目錄表

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區20549

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表格10-K

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截至本財政年度止12月31日, 2021

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或

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關於從到的過渡期

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委託文件編號：001-36294

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UnQure N.V.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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這個荷蘭

(註冊成立或組織的司法管轄權)

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帕舒維韋格25,

1105 BP阿姆斯特丹、、荷蘭

(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)

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+31-20-240-6000

(註冊人的電話號碼，包括區號)

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒不是☐

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ⌧不是◻

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ☒

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用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐不是⌧

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截至2021年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$1,418.3百萬，基於截至2021年6月30日納斯達克全球精選市場報告的收盤價。

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截至2022年2月23日，註冊人擁有46,456,984普通股，面值0.05歐元，已發行。

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通過引用併入的文件如下：

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註冊人關於其2022年年度股東大會的最終委託書將不遲於2022年4月30日提交給美國證券交易委員會，並將與2022年股東年會相關的部分交付給股東，本文以引用的方式併入本年度報告的第三部分Form 10-K。

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目錄表

目錄

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關於前瞻性陳述的特別警示通知

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這份Form 10-K年度報告包含聯邦證券法定義的“前瞻性陳述”。前瞻性陳述基於我們目前對未來事件的預期，其中許多陳述可以使用諸如“相信”、“預期”、“預期”、“計劃”、“可能”、“將”、“項目”、“繼續”、“估計”、“潛在”、“機會”等術語來識別。這些前瞻性聲明包括但不限於與新冠肺炎冠狀病毒疫情有關的聲明、我們的合作和許可協議、我們對競爭優勢和我們製造設施能力的信念、 我們的現金通道、臨牀試驗的進展、我們的知識產權組合以及監管行動對我們監管提交時間表的影響，可以在本年度報告10-K表格的第I部分，第1項“業務”，第1部分，第1A項“風險因素”，第II部分，第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及其他章節中找到。

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前瞻性陳述僅是基於管理層當前觀點和假設的預測，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與預測或暗示的結果大不相同。據我們所知，可能對我們的業務、運營、行業、財務狀況或未來財務表現產生重大不利影響的最重要因素包括在第I部分第1A項“風險因素”中討論的因素，在第II部分第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及本10-K表格其他部分討論的因素，以及在我們不時提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件或出現此類前瞻性表述的文件中可能指出的其他因素。在做出投資決定之前，你應該仔細考慮這些信息。

您不應過分依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅反映了它們作出之日的情況。我們的實際結果或經驗可能與前瞻性陳述中預期的和歷史結果大不相同，這是因為本年度報告中以Form 10-K格式描述的風險和不確定性，包括在“第一部分，第1A項”中描述的風險和不確定性。“風險因素”，以及我們可能認為無關緊要或目前沒有預料到的其他因素。這些警示性聲明應與我們未來可能做出的任何書面或口頭前瞻性聲明一起考慮，或者可能向美國證券交易委員會提交或提供。我們沒有義務在以10-K表格形式提交本年度報告後公開發布對這些前瞻性陳述的任何修訂，以反映後來發生的事件或情況或反映意外事件的發生。可歸因於我們的所有前瞻性陳述都明確地受到這些警告性聲明的限制。

此外，關於我們的所有前瞻性陳述，我們要求1995年私人證券訴訟改革法中包含的前瞻性陳述的安全港的保護。

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彙總風險因素

以下是與投資我們普通股相關的主要風險摘要：

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第一部分

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除文意另有所指外，本報告中提及的“uniQure”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”以及類似名稱均指uniQure N.V.和我們的子公司。

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項目1.業務

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概述

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我們是基因治療領域的領先者，尋求為患有罕見和其他破壞性疾病的患者提供具有潛在療效的單一治療。我們正在推進創新基因療法的重點流水線，包括治療血友病B的候選產品，該產品將於2021年5月6日生效，我們根據CSL Behring協議(定義如下)授權CSL Behring治療亨廷頓病。我們相信，我們的技術平臺和製造能力為我們提供了獨特的競爭優勢，包括降低開發風險、成本和上市時間的潛力。我們在我們自己的設施中生產基於腺相關病毒(“AAV”)的基因療法，採用專有的、商業規模的、當前良好的製造規範(“cGMP”)兼容的製造工藝。我們相信，我們位於馬薩諸塞州列剋星敦的工廠是世界上最多功能的基因治療製造工廠之一。

關鍵事件

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收購Corlive Treateutics

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於2021年6月21日，我們訂立股份及購買協議(“SPA”)，收購私人持股的法國基因治療公司Corlive Treateutics SAS(“Corlive”)的全部已發行普通股(“Corlive交易”)。於2021年7月30日(“收購日期”)完成Corlive交易後，吾等以4490萬歐元(於收購日期為5330萬美元)收購Corlive已發行普通股的97.7%。根據SPA的合約要求，吾等於最低持股期屆滿後於2022年2月9日收購剩餘已發行普通股(“強制贖回股份”)。截至收購日，我們記錄了一筆與這些強制贖回股份相關的負債，金額為70萬歐元(90萬美元)。我們用手頭的現金為Corlive的交易提供了資金。

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自2019年11月成立以來，Corlieve從兩家法國研究機構獲得了某些專利的獨家許可，這兩家機構繼續與Corlieve和我們合作。Corlive還獲得了RegenxBioInc.(“Regenxbio”)的獨家許可，可以使用AAV9傳遞任何影響人類穀氨酸肌力受體海人酸型亞單位2(“GRIK 2”)基因序列表達的序列。Corlive和Regenxbio同時達成了一項與商定的聯合臨牀前研究和開發活動有關的合作計劃。在收購之日，Corlive及其瑞士子公司Corlive Treateutics AG僱用了7名員工。

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Corlive的基因治療計劃AMT-260採用微核糖核酸(MiRNA)沉默技術，靶向抑制顳葉癲癇(TLE)患者海馬區異常表達的紅藻氨酸受體。僅在美國和歐洲，TLE就影響了大約130萬人，其中約80萬患者無法通過目前批准的抗癲癇療法充分控制急性癲癇發作。難治性TLE患者的發病率增加，死亡率過高，生活質量較差。

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除了支付收購100%已發行普通股的款項外，Corlive的前股東和剩餘股東有資格在第一階段/第二階段實現開發里程碑時獲得最高3580萬歐元(截至2021年12月31日的4060萬美元)，在與第三階段開發相關的里程碑實現時獲得1.431億歐元(截至2021年12月31日的1.623億美元)，並獲得在美國和歐盟將AMT-260商業化的批准。我們可以選擇通過發行我們的普通股支付高達25%的此類里程碑付款。截至收購日，我們記錄了與這些或有對價付款相關的2020萬歐元(2400萬美元)負債。

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總代價6,580萬歐元(7,810萬美元)，包括收購日支付的現金、強制贖回股份付款及或有代價，已分配給與AMT-260正在進行的研發有關的可識別無形資產(“知識產權與開發無形資產”)。截至收購日，知識產權研發無形資產的公允價值確定為5360萬歐元(6360萬美元)。我們還確認了與這項知識產權研發無形資產有關的1,340萬歐元(1,590萬美元)遞延税項負債。收購淨資產之外的總對價為2390萬歐元(2840萬美元)，並分配給商譽。

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中超Behring商業化和許可協議

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於2020年6月24日(“簽署日期”)，uniQure N.V.的全資子公司uniQure Bioharma B.V.與CSL Behring LLC(“CSL Behring”)簽訂了一份商業化和許可協議(經修訂，“CSL Behring協議”)，根據該協議，CSL Behring獲得了我們針對血友病B患者的研究基因療法etranacogene dezparvovec(“產品”)的獨家全球權利。

該交易於2021年5月6日完全生效，也就是1976年哈特-斯科特-羅迪諾反壟斷改進法案(HSR Act)規定的等待期於2021年5月5日到期的第二天。

CSL Behring負責該產品的開發和商業化。我們同意完成對當前製造工藝的驗證，以及開發和驗證下一代製造工藝。如果我們按照商定的發展計劃和時間表完成這些活動，我們將有權獲得發展里程碑付款。CSL Behring負責該產品的全球監管提交和商業化要求。我們進行的某些臨牀開發和監管活動由CSL Behring報銷。

於簽署日期，吾等與CSL Behring亦訂立開發及商業供應協議，根據該協議，吾等將以與獨立銷售價格(“SSP”)相稱的協定價格向CSL Behring供應產品。我們將負責產品的供應，直到將這些能力轉移到CSL Behring或其指定的合同製造組織。

除根據CSL Behring協議外，對於任何基因治療產品、基因編輯產品或包含AAV載體的任何其他產品進行核苷酸轉移(包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA))以治療、預防或治癒血友病B，我們和CSL Behring均不得進行任何臨牀試驗，試驗從2020年6月24日開始，持續至該產品在美國首次商業銷售後的四年。自2020年6月24日起至產品在美國首次商業銷售後的七年內，我們和CSL Behring均不得將此類產品商業化。這種獨家承諾不會約束擁有或控制該產品的我們的收購人，只要遵循某些預防措施，以確保CSL Behring的機密信息和我們與該產品相關的專有技術不被正在開發或商業化該競爭產品的該收購人的人員使用或訪問。

除非按下文所述提前終止，否則CSL Behring協議將在各個國家的基礎上繼續，直到一個國家的特許權使用費期限屆滿。專利權使用費期限在一個國家/地區到期，以下列時間為準：(A)產品在該國家/地區的首次商業銷售後15年，(B)該產品在該國家/地區的監管排他性到期，(C)涵蓋該產品的特定許可專利在該國家/地區的所有有效權利主張到期。如果另一方的重大違約沒有在指定的治癒期限內得到糾正，我們或CSL Behring均可終止CSL Behring協議。此外，如果CSL Behring在任何一組主要國家/地區首次獲得產品的監管批准後，在一段較長的時間內未能將該產品商業化(除某些特定原因外)，並且該失敗在指定的治癒期限內未被治癒，則我們可以終止CSL Behring協議。為了方便起見，中超貝林也可能終止中超貝林協議。

CSL Behring協議擬進行的交易的有效性取決於根據美國、澳大利亞和英國反壟斷法完成的審查，而CSL Behring協議的某些條款直到吾等收到所有此類監管批准並在高鐵法案下的等待期於2021年5月5日到期後才生效。

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在中超貝林協議完成後，我們記錄了4.624億美元的許可收入，其中包括4.5億美元的預付現金。在完成交易後，我們根據合同欠我們的許可方從CSL Behring收到的預付款1550萬美元。

我們有資格獲得超過3億美元的監管、開發和首次商業銷售里程碑，13億美元的額外商業里程碑，以及最高可達合作產品淨銷售額20%的兩位數分級版税。截至2021年12月31日，在向美國食品和藥物管理局(FDA)提交生物許可證申請(BLA)和向歐洲藥品管理局(EMA)提交營銷准入授權(MAA)後，我們預計將在2022年上半年提交生物許可證申請(BLA)和營銷准入授權(MAA)後，我們預計將根據CSL Behring協議收到里程碑式的付款，應計收入為5500萬美元。

血友病B計劃--Etranacogene dezparvovec(AMT-061)

Etranacogene dezparvovec是我們的主要基因治療候選藥物，其中包括一種AAV血清5型(AAV-5)載體，該載體整合了功能性人類凝血因子IX(FIX)PADUA變體。我們目前正在代表CSL Behring對54名患有嚴重和中重度血友病B的患者進行關鍵的第三階段研究(“HOPE-B研究”)。我們預計，BLA將在2022年上半年提交給FDA，MAA將提交給EMA。

FDA已經同意etranacogene dezparvovec將屬於AMT-060(我們的第一代血友病B基因療法)的現有突破療法名稱和IND，EMA還同意etranacogene dezparvovec將屬於Prime名稱。

2021年12月9日，我們宣佈，在HOPE-B研究中，與基線因子IX(“FIX”)預防性治療相比，在服藥18個月後，我們實現了預先指定的主要終點--年出血率(“ABR”)非劣勢。在HOPE-B研究中，穩定的FIX表達後所有出血的ABR值為1.51%，而引入期至少6個月的ABR值為4.19%，在HOPE-B研究中實現了主要的非劣勢終點和次要的優勢終點(p=0.0002)。研究人員判定的FIX治療出血的ABR為0.83，而引入的ABR為3.65(p

亨廷頓病計劃(AMT-130)

AMT-130是我們治療亨廷頓病的新型基因治療候選藥物。AMT-130利用我們專有的基因沉默miQURE平臺，並整合了攜帶miRNA的AAV載體，該miRNA專門設計用於沉默Huntingtin基因和潛在的劇毒外顯子1蛋白片段。我們目前正在美國進行AMT-130的I/II期臨牀試驗，在歐盟進行Ib/II期研究。總而言之，這些研究旨在建立AMT-130的安全性、概念證明和最佳劑量，以推進第三階段開發或進入驗證性研究，如果加速登記路徑可行的話。AMT-130已經獲得了FDA的孤兒藥物和快速通道稱號以及EMA的孤兒藥物產品稱號。

2021年4月5日，我們宣佈完成了AMT-130美國I/II期研究的低劑量隊列研究。低劑量隊列包括10名患者，其中6名患者接受了AMT-130治療，4名患者接受了模擬(Sham)手術。美國的I/II期臨牀試驗是一項AMT-130的隨機、對照、雙盲、劑量遞增研究。

2021年6月13日，我們宣佈了美國I/II期研究的高劑量隊列中的前兩名患者。大劑量隊列計劃包括16名患者，其中10名患者將接受AMT-130治療，6名患者將接受Sham手術。在啟動高劑量隊列的患者登記之前，試驗的獨立數據安全監測委員會(“DSMB”)召開了一次會議，審查了完全納入第一個隊列的10名患者的安全數據。

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2021年12月16日，我們宣佈對美國I/II期研究低劑量隊列中的前4名患者進行了為期12個月的初步觀察。四名登記的患者中有兩名接受了AMT-130，另有兩名患者接受了假手術作為對照。在接受治療的患者中，AMT-130總體耐受性良好，沒有與AMT-130相關的嚴重不良反應。神經絲輕鏈(“NFL”)是腦損傷的生物標誌物，在手術後立即如預期增加，並在接受治療的患者中恢復到基線。在兩名未經治療的對照組患者中，NFL保持相對穩定。結構磁共振成像在一年的隨訪中，無論是治療組還是對照組患者，都沒有發現任何有臨牀意義的安全發現。對四名患者腦脊液中總HTT蛋白和突變HTT蛋白的測量具有很高的變異性和不確定性。截至2021年12月31日，迄今已有19名患者參加了臨牀試驗，其中包括16名高劑量隊列中的9名患者。

同樣在2021年12月16日，我們宣佈啟動歐盟AMT-130的15名患者的開放式標籤Ib/II階段研究的患者篩查，以及我們計劃在正在進行的美國I/II階段臨牀試驗中啟動第三個隊列。第三個隊列將包括另外18名接受更高劑量的隨機患者，他們將探索使用替代立體定向導航系統來簡化AMT-130輸液導管的放置。

融資

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截至2020年12月31日，根據我們與Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)之間的第二次修訂和重新簽署的貸款和擔保協議(“2018修訂貸款”)，一筆3,500萬美元的定期貸款尚未償還。

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2021年1月29日，我們和大力神修訂了2018年修訂後的設施(以下簡稱2021年修訂後的設施)。根據《2021年修訂貸款安排》，Hercules同意追加1.00億美元的貸款(“B檔”)，將定期貸款貸款的本金總額從3,500萬美元增加到最多1.35億美元。於2021年1月29日，我們提取了B期貸款中的3,500萬美元，B期貸款的利息為(I)8.25%或(Ii)8.25%加最優惠利率減去3.25%中較大者的年利率。B部分項下的本金餘額7000萬美元和所有應計但未支付的預付款利息應於2023年6月1日到期。根據還款日期的不同，2021年修訂貸款貸款的後端費用從1.65%到6.85%不等。除了B部分外，2021年修訂後的貸款還將之前提供資金的3,500萬美元定期貸款(“A部分”)的只付息期限從2022年1月1日延長至2023年6月1日。

2021年12月15日，我們和大力神修訂並重述了2021年修訂後的設施(“2021年重新修訂的設施”)。根據《2021年修訂貸款機制》，2021年修訂貸款機制的A期和B期未清餘額總額為7,000萬美元，合併為一期，承付款總額為1,000萬美元。我們額外提取了3,000萬美元，導致截至2021年12月31日的未償還本金總額為1,000萬美元。2021年重複貸款安排將貸款到期日從2023年6月1日延長至2025年12月1日。如果在2024年6月30日之前，(A)AMT-061的BLA獲得FDA批准或(B)AMT-130進入關鍵試驗，則僅限利息的期限從2023年1月1日延長至2024年12月1日或2025年12月1日。利率是可調整的，是(I)7.95%和(Ii)7.95%加上最優惠利率減去3.25%的年利率中的較大者。根據2021年重複貸款安排，我們欠未償債務的4.85%的後端費。我們被要求在純利息期限結束和到期日之間按月等額分期付款償還本金和利息。我們仍欠與2021年修訂後的設施相關的250萬美元的後端費，該費用將於2023年6月1日到期。

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於2021年3月1日，吾等與SVB Leerink LLC(“SVB Leerink”)就一項場內(“ATM”)發售計劃訂立銷售協議，根據該協議，吾等可不時全權酌情透過SVB Leerink代理髮售我們的普通股，總髮行價最高可達2億美元。我們向SVB Leerink支付相當於根據銷售協議作為銷售代理通過SVB Leerink出售的所有普通股的銷售價格毛收入的3%的佣金。

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2021年3月和4月，我們以每股33.52美元的加權平均價發行了921,730股普通股，扣除承銷折扣和發行費用後，淨收益為2960萬美元。

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設施

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2021年2月，我們開始擴建阿姆斯特丹工廠，以建設更多的實驗室，以支持我們研發活動的擴大，以及建設一個能夠生產500升cGMP材料的淨化室。淨化室和其他實驗室的建造和驗證工作已於2021年12月完成。2021年5月，我們簽訂了一項轉租協議，在阿姆斯特丹的辦公場所額外出租約1,080平方米的辦公空間，以容納更多的全職員工。租約將於2028年10月到期，幷包括在2023年10月31日解除租約的選擇權。

2021年12月，我們在美國馬薩諸塞州列剋星敦簽訂了一份約13,501平方英尺的新設施租約。租約預計於2022年下半年開始，租期為七年，自租金開始日期起計，不可取消。租約可續期一次，期限為五年。

2022年2月，我們還在美國馬薩諸塞州列剋星敦簽訂了一份約12,716平方英尺的新設施租約。租賃預計將於2022年下半年開始，租期為7年零4個月，不可取消。租約可續期一次，期限為五年。

組織

2021年5月17日，皮埃爾·卡洛茲被任命為首席運營官。Caloz先生負責所有制造業務、全球CMC開發和創新、供應鏈和設施。

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2021年6月15日，克里斯蒂安·克萊姆特被任命為首席財務官。Klemt先生在2017年8月至2021年6月期間擔任我們的首席會計官，他將繼續擔任我們阿姆斯特丹工廠的總經理。馬修·卡普斯塔自2016年12月以來一直擔任我們的首席執行官，並於2015年1月至2021年6月擔任我們的首席財務官，他將繼續擔任我們的首席執行官。在過渡到首席財務官期間，Klemt先生還將擔任我們的首席財務官。

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2021年6月16日，我們的股東投票通過重新任命David·米克先生和Paula Soteropoulos女士為董事會非執行董事。米克先生已被任命為董事會主席。菲利普·阿斯特利-斯帕克先生沒有競選連任，於2021年6月16日從董事會退休。

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2021年10月21日，我們召開了股東特別大會，Rachelle Jacques被任命為董事會成員。雅克女士還將擔任董事會審計委員會的成員，自2021年10月21日起生效。

知識產權

2021年5月11日，輝瑞公司向美國專利商標局提交了三份請願書，要求對美國9,982,248號專利(“248號專利”)和10,465,180號(“180號專利”，與‘248號專利一起稱為“專利”)進行跨部門審查。這些請願書共同尋求宣佈專利的所有權利要求無效。2021年8月，我們提交了回覆，要求美國專利商標局拒絕提起知識產權訴訟。2021年11月17日，PTAB就所有三個知識產權訴訟程序發佈了授予機構的決定。我們對請願書的回覆目前定於2022年3月3日提交。

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我們的使命和戰略

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我們的使命是提供治癒的、一次性給藥的基因組藥物，改變患者的生活。我們的目標是建立一家行業領先的、完全整合的全球公司，利用其技術和專有製造平臺，向有嚴重未得到滿足的醫療需求的患者提供這些藥物。

我們實現這一使命的戰略是：

與我們的合作伙伴合作，實現監管批准和etranacogene dezparvovec(AMT-061)的商業推出。Etranacogene dezparvovec是一種一次性使用的基因療法，它結合了AAV5的潛在優勢和增強的Padua-fix轉基因，可以為幾乎所有血友病B患者提供臨牀和耐受性好處。2020年6月，我們與CSL Behring簽訂了一項商業化和許可協議，根據該協議，CSL Behring獲得了etranacogene dezparvovec的獨家全球權利。我們負責製造四元乙烷，CSL Behring負責該產品的開發和商業化。2021年9月，我們完成了HOPE-B期III期樞紐研究中最後一位患者為期78周的隨訪，共納入54名患者。

推進AMT-130的研製， 一種治療亨廷頓病的潛在的一次性基因治療方法。AMT-130是第一個進入亨廷頓病臨牀開發的基於AAV的基因療法。它由攜帶專門為沉默Huntingtin基因而定製的人造微型RNA的AAV5載體組成，並利用我們專有的miQURE™沉默技術。AMT-130的治療目標是抑制突變蛋白(MHTT)的產生。AMT-130在美國和歐洲進行的兩項臨牀試驗的患者招募工作正在進行中。

建立針對罕見的肝源性和中樞神經系統(“CNS”)疾病的基因治療項目管道。除了我們治療亨廷頓病的主要臨牀計劃和我們現在與CSL Behring合作的血友病B的後期計劃外，我們還在臨牀前開發的不同階段推出了其他基於AAV的基因治療計劃，專注於更大的市場機會，並建立在經過驗證的靶點和技術的基礎上。我們正在利用新的載體、啟動子和製造能力，開發有潛力成為最好或一流的基因療法，主要專注於罕見的單基因肝臟導向和中樞神經系統疾病以及心血管和肌肉疾病。

保持我們在商業規模AAV製造方面的領先地位。我們已經在我們位於馬薩諸塞州列剋星敦的最先進的工廠中建立了基於AAV的基因療法的商業規模cGMP製造能力，並開始在荷蘭阿姆斯特丹的工廠建設第二個cGMP製造工廠，該工廠將補充我們在列剋星敦的工作。我們尋求建立更大規模和高成本效益的能力來解決更普遍的疾病，我們相信我們平臺的模塊化為我們提供了獨特的優勢，包括降低開發風險和加快上市時間的潛力。

利用基於AAV5的基因療法良好的免疫原性特徵開發多種產品。我們在基於AAV5的基因治療方面積累了豐富的經驗，包括在多種肝臟和中樞神經系統疾病的五項臨牀試驗中。在這些臨牀試驗中，接受以AAV5為基礎的基因治療的患者沒有一例對AAV5衣殼或與T細胞激活相關的併發症產生確認的免疫應答。此外，AAV5衣殼對先前存在的中和抗體(NAB)親和力較低，這可能使所有或幾乎所有患者都有資格接受基於AAV5的基因療法。我們現在正在開發智能AAV衣殼，它結合了AAV5和抗體導向遞送的優點，可以移動貨物穿過血腦屏障，並改善中樞神經系統細胞的轉導。

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投資於下一代技術，目標是增強安全性、改善療效，並擴大基因療法對患者的適用性。我們正在開發專利技術，這些技術有可能增強我們候選產品的安全性和有效性，並將我們的基因療法的適用性擴大到更廣泛的疾病和患者。這些技術包括(I)我們一次性的基因沉默平臺miQURE，(Ii)用於同時沉默疾病基因並用健康基因替代的goQURE，(Iii)AbQURE，利用AAV5的力量，將治療性抗體從肝臟或從大腦細胞系統地輸送到中樞神經系統，(Iv)QUREDose，通過中和抗體和重複給藥技術給藥，以及其他量身定製的載體、啟動子和新型轉基因。這些技術是由我們在荷蘭阿姆斯特丹的經驗豐富的研究團隊內部開發的，也是通過與第三方合作開發的。

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繼續擴大我們的知識產權組合。我們已經建立了我們認為是領先的知識產權組合，涵蓋了我們的技術和計劃的各個方面，包括(I)我們基因治療構建的元素，如AAV載體、啟動子和轉基因；(Ii)創新的交付技術，如AAV基因治療的重新管理；以及(Iii)覆蓋我們上下游能力關鍵組件的專有製造工藝。我們預計將繼續擴大我們的知識產權組合，積極為我們的技術平臺和候選產品的有前途的方面尋求專利保護。

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我們的候選產品

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以下是我們主要開發計劃的摘要：

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肝病

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血友病B(四元系dezparvovec)

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血友病B病及市場背景

血友病B是一種嚴重且罕見的男性遺傳性疾病，其特徵是凝血不足。這種情況可能會導致意外創傷或醫療幹預後反覆發生、有時危及生命的外部和內部出血。嚴重血友病的特徵是反覆發作自發性關節出血，導致關節長期受損，導致關節病致殘。如果發生在大腦中，出血可能是致命的。凝血功能缺陷是由於缺乏功能性人類凝血因子IX(“hFIX”)。目前對血友病B的治療包括預防性或按需蛋白質替代療法，在這種療法中，需要每週靜脈注射一至三次血漿衍生或重組hFIX以防止出血，並在發生出血時每天輸注一次。血友病B約發生在30,000名活男嬰中的1名。

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CSL Behring協作

2020年6月24日，我們簽署了CSL Behring協議，根據該協議，CSL Behring獲得了etranacogene dezparvovec的全球獨家權利。這筆交易於2021年5月6日全面生效，也就是高鐵法案規定的等待期於2021年5月5日到期的第二天。

CSL Behring負責該產品的開發和商業化。我們同意完成當前製造工藝的驗證以及開發，如果CSL Behring提出要求，還將完成下一代製造工藝的驗證。如果我們按照商定的發展計劃和時間表完成這些活動，我們將有權獲得發展里程碑付款。CSL Behring負責該產品的全球監管提交和商業化要求。我們進行的某些臨牀開發和監管活動由CSL Behring報銷。

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在簽署日期，吾等與CSL Behring還簽訂了一項開發和商業供應協議，根據該協議，吾等將以與SSP相稱的協定價格向CSL Behring供應產品。我們將負責產品的供應，直到將這些能力轉移到CSL Behring或其指定的合同製造組織。

