美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

委託文件編號：001-33221

蒼鷺治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：

(858) 251-4400

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券： 無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☑ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐   不是 ☑

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☑ No ☐ 

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☑ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐  

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☑

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☑

截至2021年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$1.6億美元，基於 $15.52 據納斯達克資本市場報道.截至2022年2月4日，有102,140,651已發行的公司普通股(面值0.01美元)。

引用成立為法團的文件

目錄

前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含符合聯邦證券法的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。你可以通過使用“相信”、“預期”、“預期”、“打算”、“估計”、“項目”、“將會”、“可能”、“應該”、“可能”、“可能”、“計劃”、“假設”以及其他預測或表明未來事件和趨勢的詞語來識別前瞻性陳述，這些詞語與歷史事件和趨勢無關。你不應該依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，其中一些是我們無法控制的。這些風險、不確定因素和其他因素可能會導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的預期未來結果、表現或成就大不相同。

可能導致這些差異的因素包括：

1

本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括，除其他外，在本10-K表格年度報告中題為“風險因素”一節中列出的那些因素。您應該仔細檢查所有這些因素。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。這些前瞻性表述是基於截至本年度報告10-K表格的信息、計劃和估計，除非法律另有要求，否則我們沒有義務更新任何前瞻性表述，以反映潛在假設或因素、新信息、未來事件或其他變化的變化。這些風險因素可能會在我們根據1934年證券交易法(“交易法”)提交的未來文件中更新。您應該仔細查看其中的所有信息。

2

第一部分

在本Form 10-K年度報告中，凡提及“Heron”、“Company”、“We”、“Us”、“Our”及類似術語，均指Heron Treateutics，Inc.及其全資子公司Heron Treateutics B.V.Heron Treeutics^®，蒼鷺標誌，ZYNRELEF^®、CINVANTI^®, 蘇斯托^®和生物計時器^® 是我們的商標。以Form 10-K形式出現或以引用方式併入本年度報告中的所有其他商標均為其各自所有者的財產。

項目1.業務

概述

我們是一家商業階段的生物技術公司，專注於通過開發一流的治療方法來解決一些最重要的未得到滿足的患者需求，以改善患者的生活。我們先進的科學、專利技術和創新的藥物發現和開發方法使我們能夠創建一系列產品並將其商業化，旨在提高急性護理和腫瘤患者的護理標準。

腫瘤護理產品組合

蘇斯托

Sustol是我們的第一個商業產品。Sustol於2016年8月獲得FDA批准，並於2016年10月開始在美國進行商業銷售。

舒斯托爾在成人中與其他止吐藥物聯合使用，用於預防與中等致吐化療(MEC)或蒽環素和環磷酰胺(AC)聯合化療方案的初始和重複療程相關的急性和延遲性惡心和嘔吐。Sustol是一種緩釋可注射的3型5-羥色胺(5-HT₃“)受體拮抗劑，利用我們的生物計時技術在≥5天內維持格拉司瓊的治療水平。Sustol全球第三階段開發計劃由兩項基於指南的大型臨牀研究組成，評估了Sustol在2000多名癌症患者中的療效和安全性。蘇斯托爾療效在預防噁心和嘔吐方面，在急性期(化療後0-24小時)和延遲期(化療後24-120小時)都進行了評估。

Sustol是第一個延緩釋放的5-HT₃受體拮抗劑被批准用於預防與MEC和AC聯合化療方案相關的急性和遲發性噁心嘔吐。AC方案是治療乳腺癌和其他癌症類型的標準治療方案，根據國家綜合癌症網絡(NCCN)和美國臨牀腫瘤學會(ASCO)的定義，AC方案是最常用的HEC方案之一。

2017年2月，NCCN將蘇斯托作為其NCCN臨牀實踐指南的一部分，列入了1.2017版抗嘔吐腫瘤學。NCCN已經給了蘇斯托爾第1類建議，最高級別的證據和共識類別，用於預防接受HEC或MEC方案的患者的急性和遲發性噁心嘔吐。該指南現在將舒斯通確定為預防MEC後噁心和嘔吐的“首選”藥物。此外，指南還強調了Sustol獨特的緩釋配方。

2018年1月，Sustol的特定於產品的帳單代碼，或永久J代碼(“J代碼”)已可用。新的J代碼是由醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)並幫助簡化了Sustol處方者的賬單和報銷流程。

3

CINVANTI

CINVANTI是我們的第二個商業產品。CINVANTI於2017年11月獲得FDA批准，並於2018年1月開始在美國進行商業銷售。

CINVANTI與其他止吐劑聯合使用，在成人中被用於預防與高致吐性癌症化療(HEC)初始和重複療程相關的急性和延遲性惡心和嘔吐，包括作為單劑方案的大劑量順鉑，作為單劑方案的中等致吐性癌症化療(MEC)初始和重複療程相關的延遲性惡心和嘔吐，以及作為3天方案的MEC初始和重複療程相關的噁心和嘔吐。

CINVANTI是一種靜脈(IV)製劑，是一種P物質/神經激肽-1(NK)物質₁“)受體拮抗劑。CINVANTI是第一個直接提供阿普雷特的靜脈製劑，阿普利特是埃蒙德的有效成分^®膠囊。APRAPANT(包括它的前藥，FOSAPPRITANT)是唯一的單一藥物NK₁受體拮抗劑可顯著減少急性期(化療後0-24小時)和延遲期(化療後24-120小時)的噁心和嘔吐。CINVANTI是第一個也是唯一一個NK的靜脈製劑₁受體拮抗劑，用於預防與HEC相關的急性和遲發性噁心和嘔吐，以及與MEC相關的噁心和嘔吐，不含合成表面活性劑，包括聚山梨酯80。

NK₁ 受體拮抗劑通常與5-羥色胺聯合使用₃受體拮抗劑。唯一另一種可注射的NK₁受體拮抗劑目前在美國被批准用於急性和延遲化療引起的噁心和嘔吐(CINV)，Emend^®IV(磷脂)，含有聚山梨酸酯80，一種合成表面活性劑，與過敏反應有關，包括過敏反應和輸液部位反應。CINVANTI配方不含聚山梨酸酯80或任何其他合成表面活性劑。我們的CINVANTI數據證明瞭CINVANTI與Emend IV的生物等效性，支持其預防HEC相關的急性和延遲性惡心和嘔吐以及MEC相關的噁心和嘔吐的有效性。結果還表明，健康志願者對CINVANTI的耐受性好於第四版，CINVANTI報告的不良反應(AEs)明顯較少。

2019年1月，CINVANTI的J代碼面世。新的J代碼是由CMS分配的，有助於簡化CINVANTI處方者的賬單和報銷流程。

2019年2月，FDA批准我們的sNDA用於CINVANTI，用於靜脈注射，將CINVANTI的給藥範圍從最初批准的給藥方法(30分鐘靜脈輸液)擴大到包括2分鐘靜脈注射。

2019年10月，FDA批准了我們針對CINVANTI的sNDA，以擴大適應症和推薦劑量，將接受MEC治療的患者的130 mg單劑方案包括在內。

2020年7月，我們宣佈啟動WARDS-1研究，這是一項評估早期住院新冠肺炎患者的CINVANTI的第二階段臨牀研究。Guard-1，也被稱為研究HTX-019-202，是一項隨機、安慰劑對照的雙盲2期研究，旨在調查在標準治療的基礎上增加每日劑量的CINVANTI 14天作為2分鐘靜脈注射的有效性和安全性，以降低死亡率和對早期住院的確診為嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2型感染的成人患者進行輔助通風的必要性。由於2021年上半年住院患者數量下降，登記人數大幅放緩，我們提前終止了Guard-1研究。

2021年第四季度，我們獲得了FDA對CINVANTI的NDA的製造補充批准，以增加CINVANTI的更大規模的製造。這一批准將顯著降低產品銷售成本。

4

急診護理產品組合

ZYNRELEF(HTX-011)

ZYNRELEF是我們的第三款商用產品。ZYNRELEF最初於2021年5月獲得FDA的批准，並於2021年7月開始在美國進行商業銷售。2021年12月，FDA批准了我們的sNDA用於ZYNRELEF，大大擴大了適應症聲明。ZYNRELEF目前被用於成人軟組織或關節周圍滴注，用於足部和腳踝、小到中型開腹和下肢全關節置換術手術後長達72小時的術後止痛。

ZYNRELEF是一種雙作用局麻藥，提供固定劑量的局麻藥布比卡因和低劑量的非類固醇抗炎藥美洛昔康的組合。ZYNRELEF是第一種也是唯一一種被FDA歸類為緩釋產品的改良釋放局部麻醉劑，因為ZYNRELEF在3期研究中表明，與目前用於術後疼痛控制的標準護理局部麻醉劑布比卡因溶液相比，在手術後前72小時內無需阿片類藥物的患者比例顯著增加。

在與FDA的C型會議上，我們與FDA就支持未來療效補充所需的數據進行了協調，以進一步擴大ZYNRELEF適應症，以廣泛包括軟組織和矯形外科手術，並提供有限數量額外手術的藥代動力學、安全性和藥效學數據。這些額外手術的研究已經在進行中，計劃在2022年下半年提交下一次療效補充。

2021年第四季度，我們獲得了FDA的批准，為ZYNRELEF增加了一家我們專有聚合物的大型二級供應商，並增加了ZYNRELEF的兩個製造補充材料，這將使ZYNRELEF能夠以顯著降低的產品銷售成本每年生產數百萬劑ZYNRELEF。

ZYNRELEF於2020年9月獲得歐盟委員會(EC)的營銷授權。截至2021年1月1日，ZYNRELEF在包括歐盟和歐洲經濟區國家以及英國在內的31個歐洲國家獲得批准。ZYNRELEF在歐洲被用於治療成人中小手術傷口的軀體術後疼痛。隨着我們建立大規模製造能力，以滿足美國和世界其他地區預期的商業需求，我們正在制定協調一致的全球營銷戰略。目前，我們預計2022年底將ZYNRELEF提供給歐洲的患者。

2019年11月，HTX-011的新藥提交(NDS)(美國和歐洲的ZYNRELEF)被加拿大衞生部接受。2021年4月，我們答覆了從加拿大衞生部收到的一系列問題，在篩選我們的答覆後，300天的審查期正在進行中。

用於PONV的HTX-019

HTX-019是一種用於預防術後噁心和嘔吐的研究藥物。HTX-019是一種靜脈注射乳劑配方，旨在直接輸送阿普利特，這是埃蒙德膠囊中的有效成分，這是唯一的NK₁受體拮抗劑在美國被批准用於預防成人PONV。FDA批准的預防PONV的口服Emend劑量為40 mg，在手術麻醉誘導前3小時內給藥。在一期臨牀試驗中，32毫克的HTX-019作為30秒靜脈注射被證明與口服40毫克的生物等效性。2021年11月，我們向FDA提交了HTX-019的保密協議。FDA接受了NDA的申請，並將處方藥使用費法案的目標日期定為2022年9月17日。

5

HTX-034

HTX-034, 我們用於術後疼痛管理的下一代產品候選是一種研究中的非阿片類藥物，固定劑量組合，局部麻醉劑布比卡因，非類固醇抗炎藥美洛昔康和阿普利特的緩釋溶液，進一步增強布比卡因的活性。HTX-034由相同的專利聚合物配製而成ZYNRELEF。通過結合兩種不同的機制，每種機制都可以增強局部麻醉劑布比卡因的活性，HTX-034被設計成提供更好的和更長時間的止痛。在一個有效的臨牀前術後疼痛模型中，局部應用HTX-034導致了7天的持續止痛。

2020年5月，我們在接受HTX-034球囊切除術的患者中啟動了1b/2期臨牀研究。在這項1b/2期雙盲、隨機、主動對照、劑量遞增試驗的1b期研究中，在33名接受陰囊切除術的患者中，觀察到的疼痛強度的減輕在評估的最低劑量HTX-034(包含21.7毫克布比卡因加美洛昔康和安替比妥)在96小時內比布比卡因50毫克溶液更大。此外，45.5%的HTX-034患者在第15天保持無阿片類藥物，72小時內阿片類藥物消耗量中值為2.5毫克嗎啡當量(相當於一片5毫克羥考酮藥丸)，與布比卡因溶液相比減少了71%。我們在2021年第一季度啟動了HTX-034研究的第二階段擴展部分。我們已經暫時推遲了HTX-034的工作，同時我們正在與FDA合作擴大ZYNRELEF的適應症。我們正在重新評估HTX-034計劃，因為我們已經獲得了我們的第一個療效補充的批准，以擴大ZYNRELEF的適應症。

生物計時器技術

我們專有的生物計時技術旨在通過一次給藥，在幾天到幾周的時間內提供各種短效藥劑的治療水平。我們的生物計時技術由聚合物組成，這些聚合物已經成為全面的動物和人類毒理學研究的對象，這些研究已經證明瞭聚合物的安全性。當給藥時，聚合物經歷受控水解，導致封裝在基於生物計時單體的組合物中的藥理劑的受控、持續釋放。此外，我們的生物計時技術旨在允許合併多個藥理製劑，從而可以在一次給藥中提供多模式治療。

銷售和市場營銷

截至2022年2月4日，我們在美國的銷售和營銷團隊由144名員工組成。銷售和營銷基礎設施包括一支有針對性的急性護理和腫瘤學銷售隊伍，與專注於外科醫生、腫瘤學家、護士和藥劑師的羣體建立關係。此外，商業團隊還管理與關鍵客户的關係，例如管理型護理組織、團購組織、醫院系統、腫瘤學集團網絡、付款人和政府帳户。銷售隊伍由銷售管理、內部銷售支持、內部營銷小組和分銷支持提供支持。

顧客

我們的產品通過有限數量的專業分銷商和全線批發商(統稱為“客户”)在美國分銷，轉售給醫療保健提供商和醫院，即我們產品的最終用户。

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競爭

生物技術和製藥行業的競爭非常激烈。我們的潛在競爭對手有很多，包括大中型製藥和生物技術公司。我們的許多潛在競爭對手擁有比我們多得多的財政、技術和其他資源，這可能會使他們獲得競爭優勢。此外，他們可能在實現戰略組合、許可技術、開發藥物、獲得監管批准以及製造和營銷產品方面擁有更多經驗。我們不能保證我們能夠有效地與其他生物技術和製藥公司競爭。我們的產品在競爭中競爭，我們的候選產品以及我們可能開發或發現的任何其他產品，如果獲得批准，將在競爭激烈的市場中競爭。我們在這些市場的潛在競爭對手可能會成功地開發出產品，使我們的產品和我們的候選產品過時或沒有競爭力。

在美國，ZYNRELEF和HTX-034如果開發成功，將與MARCAINE在美國的術後疼痛管理市場展開競爭^TM(鹽酸布比卡因注射液，溶液，輝瑞銷售)和布比卡因的仿製藥；那羅平^®(羅比卡因，由Fresenius Kabi USA，LLC銷售)和羅比卡因的仿製藥；EXPAREL^®(布比卡因脂質體可注射混懸液，由Pacira BioSciences，Inc.銷售)；XaraColl^®(鹽酸布比卡因植入劑，Innocoll PharmPharmticals Limited銷售)；POSIMIR^®(由Durect Corporation所有，由Innocoll PharmPharmticals Limited在美國銷售)；ANJESO^®(美洛昔康注射劑，由Baudax Bio，Inc.銷售)；OFIRMEV^®(撲熱息痛注射劑，由Mallinckrodt製藥公司銷售)，SEGLENTIS^®(塞來昔布和鹽酸曲馬多將由科瓦製藥美國公司在美國銷售)以及靜脈注射對乙酰氨基酚的仿製藥；以及可能正在開發的其他進入美國市場的術後疼痛治療產品。

ZYNRELEF和HTX-034如果在歐盟成功開發用於術後疼痛管理，也將在歐盟面臨激烈的競爭。目前，歐盟有許多用於術後疼痛治療的非專利局部麻醉藥和其他非阿片類藥物，其他正在開發的術後疼痛治療產品也可能進入歐盟市場。例如，2020年11月，歐盟委員會批准了EXPAREL的營銷授權^®(布比卡因脂質體可注射混懸液，由Pacira BioSciences，Inc.在美國銷售。)用於術後止痛，EXPAREL於2021年第四季度在歐盟推出。

如果我們能夠在加拿大成功開發用於術後疼痛管理的HTX-011(ZYNRELEF在美國和歐洲)或HTX-034，我們將與MARCAINE競爭^TM(輝瑞銷售的鹽酸布比卡因注射液)；番瀉鹼^®(布比卡因和腎上腺素注射劑，由Aspen Pharmacare Canada銷售)；NAROPIN^®(羅比卡因和鹽酸鹽，由Aspen Pharmacare Canada銷售)；以及可能進入加拿大市場的其他正在開發的術後疼痛治療產品。

CINVANTI面臨着激烈的競爭。NK₁受體拮抗劑與5-羥色胺聯合應用預防CINV₃受體拮抗劑，以增強5-羥色胺的治療作用₃受體拮抗劑。當前可用的NK₁受體拮抗劑包括：Emend的仿製版本^® IV(化石)；修正物^®IV(Fosapopant，由默克公司銷售)；^®(由默克公司銷售)；AKYNZEO^®(帕洛諾司瓊，5-羥色胺)₃受體拮抗劑與止痛藥合用的NK細胞₁受體拮抗劑，赫爾辛治療公司銷售)；瓦魯比^®(由TerSera Treateutics LLC銷售的Rolapitant)和其他包括NK的產品₁用於預防CINV的上市的受體拮抗劑。

蘇斯托面臨着激烈的競爭。目前可用的5-HT₃受體拮抗劑包括：AKYNZEO^®(帕洛諾司瓊，5-羥色胺)₃受體拮抗劑與止痛藥合用的NK細胞₁受體拮抗劑，赫爾辛治療(美國)公司銷售；Sancuso^® 這些藥物包括奧丹西酮(以前由葛蘭素史克以Zofran的名稱銷售)、格拉司瓊(以前由霍夫曼-拉羅氏公司以Kytril的名稱銷售)和帕洛諾司瓊(以前由衞材與赫爾辛醫療保健公司以ALOXI的名稱聯合銷售)。目前，帕洛諾司瓊是唯一的5-羥色胺₃舒舒通以外的受體拮抗劑，被批准用於預防與MEC方案相關的延遲性CINV。蘇司妥爾與其他成人止吐藥物聯合用於預防首次和重複中度催吐化療(MEC)或蒽環類藥物引起的急性和延遲性惡心嘔吐。

7

和環磷酰胺(AC)聯合化療方案，這被認為是HEC方案NCCN和ASCO。沒有其他5-羥色胺₃受體拮抗劑被特別批准用於預防與HEC方案相關的延遲性CINV。

如果我們能夠成功地開發出預防PONV的HTX-019，我們將與目前的護理標準仿製藥恩丹西酮、仿製藥口服安替比妥和BARHEMSYS競爭^®這些藥物包括：用於預防PONV的阿米舒必利(由Acacia Pharma Group Plc銷售)；TAK-951(武田製藥有限公司正在開發的用於PONV的多肽激動劑(PH2)，尚未在全球任何地方獲得批准用於任何用途)；以及可能上市的用於PONV管理的其他正在開發的產品。

製造和臨牀用品

我們不擁有或運營用於生產商業或臨牀數量的任何產品的製造設施，包括我們的產品和候選產品。我們目前依賴少數第三方製造商生產用於我們產品開發和商業活動的化合物，並預計將繼續這樣做，以滿足我們潛在產品的臨牀前和臨牀要求以及我們所有的商業需求。我們目前與某些第三方製造商簽訂了長期的商業供應協議。我們的製造和加工協議要求所有第三方合同製造商和加工商按照FDA當前的良好製造規範(“cGMP”)和所有其他適用的法律法規生產活性藥物成分和成品。我們與潛在和現有的製造商保持保密協議，以保護我們與我們的產品、我們的候選產品和我們的生物計時技術相關的專有權利。

