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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
_______________________________________________________________________________________________
表格10-K
_______________________________________________________________________________________________ | | | | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2021
或 | | | | | |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
關於從到的過渡期
委託文件編號：000-30171
_______________________________________________________________________________________________
Sangamo治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
_______________________________________________________________________________________________ | | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | | | 68-0359556 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | | | | (税務局僱主
識別號碼) |
| | | | |
| 瑪麗娜大道7000號。 | | | | |
布里斯班, 加利福尼亞 | | | | 94005 |
| (主要執行辦公室地址) | | (郵政編碼) |
(510) 970-6000
(註冊人的電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)條登記的證券： | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | SGMO | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
______________________________________________________________________________________________
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐
如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。 | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☒ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | ☐ | | 規模較小的報告公司 | ☐ |
| | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐ No ☒
據納斯達克全球精選市場報道，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值根據普通股在2021年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)的收盤價計算為$1,733,656,253。就這一計算而言，註冊人的董事和高管被視為聯屬公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。
截至2022年2月22日，共有145,968,135普通股每股面值為0.01美元，已發行。
以引用方式併入的文件
本表格10-K的第III部分第10-14項所要求的某些信息是通過參考註冊人為2022年股東年會提交的最終委託書而併入的，該委託書將於本表格10-K所涵蓋的財政年度結束後120天內按照第14A條的規定提交給證券交易委員會，但如果該委託書未在該期間內提交，則此類信息將被包括在將在該120天期間內提交的對本表格10-K的修正案中.
目錄 | | | | | | | | |
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| 第一部分 | |
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第1項。 | 業務 | 5 |
第1A項。 | 風險因素 | 47 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 73 |
第二項。 | 屬性 | 73 |
第三項。 | 法律訴訟 | 73 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 73 |
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| 第II部 | |
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第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 74 |
第六項。 | [已保留] | 75 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 75 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 84 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 86 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 123 |
第9A項。 | 控制和程序 | 123 |
項目9B。 | 其他信息 | 125 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 125 |
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| 第三部分 | |
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第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 125 |
第11項。 | 高管薪酬 | 125 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 125 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 126 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 126 |
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| 第四部分 | |
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第15項。 | 展品和財務報表附表 | 127 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 131 |
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| 簽名 | |
關於前瞻性陳述的特別説明
本報告中包含的一些陳述屬於《1933年證券法》(經修訂)第27A節或《證券法》和《1934年證券交易法》(經修訂)第21E節或《交易法》所指的“前瞻性陳述”。這些陳述與我們未來的事件有關，包括我們預期的運營、研究、開發、製造和商業化活動、臨牀試驗、經營結果和財務狀況。這些前瞻性陳述涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。前瞻性陳述可能包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們的戰略；
•候選產品的預期研究和開發，以及由此產生的任何經批准的產品的潛在商業化；
•我們和我們的合作者或戰略合作伙伴的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、範圍、進展速度、登記、預期結果和時間；
•我們候選產品的治療和商業潛力，包括治療效果的持久性；
•我們在候選產品中使用的技術的治療和商業潛力，包括我們的基因治療和細胞治療技術、鋅指蛋白技術平臺、鋅指核酸酶和鋅指蛋白轉錄因子；
•我們有能力建立和保持合作和戰略夥伴關係，並實現此類安排的預期好處，包括我們為SAR445136計劃找到潛在的新合作伙伴的能力；
•現有的和新的合作的預期收入及其時間；
•我們對正在演變的新冠肺炎大流行對我們的業務和運營以及我們的合作者的業務和運營(包括臨牀試驗和製造)的影響以及我們管理此類影響的能力的估計；
•我們的研發和其他費用；
•我們有能力從現有和潛在的新供應商和製造商或從我們自己的內部製造設施獲得足夠的臨牀前和臨牀候選產品供應；
•Sangamo與我們的合作伙伴和戰略合作伙伴獲得和保持對候選產品的監管批准的能力，包括在對我們的臨牀試驗施加監管限制後繼續進行臨牀試驗的能力，以及獲得監管批准的時間和成本；
•我們遵守法規要求、義務和限制的能力及其對我們業務和運營的影響；
•我們在不侵犯他人知識產權的情況下保護我們的知識產權和經營我們的業務的能力，包括我們獲得和維護開發和商業化我們的候選產品所需技術的權利的能力；
•競爭發展，包括競爭產品和候選產品對我們競爭地位的影響，以及我們應對競爭產品和候選產品競爭的能力；
•我們對現金資源和支出、資本需求和額外融資需求的估計，以及我們獲得額外融資的能力；
•我們管理業務增長的能力；
•我們預計的經營和財務業績；
•我們的運營和法律風險；以及
•我們的計劃、目標、期望和意圖以及任何其他非歷史事實的陳述。
在某些情況下，您可以通過以下術語來識別前瞻性陳述：“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“尋求”、“應該”、“將會”以及旨在識別前瞻性陳述的類似表達。這些陳述反映了我們目前對未來事件的看法，是基於假設的，受風險和不確定因素的影響。鑑於這些風險和不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。在這份表格10的年度報告中，我們在“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的標題下更詳細地討論了其中的許多風險‑K.除非法律要求，我們沒有義務更新或修改任何前瞻性陳述，以反映新的信息或未來的事件或發展。敬請讀者不要過分依賴前瞻性陳述，這些前瞻性陳述僅在本年度報告以表格10的形式發表之日起發表。‑K.
風險因素摘要
我們的業務涉及重大風險。以下是我們業務面臨的重大風險的摘要，這些風險使投資我們的普通股具有投機性和風險。本摘要並未涉及所有這些風險。下文在本年度報告表格10-K第I部分第1A項的“風險因素”標題下對這些風險進行了更全面的描述。在對我們的普通股做出投資決定之前，您應該仔細考慮這些風險。以下所述的任何事件或發展的發生都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況、前景和股票價格產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失你的全部或部分投資。此外，還有一些我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險，這些風險也可能對我們的業務、運營或我們普通股的市場價格造成重大影響。
•我們是一家臨牀階段的生物技術公司，沒有獲得批准的產品或產品收入。我們的成功在很大程度上取決於臨牀試驗結果，該結果證明瞭我們候選產品的安全性和有效性，使監管機構滿意。獲得積極的臨牀試驗結果和監管批准是昂貴、漫長、具有挑戰性和不可預測的，對於任何候選產品來説都可能永遠不會發生。
•我們的許多候選產品都是基於新的鋅指蛋白技術，這些技術尚未生產出任何經批准的商業可行的治療產品。
•自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來將繼續虧損。我們可能永遠不會盈利。
•我們需要大量的額外資本來為我們的運營提供資金，並繼續作為一項可行的業務運營。這筆額外的資本可能不會以優惠的條件提供給我們，或者根本不會。
•我們嚴重依賴與大型生物製藥公司的合作來創造收入，併為我們的許多候選產品開發、獲得監管批准並將其商業化。如果與我們的合作者發生衝突，或者如果合作因任何原因終止，我們的收入和產品開發工作將受到負面影響。
•生物技術和基因醫學是競爭激烈的行業。我們的競爭對手可能會開發出優於我們的競爭對手的技術和產品，或者比我們的候選技術和產品更快地商業化。
•製造基因藥物是複雜、昂貴、高度監管和有風險的。我們目前嚴重依賴第三方‑黨的製造商，我們自己製造產品的經驗有限。製造挑戰可能會導致意想不到的成本、供應中斷以及對我們的產品開發工作的損害和延誤。
•即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們批准的產品也可能無法獲得醫生和患者的市場認可，無法從第三方付款人那裏獲得足夠的保險和補償，也可能無法證明其商業可行性。
•我們可能無法在所有預期的司法管轄區為我們的技術和候選產品獲得、維護和執行必要和理想的知識產權保護，這可能會對我們的技術和產品開發工作的價值產生不利影響，並可能增加昂貴、宂長和分散注意力的訴訟的風險，並導致不可預測的結果。
•第三方可能是也可能不是競爭對手，他們可能會聲稱我們正在以未經授權的方式侵犯、挪用或以其他方式行使他們的專利或其他專有權。這類指控可能導致侵權訴訟、其他挪用公款訴訟或威脅採取此類行動，所有這些都可能增加昂貴、宂長和分散注意力的訴訟的風險，併產生不可預測的結果。
•我們的成功取決於招聘、整合和留住更多高素質的熟練員工，並留住目前的關鍵高管和員工，考慮到對這些人的激烈競爭，這可能是具有挑戰性的。
•持續不斷且不斷演變的新冠肺炎疫情可能會繼續對我們的業務和運營以及我們的合作者、製造商和其他業務合作伙伴的業務和運營產生不利影響。如果這些影響成為實質性的，我們的收入和產品開發努力可能會受到負面影響。
•我們普通股的市場價格一直並可能繼續波動，你可能會損失對我們普通股的全部或部分投資。
第一部分
項目1--商務
概述
我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，致力於將突破性的科學轉化為藥物，改變患有嚴重疾病的患者和家庭的生活。我們計劃利用我們的新科學和我們的內部製造能力，通過開發我們的臨牀和臨牀前候選產品來實現這一使命。
我們的候選產品
今天，我們在診所與第一代基因療法和自體細胞療法候選人。我們的長期發展戰略是專注於利用我們優化的鋅指或ZF技術，這是一種差異化的工具，我們正在使用它來開發下一代基因組藥物，包括同種異體細胞療法和體內基因組工程療法。
我們目前的臨牀階段候選產品有：
•我們全資擁有的治療法布里病的基因治療產品ST-920，也被稱為Isaralgagene Ciparvovec，目前正在我們的1/2期STAAR臨牀研究中進行評估，我們已經啟動了3期臨牀試驗計劃；
•SAR445136是我們的鋅指核酸酶或ZF核酸酶，是治療鐮狀細胞病(SCD)的候選基因編輯細胞治療產品，目前正在我們的1/2期PRECIZN-1臨牀研究中進行評估。我們正在與我們的合作伙伴賽諾菲公司或賽諾菲公司共同開發SAR445136，直到2022年6月28日，屆時SAR445136將成為Sangamo全資擁有的候選產品；
•TX200，我們全資擁有的嵌合抗原受體，或CAR，工程調節性T細胞，或CAR-Treg，細胞治療產品，用於預防人類白細胞抗原A2不匹配腎移植的免疫介導排斥反應，目前正在我們的1/2期堅定的臨牀研究中進行評估；以及
•Giroctocogene fitelparvovec，也被稱為SB-525，是一種用於治療中重度血友病A的候選基因治療產品，是註冊的3期仿生臨牀試驗的對象。我們正在與我們的合作者輝瑞(或輝瑞)一起開發giroctocogene fitelparvovec。
我們的臨牀前開發集中在兩個創新的優先領域：(I)用於自身免疫性疾病的CAR-Treg細胞療法和(Ii)用於神經疾病的基因組工程。我們臨牀前項目的適應症包括神經發育障礙、癌症、炎症性腸病或IBD、神經病變和神經退行性疾病，如肌萎縮側索硬化症、多發性硬化症和亨廷頓病，其中一些疾病是我們與合作伙伴Biogen MA，Inc.和Biogen International GmbH共同開發的，我們統稱為Biogen、諾華生物醫學研究研究所或諾華、輝瑞和武田製藥有限公司。
我們與生物製藥公司的多次合作為我們帶來了重要的財務和戰略利益，並加強了我們的研發努力和我們的ZF技術平臺的潛力。他們利用我們合作者的治療和臨牀專業知識以及商業資源，以期更快地將我們的藥物帶給患者。我們相信，這些合作反映了我們ZF技術平臺的價值，並將潛在地擴大我們候選產品的潛在市場。到目前為止，我們已經收到了大約8.15億美元的預付許可費、里程碑付款和向合作伙伴出售普通股的收益，除了潛在的產品版税外，我們有權在未來從我們的合作中賺取高達67億美元的里程碑付款。
我們的小説《科學》
我們在鋅指蛋白(ZFP)的研究和開發方面處於領先地位，鋅指蛋白是大量存在的人類蛋白，已進化為通過與DNA和調節蛋白的相互作用來調節基因組。我們已經開發和優化了一個專有的合成ZF技術平臺，該平臺在(I)基因組編輯和基因組調節，我們統稱為基因組工程，以及(Ii)基因編輯細胞治療，我們稱為細胞治療方面具有潛在的臨牀實用價值。
我們的戰略是將我們差異化和多功能的ZF技術平臺轉化為具有最佳或一流臨牀潛力的候選產品。例如，ZFP可以被設計成製造ZF核酸酶，ZF核酸酶是一種蛋白質，可以通過敲除或敲除選定的基因來專門修改DNA序列，從而編輯基因組。ZFP還可以被改造成製造鋅指蛋白轉錄因子，或ZFP-TF，這是一種蛋白質，可以通過選擇性地增加或減少基因表達來調節基因組。
在開發這些基因組工程技術的過程中，我們還積累了大量的科學、製造和開發能力，以及廣泛適用於基因治療領域的相關技術，我們已將其用於開發我們的基因治療候選產品。
最後，我們還利用我們的ZF技術平臺和通過收購獲得的技術，成為研究和開發CAR-Treg候選產品的領先者，用於治療廣泛患者羣體的自身免疫性和炎症性疾病，包括腎移植排斥反應、多發性硬化症和IBD。由於CAR引入的抗原特異性，CAR-Tregs被認為比多克隆Tregs具有更強的抑制功能。
我們的內部製造
我們相信，我們的內部製造能力為我們提供了競爭優勢。我們目前在加利福尼亞州布里斯班的總部設有腺相關病毒(AAV)製造廠，在加利福尼亞州布里斯班和法國瓦爾邦設有細胞療法制造廠。我們的製造戰略是通過建立通過內部製造和合同製造組織(CMO)合作伙伴關係實現的平衡和必要的能力，投資於製造流程和分析，以及發展強大的供應鏈，提供更大的靈活性、質量和控制。
商業動態
伊氏-法布里病
2022年2月，我們提交了來自我們1/2期STAAR研究的更新的初步臨牀數據，該研究評估了我們的‑擁有基因治療產品候選，用於治療罕見的遺傳性代謝性疾病法布里病。以下是所提供數據的摘要。
•STAAR是一項正在進行的1/2期多中心、開放標籤、劑量範圍的臨牀研究，旨在評估18歲的法布里病患者單次輸注異丙腎上腺素的安全性和耐受性。≥患者接受單次靜脈注射，並進行52周的隨訪。一項單獨的長期跟蹤研究正在進行中，以監測在這項研究中接受治療的患者在治療後長達五年的時間。研究設計規定在每個劑量隊列中至少給兩名受試者服藥，每個隊列中有可能擴大。正在接受穩定的酶替代療法(ERT)的患者，可以由患者和研究人員自行決定在治療後以受控和監測的方式取消ERT。
•劑量遞增階段包括患有典型法布里病的男性。這項研究預計隨後將擴大到治療女性，以及與Fabry相關的心臟或腎臟疾病的患者。這項研究的主要終點是治療緊急不良事件的發生率。其他安全性評估包括常規血液學、化學和肝臟檢查；生命體徵；心電圖；超聲心動圖；連續甲胎蛋白檢測和肝臟磁共振成像(MRI)，以監測任何肝臟腫塊的潛在形成。次要終點包括一年研究期內特定時間點相對於基線的變化，單位為阿爾法‑半乳糖苷酶A，或α‑Gal A，活性，球三糖神經酰胺，或Gb3，和Lyso‑用心臟MRI和rAAV2/6載體清除法測定腎功能、心功能和左心室重量的變化。關鍵的研究終點包括生活質量、法布里症狀和神經病理性疼痛評分；以及對AAV6衣殼和α的免疫反應‑蓋爾A。
•截至2021年11月9日截止日期，5名年齡從22歲到48歲的患者接受了異丙腎上腺素的治療。試驗1組2例給予0.5e13Vg/kg，試驗2組2例給予1e13Vg/kg，試驗3組1例給予3e13Vg/kg。截至截止日期，第一批接受治療的患者已被跟蹤至少52周，最近接受治療的患者已被跟蹤3周。第六名患者，第三隊列中的第二名患者，在截止日期後服用了劑量。
•截至2021年11月9日的截止日期，在5名接受治療的患者中，伊沙拉吉在三個劑量組中繼續保持良好的耐受性。隊列1、2和3中各有一名患者在總共11個事件中表現出與治療相關的不良事件，這些事件都被評級為輕度(1級)。沒有與治療相關的嚴重不良事件的報告。根據研究方案，不需要預防性類固醇，截至截止日期，沒有患者表現出需要類固醇治療的肝酶升高。
•血漿α檢測結果‑下圖顯示了在前兩個劑量隊列中接受治療的前四名患者截至截止日期的GALA活性。所有四名患者的α水平均高於正常水平‑治療後12周，最近一次治療的患者為25周，第一次治療的兩名患者為52周。α-GalA活性比平均正常活動水平高出3倍至15倍。
上次測量的日期。對於兩名接受急診復甦術的患者，α‑在ERT低谷測得的GAL A活性在52周(隊列1)比平均正常高15倍，在25周(隊列2)比平均正常高10倍。根據α的穩定性，其中一名患者已經完成了急診介入治療，另一名患者計劃停止急救治療‑治療後的GAL A活性。對於兩名急診介入治療假性天真的患者，α‑52周時，GAL A活性是正常均值的3倍(隊列1)，40周時是正常均值的4倍(隊列2)。隊列3中的第一個患者在第2周時α-GalA活性在平均正常範圍內。
•在治療前水平升高最高的一名患者中，在服藥至36周後的10周內，血漿lyso-Gb3水平較基線下降了約40%。另外三名基線水平較低的患者在截止日期期間保持穩定的水平。
•其中幾名患者報告説，截至截止日期，他們的生活質量指標有主觀改善。五名患者中有三名在出汗(無法出汗)或出汗減少(出汗能力降低)方面有所改善，這是法布里病的主要和常見症狀。兩名患者經治療後心髒MRI表現穩定。
1/2期STAAR研究：血漿α‑Gal A活性
生物標記物結果來自前兩個劑量組(0.5e13 Vg/kg和1.0e13 Vg/kg)中的4名患者，截止日期為2021年11月9日。
(*)在最後測量的時間點計算褶皺變化。α‑半乳糖A用3小時的反應時間來測量活性，並以nmol/h/mL表示。對於患者1和4，這是在ERT谷處採樣的。正常範圍和平均值是根據健康男性個體確定的。
(†) 患者在24周時退出急診室。
STAAR研究中的第六名患者，也就是第三隊列中的第二名患者，是在截止日期之後服用的。我們預計將在2022年下半年提供最新數據。基於1/2期數據，我們已經啟動了3期規劃。
SAR445136-鐮狀細胞病
2021年12月，我們和賽諾菲提交了我們1/2期PreECIZN的更新的初步概念驗證臨牀數據‑1評估SAR445136，我們的ZF核酸酶基因編輯細胞治療產品候選產品，用於治療鐮狀細胞疾病。截至2021年9月22日的數據截止日期，共有9名患者入選。在截止日期完成動員和分離的8名患者中，5名患者達到了HSPC的目標產量，2名患者未能動員，1名患者因併發膽管炎而停止。截至截止日期，在達到HSPC目標產量的5名患者中，有4名已經輸注了SAR445136。這四名患者的基線患者特徵見下表1。截至2021年9月22日截止日期，PRECIZN中最近接受治療的患者‑1期1/2試驗隨訪26周，治療時間最長的患者隨訪91周。在接受治療的四名患者中，沒有一名患者在植入後需要輸血。在所有四名患者使用SAR445136治療後，總血紅蛋白在26周時穩定下來。在所有四名患者中，胎兒血紅蛋白水平從篩查時的0.1-11%上升到第26周的14-39%，治療時間最長的患者在91周時為38%(見下圖1)。在所有四名患者中，F細胞百分比在39周的隨訪中都增加到了64-96%，而在91周的隨訪中，患者的F細胞百分比保持在99%。SAR445136在所有4例患者中都有靶向BCL11A基因修飾(61-78%)。截至截止日期，SAR445136總體耐受性良好，沒有評估為與SAR445136相關的不良事件。在篩查、動員、分離和調理期間報告的大多數不良事件都是SCD相關事件。研究人員報告了兩個嚴重的鐮狀細胞性貧血血管不良事件。‑與plerixafor有關的閉塞性危象或VOC，以及與丁硫丹有關的一種嚴重的噁心不良事件。輸注SAR445136後報告的大多數不良事件與白花丹有關。研究人員報告了1例患者在輸液9個月後發生鐮狀細胞性貧血並伴有VOC的嚴重不良事件，沒有其他SCD。‑4名患者在輸液後發生了相關事件。有關輸注SAR445136前後報告的VOCs，請參見下面的圖2。這項研究的更多數據預計將在2022年的一次醫學會議上公佈。
表1：基線特徵和臨牀病史
(*)羥基尿素，RBC=紅細胞
圖1：所有患者輸注SAR445136後的總Hb和Hb分級
HbA=成人血紅蛋白，HbA2=變異成人血紅蛋白，HbF=胎兒血紅蛋白，HbS=鐮狀血紅蛋白
圖2：SAR445136注射前後報告的VOCs數量
VOC=VASO-閉塞危機
我們預計，在研究中接受治療的下四名患者將服用一種使用改進方法制造的候選產品，這已在內部實驗中顯示出來，以增加長期祖細胞。我們預計在今年第三季度完成這些患者的劑量。
2022年1月，我們宣佈賽諾菲將從2022年6月28日起將其與SAR445136相關的權利和義務移交給我們。這一過渡是在賽諾菲為方便賽諾菲和Sangamo之間開發治療血紅蛋白疾病的基因組藥物的合作和許可協議而通知終止之後進行的。賽諾菲選擇將SAR445136計劃過渡到我們，因為賽諾菲最近改變了戰略方向，將重點放在異體通用基因組藥物方法上，而不是自體個性化細胞療法。我們和賽諾菲正在合作實現有序過渡，同時我們探索推進該計劃的選擇，包括尋找潛在的新合作伙伴。我們預計第一階段/第二階段預演‑1將按計劃完成對SAR445136的研究，賽諾菲將繼續支付1/2階段PRECIZN的費用‑1按照合作和許可協議的設想，學習到2022年6月28日的終止日期。
TX200-人類白細胞抗原-A2不匹配腎移植排斥反應
我們已經招募了第一位患者進入我們的1/2期穩定臨牀研究，評估我們全資擁有的自體CAR-Treg細胞治療產品候選TX200，以防止人類白細胞抗原免疫介導的排斥反應。‑A2不匹配活體供者的腎移植，我們預計很快就會給這名患者開藥。我們預計在2022年年中為這項研究中的第二名患者提供劑量。我們繼續開設研究網站並對患者進行篩查。
鉅細胞基因Fitelparvovec-血友病A
2021年12月，我們和輝瑞公司公佈了我們用於治療中重度血友病A的研究性基因療法Fitelparvovec的1/2期ALTA研究的最新隨訪數據。總共有11名男性患者參與了這項研究，其中5名患者屬於3E13-VG/kg最高劑量組。有關基線患者的人口統計數據，請參閲下面的表1。截至2021年10月1日截止日期，最高劑量隊列中的所有5名患者都已完成至少104周的隨訪。結果顯示，在104周時，高劑量組中的5名患者在中心實驗室通過顯色凝血試驗測得平均凝血因子VIII或FVIII活性是正常的25.4%。將FVIII活性維持在輕度範圍(>5%)或更高，可改善嚴重血友病A患者的預後。
在最高劑量隊列中，平均年化出血率(ABR)在輸液後第一年為零，截至截止日期的整個隨訪期間為1.4。在這個劑量最高的隊列中，兩名患者經歷了需要使用外源性FVIII治療的出血事件，均發生在輸液後69周之後：一名患者經歷了8次出血事件(5名創傷性、2名自發性、1名不明)，1名患者經歷了一次目標關節的出血事件，情況不明。截至截止日期，最高劑量隊列中沒有參與者恢復預防。
截至2021年10月1日截止日期，11名患者中有6名發生了與治療相關的不良事件，包括最高劑量隊列中的5名患者中的4名。最常見的與治療相關的不良反應包括肝酶升高和輸液相關反應：丙氨酸氨基轉移酶升高(5/11(45.5%)總體；3/5(60.0%)在最高劑量隊列中)，天冬氨酸轉氨酶或AST(總體3/11(27.3%)，最高劑量隊列中2/5(40.0%))，發熱(總體3/11(27.3%)，最高劑量隊列中3/5(60.0%))，以及心動過速(2/11(18.2%)；最高劑量組中2/5(40.0%)。在最高劑量的隊列中，有一名患者報告了與治療相關的嚴重不良事件，他在輸注原癌基因fitelparvovec約6小時後出現3級低血壓和發熱；這些事件通過治療完全緩解，並沒有推遲第二天輸注後的出院。有關與治療相關的不良事件的更多細節，請參見下面的表2。此外，截至截止日期，沒有確診的FVIII抑制劑的開發，也沒有血栓事件、腫瘤事件、異常甲胎蛋白和/或肝臟腫塊的報道。還需要進一步的隨訪來評估原癌基因fitelparvovec的治療效果和其他長期效果的持久性，例如對整體患者肝臟健康的影響。
表1：基準參與者人口統計
數據削減：2021年10月1日，最大值=最大值，最小值=最小值，SD=標準差，VG=載體基因組
表2：與治療有關的不良事件
數據削減：2021年10月1日
(a)1例患者出現3級低血壓，被認為與研究藥物有關，經治療後緩解。
AE=不良事件，ALT=丙氨酸轉氨酶，AST=天冬氨酸氨基轉移酶，VG=載體基因組
表3：第4組中的FVIII活動(3e13 Vg/kg)
2021年10月1日的最新可用FIII值數據，FVIII=因子VIII，VG=載體基因組
2021年11月，在觀察到一些接受治療的患者的FVIII水平超過150%後，我們和輝瑞宣佈，輝瑞自願暫停對原癌基因fitelparvovec第三階段仿製臨牀試驗中額外患者的篩查和劑量，以實施一項協議修正案，為FVIII水平升高提供臨牀管理指導。隨後，2021年11月3日，美國食品和藥物管理局(FDA)通知輝瑞，在審查方案修正案和相關文件期間，該試驗已被臨牀擱置。
輝瑞公司宣佈，它正在向進行試驗的國家的衞生當局提交方案修正案和相關文件，並準備對FDA臨牀擱置的迴應，2022年2月，輝瑞公司宣佈，希望獲得恢復仿射試驗的協議，並在2022年上半年開始重新開放試驗地點。
Affine是一項全球性的3期開放、多中心、單臂試驗，評估在60多名成年(年齡18-64歲)患有中重度至重度血友病A的男性患者中單次輸注girococogene fitelparvovec的有效性和安全性。主要終點是在使用girococogene fitelparvovec治療12個月後對ABR的影響，與在第三階段引入研究期間收集的使用FVIII替代療法的ABR相比。第3階段的註冊比例超過50%，並且第3階段的入門學習已完成。我們和輝瑞預計，這項試驗的關鍵數據讀數將基於對所有研究參與者的全面分析，當第一批50名患者在12個月後達到FVIII表達的穩定狀態時。我們有可能在未來的里程碑付款中賺取高達2.45億美元的收入，外加未來潛在產品銷售14%-20%的分級版税。
我們的技術
我們的戰略是將我們差異化和多功能的ZF技術平臺轉化為具有最佳或一流臨牀潛力的候選產品。我們相信，我們技術平臺的多功能性和靈活性使我們能夠設計治療方法，以解決潛在的遺傳或細胞疾病原因，使用任何最適合提供這種治療的技術。我們目前在臨牀前研究中的創新領域包括利用我們的ZF技術平臺在中樞神經系統(CNS)進行基因組調控，以及針對自身免疫性疾病的CAR-Treg細胞療法。
ZFPS：人類天然存在的序列特異性DNA結合蛋白
ZFP是人類自然產生的序列特異性DNA結合蛋白，它識別並結合特定基因內或附近的特定DNA序列，並導致該基因的表達“開啟”(激活)或“關閉”(抑制)。ZFP是從酵母到人類的各種生物體中最常見的一類自然產生的蛋白質。功能域可以被添加到ZFP中，從而能夠在由ZFP DNA確定的特定基因組位置進行基因組編輯(使用諸如核酸酶或整合酶之類的酶)或基因組調節(使用激活劑和抑制物‑結合結構域。
圖1：鋅指DNA結合域及其功能域的雙域結構示意圖
與天然ZFP的結構一致，我們採用模塊化的方法來設計我們設計的蛋白質。我們設計的蛋白質的DNA識別部分通常由四到六個鋅指組成。每個單獨的手指識別並結合到三個或四個鹼基對的DNA序列，多個手指可以連接在一起，形成識別更長DNA片段的鋅手指陣列，從而提高特異性。通過修改ZFP的氨基酸序列，我們可以設計出新型的鋅指陣列，能夠識別所選基因組目標的獨特DNA序列。
圖2：ZFP和由6個ZFP組成的鋅指陣列示意圖
然後將設計好的DNA結合鋅指陣列連接到一個功能結構域。DNA結合的鋅指陣列將這個功能結構域帶到感興趣的靶點。我們能夠使用高度特異的ZFP將DNA序列精確定位到感興趣的基因，這為我們提供了一系列可應用於多種細胞類型的基因組編輯和基因組調控功能。
圖3：我們的ZF平臺可以提供的基因組工程工具示例
我們設計的鋅指可以連接到限制性內切酶的裂解區域上，這種酶可以切割DNA，產生ZF核酸酶。當一對ZF核酸酶以正確的方向和間距與DNA結合時，ZF結合位點之間的DNA序列就會被切割。兩個ZF核酸酶與DNA的結合是切割所必需的，內切酶的兩個部分必須以正確的方向存在，才能相互作用，才能介導DNA切割。DNA的這種斷裂觸發了細胞內DNA修復的自然過程。這種內源性DNA修復過程可能被利用來實現幾種可能在治療上有用的結果之一(圖2)。如果只用ZF核酸酶處理細胞，修復過程會將斷裂的DNA的兩端連接在一起，並經常導致
斷裂部位少量遺傳物質的丟失(缺失)或增加(插入)。這些插入和刪除事件統稱為“INDELS”。它們擾亂了目標DNA序列，導致目標基因的截短或無功能蛋白的表達，有效地“敲除”了基因功能。ZF核酸酶介導的基因組編輯可以用來幹擾與疾病病理有關的基因。我們正在使用ZF核酸酶介導的BCL11A紅系特異性增強子(ESE)在造血幹細胞(HSPC)中的基因組編輯，作為潛在的長效和一次性治療SCD的基礎(SAR445136)。
相反，如果在特定基因發生突變的細胞不僅用ZF核酸酶處理，還用編碼正確基因序列的額外DNA序列(稱為“供體”DNA)和識別並結合到突變兩側序列的ZF核酸酶處理，細胞的修復機制可以使用供體DNA作為模板來糾正突變的基因。這種ZF核酸酶介導的基因校正使校正後的基因能夠在其自然染色體環境中表達，並可能為精確修復導致某些單基因疾病的DNA序列突變提供一種新的方法。除了提供編碼完整基因的供體序列外，還可以在特定位置精確地將基因的新副本添加到基因組中。將基因大小的DNA片段精確地定位到基因組中的預定位置的能力擴大了基因突變的範圍，可以在單一步驟中糾正這些突變。它還減少了與傳統整合基因替換方法(如慢病毒)相關的插入突變擔憂，在這種方法中，新的基因校正副本的插入通常發生在基因組中的隨機位置。
我們還在評估ZF轉錄因子，它們有可能調節目標基因的表達(圖4)。例如，將激活結構域連接到鋅指將導致目標基因的表達水平高於未經處理的細胞。或者，抑制域導致基因下調或完全關閉。ZF轉錄因子也可以被設計成選擇性地抑制突變等位基因的表達，同時允許健康等位基因的表達。我們有幾個臨牀前項目，評估ZF轉錄因子的潛力，這些轉錄因子旨在下調基因的表達，作為CNS疾病的潛在治療方法，包括與Biogen達成的治療牛磺酸和帕金森氏病的合作協議，與武田公司針對亨廷頓病的合作協議，以及與輝瑞公司針對ALS的合作協議。我們還與諾華公司進行了臨牀前合作，評估ZF轉錄因子上調基因表達的潛力，作為自閉症譜系障礙和智力殘疾的潛在治療方法。
圖4：ZF轉錄因子有可能調節靶基因的表達
ZF平臺為開發新的人類治療學提供了機會
我們相信，我們的ZF平臺為廣泛的新型藥物提供了獨特和專有的基礎，這些藥物具有與小分子藥物、蛋白質藥物、基於RNA的療法、傳統基因療法方法和其他基因和基因組編輯平臺相比的差異化技術優勢，有可能使我們能夠開發出解決以下問題的療法
一系列未得到滿足的醫療需求。我們特別相信，我們的ZF基因藥物具有將嚴重疾病的治療策略從症狀管理轉變為持久治療的潛力。
我們可以使用一系列專有方法產生用於基因組編輯的高度特異的ZF核酸酶和用於基因組調控的ZF轉錄因子。我們正在開發應用這些療法的遞送策略，包括使用mRNA、AAV、腺病毒、質粒、脂質納米粒和直接注射到腦組織或腦脊液中。隨着更多的基因和DNA序列與特定疾病相關，我們相信我們ZF治療試劑的臨牀廣度和範圍將繼續擴大。
CAR-Tregs具有治療自身免疫性和炎症性疾病的潛力