乙型血友病用地扎泊韋四氮卓酮的研製

我們相信，我們基本上已經完成了etranacogene dezparvovec的開發，這是一種針對血友病B患者的基因療法，旨在恢復FIX活性，FIX是一種凝血必不可少的蛋白質。Etranacogene dezparvovec包括一個AAV5載體，該載體含有FIX-PADUA變體(“FIX-PADUA”)。

依特拉康地扎洛韋的用法是通過靜脈(“IV”)輸注，不經免疫抑制治療，在單次治療過程中通過外周靜脈注射大約30分鐘。

我們對etranacogene dezparvovec的目標是開發一種具有以下特徵的基因療法：

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基於AAV5的基因治療已經被用於許多臨牀試驗，包括我們在血友病B和其他疾病患者中進行的五項臨牀試驗。在我們基於AAV5的基因療法的臨牀試驗中，沒有患者經歷過任何確認的細胞毒性T細胞介導的衣殼免疫反應。一項獨立的臨牀試驗表明，與其他AAV載體相比，AAV5具有最低的預先存在的中和抗體流行率。我們的臨牀、臨牀前和非臨牀研究的數據表明，所有或幾乎所有患者都有資格接受etranacogene dezparvovec的治療。

2018年6月，我們啟動了etranacogene dezparvovec的第三階段HOPE-B關鍵試驗。這項試驗是一項多國、多中心、開放標籤、單臂研究，旨在評估依託阿昔洛韋的安全性和有效性。

2020年3月，我們完成了HOPE-B試驗中54名患者的劑量。根據臨牀試驗方案，目標患者數量為50人。成人血友病B患者被歸類為嚴重或中度嚴重，他們在服藥前六個月的觀察期內被登記，在此期間，他們繼續使用他們目前的護理標準來建立基線控制。在六個月的引導期之後，患者接受了一次etranacogene dezparvovec的靜脈注射。參加HOPE-B試驗的患者接受了預先存在的AAV5中和抗體的檢測，但並未根據他們的滴度將其排除在試驗之外。在2021年6月4日與FDA舉行的血乳酸前提交會議之後，主要終點被設定為ABR中的非劣勢分析-服藥18個月後，與關鍵的III期HOPE-B基因治療試驗中的基線FIX預防治療相比(達到穩定狀態後約52周)。2021年9月，我們完成了最後一位患者為期18個月的隨訪，共納入54名患者。

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2021年12月9日，我們宣佈在HOPE-B研究中，與基線FIX預防治療相比，在服藥18個月後，ABR實現了預先指定的主要終點非劣勢。在HOPE-B研究中，穩定的FIX表達後所有出血的ABR值為1.51%，而引入期至少6個月的ABR值為4.19%，在HOPE-B研究中實現了主要的非劣勢終點和次要的優勢終點(p=0.0002)。研究人員判定的FIX治療出血的ABR為0.83，而引入的ABR為3.65(p

我們預計BLA將在2022年上半年提交給FDA，MAA將提交給EMA。

2018年9月，我們完成了etranacogene dezparvovec的IIb階段劑量確認研究。第二階段研究是在美國進行的一項開放標籤、單劑量、單臂、多中心的試驗。該研究的目的是評估etranacogene dezparvovec的安全性和耐受性，並根據給藥後6周的FIX活性確定劑量。在這項研究中，三名嚴重血友病患者接受了2x10的單次靜脈輸液。¹³每公斤基因組拷貝數(“GC/kg”)。對患者進行了評估，以確定是否存在AAV5的中和抗體，但並未在此基礎上將其排除在試驗之外。我們已經對患者進行了兩年多的跟蹤調查，以評估FIX的活性、出血率和FIX替代療法的使用情況，並將對這三名患者進行總計五年的監測，以評估etranacogene dezparvovec的安全性。

2018年12月，該研究的數據監測委員會評估了IIb期研究的初步數據，並確認了2x10的劑量¹³第三階段關鍵試驗的GC/kg。

在2019年2月、5月、7月和12月，以及2020年12月，我們公佈了etranacogene dezparvovec的IIb階段劑量確認研究的最新數據。我們在2020年12月公佈的etranacogene dezparvovec IIb期研究的最新數據顯示，在一次性服用etranacogene dezparvovec後，所有三名患者的固定水平都有所增加和持續。服藥兩年後，平均FIX活性為正常水平的44.2%，超過了通常被認為足以顯著降低出血事件風險的閾值FIX水平。第一組患者固定活動度為正常的44.7%，第二組為正常組的51.6%，第三組為正常組的36.3%。第二和第三名患者之前篩查失敗，由於先前存在針對不同AAV載體的中和抗體，因此被排除在另一項基因治療研究之外。在服藥兩年後，三名參與者中的兩名仍然沒有出血和使用固定替代療法。據報道，一名參與者發生了一次出血，他總共使用了兩次固定輸液(不包括手術)。所有患者在接受etranacogene去扎洛韋克治療後的兩年內一直沒有接受預防。

FDA已經同意etranacogene dezparvovec將屬於AMT-060(我們的第一代血友病B基因療法)的現有突破療法名稱和IND，EMA還同意etranacogene dezparvovec將屬於Prime名稱。

第四紀去扎巴沃維茨的知識產權

2017年，我們從意大利帕多瓦大學血友病專家保羅·西米奧尼教授(以下簡稱西米奧尼博士)那裏獲得了知識產權。該知識產權包括美國專利號9,249,405(“405專利”)。405號專利受制於跨部門審查(“知識產權”)美國專利商標局專利審判和上訴委員會(“PTAB”)的訴訟程序。最終，被質疑的405專利權利要求被撤回，但沒有改變的權利要求仍然有效。因此，‘405專利涵蓋了FIX-PADUA多肽(蛋白質)的組合物、其治療用途以及編碼FIX-PADUA的核酸序列。FIX Padua變異體是一種在R338位攜帶亮氨酸的FIX蛋白，通常被稱為“FIX-Padua”或“Padua突變體”。

2018年5月29日，美國專利商標局授予我們第二項專利，美國專利號9982,248，其中涵蓋了使用基於AAV的基因療法和編碼高活性FIX Padua變體的核酸治療凝血疾病(出血性疾病)的方法，包括血友病B。

2019年11月5日，美國專利商標局授予我們第三項專利，美國專利號10,465,180，涵蓋任何包含編碼Fix-Padua蛋白質的核酸的AAV，以及啟動子序列、轉錄終止和控制元件。權利要求還包括與FIX-R338L具有至少70%序列同源性的FIX-Padua變體。

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除美國專利外，加拿大知識產權局於2018年2月20日授予專利號2,737,094，其中包括用於基因治療的FIX-Padua核酸和用於FIX替代療法的FIX-Padua多肽。

在歐洲，針對固定多肽蛋白質的歐洲專利2337849在與歐洲專利局(“EPO”)的反對訴訟中被撤回。此外，EP 3252157，一項被駁回的歐洲分區專利申請被撤回。我們仍在尋求2019年5月14日提交的歐洲分區專利申請。在美國和歐洲，我們仍有未決的分區申請處於起訴階段。

2021年5月11日，輝瑞公司向USPTO提交了三份請願書，尋求跨部門審查美國專利號9,982,248(“248專利”)和10,465,180(“180專利”，與‘248專利一起稱為“專利”)。這些請願書共同尋求宣佈專利的所有權利要求無效。2021年8月，我們提交了回覆，要求美國專利商標局拒絕提起知識產權訴訟。2021年11月17日，PTAB就所有三個知識產權訴訟程序發佈了授予機構的決定。我們對請願書的回覆目前定於2022年3月3日提交。

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法布里病計劃(AMT-191)

法布里病與市場背景

Fabry病是一種進行性、遺傳性、多系統的溶酶體貯積性疾病，以特定的神經、皮膚、腎臟、心血管、耳蝸前庭和腦血管表現為特徵。法布里病是由一種編碼一種名為α-半乳糖苷酶A的蛋白質的基因缺陷引起的。Gla蛋白是分解Gb3和lyso-Globotriaosylsphingosine(“lyso-Gb3”)所必需的酶。在患有Fabry病的患者中，Gb3和lyso-Gb3積聚在全身的各種細胞中，導致疾病的進行性臨牀症狀和體徵。目前的治療方案包括兩週一次的靜脈酶替代療法，對晚期腎臟或心臟病患者通常沒有治療益處。研究還表明，大多數男性患者會產生抗體，抑制GLA蛋白，幹擾治療效果。

法布里病有兩種主要的疾病表型：1型“經典型”和2型“晚髮型”亞型。兩者都會導致腎功能衰竭和/或心臟病，以及過早死亡。1型男性很少或根本沒有功能性的a-GalA酶活性(

我們研製的治療法布里病的AMT-191

2020年9月，我們選擇了治療Fabry病的主要候選基因(AMT-191)，進入了研究性新藥使能研究(“IND使能研究”)。領先的候選方案是一種包含GLA轉基因的一次性AAV5基因療法。在比較多個候選產品的臨牀前研究中，包括含有改良的α-N-乙酰半乳糖胺酶轉基因(ModNAGA)的構建體，AMT-191表現出最強勁和持續的GLA活性增加。

2021年10月，我們在歐洲基因和細胞治療學會(ESGCT)上公佈了AMT-191的臨牀前數據，證實了Fabry小鼠模型的有效性和交叉校正，肝臟、腎臟、心臟和大腦中的伽馬亞麻酸增加，並進行了標準化。主要靶器官中溶酶糖三糖神經酰胺-3水平。

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中樞神經系統疾病

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亨廷頓病

亨廷頓病與市場背景

亨廷頓氏病是一種嚴重的遺傳性神經退行性疾病，導致肌肉協調能力喪失、行為異常和認知能力下降，通常會導致12至15年的身體和精神完全惡化。發病後中位生存期15~18年(5~>25年)。亨廷頓病是由編碼亨廷頓蛋白的單一基因的遺傳缺陷引起的。亨廷頓病在普通人羣中的患病率為每10萬人中有3至7人，男性和女性相似，因此被認為是一種罕見的疾病。儘管有能力在亨廷頓病發病前幾十年識別出亨廷頓病突變攜帶者，但目前還沒有可用的治療方法來延緩疾病的發病或進展。雖然一些對症治療是可用的，但它們只是暫時有效的，儘管有顯著的副作用。

我們研製的治療亨廷頓病的AMT-130

AMT-130是我們治療亨廷頓病的新型基因治療候選藥物。AMT-130利用我們專有的基因沉默miQURE平臺，並整合了攜帶miRNA的AAV載體，該miRNA專門設計用於沉默Huntingtin基因和潛在的劇毒外顯子1蛋白片段。我們目前正在美國進行AMT-130的I/II期臨牀試驗，在歐盟進行Ib/II期研究。總而言之，這些研究旨在建立AMT-130的安全性、概念證明和最佳劑量，以推進第三階段開發或進入驗證性研究，如果加速登記路徑可行的話。AMT-130已經獲得了FDA的孤兒藥物和快速通道稱號以及EMA的孤兒藥物產品稱號。

我們對AMT-130的目標是開發一種具有以下特徵的基因療法：

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2019年1月，我們的IND申請AMT-130獲得了FDA的批准。

2019年2月，我們在第14次會議上公佈了新的臨牀前數據^這是一年一度的CHDI亨廷頓病治療會議展示了AMT-130在恢復亨廷頓病受損腦細胞功能方面的治療潛力。在該研究中，AMT-130總體上耐受性良好，導致突變的亨廷頓蛋白持續減少。

2021年4月5日，我們宣佈完成了AMT-130美國I/II期研究的低劑量隊列研究。低劑量隊列包括10名患者，其中6名患者接受了AMT-130治療，4名患者接受了假手術。美國的I/II期臨牀試驗是一項AMT-130的隨機、對照、雙盲、劑量遞增研究。

2021年6月13日，我們宣佈了美國I/II期研究的高劑量隊列中的前兩名患者。大劑量隊列計劃包括16名患者，其中10名患者將接受AMT-130治療，6名患者將接受Sham手術。在啟動高劑量隊列的患者登記之前，試驗的獨立的DSMB召開了一次會議，審查了完全納入的第一個隊列10名患者的安全數據。

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2021年12月16日，我們宣佈對美國I/II期研究低劑量隊列中的前4名患者進行了為期12個月的初步觀察。四名登記的患者中有兩名接受了AMT-130，另有兩名患者接受了假手術作為對照。在接受治療的患者中，AMT-130總體耐受性良好，沒有與AMT-130相關的嚴重不良反應。NFL是腦損傷的生物標誌物，在手術後立即如預期般增加，並在接受治療的患者中恢復到基線水平。在兩名未經治療的對照組患者中，NFL保持相對穩定。結構磁共振成像在一年的隨訪中，無論是治療組還是對照組患者，都沒有發現任何有臨牀意義的安全發現。對四名患者腦脊液中總HTT蛋白和突變HTT蛋白的測量具有很高的變異性和不確定性。截至2021年12月31日，迄今已有19名患者參加了臨牀試驗，其中包括16名高劑量隊列中的9名患者。

同樣在2021年12月16日，我們宣佈啟動歐盟AMT-130的15名患者的開放式標籤Ib/II階段研究的患者篩查，以及我們計劃在正在進行的美國I/II階段臨牀試驗中啟動第三個隊列。第三個隊列將包括另外18名接受更高劑量的隨機患者，他們將探索使用替代立體定向導航系統來簡化AMT-130輸液導管的放置。

顳葉癲癇計劃(AMT-260)

顳葉癲癇疾病及市場背景

僅在美國和歐洲，TLE就影響了大約130萬人，其中約80萬患者無法通過目前批准的抗癲癇療法充分控制急性癲癇發作。難治性TLE患者的發病率增加，死亡率過高，生活質量較差。

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我們研製的AMT-260治療顳葉癲癇

AMT-260是基於2020年從兩家法國研究機構獲得的某些專利的獨家許可而開發的，這兩家機構繼續與我們合作。

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AMT-260是一種使用AAV9載體的基因療法。使用AAV9傳遞任何影響人類GRIK 2基因序列表達的序列已獲得Regenxbio的獨家許可。Regenxbio提供合同約定的研究和開發服務，直至將製造活動轉移給指定的合同製造商。

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AMT-260，採用miRNA沉默技術，靶向抑制TLE患者海馬區異常表達的海人藻酸受體。

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2021年10月，我們在ESGCT上公佈了AMT-260的臨牀前數據。AMT-260降低血管內皮細胞生長因子的表達皮質神經元中的GluK2減少癲癇臨牀前模型中的癲癇樣活動和多動，並阻斷TLE患者器官型腦片中的癲癇樣放電.

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帕金森病(AMT-210)

AMT-210是我們治療帕金森病的臨牀前候選產品，目標是將α-突觸核蛋白作為帕金森病的潛在治療方法。

帕金森氏病是一種進行性神經退行性疾病，會導致運動退化和衰弱的非運動症狀。它是僅次於阿爾茨海默病的第二種最常見的神經退行性疾病，目前還沒有治療疾病的方法可用。

帕金森氏症被認為是由於有毒的α-突觸核蛋白聚集體的存在而引起的，影響了多巴胺能迴路。AMT-210是一種一次性的腦靶向AAV基因療法，採用了uniQure的miQURE基因沉默技術。它被設計用來阻止家族性和散發性帕金森病患者錯誤摺疊的α-突觸核蛋白和隨後的纖維形成。

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阿爾茨海默病(AMT-240)

AMT-240是我們治療常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病的臨牀前候選產品。阿爾茨海默病是最常見的神經退行性疾病，會導致痴呆症，並隨後逐漸喪失隨着疾病進展而發揮功能的能力。載脂蛋白E(APOE)被認為是阿爾茨海默病發病機制中的一個重要因素。APOE由3種結構和功能不同的主要異構體組成。APOE4亞型被認為是患阿爾茨海默氏症的最大風險因素。與APOE4的毒性特性不同，臨牀案例研究表明，其他APOE變體具有潛在的保護作用。

AMT-240是一種一次性基因療法，使用uniQure的miQURE基因沉默技術來沉默有毒的APOE變體，並結合過表達保護性APOE變體來治療常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病患者。

肌萎縮側索硬化症(AMT-160)

AMT-161是我們的臨牀前候選產品，利用我們的miQURE基因沉默技術靶向有毒的C9ORF72作為治療肌萎縮側索硬化症(ALS)的潛在藥物。

肌萎縮側索硬化症是由上下運動神經元的退化引起的，導致肌肉無力和萎縮。這種運動神經元的快速進行性喪失通常開始於中年，疾病表現的中位生存期不超過兩到四年。

導致肌萎縮側索硬化症最常見的遺傳缺陷是C9ORF72基因中G4C2六核苷酸重複序列的擴張，它具有毒性，導致脊髓運動神經元開始退化。AMT-161是一種一次性的鞘內給藥AAV基因療法，使用miQURE沉默技術靶向重複擴增的C9ORF72，以降低有毒RNA聚集體，防止二肽蛋白形成。

脊髓小腦性共濟失調，3型(AMT-150)

在對我們的候選產品進行了全面審查後，我們於2021年12月決定取消AMT-150的臨牀前開發，將資源和重點轉移到我們的其他研究計劃上。

BMS合作研究項目

我們與百時美施貴寶(“百時美施貴寶”)於2015年5月簽訂了合作和許可協議(“百時美施貴寶CLA”)。BMS CLA pBMS獨家使用我們的基因治療技術平臺，主要針對心血管疾病的四個目標。

新技術開發

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我們正在尋求開發下一代技術，目標是進一步提高基於AAV的基因療法的潛力，以治療患有衰弱疾病的患者。

我們專注於以AAV為基礎的基因治療的每個關鍵組成部分的創新技術，包括：(I)衣殼，即包裹靶DNA的外部病毒蛋白外殼；(Ii)啟動子，或驅動轉基因表達的DNA序列；以及(Iii)轉基因，或治療性基因。

我們致力於設計和篩選具有以下潛力的新型AAV衣殼：(I)更高的生物效力；(Ii)改善生物分佈，包括更多的細胞轉導和更高的細胞特異性；以及(Iii)增強安全性。我們相信，我們在載體工程方面擁有豐富的專業知識，並使用“理性設計”方法創造了前景看好的基因工程衣殼。

我們正集中精力合理設計AAV衣殼，使其靶向特定的細胞和/或組織。這些工程病毒含有抗體片段或多肽，這些抗體片段或多肽將它們靶向特定的組織或細胞，並減少潛在的脱靶效應。

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我們在設計合成啟動子方面進行了廣泛的工作，有可能使特定組織類型的蛋白質表達水平更高。“啟動子”是控制治療性蛋白表達的基因治療構建體的重要組成部分。合成啟動子是自然界中不存在的，它們被優化為以所需的水平和特異性驅動基因表達。

為了進一步調整和優化基因治療以解決某些疾病，我們還可以將特定的修飾納入我們的基因治療結構的轉基因中。例如，我們將PADUA-FIX變體整合到我們的血友病B基因治療中，以顯著增加由此產生的FIX活性，並潛在地改善臨牀結果。對於其他項目，例如我們針對Fabry病的基因治療構建，我們也使用了改良的轉基因，目的是提高有效性、持久性和安全性，以及擴大使用抑制劑的患者進行基因治療的機會。

我們正在開發一種方法，利用免疫調節和抗體中和的組合，為患者提供多劑量的基因治療。向患者提供多劑量AAV的能力可能會增加我們將正確劑量的病毒傳遞給患者的能力，並可能使我們能夠重新對失去轉基因表達的患者進行基因治療。

我們還展示了交付能夠沉默或抑制致病基因的工程DNA結構的能力。我們的miQURE基因沉默平臺基於冷泉港實驗室(“CSHL”)的獨家許可技術，旨在降解突變基因，而不會產生靶外毒性，並通過二次外切體介導的傳遞誘導整個靶器官中突變基因的沉默。基於miQURE的候選基因治療，如AMT-130，結合了專有的治療性miRNA結構，可以使用AAVs遞送，以潛在地提供長期的活性。基於miQURE的基因治療的臨牀前研究已經證明瞭幾個重要的優點，包括提高了組織特異性，改善了核和細胞質基因的降低，並且沒有與影響細胞miRNA或信使RNA轉錄組相關的脱靶效應。

商業規模的製造能力

能夠以高質量和商業規模可靠地生產是AAV基因治療的關鍵成功因素。我們在位於馬薩諸塞州列剋星敦的最先進的製造工廠使用專有的桿狀病毒表達載體系統生產我們的基因療法。

我們相信，我們的集成製造能力為我們提供了幾個潛在的優勢，包括：

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知識產權

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引言

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我們努力保護我們認為對我們的業務非常重要的專有技術，包括在美國、歐洲和其他國家/地區為基因療法的新成分、化學和製造這些基因療法的工藝、這些成分在基因療法中的使用、我們的技術平臺以及其他發明和相關技術尋求和維護專利保護。我們還依靠商業祕密、安全措施和對我們專有信息的仔細監控來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

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我們預計，由於我們有能力獲得和維護與我們業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可，保護我們的商業祕密，並在不侵犯有效和可執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營，我們的成功可能性將大大提高。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和許可機會來開發、加強和保持我們在基於AAV的基因療法領域的專利地位。

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在某些情況下，我們依賴第三方的專利或專有技術來開發我們的產品並將其商業化。我們必須以商業上合理的條款從這些第三方那裏獲得許可證，否則我們的業務可能會受到損害，可能會受到實質性的損害。例如，我們從第三方獲得治療基因盒的基本部件以及我們使用的主要AAV載體和我們製造過程的關鍵元素的許可。我們預計未來將需要更多許可證。

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由於世界各地的大多數專利申請在最早聲稱的優先權日期之後的18個月內是保密的，而且科學和專利文獻中發現的公佈往往滯後於實際發現，我們不能確定我們是第一個發明或為我們未決的專利申請所涵蓋的發明提交申請的公司。此外，我們可能不得不參與美國或外國司法管轄區專利局的授權後程序，如異議、複審或幹擾，在這些程序中，我們的發明的專利性或優先權受到挑戰。即使最終結果對我們有利，這樣的訴訟也可能導致巨大的成本。

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我們的知識產權組合包括擁有和許可內的專利、版權、許可證、商標、商業祕密和其他知識產權。

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專利組合

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我們的基因治療項目受到針對我們技術各個方面的專利和專利申請的保護。例如，我們的基因治療計劃受到專利和專利申請的保護，這些專利和專利申請的物質組成或使用方法聲明涵蓋治療基因、啟動子、病毒載體衣殼或這些技術的其他特定部分。我們還尋求對我們製造過程的核心方面的保護，特別是關於我們在昆蟲細胞中AAV載體的桿狀病毒表達系統。此外，我們還提交了針對替代物質成分和製造工藝的權利要求的製造專利申請，以尋求更好的保護，免受競爭對手的攻擊。

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我們在歐洲和美國為我們具有商業重要性的技術提交了最初的專利申請。對於相同的技術，我們通常在一年內根據PCT提交國際專利申請。我們還可能在加拿大、澳大利亞、日本、中國、印度、以色列、南非、新西蘭、韓國和歐亞大陸以及巴西和墨西哥等南美司法管轄區尋求當地的專利保護，通常是在個案的基礎上。

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目錄表

截至2021年12月31日，我們的知識產權組合包括105項已頒發專利(包括27項美國專利和10項歐洲專利局(“EPO”)授予的專利)和120項待審專利申請(包括24項美國專利申請和23項歐洲專利局專利申請)。

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這些專利涉及各種技術，包括我們正在開發的候選產品以及我們的製造和技術平臺。

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我們的專利組合與某些開發計劃相關

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血友病B(AMT-061)

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我們擁有一系列專利，包括專利和專利申請，旨在將hFIX中的Padua突變用於etranacogene dezparvovec的基因治療。

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亨廷頓病(AMT-130)

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我們擁有兩個針對亨廷頓病基因治療的專利家族，包括AMT-130。這個miQURE基因沉默技術平臺旨在降解致病基因，而不會產生靶外毒性，並通過二次外切體介導的傳遞誘導整個靶器官的沉默。

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許可證

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我們已經從第三方獲得了在我們的產品和開發計劃中使用的一系列專利和其他技術的獨家或非獨家權利，如下所述。我們與這些第三方達成的協議通常授予我們製造、使用、銷售、提供銷售和進口被許可專利權涵蓋的產品的許可，以換取我們支付預付金額、年費、版税、我們從被許可人那裏獲得的金額的某個百分比，以及在實現指定的開發、法規或商業里程碑時的付款。其中一些協議規定了我們必須用來開發和商業化特許產品的努力的程度。協議一般在被許可專利的最後一項有效權利要求到期時失效。如果我們嚴重違反我們的義務，並且未能在指定的補救期限內糾正違約，每個許可方都可以終止適用的協議。

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用於多個程序的技術

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我們在多個項目中使用了來自第三方來源的技術，如下所述。

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冷泉港實驗室

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2015年，我們與CSHL達成了一項許可協議，CSHL向我們授予了獨家、可再許可的許可，以開發和商業化CSHL的某些與RNAi相關的專利技術，用於治療或預防亨廷頓病。被許可專利的標準20年專利期將於2031年到期。

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2018年，我們與CSHL簽訂了一項許可協議修正案，將許可範圍擴大到包括現場所有中樞神經系統疾病的診斷、治療或預防，包括但不限於亨廷頓氏病。此外，根據修訂的許可協議，CSHL向我們授予了為期三年的獨家許可，以開發和商業化針對肝病、神經肌肉疾病和心血管疾病領域的其他疾病分類的治療產品。如果我們在最初的三年開發期限內達到了某些盡職調查里程碑，我們可能會按照與中樞神經系統疾病類似的條款和條件，在其他領域中獨家包括額外的疾病分類。

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目錄表

根據這項許可協議，授權產品的年費、開發里程碑付款和未來淨銷售額的個位數特許權使用費將支付給CSHL。

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蛋白質科學

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2016年，我們修改了與蛋白質科學公司簽訂的使用ITS的現有許可合同ExpresSF+用於人類治療和預防(流感除外)的昆蟲細胞系和相關技術，為我們提供基於AAV的基因治療領域的許可技術的免版税、永久權利和許可證。

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美國國立衞生研究院-AAV生產

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2007年，我們與美國國家衞生研究院簽訂了一項非獨家許可協議，並於2009年和2013年進行了修訂。該許可證下的專利涵蓋在昆蟲細胞中生產AAV媒介的技術。我們只能在徵得美國國立衞生研究院同意的情況下，根據本協議授予再許可，不得無理扣留。相關專利的標準20年期限將於2022年到期。

