美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件編號001-39208

BEAM治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：857-327-8775

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$6.45十億美元，以2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二季度的最後一個工作日，註冊人普通股在納斯達克的收盤價計算。

註冊人的普通股出資額截至2022年2月22日，丁俊暉68,730,340.

以引用方式併入的文件

目錄表

關於前瞻性的警示説明ING報表

這份Form 10-K年度報告包含符合1933年《證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》和經修訂的《1934年證券交易法》第21E條或《交易法》含義的前瞻性陳述。這些前瞻性陳述反映了我們目前的預期和預期的經營結果，所有這些都會受到已知和未知的風險、不確定性和其他因素的影響，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就、市場趨勢或行業結果與此類前瞻性陳述中明示或暗示的大不相同。因此，本文中包含的任何非歷史事實的陳述都可能是前瞻性陳述，應予以評估。在不限制前述的情況下，“預期”、“預期”、“建議”、“計劃”、“相信”、“打算”、“項目”、“預測”、“估計”、“目標”、“預測”、“應該”、“可能”、“將會”、“可能”、“可能”、“將會”及其否定和類似的詞語和表述旨在識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述受到一些重要風險、不確定性和假設的影響，包括本報告第一部分第1A項“風險因素摘要”和“風險因素”中所述的風險、不確定因素和假設。除非法律要求，否則我們沒有義務更新任何此類前瞻性信息，以反映影響此類前瞻性信息的實際結果或因素的變化。這些前瞻性陳述反映了除其他事項外：

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當我們在本Form 10-K年度報告中使用術語“BEAM”、“公司”、“我們”、“我們”或“我們”時，除非上下文另有説明，否則我們指的是綜合基礎上的BEAM治療公司及其子公司。

商標

我們使用BEAM、REPAIR和RESPECT等標誌作為在美國和/或其他國家/地區的商標。這份Form 10-K年度報告包含對我們的商標和服務標記以及屬於其他實體的商標和服務標記的引用。僅為方便起見，本報告中提及的商標和商品名稱，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可能沒有®或TM符號，但此類引用並不以任何方式表明我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商品名稱的權利。我們不打算使用或展示其他實體的商號、商標或服務標誌，以暗示與任何其他實體的關係，或由任何其他實體背書或贊助我們。

市場和行業數據

除非另有説明，本10-K表格年度報告中包含的有關我們的行業和我們經營的市場的信息，包括我們的一般預期、市場地位和市場機會，都是基於我們管理層的估計和研究，以及行業和一般出版物以及由第三方進行的研究、調查和研究。我們認為，本報告所包含的這些第三方出版物、研究、調查和研究的信息是可靠的。管理層的估計是根據可公開獲得的信息、他們對我們行業的瞭解以及他們基於這些信息和知識的假設得出的，我們認為這些信息和知識是合理的。這些數據涉及一些假設和限制，由於各種因素，包括本報告第一部分第1A項“風險因素摘要”和“風險因素”中所述的因素，這些假設和限制必然具有高度的不確定性和風險。這些因素和其他因素可能會導致我們未來的業績與我們的假設和估計大不相同。

風險因素總和瑪麗

投資我們的普通股是有風險的。在投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下風險，這些風險在“1.A.風險因素”中有更全面的討論，以及本10-K表格年度報告中包含的所有其他信息。這些風險包括但不限於以下風險：

2

3

部分 I

項目1.B有用處。

概述

我們是一家生物技術公司，致力於建立領先的、全面整合的精密基因藥物平臺。我們的願景是為患有嚴重疾病的患者提供終身治療。為了實現這一願景，我們已經組裝了一個平臺，其中包括一套基因編輯和交付技術，並正在開發內部製造能力。

我們的基因編輯技術套件以我們專有的鹼基編輯技術為基礎，這可能使一類針對基因組中單個鹼基的差異化精密遺傳藥物成為可能，而不會導致DNA雙鏈斷裂。這種方法使用了一種化學反應，旨在在目標序列上產生精確、可預測和高效的遺傳結果。我們專有的鹼基編輯程序有兩個主要組成部分：(I)與引導RNA結合的成簇的規則間隔短迴文重複序列或CRISPR蛋白質，它利用CRISPR已建立的DNA靶向能力，但經過改造不會導致雙鏈斷裂；以及(Ii)鹼基編輯酶，如脱氨酶，它執行所需的目標DNA鹼基的化學修飾。我們認為，與傳統的基因編輯方法相比，這種設計有助於更精確、更高效的編輯，傳統的基因編輯方法是通過在DNA中創建有針對性的雙鏈斷裂來進行的，這可能會導致不必要的DNA修改。我們相信，我們編輯的精確度將極大地提高基因編輯在廣泛的治療應用中的影響。

為了在廣泛的治療應用中釋放我們的基礎編輯技術的全部潛力，我們正在追求一系列經過臨牀驗證的和新的傳遞方式，具體取決於組織類型，包括：(1)用於高效傳遞到血細胞和免疫細胞的電穿孔離體(2)用於非病毒的脂質納米粒或LNPs體內(3)腺相關病毒載體，或AAV，用於體內病毒傳播到眼睛，可能還有其他器官。

鹼基編輯方法與組織特定遞送方式相結合的優雅為靶向高效、精確和高度通用的基因編輯系統提供了基礎，該系統能夠同時對幾個基因進行基因校正、基因修飾、基因沉默或基因激活、和/或多重編輯。我們目前正在針對不同的編輯目標，利用我們的全部開發能力，推出廣泛、多樣化的基礎編輯程序組合。此外，除了我們的投資組合外，我們還在追求一種創新的、基於平臺的商業模式，目標是進一步擴大我們獲得基因藥物新技術的機會，並增加我們的計劃對更多患者的影響。總體而言，我們正在尋求打造領先的精準遺傳醫學綜合平臺，這可能具有廣泛的治療適用性和改變精準遺傳醫學領域的潛力。

我們繼續在我們的項目中取得有意義的進步。到目前為止，我們已經確定了四個開發候選：三個來自我們的離體平臺，兩名候選人針對血紅蛋白疾病，一名候選人針對T細胞白血病，另一名候選人來自我們的體內針對糖原儲存疾病的平臺：

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我們還繼續在一系列治療領域推進許多其他計劃。我們已經證明瞭直接糾正導致α-1抗胰蛋白酶缺乏的突變的能力，提供了體外培養和體內基礎編輯的臨牀前概念驗證，以解決這種疾病。我們也達到了編輯水平體內在臨牀前模型中，用於糾正Q347X突變，這是導致GSDIa的另一種最常見的突變，如果在人類身上覆制，可能與臨牀相關。我們預計在2022年提名第二個針對肝臟的開發候選人。此外，在我們的多重編輯的同種異體CAR-T研究計劃的臨牀前研究中，我們已經證明瞭敲除CD5表達是增強高度多元化的CAR-T細胞的效力和潛在地改善耐久性的一般機制。我們計劃在2022年提名除BEAM-201之外的第二個CAR-T開發候選者。

我們平臺的模塊化意味着，使用特定的交付方式建立基礎編輯的臨牀前概念驗證將潛在地降低風險，並加快針對相同組織的其他候選產品的開發時間表。在某些情況下，新的候選產品可能只需要改變指導RNA。使用相同交付方式的後續計劃也可以利用早期計劃的共享能力和資源。

基因藥物當前方法的背景

人類基因組在DNA中有四種類型的鹼基：腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鳥嘌呤(G)和胸腺嘧啶(T)。腺嘌呤與胸腺嘧啶配對，胞嘧啶與鳥嘌呤配對。基因組由超過30億個鹼基對組成，這些鹼基對位於兩條相互纏繞的DNA鏈上；這些鹼基的序列編碼基因。在活細胞中，這些DNA序列被連續複製到被稱為信使RNA或mRNA的短核糖核酸轉錄本中，然後被翻譯成執行生命功能的蛋白質。通過精確地調節DNA序列，有可能開發出不同的治療方法。其中一種方法是糾正基因中的拼寫錯誤，即所謂的突變，這種突變會產生功能失調或完全缺失的蛋白質，從而導致疾病。另一個例子涉及調節免疫細胞中的基因，以提高這些細胞殺死某些癌症的能力，例如CAR-T細胞。

我們相信，通過利用迄今為止在基因醫學領域取得的臨牀、監管和製造方面的進步，以及我們已經建立的重大內部開發能力，我們處於有利地位，可以通過潛在的批准，加快我們的基礎編輯程序進入臨牀試驗的進程。此外，我們相信，我們的基礎編輯技術和我們的專有交付技術相結合，有可能通過克服與當前基因編輯方法相關的挑戰，在單一治療後提供終生治癒。

當前基因編輯面臨的挑戰

基因編輯的工作原理是在基因組的自然環境中幹擾、插入或修改基因。絕大多數已建立的基因編輯方法依賴於一類稱為核酸酶的酶，使DNA在目標位置雙鏈斷裂。這些酶包括CRISPR、鋅指、Arcus和TAL核酸酶，雖然這些方法相對於彼此具有不同的技術特徵，但它們各自進行相同類型的編輯，因此共享幾個類似的限制。

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首先，當用核酸酶改變基因序列時，遺傳結果缺乏可預測性。主要的，自然發生的DNA修復系統，糾正細胞內的雙鏈斷裂被稱為非同源末端連接，或NHEJ。這個系統可以將染色體的斷端修補在一起，但同時會在發生斷裂的位置附近隨機插入或刪除序列。雖然如果期望的結果是敲除或切斷整個基因，這種NHEJ方法可能是有效的，但它不能精確控制目標位置的特定遺傳結果，其影響可能因個人而異。

其次，存在與雙鏈斷裂相關的潛在毒性，例如激活細胞死亡反應和/或基因組不穩定。此外，如果雙鏈斷裂發生在錯誤的位置，斷裂也可能導致不必要的基因破壞。使用NHEJ進行多次編輯，從而導致多個雙鏈斷裂，可能會使這個問題複雜化，並導致大規模的基因組移位和重排，潛在地限制了基於核酸酶的方法在多重編輯中的適用性。

第三，雖然用核酸酶破壞基因是有效的，但通過改變特定的序列來糾正或修改基因在很大程度上仍然是無效的。為了改變基因序列，使用核酸酶的基因編輯依賴於一種名為同源定向修復(HDR)的DNA修復途徑。HDR是一種低效的DNA修復途徑，通常產生個位數的百分比編輯。這一途徑還需要同時傳遞另一個包含所需的正確基因序列的DNA模板，該模板需要定位在發生雙鏈斷裂的準確位置。對額外DNA模板的要求大大增加了交付的複雜性。最近，已經開發出將序列插入到某些高表達基因中的方法，例如肝細胞中的白蛋白基因。這些編輯方法目前只能用於處理與循環蛋白質相關的疾病，而且這些方法的效率仍然很低。

最後，通過HDR進行基因編輯不允許糾正未分裂細胞中的基因，因為這種DNA修復機制只在分裂細胞中表達，進一步限制了它們的應用，因為成年人體內的大多數細胞都是未分裂細胞。

基礎編輯：一類對基因進行精確化學處理的潛在差異化藥物

單鹼基錯誤，稱為點突變，是最常見的一類基因突變，約佔與疾病相關的所有已知遺傳錯誤的58%。種羣水平的基因組研究揭示了人類羣體中單一鹼基的其他自然遺傳變異，已知這些變異可以預防某些疾病。現有的基因編輯技術，包括CRISPR、鋅指、Arcus和TAL核酸酶，由於HDR的低效率，通常不在單一鹼基水平進行編輯。相反，這些技術的運作方式是在DNA中創建一個有針對性的雙鏈斷裂，然後依靠細胞機制來完成編輯過程。這種方法可以有效地幹擾基因表達；但是，它們對編輯結果的控制有限，精確基因校正的效率低，並且可能導致不必要的DNA修改。

我們的鹼基編輯技術是一種差異化的治療方法，有可能在遺傳信息的基礎水平--單個鹼基--改變人類基因組，而不會導致DNA雙鏈斷裂。鹼基編輯涉及直接在基因上的目標位置對單一類型的鹼基進行酶修飾，特別是C-to-T或A-to-G。這種方法的優雅和簡單可以被認為是一支“鉛筆”，可以擦除錯誤並寫出正確的字母。這種方法的目的是在目標序列上創建精確、可預測和高效的基因結果，可用於各種編輯策略，包括糾正單個突變或設計先進的細胞療法，旨在提供令人信服的治療效益。因此，我們相信，基礎編輯可能在精密遺傳藥物領域具有廣泛的治療適用性和轉化潛力。

基本編輯的優勢

我們相信，與現有的基因編輯方法相比，我們的基礎編輯平臺提供了有意義的優勢，包括：

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我們的基地編輯平臺

我們的專有DNA鹼基編輯程序有兩個主要成分，它們可以融合在一起或相互結合形成單一蛋白質：(I)CRISPR蛋白，它與引導RNA結合，利用CRISPR既定的DNA靶向能力，但經過改造不會導致雙鏈斷裂，以及(Ii)鹼基編輯酶，如脱氨酶，它對目標DNA鹼基進行所需的化學修飾。這種專有的組合能夠精確和有針對性地編輯單個DNA鹼基對，這是以前現有的基因編輯技術所不可能做到的。

CRISPR蛋白使基因組DNA序列能夠精確定位。這些蛋白質多年來一直被改造和改造，以在人類細胞中具有高度特異性的特定基因組位置為靶點。CRISPR蛋白含有一種稱為引導RNA的可編程成分。引導RNA包括大約20個鹼基的區域，這使得CRISPR蛋白能夠識別與引導RNA互補的任何DNA序列。DNA上的這種互補序列也大約有20個鹼基，被稱為Protspacer。緊跟在基因組DNA上的Protspacer之後的大約三個鹼基的短序列被稱為Protspacer相鄰基序，或PAM。當存在匹配的Protspacer序列時，PAM的存在是RNA-DNA配對發生所必需的。

在我們的基礎編輯器中，第一個組件是CRISPR蛋白。我們目前在DNA鹼基編輯中使用CRISPR相關蛋白9或Cas9蛋白。我們還在繼續努力用其他CRISPR相關的或CA蛋白創建鹼基編輯，包括Cas蛋白12b或Cas12b，這是BEAM專有的核酸酶。CRISPR蛋白的靶向能力被保留，但切割能力被修改，使CRISPR蛋白不會在DNA中造成雙鏈斷裂。我們的鹼基編輯受益於CRISPR蛋白的另一個功能，當它與其雙鏈DNA靶標結合時，會打開一個4到5個鹼基的單鏈片段，稱為編輯窗口。

我們基礎編輯的第二個組成部分是脱氨酶，這是一種自然產生的酶。對於我們的胞嘧啶鹼基編輯程序，或CBE，我們使用的脱氨酶只作用於單鏈DNA。這有助於最大限度地減少基因組其他部分的編輯，在這些部分，DNA主要是雙鏈的。同樣，對於我們的腺嘌呤鹼基編輯程序，或ABES，我們使用的是一種不同的、經過改造的脱氨酶，它也被設計為只作用於單鏈DNA。

脱氨酶對腺嘌呤或胞嘧啶上的胺基進行可預測的化學修飾，稱為脱氨作用。CBE中的脱氨酶將轉化C的胺基，導致尿嘧啶的形成，DNA聚合酶將其讀作T。一旦該鏈被編輯，中間DNA由編輯後的鏈和未編輯的鏈組成，其中U：G是錯配，細胞通常會試圖在可能丟失編輯的過程中修復U：G。為了保留編輯，我們在基本編輯器中修改CRISPR，以切割未編輯的DNA單鏈，稱為缺口，而不是創建雙鏈斷裂。刻痕旨在通過誘導細胞使用新編輯的鏈而不是未編輯的鏈作為修復模板來提高編輯效率，從而產生沒有任何移位的U：對。在DNA修復或複製時，U被讀作T，產生T：A對，從而完成C：G鹼基對到T：A鹼基對的永久轉換。

類似地，當使用ABE而不是CBE時，A的胺基轉化產生肌苷，DNA聚合酶將肌苷讀作G，這隨後導致A到G的變化。結果，A：T對被轉換為G：C對。由於DNA是雙鏈的，通過靶向非編碼鏈，我們還可以將編碼鏈中的T：A對轉換為C：G，將G：C對轉換為A：T對。例如，使用ABE在DNA的非編碼鏈上安裝A-to-G編輯，一旦鹼基對完全修改，就會導致基因編碼序列的T-to-C變化。

我們的基礎編輯器的模塊化和個性化組件有可能針對特定的疾病進行快速定製，這可能使我們能夠創建具有顯著開發效率的新程序。通過改變CRISPR蛋白的引導RNA部分，我們相信我們可以根據鹼基編輯的基因序列快速而準確地將其重定向到不同的基因組位置。例如，通過改變脱氨酶，我們可以快速而準確地重新定位哪個鹼基被編輯(例如，C或A)。因此，我們相信我們的基礎編輯平臺是高度通用、高效和可擴展的，用於發現候選藥物。

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鹼基編輯的多種治療應用

我們相信，我們的基礎編輯平臺的獨特優勢--單一基礎編輯精度、可預測的編輯結果、高編輯效率以及避免雙鏈斷裂--使基礎編輯成為一種引人注目的方法，適用於廣泛的治療應用。這包括基因校正、基因修飾、基因沉默和基因激活，以及同時對幾個基因進行多重編輯。

基因藥物的運送

為了補充我們的下一代基因編輯技術，我們還在一系列交付技術上進行了重大投資，這些技術旨在將基因編輯或其他核酸有效載荷傳遞到合適的細胞，並實現潛在的根治療法。這些交付技術包括離體電穿孔、非病毒載體，如LNPs，以及病毒載體，如AAVs。在我們的計劃中，我們最初將重點放在這些技術的應用上，這些技術的交付能力已經得到第三方的臨牀驗證，例如離體編輯血液幹細胞和將LNP輸送到肝臟。從長遠來看，我們還在投資於更具創新性的遞送選擇，例如可以靶向肝臟以外其他器官的LNPs，或者AAV以外的新型病毒載體。我們還開發了關鍵的使能能力，如用於自體和同種異體細胞治療的信使核糖核酸製造和細胞處理。

與這種方法一致的是，我們收購了Guide Treateutics，Inc.或Guide，利用我們的編輯技術擴展了我們探索新組織和疾病適應症的能力。使用Guide專有的篩查技術，該技術利用DNA條形碼實現高吞吐量體內在LNP篩查方面，我們擁有廣泛的脂類和脂質製劑文庫，我們還產生了更多新的LNP，我們相信這些LNP可以加速基因編輯或其他核酸有效載荷的新型非病毒傳遞到肝臟以外的組織。例如，我們使用DNA條形碼技術識別了一系列LNPs，用於將鹼基編輯程序輸送到小鼠的造血幹細胞和祖細胞(HSPC)中；在臨牀前研究中，我們已經篩選了1,000多個LNPs，以識別能夠在小鼠和非人靈長類動物的HSPC中實現持久的、劑量依賴的mRNA轉染的LNPs。

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基因藥物的製造

為了實現基礎編輯作為一類差異化藥物的全部潛力，並支持我們在多種交付模式下的並行投資戰略，我們正在構建跨發現、製造以及臨牀前和臨牀開發的定製和集成能力。由於高質量製造以及對生產時機和技術的控制至關重要，我們已採取措施建立自己的製造工廠，這將使我們能夠靈活地製造各種不同的產品形式。我們相信，這筆投資將最大限度地提高我們的投資組合和能力的價值、我們計劃在技術上成功的可能性，以及我們為患者提供潛在終身治療的速度。

2020年8月，我們與Alexandria Real Estate Equities，Inc.簽訂了一項租賃協議，在北卡羅來納州研究三角公園建立一個目前符合cGMP標準的100,000平方英尺製造工廠，旨在支持廣泛的臨牀項目。我們預計該設施將於2023年第一季度投入使用。該工廠旨在支持我們的製造離體 血液學和腫瘤學的細胞治療計劃和體內 針對肝病的非病毒傳遞計劃，具有靈活性，支持我們的病毒傳遞計劃的製造，並最終擴大規模，以支持潛在的商業供應。在我們的第一波臨牀試驗中，我們希望使用在基因藥物方面具有相關製造經驗的CMO。

我們的平臺

總而言之，我們相信，建立一個將我們的基因編輯能力與先進的交付和製造能力相結合的集成平臺，將使我們能夠靈活地開發可持續的投資組合，以快速開發新項目並改善我們核心項目的生命週期。例如，在治療鐮狀細胞疾病方面，我們正在研究一種離體，基於BEAM-101和BEAM-102的自體移植方法，但也在投資一種潛在的體內，基於LNP的治療能夠接觸到更多的患者--這一切都是因為我們在內部整合了基於細胞和新型HSC靶向的LNP技術。

除了我們的內部管道外，我們集成技術平臺的廣度和深度使我們有機會創建與其他公司合作的樞紐，這是我們商業模式的重要組成部分。我們相信，這一模式將幫助我們在更廣泛的可能應用領域釋放精確遺傳醫學的全部潛力。

在某些情況下，我們已經建立了合作，通過讓合作者廣泛使用我們的各種編輯和交付技術，來推進“空白”領域的新計劃，例如我們在心血管疾病方面的Verve合作，我們在補體介導的疾病方面的Apellis合作，以及我們在肝臟、肌肉和中樞神經系統罕見疾病方面的輝瑞合作。在其他情況下，我們利用我們的團隊、能力和技術來獲取其他新興技術或能力，例如在我們與Prime Medicine的關係中。我們通過這些平臺活動的總體目標是繼續擴大我們獲得基因藥物技術和團隊的機會，這些技術和團隊將使我們的長期價值創造和對患者的影響最大化。

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我們的基礎編輯公文包

我們相信，建立一個多元化的產品組合，同時利用我們的編輯和交付技術，將使我們能夠最大限度地提高我們為患者提供最廣泛範圍的疾病終身治療的能力。我們計劃通過臨牀開發並行推進多個項目，每個項目都有可能在基因定義的患者羣體的第一階段臨牀試驗中提供概念驗證，並有可能在加速路徑上獲得批准。我們的投資組合是有目的地圍繞戰略和技術特徵的組合構建的，創造了顯著的選擇權和風險分散。我們根據一系列標準對項目進行優先排序和推進，這些標準包括：未得到滿足的重大醫療需求、編輯的可行性、經過臨牀驗證的交付方式、有利的臨牀和監管發展路徑，以及有證據表明，與現有的護理標準和正在開發中的新型治療方式相比，基礎編輯為患者提供了潛在的引人注目的優勢。

我們的計劃是按交付方式組織的：離體造血幹細胞，或稱HSCs，離體T細胞和體內使用LNP和AAV交付技術。下表總結了我們某些計劃的狀態：

前活人造血幹細胞：鐮狀細胞病和β-地中海貧血

我們正在前進離體在基本編輯程序中，從患者身上收集造血幹細胞，使用電穿孔進行編輯，電穿孔是一種臨牀驗證的技術，用於將治療性構建物輸送到採集的細胞中，然後在清髓性調節方案(如今天造血幹細胞移植的標準治療)後回輸到患者體內。一旦重新注入，造血幹細胞就開始在被稱為植入的過程中重新填充一部分骨髓。植入、編輯的HSCs產生具有正確基因序列的祖細胞類型。我們計劃部署此功能離體在我們的BEAM-101(鐮狀細胞病和貝塔地中海貧血)和BEAM-102(鐮狀細胞病)基礎編輯程序中的方法。

鐮狀細胞病是一種嚴重的遺傳性血液疾病，由β珠蛋白基因的單點突變E6V引起。這種突變導致HBS的突變形式聚集成長長的剛性分子，在低氧條件下將紅細胞彎曲成鐮刀狀。鐮狀細胞阻塞血管，過早死亡，最終導致貧血、嚴重疼痛(危象)、感染、中風、器官衰竭和過早死亡。鐮狀細胞病是美國最常見的遺傳性血液疾病，估計有100,000人受到影響，其中很大一部分是非洲裔美國人(1：365出生)。β-地中海貧血是另一種遺傳性血液疾病，其特徵是由於β-珠蛋白表達不足導致功能性血紅蛋白產生減少而導致嚴重貧血。輸血依賴型β-地中海貧血(TDBT)是這種疾病最嚴重的形式，通常每年需要多次輸血。患有TDBT的患者患有無法茁壯成長、持續感染和危及生命的貧血。據估計，全世界有症狀的β-地中海貧血的發病率為1：100,000，其中歐洲為1：10,000。在美國，基於每10萬名新生兒中有0.7人受到影響的出生發生率，以及不斷提高的存活率，我們預計受這種疾病影響的個人人數將超過1400人，而且還在上升。目前對鐮狀細胞病或β-地中海貧血患者唯一有潛力的治療方法是異基因造血幹細胞移植，或HSCT；然而，這種程序具有很高的風險，特別是移植物抗宿主病，導致選擇這種治療的患者數量較少。

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我們正在為我們的基礎編輯方法尋求長期、分階段的發展戰略，以治療鐮狀細胞疾病，包括推進我們的離體在第一波中的BEAM-101和BEAM-102計劃，在第二波中改進患者的調理方案，並使體內在第3波中，通過LNP直接將基礎編輯傳遞到患者的HSC中。我們相信這套技術-基礎編輯、改進的條件反射和體內提供編輯造血幹細胞-可以最大限度地提高我們的鐮狀細胞疾病計劃對患者的潛在適用性，併為治療許多其他嚴重的遺傳性血液疾病創建一個平臺。

第一波：前活人BEAM-101和BEAM-102自體移植的鹼基編輯

我們正在利用鹼基編輯來開發兩種治療鐮狀細胞疾病的互補方法(BEAM-101和BEAM-102)，以及一種治療β-地中海貧血的方法(BEAM-101)。

BEAM-101：重建自然發生的保護性突變以激活胎兒血紅蛋白

BEAM-101是一種研究中的、患者特定的、自體造血的研究細胞療法，旨在結合離體鹼基編輯，模擬在HPFH患者中看到的單核苷酸多態，以潛在地減輕導致鐮狀細胞疾病或β地中海貧血的突變的影響。2021年11月，我們宣佈用於治療鐮狀細胞疾病的BEAM-101的IND獲得FDA批准。我們正在準備啟動Beacon-101試驗，這是一項旨在評估BEAM-101治療鐮狀細胞疾病的安全性和有效性的1/2期臨牀試驗。Beacon-101試驗預計將包括最初的三名患者，每次只治療一名患者，以確認植入成功，然後給多達45名患者進行劑量治療。這項臨牀試驗旨在最初納入年齡在18歲至35歲之間的鐮狀細胞疾病患者，他們之前接受了至少一種疾病改良劑的治療，但反應不佳或不耐受。在使用BEAM-101進行動員、調節和造血幹細胞移植後，將對患者進行安全性評估，安全終點包括第42天前成功植入中性粒細胞的患者比例以及安全性和耐受性評估，以及有效性評估，有效性終點包括嚴重血管閉塞事件的基線變化、輸血要求、血紅蛋白F水平以及生活質量和功能能力。我們已經開始了Beacon-101試驗的選址和機構審查委員會的批准程序，並計劃在2022年下半年招收第一個受試者。

胎兒形式的血紅蛋白或HBF，以補償成人血紅蛋白突變的有益效果首次在HPFH患者中得到確認。攜帶突變的人通常會導致他們成為β-地中海貧血或鐮狀細胞疾病患者，但也患有HPFH，他們沒有症狀或經歷了一種輕微得多的疾病形式。HPFH是由HBG1和HBG2基因調節區的單鹼基變化引起的，這阻止了一個或多個阻遏蛋白的結合，並增加了構成HBF四聚體的伽馬珠蛋白的表達。

使用鹼基編輯，我們正試圖重現這些特定的、自然發生的伽馬珠蛋白基因調控元件的鹼基變化，防止阻遏蛋白的結合，並導致伽馬珠蛋白表達的重新激活，從而提高伽馬珠蛋白水平。我們的臨牀前研究體外培養和體內BEAM-101的表徵離體Delivery實現了對人CD34+HSPC的精確和高效編輯，導致了長期植入和小鼠體內靶基因表達的治療相關增加。此外，對於這個節目，沒有觀察到依賴於嚮導或不依賴於嚮導的偏離目標事件。

臨牀前體外培養BEAM-101的特性：

臨牀前體內BEAM-101的性能：

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BEAM-102：直接糾正鐮狀細胞突變

我們針對鐮狀細胞疾病的第二種鹼基編輯方法BEAM-102旨在直接糾正β珠蛋白基因第6位的致病鐮狀突變。通過進行單一的A-G編輯，我們已經在從鐮狀細胞疾病患者分離的原代人類CD34+細胞中展示了創造自然產生的HBG或“Makassar”血紅蛋白變體的能力。這種變種於1970年首次在人類中發現，具有與野生型變種相同的功能，不會導致鐮狀細胞疾病。與其他方法不同的是，以這種方式成功編輯的細胞會被完全糾正，不再含有鐮刀蛋白。我們已經啟動了BEAM-102的IND使能研究，並預計在2022年下半年向FDA提交用於治療鐮狀細胞疾病的IND。

BEAM-102用於離體發送我們的ABES來編輯CD34+HSPC。在從患有鐮狀細胞病的捐贈者中分離的細胞中，我們實現了超過80%的鐮狀點突變對HBG-Makassar變體的糾正，如下體外培養紅系分化。重要的是，我們觀察到HBS同時降低到對照水平的20%以下，這一水平低於無症狀的鐮刀特徵個體的典型觀察水平。超過70%的來自編輯的患者細胞的紅系集落表現出雙等位基因編輯(產生潛在治癒的細胞，不再產生任何鐮刀蛋白)，另外20%的細胞具有單等位編輯(具有一個鐮刀等位基因和一個校正的等位基因，提供了一種保護水平，預計類似於沒有明顯疾病症狀的具有“鐮狀細胞特徵”的患者)。在聯合的基礎上，我們觀察到高達93%的細胞有可能消除鐮狀細胞疾病。此外，HBS蛋白被糾正為HBG-Makassar變體被證明顯著降低了體外培養紅系細胞在缺氧時分化成鐮刀狀。這些發現代表了治療水平的糾正，如果轉化為臨牀試驗，並支持該計劃的進展，以潛在地解決鐮狀細胞疾病的潛在遺傳原因。

長期的體內使用Makassar鹼基編輯器的早期版本生成的數據產生了大約50%的鐮刀等位基因到Makassar等位基因的轉換。在含有鐮刀特徵的CD34+細胞移植16周後，我們觀察到未經編輯的細胞和編輯的細胞之間存在等同的人類嵌合體，並在小鼠模型中觀察到多譜系重建的證據。在長期的造血植入後，編輯水平保持不變。此外，對鐮刀等位基因的編輯導致了Makassar珠蛋白的表達體內.