我們臨牀前計劃中的一個關鍵領域是我們正在研究的自身免疫性和炎症性疾病的CAR-Treg計劃。Treg是一種白細胞，是免疫系統的關鍵調節器。它們的天然作用是維持免疫平衡，防止對自身抗原(自身免疫)或對正常耐受的抗原(食物抗原、吸入抗原、接觸抗原和細菌菌羣抗原)的不良免疫反應。Treg扮演的角色是在其他T細胞對機體造成傷害之前將它們包含在內，確保免疫系統不會錯誤地攻擊健康的器官，同時仍然保護身體免受病毒和細菌的傷害。
我們正在對Tregs進行基因重新編程離體添加一輛汽車，讓Tregs能夠靶向一種特定的蛋白質，稱為抗原。因此，CAR-Tregs被重新編程，以識別並在特定組織中積聚，在這些組織中，抗原正在表達，免疫介導的紊亂正在發生。我們的臨牀前研究表明，CAR-Tregs可以抑制體內過度活躍的免疫細胞。此外，它們有可能誘導長期免疫耐受--一種免疫系統對特定自身抗原無反應的狀態。我們的目標是開發能夠誘導和恢復免疫耐受的療法，以應對廣泛的炎症性和自身免疫性疾病。
汽車由三個主要部分組成(參見圖5)：
•胞外部分由單鏈可變區(ScFv)和間隔區或鉸鏈組成，單鏈可變區通常來自單抗，用於識別靶抗原，間隔區或鉸鏈增加空間靈活性。
•跨膜結構域將CAR錨定在質膜上。
•細胞內部分由信號域和共刺激結構域組成，在單鏈抗體識別抗原時傳遞細胞內信號。
圖5：CAR-Treg細胞識別組織細胞上抗原的示意圖
我們為每一種自身免疫性或炎症性適應症仔細選擇CAR靶抗原。我們的CAR-Treg細胞被設計為僅在炎症部位活躍，確保特定和選擇性的作用。例如，對於中樞神經系統疾病，如多發性硬化症，我們希望確保靶抗原定位於中樞神經系統。在某些情況下，靶抗原可能與疾病的病因學有關。
Tregs的一個主要特點是，它們可以通過多種機制來調解鎮壓。它們的作用機制可以通過細胞接觸、可溶性因子、新陳代謝中斷和/或細胞溶解來調節。
•靜脈注射後，由於Tregs向炎症組織遷移的自然能力，Car-Tregs有望向炎症組織遷移。
•隨後，CAR-Treg有望與其特定的抗原結合，導致CAR-Treg細胞的增殖和激活。
•這種激活有望使Treg發揮其天然的抗炎和免疫抑制活性，通過多個分子和細胞靶點發揮作用。
圖6：CAR-Tregs的預期作用機制
我們最先進的CAR-Treg候選產品TX200正在研究中，用於預防活體供者進行的人類白細胞抗原A2不匹配腎移植後的免疫介導排斥反應。TX200是一種自體CAR-Treg細胞治療候選產品。如圖7所示，自體細胞療法使用的是來自與細胞接受者相同的人的細胞。
圖7：我們的自體CAR-Treg方法示意圖
在TX200中，患者的Tregs在移植前被收集，用汽車進行基因工程，然後再注射回同一個患者體內。作為這一詳細過程的結果，我們預計患者將在登記後幾個月進行劑量分配。TX200中的CAR被設計成識別移植腎臟上存在的人類白細胞抗原A2蛋白。
第一位患者已經參加了我們堅定不移的臨牀研究，我們預計這將有助於我們瞭解CAR-Tregs在人類中的工作原理，並可能為使用Tregs進行轉基因細胞治療提供更廣泛的概念證據。
我們相信我們的CAR-Treg方法的根本影響，並正在啟動下一步的目標，使該方法可用於更多的患者羣體。因此，我們正在開發ZF核酸酶編輯的同種異體Treg療法。異基因細胞療法是供體來源的，使用來自不同人的細胞作為細胞的接受者，而不是自體細胞療法。我們相信，同種異體療法是細胞療法的未來，將克服規模和製造等自體方法的挑戰。如果我們能證明‑的‑自體TX200的概念，我們期待着後續的同種異體程序。從那時起，有巨大的潛力進入許多其他大型自身免疫指徵，如類風濕性關節炎或糖尿病。
基因療法將基因導入患者細胞以治療遺傳病
在開發ZFP技術的過程中，我們完善了對基因療法的理解。基因治療是通過將新基因注入患者的細胞來取代錯誤或受損的基因來治療疾病的方法。大多數情況下，基因治療的工作原理是將缺陷基因的正確副本引入患者的細胞，而不移除或修改DNA。基因治療的目標是治療或潛在地治癒一種遺傳病，方法是重新添加導致這種疾病的正常基因副本。
在基因治療中，我們可以通過設計一種滅活的病毒來傳遞治療性基因，以傳遞人類治療性蛋白的DNA，而不是病毒蛋白。基因治療中常用的一種病毒是腺相關病毒，簡稱AAV。AAV是一種自然產生的病毒，會感染人類，但尚不知道會導致疾病。在美國和歐洲的許多臨牀試驗中，工程AAV已被用作基因治療的一種遞送方法，到目前為止，人們發現這種方法普遍耐受性良好，沒有重大副作用。編碼治療性蛋白質的基因可以包裝成AAV，並輸送到肝臟、眼睛、大腦或心臟等組織的細胞中。一旦進入細胞，基因就會從病毒外殼或衣殼中解開，然後使細胞能夠製造治療性蛋白質。AAV可以被製造成足夠大的規模，用於人類治療。
圖8：我們的基因治療技術
正在開發中的治療產品
專有程序
伊氏-法布里病
Isaralgagene Citizparvovec是我們正在開發的用於治療Fabry病的基因治療產品候選產品，Fabry病是一種罕見的遺傳性代謝性疾病。STAAR是一項正在進行的1/2期多中心、開放標籤、劑量範圍的臨牀研究，旨在評估18歲的法布里病患者單次輸注異丙腎上腺素的安全性和耐受性。≥患者接受單次靜脈注射，並進行52周的隨訪。一項單獨的長期跟蹤研究正在進行中，以監測在這項研究中接受治療的患者在治療後長達五年的時間。研究設計規定在每個劑量隊列中至少給兩名受試者服藥，每個隊列中有可能擴大。正在接受穩定的酶替代療法(ERT)的患者，可以由患者和研究人員自行決定在治療後以受控和監測的方式取消ERT。
劑量遞增階段包括患有典型法布里病的男性。這項研究預計隨後將擴大到治療女性，以及與Fabry相關的心臟或腎臟疾病的患者。這項研究的主要終點是治療緊急不良事件的發生率。其他安全性評估包括常規血液學、化學和肝臟檢查；生命體徵；心電圖；超聲心動圖；連續甲胎蛋白檢測和肝臟磁共振成像(MRI)，以監測任何肝臟腫塊的潛在形成。次要端點包括在特定時間相對於基準的更改
觀察1年內α-GalA活性、血漿Gb3和Lyso-Gb3水平；ERT輸注頻率；心臟核磁共振和rAAV2/6載體清除法測定腎功能、心功能和左心室質量的變化。關鍵的研究終點包括生活質量、法布里症狀和神經病理性疼痛評分，以及對AAV6衣殼和α-GalA的免疫反應。
本研究的目的是用編碼人α基因的重組AAV2/6載體來消除ERT的需要‑Gal A，導致α的長期表達‑作為一種肝臟導向的基因療法，Iaralgagene ciphopvovec設計為一次性靜脈輸注，不需要對患者進行任何預適應方案。我們相信，伊沙拉格尼有可能在保留腎功能、減少心臟發病率和神經病變的情況下發揮療效。
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CAR-Treg細胞治療-TX200-HLA-A2不匹配腎移植排斥反應
TX200是我們為防止人類白細胞抗原A2不相合腎移植後免疫介導性排斥反應而開發的自體人類白細胞抗原A2特異性CAR-Treg細胞治療候選產品。我們目前正在評估TX200在我們的1/2期堅定的臨牀研究。我們相信，這項堅定不移的研究將對我們理解CAR-Treg藥理學和患者生物學以及建立工藝開發和製造技術至關重要。
TX200是為終末期腎病或終末期腎病患者開發的，用於接受腎臟移植的患者，其中腎臟受者的人類白細胞抗原A2陰性，供者的人類白細胞抗原A2陽性。腎臟移植被認為是終末期腎病(ESRD)的最佳治療選擇，ESRD是慢性腎臟疾病的最後階段，當一個人的腎臟不再工作時。人類白細胞抗原失配是ABO血型不合後移植成功的首要障礙，約21-26%的移植器官為人類白細胞抗原A2不合。在人類白細胞抗原A2陽性的腎臟移植到人類白細胞抗原A2陰性患者的情況下，受者的免疫系統可以識別這種不匹配，在沒有長期免疫抑制藥物的情況下，將攻擊攜帶人類白細胞抗原A2蛋白的新腎臟，導致移植排斥反應。終生免疫抑制治療與顯著的發病率和死亡率有關，包括全身感染、惡性腫瘤和心血管疾病的發展，這些都是該患者羣體的主要死亡原因。因此，誘導免疫耐受定義為穩定和可接受的移植物功能而不需要免疫抑制仍然是這一醫學領域的關鍵優先事項。
TX200由自體Treg細胞組成，經工程處理後可表達一種HLA-A2 CAR，使其能夠定位於腎移植，並在識別HLA-A2抗原後激活。我們認為TX200通過與HLA-A2陽性腎臟結合，誘導免疫耐受，具有預防腎排斥反應的作用。
與其他基因工程細胞治療方法類似，患者需要接受白細胞分離程序，從中分離出他們的Treg細胞，並進行工程處理，然後冷凍保存。人類白細胞抗原A2陰性的患者隨後接受移植手術，接受來自其人類白細胞抗原A2陽性活體捐贈者的腎臟。經過一段恢復期後，移植受者將收到他們個性化的TX200候選藥物。作為這一詳細過程的結果，我們預計患者劑量將在研究開始和患者登記後幾個月進行。
我們的目標是TX200為主要自身免疫適應症的CAR-Tregs組合奠定基礎。我們相信，同種異體療法是細胞療法的未來，將克服規模和製造等自體方法的挑戰。如果我們能夠證明自體TX200的概念驗證，我們將繼續推進目前處於臨牀前開發中的同種異體腎移植計劃。
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CAR-Treg細胞療法-IBD
我們繼續推進我們全資擁有的治療IBD的CAR-Treg計劃的臨牀前開發。IBD包括涉及慢性消化道炎症的衰弱疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病。我們治療IBD的候選產品由同種異體Treg細胞組成，該細胞旨在表達一種旨在識別與IBD相關的抗原的CAR，因此它允許產生的CAR-Treg細胞在腸道中定位和激活。
2021年10月，我們在歐洲基因和細胞治療學會(ESGCT)年會的海報中展示了我們的同種異體IL23R-CAR-Treg候選產品的第一個臨牀前數據。在這張海報中，我們討論了我們對CAR靶標的選擇以及CAR單鏈抗體(抗原識別部分)的選擇。我們展示了體外培養結果表明，我們的IL23R-CAR-Treg候選產物與IL23R結合，並在與IL23R結合時被激活，然後顯示出有效的抑制功能。我們的體內在兩個IBD小鼠模型中的數據證實了這些發現，表明我們的候選產品遷移到炎症部位，並在遇到目標後被激活，導致整體疾病評分顯著改善。總體而言，我們的數據表明，經過改造的IL23R-Car-Tregs有潛力成為一種有前途的產品‑治療克羅恩病的候選人。此外，我們相信他們的作用模式也可以為治療其他IBD和涉及IL23R的慢性自身免疫性疾病鋪平道路。
我們的IL23R CAR-Treg候選治療克羅恩病
CAR-Treg細胞療法-MS
我們繼續推進我們全資擁有的CAR-Treg計劃的臨牀前開發，以治療MS，一種中樞神經系統的自身免疫性疾病。與我們的IBD計劃類似，我們治療MS的候選產品由同種異體Treg細胞組成，該細胞旨在表達一種旨在識別與MS相關的抗原的CAR，從而使生成的CAR-Tregs能夠在中樞神經系統中定位和激活。
基因組工程--Prion病
我們繼續推進我們全資擁有的臨牀前基因組工程計劃，用於PrNP病，這是一種致命的、不可治癒的神經退行性疾病，由PrnP基因編碼的Prion蛋白質錯誤摺疊引起。
合作計劃
SAR445136-鐮狀細胞病
我們和賽諾菲目前正在評估SAR445136，這是我們在1/2期PRECIZN-1研究中針對SCD的ZF核酸酶基因編輯細胞治療候選產品。
SAR445136涉及使用我們旨在誘導胎兒血紅蛋白合成的ZF核酸酶技術的非病毒傳遞對患者自己的造血幹祖細胞進行基因組編輯。這是通過基因編輯敲除BCL11A基因的紅系特異性增強子實現的，BCL11A基因編碼伽馬珠蛋白基因的強抑制子。在SCD中，胎兒血紅蛋白合成增加可能為患者提供功能性血紅蛋白，並有助於下調異常的鐮狀血紅蛋白，導致痛苦的鐮狀細胞危象和其他疾病特徵。
我們的ZF細胞療法治療SCD
2022年1月，我們宣佈賽諾菲將從2022年6月28日起將其與SAR445136相關的權利和義務移交給我們。賽諾菲選擇將SCD計劃過渡到我們，因為賽諾菲最近改變了戰略方向，將重點放在同種異體通用基因組藥物方法上，而不是自體個性化細胞療法上。我們和賽諾菲正在合作實現有序過渡，同時我們正在探索推進該計劃的選擇，包括尋找潛在的新合作伙伴。我們預計SAR445136的1/2期PRECIZN-1研究將按計劃完成，賽諾菲將繼續支付1/2期PRECIZN-1研究的費用，直到Sangamo和Sanofi之間的合作和許可協議預期的2022年6月28日終止日期。
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鉅細胞基因Fitelparvovec-血友病A
我們和輝瑞繼續開發鉅細胞癌基因fitelparvovec或SB-525，它目前是我們註冊的3期仿射臨牀試驗的對象，作為中重度血友病A的研究性基因療法。根據我們與輝瑞的合作協議，我們進行了1/2期ALTA臨牀研究和某些製造活動，而輝瑞負責後續的全球開發、製造、營銷和商業化，包括3期仿射臨牀試驗。
Affine是一項全球性的3期開放、多中心、單臂試驗，評估在60多名患有中重度至重度血友病A的成年男性患者(年齡18-64歲)中單次輸注原癌基因fitelparvovec的有效性和安全性。主要終點是與在第三階段先導研究期間收集的FVIII替代療法的ABR相比，在接受原癌基因fitelparvovec治療12個月後，對年出血率(ABR)的影響。第3階段的註冊比例超過50%，並且第3階段的入門學習已完成。
根據ALTA研究的初步結果，FDA批准再生醫學高級治療，或RMAT，指定為原癌基因fitelparvovec。RMAT被授予旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重疾病的再生醫學療法，初步臨牀證據表明，該藥物具有解決未滿足的醫療需求的潛力。RMAT指定包括快速通道和突破性治療指定計劃的所有好處，包括與FDA的早期互動。FDA還授予了giroctocogene fitelparvovec孤兒藥物和快速通道稱號，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)授予其孤兒藥品稱號。
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Kite-037-癌症
我們和Kite Pharma，Inc.或Kite是Gilead Sciences，Inc.的全資子公司，利用我們的研究繼續開發治療癌症的細胞療法，方法是設計ZF核酸酶和病毒載體，在T細胞和自然殺傷細胞(NK細胞)中幹擾和插入選定的基因，包括插入編碼CARS、T細胞受體或TCR和NK細胞受體(NKRs)的基因，這些基因指向共同商定的靶點。Kite負責所有臨牀開發、製造、營銷和商業化。2021年5月，我們宣佈，作為他們最近投資組合審查的一部分，Kite當時決定不提交Kite-037的研究新藥申請或IND。Kite-037的開發計劃仍在進行中，我們和Kite正在密切合作，以開發一個或多個新的候選產品。
ST-501-肌萎縮側索硬化症、ST-502-突觸核病和1型強直性肌營養不良症(DM1)
我們和生物遺傳研究公司繼續開發臨牀前基因組工程療法，包括用於治療甲狀旁腺疾病的ST-501候選產品、用於治療包括帕金森氏症在內的同核病變的ST-502候選產品，以及針對神經肌肉疾病DM1的候選產品。根據我們的合作協議，Biogen還選擇了一個未披露的第四個神經疾病基因目標，我們已經開始了針對這一目標的療法的早期研究活動。根據我們與生物遺傳公司的合作協議，它擁有在五年的目標選擇期內提名多達八個額外目標的獨家權利。這項合作利用ZF轉錄因子，旨在調節與神經疾病有關的關鍵基因的表達。
2021年3月，我們在科學進步結果表明，靶向tau的ZF轉錄因子選擇性地將tau信使RNA和蛋白質減少了50%至80%，持續到11個月，沒有檢測到脱靶事件。
2021年上半年，我們在第15屆阿爾茨海默病和帕金森病國際會議(AD/PD)和美國基因與細胞治療學會(ASGCT)年會上公佈了臨牀前數據，顯示靶向α突觸核蛋白的ZF轉錄因子可以顯著抑制人類α突觸核蛋白，並且耐受性良好體內.
基因組工程--自閉症譜系障礙和神經發育障礙
我們和諾華公司繼續為三個神經發育目標開發臨牀前基因組工程療法，包括與自閉症譜系障礙和智力殘疾有關的基因。該協作利用了我們的ZF‑轉錄因子，目的是上調涉及神經發育障礙的關鍵基因的表達。
基因組工程--肌萎縮側索硬化症與額顳葉變性
我們和輝瑞公司繼續開發使用等位基因特異性ZF的臨牀前基因組工程候選產品‑用於治療ALS和額顳葉變性(FTLD)的轉錄因子，與基因突變有關C9ORF72吉恩。ALS最常見的遺傳原因是在第一個內含子中六核苷酸重複序列或G4C2重複序列的擴張C9ORF72吉恩。我們的方法是設計ZF‑轉錄因子抑制疾病等位基因的特定致病基因表達，同時保留健康等位基因的表達。
2020年9月，我們完成了與此合作相關的研究義務，這要求我們識別、表徵和臨牀前開發ZF‑轉錄因子滿足預先商定的標準。輝瑞現在負責後續的研發活動以及後續的開發、製造、營銷和商業化。
2021年5月，我們在ASGCT年會上提交了臨牀前數據，顯示ZF‑轉錄因子能夠在大劑量範圍內選擇性地抑制疾病正義和反義異構體的表達，同時保持患者正常異構體的表達‑衍生的神經細胞。沒有觀察到可檢測到的脱靶基因調控。
武田-亨廷頓病
我們和武田繼續開發潛在的臨牀前基因組工程產品來治療亨廷頓病，這種產品使用ZF轉錄因子，旨在差異地下調突變的致病亨廷頓基因，或HTT基因，同時保持該基因的正常版本的表達。
有關這些合作計劃基礎上的協作的更多信息，請參閲下面的“-協作”。
遺留臨牀研究項目
我們已經停止了以下臨牀研究項目的開發。我們繼續按照研究方案對遺產研究進行適當的長期後續行動和收尾活動。
ST-400-貝塔地中海貧血
2021年11月，我們和賽諾菲宣佈，我們做出了一項商業決定，停止開發貝塔地中海貧血適應症，以便將資源集中在鐮狀細胞疾病計劃上。5名患者在1/2期泰利斯試驗中服用，這是一項開放標籤的單臂臨牀研究，以評估ST-400的安全性和有效性。結果最後一次公佈在美國血液學會年會和2021年博覽會上。
SB-728-人類免疫缺陷病毒或HIV
SB-728是第一批使用我們的ZF核酸酶介導的早期基因組編輯技術的臨牀候選細胞之一。我們進行了幾項評估SB-728的臨牀研究，證明瞭該平臺的安全性，並顯示了部分患者的免疫反應，但這些研究沒有達到我們的臨牀預期，我們已經停止了對HIV的開發。
SB-913-MPS II
2021年1月，我們宣佈已經停止開發我們的ZF核酸酶基因組編輯產品SB-913，用於治療粘多糖病II型或MPS II。儘管評估SB-913的1/2期冠軍研究證明瞭基因組編輯的第一個分子證據，但這項研究沒有達到我們的臨牀預期。我們正在進行研究，以提高我們用於基因組編輯的ZF核酸酶的效力和交付，我們相信這將優化治療效果的平臺。
SB-318-MPS I和SB-FIX-血友病B
我們已經停止了SB-318和SB-FIX的開發，這兩種基因組編輯產品分別用於治療MPS I和血友病B。
協作
我們已經與更大的生物製藥公司就我們的幾個治療計劃達成了戰略合作，並就我們技術的幾個非治療應用建立了其他合作伙伴關係。我們將在適當的時候繼續尋求進一步的合作，為內部研究和開發活動提供資金，並在產品開發、製造、監管批准和商業化方面提供協助。是否合作的決定將基於對我們內部資源、機構知識和商業考慮的審查。
諾華公司
2020年7月，我們與諾華公司就基因調控療法的研究、開發和商業化達成了一項合作和許可協議，以治療三種神經發育障礙。根據協議，我們根據我們的相關專利和技術，向諾華公司授予了獨家、版税和全球許可，以開發、製造和商業化我們的某些ZF-轉錄因子，這些轉錄因子針對三個與神經發育障礙相關的未披露基因，包括自閉症譜系障礙和智力殘疾。我們在合作期間為每個基因靶標進行早期研究活動，並生產此類研究所需的ZF轉錄因子，其成本由諾華公司提供資金。諾華公司負責其他研究活動、支持IND的研究、臨牀開發、監管批准、臨牀前、臨牀和批准產品的製造以及全球商業化。除協議中規定的某些例外情況外，我們被禁止開發、製造或商業化任何針對合作主題的三種基因中的任何一種的治療產品。諾華公司還可以選擇許可我們的某些專有AAV，僅用於開發、製造和商業化合作產生的許可產品。
根據協議，諾華公司於2020年8月向我們支付了7500萬美元的預付許可費。此外，我們有資格從諾華公司獲得高達4.2億美元的開發里程碑收入和高達3.00億美元的商業收入
里程碑。我們還有資格從諾華從合作產生的許可產品的潛在商業淨銷售額中賺取從諾華高個位數到十幾歲以下的兩位數版税。由於專利到期、失去市場獨佔性以及根據第三方知識產權的某些許可進行支付，這些版税支付可能會減少。該協議在逐個產品和逐個國家的基礎上繼續進行，直到適用的特許權使用費期限屆滿。諾華公司有權在規定的通知期後，以任何理由完全或逐個目標地終止協議。任何一方都有權因另一方的破產或重大違約行為而終止協議。
生物遺傳研究
2020年2月，我們與生物遺傳公司簽訂了一項全球許可合作協議，以研究、開發用於治療神經系統疾病的基因調控療法並將其商業化，該協議於2020年4月生效。我們的合作旨在利用我們通過AAV提供的專有ZFP技術來調節與神經疾病相關的關鍵基因的表達。在執行合作協議的同時，我們還與Biogen MA，Inc.簽訂了股票購買協議，根據該協議，Biogen MA，Inc.購買了24,420,157股我們的普通股，即Biogen股票，總收購價為2.25億美元。
根據合作協議，Biogen向我們支付了1.25億美元的預付許可費。我們還有資格獲得研究、開發、監管和商業里程碑付款，如果Biogen選擇了協議允許的所有目標，並且實現了協議中規定的所有里程碑，則總計可能高達約24億美元，其中包括高達9.25億美元的審批前里程碑付款，以及高達15億美元的首次商業銷售和其他基於銷售的里程碑付款。此外，我們還有資格從協作產生的許可產品的潛在商業淨銷售額中獲得逐級高達個位數到十幾歲以下的版税。由於專利到期、生物相似產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可證支付的費用，這些特許權使用費可能會減少。
根據合作協議，我們根據我們的相關專利和技術，向Biogen授予獨家、特許使用費和全球許可，以開發、製造和商業化某些ZFP和/或基於AAV的產品，針對Biogen選擇的多達12個神經疾病基因靶點。Biogen已經選擇了其中的四個：我們用於治療緊張性疾病的ST-501產品候選，我們用於治療包括帕金森氏症在內的同型核病的ST-502產品候選，第三個針對神經肌肉疾病DM1的產品候選，以及第四個未披露的神經疾病基因靶點。生物遺傳公司擁有在五年的目標選擇期內提名最多八個額外目標的獨家權利。對於Biogen選擇的每個基因靶點，我們都會進行早期研究活動，費用由兩家公司分擔，目的是開發專有的CNS遞送載體和針對治療相關基因的ZF轉錄因子的組合。然後，生物遺傳公司承擔IND使能研究、臨牀開發、相關的監管相互作用和全球商業化的責任和費用。我們主要負責合作的前三種產品的初始臨牀研究的良好製造規範(GMP)製造活動，並計劃利用我們的內部製造能力。生物遺傳公司負責前三種產品中每一種的GMP生產活動，而不是第一次臨牀研究。除合作協議中規定的某些例外情況外，我們被禁止開發、製造或商業化任何針對Biogen選擇的目標的治療產品。
協作協議將按產品和國家/地區繼續執行，直至適用的版税期限到期。生物遺傳有權在規定的通知期後，以任何理由終止整個或逐個目標的合作協議。任何一方均有權因另一方破產或重大違約行為而終止本協議。此外，如果Biogen對我們授權給Biogen的任何專利提出異議，我們可能會終止合作協議。
根據股票購買協議的條款，生物遺傳已同意，在未經吾等事先書面同意的情況下，除特定條件及例外情況外，不會直接或間接收購吾等已發行普通股的股份、尋求或建議收購或交換要約或雙方之間的合併、就任何事項徵求委託書或同意，或採取與潛在收購吾等額外股權有關的其他指定行動。除慣例例外情況外，此類停頓限制將在Biogen合作協議生效三週年之日和Biogen受益擁有我們普通股不到5%的日期(以較早的日期為準)到期。
股票購買協議還規定，在Biogen合作協議生效一週年之前，Biogen必須持有任何Biogen股份，但不得出售；從一週年至兩週年，Biogen必須持有且不得出售至少50%的Biogen股份，此外，還受某些數量限制。股票購買協議進一步規定，在符合某些限制的情況下，應生物遺傳的要求，吾等必須在提交給美國證券交易委員會的登記聲明中登記任何生物遺傳股份，直到所有剩餘的生物遺傳股票可以在任何90天內根據證券法頒佈的第144條出售為止。
此外，生物遺傳已同意，不包括特定的特殊事項，它必須根據我們的推薦投票生物遺傳股份，並已授予我們關於上述事項的不可撤銷的委託書。該等表決條款於(I)Biogen合作協議生效兩週年之日、(Ii)Biogen實益擁有吾等普通股少於5%之日及(Iii)Biogen合作協議終止之日(以較早者為準)失效；但在任何情況下，該等失效日期不得早於Biogen合作協議生效一週年之日。
風箏
2018年2月，我們與Kite簽訂了一項合作和許可協議，該協議於2018年4月生效，並於2019年9月修訂和重述，用於癌症工程細胞療法的研究、開發和商業化。Kite負責所有臨牀開發和任何結果產品的商業化。
根據本協議的條款，我們根據我們的相關專利和技術，向Kite授予了獨家的、有專利權使用費的、全球範圍內可再許可的許可，以開發、製造和商業化用於治療癌症的特定細胞治療產品，這些產品可能是從研究計劃中產生的，並且是經過改造的。離體使用在該研究計劃下開發的選定的ZF核酸酶和AAVs來表達針對候選靶標的CARS、TCR或NKRs。
在研究計劃期內，除根據本協議，我們被禁止為治療癌症的目的研究、開發、製造和商業化任何細胞治療產品，除非符合本協議的規定。離體基因組編輯，表達針對人類癌細胞上或其中表達的靶點的CAR、TCR或NKR。在研究計劃期限結束後，除根據本協議外，除某些例外情況外，禁止我們為治療癌症的目的開發、製造和商業化任何細胞治療產品，其結果是離體基因組編輯，表達針對候選目標的CAR、TCR或NKR。
當協議於2018年4月生效時，我們從Kite那裏收到了1.5億美元的預付款。此外，Kite還報銷我們進行聯合研究項目的直接費用，Kite負責所有後續授權產品的開發、製造和商業化。我們還有資格獲得基於或有開發和銷售的里程碑付款，如果實現本協議中規定的所有指定里程碑，總額可能高達30億美元。其中，約13億美元與特定研究、臨牀開發、監管和首次商業銷售里程碑的實現有關，約18億美元與如果特許產品在全球的年淨銷售額達到特定水平時實現特定銷售里程碑有關。每個基於開發和銷售的里程碑付款(I)對於每個許可產品僅支付一次，而不管該許可產品實現關聯里程碑事件的次數，以及(Ii)僅針對實現關聯里程碑事件的前10次，而不管可能實現此類里程碑事件的許可產品的數量。此外，我們有權根據許可產品未來在全球的潛在年度淨銷售額，按個位數的百分比獲得逐步遞增的分級版税。由於專利到期、生物相似產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可證支付的費用，這些特許權使用費可能會減少。
Kite有權在規定的通知期後，以任何理由完全終止本協議，或按授權產品或候選目標終止本協議。任何一方均有權因另一方破產或重大違約行為而終止本協議。
輝瑞公司
我們與輝瑞有兩項獨立的合作協議：
Giroctocogene Fitelparvovec協作
2017年5月，我們與輝瑞公司簽訂了一項獨家全球合作和許可協議，以研究、開發和商業化Giroctocogene fitelparvovec，也被稱為SB-525，我們的血友病A候選基因治療產品，以及密切相關的產品，我們在2019年12月對其進行了修訂。
根據這項協議，我們負責進行原癌基因fitelparvovec的1/2期臨牀研究和某些製造活動，而輝瑞則負責隨後在全球範圍內對原癌基因fitelparvovec的開發、製造、營銷和商業化。我們還可能合作研究和開發其他基於AAV的血友病A基因治療產品。
我們收到了7,000萬美元的預付許可費，在2019年12月完成將giroctocogene fitelparvovec的IND轉移到輝瑞後實現了2,500萬美元的里程碑，並在2020年10月實現了3,000萬美元的里程碑，因為我們關鍵的3期仿射試驗中的第一名患者服用了劑量。我們有資格賺更多的錢
開發里程碑付款，用於為giroctocogene fitelparvovec和潛在的其他產品實現特定的臨牀開發、知識產權、監管和首個商業銷售里程碑。假設實現本協議中所有指定的里程碑，潛在的臨牀開發、知識產權、監管和第一次商業銷售里程碑付款的總金額為4.75億美元，其中包括最高3,000萬美元的giroctocogene fitelparvovec和最高1.75億美元的根據協議可能開發的其他產品，但根據特定許可證為第三方支付的款項將有所減少。‑黨的知識產權。此外，輝瑞同意為根據協議開發的每種潛在許可產品向我們支付版税，這些產品是此類產品年淨銷售額的兩位數遞增百分比，並因專利到期、生物相似產品進入市場以及根據某些許可為第三方支付費用而減少。‑黨的知識產權。
在符合協議條款的情況下，我們向輝瑞授予了獨家的、全球性的、有版税的許可，有權授予再許可，將我們控制的某些技術用於開發、製造和商業化girococogene fitelparvovec及相關產品。輝瑞向我們授予了非獨家的、全球範圍內的、免版税的全額許可，有權授予再許可，使用根據協議開發並由輝瑞控制的某些製造技術來製造我們使用AAV交付系統的產品。在一段特定的時間內，我們和輝瑞都不允許在合作之外臨牀開發或商業化某些基於AAV的血友病A基因治療產品。
除非在較早前終止，否則該協議的有效期以每種產品和每個國家為基礎，一直持續到(I)涵蓋產品在一個國家的專利權到期，(Ii)一個產品在一個國家的監管排他性到期，和(Iii)一個產品在一個國家首次商業銷售後15年。輝瑞有權在沒有理由的情況下終止整個協議，或按產品或國家/地區終止協議。協議還可以由任何一方基於另一方未治癒的實質性違約或另一方的破產而終止。一旦因任何原因終止，我們授予輝瑞公司開發、製造和商業化giroctocogene fitelparvovec及相關產品的許可證將自動終止。在我們或輝瑞在任何一個或多個國家/地區因原因終止時，輝瑞必須根據輝瑞控制的某些技術自動授予我們獨家的、有版税的許可，以便在被終止的一個或多個國家/地區開發、製造和商業化giroctocogene fitelparvovec。
C9ORF72 協作
2017年12月，我們與輝瑞公司簽訂了一項單獨的獨家全球合作和許可協議，開發潛在的基因治療產品並將其商業化，這些產品使用ZF-轉錄因子來治療與ALS和FTLD相關的ALS和FTLDC9ORF72吉恩。根據這項協議，我們同意與輝瑞公司合作進行一項研究計劃，以識別、表徵和臨牀前開發與突變形式的ZF轉錄因子結合並特別減少其表達的ZF轉錄因子。C9ORF72吉恩。
我們從輝瑞獲得了1200萬美元的預付款，並在2020年9月完成了與我們完成所有研究活動相關的500萬美元的里程碑式付款C9ORF72協作。我們有資格根據特定的臨牀前開發、臨牀開發和首次商業銷售里程碑的實現情況，從輝瑞公司獲得最高6000萬美元的開發里程碑付款，如果授權產品的全球年淨銷售額達到指定水平，我們有資格獲得最高9000萬美元的商業里程碑付款。此外，輝瑞將根據授權產品全球年淨銷售額的遞增、中高個位數百分比向我們支付特許權使用費。由於專利到期，生物相似產品進入市場，以及根據特定許可證為第三方支付的費用，這些特許權使用費可能會減少。‑黨的知識產權。每一方都要對其執行研究計劃的費用負責。輝瑞在運營和財務上負責授權產品的後續開發、製造和商業化。
根據協議條款，我們根據我們的相關專利和技術向輝瑞授予了全球獨家專利和技術許可，用於開發、製造和商業化使用符合預先商定標準的ZF轉錄因子的基因治療產品。在特定期限內，我們和輝瑞都不允許在合作之外研究、開發、製造或商業化任何與C9ORF72吉恩。
除非在較早前終止，否則該協議的期限以每種許可產品和每個國家/地區為基礎，一直持續到(I)涵蓋許可產品在一個國家/地區的專利權到期，(Ii)許可產品在一個國家/地區的監管排他性到期，以及(Iii)許可產品在主要市場國家首次商業銷售後15年。輝瑞有權在沒有理由的情況下終止整個協議，或按產品或國家/地區終止協議。協議還可以由任何一方基於另一方未治癒的實質性違約或另一方的破產而終止。如果我們無法在指定的時間段內確定任何開發的領先候選人，或者如果輝瑞選擇在指定的時間段內不推動領先候選人超過特定的開發里程碑，該協議也將終止。一旦因任何原因終止，我們授予輝瑞根據協議開發、製造和商業化許可產品的許可將自動終止。在我們或輝瑞因任何國家或地區的任何許可產品或許可產品無故終止時，我們將有權與輝瑞談判，根據輝瑞控制的特定技術獲得非獨家、有版税的許可，以便在終止的一個或多個國家或地區開發、製造和商業化許可產品或許可產品。
在我們因輝瑞的重大違規行為而終止合同後，任何一方都不得研究、開發、製造或商業化與C9ORF72基因有一段時間。
賽諾菲
2014年1月，我們與Biogen MA，Inc.簽訂了獨家全球合作和許可協議，後者隨後將其分配給Bioverativ Inc.，後者隨後被賽諾菲收購，以開發治療血紅蛋白疾病的藥物。根據協議，我們最初聯合進行了兩個研究項目：一個是貝塔地中海貧血項目，該項目於2021年第三季度停止；另一個項目是開發SAR445136，這是一種ZF核酸酶、基因編輯的細胞治療產品，用於治療SCD，目前仍在進行中。
根據SCD計劃，我們和賽諾菲在提交IND申請之前共同負責研發活動，但賽諾菲現在負責隨後根據協議開發的授權產品的全球臨牀開發、製造和商業化。在符合協議條款的情況下，我們已向賽諾菲授予獨家、有版税的許可，有權授予再許可，以使用我們控制的某些ZFP和其他技術，用於研究、開發、製造和商業化根據協議開發的許可產品。我們還向賽諾菲授予了非獨家的、全球範圍內的、免版税的全額許可，並有權根據我們對根據協議開發的某些其他知識產權的權益授予再許可。在協議期限內，除協議外，我們不得研究、開發、製造或商業化某些針對與授權產品相關的基因的基因治療產品。
根據協議，我們收到了2000萬美元的預付許可費，在2019年8月為貝塔地中海貧血1/2期臨牀試驗的第三名受試者接種後實現了600萬美元的里程碑，並在2019年12月為第1/2期PRECIZN的第一名受試者接種後實現了750萬美元的里程碑‑1評價SAR445136的臨牀研究。
2022年1月，我們宣佈賽諾菲將從2022年6月28日起將其與SAR445136相關的權利和義務移交給我們。這一過渡是在賽諾菲為方便賽諾菲和Sangamo之間的合作和許可協議而通知終止之後進行的。賽諾菲選擇將SAR445136計劃過渡到我們，因為賽諾菲最近改變了戰略方向，將重點放在異體通用基因組藥物方法上，而不是自體個性化細胞療法。我們和賽諾菲正在合作實現有序過渡，同時我們探索推進該計劃的選擇，包括尋找潛在的新合作伙伴。我們預計第一階段/第二階段預演‑1將按計劃完成對SAR445136的研究，賽諾菲將繼續支付1/2階段PRECIZN的費用‑1按照合作和許可協議的規定，研究截止日期為2022年6月28日
武田
2012年1月，我們與武田的全資子公司Shire International GmbH簽訂了一項合作和許可協議，我們在2015年9月對該協議進行了修訂和重述，以研究、開發基於我們的ZFP技術的單基因疾病的人類療法和診斷並將其商業化。我們在2012年收到了1300萬美元的預付許可費，並在2014年實現了100萬美元的里程碑。根據修訂和重申的協議，武田擁有ZFP治療亨廷頓病的全球獨家許可證。
根據修訂和重述的協議，武田完全控制亨廷頓氏病計劃，並對其費用承擔全部責任，但必須履行某些義務，包括保留我們執行ZFP設計、優化和評估服務的義務，並償還我們此類服務的費用。武田沒有任何里程碑式的付款義務，但需要就治療亨廷頓病的ZFP治療產品的商業銷售向我們支付個位數百分比版税，最高可達指定的最高上限。在修訂和重述的協議期限內，我們不允許在協議之外研究、開發或商業化某些針對HTT基因的產品。
根據修訂和重述的協議，我們完全控制武田退還給我們的血友病A和B計劃的費用，並對其費用承擔全部責任，但必須遵守某些盡職義務。我們還授予武田在某些情況下獲得此類項目許可證的優先談判權。對於武田退還給我們的計劃中的治療產品的商業銷售，我們被要求向武田支付個位數的百分比版税，最高上限為指定的上限。如果原癌基因fitelparvovec獲得監管批准並商業化，我們將被要求向武田支付這一個位數百分比的版税，以限制最高特許權使用費上限。原癌基因fitelparvovec是我們與合作伙伴輝瑞共同開發的治療中重度至重度血友病A的基因治療產品候選產品。
經修訂和重述的協議可由以下各方終止：(I)我方或武田對另一方未治癒的實質性違約行為全部或部分終止；(Ii)我方或武田對另一方的破產或其他破產程序終止；以及(Iii)武田全部終止，至少提前90天書面通知生效。
其他合作伙伴關係
除了我們在開發人類治療應用方面的合作伙伴關係外，我們還在其他幾個領域批准了我們的技術，如植物農業和研究試劑，包括生產轉基因動物和細胞線工程。這些許可合作伙伴包括Corteva Agriscience(前身為Dow AgroSciences LLC或DAS)、Sigma-Aldrich Corporation(現為美國境內的MillipreSigma和美國境外的Merck KGaA)、Genentech，Inc.、Open Monoclon Technology，Inc.(現為Ligand製藥公司)。以及F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.