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根據本許可協議，向NIH支付的義務包括我們或代表我們對許可產品的淨銷售額支付較低的個位數百分比特許權使用費；開發和監管里程碑付款；以及可從特許權使用費中扣除的年度維護費。如果我們必須根據2011年與美國國立衞生研究院達成的協議為同一產品支付如下所述的版税或里程碑費用，則我們不必根據本協議支付版税或里程碑費用。根據許可協議，我們同意在規定的時間範圍內，在我們的開發工作中達到基準，包括開發事件、臨牀試驗和上市批准。

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在與我們的破產或破產有關的特定情況下，NIH可以終止本協議。在特定的通知期內，我們可以在任何地區以任何理由終止本協議。

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美國國立衞生研究院-AAV5

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2011年，我們與美國國立衞生研究院簽訂了另一份許可協議，取代了2007年的協議。該協議在2016年進行了修訂。根據這項協議，NIH向我們授予了與AAV5相關的全球獨家許可，用於向大腦或肝臟交付的治療產品，用於治療源於大腦或肝臟但不包括與關節炎相關的疾病的人類疾病，以及與AAV5相關的所有其他疾病的非獨家全球許可。我們將根據本協議授權的產品稱為AAV5產品。我們只能在徵得美國國立衞生研究院同意的情況下，才能根據本協議授予再許可，而同意不得被無理拒絕。本許可證下的最後一項專利於2021年7月到期。

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根據本許可協議，向NIH支付的義務包括：相當於AAV5產品淨銷售額較低個位數百分比的特許權使用費；開發和監管里程碑付款；以及可從特許權使用費中扣除的年度維護費。如果AAV5產品也包含在我們2007年與美國國立衞生研究院達成的協議中，我們對淨銷售額支付版税的義務以及我們支付里程碑費用的義務僅適用於2011年的協議，而不適用於2007年的協議。我們已同意在規定的時間範圍內，在我們的開發努力中達到基準，包括開發活動、臨牀試驗和上市批准。

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目錄表

用於特定開發計劃的技術

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血友病B

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帕多瓦

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2017年4月17日，我們與西米奧尼博士簽訂了一份轉讓和許可協議(“帕多瓦轉讓”)。根據Padua的轉讓，我們從西米奧尼博士那裏獲得了一個專利家族的所有權利、所有權和權益，該家族涵蓋了攜帶R338L突變的FIX基因變體(FIX-Padua；“Padua IP”)。根據Padua的轉讓，我們還獲得了Padua IP中包含的某些專有技術的許可。我們已經向西米奧尼博士提供了初始許可費和過去費用的補償。根據協議，在完成與Padua IP開發有關的某些里程碑式事件後，可能會支付額外的款項，或者作為某些收入的一定百分比的版税。我們已經將PADUA IP的許可證重新授予了西米奧尼博士，用於治療或診斷改良的凝血因子IX蛋白(與基因治療相關的除外)，以及任何非商業性研究目的的應用。我們已同意賠償西米奧尼博士因我們研究、開發、製造或商業化使用PADUA IP的任何產品而提出的索賠，但須符合某些條件。除非根據PADUA轉讓的條款終止，否則PADUA轉讓將繼續有效，直至(I)PADUA知識產權內最後一項專利的到期日和(Ii)PADUA轉讓項下的付款義務到期兩者中較晚的一個為止。

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聖猶大兒童研究醫院

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2008年，我們與聖猶大兒童研究醫院(“聖猶大”)簽訂了許可協議，並於2012年進行了修訂。根據本許可協議，聖猶大授予我們獨家許可，並有權再許可與在基因治療載體中表達hFIX相關的專利權，以製造、進口、分銷、使用含有血友病B基因治療或預防領域有效專利主張所涵蓋的hFIX的產品，並將其商業化。此外，我們有權就聖猶大提交的任何專利申請進行談判，以改進我們獲得的專利權。美國專利權將於2028年到期，歐洲專利將於2025年到期。

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我們已同意向St.Jude支付相當於我們或我們的再許可人對許可專利權所涵蓋產品的淨銷售額(如果有)的較低個位數百分比的使用費，以及我們從再許可人那裏獲得的某些金額的一部分，範圍從此類金額的中位數至兩位數百分比。關於我們與CSL Behring的合作，我們已經與St.Jude達成協議，將我們從CSL Behring獲得的某些金額作為分許可收入進行分配，這相當於此類金額的低至個位數百分比。

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我們還同意在BLA和MAA批准後向St.Jude一次性支付500萬美元的里程碑，以及可在同年抵扣特許權使用費和里程碑的年度維護費。

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本協議將繼續有效，直到本協議項下的任何許可產品沒有到期的進一步付款，或者我們或聖裘德行使我們的權利終止它。聖猶大可以在與我們破產有關的特定情況下終止協議。為方便起見，我們可隨時終止協議，但須遵守指定的通知期。

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顳葉癲癇

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雷根斯比奧

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於2020年6月，Corlieve與Regenxbio訂立協議，其後於2021年6月修訂，就專有(在使用AAV9在人類體內表達GRIK2基因的領域(“領域”))、可再許可、版税負擔、根據Regenxbio於歐盟專利申請19185533.7的權益下的全球許可(“前景專利”)及相關專利，以及涵蓋合作期間開發的發明及與AAV9相關的若干專利及專有技術(“背景技術”)。該許可證還包括根據外地許可協議合作開發的非排他性使用許可前景專利和某些相關專利專有技術的權利。該許可還包括保留和返還許可的權利，這些權利允許RegenxBio及其上游許可人為任何研究、開發、商業化或其他目的而使用受許可協議約束或根據許可協議創造的某些專利、發明和專有技術(前景專利除外)。

目錄表

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根據協議，支付義務包括對淨銷售額支付個位數中位數到低兩位數的特許權使用費，以及向Regenxbio支付與臨牀試驗、商業化和淨銷售額相關的數千萬美元左右的里程碑式付款。該協議還要求再許可費在較低的兩位數範圍內。只要協議有效，在使用任何許可專利或專有技術銷售許可產品時，都要支付使用費。如果許可產品在許可終止後銷售，則在協議終止後，可能仍需根據許可支付版税和里程碑付款。根據協議，Corlive有一定的勤勉義務，Regenxbio有與製造技術的臨牀前開發相關的某些義務。

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插入傳輸

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2020年1月，Corlieve與Inserm Transfer SA(也是法國國家健康和醫學研究所的代表)和La Societe Satt Aquiaine(交易對手統稱為“Inserm Transfer”)簽訂了許可協議。根據許可協議，根據歐洲專利(EP)專利申請13306265.3在癲癇預防和治療領域以及Inserm Transft在所有人類用途領域的EP專利申請19185533.7(由Regenxbio共同擁有)中獲得獨家的、可再許可的、版税負擔的全球許可。根據Inserm根據協議可能開發的領域的某些專有技術，Corlieve還被授予非獨家的、可再許可的、承擔特許權使用費的全球許可證。根據協議，Inserm保留用於教學、學術和/或研究目的的某些權利。

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根據協議，支付義務包括許可產品淨銷售額的低個位數特許權使用費、與臨牀試驗和監管批准里程碑相關的里程碑式付款，以及總計數百萬歐元的低至個位數的許可產品。該協議還要求再許可費在低至中兩位數的範圍內，這取決於這種再許可的時間。支付特許權使用費的義務延長到專利權到期後的較晚時間、任何監管排他期以及自許可產品首次商業銷售起計10年。

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商業祕密

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除了專利和許可證，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。例如，我們製造基因療法的過程中的重要方面是基於未獲專利的商業祕密和技術。我們尋求保護我們的專有技術和工藝，並通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和商業合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議，部分地獲得和維護某些技術的所有權。我們亦致力保障我們的資料、商業祕密和專有技術的完整性和保密性，方法是維持我們處所的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全。

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商標

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我們有許多重要的註冊商標，包括“uniQure”，我們已經在包括美國和歐盟在內的各個司法管轄區註冊了這些商標。我們可能會在適當的時候為其他候選產品和技術尋求商標保護。

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競爭

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生物技術和製藥行業，包括基因治療領域，其特點是技術快速進步、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

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我們面臨着來自大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司、大學和其他研究機構以及正在開發和商業化藥品的政府機構的全球競爭。我們的主要競爭對手專注於開發各種適應症的治療方法，其中包括輝瑞、Freeline治療公司、Intellia治療公司、Sangamo生物科學公司、Voyager治療公司、Passage Bio公司、羅氏公司、PTC治療公司、Prilenia治療公司、Triplet治療公司、Combigene、AvroBio、Caritas治療公司和4D分子治療公司。

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目錄表

我們還與現有的護理、治療和對症治療標準以及未來可能出現的針對我們目標適應症的任何新療法進行競爭。

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我們目前或潛在的許多競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

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影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們還認為，由於我們目標的孤兒適應症患者人數較少，率先進入市場將是一個重要的競爭優勢。我們相信，我們在載體和製造技術方面的優勢將使我們能夠在許多指標上領先於我們的競爭對手進入市場，並在這些指標上佔領市場。

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政府監管與報銷

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美國、歐盟和其他國家的政府當局對藥品、生物製品和醫療器械的審批、研究、開發、臨牀前和臨牀試驗、製造(包括任何製造變更)、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、審批後監測和報告、報銷以及進出口等方面進行了廣泛的監管。我們相信，我們所有的候選產品都將作為生物製品或生物製品受到監管，特別是作為基因療法，並將受到美國和外國法律的此類要求和法規的約束。對於美國和歐盟以外的其他國家，上市審批、定價和報銷要求因國家而異。如果我們未能遵守適用的監管要求，我們可能會受到罰款、拒絕批准待決申請、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等處罰。

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美國的監管

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在美國，FDA根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)以及實施這些法律的法規和指南對生物製品進行監管。這些法律和監管指導不斷演變。例如，2020年3月，美國國會通過了冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，其中包括有關FDA藥品短缺報告要求的各種條款，以及有關供應鏈安全的條款，如風險管理計劃要求，以及促進供應鏈宂餘和國內製造。美國食品藥品監督管理局還發布了一系列指導性文件，涉及贊助商和調查人員如何應對新冠肺炎的挑戰，包括基因療法方面的挑戰。這些指導性文件正在不斷演變。

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獲得監管批准並確保遵守適用的法規和監管要求需要花費大量的時間和財力，包括為向FDA提出申請支付使用費。我們目前所有的候選產品都受到FDA作為生物製品的監管。尋求批准在美國銷售和分銷新生物的申請者通常必須履行以下義務：

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目錄表

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IND在美國的人類臨牀研究

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在美國或在IND下啟動臨牀研究之前，研究產品贊助商必須首先完成臨牀前研究。臨牀前研究包括化學、藥理、毒性和產品配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。這類研究通常必須按照FDA的良好實驗室操作規範(GLP)進行。

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臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下，根據當前的GCP要求，對人類受試者進行研究生物學管理，其中包括知情同意、研究進行和IRB審查和批准的要求。每項臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。IND包括臨牀前研究報告，以及生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻，以及建議的臨牀研究方案等。臨牀試驗不得在美國進行，除非並直到IND生效，即FDA收到IND後30天。FDA可以提出與IND的一個或多個組件相關的擔憂或問題，如果FDA在審查期間確定研究對象將面臨重大疾病或傷害風險，則將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。出於安全考慮或不遵守規定，FDA也可以在試驗前或試驗期間的任何時候強制實施臨牀暫停。

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方案和知情同意文件以及其他主題通信也必須得到繼續監督該試驗的IRB的批准。在基因治療研究方面，除IRB外，地方一級的IBC還必須審查和保持對特定研究的監督。FDA、IRB和IBC或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險或研究要求未得到滿足。有關某些臨牀試驗的信息，包括結果，必須在特定的時間框架內提交，才能在ClinicalTrials.gov網站上列出。用於診斷、監測或治療一種或多種嚴重疾病或狀況的研究產品的贊助商或分銷商還必須擁有一項公開可用的政策，以評估和迴應擴大准入的請求。調查人員還必須向臨牀試驗贊助商提供某些信息，以允許贊助商向FDA披露某些財務信息。

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後續臨牀方案和修正案也必須提交給有效的IND，但不受對原始IND施加的30天審查期的限制。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告也必須至少每年提交給FDA和IRB，如果發現嚴重的不良事件或其他重要的安全信息，則更頻繁地提交進度報告。一旦新的方案或修正案被提交給有效的IND，在FDA發表評論或提供反饋之前可能會有一段較長的時間，這是一個風險。這可能導致需要修改正在進行的臨牀試驗，以納入該反饋，甚至是臨牀試驗的擱置。還有一種風險是，一旦提交了BLA，FDA可能不會提供評論或反饋，但最終可能不同意研究的設計。

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目錄表

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

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此外，根據兒科研究公平法或PREA，一種新的活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥路線的BLA或BLA補充劑必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。孤兒產品也不受PREA要求的影響。

用於進行人體臨牀試驗的研究藥物和生物製品的製造受cGMP要求的約束。進口到美國的研究藥物和生物製品以及活性成分和治療物質也受到FDA的監管。此外，調查產品在美國以外的出口受接受國的監管要求以及美國根據FDCA的出口要求的約束。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，尤其是製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

基因治療產品的監管和FDA的指導

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FDA已經並繼續發佈關於基因療法的開發和商業化的各種指導文件。其中包括對基因治療的適當臨牀前和非臨牀評估的指導；化學、製造和對照；臨牀試驗的設計和進行；基於病毒或細菌的基因治療的脱落研究的設計和分析；正確設計測試以衡量產品效力以支持IND或BLA應用；以及通過長期跟蹤和相關的監管報告觀察暴露於基因治療的受試者和患者的延遲不良反應的措施。美國食品藥品監督管理局還發布了針對新冠肺炎突發公共衞生事件期間基因治療的指導文件，包括一份關於製造考慮因素和進行風險評估的指導文件。FDA進一步發佈了指導意見，重點是開發治療罕見神經退行性疾病、罕見疾病和血友病的基因療法，因為此類產品可能面臨特殊挑戰。

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一定的 基因治療研究也要遵守美國國立衞生研究院的《涉及重組DNA分子的研究指南》(NIH指南)。NIH的指導方針包括IBC對這項研究的審查。IBC評估研究是否符合NIH指南，評估研究的安全性，並確定對公共健康或環境的任何潛在風險。

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目錄表

符合cGMP要求

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生物製品製造商必須遵守適用的cGMP法規，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。製造商和其他參與這類產品的製造和分銷的人還必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並向FDA提供在這些工廠生產的產品清單。最近，通過冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE)，必須向FDA提交的有關製成品的信息得到了擴大，包括前一年生產的藥品數量。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。發現不符合規定可能導致FDA對產品、製造商或批准的BLA持有者施加限制，並可能延伸到要求該產品從市場上撤回，以及其他後果。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。

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FDA計劃加快產品開發

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FDA有幾個加快產品開發的計劃，包括快速通道指定和突破性治療指定。這些都在FDA的具體指南中進行了概述。根據快速通道計劃，生物候選的贊助商可以在候選產品的IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為快速通道產品。為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須確定候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有可能滿足未得到滿足的醫療需求。臨牀或非臨牀數據可以證明這一點。如果獲得批准，好處包括與FDA更多的互動和對BLA部分的滾動審查。在某些情況下，Fast Track產品可能有資格獲得加速審批或優先審查。

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此外，根據2012年頒佈的《食品和藥物管理局安全與創新法案》的規定，贊助商可以請求指定候選產品作為突破性療法。突破性療法被定義為一種產品，其目的是單獨或與一種或多種其他產品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的產品有資格接受滾動審查，最早在第一階段試驗就開始對高效開發計劃進行密集指導，以及FDA承諾讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與積極主動的協作、跨學科審查。

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被研究的生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的生物製劑可能會獲得加速批准，這意味着FDA可能會根據合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者根據可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，來批准該產品，同時考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。在此基礎上批准的生物候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA迅速從市場上撤回該藥物或生物製劑。所有根據加速法規批准的候選藥物或生物的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。近年來，加速審批途徑受到了FDA和公眾的嚴格審查。因此，FDA在批准加速批准方面可能更加保守，或者，如果獲得批准，如果臨牀療效沒有得到確認，可能更傾向於撤回批准。

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即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

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目錄表

提交一份《大同法》

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臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，作為BLA的一部分提交給FDA，要求獲得一個或多個適應症的產品營銷許可證。提交BLA需要繳納申請使用費，但被指定為孤兒的產品不需要繳納BLA申請費。獲得批准的BLA的贊助商還需繳納計劃的年度使用費。如果符合某些標準，孤兒產品也可以免收計劃費。這些費用通常每年都會增加。根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA已同意在審查BLAS時設定具體的績效目標。

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大多數此類申請應在備案受理之日起10個月內(通常為備案之日後60天)進行審查，大多數優先審查產品申請應在備案受理之日起6個月內(通常為備案之日後60天)進行審查。可以將優先審查指定分配給用於治療嚴重疾病的候選產品，如果獲得批准，將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面提供顯著改進。

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FDA可能會拒絕提交申請並要求提供更多信息。在這種情況下，必須使用附加信息重新提交申請。在FDA接受審查之前，重新提交的申請還需要對內容進行評估。一旦提交的材料被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA將為該產品指定最終決定的日期(PDUFA行動日期)，但可以延長該日期，以完成對產品申請的審查或考慮在申請審查期間提交的額外信息。PDUFA的行動日期只是一個目標，因此，FDA並不總是滿足其PDUFA日期。此外，這一審查期可能會改變，因為PDUFA法規必須在2022年9月之前得到國會的重新授權。

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FDA還可能將某些申請提交給諮詢委員會。在批准沒有任何有效成分(包括任何有效成分的酯或鹽)的候選產品之前，FDA必須將該候選產品提交給外部諮詢委員會，或者在行動信中提供FDA沒有將該候選產品提交給諮詢委員會的原因摘要。如果FDA認為諮詢委員會的專業知識將是有益的，FDA也可以將其他候選產品推薦給諮詢委員會。諮詢委員會通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，他們審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA審查申請，以確定候選產品是否符合該機構的批准標準，以及製造方法和控制是否足以確保和保持產品的特性、強度、質量、效力和純度。在批准上市申請之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施，稱為審批前檢查。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施，包括合同製造商和分包商，符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准上市申請之前，FDA將檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP。

在評估了營銷申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該生物製品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些不足之處在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。許多藥物申請在FDA審查的第一個週期內收到來自FDA的完整回覆信。

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目錄表

如果FDA批准了一種產品，它可能會限制該產品的批准適應症；要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括盒裝警告；要求進行批准後的研究，包括IV期臨牀試驗，以在批准後進一步評估生物的有效性和安全性；或要求測試和監督計劃在產品商業化後對其進行監控。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。FDA也可能不批准成功商業化和營銷所必需的標籤聲明。

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除了上述批准條件外，FDA還可能要求提交REMS，以確保候選產品的好處大於風險。REMS計劃可能包括用藥指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。還必須每隔一段時間對可再生能源管理系統進行評估。在產品批准後，如果發現新的安全信息，FDA也可能要求進行REMS，並且FDA確定有必要進行REMS，以確保產品的好處大於風險。在指南中，FDA表示，在審查基因療法的BLA期間，它將評估是否有必要進行REMS。FDA批准的幾種基因治療產品需要大量的REMS，其中包括對分配醫院和診所認證、培訓、不良事件報告、文檔以及贊助商進行的審計和監測等條件的要求。像這樣的REMS實施起來既昂貴又繁重，醫院、診所和醫療保健提供者也很難遵守。

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生物仿製藥與排他性

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2009年生物製品價格競爭和創新法案(“BPCIA”)修訂了PHSA，授權FDA根據PHSA第351(K)條批准生物仿製藥。根據BCPIA，製造商可以提交與先前批准的生物製品或參考產品生物相似或可互換的生物製品的許可證申請。FDA要批准生物相似產品，必須發現它與參考產品高度相似，儘管在臨牀上沒有活性成分的微小差異，並且參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度或效力方面沒有臨牀上有意義的差異。互換性的發現要求產品被確定為與參考產品生物相似，並且可以預期該產品產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後切換生物和參考生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

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生物相似產品的申請只有在參考產品獲得批准後四年才能提交給FDA，而且可能要到12年後才能獲得批准。這些排他性條款只適用於生物相似的公司，而不適用於依賴自己的數據並提交完整BLA的公司。此外，這種排他性也不是沒有限制的。經批准的BLA的某些更改和補充，以及由同一贊助商、製造商、許可方、感興趣的前任或其他相關實體提交的後續申請，不符合12年排他期的條件。此外，生物製品在美國為期12年的獨家市場期限一直存在爭議，未來可能會縮短。

PHSA還包括保護具有專利保護的參考產品的條款。生物相似產品發起人和參考產品發起人可以交換某些專利和產品信息，以確定是否應該對專利提出法律挑戰。根據圍繞交換的信息的談判結果，參考產品贊助商可以對生物相似產品贊助商提起專利侵權訴訟和禁令訴訟。生物相似的申請人也可以提起訴訟，要求對該專利作出宣告性判決。

FDA維護着一份經過批准的生物製品清單，通常被稱為紫皮書。該列表包括產品名稱、許可日期和任何監管排他性期限。此外，根據一項新頒佈的與生物製品專利透明度有關的法規，在生物相似產品和參考產品贊助商之間交換專利信息後，參考產品贊助商還必須向FDA提供交換的專利信息和專利到期日期。FDA隨後將這一信息發佈在《紫皮書》上。

目錄表

為了增加藥品和生物製品市場的競爭，國會、行政部門和FDA已經採取了一定的立法和監管步驟。例如，FDA最終確定了一項促進生物製品進口的指南。此外，2020年《進一步綜合撥款法》包括規定，經批准的生物產品的贊助商，包括那些受REMS約束的生物產品的發起人，應在規定的時限內、以足夠的數量和在商業上合理的市場條件下，向開發生物相似產品的人提供經批准的產品樣本。如果不這樣做，經批准的產品贊助商將面臨民事訴訟、處罰以及律師費和民事訴訟費用的責任。這項法案還包括與共享和單獨的REMS計劃有關的條款。

孤兒藥品排他性

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根據1983年的《孤兒藥品法》，如果一種生物製品打算用於治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或者在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療這種疾病或狀況的生物製品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下，FDA可以將該生物製品指定為孤兒藥物。此外，如果FDA已經批准了一種產品，而FDA認為該產品與已經批准的產品相同，並且打算用於相同的適應症，則贊助商必須提出一個可信的假設，説明臨牀優勢才能獲得孤兒藥物指定。必須證明這一假設才能獲得孤兒排他性。關於基因療法，FDA已經發布了一份具體的指導意見，説明該機構如何解釋其一致性規定。具體地説，FDA認為兩種產品是否相同將取決於產品的轉基因表達、病毒載體組和變體，以及可能有助於治療效果的其他產品功能。一般來説，微小的產品差異不會導致發現兩種產品不同，FDA會根據具體情況考慮一些因素。FDA的任何一致性確定都可能影響我們獲得候選產品批准的能力，以及獲得或保留孤兒藥物排他性的能力。

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如果一種被指定為孤兒的產品獲得FDA的第一次批准，它將被授予七年的市場排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准同一產品的同一適應症的任何其他申請，除非證明其臨牀優勢。競爭對手可能獲得不同產品對該孤立產品具有排他性的適應症的批准，並可能獲得對同一產品但不同適應症的批准。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。FDA已批准AMT-130用於治療亨廷頓氏病和etranacogene dezparvovec的孤兒藥物指定；這意味着如果它們是第一批獲得各自適應症批准的產品，它們將獲得孤兒藥物排他性。

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兒科排他性

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根據2003年的《兒科研究公平法》，兒科專營權規定在美國現有的任何監管專有權的期限上附加額外6個月的市場保護，包括孤兒專營權和對生物仿製藥的專有性。如果FDA向贊助商發出兒科研究的書面請求，贊助商在收到書面請求後提交最終研究報告，並滿足FDA書面請求中的條款和時間表，則可以授予這六個月的排他性。

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再生性高級治療指定

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21世紀^ST《世紀治療法》於2016年12月成為法律，並根據第3033條創建了一個新計劃，根據該計劃，FDA有權將一種產品指定為再生醫學高級療法(RMAT)。符合以下條件的藥物有資格獲得RMAT稱號：1)屬於細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品的再生醫學療法，或使用此類療法或產品的任何組合產品，但已受PHSA第361條監管的產品除外；2)該藥物旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及3)初步臨牀證據表明，該藥物有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。RMAT必須與IND一起提交或作為對現有IND的修正。FDA將在提交後60天內確定產品是否有資格獲得RMAT認證。RMAT指定的優勢包括快速通道和突破性治療指定計劃的所有好處，包括與FDA的早期互動。這些早期交互可用於討論潛在的代理或中間端點，以支持加速審批。2019年，FDA在指南中表示，包括轉基因細胞在內的對細胞或組織產生持續影響的人類基因療法可能符合再生療法的定義。

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FDA對伴生診斷和其他組合產品的監管

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我們可能會尋求開發配套的診斷方法，用於識別我們認為對我們的基因療法有反應的患者。同樣，我們的候選產品可能需要遞送設備。如果生物製品打算與諸如藥物輸送裝置或體外診斷裝置等醫療裝置一起使用，則該生物製品可被管制為組合產品。對於組合產品，當生物成分和裝置成分一起使用時，必須是安全有效的，產品標籤必須反映它們的組合使用。在某些情況下，醫療器械組件可能需要單獨的上市前提交。此外，臨牀試驗贊助商在他們的研究中使用研究設備必須遵守FDA的研究設備豁免規定。一旦獲得批准或批准，設備組件贊助商(或組合產品贊助商，如果這兩個組件都在一個申請範圍內)必須遵守FDA的上市後設備要求，包括設施註冊、設備清單、設備標籤、唯一設備識別符、質量體系法規、醫療設備報告以及更正和移除報告要求。

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如果生物製品的安全性或有效性取決於診斷結果，FDA可能會要求體外配套診斷設備和生物製品同時獲得批准，並貼上描述這兩種產品共同使用的標籤。配套診斷設備所需的上市前提交的類型將取決於FDA的設備分類。對於被歸類為III類的高風險設備，需要申請上市前批准(“PMA”)；對於被歸類為II類的中等風險設備，需要510(K)上市前通知；對於先前未被FDA歸類為低或中等風險的新型設備，可以使用從頭開始申請。除非在一些有限的情況下，FDA一般不會批准依賴於使用配套診斷設備的生物，如果該設備沒有同時獲得FDA的批准或批准。