2021年12月，我們公佈了臨牀前研究的數據，進一步表徵了BEAM-102產生的Makassar血紅蛋白，並展示了與正常血紅蛋白一致的生物物理和生化特性。在這些臨牀前研究中：

已發表的第三方建模研究表明，至少20%的細胞不再具有鐮狀傾向，無論是通過表達HBF還是因為HBS的消除，可能足以治癒鐮狀細胞疾病。在BEAM-101的情況下，伽瑪珠蛋白的上調水平超過60%，或者在BEAM-102的情況下，通過產生至少具有一個HBS等位基因糾正的90%以上的細胞，我們已經表明，在臨牀前模型中，糾正水平顯著高於那些預期的疾病修改水平。

第二波：改進的條件反射

在第1波開發的同時，我們還致力於改善接受造血幹細胞移植的鐮狀細胞病患者的移植條件方案，減少與造血幹細胞移植標準護理相關的毒性挑戰。條件反射是為患者的身體做好準備以接受離體編輯後的細胞必須植入患者的骨髓才能有效。今天的調理療法依賴於非特異性的化療或放射治療，這與嚴重的毒副作用有關。我們正在與Magenta治療公司或Magenta合作，評估Magenta的新型抗體藥物結合物MGTA-117與BEAM-101和BEAM-102以及其他血液學鹼基編輯程序的潛在效用。MGTA-117旨在節省免疫細胞並精確靶向HSPC，並在NHP模型中顯示出高選擇性、強大的療效、廣泛的安全範圍和廣泛的耐受性。我們也在對新的調節策略進行自己的研究。改進的調節方案可能與BEAM-101和BEAM-102以及血液學中的其他鹼基編輯程序配對。

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第三波：在生活中通過針對HSC的LNP進行基礎編輯

我們還在探索潛在的體內針對鐮狀細胞疾病的鹼基編輯程序，其中通過輸注針對造血幹細胞的LNPs將鹼基編輯傳遞給患者，從而完全消除了移植的需要。這種方法可以為患者提供更容易獲得的選擇，特別是在離體治療是具有挑戰性的。在收購Guide的基礎上，我們正在使用我們專有的DNA條形碼LNP篩查技術來實現高通量體內對肝臟以外靶器官具有新的生物分佈和選擇性的LNPs的鑑定。2021年12月，我們宣佈已經使用這項技術篩選了1000多個LNP，以尋找向HSCs輸送的潛力，並確定LNP-HSC1是最有效的，在小鼠和NHP中都能有效地轉染。在臨牀前研究中，我們證明：

體外實驗T細胞療法

我們的多重編輯同種異體T細胞產品的起始材料是來自健康捐贈者的白細胞，這些白細胞是通過標準的血庫程序採集的，稱為白細胞分離。利用單一的電穿孔，我們引入了鹼基編輯程序作為信使RNA，以及編碼靶序列的引導。編輯後的細胞隨後用表達CAR的慢病毒進行轉導。一旦T細胞被設計出來，它們就會被擴增和冷凍。在患者淋巴被去除後，多重編輯的同種異體細胞產品被注入。

我們相信鹼基編輯是一種強大的工具，可以同時對許多基因進行多重編輯，而不會產生與核酸酶同時編輯所產生的意外靶標效應，因為它會產生雙鏈斷裂。在T細胞中創建大量多重編輯的能力可以賦予CAR-T細胞和其他細胞療法一系列功能組合，從而有可能極大地增強它們在治療血液病或實體瘤方面的治療潛力。我們計劃以這些候選產品為目標的最初適應症是復發、難治性T-ALL/T-LL和急性髓系白血病(AML)。我們認為，與現有方法相比，我們的方法有可能產生更高的應答率和更深層次的緩解。我們的概念驗證臨牀前研究表明，鹼基編輯能夠有效地同時修改原代人類T細胞中的八個基因組位點，通過目標蛋白敲除的流式細胞術測量，效率從85%到95%不等。重要的是，這些結果是在沒有觀察到的染色體重排產生的情況下實現的，通過UDiTaS等敏感方法進行評估TM或G-顯帶核型，沒有觀察到細胞活力因編輯而喪失。概念驗證的臨牀前研究也證明瞭T細胞對靶腫瘤細胞的強大殺傷力體外培養和體內。我們計劃在2022年提名除BEAM-201之外的第二個CAR-T開發候選者。

BEAM-201：通用CD7靶向CAR-T細胞

BEAM-201是一種開發候選細胞，由來自健康捐贈者的T細胞組成，這些細胞同時在跟蹤, CD7, CD52和PDCD1然後用編碼抗CD7 CAR的慢病毒進行轉導，該CAR旨在產生針對CAR-T細胞的同種異體CD7，既能抵抗殺菌劑又能抵抗免疫抑制。據我們所知，BEAM-201是第一個具有四個同時編輯功能的研究細胞療法。我們已經啟動了BEAM-201的IND使能研究，並預計在2022年下半年向FDA提交一份IND，用於治療復發、難治性T-ALL/T-LL和潛在的其他CD7+惡性腫瘤。

在我們的BEAM-201程序中，我們使用CBE編輯單元，目的是提供以下好處：

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臨牀前體外培養BEAM-201的特性及其與核酸酶編輯的比較：

BEAM-201的進一步臨牀前特徵體外培養在腫瘤小鼠模型中：

CD5靶向CAR-T細胞

2021年10月，我們公佈了針對CD5陽性惡性血液病的多重編輯同種異體CAR-T研究計劃的臨牀前數據。這些數據表明，CD5表達的敲除是一種普遍的機制，可以增強高度多元化的CAR-T細胞的效力並潛在地改善其持久性。

活體內LNP

LNPs是一種經臨牀驗證的將核酸有效載荷輸送到肝臟的技術。LNP是多組分的顆粒，它封裝了鹼基編輯分子mRNA和一個或多個引導物，並保護它們在外部環境中不被降解，從而實現了鹼基編輯分子的瞬時傳遞體內。多項第三方臨牀試驗已經證明，使用LNPs可以有效地將沉默RNA輸送到肝臟。由於在一個療程中可能只需要一劑基礎編輯療法，LNPs是一種合適的遞送方式，我們認為它不太可能面臨長期使用LNPs時出現的併發症，例如在遞送寡核苷酸或信使核糖核酸進行基因治療時觀察到的併發症。LNP的所有組件以及編碼鹼基編輯程序的mRNA都定義明確，可以合成製造，為可擴展製造提供了機會。

我們已經開發了幾種專有的LNP配方。2021年5月，我們公佈了使用編碼mRNA的ABE和引導RNA靶向ALAS1基因(遺傳性肝病的替代有效載荷)對各種LNP配方和mRNA生產過程進行評估的初步數據。這些數據顯示改善了體內在總RNA劑量為1.5 mg/kg的情況下，NHP的肝臟中的RNA含量從最初的不到10%編輯到52%。我們的LNP配方的持續優化表明，NHP的肝臟編輯效率進一步提高。2021年9月，我們提供了數據，證明在總RNA劑量為1.0 mg/kg時，NHP中可進行高達60%的編輯。我們臨牀前研究的數據表明，這些製劑在劑量高達1.5 mg/kg的NHP中耐受性良好。到治療後第15天，觀察到輕微到輕度和一過性肝酶升高並消失。此外，這些製劑表現出有希望的臨時穩定性，在-20⁰C和-80⁰C下保持三個月的效力。

我們目前正在使用LNP製劑來推進我們的遺傳性肝病計劃，包括GSDIa，也被稱為Von Gierke病，和Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症，或Alpha-1。在2021年12月，我們提名BEAM-301，一種針對肝臟的LNP鹼基編輯試劑配方，旨在糾正GSDIa最常見的致病突變R83C突變，作為我們的第一個體內開發候選人。我們預計將在2022年啟動BEAM-301的IND使能研究，並提名第二個肝臟靶向開發候選者。

肝臟疾病：糖原儲存障礙1a，α-1抗胰蛋白酶缺乏和慢性乙肝感染

GSDIa

GSDIa是一種由G6PC基因突變引起的先天性葡萄糖代謝障礙，會導致低血糖水平，如果患者不堅持每一到四個小時(包括過夜)服用一次緩釋型葡萄糖的嚴格方案，這種低血糖水平可能是致命的。目前還沒有針對GSDIa患者的疾病修正療法。

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我們治療GSDIa患者的方法是通過LNP傳遞應用鹼基編輯來修復導致這種疾病的兩個最常見的突變，R83C和Q347X。據估計，這兩個點突變在美國分別佔900和500名患者，約佔美國所有GSDIa患者的59%。第三方動物研究表明，肝細胞中僅11%的正常G6Pase活性就足以恢復空腹血糖；然而，為了保持血糖控制和減輕其他嚴重的、可能致命的GSDIa後遺症，必須保持這一水平。

2021年10月，我們報告了來自臨牀前研究的數據，這些數據支持鹼基編輯持久糾正GSDIa致病突變的潛力。我們創建了一個新穎的、人源化的R83C基因敲除小鼠模型(HuR83C)，模擬了人類GSDIa的異常代謝表型，並與美國國立衞生研究院(NIH)合作，對這些動物的表型進行了表徵。結果表明，使用我們的LNP遞送的ABE治療的新生huR83C小鼠在三週大時表現出正常的生長髮育，沒有任何低血糖誘導的癲癇發作。相比之下，純合子動物在沒有葡萄糖補充的情況下無法在出生後不久存活下來。此外，我們觀察到，通過對從整個肝臟中提取的DNA進行下一代測序，編輯效率高達約60%。值得注意的是，我們認為，即使鹼基編輯效率的微弱提高也有可能顯著恢復G6Pase活性和正常代謝功能。

2021年10月公佈的發現與先前臨牀前模型的結果一致，該模型顯示攜帶Q347X點突變的細胞中的等位基因有高達80%的正確性，而在含有R83C突變的細胞中的等位基因的正確性約為60%。顯著的、潛在的疾病改善水平體內在兩種轉基因小鼠的肝臟中觀察到ABES糾正了這兩種突變，每種轉基因小鼠都攜帶兩種相關的G6PC突變之一。來自全肝提取物的下一代測序數據顯示，R83C和Q347X的A-G校正分別約為40%和70%。觀察到的這些顯著的突變校正水平大大超過了恢復葡萄糖穩態的預期水平，功能臨牀前研究正在進行中，以將病理生理學與通過鹼基編輯進行突變校正的程度相關聯。此外，這些水平的體內通過鹼基編輯實現了對GSDIa的修正，而沒有產生雙鏈斷裂。總而言之，這些數據支持鹼基編輯技術作為一種有前景的方法，用於精確糾正GSDIa中兩個最常見的致病突變。

阿爾法-1

阿爾法-1是一種嚴重的遺傳性疾病，可導致進行性肺病和肝病。當患者在氨基酸342位的SERPINA1基因的兩個拷貝中都有點突變(E342K，也稱為PIZ突變或“Z”等位基因)時，最嚴重的形式發生阿爾法-1。這種點突變導致α-1抗胰蛋白酶或AAT錯誤摺疊，在肝細胞內積聚，而不是分泌，導致循環中的AAT水平非常低(10%-15%)。其結果是，肺沒有受到中性粒細胞彈性蛋白酶的保護，導致肺內進行性的破壞性變化，如肺氣腫，這可能導致需要肺移植。突變的AAT蛋白也會在肝臟中積聚，導致肝臟炎症和硬化，最終可能導致肝功能衰竭或癌症，需要患者接受肝移植。據估計，在美國大約有60,000人有兩個Z等位基因的副本。目前還沒有針對阿爾法-1患者的根治療法。

憑藉我們的鹼基編輯的高效率和精確度，我們的目標是利用我們的ABES將E342K點突變精確糾正回野生型序列。

在一項臨牀前研究中，我們設計了新型ABES和能夠糾正PIZ突變的引導RNA，然後使用專有的非病毒LNP配方將優化的試劑輸送到PIZ轉基因小鼠模型的肝臟。這種直接編輯方法在7天和3個月時對有益等位基因的平均正確率分別為16.9%和28.8%。這一時期的顯著增加表明，與未矯正的細胞相比，矯正後的肝細胞可能具有生存優勢。此外，治療組小鼠表現出肝臟內Alpha-1-抗胰蛋白酶介導的球狀負荷減少，三個月後血清AAT活性蛋白持續顯著增加，大約是研究結束時對照組的4.9倍，我們相信如果在臨牀試驗中達到這一水平，將具有臨牀意義。這些數據表明，鹼基編輯作為一種一次性療法，有可能同時治療阿爾法-1的肺和肝表現。

乙肝病毒

乙肝病毒或稱乙肝病毒會導致嚴重的肝臟感染，可能會變成慢性感染，增加出現威脅生命的健康問題的風險，如肝硬變、肝功能衰竭或肝癌。慢性乙肝病毒感染的特徵是持續存在共價閉合環狀DNA，或cccDNA，這是一種獨特的DNA結構，在肝細胞的細胞核內形成對乙肝病毒感染的反應。此外，HBVDNA可以整合到人類基因組中，成為乙肝表面抗原或乙肝表面抗原的來源。雖然目前可用的治療方法可以控制乙肝病毒的複製，但它們不能從受感染的肝細胞中清除ccDNA。這種無法阻止從cccDNA反彈的乙肝病毒感染是治療乙肝病毒的關鍵挑戰。2021年9月，我們公佈了臨牀前數據，證明瞭我們的CBE具有降低病毒標誌物(包括HBs Ag表達)和防止HBV病毒反彈的潛力。體外培養模特們。

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活體內AAV

AAV是一種經過臨牀驗證的技術，已被廣泛用於將基因輸送到各種組織。AAV是一種小的、非致病的病毒，可以被重新利用來攜帶治療有效載荷，使其成為傳遞基因編輯治療的合適載體。針對多種疾病，包括眼睛、肝臟、肌肉、肺和中樞神經系統的疾病，已經進行或正在進行幾項臨牀試驗，使用不同的AAV變種。我們有一個選項來授權各種AAV變體，這些變體可以被選擇以最佳地分配到多個器官。由於我們的DNA鹼基編輯程序大於AAV載體大約4.5kb的包裝限制，我們使用了一種新的分裂內含子技術，該技術旨在提供基本編輯程序並通過與兩種病毒混合感染來引導RNA，其中每種病毒包含大約一半的編輯程序。

眼科疾病：Stargardt病

我們目前正在評估這項技術，以糾正導致Stargardt病的ABCA4基因最常見的突變之一，Stargardt病是一種進行性黃斑變性疾病。這種突變被稱為G1961E點突變，在美國大約有5500人受到影響。疾病模型使用微小的光刺激穿過大小相當於單個光感受器細胞的孔，表明這些細胞中只有12%-20%是保護視力所必需的。因此，我們預計，這些細胞中12%-20%的編輯百分比將是疾病修飾性的，因為每個編輯的細胞都將得到完全糾正，並防止與斯塔加特病相關的生化缺陷。

在我們已敲入ABCA4 G1961E點突變的人視網膜色素上皮細胞系(ARPE-19細胞)中，我們已經證明，在雙重感染AAV系統後的五週內，大約75%的疾病等位基因被精確糾正。2021年11月，我們宣佈，我們已經為我們的Stargardt計劃啟動了NHP的臨牀前研究。

我們的精密基因編輯技術組合

在我們學術創始人的專業知識和我們創新的研究文化的基礎上，我們計劃長期探索鹼基編輯、基因編輯和遺傳醫學方面的新技術和互補技術，以推動跨越多個交付渠道的廣泛投資組合。作為這一戰略的一部分，我們已經許可了另外三項補充技術的組合-RNA鹼基編輯、Cas12b核酸酶編輯和某些領域的主要編輯。與鹼基編輯相結合，我們已經組裝了廣泛和多功能的下一代基因編輯技術組合，用於許多嚴重疾病的潛在治療。

我們與布羅德研究所，Inc.或布羅德研究所的許可協議使我們能夠使用RNA鹼基編輯技術，這是一個由兩部分組成的模塊化系統，使用RNA導向的CRISPR蛋白質來靶向RNA鏈和用於編輯的脱氨酶。這種被稱為Cas13的CRISPR蛋白質經過修飾，不能斷裂RNA鏈，並與能夠在RNA鏈中的特定目標位置進行單一鹼基編輯的脱氨酶融合。這使我們能夠改變蛋白質的表達，潛在地糾正或改變所產生的蛋白質的功能，並糾正疾病。我們的基於RNA的編輯技術包括用於A-to-I編輯的Repair？系統，以及用於C-to-U編輯的RESPECT？系統。當通過持久的病毒載體傳遞時，RNA鹼基編輯可能為DNA鹼基編輯提供一種補充方法，以永久糾正基因表達。此外，在需要瞬時變化的情況下，例如在再生醫學中，RNA編輯可能會有潛在的好處。

我們的遠大研究所許可證還使我們能夠使用Cas12b核酸酶系列，這為我們的投資組合提供了幾個潛在的戰略優勢。首先，Cas12b獨特的PAM序列和構象使我們能夠創建DNA鹼基編輯程序，可以與基因組中的不同靶點結合，進一步擴大了我們可以編輯的位點範圍。其次，擁有核酸酶可以讓我們進行“切割”編輯，這可能適用於一些需要雙鏈斷裂的應用，或者將Cas12b的一般基因靶向能力用於其他基因編輯應用。

我們還擁有由Prime Medicine，Inc.控制的被稱為“Prime編輯”的技術的許可證。Prime編輯可能能夠在目標位置實現DNA短序列的“重寫”。Prime編輯利用CRISPR蛋白來靶向DNA中的突變位置，並切割目標DNA的單鏈。引導RNA允許CRISPR蛋白質識別與引導RNA互補的DNA序列，並且還攜帶用於反轉錄的引物和替換模板。逆轉錄酶複製缺口部位的模板序列，安裝編輯。與鹼基編輯一樣，基序編輯不會導致目標DNA的雙鏈斷裂，導致插入和缺失率低於依賴雙鏈斷裂的基因編輯技術。

我們擁有開發主要編輯技術的獨家權利，用於創建或修改任何單個鹼基轉換突變，以及用於治療鐮狀細胞疾病的任何編輯。轉換突變(即A到G、G到A、C到T或T到C)是最大的一類與疾病相關的基因突變，包括我們目前鹼基編輯程序的所有目標。

利用我們深厚的科學專業知識和對我們平臺的重大持續投資，我們還希望對其他創新的基因編輯和交付模式提出見解。我們相信，我們的交付、製造和開發能力將使我們能夠有效地評估和快速開發此類新技術，並進一步擴大我們在基因藥物領域的領導地位。

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協作鈦國家統計局

我們相信，我們的鹼基編輯、基因編輯和交付技術集合在廣泛的遺傳病領域具有巨大的潛力。為了充分實現這一潛力，我們已經並將繼續尋求與開創性公司以及領先的學術和研究機構進行創新合作、許可和戰略聯盟。此外，我們已經並將繼續尋求可能使我們加快臨牀前研究和開發工作的關係。這些關係將使我們能夠積極追求我們的願景，即最大限度地發揮基地編輯的潛力，為患有嚴重疾病的患者提供終身治療。

活體內協作

輝瑞公司

2021年12月，我們與輝瑞公司輝瑞簽訂了一項為期四年的研究合作協議，專注於體內針對肝臟、肌肉和中樞神經系統這三種罕見遺傳病的基礎編輯程序。根據協議條款，我們將通過為三個預先指定的、未披露的目標選擇開發候選人來進行所有研究活動，這些目標不包括在我們現有的計劃中。輝瑞可以選擇向每個候選開發項目授予獨家全球許可，之後它將負責每個此類候選開發項目的所有開發活動，以及潛在的監管批准和商業化。我們有權在第1/2期臨牀試驗結束時，在支付選擇權行使費用後，選擇加入一項全球共同開發和共同商業化協議，該協議涉及根據合作獲得許可的一種藥物，根據該協議，我們和輝瑞將按35%/65%的比例分享淨利潤以及開發和商業化成本(比姆/輝瑞)。

阿佩利斯製藥公司

2021年6月，我們與Apellis PharmPharmticals，Inc.或Apellis達成了一項研究合作協議，重點是使用我們的某些鹼基編輯技術來發現補體系統驅動的疾病的新療法。根據協議條款，我們將對最多六個鹼基編輯程序進行臨牀前研究，這些程序針對補體系統中不同器官的特定基因，包括眼睛、肝臟和大腦。Apellis擁有許可這六個程序中的任何一個或全部的獨家選擇權，並將承擔後續開發的責任。我們可能會選擇與Apellis就合作許可下的一個項目簽訂一項各佔50%的美國共同開發和共同商業化協議。

Verve治療公司

2019年4月，我們與Verve Treateutics，Inc.或Verve達成了一項合作和許可協議，即Verve協議，Verve是一家專注於心血管疾病治療的基因編輯的公司。這一合作使我們能夠更充分地實現基礎編輯在治療心血管疾病方面的潛力，心血管疾病是我們核心重點之外的疾病領域，Verve在這方面擁有豐富的專業知識。根據Verve協議的條款，Verve獲得了全球獨家許可，可以使用我們的基礎編輯技術和某些基因編輯和傳遞技術，用於針對某些心血管靶點的人類治療應用。作為交換，我們獲得了Verve普通股的股份。此外，我們有資格為許可產品的某些臨牀和監管活動獲得里程碑式的付款，並且我們保留在第一階段臨牀試驗完成後，參與未來開發和商業化的選擇權，並對任何針對這些目標的許可產品分享50%的美國損益。

2021年1月，Verve宣佈已選擇VERVE-101作為其主要產品，最初將為治療雜合性家族性高膽固醇血癥(HeFH)開發，HeFH是一種潛在的致命遺傳性心臟病。HeFH患者有一種基因突變，導致血液中高水平的低密度脂蛋白-C。隨着時間的推移，高密度脂蛋白膽固醇會在心臟動脈中積聚，導致血流減少或堵塞，最終導致心臟病發作或中風。原蛋白轉換酶枯草桿菌/可信9，或PCSK9基因的失活已被證明上調低密度脂蛋白受體的表達，從而導致低密度脂蛋白水平降低。通過對PCSK9的DNA遺傳序列進行A到G的單一改變，VERVE-101旨在使目標基因失活。2021年1月，Verve還報告了NHP中的臨牀前概念驗證數據，這些數據表明成功地使用ABES關閉了PCSK9。2022年1月，Verve宣佈預計將在2022年下半年提交Verve-101的IND申請。

巴塞爾分子與臨牀眼科研究所

2020年7月，我們宣佈與巴塞爾分子和臨牀眼科研究所(IOB)開展研究合作。IOB由諾華、巴塞爾大學醫院和巴塞爾大學等財團於2018年創立，是旨在治療視力受損和失明的基礎和翻譯研究領域的領先者。IOB的臨牀科學家也幫助開發了更好的方法來測量Stargardt病對視力的影響。

此外，IOB的研究人員已經開發出視網膜的活模型，即所謂的有機化合物，可以用來測試新的治療方法。根據與IOB達成的協議條款，雙方將利用IOB在眼科領域的獨特專業知識以及我們新穎的基礎編輯技術來推進針對某些眼部疾病(包括Stargardt病)的治療計劃。

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體外實驗協作

薩那生物技術

2021年10月，我們與Sana Biotech，Inc.或Sana簽訂了期權和許可協議，或Sana協議，根據該協議，我們向我們的CRISPR Cas12b技術授予了Sana非獨家研發和商業權，以在一定程度上執行核酸酶編輯離體基因工程細胞治療計劃。根據《薩那協定》的條款，許可產品包括針對特定遺傳目標的某些特定同種異體T細胞和幹細胞衍生產品，但薩那添加和替代此類產品和目標的某些有限權利。薩那協議排除授予任何樑控制的執行基座編輯的權利。

波士頓兒童醫院

2020年7月，我們與波士頓兒童醫院或波士頓兒童醫院達成了一項聯盟協議或BCH協議。根據BCH協議的條款，我們將確定並贊助波士頓兒童醫院單獨或由波士頓兒童和我們共同執行的研究項目，以促進使用我們專有的基礎編輯技術開發特定疾病的療法。波士頓兒童醫院還將作為一個臨牀網站，推進我們的管道在某些感興趣的治療領域的工作臺到牀邊的翻譯，包括鐮狀細胞疾病和兒科白血病的項目，以及針對其他疾病的新項目的探索。

品紅治療公司

2020年6月，我們宣佈與Magenta治療公司(Magenta Treateutics Inc.)達成一項非獨家研究和臨牀試驗合作協議，以評估Magenta的新型靶向抗體-藥物結合物MGTA-117對接受我們基礎編輯療法的鐮狀細胞疾病和β-地中海貧血患者的調節作用。條件作用是為患者的身體準備接受編輯後的細胞所必需的關鍵組成部分，編輯後的細胞攜帶糾正後的基因，必須植入患者的骨髓才能發揮作用。今天的調理療法依賴於非特異性的化療或放射治療，這與嚴重的毒副作用有關。MGTA-117僅針對造血幹細胞和造血祖細胞而設計，以節省免疫細胞，並已在非人類靈長類動物模型中顯示出高選擇性、強大的有效性、廣泛的安全範圍和廣泛的耐受性。MGTA-117可能能夠清除骨髓中的空間，以支持患者的長期植入和快速恢復。將我們的基礎編輯技術的精確性與MGTA-117實現的更有針對性的調理方案相結合，有可能進一步改善患有這些嚴重疾病的患者的治療結果。

競爭

製藥和生物技術行業，包括基因編輯領域，具有技術進步迅速、競爭激烈、高度重視知識產權的特點。雖然我們相信我們差異化的技術、科學專長和知識產權地位為我們提供了競爭優勢，但我們在這些領域面臨着來自各種公司的潛在競爭。在這些行業中，我們將與現有的大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司競爭。

還有其他幾家公司使用CRISPR/Cas9核酸酶技術，包括Cariou Biosciences、Editas Medicine、CRISPR Treeutics、Intellia Treeutics、Arbor BioTechnologies、Metagenomi和Mammoth Biosciences。其他幾家公司還利用了其他基於核酸酶的基因編輯技術，包括鋅指、Arcus和TAL核酸酶，包括Sangamo生物科學、精密生物科學、藍鳥生物、異基因治療和Cellectis。此外，新的基因編輯模式正在出現，包括Prime Medicine、Tessera Treeutics、Shape Treeutics、Scribe Treeutics、Korro Bio、PerkinElmer(前Horizon Discovery)和Intellia Treeutics。PerkinElmer和Intellia治療公司正在開發基本編輯技術，而Tessera治療公司正在利用可移動的遺傳元素進行基因編輯。此外，我們還面臨着來自利用各種基因療法、寡核苷酸和CAR-T療法的公司的競爭。

