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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
____________
表格10-K
____________
(標記一)
☒根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告
截至的財政年度12月31日, 2021
或
☐根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告
For the transition period from to .
委託文件編號：000-26727
____________
BioMarin製藥公司.
(註冊人的確切姓名載於其章程)
特拉華州68-0397820
(述明或其他司法管轄權
公司或組織)		(税務局僱主
識別號碼)
林達羅街770號聖拉斐爾加利福尼亞94901
(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)
(415) 506-6700
(註冊人電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)條登記的證券：
每節課的標題交易代碼註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值$.001BMRN納斯達克全球精選市場
根據該法第12(G)條登記的證券：
無
____________
根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是  ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐    不是  ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是  ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器☒加速文件管理器☐
非加速文件服務器☐規模較小的報告公司☐
新興成長型公司☐
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。是☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒
截至2021年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$。8.410億美元，基於納斯達克全球精選市場上報告的這一日期的收盤價。
截至2022年2月22日，註冊人擁有184,032,162 普通股，面值0.001美元，已發行。
引用成立為法團的文件：註冊人將在截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內向委員會提交的註冊人2022年股東年會的最終委託書的具體部分，通過引用併入本年度報告的第三部分Form 10-K下。

1

生物馬林製藥公司。
2021年Form 10-K年度報告
目錄
第一部分
第1項。
業務
6
第1A項。
風險因素
27
1B項。
未解決的員工意見
55
第二項。
屬性
55
第三項。
法律訴訟
55
第四項。
煤礦安全信息披露
55
第II部
第五項。
註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場
56
第六項。
[已保留]
57
第7項。
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析
58
第7A項。
關於市場風險的定量和定性披露
72
第八項。
財務報表和補充數據
73
第九項。
會計與財務信息披露的變更與分歧
73
第9A項。
控制和程序
73
第9B項。
其他信息
74
項目9C。
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
74
第三部分
第10項。
董事、高管與公司治理
75
第11項。
高管薪酬
75
第12項。
某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜
75
第13項。
特定關係和關聯交易與董事獨立性
75
第14項。
首席會計費及服務
75
第IV部
第15項。
展品、財務報表明細表
76
第16項。
表格10-K摘要
80
簽名
81

2

除非上下文另有説明，否則本年度報告中提及的“BioMarin”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是BioMarin製藥公司及其全資子公司(在適當情況下)。
生物馬林®、布倫努拉(Brineura)®、Kuvan®、Naglazyme®，Palynziq®和Vimizim®是我們的註冊商標。沃克佐戈™是我們的商標。阿杜拉齊姆®是BioMarin/Genzyme LLC的註冊商標。本報告中出現的所有其他品牌和服務標誌、商標和其他商標名均為其各自所有者的財產。
前瞻性陳述
這份Form 10-K年度報告包含證券法定義的“前瞻性陳述”。這些陳述中的許多都可以通過使用諸如“相信”、“預期”、“打算”、“預期”、“計劃”、“可能”、“將”、“可能”、“將”、“項目”、“繼續”、“估計”、“潛在”、“機會”等術語或這些術語和其他類似表述的否定版本來識別。你不應該過分依賴這些類型的前瞻性陳述，它們只説明瞭它們作出之日的情況。這些前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設，基於管理層目前掌握的信息，應該與我們未來可能發佈的任何書面或口頭前瞻性陳述以及我們已經和可能做出的其他警示聲明聯繫起來考慮。我們的實際結果或經驗可能與前瞻性陳述大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括本年度報告(Form 10-K)第I部分的“風險因素”部分第1A項中討論的因素，以及本年度報告(Form 10-K)中其他地方提供的信息。在做出投資決定之前，你應該仔細考慮這些信息。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，也不能評估任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設, 本年度報告(Form 10-K)中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。
除法律另有要求外，我們不承擔任何義務在本年度報告以10-K表格提交後公開發布對這些前瞻性陳述的任何修訂，以反映後來的事件或情況或意外事件的發生。
風險因素摘要
以下是可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、現金流或股票價格產生不利影響的主要風險的摘要。下面列出的風險以及我們面臨的其他風險的討論在本10-K年度報告第I部分第1A項的“風險因素”一節中進行了討論。
業務和運營風險
•新冠肺炎疫情可能會繼續對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
•由於我們產品的目標患者人數很少，我們必須獲得可觀的市場份額，並保持較高的每位患者價格，才能實現並保持盈利能力。
•如果我們不能獲得並保持第三方付款人對我們產品的足夠的承保和補償水平，我們的產品的銷售將受到不利影響，或者我們的產品可能沒有商業上可行的市場。
•如果我們在產品銷售方面不能成功競爭，我們可能無法產生足夠的銷售額來收回與產品計劃開發相關的費用，或者無法證明繼續營銷產品的合理性，我們的收入可能會受到不利影響。
•疾病治療方法的改變可能會減少對我們產品的需求，並對收入產生不利影響。
•如果我們不能開發新產品和候選產品，或者在收購、合資、許可或其他合作機會方面不能成功競爭，我們繼續擴大產品線的能力以及我們的增長和發展將受到損害。
•仿製藥製造商銷售Kuvan的仿製藥已經並將繼續對我們的收入造成不利影響，並可能導致Kuvan收入以比預期更快的速度下降。
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•如果我們不能在我們宣佈和預期的時間內實現預期的發展目標，我們候選產品的商業化可能會推遲，我們管理層的可信度可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
監管風險
•如果我們未能獲得監管部門的批准將我們的候選產品進行商業營銷和銷售，或者如果我們候選產品的審批被推遲，我們將無法從銷售這些候選產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。
•我們已經獲得監管批准或將來獲得批准的任何產品，都將受到或將受到食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局和其他可比國際監管機構持續廣泛的監管要求的約束，如果我們未能遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰，我們將無法從此類產品的銷售中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。
•要獲得監管部門的批准才能將我們的產品推向市場，需要進行臨牀前研究和昂貴而漫長的臨牀試驗，研究和試驗的結果非常不確定。同樣，臨牀試驗的初步、初步或中期數據應謹慎考慮，因為最終數據可能與初步、初步或中期數據有很大不同，特別是在獲得更多患者數據的情況下。
•政府價格管制或價格監管的其他變化可能會限制我們當前和未來產品的收費水平，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。
•政府醫療改革可能會增加我們的成本，並對我們的收入和運營結果產生不利影響。
與Valoctocogene Roxparvovec相關的風險
•我們的valoctocogene roxparvovec計劃基於基因治療方法，作為一項新技術，與我們其他更傳統的藥物開發計劃相比，它帶來了額外的開發和治療風險。
•與我們其他更傳統的產品相比，我們的基因治療產品候選valoctocogene roxparvovec如果獲得批准，可能會在候選產品的定價、覆蓋範圍以及報銷和驗收方面帶來額外的問題。
財務和融資風險
•如果我們繼續遭受經營虧損，或無法在比預期更長的時間內保持正現金流，我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。
製造風險
•如果我們不遵守生產法規，我們的財務業績和財務狀況將受到不利影響。
•如果我們不能成功地開發和維護我們的候選產品的製造流程，以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法支持臨牀試驗或被迫終止計劃，或者如果我們不能以可接受的成本生產足夠數量的產品，
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我們可能無法滿足商業需求、失去潛在收入、利潤率下降或被迫終止計劃。
•供應中斷可能會擾亂我們的庫存水平以及我們的產品和候選產品的可用性，並導致延遲獲得監管機構對我們候選產品的批准，或者通過減少我們的收入來損害我們的業務。
與國際業務相關的風險
•我們在美國以外的地區進行了大量的銷售和運營，這使我們面臨額外的業務風險，這些風險可能會對我們的收入和運營結果產生不利影響。
•我們很大一部分國際銷售是基於特殊訪問計劃的，對這些計劃的更改可能會對我們在這些國家的產品銷售和收入產生不利影響。
知識產權風險
•如果我們不能保護我們的知識產權，我們可能就不能有效地競爭，也不能保住我們的市場份額。
•競爭對手和其他第三方可能已經開發了知識產權，如果獲得批准，這些知識產權可能會限制我們的產品和候選產品的營銷和商業化能力。
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目錄
第一部分
項目1.業務
概述
BioMarin製藥公司(BioMarin，We，Us or Our)是一家全球性生物技術公司，為患有嚴重和危及生命的罕見疾病和醫療條件的人開發和銷售創新療法。我們選擇代表重大未得到滿足的醫療需求的疾病和條件的候選產品，對生物學有很好的瞭解，並提供機會率先推向市場或提供比現有產品更大的好處。
我們的產品組合包括七種商業產品和多種臨牀和臨牀前候選產品，用於治療各種疾病。我們繼續投資於我們的臨牀和臨牀前產品線，在我們的科學、製造和技術專長領域投入大量資源用於研發計劃和業務發展機會。
最新發展動態
2021年，儘管受到新型冠狀病毒病(新冠肺炎)大流行的影響，我們還是實現了超過18億美元的總收入，同時在我們的產品開發管道中取得了重要進展。自2021年初以來，我們的主要業務發展包括在美國(美國)、歐盟(EU)和巴西監管部門批准Voxzogo用於治療患有軟骨發育不全的兒童，我們發佈了Valoctocogene roxparvovec用於治療成人嚴重血友病A的第三階段研究的兩年陽性數據，以及歐洲藥品管理局(EMA)批准了我們重新提交Valoctocogene的上市授權申請(MAA)美國食品和藥物管理局(FDA)暫停了我們的BMN 307治療成人苯丙酮尿症(PKU)的1/2期研究，並要求提供更多非臨牀研究的數據。我們計劃在BMN 307計劃可用時溝通下一步。有關這些最新發展的進一步討論，請參閲本年度報告的表格10-K第I部分第1項中的以下披露內容。
商業產品
我們的商業產品摘要如下：
商業產品指示2021年產品淨收入
BioMarin銷售的產品：
維米津(Elosulfase Alpha)
MPS (1)伊娃
$623.1 
納格拉酶(半乳糖苷酶)
MPS 六、
$380.4 
庫文(鹽酸腐胺蝶呤)
北大
$285.8 
Palynziq(pegvaliase-pqpz)北大$237.5 
油菜籽(Cerliponase Alfa)
CLN2 (2)
$128.0 
伏克佐戈(伏沙利肽)軟骨發育不全$5.9 
非BioMarin銷售的產品：
Aldurazyme(丙二酸酶)(3)
MPS I$122.8 
(1)粘多糖病
(2)神經性蠟樣脂褐素沉積症2型
(3)由賽諾菲(前身為賽諾菲Genzyme)銷售
維米齊姆
Vimizim是一種酶替代療法，用於治療MPS IVA，一種溶酶體儲存障礙。MPS IVA是一種以N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(GALNS)活性不足為特徵的疾病，導致某些被稱為糖胺聚糖(GAG)的複雜碳水化合物(如硫酸角蛋白和硫痠軟骨素)過度溶酶體儲存。這種過度的儲存會導致全身骨骼發育不良、身材矮小和關節異常，從而限制活動和耐力。胸部畸形會損害呼吸功能，頸部關節鬆動會導致脊柱不穩定，並可能導致脊髓受壓。其他症狀可能包括聽力喪失、角膜混濁和心臟病。最初的症狀通常在生命的頭五年變得明顯。這種疾病在很大程度上限制了患者的生命質量和生命長度。我們
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目錄
已經確認了全球超過2,000名MPS IVA患者，並估計全球MPS IV A患者總數可能多達3,000人。
Vimizim獲準在美國、歐盟和其他國際市場營銷。
Naglazyme
Naglazyme是N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶(芳基硫酸酯酶B)的一種重組形式，適用於MPS VI患者。MPS VI是一種威脅生命的衰弱遺傳病，目前還沒有其他藥物治療，它是由芳基硫酸酯酶B缺乏引起的，芳基硫酸酯酶B通常是GAG分解所必需的。患有MPS VI的患者通常會逐漸惡化，並經歷由於體內組織中碳水化合物殘留物的積聚而導致的多種嚴重和虛弱的症狀。這些症狀包括：生長抑制、脊髓受壓、肝脾腫大、關節畸形和活動範圍縮小、骨骼畸形、心血管功能受損、上呼吸道阻塞、肺功能減退、頻繁的耳朵和肺部感染、聽力和視力受損、睡眠呼吸暫停、身體不適和耐力下降。
Naglazyme獲準在美國、歐盟和其他國際市場營銷。
庫萬
Kuvan是6R-BH4的專利合成口服形式，6R-BH4是苯丙氨酸羥化酶(PAH)的天然酶輔助因子，適用於PKU患者。Kuvan是治療PKU的第一種藥物，PKU是一種遺傳性代謝性疾病，在發達國家至少有5萬名40歲以下的確診患者受到影響。我們相信，大約30%到50%的PKU患者可以從Kuvan的治療中受益。PKU是由苯丙氨酸(Phe)代謝所需的酶PAH活性不足引起的。苯丙氨酸是一種必需氨基酸，存在於所有含蛋白質的食物中。如果PAH沒有足夠的數量或活性，Phe會在血液中積累到異常高的水平，導致各種嚴重的神經系統併發症，包括嚴重的精神發育遲滯和腦損傷、精神疾病、癲癇發作和其他認知問題。由於20世紀60年代和70年代初實施的新生兒篩查工作，發達國家幾乎所有40歲以下的北京大學患者在出生時就被診斷出來。目前，PKU可以通過限制Phe的飲食來管理，輔以營養替代產品，如配方奶粉和特殊製作的食品；然而，大多數患者很難堅持嚴格的飲食，達到達到充分控制血液Phe水平所需的程度。
Kuvan獲準在美國、歐盟和其他國際市場(不包括日本)銷售。在某些國際市場，Kuvan也被批准用於治療原發性BH4缺乏症，或僅被批准用於治療原發性BH4缺乏症，這是一種與北京大學不同的疾病。
Kuvan的仿製版本在世界各地的幾個國家和地區都有，包括在美國的多個仿製版本。我們還意識到，製造商正在幾個司法管轄區挑戰我們與Kuvan相關的專利組合，KUVAN的一個仿製版本已經獲得了EMA的批准，儘管它還沒有商業化。有關Kuvan的仿製藥在美國和國際市場構成的風險的討論，請參閲本年度報告第I部分，表格10-K第1A項中的“風險因素”。
帕倫齊克
Palynziq是一種聚乙二醇化的重組苯丙氨酸解氨酶，通過皮下注射降低血液中苯丙氨酸濃度。Palynziq是我們批准的第二種治療北大的藥物。Palynziq被批准在美國上市，用於現有管理下血液苯丙氨酸濃度不受控制大於600微mol/L的PKU成年患者。Palynziq還被批准在歐盟和澳大利亞為16歲及以上的患者銷售，這些患者的血液苯丙氨酸控制不充分(血液苯丙氨酸濃度超過600微mol/L)，儘管之前有可用的治療方案。
Palynziq只能通過Palynziq風險評估和緩解策略(REMS)計劃在美國上市，該計劃是FDA要求的，以降低使用該產品時的過敏反應風險。我們的REMS計劃的重要要求包括：
•處方醫生必須通過註冊參加REMS計劃並完成培訓而獲得認證；
•處方醫生必須使用Palynziq開可自動注射的腎上腺素；
•藥房必須通過REMS計劃的認證，並且必須只向被授權接受Palynziq的患者配發Palynziq；
•患者必須註冊參加REMS計劃，並接受認證處方醫生關於過敏反應風險的教育，以確保他們瞭解使用Palynziq治療的風險和益處；以及
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目錄
•在服用Palynziq期間，患者必須隨時準備好可自動注射的腎上腺素。
請參閲本年度報告第I部分第1A項表格10-K中的“風險因素”，以瞭解REMS計劃所帶來的風險。
布倫努拉(Brineura)
Brineura是一種重組人三肽基肽酶1(TPP1)，用於治療巴頓病的一種形式的CLN2患者。CLN2是一種不治之症，進展迅速，通常會導致患者在10-12歲前死亡。患者最初是健康的，但在大約三歲時開始下降。我們估計全世界存在多達1200至1600個病例。Brineura是第一個被批准減緩CLN2病兒童行走障礙進展的療法，也是歐盟首批通過加速審查程序的療法之一。
Brineura通過腦室內輸液(ICV)給藥，並打算與注射器或其他遞送系統等遞送裝置結合使用。有關組合產品的更多信息，請參閲本年報10-K表格中的“政府法規-產品營銷和促銷法規-組合產品”。
Brineura已獲準在美國(3歲及以上)、歐盟(從出生起的所有年齡段)和其他國際市場銷售。
沃克佐戈
Voxzogo(以前稱為伏沙利肽)是一種每日注射一次的C型利鈉肽(CNP)類似物，用於治療軟骨發育不全，軟骨發育不全是人類最常見的不成比例矮小形式。在軟骨發育不全患者中，由於成纖維細胞生長因子受體3基因(FGFR3)功能突變的獲得，軟骨內骨生長受到負調控，軟骨內骨生長是骨組織形成的重要過程。Voxzogo作為FGFR3下游信號通路的正向調節因子，促進軟骨內骨生長。
Voxzogo於2021年8月和2021年11月分別獲準在歐盟和巴西上市，這兩種情況下都有兩歲及以上的患者使用開放生長板。2021年11月，FDA加速批准Voxzogo在美國用於5歲及以上的開放式生長板患者。FDA向我們發放了一張與Voxzogo加速批准相關的罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)，該憑證賦予了隨後的藥物申請優先審查的權利，否則這些藥物申請將沒有資格獲得優先審查。PRV計劃旨在鼓勵開發治療罕見兒科疾病的新藥和生物製品。2022年2月9日，我們宣佈，我們達成了一項最終協議，出售我們獲得的與Voxzogo加速批准一次性支付1.1億美元相關的PRV。這筆交易仍需遵守慣常的成交條件，包括反壟斷審查。Voxzogo於2021年9月在歐盟和美國分別於2021年9月和12月上市，預計2022年第一季度在巴西上市。
我們繼續研究Voxzogo治療軟骨發育不全兒童的安全性和有效性。2022年2月23日，我們宣佈了Voxzogo治療5歲以下患有軟骨發育不全的嬰幼兒的第二階段隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗的結果。52周時，與安慰劑相比，52周時服用Voxzogo的結果在身高(根據年齡和性別調整)和年化增長速度方面傾向於服用Voxzogo，而在整個研究人羣中，比例沒有惡化。安全性概況與第三階段研究中年齡較大的兒童和產品標籤人羣大體一致。嚴重不良事件(SAE)在安慰劑組(18%)高於接受Voxzogo治療的兒童(7%)。所有的SAE，包括治療組中嬰兒猝死綜合徵的致命事件，被研究調查人員認為與治療無關。據報道，在治療組中，睡眠呼吸暫停事件略有增加，嚴重程度為輕度或中度，不需要停止治療。當睡眠研究和磁共振成像數據可用時，將對這些事件進行全面評估。我們打算啟動與監管衞生當局的討論，討論下一步努力擴大這一年輕羣體獲得Voxzogo治療的機會。此外，我們目前正在招募患者參加我們的第二階段隨機開放臨牀試驗，Voxzogo用於患有危及生命的枕大孔受壓的嬰兒和幼兒，這些兒童需要接受頸髓減壓手術的風險增加。
此外，由華盛頓特區的國家兒童醫院贊助的一項由研究人員發起的研究目前正在招募患者，該研究旨在調查具有特定遺傳形式的矮小兒童的Voxzogo。
阿杜拉齊姆
Aldurazyme是一種高度純化的蛋白質，它被設計成與人類α-L-艾杜糖醛酸酶的自然形式相同，α-L-艾杜糖醛酸酶是一種溶酶體酶，通常需要分解GAG。MPS I是一種進行性和致衰性遺傳性疾病，目前尚無其他藥物治療，其原因是α-L-艾杜糖醛酸酶缺乏。患有MPS I的患者通常會逐漸惡化，並經歷多種嚴重和衰弱的症狀，這些症狀是由於體內所有組織中碳水化合物殘留物的積聚造成的。這些症狀包括：生長抑制，智力發育遲緩和倒退(病情嚴重)，肝脾腫大，關節畸形和縮小。
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目錄
其主要症狀包括運動範圍受損、心血管功能受損、上呼吸道阻塞、肺功能下降、耳部和肺部感染頻繁、聽力和視力受損、睡眠呼吸暫停、身體不適和耐力下降。
我們通過與賽諾菲的合作開發了Aldurazyme。根據我們與賽諾菲的合作協議，我們負責製造Aldurazyme並將其供應給賽諾菲。根據銷售量的不同，賽諾菲將按Aldurazyme的全球淨銷售額支付39.5%至50%不等的款項。賽諾菲和我們是BioMarin/Genzyme LLC的成員，這是一家各佔50%股份的有限責任公司(BioMarin/Genzyme LLC)，該公司：(1)持有與Aldurazyme和其他合作產品相關的知識產權，並向我們和賽諾菲免費許可所有此類知識產權，使我們能夠根據與BioMarin/Genzyme LLC相關的協議行使我們的權利和履行我們的義務，以及(2)從事相互選擇和
Aldurazyme被批准在美國、歐盟和其他國際市場營銷。
臨牀發展計劃
我們的臨牀開發計劃摘要如下：
臨牀發展計劃
目標
指示
舞臺
丙戊酸可可基因羅沙帕韋甲型重度血友病臨牀3期
BMN 307北大
臨牀1/2期
BMN 255原發性高草酸尿
臨牀1/2期
Valoctocogene Roxparvovec
Valoctocogene roxparvovec是一種腺相關病毒(AAV5)載體藥物開發候選者，旨在恢復嚴重血友病A患者的凝血因子VIII血漿濃度。血友病A，也稱為凝血因子VIII缺乏症或經典血友病，是一種由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的遺傳性疾病。根據世界血友病聯合會嚴重程度血友病A的排名，第VIII因子活性水平的正常範圍在50%至150%之間，以血液中正常因子活性的百分比表示，輕度血友病A的第VIII因子活性水平的範圍在5%至40%之間，中度血友病A的第VIII因子活性水平的範圍在1%至5%之間，而重度血友病的第VIII因子活性水平的範圍小於1%。患有血友病A的人不能有效地形成血塊，輕微受傷就有出血過多的風險，有可能危及他們的生命。患有嚴重血友病的人經常自發出血到肌肉或關節。
2021年7月21日，我們宣佈了我們之前報道的Valoctocogene roxparvovec用於治療成人嚴重血友病A的開放標籤第1/2期研究結果的更新。6e13Vg/kg的5年更新和4e13Vg/kg隊列的4年更新顯示了valoctocogene roxparvovec的持續治療益處。兩個隊列中的所有參與者自從接受了單劑量的丙戊酸基因羅沙帕韋克治療後，一直沒有接受第八因子預防性治療。此外，兩組患者的累積平均年化出血率(ABR)均為1或更低，且低於治療前基線水平。
2022年1月9日，我們宣佈了為期兩年的valoccogene roxparvovec用於治療成人嚴重血友病A的全球第三階段研究的TOPLINE結果，2022年2月4日，我們宣佈了為期兩年的分析的更多細節。所有134名研究參與者都接受了單劑量的valoctocogene roxparvovec治療，並進行了至少24個月的隨訪。在一項非幹預性前瞻性基線觀察研究中，112名參與者參加了一項預先指定的組，在服用丙戊酸基因羅沙帕韋克(翻轉人羣)後，中位隨訪時間為110周，年出血率(ABR)顯著降低4.1次/年(p值
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目錄
除了上述正在進行的valoctocogene roxparvovec的1/2期和3期研究外，我們還有其他多項關於valoctocogene roxparvovec的臨牀研究正在進行中。我們最近完成了一項3b期、單臂、開放標籤研究，目的是評估valoctocogene roxparvovec 6e13 vg/kg劑量與預防性皮質類固醇治療嚴重血友病a患者的療效和安全性。我們正在進行一項1/2期研究，劑量為6e13 kg/vg的valoccogene roxparvovec，目標是給大約10名參與者注射預先存在的aAV5抗體，以及另一項1期研究。
總體而言，valoctocogene roxparvovec仍然具有良好的安全性，在1/2期和3期研究中，所有劑量的參與者總體上都能很好地耐受。沒有參與者開發出因子VIII、惡性腫瘤或血栓栓塞事件的抑制劑。在所有研究中，與valoctocogene roxparvovec相關的最常見的不良反應發生在早期，包括短暫的輸液相關反應和肝酶輕度到中度升高，沒有長期的臨牀後遺症。在第三階段研究的第二年，沒有新的安全信號出現，也沒有報告與治療相關的SAE。大多數患者在第一年停止使用任何皮質類固醇(CS)，在第二年逐漸停止使用CS的其餘患者中沒有與CS相關的嚴重不良事件。
2020年2月20日，我們宣佈fda接受我們的valoctocogene roxparvovec用於治療成人嚴重血友病a的BLA優先審查。2020年8月18日，fda向我們的valoccogene roxparvovec治療成人嚴重血友病a的bla發出了一封完整的回覆信(Crl)。在CRL中，fda提出了一項新的要求，要求提供我們正在進行的第三階段研究中所有研究參與者的兩年隨訪安全性和有效性數據。我們計劃與FDA會面，討論重新提交我們的BLA，包括要求的兩年數據分析。BLA重新提交的目標是在2022年第二季度。如果FDA認為我們的重新提交是對CRL的完全迴應，我們預計重新提交之後FDA將進行為期6個月的審查程序。
EMA於2021年7月15日批准了我們重新提交的營銷授權申請(MAA)。2021年5月，EMA批准了我們的加速評估請求。加速評估可能會縮短EMA人用藥品委員會(CHMP)和高級治療委員會(CAT)審查高級治療藥物產品(ATMP)的MAA的時間框架，儘管最初指定用於加速評估的申請可能會由於各種原因在審查期間恢復到標準程序。批准加速評估的決定不會影響CHMP和CAT關於是否應該批准上市授權的最終意見。MAA提交的文件包括參加第三代8-1研究的134名受試者的安全性和有效性數據，所有這些受試者在使用valoccogene roxparvovec治療後都接受了至少一年的隨訪，以及在正在進行的第1/2階段劑量遞增研究中，分別從6e13 Vg/kg和4e13 Vg/kg劑量隊列進行了4年和3年的隨訪。我們最近還向EMA提交了我們的2年期3期數據。CHMP和CAT的意見預計將在2022年上半年提出，如果獲得批准，該產品可能於2022年第二季度在歐盟推出。
Valoctocogene roxparvovec擁有FDA和EMA的孤兒藥物稱號。Valoctocogene roxparvovec也已被EMA接受為優先藥物(Prime)計劃。此外，FDA還授予valoccogene roxparvovec再生醫學高級療法(RMAT)稱號和突破性療法稱號，旨在加快針對嚴重或危及生命的疾病和條件的藥物的開發。
BMN 307
BMN 307是一種AAV5介導的基因療法，旨在使PKU患者的血液Phe濃度水平正常化。我們測試了廣泛的載體構建和組合，以優化載體並提高效價，使所選載體的效價提高了10倍。用BMN307治療經過驗證的PKU小鼠模型中的小鼠，結果顯示Phe終生正常化，神經遞質水平正常化。我們打算對BMN 307進行評估，以確定治療的安全性，以及單劑BMN 307是否可以恢復PKU患者的自然Phe代謝，使血漿Phe水平正常化，並使其能夠正常飲食。2020年1月13日，我們宣佈FDA和英國藥品和保健品監管機構(MHRA)分別獲得IND資格和批准我們用於治療PKU的BMN 307的臨牀試驗申請(CTA)。2020年9月24日，我們宣佈，我們已經給BMN 307的全球PHEarless 1/2階段研究的第一名參與者注射了藥物。2021年2月25日，我們宣佈，基於鼓勵降低PHE和在接受最低劑量治療的研究參與者中觀察到的安全信號，我們計劃在BMN 307的PHEarless 1/2階段研究中增加劑量。2021年9月，FDA暫停了我們的PHEarless研究。這一暫停是基於一個模型的臨牀前研究結果，該模型旨在瞭解BMN 307活性在攜帶兩個生殖系突變的小鼠中的持久性，其中一個導致小鼠免疫缺陷。在63只接受治療的動物中, 在最高劑量組(2e14Vg/kg)注射BMN307的7只動物中，有6只在給藥52周後在肝臟屍檢中發現腫瘤，證據表明AAV載體的部分整合到基因組中。24周時，所有小鼠均未見損傷。正在評估這些發現的臨牀意義，以確保安全和適當地使用BMN 307。到目前為止，我們還沒有從我們的研究或科學文獻中看到任何證據表明這些發現可以翻譯給人類、小鼠以外的物種或其他基因治療載體。這項耐久性研究是我們進行的多項臨牀前研究之一，並不是為了測試安全性而設計的。然而，當整合位點分析結果可用時，我們立即通知了FDA。FDA在接到通知後不久就啟動了臨牀擱置，我們在得知FDA的決定後的下一個工作日之前宣佈了擱置。2022年2月，FDA
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要求從更多的非臨牀研究中獲得數據，以評估對人類研究參與者的理論致癌風險，這預計需要幾個季度的時間。如果可用，我們將就該計劃的下一步進行溝通。
BMN 307擁有FDA的孤兒藥物稱號和FDA的EMA和Fast Track稱號。
BMN 255
BMN 255是一種小分子療法，旨在治療原發性高草酸尿症1型，這是慢性腎臟疾病的一個子集。BMN 255的IND是活躍的，我們正在為受試者提供劑量選擇，預計在2022年下半年進行高級研究。我們相信，有效的口服生物利用型小分子藥物，如BMN 255，可能能夠顯著減輕某些慢性腎臟疾病患者的疾病和治療負擔。

製造業
我們在位於加利福尼亞州諾瓦託的生產工廠為Aldurazyme、Naglazyme、Palynziq和Voxzogo生產活性藥物成分(API)。我們在愛爾蘭科克香巴利的製造工廠為Brineura和Vimizim生產原料藥。這些設施已經過檢查，並證明符合當前的良好製造規範(CGMP)，令FDA、歐盟委員會(EC)和其他國家的衞生機構滿意。
我們與第三方簽訂了生產Kuvan原料藥的合同。我們所有的產品製造(包括瓶子、注射器、片劑和粉末)和大多數包裝作業都是由合同製造商完成的。我們希望繼續與外部服務提供商簽訂合同，提供某些製造服務，包括藥品、藥品和我們產品的包裝業務。我們的所有設施和任何第三方製造商的設施都將接受定期檢查，以確認是否符合適用法律，並必須通過檢查，然後我們才能生產用於商業銷售的藥品。第三方製造商的設施要接受定期檢查，以確認是否符合適用法律，並且必須通過cGMP認證。我們相信，我們目前與第三方製造商和供應商達成的協議提供了充足的運營能力，以支持對這些產品的預期臨牀和商業需求。在某些情況下，製造過程的某些方面只有一家經批准的合同製造商。在這種情況下，我們試圖通過供應協議、維持安全庫存和其他適當的策略來防止供應中斷。
2017年7月，我們啟用了位於加利福尼亞州諾瓦託的商業規模基因治療製造設施，在那裏我們進行了valoctocogene roxparvovec和BMN 307的cGMP生產，以支持臨牀開發活動和預期的商業需求。該設施有可能生產多種基因治療產品，以滿足全球商業需求，具體取決於劑量和生產組合。該設施持有GMP證書，其生產工藝已根據國際協調會議制定，以便於在全球範圍內向衞生當局註冊供人使用的藥品的技術要求。
原料
生產我們的產品和候選產品所需的原材料和供應品在某些情況下可從一個供應商處獲得，在另一些情況下可從多個供應商處獲得。在原材料只能通過一家供應商獲得的情況下，該供應商可以是唯一來源(我們唯一認可的供應來源)，也可以是單一來源(除其他來源外，我們唯一認可的供應來源)。我們已採取政策，試圖在可行的範圍內儘量減少我們的原材料供應風險，包括維持更高的原材料庫存水平，並實施多種原材料採購戰略，特別是關鍵原材料的採購戰略。雖然到目前為止，我們在從供應商那裏獲得原材料方面沒有遇到任何重大延誤，但我們不能保證未來我們不會面臨其中一家或多家供應商的短缺。
銷售及市場推廣
我們已經建立了一個商業組織，包括一支銷售隊伍，直接在美國、歐洲、南美和某些其他重要市場為我們的產品線提供支持。對於其他選定的市場，我們已經與其他公司簽署了協議，作為我們所有產品的分銷商，但Aldurazyme除外。這些協議中的大多數通常授予分銷商在該地區銷售產品的權利，並有義務確保商業銷售或指定患者銷售獲得所有必要的監管批准。目前正在評估更多市場，未來可能會簽署更多協議。
賽諾菲擁有在全球分銷、營銷和銷售Aldurazyme的獨家權利，並被要求獨家向我們購買其要求。
在美國，我們的產品(不包括alduazyme)通過我們的商業團隊銷售，包括銷售代表和支持人員，他們推廣我們的產品，直接銷售給適合每個人的專科醫生。
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目錄
產品。在美國以外，我們的銷售代表和支持人員負責銷售我們的產品(Aldurazyme除外)。我們相信，隨着2022年的温和變化，我們的銷售隊伍規模將合適，能夠有效地接觸到我們產品直接營銷市場的目標客户。任何未來產品的推出，如果獲得批准，很可能需要擴大我們的商業組織，包括我們的銷售隊伍，在美國和國際市場。
我們利用第三方物流公司來儲存和分銷我們的產品。此外，我們還使用第三方供應商，如廣告公司、市場研究公司以及市場營銷和其他銷售支持相關服務的供應商來協助我們的商業活動。
顧客
我們的Brineura、Kuvan、Naglazyme、Palynziq、Vimizim和Voxzogo客户包括有限數量的專業藥店和終端用户，如醫院和非美國政府機構。我們還將Brineura、Kuvan、Naglazyme、Palynziq、Vimizim和Voxzogo銷售給我們的授權分銷商和全球某些較大的藥品批發商，這些批發商充當我們和最終用户之間的中間商，通常不會大量儲存我們的產品。然而，在某些國家，政府對Naglazyme和Vimizim下了大筆定期訂單。這些訂單的時間可能不一致，並可能導致我們的收入在每個季度之間產生重大差異。Palynziq目前根據REMS計劃通過有限數量的認證專業藥店在美國分銷。2021年期間，我們44%的淨產品收入(不包括Aldurazyme)來自三個客户。賽諾菲是Aldurazyme的唯一客户，負責向第三方營銷和銷售Aldurazyme。
競爭
生物製藥行業發展迅速，競爭激烈。在行業內，有許多上市和私營公司，包括製藥公司和生物技術公司，它們已經或可能很快啟動項目，以獲得我們的產品和候選產品旨在治療的相同適應症。此外，大學和非營利性研究機構可能在同一疾病領域有早期和臨牀研究項目。我們的競爭對手可能比我們更有優勢，因為我們擁有更多的財政或科學資源，更低的勞動力和其他成本，或者因為更多的員工和更強大的組織結構。我們的競爭對手在藥品製造、臨牀前和臨牀研發、監管事務、營銷、銷售和分銷方面擁有豐富的經驗。他們追求廣泛的專利組合和其他知識產權，以保護他們正在開發的產品。他們的產品可能會因為一個或多個因素而超過我們，包括臨牀前和臨牀開發的更快進展、更低的製造成本、更高的安全性和有效性、更低的定價、更強的專利保護以及更好的營銷、銷售和分銷能力。在這種情況下，我們的產品和候選產品如果獲得批准，可能無法獲得顯著的市場份額，因此，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。
除了Kuvan(面臨仿製藥競爭，如下所述)，我們的產品目前在美國或歐盟市場上沒有經過批准的直接競爭對手；然而，其他公司正處於新產品和仿製藥的開發階段。我們的產品和候選產品有來自正在開發的產品的潛在競爭，這些產品要麼使用與我們的計劃相似的技術，要麼使用不同的治療策略。以下是我們產品和候選產品的一些未來可能的主要競爭對手的摘要，但下面的信息可能不包括所有潛在的競爭對手。
商業產品
Alduazyme，Naglazyme和Vimizim
在粘多糖病領域，幾家公司正在研究使用小分子、基因療法和其他新技術進行治療。用於治療MPS I的Aldurazyme有來自ArmaGen公司、JCR製藥有限公司、Orchard治療公司、Regenxbio公司的臨牀階段候選產品的潛在競爭，以及包括Immusoft公司的一種候選產品在內的早期候選產品的潛在競爭。用於治療MPS VI的Naglazyme有來自Invenva S.A.的臨牀階段候選產品和其他早期潛在候選產品的潛在競爭。Vimizim用於治療MPS IVA，在早期階段有來自雅詩閣製藥公司(Esteve PharmPharmticals，S.A.)和其他潛在候選公司的臨牀前候選產品的潛在競爭。
布倫努拉(Brineura)
用於治療CLN2的Brineura有來自Regenxbio公司和羅氏集團的臨牀前候選產品的潛在競爭。
庫萬和帕林齊克
目前在美國或歐盟市場上還沒有其他批准的非仿製藥用於治療PKU。但是，Kuvan的通用版本在世界各地的幾個國家/地區都有，其中包括
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目錄
我們還意識到，製造商正在幾個司法管轄區挑戰我們與Kuvan相關的專利組合，Kuvan的一個仿製版本已經獲得EMA的批准，儘管它還沒有商業化。有關Kuvan的仿製藥在美國和國際市場構成的風險的討論，請參閲本年度報告第I部分，表格10-K第1A項中的“風險因素”。Kuvan和Palynziq還面臨來自Homology Medicines公司、雀巢健康科學公司、PTC治療公司和Synlogic公司的臨牀階段候選產品的潛在競爭，以及來自Codexis公司、Generation Bio公司、Jnana治療公司、LogicBio治療公司、Moderna治療公司、桑加莫治療公司和SOM創新生物技術公司的早期候選產品的潛在競爭如本Form 10-K年度報告中的“競爭-候選產品-BMN 307”中所述。
沃克佐戈
用於治療軟骨發育不全的Voxzogo可能會面臨來自Ascendis Pharma A/S公司、輝瑞公司和QED治療公司(BridgeBio Pharma公司的子公司)正在開發的臨牀階段產品的競爭。以及來自包括Astellas Pharma Inc.在內的其他公司的臨牀前候選產品。
臨牀發展計劃
丙戊酸可可基因羅沙帕韋
Valoctocogene roxparvovec是一種治療嚴重血友病A的候選基因治療產品，它面臨着來自羅氏集團銷售的一種新型雙特異性抗體、市面上銷售的重組第VIII因子替代療法以及臨牀階段計劃的潛在競爭，包括拜耳股份公司、輝瑞公司、羅氏集團、Sangamo治療公司、武田製藥有限公司正在開發的候選基因治療產品以及其他公司的候選臨牀前產品，包括Freeline治療有限公司和uniqure公司。賽諾菲公司和賽諾菲公司正在開發臨牀上治療血友病A的新型非因子替代產品候選產品。
BMN 255
BMN 255是治療原發性高草酸尿1型(慢性腎臟疾病的一種子集)的候選小分子產品，具有來自Alnylam製藥公司的上市產品、Allena製藥公司、BridgeBio製藥公司、Dicerna製藥公司(Novo Nordisk A/S的子公司)的潛在競爭對手。以及來自其他公司的臨牀前候選產品，包括Amarna治療公司和Chinook治療公司。
BMN 307
BMN307是治療PKU的候選基因療法產品，它面臨着來自PTC治療公司、Homology Medicines公司、雀巢健康科學公司、Synlogic公司的臨牀階段候選產品的潛在競爭，以及早期候選產品的潛在競爭，包括Generation Bio Co.、LogicBio治療公司、Moderna治療公司、Sangamo治療公司和SOM創新生物技術公司的候選產品。
專利、專有權與監管排他性
我們的成功有賴於支持我們未來收入來源的知識產權組合，併為我們的競爭對手設置障礙。我們正在通過以下方式維持和建立我們的專利組合：提交新的專利申請；起訴現有的申請；以及許可和獲得新的專利和專利申請。此外，我們尋求通過一系列積極的法律機制(包括註冊、轉讓、保密協議、材料轉讓協議、研究合作和許可)來保護我們對專有技術、商業祕密和商標的所有權。
美國專利和大多數外國專利一般自最早申請之日起20年內有效。在1995年6月8日之前申請的美國專利，如果晚於20年的話，有效期可以到發證之日起17年。在某些情況下，專利期限可能會延長，以彌補在監管審查所要求的治療藥物期間丟失的部分期限，或者，在美國，由於美國專利商標局(USPTO)在起訴申請方面的拖延，專利期限可能會被延長，以彌補在監管審查過程中丟失的部分期限，對於美國來説，這是因為美國專利商標局(USPTO)在起訴申請方面的拖延。在美國，根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(俗稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)，涵蓋FDA批准的藥物的專利有資格延長專利期(最長5年，但從產品批准之日起不超過14年)，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。外國專利的期限和展期根據當地法律的不同而有所不同。在歐盟，補充保護證書(SPC)可用於將專利期延長至最多五年，以補償監管審查期間失去的專利保護。雖然所有歐盟成員國都必須提供SPC，但SPC必須在每個國家的基礎上申請和批准。有限的例外適用於最高人民法院授予的保護。
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目錄
下表按地區、一般主題(包括成分、治療方法和批准用途、生產和提純方法、藥物成分和臨牀配方)和最新有效期列出了我們除Aldurazyme以外的產品的未完成專利和最重要的專利申請。關於Aldurazyme，我們的最後一項專利已於2020年11月到期。具有相同或更早到期日的一項或多項專利可能屬於相同的一般主題，並未在下表中單獨列出。我們繼續在美國和其他地區尋求更多專利和專利期限延長，涵蓋我們產品的各個方面，如果發佈，專利專有權可能會延長到下表所列的到期日之後。
產品領土
專利號
一般題材
專利到期
布倫努拉(Brineura)美國8,029,781治療方法
July 3, 2023(1)
9,044,473腦脊液給藥治療方法2032年2月18日
10,279,015配方；試劑盒May 5, 2036
歐盟1,673,104藥物成分2024年8月30日
16793229.2(2)
製劑May 5, 2036
庫萬歐盟
3138566(2)
用於每日一次給藥方案的治療2024年11月7日
2545939; 用於每日飯後治療一次。April 11, 2028
3461503
用於餐後治療
April 11, 2028
Naglazyme美國6,866,844組合物；處理方法；生產；提純2022年11月7日
7,713,709抗體檢測July 20, 2028
歐盟1565209; 2327414組合物；藥物組合物；用於治療酶缺乏症2023年11月7日
帕倫齊克美國7,534,595組合物；處理方法
August 16, 2027 / May 24, 2032(3)
10,221,408提純2031年2月3日
9,557,340抗體檢測試驗July 30, 2029
歐盟2,152,868組合物；藥物組合物
May 23, 2028 / May 23, 2033(4)
2531209; 3025728配製；提純2031年2月3日
維米齊姆(7)
美國8128925組合物；處理方法April 10, 2030
8765437提純；配製；處理方法2032年1月10日
歐盟2,245,145組合物；用於治療April 30, 2029
2,595,650提純；組合物；用於治療；製劑July 22, 2031
沃克佐戈美國8,198,242成分、治療方法
June 11, 2030(5)
9,907,834製劑2036年8月1日
10,646,550臨牀治療方法2036年8月1日
歐盟2,432,489成分、治療方法
May 20, 2030(6)
(1)根據已批予的專利期延長(PTE)。
(2)專利申請。
(3)我們為這項專利申請了專利專利權，如果獲得批准，專利有效期將延長到2032年5月24日。
(4)我們為這項專利申請了SPC，到目前為止，我們已經在某些歐洲國家收到了將專利有效期延長至2033年5月23日的SPC，這些國家包括奧地利、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、法國、希臘、匈牙利、愛爾蘭、冰島、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、荷蘭、挪威、西班牙、斯洛文尼亞和瑞典。
(5)我們為這項專利申請了專利專利權，如果獲得批准，專利有效期將延長到2035年5月20日。
(6)我們為這項專利申請了SPC，如果獲得批准，專利有效期將延長到2035年5月30日。
(7)我們申請了SPC這項專利，到目前為止，我們已經收到了SPC，以延長某些歐洲國家的專利有效期，包括奧地利、保加利亞、塞普拉斯、捷克、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、希臘、
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冰島、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、荷蘭、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和國、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士，至2029年4月30日。