知識產權
專利、商業祕密、技術訣竅和授權技術對我們的業務非常重要。我們的戰略包括提交、獲取、維護、許可，並在必要時保護我們的專利和專利申請，以保護我們認為對我們的技術和候選產品的研究、開發和商業化非常重要的技術、發明和改進。我們已經向美國專利商標局(USPTO)和多個外國司法管轄區的專利局提交了大量專利申請。我們的專有知識產權包括與鋅指蛋白、轉錄激活因子類效應器或TALE、蛋白質和成簇規則間隔短迴文重複序列(CRISPR/CA)、編輯系統、基因組編輯技術的治療性應用相關的方法、使與我們平臺相關的技術成為可能，以及在各種應用中使用基因組編輯。我們依靠專利、版權、商標、專有技術、持續技術創新和商業祕密保護，以及保密協議、材料轉讓協議、研究協議和許可協議來建立和保護我們的專有權利。
獲得許可的技術
我們在相關領域獨家授權了來自眾多學術機構的ZFP、ZF核酸酶和ZF轉錄因子用於基因組編輯和基因組調控的設計、選擇和使用的某些知識產權。雖然沒有任何個人許可對我們的ZFP和ZF核酸酶平臺的全面保護起到重要作用，但我們相信，這些許可內結合我們自己的技術訣竅、專利申請和專利，可以保護我們免受可能試圖複製或使用我們的產品或技術的未經授權的第三方的影響。
此外，關於我們的細胞治療產品，我們的子公司法國Sangamo與不列顛哥倫比亞大學簽署了一項許可協議，根據該協議，Sangamo France在相關領域獨家授權汽車在我們的TX200候選產品中使用。本許可證包括一個專利系列，預計將於2038年9月到期，沒有任何專利期限調整或PTA、專利期限延長或PTE或免責聲明。
我們的知識產權
除了我們授權的專利組合外，我們還擁有大量針對ZFP、ZF核酸酶、ZF轉錄因子、TALL蛋白和CRISPR/CAS編輯系統以及與我們計劃相關的其他技術的設計、組成和用途的已頒發專利和正在申請的專利申請。
考慮到我們在鋅手指技術方面20多年的歷史，我們投資組合中一些最早的鋅手指專利於2015年開始到期。然而，我們繼續在這一專利組合的基礎上繼續發展，並已獲得更多專利，並正在申請為我們的ZFP技術提供保護的申請。此外，我們的待決申請可能頒發的專利將延長我們專利財產的專利專有權。
我們相信，我們授權和擁有的專利和專利申請，再加上我們的技術訣竅和商業祕密，將為我們的基因治療、細胞治療和基因組工程計劃的商業開發提供實質性的保護和專有權。在這方面，向我們頒發的專利，申請
因為由我們或向我們獨家和非獨家許可的，涵蓋我們的商業相關技術，包括以下類型的發明、工藝和產品：
•ZFP和ZF核酸酶設計、工程核酸酶和組合物(多項專利頒發，預計有效期從2029年到2036年)，沒有任何PTA、PTE或免責聲明)：這些專利涵蓋的發明包括DNA靶點選擇、鋅指結合結構域設計、核酸酶結構域設計、連接子設計、DNA鎳酶、ZFP文庫數據庫和構建方法，以及提高鋅指結合特異性的方法(參見例如US9982245、US10066242、US10113207)；
•ZFP Treeutics(多項專利頒發，預計到期日從2028年到2031年，沒有任何PTA、PTE或免責聲明)：這些專利涵蓋的發明包括與內源性基因的激活和抑制有關的方法、染色質內可達區域的識別，包括亨廷頓病的治療、艾滋病毒、癌症治療、心臟收縮能力的調節和糖皮質激素受體的調節方法(見例如US9943565)；
•核酸酶治療(頒發的多項專利預計到期日從2031年到2036年，沒有任何PTA、PTE或免責聲明)：這些專利涵蓋的發明包括治療HIV、β地中海貧血和SCD、血友病遺傳性代謝性疾病、基因組編輯、帕金森病、PD1表達的調節；免疫調節療法；囊性纖維化；中樞神經系統疾病；嚴重聯合免疫缺陷、修飾T細胞，包括人類白細胞抗原基因敲除和幹細胞編輯方法(見例如US9877988、US9963715、US10072066、US10081661、US10143760)；以及
•ZFP和核酸酶的非治療性應用(頒發的多項專利的預期到期日從2028年到2035年，沒有任何PTA、PTE或免責聲明)：這些專利涵蓋的發明包括調控序列的鑑定、基因調控、結構和生物功能的分析、農業生物技術的方法、改變細胞分化狀態的方法、用於改進蛋白質生產的細胞系的開發、轉基因動物開發的方法、幹細胞工程、基因組編輯方法(見例如US9890395)。
生物製藥公司的專利地位，包括我們的專利地位，是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則在很大程度上尚未解決，需要行政、司法和監管解釋和完善。在美國和其他國家獲得、維護和執行專利保護仍然是不確定的，部分取決於這些國家的專利局、法院、行政機構和立法者的決定。我們也有可能在未來開發出不可申請專利的專有產品或技術。專利申請可能不會導致專利的頒發，在專利頒發之前，專利申請中要求的覆蓋範圍可能會大幅減少。在某些情況下，專利申請可能會被拒絕，我們隨後會放棄這些申請。考慮到相關成本，我們可能會決定已發佈的專利或未決的專利申請為我們提供的競爭優勢很少或根本沒有，在這種情況下，我們可能會放棄或允許該專利或專利申請失效。儘管我們已經就我們技術的某些方面申請了專利，但我們不能保證這些未決申請將獲得專利，或者已經或可能發佈的任何專利都將得到支持。我們現有的專利，或我們以後可能獲得的專利，可能會被成功挑戰、全部或部分無效，或被視為不可執行。一些外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的所有權。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請專業人員幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來修復。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況將對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。競爭對手可以在我們擁有的司法管轄區使用我們的技術
在沒有獲得專利保護的情況下開發自己的產品，進一步，可以將其他侵權產品出口到我們有專利保護的地區，但執法力度不如美國。歸根結底，專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在一些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低這類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
未來，第三方可能會對對我們的業務非常重要的技術主張專利、版權、商標和其他知識產權。任何潛在的侵權、無效和不可執行性法律主張之後的結果是不可預測的。任何聲稱我們的產品侵犯或可能侵犯第三方專有權利的索賠，如果被確定為對我們不利，可能會嚴重損害我們的業務。見“風險因素--與我們知識產權有關的風險。”
競爭
我們和我們的生物製藥合作伙伴是使用ZFP DNA結合蛋白的基因療法、細胞療法和基因組工程療法研究和開發的領導者。
我們知道，還有其他幾家公司專注於編輯基因和調節基因表達的其他方法，以及少數商業和學術團體致力於ZFP基因組工程技術的開發。基因治療、細胞治療和基因組工程領域競爭激烈，我們預計來自許多不同來源的競爭將持續並加劇，包括其他生物製藥公司；學術和研究機構；以及將尋求開發ZFP以及將與我們的ZFP技術平臺競爭的技術的政府機構，如TALE蛋白質和CRISPR-Cas編輯系統。
因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護、獲得FDA批准或將競爭產品商業化。如果我們開始商業產品銷售，我們可能會與營銷、銷售、分銷和製造能力更強的公司競爭，而我們在這些領域的經驗有限或沒有經驗。此外，我們成功開發的任何候選產品都可能與具有長期安全有效使用歷史的現有產品競爭。
儘管我們正處於運營的臨牀開發階段，目前還沒有治療產品的銷售，但我們相信以下公司、產品和/或技術可能會與我們的技術或我們正在開發的候選產品競爭：
•製藥和生物技術公司正在開發蛋白質藥物，這些公司包括F.Hoffman-LaRoche Ltd.、Protalix BioTreateutics，Inc.、Amicus Treateutics，Inc.、諾華製藥、全球血液治療公司、Vertex PharmPharmticals Inc.、Biogen，Inc.和許多其他生物製藥公司。
•基因治療公司通過其全資子公司Spark治療公司、Freeline治療控股公司和4D分子治療公司開發臨牀試驗中基於基因的產品，例如BioMarin製藥公司、F.Hoffman-LaRoche有限公司和4D分子治療公司。這一類別的其他競爭對手可能包括PTC治療公司、Taysha基因治療公司、uniQure N.V.、Ultragenyx製藥公司、Amicus治療公司和許多其他基因治療公司。
•開發基於細胞的產品的細胞治療公司，包括Vertex PharmPharmticals和CRISPR Treateutics AG、Bluebird Bio，Inc.、Aruvant Sciences，Inc.、Editas Medicines，Inc.、Graphite Bio，Inc.、Beam Treateutics，Inc.、Medeor Treateutics，Inc.、Quell Treateutics，Inc.、Sonoma BioTreateutics，Inc.
AZ治療公司、反射治療公司、ABATA治療公司、Tera免疫公司、GentiBio公司、Kyverna公司、異體基因治療公司、Cellectis S.A.、Precision BioSciences，Inc.、Orchard治療公司和許多其他細胞治療公司。
•正在為基因組修改的治療應用開發的核酸酶和鹼基編輯技術包括Editas Medicine，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Cariou Biosciences，Inc.，Intellia Treeutics，Inc.和Beam Treeutics開發CRISPR/Cas編輯系統，Cellectis S.A.開發故事核酸酶和巨核酸酶，Bluebird Bio，Inc.開發歸宿內切酶和MegaTALs，以及精密生物科學公司開發巨型核酸酶和許多其他基因編輯公司。
•反義治療和RNA幹擾技術，包括RNAi和microRNA，這些技術可能在通過調節基因表達而作用的新治療產品的開發方面與我們競爭。這些技術正在由幾家公司開發，其中包括Alnylam製藥公司、Ionis製藥公司、浪潮生命科學公司、Moderna公司、Regulus治療公司、Voyager治療公司和許多其他公司。
•來自全球血液治療公司、Vertex製藥公司、Biogen公司和許多其他公司的內部藥物發現計劃的小分子正在開發中。
我們預計將面臨來自其他公司的激烈競爭，包括與生物製藥公司的合作安排，與學術和研究機構的關係，專利技術的許可證，以及我們治療罕見疾病的臨牀試驗的對象。這些競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴合作，都可能成功地開發出比我們更有效或成本更低的技術或產品。
我們成功競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力：
•開發安全、有效和具有商業吸引力的專有產品；
•以商業上合理的條件獲得基因轉移技術；
•獲得所需的監管批准；
•根據批准的適應症獲得我們產品的報銷；
•吸引和留住合格的科學和產品開發人員；
•與包括我們的競爭對手在內的其他公司建立協作和戰略夥伴關係，以開發我們的技術和候選產品；
•為我們的產品和技術獲得並執行專利、許可證或其他專有保護；
•制定、製造、營銷和銷售我們開發的任何產品；
•開發和維護最先進入市場並在技術上優於或低於市場上其他產品的產品；以及
•及時招募受試者參加我們的臨牀試驗。
製造業
我們目前嚴重依賴CMO根據FDA和EMA的規定生產我們的臨牀前和臨牀候選產品，這些規定也被稱為當前良好製造規範，或cGMP。我們在流程開發、分析開發、質量控制、質量保證、項目管理和製造方面僱傭了一支技術運營人員，以促進對我們的CMO的適當監督，支持我們的監管文件和臨牀試驗的執行。
我們相信，內部製造能力可以提供競爭優勢。為此，我們最近完成並上線了位於加利福尼亞州布里斯班的AAV cGMP製造工廠，該工廠旨在為我們的基因治療流水線生產1/2期臨牀研究用品，以及位於加利福尼亞州布里斯班和法國瓦爾邦的細胞治療製造工廠。
我們打算繼續依賴CMO生產我們的候選產品，用於任何第三階段臨牀試驗，如果獲得批准，也將用於商業供應。我們相信，這種平衡的製造方法，投資於內部產能和能力，同時加強我們與外部產能的承諾，將使我們能夠滿足我們預期的管道需求。
我們目前利用三個不同的製造平臺：為我們的基因組工程和基因治療候選產品生產AAV載體，為我們的一些細胞治療候選產品改造HSPC，以及工程T細胞療法。我們使用商業規模的桿狀病毒製造平臺來製造用於基因組編輯和
基因治療，每個AAV載體包裝一個針對目標適應症或ZF核酸酶的不同轉基因。我們的HSPC細胞治療候選產品的製造過程使用了患者自己的HSPC。這些HSPC通過使用信使核糖核酸來產生針對特定DNA位點的ZF核酸酶，從而產生修飾的HSPC。第三個平臺利用我們的ZF核酸酶技術將CAR-Tregs轉化為自體和同種異體細胞治療。我們相信，我們有能力製造出治療量的調節性T細胞，用於治療炎症和自身免疫性疾病。
政府監管
我們在嚴格監管的生物製藥行業內運營，我們的大部分業務，包括非臨牀和臨牀試驗、開發、製造、商業化、營銷和報銷都需要獲得監管部門的批准。相關監管機構包括但不限於FDA、EMA、歐盟委員會或歐盟成員國機構，包括英國藥品和保健品監管機構(MHRA)。
產品監管
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)、公共衞生服務法案(Public Health Service Act)或PHSA以及實施這些法律的法規和指南，對包括基因治療和人類細胞治療產品在內的生物產品進行監管。除其他外，FDCA、PHSA及其相應的法規對涉及生物產品的測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷做法進行管理。在進行生物產品的人體臨牀測試之前，必須向FDA提出申請，在歐盟，必須獲得EMA的批准。在生物製品上市前，還必須獲得FDA的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。
美國生物製品開發流程
我們的候選產品必須得到FDA的批准，才能在美國合法上市。FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•完成臨牀前實驗室測試和體內根據FDA現行的良好實驗室操作規範(GLP)、法規和實驗動物人道使用的適用要求或其他適用法規進行研究；
•向FDA提交IND申請，允許開始人體臨牀試驗，除非FDA在30天內提出反對；
•在啟動每個臨牀試驗之前，由一個獨立的機構審查委員會或IRB對每個臨牀地點進行審查；
•根據FDA的良好臨牀實踐或GCP法規以及保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬議生物產品候選產品的預期用途的安全性和有效性；
•準備並向FDA提交生物製品許可證申請或BLA，以供上市批准，其中包括來自非臨牀試驗和臨牀試驗結果的安全性和有效性的實質性證據，以及支付使用者費用(如果適用)；
•如果適用，由FDA諮詢委員會對產品進行審查；
•令人滿意地完成FDA對生產候選生物製品的一個或多個製造設施的檢查，以評估符合cGMP要求，並確保設施、方法和控制足以保存候選生物製品的身份、安全、強度、質量、效力和純度；
•FDA可能對產生支持BLA的數據的非臨牀和臨牀試驗地點進行檢查；以及
•FDA對BLA的審查和批准，或許可證。
在人體上測試任何生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體內評估候選產品的潛在安全性和活性的研究，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。
在臨牀試驗的同時，公司通常必須完成額外的臨牀前測試，其中可能包括生殖不良事件和致癌性的動物測試，還必須開發關於藥物化學和物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產藥物的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。
人類基因轉移協議受制於FDA的監督和其他臨牀試驗法規，以及美國國立衞生研究院(NIH)指南中規定的地方層面的監督。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。對於接受NIH資金用於涉及重組DNA研究的機構的調查人員來説，遵守NIH指南是強制性的。然而，許多公司和其他機構在其他方面不受NIH指導方針的約束，自願遵循這些指導方針。
臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到IND後30天自動生效，除非FDA將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對生物候選產品實施臨牀擱置。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀研究開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類研究的問題。
歐盟藥品開發進程
與美國類似，歐盟監管框架為醫藥產品的開發和批准設定了歐盟範圍內和國家、成員國特定的要求。第2001/83/EC號指令第8(3)條規定了銷售授權或MA申請的內容，以及為評價醫藥產品而必須提交的所有信息。某些臨牀前(也稱為“非臨牀”)數據是必需的，以便進行臨牀試驗，並在以後用於市場授權申請的檔案中。所有研究應根據GLP和所有適用的EMA、委員會和歐洲藥典關於臨牀前研究的指南進行，包括關於含有轉基因細胞的醫藥產品的質量、非臨牀和臨牀方面的指南。
必要的臨牀前數據量使臨牀試驗的設計得以進行，從第一階段(人類首例臨牀試驗)到第二階段和第三階段，這兩個階段都是安全性和有效性研究。與美國類似的限制和要求也適用於臨牀前數據，以支持使用病毒載體的試驗。臨牀前試驗應確定毒性、藥效學和藥代動力學特性等參數，以及基因治療藥物產品的質量。由於基因治療藥物產品的特殊性質，人們認識到，非臨牀安全性研究可能並不總是符合GLP的原則，如果沒有根據GLP規則進行關鍵的非臨牀安全性研究，則應提交適當的理由。
臨牀研究是獲得所需數據的關鍵，下面將進一步分析指導臨牀試驗進行的要求。
所有藥品和高級療法藥品，或ATMP，必須按照GMP指南生產，並在GMP許可的設施中生產，這些設施可以接受GMP檢查。
IND下的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及在合格調查人員的監督下給患者服用生物候選產品，合格調查人員通常是不受僱於試驗贊助商或在試驗贊助商控制下的醫生。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數，包括
確保如果發生某些不良事件，將停止臨牀試驗。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。
此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的機構或為其提供服務的機構的IRB審查和批准。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署的知情同意書的形式和內容，審查和批准研究方案，並必須監督臨牀試驗直到完成。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：
•第一階段。該生物候選產品最初被引入少量的人體受試者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，以便及早了解其有效性。基因和細胞療法的第一階段臨牀試驗通常在患者身上進行，而不是在健康志願者身上。
•第二階段。生物候選產品在有限的患者羣體中進行評估，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品候選產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和劑量計劃。
•第三階段。第三階段臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，它通常指的是一項研究，它提出了FDA或其他相關監管機構將用來確定是否批准一種生物製品的數據。在第三階段研究中，生物候選產品被用於擴大的患者羣體，通常是在充分和受控的臨牀試驗中的多個地理分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來從統計上確認該產品的有效性和安全性供批准。這些臨牀試驗旨在確定候選產品的總體風險/收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。
批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可以在初步批准後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。有時，產品的批准取決於上市後臨牀研究的完成。
在臨牀開發的所有階段，監管機構(如FDA、EMA和其他類似的監管機構)要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。
書面的IND安全報告必須及時提交給FDA和調查人員：嚴重和意想不到的不良事件；其他試驗的任何發現，體內實驗室測試或體外培養表明對人類受試者有重大風險的測試；或與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重疑似不良反應發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須通知FDA任何意外的死亡或生命‑在發起人最初收到信息後七個歷日內威脅可能出現的不良反應。
FDA或贊助商或其數據安全監督委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的安全風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選生物產品與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。
FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者長達15年。
在歐盟，臨牀試驗幾乎總是需要得到相關成員國的國家主管當局的批准和道德委員會的批准。如果醫藥產品被認為是轉基因生物，那麼也必須獲得轉基因生物的批准。成員國之間在轉基因生物批准的方法和時間表方面沒有協調一致，這可能會導致提交更多的信息，這可能會影響特定國家的研究啟動。
臨牀試驗的進行應遵循批准的臨牀試驗方案，並符合GCP的原則。此外，基因治療藥物產品還必須遵守針對ATMP的GCP規則，該規則概述了具體的額外保障措施和要求。提高了對ATMP的記錄保留要求，因為有相關的長期跟蹤以及人的安全和可追溯性要求。
符合cGMP要求
生物製品製造商必須遵守適用的現行良好製造規範或cGMP法規，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。製造商和其他參與這類產品的製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。對經批准的製造地點的製造設備、工藝或位置的任何實質性更改必須向相關機構/當局報告。機構可能會受到政府當局(包括監管機構)的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP要求和其他法律。發現問題可能導致政府實體對產品、製造商或批准的BLA持有人施加限制，並可能延伸到要求該產品退出市場、發出警告或類似信件或尋求對該公司實施民事、刑事或行政制裁。FDA不會批准BLA，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。
在臨牀試驗的同時，公司開發關於候選產品的物理和生物特徵的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產候選產品的工藝。為了幫助降低引入外來製劑或使用生物產品引起其他不良事件的風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他要求外，贊助商必須開發測試最終生物產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
對於同時是人類細胞或組織產品的候選產品，FDA還要求遵守當前的良好組織實踐，即cGTP。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品或HCT/Ps的方法以及使用的設施和控制，這些HCT/Ps是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。
美國審查和審批流程
臨牀前試驗和臨牀試驗的結果，連同與產品的化學、製造和控制或CMC相關的詳細信息，以及建議的標籤等，都作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。
根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每個BLA必須伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對批准的生物製品徵收年度計劃費。在某些情況下可以免除或減免費用，包括免除小企業提出的第一次申請或孤兒疾病的產品適應症的申請費。
FDA在提交後60天內對BLA進行審查，以確定在該機構接受其備案之前它是否基本上完成了。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA和補充信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的、實質性的審查。
FDA審查BLA，以確定擬議的候選產品是否安全有效，是否適合其預期用途，以及候選產品是否按照cGMP生產，以確保和保存候選產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在產品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保安全使用
產品候選。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA將檢查生產候選產品的設施。FDA將不會批准候選產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保候選產品在要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。
根據BLA和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可以簽發批准信或完整的回覆信。批准函授權該生物製品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些不足之處在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。
如果候選產品獲得了監管部門的批准，批准可能會明顯限制在特定的疾病和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以對產品分銷施加限制和條件，以REMS的形式開出處方或分發，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物產品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。
FDA已同意在PDUFA下對BLAS進行審查時設定具體的績效目標。其中一個目標是在FDA接受BLA備案後10個月內審查標準BLAS，並在6個月內審查優先BLAS，從而做出審查決定。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會不時改變。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。
歐盟審查和批准程序
一種醫藥產品在歐盟上市之前，必須獲得碩士學位。這可以是在國家一級或歐盟一級的相互承認、分散或集中的程序。我們的候選產品是創新療法，將承擔ATMP的分類。因此，適當的授權程序是集中式程序，即在歐洲金融管理局發表積極意見後，由歐洲委員會批准MA。集中的MA在所有歐盟成員國和歐洲經濟區(EEA)(冰島、列支敦士登和挪威)同時有效。集中的MA還為所有歐盟成員國產生了一套單一的產品信息(患者信息傳單、標籤和產品特徵摘要)。
自申請之日起，授予中央MA的時限為評估申請的210天(包括讓申請人準備對EMA提出的問題的答案的“停機時間”)。人用藥品委員會，或CHMP，可以提供正面或負面的意見。根據積極的意見，歐盟委員會通常會在67天后發佈具有法律約束力的MA。申請人可以對否定意見提出上訴，申請人必須在60日內提出複審請求。對於符合條件的申請者，有可能加快藥物申請的時間表，如果申請者能夠提供足夠的理由，這可以將時間表減少到150天。
如果在申請之時，在有公共衞生理由的情況下，而且往往是在孤兒醫療產品的情況下，MA申請的內容不如所要求的標準全面，EMA可建議歐盟委員會簽發不同類型的MA，如下：(A)有條件的MA(有效期一年，可續期)，當醫藥產品顯示出積極的利益-風險平衡並針對未得到滿足的醫療需求，並且預計申請人將能夠在適當的時候提供全面的數據時；或(B)在“特殊情況”下，即預計申請人不能提供全面的療效和安全數據(通常是非常罕見的適應症)的情況下獲得MA。
歐洲的製造業監管
各種要求適用於醫藥產品的製造和向歐盟市場投放。在歐盟製造醫藥產品需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求，包括歐盟cGMP標準。同樣，醫藥產品在歐盟境內和境內的分銷必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當授權才能分銷。如果不遵守歐盟或歐盟成員國適用於醫藥產品製造的要求，營銷授權持有人可能會受到民事、刑事或行政制裁，包括暫停製造授權。
審批後要求
FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後仍在繼續，特別是在cGMP要求方面。製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的審批後要求包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和療效信息以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能在發佈批次用於分銷之前對一些產品進行某些驗證性測試。此外，FDA還就生物產品的安全性、純度、效力和有效性進行與監管標準相關的實驗室研究。不遵守FDA批准後的規定可能會導致撤銷產品批准和許可。
贊助商還必須遵守FDA或相關國家當局的廣告和促銷要求，例如禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或患者羣推廣產品(稱為“標籤外使用”)。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。
孤兒和RMAT指定
在美國，用於治療影響不到20萬人的罕見疾病，或影響超過20萬人，但預計不能收回治療藥物的開發和營銷成本的產品，可能有資格被指定為孤兒。在歐盟，這些罕見的疾病被定義為患病率不超過每10,000人中有5人。一旦被指定為孤兒的藥品獲得上市批准，它就可以受益於特定孤兒適應症的營銷排他期，該藥物在美國被批准的期限為7年，在歐盟被批准的期限最長為10年。如果製造商不能再斷言該產品符合孤兒指定標準或不能提供足夠的數量，它可能會失去孤兒市場的排他性。
再生醫學高級療法，或RMAT，旨在加快對細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用這些療法或產品的任何組合產品的審查，旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重的或生命的疾病。‑具有威脅性的疾病或狀況，其初步臨牀證據表明有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。
指定RMAT提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及有資格對相關BLA進行滾動審查和優先審查。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。然而，RMAT的指定不會改變FDA的產品批准標準。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定可能會被撤銷。
臨牀試驗數據披露
許多司法管轄區對贊助商負有強制性的臨牀試驗信息義務。在歐盟，這是根據1049/2001號透明度條例、EMA政策0043、EMA政策0070以及新的536/2014號臨牀試驗條例，所有這些都要求贊助商有義務公開某些源於臨牀研究的信息。在歐盟，透明度框架規定(目前在歐盟)利害關係方有廣泛的權利向歐洲市場管理局提交查閲文件的請求，以獲取營銷授權中包含的信息。
批准的醫藥產品的申請檔案。只有非常有限的信息免於披露(即商業機密信息，其解釋越來越狹隘並受保護的個人數據)。一旦這些數據進入公共領域，競爭對手就有可能在世界任何地方的自己的研發項目中訪問和使用這些數據。
對我們業務的監管
雖然我們目前在市場上沒有任何產品，但我們可能會受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束。這些法律包括但不限於：
•聯邦醫療保健反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式索取、提供、接受或提供報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃支付；
•聯邦民事和刑事虛假申報法，包括聯邦虛假申報法和民事金錢懲罰法，這些法律禁止個人或實體故意向聯邦政府(包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃)提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；
•1996年的聯邦《健康保險可攜性和責任法案》，或稱HIPAA，對實施欺詐任何醫療福利計劃的計劃施加刑事和民事責任，還制定了聯邦刑法，除其他外，禁止故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的任何重大虛假陳述；
•HIPAA，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂，規定了保護某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸的義務，包括強制性合同條款，稱為承保實體，以及為其提供涉及可單獨識別的健康信息的服務的個人和實體，稱為商業夥伴以及承保分包商；
•根據2010年患者保護和平價醫療法案創建的聯邦醫生支付陽光法案，經2010年醫療保健和教育協調法案修訂，或統稱為ACA，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(目前定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院、醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益進行付款和其他價值轉移有關的信息；
•類似的州和外國法律和條例，例如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人，包括私營保險公司報銷的保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠；一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規準則和聯邦政府頒佈的相關合規準則，要求藥品製造商報告與向其他保健提供者和保健實體支付和以其他方式轉移價值、營銷支出或藥品定價有關的信息；和/或確保銷售人員的註冊；和
•國家和外國法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。
如果我們的業務被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組我們的業務、排除參與聯邦和州醫療保健計劃、監禁、暫停或撤銷我們與商業批准的產品有關的營銷和商業化，以及如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，則我們可能面臨額外的報告要求和監督，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。迴應調查可能會耗費時間和資源，而且可能
轉移管理層對業務的注意力。任何此類調查或和解都可能增加我們的成本，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。請參閲“風險因素-我們目前和未來與醫療保健提供者、客户和第三方付款人的關係使我們受到適用的反回扣、欺詐和濫用、隱私、數據安全和其他醫療保健法律和法規的約束。如果我們不遵守這些規定，我們可能會面臨鉅額處罰，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到不利影響。”
醫療改革
美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些額外的立法和監管提案，以改變醫療保健系統，如果獲得批准，這些提案可能會影響我們銷售候選產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，其中包括主要的立法舉措，如ACA，通過醫療保健系統的變化來降低醫療成本，包括限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及加強政府對藥品定價的控制。除其他事項外，ACA及其實施條例解決了一種新的方法，即針對某些藥物和生物製品，包括與我們的候選產品類似的產品，吸入、輸注、滴注、植入或注射，解決了製造商在醫療補助藥品退税計劃下欠下的退税計算的新方法，提高了醫療補助藥品退税計劃下製造商欠下的最低醫療補助退税，將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理組織中登記的個人處方，要求製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税，創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，它為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵，建立了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃, 其中，製造商現在必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分保險的條件，併為後續生物產品創建了許可框架。
ACA的某些方面受到了法律和政治挑戰，以及廢除或取代ACA的某些方面的努力。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA。
自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月生效的每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，由於隨後對法規的立法修訂，包括2018年兩黨預算法，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2031年。然而，根據新冠肺炎大流行救濟立法，由於新冠肺炎大流行，這些聯邦醫療保險自動減支措施將在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》(American納税人救濟法，簡稱ATRA)簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施。
此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，政府最近加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。例如，在2020年7月24日和
2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。因此，FDA在2020年9月同時發佈了一項最終規則和指導意見，為各州制定和提交來自加拿大的藥物進口計劃提供了途徑。此外，2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項規定，取消了從製藥商到D部分下的計劃贊助商的降價安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。拜登政府已將這一規定推遲到2023年。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施總裁·特朗普的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年12月27日公佈了一項最終規則，廢除了最惠國模式臨時最終規則。此外，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日, HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。目前還不清楚這些措施或類似措施是否會在未來實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
在美國、歐盟和我們的候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這導致了較低的平均銷售價格。此外，美國對管理型醫療保健的日益重視以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外的壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、司法裁決以及與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品報銷政策和一般定價相關的政府法律法規。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。
見“風險因素--最近頒佈和未來的立法，包括可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得監管機構批准並將我們的候選產品商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。“
定價、覆蓋範圍和報銷
治療產品的定價和報銷在很大程度上將決定該產品的可負擔性，該產品是否被開出並供應給患者，私營保險公司可能會考慮政府的報銷方法。由於這些擬議和頒佈的法律以及其他行動，對於我們獲得監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性，特別是對於新產品。在國內外市場，任何獲得批准的產品的銷售和報銷都將在一定程度上取決於第三方支付者，如政府醫療計劃、商業保險和託管醫療組織為此類產品提供保險的程度，以及建立足夠的報銷水平。第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。此外，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的成本效益。如果第三方付款人認為我們的產品與其他療法相比不具成本效益，這些付款人可能不會在他們的計劃下被批准為福利後覆蓋我們的產品，或者如果他們這樣認為，報銷水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。見“風險因素--即使我們能夠將我們的候選產品商業化，產品也可能無法從美國和我們尋求將產品商業化的其他國家/地區的第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務.”