我們還知道，在我們的疾病領域，有一些公司的產品正在開發中，在這些公司中，我們將與獲得批准的療法、今天正在開發的療法以及未來出現的療法展開競爭。對於血紅蛋白疾病，這些公司包括全球血液治療公司、CRISPR治療公司、諾華製藥公司、Sangamo治療公司、Editas Medicine公司、Homology Medicines公司、Graphite Bio公司和Vera治療公司(以前的Trucode基因修復公司)。對於T細胞惡性腫瘤，這些包括Gracell Bio，icell基因治療公司，PersonGen和Wu gen。更廣泛地説，在免疫腫瘤學細胞治療領域，這些公司包括allgene Treeutics、Cellectis、270 BIO、百時美施貴寶、Fate Treeutics、Gilead Sciences、諾華製藥、海神治療、Precision Bio、傳奇生物和Autolus Treateutics。對於我們的肝臟靶向治療，這些藥物包括Intellia Treeutics、Editas Medicines、CRISPR Treateutics、Ultragenyx、Apic Bio、Arrohead PharmPharmticals、LogicBio Treeutics、Generation Bio和Vertex。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能推出的新療法展開競爭，這些療法和新療法被批准用於治療我們可能獲得批准的產品候選疾病。這可能包括其他類型的療法，如小分子療法、抗體療法和/或蛋白質療法。

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此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、進行臨牀前研究和臨牀試驗以及尋求產品批准方面都比我們今天擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。我們還在招聘、聘用和留住合格的科學和管理人才、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記、在CMO獲得製造槽以及在獲取與我們的項目互補或必要的技術方面與這些公司競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效的產品，特別是如果它們代表治療方法、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為與我們的業務相關的平臺技術、我們的程序和專有技術獲得並保持專有保護，捍衞和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，對我們的商業祕密保密，並在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人任何有效和可執行的知識產權的情況下運營。我們尋求通過獨家許可和提交與我們的平臺技術、現有和計劃中的計劃以及對我們的業務發展非常重要的改進相關的美國和某些外國專利申請來保護我們的專有地位，在這些領域，我們可以獲得專利保護。儘管我們做出了這些努力，但我們不能確保我們已經許可或提交的任何專利申請或未來可能許可或提交的任何專利都會被授予專利，我們也不能確保我們已經許可的任何專利或未來可能被許可或授權給我們的專利不會受到挑戰、無效或規避，或者這些專利將在商業上用於保護我們的技術。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參見第1A項。風險因素-與我們的知識產權有關的風險，在這份Form 10-K年度報告中。

我們全資擁有和授權的專利和專利申請涵蓋了我們的基本編輯平臺和我們的程序的各個方面，包括：

我們還可以選擇許可與CRISPR/CAS9系統相關的專利和專利申請。我們打算在可能的情況下繼續尋求針對我們平臺技術的每個組件和我們產品組合中的計劃的額外專利保護，包括物質組成、使用方法和過程索賠。我們還打算通過第三方的一個或多個許可證獲得交付方式的權利，並保護我們自己對交付方式的知識產權。

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截至2021年12月31日，我們擁有大約兩項美國專利、42項未決的美國臨時專利申請、24項未決的美國專利申請、14項未決的國際專利申請或PCT申請，以及128項未決的前美國專利申請。美國以外的專利申請分別在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、日本、韓國、新加坡和南非提交。我們擁有的專利申請與我們的DNA鹼基編輯技術有關，如下所述，包括要求具有增強的活性(例如，核鹼基脱氨活性)或新特性(例如，PAM識別)的鹼基編輯變體，使用這種鹼基編輯的方法，將這種鹼基編輯用於治療適應症的方法，免疫細胞中的多重鹼基編輯離體，引導以鹼基編輯為目標的RNA到治療上相關的DNA序列，以及評估鹼基編輯特異性的方法。我們擁有的專利申請的某些方面與病毒和非病毒傳遞技術有關，如下所述。其中一個PCT應用程序是與遠大研究所、總裁和哈佛大學的研究員共同擁有的。如果作為美國專利頒發，如果支付了適當的維護費，美國專利預計將在2039年至2043年之間到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。

DNA鹼基編輯

比姆擁有的專利組合包括大約兩項美國專利、21項未決的美國專利申請、13項未決的美國臨時專利申請、116項未決的前美國專利申請和5項針對DNA鹼基編輯的未決的PCT申請。截至2021年12月31日，我們獲得了來自布羅德研究所、哈佛大學、Editas Medicine Inc.和Bio Palette Co.，Ltd.或Bio Palette Co.，Ltd.的約11項美國專利、16項待批美國專利、30項前美國專利和96項前美國專利申請的授權，這些專利與DNA鹼基編輯有關。美國以外的專利和專利申請是在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、以色列、日本和韓國等司法管轄區提交的。我們的DNA鹼基編輯許可產品組合的專利和應用包括對新型鹼基編輯的權利要求，對用於鹼基編輯的工程脱氨酶(例如，進化的TADA)的權利要求，包括鹼基編輯或作為組成部分的工程脱氨酶的組合物，使用這種鹼基編輯的方法，包括將這種鹼基編輯用於治療適應症的方法，引導以鹼基編輯為目標的RNA以治療相關的DNA序列。許可內的專利和申請還涵蓋與平臺技術相關的各個方面，包括使用化膿性鏈球菌卡斯9，金黃色葡萄球菌Cas9、Cas9 PAM變體、Cas9的非活動形式和/或Cas9暱稱，以及用於提供基本編輯器的系統。如果支付了適當的維護費，我們目前授權的專利和DNA鹼基編輯方面的專利申請預計將在2034年至2038年之間到期，不包括任何額外的專利期調整或專利期延長(或相應的外國等價物)。

RNA鹼基編輯

截至2021年12月31日，我們獲得了大約1項美國專利、17項待批准的美國專利、5項前美國專利和66項與布羅德研究所的RNA鹼基編輯相關的前美國專利申請的授權。美國以外的專利和專利申請是在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、以色列、日本、韓國和俄羅斯等司法管轄區提交的。我們的RNA鹼基編輯許可產品組合的專利和應用包括對新型鹼基編輯的權利要求，包括將鹼基編輯作為組件的組合物，將鹼基編輯作為治療相關RNA序列的引導RNA，以及使用這種鹼基編輯的方法，包括使用這種鹼基編輯用於治療適應症的方法。如果支付了適當的維護費，我們目前在許可中的專利和關於RNA鹼基編輯的專利申請預計將在2036年至2038年之間到期，不包括任何額外的專利期調整或專利期延長(或相應的外國等價物)。

CRISPR/CAS12B

截至2021年12月31日，我們獲得了大約1項美國專利、6項未決的美國專利申請和15項未決的前美國專利申請的許可，這些專利申請與使用布羅德研究所的Cas12b進行編輯有關。美國以外的專利和專利申請是在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、韓國和俄羅斯等司法管轄區提交的。我們的Cas12b編輯許可產品組合的專利和申請包括使用Cas12b修飾DNA(例如DNA的核酸酶切割)的方法，以及包括Cas12b作為組件的工程和/或非自然存在的組合物。如果支付了適當的維護費，我們目前授權的專利和關於Cas12b基礎編輯的專利申請預計將在2036年至2039年之間到期，不包括任何額外的專利期調整或專利期延長(或相應的外國等價物)。

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交付技術

比姆公司擁有的專利組合包括大約4項未決的美國專利申請、18項未決的美國臨時專利申請、11項未決的前美國專利申請和5項針對交付技術的未決的PCT申請。截至2021年12月31日，我們獲得了大約6項美國專利、5項待批美國專利、11項前美國專利、31項前美國專利申請以及3項與病毒和非病毒遞送技術相關的PCT申請。美國以外的專利和專利申請是在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、以色列、日本、韓國、新西蘭和新加坡等司法管轄區提交的。我們授權的遞送技術組合的專利和應用包括對新型基於脂質的遞送系統和組合物、基於病毒的遞送系統和組合物的權利要求，以及使用這種系統和組合物遞送鹼基編輯的方法。如果支付適當的維護費，我們目前的授權專利和交付技術專利申請預計將在2034年至2040年之間到期，不包括任何額外的專利期調整或專利期延長(或相應的外國同等產品)。

平臺的其餘部分

截至2021年12月31日，我們獲得了大約12項美國專利、8項待批美國專利、22項前美國專利和26項前美國專利申請的授權，這與我們平臺來自大學和機構的剩餘部分有關。美國以外的專利和專利申請是在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、韓國和新西蘭等司法管轄區提交的。我們的平臺平衡授權產品組合的專利和應用包括對將帶電的鹼基編輯蛋白輸送到細胞中的組合物和方法的權利要求，對鹼基編輯系統的修改和改進，包括對鹼基編輯複合體的核苷酸結合蛋白成分、引導RNA成分和鹼基編輯酶成分的改進，評估基因靶向和鹼基編輯效率的方法，以及主要編輯的組合物和方法。如果支付了適當的維護費，我們平臺上現有的授權內專利和專利申請預計將在2034年至2039年之間到期，不包括任何額外的專利期調整或專利期延長(或相應的外國等價物)。

CRISPR/CAS9和CRISPR/CAS12a

我們擁有開展研究活動的非獨家許可，並有權獨家許可某些專利和Editas針對Cas9和Cas12a的專利申請，而Editas又從各種學術機構獲得了此類專利的許可。在Cas9的案例中，許多美國專利受到專利商標局宣佈的幹擾，而一些歐洲專利是一個或多個反對的對象。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲第1項。商務-知識產權-知識產權許可證和項目1A.、風險因素-與我們的知識產權有關的風險，在這份Form 10-K年度報告中。

個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期是自適用國家的非臨時專利申請的最早要求提交日期起20年。然而，專利提供的實際保護因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。在美國，在某些情況下，專利期限可以通過專利期限調整或PTA來延長，這種調整可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利方面的行政延誤，或者可以縮短(例如.，如果一項專利因具有較早到期日的共同擁有的專利而被最終放棄)。在某些情況下，這樣的專利協議可能會導致美國專利期從提交與美國專利相關的非臨時專利申請的最早日期起延長20年以上。根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(俗稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)，專利期限延長或PTE也可能適用於涵蓋FDA批准的藥物的專利，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許在專利到期後最多五年的PTE。PTE的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。一項專利的剩餘期限不能從產品批准之日起延長總共14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物、其使用方法或製造方法的專利。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得監管部門的批准，我們可能有資格就涵蓋此類產品的專利申請PTE，但不能保證包括美國FDA在內的適用當局會同意我們對是否應授予此類PTE以及如果授予此類PTE的期限的評估。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參見第1A項。風險因素-與我們的知識產權有關的風險，在這份Form 10-K年度報告中。

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我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和機密信息來發展和維護我們的專有地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們已經實施了保護和保存我們的商業祕密的措施，但這些措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參見第1A項。風險因素-與我們的知識產權有關的風險，在這份Form 10-K年度報告中。

商標

截至2021年12月31日，我們擁有大約兩個關於BEAM治療和BEAM治療和設計的美國專利和商標局未決的美國商標申請，12個關於BEAM治療和BEAM治療和設計的前美國註冊商標，以及五個關於BEAM治療和BEAM治療和設計的前美國未決商標申請。

截至2021年12月31日，我們對大約兩個未決的美國商標、十個允許/註冊的前美國商標和七個未決的前美國商標申請進行了許可，以便使用Repair™和救援™來自布羅德學院。

知識產權許可證

我們是許多許可協議的一方，根據這些協議，我們從第三方許可專利、專利申請和其他知識產權。許可的知識產權部分涵蓋了與CRISPR相關的物質成分及其用於基礎編輯的情況。這些許可證對我們施加了各種勤勉和財務付款義務。我們預計未來將繼續簽訂這些類型的許可協議。我們認為以下許可協議對我們的業務至關重要。

與總裁及哈佛大學院士簽訂的許可協議

2017年6月，我們與哈佛大學簽訂了經修訂的許可協議或哈佛許可協議，根據哈佛大學擁有或控制的某些專利權，我們獲得了一份獨家的、全球範圍內的、收取版税的、可再許可的許可，可以在預防或治療任何和所有人類疾病和疾病領域製造、製造、提供銷售、銷售、銷售和進口許可產品，不包括人類生殖系修改和用於非人類動植物應用的產品。我們還獲得了非獨家的、全球範圍內的、承擔版税的、可再許可的研究、研究、開發和開發與哈佛專利權相關的非許可產品的“使能”產品。

除其他外，授權的專利針對C-to-T、A-to-G和C-to-G基礎編輯，用於治療某些疾病和條件，以及更一般的基礎編輯。

根據哈佛許可協議，我們必須按照我們準備並提交給哈佛大學的開發計劃，以商業上合理的努力開發包含許可專利所涵蓋的基本編輯技術的產品。發展計劃包括我們必須達到的某些發展里程碑，以及完成這些里程碑的時間表，我們可以根據我們的善意判斷，不時更新發展計劃，以實現這些里程碑。如果我們能夠在任何國家成功地獲得監管部門的批准，將授權產品引入該國家的商業市場，那麼我們還必須做出商業上合理的努力，將該授權產品商業化，並將該授權產品合理地提供給公眾。如果我們未能在開發里程碑的任何最後期限內完成，則根據故障的性質和受影響的里程碑，哈佛可能會終止《哈佛許可協議》或終止我們對適用許可產品的許可，但受某些例外情況和我們糾正此類失敗的機會的限制。此外，我們還被要求根據開發計劃和開發里程碑啟動一項發現計劃，用於開發某些子類別許可專利所涵蓋的許可產品。未能在這些子類別方面實現里程碑使哈佛有權在這些失敗的子類別下授予第三方非獨家許可。

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根據《哈佛許可協議》授予我們的許可明確受制於哈佛和某些第三方所擁有的某些先前存在的權利。例如，某些許可專利是由Howard Hughes醫學研究所的員工開發的，隨後被分配給哈佛大學，但仍受哈佛大學和Howard Hughes之間的非獨家許可的約束，根據該許可，Howard Hughes從哈佛大學獲得了用於研究目的的某些許可專利的許可，並有權將其再許可給非營利組織和政府實體。此外，某些許可專利要求或涵蓋由美國政府贊助的研究產生的發明，根據適用的美國法律，美國政府保留與此類許可專利相關的某些權利。此外，哈佛大學還保留自己和其他非營利性研究組織出於研究、教育和學術目的實踐許可專利的有限權利。此外，哈佛保留從美國或某些歐洲國家或地區的監管機構批准任何特許產品後的一段時間開始，授予第三方非獨家權利，以開發、製造、製造、進口、提供銷售、銷售、銷售或以其他方式分銷或分銷此類特許產品或其等價物，僅供在某些我們沒有計劃尋求監管批准的特定發展中國家以當地負擔得起的基礎銷售。

儘管根據《哈佛許可協議》授予我們的許可是獨家的，但根據許可的專利，哈佛可以向第三方授予許可，以便在有限的情況下研究、開發和商業化針對該領域的一個或多個特定目標的產品或建議的產品。如果不是我們指定競爭對手的第三方向哈佛查詢此類許可，然後在哈佛向我們推薦後試圖與我們簽訂再許可協議，但在一段時間後未能做到，並向哈佛提交了一份提案，其中包括描述該產品擬議的開發和商業化的某些信息，則哈佛可能會將該提案通知我們。如果我們不是在研究、開發或商業化該建議的產品，則我們可以通知哈佛大學，我們是否有興趣開發該建議的產品、與該第三方簽訂再許可協議以開發該建議的產品、或與另一第三方訂立再許可以開發同一建議的產品。如果我們通知哈佛我們有興趣開發該建議的產品，我們將準備一份開發計劃，其範圍與哈佛許可協議下的開發計劃類似，以開發該建議的產品。如果我們通知哈佛，我們有興趣達成一項從屬許可協議，根據該協議，第三方將從我們獲得許可專利下的從屬許可，以開發該建議的產品，則我們將有一段指定的時間簽訂該從屬許可協議，並提供合理的證據。如果我們沒有對該建議的產品進行研究、開發或商業化，則在每種情況下，我們都沒有提供開發計劃，或者沒有就該建議的產品達成再許可協議, 在規定的時間內，哈佛可以根據許可的專利向適用的第三方授予許可，以研究、開發和商業化該提議的產品。

我們被允許進一步將我們在《哈佛許可協議》下的權利再許可給第三方，前提是與第三方達成的任何此類再許可協議必須繼續遵守《哈佛許可協議》的條款，並且根據《哈佛許可協議》授予我們的某些權利只能再許可給善意的與我們合作開發一個或多個許可產品的協作合作伙伴。此外，任何此類再許可協議都必須包括某些條款，以確保我們有能力遵守《哈佛許可協議》。我們還對適用的從屬被許可人違反再許可協議的任何行為負責，如果此類違反導致實質性違反《哈佛許可協議》，前提是如果我們糾正違規或努力執行我們終止從屬許可的權利，我們將不會因從屬被許可人的違約而被哈佛終止，即使這導致了對《哈佛協議》的重大違反。

作為根據哈佛許可協議授予我們的許可的交換，我們最初向哈佛發行了101,363股普通股，隨後根據哈佛許可協議中的反稀釋權利發行了765,549股我們的普通股。我們還被要求每年向哈佛大學支付從低到中五位數到低六位數的許可證維護費，具體取決於特定的日曆年度。哈佛大學還有權獲得中高八位數範圍的潛在臨牀和監管里程碑。如果我們在哈佛許可協議期間發生控制權變更，那麼某些里程碑式的付款將會增加。在完成A輪和B輪融資後，我們總共向哈佛大學支付了900萬美元。

2021年5月，進行了第一次成功付款衡量，計算出欠哈佛大學的金額為1500萬美元。我們選擇以普通股的股票支付，並於2021年6月10日發行了174,825股我們的普通股以了結這一債務。我們還可能額外欠哈佛大學成就費高達9000萬美元。

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對於我們、我們的附屬公司或我們的再被許可人銷售許可產品，哈佛有權從許可產品的淨銷售額中獲得較低的個位數版税，直到(I)涵蓋適用許可產品的許可專利的最後一項有效權利主張到期的最後一個到期，(Ii)與該許可產品在該國家/地區的排他性相關的時期，或(Iii)該許可產品在該國家/地區首次商業銷售後的一定年數為止。對於特定國家/地區的授權產品，我們有權獲得這些使用費的某些減免和補償，如果我們、我們的關聯方或再被許可人提起與任何授權專利相關的專利挑戰，我們有權獲得某些增加(受制於有能力通過努力尋求終止和/或終止已採取適用行動的從屬許可來延遲和/或避免此類增加)。如果我們將根據《哈佛許可協議》開發或商業化許可產品的權利再許可給第三方，並且我們收到非特許權使用費的再許可收入，則哈佛有權獲得此類對價的一定比例，從較高的個位數到前十位的金額不等，具體取決於簽訂該再許可協議的日期以及當時我們的許可產品的開發階段。

哈佛負責起訴和維護所有許可的專利，前提是我們對此類起訴和維護活動擁有慣常的諮詢、評論和審查權。我們負責哈佛與此類起訴和維護相關的有據可查的自付費用，但如果哈佛與第三方簽訂許可協議，根據該協議授予該第三方在我們領域以外的已許可專利下的許可，則哈佛必須盡合理努力在該協議中加入一項條款，規定我們與該第三方之間就此類許可專利的起訴和維護費用的分攤。如果我們選擇不再支付特定許可專利的訴訟和維護費用，則我們將免除此類支付義務，但我們與該許可專利相關的許可也將終止。

除非提前終止，否則《哈佛許可協議》將一直有效，直至許可專利的最後一個有效權利要求到期或最後一個許可使用費期限結束。在書面通知哈佛之後，我們可以在方便的時候終止哈佛許可協議。任何一方均可因另一方的重大違約行為而終止《哈佛許可協議》，但須遵守通知和補救期限。如果我們破產或資不抵債，或者如果我們未能購買和維持保險，哈佛也可以終止哈佛許可協議。在《哈佛許可協議》到期或終止時，授予我們的許可將終止，所授予的專利權下的所有權利將歸哈佛所有。

與Editas Medicine，Inc.簽訂的許可協議。

於2018年5月，吾等與Editas訂立許可協議或Editas許可協議，根據Editas擁有或控制的若干專利權利，吾等獲得獨家(即使對於Editas)、版税負擔、可再許可的全球許可，該等專利權涉及若干基本編輯技術及CRISPR技術，以開發、商業化、製造、製造、使用、出售、銷售及進口某些用於治療人類疾病或病症的基本編輯產品。我們收到的許可證對於某些指定的目標是非排他性的。我們的許可領域不包括已經許可給Editas其他合作伙伴的某些疾病和某些使用領域的治療，前提是如果許可給其他Editas合作伙伴的領域因Editas與這些合作伙伴的任何終止、到期或修改而減少或以其他方式修改，我們的許可領域可能會擴大。此外，根據Editas擁有或控制的一組單獨的專利權，我們獲得了免版税、不可再許可、非獨家許可，可以在我們許可的領域開展研究活動，我們可以選擇從Editas獲得獨家許可。

根據Editas許可協議向我們授權的某些專利是從布羅德研究所和哈佛大學獲得的Editas，而我們有權獲得許可的某些專利是從馬薩諸塞州綜合醫院(MGH)授權給Editas的。因此，根據Editas許可協議授予我們的許可受遠大研究院、哈佛和Editas之間的許可專利或遠大/哈佛Head許可的每個許可協議中規定的條款和條件，以及關於我們有權在MGH和Editas之間獲得許可的專利或MGH Head許可的每個許可協議中規定的條款和條件。

如上所述，Editas授予我們獨家選擇權，可以在逐個專利家族的基礎上獲得某些專利下的獨家許可。如果我們就該等可選專利的專利族行使選擇權，則我們將獲得該專利族的獨家許可，其範圍與根據Editas許可協議向我們獨家許可的其他專利的範圍相同。為了對這些可選專利的專利族行使期權，我們將支付八位數的期權行使費，具體取決於行使特定期權的日期。

根據Editas許可協議，我們需要在美國、日本、英國或英國、德國、法國、意大利和西班牙的許可領域中使用商業上合理的努力來開發許可產品，包括在Editas許可協議簽署後的特定時間內為許可產品提交第一個IND。如果我們能夠成功地在任何國家獲得許可產品的監管批准，那麼我們還必須做出商業上合理的努力，將該許可產品在該國家/地區商業化。我們還對與特許產品開發有關的所有監管活動擁有獨家控制權和責任。

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我們被允許進一步將我們在Editas許可協議下的某些權利再許可給第三方，前提是與第三方達成的任何此等再許可協議必須繼續符合Editas許可協議以及遠大/哈佛Head許可和MGH Head許可(如果適用)的條款。我們還對適用的從屬許可接受者違反從屬許可協議的任何行為負責，並負責通過操作任何此類從屬許可而應支付的根據Editas許可協議應支付的所有款項。在簽署Editas許可協議後，我們獲得了進一步將我們從遠大研究所和哈佛大學獲得的許可專利再許可給第三方的權利，前提是我們必須遵守遠大/哈佛Head許可協議下的某些再許可要求，就像我們是Editas一樣，以及某些其他慣例條件。我們尚未從MGH獲得任何此類權利，從而允許我們將許可專利項下的權利進一步從MGH再許可給第三方，如果我們希望進一步將此類權利再許可給第三方，則需要書面同意。

在Editas許可協議簽署後，我們向Editas支付了18萬美元的預付費用。我們還向Editas發行了1,833,333股A-1系列優先股和1,222,222股A-2系列優先股。此外，如果我們與許可產品有關的任何商業、監管、開發或銷售活動觸發了Editas在遠大/哈佛總部許可或MGH Head許可下欠Editas的里程碑付款或再許可收入，則我們必須向Editas支付該里程碑付款或再許可收入的全額(視情況而定)；前提是我們不會向Editas支付任何因我們向Editas支付的預付費用、我們向Editas發行A-1系列優先股和A-2系列優先股而產生的任何再許可收入，或我們向Editas支付的任何期權行權費。根據Editas許可協議，使用與某些基礎編輯技術和CRISPR技術相關的權利開發和商業化的每個產品的里程碑總金額可能高達6880萬美元；如果我們開發和商業化根據Editas許可協議獲得許可或選擇的額外專利家族的權利要求所涵蓋的產品，里程碑付款總額可能高達每種產品7400萬美元。根據Editas許可協議，我們將欠下的再許可收入的百分比從零到10%到20%之間。此外，我們同意支付Editas根據遠大/哈佛Head許可和MGH Head許可與許可專利而產生或欠下的年度許可維護費以及起訴和維護費用的一部分。預付費用，股票發行, 根據Editas許可協議，我們向Editas支付的期權行使款項既構成了根據Editas許可協議授予我們的許可的對價，也構成了對許可專利的起訴和維護費用的補償。

對於我們、我們的附屬公司或我們的再被許可人銷售許可產品，我們需要向Editas支付一筆金額，相當於它在適用的In-許可下欠遠大研究所、哈佛大學或MGH的版税，外加許可產品淨銷售額的額外低至中至個位數的特許權使用費，這取決於該許可產品是否被Editas擁有的專利覆蓋，並基於給定日曆年度許可產品的全球淨銷售額合計。對於特定國家/地區的授權產品，我們有權獲得這些版税的某些減免和補償，如果Editas有權根據相關的遠大/哈佛頭部許可證或MGH Head許可證獲得與其版税支付義務相關的任何減免或補償，則Editas將盡合理努力利用此類減免，這反過來將減少我們在Editas許可協議下的版税支付義務。許可使用費期限在下列時間按許可產品和國家/地區終止：(I)在該國家/地區根據任何適用的遠大/哈佛Head許可或MGH Head許可而最後到期的許可使用費期限，以及(Ii)該產品不再被該國家/地區的許可Editas所有專利的有效權利要求涵蓋的日期。

在雙方之間，Editas負責起訴和維護所有許可的專利，前提是我們對某些許可的專利擁有一定的信息、評論和審查權。

除非提前終止，否則Editas許可協議將在每個國家/地區的許可產品和國家/地區的許可產品的適用版税期限屆滿後到期。我們可在書面通知Editas後終止Editas許可協議，但須遵守指定的通知期。任何一方均可因另一方的重大違約行為而終止Editas許可協議，但須遵守通知和補救期限。如果我們對任何許可專利的有效性提出質疑，Editas也可以終止Editas許可協議，但受慣例雕刻的限制。當Editas許可協議全部到期或終止時，向我們授予的許可將立即全部終止或僅就到期或終止的專利系列終止(視情況而定)；但是，如果由於Editas實質性違反Editas許可協議，我們有權終止Editas許可協議，那麼，我們可以選擇按特定百分比減少我們在Editas許可協議下的版税支付義務。

與布羅德研究所，Inc.簽訂的許可協議。

2018年5月，我們的附屬公司Blink Treateutics Inc.或Blink與遠大研究所簽訂了經修訂的許可協議或遠大許可協議。於2021年9月，Blink與比姆合併，令Blink的獨立公司停止存在，而比姆繼續作為尚存的公司及有關Blink的遠大許可協議的合併繼承人。根據廣泛許可協議，並在下文中進一步詳細説明，我們獲得了對RNA鹼基編輯技術的某些權利，包括RNA編輯平臺救援™並進行修復™，它使用Cas13與脱氨酶相連，分別提供RNA轉錄本的單鹼基A-to-I或C-U編輯，以及Cas12b核酸酶家族的基因編輯酶。

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更具體地説，根據遠大許可協議，遠大研究所在遠大研究所擁有或控制的範圍內(包括通過與麻省理工學院或麻省理工學院和哈佛大學的機構間協議)根據某些專利權授予我們獨家的、全球範圍的、有版税的和可再許可的許可，其中包括(I)要求或披露用於靶向核酸編輯的新型CRISPR酶和系統(包括與DNA切割相關的系統)或系統、方法和組合物的某些專利權，在每種情況下，用於開發該等專利所涵蓋的產品；(Ii)要求或披露用於靶向核酸編輯、靶向核酸編輯、靶向核酸編輯的方法和組合物的某些特定產品的專利權在每一種情況下，利用該等專利所涵蓋的鹼基編輯產品及(Iii)一般與基因打靶有關的若干專利權，以利用該等專利所涵蓋的鹼基編輯產品，在每一情況下製造、製造、要約出售、銷售、銷售及進口若干獲許可的產品。

根據遠大許可協議，我們還被授予(I)根據遠大許可協議向我們獨家許可的所有專利項下的非獨家、特許權使用費和可再許可許可，以製造、製造、要約出售、銷售、銷售和進口我們領域中的某些產品，這些產品是通過在2021年5月之前開始的研究或發現計劃中使用該等專利或通過使用遠大研究所轉讓的材料而製造、發現、開發或確定具有實用價值的，但該等專利不在許可專利的涵蓋範圍內；以及(Ii)在我們獲得獨家許可的所有專利項下的非獨家、全球範圍內、特許權使用費和可再許可的內部研究許可。布羅德研究所授予我們的所有許可證都不包括人類生殖系修改、刺激特定基因或植物或動物種羣內的特徵的偏見遺傳的刺激，以及對煙草植物的某些修改，並受布羅德研究所、哈佛和麻省理工學院以及美國聯邦政府的某些保留權利的約束。博德研究所還保留自己、哈佛大學和麻省理工學院以及其他非營利性研究組織出於研究、教育和學術目的實踐許可專利的有限權利。