除專利保護外，我們的某些產品在下列日期之前在美國和歐盟享有監管排他性：
商業產品
美國
孤兒
藥效
排他性
期滿 (1)
美聯航
州政府
生物學
排他性
期滿(2)
歐洲人
友聯市
孤兒藥
排他性
期滿(1)
布倫努拉(Brineura)202420292027
帕倫齊克202520302029
維米齊姆過期20262024
沃克佐戈待定不適用2031
(1)請參閲本年報表格10-K內的“政府規例-其他規例-指定孤兒藥物”以作進一步討論。
(2)參見“政府法規-其他法規-美國生物製品的排他性”。在這份表格10-K的年度報告中供進一步討論。
關於我們的臨牀候選產品，我們相信我們擁有必要的知識產權，可以讓我們承擔這些候選產品的開發。我們的某些候選產品所在的治療領域是學術組織和第三方多年來廣泛研究和開發的主題，如果我們在這些治療領域的一個或多個候選產品成功獲得監管批准並隨後商業化，他們可能會控制專利或其他知識產權，這些專利或其他知識產權可能會對我們不利。我們不斷評估其他人在這些領域的知識產權，以確定其他人是否可能對我們提出侵權索賠。如果我們確定第三方擁有可能影響我們自由銷售化合物的能力的知識產權，我們在確定如何最好地為任何此類候選產品的商業化做準備時會考慮一些因素。在做出此決定時，除其他事項外，我們還會考慮我們候選產品的開發階段、我們和我們的外部法律顧問是否相信他人的知識產權有效、我們是否侵犯他人的知識產權、是否以商業合理的條款獲得許可、我們是否會尋求挑戰他人的知識產權、以及如果我們被發現侵犯他人的知識產權，我們是否會尋求挑戰他人的知識產權以及由此產生的不利後果的可能性和責任。
政府監管
美國、歐洲國家和其他國家政府當局的監管是我們產品開發、製造、商業化、定價和報銷的重要因素。我們的行業受到聯邦、州、地方和非美國的嚴格監管。我們的產品需要得到FDA、歐盟委員會(根據EMA發佈的科學意見)和其他國家相應機構的批准才能上市。不遵守適用的美國和外國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准待決的NDA或BLAS、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停或撤銷營銷、生產或分銷授權、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。
美國和歐盟的審批流程
滿足FDA和歐盟的上市前審批要求通常需要多年時間，實際需要的時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。美國和歐盟的藥品開發通常包括臨牀前實驗室和動物試驗，向相關監管機構提交申請(例如，美國的IND或歐盟的CTA)，該申請必須在臨牀試驗開始之前生效，以及充分和受控的人體臨牀試驗，以確定藥物對於尋求上市批准的每個適應症的安全性和有效性。2022年1月31日，歐盟第536/2014號法規(CTR)在歐盟全面適用。CTR建立了一個集中的申請程序，由將進行審判的成員國的一個國家主管部門(NCA)牽頭審查申請的某些方面，而其他NCA的參與程度低於根據第2001/20/EC(CTD)號指令建立的前一個制度。CTD確實在歐盟推出了第一套關於臨牀試驗的協調規則，但導致了不同國家制度的拼湊。通過CTR的目的是為了在整個歐盟引入一套更統一的臨牀試驗授權規則。這種授權仍然涉及要進行試驗的每個歐盟成員國的國家監管當局和道德委員會。不過，有關程序現已簡化，以便更迅速、更無縫地授權和部署在一個以上歐盟成員國進行的多中心試驗。更多
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具體地説，CTR允許主辦方依賴一份提交CTA的文件，而不管審判在多少個成員國進行，並基於一份統一的申請。此外，根據CTR，監管審批的截止日期被縮短，以期加快授權過程。CTR還建立了一個歐盟門户網站，該門户網站將作為提交與臨牀試驗相關的數據和信息的單一入口點。在過渡期內，CTD將繼續與CTR並行適用。
臨牀前試驗包括實驗室評估和動物研究，以評估該產品的特性和潛在的藥理、藥代動力學和毒性。臨牀前試驗的實施必須符合FDA和/或歐盟以及國家法規和要求，包括良好的實驗室操作規範(GLP)。作為IND或CTA的一部分，臨牀前試驗的結果以及其他信息(包括有關產品化學、製造和控制的信息以及擬議的臨牀試驗方案)由適用的管理機構進行審查。在IND或CTA提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，如生殖毒性和致癌性的動物試驗。在CTA或IND獲得批准，或在等待一段時間後生效，以及適用的機構審查委員會(IRBs)或道德委員會滿意地完成適當的審查之前，我們不能在相關司法管轄區啟動臨牀試驗。
臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，給健康志願者或患者使用正在研究的新藥。臨牀試驗必須符合適用的法規、良好的臨牀實踐(GCP)以及詳細説明試驗目標和用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準的協議。每個涉及對患者進行檢測的協議和後續的協議修正案必須作為IND的一部分提交給FDA，並作為新的CTA的一部分提交給歐盟的相關監管機構。
監管機構認為臨牀試驗未按適用要求進行或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險的，可以隨時責令暫停或者永久停止臨牀試驗，或者給予其他處罰。IRB/道德委員會還可要求因未能遵守IRB/道德委員會的要求而暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或施加其他條件。為支持NDA、BLAS或MAA獲得上市批准而部署的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。通常，我們進行如下三個階段的人體臨牀測試計劃：
•第一階段--在將該藥物首次引入健康的人體受試者或患者之前，對該藥物進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下評估有效性的早期證據。
•第二階段--通常是在有限的患者羣體中進行試驗，以確定藥物對特定適應症的有效性、劑量耐受性和最佳劑量，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性。
•第三階段--通常在地理上分散的臨牀試驗地點，在較大數量的患者中獲得有關臨牀療效和安全性的額外信息。
在完成所需的臨牀測試後，將準備一份申請並提交給適用的監管機構。在產品開始銷售之前，申請必須得到適用的監管機構的批准。在歐洲經濟區(即歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威)，有兩種類型的營銷授權(MA)，即：(I)“聯盟”MA，由歐盟根據EMA的人用藥品委員會的積極意見，通過所謂的“集中程序”頒發，併產生在整個歐洲經濟區有效的單一營銷授權；和(Ii)“國家MA”，由主管的NCA頒發，僅涵蓋範圍。對於某些類型的產品，如：(I)源自某些生物技術過程的醫藥產品，(Ii)指定的孤兒醫藥產品，(Iii)含有用於治療某些疾病的新活性物質的醫藥產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他自身免疫功能障礙、病毒性疾病等，是強制性的；以及(Iv)高級治療醫藥產品(如基因療法、體細胞療法或組織工程藥物)。NDA、BLA或MAA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編，以及建議的標籤等。在美國，除非FDA批准豁免，否則每個NDA或BLA在提交時都要繳納鉅額使用費。同樣，在歐盟，提交MAA需要支付費用。, 只有在有限的情況下才能獲得豁免。FDA和EMA最初審查了申請門檻，確定其足夠完整，可以進行實質性審查。監管機構可以要求提供補充信息，但不受理備案或驗證申請。一旦提交被接受，適用的機構就開始進行深入審查。對於FDA來説，標準審查申請的審查期通常是額外的10個月，而對於藥物的優先審查，即FDA認為解決了重大未得到滿足的需求並與現有療法相比有顯著改善的藥物，審查期通常是額外的6個月。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮在審查期間提交的新信息或關於提交中已提供的信息的澄清。FDA還可以將新產品的申請或出現安全性或有效性難題的產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，進行審查、評估，並就申請是否應被批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在FDA評估之後
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在NDA/BLA中提供的信息，它會簽發一封批准信或一封完整的回覆信。一封完整的回覆信概述了提交中的不足之處，可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些不足之處已經解決，並且NDA/BLA已經重新提交，FDA將重新啟動審查。如果它對這些缺陷已經解決感到滿意，FDA將簽發一封批准信。
在歐盟的中央程序下，環境評估機構對MAA進行評估的最長期限為210天。這不包括所謂的計時停頓，在此期間，申請人須提供額外的書面或口頭資料，以迴應CHMP提出的問題。在審查期結束時，CHMP向歐共體提供意見。如果意見是有利的，歐盟委員會可以通過批准銷售授權的決定。如有負面意見，公司可以自收到負面意見之日起15日內要求對申請進行復審。然後，該公司有60天的時間向CHMP提供要求重新檢查的詳細理由。在提供這些信息的60天內，CHMP必須重新審查其意見。歐盟委員會幾乎在所有情況下都遵循CHMP的建議。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天的時間內對MAA進行加速審查。這通常是從公共健康的角度，特別是從治療創新的角度來看，該產品具有重大意義的時候。
在審查期內，FDA和/或歐洲當局通常可以檢查一個或多個臨牀場所和/或贊助商，以確保符合GCP規定，也可以同樣檢查一個或多個生產藥物的設施，以確保符合cGMPs規定。FDA和歐盟委員會都不會批准該產品，除非依從性令人滿意，並且申請中包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全有效的。
快速審批指定和加速審批
FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的開發和加快審查，這些藥物沒有有效的治療方法，並且顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。根據FDA的快速通道計劃，候選新藥的贊助商可以在候選藥物的IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的候選藥物指定為快速通道藥物。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選藥物是否有資格獲得快速通道指定。
除了其他好處，如使用替代終點的能力和與FDA的更大互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track藥物的NDA或BLA部分的審查。如果申請人提供並且FDA批准了提交剩餘信息的時間表，並且申請人支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到NDA或BLA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤銷該指定。
根據快速通道計劃和FDA的加速審批條例，FDA可以批准一種治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物比現有治療提供有意義的治療益處，其依據是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏，臨牀終點可能合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。在臨牀試驗中，替代終點是對疾病或狀況的實驗室或臨牀體徵的測量，替代對患者感覺、功能或生存情況的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究或通過上市後研究確認臨牀益處，將允許FDA加速將該藥物撤出市場。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都要經過FDA的事先審查。
突破性治療指定
FDA還被要求加快開發和審查申請批准的藥物，這些藥物旨在治療嚴重或危及生命的疾病或條件，如果初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的情況。根據突破性療法計劃，新藥候選藥物的贊助商可以要求FDA在候選藥物IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為突破性療法。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選藥物是否有資格獲得突破性治療指定。
自適應途徑
急診室有一種適應性路徑方法，允許患者在高度醫療需求的情況下及早和漸進地獲得藥物。為了實現這一目標，設想了幾種方法，包括例如識別患有嚴重疾病的小規模人羣，在這些人羣中，藥物的效益-風險平衡可能是有利的，或者更多地利用現實世界的數據
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在適當的情況下支持臨牀試驗數據。自適應路徑概念主要適用於醫療需求高的地區的治療，這些地區很難通過傳統途徑收集數據，而且大型臨牀試驗將不必要地暴露出不太可能從藥物中受益的患者。這一方法建立在現有歐盟法律框架內已經到位的監管程序的基礎上。這些包括：科學建議；同情使用；有條件MA；患者登記和其他藥物警戒工具，允許收集現實生活中的數據，併為每種藥物制定風險管理計劃。
如果產品在市場上立即上市的好處被認為超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險，那麼在提交全面的臨牀數據之前，可能會批准有條件的MA。在緊急情況下，在沒有提供全面的臨牀前或藥物數據的情況下，也可以批准此類醫藥產品的MA。根據這一程序，一旦有足夠的數據證明藥物的益處大於風險，授權後的保障和控制措施到位，就可以授予MA。這一程序還可以與開發有前景的藥物期間對數據的滾動審查相結合，以進一步加快其評估速度。有條件的MA通常要履行每年審查一次的義務。其中包括完成正在進行的研究或進行新研究的義務，以確認風險-收益平衡是有利的。有條件的MA有效期為一年，可以續簽。
Prime計劃
EMA啟動了Prime監管計劃，以加強對針對未得到滿足的醫療需求的療法開發的支持。該倡議的重點是那些可能提供比現有治療方法更大的治療優勢，或者使沒有治療選擇的患者受益的藥物。這些療法被認為是歐盟內部的優先藥物。通過Prime，EMA為藥物開發人員提供早期、主動和強化的支持，以優化有關治療益處和風險的可靠數據的生成，並加快對藥物應用的評估。

規範產品營銷和促銷
上市批准授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的特定處方信息。作為NDA或BLA批准的一個條件，FDA可能要求REMS，以幫助確保藥物的好處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的要素，如針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測和患者登記簿的使用。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在初步營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。類似的規則也適用於美國以外的地區。例如，在歐盟批准的產品可能需要遵守授權後要求，例如執行授權後功效研究(PAES)或授權後安全研究(PASS)的義務，作為MA的條件，或其他風險最小化措施(RMM)，例如教育計劃或受控訪問計劃，這些要求有時可能因歐盟成員國而異。

關於製造標準的規定
FDA和世界各地的其他監管機構在批准產品上市之前，對產品製造和測試中使用的設備、設施、實驗室和工藝進行監管和檢查。如果在獲得FDA和其他機構(如歐盟)的批准後，我們對製造設備、地點或工藝進行了重大更改，則可能需要額外的監管審查和批准。我們還必須遵守美國食品藥品監督管理局(FDA)和其他監管機構通過其設施檢查計劃執行的cGMP規定和產品具體規定。FDA和世界各地的其他監管機構在獲得初步批准後，會定期對我們的設備、設施、實驗室和流程進行復查。

組合產品
FDA將組合產品定義為由兩個或兩個以上受監管成分組成的產品(例如，生物和/或藥物和設備)。生物製品/藥物和設備各有自己的法規要求，組合產品可能有額外的要求。例如，在歐盟，如果打算給藥的設備與該醫藥產品一起銷售，形成一個單一的整體產品，該單一整體產品專門用於給定的組合，並且不能重複使用，則該單一整體產品被作為醫療產品進行監管。此外，歐盟醫療器械立法為醫療器械制定的相關一般安全和性能要求也適用於此類組合產品的器械部件。我們的一些產品符合組合產品的資格，並受適用框架的監管，我們預計我們的一些候選流水線產品也將在該框架下接受評估，以獲得監管部門的批准。
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審批後法規要求
在獲得批准後，FDA和世界各地的監管機構將對產品實施某些批准後的要求。例如，FDA和歐洲當局密切監管批准產品的批准後營銷和促銷，包括針對直接面向消費者的廣告(在歐盟禁止使用我們的產品等處方藥)、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。此外，如果一家公司通過加速批准途徑獲得了產品的原始批准，該公司通常將被要求進行上市後的驗證性試驗，以驗證和描述支持完全批准的臨牀益處。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會導致產品的上市批准被撤回。
經批准的產品只能根據經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行銷售。更改已批准申請中規定的某些條件，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，可能需要提交FDA或歐盟委員會(視情況而定)並獲得其批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA/BLA或MAA補充劑通常需要與原始申請相似的臨牀數據，審查NDA/BLA或MAA補充劑的程序和行動與審查NDA/BLA和MAA類似。
上市批准後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA或EC/EMA還可能要求上市後測試(稱為第4階段測試)、風險評估和緩解策略以及監督，以監控批准產品的影響或對可能限制產品分銷或使用的批准施加條件。此外，質量控制以及製造、包裝和標籤程序必須在獲得批准後繼續符合cGMP。藥品和生物製品製造商及其某些分包商受到FDA、EMA/NCA的定期突擊檢查，在此期間，檢查員審計製造設施，以評估cGMP的遵守情況。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在最初的營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。此外，美國的處方藥製造商必須遵守“藥品供應鏈安全法案”的適用條款，提供和接收產品跟蹤信息，保持適當的許可證，確保他們只與其他獲得適當許可的實體合作，並制定程序來識別和正確處理可疑和非法產品。同樣，在歐盟，已經引入了嚴格的規則來打擊藥品造假，並確保藥品貿易受到嚴格的控制。確保這一點所需的措施包括：在藥品的外包裝上設置唯一的識別符和防篡改裝置，對有效藥物成分的進口實行嚴格的規定，以及對批發商的記錄保存要求。

美國和歐盟以外的審批法規
對於在美國和歐盟以外的市場營銷，我們的產品必須遵守非美國監管機構對我們產品的人體臨牀測試和營銷審批的要求。這些要求因司法管轄區而異，可能與美國和歐盟的要求不同，可能需要我們執行額外的臨牀前或臨牀測試。獲得必要批准所需的時間可能比FDA或EC批准的時間長或短。在美國以外的許多國家，第三方付款人(包括政府付款人和私人保險計劃)提供的定價、承保範圍和報銷也需要批准。

其他規例
生物製品在美國的獨家經營權
2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)是2010年患者保護和平價醫療法案的一部分，該法案經2010年醫療保健和教育協調法案(修訂後的PPACA)修訂後，為被證明與FDA許可的參考生物製品“生物相似”或“可互換”的生物製品開闢了一條簡短的審批途徑。生物相似性足以參考先前FDA許可的產品，要求在使用條件、給藥途徑、劑型和強度方面沒有差異，生物製品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。如果沒有美國衞生與公眾服務部部長的豁免，生物相似性必須通過分析研究、動物研究和至少一項臨牀研究來證明。為了達到更高的互換性標準，贊助商必須證明，生物相似產品可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次使用的產品，在參考產品和生物相似產品之間切換的風險不大於維持患者服用參考產品的風險。第一個生物相似產品於2015年根據BPCIA獲得批准，第一個可互換產品於2021年獲得批准。與生物製品較大且往往更為複雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造過程。, 對實施構成了重大障礙，FDA仍在評估這些障礙。參考生物被授予12年的專有權，從參考產品首次獲得許可之日起算，自參考產品獲得許可之日起4年內不得提交生物類似物的申請。根據簡化的批准路徑提交的被確定為可與參考產品互換的第一個生物產品具有針對互換性的發現的排他性。
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對於具有相同使用條件的其他生物製品，在(I)第一個可互換生物相似物首次商業化銷售一年後，(Ii)如果沒有專利挑戰，第一個可互換生物相似物獲得批准後18個月，(Iii)以第一個可互換生物相似物申請人為勝訴對象的參考生物製劑專利訴訟解決後18個月，或(Iv)在42個月內專利訴訟正在進行的情況下，第一個可互換生物相似物的申請獲得批准後42個月。
歐盟的數據排他性和市場排他性
歐盟為所有含有新活性物質(NAS)的產品提供市場和數據獨佔性的機會，這些產品已獲得MA(如化學、生物或放射性藥物，此前未在歐盟授權為醫用產品)。這些產品獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。數據專有期防止仿製藥或生物相似申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似MA時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初MA的十年後。如果在十年的前八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個十年的市場專營期最多可以延長到十一年。在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。
孤兒藥物名稱
孤兒藥物指定是由FDA和歐盟委員會授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物，在美國，孤兒藥物的定義是在美國的流行率低於20萬人。在歐盟，如果贊助商能夠證明：該藥物旨在診斷、預防或治療(1)危及生命或慢性衰弱的疾病，相當於大約25萬人或更少的人，或(2)危及生命的疾病，他們認為，如果沒有孤兒身份帶來的激勵措施，該藥品在歐盟的銷售不可能產生足夠的回報來證明必要的投資是合理的，這是一種嚴重的虛弱或嚴重和慢性的疾病，而且如果沒有孤兒身份帶來的激勵措施，該醫藥產品在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報。對於這兩個標準中的任何一個，申請人必須證明沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療相關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，該醫藥產品將對受該疾病影響的人有重大好處。孤兒藥物指定必須在提交上市申請之前申請，而且在歐盟，它必須保持到授予MA的時候。如果在為該產品授予MA時確定該產品不再符合孤兒標準，那麼在歐盟確實失去了孤兒稱號。
孤兒藥物指定不會縮短監管審查和批准過程。然而，如果一種孤兒藥物後來獲得了其指定的適應症的批准，相關監管機構可能不會批准任何其他針對同一適應症上市的申請，除非在非常有限的情況下，在美國為7年，在歐盟為10年(根據第1901/2006號法規，對於符合商定的兒科研究計劃(PIP)的藥物，可延長至12年)，此外，在開發和監管審查過程中，歐盟還提供一系列其他好處，包括研究方案的科學援助，通過覆蓋所有成員國的集中營銷授權程序進行授權，並減少或取消註冊和營銷授權費。在美國，孤兒藥物指定的好處包括對某些研究的税收抵免，以及免除NDA/BLA申請使用費。在某些情況下，孤兒藥品獨家營銷權可能會喪失，例如，如果指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥品。在歐盟，如果原始孤兒醫藥產品的MA持有人同意，或者如果原始孤兒醫藥產品的MA持有人不能提供足夠的數量，在監管專營期內，可以向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA。如果第二個申請人能夠證明其醫藥產品比原來的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好，也可以向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA。此外，在下列情況下，市場專營期可以縮短至六年, 在第五年結束時，可以根據現有證據證明，不再滿足將其指定為孤兒藥物的標準，例如，如果最初的孤兒藥物已經變得足夠有利可圖，不足以證明維持市場排他性是合理的。
醫療改革
美國聯邦和州政府繼續提出並通過旨在監管醫療行業的立法，包括尋求直接或間接監管藥品定價的立法。有關更多信息，請參見第1A項。風險因素“政府醫療改革可能會增加我們的成本，並對我們的收入和運營結果產生不利影響。”
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其他監管要求
除了FDA對藥品營銷的限制外，近年來還應用了其他幾種州和聯邦法律來限制製藥行業的某些商業和營銷行為。這些法律包括反回扣、虛假聲明、患者數據隱私和安全以及透明度法規。
聯邦反回扣法令禁止在知情和故意的情況下提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務的回報。PPACA修改了聯邦反回扣和某些其他刑事醫療欺詐法規的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解這些法規或違反這些法規的具體意圖即可實施違規。這項法規被解釋為適用於藥劑製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護某些常見活動免受起訴或其他監管制裁，但例外情況和安全港的範圍很窄，涉及旨在誘使開處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。
聯邦虛假索賠法律禁止任何人在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或在知情的情況下做出虛假陳述或導致虛假索賠得到支付。PPACA修訂了法規，以便政府可以斷言，根據虛假索賠法的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，罪名是涉嫌抬高藥價，它們向定價服務機構報告，定價服務機構反過來被政府用來設定醫療保險和醫療補助報銷費率，以及涉嫌向客户免費提供產品，預期客户會為產品向聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假聲明法。
1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法(HIPAA)規定，除其他外，執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或做出與醫療事務有關的虛假陳述，都要承擔刑事和民事責任。經“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法”及其實施條例修訂的HIPAA還對某些類型的個人和實體規定了保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款。
聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、醫生助理、某些類型的高級執業護士和教學醫院以及適用的製造商和適用的團購組織支付或以其他方式轉移價值有關的信息，每年向CMS所有權和團購組織報告
大多數州也有類似於聯邦反回扣法令和虛假申報法的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。現在有幾個州要求製藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的費用，並報告向這些州的個別醫生支付的禮物和付款，而其他州則禁止各種其他與營銷相關的活動。其他州要求提交或披露某些定價信息。還有一些州要求公佈與臨牀研究及其結果相關的信息。此外，包括加利福尼亞州、康涅狄格州、內華達州和馬薩諸塞州在內的州要求製藥公司實施合規計劃或營銷代碼。目前，還有幾個州正在考慮類似的提案。遵守這些法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司將面臨民事處罰。根據這些聯邦和州法律，制裁可能包括重大處罰，包括行政和刑事制裁、民事罰款、損害賠償、罰款、交還、將公司排除在聯邦醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務、刑事罰款、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、縮減運營和監禁。
我們所受的美國《反海外腐敗法》(FCPA)禁止公司和個人從事某些活動，以獲取或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向任何非美國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。英國等其他國家也有類似的法律，限制向公共和私人當事人支付不正當款項。許多國家都有法律禁止在各自的國家內進行這些類型的支付。例如，在歐盟，統一規則禁止向衞生保健專業人員(HCP)贈送禮物、金錢好處或實物福利，除非這些禮物、金錢好處或實物福利不昂貴，並且與醫學或藥劑業有關。同樣，嚴格的規則也適用於促銷活動中的招待。根據這些規則，已經出臺了一系列行業指導方針，有時還引入了在個別歐盟成員國實施的國家法律，以打擊向HCP支付不當款項或其他價值轉移，以及一般可能具有廣泛促銷性質的誘因。從歷史上看，製藥公司一直是《反海外腐敗法》(FCPA)和其他反腐敗及類似措施的目標
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調查以及媒體的廣泛關注，有時會給這些公司帶來鉅額罰款、形象和其他成本。
定價和報銷
由於使用我們產品的患者療程昂貴，我們產品的銷售在很大程度上取決於第三方付款人(包括政府付款人和私人保險計劃)提供的保險和報銷的可用性和範圍。政府可能會監管我們產品的獲取、價格或報銷水平，以控制成本或影響我們產品的使用水平，而私營保險公司可能會受到政府報銷方法的影響。
第三方付款人仔細審查並越來越多地質疑藥品價格，檢查他們的醫療必要性，審查他們的成本效益。私營公司的報銷費率根據第三方付款人、保險計劃和其他因素而有所不同。一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。此外，確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設定產品價格或確定該付款人將為該產品支付的報銷費率的過程分開。為我們的產品獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為在醫生監督下使用的藥物往往價格較高。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們無法維持足夠高的價格水平，從而從產品開發投資中獲得足夠的收入。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計這將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使我們或我們的協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。
在美國以外，我們的產品由不同的付款人支付，政府是主要的付款來源。歐盟和許多其他地區的報銷必須在國家/地區的基礎上進行談判，在許多國家，在定價和/或報銷獲得批准之前，該產品不能商業化推出。在許多國家，政府密切監管藥品定價和報銷，在決定一種產品是否會得到報銷以及如果是的話，支付多少錢方面往往有很大的自由裁量權。與政府當局談判價格可能會推遲我們產品的商業化。許多國家的支付者使用各種成本控制措施，包括參考其他國家的價格，並利用這些參考價格來制定自己的價格，強制降價和回扣。這種國際拼湊的價格管制導致各國的價格不同，我們的產品從價格較低的市場進行了一些跨境貿易。即使在談判價格之後，隨着時間的推移，各國也經常要求或要求對價格和其他讓步進行調整。
美國上市藥品的政府定價和報銷計劃。
醫療補助、340億美元藥品定價計劃和醫療保險
聯邦法律要求，作為根據聯邦醫療補助(Medicaid)和聯邦醫療保險(Medicare)B部分讓其產品獲得聯邦補償的條件，製藥製造商必須為其承保門診藥物的所有單位向州醫療補助計劃支付回扣，這些藥物分發給聯邦醫療補助受益人，並由州醫療補助計劃根據服務收費安排或通過管理醫療組織支付。這一聯邦要求是通過製造商和衞生與公眾服務部部長之間的醫療補助藥品回扣協議來實現的。CMS管理醫療補助藥品回扣協議，其中規定，製藥商將每季度向每個州的醫療補助機構支付回扣，並按月和季度報告某些價格信息。回扣是基於製造商向CMS報告的承保門診藥物的價格。對於非創新者產品，通常是根據ANDA銷售的仿製藥，退税金額是本季度平均製造商價格(AMP)的13%。AMP是(1)由零售社區藥店直接支付給製造商的價格和(2)由批發商支付給零售社區藥店的藥品價格的加權平均值。對於創新者產品(即在NDA或BLAS下銷售的藥品)，返點金額為該季度AMP的23.1%或該AMP與該季度最優價格之間的差額。最好的價格實質上是非政府實體可以獲得的最低價格。創新者產品還可能需要額外返點，其依據是產品在給定季度的AMP超過通脹調整後的基線AMP的金額(如果有的話)，對於大多數藥物來説，AMP是上市後第一個完整季度的AMP。自2017年以來, 非創新者產品也會受到額外的退税。到目前為止，藥品的回扣金額一直被限制在AMP的100%；然而，從2024年1月1日起，這一上限將被取消，這意味着製造商可以為一單位藥品支付高於製造商收到的藥品平均價格的回扣金額。
參與醫療補助藥品退税計劃的條款規定，有義務在必要時糾正前幾個季度報告的價格。任何此類修正都可能導致額外或較少的返點責任，具體取決於修正的方向。除了追溯回扣，如果製造商被發現故意向政府提交虛假信息，聯邦法律還規定了對未能提供所需信息、遲交所需信息和虛假信息的民事罰款。
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製造商還必須參加名為340B藥品定價計劃的聯邦計劃，以便聯邦資金可用於支付醫療補助和聯邦醫療保險B部分項下製造商的藥物。根據該計劃，參與計劃的製造商同意向某些安全網醫療保健提供者收取不超過其承保門診藥物的既定折扣價。折扣價的確定公式由法規定義，並基於上文討論的醫療補助藥品返點計劃下計算的AMP和單位返點金額。製造商被要求每季度向衞生資源和服務管理局(HRSA)報告定價信息。HRSA還發布了關於計算最高價格的規定，以及對每一次明知和故意向340B覆蓋實體收取過高費用的情況施加民事罰款的規定。
聯邦法律還要求製造商每季度向CMS報告有關根據聯邦醫療保險B部分單獨報銷的藥物定價的數據。這些通常是藥物，如注射產品，“意外”給醫生服務，通常不是自行給藥。製造商提交的定價信息是向醫生和供應商報銷聯邦醫療保險B部分涵蓋的藥品的基礎。與聯邦醫療補助藥品返點計劃一樣，聯邦法律規定對未能提供所需信息、遲交所需信息和虛假信息的醫生和供應商進行民事罰款。
聯邦醫療保險D部分為老年人和殘疾人提供處方藥福利。聯邦醫療保險D部分受益人在其承保範圍(初始承保限額和災難性承保開始點之間)有一個缺口，即聯邦醫療保險不覆蓋其處方藥費用，稱為承保缺口。然而，從2020年開始，聯邦醫療保險D部分受益人在達到初始承保限額後支付25%的藥品費用-與達到該限額之前他們負責的百分比相同-從而縮小承保差距。縮小覆蓋差距的成本由創新者公司和政府通過補貼承擔。每家根據NDAS或BLAS批准的藥品製造商都必須簽訂聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣協議，併為在承保缺口內分發給聯邦醫療保險受益人的藥品提供70%的折扣，以便其藥品由聯邦醫療保險D部分報銷。
美國聯邦合同和定價要求
製造商還被要求將其承保藥物(通常是根據NDAS或BLAS批准的藥物)提供給一般事務管理局(General Services Administration)聯邦供應時間表(FSS)的授權用户。該法律還要求製造商為退伍軍人事務部、國防部、海岸警衞隊和公共衞生服務(包括印度衞生服務)購買其承保藥品提供大幅折扣的FSS合同定價，以便獲得聯邦資金，用於根據某些聯邦計劃報銷或購買製造商的藥品。這四家聯邦機構承保藥品的FSS定價不得超過聯邦最高價格(FCP)，該價格至少比前一年的非聯邦制造商平均價格(Non-FAMP)低24%。非FAMP是銷售給批發商或其他中間商的承保藥品的平均價格，扣除任何降價。
製造商報告的非FAMP、FCPS或FSS合同價格的準確性可能會受到政府的審計。在政府對不準確的補救措施中，有一種是根據這些不準確向四個指定的聯邦機構補償任何多收的費用。如果製造商被發現故意報告虛假價格，除了政府可以採取的其他懲罰措施外，法律還規定對每件不正確的產品處以鉅額民事罰款。最後，製造商必須在FSS合同提案中披露等於或低於建議的FSS價格的所有商業定價，在授予FSS合同後，製造商必須根據FSS合同降價條款的條款，監督某些商業降價，並將相應的降價擴大到政府。對於未能正確披露商業定價和/或延長FSS合同降價，政府可採取的補救措施包括補償因此類遺漏可能導致的任何FSS多收費用。
臨牀試驗信息的披露
FDA監管產品(包括藥品和生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些試驗結果的披露可能會在試驗結束後最多推遲兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。在歐盟，要求公開披露開發數據，特別是臨牀試驗數據的趨勢越來越大。這些數據傳統上被視為機密商業信息(CCI)；然而，根據歐盟採取的政策，提交給MAAS EMA的臨牀研究數據，包括臨牀前數據和患者水平數據，可能需要公開披露。歐盟新的臨牀試驗立法CTR證實了這一點，根據CTR，臨牀試驗申請和所有相關文件被上傳並存儲在由EMA管理的臨牀試驗信息系統(CTIS)中。CTR確認了透明度原則，規定除非根據一系列有限的例外情況證明保密是正當的，否則儲存在這類系統中的信息是可以公開獲取的。這些例外--因此--將在歐盟進行狹義解釋，包括對CCI的保護，特別是通過考慮適用產品的市場準入機構的地位；然而，這些例外包括對CCI的保護，特別是通過考慮適用產品的MA的地位；, 在當局得出結論認為披露信息符合壓倒一切的公眾利益的情況下，CCI被推翻。歐洲聯盟法院的判例法也
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確認對為支持MAA而提供給EMA的包含臨牀和臨牀前數據的文件沒有普遍的機密性推定。
兒科適應症
在美國，根據2007年“兒科研究公平法”(PREA)，NDA或BLAS或NDA或BLAS的補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該藥物對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規或法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒藥物指定的適應症的任何藥物。“兒童最佳藥品法”(BPCA)為NDA的贊助商提供了額外的6個月的市場獨佔期，即所有形式的含有活性部分的藥物的所有未到期專利或非專利專有權，如果贊助商在規定的時間內提交FDA根據BPCA特別要求的兒科研究結果。BPCIA為BLAS的贊助商提供額外6個月的延長，如果符合BPCA的條件，所有形式的含有活性部分的生物製劑的所有未到期的非專利市場獨佔權。
在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須同意EMA的PIP，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非EMA應申請人的請求批准延期或豁免(例如，因為相關疾病或狀況只發生在成人中)。當MA持有者打算為已經獲得授權的醫藥產品增加新的適應症、藥物形式或給藥途徑時，PIP要求也適用。產品的MAA必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或已批准延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。一旦按照PIP進行了所有商定的研究和措施，產品就有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)獲得6個月的保護延長，或者對於孤兒醫藥產品，有資格將孤兒市場專有權延長兩年。這項兒科獎勵是根據特定條件發放的。這些條件包括申請人證明已遵守PIP中包含的所有措施，產品特性摘要以及包裝傳單(如果適用)反映了符合該PIP進行的研究結果，以及該產品在所有成員國獲得授權。在兒科人羣中進行研究的獎勵可以授予，而不管按照商定的PIP產生的信息未能導致兒科適應症的授權的事實。
私隱及保安法例
我們在全球範圍內受到有關隱私和數據保護的各種法律法規的約束。這些法律法規涉及個人數據的收集、存儲、處理、使用、披露、傳輸和安全。有關隱私和數據保護的立法和監管環境正在不斷演變和發展，因為這些問題在全球各國受到越來越多的關注。例如，我們受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例GDPR的約束。GDPR要求只為GDPR或當地法律規定的特定、明確和合法的目的收集個人數據，然後只能以與這些目的一致的方式處理這些數據。所收集和處理的個人數據必須充分、相關且與收集和處理的目的相關，必須安全保存，不得轉移到歐洲經濟區以外(除非採取了某些措施以確保足夠的保護水平)，並且不得保留超過收集目的所需的時間。GDPR還要求處理個人數據的公司實施適當的技術措施，以確保最適當的安全水平，這可能取決於不同的因素，如處理的個人數據的類別、最新水平、實施成本和處理的性質、範圍、背景和目的，以及自然人權利和自由的可能性和嚴重性不同的風險。此外，GDPR要求處理個人數據的公司採取一定的組織措施，以確保它們有足夠的記錄、政策、安全、培訓和治理框架，以確保數據主體的權利得到保護。, 包括根據需要響應來自數據對象的投訴和請求。舉例來説，“個人資料披露條例”要求我們向資料當事人作出更詳細的披露、要求我們披露處理個人資料的法律依據、規定在何種條件下才可取得有效的處理同意、規定在大規模處理敏感個人資料(即健康資料)時須委任一名資料保護主任、在整個歐洲經濟區強制規定違反資料通知，以及在與服務供應商或合作伙伴訂立合約時施加額外責任。此外，如果公司處理、控制或以其他方式使用“特殊類別”的個人數據(包括患者的健康或醫療信息、基因信息和生物特徵信息)，則適用更嚴格的規則，進一步限制公司在法律上獲準處理這些數據的情況和方式。
我們還必須遵守於2020年1月1日生效的2018年加州消費者隱私法(California Consumer Privacy Act)。我們開展業務的其他司法管轄區也制定或提出了類似的法律和/或法規。不遵守這些法律可能會導致重大處罰，根據GDPR，罰款最高可達2000萬歐元或上一財政年度全球年營業額的4%，以金額較高者為準。

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人力資本
截至2021年12月31日，我們在全球擁有3045名全職員工，其中1336名在運營，692名在研發，516名在銷售和營銷，501名在管理。截至2021年12月31日，在3045名全職員工中，2105名員工在美國和加拿大，940名員工在其他非美國國家，其中756名在歐洲和中東，120名在拉丁美洲，64名在亞太地區。我們還利用臨時工來填補短期職位，以滿足我們的業務和製造業需求。自從新冠肺炎疫情爆發以來，我們的全球員工中有很大一部分是遠程工作的，最近一些員工自願回到我們的辦公室。我們在美國和愛爾蘭的部分員工繼續在現場工作，為製造和實驗室運營提供支持。
多樣性、公平性和包容性
在BioMarin，偏見、種族主義和不寬容是不可接受的。我們致力於組織各個方面的多樣性、公平性和包容性(DEI)，包括招聘、晉升和發展實踐。截至2021年12月31日，少數族裔佔我們在美國員工的45%。在全球範圍內，我們50%的勞動力是女性，我們在董事及以上級別的職位中有46%是由女性擔任的。我們致力於繼續努力確保包括領導層在內的所有職位的多樣性。
我們將堅定不移地致力於培育一個體現平等和包容的社區，並致力於讓每個員工都感受到傾聽、尊重和重視。這一承諾是一種文化價值觀，我們相信，吸收和鼓勵來自不同背景和經驗的員工的不同觀點有助於我們更好地實現我們的業務目標和目的。2020年，我們成立了DEI員工諮詢委員會，幫助我們定義DEI路線圖，並確保在我們如何建設最具包容性的環境時，考慮到不同年齡、任期、性別、性取向、種族、民族、級別和地點的員工的觀點。我們還繼續支持和增加我們的員工資源組的數量，這些組為代表不足的組的員工建立社區。
我們很榮幸能被公認為首選公司。2022年1月，我們連續第二年被人權運動(Human Rights Campaign)評為女同性戀者、男同性戀者、雙性戀者、變性人和同性戀者(LGBTQ)平等的最佳工作場所，公司平等指數得分100%，這是美國衡量與LGBTQ工作場所平等相關的公司政策和做法的最重要的基準調查和報告之一。
薪酬、福利和福利
我們提供有競爭力的薪酬和福利，以吸引和留住優秀人才，並支持員工的整體福利。我們的總獎勵薪酬方案包括具有市場競爭力的工資、賺取獎金或銷售佣金的潛力、股權、醫療福利、退休儲蓄計劃、帶薪休假和探親假、健身和健康計劃、免費流感疫苗接種以及員工援助計劃和其他精神健康服務。
為了應對新冠肺炎疫情，我們制定了全面的全球計劃，為所有員工建立了明確和標準化的新冠肺炎政策、安全協議和通信。我們實施了重大變革，我們認為這些變革最符合我們的員工和我們所在的社區的利益。這些措施包括讓我們的大多數員工在家工作，同時為繼續進行關鍵現場工作的員工和最近自願回到我們辦公室的員工實施額外的安全措施。我們還制定了一項政策，限制員工進行國內和國際非必要旅行。作為應對新冠肺炎疫情帶來的變化的一部分，我們建立了額外的員工支持計劃，以支持向遠程工作的過渡，併為在職父母提供財務支持和休假。此外，還制定了政策和計劃來幫助支持我們的員工，包括安全篩查、現場新冠肺炎測試，以及為那些因通勤成本上升、健身設施關閉、個人購買用品和設備以及增加育兒需求而產生額外費用的員工提供財務支持。
我們認為，人們應該根據自己工作的價值獲得報酬，而不考慮種族、民族、性別或其他受保護的特徵。為此，我們將薪酬與市場數據以及員工的經驗、職能和績效進行基準比較並捆綁在一起。我們定期審查我們的勞動力薪酬做法，並努力爭取公平。具體地説，我們與獨立的第三方專家合作，定期進行詳細的薪酬公平評估，以確定性別和種族/民族是否對整個組織的薪酬水平產生重大影響。此薪酬公平性分析是根據員工的總薪酬進行的，包括基本工資、獎金和股本。如果我們發現整個組織中存在任何薪酬差距，我們通常會進行調整以縮小這些差距。我們的經理們還接受了如何識別和防止招聘、績效管理和薪酬決策中的歧視的培訓。
專業成長與發展
我們幫助員工發展技能和能力，以支持BioMarin的成長和創新。我們不斷投資於員工的職業發展，併為他們提供廣泛的發展機會，包括面對面的、虛擬的和自我指導的學習、指導、移動培訓和外部發展。我們為我們的員工提供特定於職業的服務
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除了我們的學費報銷計劃外，還可以通過公司贊助的項目提供培訓、資源和支持發展機會。我們還為我們的高潛力員工提供各種領導力培訓和管理課程。
患者和社區聯繫
我們正在努力支持我們在世界各地的當地社區，通過開發項目來激勵和豐富我們的患者羣體以及我們生活和工作的地區。我們通過各種外展和項目積極接觸代表性不足的人羣。我們與位於舊金山灣區的非營利性組織Biotech Partners合作，致力於幫助生物技術領域代表性不足的學生通過課堂教學和帶薪實習獲得經驗。此外，我們還與健康職業連接(Health Career Connection)建立了合作關係，該組織是一家全國性非營利性組織，通過為來自代表性不足和資源匱乏社區的有前途的本科生提供帶薪實習計劃、健康公平學者計劃和校友職業發展計劃，培養下一代多元化、變革性的健康、公平和種族正義領袖。通過我們的稀有學者計劃，我們每年向患有罕見疾病的學生頒發獎學金。
其他信息
我們於1996年10月在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦事處位於加利福尼亞州聖拉斐爾林達羅街770號，郵編：94901，電話號碼是(415506700)。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、委託書、當前的Form 8-K報告以及根據1934年“證券交易法”(經修訂)第13(A)或15(D)條提交或提交的那些報告的修訂版，在以電子方式提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)後，在合理可行的範圍內儘快可在www.BMRN.com免費下載。這些報道和其他信息可以通過美國證券交易委員會的網站www.sec.gov獲得。我們網站中包含的信息不是本報告或我們向美國證券交易委員會提交的任何其他報告的一部分。
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第1A項。風險因素
一個投資於我們的證券涉及高度風險。我們所處的行業充滿活力，瞬息萬變，其中包含許多風險和不確定性。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。其他風險和不確定性，包括我們目前認為不是實質性的風險和不確定性，可能會影響我們的業務。如果以下討論的任何風險實際發生，我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流可能會受到重大不利影響。這可能會導致我們證券的價值下降，您可能會損失全部或部分投資。