審批後要求

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與製造、記錄保存和報告相關的要求，包括不良經驗報告、偏差報告、短缺報告和定期報告、產品抽樣和分發、廣告、營銷、促銷、某些電子記錄和簽名，以及作為批准條件施加的批准後義務，如第4階段臨牀試驗、REMS和監測，以評估商業化後的安全性和有效性。

在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。此外，在滿足某些標準的前提下，仍有對已批准產品的年度計劃使用費要求，但不包括孤兒產品。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在最初的營銷過程中遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤銷產品批准、要求修改標籤或要求產品召回，以及其他行動。

對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准或通知才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP和規範的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制上花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

FDA還對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。一家公司只能提出與FDA批准的產品相關的聲明。醫生根據其獨立的專業醫學判斷，可以為未批准的適應症開出合法可用的產品，這些適應症在產品標籤中沒有描述，並且與FDA測試和批准的不同。然而，生物製藥公司被要求僅針對經批准的適應症並根據經批准的標籤的規定來宣傳其產品。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任，包括但不限於根據FDCA和虛假索賠法案進行的刑事和民事處罰、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、公司誠信協議下的強制性合規計劃、暫停和禁止政府採購和非採購計劃，以及拒絕根據現有政府合同下達訂單。

目錄表

此外，處方藥生物藥品樣品的分發受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法案規定了聯邦一級的樣品分發。PDMA和州法律都限制了處方藥生物製藥產品的分銷。與樣本有關的某些報告也被要求，法律和法規規定了確保分發過程中的問責制的要求。通過藥房提供的免費試用或入門處方也受醫療補助藥品回扣計劃的規定以及反回扣和虛假報銷法律規定的潛在責任的約束。

此外，頒佈的《藥品質量和安全法》(DQSA)對生物製藥產品的贊助商施加了與產品跟蹤和追蹤有關的義務。在這項立法的要求中，贊助商被要求向產品所有權轉讓的個人和實體提供有關產品的某些信息，被要求在產品上貼上產品標識，並被要求保留有關產品的某些記錄。贊助商向隨後的產品所有者傳遞信息也必須以電子方式進行。贊助商還必須核實購買贊助商產品的人是否獲得了適當的許可。此外，根據這項立法，製造商有產品調查、檢疫、處置和通知責任，涉及假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品，這些產品會導致嚴重的健康後果或對人類造成死亡，以及作為欺詐交易對象的產品，或者以其他方式不適合分銷，從而合理地可能導致嚴重的健康後果或死亡的產品。通過這項立法，還對生物製藥產品供應鏈中的其他公司，如分銷商和分銷商，以及某些贊助商、被許可人和附屬公司，施加了類似的要求。

後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或在批准之前或之後未能遵守監管要求，可能會導致重大的監管行動。此類行動可能包括拒絕批准待決申請、暫停或撤銷許可證或批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、網絡信件、修改宣傳材料或標籤、提供糾正信息、施加上市後要求，包括需要額外檢測、實施分銷或根據可再生能源管理制度實施其他限制、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、罰款、同意法令、公司誠信協議、暫停和禁止政府採購和非採購計劃，以及拒絕現有政府合同項下的訂單。排除參加聯邦和州醫療保健計劃、恢復原狀、退還或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁，以及不良宣傳，以及其他不利後果。

對生物製品的額外控制

為了幫助降低引入外來製劑的增加風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求的情況下準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。

在BLA獲得批准後，作為批准的條件，該產品也可能受到正式批次發佈的影響。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示製造商對該批次進行的所有測試結果的發佈協議。FDA還可能對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次供製造商分銷。

此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。

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專利期恢復

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如果獲得批准，生物製品也可能有資格獲得美國專利期的恢復。如果獲得批准，專利期限恢復將之前未延長的單一未到期專利的專利壽命延長最多五年。延期產品的專利總壽命自產品批准之日起不得超過14年。根據先前的限制，延長期限的計算方法是從IND生效日期到首次提交營銷申請的時間的一半，以及從提交營銷申請到批准的所有時間。這一期限也可以縮短申請人沒有盡職調查的任何時間。

反回扣條款和其他欺詐和濫用規定

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聯邦反回扣法規是一項刑事法規，除其他事項外，禁止明知和故意直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘使或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務的回報。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於生物製藥行業成員與處方者、購買者和處方經理之間的安排。受益人誘導民事貨幣懲罰法對生物製藥業和聯邦醫療保健計劃受益人之間的互動施加了類似的限制。《反回扣條例》有某些法定例外和監管避風港，以保護一些常見活動免受起訴。例外和避風港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘導或獎勵處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。

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幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導或獎勵聯邦醫療保健計劃業務的推薦，包括購買聯邦醫療保健計劃支付的產品，則違反了該法規。經修訂的2010年《患者保護和平價醫療法案》(“ACA”)將《反回扣法規》中的意圖要求修改為更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA還規定，違反聯邦反回扣法規的行為是政府或舉報人聲稱因這種違規行為而產生的對物品或服務的付款索賠本身就構成了聯邦民事虛假索賠法案的虛假或欺詐性索賠的理由。衞生及公眾服務部最近頒佈了一項有關安全港的規例，分兩個階段生效。首先，該規定將以下有限類別的薪酬排除在“薪酬”定義之外：(A)藥房福利經理(“PBM”)對聯邦醫療保險D部分或醫療補助管理保健組織計劃下的計劃發起人的回扣或其他降價，反映在銷售點降價和(B)PBM服務費。其次，該規定明確規定，根據聯邦醫療保險D部分向計劃發起人提供的回扣，無論是直接向聯邦醫療保險D部分下的計劃發起人提供回扣，還是通過藥房福利經理間接回扣，都不會受到反回扣折扣安全港的保護。最近的立法將這一部分規則的實施推遲到2026年1月1日, 進一步提出的立法將永久禁止從2026年開始實施這項規則。

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聯邦民事虛假索賠法案禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。《民事虛假索賠法》被用來主張基於回扣和其他不正當轉介、不正確報告政府定價指標(如最佳價格或平均製造商價格)、在詳細説明服務提供商時不當使用聯邦醫療保險提供商或供應商編號、在產品標籤上不當宣傳未經FDA明確批准的標籤外用途以及關於產品、合同要求和提供的服務的失實陳述的指控。此外，私人付款人一直在提起後續訴訟，指控欺詐性失實陳述，儘管在這些案件中確定責任和損害賠償比根據FCA更困難。根據《民事虛假申報法》，欺詐意圖不是確定責任的必要條件。相反，故意忽視所提供信息的真實或虛假，或魯莽地無視該信息的真實或虛假的行為，可能是虛假的。《民事虛假申報法》訴訟可以由政府提起，也可以由私人代表政府提起，稱為“Qui-tam”訴訟。如果政府決定幹預Qui Tam訴訟並在訴訟中獲勝，個人將分享任何損害賠償、罰款或和解基金的收益。如果政府拒絕幹預, 個人可以單獨追查此案。民事FCA規定，對每一項虛假索賠，如發票或藥房索賠，規定三倍的損害賠償和民事處罰，總計可達數千萬甚至數億美元。出於這些原因，自2004年以來，《虛假索賠法》針對生物製藥公司的訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致了幾起涉及某些銷售行為和推廣標籤外用途的重大民事和刑事和解，和解金額高達30億美元。民事虛假索賠法案可能進一步對已知的Medicare或Medicaid多付款項施加責任，例如，因低估返點金額而導致的多付款項，但在發現多付款項後60天內未退還，即使多付款項不是由虛假或欺詐性行為造成的。此外，違反FCA的定罪或民事判決可能導致被排除在聯邦醫療保健計劃之外，暫停和禁止參加政府採購和非採購計劃，並拒絕根據現有政府合同下達訂單。大多數州也有類似於聯邦反回扣法和虛假申報法的法規或法規，適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

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政府可根據《刑事虛假申報法》進一步起訴構成虛假申索的行為。刑事虛假索賠法禁止在明知此類索賠是虛假、虛構或欺詐性的情況下向政府提出或提出索賠，而且與民事虛假索賠法不同，它要求提供提交虛假索賠的意圖證據。

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民事罰款法規是另一個可能的法規，根據該法規，生物製藥公司可能會受到強制執行。除其他事項外，民事罰款法規對任何被確定故意向或導致向聯邦醫療保健計劃提出索賠的人處以罰款，而該人知道或應該知道該索賠是為了一項沒有如所聲稱的那樣提供的項目或服務，或者是虛假或欺詐性的。

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通過Medicaid或Medicare支付或報銷處方藥需要贊助商向Medicare和Medicaid服務中心(CMS)提交經證明的價格信息。醫療補助藥品回扣法規要求贊助商計算和報告價格點，這些價格點用於確定各州和聯邦政府之間分攤的醫療補助製造商回扣付款，以及某些療法的醫療補助支付率。對於根據聯邦醫療保險B部分支付的治療藥物，贊助商還必須計算並報告他們的平均銷售價格，該價格用於確定聯邦醫療保險B部分的支付率。此外，醫療補助覆蓋的治療藥物將受到額外的通脹懲罰，這可能會大幅增加回扣支付。對於某些產品，包括根據BLA批准的產品(包括生物仿製藥)，退伍軍人醫療法案(VHCA)要求贊助商計算並向退伍軍人事務部(VA)報告一個不同的價格，稱為非聯邦平均製造商價格，用於確定可向某些聯邦機構收取的最高價格，稱為聯邦最高價格(FCP)。與醫療補助退税金額一樣，FCP也包括通脹處罰。國防部的一項規定要求贊助商在由TRICARE計劃支付時，對零售藥店分發的治療藥物提供這種折扣。所有這些價格報告要求都會產生向政府提交虛假信息的風險，可能會導致FCA承擔責任，並被排除在其中某些項目之外。

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VHCA還要求參與醫療補助計劃的承保療法的贊助商與退伍軍人管理局簽訂聯邦供應時間表合同，通過這些合同，他們的承保療法必須出售給FCP的某些聯邦機構。這需要遵守適用的聯邦採購法律和法規，包括提交商業銷售和定價信息，並使公司受到合同補救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求參與醫療補助的贊助商同意根據贊助商報告的醫療補助定價信息，向340B計劃下的某些公共衞生服務受資助者和其他安全網醫院和診所提供不同的強制性折扣。340B計劃擁有自己的監管權力，可以對違規行為實施制裁，裁決採購實體對贊助商提出的多收費用索賠，並對多收費用的情況實施民事罰款。

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1996年的聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)也制定了聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，無論付款人是公共還是私人的，在提供或支付醫療福利時，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，自願阻礙對醫療保健罪行的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞、隱瞞或控制醫療福利計劃或以任何詭計或手段掩蓋與醫療保健事宜有關的醫療福利、物品或服務的交付或支付有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述。此外，ACA修改了HIPAA下某些刑法的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，即可實施違規。

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此外，作為ACA的一部分，聯邦政府頒佈了《醫生支付陽光法案》。根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以獲得付款的藥物、生物製品和設備的製造商必須每年向CMS報告支付給承保接受者或應承保接受者的要求進行的某些付款和其他價值轉移，這些接受者是在美國和美國教學醫院獲得執照的醫生(根據社會保障法的定義)、醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊助產士，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。向教學醫院的主要研究人員和研究機構支付的臨牀試驗費用也包括在本法範圍內。所報告的信息由CMS公開提供。未能提交所需信息可能會導致民事罰款。如果這項聯邦法律沒有先發制人，目前有幾個州還要求報告營銷和促銷費用，以及向醫療保健專業人員和組織支付的禮物和付款。州立法還可以禁止贈送和各種其他與營銷有關的活動，或要求公開張貼信息。某些州還要求公司實施合規計劃。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(“HITECH法案”)修訂的HIPAA及其各自的實施條例對涵蓋的實體提出了與受保護健康信息的隱私、安全和傳輸有關的某些要求。除其他事項外，HITECH法案及其實施條例規定，HIPAA的安全標準和某些隱私標準直接適用於“商業夥伴”，即指代表覆蓋實體為HIPAA所監管的職能或活動創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的個人或組織。HITECH法案還加強了可能對覆蓋實體、商業夥伴和個人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，其他聯邦和州法律，如《加州消費者隱私法》，可能會在某些情況下管理健康和其他信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，從而使合規工作複雜化。

目錄表

許多州還通過了類似於上述每一項聯邦法律的法律，這些法律的範圍可能更廣，適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的項目或服務。某些州的法律也對贊助商使用處方者可識別的數據進行了監管。某些州還要求實施商業合規計劃，並遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的適用合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付或提供其他有價值的物品；對營銷做法施加限制；或要求贊助商跟蹤並向醫生和其他醫療保健提供者報告與付款、禮物和其他有價值物品有關的信息。最近，各州已經頒佈或正在考慮立法，旨在使藥品價格更加透明，並阻止對生物製藥公司提出報告要求的大幅漲價。這些法律可能會對我們未來的銷售、營銷和其他促銷活動施加行政和合規負擔，從而影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動。這類法律通常還會對每一起舉報違規行為施加鉅額民事罰款，這些罰款很快就會累積到數百萬美元。

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如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或法規或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰或其他執法行動，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、交還、監禁、禁止參與政府醫療保健計劃、企業誠信協議、暫停和禁止政府採購和非採購計劃、拒絕現有政府合同下的訂單、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務產生不利影響。

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美國《反海外腐敗法》

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我們所受的美國《反海外腐敗法》禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

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承保範圍、定價和報銷

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控制醫療費用已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。第三方付款人和獨立的非營利性醫療研究機構，如臨牀和經濟審查研究所，也越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，並審查醫療產品和服務的醫療必要性、預算影響和成本效益，以及它們的安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為產品與其他可用療法和/或護理標準相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，可能需要包括事先授權和分步實施在內的措施，可能會談判或要求製造商回扣，和/或支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。美國聯邦、州政府和外國政府對實施成本控制計劃以限制政府支付的醫療成本的增長表現出了極大的興趣，這些計劃包括價格控制、對覆蓋範圍和報銷的限制以及用仿製藥替代品牌處方藥的要求。在這方面，例如，2020年11月27日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施最惠國支付模式，根據該模式，某些聯邦醫療保險B部分藥物和生物製品的報銷將基於反映經濟合作與發展組織(OECD)任何非美國成員國的最低人均國內生產總值(GDP)調整(“GDP調整”)價格，其人均GDP至少為美國人均GDP的60%。雖然這條規則現在已經被廢除了, 政府對某些醫療保險藥品定價的談判仍然是最近擬議立法的焦點。2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等法案為國會削減開支制定了措施。赤字削減聯合特別委員會未能達到所需的赤字削減目標，引發了立法自動削減到幾個政府計劃。這包括每一財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%。雖然總裁·拜登之前簽署了到2021年底取消減排的立法，但最近的立法將重新啟動減排，此後將一直有效到2031年，除非國會採取額外行動。採取額外的醫療改革控制和措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制藥品支付。

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目錄表

因此，如果政府和第三方付款人選擇提供低覆蓋和低報銷，任何獲得監管批准用於商業銷售的產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理性醫療的日益重視已經增加，並將繼續增加藥品定價的壓力。關於是否承保我們的任何產品、承保範圍和報銷金額的決定都是以計劃為基礎的。此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付者的承保和報銷可能有很大差異。承保政策、第三方報銷費率和藥品定價規定可能隨時發生變化。特別是，ACA包含可能降低藥品盈利能力的條款，例如，增加銷售給Medicaid計劃的藥品的回扣，將Medicaid回扣擴大到Medicaid管理的醫療保健計劃，對某些Medicare Part D受益人強制折扣，以及根據製藥公司對聯邦醫療保健計劃的銷售份額收取年費。目前和擬議的其他多項立法和監管努力需要並可能在未來要求支付更多的製造商回扣，並實施降低藥品價格的機制。即使獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

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歐盟的監管

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歐盟對醫藥產品及其製造商的產品開發、監管審批程序和安全監測基本上與美國的做法相同。因此，上述討論的許多問題也同樣適用於歐洲聯盟。此外，藥品受到歐盟各成員國廣泛的價格和報銷規定的約束。於2022年1月31日修訂的《臨牀試驗條例EU 536/2014》(以下簡稱《CTR》)取代了現行的《臨牀試驗指令2001/20/EC》(簡稱《CTD》)。 歐盟臨牀試驗批准制度，通過成員國的國家立法實施(就CTD而言)。CTR直接適用於所有會員國，不需要國家執行。雖然對於僅在一個國家進行的試驗，必須獲得歐盟成員國的主管國家當局的批准，在該國家進行臨牀試驗才能在歐盟境內進行跨境試驗，但可以通過單一的統一電子提交，並對在多個成員國進行的臨牀試驗進行單一的評估程序。此外，只有在主管倫理委員會對臨牀試驗申請(“CTA”)發表了積極的意見後，才能開始臨牀試驗，該意見必須由研究用藥品檔案提供支持，該檔案帶有CTD和成員國相應的國家法律規定的支持信息，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。就由轉基因生物(“轉基因生物”)組成或含有轉基因生物(“轉基因生物”)的先進治療研究醫療產品(“ATIMP”)而言，與uniqure的產品一樣，轉基因生物使用和釋放的環境和生物安全方面的額外批准需要轉基因組織主管當局額外批准，成員國以不同的方式執行轉基因生物指令；要麼遵循關於“受控使用”的指令(指令2009/41/EC)，要麼遵循關於“故意釋放”的指令(指令2001/18/EC)。這導致在一些歐盟成員國，轉基因申請必須在提交臨牀試驗申請(CTA)之前獲得批准，在一些國家在CTA批准之後，在一些平行的情況下。

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臨牀試驗的發起人或其法定代表人必須位於歐洲經濟區(“EEA”)。歐洲監管機構和倫理委員會還要求在研究期間提交不良事件報告和最終研究報告的副本。根據CTR，成員國可以免除對非歐盟居民保薦人的法律代表的要求，前提是有駐歐洲經濟區的聯絡人。

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根據《臨牀試驗信息系統》，引入一個名為臨牀試驗信息系統的新數據庫，要求贊助商上傳所有數據，包括初步臨牀試驗申請數據和文件，並將其提交給臨牀試驗信息系統，這些數據是公開的，幾乎沒有例外。這意味着在整個開發過程中數據透明，贊助商在提交時負有保護患者機密性的責任。

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上市審批

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歐盟監管制度下的銷售批准可以通過集中或分散的程序獲得。集中化的程序導致授予對所有歐盟成員國--目前為28個--有效的單一營銷授權。根據經修訂的(EC)第726/2004號條例，通過特定生物技術過程開發的藥物和經修訂的(EC)第1394/2007號條例所界定的高級治療藥物產品必須實行集中程序。含有一種新的活性物質的人用藥物，其治療適應症是治療特定疾病，包括但不限於獲得性免疫缺陷綜合徵、神經退行性疾病、自身免疫疾病和其他免疫功能障礙，以及根據修訂的(EC)第141/2000號條例指定為孤兒藥物的藥物，也屬於集中程序的強制性範圍。由於我們專注於基因療法，屬於高級治療藥物(ATMP)和孤兒適應症的類別，我們的產品和候選產品將需要經過集中程序。

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在MAA中，申請人必須適當和充分地證明藥物的質量、安全性和有效性。已經發布了EMA將考慮的與開發和評估ATMP有關的因素的指導意見，其中除其他外，包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究；應在MAA中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。雖然這些指南不具有法律約束力，但我們相信，為了獲得和保持對我們任何候選產品的批准，我們的遵守實際上是必要的。根據中央程序對重大影響評估進行評估的最長時限為收到有效申請後210天，但申請人在此期間處理環境影響評估問題的時間不變。

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可以通過對一種可能滿足未得到滿足的需求的藥物給予有條件的授權來加快市場準入，只要該產品的利益-風險平衡是積極的，就可以給予這種授權。如果申請人能夠提供全面的數據，並且該醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了由於需要進一步數據而帶來的風險，則利益-風險平衡可能是積極的。此類授權的有效期為一年，可每年續簽。持有者將被要求完成具體的義務(正在進行的或新的研究，在某些情況下還包括額外的活動)，以期提供全面的數據，確認收益-風險平衡是積極的。一旦獲得了產品的全面數據，營銷授權就可以轉換為標準的營銷授權(不受特定義務的約束)。最初，有效期為5年，但可以續簽，有效期不限。有條件授權的申請者可以通過科學建議或禮儀協助與環境管理協會進行早期對話，並在提交銷售授權申請之前很久就討論他們的發展計劃。可以包括其他利益攸關方(例如，衞生技術評估機構)。

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此外，優先藥物(Prime)計劃旨在支持針對未得到滿足的醫療需求的藥物的開發，這些藥物可能提供比現有治療方法更大的治療優勢，或使沒有基於早期臨牀數據的治療選擇的患者受益。這一自願計劃的基礎是加強與有希望的藥物開發商的互動和早期對話，以優化開發計劃並加快評估，以便這些藥物可以更早地到達患者手中。早期對話和科學建議還確保患者只參與旨在提供應用所需數據的試驗，充分利用有限的資源。

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歐盟還規定了一套監管數據和市場排他性制度。根據經修訂的(EC)第726/2004號條例第14(11)條和經修訂的2001/83/EC指令第10條，在獲得上市許可後，根據完全獨立的數據包批准的新化學實體將受益於八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家。數據排他性防止歐盟的監管當局在產品首次投放到歐洲經濟區市場的八年期間內參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，創新者可以獲得數據排他期，但另一家公司也可以銷售該藥物的另一種版本，前提是該公司獲得了基於MAA的營銷授權，該MAA具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包。EMA還為生物仿製藥和特定類別的生物製品發佈了全面可比性練習指南。

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根據經修訂的(EC)第141/2000號條例第3條(《孤兒藥物條例》(ODR))，如果一種產品旨在診斷、預防或治療在提出申請時影響到歐洲共同體(EC)每10,000人中不超過5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，則該產品可受益於孤兒藥物狀態。這種地位的主要好處是，一旦獲得批准，就有10年的市場排他性，防止具有類似適應症的類似藥物隨後獲得批准，儘管在某些情況下，這一期限可縮短至6年，包括如果產品的利潤足夠高，不足以成為維持市場排他性的理由。

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根據修訂後的(EC)第1901/2006號條例，附加規則適用於兒科用藥品。潛在的獎勵措施包括將根據(EC)第469/2009號條例頒發的任何補充保護證書延長六個月，但在根據網上解決將相關產品指定為孤兒藥品的情況下則不包括在內。相反，根據修訂後的(EC)第141/2000號條例，被指定為孤兒藥品的藥品可享受延長10年的市場專營期至12年，但須遵守適用於孤兒藥品的條件。

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製造和推廣

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根據歐盟委員會指令2003/94/EC(已被納入成員國的國家法律)，研究用藥品和經批准的藥品的生產必須獲得單獨的製造商許可證，並且必須嚴格遵守cGMP要求，該要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。製造商必須至少有一名合格的人員長期和持續地為他們所用。合格人員最終負責證明投放市場的每一批成品都是按照cGMP和上市授權或研究藥品檔案中規定的規格生產的。通過對設施進行強制性登記和對這些設施進行檢查來執行cGMP要求。不遵守這些要求可能會中斷供應並導致延誤、意外成本和收入損失，並使申請人面臨潛在的法律或監管行動，包括但不限於警告信、暫停生產、扣押產品、禁令行動或可能的民事和刑事處罰。

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廣告

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在歐盟，處方藥的推廣受到嚴格的監管和控制，包括禁止直接面向消費者的廣告。所有藥品廣告必須與產品批准的產品特性摘要一致，真實、準確、平衡，不得誤導。禁止在藥品審批前或藥品標籤外做廣告。一些司法管轄區要求處方藥的所有宣傳材料必須事先經過內部或監管部門的審查和批准。

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其他監管要求

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醫藥產品的上市授權持有人因其作為上市授權持有人(“MAH”)的身份，在法律上有義務履行幾項義務。MAH可以將相關任務的執行委託給第三方，例如分銷商或營銷合作者，只要這種授權有適當的文件記錄，並且MAH保持法律責任和責任。

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MAH的義務包括：

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我們可能會以自己的名義持有未來為我們的候選產品授予的任何營銷授權，或者指定一家附屬公司或合作伙伴代表我們持有營銷授權。任何MAH未能遵守這些義務都可能導致針對MAH的監管行動，並最終威脅到我們將產品商業化的能力。

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報銷

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在歐洲聯盟，私營和公共健康保險公司的定價和補償機制在很大程度上因國家而異，甚至在國家內部也不盡相同。在公共系統方面，標準藥品的報銷由立法機構或國家主管部門制定的指導方針決定。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。其他成員國允許公司確定其藥品的價格，但監測和控制公司的利潤，並可能限制或限制報銷，並可包括對政府的追溯回扣。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘，一些歐盟國家要求完成將特定候選產品的成本效益與現有療法進行比較的研究，以獲得補償或定價批准。特殊的定價和報銷規則可能適用於孤兒藥品。

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與任何藥物一樣，將孤兒藥物納入報銷制度往往側重於患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟利益。接受任何醫療產品的報銷可能會伴隨着成本、用途以及通常的數量限制，這些限制同樣可能因國家而異。此外，可能適用基於成果的報銷規則或協議。最近，一個程序已經正式確定，允許贊助商接受來自EMA和相關的國家衞生技術評估(HTA)機構的關於旨在支持上市批准的關鍵臨牀研究的平行建議。第四紀的dezparvovec也遵循了這一過程。

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《孤兒藥品管理條例》

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我們已被授予治療血友病B的etranacogene dezparvovec和治療亨廷頓氏病的AMT-130的孤兒藥物獨家經營權，但須遵守適用於歐盟孤兒藥物獨家經營權的條件。經修訂的(EC)第141/2000號條例規定，如果一種藥物的贊助商能夠證明：

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(EC)第847/2000號條例對執行將一種藥物指定為孤兒藥物的標準作出了進一步規定。在提交上市許可申請之前，必須在藥物開發的任何階段提交將藥物指定為孤兒藥物的申請。

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如果根據經修訂的(EC)第726/2004號條例就一種孤兒藥物批准了歐盟範圍內的社區銷售授權，則在10年內，歐洲聯盟和成員國將不接受另一項針對類似藥物的銷售授權申請，或批准銷售授權或接受延長相同治療適應症的現有銷售授權的申請。

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但是，如果在第五年結束時確定有關藥物不再符合指定孤兒藥物的標準，換言之，根據現有證據證明該產品利潤足夠，不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。儘管有上述規定，在下列情況下，對於相同的治療適應症，可向類似藥物授予上市授權：

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條例(EC)第847/2000號規定了類似藥物和臨牀優勢的概念的定義，這些概念在委員會隨後的指導意見中得到了擴展。歐洲聯盟為孤兒藥物提供的其他激勵措施包括財政激勵措施，如減少費用或免除費用以及方案援助。孤兒藥物指定不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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人力資本資源