根據遠大許可協議，我們必須根據遠大準備並提交給遠大研究院的發展計劃，使用商業上合理的努力來開發許可產品。發展計劃包括我們必須達到的某些發展里程碑，以及完成這些里程碑的時間表，如果我們真誠地判斷，我們認為有必要更新發展計劃，以提高我們實現這些發展里程碑的能力，我們可以不時更新發展計劃。在沒有向遠大研究院提供合理的解釋和計劃的情況下，我們將無法推遲此類開發里程碑時間表，並進一步規定，任何里程碑時間表的延長超過指定年數，都需要遠大研究院以其合理的酌情決定權批准該解釋和計劃。如果我們能夠在任何國家成功地獲得監管部門的批准，將授權產品引入該國家的商業市場，那麼我們還必須做出商業上合理的努力，將該授權產品商業化，並將該授權產品合理地提供給公眾。

此外，我們必須以商業上合理的努力追求某些許可專利子類別中所涵蓋、要求或披露的技術的可行性，並且必須啟動一項發現計劃，以開發有效索賠所涵蓋的許可產品，或在簽署《遠大許可協議》後的特定時間段內通過使用該許可專利子類別而普遍實現，並在該時間段內為該許可專利子類別提交遠大研究院合理接受的最新開發計劃和開發里程碑。如果我們未能在特定時間段內使用商業上合理的努力來追求此類技術的可行性，或啟動發現計劃或提交更新的開發計劃，則許可專利子類別下的許可將終止，如果許可專利子類別包括鹼基編輯專利權，則我們關於基因靶向許可專利的權利應轉換為非排他性，以便此類權利可被許可用於該終止的鹼基編輯許可專利。

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布羅德研究所、麻省理工學院和哈佛大學還保留在特定情況下向希望研究、開發和商業化產品的第三方(指定實體除外)授予進一步許可的權利，否則，根據布羅德研究所、哈佛和麻省理工學院的包容性創新模式，該產品將屬於我們由布羅德研究所和哈佛大學授予的獨家許可範圍。如果在一段特定的時間後，這樣的第三方向遠大研究所查詢此類許可，並向遠大研究所提交一份建議書，其中包括描述該擬議產品的擬議開發和商業化的信息，則遠大研究院可通知我們該請求和請求者的身份，以及特定擬議產品的性質，包括擬議產品所針對的適用基因。博大研究院不需要分享申請者向我們提供的與包容性創新模式有關的任何其他信息。如果我們沒有對該建議產品進行研究、開發或商業化，則我們可以通知遠大研究院，我們是否真誠地有興趣開發該建議產品、與提出要求的第三方簽訂再許可協議以開發該建議產品、與另一第三方訂立再許可以開發該建議產品，或我們對上述任何事項不感興趣。如果我們通知遠大研究院我們有興趣開發該提議的產品，那麼我們將準備一份開發計劃，其範圍與遠大許可協議下的開發計劃類似, 開發該建議的產品，並且必須在規定的期限內啟動該建議的產品的開發計劃。如果我們通知遠大研究院，我們有興趣達成再許可協議，根據該協議，查詢的第三方或另一第三方將從我們獲得許可專利下的再許可，以開發該建議的產品，則我們可以訂立該再許可協議，並在此期間提供合理的證據。如果我們拒絕進行前述活動或未在指定期限內完成此類活動，則遠大研究院可向許可專利項下的適用第三方授予許可，以研究、開發該建議的產品並將其商業化，在遠大研究院的選擇下，我們對該等適用專利權的許可將針對作為建議的第三方產品主題的基因終止。

我們被允許將許可的專利再許可給關聯公司和第三方，前提是任何此等再許可協議必須遵守並符合遠大許可協議的條款。此外，任何此類再許可協議必須包括某些習慣條款，以確保我們有能力遵守遠大許可協議。我們還對適用的從屬被許可人違反從屬許可協議的任何行為負責，並負責通過操作任何此類從屬許可來支付遠大許可協議項下的所有應付款項。

作為根據遠大許可協議授予的權利的部分對價，遠大研究院獲得了1,940,000股Blink的普通股。2018年9月25日，就我們對Blink的收購，向遠大研究院發行的股票被兑換為865,240股我們的普通股。

根據遠大許可協議，我們還需要向遠大研究所支付從低至中五位數到低至六位數不等的年度許可維護費，具體取決於特定的日曆年度。布羅德研究所還有權獲得總計在中高八位數範圍內的臨牀和監管里程碑。在完成A輪和B輪融資後，我們總共向布羅德研究所支付了900萬美元。

2021年5月，進行了第一次成功付款衡量，計算出欠遠大研究所的金額為1,500萬美元。我們選擇以普通股的股票支付，並於2021年6月10日發行了174,825股我們的普通股以了結這一債務。我們可能還欠遠大學院成功付款高達9,000萬美元。

我們還被要求為許可專利所涵蓋的產品支付較低的個位數的版税，對於通過許可專利或轉讓材料實現的產品，版税降低一定的百分比，但不包括在許可專利的覆蓋範圍內。我們應支付的特許權使用費取決於與特定國家/地區的產品有關的這些特許權使用費的慣常減免和補償。產品在國家/地區的版税期限將在(I)最後一個涵蓋適用產品的許可專利到期時終止，(Ii)與該產品在該國家/地區相關的排他性期間，或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售後的一段時間內終止。如果我們將我們根據遠大許可協議開發或商業化許可產品的權利再許可給第三方，並獲得非特許權使用費的再許可收入，則遠大研究院有權獲得此類對價的一定比例，從較高的個位數到較低的前十位數不等，具體取決於遠大許可協議下產品在再許可執行時的開發階段。

遠大研究院負責所有許可專利的起訴和維護，前提是我們對此類獨家許可專利權的起訴和維護活動擁有一定的諮詢、評論和審查權。

除非提前終止，否則遠大許可協議將一直有效，直至涵蓋我們許可產品的許可專利的最後一個到期有效主張或最後一個到期許可使用費期限結束為止。為方便起見，我們可在書面通知遠大學院後終止遠大許可協議，但須遵守指定的通知期。任何一方均可因另一方的重大違約行為而終止《遠大許可協議》，但須有通知和補救期限。在我們破產或資不抵債的情況下，如果我們未能購買和維持保險，或者如果我們、我們的關聯公司或再被許可人對任何許可的專利提出專利挑戰(受我們終止已採取適用行動的從屬被許可人的治療期的限制)，遠大研究所也可以終止遠大許可協議。

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與Bio Palette Co.，Ltd.簽訂許可協議。

2019年3月27日，我們與Bio Palette Co.，Ltd.或Bio Palette簽訂了一項許可協議，或Bio Palette許可協議，根據Bio Palette擁有或控制的與基礎編輯相關的某些專利權，我們獲得了一份獨家(即使對於Bio Palette及其附屬公司)、可再許可的許可，允許其研究、製造、製造、進口、出口、分銷、使用、使用、銷售、銷售或要約銷售，以及以其他方式在世界各地開發用於治療人類疾病的產品，但不包括亞洲微生物組領域的產品。此外，我們根據我們擁有或控制的與鹼基編輯和基因編輯相關的某些專利權授予Bio Palette獨家(即使對我們及其附屬公司)許可，以研究、製造、製造、進口、出口、分銷、使用、使用、銷售、出售或要約銷售，以及以其他方式開發亞洲微生物組領域的產品，並受吾等全權酌情決定將Bio Palette的許可(及適用的版税義務)擴大至整個地區的權利。《生物調色板協議》的每一方都保留在全世界微生物組領域開發和製造產品的非排他性權利，其唯一目的是在其領土上開發這些產品。如果任何一方確定不利用其在微生物組領域的權利，每一方都同意承擔微生物組領域的某些協調義務。

如果Bio Palette進入了對治療、診斷或預防任何人類疾病或疾病有用的任何其他專利權的控制之下，並且打算在某些限定領域和某些限定地區根據該專利權授予許可，我們擁有在這些領域和地區根據該專利權獲得獨家許可的獨家談判權。如果我們控制了在特定限定領域中有用的任何其他專利權，並打算在某些限定領域中根據該專利權授予許可，則Bio Palette擁有在這些領域和地區根據該專利權獲得獨家許可的獨家談判權。

作為Bio Palette許可協議的一部分，如果我們成立了一個科學諮詢委員會，則Bio Palette將有權任命兩名代表進入該委員會，直到Bio Palette許可協議生效日期後五年結束為止。此外，我們和Bio Palette同意就潛在的基地編輯合作在日本進行溝通。

我們被要求以商業上合理的努力在美國、日本、英國、法國、德國、意大利和西班牙開發授權產品。對於在我們的許可領域和地區獲得監管批准的任何許可產品，我們必須使用商業上合理的努力在相關國家/地區將該許可產品商業化。Bio Palette需要使用商業上合理的努力來開發日本授權的產品。對於獲得監管批准的任何許可產品，Bio Palette必須使用商業上合理的努力在相關國家/地區將此類許可產品商業化。

根據Bio Palette許可協議向我們授權的某些專利是根據我們稱為Kobe Head許可的許可協議從神户大學授權給Bio Palette的。因此，根據Bio Palette許可協議授予我們的許可受神户頭部許可中規定的條款和條件的約束，其中包括規定某些權利由包括政府當局在內的第三方保留的條款。

只要Bio Palette許可協議和Kobe Head許可的適用條款適用於這些附屬公司和第三方，我們和Bio Palette都被允許將許可的專利再許可給關聯公司和第三方。再許可方還對適用的再被許可方違反此類條款的任何行為負責，並負責因操作任何此類再許可而在《生物調色板許可協議》項下應支付的所有款項。

在簽署Bio Palette許可協議後，我們向Bio Palette預付了50萬美元的費用。 在簽署Bio Palette許可協議時，我們向Bio Palette發行了16,725股我們的普通股，並達成了一項協議，如果引用的Bio Palette專利在美國發行，我們將以較低的六位數額外發行我們的普通股。在2020年6月在美國頒發某項Bio Palette專利後，我們向Bio Palette支付了200萬美元的里程碑式付款，並於2020年7月向Bio Palette發行了175,000股普通股，價值30萬美元。我們還同意為Bio Palette授權給我們的專利所涵蓋的產品的淨銷售額支付零點幾個百分點的版税，而Bio Palette同意為我們授權給Bio Palette的專利所涵蓋的產品的淨銷售額支付零點幾個百分點的版税。產品在一個國家/地區的許可使用費期限將在(I)該許可產品在該國家/地區基於專利的排他性或(Ii)該許可產品在該國家/地區的監管排他性到期時終止。

根據《生物調色板許可協議》進行的活動產生的任何知識產權將歸發明此類知識產權的一方所有。Bio Palette負責起訴和維護由Bio Palette授權給我們的所有專利，前提是我們僅就特定PCT申請的國家條目對此類起訴和維護活動擁有慣常的諮詢、評論和審查權。我們有權起訴和維護我們授權給Bio Palette的專利。

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除非提前終止，否則Bio Palette許可協議將在每個此類許可產品和國家/地區的適用版税期限到期時按許可產品和國家/地區到期。每一方都有權終止生物調色板許可協議，以便在規定的通知期內終止授予該方的許可。任何一方均可終止與授予另一方的許可相關的Bio Palette許可協議，該許可因另一方的重大違約行為而終止，但須遵守指定的通知和補救期限。此外，如果另一方破產或資不抵債，或者如果另一方、其關聯公司或分被許可人對任何許可的專利提出專利挑戰，任何一方也可以終止《生物調色板許可協議》(但在分被許可人提出此類專利挑戰的情況下，該當事人終止其與已採取適用行動的分被許可人的協議的治療期)。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、包裝、標籤、儲存、記錄保存、報銷、廣告、促銷、分銷、審批後監測和報告以及進出口、定價和報銷等方面進行了廣泛的監管。在產品開發過程或審批後的任何時候，如果不遵守適用的法規要求，上市審批申請人可能會受到開發或審批的延誤，以及行政和司法制裁。

在美國和其他國家和司法管轄區獲得營銷批准、在批准前和批准後遵守適用的法規和法規要求以及獲得報銷地位的過程將繼續需要花費大量的時間和財力。適用於藥品和生物製品開發、審批和營銷的監管要求可能會發生變化，法規和行政指導經常被機構以可能對我們的業務產生重大影響的方式修改或重新解釋。對基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的過程。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，我們的候選產品作為生物製品或生物製品受到《公共衞生服務法》(PHSA)、《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)、FDA實施條例以及其他聯邦、州和地方法規的監管。

FDA必須批准一種治療適應症的候選產品，才能在美國上市。尋求批准在美國銷售和分銷新生物的申請者通常必須滿意地完成以下每一步：

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臨牀前研究和研究性新藥應用

在人體上測試任何研究用生物產品，包括候選基因編輯產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及在動物實驗中評估療效和毒性潛力的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的藥物或生物製品在州際商業中運輸，用於臨牀研究。這種授權必須在州際運輸和管理任何不是批准的新藥申請或NDA的候選產品之前獲得。為了支持IND申請，申請者必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。即使在IND提交後，臨牀前或非臨牀試驗通常仍在繼續。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，部分臨牀擱置可能聲明特定協議或協議的一部分不能繼續進行，而協議的其他部分或其他協議可以這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復臨牀調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定調查可以繼續進行或重新開始，這些信息糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意。有時，由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀暫停。

此外，在從NIH獲得重組DNA研究資金的機構進行的遺傳藥物臨牀試驗也可能受到美國國立衞生研究院(NIH)科學政策辦公室內一個名為新型特殊技術和研究諮詢(NExTRAC)的委員會的審查。截至2019年，該審查小組的章程已演變為將公眾審查的重點放在標準監督機構無法評估並構成異常風險的臨牀試驗上。對於某些遺傳藥物協議，如果NExTRAC決定有必要對該協議進行全面的公共審查，則FDA可能會推遲對IND進行的審查或批准。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

沒有要求製造商提供更多獲得研究產品的機會。然而，如果製造商決定將其研究產品用於擴大准入，FDA將審查擴大准入的請求，並確定是否可以進行治療。當以下所有標準都適用時，擴大准入可能是合適的：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或狀況下並不是不合理的；所請求的治療的研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持產品上市批准或以其他方式損害產品潛在開發的臨牀研究的啟動、進行或完成。

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根據FDCA，用於治療一種或多種嚴重疾病或狀況的一種或多種研究產品的贊助商必須公開提供其評估和迴應個別患者擴大准入請求的政策。贊助商必須在2期或3期研究啟動較早的時候，或在研究藥物或生物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為患有危及生命的疾病的患者提供了額外的機制，這些患者已經用盡了批准的治療方法，無法參與臨牀試驗，以獲得某些研究產品，這些產品已經完成了I期臨牀試驗，是活躍的IND的對象，正在接受調查，等待FDA的批准。與上述擴大的准入框架不同，試用Path的權利不要求FDA審查或批准使用研究產品的請求。根據《試用權法案》，製造商沒有義務向符合條件的患者提供其研究產品。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的主要研究人員(通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生)的監督下，將研究產品候選給健康志願者或將接受治療的疾病患者，其中包括要求所有研究對象對參與提供知情同意。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以，但不需要，獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。當在IND下進行外國臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保試驗符合FDA的某些法規要求，以便將試驗用作IND的支持或在美國申請上市批准。具體而言，FDA要求此類試驗按照旨在確保對人類受試者的保護以及研究數據的質量和完整性的GCP要求進行，包括要求由獨立的倫理委員會審查和批准，並獲得受試者的知情同意。

對於在美國進行的臨牀試驗，需要IND，每項臨牀試驗都必須由進行臨牀試驗的機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會將考慮的事項包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素、受試者的安全，以及機構可能承擔的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。臨牀試驗還必須符合廣泛的GCP規則和獲得受試者知情同意的要求。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA的要求(包括GCP)進行，或受試者或患者面臨不可接受的健康風險。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組可建議按計劃繼續研究，改變研究進行，或根據對研究的某些數據的訪問，在指定的檢查點停止研究。最後，根據NIH關於涉及重組或合成核酸分子的研究指南，涉及感染劑、危險化學品、重組DNA以及轉基因生物和製劑的研究活動可能需要接受機構生物安全委員會(IBC)的審查和批准。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

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在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性或有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。未能在進行4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。FDA通常建議贊助商在長期跟蹤研究中觀察與潛在基因治療相關的延遲不良事件的受試者，整合載體長達15年，能夠建立潛伏期的皰疹病毒載體長達15年，已知的確定持續感染的微生物載體長達15年，基因編輯產品長達15年，AAV載體長達5年。FDA建議這些長期後續研究至少包括五年的年度體檢，然後通過面對面或電話或書面問卷的方式對剩餘的觀察期進行年度詢問。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生的任何重要增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

為了應對新冠肺炎大流行，美國食品和藥物管理局於2020年3月18日發佈了指導意見，並自那時以來定期更新，以解決大流行期間進行臨牀試驗的問題。指導意見為受疫情影響的臨牀試驗的贊助商提出了一些考慮事項，包括要求在臨牀研究報告中(或作為單獨的文件)包括為管理研究而實施的應急措施，以及新冠肺炎對研究造成的任何干擾；按唯一的受試者識別符和研究地點列出受新冠肺炎相關研究幹擾影響的所有研究參與者名單，並説明個人參與情況是如何改變的；以及針對實施的應急措施(例如，參與者停止研究產品和/或研究、用於收集關鍵安全性和/或有效性數據的替代程序)對為研究報告的安全性和有效性結果等的影響的分析和相應討論。FDA表示，隨着公共衞生突發事件的演變，它將繼續為贊助商、臨牀調查人員和研究機構提供任何必要的指導。

在新候選產品的開發過程中，贊助商有機會在某些時候與FDA會面；具體地説，在提交IND之前、第二階段結束時和提交申請之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，併為FDA提供關於下一階段開發的建議。贊助商通常利用第二階段結束時的會議討論他們的第二階段臨牀結果，並提出他們認為將支持新產品批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

包括處方藥在內的某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在NIH維護的公共註冊表上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。NIH關於ClinicalTrials.gov註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合要求的臨牀試驗贊助商執行這些要求。

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兒科研究

根據2003年《兒科研究公平法》或PREA，BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA達成一致的情況下提交兒科研究計劃或PSP。PSP概述了擬議的兒科研究或他們計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。FDA隨後必須審查提交的信息，諮詢贊助商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應申請人的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或在特定情況下完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。

關於基因治療產品的特別規定和指南

應用於基因治療產品和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何CRISPR/Cas9候選產品，但目前仍不確定。FDA將基因治療產品定義為通過轉錄和/或翻譯轉移的遺傳物質和/或整合到宿主基因組中並作為核酸、病毒或基因工程微生物使用的產品。該產品可用於修飾細胞體內或被轉移到牢房離體在對收件人進行管理之前。FDA的生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，組織和高級治療辦公室整合了對基因治療和相關產品的審查，FDA設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。CBER與NIH密切合作，FDA和NIH已經發布了一些關於基因治療產品開發的指導文件。

儘管FDA的指導文件沒有法律約束力，但我們相信，為了獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，我們對指導文件的某些方面的遵守很可能是必要的。這些指導文件就FDA將在基因治療開發的每個階段考慮的因素提供了建議和更多的清晰度，這些因素涉及基因治療的適當臨牀前評估；化學、製造和對照或CMC，應包括在IND申請中的信息；正確設計測試以衡量產品效力以支持IND或BLA申請；觀察暴露於研究性基因治療的受試者的延遲不良反應的措施；以及用於治療罕見疾病的基因治療產品。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，要麼親自進行，要麼通過問卷調查。

如果基因治療試驗是在接受NIH資助的涉及重組或合成核酸分子研究的機構進行的或由其贊助的，該試驗必須根據NIH涉及重組DNA分子的研究指南進行。在這類機構進行的涉及將重組或合成核酸分子或來自重組或合成核酸分子的DNA或RNA轉移到人體受試者體內的研究，必須在開始之前經過國際生物倫理委員會的審查和批准。許多公司和其他不受NIH指導方針約束的機構自願遵循這些指導方針。

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符合cGMP和CGTP要求

FDA的規定要求藥品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷批准藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其工廠，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。

製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對NDA贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行製造控制的重要性。在批准後，製造設備、位置或流程中的材料更改可能會導致額外的監管審查和批准。

對於基因治療產品，如果製造商不符合CGTP，FDA也不會批准該產品。這些標準可以在FDA的法規和指導文件中找到，這些法規和指導文件管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品或HCT/P的方法和設施和控制，這些HCT/P是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。這些生產設施可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保符合cGMP和其他法律。如果製造設施在實質上不符合在產品獲得批准時施加的適用法規和要求，則可採取監管執法行動，其中可能包括髮出警告信或禁令，禁止從該設施裝運產品和/或召回以前裝運的產品。

審查和批准BLA

假設成功完成了所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤有關的信息，將作為申請的一部分提交給FDA，以請求批准將候選產品推向一個或多個適應症。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性、效力和純度，使FDA滿意。根據《處方藥用户費用法案》(PDUFA)提交BLA所需的費用很高(例如，在2022財年，這項申請費用約為310萬美元)，獲得批准的NDA的贊助商還需繳納年度計劃費用，目前每種合格處方藥產品的計劃費用超過369,000美元。這些費用通常每年調整一次，在某些情況下可能會有豁免和豁免，例如，為了保護公眾健康需要豁免，費用會對創新構成重大障礙，或者申請人是一家小企業，提交其第一份人類治療申請供審查。

FDA在收到BLA後60天內對BLA進行初步審查，並必須在那時通知贊助商申請是否足夠完整，以允許進行實質性審查。在相關部分，FDA關於申請的規定規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向申請人發出拒絕提交或RTF決定。通常，技術轉讓框架的依據是行政上的不完整，如明顯遺漏信息或所需信息的部分；科學上的不完整，如遺漏評估安全性、純度和效力或提供適當使用説明所需的關鍵數據、信息或分析；或信息的內容、介紹或組織不充分，以致無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受BLA的備案。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

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在提交申請被接受後，FDA開始對申請進行深入的實質性審查。FDA可以在接受BLA時或在74這是收到BLA的日期。此後，FDA可以在該機構審查BLA的過程中向申請人提交“信息請求”。FDA審查BLA以確定所建議的產品對於其預期用途是否安全有效，它是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。根據FDA在PDUFA下達成的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對作為新分子實體的研究產品的標準申請的初步審查，而對於具有“優先審查”的申請，FDA有六個月的時間完成申請。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在申請人提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的未決缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對BLA的審查超出PDUFA目標日期的情況並不少見。

在批准BLA之前，FDA可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。此外，FDA可能會將BLA，包括提出安全性或有效性難題的新產品候選申請，提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA或其諮詢委員會可能會以不同的方式解釋數據，而NDA贊助商可能會解釋相同的數據。FDA還可能重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。

FDA審查BLA以確定產品是否安全，以及是否對其預期用途有效，後一種確定是基於大量證據。根據《藥物管制法》，“實質性證據”一詞被定義為“由經過科學培訓和經驗的專家進行充分和良好控制的調查，包括臨牀調查，以評估所涉藥物的有效性，並在此基礎上公平和負責任地得出結論，根據藥物在其標籤或建議標籤中規定、推薦或建議的使用條件，該藥物將具有其聲稱或所表示的效果。”

FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。這一做法後來在1998年得到國會的認可，立法在相關部分規定，“如果[美國食品和藥物管理局]如果根據相關科學確定，來自一項充分和控制良好的臨牀調查的數據和確認性證據(在該調查之前或之後獲得)足以確定有效性，則FDA可將此類數據和證據視為實質性證據。對法律的這一修改認識到FDA有可能發現一項充分和良好控制的臨牀調查具有確認性證據，包括對照試驗外的支持性數據，足以確立有效性。2019年12月，FDA發佈了指南草案，進一步解釋了建立有效性實質性證據所需的研究。它還沒有最終確定這一指導方針。

此外，在批准申請之前，FDA將確定產品的製造、加工、包裝或持有設施是否符合旨在確保產品持續安全的標準。審批過程漫長且往往困難，如果適用的監管標準未得到滿足，或可能需要額外的臨牀或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准BLA。在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會發布一份批准信或一份完整的回覆信，或CRL。

批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發放了CRL，申請人可以重新提交NDA，解決信件中確定的所有缺陷，或者撤回申請。如果這些不足之處在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交以迴應發佈的CRL，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

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如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估批准後該產品的安全性或有效性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速通道、突破性治療、優先審查和再生性高級治療指定

FDA有幾個旨在加快藥物和生物製品的開發和批准的計劃，這些藥物和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和再生醫學高級治療(RMAT)指定。這些指定並不是相互排斥的，候選產品可能符合其中一個或多個計劃的資格。雖然這些計劃旨在加快產品開發和批准，但它們不會改變FDA批准的標準。

如果產品旨在用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，FDA可能會授予該產品快速通道稱號。對於Fast Track產品，贊助商可能與FDA有更多的互動，在某些情況下，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品營銷申請的部分進行審查。如果FDA認為該產品不再符合資格標準，快速通道資格可能會被撤銷。

如果一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，則該產品可被指定為突破性療法。對於突破性療法，FDA可能會採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指派一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟，幫助贊助商有效地設計臨牀試驗。如果產品不再符合資格標準，突破性指定可能會被撤銷。

隨着2016年12月《21世紀治療法案》的通過，國會批准了再生醫學高級療法的額外快速計劃。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得RMAT稱號。指定RMAT的好處包括突破性治療的好處，包括基於替代或中間終點的優先審查和加速批准的潛在資格。如果產品不再符合資格標準，RMAT資格可能會被撤銷。

如果一種產品治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在治療、預防或診斷這種疾病的安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可以指定該產品進行優先審查。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

加速審批路徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。

加速批准途徑最常用於病程較長、需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

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對於獲得加速批准的藥物，FDA通常要求贊助商以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述產品的臨牀益處。沒有進行盡職調查的必要的批准後研究，在批准後研究期間沒有確認臨牀益處，或者傳播虛假或誤導性的宣傳材料，將允許FDA迅速撤回產品批准。除非FDA另行通知申請人，否則所有在加速審批下批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

審批後法規

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後才會放行這些批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管包括生物製品在內的處方藥產品的廣告和標籤。除其他外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。此外，美國批准藥物的贊助商不得宣傳該藥物用於未經批准的或標籤外的用途，儘管醫生可以根據醫學慣例開出標籤外使用的藥物。如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、美國司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

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批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症或給藥方案、製造更改或額外的標籤聲明，將受到FDA的進一步審查和批准。此外，FDA可能會要求測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的效果，FDA有權根據這些上市後計劃的結果，阻止或限制產品的進一步銷售。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件或製造工藝問題，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全信號；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

最後，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的BLA或BLA補充劑的批准，這可能要求申請人開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。確保FDA批准新適應症的過程類似於批准原始適應症的過程，其中需要提交充分和受控的臨牀試驗數據，以證明該產品在新適應症中的安全性和有效性。即使進行了這樣的試驗，FDA也可能不會批准標籤適應症的任何擴展，以便及時使用，或者根本不批准。還有持續的年度使用費要求，現在評估為某些批准的藥物的計劃費用。

孤兒藥物的指定和排他性

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發用於治療罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人，並且無法合理預期開發和提供針對該疾病或疾病的產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回的情況。

孤兒藥物指定使公司有資格獲得某些税收抵免。此外，如果具有孤兒藥物指定的候選藥物隨後獲得FDA對其具有這種指定的疾病的藥物的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在產品批准後的七年內不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同藥物，除非隨後的候選產品被證明具有臨牀優勢。在沒有臨牀優勢的情況下，FDA不能在市場獨佔期內批准由另一製造商生產的相同產品用於相同的適應症，除非它得到了贊助商的同意或贊助商無法提供足夠的數量。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。然而，要有資格獲得孤兒排他性治療，該藥物必須在臨牀上優於之前批准的產品，即相同疾病的相同藥物。

基因治療產品提出了新的問題，用於評估何時兩種產品為孤兒排他性目的是“相同的”。2021年9月，FDA發佈了一份最終的指導文件，描述了它目前對一種基因治療產品與另一種產品在孤兒排他性目的上的“相同”的想法。在該指導下，如果兩種基因治療產品之間的轉基因或載體不同，而不反映“微小”差異，這兩種產品將被視為用於孤兒藥物排他性目的的不同藥物。FDA將在個案的基礎上確定來自同一病毒類別的兩個載體是否相同，並可能在評估相同時考慮其他關鍵特徵。雖然該指南對FDA評估“同一性”的方法提供了一些額外的澄清，但對於FDA將如何評估同一類別的病毒載體、載體或轉基因中的哪些差異被認為是微小的以及哪些額外的特徵可能被考慮，仍然存在重大的模稜兩可和不確定性。

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專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同的用途。在某些情況下，孤兒藥物排他性不會阻止另一種產品的批准，包括如果具有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求，或者在相同情況下使用相同藥物的後續產品被證明在更好的療效或安全性的基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒藥物的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。根據2020年12月簽署的綜合立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDA重新授權法案(FDARA)頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定排他性範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，該機構不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。目前尚不清楚FDA將如何執行這一法院裁決。

兒科排他性

兒科排他性是美國另一種類型的非專利監管排他性。具體地説，《兒童最佳藥品法》規定再附加六個月的排他性，在授予兒科排他性時，附加到任何剩餘的監管排他性的期限中。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，即使這些數據沒有顯示該產品在所研究的兒科人羣中有效，這六個月的排他性也可能被授予。