業務和運營風險
新冠肺炎疫情可能會繼續對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
新冠肺炎疫情已導致旅行限制、隔離、“在家工作”和“就地避難”命令，並導致世界各地的某些企業長時間關閉，包括我們開展業務的許多國家。我們的全球收入來源主要是需求中斷，如錯過患者輸液和新患者延遲開始治療，我們的整體業務運營受到新冠肺炎大流行的影響，我們預計2022年大流行將繼續對我們的財務業績和業務產生不利影響。新冠肺炎大流行(或任何未來的大流行)對我們業務和運營的各個方面(包括收入、費用、儲備和津貼、製造、臨牀試驗和研發成本)以及這些影響的持續時間的持續影響是高度不確定和難以預測的。
新冠肺炎大流行已經並可能繼續對我們的產品開發計劃產生不利影響，包括臨牀前研究和臨牀試驗操作。我們一直、也可能繼續無法按最初計劃啟動或繼續進行臨牀試驗，原因是醫院資源針對大流行的優先順序、由於醫療服務提供者和工作人員被轉用於治療新冠肺炎患者或他們更多地接觸新冠肺炎而難以招聘和留住他們、患者可能不願登記或繼續參加試驗因為擔心在現場接觸新冠肺炎，或者由於隔離或旅行限制阻礙患者流動或以其他方式中斷醫療服務導致患者無法遵守臨牀試驗方案。例如，由於新冠肺炎相關併發症，我們經歷了某些臨牀試驗的延遲，不得不重新評估這些試驗的預期時間表。此外，我們依賴獨立的臨牀研究人員、合同研究組織(CRO)和其他第三方服務提供商來幫助我們管理、監控和以其他方式執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，而大流行已經影響到我們的計劃，可能會繼續影響他們為我們的項目投入足夠的時間和資源或前往現場為我們開展工作的能力。此外，新冠肺炎疫情已經並可能繼續推遲必要的監管檢查以及與監管機構就我們的候選產品進行的其他互動，這可能會推遲對我們監管提交的審查或批准。
新冠肺炎已經並可能繼續影響我們採購材料和用品的能力，並可能對我們製造和分銷候選產品和產品的能力產生不利影響。這場大流行已經並可能繼續導致我們所依賴的第三方原材料和用品供應商的業務減少，或者以其他方式限制我們獲得生產我們的療法所需的足夠材料和用品的能力。我們的製造設施和我們合同製造商的製造設施都位於受新冠肺炎疫情影響的地區，這可能會導致我們生產候選產品和產品的能力延遲或中斷。如果我們或我們供應鏈或分銷鏈中的任何第三方受到新冠肺炎疫情的不利影響，包括因要求關閉、人員短缺、生產放緩和交付系統中斷等原因，我們的運營可能會中斷，從而限制我們生產和分銷用於臨牀試驗和研發運營的產品以及用於商業銷售的產品的能力。
我們的商業運營也一直受到並可能繼續受到新冠肺炎疫情的不利影響。我們的許多產品都是在診所或醫院和/或由醫療保健專業人員通過輸液給藥的。治療新冠肺炎患者已經成為許多醫療機構和工作人員的首要任務，因此我們的一些患者已經並可能繼續很難接受我們的輸液療法。儘管我們正在與我們的患者社區和醫療保健提供者合作，在必要時尋找替代安排，例如在家中提供輸液，但患者錯過的我們產品劑量的收入以及新患者延遲開始治療造成的收入損失將永遠無法彌補。此外，一些患者可能會選擇跳過輸液，因為他們不想冒着接觸新冠肺炎的風險，讓醫療保健提供者在醫療機構或家裏進行治療。這場流行病還阻礙了我們尋找新患者並開始治療這些患者的能力，它限制了我們的銷售人員向經銷商、醫院、診所、醫生和藥店推銷我們產品的能力，這可能會對我們的收入和運營結果產生不利影響。此外，新冠肺炎疫情可能會對我們的員工和與我們有業務往來的公司的員工產生不利影響，從而擾亂我們的業務運營。對於工作不需要在現場工作的員工，我們已經實施了在家工作的政策。我們和與我們有業務往來的公司對在家工作的人員的更多依賴可能會對生產力產生負面影響，增加網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，增加通信中斷的風險, 或以其他方式擾亂或延誤正常業務運營。對於工作需要在現場的員工，我們已採取預防措施以避免新冠肺炎在員工中傳播，但我們不能保證我們的員工不會面臨可能對我們的運營產生不利影響的疫情。
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雖然新冠肺炎大流行的長期經濟影響和持續時間可能很難預測，但大流行已經並可能繼續導致全球金融市場嚴重混亂，這可能會降低我們獲得資本的能力，並可能對我們的流動性以及普通股和可轉換票據市場的流動性和穩定性產生負面影響。此外，新冠肺炎疫情導致的經濟衰退、進一步的市場調整或蕭條可能會對我們的業務以及我們的普通股和可轉換票據的價值產生實質性的不利影響。
就新冠肺炎疫情繼續對我們的業務和財務業績產生不利影響而言，它可能還會增加本風險因素一節中描述的許多其他風險，例如與我們在美國以外進行大量銷售和運營有關的風險、受到外匯匯率變化的影響、我們的鉅額債務、我們需要產生足夠的現金流來償還債務和為我們的運營提供資金、我們遵守規範我們債務的協議中包含的公約的能力以及我們股價的波動。
由於我們產品的目標患者人數很少，我們必須獲得可觀的市場份額，並保持較高的每位患者價格，才能實現並保持盈利能力。
我們的所有產品都是針對患者人數較少的疾病。因此，我們的人均價格必須相對較高，才能收回我們的開發和製造成本，實現並保持盈利。特別是對於Brineura、Naglazyme和Vimizim，我們必須在全球範圍內營銷，以實現該產品的重大市場滲透率。此外，由於每種疾病人羣中的潛在患者數量較少，找到開始治療的患者以實現該產品的顯著市場滲透率是很重要的，我們還需要能夠在較長一段時間內維持這些患者接受治療。由於我們產品的預期治療成本，我們可能無法以足夠高的價格維持或獲得足夠的市場份額，以證明我們的產品開發努力和製造費用是合理的。
如果我們不能獲得並保持第三方付款人對我們產品的足夠的承保和補償水平，我們的產品的銷售將受到不利影響，或者我們的產品可能沒有商業上可行的市場。
使用我們產品的患者療程很貴。我們預計患者需要在更長的時間內接受治療，一些產品需要在患者的整個生命週期內進行治療。我們預計，大多數患者家屬將沒有能力自己支付這種治療費用。如果沒有第三方付款人的承保和報銷，我們的產品就沒有商業上可行的市場。此外，即使有一個商業上可行的市場，如果報銷水平低於我們的預期，我們的收入和毛利率也會受到不利影響。
第三方付款人，如政府或私人醫療保險公司，會仔細審查並越來越多地挑戰藥品價格。私營公司的報銷費率根據第三方付款人、保險計劃和其他因素而有所不同。為我們的產品獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為在醫生監督下使用的藥物往往價格較高。國際市場的報銷制度因國家和地區的不同而有很大差異，必須逐個國家獲得報銷批准。
政府當局和其他第三方付款人正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，例如通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供預定的標價折扣，作為覆蓋範圍的條件，正在使用限制性處方和首選藥品清單，以在競爭類產品中利用更大的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，美國的第三方付款人對藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，不同的付款人對藥品的承保和報銷可能有很大不同。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將得到始終如一的應用或首先獲得足夠的補償。
我們不能確定我們商業化的任何產品是否可以獲得保險和報銷，或者我們已經商業化的任何產品是否可以繼續獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷的級別是多少。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化，或繼續營銷任何已經商業化的產品。
在歐盟(EU)和許多其他地區，報銷必須在國家/地區的基礎上進行談判，在許多國家，在定價和/或報銷獲得批准之前，該產品不能商業化推出。每個國家完成談判進程的時間都非常不確定，在一些國家，我們預計會超過12個月。即使在談判達成價格之後，隨着時間的推移，各國也經常要求或要求降低價格和其他讓步。
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對於我們未來的產品，在我們準備好銷售產品並實際談判費率之前，我們不知道報銷費率是多少。如果我們的產品不能獲得足夠高的報銷率，它們可能在商業上不可行，或者我們未來的收入和毛利率可能會受到不利影響。
如果我們在產品銷售方面不能成功競爭，我們可能無法產生足夠的銷售額來收回與產品計劃開發相關的費用，或者無法證明繼續營銷產品的合理性，我們的收入可能會受到不利影響。
我們的競爭對手可能會開發、製造和銷售比我們更有效或更便宜的產品。他們也可能比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准(包括那些具有孤兒藥物名稱的產品，這可能會阻止我們完全營銷我們的產品)或在我們之前將其產品商業化。至於valoctocogene roxparvovec，如果候選產品獲得批准，我們將面臨一個高度發達和競爭激烈的血友病A治療市場。當我們將valoctocogene roxparvovec商業化時，如果獲得批准，我們可能會面臨來自大型製藥公司的激烈競爭，這些公司擁有廣泛的資源，並在血友病A社區建立了良好的關係。如果我們不能成功競爭，我們的收入將受到不利影響，我們可能無法產生足夠的銷售額來收回與產品計劃開發相關的費用，也無法證明繼續營銷產品是合理的。
疾病治療方法的改變可能會減少對我們產品的需求，並對收入產生不利影響。
即使我們的候選產品獲得批准，如果醫生選擇的療程不包括我們的產品，這一決定也會減少對我們產品的需求，並對收入產生不利影響。例如，如果基因療法被廣泛應用於遺傳病的治療，酶替代療法，如Aldurazyme，Naglazyme和Vimizim在MPS疾病中的使用可能會大大減少。此外，如果我們獲得監管部門對valoctocogene roxparvovec的批准，valoccogene roxparvovec的商業成功在一定程度上仍將取決於醫生、患者和基因治療產品的醫療付款人是否普遍接受，特別是我們的候選產品，因為這是醫學上必要的、具有成本效益的和安全的。治療方法的改變可能是因為引進了其他公司的產品，或開發了新的技術或手術程序，這些技術或手術程序可能不會與我們的公司直接競爭，但會改變醫生決定治療某種疾病的方式。
如果我們不能開發新產品和候選產品，或者在收購、合資、許可或其他合作機會方面不能成功競爭，我們繼續擴大產品線的能力以及我們的增長和發展將受到損害。
我們未來的增長和發展在一定程度上取決於我們從研發活動中成功開發新產品的能力。生物製藥產品的開發是非常昂貴和耗時的，並且涉及到很大程度的風險。研究和開發計劃的結果，特別是創新生物製藥的結果，本質上是不確定的，可能不會導致任何產品的商業化。
我們的競爭對手與我們競爭，以吸引組織進行收購、合資、許可安排或其他合作。到目前為止，我們的幾個以前和現在的產品計劃是通過收購獲得的，我們以前和現在的幾個產品計劃是通過許可或合作安排開發的，例如Aldurazyme、Kuvan和Naglazyme。這些合作包括向學術研究機構授權專有技術，以及與學術研究機構建立其他關係。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力發現更多的機會，併成功地就這些機會達成合作或收購協議。如果我們的競爭對手成功地與學術研究機構達成合作安排或許可協議，我們將被排除在追求這些具體機會的門外。因為這些機會都是獨一無二的，我們可能找不到替代品。幾家製藥和生物技術公司已經在遺傳病領域站穩腳跟。這些公司已經開始了許多藥物開發項目，其中一些可能針對我們也瞄準的疾病，並已經與學術研究機構達成合作和許可安排，減少了可用的機會池。
大學、公立和私立研究機構也與我們競爭。雖然這些組織主要有教育或基礎研究的目標，但他們可能會開發專有技術，並獲得我們可能需要的專利，以開發我們的候選產品。我們將嘗試許可這項專有技術(如果有)。我們可能無法以可接受的條款獲得這些許可證(如果有的話)。如果我們不能在收購、合資和其他合作機會方面成功競爭，我們開發新產品和繼續擴大產品線的能力可能會受到限制。
仿製藥製造商銷售Kuvan的仿製藥已經並將繼續對我們的收入造成不利影響，並可能導致Kuvan收入以比預期更快的速度下降。
Kuvan的仿製版本在全球多個國家/地區銷售，包括美國的多個仿製版本。這種仿製藥競爭已經並將繼續對我們來自Kuvan的收入產生不利影響，我們不能
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準確預測Kuvan在這些國家的收入下降速度。我們還意識到，製造商正在幾個司法管轄區挑戰我們與Kuvan相關的專利組合，Kuvan的一種仿製藥已經獲得歐洲藥品管理局(EMA)的批准，儘管它還沒有商業化。如果這些專利挑戰成功，或者如果製造商選擇提供Kuvan的仿製版本，儘管我們現有專利，我們的收入可能會比預期下降得更快。
如果我們不能在我們宣佈和預期的時間內實現預期的發展目標，我們候選產品的商業化可能會推遲，我們管理層的可信度可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
出於規劃的目的，我們估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間，這些目標有時被稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗，以及提交監管文件。我們會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都基於各種假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大的不同，在許多情況下，原因超出了我們的控制。如果我們沒有達到公開宣佈的這些里程碑，我們產品的商業化可能會延遲，我們管理層的信譽可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
我們過去曾訂立發牌安排，將來亦可能訂立發牌安排，但我們未必能體會到發牌安排所帶來的好處。
我們過去曾與第三者訂立發牌安排，將來亦可能會這樣做。我們可能無法獲得證明特定許可合理的財務或戰略利益，或者我們可能無法實現此類許可安排的好處。此外，發牌安排將各種努力、里程碑和專營權費以及其他義務強加於我們。如果我們未能履行當前或未來任何許可證項下的義務，我們的許可方可能有權終止這些許可協議，這可能會損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。此外，我們許可協議的對手方過去和將來可能會聲稱我們違反了許可協議，這可能會導致訴訟或其他糾紛，分散管理層對我們業務的注意力，並要求我們花費資源，還可能不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可。任何此類情況都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。
監管風險
如果我們未能獲得監管部門的批准將我們的候選產品進行商業營銷和銷售，或者如果我們候選產品的審批被推遲，我們將無法從銷售這些候選產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。
我們必須獲得監管部門的批准，才能將我們的候選產品推向市場並進行銷售。例如，在美國，我們打算商業化的每一種候選產品都必須獲得食品和藥物管理局(FDA)的批准，在歐盟，我們必須根據EMA人用藥品委員會的意見，獲得歐盟委員會(EC)的批准。FDA和EC的審批過程通常既漫長又昂貴，而且審批從來都不確定。為了獲得監管部門的批准，我們必須首先通過臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的候選產品對於目標適應症是安全有效的。臨牀前研究和臨牀開發是漫長、昂貴和不確定的過程。臨牀試驗的完成可能需要幾年時間，在開發的任何階段都可能失敗。所需的時間長度根據候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途而有很大不同。臨牀前試驗或臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，早期臨牀試驗中可接受的結果可能不會在以後的臨牀試驗中重複。因此，不能保證我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准。此外，不能保證一個監管機構批准我們的一個候選產品就意味着其他機構也會批准同一個候選產品。同樣，監管機構可能會批准一種候選產品，其適應症比要求的要少或少。此外，監管部門可能不會批准我們的候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。
與我們與FDA和EMA的互動相比，我們與美國和歐盟以外的監管機構的互動較少。批准程序因國家而異，可能涉及額外的臨牀測試，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA或EC批准所需的時間不同。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。FDA或EC的批准不能確保其他國家監管機構的批准，一個或多個非美國監管機構的批准不能確保其他非美國國家的監管機構或FDA或EC的批准。然而，在一個國家未能或延遲獲得監管批准，可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。非美國監管審批流程可能包括與獲得FDA或EC批准相關的所有風險。我們可能不會及時獲得非美國監管部門的批准(如果有的話)。我們可能無法申請監管批准，即使我們提交了申請，我們也可能無法獲得在任何市場將我們的候選產品商業化所需的批准。
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我們還依賴獨立的第三方CRO來提交我們在美國以外的一些營銷申請，雖然我們對委派給CRO的活動保持密切監督，但CRO為我們提供的服務的重要方面不在我們的直接控制範圍之內。如果我們未能充分管理我們的CRO，如果CRO選擇將我們項目的工作優先於其他項目，或者如果我們與CRO的關係出現任何爭議或中斷，我們的申請可能會延遲提交。
儘管FDA和EMA有促進加快開發和加速審批過程的計劃，但根據立法目標或法規規定的時間表可能會出現實質性延誤。因此，即使我們的任何申請獲得了促進加速開發和加速審批流程的指定，這些指定可能不會比根據常規程序考慮批准的產品候選更快地審查或批准我們的候選產品，而且在任何情況下都不能保證監管機構最終批准我們的候選產品。此外，FDA、EMA和其他類似的國際監管機構對藥品的審批程序擁有相當大的自由裁量權。這些監管機構可能不同意我們已經證明瞭批准所需的產品安全和有效性水平，並可能需要更多數據。如果我們的候選產品未能獲得監管部門的批准，我們將無法營銷和銷售這些候選產品，這將對我們的業務和財務狀況產生負面影響。
我們可能會遇到特定於基因治療的挑戰，這些挑戰會導致重大延誤或意想不到的成本，或者無法解決。雖然許多公司目前正在通過臨牀試驗推進候選基因治療產品，但到目前為止，FDA只批准了極少數基於載體的基因治療產品。此外，在美國以外獲得批准的基因治療產品很少，因此，很難確定我們的基因治療產品候選產品在任何司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢。基因和細胞治療產品的監管要求仍在發展中，未來可能會繼續變化。例如，在2020年10月，據報道，美國食品和藥物管理局負責審查基因療法營銷申請的生物製劑評估與研究中心的董事表示，美國食品和藥物管理局將以不同的方式評估基因療法治療沒有其他可用的療法的疾病和有多種批准療法的疾病在療效持久性方面的重要性。此外，2021年9月，FDA召開了細胞、組織和基因治療諮詢委員會(CTGTAC)，討論腺相關病毒(AAV)載體用於基因治療的毒性風險，並尋求CTGTAC對基於AAV載體的產品設計和質量、臨牀前研究和臨牀試驗背景下評估和降低風險的策略的見解。Valoctocogene roxparvovec和BMN 307是基於AAV載體的候選產物。
監管機構及其頒佈的新要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外或更大規模的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選治療方案的批准和商業化，或者導致重大的批准後研究、限制或限制。例如，2020年8月18日，FDA向我們的BLA發佈了一封關於valoccogene roxparvovec用於治療成人嚴重血友病A的完整回覆信(CRL)。在CRL中，FDA提出了一項新的要求，要求提供我們正在進行的valoctocogene roxparvovec第三階段研究中所有研究參與者的兩年隨訪安全性和有效性數據。2022年1月，我們公佈了要求進行的為期兩年的第三階段研究的數據分析結果。我們計劃與FDA會面，討論重新提交我們的BLA，包括這項為期兩年的數據分析。BLA重新提交的目標是在2022年第二季度。如果FDA認為我們的重新提交是對CRL的完全迴應，我們預計重新提交之後FDA將進行為期6個月的審查程序。關於BMN 307,2021年9月，FDA暫停了我們的PHEarless研究。這一暫停是基於一個模型的臨牀前研究結果，該模型旨在瞭解BMN 307活性在攜帶兩個生殖系突變的小鼠中的持久性，其中一個導致小鼠免疫缺陷。在63只接受治療的動物中，以最高劑量組(2e14 Vg/kg)注射BMN 307的7只動物中，有6只在給藥52周後在肝臟屍檢中發現腫瘤，證據表明AAV載體的部分整合到基因組中。24周時，所有小鼠均未見損傷。正在評估這些發現的臨牀意義，以確保安全和適當地使用BMN 307。到目前為止, 我們沒有從我們的研究或科學文獻中看到任何證據表明這些發現可以翻譯給人類、小鼠以外的物種或其他基因治療載體。這項耐久性研究是我們進行的多項臨牀前研究之一，並不是為了測試安全性而設計的。然而，當整合位點分析結果可用時，我們立即通知了FDA。FDA在接到通知後不久就啟動了臨牀擱置，我們在得知FDA的決定後的下一個工作日之前宣佈了擱置。2022年2月，FDA要求從額外的非臨牀研究中獲得數據，以評估對人類研究參與者的理論致癌風險，這預計需要幾個季度的時間。如果可用，我們將就該計劃的下一步進行溝通。持續拖延或未能獲得將我們的候選基因治療產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會對我們的業務和財務狀況產生負面影響。即使我們確實獲得了監管部門的批准，未來出現的對基因治療的倫理、社會和法律擔憂也可能導致額外的法規限制或禁止銷售我們的產品。
此外，我們的一些候選產品旨在與醫療設備結合使用，例如注射器或其他輸送系統或伴隨診斷。這類產品在美國和歐盟可能被監管為“組合產品”，通常被定義為由兩個或兩個以上監管類別(例如，藥物/設備、設備/生物、藥物/生物)的成分組成的產品。在美國，組合產品的每個成分都符合FDA對該類型成分的要求，無論是新藥、生物還是設備。為了促進組合產品的上市前審查，FDA指定其一箇中心根據FDA對組合產品的主要作用模式的確定，對整個產品的上市前審查和監管擁有主要管轄權。一種產品是一種組合產品還是兩種單獨受監管的產品，由FDA根據具體情況-
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案例依據。在歐盟，如果用於給藥的設備與該藥品一起銷售時，其構成的單一整體產品僅供特定組合使用且不可重複使用，則該單一整體產品將作為醫療產品進行監管。此外，歐盟醫療器械立法為醫療器械制定的相關一般安全和性能要求也適用於此類組合產品的器械部件。如果設備未獲得和/或保持其自身的監管批准或許可，我們打算與單獨受監管的設備一起使用的候選產品，或我們可能尋求與此類設備一起使用的產品的擴展跡象，可能不會獲得批准或在獲得批准時可能會被大幅延遲。如果藥物或生物製品和設備是在單一申請下尋求批准的，審查過程的複雜性增加可能會推遲批准。FDA的審查程序和標準並不是很成熟的領域，這也可能導致審批過程的延誤。此外，由於這些設備是由獨立的第三方公司提供的，我們依賴這些第三方公司的持續合作和努力來獲得監管批准，並保持自己的監管合規性。如果第三方公司未能協助審批過程或維持自身的法規遵從性，可能會延遲或阻止我們的候選產品獲得批准，或限制我們在產品獲得批准後銷售該產品的能力。
在我們的產品和候選產品的開發和監管審批過程中，我們不時與FDA、EMA和其他類似的國際監管機構就我們的開發計劃進行討論，包括討論審批的監管要求。作為這些討論的一部分，我們有時在設計我們的臨牀項目時向全球不同的監管機構尋求建議，但我們並不總是遵循這樣的指導。這增加了不利監管行動的機會，但我們總是試圖提供適當的科學證據來支持批准。此外，有時不同的監管機構會提供不同或相互衝突的建議。雖然我們試圖協調從多個監管機構收到的建議，但這樣做並不總是可行的。此外，當協調會顯著延遲臨牀試驗數據或其他方面不合適時，我們可以選擇不協調相互衝突的建議。如果我們不能有效和高效地解決和遵守FDA、EMA和其他類似國際監管機構的詢問和要求，我們候選產品的審批可能會延遲，其價值可能會降低。
我們已經獲得監管批准或將來獲得批准的任何產品，都將受到或將受到FDA、EMA和其他類似國際監管機構持續廣泛的監管要求的約束，如果我們未能遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰，我們將無法從銷售此類產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。
Alduazyme、Brineura、Kuvan、Naglazyme和Vimizim已獲得監管部門的批准，可以在美國、歐盟和某些其他國家進行商業營銷；Palynziq已獲得監管部門的批准，可以在美國、歐盟和澳大利亞進行商業營銷. Voxzogo已經獲得監管部門的批准，可以在美國、歐盟和巴西進行商業銷售。我們已經獲得監管批准或將來獲得監管批准的任何產品，以及此類產品的製造流程和實踐、批准後的臨牀研究、產品標籤、廣告和促銷活動，都必須受到FDA、EMA和其他類似國際監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造有關的現行良好製造規範(CGMP)要求、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護、進出口要求和記錄保存。
我們的產品受到持續監管要求的一個例子是Palynziq風險評估和緩解策略(REMS)計劃。在美國，Palynziq只能通過REMS計劃獲得，這是FDA要求的，以降低使用該產品時出現過敏反應的風險。我們的REMS計劃的重要要求包括：
•處方醫生必須通過註冊參加REMS計劃並完成培訓而獲得認證；
•處方醫生必須使用Palynziq開可自動注射的腎上腺素；
•藥房必須通過REMS計劃的認證，並且必須只向被授權接受Palynziq的患者配發Palynziq；
•患者必須註冊參加REMS計劃，並接受認證處方醫生關於過敏反應風險的教育，以確保他們瞭解使用Palynziq治療的風險和益處；以及
•在服用Palynziq期間，患者必須隨時準備好可自動注射的腎上腺素。
如果處方醫生、藥房或患者未能註冊參加我們的REMS計劃，或未能成功完成並遵守其要求，可能會導致FDA採取監管行動或導致Palynziq的銷量下降。我們REMS計劃下的限制和要求，以及這些限制和要求在未來可能發生的變化，使我們面臨更多的風險和不確定性，任何這些都可能損害我們的業務。對REMS計劃的要求可能會對藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。我們無法預測FDA是否會要求、尋求或最終要求修改Palynziq REMS計劃，或對Palynziq REMS計劃施加額外要求，或者FDA是否會允許對Palynziq REMS計劃進行我們認為合理的修改。FDA要求或拒絕的任何修改都可能使其
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我們難以或昂貴地在美國分銷Palynziq，損害Palynziq的安全狀況，中斷Palynziq患者的連續性護理和/或負面影響Palynziq的銷售。
此外，與處方藥(包括生物製品)有關的宣傳信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息保持一致。特別是，產品不得用於未經FDA或EC批准的用途，如該產品批准的標籤中所反映的那樣。雖然FDA和其他類似的國際監管機構不規範醫生在獨立的醫療判斷中做出的藥物治療選擇，但他們確實限制了公司或其銷售人員就未獲市場許可的產品的標籤外用途進行的促銷溝通。FDA和其他國家主管部門或國際監管機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能受到重大民事、刑事和行政處罰。因此，我們將不能推廣我們開發的任何產品用於未經批准的適應症或用途。此外，在歐盟，禁止向普通公眾推廣處方藥，因此我們僅限於向醫療保健專業人員推廣我們的產品。
此外，如果我們的其中一個候選產品通過加速審批途徑獲得FDA的原始批准，我們將被要求進行上市後的確認性試驗，以驗證和描述支持完全批准的臨牀益處。不成功的上市後研究或未能盡職完成這樣的研究可能會導致FDA撤回對候選產品的上市批准。例如，基於年化增長速度的改善，Voxzogo在美國獲得了加速批准。這一適應症的持續批准可能取決於驗證性研究中對臨牀益處的驗證和描述。為了滿足這一上市後的要求，我們打算使用我們正在進行的開放標籤延伸研究，與現有的自然歷史進行比較。此外，FDA和歐盟委員會經常要求進行上市後的測試和監督，以監測產品的效果。FDA、EMA和其他類似的國際監管機構可能會以完成此類上市後臨牀研究為條件批准我們的候選產品。這些上市後的研究可能表明，一種產品會導致不良的副作用，或者可能會給患者帶來風險。
在我們的任何產品、製造商或製造過程中發現以前未知的問題，或未能遵守法規要求後，可能會採取以下行動：
•對我們進行臨牀試驗的能力的限制，包括正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀擱置；
•對產品製造工藝的限制；
•對產品銷售的限制；
•對產品分銷的限制；
•進行上市後臨牀試驗的要求；
•無標題、警告信或者其他不良宣傳的；
•產品退出市場的；
•拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
•產品召回；
•拒絕允許我公司產品進出口的；
•產品查獲；
•罰款、返還或者返還利潤或者收入；
•禁制令；或
•施加民事或刑事處罰。
如果採取這樣的監管行動，我們的價值和我們的經營業績將受到不利影響。此外，如果FDA、EMA或任何其他類似的國際監管機構撤回對產品的批准，我們將無法從相關司法管轄區的產品銷售中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。因此，我們繼續在所有合規領域投入大量時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控、上市後研究和質量控制。
要獲得監管部門的批准才能將我們的產品推向市場，需要進行臨牀前研究和昂貴而漫長的臨牀試驗，研究和試驗的結果非常不確定。同樣，來自以下數據的初步、初始或中期數據
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臨牀試驗應該慎重考慮，因為最終數據可能與初步、初始或中期數據有很大不同，特別是在獲得更多患者數據的情況下。
作為藥物開發過程的一部分，我們必須自費在實驗室進行臨牀前研究，包括動物研究，以及每個候選產品的人體臨牀試驗。監管部門要求的臨牀前研究和臨牀試驗的數量取決於候選產品、開發藥物所針對的疾病或情況以及適用於特定藥物的法規。一般來説，針對影響更大患者羣體、不那麼嚴重或可用替代策略治療的疾病或狀況的新藥必須通過更多的臨牀前和臨牀試驗和/或登記人數較高的臨牀試驗進行驗證。對於我們的早期候選產品，我們可能需要使用不同劑量和配方進行多項臨牀前研究，然後才能開始臨牀試驗，這可能會導致我們的開發時間表延遲。此外，即使我們在臨牀前研究中獲得了有利的結果，在人類身上的結果也可能會有很大的不同。在我們進行臨牀前研究後，我們必須證明我們的候選產品在目標人類患者中使用是安全有效的，才能獲得監管部門的商業銷售批准。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，中期分析的有利數據也不能確保試驗的最終結果是有利的。我們不時地發佈或報告我們臨牀試驗的初步、初步或中期數據。初步, 我們臨牀試驗的初始或中期數據可能不能代表試驗的最終結果，並且可能會隨着患者登記的繼續和/或更多患者數據的出現而面臨一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化的風險。在這方面，這些數據可能會顯示出臨牀受益的初步證據，但隨着對患者的持續跟蹤和更多患者數據的獲得，存在任何治療效果對患者不持久和/或隨着時間的推移而減弱或完全停止的風險。初步、初始或中期數據也仍須遵守審計和核實程序，這可能會導致最終數據與這些初步、初始或中期數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應仔細考慮初步、初步或中期數據。
儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，或者儘管在中期分析方面有了有利的數據，但候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不良安全性狀況。此外，如上所述，我們並不總是遵循監管機構的建議或遵守他們關於我們臨牀項目設計的所有要求。在這些情況下，我們可能會選擇與監管機構的建議不一致的開發計劃，這可能會限制我們進行臨牀試驗的司法管轄區，和/或對我們在不遵循監管建議的司法管轄區獲得批准的能力產生不利影響。
不利或不確定的臨牀結果可能會阻止我們獲得監管部門對我們候選產品的批准。可能導致我們臨牀試驗延遲或終止的其他因素包括：
•病人登記緩慢或不足；
•在臨牀地點緩慢招募和完成必要的機構審批；
•預算限制或令人望而卻步的高臨牀試驗費用；
•證明療效所需的治療時間較長；
•候選產品供應不足；
•接受治療的患者的不良醫療事件或副作用，包括免疫反應；
•被測試產品候選者缺乏有效性；
•是否有競爭性療法可用於治療與我們的候選產品相同的適應症；
•監管部門要求進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究；
•“良好臨牀操作規範”(GCP)標準的偏差；以及
•我們與臨牀試驗合作伙伴(包括CRO、臨牀實驗室、臨牀站點和主要研究人員)之間的關係發生爭議或中斷。
此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與向FDA或其他監管機構報告的此類服務相關的補償。如果FDA或其他監管機構得出結論認為我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突，FDA或其他監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。
管理臨牀試驗的規則與美國類似，適用於歐盟。自2022年1月31日起，一項新的臨牀試驗條例(CTR)在歐盟全面生效。通過CTR的目的是為了在整個歐盟引入一套更統一的臨牀試驗授權規則。有關程序現已簡化，以利便
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更快、更無縫地授權和部署在多個歐盟成員國進行的多中心試驗。然而，這樣的授權仍然涉及每個歐盟成員國的國家監管機構和道德委員會，這些國家將進行試驗。在過渡期內，CTD將繼續與CTR並行適用。這意味着歐盟的臨牀試驗目前可以按照每個歐盟成員國在國家法律中執行的CTD或CTR(如果適用)的要求以及適用的良好臨牀實踐標準進行。
政府價格管制或價格監管的其他變化可能會限制我們當前和未來產品的收費水平，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。
我們預計，在我們銷售產品的所有市場，保險和報銷可能會受到越來越多的限制。醫療成本不斷攀升，導致醫療行業降低成本的壓力加大。特別是，製藥公司的藥品定價最近受到了越來越多的審查，並繼續在美國和國外受到激烈的政治和公眾辯論。政府和私人第三方付款人已經提出了醫療改革和降低成本的建議。美國已經提出了許多聯邦和州政府關於控制醫療成本(包括藥物治療成本)的提案。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出了一些法案和立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。此外，國會和行政部門都表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在一些國際市場，政府控制定價，這可能會影響藥品的盈利能力。目前有關醫療保健的政府法規和未來可能的立法可能會影響第三方付款人醫療的承保範圍和報銷，這可能會使我們的產品在商業上不可行，或者可能對我們未來的收入和毛利率產生不利影響。
國際業務通常也受到廣泛的價格和市場監管，有許多建議採取額外的成本控制措施，包括直接或間接實施額外的價格控制或強制性降價或降低我們知識產權組合的價值的建議。作為這些成本控制措施的一部分，一些國家已經實施並繼續提出收入上限，以限制我們產品的年銷售量。其中一些上限明顯低於某些國家的實際需求，如果收入上限的趨勢持續下去，我們未來的收入和毛利率可能會受到不利影響。例如，在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響醫療產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。歐盟成員國可以自由限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。歐盟成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。其他歐盟成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療費用特別是處方藥的總體下行壓力, 已經變得非常激烈。醫藥產品可能面臨來自國外低價產品的競爭，這些產品對醫藥產品實施價格管制，也可能與進口的外國產品競爭。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證第三方付款人認為該產品具有成本效益，不能保證即使承保範圍可用，也能確定足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對我們的業務產生不利影響。
我們無法預測我們的業務可能在多大程度上受到這些或其他潛在的未來立法或監管發展的影響。然而，未來的價格控制或其他定價法規的變化或與我們的產品定價或藥品定價相關的負面宣傳通常可能會限制我們目前和未來的產品或銷售額的收費，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。
政府醫療改革可能會增加我們的成本，並對我們的收入和運營結果產生不利影響。
我們的行業受到嚴格監管，法律的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。在美國，已經並將繼續有許多立法舉措來控制醫療成本。例如，經2010年醫療保健和教育協調法案(統稱為PPACA)修訂的2010年患者保護和平價醫療法案(Patient Protection And Affordable Care Act)是一項全面措施，旨在擴大美國國內的醫療保險覆蓋範圍，主要是通過強制僱主和個人參加醫療保險以及擴大醫療補助計劃。法律的幾個條款影響了我們，增加了我們的某些成本。自頒佈以來，PPACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。儘管到目前為止，PPACA總體上得到了支持，但尚不清楚對該法律的持續挑戰可能會如何影響PPACA和我們的業務。此外，自PPACA制定以來，還通過了其他立法修改。其中一些變化導致了醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。
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我們預計，PPACA以及美國或國外未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們的客户可能獲得的產品報銷帶來額外的下行壓力。最近，世界各國政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查。
在美國，最近有幾次國會調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，以及行政行動，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險(Medicare)下的藥品成本，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，美國各州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、價格披露和報告要求、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。此外，政府有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。
同樣，在許多歐盟成員國，立法者和其他政策制定者繼續提出和實施醫療成本控制措施，以應對歐盟對醫療成本的日益關注。其中某些變化可能會對我們的產品和任何經批准的候選產品的價格或政府和私人第三方付款人為這些產品提供的報銷金額施加限制，可能會增加製藥公司的税收義務，或者可能會促進對我們的產品引入仿製藥競爭。此外，越來越多的歐盟成員國和其他非美國國家利用在其他國家制定的醫藥產品價格作為“參考價格”，以幫助確定本國境內的產品價格。如果我們的一種產品在參考價格國家大幅降價，可能會影響該產品在其他國家的價格。因此，我們產品在一些國家的價格下降趨勢可能會導致其他地區出現類似的下降趨勢，這將對我們的收入和經營業績產生重大不利影響。此外，為了讓我們的產品在一些國家獲得報銷，我們可能需要進行臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。
法律規定的對政府和私人第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。
如果我們不能獲得或維持我們某些產品的孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會獲得批准，銷售同樣的藥物來治療同樣的疾病，我們的收入將會減少。
作為我們商業戰略的一部分，我們已經並可能在未來開發一些可能符合FDA和歐盟孤兒藥物指定資格的藥物。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種產品指定為孤兒藥物，如果該產品旨在治療一種罕見的疾病或情況，在美國，這種疾病或情況的定義是患者人數少於20萬人。在歐盟，根據孤兒條例，如果贊助商能夠證明：(1)該藥物旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，在提出申請時，該疾病在歐盟的影響不超過每10,000人中有5人，或者，(2)，則可以指定該產品為孤兒藥物：(1)該藥物旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，在提出申請時，該疾病的影響不超過每10,000名歐盟人中就有5人受到影響，或者，(2)他説，這種藥物在歐盟嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，如果沒有孤兒身份帶來的激勵，在歐盟銷售這種藥物不太可能產生足夠的回報來證明必要的投資是合理的。在這兩種情況下，申請者必須證明沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療相關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。
在美國，首次獲得FDA批准用於治療某種罕見疾病的指定孤兒藥物的公司，將獲得在七年內使用該藥物治療所述疾病的市場獨家經營權。如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物，則孤兒藥物獨家營銷權可能會喪失。此外，如果第二種藥物被發現在臨牀上優於第一種藥物，FDA可能會在孤兒藥物排他期內批准另一種藥物。在歐盟，給予十年的市場專營期(對於符合根據第1901/2006號條例商定的兒科調查計劃(PIP)的孤兒藥物，可延長至12年)，在此期間，相同適應症的類似藥物不能投放市場。在以下情況下，具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品也可獲得MA批准：(I)申請人能夠證明第二種醫藥產品雖然與已獲授權的孤兒醫藥產品相似，但比已獲授權的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)第一種孤兒醫藥產品的MA持有人給予其同意；或(Iii)如果該孤兒醫藥產品的MA持有人不能供應足夠的數量。此外，如果在第五年結束時，可以根據現有證據證明不再符合指定為孤兒藥物的標準，例如，如果最初的孤兒藥物已變得足夠有利可圖，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，則市場專營期可縮短至6年。因為這個範圍
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而且我們的一些產品的專利保護範圍是有限的，孤兒藥指定對我們那些符合孤兒藥指定資格的產品來説尤其重要。對於符合條件的產品，我們計劃根據《孤兒藥品法》和/或《孤兒條例》(視情況而定)規定的專營期來維持競爭地位。如果我們沒有為我們沒有廣泛專利保護的產品獲得孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會銷售同樣的藥物來治療同樣的疾病，我們的收入將會減少。
即使我們已經為我們的某些候選產品獲得了孤兒藥物指定，即使我們為未來的候選產品獲得了孤兒藥物指定，但由於與開發生物製藥產品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得任何特定孤兒藥物的上市批准的公司，這意味着我們可能無法獲得孤兒藥物獨家經營權，而且在競爭對手產品的孤兒藥物排他期到期之前，我們也可能被阻止批准某些產品候選藥物。此外，對於某些生物製劑和基因療法，可能存在一些不確定性，即用於治療相同罕見疾病或疾病的候選產品之間的相似性如何影響這些候選產品的孤兒藥物排他性。對於生物製品和基因療法，FDA將根據產品的主要分子結構特徵來確定一種藥物是同一種藥物還是不同的藥物。對於基因治療產品，FDA在指南中表示，它一般打算將某些關鍵特徵，如基因治療產品中使用的轉基因和載體，作為主要的分子結構特徵。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能被批准用於相同的條件，而同一藥物可能被批准用於不同的條件，並有可能在孤兒適應症的標籤外使用。即使在孤兒藥物獲得批准並被授予孤兒藥物排他性之後, 如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全或更有效，或者對患者護理有重大貢獻，FDA隨後可以批准同樣的藥物用於相同的疾病。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。
我們可能會面臨來自生物仿製藥的競爭，這些生物仿製藥是通過一條簡短的監管途徑獲得批准的。
我們的Aldurazyme、Brineura、Naglazyme、Palynziq和Vimizim產品受FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案和公共衞生服務法案(PHS法案)作為生物製品進行監管。生物製品在美國上市前需要提交BLA和FDA的批准。2009年的生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)根據PHS法案創建了一條監管途徑，對被證明與FDA批准的生物製品“生物相似”或“可互換”的生物製品進行簡短的批准。歐盟的生物相似產品也有類似的簡化MA工藝。特別是，生物仿製藥的MAS申請者必須通過與參考生物藥物的全面可比性研究來證明：(A)儘管所有生物藥物都具有天然的變異性，但其生物藥物與參考藥物高度相似；以及(B)在安全性、質量和療效方面，生物相似藥物和參考藥物之間沒有臨牀上有意義的差異。
在美國，為了達到互換性標準，贊助商必須證明生物相似產品可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次使用的產品，在參考產品和生物相似產品之間切換的風險不大於維持患者服用參考產品的風險。BPCIA規定參考產品的專有期為12年。在歐盟，含有新活性物質的醫藥產品受益於八年的數據獨佔期(在此期間，涉及該產品數據的生物相似申請可能不被監管當局接受)，以及另外兩年的市場排他性(在此期間，此類生物相似產品不得投放市場)。如果在頭八年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，那麼兩年的期限可能會延長到三年。我們的產品根據美國的BLAS或歐盟的營銷授權申請(MAA)獲得批准，以及我們未來可能獲得批准的候選產品，可以作為生物相似營銷應用的參考產品。
FDA、EMA、其他類似的國際監管機構和其他政府機構的資金變化或政府關門可能會阻礙這些機構聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
政府機構資金水平的變化可能會影響它們聘用和留住關鍵人員的能力，以及它們履行支持我們業務的正常職能的能力。例如，FDA或EMA為我們的候選產品及時審查和批准IND或MAA的能力可能會因缺乏資源和合格人員而受到阻礙。此外，我們業務所依賴的其他政府機構的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治預算過程的制約，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。
政府關門也可能影響政府機構正常運作和支持我們運作的能力。例如，美國聯邦政府自1980年以來多次關門，包括從2018年12月22日開始的35天。在關閉期間，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵人員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
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目錄
與Valoctocogene Roxparvovec相關的風險
我們的valoctocogene roxparvovec計劃基於基因治療方法，作為一項新技術，與我們其他更傳統的藥物開發計劃相比，它帶來了額外的開發和治療風險。
除了本風險因素一節中列出的與開發更傳統的藥物相關的風險外，還有與我們的候選產品valoctocogene roxparvovec等基因治療產品相關的額外的、獨特的開發和治療風險。基因治療的目標是能夠通過注射含有非缺陷基因拷貝的治療性遺傳物質來糾正先天遺傳缺陷。基因拷貝被設計成永久駐留在患者體內，使患者能夠產生健康人通常會產生的必要蛋白質或核糖核酸(RNA)分子。然而，新的基因拷貝會產生太少或太多所需的蛋白質或RNA，這是有風險的。雖然像我們的候選產品valoctocogene roxparvovec這樣的基因治療產品的使用意在糾正先天遺傳缺陷至少幾年，但存在治療效果不持久的風險，所需蛋白質或RNA的生產將比預期更快地減少或完全停止。如果治療效果顯著下降或完全停止，還不確定再治療是否可能或是否有效。此外，由於基因治療是不可逆轉的，在控制副作用方面可能會有挑戰，特別是那些由潛在的所需蛋白質過度生產造成的副作用。不良反應不能通過停止給藥來逆轉或緩解，我們可能不得不開發額外的臨牀安全程序。此外，由於新的基因拷貝被設計成永久駐留在患者體內，它們有可能擾亂其他正常的生物分子和過程，包括其他健康基因。, 而且，我們可能要在臨牀試驗完成很久之後才能知道這些副作用的性質和程度。
與我們其他更傳統的產品相比，我們的基因治療產品候選valoctocogene roxparvovec如果獲得批准，可能會在候選產品的定價、覆蓋範圍以及報銷和驗收方面帶來額外的問題。
除了本風險因素一節中列出的與更多傳統藥物商業化相關的風險外，還有其他獨特的商業風險與基因治療產品(如我們的候選產品valoctocogene roxparvovec)相關。由於基因治療的相對新穎性，以及一次性給藥提供延長療程治療的潛力，如果獲得批准，我們將面臨Valoctocogene roxparvovec的定價、覆蓋範圍和報銷方面的不確定性。為了收回我們的研究和開發成本，並在有利可圖的基礎上將這種一次性治療商業化，我們預計單次服用valoccogene roxparvovec的成本將很高。因此，我們預計政府和其他第三方付款人的覆蓋和補償將是絕大多數患者能夠負擔得起valoctocogene roxparvovec的關鍵。因此，valoctocogene roxparvovec的銷售，如果獲得批准，將在很大程度上取決於國內和國際上，其成本將在多大程度上由第三方付款人支付。即使提供了保險，第三方付款人批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們從開發valoctocogene roxparvovec的投資中獲得足夠的收入。
我們還面臨着基因療法是否會被公眾或醫學界接受的不確定性。即使我們獲得監管部門對valoctocogene roxparvovec的批准，valoctocogene roxparvovec的商業成功在一定程度上也將取決於醫生、患者和基因治療產品的第三方付款人，特別是我們的候選產品在醫學上的必要性、成本效益和安全性。特別是，我們的成功將取決於醫生開出我們的候選產品，而不是他們已經熟悉的現有療法，這些療法可能有更多的臨牀數據可用。此外，醫生和患者可能會推遲接受valoctocogene roxparvovec，直到候選產品上市一段時間。負面的輿論或更嚴格的政府法規可能會對我們的業務和財務狀況產生負面影響，並可能推遲或損害纈草可可基因roxparvovec的成功商業化和需求。
我們已經為valoctocogene roxparvovec的主要臨牀試驗實施了數據訪問計劃，這限制了我們管理層對這些試驗中新出現的關鍵療效數據的審查。如果不能獲得這些正在進行的數據，管理層就沒有能力根據這些新出現的數據調整試驗，這可能會對這些試驗的最終結果產生不利影響。
為了保持我們的主要valoctocogene roxparvovec臨牀試驗的科學完整性，並使我們能夠在我們認為對投資者有意義的時間間隔內只報告數據，我們實施了與這些正在進行的開放標籤試驗相關的數據訪問計劃，旨在顯著反映盲目試驗。根據這些計劃，我們通常不能訪問正在出現的關鍵終點數據，但某些特定的數據點由監控和管理試驗的一小羣醫務人員進行審核，然後僅在必要的程度上允許他們履行監控職責。當我們披露並公開討論其中一項試驗的先前數據時，此類討論並不包括監測試驗的人員正在收集和審查的任何當前出現的數據，因此，這些先前的數據可能與僅對這些人員可用的較新數據有很大不同。此外，由於我們的管理層無法訪問任何正在進行的關鍵療效數據，也沒有能力根據這些新出現的數據調整試驗，因此數據訪問計劃可能會對試驗的最終結果產生不利影響。
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財務和融資風險
如果我們繼續遭受經營虧損，或無法在比預期更長的時間內保持正現金流，我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。
自1997年3月開始運營以來，我們一直在進行大量的研發和資本投資，自成立以來，除了2008年、2010年和2020年，我們每年都處於淨虧損狀態。我們未來的盈利能力和現金流取決於我們產品的營銷和銷售、我們候選產品獲得監管機構的批准、我們單獨或與他人合作成功製造和營銷任何產品的能力、我們在開發計劃上的支出、未來任何可能的業務發展交易的影響以及本風險因素部分列出的其他風險。我們未來虧損的程度以及盈利和正現金流的時間都非常不確定。如果我們無法盈利或無法持續保持盈利能力和正現金流，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。
如果我們無法獲得運營所需的資金，我們的財務結果和財務狀況將受到不利影響，我們將不得不推遲或終止部分或全部產品開發計劃。
截至2021年12月31日，我們擁有總計15億美元的現金、現金等價物和投資，以及11億美元的債務(未貼現)，其中包括2024年到期的0.599%優先次級可轉換票據(2024年票據)和2027年到期的1.25%優先次級可轉換票據(2027年票據)。2024年債券及2027年債券(統稱債券)如不兑換，須分別於2024年8月及2027年5月到期時以現金償還。我們不但需要現金支付期內到期的債券利息，如果不轉換債券，我們亦需要現金償還債券本金。
2016年1月，我們終止了與阿瑞斯貿易公司(Merck Serono)的許可和商業化協議。根據與Kuvan有關的終止和過渡協議以及與Palynziq有關的終止協議，如果實現銷售和開發里程碑，我們有義務向Merck Serono支付某些款項。剩餘的里程碑付款可能包括最高6000萬歐元的現金，如果Kuvan和Palynziq的未來銷售里程碑得以實現的話。
我們可能需要額外的資金來償還票據、未來的里程碑付款和我們未來的運營，包括我們目前正在開發的產品和候選產品的商業化、臨牀前研究和臨牀試驗，以及潛在的許可證和收購。由於各種因素，包括我們的財務狀況、我們產品計劃的狀況以及金融市場的總體狀況，我們可能無法籌集額外的融資。如果我們不能籌集到任何必要的額外資金，我們可能不得不推遲或終止部分或全部產品開發計劃，我們的財務狀況和經營業績將受到不利影響。
我們預計，在可預見的未來，我們將繼續為我們的運營投入大量資金。我們需要多少資金，視乎很多因素而定，包括：
•我們成功營銷和銷售產品的能力；
•開發商業製造流程(包括質量體系)以及建立或獲得製造能力所需的時間和成本，以及我們的臨牀前研究和臨牀試驗(包括研究和材料製造)的進展和成功；
•我們臨牀前研究和臨牀試驗的時間、數量、規模和範圍；
•獲得監管部門批准所需的時間和成本以及監管部門可能要求的上市後研究成本；
•我們開展的研究項目的進展情況；
•我們可能在與第三方達成的協議下實現開發和商業里程碑，例如與默克塞羅諾終止協議下的Kuvan和Palynziq里程碑；
•對我們現有的協作、許可和其他商業關係或我們可能建立的任何新的協作、許可和其他商業關係進行的任何更改或新的發展；
•賽諾菲(前身為賽諾菲Genzyme)繼續成功地將Aldurazyme商業化的能力；以及
•未來我們的可轉換債券是否會轉換為普通股。
