美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

委託文檔號001-38959

BridgeBio製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 391-9740

根據ACT第12(B)條登記的證券：

根據ACT第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第726(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

根據註冊人的普通股2021年6月30日在納斯達克全球精選市場的收盤價計算，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為$5.0十億美元。每位主管人員、董事以及其他可能被視為註冊人關聯公司的人士持有的註冊人普通股股票不包括在本計算範圍內。為此目的確定附屬公司地位不一定是為其他目的而確定。

2022年2月18日，有147,607,820註冊人已發行和已發行的普通股。

以引用方式併入的文件

BRIDGEBIO製藥公司

2021年Form 10-K年度報告

目錄表

i

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含符合修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法第21E節的前瞻性陳述。此類前瞻性陳述涉及重大風險、不確定因素和假設。本年度報告中除有關歷史事實的表述外，本年度報告中的所有表述，包括但不限於有關我們的戰略、未來運營、未來運營費用、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、意圖、預期、目標和目的的表述，都可能是前瞻性表述。“預期”、“相信”、“可能”、“設計”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“項目”、“追求”、“將”、“將”以及類似的表述(包括其否定)旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。本報告中的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

II

我們可能無法實際實現我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖、期望或目標，而我們前瞻性陳述背後的假設可能被證明是不正確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。因此，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，或者根本不能。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖、期望和目標大不相同。我們認為可能導致實際結果或事件與前瞻性表述大不相同的重要因素包括但不限於在第I部分“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”第I部分第1A項“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”中“風險因素”項下所列的那些因素，以及本10-K年度報告中其他部分列出的前瞻性表述。

三、

風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論可以在下面的“風險因素”標題下找到，在就我們的普通股做出投資決定之前，應仔細考慮本年度報告Form 10-K以及我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。

四.

v

部分 I

第1項。生意場

概述

我們是一個由經驗豐富的藥物發現者、開發者和創新者組成的團隊，致力於創造改變生活的藥物，從源頭上針對具有良好特徵的遺傳病。我們在2015年成立了BridgeBio，以確定和推進變革性藥物，以治療孟德爾疾病和具有明確基因驅動因素的癌症患者。孟德爾疾病是由單一基因缺陷引起的疾病。我們正在籌備30多個開發項目，從早期發現到後期臨牀開發，我們的商業組織正專注於提供我們的兩種已獲批准的療法，併為潛在的其他療法的商業推出做準備。我們的幾個計劃針對的是我們認為具有潛力的跡象，如果獲得批准，我們的候選產品將瞄準年銷售額至少10億美元的部分市場機會。

我們關注遺傳疾病，因為它們存在於高度未滿足的患者需求和易處理的生物學的交叉點上。我們的方法是將學術實驗室和領先醫療機構首創的研究轉化為我們希望最終能接觸到患者的產品。我們能夠通過一系列科學進步實現這一機會，包括：(1)隨着成本效益更高的基因組和外顯子組測序的出現，確定疾病的遺傳基礎；(2)分子生物學方面的進展；(3)能夠將基因與疾病聯繫起來的縱向數據和回溯性研究的發展和成熟。我們相信，這一早期創新是創造新藥的最大實際來源之一。

我們相信，我們已經開發出一個世界級的藥物工程產品平臺，支持我們公司的持續增長和我們流水線的進步。

我們的平臺

我們的藥物工程平臺的特點是：發現、創造、測試和交付。

我們相信，我們已經開發出了一個可持續和可擴展的世界級藥物工程平臺，並已經產生了成果。發現平臺已經產生了30多個正在籌備中的項目。自2015年以來，我們已經提交了10多份IND，並正在全球20多項臨牀試驗中測試我們的候選產品。

1

我們的管道

我們正在籌備的項目包括30多個開發項目。下表彙總了我們的開發計劃、估計的患者數量、治療方式和開發狀況：

在我們的計劃中，我們認為以下因素最有潛力為我們的公司帶來顯著的短期價值，這是由於一系列因素的組合，包括它們的發展階段、加速發展路徑的潛在可用性、未滿足的醫療需求程度以及適用目標適應症的潛在市場規模：

2

精密心腎組合

Acoramidis(Eidos)：TTR型澱粉樣變性

摘要

我們正在開發Acoramidis，也被稱為AG10和BBP-265，一種口服小分子TTR穩定劑，用於治療TTR澱粉樣變性，或ATTR。一項針對ATTR-CM患者的3期臨牀試驗，稱為ATTRCM研究，目前正在進行中。2021年12月27日，我們報告了屬性-CM在12個月時未達到其A部分主要終點。-步行一分鐘距離，或6MWD，阿可拉米組和安慰劑組下降量分別為9米和7米。這兩個下降與健康的老年成年人相似，比以前未接受治療的ATTR-CM隊列的下降要小。在12個月時，我們觀察到堪薩斯城心肌病問卷總分(KCCQ-OS)、心臟生物標誌物N末端前體BNP(NT-proBNP)和血清TTR濃度(TTR穩定性的衡量標準)的改善。為了保護B部分的完整性，作為贊助商，我們對A部分的非盲目不良事件數據的訪問排除了導致心血管住院的不良事件(由調查人員確定)，不包括具有死亡結果的事件。根據這些數據，阿可拉米總體耐受性良好，沒有發現臨牀關注的安全信號。我們預計將在2023年年中報告ATTRIBUTE-CM研究B部分的頂級30個月結果數據。我們仍然相信，acoramidis有可能在30個月的分級複合主要終點上顯示出好處，該終點採用芬克爾斯坦-舍恩菲爾德方法，包括所有原因的死亡率和心血管住院。

疾病概述

ATTR是一種由TTR四聚體不穩定導致進行性澱粉樣蛋白沉積所致的疾病。TTR是一種以四聚體形式自然存在的蛋白質，四聚體是由四個相同的亞基或單體組成的分子結構，具有多種生理作用，包括運輸必要的激素和維生素。在attr中，由於ttr基因突變或作為自然衰老過程的一部分，ttr四聚體變得不穩定。不穩定的TTR解離成單體，自我聚集並組裝成纖維，這些纖維主要沉積在心臟和神經系統，推動疾病的病理生理。

心肌病ATTR通常根據其基因類型歸類為野生型ATTR心肌病(ATTRUT-CM)，這是一種與年齡相關的過程和變異型ATTRV-CM的結果。這兩種疾病都是進行性和致命性的。ATTRUT-CM和ATTRv-CM患者通常在晚年(50歲以上)出現症狀，如果不治療，從確診開始的中位預期壽命為2至5年。這兩種疾病的發展都可能導致嚴重的殘疾，影響生產力和生活質量，並由於與患者需要支持性護理相關的成本而造成重大經濟負擔。隨着病情的發展，ATTRUT-CM和ATTRV-CM患者可能需要頻繁住院和重複幹預。

據估計，世界範圍內ATTRUT-CM和ATTRV-CM的流行率分別大於40萬和4萬。我們認為，今天心肌病的ATTR被嚴重低估了。例如，最近的文獻表明，在被診斷為心力衰竭但射血分數保留的患者中，有10%至13%的患者實際上可能沒有被診斷為ATTR-CM。僅在美國，這一部分就佔了大約600萬至700萬心力衰竭患者的一半。隨着疾病修正療法的日益普及，人們對疾病的認識也在不斷提高。

我們相信，由於向準確可靠的非侵入性診斷成像技術的轉變，確診的ATTR-CM患者的人數也在迅速增長。從歷史上看，需要進行心臟活檢才能做出ATTR-CM的診斷。然而，最近有研究表明，用氚標記的放射性示蹤劑進行放射性核素掃描是一種高精度、非侵入性和經濟有效的診斷ATTR-CM的方法。我們認為，疾病意識的提高和這種非侵入性診斷成像技術的可獲得性都使得ATTR-CM患者的早期診斷和先前被誤診的患者的識別成為可能。

3

我們的產品理念

Acoramidis是一種臨牀階段的口服小分子TTR穩定劑，正在開發中，通過TTR穩定來減少澱粉樣蛋白的形成，從源頭上治療ATTR。這一點已在臨牀前研究和臨牀試驗中得到證明，以防止四聚體TTR解離為單體，並在臨牀前研究中降低澱粉樣纖維形成的速度。此外，阿考拉米還可導致循環中四聚體TTR值的增加。Acoramidis被設計成以一種方式與TTR結合，使TTR的構象結構模仿特徵良好的T119M變體，T119M變體是一種自然發生的挽救突變，可以超級穩定TTR四聚體。作為一種反式等位基因反式抑制因子，T119M變異體被觀察到可以防止TTR四聚體解離成單體；在生化分析中，T119M四聚體的解離速度比野生型四聚體慢40倍。作為一種反式等位基因反式抑制基因，攜帶T119M救助性突變和TTR破壞穩定突變的個體可以預防ATTR的發生。

在他法米迪和二氟尼柳的第三方臨牀試驗中，增加TTR穩定性的介入方法可以改善這種疾病的預後，並與血清TTR值的增加相關。此外，基於遺傳數據，TTR值穩定水平、血清TTR值水平和疾病嚴重程度之間存在相關性。因此，我們認為血清TTR值是預測疾病預後的生物標誌物，更有效的TTR值穩定、血清TTR值與改善臨牀結果之間可能存在關係。基於面對面的臨牀前數據，我們認為阿科拉米具有比其他TTR穩定劑更大程度穩定TTR的潛力。

臨牀資料

第2階段數據

2018年11月，我們公佈了阿可拉米在有症狀的ATTR-CM患者中的第二階段數據。這項隨機、安慰劑對照、劑量範圍不等的臨牀試驗包括49名有症狀的ATTR-CM患者，其中14名患者患有ATTR-CM。符合條件的患者按1：1：1的比例隨機加入安慰劑或400毫克或800毫克的阿可拉米，每天兩次。總體而言，阿可拉米在有症狀的ATTR-CM受試者中耐受性良好，研究藥物沒有潛在臨牀關注的安全信號。粉蝨顯著升高血清TTR值(p-Value是一種統計計算，與組之間的差異偶然發生的概率有關，p值小於0.05(即，差異偶然發生的概率小於5%)通常被用作表明統計意義的閾值。

2019年11月，我們宣佈了我們的第二階段開放標籤擴展(OLE)的數據，表明阿科拉米的長期耐受性和ATTR-CM疾病措施的穩定性。Acoramidis在OLE中耐受性良好，沒有潛在的臨牀關注的安全信號被歸因於研究藥物。在一項對OLE參與者進行的探索性分析中觀察到的全因死亡率(包括死亡或心臟移植，8.5%)和與心血管相關的住院(經歷至少一次事件的比例，25.5%)低於ATTR-ACT研究中接受安慰劑治療的患者在15個月後觀察到的(包括死亡或心臟移植在內的所有原因死亡率，15.3%；與心血管相關的住院，41.8%)。

4

階段3數據

2019年2月，我們啟動了ATTRCM的全球3期隨機安慰劑對照阿科拉米臨牀試驗ATTRCM。ATTRIBUTE-CM招募了632名有症狀的ATTR-CM受試者，與野生型或變異型TTR和紐約心臟協會或NYHA I-III級症狀相關。在一項由兩部分組成的試驗中，受試者被隨機分成2：1的治療組(阿可拉米800毫克)和安慰劑組，每天兩次。 在A部分中，比較了治療組和安慰劑組在12個月時6MWD的變化，作為潛在的登記終點。在B部分，這項研究將持續30個月，在這一點上，將比較治療組和對照組之間包括全因死亡率和心血管住院的分級複合主要終點。次要終點包括KCCQ-OS評估的生活質量、安全參數、血清TTR水平(衡量TTR穩定性的指標)和NT-proBNP水平(心臟生物標記物)。在B部分，可能允許同時使用他法米迪。試驗示意圖如下：

2021年12月27日，我們在一份TOPLINE數據發佈中報告，ATTRIBUTE-CM研究的A部分沒有達到6MWD基線變化的主要終點(p=0.76)。阿可拉米組和安慰劑組的6MWD平均下降分別為9米和7米。在ATTRIBUTE-CM的雙臂觀察到的下降與健康老年人的預期功能下降相似。我們觀察到，在12個月時，服用阿可拉米的參與者在次要和探查終點(包括KCCQ-OS、NT-proBNP和血清TTR濃度)方面比服用安慰劑的參與者有所改善。

Acoramidis總體耐受性良好，未發現臨牀關注的安全信號。為了保護B部分的完整性，作為贊助商，我們對A部分的非盲目不良事件數據的訪問不包括導致心血管住院(由調查人員確定)的不良事件，具有死亡結果的事件除外。85.3%的服用安慰劑的參與者和91.9%的服用阿可拉米的參與者發生了不良事件或不良反應。在安慰劑組和積極治療組中，大多數不良反應的嚴重程度都是輕度到中度。接受安慰劑治療的參與者中有23.2%發生嚴重不良事件，而接受阿可拉米治療的參與者中有20.2%發生嚴重不良事件。接受安慰劑治療的參與者中6.2%的人和接受阿可拉米治療的參與者中有4.5%的人死於血管緊張素轉換酶。

我們仍然相信，acoramidis有可能在30個月的分級複合主要終點上顯示出好處，該終點採用芬克爾斯坦-舍恩菲爾德方法，包括所有原因的死亡率和心血管住院。我們預計將在2023年年中報告ATTRIBUTE-CM研究B部分的頂級30個月結果數據。

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市場機遇

我們相信，在可預見的未來，隨着疾病意識的提高和非侵入性診斷技術的採用，隨着確診患者人數的增加，ATTR治療幹預的總市場將繼續增長。美國已確認的ATTR-CM患者數量已從2019年的不到5,000人增長到2021年的30,000多人。因此，如果阿可拉米獲得批准，我們認為可能會有相當數量的新診斷患者可以用阿可拉米治療，而這些人以前沒有接受過疾病修正療法的治療。如果獲得批准，我們相信阿科拉米可能會有很大的商業潛力。此外，我們認為，如果阿科拉米獲得批准，將有可能顯示出作為治療ATR的同類最佳穩定劑的益處。

競爭

如果阿科拉米被批准作為治療ATTR-CM的藥物，我們預計將面臨來自Vyndaqel/VynDamax(他法米迪斯/他法米迪)的競爭，後者已在某些地區獲得批准，作為治療ATTR-CM的藥物，包括美國、歐盟和日本。此外，目前有一些RNAi、反義寡核苷酸、抗體和基因編輯產品候選藥物正在開發中，作為ATTR-CM的潛在治療方法。

Encaleret：常染色體顯性遺傳性1型低鈣血癥和甲狀旁腺功能減退症

Encaleret是一種口服鈣感應受體小分子拮抗劑，我們正在開發該藥用於治療常染色體顯性遺傳性1型低血鈣症(ADH1)。我們目前正在進行一項2b期臨牀試驗，研究ENALERET作為ADH1患者的潛在治療方法。我們在2021年報告了這項研究的早期結果。在2b期研究的13名參與者中，Enlaret使平均血鈣和24小時尿鈣排泄增加甲狀旁腺激素，或甲狀旁腺素，並在第一和第二階段將磷酸鹽降低到正常範圍。Encaleret在5天內每天給藥一次或兩次，沒有SAE報告，耐受性良好。Encaleret已被FDA授予治療常染色體顯性低血鈣症的孤兒藥物和快速通道指定。Encaleret也被歐盟委員會指定為孤兒，用於治療包括ADH1在內的甲狀旁腺功能減退症。

我們的產品理念

Encaleret是一種研究中的CASR小分子拮抗劑。在之前的研究中，它已經在1200多名人類受試者中進行了研究，並被觀察到以一種劑量依賴的方式增加血清鈣。開發Enlaret作為ADH1患者的潛在治療方法的理由是基於非臨牀和臨牀證據。CASR的拮抗者已經在這兩個地方被展示出來體外培養和體內模型，將異常的CASR“設置點”移回正常IC50對於鈣，在ADH1的細胞和動物模型中，導致甲狀旁腺素分泌增加，血鈣濃度升高，尿鈣排泄減少。通過選擇性地拮抗CaSR，Enlaret可以恢復患有ADH1的患者的正常CaSR功能，並可能緩解與低鈣血癥和高鈣尿相關的症狀。

臨牀發展計劃

美國國立衞生研究院正在進行一項單中心2b期研究，調查ADH1中的阿昔洛韋。我們預計在2022年報告這項研究的完整結果。我們還計劃在2022年在ADH1啟動第三階段註冊研究。

競爭對手

Encaleret是唯一公開披露的專門用於治療ADH1的正在開發中的分子。還有其他已確定的公司正在開發使用重組甲狀旁腺激素類似物或甲狀旁腺素受體激動劑治療甲狀旁腺功能減退症的化合物：武田製藥公司(Natpara)、Ascendis Pharma A/S(Transcon PTH)、Amolyt Pharma(AZP-3601)、中外製藥公司(PCO371)、EnteraBio Ltd.(EB612)和Extended Bioscience Inc.(EXT607)。

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BBP-711：原發性高草酸尿和複發性結石

BBP-711是一種口服乙醇酸氧化酶小分子抑制劑，我們正在開發用於治療原發性高草酸尿和腎結石復發的患者。BBP-711目前正在臨牀開發中。BBP-711已獲得FDA和EMA指定的孤兒藥物，用於治療原發性高草酸尿症1型，或PH1。BBP-711也被指定為一種治療PH1的罕見兒科疾病的藥物。

PH1是一種罕見的常染色體隱性遺傳性新陳代謝錯誤，由AGXT基因，編碼丙氨酸乙二酸氨基轉移酶，或AGT。Agt酶的 缺陷會導致PH1患者不能將乙氧基酸解毒為甘氨酸。結果，乙醛被氧化成草酸，而草酸不能被人類代謝。草酸水平升高會形成草酸鈣晶體，繼而形成腎結石，損害腎臟，最終導致腎功能障礙。在美國和歐盟， 的患病率估計為5,000人。由於症狀表現的多樣性和與其他疾病的相似性，我們認為該病被低估了。標準護理包括通過補充維生素B6、增加液體攝入量和檸檬酸鹽的對症治療，到強化透析和碎石術。歸根結底，唯一有效的治療方法是肝腎聯合移植。

在沒有原發形式的高草酸尿的個體中，草酸的排泄增加可能是由於飲食中草酸的吸收增加、內源性草酸的產生或兩者的組合造成的。由於飲食或內源性草酸生成增加而導致的高草酸尿也增加了CaOx腎結石復發的風險，並與慢性腎臟疾病或CKD的進展有關。腎結石的患病率很高(例如，在美國約為9%)，並且在全球範圍內一直在上升。臨牀結石事件會引起巨大的疼痛，通常需要手術幹預，並可能與包括感染和腎功能衰竭在內的嚴重併發症相關，最終導致大量醫療資源的利用。表現通常發生在工作年齡的成年人，導致對生活質量和功能狀態的實質性影響。儘管增加液體消耗和利尿藥物可以降低腎結石復發的風險，但初始結石事件後的複發率仍然很高，而且對於復發的結石形成者幾乎沒有藥物選擇。我們估計，在美國和歐盟，高草酸尿症複發性結石的患病率為150萬。

我們的產品理念

BBP-711是一種臨牀階段的口服GO小分子抑制劑。通過非臨牀動物研究和對PH1患者的臨牀試驗，已經證明過氧化體GO是PH1底物減少治療的安全和有效的靶點。GO缺乏的小鼠除了血漿和尿液中的乙醇酸水平升高外，沒有表現出其他表型，這與人類羥酸氧化酶1(HOX1)零突變個體的病例報道一致。HAOX1)基因。此外，GO缺乏的小鼠與PH1(Agxt-/-)導致雙基因敲除小鼠的高草酸表型顯著低於PH1小鼠。通過RNA幹擾治療LUMASHRAN抑制GO類似地降低了PH1小鼠的高草酸表型，單次給藥後尿草酸濃度降低了高達50%。靶向GO的RNA幹擾療法Lumasiran，使PH1患者的尿草酸平均減少了65%。因此，抑制GO會導致乙醇酸水平顯著增加，乙醇酸是可溶的，很容易在尿液中排泄。由此產生的乙醇性酸尿症預計不會引起任何安全問題。

根據對其作用機制的現有證據，預計BBP-711可以降低高草酸尿症患者的血漿草酸水平和尿草酸排泄量。

臨牀發展計劃

我們於2021年在健康的成年志願者中啟動了一項第一階段的人類研究。我們預計將在2022年報告這項研究的結果。

競爭對手

其他已確定的競爭對手包括Alnylam製藥公司(Lumasiran)、Dicerna製藥公司(Nedosiran)、Chinook治療公司(CHK-336)和BioMarin製藥公司(BMN-255)。

7

孟德爾投資組合

Fosdenopterin：MoCD A型

Fosdenopterin是一種靜脈注射或靜脈注射的合成環狀吡喃蝶呤一磷酸(CPMP)製劑，用於治療鉬輔助因子缺乏症(MoCD，A型)。品牌為NULIBRY的Fosdenopterin於2021年2月被FDA批准用於MoCD A型患者。NULIBRY批准帶有孤兒藥物排他性和優先審查憑證。

Fosdenopterin還擁有一種孤兒藥物名稱，用於使用EMA治療A型MoCD。2021年11月，我們向EMA提交了營銷授權申請(MAA)。MAA正在通過一個集中的程序接受EMA的加速評估審查。

2021年6月，我們通過與Medison的合作，向以色列衞生部提交了一份新藥申請，尋求批准其作為治療A型MOCD的藥物。該申請目前正在進行快速審查

MoCD A型是一種極其罕見的常染色體隱性遺傳性代謝錯誤，由鉬輔因子(MoCo)生物合成中斷引起，導致包括亞硫酸鹽氧化酶(SOX)在內的多種酶活性缺陷，並導致腦內亞硫酸鹽毒性失控。這種疾病通常出現在生命的早期，在生命的第一天出現中等程度的症狀。該病的特點是與亞硫酸鹽相關的嚴重和快速進展的神經損害和相關的不同神經後遺症，包括癲癇發作、餵養困難，在大多數情況下還會死亡，中位生存期估計約為三年。利用一個保守和不那麼保守的變異數據集以及相關的致病性分數，研究人員計算出，A型MoCD的總體發病率在341,690到411,187之間。NULIBRY是被批准用於任何形式的MoCD的唯一可用的治療方法。在NULIBRY獲得批准之前，支持性護理和抗驚厥治療已用於控制症狀。

小劑量Infigratinib治療軟骨發育不全

摘要

我們正在開發低劑量的infigratinib，一種口服FGFR1-3選擇性酪氨酸激酶抑制劑，或TKI，用於治療軟骨發育不全。雖然我們還在研究infigratinib作為某些腫瘤學適應症的潛在治療方法，但我們在患有軟骨發育不全的兒童中使用的劑量明顯低於我們的腫瘤學計劃。我們目前正在招募患者參加PROPEL，這是一項針對軟骨發育不全兒童的前瞻性觀察研究，而PROPEL 2是一項針對軟骨發育不全兒童的伊非拉替尼的2期劑量遞增和擴大研究。我們預計將在2022年年中報告Propel 2的初步數據。

條件概述

軟骨發育不全是導致不成比例矮小的最常見的原因，而FGFR3基因的突變被證明是這種情況的分子來源。軟骨發育不全在美國和歐盟的患病率超過55000人，據估計，全球活產兒發病率為每10,000到30,000人中就有一人。這種情況導致不成比例的矮小，骨骼發育異常，並有可能導致枕大孔狹窄、椎管狹窄、心血管併發症和肥胖。男性的平均身高約為4英尺4英寸，女性軟骨發育不全患者的平均身高約為4英尺1英寸。壽命和智力通常都是正常的。

軟骨發育不全是一種常染色體顯性遺傳病，由FGFR3基因的功能獲得點突變引起。大約97%的病例是由於G380R突變引起的，80%的病例是由於從頭開始突變。FGFR3在成骨細胞和軟骨細胞中表達，通過MAPK途徑和STAT1途徑調控骨生長，MAPK途徑驅動肥大分化，STAT1途徑驅動軟骨細胞增殖。除了在日本獲得批准的生長激素外，只有一種藥物被FDA或EMA批准上市治療軟骨發育不全：Voxzogo/Vosoritie，一種C型利鈉肽或CNP類似物，它激活MAPK途徑，但不激活STAT1途徑。

8

我們的產品理念

FGFR3功能獲得突變是軟骨發育不全病理生理學背後的驅動因素。作為一種FGFR1-3抑制劑，我們認為infigratinib有可能減少FGFR3下游的病理信號，從源頭上治療軟骨發育不全。與潛在的競爭性CNP模擬方法不同，我們的方法只抑制MAPK信號，我們的方法也抑制STAT1信號。

臨牀前概念驗證已經在軟骨發育不全小鼠模型中得到證實，劑量水平低至我們腫瘤學試驗中使用的劑量水平的2%。在我們的infigratinib第一階段劑量遞增臨牀試驗中，我們看到可以接受的耐受性，包括沒有高磷血癥病例，是我們軟骨發育不全試驗中預期劑量水平的三到六倍。基於這些結果，我們預計在臨牀上建議的劑量水平不會出現明顯的耐受性問題。

臨牀前數據

Infigratinib已經在一種軟骨發育不全的小鼠模型中進行了臨牀前研究，這種模型重現了生長板、椎骨和椎間盤的異常。調查人員觀察到，伊非拉替尼獲救離體突變小鼠胚胎股骨治療6天后的骨生長。此外，15天的治療顯示體內骨骼生長，在許多方面模仿人類軟骨發育不全。在這項研究中，觀察了對附件和軸向骨骼參數的影響。

下面的圖表顯示了野生型、未治療模型和infigratinib(2 mg/kg)治療模型小鼠股骨生長和椎間盤寬度恢復的程度：

9

活體內同一實驗室在較低劑量(0.2 mg/kg和0.5 mg/kg)下進一步證實了骨生長。總之，所有劑量的臨牀前研究表明，治療和未治療的突變小鼠之間的骨骼生長參數顯著增加，如下所示：

與未治療的小鼠相比，小鼠的身長增加了(%)