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截至2021年12月31日，我們共有463名員工，其中250人在荷蘭，206人在美國，7人在其他歐洲國家。截至2021年12月31日，我們有142名員工擁有醫學博士或博士學位，或外國同等學歷。2017年，我們在荷蘭成立了工會。我們的員工不受集體談判協議或其他勞工組織的約束。我們相信，我們與我們所有的員工以及荷蘭的勞資委員會都保持着良好的關係。

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我們的價值觀是：

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我們文化的發展是我們年度企業目標的一部分。我們投資於大量的學習機會，專注於個人、管理和團隊發展以及其他倡議，以支持我們的員工和建設我們的文化。2021年，我們啟動了活動，以協調我們在環境、社會和治理(ESG)框架內正在進行的各種活動和倡議。

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企業信息

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UnQure B.V.(“本公司”)於2012年1月9日根據荷蘭法律成立為一傢俬人有限責任公司(Besloten Vennootschap Met Beperkte Aansprakelijkheid)。我們是基因治療領域的領先者，尋求為患有罕見和其他破壞性疾病的患者提供具有潛在療效的單一治療。我們的業務成立於1998年，最初是通過我們的前身公司阿姆斯特丹分子治療控股公司(AMT)運營的。2012年，AMT進行了公司重組，據此，uniQure B.V.收購了AMT的全部業務和資產，並完成了與AMT股東的換股交易。自2014年2月10日起，結合首次公開募股，我們轉變為上市有限責任公司(Naamloze Vennootschap)，並將其法定名稱從uniQure B.V.改為uniQure N.V.。

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我們在荷蘭商會(Kamer Van Koophandel)的貿易登記簿上註冊，編號為54385229。我們的總部位於荷蘭阿姆斯特丹，其註冊辦事處位於荷蘭阿姆斯特丹1105 BP的Paasheuvelweg 25，其電話號碼是+31 20 240 6000。

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從我們的首次公開募股到2018年12月31日，我們是一家新興的成長型公司，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act所定義的那樣。在2018財年第二季度的最後一個工作日，我們的非關聯股東持有的普通股全球總市值超過7.00億美元。因此，截至2018年12月31日，我們被認為是大型加速申請者，因此失去了作為新興成長型公司的地位。

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我們的網站地址是www.Unique re.com。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提供這些材料後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的互聯網網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K當前報告以及對這些報告的任何修訂。通過我們網站的“投資者和新聞編輯室：公司治理”頁面，還可以查閲我們董事會的審計、薪酬和提名以及公司治理委員會的章程，以及我們的商業行為和道德準則。我們不會將我們網站上的信息作為本報告的一部分，也不會通過引用將其納入本報告。

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第1A項。風險因素

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投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下有關這些風險的信息，以及本年度報告中其他10-K表格中的其他信息，包括我們的財務報表和相關附註。我們在一個充滿活力和快速變化的行業中運營，其中包含許多風險和不確定性。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。其他風險和不確定性，包括我們目前認為不是重大的風險和不確定性，可能會損害我們的業務。如果以下討論的任何風險實際發生，我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流可能會受到重大不利影響。這可能會導致我們證券的價值下降，您可能會損失您的全部或部分投資。

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與當前Covid大流行相關的風險

我們的業務、運營、人力資源和供應鏈已經並可能繼續受到持續的Covid大流行的實質性和不利影響。

2020年3月11日，世衞組織宣佈持續爆發的Covid疫情為大流行。Covid流行病正在影響美國和全球經濟，並且已經並可能繼續影響我們的業務和我們所依賴的第三方的業務。Covid大流行已經並可能繼續對我們的原材料供應、我們基於AAV的基因療法的商業規模製造能力、我們候選產品的開發、員工生產率以及當前和未來臨牀試驗的進行造成幹擾。此外，Covid大流行已經並可能繼續影響FDA、EMA和其他衞生當局的運作，這可能會導致審查和批准的延遲，包括對我們的候選產品的審查和批准。

正如我們對AMT-130的I/II期臨牀研究中兩名患者的程序被推遲所證明的那樣，不斷演變的Covid大流行已經影響了我們臨牀試驗的登記和程序的速度，並在安排後續訪問和管理我們臨牀試驗的其他方面帶來了挑戰。我們未來可能會受到類似延誤的影響，因為患者可能會避免或無法前往醫療機構和醫生辦公室，除非由於健康緊急情況，而臨牀試驗人員可能由於限制或疾病而不再能夠到達診所。這些設施和辦公室一直需要，也可能繼續需要將有限的資源集中在非臨牀試驗事項上，包括治療Covid患者，從而減少了臨牀試驗服務的全部或部分可用性。此外，與Covid大流行相關的員工中斷和遠程工作環境，以及旨在緩解病毒傳播的聯邦、州和地方公共衞生措施，已經並可能繼續對我們工作和開發候選產品以及我們的製造能力的效率和速度產生負面影響。此外，雖然Covid大流行帶來的潛在經濟影響和持續時間很難評估或預測，但Covid大流行對全球金融市場的影響可能會降低我們獲得資本的能力，這可能會對我們的長期流動資金產生負面影響。Covid大流行的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務、融資或臨牀試驗活動或對醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些負面影響可能會對我們的流動性、資本資源和運營產生實質性影響。, 商業和我們所依賴的第三方的商業。

全球供應鏈已經中斷，導致短缺，這可能會進一步影響我們的臨牀試驗。這種對我們員工、分銷商和供應商的破壞在歷史上已經並可能繼續影響我們未來的經營業績。此外，在需要政府當局對設施進行檢查的情況下，對我們的營銷申請或補充劑的審查可能會進一步推遲，因為監管機構，如FDA，在大流行期間對設施的檢查非常有限。

我們還可能受到聯邦、州和地方各級與大流行有關的進一步法律、法規、指導方針、行政命令和其他要求的約束，我們可能被要求或選擇承擔這些要求。我們採用的任何此類要求或準則都可能對我們的業務運營產生實質性影響。

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與我們的候選產品開發相關的風險

我們的候選產品都沒有獲得商業銷售的批准，它們可能永遠不會獲得監管部門的批准，也可能永遠不會在商業上可行。我們從未從產品銷售中獲得任何可觀的收入，也可能永遠不會盈利。

我們所有的候選產品都在研究或開發中。我們沒有從為第三方銷售或製造產品中獲得任何收入，預計最早也不會在2022年前產生任何此類收入。我們的候選產品包括AMT-130和我們的任何其他潛在候選產品，在投入商業使用之前，將需要廣泛的臨牀前和/或臨牀測試、製造開發和監管批准。我們的研發努力可能不會成功。即使我們的臨牀開發工作獲得了積極的數據，我們的候選產品也可能無法獲得監管部門的批准，也可能無法以允許我們盈利運營的價格成功推出和銷售。

我們已經並可能在未來遇到臨牀試驗進展的延遲和障礙，或者無法證明我們候選產品的安全性和有效性。

臨牀和非臨牀開發是昂貴的、耗時的，而且結果不確定。我們的候選產品處於臨牀或臨牀前開發的不同階段，這些計劃中的每一個都有明顯的失敗或延遲風險。例如，在一名患者被初步診斷為肝細胞癌後，我們經歷了一次非實質性但意想不到的延遲，當時我們的etranacogene dezparvovec臨牀試驗從2020年12月到2021年4月被FDA擱置。我們不能保證任何臨牀前試驗或臨牀試驗將按計劃完成或如期完成，如果有的話。一個或多個臨牀前試驗或臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發以及候選產品審批的事件包括但不限於：

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在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。這樣的試驗和監管審查和批准需要多年時間。我們無法預測我們的任何臨牀試驗何時或是否會證明候選產品對人體有效或安全。

如果我們的臨牀試驗結果不是決定性的，或者沒有達到批准所需的統計意義級別，或者如果我們的候選產品存在安全問題或不良事件，我們可以：

由於我們正在開發的基因療法的性質，監管機構可能還會要求我們證明長期的基因表達、臨牀療效和安全性，這可能需要額外的或更長時間的臨牀試驗，而且可能無法按照監管機構的標準進行證明。

我們招募患者進行試驗的能力通常依賴於第三方，如臨牀試驗地點。臨牀試驗地點可能沒有建立足夠的基礎設施來處理基因治療產品，或者可能難以找到符合條件的患者登記參加試驗。

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此外，我們或我們可能擁有的任何合作伙伴可能無法按照FDA、EMA或美國和歐盟以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠的合格患者參與這些試驗。這可能導致我們無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗，或者可能導致我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。由於我們的計劃專注於治療患有罕見或孤兒或超孤兒疾病的患者，考慮到涉及的患者人數較少，以及某些適應症中治療資格所需的特定年齡範圍，我們招募符合條件的患者參加這些試驗的能力可能有限或比我們預期的要慢。此外，我們的潛在競爭對手，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構，可能會尋求開發競爭療法，這將進一步限制可用於我們研究的小患者池。此外，如果有其他可用或可能可用的治療方案，患者可能不願參加基因治療試驗，這可能是因為各種原因，包括對新療法(如基因療法)的安全性或有效性的不確定性，以及由於治療後和治療後形成抗體而使用基因療法治療可能會阻止未來的基因療法治療。

任何不能成功啟動或完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或削弱我們獲得市場批准、從產品銷售中創造收入或獲得監管和商業化里程碑和特許權使用費的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，包括使用的矢量或製造工藝的更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。任何此類製造或配方更改也可能對候選產品的性能產生不利影響。臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

我們在早期臨牀試驗中的進展可能不代表後期臨牀試驗的長期療效，我們在一種候選產品的試驗中的進展可能不代表其他候選產品的試驗進展。

先前研究的研究設計和結果不一定能預測我們未來的臨牀研究設計或結果，在對完整的研究數據進行全面分析後，可能不會確認初始、頂線或中期結果。我們的候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出所需的安全性和有效性，儘管我們已經成功地通過了初步臨牀研究。候選產品的變化也可能影響他們在後續研究中的表現。

製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。如果更多的患者在臨牀試驗期間沒有獲得陽性結果，如果這些結果不可重現，或者如果我們的產品隨着時間的推移活性減弱，我們的候選產品可能不會獲得FDA或EMA的批准。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會因為許多因素而遇到監管延誤或拒絕，包括產品開發期間監管政策的變化。在較大患者羣體的後期臨牀試驗中，如果不能通過證明我們產品的安全性和有效性來確認早期試驗的有利結果，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

對於我們的候選產品，快速通道產品、突破性療法、優先審查或FDA的RMAT指定，或EMA對Prime方案的訪問，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經獲得並可能在未來為我們的候選產品尋求一個或多個快速通道指定、突破性治療指定、RMAT指定、優質方案訪問或優先審查指定。快速通道產品指定旨在促進臨牀開發和加快對旨在治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的審查，這些藥物顯示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。突破性療法被定義為一種藥物，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，其中初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。RMAT指定旨在加快再生先進療法的批准。優先審查指定旨在加快FDA對治療嚴重疾病的藥物的上市申請審查時間表，如果獲得批准，將顯著提高安全性或有效性。Prime是EMA提供的一項計劃，類似於FDA的突破性治療指定，旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。

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對於已被指定為快速通道產品、RMAT或突破性療法或獲準使用Prime方案的藥物和生物製品，監管機構和試驗贊助商之間的互動和溝通有助於確定臨牀開發的最有效途徑。快速通道產品、RMAT產品或突破性療法的贊助商也可以滾動提交營銷申請，這意味着FDA可以在贊助商向FDA提交完整的申請之前審查營銷申請的部分，前提是贊助商在提交營銷申請的第一部分時支付使用費，而FDA批准提交剩餘部分的時間表。對於獲得優先審查指定的產品，FDA的營銷申請審查目標被縮短至6個月，而標準審查為10個月。

指定為快速通道產品、突破性治療、RMAT、Prime或優先審查產品由監管機構酌情決定。因此，即使我們認為我們的某個候選產品符合相關標準，該機構也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據傳統監管程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保該機構最終批准上市。此外，FDA可能會在以後決定這些產品不再符合快速通道產品、RMAT或突破性療法的適用條件，或者對於優先審查產品，決定不縮短FDA審查或批准的期限。

我們利用我們的基因治療技術平臺來建立更多候選產品的管道的努力可能不會成功。

我們戰略的一個要素是利用我們的基因治療技術平臺來擴大我們的產品線，並通過我們自己或與合作者一起通過臨牀前和臨牀開發來進步這些候選藥物。儘管我們目前有一系列處於不同開發階段的計劃，但我們可能無法確定或開發安全有效的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發。確定新產品候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們或任何合作者可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。如果我們不繼續基於我們的技術成功地開發和商業化候選產品，我們可能會在未來時期面臨獲得產品收入的困難，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生重大不利影響。

我們通過許可證內獲得關鍵技術權利的戰略可能不會成功。

我們尋求不時地擴大我們的產品線，部分是通過向內部許可關鍵技術的權利，包括那些與基因傳遞、基因和基因盒相關的技術。我們業務的未來增長將在很大程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品或技術的權利，特別是通過我們與學術研究機構的合作。但是，我們可能無法以可接受的條款或根本無法從第三方獲得任何此類候選產品或技術的許可或權利。這些技術的內部許可和收購是一個競爭領域，更多的老牌公司也在尋求許可或收購我們可能認為有吸引力的候選產品或技術的戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利授權給我們。此外，我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的候選產品或技術。如果我們不能成功地獲得合適的候選產品或技術的權利，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到影響。

負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或者對我們開展業務或為我們的候選產品獲得營銷批准的能力產生不利影響。

公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。癌症的風險仍然是基因治療的一個令人擔憂的問題，我們不能保證它不會出現在我們計劃或未來的任何臨牀研究中。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後存在延遲不良事件的潛在風險。

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在我們的AMT-060(我們的第一代血友病B基因療法)或etranacogene dezparvovec的臨牀試驗期間，少數患者經歷了嚴重的不良事件。然而，我們臨牀試驗中的不良事件或其他方進行的不良事件(即使最終不能歸因於我們的候選產品)以及由此產生的宣傳，可能會導致我們的臨牀試驗延遲、暫停或終止、政府監管增加、公眾看法不良、醫學界未能接受和開出基因療法、我們候選產品的測試或批准可能出現監管延誤、對獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們的某些候選產品可能需要醫療設備進行產品管理和/或診斷，從而導致我們的候選產品被視為組合產品。這可能會導致需要遵守額外的監管要求。如果我們無法滿足這些監管要求，我們可能會被推遲或無法獲得產品批准。

我們的某些候選產品，如AMT-130，需要醫療設備，如立體定向磁共振成像引導導管，用於產品管理。我們的其他候選產品也可能需要使用配套的診斷設備來確認特定基因或其他生物標記物的存在。這可能會導致我們的候選產品被認為是組合產品，這可能需要遵守FDA的研究設備法規，單獨提交醫療設備組件的營銷申請，證明我們的候選產品與醫療設備組合使用時是安全有效的，與醫療設備交叉標籤，以及遵守FDA的某些設備法規。如果我們不能遵守FDA的設備法規，如果我們不能有效地與適用的醫療設備製造商合作，如果我們或任何合作伙伴無法獲得FDA對適用醫療設備所需的任何許可或批准，或者如果我們無法證明我們的候選產品在與適用的醫療設備一起使用時是安全有效的，我們可能會推遲或可能永遠無法獲得FDA對我們的候選產品的批准，這將對我們的業務造成重大損害。

此外，我們的某些給藥方式，例如直接將候選產品送入大腦，可能需要很高的醫生能力和技能。如果醫生不能有效地將我們的候選產品交付到適用的行動地點，或者如果交付方式太難，我們可能永遠無法獲得對我們的候選產品的批准，可能會延遲獲得批准，或者在獲得批准後，醫生可能不會採用我們的候選產品，任何這些都可能對我們的業務造成實質性的損害。

與我們的製造相關的風險

我們的製造設施受到重要的政府法規和批准的約束。如果我們不遵守這些規定或維持這些批准，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們位於列剋星敦的製造工廠正在接受FDA、歐盟成員國和其他監管機構的持續監管和定期檢查，以確保符合當前的cGMP要求。此外，在批准任何候選產品的BLA之前，FDA將檢查我們的製造設施和工藝。任何未能遵守並記錄我們遵守此類cGMP法規或其他法規要求的行為都可能導致商業銷售或臨牀研究產品供應的重大延遲，可能導致臨牀研究的終止或擱置，或者可能延遲或阻止提交或批准我們產品的營銷申請。

不遵守適用的法規也可能導致FDA、歐盟成員國或其他適用當局採取各種行動，包括徵收罰款和其他民事處罰；實施同意法令或禁令；要求我們暫停或暫停我們的一項或多項臨牀試驗；暫停或撤回監管批准；推遲或拒絕批准未決的申請或已批准申請的補充劑；要求我們暫停生產活動或產品銷售、進口或出口；要求我們與醫生和其他客户就涉及我們產品的實際或潛在的安全性、有效性和其他問題進行溝通；強制或建議產品召回或扣押產品；施加操作限制；以及尋求刑事起訴，以及其他結果。對生產過程的不良控制還可能導致引入外來製劑或其他污染物，或無意中改變候選產品的性能或穩定性，這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到，並可能對臨牀研究或患者安全或療效產生不利影響。此外，如果我們的製造設施不能遵守監管要求，我們可能需要實施昂貴且耗時的補救行動。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成實質性損害。

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此外，如果我們不能生產足夠數量的候選產品用於臨牀研究或最終商業化，我們的開發計劃和最終的商業前景將受到損害。如果我們不能按照適用的法規要求生產足夠數量的候選產品，我們可能需要與第三方簽訂合同來這樣做，在這種情況下，第三方製造商可能無法獲得或以優惠的條款獲得。添加新的製造商可能還需要FDA、EMA、歐盟和其他監管機構的批准，而我們可能無法獲得這些批准。

基因療法是複雜的，很難製造。我們可能會遇到產能、生產或技術轉讓問題，導致我們的開發或商業化時間表延遲，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們用於生產我們的產品和候選產品的基於昆蟲細胞的製造過程非常複雜，在正常過程中會受到變異或生產困難的影響。我們的任何製造過程中的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產量不足、產品缺陷或製造失敗，從而導致患者不良反應、批量故障、庫存不足、產品召回和產品責任索賠。此外，我們可能無法擴大我們的部分或全部製造流程，這可能會導致監管審批的延遲或以其他方式對我們生產足夠數量產品的能力產生不利影響。

大多數生物製品和藥物生產的許多常見因素也可能導致生產中斷，包括原材料短缺、原材料故障、生長介質故障、設備故障、設施污染、勞工問題、自然災害、公用事業服務中斷、恐怖活動或不可抗力和非我們控制的天災(包括Covid大流行的影響)。我們還可能在聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的專業人員方面遇到問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

我們的製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為學術研究機構和其他各方吸引力較低的合作者，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發計劃，導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲，並對我們的業務造成實質性損害。

我們使用病毒、化學品和其他危險材料要求我們遵守監管要求，並使我們面臨重大潛在責任。

我們的開發和製造過程涉及使用病毒、化學品、其他(潛在)危險材料和產生廢物。因此，我們受制於美國和荷蘭的國家、聯邦、州和地方法律法規，管理這些材料的使用、製造、分銷、儲存、搬運、處理和處置。除了確保這些材料的安全處理外，適用的要求還要求加強對其中許多代理人的保障和安保措施，包括控制實體和接觸這些材料的人員的訪問和篩選，以及建立一個全面的國家登記實體數據庫。如果發生事故或未能遵守環境、職業健康和安全以及出口管制法律法規，我們可能需要對由此造成的損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資產和資源，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

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如果我們不能驗證我們的製造工藝或開發新工藝來滿足我們的產品供應需求和義務，我們的資源可能會受到不利影響。

我們AAV基因療法的製造，包括etranacogene dezparvovec，是複雜的，需要大量的專業知識。即使有相關的經驗和專業知識，基因治療產品的製造商在生產中也經常遇到困難，特別是在擴大規模和驗證初始生產以及確保產品符合要求的規格方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制，包括產品的穩定性和有效性，質量保證測試，操作員錯誤，合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。在過去，我們生產了某些批次的候選產品，用於非臨牀、臨牀和工藝驗證目的，但尚未滿足我們所有預先指定的質量參數。為了滿足我們預期的未來生產需求和我們對候選基因治療產品的監管申報時間表，我們將需要完成對我們的製造工藝的驗證，我們可能需要開發和驗證新的或更大規模的製造工藝。如果我們無法根據預先指定的質量參數和適用的監管標準持續生產我們的候選基因治療產品或任何經批准的產品，則可能會對我們驗證我們的製造工藝、滿足我們的生產需求、提交BLA或其他監管文件、開發我們的其他專有計劃、節省我們的現金或根據我們與第三方的協議接受財務付款的能力造成不利影響。

與監管部門批准我們的產品相關的風險

我們無法預測何時或是否會獲得將候選產品商業化的營銷批准。

我們候選產品的開發和商業化，包括它們的設計、測試、製造、安全性、有效性、純度、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構、歐盟成員國的EMA和其他監管機構以及其他司法管轄區類似監管機構的全面監管。如果某一候選產品未能在特定司法管轄區獲得營銷批准，我們將無法在該司法管轄區將該候選產品商業化。

我們的產品在美國、歐盟和其他國家的候選產品獲得市場批准的過程非常昂貴，如果獲得批准，可能需要數年時間。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構也可能在完成對我們或我們的合作伙伴提交的任何營銷申請的審查方面受到延誤。例如，由於持續的新冠肺炎大流行，監管部門可能無法完成批准營銷申請所需的審批前檢查。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，可能會決定我們的數據不足以獲得批准，可能需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究，並且可能無法及時完成審查。此外，我們最終獲得的任何上市批准可能只適用於有限的適應症，或者受到嚴格的標籤或其他限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得美國、歐盟或其他國家/地區的任何候選產品的營銷批准方面遇到延誤，我們其他候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們的產品作為基因療法的地位加劇了與上市審批過程相關的風險。

我們相信，我們目前的所有候選產品都將被適用的監管機構視為基因治療產品。雖然有許多候選基因治療產品正在開發中，但在美國，FDA到目前為止只批准了有限數量的基因治療產品。因此，像FDA這樣的監管機構在審查和批准基因治療產品的上市申請方面可能經驗有限。

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FDA和EMA在對基因治療治療的監管方面都表現出了謹慎，對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致對我們候選產品的開發和商業化的額外監管或限制，這是難以預測的。FDA和EMA已經發布了與基因治療產品有關的各種指導文件，我們可能必須遵守這些文件，才能分別在美國或歐盟獲得我們的任何候選產品的監管批准。對基因治療產品的嚴格監管審查可能會導致延遲和成本增加，並可能最終導致任何基因治療產品無法獲得批准。

影響基因治療的監管要求經常發生變化，並在繼續演變，美國聯邦和州一級的機構以及國會委員會和外國政府有時都表示有興趣進一步監管生物技術。在美國，最近發生了一些與基因治療發展有關的變化。例如，FDA發佈了一些關於人類基因治療開發的新指導文件，並繼續發佈指導文件，其中一份專門針對血友病的人類基因治療，一份專門針對神經退行性疾病，另一份專門針對罕見疾病。此外，歐盟委員會在2013年初就歐盟監管先進治療藥物產品(包括基因治療產品)的立法的應用進行了公眾諮詢，這可能會導致我們向EMA提交的數據發生變化，以便我們的候選產品獲得監管部門的批准，或者改變可能與成本增加相關的產品跟蹤、處理和分銷的要求。此外，參與審查進程的不同機構之間的不同科學意見可能會導致拖延，需要額外的資源，並最終導致拒絕。FDA、EMA和其他監管機構可能會在未來幾年繼續修訂和進一步更新他們的基因治療方法。這些監管機構、委員會和諮詢小組及其頒佈的新法規和指導方針可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化, 延遲或阻止我們的候選產品的審批和商業化，或導致審批後的重大限制或限制。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

我們未能獲得或維持我們尋求這種地位的任何候選產品的孤立產品獨家經營權可能會限制我們的商業機會，如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤立產品獨家經營權，我們可能在很長一段時間內無法獲得對我們競爭產品的批准。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。雖然我們的某些候選產品已經獲得了孤兒藥物稱號，但不能保證我們將來能夠獲得這樣的稱號。FDA可以為同一化合物或活性分子以及同一適應症的多個贊助商授予孤兒稱號。如果其他贊助商在我們之前獲得FDA對此類產品的批准，我們將在至少七年內被禁止在美國推出用於孤兒適應症的產品，除非我們能夠證明臨牀優勢。

此外，雖然孤兒藥物指定既不會縮短開發或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給候選產品帶來優勢，但通常情況下，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得相關適應症的首次上市批准，該產品有權享有一段市場排他期，這將阻止FDA或EMA在此期間批准同一藥物的同一適應症的另一營銷申請。然而，如果FDA或EMA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全或更有效，或者對患者護理有重大貢獻，則FDA和EMA隨後可以批准類似藥物或相同藥物在第一種產品的市場排他期內用於相同的適應症。在美國的孤兒排他性也不妨礙FDA批准另一種被認為與我們的不同適應症候選產品相同的產品或同一孤兒適應症的不同產品。如果與我們的產品相同的另一種產品被批准用於不同的適應症，則第三方付款人可能會對標籤外的產品進行報銷，即使沒有指明為孤立情況。

如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果有資格在這些市場接受藥物的患者的發病率和流行率大幅增加，則可能失去孤兒藥物的排他性。無法獲得或未能為我們的候選產品保持足夠的產品獨家經營權，可能會對我們的業務前景、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

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此外，有關孤兒產品的監管標準正在演變，特別是在基因治療領域。例如，在美國，為了確定臨牀優勢，兩種基因療法是否被認為是相同的，最近通過一份針對基因療法的最終指導文件進行了更新，這取決於許多因素，包括表達的轉基因、載體和其他產品或產品候選特徵。根據產品的不同，兩種產品最終是否被認為是相同的，可能由FDA根據具體情況來決定，這使得很難預測FDA何時能夠使產品的批准生效，以及排他期是否會有效地阻止競爭對手尋求銷售與我們相同或相似的產品用於相同的預期用途。因此，我們的任何候選產品是否會被視為與另一種產品或候選產品相同還不確定。