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此外，我們的固定費用，如租金、許可證費、利息費用和其他合同承諾都很可觀，而且未來可能會增加。這些固定費用可能會增加，因為我們可能會：
•額外的許可證和合作協議；
•產品製造的額外合同；以及
•額外的融資安排或安排。
如果我們無法滿足我們的流動性要求，我們將需要從股權或債務證券、貸款或合作協議中籌集額外資金。出售額外的股權和/或股權掛鈎證券將導致我們股東的股權進一步稀釋。此外，可能無法以我們滿意的金額或條款獲得額外融資，甚至根本不能。這可能會導致我們的研究延遲、減少或終止，這可能會損害我們的業務。
我們承擔了鉅額債務，這可能會降低我們的業務靈活性，降低我們獲得資本的機會，和/或增加我們的借款成本，這可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。
截至2021年12月31日，我們有11億美元(未貼現)的債務本金，包括2024年債券的4.95億美元(未貼現)本金和2027年債券的6.0億美元(未貼現)本金。2018年10月，我們還與作為行政代理的美國銀行(Bank of America，N.A.)、作為信用證發行人的Swingline貸款人和貸款人(紐約州花旗銀行(Citibank)，以及作為聯席牽頭安排人和聯合簿記管理人的美林(Merrill Lynch)、皮爾斯，芬納和史密斯公司(Citibank，Fenner&Smith Inc.)、花旗銀行(Citibank，N.A.)和富國銀行證券有限責任公司(Wells Fargo Securities，LLC)各自簽訂了一項無擔保信貸協議(2018年信貸安排)，提供高達2億美元的循環貸款承諾。2021年5月，我們修訂了2018年信貸協議，其中包括將循環信貸安排的到期日從2021年10月18日延長至2024年5月28日。我們的債務可能：
•限制我們為營運資金、資本支出、收購或其他一般業務目的而借入額外資金的能力；
•限制我們使用現金流或為未來營運資金、資本支出、收購或其他一般業務目的獲得額外融資的能力；
•要求我們使用運營現金流的很大一部分來償還債務；
•限制我們計劃或應對商業和行業變化的靈活性；
•使我們與槓桿率較低的競爭對手相比處於競爭劣勢；以及
•增加我們在不利經濟和行業環境影響下的脆弱性。
此外，2018年信貸安排包含(我們未來可能產生的任何債務可能包含)金融和其他限制性契約，這些契約限制了我們運營業務、籌集資本或支付其他債務的能力。如果我們不遵守這些公約，或未能在到期時償還我們的債務，我們便會在該筆債務下違約，而這又可能導致該筆債務和我們的其他債務立即全數償還。如果我們在2018年信貸安排下違約，其下的未償還借款可能立即到期並支付，2018年信貸安排貸款人可以拒絕允許在該安排下額外借款，或者這可能導致我們目前或未來債務管理協議(包括管理票據的契約)下的違約。如果我們在任何票據下違約，該等票據可能立即到期和應付，並可能導致其他票據和/或2018年信貸安排下的違約。
此外，我們對債務進行再融資的能力將取決於當時的資本市場和我們的財務狀況。
我們的未償還債務主要包括2024年債券和2027年債券，如果不轉換，這兩種債券將分別在2024年8月和2027年5月到期時以現金償還。雖然我們可以尋求額外的第三方融資，以支付債券到期時以現金支付的任何款項，但我們不能肯定這些第三方融資是否會以商業上合理的條款提供(如果有的話)。
此外，我們還可能根據2018年信貸安排借入高達2.0億美元的循環貸款，這些貸款將被要求在2024年5月28日到期時以現金償還。
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製造風險
如果我們不遵守生產法規，我們的財務業績和財務狀況將受到不利影響。
在我們開始產品的商業化生產之前，監管部門必須批准營銷申請，以確定我們運營的製造設施或我們的合同製造商是否通過了監管機構可以接受的監管檢查和製造流程。此外，在產品批准前後，我們的藥品生產設施持續接受FDA以及其他類似的歐盟和其他國際監管機構的定期和突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP和其他法規。我們在美國的製造工廠已獲得FDA和歐盟委員會的批准，用於生產Palynziq，並已獲得FDA、EC和其他國家的衞生機構的批准，用於生產Aldurazyme、Brineura、Naglazyme、Vimizim和Voxzogo。 我們位於愛爾蘭科克香巴利的製造工廠已獲得FDA、歐盟委員會和其他國家衞生機構的批准，可用於生產Vimizim和Brineura。此外，我們的第三方製造商與我們的產品生產有關的設施也已經通過了各監管部門的檢查和批准。雖然我們不參與合同製造商的日常運營，但我們最終有責任確保我們的產品按照cGMP規定生產。
由於用於製造我們的產品和候選產品的流程非常複雜，我們可能無法繼續以經濟高效的方式通過或最初通過聯邦或國際監管檢查。出於同樣的原因，我們產品的任何潛在第三方製造商或我們的候選產品可能無法以經濟高效的方式遵守cGMP法規，並且可能無法最初或繼續通過聯邦或國際監管檢查。
如果我們或與我們簽約的第三方製造商不能遵守制造法規，我們可能會延遲批准我們的候選產品、警告或無標題信件、罰款、意外的合規費用、召回或扣押我們的產品、完全或部分暫停生產和/或執法行動(包括禁令)，以及刑事或民事起訴。這些可能的制裁將對我們的財務業績和財務狀況產生不利影響。
如果我們不能成功地開發和維護我們的候選產品的製造流程，從而以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法支持臨牀試驗或被迫終止計劃，或者如果我們無法以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法滿足商業需求、失去潛在收入、利潤率下降或被迫終止計劃。
由於生產我們的候選產品和產品的複雜性，我們可能無法生產足夠數量的產品。我們無法以可接受的成本生產足夠的候選產品，可能會導致開發計劃的延遲或終止。就我們的商業組合而言，我們可能無法用商業上可行的工藝或足夠大的規模來成功地生產我們的產品，以支持他們各自的商業市場或以可接受的利潤率製造我們的產品。
商業上可行的製造工藝的開發通常很難實現，而且通常非常昂貴，並且可能需要較長的時間。製造流程(包括製造單元生產線)、設備或設施(包括將生產從我們的一家工廠轉移到另一家工廠或第三方工廠，或從第三方工廠轉移到我們的一家工廠)可能需要我們完成臨牀試驗，才能獲得監管機構對任何製造修改的批准。
關於valoctocogene roxparvovec，基因治療產品相對新穎和複雜，只有在少數情況下才能以足以進行關鍵試驗和商業化的規模生產。很少有製藥合同製造商專門生產基因治療產品，而那些專門生產基因治療產品的公司仍在為大規模生產開發合適的工藝和設施。我們投入了大量資金建設自己的商業基因治療製造設施，如果我們的基因治療計劃不成功，這些設施可能會受到嚴重損害。隨着我們開發、尋求優化和運營valoctocogene roxparvovec製造工藝，我們可能會面臨技術和科學挑戰、可觀的資本成本，以及招聘和聘用有經驗的合格人員的潛在困難。在臨牀或商業生產活動期間，也可能會出現意想不到的技術或操作問題。因此，我們可能會遇到生產延誤，使我們無法及時完成臨牀研究(如果有的話)，或者使valoctocogene roxparvovec在有利可圖的基礎上商業化(如果有利可圖)。
此外，我們可能需要通過其他類型的分析和功能測試來證明在製造變更後生產的生物製品與實施變更前生產的生物製品之間的產品可比性，或者可能需要完成其他臨牀研究。如果我們以未經證實的流程簽訂製造服務合同，我們的承包商將受到同樣的不確定性、高標準和監管控制，因此，如果需要進一步開發流程，可能會遇到困難。
即使是一個發達的製造工藝也會遇到困難。製造過程中可能會出現各種問題，包括人為錯誤、機械故障、原材料和細胞庫問題、
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內部信息技術系統，以及其他不能總是預防或預見的事件。與化學合成相比，許多過程包括生物系統，這增加了顯著的複雜性。我們預計，與生物技術行業的預期一致，某些生產批次將不能生產出符合我們質量控制放行驗收標準的產品。到目前為止，我們所有產品計劃的歷史失敗率都在我們的預期之內，這是基於行業標準的。如果故障率大幅增加，我們可能會遇到成本增加、收入損失、客户關係受損、調查原因的時間和費用，以及其他批次或產品的類似損失(視原因而定)。如果在產品投放市場之前沒有發現問題，還可能產生召回和產品責任成本。
為了在我們的時間和成本參數內生產產品，我們必須繼續在我們預期的成功率和產量預期內生產產品。由於我們生產過程的複雜性，我們可能很難或不可能確定任何特定批次故障的原因，我們必須及時採取有效的糾正措施來應對任何故障。
目前，我們每種商業產品的製造部分都依賴於第三方。如果這些製造商不願意或不能履行合同義務，或滿足合同義務以外或超出合同義務的需求，我們可能根本無法滿足對這些產品的需求或銷售這些產品，我們可能會損失潛在的收入。此外，在預定或最佳時間是否有合適的合同製造能力也不確定。
此外，我們的製造流程要求我們遵守多項聯邦、州和地方法律和法規，管理使用、生成、製造、儲存、搬運和處置危險材料和由其產生的廢物。我們在遵守這些法律法規的過程中會產生巨大的成本。
供應中斷可能會擾亂我們的庫存水平以及我們的產品和候選產品的可用性，並導致延遲獲得監管機構對我們候選產品的批准，或者通過減少我們的收入來損害我們的業務。
我們依賴關鍵原材料的單一來源供應商和數量有限的製造設施來生產我們的成品和候選產品。許多因素可能導致我們的產品和候選產品的供應或製造中斷，包括：
•合同製造商的生產時間、日程安排和優先順序，或者合同製造商違反我們的協議；
•勞動中斷；
•我們製造資源的變化；
•裝運的時間和交付；
•我們未能及時找到並獲得所需的替換供應商和製造商；以及
•影響原材料成本和可獲得性的條件。
如果我們的一家供應商或製造商未能或拒絕及時或根本不向我們提供必要的原材料、成品或候選產品，則需要花費大量時間和費用才能獲得新供應商或製造商的資格。我們可能無法以可接受的條件和合理的價格從新供應商或製造商那裏獲得活性成分或成品，或者根本不能。
成品供應的任何中斷都可能阻礙我們分銷成品以滿足商業需求的能力，並對我們的財務業績和財務狀況產生不利影響。
對於我們的候選產品，進行臨牀試驗需要生產產品，成功的註冊批次需要申請批准才能將候選產品投入商業市場和銷售。延遲獲取臨牀材料或註冊批次可能會對我們的臨牀試驗產生不利影響，並延誤我們候選產品的監管審批。
如果我們與賽諾菲的製造、營銷和銷售協議終止，我們可能會被阻止繼續將Aldurazyme商業化，否則我們成功將Aldurazyme商業化的能力將被推遲或削弱。
任何一方都可以出於特定原因終止賽諾菲與我們之間與Aldurazyme有關的製造、營銷和銷售協議(MMS協議)，包括如果另一方嚴重違反了MMS協議，經歷了MMS協議中定義的控制權變更，或者已宣佈破產並也違反了MMS協議，則任何一方都可以終止與Aldurazyme相關的製造、營銷和銷售協議(MMS協議
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彩信協議。雖然我們目前沒有違反彩信協議，但未來任何一方都有可能違反彩信協議。任何一方也可以在提前一年書面通知後，以任何理由終止彩信協議。
如果彩信協議因違約而終止，違約方將把其在BioMarin/Genzyme LLC的權益轉讓給非違約方，非違約方將為違約方在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC的權益支付指定的買斷金額。如果我們是違規方，我們將失去獲得Aldurazyme以及相關知識產權和監管批准的權利。如果彩信協議無故終止，非終止方將有權以特定的買斷金額買斷終止方在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的權益，可行使一年的選擇權。如果不行使這種選擇權，Aldurazyme的所有權利將被出售，BioMarin/Genzyme LLC將被解散。如果在非終止方如上所述未行使收購選擇權的情況下終止收購選擇權，Aldurazyme的所有權利和所有權將出售給出價最高的競買人，收益將根據我們在BioMarin/Genzyme LLC的百分比權益在賽諾菲和我們之間平分。
如果彩信協議的任何一方因另一方宣佈破產而終止，終止方將有義務買斷另一方的股份，並將獨家獲得Aldurazyme的所有權利。如果彩信協議因另一方發生控制權變更而被另一方終止，終止方應通知另一方，即受要約人，其有意以終止方自行設定的規定金額收購受要約人在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的權益。然後，受要約人必須要麼接受這一要約，要麼同意以相同的條件購買終止方在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的權益。買斷對方的股份的一方將擁有Aldurazyme的全球獨家權利。我們與賽諾菲之間修訂和重新簽署的合作協議將在彩信協議終止的生效日期自動終止，並且不得獨立於彩信協議而終止。
如果我們有義務或選擇買斷賽諾菲在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC的權益，從而獲得Aldurazyme的獨家權利，我們可能沒有足夠的資金這樣做，我們可能無法獲得融資。如果我們不能買斷賽諾菲的權益，我們可能會違反協議，並可能失去對Aldurazyme的權利以及相關知識產權和監管批准的任何索賠。這樣，我們實際上就被禁止開發和商業化Aldurazyme。如果發生這種情況，不僅我們的產品收入會減少，我們的股價也會下跌。
與國際業務相關的風險
我們在美國以外進行了大量的銷售和運營，這使我們面臨着額外的業務風險，這些風險可能會對我們的收入和運營結果產生不利影響。
Aldurazyme、Brineura、Kuvan、Naglazyme、Palynziq和Vimizim的很大一部分銷售額來自美國以外的國家。同樣，我們預計Voxzogo的很大一部分銷售額將來自美國以外的國家。我們在加拿大以及幾個歐洲、中東、亞洲和拉丁美洲國家都有業務。我們希望在未來繼續擴大我們的國際業務。國際業務本身就使我們面臨許多風險和不確定因素，包括：
•管理國際業務所固有的複雜性和成本增加；
•不同的監管和合規要求，以及這些要求的變化可能會限制我們製造、營銷和銷售產品的能力；
•政治和經濟不穩定；
•美國以外的一些國家對知識產權的保護力度減弱；
•貿易保護措施和進出口許可要求；
•國際業務人員配備和管理困難；
•不同的勞動法規和商業慣例；
•税法修改或解釋可能產生的負面後果；
•國際醫療報銷政策和計劃的變化；
•金融風險，如較長的付款週期，難以收回應收賬款，受外幣匯率波動的影響，以及非美國政府實施的潛在貨幣管制；
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•監管和合規風險，與保持準確信息和控制銷售、分銷商和服務提供商的活動有關，這些活動可能屬於《反海外腐敗法》(FCPA)的管轄範圍；以及
•與數據保護以及商業和個人信息的隱私和安全相關的全球法律法規發展迅速。
這些因素中的任何一個，無論是單獨的還是作為一個整體，都可能對我們的業務和經營結果產生實質性的不利影響。
隨着我們繼續擴大現有的國際業務，我們可能會遇到新的風險。例如，當我們專注於在新的地理區域建立我們的國際銷售和分銷網絡時，我們必須繼續發展與合格的當地分銷商和貿易公司的關係。如果我們不能成功地發展和維護這些關係，我們可能就無法在這些地理區域實現銷售增長。這些或其他類似風險可能會對我們的收入和盈利能力產生不利影響。
我們很大一部分國際銷售是基於特殊訪問計劃的，對這些計劃的更改可能會對我們在這些國家的產品銷售和收入產生不利影響。
我們的Brineura、Naglazyme和Vimizim的國際銷售的很大一部分是通過在我們不需要獲得監管批准的市場上的早期准入、特別准入或“指定患者銷售”計劃實現的，我們預計Voxzogo的國際銷售的很大一部分也將通過這些計劃實現。這些計劃的具體內容因國家而異。一般來説，啟動此類計劃必須獲得特別批准，在某些情況下，必須為每個患者獲得特別批准。批准通常需要申請或訴訟，並附有醫療需要的證據。
這些計劃在一些國家沒有明確定義，可能會在要求、資金水平、未得到滿足的醫療需求和我們產品治療的疾病分類方面發生變化。對這些計劃的任何更改都可能對我們在這些國家/地區銷售產品的能力產生不利影響，並推遲銷售。如果這些項目不是由各自的政府資助的，可能沒有足夠的資金來支付所有患者的費用。此外，各國政府已經並可能繼續採取非官方措施來限制購買我們的產品，包括最初拒絕為購買者提供保險、推遲訂單、要求額外的國內測試以及拒絕或花費過長的時間批准通關。任何此類行動都可能嚴重延遲或減少我們從這些國家獲得的收入。
如果沒有特殊的准入計劃，我們將需要尋求完全的產品批准或官方報銷，才能在某些司法管轄區進行商業營銷和銷售我們的產品。這可能是一個昂貴和耗時的過程，並可能使我們的產品受到額外的價格控制。由於一些國家的患者數量太少，尋求、獲得並保持全額產品批准或官方報銷在經濟上可能是不可行的，因此在這些國家的銷售額將永久減少或取消。由於所有這些原因，如果我們目前使用的特殊訪問計劃被取消或限制，我們的收入可能會受到不利影響。
美國的出口管制和經濟制裁可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。此外，遵守這些監管要求可能會增加我們的成本，並對我們銷售產品和從客户那裏收取現金的能力產生負面影響。
我們的產品受美國出口管制法律法規的約束，包括美國出口管理條例和由美國財政部外國資產管制辦公室(OFAC)執行的各種經濟和貿易制裁條例。我們的產品和解決方案的出口必須符合這些法律法規。改變這些法律和法規，或改變這些法律所針對的國家、政府、個人或活動，可能會導致我們產品的使用量減少，或者阻礙我們向現有或潛在客户出口或銷售我們的產品的能力，這可能會對我們的運營業績、財務狀況或戰略目標產生不利影響。如果我們不遵守這些法律法規，我們可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能失去出口或進口特權和罰款。
我們依靠OFAC的通用許可證來銷售我們的藥品，最終供伊朗的醫院和診所最終用户使用。使用OFAC通用許可證要求我們在銷售的產品、最終用户限制和付款要求方面遵守嚴格的條件。儘管我們相信我們一直遵守通用許可證要求，但不能保證通用許可證不會被撤銷，通用許可證將來會續簽，或者我們會繼續遵守通用許可證。違反OFAC通用許可證可能導致鉅額罰款、制裁、民事或刑事處罰、競爭或聲譽損害、訴訟或監管行動以及其他可能對我們的運營結果、財務狀況或戰略目標產生不利影響的後果。
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此外，美國的出口管制和經濟制裁可能會使在某些國家運營變得更加困難和昂貴。例如，我們可能找不到分銷商或金融機構願意以符合成本效益的方式促進我們產品的銷售和從此類銷售中收取現金(如果有的話)。
不遵守適用的反腐敗法律可能會導致罰款、刑事處罰，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
我們必須遵守我們所在司法管轄區的反腐敗和反賄賂法律，包括美國的《反海外腐敗法》和我們開展業務的其他國家的其他類似法律。我們在一些國家開展業務，這些國家以腐敗著稱，腐敗行為的風險增加。我們還定期與許多國家的政府監管機構互動，包括那些被認為腐敗風險較高的國家，以確保獲得監管部門的批准，生產和分銷我們的產品。我們所受的反腐敗和反賄賂法律一般禁止公司及其中間人出於影響官方決策或獲得或保留業務和/或其他利益的目的，向非美國政府官員或其他人員支付不當款項。這些法律還要求我們製作和保存準確和公平地反映我們交易的賬簿和記錄，並設計和維持一個適當的內部會計控制系統。作為我們業務的一部分，我們與國有企業打交道，根據適用的反腐敗法律，這些企業的員工和代表可能被視為非美國政府官員。
雖然我們已採取旨在確保我們、我們的員工和第三方代理遵守此類法律的政策和程序，但不能保證此類政策或程序在任何時候都有效，或保護我們不因員工、合作伙伴和其他第三方對我們的業務採取的行動而根據這些或其他法律承擔責任。如果我們不遵守反腐敗法律和其他管理與政府實體和/或官員開展業務的法律(包括當地法律)，我們可能會受到刑事和民事處罰以及其他補救措施，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景。對任何實際或涉嫌違反與我們相關的法律或政策的調查可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景。
此外，對公司贊助的患者援助計劃的審查也得到了加強，包括保險費和共同支付援助計劃，以及對提供此類援助的第三方獨立慈善機構的捐款。政府還加強了對報銷支持服務、臨牀教育計劃和宣傳演講者計劃的審查。如果我們、我們的第三方代理或捐贈接受者被認為在這些領域中的任何一個方面沒有遵守法律、法規或政府指導，我們可能會受到刑事或民事制裁。我們競爭對手的任何類似違規行為也可能對我們的行業聲譽造成負面影響，並加強對我們的業務和產品的審查。
我們的國際業務帶來了貨幣風險，這可能會對我們的經營業績和淨利潤產生不利影響。
我們很大一部分收入和收益，以及我們可觀的國際淨資產，都受到外匯匯率變化的影響，而且這一比例還在不斷增長。由於我們使用多種外幣，包括歐元、巴西雷亞爾、英鎊、加元和其他幾種貨幣，這些貨幣相對於美元的匯率變化將影響我們的收入和支出。如果美元對另一種貨幣走弱，假設所有其他變量保持不變，我們的收入將增加，對收益產生積極影響，我們的總體支出將增加，對收益產生負面影響。相反，如果美元對另一種貨幣走強，假設所有其他變量保持不變，我們的收入將減少，對收益產生負面影響，我們的總體支出將減少，對收益產生積極影響。此外，由於我們的財務報表是以美元報告的，美元與其他貨幣之間貨幣匯率的變化已經並將繼續對我們的經營業績產生影響。因此，外匯匯率的重大變化可能會影響我們的業績和我們的財務指引。
我們實施貨幣套期保值，旨在減少我們對某些外幣匯率變化的風險敞口。然而，我們的對衝策略可能不會成功，我們任何未對衝的外匯敞口都將繼續受到市場波動的影響。這些風險可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果造成實質性的不利影響，並可能導致我們普通股的市值下降。
我們面臨着來自美國以外政府所有或贊助客户的信用風險，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。
由於政府資助和報銷做法的原因，我們向美國以外不同國家的政府擁有或支持的客户銷售產品的付款受到嚴重延誤。這已經並可能繼續導致未付天數的銷售增加，因為我們有應收賬款的平均未付天數。如果這些政府的報銷做法發生重大變化，或者如果政府資金變得不可用，我們可能無法從這些客户那裏收回欠我們的金額，我們的運營結果將受到不利影響。
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知識產權風險
如果我們不能保護我們的知識產權，我們可能就不能有效地競爭，也不能保住我們的市場份額。
在適當的情況下，我們會為我們技術的某些方面尋求專利保護。我們正在開發的一些產品可能沒有專利保護。如果我們必須花費大量的時間和金錢來保護或實施我們的專利，圍繞其他人擁有的專利或許可進行設計，可能需要支付高額費用、專利或其他由其他人擁有的專有權利，我們的業務和財務前景可能會受到損害。
生物製藥產品的專利地位是複雜和不確定的。我們的一些產品和候選產品的專利保護範圍和程度特別不確定，因為我們的一些候選產品的關鍵信息已經在公共領域存在了多年。動物和/或人類版本的Aldurazyme、Naglazyme和我們的許多候選產品的組成和基因序列已經公佈，並被認為是在公共領域。6R-BH4(Kuvan的活性成分)的化學結構也已公佈。這些信息的公佈可能會阻止我們獲得或實施與我們的產品和候選產品相關的專利，包括但不限於物質組成專利，這些專利通常被認為提供了最強有力的專利保護。
我們擁有或擁有與我們的產品相關的授權專利和專利申請。然而，這些專利和專利申請並不能確保我們的知識產權得到保護，原因有很多，包括但不限於：
•對於未決的專利申請，除非實際發佈，否則無法確定這些申請的保護價值。我們不知道我們的專利申請是否會導致專利頒發。
•專利的有效期是有限的，而且會過期。
•實施專利是昂貴的，可能會佔用我們管理的大量時間。管理層將在產品開發上花費更少的時間和資源，這可能會增加我們的運營費用，並推遲產品計劃。
•專利的接收可能不會提供太多的實際保護(如果有的話)。例如，如果我們獲得了一項專利，範圍很窄，那麼競爭對手就更容易設計出不侵犯我們專利的產品。
•2011年的萊希-史密斯美國發明法(Leahy-Smith America Invents Act)改革了美國的某些專利法，可能會帶來額外的不確定性。這些重大變化包括從“先發明”制度轉變為“先申請”制度，以及實施新的程序，允許競爭對手在授予專利後在美國專利商標局挑戰我們的專利。
我們的商業祕密是否得到了充分的保護也是不清楚的。我們的現任和前任員工、顧問或承包商可能無意或故意向競爭對手泄露商業祕密。就像專利訴訟一樣，強制要求他人非法獲取和使用我們的商業祕密是昂貴和耗時的，需要大量資源，而且結果不可預測。此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發同等的知識、方法和訣竅，在這種情況下，我們將無法針對這些競爭對手執行我們的商業祕密權。
在歐盟，傳統上被視為機密商業信息的提交給位於馬斯的EMA的臨牀試驗數據現在需要公開披露。根據我們審查和編輯少數機密商業信息的能力，歐盟的政策已經並將繼續導致EMA公開披露我們最近完成的和未來MAA提交的某些臨牀研究報告、臨牀試驗數據摘要和臨牀概述。公開披露開發數據的舉措可能會在許多方面對我們的業務產生不利影響，例如，導致我們產品開發的保密方法被披露，阻止我們獲得創新的知識產權保護，要求我們分配大量資源以防止其他公司侵犯我們的知識產權，根據適用的數據隱私法規處理來自臨牀試驗的健康數據甚至增加複雜性，以及使競爭對手能夠使用我們的數據來獲得對其產品的批准。
競爭對手可能會以各種方式幹擾我們的專利程序。競爭對手可能聲稱他們在我們之前發明了要求保護的發明，或者他們在我們之前提交了要求保護的發明的專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了他們的專利，因此我們不能實踐我們的技術。例如，競爭對手也可以通過向專利審查員或法庭證明發明不是原創的、不是新穎的或顯而易見的來爭奪我們的專利。在訴訟中，競爭對手可能會因為一些原因而聲稱我們頒發的專利無效或不可強制執行。
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如果法院同意，我們就不能強制執行該專利。此外，儘管我們提交了專利或專利申請，仿製藥製造商仍可以使用訴訟和監管手段來獲得對我們產品的仿製藥版本的批准。
如果我們不能保護我們的知識產權，第三方可能會開發與之競爭的產品，這可能會對我們的收入和財務業績造成總體上的不利影響。
競爭對手和其他第三方可能已經開發了知識產權，如果獲得批准，這些知識產權可能會限制我們的產品和候選產品的營銷和商業化能力。
和我們一樣，競爭對手也在不斷地為他們的技術尋求知識產權保護。我們的幾個開發項目，如valoctocogene roxparvovec，專注於治療領域，這些領域多年來一直是第三方廣泛研究和開發的主題。由於我們技術領域的知識產權數量，我們不能肯定我們沒有侵犯競爭對手的知識產權，或者我們不會侵犯未來授予或創造的競爭對手的知識產權。例如，如果專利持有者認為我們的產品侵犯了其專利，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有者也可能起訴我們。如果其他人指控我們侵犯了它的知識產權，我們將面臨一系列問題，包括：
•為訴訟辯護需要大量的行政資源，而且可能非常昂貴。
•如果法院裁定我們的產品侵犯了競爭對手的知識產權，我們可能不得不支付鉅額賠償金。
•關於專利，法院除了要求我們支付大量損害賠償金外，還可能禁止我們製造、銷售、提供銷售、進口或使用我們的產品，除非專利持有人將專利授權給我們。專利持有者不需要授予我們許可證。如果許可可用，則可能無法以商業合理的條款獲得許可。例如，我們可能不得不為我們的專利和專利申請支付鉅額版税或授予交叉許可。
•我們可能需要重新設計我們的產品，這樣才不會侵犯他人的知識產權。
•重新設計我們的產品，使其不侵犯競爭對手的知識產權可能是不可能的，或者可能需要大量的資金和時間。
我們也可以支持和合作政府機構、醫院、大學或其他教育機構進行的研究。這些研究合作伙伴可能不願意授予我們從這些合作中獲得的技術或產品的任何獨家權利。
如果我們沒有獲得所需的許可或權利，當我們試圖圍繞其他專利進行設計時，我們可能會在產品開發工作中遇到延誤，或者可能會被禁止製造、使用、進口、提供銷售或銷售需要這些許可或權利的產品。在與其他各方合作開發的技術或產品的權利方面也存在爭議的風險。如果我們不能解決此類糾紛並獲得所需的許可證或權利，我們可能無法開發或營銷我們的產品。
與我國證券所有權相關的風險
我們的股票價格一直在波動，未來也可能是波動的，對我們股票的投資可能會遭受價值下降。
我們的股票價格一直不穩定，將來也可能不穩定。我們的估值和股價可能與當前或歷史收益、資產價值、賬面價值或許多其他基於傳統股票價值衡量標準的標準沒有任何有意義的關係。我們普通股的市場價格將因以下因素而波動：
•產品銷售額和產品盈利能力；
•製造、供應或分銷我們的候選產品和商業產品；
•我們的候選產品在監管過程中的進展，以及我們成功將任何獲得監管批准的此類產品商業化的能力；
•我們或我們的競爭對手的臨牀試驗結果、技術創新或新產品的公告；
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•與我們與上述風險因素部分所述兩家制藥公司的和解相關的庫文片劑和粉劑的仿製藥競爭，或來自未來競爭對手的潛在仿製藥競爭；
•在美國和非美國國家影響我們的候選產品、我們的產品或競爭對手的候選產品和產品的政府監管行動；
•有關專利或專有權利的發展或爭議；
•新興成長型和製藥市場部門的一般市場狀況和波動；
•美國或國外的經濟狀況；
•對我們或製藥行業的負面宣傳；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•我們或本行業其他人經歷的網絡安全事件；
•美國、歐盟或世界其他地區的廣泛市場波動；
•我們經營業績的實際或預期波動，包括某些國家的政府對我們產品的大筆定期訂單的時間安排；
•證券分析師變更公司評估或者財務估計；
•收購產品、業務或其他資產；
•我們、我們的主要股東或我們的管理層或董事會成員出售我們的股票。
此外，股票市場最近經歷了極端的價格和成交量波動，已經並將繼續影響許多公司的股權證券的市場價格。在某些情況下，這些波動與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司都會受到證券集體訴訟的影響。例如，在2020年9月，在宣佈提供有關valoctocogene roxparvovec的監管最新情況後，我們的股價大幅下跌，我們和我們的某些官員在一起可能的集體訴訟中被起訴，指控他們違反了聯邦證券法，據稱做出了重大虛假或誤導性的陳述。此外，在2021年10月，在宣佈提供有關BMN 307的監管更新後，我們的股價下跌後，我們和我們的某些現任和前任官員被起訴，指控他們涉嫌做出重大虛假或誤導性陳述，違反了聯邦證券法。我們將來也可能成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們管理層的時間和注意力從其他業務上轉移出來，這可能會損害我們的業務。
此外，即使我們的業務運營良好，我們的股票價格也可能受到我們無法控制的因素的實質性不利影響，例如全球金融市場的混亂或經濟中生物技術部門的負面趨勢。
轉換債券將稀釋現有股東(包括以前轉換債券的股東)的所有權權益，或者可能壓低我們普通股的價格。
部分或全部債券的轉換將稀釋現有股東的所有權權益。在這種轉換後可發行的普通股在公開市場上的任何銷售都可能對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。此外，票據的存在可能會鼓勵市場參與者賣空，因為票據的轉換可以用來滿足空頭頭寸，或者票據預期轉換為我們普通股的股票可能會壓低我們普通股的價格。
我們章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利。
我們在特拉華州註冊成立。特拉華州法律和我們目前有效的憲章文件中的某些反收購條款可能會使我們控制權的變更變得更加困難，即使控制權的變更對股東有利。我們的反收購條款包括我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律中的條款，規定股東大會只能由我們的董事長、獨立董事的主要負責人或大多數股東召集。
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股東不得在書面同意下采取行動，並要求希望提名任何人進入我們的董事會或就將在我們的股東會議上進行的業務提出任何建議的股東必須在任何此類會議召開前的特定時間內以適當的形式提交給我們的祕書，並要求股東在任何此類會議之前以適當的形式向我們的祕書提交任何意向提名任何人進入我們的董事會或就將在我們的股東會議上進行的業務提出任何建議的股東。此外，我們的董事會有權發行優先股，並決定這些股票的條款，而不需要我們的股東採取任何進一步的行動。我們普通股持有人的權利受制於任何可能發行的優先股持有人的權利。優先股的發行可能會使第三方更難獲得我們已發行的大部分有表決權的股票。特拉華州法律還禁止公司與持有其股本15%或以上的任何持有者進行商業合併，除非持有者持有該股票滿三年，除非除其他可能性外，我們的董事會批准了這項交易。我們的董事會可能會利用這些規定來防止我們的管理和控制發生變化。此外，根據特拉華州適用的法律，我們的董事會未來可能會採取額外的反收購措施。
債券的基本變動回購功能可能會延遲或阻止其他有益的嘗試接管我們。
債券的條款規定，一旦發生重大變化，我們必須回購債券。接管吾等將觸發適用票據的各自持有人要求吾等回購該等票據的選擇權。這可能會延遲或阻止對我們的收購，否則會對我們的股東或債券投資者有利。
我們修訂和重述的法律將特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院指定為裁決某些糾紛的獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們修訂和重述的附例規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起下列訴訟或程序的唯一和獨家法庭：
•代表我們提出的任何派生索賠或訴訟理由；
•因違反董事、高管或其他員工對我們或我們的股東所承擔的受託責任而提出的任何索賠或訴訟理由；
•根據特拉華州公司法、我們重述的公司證書或我們修訂和重述的公司章程的任何條款對我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工提出的任何索賠或訴訟理由；尋求解釋、應用、強制執行或確定我們重述的公司證書或我們的修訂和重述的公司章程的有效性的任何索賠或訴訟理由；
•特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何索賠或訴因；以及
•針對我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工的受內部事務原則管轄的任何索賠或訴訟理由。
這一排他性論壇條款不適用於為執行1933年證券法(修訂後的證券法)、交易法或美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟。此外，我們修訂和重述的章程規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴訟理由的任何投訴的獨家論壇。
雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在排他性法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力維護我們修訂和重述的章程中的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決此類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。
這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。如果法院發現我們的任何一項獨家法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決爭端而產生進一步的重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。本公司經修訂及重述的附例進一步規定，任何人士或實體如取得本公司股本股份的任何權益，將被視為已知悉並同意該等條文的規定。
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一般風險因素
我們依靠我們的關鍵人員以及我們吸引和留住合格員工的能力。
我們未來的增長和成功在很大程度上將取決於我們繼續吸引、留住、管理和激勵員工的能力。失去相當一部分員工或任何高級管理人員的服務，或無法聘用或留住合格的人員，都可能對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。
由於我們業務的專業性，我們在很大程度上依賴於我們吸引和留住合格的科學、技術和管理人才的能力。特別是，如果我們沒有足夠的繼任計劃，或者如果我們不能及時招聘合適的繼任者，那麼失去一名或多名高級行政人員可能對我們不利。雖然我們的高級行政人員是與我們簽訂僱傭協議的一方，但這些協議並不保證他們將來會繼續受僱於我們。此外，在很多情況下，這些協議並沒有限制我們的高級行政人員在終止聘用後與我們競爭的能力。
醫藥領域對合格人才的爭奪十分激烈，可供招聘的合格潛在員工數量有限。這種競爭在新冠肺炎大流行期間變得更加激烈，我們最近經歷了員工流動率的增加，就像美國其他許多僱主在“大辭職”期間一樣。由於人才競爭激烈，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人才，也無法招聘到合適的接班人。如果我們招聘和留住員工的努力不成功，我們的業務可能會受到損害。
我們的成功取決於我們管理髮展的能力。
我們目前正在開發或可能在未來獲得許可或收購的候選產品可能是針對的患者羣體，這些患者羣體比我們目前的任何目標患者羣體都要大得多。為了繼續開發和營銷這些產品，如果獲得批准，我們將需要大幅擴大我們的業務。為了有效地管理擴張，我們需要繼續發展和改進我們的研發能力、製造和質量能力、銷售和營銷能力、財務和行政系統以及全球業務的標準流程。我們的員工、財務資源、系統、程序或控制可能不足以支持我們的運營，並可能增加我們面臨的監管和腐敗風險，我們的管理層可能無法成功管理未來的市場機會或我們與客户和其他第三方的關係。
頒佈的新税法或法規或對我們或我們的客户不利的解釋、修改或適用的現有税法法規可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
新的税收法律或法規可能會在任何時候頒佈，而現有的税收法律或法規可能會以對我們或我們的客户不利的方式進行解釋、修改或應用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。例如，2017年頒佈的非正式名稱為減税和就業法案(TCJA)的立法，並於2020年經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE Act)修訂，對美國税法進行了許多重大修改，包括改變公司税率，適用某些税收抵免(包括根據孤兒藥物法案減少税收抵免)，費用的扣除，淨營業虧損和其他遞延税收資產的利用，以及對非美國收益的徵税。美國國税局(Internal Revenue Service)和其他税務機關未來關於TCJA、CARE法案或其他現有或未來法律的指導可能會影響我們，現有法律的某些方面可能會在當前或未來的美國總統政府、國會或其他政府當局提出或實施的未來立法中被廢除或修改。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守TCJA、CARE法案或任何新頒佈的税收立法。TCJA、CARE法案或未來立法下的變化的影響可能會增加我們未來在美國的税收支出，並可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
此外，非美國司法管轄區的税法可能會發生變化，包括由於經濟合作與發展組織(OECD)實施的税基侵蝕和利潤轉移(BEPS)項目，或經合組織或歐盟牽頭的其他倡議。經合組織代表着包括美國和我們開展業務的其他國家在內的成員國聯盟，提出了幾項建議，旨在解決避税問題，並確保利潤在產生利潤的經濟活動和創造價值的地方徵税。經合組織還在研究通常被稱為“BEPS 2.0”的提案，如果實施，將從根本上改變國際税收體系。各國採取的這些變化可能會增加税收的不確定性，並可能對我們的所得税撥備、經營業績和現金流產生不利影響。不同國家的税務當局意見相左的情況並不少見，例如，除其他事項外，在轉讓定價中適用公平標準的方式，或在知識產權估值方面。如果税務機關成功挑戰我們的轉讓價格，認為它沒有反映公平交易，他們可能會要求我們調整轉讓價格，從而重新分配我們的收入，以反映這些修訂後的轉讓價格，從而導致更高的納税義務。此外，如果收入重新分配的一個國家不同意重新分配，該國家和收入分配到的另一個國家都可能對相同的收入徵税，有可能導致雙重徵税。如果税務機關將收入分配給更高的税收管轄區，
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對我們的收入進行雙重徵税或評估利息和罰款，會增加我們的綜合納税義務，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。
如果我們被發現違反了醫保法或隱私和數據保護法，我們可能會被要求支付罰款，接受監管機構或政府實體的審查，或者被暫停參與政府醫療保健計劃，這可能會對我們的業務、聲譽、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們受到美國和國際上各種醫療法律法規的約束，包括反回扣法、虛假申報法、數據隱私和安全法，以及與確保合規性相關的法律。在美國，聯邦反回扣法規規定，任何個人或實體，包括製藥公司，故意直接或間接提供、索取、支付或接受任何報酬，以換取或誘使推薦業務，包括購買、訂購或開出特定藥物的處方，這是非法的，這些報酬可能是根據聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)等聯邦醫療計劃支付的。根據聯邦反回扣法規和相關法規，如果某些安排符合法定例外或監管安全港，則被視為不違反聯邦反回扣法規。然而，例外和避風港的範圍很窄，涉及薪酬而不是為了誘導處方、購買或推薦的做法，如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合安全港保護免受反回扣責任的所有標準，儘管我們尋求遵守這些安全港。許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些法律適用於轉介患者接受任何來源報銷的醫療服務，而不僅僅是政府支付者。
聯邦和州虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案和民事金融處罰法，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出或導致做出虛假聲明以支付虛假索賠，或故意做出、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假聲明法。
根據1996年“健康保險攜帶和責任法案”(HIPAA)，除其他事項外，我們還被禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人付款人)的計劃，或明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或支付做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。
此外，最近的醫療改革立法加強了美國的這些法律。例如，PPACA等修訂了聯邦反回扣法規和醫療欺詐刑事法規的意圖要求。個人或實體不再需要對這些法規有實際瞭解，也不再需要有違反這些法規的具體意圖才能實施違規。此外，PPACA規定，政府可以斷言，根據民事虛假索賠法案的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
經“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法”及其實施條例修訂的HIPAA還對某些類型的個人和實體規定了保護個人可識別健康信息的隱私、完整性、可用性、安全性和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款。許多州和非美國的法律也管理健康信息的隱私和安全。它們通常在很大程度上不同，並且通常不會被HIPAA搶先，從而使遵從性工作複雜化。全球數據保護格局正在迅速演變，在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍不確定。在美國，加利福尼亞州最近頒佈了加州消費者隱私法案(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效。CCPA賦予加州消費者更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息銷售，並接收有關他們的個人信息如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。當2020年加州隱私權法案(CPRA)全面生效時，CCPA將於2023年1月1日大幅擴大。除其他事項外，CPRA將賦予消費者限制使用被視為敏感信息的能力，提高對涉及16歲以下消費者的違規行為的最高處罰，擴大個人的私人訴訟權利，並建立加州隱私保護局(California Privacy Protection Agency)，以實施和執行新法律，並處以行政罰款。除了加利福尼亞州，美國其他州最近也通過了消費者數據保護和隱私法, 美國未來可能會有更多的州這樣做。CCPA、CPRA和其他州的類似法律及其解釋和執行的方面仍然不確定。這些法律的潛在影響是深遠的，可能需要我們修改我們的數據處理做法和政策，併為遵守這些法律而招致大量成本和開支。為了遵守這些或其他類似的法律、法規、對現有法律和法規的修訂或重新解釋，以及與隱私、數據保護、數據傳輸、數據本地化或信息安全相關的合同或其他義務，我們可能需要對我們的服務進行更改，以使我們或我們的客户能夠滿足新的法律要求、產生鉅額運營成本、修改我們的數據實踐和政策，並限制我們的業務運營。如果我們實際或被認為未能遵守這些法律、法規或其他義務，可能會導致鉅額罰款、處罰、監管調查、訴訟、鉅額補救費用、聲譽受損或其他責任。
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歐洲法規2016/679，被稱為一般數據保護條例(GDPR)，以及歐洲經濟區成員國的補充法規，適用於歐洲經濟區內的公司處理位於歐洲經濟區的個人數據，包括與健康相關的信息，或者在某些情況下，由歐洲經濟區以外的公司處理。這些法律對收集、記錄、存儲、披露、使用和傳輸個人數據(包括與健康有關的信息)的能力施加了嚴格的義務。這些要求包括：(I)在某些情況下，取得與個人資料有關的個人的知情同意；(Ii)向個人提供有關如何使用其個人資料的資料；(Iii)確保個人資料的安全和保密；(Iv)有義務通知監管當局和受影響的個人有關違反個人資料的情況；(V)廣泛的內部私隱管治義務；以及(Vi)尊重個人在個人資料方面的權利(例如查閲、更正和刪除其資料的權利)。瑞士也採取了類似的限制措施。
GDPR和其他歐洲數據保護法一般限制將個人信息從歐洲(包括歐洲經濟區和瑞士)轉移到美國和大多數其他國家，除非轉移各方已經實施了具體的保障措施來保護轉移的個人信息。允許美國公司從歐洲經濟區進口個人信息的主要保障措施之一是歐盟的標準合同條款(SCC)。然而，歐盟法院(CJEU)發佈了一項裁決，質疑SCC是否可以合法地用於將個人信息從歐洲轉移到美國或大多數其他國家。目前，我們從歐洲向美國和其他“第三國”傳輸個人信息所依賴的SCC，幾乎沒有可行的替代方案。在上述CJEU判決之後，2021年6月4日公佈了新的SCC集。在2021年9月27日之前加入舊SCC的實體將能夠在截至2022年12月27日的過渡期內依賴它們。最重要的是，SCC的使用不再自動確保遵守GDPR。取而代之的是，公司仍然需要對每次傳輸進行數據傳輸影響評估，這增加了合規性負擔。
違反GDPR的潛在罰款可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%。GDPR增加了我們在處理個人數據方面的責任和責任，並增加了我們的合規成本。
美國和某些非美國國家也通過了大量影響合規性的新法律和法規，這可能需要我們修改我們與醫療從業者的業務做法。例如，在美國，PPACA通過醫生支付陽光法案，要求某些藥品、生物製品和醫療用品製造商收集並向CMS報告向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院支付或轉移價值的信息，以及這些醫生及其直系親屬在上一歷年持有的投資和所有權權益。此外，最近有一種趨勢，即國家加大了對支付給醫生的費用的監管力度。某些州和/或地方司法管轄區要求實施合規計劃、遵守總監察長合規計劃指南(Office Of Inspector General Compliance Program For PharmPharmics Manufacturing)和美國製藥研究與製造商(PhRMA)關於與醫療保健專業人員互動的準則、註冊藥品銷售代表和/或跟蹤和報告禮品、醫生的薪酬和其他報酬、營銷支出和藥品定價。同樣，在許多非美國國家，人們越來越關注製藥公司和醫療從業者之間的關係。最近頒佈的非美國立法規定了對支付給這些專業人員的付款、禮物和福利的報告義務；然而, 頒佈此類法律的實施條例仍然懸而未決，法院和政府機構對此有不同的解釋。不斷變化的監管環境，以及實施符合多個司法管轄區不同合規和/或報告要求的系統的需要，增加了維持合規的成本，並增加了我們可能違反一項或多項要求並受到罰款或制裁的可能性。
由於上述醫療保健、隱私和數據保護法律的廣泛性，可用的法定和監管例外情況和安全港的範圍很窄，以及執法機構在執行這些法律時更加關注，我們的業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們被發現違反了這些法律中的任何一項，我們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括損害賠償、罰款、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，削減我們的業務，以及禁止、暫停或排除參與政府醫療保健計劃，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
如果對我們提起的產品責任訴訟成功，我們可能會招致重大責任。
我們面臨着人類藥品測試、製造和營銷過程中固有的潛在產品責任風險。我們目前為我們產品的商業銷售和候選產品的臨牀試驗提供產品責任訴訟保險。製藥公司必須根據對潛在責任的估計，在保險成本和覆蓋水平之間取得平衡。從歷史上看，與藥品產品責任訴訟相關的潛在責任一直是不可預測的。儘管我們相信我們目前的保險是對我們潛在責任的合理估計，並代表着保險水平與保險成本相比在商業上的合理平衡，但我們可能會受到與我們的臨牀試驗和我們的產品的商業使用相關的索賠。
52
目錄
我們的保險覆蓋範圍可能不夠充分，如果對我們提起任何產品責任訴訟，我們可能無法避免重大責任。如果我們的產品責任索賠成功，超出了我們獲得的任何保險覆蓋範圍的限制，我們可能會招致鉅額費用，這將對我們的收益產生不利影響，並需要承諾投入原本可能用於產品計劃開發和商業化的資本資源。
我們在很大程度上依賴信息技術系統，該技術的任何故障、不足、中斷或安全漏洞，包括任何網絡安全事件，都可能損害我們有效運營業務的能力，並對我們的業務、聲譽、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
我們在很大程度上依賴我們的信息技術系統來有效地管理和維護我們的運營、庫存和內部報告，製造產品並將產品發運給客户，並及時向客户開具發票。基礎設施的任何故障、不足或中斷，或技術的安全疏忽(無論是有意還是無意的)，包括網絡安全事件或攻擊，都可能損害我們有效運營業務的能力。我們管理和維護運營、庫存和內部報告、生產和發貨給客户並及時開具發票的能力在很大程度上取決於我們的企業資源規劃、生產管理和其他信息系統。我們的技術系統，包括我們的雲技術，在數量和複雜性上繼續增加，這使得它們可能容易受到故障、網絡攻擊和其他中斷的影響。與實施新的或升級的技術系統或維護或充分支持現有系統相關的潛在問題和中斷可能會擾亂或降低我們的運營效率，並使我們面臨更大的安全漏洞風險。網絡安全事件，包括網絡釣魚攻擊、盜用或泄露機密或專有信息或破壞企業IT系統的企圖，正變得越來越頻繁和複雜。過去曾發生過導致我們的企業資源規劃系統、生產管理或其他系統無法有效運行或與其他系統集成的網絡安全事件，或這些系統的安全漏洞或其他未經授權的訪問或不可用，並可能影響我們未來管理和維護我們的運營、庫存和內部報告的能力。, 並導致產品交付延遲，降低了我們的運營效率。
作為我們業務的一部分，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息、專有數據、知識產權和個人數據。在我們的技術系統中處理和存儲的信息和數據，以及我們的研究合作者、CRO、合同製造商、供應商、分銷商或我們賴以運營業務的其他第三方的信息和數據，可能容易丟失、損壞、拒絕服務、未經授權訪問或挪用。數據安全漏洞可能是我們的員工或承包商未經授權或無意的活動(或缺乏活動)或惡意軟件、黑客攻擊、商業電子郵件泄露、網絡釣魚、勒索軟件或第三方指揮的其他網絡攻擊造成的。我們經營業務所依賴的第三方已經並可能繼續經歷網絡安全事件。雖然我們已經採取措施保護存儲在我們的技術系統和我們所依賴的第三方的信息和數據，但我們的努力可能不會成功。
我們已經並可能繼續經歷網絡安全事件。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何重大事件或中斷，但如果發生此類事件，可能會導致我們的開發計劃和商業運營受到重大幹擾，包括由於我們的商業祕密、個人數據或其他專有或敏感信息的丟失、腐敗或未經授權泄露。此外，這些網絡安全事件可能導致我們的員工、臨牀試驗患者和其他人的個人信息(包括敏感個人信息)被公開泄露，並導致索要贖金或其他形式的勒索。此類攻擊的複雜程度不斷提高，由動機廣泛(包括工業間諜活動)和專業知識廣泛的團體和個人發起，包括有組織犯罪團體、“黑客活動家”、民族國家和其他人。此外，我們調查和緩解網絡安全事件的成本可能會很高。例如，臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的產品開發或監管審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。任何導致未經授權訪問、使用或披露個人數據的安全漏洞可能要求我們根據隱私和安全法律法規或其他義務通知個人、政府機構、信用報告機構或其他各方。這樣的安全妥協可能會損害我們的聲譽，削弱人們對我們信息安全措施的信心，並導致監管審查。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密、專有或個人信息，我們可能面臨丟失的風險。, 執行措施、處罰、罰款、賠償要求、訴訟和潛在的民事或刑事責任，這些都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
如果自然災害、恐怖分子或犯罪活動或其他不可預見的事件對我們的設施或我們的第三方製造商和供應商的設施造成重大損害，或嚴重擾亂我們或我們的第三方製造商和供應商的運營，我們可能無法滿足對我們產品的需求，並損失潛在收入，利潤率下降，或被迫終止計劃。
地震或其他災難性災難的發生可能會損壞我們的設施和設備，或我們的第三方製造商或單一來源供應商的設施和設備，這可能會嚴重削弱我們或我們的第三方製造商生產我們的產品和候選產品的能力。我們的Galli Drive工廠位於加利福尼亞州諾瓦託，目前是我們唯一的Aldurazyme、Naglazyme、Voxzogo和Palynziq製造工廠，是兩家制造工廠之一
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目錄
Brineura和Vimizim的設施。我們的基因治療製造工廠也位於加利福尼亞州的諾瓦託，它是我們目前唯一的製造工廠，用於支持valoctocogene roxparvovec的臨牀開發活動以及valoctocogene roxparvovec的預期商業需求(如果獲得批准)。這些設施位於舊金山灣區，靠近已知的地震斷裂帶，容易受到地震的重大破壞。我們，與我們簽訂合同的第三方製造商和我們的原材料單一來源供應商，包括我們的許多關鍵原材料，也容易受到其他類型災難的破壞，包括火災、爆炸、洪水和類似事件。如果發生任何災難，或任何恐怖分子或犯罪活動對我們的設施或我們的第三方製造商和供應商的設施造成重大損害，我們製造產品或製造產品的能力可能會嚴重或完全受損，我們的商業化努力和收入可能會受到嚴重損害。
此外，其他不可預見的事件，如停電，可能會嚴重擾亂我們或我們第三方製造商和供應商的運營，這可能導致我們產品製造的重大延誤，並對我們的商業運營和收入產生不利影響。我們的許多設施所在的舊金山灣區的電力公司太平洋燃氣電力公司(Pacific Gas And Electric Company)在2019年秋季開始大範圍停電，以避免和遏制因電線倒塌或設備故障而在大風事件中引發的野火。雖然我們沒有經歷過這些停電對我們的設施造成的損害或對我們的運營造成的實質性中斷，但持續的停電，特別是如果停電持續或頻繁，可能會影響我們未來的業務。我們承保的保險、我們維持的庫存以及我們的風險緩解計劃可能不足以彌補災難或其他業務中斷造成的損失。
我們的業務受到宏觀經濟形勢的影響。
各種宏觀經濟因素可能會對我們的業務以及我們的經營業績和財務狀況產生不利影響，包括通脹、利率和外幣匯率的變化以及整體經濟狀況和不確定性，包括全球金融市場當前和未來狀況造成的不確定性。例如，如果通脹或其他因素大幅增加了我們的業務成本，由於政府向醫療保健提供者報銷我們的產品的過程，將價格上漲轉嫁給我們的客户可能是不可行的。利率、信貸市場的流動性和資本市場的波動性也可能影響我們投資的價值，以及我們為運營提供資金而清算投資的能力。我們購買或達成各種金融工具和交易，包括對商業票據的投資，向公司、機構和政府提供信貸，以及套期保值合同。如果這些工具的任何發行人或交易對手違約，可能會大幅降低交易價值，並對我們的現金流產生不利影響。
我們在面臨經濟動盪和疲軟的國家銷售我們的產品。儘管我們歷來向這些國家的客户收取應收賬款，但當地經濟和貨幣的持續疲軟或進一步惡化可能會導致這些國家的客户無法支付我們的產品。此外，如果其中一個或多個國家無法購買我們的產品，我們的收入將受到不利影響。
利率和進入信貸市場的能力也可能對我們的客户/經銷商購買、支付和有效分銷我們的產品的能力產生不利影響。同樣，這些宏觀經濟因素可能會影響我們的合同製造商、獨家或單一來源供應商繼續經營或以其他方式製造或供應產品的能力。如果他們中的任何一個不能繼續經營下去，可能會影響我們製造產品的能力。