在歐盟，定價和報銷是成員國的特權。因此，有關醫藥產品報銷的要求可能會有很大差異。每個成員國都可以遵循自己的做法，遵守歐盟的透明度、競爭以及貿易和流動自由的共同規則。許多會員國，包括法國、德國和聯合王國，都遵循醫療產品的衞生技術評估或HTA程序，以評估產品的成本效益，然後可以建議在國家衞生服務下報銷。歐盟成員國之間越來越多地在自願的基礎上交流關於高技術貿易協定的信息。在……裏面
在英國，國家健康和護理卓越研究所是進行HTA併發布指導意見的機構，區域衞生機構稱為臨牀調試小組，應遵循該指導意見。
環境監管
有關安全工作條件、環境保護和有害物質的美國聯邦和州法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。我們現在或將來遵守這些法律和法規可能會產生巨大的成本。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律和法規，繼續遵守這些法律和法規不會對我們的業務產生實質性影響。然而，我們無法預測這些法律法規的變化可能會如何影響我們未來的運營。
隱私監管
我們正在或可能會受到美國和其他外國司法管轄區眾多隱私和數據安全法律和法規的約束，包括適用的聯邦貿易委員會法案、歐盟一般數據保護法規或GDPR、GDPR，因為GDPR根據2018年歐盟(退出)法案第3條，或英國GDPR，以及2018年加州消費者隱私法案，或CCPA，構成英國法律的一部分。
收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐洲經濟區內個人的個人數據，包括個人健康數據，均受GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對我們提出了幾項要求，其中包括與個人數據相關的個人對個人數據的控制、我們必須向個人提供有關我們處理其個人數據的通知、我們必須維護的文件、個人數據的安全性和保密性、數據泄露通知以及在處理個人數據時使用第三方處理器。GDPR還對將個人數據轉移到歐盟委員會認為不能提供足夠水平的隱私和數據安全的國家(包括美國)實施嚴格的規則。雖然歐盟委員會最近發佈了一項決定，允許在截至2025年6月27日的四年內不受限制地將個人數據從歐洲經濟區轉移到英國，但這一決定可以撤回或不再續簽，這將要求我們實施額外的機制來繼續進行此類轉移。GDPR授權對不遵守規定的公司施加鉅額罰款，包括可能被處以最高2000萬歐元的罰款或不符合規定公司全球年收入的4%，以數額較大者為準。與國際數據傳輸相關的GDPR要求不僅適用於第三方交易，也適用於我們與我們的子公司(如法國Sangamo)之間的信息傳輸，包括員工信息。與之前的歐盟法律相比，GDPR增加了我們在處理個人數據方面的責任和潛在責任，特別是考慮到我們收購了Sangamo France, 我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，這可能會轉移管理層的注意力，增加我們的經營成本。
在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多隱私和數據安全法律，包括關於數據泄露通知、個人數據隱私和消費者保護的法律。例如，CCPA規定了各種義務，包括在隱私通知中提供詳細披露的義務，以及賦予加州居民某些與其個人數據相關的權利(包括刪除其個人數據和選擇不出售其個人數據的權利)。CCPA包括潛在的嚴重法定損害賠償(每次違規最高可達7500美元)和針對數據泄露的私人訴權。2023年1月1日生效的2020年加州隱私權法案(CPRA)將顯著擴大CCPA的範圍。例如，CPRA建立了加州隱私保護局，以實施和執行新法律，並處以行政罰款。其他州也頒佈了類似的法律。例如，弗吉尼亞州通過了消費者數據保護法，科羅拉多州通過了科羅拉多州隱私法案，這兩項法案都將於2023年生效。
遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，法律並不一致，如果發生大範圍的數據泄露，遵守法律的成本也很高。請參閲“風險因素-我們目前和未來與醫療保健提供者、客户和第三方付款人的關係使我們受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束。如果我們不遵守聯邦、州和外國的法律和法規，包括醫療保健、隱私和數據安全法律和法規，我們可能面臨重大處罰，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能受到不利影響。”
人力資本管理
我們的使命和我們的員工
在Sangamo，我們致力於將突破性的科學轉化為改變患者生活的基因組藥物。我們是一羣熱情的生物技術專業人員，總部設在美國、法國和英國，擁有多年的經驗和技術專長，致力於開發一流的基因組藥物。我們接受協作、紀律和效率，同時歡迎新的想法和刺激個人發展。我們鼓勵和擁抱多樣性、公平和包容，並相信這將加強我們朝着一個共同目標的工作：改變我們旨在服務的患者的生活。
我們視員工為履行使命的最有價值的資產之一。我們在競爭激烈的生物技術行業競爭，吸引、留住和培養一批有才華的員工對我們的戰略和我們有效競爭的能力至關重要。我們致力於發展和保留我們的員工隊伍，以支持我們的研究、產品開發、製造和監管努力，以及我們的全資候選產品在獲得批准後商業化的計劃。目前缺乏具有發現、開發和製造基因組藥物經驗的熟練個人，這種情況可能會持續下去。因此，對這些人的競爭非常激烈，離職率可能很高。我們面臨着眾多生物製藥公司和學術機構對擁有這些技能的個人的激烈競爭。
我們的價值觀
我們相信，當我們將我們的核心價值觀與我們的使命相結合時，成功就來了。我們的使命是提供基因組藥物，以取代今天的對症治療，並改變患者的生活。我們的核心價值觀是：
•做對病人正確的事:
◦我們有目的地合作，並以造福患者的結果為動力。
◦我們努力把患者的安全和質量放在第一位。
◦病人的需求驅使我們有送藥的緊迫感。
◦我們承擔起從生物倫理學的角度開拓基因組醫學領域的責任。
◦我們採取包容性的方法來指導我們的藥物開發。
•通過團隊合作取得成功:
◦我們的共同願景是，基因組醫學將改變患者的生活和醫療保健領域。
◦我們是一羣充滿激情和敬業的個人，他們積極和開放地合作，執行並推動我們的業務向前發展。
◦我們清楚地定義我們的優先事項，進行溝通，並採取集體責任，為所有利益攸關方交付成果。
◦我們堅韌不拔，決心共同取得成功，因為患者依賴於我們。
•通過明智的決策實現創新:
◦我們勇往直前，堅持不懈，迫切追求在基因組醫學領域取得成功的創新之旅。
◦我們挖掘科學可能性，目標是解鎖嚴重疾病的新治療方案。
◦我們努力通過靈活、包容和高效的決策來實現我們的業務目標。
◦我們從數十年的科學經驗中學習和成長，以開發醫學前沿的治療方法。
◦我們從失敗中吸取教訓，並尋求不斷提高業績，作為實現突破之旅的一部分。
•培養歸屬感:
◦我們制定共同的目標，創造一種歸屬感。
◦我們是一家公司，在這裏，不同的個人可以蓬勃發展，成長和發展他們的專業知識，同時把他們真實的自我帶到工作中。
◦我們感覺與當地社區、我們生活的環境和我們服務的患者社區有聯繫。
◦我們齊聚一堂，瞭解我們的科學知識，推動我們業務的發展。
◦我們擁護多樣性、公平和包容。
◦我們致力於培育多樣化和包容性的環境，以促進醫療公平。
我國的人力資本管理
我們於2020年9月聘請了第一位首席人事官來領導我們的人力資源職能，並擴大我們在招聘、留住和發展員工方面的投資。截至2021年12月31日，我們的全球人力資源職能由10名全職人力資源專業人員組成。
截至2021年12月31日，我們在美國、法國和英國擁有431名全職員工。在這些員工中，341人位於美國，主要位於舊金山灣區，83人位於法國瓦爾邦，其餘7人位於英國倫敦附近。在這些僱員中，185人主要從事研究和開發活動，163人主要從事技術業務和製造，83人主要從事一般和行政活動。我們還根據特殊或臨時項目或特定專門知識的需要聘請獨立承包商和顧問提供服務。
為了管理我們的人力資源，我們在內部跟蹤和報告關鍵人才指標，包括按業務部門和國家/地區劃分的員工人數、歷史人數增長、營業額、新員工和離職人數、開放角色和員工人口統計數據(包括性別、種族和民族)。我們的高級管理人員使用這些指標來幫助進行資源規劃、招聘和留住計劃，以及設計我們的薪酬和福利計劃。我們每季度與我們董事會的薪酬委員會分享這些指標，以幫助它履行其職責：(A)建立我們的企業薪酬理念，(B)管理我們的薪酬和福利計劃，(C)評估我們高管和關鍵員工的表現，以及(D)審查和監督管理層發展和繼任計劃。
2021年，我們啟動了第一份員工敬業度調查。這項調查的結果幫助我們更好地瞭解員工的文化、工作動態和總體承諾，並確定將提高員工整體敬業度的重點領域。我們對79%的參與率和超過385條評論感到滿意，結果顯示員工滿意度良好。
我們對多元化、公平和包容的承諾
我們堅信，在一個多元化的工作環境中，Sangamo的所有員工都能在沒有歧視、騷擾、偏見和偏見的包容環境中茁壯成長。我們的目標是尊重和尊重所有人，併為所有Sangamo員工提供平等的機會和基於優點的公平待遇。通過擁抱多樣性和包容性，我們創建了一個致力於合作開發創新解決方案的組織，以支持與我們的價值觀一致的Sangamo使命。在Sangamo，我們培育了一種文化和環境，在這種環境中，不同的背景和觀點不僅得到尊重和傾聽，而且得到擁抱和慶祝。多樣化、公平和包容的心態和文化不僅對一個積極參與和盡職盡責的工作場所至關重要，而且在為患者提供創新解決方案方面也是至關重要的。
截至2021年12月31日的Sangamo員工人口統計數據：
種族數據僅適用於美國員工
我們有一個由不同員工組成的積極的多樣性、公平和包容性工作組，負責設計和實施具體的倡議，以促進Sangamo在全球範圍內更大的多樣性、公平性和包容性。2021年，我們成立了六個員工資源小組(ERG)，由員工與執行贊助商合作領導，我們為每個ERG制定了專門的預算，以便它們能夠在建設和加強社區、發展和人才吸引方面產生具體影響。我們正在與生命科學關懷組織建立各種合作伙伴關係，這是一個非營利性組織，其使命是利用生命科學公司的資源來幫助減少貧困的影響，我們的首席運營官D.Mark McClung是董事會成員。我們還參與了彭博性別平等指數，以更好地使我們的投資和倡議與我們的員工保持一致。
我們的薪酬和福利
鑑於我們行業的高度競爭性質以及招聘和留住員工對我們的成功的重要性，我們努力為我們的員工提供我們認為非常有競爭力和全面的薪酬、福利和服務一攬子獎勵方案。這一方案包括等於或高於市場水平的薪酬；員工和家庭成員的醫療福利；符合條件的美國員工的健康儲蓄賬户，其僱主繳費高於市場水平；豐厚的帶薪假期福利；探親假；喪親假；靈活的工作時間；退休和/或養老金計劃的繳費；補充長期殘疾計劃、精神健康福利和現場健身房准入。此外，我們還為員工提供每月津貼，用於健康和福祉方面的支出。我們還通過授予股票期權和/或限制性股票單位，為全球每一名全職員工提供Sangamo股權的好處。我們的美國員工還有資格參加員工股票購買計劃，該計劃提供了以至少15%的折扣購買我們的普通股的機會。
我們為應對新冠肺炎疫情所做的努力
員工的安全和福祉在任何一年都對我們至關重要，鑑於新冠肺炎疫情的持續和演變，2021年員工的安全和福祉將繼續成為特別關注的焦點。為了應對疫情，我們通過安全、溝通和投資支持我們的員工和政府為遏制新冠肺炎疫情所做的努力，其中包括：
•維護一個新冠肺炎特別工作組，負責制定新冠肺炎健康和安全協議，並持續更新與員工的溝通；
•使現場政策與當地政府的指導和法規保持一致；
•使用排班調整和靈活性;，為現場工作的員工降低我們設施中的密度並增加物理距離
•每週對我們美國工廠的所有現場員工進行新冠肺炎測試；
•為所有美國員工及其家人提供現場助推診所；
•適用於所有地點的強大清潔協議;
•向所有現場員工提供口罩，並根據州和當地的指導方針提出口罩要求；
•嚴格的程序，以處理實際和疑似新冠肺炎病例以及可能暴露的;和
•限制所有員工的國內和國際非必要旅行。
環境
Sangamo總部設在加利福尼亞州布里斯班，在加利福尼亞州里士滿設有研究機構，在法國和英國瓦爾邦設有歐洲機構。內部製造業務位於布里斯班和瓦爾邦的工廠內。Sangamo位於布里斯班的總部獲得了LEED認證，這意味着它符合美國綠色建築委員會制定的綠色建築要求。
商標和商號
Sangamo®、Better Treateutics by Design®、ZFP Treateutics®和Engineering Genetic Cures®是我們在美國的註冊商標，Sangamo Treateutics™和先鋒遺傳治療™是我們的商標。本年度報告中以Form 10-K格式提及的所有其他商標或商號均為其各自所有者的財產。
可用信息
我們的網站位於Www.sangamo.com。本年度報告Form 10-K、我們的Form 10-Q季度報告、Form 8-K的當前報告以及根據交易法第13(A)或15(D)條提交或提交的這些報告的修正案在我們以電子方式提交後，在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費提供
向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提供材料或向其提供材料。在我們網站上找到或通過我們的網站訪問的信息不是本10-K表格年度報告的一部分，也不會被納入本年度報告。此外，美國證券交易委員會還設有一個網站www.sec.gov，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。
項目1A--風險因素
我們的業務涉及重大風險，其中一些風險如下所述。在對我們的普通股作出投資決定之前，您應該仔細考慮這些風險，以及本公司10-K年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。以下所述的任何事件或發展的發生都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況、前景和股票價格產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失你的全部或部分投資。此外，還有下面沒有描述的其他風險，這些風險要麼是我們目前不知道的，要麼是我們目前認為不重要的，這些額外風險也可能對我們的業務、運營或我們普通股的市場價格造成重大損害。
與我們的候選產品和技術的研究、開發、監管批准和商業化相關的風險
我們的成功在很大程度上取決於臨牀試驗結果，該結果證明瞭我們候選產品的安全性和有效性，使監管機構滿意。我們可能無法為我們的任何候選產品獲得積極的臨牀試驗結果和監管批准。
我們是一家臨牀階段的生物技術公司，沒有經過批准的產品，也沒有產品收入。我們正在進行臨牀試驗，評估使用我們在基因治療和細胞治療方面的平臺技術，我們預計在未來啟動其他候選產品的更多臨牀試驗。我們在很大程度上依賴於這些臨牀試驗的結果，不能保證現在或未來對我們候選產品進行的臨牀試驗的最終結果將證明我們任何候選產品的安全性和有效性。此外，我們的候選產品都沒有獲得監管部門的批准。獲得積極的臨牀試驗結果和監管批准是昂貴、漫長、具有挑戰性和不可預測的，對於我們的任何候選產品來説都可能永遠不會發生。如果我們不能為我們的候選產品獲得積極的臨牀試驗結果和監管批准，我們來自候選產品的預期收入和我們的盈利前景將受到不利影響，這可能會導致我們普通股的市場價格大幅下降。
進行臨牀試驗和獲得監管批准是複雜的，並使我們的業務面臨許多風險，包括潛在的意外成本和延誤。
我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品的安全性和有效性，以使監管機構滿意，以便獲得商業化所需的監管批准。我們在進行後期臨牀試驗方面的經驗有限，可能不具備完成此類試驗所需的資源和專業知識。臨牀試驗費用昂貴、耗時長且不可預測。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何階段。可能推遲或阻止成功或及時完成臨牀開發和監管批准的事件包括：
•延遲與監管部門就臨牀試驗設計達成共識；
•延遲與預期的臨牀研究組織或CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議；
•延遲開放臨牀試驗站點或在每個臨牀試驗站點獲得所需的機構審查委員會或獨立倫理委員會的批准，例如我們在英國為我們的STAAR臨牀研究評估1/2期臨牀研究而延遲開放臨牀試驗站點，這是由於醫療資源被轉移到應對正在進行的新冠肺炎大流行而導致的；
•在招募、篩選和招募合適的患者參加我們的臨牀試驗和給藥方面的延遲或中斷，例如(I)由於與英國退歐和新冠肺炎大流行相關的挑戰，包括由於患者新冠肺炎檢測呈陽性、患者重新考慮他們是否參與研究以及篩查地點有限等原因，我們最近在為我們的1/2期STAAR臨牀研究招募、篩選、招募和給藥患者方面遇到並將繼續遇到延遲，以及(Ii)輝瑞公司實施的girococogene fitelparvec第三階段仿射試驗中更多患者的給藥暫停；
•監管當局對我們或我們合作者的臨牀試驗施加臨牀擱置，例如FDA對原癌基因fitelparvovec的3期仿製試驗施加臨牀擱置；
•由於新冠肺炎全球大流行的演變以及醫療資源被轉用來抗擊大流行，臨牀試驗活動的延遲，包括與某些患者在登記或研究劑量之前決定接種新冠肺炎疫苗或新冠肺炎檢測呈陽性相關的延遲，這之前曾影響我們FABRY和TX200計劃的臨牀試驗時間表；
•由於賽諾菲終止了我們的合作協議，我們在將SAR445136鐮狀細胞疾病計劃從賽諾菲轉移到我們的過程中可能會遇到延遲或困難，以及我們在相關的1/2期PRECIZN-1研究中招募和給最終患者服藥時可能會遇到延遲或困難；
•我們、我們聘請的任何CRO或任何其他第三方未能遵守臨牀試驗要求；
•未能按照FDA的《良好臨牀實踐條例》或歐盟和其他國家的適用監管指南進行操作；
•我們的候選產品的測試、驗證、製造和交付到臨牀現場的延遲，包括與我們簽訂合同執行某些功能的第三方的延遲，或者由於我們候選產品的製造或配方更改的結果；
•延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；
•臨牀試驗地點或患者退出試驗的；
•選擇需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點；
•與候選產品相關的嚴重不良事件或其他安全問題的發生，被認為超過了它們的潛在好處，導致審批延遲或其他監管限制，或損害我們的聲譽；
•在其他發起人進行的同類藥物臨牀試驗中發生嚴重不良事件或其他安全問題的；
•未能證明候選產品對其建議的適應症是安全有效的；
•需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化；
•意想不到的成本和開支以及缺乏足夠的資金來開發我們的候選產品；以及
•關鍵知識產權的許可損失。
我們尚未與監管機構就某些候選產品的完整開發路徑達成一致，這些監管機構有能力改變有關可批准端點的決定或指導，特別是在這些領域技術繼續發展的情況下。例如，我們知道另一家公司正在開發一種治療血友病A的基因療法，FDA建議該公司完成其第三階段研究，並提交所有研究參與者的兩年隨訪安全性和有效性數據，儘管該公司辯稱，它和FDA之前已就支持生物製品許可證申請(BLA)所需的數據範圍達成一致。雖然我們和輝瑞預計評估giroctocogene fitelparvovec的第三階段仿射試驗的關鍵數據讀數將基於對所有研究參與者的全面分析，但當第一批50名患者在12個月後達到FVIII的穩定表達狀態時，假設輝瑞能夠在此試驗中恢復對更多患者的劑量，FDA或其他衞生當局可以確定，我們需要在此試驗中治療比預期更多的患者或跟蹤患者比預期更長的時間來生成所需的數據，或者我們需要更改試驗中使用的劑量水平，任何這些都可能對進行和完成試驗並尋求監管批准的giroctocogene fitelparvovec的預計時間表產生負面影響，這反過來可能對其競爭地位和商業可行性產生重大不利影響，從而影響我們的業務、前景和我們股票的市場價格。在任何情況下，我們不能向您保證，何時將恢復給藥，如果真的恢復給藥的話。
由於某些候選產品及其技術的新穎性，支持監管審批所需的終端可能與最初預期的不同。如果我們不能成功地完成候選產品的臨牀前和臨牀開發，或在預期的時間內完成此類試驗，可能會給我們帶來額外成本，或削弱我們從產品銷售中獲得收入或實現監管和商業化里程碑和專利使用費的能力，或者縮短我們可能擁有獨家經營權的任何期限。
即使候選產品成功地獲得了FDA和類似的外國監管機構的批准，任何批准都可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症有關的重大限制，或者可能受到繁重的批准後研究或風險管理要求的影響。另外，
對我們候選產品的任何監管批准，一旦獲得，可能會被撤回。如果我們無法在一個或多個司法管轄區為我們的候選產品獲得並保持監管批准，或者如果任何批准包含重大限制，我們將無法產生預期收入，並可能難以實現盈利，這將對我們的業務運營和財務狀況產生不利影響。
研究和臨牀前研究的成功或早期臨牀試驗的結果可能並不代表在以後的試驗中取得的結果。同樣，臨牀試驗的初步、初步或中期數據可能與最終數據有很大不同。
研究和臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定預示着未來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的初步、初步和中期結果也不一定代表最終結果。我們的候選產品可能無法在臨牀試驗中表現出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中證明瞭積極的結果，或者成功地通過了初步臨牀試驗或臨牀試驗的初步階段。我們不時會公佈或報告初步、初步或中期數據。來自我們和我們的合作者的臨牀試驗的初步、初始或中期數據可能不能指示試驗的最終結果，並且可能會隨着患者登記的繼續和/或更多患者數據的出現而面臨一個或多個臨牀結果可能發生重大變化的風險。在這方面，這些數據可能顯示出臨牀受益的初步證據，但隨着對患者的持續跟蹤和更多患者數據的獲得，存在任何治療效果對患者不持久和/或隨着時間的推移而減少或完全停止的風險。初步數據、初始數據或臨時數據仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與這些初步數據、初始數據或臨時數據大相徑庭。因此，在獲得最終數據之前，應仔細考慮初步數據、初始數據或臨時數據。例如，不能保證輝瑞和我們在2021年12月宣佈的關於giroctocogene fitelparvovec的1/2期ALTA研究的更新數據中顯示的FVIII水平將在未來的後續研究或來自ALTA研究或3期仿射試驗的任何其他數據中持續存在。ALTA研究顯示的FVIII平均水平，在最初的峯值之後, 從治療時間到每週的隨訪都呈下降趨勢，並可能隨着時間的推移繼續下降。由於這一原因以及潛在的其他原因，在ALTA研究或第三階段仿製臨牀試驗的最終結果中，girococogene fitelparvovec可能最終無法顯示出令監管機構滿意的持久、安全和有效的臨牀益處，即使監管當局滿意，這種益處也可能不足以生產出商業上可行的產品。
不能保證我們任何懸而未決的臨牀試驗都會成功。我們的許多候選產品目前使用我們的ZFP技術平臺，包括ZF核酸酶和ZPT-TF技術，該技術尚未產生任何批准的治療產品。此外，我們的許多候選產品都是臨牀前產品，從未顯示出任何臨牀益處。此外，我們的病毒傳遞系統還在繼續發展，尚未用於任何經批准的產品。如果我們使用ZFP技術平臺和病毒傳遞系統的候選產品不能在臨牀試驗中展示我們希望看到的安全、有效和持久的結果，我們可能會被迫暫停或終止部分或全部候選產品的開發，或者尋求替代技術來開發或交付候選產品。
此外，通過臨牀試驗的候選產品的失敗率很高。生物製藥行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。任何此類挫折都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們的候選產品在尋求批准的每個司法管轄區都要經歷漫長且不可預測的監管批准過程。
任何人類治療產品必須得到FDA或EMA等監管機構的批准，才能在其管轄的司法管轄區內銷售。獲得監管部門批准的過程漫長且不可預測，候選產品可能經受不住這一過程中的嚴格測試。在美國開始人體臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，每個臨牀方案都必須向每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會提交臨牀試驗授權或CTA。只有在IND生效和/或適用的CTA被接受後，才能開始臨牀試驗。有關適用於我們候選產品的監管審批流程的詳細信息，請參閲《企業-政府監管條例》。雖然有一些重疊，但進行臨牀試驗和尋求上市批准的監管要求因司法管轄區而異。不能保證所生成的安全性研究和其他數據將足以允許我們在計劃或一旦生成的所有司法管轄區進行臨牀試驗，也不能保證此類臨牀試驗數據將足以在我們打算尋求此類批准的所有司法管轄區獲得上市批准。如果我們無法獲得進行臨牀試驗和將候選產品商業化所需的監管批准，或者如果此類批准被推遲或暫停，我們的業務、前景和普通股的市場價格將受到不利影響。
我們可能無法為我們的臨牀試驗識別、鑑定和招募足夠的患者，或無法及時完成我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們繼續開發我們的候選產品。
識別、鑑定和招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗，並完成這些臨牀試驗，是我們成功的關鍵。影響患者登記和試驗完成的因素包括：
•患者羣體的規模和識別患者的程序；
•試驗方案的設計；
•資格和排除標準；
•接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；
•認識到基因組方法治療疾病的風險和好處；
•競爭療法和臨牀試驗的可用性；
•與不斷演變的新冠肺炎全球大流行和轉移醫療資源抗擊大流行有關的潛在額外延誤，包括某些患者在登記或服藥前決定接種新冠肺炎疫苗，以及某些患者新冠肺炎檢測呈陽性；
•與我們或我們的合作者的臨牀試驗的自願暫停有關的延遲或中斷，例如自願暫停招募和給更多的患者服用giroctocogene fitelparvovec的3期仿射試驗；
•監管機構對我們或我們的合作者的臨牀試驗施加臨牀擱置，例如FDA對giroctocogene fitelparvovec的3期仿製試驗施加的臨牀擱置，以及Sangamo和我們的合作者可能無法及時或按可接受的條款解除監管機構施加的臨牀擱置；
•由於賽諾菲終止了我們的合作協議，以及我們在相關的1/2期PRECIZN-1研究中招募和給藥最終患者時可能會遇到延誤或困難，我們將SAR445136鐮狀細胞疾病計劃從賽諾菲轉移到我們；
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•對潛在患者進行基因檢測的可用性；
•為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性；
•患者所需和所希望的特徵；
•獲得和維護患者同意的能力；
•參加試驗的患者在試驗結束前退出的風險；
•醫生的病人轉介做法；以及
•有能力在治療期間和治療後充分監測患者。
我們臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參與的能力以及完成所需的隨訪期。我們的競爭對手也在開發其他一些候選產品，他們為同樣有限的患者羣體而競爭。如果我們不能及時招募必要數量的患者，我們可能無法在我們希望的時間表內完成臨牀試驗，甚至根本無法完成臨牀試驗，這可能會對我們候選產品的競爭地位和商業可行性產生負面影響，或者推遲或減少我們預期從候選產品中賺取的產品收入、里程碑付款或特許權使用費。例如，由於與英國退歐以及新冠肺炎疫情相關的挑戰、新冠肺炎檢測呈陽性的患者、重新考慮參與該研究的患者以及篩查地點有限等原因，我們在招募、篩選、招募和給藥進行STAAR 1/2期臨牀研究的患者時遇到了延遲和挑戰。我們評估TX200的1/2期堅定臨牀研究也經歷了類似的延遲和挑戰。此外，我們和輝瑞還宣佈，在原癌基因fitelparvovec的第三階段仿射試驗中接受治療的一些患者在治療後FVIII活性超過150%，輝瑞決定自願暫停本次試驗中額外患者的篩查和劑量，以實施擬議的方案修正案，旨在為FVIII水平升高的臨牀管理提供指南。在自願停頓之後, FDA暫停了這項臨牀試驗。雖然輝瑞已經宣佈，它正在向進行試驗的國家的衞生當局提交方案修正案和相關文件，並準備對FDA臨牀擱置的迴應，並希望獲得恢復仿射試驗的協議，並在2022年上半年開始重新開放試驗地點，但我們不能向您保證，擬議的方案修正案和相關文件將被FDA和其他衞生當局接受或及時實施
在實施擬議的方案修正案後，將立即恢復試驗中新患者的試驗或給藥，或者根本不恢復。第三階段仿射試驗的持續延遲或額外暫停，或無法以其他方式導致衞生當局允許試驗以可接受的條款恢復，或根本無法導致衞生當局允許試驗以可接受的條款恢復，都可能對進行和完成試驗以及尋求監管機構批准girococogene fitelparvovec的預計時間表產生負面影響，這反過來可能對girococogene fitelparvovec的競爭地位和商業可行性以及我們的業務、前景和我們普通股的市場價格產生重大不利影響。
此外，如果由於與基因藥物相關的不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗或其他原因而願意參加我們的臨牀試驗的患者減少，我們候選產品的臨牀試驗的時間可能會推遲。這些延遲可能會導致成本增加、臨牀試驗的限制或終止，以及產品開發時間表的延遲。如果我們被迫擴大到更多的司法管轄區來應對這些挑戰，可能會帶來額外的成本、延誤和風險。如果我們不能按計劃成功進行臨牀試驗，將對我們的業務、財務狀況、運營結果、前景和我們普通股的市場價格產生不利影響。
在將候選產品從研究項目推進到臨牀前和臨牀開發方面，我們可能會遇到困難。
我們打算將我們的候選產品從研究計劃推進到臨牀前開發，並在其他司法管轄區提交進行人體臨牀試驗評估我們候選產品所需的新的IND、CTA和同等文件。準備和提交進行臨牀試驗的申請需要我們進行嚴格且耗時的臨牀前測試和研究，並準備與我們候選產品的毒性、安全性、製造、化學和臨牀方案等相關的文件。我們可能會遇到無法預見的困難，這些困難可能會推遲或以其他方式阻礙我們成功地執行這一戰略。例如，我們可能在候選產品的製造過程中遇到問題，並且可能無法證明候選產品配方的一致性。我們的臨牀前試驗可能產生陰性或不確定的結果，這可能會導致我們決定，或者可能導致監管機構要求我們進行額外的臨牀前試驗。如果我們不能在臨牀前試驗中獲得積極的結果，我們可能會決定完全放棄一種候選產品。此外，我們完成並提交此類申請進行臨牀試驗的能力可能取決於我們的合作者的支持以及他們根據相關合作協議及時履行義務的情況。如果我們的合作者無法履行此類義務，或者如果他們選擇放慢或推遲候選產品的開發，我們可能無法及時提交臨牀試驗申請，甚至根本無法提交。此外，提交進行臨牀試驗的申請涉及巨大的成本和人力，我們可能沒有足夠的資源和人員來完成所有預期申請的提交, 這可能會迫使我們縮減應用程序的數量，或者放棄我們認為前景光明的潛在應用程序。我們實施臨牀前和臨牀開發戰略的任何延遲、暫停或減少都可能對我們的業務產生不利影響，並導致我們普通股的市場價格下跌。
我們的候選產品可能無法獲得特殊的監管指定，例如RMAT或孤兒藥物指定，或者可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。
我們已經獲得了治療嚴重血友病A的候選產品的RMAT認證。此外，我們的一些候選產品，包括我們治療Fabry病的候選產品，也獲得了FDA的孤兒藥物指定，一些產品還被EMA指定為孤兒藥物。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。有關這些特殊監管指定的其他信息，請參閲“企業-政府監管”。
如果我們要求對我們當前或未來的其他候選產品進行此類指定，則不能保證FDA或EMA會授予我們的任何候選產品此類指定。此外，此類指定並不保證任何監管機構將加快對這些候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在我們的產品候選獲得獨家營銷批准之前，將此類指定授予其他公司的候選產品的能力，這些公司在我們的候選產品獲得獨家營銷批准之前，將相同的跡象視為我們的候選產品。這樣的指定也可以被撤銷。如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定可以被撤銷。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。
我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會推遲或阻止其監管審批、限制已批准的適應症或商業潛力，或在任何潛在的上市審批後導致重大負面後果。
在進行臨牀試驗期間，患者向他們的研究醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否
導致了這些情況，特別是因為我們正在研究的許多疾病都有複雜的共病。如果臨牀經驗表明候選產品有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門的批准，可能會被撤銷，這將嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。
在過去，基因治療有幾個顯著的副作用，包括報道的白血病和死亡病例，在使用其他基因組療法的其他試驗中看到。基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在顯著延遲不良事件的潛在風險。基因治療產品治療可能出現的副作用包括給藥後早期的免疫反應，雖然不一定對患者的健康不利，但可能會大大限制治療的有效性。
即使我們的產品開發工作取得成功，即使獲得必要的監管批准，我們的產品也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫療界的市場認可。
即使我們未來可能開發或收購的任何候選產品獲得監管部門的批准，批准的產品也可能無法獲得醫生、醫療保健付款人、患者或醫學界的市場接受。市場對經批准的產品的接受度取決於許多因素，包括：
•臨牀試驗證明該產品的有效性和安全性；
•該產品獲得批准的臨牀適應症和患者人羣；
•醫生、治療中心和患者接受該產品為安全有效的治療方法；
•醫生、醫院和第三方付款人採用新的基因組療法；
•與替代療法相比，該產品的潛在和可感知的優勢；
•該產品在更廣泛的患者羣體中的安全性，包括在批准的適應症之外使用；
•對產品與其他藥物一起使用的任何限制；
•任何副作用的流行率和嚴重程度；
•FDA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求；
•產品和競爭產品進入市場的時機；
•產品製造和分銷流程的發展；
•與替代治療相關的治療費用；
•提供保險和適當的補償，以及在第三方付款人和政府當局沒有覆蓋或補償不足的情況下，患者是否願意自付費用；
•相對方便和容易管理；以及
•我們的銷售和營銷努力以及我們的合作者的努力的有效性。
如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫療付款人或治療中心的市場接受，我們將無法從批准的產品中產生大量收入，這將損害我們的盈利能力。
即使我們能夠將任何批准的產品商業化，這些產品也可能無法從美國和我們尋求將其商業化的其他國家/地區的第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務。