值得注意的是，用infigratinib治療並沒有改變生長板肥大區FGFR1的表達。這些效果主要是由於抑制了FGFR3，在這些臨牀前研究中沒有觀察到其他嚴重的副作用。此外，與未治療的小鼠相比，無論劑量如何，接受infigratinib治療的小鼠在15天后的存活率都得到了提高。

臨牀發展計劃

我們目前正在招募患者參加PROPEL，這是一項針對軟骨發育不全兒童的前瞻性觀察研究。這項研究將為每個孩子建立至少六個月的年化生長速度或AGV。PROPEL旨在為我們預計納入PROPEL 2的兒童提供基線測量，PROPEL 2是正在進行的低劑量infigratinib的第二階段研究。

PROPEL 2被設計為一種開放標籤、劑量遞增和擴大試驗，用於生長板關閉前患有軟骨發育不良的兒童。這項研究的主要目的是評估軟骨發育不全兒童的安全性和耐受性。次要目標將包括PK分析、增長速度的變化和生活質量的評估。我們預計將在2022年下半年報告PROPEL 2的初步數據。

主要競爭對手

Infigratinib是唯一一種公開披露的用於治療軟骨發育不全的口服直接FGFR1-3抑制劑。還有另外四家已確定的公司正在開發使用替代機械方法治療軟骨發育不全的化合物：BioMarin製藥公司(Vosoritie)、Ascendis Pharma A/S公司(Transcon CNP)、輝瑞公司(Receifercept)和賽諾菲公司(SAR442501)。

BBP-418：肢體肌萎縮症2I型

BBP-418是一種口服療法，用於治療2i型肢體肌營養不良症，或LGDM2i。我們目前正在進行一項正在進行的開放標籤第二階段臨牀試驗，研究BBP-418，預計2022年將公佈主要數據。根據第二階段的成功讀出，我們預計將在2022年啟動一項全球第三階段臨牀試驗。

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LGMD2i是一種遺傳性神經肌肉疾病，其特徵是下肢無力和行動不便，可能還有肺和心臟功能障礙。在美國和歐盟，BBP-418的潛在可尋址人口為7,000人，包括LGMD2i和其他血糖異常症。目前，還沒有可用的疾病修正治療方法。護理的標準是支持性護理，以減輕終末器官功能障礙。

BBP-589/PTR-01：隱性營養不良性大皰性表皮鬆解症

我們正在開發BBP-589，一種靜脈注射重組II型膠原或RC7的蛋白質替代療法，用於治療隱性營養不良性大皰性表皮鬆解症(RDEB)。BBP-589於2014年獲得FDA和EMA的孤兒藥物指定，用於治療營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB)，我們於2019年獲得FDA的快速通道指定用於治療DEB。

我們已經完成了對RDEB患者的第二階段臨牀試驗。我們預計將在2022年初提供第二階段研究的數據。我們還啟動了一項第二階段延期研究，將為兩名患者提供藥物，並將劑量延長至六個月。

BBP-671：PKAN和有機酸中毒

BBP-671是我們正在開發的一種口服、小分子、變構泛酸激酶激活劑，用於治療泛酸激酶相關神經變性(PKAN)和有機酸中毒(OAS)。BBP-671目前處於第一階段開發。第一階段的健康志願者部分已經完成，展示了BBP-671的初步安全性和耐受性、目標交戰和合適的PK。BBP-671已獲得孤兒藥物指定，用於治療丙酸血癥(PA)，並在美國和歐盟用於治療PKAN。BBP-671也被指定為治療一種罕見的兒科疾病的藥物，用於治療PKAN和PA。

PKAN是一種罕見的遺傳性疾病，伴有進行性神經變性。早期發病的患者通常在六歲內表現出運動障礙，並可能因視網膜變性而出現視力問題。較晚發病的疾病是異質性的，精神症狀和進行性帕金森症在兒童後期到成年期間發展。PKAN的患病率約為百萬分之一，在美國和歐盟有800至850名患者。目前還沒有批准的治療PKAN的方法。

OAS是由酶的突變引起的，這些酶擾亂氨基酸代謝，導致需要住院的急性失代償，以及涉及心臟、胰腺、腎臟、肝臟和大腦等多個器官系統的長期併發症。OAS的發病率約為每10萬名新生兒中就有5名。 的護理標準包括飲食限制和補充，但由於代謝失調和長期併發症，未得到滿足的需求仍然很高。

BBP-681：靜脈和淋巴管畸形

BBP-681是我們正在開發的一種經皮PI3K抑制劑，用於治療皮膚靜脈和淋巴管畸形。我們目前正在進行的1/2期臨牀試驗中研究BBP-681，預計將在2022年提供這項研究的初步數據。

靜脈畸形是一種大的、組織紊亂的靜脈，可因功能障礙、疼痛、出血和毀容而導致嚴重的發病率。淋巴管畸形，或LMS，累及淋巴管，引起類似於淋巴管畸形的功能損害和疼痛、淋巴漏和毀容。在美國和歐盟，皮膚中的VM和LMS的流行率分別超過75,000和42,000。 的標準護理通常是非疾病修改和侵入性的，範圍從壓迫繃帶和阿司匹林，到激光消融、手術切除和硬化治療。

BBP-561：Netherton綜合徵

BBP-561是我們正在開發的一種局部KLK5/7抑制劑，用於治療Netherton綜合徵。BBP-561目前處於臨牀前開發階段。

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Netherton綜合徵是一種毀滅性的遺傳性疾病，其特徵是皮膚破裂並伴有敗血癥、嚴重營養不良和受影響新生兒脱水的風險。此外，它還會導致包括過敏、感染和炎症在內的慢性問題。在美國和歐盟，患病率分別約為4000至17000名患者。目前還沒有治療疾病的療法。姑息性和預防性治療用於控制症狀。

BBP-472：治療以PTEN蛋白缺失為特徵的孤獨症譜系障礙的PI3KB抑制劑

BBP-472是一系列小分子PI3KB抑制劑，旨在平衡大腦中的激酶信號，用於治療以PTEN蛋白丟失為特徵的自閉症譜系障礙兒童。BBP-472目前處於臨牀前開發階段。

精準腫瘤學產品組合

Infigratinib：FGFR驅動的癌症

我們正在開發Infigratinib，一種口服FGFR1-3選擇性TKI，用於治療FGFR驅動的癌症。

我們於2021年5月從FDA獲得了TRUSELTIQ®(Infigratinib)的批准，用於治療經FDA批准的試驗檢測到的具有成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)融合或其他重排的成人患者，這些患者以前治療過，不能切除局部晚期或轉移性膽管癌。這項審查是在Orbis項目下進行的，該項目是FDA腫瘤學卓越中心的一項倡議，允許參與的國際監管機構同時提交和審查腫瘤學藥物。加拿大衞生部和澳大利亞的治療良好管理機構(TGA)同時審查了我們在該計劃下的申請。加拿大衞生部於2021年9月有條件地批准了TRUSELTIQ，並於2021年11月對TGA臨時註冊的TRUSELTIQ進行了有條件的批准。我們的合作伙伴Helsinn Group於2021年底向EMA提交了一份MAA文件，要求將infigratinib作為二線或更晚的治療方案，用於FGFR2融合或易位的晚期和/或轉移性CCA患者。赫爾辛恩於2021年12月宣佈EMA接受MAA，確認提交的材料足夠完整，可以開始正式審查程序。此外，我們正在進行多個正在進行的臨牀試驗，研究infigratinib作為治療FGFR驅動的癌症的潛在方法：

我們獲得了患有一線晚期或轉移性膽管癌的成人患者的Fast Track稱號，FDA和EMA已批准將infigratinib作為治療膽管癌的孤兒藥物。

BBP-398：瞄準多種腫瘤學適應症

BBP-398是SHP2的一種小分子抑制劑，我們正在開發它，作為一種潛在的治療由過度活躍的受體酪氨酸激酶或MAPK信號驅動的癌症的藥物。

我們目前正在招募患者參加一項針對RAS和RTK突變患者的第一階段單一治療劑量升級和擴大臨牀試驗。我們預計在2022年年中提供臨牀最新情況。我們的第一階段單一療法擴展試驗將於今年上半年開始，將研究RTK和NF1功能突變喪失的患者。

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2022年，我們計劃啟動BBP-398與KRAS的第一階段聯合試驗G12C、PD-1和EGFR抑制劑。我們於2021年7月與百時美施貴寶公司簽訂了一項聯合開發協議，將BBP-398與nivolumab結合開發。我們還在2022年1月與安進公司簽訂了一項協議，為我們計劃中的KRAS提供SotorasibG12C聯合試驗。研究BBP-398和奧西美替尼(EGFR)的第一階段臨牀試驗將由我們的合作伙伴聯合生物公司在中國進行。根據我們於2020年8月與聯生簽訂的獨家許可協議，聯博在中國和部分亞洲市場擁有BBP398的開發權和商業化權利。

BBP-454：KRAS驅動的癌症

BBP-454是一項臨牀前開發計劃，專注於通過治療KRAS驅動的癌症的新的選擇機制來抑制KRAS的方法。

KRAS是RAS癌基因家族的成員，該家族還包括HRAS和NRAS，共同構成了一些最著名的癌症單基因驅動因素。NRAS突變常見於白血病和黑色素瘤，而HRAS突變常見於膀胱癌、甲狀腺癌和頭頸部鱗狀細胞癌。KRAS基因突變是許多具有高度未滿足醫療需求的最大癌症適應症的常見驅動因素，包括30%的非小細胞肺癌、98%的胰腺癌和45%的結直腸腺癌。最常見的KRAS突變涉及從蛋白質第12位的甘氨酸變為天冬氨酸(G12D，佔所有KRAS突變的36%)、纈氨酸(G12V，24%)和半胱氨酸(G12C，15%)，但也包括甘氨酸13和谷氨醯胺61的突變。總體而言，美國和歐洲每年有超過50萬名患者被診斷為KRAS驅動的癌症。

KRAS突變的癌症是由位於細胞膜上的活性的GTP結合的KRAS驅動的。我們正在開發多種策略，通過新穎的突變不可知機制針對KRAS。我們預計在2022年從這個發現計劃中提名我們的第一個開發候選人。

BBP-954：多種腫瘤學適應症

BBP-954是一個臨牀前發現計劃，用於治療實體和血液病癌症的谷胱甘肽過氧化物酶4或Gpx4的不可逆抑制劑。2021年11月，我們與赫爾辛恩建立了共同發展夥伴關係。

鐵下垂是一種氧化性程序性細胞死亡，癌細胞必須避免這種死亡才能存活並形成腫瘤。Gpx4是一種酶，通過中和有毒的脂自由基來保護癌細胞免受鐵下垂的影響。通過抑制Gpx4，我們的目標是觸發癌細胞中的鐵下垂。由我們和第三方產生的臨牀前數據表明，許多最常見的癌症對Gpx4抑制敏感，無論是在單一治療中，還是與標準抗癌藥物(如激酶抑制劑和化療)聯合使用。我們認為Gpx4可能適用於一些常見的實體和血液腫瘤，包括非小細胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、腎細胞癌和非霍奇金淋巴瘤等。

基因治療

BBP-631：先天性腎上腺增生症

摘要

我們正在開發一種候選的AAV基因轉移產品BBP-631，用於治療由21OHD引起的CAH。BBP-631於2021年被FDA批准為治療先天性腎上腺增生症21-羥基酶缺乏症的快速通道藥物。我們預計2022年下半年BBP-631的1/2期首次人體臨牀試驗的初步數據。

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疾病概述

CAH是一種使人虛弱和危及生命的疾病，沒有可用的治療方法，儘管美國每個州都在進行新生兒疾病篩查。這種疾病的定義是無法產生皮質醇和醛固酮，以及睾酮的過度產生。缺乏皮質醇會擾亂葡萄糖代謝和身體對壓力的正常反應，導致潛在的致命腎上腺危機，而缺乏醛固酮會擾亂鈉滯留，導致低血壓、心律失常和脱水。此外，過量的睾丸素會導致女性的男性化，通常會導致生殖器模糊和出生時的男性化特徵。青春期的荷爾蒙變化加劇了CAH的缺陷。女性通常生育力有限，需要在懷孕前、懷孕期間和懷孕後進行強化治療，高達40%的成年男性會患有腎上腺休息腫瘤，可能導致性腺功能障礙和不孕，偶爾需要手術。

超過90%的CAH病例是由21OHD引起的，這是一種編碼21OH酶的CYP21A2基因的遺傳缺陷。導致21OH酶活性喪失的突變阻止孕酮轉化為11-脱氧皮質酮和17-羥基孕酮(17OHP)轉化為11-脱氧皮質醇，這兩種物質分別是醛固酮和皮質醇的前體。

根據基因突變的類型，患有21OHD的CAH患者可分為兩類：經典型和非經典型。我們主要專注於治療典型患者，他們具有更嚴重的表型，根據醛固酮缺乏的嚴重程度和殘留的21OH酶活性水平，可將其分為單純男性化(約25%)和鹽耗(約75%)。鹽耗型疾病患者的殘餘酶活性為正常的0%至1%，而單純性雄性化表型患者的酶活性為1%至10%。所有典型類型的患者在出生時都需要治療，因為皮質醇缺乏會在一到四周的生命中就會導致腎上腺危機，並可能很快導致死亡。鹽耗型新生兒的發病率為每20,000名新生兒中就有一例，而單純男性化類型新生兒的發病率為每60,000名新生兒中就有一例。加在一起，估計每年有600名經典患者出生在美國和歐洲。我們估計，在美國和歐洲的可尋址患者總數中，有超過7.5萬名患者。

目前的標準護理治療不能治癒患者，而是取代缺失的糖皮質激素(如皮質醇)和鹽皮質激素(如醛固酮)，以及減少過量的雄激素分泌。雖然糖皮質激素是CAH治療的主要藥物，但每個人的反應方式各不相同，兒童和成人長期使用糖皮質激素需要謹慎管理，因為這些藥物的眾所周知的副作用，如庫辛戈德特徵、代謝性疾病、肥胖、高血壓、生長遲緩、葡萄糖耐受、電解質紊亂、骨骼脱鈣/增加骨折和延遲青春期的風險。經典CAH的臨牀治療往往很難在高雄激素血癥和高皮質醇血癥之間取得平衡。

我們的產品理念

BBP-631是一種靜脈注射AAV5基因轉移產品，旨在通過取代腎上腺皮質中的21OH酶來治療21OHD所致的CAH。酶功能的替代有可能使通過該途徑的流量正常化，同時解決皮質醇和醛固酮缺乏以及睾酮和其他雄激素過剩的問題。CAH中的基因型-表型相關性研究表明，通常無症狀且不需要治療的非經典患者的酶活性僅為正常人的10%至20%。我們相信，AAV基因療法可能能夠恢復患有簡單男性化和鹽耗疾病的CAH患者的這種水平的酶活性，提供實質性的臨牀影響，並潛在地消除對外源性類固醇治療的需要。BBP-631於2018年獲得FDA和EMA孤兒藥物指定，用於治療由21OHD引起的CAH。

臨牀前數據

使用AAVRH10在Cyp21基因敲除小鼠模型中探索最初的臨牀前活性。觀察到靜脈或靜脈注射載體基因組可以在15周的時間窗口內改善多種疾病相關因素，包括體重增加，尿孕酮(21OH的主要底物)減少，腎素表達增加(表明鹽保留能力增加)。

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在非人靈長類動物(NHP)中進行的一項研究比較了評估的AAV血清型1、5和6，確定AAV5是最佳血清型。我們觀察到在合成21OH的腎上腺中有顯著的轉染性。此外，AAV5在人羣中的血清陽性率相對較低，這可能會限制潛在的免疫原性問題。

我們已經完成了兩組NHP研究，旨在評估表達的持久性、劑量/轉基因表達關係和初步安全性。在第一組實驗中，評估了每公斤3x10 12個載體基因組的較低劑量，我們觀察到Cyp21 mRNA水平持續上升到6個月。我們沒有觀察到載體基因組數量和mRNA水平在1.5到6個月之間由於腎上腺細胞週轉而迅速下降，這為持續的轉基因表達提供了初步支持。

在第二組實驗中，總共20名NHP接受了BBP-631三種靜脈注射劑量之一的治療。分析低、中劑量組給藥後4、12周、高劑量組給藥後12周、24周腎上腺組織中載體拷貝數和轉基因mRNA的表達。在測試的任何劑量下，在任何時間點都沒有觀察到與劑量相關的不良反應。

總體而言，用BBP-631處理後，腎上腺中的載體拷貝數(VCN)和mRNA表達增加，這表明BBP-631對腎上腺具有很強的趨向性和攝取作用。在高劑量組，CNs維持在12-24周之間。此外，中劑量組的mRNA水平在4-12週期間增加，而高劑量組的mRNA水平在12-24週期間保持一致。研究人員還發現，在測試的三種劑量中，CNs和mRNA水平都隨着劑量的增加而增加。

主要競爭對手

有兩種治療CAH的替代治療類別正在研究中。第一類是促腎上腺皮質激素釋放因子1型，或CRF1，受體拮抗劑。CRF1受體拮抗劑調節腦下垂體促腎上腺皮質激素或ACTH的釋放，刺激腎上腺雄激素和皮質醇的合成。在健康的個體中，內源性皮質醇對ACTH的釋放提供負反饋，從而保持雄激素合成的良好調節。由於這種負反饋在CAH患者中嚴重受損，因此需要超生理劑量的外源性類固醇來使這些患者的雄激素合成正常化。雖然CRF1受體拮抗劑可以調節雄激素的合成，但它們不能解決這些患者皮質醇或醛固酮產生不足的問題。因此，CRF1受體拮抗劑仍需補充類固醇。兩種CRF受體拮抗劑Crinecerfont(Neurocrine Biosciences，Inc.正在開發中)和TildacerFont(由Spruce Biosciences，Inc.開發)目前分別處於第三階段和第二階段臨牀試驗。

第二類替代治療是ACTH受體拮抗劑。抑制CRF1途徑下游的這一途徑也會導致腎上腺雄激素和皮質醇合成的抑制。然而，與CRF1受體拮抗劑一樣，ACTH抑制劑不能解決這些患者皮質醇或醛固酮產生不足的問題。CRN04904是一種口服ACTH拮抗劑，目前正處於Crinetics製藥公司的1期臨牀開發中。

雖然這些替代治療機制試圖通過潛在地減少對外源性類固醇的需求來解決疾病的有意義的方面，但這兩種機制都不能通過針對定義疾病的完整特徵來從根源上解決疾病。特別是，這些機制不能消除服用類固醇的需要，因為它們不能解決身體無法合成皮質醇和醛固酮的問題。相反，我們認為，通過基因治療的酶替代有可能通過恢復激素途徑中的適當流量來同時解決疾病的各個方面，通過提供前體分子轉化為皮質醇或醛固酮的替代途徑來減少雄激素的產生。

BBP-812：加拿大犬病

BBP-812是我們正在開發的用於治療Canavan病的AAV基因治療候選產品。BBP-812於2021年被FDA批准用於治療加拿大病的快速通道指定。我們預計2022年下半年BBP-812的1/2期首次人體臨牀試驗的初步數據。

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Canavan病是一種致命的進行性神經退行性疾病，從嬰兒期開始。這種疾病是一種腦白質營養不良症，由大腦中的白質退化引起。患者通常會錯過預期的發育里程碑，頭圍迅速增加，逐漸缺乏運動控制，而且往往活不過十幾歲。全球加那文病的發病率約為每10萬名新生兒中就有一名。 沒有批准用於加拿大病的治療方法；護理重點是症狀管理。

BBP-818：半乳糖血症

BBP-818是我們正在開發的用於治療經典半乳糖血症的臨牀前AAV基因治療候選產品。典型的半乳糖血症是由半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶或GALT嚴重缺乏引起的。大多數典型的半乳糖血症嬰兒是通過新生兒篩查發現的，並終身限制半乳糖的飲食。儘管及早發現並嚴格遵守飲食，但兒童可能會經歷語言延遲、言語缺陷、學習障礙、認知障礙、骨量減少，在女性中，可能會出現原發性卵巢功能不全。

猶他大學的Kent Lai博士在經典半乳糖血症小鼠模型上進行的臨牀前研究表明，我們的BBP-818療法使大腦中野生型GALT酶水平恢復了72%。

與計劃相關的其他信息

製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴於第三方合同製造組織，即CMO，以滿足我們臨牀前研究和正在進行的候選產品臨牀試驗對原材料、藥物物質和藥物產品的所有要求。除了我們於2019年12月通過我們的子公司BridgeBio基因治療有限責任公司簽訂的製造協議外，我們還沒有與我們目前的CMO簽訂長期協議。我們打算繼續依靠CMO對我們的候選產品進行後期開發和商業化，包括我們可能確定的任何其他候選產品。雖然我們依賴CMO，但我們有具有豐富製造經驗的人員和第三方顧問來監督與我們的合同製造商的關係。我們的幾個開發候選者已經或預計在短期內擁有多餘和重疊的藥物物質和藥物產品供應鏈。

銷售和市場營銷

我們正在美國建設商業基礎設施，並選擇了其他地區，以支持我們的兩種批准的療法和我們的每一種候選產品的商業化，當我們認為可能在特定地區獲得監管批准時。由於我們的目標適應症大多是罕見疾病，有集中的處方受眾和少數影響相關患者羣體處方治療的關鍵意見領袖，因此我們目前相信，在內部銷售人員、內部營銷小組和分銷支持的支持下，我們可以通過自己的有針對性的專業銷售和營銷組織來有效地滿足每個市場的需求。到目前為止，我們已經批准了兩種治療方法，TRUSELTIQ(Infigratinib)用於治療tFGFR2融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌(CCA)患者的治療，和NULIBRY(磷蝶呤)將注射作為降低A型MoCD患者死亡風險的首選治療方法。

我們在推動每一種候選產品通過臨牀開發和監管批准的過程中評估我們的商業化戰略。在我們可能確定的美國以外的任何核心市場，如果獲得批准，我們可能會利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售隊伍來擴大我們產品和候選產品的商業供應。我們目前預計，如果獲得批准，我們不會要求大型製藥合作伙伴將我們的任何產品或候選產品商業化，儘管我們可能會考慮在某些地區或適應症或其他戰略目的進行合作，就像我們為TRUSELTIQ所做的那樣。

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知識產權

概述

我們努力通過各種方法保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護專利和專利申請，以涵蓋我們的產品候選和組成、它們的使用方法和製造過程、我們的平臺技術以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他發明方面。我們尋求獲得國內和國際專利保護，除了在美國提交和起訴專利申請外，我們還可能在我們認為此類外國申請可能有益的其他國家/地區提交對應的專利申請，包括澳大利亞、加拿大、歐洲、中國、日本和墨西哥。我們已經簽訂了各種許可協議，以獲得將某些專利用於我們候選產品的開發和商業化的權利。見“-我們的實質性協議”。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護專利和其他專有權利，保護與我們的業務相關的具有商業重要性的技術、發明和專有技術，捍衞和執行我們當前和未來發布的專利(如果有)，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們不斷評估和改進我們的知識產權戰略，以最大限度地鞏固我們的地位，並在我們的知識產權戰略需要提交此類申請時提交更多的專利申請。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和潛在的許可內機會來開發和維護我們的知識產權組合。爭取獲得國內外專利保護，爭取對具有商業價值的新發明及時提出專利申請。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，專利範圍在發佈後可以由法院重新解釋。此外，許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能導致專利主張的進一步縮小甚至取消。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何專利的權利主張如果發佈，是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊。

由於美國和其他某些司法管轄區的專利申請被保密18個月甚至更長時間，而且科學或專利文獻中的發現往往滯後於實際發現，我們無法確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先級。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的幹擾訴訟或派生訴訟，以確定發明的優先權。

截至2022年2月23日，我們的知識產權組合包括從學術和研究機構及其他第三方獲得許可的116項已發佈專利和115項專利申請，以及我們擁有的32項已發佈專利和304項未決專利申請，包括通過我們的子公司。這些專利和專利申請通常為我們提供了在美國和世界各地開發我們的候選產品的權利。我們認為是我們核心價值驅動因素的每個項目的知識產權組合將在下面進一步描述。

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QED治療公司

對於我們的子公司QED治療公司，我們從諾華公司獲得了兩項已頒發的美國專利的權利，以及澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲和南美洲其他國家正在申請和頒發的相關外國專利和專利申請，這些專利和專利申請針對的是BBP-831Matter的組合物。外國專利和專利申請如果發佈，預計將在2025年至2030年之間到期。已頒發的美國專利預計將在2028年至2029年之間到期，這考慮到了美國專利商標局授予的專利期限調整，以及一項已頒發專利對另一項美國專利的最終免責聲明。在infigratinib的初步批准後，QED為涵蓋infigratinib化合物的美國專利申請了1,517天的專利期限延長，即PTE；假設PTE申請獲得批准，該專利的有效期可能從2029年8月25日延長至2033年10月19日。

我們還授權諾華公司在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲和南美洲的其他國家和地區獲得兩項已頒發的美國專利、一項正在申請的美國專利以及相關的正在申請和已頒發的外國專利和專利申請，這些專利和專利申請針對的是含有BBP-831的藥物配方。已頒發的專利和專利申請如果頒發，預計將於2034年到期。此外，我們還授權諾華公司在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲和南美洲的其他國家和地區獲得一項已頒發的美國專利、一項正在申請的美國專利、以及相關的待批和已頒發的外國專利和專利申請，這些專利和專利申請針對的是治療低磷血癥的方法。已頒發的專利和專利申請如果頒發，預計將於2033年到期。

我們還授權Inserm Transfer t ESA和法國巴黎公共援助公司使用BBP-831治療軟骨發育不全的方法，獲得一項已發佈的美國專利和一項未決的美國專利申請，以及一項在歐洲授予的專利。已頒發的美國專利，在歐洲授予的專利，以及正在申請的專利，如果頒發，預計將於2032年到期。

此外，QED治療公司在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲和南美洲的其他國家和地區擁有三項正在申請的美國專利、一項正在申請的PCT專利和相關的正在申請的外國專利，這些專利針對的是使用BBP831治療各種癌症或骨骼疾病的方法。如果從這些專利申請中獲得任何專利，這些專利預計將在2040年至2042年之間到期。

Eidos治療公司

對於我們的子公司Eidos Treateutics，Inc.，我們從利蘭·斯坦福初級大學或斯坦福大學的董事會那裏獲得了九項已頒發的美國專利、兩項未決的美國專利申請、一項歐洲專利和一項日本專利的權利，這些專利涉及與阿可拉米相關的物質組成和使用方法。這些專利預計將在2031年或2033年到期。

此外，我們在澳大利亞、加拿大、歐洲、中國、日本和墨西哥等不同司法管轄區擁有三項已發佈的美國專利、四項待審的美國專利申請和51項相關的外國專利申請，涉及與阿可拉米相關的鹽和固體形式、製造方法、給藥方法和配方。已頒發的美國專利預計將於2038年或2039年到期。懸而未決的美國和外國專利申請如果發佈，預計也將在2038年或2039年到期。

Adrenas治療公司

對於我們的子公司Adrenas Treateutics，Inc.，我們擁有兩項未決的美國專利申請和六項相關的外國專利申請，這些申請在加拿大、中國、歐洲、日本和韓國等多個司法管轄區正在審理中，這些申請涉及與BBP-631相關的重組AAV載體及其劑量。這些專利申請如果發佈，預計將在2039年或2042年到期。

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菲尼克斯組織修復公司。

對於我們的子公司菲尼克斯組織修復公司，我們從南加州大學或南加州大學獲得了兩項已發佈的美國專利、一項正在申請的美國專利以及三項在歐洲和香港發佈的相關外國專利的權利，這些專利涉及使用7號膠原蛋白治療大皰性表皮鬆解症的方法。已發佈的美國和外國專利以及正在申請的美國專利如果發佈，預計將於2027或2028年到期。我們還從南加州大學獲得了在澳大利亞、歐洲和日本等不同司法管轄區頒發的五項外國專利的權利，這些專利涉及將7號膠原蛋白與另一種製劑聯合使用來治療皮膚傷口。這些外國專利預計將於2031年到期。

我們還擁有6項已頒發的美國專利、6項未決的美國專利申請、9項外國專利，以及20多項在不同司法管轄區待審的外國專利申請，這些專利申請與7號膠原蛋白材料和方法相關。這些專利和專利申請包括與7號膠原蛋白檢測分析、製造和純化7號膠原蛋白的方法、用7號膠原蛋白治療與年齡相關疾病的受試者的方法、7號膠原蛋白組合物、以及7號膠原蛋白治療大皰性表皮鬆解症的方法相關的未決和/或已發佈的權利要求。這些專利和專利申請如果發佈，預計將在2026-2042年間到期。

Theas，Inc.