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1B項。未解決的員工意見
沒有。

項目2.屬性
下表包含截至2021年12月31日我們重要的自有和租賃物業的信息：
位置
近似值
平方英尺
使用
租賃
期滿
日期
聖拉斐爾工廠，加利福尼亞州聖拉斐爾407,300 公司總部、實驗室和辦公室擁有
財產性
在加利福尼亞州諾瓦託的幾家工廠293,300 臨牀和商業製造、實驗室和辦公室擁有
財產性
加利福尼亞州諾瓦託的幾個租賃設施164,000 辦公室和倉庫2023
香巴利設施，愛爾蘭科克260,700 製造、實驗室和辦公室擁有
財產性
我們預計，在可預見的未來，這些物業，加上我們在不同國家的其他較小的租賃辦公設施，將足以滿足我們的運營。

項目3.法律訴訟
2020年9月25日，我們、我們的首席執行官、我們的全球研發總裁和我們的首席財務官在加利福尼亞州北區的美國地區法院被提起所謂的股東集體訴訟，指控我們違反了修訂後的1934年證券交易法(Exchange Act)第10(B)和20(A)條的規定。起訴書稱，我們對valoccogene roxparvovec的臨牀試驗和生物製品許可證申請(BLA)做出了重大虛假或誤導性陳述，據稱未能披露該公司的1/2期和3期臨牀研究之間的差異限制了1/2期研究支持valoccogene roxparvovec的效果持久性的能力，因此，可以預見，在沒有額外數據的情況下，FDA不會批准BLA。起訴書要求數額不詳的損害賠償、判決前和判決後的利息、律師費、專家費和其他費用。首席原告於2021年2月提交了一份修改後的起訴書，撤銷了我們的首席財務官作為被告的身份，並聲稱該公司在FDA對我們的valoccogene roxparvovec的BLA審查進展方面誤導了投資者。2021年4月22日，我們採取行動駁回了修改後的申訴。2022年1月6日，法院駁回了我們的駁回動議。我們於2022年2月15日回覆了修改後的投訴。我們認為這些指控沒有道理，我們打算為這一行動進行有力的辯護。
2021年10月22日，美國加州北區地區法院對我們、我們的首席執行官、我們的現任和前任首席財務官以及我們的全球研發總裁提起了據稱的證券集體訴訟，指控他們違反了交易所法案第10(B)和20(A)條的規定。起訴書聲稱，我們對BMN 307做出了重大虛假或誤導性的陳述，據稱未能披露有關BMN 307的安全概況的信息，並據稱誇大了BMN 307的臨牀和商業前景。起訴書要求數額不詳的損害賠償、判決前和判決後的利息、律師費、專家費和其他費用。法院於2022年1月10日任命了首席原告和首席律師。主要原告提交修改後申訴的最後期限是2022年3月25日。我們認為這些指控沒有道理，我們打算為這一行動進行有力的辯護。

項目4.礦山安全信息披露
不適用。

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目錄
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
我們的普通股在納斯達克全球精選市場掛牌上市，代碼為“BMRN”。
我們從未為我們的普通股支付過任何現金股息，我們預計在可預見的未來也不會支付現金股息。
最近出售的未註冊證券
在截至2021年12月31日的一年中，我們沒有出售任何未註冊的證券，這些證券之前沒有在Form 10-Q的季度報告或當前的Form 8-K報告中披露。
發行人購買股票證券
沒有。
持有者
截至2022年2月22日，共有38名登記在冊的持有者，持有184,032,162股我們普通股的流通股。

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目錄
性能圖表
以下內容不被視為向美國證券交易委員會“備案”，也不會以引用方式併入我們根據1933年“證券法”(經修訂)提交的任何文件中，無論該文件是在本文件日期之前還是之後提交的，也不管該文件中是否有任何通過引用語言進行的一般合併。
下圖顯示了在假設期初投資100.00美元和股息再投資(如果有的話)的情況下，投資於BIOMARIN普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的價值。我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，是納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的成份股。圖表中顯示的比較是基於歷史數據，我們需要注意的是，圖表中顯示的股價表現並不代表、也不打算預測我們股票的潛在未來表現。
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1048477/000104847722000012/bmrn-20211231_g1.jpg

*2016年12月31日投資於股票或指數的100美元，包括股息再投資
201620172018201920202021
BioMarin製藥公司$100.00 $107.64 $102.79 $102.06 $105.85 $106.65 
納斯達克綜合指數$100.00 $129.64 $125.96 $172.17 $249.51 $304.85 
納斯達克生物技術$100.00 $121.63 $110.85 $138.69 $175.33 $175.37 

第六項。[已保留]

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下管理層對財務狀況和經營結果(MD&A)的討論和分析旨在幫助讀者瞭解我們的經營結果和財務狀況。MD&A是對我們的經審計綜合財務報表、綜合財務報表附註以及本Form 10-K年度報告中包含的其他披露(包括本Form 10-K年度報告第I部分第1A項中的“風險因素”項下的披露)的補充，應與其一併閲讀。我們特別鼓勵您審查與冠狀病毒大流行影響相關的風險因素，“新冠肺炎大流行可能會繼續對我們的業務、運營業績和財務狀況造成實質性的不利影響。”這些風險和不確定因素可能導致實際結果與本報告所載或過去結果和趨勢暗示的前瞻性陳述中預測的結果大不相同。前瞻性陳述是試圖預測或預期我們的業務、財務狀況或經營結果的未來發展的陳述。請參閲本年度報告開頭的Form 10-K中標題為“前瞻性陳述”的部分。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅在本年度報告的Form 10-K中陳述(除非另有説明)，除非法律另有要求，否則我們沒有義務根據未來的發展更新或修改這些聲明。我們的合併財務報表是根據美國(美國)會計準則是公認會計原則(GAAP)，並以美元表示。
概述
我們是一家全球性生物技術公司，為患有嚴重和危及生命的罕見疾病和醫療條件的人開發和商業化創新療法。我們選擇代表重大未得到滿足的醫療需求的疾病和條件的候選產品，對生物學有很好的瞭解，並提供機會率先推向市場或提供比現有產品更大的好處。
我們的產品組合包括七種商業產品和多種臨牀和臨牀前候選產品，用於治療各種疾病。以下是截至2021年12月31日我們的商用產品摘要：
商業產品指示
維米津(Elosulfase Alpha)
MPS IVA(1)
納格拉酶(半乳糖苷酶)
MPS VI (2)
庫文(鹽酸腐胺蝶呤)
北大(3)
Palynziq(pegvaliase-pqpz)
北大 (4)
油菜籽(Cerliponase Alfa)
CLN2 (5)
伏克佐戈(伏沙利肽)軟骨發育不全
Aldurazyme(丙二酸酶)
MPS I (6)
(1)治療黏多糖病IV型A型
(2)治療粘多糖症VI
(3)治療苯丙酮尿症
(4)適用於成年PKU患者
(5)治療晚期嬰兒神經性蠟樣脂褐素沉積症2型
(6)治療粘多糖病I
以下是截至2021年12月31日我們正在進行的臨牀開發計劃摘要：
臨牀發展計劃目標
指示		舞臺
丙戊酸可可基因羅沙帕韋甲型重度血友病臨牀3期
BMN 307北大臨牀1/2期
BMN 255原發性高草酸尿臨牀1/2期

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目錄

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
2021年金融亮點
我們運營結果的主要組成部分包括：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
總收入$1,846.3 $1,860.5 $1,704.0 
銷售成本$470.5 $524.3 $359.5 
研發(R&D)費用$628.8 $628.1 $715.0 
銷售、一般和行政(SG&A)費用$759.4 $737.7 $680.9 
出售非金融資產的收益$— $(59.5)$(25.0)
享受所得税優惠$(11.3)$(901.4)$(71.0)
淨收益(虧損)$(64.1)$859.1 $(23.8)
請參閲下面的“運營結果”，以討論我們所展示的各個時期的結果。
與新冠肺炎大流行相關的不確定性
新冠肺炎大流行繼續影響着世界各地的經濟和商業。我們的全球收入來源主要是需求中斷的形式，如錯過患者輸液和新患者延遲治療開始，在截至2021年12月31日和2020年12月31日的幾年中，我們的整體業務運營受到新冠肺炎的影響，我們預計2022年的財務業績將繼續受到影響。這種影響的程度和持續時間仍然不確定，也很難預測，特別是在病毒變種繼續傳播的情況下。我們正在積極監測和管理我們的反應，並評估對我們的經營結果和財務狀況以及我們業務的發展的實際和潛在影響，這可能會進一步影響下文所述的發展、趨勢和預期。請看與新冠肺炎疫情影響相關的風險因素，“新冠肺炎疫情可能會繼續對我們的業務、運營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。”在本年度報告表格10-K第I部分第1A項的“風險因素”中描述。
業務發展
2021年期間，我們繼續增長我們的商業業務，並推進我們的產品候選流水線。我們相信，我們的內部研究計劃、收購和合作夥伴關係的結合將使我們能夠繼續為患有嚴重和危及生命的罕見疾病和醫療條件的人開發創新療法並將其商業化。以下是主要業務發展的摘要：
繼續重視研究和開發
後期監管投資組合
◦Voxzogo：2021年8月，歐盟委員會批准Voxzogo用於治療兩歲及以上兒童。2021年11月，巴西和美國也獲得了監管部門的批准，允許5歲及以上的兒童使用開放的生長板。推出工作正在積極進行，市場準入和報銷進展如期進行。2021年底，有七個活躍的市場為Voxzogo的銷售做出了貢獻。
Voxzogo在日本和澳大利亞的營銷授權審查正在進行中，這些國家可能會在2022年獲得批准。
2022年2月，我們宣佈了2期隨機、雙盲、安慰劑對照的Voxzogo研究的最新進展，該研究針對5歲以下患有軟骨發育不全的嬰幼兒。52周時，與安慰劑相比，52周時服用Voxzogo的結果在身高(根據年齡和性別調整)和年化增長速度方面傾向於服用Voxzogo，而在整個研究人羣中，比例沒有惡化。安全性概況與第三階段研究中年齡較大的兒童和產品標籤人羣大體一致。我們打算啟動與監管衞生當局的討論，討論下一步努力擴大這一年輕羣體獲得Voxzogo治療的機會。
•Valoctocogene roxparvovec：歐洲藥品管理局(EMA)批准了我們的valoctocogene roxparvovec營銷授權申請(MAA)，從而在2022年第二季度成立了預期的人用藥品意見委員會。我們向EMA提供了第8-1代研究的兩年隨訪安全性和有效性數據。
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目錄

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
根據第8-1代研究的兩年隨訪安全性和有效性數據的有利結果，我們的目標是在2022年第二季度重新提交valoctocogene roxparvovec的生物製品許可證申請(BLA)。如果重新提交符合食品和藥物管理局(FDA)對2020年8月收到的完整回覆信的迴應，我們預計FDA將在重新提交之後進行為期6個月的審查程序。
選擇早期開發組合
◦PKU的候選BMN 307基因治療產品：2021年9月，FDA暫停了PHEarless的臨牀應用，這是一項評估BMN 307的1/2期研究，這是一種針對成年PKU的AAV5-苯丙氨酸羥化酶(PAH)基因療法。這一暫停是基於一個模型的臨牀前研究結果，該模型旨在瞭解BMN 307活性在攜帶兩個生殖系突變的小鼠中的持久性，其中一個導致小鼠免疫缺陷。這項耐久性研究是我們進行的多項臨牀前研究之一，並不是為了測試安全性而設計的。然而，當整合位點分析結果可用時，我們立即通知了FDA。FDA在接到通知後不久就開始了臨牀擱置，我們在通知FDA後的下一個工作日之前宣佈了這一擱置。2022年2月，FDA要求從額外的非臨牀研究中獲得數據，以評估人類研究參與者的理論致癌風險，這預計需要幾個季度的時間。如果可用，我們將就該計劃的下一步進行溝通。
•BMN 255用於治療原發性高草酸尿1型，這是慢性腎臟疾病的一個子集：BMN 255的研究新藥申請(IND)正在進行中，我們正在為受試者提供劑量選擇，預計將於2022年下半年進行高級研究。我們相信，有效的口服生物利用型小分子藥物(如BMN 255)的可獲得性可能能夠顯著減輕某些慢性腎臟疾病患者的疾病和治療負擔。
2022年展望
我們預計，我們的產品線投資和不斷擴大的商業基礎設施將使我們能夠執行2022年的運營目標。2022年，我們將繼續專注於我們的關鍵運營目標，包括繼續推進我們的產品線和繼續在全球範圍內擴張我們的商業產品。從研發的角度來看，我們希望繼續投資於我們正在進行的各種臨牀研究，這些研究既支持我們的商業產品，也支持我們的研究和早期開發管道。我們希望推進我們對新候選產品的晚期和早期臨牀研究，包括如上所述重新提交valoctocogene roxparvovec的血乳酸。從商業角度來看，我們希望繼續支持我們的全球業務發展，包括支持Voxzogo的商業化和與valoctocogene roxparvovec有關的商業化預售活動。
我們預計，由於2020年10月失去市場獨家經營權，Kuvan在美國的收入將繼續大幅下降。我們預料到並準備好應對這種獨家經營權的喪失和市場份額的減少，以及對我們的收入和經營結果的不利影響。我們預計，與我們新的和其他現有的商業產品相比，我們的淨產品收入將會增長。我們繼續監測可能影響我們實現目標能力的宏觀經濟環境條件，例如新冠肺炎疫情對我們業務方方面面的持續影響、報銷和付款人格局的變化、某些關鍵市場(特別是歐洲和拉丁美洲)經濟狀況的變化、市場競爭和仿製藥競爭對手的推出、國際政府定價壓力以及外匯匯率的潛在波動。我們將根據需要調整我們的業務流程，試圖減輕我們業務面臨的這些風險。
關鍵會計估計
在根據美國公認會計原則和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)頒佈的規則和法規編制我們的合併財務報表時，我們會做出可能對我們的淨收益/虧損產生重大影響並影響某些資產、負債、收入和費用的報告金額以及相關披露的假設、判斷和估計。在持續的基礎上，我們評估我們的估計，並與我們董事會的審計委員會討論我們的關鍵會計政策和估計。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。從歷史上看，我們與關鍵會計政策相關的假設、判斷和估計與實際結果沒有實質性差異。
正在發生的新冠肺炎疫情可能會在多大程度上繼續直接或間接影響我們的業務、運營結果和財務狀況，包括收入、費用、儲備和津貼、製造、臨牀試驗以及研發成本，這將取決於目前仍然高度不確定的未來發展。
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目錄