製造我們的產品和我們的候選產品所使用的一些關鍵材料和部件都來自單一供應商。關鍵材料供應的中斷可能會大大推遲我們的研發進程，或者增加我們用於商業化或產品開發的費用。特殊材料通常必須首次製造用於藥物輸送技術，否則材料在技術中的使用方式可能不同於其慣常的商業用途。材料的質量對藥物輸送技術的性能至關重要，因此提供穩定的材料供應的可靠來源是重要的。我們的藥物輸送技術所需的材料或組件可能很難以商業合理的條款獲得，特別是當需要的數量相對較少時，或者如果這些材料傳統上沒有用於製藥產品。

知識產權

我們的成功在很大程度上將取決於我們是否有能力：

我們打算通過在美國和其他選定的國家提交專利申請，繼續為我們研發計劃中的候選產品及其用途尋求適當的專利保護。我們打算在可能的情況下，將這些專利申請涵蓋物質組成、醫療用途、製備方法和配方的權利要求。

8

我們已經提交了多項美國專利申請，涉及各種聚合物的組成、特定產品、產品組和加工技術。截至2021年12月31日，我們共有32項已獲授權的美國專利和105項已獲授權(或已註冊)的外國專利。生物可降解技術的專利將於2026年3月到期。目前，CINVANTI由9項在美國頒發的專利和兩項在日本頒發的專利涵蓋，這些專利的到期日從2035年9月到2036年2月不等。目前，Sustol在美國擁有6項專利，在法國、德國、香港、愛爾蘭、意大利、日本、西班牙、瑞典、瑞士、臺灣和英國等國家和地區擁有18項專利。覆蓋Sustol的美國專利將於2024年9月到期；覆蓋Sustol的外國專利將於2025年9月到期。目前，ZYNRELEF受到美國頒發的13項專利和外國頒發的85項專利的保護，其中包括阿爾巴尼亞、澳大利亞、奧地利、比利時、保加利亞、加拿大、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、香港、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、日本、韓國、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬其頓、馬耳他、墨西哥、摩納哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、塞爾維亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、中國臺灣, 土耳其和英國。涵蓋ZYNRELEF的美國專利的到期日為2034年3月至2035年4月；涵蓋ZYNRELEF的外國專利的到期日為2033年11月至2035年4月。HTX-019包括在美國頒發的9項專利和兩項在日本頒發的專利，這些專利的有效期從2035年9月到2036年2月，日本的專利有效期從2029年3月到2035年9月。HTX-034受美國頒發的10項專利和外國頒發的85項專利保護，這些國家包括阿爾巴尼亞、澳大利亞、奧地利、比利時、保加利亞、加拿大、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、香港、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、日本、韓國、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬其頓、馬耳他、墨西哥、摩納哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、塞爾維亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、中國臺灣、土耳其和英國。涵蓋HTX-034的美國專利的到期日為2034年3月至2035年4月；涵蓋HTX-034的外國專利的到期日為2033年11月至2035年4月。我們的政策是積極在美國尋求專利保護，並在選定的外國尋求同等的專利主張，從而為可能對我們的業務發展具有商業重要性的新技術和物質的組成尋求專利覆蓋。授予的專利包括產品組成、使用方法和製備方法的權利要求。我們現有的專利可能不包括未來的產品，可能不會發布額外的專利，當前的專利或未來發布的專利可能不會提供有意義的保護或證明是商業利益。

儘管我們認為我們擁有的專利申請權利提供了競爭優勢，但製藥和生物技術公司的專利地位高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題。我們可能無法開發可申請專利的產品或方法，也可能無法從未決申請中獲得專利。即使專利主張被允許，權利要求也可能不會發布，或者在發佈的情況下，可能不足以保護我們擁有或許可給我們的技術。我們獲得的任何專利或專利權都可能被我們的競爭對手規避、挑戰或無效。

我們還依靠商業祕密、專有技術和持續創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密、專有技術和任何持續的創新，部分是通過保密和專有信息協議。然而，在未經授權使用或披露信息的情況下，這些協議可能無法為我們的技術提供有意義的保護，或提供足夠的補救措施來保護我們的技術。此外，我們的商業祕密可能會為我們的競爭對手所知或被我們的競爭對手獨立開發。

政府監管

藥品監管

我們在美國銷售的藥品受到廣泛的政府監管。同樣，如果我們獲準在海外營銷和分銷任何此類產品，它們也將受到外國政府的廣泛監管。到目前為止，遵守這些法規對我們的資本支出、收益或競爭地位沒有實質性影響，但新法規或對現有法規的修訂使其更加嚴格，可能會在未來產生這樣的影響。我們無法估計為遵守潛在的新法律或對現有法律的更改或這些法律可能對我們的業務產生的其他潛在影響而可能產生的費用。

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在美國，FDA對藥品進行監管。FDA的法規管理藥品的測試、研究和開發活動、製造、質量、儲存、廣告、促銷、標籤、銷售和分銷。因此，對新藥的審批和對上市產品的持續監督都有一個嚴格的程序。如果產品在國外進行測試或銷售，我們還必須遵守外國對臨牀試驗和藥物產品的監管要求。美國以外的審批程序因司法管轄區而異，所需時間可能比FDA批准的時間長或短。

美國的監管

FDA的測試和批准過程需要大量的時間、精力和金錢。FDA對新藥的審批程序包括但不限於：

FDA根據IND監控在美國進行的試驗的進展，並可根據當時積累的數據和FDA對參與試驗的患者的風險/益處評估，酌情重新評估、更改、暫停或終止測試。FDA還可以暫停根據IND進行的一項或多項臨牀試驗，如果它認為有必要的話。此外，即使在獲得監管部門對NDA的批准後，在某些情況下，例如後來發現以前未知的問題，FDA也可以撤回批准或對該藥物施加額外的限制。我們沒有經歷過任何與我們的任何產品相關的FDA召回。

臨牀前試驗

臨牀前研究包括對該產品的實驗室評估和動物研究，以評估該產品的潛在安全性和有效性。這些研究中的大多數都必須按照良好的實驗室實踐(“GLP”)進行，這是一種實驗室和研究組織的管理控制系統，以確保結果的一致性和可靠性。

Ind是指請求FDA授權對人類進行研究用的新藥產品。IND包括關於臨牀前研究、研究產品的化學和製造，支持數據和文獻，以及調查計劃和方案。臨牀試驗可以在收到IND後30天開始，除非FDA對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題。如果提出擔憂或問題，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，然後才能進行臨牀試驗。IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效。我們已經在美國提交了IND，在歐盟提交了臨牀試驗申請(“CTA”)，未來我們可能會提交更多的IND和CTA。我們不能保證為我們的任何候選產品提交任何額外的IND或CTA將導致授權開始臨牀試驗。

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臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格的首席研究人員的監督下，根據臨牀試驗方案給作為試驗對象的候選產品給藥給藥，該方案規定了詳細信息，如研究目標、登記標準以及要評估的安全性和有效性標準。每項臨牀試驗都必須在進行研究的每個機構進行審查和批准，由美國的獨立機構審查委員會進行審查和批准，該委員會在歐盟和其他市場稱為倫理委員會，在加拿大稱為研究倫理委員會。院校檢討委員會、倫理委員會或研究倫理委員會(以下統稱為“內部評審委員會”)將考慮多項事宜，包括倫理因素、受試者的安全，以及機構因進行擬議的臨牀試驗而可能承擔的責任。此外，在美國和其他地區的臨牀試驗必須按照FDA法規和指導文件中列舉的當前良好臨牀實踐(“CGCP”)進行。一些研究包括由一個獨立的專家小組進行監督，該委員會被稱為數據安全監測委員會，該委員會授權一項研究是否可以根據研究中的某些數據進行，如果它確定受試者存在不可接受的安全風險或其他原因，可能會停止臨牀試驗。

如果FDA或其他監管機構認為臨牀試驗沒有按照監管要求進行，或對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA或其他監管機構可以隨時下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者它可能會施加其他條件。

臨牀試驗通常按順序進行：階段1、階段2、階段3和階段4。這些階段可能會重疊。FDA可能會以各種理由要求我們隨時暫停臨牀試驗，包括如果FDA發現參與試驗的受試者面臨不可接受的健康風險。

在第一階段臨牀試驗中，研究產品通常在少數健康志願者身上進行測試，以確定安全性、任何不良反應、適當劑量、吸收、代謝、分佈、排泄和其他藥物效果。後續的1b期臨牀試驗也可能對試驗參與者的療效進行評估。

在第二階段臨牀試驗中，研究產品通常在有限數量的患者(通常多達數百人)身上進行測試，以初步評估該藥物對特定、有針對性的適應症的療效，確定劑量耐受性和最佳劑量，並確定可能的不良反應和安全風險。在開始第三階段臨牀試驗之前，可以進行多個第二階段臨牀試驗以獲得信息。

在第三階段臨牀試驗中，研究產品被用於擴大的患者羣體，以確認概念和療效聲明的證據，提供臨牀有效性的證據，並通常在多個臨牀地點進行進一步的安全性測試。 

在第四階段臨牀試驗或其他批准後的承諾中，進行額外的研究和患者隨訪，以從預期治療適應症的患者的治療中獲得經驗。FDA和其他監管機構可能要求承諾進行批准後階段4研究作為批准的條件。如果藥物是根據加速審批法規和替代終點批准的，可能會進行額外的研究和後續研究，以證明臨牀益處。在臨牀試驗中，替代終點是對疾病或狀況的症狀的替代測量，用於替代可觀察到的臨牀症狀的測量。在美國，如果不能及時進行第四階段臨牀試驗和後續工作，可能會導致根據加速審批規定批准的產品撤回批准。

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美國的臨牀數據審查和批准

來自臨牀試驗的數據，以及確定候選藥物安全性的臨牀前數據和其他支持信息，以NDA或sNDA的形式提交給FDA(如果候選產品已經被批准用於另一種適應症，則用於批准新的適應症)。根據適用的法律和FDA的規定，FDA在收到NDA提交後60天內審查NDA，以根據FDA關於NDA足夠完整以允許進行實質性審查的門檻確定是否接受申請備案。如果被認為完成，FDA將“提交”保密協議，從而觸發對申請的實質性審查。FDA可以拒絕提交它認為不完整或不能適當審查的任何保密協議。

FDA已經為大多數NDA設定了10個月的內部實質性審查目標。FDA有各種計劃，包括突破療法、快速通道和優先審查，旨在加快或簡化候選藥物的審查過程，和/或根據替代終點提供批准。即使一名候選藥物有資格參加其中一項或多項計劃，FDA稍後也可能決定該候選藥物不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的期限不會縮短。一般來説，可能有資格參加這些計劃的候選藥物是那些患有嚴重或危及生命的疾病的人，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求的人，以及那些比現有治療方法更有意義的人。例如，快速通道是一個旨在促進治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求的藥物的開發和加快審查的程序。申請可在IND提交時提出，一般不遲於保密協議前的會議。FDA將在收到請求後60個日曆日內做出迴應。在提交NDA時要求指定優先審查，旨在給予在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療的情況下提供治療的藥物，在6個月內進行初步審查，而標準審查時間為10個月。儘管快速通道和優先審查不影響批准標準，但FDA將努力促進與快速通道指定藥物贊助商的早期和頻繁會議，並加快對指定為優先審查藥物的申請的審查。加速審批提供了治療嚴重疾病和基於替代終點滿足未得到滿足的醫療需求的藥物的快速審批。然而，FDA在法律上並不要求在這些期限內完成審查，這些績效目標可能會隨着時間的推移而改變。

如果FDA批准了NDA，它將發佈一封批准信，授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能要求風險評估和緩解戰略(“REMS”)，以幫助確保藥物的好處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃以及確保安全使用的要素。此外，FDA將檢查製造藥物的一個或多個設施。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。在許多情況下，審查的結果，即使總體上是有利的，也不是實際的批准，而是通常概述提交中的不足之處的“完整答覆”，這可能需要大量額外的測試或信息，FDA才會重新考慮申請。如果或何時，在重新提交NDA時，這些缺陷已得到FDA滿意的解決，FDA將簽發批准信。

滿足FDA的要求或國家、地方和外國監管機構的類似要求通常需要幾年時間，需要花費大量的財政資源。在這一過程中產生的信息容易受到不同解釋的影響，這些解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門在該過程的任何階段獲得批准。因此，將產品推向市場所需的實際時間和費用可能會有很大不同。從臨牀活動中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。早期臨牀試驗的成功並不能確保後期臨牀試驗的成功。即使候選產品獲得了監管部門的批准，批准也可能明顯限於特定的疾病狀態、患者人數和劑量，或者對其施加限制這些產品的商業應用、廣告、促銷或分銷的條件。

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一旦發佈，如果不符合正在進行的監管標準，或者如果產品上市後出現安全問題，FDA可能會撤回產品批准。此外，FDA可能要求測試和監督計劃，以監測已商業化的經批准產品的安全性或有效性，FDA有權根據這些上市後計劃的結果，阻止或限制產品的進一步銷售。FDA還可能要求或要求在產品獲得批准後進行額外的4期臨牀試驗。4期臨牀試驗的結果可以確認候選產品的有效性，並可以提供重要的安全信息，以加強FDA的自願藥物不良反應報告系統。我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都將受到FDA的持續監管，包括記錄保存要求和藥物不良反應的報告。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。

此外，在尋求批准之前和之後，我們都必須遵守FDA的一些要求。例如，我們被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，並遵守有關我們產品的廣告和促銷的某些限制和其他要求。此外，質量控制和製造程序在獲得批准後必須繼續符合cGMP，FDA定期檢查製造設施，以評估是否符合持續的cGMP。此外，發現問題，如安全問題，可能導致更改標籤或對產品製造商或NDA持有者的限制，包括將產品從市場上移除。

FDA嚴格監管藥品的營銷和推廣。批准可能受到上市後監督和其他記錄保存和報告義務的約束，並涉及持續要求。如果沒有保持遵守監管標準或在最初的營銷後出現問題，產品批准可能會被撤回。一家公司只能提出那些與安全性和有效性有關的聲明，並得到FDA的批准。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事處罰。

非美國司法管轄區的臨牀試驗行為和產品批准法規

除了美國的法規外，我們還可能受到管理我們產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規的約束。例如，我們在歐盟進行的臨牀試驗必須在研究用藥品檔案，以及對道德委員會. 如果我們在國外銷售我們的產品，我們也將受到外國監管機構對藥品上市審批的要求的約束。指導臨牀試驗、產品批准、定價和報銷的要求因國家而異。無論產品是否已獲得FDA批准，在這些國家制造或銷售產品之前，必須獲得外國可比監管機構的批准。批准過程因國家而異，此類批准所需的時間可能與FDA批准所需的時間有很大不同。不能保證未來FDA對我們的任何候選產品的任何批准都會導致類似的外國批准，或者反之亦然。其他司法管轄區的臨牀試驗過程類似，試驗由指定的道德委員會.

第505(B)(2)條適用範圍

我們的一些候選產品可能有資格根據FDA的第505(B)(2)條審批流程提交審批申請，該審批流程為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了另一條途徑。第505(B)(2)條是作為1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(也稱為《哈奇-瓦克斯曼法》)的一部分頒佈的，它允許批准至少部分依賴於不是由申請人或為申請人進行的、申請人沒有獲得參照權的研究的國家開發機構。這樣的研究可以由已發表的文獻提供，或者FDA可以依賴先前對先前批准的藥物的安全性和有效性的發現。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，它可能會消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。根據第505(B)(2)條，可為代表修改的藥品提交申請(例如：、新適應症或新劑型)符合條件的

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批准的藥物。在這種情況下，505(B)(2)項申請中支持改變先前批准的藥物所需的補充信息通常由申請人提交的新研究提供。由於第505(B)(2)條的申請部分依賴於先前的研究或FDA先前對安全性和有效性的發現，準備505(B)(2)條的申請通常比完全基於全套臨牀試驗的新數據和信息來準備NDA的成本和時間更低。FDA可以為所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)條申請人尋求的任何新適應症批准新產品候選。管轄第505(B)(2)條的法律或FDA當前的政策可能會發生變化，從而對我們尋求使用第505(B)(2)條方法的審批申請產生不利影響。這樣的變化可能會導致與額外研究或臨牀試驗和延遲相關的額外成本。

FDA規定，在各種情況下，將推遲對根據第505(B)(2)條提交的申請的審查和/或批准。例如，上市藥品的保密協議持有人可能有權享有一段市場排他期，在此期間，FDA不會批准、甚至可能不會審查其他贊助商根據第505(B)(2)條提出的申請。如果列出的藥物是由NDA持有者向FDA列出的一項或多項專利要求的，則第505(B)(2)條申請人必須提交關於每項此類專利的證明。如果505(B)(2)申請人證明所列專利無效、不可強制執行或不受第505(B)(2)條申請所涉產品的侵犯，則必須通知專利持有人和保密協議持有人。如果在提供本通知的45天內，保密協議持有人起訴505(B)(2)申請人專利侵權，FDA將不會批准第505(B)(2)條的申請，直到有利於第505(B)(2)條申請人的法院裁決的較早者或超過30個月。管理營銷排他性和專利保護的規定很複雜，而且通常不清楚它們在特定情況下將如何適用。

《禁毒執法機構條例》

我們的研發過程涉及對包括化學品在內的危險材料的控制使用。其中一些危險物質被認為是受管制的物質，受到美國禁毒署(DEA)的監管。受控物質是那些出現在DEA根據《受控物質法》(CSA)頒佈和管理的5個附表之一的藥物。CSA除其他事項外，還管理受管制物質的分配、記錄保存、處理、安全和處置。我們必須獲得DEA的註冊才能從事這些活動，我們將接受DEA和類似的州禁毒執法機構的定期和持續檢查，以評估對DEA規定的持續遵守情況。任何不遵守這些規定的行為都可能導致各種制裁，包括撤銷或拒絕續簽DEA登記、禁令或民事或刑事處罰。

第三方付款人承保和報銷

我們的產品和我們的候選產品的商業成功將在一定程度上取決於聯邦、州和私人級別的第三方付款人是否提供保險和報銷。包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)在內的政府支付者計劃、私人醫療保險公司和管理式醫療計劃試圖通過限制特定程序或藥物治療的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。美國國會和州立法機構不時地提出和通過旨在控制成本的倡議。正在進行的旨在降低醫療總成本的聯邦和州政府舉措可能會繼續側重於醫療改革、處方藥成本以及醫療保險和醫療補助支付系統的改革。在美國，對藥品覆蓋和報銷的限制可能會導致未來藥品支付的減少，例如：

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一些第三方付款人還需要預先批准新藥療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。雖然我們無法預測未來是否會採取或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施，但宣佈或採用這些建議可能會對我們為當前和未來的產品獲得足夠的價格以及盈利運營的能力產生重大不利影響。

國際市場的補償制度因國家不同而有很大差異，在一些國家內，也因區域而異。必須在每個國家的基礎上獲得報銷批准。在許多國外市場，包括我們希望銷售產品的市場，處方藥的定價受到政府定價的控制。在這些市場，一旦獲得營銷批准，定價談判可能需要大量的額外時間。與在美國一樣，如果我們的任何產品得不到令人滿意的補償或政府定價不足，都將限制其廣泛使用，並降低潛在的產品收入。

反回扣、欺詐、濫用和虛假聲明監管

我們受到聯邦政府和我們開展業務所在州的醫療欺詐和濫用監管和執法的約束。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們的產品以及我們獲得市場批准的任何其他候選產品時扮演着主要角色。與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們的產品以及我們獲得營銷批准的任何其他候選產品的業務或財務安排和關係。

適用的聯邦和州醫療保健法律法規包括聯邦醫療保健計劃的反回扣法，該法律禁止任何人在知情和故意的情況下，直接或間接地索要、接受、提供或支付報酬，以換取或誘使轉介或購買根據聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid計劃)可能支付的任何商品或服務。薪酬的廣義定義包括任何有價值的東西，包括現金、不正當折扣、免費或降價項目和服務。許多州都有類似的法律，適用於他們的州醫療保健計劃以及私人付款人。此外，《虛假索賠法》(FCA)規定，除其他事項外，提出或導致提交虛假或欺詐性聯邦醫療保健計劃付款索賠的人必須承擔責任。FCA被用來起訴那些提交付款申請的人，這些付款申請是不準確或欺詐性的，不是為所聲稱的服務提供的，或者是為非醫學上必要的服務而提出的。根據FCA提起的訴訟可由美國司法部(“司法部”)或作為魁擔個人以政府名義採取的行動。違反FCA可能會導致鉅額罰款和三倍的損害賠償。聯邦政府正在利用FCA以及隨之而來的重大責任威脅，對全國各地的製藥和生物技術公司進行調查和起訴，例如，與推廣未經批准的用途的產品以及其他銷售和營銷行為有關。