我們的子公司theras，Inc.與Leidos Biomedical Research，Inc.和Lawrence Livermore National Security，LLC或Livermore共同擁有三項未決的美國專利申請，一項未決的PCT申請，以及兩項針對K-RAS調節器的未決外國申請，其中包括聲稱調節劑是物質的組成及其在治療中的用途，包括癌症的治療。這項申請頒發的任何專利預計都將在2042年或2043年到期。此外，Theas與Leidos和livermore共同擁有一項未決的美國專利申請，其權利要求涉及可能擾亂PI3Kα和小GTP酶之間相互作用的化合物，其中包括聲稱這些化合物是物質的組成及其在治療中的用途，包括癌症的治療。這項申請頒發的任何專利預計都將於2043年到期。

我們的實質性協議

阿克拉米迪斯

與Alexion的許可協議

2019年9月，通過我們的子公司Eidos Treateutics，Inc.或Eidos，我們與Alexion製藥公司的子公司Alexion Pharma國際運營無限公司或共同簽署了一項許可協議或Alexion許可協議，以在日本開發和商業化Acoramidis。此外，2019年9月，Eidos與Alexion簽訂了一項股票購買協議，根據該協議，Eidos向Alexion出售了556,173股普通股，現金收益總額為2,500萬美元。根據Alexion許可協議的條款，Eidos向Alexion授予了我們在日本開發、製造和商業化acoramidis的某些知識產權的獨家許可。作為許可證授予的對價，Eidos收到了2500萬美元的預付款，根據監管里程碑的實現，可能還會再一次性支付3000萬美元。此外，Eidos有權獲得由Alexion of acoramidis在日本的淨銷售額的兩位數的低使用費。如果Alexion需要從第三方獲得知識產權以在日本開發、製造或商業化acoramidis，或在市場引入仿製藥競爭時，特許權使用費費率可能會降低。

與利蘭·斯坦福初級大學董事會簽訂的許可協議

2016年4月，通過Eidos，我們與斯坦福大學達成了一項獨家許可協議，獲得與新型轉甲狀腺素聚集抑制劑相關的權利。根據我們的協議，斯坦福大學向我們授予了製造、使用和銷售受許可專利權覆蓋的產品的全球獨家許可。此許可授權在最後一項許可專利到期時到期。根據許可證獨家授權給我們的專利權在上面的標題“-知識產權-Eidos治療公司”下進行了更詳細的描述。

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斯坦福大學保留代表自己和所有其他非營利性學術研究機構為任何非營利性目的(包括贊助研究和合作)在專利權下執業的權利。只要我們積極致力於專利權所涵蓋的產品的開發或商業化，我們就可以向第三方授予再許可。在某些情況下，如果我們不願意或不能為潛在市場或地區提供服務，並且有第三方願意成為該市場或地區的分許可人，我們也可能被要求在斯坦福大學的要求下再許可我們在協議下的權利。

我們有義務在協議期限內每年向斯坦福大學支付許可證維護費，但我們可以將維護費與該年度淨銷售額所賺取的版税付款相抵銷。斯坦福有權獲得特許產品淨銷售額的特許權使用費，比例為較低的個位數。我們同意向斯坦福大學支付我們從我們的分許可人那裏獲得的非特許權使用費收入的一定比例，根據我們簽訂適用的分許可協議的時間，欠我們的金額在三年內每年遞減。此外，我們有義務在完成特定的知識產權、臨牀和監管里程碑事件後向斯坦福大學支付最高約100萬美元。如果發生與Eidos有關的控制權變更交易，我們有義務向Stanford支付250,000美元的控制權變更費用，這與將許可協議轉讓給Eidos的收購人有關。

根據與斯坦福大學的許可協議，我們有義務以商業上合理的努力開發、製造和商業化至少一種許可產品；為該等許可產品開發市場；並滿足我們與斯坦福達成的某些開發里程碑。

在上述許可授予到期之前，該協議沒有指定的期限。我們可以事先向斯坦福大學發出書面通知來終止協議，如果我們未能達到某些里程碑或根據協議支付款項，或者我們沒有積極開發許可產品，或者如果我們以其他方式嚴重違反協議並未能在指定的寬限期內糾正此類違規行為，斯坦福大學有權終止協議。

BBP-831：與諾華國際製藥有限公司的許可協議。

2018年1月，通過我們的子公司QED治療公司，我們與諾華國際製藥有限公司或諾華公司達成了一項許可協議，獲得了與BBP-831相關的某些知識產權，包括專利和技術訣竅，用於治療FGFR驅動的疾病，包括CCA、UC和軟骨發育不全患者。我們將這一協議稱為諾華許可。

根據諾華的許可，我們獲得了研究、開發、製造、製造、使用、進口、提供銷售、銷售、銷售和以其他方式商業化BBP-831以及含有BBP-831的治療產品的許可，如果沒有許可授予，這些產品將在全球所有使用領域侵犯諾華的許可專利權，或者使用或包含或體現諾華許可技術的產品。授予我們的許可包括通過多個級別進行再許可的權利。根據與第三方簽訂的材料轉讓協議，我們還擁有授予諾華附屬公司的知識產權的某些權利。

諾華的許可受諾華向第三方提供BBP-831以支持第三方臨牀試驗的現有義務的約束，我們有持續的義務通知諾華，我們或我們的再被許可人打算尋求監管部門的批准並將各種適應症的BBP-831商業化，如果隨後決定不尋求監管部門的批准和商業化，或者諾華確定我們未能充分尋求監管部門的批准和商業化，諾華有權授予此類第三方有限的BBP-831開發和商業化權利。

根據諾華許可的條款，我們向諾華一次性支付了1,500萬美元，並同意向諾華發行QED的A系列優先股，總價值約為170萬美元。此外，我們有義務在實現某些監管里程碑時支付總計6000萬美元的或有里程碑付款。我們還有義務在實現含有BBP-831的治療產品的某些銷售里程碑時支付總計3500萬美元的或有里程碑付款。QED還同意為使用BBP-831的治療產品的淨銷售額向諾華支付兩位數的分級低特許權使用費。在FDA於2021年5月批准TRUSELTIQ之後，我們向諾華支付了2000萬美元的一次性監管里程碑付款。

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根據諾華公司的許可，我們必須使用商業上合理的努力來開發BBP-831，並在美國和歐盟獲得監管部門對BBP-831的批准並將其商業化。

我們可以在提前60天書面通知諾華公司的情況下，隨時終止諾華公司的全部許可證，或按產品或國家/地區終止許可證。如果QED不再作為一家持續經營的企業運作，是某些破產或類似程序的對象，或者以其他方式結束或停止業務，諾華可能會終止。任何一方在收到重大違約通知後的規定期限內，另一方仍未糾正的，可以解除該重大違約。否則，諾華公司的許可證將按產品和國家/地區終止，終止時間最晚為許可專利權到期、法規排他性到期或在該國首次商業銷售滿10週年。

BBP-870：與Alexion Pharma Holding無限公司達成資產購買協議

2018年6月，通過我們的子公司Origin Biosciences，Inc.，我們與Alexion Pharma Holding UnLimited Company或Alexion Pharma達成了一項資產購買協議，根據該協議，我們獲得了Alexion對與Fosdenopterin相關的某些資產的權利、所有權和權益，包括專利和其他知識產權。

如果FDA授予我們優先審查憑證或PRV，我們已同意向Alexion Pharma支付我們將PRV出售給第三方的任何收益的大約15%的百分比。如果我們在收到PRV後180天內沒有將PRV出售給第三方，我們有義務向Alexion Pharma支付1880萬美元，這筆金額將在我們未來出售PRV時，根據前面的句子從應支付給Alexion Pharma的任何金額中扣除。我們有義務在實現某些開發里程碑時支付總計300萬美元的或有里程碑付款，在實現某些銷售里程碑時支付1,700萬美元，用於含磷蝶呤分子的產品。我們還同意向Alexion Pharma支付含有磷蝶呤分子的產品的淨銷售額的分級特許權使用費，從低到中等不等。

2021年，在FDA批准NULIBRY後，我們向Alexion支付了200萬美元的監管里程碑，這是基於銷售的100萬美元的里程碑付款，以及將PRV出售給Eidos的1500萬美元。

我們有義務使用商業上合理的努力來獲得PRV，實現特定的里程碑事件，並在獲得監管部門批准後至少將一種含有磷蝶呤分子的產品商業化。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局除其他外，對藥物和生物製品的研究、開發、製造、測試、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口，包括基因療法以及診斷，以及任何未來的候選產品進行監管。通常，在一種新藥、生物或診斷藥物可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交審查，並由適用的監管機構批准、授權或批准。

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美國政府對藥品和生物製品的監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管，並根據FDCA和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。藥品和生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束，例如與競爭有關的法規。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政行為或司法制裁。這些行動和制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、吊銷執照、臨牀封存、無標題或警告信、自願或強制性產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、退還以及民事或刑事罰款或處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們的業務、我們產品的市場接受度和我們的聲譽產生實質性的不利影響。

我們的候選產品必須通過保密協議或生物製品許可證申請或BLA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容：

臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，藥物和生物製品的監管方案正在演變，並隨時可能發生變化。我們不能確定我們的候選產品是否會及時獲得批准，或者根本不會獲得批准。

臨牀前研究

在人體上測試任何藥物、生物或基因治療候選藥物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP關於安全/毒理學研究的法規。

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IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良反應和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前，FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。此外，對IND提交的信息的審查可能會促使FDA審查現有的IND或上市產品，並可能產生關於其他候選產品或計劃的信息或臨牀封存的請求。

臨牀試驗

臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP要求向健康志願者或患者提供研究產品，通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。有關某些臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBC)的監督，這一點載於NIH指南《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸被定義為：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或擴增的核酸分子，包括那些經過化學或其他修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。儘管NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA或BLA。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

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臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。

2018年8月，FDA發佈了一份題為《擴展隊列：用於首個人體臨牀試驗以加快腫瘤學藥物和生物製品的開發》的指南草案，其中概述了藥物開發商如何在腫瘤學藥物開發的早期階段利用通常稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，即第一個人體臨牀試驗，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高藥物開發的效率，減少開發成本和時間。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面IND安全報告必須在試驗贊助商確定這些信息有資格報告嚴重和意外的可疑AEs、來自其他研究或動物的發現或體外培養與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，表明對人類受試者有重大風險的測試，以及任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應發生率的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。

第一階段、第二階段、第三階段和其他類型的臨牀試驗可能不會在任何指定的期限內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物或生物與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物或生物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次，除其他外，公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

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FDA審查程序

在臨牀試驗完成後，對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一個或多個指示用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，以及建議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。NDA或BLA是為一個或多個指定適應症銷售藥物或生物藥物的批准請求，必須包含藥物的安全性和有效性或生物藥物的安全性、純度和有效性的證據。應用可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模糊結果，以及陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物或生物製劑在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA或BLA的批准。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每一份NDA或BLA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA或BLA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA之前會對它們進行審查，並可能要求提供額外的信息，而不是接受NDA或BLA的提交。FDA必須在收到NDA或BLA後60天內做出決定，接受NDA或BLA備案，這樣的決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月內完成對新分子實體NDA或原始BLA的初步審查並回應申請人，以及自指定用於優先審查的新分子實體NDA或原始BLA的提交日期起六個月。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先NDA或BLA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

FDA已經開發了腫瘤學卓越中心RTOR試點計劃，以促進對某些腫瘤學候選產品的更有效的審查過程。雖然該計劃允許FDA在提交完整的NDA或BLA之前開始審查臨牀數據，但該計劃並不打算改變PDUFA審查時間表。

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在批准NDA或BLA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計，以確保符合GCP要求。此外，FDA可以將新產品的申請或提出安全性或有效性難題的產品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。在FDA對NDA或BLA進行評估後，它將發佈批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物或生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的特定處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA或BLA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能要求申請人獲得額外的臨牀數據。, 包括可能需要進行額外的關鍵第三階段臨牀試驗和/或完成與臨牀試驗相關的其他重要且耗時的要求，或進行額外的臨牀前研究或生產活動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議或BLA，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請或請求聽證機會。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以對用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響20萬人或更多人的疾病或疾病，並且沒有合理的預期，即在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。

在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在自批准之日起七年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理或藥品供應問題提供重大貢獻的方式顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得同一適應症的不同產品或不同適應症的相同產品的批准，但這可能會在標籤外用於孤立的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了FDA定義的相同產品的批准，或者我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果我們的產品被確定為包含在競爭對手的產品範圍內，則孤立藥物排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果我們尋求上市批准的適應症比我們獲得的孤兒藥物指定更廣泛，我們可能沒有資格獲得孤兒藥物排他性。歐盟的孤兒藥物地位有類似的要求和好處，但不是相同的。

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罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據修訂後的FDCA，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物和生物製品，“罕見兒科疾病”的定義是指一種嚴重或危及生命的疾病，在這種疾病中，嚴重的危及生命的表現主要影響到從出生到18歲的個人，這種疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期，在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物的成本將來自在美國銷售此類藥物。罕見兒科疾病候選產品的贊助商可能有資格獲得代金券，該代金券可用於在罕見兒科疾病藥物產品獲得批准之日後獲得後續人類藥物或生物應用的優先審查，稱為優先審查憑證或PRV。贊助商可以在提交NDA或BLA之前要求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商在其NDA或BLA批准後會收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商，如果他們在最初的營銷申請中請求這樣的憑單，並且滿足所有資格標準，則在其營銷申請獲得批准後仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能會被出售或轉讓不限次數。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，並有可能批准PRV至2026年9月30日。

加快發展和審查計劃

贊助商可以根據旨在加速開發、FDA審查和批准符合特定標準的新藥和生物製品的計劃，尋求開發和獲得其候選產品的批准。例如，FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查新藥和生物製品的過程，這些新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並展示解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。對於快速通道指定的產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮NDA或BLA的部分進行審查，如果贊助商提供了申請部分的提交時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。贊助商可以在獲得NDA或BLA批准之前的任何時間要求FDA將該產品指定為快速通道狀態，但最好不晚於NDA前或BLA前的會議。

提交FDA上市的產品，包括在快速通道計劃下，可能有資格參加FDA旨在加快開發或審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。優先審查意味着，對於新的分子實體或原始的BLA，FDA將FDA對上市申請採取行動的目標日期定為接受申請後六個月，而不是十個月。如果一種產品是為治療一種嚴重或危及生命的疾病而設計的，並且如果獲得批准，與現有的治療方法相比，它的安全性和有效性將會有顯著的提高，那麼它就有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的新藥或生物申請，以努力促進審查。如果不符合優先審查的標準，新的分子實體或原始BLA的申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

如果一種產品被設計用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明其對替代終點(合理地可能預測臨牀益處)或臨牀終點(可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量)或IMM(合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響)具有加速批准的資格，並且考慮到疾病或狀況的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求，除非該機構另行通知，否則必須事先批准促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA可能會撤回對加速批准下批准的藥物或適應症的批准。

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此外，如果一種藥物或生物製劑打算單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑一起用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該藥物或生物製劑可能有資格被指定為突破性療法。如果FDA指定了一種突破性療法，它可以採取適當的行動來加快申請的開發和審查，這可能包括在整個治療開發過程中與贊助商和審查小組舉行會議；就藥物的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作、跨學科審查；為FDA審查團隊指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發計劃的有效審查，並充當審查團隊與贊助商之間的科學聯絡人；並在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小的試驗或更有效的試驗，這些試驗需要更少的時間完成，並可能最大限度地減少面臨潛在較低療效治療的患者數量。突破性的治療指定伴隨着快速通道指定的所有好處，這意味着如果滿足某些條件，贊助商可以滾動提交BLA的部分進行審查, 包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議，以及在FDA可能啟動審查之前支付適用的使用費。

作為21世紀治療法案的一部分，國會修訂了FDCA，以促進再生醫學高級療法(RMATs)的有效開發計劃，並加快對RMATs的審查，其中包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。RMATs不包括僅受PHSA第361條和21 CFR Part 1271監管的人體細胞、組織以及細胞和組織產品。該計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，這些療法旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並有資格獲得RMAT資格。贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間請求FDA指定一種候選產品為RMAT。FDA有60個日曆天來確定候選產品是否符合標準，包括是否有初步臨牀證據表明，候選產品有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或狀況的未滿足醫療需求。已獲得RMAT指定的候選產品的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間端點，或依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終點。獲得加速批准並受批准後要求的具有RMAT認證的候選產品可以通過提交臨牀研究的臨牀證據來滿足這些要求。, 患者登記或其他真實世界證據來源，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准前對所有接受這種治療的患者進行批准後監測。

FDA還宣佈為可能比現有療法有實質性改善的腫瘤學候選產品提供RTOR試點計劃，其中可能包括之前為相同或其他適應症授予突破性治療指定的藥物，以及符合其他加速計劃其他標準的候選藥物，如快速通道和優先審查。提交給RTOR考慮的文件也應該有直截了當的研究設計和易於解釋的終點(例如總體生存或無進展生存)。接受RTOR試點並不保證或影響申請的批准性，這取決於FDA審查員通常進行的利益-風險評估，但該計劃允許FDA在申請人正式提交完整申請之前更早地審查數據。RTOR試點計劃不影響FDA的PDUFA時間表。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，快速通道指定、優先審查、加速批准、突破性治療和RMAT指定不會改變批准的標準。

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兒科信息與兒科排他性

根據《兒科研究公平法》，某些NDA和BLA以及某些NDA或BLA的補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。食品和藥物管理局安全和創新法案(FDASIA)修訂了FDCA，要求計劃提交包括新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物營銷申請的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，如果沒有這樣的會議，則在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘可能早地提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

一種藥物或生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

上市後要求

新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將繼續受到FDA的監管，其中包括監測和記錄保存活動、向適用的監管機構報告不良經歷、遵守促銷和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準、互聯網上促銷活動的要求、限制將產品用於未經批准的用途或在產品批准的標籤中未描述的患者羣體中(稱為“標籤外使用”)，以及限制行業贊助的科學和教育活動。儘管醫生可能會開出合法可用的處方對於標籤外使用的產品，製造商不得銷售或推廣此類標籤外用途。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA的規定確實對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任，包括聯邦和州當局的調查。處方藥宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA，並在某些情況下可能需要提前審查，例如獲得加速批准的產品。

此外，如果對藥物或生物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA/BLA或NDA/BLA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。這樣的監管審查可能導致拒絕或修改計劃的更改，或者要求進行額外的測試或評估，這可能會大大推遲或增加計劃更改的成本。

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FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS，以確保該產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA或BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA或BLA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果初始營銷後出現問題，或者FDA確定產品不再安全或有效，產品批准可能會因不符合監管要求而被撤回。

FDA的規定要求產品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP規定。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產我們的產品的臨牀和商業數量。使用合同製造商、實驗室或包裝商的NDA和BLA持有者負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責這些公司的合格供應商。這些製造商必須遵守cGMP法規，這些法規要求，除其他事項外，質量控制和質量保證，維護記錄和文件，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與生產和分銷經批准的藥品或生物製品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP要求和其他法律的情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。發現違規情況，包括不符合cGMP規定，可能會導致執法行動，而在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA或BLA的持有者進行限制，包括召回或從市場上撤回該產品。

處方藥、生物製品和藥品樣品的任何分銷都必須遵守美國處方藥營銷法(PDMA)和PHSA。此外，2013年頒佈了《藥品供應鏈安全法案》，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥和生物製品。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在10年內承擔分階段和資源密集型的義務，預計將於2023年11月結束。該法律的要求包括對可疑產品進行檢疫和迅速調查，以確定其是否為非法產品，向貿易夥伴和FDA通報任何非法產品，以及遵守產品跟蹤和追蹤要求。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果藥物或生物進入市場後出現問題，FDA可以發佈強制執行函或撤回對該產品的批准。糾正行動可能會推遲藥物或生物的分配，並需要大量的時間和財政支出。如果後來發現藥物或生物方面以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良反應，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能需要修改批准的標籤以添加新的安全信息，包括添加新的警告和禁忌症；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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同伴診斷學的監管

我們認為，我們某些候選產品的成功可能在一定程度上取決於配套診斷軟件的開發和商業化。伴隨診斷確定最有可能從特定治療產品中受益的患者；確定可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者；或監測對特定治療產品治療的反應用於調整治療以達到更好的安全性或有效性的治療產品。伴隨診斷被FDA作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非獲得豁免或FDA行使執法自由裁量權，否則診斷測試通常需要在商業化之前獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是上市前通知，也稱為510(K)批准，以及上市前批准，或PMA批准。

要獲得醫療設備的510(K)許可，或對已獲得510(K)許可的設備進行某些修改，製造商必須提交上市前通知，證明建議的設備基本上等同於先前批准的510(K)設備，或1976年5月28日之前已在商業銷售中的修訂前設備，或FDA尚未要求提交PMA的謂詞設備。在確定該裝置基本上等同於謂詞裝置時，FDA將建議的裝置與一個或多個述語裝置進行比較，並評估主語裝置在預期用途、技術、設計和其他可能影響安全性和有效性的特徵方面是否與述語裝置或述語裝置相媲美。如果FDA確定主體設備實質上等同於一個或多個謂詞設備，則主體設備可被批准上市。510(K)上市前通知途徑通常需要自申請完成之日起3至12個月，但可能需要更長的時間。

PMA的申請必須有有效的科學證據支持，這通常需要大量的數據，包括技術、臨牀前、臨牀和製造數據，以證明該設備的安全性和有效性，使FDA滿意。對於診斷測試，PMA應用程序通常包括有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為對PMA審查的一部分，FDA將對一個或多個製造設施進行批准前檢查，以確保符合質量體系法規(QSR)，該法規要求製造商遵循設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。根據法規，FDA對最初的PMA申請的審查需要六到十個月的時間，儘管這個過程通常需要更長的時間，可能需要幾年才能完成。如果FDA對PMA申請和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含為了確保PMA的最終批准而必須滿足的一些條件。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是有利的，FDA將拒絕PMA的批准或出具不可批准的信件。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在最初的營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA的批准。

2014年7月31日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了“體外伴隨診斷設備”的開發和批准程序。根據指導文件，對於依賴於診斷測試使用的新型治療產品，如果診斷設備對於安全和有效地使用相應的治療產品可能是必不可少的，則應在治療的同時開發和批准或批准配套診斷設備的上市前應用，儘管FDA認識到可能存在不可能同時開發的情況。然而，如果一種藥物在沒有配套診斷的情況下無法安全或有效地使用，FDA的指導意見表明，如果沒有診斷設備的批准或許可，它通常不會批准該藥物。FDA還在2016年7月發佈了一份指南草案，闡述了共同開發體外伴隨診斷設備和治療產品的原則。指南草案描述了指導治療產品及其相應的體外伴隨診斷的開發和同時營銷授權的原則。

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一旦獲得批准或批准，配套診斷設備必須遵守上市後的要求，包括FDA質量體系法規的要求、不良事件報告、召回和糾正以及產品營銷要求和限制。與藥物和生物製造商一樣，配套診斷製造商在任何時候都會受到FDA的突擊檢查，在此期間，FDA將對產品和公司的設施進行審計，以確保其符合其授權。