我們成功地將任何產品商業化的能力在一定程度上將取決於這些產品和相關治療的覆蓋範圍和適當補償的程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物並確定報銷水平，這可能會影響對任何批准的產品的需求或價格。考慮到我們正在開發的候選產品的性質，一些患者可能只需要一次治療(E.g..、單劑給藥)，這類產品的定價結構存在很大不確定性，與患者一生中的慢性治療相比，向單劑治療轉變可獲得的保險和報銷水平存在很大不確定性。如果其他公司建立新的定價結構或商業模式，包括基於長期療效的證明進行支付，我們為產品定價或獲得補償的能力可能會受到不利影響。如果這種定價結構或
如果商業模式不能為我們的研發、製造和商業化努力提供足夠的資金，我們的業務可能會受到不利影響。
除了對我們某些候選產品的潛在定價結構存在不確定性外，成本控制是醫療保健行業的一種反覆出現的趨勢。政府當局和第三方付款人試圖通過限制某些藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確保我們商業化的任何產品都有覆蓋範圍和足夠的報銷，如果有報銷，報銷水平是多少。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們獲得監管部門批准的任何候選產品商業化。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏獲得我們開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生不利影響。
最近頒佈和未來的立法，包括可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。
管理新藥產品的監管審批、覆蓋範圍、定價和報銷等方面的法規因國家而異。在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的監管審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們成功銷售我們獲得監管批准的任何候選產品的能力。此外，鑑於處方藥和生物製品成本的上漲，政府最近加強了對生物藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對生物製藥產品的計劃報銷方法。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。有關醫療改革活動和當前定價框架的討論，請參閲“企業-政府監管--醫療改革”和“企業-政府監管--定價、覆蓋範圍和報銷”。
政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：
•對我們候選產品的需求，如果我們獲得監管部門的批准；
•我們有能力為我們的產品設定一個我們認為是公平的價格；
•我們創造收入、實現或保持盈利的能力；
•我們須繳交的税項水平；及
•資金的可得性。
聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的審查。
即使我們在一個司法管轄區獲得監管批准，監管當局仍可能對我們候選產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究、上市後監測或患者或藥物限制提出持續要求。例如，FDA通常建議接受基因治療的患者接受為期15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。此外，批准的BLA的持有者必須遵守FDA的規則，並接受FDA的審查和定期檢查，以及其他可能適用的聯邦和州法律，以確保遵守cGMP和遵守BLA中的承諾。
如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求將該產品召回或從市場上撤回或暫停生產。此外，任何經批准的產品的產品標籤、廣告和促銷活動將受到監管要求和持續的監管審查的約束。未遵守此類要求的，
如果適用，可能會使我們面臨一系列行動，從警告信到產品扣押或鉅額罰款，以及其他行動。有關更多信息，請參閲“企業-政府監管-美國審查和審批流程”。
政府對涉嫌違反法律或法規的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力。
我們的員工或承包商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守研究、開發、製造或監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。
我們面臨員工和承包商的欺詐或其他不當行為的風險，包括故意未能遵守FDA的規定或類似外國監管機構的類似規定、向FDA或類似的外國監管機構提供準確的信息、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及由類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。我們員工和承包商的不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止此類不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務。
我們可能會使用我們的財務和人力資源來追求特定的研究計劃或候選產品，而無法利用其他可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃或候選產品。
我們的資源有限，可能會放棄或推遲追求某些後來被證明具有更大商業潛力的研究項目或候選產品。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，或尋求合作，而不是保留唯一的發展責任。我們目前和未來針對候選產品的研究和開發計劃可能不會產生任何商業上可行的產品。對特定候選產品的商業潛力或目標市場的評估是前瞻性的，並基於例如但不限於市場演變、疾病護理標準的進步、競爭和報銷等假設。這種對假設的依賴意味着，如果我們的假設被證明是不準確或不完整的，我們可能會尋求一些最終擁有比我們的候選產品更先進的競爭對手的機會，或者我們可能會通過戰略合作、許可或其他版税安排放棄對候選產品的寶貴權利，如果我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。我們還可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，進行合作或事實證明沒有可行的商業機會會更有利。任何未能有效利用我們的財務和人力資源都可能損害我們的業務和運營。
ZFP技術是新穎的，從未被用於開發任何經批准的、商業上可行的治療產品。
我們的ZFP技術是一項新技術，到目前為止還沒有產生任何經批准的商業可行的治療產品，不能保證我們使用ZFP技術的產品開發努力將是富有成效的。我們在這項技術的開發上投入了大量資金，如果我們不能使用ZFP技術開發經批准的、商業上可行的產品，將極大地限制我們的業務和前景，並將對我們普通股的市場價值產生不利影響。
與製造業相關的風險
我們最近完成了幾個臨牀試驗用品設施的建設。我們製造生物製藥產品的經驗有限，不能保證我們能夠維持合規的製造設施，建造更多的設施，並按預期生產我們的候選產品。
我們希望使用合同製造組織或CMO，以及我們自己的設施來滿足我們對臨牀試驗供應的預期需求。我們在加利福尼亞州布里斯班經營着一家AAV製造工廠，為我們的基因治療候選產品生產1/2期臨牀研究用品，並於2021年在加利福尼亞州布里斯班和法國瓦爾邦完成了細胞治療製造工廠的建設，為我們的細胞治療候選產品生產用品。要運營這些新設施，我們需要將我們候選產品的製造流程和技術訣竅從我們的CMO轉移到我們自己的設施。轉移製造工藝和專有技術是複雜的，涉及審查和納入可能隨着時間推移而演變的有記錄的和無記錄的過程。此外，將生產轉移到不同的設施可能需要利用新的或不同的工藝來滿足特定設施的具體要求。可能還需要進行額外的研究，以支持某些製造工藝的轉移和工藝改進。在完成旨在證明CMO以前生產的材料與我們工廠生產的材料具有可比性的研究和評估之前，我們不能確定所有相關的技術訣竅和數據都已充分納入製造過程。儘管我們的一些員工之前曾在其他公司工作過，因此擁有生物製藥產品的製造經驗，但作為一家公司，我們之前沒有生物製藥產品製造經驗，運營這些設施將要求我們遵守複雜的法規，並繼續聘用和保留經驗豐富的科學、質量控制、質量保證和製造人員。此外, 我們需要政府批准才能運營製造設施，而且獲得和維護這些設施非常耗時。作為生物製藥產品的製造商，我們也將被要求證明並保持cGMP的合規性。除其他外，這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。此外，建立製造業務將需要重新分配其他資源，特別是我們高級管理層的時間和注意力。即使我們能夠建立自己的製造能力，我們也可能在符合cGMP、法規或其他適用要求的情況下運營製造設施時遇到挑戰，導致潛在的負面後果，包括監管行動，這可能會削弱我們使用這些設施滿足自身製造需求的能力。我們製造能力開發的任何失敗或延遲都可能對我們候選產品的開發產生不利影響。
我們候選產品的製造、儲存和運輸是複雜、昂貴、高度監管和風險的，這可能會阻礙它們的商業生存能力。
製造、儲存和運輸我們的候選產品存在重大風險，包括但不限於cGMP合規性、成本超支、工藝擴大的技術問題、專用設施、工藝重複性、穩定性問題、批次一致性、良率和高度特定的原材料的及時可用性。即使發佈用於臨牀試驗的產品批次要進行抽樣測試，一些缺陷可能要在發佈後才能發現。此外，工藝偏差或經批准的工藝更改的意外影響可能會導致這些中間產品不符合穩定性要求或規範。此外，我們的候選產品必須在一定範圍內的温度下儲存和運輸。如果這些環境條件偏離，我們的候選產品的剩餘保質期可能會受損，或者它們的有效性和安全性可能會受到不利影響，使它們不再適合使用。此外，作為生物製品的候選產品涉及複雜的過程，包括開發細胞系或細胞系統以生產生物製劑，並面臨顯著變異性的挑戰。在大量培養這類細胞、持續和充分地分離某些類型的細胞以及收穫和提純由它們產生的生物方面存在困難。製造生物製品的成本通常比傳統的小分子化合物高得多，而且製造過程很難複製。
此外，我們的候選產品的製造、儲存和運輸都受到嚴格的監管標準，這增加了額外的生產風險。即使我們臨牀試驗的療效和安全性數據將支持候選產品的監管批准，也不能保證我們或我們的CMO能夠生產出符合FDA或其他監管機構支持或維持監管批准所需的規格的候選產品。
因此，不能保證我們將成功地為我們的候選產品建立更大規模的商業製造流程或獲得所需的製造能力。由於這些製造挑戰，我們的一些候選產品可能會面臨庫存中斷、聲譽損害和產品責任風險，並導致額外的費用和臨牀試驗和商業化的延遲。供應中斷或短缺可能會對我們的業務、前景和我們普通股的市場價格造成潛在的負面影響。
如果我們使用化學、生物或危險材料造成傷害或違反法律，我們可能會承擔損害賠償責任。
我們的研究和開發活動涉及對潛在有害生物材料以及危險材料、化學品和各種通常用於分子和細胞生物學研究的放射性化合物的控制使用。我們經常在培養和基因傳遞載體中使用細胞，並在示蹤實驗中使用少量的放射性同位素。儘管我們保持最新的許可和培訓計劃，但我們不能完全消除因使用、儲存、處理或處置這些材料而造成意外污染或傷害的風險。如果發生污染或傷害，我們可能要對由此造成的損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們目前為因使用這些材料而引起的某些索賠投保。然而，如果我們無法以合理的費用和足夠的承保範圍維持我們的保險範圍，我們的保險可能不會涵蓋可能出現的任何責任。我們受制於聯邦、州和地方法律法規，管理這些材料和特定廢物產品的使用、儲存、搬運和處置。不遵守這些法律法規可能會導致罰款、處罰以及額外的責任和對我們業務的限制。
我們目前依賴第三方進行臨牀前和臨牀開發候選產品的部分或所有方面的製造。如果我們的某個第三方製造商不能充分發揮或滿足我們的需求，我們可能會被要求承擔鉅額成本，並投入大量精力尋找新的供應商或製造商。
我們目前在臨牀規模生產我們的候選產品方面經驗有限，我們在很大程度上依賴第三方CMO為我們的臨牀前研究和臨牀試驗製造和供應藥物產品。儘管我們在加利福尼亞州布里斯班和法國瓦爾邦擁有內部製造工廠，但這些工廠將只生產我們早期臨牀試驗的有限數量的候選產品。我們打算繼續依賴第三方生產後期臨牀試驗的候選產品，以及任何批准的產品的商業規模生產。按照FDA的cGMP要求生產生物製藥產品需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。生物製藥產品製造商在生產中經常遇到困難，包括生產成本和產量方面的困難，質量控制方面的困難，包括候選產品的穩定性和質量保證測試，合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的cGMP要求、其他聯邦和州監管要求以及外國法規。如果我們的製造商遇到任何這些困難或未能履行他們對我們的義務或根據適用法規，我們進行後期臨牀試驗的能力可能會受到威脅。臨牀試驗材料供應的任何延遲或中斷都可能推遲我們的臨牀試驗的完成，增加與開發我們的候選產品相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們開始新的臨牀試驗，支付大量額外費用或完全終止臨牀試驗。
我們和我們的CMO必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的cGMP要求。除其他外，這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。我們和我們的CMO可能無法遵守這些cGMP要求以及FDA、州和外國的其他監管要求。FDA或類似的外國監管機構也可以隨時實施新的標準，或改變其對產品製造、包裝或測試的現有標準的解釋和執行。我們對製造商遵守這些法規和標準的控制有限。不遵守這些要求可能會導致罰款和民事處罰、暫停生產、暫停或推遲產品批准、產品扣押或召回或撤回產品批准。如果由於我們的製造商未能遵守適用的法律或其他原因，所提供的任何產品的安全受到損害，我們可能無法獲得監管機構對我們的產品的批准或無法成功地將其商業化，我們可能要對由此造成的任何傷害承擔責任。這些因素中的任何一個都可能導致我們候選產品的臨牀試驗、監管提交、批准或商業化的延遲，導致成本上升或損害我們的聲譽。
我們目前與CMO達成的協議沒有規定為所有預期的臨牀試驗或全面商業化提供所需的全部藥物產品。如果我們和我們的CMO不能同意他們為我們的臨牀和商業供應需求提供必要的藥物產品的條款和條件，我們可能無法生產候選產品，直到找到合格的替代製造商，這也可能推遲候選產品的開發，並削弱我們將候選產品商業化的能力。
擁有必要的製造和監管專業知識和設施的第三方CMO的數量有限，安排替代CMO的成本可能很高，而且需要大量時間，這可能會對我們的業務產生不利影響。任何候選產品的新制造商將被要求根據適用的法規要求獲得資格，並需要根據適用的知識產權法對製造候選產品的方法擁有足夠的權利。根據適用的法規要求獲得必要的FDA批准或其他資格，並確保不侵犯第三方知識產權，可能會導致供應嚴重中斷，並可能需要新制造商承擔可能轉嫁給我們的大量額外成本。
我們及我們所依賴的第三方可能會受到自然災害和災難性事件或其他非我們所能控制的事件的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難或事件的影響。
自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營和設施，包括我們目前在加利福尼亞州布里斯班和法國瓦爾邦的製造設施以及我們CMO的製造設施，任何中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。如果發生自然災害、大流行或流行病，包括新冠肺炎大流行、政治危機、停電或任何其他非我們所能控制的事件，導致我們或我們所依賴的第三方無法使用我們或他們所依賴的全部或大部分設施，損壞關鍵基礎設施或以其他方式擾亂我們或他們的運營，我們可能在很長一段時間內難以或在某些情況下無法繼續開展業務和運營。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，在發生嚴重災難或類似事件時可能證明不夠充分。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。發生在我們所依賴的第三方設施的此類災難或事件也可能對我們的業務和運營產生負面影響。
與我們的行業相關的風險
我們的候選產品基於新的基因組藥物技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。
我們專注於基因組醫學的研究和開發，包括基因治療、基因編輯細胞治療和基因組工程。像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程尚不清楚，可能比其他更知名或更廣泛研究的產品候選產品的審批過程更長、更昂貴。
監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們當前或未來候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止開發我們的候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到損害。即使我們的候選產品獲得批准，我們預計FDA也會要求我們在獲得批准後提交幾年內有關我們的臨牀試驗患者的後續數據。如果這些隨訪數據顯示這些患者的長期安全性或有效性結果為陰性，FDA可能會撤銷其批准或以可能對我們的業務產生不利影響的方式更改我們產品的標籤。
此外，其他人進行的基因藥物臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們候選產品的批准要求。FDA和EMA在批准以下產品方面的經驗非常有限體內基因治療產品。因此，很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能獲得監管部門的批准。
如果我們或我們的競爭對手開發、獲取或營銷比我們更有效的技術或產品，我們的財務狀況以及成功營銷或商業化我們的候選產品或實現盈利的能力將受到不利影響。
生物製藥行業競爭激烈，受到重大而快速的技術變革的影響。我們知道，有幾家公司專注於編輯細胞、編輯基因和調節基因表達的其他方法，越來越多的商業和學術團體致力於基因組工程技術的發展。基因組醫學領域競爭激烈，我們預計未來來自多個不同來源的競爭將持續並加劇，包括生物製藥公司、學術和研究機構以及尋求開發與我們的ZFP技術平臺競爭的產品和技術的政府機構。例如，在基因組工程和基因治療產品中，與我們產品開發重點相關的相互競爭的專有技術包括但不限於重組蛋白、其他基因治療/cDNA、核酸酶和鹼基編輯技術、反義治療和RNA幹擾技術、siRNA、RNAi和microRNA方法、外顯子跳過、小分子藥物、克隆抗體、CRISPR/Cas技術和故事蛋白、巨核酸酶和MegaTALs。越來越多的公司也在開發與之競爭的細胞治療技術和候選產品。有關我們可能面臨的競爭的更多信息，請參見“商業-競爭”。
我們或我們的合作伙伴或戰略合作伙伴開發的任何產品都將進入競爭激烈的市場。即使我們能夠生產出對其預期用途安全有效的產品，競爭技術可能會被證明更有效或更便宜，這在一定程度上，這些競爭技術獲得市場接受，將限制我們的收入機會。在某些情況下，相互競爭的技術已被證明是有效的，而且成本更低。與之競爭的技術可能包括調節基因表達或修改基因的其他方法。ZF核酸酶和ZFP-TF在生命科學行業有着廣泛的應用，並與許多公司應用於基因研究的一系列新技術和方法競爭。
除了擁有競爭對手的技術外，我們的競爭對手還包括具有以下特點的生物製藥公司：
•比我們的資本資源多得多；
•擁有比我們更多的研發人員和設施；以及
•在產品開發以及獲得監管批准和專利保護方面有更多經驗。
這些組織還與我們競爭，以吸引合格的人員，吸引各方進行收購、合資或其他合作，並許可與我們的技術競爭的學術和研究機構的專有技術，這可能會阻止我們尋求類似的機會。因此，我們的競爭對手可能在我們之前成功地獲得專利保護或將產品商業化。即使我們的候選產品更有效，如果它不是第一個推向市場，它也可能處於不利地位。此外，我們開發的任何產品都可能與市場上成熟的現有產品或服務競爭。此外，我們正在開發的一些候選產品是專為一次性使用而設計的。開發一次性使用療法的任何成功都可能導致我們失去設計用於患者一生的療法的潛在經常性收入。
持續的新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們的業務和運營以及我們的合作者、製造商和其他業務合作伙伴的業務和運營產生不利影響。
我們已經並將繼續經歷正在發生和演變的新冠肺炎大流行對我們的業務和運營的影響，隨着大流行在美國、法國、英國和我們的臨牀研究和試驗地點的發展，我們可能會繼續經歷這些或可能更嚴重的影響。我們繼續根據修改後的運營計劃進行業務運營，其中包括改進的工作場所安全協議和修改後的工作時間表。這些協議和修改已經在一定程度上降低了我們的工作效率，擾亂了我們的業務，而且很可能會持續到2022年的剩餘時間。例如，在處理現場工作人員和臨牀試驗患者的新冠肺炎陽性病例時，我們的現場運營經歷了週期性的短期中斷，如果我們的現場工作人員或臨牀試驗患者中出現嚴重的新冠肺炎疫情，我們的運營未來可能會經歷更長期的中斷。此外，我們還不時被要求對我們的資源進行重組和優先排序，以緩解旅行限制、密度限制和供應限制對新冠肺炎的適度影響。如果我們的計劃遇到長期中斷，可能會影響我們在合作協議中設想的支持生物製藥合作伙伴的能力，並可能導致我們調整時間表，儘管我們不認為到目前為止的短期中斷已導致任何此類影響。
此外，我們評估isaralgagene Citizparvovec的1/2期STAAR臨牀研究已經並將繼續經歷其時間表的延遲，部分原因是新冠肺炎的影響以及醫療資源被轉用來抗擊大流行。例如，我們估計，由於新冠肺炎在英國的顯著流行，這項研究在英國的第一個臨牀試驗地點的開放經歷了大約一年的延遲。此外，我們在為這項研究招募、招募和給藥方面遇到了延誤，部分原因是患者在疫情大流行期間不願乘飛機前往駕車距離以外的試驗地點和進入醫療機構，部分原因是試驗地點將新冠肺炎臨牀護理置於STAAR研究等研究活動的優先地位。當某些患者在登記或服藥前決定接種新冠肺炎疫苗或新冠肺炎檢測呈陽性時，該研究也會出現延誤。此外，由於新冠肺炎的影響，我們在採購必要的原材料以製造STAAR研究用品和運輸臨牀試驗材料方面遇到了一些短期延誤。我們估計，這些挑戰使我們的STAAR研究時間表倒退了大約三到六個月。如果新冠肺炎因疫苗接種延遲、新的新冠肺炎變異或意外事件而對我們的招募、篩查、登記和給藥以及本研究的原材料來源造成的影響加劇，則本研究的臨牀時間表可能會再次修訂。
此外，我們堅定不移地對TX200進行評估，這是我們全資擁有的治療腎移植排斥反應的CAR-Treg細胞療法候選產品，由於與我們CMO的製造和技術轉讓挑戰相關的新冠肺炎影響，以及患者和捐贈者新冠肺炎檢測呈陽性，其時間表已被推遲。我們估計，這些挑戰將我們的臨牀研究時間表推遲了大約三個月。雖然我們現在已經招募了這項研究的第一名患者，預計很快就會給這名患者開藥，並預計在2022年年中給這項研究的第二名患者開藥，但如果新冠肺炎的影響導致更多延遲，這一時間表可能會被修改。
對於我們的合作項目，如果這些研究和試驗經歷了我們在STAAR和STESTRATE研究中已經並將繼續經歷的類似挑戰，那麼由我們的合作者管理的研究和試驗的時間表也可能在未來受到延遲。
展望未來，我們將繼續關注新冠肺炎對我們的運營、研究承諾和臨牀試驗以及我們的合作者、臨牀試驗地點和CMO的影響。這些影響的嚴重程度將在一定程度上取決於新冠肺炎疫情以及相關政府命令和限制措施的持續時間和嚴重程度，以及疫情如何限制我們和我們的商業夥伴正常運營業務的能力。這些操作的中斷，以及未來可能由於政府命令或新政府命令的延長而可能出現的更嚴重的中斷，這些命令或新的政府命令適用於我們運營的地方或我們的行業，或者特別適用於我們和我們的設施，可能會阻礙我們及時進行研究的能力，履行我們對合作者的研究義務，並推進我們治療計劃的發展。這些延誤和中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況造成不利的實質性影響。
新冠肺炎疫情將在多大程度上直接或間接影響我們的業務、運營和財務狀況，將取決於目前仍高度不確定的未來事態發展。這些事態發展包括疫情的最終持續時間和嚴重程度、新冠肺炎新變種的影響、旅行限制、美國、法國、英國和其他國家的公共衞生限制、企業關閉或商業中斷，以及美國、法國、英國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性和及時性，包括疫苗接種計劃的有效性。該病毒新變種的激增，包括最近的奧密克戎變種，已經並可能在未來導致先前的命令和限制或新的檢疫和庇護就地命令或其他限制。隨着我們對事件的瞭解不斷髮展，以及獲得更多信息，我們可能會大幅改變與我們的收入、費用和製造、臨牀試驗和研發時間表相關的指導。
雖然新冠肺炎疫情帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但它可能繼續導致全球金融市場嚴重混亂，削弱我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎疫情引發的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。
此外，如果不斷演變的新冠肺炎疫情繼續對我們的業務和運營結果產生不利影響，它還可能具有加劇本“風險因素”一節中描述的許多其他風險和不確定性的效果。
負面輿論和加強對基因藥物的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品安全性的看法，並對我們開展業務或獲得監管機構批准我們的候選產品的能力產生不利影響。
轉基因產品目前正受到公眾的辯論和更嚴格的監管審查。基因治療仍然是一項新技術，只有兩種體內到目前為止，美國批准的用於遺傳病的基因治療產品只有幾個體內迄今為止，歐盟批准了用於遺傳病的基因治療產品。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。例如，關於法國針對X連鎖嚴重聯合免疫缺陷(X連鎖SCID)嬰兒的逆轉錄病毒基因轉移試驗發生嚴重不良事件的報道，以及FDA隨後在美國採取的暫停相關試驗的行動，對參與基因治療的某些公司的公眾認知和股價產生了重大負面影響，無論特定公司是否參與逆轉錄病毒基因轉移，或者特定公司的臨牀試驗是否因這些事件而被擱置。其他不良事件可能發生在基因藥物領域，可能導致加強監管審查、潛在的監管延遲或對公眾認知的基因藥物的負面影響，這可能導致我們的股價下跌。
特別是，我們的成功將取決於專門治療我們候選產品所針對的遺傳病的醫生，他們開出的治療方案涉及使用我們的候選產品來替代或補充他們熟悉的、可能獲得更多臨牀數據的現有治療方法。
即使利用我們的技術開發的轉基因產品獲得監管部門的批准，我們的成功也將取決於公眾對使用轉基因產品的接受程度，包括藥品、植物和植物產品。聲稱轉基因產品不能安全食用或對環境構成危險，可能會影響公眾的態度。我們的轉基因產品可能不會得到公眾的接受。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括使用其他載體的其他試驗中出現的白血病和死亡病例。我們的臨牀試驗或涉及基因治療產品或競爭對手產品的其他臨牀試驗中的嚴重不良事件，即使最終不是相關產品所致
候選產品和隨之而來的宣傳可能會導致政府監管增加，公眾看法不利，在測試或批准我們的候選產品時可能會出現監管延誤，對獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，並減少對任何此類候選產品的需求。
我們目前和未來與醫療保健提供者、客户和第三方付款人的關係要求我們遵守適用的反回扣、欺詐和濫用、隱私、數據安全和其他醫療保健法律和法規。如果我們不遵守這些規定，我們可能會面臨鉅額處罰，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到不利影響。
醫療保健提供者，包括醫生和第三方付款人，將在推薦和處方我們獲得監管批准的任何候選產品方面發揮主要作用。與醫療保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。作為一家生物技術公司，儘管我們不會控制醫療服務的轉介或直接向聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人收費，但與欺詐和濫用、透明度、健康隱私和安全以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。有關可能影響我們的運營能力的適用聯邦和州醫療保健法律和法規下的限制的詳細信息，請參閲“企業-政府法規-附加法規”。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。審查也加強了，這導致了醫療行業的一些調查、起訴、定罪和和解。對調查做出迴應可能會耗費時間和資源，並可能分散管理層對業務的注意力。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。如果我們的業務或任何預期與我們有業務往來的醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律或適用法規，我們和他們可能受到重大的民事、刑事和行政執法行動，請參閲“企業-政府法規-附加法規”。
此外，我們必須遵守國內和國際隱私和數據安全法律，如GDPR和CCPA，並在2023年1月1日之後遵守適用於個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理的加州隱私權法案。某些司法管轄區已經頒佈了數據本地化和跨境數據轉移法，這可能會使跨司法管轄區轉移信息變得更加困難。可能為個人數據跨境轉移提供便利的現有機制可能會改變或被廢止。如果我們無法實施法律機制來確保我們從歐洲轉移個人數據是合法的，我們可能面臨不良後果，包括面臨更多的監管行動、鉅額罰款和禁止處理個人數據的禁令，並可能被要求以鉅額費用提高我們在歐洲或其他地方的數據處理能力。限制我們從歐洲或其他地方傳輸個人數據的能力可能會影響我們在歐洲的臨牀試驗活動，並限制我們與CRO和其他第三方合作的能力。有關這些法規的更多信息，請參閲“企業-政府法規-隱私法規”。
我們與隱私和數據安全相關的義務正在迅速變化，並變得越來越嚴格，這給未來有效的法律框架帶來了一些不確定性。這些義務可能受到不同適用和解釋的制約，這些適用和解釋在法域之間可能是不一致的或衝突的。這些義務也可能需要改變我們的信息技術、系統和做法，以及我們所依賴的第三方的信息技術、系統和做法。此外，儘管我們做出了努力，我們所依賴的我們的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營和合規狀態產生負面影響。
我們未能或據稱未能遵守與隱私或數據安全有關的法律、法規、政策、法律或合同義務、行業標準或監管指南(包括由於我們在隱私、數據安全、營銷或通信方面的政策、程序或措施存在缺陷)，可能會導致重大後果。這些後果可能包括但不限於政府調查和執法行動、訴訟(包括與階級有關的索賠)、額外的報告要求和/或監督、罰款和處罰、禁止處理個人數據、命令銷燬或不使用個人數據以及負面宣傳。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於業務運營(包括臨牀試驗)的中斷或停頓、無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營、開發我們的產品或將其商業化的能力有限、花費時間和資源為任何索賠或查詢辯護，或對我們的運營進行修訂或重組。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
我們面臨着與我們的候選產品在人體臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任風險，如果我們在商業上銷售任何經批准的產品，我們將面臨更大的產品責任風險。參與我們臨牀試驗的受試者、患者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對任何候選產品或我們可能開發的產品的需求減少；
•終止臨牀試驗地點或整個試驗項目；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•臨牀試驗參與者的退出；
•相關訴訟的鉅額抗辯費用；
•向臨牀試驗患者提供大量金錢獎勵；
•收入損失；
•從我們的業務運營中分流管理和科學資源；以及
•無法將我們可能開發的任何產品商業化。
我們目前持有產品責任保險的水平，我們認為這是類似情況下公司的慣例，足以為我們提供可預見風險的保險，但可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果我們對正在開發的候選產品獲得監管部門的批准，我們打算擴大產品的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內，但我們可能無法為任何獲得監管部門批准的產品獲得商業上合理的產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，已經做出了大量判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。
與我們的財務有關的風險
自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損。
自1995年開始運營以來，我們已經產生了運營虧損。我們未來虧損的程度和盈利的時間是不確定的，我們預計在可預見的未來會出現虧損。我們從一開始就致力於開發我們的ZFP技術，這已經並將繼續需要大量的研發支出。到目前為止，我們的資金來自發行股票證券、來自合作協議的收入、我們技術的非治療性應用方面的其他戰略合作伙伴關係、聯邦政府研究贈款和研究基金會授予的贈款。隨着我們繼續開發我們的候選產品，我們預計在未來幾年內將繼續產生額外的運營虧損。如果產生大量產品收入和實現盈利所需的時間比我們目前預期的要長，或者如果我們無法通過股權融資或其他資金來源產生流動性，我們可能會被迫縮減或暫停我們的業務。
我們可能無法以優惠的條款籌集額外資金，如果有的話，這將損害我們開發我們的技術和候選產品的能力，並可能推遲或終止我們的部分或全部計劃。未來股權證券的出售和發行也可能導致我們的股東的股權大幅稀釋。
自成立以來，我們出現了嚴重的運營虧損和負運營現金流，尚未實現盈利。我們預計，隨着我們擴大基礎設施以及研究和產品開發活動，未來幾年的資本支出和運營支出將會增加。雖然我們相信，我們截至2021年12月31日的可用現金、現金等價物和有價證券，再加上額外的資本募集和來自合作、戰略合作伙伴和研究資助的預期收入，將足以在本Form 10-K年度報告中的財務報表發佈之日起至少12個月內為我們目前計劃的運營提供資金，但我們將需要籌集大量額外資本，為我們候選產品的開發、製造和潛在的商業化提供資金。我們會定期考慮集資機會，並可能不時根據各種因素，包括市場情況和我們的營運計劃，決定集資。此外，當我們專注於專有人類療法時，我們將需要尋求FDA對我們的候選產品的批准，這一過程的成本可能超過