生物仿製藥與排他性

2010年3月簽署成為法律的2010年患者保護和平價醫療法案(PPACA)包括一個副標題，名為2009年生物藥品價格競爭和創新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。

根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能不會批准生物相似產品，直到參考產品首次獲得許可之日起12年。這12年的專有期被稱為參考產品專有期，禁止批准生物相似產品，但特別是不阻止根據完整的BLA批准競爭產品(即，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明該產品的安全性、純度和有效性)。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。該法律還包括一個廣泛的程序，讓創新者生物和生物相似物製造商在批准生物相似物之前就專利侵權、有效性和可執行性提起訴訟。

自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或對法律進行了修訂，包括管理藥房做法的法律，這些法律由州政府監管，以規範生物仿製藥的使用。

專利期限的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新生物製品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許批准產品的單個專利最多恢復五年，作為對產品開發和FDA監管審查期間失去的專利期的補償。涉及產品的專利的恢復期通常是從涉及人類的臨牀研究開始生效之日到市場申請提交之日之間的一半時間減去申請人沒有進行盡職調查的任何一分錢，加上從申請提交日到最終批准日期之間的時間減去申請人沒有進行盡職調查的任何一分錢。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的產品的專利有資格延期，只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才能延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

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FDA批准配套診斷

2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助該藥物治療和治療的贊助商體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。

此外，在2020年4月，FDA發佈了額外的指南，描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素，以支持適當的多種藥物或生物腫瘤學產品的指定用途。本指南建立在有關伴隨診斷的標籤的現有政策的基礎上。FDA在其2014年的指南中表示，如果有足夠的證據得出伴隨診斷適合與特定類別的治療產品一起使用的結論，則伴隨診斷的預期用途/使用適應症應命名為特定的治療產品組，而不是特定的產品。2020年指南對2014年指南中的政策聲明進行了擴展，建議配套診斷開發人員在確定是否可以開發他們的測試時考慮一系列因素，或者可以通過補充修改已批准的配套診斷的標籤，以支持更廣泛的標籤聲明，例如用於特定組的腫瘤學治療產品(而不是列出單個治療產品)。

在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。

FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇將對候選產品做出反應以獲得上市前批准或PMA的患者，同時批准治療產品候選。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請需要繳納申請費，大多數PMA的申請費超過25萬美元；對於2022聯邦財政年度，PMA審查的標準費用為374,858美元，小企業費用為93,714美元。

PMA申請通常需要臨牀試驗，在一小部分病例中，FDA可能需要臨牀研究來支持510(K)提交。希望進行涉及該設備的臨牀研究的製造商受FDA的IDE規定的約束。IDE法規區分了重大和非重大風險裝置研究，而獲得批准開始研究的程序也相應地有所不同。此外，某些類型的研究不受IDE法規的約束。重大風險裝置可能會對受試者的健康、安全或福利造成嚴重風險。重大危險設備是指在診斷、治癒、減輕或治療疾病或防止損害人類健康方面非常重要的設備。在啟動臨牀研究之前，對具有重大風險的設備的研究需要FDA和IRB的批准。許多伴隨診斷被認為是重大風險工具，因為它們在診斷疾病或狀況方面發揮了作用。非重大危險裝置是指不會對人體構成重大危險的裝置。非重大危險裝置研究只需在臨牀研究開始前獲得IRB批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造過程必須遵守質量體系法規的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

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聯邦和州數據隱私和安全法律

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們在美國和其他我們進行試驗或未來可能開展業務的國家的商業活動。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。在醫療保健行業，根據1996年聯邦健康保險可攜帶性和責任法案(HIPAA)，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由覆蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其條例，包括2013年1月25日公佈的總括最終規則，還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時施加了某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們進行的任何臨牀試驗都將受到45 CFR 46 A分部的監管，該分部也被稱為共同規則，其中也包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外, 州總檢察長(以及私人原告)已經提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。此外，未來還可能通過有關隱私和安全的新法律法規。

在州一級，2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，並向數據主體提供請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。它還為加州居民提供了一項私人訴訟權利，包括在涉及其個人信息的泄露事件中尋求法定損害賠償的能力。遵守CCPA是一個嚴格而耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。2020年11月3日，加州選民通過了一項投票倡議，通過了加州隱私權法案，該法案將擴大CCPA，納入額外的條款，包括要求加州居民的個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感的個人信息提供額外的保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的信息。CPRA還將擴大加州居民的個人信息權，包括創建一項權利，可以選擇不與第三方共享個人信息用於廣告, 延長企業持有的個人信息知情權的回溯期限，擴大第三方持有的信息的擦除權。大多數CPRA條款將於2023年1月1日生效，儘管這些義務將適用於2022年1月1日之後收集的任何個人信息。這些規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州和科羅拉多州在內的其他州已經通過了州隱私法。其他州將在未來考慮這些法律。這些法律可能會影響我們的業務活動，包括我們研究對象的確定、與業務合作伙伴的關係，以及最終我們或我們的合作者獲得監管和營銷批准的任何產品的營銷和分銷。

歐盟和英國有關藥品審批的法規和程序。

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請人都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟的醫藥產品審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向相關主管當局提交營銷授權申請，或MAA，並由這些主管部門授予營銷授權，然後產品才能在歐盟銷售和銷售。

臨牀試驗批准

根據目前適用的臨牀試驗指令2001/20/EC和關於GCP的指令2005/28/EC，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度，申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准，或者如果臨牀試驗要在多個成員國進行，則必須在多個成員國獲得批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，才能在特定地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有2001/20/EC號指令和2005/28/EC號指令以及成員國相應國家法律規定的支持信息的研究藥品檔案，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。

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2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，但尚未生效。《臨牀試驗條例》旨在簡化歐盟臨牀試驗的審批程序。該條例的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，即“歐盟門户網站”；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

在新的臨牀試驗條例生效之前，在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受目前適用的條款的約束。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到臨牀試驗規例的監管，這將取決於臨牀試驗規例何時適用，以及個別臨牀試驗的持續時間。如一項臨牀試驗自《臨牀試驗規例》適用之日起計持續超過3年，則《臨牀試驗規例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。

2020年1月1日，歐盟委員會網站報道稱，新的臨牀試驗條例的實施取決於功能齊全的臨牀試驗門户和數據庫的開發，這將得到獨立審計的確認，新立法將在歐盟委員會發布這一確認的通知6個月後生效。2020年底，EMA表示，它計劃將重點放在系統審計的結果上；提高臨牀試驗信息系統的可用性、質量和穩定性；以及知識轉讓，為用户及其組織為新的臨牀試驗系統做好準備。EMA表示，該系統將於2022年1月上線。

與在美國一樣，進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.

營銷授權

要根據歐盟監管制度獲得基因治療產品的營銷授權，申請者必須通過歐洲藥品管理局(EMA)管理的中央程序提交申請。具體地説，歐盟對含有可存活的人體組織或細胞的產品，如基因治療藥品的銷售授權，受關於高級治療藥品的第1394/2007/EC號條例管轄，該條例與歐洲議會和歐洲理事會的第2001/83/EC號指令相結合，該指令通常被稱為歐洲共同體藥品守則。第1394/2007/EC條例就基因治療藥物產品、體細胞治療藥物產品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒規定了具體規則。高級治療藥物的製造商必須向EMA的高級治療委員會證明其產品的質量、安全性和有效性，該委員會提供關於上市授權申請的意見草案，並有待EMA的人用藥品委員會的最終批准。歐盟委員會根據這一最終批准批准或拒絕營銷授權。

根據歐盟的中央程序，評估MAA的最長時限為210天，不包括申請人在回答人用藥品委員會(CHMP)的問題時提供額外信息或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到集中程序的標準時限。

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有條件批准

在特定情況下，歐盟立法(第14條-a條例(歐共體)第726/2004號(經(EU)2019/5號條例和(歐共體)第507/2006號條例關於人用藥品的有條件上市授權修訂)允許申請人在獲得申請全面上市授權所需的全面臨牀數據之前獲得有條件營銷授權。在以下情況下，可對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准：(1)候選產品用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(2)候選產品旨在滿足患者未得到滿足的醫療需求；(3)在提交全面的臨牀數據之前，可批准上市授權，前提是有關藥品立即上市的好處大於仍需補充數據這一事實所固有的風險；(4)候選產品的風險-效益平衡為正；(5)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，則可以每年續簽。, 並在評估附加或修改的條件或特定義務的必要性之後。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

歐盟的監管數據排他性

在歐盟，根據修訂的(EC)第726/2004號條例和修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家。數據排他性防止歐盟的監管當局在八年內參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用程序。這也適用於生物仿製藥。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。此外，如果兒科調查計劃被接受，則可能獲得更多一年的市場排他性(或替代地，再延長6個月的專利延期(SPC))。對於孤兒醫藥產品，期限是不同的，因為總共有10年的數據排他性，如果它們有PIP，則該10年期限還可以再延長兩年。即使一種化合物被認為是一種新的化學或生物實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於具有完整獨立藥物測試數據包的MAA的營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一版本, 臨牀前試驗和臨牀試驗。

授權期和續期

原則上，上市授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡進行重新評估而續簽。為此，銷售許可持有人必須在銷售許可失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予銷售許可以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。未在授權失效後三年內將藥品投放歐盟市場(在集中式程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放的任何授權。

上市授權後的監管要求

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造也必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。根據修訂後的2001/83EC指令，歐盟對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和針對藥品處方者和/或普通公眾的廣告，進行了嚴格的監管。

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歐盟的頂級稱號

歐盟有一項優先藥品計劃，即Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在集中程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。

兒科研究

在獲得歐盟的營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋所有兒科人羣子集的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。(EC)第1901/2006號條例，即所謂的《兒科條例》規定了所有銷售授權程序的各自要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會，或PDCO，可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發兒童藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如針對隻影響老年人口的疾病。在提交MAA或修改現有的營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期虛弱的疾病，或(2)在歐盟威脅生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，申請人必須證明沒有歐盟授權的診斷、預防或治療相關疾病的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大好處。

兒科排他性

如果申請人在所有歐盟成員國獲得上市授權，或獲得歐盟委員會在集中程序中授予的上市授權，並且針對兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格通過延長補充保護證書(SPC)的期限獲得額外六個月的合格專利保護期。

歐盟和其他司法管轄區的專利期限延長

歐盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月，這將在下文詳細描述。儘管SPC在整個歐盟都可以使用，但贊助商必須在每個國家的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

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一般數據保護法規

與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。關於位於歐洲經濟區或歐洲經濟區的個人的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區進行的個人數據的處理，受歐盟的一般數據保護法規(GDPR)的約束，該法規於2018年5月25日生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理此類數據之前，必須徵得與敏感個人數據有關的個人的同意。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保護個人數據安全和保密的保障措施、任命數據保護官員、提供數據違規通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還授予對數據當事人和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救, 並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

人們一直擔心企業將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私保護框架(簡稱隱私保護框架)無效，隱私保護框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定也讓人們對從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的另一種數據傳輸方式--標準合同條款--的長期可行性提出了質疑。雖然我們並沒有根據隱私盾進行自我認證，CJEU的這一決定可能會導致對從歐盟到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，也就是俗稱的英國退歐。就像其他與英國脱歐相關的問題一樣，關於個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，存在懸而未決的問題。在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。雖然英國2018年的《數據保護法》已於2018年5月23日獲得皇家批准，並已在英國生效，但根據《GDPR》，將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然合法尚不清楚。該法案是對《GDPR》的實施和補充。英國政府已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，以確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會重新評估。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何最終銷售和分銷商業產品的能力。

英國退歐和英國的監管框架。

經過曠日持久的談判，英國於2020年1月31日脱離歐盟。根據退出協議，有一個過渡期至2020年12月31日(最長可延長兩年)。2020年12月24日，英國和歐盟簽署了《貿易與合作協定》。該協議規定了在每個司法管轄區批准和承認醫療產品的某些程序。由於英國對藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源於歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品和候選產品的監管制度產生重大影響，因為英國的立法現在有可能與歐盟立法背道而馳。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對候選產品和產品的監管要求，仍有待觀察。藥品和醫療保健監管機構發佈了從2021年1月1日起過渡期結束時行業和組織應遵循的詳細指導方針，該機構將隨着英國對醫藥產品的監管立場隨着時間的推移而更新。

覆蓋範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的很大一部分成本。我們產品的銷售在很大程度上將取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的報銷是否充分。

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在美國，第三方付款人包括政府當局或政府醫療保健計劃，如Medicare和Medicaid，以及私人實體，如管理型醫療組織、私人健康保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為藥品支付的報銷率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或配方表上的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。一些第三方付款人可能通過要求特定處方的承保範圍預先批准(稱為“事先授權”)來管理特定產品的使用(以允許付款人評估醫療必要性)。此外，第三方付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠保持足夠的淨價水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。一個第三方付款人決定承保某一特定藥品或服務，並不能確保其他付款人也將為該藥品提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。

除了安全性和有效性之外，第三方支付者越來越多地挑戰價格，並審查新產品和服務的成本效益。為了獲得或維持任何當前或未來產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。這些研究將是獲得監管部門批准所需研究的補充。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。因此，獲得和維護報銷狀態既耗時又昂貴。

如上所述，如果政府和其他第三方付款人未能提供保險和足夠的補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。美國強調成本控制措施，我們預計藥品定價的壓力將會增加。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們從一個或多個第三方付款人那裏獲得監管批准的一個或多個候選產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

如果我們將來獲得適當的批准在美國銷售我們目前的任何候選產品，我們可能需要根據政府醫療保健計劃或向某些政府和私人購買者提供折扣或回扣，以便獲得聯邦醫療保健計劃(如Medicaid)的保險。參與此類計劃可能需要我們跟蹤和報告某些藥品價格。如果我們沒有準確地報告這樣的價格，我們可能會受到罰款和其他處罰。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何候選產品提供足夠的覆蓋範圍和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，各國的定價和補償方案差別很大，因為這還不是統一的歐盟法律的主題。許多國家規定，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以獲得報銷或定價批准，而其他國家可能要求將其定價與一籃子其他國家掛鈎。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以轉而採用直接或間接控制公司將產品投放市場的盈利能力的制度。一些成員國除了控制價格外，還將監測和控制處方量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易(低價和高價成員國之間的套利), 可以進一步降價。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

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醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户之間的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法律、向醫療保健提供者支付款項的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制，包括僅在我們有上市產品的情況下適用的某些法律和法規，包括：

醫療保健和其他改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

2010年3月，美國國會頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經2010年《醫療保健和教育協調法案》修訂，或統稱為《PPACA》，其中除其他外，包括對政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式進行修改。自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，這一措施於2013年4月生效，將一直有效到2031年，除非國會採取行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外。根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

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自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年《減税和就業法案》(Tax Act Of 2017)或《税法》(Tax Act)的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰PPACA的合憲性。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

2021年1月，一項新的行政命令指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這一機會。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據聯邦醫療補助和《泛美政治行動計劃》的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃的政策，包括工作要求；破壞健康保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和《泛美政治行動計劃》的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

在美國，處方藥的成本也一直是相當大的討論話題。到目前為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府對藥品的計劃報銷方法。在之前的總統任期內，曾發佈過幾項旨在降低處方藥產品成本的行政命令。其中某些命令反映在最近頒佈的法規中，其中包括一項實施最惠國模式的臨時最終規則，該規則將從2021年1月1日起，將某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，但這種最終規則因未能遵守通知和評論規則制定要求而受到全國性的初步禁令的約束。本屆政府凍結了上屆政府改革藥品價格的某些措施，等待進一步審查。此外，2021年7月9日簽署的14063號行政命令，除其他外，重點關注藥品價格。為了解決這些成本，該命令指示衞生與公眾服務部(Department of Health and Human Services，簡稱HHS)在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過高定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。

2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使所有消費者和整個醫療保健系統的藥品價格更加負擔得起和更加公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並提高透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。此外，2021年8月21日，為了迴應挑戰最惠國模式的訴訟，CMS在公開通知和評論後發佈了一項擬議規則，以廢除臨時最終規則。在發佈這項提案時，CMS表示，它將仔細考慮收到的關於2020年11月臨時最終規則的意見，同時探索將價值納入聯邦醫療保險B部分藥物付款的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

人力資本資源

團隊成員

截至2021年12月31日，我們有341名全職團隊成員，其中107人擁有醫學博士學位。在這些小組成員中，234人從事研究和開發活動，13人從事臨牀活動，32人從事技術操作，62人擔任一般和行政職務。我們的團隊成員都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

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人力資本戰略

我們的人力資本戰略始於我們的價值觀：

這些價值觀幫助我們建立了一支專注於實現為患有嚴重疾病的患者提供終身治療的願景的團隊。

我們認為，以下優先事項是實現這一願景的關鍵：

婚約

我們有一個高度參與的團隊，我們定期收集反饋，以確保他們的聲音被聽到。我們通過參與度調查、每週團隊會議、一對一互動和公開論壇來做到這一點。2021年，我們98%的團隊成員參與了波士頓環球報的最佳工作場所調查。在過去的三年裏，我們每年都獲得了這一行業的認可。

總獎勵(薪酬和福利)

我們致力於獎勵我們的團隊成員，以繼續吸引和留住人才。我們通過定期進行市場評估來做到這一點，以確保我們的薪酬計劃具有競爭力。我們還定期與團隊成員接觸，以瞭解他們所看重的好處。這些反饋使我們能夠發展我們的總獎勵，以主動響應我們團隊的需求。

健康度

為了執行我們的人力資本戰略，我們團隊成員的福祉是第一位的。為此，我們提供了幾項福利，重點放在身體、精神和經濟方面的健康。例如，為了應對新冠肺炎疫情，我們對業務進行了改革，以保護我們的團隊成員及其家人。這些變化包括靈活的工作時間、每週一次的現場檢測、技術支持和所有團隊成員的強制性疫苗接種。截至2021年12月31日，我們所有團隊成員都遵守了我們的新冠肺炎疫苗接種政策。

包容性、多樣性和歸屬感

我們繼續建設包容和多樣化的文化，允許獨特的視角，為所有人創造成長和發展的機會，並反映相關患者社區​的需求。我們的包容性、多樣性和歸屬感團隊為我們的團隊成員制定每月項目，供他們參與，主持外部揚聲器和小組討論，支持不同的當地企業，併為我們全年紀念的活動創建溝通。除了我們的每月節目外，我們正在採取行動，以實現以下目標，這些目標是通過全公司聆聽之旅的直接投入建立的，並與我們的價值觀聯繫在一起：

可用信息

我們的網站是www.beamtx.com，我們的投資者關係網站是Investors.beamtx.com。我們網站上的信息並不包含在此作為參考。我們將在以電子方式將材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格的當前報告以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提供的報告的任何修訂。美國證券交易委員會維護一個互聯網網站(http://www.sec.gov))，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。

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投資者和其他人應注意，我們通過以下一種或多種方式向投資者發佈重要信息：美國證券交易委員會備案文件、新聞稿和我們的公司網站，包括但不限於我們網站的“投資者中心”部分。我們使用這些渠道以及Twitter和LinkedIn等社交媒體渠道，以實現向公眾廣泛、非排他性地分發信息，並遵守我們根據FD法規規定的披露義務。我們在公司網站或其他社交媒體上發佈的信息可能被視為重要信息。因此，我們鼓勵投資者、媒體和其他對我們公司感興趣的人查看我們在公司網站的“投資者中心”部分和我們的社交媒體渠道上發佈的信息。然而，我們公司網站和社交媒體渠道的內容不是本年度報告Form 10-K的一部分。

第1A項。RISK因子。

在評估我們的公司時，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括本公司的合併財務報表和本10-K年度報告末尾的相關附註。如果發生下面描述的任何事件或發展，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況可能會受到重大影響，我們普通股的交易價格可能會下降。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務產生不利影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為3.706億美元、1.946億美元和7830萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為7.683億美元。我們的運營資金主要是通過私募優先股和 出售我們普通股的收益。我們把所有的努力都投入到了研究和開發上。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

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我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗，預計還需要很多年，如果有的話，我們才能讓候選產品獲準商業化。為了成為並保持盈利，我們必須直接或通過合作者開發並最終將一種或多種具有巨大市場潛力的藥物商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括確定候選產品，完成候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的藥物，以及滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。由於與開發基礎編輯產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們確定、繼續研究和開發、啟動和繼續臨牀試驗以及尋求對候選產品的營銷批准時。此外，如果我們為我們可能開發的任何候選產品獲得營銷批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是協作者的責任。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。

截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為9.56億美元。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為至少未來12個月的運營費用和資本支出需求提供資金。然而，由於目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，即使我們成功地確定和開發了候選產品，並且這些候選產品獲得了批准，我們也可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自藥品的銷售，我們預計這些藥品在很多年內都不會商業化，如果永遠不會出現的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

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任何額外的籌款努力都可能轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。我們不能確定是否會以可接受的條件向我們提供額外資金，或者根本不能。我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法及時籌集足夠數量的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止開發，或者如果獲得批准，我們的候選產品或其他研發計劃將不得不商業化。如果我們無法履行協議項下的付款或其他義務，我們當前和任何未來的許可協議和合作協議也可能被終止。我們可能被要求為我們可能開發的候選產品尋找合作伙伴，而不是在其他情況下是可取的，或者以比其他方式更不利的條款尋找合作伙伴，或者放棄或以不利條款許可我們可能開發的候選產品的權利，否則我們可能會尋求自己尋求開發或商業化的市場。

如果我們不能及時獲得資金，我們也可能無法按預期擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄我們可能開發的技術或產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在一定程度上，我們通過出售股權或可轉換債券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋。這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息，以及可能的其他限制。

如果我們通過額外的合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來的收入來源、研究計劃或我們可能開發的候選產品的寶貴權利，或者我們可能不得不以對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。此外，我們已經並可能在未來達成合作和收購協議，根據該協議，我們必須發行與未來里程碑付款義務相關的額外普通股。這些以及未來向我們的合作伙伴和合作者發行的其他股票可能會對我們的股東造成嚴重稀釋。

我們短暫的經營歷史可能使您很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家處於早期階段的公司。我們成立於2017年1月，2017年7月開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、收購和開發我們的平臺和技術、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及準備啟動臨牀試驗。我們幾乎所有的產品開發計劃都仍處於臨牀前或研究開發階段，失敗的風險很高。我們尚未證明有能力啟動或成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗、獲得上市批准、製造商業規模的藥物、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。通常情況下，開發一種新藥從發現到可用於治療患者需要大約10到15年的時間。因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的鹼基編輯和基因編輯領域，可能會使我們難以評估我們的技術和行業並預測我們未來的表現。我們作為一家運營公司的短暫歷史使我們對未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到初創公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。

此外，作為一項新業務，我們可能會遇到其他不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們最終需要從一家專注於研究的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

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我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。

我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成開發並獲得將我們可能確定用於開發的候選產品商業化所需的監管批准的能力。我們預計未來幾年不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們或我們的合作者成功實現以下目標的能力：

即使我們或我們的合作者可能開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

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我們未來利用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的損失，我們可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將結轉以抵消未來應税收入的一部分(如果有的話)，但如果是在2018年前產生的結轉，則受此類結轉到期的限制。此外，我們繼續產生營業税抵免，包括研發税收抵免，一般可結轉以抵銷部分未來應納税所得額(如有)，但須受該等抵免結轉期滿的限制。此外，根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條或該法典，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，其一般定義為擁有公司至少5%股本的一個或多個股東或股東團體，在三年期間，通過其股權所有權變化(按價值計算)超過50個百分點，增加其總所有權，該公司將其變動前淨營業虧損結轉的能力，或NOL，而其他變動前的税收屬性(如研發税收抵免)抵消其變動後的收入或税收可能是有限的。年度限額的數額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。我們之前的股票發行和我們股票所有權的其他變化可能導致了這種所有權變化。此外，我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化，其中一些變化不在我們的控制範圍之內。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變動前NOL或其他變動前税收屬性來抵銷美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制, 這可能會導致我們未來的納税義務增加。由於我們的公司結構，我們利用我們的NOL來抵銷未來應税收入的能力可能會受到額外的限制，根據這種限制，我們的某些子公司或受控實體產生的NOL可能無法用於抵消我們的子公司或其他受控實體賺取的應税收入。此外，根據通常被稱為2017年減税和就業法案的立法，或經冠狀病毒援助、救濟和經濟保障法案或CARE法案修訂的税法，我們被允許在任何納税年度扣除2017年後的不良貸款的金額不得超過該年度應納税所得額的80%。税法通常取消了將任何NOL結轉到以前納税年度的能力，同時允許2017年後未使用的NOL無限期結轉。由於税法的變化、法規變化或其他不可預見的原因，我們現有的NOL或營業税抵免可能到期或無法抵消未來的所得税義務，這是有風險的。在州一級，可能還會有暫停或以其他方式限制使用NOL或營業税抵免的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法通過使用我們的NOL或税收抵免來實現税收優惠。

與發現、開發和商業化相關的風險

鹼基編輯是一項尚未在臨牀上用於人類治療的新技術。我們正在採取的發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們專注於利用鹼基編輯技術開發具有潛在療效的藥物。雖然近年來在基因治療和基因編輯領域取得了重大進展，但鹼基編輯技術是新的，基本上還沒有得到驗證。我們已經獲得許可並且打算開發和打算獲得許可的技術尚未完成任何臨牀試驗，我們也不知道有任何安全性或有效性的臨牀試驗已由第三方使用我們的基礎編輯或類似技術完成。支持基於這些技術開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的，其基礎編輯和交付方式是新穎的。我們成功地開發候選產品將需要解決許多問題，包括將治療藥物安全地輸送到人體內的靶細胞或在離體設置、優化這些候選產品的效率和特異性，並確保這些候選產品的治療選擇性。要將基本編輯藥物轉化為具有治療活性的藥物，需要幾個生物學步驟。這些處理步驟可能因個體不同而不同，並且基於目標組織而不同。這些差異可能導致治療蛋白的不同水平、不同的活性、免疫原性或不同的組織分佈，進一步增加開發基礎編輯藥物所固有的風險。不能保證我們將成功地解決任何或所有這些問題，也不能保證我們將能夠按照預期的時間表推進我們的臨牀前研究或臨牀試驗。

到目前為止，我們的研究努力集中在臨牀前工作上，將治療學帶入臨牀，用於我們的初步適應症，我們未來的成功高度依賴於鹼基編輯技術、細胞遞送方法和該技術的治療應用的成功開發。雖然一些現有的基因編輯技術已經進入臨牀試驗，但它們仍然受到各種限制，這些限制可能會影響我們未來的成功。我們可能會決定改變或放棄我們最初的計劃，因為有新的數據可用，我們在開發基礎編輯療法方面獲得了經驗。我們不能確定我們的技術將產生令人滿意的產品，在我們的初始適應症或我們追求的任何其他適應症中，這些產品是安全有效、可擴展或有利可圖的。

基地編輯領域的開發活動目前面臨一些與某些知識產權的所有權和使用有關的風險，這些風險在美國受到專利干涉訴訟，在歐洲受到反對訴訟。有關可能適用於我們和我們許可人的知識產權的風險的其他信息，請參閲標題為“-與我們的知識產權相關的風險”一節。

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我們在尋找和開發潛在候選產品的努力中可能不會成功。如果這些努力不成功，我們可能永遠不會成為一家商業舞臺公司，也不會產生任何收入。

我們業務的成功主要取決於我們基於我們的基因編輯平臺識別、開發和商業化候選產品的能力。我們幾乎所有的產品開發項目都仍處於研究或臨牀前開發階段。由於多種原因，我們的研究計劃可能無法確定臨牀開發的潛在候選產品。我們的研究方法可能不能成功地確定潛在的候選產品，我們的潛在候選產品可能被證明在臨牀前有有害的副作用體外培養在實驗或動物模型研究中，它們可能不會在此類實驗或研究中顯示出有希望的治療效果信號，或者它們可能具有其他特性，使候選產品不適用於生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准。

此外，儘管我們相信基礎編輯將使我們能夠迅速擴展我們的候選產品組合，使其超過我們當前可能開發的候選產品，但我們尚未成功開發出任何候選產品，我們擴展產品組合的能力可能永遠不會實現。

如果發生其中任何一種情況，我們可能會被迫放棄研究或開發工作，轉而參加一個或多個項目，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。確定新產品候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上，這將是昂貴和耗時的。