生物仿製藥與排他性

我們的某些候選產品被作為生物製品進行監管。作為ACA的一部分，2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA Act)為生物製品創建了一個與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的簡化審批途徑。PHSA的這項修正案在一定程度上試圖將重複檢測降至最低。生物相似性可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀試驗來證明，它要求生物製品與參考產品高度相似，儘管臨牀上沒有活性成分的微小差異，而且在安全性、純度和效力方面，該產品與參考產品之間沒有臨牀上有意義的差異。可互換性要求生物製品與參比產品在生物上相似，並且在任何給定的患者身上，該產品可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，產品和參比產品可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物製品而不進行這種替代或切換而降低療效的風險。與小分子藥物相比，生物產品的結構更大，而且往往更復雜，以及生產此類產品的工藝，這些都對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。

參考生物製品自產品首次獲得許可之日起被授予四年和十二年的專營期。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品第一次獲得許可之日起12年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

其他監管事項

除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到美國許多監管機構的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)，包括監察長辦公室和民權辦公室、HHS部門的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者和醫生的安排，以及與第三方付款人的任何未來安排，可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括：聯邦《反回扣法令》、《虛假索賠法》和聯邦《1996年健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)。

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《反回扣條例》規定，任何人，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下，以現金或實物的形式，直接或間接地索要、接受、提供或支付任何旨在誘導或獎勵轉介的報酬，包括購買、推薦、訂購或開出特定藥物的處方，這是非法的，可以根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療計劃進行支付。違反這項法律的行為將受到監禁、刑事罰款、行政民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外的懲罰。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。此外，ACA規定，政府可以主張，根據聯邦民事虛假索賠法案或聯邦民事罰款的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

雖然我們不會直接向付款人提交索賠，但根據聯邦民事和刑事虛假索賠法和民事金錢懲罰法，藥品製造商可能被追究責任，例如聯邦民事虛假索賠法，它對個人或實體(包括製造商)施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或準訴訟，原因包括故意向聯邦計劃(包括Medicare和Medicaid)提交或導致向聯邦計劃(包括Medicare和Medicaid)提交虛假或欺詐性的項目或服務索賠，對未按索賠提供的項目或服務的索賠，或對醫療上不必要的項目或服務的索賠。違反虛假索賠法案的處罰包括三倍於政府實際遭受的損害，外加對每個單獨虛假索賠的強制性民事處罰，可能被排除在參與聯邦醫療保健計劃之外，儘管聯邦虛假索賠法案是民事法規，但導致違反虛假索賠法案的行為也可能牽涉到各種聯邦刑事法規。政府可能會認為製造商通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息或在標籤外宣傳產品等方式，“導致”提交虛假或欺詐性索賠。就《虛假申報法》而言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠屬於虛假或欺詐性索賠。我們未來的營銷和與報告批發商或我們產品的估計零售價有關的活動(如果獲得批准)、用於計算醫療補助返點信息的價格報告和其他影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的信息，以及我們候選產品的銷售和營銷，都受到這項法律的審查。

HIPAA制定了聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，明知而故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知而故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重要事實，或作出任何與提供或支付醫療福利有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。物品或服務。與聯邦《反回扣法令》一樣，個人或實體不需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違法行為。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或虛假或欺詐性的。

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我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其實施條例，包括2013年1月發佈的最終綜合規則，該規則對某些承保醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所及其各自的業務夥伴、獨立承包商或健康承保實體代理提出了要求，這些實體為他們提供的服務涉及創建、維護、接收、使用或披露與個人可識別健康信息相關的個人可識別健康信息。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於商業夥伴，商業夥伴被定義為覆蓋實體的獨立承包商或代理，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健票據交換所，他們創建、接收或獲取與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的受保護健康信息。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，可能還有其他聯邦、州和非美國法律在某些情況下管理健康和其他個人信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果, 從而使合規工作複雜化。如果不遵守這些法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰。

此外，我們運營的許多州都有法律保護敏感和個人信息的隱私和安全。某些州的法律在敏感和個人信息方面可能比聯邦、國際或其他州的法律更嚴格或範圍更廣，或者提供更大的個人權利，而且這些法律可能彼此不同，這可能會使合規工作複雜化。在州法律比HIPAA更具保護性的地方，除了HIPAA之外，我們還必須遵守我們所受的州法律。在某些情況下，可能需要修改我們計劃的操作和程序，以符合這些更嚴格的州法律。此外，在我們處理來自多個州的個人的敏感和個人信息的某些情況下，我們可能會發現有必要遵守適用於任何信息的最嚴格的州法律。加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA將要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。CCPA於2020年1月1日生效，加利福尼亞州總檢察長於2020年6月2日提交最終法規供審查，這些法規最終敲定，現已生效。加利福尼亞州總檢察長已於2020年7月1日開始對違規者採取執法行動。此外，加州選民於11月3日通過了一項新的加州隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA, 2020年。CPRA將在處理和存儲個人信息方面增加額外的義務，這些義務定於2023年1月1日生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。我們將繼續監測與CPRA相關的發展，並預計與CPRA合規相關的額外成本和費用。美國其他州也在考慮制定綜合性隱私立法，行業組織經常在這些領域採用並倡導新標準。雖然CCPA和CPRA包含HIPAA下涉及公共衞生設施的某些活動的例外情況，但我們還不能確定CCPA、CPRA或其他此類未來法律、法規和標準可能對我們的業務產生的影響。

此外，一些觀察人士指出，CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。在美國，我們已經目睹了州一級的重大發展。例如，2021年3月2日，弗吉尼亞州頒佈了消費者數據保護法(CDPA)，2021年7月8日，科羅拉多州州長簽署了科羅拉多州隱私法(CPA)，使之成為法律。CDPA和CPA都將於2023年1月1日生效。雖然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的許多相似的概念，但在範圍、適用和執法方面也有幾個關鍵的差異，這些法律將改變受監管企業的運營做法。新法律將影響受監管的企業收集和處理個人敏感數據、進行數據保護評估、將個人數據轉移到附屬公司以及迴應消費者權利請求的方式。

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其他一些州也提出了新的隱私法，其中一些類似於上述最近通過的法律。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。

此外，ACA內的聯邦醫生支付陽光法案或陽光法案及其實施條例要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、器械、生物和醫療用品的某些製造商每年向CMS報告與向醫生和教學醫院、或應醫生、某些其他醫療保健專業人員和教學醫院的請求或代表其指定的實體或個人進行或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，並每年報告醫生、某些其他醫療保健專業人員及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括向某些非醫生提供者，如醫生助理和護士從業人員進行的價值轉移。此外，許多州還管理付款或其他價值轉移的報告，其中許多在很大程度上彼此不同，往往沒有先發制人，可能會產生比《陽光法案》更令人望而卻步的效果，從而使遵守努力進一步複雜化。

聯邦政府價格報告法，它要求我們以準確和及時的方式計算並向政府計劃報告複雜的定價指標。額外的聯邦消費者保護和不正當競爭法，這些法律廣泛地監管市場活動和可能損害消費者的活動。

類似的聯邦、州和外國欺詐和濫用法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於涉及醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。這類法律一般是寬泛的，由各種國家機構和私人行動執行。美國許多州都採用了類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，除了根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務外，我們還必須遵守上述每個醫療保健法律和法規的州和國外等價物，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人如何。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和相關的聯邦政府合規指南，並要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息。幾個州還實施了其他營銷限制或要求製藥公司 向國家進行營銷或價格披露，並要求藥品銷售代表登記。國家和外國法律，包括2018年5月生效的歐洲聯盟一般數據保護條例，也在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

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為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們還必須遵守聯邦政府價格報告法，該法律要求我們以準確和及時的方式計算並向政府項目報告複雜的定價指標。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入減少、個人監禁、將藥品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政處罰。, 包括排除在政府資助的醫療保健計劃之外。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。

在美國，為了幫助患者負擔得起我們批准的產品，我們可能會利用各種計劃來幫助他們，包括患者援助計劃和符合條件的患者的自付優惠券計劃。PAP受CMS OIG的監管和指導。此外，至少有一家保險公司已指示其網絡藥店不再接受該保險公司確定的某些特殊藥物的共付券。我們的自付優惠券計劃可能成為保險公司類似行動的目標。此外，2013年11月，CMS向通過ACA市場銷售的合格健康計劃的發行者發佈了指導意見，鼓勵此類計劃拒絕第三方提供的患者費用分擔支持，並表示CMS打算監控此類支持的提供，並可能在未來採取監管行動加以限制。CMS隨後發佈了一項規定，要求符合市場條件的個人健康計劃接受某些政府相關實體支付的第三方保費和費用分攤。2014年9月，HHS的OIG發佈了一份特別諮詢公告，警告製造商，如果他們不採取適當措施排除D部分受益人使用共同支付優惠券，他們可能會受到聯邦反回扣法規和/或民事罰款法律的制裁。因此，公司將這些D部分受益人排除在使用自付優惠券之外。

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2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理(PBM)，除非法律要求降價。該規則還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為PBM和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。這一變化的實施以及處方藥產品銷售點降價和PBM服務費的新安全港目前正在接受現任美國總統政府的審查，可能會被修改或廢除。此外，2020年12月31日，CMS發佈了一項新規定，自2023年1月1日起生效，要求製造商確保自付援助的全部價值轉嫁給患者，否則這些美元將計入藥物的平均製造商價格和最佳價格計算。2021年5月21日，PhRMA在美國哥倫比亞特區地區法院起訴HHS，要求停止實施該規則，聲稱該規則違反了有關醫療補助回扣的聯邦法律。目前尚不清楚這起訴訟的結果將如何影響該規則。我們無法預測這一規則的實施和任何進一步的變化將如何影響我們的業務。

當前和未來的立法

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革，已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。

例如，2010年3月，美國頒佈了ACA。ACA包括的措施已經並預計將繼續顯著改變政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。ACA中對製藥業最重要的條款包括：

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自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。在拜登政府之前，2017年10月13日，前總裁·特朗普簽署了終止根據ACA向保險公司報銷的成本分擔補貼。前特朗普政府得出的結論是，ACA要求向保險公司支付的成本分擔削減或CSR尚未收到國會的必要撥款，並宣佈將立即停止支付這些款項，直到這些撥款到位。幾個州的總檢察長提起訴訟，要求阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加利福尼亞州的一名聯邦法官駁回。2020年8月14日，美國聯邦巡迴上訴法院在兩個不同的案件中裁定，聯邦政府對之前幾年(包括2017年)未支付的CSR負有全額責任。對於健康保險公司在2018年及以後提出的企業社會責任索賠，將需要進一步的訴訟來確定到期金額(如果有的話)。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府無需向第三方付款人支付超過120億美元的ACA風險走廊付款，這些付款人辯稱這些付款是欠他們的。2020年4月27日，美國最高法院推翻了美國聯邦巡迴上訴法院的裁決，將案件發回美國聯邦索賠法院，結論是政府有義務根據相關公式支付這些風險走廊付款。目前尚不清楚這些裁決將對我們的業務產生什麼影響。

此外,CMS公佈了一項最終規則，從2020年起，各州在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面將有更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。2019年12月20日，前總裁·特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和監管改革：

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此外，340B藥品定價計劃也發生了幾次變化，該計劃對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品的價格設定了上限。2018年12月27日，哥倫比亞特區地區法院宣佈340B藥品定價計劃下的報銷公式更改無效，CMS隨後更改了2019財年和2018財年特定承保門診藥物(SCOD)的報銷公式。法院裁定，這一變化不是部長酌情決定的“調整”，而是補償計算的根本變化。然而，最近一次是在2020年7月31日，美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院推翻了地區法院的裁決，發現這些變化在部長的權力範圍內。2020年9月14日，原告-被上訴人提交了重審EN Banc的請願書(即在全體法院之前)，但於2020年10月16日被駁回。原告-被上訴人於2021年2月10日向最高法院提交了移審令的請願書。2021年7月2日星期五，最高法院批准了這份請願書。目前尚不清楚這些發展如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院，以及我們未來可能向我們批准的產品收取此類設施的費率(如果有的話)。

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日, CMS表示，根據這一規則，各州進口的藥物將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而，2021年12月29日，廢除了最惠國規則。

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此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。此外，2020年12月31日，CMS發佈了一項新規定，自2023年1月1日起生效，要求製造商確保自付援助的全部價值轉嫁給患者，否則這些美元將計入藥物的平均製造商價格和最佳價格計算。2021年5月21日，PhRMA在美國哥倫比亞特區地區法院起訴HHS，要求停止實施該規則，聲稱該規則違反了有關醫療補助回扣的聯邦法律。目前尚不清楚這起訴訟的結果將如何影響該規則。我們無法預測這一規則的實施和任何進一步的變化將如何影響我們的業務。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。

美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些藥品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展，我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

美國的包裝和分銷

如果我們的產品向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

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法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

美國專利期限延長與市場排他性

根據FDA批准藥物或生物的時間、期限和細節，根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為哈奇-韋克斯曼法案)，一些美國專利可能有資格獲得有限的專利期延長。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許將專利期延長至超過專利正常到期日最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期延長不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年，只有那些涉及該批准的藥物產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長的申請。保密協議或許可協議的申請人可以申請延長其目前擁有或許可的專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關保密協議或許可協議的提交所涉及的其他因素。

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FDCA中的營銷排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，如果申請人不擁有或合法地參考批准所需的所有數據，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

歐盟藥物開發

在歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號或條例，該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC或指令。如果臨牀試驗的授權請求是在新法規生效後的一年內提交的，新法規的暫時性條款使發起人有可能在以前的指令和新法規的要求之間做出選擇。如果贊助商選擇根據先前的指令提交，臨牀試驗將繼續受該指令的管轄，直到新法規生效後三年。如果在該規例生效後，臨牀試驗持續超過3年，新規例屆時將開始適用於該臨牀試驗。

這項新規定徹底改革了歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，新法規將直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家執行立法)，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的批准。例如，它規定了一個簡化的申請程序，通過一個單一的入口點和嚴格定義的最後期限來評估臨牀試驗申請。

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歐盟藥品審查和批准

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。

在中央程序下，EMA的人用藥品委員會(CHMP)負責對產品進行初步評估，並負責幾項授權和維護後的活動，例如評估對現有MA的修改或擴展。根據歐盟的中央程序，EMA對營銷授權申請或MAA進行評估的最長時限為210天，不包括時鐘停頓，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者在收到EMA的建議後67天內做出批准MA的最終決定。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當一種醫藥產品有望對公眾健康產生重大影響時。如果CHMP接受這種請求，210天的時限將減少到150天，不包括時鐘停止，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

根據上述程序，在授予MA之前，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

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由於聯合王國(由大不列顛及北愛爾蘭聯合王國組成)已經脱離歐盟，英國將不再被集中的MA所覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中的MA將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中MA的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國MA。從2021年1月1日起的兩年內，英國藥品監管機構或MHRA可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新MA的決定，以便更快地批准新的英國MA。然而，仍將需要單獨的申請。MHRA還有權考慮歐盟成員國通過分散或相互承認程序批准的MA，以期更快地在聯合王國或大不列顛授予MA。

歐盟新的化學實體排他性

在歐盟，根據完整的獨立數據包批准的創新醫藥產品在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨佔權。如果授予數據排他性，則在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，當在歐盟申請仿製藥或生物相似MA時，仿製藥或生物相似申請者不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似的MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能投放歐盟市場。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被確定為與目前批准的療法相比帶來了顯著的臨牀益處。不能保證一個產品會被EMA視為創新的醫藥產品，而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。然而，即使一種產品被認為是一種創新的醫藥產品，以便創新者獲得規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的MA，並具有藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整獨立數據包，則該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

歐盟孤兒指定和排他性

在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒稱號，以促進以下產品的開發：(1)旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人；或(Ii)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟上市，或者，如果有方法，該產品將對受該疾病影響的人產生重大好處。

在歐盟，孤兒指定使一方有權獲得經濟激勵，如減少費用或免除費用，並在授予營銷授權後授予十年的市場排他性。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或歐盟成員國的任何主管機構都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。如果不再符合孤兒指定標準，包括證明該產品有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可能縮短至六年。在非常特殊的情況下，市場排他性也可以被撤銷，例如，如果(I)確定類似的醫藥產品比授權產品更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)營銷授權持有人同意這種撤銷；或(Iii)營銷授權持有人不能供應足夠的孤立醫藥產品。在提交上市審批申請之前，必須要求指定為孤兒。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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自2021年1月1日起，英國開始採用單獨的孤兒指定程序。英國現在沒有上市前的孤兒指定(與歐盟一樣)，孤兒指定的申請將在英國或英國MA的MAA時由MHRA審查。指定孤兒的標準與歐盟相同，只是它們只適用於英國(例如，與歐盟相反，在英國必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法)。

歐洲兒科調查計劃

在歐盟，新醫療產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，符合與EMA兒科委員會(PDCO)商定的兒科調查計劃(PIP)，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。如果獲得MA，並在產品信息中包含試驗結果，即使是否定的，該產品也有資格獲得6個月的補充保護證書延期。在孤兒藥品的情況下，孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，MA的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

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上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區(EEA)，該區域由歐盟成員國以及挪威、列支敦士登和冰島組成。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟(俗稱脱歐)，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期，歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，即TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有預見英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度在很大程度上與歐盟現行的監管制度一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會有所不同。

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歐洲數據收集

歐洲經濟區個人健康數據的收集和使用受2018年5月25日生效的《一般數據保護條例》(GDPR)的監管。GDPR適用於在歐洲經濟區內設立的任何公司，以及在歐洲經濟區以外設立的處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內數據主體的行為有關的個人數據的公司。GDPR加強了個人數據控制人的數據保護義務，包括關於數據當事人同意的嚴格要求、關於個人數據如何被使用的更廣泛披露、對“高風險”處理進行隱私影響評估的要求、對保留個人數據的限制、強制性數據泄露通知和“設計隱私”要求，並對作為數據處理者的服務提供者規定了直接義務。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則，這些國家不能確保足夠的保護水平，如美國。不遵守GDPR的要求和歐洲經濟區成員國的相關國家數據保護法可能會導致高達2000萬歐元的罰款或公司上一財政年度全球年收入的4%，以較高者為準。此外，GDPR授予數據主體要求因侵犯GDPR而造成的物質和非物質損害的權利。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，維持對GDPR的遵守將需要大量的時間、資源和費用，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，繼聯合王國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在聯合王國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的GDPR相同，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，稱為英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了聯合王國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會現在發佈了一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR限制將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和

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管理國際業務的其他法律和法規

如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)也可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

承保和報銷

新藥產品的成功商業化在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私營健康保險公司和其他組織對這些藥物產品的報銷程度。在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將為哪些藥品買單，並建立報銷水平。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起藥品的關鍵。藥品的銷售在很大程度上取決於健康維護、管理保健、藥房福利和類似的保健管理組織支付藥品費用的程度, 或由政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。

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美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，藥品價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行確定藥品價格，但監測和控制公司利潤。相應地，在美國以外的市場，藥品的報銷可能會比美國減少。

T與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷相關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。在美國，有關新藥產品報銷的主要決定通常由衞生與公眾服務部下屬的CMS機構做出。CMS決定新藥產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。然而，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策，不同付款人之間的藥品保險和報銷水平可能有很大差異。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。此外，當有價格較低的仿製藥或其他替代藥物可用時，第三方付款人可能會拒絕在其處方中包括特定的品牌藥物，或以其他方式限制患者獲得品牌藥物。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。 第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

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2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以開發自己的藥物處方，確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的藥物的需求。D部分處方藥計劃涵蓋的任何我們產品的任何協商價格都可能低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須將折扣擴大到有資格參與340B藥品定價計劃的實體。給定產品所需的340B折扣是根據製造商平均價格(AMP)和製造商報告的醫療補助返點金額計算的。自2010年起，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，這些新符合條件的實體(兒童醫院除外)將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。2009年的《美國復甦和再投資法案》為聯邦政府提供了資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。此外，最近幾年，340億美元的藥品定價計劃也發生了幾次變化，對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品設定了價格上限。針對340B藥品定價計劃下的報銷公式更改的法律挑戰仍在繼續，目前尚不清楚這些事態發展將如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院，以及影響我們未來可能向此類設施收取的費率(如果有的話)。

這項研究的計劃於2012年由衞生與健康服務部、醫療保健研究和質量局和國家衞生研究院公佈，並定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。儘管比較有效性研究的結果並不是為了授權公共或私人付款人的承保政策，但尚不清楚如果任何此類藥物或它們打算治療的情況是試驗的主題，研究將對我們候選藥物的銷售產生什麼影響(如果有的話)。也有可能的是，比較有效性研究表明競爭對手的藥物有好處，這可能會對我們候選藥物的銷售產生不利影響。如果第三方付款人不認為我們的藥物與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將我們的藥物作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的藥物。

這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過，其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

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在美國以外的許多國家，藥品和醫療器械的定價受到政府的控制。例如，在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些成員國規定，產品只能在擬議的定價獲得批准後才能銷售。有些會員國可能要求完成其他研究，將某一特定療法的成本效益與現有療法或所謂的保健技術評估進行比較，以便獲得報銷或定價批准。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。成員國可以允許公司確定自己的產品價格，但監測和控制產品數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。隨着各國試圖管理醫療支出，控制藥品和醫療器械價格和使用的努力可能會繼續下去。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

人力資本管理

我們的人力資本理念依賴於吸引和留住持續表現出色的團隊成員。我們的文化和我們對人才的態度強化了這一理念，包括招聘、專業發展、績效管理和全面獎勵。我們在下面提供了關於我們的一些核心人力資源或人員、流程的更多詳細信息。

截至2021年12月31日，我們和我們的子公司(我們稱之為附屬公司)擁有576名全職員工和兩名兼職員工。其中，400家專注於直接或通過我們的附屬公司推進研發計劃，178家在我們的附屬公司工作，提供戰略業務發展、財務和行政領導專業知識，以及我們附屬公司的一般一般和行政服務。我們從來沒有停工過，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係很好。

招聘

2020年，我們建立了內部人才獲取能力，以支持我們的附屬公司在正確的時間聘用正確的人才。這個由經驗豐富的招聘人員組成的團隊與招聘經理密切合作，以瞭解公開職位所需的技能和能力，然後為候選人的面試過程和評估提供支持。我們努力招聘頂尖人才，因此需要高質量的招聘流程和應聘者經驗。我們努力用最合格的候選人來填補每一個職位，這有時需要與外部招聘機構合作。我們一直在尋找新的機會和途徑來招聘有才華的人到BridgeBio工作。

2021年，人才收購團隊的重點是滿足BridgeBio及其附屬公司的增長需求。我們認識到，我們現有的和潛在的未來團隊成員有就業機會的選擇，包括在其他生物技術和製藥公司、研究和學術機構、政府實體以及諮詢和投資公司。為了吸引和留住表現最好的團隊成員，我們專注於創造一個允許自主性、成長性和影響力的環境，同時提供具有競爭力的整體獎勵方案。

專業發展與績效管理

我們通過定期反饋和指導以及有針對性的學習和發展機會來投資於我們團隊成員的專業發展，以滿足已證明的需求。我們建立了一套五種核心品質，我們希望每一位BridgeBio團隊成員在履行自己的職責時都會表現出來：患者冠軍、企業家經營者、真理探索者、激勵卓越和高質量的執行者。

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BridgeBio為所有團隊成員進行半年一次的正式績效評估，以針對這些屬性評估績效。這些評估包括自我反饋、同事反饋和經理反饋。反饋集中於優勢和改進機會，以實現所有團隊成員的專業發展。在年底，績效評估還包括正式評級，並通知薪酬決定，包括績效獎金、工資調整和晉升。

核心價值觀與倫理道德

全世界有數百萬人受到遺傳疾病的困擾，但患者人數較少，而且行業不願進行早期開發，這意味着對許多人來説，治療還沒有到來。我們致力於彌合這一鴻溝：商業案例和科學可能性之間，耐心和希望之間。這從我們的第一個核心價值開始：把病人放在首位。我們還努力獨立思考。我們的目標不是簡單地接受別人的想法和意見作為事實，而是問一問“為什麼？”還有“有何不可？”我們努力為我們處理的每一個問題帶來嚴格的、第一原則的思維方式。我們為自己是完全透明。對獨立思考的承諾要求我們考慮其他人的想法，如果它們被證明是最好的，就採納它們。我們努力保持這樣一種文化，即任何想法都值得考慮和檢驗。我們知道分秒必爭。我們的分散模式致力於通過為每項資產利用專注的專家團隊，以儘可能快的速度向患者提供從發現到治療的治療。重大決策可以由最有能力理解它們的人做出，而不會將時間浪費在不必要的循環上。而我們讓科學説話。我們的模型旨在促進對我們計劃的理性評估。關於一個項目命運的決定是由它相對於一套客觀標準的表現決定的，這給了每個潛在藥物的科學價值最後的決定權。所有員工都有責任維護這些價值觀和BridgeBio商業行為和道德準則，這構成了我們政策和實踐的基礎。

總獎勵

為了吸引和留住頂尖人才，我們提供具有競爭力的整體獎勵方案。我們把全部直接補償固定在市場的高端。我們通過績效獎金計劃將每位員工薪酬的一部分與績效掛鈎。為了創造一種所有權意識，並使員工激勵與我們的長期成功保持一致，我們通過股票期權或限制性股票單位授予以及我們的員工股票購買計劃，為符合條件的員工提供公司股權。我們還設計了一個計劃，以激勵分支機構級別的員工在核心價值轉折點實現特定的里程碑，例如IND或NDA批准。

我們將我們的福利集中在保持員工及其直系親屬健康和高效的關鍵領域。我們為每週平均工作至少20小時的所有員工提供身心健康福利。我們有一個靈活的帶薪休假政策，使團隊成員能夠在他們需要的時候利用他們需要的時間。

多樣性、公平性和包容性

我們相信，多元化、公平和包容的文化對BridgeBio的成功至關重要。我們很自豪能在我們的組織內外推廣獨特的聲音，並渴望學習他人的經驗，因為我們知道，多元化和包容性的員工隊伍是企業的當務之急，也是我們長期成功的關鍵。

2021年，我們的多樣性、公平性和包容性指導委員會繼續開展有影響力的工作，實現BridgeBio的DE&I願景。該委員會的主要成就之一是在整個公司成功地推出了無意識偏見教育研討會。這些講習班推動了招聘和業績評估方面的深思熟慮的討論和直接行動。DE&I小組委員會還設計和實施了點解決辦法，以解決通過相關的重點小組和調查出現的問題。在委員會全年組織和舉辦的許多DE&I活動中，我們推出了DE&I午餐和學習系列，重點關注在醫療保健臨牀試驗中影響未被充分代表的少數羣體的突出問題，以及我們作為一家公司如何能夠儘自己的力量來幫助解決這些差異。