每件產品價值數億美元。由於我們無法控制的外部因素，例如新興生物科技公司的股票市場波動，以及美國和海外的總體經濟和市場狀況，我們在進入資本市場時可能會遇到困難。例如，我們籌集額外資本的能力可能會受到全球經濟狀況的不利影響，以及美國和世界各地信貸和金融市場的中斷和波動，這可能會受到不斷演變的新冠肺炎疫情的影響。我們不能確定我們是否能夠以我們可以接受的條款獲得融資，或者根本不能。如果我們不能及時獲得足夠的資金，將對我們的業務以及我們開發候選技術和產品的能力產生不利影響。
就我們通過發行股權證券籌集額外資本的程度而言，包括根據我們與Jefferies LLC的市場發售計劃進行的出售，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式發行普通股、可轉換證券或其他股權證券。新的投資者可以獲得比我們現有股東更好的權利。
我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到限制。
雖然我們結轉的一定數額的聯邦淨營業虧損(但受百分比限制)，但我們聯邦和所有州結轉的相當大一部分淨營業虧損將分別從2024年和2029年開始到期，如果不使用的話。到期結轉的淨營業虧損可能到期未使用，無法抵銷未來的所得税負債。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》第382和383條，以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，這通常被定義為在三年期間其股權所有權價值變化超過50個百分點，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵銷變更後收入或税收的能力可能是有限的。我們在過去經歷了所有權的變化，未來我們還可能經歷更多的所有權變化，這是我們隨後股票所有權變化的結果，其中一些可能不是我們所能控制的。如果發生所有權變更，我們使用我們的淨營業虧損結轉的能力受到實質性的限制，這將損害我們未來的經營業績，因為它實際上增加了我們未來的納税義務。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損結轉，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。例如，加利福尼亞州對加利福尼亞州淨營業虧損的可用性施加了限制，以抵消2019年之後至2023年之前開始的納税年度加州的應税收入。因此，如果我們賺取淨應納税所得額, 我們可能無法使用我們的淨營業虧損的全部或大部分結轉和其他税務屬性，這可能會導致我們未來的税務負擔增加，並對我們未來的現金流產生不利影響。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的市場價格將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果報道我們的證券或行業分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。
與我們對第三方的依賴有關的風險
如果與我們的承包商、合作者或其他業務夥伴發生衝突，這些衝突可能會限制我們實施戰略的能力，並可能損害我們的業務和前景。
如果與我們的承包商、合作者或其他業務夥伴發生衝突，對方很可能會出於自身利益行事，這可能會限制我們實施戰略的能力。例如，我們的一些合作者在他們與我們合作的每個領域內進行多個產品開發工作。我們的合作者可以單獨或與其他人一起開發相關領域的候選產品，這些候選產品與他們與我們合作的候選產品具有競爭力。競爭產品，無論是由合作者開發的，還是合作者或擁有權利的，都可能導致他們撤回對我們的候選產品的支持。
我們的一些合作者未來也可能成為我們的競爭對手。我們的合作者可能開發或投資於競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，意外或過早終止或違反他們與我們的協議，或未能為合作涵蓋的候選產品的開發和商業化投入足夠的資源。
此外，我們與我們的合作者之間可能會因有關我們或我們的合作者或戰略合作伙伴在適用協議下的表現產生爭議而產生衝突，包括因涉嫌違反我們與我們的合作者的協議而產生的爭議。
這些衝突中的任何一個都可能損害我們的產品開發努力，或者對我們的業務和前景產生不利影響。
我們的合作者控制着我們產品開發工作的某些方面，包括我們的某些臨牀試驗，這可能會導致我們候選產品的商業化出現意想不到的延遲和其他障礙。
我們依賴合作者為我們的一些候選產品設計和進行某些臨牀試驗。因此，這些臨牀試驗可能不會以我們希望的方式或時間表進行，這可能會對我們的產品開發工作產生負面影響。例如，輝瑞是giroctocogene fitelparvovec第三階段仿射試驗的試驗贊助商，我們依賴輝瑞的努力，努力尋求解除第三階段仿射試驗的臨牀擱置，恢復並完成試驗。然而，輝瑞可能無法促使FDA及時解除臨牀擱置，或者根本無法解除臨牀擱置，或者如果臨牀擱置被解除，輝瑞可能不願恢復試驗，無論是因為FDA可能會對試驗方案進行額外的更改，作為臨牀擱置解除的一部分，還是其他原因。
我們在與諾華、Biogen、Kite、賽諾菲、武田和輝瑞的協議中對產品開發的各個方面缺乏控制，這可能會導致我們候選產品的開發和商業化的延遲或其他困難，這可能會阻止我們及時完成預期的IND文件，並根據協議獲得任何里程碑、特許權使用費和其他福利。此外，根據我們各自的協議，我們的第三方合作伙伴有權提前通知我們終止協議，因此，我們根據這些協議可能收到的實際里程碑付款可能大大低於這些協議規定的全部金額。
授權我們ZFP技術的合作伙伴可能決定採用替代技術或產品，或者可能無法或不願意使用我們的ZFP技術開發商業上可行的產品，這將對我們的收入和我們開發使用ZFP技術的候選產品的戰略產生負面影響。
我們的幾項合作利用了我們的ZFP技術平臺。這些合作者可能會選擇在未來採用替代技術，這可能會降低我們ZFP技術平臺的價值，並阻礙使用該平臺的候選產品的開發。此外，因為我們的許多合作者可能從事不止一個開發項目，他們可以選擇將他們的資源轉移到他們正在與我們合作的項目之外的項目。如果他們這樣做，這將推遲我們測試和開發我們的ZFP技術平臺的能力，並將推遲或終止使用該平臺的我們的候選產品的開發。此外，我們的合作者可以選擇不開發由我們的合作產生的候選產品，或者不將足夠的資源投入到這些候選產品的開發、製造、營銷或銷售中。如果他們終止與我們的合作，而我們希望繼續開發候選產品，我們將被要求尋求其他合作者的支持或自行開發產品。我們可能無法確定合適的合作伙伴或協商有利的協作協議，而且我們內部可能沒有足夠的資源和專業知識，使我們無法繼續開發這些候選產品。
我們技術的商業化將在一定程度上取決於與其他公司的合作。如果我們在未來找不到合作者，或者如果我們的合作者不努力進行產品開發工作，我們可能無法開發我們的技術或候選產品，這可能會減緩我們的增長並降低我們普通股的市場價值。
我們自己沒有財力來充分開發、獲得監管部門對我們的候選產品的批准並將其商業化。我們在很大程度上依賴與其他生物製藥公司的合作來為我們的研究和開發努力提供資金，包括臨牀前研究和臨牀測試，並預計將在很大程度上依賴這種合作來為我們的候選產品商業化所需的漫長的監管審批過程提供資金。
例如，我們與諾華公司合作開發候選產品，用於治療某些神經發育障礙，包括自閉症和智力殘疾；與生物遺傳研究公司合作開發候選產品，用於治療阿爾茨海默病、阿爾茨海默病等與α-突觸核蛋白相關的疾病以及其他神經系統疾病；與Kite合作開發治療癌症的候選產品；與輝瑞公司合作開發候選產品，用於治療與C9ORF72基因突變有關的血友病A和肌萎縮側索硬化症以及額顳葉變性。
我們還與賽諾菲簽署了一項合作協議，開發包括SCD在內的血紅蛋白疾病的治療方法。2021年12月，賽諾菲為方便起見通知我們終止了合作協議，並於2022年6月生效。因此，自終止之日起，賽諾菲將不再有義務開發或資助此類合作協議下的任何研究項目的開發。我們不能保證我們和賽諾菲能夠根據合作協議就適當的過渡安排或以其他方式執行有序過渡達成協議。此外，儘管我們預計將完成與賽諾菲共同開發的治療SCD的候選產品SAR445136的1/2 PRECIZIN-1期研究，但我們不能保證我們能夠完成這項研究或在本研究完成後繼續開發SAR445136。儘管我們目前正在探索各種方案，以推進
對於SAR445136的開發，包括尋找潛在的新合作伙伴，或利用我們現有的財務資源在全資基礎上開發該項目，或者通過尋求新的財務資源，我們不能保證我們能夠成功地獲得任何此類選擇。在這種情況下，我們可能無法繼續開發SAR445136，或者可以選擇停止開發SAR44136並停止該程序。該計劃的任何延遲或中斷都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生不利影響。
如果我們無法獲得更多合作，或者如果我們的合作者不能或不願意努力推進我們候選產品的開發、監管批准和商業化，我們的增長可能會放緩，並對我們為我們的技術和候選產品的開發創造資金的能力產生不利影響。此外，我們的合作者可能會在幾乎沒有事先通知的情況下再授權或放棄開發計劃，或者我們可能與我們的合作者發生分歧或糾紛，這可能會導致相關產品的開發放緩或停止。此外，我們的協作者的業務或運營可能會通過重組、收購和其他戰略交易發生重大變化，這些交易可能會對他們推進我們計劃的能力產生負面影響。由於疫情對我們的合作者及其業務和運營的影響，不斷演變的新冠肺炎疫情可能同樣會影響我們實現合作的預期好處的能力。
在典型的合作中，我們希望獲得基於特定里程碑成就的候選產品研發收入，以及基於任何商業化產品銷售額百分比的版税。實現這些里程碑將在一定程度上取決於我們合作者的努力以及我們自己的努力。如果我們或任何協作合作伙伴未能達到特定里程碑，則協作協議可能會終止，這可能會減少我們的收入。此外，如果商業化產品的銷售未能達到預期，我們可能會收到比預期更低的版税。
與我們的知識產權有關的風險
由於為我們的技術和候選產品獲取、維護和執行專利保護是困難、耗時和昂貴的，而且第三方可能已經做出了與我們類似的發明，因此我們可能無法確保對我們的技術和候選產品提供最佳的專利保護。
我們的商業成功可能在一定程度上取決於獲得、維護和執行對我們的技術和候選產品的專利保護，併成功地保護我們可能受到挑戰的任何專利。獲得、維護和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和複雜的，我們可能無法在所有期望的司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請，或者以合理的成本或及時或根本無法維護、執行和許可任何可能從此類專利申請中發佈的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。生物製藥公司的專利地位可能非常不確定，可能涉及複雜的法律和事實問題。關於生物技術專利中允許的權利要求的廣度，到目前為止還沒有出現一致的政策。此外，未來的專利法律、法規、規則和法院裁決可能會影響我們當前和未來專利權利要求的範圍、有效性、可執行性和相關補救措施。因此，我們無法預測我們擁有或許可的任何專利申請可能發出的索賠的廣度，也無法預測是否有任何第三方專利可能會發出與我們的候選產品或技術相關的索賠。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的技術和候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或被視為不可執行。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到, 它的存在可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。此外，如果第三方也做出了類似的發明，它們可能會以多種方式影響我們自己的應用程序的覆蓋範圍。
我們是各種許可協議的一方，這些許可協議授予我們特定專利和專利申請的權利。我們也是各種許可協議的一方，根據這些協議，我們授予第三方在特定專利和專利申請下的權利。我們目前的許可證包含履約義務。如果我們不能履行這些義務，許可證可能會被終止。如果我們無法繼續以商業上合理的條款許可這些技術，或者根本不能，我們可能會被迫推遲或終止我們的產品開發和研究活動的某些方面。
我們無法像對我們內部開發的知識產權行使那樣，對我們從第三方授權的知識產權行使同樣程度的控制。我們不控制對我們從第三方授權的某些專利申請的起訴；因此，專利申請可能不會像我們希望的那樣或及時地進行起訴。
未來對我們所有權的保護程度是不確定的，我們不能確保：
•我們或我們的許可人是第一個構思和/或減少實施我們每一項未決專利申請所涵蓋的發明的人；
•我們或我們的許可人最先為這些發明提交了專利申請；
•他人的專利不會對我們的經營能力產生不利影響；
•其他公司不會獨立開發類似或替代技術或對我們的任何產品、流程或技術進行反向工程；
•我們的任何未決專利申請都將導致已頒發的專利；
•向我們、我們的合作者或戰略合作伙伴頒發或許可的任何專利將為商業上可行的產品提供基礎，或將為我們提供任何競爭優勢；
•向我們發放或許可的任何專利不會受到第三方的質疑和無效；
•美國和外國的法律、法規、規則或法院裁決不會改變或解釋為修改我們的專利權或影響我們執行或維護專利權的能力；或
•我們將開發更多可申請專利的產品、工藝或技術。
其他公司已經提交了專利申請，未來可能也會提交類似於我們的專利申請。我們知道，有一些學術團體和其他公司正在試圖開發基於使用鋅指、TALE、CRISPR/CA和其他DNA結合蛋白的技術，並且這些團體和公司已經提交了專利申請。儘管我們目前沒有計劃使用所聲稱的發明，但已經頒發了幾項針對這項技術的專利。如果這些或其他專利申請作為專利發佈，則任何專利或就這些申請授予的專利的持有者可能會對我們、我們的合作伙伴或戰略合作伙伴提起侵權訴訟，要求賠償損失，並試圖禁止與受影響的產品和工藝相關的研究、開發或商業活動。無論結果如何，提起訴訟的費用都可能是巨大的。此外，我們無法預測我們、我們的合作者或戰略合作伙伴是否會在任何行動中獲勝。此外，如果相關專利主張被維持為有效和可執行的，並且我們的產品或方法被發現侵犯了一項或多項專利，我們或我們的合作者可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，我們可能被阻止製造、使用、銷售、提供銷售或將相關產品或方法進口到美國，除非我們或我們的合作者能夠獲得許可或能夠繞過專利主張進行設計。我們不能保證這樣的許可將以商業上合理的條款提供給我們或我們的合作者，或者根本不能, 或者，我們將能夠成功地圍繞相關的專利主張進行設計。在基因組學或細胞治療行業，可能會有關於專利和其他知識產權的重大訴訟，這可能會讓我們面臨代價高昂、宂長和分散注意力的訴訟，結果不可預測。
我們依靠商業祕密來保護我們認為不適合或不能獲得專利保護的技術。然而，商業祕密很難保護。雖然我們要求員工、學術合作者和顧問簽訂保密協議，但我們可能無法充分保護我們的商業祕密或其他專有信息或執行這些保密協議。
我們的合作者、戰略合作伙伴和科學顧問有權發佈我們可能有權獲得的數據和信息。如果我們不能對我們的技術和與我們的合作和戰略合作伙伴關係相關的其他機密信息保密，那麼我們可能無法獲得專利保護或保護我們的專有信息。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位，並且可能會因司法管轄區而異。
專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是自其最早的美國非臨時申請日或相應國際申請的申請日起20年。延長這一預期到期日的各種方法可能是可用的。無論如何，專利的有效期及其提供的保護都是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自仿製藥的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到不利影響，我們的業務也會受到損害。
我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以強制執行專利的方法以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分方式是與我們的員工、顧問、科學顧問、
合作者、合作伙伴和承包商。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施已經並可能在未來被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。另見題為“如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到損害，我們可能會經歷不利後果，包括但不限於監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、我們的業務運作中斷和聲譽損害”的風險因素。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。
儘管我們希望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問、合作者、合作伙伴和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。
此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止與我們的技術相關的非專利知識產權向第三方進行實質性披露，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們可能無法通過收購和許可證內許可獲得或維護我們開發流程所需的產品組件、平臺和流程的權利。
目前，我們相信，通過第三方的許可和我們擁有的專利，我們擁有開發我們的基因和細胞治療產品候選產品的知識產權。由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，如TX200和潛在的未來CAR-Treg療法，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用這些專有權的能力。此外，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法以商業上合理的條款從第三方獲得或許可我們確定的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在採取戰略，以許可或收購第三方知識產權，包括我們可能認為有吸引力的其他公司和學術機構。其他公司由於其規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。一旦我們想要的知識產權被許可給另一家公司，我們可能被排除在獲得此類權利的許可之外。
此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。
如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們是許多對我們的業務非常重要的知識產權許可協議的締約方，並希望在未來簽訂更多的許可協議。我們現有的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將對我們施加各種盡職調查、里程碑、特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。
我們可能需要從第三方獲得許可來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。我們不能保證第三方專利不存在
這可能會對我們當前的候選產品或未來的產品強制執行，導致禁止我們的銷售，或者對於我們的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償。
在許多情況下，我們授權的技術的專利訴訟完全由許可方控制。如果我們的許可人未能從他們那裏獲得並維護我們許可的專有知識產權的專利或其他保護，我們可能會失去我們對知識產權的權利或與這些權利相關的排他性，我們的競爭對手可能會使用這些知識產權來營銷競爭產品。在某些情況下，我們控制對許可技術產生的專利的起訴。如果我們違反了與此類起訴相關的任何義務，我們可能會向我們的許可合作伙伴承擔重大責任。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，並因我們行業科學發現的快速發展而變得複雜。
我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。例如，Sangamo France從不列顛哥倫比亞省大學(UBC)獲得了在TX200中獨家使用這款車的權利。如果UBC終止此許可協議，我們可能不得不開發或購買適當的汽車，這將延長我們預期的開發時間表並增加費用，這可能導致我們無法實現收購Sangamo France的預期好處。
我們可能會捲入專利或知識產權訴訟或類似的糾紛，涉及我們控制的專利或第三方聲稱侵權的專利，這些訴訟可能昂貴、耗時，並損害或阻止開發和商業化活動。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內外，生物技術和製藥行業中有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、宣告性判決訴訟、無效訴訟、幹擾、反對、單方面或各方間複試、撥款後審查和各方間審查美國專利辦公室和相應的外國專利局的訴訟程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。
第三方可能會斷言，我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術，這些方可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。例如，我們知道第三方持有的某些專利與某些載體和載體制造方法相關，這些專利與我們的某些候選產品相關。我們還沒有為我們的任何候選產品敲定商業規模的製造流程。如果我們的商業規模製造過程使用這些矢量製造方法，並且如果這些第三方專利在商業化時是有效和有效的，我們可能需要挑戰這些專利，使用或開發非侵權替代產品，或者尋求這些專利的許可。在任何情況下，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的候選產品、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止或阻礙我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或直到該等專利到期。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的方方面面，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，除非我們獲得了許可證，或直到該等專利到期。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈, 可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。
在某些情況下，第三方可能會聲稱我們侵犯了他們的專利或其他專有權利，即使他們不是競爭對手或有關聯的業務。這些訴訟人會提起侵權訴訟或訴訟威脅，目的是從我們那裏獲得和解款項，而不是進行昂貴和耗時的訴訟。
對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，可能會暴露專有信息，並將大量轉移我們業務中的員工資源。在發生
如果我們成功地向我們提出侵權索賠，我們可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。
競爭對手也可能侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效，全部或部分不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。此外，如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生不利影響。
由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們的許可人的專利或專利申請有關的發明或其他庫存事項的優先權。不利的結果可能會使我們面臨重大的金錢損失，導致寶貴的知識產權損失，要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權利。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，或者根本不向我們提供許可，或者如果提供了非獨家許可，而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、幹擾、派生或其他程序的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。
我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。
我們僱用的人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
我們可能無法許可基因轉移技術，如果獲得批准，我們可能需要這些技術來將我們的ZFP技術和潛在產品商業化。
為了調節或修飾細胞中的基因，必須將ZFP有效地輸送到細胞中。我們已經為我們的ZFP研究中的某些基因轉移技術提供了許可，包括aav和mrna技術，我們正在評估這些系統和其他可能需要用於將zfp輸送到細胞中的技術體外培養和體內申請。我們還沒有開發我們自己的基因轉移技術，我們依靠我們達成許可協議的能力來為我們提供必要的基因轉移技術的權利。我們的方法一直是根據需要許可適當的技術。例如，我們知道第三方持有的某些專利與我們的某些候選產品目前正在使用的某些矢量製造方法相關。我們還沒有為我們的任何候選產品敲定商業規模的製造流程。如果我們的商業規模製造過程使用這些矢量製造方法，並且如果這些第三方專利在商業化時有效，我們可能需要使用或開發一種非侵權制造方法或尋求這些專利的許可。然而，我們可能無法以合理的條款許可基因轉移技術，如果有的話，這是開發我們的候選產品並將其商業化所必需的。如果不能以合理的商業條款獲得與擁有此類技術的實體使用基因轉移技術的許可證，可能會推遲或阻止我們候選治療產品的臨牀前評估、藥物開發合作、臨牀測試和/或商業化。
與我們的業務運營相關的風險
如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷不良後果，包括但不限於監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、我們業務運營的中斷和聲譽損害。
我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務，這些系統和基礎設施既龐大又複雜。在我們的正常業務過程中，我們收集、存儲、處理和傳輸大量敏感信息，包括知識產權、專有業務信息、個人數據(包括個人健康信息)和其他機密信息。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以維護此類敏感信息的機密性、完整性和可用性。我們還將我們的業務要素(包括我們信息技術基礎設施的要素)外包給第三方，因此，我們管理着一些第三方供應商，他們可能或可能訪問我們的計算機網絡或我們的機密信息。這些第三方中的許多人將他們的一些責任轉包或外包給第三方。
儘管所有信息技術業務天生就容易受到無意或故意的安全漏洞、事件、攻擊和暴露的影響，但我們的信息技術系統的規模、複雜性、可訪問性和分佈式性質，以及這些系統上存儲的大量敏感信息，使這些系統可能容易受到對我們的技術環境的無意或惡意的內部和外部攻擊。這種性質的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加。對信息系統和數據的威脅來自各種來源。除了傳統的計算機黑客，威脅行為者、人員(例如通過盜竊或濫用)、老練的民族國家和民族國家支持的行為者也參與了攻擊。我們和我們所依賴的第三方可能會受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續威脅入侵的結果)、拒絕服務攻擊(如憑據填充)、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產的丟失、廣告軟件、電信故障、自然災害(如地震、火災、洪水)、戰爭或恐怖主義。勒索軟件攻擊正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的運營嚴重中斷、數據和收入損失、聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類款項。此外, 新冠肺炎疫情的影響加劇了我們對信息技術系統的依賴，因為我們的許多關鍵業務活動目前都是在遠程進行的，我們對在家工作人員的依賴可能會增加我們的網絡安全風險。
我們、我們的第三方供應商和/或業務合作伙伴的信息技術系統的重大中斷或其他類似的數據安全事件可能會對我們的業務運營產生不利影響，和/或導致敏感信息的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，這可能會對我們造成財務和聲譽損害。例如，2018年4月，我們宣佈了一起數據安全事件，涉及一名高管的公司電子郵件賬户泄露。我們對事件的調查沒有發現任何證據表明，我們的系統在其他方面與事件有關，或者有關患者或高管以外的其他個人的個人數據被訪問或披露。然而，我們和其他實體的專有、機密和其他敏感信息被訪問，並可能因該事件而被泄露。與這一事件相關的意外事態可能會發生，這可能會對我們產生進一步的不利影響。此事件引發的任何訴訟或監管審查或調查都可能導致我們面臨重大法律風險。安全事件或其他中斷也可能導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。
雖然我們知道上述公司電子郵件事件，但無法確定我們是否經歷了任何尚未發現的其他數據安全事件。雖然我們沒有理由相信情況會是這樣，但攻擊者在隱藏系統訪問權限的方式上已經變得非常老練，許多受到攻擊的公司並不知道自己受到了攻擊。發現攻擊的任何延遲都可能導致費用增加，並可能損害我們的聲譽。我們或我們所依賴的第三方經歷的任何安全事件或中斷(包括上述公司電子郵件事件)都可能導致不良後果，包括政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)、額外的報告要求和/或監督、對處理數據(包括個人數據)的限制、訴訟(包括類索賠)、賠償義務、對我們聲譽的損害、貨幣資金轉移和經濟損失。適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。此外，未能維持與安全漏洞和網絡安全有關的有效內部會計控制，可能會影響我們編制及時和準確的財務報表的能力，並使我們受到監管機構的審查。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動，以努力防範安全事件或其他中斷。當我們有了
儘管實施了旨在保護我們的信息技術基礎設施和數據的安全措施，但不能保證這些措施將成功地防止服務中斷或進一步的安全事件。我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。此外，我們不能確定我們的保險範圍(如果有)是否足以或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款提供，或者根本不能確定，或者此類保險將支付未來的索賠。
我們在法國和英國有業務運營，這使我們面臨額外的成本和風險。
我們在法國和英國的業務運營使我們面臨與在美國以外開展業務相關的某些額外成本和風險，包括：
•在地理位置不同的地點管理國際業務所固有的複雜性和成本增加；
•遵守各種法規、財務和法律要求的挑戰，這些要求隨時可能發生變化；
•潛在的不利税收後果，包括適用的税收法律和法規的變化；
•潛在代價高昂的貿易法、關税、出口配額、關税或其他貿易限制，以及對它們的任何改變；
•在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
•對我們國際業務的活動或與之相關的責任；
•有效管理不同地理位置的員工所固有的挑戰，包括需要使系統、政策、福利和合規計劃適應不同的勞工和其他法規；
•自然災害、政治和經濟不穩定，包括戰爭、恐怖主義和政治動亂，衞生流行病的爆發，包括不斷演變的新冠肺炎大流行，以及由此產生的全球經濟和社會影響；
•在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；以及
•與數據安全以及未經授權使用或訪問商業和個人信息有關的不同法律法規。
此外，我們在法國和英國的國際業務使我們受到歐元與美元以及英鎊與美元之間貨幣匯率波動的影響。鑑於貨幣匯率的波動性，不能保證我們將能夠有效地管理貨幣交易和/或兑換風險。到目前為止，我們還沒有簽訂衍生工具來抵消外匯波動的影響，因為外匯波動可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。無論如何，這些風險以及與我們在美國以外的業務相關的其他風險造成的困難可能會使我們面臨更高的費用，損害我們的發展努力，對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響，並損害我們的競爭地位。
我們正在全球範圍內擴大我們組織的規模，在招聘、整合和留住合格的熟練員工方面，我們已經並可能繼續遇到困難
我們正在全球範圍內擴大我們組織的規模，在招聘、整合和留住合格的熟練員工方面，我們已經並可能繼續遇到困難。
我們組織的成長和穩定對我們成功實現戰略目標的能力至關重要。我們可能無法招聘、整合和留住足夠數量的具有適當經驗和技能的合格員工來實現我們的增長目標。
目前缺乏具有發現、開發和製造基因組藥物經驗的熟練個人，這種情況可能會持續下去。因此，對這些人的競爭非常激烈，離職率可能很高。鑑於眾多生物製藥公司和學術機構之間對擁有這些技能的個人的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、整合和留住擁有這些技能的員工。此外，我們的臨牀前或臨牀試驗或營銷審批申請中的任何負面或意想不到的結果都將使僱用和留住合格的熟練員工變得更具挑戰性。此外，不斷演變的新冠肺炎疫情進一步挑戰了我們招聘熟練員工的能力。如果我們沒有實現我們的增長目標，我們的研發、製造和監管工作的進度將會放緩，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們依賴於我們管理團隊的某些關鍵成員以及我們的某些科學、臨牀開發和製造人員，失去他們的服務可能會阻礙我們的研究、開發、製造和監管工作的進展。例如，2021年，我們的前首席財務官和我們的前總法律顧問以及其他幾名高級財務和法律員工從Sangamo辭職，以尋求在其他各種生物技術公司的機會。考慮到生物技術行業對人才的激烈競爭，特別是在舊金山灣區，我們未來可能會遇到其他高管和員工辭職的情況。更多的辭職可能會對我們的增長和穩定造成更嚴重的幹擾和威脅。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。我們沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。
我們可能不會成功地發現、許可或獲取新的潛在產品候選並可能無法利用具有更大商業機會或更有可能成功的候選產品.