在適當的情況下，我們打算為我們的候選產品尋求所有可用的監管排他期。然而，我們不能保證我們將獲得這些監管獨佔期，也不能保證我們將能夠保持這些獨佔期。

FDA給予產品贊助商一定的監管排他性期限，在此期間，FDA可能不批准，在某些情況下，也可能不接受競爭藥物的某些營銷申請。例如，生物製品贊助商可能自批准之日起有資格獲得12年的排他性，被指定為孤兒藥物的藥物有7年的排他性，和/或在提交FDA要求的兒科數據的任何現有排他期的基礎上增加6個月的排他期。雖然我們打算申請我們可能有資格獲得的所有市場獨家經營期，但不能保證我們將獲得任何此類市場獨家經營期。例如，監管機構可能因為各種原因確定我們的候選產品沒有資格獲得監管排他期，包括FDA確定BLA批准不構成該產品的第一次許可。此外，在某些情況下，FDA可能會撤銷市場專營期。因此，即使我們被批准，也不能保證我們能夠保持一段時間的市場獨家經營權。在被指定為孤兒的情況下，還可以享受其他福利，如税收抵免和免除使用費。如果我們不能獲得或保持孤兒藥物指定或我們可能有權獲得的任何市場獨佔期，我們可能會受到實質性的傷害，因為我們可能會受到更激烈的市場競爭，並可能失去與計劃相關的好處。也有可能的是，排他性時期不能充分保護我們的候選產品免受競爭。例如，即使我們從FDA獲得了12年的排他性，其他申請者仍然可以通過完整的BLA提交和獲得對我們候選產品版本的批准。

如果我們不能獲得或保持一段時間的市場獨佔權，我們可能會比預期的更早面臨競爭。例如，在美國，這可能意味着競爭對手的生物相似產品可以向FDA提交申請，並獲得批准，作為我們的產品之一的生物相似產品，甚至作為可互換產品。這可能需要我們在可用的範圍內進行昂貴和耗時的專利訴訟，或者為生物相似申請人提出的宣告性判決進行辯護。如果一種生物相似的產品真的進入市場，它可能會取代我們的一種候選產品，特別是如果它的價格更低的話。

也有可能的是，在我們獲得我們的候選產品的批准時，有關排他性的監管法律和政策可能已經改變。例如，已經努力將美國的排他性期限縮短到更短的時間。未來擬議的預算、國際貿易協定和其他安排或提議可能會影響排他期。

如果我們的任何候選產品獲得監管批准，我們和/或我們的合作伙伴將受到廣泛的監管要求。未能履行和遵守適用的監管要求可能會導致監管執法行動，這將損害我們的業務。

在任何監管批准之後，FDA和EMA可能會對產品施加某些批准後的要求。具體地説，任何獲得批准的產品都將受到有關產品設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷的持續和全面的監管。監管機構還可能要求進行上市後測試，即所謂的第四階段測試、風險評估和緩解戰略，以及監控，以監控批准產品的影響，或對可能限制產品分銷或使用的批准條件施加條件。不遵守這些要求中的任何一項都可能導致監管、行政或其他執法行動，這將損害我們的業務。

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例如，FDA和其他政府機構密切監管批准產品的批准後營銷和推廣，包括標籤外推廣、行業贊助的科學和教育活動以及互聯網和社交媒體。批准的產品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。如果不遵守監管的促銷標準，這些機構可能會對我們提起訴訟。

此外，如果一家公司通過加速批准途徑獲得FDA對一種產品的批准，該公司將被要求進行上市後的驗證性試驗，以驗證和描述支持完全批准的臨牀益處。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會導致FDA加快撤銷對產品的上市批准。

對批准申請中確立的某些條件的更改，包括標籤、適應症、製造工藝或設施的更改，可能需要提交FDA或EMA(視情況而定)並獲得批准，然後才能實施更改。針對新適應症的新藥申請(“NDA”)/BLA或MAA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據。適用的監管當局將使用類似於審查國家發展援助/行動計劃和行動安排的程序和行動審查這類補充材料。

上市批准後，需要提交不良事件報告和定期報告。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在最初的營銷過程中遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回，以及實施其他執法行動。

此外，批准後的產品的製造、測試、包裝、標籤和分銷將需要繼續符合cGMP。藥品和生物製品製造商及其某些分包商受到FDA或EMA的定期突擊檢查，以確保符合cGMP。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守。此外，美國的處方藥製造商必須遵守《藥品供應鏈安全法案》的適用條款，提供和接收產品跟蹤信息，維護適當的許可證，確保他們只與其他獲得適當許可的實體合作，並制定程序來識別和正確處理可疑和非法產品。

如果我們與第三方合作開發、批准和營銷產品，這些第三方將受到與我們相同的監管義務的約束。然而，由於我們不會控制適用第三方的行動，我們將依賴他們履行其合同和監管義務。例如，與AMT-061的監管批准和備案相關的決定將在很大程度上由CSL Behring控制，我們在這方面沒有最終決策權。因此，我們的任何合作伙伴採取的行動都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

與商業化相關的風險

如果我們不能成功地將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到實質性的損害。

我們創造產品收入的能力將取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們候選產品的成功將取決於許多因素，包括：

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例如，即使我們的候選產品獲得批准，它們也可能受到限制，使商業化變得困難。產品銷售的指定用途和人羣可能會受到限制。它們還可能受到其他批准條件的制約，可能包含重要的安全警告，包括盒裝警告、禁忌症和預防措施，可能不會與成功商業化所必需或需要的標籤聲明一起獲得批准，或者可能包含昂貴的上市後測試和監督要求，或其他要求，包括提交風險評估和緩解戰略或REMS，以監測產品的安全性或有效性。未能實現或實施上述任何要素都可能導致重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們基因療法的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少，這可能會影響我們潛在市場的規模。

我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測，以及有可能從我們的療法治療中受益的這些疾病患者的子集，是基於我們對這些疾病的瞭解和理解的估計。這些療法的總潛在市場機會最終將取決於許多因素，包括最終標籤中包括的診斷和治療標準(如果被批准在特定適應症中銷售)、醫學界的接受度、患者同意、患者准入以及產品定價和報銷。

流行率估計往往基於不準確和可能不適當的信息和假設，方法是前瞻性和投機性的。這類數據的使用涉及風險和不確定因素，可能會根據各種因素而發生變化。我們的估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變我們尋求解決的疾病的估計發病率或流行率。我們目標疾病的患者數量可能會低於預期，或者可能無法接受我們的產品治療，報銷可能不足以維持所有正在研究的亞人羣的生存業務，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸，任何這些都可能對我們的運營結果和我們的業務產生不利影響。

基於AAV的基因治療的潛在市場可能會受到針對衣殼的中和抗體的流行的影響，衣殼是我們基因治療結構的一個組成部分。具有特定衣殼抗體的患者可能沒有資格接受包括該特定衣殼的基因治療。例如，我們用於血友病B患者的基因治療候選藥物etranacogene dezparvovec包含AAV5衣殼。在我們的AMT-060的I/II期臨牀研究中，我們對患者進行了預先存在的抗AAV5抗體的篩查，以確定他們是否有資格參加試驗。在這項研究中篩選出的10名患者中，有3名在重新分析時抗AAV5抗體呈陽性。儘管我們沒有在這三名患者中觀察到抗AAV5抗體水平與臨牀結果之間的任何不良影響或相關性，這表明抗AAV5抗體的患者可能仍有資格接受基於AAV5的基因療法，但由於我們只能測試有限數量的患者，臨牀和臨牀前數據有限，我們不知道未來的臨牀研究是否會證實這些結果。如果獲得批准，這可能會限制etranacogene dezparvovec的潛在市場和任何未來從該產品的銷售中獲得的收入。

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我們尋求提供的任何經批准的基因療法都可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

醫生可能不願接受基因療法作為一種治療選擇，或者在可行的情況下，選擇繼續依賴現有的治療方法。未來獲得上市批准的任何我們的候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

如果由於上述任何原因或任何原因，我們獲得監管部門批准的基因療法未能獲得市場接受，可能會阻礙我們重新獲得對該基因療法和其他基因療法的大量投資，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

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如果我們無法擴大我們的商業化能力或與第三方達成協議來營銷和銷售我們獲得營銷批准的任何候選產品，我們可能無法產生任何產品收入。

為了成功地將我們的開發計劃產生的任何產品商業化，我們需要繼續擴大我們的商業化能力，無論是我們自己還是與其他公司合作。我們自己的市場開發工作現在是，也將繼續是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的推出。此外，我們不能肯定我們將能夠成功地發展這一能力。

我們可以與其他實體就我們的其他候選產品進行合作，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以有利的條款達成此類協議，如果有的話。如果當前或未來的任何合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的產品商業化，或者我們無法自行開發必要的能力，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富且資金雄厚的醫療事務、營銷和銷售業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們還可能在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品方面面臨競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們專注於嚴重遺傳病和孤兒疾病的治療方面的研究和產品開發。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的瞭解是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會減少這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地區的患者數量可能會低於預期，可能無法接受我們的產品治療，或者患者可能變得越來越難以識別和接觸，其中任何一種情況都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

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此外，有幾個因素可能導致接受其他潛在產品的實際患者數量少於潛在的潛在市場。這些問題包括許多不發達市場缺乏新療法的廣泛可獲得性和有限的報銷。此外，疾病發展到治療時的嚴重程度，特別是在某些退行性疾病的情況下，可能會削弱基因療法所帶來的治療益處。最後，某些患者的免疫系統可能會阻止某些基因治療產品成功地輸送到目標組織，從而限制治療結果。

我們的基因治療方法利用來自病毒的載體，這種病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強對基因療法的監管審查可能會損害公眾對我們產品和候選產品安全性的看法，並對我們開展業務或獲得監管機構批准我們的候選產品的能力產生不利影響。

基因治療仍然是一項新技術。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾和醫學界對我們的任何一種基因療法的採用也將取決於一些因素，包括與其他療法相比是否易於管理。例如，對候選產品的管理需要進行復雜的手術可能會影響產品的接受度。

特別是，我們的成功將取決於專門治療我們產品和候選產品所針對的遺傳病的醫生，他們開出的治療方案涉及使用我們的產品和候選產品，取代或補充他們熟悉的、可能獲得更多臨牀數據的現有治療方法。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括使用其他載體的其他試驗中出現的白血病和死亡病例。我們的臨牀試驗或涉及基因治療產品或我們競爭對手產品的其他臨牀試驗中的嚴重不良事件，即使最終不是相關候選產品所致，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，公眾對我們的負面看法不利，我們候選產品的測試或批准可能會出現監管延誤，對獲得批准的候選產品的標籤要求更加嚴格，以及對我們獲得上市批准的任何產品的需求減少。

道德、法律和社會問題可能會減少對我們獲得市場批准的任何基因治療產品的需求。

在接受某些基因治療之前，患者可能需要接受基因測試。基因檢測對基因檢測提供的信息的適當利用和保密性提出了關切。用於評估一個人患慢性病可能性的基因測試將公眾的注意力集中在保護基因信息隱私的必要性上。例如，有人擔心保險承保人和僱主可能會利用這些檢測來根據基因信息進行歧視，從而阻礙消費者接受基因檢測。這可能導致政府當局限制基因測試，或呼籲限制或規範基因測試的使用，特別是對尚不能治癒的疾病。這些情況中的任何一種都可能減少對我們獲得營銷批准的任何產品的需求。

如果我們獲得批准將我們的任何候選產品在美國以外的地方商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們預計，在將我們的任何候選產品商業化到美國以外的地方時，我們將面臨額外的風險，包括：

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我們面臨着激烈的競爭，其他人可能比我們更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

包括基因療法在內的新生物技術和生物製藥產品的開發和商業化競爭激烈。在我們的候選產品方面，以及我們未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品方面，我們可能面臨來自世界各地的大型專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭，這些公司目前營銷和銷售產品，或正在開發用於治療許多我們正在開發的候選產品的產品。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。近年來，作為一種治療方法，人們對基因治療的商業和科學興趣以及財政投資有了顯著的增加，這加劇了這一領域的競爭。

我們面臨着來自大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司、大學和其他研究機構以及正在開發和商業化藥品的政府機構的全球競爭。我們的主要競爭對手專注於開發各種適應症的治療方法，其中包括輝瑞、Freeline治療公司、Intellia治療公司、Sangamo生物科學公司、Voyager治療公司、Passage Bio公司、羅氏公司、PTC治療公司、Prilenia治療公司、Triplet治療公司、Combigene、AvroBio、Caritas治療公司和4D分子治療公司。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果競爭對手獲得任何阻止我們候選產品的監管排他性規定，競爭對手的批准也可能阻止我們進入市場。因為我們預計基因治療患者通常只需要一次給藥，所以我們相信，針對特定適應症進入市場的第一個基因治療產品將可能享有顯著的商業優勢，並可能在適用的孤兒藥物制度下獲得市場排他性。

我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們候選產品的商業化可能會推遲，因此我們的股票價格可能會下跌。

出於規劃的目的，我們估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標或開發里程碑的完成時間。這些開發里程碑可能包括開始或完成科學研究、臨牀試驗、提交監管文件以及批准商業銷售。我們不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是基於各種假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在許多情況下，原因超出了我們的控制。如果我們沒有達到這些里程碑，包括那些公開宣佈的里程碑，我們產品的商業化可能會推遲，結果我們的股票價格可能會下跌。

目錄表

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行、監督和監控我們的臨牀前研究和臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗或未能遵守法規要求。

我們依賴第三方、研究地點和其他機構對我們的候選產品進行、監督和監控我們的臨牀前和臨牀試驗，目前不打算獨立進行任何其他潛在候選產品的臨牀或臨牀前試驗。我們預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療和科學機構以及臨牀和臨牀前研究人員，進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。

雖然我們對這些第三方的活動有協議，但我們對他們的實際表現和活動的影響和控制有限。例如，我們的第三方服務提供商不是我們的員工，除了根據我們與此類第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目投入了足夠的時間和資源。如果這些第三方未按照法規要求或我們聲明的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗，如果它們需要更換，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案、法規要求或其他原因而受到損害，我們的試驗可能會被重複、延長、延遲或終止，我們可能無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，或者可能會推遲。或者我們或他們可能會受到監管執法行動的影響。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。如果我們未來無法成功識別和管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。我們的第三方服務提供商也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行試驗或其他治療開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。

我們對這些第三方發展活動的依賴將減少我們對這些活動的控制。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。我們還必須確保我們的臨牀前試驗是根據GLP進行的。此外，FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀和臨牀前研究人員以及試驗地點的定期檢查來執行這些要求。如果我們或我們的任何第三方服務提供商未能遵守適用的GCP或其他監管要求，我們或他們可能會被強制執行或採取其他法律行動，我們的試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的研究。

此外，如果我們的第三方調查人員的某些財務利益超過某些財務門檻或滿足其他標準，我們將被要求報告這些利益。FDA或類似的外國監管機構可能會質疑那些由可能存在利益衝突的調查人員進行的臨牀試驗數據的完整性。

我們不能保證在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何試驗符合適用的監管要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用在GMP條件下生產的候選產品進行。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。如果不這樣做，可能會導致執法行動和負面宣傳。

目錄表

與進行或以其他方式協助我們的臨牀或臨牀前研究的第三方的協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他供應商達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的第三方涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動，並對我們的業務產生不利影響。儘管我們謹慎地處理與第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景以及運營結果產生實質性的不利影響。

我們還依賴其他第三方為我們進行的臨牀和臨牀前試驗儲存和分銷我們的產品。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的開發、營銷批准或商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們的開發計劃的重要方面依賴於第三方。如果這些各方不能成功履行，或者我們無法達成或維持關鍵的合作或其他合同安排，我們的業務可能會受到不利影響。

我們過去曾與其他公司和學術研究機構就我們開發計劃的重要內容進行合作，並預計未來也會進行合作。

任何協作都可能帶來幾個風險，包括以下風險：

目錄表

如果任何協作未能成功開發產品並將其商業化，或者如果協作者終止了與我們的協議，我們可能無法在該協作下獲得未來的研究資金、里程碑或版税付款，並且我們可能無法獲得協作的重要技術和功能。此處描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於任何開發合作者的活動。

與我們的知識產權有關的風險

我們依賴來自第三方的知識產權許可，此類許可可能不會提供足夠的權利，或者未來可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得，並且我們的許可人可能無法獲得並保持對我們從他們那裏許可的技術或產品的專利保護。

我們目前嚴重依賴第三方的專利技術許可，這些技術對我們的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與我們的製造工藝、我們的載體平臺、我們的基因盒和我們正在使用的感興趣的治療基因相關的技術。這些許可證和其他許可證可能不會提供在所有相關使用領域使用此類技術的足夠權利。我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可可能不會在未來獲得，或者可能不會以商業合理的條款獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。此外，我們與許可人的一些協議要求我們在執行專利權之前獲得許可人的同意，而我們的許可人可能拒絕或可能不及時提供這種同意。因此，我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。此外，如果向我們許可專利的第三方未能維護這些專利，或失去這些專利的權利，我們獲得許可的權利可能會減少或取消。

我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上產生分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們對許可人的財務或其他義務。

我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

如果我們未能履行我們與第三方在知識產權許可中的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

我們與第三方的許可安排可能會對我們施加勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，我們的交易對手可能有權部分或全部終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或銷售這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨協議規定的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或修訂的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

目錄表

如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，我們成功將產品商業化的能力可能會受到損害。

我們在一定程度上依賴於多種形式的知識產權，包括許可內和擁有的專利來保護我們的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國、歐盟和其他國家獲得和保持這種保護的能力，部分是通過提交與我們的新技術和候選產品相關的專利申請。我們的專利可能不會為我們提供任何有意義的商業保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。例如，我們目前擁有的專利正在並可能成為未來專利反對或類似訴訟的對象，這可能會導致某些權利要求或整個專利的範圍喪失。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。

對我們專利的成功挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。

專利訴訟過程昂貴、耗時和不確定，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，歐盟專利法在人體治療方法的可專利性方面比美國法律更有限。科學文獻中的發現發表往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在其優先權日期後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確切地知道是我們第一個創造了這些發明，還是我們第一個為我們擁有或許可的專利或未決專利申請中聲稱的發明申請了專利保護。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。歐盟、美國或其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。我們無法為我們的任何一種產品獲得並保持適當的專利保護，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，或者第三方可能會對我們主張他們的知識產權，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們擁有或授權的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效、以更狹隘的修改形式維護或狹義解釋的風險。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，增加我們的運營虧損，減少可用資源，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，這可能會對我們的普通股價格產生不利影響。

目錄表

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。例如，在美國以外，我們擁有的兩項專利受到專利反對。如果這些或未來的反對成功，或者如果我們被發現以其他方式侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求獲得該第三方的許可，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫(包括法院命令)停止將侵權技術或產品商業化，或以其他方式停止使用相關知識產權。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止或實質性修改我們的一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

例如，我們知道第三方擁有的專利與我們仍在開發中的程序的某些方面相關。在某些情況下，由於我們尚未確定這些程序的最終制造方法、給藥方法或治療成分，我們無法確定是否需要此類第三方專利下的權利。此外，在某些情況下，我們認為這些專利的權利要求無效或未被侵犯，或將在商業化之前到期。然而，如果需要此類專利並被發現是有效的和被侵犯的，我們可能會被要求獲得許可，而這些許可可能不是以商業合理的條款提供的，或者停止或推遲某些候選產品的商業化，或者改變我們的程序以避免侵權。

如果我們不能保護我們的專有信息和專有技術的機密性，我們的技術和產品的價值可能會受到不利影響。

除了尋求專利保護外，我們還依賴其他專有權利，包括保護商業祕密、專有技術以及機密和專有信息。為了對我們的商業祕密和專有信息保密，我們與我們的員工、顧問、合作者和其他有權訪問我們商業祕密的第三方簽訂保密協議。我們與員工的協議還規定，個人在為我們提供服務時構思的任何發明都將是我們的專有財產。然而，我們可能不會在所有情況下獲得這些協議，與我們有這些協議的個人可能不遵守他們的條款。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此外，在未經授權使用或披露我們的商業祕密或專有信息的情況下，即使獲得這些協議，也可能無法提供有意義的保護，特別是對我們的商業祕密或其他機密信息。如果我們的員工、顧問或承包商在為我們工作時使用第三方擁有的技術或專有技術，我們與這些第三方之間可能會就相關發明的權利產生爭議。

在未經授權使用或披露我們的機密信息，包括違反我們的保密協議的情況下，可能沒有足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。競爭對手或其他第三方泄露我們的商業祕密或獨立開發我們的商業祕密，將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、股票價格和前景造成重大損害。

目錄表

我們對第三方的依賴可能要求我們分享我們的商業祕密，這可能會增加競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們不時與各種組織和學術研究機構合作推進我們的基因治療平臺，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的合作者、顧問和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，如果我們事先得到通知，並可能推遲發佈指定的時間，以確保我們的知識產權產生的合作。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，儘管在某些情況下，我們可能與其他各方共享這些權利。我們還開展聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發合作伙伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。

美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們的通信者使用該技術或信息與我們競爭。

與收購相關的風險

我們的收購戰略可能不會產生預期的現金流，或者可能導致額外的成本和挑戰。

任何收購，包括最近對Corlive Treeutics的收購，都可能使我們面臨未知的責任和風險，我們可能會產生必要的額外成本和開支，以解決被收購公司未能遵守法律和政府規章制度的問題。我們可能會產生與資源相關的額外成本，以使我們的業務實踐和運營保持一致。此外，我們不能保證任何收購的預期效益將及時實現，如果有的話。

此外，在最終確定與Corlive交易相關的可識別資產的估值時，如果我們確定所有可識別無形資產的毛值基本上都集中在一項可識別資產或一組類似的可識別資產中，則我們可能需要支出所有可識別無形資產，而沒有其他未來用途。

此外，我們在Corlive交易中獲得的候選產品和知識產權是由Corlive及其許可方開發和擁有的，我們尚未證明有能力開發、推進或運行該候選產品的臨牀試驗。因此，我們不能確保我們能夠成功地推動這一候選產品的發展。

與定價和報銷相關的風險

我們面臨着與我們可能獲得營銷批准的候選產品的保險覆蓋範圍、定價和報銷相關的不確定性。

我們預計，使用我們的候選產品進行治療的成本將會很高。我們預計，大多數患者及其家人將無法自己支付我們的產品費用。如果沒有政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織等第三方支付者的報銷，我們的候選產品將沒有商業上可行的市場。即使有商業上可行的市場，如果第三方報銷水平低於我們的預期，大多數患者可能無法負擔我們產品的治療費用，我們的收入和毛利率將受到不利影響，我們的業務將受到損害。

目錄表

政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並隨後確定報銷水平。報銷制度因國家和地區的不同而有很大差異，必須逐個國家獲得報銷批准。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物和程序的覆蓋範圍和報銷金額，以及談判或要求支付製造商回扣來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，對特定治療的使用決定施加影響，並限制覆蓋的適應症。此外，在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統和保險覆蓋範圍的待定或潛在的立法和監管變化可能會導致更嚴格的覆蓋標準和藥品價格的下行壓力，並可能影響我們銷售任何獲得上市批准的產品的盈利能力。例如，2020年11月27日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施最惠國(MFN)支付模式，根據該模式，某些聯邦醫療保險B部分藥物和生物製品的報銷將基於反映人均GDP至少為美國人均GDP的60%的經合組織非美國成員國中最低的人均GDP調整價格。雖然這一規定現在已經被廢除，但政府對某些醫療保險藥品定價的談判仍然是最近擬議立法的重點。

新藥的定價審查期和定價談判需要相當長的時間，結果也不確定。定價審查和談判通常只有在收到監管機構的營銷批准後才開始，一些當局要求產品的銷售價格獲得批准後才能上市。在一些市場，特別是歐盟國家，處方藥定價仍然受到政府的持續直接控制和藥品報銷計劃的控制，即使在獲得初步批准並可能實施降價之後也是如此。如果產品被認為不符合成本效益或製藥公司的利潤過高，則作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格也可能受到不同的價格控制機制或限制。此外，某些國家的定價和報銷決定可能會導致其他國家的強制性降價或額外的報銷限制。由於這些限制，我們可能獲得上市批准的任何候選產品可能會受到價格法規的約束，這些法規會推遲或禁止我們或我們的合作伙伴在特定司法管轄區進行產品的商業發佈。此外，我們或任何協作者可能會選擇降低我們產品的價格，以增加獲得報銷批准的可能性。如果國家規定的價格不足以讓我們或任何合作者產生利潤，我們或任何合作者可以拒絕在這些國家推出產品或將產品從市場上撤回。如果定價不令人滿意，或者價格下降，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。如果我們不能獲得並維持第三方付款人對我們產品的足夠的承保和補償水平, 我們營銷和銷售產品的能力可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到損害。

由於我們的目標孤兒適應症的潛在市場有限，以及我們的療法在一次給藥中提供治療益處的潛力，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。

孤立適應症的相對較小的市場規模以及單一給藥帶來的長期治療益處的潛力給我們的候選產品的定價、審查和談判帶來了挑戰，我們可能會獲得營銷授權。我們的大多數候選產品針對的是患者人數相對較少的罕見疾病。如果相對於這些小市場，我們無法獲得足夠的報銷水平，我們支持我們的開發和商業基礎設施以及成功營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們還預計，我們的許多或所有候選基因治療產品可能會提供長期的潛在療效，只需一次給藥。這是一種與其他藥物療法不同的範例，其他藥物療法通常需要延長療程或頻繁給藥。因此，政府和其他付款人可能不願提供我們在實施基因療法時尋求的顯著水平的補償，或者可能尋求將補償與隨着時間的推移持續治療益處的臨牀證據捆綁在一起。此外，在某些情況下，我們的候選產品可能需要多次使用，這可能會使這些治療的定價和報銷進一步複雜化。此外，考慮到這些療法的預期成本，政府和其他支付者在做出覆蓋決定時可能會特別嚴格。這些因素可能會限制我們的商業成功，並對我們的業務造成實質性損害。

目錄表

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們在本年度有收益，在前幾年出現重大虧損，預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

在截至2021年12月31日的一年中，我們獲得了3.296億美元的收益，2020年和2019年分別虧損1.25億美元和1.242億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.551億美元。過去，我們主要通過出售股權證券和可轉換債務、風險貸款、合作伙伴的預付款，以及政府機構的補貼和贈款以及服務費來為我們的運營提供資金。我們預計2022年的運營資金主要來自我們在2021年5月從CSL Behring收取的4.624億美元，以及我們預計在2022年從CSL Behring收取的5500萬美元。我們基本上把所有的財政資源和努力都投入到研究和開發上，包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和虧損，我們的淨虧損可能會在不同季度和年度之間大幅波動。我們的收益受到我們根據CSL Behring協議完成交易而確認的許可收入金額的重大影響。

我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現或維持盈利的收入。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。

我們可能需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。未能在需要時獲得資金可能迫使我們推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生重大不利影響。

我們預計將產生與我們正在進行的活動相關的大量費用，我們可能需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。此外，我們對融資需求的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用我們的資本資源。