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在2020年奠定了堅實的基礎之後，Bridge的女性員工資源組在2021年繼續對整個公司產生影響。我們在演講者系列的基礎上，邀請了科學界有影響力的女性發表演講，其中包括我們的董事會成員。我們的導師計劃也繼續推動着Impact。女性在Bridge的成功促使第二個員工資源小組在2021年第三季度出現，名為Asians@Bridge。

對新冠肺炎的迴應

隨着新冠肺炎全球疫情的持續，我們繼續採取額外的預防措施，以降低所有員工的病毒暴露風險，並將員工的健康和安全放在首要位置。我們對2021年大流行的反應圍繞四個主要組成部分：(1)適當的安全協議；(2)口罩強制要求；(3)檢測要求；(4)疫苗接種要求。

公司和其他信息

我們於2019年成立為特拉華州的一家公司，名稱為BridgeBio Pharma，Inc.。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州帕洛阿爾託吉卜林街421號，郵編94301。我們的電話號碼是(650)391-9740。

我們的網頁地址是Https://bridgebio.com。我們的投資者關係網站位於Https://investor.bridgebio.com。我們在我們的投資者關係網站上的“美國證券交易委員會檔案”下免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括展品、我們董事和高級管理人員的第16條報告，以及在向美國證券交易委員會備案或提供此類材料後對這些報告的任何修訂。對我們網站地址的引用並不構成通過引用併入網站上的信息，網站上包含的信息也不是本文件或我們向美國證券交易委員會備案或提供的任何其他文件的一部分。

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第1A項。RISK因素

我們的業務涉及重大風險，其中一些風險如下所述。您應仔細考慮以下所述的風險和不確定因素，以及本10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”以及合併財務報表和相關附註。如果實際發生以下任何風險，可能會損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況以及未來前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失你的全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於本年度報告下文和其他部分描述的因素，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

與我們的財務狀況和增長戰略相關的風險

藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。我們自成立以來一直沒有產生顯著的收入，再加上我們有限的運營歷史，可能會使您難以評估我們未來的生存能力。

製藥和生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家新的商業階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們的子公司主要是處於早期階段的生物製藥公司，我們在很大程度上依賴於它們的成功。到目前為止，我們主要專注於識別、收購或授權以及開發我們的產品和子公司級別的候選產品，幾乎所有這些產品都在發現、領先優化、臨牀前或臨牀開發中。雖然我們有兩種獲得批准的產品，但我們的候選產品流水線將需要大量額外的開發時間，包括廣泛的臨牀研究和資源，然後我們才能申請或獲得額外的監管批准，並開始從銷售這些候選產品中產生收入，如果獲得批准的話。

我們沒有盈利，自2015年4月成立以來，每年都出現虧損。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為5.865億美元、5.055億美元和2.886億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為14億美元。我們目前有兩種產品獲準用於商業銷售，但尚未從產品銷售中產生任何重大收入，並僅通過出售股權證券和債務融資為運營提供資金。我們繼續產生大量的研發或研發，以及與持續運營相關的其他費用，並預計在可預見的未來會出現虧損。此外，由於持續的新冠肺炎疫情，我們認為，我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗以及與我們正在進行的臨牀試驗相關的某些研究程序的調整，例如啟用備用站點、遠程醫療和家訪以及上門給藥，可能會增加我們的支出或在比最初估計更長的時間內耗盡我們的支出。此外，我們為非臨牀實驗室活動選擇合同研究組織(CRO)以及與合同製造組織(CMO)合作以減輕對我們供應鏈的任何潛在短期影響的變化可能會增加我們的支出，而不是最初的預期。我們預計，這些損失在未來將大幅增加。

由於與藥物開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測我們支出的時間或金額，也無法預測我們何時能夠產生任何有意義的收入，或者實現或保持盈利。此外，如果美國食品和藥物管理局、FDA或類似的外國監管機構要求我們在我們目前預期的基礎上進行非臨牀或臨牀前研究或臨牀試驗，或者以其他方式提供我們目前認為支持上市批准申請或繼續臨牀開發所必需的數據，或者如果我們或我們未來的合作者的任何臨牀試驗或我們可能確定的候選產品的開發出現任何延誤，我們的費用可能會超出我們目前的預期。我們預計，與將我們批准的產品和任何未來候選產品商業化相關的鉅額成本，如果獲得批准，以及正在進行的合規努力。

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我們可能永遠無法成功地將一種適銷對路的藥物商業化或實現盈利。銷售任何產品的收入將部分取決於我們已獲得或可能獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得補償的能力以及我們是否擁有該地區的商業權。我們的增長戰略取決於我們創造收入的能力。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。如果我們不能實現持續盈利，將削弱公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、使研發渠道多樣化、營銷我們的產品的能力，以及如果獲得批准，我們可以確定和追求的候選產品，或繼續我們的運營的能力。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

如果我們在未來獲得更多公司的控股權，可能會對我們的經營業績和普通股價值產生不利影響，從而擾亂我們的業務。

作為我們戰略的一部分，我們預計將成立更多的全資子公司和可變利益實體，並對其進行投資。對我們現有和任何未來子公司的投資涉及許多風險，包括但不一定限於：

在我們幾乎沒有經驗的新的治療領域或治療方式中進行研究和開發活動的風險；

轉移現有業務的財務和管理資源；

我們有能力及時或以對我們有利的價格或條款和條件談判擬議的收購、許可或投資；

*我們有能力將潛在的收購合併並整合到我們現有的業務中，以充分實現此類收購的好處；

監管審查對擬議的收購、許可內或投資的影響；以及

*可能對潛在收購、許可內或投資提起的任何法律訴訟的結果。

如果我們未能正確評估與創建新的研發計劃或維護現有研發計劃相關的潛在收購、許可、投資或其他交易，我們可能無法實現任何此類交易的預期收益，我們可能會產生超出預期的成本，管理資源和注意力可能會從其他必要或有價值的活動上轉移。例如，在2021年1月，我們完成了對Eidos普通股的所有流通股的收購，這些普通股以前不是我們或我們的子公司擁有的，我們稱之為Eidos合併。在與Eidos合併和我們將Eidos的歷史業務整合到我們的業務中時，每家公司管理層的某些成員和每家公司的資源的注意力從日常業務運營中轉移出來。此外，由於我們向Eidos的股東發行普通股，以及我們承擔與交易相關的Eidos的某些股權獎勵，我們的股東的利益被稀釋。我們未來可能會就其他可能的交易進行類似的討論，這些交易可能會轉移我們正在進行的業務的時間和資源。此外，根據我們對與項目相關的成本和風險的成功可能性的持續評估，我們不時地通過我們的全資子公司和VIE進行並可能在未來繼續實施我們可能最終決定不推進的研究和開發計劃。

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與我們的產品和候選產品開發相關的風險

我們可能會在臨牀試驗方面遇到重大延誤，或者可能無法在預期的時間表內進行或完成臨牀試驗，如果根本沒有的話。

臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證我們正在進行和計劃中的任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。此外，即使這些試驗是及時啟動或進行的，也可能會出現可能導致暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們正在進行的和未來的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括：

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任何無法成功啟動或完成臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品或批准產品進行生產或配方更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行其他非臨牀研究或臨牀試驗，以將從我們的修改後的候選產品獲得的數據與使用這些候選產品或批准產品的早期版本進行的非臨牀和臨牀研究獲得的數據進行連接。臨牀試驗延遲還可能縮短我們的產品擁有專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

如果正在進行或計劃中的臨牀試驗被我們、數據安全監測委員會或DSMB暫停或終止，包括我們正在進行的acoramidis第三階段臨牀試驗、我們正在進行的和計劃中的infigratinib臨牀試驗、我們正在進行的BBP-631臨牀試驗和正在進行的Eneret的第二階段概念驗證臨牀試驗，或者FDA或其他監管機構暫停或終止正在進行此類試驗的機構的IRBs，或者如果進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員和有待他們審查的站點的參與，我們也可能會遇到延誤。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。例如，儘管在ATTRIBUTE-CM研究的第12個月，阿可拉米未能達到其主要終點，但ATTRIBUTE-CM獨立數據監測委員會建議基於不盲目的數據審查將該研究繼續進行到第30個月終點。我們過去已經並可能在未來收到來自FDA或其他監管機構的部分或全部臨牀擱置通知，這些通知要求並可能在未來要求我們進行更多研究、生成更多數據、修改我們的臨牀試驗方案和/或推遲或停止我們臨牀試驗的啟動或繼續。出於各種原因，我們可能被要求或自願決定在未來將我們的一個或多個候選產品置於臨牀擱置狀態，這可能會推遲或以其他方式損害我們的臨牀開發努力以及獲得監管部門對任何此類候選產品的批准的能力。此外，FDA在審查IND提交後，可能會確定我們沒有提供評估擬議研究受試者風險所需的足夠信息，或者我們提交的IND不足以支持臨牀試驗的啟動。不能保證FDA會同意我們的反應是足夠的，在FDA允許我們提議的臨牀試驗繼續進行之前，我們可能需要進行額外的臨牀前研究或生產步驟。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

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延遲啟動、進行或完成我們的候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減緩候選產品的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和從此類候選產品獲得收入的能力(如果獲得批准)。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。如果我們確定了任何其他候選產品，我們不能確定提交IND或CTA是否會導致FDA或類似的外國監管機構允許及時開始臨牀試驗。這些事件中的任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

早期研究或臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果，初步研究或臨牀試驗可能無法為我們的候選產品建立足夠的安全性或有效性概況，從而證明進入高級臨牀試驗或申請監管批准是合理的。

非臨牀和臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。此外，對於我們獲得的某些候選產品，我們沒有自己進行臨牀前研究和臨牀試驗。在一組患者或疾病適應症中進行的臨牀前研究和臨牀試驗的結果，或者來自我們沒有牽頭的臨牀前研究或臨牀試驗的結果，可能無法預測在另一組患者或疾病適應症中獲得的結果。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得上市批准。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。例如，在屬性-CM研究的第12個月，阿科拉米未能達到其主要終點，因為阿科拉米組和安慰劑組的平均觀察到的6分鐘步行距離或6MWD分別下降了9米和7米，這兩個下降幅度與健康的老年人相似，也低於之前未接受治療的ATTR-CM隊列；然而，屬性-CM獨立數據監測委員會建議，基於非盲目數據審查，該研究應繼續進行到第30個月的終點。製藥和生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中由於缺乏療效或不良安全性而遭受重大挫折，儘管在早期的研究中取得了良好的結果，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。即使早期臨牀試驗成功，我們也可能需要在更多的患者羣體或不同的治療條件下對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗，然後我們才能尋求FDA和美國以外的監管機構的批准，以營銷和銷售這些候選產品。如果我們的產品未能獲得商業上可行的適應症候選產品的營銷批准，或根本沒有獲得批准，將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成嚴重損害。

此外，到目前為止，我們對候選產品進行的一些臨牀試驗是以開放標籤研究的形式設計的，並在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，被選中進行早期臨牀試驗的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。考慮到我們的阿可拉米2期臨牀試驗包括開放標籤臨牀試驗擴展，以及我們的伊非拉替尼治療軟骨發育不全兒童的第二階段劑量遞增和擴大研究，或PROPEL 2，被設計為開放標籤試驗, 這些臨牀試驗的結果可能不能預測這些或其他候選產品的未來臨牀試驗結果，當在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究時，我們包括一項開放標籤臨牀試驗。

58

我們可能會在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，因此臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。我們計劃評估我們當前候選產品的適應症代表了一種罕見的疾病或疾病，患者人數有限，可以從這些疾病或疾病中吸引臨牀試驗的參與者。由於我們專注於開發治療孟德爾疾病和基因驅動的癌症的候選產品，其中許多是罕見的疾病，我們可能無法及時識別和招募足夠數量的患者，或具有所需或所需特徵和標準的患者。

由於各種原因，我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難，包括：

瞭解患者羣體的規模和性質；

-適用的臨牀試驗方案中定義的患者資格標準，這可能在更大程度上限制有資格進行臨牀試驗的患者羣體，而不是同一適應症的競爭臨牀試驗；

分析試驗的主要終點所需的研究人羣的規模；

正在調查的疾病的嚴重程度；

患者離試驗地點的距離；

--審判的設計；

*有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗調查員；

批准或同時登記涉及目前正在開發的孟德爾疾病或基因驅動癌症的競爭候選產品的臨牀試驗，或類似療法的競爭臨牀試驗，或針對符合我們患者資格標準的患者羣體；

臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法和候選產品的潛在優勢和副作用的看法；

*取得和維持病人同意的能力；以及

*參加臨牀試驗的患者出於任何原因無法完成此類試驗的風險，包括由於正在進行的新冠肺炎大流行。

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，這兩種情況都會對我們的業務產生不利影響。

使用我們的產品或候選產品可能與副作用、不良事件或其他特性或安全風險相關，這可能會延遲或停止其臨牀開發，阻止其監管批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄產品或候選產品，限制產品或候選產品的商業潛力，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

與藥品的一般情況一樣，很可能會出現與使用我們的產品或候選產品相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的產品或候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。我們的產品或候選產品的藥物相關副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

59

此外，如果我們的候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。我們還可能被要求根據我們的臨牀前研究或臨牀試驗的結果修改或終止我們的研究計劃。例如，在我們的infigratinib治療FGFR驅動的癌症的第二階段臨牀試驗中，最常見的治療任何級別的緊急AE的治療是高磷血癥，這是一種電解質紊亂，血液中磷酸鹽水平升高。我們在正在進行的和未來的候選產品臨牀試驗中可能觀察到的這些和其他不良反應可能要求我們推遲、修改或放棄針對受影響候選產品或與受影響候選產品具有相同特性的其他候選產品的開發計劃。許多在早期測試中最初顯示出希望的候選產品，後來可能會被發現會產生副作用，阻礙進一步的開發。當我們努力推進現有的候選產品並確定新的候選產品時，我們不能確定在早期測試中最初顯示出希望的後續測試或候選產品的試驗不會發現會導致類似或不同的不可接受的副作用，從而阻礙它們的進一步開發。

隨着我們在更大、更長時間和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品，或者隨着我們產品的使用，如果它們獲得監管部門的批准，我們的候選產品可能會變得更加普遍，在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良反應，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況，都將由受試者報告。如果這些副作用在開發後期或批准後才知道，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，其他人進行的藥品和生物製藥產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監管監督機構暫停或終止我們的臨牀試驗，改變對我們任何候選產品的批准要求，或者暫停、撤回或以其他方式修改對我們任何產品的批准。

除了產品或候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何這樣的不良反應，我們對候選產品的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良反應是由管理程序或相關程序引起的，FDA、歐盟委員會、歐洲藥品管理局或EMA或其他監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。即使可以證明所有未來的嚴重不良事件或SAE與產品無關，此類事件也可能影響患者招募、入選患者完成試驗的能力，或者對於我們批准的產品，影響商業表現。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可以在我們的產品標籤上施加盒裝警告，並可能要求我們採用風險評估和緩解策略，或REMS，並可以應用確保安全使用的元素，以確保產品的好處大於其風險，其中可能包括概述產品風險的藥物指南，以分發給患者和向醫療從業者傳播計劃。此外，如果我們或其他人後來發現我們的產品或候選產品一旦獲得批准就會產生不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

*監管部門可以暫停或撤回對該產品或候選產品的批准；

*監管部門可能要求在標籤上附加警告或聲明；

*監管部門可以拒絕批准此類產品或候選產品的附加標誌的標籤擴展；

我們可能會被FDA要求實施REMS；

我們可能被要求改變產品或候選產品的分發、管理或進行額外的臨牀試驗的方式；

*我們可能會受到監管調查和執法行動；

60

*我們可能決定將該產品或候選產品從市場上移除；

我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；以及

*我們的聲譽可能會受到影響。

這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持對特定產品或候選產品的市場接受度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們的某些候選產品正在開發中，用於治療患有嚴重合並症的患者羣體，這些患者可能會導致死亡或嚴重的不良或不可接受的副作用，需要我們放棄或限制我們的臨牀開發活動。

我們正在進行和計劃中的某些候選基因驅動癌症臨牀試驗，包括針對FGFR驅動癌症的infigratinib臨牀試驗，以及我們針對RAS和RTK突變患者的BBP-398單一療法劑量遞增和擴大臨牀試驗，以及可能接受我們可能開發的其他候選產品治療的患者，在他們的疾病的治療過程中也可能接受化療、放射和/或其他高劑量或清髓治療，因此可能會遇到與我們的候選產品無關的副作用或不良反應，包括死亡。雖然這些副作用或不良反應可能與我們的候選產品無關，但它們仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗也可能導致死亡或其他不良醫療事件，原因是潛在疾病或此類患者可能接受的其他治療或藥物。這些事件中的任何一個都可能阻止我們通過臨牀開發推進我們的候選產品，並獲得監管部門的批准，並將削弱我們將候選產品商業化的能力。任何不能通過臨牀開發推動我們的候選產品的情況都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得或進行更多分析而發生變化，並且這些數據受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的中期、“頂線”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或“頂線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步、“頂線”或中期數據與最終數據之間的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與我們的產品和候選產品的監管審查和批准相關的風險

我們的候選產品處於臨牀前或臨牀開發階段，這是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，可能會出現重大延誤。我們不能保證我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准，這在它們可以商業化之前是必要的。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。到目前為止，我們幾乎所有的努力和財政資源都集中在確定、獲得和開發我們的候選產品上，包括進行線索優化、非臨牀研究、臨牀前研究和臨牀試驗，併為這些業務提供一般和行政支持。我們不能確定任何臨牀試驗是否會按計劃進行或如期完成，如果真的有的話。我們無法成功完成臨牀前和臨牀開發，可能會導致我們的額外成本，並對我們的創收能力產生負面影響。我們未來的成功取決於我們成功開發、獲得監管部門批准，然後成功將候選產品商業化的能力。雖然我們目前有兩種產品獲準銷售，但我們還沒有從藥品銷售中獲得可觀的收入，我們可能永遠無法成功地將適銷對路的藥品商業化。

61

我們所有的候選產品都需要額外的開發；臨牀前、臨牀和製造活動的管理；以及監管部門的批准。此外，我們將需要獲得足夠的製造供應；完成商業組織的建設；開始針對候選產品的營銷努力；並在從此類候選產品的商業產品銷售中獲得任何重大收入之前，獲得報銷。我們的許多候選產品都處於早期研究或開發的轉換階段，這些計劃失敗的風險很高。我們不能確定我們的候選產品是否會在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。此外，我們的候選產品即使在臨牀試驗中成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品沒有獲得監管部門的批准，並且我們不能成功地將我們批准的產品商業化，我們和我們的子公司可能無法繼續運營，這可能導致我們逐步關閉和解散子公司，出售或超過許可技術或尋求替代戰略。

如果我們無法獲得一個或多個司法管轄區對我們可能識別和開發的任何產品或候選產品的監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將產品商業化。FDA和類似的外國監管機構的批准是漫長和不可預測的，取決於許多因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。批准政策、法規或獲得批准所需的非臨牀或臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。雖然我們已經獲得FDA的監管批准，NULIBRY(福登蝶呤)用於降低A型鉬輔助因子缺乏患者的死亡風險，TRUSELTIQ(Infigratinib)用於治療既往治療的、無法切除的局部晚期或轉移性膽管癌合併FGFR2融合或其他重組，但我們目前的候選產品以及我們未來可能開發的任何其他候選產品都將永遠無法獲得監管部門的批准。我們不能確定我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准，或者NULIBRY和TRUSELTIQ以及如果獲得批准，我們的任何候選產品將成功商業化。

獲得上市批准是一個廣泛、漫長、昂貴且本質上不確定的過程，監管機構可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，包括但不限於：

*無法向FDA或類似的外國監管機構證明適用的候選產品是安全有效的，作為我們的靶向適應症的治療方法；

FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計、終點或實施；

臨牀計劃中研究的人羣可能不夠廣泛或具有足夠的代表性，無法確保我們尋求批准的全部人羣的安全性或有效性；

*FDA或類似的外國監管機構可能要求在我們目前預期的基礎上進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗；

FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對非臨牀研究或臨牀試驗數據的解釋；

-從我們可能識別和追求的候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持提交新藥申請、NDA、生物製品許可證申請或BLA，或提交其他申請以供美國或其他地方的監管機構批准；

我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明，候選產品的擬議適應症的風險-收益比率是可以接受的；

-FDA或類似的外國監管機構可能會發現與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝、測試程序和規範或設施方面的缺陷；以及

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FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生變化，導致臨牀試驗設計或數據不足以獲得批准。

此外，即使NDA、BLA或其他提交的監管批准被提交併接受審查，FDA或類似的監管機構也可能會推遲審查或批准過程，或者可能會以各種原因拒絕批准監管批准。漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性和不斷變化的監管要求，可能導致我們無法獲得監管機構對我們可能在美國或其他地方尋求的候選市場產品的批准，這將嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

我們的臨牀試驗可能無法證明我們可能識別和追求的候選產品的安全性和有效性的實質性證據，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。

在我們的候選產品商業化銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的非臨牀研究、臨牀前研究和臨牀試驗證明，適用的候選產品在每個目標適應症中使用都是安全和有效的，如果我們的候選產品被監管為生物製品，則該候選產品是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。我們在設計臨牀試驗方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持未來的市場批准。

我們不能確定我們目前的臨牀試驗或任何其他未來的臨牀試驗是否會成功。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，即使此類臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA或類似的外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多試驗。在特定適應症的臨牀試驗中取得成功並不能確保候選產品在其他適應症中也會取得成功。同樣，在特定適應症中批准一種候選產品並不能確保該候選產品在其他適應症中也會成功。此外，一個法域可接受的支持批准的結果可能被另一個監管機構認為不足以支持該另一個法域的監管批准。如果試驗結果不能令FDA或類似的外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。即使獲得了對候選產品的監管批准，此類批准的條款也可能限制特定候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。

63

我們對美國以外的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們目前在美國以外進行臨牀試驗，包括在歐洲。例如，我們的阿可拉米3期臨牀試驗包括美國以外的患者。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)該數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)該試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者，如果FDA認為有必要進行這樣的檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受來自在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗的數據，包括我們正在進行的和計劃中的阿可拉米臨牀試驗的數據，我們已經在美國以外的地方招募了隊列。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這樣的數據，將導致需要額外的試驗, 這將是昂貴、耗時和拖延我們業務計劃的方面，並可能導致我們可能開發的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化的批准或許可。

即使我們的產品在美國獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會獲得批准將任何候選產品在美國以外的地方商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於安全和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的產品測試和驗證，以及與美國不同的額外或不同的行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。例如，我們在2021年5月獲得了FDA對TRUSELTIQ的批准。這項審查是在Orbis項目下進行的，該項目是FDA腫瘤學卓越中心的一項倡議，允許參與的國際監管機構同時提交和審查腫瘤學藥物。加拿大衞生部和澳大利亞的治療良好管理機構(TGA)同時審查了我們在該計劃下的申請。加拿大衞生部於2021年9月有條件地批准了TRUSELTIQ，並於2021年11月對TGA臨時註冊的TRUSELTIQ進行了有條件的批准。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

尋求外國監管機構的批准可能會導致困難和成本，並需要額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的候選產品在這些國家推出。外國監管機構的審批過程可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。雖然我們有兩種產品獲準在美國銷售，但我們沒有任何候選產品獲準在國際市場銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮產品市場潛力的能力將受到損害。

64

即使我們可以為我們的候選產品申請孤兒藥物指定，我們也可能無法獲得此類指定或保持與孤兒藥物狀態相關的福利，包括孤兒藥物營銷排他性。

我們的業務戰略專注於開發治療遺傳病的候選產品，這些產品可能符合FDA或EMA孤兒藥物的指定資格。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國每年患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的期望通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。為了獲得孤兒藥物指定，必須在提交保密協議或BLA之前提出申請。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間

如果具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得FDA對其具有孤兒藥物稱號的疾病的第一次FDA批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，包括NDA或BLA，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們的一個候選產品獲得了孤兒專營權，FDA仍然可以批准其他藥物或生物製品在專營期內用於治療相同的適應症或疾病，或用於治療不同的適應症或疾病的相同生物製品。例如，FDA批准了TRUSELTIQ的孤兒藥物獨家經營權，用於治療經FDA批准的試驗檢測到的帶有成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)融合或其他重排的成人無法切除的局部晚期或轉移性膽管癌，以及NULIBRY，以降低A型鉬輔助因子缺乏症(MoCD)患者的死亡風險。此外，如果我們無法生產足夠數量的我們的產品，FDA可以放棄孤兒藥物獨家經營權，或者如果隨後的申請者證明我們的產品比我們的產品更具臨牀優勢，則可以克服孤兒藥物獨佔性。

在歐洲聯盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒稱號，以促進用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病的產品的開發，這種疾病在歐盟影響不超過每10,000人中的5人，或者用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，藥物不太可能產生足夠的回報，證明其開發的必要投資是合理的。在每一種情況下，都必須沒有授權在歐盟銷售的令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有方法，產品將對受疾病影響的人有重大好處。

65

我們已經從FDA獲得了以下孤兒藥物名稱：BBP-009，用於治療新生基底細胞癌綜合徵，或Gorlin綜合徵；Acoramidis，用於治療轉甲狀腺素澱粉樣變性；Enlaret，用於治療常染色體顯性遺傳低鈣血癥(包括ADH 1型和ADH 2型)；BBP-589，用於治療營養不良性大皰性表皮鬆解症；BBP-631，用於治療CAH 21OHD；BBP-812，用於治療Canavan病；BBP-671，用於治療泛酸激酶相關神經變性(PKAN)和丙酸血癥(PA)；BBP-711用於治療原發性高草酸尿症(PH1)。我們已經從EMA的孤兒藥物名稱中獲得：BBP-009用於治療新生基底細胞癌綜合徵或Gorlin綜合徵；Acoramidis用於治療ATR澱粉樣變性；BBP-589用於治療大皰性表皮鬆解症；Fosdenopterin用於治療A型MoCD；BBP-631用於治療先天性腎上腺增生症；BBP-812用於治療加拿大病；以及BBP-418用於治療四肢帶狀肌營養不良。我們可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。即使我們獲得了孤兒藥物指定，如果我們尋求批准一個比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果後續申請者證明其臨牀優勢超過我們的產品，則可能會失去獨家營銷權。此外，儘管我們可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會獲得這樣的指定。任何未能獲得、維護或以其他方式認識到我們產品或候選產品的孤兒藥物指定的好處，都可能對我們的前景產生實質性的不利影響。