基因編輯領域是一個相對較新的領域，正在迅速發展。我們的研發工作主要集中在使用鹼基編輯技術的基因編輯上，但可能會發現其他基因編輯技術比鹼基編輯具有顯著優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們的研發工作主要集中在使用鹼基編輯的基因編輯技術上。其他公司此前曾使用鋅指核酸酶、工程巨核酸酶和轉錄激活物樣效應核酸酶(TALEN)進行基因編輯技術的研究和開發，但到目前為止，還沒有一家公司獲得使用這些技術開發的候選產品的上市批准。不能肯定鹼基編輯技術將導致基因藥物的開發，或者其他基因編輯技術不會被認為對藥物開發更好或更具吸引力。例如，麻省理工學院和布羅德研究所的張峯的團隊，以及哥倫比亞大學的塞繆爾·斯特恩伯格的團隊，分別在2019年6月宣佈發現了轉座子或跳躍基因的使用。轉座子可以將自己插入基因組的不同位置，並可以被編程為將特定的DNA序列攜帶到特定的位置，而不需要在DNA中造成雙鏈斷裂。此外，我們的創始人之一David·劉和他在布羅德研究所的團隊開發了一種新的基因編輯技術。我們已經獲得了由David·劉創建的Prime Medicine公司的獨家許可，可以在某些領域和某些應用程序中追求這項新技術，這些應用程序類似於我們已經在進行的基礎編輯。我們的許可證並不涵蓋這項用於基因編輯的新技術的所有領域和應用，Prime Medicine保留在我們獲得許可的領域之外使用該技術的廣泛權利。劉David團隊開發的這項基因編輯技術有可能與我們的業務競爭，也有可能這種基因編輯技術可能被認為比基礎編輯更有吸引力。因此, Prime Medicine可能會在其他領域和其他應用中追求這項技術，並可能使用這種技術開發與之競爭的產品。David·劉(音譯)報告了他的實驗室與線粒體鹼基編輯相關的結果；這是通過將脱氨酶一分為二，在線粒體dna的所需區域重新組裝來完成的。這項新技術可以用來治療線粒體疾病。我們目前的技術不能在線粒體內編輯。此外，傑弗裏·馮·馬爾扎恩和其他人還創辦了一家名為Tessera Treateutics，Inc.的公司，專注於他們所稱的“基因寫入”技術。這項利用可移動遺傳元素的技術可以通過插入基因和外顯子、引入小的插入和缺失，或者通過改變單個或多個DNA鹼基對來改變基因組。同樣，另一種尚未被發現的新基因編輯技術可能會被確定比鹼基編輯更具吸引力。此外，如果我們決定主要關注基因編輯技術，而不是那些涉及鹼基編輯的技術，我們不能確定我們是否能夠獲得這些技術的權利。儘管我們目前在基礎編輯技術領域向我們提供諮詢和諮詢服務的所有創始人都就他們為我們提供的服務向我們轉讓了發明義務，但這些發明義務的轉讓受到限制，不適用於他們在其他領域的工作，也不適用於他們受僱於各自的學術和研究機構所產生的知識產權。為了獲得這些創始人分配給這些機構的知識產權，我們需要與這些機構簽訂許可協議，這些協議可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得。進一步, 雖然我們的三位創始人在各自的諮詢協議中都有競業禁止條款，但競業禁止義務僅限於人類治療學的基礎編輯領域，我們的創始人已經開發出，而且未來可能會開發出超出其競業禁止義務但可能對我們的業務具有競爭力的新技術。例如，如上所述，遠大研究院的David和他的團隊在他的競業禁止義務領域之外開發了新的基因編輯技術，這些技術可能被用來開發與我們的業務競爭的產品。這些因素中的任何一個都可能減少或消除我們的商業機會，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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我們的開發工作還處於非常早期的階段。我們幾乎所有的候選產品仍處於臨牀前開發或早期階段，我們或我們的合作者需要多年時間才能將候選產品商業化。如果我們無法將我們的候選產品推進到臨牀開發並完成臨牀開發，無法獲得監管部門的批准並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的開發工作處於非常早期的階段，到目前為止，我們的研究和開發工作主要集中在鹼基編輯和交付技術上，確定了我們最初的目標疾病適應症和這些適應症的候選產品。我們未來的成功在很大程度上取決於我們基礎編輯產品候選產品的成功開發。除了我們的Beacon-101臨牀試驗評估BEAM-101治療鐮狀細胞疾病的安全性和有效性外，我們所有的候選產品都處於臨牀前開發或發現階段。我們投入了幾乎所有的努力和財政資源來建立我們的基礎編輯和交付技術，以及確定我們目前的候選產品和進行臨牀前開發。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們預計產品收入在很多年內都不會發生。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

在美國開始臨牀試驗取決於FDA對我們的INDS的接受，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。如果FDA要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求滿足FDA對我們的Beacon-101試驗或我們可能尋求進行的其他臨牀試驗的其他請求，這些試驗的開始或進展可能會推遲。即使在我們收到並納入這些監管機構的指導之後，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已經滿足了他們開始臨牀試驗的要求，或者改變了他們對我們的數據、試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者對批准施加比我們目前預期更嚴格的要求。在其他國家，包括歐洲，也有同樣的流程和風險適用於臨牀試驗申請。

我們可能開發的候選產品的商業化將需要更多的臨牀前和臨牀開發；包括FDA和EMA在內的多個司法管轄區的監管和營銷批准；獲得製造供應、能力和專業知識；建立商業組織；以及重大的營銷努力。我們確定和開發的候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

如果我們不能及時或完全成功地完成這些活動中的一項或多項，我們可能會遇到重大延誤或無法將我們可能開發的任何候選產品成功商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

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如果我們可能開發的任何候選產品或我們所依賴的管理這些候選產品的交付方式導致嚴重的不良事件、不良副作用或意外特性，此類事件、副作用或特性可能會延遲或阻止監管部門對候選產品的批准，限制商業潛力，或在任何潛在的營銷批准之後導致重大負面後果。

我們還沒有在人體臨牀試驗中對任何候選產品進行評估。此外，涉及使用基因編輯技術的臨牀試驗數量有限，沒有一項涉及與我們的技術類似的鹼基編輯技術。我們無法預測我們開發的任何候選產品何時或是否會在人體上證明是安全的。在遺傳醫學領域，過去曾發生過幾起基因治療的重大不良事件，包括報道的白血病、嚴重血液疾病和死亡病例。不能保證基本編輯技術或我們候選產品的組件或交付方法不會導致不良副作用，因為對患者DNA和其他影響的不當編輯可能會導致淋巴瘤、白血病或其他癌症、其他嚴重疾病或綜合徵或其他功能異常的細胞。

任何基礎編輯產品候選產品的一個重大風險是，可能會發生“非目標”編輯，這可能會導致嚴重的不良事件、不良副作用或意想不到的特徵。例如，二維左等人。報道稱，當在小鼠胚胎中進行測試時，胞嘧啶鹼基編輯會產生大量的非目標編輯，即在DNA上的非預期位置進行編輯。這種無意的編輯被稱為“虛假的去氨基”。我們不能確定在我們計劃或未來的任何臨牀研究中都不會發生非靶點編輯，臨牀前研究中缺乏觀察到的副作用並不能保證這種副作用不會在人類臨牀研究中發生。我們已經開發出可以檢測非目標編輯的分析方法，即使這種編輯發生的頻率非常低。使用這些分析，我們觀察到了基礎編輯產品候選中的非目標編輯。隨着這些分析的靈敏度增加，我們可能會繼續檢測到更多這樣的非目標編輯。雖然我們不認為我們迄今觀察到的非目標編輯對我們的候選產品的安全性或益處產生了實質性的不利影響，但如果我們在未來發現對候選產品的非目標編輯對安全性或有效性產生負面影響，我們將候選產品開發為治療性產品的能力可能會受到不利影響。由於對DNA的永久性編輯或用於攜帶遺傳物質的候選產品的其他成分，暴露於鹼基編輯療法後還存在延遲不良事件的潛在風險。此外，因為鹼基編輯會產生永久性的改變，所以即使在觀察到副作用之後，也不能撤銷治療。此外, Rees等人。和Grunewald等人。報道稱，我們目前在C鹼基編輯程序和A鹼基編輯程序中用於DNA鹼基編輯的脱氨酶也會導致RNA意外突變，只要該編輯程序存在於細胞中。

儘管我們和其他人已經展示了在實驗室環境中設計基礎編輯以提高其編輯的特異性的能力，但我們不能確保我們的工程努力將在我們可能開發的任何候選產品中有效。例如，我們可能無法設計一個編輯器來進行所需的更改，或者旁觀者的編輯可能會降低我們所做編輯的有效性。

在某些罕見的DNA序列環境中，連續的DNA片段上發生了不止一次編輯，修復兩個或更多的缺口可能導致缺失。例如，在我們的BEAM-101程序中，我們同時編輯HBG2和HBG1基因啟動子中的兩個位置，這兩個位置具有>99%的序列一致性，並且由於基因複製事件而相鄰，我們在動物研究中觀察到HBG2以個位數百分比的5kb缺失。我們認為這樣的缺失不代表安全性或有效性問題，因為健康個體，包括那些胎兒血紅蛋白遺傳性持續存在的人，在這個基因座上自然發生的缺失，包括一些長達13kb的缺失，已經被記錄在案。然而，如果我們觀察到對HBF上調或其他重要細胞屬性有負面影響的缺失，我們開發BEAM-101作為治療藥物的能力可能會受到不利影響。

在我們的某些程序中，我們計劃使用LNP來提供我們的基本編輯器。LNPs已被證明在一定劑量下會在肝臟中誘導氧化應激，並引發全身炎症反應，在某些情況下可能是致命的。雖然我們的目標是繼續優化我們的LNPs，但不能保證我們的LNPs不會產生不良影響。我們的LNPs可以全部或部分促進以下一種或多種反應：免疫反應；輸注反應；補體反應；調理反應；抗體反應，包括IgA、IgM、IgE或IgG或它們的某種組合；或與LNP相關的某些脂質或聚乙二醇酯對聚乙二醇酯的反應。我們研究藥物的某些方面可能會引發來自mRNA或脂質的免疫反應，以及肝臟途徑內的不良反應或mRNA或LNP的降解，其中任何一種都可能導致我們未來的一項或多項臨牀試驗中發生重大不良事件。許多這種類型的副作用已經在遺留的LNPs中被看到。任何此類不良事件的根本原因都可能存在不確定性，這將使我們很難在未來的臨牀試驗中準確預測副作用，並將導致我們的計劃顯著延遲。

57

我們計劃在某些基礎編輯程序中使用的病毒載體，包括AAV或慢病毒，是用於疾病治療的相對較新的方法，也有已知的副作用，未來可能會出現額外的風險。在過去由其他人用非AAV病毒載體進行的臨牀試驗中，基因治療引起了幾個顯著的副作用，包括報道的白血病和死亡病例。例如，2021年2月，藍鳥生物公司報告了其1/2期臨牀試驗中急性髓系白血病疑似意外的嚴重不良反應，以及骨髓增生異常綜合徵的SUSAR，LentiGlobin是一種使用慢病毒載體治療鐮狀細胞疾病的基因療法，這導致美國食品和藥物管理局暫停了該試驗，並暫停了ZYNTEGLO(Beti-cel)的有條件營銷授權，該公司也使用慢病毒載體，用於12歲及以上的非β0/β0基因型的輸血依賴型β地中海貧血患者。適合進行HSC移植的患者，但無法獲得與HSC相關的供者。病毒載體的其他潛在副作用可能包括免疫反應和插入致癌，即在對細胞生長或分裂至關重要的基因附近插入功能基因導致細胞分裂失控的過程，這可能會增加惡性轉化的風險。如果我們使用的載體顯示出類似的副作用或其他不良事件，我們可能會被要求停止或推遲使用這種技術的任何潛在候選產品的進一步臨牀開發。此外，FDA表示，慢病毒載體具有可能導致延遲不良事件的高風險的特徵。這種延遲的不良反應可能發生在其他病毒載體中, 包括AAV載體，以較低的速率。

除了我們的候選產品引起的副作用和不良事件外，我們的電穿孔管道中可能使用的調理給藥流程或相關程序也可能導致不良副作用和不良事件。此外，我們已經並可能繼續與第三方合作開發替代的調理機制，例如，我們與洋紅的合作，我們正在進行自己的研究，以探索新的調理策略。我們無法預測替代調理療法是否會與我們的候選產品兼容。如果將來我們無法證明這些不良事件不是由使用的調理方案、給藥過程或相關程序引起的，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發，或拒絕或限制對我們的候選產品使用此類方案、程序或程序進行任何或所有目標適應症的批准。即使我們能夠證明不良事件與候選產品或該候選產品的給藥無關，此類事件也可能影響患者招募、入選患者完成臨牀試驗的能力或獲得監管批准的任何候選產品的商業可行性。

如果我們開發的任何候選產品與嚴重不良事件、不良副作用或意想不到的特徵相關，我們可能需要放棄其開發，或將其開發限制在嚴重不良事件、不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險收益角度來看更容易接受的特定用途或子羣，其中任何一種都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。許多最初在治療癌症或其他疾病的早期測試中表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙這些候選產品的進一步臨牀開發。

如果將來我們無法證明上述任何不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們能夠針對任何或所有目標適應症開發的任何候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品產生產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們成功開發了候選產品並獲得了上市批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)，以確保使用該候選產品治療的好處大於對每個潛在患者的風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、面向醫療從業者的溝通計劃、廣泛的患者監控，或高度受控、限制性較高且成本高於行業典型的分銷系統和流程。此外，如果我們或其他人後來發現我們開發的任何候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

58

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們可能確定和開發的任何候選產品的接受程度，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們還沒有在臨牀試驗中測試我們建議的任何交付方式和候選產品，任何有利的臨牀前結果都不能預測可能在臨牀試驗中觀察到的結果。

我們還沒有在臨牀試驗中測試我們建議的任何一種給藥方式。例如，在我們的某些基本編輯程序中，我們打算將新穎的分裂內含子技術用於AAV基因治療，我們相信這將允許我們提供基本編輯程序並通過與兩種病毒混合感染來指導RNA構建，其中每個病毒包含一半的編輯程序。支持基於該技術開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。我們還打算使用LNP來交付我們的一些基礎編輯器。雖然LNPs已被用來傳遞較小的分子，如RNAi，但它們尚未被臨牀證明能傳遞較大的RNA分子，例如我們打算用於我們的鹼基編輯的分子。此外，與許多AAV介導的基因治療方法一樣，某些臨牀試驗患者的免疫系統可能會阻止成功分娩，從而潛在地限制這些患者的治療結果。即使我們的任何候選產品的初步臨牀試驗都是成功的，這些候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管這些產品已經成功地通過了臨牀前研究和初步臨牀試驗。

正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，由於許多因素，包括在產品開發期間監管政策的變化，可能會遇到監管延誤或拒絕。

任何此類不良事件都可能導致我們推遲、限制或終止計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法根據FDA、EMA或美國以外的其他類似監管機構的要求，或根據需要為給定試驗提供適當的統計數據，我們或我們的合作者可能無法為我們確定或開發的任何候選產品啟動或繼續臨牀試驗，並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗。對於我們在最先進的計劃中針對的一些罕見的基因定義疾病，以及我們面向兒科人羣的一些候選產品來説，登記可能尤其具有挑戰性，而與新冠肺炎大流行相關的延遲可能會加劇新臨牀試驗的登記延遲。此外，如果患者因生物技術、基因治療或基因編輯領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、競爭產品的臨牀試驗或其他原因而不願參與我們的基礎編輯試驗，則我們可能開發的任何候選產品的招募患者、進行研究和獲得監管批准的時間可能會推遲。此外，我們的一些競爭對手目前和未來可能正在對候選產品進行臨牀試驗，這些候選產品與我們正在開發和未來可能開發的候選產品具有相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

臨牀試驗患者入選還受到其他因素的影響，包括：

59

我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們可能開發的任何候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們或我們的合作者難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們確定和開發的任何候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有以其他方式產生積極的結果，我們可能會在完成該等候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。

在獲得監管部門對我們確定和開發的任何候選產品的銷售批准之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明其在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。

我們和我們的合作者可能會在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們確定和開發的任何候選產品商業化，包括：

60

如果我們或我們的合作者被要求對我們開發的任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們或我們的合作者不能成功完成我們開發的任何候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不是陽性的或僅是適度陽性的，或者如果存在安全問題，我們或我們的合作者可能：

如果我們或我們的合作者在臨牀試驗或其他測試或在獲得市場批准方面遇到延誤，產品開發成本也會增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們獨家擁有將我們可能開發的任何候選產品商業化的期限，可能會允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並可能削弱我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，其中任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在研究項目和候選產品上，這些項目和產品是我們在許多潛在選擇中確定的特定適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，將我們在美國或任何其他司法管轄區開發的候選產品商業化，而任何此類批准可能是為了獲得比我們尋求的更狹窄的適應症。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將候選產品商業化。即使我們可能開發的任何候選產品在臨牀試驗中達到其安全性和有效性終點，監管部門也可能無法及時完成其審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。

監管機構也可以批准比要求的更有限的適應症的候選產品，或者他們可能以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能要求標籤包括與使用條件有關的預防或禁忌症，或者他們可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，監管部門可能不會批准對我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。上述任何情況都可能對我們可能開發的任何候選產品的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

即使獲得美國FDA的上市批准，也不能確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的候選產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能會有很大差異，可能會推遲或阻止我們在這些國家開發的候選產品的推出。外國監管機構的審批過程涉及與FDA審批相關的所有風險。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們實現我們候選產品全部市場潛力的能力將無法實現。

即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准，它們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

我們可能開發的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。對基因藥物的倫理、社會和法律擔憂，特別是鹼基編輯技術，可能會導致額外的法規，限制或禁止我們可能開發的候選產品的營銷。即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們開發的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場對該產品的接受程度將取決於多個因素，包括：

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即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，這些產品也可能無法獲得足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。

如果在未來，我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們可能開發的任何候選產品，如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使任何我們保留銷售和營銷責任的已批准藥品取得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給第三方。未來，如果我們開發的某些候選產品獲得批准，我們可能會選擇構建集中的銷售、營銷和商業支持基礎設施，以銷售這些產品，或與我們的合作者一起參與銷售活動。

建立我們自己的商業能力和與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員或報銷專員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的商業化人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們努力將我們自己開發的候選產品商業化的因素包括：

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如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷、商業支持和分銷服務，我們的產品收入或這些產品收入為我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何藥物。此外，我們可能無法成功地與第三方達成協議，將我們的候選產品商業化，我們可能會以對我們有利的條款開發或無法這樣做。我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的藥品。如果我們不能成功地建立商業化能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們可能開發的候選產品商業化。

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手有可能在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們可能開發的任何候選產品的能力。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。此外，基礎編輯和交付技術領域的特點是技術日新月異、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品都將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們有研究計劃的疾病適應症的產品。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。

還有其他幾家公司使用CRISPR/Cas9核酸酶技術，包括Cariou Biosciences、Editas Medicine、CRISPR Treeutics、Intellia Treeutics、Arbor BioTechnologies、Metagenomi和Mammoth Biosciences。其他幾家公司還使用了其他基於核酸酶的基因編輯技術，包括鋅指、Arcus和TAL核酸酶，其中包括Sangamo Biosciences、Precision BioSciences、Bluebird Bio、allgene Treeutics和Cellectis。此外，新的基因編輯模式正在出現，包括Prime Medicine、Tessera Treeutics、Shape Treeutics、Scribe Treeutics、Korro Bio、PerkinElmer(前Horizon Discovery)和Intellia Treeutics。PerkinElmer和Intellia治療公司正在開發基本編輯技術，而Tessera治療公司正在利用可移動的遺傳元素進行基因編輯。此外，我們還面臨着來自利用各種基因療法、寡核苷酸和CAR-T療法的公司的競爭。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能推出的新療法展開競爭，這些療法和新療法被批准用於治療我們可能開發的候選產品所治療的相同疾病。這可能包括其他類型的療法，如小分子療法、抗體療法和/或蛋白質療法。

我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化的候選產品比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，或者會使我們可能開發的任何候選產品過時或不具競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何候選產品的需求和我們能夠收取的價格。

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公眾對基因藥物的負面看法，特別是基因編輯和鹼基編輯，可能會對監管部門對我們潛在產品的批准和/或需求產生負面影響。

我們潛在的治療產品包括編輯人類基因組。我們潛在產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾對使用基因編輯療法預防或治療人類疾病的理解和接受。公眾的態度可能會受到基因編輯不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的候選產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。例如，在1999年一名患者在基因治療臨牀試驗期間死亡後，公眾對基因治療產生了強烈反對。臨牀試驗受試者的死亡是由於與注射AAV媒介有關的併發症。此外，2020年，在Audentes Treeutics的臨牀試驗中，研究AT132(一種通過AAV給藥的基因治療候選產品)治療X連鎖肌管性肌病(XLMTM)的三名患者死亡。兩例的直接死因是敗血癥，第三例是胃腸道出血，每一例都是在服用AT132後4-6周內發生進行性肝功能障礙，對標準治療沒有反應。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

此外，由於與將基因編輯技術應用於人類胚胎或人類生殖繫有關的倫理問題，基因編輯技術受到公眾辯論和更嚴格的監管審查。例如，包括美國在內的幾個國家的學術科學家報告了他們試圖編輯人類胚胎基因的嘗試，作為基礎研究的一部分。此外，據報道，2018年11月，深圳南方科技大學生物系副教授、中國生物物理學研究員何建奎博士聲稱，他創造了第一個人類基因編輯的嬰兒，雙胞胎女孩。這一説法，以及另一種説法，即何博士幫助創造了第二個基因編輯的懷孕，隨後得到了中國當局的證實，並得到了公眾，特別是科學界人士的負面反應。新聞報道顯示，2019年12月，何醫生因與此類活動有關的非法行醫行為被中國政府判處有期徒刑三年，並處罰金43萬美元。在這一聲明提出後，世界衞生組織成立了一個新的諮詢委員會，以制定人類基因編輯的全球治理和監督標準，並宣佈了一個新的全球註冊機構的計劃，以跟蹤人類基因編輯的研究。再生醫學聯盟還發布了一些使用基因編輯技術的公司認可的在治療應用中使用基因編輯的原則。

對基因編輯技術的監管因司法管轄區而異。在美國，自2015年12月FDA頒佈禁止此類活動以來，用於臨牀應用的生殖系編輯一直被明確禁止。英國、歐洲大部分地區、中國和世界上許多其他國家也都有禁令。在美國，美國國家衞生研究院宣佈，該機構將不會資助在人類胚胎中使用任何基因編輯技術，並指出現有的多項立法和監管機構禁止此類工作，包括迪基-威克修正案，該修正案禁止將撥款用於創造人類胚胎用於研究目的或用於破壞人類胚胎的研究。英國法律禁止將轉基因胚胎植入女性體內，但自2016年以來，英國一直允許線粒體替代療法。另外，在英國，胚胎可以在獲得人類受精和胚胎學管理局許可的研究實驗室中進行改變。在其他一些歐洲國家，對胚胎的研究受到更嚴格的控制。

此外，在2016年2月提交給美國國會的年度全球威脅評估報告中，美國國家情報院董事表示，在與西方國家不同的監管標準下進行的基因編輯研究可能會增加產生潛在有害生物劑或產品的風險，包括大規模殺傷性武器。他指出，鑑於基因編輯技術分佈廣泛、成本低、發展速度加快，其故意或無意的濫用可能會對經濟和國家安全產生深遠的影響。

儘管我們不使用我們的技術來編輯人類胚胎或人類生殖系，但這種關於在人類胚胎中使用基因編輯技術的公開辯論以及更嚴格的監管審查可能會阻止或推遲我們候選產品的開發。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們對候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何候選產品的需求。我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的競爭對手或使用基因編輯技術的學術研究人員的不良事件，即使最終不能歸因於我們可能識別和開發的候選產品，並且基因宣傳可能會導致政府監管增加，公眾對我們可能識別和開發的潛在候選產品的測試或批准可能出現監管延遲，對獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。第三方或政府利用基因編輯技術開發威脅美國國家安全的生物製劑或產品，也可能給我們帶來同樣的負面影響。

65

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得某種藥物在特定國家/地區的上市批准，但隨後可能會受到價格法規的約束，這些法規會推遲甚至阻止我們的藥品的商業推出，可能會持續很長一段時間，並對我們在該國家/地區銷售該藥品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在我們可能開發的一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。

我們成功地將任何藥物商業化的能力還將在一定程度上取決於政府當局或醫療保健計劃、私人健康計劃和其他組織對這些藥物和相關治療的報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康計劃，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人正在挑戰醫療產品的定價，並要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預先確定的折扣。如果新的醫療產品被覆蓋，可能會受到加強的使用管理控制，旨在確保只有在醫療需要的情況下才使用產品。這種利用管理控制可能會增加與處方相關的管理負擔或給處方人員和患者帶來覆蓋範圍的不確定性，從而阻礙處方或使用醫療產品。我們不能確保我們商業化的任何藥物都能得到報銷，如果可以報銷，報銷水平是否足夠。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA、EMA或美國以外的其他監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着在所有情況下都將支付任何藥物，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆，藥品的淨價格可能會降低。我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得我們可能開發的任何經批准的藥物的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集藥品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

由於我們技術的新穎性，以及我們可能開發的任何候選產品在單一給藥或有限數量的給藥中提供治療益處的潛力，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。

我們最初的目標患者人數相對較少，因此，我們可能開發的任何候選產品的定價和報銷，如果獲得批准，必須足以支持必要的商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售任何此類候選產品的能力將受到不利影響。與我們可能開發的任何候選產品相關的服務(例如，向患者管理我們的候選產品)的報銷方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生和付款人的抵制，並對我們營銷或銷售我們可能開發的候選產品的能力產生不利影響。此外，我們可能需要開發新的報銷模式，以實現足夠的價值。付款人可能無法或不願意採用這種新模式，患者可能無法負擔這種模式可能要求他們承擔的那部分費用。如果我們認為這樣的新模式是必要的，但我們沒有成功地開發出來，或者如果這樣的模式沒有被付款人採用，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到不利影響。

66

我們預計，當基因藥物獲得監管部門的批准時，例如我們正在尋求開發的那些藥物，一次給藥的成本將是巨大的。我們預計，政府和私人付款人的覆蓋和補償將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，任何這類候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們可能開發的任何候選產品的成本將在多大程度上由政府當局、私人健康計劃和其他第三方付款人支付，無論是在國內還是在國外。支付者可能不願為單一的行政管理支付高價。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

從第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據。與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資足夠的回報。

此外，醫療成本總體上的下行壓力變得很大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對像我們這樣的新產品候選產品的進入設置了越來越高的壁壘。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們可能開發的任何候選產品的能力將受到損害。

如果我們可能開發的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的潛在收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們可能開發的許多候選產品的目標患者人羣很少，我們必須能夠成功識別患者並獲得顯著的市場份額，以保持盈利和增長。

我們將研究和產品開發的重點放在罕見的基因定義疾病的治療上。我們可能開發的許多候選產品預計都是針對單一突變的；因此，相關的患者羣體可能很小。我們對患有這些疾病的人數以及有可能受益於我們可能開發的候選產品治療的這些疾病患者子集的預測都是基於估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐洲和其他地區的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們可能開發的候選產品的治療，或者可能變得越來越難以識別或獲得，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，由於我們開發的任何候選產品都有可能治癒目標疾病，我們可能無法從患者那裏獲得經常性收入，並可能通過根治療法耗盡患者羣體的患病率。

如果我們不能成功地確定哪些患者可能從我們開發的任何候選產品的治療中受益，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現我們可能開發的任何藥物的全部商業潛力。

我們的成功可能在一定程度上取決於我們識別可能從我們開發的任何藥物治療中受益的患者的能力，這需要對這些潛在患者進行DNA分析，以確定是否存在特定序列。如果我們或我們委託協助我們的任何第三方無法成功識別此類患者，或在執行此操作時遇到延誤，則：

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我們開發的任何候選產品都可能需要使用配套診斷來識別可能從治療中受益的患者。如果我們可能開發的任何候選產品的安全和有效使用依賴於配套診斷產品，如果我們不能或延遲開發、識別或獲得與我們候選產品一起使用的配套診斷產品的監管批准或許可，我們可能無法獲得上市批准，或者營銷批准可能被推遲。確定配套診斷程序的製造商並與製造商達成協議也可能推遲我們候選產品的開發。

由於這些因素，我們可能無法成功開發和實現我們可能確定和開發的任何候選產品的商業潛力，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景將受到重大不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何藥物的商業化。

我們面臨着與我們可能開發的任何候選產品在人體臨牀試驗中進行測試有關的固有產品責任暴露風險，如果我們將可能開發的任何藥物商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，反對我們的候選產品或藥物造成傷害的索賠，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

雖然我們維持產品責任保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，當我們開始臨牀試驗併成功將任何藥物商業化時，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果我們或我們僱傭的任何CMO和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們和我們僱傭的任何CMO和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究和產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險以支付我們的成本和開支，但我們可能會因使用危險材料而導致員工受傷，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律、法規和許可要求可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律、法規和許可要求也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或業務中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們僱用的任何第三方合同製造商和供應商也將受到這些和其他環境、健康和安全法律法規的約束。他們根據這些法律和法規產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

基因藥物是新的，我們開發的任何候選產品都可能是複雜的，很難製造。我們可能會遇到滿足監管機構要求的延遲或生產問題，從而導致我們的開發或商業化計劃延遲，限制我們可能開發的候選產品的供應，或以其他方式損害我們的業務。