其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，其條款可以有多種解釋，這增加了被發現違反這些法律的風險。此外，最近的醫療改革立法加強了其中許多法律。例如，《患者保護和平價醫療法案》(PPACA)除其他外，修改了聯邦反回扣和醫療欺詐刑事法規的意圖要求，以澄清個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反它的具體意圖。此外，PPACA規定，就虛假索賠法規而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

這些法律的持續解釋和應用可能會對我們的業務和我們在競爭激烈的市場中競爭的能力產生實質性的不利影響。

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聯邦和州陽光法律

我們必須遵守聯邦和州的“陽光”法律，現在被稱為開放支付，它要求與醫療保健提供者的財務安排具有透明度。這將包括PPACA對藥品製造商實施的關於向醫生和教學醫院支付或分發任何“付款或轉移價值”的報告和披露要求。未能提交所需信息可能會導致民事罰款。一些州的法律要求實施商業合規計劃，對藥品製造商的營銷行為施加限制，和/或要求製藥公司跟蹤和報告向醫生和其他醫療保健專業人員和實體提供的付款、禮物和其他福利。

《反海外腐敗法》

我們受1997年《反海外腐敗法》(以下簡稱《反海外腐敗法》)的約束。《反海外腐敗法》和其他司法管轄區的其他類似反賄賂法律，如英國《反賄賂法》，一般禁止公司及其中間人向外國政府、外國政黨或國際組織的官員提供金錢或任何有價值的東西，目的是獲得或保留業務或尋求商業優勢。最近，美國監管機構的反賄賂執法活動大幅增加，美國司法部和美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的調查和執法程序更加頻繁和積極。如果確定我們的業務或活動不符合或不符合美國或外國的法律或法規，可能會被處以鉅額罰款、業務中斷、失去供應商、供應商或其他第三方關係、終止必要的許可證和許可以及其他法律或公平制裁。其他內部或政府調查或法律或監管程序，包括私人訴訟當事人提起的訴訟，也可能作為結果。我們有一項政策，禁止將公司資金用於政治目的，我們在2021年沒有發生與違反賄賂、腐敗或反競爭標準相關的法律或監管罰款或和解相關的成本。

患者隱私和數據安全

我們被要求在適用的情況下遵守眾多聯邦和州法律，包括州安全違規通知法、州健康和個人信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，並管理個人信息的收集、使用和披露。例如，加州消費者隱私法(CCPA)於2020年1月1日生效，賦予加州居民更大的權利，可以訪問和請求刪除他們的個人信息，選擇不分享某些個人信息，並獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。此外，2020年11月3日由加州選民批准並於2023年1月1日生效的投票措施加州隱私權法案(CPRA)將修訂和擴大CCPA及其附帶義務，包括通過尚未敲定的新執行機構-加州隱私保護局的實施條例。其他國家也制定了或正在制定管理個人信息收集、使用和傳輸的法律，例如2018年5月生效的歐盟《一般數據保護條例》和2000年4月在加拿大生效的《個人信息保護和電子文件法》。此外，大多數使用我們的產品或可能使用我們未來可能銷售的其他產品的醫療保健提供者，都必須遵守1996年的《健康保險攜帶和責任法案》(經《健康信息技術和臨牀健康法案》修訂)及其實施條例(統稱為HIPAA)的隱私和安全要求。我們不是HIPAA承保實體，也不打算成為HIPAA承保實體，我們也不作為任何承保實體的業務夥伴運營。因此, 這些隱私和安全要求不適用於我們。然而，如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式從承保實體獲取個人可識別或受保護的健康信息，或因協助和教唆違反HIPAA的行為，我們可能受到民事和刑事處罰。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，隱私和數據保護問題受到越來越多的關注，可能會影響我們的業務，包括通過影響我們的客户。這些法律可能會給我們造成責任或增加我們的經營成本，任何不遵守的行為都可能導致我們的聲譽受損，並可能被罰款和處罰。

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此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

環境、健康和安全法律

我們的運營受到複雜且日益嚴格的環境、健康和安全法律法規的約束。此外，在未來，我們可能會開設製造設施，這些設施可能會受到相關司法管轄區的環境、健康和安全主管部門的約束。除其他事項外，這些機構通常執行的法律規定，包括向空氣(包括工作場所)排放污染物，向水體排放污染物，危險物質的儲存、使用、處理和處置，個人接觸危險物質，以及僱員和公眾的一般健康、安全和福利。違反這些法律可能會使我們受到嚴格的責任、罰款或對第三方的責任。

其他法律

作為一家美國上市公司，我們必須遵守各種財務披露和證券交易法規，包括與美國證券交易委員會監管活動相關的法律以及我們股票在其上交易的納斯達克資本市場的法規。我們還受到與安全工作條件、實驗室做法和動物實驗用途有關的各種法律、法規和建議的約束。

人力資本管理

蒼鷺員工

截至2021年12月31日，蒼鷺擁有302名全職員工，其中145人從事銷售和營銷活動，129其中28人蔘與研究和開發活動，28人蔘與一般和行政活動。2021年，Heron專注於商業組織內的員工增長，主要是聘請銷售人員推出ZYNRELEF，該計劃於2021年5月獲得批准。我們2021年的自願流失率為12%，在當前所有行業由於包括新冠肺炎疫情在內的多種因素而導致員工大量辭職的情況下，自願流失率仍低於行業正常水平。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

我們預計2022年將招聘少量額外員工，但預計員工人數不會大幅增長。除了平衡內部專業知識和能力與外包資源的能力外，我們還不斷評估業務需求和機會。目前，我們將大量的臨牀研究工作外包給臨牀研究機構，並將藥物製造工作外包給合同製造商。

藥物開發是一項複雜的工作，需要跨越廣泛學科的深厚專業知識和經驗。大小製藥公司都在爭奪數量有限的合格申請者來填補專業職位，2021年尤其如此，該行業對人才的激烈競爭仍在繼續。為了吸引合格的申請者，Heron提供了一套全面的獎勵方案，包括與適用的市場規範保持一致的基本工資和現金獎金激勵目標，全面的健康和福利福利方案，以及為每位員工提供的股權薪酬。獎金機會和股權薪酬佔總薪酬的百分比是根據責任水平增加的。實際獎金支出是基於公司和個人績效的權重，根據責任級別的不同而不同。

Heron通過個性化的發展計劃、指導、教練、內部發展研討會和某些財務支持(包括公司支付的外部會議和學費報銷)來支持員工的進一步發展。Heron為所有員工贊助專業協會會員資格，併為感興趣的女性員工提供會員資格婦女倡導組織，支持科學、技術、工程和數學領域的婦女。

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發展和保持積極的企業文化是Heron的首要任務。我們通過直接員工調查和許多個人討論收集員工對2021年期間工作經驗的反饋，以確定提升我們企業文化的機會，特別是在主要是遠程工作環境的情況下。成立了一個跨職能小組，並在全年開展工作，以確定和實施各項舉措，以確保積極、富有成效和包容各方的工作環境。這項工作將作為一項持續的努力繼續下去。

我們還通過第三方道德和合規熱線系統監控員工對適用法律法規的遵守情況，該熱線系統促進了對投訴或關切的匿名內部和外部報告。在2021年期間，我們沒有收到任何投訴。

Heron通過我們的僱傭和管理實踐努力實現更大的多樣性和包容性，年度第三方人口分析表明，我們員工羣體的多樣性反映了所有工作級別可用勞動力的種族、種族和性別。此外，我們仍然致力於進一步增加我們員工基礎的多樣性。我們還在我們的領導團隊中建立多元化。目前，我們第16區的官員中有40%是女性。我們相信多樣性是一種競爭優勢，通過在我們的招聘戰略中確立並記錄在我們的肯定行動計劃中的舉措，我們在2021年擴大了招聘努力，以接觸到代表性不足的候選人，並計劃繼續這樣做。Heron還監測薪酬做法和決定，以確保少數羣體和女性僱員在與擔任相同或類似職位的非少數羣體和男性僱員相比並在考慮與職位資格有關的客觀因素時的薪酬公平。

Heron致力於維護基本人權，並遵守所有禁止童工、強迫或契約勞動、人口販運和不公平工資的法律和做法。

蒼鷺的傷害和疾病預防計劃記錄了減少工傷和職業病的程序。2021年，蒼鷺有兩次職業安全與健康管理局報告的工作傷害(與輕微的新冠肺炎感染有關)，沒有任何與工作相關的死亡經歷。

為了應對新冠肺炎疫情，我們繼續對非實驗室員工實施在家工作政策，併為繼續進行關鍵現場工作的員工採取額外的安全措施。此外，我們還提供手機和家庭互聯網津貼，以補償所有員工與在家工作相關的額外費用。

公司信息

我們的網站地址是Www.herontx.com。我們在以電子方式向美國證券交易委員會提交或向其提供此類材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供我們的定期和最新報告。我們網站的任何部分都不會以引用方式併入本Form 10-K年度報告中。我們向美國證券交易委員會提交年度、季度和特別報告、委託書和其他信息。我們向美國證券交易委員會提交的文件也可在美國證券交易委員會的網站上向公眾查閲，網址為http://www.sec.gov。關於我們的其他信息，包括我們經審計的財務報表和對我們業務的描述，載於本年度報告10-K表格中作為參考的文件中。我們的普通股在納斯達克資本市場交易，代碼為“HRTX”。

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風險因素摘要

貴公司應仔細考慮下列有關可能影響本公司或本公司業務的風險及不確定因素的資料，以及本年度報告10-K表格其他部分所載的其他資料。如果以下任何被描述為風險的事件實際發生，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來的增長前景可能會受到實質性和不利的影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您在我們證券上的投資可能會全部或部分損失。對我們證券的投資是投機性的，涉及高度風險。如果您不能無限期地承擔您投資的經濟風險，並且不能承受您的全部投資損失，您就不應該投資我們的證券。

以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。重要的是，這一總結並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在下面找到。

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與我們的業務相關的風險

我們在很大程度上依賴於ZYNRELEF的商業成功^®、CINVANTI^® 和蘇斯托^®如果這些產品和我們的美國候選產品HTX-019和HTX-034不能獲得醫療保健專業人員和患者的市場認可，我們的業務和運營結果將受到影響。

我們業務的成功在很大程度上取決於我們將ZYNRELEF商業化的能力，CINVANTI和Sustol以及我們在美國的候選產品。雖然我們的管理團隊成員有推出新藥的經驗，但ZYNRELEF、CINVANTI和Sustol是我們推出的前三個產品，如果我們的候選產品在美國獲得批准，它們將分別是我們在美國推出的第四和第五個產品。ZYNRELEF已獲準在美國、歐盟、歐洲經濟區其他國家和英國進行商業銷售，這將是我們第一個在歐洲進行商業銷售的產品。HTX-011(ZYNRELEF在美國和歐洲)，如果在加拿大獲得批准，將是我們第一個在加拿大商業化銷售的產品。

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此外，即使我們的銷售組織表現如預期，我們可能從銷售我們的產品和我們的候選產品獲得的收入，如果獲得批准，可能會由於我們無法控制的因素而低於預期。這些可能影響收入的因素包括：

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如果由於這些或其他因素，我們的產品和候選產品的商業化不能獲得維持收入增長所需的接受度和需求，我們的業務將受到不利影響。如果我們不能成功地將我們的產品和候選產品商業化，我們的業務和經營結果將受到影響。

如果我們無法發展和保持銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他產品，我們的銷售可能會受到不利影響。

我們已經建立了一個內部商業組織，負責我們的產品和我們的候選產品在美國的銷售、營銷和分銷。為了成功地將ZYNRELEF在歐洲、HTX-011和我們可能開發的任何其他產品商業化，我們必須提高我們的銷售、營銷、分銷和其他非技術能力，或者與第三方安排提供這些服務。開發一個銷售組織來營銷我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他產品都是昂貴和耗時的，我們不能確定我們是否能夠成功地開發這一能力，或者這一職能是否會如預期那樣執行。如果我們無法獨立或與第三方建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法產生產品收入，我們的業務和運營結果將受到影響。

我們的內部銷售和營銷組織目前沒有在國際層面上推出產品的結構或人員，因此，我們可能無法成功地將我們的產品和我們的候選產品在美國以外的地區商業化。為了在美國以外的司法管轄區將我們的產品和候選產品商業化，我們將被要求獲得單獨的營銷批准，並遵守每個外國國家/地區的眾多和不同的法規要求。如果我們決定尋求具有國際專業知識的第三方的幫助，以幫助我們的產品和我們的候選產品在美國境外商業化，我們可能無法成功找到願意的第三方，即使我們能夠找到願意的第三方，他們也可能無法成功獲得批准並採取必要的步驟將我們的產品和候選產品商業化。如果我們決定在沒有具有國際專業知識的第三方幫助的情況下將我們的產品或我們的候選產品在美國境外商業化，則可能需要比預期更長的時間來獲得批准並採取必要的步驟將此類產品或候選產品商業化。因此，我們可能決定推遲或放棄在某些市場的開發努力。任何此類延遲或放棄都可能對在國外營銷我們的產品或我們的候選產品所帶來的預期收益產生不利影響。

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如果我們不能為我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他也為美國政府、保險公司、託管護理組織和其他付款人所接受的產品制定令人滿意的定價，或安排優惠的報銷政策，我們的產品銷售可能會受到不利影響，我們未來的收入可能會受到影響。

美國政府、保險公司、管理醫療機構和其他醫療成本支付方為控制或降低醫療成本所做的持續努力，可能會對我們創造足夠的收入和毛利率以使我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他產品具有商業可行性的能力產生不利影響。我們是否有能力將我們的產品、我們的候選產品或我們可能成功開發的任何其他產品商業化，這在一定程度上將取決於政府當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療的成本以及將提供補償的用途建立適當的補償水平的程度。

如果第三方付款人不提供足夠的保險，我們的產品、我們的候選產品或醫療界可能開發的任何其他產品的採用可能會受到限制。此外，第三方付款人經常對醫療產品和服務的價格和成本效益提出挑戰，未來這種壓力可能會增加。在許多情況下，新批准的保健產品的適當報銷狀態存在不確定性。因此，我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他產品在商業發佈時以及之後的一段較長時間內可能不會得到某些第三方付款人的報銷。此外，產品可能不被認為具有成本效益，並且可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠保持足夠的價格水平來實現利潤。

影響藥品定價的立法和條例可能會發生變化，任何此類變化都可能進一步限制報銷。成本控制舉措可能會降低我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他產品的覆蓋範圍和付款水平，進而降低我們獲得的報銷。我們無法預測私人或政府付款人將對我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他產品應用的承保範圍或報銷方法的所有更改。如果我們的產品、候選產品或我們開發的任何其他產品沒有得到足夠的報銷，我們的收入可能會受到嚴重限制。

在美國，鑑於聯邦和州政府最近旨在降低醫療總成本的舉措，美國國會和州立法機構可能會繼續關注醫療改革，降低處方藥成本，改革聯邦醫療保險和醫療補助制度。例如，《患者保護和平價醫療法案》(“PPACA”)鼓勵比較有效性研究。此類研究對我們的產品或候選產品的任何不利發現都可能對我們的產品或候選產品的報銷產生負面影響。同樣，2018年10月24日簽署成為法律的《患者和社區支持法》(《支持法》)鼓勵預防和治療阿片成癮以及發展非阿片類疼痛管理治療。儘管現在評估支持法案的影響還為時過早，但它可能會加劇ZYNRELEF的競爭如果獲得批准，HTX-034並對我們的業務產生其他負面影響。

2020年11月，HHS發佈了安全港，保護藥房福利經理(PBM)的醫療保險D部分回扣不受反回扣法規的影響。為了迴應一家行業協會代表PBMS提起的訴訟，拜登政府已同意將該規定的生效日期推遲到2023年1月1日。目前尚不清楚拜登政府是否或如何推進這一規定。

正如這些提案和舉措所證明的那樣，我們產品或我們的候選產品在國外司法管轄區的低價可能會對我們產品或候選產品在美國的價格產生負面影響。例如，如果通過立法或法規將美國藥品的價格與其他國家的藥品成本掛鈎，如果ZYNRELEF受到歐盟或其獲得批准的其他國家的定價法規的約束，使其在這些司法管轄區的價格保持在較低水平，那麼這可能會降低該產品在美國的潛在價格，從而限制我們從該產品中創造的收入。此外，2020年9月24日，FDA公佈了一項最終規則，為從加拿大進口某些處方藥建立了法律框架，其目的是實現顯著降低承保成本

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在不對公眾的健康和安全構成額外風險的情況下，向美國消費者提供產品(“進口規則”)。儘管現在評估進口規則的影響還為時過早，但它可能會減少我們任何產品或產品候選產品在美國的收入，這些產品或候選產品也在加拿大獲得批准，並可能對我們的業務產生其他負面影響。州預算面臨的經濟壓力可能會導致各州越來越多地尋求通過限制藥品覆蓋或支付的機制來實現預算節約。州醫療補助計劃越來越多地要求製造商支付補充回扣，並要求使用任何沒有支付補充回扣的藥物事先獲得州計劃的授權。此外，美國管理型醫療保健的趨勢可能會顯著影響醫療保健服務和產品的購買，可能會導致我們的產品、我們的候選產品或我們為營銷而開發的任何其他產品的價格更低。雖然我們無法預測是否會採納任何影響我們業務的立法或監管建議，但宣佈或採納這些建議可能會對我們的潛在收入和毛利率產生重大的不利影響。

如果 我們 失敗 至 依從 使用 我們的 報告 和 付款 ob結紮 在……下面 美國 政府部門 定價 和 簽約 節目，我們 可能 BE 主題 至 其他內容 報銷e段 要求、 罰則 和 罰款， 哪一個 可能 有 a 實質性不利因素 效應 在……上面 我們的 商業， 金融 條件t伊恩，和結果 的 行動。

Medicare計劃和某些政府定價計劃，包括Medicaid藥品回扣計劃、公共衞生服務的340B藥品定價計劃和1992年退伍軍人醫療法案下的定價計劃，會影響我們可能從銷售我們的產品、我們的候選產品或任何其他經批准在美國上市的產品獲得的報銷 和 返點 加州l計算 變化多端 其中 p羅格拉斯。這個 計算量 是 複合體 和 是 的t恩恩 受制於 釋義 通過 m製造商， 政府官員t艾爾 或 監管部門 代理iES 和 這個 法庭。 我們 是 r等值 至 提交 a 數量 不同 定價 每季度向政府機構進行計算。失敗u請注意 至 依從 使用 我們的 報告 和 付款 義務 在……下面 美國 治理m東方定價 和 簽約 節目 可能導致應付給政府機構的額外付款、罰款和罰款，這可能有 a 材料 ADVErSe 效應 在……上面 我們的業務、財務狀況和經營結果。

由於臨牀前研究和臨牀試驗的結果不一定預測未來的結果，我們不能保證我們的產品、候選產品或任何其他未來候選產品將在未來的研究中獲得有利的結果，或獲得監管部門的批准或擴大批准的適應症。

臨牀前研究或臨牀試驗的陽性結果不應被依賴為較晚或更大規模研究將成功的證據。即使我們的產品、候選產品或其他未來候選產品在早期臨牀前研究或臨牀研究中取得了積極的結果，我們也將被要求證明這些候選產品在第三階段研究中使用是安全和有效的，然後我們才能為其商業銷售尋求擴大適應症或監管批准。即使我們的早期臨牀前研究或臨牀研究達到了指定的終點，FDA可能會確定這些數據不足以開始第三階段研究。在我們的行業中，通過臨牀試驗的候選產品的歷史失敗率非常高。不能保證我們的任何候選產品或任何其他未來候選產品在早期患者研究中顯示的療效將在未來研究和/或更大的患者羣體中複製或保持。同樣，在短期研究中看到的有利的安全性和耐受性數據可能不會在持續時間更長和/或患者人數更多的研究中重複。如果任何產品、候選產品或其他未來候選產品在任何臨牀前研究或臨牀試驗中表現出不充分的安全性或有效性，我們將遇到潛在的重大延誤，或被要求放棄該產品的開發以擴大適應症或候選產品。此外，第三階段研究中的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性，儘管已經通過了臨牀前和早期臨牀試驗，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，從關鍵臨牀研究獲得的數據容易受到不同解釋的影響，這可能會推遲, 限制或阻止監管部門的批准。監管審批也可能因其他因素而被推遲、限制或阻止。如果我們推遲或放棄為擴大適應症、候選產品或其他未來候選產品開發我們的任何產品，我們可能無法產生足夠的收入來盈利，我們在行業和投資界的聲譽可能會受到嚴重損害，每一種情況都會導致我們的股票價格大幅下跌。