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年再授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA將FDA先前存在的監管解釋編纂為要求贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。此外，在2021年的《綜合撥款法案》中，國會沒有進一步改變這一解釋，因為它澄清了FDARA中編纂的解釋將適用於FDA在FDARA頒佈之前發佈孤兒指定但產品批准在FDARA頒佈之後的情況。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA已批准BBP-671治療罕見的兒科疾病PKAN和PA以及BBP-711用於治療PH1。然而，BBP-671或BBP-711的營銷申請如果獲得批准，可能不符合優先審查憑證的資格標準。

FDA已將罕見的兒科疾病命名為 BBP-671用於治療PKAN和PA，BBP-711用於治療PH1。我們在2021年2月被FDA批准了NULIBRY(福地喋呤)，獲得了一份罕見的兒科疾病優先審查憑證。將一種藥物指定為治療一種罕見兒科疾病的藥物並不能保證該藥物的保密協議在申請獲得批准時符合獲得兒科罕見疾病優先審查憑證的資格標準。根據聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA)，我們需要在原始NDA中為BBP-671和BBP-711各申請一份罕見的兒科疾病優先審查憑證。FDA可以確定，BBP-671或BBP-711的保密協議如果獲得批准，不符合優先審查憑證的資格標準，原因包括：

*PKAN、PA或PH1不再符合罕見兒科疾病的定義；

-NDA包含先前在NDA中批准的活性成分(包括該活性成分的任何酯或鹽)；

*NDA不被認為有資格進行優先審查；

*NDA不依賴於對兒科人羣和針對該人羣的藥物劑量進行研究得出的臨牀數據(即，如果NDA沒有包含足夠的臨牀數據，以便為所有受影響的兒科患者提供充分的標籤)；或

*NDA被批准用於與指定BBP-671或BBP-711治療罕見的兒科疾病不同的成人適應症(例如，如果BBP-671或BBP-711基於包括但不限於BBP-671或BBP-711的特定基因改變被批准為適應症)。

66

FDA對在2024年9月30日或之前獲得兒科罕見疾病指定的藥物和生物製品授予罕見兒科疾病優先審查券的權力目前僅限於在2024年9月30日或之前獲得兒科罕見疾病指定的藥物和生物製品，FDA只能在2026年9月30日之前授予罕見兒科疾病優先審查券。然而，國會有可能進一步延長FDA授予罕見兒科疾病優先審查憑證的權力。如果沒有任何這樣的延期，如果BBP-671或BBP-711的NDA因任何原因在2026年9月30日之前沒有獲得批准，無論它是否符合罕見兒科疾病優先審查券的標準，它都將沒有資格獲得優先審查券。

FDA的加速批准，即使批准了我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們獲得了FDA的加速批准，TRUSELTIQ用於治療經FDA批准的測試檢測到的FGFR2融合或其他重排的成人既往治療的、不能切除的局部晚期或轉移性膽管癌，我們可能會使用FDA的加速批准途徑尋求其他候選產品的批准。如果一種產品治療嚴重或危及生命的疾病，通常比現有的治療方法提供有意義的優勢，並對合理地可能預測臨牀益處的替代終點產生影響，則該產品可能有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的產品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。此外，除非FDA另有要求，否則FDA目前要求對正在考慮加速批准的產品的促銷材料進行預批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。即使我們確實獲得了加速批准，我們也可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准過程，並且獲得加速批准並不能保證最終獲得FDA的完全批准。

我們可能不會選擇或不能利用FDA授予突破性治療、快速通道或再生醫學高級治療指定的候選產品可使用的任何加速開發或監管審查和批准程序。

我們打算評估並繼續與FDA就監管戰略進行持續討論，以使我們能夠利用我們的某些候選產品的加速開發途徑，儘管我們不能確定我們的候選產品是否有資格獲得任何加速開發途徑，或者監管機構是否會授予或允許我們保持相關的合格指定。我們可以追求的潛在加速發展道路包括突破性治療、快速通道指定和/或再生醫學高級治療，或RMAT。

突破性的治療指定旨在加快設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品的開發和審查，當“初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。”將候選產品指定為突破性療法提供了潛在的好處，包括與FDA舉行更頻繁的會議，討論候選產品的開發計劃，並確保收集支持批准所需的適當數據；更頻繁地與FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等事項進行書面通信；對高效藥物開發計劃的密集指導，最早從第一階段開始；涉及高級管理人員的組織承諾；以及滾動審查和優先審查的資格。

快速通道指定是為用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品而設計的，在這種情況下，非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。

67

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求RMAT認證。2017年，FDA將RMAT指定為其實施《21世紀治療法》的一部分，以加快對任何符合以下標準的藥物的審查：它符合RMAT的定義，即細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品；它旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重或危及生命的疾病或狀況；初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。與突破性治療指定一樣，RMAT指定也提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及是否有資格進行滾動審查和優先審查。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可酌情通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源，如電子健康記錄；通過收集更大的驗證性數據集；或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足批准後的要求。

儘管BBP-589獲得了治療營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB)的快車道稱號，BBP-009獲得了突破性治療稱號，用於減少基底細胞痣綜合徵(又稱Gorlin綜合徵)患者持續發展的BCC的終生、嚴重臨牀發病率和疾病負擔，而BBP-551獲得了治療由於LRAT和RPE65基因的遺傳突變導致的LCA以及由於LRAT和RPE基因的遺傳突變而治療常染色體隱性rp的快車道稱號，我們可能會選擇不為我們的其他候選產品尋求任何突破性治療、快速通道或rat稱號FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否批准這些指定。

即使我們相信某個特定的候選產品有資格獲得突破性治療、快速通道指定或RMAT，也不能保證FDA會決定批准它。突破性治療指定、快速通道和RMAT指定不會改變產品批准的標準，也不能保證此類指定或資格將導致快速審查或批准，或者不能保證批准的適應症不會比突破性治療、快速通道或RMAT指定所涵蓋的適應症範圍更窄。因此，即使我們確實接受了突破性治療、快速通道或RMAT指定，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為該產品不再符合資格標準，它可能會撤回突破性治療、快速通道或RMAT指定。如果我們不能利用這些或任何其他加快發展和監管的途徑，我們的業務可能會受到損害。

此外，某些腫瘤學候選產品可能有資格接受實時腫瘤學審查(RTOR)試點計劃的審查，該計劃是FDA腫瘤學卓越中心的一項倡議，旨在加快向患者提供安全有效的癌症治療。儘管該計劃允許FDA更早地審查數據，但在申請者正式提交完整的申請之前，RTOR試點的接受並不保證或影響申請的批准，這取決於FDA審查員通常進行的利益-風險評估，也不影響FDA的PDUFA時間表。

如果我們無法成功驗證、開發和獲得監管機構對需要或將從此類測試中受益的候選藥物的配套診斷測試的批准，或者在這樣做方面遇到重大延誤，我們可能無法實現這些候選產品的全部商業潛力。

對於我們的某些適應症候選產品的臨牀開發，我們可能會與合作者合作開發或獲得體外培養配套診斷測試，以確定疾病類別中可能從我們的候選藥物中獲得選擇性和有意義益處的患者亞組。例如，我們與基礎醫學(FMI)合作開發了一種用於治療CCA患者的infigratinib的配套診斷藥物，該藥物與TRUSELTIQ同時獲得FDA批准。這樣的配套診斷技術將在我們的臨牀試驗以及我們的候選產品商業化過程中使用。為了取得成功，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。FDA和類似的外國監管機構監管體外培養作為醫療設備的配套診斷，在該監管框架下，可能需要進行臨牀試驗，以證明我們可能開發的任何診斷方法的安全性和有效性，我們預計在商業化之前，這將需要單獨的監管批准或批准。

68

我們可能依賴第三方為我們的候選治療產品和可能需要此類測試的批准產品設計、開發和製造配套診斷測試。如果我們達成這樣的合作協議，我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得對這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。在開發和監管審批過程中，可能需要解決相關診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證等問題。此外，即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據似乎支持為候選產品開發伴隨診斷，在後來的臨牀試驗中產生的數據也可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們未來的合作者在開發、獲得監管批准、製造和商業化與我們的候選治療藥物和治療藥物本身類似的伴隨診斷藥物方面可能會遇到困難，包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可等問題。如果我們不能成功地為這些候選治療產品或批准的產品開發配套診斷，或者延遲開發，這些候選治療產品的開發可能會受到不利影響，這些候選治療產品可能無法獲得營銷批准，我們可能無法實現任何已經或可能獲得營銷批准的治療藥物的全部商業潛力。因此，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害。此外, 與我們簽約的診斷公司可能決定停止銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們的候選產品或產品的配套診斷測試，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得替代診斷測試的供應，用於我們候選產品或產品的開發和商業化，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們的候選治療藥物或治療藥物的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

如果獲得批准，我們作為生物製品監管的研究產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

《患者保護和平價醫療法案》經2010年《醫療保健和教育協調法案》修訂，或統稱為《ACA》，其中包括一個副標題，名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的BLA，該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控良好的臨牀試驗數據，以證明另一家公司的產品的安全性、純度和效力，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。

我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得許可，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

如果競爭對手能夠獲得涉及我們任何產品的生物仿製藥的營銷批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，這將削弱我們成功地將此類產品商業化並從銷售中獲得收入的能力。

69

NULIBRY和TRUSELTIQ是，如果我們的任何候選產品獲得批准，都將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

NULIBRY和TRUSELTIQ是，我們的任何候選產品，如果獲得批准，都將受到FDA和其他適用監管機構在製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息方面的持續監管要求和審查，包括美國聯邦和州的要求以及類似外國監管機構的要求。

製造商和製造商的工廠被要求遵守FDA和類似的外國監管機構施加的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合當前的良好製造實踐或cGMP法規。因此，我們和我們的CMO將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對任何NDA、BLA或營銷授權申請或MAA中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。此外，根據藥品供應鏈安全法，對於某些商業處方藥產品，製造商和供應鏈中涉及的其他各方也必須滿足分銷鏈要求，並建立電子、可互操作的系統，以跟蹤和追蹤產品，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。此外，包括樣品在內的處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案對聯邦一級的藥品和藥品樣本的分銷進行監管。併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。處方藥產品還必須符合美國《毒物預防包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。如果我們不能遵守審批後的法規要求, 我們可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們營銷我們產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響，我們可能會受到鉅額處罰。因此，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

我們的產品獲得的任何監管批准，以及我們的候選產品可能獲得的任何監管批准，都受到或將受到產品可用於營銷和推廣的已批准指示用途的限制，或受批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括監控產品安全性和有效性的第四階段臨牀試驗和監測。我們將被要求向FDA和類似的外國監管機構報告某些不良反應和生產問題。任何解決藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。

FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷、標籤、廣告和促銷活動，以確保產品的製造、營銷和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。我們必須遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤上的信息一致。因此，我們可能不會將我們的產品用於未經批准的適應症或用途。

70

經批准的保密協議、BLA或MAA的持有人必須提交新的或補充的申請，並獲得對經批准的產品、產品標籤或製造工藝的某些更改的批准。我們還可以被要求進行上市後臨牀試驗，以驗證我們產品在一般或特定患者亞組中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通過加速審批途徑獲得的，我們可能需要進行成功的上市後臨牀試驗，以確認我們的產品的臨牀療效。例如，TRUSELTIQ被FDA批准用於治療FGFR2融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌患者。作為加速批准的條件，我們需要進行TRUSELTIQ的驗證性試驗，以驗證臨牀療效。不成功的上市後研究或沒有進行盡職調查的此類研究可能會導致撤回上市批准。

如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良反應，或生產該產品的設施存在問題，或不同意對該產品進行促銷、營銷或貼標籤，該監管機構可對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法當局可能會採取其他措施：

發佈可能導致負面宣傳的警告或未命名信件；

實施民事或刑事處罰；

暫停或撤回監管審批；

暫停我們正在進行的任何臨牀試驗；

拒絕批准待處理的申請或對我們提交的已批准申請的補充；

對我們的運營施加限制，包括關閉我們CMO的設施；

對產品的標籤施加限制；

對產品的分銷或使用施加限制，如REMS；

扣押或扣留產品；或

他們要求召回產品。

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，阻止、限制或推遲對我們產品候選產品的監管批准，或者暫停、撤回或修改對我們產品的監管批准。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們被發現不正當地推廣我們的產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥進行促銷的聲明。特別是，雖然FDA允許傳播有關批准的產品的真實和非誤導性的信息，但贊助商不得宣傳產品用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，這些用途反映在產品的批准標籤中。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令、公司誠信協議或永久禁令，根據這些禁令，必須改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的產品促銷活動，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

71

儘管有與產品推廣相關的規定，FDA和其他監管機構仍允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷性的科學交流。我們打算從事醫學教育活動，並遵守所有適用的法律和法規指導與醫療保健提供者進行溝通。

與我們候選產品的新穎性相關的風險

我們的某些候選產品，包括我們的蛋白質治療和基因治療產品候選產品，都是新穎、複雜且難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲或以其他方式損害我們的業務。

我們的CMO用於生產我們的候選產品，包括我們的蛋白質治療和基因治療產品，其製造工藝複雜、新穎，尚未經過商業用途的驗證。多種因素已經並可能導致未來的生產中斷，包括某些製造業務受到限制，以及因應新冠肺炎疫情而導致的政府“留守”指令導致的CMO製造設施現場人員短缺、設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。

我們的幾個小分子候選產品特別複雜，在某些情況下，由於所需步驟的數量、工藝的複雜性以及末端或中間階段產品的毒性，製造起來特別困難。我們的蛋白質治療和基因治療候選產品需要比大多數小分子藥物所需的處理步驟更復雜的處理步驟。此外，與小分子不同，我們的某些候選生物產品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，成品的分析可能不足以確保產品在各批次之間保持一致或將以預期的方式運行。因此，我們的CMO必須採用多個步驟來控制製造過程，以確保過程是可重複的，並且候選產品嚴格和一致地符合該過程。製造過程中的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足，無法進行臨牀試驗或供應商業市場。我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，滿足FDA、EMA或其他適用的標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA、EMA和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們的CMO還可能在聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量保證、質量控制和製造人員方面遇到問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

我們CMO的製造工藝或設施中的任何問題都可能導致計劃的臨牀試驗延遲和成本增加，並可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的生物技術公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制更多有吸引力的開發項目。我們製造過程中的問題也可能限制我們滿足未來對任何可能獲得批准的產品的潛在市場需求的能力。

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我們的某些候選產品是基於一種新型的腺相關病毒或AAV基因治療技術，到目前為止，臨牀或監管經驗有限，這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們的某些候選產品基於基因治療技術，我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。我們不能向您保證，我們或其他基因治療公司未來遇到的與基因治療技術相關的任何開發問題不會在我們的候選產品開發中造成重大延遲或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的候選新產品的監管審批過程可能比其他更知名或經過廣泛研究的治療方式更昂貴，花費的時間也更長。此外，由於我們正在為疾病開發新的治療方法，在這些疾病中，對於新的終點和方法的臨牀經驗有限，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供具有臨牀意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。到目前為止，很少有基因治療產品獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，這使得我們很難確定我們的候選產品在美國、歐盟或其他司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢。此外，一個監管機構的批准可能不代表其他監管機構可能需要批准什麼。

對基因治療產品的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化。例如，FDA在其生物製劑評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，以就其審查向CBER提供建議。這些和其他監管審查機構、委員會和諮詢小組及其頒佈的要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療藥物的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。

FDA、美國國立衞生研究院(NIH)、美國聯邦和州一級的其他監管機構、美國國會委員會、EMA和其他外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術行業，包括基因治療和基因測試。例如，EMA倡導以風險為基礎的方法來開發基因治療產品。任何此類進一步的規定可能會推遲或阻止我們的部分或全部候選產品的商業化。例如，1999年，一名患者在使用腺病毒載體進行的基因治療臨牀試驗中死亡，後來發現，腺病毒可能會產生極端的免疫系統反應，可能危及生命。2000年1月，FDA暫停了這項試驗，並開始調查美國正在進行的69項其他基因治療試驗，其中13項需要採取補救行動。2003年，FDA暫停了涉及數百名患者的27項額外基因治療試驗，因為他們得知，在法國進行的一項臨牀試驗中，一些患者後來患上了白血病。雖然我們在候選基因治療產品組合中使用的新AAV載體已經設計和開發，以幫助減少這些副作用，但基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，過去和不同的副作用可能會出現。

美國和國外對基因治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。例如，除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，涉及重組或合成核酸分子的某些人類臨牀試驗受到機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點在NIH涉及重組或合成核酸分子的研究指南中闡述，或NIH指南。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他方式修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。

73

具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。即使我們可能不需要通過NIH為我們的候選基因治療產品提交方案進行RAC審查，我們仍將受到FDA的嚴格監管，除了政府監管機構外，我們或我們的合作者對我們候選產品進行臨牀試驗的每個機構的適用IBC和IRB，或中央IRB(如果合適)將需要審查和批准擬議的臨牀試驗。

同樣，EMA管理着歐盟的基因療法的發展，並可能發佈關於基因療法產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將我們的產品以及當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)的能力產生負面影響。

我們基於基因治療技術的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，或被公眾認為不安全，這可能會推遲或阻止它們進入臨牀試驗或監管批准，實施臨牀暫停，限制商業潛力或導致重大負面後果。

公眾的態度可能會受到這樣的説法的影響，即基因療法作為一種新技術是不安全的、不道德的或不道德的，因此，我們的候選產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，FDA近年來對基因治療候選者施加了更多的臨牀限制。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。例如，在之前的候選基因治療產品的臨牀試驗中，已經有幾個顯著的副作用，包括報告的白血病和死亡病例，在使用其他載體的其他試驗中看到。雖然已經開發了新的AAV載體來減少這些副作用，但基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因治療產品後還存在延遲的不良反應的潛在風險。

基因治療產品治療可能出現的副作用包括給藥後早期的免疫反應，這可能損害患者的健康或大大限制治療的有效性和持久性。例如，AAV基因治療的一個越來越預期的副作用是T細胞免疫反應的發展，最常見的是影響肝臟。我們的AAV基因治療候選產品或第三方正在開發的產品的任何實際或預期的負面影響都可能削弱我們繼續開發這些候選產品的能力，並對我們的前景產生不利影響。

74

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前並預計將繼續依靠第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員進行某些方面的研究、臨牀前試驗和臨牀試驗。這些第三方中的任何一方都可能終止與我們的合同關係，或無法履行其合同義務。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款與替代的第三方達成安排，或者根本不能。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研發活動的依賴減少了對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們各自的臨牀試驗按照試驗的總體研究計劃和方案以及適用的法律、法規和科學標準進行，並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。此外，FDA和類似的外國監管機構要求遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保數據和報告的結果是可信的、可重複的和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的部分或全部臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的非臨牀或臨牀試驗，或者在批准我們的營銷申請之前招募更多的患者。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。在進行臨牀試驗期間違反任何法律法規, 我們可能會受到無標題的警告信或執法行動，其中可能包括民事處罰，最高可達刑事起訴。我們還被要求登記正在進行的臨牀試驗，並在一定的時間範圍內將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們可能開發的任何候選產品的上市批准，並且我們將無法或可能推遲我們的藥物成功商業化的努力。我們的失敗或這些第三方未能遵守適用的監管要求或我們聲明的協議也可能使我們受到執法行動的影響。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准，或將我們的藥品商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

75

我們完全依賴第三方來製造我們用於商業化的產品，以及我們當前的候選產品或我們可能為臨牀前研究和臨牀試驗開發的其他候選產品。如果這些第三方不能向我們提供足夠數量的藥品，或者不能以可接受的質量水平或價格提供，我們的業務可能會受到損害。

我們目前沒有，也不打算在內部獲得為我們正在進行的臨牀試驗或我們可能進行的任何未來臨牀試驗製造藥物供應的基礎設施或能力，我們缺乏資源來生產我們批准的產品的商業規模。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商來生產我們當前的候選產品或我們可能確定用於臨牀試驗的其他候選產品，以及我們已獲得上市批准的產品的商業生產。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成試驗，但由於需要更換第三方製造商而導致正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料供應的任何重大延遲或中斷，都可能大大推遲臨牀開發和我們候選產品的潛在監管批准，這可能會損害我們的業務和運營結果。我們還主要依靠第三方製造我們批准的產品的商業供應。

我們可能無法識別第三方製造商並對其進行適當的資格鑑定，也無法與第三方製造商建立協議或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

依賴第三方採購原材料、部件和執行其製造過程所需的其他貨物，並由第三方監督其供應商；

每項製造活動依賴第三方進行法規遵從性和質量保證；

第三方可能違反制造協議的情況；

專有信息可能被盜用，包括商業祕密和專有技術；以及

第三方可能在代價高昂或給我們帶來不便的時間終止或不續訂協議。

此外，我們所有的CMO都與其他公司接洽，為這些公司供應和/或製造材料或產品，這使我們的製造商在生產此類材料和產品時面臨監管風險。我們的合同製造商用於生產我們的產品和候選產品的設施將受到FDA的審查，檢查將在我們向FDA提交保密協議或BLA後進行。我們不控制藥品和生物製品生產的生產過程，並完全依賴我們的合同生產夥伴遵守法規要求，即cGMP要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，我們將無法確保或保持對我們的產品或在這些製造設施生產的候選產品的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的產品或候選產品，或者如果任何機構在未來撤回其批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將對開發、獲得監管機構批准或營銷我們的產品以及我們的候選產品(如果獲得批准)的能力產生負面影響。

2020年3月27日，總裁·特朗普簽署了應對新冠肺炎疫情的CARE法案，使之成為法律。在整個新冠肺炎大流行期間，公眾對關鍵醫療產品的可得性和可及性一直感到擔憂，CARE法案加強了FDA在藥品短缺措施方面的現有權威。根據CARE法案，我們必須制定風險管理計劃，以確定和評估某些嚴重疾病的批准藥物供應或生產藥物或有效藥物成分的每個機構的條件所面臨的風險。風險管理計劃將在檢查期間接受FDA的審查。如果我們的市場產品供應短缺，我們的業績可能會受到實質性影響。

76

我們的產品和候選產品可能會與其他產品、候選產品和上市藥品競爭生產設施。例如，自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的三種疫苗已獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的臨牀試驗或商業產品所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲或商業供應的問題。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發、市場批准或商業化。我們目前和預期未來對他人制造我們的產品和候選產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們及時和有競爭力地將經批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們某些候選產品的藥物物質和藥品目前都是從單一來源的供應商那裏獲得的。失去這些供應商，或他們未能向我們供應藥物或藥品，可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

我們某些候選產品的藥物物質和藥物產品，包括Veratrum calforNicum或玉米百合，我們從其獲得BBP-009的環胺，是由單一來源的供應商或CMO根據開發和製造合同、服務、質量協議和採購訂單種植或製造的。我們目前沒有這些候選產品的藥物物質或藥品的任何其他供應商，儘管我們相信有其他替代供應來源可以滿足我們的臨牀和商業需求，但我們不能向您保證，尋找替代來源並與這些來源建立關係不會導致我們候選產品的開發顯著延遲。

我們對單一來源供應商的依賴使我們面臨某些風險，包括以下風險：

*我們的供應商可能會停止或減少生產或交貨，提高價格或重新談判條款；

*供應問題造成的延誤可能會損害我們的聲譽；以及

-如果我們所依賴的單一來源供應商因財務困難或破產、與監管或質量合規問題相關的問題或其他法律或聲譽問題而遭遇重大業務挑戰、中斷或失敗，我們發展業務的能力可能會受到實質性和不利的影響。

此外，我們可能無法以商業上合理的條款與替代供應商達成供應安排，或者根本無法達成供應安排。延遲開發我們的候選產品，或不得不與不同的第三方以比我們與現有供應商更優惠的條款簽訂新協議，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們所依賴的代工設施不能繼續滿足監管要求或無法滿足我們的供應需求，我們的業務將受到損害。

所有參與準備用於臨牀試驗的候選產品或用於商業銷售的產品的實體，包括我們所有候選產品和產品的現有CMO，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP或美國以外的類似法規要求生產。這些規定管理生產過程和程序，包括記錄保存，以及質量體系的實施和運行，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致污染物的引入，或導致我們的產品或候選產品的性能或穩定性發生無意中的變化。我們或第三方製造商未能遵守適用法規可能導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、暫停生產、扣押或召回候選產品或上市藥品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品或產品的臨牀或商業供應產生重大不利影響。

77

我們或我們的CMO必須及時提供支持NDA、BLA或MAA的所有必要文件，並必須遵守FDA和其他監管機構通過其設施檢查計劃執行的法規。我們的一些CMO從未生產過商業批准的藥品，因此沒有獲得必要的監管機構批准。我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與我們的產品、候選產品或其他潛在產品或相關質量體系的準備有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。雖然我們監督CMO，但我們不能控制CMO合作伙伴的製造過程，並且完全依賴CMO合作伙伴遵守法規要求。如果這些設施沒有通過批准前的工廠檢查，則可能不會批准適用產品候選的監管批准，或者可能會大幅推遲，直到任何違規行為得到糾正，達到監管當局滿意的程度為止。

監管當局還可以在批准銷售產品後的任何時間對我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，另一家替代製造商將需要通過保密協議、BLA補充或MAA變更或同等的外國監管申請獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的產品或候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。相應地，, 更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們產生更高的成本，並可能導致臨牀試驗、監管提交、所需批准或我們的產品或候選產品的商業化延遲或終止。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