我們可能開發的任何候選產品都可能需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，生物的物理和化學性質，如我們打算開發的候選產品，通常不能完全表徵。因此，對候選成品的分析可能不足以確保候選產品將以預期的方式運行。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠、庫存不足，或可能延誤我們潛在的IND備案的進展。如果我們成功地開發了候選產品，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA、EMA或其他類似的適用外國標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。例如，目前製造AAV載體的方法可能無法提供臨牀前研究或臨牀試驗後期階段所需的劑量，FDA可能會要求我們證明我們擁有適當的製造工藝，以支持我們未來的臨牀前研究或臨牀試驗中的高劑量組。此外，我們可能開發的候選產品將需要複雜的輸送方式，如電穿孔、LNPs或病毒載體，其中每一種都會在製造過程中引入額外的複雜性。

此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次的批准產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗或產品發佈，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，我們打算將新的分裂內含子技術用於任何AAV基因治療，該技術允許我們提供鹼基編輯程序並通過與兩種病毒混合感染來指導RNA構建，其中每種病毒包含一半的編輯程序。支持基於該技術開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。

我們還可能遇到僱用和留住管理我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

鑑於生物製品生產的性質，包括慢病毒載體和AAV載體，在生產過程中存在污染的風險。任何污染都可能嚴重損害我們按計劃生產候選產品的能力，並可能損害我們的運營結果，並造成聲譽損害。我們預計製造過程中需要的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在我們可能開發的任何候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

我們的製造流程或與我們簽約的設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。第三方製造工藝或設施中的問題也可能限制我們確保為我們正在進行或計劃進行的任何臨牀試驗提供足夠的臨牀材料的能力，並滿足我們開發和商業化的任何候選產品的市場需求。

69

與我們與第三方的關係相關的風險

我們期望依賴第三方來製造我們可能開發的候選產品的組件、進行臨牀試驗以及我們研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們預計將依賴第三方，如CMO、CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，生產我們可能開發的候選產品的組件並進行臨牀試驗。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的研究和臨牀前測試的某些方面。例如，我們依靠第三方進行電穿孔；我們依靠第三方供應LNPs；我們依靠第三方製造病毒載體。根據某些標準，這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA、EMA和其他監管機構要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。在美國，我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

儘管我們打算為我們的候選產品設計臨牀試驗，但CRO將進行部分或全部臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀前研究和臨牀試驗的依賴還將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制減少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO和其他第三方沒有以令人滿意的方式進行臨牀前研究和未來的臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的CRO和其他第三方收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化並需要更大的支出。

我們與第三方簽訂合同，為我們的研究計劃、臨牀前研究和臨牀試驗製造材料，並預計至少在我們研究計劃、臨牀前研究、臨牀試驗和我們可能開發的任何候選產品的商業化製造過程中，我們將繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的此類材料、候選產品或我們可能開發和商業化的任何藥物的風險，或者我們無法以可接受的成本獲得此類供應的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有任何生產設施。我們目前依賴第三方製造商生產我們用於臨牀前研究和臨牀試驗的材料，並可能在我們的研究計劃、臨牀前研究、臨牀測試的至少一部分製造過程中繼續這樣做，以及我們可能開發的任何候選產品的商業供應，以及我們或我們的合作者獲得市場批准的任何候選產品。我們沒有與任何第三方製造商簽訂長期供應協議，我們按訂單購買所需的供應。

雖然我們宣佈我們正在建設一個製造設施，旨在支持我們的離體血液學和腫瘤學的細胞治療計劃和體內在北卡羅來納州研究三角園區的肝臟疾病非病毒遞送計劃中，該設施尚未投入使用，我們不能確定我們是否能夠擴大內部製造能力或我們預期的及時性。

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我們可能無法與第三方製造商建立長期供應協議，或無法以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商建立長期供應協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能嚴重和不利地影響我們的藥品供應，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們開發的任何藥物都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，而且可能有能力生產基因編輯所需的藥物成分和藥物產品。此外，多家第三方已與商業製造商簽訂合同，生產大規模生產新冠肺炎疫苗所需的材料，包括信使核糖核酸。如果信使核糖核酸的供應有限，我們可能無法獲得用於臨牀前研究和臨牀試驗的信使核糖核酸，這可能導致研發延遲。

我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有安排多餘供應我們的基因編輯產品候選所需的所有藥物成分和藥物產品。如果我們目前的合同製造商中有任何一家不能按協議履行，我們可能會被要求更換該製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們可能開發的任何候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前和預期未來依賴他人生產我們可能開發的任何候選產品，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。

隨着我們藥物開發流水線的增加和成熟，我們的設施和第三方對臨牀用品的需求增加可能會影響我們的運營能力。我們將需要增加我們整個供應鏈的產能。此外，我們依賴許多服務提供商，包括那些提供製造或測試服務的服務提供商，所有這些服務提供商的運營都存在可能對我們的運營產生不利影響的內在風險。

要完成我們的臨牀試驗並將我們的候選產品商業化，需要獲得或開發設施，以足夠的產量製造我們的候選產品，如果獲得批准，將進行商業規模的生產。我們在生產支持臨牀試驗所需的任何候選產品方面的經驗有限，或者在支持商業銷售所需的量生產方面沒有經驗。建立這些能力的努力可能達不到最初的預期，如進度、擴大規模、重複性、產量、純度、成本、效力或質量。此外，其他公司，其中許多擁有豐富的資源，與我們競爭獲得生產我們的候選產品所需的材料。

我們目前利用並預計將繼續利用第三方來製造原材料、部件、零部件和消耗品，並進行質量測試。如果鹼基編輯和其他基因藥物領域繼續擴大，我們可能會遇到對這些材料和服務的日益激烈的競爭。對第三方製造或測試設施的需求增長速度可能快於其現有產能，這可能會擾亂我們尋找和保留能夠生產足夠數量的此類原材料、零部件和消耗品的第三方製造商的能力，這些原材料、零部件和消耗品是製造我們的候選產品所需的。使用服務提供商和供應商可能使我們面臨風險，包括但不限於：

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我們對他們的依賴D方製造商可能會對我們的運營造成不利影響，或導致無法預見的延誤或其他我們無法控制的問題。由於合同限制和具有專業知識的第三方製造商的數量有限，需要監管批准和設施才能在臨牀規模和商業規模上生產我們的候選產品，更換製造商可能既昂貴又耗時，並可能導致我們候選產品的生產中斷。第三方製造商也可能在生產中遇到困難。這些問題可能包括：

因此，任何延誤或中斷都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們已經並可能在未來與第三方合作，對我們開發的某些候選產品進行研究、開發和商業化。如果任何這樣的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們已經並可能在未來為我們開發的某些候選產品的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴。根據我們已經達成的協議，以及我們未來可能與任何第三方達成的任何協議，我們對我們的合作者致力於開發或商業化我們尋求與他們開發的任何候選產品的資源的數量和時間可能會有有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。

涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選產品的合作給我們帶來了許多風險，包括：

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如果我們的合作沒有導致候選產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。此外，即使我們收到這樣的付款，根據與我們的許可方的許可協議，它們也可能導致付款義務，這可能是相當大的。如果我們沒有收到我們根據這些協作協議所期望的資金，或者如果這些資金被我們對許可方的付款義務大大抵消，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本Form 10-K年度報告中描述的與產品開發、監管審批和商業化相關的所有風險均適用於我們的合作者的活動。

這些關係，或類似的關係，可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作協議的能力將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對幾個因素的評估。如果我們向任何候選產品授權，我們可能會開發我們或我們的合作者可能開發的產品，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

如果我們與我們的合作者或戰略合作伙伴之間出現衝突，這些各方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。

如果我們的企業或學術合作伙伴或戰略合作伙伴與我們之間出現衝突，對方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。我們的一些合作者和戰略合作伙伴正在與我們合作的每個領域進行多項產品開發工作。然而，我們的合作者或戰略合作伙伴可能會單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與我們可能開發的候選產品具有競爭力，而這些候選產品是與我們合作的主題。無論是由合作者或戰略合作伙伴開發的競爭產品，還是由合作者或戰略合作伙伴擁有權利的競爭產品，都可能導致合作伙伴撤回對我們可能開發的候選產品的支持。

我們的一些合作者或戰略合作伙伴也可能成為我們未來的競爭對手。我們的合作者或戰略合作伙伴可能開發競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，過早終止與我們的協議，或未能為產品的開發和商業化投入足夠的資源。這些進展中的任何一個都可能損害我們的產品開發努力。

如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的產品開發和研究計劃以及我們可能開發的任何候選產品的潛在商業化都將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們可能開發的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作開發這些候選產品，並將其商業化。

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我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對一些因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA、EMA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的是非曲直的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的跡象，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。

根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，不能與潛在的合作伙伴就某些條款簽訂未來協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃(如果獲得批准)，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，以資助我們自己的開發或商業化活動(如果獲得批准)，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們開發的任何候選產品和我們的平臺技術獲得並保持專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的專利和其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，以及我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，我們的平臺技術可能會受到不利影響。

我們的商業成功在很大程度上將取決於我們是否有能力獲得和維護我們的基礎編輯平臺技術、候選產品和其他技術的專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護，包括用於製造它們的交付平臺技術方法和處理方法，以及能否成功地保護我們的專利和其他知識產權免受第三方挑戰。保護我們的基礎編輯平臺技術和保護候選人是困難和昂貴的，我們可能無法確保他們的保護。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式商業化我們可能開發的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。

我們尋求保護我們的專有地位，方法是授予與我們的平臺技術相關的知識產權，並在美國和海外提交與我們的基礎編輯平臺技術、交付平臺技術和對我們的業務至關重要的候選產品相關的專利申請。如果我們或我們的許可人無法就我們的基礎編輯平臺技術、交付平臺技術和我們可能開發的候選產品獲得或保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們將可能開發的任何候選產品的商業化能力可能會受到不利影響。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與有權訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比現有技術可申請專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提出我們擁有的或任何許可專利或未決專利申請中所聲稱的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。

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生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。基因編輯領域，特別是鹼基編輯技術領域，一直是廣泛的專利活動和訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性，我們可能會捲入複雜而昂貴的訴訟。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的基礎編輯平臺技術、交付平臺技術和我們可能開發的候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。

關於基因編輯領域允許的索賠範圍，包括鹼基編輯技術，美國還沒有出現一致的政策。美國以外地區的專利保護範圍也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護、執行和捍衞我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利權的範圍。對於許可內和擁有的知識產權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否有效和可執行並提供足夠的保護，不受競爭對手的影響。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們目前或將來許可或擁有的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有的或許可中的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小、規避或無效。因此，我們不知道我們可能開發的任何平臺進步和候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們擁有和授權的一些專利和專利申請是我們與第三方共同擁有的，而且未來可能是共同擁有的。例如，針對我們潛在的HBG1和HBG2產品候選的專利申請是由我們、哈佛學院的總裁和費羅斯以及布羅德研究所共同擁有的。目前，我們沒有獲得哈佛大學或布羅德學院所有權權益的許可。如果我們無法獲得這些第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們開發和商業化我們的基礎編輯平臺技術和候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們的許可方可能並不總是按照我們的最佳利益行事。如果我們未能履行我們在知識產權許可下的義務，如果許可被終止，或者如果出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務至關重要的重大權利。

我們已經授權並依賴於來自第三方的某些專利權和專有技術，這些專利權和專有技術對我們的基礎編輯技術和候選產品的開發非常重要或必要。例如，我們與遠大研究院、Editas、哈佛大學和Bio Palette等公司簽訂了許可協議，根據這些協議，我們為我們的基礎編輯平臺技術和候選產品授予關鍵專利和專利應用許可(分別為遠大許可協議、Editas許可協議、哈佛許可協議和Bio Palette許可協議)。這些許可協議對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，我們的許可人可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷我們的基本編輯平臺或這些協議許可的知識產權所涵蓋的任何其他候選技術或產品。例如，根據哈佛許可協議，我們需要根據開發計劃和開發里程碑來啟動發現計劃，以開發某些子類別許可專利涵蓋的許可產品。如果我們未能啟動這樣的發現計劃，我們對子類別許可專利的權利將終止。

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這些許可和其他許可可能不會提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發或商業化我們的基礎編輯平臺技術和候選產品的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。授予我們的某些許可明確受制於許可方或某些第三方所擁有的某些先前存在的權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在某些地區或領域開發競爭產品並將其商業化。例如，由Howard Hughes Medical Institute或HHMI的員工開發的某些許可專利，隨後分配給哈佛大學，並根據哈佛許可協議授權給我們，這些專利仍然受哈佛大學和HHMI之間的非獨家許可的約束。Editas許可協議規定，我們的使用領域不包括通過某些工程T細胞對人類癌症的診斷、治療和預防，這些T細胞授權給Juno Treateutics，Inc.(百時美施貴寶公司的子公司)。如果我們確定將我們的候選產品商業化或保持我們的競爭優勢所必需的此類排除領域的權利，我們可能需要從該第三方獲得許可，以便繼續開發、製造或營銷我們的候選產品。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得這樣的許可，這可能會阻止我們將候選產品商業化，或者讓我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們的業務重要的技術。

根據廣泛許可協議，授予我們的權利包括針對Cas12b或Cas13的某些僅限於美國的專利申請。這些專利申請的共同所有者包括布羅德研究所、哈佛大學、麻省理工學院、新澤西州立大學或羅格斯大學、斯科爾科沃科學技術研究所或Skoltech，以及美國國立衞生研究院。目前，我們沒有羅格斯大學、Skoltech或NIH所有權權益的許可證。如果我們無法獲得羅格斯大學、Skoltech和NIH在此類專利申請中的獨家許可，羅格斯大學、Skoltech和NIH可能能夠將其權利許可給包括我們的競爭對手在內的其他第三方，而這些第三方可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要羅格斯大學、Skoltech或美國國立衞生研究院的合作，以便向第三方強制執行這些專利申請所頒發的專利，而這種合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，根據我們與布羅德學院的許可協議和我們與哈佛大學的許可協議，在某些特定情況下(在每種情況下)，布羅德學院或哈佛大學(視情況而定)可以將屬於該許可協議標的的專利授予與該專利被許可給我們的領域相同領域的第三方。該第三方可能擁有遠大許可協議或哈佛許可協議(視情況而定)的全部權利，這可能會影響我們的競爭地位，並使第三方能夠將與我們未來潛在的候選產品和技術類似的產品商業化。在這種情況下，向第三方授予任何權利都將縮小我們從布羅德研究所和/或哈佛大學獲得的專利和專利申請的專有權範圍。

我們在專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護方面沒有完全的控制權，這些專利和專利申請涵蓋了我們從第三方獲得許可的技術。例如，根據我們與遠大研究所、哈佛大學、Editas和Bio Palette簽訂的每一份知識產權許可證，我們的許可人保留對準備、提交、起訴和維護的控制權，在某些情況下，還保留對其專利和專利申請的執行和辯護的控制權。我們的許可人針對侵權者執行專利或針對有效性挑戰或可執行性主張進行辯護的力度可能不如我們自己執行，或者可能不符合我們的最佳利益。我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護是否符合我們業務的最佳利益。如果我們的許可方未能起訴、維護、強制執行和保護這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們可能開發的任何產品候選產品的開發和商業化的權利可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

我們的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方的資金，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方對我們的許可內專利擁有所有權，則在需要共同所有人同意才能授予此類許可的司法管轄區內授予我們的許可可能無效，這些共同所有人可能會將此類專利許可給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們對授權內專利和專利申請的權利在一定程度上依賴於此類授權內專利和專利申請的共同所有者之間的機構間或其他運營協議。如果其中一個或多個共同所有人違反了此類機構間或運營協議，我們對此類授權內專利和專利申請的權利可能會受到不利影響。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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此外，我們的一些授權專利和專利申請中包含的發明是使用美國政府資金進行的。我們依賴我們的許可方確保遵守此類資金產生的適用義務，例如及時報告，這是與我們授權的專利和專利申請相關的義務。如果我們的許可方未能履行其義務，可能會導致相關專利的權利喪失或無法強制執行。例如，美國政府可以對此類許可內專利擁有某些權利，包括授權美國政府使用該發明或讓其他人代表美國使用該發明的非排他性許可。如果美國政府決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。美國政府的權利還可能允許它向第三方披露受資助的發明和技術，並行使使用或允許第三方使用我們使用美國政府資金開發的許可技術的先行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們或我們的許可方未能實現美國政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則美國政府也可以行使其遊行權利。此外，我們對此類獲得許可的美國政府資助的發明的權利可能會受到某些要求的約束，以便在美國製造包含此類發明的候選產品。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

如果我們的任何第三方許可方認定，儘管我們做出了努力，我們仍嚴重違反了許可協議或未能履行許可協議項下的某些義務，它可以選擇終止適用的許可協議，或者在某些情況下終止適用許可協議下的一個或多個許可，這種終止將導致我們不再有能力開發和商業化該許可協議或許可所涵蓋的候選產品和技術。如果第三方入網許可終止，或者第三方入網許可下的基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品推向市場。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們擁有和授權的專利和專利申請可能無法為我們的平臺技術、我們的候選產品和我們未來的候選產品提供足夠的保護，或導致任何競爭優勢。

我們已經授權了許多已頒發的美國專利和專利申請，包括鹼基編輯和基因靶向技術，以及我們的交付平臺技術。我們已經申請了臨時專利申請或專利合作條約(PCT)申請，這些申請旨在專門涵蓋我們的基礎編輯平臺技術以及與特定疾病和疾病的治療相關的用途，目前擁有兩項已頒發的美國專利。我們已經申請了臨時專利申請或PCT申請，旨在專門涵蓋我們的交付平臺技術，但目前還不擁有任何已頒發的美國專利。每項美國臨時專利申請都沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在適用的臨時專利申請提交之日起12個月內提交非臨時專利申請。任何未能在此時間內提交非臨時專利申請的行為都可能導致我們失去為相關臨時專利申請中披露的意圖獲得專利保護的能力。我們不能確定這些專利申請中的任何一個會作為專利頒發，如果他們這樣做了，這些專利是否會涵蓋或充分保護我們的基本編輯平臺技術、交付平臺技術或我們的候選產品，或者這些專利不會受到挑戰、縮小、規避、無效或無法執行。未能獲得或保持與我們的基本編輯平臺技術、交付平臺技術和候選產品相關的專利保護，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。

我們擁有的專利和專利申請以及我們授權的專利和專利申請包含針對我們基地編輯候選產品的物質組成的聲明，以及針對使用此類候選產品進行基因治療的方法。使用方法專利不阻止競爭者或其他第三方為超出專利方法範圍的指示而開發或銷售相同的產品。此外，在使用方法專利方面，即使競爭對手或其他第三方沒有針對我們可能獲得專利的有針對性的適應症或用途積極宣傳他們的產品，供應商也可能建議患者在標籤外使用這些產品，或者患者自己這樣做。

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生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。例如，在我們的專利申請待決期間，我們可能會被第三方預先向美國專利商標局或USPTO提交現有技術，或捲入幹擾或派生程序，或在外國司法管轄區進行同等程序。即使專利確實成功頒發，第三方也可以通過異議、撤銷、重新審查、授予後和各方間審查訴訟程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們擁有的或許可內的專利權的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或在授予後的挑戰程序中，例如在外國專利局的反對意見中，就我們擁有或許可的專利和專利申請挑戰我們或我們的許可人的發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們擁有的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，或者我們授權的與我們的基礎編輯平臺技術、交付平臺技術和候選產品相關的專利和專利申請受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在新產品候選產品的開發、測試和監管審查方面遇到延誤, 我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。

鑑於美國和其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，在任何時候，我們都不能確定我們或我們的許可人過去或將來是第一個提交與我們的基本編輯技術、交付平臺技術或候選產品相關的任何專利申請的公司。此外，美國的一些專利申請可能會保密，直到專利頒發。因此，可能存在我們或我們的許可人不知道的現有技術，這些技術可能會影響專利主張的有效性或可執行性，並且我們或我們的許可人可能會受到優先權糾紛的影響。對於我們的許可內專利組合，我們依賴我們的許可人來確定庫存，並在將優先申請轉換為PCT申請之前獲得並歸檔優先申請的發明人轉讓。如果不能及時做到這一點，可能會對從這種PCT申請國有化的外國申請的優先權提出挑戰。例如，歐洲專利局，或歐洲專利局，反對部，或歐洲專利局反對部，已經撤銷了我們選擇的布羅德研究所專利歐洲專利號。EP2771468在第三方對其優先權提出挑戰後。這項專利因優先權的喪失而被撤銷。我們或我們的許可人受到歐洲或其他外國司法管轄區的訴訟程序或優先權糾紛的影響，並可能在未來成為訴訟程序或優先權糾紛的一方。失去這些歐洲專利的優先權，或失去這些專利，可能會對我們的業務行為產生重大不利影響。

我們可能被要求放棄某些專利或專利申請的部分或全部期限。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們或我們的許可人知道但我們或我們的許可人不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會發現影響索賠的有效性或可執行性。不能保證，如果我們的專利受到挑戰，我們的專利將被法院、專利局或其他政府當局宣佈為有效或可強制執行，或者即使被發現有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以針對我們的候選產品自由運營，但我們的競爭對手可能會提出索賠，包括我們認為無關的專利，這些索賠阻礙了我們的努力或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯了此類索賠。我們的競爭對手可能已經提交了專利申請，並可能在未來提交專利申請，涵蓋與我們類似的產品或技術。這些專利申請可能優先於我們擁有的專利申請和授權內的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。也存在這樣的可能性，即其他公司將在不侵犯我們的專利或其他知識產權的獨立基礎上開發與我們的候選產品具有相同效果的產品，或者將圍繞我們的專利申請或我們的授權內專利或涵蓋我們候選產品的專利申請的權利要求進行設計。

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同樣，我們目前擁有的專利和專利申請(如果作為專利發放)以及許可中的專利和專利申請(如果作為專利頒發)針對我們的專有基礎編輯技術和我們的候選產品，預計將從2034年到2043年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們擁有的或許可中的專利可能會在我們的第一個候選產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。此外，不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局將批准我們目前或將來擁有的或正在許可的任何未決專利申請。一旦我們現有的授權專利到期，我們可能會失去排除其他人實施這些發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

我們擁有的專利和專利申請以及許可內的專利和專利申請以及其他知識產權可能會受到優先權糾紛或庫存糾紛和類似訴訟的影響。如果我們或我們的許可人在任何這些訴訟中失敗，我們可能被要求從第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者停止我們可能開發的一個或多個候選產品的開發、製造和商業化，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

雖然我們可以選擇獨家授權某些專利和來自Editas的針對Cas9和Cas12a的專利申請，而Editas又從包括布羅德研究所在內的各種學術機構獲得了此類專利的許可，但我們目前沒有此類專利和專利申請的許可證。我們擁有選擇權的某些美國專利和一項美國專利申請由布羅德研究所和麻省理工學院共同擁有，在某些情況下由布羅德研究所、麻省理工學院和哈佛共同擁有，我們統稱為波士頓許可方，並參與了美國對加州大學、維也納大學和伊曼紐爾·查彭蒂埃共同擁有的一項美國專利申請的幹擾，我們統稱為加州大學。2018年9月10日，聯邦巡迴上訴法院(CAFC)確認了美國專利商標局(PTAB)的專利審判和上訴委員會，認為沒有事實幹預。幹擾是美國專利商標局內的一種程序，目的是確定由不同當事人提出的專利權利要求的標的的發明優先權。

2019年6月24日，PTAB宣佈加州大學共同擁有的10項美國專利申請(美國序列號15/947,680；15/947,700；15/947,718；15/981,807；15/981,808；15/981,809；16/136,159；16/136,165；16/136,168和16/136,175)與13項美國專利和1項美國專利申請(美國專利8,697,359；8,771,945；8,795,965；8,865,406；8,871,445；8,889,356；895,308；8,906,616；8,932,814；8,945,839；8,993,233；8,999,641；和9,840,713，以及美國序列號14/704,551))，由波士頓許可方共同擁有，根據Editas許可協議，我們有權對其進行選擇。在宣佈的幹預中，加州大學被指定為初級政黨，波士頓許可方被指定為高級政黨。

作為宣佈干涉的結果，在PTAB之前在美國專利商標局啟動了一項對抗性程序，宣佈這一程序是為了最終確定優先權，具體而言，以及哪一方首先發明瞭所要求保護的主題。在2020年5月對雙方的動議進行口頭辯論後，PTAB於2020年9月發佈了一項裁決，其中部分駁回了波士頓許可方的動議，即PTAB在雙方之間的先前幹擾程序(第106,048號)中的決定應阻止加州大學在當前程序中進行，認定波士頓許可方仍是訴訟中的優先當事方，並裁定幹擾將進入第二個優先階段。幹擾通常分為兩個階段。第一階段稱為運動或初步運動階段，而第二階段稱為優先階段。在第一階段，每一方當事人都可以提出問題，包括但不限於與一方當事人基於現有技術、書面描述和授權的權利要求的可專利性有關的問題。一方當事人還可以尋求較早的優先權利益，或者可以質疑首先宣佈干涉是否適當。在幹擾的第二階段確定優先權，或確定誰最先發明瞭通常要求保護的發明。我們無法確切地預測優先階段實際需要多長時間，而且可能需要大約一年或更長時間才能由臨時行政當局作出決定。2022年2月4日，在美國106,048號幹預的優先階段舉行了口頭聽證會。儘管聽證會通常在PTAB做出決定之前舉行, 我們不能肯定地預測何時會做出決定。加州大學的10項專利申請和波士頓許可方共同擁有的13項美國專利和1項美國專利申請通常涉及CRISPR/Cas9系統或包括具有融合或共價連接的RNA的CRISPR/Cas9系統的真核細胞及其在真核細胞中的用途。不能保證美國的幹預會以有利於波士頓許可方的方式得到解決。如果美國的幹預結果有利於加州大學，或者如果波士頓許可方的專利和專利申請被縮小、無效或無法強制執行，我們可能會失去許可可選專利和專利申請的能力，如果我們無法獲得涵蓋我們候選產品的相關第三方專利的許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量的許可和版税。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將我們的基礎編輯平臺技術或候選產品商業化，或者此類商業化努力可能會顯著推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

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我們或我們的許可方在未來可能會受到類似的幹擾，其風險如上所述。例如，2020年12月14日，PTAB宣佈14項美國專利和兩項美國專利申請(美國專利號8,697,359；8,771,945；8,795,965；8,865,406；8,871,445；8,889,356；8,889,418；8,895,308；8,906,616；8,932,814；8,945,839；8,993,233；8,999,641；和9,840,713以及由波士頓許可方共同擁有的美國序列號14/704,551和15/330,876)，以及一項由ToolGen，Inc.或ToolGen擁有的美國專利申請(美國序列號14/685,510)。在宣佈的幹預中，波士頓許可方被指定為初級方，而ToolGen被指定為高級方。2021年3月，PTAB發佈了一項關於初步動議的命令，部分批准和部分拒絕了波士頓許可方和ToolGen提出的某些動議。雖然我們不能肯定地預測初步動議階段實際需要多長時間，但可能需要大約一年或更長時間才能由臨時立法會就動議作出決定。涉及美國幹擾第106,126號的波士頓許可方共同擁有的14項美國專利和兩項美國專利申請一般涉及CRISPR/Cas9系統或包括具有融合或共價連接的RNA的CRISPR/Cas9系統的真核細胞及其在真核細胞中的用途。

2021年6月21日，PTAB宣佈相同的14項美國專利和兩項美國專利申請(美國專利號8,697,359；8,771,945；8,795,965；8,865,406；8,871,445；8,889,356；8,889,418；8,895,308；8,906,616；8,932,814；8,945,839；8,993,233；8,999,641；以及一項由Sigma-Aldrich Co.，LLC或Sigma-Aldrich擁有的美國專利申請(美國序列號15/456,204)。在宣佈的幹預中，波士頓許可方被指定為初級黨，Sigma-Aldrich被指定為高級黨。2021年9月，PTAB發佈了一項關於初步動議的命令，批准、推遲、駁回或拒絕波士頓許可方和Sigma-Aldrich提出的某些動議。

我們或我們的許可人可能還會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的專利或專利申請、許可內專利或專利申請或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手。此外，我們可能需要任何此類共同所有人的合作，以向第三方強制執行從此類專利申請中發佈的任何專利，而此類合作可能不會提供給我們。

如果我們或我們的許可人在我們或他們面臨的任何干擾訴訟或其他優先權、有效性(包括任何專利異議)或發明權糾紛中失敗，我們可能會因失去我們擁有的、許可的或可選的一個或多個專利而失去寶貴的知識產權，或者此類專利主張可能被縮小、無效或無法強制執行，或者由於失去我們擁有的或許可內的專利的獨家所有權或獨家使用權而失去。如果任何此類糾紛導致專利權喪失，我們可能被要求從第三方獲得並維護許可，包括參與任何此類幹擾程序或其他優先權或庫存糾紛的各方。此類許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得並保持這樣的許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個候選產品。排他性的喪失或我們專利主張的縮小可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的候選技術和產品的能力。即使我們或我們的許可人在幹預程序或其他類似的優先權或發明權糾紛中勝訴，也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景造成重大不利影響。