我們可能無法在需要時獲得足夠的資本，或者可能無法以可接受的條款獲得資金。我們獲得債務融資的能力可能會受到我們在2021年與大力神簽訂的契約的限制，以及我們向大力神承諾幾乎所有資產作為抵押品。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們普通股持有人的權利產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不發行更多股權、放棄對我們的技術、未來收入流、產品或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力，這將對我們的財務狀況、運營結果和現金流產生負面影響。

目錄表

我們現有的和未來的任何債務都可能對我們的業務運營能力產生不利影響。

截至2021年12月31日，我們在2021年重複貸款機制下有1.00億美元的未償還本金，我們必須在2024年12月至2025年12月期間等額分期償還，或在2025年12月全額償還，前提是：(A)AMT-061的BLA已獲得FDA批准，或(B)AMT-130進入關鍵試驗。除了從大力神借款之外，我們未來可能還會承擔額外的債務。我們現有的貸款義務，以及我們未來可能產生的其他類似義務，可能會產生重大的不利後果，包括：

我們可能沒有足夠的資金，也可能無法安排額外的融資，以支付我們現有貸款義務下的到期金額。未能根據我們現有的債務支付或遵守其他公約可能會導致違約和加速到期金額。根據2021年重複貸款，發生有理由預計會對我們的業務、運營、資產或狀況產生重大不利影響的事件屬於違約事件。如果發生違約事件，貸款人加快了到期金額，我們可能無法加速付款，貸款人可以尋求強制執行抵押品的擔保權益，以確保此類債務，這基本上包括我們的所有資產。

與其他法律合規事項相關的風險

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、反賄賂、欺詐和濫用以及其他法律法規的約束，如果我們被發現違反了這些法律法規，我們可能面臨刑事制裁、民事和行政處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。

醫療保健提供者、醫生、其他從業者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何產品時發揮主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的反賄賂法律，包括《反海外腐敗法》，以及欺詐和濫用以及其他美國和國際醫療保健法律法規，這些法律和法規可能會限制我們能夠營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的法律和法規的努力可能會涉及鉅額成本。如果我們的業務或我們的合作者、分銷商或其他第三方代理的活動被發現違反了任何這些法律或可能適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，以及我們的業務將被削減或重組。與任何這些行動相關的成本都可能是巨大的，可能會對我們的聲譽造成不可彌補的損害，或者對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

目錄表

在我們開展業務的不同司法管轄區，我們必須遵守有關數據保護的法律。此類數據保護制度的實施是複雜的，如果我們未能完全遵守，我們可能會受到懲罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

許多國家和州的法律對健康信息以及其他個人和私人信息的隱私和安全進行管理。它們往往在很大程度上不同。例如，歐盟通過了一項全面的數據保護法，名為《一般數據保護條例》(GDPR)，於2018年5月生效。GDPR與歐盟成員國管理個人數據處理的國家立法一起，對收集、分析和傳輸個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。具體而言，這些義務和限制涉及與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、將個人數據轉移出歐盟、安全違規通知、個人數據的安全和保密，以及對違反數據保護義務的行為處以鉅額罰款。GDPR對違反規定的罰款最高可達2000萬歐元或全球收入的4%。來自不同歐盟成員國的數據保護當局可能會對GDPR和各國法律做出不同的解釋，並提出額外的要求，這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。經常更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。遵守GDPR和世界各地與健康信息和其他個人及私人數據的隱私和安全相關的監管執法行動的風險的重大成本，以及GDPR和其他監管計劃施加的其他負擔，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們療法的商業化。

我們面臨着與我們的候選產品在人體臨牀試驗中的測試以及與產品銷售有關的固有產品責任風險。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

根據進行臨牀試驗的國家的不同，我們目前為每次發生和每次臨牀試驗提供的保險從500,000歐元到6,500,000歐元不等。這樣的保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大臨牀試驗，我們可能需要增加我們的保險覆蓋面。此外，保險覆蓋範圍越來越昂貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果保險覆蓋範圍不足以覆蓋我們可能產生的責任，可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響。

醫療保健立法和監管改革措施可能會對我們的金融運營產生實質性的不利影響。

我們的行業受到嚴格監管，法律的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act，簡稱PPACA)是一項全面的措施，旨在擴大美國國內的醫療保險覆蓋範圍，主要是通過強制僱主和個人參加醫療保險，以及擴大醫療補助計劃。法律的幾個條款可能會影響我們，增加我們的某些成本。

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此外，自PPACA頒佈以來，還通過了其他立法修改。這些變化包括於2013年4月1日生效的每財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少2%，國會隨後延長了這些削減的有效期。雖然總裁·拜登之前簽署了一項立法，在2021年底之前暫時取消這一削減，但最近的立法將重新啟動削減，此後將一直有效到2031年，除非國會採取額外行動。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括進一步減少對幾類提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

我們預計，PPACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，以及定價和客户可能獲得的產品報銷的額外下行壓力，以及增加製造商回扣。此外，PPACA的某些方面已經並可能繼續受到司法和國會的挑戰。例如，美國2017年《減税和就業法案》包括一項條款，從2019年1月1日起廢除《平價醫療法案》對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任付款，這一條款通常被稱為“個人強制醫保”。在第117屆美國國會和拜登政府的領導下，對PPACA及其實施條例和指導方針及其政策進行更多立法和監管改革仍然是可能的。然而，目前尚不清楚任何新的法律或法規可能會如何影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。我們的信息技術系統的規模和複雜性，以及我們的合作者、承包商和顧問的系統，以及這些系統上存儲的大量機密信息，使這些系統容易受到服務中斷或安全漏洞的攻擊，原因是我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或者惡意第三方的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。由於Covid導致的遠程工作員工數量增加，可能會增加我們對上述風險的脆弱性。

雖然我們在過去經歷並解決了系統故障、網絡攻擊和安全漏洞，但到目前為止，我們還沒有經歷過導致我們運營重大中斷的系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞。在未來，這類事件可能會對我們的開發計劃和業務運營造成實質性的破壞，無論是由於我們的商業機密、數據或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的破壞。此外，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息的事件，包括有關我們患者或員工的個人信息，都可能損害我們的聲譽，導致我們不遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國同等法律，並以其他方式使我們根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任。安全漏洞和其他不適當的訪問可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致上述類型的危害增加。雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的信息技術系統和基礎設施，但不能保證這些措施將防止可能對我們的業務產生不利影響的服務中斷或安全漏洞，以及我們的產品和候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

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與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管、技術人員和其他員工的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們未來的增長和成功在很大程度上將取決於我們繼續吸引、留住、管理和激勵員工的能力。失去任何高級管理層成員的服務，或無法聘用或留住有經驗的管理人員，都可能對我們執行業務計劃的能力造成不利影響，並損害我們的經營業績。我們高度依賴招聘、培訓、留住和激勵關鍵人員來領導我們的研發、臨牀運營和製造工作。雖然我們已經與我們的主要人員簽訂了僱用協議，但他們中的每一人都可以在短時間內終止僱用。我們不為我們的任何高級管理人員或員工提供關鍵人員保險。

失去關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高級管理層和關鍵員工可能很困難，可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發基因治療產品所需的技能和經驗的廣度和深度的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。

醫藥領域人才競爭激烈，可供招聘的合格潛在員工數量有限。由於競爭激烈，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人員，也無法招聘到合適的替代人員。如果我們無法繼續吸引和留住高素質的人才，我們追求業務的能力可能會受到損害，我們的增長戰略可能會受到限制。

此外，我們依賴我們的員工、承包商、顧問、供應商和其他與我們有關係的人在法律要求下遵守道德規範。任何員工或其他此類第三方未能在適用的法律、法規、協議、守則和其他要求的範圍內行事，或此類人員的任何不當行為、非法行為或不作為，都可能對我們的業務造成實質性損害。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格過去一直是，將來也可能是波動很大的。

我們的股價一直在波動，未來可能也會波動。從2014年2月4日我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易到2022年2月23日，我們普通股的售價從最高的82.49美元到最低的4.72美元不等。2022年2月23日的收盤價為每股普通股15.70美元。股票市場，特別是較小的生物製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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如果我們的董事、高管和大股東選擇共同行動，他們將繼續在提交給股東批准的事項上擁有很大程度的控制權。

截至2021年12月31日，我們的董事、高管和主要股東合計持有超過5%的已發行普通股，實益擁有我們約50.4%的已發行股份(包括與購買普通股的可行使選擇權相關的將發行的股份)。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們實際上可能能夠控制提交給我們股東批准的許多事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇一起行動，他們可以控制董事會的選舉和批准任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產。這些股東的利益可能與我們其他股東的利益不同，可能會出現利益衝突。

我們的公司章程或荷蘭公司法的條款可能會阻止對我們有利的收購要約，並阻止或挫敗任何更換我們董事會的企圖。

我們公司章程的某些條款可能會使第三方更難獲得對我們的控制權或對我們的董事會進行變更。這些規定包括：

我們預計在可預見的未來不會有紅利。

自公司成立以來，我們沒有支付過任何股息。即使未來的運營帶來了可觀的可分配利潤水平，我們目前也打算將收益(如果有的話)再投資於我們的業務，在我們有既定的收入來源來支持持續派息之前，不會支付股息。因此，股東不能依賴我們普通股的股息收入，投資我們普通股的任何回報可能完全取決於我們普通股價格未來的任何升值。

如果我們未能維持有效的內部控制制度，我們可能無法準確報告我們的經營業績或防止欺詐或未能履行我們的報告義務，投資者信心和我們普通股的市場價格可能會受到重大不利影響。

如果我們未能保持對財務報告的內部控制的充分性，我們可能無法持續地得出結論，即我們對財務報告實施了有效的內部控制。如果我們未能對財務報告保持有效的內部控制，我們的財務報表可能會出現重大錯報，無法履行我們的報告義務，這可能會導致投資者對我們報告的財務信息失去信心。這反過來可能會限制我們進入資本市場的機會，損害我們的經營業績，並導致我們普通股的交易價格下降。此外，對財務報告進行無效的內部控制可能會增加我們面臨的欺詐或濫用公司資產的風險，並可能使我們面臨從納斯達克全球精選市場退市、監管調查以及民事或刑事制裁。在可預見的未來，我們的報告和合規義務可能會給我們的管理、運營和財務資源和系統帶來巨大的壓力。

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美國持有者面臨的風險

我們過去有資格，未來也可能有資格成為被動外國投資公司，這可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

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根據我們總資產的平均價值、我們的現金和現金等價物以及我們股票的價格，我們有資格在2016年繳納美國聯邦所得税，但不符合2017至2021年的被動外國投資公司(PFIC)的資格。 在美國境外成立的公司在任何課税年度，如果其總收入的至少75%是被動收入，或者平均至少有50%的資產總值可歸因於產生被動收入的資產或被持有以產生被動收入的資產，則就美國聯邦所得税而言，該公司將被歸類為PFIC。為此目的的被動收入一般包括股息、利息、特許權使用費、租金以及商品和證券交易的收益。我們在任何課税年度的地位將視乎我們每年的資產和活動而定，由於這是在每個課税年度結束後每年作出的事實決定，因此不能保證我們在未來的課税年度仍有資格成為私人投資公司。我們資產的市值可能在很大程度上參考我們普通股的市場價格來確定，普通股的市場價格可能會波動，而且鑑於生物技術公司的市場價格特別不穩定，可能會有相當大的波動。如果我們被視為本課税年度或未來任何課税年度的PFIC，美國持有人將被要求提交該年度的年度信息申報表，無論該美國持有人在該年度處置了任何普通股還是收到了任何與普通股有關的分配。在某些情況下，美國持有人可能能夠做出某些税務選擇，以減輕PFIC地位的不利影響；然而，要做出這樣的選擇，美國持有人通常必須由我們提供關於該公司的信息，我們不打算提供此類信息。

與PFIC相關的美國聯邦所得税規則很複雜。我們敦促美國持有人就我們股票的購買、所有權和處置諮詢他們的税務顧問，我們被視為PFIC對他們的可能影響(包括是否有適用的選舉，做出任何這樣的選擇在他們的特定情況下是否可取)，以及與我們的股票購買、所有權和處置相關的適用於這些持有人的聯邦、州、地方和外國税收考慮因素。

美國或其他外國的任何判決都可能很難在荷蘭對我們執行。

儘管我們現在以美國國內申報機構的身份進行美國證券交易委員會申報，但我們是根據荷蘭法律註冊成立的。我們的一些董事會成員和高級管理人員居住在美國以外的地方。因此，股東可能無法在美國境內向該等人士送達法律程序文件，或在美國法院強制執行對他們或我們不利的判決，包括根據美國聯邦證券法的民事責任條款作出的判決。此外，目前尚不清楚荷蘭法院是否會在完全基於美國聯邦證券法的原始訴訟中向我們或我們的任何董事會成員施加民事責任，並提交給荷蘭有管轄權的法院。

美國和荷蘭目前沒有一項條約規定相互承認和執行除仲裁裁決以外的民商事判決。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在荷蘭得到承認或強制執行。為了獲得在荷蘭可執行的判決，被美國法院做出最終和決定性判決的一方將被要求向荷蘭有管轄權的法院提出索賠。該方當事人可向荷蘭法院提交美國法院作出的最終判決。如果荷蘭法院認定美國法院的管轄權基於國際上可以接受的理由，並且遵守了適當的法律程序，荷蘭法院原則上將使美國法院的判決具有約束力，除非該判決違反荷蘭的公共政策原則。荷蘭法院可能拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。此外，荷蘭法院可以減少美國法院給予的損害賠償金額，並僅在必要時才承認損害賠償，以補償實際損失或損害。美國法院在荷蘭的判決的執行和承認完全受《荷蘭民事訴訟法》的規定管轄。

因此，美國股東可能無法針對我們或我們的董事會成員或高級管理人員執行在美國法院獲得的任何民商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

目錄表

我們股東和董事的權利和責任受荷蘭法律管轄，在某些重要方面不同於美國法律規定的股東權利和責任。

儘管我們現在為美國證券交易委員會目的報告為美國國內備案機構，但我們的公司事務受我們的公司章程和管理在荷蘭註冊的公司的法律管轄。根據荷蘭法律，我們股東的權利和我們董事會成員的責任與一些美國司法管轄區的法律不同。在履行職責時，荷蘭法律要求我們的董事會成員考慮UnQure、其股東、員工和其他利益相關者的利益，而不僅僅是我們股東的利益(根據大多數美國司法管轄區的法律要求)。由於這些考慮，我們的董事可能會採取與根據美國某些司法管轄區的法律成立的公司不同的行動。

項目1B。未解決的員工評論。

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沒有。

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項目2.財產

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馬薩諸塞州列剋星敦/美國

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我們在馬薩諸塞州列剋星敦租賃了一家83,998平方英尺的GMP合格製造工廠。2018年11月，我們通過租賃同一建築的30,655平方英尺(從2019年6月1日起)延長和擴大了設施。該設施的擴大和延長租約將於2029年6月到期，在符合租約規定的情況下，可以續簽兩次隨後的五年期限。

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2021年12月，我們在美國馬薩諸塞州列剋星敦簽訂了一份約13,501平方英尺的新設施租約。租約預計於2022年下半年開始，租期為七年，自租金開始日期起計，不可取消。租約可續期一次，期限為五年。

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2022年2月，我們還在美國馬薩諸塞州列剋星敦簽訂了一份約12,716平方英尺的新設施租約。租賃預計將於2022年下半年開始，租期為7年零4個月，不可取消。租約可續期一次，期限為五年。

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阿姆斯特丹/荷蘭

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2016年，我們簽訂了阿姆斯特丹總面積約111,000平方英尺的設施租賃合同。該設施的租約將於2032年終止，並可選擇以五年為增量延長。

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2017年12月，我們達成了一項協議，將阿姆斯特丹設施七層中的三層分租，租期為十年，至2027年12月31日結束，轉租人有權延長至2031年12月31日，以及在2020年12月31日之前到期的解除租約的選擇權，但承租人必須支付罰款並違反某些金融契約。2020年2月，我們修改了分租協議，收回了2020年3月1日生效的三層樓中的一層。

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2021年2月，我們開始擴建阿姆斯特丹工廠，以建設更多的實驗室，以支持我們研發活動的擴展，並建設一個能夠以500升的規模生產cGMP材料的潔淨室。

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2021年5月，我們簽訂了一項轉租協議，額外出租約1,080平方米的辦公空間，以容納更多的全職員工。租約將於2028年10月到期，幷包括在2023年10月31日解除租約的選擇權。

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我們相信，我們現有的設施，加上列剋星敦的新設施，足以滿足目前的需求，未來將以商業合理的條件提供合適的替代空間。

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項目3.法律訴訟

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2021年2月22日左右，Konstantinova博士、VectorY B.V.和Forbion International Management B.V.在荷蘭開始了一項簡易程序，主要尋求一項命令：(I)允許VectorY和Konstantinova博士繼續他們的僱傭關係；(Ii)暫停UnQure Bioharma B.V.和Konstantinova博士之間的競業禁止協議；以及(Iii)排除根據該競業禁止協議進行的任何罰款。訴狀還要求向康斯坦丁諾娃支付法律訴訟費用和每月付款，以代替UnQure生物製藥公司承諾解除康斯坦丁諾娃在競業禁止協議下的義務。

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2021年4月16日，我們解決了與上述爭議有關的所有事項(《解決方案》)。關於和解，吾等收到(其中包括)VectorY的優先股，相當於VectorY的完全攤薄股本的5%。此外，我們和某些相關的Forbion實體簽訂了一項合作協議。

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根據《合作協議》的條款，我們和Forbion實體同意某些非貶損條款，Forbion實體除其他外還同意從2021年4月16日起為期兩年：

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4.不得采取某些旨在改變或影響董事會、管理層或

UnQure N.V.的控制。

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第4項礦山安全信息披露

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不適用。

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第II部

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項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

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我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“QURE”。我們從未為我們的普通股支付過任何現金股息，我們預計在可預見的未來也不會支付現金股息。我們預計，在可預見的未來，我們將保留所有收益，以支持運營併為業務的增長和發展提供資金。

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股權證券的未登記銷售

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在本年度報告Form 10-K所涵蓋的期間內，我們並未發行任何未根據證券法註冊的證券。

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發行人股份回購

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在截至2021年12月31日的年度內，我們沒有購買任何普通股。我們的聯屬公司購買了我們的普通股，如上文“股權證券的未登記銷售”所述。

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持有者

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截至2022年2月23日，我們的普通股約有7名登記持有者。股東的實際數量超過了這一記錄保持者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有。這一數量的登記持有人也不包括其股票可能由其他實體信託持有的股東。

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共享性能圖表

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下圖比較了我們的普通股在與納斯達克綜合指數(“MSCI”)表現對應的一段時期內的表現。^˄IXIC“)和納斯達克生物技術指數(”^˄NBI“)。此圖表假設在2016年12月31日收盤後對我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的投資為100美元，並假設再投資股息(如果有的話)。下圖所示我們普通股的表現並不一定代表我們普通股的未來表現。此圖表不是“徵集材料”，也不被視為在美國證券交易委員會“存檔”，並且不會以引用的方式併入我們根據證券法或交易法提交的任何文件中，無論該文件是在本文件日期之前或之後製作的，也不考慮在任何此類文件中使用的任何一般合併語言。

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項目6.保留

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

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以下管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析(“MD&A”)旨在幫助讀者瞭解我們的經營業績和財務狀況。本MD&A是對我們經審計的綜合財務報表及其附註以及本Form 10-K年度報告中包含的其他披露，包括在“風險因素”項下的披露的補充，並應與之一併閲讀。我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，除非另有説明，否則以美元列報。

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除本文包含的歷史信息外，本MD&A中討論的事項可能被視為前瞻性陳述。前瞻性陳述僅為基於管理層當前觀點和假設的預測，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與預測或暗示的結果大不相同。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。“可能”、“預期”、“預期”、“估計”、“打算”等詞語以及類似的表述(以及涉及未來事件、條件或情況的其他詞語或表述)旨在識別前瞻性表述。

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我們的實際結果和某些事件的時間可能與任何前瞻性陳述中討論、預測、預期或表明的結果大不相同。我們提醒您，前瞻性陳述並不是對未來業績的保證，我們經營的行業的實際經營結果、財務狀況和流動性以及我們所經營的行業的發展可能與本MD&A中包含的前瞻性陳述大不相同。此外，即使我們的經營結果、財務狀況和流動性以及我們經營的行業的發展與本MD&A中包含的前瞻性陳述一致，它們也可能無法預測未來的結果或發展。

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我們提醒讀者，不要過度依賴我們所作的任何前瞻性陳述，這些陳述只反映了它們發表之日的情況。除非法律和美國證券交易委員會規則特別要求，否則我們不承擔任何義務，公開更新或修改任何此類聲明，以反映我們的預期或此類聲明所基於的事件、條件或情況的任何變化，或可能影響實際結果與前瞻性聲明中所闡述的內容有所不同的可能性。

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概述

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我們是基因治療領域的領先者，尋求為患有罕見和其他破壞性疾病的患者提供具有潛在療效的單一治療。我們正在推進創新基因療法的重點流水線，包括治療血友病B的候選產品，該產品將於2021年5月6日生效，我們根據CSL Behring協議(定義如下)授權CSL Behring治療亨廷頓病。我們相信，我們的技術平臺和製造能力為我們提供了獨特的競爭優勢，包括降低開發風險、成本和上市時間的潛力。我們在自己的設施中生產基於AAV的基因療法，採用專有的、商業規模的、符合cGMP的製造工藝。我們相信，我們位於馬薩諸塞州列剋星敦的工廠是世界上最多功能的基因治療製造工廠之一。

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業務發展

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以下是我們最近的重要業務發展摘要：

收購Corlive Treateutics

2021年6月21日，我們達成了一項SPA協議，收購Corlive的所有已發行普通股。這筆交易於2021年7月30日完成。於收購日，吾等以4,490萬歐元(於收購日為5,330萬美元)收購Corlive已發行普通股的97.7%。根據SPA的合同要求，我們於2022年2月9日收購了剩餘的已發行普通股。截至收購日，我們記錄了一筆與這些強制贖回股份相關的負債，金額為70萬歐元(90萬美元)。我們用手頭的現金為Corlive的交易提供了資金。

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除了支付收購100%已發行普通股的款項外，Corlive的前股東和剩餘股東還有資格在第一階段/第二階段實現開發里程碑時獲得最高3,580萬歐元(截至2021年12月31日的4,060萬美元)，在與第三階段開發相關的里程碑實現時獲得1.431億歐元(或截至2021年12月31日的1.623億美元)，並獲得在美國和歐盟商業化AMT-260的批准。我們可以選擇通過發行我們的普通股支付高達25%的此類里程碑付款。截至收購日，我們記錄了與這些或有對價付款相關的2020萬歐元(2400萬美元)負債。

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總代價6,580萬歐元(7810萬美元)，包括於收購日期支付的現金、強制贖回股份付款及或有代價付款，已分配予與知識產權研發無形資產相關的可識別無形資產。截至收購日，知識產權研發無形資產的公允價值已確定為5360萬歐元(6360萬美元)。我們還確認了與這項知識產權研發無形資產有關的1,340萬歐元(於收購日為1,590萬美元)遞延税項負債。收購淨資產以外的總對價為2390萬歐元(截至收購日為2840萬美元)，並分配給商譽。

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中超Behring商業化和許可協議

2020年6月24日，uniQure N.V.的全資子公司uniQure Bioharma B.V.與CSL Behring簽訂了CSL Behring協議，根據該協議，CSL Behring將獲得該產品etranacogene dezparvovec的全球獨家權利。

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這筆交易於2021年5月6日全面生效，也就是高鐵法案規定的等待期於2021年5月5日到期的第二天。

CSL Behring負責該產品的開發和商業化。我們同意完成對當前製造工藝的驗證，以及開發和驗證下一代製造工藝。如果我們按照商定的發展計劃和時間表完成這些活動，我們將有權獲得發展里程碑付款。CSL Behring負責該產品的全球監管提交和商業化要求。我們進行的某些臨牀開發和監管活動由CSL Behring報銷。

在簽署日期，吾等與CSL Behring還簽訂了一項開發和商業供應協議，根據該協議，吾等將以與SSP相稱的協定價格向CSL Behring供應產品。我們將負責產品的供應，直到將這些能力轉移到CSL Behring或其指定的合同製造組織。

在中超貝林協議完成後，我們記錄了4.624億美元的許可收入，其中包括4.5億美元的預付現金。在完成交易後，我們根據合同欠我們的許可方從CSL Behring收到的預付款1550萬美元。

我們有資格獲得超過3億美元的監管、開發和首次商業銷售里程碑，13億美元的額外商業里程碑，以及最高可達合作產品淨銷售額20%的兩位數分級版税。截至2021年12月31日，在向FDA提交BLA和向EMA提交MAA後，我們預計將根據CSL Behring協議收到里程碑式付款，收入為5500萬美元，預計將於2022年上半年提交。

血友病B計劃--Etranacogene dezparvovec(AMT-061)

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2018年6月，我們啟動了etranacogene dezparvovec的第三階段HOPE-B關鍵試驗。這項試驗是一項多國、多中心、開放標籤、單臂研究，旨在評估依託阿昔洛韋的安全性和有效性。

2020年3月，我們完成了HOPE-B試驗中54名患者的劑量。根據2021年6月4日與FDA舉行的血乳酸前提交會議，主要終點已被確定為服藥後18個月(達到穩定狀態後約52周)的ABR非劣勢分析。

目錄表

2021年12月9日，我們宣佈，在HOPE-B研究中，與基線因子IX(“FIX”)預防性治療相比，在服藥18個月後，我們實現了預先指定的主要終點--年出血率(“ABR”)非劣勢。這項研究還成功地實現了次要終點，顯示了與基線FIX預防治療相比，在減少ABR方面的統計優勢。在HOPE-B研究中，穩定的FIX表達後所有出血的ABR值為1.51%，而引入期至少6個月的ABR值為4.19%，在HOPE-B研究中實現了主要的非劣勢終點和次要的優勢終點(p=0.0002)。研究人員判定的FIX治療出血的ABR為0.83，而引入的ABR為3.65(p

亨廷頓病計劃(AMT-130)

AMT-130是我們治療亨廷頓病的新型基因治療候選藥物。AMT-130利用我們專有的基因沉默miQURE平臺，並整合了攜帶miRNA的AAV載體，該miRNA專門設計用於沉默Huntingtin基因和潛在的劇毒外顯子1蛋白片段。我們目前正在美國進行AMT-130的I/II期臨牀試驗，在歐盟進行Ib/II期研究。總而言之，這些研究旨在建立AMT-130的安全性、概念證明和最佳劑量，以推進第三階段開發或進入驗證性研究，如果加速登記路徑可行的話。AMT-130已經獲得了FDA的孤兒藥物和快速通道稱號以及EMA的孤兒藥物產品稱號。