如果我們現有的候選產品沒有獲得監管部門的批准或沒有成功商業化，那麼我們業務的成功將取決於我們通過發現、授權或收購繼續擴大我們的產品線的能力。我們可能無法做到這一點。如果我們確實確定了用於許可或收購的潛在產品候選，我們可能無法與許可方或賣方達成可接受的條款。此外，可能存在與候選產品相關的風險和責任，而我們的盡職調查工作未能發現、未向我們披露、我們未充分評估或我們無法有效管理。此外，由於各種原因，我們可能無法實現此類許可或收購的預期收益，包括候選產品在臨牀試驗中被證明不安全或有效、我們無法成功地將候選產品整合到我們的運營中，或者預期收益無法在預期時間內實現。
此外，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對某些候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的跡象的機會的追求。我們在當前和未來研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。或者，我們可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。
與我們的普通股和公司組織有關的風險
我們的股價一直在波動，而且可能會繼續波動，這可能會給投資者帶來重大損失，並可能受到公眾對基因藥物和生物技術行業看法的影響。
我們的股價一直在波動，而且可能會繼續波動，這可能會導致股東遭受重大損失。我們普通股的活躍公開市場可能無法持續，我們普通股的市場價格可能會繼續波動。我們普通股的市場價格因各種因素而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括但不限於以下因素：
•由我們或合作者發佈的公告，提供候選產品的最新進展或開發狀態或臨牀試驗數據；
•啟動或終止臨牀試驗；
•同類公司的市場估值變化；
•整體市場和經濟狀況，包括新興生物技術公司的股票市場；
•我們的經營結果與我們給出的指導方針的偏差；
•我們或我們的競爭對手宣佈新的或增強的產品或技術或重大合同、收購、戰略關係、合資企業或資本承諾；
•宣佈我們的協作者在業務和運營方面的變化，或我們現有的合作協議的變化；
•基因藥物輿論的變化；
•監管動態，包括加強對基因藥物的監管審查；
•由我們的一名或多名證券分析師更改對我們股票的推薦、評級或覆蓋範圍；
•關鍵人員的增減；
•我們、高級管理人員或董事出售我們的普通股或其他證券，清算機構基金，這構成了我們持有的大量股票，並減少了我們的現金餘額。
此外，股票市場經歷了極端的價格和成交量波動，已經並將繼續影響許多公司股權證券的市場價格，包括與持續和不斷演變的新冠肺炎大流行有關，這導致許多公司的股價下跌，儘管它們的基本商業模式或前景沒有根本改變。這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素，包括潛在的惡化的經濟條件和與不斷演變的新冠肺炎疫情相關的其他不利影響或事態發展，以及政治、監管和其他市場條件，都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。
實際或潛在向市場出售我們普通股的大量股票可能會導致我們普通股的市場價格下跌或因各種原因阻止其上漲。
在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。我們已發行的普通股一般可以隨時在公開市場上自由出售，只要符合1933年《證券法》(修訂本)或《證券法》第144和701條規定的允許範圍，或者只要此類股票的發行已經根據《證券法》登記並由我們的非關聯公司持有。雖然Biogen同意在Biogen合作生效一週年之前不出售我們在2020年4月向Biogen發行的任何股票，並在兩週年之前限制轉售，但這些限制只是暫時的。此外，我們還同意，在受到某些限制的情況下，根據證券法登記轉售我們向生物遺傳公司發行的任何股票。我們還提交了登記聲明，登記了我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股。此類股票在發行後可以在公開市場上自由出售，但受數量限制和適用於附屬公司的禁售期的限制。此外，我們與Jefferies LLC簽署了一項銷售協議，允許我們不時酌情在公開市場上以當時的市場價格出售最多1.5億美元的普通股。截至2022年2月22日，我們已根據銷售協議出售了2,007,932股普通股，淨收益約為2,710萬美元。
此外，根據修訂後的1934年《證券交易法》或《交易法》第10b5-1條規定的準則，以及我們關於股票交易的政策，c我們的員工、高級管理人員和董事已採用並可能繼續採用股票交易計劃，根據該計劃，他們已安排在未來不時出售我們普通股的股票。一般來説，我們的高管和董事根據這樣的計劃進行的銷售需要公開提交文件。我們的員工、高管、董事和關聯股東也可以在不掌握重大、非公開信息的情況下，購買或出售規則10b5-1計劃之外的額外股票。這些人對我們普通股的實際或潛在銷售可能會被其他投資者視為負面，並可能導致我們普通股的價格下跌或阻止其上漲。
我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。
我們的公司註冊證書、特拉華州法律和我們的章程中的反收購條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，並可能阻止我們的股東試圖撤換或更換現有的管理層。
特拉華州法律的反收購條款以及我們的公司註冊證書和我們的章程可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更，即使控制權的變更將有利於我們的股東。此外，這些規定可能會使股東更換董事會成員變得更加困難，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。特別是，根據我們的公司註冊證書，我們的董事會可以發行最多5,000,000股優先股，其權利和特權可能優先於我們的普通股，而無需普通股持有人的同意。此外，在股東沒有進一步投票或採取任何行動的情況下，董事會將有權決定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制。這種優先股如果發行，可能會優先於普通股持有人，並損害他們的權利。雖然發行優先股將為我們提供與可能的收購和其他公司目的相關的靈活性，但此次發行可能會使第三方更難收購我們大部分已發行的有表決權的股票。
同樣，我們授權但未發行的普通股可供未來發行，無需股東批准。我們的公司註冊證書進一步規定，股東不得在書面同意下采取行動。
此外，我們修訂和重述的附例如下：
•規定提名進入董事會或提出可在股東會議上採取行動的事項的事先通知要求；以及
•禁止股東召開股東特別會議。
我們還受特拉華州公司法第203條的約束，該條款規定，除某些例外情況外，如果某人獲得我們有投票權的股票的15%，則該人是“利益股東”，自該人獲得15%或更多的股份或我們的有表決權股票之日起三年內不得與我們進行“業務合併”。在某些情況下，第203條的適用可能會阻止或阻止我們公司控制權的變更，即使這種變更可能對我們的股東有利。
我們修訂和重述的章程為某些糾紛的裁決指定了專屬論壇，這可能會限制我們的股東在其認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛的司法論壇上提出索賠的能力。
我們修訂和重述的附則規定，位於特拉華州境內的州或聯邦法院是以下事項的唯一和獨家論壇：
•代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；
•任何聲稱違反董事、高級職員或其他僱員或股東對我們或我們的股東所承擔的受託責任的訴訟；
•根據特拉華州《公司法總則》、我們的章程或本章程的任何規定，根據特拉華州《公司法總則》賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何訴訟；以及
•任何主張受內政原則管轄的主張的行為。
我們修訂和重述的附例進一步規定，美國聯邦地區法院是根據修訂後的《1933年證券法》提出的任何申訴的唯一和獨家論壇。這些規定進一步規定，任何個人或實體獲得我們股本股份的任何權益，將被視為已知悉並同意這些規定。
這些條款可能會限制股東在司法法庭上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現這些條款中的任何一項在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決糾紛而產生額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。
項目1B--未解決的工作人員意見
沒有。
項目2--財產
根據一份將於2029年5月到期的租約，我們的公司總部在加利福尼亞州布里斯班擁有約87,700平方英尺的辦公和研發實驗室設施。根據2031年8月到期的租約，我們還租賃了約59,485平方英尺的研究和辦公空間，根據2026年8月到期的租約，我們還在加利福尼亞州里士滿租賃了約7,700平方英尺的辦公空間。我們還在法國瓦爾邦租賃了約25,600平方英尺的辦公和研發空間，租約從2025年6月至2030年1月到期。我們相信，我們目前的設施足以滿足我們的需要。隨着我們繼續擴大業務，我們可能需要租賃或購買更多的設施。
項目3--法律訴訟
我們不是任何等待法律程序的重大事項的一方。有時，我們可能會捲入正常業務過程中出現的法律訴訟。
項目4--礦山安全披露
不適用。
第II部
項目5--註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“SGMO”。
持有者
截至2022年2月22日，共有59名普通股持有者。這一數字不包括銀行、經紀商、金融機構和其他被提名者持有的“街頭名字”或受益持有人的股份。
分紅
我們沒有支付普通股的股息，目前也不打算在可預見的未來支付任何現金股息。
股票表現圖表
上述股票表現圖表和相關信息不應被視為“徵集材料”或被美國證券交易委員會“存檔”，也不應通過引用將此類信息納入根據證券法或交易法(兩者均經修訂)規定的任何未來申報文件，除非我們通過引用明確地將其納入此類申報文件。
ITEM 6 – [已保留]
根據美國證券交易委員會第33-10890號新聞稿中包含的對S-K規則第301項的修正，未提供響應第6項的數據。
項目7--管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中的討論包含趨勢分析、估計和其他前瞻性陳述，符合經修訂的證券法第27A條和經修訂的交易法第21E條的含義。這些前瞻性陳述包括但不限於包含“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“尋求”、“應該”、“將會”等詞彙的表述，以及這些詞彙或表述的其他類似含義或否定含義的表述。此類前瞻性陳述會受到已知和未知的風險、不確定性、估計和其他因素的影響，這些風險、不確定性、估計和其他因素可能會導致我們的實際結果、表現或成就或行業結果與此類前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。由於但不限於本年度報告10-K表格第I部分第1A項中描述的“風險因素”，實際結果可能與此類前瞻性陳述中陳述的結果大不相同。你應該閲讀以下討論和分析以及合併財務報表和附於這些報表的附註，這些報表包括在本報告其他地方。
此外，《管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析》一節一般討論2021年和2020年的項目，以及2021年和2020年的同比比較。關於2019年項目的討論以及2020年與2019年的同比比較不包括在本10-K年報中，但可以在我們於2021年2月24日提交給美國證券交易委員會的截至2020年12月31日的財年10-K年報第二部分的《管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析》中找到。
概述
我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，致力於將突破性的科學轉化為藥物，改變患有嚴重疾病的患者和家庭的生活。我們計劃利用我們的新科學和我們的內部製造能力，通過開發我們的臨牀和臨牀前候選產品來實現這一使命。
我們目前的臨牀階段候選產品有：
•我們全資擁有的治療法布里病的基因治療產品ST-920，也被稱為Isaralgagene Ciparvovec，目前正在我們的1/2期STAAR臨牀研究中進行評估，我們已經啟動了3期臨牀試驗計劃；
•SAR445136是我們的鋅指核酸酶或ZF核酸酶，是治療鐮狀細胞病(SCD)的候選基因編輯細胞治療產品，目前正在我們的1/2期PRECIZN-1臨牀研究中進行評估。我們正在與我們的合作伙伴賽諾菲公司或賽諾菲公司共同開發SAR445136，直到2022年6月28日，屆時SAR445136將成為Sangamo全資擁有的候選產品；
•TX200，我們全資擁有的嵌合抗原受體，或CAR，工程調節性T細胞，或CAR-Treg，細胞治療產品，用於預防人類白細胞抗原A2不匹配腎移植的免疫介導排斥反應，目前正在我們的1/2期堅定的臨牀研究中進行評估；以及
•Giroctocogene fitelparvovec，也被稱為SB-525，是一種用於治療中重度血友病A的候選基因治療產品，是註冊的3期仿生臨牀試驗的對象。我們正在與我們的合作者輝瑞(或輝瑞)一起開發giroctocogene fitelparvovec。
我們的臨牀前開發集中在兩個創新的優先領域：(I)用於自身免疫性疾病的CAR-Treg細胞療法和(Ii)用於神經疾病的基因組工程。我們臨牀前項目的適應症包括神經發育障礙、癌症、炎症性腸病或IBD、神經病變和神經退行性疾病，如肌萎縮側索硬化症、多發性硬化症和亨廷頓病，其中一些疾病是我們與合作伙伴Biogen MA，Inc.和Biogen International GmbH共同開發的，我們統稱為Biogen、諾華生物醫學研究研究所或諾華、輝瑞和武田製藥有限公司。
我們與生物製藥公司的多次合作為我們帶來了重要的財務和戰略利益，並加強了我們的研發努力和我們的ZF技術平臺的潛力。他們利用我們合作者的治療和臨牀專業知識以及商業資源，以期更快地將我們的藥物帶給患者。我們相信，這些合作反映了我們ZF技術平臺的價值，並將潛在地擴大我們候選產品的潛在市場。到目前為止，我們已經收到了大約8.15億美元的預付許可費、里程碑付款和向合作伙伴出售普通股的收益，除了潛在的產品版税外，我們有權在未來從我們的合作中賺取高達67億美元的里程碑付款。
我們相信，我們的內部製造能力為我們提供了競爭優勢。我們目前在加利福尼亞州布里斯班的總部設有腺相關病毒(AAV)製造廠，在加利福尼亞州布里斯班和法國瓦爾邦設有細胞療法制造廠。我們的製造戰略是通過建立通過內部製造和合同製造組織(CMO)合作伙伴關係實現的平衡和必要的能力，投資於製造流程和分析，以及發展強大的供應鏈，提供更大的靈活性、質量和控制。
有關本公司業務的其他資料，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第1項中的“業務”。
最近的業務亮點
法布里病
•2022年2月，我們公佈了評估我們的全套新藥--ST-920的1/2期STAAR研究的最新初步臨牀數據。‑在18歲時擁有治療Fabry病的候選基因治療產品這是年度世界研討會。截至2021年11月9日截止日期：
◦隊列1和隊列2中的4名患者的α均高於正常‑Gal A活性，比上次測量的平均值高出3倍至15倍。
◦隊列1中的兩名患者保持α升高‑GAL A活動一年，目前正在進行長期隨訪研究。
◦隊列3中的第一個患者表現為α‑到第二週，GAL A活動在平均正常範圍內。
◦在表現出最高基線水平的患者中，lyso-Gb3水平仍然顯著降低。
◦在五名接受治療的患者中，候選基因治療繼續總體上耐受性良好。
•STAAR研究中的第六名患者，也就是第三隊列中的第二名患者，是在截止日期之後服用的。我們預計將在2022年下半年提供最新數據。
•基於1/2期數據，我們已經啟動了3期規劃。
鐮狀細胞病
•2021年12月，我們提供了來自1/2期PRECIZN的更新的初步概念驗證臨牀數據‑1與賽諾菲共同開發的ZF核酸酶基因編輯細胞療法候選藥物SAR445136的研究，在63歲研發美國血液病學會2021年年會和博覽會，簡稱ASH。截至2021年9月22日截止日期：
◦沒有與SAR445136相關的不良事件報告。
◦所有四名接受治療的患者都經歷了總血紅蛋白、胎兒血紅蛋白和F細胞百分比的增加。
◦所有患者植入後均不需要輸血。
•我們預計，在這項研究中接受治療的下四名患者將服用一種使用改進方法制造的候選產品，這種改進方法已在內部實驗中顯示出可增加長期祖細胞。我們預計在2022年第三季度完成這些患者的劑量。
•我們和賽諾菲正在合作，計劃在2022年6月28日將賽諾菲在該計劃下的權利和義務有序地過渡到Sangamo，同時我們探索推進該計劃的選擇，包括尋找潛在的新合作伙伴。
血友病A
•2021年12月，我們與我們的合作者輝瑞一起，公佈了ASH中對鉅細胞癌基因fitelparvovec的1/2期ALTA研究的最新後續數據，這是一種針對中重度血友病A患者的研究性基因療法。截至2021年10月1日截止日期：
◦在104周時，最高劑量3e13Vg/kg隊列中的5名患者通過髮色凝血法測定第八因子(FVIII)的平均活性為25.4%。
◦在這個隊列中，第一年的平均年化出血率為0。‑在整個隨訪期間，輸液量為1.4‑向上。所有出血事件均發生在69周後‑輸液。兩名患者出現出血事件，需要外源性FVIII治療。在最高劑量的隊列中，沒有參與者恢復預防。
◦Giroctocogene Fitelparvovec總體上繼續被耐受性良好。
•2022年2月，輝瑞公司宣佈，希望從衞生當局獲得協議，恢復對giroctocogene fitelparvovec的仿射試驗，並在2022年上半年開始重新開放試驗點。這項試驗以前被暫停，因為在這項試驗中接受治療的一些患者在治療後FVIII活性超過150%。輝瑞公司宣佈，它目前正在向進行這項試驗的國家的衞生當局提交一項協議修正案，並準備對美國FDA臨牀擱置做出迴應。超過50%的患者已經參加了第三階段的仿射試驗。
腎移植排斥反應
•2021年11月，第一位患者入選，預計很快就會在我們評估TX200的1/2期穩健研究中接受治療，我們的全部‑擁有自體HL A-A2 CAR Treg細胞治療產品候選，用於治療接受活體捐贈者的HL A-A2不匹配腎臟的患者。我們預計這項研究中的第二名患者將在2022年年中開始服藥。我們繼續開設研究網站並對患者進行篩查。
製造業
•2021年，我們在加利福尼亞州布里斯班的總部和法國瓦爾邦的工廠完成了內部細胞療法制造設施的建設並上線。除了我們於2020年在布里斯班上線的內部AAV製造設施外，我們現在還有這些設施。
持續的新冠肺炎大流行的影響
我們已經並將繼續經歷正在發生和演變的新冠肺炎大流行對我們的業務和運營的影響，隨着大流行在美國、法國、英國和我們的臨牀研究和試驗地點的發展，我們可能會繼續經歷這些或可能更嚴重的影響。我們繼續根據修改後的運營計劃進行業務運營，其中包括改進的工作場所安全協議和修改後的工作時間表。這些協議和修改已經在一定程度上降低了我們的工作效率，擾亂了我們的業務，而且很可能會持續到2022年的剩餘時間。例如，在處理現場工作人員和臨牀試驗患者的新冠肺炎陽性病例時，我們的現場運營經歷了週期性的短期中斷，如果我們的現場工作人員或臨牀試驗患者中出現嚴重的新冠肺炎疫情，我們的運營未來可能會經歷更長期的中斷。此外，我們還不時被要求對我們的資源進行重組和優先排序，以緩解旅行限制、密度限制和供應限制對新冠肺炎的適度影響。如果我們的計劃遇到長期中斷，可能會影響我們在合作協議中設想的支持生物製藥合作伙伴的能力，並可能導致我們調整時間表，儘管我們不認為到目前為止的短期中斷已導致任何此類影響。
此外，我們評估isaralgagene Citizparvovec的1/2期STAAR臨牀研究已經並將繼續經歷其時間表的延遲，部分原因是新冠肺炎的影響以及醫療資源被轉用來抗擊大流行。例如，我們估計，由於新冠肺炎在英國的顯著流行，這項研究在英國的第一個臨牀試驗地點的開放經歷了大約一年的延遲。此外，我們在為這項研究招募、招募和給藥方面遇到了延誤，部分原因是患者在疫情大流行期間不願乘飛機前往駕車距離以外的試驗地點和進入醫療機構，部分原因是試驗地點將新冠肺炎臨牀護理置於STAAR研究等研究活動的優先地位。當某些患者在登記或服藥前決定接種新冠肺炎疫苗或新冠肺炎檢測呈陽性時，該研究也會出現延誤。此外，由於新冠肺炎的影響，我們在為STAAR研究提供必要的原材料方面遇到了一些短期延誤，在運輸臨牀試驗材料方面也遇到了一些短期延誤。我們估計，這些挑戰使我們的STAAR研究時間表倒退了大約三到六個月。如果新冠肺炎對我們的招募、篩選、招募和
由於疫苗接種延遲、新的新冠肺炎變種或意外事件，患者劑量和我們為這項研究採購的原材料數量增加。
此外，我們堅定不移地對TX200進行評估，這是我們全資擁有的治療腎移植排斥反應的CAR-Treg細胞療法候選產品，由於與我們CMO的製造和技術轉讓挑戰相關的新冠肺炎影響，以及患者和捐贈者新冠肺炎檢測呈陽性，其時間表已被推遲。我們估計，這些挑戰將我們的臨牀研究時間表推遲了大約三個月。雖然我們現在已經招募了這項研究的第一名患者，預計很快就會給這名患者開藥，並預計在2022年年中給這項研究的第二名患者開藥，但如果新冠肺炎的影響導致更多延遲，這一時間表可能會被修改。
對於我們的合作項目，如果這些研究和試驗經歷了我們在STAAR和STESTRATE研究中已經並將繼續經歷的類似挑戰，那麼由我們的合作者管理的研究和試驗的時間表也可能在未來受到延遲。
展望未來，我們將繼續關注新冠肺炎對我們的運營、研究承諾和臨牀試驗以及我們的合作者、臨牀試驗地點和CMO的影響。這些影響的嚴重程度將在一定程度上取決於新冠肺炎疫情以及相關政府命令和限制措施的持續時間和嚴重程度，以及疫情如何限制我們和我們的商業夥伴正常運營業務的能力。這些操作的中斷，以及未來可能由於政府命令或新政府命令的延長而可能出現的更嚴重的中斷，這些命令或新的政府命令適用於我們運營的地方或我們的行業，或者特別適用於我們和我們的設施，可能會阻礙我們及時進行研究的能力，履行我們對合作者的研究義務，並推進我們治療計劃的發展。這些延誤和中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況造成不利的實質性影響。
我們預計，新冠肺炎疫情不會對我們2022年的財務狀況產生任何實質性的負面影響。我們相信，在短期內，我們在財務上處於有利地位，可以執行我們全資和合作的研究和臨牀項目。自.起2021年12月31日，我們有4.647億美元的現金、現金等價物和有價證券。儘管我們認為我們目前資本充足，但疫情演變的影響可能會導致全球金融市場中斷，削弱我們獲得資本的能力，這可能會對我們未來的流動性產生負面影響。我們目前預計，新冠肺炎疫情不會對我們資產負債表上的金融資產或商譽的估值造成任何實質性損害。我們不認為我們為辦公室員工實施的遠程工作場所安排影響了我們的財務報告或控制系統。
新冠肺炎疫情將在多大程度上直接或間接影響我們的業務、運營和財務狀況，將取決於目前仍高度不確定的未來事態發展。這些動態包括疫情的最終持續時間和嚴重程度、新的新冠肺炎變體的影響、旅行限制、美國、法國、英國和其他國家的新公共衞生限制、企業關閉或商業中斷以及美國、法國、英國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性和及時性，包括疫苗接種計劃的有效性和時機。該病毒新變種的激增，包括最近的奧密克戎變種，已經並可能在未來導致先前的命令和限制或新的檢疫和庇護就地命令或其他限制。隨着我們對事件的瞭解不斷髮展，以及獲得更多信息，我們可能會大幅改變與我們的收入、費用和製造、臨牀試驗和研發時間表相關的指導。
有關與不斷演變的新冠肺炎大流行相關的風險和不確定性的更多信息，請參閲本年度報告的10-K表格第I部分第1A項中題為“風險因素”的部分。
經營成果的某些組成部分
我們的收入主要包括預付許可費、研究服務報銷、里程碑成就和研究撥款資助的收入。我們預計收入將繼續在不同時期波動，不能保證新的合作或合作伙伴報銷將在其初始條款之後繼續存在，也不能保證我們能夠達到這些協議中規定的里程碑。
自成立以來，我們已出現淨虧損，預計至少在未來幾年內，隨着我們繼續我們的研究和開發活動，還將出現虧損。到目前為止，我們主要通過發行股權證券以及合作和研究贈款的收入來為我們的業務提供資金。
我們預計未來將繼續在研發上投入大量資源，如果我們成功地將我們的候選產品從研究階段推進到臨牀試驗，預計未來幾年的研發費用將會增加。根據我們與Biogen、Kite Pharma，Inc.或Kite、Novartis和Sanofi達成的協議條款，與研發活動相關的某些費用將向我們報銷。報銷資金
從生物遺傳公司、Kite公司、諾華公司、輝瑞公司和賽諾菲公司獲得的收入將被確認為收入，因為發生了相關成本，並且收集得到了合理的保證。
一般及行政開支主要包括行政人員、財務及行政人員的薪酬及人事相關開支、股票薪酬開支、專業費用、已分配設施開支、專利訴訟開支及其他一般公司開支。隨着我們繼續將我們的候選產品推廣到診所並通過診所，我們預計我們業務的增長將需要增加一般和管理費用。
關鍵會計政策和估算
我們的綜合財務報表及相關披露乃根據美國公認會計原則編制。在編制這些合併財務報表時，我們需要做出影響合併財務報表和附註中報告金額的估計、假設和判斷。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。我們認為以下政策對於瞭解我們的財務狀況和經營結果是最關鍵的，因為它們要求我們對本質上不確定的事項做出估計、假設和判斷。
我們相信，我們與收入確認和長期資產(包括商譽和無形資產)估值相關的關鍵會計政策和估計是編制綜合財務報表時使用的最重要的估計和假設。
有關我們的重要會計政策的完整説明，請參閲注1-重要會計政策的組織、列報依據和摘要在本年度報告Form 10-K第二部分第8項“財務報表和補充數據”所載的合併財務報表附註中。
收入確認
我們一般將研究服務的收入確認為提供服務，而不可退還的預付費用的收入則通過使用投入方法衡量履行相關履約義務的進展情況(即累計實際成本相對於總估計成本)或在預期履約義務在一段時間內平均履行時(當存在可隨時履行的義務時)以直線方式確認。
估計進展情況是複雜的，涉及重大判斷，並受到我們對完成履行義務所需總費用的估計的影響，包括將發生的內部人員費用和外部費用總額，以及在某些情況下估計的可隨時待命的債務期。這些估計的變化可能會對我們的收入確認產生實質性影響。
有關我們收入確認的進一步説明，請參閲附註4-大客户、夥伴關係和戰略聯盟在本年度報告Form 10-K第二部分第8項“財務報表和補充數據”所載的合併財務報表附註中。
包括商譽和無形資產在內的長期資產的估值
我們至少每年或更頻繁地審查商譽和無限期無形資產的減值，如果事件或環境變化更有可能使該等資產的公允價值低於其賬面價值。截至2021年12月31日，未確認商譽減值或無限期無形資產減值。
長壽資產，包括物業及設備及有限年限無形資產，於任何事件或情況顯示該等資產的賬面價值可能無法收回時，均會檢討該等資產是否可能減值。評估是在可確認現金流基本上獨立於其他資產和負債現金流的最低水平進行的。這些資產的可回收性是通過賬面金額與資產預期從使用和最終處置中產生的未來未貼現現金流量的比較來衡量的。如該等審核顯示物業及設備及無形資產之賬面值不可收回，則該等資產之賬面值將減至公允價值。於所呈列年度內，我們並無記錄任何重大減值費用。
經營成果
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
收入 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位為千，百分比值除外) |
| 2021 | | 2020 | | 變化 | | % | | 2020 | | 2019 | | 變化 | | % |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 收入 | $ | 110,701 | | | $ | 118,192 | | | $ | (7,491) | | | (6) | % | | $ | 118,192 | | | $ | 102,428 | | | $ | 15,764 | | | 15 | % |
總收入包括來自合作協議和研究贈款的收入。我們預計未來幾年的收入將主要來自我們與Biogen、諾華、Kite和輝瑞的合作協議，因為隨着時間的推移，我們將繼續確認根據此類協議收到的預付款和里程碑付款。
與2020年相比，2021年的收入減少了750萬美元，這主要是由於里程碑費用減少了4740萬美元，並確認了與我們的giroctocogene fitelparvovec和C9ORF72與輝瑞達成合作協議的主要原因是這些合作下的活動在2020年第四季度完成，與Kite合作協議相關的收入減少320萬美元，與Dow AgroSciences LLC協議相關的再許可費收入減少280萬美元，與賽諾菲合作協議相關的收入減少220萬美元，這主要是由於對項目範圍和相關項目成本的估計發生變化。
根據我們與諾華公司和生物遺傳公司的合作協議，與確認預付許可費和研究收入相關的增加分別為3,270萬美元和1,440萬美元，部分抵消了這些減少。
運營費用 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位為千，百分比值除外) |
| 2021 | | 2020 | | 變化 | | % | | 2020 | | 2019 | | 變化 | | % |
| 運營費用： | | | | | | | | | | | | | | | |
| 研發 | $ | 230,819 | | | $ | 180,647 | | | $ | 50,172 | | | 28 | % | | $ | 180,647 | | | $ | 145,922 | | | $ | 34,725 | | | 24 | % |
| 一般和行政 | 63,219 | | | 67,097 | | | (3,878) | | | (6) | % | | 67,097 | | | 61,686 | | | 5,411 | | | 9 | % |
| 總運營費用 | $ | 294,038 | | | $ | 247,744 | | | $ | 46,294 | | | 19 | % | | $ | 247,744 | | | $ | 207,608 | | | $ | 40,136 | | | 19 | % |
研究和開發費用
研發費用主要包括薪酬相關支出，包括股票薪酬、實驗室用品、臨牀前和臨牀研究、生產臨牀用品、合同研究以及分配的設施和信息技術費用。
與2020年相比，2021年的研發費用增加了5,020萬美元，這主要是由於我們試驗的時間安排以及我們與生物遺傳公司和諾華公司合作活動的增加，導致臨牀前、臨牀和實驗室供應費用增加了2,220萬美元，由於增加了支持我們的計劃、臨牀試驗和製造業務的員工人數，薪酬支出增加了1,890萬美元，以及隨着我們擴大內部製造業務，製造和管理費用增加了1,500萬美元。由於解除了加州再生醫學研究所(CIRM)與開發ST-400計劃相關的贈款的償還義務，研究和開發費用減少了520萬美元，部分抵消了這些增加。ST-400計劃於2021年第三季度停止。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，包括在研發費用中的股票薪酬支出分別為1,950萬美元和1,350萬美元。
下表顯示了與我們的臨牀和臨牀前計劃相關的研究和開發費用。如下表所示，臨牀前和研究計劃在我們研發費用的增加中貢獻了5880萬美元，主要是由於我們技術平臺的進步和我們全資擁有的臨牀前計劃，但與2020年相比，2021年我們的臨牀計劃減少了860萬美元，這主要是由於我們的giroctocogene fitelparvovec和C9ORF72與輝瑞合作的項目。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | (單位：千) |
| 節目 | | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 臨牀計劃： | | | | | | |
| 遺傳性代謝紊亂臨牀方案 | | $ | 63,800 | | | $ | 59,030 | | | $ | 61,845 | |
| β-地中海貧血臨牀方案 | | 1,205 | | | 8,672 | | | 13,634 | |
與贈款終止有關的CIRM賠償責任的調整(*) | | (5,150) | | | — | | | — | |
| 艾滋病毒臨牀項目 | | 3,935 | | | 3,289 | | | 1,762 | |
| 血友病臨牀計劃 | | 1,688 | | | 3,108 | | | 12,805 | |
| 小計 | | 65,478 | | | 74,099 | | | 90,046 | |
| 臨牀前和研究計劃： | | | | | | |
| 全資擁有的項目和早期研究活動 | | 116,991 | | | 78,540 | | | 36,480 | |
| CNS合作伙伴計劃 | | 47,418 | | | 21,726 | | | 7,001 | |
| 腫瘤學項目 | | 894 | | | 6,214 | | | 12,281 | |
| 其他 | | 38 | | | 68 | | | 114 | |
| 小計 | | 165,341 | | | 106,548 | | | 55,876 | |
| 研發費用總額 | | $ | 230,819 | | | $ | 180,647 | | | $ | 145,922 | |
(*)這一數額與解除CIRM與ST-400臨牀計劃相關的贈款的償還義務有關，該計劃於2021年停止。見注4-大客户、夥伴關係和戰略聯盟在本年度報告Form 10-K第二部分第8項“財務報表和補充數據”所載的合併財務報表附註中。
我們預計未來將繼續在研究和開發上投入大量資源，如果我們成功地推進了我們的臨牀計劃，如果我們能夠使我們的早期候選產品進入臨牀試驗，預計未來幾年的研究和開發費用將會增加。
完成我們的開發計劃所需的時間長度和這些計劃的開發成本可能會受到以下因素的影響：我們候選產品參加臨牀試驗的範圍和時間、我們在其他治療領域進行開發計劃的決定，以及我們是與合作伙伴或合作者一起還是獨立開發我們的候選產品。例如，我們的候選產品正在多個治療領域開發，我們還不知道我們將繼續追求其中多少個治療領域。此外，為每個追求的治療領域獲得監管批准所需的臨牀試驗的範圍和數量取決於適用監管機構的意見，我們尚未就我們可能選擇開展的所有潛在治療領域徵求此類意見，即使在提供此類意見後，適用的監管機構可能會在基於我們或其他公司產生的新數據或出於我們無法控制的其他原因批准監管之前要求進行額外的臨牀研究。作為任何監管批准的條件，我們還可能受到上市後開發承諾的約束，包括額外的臨牀試驗要求。由於上面討論的不確定性，我們無法確定與我們的開發計劃相關的持續時間或完成成本。
我們潛在的治療產品受到漫長和不確定的監管過程的影響，這可能不會導致我們獲得任何必要的監管批准。如果不能獲得必要的監管批准，我們將無法將受影響的候選產品商業化。此外，我們候選產品的臨牀試驗可能無法證明安全性和有效性，這可能會阻止或顯著推遲監管部門的批准。COVID影響的全面程度‑19疫情對我們的業務、運營和財務業績的影響將取決於許多我們可能無法準確預測的不斷變化的因素。與我們的研究和開發活動有關的風險和不確定性的討論，包括完成我們的候選產品的開發，以及對我們的業務、財務狀況和增長前景的影響，可以在本年度報告10-K表格第I部分的第1A項中的“風險因素”中找到。
一般和行政費用
一般及行政開支主要包括與薪酬有關的開支，包括行政、法律、財務及行政人員的股票薪酬、專業費用、已分配的設施及資訊科技開支，以及其他一般公司開支。
與2020年相比，2021年一般和行政費用減少390萬美元，主要原因是法律和專業費用減少350萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，包括在一般和行政費用中的基於股票的薪酬支出分別為1340萬美元和1220萬美元。
利息和其他收入，淨額
與2020年相比，2021年利息和其他收入淨額減少340萬美元，主要是由於利率下降導致投資組合收益率下降，利息收入減少350萬美元，外匯匯率波動導致利息收入減少340萬美元，但由於取消償還義務，CIRM提供的120萬美元應計利息逆轉，以及法國Sangamo公司獲得的研究税收抵免增加140萬美元，部分抵消了減少的利息和其他收入。
所得税費用
2021年、2020年和2019年的所得税撥備分別為30萬美元、30萬美元和零。2021年的所得税支出主要是由於與不確定的税收狀況和外國所得税相關的長期負債增加。2020年的所得税支出主要與與不確定税收狀況、外國所得税和國家所得税相關的長期負債增加有關。在這兩年，這筆費用被一項海外遞延税收優惠部分抵消。
截至2021年12月31日，我們的聯邦和州所得税淨營業虧損結轉金額分別約為6.056億美元和2.539億美元。2018年前產生的聯邦淨運營虧損將於2022年開始到期，如果不加以利用，將持續到期到2037年。2018年產生的聯邦淨營業虧損將無限期結轉。如果不加以利用，結轉的國家淨營業虧損將於2029年開始到期。我們還結轉了聯邦和州研究税收抵免，分別為2820萬美元和2210萬美元。聯邦研究學分將於2022年開始到期，而州研究學分沒有到期日。由於《國税法》和類似國家規定的所有權變更限制，對我們的淨營業虧損結轉和研究税收抵免結轉的利用可能受到重大年度限制。年度限額可能會導致結轉的淨營業虧損和使用前的研究税收抵免結轉到期。由於與淨營業虧損和研發税收抵免相關的結轉，我們預計在不久的將來不會支付任何與收入相關的美國聯邦税。
流動性與資本資源
流動性
自成立以來，我們發生了重大的淨虧損，我們主要通過發行股票證券、公司合作者和戰略合作伙伴的付款以及研究撥款來為我們的運營提供資金。
自.起2021年12月31日，我們擁有總計4.647億美元的現金、現金等價物和有價證券，而截至2020年12月31日。我們最重要的資本使用是用於員工薪酬和外部研發費用，如製造、臨牀試驗和與我們的治療計劃相關的臨牀前活動。我們的現金和投資餘額以各種計息工具的形式持有，包括美國政府支持的實體債務證券、商業票據證券、貨幣市場基金、公司債務證券、資產支持證券和存單。超出即時需求的現金將根據我們的投資政策進行投資，以期實現資本保值和流動性。
2020年8月，我們與Jefferies LLC簽訂了公開市場銷售協議℠或銷售協議，規定根據現有的貨架登記聲明，不時以市場上的產品出售我們高達1.5億美元的普通股。在截至2021年12月31日的年度內，我們根據銷售協議出售了2,007,932股普通股，淨收益約為2,710萬美元。
雖然我們預計未來我們的現金使用率將增加，特別是為了支持我們的產品開發工作，但我們目前相信，我們的可用現金、現金等價物、有價證券以及來自合作、戰略夥伴關係和研究贈款的預期收入，將足以為我們目前計劃的業務提供資金，至少在綜合財務報表發佈之日起的未來12個月內。我們可以選擇通過額外的合作協議或出售額外的股權來籌集額外的資本，以滿足我們未來12年後的需求
月份。在這段與新冠肺炎疫情相關的不確定性和波動性時期，我們將繼續監控我們的流動性。
現金流
經營活動
2021年用於經營活動的現金淨額為2.333億美元，主要反映我們淨虧損1.783億美元，遞延收入減少8,420萬美元，應付帳款和其他應計負債減少770萬美元，預付費用和其他資產增加720萬美元，與終止贈款有關的CIRM獎勵負債調整減少640萬美元，長期負債減少‑租賃負債的定期部分減少430萬美元。這些減少被與股票補償、折舊和攤銷、經營租賃使用權資產攤銷和有價證券溢價(折價)淨攤銷有關的非現金支出5340萬美元和非流動負債增加120萬美元部分抵消。
2020年，經營活動提供的現金淨額為1.699億美元，主要反映了遞延收入增加2.165億美元，原因是與生物遺傳研究公司合作協議和諾華合作協議相關的現金收入增加，應收賬款和其他應計負債增加1070萬美元，應收賬款減少3170萬美元，以及與基於股票的薪酬、經營租賃使用權資產的其他變化以及折舊和攤銷有關的非現金支出3910萬美元。這些增長被我們1.211億美元的淨虧損以及預付費用和其他資產增加1040萬美元部分抵消。
投資活動
2021年，投資活動提供的現金淨額為2.482億美元，主要與有價證券的淨到期日、銷售和購買有關，但部分被購買財產和設備的2330萬美元所抵消。2020年，用於投資活動的現金淨額為2.716億美元，主要用於淨到期日和購買有價證券以及購買財產和設備。
融資活動
2021年，融資活動提供的現金淨額為3290萬美元，與在市場上發售的2790萬美元相關，扣除發售費用80萬美元，與行使股票期權的收入增加560萬美元，與根據我們的員工股票購買計劃發行普通股所獲得的收入增加340萬美元，與股票淨額結算股權獎勵相關的税款減少330萬美元所抵消。2020年融資活動提供的現金淨額為1.531億美元，主要反映了向生物遺傳公司發行的股票的估計公允價值為1.454億美元，被290萬美元的相關發行成本抵消，以及與行使股票期權和根據員工股票購買計劃購買股票有關的收益增加1130萬美元。
營運資本及資本開支要求
我們預計至少在未來幾年內將繼續出現營業虧損。儘管我們認為我們目前資本充足，但持續的新冠肺炎大流行的影響可能會導致全球金融市場嚴重混亂，削弱我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。未來12個月後的未來資本需求將是巨大的，我們將需要籌集大量額外資本，以通過股權或債務融資為我們的候選產品的開發、製造和潛在的商業化提供資金。此外，當我們將重點放在專有人類療法上時，我們將需要尋求FDA對我們的候選產品的批准，這一過程可能會使每個產品的成本超過數億美元。我們會定期考慮集資機會，並會不時根據各種因素，包括市場情況和我們的運作計劃，決定是否集資。在我們可以接受的條款下，可能無法獲得額外的資本，或者根本不能。如果沒有足夠的資金可用，或者如果潛在資金來源的條款不利，我們的業務和推進我們候選產品管道的能力將受到損害。此外，任何額外股權證券的出售，包括根據我們的市場發售計劃進行的出售，都可能導致我們的股東股權被稀釋，任何債務融資都可能包括限制我們業務的契約。
我們未來的資本需求將取決於許多前瞻性因素，包括：
•我們的候選產品和潛在候選產品的臨牀試驗的啟動、進展、時間安排和完成；
•監管審批的結果、時間和成本；
•我們合作協議的成功；
•監管要求變化可能造成的延誤；
•我們追求的候選產品的數量；
•專利申請的提交和起訴以及專利權利要求的執行和辯護所涉及的費用；
•未來許可內和許可外交易的時間和條款；
•建立銷售、營銷、製造和分銷能力的成本和時機；
•採購我們候選產品的臨牀和商業用品的成本；
•我們收購或投資於企業、產品或技術的程度，包括與此類收購和投資相關的成本；以及
•潛在糾紛和訴訟的成本。
合同義務
截至2021年12月31日，我們的合同義務和商業承諾如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 按期間到期的付款 |
| 合同義務 | | 總計 | | 短期 | | 長期的 |
| 經營租約 | | $ | 59,842 | | | $ | 6,605 | | | $ | 53,237 | |
| 許可義務 | | 760 | | | 146 | | | 614 | |
| 製造義務 | | 10,994 | | | 10,994 | | | — | |
| 合同債務總額 | | $ | 71,596 | | | $ | 17,745 | | | $ | 53,851 | |