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我們宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要或初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會公開披露我們臨牀試驗的中期、背線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定試驗相關的所有數據進行全面分析後，結果和相關的發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的中期、背線或初步結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。我們還可能披露我們臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據、背線數據或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們的總體業務。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重大信息或其他適當的信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選產品或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者其他人，包括監管機構，不同意得出的結論，我們為我們的候選產品獲得批准並將其商業化的能力可能會受到損害，我們的業務、經營業績、前景或財務狀況可能會受到損害。

儘管FDA可能會授予我們的產品和候選產品快速通道、突破療法和優先審查稱號，但不能保證我們的任何產品、候選產品或未來在美國或任何其他監管司法管轄區獲得類似稱號的候選產品會比沒有此類稱號的其他候選產品更早或根本不獲得監管批准。

快速通道指定旨在通過為贊助商提供與FDA頻繁互動的機會，促進新療法的開發和加快審查，以治療具有未得到滿足的醫療需求的嚴重疾病。突破性治療指定旨在加快用於治療嚴重疾病的藥物的開發和審查，並且初步臨牀證據表明，在臨牀重要終點方面，現有治療方法有實質性改善。優先審查指定是指如果獲得批准，將在治療或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善的藥物。獲得快速跟蹤或突破療法稱號的候選產品可能會就候選產品的開發計劃和臨牀試驗與FDA進行更頻繁的互動，並可能有資格接受FDA的滾動審查和優先審查。指定優先審查的目的是將FDA的整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，這意味着FDA的目標是在6個月內對此類申請採取行動，而不是標準審查的10個月。我們不能保證我們的任何產品、候選產品或未來候選產品在美國或任何其他監管司法管轄區獲得快速通道、突破療法、優先審查或類似稱號的產品將比沒有此類稱號的其他產品、候選產品或未來候選產品更早或根本不會獲得監管批准。FDA或任何外國監管機構也可以撤銷或撤銷快速通道、突破療法、優先審查或類似的指定，或者選擇以不同於最初指示的方式對待指定的候選人, 如果他們確定我們的任何產品、候選產品或獲得此類稱號的未來候選產品不再符合

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相關標準。如果不能實現這些指定的潛在好處，可能會對我們的業務、財務狀況、現金流和運營結果產生重大不利影響。

我們的產品平臺或產品開發努力可能無法生產出安全、有效或商業上可行的產品，如果我們無法開發新產品，我們的業務可能會受到影響。

我們的長期生存和增長將取決於我們通過研發活動成功開發產品。產品開發非常昂貴，涉及的風險很高。只有少數的研究和開發項目才能使產品實現商業化。臨牀前工作或早期臨牀試驗的成功並不確保後期或更大規模的臨牀試驗將取得成功。我們能否及時完成臨牀試驗在很大程度上取決於許多關鍵因素，包括方案設計、監管和IRB批准、患者參加臨牀試驗的比率以及對廣泛CGCP的遵從性。

此外，由於我們為候選產品的開發提供資金，我們可能無法繼續為完成所有此類開發工作提供資金，也無法提供執行臨牀試驗、獲得監管批准或營銷任何批准的產品所需的支持。如果我們的藥物輸送技術或產品開發工作未能成功開發和商業化我們的候選產品，或者如果我們的新產品沒有達到預期的表現，此類事件可能會對我們的業務、財務狀況、現金流和運營結果產生重大不利影響。

我們依賴第三方進行我們的臨牀前測試和臨牀試驗，如果他們不能及時和稱職地履行他們的義務，可能會延誤我們的產品和候選產品的開發和商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們已經使用合同研究機構(“CRO”)來監督或為我們的產品和候選產品的臨牀試驗提供選定的服務，我們希望在未來的臨牀試驗和流水線計劃中使用相同或類似的組織。不能保證這些CRO將在任何時候以稱職或及時的方式履行其義務，我們必須嚴格監督他們的活動，以便對他們代表我們進行這些審判充滿信心。如果CRO未能向我們的候選產品提供資源，我們與候選產品相關的臨牀計劃可能會被推遲、終止或不成功，我們可能無法獲得監管部門的批准，也可能無法將其成功商業化。在外國，不同的文化和操作問題可能會導致患者登記或從這些地點獲得的數據出現延誤或意外問題。如果我們的臨牀試驗進度出現重大延誤，或者對臨牀試驗數據的質量產生懷疑，我們在獲得必要的產品批准方面可能會面臨重大延誤。

我們還依賴第三方協助我們根據GLP和動物福利法的要求進行臨牀前研究。我們、我們的CRO和其他第三方必須遵守CGCP，這是由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行CGCP。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的CGCP，在臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能確定在特定監管機構的檢查後，該監管機構將確定我們正在進行的或未來的任何臨牀試驗是否符合CGCP。此外，我們所有的臨牀試驗都必須使用按照現行良好製造規範(“cGMP”)生產的產品進行。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀前和臨牀試驗，這將增加我們的相關費用，並推遲監管批准過程。

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我們的CRO和我們可能聘請來支持我們的開發計劃的其他第三方不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前計劃投入了足夠的時間和資源。外包這些職能涉及第三方可能無法按照我們的標準執行、可能無法及時產生結果或可能根本無法執行的風險。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，或者如果CRO獲得的臨牀前結果或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守測試要求、我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的產品和候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果以及我們產品和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

如果我們的供應商或合同製造商無法進行商業上可行的批量生產，我們可能會面臨將我們的產品、候選產品或我們可能開發的任何其他產品商業化的能力延遲，我們的成本將增加，我們的產品銷售可能會受到嚴重阻礙。

如果未來我們的任何候選產品被批准用於商業銷售，我們將需要能夠始終如一地大量生產此類候選產品，並能夠證明與FDA和外國監管機構在商業規模生產此類候選產品方面具有同等的開發批量。我們的產品和我們的候選產品的商業成功將取決於我們的合同製造商在FDA驗證的過程中以具有競爭力的製造成本生產商業批量產品的能力。為了實現重要的規模經濟，我們擴大了CINVANTI和Sustol的生產規模，這些活動需要時間來實施，需要額外的資本投資、工藝開發和驗證研究以及監管部門的批准。我們正在擴大ZYNRELEF的製造規模，並進一步擴大CINVANTI的製造規模。我們不能保證，通過這種擴大的活動，我們將成功地實現具有競爭力的製造成本。

醫藥產品的生產是一個高度複雜的過程，其中可能會出現各種困難，包括由於材料故障、設備故障、供應商錯誤、操作員錯誤、勞動力短缺、無法獲得材料、設備或運輸、物理或電子安全漏洞以及自然或人為災難造成的產品損失。製造過程中的問題可能會導致產品缺陷或製造失敗，這可能會要求我們推遲產品發貨或召回之前發貨的產品，或者可能會削弱我們向新市場擴張或在現有市場供應產品的能力。我們可能無法及時解決任何這樣的問題，如果有的話。

我們依賴第三方供應商和合同製造商來生產我們的產品和候選產品，我們希望對我們未來開發的任何產品也是如此；如果我們的合同製造商的表現沒有達到預期，我們的業務可能會受到影響。

我們不擁有或運營用於生產商業或臨牀數量的任何產品的製造設施，包括我們的產品和我們的候選產品。我們能否成功地將我們的產品和我們的候選產品以及我們可能開發的任何其他產品商業化，在一定程度上取決於我們安排和依賴其他方以具有競爭力的成本、符合法規要求並有足夠數量生產我們的產品，以進行臨牀測試和最終商業化。我們目前依賴少數第三方製造商生產用於我們產品開發活動的化合物，並預計將繼續這樣做，以滿足我們潛在產品的臨牀前和臨牀要求以及我們所有的商業需求。目前(預計在可預見的未來)，某些合同製造商是我們唯一的資源，生產我們產品的某些關鍵部件和我們的候選產品，以及我們研發計劃中臨牀和臨牀前測試中未來候選產品的關鍵部件。儘管我們為生產我們的產品和我們的候選產品簽訂了長期的商業製造協議，並且我們有製造我們的生物計時技術的長期協議，但我們可能無法成功地與任何其他第三方談判長期協議，或者我們可能無法獲得所有必要的監管批准

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如果我們使用此類第三方，則我們可能無法減少或消除我們在商業生產我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發用於營銷的任何其他產品時對單一供應商的依賴。我們可能在這些製造商關係方面遇到困難，我們可能無法以令人滿意的條款或及時找到替代合同製造商。我們對第三方供應商和合同製造商的依賴也使我們的業務面臨與這些各方所在地理區域相關的風險，其中可能包括自然災害或人為災難，包括流行病、流行病、戰爭或恐怖主義行為，或資源短缺。由於監管和技術要求，如果需要，我們將生產轉移到不同第三方的能力可能有限。我們不能肯定我們能否以合理的條件與這樣一家制造商達成協議。即使我們達成協議，將製造過程轉移到不同的第三方也可能需要大量的時間和金錢，而且可能不會成功。

此外，我們與我們的合同製造商一起，必須遵守FDA和國外有關產品測試、質量保證、製造和文件的法規要求。我們的合同製造商可能無法遵守適用的FDA或外國監管要求。他們可能被要求通過FDA的批准前檢查是否符合cGMP，然後我們才能獲得生產我們的產品和我們的候選產品的批准，並將接受FDA和相應州機構的持續、定期、突擊檢查，以確保嚴格遵守cGMP、其他適用的政府法規和相應的外國標準。如果我們和我們的合同製造商未能達到並保持符合cGMP的高製造標準，或未能及時擴大製造流程，我們可能會遇到製造錯誤，導致可能對患者有害的缺陷產品、產品召回或撤回、生產延遲或中斷或產品測試或交付失敗、延遲或阻止提交或批准我們候選產品的營銷申請、成本超支或其他可能嚴重損害我們業務的問題。不遵守FDA或外國監管要求可能會導致執行行動，如產品召回，或阻止我們的候選產品商業化，並推遲我們的業務開發活動。此外，這種失敗可能成為FDA或外國監管機構發佈警告或無標題信件或採取其他監管或法律行動的依據，包括召回或扣押、完全或部分暫停生產、暫停正在進行的臨牀試驗、拒絕批准未決申請或補充申請，並可能根據情況進行民事和/或刑事處罰。

我們的產品、我們的候選產品以及我們可能開發的任何其他產品可能會與其他產品競爭第三方設施的使用權。因此，如果我們的承包商優先考慮其他公司的產品，那麼我們的產品、我們的候選產品以及我們可能開發的任何其他產品可能會受到製造延遲的影響。此外，政府法規或政府當局可能要求我們的承包商優先生產其他產品，例如根據衞生資源優先和分配系統法規下的美國政府國防部翹曲速度行動優先級訂單。由於這些原因和其他原因，我們的第三方合同製造商可能無法以經濟高效或及時的方式生產我們的產品、我們的候選產品以及我們可能開發的任何其他產品。如果不及時生產，我們的任何候選產品的臨牀開發或他們提交監管部門批准的時間都可能被推遲，我們及時向市場交付產品的能力可能會受到損害。這可能會增加我們的成本，導致我們失去收入或市場份額，並損害我們的聲譽。

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我們產品製造中使用的某些組件、我們的候選產品和我們的其他候選產品都來自或可能來自單一供應商。

製造我們的產品、我們的候選產品和其他候選產品時使用的一些關鍵材料和組件都來自或可能來自單一供應商。關鍵材料供應的中斷可能會大大推遲我們的研發進程，或者增加我們的商業化或開發產品的費用。特殊材料通常必須首次製造用於藥物輸送技術，否則材料在技術中的使用方式可能不同於其慣常的商業用途。材料的質量對藥物輸送技術的性能至關重要，因此提供穩定的材料供應的可靠來源是重要的。我們的藥物輸送技術所需的材料或組件可能很難以商業合理的條款獲得，特別是當需要的數量相對較少時，或者如果這些材料傳統上沒有用於製藥產品。我們對製造我們產品和候選產品中使用的某些組件的單一供應商的依賴，也使我們的業務面臨與這些單一供應商所在地理區域相關的風險，其中可能包括自然災害或人為災難，包括流行病、戰爭或恐怖主義行為，或資源短缺。這樣的中斷可能會增加我們的成本，並在一定程度上削弱我們擁有足夠庫存的能力，導致我們失去收入或市場份額。

由於新冠肺炎疫情的影響，我們的一些供應商可能會遇到各自供應鏈的中斷，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們從運營可能直接或間接受到新冠肺炎疫情影響的第三方供應商那裏獲取製造我們的產品和我們的候選產品所用的某些關鍵材料和組件。如果我們不能及時獲得足夠數量的這些關鍵材料和組件，我們的產品和候選產品的開發、測試和臨牀研究可能會被推遲或不可行，我們的產品和候選產品的監管審批或商業化可能會被推遲、無法獲得或受到阻礙，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們擁有或可能擁有大量藥品庫存水平，與這些庫存減值相關的減記可能會對我們的盈利能力產生不利影響或推遲。

我們有或可能有大量藥品的庫存水平，隨着我們繼續將我們的產品和候選產品商業化，我們可能會增加這些庫存水平。我們根據各種估計來確定藥品的庫存水平，包括監管機構批准我們的藥品的時間、我們的藥品和我們競爭對手的市場需求、競爭藥品的進入、新的藥品法規的推出或解釋的變化，以及醫療保健提供者和保險公司報銷政策的變化。這些估計本身就很難做出，而且可能不準確。我們分析我們的庫存水平，並將減記已過時的庫存。如果我們對藥品適當庫存水平的初步估計不準確，可能需要減記庫存，這將被記錄為產品銷售成本，從而對我們的盈利能力產生不利影響或延遲。

我們很難預測對我們產品的商業需求，如果我們對需求的估計太低，可能會對我們在短期內創造收入和利潤的能力以及我們在銷售或可能在未來銷售我們產品的相關市場建立和保持競爭地位的能力造成不利影響。

儘管我們努力保持我們產品的適當庫存水平，但隨着我們繼續將產品商業化，我們對適當庫存水平的估計可能不準確。如果我們不能建立足夠的庫存水平來滿足商業需求，我們在短期內創造收入和利潤的能力將受到不利影響。未能滿足需求還可能導致我們的市場份額被我們的競爭對手搶走，這可能對我們的業務、財務狀況、現金流和經營結果產生重大不利影響。考慮到擴大生產和補充庫存所需的時間，我們及時糾正不準確估計的能力可能有限。

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同樣，如果我們無法提高潛在候選產品的產量，以配合監管部門對這些候選產品的批准，我們在短期內創造收入和利潤的能力將受到不利影響。如果我們的競爭對手能夠在我們能夠生產和銷售庫存之前用他們的產品滿足需求，我們獲得市場份額的能力將受到不利影響，這可能對我們的業務、財務狀況、現金流和經營結果產生重大不利影響。此外，如果監管部門對我們的任何候選產品的批准早於預期，這是由於旨在加快審批過程的優惠指定或其他原因造成的，而我們沒有建立足夠的庫存來滿足商業需求，我們因這些早期批准而更快產生額外收入的能力可能會減弱。

我們面臨着來自其他公司的激烈競爭，這些公司正在開發用於術後疼痛管理或預防CINV和PONV的產品。

在美國，ZYNRELEF和HTX-034如果開發成功，將與MARCAINE在美國的術後疼痛管理市場展開競爭^TM(鹽酸布比卡因注射液，溶液，輝瑞銷售)和布比卡因的仿製藥；那羅平^®(羅比卡因，由Fresenius Kabi USA，LLC銷售)和羅比卡因的仿製藥；EXPAREL^®(布比卡因脂質體可注射混懸液，由Pacira BioSciences，Inc.銷售)；XaraColl^®(鹽酸布比卡因植入劑，Innocoll PharmPharmticals Limited銷售)；POSIMIR^®(由Durect Corporation所有，由Innocoll PharmPharmticals Limited在美國銷售)；ANJESO^®(美洛昔康注射劑，由Baudax Bio，Inc.銷售)；OFIRMEV^®(撲熱息痛注射劑，由Mallinckrodt製藥公司銷售)，SEGLENTIS^®(塞來昔布和鹽酸曲馬多將由科瓦製藥美國公司在美國銷售)以及靜脈注射對乙酰氨基酚的仿製藥；以及可能正在開發的其他進入美國市場的術後疼痛治療產品。

ZYNRELEF和HTX-034如果在歐盟成功開發用於術後疼痛管理，也將在歐盟面臨激烈的競爭。目前，歐盟有許多用於術後疼痛治療的非專利局部麻醉藥和其他非阿片類藥物，其他正在開發的術後疼痛治療產品也可能進入歐盟市場。例如，2020年11月，歐盟委員會批准了EXPAREL的營銷授權^®(布比卡因脂質體可注射混懸液，由Pacira BioSciences，Inc.在美國銷售。)用於術後止痛，EXPAREL於2021年第四季度在歐盟推出。

如果我們能夠在加拿大成功開發用於術後疼痛管理的HTX-011(ZYNRELEF在美國和歐洲)或HTX-034，我們將與MARCAINE競爭^TM(輝瑞銷售的鹽酸布比卡因注射液)；番瀉鹼^®(布比卡因和腎上腺素注射劑，由Aspen Pharmacare Canada銷售)；NAROPIN^®(羅比卡因和鹽酸鹽，由Aspen Pharmacare Canada銷售)；以及可能進入加拿大市場的其他正在開發的術後疼痛治療產品。

CINVANTI面臨着激烈的競爭。NK₁受體拮抗劑與5-羥色胺聯合應用預防CINV₃受體拮抗劑，以增強5-羥色胺的治療作用₃受體拮抗劑。當前可用的NK₁受體拮抗劑包括：Emend的仿製版本^® IV(化石)；修正物^®IV(Fosapopant，由默克公司銷售)；^®(由默克公司銷售)；AKYNZEO^®(帕洛諾司瓊，5-羥色胺)₃受體拮抗劑與止痛藥合用的NK細胞₁受體拮抗劑，赫爾辛治療公司銷售)；瓦魯比^®(由TerSera Treateutics LLC銷售的Rolapitant)和其他包括NK的產品₁用於預防CINV的上市的受體拮抗劑。

蘇斯托面臨着激烈的競爭。目前可用的5-HT₃受體拮抗劑包括：AKYNZEO^®(帕洛諾司瓊，5-羥色胺)₃受體拮抗劑與止痛藥合用的NK細胞₁受體拮抗劑，赫爾辛治療(美國)公司銷售；Sancuso^® 這些藥物包括奧丹西酮(以前由葛蘭素史克以Zofran的名稱銷售)、格拉司瓊(以前由霍夫曼-拉羅氏公司以Kytril的名稱銷售)和帕洛諾司瓊(以前由衞材與赫爾辛醫療保健公司以ALOXI的名稱聯合銷售)。目前，帕洛諾司瓊是唯一的5-羥色胺₃舒舒通以外的受體拮抗劑，被批准用於預防與MEC方案相關的延遲性CINV。蘇司妥爾與其他抗嘔吐藥聯合用於成人預防首次和重複中度敗血癥化療(MEC)或蒽環素和環磷酰胺(AC)聯合化療方案所引起的急性和遲發性噁心嘔吐，該方案被認為是HEC方案。

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NCCN和ASCO。沒有其他5-羥色胺₃受體拮抗劑被特別批准用於預防與HEC方案相關的延遲性CINV。