78

與第三方的合作關係可能會導致我們花費大量資源，並在沒有財務回報保證的情況下招致大量業務風險。

我們預計將依靠戰略協作來營銷和商業化我們現有的產品和候選產品。例如，Eidos與Alexion Pharma國際運營無限公司或Alexion簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們依賴Alexion在日本進行acoramidis的臨牀開發和商業化，而QED已與Helsinn Healthcare S.A.和Helsinn Treateutics(U.S.)，Inc.簽訂了許可和合作協議，我們統稱為Helsinn，根據該協議，QED向Helsinn授予獨家許可，以開發、製造和商業化QED的產品候選產品infigratinib，在腫瘤學和除軟骨發育不全或任何其他骨骼發育不良以外的所有其他適應症方面，在全球範圍內(人民醫院Republic of China)香港和澳門，QED已經在哪些地區與LianBio達成合作關係)。此外，我們可能會更多地依賴戰略合作來研發其他候選產品，我們可能會通過與製藥和生物技術公司的戰略合作伙伴關係銷售或許可其他產品供應。

如果我們在產品開發的早期階段進行研發合作，成功將在一定程度上取決於研究合作者的表現。我們不會直接控制研究合作者投入到與候選產品相關的活動上的資源的數量或時間。研究合作者可能沒有為我們的研發計劃投入足夠的資源。如果任何研究合作者未能投入足夠的資源，與合作相關的臨牀前或臨牀開發計劃可能會被推遲或終止。此外，合作者可以優先開發現有或其他開發階段的產品或替代技術，而不是與我們合作開發的產品或替代技術。最後，如果我們未能向協作者支付所需的里程碑或特許權使用費，或未能遵守與其達成的協議中的其他義務，則協作者可能有權終止或停止履行這些協議。

建立戰略合作是困難和耗時的。我們與潛在合作者的討論可能不會導致以有利的條件建立合作關係，如果有的話。潛在的合作者可能會根據他們對我們的財務、法規或知識產權狀況的評估來拒絕合作。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。即使我們成功地建立了合作關係，這些關係也可能永遠不會導致候選產品的成功開發或商業化，也不會產生銷售收入。在我們達成合作安排的程度上，相關產品的收入可能會低於我們直接營銷和銷售此類產品的收入。這樣的協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供合作的跡象，以及對於任何未來的候選產品，這樣的合作是否會比與我們的合作更具吸引力。

管理我們與協作者的關係需要：

我們的管理團隊付出了大量的時間和精力；

協調我們的營銷和研發計劃與我們合作者的營銷和研發優先事項；以及

有效地將我們的資源分配給多個項目。

如果我們不能在未來以對我們有利的條款建立或維持這種戰略合作，我們的研發努力和創造收入的潛力可能會受到限制。

我們是其他合作、許可和其他類似安排的締約方，並可能尋求加入其他合作、許可和其他類似安排，在維持現有安排或加入新安排方面可能無法成功，即使我們是締約方，我們也可能無法實現此類關係的好處。

我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作面臨許多風險，其中可能包括以下風險：

協作者在確定他們將應用於協作的努力和資源方面可能有很大的自由裁量權；

79

*合作者不得對我們的候選產品或產品進行開發和商業化，或者可以根據臨牀試驗結果、由於他們收購競爭產品或內部開發競爭產品而導致其戰略重點的變化、資金的可用性或其他外部因素，如轉移資源或創造競爭優先事項的業務合併，選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；

*合作者可以推遲臨牀試驗，為開發計劃提供足夠的資金，停止臨牀試驗，放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新配方的候選產品進行臨牀測試；

合作伙伴可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或候選產品競爭的產品；

*對一種或多種產品擁有營銷、製造和分銷權利的合作者可能沒有投入足夠的資源進行這些活動，或者在開展這些活動時表現不令人滿意；

我們可以向我們的合作者授予獨家權利，阻止我們與其他人合作；

*合作者可能沒有正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的知識產權或專有信息，從而導致實際或威脅的訴訟，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效或使我們面臨潛在的責任；

我們與合作伙伴之間可能發生糾紛，導致我們當前或未來候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或導致昂貴的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源；

合作可能被終止，這可能會導致需要額外的資金來進一步開發或商業化適用的當前或未來產品或候選產品；

*合作者可能擁有或共同擁有涵蓋我們與他們合作產生的產品的知識產權，在這種情況下，我們將沒有開發或商業化此類知識產權的專有權；

*在根據我們的合作開發的任何知識產權的所有權方面可能會出現爭議；以及

*合作者的銷售和營銷活動或其他操作可能不符合適用法律，從而導致民事或刑事訴訟。

此外，由於開發或商業化產品或候選產品所需的資本成本或製造限制，我們可能會尋求就我們的產品或候選產品的開發或商業化達成更多合作、合資企業、許可和其他類似安排。我們為我們的產品或候選產品建立此類合作的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不足，我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。此外，任何未來的協作協議都可能限制我們與潛在的合作者簽訂其他協議。我們不能肯定，在戰略交易或許可證之後，我們將獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或批准的產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

80

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。我們未來的任何合作終止，或與我們的候選產品相關的合作的任何延遲，都可能推遲我們的產品和候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的產品(包括NULIBRY和TRUSELTIQ)以及候選產品(包括Acoramidis、BBP-631、Enlaret和任何候選KRAS抑制劑)獲得並維護足夠的知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品或候選產品，我們成功將我們的產品或候選產品商業化的能力可能會受到損害。

與其他製藥和生物製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力就我們的產品、候選產品和技術獲得並維護我們可能與其他人單獨和共同擁有的知識產權，特別是美國和其他國家的專利。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的產品和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。

獲得和執行製藥和生物製藥專利是昂貴、耗時和複雜的，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請，或維護、執行和許可任何可能從此類專利申請中發佈的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們可能沒有權利控制專利申請的準備、提交和起訴，或者維護授權給第三方的專利的權利。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律、技術和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。此外，我們可能不知道可能與我們的產品和候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出我們的專利或未決專利申請中所聲稱的發明的，還是第一個為此類發明申請專利保護的。此外，專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史決定，並可能涉及其他因素，如專家意見。我們對這些問題的分析，包括解釋專利或待定申請中權利要求的相關性或範圍，確定此類權利要求對我們的專有技術、產品或候選產品的適用性，預測第三方待定專利申請是否會提出相關範圍的權利要求，以及確定我們認為相關的任何美國或國外專利的到期日期，可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品和產品的能力產生負面影響。我們並不總是對第三方未決的專利申請和專利進行獨立審查。因此，簽發、範圍、有效期, 我們專利權的可執行性和商業價值具有高度的不確定性。我們正在處理的和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的產品和候選產品的全部或部分，或者有效地阻止其他公司將競爭產品商業化。即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權的方式開發類似或替代的候選產品來繞過我們的專利。

81

我們執行專利權的能力還取決於我們檢測侵權行為的能力。可能很難檢測到不宣傳與其產品和服務相關的組件或方法的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品或服務侵權的證據。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。如果我們為了保護或強制執行我們的專利而提起訴訟，或者對第三方索賠提起訴訟，這樣的訴訟將代價高昂，並將轉移我們管理層和技術人員的注意力。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。

此外，我們可能會將現有技術的第三方預發行提交給美國專利商標局或美國專利商標局，或參與反對、派生、複審、各方間審查、授權後審查或挑戰我們的專利權或他人專利權的幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的產品或候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化產品以及當前或未來的候選產品。

此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用或商業化與我們類似或相同的產品或候選產品的能力，或限制我們的產品或候選產品的專利保護期限。鑑於新產品和候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類產品或候選產品的專利可能在此類產品或候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們類似或相同的藥物商業化。

此外，我們的知識產權可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，導致我們某些專利權和技術的研究部分是由美國政府資助的。因此，政府對這些專利權和技術擁有一定的權利，包括進行權。當用政府資金開發新技術時，政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權政府使用該發明或讓其他人代表政府使用該發明的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的信息，並行使使用或允許第三方使用我們的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為必須採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府或任何第三方對其保留權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

82

我們開發和商業化我們的產品和候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可的條款和條件，而我們的某些產品和候選產品的專利保護、起訴和強制執行可能取決於我們的許可方。

我們目前依賴於來自第三方的某些知識產權和專有技術的許可，這些許可對開發我們的專有技術非常重要或必要，包括與我們的產品和候選產品相關的技術。這些許可證以及我們未來可能簽訂的其他許可證可能不會提供在所有相關使用領域或我們希望在未來開發或商業化技術、產品和候選產品的所有地區使用此類知識產權和專有技術的足夠權利。我們的開發計劃或商業產品可能需要的其他第三方專有技術或知識產權的許可可能不會在未來提供，或者可能不會以商業合理的條款提供。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的專有技術或候選產品，或者開發或許可替代技術，這在技術或商業基礎上可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法在我們沒有根據此類許可證獲得權利的使用領域和地區開發和商業化技術、產品和候選產品，這可能會嚴重損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交、起訴和執行，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。此外，我們與許可人的一些協議要求我們在執行專利權之前獲得許可人的同意，而我們的許可人可能拒絕或可能不及時提供這種同意。因此，我們不能確定我們的許可人或合作者是否會以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護、執行和捍衞此類知識產權，包括採取合理措施保護專有技術和商業祕密的機密性，或為我們的任何產品和候選產品支付與知識產權註冊相關的所有適用的起訴和維護費。我們也不能確定我們的許可人是否按照適用的法律法規起草或起訴了授權給我們的專利和專利申請，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。這可能會導致我們失去許可中的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化產品和候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來的產品銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在我們成功開發和商業化的經批准的產品或候選產品中使用的技術和知識產權。因此，即使我們已經開發了兩種批准的產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。此外，我們可能尋求從我們的許可方獲得更多許可，在獲得此類許可時，我們可能會同意以對許可方更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意允許第三方(可能包括我們的競爭對手)獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

83

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者這些協議被終止，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。

我們是各種協議的締約方，我們依賴這些協議來運營我們的業務，我們使用當前許可的知識產權或未來將獲得許可的知識產權的權利正在或將受到這些協議條款的延續和遵守的約束。例如，我們是與利蘭·斯坦福初級大學或斯坦福大學董事會簽訂的獨家許可協議的一方，可能需要從其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研發活動，從而允許acoramidis或我們可能確定和追求的任何其他候選產品的商業化。我們與斯坦福大學的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將把各種開發、勤奮、商業化和其他義務強加給我們。特別是，根據我們與斯坦福大學的許可協議，我們必須在商業上做出合理努力，從事與許可產品有關的各種開發和商業化活動，並且必須滿足特定的里程碑和版税支付義務。我們也是與諾華國際製藥有限公司簽署的infigratinib許可協議的一方，根據該協議，我們必須使用商業上合理的努力來開發infigratinib，並在美國和歐盟獲得監管部門對至少一種含有infigratinib的治療產品的批准並將其商業化。我們於2021年5月在美國獲得了TRUSELTIQ的監管批准。

儘管我們做出了努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了此類許可協議下的義務，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。例如，如果我們與斯坦福大學的許可協議終止，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門的批准，並將與acoramidis相同的產品推向市場，我們可能被要求停止acoramidis的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，根據許可協議，可能會產生關於知識產權的爭端，包括：

根據許可協議授予的權利的範圍以及其他與解釋有關的問題；

我們的產品候選、技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

-根據我們的合作發展關係，對專利和其他權利進行再許可；

我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

我們的許可人和我們以及我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及

專利技術的發明優先。

此外，我們的許可協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

84

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。在美國國內和國外，有大量的訴訟涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，包括法院的專利侵權訴訟，以及幹擾、反對和各方間美國專利商標局和相應的外國專利局的複審程序。在我們正在尋求開發候選者並已批准產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，Acoramidis、infigratinib、BBP-631、Enlaret、任何KRAS抑制劑候選藥物或我們可能確定的其他候選產品可能受到第三方專利權侵犯的索賠的風險增加。

其他第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的產品或候選產品相關的其他第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的產品或候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的產品或候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該產品或候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或直到該等專利到期。

同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用產品或候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者它可能是非排他性的，這可能導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的產品或候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

85

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品或候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其最早的美國非臨時或國際專利申請提交日起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的產品或候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到產品或新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類產品或候選產品的專利可能會在此類產品或候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們不能根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和根據類似法律在外國獲得或在適用情況下保持專利期限延長或非專利獨佔，從而可能延長我們產品或候選產品的營銷獨家期限，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA批准我們的產品或候選產品上市的時間、期限和細節，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，涵蓋每種此類產品或候選產品或其使用的一項美國專利可能有資格獲得最長五年的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。然而，我們可能不會在美國或任何其他國家/地區獲得延長專利期的許可，例如，由於在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。此外，政府當局提供的延期期限以及在任何此類延期期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。

如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何這種延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後更快地獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，我們有可能不會根據《哈奇-瓦克斯曼法案》為涵蓋某一候選產品的美國專利獲得專利期延長，即使該專利有資格獲得專利期延長，或者如果我們獲得了這樣的延長，其期限可能比我們尋求的更短。此外，對於我們許可的某些專利，我們無權控制起訴，包括根據《哈奇-瓦克斯曼法案》向美國專利商標局提出延長專利期的申請。因此，如果我們的一項許可專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得專利期延長，我們可能無法控制是否提交了獲得專利期延長的申請或從美國專利商標局獲得了延長專利期的申請。

此外，還有關於專利的詳細規則和要求，這些專利可能會提交給FDA，以便在已批准的具有治療等效性評價的藥物產品或橙色手冊中列出。我們可能無法獲得涵蓋我們的候選產品的專利，這些候選產品包含一項或多項滿足橙皮書中上市要求的權利要求。即使我們提交了一項專利在橙皮書中上市，FDA可能會拒絕列出該專利，或者仿製藥製造商可能會對上市提出質疑。如果涉及我們批准的產品之一的專利沒有列在Orange Book中，仿製藥製造商不必提前通知我們向FDA提交的任何簡化新藥申請或ANDA，以獲得銷售此類產品的仿製版本的許可。

86

根據我們產品上市批准的時間和細節，FDA和其他適用的監管機構可能會授予某些非專利排他性。例如，TRUSELTIQ和NULIBRY都被授予了為期五年的新化學實體獨家經營權。但是，我們可能無法確保或維持我們產品的額外非專利專有權，或維持任何非專利專有權。同樣，儘管我們打算為我們正在開發的候選產品尋求新的化學實體排他性，並可能尋求其他排他性，但我們可能無法成功做到這一點。此外，如果授予這些非專利專有權，這些專有權是有限的，其他公司可能會比我們預期的更早提交營銷申請並獲得批准。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務將受到損害。

我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議，在一定程度上保護我們的機密專有信息。這些協議旨在保護我們的專有信息。然而，我們不能確定已經與所有相關方簽訂了此類協議，我們也不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。例如，這些各方中的任何一方都可能違反協議並披露包括商業祕密在內的專有信息，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。我們還試圖通過維護我們的房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全來維護我們機密專有信息的完整性和機密性，但這些安全措施可能會被破壞。如果我們的任何機密專有信息由競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。

未經授權的各方還可能試圖複製或反向工程我們的產品或候選產品的某些我們認為是專有的方面。如果發生這種未經授權的使用，我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。隨着時間的推移，商業祕密還將通過獨立開發、發表期刊文章以及將具有藝術技能的人員從一家公司轉移到另一家公司或從學術界轉移到行業科學職位的方式在行業內傳播。儘管我們與第三方達成的協議通常會限制我們的顧問、員工、合作者、許可人、供應商、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，但我們的協議可能包含某些有限的發佈權。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。儘管採取了上述合同和其他安全預防措施，但共享商業祕密的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或使用違反這些協議的風險。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景都將受到損害。

87

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊商標或商號，包括NULIBRY和TRUSELTIQ，可能會受到挑戰、侵權、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中的潛在合作者或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們執行或保護與商標、商業名稱、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或其他知識產權。如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的一個或多個產品或候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們產品或候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括新穎性、不可見性、書面描述或啟用。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，或者根本不向我們提供許可，或者如果提供了非獨家許可，而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、幹預或派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集繼續臨牀試驗、繼續研究計劃所需資金的能力產生實質性的不利影響, 從第三方獲得必要的技術許可，建立開發合作伙伴關係，幫助我們將候選產品推向市場，或成功地將我們批准的產品商業化。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

88

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們與員工的協議和我們的人事政策規定，個人在為我們提供服務的過程中構思的任何發明都將是我們的專有財產。雖然我們的政策是讓所有這些個人簽訂這些協議，但我們可能不會在任何情況下獲得這些協議，與我們有這些協議的個人可能不遵守他們的條款。知識產權的轉讓不能在發明創造時自動進行，儘管有這種協議，這種發明也可能被轉讓給第三方。在未經授權使用或披露我們的商業祕密或專有信息的情況下，即使獲得這些協議，也可能無法提供有意義的保護，特別是對我們的商業祕密或其他機密信息。

我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們或我們的許可人可能因參與開發我們的產品和候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些或其他挑戰庫存或我們或我們的許可人對我們擁有的或授權內的專利、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可方未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果在法庭上受到挑戰，涉及我們產品和候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起訴訟，要求強制執行涵蓋我們的一個或多個產品或候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋相關產品或候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括新穎性、不可見性、書面描述或啟用。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、贈款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的產品或候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們的產品或候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

89

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。然而，我們不能保證我們的許可方有類似的系統和程序來支付此類費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來糾正。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家對我們的產品和候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，也可以向我們擁有專利保護的地區出口侵權產品，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術和醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

90

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，最先提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》，美國過渡到第一發明人申請專利制度，即假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論所要求的發明是否是第三方最先發明的。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的產品或候選產品有關的任何專利申請或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明的人。

美國發明法還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在聯邦地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，如果第三方在聯邦地區法院的訴訟中首先以被告的身份提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有或許可的專利申請的起訴以及我們擁有或許可的已發行專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

91

與商業化相關的風險

NULIBRY、TRUSELTIQ和我們的候選產品如果獲得批准，可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

NULIBRY、TRUSELTIQ和我們的候選產品的商業成功，如果獲得批准，將取決於他們被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的市場程度。NULIBRY、TRUSELTIQ和我們的候選產品，如果獲得批准，可能仍無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果NULIBRY、TRUSELTIQ和我們可能開發的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場對它們的接受程度將取決於許多因素，包括：

在關鍵臨牀試驗中證明並在同行評議期刊上發表的此類產品或候選產品的有效性和安全性；

與替代療法，包括任何類似的非專利療法相比，潛在的和可察覺的優勢；

*能夠以具有競爭力的價格提供這些產品出售；

*有能力提供適當的患者准入計劃，如自付援助；

與替代療法相比，給藥和給藥的便利性和簡便性；

該產品或候選產品獲得FDA或類似監管機構批准的臨牀適應症；

符合FDA或其他類似外國監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品經批准的標籤中包含的任何限制、禁忌或警告；

對產品如何分銷的限制；

競爭產品投放市場的時機；

關於這些產品或競爭產品和治療方法的宣傳；

有實力的營銷和分銷支持；

為沒有保險或保險不足的患者提供有利的第三方保險和足夠的補償或其他援助；以及

任何副作用或不良反應的流行率和嚴重程度。

醫療產品的銷售還取決於醫生開出治療處方的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的治療相比是安全的、治療有效的和具有成本效益的。如果NULIBRY、TRUSELTIQ或我們開發的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。

92

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷NULIBRY、TRUSELTIQ或我們可能開發的任何候選產品，如果這些產品或候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。

我們目前正在建立銷售或營銷基礎設施，在醫藥產品的銷售、營銷或分銷方面幾乎沒有經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須繼續發展銷售和營銷組織，或將這些職能外包給第三方。在未來，我們可能會選擇擴大我們的重點銷售、營銷和商業支持基礎設施，以營銷和銷售我們的產品。我們也可以選擇與第三方建立合作或戰略夥伴關係，以參與特定產品或候選產品、標誌或地理區域(包括美國以外的區域)的商業化活動，就像我們在TRUSELTIQ事件中對Helsinn所做的那樣，儘管不能保證我們將來能夠達成類似的安排，即使我們的意圖是這樣做。

建立我們自己的商業能力和與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員或報銷專員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位商業化人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將任何經批准的產品商業化的因素包括：

無法招聘和留住足夠數量的有效銷售、營銷、報銷、客户服務、醫療事務和其他支持人員；

*銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出任何未來批准的產品；

*報銷專業人員無法就處方獲取、報銷和付款人的其他承兑安排進行談判；

*無法以足夠的價格點為產品定價，以確保足夠和有吸引力的盈利水平；

受限或封閉的分銷渠道，使我們的產品難以向部分患者羣體分銷；

-缺乏銷售人員提供的補充產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及

與創建獨立的商業化組織相關的不可預見的成本和開支。

如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷、商業支持和分銷服務，我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們內部開發的任何產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成將我們的產品商業化的安排，或者可能無法以對我們或他們有利的條款這樣做。我們可能對此類第三方几乎沒有控制權，任何第三方可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品，或者可能因不遵守有關處方藥產品銷售和推廣的監管要求和限制(包括限制標籤外促銷的要求和限制)而使我們面臨法律和監管風險。如果我們不繼續成功地建立我們的商業化能力，無論是我們自己還是與第三方合作，如果我們的候選產品獲得批准，我們將不會成功地將其商業化。

93

新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。我們的產品和候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。在美國，最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個批准的產品上的投資的能力。見標題為“企業-政府監管-承保範圍和補償.”

我們能否成功地將我們批准的產品商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起基因治療產品等治療是至關重要的。如果獲得批准，我們可能確定的這些產品或候選產品或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們的候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果沒有保險和足夠的補償，或者只有有限的水平，我們可能無法成功地將我們的產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

94

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，產品的承保和報銷水平因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲批報銷。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。新藥的臨時報銷水平(如果適用), 也可能不足以支付我們的成本，也可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏獲得我們批准的產品的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集批准產品商業化所需的資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。我們無法迅速獲得承保範圍和有利可圖的報銷率，第三方付款人對我們批准的產品可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生重大不利影響。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為了獲得報銷，醫生可能需要證明，與標準護理藥物相比，患者使用我們的產品具有更好的治療結果，包括價格較低的標準護理藥物的仿製藥。我們認為，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們在產品銷售方面遇到了定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

此外，我們可能會開發與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試。例如，我們與FMI合作開發了一種配套診斷產品FoundationOne CDX，用於可能受益於TRUSELTIQ治療的CCA患者的FGFR2融合/重排。我們或我們的合作者可能被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，一旦獲得批准，除了我們為我們的候選產品尋求的保險和報銷之外。即使我們獲得監管部門對此類伴隨診斷的批准或許可，由於適用於我們的產品或候選產品的相同原因，我們是否有能力獲得保險和足夠的補償仍存在重大不確定性。聯邦醫療保險報銷方法，無論是根據A部分、B部分或臨牀實驗室費用表，可能會不時修改，我們無法預測這些方法的任何更改將對我們獲得批准的任何產品或產品候選或伴隨診斷產生什麼影響。對於我們開發並獲得監管批准的配套診斷測試，我們無法迅速從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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如果我們不遵守醫保法，我們可能面臨鉅額處罰，我們的業務、運營和財務狀況可能會受到不利影響。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和開出藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人和客户的安排可能使製藥商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制此類公司銷售、營銷和分銷藥品的業務或財務安排和關係。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的所有權、定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。見標題為“企業-政府監管-其他監管事項.”

由於這些法律的廣度，以及法定例外情況和現有監管安全港的狹窄，我們的一些商業活動，包括以股票或股票期權向醫生支付薪酬，儘管努力遵守，但仍可能受到一項或多項此類法律的挑戰。此外，FDA或外國監管機構可能不同意我們減輕了臨牀試驗中因向研究人員或機構提供的付款或股權而產生的任何偏見風險，這可能會限制監管機構接受這些臨牀試驗數據以支持營銷申請。此外，確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、返還、罰款、被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、達成誠信和監督協議以解決違規指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外, 我們在美國以外的任何候選產品的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

96

接受公司資金支持的第三方患者援助計劃已成為政府和監管機構加強審查的對象。政府執法機構對製藥公司的產品和患者援助計劃表現出越來越大的興趣，包括報銷支持服務，對這些計劃的一些調查已導致重大的民事和刑事和解。美國政府已經制定了指導方針，建議製藥商向向醫療保險患者提供共同支付援助的慈善組織捐款是合法的，前提是這些組織是真正的慈善機構，完全獨立於製造商，不受制造商控制，根據一致的財務標準以先到先得的方式向申請者提供援助，並且不將援助與捐贈者的產品的使用掛鈎。然而，對患者援助項目的捐贈受到了一些負面宣傳，併成為政府多項執法行動的對象，原因是有指控稱，這些捐款被用來推廣品牌藥品，而不是其他成本較低的替代產品。具體地説，近年來，根據各種聯邦和州法律，政府對其患者援助計劃的合法性提出了質疑，導致了多項和解。我們可能會向獨立的慈善基金會提供贈款，幫助經濟上有困難的患者履行保費、共同支付和共同保險的義務。如果我們選擇這樣做，如果我們或我們的供應商或捐贈接受者被認為在這些計劃的運作中未能遵守相關的法律、法規或不斷變化的政府指導，我們可能會受到損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事處罰。, 或行政處罰或執法行動。我們不能確保我們的合規控制、政策和程序足以防止我們的員工、業務合作伙伴或供應商的行為違反我們所在司法管轄區的法律或法規。無論我們是否遵守了法律，政府的調查都可能影響我們的商業行為，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，增加我們的費用，並減少為需要幫助的患者提供基礎支持的可能性。此外，保險公司有關自付優惠券政策的改變和/或新立法或監管行動的引入和頒佈可能會限制或以其他方式負面影響這些患者支持計劃，這可能會導致更少的患者使用受影響的產品，從而可能對我們的銷售、業務和財務狀況產生實質性的不利影響。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，而且現任美國總統政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但現任美國總統政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。我們無法預測這一規則的實施和任何進一步的變化將如何影響我們的業務。

不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和法規)的約束。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外，我們可能從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，HIPAA經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)修訂。根據事實和情況，如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰。

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加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。此外，加州選民於2020年11月3日通過了一項新的隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA。CPRA將增加與個人信息有關的義務，這些義務定於2023年1月1日生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。雖然立法和擬議的法規包括CCPA和CPRA包含受HIPAA約束的活動的例外情況，但我們還不能確定CCPA、CPRA或其他此類未來法律、法規和標準可能對我們的業務產生的影響。CCPA、CPRA和其他司法管轄區可能採用的其他類似法律、法規和標準的實施存在不確定性，這表明我們的業務容易受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲取的臨牀試驗受試者、員工和其他個人的個人信息, 以及與我們共享此信息的提供商，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

此外，一些觀察人士指出，CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。在美國，我們已經目睹了州一級的重大發展。例如，2021年3月2日，弗吉尼亞州頒佈了消費者數據保護法(CDPA)，2021年7月8日，科羅拉多州州長簽署了科羅拉多州隱私法(CPA)，使之成為法律。CDPA和CPA都將於2023年1月1日生效。雖然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的許多相似的概念，但在範圍、適用和執法方面也有幾個關鍵的差異，這些法律將改變受監管企業的運營做法。新法律將影響受監管的企業收集和處理個人敏感數據、進行數據保護評估、將個人數據轉移到附屬公司以及迴應消費者權利請求的方式。

其他一些州也提出了新的隱私法，其中一些類似於上述最近通過的法律。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。

最近和新興的州隱私法律、法規和標準的實施存在不確定性，這些法律、法規和標準可能會在其他司法管轄區採用，這表明我們的業務容易受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得個人信息的臨牀試驗受試者、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

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歐洲的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

如果我們決定進行額外的臨牀試驗或繼續在歐盟招募受試者參加我們正在進行的或未來的臨牀試驗，我們可能會受到額外的隱私限制。歐盟個人健康數據的收集和使用受《一般數據保護條例2016/679》(簡稱GDPR)的規定管轄。GDPR對與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、向國家數據保護主管部門通知數據處理義務以及個人數據的安全和保密提出了幾項要求。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則。不遵守GDPR的要求以及歐洲聯盟成員國的相關國家數據保護法可能會導致罰款和其他行政處罰。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，並對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款。GDPR法規可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守這些和/或新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生不利影響。

旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何未來候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售獲得批准的產品的能力。法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。見標題為“企業-政府監管--當前和未來的立法.”