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
特別是在病毒變種繼續傳播的情況下。隨着事件的不斷髮展和更多信息的獲得，我們的估計可能在未來一段時間內發生重大變化。
我們的重要會計政策在本年度報告(Form 10-K)中隨附的合併財務報表附註1中進行了説明。我們相信下面的關鍵會計政策反映了我們編制合併財務報表時使用的最重要的判斷和估計。
收入確認及相關免税額
淨產品收入– 當客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，其金額反映了我們預期用這些商品或服務換取的對價。 對於Aldurazyme的收入，賽諾菲(以前稱為賽諾菲Genzyme)根據銷售額支付39.5%至50%不等的付款，銷售額包括在我們的綜合運營報表中的產品淨收入中。我們承認我們對產品發佈和控制權移交給賽諾菲時預計將獲得的全部收入的最佳估計。我們根據賽諾菲通過產品銷售時支付的估計可變對價記錄Aldurazyme產品淨收入。預計將從賽諾菲收到的估計可變對價與實際收到的付款之間的差異不會很大。如果實際結果與我們的估計不同，我們將進行調整，這將影響這些差異已知期間的淨產品收入和收益。
總銷售額對淨銷售額的調整– 除了給私人付款人的折扣和其他相關費用外，我們還記錄了向政府付款人提供的估計強制性和補充性折扣後的產品銷售淨額。回扣、現金折扣和總代理商費用佔我們毛淨扣減的大部分，並記錄在相關銷售發生的同一時期。 回扣包括支付給醫療補助、其他政府項目、某些管理型醫療服務提供者的金額，以及外國政府的回扣。回扣、品牌自付援助計劃、現金折扣和總代理商費用是根據合同安排或法定義務估算的，可能會因產品和付款人而異。估算需要 對我們歷史經驗的評價， 客户組合， 當前的合同和法定義務、特定的已知市場事件和趨勢以及行業數據。 我們評估客户組合以估計哪些銷售將受到這些收入稀釋項目的影響，並考慮對政府計劃指導方針進行更改，這將影響實際返點和/或我們對哪些銷售有資格享受此類返點的估計。
我們根據實際歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢以及預測的客户購買和支付模式，每季度更新我們的估計和假設，並記錄對我們儲備的任何必要調整，以反映當前信息。我們相信，考慮到事實和情況，我們用來估計免税額的方法是合理和適當的。然而，實際結果可能與我們的估計大不相同。
下表彙總了我們所有毛淨銷售額調整的合併活動和期末餘額：
年初餘額本期準備金
銷售額		付款年終餘額
截至2021年12月31日的年度$104.4 $252.9 $(271.7)$85.6 
截至2020年12月31日的年度$114.4 $239.9 $(249.9)$104.4 
截至2019年12月31日的年度$80.7 $198.1 $(164.4)$114.4 
在監管部門批准之前生產的庫存
當候選產品的未來商業化被認為是可能的，並且管理層認為與最終監管批准相關的重大不確定性已顯著減少，並且我們預計未來將實現經濟效益時，我們將在監管批准之前利用投放前或資格預審的製造成本。對於在準備推出產品時資本化的庫存，管理層根據當時可獲得的信息考慮多個因素，包括候選產品在藥物開發和監管審批過程中的當前狀態、相關關鍵臨牀試驗的結果、在提交監管申請之前與相關監管機構開會的結果、歷史經驗以及批准過程中的潛在障礙，如產品安全性或有效性，以及商業化和市場趨勢。
在將成本或可變現淨值中的較低者應用於投放前庫存時，我們根據我們的可比商業產品估計一系列可能的商業價格，並考慮候選產品迄今所有審批前生產的穩定性數據，以確定資本化的投放前生產成本是否有足夠的預期保質期。如果監管當局隨後在最終決定之前提出了額外要求，從而延長了預期的監管審批時間，導致產品在修訂需求預測之前到期，就像
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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
2020年第三季度，有了valoctocogene roxparvovec，上市前的庫存成本被計入銷售成本。如果營銷申請最終被適用的監管機構拒絕，並且發佈前庫存無法出售用於商業用途，則發佈前庫存成本將計入研發費用。截至2021年12月31日，我們的合併資產負債表上沒有發佈前庫存成本。
所得税
我們在我們運營的每個税收管轄區計算和計提所得税。我們的綜合資產負債表反映的是遞延税項淨資產和負債，這些資產和負債是用制定的税率來衡量的。遞延税項淨資產主要反映税收抵免的税收優惠，以及某些收入和費用項目的賬面確認和税務確認之間的時間差異(扣除估值津貼)。當所有或部分遞延税項資產極有可能無法變現時，我們會為可能無法變現的金額設立估值撥備。我們利用財務預測來支持我們的遞延税金淨資產，其中包含對未來業務的重大假設和估計。如果這些假設有很大不同，可能會對我們實現遞延税項資產的能力產生實質性影響。我們的估價免税額的變化將導致税費的變化。
當我們認為某些税收頭寸在受到挑戰時不太可能持續下去時，我們就會為這些頭寸建立負債或減少資產。每個季度，我們都會對這些不確定的税收狀況進行評估，並根據不斷變化的事實和情況調整相關的税收資產和負債。
我們在美國和包括愛爾蘭在內的各個外國司法管轄區都要繳納所得税。由於經濟和政治條件的原因，各國都在積極考慮修改現行税法。我們無法預測可能對我們的運營結果產生重大不利影響的潛在立法變化的形式或時間。管理層不知道任何可能對我們的合併財務報表產生重大影響的潛在變化。如需進一步討論，請參閲隨附的合併財務報表附註15。
近期會計公告
有關最近的會計聲明以及我們對這些聲明對我們的經營結果和財務狀況的影響(如果有的話)的預期，請參閲隨附的合併財務報表附註1。
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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
經營成果
淨收益(虧損)
淨收益(虧損)包括以下內容：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
總收入
$1,846.3 $1,860.5 $1,704.0 $(14.2)$156.5 
銷售成本
470.5 524.3 359.5 (53.8)164.8 
研發費用
628.8 628.1 715.0 0.7 (86.9)
SG&A費用
759.4 737.7 680.9 21.7 56.8 
無形資產攤銷和或有對價
69.9 66.7 74.1 3.2 (7.4)
出售非金融資產的收益
— (59.5)(25.0)59.5 (34.5)
其他收入(費用)，淨額7.0 (5.5)5.7 12.5 (11.2)
享受所得税優惠(11.3)(901.4)(71.0)890.1 (830.4)
淨收益(虧損)
$(64.1)$859.1 $(23.8)$(923.2)$882.9 
2021年與2020年相比
與2020年相比，截至2021年12月31日的年度淨虧損增加的主要原因如下：
•公司所得税減少8.901億美元，主要是因為完成了對愛爾蘭子公司的部分知識產權轉讓，該子公司是我們的前美國地區總部所在地，我們擁有大量的製造和商業業務，以便更好地將知識產權所有權與業務運營方式相結合，從而在2020年第三季度根據轉讓的知識產權的公允價值獲得8.351億美元的税收優惠，這是因為我們已經完成了對部分知識產權的實體內轉讓，我們擁有大量的製造和商業運營業務，這使得我們在2020年第三季度獲得了8.351億美元的税收優惠，這是因為我們在美國以外的地區總部所在的愛爾蘭子公司完成了部分知識產權轉讓。2021年沒有類似的交易；以及
•由於2020年剝離和出售Firdapse業務，出售非金融資產的收益減少5950萬美元。2021年沒有類似的交易；部分抵消了
•毛利潤增加，主要是由於在2020年第三季度收到監管機構要求提供更多數據延長預期監管批准時間表後，沒有與上市前valoctocogene roxparvovec庫存儲備相關的8120萬美元庫存費用。
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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
淨產品收入
淨產品收入包括以下內容：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
按產品劃分的淨產品收入：
維米齊姆$623.1 $544.4 $544.3 $78.7 $0.1 
Naglazyme380.4 391.3 374.3 (10.9)17.0 
庫萬285.8 457.7 463.4 (171.9)(5.7)
帕倫齊克237.5 171.0 86.9 66.5 84.1 
布倫努拉(Brineura)128.0 110.2 72.0 17.8 38.2 
沃克佐戈5.9 — — 5.9 — 
Firdapse— 1.2 22.3 (1.2)(21.1)
公司銷售的產品淨收入總額$1,660.7 $1,675.8 $1,563.2 $(15.1)$112.6 
賽諾菲營銷的Aldurazyme淨產品收入122.8 130.1 97.8 (7.3)32.3 
產品淨收入總額$1,783.5 $1,805.9 $1,661.0 $(22.4)$144.9 
2021年與2020年相比
與2020年相比，截至2021年12月31日的一年的淨產品收入下降的主要原因如下：
•Kuvan：減少的主要原因是仿製藥競爭，這是2020年10月在美國失去獨家經營權的結果。我們預料到並準備好應對這種獨家經營權的喪失和市場份額的減少，以及對我們的收入和經營結果的不利影響。我們預計，未來我們的市場份額和收入將繼續受到不利影響。
•Naglazyme：下降的主要原因是來自拉丁美洲和中東的訂單時間安排，部分被歐洲銷售額的增加所抵消；
•Alduazyme：這一下降歸因於與2021年相比，2020年賽諾菲的產品完成量增加；部分抵消了
•Palynziq：這一增長主要歸因於更多患者在美國實現維持劑量和新患者在美國開始治療帶來的收入；
•Brineura：這一增長主要歸因於歐洲和北美開始治療的新患者；以及
•Voxzogo：增長是由於2021年的商業發射，此前歐盟和美國分別在2021年第三季度和第四季度獲得了監管部門的批准。
在某些國家，政府對Naglazyme和Vimizim下了大筆定期訂單。我們預計，這些大型政府訂單的時間將繼續不一致，這可能會導致我們的收入在不同時期之間出現重大差異。我們預計新冠肺炎大流行將對2022年產品淨收入產生持續影響，因為我們的許多產品都是在診所或醫院通過輸液和/或由醫療保健專業人員管理的。儘管我們繼續與我們的患者社區和醫療保健提供者合作，在必要時尋找替代安排，例如在家中提供輸液，但患者錯過的我們產品劑量的收入以及新患者延遲開始治療所損失的收入將永遠得不到補償。
有關更多信息，請參閲本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中的風險因素“仿製藥製造商銷售Kuvan的仿製藥可能對我們的收入和經營業績產生不利影響”和“新冠肺炎疫情可能繼續對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性不利影響”。
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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
我們面臨外幣匯率變動的風險敞口，主要是歐元。我們使用遠期外匯合約來對衝一定比例的外匯風險。下表顯示了我們以美元和外幣計價的淨產品收入：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
以美元計價的銷售額$961.1 $1,063.2 $932.6 $(102.1)$130.6 
以外幣計價的銷售額822.4 742.7 728.4 79.7 14.3 
產品淨收入總額$1,783.5 $1,805.9 $1,661.0 $(22.4)$144.9 
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
外幣匯率對以美元以外貨幣計價的產品銷售的有利(不利)影響$2.3 $(23.3)$(24.8)$25.6 $1.5 
相對於美元，2021年的有利影響主要是由歐元和英鎊走強推動的；部分抵消了巴西和阿根廷等拉美市場貨幣的疲軟。
有關與我們產品淨收入相關的貨幣匯率風險的信息，請參閲本年度報告(Form 10-K)第II部分第7A項中的“關於市場風險的定量和定性披露”。
特許權使用費和其他收入
特許權使用費和其他收入包括從第三方銷售的產品淨銷售中賺取的特許權使用費、預付許可費、被許可人或分被許可人實現的里程碑以及與我們設施中的租户相關的租金收入。
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
特許權使用費和其他收入$62.8 $54.6 $43.0 $8.2 $11.6 
與2020年相比，2021年特許權使用費和其他收入的增長主要是由於他們在2021年第一季度實現了監管里程碑，以及隨後批准產品的第三方淨銷售賺取的特許權使用費，從第三方收到的許可付款。
我們預計未來將繼續從第三方賺取版税。
銷售成本和毛利率
銷售成本包括原材料、人員和設施以及與生產我們的商業產品相關的其他成本。這些成本包括生產材料、我們製造設施的生產成本、第三方製造成本以及內部和外部最終配方和包裝成本。銷售成本還包括根據我們產品的銷售向第三方支付的特許權使用費和存貨估價準備金的費用。
下表彙總了我們的銷售成本和毛利率:
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
總收入$1,846.3 $1,860.5 $1,704.0 $(14.2)$156.5 
銷售成本$470.5 $524.3 $359.5 $(53.8)$164.8 
毛利率74.5 %71.8 %78.9 %2.7 %(7.1)%
與2020年相比，2021年的銷售成本有所下降，主要是因為在2020年第三季度收到監管機構要求提供更多數據以延長預期的監管批准時間表後，沒有支付8720萬美元的上市前valoctocogene roxparvovec庫存費用。與2020年相比，2021年的毛利率有所增長
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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
主要是由於2020年第三季度上市前的valoctocogene roxparvovec庫存費用，但由於低利潤率產品的銷售較高，產品組合的不利影響部分抵消了這一影響。
我們預計未來12個月的毛利率將在75%至77%之間。
研究與開發
研發費用包括與候選產品的研究和開發相關的成本，以及與我們批准的產品相關的上市後研究承諾。研發費用主要包括臨牀前和臨牀研究、與生產臨牀產品相關的人員和原材料成本、質量控制和保證、其他研發活動、設施和監管成本。
我們通過確定預期將在給定時期內進行的研發活動，然後根據科學數據、成功開發的可能性、市場潛力、可用的人力和資本資源以及其他類似的考慮因素，來管理我們的研發費用。我們不斷審查我們的產品線和候選產品的開發狀況，並在必要時在我們認為最能支持我們業務未來增長的研發組合之間重新分配資源。
我們不斷評估與投產前或資格預審製造活動相關的成本的可回收性，並在確定可回收性極高從而預期未來收入的情況下，將與這些活動相關的成本資本化。當監管機構的批准和候選產品未來收入的可能性不太確定時，相關的製造成本將作為研發費用支出。截至2021年12月31日，我們沒有任何啟動前或資格預審製造活動資本化。有關我們的存貨的更多信息，請參閲上文“關鍵會計估計--監管部門批准之前產生的存貨”，以及隨附的合併財務報表附註5。
研發費用由以下部分組成：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
研究和早期開發$190.9 $156.4 $75.0 $34.5 $81.4 
沃克佐戈129.3 130.8 120.9 (1.5)9.9 
丙戊酸可可基因羅沙帕韋115.1 116.2 192.8 (1.1)(76.6)
其他批准的產品108.5 133.7 175.8 (25.2)(42.1)
BMN 30760.9 72.6 89.2 (11.7)(16.6)
BMN 2558.7 8.6 4.4 0.1 4.2 
其他15.4 9.8 56.9 5.6 (47.1)
研發費用總額$628.8 $628.1 $715.0 $0.7 $(86.9)
2021年與2020年相比
研發費用相對持平，但包括以下抵消部分：
•研究和早期開發項目支出增加，原因是臨牀前活動增加，以及第三方在2021年第三季度實現了1000萬美元的開發里程碑；部分抵消了
•與批准的產品相關的臨牀活動減少，因為各種長期的上市後研究已經完成，
•較低的BMN 307計劃費用主要是由於減少了臨牀製造活動，因為2021年沒有臨牀產品生產。
我們預計，與2021年相比，未來一段時間的研發費用將會增加，這主要是因為我們在繼續發展後期計劃的同時，增加了用於我們的研究和早期開發計劃的臨牀前活動的支出。
銷售、一般和行政
銷售和營銷(S&M)費用主要包括我們銷售組、品牌營銷、患者支持組的員工相關費用，以及與我們的候選產品相關的商業化前費用。一般和
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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
行政(G&A)費用主要包括公司支持和其他行政費用，包括與員工相關的費用。
SG&A費用包括以下費用：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
S&M費用$405.1 $403.4 $382.2 $1.7 $21.2 
併購費用354.3 334.3 298.7 20.0 35.6 
SG&A費用合計$759.4 $737.7 $680.9 $21.7 $56.8 
按產品分類的S&M費用如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
北大產品(Kuvan和Palynziq)$124.6 $127.5 $137.2 $(2.9)$(9.7)
MPS產品(Alduazyme、Naglazyme和Vimizim)102.9 108.1 119.2 (5.2)(11.1)
沃克佐戈75.1 34.5 13.3 40.6 21.2 
丙戊酸可可基因羅沙帕韋54.0 87.3 50.3 (33.3)37.0 
布倫努拉(Brineura)36.2 37.8 45.4 (1.6)(7.6)
其他12.3 8.2 16.8 4.1 (8.6)
S&M費用總額$405.1 $403.4 $382.2 $1.7 $21.2 
2021年與2020年相比
S&M費用的增加主要是由於與Voxzogo相關的商業前活動增加，但被valoctocogene roxparvovec活動的減少部分抵消，這是因為在2020年第三季度收到要求提供更多數據的監管迴應後，潛在批准的預期時間表發生了變化，以及與我們的MPS產品相關的活動減少。
G&A費用的增加主要是由於與維持我們的valoccogene roxparvovec製造能力相關的工廠閒置時間以及與員工相關的費用增加所致。
我們預計，由於準備推出新產品和支持我們的全球業務發展，SG&A費用在未來一段時間內將會增加。
無形資產攤銷與或有對價和非金融資產出售收益
無形資產攤銷和出售非金融資產的或有對價和收益列報期間的變化如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
無形資產攤銷
$61.9 $62.2 $53.5 $(0.3)$8.7 
或有對價(損益)公允價值變動
8.0 4.5 20.6 3.5 (16.1)
無形資產攤銷總額和或有對價
$69.9 $66.7 $74.1 $3.2 $(7.4)
出售非金融資產的收益
$— $59.5 $25.0 $(59.5)$34.5 
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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
2021年與2020年相比
或有對價的公允價值：與2020年相比，或有對價公允價值2021年的變化是由於實現與我們的北京大學產品相關的銷售里程碑的估計概率發生了變化。
無形資產攤銷：與2020年相比，2021年的變化相對持平。
出售非金融資產的收益：2021年與2020年相比有所下降，原因是確認了2020年與剝離和出售Firdapse業務有關的5950萬美元收益。有關更多信息，請參閲我們隨附的合併財務報表附註3。
利息收入
我們將現金等價物和投資投資於美國政府證券和其他高信用質量的債務證券，以限制違約和市場風險。
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
利息收入$10.5 $16.6 $22.7 $(6.1)$(6.1)
與2020年相比，2021年期間利息收入下降的主要原因是利率降低。
我們預計未來12個月的利息收入將會更高，這是因為預期我們的現金等價物和投資的利率和收益會更高。
利息支出
我們的利息支出主要來自我們的可轉換債務。列報期間的利息支出如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
利息支出$15.3 $29.3 $23.5 $(14.0)$5.8 
與2020年相比，2021年利息支出減少的主要原因是我們1.50%的高級次級可轉換票據到期，這些票據於2020年10月到期並結算。
我們預計未來12個月利息支出不會大幅波動。有關我們債務的更多信息，請參閲隨附的合併財務報表附註10。
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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
其他收入，淨額
所列各期間的其他收入淨額如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
其他收入，淨額$11.8 $7.1 $6.4 $4.7 $0.7 
與2020年同期相比，2021年的其他收入淨額有所增加，主要是因為收到的保險收益超過了2021年第三季度發生的直接成本，部分被贈款收入的減少和我們遞延補償計劃中持有的資產的公允價值所抵消。
享受所得税優惠
本報告所列期間的所得税收益如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
享受所得税優惠$(11.3)$(901.4)$(71.0)$890.1 $(830.4)
與2020年同期相比，2021年所得税的收益有所下降，主要是因為2020年實體內將某些知識產權轉讓給了一家愛爾蘭子公司，而2021年沒有類似的交易。我們在2021年和2020年從所得税中獲得的好處包括州、聯邦和外國的當期税收支出，這些支出被與股票期權行使相關的税收優惠以及聯邦孤兒藥物抵免、聯邦研發抵免和加州研發抵免的遞延税收優惠所抵消。截至2021年12月31日的一年，所得税帶來的好處進一步受到2021年第四季度許可協議重新談判的影響。由於重新談判的協議，我們荷蘭子公司的特許權使用費預測在協議的剩餘合同期限內有所下降。這些特許權使用費是我們荷蘭實體的唯一收入來源。修訂的特許權使用費預測要求增加淨營業虧損遞延税項資產的估值津貼，這些資產預計不再能夠變現。有關更多信息，請參閲我們隨附的合併財務報表附註15。
2020年與2019年的運營結果比較
有關2020年與2019年相比的經營結果的討論，請參閲我們截至2020年12月31日的年度報告Form 10-K中的項目7“管理層對經營結果和財務狀況的討論和分析”。
財務狀況、流動性與資本來源
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資如下：
20212020
現金和現金等價物$587.3 $649.2 
短期投資426.6 416.2 
長期投資507.8 285.5 
現金、現金等價物和投資總額$1,521.7 $1,350.9 
我們相信，除了現金、現金等價物和投資外，我們的商業產品銷售產生的現金將足以滿足我們未來12個月的流動性需求。我們相信，我們將通過經營活動的現金流、可用現金和投資餘額以及可用循環貸款餘額來滿足較長期的預期未來現金需求和債務。如果我們無法滿足我們的流動性要求，我們將需要從股權或債務證券、貸款或合作協議中籌集額外資金。例如，我們可能需要額外的融資來償還我們的可轉換債務，未來的里程碑付款和我們未來的運營，包括我們的產品和目前正在開發的候選產品的商業化，臨牀前研究和臨牀試驗，以及潛在的許可證和收購。我們的資金選擇的時間和組合可能會根據許多因素而變化，包括我們選擇在我們的開發計劃上花費多少，潛在的許可證和收購補充
69
目錄

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
如果我們選擇以現金支付全部或部分可轉換債務，我們可以選擇購買技術、產品和公司。我們籌集額外資本的能力也可能受到全球經濟狀況潛在惡化以及美國和全球金融市場最近因持續的新冠肺炎疫情而中斷和波動的不利影響。
我們注意到，當前宏觀經濟環境的狀況可能會影響我們實現目標的能力。我們在面臨經濟動盪和疲軟的國家銷售我們的產品。雖然我們歷來向這些國家的客户收取應收賬款，但當地經濟和貨幣的持續疲軟或進一步惡化，以及持續的新冠肺炎大流行影響的不利影響，可能會導致這些國家的客户無法支付我們的產品。我們將繼續監測這些情況，並將酌情嘗試調整我們的業務流程，以減輕我們業務面臨的宏觀經濟風險。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的每一年，我們的現金流如下：
202120202021 vs. 2020
經營活動提供的淨現金$304.5 $85.4 $219.1 
用於投資活動的淨現金$(366.3)$(53.6)$(312.7)
融資活動提供的現金淨額$— $181.1 $(181.1)
與2020年相比，2021年經營活動提供的淨現金增加，主要歸因於我們從客户和被許可人收到現金的時間、向供應商付款的時間以及退税收入。
與2020年相比，2021年用於投資活動的現金淨額增加，主要原因是可供出售債務證券的淨購買量增加，以及2020年第一季度剝離Firdapse並將其出售給第三方獲得的6720萬美元收益沒有出現，部分被房地產、廠房和設備購買量下降所抵消。
與2020年相比，融資活動於2021年提供的現金淨額減少，主要是由於沒有2020年到期的1.25%高級附屬可轉換票據(2027年票據)的淨收益，以及我們的股權激勵計劃下獎勵的行使減少。
融資和信貸安排

截至2021年12月31日，我們總計11億美元(未貼現)的可轉換債務將由於每半年支付一次現金利息以及償還本金(如果不轉換)而影響我們的流動性。截至2021年12月31日，我們的負債包括2027年到期的債券和2024年到期的0.599的優先可轉換票據(2024年債券以及連同2027年債券一起的債券)，如果不轉換，這兩項債券將分別在2024年8月和2027年5月到期時以現金償還。
我們的2020年期票據於2020年10月15日到期，以約3.75億美元的現金結算。由於我們的股價未超過換股價格94.15美元(按25天平均期計算)，因此並無發行與結算有關的股份，而與發行2020年債券同時訂立的上限催繳交易並未觸發。
2018年10月，我們簽訂了一項高達2.0億美元的無擔保循環信貸安排，其中包括一項信用證子安排和一項Swingline貸款子安排。信貸安排旨在為持續的營運資金需求提供資金，並用於其他一般公司目的。2021年5月，我們修訂了信貸安排協議，將到期日從2021年10月19日延長至2024年5月28日等變化。修訂後的信貸安排包含金融契約，包括最高槓杆率和最低利息覆蓋率。截至2021年12月31日，沒有未償還的款項到期，也沒有信貸安排的任何使用，我們遵守了所有契約。
有關我們的可轉換債務和信貸安排的更多討論，請參閲我們隨附的合併財務報表的附註10。
現金的其他物質來源
2022年2月，我們達成了一項協議，出售我們從FDA收到的與美國批准Voxzogo有關的罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)。作為交換，我們將獲得1.1億美元的一次性付款。如需進一步討論，請參閲隨附的合併財務報表附註19。
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目錄

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
材料現金需求
資金承諾
我們對候選產品的研究和早期開發以及對現有商業產品的持續開發的投資對我們的經營業績有重大影響。自成立以來，截至2021年12月31日，我們某些關鍵項目的研發費用如下：
自計劃以來
開始
丙戊酸可可基因羅沙帕韋$825.1 
沃克佐戈$700.0 
BMN 307$240.8 
BMN 255$25.9 
其他批准的產品$2,373.2 
我們無法確切估計完成任何產品開發計劃的成本。我們可能需要或選擇在目前的長期計劃之上增加開支，以實現我們的長期目標。這可能會增加我們的資本需求，包括：與我們的產品商業化相關的成本和額外的臨牀試驗；為我們的候選產品進行的商業產品;臨牀前研究和臨牀試驗的投資；;潛在許可證以及其他補充技術、產品和公司;;和一般企業用途的收購。此外，我們無法準確估計完成任何產品開發計劃的時間，也無法準確估計我們預計何時能從任何產品開發計劃中獲得現金淨流入。有關我們無法估計該等資料的原因，請參閲本年報第I部分第1A項表格10-K的“風險因素”。
購租義務
截至2021年12月31日，我們的債務約為1.333億美元，所有這些債務都是短期的，主要與在正常業務過程中達成的公司採購承諾有關，以採購活性藥物成分、某些庫存相關項目和某些第三方研發服務、生產服務和設施建設服務。
截至2021年12月31日，我們有5,150萬美元的租賃付款義務，其中1,260萬美元應在未來12個月內支付。有關租賃負債的詳情，請參閲隨附的合併財務報表附註9。
或有債務
截至2021年12月31日，我們的綜合資產負債表上有6,340萬美元與收購相關的或有對價，其中4,820萬美元是短期的。
截至2021年12月31日，我們必須支付被認為合理可能的或有付款，如果在未來某些日期之前實現某些開發、監管和商業銷售里程碑，可能會招致總計約7.885億美元的損失。其中，如果滿足某些意外情況，我們可能會在2022年支付3770萬美元。有關或有債務的更多討論，請參閲所附合並財務報表的附註18。
未確認的税收優惠
截至2021年12月31日，我們對未確認税收優惠的負債為2.051億美元。由於它們的性質，我們無法合理估計未來付款的時間。有關所得税的全面討論，請參閲隨附的合併財務報表附註15。

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目錄
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們面臨着外幣匯率、利率和信貸風險變化可能導致的市場風險。為了降低某些風險，作為我們風險管理計劃的一部分，我們進行外幣衍生品對衝交易，遵循投資指導方針，並監控未償還的應收貿易賬款。
外幣匯率風險
我們的業務包括在美國和愛爾蘭的製造活動和在美國以及美國以外的地區(包括歐洲、拉丁美洲和亞太地區)的銷售活動。因此，我們的財務業績可能會受到一些因素的重大影響，例如正在進行的全球新冠肺炎疫情的影響、外幣匯率的變化或我們銷售產品的國外市場疲軟的經濟狀況。我們的經營業績受到美元與各種外幣(主要是歐元)之間外幣匯率變化的影響。當美元對這些貨幣走強時，以各自外幣進行的銷售的相對價值就會下降。相反，當美元對這些貨幣走弱時，這種銷售的相對價值就會增加。總體而言，我們是外幣的淨接受者，因此，我們受益於美元走弱，而美元相對於我們進行重大交易的外幣來説，則受到美元走強的不利影響。
2021年，我們約46%的產品淨銷售額以外幣計價，21%的運營費用(不包括銷售成本)以外幣計價。為了部分緩解貨幣匯率變化對我們外幣銷售和運營費用淨現金流的影響，我們可能會簽訂外幣遠期合約(遠期合約)。我們還使用遠期合約對衝某些貨幣資產和負債，主要是那些以歐元計價的資產和負債，這減少了但不能消除我們在交易記錄日期和現金收集或支付日期之間受到貨幣波動的風險。一般來説，這些合約的市場風險會被被套期保值交易的相應收益和損失所抵消。
我們不會使用衍生金融工具進行投機交易，亦不會對衝外幣匯率風險，以完全抵銷外幣匯率變動的影響。這些遠期合約的交易對手是信譽良好的跨國商業銀行，這將交易對手違約的風險降至最低。我們定期審查我們的套期保值計劃，作為審查的一部分，我們可能會對該計劃進行修改。
截至2021年12月31日，我們有未平倉遠期合約，淨名義金額為6.396億美元。截至2021年12月31日，假設外幣匯率相對於美元匯率出現10%的不利變動，將導致在這一天這些合同剩餘期限內收到的價值減少約6260萬美元，如果實現，將對合同剩餘期限內的收益產生負面影響。估計公允價值變動是通過衡量假設匯率變動對未平倉遠期合約的影響來確定的。本分析並未考慮外幣匯率假設變動對這些外幣敏感工具被指定抵銷的預測交易的影響。我們使用這種方法來量化這類工具的市場風險受到假設的影響，實際影響可能會有很大不同。
根據我們截至2021年12月31日的整體外幣風險敞口，我們認為美元匯率近期10%的波動可能導致我們的淨外幣資產和負債(不包括我們的投資和未平倉遠期合約)的公允價值可能發生約910萬美元的變化。我們預計將繼續進行可能受到匯率變化影響的以外幣為基礎的交易。
利率市場風險
我們因利率變化而面臨的市場風險主要與我們的投資組合有關，其中包括我們的現金等價物和可銷售的債務證券。根據政策，我們將投資放在評級較高的信用發行商，並限制任何一家發行商的信用敞口。正如我們的投資政策所述，我們尋求通過限制違約風險和市場風險來提高我們投資基金的安全性和保值可能性。
我們通過投資於高信用質量的證券，並將我們的投資組合定位為對任何投資發行人或擔保人的信用評級大幅下降做出適當反應，從而降低違約風險。該投資組合只包括二級或轉售市場活躍的有價證券，以確保投資組合的流動性。
2024年債券的未償還金額為4.95億美元(未貼現)，2027年債券的未償還金額為6.0億美元(未貼現)。這些票據的利率是固定的，因此它們不會讓我們面臨與利率上升相關的風險。截至2021年12月31日，我們可轉換債券的公允價值為11億美元。
截至2021年12月31日，我們的投資組合不包括對面臨經濟波動和疲軟的國家有重大敞口的任何投資。儘管本質上不具預測性，但我們認為，假設的100個基點的門檻反映了利率可能在短期內發生合理的變化。根據我們截至2021年12月31日的投資組合和利率，我們認為利率上升100個基點可能會導致潛在的公平損失。
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目錄
我們的投資組合價值約為840萬美元。利率的變化可能會影響我們投資組合的公允價值。然而，我們不會在我們的綜合經營報表中確認此類損益，除非投資被出售，或者我們確定投資的公允價值下降到成本基礎以下是由於信貸損失，如果有的話，這些信貸損失報告在其他收入中，通過信貸損失撥備在當期淨額中反映。
下表彙總了截至2021年12月31日我們的創息投資的預期到期日和平均利率(單位：百萬美元)：
預期到期日
20222023202420252026此後總計
可供出售的債務證券$427.6 $362.9 $134.1 $9.3 $— $1.5 $935.4 
平均利率0.4 %0.7 %0.9 %0.8 %— %1.1 %0.6 %
交易對手信用風險
我們的金融工具，包括衍生品，受到交易對手信用風險的影響，我們認為這是整體公允價值計量的一部分。我們的金融風險管理政策通過要求與最低信用評級為A-或標準普爾(Standard&Poor‘s)、穆迪(Moody’s)或惠譽(Fitch)等同的機構進行交易，限制了衍生品交易。此外，我們的投資政策限制投資於某些類型的債務和貨幣市場工具，這些工具主要由具有投資級信用評級的機構發行，並按資產類別和發行人限制期限和集中度。

項目8.財務報表和補充數據
本項目要求提交的資料見本年度報告表格10-K第IV部分第15項下的“證物，財務報表明細表”。.

項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。

第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
在我們管理層(包括我們的首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，對截至本報告所述期間結束時我們的披露控制和程序(如交易法第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性進行了評估。根據評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序是有效的。
管理層關於財務報告內部控制的年度報告
我們的管理層負責建立和維護適當的財務報告內部控制結構和程序。在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層(包括首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，我們的管理層評估了截至2021年12月31日，根據《交易法》第13a-15(F)條規則對財務報告進行的內部控制的有效性。我們管理層的評估是基於特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會(COSO)內部控制-綜合框架(2013)提出的標準。
根據COSO標準，我們的管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制在合理的保證水平上是有效的。
73
目錄
我們的獨立註冊會計師事務所畢馬威會計師事務所(KPMG LLP)已經審計了本年度報告(Form 10-K)中包含的財務報表，併發布了一份關於財務報告內部控制有效性的報告。畢馬威會計師事務所的報告以表格10-K的形式併入本年度報告的第8項。
財務報告內部控制的變化
在我們最近完成的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生變化，這一術語在外匯法案下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。我們繼續使用特雷德韋委員會(COSO)2013年內部控制框架贊助組織委員會。我們相信，我們維持有效內部控制環境的能力沒有受到新冠肺炎疫情的影響。我們正在持續監測和評估新冠肺炎的內部控制情況，以最大限度地減少對內部控制設計和運營有效性的影響。
控制措施的效力範圍
我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性和根據公認會計準則編制外部財務報表提供合理保證的過程。我們對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：
•與保存合理詳細、準確和公平地反映我們對我們資產的交易和處置的記錄有關；
•提供合理的保證，保證交易被記錄為必要的，以便根據公認會計原則編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們的管理層和董事會的授權進行；以及
•提供合理保證，防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

第9B項。其他信息
沒有。

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
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目錄
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目所要求的有關我們的董事、高管和公司治理的信息通過參考我們2022年年度股東大會的委託書中“董事選舉”和“高管”的部分納入本節。

項目11.高管薪酬
本項目要求的有關高管薪酬的信息通過參考我們2022年年度股東大會的委託書中“高管薪酬”一節納入本節。

項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項
本項目所要求的有關我們實益所有人的擔保所有權、管理層和相關股東事項的信息通過參考我們2022年年度股東大會委託書中題為“某些實益所有者和管理層的擔保所有權”的章節納入本節。
本項目所要求的有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，通過參考我們2022年股東年會委託書中“股權補償計劃信息”一節納入本節。

第十三項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目要求提供的有關某些關係、關聯交易和董事獨立性的信息，通過參考我們2022年年度股東大會委託書中“其他董事會治理信息-與關聯人、發起人和某些控制人的交易”、“其他董事會治理信息-審查、批准和批准與關聯方的交易”和“董事獨立性”部分納入本節。

項目14.首席會計師費用和服務
本項目要求的有關我們的主要會計師費用和服務的信息通過參考我們2022年年度股東大會委託書中題為“獨立註冊會計師事務所”的部分併入本節。

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目錄
第IV部
項目15.證物、財務報表明細表
頁面
展品索引
77
財務報表
獨立註冊會計師事務所報告(畢馬威LLP，加利福尼亞州舊金山，審計師事務所ID：185)
84
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併財務報表，以及截至2021年12月31日的三年的合併財務報表：
合併資產負債表
87
合併業務報表
88
綜合全面收益表(損益表)
89
合併股東權益變動表
90
合併現金流量表
91
合併財務報表附註
92

76
目錄
展品索引
展品編號描述
2.1
修訂並重新簽署了日期為2015年12月23日的BioMarin製藥公司與阿瑞斯貿易公司之間的終止和過渡協議，該協議於2016年1月7日作為公司當前的8-K表格報告(文件號：000-26727)的附件2.1提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。根據保密要求，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
2.2
BIOMARIN製藥公司和阿瑞斯貿易公司於2015年10月1日簽署的終止和過渡協議，此前於2016年1月7日提交給美國證券交易委員會，作為公司當前的8-K表格報告(文件號：000-26727)的附件2.3，該文件通過引用併入本文。根據保密要求，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
2.3
生物馬林製藥公司和阿瑞斯貿易公司之間的終止和過渡協議修訂和重新生效的第一修正案，日期為2016年12月12日，生效日期為2015年12月23日，該協議於2017年2月27日作為公司10-K年度報告(文件號：000-26727)的附件2.6提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。根據保密要求，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
3.1
重述的生物馬林製藥公司註冊證書，此前於2017年6月12日作為公司當前8-K報表(文件號：000-26727)的附件3.2提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
3.2
修訂和重新修訂了生物馬林製藥公司的章程，此前於2020年12月18日提交給美國證券交易委員會，作為該公司當前報告的8-K表格(文件號：000-26727)的附件3.1，該表格通過引用併入本文。
4.1
本公司與作為受託人的全國協會威爾明頓信託公司於2017年8月11日簽署的基礎契約，此前於2017年8月11日提交給美國證券交易委員會，作為本公司當前的Form 8-K報告(文件號：000-26727)的附件4.1，該文件通過引用併入本文。
4.2
第一補充契約，日期為2017年8月11日，由本公司和全美協會威爾明頓信託公司作為受託人(包括2024年到期的0.599高級次級可轉換票據的表格)，此前於2017年8月11日作為本公司當前8-K報表(文件號：000-26727)的附件4.2提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
4.3
作為受託人的BioMarin製藥公司和美國銀行全國協會之間日期為2020年5月14日的契約，包括代表BioMarin製藥公司2027年到期的1.25%高級從屬可轉換票據的全球票據形式，作為該契約的附件A，此前於2020年5月14日作為該公司目前的8-K報表(文件No.000-26727)的附件4.1提交給美國證券交易委員會，該報告併入本文作為參考。
4.4
股本説明書“已於2020年2月27日作為公司年報10-K表(檔案號：000-26727)的附件4.6提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.1†
董事及高級管理人員賠償協議表“已於2016年12月19日作為公司當前8-K表(檔案號：000-26727)的附件10.1向美國證券交易委員會提交，本文將其併入作為參考。
10.2†
BioMarin製藥公司修訂並重述了經2019年4月12日修訂和重述的2006年員工股票購買計劃，該計劃於2019年8月2日作為公司10-Q季度報告(文件編號000-26727)的附件10.2提交給美國證券交易委員會，該計劃通過引用併入本文。
10.3†
2006年5月2日通過並於2015年4月16日修訂並重述的2006年股票激勵計劃，該計劃於2015年6月15日作為公司當前的8-K報表(文件號：000-26727)的附件10.1提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.4†
BIOMARIN製藥公司2006年股票激勵計劃關於限制性股票單位的協議表，此前於2013年5月16日作為公司當前報告的8-K表(文件號：000-26727)的附件10.1提交給美國證券交易委員會，該文件通過引用併入本文。
10.5†
BIOMARIN製藥公司2006年股票激勵計劃關於限制性股票單位的協議修訂表，此前於2016年12月9日作為公司當前的8-K報表(文件號：000-26727)的附件10.1提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
77
目錄
10.6†
於2005年12月1日通過並於2009年1月1日修訂並重述，並於2013年12月19日及2014年10月7日進一步修訂及重述的BioMarin Pharmtics Inc.非限制性遞延補償計劃，於2014年10月14日提交美國證券交易委員會，作為本公司當前的8-K報表(文件號：000-26727)的附件10.2，通過引用併入本文。
10.7†
與讓-雅克·比納梅的修訂和重新簽署的僱傭協議於2016年12月13日生效，此前於2016年12月19日提交給美國證券交易委員會，作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.2，該報告通過引用併入本文。
10.8
生物馬林製藥公司與第一三得利製藥有限公司於2004年7月30日簽訂的許可協議，經日期為2004年11月19日的許可協議第1號修正案修訂後，於2005年3月16日作為公司年度報告10-K表格(文件編號：000-26727)的附件10.25提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本次展覽的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
10.9
公司與健贊公司簽訂的經營協議，此前於1999年7月6日作為公司S-1表格註冊説明書第2號修正案(第333-77701號文件)的第10.30號附件提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.10
截至2008年1月1日，由BioMarin製藥公司、Genzyme公司和BioMarin/Genzyme有限責任公司之間簽訂的製造、營銷和銷售協議，該協議於2008年2月28日作為公司10-K年度報告(文件No.000-26727)的第10.30號附件提交給美國證券交易委員會，該報告通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本次展覽的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
10.11
修訂和重新簽署的合作協議日期為2008年1月1日，由BioMarin製藥公司、Genzyme公司和BioMarin/Genzyme有限責任公司之間的合作協議於2008年2月28日作為公司10-K年度報告(文件No.000-26727)的附件10.31提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本次展覽的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
10.12
由BioMarin製藥公司、Genzyme公司、BioMarin Genetics Inc.和BioMarin/Genzyme有限責任公司於2008年2月28日提交美國證券交易委員會的成員協議，日期為2008年1月1日，作為公司10-K年度報告(文件No.000-26727)的附件10.32，該報告通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本次展覽的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
10.13†
BIOMARIN製藥公司2012年誘導計劃於2012年5月8日通過，此前於2012年5月9日作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.2提交給美國證券交易委員會，該報告通過引用併入本文。
10.14†
2006年BioMarin製藥公司股票激勵計劃的股票期權協議格式。已於2012年8月2日作為公司10-Q季度報告(文件號：000-26727)的附件10.11向美國證券交易委員會提交的財務報告(文件編號：000-26727)，已於2012年8月2日提交給美國證券交易委員會，並通過引用併入本文。
10.15†
公司2012年激勵計劃股票期權協議表，此前於2012年8月2日作為公司10-Q季報(文件號：000-26727)的附件10.13向美國證券交易委員會提交，將其併入本文作為參考。
10.16
2013年12月17日，BioMarin製藥公司通過其全資子公司加州企業中心收購有限責任公司、SR企業中心一期有限責任公司和SR企業中心二期公司為聖拉斐爾企業中心簽訂了採購銷售合同和聯合託管指示，這些合同於2014年2月26日作為公司10-K年度報告(文件編號000-26727)的第10.68號文件提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.17†
2014年12月17日通過的BioMarin製藥公司2014年激勵計劃，之前於2014年12月23日作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.1提交給美國證券交易委員會，該報告通過引用併入本文。
10.18†
BIOMARIN製藥公司2014年激勵計劃股票期權協議表，此前於2015年3月2日作為公司年報10-K表(文件號：000-26727)的附件10.60提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.19†
BIOMARIN製藥公司2014年激勵計劃限售股協議表，此前於2015年3月2日作為公司年報10-K表(文件號：000-26727)的附件10.61提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.20†
本公司高級管理人員(本公司首席執行官除外)修訂及重訂聘用協議書表格已於2015年6月15日提交美國證券交易委員會，作為本公司目前的8-K表格(檔案編號000-26727)的附件10.2，該表格併入本文以供參考。
10.21
生物馬林製藥公司、默克公司、雷迪博士實驗室公司和雷迪博士實驗室有限公司之間的和解和許可協議，日期為2015年9月14日，此前於2015年11月2日提交給美國證券交易委員會，作為公司10-Q季度報告(文件號：000-26727)的附件10.2，該協議通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本次展覽的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
78
目錄
10.22
BioMarin製藥公司、默克公司和PAR製藥公司之間的和解和許可協議，日期為2017年4月12日，此前於2017年11月13日提交給美國證券交易委員會，作為公司的10-Q/A季度報告修正案第1號(文件號：000-26727)的附件10.1，該協議通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本次展覽的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
10.23†
BIOMARIN製藥公司2006年股票激勵計劃限制性股票獎勵協議表，此前於2017年2月27日作為公司年報10-K表(文件號：000-26727)的附件10.50提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.24†
2017年4月10日通過並於2021年4月5日修訂的BioMarin製藥公司2017年股權激勵計劃，此前於2022年2月17日作為公司S-8表格註冊聲明(文件編號333-262824)的附件99.1提交給美國證券交易委員會，該表格通過引用併入本文。
10.25†
BIOMARIN製藥公司2017年股權激勵計劃股票期權協議表，此前於2017年6月12日作為公司當前報告的8-K表(文件號：000-26727)的附件10.2提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.26†
BIOMARIN製藥公司2017年股權激勵計劃的限制性股票單位協議表，此前於2017年6月12日作為公司當前的8-K報表(文件號：000-26727)的附件10.3提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.27†
BIOMARIN製藥公司2017年股權激勵計劃限制性股票獎勵協議表，此前於2017年6月12日作為公司當前的8-K報表(文件號：000-26727)的附件10.4提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.28†
BIOMARIN製藥公司獨立董事薪酬摘要，此前於2019年11月4日作為公司10-Q季度報告(文件號：000-26727)的附件10.1提交給美國證券交易委員會，該文件通過引用併入本文。
10.29
由BioMarin製藥公司(借款人)、美國銀行(行政代理、擺動額度貸款人和貸款人)、花旗銀行(出借人)和貸款人(日期為2018年10月19日)及其貸款方簽訂的信貸協議，日期為2018年10月19日，此前於2019年2月28日提交給美國證券交易委員會，作為公司10-K年度報告(文件No.000-26727)的附件10.48，本文通過引用將其併入本文。
10.30
2021年5月28日由BioMarin製藥公司(借款人)、美國銀行(行政代理、擺動額度貸款人和貸款人)、花旗銀行(出借人)及其貸款方簽訂的信貸協議第一修正案(日期為2021年5月28日)，此前於2021年7月30日向美國證券交易委員會提交，作為公司的10-Q季度報告(文件號：000-26727)的附件10.1，該文件併入本文以供參考。
10.31
2019年6月4日通過的修訂和重訂的BioMarin製藥公司非限定延期補償計劃的第一修正案，先前於2019年8月2日提交給美國證券交易委員會，作為公司的10-Q季度報告(文件號：000-26727)的附件10.1，該文件通過引用併入本文。
10.32*†
2021年10月5日通過的修訂和重新修訂的BioMarin製藥公司非限定延期補償計劃的第二修正案。
21.1*
BioMarin製藥公司的子公司。
23.1*
獲得BioMarin製藥公司的獨立註冊公共會計師事務所畢馬威會計師事務所的同意。
24.1*
授權書(包括在本報告的簽名頁中)
31.1*
根據修訂後的1934年證券交易法第13a-14(A)/15d-14(A)條認證首席執行官。
31.2*
根據經修訂的1934年證券交易法第13a-14(A)/15d-14(A)條認證首席財務官。
32.1*
根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證。本證書隨本報告一起提供，除2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)所要求的範圍外，不得視為根據修訂後的《1934年證券交易法》第18節的規定提交。
101.INSXBRL實例文檔-實例文檔不會顯示在交互式數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。
101.SCH內聯XBRL分類擴展架構文檔
79
目錄
101.CAL內聯XBRL分類擴展計算文檔
101.DEF內聯XBRL分類擴展定義Linkbase
101.LAB內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔
101.PRE內聯XBRL分類擴展演示文稿鏈接文檔
104
公司截至2021年12月31日的Form 10-K季度報告中封面的XBRL標籤嵌入在內聯XBRL文檔中。
*隨函存檔
†管理合同或補償計劃或安排

本報告附件101為XBRL(可擴展商業報告語言)格式的文件：(I)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表，(Ii)截至2021年、2020年和2019年12月31日的合併經營報表，(Iii)截至2021年、2020年和2019年12月31日的合併全面收益(虧損)表，(Iv)截至2019年12月31日的合併股東權益表(六)合併財務報表附註。

項目16.表格10-K總結
沒有。
80
目錄
簽名
根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽名者代表其簽署本報告。
生物馬林製藥公司。
日期：2022年2月25日由以下人員提供：/S/布萊恩·R·穆勒
布萊恩·R·穆勒
財務執行副總裁兼首席財務官

81
目錄
附件24.1
授權書
以下簽名的每個人構成並任命Jean-Jacques Bienaimé和Brian R.Mueller，他或她的事實律師，以任何和所有身份代表他或她簽署對錶格10-K報告的任何修正案，並將其連同證物和與此相關的其他文件提交給證券交易委員會，特此批准和確認每一名上述事實上的律師或其一名或多名替代律師均可簽署任何修正案，並將其連同證物和其他相關文件提交給證券交易委員會，在此批准並確認每一名上述事實上律師或其一名或多名替代律師均可簽署任何修正案，並將其連同證物及其他相關文件提交證券交易委員會，特此批准並確認每一名上述事實上律師或其一名或多名替代律師均可這樣做。
根據1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員代表註冊人在指定日期以註冊人身份簽署：
簽名標題日期
/S/讓-雅克·比納伊姆董事長兼首席執行官
(首席行政主任)		2022年2月25日
讓-雅克·比納梅
/S/布萊恩·R·穆勒
財務執行副總裁兼首席財務官
(首席財務官 和首席會計官)
2022年2月25日
布萊恩·R·穆勒
/S/Mark J.Ales董事2022年2月25日
馬克·J·阿萊斯
/S/伊麗莎白·麥基·安德森董事2022年2月25日
伊麗莎白·麥基·安德森
/S/Willard H.Dere，M.D.董事2022年2月25日
威拉德·H·迪爾醫學博士
/S/Elaine J.Heron董事2022年2月25日
伊萊恩·J·海倫
/S/MAYKIN HO董事2022年2月25日
何超瓊(Maykin Ho)
/S/羅伯特·J·洪巴赫董事2022年2月25日
羅伯特·J·洪巴赫
/S/V.布萊恩·勞利斯(Bryan Lawlis)董事2022年2月25日
V·布萊恩·勞利斯(V.Bryan Lawlis)
/S/理查德·A·邁耶(Richard A.Meier)領先獨立董事2022年2月25日
理查德·A·邁爾(Richard A.Meier)
/S/David Pyott董事2022年2月25日
大衞·皮特
/S/Dennis J.Slamon董事2022年2月25日
丹尼斯·J·斯萊蒙

82
目錄
生物馬林製藥公司。
合併財務報表索引
頁
獨立註冊會計師事務所報告
84
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併財務報表，以及截至2021年12月31日的三年的合併財務報表：
合併資產負債表
87
合併業務報表
88
綜合全面收益表(損益表)
89
股東權益合併報表
90
合併現金流量表
91
合併財務報表附註
92

83
目錄
獨立註冊會計師事務所報告

致股東和董事會
BioMarin製藥公司：
對合並財務報表的幾點看法
我們審計了所附的BioMarin製藥公司及其子公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表、截至2021年12月31日的三年期間每年的相關綜合經營表、全面收益(虧損)、股東權益和現金流量，以及相關的附註(統稱為綜合財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三年期間每年的運營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制，其依據是內部控制-綜合框架(2013)特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的報告和我們2022年2月25日的報告對公司財務報告內部控制的有效性發表了無保留意見。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些合併財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。
與Alduazyme產品銷售相關的可變對價的評估
如綜合財務報表附註1和12所述，在截至2021年12月31日的一年中，公司確認了1.23億美元的Aldurazyme淨產品收入。根據與賽諾菲的協議，根據賽諾菲的銷售量，該公司將獲得賽諾菲全球Aldurazyme淨銷售額的39.5%至50%不等的付款。該公司根據賽諾菲出售Aldurazyme預計有權獲得的金額來估計這一可變對價。該公司在履行產品性能義務時確認這筆收入，即當產品運往賽諾菲並且所有要求的質量控制證書齊全時。
我們將與Aldurazyme淨產品收入相關的可變對價的評估確定為一項重要的審計事項。評估賽諾菲預計銷售量和每瓶平均價格的關鍵假設涉及高度主觀的審計師判斷，因為現有支持證據的性質僅限於與這些假設相關的歷史銷售和價格數據。這些關鍵假設的變化可能會對Aldurazyme的淨產品收入產生重大影響。
以下是我們為解決這一關鍵審計問題而執行的主要程序。我們對設計進行了評估，並測試了與公司確認Aldurazyme產品淨收入流程相關的某些內部控制的運行效果。這包括對賽諾菲銷售量和用於估計變量的每瓶平均價格的預測進行控制
84
目錄
獨立註冊會計師事務所報告
考慮一下。我們通過將賽諾菲銷售的每瓶產品的實際銷售量和價格與歷史估計的銷售量和價格進行比較，評估了該公司估計可變對價的能力。我們還將該公司對賽諾菲未來銷售量和每瓶平均價格的當期預測與賽諾菲的歷史銷售量和每瓶價格進行了比較。我們進行了敏感性分析，以評估這些關鍵假設的變化對公司可變對價估計的影響。
/s/ 畢馬威會計師事務所
自2002年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加州舊金山
2022年2月25日

85
目錄
獨立註冊會計師事務所報告


致股東和董事會
BioMarin製藥公司：
財務報告內部控制之我見
我們根據以下標準對BioMarin製藥公司及其子公司(本公司)截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計內部控制-綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布。我們認為，截至2021年12月31日，本公司在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制，其依據是內部控制-綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表，截至2021年12月31日的三年期間各年度的相關綜合經營報表、綜合收益(虧損)、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為綜合財務報表)，我們於2022年2月25日的報告對該等綜合財務報表表達了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估財務報告內部控制的有效性，包括在隨附的管理層財務報告內部控制年度報告中。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都保持了有效。我們對財務報告內部控制的審計包括瞭解財務報告內部控制，評估存在重大缺陷的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括在這種情況下執行我們認為必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及其侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，保證交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收支只有按照公司管理層和董事的授權才能進行；(2)提供合理的保證，以便於根據公認的會計原則編制財務報表，以及公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(2)提供合理的保證，以記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)對可能對財務報表產生重大影響的擅自收購、使用、處置公司資產的行為的預防或及時發現提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/畢馬威會計師事務所
加州舊金山
2022年2月25日
86
目錄