如果我們能夠成功地開發用於預防PONV的HTX-019，我們將與目前的護理標準仿製藥昂丹西酮以及仿製藥APRAPANT和BARHEMSYS競爭^®這些藥物包括：用於預防PONV的阿米舒必利(由Acacia Pharma Group Plc銷售)；TAK-951(武田製藥有限公司正在開發的用於PONV的多肽激動劑(PH2)，尚未在全球任何地方獲得批准用於任何用途)；以及可能上市的用於PONV管理的其他正在開發的產品。

小型或處於早期階段的公司和研究機構也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌製藥公司的合作安排。我們還將面臨來自這些方面的競爭，包括招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記，以及獲取和許可與我們的計劃互補或對我們的業務具有潛在優勢的技術和產品。如果我們的任何競爭對手比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，而我們的候選產品比我們的更有效或更便宜，我們的商業機會可能會顯著減少。生物技術和製藥行業可能會迅速發生重大技術變化，而技術改進或不同產品或藥物輸送技術的開發可能會使我們的候選產品或平臺技術過時或缺乏競爭力。

我們的產品和候選產品可能會面臨來自競爭對手提供的低成本仿製藥的競爭。

治療藥物的定價可能具有極強的競爭力，而付款人執行的嚴格的處方指南可能會在品牌產品的接受度和盈利能力方面造成重大挑戰。仿製藥市場可能非常有利可圖，它由一些公司主導，這些公司的分銷能力可能比我們未來可能擁有的要大得多。考慮到與製造商就預期專利到期提起訴訟的共性，預測仿製藥推出的時間可能非常困難。我們無法準確預測和計劃可能與我們的產品和候選產品競爭的仿製產品發佈，這可能會顯著影響我們從此類產品和候選產品中獲得的潛在收入。當品牌產品的專利保護到期或失去時，或者當製造商推出可能與我們的產品競爭的仿製藥的仿製藥時(儘管針對仿製藥的專利侵權訴訟懸而未決)，我們可能很快就會失去該產品或候選產品的很大一部分銷售額。我們可能銷售的品牌產品或候選產品無法成功地與非專利產品競爭，可能會對我們的產品或候選產品的銷售產生負面影響，降低我們的業務增長能力，並嚴重損害我們的業務前景。

例如，通用版本的修訂^®IV(聚磷脂)在Emend IV專利到期後於2019年9月推出。因此，我們經歷了對CINVANTI的競爭加劇，這降低了CINVANTI的銷售額，並損害了我們在2020至2021年間的業務前景。與CINVANTI競爭的仿製藥進入市場的這些和其他風險很難從時機和對我們的運營和前景的影響方面進行評估。

此外，雖然我們原本預計ALOXI(帕洛諾司瓊)的仿製藥版本將在ALOXI專利到期後於2018年9月推出，但2017年5月，美國聯邦巡迴上訴法院的一項裁決有利於一家挑戰ALOXI專利的仿製藥公司，從而可能加快ALOXI(帕洛諾司瓊)的仿製藥版本的進入。最高法院於2018年6月批准了移審令，並於2019年1月確認了聯邦巡迴法院的裁決。由於這起訴訟，ALOXI(帕洛諾司瓊)的仿製藥已經進入市場，我們經歷了對Sustol的競爭加劇，這降低了Sustol的銷售，並可能繼續對我們未來的業務前景產生負面影響。與Sustol競爭的仿製藥進入市場的這些和其他風險很難從時機和對我們的運營和前景的影響方面進行評估。

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我們的業務和運營結果可能會因為我們定價或營銷策略的變化而受到影響。

為了在市場上保持競爭力，我們可以不時地決定改變我們批准的產品的定價或營銷策略，包括通過改變我們任何批准的產品的折扣或回扣的金額或可用性。任何此類變化都可能對我們的收入產生短期或長期的負面影響，這將導致我們的業務和運營業績受到影響。例如，在2019年10月，我們取消了Sustol的折扣，這降低了收入。價格上漲或我們營銷策略的變化也可能對我們的聲譽以及我們確保和維持我們批准的產品的報銷範圍的能力產生負面影響，這可能會導致需求減少，並導致我們的業務和運營業績受到影響。

如果我們不能招聘和留住有技能的員工，我們可能就無法實現我們的目標。

我們依賴於少量的關鍵管理和人員。留住我們現有的員工並招募合格的人員來進行未來的研發和商業化工作將是我們成功的關鍵。對高技能和有經驗的人才的競爭一直存在，如果無法招聘或留住足夠的技術人員，可能會導致我們的業務增長和發展延遲，並對我們的研發或商業活動產生不利影響。如果我們失去了高級管理團隊的關鍵成員，我們可能找不到合適的繼任者，我們的業務可能會因此受到損害。

我們的業務戰略可能包括收購其他業務、產品或產品許可證。我們可能無法成功地管理這樣的活動。

我們可能從事可能導致我們產生或有負債、承諾或鉅額費用的戰略交易。在尋求戰略機會的過程中，我們可能會評估在戰略技術、產品或業務方面的潛在收購、許可或投資。未來的收購、許可或投資可能會使我們面臨許多風險，包括但不限於：

對於收購或許可，我們必須通過做出某些可能被證明是不正確的假設來估計交易的價值，這些假設可能會導致我們無法實現交易的預期收益。我們可能追求的任何戰略交易可能不會產生我們最初預期的好處，可能導致最終成本超過好處，並可能對我們的財務狀況產生不利影響，並對我們未來的業務前景不利。

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我們的業務戰略可能包括簽訂合作協議。我們可能無法達成合作協議，也可能無法就這些協議的商業可接受條款進行談判。

我們目前的業務戰略可能包括簽訂合作協議，開發我們的產品和我們的候選產品並將其商業化。這些類型的協議的談判和完善通常需要與多個潛在的合作者同時進行討論，並需要我們的官員、業務發展和研發人員投入大量時間和資源。此外，為了吸引製藥和生物技術公司合作者的注意，我們通過產品機會和合作者自己的內部產品機會與許多其他第三方競爭。我們可能無法完成合作協議，或者我們可能無法就這些協議談判商業上可接受的條款。

如果我們真的作出這樣的安排，我們就可以依靠這些其他各方隨後在履行各自責任方面取得的成功以及我們的夥伴的合作。我們的合作者可能不會與我們合作，也不會履行我們與他們簽訂的協議規定的義務。根據我們與合作伙伴的合作協議，我們無法控制將用於研究我們的候選產品的合作伙伴資源的數量和時間。我們的合作者可能會優先選擇現有或替代技術，而不是與我們合作開發的技術。

根據與我們未來可能合作的任何合作者達成的協議，我們可能在很大程度上依賴他們來開展其他活動：

如果我們不完成合作協議，我們可能會更快地將我們的財務資源用於我們的產品開發工作，繼續推遲某些開發活動，或者放棄對某些地理區域的開發，任何這些都可能對我們的業務前景產生實質性的不利影響。此外，我們可能無法成功監督任何此類合作安排。如果我們不能建立和保持必要的合作關係，我們的業務前景可能會受到影響。

我們的業務、財務狀況、運營結果、增長和企業文化可能會受到持續的新冠肺炎疫情以及為應對新冠肺炎疫情而採取的行動的影響。

我們面臨與公共衞生危機有關的風險，例如與新型冠狀病毒和相關疾病有關的全球大流行。我們無法準確預測正在進行的新冠肺炎疫情將對我們的運營業績、現金流和財務狀況產生的全面影響。我們可能會遇到可能嚴重影響我們的銷售、業務、運營、臨牀前和臨牀研究以及企業文化的中斷，例如：

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新冠肺炎疫情引發的這些和其他因素可能導致我們無法保持我們的產品和候選產品的市場地位或增加市場滲透率，並可能導致我們無法實現候選產品的開發里程碑，其中每一個都會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長。此外，新冠肺炎疫情以及政府、企業和個人為應對疫情而採取的行動可能會引起或放大本節“風險因素”下討論的其他風險。

自然或人為災難，包括流行病、流行病、戰爭或恐怖主義行為或資源短缺，可能擾亂我們的研究候選藥物開發和已獲批准的藥物商業化努力，並對結果產生不利影響。

我們正在進行或計劃中的臨牀研究和已批准的藥物商業化努力可能會因自然或人為災難的發生而無限期推遲或中斷，包括流行病、大流行、網絡攻擊、戰爭行為或恐怖主義行為，或資源短缺。例如，新冠肺炎已經導致選擇性手術的減少和暫停，這對我們進行臨牀試驗的能力產生了負面影響，如果這種情況持續下去，可能會減少ZYNRELEF、HTX-019和HTX-034如果獲得批准，在美國或其他市場的潛在市場機會。此外，新冠肺炎已經放慢了識別癌症的診斷程序，並可能減少尋求治療的新癌症患者的數量，這可能會對我們的新藥產品產生負面影響。我們也容易受到其他災害的破壞，如停電、火災、洪水、颶風和類似事件。例如，自然災害或人為災難，包括流行病、大流行、網絡攻擊、戰爭或恐怖主義行為，以及由此造成的損害可能會對我們的臨牀研究的登記和參與產生負面影響，轉移我們研究地點的注意力和資源，在收集和接收我們臨牀研究數據的過程中造成意想不到的延遲，導致與FDA、EMA、英國藥品和保健產品監管機構、加拿大衞生部及其他監管機構的溝通及任何所需批准的意外延遲，並在我們的產品、我們的候選產品以及我們可能開發的任何其他產品的製造和分銷過程中造成意外的延遲。如果發生重大災難，我們的能力

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為了繼續運營，我們的業務可能會受到嚴重損害，我們可能沒有足夠的保險來彌補由此造成的任何損失。任何無法挽回的重大損失都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況。

與我們的財務狀況有關的風險

我們有虧損的歷史，我們預計在不久的將來會產生虧損，我們可能永遠不會實現或保持盈利。

我們發生了嚴重的運營虧損和運營現金流為負的情況，截至2021年12月31日，我們的累計赤字為16億美元。我們預計至少在未來幾年內將繼續產生鉅額虧損，因為我們：

此外，我們的支出數量將影響我們的盈利能力。我們的支出將在一定程度上取決於：

為了實現和保持盈利，我們必須單獨或與他人合作，成功開發、獲得監管部門對我們產品的批准、製造、營銷和銷售，包括我們目前將產品商業化的工作以及我們預期的將產品候選產品商業化的工作。我們在努力開發和商業化我們的產品和候選產品時將產生大量費用，而且我們可能永遠不會產生足夠的收入來盈利或維持盈利能力。

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未來可能需要額外的資本來使我們能夠實施我們的業務計劃，而我們可能無法籌集資金，這將迫使我們限制或停止我們的業務和相關產品開發計劃。

截至2021年12月31日，我們擁有1.576億美元的現金、現金等價物和短期投資。從歷史上看，我們主要通過出售我們的普通股和債務融資來為我們的運營提供資金，包括技術和產品研發。我們未來的資本需求和流動性將取決於眾多因素，包括但不限於：與在美國商業推出ZYNRELEF和我們的候選產品(如果獲得批准)以及使ZYNRELEF和我們的候選產品在美國以外的商業銷售相關的成本；我們的產品和候選產品的商業成功程度(如果獲得批准)；臨牀前測試和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；製造我們的產品和候選產品的時間和成本；我們追求的產品開發計劃的數量和特點以及每個計劃的進度，包括臨牀試驗的時間、成本和結果；尋求其他監管批准所涉及的時間、成本和結果；我們的研發計劃的科學進展；我們的研發計劃的規模和範圍；我們為候選產品的研究、開發、臨牀測試、製造和營銷建立和保持戰略合作或夥伴關係的能力；競爭產品的影響；如果我們將產品獨立商業化，建立銷售、營銷和分銷能力的成本和時機；為我們的候選產品和我們可能開發的任何其他產品建立臨牀和商業供應的成本；持續的新冠肺炎大流行對我們業務的影響程度；以及總體市場狀況。管理層對我們流動性的看法依賴於對ZYNRELEF擴大的美國標籤的市場機會的估計和假設, 這些估計和假設受到重大不確定性的影響，特別是因為自2021年12月標籤擴大以來已經過去了很短的時間。

我們可能無法在需要或希望的時候籌集額外的資本，或者我們可能需要以不利的條款籌集額外的資本，這可能會導致現有股東的股權稀釋。

我們可能無法在需要時以有利的條件籌集足夠的額外資本，或者根本無法籌集。如果我們無法獲得足夠的資金，我們可能被要求大幅削減或停止我們的業務。

未來任何資本要求的時間和程度將取決於許多因素，包括：

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如果我們發行額外的股權證券或可轉換為股權證券的證券來籌集資金，我們的股東的投資將受到稀釋，這種發行可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們達成的任何新的債務融資都可能涉及限制我們運營的契約。這些限制性公約可能包括對借款的限制和對我們資產使用的具體限制，以及對我們創建留置權、支付股息、贖回股本或進行投資的能力的禁止。我們的高級無擔保可轉換票據還對公司施加了某些負面契約，包括產生某些債務、設立某些留置權和出售公司資產的特許權使用費權益。如果通過與合作伙伴的安排獲得額外資金，這些安排可能要求我們以對我們不利的條款放棄對我們的一些技術、候選產品或產品的權利，或要求我們達成合作安排，否則我們將尋求開發和商業化自己。如果沒有足夠的資金，我們可能會拖欠債務，被要求推遲、縮小或取消我們的一個或多個產品開發計劃，並減少與人員相關的成本和其他成本，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們債務工具中的規定限制了我們招致額外債務的能力。

我們的高級無擔保可轉換票據的條款要求我們在採取某些行動之前，先徵得此類票據持有人的批准，包括產生某些額外債務、修改某些現有債務的條款、創建留置權或出售公司資產中的特許權使用費權益。高級無擔保可轉換票據還包含條款，在我們可能簽訂的某些重大合同下，如果我們的財務義務發生違約，就會觸發違約事件。因此，我們未來可能無法通過發行債務或出售特許權使用費權益來籌集資金，這可能會削弱我們為業務義務融資或推行業務擴張計劃的能力。

我們可能會面臨重大的產品責任索賠，這可能會耗時且成本高昂，分散管理層的注意力，並對我們獲得和維持保險範圍的能力產生不利影響。

在人體內使用藥物，無論是在臨牀研究中還是在商業上，都存在產品責任索賠的固有風險，無論藥物是否實際上是傷害的原因。我們的產品、我們的候選產品以及我們未來可能商業化銷售的其他產品可能會導致或可能已經造成傷害或危險藥物反應，在該產品或候選產品長期用於患者之前，我們可能不會了解或理解這些影響。

儘管我們投保了與臨牀試驗和產品商業銷售相關的此類風險，但我們目前的產品責任保險可能不夠充分，可能不能完全覆蓋我們可能需要支付的任何索賠或任何最終損害的費用。產品責任索賠或與我們產品相關的其他索賠，無論其結果如何，都可能要求我們在訴訟中花費大量時間和金錢，或支付鉅額損害賠償。任何成功的產品責任索賠可能會阻止我們在未來以商業上合意或合理的條款獲得足夠的產品責任保險。此外，產品責任保險可能不再有足夠的金額或可接受的費用。無法以可接受的成本獲得足夠的保險範圍或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，可能會阻止或阻礙我們產品的商業化。產品責任索賠還可能嚴重損害我們的聲譽，並推遲市場對我們產品的接受。

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如果我們的任何服務提供商被描述為員工，我們將受到僱傭和預扣税責任以及其他額外成本的影響。

我們依賴獨立的第三方為我們提供某些服務。我們與這些外部服務提供商的關係構建方式是，我們認為會產生獨立的承包商關係，而不是員工關係。獨立承包人與僱員的區別通常在於他或她在提供服務方面的自主權和獨立性。高度自治和獨立通常表示獨立的承包人關係，而高度控制通常表示僱傭關係。税務或其他監管機構可能會對我們根據現有法律和法規以及未來通過的法律和法規將服務提供商定性為獨立承包商的説法提出質疑。我們知道一些司法裁決和立法建議可能會對工人的分類方式帶來重大變化，包括加州立法機構最近通過的加州議會法案5(加州州長加文·紐瑟姆於2019年9月簽署成為法律)和議會法案2257(該法案於2020年9月生效並修訂了AB 5的某些部分)。AB 5和AB 2257通常統稱為AB 5。AB 5旨在編纂加州最高法院在Dynamex Operations West，Inc.訴洛杉磯高級法院一案中的一致裁決，該裁決引入了一種新的工人分類測試，被廣泛視為擴大了員工關係的範圍，縮小了獨立承包商關係的範圍。雖然AB5豁免了某些有執照的醫療保健專業人員，包括醫生和心理學家，但並非我們所有的獨立承包商都在豁免職業中工作。鑑於AB 5最近的一次通過, 負責其執行的監管當局幾乎沒有提供指導，其實施也存在很大程度的不確定性。此外，AB 5一直是廣泛的全國性討論的主題，其他司法管轄區也有可能制定類似的法律。因此，州、聯邦和外籍工人分類監管格局在未來幾年將是什麼樣子存在重大不確定性。目前的經濟氣候表明，在可預見的未來，關於工人分類的辯論將繼續下去。如果這樣的監管機構或州、聯邦或外國法院確定我們的服務提供者是員工，而不是獨立承包商，我們將被要求扣繳所得税，扣繳和支付社會保障、醫療保險和類似税款，支付失業和其他相關工資税，並提供某些員工福利。我們還可能對過去未繳的税款和其他費用負責，並受到處罰。因此，任何將我們定性為獨立承包商的服務提供商確定為我們的員工，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們現金的投資是有風險的，這可能會造成損失或對這些投資的流動性以及我們的運營結果、流動性和財務狀況產生不利影響。

我們的大量資產包括現金、現金等價物和短期投資。這些現金、現金等價物和短期投資受到一般信貸、流動性、市場和利率風險的影響，美國和/或全球金融危機已經並可能在未來加劇這些風險。如果信貸市場收緊，我們可能會實現某些投資的公允價值損失或這些投資的完全損失，這將對我們的運營業績、流動性和財務狀況產生不利影響。

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與我們的行業相關的風險

藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。

進行臨牀試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。例如，我們在開發我們的產品時花費了大量費用，但不能保證這樣做會產生商業上可行的產品。在獲得任何產品商業銷售的監管批准之前，我們或我們的潛在合作伙伴必須通過臨牀前測試和臨牀試驗證明我們的候選產品對於人類的預期用途是安全有效的。我們已經並將繼續承擔大量費用，並將大量時間用於臨牀前試驗和臨牀試驗。

臨牀測試的結果本質上是不確定的。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。此外，法規不是一成不變的，包括FDA在內的監管機構會改變其工作人員、解釋和做法，並在未來可能會施加比目前有效的更嚴格的要求，這可能會對我們計劃中的藥物開發和/或我們的商業化努力產生不利影響。滿足監管要求通常需要相當長的時間，根據候選產品的類型、複雜性和新穎性，可能會有很大差異。我們的業務、運營結果和財務狀況可能會因臨牀試驗的任何延遲或終止而受到重大不利影響。可能阻礙我們通過進行臨牀試驗產生商業上可行的產品的能力的因素包括：

不能保證，如果我們的臨牀試驗成功啟動和完成，我們將能夠及時獲得美國FDA或世界其他地方類似監管機構的批准。如果我們不能成功地開發和商業化我們的一個或多個候選產品，我們可能無法產生足夠的收入來實現盈利，我們在行業和投資界的聲譽可能會受到嚴重損害，每一次都會導致我們的股票價格大幅下降。

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臨牀測試的延遲可能會增加我們的成本，並推遲我們獲得監管部門批准和將我們的候選產品商業化的能力。

在我們的候選產品商業化銷售獲得監管批准之前，FDA和非美國司法管轄區的類似機構需要進行廣泛的臨牀前安全性測試和臨牀試驗，以證明其安全性和有效性。臨牀前和臨牀測試的重大延誤可能會對我們的產品開發成本產生重大影響，並推遲監管部門對我們的候選產品的批准。我們及時完成臨牀試驗的能力可能受到以下因素的影響：

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患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、受試者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、獲得和保持患者同意的能力、入選受試者是否在完成之前退出、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的藥物相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們調查的適應症的任何新藥。此外，我們依賴CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們對他們的活動有協議，但我們對CRO的實際表現的影響有限。