2021年4月5日，我們宣佈完成了AMT-130美國I/II期研究的低劑量隊列研究。低劑量隊列包括10名患者，其中6名患者接受了AMT-130治療，4名患者接受了假手術。美國的I/II期臨牀試驗是一項AMT-130的隨機、對照、雙盲、劑量遞增研究。

2021年6月13日，我們宣佈了美國I/II期研究的高劑量隊列中的前兩名患者。大劑量隊列計劃包括16名患者，其中10名患者將接受AMT-130治療，6名患者將接受Sham手術。在啟動高劑量隊列的患者登記之前，試驗的獨立的DSMB召開了一次會議，審查了完全納入的第一個隊列10名患者的安全數據。

2021年12月16日，我們宣佈對美國I/II期研究低劑量隊列中的前4名患者進行了為期12個月的初步觀察。四名登記的患者中有兩名接受了AMT-130，另有兩名患者接受了假手術作為對照。在接受治療的患者中，AMT-130總體耐受性良好，沒有與AMT-130相關的嚴重不良反應。NFL是腦損傷的生物標誌物，在手術後立即如預期般增加，並在接受治療的患者中恢復到基線水平。在兩名未經治療的對照組患者中，NFL保持相對穩定。結構磁共振成像在一年的隨訪中，無論是治療組還是對照組患者，都沒有發現任何有臨牀意義的安全發現。對四名患者腦脊液中總HTT蛋白和突變HTT蛋白的測量具有很高的變異性和不確定性。截至2021年12月31日，迄今已有19名患者參加了臨牀試驗，其中包括16名高劑量隊列中的9名患者。

同樣在2021年12月16日，我們宣佈啟動歐盟AMT-130的15名患者的開放式標籤Ib/II階段研究的患者篩查，以及我們計劃在正在進行的美國I/II階段臨牀試驗中啟動第三個隊列。第三個隊列將包括另外18名接受更高劑量的隨機患者，他們將探索使用替代立體定向導航系統來簡化AMT-130輸液導管的放置。

BMS協作

我們與百時美施貴寶(“百時美施貴寶”)於2015年5月簽訂了合作和許可協議(“百時美施貴寶CLA”)。總部管理處最初在2015年指定了四個協作目標，根據總部管理處的條款，法律事務高級專員本可以指定第五至第十個協作目標。

2019年2月，BMS要求將初始研究期限延長一年。2019年4月，在對此次合作的進展和我們不斷擴大的專有項目進行評估後，我們通知BMS，我們不打算同意延長初始研究期限。因此，合作項下最初的四年研究期限於2019年5月21日結束。

目錄表

2020年12月1日，我們和BMS修訂了BMS CLA(經修訂的BMS CLA)。在修訂後的醫療保健管理系統CLA生效之日起的一年內，醫療保健管理系統能夠用心血管疾病領域的兩個新目標取代四個現行合作目標中的兩個。如果實現了定義的里程碑，我們有權為四個協作目標中的每一個獲得高達2.17億美元的收入，以及與任何協作目標關聯的淨銷售額的版税。2020年12月17日，BMS指定四個合作目標中的一個作為候選人，進入支持IND的研究，使我們有權獲得440萬美元的研究里程碑付款。在截至2020年12月31日的12個月期間，我們將這440萬美元記錄為許可證收入。

修訂後的BMS CLA沒有延長最初的研究期限。BMS可下達採購訂單，以提供主要與四個協作目標的分析和開發工作有關的有限服務。BMS可要求在不超過以下較早的期間內提供此類服務：(I)完成研究計劃下的所有活動；(Ii)(A)BMS在修訂的BMS CLA生效日期後的一年替換期間內指定最後一次替換目標後三年，或(B)如果在這一年期間內沒有指定替換目標，且BMS繼續向我們償還這些服務的費用。

只要四個協作目標中的任何一個正在推進，BMS就可以下訂單，向其供應研究、臨牀和商業用品。在符合修訂的BMS CLA條款的情況下，BMS有權終止研究、臨牀和商業供應關係，並對供應失敗有一定的補救措施，包括對以其他方式無法合理解決的任何此類失敗的技術轉讓。我們和BMS都可以根據修訂後的BMS CLA的條款同意製造能力的技術轉讓。

我們同意對我們在與協作目標競爭的某些項目上直接或間接地通過任何附屬機構或第三方獨立工作的能力進行某些限制。我們已同意為目前的四個合作目標指明排他性。如上所述，BMS可以在替換協作目標的過程中添加或改變獨佔指示。對於受我們選擇退出影響的每個此類指示，我們可以通過放棄修訂的BMS CLA下的某些經濟權利來選擇退出指示排他性。如果我們選擇退出獨家指示，我們可以尋求除協作目標之外的其他目標。

經修訂的BMS CLA亦終止兩份認股權證，透過分別指定第七個及第十個合作目標後購買特定數目的普通股，將BMS於本公司的持股量增加至19.9%。我們和BMS同意，在(I)2026年12月1日和(Ii)BMS為所有四個合作目標發出目標停止通知之前完成的uniQure控制權變更交易完成後，uniQure(或其第三方收購方)應向BMS一次性支付7000萬美元、不可退還、不可計入的現金，條件是(X)如果7000萬美元大於此類控制權變更交易淨收益的5%(按合同定義)，則支付金額應相當於此類淨收益的5%。(Y)如果7,000萬美元少於該等淨收益的百分之一，則控制權變更付款的款額應相等於該淨收益的百分之一。截至2021年12月31日，我們尚未完成任何有義務向BMS付款的控制權變更交易。

經修訂的BMS CLA並未更改我們於2015年與BMS訂立的投資者協議的任何條款。我們已授予BMS某些註冊權，允許BMS根據修訂後的1934年美國證券交易法(“交易法”)要求我們登記由BMS實益持有的證券。BMS最多可向BMS提出兩項登記股票的要求，條件是：(I)登記的股份市值低於1,000萬美元(然而，如果BMS持有的股份價值低於1,000萬美元，我們必須滿足其登記要求)；(Ii)我們向BMS證明我們計劃在他們提出要求後120天內進行登記，或者我們正在進行一項要求在登記聲明中披露且當時披露並不合理可行的交易，或(Iii)我們已在BMS要求註冊前12個月內完成一份註冊聲明。此外，除了要求登記的權利外，在某些事件發生時，我們也必須向BMS提供機會，將其普通股納入我們實施的任何登記聲明中。

我們還繼續根據投資者協議授予BMS某些信息權，儘管美國證券法要求我們提交的公開文件可能會滿足這些要求。

目錄表

根據投資者協議，只要BMS持有我們4.9%以上的普通股，BMS也將繼續受到鎖定(截至2021年12月31日，BMS持有5.2%)。未經本公司事先同意，BMS不得出售或處置其任何現有普通股。

投資者協議亦繼續要求BMS就其實益持有的所有普通股投票贊成代表本公司提出的本公司相關股東大會議程上的所有項目，除非在控制權變更或類似交易的情況下，BMS本身已就作為表決標的的交易向本公司或本公司董事會提出要約，在此情況下，BMS有權酌情投票表決其股份。此項投票權條款將於BMS不再實益擁有我們至少4.9%的已發行普通股的日期、交易結束(該交易賦予BMS獨家及絕對酌情權以投票其實益持有的我們的股份)或經修訂的BMS CLA因吾等違反而終止時終止。

我們確認了與根據BMS CLA從BMS收到的不可退還的預付款和目標指定費用的攤銷相關的許可收入。我們在2020年12月1日BMS CLA修訂後對我們的未履行義務進行了評估，並確定我們與許可證收入相關的剩餘履行義務無關緊要。我們相應地更新了我們的進展衡量標準，並攤銷了截至2020年11月30日的未確認收入餘額。在截至2021年12月31日的一年中，我們沒有記錄此類許可收入。根據修訂後的BMS CLA，如果與我們的技術和專有技術許可相關的定義里程碑實現，我們仍有資格獲得研究、開發和監管里程碑付款以及銷售里程碑付款和四個有效協作目標中每一個的版税。我們將在賺取或銷售發生時確認這些付款的收入。

我們確認與特定於協作目標的臨牀前分析開發和流程開發活動相關的協作收入，這些活動可由BMS根據BMS CLA和修訂的BMS CLA以及其他相關協議報銷。與這些合同服務相關的協作收入在履行績效義務時確認。

融資

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截至2020年12月31日，根據我們與Hercules之間的第二次修訂和重新簽署的貸款和擔保協議(“2018年修訂貸款和擔保協議”)，一筆3500萬美元的定期貸款尚未償還。

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2021年1月29日，我們和大力神進入2021年修正後的設施。根據《2021年修訂貸款安排》，Hercules同意追加1.00億美元的貸款(“B檔”)，將定期貸款貸款的本金總額從3,500萬美元增加到最多1.35億美元。於2021年1月29日，我們提取了B期貸款中的3,500萬美元，B期貸款的利息為(I)8.25%或(Ii)8.25%加最優惠利率減去3.25%中較大者的年利率。B部分項下的本金餘額7000萬美元和所有應計但未支付的預付款利息應於2023年6月1日到期。根據還款日期的不同，2021年修訂貸款貸款的後端費用從1.65%到6.85%不等。除了B部分外，2021年修訂後的貸款還將之前提供資金的3,500萬美元定期貸款(“A部分”)的只付息期限從2022年1月1日延長至2023年6月1日。

2021年12月15日，我們和大力神修訂並重述了2021年修訂後的設施(“2021年重新修訂的設施”)。根據《2021年修訂貸款機制》，2021年修訂貸款機制的A期和B期未清餘額總額為7,000萬美元，合併為一期，承付款總額為1,000萬美元。我們額外提取了3,000萬美元，導致截至2021年12月31日的未償還本金總額為1,000萬美元。2021年重複貸款安排將貸款到期日從2023年6月1日延長至2025年12月1日。如果在2024年6月30日之前，(A)AMT-061的BLA獲得FDA批准或(B)AMT-130進入關鍵試驗，則僅限利息的期限從2023年1月1日延長至2024年12月1日或2025年12月1日。利率是可調整的，是(I)7.95%和(Ii)7.95%加上最優惠利率減去3.25%的年利率中的較大者。根據2021年重複貸款安排，我們欠未償債務的4.85%的後端費。我們被要求在純利息期限結束和到期日之間按月等額分期付款償還本金和利息。我們仍欠與2021年修訂後的設施相關的250萬美元的後端費，該費用將於2023年6月1日到期。

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目錄表

於2021年3月1日，吾等與SVB Leerink LLC(“SVB Leerink”)就一項場內(“ATM”)發售計劃訂立銷售協議，根據該協議，吾等可不時全權酌情透過SVB Leerink代理髮售我們的普通股，總髮行價最高可達2億美元。我們向SVB Leerink支付相當於根據銷售協議作為銷售代理通過SVB Leerink出售的所有普通股的銷售價格毛收入的3%的佣金。

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2021年3月和4月，我們以每股33.52美元的加權平均價發行了921,730股普通股，扣除承銷折扣和發行費用後，淨收益為2960萬美元。

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Covid大流行

由嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2型(“SARS-CoV-2病毒”)引起的冠狀病毒病(“Covid”)於2020年3月11日被世界衞生組織(WHO)定性為大流行。從那時起，人們已經發現了引起Covid的各種可能更具傳染性的SARS-CoV 2病毒變種。

在整個疫情期間，我們一直在實施措施，以應對Covid對我們業務的影響。我們實施了一系列管理我們列剋星敦工廠運營的協議，以遵守馬薩諸塞州聯邦的各種命令和指南以及其他相關命令、指南、法律和法規的要求。我們繼續監測地方政府的規則和建議，辦公室協議將與這些規則和建議保持一致。因此，自2020年3月以來，我們已強制阿姆斯特丹和列剋星敦工廠的所有非必要員工實行在家工作政策，併為我們的基本員工實施了附加協議。

自2021年5月29日起，馬薩諸塞州取消了所有行業限制，但所有公共和私人交通系統以及容納弱勢羣體的設施的剩餘遮臉要求除外，所有行業的運力已提高到100%。此外，緊急狀態於2021年6月15日解除。仍然鼓勵執行適當的清潔和衞生議定書。我們已經在我們的列剋星敦工廠實施了強制性的Covid PCR檢測方案，從2021年2月起生效，該方案要求員工在進入工廠之前Covid檢測呈陰性。自2021年4月起，我們實施了一項政策，任何員工或承包商不得進入列剋星敦設施，除非他們：(I)完全接種疫苗；或(Ii)已接受經批准的Covid檢測，並獲得陰性結果。然而，所有非必要員工將繼續遠程工作，至少到2022年6月30日，以減少Covid在設施內的傳播。因此，我們一直在運營列剋星敦工廠，而上座率遠遠低於100%。

從2021年11月1日起，根據我們新的遠程工作政策，員工將被要求每週至少有一天在我們的阿姆斯特丹辦公室現場工作。然而，該公司針對荷蘭政府的最新情況調整了政策。從2021年11月12日到本10-K表格的提交日期，荷蘭政府不斷更新Covid相關措施，以減輕最新Covid變體的影響。我們繼續遵守這些措施，其中建議非必要員工在辦公室工作的時間不超過一半。

Covid的更廣泛影響，包括各種變種對我們的運營結果和整體財務業績的影響仍不確定。我們在設備和一次性設備的交付方面經歷了更長的交貨期，我們使用這些設備和一次性設備來為我們的各種項目製造材料。目前，這些並未對我們的開發時間表產生實質性影響，我們將繼續適應當前環境，將對我們業務的影響降至最低。然而，我們在未來的運營中可能會遇到更明顯的中斷。

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關聯方交易

2020年12月1日，我們與BMS簽訂了修訂後的BMS CLA。在修訂後的BMS CLA生效日期之後的所有交易均被視為不再與關聯方交易。

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目錄表

2021年金融亮點

我們運營結果的主要組成部分包括：

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截至2021年12月31日，我們擁有5.563億美元的現金和現金等價物(2020年12月31日：2.449億美元)。我們在2021年淨收益為3.296億美元，2020年淨虧損1.25億美元，2019年淨虧損1.242億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.551億美元(2020年12月31日：7.847億美元)。由於於2021年5月6日完成CSL Behring交易，我們在截至2021年12月31日的財年錄得淨收益。

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我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

關於上述數額的詳細構成和分析，見下文“業務成果”。

關鍵會計政策和估算

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在根據美國公認會計原則和美國證券交易委員會頒佈的規則和法規編制我們的合併財務報表時，我們會做出會對我們的淨收益/虧損產生重大影響並影響某些資產、負債、收入和費用的報告金額以及相關披露的假設、判斷和估計。在持續的基礎上，我們評估我們的假設、估計和判斷，包括與我們認為是我們的關鍵會計政策相關的假設、估計和判斷。

我們的假設、判斷和估計是基於歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不清楚的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設、判斷或估計下，實際結果可能與這些估計不同。我們還與我們董事會的審計委員會討論我們的關鍵會計估計。

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我們認為以下是我們的關鍵會計政策和估計：

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目錄表

業務合併

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在編制截至2021年12月31日的年度綜合財務報表時，我們需要分析Corlive交易的會計處理。

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關於這一分析，我們首先應用篩選測試來確定收購的總資產的公允價值是否基本上全部集中在單一可識別資產或一組類似可識別資產中。我們分析了所獲取的能夠創建輸出的輸入和流程是否符合業務的定義，並確定未滿足篩選測試。如果滿足篩選測試，我們將被要求將Corlive交易作為資產收購進行會計處理。 在這種情況下，除其他外，我們不會根據ASC 805記錄任何商譽和支出所有可識別的無形資產，如果沒有其他未來用途，企業合併.

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我們確認了自Corlive於2019年成立以來與AMT-260相關的研發活動的結果相結合的各種許可證，這些許可證構成了知識產權研發無形資產。知識產權研發無形資產按其於收購日期的公允價值計量。截至收購日，知識產權研發無形資產的公允價值5,360萬歐元(6,360萬美元)佔篩選測試中包含的可識別資產的83.4%。

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我們採用基於預期現金流量的現值模型計算知識產權研發無形資產的公允價值。估計完成AMT-260開發所需的現金流數額和時間以及淨銷售額、銷售商品成本以及銷售和營銷成本涉及相當大的判斷和不確定性。預期現金流受成功完成各個開發階段(即臨牀試驗中的首個病人配藥、進入臨牀後期開發及獲準將候選產品商業化)的可能性，以及用於貼現預期現金流的加權平均資本成本10.4%的重大影響。

我們使用來自外部研究的關於成功完成這些發展階段的平均可能性的數據，得出了成功完成這些發展階段的估計概率。我們將TLE計劃通過此類外部研究進入臨牀開發的可能性從33%提高到40%。在完成某些研究後，管理層於2021年10月下旬指定了該計劃的主要候選人，並根據外部研究的數據，隨後將進入臨牀開發的可能性增加到55%。在收購日期應用這一概率將改變篩選測試的結果，我們將被要求將Corlive交易視為資產收購。如果所有其他假設和估計保持不變，這將要求我們在沒有其他未來用途的情況下支出任何可識別的無形資產。然而，只要進入臨牀開發的概率保持在43%以下，篩查測試的結果就不會改變。

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我們從選定的同業集團的外部市場數據中得出了10.4%的加權平均資本成本。我們在加權平均資本成本中計入了與歐洲市場相關的0.2%的國家風險溢價。不包括這一風險溢價不會改變篩查測試的結果。要改變篩選測試的結果，需要將加權平均資本成本降低0.5%。這將要求我們支出所有可識別的無形資產，而不是未來的替代用途。

截至2021年12月31日，收購的資產和承擔的負債的公允價值的確定已經完成。知識產權研發無形資產計入無限期無形資產，按收購日收購的未完成研究項目的公允價值計量。知識產權研發無形資產被認為是無限期的--直到相關研究和開發工作完成或放棄為止，不進行攤銷。如果開發完成，通常發生在獲得監管機構批准銷售產品時，相關資產將被視為有限壽命，然後將根據對其剩餘使用壽命的估計進行攤銷。如果被放棄，知識產權研發無形資產將被註銷。

截至收購日，我們記錄了與可能支付給Corlive前股東的金額相關的或有對價。根據SPA應支付的金額取決於與TLE研究計劃相關的某些里程碑的實現情況。或有對價於收購日按公允價值計量，公允價值變動於研發開支綜合經營報表中確認。

目錄表

或有對價的變化可能是由於估計里程碑的假設成績和時間以及用於估計負債公允價值的貼現率發生變化：

與中超Behring里程碑相關的收入確認

2020年6月24日(“簽約日期”)，我們簽訂了中超貝林協議。該交易於2021年5月6日(“收盤”)生效。

截至交易結束，我們確定了與中超貝林協議相關的兩項重大履約義務：

我們決定，固定預付款4.5億美元和我們收到的與額外契諾相關的1,240萬美元應分配給許可證銷售。此外，我們的結論是，可變里程碑付款、銷售里程碑付款和特許權使用費也應分配給許可證銷售業績義務。我們確定許可證銷售於2021年5月6日完成，當時我們轉讓了許可證，CSL Behring承擔了該產品的開發和商業化的全部責任。在交易結束時，我們評估了潛在付款的金額和收到付款的可能性。我們使用最可能金額法來估計交易價格中包含的可變對價。由於我們無法控制監管和首個商業銷售里程碑的實現，因此我們得出結論，所有潛在付款在成交時都受到限制。我們決定，只有在確認的累計收入不會出現重大逆轉的情況下，我們才會確認與這些付款相關的收入。當銷售里程碑有可能實現時，我們將在交易價格中包括與銷售里程碑相關的付款，並在賺取這些費用後，我們將包括銷售產品的版税。

目錄表

我們確定，在提交本年度報告Form 10-K時，與提交BLA和MAA相關的里程碑付款總額可能達到5500萬美元，並因此將這些記錄為截至2021年12月31日的年度的許可收入。在做出這一決定時，我們考慮到，在完成交易後，我們相信已於2021年12月成功完成了對該產品的製造工藝的驗證，並且CLS Behring於2021年12月宣佈完成了該產品的主要臨牀終點。

我們仍然認為，截至提交本10-K表格年度報告之日，實現1.75億美元的首次銷售里程碑是不可能的，因為這些里程碑需要監管部門的批准，以及CSL Behring的產品銷售。此外，歐洲主要國家的第一個銷售里程碑需要在合同商定的日期之前實現。

與荷蘭和美國遞延税項資產相關的估值免税額

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我們在荷蘭需要繳納公司税。自公司成立以來，根據公司税法，我們幾乎所有年份都出現了淨運營虧損。截至2020年12月31日，在荷蘭税制下結轉的淨營業虧損總額為5.882億美元。

截至2020年12月31日，我們重新評估了與簽訂中超貝林協議相關的全額估值津貼的必要性。CSL Behring協議所考慮的交易的有效性取決於根據美國、澳大利亞和英國反壟斷法完成的審查。在提交我們截至2020年12月31日的10-K表格年度報告時，美國的監管部門尚未批准。當時，我們權衡了所有可用的正面和負面證據，包括CSL Behring協議的未來收入預測，得出的結論是遞延税項資產不太可能無法變現。因此，截至2020年12月31日，我們繼續在荷蘭錄得全額估值津貼。截至2020年12月31日，我們的估值撥備為1.501億美元(2019年：1.099億美元)。如果我們確定遞延税項資產更有可能實現，那麼我們可以在截至2020年12月31日的年度通過釋放我們的估值撥備記錄高達6190萬美元的遞延税項收入，並在截至2021年12月31日的年度記錄相同金額的遞延税項收入，因為在2021年5月CSL Behring交易完成時使用了遞延税項資產。

我們在美國也要繳納公司税。雖然我們在美國的業務最初出現淨營業税虧損，但我們在美國的子公司在2018財年、2019財年和2020財年產生了應納税收入。根據我們全球業務的設計，我們確定，截至2020年12月31日，我們預計將繼續在美國產生應税收入。在可預見的未來，並因此確定我們的美國遞延税項資產更有可能變現。因此，我們在截至2020年12月31日的一年中記錄了1640萬美元的遞延税項收入，這是根據我們在美國的遞延税項淨資產釋放全額估值準備金而產生的。我們在截至2021年12月31日的一年中在美國產生了應納税收入，因此繼續預計我們的美國遞延税項資產更有可能實現。如果我們預計達不到上述門檻，我們將被要求記錄遞延税項支出，以確認截至2021年12月31日部分甚至可能是我們全部美國遞延税項資產1990萬美元的估值津貼。

根據修訂的BMS CLA確認收入

2015年5月，我們與BMS簽訂了合作和許可協議以及各種相關協議，我們統稱為BMS CLA，為BMS提供了獨家訪問我們的基因治療技術平臺的權限，用於針對多達10個心血管和其他疾病靶點的治療研究、開發和商業化。

2020年12月1日，我們和BMS修訂了BMS CLA。在修訂後的醫療保健管理系統CLA生效之日起的一年內，醫療保健管理系統能夠用心血管疾病領域的兩個新目標取代當時活躍的四個合作目標中的兩個。但是，BMS不再有權添加最多六個額外的協作目標。

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目錄表

在截至2020年12月31日的年度內，我們評估了BMS CLA修正案對我們履行義務的影響，涉及：

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我們沒有確定任何新的明確的履約義務，並根據ASC 606確定修訂後的BMS CLA不代表一份單獨的合同。我們評估了修改對我們在完成與許可證收入相關的履約義務方面取得的進展的影響，並確認了截至2020年11月30日的剩餘未確認許可證收入。

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我們預計提供的服務數量受到我們估計的BMS將追求的協作目標數量的顯著影響。在此基礎上，我們得出結論，截至2020年12月1日，我們剩餘的履約義務並不重要，並相應地調整了我們的進度衡量標準。因此，我們將截至2020年11月30日的未確認許可收入餘額2,780萬美元在截至2020年12月31日的年度內確認為關聯方許可收入。

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近期會計公告尚未生效

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ASU 2021-10：政府援助

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2018年11月，FASB發佈了ASU 2021-10，政府援助(主題832)，其中討論了與政府交易相關的披露要求。ASU 2021-10在2021年12月15日之後的財年有效。新的披露要求將要求披露以下信息：1)交易的性質和用於核算交易的相關會計政策的信息；2)受交易影響的資產負債表和損益表上的項目，以及適用於每個財務報表項目的金額；3)交易的重要條款和條件，包括承付款和或有事項。實體應前瞻性地或追溯地應用更新。我們目前包括有關政府撥款的信息，預計這項修訂不會對我們的合併財務報表產生實質性影響。

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經營成果

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下表提供了一個比較 在截至2021年12月31日的12個月中，2020年和2019年。

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目錄表

收入

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BMS

我們確認與特定於協作目標的臨牀前分析開發和流程開發活動相關的協作收入，這些活動可由BMS根據BMS CLA和修訂的BMS CLA以及其他相關協議報銷。與這些合同服務相關的協作收入在履行績效義務時確認。

我們確認了與2015年至2020年12月1日從BMS收到的不可退還的預付款和目標指定費用的攤銷相關的許可收入。我們在2020年12月1日BMS CLA修訂後對我們的未履行義務進行了評估，並確定我們剩餘的履行義務無關緊要。我們相應地更新了我們的進展衡量標準，並攤銷了截至2020年12月1日的未確認收入餘額。根據修訂後的BMS CLA，如果與我們的技術和專有技術許可相關的定義里程碑實現，我們仍有資格獲得研究、開發和監管里程碑付款以及銷售里程碑付款和四個有效協作目標中每一個的版税。我們將在賺取或銷售發生時確認這些付款的收入。

中超貝林

在CSL Behring協議結束後，我們確認與產品全球權利的許可銷售相關的許可收入。我們確定，我們與許可證銷售相關的履行義務在完成交易時得到了履行，並確認了4.624億美元的許可證收入。當法規和銷售里程碑事件有可能實現時，以及在產品銷售的版税已賺取時，我們將確認與許可銷售相關的額外許可收入。我們確定，截至本10-K表格的提交日期，與提交產品的BLA和MAA相關的總計5500萬美元的付款是可能實現的，並相應地記錄了與這些里程碑付款相關的許可收入。

我們確認與製造開發相關的協作收入。當合同開發里程碑有可能實現時，我們將確認與該里程碑相關的協作收入。

我們確認與開發服務相關的協作收入，這些收入將由CSL Behring償還與臨牀開發活動相關的費用。這些服務是由我們的員工提供的。與這些合同服務相關的協作收入在履行績效義務時確認。

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日，我們的收入如下：

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