我們擁有有限的外國知識產權，可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。此外，我們的知識產權許可協議可能並不總是包括全球權利。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

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許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術和醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的知識產權和專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和知識產權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發放的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，第三方發起訴訟以挑戰我們在外國司法管轄區的專利權的範圍或有效性可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們已經與第三方簽訂了許可協議，可能需要從我們現有的許可人和其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們可能開發的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何額外的許可證(如果有的話)。在任何一種情況下，我們都可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們不能保證不存在可能針對我們當前的技術強制執行的第三方專利，包括基礎編輯技術、交付平臺技術、製造方法、候選產品或導致禁止我們的製造或未來銷售的未來方法或產品，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。

在我們的每個許可協議中，我們通常負責對侵犯我們許可的專利的任何第三方提起訴訟。我們的某些許可協議還要求我們達到開發門檻才能維持許可，包括為產品的開發和商業化設定一個時間表。儘管我們做出了努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了此類許可協議下的義務，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果這些許可終止，或如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品推向市場，我們可能被要求停止開發和商業化或基礎編輯平臺技術、交付平臺技術或候選產品。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大不利影響。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

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此外，我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或擴大我們認為是許可人對我們的知識產權和技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。因此，我們知識產權許可的任何終止或爭議都可能導致我們失去開發和商業化我們的基礎編輯平臺、交付平臺或其他候選產品的能力，或者我們可能失去其他重要權利，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。在某些情況下，第三方也有可能獲得某些相同技術的有限許可。

我們可能無法成功地獲取或許可關鍵技術或我們可能開發的任何候選產品的必要權利。

我們目前擁有知識產權的權利，通過第三方的許可，以確定和開發候選產品，我們預計將尋求擴大我們的候選產品管道，部分通過許可關鍵技術的權利。我們業務的未來增長將在一定程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品和技術的權利。儘管我們過去成功地從包括哈佛大學、遠大研究院、Editas和Bio Palette在內的第三方許可方獲得了技術許可，但我們不能向您保證，我們將能夠以可接受的條款或根本不接受的條款從第三方獲得任何候選產品或技術的許可或權利。

例如，我們與某些第三方許可方簽訂的協議規定，我們的使用領域不包括特定領域，例如，通過特定的工程T細胞進行人類癌症的診斷、治療和預防，這些T細胞專門或非排他性地授權給第三方許可方。如果我們確定這些領域的權利對於我們的候選藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得許可證，以便繼續開發、製造或營銷我們的候選藥物。我們可能無法在獨家的基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得此類許可，這可能會阻止我們將候選藥物商業化，或允許我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們的業務重要的技術。

此外，在基因編輯和交付技術領域存在廣泛的專利申請活動，製藥公司、生物技術公司和學術機構正在基因編輯和交付技術領域與我們競爭或預計將與我們競爭，並提交可能與我們的業務相關的專利申請，我們知道某些第三方專利申請如果發佈，可能會允許第三方規避我們的專利權。例如，我們知道有幾項第三方專利和專利申請，如果發佈，可能會被解釋為涵蓋我們的基礎編輯技術、交付技術和候選產品。為了營銷我們的候選產品，我們可能會發現從此類第三方知識產權持有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。但是，我們可能無法獲得此類許可，或以其他方式從第三方獲取或許可我們認為對我們可能開發的候選產品所必需的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權，並基於編輯和交付技術。我們還可能需要從第三方獲得其他非基礎編輯技術的許可證，包括我們正在評估的用於我們正在開發和未來可能開發的候選產品的其他交付方法。此外，我們擁有的一些專利和專利申請以及授權中的專利和專利申請是與第三方共同擁有的。對於與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要為這些共同所有人對此類專利的利益提供許可。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手, 我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。

此外，我們可能會與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下從機構談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

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此外，第三方知識產權的授權或收購是一個競爭激烈的領域，一些較成熟的公司也在採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權授權或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

圍繞基因編輯技術(包括鹼基編輯和交付技術)的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能阻止、推遲或以其他方式幹擾我們的產品發現和開發工作。

基因編輯領域，特別是鹼基編輯技術領域還處於起步階段，目前還沒有這樣的產品候選上市。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司正在這一領域和交付技術領域進行緊張的研究和開發，知識產權格局正在演變和變化，未來幾年可能仍然不確定。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。

我們的商業成功取決於我們的能力以及我們的合作者和許可人開發、製造、營銷和銷售任何候選產品的能力，我們可以開發和使用我們的專有技術，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、各方間美國專利商標局的複審、授權後複審和複審程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。與我們的基礎編輯平臺技術、交付平臺技術和我們可能開發的任何候選產品有關的知識產權方面，我們可能會受到或未來可能成為對抗程序或訴訟的一方或威脅，包括幹擾程序、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序以及外國司法管轄區的類似程序，如歐洲專利局的反對意見。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請，他們可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而無論其是非曲直。

隨着生物技術和製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們的基地編輯平臺技術、交付平臺技術和產品候選可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的療法、產品或它們的使用或製造方法。我們知道某些第三方專利和專利申請，如果發佈，可能會被解釋為涵蓋我們的基本編輯技術、交付技術和候選產品。也可能有我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的技術、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。

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在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。我們的候選產品使用基於CRISPR的技術，這是一個專利申請非常活躍的領域。與CRISPR和CA相關的大量專利申請使我們很難全面評估相關專利和未決申請的範圍，這些專利和申請可能涵蓋我們的基礎編輯平臺技術和候選產品及其使用或製造。可能存在與使用或製造我們的基礎編輯平臺技術和候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。例如，我們知道一個由加州大學、維也納大學和Emmanuelle Charpentier共同擁有的專利組合，或加州大學組合，其中包含多項專利和針對基因編輯的未決申請。加州大學的投資組合包括，例如，美國專利第10,266,850號；10,227,611；10,000,772；10,113,167；10,301,651；10,337,029；10,351,878；10,407,697；10,358,659；10,358,658；10,385,360；10,400,253；10,421,980；10,415,061；10,428,352；10,443,076；10,487,341；10,513,712；10,519,467；10,526,619；10,533,190；10,550,407；10,563,227；10,570,419；10,577,631；10,597,680；10,612,045；10,626,419；10,640,791；10,669,560；10,676,759；10,752,920；10,774,344；10,793,878；10,900,054；10,982,230；10,982,231；10,988,780；10,988,782；11,001,863；11,008,589；11,008,590；11,028,412；11,186,849；11,242,543，預計在2033年3月左右到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長，或專利期限延長, 以及終端免責聲明的任何被免責的術語。加州大學的投資組合還包括許多其他未決的專利申請。如果這些專利申請作為專利發佈，它們預計將在2033年3月左右到期，不包括任何PTA、PTE和任何被放棄的終端免責條款。如上所述，加州大學產品組合中的某些申請目前受到美國對某些美國專利和一項美國專利的幹擾，這些專利和一項美國專利申請由波士頓許可方共同擁有，根據Editas許可協議，我們有權選擇這些許可方。雖然我們可以選擇獨家授權某些專利和來自Editas的針對Cas9和Cas12a的專利申請，而Editas又從包括布羅德研究所在內的各種學術機構獲得了此類專利的許可，但我們目前沒有此類專利和專利申請的許可證。加州大學投資組合的某些成員在歐洲遭到多個政黨的反對。例如，歐洲專利局反對部已經對歐洲專利號EP2,800,811 B1和EP3,241,902 B1和EP3401400 B1發起了反對程序，這些專利預計將於2033年3月到期(不包括任何專利期限的調整或延長)。歐洲專利局的反對程序允許一個或多個第三方在歐洲專利授予日期後九個月內對已授予的歐洲專利的有效性提出質疑。異議訴訟可能涉及的問題包括但不限於優先權、所涉權利要求的專利性以及與專利申請的提交有關的程序性手續。作為反對程序的結果，反對部可以撤銷專利，維持已授予的專利，或以修改後的形式維持專利。歐洲專利EP 2800的大部分權利要求, 811個B1沒有得到反對黨分區的修改，但這一決定正在上訴。2021年4月，歐洲專利EP3,241,902 B1的權利要求全部被撤銷，該決定不會被上訴。2022年2月，歐洲專利EP3,401,400 B1的權利要求被反對黨以修訂後的形式維持，目前還不確定這一決定是否會被上訴。如果這些專利由反對部維護，其權利主張與目前反對的專利類似，如果我們沒有獲得這些專利的許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量的許可和版税。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將我們的基礎編輯平臺技術或候選產品商業化，或者此類商業化努力可能會顯著推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

其他第三方已經提交了許多其他專利和專利申請，涉及免疫治療或嵌合抗原受體方面的基因編輯、引導核酸、PAM序列變體、分裂內含子、Cas12b或基因編輯。

由於在我們的領域中頒發了大量的專利和提交了專利申請，第三方可能聲稱他們擁有包括我們的候選產品、技術或方法的專利權。第三方可能聲稱我們未經授權使用他們的專有技術，並可能對我們提起專利侵權索賠或訴訟，如果我們被發現侵犯了此類第三方專利，我們可能被要求支付損害賠償金、停止侵權技術的商業化或從此類第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得。

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如果我們不能以商業合理的條款獲得涵蓋我們的候選產品、交付平臺技術或基礎編輯平臺技術的相關第三方專利的許可，我們在美國和海外將候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院會在侵權、有效性、可執行性或優先權問題上做出有利於我們的裁決。有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將可能開發的任何候選產品以及所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，並且我們未能成功地證明此類專利無效或不可強制執行，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們可能開發的任何候選產品和我們的技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術, 它可能需要我們支付大量的許可和版税。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將我們的基礎編輯平臺技術、交付平臺技術或候選產品商業化，或者此類商業化努力可能會顯著推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。我們還可能被迫停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

為侵犯挪用公款或侵犯知識產權的第三方索賠辯護涉及大量訴訟費用，並將大量分流管理層和員工的時間和資源。一些第三方可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。上述任何事件都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、未來的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並可能導致發現此類專利不可執行或無效。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、未來的專利或我們許可合作伙伴的專利，或者我們可能被要求對侵權索賠進行抗辯。此外，我們的專利、未來的專利或我們許可合作伙伴的專利也涉及並可能在未來涉及發明權、優先權、有效性或可執行性糾紛。對此類指控進行反擊或辯護可能既昂貴又耗時。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或授權的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們擁有的和授權的專利不涵蓋相關技術為理由，拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們擁有的或授權中的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。

在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些類型的機制包括重新審查、贈款後審查、各方間審查程序、幹預程序、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。這些類型的訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後，任何特定專利的結果都是不可預測的。關於有效性問題，例如，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們，我們的許可人，我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們的技術和/或候選產品的至少部分甚至全部專利保護。對這些類型的索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。

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相反，我們可以選擇通過請求美國專利商標局在重新審查、授權後審查各方間審查程序、幹預程序、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。我們目前正在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方專利，未來也可能選擇挑戰。即使成功，這些反對訴訟的費用也可能是巨大的，可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品、基礎編輯平臺技術、交付平臺技術或其他或專有技術可能侵犯了我們的專利。

例如，如上所述，加州大學專利組合的要素在歐洲遭到多方反對，我們正在參與反對程序。歐洲專利局反對部已對預計將於2033年3月到期的歐洲專利(不包括任何專利期調整或延長)發起反對訴訟，這些專利由加州大學共同擁有。歐洲專利局的反對程序允許一個或多個第三方在歐洲專利授予日期後九個月內對已授予的歐洲專利的有效性提出質疑。異議訴訟可能涉及的問題包括但不限於優先權、所涉權利要求的專利性以及與專利申請的提交有關的程序性手續。作為反對程序的結果，反對部可以撤銷專利，維持已授予的專利，或以修改後的形式維持專利。目前尚不確定反對部將在何時或以何種方式對這些歐洲專利的反對程序採取行動。如果這些專利由反對部維護，其權利主張與目前反對的專利類似，如果我們沒有獲得這些專利的許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量的許可和版税。如果我們不能以商業上合理的條款獲得必要的第三方專利許可，我們可能無法將我們的基礎編輯平臺技術商業化, 交付平臺技術或候選產品或此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們擁有或授權的專利和申請的有效期內，應向美國專利商標局和美國以外的外國專利代理機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他專利和申請政府費用。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴向美國和非美國的專利機構支付這些費用。美國專利商標局和外國專利代理機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。雖然根據適用規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正過失，但在某些情況下，不遵守規定可能導致相關法域的專利權部分或全部喪失。如果發生不合規事件，我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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美國和非美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的平臺技術和候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。

專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。例如，2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或稱《美國發明法》(America Invents Act)，美國從“先發明”過渡到了“先申請”專利制度。在“先申請”制度下，假設滿足了其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，無論是否有另一位發明人較早地提出了該發明。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交與我們的技術或產品候選有關的專利申請或發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中聲稱的任何發明的公司。美國發明法還包括對美國專利法的其他一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，允許第三方提交現有技術，並建立新的授權後審查制度，包括授權後審查，各方間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。隨着美國專利商標局繼續頒佈與《美國發明法》有關的新法規和程序，其中一些變化的影響目前尚不清楚。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本申請中討論的關於特定專利的新法規的適用性尚未確定，需要審查。然而，《美國發明法》及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的有效性和可執行性的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下，阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。我們無法預測法院、美國國會或USPTO的這一決定和未來的裁決將如何影響我們的專利價值。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變化也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。個別專利的條款取決於授予專利的國家的專利法律條款。在包括美國在內的大多數國家，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在適用國家的最早非臨時申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。包括PTE和PTA在內的各種延期可能是可用的，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在我們或我們的合作伙伴將這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

87

如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選產品的PTE和數據獨家經營權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的PTE。Hatch-Waxman修正案將專利期延長至最長五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利專利權的剩餘期限自產品批准之日起不能超過14年，每種產品只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。然而，即使我們尋求私人技術轉讓，也可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請、或任何其他未能滿足適用要求的情況而不能獲得批准。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得PTE或任何此類延期的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的技術和產品候選申請專利外，我們還依靠專有技術和商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方簽訂的保密協議、保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。

我們的政策是要求我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方在開始與我們建立僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，除非在某些特定情況下，否則個人或實體在與我們的關係過程中開發或向其透露的所有關於我們的業務或財務的機密信息都將保密，不向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息進行的所有發明都是我們的專有財產。就顧問和其他第三方而言，協議規定，所有與所提供服務有關的發明都是我們的專有財產。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。其中任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的, 而且結果也是不可預測的。

除了合同措施外，我們還試圖通過其他適當的預防措施，如物理和技術安全措施，保護我們專有信息的機密性。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。例如，在員工或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下，這些措施可能不會為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們可能對此類不當行為採取的任何補救措施可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。此外，商業祕密可能是由其他人以阻止我們獲得法律追索權的方式獨立開發的。如果我們的任何機密或專有信息，如我們的商業祕密，被泄露或挪用，或者如果這些信息中的任何信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。

此外，美國國內外的一些法院有時不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些類型的訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

88

第三方可能聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或泄露了機密信息或挪用了商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人現在或以前受僱於大學、研究機構或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被指控無意或以其他方式使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。此外，我們過去有，未來可能會受到指控，這些個人違反了與其前僱主的競業禁止協議。然後，我們可能不得不提起訴訟，以抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這種看法可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源，而我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展此類訴訟或訴訟。例如, 我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。在任何情況下，知識產權訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與監管和其他法律合規事項相關的風險

對基因藥物，特別是我們可能開發的任何新型基因藥物的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。

對基因藥物和細胞藥物的監管要求，特別是我們可能開發的任何新的基因藥物產品，已經頻繁變化，並可能在未來繼續變化。我們知道，已獲得FDA和EMA上市授權的基因藥物數量有限。即使是在基因醫學領域更成熟的產品方面，監管格局仍在發展中。例如，FDA在CBER內設立了組織和高級療法辦公室(前身為細胞、組織和基因療法辦公室)，以整合對基因藥物和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。在從NIH獲得重組DNA研究資金的機構進行的遺傳藥物臨牀試驗也可能受到生物技術活動辦公室重組DNA諮詢委員會(RAC)的審查；然而，NIH宣佈，RAC只會在無法由標準監督機構評估並構成異常風險的情況下公開審查臨牀試驗。

同樣的情況也適用於歐盟。EMA的高級治療委員會(CAT)負責評估高級治療藥物產品的質量、安全性和有效性。CAT的作用是準備一份關於候選基因藥物上市授權申請的意見草案，該草案在CHMP通過其最終意見之前提交給CHMP。在歐盟，基因藥物產品的開發和評價必須在歐盟相關指南的背景下進行考慮。EMA可能會發布關於基因藥物產品開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。因此，適用於基因藥物和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何候選產品，但目前仍不確定。

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這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們開發的任何候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。當我們提出我們可能開發的任何候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止這些候選產品的開發。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

儘管FDA決定是否可以繼續進行個別遺傳藥物方案，但如果進行RAC公共審查程序，可能會推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了試驗設計和細節並批准了其啟動。相反，即使RAC提供了有利的審查或免除了深入的公共審查，FDA也可以將IND置於臨牀擱置狀態。如果我們要聘請NIH資助的機構進行臨牀試驗，該機構的IBC及其IRB將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的基因藥物臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們可能開發的任何候選產品的審批要求。同樣，EMA可能會發布關於基因藥物產品開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。

由於我們最初尋求確定和開發使用新技術治療疾病的候選產品，FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們提議提供具有臨牀意義的結果的臨牀試驗終點的風險增加。即使這些終點被認為具有臨牀意義，我們也可能無法實現具有統計意義的這些終點，特別是因為我們利用我們的平臺針對的許多疾病，包括T細胞急性淋巴細胞白血病、糖原儲存障礙和Stargardt病，患者人數較少，這使得開發大型和嚴格的臨牀試驗更加困難。此外，即使我們確實達到了預先指定的標準，我們也可能產生不可預測的結果，或者與非主要端點的結果或其他相關數據不一致。FDA還會權衡產品的益處和風險，FDA可能會從安全性的角度來看待療效結果，認為它不支持監管部門的批准。歐盟和其他國家的其他監管機構可能會對這些端點和數據發表類似的評論。我們可能開發的任何候選產品都將基於一種新技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。目前還沒有基因編輯治療產品在美國或歐洲獲得批准。

其他基因藥物或細胞療法產品上市後經驗或臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改開發或批准我們可能開發或限制使用非病毒基因藥物技術的產品的任何候選產品的要求，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，我們可能開發的候選新產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。管理現有或未來條例或立法的管理機構不得允許及時或在技術上或商業上可行的條件下利用非病毒遺傳藥物技術生產和銷售產品。此外，監管行動或私人訴訟可能會導致我們的研究計劃或所產生產品的商業化產生費用、延誤或其他障礙。

此外，對基因醫學、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律方面的擔憂可能會導致額外的法規或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州機構、國會委員會和外國政府已經表達了進一步監管生物技術的意圖。更嚴格的法規或聲稱我們可能開發的任何候選產品都不安全或構成危險，可能會阻止我們將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們可能正在開發的任何候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。

當我們推進我們可能通過臨牀開發開發的任何候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指南。這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們開發的任何候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力。

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即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得我們可能開發的任何候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們可能開發的候選產品商業化或延遲商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、進口、出口和分銷，都受到美國FDA、EMA和其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構獲得營銷任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面的經驗有限，預計將在這一過程中依賴第三方來協助我們。為了獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定每個治療適應症的安全性、純度和效力。要獲得監管機構的批准，還需要提交有關產品製造過程的大量信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他可能阻止我們獲得上市批准或阻止或限制商業使用的特徵。

在美國和國外獲得營銷批准的過程都很昂貴，如果獲得批准可能需要很多年，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何上市批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的藥物在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

如果不能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們可能開發的任何候選產品都將無法在這些司法管轄區銷售，這反過來又會嚴重削弱我們創造收入的能力。

為了營銷和銷售我們可能在歐盟和其他外國司法管轄區開發的任何候選產品，我們或我們的第三方合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准(針對歐盟的單一批准)，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求候選產品獲得報銷批准後，該候選產品才能獲準在該國銷售。我們或這些第三方可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請上市批准，也可能無法在任何司法管轄區獲得將我們的藥品商業化所需的批准，這將嚴重損害我們的創收能力。

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，也就是俗稱的英國退歐。經過曠日持久的談判，英國於2020年1月31日脱離歐盟，並設立了到2020年12月31日的過渡期，允許英國和歐盟就英國退出歐盟進行談判。因此，自2021年1月1日起，英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。英國和歐盟於2020年12月簽署了一項合作協議，自2021年1月1日起暫時實施，直到該協議的所有締約方批准為止。該協議涉及貿易、經濟安排、執法、司法合作和包括爭端解決程序在內的治理框架等問題。隨着雙方繼續努力制定執行規則，各方之間關係的確切條款與撤出前的條款有何不同，在政治和經濟上仍存在重大不確定性。

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由於英國藥品的監管框架(涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷)源自歐盟的指令和法規，英國退歐的後果及其對未來適用於英國產品和候選產品批准的監管制度的影響仍不清楚。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將在英國退出歐盟之前就存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書納入國內法。由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴為我們開發的任何候選產品獲得營銷批准，批准條款和對我們候選產品的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和營銷我們候選產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及此類藥物的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA、EMA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、設施註冊和藥品上市要求、與記錄和文件的質量控制、質量保證和相應維護有關的cGMP要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監測的要求，以監測該藥物的安全性或有效性。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了我們開發的一個或多個候選產品的營銷批准，我們和這樣的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們和該等協作者不能遵守批准後的監管要求，我們和該等協作者可能會受到執法行動或監管當局撤銷對我們產品的營銷批准，而我們或該等協作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的藥物遇到了意想不到的問題，當其中任何藥物獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。

FDA、EMA和其他監管機構密切監管藥品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA、EMA和其他監管機構對製造商關於標籤外使用的通信施加了嚴格的限制，如果我們銷售我們的藥品用於標籤外使用，我們可能會受到FDA和其他聯邦和州執法機構(包括司法部)的標籤外營銷執法行動的影響。違反《聯邦食品、產品和化粧品法》和其他法規，包括《虛假索賠法》，以及其他國家與處方產品促銷和廣告有關的類似立法，也可能導致對違反聯邦和州及其他國家的醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。即使後來確定我們沒有違反這些法律，我們也可能面臨負面宣傳，為我們的行為付出鉅額費用，並不得不將大量管理資源從其他事務上轉移出去。

此外，後來發現我們的藥品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種負面後果，包括：

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政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

FDA指定的快速通道、突破性或再生醫學高級療法實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不能保證FDA批准我們可能開發的任何候選產品。

FDA的快速通道、突破性和再生醫學高級療法或RMAT計劃旨在加快某些合格產品的開發，這些產品旨在治療嚴重疾病和狀況。如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明該產品有潛力滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，贊助商可以申請FDA快速通道認證。如果一種候選產品旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，則該候選產品可被指定為突破性療法。如果產品候選是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該候選產品具有解決此類疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則該候選產品可獲得RMAT稱號。雖然我們可能尋求快速通道、突破和/或RMAT認證，但不能保證我們將成功獲得任何此類認證。即使我們確實獲得了這樣的認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。快速通道、突破或RMAT指定不能確保候選產品將獲得市場批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道、突破性或RMAT指定，它可能會撤銷該指定。快車道，突破, 和/或RMAT指定本身並不保證符合FDA優先審查程序的資格。

FDA指定的優先審查可能不會帶來更快的監管審查或批准過程，而且無論如何，也不能保證FDA批准我們可能開發的任何候選產品。

如果FDA確定候選產品旨在治療嚴重疾病或狀況，並且如果獲得批准，將在此類疾病或狀況的治療、預防或診斷的安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查營銷申請的目標是從申請提交之日起六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的某些候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能不同意並決定不授予該資格。此外，與傳統的FDA程序相比，優先審查指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定賦予批准方面的任何優勢。獲得FDA的優先審查並不保證在六個月的審查週期內或之後獲得批准。

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我們可能會為我們的候選產品在歐盟尋求優質稱號，但我們可能不會收到這樣的稱號，即使我們收到了，這樣的稱號也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

在歐盟，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求優質稱號。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發，並能夠加快對具有解決未滿足的醫療需求的潛力的重大公共衞生利益的新藥的評估。該計劃專注於針對歐盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物，或者即使存在這樣的方法，它也可能提供比現有治療方法更大的治療優勢。Prime僅限於正在開發且未在歐盟獲得授權的藥品，以及申請人打算通過集中程序申請初步上市授權的情況。要被接受為Prime，候選產品必須符合其主要公共健康利益和治療創新方面的資格標準，該標準基於能夠證實聲明的信息。Prime指定的好處包括任命一名CHMP報告員在營銷授權申請之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能對產品進行加速審查，這意味着減少審查時間，以便在申請過程中更早發佈關於批准程度的意見。PRIME使申請者能夠同時請求EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們獲得了任何候選產品的優質認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質性更快的開發過程、審查或批准。進一步, 獲得優質稱號並不保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，美國食品和藥物管理局一直在努力優先恢復常規監測、生物研究監測和審批前檢查。FDA已經開發了一個評級系統，以幫助確定何時何地進行優先國內檢查最安全。截至2021年5月，某些檢查，如外國預審、監督和事由檢查，不被視為關鍵任務，仍將暫時推遲。2021年4月，FDA發佈了行業指南，正式宣佈計劃使用遠程互動評估，使用風險管理方法，以滿足用户費用承諾和目標日期，並於2021年5月宣佈計劃，繼續在恢復標準運營水平方面取得進展。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。

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在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保根據其用户收費性能目標，及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而，FDA可能無法繼續保持目前的速度，審查時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

我們可能無法獲得我們的一個或多個候選產品的孤立藥物獨家經營權，即使我們獲得了獨家專利權，這種獨家經營權也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

根據《孤兒藥品法》，如果是一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將候選產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品候選產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這將阻止FDA或EMA在該時間段內批准同一孤兒治療適應症的另一候選產品的另一種營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼在歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

FDA在基因治療方面給予孤兒藥物獨家專利的標準並不明確，而且還在不斷演變。例如，在2021年9月，FDA發佈了最終指導意見，描述了其目前對一種基因治療產品與另一種用於孤兒排他性目的產品的“相同”的看法。在該指導下，如果兩種基因治療產品之間的轉基因或載體不同，而不反映“微小”差異，這兩種產品將被視為用於孤兒藥物排他性目的的不同藥物。FDA將在個案的基礎上確定來自同一病毒類別的兩個載體是否相同，並可能在評估相同時考慮其他關鍵特徵。此外，為了使FDA向我們的候選產品之一授予孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該候選產品用於治療在美國影響不到200,000人或在美國影響超過200,000人的疾病或疾病，並且沒有合理的預期開發和提供針對該疾病或疾病的候選產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了候選產品的孤兒藥物獨家經營權, 這種排他性可能不會有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的候選產品可能會因相同的條件而獲得批准。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。此外，即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種候選產品在臨牀上更優越，因為與具有孤兒排他性的產品相比，它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准相同的藥物用於相同的疾病。

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年再授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。此外，根據2020年12月簽署的綜合立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDARA頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。

FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。鑑於上訴法院對11人的裁決，這一點可能尤其正確這是2021年9月，巡迴法院裁定，為了確定排他性範圍，術語“同一疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，該機構不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

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我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、反賄賂和其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們可能開發並獲得市場批准的任何候選產品時發揮着主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的藥品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制，包括僅在我們有上市產品的情況下適用的某些法律和法規，包括：

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。鑑於法律法規的廣泛性，對某些法律法規的指導有限，以及政府對法律法規不斷變化的解釋，政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合醫療保健法律法規。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

在歐盟禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

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在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管的專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

最近頒佈的和未來的法律可能會增加我們和任何未來的合作伙伴獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或延遲我們可能開發的任何候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們或任何未來合作伙伴銷售我們或他們獲得營銷批准的任何產品的盈利能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何未來的合作伙伴可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

2010年3月，美國國會頒佈了2010年患者保護和平價醫療法案，簡稱PPACA。此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，自2013年4月生效，並將一直有效到2031年，除非採取額外的國會行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着税法的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰PPACA的合憲性。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

2021年1月，一項新的行政命令指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這一機會。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有既往疾病(包括與新冠肺炎大流行有關的併發症)的人的保護的政策；根據聯邦醫療補助計劃和PPACA可能減少覆蓋範圍或破壞計劃(包括工作要求)的示威和豁免；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使參加聯邦醫療補助計劃和PPACA更加困難的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。這項行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場創建一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎疫情。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何批准的產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此，這些改革如果生效，可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

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處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。到目前為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府計劃產品的報銷方法。例如，2020年9月24日，一項規則制定最終敲定，允許各州或某些其他非聯邦政府實體向FDA提交進口計劃提案，供其審查和批准。申請者必須證明他們的進口計劃不會對公眾健康和安全構成額外風險，並將為消費者節省大量成本。FDA發佈了指南草案，允許製造商進口他們自己批准的、授權在其他國家銷售的藥物(多市場批准的產品)。