我們未能成功地建立、招募和監督我們的臨牀試驗，可能會推遲我們的產品開發努力，並對我們的業務產生負面影響。如果我們延遲完成任何正在進行的研究，我們的候選產品或任何其他未來候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力也將被推遲。完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們候選產品的開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們可能無法為我們正在開發的候選產品獲得監管部門的批准。監管審批也可能被推遲或撤銷，或者可能對候選產品的指定用途施加限制。如果我們無法獲得監管部門對我們正在開發的候選產品的批准，我們的業務將受到嚴重損害。

新藥獲得監管機構批准的過程非常耗時，可能會出現意想不到的延誤和成本，並需要投入大量資源。我們或我們未來的潛在合作伙伴開發的任何產品都必須獲得所有必要的監管機構批准或許可，才能在美國或其他國家/地區上市。美國FDA和外國類似的衞生當局對人類藥物產品進行了嚴格的臨牀前和臨牀測試及其他要求。由於審批或其他事件之前監管政策的變化，我們可能無法獲得必要的監管批准或許可來銷售我們目前在美國或其他司法管轄區開發的產品候選產品。此外，從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據，或者從穩定性或生物等效性研究中獲得的數據，容易受到不同解釋的影響，這些解釋可能會推遲、限制或阻止監管機構的批准或批准。

我們的候選產品可能無法獲得FDA或類似外國監管機構的監管批准，原因有很多，包括：

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FDA或類似的非美國監管機構可能需要額外的臨牀前或臨牀數據來支持批准，例如驗證性研究和其他數據或研究，以解決FDA審查過程中可能出現的問題或顧慮。監管審批也可能因其他因素而被推遲、限制或阻止。例如，在2013年、2018年和2019年，由於國會未能通過定期撥款，美國聯邦政府進入停擺狀態，暫停被認為不必要的服務。我們的開發和商業化活動可能會因美國聯邦政府未來類似的停擺而受到損害或延遲，這可能會顯著推遲FDA及時審查和處理我們提交的任何申請的能力，或者可能會提交或導致其他監管延遲，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使獲得批准，監管部門的批准也可能包括對產品上市用途的重大限制。不遵守適用的監管要求，除其他外，可能導致警告信、施加民事處罰或其他金錢支付、延遲批准或拒絕批准候選產品、暫停或撤回監管批准、產品召回或扣押、操作限制、臨牀試驗或生產中斷、禁令和刑事起訴。

此外，產品的營銷和製造受到FDA的持續審查，後來發現產品、其製造或營銷存在以前未知的問題，可能導致FDA要求對該產品或製造商進行進一步的臨牀研究或限制，包括將該產品從市場上召回。

如果未能獲得國際司法管轄區的監管批准，我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他產品將無法在海外銷售。

如果我們尋求營銷和銷售我們的產品、我們的候選產品或我們可能在美國以外的司法管轄區開發的任何其他產品的權利，我們將被要求獲得單獨的營銷批准，並遵守每個外國國家/地區的眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，在批准產品在該國銷售之前，必須先批准產品的報銷。如果我們選擇追查，我們可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。如果我們未來無法獲得非美國司法管轄區監管機構對候選產品的批准，該候選產品的商業前景可能會顯著降低，我們的業務前景可能會下降。

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即使我們正在開發的候選產品獲得監管部門的批准，他們仍可能面臨未來的開發和監管困難。如果我們不遵守持續的聯邦、州和外國法規，我們可能會失去銷售藥品的批准，我們的業務將受到嚴重損害。

即使我們在開發中的候選產品獲得了監管部門的批准，它們仍然受到FDA和類似的外國監管機構的持續要求，包括與製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、進口、出口、廣告、促銷、記錄和報告安全及其他上市後信息相關的要求。在我們開發的藥物(包括我們的產品和我們可能開發的任何其他產品)獲得初步監管批准後，我們仍將接受持續的監管審查，包括審查藥品上市後可能報告的不良藥物經驗和臨牀結果。這將包括作為批准條件的任何上市後測試或持續行動的結果。我們用來生產任何候選藥物的製造商和製造設施也將接受FDA的定期審查和檢查。如果發現我們使用的產品或製造和實驗室設施存在以前未知的一個或多個問題，FDA或外國監管機構可能會對該產品或製造設施施加限制，包括要求我們將該產品從市場上召回。對批准的產品進行任何更改，包括其製造或推廣的方式，通常都需要FDA的批准，然後才能將修改後的產品投放市場。我們和我們的合同製造商還將遵守FDA關於提交安全和其他上市後信息的持續要求。如果我們和我們的合同製造商未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將產品商業化和創收的能力。

此外，這種監管審查涵蓋公司在推廣其藥物方面的活動，對於推廣未經批准的用途的藥物或其他不適當的銷售和營銷活動，可能會受到重大處罰和限制。任何在美國獲得批准的候選產品的廣告和促銷活動都將受到FDA、司法部和衞生與公眾服務部監察長辦公室的嚴格審查。違反適用的廣告和促銷法律法規，包括為未經批准(或標籤外)用途推廣產品，將受到FDA的強制執行函、調查和調查以及民事和刑事制裁。我們還被要求向公共註冊和數據庫提交關於我們開放和完成的臨牀試驗的信息；如果不遵守這些要求，我們可能會面臨負面宣傳、罰款和處罰，這可能會損害我們的業務。我們還被要求遵守向政府當局提交有關向醫生和某些其他第三方支付費用的信息的要求；如果不遵守這些要求，我們可能會面臨負面宣傳、罰款和處罰，這可能會損害我們的業務。

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我們產品的商業使用可能會導致意外的副作用或不良反應，或者可能發生誤用事件，這可能會對我們的業務造成不利影響。

我們無法預測我們候選產品的任何商業使用，一旦獲得批准，是否會產生不良或意想不到的副作用，到目前為止，這些副作用在針對該候選產品進行的臨牀試驗中尚未明顯表現出來。此外，可能會發生產品誤用事件。這些事件，包括不良安全事件的報告等，可能導致產品召回、與我們的產品或撤回相關的產品責任行動或額外的監管控制(包括額外的監管審查和額外標籤要求)，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、現金流和運營結果產生實質性的不利影響。

如果我們不能制定美國或外國政府、保險公司、管理保健組織和其他付款人可以接受的產品定價，或安排優惠的報銷政策，我們的產品銷售將受到嚴重阻礙。

美國和外國政府、保險公司、管理醫療機構和其他醫療成本支付方為控制或降低醫療成本所做的持續努力，可能會對我們創造足夠的收入和毛利率以使我們開發的產品和候選產品具有商業可行性的能力產生不利影響。我們成功地將任何產品或候選產品商業化的能力將部分取決於政府當局、私人健康保險公司和其他組織為此類產品和候選產品及相關治療的成本建立適當的報銷水平的程度，以及將提供報銷的用途。

在美國，鑑於聯邦和州政府最近旨在降低醫療總成本的舉措，美國國會和州立法機構可能會繼續關注醫療改革，降低處方藥成本，改革聯邦醫療保險和醫療補助制度。例如，PPACA鼓勵進行比較有效性研究。此類研究對我們產品的任何不利發現都可能對我們產品的報銷產生負面影響。同樣，2018年10月24日簽署成為法律的支持法案鼓勵預防和治療阿片成癮，並開發非阿片類疼痛管理治療方法。儘管現在評估支持法案的影響還為時過早，但它可能會增加ZYNRELEF和HTX-034(如果獲得批准)的競爭，並對我們的業務產生其他負面影響。

2020年11月，HHS發佈了安全港，保護藥房福利經理(PBM)的醫療保險D部分回扣不受反回扣法規的影響。為了迴應一家行業協會代表PBMS提起的訴訟，拜登政府已同意將該規定的生效日期推遲到2023年1月1日。目前尚不清楚拜登政府是否或如何推進這一規定。

正如這些提案和舉措所證明的那樣，我們產品和候選產品在國外司法管轄區的低價格可能會對我們產品和候選產品在美國的價格產生負面影響。例如，如果通過立法或法規將美國藥品的價格與其他國家/地區的藥品成本掛鈎，如果ZYNRELEF受到歐盟或其獲得批准的其他國家的定價法規的約束，使其在這些司法管轄區的價格保持在較低水平，那麼這可能會降低產品在美國的潛在價格，從而限制我們從該產品中創造的收入。此外，2020年9月24日，FDA公佈了進口規則。儘管現在評估進口規則的影響還為時過早，但它可能會減少我們任何產品或產品候選產品在美國的收入，這些產品或候選產品也在加拿大獲得批准，並可能對我們的業務產生其他負面影響。州預算面臨的經濟壓力可能會導致各州越來越多地尋求通過限制藥品覆蓋或支付的機制來實現預算節約。州醫療補助計劃越來越多地要求製造商支付補充回扣，並要求使用任何沒有支付補充回扣的藥物事先獲得州計劃的授權。此外，美國管理式醫療保健的趨勢可能會顯著影響醫療保健服務和產品的購買，一旦獲得批准上市，可能會導致我們產品和我們的候選產品的價格更低。雖然我們無法預測是否有任何立法或監管建議

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如果這些建議將會影響我們的業務，則宣佈或採納這些建議可能會對我們的潛在收入和毛利率產生重大的不利影響。

根據反回扣法、虛假聲明法規和反腐敗法，製藥行業受到嚴格的監管和監督，這可能會導致大量額外費用，並限制我們將產品和候選產品商業化的能力。此外，任何不遵守這些規定的行為都可能導致鉅額罰款或處罰。

我們受到醫療欺詐和濫用法規的約束，這些法規由聯邦政府和我們開展業務的州以及我們可能開展業務的外國司法管轄區執行。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方任何獲得上市批准的藥物產品方面發揮着主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們的產品和獲得營銷批准的候選產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦、州和外國醫療保健法律法規的限制包括但不限於以下內容：

其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，其條款可以有多種解釋，這增加了被發現違反這些法律的風險。此外，最近的醫療改革立法加強了其中許多法律。例如，PPACA除其他外，修改了聯邦反回扣和醫療欺詐刑事法規的意圖要求，以澄清個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反它的具體意圖。此外，PPACA規定，就虛假索賠法規而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。最後，一些州，如加利福尼亞州、馬薩諸塞州和佛蒙特州，強制實施商業合規計劃，以確保遵守這些法律。

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此外，一些州的法律要求製藥公司跟蹤和報告向醫生和其他醫療保健專業人員和實體提供的付款、禮物和其他福利。同樣，PPACA中的聯邦醫生支付陽光法案要求製藥公司向聯邦政府報告向醫生和教學醫院支付的某些款項。《醫生付費陽光法案》條款要求參與聯邦醫療保健計劃的製造商在藥品商業投放後的6個月內開始收集此類信息；然而，州法律可能要求從商業投放開始就開始合規。

此外，我們還受制於《反海外腐敗法》。2020年9月，ZYNRELEF獲得了歐盟委員會的營銷授權，這是我們第一次獲得外國監管機構的批准。我們目前正在評估不斷變化的全球製藥環境，並制定協調一致的全球營銷戰略。目前，隨着我們建立大規模的製造能力，以滿足美國和世界其他地區預期的商業需求，我們預計將於2022年底將ZYNRELEF提供給歐洲的患者。《反海外腐敗法》和其他司法管轄區的類似反賄賂法律一般禁止公司及其中間人向外國政府、外國政黨或國際組織的官員提供金錢或任何有價值的東西，目的是獲得或保留業務或尋求商業優勢。最近，美國監管機構的反賄賂執法活動大幅增加，司法部和美國證券交易委員會的調查和執法程序都更加頻繁和積極。如果確定我們的業務或活動不符合或不符合美國或外國的法律或法規，可能會被處以鉅額罰款、業務中斷、失去供應商、供應商或其他第三方關係、終止必要的許可證和許可，以及其他法律或公平制裁。其他內部或政府調查或法律或監管程序，包括私人訴訟當事人提起的訴訟，也可能作為結果。

影響醫療保健行業的法律的變化也可能對我們的收入和盈利能力產生不利影響，包括新的法律、法規或司法裁決，或對與專利保護和執法、醫療保健可用性以及藥品定價和營銷相關的現有法律、法規或決定的新解釋。FDA法規和美國境內外其他監管機構發佈的法規的變化，包括新的或不同的審批要求、時間表和流程，也可能推遲或阻止我們的候選產品獲得批准，需要額外的安全監控、標籤更改、產品分銷限制或其他可能增加我們的業務成本並對我們的產品和候選產品的市場產生不利影響的措施。美國頒佈的醫療改革、關於從其他司法管轄區進口低成本競爭藥品的新立法或實施現有法定條款以及關於比較有效性研究的立法都是以前頒佈的以及未來可能發生的法律變化的例子，這些法律可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及我們的業務削減或重組。對我們業務的任何處罰、損害賠償、罰款、削減或重組都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。儘管合規項目可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險並不能完全消除。任何因違反這些法律或法規而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。此外，實現並維持對適用的聯邦、州和外國隱私、安全和欺詐法律的遵守可能會被證明代價高昂。

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如果確定我們是在促進“標籤外”使用藥物或以不真實和誤導性的方式進行宣傳，我們可能會招致重大責任。

我們被禁止宣傳我們的產品、我們的候選產品或任何我們可能開發用於“標籤外”用途的其他產品，或以不真實和誤導性的方式宣傳其標籤中未描述的且與FDA批准的用途不同的任何產品。醫生可能會開出藥品用於非標籤用途，這種標籤外用途在醫學專科中很常見。FDA和其他監管機構不規範醫生的治療選擇。然而，它們確實限制了製藥公司及其銷售代表傳播有關非標籤使用的信息。FDA和其他監管機構積極執行法規，禁止推廣用於非標籤用途的產品和推廣未獲得上市許可的產品。被發現宣傳產品用於標籤外用途的公司可能會受到重大責任，包括民事和行政補救以及刑事制裁。儘管對標籤外的推廣有監管限制，但FDA和其他監管機構允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷性的科學交流。

FDA或其他監管機構可能會得出結論，認為我們違反了適用的法律、規則或法規，因此我們可能面臨重大責任，包括民事和行政補救以及刑事制裁。這種執法行動可能會損害我們的聲譽，並將我們管理層的注意力從我們的業務運營上轉移開。同樣，我們的分銷和合同合作伙伴以及提供供應商支持服務的合作伙伴也可能成為監管調查的對象，涉及對我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他產品的標籤外促銷，或對其進行補救或制裁，這可能會對我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的或觸發賠償義務的任何其他產品的銷售產生不利影響。這些後果反過來可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響，並可能導致我們普通股的市值下降。

醫療改革可能會增加我們的支出，並對我們的產品、我們的候選產品和我們可能開發的任何其他候選產品的商業成功產生不利影響。

PPACA包括許多影響製藥公司的條款。例如，PPACA尋求通過私人醫療保險改革和擴大醫療補助，將醫療保險覆蓋範圍擴大到沒有保險的人。PPACA還向製藥商施加了大量成本，例如增加了支付給Medicaid的回扣的責任，必須向某些參加Medicare處方藥福利的人提供新藥折扣，以及向美國所有品牌處方藥製造商徵收年費。PPACA還要求增加披露義務--包括“陽光”法律所要求的義務--以及擴大現有計劃，該計劃要求某些類型的醫院和聯邦補貼診所提供藥品折扣，幷包含可能降低藥品報銷水平的成本控制措施。PPACA的這些方面和其他方面，包括可能與實施PPACA相關的規定，可能會增加我們的費用，並對我們成功地將我們的產品、我們的候選產品以及我們可能開發的任何其他候選產品進行商業化的能力產生不利影響。

我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或可比外國監管機構的類似法規、向FDA或可比外國監管機構提供準確信息、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及可比外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工的不當行為也可能涉及不適當地使用

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在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們受到某些數據隱私和安全要求的約束，這些要求非常複雜，有時很難遵守。任何未能確保遵守這些要求的行為都可能使我們受到罰款、處罰並損害我們的聲譽。

我們被要求在適用的情況下遵守眾多聯邦和州法律，包括州安全違規通知法、州健康信息隱私法以及管理個人信息收集、使用和披露的聯邦和州消費者保護法。例如，CCPA於2020年1月1日生效，賦予加州居民更大的權利，可以訪問和請求刪除他們的個人信息，選擇不共享某些個人信息，並獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對可能增加數據泄露訴訟的數據泄露的私人訴權。儘管CCPA包括對某些臨牀試驗數據的豁免，以及HIPAA下受保護的健康信息，但該法律可能會增加我們的合規成本，並可能增加我們在收集有關加州居民的其他個人信息方面的潛在責任。CCPA促使了一系列關於新的聯邦和州隱私立法的提案，包括科羅拉多州和弗吉尼亞州通過的法律。此外，2020年11月3日獲得加州選民批准並於2023年1月1日生效的CPRA將修改和擴大CCPA及其附帶義務，包括通過一個新的執行機構-加州隱私保護局-尚未敲定的實施條例。其他國家也已經或正在制定管理個人信息收集、使用和傳輸的法律，例如2018年5月生效的歐盟一般數據保護條例和2000年4月在加拿大生效的《個人信息保護和電子文件法》。這些法律和未來採用的類似法律可能會增加我們的潛在責任，增加我們的合規成本，並對我們的業務產生不利影響。此外，根據HIPAA，大多數可能開出我們銷售產品的處方以及我們可能從誰那裏獲得患者健康信息的醫療保健提供者都受到HIPAA的隱私和安全要求的約束。我們不是HIPAA承保實體，也不打算成為HIPAA承保實體，我們也不作為任何承保實體的業務夥伴運營。因此，這些隱私和安全要求不適用於我們。然而，如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式從承保實體獲取個人可識別的健康信息，或因協助和教唆違反HIPAA的行為，我們可能會受到刑事處罰。我們無法預測，如果不允許向我們披露健康信息，我們的行為是否會受到起訴。這些法律可能會給我們造成責任或增加我們的經營成本，任何不遵守的行為都可能導致我們的聲譽受損，並可能被罰款和處罰。

安全漏洞和其他中斷可能會危及我們的信息並使我們承擔責任，這將導致我們的業務和聲譽受損。

在我們的正常業務過程中，我們收集和存儲敏感數據，包括知識產權、我們的專有業務信息和供應商的信息，以及臨牀試驗參與者和員工的個人身份信息。同樣，我們的第三方提供商擁有我們的某些敏感數據。這些信息的安全維護對我們的運營和業務戰略至關重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，或者由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破。任何此類入侵都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被竊取。隱私和數據保護的立法和監管環境繼續發展，隱私和數據保護問題受到越來越多的關注，可能會影響我們的業務，包括最近在大多數州頒佈的要求安全違規通知的法律。因此，任何訪問、披露或其他信息丟失，包括我們的數據在我們的合作伙伴或第三方提供商處被破壞，都可能導致經濟損失和法律索賠或訴訟，以及

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保護個人信息隱私的法律責任，擾亂我們的運營以及我們合作伙伴和第三方提供商的運營，並損害我們的聲譽，這可能會對我們的業務產生不利影響。儘管我們為此類風險投保的金額不超過年度總限額，但我們的網絡責任保險可能不夠充分，並且可能不能完全覆蓋我們可能需要支付的任何索賠或任何最終損害賠償的費用。任何成功的網絡責任索賠可能會阻止我們在未來以商業上合意或合理的條款獲得足夠的網絡責任保險。此外，網絡責任保險可能不再有足夠的金額或可接受的費用。無法以可接受的成本獲得足夠的網絡覆蓋範圍或以其他方式防範潛在的網絡責任索賠，可能會阻止或阻礙我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他候選產品的開發或商業化。網絡責任索賠還可能嚴重損害我們的聲譽，並推遲市場對我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他候選產品的接受。