生物馬林製藥公司。
合併資產負債表
2021年12月31日和2020年12月31日
(單位為數千美元，不包括每股和每股金額)
十二月三十一日，
2021		十二月三十一日，
2020
資產
流動資產：
現金和現金等價物$587,276 $649,158 
短期投資426,599 416,228 
應收賬款淨額373,399 448,351 
庫存776,669 698,548 
其他流動資產110,442 129,934 
流動資產總額2,274,385 2,342,219 
非流動資產：
長期投資507,793 285,473 
財產、廠房和設備、淨值1,035,461 1,032,471 
無形資產淨額388,652 417,271 
商譽196,199 196,199 
遞延税項資產1,449,075 1,432,150 
其他資產151,760 142,237 
總資產$6,003,325 $5,848,020 
負債和股東權益
流動負債：
應付賬款和應計負債$491,590 $492,548 
短期或有對價48,232 — 
流動負債總額539,822 492,548 
非流動負債：
長期可轉換債，淨額1,079,077 1,075,145 
長期或有對價15,167 60,130 
其他長期負債98,519 114,195 
總負債1,732,585 1,742,018 
股東權益：
普通股，$0.001面值：500,000,000授權股份；
   183,912,514和181,740,999分別發行和發行的股票
184 182 
額外實收資本5,191,502 4,993,407 
非合格遞延薪酬計劃(NQDC)持有的公司普通股(9,689)(9,839)
累計其他綜合收益(虧損)14,432 (16,139)
累計赤字(925,689)(861,609)
股東權益總額4,270,740 4,106,002 
總負債和股東權益$6,003,325 $5,848,020 
附註是這些綜合財務報表的組成部分。
87
目錄
生物馬林製藥公司。
合併業務報表
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
(單位為數千美元，每股金額除外)
202120202019
收入：
產品淨收入$1,783,498 $1,805,861 $1,661,043 
特許權使用費和其他收入62,777 54,594 43,005 
總收入1,846,275 1,860,455 1,704,048 
運營費用：
銷售成本470,515 524,272 359,466 
研發628,793 628,116 715,007 
銷售、一般和行政759,375 737,669 680,924 
無形資產攤銷和或有對價69,933 66,658 74,108 
出售非金融資產的收益— (59,495)(25,000)
總運營費用1,928,616 1,897,220 1,804,505 
運營虧損(82,341)(36,765)(100,457)
利息收入10,482 16,610 22,748 
利息支出(15,337)(29,309)(23,460)
其他收入，淨額11,846 7,142 6,358 
所得税前虧損(75,350)(42,322)(94,811)
享受所得税優惠(11,270)(901,422)(70,963)
淨收益(虧損)$(64,080)$859,100 $(23,848)
每股基本淨收益(虧損)$(0.35)$4.75 $(0.13)
稀釋後每股淨收益(虧損)$(0.35)$4.53 $(0.13)
加權平均已發行普通股，基本股182,852 180,804 179,039 
加權平均已發行普通股，稀釋後182,852 191,678 179,039 
附註是這些綜合財務報表的組成部分。
88
目錄
生物馬林製藥公司。
綜合全面收益表(損益表)
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
(單位：千美元)
202120202019
淨收益(虧損)$(64,080)$859,100 $(23,848)
其他全面收益(虧損)：
可供出售的債務證券：
期內產生的未實現持有收益(虧損)，淨額
對税收的影響為$1,596, $(227) and $(1,640)。
(5,262)749 5,482 
減去：重新分類為淨收益(虧損)，扣除税收影響
   $0, $(127)及$0，分別為。
— 425 — 
未實現持有收益(虧損)淨變化，税後淨額(5,262)324 5,482 
現金流對衝：
期內產生的未實現持有收益(虧損)，扣除税收影響淨額#美元0所有提交的期間。
34,379 (23,462)25,266 
減去：重新分類為淨收益(虧損)，扣除税收影響淨額#美元0所有提交的期間。
(1,454)13,180 15,853 
未實現持有收益(虧損)淨變化，税後淨額35,833 (36,642)9,413 
其他— 15 (2)
其他綜合收益(虧損)，税後淨額30,571 (36,303)14,893 
綜合收益(虧損)$(33,509)$822,797 $(8,955)
附註是這些綜合財務報表的組成部分。


89
目錄
生物馬林製藥公司。
合併股東權益報表
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
(以千美元為單位，以千股為單位)
202120202019
普通股股份，期初餘額181,741 179,838 178,253 
根據股權激勵計劃發行股票2,172 2,421 1,585 
普通股回購— (518)— 
普通股股份，期末餘額183,913 181,741 179,838 
股東權益總額、期初餘額$4,106,002 $3,122,381 $2,967,940 
普通股：
期初餘額182 180 178 
股權激勵計劃下的發行(扣除税收)2 2 2 
期末餘額184 182 180 
額外實收資本：
期初餘額4,993,407 4,832,707 4,669,926 
股權激勵計劃下的發行(扣除税收)3,389 27,275 (11,071)
基於股票的薪酬194,856 183,547 163,891 
普通股回購— (50,000)— 
NQDC持有的普通股(150)(122)(692)
NQDC計劃變更對會計的影響— — 10,653 
期末餘額5,191,502 4,993,407 4,832,707 
庫存股：
期初餘額— — — 
購買庫存股— (50,000)— 
庫存股報廢— 50,000 — 
期末餘額— — — 
NQDC持有的公司普通股：
期初餘額(9,839)(9,961)(13,301)
NQDC持有的普通股150 122 692 
NQDC計劃變更對會計的影響— — 2,648 
期末餘額(9,689)(9,839)(9,961)
累計其他綜合收益(虧損)：
期初餘額(16,139)20,164 5,271 
其他綜合收益(虧損)30,571 (36,303)14,893 
期末餘額14,432 (16,139)20,164 
累計赤字：
期初餘額(861,609)(1,720,709)(1,694,134)
會計原則變更的影響— — (2,727)
淨收益(虧損)(64,080)859,100 (23,848)
期末餘額(925,689)(861,609)(1,720,709)
股東權益總額、期末餘額$4,270,740 $4,106,002 $3,122,381 

附註是這些綜合財務報表的組成部分。
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目錄
生物馬林製藥公司。
合併現金流量表
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
(單位：千美元)
202120202019
經營活動的現金流：
淨收益(虧損)$(64,080)$859,100 $(23,848)
對淨收益(虧損)與經營活動中使用的現金淨額進行調整：
折舊及攤銷108,039 105,172 105,300 
非現金利息支出4,146 16,511 13,960 
投資溢價攤銷(折價增加)5,155 567 (2,000)
基於股票的薪酬費用197,263 189,711 159,865 
出售非金融資產的收益— (59,495)(25,000)
庫存準備金，扣除股票薪酬後的淨額— 75,609 — 
遞延所得税(15,608)(888,907)(82,760)
未實現匯兑損失(收益)(1,810)8,011 1,025 
或有對價公允價值的非現金變動8,026 4,500 5,205 
其他(2,629)(997)(2,393)
營業資產和負債變動情況：
應收賬款淨額65,574 (59,035)(37,852)
庫存(35,060)(61,151)(107,554)
其他流動資產29,760 18,312 (27,008)
其他資產(6,593)(28,647)(8,895)
應付賬款和應計負債15,689 (87,025)77,089 
其他長期負債(3,336)(6,871)3,128 
經營活動提供的淨現金304,536 85,365 48,262 
投資活動的現金流：
購置物業、廠房及設備(95,578)(114,312)(145,026)
投資的到期日和銷售691,049 555,834 740,211 
購買可供出售的債務證券(937,143)(529,663)(632,023)
出售非金融資產所得收益— 67,159 25,000 
購買無形資產(23,647)(23,207)(18,380)
可轉換票據投資— (8,709)— 
其他(994)(723)(808)
用於投資活動的淨現金(366,313)(53,621)(31,026)
融資活動的現金流：
根據股權激勵計劃行使獎勵的收益49,194 71,913 31,611 
與股權獎勵的淨股份結算相關的已支付税款(45,805)(44,638)(42,680)
普通股回購— (50,000)— 
可轉換高級次級票據發行所得款項，淨額— 585,752 — 
償還可轉換債務— (374,991)— 
支付或有代價— — (58,518)
融資租賃本金償還(3,039)(6,918)(5,087)
其他(398)— — 
融資活動提供(用於)的現金淨額(48)181,118 (74,674)
匯率變動對現金的影響(57)(1,150)902 
現金及現金等價物淨增(減)(61,882)211,712 (56,536)
現金和現金等價物：
期初649,158 437,446 493,982 
期末$587,276 $649,158 $437,446 
補充現金流披露：
支付利息的現金，扣除計入固定資產的利息後的淨額$10,395 $12,178 $8,552 
繳納所得税的現金$18,153 $8,977 $9,726 
非現金投資和融資活動的補充現金流量披露：
與固定資產有關的應付帳款和應計負債增加(減少)
$(4,749)$(5,184)$7,589 
與無形資產相關的應收賬款和應計負債增加(減少)$9,428 $(292)$4,247 
T附註是這些合併財務報表不可分割的一部分。
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)


(1) 業務概述和重要會計政策
業務性質
BioMarin製藥公司(本公司或BioMarin)是一家全球性生物技術公司，為患有嚴重和危及生命的罕見疾病和醫療條件的人開發和銷售創新療法。該公司挑選代表重大未得到滿足的醫療需求、對生物學有深入瞭解並有機會率先推向市場或提供比現有產品顯著優勢的疾病和條件的候選產品。該公司的投資組合包括七商業產品和多種臨牀和臨牀前候選產品，用於治療各種疾病。Voxzogo(前身為Vosoritie)已獲準在歐盟(EU)和美國(U.S.)上市。分別是2021年8月27日和2021年11月19日。
陳述的基礎
這些綜合財務報表是根據美國公認會計原則(美國公認會計原則)和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)關於Form 10-K年度報告的規則和規定編制的，其中包括BioMarin及其全資子公司的賬目。所有的公司間交易都已被取消。管理層對公司截至提交10-K表格年度報告之日的活動進行了評估，並得出結論，除本綜合財務報表附註19中披露的交易外，在資產負債表日期之後、提交本10-K表格年度報告之前沒有發生後續事件或交易。
預算的使用
美國公認會計原則要求管理層做出影響公司綜合財務報表和附帶披露中報告的金額的估計和假設。雖然這些估計是基於管理層對當前事件和公司未來可能採取的行動的最佳瞭解，但實際結果可能與這些估計不同。合併財務報表反映了管理層認為公平列報結果所必需的所有正常、經常性的調整。新冠肺炎疫情可能在多大程度上繼續直接或間接影響該公司的業務、運營結果和財務狀況，包括收入、開支、儲備和津貼、製造、臨牀試驗以及研發成本，這將取決於目前仍不確定的未來發展，特別是在病毒變種繼續傳播的情況下。隨着事件的不斷髮展和獲得更多信息，該公司的估計在未來可能會發生重大變化。
重大會計政策
現金和現金等價物
該公司將購買日原始到期日為3個月或更短的高流動性、可隨時轉換為現金的投資視為現金等價物。
有價證券和非有價證券
2020年1月1日，公司通過了財務會計準則委員會(FASB)會計準則更新(ASU)第2016-13號。金融工具.信用損失：金融工具信用損失的測量(ASU 2016-13)，經修正，採用修改後的追溯法。採用這一標準對公司的財務報表沒有影響。
有價證券
該公司在購買時確定其債務和股權證券投資的適當分類，並在每個報告期重新評估此類指定。該公司根據每種工具的基本合同到期日及其在當前業務中的可獲得性，將購買時原始到期日超過3個月的債務和股權證券歸類為短期或長期投資。
所有的有價證券都被歸類為可供出售的證券。可供出售債務證券按公允市場價值計量和記錄，未實現損益計入公司綜合資產負債表的累計其他全面收益(AOCI)，但公允價值低於成本基礎的任何下降除外。
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
信貸損失，如果有的話，在其他收入中報告，通過信貸損失準備金在當期實現淨額。在每個報告期內，在各個安全級別進行減損評估。當一項投資的公允價值低於其在資產負債表日的成本時，將確定減值是否與信貸損失有關，如果是，減值損失將在等於該投資在該日的攤餘成本與公允價值之間差額的收益中確認。
非流通股證券
如果公允價值易於確定，公司按公允市場價值記錄權益證券投資(權益方法投資除外)。無法輕易釐定公允價值的權益證券，按同一發行人相同或相似投資的有序交易中可見價格變動而調整的成本減去減值(如有)的計量替代方案入賬。對股權證券的投資記錄在公司綜合資產負債表的其他資產中。未實現的收益和損失在其他收入，淨額中報告。該公司定期審查其非上市股本證券的減值指標。
庫存
商業庫存
公司以成本和可變現淨值中的較低者對庫存進行估值，並採用平均成本法確定庫存成本。該公司每季度分析其庫存水平是否陳舊，如果需要，如果庫存的成本基礎超過其預期的可變現淨值，或庫存數量超過預期需求，公司會將庫存調整為可變現淨值。如果公司確定成本超過其可變現淨值，由此產生的調整在綜合經營報表中確認為銷售成本。
在監管部門批准之前生產的庫存
當認為候選產品未來可能實現商業化，且管理層認為與最終監管批准相關的重大不確定性已顯著減少，公司預計未來將實現經濟效益時，本公司將在監管批准之前對投產前或資格預審製造成本進行資本化。對於在準備推出產品時資本化的庫存，根據當時可獲得的信息考慮了許多因素，包括候選產品在藥物開發和監管批准過程中的當前狀態、相關關鍵臨牀試驗的結果、在提交監管申請之前與相關監管機構開會的結果、歷史經驗以及批准過程中的潛在障礙，如產品安全性或有效性，以及商業化和市場趨勢。如果監管機構隨後在其最終決定之前提出了額外要求，從而延長了預期的監管審批時間，導致產品在修訂需求預測之前到期，則投放前的庫存成本將計入銷售成本。如果營銷申請最終被適用的監管機構拒絕，且投放前庫存不能用於商業用途，則投放前庫存成本將計入研發(R&D)。
物業、廠房和設備
物業、廠房和設備按歷史成本扣除累計折舊後列報。折舊按相關估計使用年限採用直線法計算，如下表所示。重大的增加和改進被資本化，而維修和維護則在發生時計入費用。房產、廠房和設備的折舊包括在綜合報表中酌情計入銷售、研發和銷售(SG&A)的一般和行政成本
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
運營報表。為未來無其他用途的特定研發項目購置的財產和設備在發生時計入研發費用，並計入綜合經營報表。
租賃權的改進資產壽命或租賃期較短
建築和改善
20至50年份
製造和實驗室設備
5至15年份
計算機硬件和軟件
3至7年份
辦公傢俱和設備5年份
土地改良
10至20年份
土地不適用
在建工程不適用
租契
公司在合同開始時確定一項安排是否為租賃。對於公司為承租人的租賃，ROU資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表租賃付款義務。淨收益資產及租賃負債於租賃開始日根據租賃期內未來租賃付款的現值確認。本公司根據相關租賃安排開始之日可獲得的信息，使用其遞增借款利率來確定租賃付款的現值。ROU資產還包括任何預付租賃付款和收到的任何租賃獎勵。計算ROU資產和相關租賃負債的租賃期包括在合理確定公司將行使選擇權時延長或終止租賃的選擇權。本公司的租賃協議一般不包含任何重大可變租賃付款、剩餘價值擔保或限制性契約。
經營租賃的租賃費用按直線法在租賃期內確認為營業費用，而融資租賃的費用採用加速利息法確認為折舊費用和利息費用。當一項安排需要支付租賃和非租賃組成部分時，本公司選擇將租賃和非租賃組成部分分開核算。租期為12個月或以下的租賃費用以直線方式確認，不計入確認的ROU資產和租賃負債。
商譽與無形資產
當總對價超過收購資產的公允價值時，本公司在企業合併中記錄商譽。使用年限不確定的無形資產與購買的正在進行的研發(IPR&D)項目相關，並按其於收購日各自的公允價值計量。與知識產權研發項目相關的無形資產被認為是無限期的--在相關研發工作完成或放棄之前。如果開發完成(通常發生在獲得監管部門批准將產品投放市場的情況下)，則相關資產被視為有限壽命，並使用基於其在該時間點各自的估計使用壽命的直線法進行攤銷。這些無形資產的攤銷包括在合併經營報表的無形資產攤銷和或有對價中。
損傷
本公司於第四季度每年評估商譽及無限期無形資產的減值，或根據顯示賬面值可能無法收回的事件或情況變化而更頻繁地評估減值。
商譽是通過比較公司報告單位的公允價值及其賬面金額來評估減值的。如果報告單位的賬面價值超過其公允價值，將計入相當於差額的減值損失。
壽命不定的無形資產首先通過進行定性評估來評估減值。如果定性評估顯示一項無限期無形資產的公允價值很可能低於其賬面價值，則本公司將進行量化評估並計入減值損失。非實質性減損費用在合併經營報表中計入無形資產攤銷和或有對價。
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
長期資產減值
該公司的長期資產包括不動產、廠房和設備、租賃的ROU資產和有限壽命的無形資產。如果有減值跡象，本公司將通過將資產或資產組的使用及其最終處置預期產生的估計未貼現未來現金流量與資產或資產組的賬面金額進行比較來測試可恢復性。資產或資產組的賬面價值超過其估計公允價值的任何部分均確認為減值損失。與非實質性物業、廠房或設備相關的減值費用計入折舊費用，並在合併經營報表的SG&A中列示。與非實質性有限壽命無形資產相關的減值費用在合併經營報表中計入無形資產攤銷和或有對價。
收入確認
當其客户獲得承諾的貨物或服務的控制權時，公司確認收入，數額反映了公司預期用這些貨物或服務換取的對價。為了確定ASC主題606範圍內的安排的收入確認，公司執行以下五個步驟：
(i)合同中承諾的貨物或者服務的標識；
(Ii)確定承諾的貨物或服務是否為履行義務，包括它們在合同範圍內是否不同；
(Iii)交易價格的計量，包括可變對價的約束；
(Iv)根據估計銷售價格將交易價格分配給履約義務；以及
(v)當(或作為)公司履行每項業績義務時確認收入。履約義務是合同中承諾將獨特的商品或服務轉讓給客户的承諾，是記賬單位。
淨產品收入
在美國，除了Palynziq和Aldurazyme之外，該公司的商業產品通常銷售給專業藥店或醫院等作為零售商的終端用户。Palynziq通過Palynziq風險評估和緩解策略(REMS)下的某些認證專業藥店在美國分銷，Aldurazyme由賽諾菲(前身為賽諾菲Genzyme)在全球銷售。在美國以外，該公司的商業產品銷售給其授權分銷商，或直接賣給政府採購商或醫院，它們充當最終用户。產品銷售收入在客户獲得對公司產品的控制權時確認，這發生在某個時間點，通常是在發貨給客户時。向客户收取並匯給政府當局的金額，主要包括與在外國司法管轄區的產品銷售相關的增值税，在公司的綜合經營報表中按淨額列報，因為向客户開具的税款不包括在產品淨收入中。
對於Aldurazyme的收入，公司收到的付款範圍為39.5%至50賽諾菲全球Aldurazyme淨銷售額的百分比取決於銷售額，銷售額包括在公司合併運營報表上的淨產品收入中。該公司確認，當該產品發佈並將控制權移交給賽諾菲時，它預計將獲得的收入是最高的。該公司根據賽諾菲通過產品銷售時應支付的估計可變對價記錄Aldurazyme產品淨收入。最終收到的實際對價金額可能與公司的估計不同。預計將從賽諾菲收到的估計可變對價與實際收到的付款之間的差異不會很大。如果實際結果與公司的估計不同，公司將進行調整，這將影響這些差異已知期間的淨產品收入和收益。
收入儲備
產品銷售收入按淨銷售價格(交易價)記錄，淨銷售價格包括對已建立儲備的可變對價的估計，這些可變對價來自公司與其客户(如專科藥店、醫院、授權分銷商和政府採購商)之間的合同中提供的政府回扣、銷售返還和其他激勵措施。該等準備金乃根據已賺取或將於相關銷售中申索的金額而釐定，並分類為應收賬款(如應付予客户)或流動負債(如應付予客户以外的一方)的減值。在適當的情況下，這些估計考慮了一系列可能的結果，這些結果是對相關因素進行概率加權的，例如公司的歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。總體而言，這些準備金反映了該公司根據合同條款對其有權獲得的對價金額的最佳估計。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
只有在確認的累計收入金額在未來期間很可能不會發生重大逆轉的情況下，才包括在淨銷售額中。最終收到的實際對價金額可能與本公司的估計不同，但本公司預計不會有任何重大差異。如果未來的實際結果與公司的估計不同，公司將調整其估計，這將影響產品淨收入和在這些差異已知期間的收益。
政府退税：本公司在記錄產品收入時，將根據醫療補助和其他政府計劃支付的回扣準備金記錄為收入減少。該公司的儲備計算需要估計，包括對客户組合的估計，以確定哪些銷售將受到回扣，以及此類回扣的金額。該公司按季度更新其估計和假設，並記錄對其儲備的任何必要調整。
銷售退貨：本公司在記錄產品銷售時，如果適用，將產品退貨折扣記錄為收入減少。在決定是否需要對產品退貨給予補貼時，考慮了幾個因素，包括基於產品的孤兒藥物狀態、患者人數、客户的有限退貨權利以及公司在退貨方面的歷史經驗的產品的市場排他性。由於公司商業產品的定價、患者數量的限制和客户退貨權利的限制，大多數客户和零售商的庫存都是有限的。該公司依靠歷史回報率來估算退貨準備金。基於這些因素，以及該公司到目前為止還沒有經歷過顯著的產品退貨的事實，退貨津貼並不重要。
其他激勵措施：其他激勵措施包括支付給公司分銷商的費用和及時付款的折扣。該公司還為在美國使用符合條件的BioMarin產品的符合條件的商業保險患者提供品牌共同支付援助計劃。品牌自付援助計劃幫助那些擁有合格BioMarin產品承保範圍的商業保險患者，其目的是將每個參與的患者在購買價格中所承擔的經濟責任降低到指定的援助金額。該公司將支付給分銷商的費用、現金折扣和根據品牌特定的共同付費援助計劃為每位患者支付的金額記錄為收入的減少。
特許權使用費和其他收入
版税：對於包括收取基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於許可被視為與特許權使用費相關的主要項目的銷售水平的里程碑付款，公司將在(A)相關銷售發生時或(B)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已履行(或部分履行)時確認收入。
知識產權許可證: 如果本公司的知識產權許可被確定為有別於協議中確定的其他履行義務，當許可轉讓給客户且客户能夠使用許可並從中受益時，公司確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，該公司使用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法，以便確認來自不可退還的預付費用的收入。該公司在每個報告期都會評估進度衡量標準，如有必要，還會調整績效衡量標準和相關收入確認。
里程碑付款：在包括開發、監管或商業里程碑付款的每項安排開始時，該公司評估是否有可能實現里程碑，並使用最可能的金額方法估計交易價格中包括的金額。如果收入很可能不會發生重大逆轉，相關里程碑(如公司提交的監管文件)的價值將包括在交易價格中。不在公司控制範圍內的里程碑付款，例如監管機構的批准，或特定事件的實現取決於第三方的開發活動，在收到這些批准或發生特定事件之前，不被認為是有可能實現的。收入從履行履約義務的履行中確認，金額為應向客户支付的金額。
研究與開發
研發費用一般在發生時計入費用。這些費用包括由第三方提供的合同研發服務、臨牀前和臨牀研究、與生產臨牀產品相關的原材料成本、質量控制和保證、其他研發活動、設施和監管成本，以及與研發相關的人員成本，包括工資、福利和基於股票的薪酬。向第三方支付與許可知識產權相關的預付款和里程碑付款，這樣做
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
未來沒有替代用途或未達到技術可行性的，在獲得監管部門批准之前計入費用。
每股普通股淨收益(虧損)
每股基本淨收益(虧損)的計算方法是將淨收益(虧損)除以期內已發行普通股的加權平均份額。每股攤薄淨收益(虧損)反映瞭如果證券或其他發行普通股的合同被行使或轉換為普通股時可能發生的攤薄；然而，如果其影響是反攤薄的，潛在的普通股等值股票將被排除在外。
基於股票的薪酬
公司有股權激勵計劃，根據股權激勵計劃，可以向員工授予各種類型的股權獎勵。基於股票的補償費用在必要的服務期(通常是獲得全部歸屬所需的歸屬期)內按直線原則確認，並在綜合經營報表中(視情況分類為銷售、研發或SG&A成本)分類為銷售成本、研發成本或SG&A成本(視情況而定)。本公司對發生的沒收行為進行核算。
限售股單位
具有服務歸屬條件的限制性股票單位(RSU)和具有履約條件的RSU的公允價值被確定為授予日公司相關普通股的公允市場價值。以服務為基礎的歸屬的RSU的股票補償費用在歸屬限制失效期間確認。具有業績條件的RSU的股票補償費用從公司確定有可能達到業績條件的期間開始確認。定期評估與實現與具有績效條件的RSU相關的績效目標相關的管理層期望，以確定是否預期授予此類贈款。在市況下，RSU的公允價值採用蒙特卡羅估值模型，利用從本公司和參考同業集團成員的預期波動率得出的預期波動率進行估計。相關的基於股票的補償從授予之日開始以直線方式確認，無論是否滿足市場條件，除非沒有提供所需的服務。
股票期權和購買權
根據公司的員工股票購買計劃(ESPP)，每個股票期權獎勵和購買權的公允價值在授予之日使用Black-Scholes估值模型和以下假設進行估計：預期期限、預期波動性、無風險利率和預期股息率。股息率反映本公司自成立以來並未派發任何現金股息，在可預見的將來亦不打算派發任何現金股息。股票期權的預期期限是基於觀察到的歷史行權模式。在估計股票期權的有效期時，該公司確定了兩個具有明顯不同歷史行使模式的員工羣體：執行和非執行。與非執行員工相比，高管員工羣體持有股票期權的時間更長。ESPP的預期購買權期限基於要約期的每一部分，即四分成多個部分。二十四歲-月期。
使用期權定價模型確定基於股票的支付獎勵的公允價值受公司股票價格的影響，並可能使用關於許多複雜和主觀變量的假設。
所得税
該公司在其經營的每個税收管轄區計算並計提所得税。以制定税率計量的遞延税項資產和負債，根據資產和負債的税基和財務報表基礎之間的暫時性差異在未來的税務後果中確認。估值撥備將遞延税項資產減少到更有可能變現的金額。當公司認為某些税收狀況在受到挑戰時不太可能維持時，公司將為不確定的税收狀況建立負債或減少資產。每個季度，公司都會評估這些不確定的税收狀況，並根據不斷變化的事實和情況調整相關的税收資產和負債。
該公司使用財務預測來支持其遞延税金淨資產，其中包含對未來業務的重大假設和估計。如果這些假設大不相同，可能會對該公司實現其遞延税項資產的能力產生重大影響。在每期結束時，公司將重新評估實現其遞延税收優惠的能力。如果本公司極有可能無法實現遞延税項優惠，則可能需要針對全部或部分遞延税項資產設立估值扣除，這將導致計入税項支出。
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
外幣
本公司及其子公司的功能貨幣已確定為美元。以外幣計價的資產和負債按貨幣資產的期末匯率重新計量。以外幣計價的非貨幣性資產和負債按歷史匯率重新計量。重新計量產生的外幣交易損益在SG&A合併經營報表中確認。
衍生工具和套期保值活動
本公司使用外幣兑換遠期合約(遠期合約)來對衝因外幣匯率潛在變化而產生的某些經營風險。這樣的風險敞口是因為該公司的部分預測收入和運營費用是以美元以外的貨幣(主要是歐元)計價的。該公司將其中某些遠期合約指定為套期保值工具，並簽訂被視為經濟套期保值但未被指定為套期保值工具的遠期合約。無論是指定的還是非指定的，這些遠期合約都可以防止因產品收入、特許權使用費收入、運營費用以及以美元以外的貨幣指定的資產或負債頭寸而導致的預測外幣現金流價值下降。要接受套期保值會計處理，現金流套期保值必須非常有效地抵消被套期保值交易預期未來現金流的變化。本公司並不持有或發行衍生工具作交易或投機用途。
本公司在其衍生工具上面臨交易對手信用風險。本公司已建立並維持嚴格的交易對手信用準則，並與投資級或更高級別的金融機構簽訂對衝協議，以最大限度地減少本公司面臨潛在違約的風險。根據這些協議，本公司不需要質押抵押品。
本公司將其衍生工具在其綜合資產負債表上作為資產或負債入賬，並按公允價值計量，該公允價值是使用當前匯率和利率估計的，並考慮了交易對手或本公司(如適用)目前的信譽。對於被指定為對衝工具的衍生品，符合資格的衍生工具的公允價值的全部變動均記錄在AOCI中，而AOCI中遞延的金額將重新分類為報告被對衝項目的收益影響的同一項目中的收益。未被指定為套期保值工具的衍生工具通過綜合經營報表中SG&A的收益調整為公允價值。
金融工具的公允價值
本公司對財務報表中按公允價值確認或披露的所有金融資產和負債及非金融資產和負債採用公允價值會計。本公司將公允價值定義為在計量日出售資產或在市場參與者之間有序交易中轉移負債所支付的價格。在釐定須按公允價值記錄的資產及負債的公允價值計量時，本公司會考慮本公司將進行交易的主要或最有利市場，以及市場參與者將用來為資產或負債定價的基於市場的風險計量或假設，例如估值技術所固有的風險、轉讓限制及信貸風險。在估計公允價值時，根據資產或負債的性質和複雜性，公司可以使用以下技術：
•收益法，以未來淨現金流的現值為基礎
•市場法，基於涉及相同或可比資產或負債的市場交易的市場價格和其他信息。
公司的公允價值方法取決於以下類型的投入：
•活躍市場中相同資產或負債的報價(第1級投入)
•活躍市場中類似資產或負債的報價，或不活躍的相同或類似資產或負債的報價，或直接或間接可觀察到的報價過程以外的輸入，或主要通過相關性或其他方式從可觀察到的市場數據得出或證實的輸入(第2級輸入)
•反映估計和假設的不可觀察的輸入(級別3輸入)
該公司的二級工具使用第三方定價來源進行估值。定價服務採用行業標準估值模型，包括收入和基於市場的方法，對於這些模型，所有重要的投入都可以直接或間接地觀察到，以估計公允價值。這些信息包括相同或類似證券的報告交易和經紀商/交易商報價、發行人信用利差、基準證券、基於歷史數據和其他可觀察信息的預付款/違約預測。本公司通過了解所使用的模型來驗證其第三方定價服務提供的價格。
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合併財務報表附註(續)
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從其他定價來源獲取市場價值，分析某些情況下的定價數據，確認那些在活躍市場交易的證券。
該公司的3級金融資產和負債包括收購的無形資產和因業務收購而產生的或有對價。收購的有限壽命和無限壽命無形資產的估計公允價值和或有對價是通過應用基於概率的收益法來計量的，該方法利用截至收購日期的適當貼現率。管理層用來估計或有對價公允價值的關鍵假設包括估計的概率、估計達到里程碑的時間以及假設的貼現期和折現率。或有對價公允價值的變化可能由一項或多項投入的變化引起，包括監管批准的估計概率、可能實現里程碑的假設時間的變化以及假設貼現期和利率的變化。或有對價在經常性基礎上重新計量，由於關鍵假設的修訂而導致的公允價值變化記錄在無形資產攤銷和公司綜合經營報表的或有對價中。
有關這些金融工具性質的進一步信息，請參閲本合併財務報表附註2、7、8、10和17。
段信息
該公司目前在一該部門的重點是為患有嚴重和危及生命的罕見疾病和醫療條件的人開發創新療法並將其商業化。單一的管理團隊向首席運營決策者彙報，首席運營決策者全面管理整個業務。所有產品都包含在一由於本公司的大部分產品具有相似的經濟和其他特徵，包括產品的性質和生產流程、客户類型、分銷方式和監管環境，因此本公司的大部分產品都屬於經營細分市場。該公司不是由市場組織的，而是作為一個企業進行管理和運營。該公司不經營任何單獨的業務線或與其產品相關的單獨的業務實體。因此，除收入、銷售成本和某些其他運營費用外，公司不積累有關單獨產品的離散財務信息。
近期會計公告
於2021年期間，本公司並無採納新的會計聲明，或財務會計準則委員會並無發佈本公司認為對本公司有重大或潛在意義的新會計聲明。

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合併財務報表附註(續)
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(2) 金融工具
下表顯示了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日按重要投資類別分列的現金、現金等價物和可供出售證券：
2021年12月31日
攤銷成本毛收入
未實現
收益		毛收入
未實現
損失		聚合交易會
價值		現金和現金等價物
短期
有價證券(1)
長期的
有價證券(2)
1級：
現金
$301,177 $— $— $301,177 $301,177 $— $— 
第2級：
貨幣市場工具
285,099 — — 285,099 285,099 — — 
公司債務證券
584,000 386 (2,086)582,300 — 200,304 381,996 
美國政府機構證券
224,774 182 (325)224,631 — 146,421 78,210 
商業票據68,384 — — 68,384 1,000 67,384 — 
資產支持證券56,936 10 (95)56,851 — 9,451 47,400 
外國和其他國家
3,097 141 (12)3,226 — 3,039 187 
小計
1,222,290 719 (2,518)1,220,491 286,099 426,599 507,793 
總計
$1,523,467 $719 $(2,518)$1,521,668 $587,276 $426,599 $507,793 

2020年12月31日
攤銷成本毛收入
未實現
收益		毛收入
未實現
損失		聚合交易會
價值		現金和現金等價物
短期
有價證券(1)
長期的
有價證券(2)
1級：
現金
$370,325 $— $— $370,325 $370,325 $— $— 
第2級：
貨幣市場工具
264,833 — — 264,833 264,833 — — 
公司債務證券
413,137 3,261 (8)416,390 — 220,551 195,839 
美國政府機構證券
265,298 1,555 (1)266,852 14,000 192,488 60,364 
資產支持證券31,659 85 (2)31,742 — 3,189 28,553 
外國和其他國家
549 168 — 717 — — 717 
小計
975,476 5,069 (11)980,534 278,833 416,228 285,473 
總計
$1,345,801 $5,069 $(11)$1,350,859 $649,158 $416,228 $285,473 
(1)公司的短期有價證券將於一年或者更少。
(2)公司的長期有價證券在一和五年.
截至2021年12月31日，該公司有能力和意圖持有所有處於未實現虧損狀態的投資，直到到期。本公司在釐定公允價值較賬面值下跌與信貸損失無關時，已考慮其持有該等證券直至攤銷成本基礎收回為止的意圖及能力、公允價值低於攤餘成本基礎的程度、與證券所屬行業及地理位置、付款結構及歷史特別相關的條件，以及評級(如有)的變動。
該公司在非流通股本證券上有某些投資，這些投資使用不可觀察到的估值投入計量，並在非經常性基礎上重新計量，這些投資統稱為戰略性投資。截至2021年12月31日
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合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
2020年，公司戰略投資的公允價值為$16.5百萬美元和$10.5分別為百萬美元。這些投資記錄在公司綜合資產負債表的其他資產中。
有關公司公允價值計量的進一步討論，請參閲本合併財務報表附註1。
(3) 商譽和無形資產
商譽的賬面價值變動如下：
十二月三十一日，
20212020
期初餘額$196,199 $197,039 
處置— (840)
期末賬面價值$196,199 $196,199 
2020年1月，公司完成了將公司治療Lambert-Eaton肌無力綜合徵的商用產品Firdapse的全球權利出售給第三方，以換取一次性現金支付#美元。67.2百萬，外加剩餘的版税。根據協議條款，公司同意在交易完成後向第三方買家提供某些過渡服務，例如客户銷售和支持，期限最長為12個月。在2020年第一季度，公司確認税前淨收益為$59.5與出售Firdapse知識產權(IP)和現有庫存有關的100萬美元。作為出售Firdapse的結果，該公司在2020年第一季度確認了一美元0.8百萬美元減記為商譽，並處置了$32.2百萬美元無形資產，包括相關累計攤銷#美元31.6百萬美元。
本公司於截至2021年12月31日止年度進行商譽減值年度評估，不是商譽減值費用已入賬。
無形資產淨值包括：
十二月三十一日，
20212020
有限壽命無形資產$677,350 $644,087 
累計攤銷(288,698)(226,816)
賬面淨值$388,652 $417,271 
在2021年第四季度，該公司的資本為6.0在FDA批准Voxzogo之後，公司合併資產負債表中作為有限壽命無形資產的百萬Voxzogo監管批准里程碑付款。
下表彙總了截至2021年12月31日公司有限壽命無形資產的賬面價值和預計剩餘壽命：
淨餘額平均剩餘壽命
獲得的知識產權$295,299 6.0年份
技術轉讓74,055 
不適用(1)
回購的特許權使用費12,937 1.9年份
許可證付款6,203 8.7年份
其他158 1.4年份
總計$388,652 
(1)技術轉讓無形資產尚未投入使用。
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(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
截至2021年12月31日，不包括尚未投入使用的技術轉讓資產，與公司有限壽命無形資產相關的未來攤銷費用估計如下：
財年金額
2022$62,606 
202361,978 
202455,702 
202536,426 
202636,426 
此後61,459 
$314,597 
在2019年，公司收到了$25.0這是由於第三方實現了與以前出售的無形資產相關的開發和監管里程碑以及商業銷售里程碑，本公司在綜合經營報表中將出售非金融資產的收益記錄為出售非金融資產的收益。
(4) 財產、廠房和設備
不動產、廠房和設備淨額由以下部分組成：
十二月三十一日，
20212020
建築和改善$774,923 $761,560 
製造和實驗室設備444,182 414,439 
計算機硬件和軟件201,382 189,740 
土地90,418 90,418 
租賃權的改進55,279 55,134 
傢俱和設備42,976 40,223 
土地改良10,132 7,412 
在建工程136,743 109,140 
1,756,035 1,668,066 
累計折舊(720,574)(635,595)
財產、廠房和設備合計，淨額$1,035,461 $1,032,471 
折舊費用，扣除計入存貨的金額淨額為#美元。46.1百萬，$43.0百萬美元和$51.8截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。
(5) 盤存
庫存包括以下內容：
十二月三十一日，
20212020
原料$80,269 $76,673 
在製品415,261 308,286 
成品281,139 313,589 
總庫存$776,669 $698,548 
2020年第三季度，該公司出人意料地分別收到了美國食品和藥物管理局(FDA)的完整回覆信和歐洲藥品管理局(EMA)的聯合評估報告，這兩份報告都表明，該公司針對valoctocogene roxparvovec的監管申請不能以目前的形式獲得批准，並要求提供正在進行的第三階段研究的額外安全性和有效性數據。該公司評估了對目前未知的第三階段數據的新要求的影響，並確定發佈前庫存的價值不再
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(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
由於預期的監管審批延遲而可收回。因此，公司將投放前的庫存調整為零，其可變現淨值，截至2020年12月31日。該公司記錄了$24.3百萬美元和$87.2在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，銷售成本為100萬美元。該公司擁有不是截至2021年12月31日的投放前庫存餘額。
有關公司在監管部門批准之前生產的存貨政策的更多信息，請參閲本合併財務報表的附註1。
(6) 補充資產負債表信息
應付賬款和應計負債包括以下內容：
十二月三十一日，
20212020
應計薪酬費用$204,446 $165,023 
應付賬款和應計營業費用193,003 191,429 
應付應計回扣47,987 65,526 
應計應付特許權使用費15,215 17,155 
租賃負債10,464 11,754 
遞延收入6,956 152 
遠期外幣兑換合約6,263 17,798 
應繳增值税1,935 9,562 
應計所得税1,213 9,661 
其他4,108 4,488 
應付賬款和應計負債總額$491,590 $492,548 
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，估計的重大應計回扣和現金折扣準備金前滾如下：
餘額為
起頭
期間的
本期銷售額撥備付款
餘額為
結束
期間
截至2021年12月31日的年度：
應計回扣$65,526 $116,691 $(134,230)$47,987 
現金折扣準備金$1,716 $16,003 $(15,706)$2,013 
截至2020年12月31日的年度：
應計回扣$57,163 $113,165 $(104,802)$65,526 
現金折扣準備金$1,889 $17,191 $(17,364)$1,716 
截至2019年12月31日的年度：
應計回扣$43,116 $91,748 $(77,701)$57,163 
現金折扣準備金$1,197 $15,335 $(14,643)$1,889 
(7) 公允價值計量
本公司根據本合併財務報表附註1所述政策，按公允價值計量某些金融資產和負債。
下表列出了這些合併財務報表中未在其他地方披露的金融資產和負債的公允價值層次分類，這些資產和負債是在2021年和2020年12月31日的經常性基礎上重新計量的。除本合併財務報表附註10披露的公司固定利率可轉換債務外，
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合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
是不是截至2021年12月31日和2020年12月31日，使用活躍市場對相同資產(一級)的報價重新計量的金融資產或負債。

截至2021年12月31日的公允價值計量
重要的其他人
可觀測
輸入量
(2級)		意義重大
看不見的
輸入量
(3級)		總計
資產：
其他流動資產：
NQDC計劃資產$2,043 $— $2,043 
其他資產：
NQDC計劃資產23,929 — 23,929 
限制性投資(1)
2,940 — 2,940 
其他資產總額26,869 — 26,869 
總資產$28,912 $— $28,912 
負債：
流動負債：
NQDC計劃責任$2,043 $— $2,043 
或有對價— 48,232 48,232 
流動負債總額2,043 48,232 50,275 
其他長期負債：
NQDC計劃責任23,929 — 23,929 
或有對價— 15,167 15,167 
其他長期負債總額23,929 15,167 39,096 
總負債$25,972 $63,399 $89,371 
    
截至2020年12月31日的公允價值計量
重要的其他人
可觀測
輸入量
(2級)		意義重大
看不見的
輸入量
(3級)		總計
資產：
其他流動資產：
NQDC計劃資產$2,415 $— $2,415 
其他資產：
NQDC計劃資產19,962 — 19,962 
限制性投資 (1)
4,487 — 4,487 
其他資產總額24,449 — 24,449 
總資產$26,864 $— $26,864 
負債：
流動負債：
NQDC計劃責任$2,415 $— $2,415 
其他長期負債：
NQDC計劃責任19,962 — 19,962 
或有對價— 60,130 60,130 
其他長期負債總額19,962 60,130 80,092 
總負債$22,377 $60,130 $82,507 
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合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(1)截至2021年12月31日和2020年12月31日的限制性投資確保了公司根據某些商業協議獲得的不可撤銷備用信用證。
在本報告所述期間，不同級別之間沒有轉移。
按公允價值使用第3級投入計量的負債包括或有對價。下表顯示了或有對價的前滾。
截至2020年12月31日的或有對價$60,130 
或有對價的公允價值變動8,026 
歐元計價或有對價的外匯重新計量(4,757)
截至2021年12月31日的或有對價$63,399 

(8) 衍生工具與套期保值策略
公司指定為套期保值工具的遠期合約到期日已到2好幾年了。公司的遠期合約被認為是經濟套期保值，但未被指定為套期保值工具，其到期日最長可達3月份。
下表彙總了截至報告所述期間該公司未償還衍生品的總名義金額。
遠期外匯合約2021年12月31日2020年12月31日
指定為對衝工具的衍生工具：
賣$740,667 $782,327 
購買$183,256 $189,540 
未被指定為對衝工具的衍生工具：
賣$113,257 $98,343 
購買$31,068 $12,277 