此外，2019年頒佈了《創造和恢復平等獲取同等樣品法》，要求經批准的NDA和BLA的贊助商以商業上合理的、基於市場的條款向開發仿製藥和生物相似生物製品的實體提供足夠數量的產品樣品。該法律確立了一項私人訴權，允許開發商起訴拒絕向他們出售支持其申請所需的產品樣本的應用程序持有者。如果根據這項法律，我們被要求提供產品樣本或分配額外資源來回應此類請求或任何法律挑戰，我們的業務可能會受到不利影響。

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在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦一級，包括前政府2020財年預算在內，包含了進一步的藥品價格控制措施，以允許聯邦醫療保險D部分計劃談判聯邦醫療保險B部分下某些藥物的價格，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，並取消低收入患者仿製藥的成本分擔。此外，特朗普政府發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的《藍圖》，其中包含了增加製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。到目前為止，美國衞生與公眾服務部已經實施了其中的幾項規定。2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權。此外，在2020年11月20日，HHS敲定了一項規定，直接或通過藥房福利經理，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商的降價避風港保護, 除非法律規定降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。儘管其中一些措施和其他擬議的措施需要通過額外的立法獲得授權才能生效，但目前尚不清楚拜登政府是否會挑戰、推翻、撤銷或以其他方式修改最近的這些行政和行政行動。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出旨在控制或降低醫療成本的立法和監管提案。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們批准的產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

滿足對我們產品的需求；

我們有能力接受或設定我們認為對我們的產品公平的價格；

提高我們創造收入、實現或保持盈利的能力；

我們須繳交的税額；以及

資金的可獲得性。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致進一步削減聯邦醫療保險和其他醫療保健資金，更嚴格的覆蓋標準，更低的報銷，以及新的支付方法。這可能會降低我們收到的任何經批准的產品的價格。任何拒絕承保或減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷都可能導致類似的拒絕或減少私人支付者的付款，這可能會阻止我們能夠創造足夠的收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

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最近的聯邦立法和州和地方政府採取的行動可能會允許將藥品從外國重新進口到美國，包括那些藥品銷售價格低於美國的外國，這可能會對我們的經營業績產生實質性的不利影響。

我們可能會在美國面臨我們的產品的競爭，如果獲得批准，我們的候選產品可能會面臨來自外國的療法的競爭，這些療法已經對藥品實施了價格控制。在美國，《聯邦醫療保險現代化法案》包含的條款可能會改變美國的進口法，並擴大藥劑師和批發商從加拿大進口經批准的藥物和競爭產品的廉價版本的能力，因為加拿大有政府的價格管制。美國進口法的這些變化不會生效，除非HHS部長證明這些變化不會對公眾的健康和安全構成額外風險，並將顯著降低消費者的產品成本。此外，MMA規定，美國進口法的這些變化不會生效，除非HHS部長證明這些變化不會對公眾的健康和安全構成額外風險，並將顯著降低消費者的產品成本。2020年9月23日，HHS部長向國會做出了這樣的認證，2020年10月1日，FDA發佈了一項最終規則，允許從加拿大進口某些處方藥。根據最終規則，各州和印第安人部落，以及在未來某些情況下，藥劑師和批發商可以向FDA提交進口計劃提案，供其審查和授權。自2020年11月23日最終規則發佈以來，幾個行業團體向美國哥倫比亞特區地區法院提起聯邦訴訟，要求獲得禁令救濟，以阻止該規則的實施。此外，加拿大當局已經通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。2020年9月25日, CMS表示，根據這一規則，各州進口的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。另外，FDA還發布了一份最終指導文件，概述了製造商為FDA批准的藥物獲得額外的國家藥品代碼(NDC)的途徑，該藥物最初打算在外國銷售，並被授權在該外國銷售。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。目前尚不清楚最終規則和指導意見對監管和市場的影響。毒品重新進口的支持者可能會試圖通過立法，在某些情況下直接允許再次進口。如果立法或法規允許重新進口藥物，可能會降低我們可能開發的任何產品的價格，並對我們未來的收入和盈利前景產生不利影響。我們將繼續關注事態發展及其對我們業務的潛在影響。

在技術和科學快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手有可能在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法，這可能會對我們成功營銷或商業化我們批准的產品或我們可能開發的任何候選產品的能力產生負面影響，並最終損害我們的財務狀況。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們可能會在未來尋求開發或商業化的任何候選產品方面面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

目前有一些大型製藥和生物技術公司正在開發產品並將其商業化，用於治療我們的四大核心價值驅動因素正在追求的適應症，包括但不限於：TTR四聚體穩定劑他法米迪(目前由輝瑞公司銷售，名稱為VynDamax和Vyndaqel)，阿科拉米的競爭對手；伏索瑞肽，一種CNP類似物，用於治療軟骨發育不全的低劑量infigratinib的潛在競爭對手；crinecerfont，CRF1受體拮抗劑，BBP-631的競爭對手；以及Natpara，一種甲狀旁腺激素，警示的競爭對手。如果這些或其他競爭對手，包括我們其他產品和候選產品的競爭對手，在我們之前獲得FDA批准，我們的候選產品將不會是市場上第一個治療藥物，我們的市場份額可能會受到限制。除了來自針對我們目標適應症的其他公司的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭。

101

我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與他們的戰略合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。此外，目前批准的產品可能被發現應用於治療我們的目標疾病適應症或類似適應症，這可能使此類產品與我們的產品或候選產品相比具有顯著的監管和市場時機優勢。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，並可能因我們的目標而從FDA獲得孤立的產品獨家經營權，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的產品或技術可能會使我們的產品不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手營銷產品。

此外，我們可能面臨與我們的競爭對手的產品相關的專利的範圍、所有權、有效性和/或可執行性的訴訟或其他訴訟，我們的競爭對手可能會指控我們的產品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。見“與我們的知識產權相關的風險”。

如果我們的產品或候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。我們成功識別患者並獲得可觀市場份額的能力將是我們實現盈利和增長所必需的。

我們專注於孟德爾疾病和基因驅動癌症的治療研究和產品開發，其中許多是罕見或孤立的適應症。我們對受我們的目標疾病適應症影響並有可能從我們的候選產品治療中受益的個人數量的預測都是基於我們的信念和估計。這些估計是從包括科學文獻在內的各種來源得出的，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段，我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。此外，我們的產品或候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或可能無法接受我們的產品或候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們在我們的關鍵價值驅動計劃中為我們批准的產品和正在開發的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在目標人羣很少，即使我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。此外，市場份額可能會受到包括Vyndamax(他法米迪斯)和Vyndaqel(他法米迪斯葡胺)在內的其他療法的可獲得性的限制，輝瑞公司已獲準在美國和日本(僅Vyndaqel)用於治療ATTR-CM。因此，即使獲得批准，Acoramidis也不會是市場上第一種治療ATTR-CM的藥物，其市場份額和創收潛力可能會受到限制。

102

與我們的商業和工業有關的風險

新冠肺炎疫情可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

持續不斷的新冠肺炎疫情對全球健康和經濟環境產生了巨大影響，包括數以百萬計的確診病例和死亡、企業放緩或關閉、勞動力短缺、供應鏈挑戰、政府要求變化、監管挑戰、通脹壓力和市場波動。儘管到目前為止，我們已設法繼續我們的大部分業務，但我們不能預測未來的事態發展，也不能保證這一全球大流行病，包括其經濟影響，不會對我們的業務、業務結果和財務狀況產生重大不利影響。新冠肺炎對我們的影響程度將取決於多種因素和未來的事態發展，這些因素和未來事態發展具有很高的不確定性，也無法充滿信心地預測，包括疫情的持續時間、範圍和嚴重程度，美國和其他國家實施旅行限制和社會距離的持續時間和程度，企業關閉或其他商業中斷，包括供應鏈中斷和勞動力短缺，以及美國和其他國家為遏制和治療新冠肺炎採取的行動的有效性，包括全球疫苗接種工作。

全球為應對新冠肺炎疫情而採取的公共衞生行動，包括隔離、呆在家裏、行政命令和類似的政府命令以及醫療資源的優先順序，已經並可能繼續對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。由於這些公共衞生行動，我們已經並將繼續經歷並可能在未來經歷嚴重影響我們的業務、臨牀試驗和臨牀前研究以及運營的中斷，包括：

由於持續的新冠肺炎大流行，我們的業務、運營結果以及臨牀前和臨牀開發流程已經並可能繼續受到負面影響，包括監管機構繼續確保及時審查和批准申請的能力。例如，截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保在新冠肺炎大流行期間根據其用户費用績效目標對醫療產品申請進行及時審查；然而，美國食品和藥物管理局可能無法繼續目前的速度，批准時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或臨牀地點檢查的情況，以及由於新冠肺炎大流行和旅行限制，食品和藥物管理局無法在審查期間完成此類必要的檢查。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

在當前新冠肺炎大流行對我們的業務和財務業績產生不利影響的情況下，它可能還會加劇“風險因素”部分中描述的許多其他風險，例如與我們的臨牀開發業務有關的風險、我們正在進行和計劃中的臨牀試驗及商業銷售的供應鏈、政府和監管機構能否對我們的臨牀試驗場地進行檢查、審查我們提交的支持我們申請監管批准和批准我們候選產品的材料、我們能否籌集更多資本來支持我們的運營和償還我們的債務。此外，新冠肺炎病例的任何復發或隨後的“浪潮”，包括由新變種引起的病例，如Delta和奧密克戎變種，都可能造成其他廣泛或更嚴重的影響，具體取決於感染率最高的地區。雖然新冠肺炎的某些疫苗和治療方法已被授權使用，其中一些是在緊急情況下，但不能保證這些措施會及時或根本阻止或減緩新冠肺炎的進展。

103

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、董事、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴高管、董事、管理委員會以及科學和臨牀團隊其他成員的管理、研發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。然而，這些高管、董事和其他人員中的一些人在BridgeBio和我們的某些其他子公司之間分配時間。例如，尼爾·庫馬爾擔任首席執行官，董事為我們和EIDOS服務，埃裏克·David擔任Adrenas Treateutics，Inc.和Aspa Treateutics，Inc.的首席執行官。因此，這些高管、董事和管理委員會成員可能無法完全專注於我們，這可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。

雖然我們認為，我們已經制定了確定此類衝突的政策和程序，而且任何此類政策和程序都是按照受託責任在一定範圍內進行談判的，但這種利益衝突仍有可能出現。這種潛在衝突的存在和後果可能使我們面臨利潤損失、投資者和債權人的索賠，並損害我們的業務和我們的運營結果。與我們對庫馬爾博士的依賴有關的風險，加上庫馬爾博士在我們公司和我們的子公司(包括Eidos)中所佔的巨大所有權比例和庫馬爾博士所扮演的角色，更是雪上加霜。如果我們失去庫馬爾博士或我們的任何其他高管或關鍵人員，我們可能無法及時找到合適的繼任者。此外，由於我們的某些員工提供跨多個子公司的集中支持來源，這些員工中的任何一個的流失都可能對受影響的子公司的運營產生負面影響，我們的財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。

此外，我們的每一位高管都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。招募和留住合格的科學和臨牀人員，如果我們在藥物管道的發展方面取得進展，擴大商業化、銷售和營銷人員的規模，也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。在我們的行業中，招聘合格人員的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。此外，如果我們從競爭對手那裏僱傭人員，我們可能會受到指控，稱他們被不正當地索要，或他們泄露了專有或其他機密信息，或他們的前僱主擁有他們的研究成果。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。

此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

104

我們依賴於由有限數量的員工組成的中央團隊，他們在整個組織內提供各種管理、研發和其他服務，以及子公司級別的專門團隊，這給運營帶來了挑戰，可能會對我們的業務產生不利影響。

截至2021年12月31日，我們擁有578名員工，其中566人受僱於我們的全資子公司BridgeBio Services，Inc.，我們依賴該公司提供與我們共享的各種行政、研發和其他支持服務。雖然我們相信這種結構使我們能夠降低某些基礎設施成本，但我們的中央團隊規模較小，可能導致我們無法投入足夠的人員、時間和資源來支持我們所有子公司的運營，包括它們的研發活動、員工招聘和留住努力以及管理層的財務和會計以及報告事項。有時，我們的中央團隊成員可能無法獲得有關我們子公司的業務和運營方面的足夠信息，從而無法充分管理這些事務。此外，由於我們敬業的子公司級別的員工和管理層主要是在子公司級別進行激勵，這些員工和管理團隊成員可能得不到足夠的激勵來最大化我們整個組織的整體價值。如果我們的核心團隊未能在整個組織中提供足夠的行政、研發或其他服務，或者我們的子公司級別的員工和管理層的表現不符合我們整個組織的利益，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到損害。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金變化或運營中斷可能會阻礙它們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常職能，從而可能對我們的業務產生負面影響。

食品和藥物管理局審查和批准新產品或就其他監管事項採取行動的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受支付使用費的能力、根據應對新冠肺炎疫情的政府“呆在家裏”命令提供人員和其他資源的能力，以及法規、法規和政策的變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

105

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩相關政府機構審查和/或批准新藥或採取其他行動所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。 如果FDA確定必須進行檢查才能批准上市申請，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，並可能遭遇監管活動的延誤。此外，截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它將繼續確保在新冠肺炎大流行期間根據其用户收費績效目標及時審查醫療產品申請。2020年7月16日，FDA指出，它正在繼續加快腫瘤學產品的開發，其工作人員全職遠程工作。然而，FDA可能無法繼續保持目前的速度，批准時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期內完成此類必需的檢查。如果政府長期停擺或FDA的運作中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。類似, 政府長期停擺或美國專利商標局的運作中斷可能會阻礙對我們專利申請的及時審查，這可能會推遲我們本來可能有權獲得的任何美國專利的發放。未來政府停擺和類似事件可能會影響我們進入公開市場和獲得必要資本的能力，以便適當地利用資本和繼續我們的業務。

我們將需要擴大我們的組織，我們可能會在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2021年12月31日，我們所有公司共有576名全職員工。隨着我們的成熟，我們希望擴大我們的全職員工基礎，並聘請更多的顧問和承包商。我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱、操作錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能將財務資源從其他項目中轉移出來，例如我們批准的產品的商業化和開發更多的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將產品商業化並有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

106

由於我們有多個已批准的產品、計劃和候選產品正在開發中，並且正在追求各種靶向適應症和治療方式，我們可能會將有限的資源用於追求特定的產品或候選產品，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的開發機會或候選產品。

我們專注於開發候選產品，以解決孟德爾疾病和基因驅動的癌症，無論治療方式或這一領域的特定靶標適應症。由於我們的財力和人力資源有限，我們可能會放棄或推遲對具有潛在目標適應症或候選產品的機會的追求，這些跡象或產品後來被證明具有比我們當前和計劃中的開發計劃和候選產品更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃以及其他特定適應症的未來候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的未來候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能需要通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，我們保留對這些未來候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

此外，我們可能會尋求額外的許可內或收購開發階段的資產或計劃，這會給我們帶來額外的風險。確定、挑選和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財政和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可成功的候選產品，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。例如，如果我們無法確定最終導致批准產品的計劃，我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法提供投資回報的產品。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

在批准的藥品的商業銷售中，我們面臨着與人體臨牀試驗中候選產品的測試有關的產品責任暴露的固有風險。如果我們不能成功地為自己辯護，反對我們的候選產品或藥物造成傷害的索賠，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

對任何候選產品或藥品的需求減少；

對我們聲譽的損害和媒體的重大負面關注；

臨牀試驗參與者的退出；

支付相關訴訟的鉅額抗辯費用；

向試驗參與者或患者提供鉅額金錢獎勵；

收入損失；以及

無法成功地將我們的候選產品或藥物商業化。

儘管我們維持產品責任保險，包括為我們贊助的臨牀試驗和我們的商業產品銷售提供保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，隨着我們開始更多的臨牀試驗和我們批准的產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險覆蓋市場越來越昂貴，隨着我們的臨牀項目和商業化努力的規模擴大，保險覆蓋的成本將會增加。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

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我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，未能遵守FDA和類似的外國監管機構的法律；向FDA和類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據或披露未經授權的活動。隨着我們開始在美國將批准的產品商業化，我們相信我們在此類法律下的潛在風險已大幅增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能會增加。特別是，醫療行業的研究、銷售、營銷、教育和其他商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、教育、營銷和促銷、銷售和佣金、某些客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及在招募患者進行臨牀試驗的過程中不當使用所獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於我們的員工和董事的商業行為和道德準則，但並不總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為, 我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們的國際業務可能會使我們面臨與在美國境外開展業務相關的商業、監管、政治、運營、財務、定價和報銷以及經濟風險。

我們正通過全球CRO在國際上進行臨牀試驗，我們的業務戰略包括潛在的國際擴張，以瞄準美國以外的患者羣體。如果我們在美國以外的患者羣體中獲得監管部門的批准並將我們的任何候選產品商業化，我們可能會聘請銷售代表，並在美國以外的地方開展醫生和患者協會的外聯活動。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：

多項、相互衝突和不斷變化的法律法規，如隱私法規、税法、進出口限制、就業法、監管要求以及其他政府批准、許可和許可證；

*我們未能獲得並保持在不同國家使用我們產品的監管批准；

其他可能相關的第三方專利權；

*在獲得保護和執行我們的知識產權方面的複雜性和困難；

*在人員配備和管理海外業務方面遇到困難；

*與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；

*我們打入國際市場的能力有限；

*金融風險，如付款週期較長、應收賬款難以收回、本地和地區性金融危機對我們產品的需求和付款的影響，以及受外幣匯率波動的影響；

自然災害、政治和經濟不穩定，包括戰爭、恐怖主義和政治動盪、疾病爆發(如新冠肺炎大流行)、抵制、貿易削減和其他商業限制；

*某些費用，其中包括差旅、翻譯和保險費用；以及

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與保持準確信息和對銷售和活動的控制有關的監管和合規風險，這些銷售和活動可能屬於美國《反海外腐敗法》、其賬簿和記錄條款或其反賄賂條款的權限。

這些因素中的任何一個都可能嚴重損害我們潛在的國際擴張和運營，從而損害我們的運營結果。

如果我們未能維持有效的財務報告披露控制和內部控制系統，我們編制及時準確財務報表或遵守適用法規的能力可能會受到損害，這可能會對我們的普通股價格產生負面影響。

作為一家上市公司，我們被要求對財務報告保持內部控制，並報告此類內部控制中的任何重大弱點。2002年的薩班斯-奧克斯利法案或薩班斯-奧克斯利法案要求我們評估和確定我們對財務報告的內部控制的有效性，並根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條或第404條，從我們首次公開募股後的第二份年度報告開始，提供一份關於財務報告內部控制的管理報告。此外，我們還需要包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。任何未能發展或維持有效控制，或在實施或改進過程中遇到任何困難，都可能損害我們的經營業績，導致我們未能履行報告義務，導致我們重述以往期間的財務報表，或對我們最終被要求包括在提交給美國證券交易委員會的定期報告中的財務報告內部控制進行管理評估和獨立註冊會計師事務所審計的結果產生不利影響。

此外，只要我們收購或設立更多的合併子公司和VIE，這些實體的財務報表最初可能不是由我們編制的，我們將不會直接控制它們的財務報表編制。因此，我們的財務報告將取決於這些實體向我們報告的內容，這可能會導致我們增加監測和審計程序，並增加未來對我們的財務流程和報告實施和保持足夠控制的難度，這可能會導致我們外部報告的延遲。特別是，當我們與沒有複雜的財務會計流程的合作伙伴建立這樣的實體時，或者我們正在快速進入新的關係，使我們的整合能力緊張時，可能會發生這種情況。我們過去曾發現，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。雖然這些實質性的弱點得到了補救，但我們可以在未來發現更多的實質性弱點，而重大缺陷的組合可能會導致實質性的弱點。如果我們發現任何此類額外的重大弱點或需要在任何額外期間重述之前發佈的財務報表，我們的聲譽可能會受到損害，從而可能導致投資者信心喪失，並對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。此外，如果我們沒有及時收到來自合併子公司或受控VIE的信息，可能會導致我們的外部報告延遲。無效的披露控制和程序以及財務報告的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務和其他信息失去信心。, 這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。

從歷史上看，我們一直依賴並預計將繼續依賴第三方合同服務提供商來協助我們的財務報告。設計、實施和維護遵守薩班斯-奧克斯利法案所需的財務報告內部控制的過程是耗時、昂貴和複雜的。如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，或者在未來需要時，如果我們的獨立註冊會計師事務所對我們的財務報告內部控制的有效性發表了負面意見，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的普通股的市場價格可能會受到不利影響，我們可能會受到證券上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的調查或制裁，這可能需要額外的財務和管理資源。

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我們並不期望我們對財務報告的披露控制或內部控制能夠防止所有的錯誤和欺詐。.

一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現。此外，控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且必須考慮控制的好處相對於其成本。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證所有控制問題和舞弊事件都已被發現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為一個簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或更多人的串通或通過控制的管理凌駕，都可以規避控制。任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計在所有可能的未來條件下都能成功地實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，也可能不會被發現。

與我們的負債有關的風險

我們已經揹負了大量的債務，未來可能會產生更多的債務。償還債務需要大量現金，而我們的業務可能沒有足夠的現金流來支付我們的鉅額債務。

截至2021年12月31日，我們和我們的子公司的綜合債務總額為17億美元，包括2027年到期的無擔保2.50%可轉換優先票據(即2027年票據)項下的5.5億美元未償債務，2029年到期的2.25%可轉換優先票據(2029年票據)項下的未償債務7.475億美元，以及美國銀行協會、某些貸款人、BridgeBio作為借款人的某些子公司以及作為擔保人的BridgeBio的某些子公司(或貸款協議)項下的4.5億美元債務。受本公司現有及未來債務條款的限制，本公司及其附屬公司可能會產生額外的債務、擔保現有或未來的債務，或對我們的債務進行再融資。我們可能需要使用運營現金流的很大一部分來支付債務的利息和本金。我們是否有能力按計劃支付債務本金、支付利息或對債務進行再融資，取決於我們未來的表現以及我們從業務中產生足夠現金流的能力，這些都受到經濟、金融、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。此類支付將減少我們可用於營運資本、資本支出和其他企業用途的資金，並限制我們為營運資本、資本支出、擴張計劃和其他投資獲得額外融資的能力，這反過來可能會限制我們實施業務戰略的能力，增加我們在業務、行業或整體經濟低迷時的脆弱性，限制我們計劃或應對業務和行業變化的靈活性，並阻止我們在商機出現時利用它們。另外, 如果我們無法產生足夠的現金流來償還我們的債務和為我們的運營提供資金，我們可能被要求採用一個或多個替代方案，例如出售資產、重組債務或以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外的股本。我們可能無法從事這些活動中的任何一項，或以理想的條件從事這些活動，這可能導致我們的債務違約。

我們在我們的可轉換優先票據下產生了債務，並且是貸款和擔保協議的一方，該協議包含可能限制我們的業務和融資活動的經營和財務契約。

2020年3月，我們發行了2027年債券，根據該債券，我們每半年支付一次拖欠利息，年利率為2.50%。2027年債券將於2027年3月15日到期，除非提前轉換或回購，屆時我們將根據我們的選擇，以現金、普通股或兩者的組合結算2027年債券的任何轉換。2021年1月和2月，我們發行了2029年債券，根據該債券，我們每半年支付一次拖欠利息，年利率為2.25%。2029年債券將於2029年2月1日到期，除非提前轉換或回購，屆時我們將根據自己的選擇，以現金、我們普通股的股票或兩者的組合結算2029年債券的任何轉換。在某些情況下，2027年債券及2029年債券的持有人，或統稱債券持有人，可能會要求吾等在其各自的到期日前以現金償還債券項下尚未償還的全部或部分本金及利息，這可能會對我們的財務業績造成不利影響。

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