我們使用危險材料可能會使我們承擔責任、罰款和制裁。

我們的實驗室和臨牀檢測有時涉及使用危險、放射性或其他有毒物質。關於如何使用、製造、處理、存儲和處置這些材料，我們受聯邦、州和地方法律法規的約束。

儘管我們相信我們處理和處置此類材料的安全程序在所有實質性方面都符合所有聯邦、州和地方法規和標準，但這些材料始終存在意外污染或傷害的風險。一旦發生事故，我們可能要對由此造成的任何損害負責，我們還可能受到罰款和處罰，這種責任和成本可能超過我們的財力。如果我們不遵守這些法規和標準，或不遵守我們的運營許可證附帶的條件，許可證可能會被吊銷，我們可能會受到刑事制裁和重大經濟責任，或者被要求暫停或修改我們的運營。遵守環境和其他法律可能代價高昂，當前或未來的法規可能會損害我們的產品開發努力。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能充分保護或執行我們的知識產權，我們可能會損失寶貴的資產或招致昂貴的訴訟來保護我們的權利。

我們的成功將在一定程度上取決於我們獲得專利和維護商業祕密保護的能力，以及在不侵犯他人專有權的情況下成功地保護這些專利免受挑戰的能力。我們已經提交了多項美國專利申請，涉及各種聚合物的組成、特定產品、產品組和加工技術。截至2021年12月31日，我們共有32項已獲授權的美國專利和105項已獲授權(或已註冊)的外國專利。生物可降解技術的專利將於2026年3月到期。目前，CINVANTI由9項在美國頒發的專利和兩項在日本頒發的專利涵蓋，這些專利的到期日從2035年9月到2036年2月不等。目前，Sustol在美國擁有6項專利，在法國、德國、香港、愛爾蘭、意大利、日本、西班牙、瑞典、瑞士、臺灣和英國等國家和地區擁有18項專利。覆蓋Sustol的美國專利將於2024年9月到期；覆蓋Sustol的外國專利將於2025年9月到期。目前，ZYNRELEF受到美國頒發的13項專利和外國頒發的85項專利的保護，其中包括阿爾巴尼亞、澳大利亞、奧地利、比利時、保加利亞、加拿大、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、香港、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、日本、韓國、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬其頓、馬耳他、墨西哥、摩納哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、塞爾維亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、中國臺灣, 土耳其和英國。涵蓋ZYNRELEF的美國專利的到期日為2034年3月至2035年4月；涵蓋ZYNRELEF的外國專利的到期日為2033年11月至2035年4月。HTX-019包括在美國頒發的9項專利和兩項在日本頒發的專利，這些專利的有效期從2035年9月到2036年2月，日本的專利有效期從2029年3月到2035年9月。HTX-034受美國頒發的10項專利和阿爾巴尼亞、澳大利亞、奧地利、比利時、保加利亞、加拿大、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、香港、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、日本、韓國、拉脱維亞、立陶宛、

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盧森堡、馬其頓、馬耳他、墨西哥、摩納哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、塞爾維亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、臺灣、土耳其和英國。涵蓋HTX-034的美國專利的到期日為2034年3月至2035年4月；涵蓋HTX-034的外國專利的到期日為2033年11月至2035年4月。我們的政策是積極在美國尋求專利保護，並在選定的外國尋求同等的專利主張，從而為可能對我們的業務發展具有商業重要性的新技術和物質的組成尋求專利覆蓋。授予的專利包括產品組成、使用方法和製備方法的權利要求。我們現有的專利可能不包括未來的產品，可能不會發布額外的專利，當前的專利或未來發布的專利可能不會提供有意義的保護或證明是商業利益。

包括我們在內的製藥公司的專利地位是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。此外，在專利頒發之前，專利申請中要求的覆蓋範圍可以大大減少。因此，我們的專利申請不能授予專利，任何已頒發的專利可能不能為我們的候選產品提供足夠的保護，或提供足夠的保護，使我們在競爭技術中獲得商業優勢，或者如果受到挑戰或規避，可能被視為無效。在美國的專利申請在提交後至少18個月是保密的。因此，我們不能確定我們正在進行的專利申請將導致任何專利的頒發，或者不受其他方的侵權或其他索賠。我們的競爭對手也可能獨立開發與我們類似的產品，或圍繞我們的設計或以其他方式繞過向我們發放或許可的專利。此外，一些國家的法律可能不會像美國法律那樣保護我們的專有權利。

我們可能會簽訂合作協議，使我們承擔必須履行的義務，並要求我們管理與第三方的複雜關係。未來，如果我們無法根據這些協議履行我們的義務或管理我們與合作者的關係，我們的收入可能會下降。我們知識產權的損失或減損可能會導致我們的第三方合作伙伴決定終止與我們的協議。此外，這些協議通常很複雜，包含可能引起法律糾紛的條款，包括關於知識產權所有權和合作數據的潛在糾紛。此類糾紛可能導致漫長、昂貴的訴訟或仲裁，要求我們將管理時間和資源轉移到此類糾紛上。

由於製藥和生物技術公司的專利地位涉及複雜的法律和事實問題，無法確切地預測專利的可執行性。在美國，包括我們的產品和過程在內的產品和方法將獲得的最終專利保護程度仍然不確定，並取決於這些國家的專利局、法院和立法者決定的保護範圍。2011年頒佈的《美國發明法》對美國的某些專利法進行了改革，這可能會帶來額外的不確定性。專利一旦頒發，可能會受到質疑、無效或規避。隨着越來越多的產品使用我們的專有產品平臺進行商業化，或者任何產品都取得了更大的商業成功，我們的專利更有可能受到潛在競爭對手的挑戰。

我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們要求我們的員工、顧問、顧問和合作者與我們簽署適當的保密和發明轉讓協議。這些協議通常規定，在個人與我們的關係過程中開發或向個人披露的所有材料和機密信息應保密，除非在特定情況下不向第三方披露，而因個人與我們的關係而產生的所有發明應是我們的專有財產。這些協議可能會被違反，在某些情況下，我們可能沒有適當的補救措施來解決違反協議的問題。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發基本相同的專有信息和技術，對我們的信息和技術進行反向工程，或以其他方式獲得我們的專有技術。我們可能無法有意義地保護我們在商業祕密、技術訣竅和其他非專利技術方面的權利。我們可能不得不訴諸訴訟來保護我們的知識產權，或確定其範圍、有效性或可執行性。此外，美國專利商標局宣佈的干涉程序可能是必要的，以確定與我們的專利申請有關的發明的優先權。執行或捍衞我們的所有權代價高昂，可能會導致我們的資源被轉移，而且可能不會被證明是成功的。此外，美國以外的法院可能會減少

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願意保護商業祕密。為了強制執行和確定我們所有權的範圍，可能需要昂貴和耗時的訴訟。任何未能執行或保護我們的權利都可能導致我們失去排除他人使用我們的技術開發或銷售競爭產品的能力。

我們可能會侵犯他人的知識產權，任何訴訟都可能迫使我們停止開發或銷售潛在產品，並可能代價高昂，轉移管理層的注意力，損害我們的業務。

我們必須能夠在不侵犯其他方專有權利的情況下開發產品。由於我們經營的市場涉及擁有大量專利組合的老牌競爭對手，包括與各種聚合物的組成、特定產品、產品組和加工技術相關的專利，因此我們可能很難在不侵犯他人專有權的情況下使用我們的技術或開發產品。因此，存在第三方可能對我們的產品、我們的候選產品或我們的技術提出侵權索賠的風險。我們可能無法圍繞他人的專利技術或發明進行設計，我們可能無法以可接受的條款獲得使用專利技術的許可，或者根本無法獲得許可。如果我們不能在不侵犯他人專有權的情況下運營，我們將無法開發或商業化我們的部分或全部候選產品，因此將無法獲得產品收入。

製藥業在美國和世界其他地方頒發的許多專利的有效性、範圍和可執行性方面存在相當大的不確定性。我們目前無法確定未來可能授予第三方的專利的最終範圍和有效性，也無法確定哪些專利可能被我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他候選產品的未來製造、使用或銷售所侵犯。部分由於這種不確定性，製藥業在專利和其他知識產權方面已經發生了重大訴訟，我們預計可能會繼續發生。我們可能不得不針對侵犯我們的專利和其他知識產權或挑戰我們的專利或商標申請的第三方強制執行我們的知識產權。例如，在美國，創新藥物產品的推定仿製藥(包括創新包括現有產品的新藥物傳遞方法的產品，如我們佔據的藥物傳遞市場)可以提交縮寫新藥申請(ANDA)，並在這樣做時證明其產品沒有侵犯創新者的專利或創新者的專利無效。這通常會導致創新者和ANDA申請者之間的訴訟。這類訴訟在美國通常被稱為“第四款”訴訟。這些訴訟可能會對我們的任何產品、我們的候選產品或我們可能開發的未來可能上市的任何其他候選產品造成新的或額外的仿製藥競爭，並可能減少產品收入。

如果我們被要求在專利侵權訴訟中為自己辯護，我們可能會招致鉅額費用，而且無論訴訟的是非曲直或結果如何，訴訟可能會轉移管理層的注意力。這些法律行動可能尋求損害賠償，並尋求禁止對被指控的產品或過程進行測試、製造和營銷。除了可能造成重大損害的責任外，我們還可能被要求重新設計受影響的產品或獲得許可證，以繼續製造或銷售被指控的產品或工藝，並且任何此類專利所需的任何許可證可能無法以可接受的條款提供給我們，如果根本沒有的話。競爭對手可能會起訴我們，以拖延推出我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他候選產品。任何訴訟，包括確定發明優先權的任何干擾或派生程序、對美國或美國以外國家專利的異議或其他授權後審查程序，或針對我們合作伙伴的訴訟，都可能代價高昂且耗時，並可能損害我們的業務。我們預計在某些情況下可能需要訴訟來確定我們某些專有權利的有效性和範圍。在其他情況下，可能有必要提起訴訟，以確定第三方聲稱的與我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他候選產品的製造、使用或銷售相關的某些專利權的有效性、範圍和/或未侵權行為。最終，這類訴訟的結果可能會對我們的專利或其他專有權利的有效性和範圍產生不利影響，或阻礙我們製造和營銷我們的產品、我們的候選產品或我們可能開發的任何其他候選產品的能力。

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我們定期審查有關他人開發努力的公開信息，以確定這些努力是否可能侵犯我們的專有權。我們可能會認定，為了對他人行使我們的專有權利，訴訟是必要的。這樣的訴訟可能會導致鉅額費用，無論其結果如何，而且可能不會以有利於我們的方式解決。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格一直並可能繼續波動。

總的來説，股票市場，特別是生物技術和生命科學公司，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。這些廣泛的市場波動可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。此外，我們股票的交易量有限，可能會導致其波動性。考慮到我們的業務所處的階段，我們的股價可能會特別不穩定。

在過去，在特定公司的證券市場價格波動之後，經常會有針對該公司的訴訟。如果對我們提起這類訴訟，可能會花費極高的費用，並分散管理層的注意力和我們公司的資源。

我們的公司註冊證書、我們的章程和特拉華州法律包含的條款可能會阻止另一家公司收購我們，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

特拉華州法律、我們的公司註冊證書和我們的章程的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併或收購，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。此外，這些規定可能會使股東更難更換或撤換我們的董事會，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。這些規定包括授權發行“空白支票”優先股，而無需股東採取任何行動。

此外，適用於我們的特拉華州公司法第203條禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東合併或與我們合併，除非獲得某些批准，從而可能阻止、推遲或阻止對我們公司的控制權變更。

淨營業虧損結轉或研發信貸結轉的未來利用可能會因最近的所有權變更而受到影響。

我們相信，我們的淨營業虧損和研發信貸結轉，以及某些其他税務屬性，可能受到1986年《國內税法》(IRC)第382條的限制。因此，我們的遞延税項資產及相關估值撥備已因營運虧損淨額及研發信貸結轉的估計影響而減少，而我們目前估計該等信貸結轉可能到期，但仍未使用。由於IRC提供的所有權變更限制以及2018年12月31日之後所有權變更的類似國家規定，包括可能與我們股東未來的股權融資或市場交易相關的條款，對我們剩餘淨運營虧損和研發信貸結轉的利用仍可能受到重大年度限制。

52

我們的業務可能會因為維權股東的行動而受到負面影響。

在過去的幾年裏，針對生物製藥行業的許多公司發起了代理權競爭。如果面臨代理權競爭，我們可能無法成功應對競爭，這將擾亂我們的業務。即使我們成功了，我們的業務也可能受到涉及我們的代理權競爭的不利影響，因為：

這些行動可能會導致我們普通股的市場價格經歷一段時間的波動。

如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，我們履行報告義務的能力和我們普通股的交易價格可能會受到負面影響。

重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，因此我們的財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。因此，重大弱點增加了我們報告的財務信息包含重大錯誤的風險。

我們定期審查和更新我們的內部控制、披露控制和程序以及公司治理政策。此外，根據2002年的薩班斯-奧克斯利法案，我們必須每年報告我們對財務報告的內部控制。任何內部控制制度，無論其設計和運作如何良好，在一定程度上都是以某些假設為基礎的，只能提供合理的、而不是絕對的保證，保證系統的目標得以實現。如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所認定我們對財務報告的內部控制無效，或者我們發現未來需要改進的領域，這些缺陷可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響。

如果我們不能得出結論認為我們對我們的財務報告進行了有效的內部控制，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們對財務報告的內部控制的有效性提供無保留意見，投資者可能會對我們的財務報表的可靠性失去信心。未能遵守報告要求也可能使我們受到美國證券交易委員會、納斯達克資本市場或其他監管機構的制裁和/或調查。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將成為我們股東的收益來源。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們目前和未來的所有收益，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

53

沒有。

截至2021年12月31日，我們在加利福尼亞州聖地亞哥簽訂了52,148平方英尺的實驗室和辦公空間的運營租約，租期將於2025年12月31日到期. 2021年10月，我們簽訂了一項轉租協議，轉租了加利福尼亞州聖地亞哥23,873平方英尺的實驗室和辦公空間，預計將於2022年5月1日或之前交付給轉租户。轉租協議將於2025年12月31日到期，並與轉租空間的經營租賃同時終止。

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

不適用。

54

第II部

關於我們普通股的信息

我們的普通股在納斯達克資本市場交易，代碼為“HRTX”。

股東

截至2022年2月4日，我們普通股的紀錄持有者人數為95人。

股利政策

我們從未為我們的普通股支付過股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們業務的運營和擴展，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。

股票表現圖表

以下內容未被視為已在美國證券交易委員會“備案”，且不得以參考方式納入我們根據1933年證券法(經修訂)或根據交易法提交的任何申報文件，無論該等申報文件是在本申請日期之前或之後作出的，也不論該等申報文件中是否包含任何參考語言。

55

下圖顯示了一項投資的價值於二零一零年十二月三十一日支付100元6在蒼鷺治療公司的普通股中，N阿斯達克綜合指數(美國)以及N阿斯達克生物技術指數。所有價值都假定對這些指數所包括的公司支付的股息的税前價值進行再投資，並計算到12月31日。^ST每一年。圖表中顯示的比較是基於在……上面請注意，圖表中顯示的股價表現並不代表、也不打算預測我們股票未來的潛在表現。

發行人購買證券

沒有。

未登記的股權證券銷售和收益的使用

沒有。

56

您應閲讀以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們已審計的財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註和其他財務信息。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。您應審閲本年度報告(Form 10-K)第1A項中包含的“風險因素”，以討論可能導致我們的實際結果與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同的重要因素。

引言

管理層對財務狀況和業務成果的討論和分析作為綜合財務報表和附註的補充，列入項目8在本年度報告表格10-K中，以幫助瞭解我們的財務狀況、財務狀況的變化和我們的經營業績。我們的討論安排如下：

概述

我們是一家商業階段的生物技術公司，專注於通過開發一流的治療方法來解決一些最重要的未得到滿足的患者需求，以改善患者的生活。我們先進的科學、專利技術和創新的藥物發現和開發方法使我們能夠創建一系列產品並將其商業化，旨在提高急性護理和腫瘤患者的護理標準。

CINVANTI^®(前列)可注射乳劑(“欣萬泰”)和舒舒坦^®(格拉司瓊)緩釋注射劑(“Sustol”)在美國都被批准用於預防化療引起的噁心和嘔吐。ZYNRELEF^®(布比卡因和美洛昔康)緩釋液(“ZYNRELEF”)已在美國和31個歐洲國家獲得批准，用於治療術後疼痛。在我們的急性護理專營權內，我們還在開發HTX-019，一種預防術後噁心和嘔吐(PONV)的研究藥物，以及HTX-034，一種研究藥物，我們的下一代候選產品，用於治療術後疼痛。

57

產品淨銷售額

產品淨銷售額包括將CINVANTI、Sustol和ZYNRELEF(統稱為我們的“產品”)銷售給有限數量的專業分銷商和全線批發商(統稱為“客户”)所確認的收入，減去適用的銷售津貼。有關收入確認政策的更多詳細信息，請參閲本年度報告的Form 10-K中的“關鍵會計政策和估計”部分。

產品銷售成本

產品銷售成本與生產、包裝和向客户交付產品的成本有關。這些成本包括原材料、勞動力、製造和質量控制管理費用、設備折舊以及運輸和分銷成本。有關我們庫存政策的更多詳細信息，請參閲本年度報告的Form 10-K中的“關鍵會計政策和估計”部分。

研發費用

研究和開發的所有成本都在發生的期間內支出。研發費用主要包括製造、臨牀和臨牀前開發、監管、質量和醫療事務人員的工資、股票薪酬和其他相關成本。其他研究和開發費用包括支付給外部服務提供商和顧問的專業費用、臨牀和臨牀前試驗和研究開發中使用的設施成本和材料。

目前，由於臨牀試驗過程中固有的風險，我們無法確定地估計我們在繼續開發我們的候選產品時將產生的成本。除了與我們的臨牀項目相關的外包服務的成本外，我們通常不按項目跟蹤研發費用；相反，我們按發生的成本類型跟蹤此類費用。

我們預計2022年研發費用將減少，因為ZYNRELEF於2021年5月獲得批准，HTX-019用於PONV的NDA於2021年11月提交，支持未來療效補充以進一步擴大ZYNRELEF適應症所需的數據包括來自有限數量程序的藥代動力學、安全性和藥效學數據。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務和會計、信息技術、法律和人力資源職能人員的薪金、股票薪酬和其他相關費用。其他一般和行政費用包括法律、投資者關係、會計和其他一般公司用途的專業費用、設施成本和保險，否則不包括在研究和開發費用中。我們預計2022年的一般和行政費用將與2021年保持一致。

銷售和市場營銷費用

銷售和市場營銷費用主要包括員工工資及相關成本、股票薪酬支出以及銷售運營、市場營銷和市場準入的其他相關成本。其他銷售和營銷成本包括與ZYNRELEF推出活動相關的專業費用和商業化成本，以及與CINVANTI和Sustol相關的持續成本。我們預計2022年銷售和營銷費用將增加，因為2021年不包括我們急性護理銷售團隊的全年成本，因為ZYNRELEF於2021年7月推出。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(費用)，淨額主要由我們的現金、現金等價物和短期投資賺取的利息收入組成。此外，其他收入(費用)，淨額包括與本公司應付可轉換票據相關的利息支出、債務折價攤銷和債務發行成本，以及財產和設備減值。

58

關鍵會計政策和估算

對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些合併財務報表是按照美國公認的會計原則編制的。這些財務報表的編制要求我們做出影響資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的相關披露的估計和判斷。我們持續評估我們的估計，包括與收入確認、投資、庫存、應計臨牀負債、所得税和基於股票的薪酬相關的估計。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下屬合理的假設作出估計，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。

我們在編制合併財務報表時使用的關鍵會計政策涉及重大判斷和估計，包括以下內容：

收入確認

產品銷售

我們的產品通過有限數量的客户在美國分銷，這些客户轉售給我們產品的最終用户--醫療保健提供商和醫院。

收入的確認金額反映了我們預期用我們的產品換取的對價。為了在主題606的範圍內確定與客户的合同的收入確認，我們執行以下5個步驟：(I)標識與客户的合同；(Ii)標識合同的履行義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履行義務；以及(V)當我們滿足履行義務時確認收入。

產品銷售折扣

我們確認產品銷售免税額為在同期確認相關收入時產品銷售額的減少。產品銷售免税額是基於相關銷售的欠款或理賠金額。這些估計考慮了我們與客户的協議條款、歷史產品退貨、回扣或折扣、產品的保質期以及特定的已知市場事件，如競爭性定價和新產品推出。如果未來的實際結果與我們的估計不同，我們可能需要調整這些估計，這可能會對調整期內的產品銷售和收益產生影響。我們的產品銷售折扣包括：