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合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
按公允價值等級分類的公司衍生產品的公允價值賬面金額如下：
資產負債表位置2021年12月31日2020年12月31日
指定為對衝工具的衍生工具：
資產衍生工具-級別2(1)
其他流動資產$17,357 $6,268 
其他資產4,991 3,148 
小計$22,348 $9,416 
負債衍生工具-2級 (1)
應付賬款和應計負債$5,487 $17,551 
其他長期負債1,378 11,020 
小計$6,865 $28,571 
未被指定為對衝工具的衍生工具：
資產衍生工具-級別2 (1)
其他流動資產$427 $84 
負債衍生工具-2級 (1)
應付賬款和應計負債$776 $247 
衍生品資產總額$22,775 $9,500 
衍生工具負債總額$7,641 $28,818 
(1)有關本公司公允價值計量的更多信息，請參閲本合併財務報表附註1。
下表彙總了該公司衍生品的損益對本報告所述時期的綜合經營報表的影響。
截至十二月三十一日止的年度，
20212020
被指定為現金流對衝工具的衍生品現金流套期保值損益
重新分類為收益		現金流套期保值損益
重新分類為收益
報告的淨產品收入$1,783,498 $196 $1,805,861 $18,122 
報告的運營費用$1,928,616 $(1,650)$1,897,220 $(4,942)
未被指定為對衝工具的衍生工具在收益中確認的損益在收益中確認的損益
運營費用$1,548 $115 
截至2021年12月31日，公司預計將未實現虧損重新分類為$12.2由於預測的收入和運營費用交易發生在未來12個月，AOCI將從AOCI轉至收益。有關AOCI餘額的更多討論，請參見這些合併財務報表的附註11。
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(9) 租契
下表列出了本報告所列期間公司的淨資產和租賃負債。
十二月三十一日，
租賃分類分類20212020
資產：
運營中其他資產$38,198 $46,014 
融資其他資產8,220 11,095 
總ROU資產$46,418 $57,109 
負債：
當前：
運營中應付賬款和應計負債$8,198 $8,889 
融資應付賬款和應計負債2,266 2,865 
非當前：
運營中其他長期負債31,882 40,483 
融資其他長期負債1,960 4,006 
租賃總負債$44,306 $56,243 
截至2021年12月31日的財年租賃負債到期日如下：
租賃負債到期日運營中融資總計
2022$10,193 $2,427 $12,620 
20238,493 1,869 10,362 
20246,490 85 6,575 
20255,802 41 5,843 
20264,304 11 4,315 
此後11,811 — 11,811 
租賃付款總額47,093 4,433 51,526 
減去：利息(7,013)(207)(7,220)
租賃負債現值$40,080 $4,226 $44,306 
與本公司租賃項下所列期間付款相關的租賃費用如下：
截至十二月三十一日止的年度，
租賃費分類20212020
運營中(1)
運營費用$13,962 $12,841 
融資：
攤銷運營費用3,339 3,271 
利息支出運營費用283448
總租賃成本$17,584 $16,560 
(1)包括短期租賃和可變租賃成本，這兩項在列報期間均不重要。
107
目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
下表包括用於計算公司租賃負債現值的加權平均剩餘租賃期限和加權平均貼現率：
截至十二月三十一日止的年度，
其他信息20212020
加權平均剩餘租期(年)：
經營租約6.26.8
融資租賃1.92.6
加權平均貼現率：
經營租約5.0 %4.9 %
融資租賃5.1 %5.2 %
截至2021年12月31日，不租約預計將開始，這將為公司創造重要的權利和義務。
截至十二月三十一日止的年度，
補充現金流信息20212020
為計量租賃負債所包括的金額支付的現金：
經營活動中使用的現金：
經營租約$10,664 $10,536 
融資租賃$283 $450 
用於融資活動的現金：
融資租賃$3,039 $6,918 
以租賃義務換取的淨收益資產：
經營租約$760 $4,779 
融資租賃$462 $3,941 

(10) 債務
可轉換票據
截至2021年12月31日，該公司擁有不同到期日的未償還固定利率票據，未貼現本金總額為1美元。1.1億元(統稱為“票據”)。該批債券為優先附屬可轉換債券，以及
108
目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
利息每半年拖欠一次。下表彙總了有關該公司可轉換債券的信息： 
十二月三十一日，
20212020
1.252027年5月到期的高級次級可轉換票據百分比(2027年票據)
$600,000 $600,000 
扣除遞延發售成本的未攤銷折價淨額(10,971)(12,995)
2027年票據，淨額589,029 587,005 
0.5992024年8月到期的高級次級可轉換票據百分比(2024年票據)
495,000 495,000 
扣除遞延發售成本的未攤銷折價淨額(4,952)(6,860)
2024年票據，淨額490,048 488,140 
可轉換債務總額(淨額)$1,079,077 $1,075,145 
固定利率可轉換債券的公允價值 (1):
2027年票據
$625,122 $627,090 
2024年筆記
521,082 530,714 
固定利率可轉換債券公允價值總額$1,146,204 $1,157,804 
(1)該公司的固定利率可轉換債券的公允價值以公開市場交易為基礎，在公允價值等級中被歸類為第一級。有關公允價值計量的額外討論，請參閲本合併財務報表附註1。
該公司可轉換債務的利息支出包括以下內容：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
息票利息支出$10,465 $12,350 $4,907 
增加可轉換票據的貼現3,339 14,682 15,917 
債務發行成本攤銷593 1,829 2,031 
可轉換債務利息支出總額$14,397 $28,861 $22,855 
2027年票據
2020年5月，該公司發行了$600.0到期日期為2027年5月15日的高級附屬無擔保可轉換票據本金總額為100萬美元。2027年發行的債券按面值向公眾發行，利率為1.25每年的百分比。利息每半年支付一次，從2020年11月15日開始，每半年支付一次現金欠款，分別於每年的5月15日和11月15日支付。根據持有者的選擇，2027年的票據可以轉換為公司普通股的股票。2027年債券的初始兑換率為7.27432027年發行的債券，本金每1,000股，換算價約為1,000美元137.47每股，在一定條件下可能會進行調整。在某些公司交易之後，在某些情況下，對於選擇轉換與這些公司交易相關的2027年債券的持有者，公司將增加一些公司普通股的轉換率。只要轉換的2027年債券的金額是1,000美元本金的整數倍，持有人就可以轉換少於所有該持有人的2027年債券。此次發行的淨收益為#美元。585.8百萬美元。有關發行2027年債券，本公司較2027年債券錄得折讓$。13.5100萬美元，這筆錢將在2027年債券的有效期內增加並記錄為額外的利息支出。
2027年債券是優先附屬無擔保債務，其級別為(I)優先於公司所有現有和未來優先債務的優先償付權，(Ii)與公司現有和未來的優先次級債務同等的償付權，(Iii)優先於公司現有和未來的債務，後者在償付權上明確從屬於票據，(Vi)實際上從屬於公司現有和未來的有擔保債務，範圍如下：(I)優先受償權：(I)優先於公司現有和未來所有優先債務的優先償付權，(Ii)與公司現有和未來的優先次級債務同等優先，(Iii)優先於公司現有和未來的債務，其償付權明確從屬於票據的償還權，(Vi)實際上從屬於公司現有和未來的有擔保債務，範圍如下
109
目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
及未來的負債及其他負債，包括應付貿易款項，以及(如本公司並非該等負債的持有人)本公司附屬公司的優先股權益(如有)。如管理2027年票據的契約所界定，一旦發生“根本性改變”，持有人可要求本公司回購持有人的全部或部分2027年票據，以換取現金。100正在購買的2027年債券本金的%，另加任何應計及未付利息。
2027年債券的發售和出售以及2027年債券轉換後可發行的公司普通股的股票尚未根據證券法或任何州證券法註冊，2027年債券僅向證券法第144A條規定的合格機構買家提供。
2024年筆記
2017年8月，該公司發行了$495.0本金總額為100萬美元，到期日為2024年8月1日的高級次級可轉換票據。2024年發行的鈔票於98面值的%，按下列利率計息0.599每年的百分比。利息每半年支付一次，從2018年2月1日開始，每半年支付一次現金欠款，時間為每年2月1日和8月1日。根據持有者的選擇，2024年的票據可以轉換為公司普通股的股票。2024年債券的初始兑換率為8.0212每股$1股1,0002024年債券的本金金額，換算價約為$124.67每股，在一定條件下可能會進行調整。在某些公司交易之後，在某些情況下，對於選擇轉換與這些公司交易相關的2024年債券的持有者，公司將增加一些公司普通股的額外股票的轉換率。只要轉換的2024年紙幣的金額是$的整數倍，持有人就可以轉換少於所有該持有人的2024年紙幣。1,000本金金額。此次發行的淨收益為#美元。481.7百萬美元。有關發行2024年債券，本公司較2024年債券錄得折讓$。9.9100萬美元，這筆錢將在2024年債券的有效期內增加並記錄為額外的利息支出。
2024年債券是高級從屬無擔保債務，其級別為(I)優先於公司現有和未來的任何優先債務的優先償還權，(Ii)與公司現有和未來的任何優先次級債務相等，(Iii)優先於明確從屬於2024年債券的任何公司現有和未來債務，以及(Iv)實際上從屬於公司的任何現有和未來的債務，以及(Iv)實際上從屬於公司的任何現有和未來的債務，(Iii)優先於明確從屬於2024年債券的任何現有和未來的債務，以及(Iv)實際上從屬於公司的任何現有和未來的優先債務，(Iii)優先於明確從屬於2024年債券的任何現有和未來債務的優先償付權，以及(Iv)實際上從屬於公司的任何現有和未來的優先債務在保證該債務的抵押品的價值範圍內，在結構上從屬於所有現有和未來的債務和其他負債，包括貿易應付賬款，以及(如果本公司不是該等債務的持有人)本公司附屬公司的優先股(如有)。如管理2024年票據的契約所界定，一旦發生“根本性改變”，持有人可要求本公司回購持有人的全部或部分2024年票據，以換取現金。100正在購買的2024年債券本金的%，另加任何應計和未支付的利息。
有關轉換公司可轉換債務對每股普通股淨收益(虧損)的影響的進一步討論，請參閲這些合併財務報表的附註16。
循環信貸安排
2018年10月，本公司簽訂了一項最高可達$的無擔保循環信貸安排200.0100萬美元，其中包括一項信用證子安排和一項Swingline貸款子安排。信貸安排旨在為持續的營運資金需求提供資金，並用於其他一般公司目的。2021年5月，本公司就信貸安排簽訂了一項修訂協議，將到期日從2021年10月19日延長至2024年5月28日，以及其他變化。修訂後的信貸安排包含金融契約，包括最高槓杆率和最低利息覆蓋率。截至2021年12月31日，有不是在信貸安排及本公司及其若干作為擔保人的附屬公司項下的未償還金額均符合所有契諾。
110
目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(11) 累計其他綜合收益(虧損)
下表彙總了AOCI各組成部分的累計餘額變化，包括本期其他全面收益(虧損)和AOCI外的重新分類。
現金流量套期保值的未實現收益(虧損)可供出售債務證券的未實現收益(虧損)其他總計
截至2018年12月31日的AOCI餘額$7,201 $(1,917)$(13)$5,271 
以前的其他綜合收益(虧損)
重新分類		25,266 7,122 (2)32,386 
減去：從AOCI重新分類的損益15,853 — — 15,853 
税收效應— (1,640)— (1,640)
當期其他綜合收益(虧損)淨額9,413 5,482 (2)14,893 
2019年12月31日的澳元餘額$16,614 $3,565 $(15)$20,164 
以前的其他綜合收益(虧損)
重新分類		(23,462)976 15 (22,471)
減去：從AOCI重新分類的損益13,180 552 — 13,732 
税收效應— (100)— (100)
當期其他綜合收益(虧損)淨額(36,642)324 15 (36,303)
2020年12月31日的AOCI餘額$(20,028)$3,889 $— $(16,139)
以前的其他綜合收益(虧損)
重新分類		34,379 (6,858)— 27,521 
減去：從AOCI重新分類的損益(1,454)— — (1,454)
税收效應— 1,596 — 1,596 
當期其他綜合收益(虧損)淨額35,833 (5,262)— 30,571 
2021年12月31日的AOCI餘額$15,805 $(1,373)$— $14,432 
111
目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(12) 收入、信貸集中度和地理信息
下表顯示了總收入，並按產品分解了淨產品收入。
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
按產品劃分的淨產品收入：
維米齊姆$623,145 $544,257 $544,345 
Naglazyme380,449 391,298 374,334 
庫萬285,776 457,736 463,353 
帕倫齊克237,474 170,983 86,857 
布倫努拉(Brineura)128,034 110,192 71,997 
沃克佐戈5,855 — — 
Firdapse— 1,288 22,348 
公司銷售的產品淨收入總額1,660,733 1,675,754 1,563,234 
賽諾菲營銷的Aldurazyme淨產品收入122,765 130,107 97,809 
產品淨收入總額1,783,498 1,805,861 1,661,043 
特許權使用費和其他收入62,777 54,594 43,005 
總收入$1,846,275 $1,860,455 $1,704,048 
公司認為淨產品收入超過的地區存在收入集中風險10合併淨產品收入的%。如果公司在各自地區的銷售遇到困難，公司的產品淨收入集中在以下地區可能會對公司的收入和經營結果產生重大不利影響。下表按地理區域對產品淨收入總額進行了分類，這是基於患者所在位置的公司直接銷售的商業產品(賽諾菲在全球獨家銷售的Aldurazyme除外)。
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
美國$657,700 $756,863 $669,171 
歐洲558,952 498,725 485,596 
拉丁美洲191,151 205,862 218,792 
世界其他地區252,930 214,304 189,675 
公司銷售的產品淨收入總額
1,660,733 1,675,754 1,563,234 
賽諾菲營銷的Aldurazyme淨產品收入
122,765 130,107 97,809 
產品淨收入總額$1,783,498 $1,805,861 $1,661,043 
下表説明瞭在本報告所述期間，歸屬於公司最大客户的公司淨產品總收入佔公司總淨產品收入的百分比。
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
客户A18 %16 %17 %
客户B14 %15 %13 %
客户C10 %12 %11 %
總計42 %43 %41 %
在合併的基礎上，兩個客户佔了28%和16分別佔公司2021年12月31日應收賬款餘額的%，而2020年12月31日，當時有兩個客户24%和22分別為應收賬款餘額的%。截至2021年12月31日和2020年12月31日，賽諾菲的應收賬款餘額包括#美元。67.9百萬美元和$72.1應向本公司支付的未開單應收賬款分別為百萬美元
112
目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
當產品通過賽諾菲銷售時。公司不需要客户提供抵押品，但會定期對客户的財務狀況進行信用評估，並在某些情況下要求提前還款。
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的一年中，該公司的全球收入來源和業務運營受到新冠肺炎疫情的影響，主要形式是需求中斷，如錯過患者輸液和新患者延遲開始治療，公司預計新冠肺炎事件將繼續影響其2022年的財務業績。這種影響的程度和持續時間仍然不確定，也很難預測，特別是在病毒變種繼續傳播的情況下。該公司正在積極監測和管理其反應，評估對其經營結果和財務狀況以及業務發展的實際和潛在影響，這可能會進一步影響發展、趨勢和預期。
本公司注意到，當前宏觀經濟環境的狀況可能會影響本公司實現其目標的能力。該公司在面臨經濟動盪和疲軟的國家銷售其產品。儘管公司歷來向某些國家的客户收取應收賬款，但當地經濟和貨幣的持續疲軟或進一步惡化以及持續的新冠肺炎疫情的影響可能會導致這些國家的客户延遲付款或無法支付公司的產品。本公司相信，根據其對該等國家的具體業務環境的分析及對該等國家的每個相關賬户的收款預期，與該等國家有關的壞賬撥備(如有)是足夠的。該公司將繼續監測這些情況，並將酌情嘗試調整其業務流程，以減輕其業務面臨的宏觀經濟風險。
下表按地理區域彙總了由淨資產、廠房設備和ROU資產組成的長期資產。
十二月三十一日，
20212020
按地理位置劃分的長期資產：
美國$763,847 $771,286 
愛爾蘭304,748 300,555 
世界其他地區13,284 17,739 
長期資產總額$1,081,879 $1,089,580 
(13) 股權薪酬計劃和基於股票的薪酬
股權補償計劃
股權補償計劃下的可用股票
截至2021年12月31日，總計約有44.5根據本公司的股票計劃，授權未來發行的未發行股份為100萬股，其中主要包括根據2017年股權激勵計劃(2017 EIP)和ESPP可發行的股票。根據2017年EIP，根據修訂和重訂的2006年股票激勵計劃(2006年股票激勵計劃)和2017年股權激勵計劃發行和發行的股票，到期或被沒收的股票一般可根據2017年股權激勵計劃進行未來發行。2006年股票激勵計劃不會授予額外獎勵；但是，根據2006年股票激勵計劃，有既得獎勵和非既得獎勵未予支付。公司的股票薪酬計劃由公司董事會(董事會)或其指定的委員會管理，董事會負責挑選獲獎者，並確定每項獎勵的股份數量以及獎勵的條款、條件、業績衡量標準和其他規定。有關股權獎勵估值的討論，請參閲本合併財務報表附註1。
2017股權激勵計劃
2017年股權激勵計劃規定獎勵RSU和股票期權以及其他形式的股權薪酬。授予員工的股票期權獎勵通常在四年制懸崖期12在授予日期後幾個月，然後每月。股票期權獎勵的合同期限一般為10從授予之日起數年。授予員工的RSU通常每年以直線方式授予四年制授權日之後的期間。PRSU通常授予
113
目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)

vbl.超過.三-以懸崖為基礎的年限三年在授予日期之後。截至2021年12月31日，大約29.6根據2017年股權激勵計劃，授權併為未來發行預留了100萬股。
員工購股計劃
ESPP最初於2006年6月獲得批准，取代了公司之前的計劃，最近一次修訂是在2019年6月。根據BioMarin的ESPP，符合特定就業資格的員工有資格參與，並可以每半年在既定日期(每個購買日期)通過工資扣減(以較低者為準)購買股票85在要約期開始時或在要約期的每個購買日，股票公允市值的%。每個服務期的跨度最長可達兩年。ESPP允許符合條件的員工通過工資扣除購買普通股，最高可達10合格薪酬的%，每年最高限額為$25,000。ESPP旨在符合美國國税法第423條規定的“員工股票購買計劃”的資格。截至2021年12月31日止年度，本公司發行0.3ESPP項下的百萬股。截至2021年12月31日，大約7.0百萬股獲得授權，3.1根據ESPP為未來發行預留的100萬股。
董事基金董事會
在公司某一年的年度股東大會上，每一位連任的獨立董事公司都將獲得一筆價值$400,000，其中要授予的RSU數量根據三個月期公司普通股在納斯達克全球精選市場的往績平均收盤價。為董事服務不到一年的學生，每年可獲得的補助金按比例分配給日曆年中最近的一個季度。受年度獎勵的RSU將在一年期於授出日期的週年日，以各自的董事在該歸屬日期前向本公司提供服務為限。當選或委任後，新的獨立董事將按與年度獎勵相同的條款獲得RSU贈款，金額和歸屬比例為該新獨立董事將在本公司下一次年度股東大會之前任職的最近一個季度。
基於股票的薪酬
包括在公司綜合經營報表中的所有基於股票的補償安排的基於股票的補償費用如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
銷售成本$22,357 $26,246 $16,146 
研發67,196 61,942 56,649 
銷售、一般和行政107,710 101,523 87,070 
基於股票的薪酬總費用$197,263 $189,711 $159,865 
基於股票的薪酬為$20.0百萬，$20.1百萬美元和$20.3截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，100萬美元分別資本化為庫存。資本化的股票補償在銷售相關產品時在銷售成本中確認。
114
目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)

限售股單位
以服務為基礎的歸屬條件下的限制性股票單位獎勵
以下是截至2021年12月31日的年度計劃中與具有基於服務的歸屬條件的RSU相關的活動摘要：
股票加權
平均值
授予日期
公允價值
截至2020年12月31日的非既有單位4,173,124 $83.41 
授與2,338,270 $78.46 
既得(1,499,408)$85.74 
沒收(574,474)$80.57 
截至2021年12月31日的非既有單位4,437,512 $80.38 
於截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內授出的加權平均授出日每股RSU公平價值為$78.46, $77.13及$91.28，分別為。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，歸屬和釋放的限制性股票的總內在價值為$117.2百萬，$109.9百萬美元和$101.0分別為百萬美元。
截至2021年12月31日，與基於服務的歸屬條件的未歸屬RSU相關的未確認補償成本總額為$250.6預計將在加權平均期間確認100萬美元2.6好幾年了。
基於業績歸屬條件的限制性股票單位獎勵
收入PRSU：儘管在截至2021年12月31日或2020年12月31日的年度內，沒有授予具有基於收入表現的歸屬條件的PRSU，但在前幾個時期授予的獎勵取決於年度收入目標的實現情況，以及賺取的RSU在三年制服務期。可以賺取的股票數量在50%和200基本營業收入單位的百分比，取決於各自年度淨產品收入的百分比，不包括可歸因於Aldurazyme的淨收入，並使用相對於目標實現的固定外幣匯率確定，門檻實現水平為75目標的百分比和最高實現水平為125目標的%。
以下是截至2021年12月31日的年度公司股權計劃下與收入PRSU相關的活動摘要：
股票加權平均授予日期公允價值
截至2020年12月31日的非既有單位99,351 $90.31 
授與— $— 
既得(68,773)$88.44 
沒收— $— 
截至2021年12月31日的非既有單位30,578 $94.53 
截至2019年12月31日止年度內，已批出的收入PRSU的加權平均批出日期公允價值為$94.53。截至2021年12月31日，未確認的補償費用總額為0.4與收入PRSU相關的百萬美元預計將在加權平均期間確認，加權平均期約為三個月.
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)

其他PRSU: 以下是在截至2021年12月31日的年度中，基於公司股權計劃下的其他業績目標，與具有歸屬條件的RSU相關的活動摘要：
股票
加權
平均值
授予日期
公允價值
截至2020年12月31日的非既有單位220,665 $83.83 
授與234,120 $78.09 
既得(8,310)$116.83 
沒收(40,004)$61.09 
截至2021年12月31日的非既有單位406,471 $70.82 
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度，其他PRSU的加權平均授權日公允價值為#美元。78.09, $84.17和$81.00，分別為。
未歸屬的其他PRSU包括以實現三年非公認會計準則收入目標為條件的歸屬贈款和以實現三年戰略目標為條件的歸屬贈款。獲獎的PRSU(如果有的話)可按比例授予三年制服務期。該公司根據其目前的長期財務計劃、候選產品開發流水線和計劃中的監管活動對這些目標進行了評估，並確定從授予的季度開始的會計目的而言，有可能實現每一項贈款目標。可賺取的股票數量範圍在50%和200基本RSU的百分比。
未歸屬的其他PRSU中還包括根據某些監管里程碑的實現而授予的獎勵，其中一些在會計上被認為截至2021年12月31日還不可能歸屬。因此，截至2021年12月31日，未確認的賠償費用總額為$10.9與被視為相當可能歸屬的裁決有關的百萬元，以及$10.6與尚未被認為可能歸屬的裁決有關的100萬美元。截至2021年12月31日，被認為可能歸屬的獎勵確認費用的預期加權平均期間為1.7好幾年了。
具有市場化歸屬條件的限制性股票單位獎勵
薪酬委員會和董事會可以授予某些高管具有基於市場的歸屬條件(基本TSR-RSU)的RSU。這些基本TSR-RSU(如果有的話)在三年制只有在取得了相對於納斯達克生物科技指數比較公司的一定總股東回報的情況下，我們才會在服務期內提供服務。可賺取的股票數量範圍在零百分比和200具有上限實現級別的基本TSR-RSU的百分比100當公司的TSR高於基準TSR-RSU時，基本TSR-RSU的百分比50這個百分位數，但在絕對基礎上是負數。
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)

以下是截至2021年12月31日的年度公司股權計劃中與具有市場歸屬條件的RSU相關的活動摘要：
股票
加權
平均值
授予日期
公允價值
截至2020年12月31日的非既有單位220,990 $127.23 
授與141,610 $117.52 
既得— $— 
沒收(11,740)$114.94 
截至2021年12月31日的非既有單位350,860 $123.73 
用於確定在本報告所述期間授予的TSR-RSU的授予日期公允價值和假設的授予日期公允價值如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
授予日期公允價值$117.52
$112.12 – $217.65
$143.92
預期波動率
24.7% – 161.7%
21.3% – 159.9%
21.7% – 155.6%
股息率0.0%0.0%0.0%
預期期限2.8年份
2.5 – 2.8年份
2.8年份
無風險利率
0.3%
0.2 – 0.4%
2.4%
截至2021年12月31日，未確認的補償費用總額為14.9與基本TSR-RSU相關的100萬個預計將在#年的加權平均期間確認1.9好幾年了。
股票期權和購買權
股票期權
下表彙總了公司股票期權計劃在截至2021年12月31日的一年中的活動。表中列出的所有股票期權授予的行權價格均不低於授予日相關普通股的公允價值：
股票
加權
平均值
鍛鍊
價格
加權
平均值
剩餘
年數
集料
固有的
價值(1)
截至2020年12月31日的未償還期權6,829,437 $73.19 $119,607 
授與665,610 $78.33 
練習(892,890)$34.99 
過期並被沒收(152,465)$82.26 
截至2021年12月31日的未償還期權6,449,692 $78.79 4.8$80,857 
截至2021年12月31日的未歸屬期權1,287,835 $79.82 8.6$12,334 
可於2021年12月31日行使5,161,857 $78.54 3.8$68,523 
(1)未償還期權的總內在價值是根據相關獎勵的行使價格與截至各自年度最後一個交易日的公司普通股在納斯達克全球精選市場的報價之間的差額計算的。未償還和可行使期權的總內在價值包括行權價低於$#的期權。88.35，公司普通股2021年12月31日在納斯達克全球精選市場的收盤價。
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)

截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度授予的每股股票期權之加權平均公允價值為$31.61, $27.47及$36.84，分別為。截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度內行使的期權總內在價值為40.7百萬，$71.9百萬美元和$32.5百萬美元，分別於期權行使日期確定。在行使期權後，公司將從其授權的股票中發行新的普通股。
用於估算在本報告所述期間授予的股票期權的每股公允價值的假設如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
預期波動率
39.4 – 41.6%
36.5 – 42.2%
37.1 – 37.4%
股息率0.0%0.0%0.0%
預期期限
4.7 – 6.0年份
4.6 – 5.9年份
4.6 – 5.8年份
無風險利率
0.7 – 1.3%
0.3 – 1.7%
2.2 – 3.0%
截至2021年12月31日，與未歸屬股票期權相關的未確認補償成本總額為$31.3預計將在加權平均期間確認100萬美元2.5好幾年了。 截至2021年12月31日止年度，行使股票期權的税項開支淨額為$0.5百萬美元。
股票購買權
用於估計根據股票特別提款權授予的股票購買權的每股公允價值的假設如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
預期波動率
23.7 – 69.2%
30.6 – 69.2%
27.7% – 35.0%
股息率0.00%0.00%0.00%
預期期限
0.5 – 2.0年份
0.5 – 2.0年份
0.5 – 2.0年份
無風險利率
0.04% – 2.4%
0.1 – 2.8%
1.2 – 2.8%
截至2021年12月31日，根據ESPP，與未歸屬股票購買權相關的未確認補償成本總額為$17.0預計將在加權平均期間確認100萬美元1.4好幾年了。
(14) 其他員工福利
401(K)計劃
該公司為符合條件的美國員工發起BioMarin退休儲蓄計劃(401(K)計劃)。公司支付401(K)計劃的直接費用並匹配100每名參與僱員的合資格供款的百分比，最高可達以下兩者中較小者的最高比例6僱員年度補償或年度法定供款限額的%。該公司的相應出資立即授予，約為#美元。31.6百萬，$26.4百萬美元和$28.5截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。
延期薪酬計劃
本公司維持NQDC，根據該規定，符合條件的董事和關鍵員工可以推遲支付薪酬。NQDC禁止公司股票延期的多樣化。NQDC發行和持有的公司股票與庫存股的會計核算類似，因為僱主股票的公允價值是在授予日確定的，股票在限制性股票歸屬時發行給NQDC。相應的遞延補償義務被歸類為權益，在收益中確認的NQDC持有的公司股票的公允價值沒有變化。NQDC持有的其他捐款是保密的
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註-(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
作為交易證券，以公允價值記錄的相應遞延補償義務被歸類為負債，這些非BioMarin投資的公允價值隨後的變化在發生期間的收益中確認。
有關NQDC資產和負債的公允價值和列報的更多討論，請參見本合併財務報表的附註10。
(15) 所得税
所得税收益是以所得税前虧損為基礎的，如下所示：
截至十二月三十一日止的年度
202120202019
美國來源$(259,258)$(162,939)$(182,112)
非美國來源183,908 120,617 87,301 
所得税前虧損$(75,350)$(42,322)$(94,811)
所得税收益的美國和外國部分如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
當期所得税費用撥備(受益於)：
聯邦制$(2,038)$(14,758)$5,127 
州和地方1,339 1,201 1,331 
外國5,037 1,042 5,339 
4,338 (12,515)11,797 
遞延所得税撥備(受益於)：
聯邦制(29,895)(45,038)(58,311)
州和地方(1,230)(5,321)(5,394)
外國15,517 (838,548)(19,055)
(15,608)(888,907)(82,760)
享受所得税優惠$(11,270)$(901,422)$(70,963)
於2020年第三季度，本公司完成了若干知識產權的實體內轉讓，從一家全資擁有的外國子公司(巴哈馬税務居民)轉讓給其愛爾蘭全資子公司。這些權利被出售給該公司的愛爾蘭子公司，該子公司是該公司前美國地區總部所在地，擁有重要的製造和商業業務，以更好地使知識產權所有權與業務運營方式保持一致。實體內轉移在2020年沒有在包括美國在內的任何司法管轄區產生應税收益，因為出於美國税收的目的，這筆交易被忽視了。2011年，該公司提交了一份選舉，將愛爾蘭子公司視為美國所得税方面的一個被忽視的實體。這項交易提高了轉讓知識產權的税基，公司的愛爾蘭子公司在轉讓知識產權的賬面和税基差額中確認了遞延税項資產。因此，該公司確認了一項遞延税項資產#美元。835.1根據轉讓的知識產權的公允價值，在其合併財務報表中計入百萬美元及相關税收優惠。轉讓的知識產權的公允價值是利用收益法確定的，這種方法取決於對具體產品收入的預測，以及對每種產品的終端價值的計入或排除。
與這些轉讓的知識產權攤銷有關的税收減免將在未來得到確認，根據愛爾蘭税法，任何未為税收目的而扣除的攤銷將無限期結轉。公司預計能夠實現本次交易產生的遞延税項資產，截至2021年12月31日和2020年12月31日尚未計入估值津貼。
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合併財務報表附註-(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
以下是法定聯邦所得税優惠與公司實際税率的對賬：
十二月三十一日，
202120202019
聯邦法定所得税優惠$(15,824)$(8,888)$(19,911)
州税和地方税509 (3,264)(2,784)
孤兒藥品和一般商業信貸(29,363)(44,114)(43,124)
股票補償費用7,859 (1,101)239 
或有對價的公允價值變動— — (1,804)
應繳納美國税的外國收入16,878 6,266 (52)
國外税率差異(1) (2)
(16,971)(16,238)(30,639)
第162(M)條限制6,304 9,571 8,294 
預留税款15,530 2,166 12,123 
實體內資產轉移(3,920)(852,338)— 
CARE法案結轉索賠— (2,201)— 
估值免税額/遞延收益6,821 6,876 7,827 
其他907 1,843 (1,132)
有效所得税優惠$(11,270)$(901,422)$(70,963)
(1)在截至2021年12月31日的一年中，外國税率差異包括實際税率低於美國法定税率的外國當地税收支出，幷包括針對公司荷蘭子公司部分遞延税項資產確認估值免税額$9.3百萬美元。
(2)截至2019年12月31日止年度，外國税率差額包括實際税率低於美國法定税率的外國本地税項開支，並由本公司荷蘭子公司遞延税項資產的估值免税額利益抵銷。29.6百萬美元。
該公司遞延税金淨資產的重要組成部分如下：
十二月三十一日，
20212020
遞延税項淨資產：
淨營業虧損結轉$25,936 $30,718 
税收抵免結轉563,022 532,394 
應計費用、準備金和預付款項72,759 66,889 
無形資產875,311 873,575 
基於股票的薪酬50,910 47,011 
租賃負債7,422 8,991 
庫存25,169 32,012 
其他1,943 454 
估值免税額(109,176)(93,075)
遞延税項資產總額1,513,296 1,498,969 
合資企業基差(1,665)(1,164)
獲得性無形資產(1,250)(1,364)
遞延收入— (1,517)
ROU資產(6,808)(8,280)
財產、廠房和設備(54,498)(54,682)
遞延税項負債總額(64,221)(67,007)
遞延税項淨資產$1,449,075 $1,431,962 
提供估值免税額是為了根據對正面和負面證據的評估(包括對實現未來可扣除金額所需的未來應納税收入的估計)，將公司遞延税項資產的金額降至更有可能變現的金額。在每個階段結束時，公司將重新評估實現以下目標的能力
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目錄表
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合併財務報表附註-(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
它的遞延税收優惠。如果本公司極有可能無法實現遞延税項優惠，則可能需要針對全部或部分遞延税項資產設立估值扣除，這將導致計入税項支出。
2021年第四季度，該公司重新談判了一項許可協議，導致其荷蘭子公司的特許權使用費預測較低。經修訂的特許權使用費預測要求為預計不再可變現的淨營業虧損遞延税項資產設立估值津貼。由於公司預計國家研發信貸不會使用，2021年估值津貼也有所增加。
截至2021年12月31日，公司有以下淨營業虧損和税收抵免結轉，如果不加以利用，將到期如下：
類型金額年
聯邦淨營業虧損結轉$4,147  2030-2033
聯邦研發和孤兒藥物信貸結轉$592,710  2024-2041
國家淨營業虧損結轉$230,500  2023-2041
荷蘭淨營業虧損結轉$48,903 不定
不包括在上表中的是$137.3數以百萬計的州研究信貸結轉將無限期結轉。
由於IRC第382條和類似的州規定的所有權變更限制，該公司的淨營業虧損和信貸可能受到年度限制。年度限額可能導致淨營業虧損和税收抵免在使用前到期。被收購實體的税務屬性存在限制，然而，本公司認為這些限制不會對淨營業虧損或税收抵免的利用產生實質性影響。
對税務權益的財務報表確認取決於該權益經適用税務機關審計後更有可能是可持續的，而不是不可持續的。如果達到這一門檻，則以最終結算時實現的可能性大於50%的最大金額衡量和確認税收優惠。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度未確認税收優惠的期初和期末金額對賬如下：
十二月三十一日，
20212020
期初餘額$182,564 $168,748 
基於與本年度相關的納税狀況的增加
23,499 16,481 
(刪除)增加前幾年的納税狀況(786)(2,527)
訴訟時效失效(182)(138)
期末餘額$205,095 $182,564 
截至2021年12月31日的未確認税收優惠餘額中包括$196.7如果確認，將影響實際税率的100萬美元。公司對與未確認的所得税優惠相關的利息和罰款進行分類的政策是將此類項目計入所得税支出。截至2021年12月31日，應計利息和罰款總額並不顯著。該公司相信，在未來12個月內，其以前未確認的税收優惠將不會有任何實質性的減少。
該公司在美國、愛爾蘭和各種外國司法管轄區提交所得税申報單。美國和外國司法管轄區的訴訟時效從三至五年。不過，2014年及之前產生的結轉税種屬性，經税務機關審核後仍有可能進行調整。
美國所得税和外國預扣税沒有在財務報告金額超過外國子公司投資的納税基礎上確認，這些投資在期限上基本上是永久性的。這一超額總額約為#美元。16.3截至2021年12月31日，將有100萬美元用於無限期再投資；此類海外收益沒有規定遞延所得税。
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(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(16) 每股普通股淨收益(虧損)
可能發行的普通股包括行使已發行員工股票期權獎勵時可發行的股票、根據公司特別提款權計劃可發行的普通股、未歸屬的RSU、NQDC持有的公司普通股以及與公司可轉換債務相關的普通股或有發行。
下表為普通股(千股)基本收益和攤薄收益(虧損)的計算方法：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
分子：
淨收益(虧損)，基本$(64,080)$859,100 $(23,848)
新增：可轉換票據利息— 8,313 — 
攤薄後淨收益(虧損)$(64,080)$867,413 $(23,848)
分母：
加權平均已發行普通股，基本股182,852 180,804 179,039 
稀釋證券的影響：
購買普通股的期權— 1,543 — 
根據2027年發行的票據可發行的普通股— 2,874 — 
根據2024年發行的票據可發行的普通股— 3,970 — 
未歸屬的RSU— 1,938 — 
ESPP購買可能發行的普通股— 353 — 
NQDC持有的公司普通股— 196 — 
加權平均已發行普通股，稀釋後182,852 191,678 179,039 
基本每股普通股淨收益(虧損)$(0.35)$4.75 $(0.13)
稀釋後每股普通股淨收益(虧損)$(0.35)$4.53 $(0.13)
除了包括在上表中的股本工具外，下表還列出了普通股的潛在股票，由於它們是反稀釋的(以千為單位)，因此不包括在計算每股普通股的基本和稀釋收益(虧損)中：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
購買普通股的期權6,450 5,287 7,264 
根據2027年債券發行的普通股4,365 — — 
根據2024年債券發行的普通股3,970 — 3,970 
根據2020年債券發行的普通股— — 3,983 
未歸屬的RSU5,225 2,235 3,956 
ESPP購買可能發行的普通股594 314 587 
NQDC持有的公司普通股181 — 205 
潛在可發行股票總數20,785 7,836 19,965 
這個1.502020年10月15日到期的高級次級可轉換票據(2020年票據)以現金結算，金額約為$375.0百萬美元。由於本公司於2019年12月31日的收盤價不超過換股價格$，故稀釋後每股淨收益(虧損)不包括與2020年票據有關的上限贖回交易的潛在影響。94.152020年債券的每股收益。沒有與2024年債券或2027年債券相關的類似上限看漲交易。有關公司可轉換債務的信息，請參閲本合併財務報表附註10。

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合併財務報表附註-(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(17) 許可和協作協議
2019年10月，本公司與第三方簽訂了一項全球獨家許可協議，用於治療Sanfilippo綜合徵B型的研究用酶替代療法tralesinidase alfa(以前稱為BMN 250)。考慮到這一點，本公司收到了一筆預付款#美元。3.0百萬，少數15在被許可方中擁有%的股權，如果被許可方達到某些開發、監管和銷售里程碑，有權獲得轉氨酶Alfa淨銷售額的特許權使用費和里程碑付款。
該公司評估了第三方被許可方的設計和目的，並確定它是一個可變利益實體(VIE)，因為風險股權不足以支持被許可方的運營。本公司的結論是，它不是VIE的主要受益者，因為本公司沒有權力指導VIE的活動，而這些活動對其業績有最大的影響。本公司將少數股權投資按成本核算，減去減值(如果有的話)，並根據可觀察到的價格變化進行調整，因為它對持牌人的運營沒有重大影響。截至2021年12月31日，除了向被許可人提供特定的過渡服務外，該公司沒有參與VIE的運營。因此，該公司的虧損風險僅限於股權投資的價值#美元。12.6截至2021年12月31日，包括在公司綜合資產負債表上的其他資產中的100萬美元。
2017年7月，該公司與Sarepta Treeutics(Sarepta)簽署了一項許可協議，向Sarepta提供了ExONDYS 51和所有未來跳過外顯子產品的公司Duchenne肌營養不良症(DMD)專利權的全球獨家權利。根據許可協議，Sarepta向公司支付特許權使用費，並可能向公司支付第51、45、53號外顯子以及可能的其他跳過外顯子的產品的某些里程碑式的付款。在2021年第四季度，本公司和Sarepta修改了許可協議，其中包括使許可在未來的日期成為共同獨家的，並降低未來的特許權使用費。
2015年10月1日，本公司與戰神貿易公司(Merck Serono)訂立協議，根據該協議，本公司向Merck Serono收購Kuvan和Palynziq的所有全球權利(日本Kuvan除外)。此前，該公司在美國和加拿大擁有Kuvan的獨家經營權，在美國和日本擁有Palynziq的獨家經營權。根據A&R Kuvan協議，如果達到未來的銷售里程碑，公司有義務向Merck Serono支付最高不超過歐元的費用60.0百萬美元，以現金計算，估計價值為#美元。68.1以截至2021年12月31日的現行匯率計算，為100萬美元。根據Pegvaliase協議，該公司向默克Serono支付了歐元125.0當Palynziq開發里程碑實現時，該公司獲得了100萬美元的現金。
2012年10月，該公司向Catalyst Pharmtics Partners，Inc.(CATALYST)授予北美開發和營銷Firdapse的權利。Firdapse是該公司用於治療Lambert-Eaton肌無力綜合症的前商業產品。作為對Firdapse北美使用權的交換，從2019年第一季度開始，該公司將獲得7%至10佔Firdapse北美產品淨銷售額的%。2020年1月，該公司完成了將Firdapse的全球權利出售給第三方的交易。該公司保留從Catalyst收取特許權使用費的權利。有關Firdapse出售的更多信息，請參見這些合併財務報表的附註3。
2007年9月，該公司向Asubio Pharma Co.，Ltd(第一三共的子公司)授予Kuvan新藥申請中包含的數據和知識產權的獨家權利。該公司根據該產品在日本的淨銷售額收取特許權使用費。
該公司與其他各種實體進行研發合作。這些條款規定了公司對研發的贊助，還可能規定獨家承擔專利權使用費的知識產權許可或合作項下知識產權開發許可的第一次談判權。通常情況下，經書面通知後，任何一方均可終止這些協議。
(18) 承諾和或有事項
或有事件
本公司不時涉及其正常業務過程中出現的法律訴訟。通過訴訟或其他方式解決問題的過程本質上是不確定的，這些問題的不利解決可能會對公司、其經營業績、財務狀況或現金流產生不利影響。本公司的一般做法是在提供與法律事務有關的服務時支付律師費，並在損失可能和合理估計時應計責任。
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目錄表
生物馬林製藥公司。
合併財務報表附註-(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
或有付款
截至2021年12月31日，公司須支付被認為合理可行的或有付款$788.5百萬美元，包括$389.0與2021年第四季度從第三方獲得許可的早期開發計劃相關的百萬美元和225.0與2020年第二季度從第三方獲得許可的早期開發項目相關的100萬美元。
其他承諾
該公司利用大學和其他機構的專家和實驗室進行某些研發活動。這些金額在提供服務時計入研發費用。在正常業務過程中，公司作出各種公司採購承諾，主要是採購活性藥物成分、某些庫存相關項目以及某些第三方研發服務、生產服務和設施建設服務。截至2021年12月31日，此類承諾估計約為$133.3百萬美元，所有這些都是短期的。該公司還獲得了技術許可，要求其在未來銷售時支付特許權使用費，但須滿足一定的年度最低要求。
(19) 後續事件
2022年2月9日，該公司簽訂了一項協議，出售其從FDA收到的與美國批准Voxzogo有關的罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)。作為對PRV的交換，該公司將獲得#美元的一次性付款。110.0百萬美元。這筆交易仍需遵守慣常的成交條件，包括反壟斷審查。出售PRV的收益將在公司的綜合經營報表中確認為出售非金融資產的收益。
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