59

我們認為，我們對產品退貨的估計額度需要高度的判斷，並可能根據我們的經驗和某些定量和定性因素而發生變化。我們認為，我們對分銷商費用、GPO折扣、回扣和行政費用以及醫療補助回扣的估計津貼不需要高度判斷，因為這些金額在相對較短的時間內結算。

我們的產品銷售津貼和相關應計項目在每個報告期進行評估，並在趨勢或重大事件表明估計的變化是適當的時進行調整。產品銷售津貼估計的變化可能會對我們的運營結果和財務狀況產生重大影響。

投資

我們投資於各種類型的證券，包括美國國庫券和政府機構債券、公司債務證券和商業票據。截至2021年12月31日，我們擁有7150萬美元的投資，這些投資在公允價值層次中被歸類為1級或2級。由第1級投入釐定的公允價值採用相同資產在活躍市場的報價。由第2級投入釐定的公允價值使用可觀察到的數據點，例如類似資產的報價、不活躍市場的報價或其他可觀察到的投入。該等證券最初按交易價格估值，其後利用第三方服務供應商評估公允價值，該第三方服務供應商使用可直接或間接觀察的報價以外的資料評估公允價值，例如收益率曲線、波動因素、信用利差、違約率、損失嚴重程度、標的工具或債務的當前市場及合約價格、經紀及交易商報價，以及其他相關經濟指標。我們執行某些程序來確認這些持股的公允價值，在此過程中，我們應用判斷和估計，如果發生變化，可能會對我們的財務狀況報表產生重大影響。

庫存

在先進先出或先進先出的基礎上，存貨以成本或估計可變現淨值中的較低者表示。我們定期分析庫存水平，並將過時的庫存、成本基礎超過估計可變現價值的庫存以及超過預期銷售要求的庫存數量減記為產品銷售成本。確定庫存成本是否可以變現需要管理層進行估算。如果實際市場狀況不如管理層預期的那樣有利，可能需要額外減記庫存，這將被記錄為產品銷售成本。

應計臨牀負債

我們根據完成的工作應計臨牀成本，這取決於對臨牀試驗進展和相關費用的估計。與臨牀試驗相關的合同在期限上差異很大，可能是固定金額，基於某些或有事件或交付成果的實現，可能是基於實際發生的成本的可變金額，以特定限制為上限，或包含這些要素的組合。修訂在引起修訂的事實被知道的期間記錄在研究和開發費用中。從歷史上看，修訂不會導致研發費用發生實質性變化；然而，臨牀試驗方案的修改或臨牀試驗的取消可能會導致我們的運營結果發生重大費用。

60

所得税

在為財務報表目的確定所得税費用時，我們會做出某些估計和判斷。這些估計和判斷髮生在某些遞延税項資產和負債的計算中，這些遞延税項資產和負債是由於為税務和財務報表目的確認收入和費用的時間上的差異而產生的。作為編制綜合財務報表過程的一部分，我們被要求估計我們經營的每個司法管轄區的所得税。這一過程包括根據最新的税法估計我們目前的税收敞口，並評估由於税收和財務報表目的項目的不同處理而產生的臨時差異。

我們評估我們能夠收回遞延税項資產的可能性。在此過程中，我們考慮了所有可用證據，無論是正面的還是負面的，包括我們的歷史收入和虧損水平、與未來應納税所得額估計相關的預期和風險以及持續審慎和可行的税務籌劃策略。當遞延税項資產很可能不會變現時，會提供估值撥備。在2021年12月31日，由於我們的淨營業虧損結轉和其他遞延税項資產實現未來税收優惠的不確定性，我們建立了估值撥備來抵消我們的遞延税項資產。

如果我們收回遞延税項資產的能力發生變化，我們將在我們確定更有可能收回遞延税項資產的期間確認我們的税收撥備的好處。

基於股票的薪酬

我們通常根據股東批准的基於股票的薪酬計劃授予基於股票的薪酬獎勵。根據我們修訂和重新修訂的2007年股權激勵計劃，我們已經並可能在未來向員工、董事、顧問和顧問授予股票期權和限制性股票獎勵。此外，我們的所有員工都有資格參加我們修訂後的1997年員工股票購買計劃，該計劃允許員工通過工資扣減以折扣價購買普通股。在我們於2014年1月在納斯達克資本市場重新上市之前，我們向某些員工發放了非計劃股票期權，如本年度報告10-K表第12項所述。這些非計劃股票期權授予是以S-8表格向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)登記的。

我們估計了使用Black-Scholes期權定價模型授予的股票期權的公允價值。這一公允價值然後在獎勵的必要服務期內攤銷。布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求輸入主觀假設，包括每個期權的預期壽命和標的股票的價格波動性。預期波動率是基於我們歷史上的股價波動率。員工股票期權的預期年限代表簡化方法所允許的期權合同期限和加權平均行權期的平均值。

由於基於股票的薪酬支出是基於最終預期授予的獎金，因此估計沒收的薪酬支出已減少。沒收在發放時進行估計，如果實際沒收與這些估計不同，則在隨後的期間進行必要的修訂。沒收是根據歷史經驗估計的。布萊克-斯科爾斯期權定價模型下使用的假設的變化可能會對我們的淨虧損和每股淨虧損產生重大影響。

近期會計公告

見本年度報告第8項所列合併財務報表附註2的表格10-K。

61

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度

產品淨銷售額

在截至2021年12月31日的一年中，產品淨銷售額為8,630萬美元，而2020年同期為8,860萬美元。

產品淨銷售額--腫瘤護理

在截至2021年12月31日的一年中，CINVANTI的產品淨銷售額為7350萬美元，而2020年同期為8780萬美元。截至2021年12月31日的一年中，CINVANTI的產品淨銷售額下降是由於新冠肺炎大流行相關癌症篩查程序的減少導致新患者治療開始減少，以及仿製藥套利的揮之不去的影響。任何購買和賬單產品的CMS報銷率是基於該產品的平均售價(“ASP”)，包括任何具有相同J代碼的仿製產品加6%。ASP基於歷史上四個季度的滾動平均計算，該計算在兩個季度後生效。這四個季度的平均期和兩個季度的滯後意味着，當仿製藥首次進入市場時，它們將受益於能夠以比實際銷售價格高得多的平均價格獲得報銷。當仿製藥獲得高於銷售價格的報銷率的這段時間被稱為“仿製套利”，它可以持續幾個季度。Emend的通用版本^®IV(Fosaprepant)於2019年9月推出，與CINVANTI競爭。儘管這種通用套利的影響仍在某些賬户中揮之不去，但我們預計2022年及以後我們的腫瘤護理特許經營權的產品淨銷售額將增長。

在截至2021年12月31日的一年中，Sustol的產品淨銷售額為990萬美元，而2020年同期為80萬美元。2019年10月1日，我們做出了停止Sustol的所有折扣的商業決定，以提高產品的報銷和淨售價，這導致Sustol在2020年的產品淨銷售額大幅下降。2021年第一季度，我們恢復了Sustol的促銷和簽約，導致截至2021年12月31日的年度產品淨銷售額高於2020年同期。

產品淨銷售額-急診護理

在截至2021年12月31日的一年中，ZYNRELEF的產品淨銷售額為290萬美元。2020年沒有類似的活動，因為我們於2021年7月在美國開始了ZYNRELEF的商業銷售。

產品銷售成本

在截至2021年12月31日的一年中，產品銷售成本為4600萬美元，而2020年同期為3620萬美元。產品銷售成本主要包括與產品製造相關的原材料、勞動力和管理費用，以及運輸和分銷成本。此外，截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的產品銷售成本包括分別註銷短期Sustol庫存380萬美元和10萬美元的費用。

在FDA批准之前，製造ZYNRELEF的2360萬美元成本被記錄在前期的研發費用中。在FDA於2021年5月批准後，我們開始對與ZYNRELEF製造相關的原材料、勞動力和管理費用進行資本化。

62

研究和開發費用

研發費用由以下部分組成(單位：千)：

在截至2021年12月31日的一年中，研發支出為1.308億美元，而2020年同期為1.745億美元。這一減少主要是由於與ZYNRELEF、HTX-034和Sustol有關的費用分別減少4870萬美元、130萬美元和90萬美元，但被PONV和CINVANTI與HTX-019有關的費用分別增加560萬美元和140萬美元以及人員和相關費用增加150萬美元部分抵消。

一般和行政費用

在截至2021年12月31日的一年中，一般和行政費用為4020萬美元，而2020年同期為4220萬美元。這一減少主要是由於基於股票的薪酬支出減少。

銷售和市場營銷費用

在截至2021年12月31日的一年中，銷售和營銷支出為8720萬美元，而2020年同期為6390萬美元。這一增長主要是由於支持ZYNRELEF啟動活動的成本增加，以及支持CINVANTI和Sustol正在進行的商業化的成本增加。

其他收入(費用)，淨額

在截至2021年12月31日的一年中，其他收入(支出)淨額為290萬美元，而2020年同期為90萬美元。減少的主要原因是我們的短期投資的利息收入減少，以及我們的可轉換票據的利息支出增加。

流動性與資本資源 

我們發生了嚴重的運營虧損和運營現金流為負，截至2021年12月31日，我們累計虧損16億美元。截至2021年12月31日，我們擁有1.576億美元的現金、現金等價物和短期投資，而截至2020年12月31日的現金、現金等價物和短期投資為2.085億美元。根據我們目前的運營計劃和預測，管理層相信，公司現有的現金、現金等價物和短期投資將足以滿足公司自美國證券交易委員會提交本10-K年度報告之日起至少一年的預期現金需求。我們未來的資本需求和流動性將取決於眾多因素，包括但不限於：與在美國商業推出ZYNRELEF和我們的候選產品(如果獲得批准)以及使ZYNRELEF和我們的候選產品在美國境外商業化銷售相關的成本；我們的產品和候選產品的商業成功程度(如果獲得批准)；臨牀前測試和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；製造我們的產品和候選產品的時間和成本；我們追求的產品開發計劃的數量和特點以及每個計劃的速度，包括臨牀試驗的時間；尋求其他監管批准所涉及的時間、成本和結果；我們研發計劃的科學進展；我們研發計劃的規模和範圍；我們的

63

這些風險包括：在候選產品的研究、開發、臨牀測試、製造和營銷方面建立和維持戰略合作或合作伙伴關係的能力；競爭產品的影響；如果我們將產品獨立商業化，建立銷售、營銷和分銷能力的成本和時機；為候選產品和我們可能開發的任何其他產品建立臨牀和商業供應的成本；新冠肺炎疫情對我們業務的影響程度；以及總體市場狀況。管理層對我們流動性的看法依賴於對擴展後的美國品牌的市場機會的ZYNRELEF，它的估計和假設受到重大不確定性的影響，特別是因為自2021年12月擴大標籤以來已經過去了很短的時間。

我們可能無法在需要時以有利的條件籌集足夠的額外資本，或者根本無法籌集。如果我們無法獲得足夠的資金，我們可能被要求大幅削減或停止我們的業務。如果我們發行額外的股權證券或可轉換為股權證券的證券來籌集資金，我們的股東的投資將受到稀釋，這種發行可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們達成的任何新的債務融資都可能涉及限制我們運營的契約。這些限制性公約可能包括對借款的限制和對我們資產使用的具體限制，以及對我們創建留置權、支付股息、贖回股本或進行投資的能力的禁止。如果通過與合作伙伴的安排獲得額外資金，這些安排可能要求我們以對我們不利的條款放棄對我們的一些技術、候選產品或產品的權利，或要求我們達成合作安排，否則我們將尋求開發和商業化自己。如果沒有足夠的資金，我們可能會拖欠債務，被要求推遲、縮小或取消我們的一個或多個產品開發計劃，並減少與人員相關的成本和其他成本，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

截至2021年12月31日的年度，我們的淨虧損為2.207億美元，或每股2.24美元，而2020年同期的淨虧損為2.273億美元，或每股2.50美元。

在截至2021年12月31日的一年中，我們用於經營活動的淨現金為2.034億美元，而2020年同期為1.848億美元。用於經營活動的現金淨額增加的主要原因是與CINVANTI和ZYNRELEF正在進行的商業化有關的週轉資金的變化。

截至2021年12月31日的年度，我們通過投資活動提供的淨現金為3270萬美元，而2020年同期為2.09億美元。投資活動提供的現金減少的主要原因是，截至2021年12月31日的一年，短期投資的到期日淨額減少了3570萬美元，而截至2020年12月31日的一年，短期投資的淨購買量為2.158億美元。

截至2021年12月31日的一年，我們通過融資活動提供的淨現金為1.56億美元，而2020年同期為910萬美元。融資活動提供的現金增加主要是因為在截至2021年12月31日的一年中，從可轉換票據融資中獲得的淨收益為1.49億美元。

從歷史上看，我們主要通過出售我們的普通股和債務融資來為我們的運營提供資金，包括技術和產品研發。

64

材料現金需求

截至2021年12月31日，我們在加利福尼亞州聖地亞哥簽訂了52,148平方英尺的實驗室和辦公空間的運營租約，租期將於2025年12月31日到期. 2021年10月，我們簽訂了一項轉租協議，轉租了加利福尼亞州聖地亞哥23,873平方英尺的實驗室和辦公空間，預計將於2022年5月1日或之前交付給轉租户。轉租協議將於2025年12月31日到期，並與轉租空間的經營租賃同時終止。截至2021年12月31日，我們的經營租賃債務總額為1200萬美元，其中290萬美元在一年內到期，910萬美元在兩到五年內到期。

截至2021年12月31日，資本支出包括與我們第三方製造商的擴大活動相關的設備的不可取消承諾。210萬美元的總資本支出沒有包括在我們截至2021年12月31日的年度合併財務報表中，應在一年內到期。我們打算利用現有的財政資源，為我們在非經常開支債務項下的承擔提供資金。

截至2021年12月31日，購買義務主要包括與第三方製造商就我們產品的製造做出的不可撤銷承諾。我們截至2021年12月31日的年度綜合財務報表中沒有包括9870萬美元的總購買債務，這些債務將在一到兩年內到期。我們打算利用我們現有的財政資源，為我們在這些購買義務下的承諾提供資金。

截至2021年12月31日，未償還的可轉換票據本金總額為1.5億美元(見本年度報告Form 10-K中的合併財務報表附註)。

我們與臨牀站點和臨牀研究機構簽訂協議，進行臨牀試驗，並與合同製造機構簽訂協議，製造和供應臨牀前、臨牀和商業材料和藥物產品。我們向這些臨牀站點和臨牀研究機構支付費用的部分依據是入選的合格患者的數量和他們參與臨牀試驗的時間。在我們與代工組織的一些協議中，我們被要求履行最低採購義務。根據其中某些協議，如果我們提前終止這些協議，我們可能會受到懲罰。目前，由於臨牀場地協議、合同研究組織協議和合同製造協議的變異性，我們無法確定地估計我們將產生的未來成本。我們打算利用我們現有的財政資源，為我們根據這些承諾承擔的義務提供資金。

65

我們投資活動的主要目標是保存我們的資本，為運營提供資金。我們對利率變化的市場風險敞口主要與我們從投資組合中可以賺取的利息收入的增加或減少有關。我們與利息收入波動相關的風險僅限於我們對利率敏感型金融工具的投資。在我們現行的政策下，我們不會使用利率衍生工具來管理利率變動帶來的風險。我們通過投資短期投資級證券來緩解違約風險，如國債支持的貨幣市場基金、美國國債和機構證券、公司債務證券和商業票據。由於我們的投資通常是短期性質的，截至2021年12月31日和2020年，市場利率50個基點的變動不會對我們投資組合的公允價值產生實質性影響。雖然我們利率的變動可能會影響我們投資組合的公允價值，但在出售投資或公允價值減少被確定為永久減值之前，任何收益或虧損都不會在我們的綜合運營報表和全面虧損中確認。我們的可轉換票據上的債務具有固定的利率，因此，我們的可轉換債務不會面臨利率風險。我們尋求通過限制違約風險、市場風險和再投資風險來確保我們投資的本金的安全和保值。我們沒有任何重大的外幣債務或其他衍生金融工具。

66

關於獨立註冊會計師事務所口岸

致股東和董事會

蒼鷺治療公司

關於合併財務報表與財務報告內部控制的意見

我們審計了所附Heron治療公司(“本公司”)及其子公司截至2021年12月31日的綜合資產負債表、截至2021年12月31日年度的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們還審計了公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制，根據內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會(“COSO”)發佈。

我們認為，上述綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的年度的經營業績和現金流量，符合美國公認的會計原則。我們還認為，截至2021年12月31日，本公司在所有實質性方面都保持了對財務報告的有效內部控制，其依據是內部控制--綜合框架(2013)由COSO發佈。

Oum&Co.LLP於2021年7月15日加入WithumSmith+Brown，PC，並於2021年2月24日對該等報表發表了意見。Oum&Co.LLP對截至2020年12月31日的兩個年度的綜合財務報表進行了審計。

意見基礎

本公司管理層負責編制這些綜合財務報表，對財務報告保持有效的內部控制，並對財務報告內部控制的有效性進行評估，包括在隨附的管理層關於財務報告內部控制的報告中。我們的責任是就公司的合併財務報表發表意見，並根據我們的審計對公司的財務報告內部控制發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定合併財務報表是否沒有重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐，以及是否在所有重大方面保持了對財務報告的有效內部控制。

我們對合並財務報表的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。

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財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據美利堅合眾國普遍接受的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。一家公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)與保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關；(2)提供合理的保證，即在必要時記錄交易，以便按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。

與客户簽訂合同的收入

描述： 這個 物質-產品回報

AS vbl.討論，討論 在合併財務報表附註5中，公司通過向專業分銷商銷售其產品CINVANTI、Sustol和ZYNRELEF來賺取收入。截至2021年12月31日的財年，此類收入總計8,630萬美元。確認的收入是扣除產品退貨、分銷商費用、團購組織費用、折扣和回扣以及醫療保險回扣的產品銷售津貼後的淨額，在截至2021年12月31日的一年中，這些回扣總額為1.597億美元。這些津貼是在與相關的 收入 是 公認的和 創建 可變性 為這個考慮 那 這個 公司 期望 至 收到。管理層的 估計 津貼 為 產品 退貨 需要 a 高 度度 的 判斷 而且是 受制於 變化 基於 在不同的 定量 和 定性的 各種因素。 因此， 廣延 審計 努力 以及一個 高 度度 的 審計師判決書 是 需要 至 評估 管理層的 估計數 和 假設 使用 在……裏面 這個 測定法 的 產品 迴歸。

68

我們如何解決 物質 在我們的審計中

我們 測試 這個 有效性 的 內部 控制 金融 報告 那 相關 至 這個 公司的 流程 為 估算 產品 迴歸。

我們 評估 這個 顯着性 會計學 政策 關聯 至 產品退貨， AS 井 AS 管理層的 應用程序 的 這個 政策， 為 適當性 和 合情合理。

我們 已選擇 a 樣本 的 客户 交易記錄 和 已執行 這個 以下是 程序 為 每一個 選擇：

我們測試了管理層在合併財務報表中計算收入(扣除產品銷售津貼，包括產品退貨)的數學準確性，以及收入確認的相關時間。

/s/ WithumSmith+Brown，PC

自2006年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加州舊金山

2022年2月28日

PCAOB ID號100

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關於獨立註冊會計師事務所口岸

股東和董事會

蒼鷺治療公司

加利福尼亞州聖地亞哥

對合並財務報表的幾點看法

我們審計了所附Heron治療公司(“本公司”)截至2020年12月31日的綜合資產負債表、截至2020年12月31日的兩個年度內每年的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益(虧損)和現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。吾等認為，綜合財務報表在各重大方面均公平地反映本公司於2020年12月31日及2019年12月31日的財務狀況，以及截至2020年12月31日止兩個年度內各年度的經營業績及現金流量,符合美利堅合眾國普遍接受的會計原則。

意見基礎

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ Oum&Co.有限責任公司

自2006年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加州舊金山

2021年2月24日

PCAOB ID號252

70

蒼鷺治療公司

合併資產負債表

(以千為單位，面值除外)