運營租賃包括我們在加利福尼亞州布里斯班、加利福尼亞州里士滿和法國瓦爾邦的設施的基本租金。
許可義務包括與可取消的許可內專利協議相關的持續許可維護費。
截至2021年12月31日，製造義務包括以下與製造相關的供應商安排下的不可取消材料合同承諾(以千為單位)： | | | | | | | | | | | | | | |
| 聚會 | | 總計 | | 到期日 |
| Brammer Bio MA-Thermo Fisher Science Inc.的子公司 | | $ | 3,727 | | | 2022年12月 |
不列顛哥倫比亞州荷蘭龍扎 | | 7,267 | | | 2022年12月 |
| 製造業債務總額 | | $ | 10,994 | | | |
項目7A--關於市場風險的定量和定性披露
我們的市場風險敞口與我們的現金、現金等價物和有價證券有關。我們的投資政策的目標是保本、滿足流動性需求，以及根據我們的投資政策參數和市場狀況獲得市場回報率。我們選擇在這些指導方針下最大限度地增加利息收入的投資。為了實現我們的目標，我們維持着現金等價物和證券投資組合，這些證券具有高信用質量和不同的到期日，以滿足預期的現金需求。
我們投資組合中的證券沒有槓桿化，被歸類為可供出售。這些可供出售的證券大多是短期證券，利率風險微乎其微。我們的投資目前包括美國政府支持的實體債務證券、商業票據證券、公司債務證券、資產擔保證券和存單。我們的投資政策由董事會批准，限制了我們可以投資於任何一種類型的投資發行人的金額，從而降低了信用風險集中度。所有投資都按市價計價，市價與成本大致相當。我們在投資組合中不使用衍生金融工具。如果市場利率上升或下降100個基點，我們投資組合的公允價值將增加或下降一個微不足道的數額。
外幣兑換風險
我們在美國和歐洲都有業務。各外資子公司的本位幣為本幣。我們面臨外幣風險，主要是通過我們在歐洲的子公司的業務，這些子公司主要以歐元開展業務。由於子公司的財務報表換算成美元，我們在股東權益中記錄了收益和虧損。
將用於轉換我們海外子公司業績的匯率提高/(減弱)10%，將使截至2021年12月31日的年度淨虧損增加/(減少)約310萬美元，不會對我們的運營虧損產生實質性影響。
此外，我們還產生了與美國和歐洲之間的活動水平相關的外幣交易收益和損失。2021年，我們發生了120萬美元的外匯交易損失。2021年12月31日，歐元和美元匯率如果出現10%的不利變化，將對2021年的外幣交易損失產生無形的影響。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們在美國以外幣計價的現金餘額分別約為690萬美元和1680萬美元。假設外匯匯率變化10%，將使截至2021年12月31日的年度淨虧損增加/(減少)約70萬美元，不會對我們的運營虧損產生實質性影響。
項目8--財務報表和補充數據
Sangamo治療公司
合併財務報表索引 | | | | | |
| 頁面 |
| |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | 87 |
合併資產負債表 | 89 |
合併業務報表 | 90 |
合併全面損失表 | 91 |
股東權益合併報表 | 92 |
合併現金流量表 | 93 |
合併財務報表附註 | 94 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Sangamo治療公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了Sangamo治療公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至2021年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2022年2月24日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
| | | | | | | | |
| | 與諾華公司合作協議的收入會計 |
| | |
| 有關事項的描述 | | 截至2021年12月31日，該公司與諾華生物醫學研究所(“諾華”)就基因調控療法的研究、開發和商業化達成了一項合作和許可協議，以治療三種神經發育障礙。正如綜合財務報表附註1所述，該公司的結論是，向諾華公司提供許可技術並不是與向諾華公司提供研究服務分開的一項單獨的履行義務，因為除了根據協議將進行的研究服務外，許可技術對諾華公司沒有獨立的價值。因此，該公司根據研究服務在預計研究期內的比例表現，確認獲得許可的技術預付款的收入。
在估計的研究期內的某個時間點，審計公司對進展的估計措施是複雜的，涉及重大判斷。特別是，獲得許可的技術的前期不可退還費用的收入衡量受到管理層對完成業績義務所需的研究服務總成本的估計的影響，包括將產生的內部人員成本和外部成本總額。這些估計的變化可能會對確認的收入產生實質性影響。 |
| 我們是如何在審計中解決這個問題的 | | 我們瞭解、評估了設計，並測試了對本合作協議收入的公司會計控制的操作有效性，包括管理層評估交易價格的審查控制，包括前期許可技術費用和研究服務的估計可變對價，以及所有受限制的金額。
我們的審計程序包括瞭解和測試公司對每個項目的總預期成本的估計，以及測試公司在其收入確認模型中使用的基礎數據的完整性和準確性。我們向負責具體開發項目的研發人員進行了詢問，以證實管理層在公司對每個項目的總預期成本的估計中使用的假設，評估了開發時間表的任何變化和/或每個項目的總預期成本的增加或減少，並審查了支持收入確認模型的關鍵投入的證據，包括評估實際發生的成本是否符合合同條款。我們還將項目預期總成本的估計與實際發生的成本進行了比較，以評估管理層預測成本的能力。 |
/s/ 安永律師事務所
自1997年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州紅杉城
2022年2月24日
Sangamo治療公司
合併資產負債表
(單位為千，不包括每股和每股金額) | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2021 | | 十二月三十一日，
2020 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 178,872 | | | $ | 131,329 | |
| | | |
| 有價證券 | 197,676 | | | 510,094 | |
| 應收利息 | 349 | | | 1,035 | |
| 應收賬款 | 6,013 | | | 5,224 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 15,859 | | | 11,986 | |
| 流動資產總額 | 398,769 | | | 659,668 | |
| 非流通有價證券 | 88,169 | | | 50,530 | |
| 財產和設備，淨額 | 51,523 | | | 41,324 | |
| 無形資產 | 53,760 | | | 58,128 | |
| 商譽 | 39,702 | | | 42,798 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 73,181 | | | 71,045 | |
| 其他非流動資產 | 15,319 | | | 13,557 | |
| 受限現金 | 1,500 | | | 1,500 | |
| 總資產 | $ | 721,923 | | | $ | 938,550 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 9,759 | | | $ | 12,553 | |
| 其他應計負債 | 11,577 | | | 18,612 | |
| 應計薪酬和僱員福利 | 20,840 | | | 20,738 | |
| 遞延收入 | 85,711 | | | 91,644 | |
| 流動負債總額 | 127,887 | | | 143,547 | |
| 遞延收入，非流動收入 | 166,776 | | | 245,045 | |
| 租賃負債的長期部分 | 44,055 | | | 38,396 | |
| 遞延所得税 | 6,645 | | | 7,185 | |
| 其他非流動負債 | 1,217 | | | 7,011 | |
| 總負債 | 346,580 | | | 441,184 | |
| 承付款和或有事項 | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，$0.01面值，5,000,000授權股份，以及不是已發行或已發行股份 | — | | | — | |
普通股，$0.01票面價值；320,000,000授權股份，145,921,530和142,063,203分別於2021年12月31日及2020年12月31日發行及發行的股份 | 1,459 | | | 1,421 | |
| 額外實收資本 | 1,334,138 | | | 1,269,375 | |
| 累計赤字 | (956,267) | | | (777,981) | |
| 累計其他綜合(虧損)收入 | (3,987) | | | 5,419 | |
| 道達爾Sangamo治療公司股東權益 | 375,343 | | | 498,234 | |
| 非控制性權益 | — | | | (868) | |
| 股東權益總額 | 375,343 | | | 497,366 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 721,923 | | | $ | 938,550 | |
請參閲合併財務報表附註。
Sangamo治療公司
合併業務報表
(以千為單位，每股除外) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 收入 | $ | 110,701 | | | $ | 118,192 | | | $ | 102,428 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 230,819 | | | 180,647 | | | 145,922 | |
| 一般和行政 | 63,219 | | | 67,097 | | | 61,686 | |
| 總運營費用 | 294,038 | | | 247,744 | | | 207,608 | |
| 運營虧損 | (183,337) | | | (129,552) | | | (105,180) | |
| 利息和其他收入，淨額 | 5,346 | | | 8,775 | | | 9,761 | |
| 所得税前虧損 | (177,991) | | | (120,777) | | | (95,419) | |
| 所得税費用 | 306 | | | 345 | | | — | |
| 淨虧損 | (178,297) | | | (121,122) | | | (95,419) | |
| 非控股權益應佔淨虧損 | (11) | | | (126) | | | (233) | |
| Sangamo治療公司股東應佔淨虧損 | $ | (178,286) | | | $ | (120,996) | | | $ | (95,186) | |
| Sangamo治療公司股東每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (1.23) | | | $ | (0.90) | | | $ | (0.85) | |
| 用於計算Sangamo治療公司股東每股基本和稀釋後淨虧損的股份 | 144,568 | | | 134,449 | | | 112,114 | |
請參閲合併財務報表附註。
Sangamo治療公司
綜合全面損失表
(單位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 淨虧損 | $ | (178,297) | | | $ | (121,122) | | | $ | (95,419) | |
| 外幣折算調整 | (8,351) | | | 8,345 | | | (1,573) | |
| 養老金淨損失 | (716) | | | (193) | | | (28) | |
| 有價證券未實現(虧損)收益變動，税後淨額 | (339) | | | (284) | | | 592 | |
| 綜合損失 | (187,703) | | | (113,254) | | | (96,428) | |
| 非控股權益應佔綜合損失 | (11) | | | (126) | | | (233) | |
| Sangamo治療公司的全面虧損。 | $ | (187,692) | | | $ | (113,128) | | | $ | (96,195) | |
請參閲合併財務報表附註。
Sangamo治療公司
合併股東權益報表
(單位為千，不包括份額) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
赤字 | | 累計
其他
綜合(虧損)收益 | | 非-
控管
利息 | | 總計
股東的
權益 |
| 股票 | | 金額 | | | | | |
| 2018年12月31日的餘額 | 102,187,471 | | | $ | 1,022 | | | $ | 929,632 | | | $ | (562,696) | | | $ | (1,440) | | | $ | 739 | | | $ | 367,257 | |
累加效應調整ASC主題8422019年1月1日 | — | | | — | | | — | | | 897 | | | — | | | — | | | 897 | |
在行使股票期權並與限制性股票單位有關的情況下發行普通股，扣除税款 | 885,873 | | | 9 | | | 3,668 | | | — | | | — | | | — | | | 3,677 | |
員工購股計劃下普通股的發行 | 249,364 | | | 2 | | | 2,042 | | | — | | | — | | | — | | | 2,044 | |
公開發行普通股，扣除發行成本 | 12,650,000 | | | 127 | | | 136,181 | | | — | | | — | | | — | | | 136,308 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 19,330 | | | — | | | — | | | — | | | 19,330 | |
收購Sangamo的額外股份
法國 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (321) | | | (321) | |
與收購Sangamo法國公司相關的發行成本 | — | | | — | | | (25) | | | — | | | — | | | — | | | (25) | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | — | | | (1,573) | | | | | (1,573) | |
| 養老金淨損失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (28) | | | — | | | (28) | |
有價證券未實現收益淨額，税後淨額 | — | | | — | | | — | | | — | | | 592 | | | — | | | 592 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (95,186) | | | — | | | (233) | | | (95,419) | |
| 2019年12月31日的餘額 | 115,972,708 | | | 1,160 | | | 1,090,828 | | | (656,985) | | | (2,449) | | | 185 | | | 432,739 | |
在行使股票期權並與限制性股票單位有關的情況下發行普通股，扣除税款 | 1,395,956 | | | 14 | | | 8,545 | | | — | | | — | | | — | | | 8,559 | |
員工購股計劃下普通股的發行 | 274,382 | | | 3 | | | 2,012 | | | — | | | — | | | — | | | 2,015 | |
與生物遺傳研究合作協議有關的普通股發行，扣除發行成本 | 24,420,157 | | | 244 | | | 142,282 | | | — | | | — | | | — | | | 142,526 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 25,708 | | | — | | | — | | | — | | | 25,708 | |
收購Sangamo的額外股份
法國 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (927) | | | (927) | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | — | | | 8,345 | | | — | | | 8,345 | |
| 養老金淨損失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (193) | | | — | | | (193) | |
有價證券未實現淨虧損，税後淨額 | — | | | — | | | — | | | — | | | (284) | | | — | | | (284) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (120,996) | | | — | | | (126) | | | (121,122) | |
| 2020年12月31日的餘額 | 142,063,203 | | | 1,421 | | | 1,269,375 | | | (777,981) | | | 5,419 | | | (868) | | | 497,366 | |
發行與市場發行有關的普通股，扣除發行費用後的淨額 | 2,007,932 | | | 20 | | | 27,079 | | | — | | | — | | | — | | | 27,099 | |
在行使股票期權並與限制性股票單位有關的情況下發行普通股，扣除税款 | 1,417,288 | | | 14 | | | 2,375 | | | — | | | — | | | — | | | 2,389 | |
員工購股計劃下普通股的發行 | 433,107 | | | 4 | | | 3,366 | | | — | | | — | | | — | | | 3,370 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 32,956 | | | — | | | — | | | — | | | 32,956 | |
收購Sangamo的額外股份
法國 | — | | | — | | | (70) | | | — | | | — | | | (64) | | | (134) | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | — | | | (8,351) | | | — | | | (8,351) | |
| 養老金淨損失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (716) | | | — | | | (716) | |
有價證券未實現淨虧損，税後淨額 | — | | | — | | | — | | | — | | | (339) | | | — | | | (339) | |
| 買斷非控股權益 | — | | | — | | | (943) | | | — | | | — | | | 943 | | | — | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (178,286) | | | — | | | (11) | | | (178,297) | |
| 2021年12月31日的餘額 | 145,921,530 | | | $ | 1,459 | | | $ | 1,334,138 | | | $ | (956,267) | | | $ | (3,987) | | | $ | — | | | $ | 375,343 | |
請參閲合併財務報表附註。
Sangamo治療公司
合併現金流量表
(單位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 經營活動： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (178,297) | | | $ | (121,122) | | | $ | (95,419) | |
| 對淨虧損與經營活動提供的現金淨額(用於)進行的調整： | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 9,439 | | | 5,682 | | | 3,930 | |
| 有價證券溢價(折價)攤銷淨額 | 2,844 | | | (825) | | | (4,708) | |
| 經營性租賃使用權資產攤銷及其他變動 | 8,199 | | | 7,687 | | | 5,677 | |
| 免費股收益 | (18) | | | (63) | | | (488) | |
| | | | | |
| 處置財產和設備的淨(利)損 | (52) | | | 222 | | | 68 | |
| 基於股票的薪酬 | 32,956 | | | 25,708 | | | 19,330 | |
| 與贈款終止有關的CIRM賠償責任的調整 | (6,427) | | | — | | | — | |
| 租賃終止時的淨虧損 | — | | | — | | | 218 | |
| | | | | |
| | | | | |
| 營業資產和負債的淨變化： | | | | | |
| 應收利息 | 686 | | | (353) | | | (307) | |
| 應收賬款 | (789) | | | 31,685 | | | (32,236) | |
| 預付費用和其他資產 | (7,175) | | | (10,411) | | | (6,660) | |
| | | | | |
| 應付賬款和其他應計負債 | (7,664) | | | 10,703 | | | (4,192) | |
| 應計薪酬和僱員福利 | 373 | | | 6,877 | | | 4,129 | |
| 遞延收入 | (84,202) | | | 216,546 | | | (35,693) | |
| 租賃負債的長期部分 | (4,340) | | | (3,761) | | | (1,800) | |
| 其他非流動負債 | 1,216 | | | 1,300 | | | 3,749 | |
| 經營活動提供的現金淨額(用於) | (233,251) | | | 169,875 | | | (144,402) | |
| 投資活動： | | | | | |
| | | | | |
| 購買有價證券 | (338,159) | | | (570,779) | | | (443,711) | |
| 有價證券的到期日 | 602,885 | | | 314,570 | | | 404,847 | |
| 有價證券的銷售 | 6,870 | | | — | | | — | |
| 購置財產和設備 | (23,278) | | | (14,714) | | | (20,675) | |
| 購買額外的Sangamo法國股票 | (119) | | | (704) | | | (262) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | 248,199 | | | (271,627) | | | (59,801) | |
| 融資活動： | | | | | |
| 在市場上發行的收益，扣除發行費用 | 27,099 | | | — | | | — | |
| 公開發行普通股所得收益，扣除發行成本 | — | | | — | | | 136,308 | |
| 與生物遺傳研究公司合作協議相關的普通股發行所得收益，扣除發行成本 | — | | | 142,526 | | | — | |
| 與股權獎勵的股份淨額結算有關的已支付税款 | (3,258) | | | (765) | | | (422) | |
| 根據員工購股計劃發行普通股所得款項 | 3,369 | | | 2,015 | | | 2,044 | |
| 行使股票期權和限制性股票單位的收益 | 5,648 | | | 9,324 | | | 4,099 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 32,858 | | | 153,100 | | | 142,029 | |
| 匯率變動對現金和現金等價物以及限制性現金的影響 | (263) | | | (447) | | | 184 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增加(減少) | 47,543 | | | 50,901 | | | (61,990) | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 132,829 | | | 81,928 | | | 143,918 | |
| 現金、現金等價物和受限現金，期末 | $ | 180,372 | | | $ | 132,829 | | | $ | 81,928 | |
| 補充現金流披露： | | | | | |
| | | | | |
| 列入未付負債的財產和設備 | $ | 1,535 | | | $ | 4,569 | | | $ | 2,114 | |
| 買斷非控股權益 | $ | 943 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 以租賃義務換取的使用權資產 | $ | 10,418 | | | $ | 1,333 | | | $ | 31,291 | |
見合併財務報表附註
Sangamo治療公司
合併財務報表附註
NOTE 1 – 重大會計政策的組織、列報依據和彙總
業務的組織和描述
Sangamo治療公司(“Sangamo”或“本公司”)於1995年6月在特拉華州註冊成立，並於2017年1月從Sangamo生物科學公司更名。Sangamo是一家臨牀階段的基因組藥物公司，致力於將突破性科學轉化為改變嚴重疾病患者生活的藥物。
陳述的基礎
隨附的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，包括本公司及其附屬公司的賬目。所有公司間餘額和交易均已在合併財務報表中註銷。對於本公司擁有或面臨低於100%經濟風險的合併實體，本公司在其綜合經營報表中記錄非控股權益應佔淨虧損，相當於各非控制方在該等實體中保留的經濟或所有權權益的百分比。
流動性與管理計劃
Sangamo目前正在進行一些涉及實驗技術的長期開發項目。這些項目可能需要數年時間和大量支出才能完成，最終可能不會成功。該公司計劃用可用的現金資源、合作和戰略夥伴關係基金、研究贈款以及發行股權或債務證券為業務提供資金。Sangamo認為，截至2021年12月31日，其可用現金、現金等價物和有價證券，以及預期的未來里程碑和來自合作、戰略夥伴關係和研究贈款的研究服務收入，將足以為其目前計劃的業務提供資金，至少在自合併財務報表發佈之日起的未來12個月內。Sangamo將需要大量額外的財政資源來完成其候選產品的開發和商業化。額外資本可能無法以公司可接受的條款獲得，如果有的話。如果沒有足夠的資金，或者如果潛在資金來源的條款不利，公司的業務和開發其技術和治療產品的能力將受到損害。此外，任何額外股權證券的出售都可能導致公司股東的股權稀釋，任何債務融資都可能包括限制公司業務的契約。
重要會計政策摘要
預算的使用
根據美國公認會計原則編制隨附的綜合財務報表要求管理層作出影響綜合財務報表和附註中報告的金額的估計和假設。管理層會持續評估其估計，包括關鍵會計政策或與收入確認、臨牀試驗應計項目、所得税、資產及負債的公允價值(包括收購所得)及股票薪酬有關的估計。估計乃根據過往經驗及本公司認為在當時情況下屬合理的各種其他特定市場及其他相關假設而作出，其結果構成對資產及負債賬面值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易顯現。實際結果可能與這些估計不同。
在截至2021年12月31日的年度內，該公司記錄了與與賽諾菲公司(“賽諾菲”)合作協議相關的估計變化相關的收入調整。這些估計數變動的原因是，2021年9月項目範圍和相關項目費用發生變化，以及隨後於2022年6月28日發出終止合作協議的通知，這導致比例累計執行情況的衡量標準發生變化。這些調整使收入減少了#美元。1.6百萬美元，淨虧損增加$1.6百萬美元，並使公司每股基本和稀釋後淨虧損增加了$0.01截至2021年12月31日的年度。
在截至2020年12月31日的年度內，由於與賽諾菲和輝瑞的合作協議(“輝瑞”)的估計發生變化，該公司記錄了與收入相關的調整。這些估計數的變化是由於項目範圍和相關項目費用的變化，這導致了比例累計執行情況計量的變化。這些調整使收入增加了美元。8.9百萬美元，淨虧損減少$8.9百萬美元，並將公司每股基本和稀釋後淨虧損減少#美元0.06截至2020年12月31日的年度。
在截至2019年12月31日的年度內，本公司記錄了與與輝瑞達成的giroctocogene fitelparvovec合作協議的估計變化相關的收入調整。這一估計數的變化是由項目範圍和相關項目費用的變化推動的，這導致了比例累計執行情況計量的變化。這些調整使收入增加了美元。5.7百萬美元，淨虧損減少$5.7百萬美元，並將公司每股基本淨虧損減少$0.05截至2019年12月31日止年度。
收入確認
本公司根據會計準則編纂(“ASC”)主題606的規定對其收入進行會計處理，與客户簽訂合同的收入(“ASC主題606”)。該公司的合同收入來自合作協議，包括許可安排和研究活動贈款。研究和許可協議通常包括預先簽署或許可費、研究服務的成本補償、最低再許可費、里程碑付款和未來被許可方產品銷售的版税。該公司有固定和可變對價協議。不可退還的前期費用和研發活動的資金被認為是固定的，而里程碑付款通常被確定為可變對價。Sangamo的研究贈款通常是多年期協議，規定償還贈款協議條款中界定的合格的研究和開發費用。研究資助協議項下的收入一般在發生相關的合格研究費用時確認。遞延收入主要是指已收到但未賺取的研究或許可付款部分。
在確定公司履行其協議規定的義務時應確認的適當收入數額時，公司執行以下步驟：(1)確定合同中承諾的貨物或服務；(2)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(3)衡量交易價格，包括對可變對價的限制；(4)根據估計銷售價格將交易價格分配給履約義務；以及(5)當公司履行每項履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。
履約義務是合同中將獨特的商品或服務轉讓給客户的承諾，是ASC主題606中的計算單位。該公司的履約義務包括許可權、開發服務以及與監管提交和審批程序相關的服務。根據合作協議賺取的研究服務收入一般在提供相關服務時確認為收入。不可退還的預付費用的收入是通過使用投入方法(即累計實際成本相對於估計總成本)衡量履行相關履約義務的進展情況，或在預期履約義務在一段時間內平均履行時(或當實體有現成的履約義務時)以直線方式確認的。在釐定一項安排所需的努力程度及本公司預期完成該項安排下的履行責任的期間時，需要作出重大的管理層判斷，該期間可能包括將會產生的內部人員成本及外部成本總額，以及在某些情況下估計的可隨時待命的責任期間。這些估計的變化可能會對確認的收入產生實質性影響。如果公司不能合理地估計其履行義務何時完成或變得無關緊要，則收入確認將被推遲，直到公司能夠合理地做出該等估計為止。該公司將不受限制的估計可變對價金額計入交易價格。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。在隨後的每個報告期結束時, 本公司重新評估交易價格所包含的估計變動代價及任何相關限制，並於必要時調整其對整體交易價格的估計。然後使用累積追趕法在剩餘的估計業績期間確認收入。估計的績效期間和項目成本，如人員和製造成本，每季度審查一次，並根據需要進行調整，以反映公司目前對交付時間的假設。
作為對這些安排的會計處理的一部分，公司必須制定假設，這些假設需要判斷，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司使用關鍵假設來確定獨立銷售價格，其中可能包括預測收入、開發時間表、人員成本報銷率、貼現率以及技術和監管成功的概率。這些安排下的相關成本和支出歷來接近確認的收入。
主要合作協議和研究活動贈款的收入佔總收入的百分比如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 生物遺傳研究公司 | 38 | % | | 24 | % | | — | |
| 諾華生物醫學研究所。 | 34 | % | | 4 | % | | — | |
| 風箏製藥公司 | 23 | % | | 24 | % | | 34 | % |
| 賽諾菲公司 | 3 | % | | 5 | % | | 22 | % |
| 輝瑞。 | — | % | | 40 | % | | 40 | % |
從公司的合作伙伴收到的資金一般不退還，當公司履行其業績義務時，這些資金將被記錄為收入，這些義務隨着時間的推移而得到滿足(即，標準‑或使用輸入法(即累計實際費用與估計總費用之比)。當公司產生了可從其合作伙伴那裏報銷的合格研發成本，並且有合理保證此類成本將得到報銷時，收入也會得到確認。在完成相關履約義務之前從合作伙伴收到的任何付款均記為遞延收入。
應收帳款
應收賬款包括支付給公司合作伙伴的研究服務費用報銷金額。來自合作的應收賬款通常是無擔保的，集中在生物製藥行業。因此，該公司可能面臨通常與生物製藥公司有關或與其合作協議有關的信用風險。本公司記錄扣除信貸損失準備後的應收貿易賬款。本公司採用賬齡方法估計信貸損失，並考慮其歷史損失資料(經調整以顧及當前情況)，以及對影響其客户的未來經濟狀況的合理及可支持的預測。截至2021年12月31日，公司未發生任何與該等應收賬款相關的損失。截至2021年12月31日和2020年12月31日，單獨佔應收賬款10%或更多的協作合作伙伴的應收賬款百分比如下：
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| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 生物遺傳研究公司 | 46 | % | | 52 | % |
| 諾華生物醫學研究所。 | 32 | % | | 21 | % |
| 賽諾菲公司 | 11 | % | | 19 | % |
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商譽與無形資產
商譽是指在企業合併中所取得的資產和承擔的負債所轉移的對價超出公允價值的部分。使用年限不確定的無形資產與已購買的正在進行的研發(“IPR&D”)項目有關，並按其於收購日期各自的公允價值計量。使用年限不確定的商譽和無形資產不攤銷。與知識產權研發項目有關的無形資產被認為是無限期的--在相關研究和開發工作完成或放棄之前一直存在。如果和當開發完成時，通常發生在獲得監管機構批准銷售產品時，相關資產將被視為有限壽命，然後將根據其在該時間點各自的估計使用壽命進行攤銷。本公司每年對商譽及無限期無形資產進行減值測試，如本公司發現任何事件或環境變化顯示該等資產的公允價值低於其各自的賬面價值，本公司會在年度測試之間測試該等資產的減值。截至2021年12月31日，不是商譽減值或無限期無形資產已確認。
長壽資產的估值
當內部或外部的事實或情況可能暗示資產的賬面價值可能無法收回時，長期資產，包括財產和設備以及有限壽命的無形資產，都會被審查減值。這些資產的可回收性是通過將每項資產的賬面價值與資產使用及其最終處置預期產生的未來未貼現現金流量進行比較來衡量的。如該資產被視為減值，則任何減值金額均以減值資產的賬面價值與公允價值之間的差額計量。截至2021年12月31日，不是確認了長期資產的減值。
公允價值計量
由現金及現金等價物、應收賬款、應付賬款及其他應計負債組成的金融工具的賬面金額因其短期到期日而接近公允價值。有價證券按其估計公允價值列報。自由股份資產採用二項式點陣定價模型計量，並在每個報告期進行審查，並根據需要進行調整，以接近公允價值。
現金、現金等價物和受限現金
Sangamo將在購買日購買的原始到期日為三個月或更短的所有高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括活期貨幣市場賬户中的現金和存款。受限現金由一份金額為#美元的信用證組成。1.5100萬美元，相當於租用加州布里斯班公司總部的保證金。
合併資產負債表中報告的現金、現金等價物和限制性現金與合併現金流量表中報告的金額的對賬情況如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 178,872 | | | $ | 131,329 | | | $ | 80,428 | | | |
| | | | | | | |
| 非流動受限現金 | 1,500 | | | 1,500 | | | 1,500 | | | |
| 現金流量表中報告的現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 180,372 | | | $ | 132,829 | | | $ | 81,928 | | | |
有價證券
Sangamo將其有價證券歸類為可供出售，並根據幾乎相同資產的報價市場價格或可觀察到的市場投入，按估計公允價值記錄其投資，未實現持有損益計入累計其他全面收益(虧損)(“AOCI”)。本公司將不需要在當前業務中使用的、在12個月後到期的投資歸類為所附綜合資產負債表中的非流動有價證券。
本公司的投資須接受定期減值審查。本公司在決定是否確認減值費用時會考慮各種因素，包括公允價值低於本公司成本基準的時間長短及程度、被投資人的財務狀況及近期前景，以及本公司持有有關投資的意向及能力足以令市場價值有任何預期回升。有價證券的已實現收益和損失計入利息和其他收入淨額，採用特定的確認方法確定。與有價證券相關的信貸損失計入利息和其他收入(費用)，並通過信貸損失準備計入綜合經營報表淨額，而不是作為證券攤銷成本基礎的減值。
信用風險和其他風險的集中度
現金、現金等價物和有價證券包括可能使公司承受集中信用風險的金融工具，其程度取決於綜合資產負債表中記錄的公允價值。該公司將不需要的現金主要投資於風險最小的高流動性工具。公司制定了有關證券質量、多樣化和到期日的政策，使公司能夠管理其信用風險。若持有本公司現金、現金等價物及綜合資產負債表所記錄的投資的金融機構或發行人違約，本公司將面臨信貸風險。
公司在運營中使用的某些材料和關鍵部件是通過單一供應商獲得的。由於關鍵部件和材料的供應商必須在向美國食品和藥物管理局(FDA)提交的調查性新藥申請(IND)中列出，如果需要新供應商的資格，可能會出現重大延誤。如果公司供應商的材料交付因任何原因而中斷，公司可能無法供應其任何候選產品進行臨牀試驗。
財產和設備
財產和設備按成本減去累計折舊和攤銷列報。折舊是根據相關資產的估計使用年限採用直線法計算的，估計使用年限一般為三至五年。對於租賃改進，根據使用年限或租賃期限中較短的一個，使用直線法計算攤銷。每當事件或情況變化顯示某項資產的賬面金額可能無法收回時，本公司便會審核其物業及設備的減值情況。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括人員費用，包括薪金、福利和股票薪酬、合同研究組織進行的臨牀研究、材料和用品以及由各種支助和與設施有關的費用組成的間接費用分配。研究和開發成本在發生時計入費用。
一般和行政費用
一般和行政費用包括財務、人力資源、法律和其他行政活動。這些費用主要包括人事費用，包括薪金、福利和基於股票的補償、設施和間接費用、法律費用以及其他一般和行政費用。
基於股票的薪酬
本公司根據獎勵授予日的估計公允價值計量和確認向Sangamo員工和董事支付的所有股票支付獎勵的補償費用，包括員工股票期權、限制性股票單位(“RSU”)和與員工股票購買計劃(“ESPP”)相關的員工股票購買。股票獎勵的公允價值在獎勵的歸屬期間採用直線法攤銷。
為了估計獎勵的公允價值，該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型。該模型需要諸如預期壽命、預期波動率、預期股息和無風險利率等輸入。這些投入是主觀的，通常需要大量的分析和判斷才能形成。雖然對預期壽命和波動性的估計主要來自該公司的歷史數據，但無風險利率是基於授予時有效的美國國債收益率曲線，與預期壽命假設相稱。本公司對發生期間的沒收進行核算。
所得税
所得税費用是用負債法計算的。遞延税項資產及負債乃根據財務報表與資產及負債的税基之間的差額釐定，該差額由當這些差額撥回時生效的已制定税率計量。如果根據現有證據，遞延税項資產不太可能變現，本公司將為遞延税項資產淨值提供估值準備。
本公司只有在税務機關根據税務狀況的技術價值進行審查後，更有可能維持該税務狀況的情況下，才會確認來自不確定税務狀況的税務利益。在公司的綜合財務報表中確認的來自這些職位的税收優惠是根據實現可能性大於50%的最大優惠來衡量的。本公司確認與税務相關的利息和罰款為所得税撥備的一部分，並將應計利息和罰款與相關所得税負債一起計入其綜合資產負債表中的其他應計負債。本公司定期評估不確定的税務狀況，並在事實和情況發生變化時對這些應計項目進行調整，例如結束税務審計或改進估計。
租契
本公司通過評估一項安排是否包含已確認的資產以及其是否有權控制已確認的資產來確定該安排在開始時是否為租賃或包含租賃。使用權(“ROU”)資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表公司支付租賃所產生的租賃款項的義務。租賃負債於租賃開始日根據租賃期內未來租賃付款的現值確認。淨收益資產基於對租賃負債的計量，還包括在租賃開始之前或租賃開始時支付的任何租賃付款，並不包括租賃獎勵和最初產生的直接成本(視情況而定)。
由於本公司租約的隱含利率一般未知，本公司根據租約開始日可得的資料，採用遞增借款利率釐定剩餘租賃付款的現值。遞增借款利率是對本公司在租賃開始時因在類似經濟環境下的租賃期限內以抵押為基礎借入相當於租賃付款的金額而產生的利率的估計。本公司在計算其遞增借款利率時，會考慮其信用風險、租期及租賃付款總額，並在有需要時按抵押品的影響作出調整。租賃條款可包括在合理確定公司將行使任何此類選擇權時延長或終止租約的選擇權。本公司經營租賃的租金支出按租賃期內的直線基礎確認。
本公司已選擇不將其房地產和複印機租賃的租賃和非租賃組成部分分開，因此，將任何租賃和非租賃組成部分作為單一租賃組成部分進行會計處理。本公司亦已選擇不將確認要求應用於任何年期為12個月或以下的租約，亦不包括購買本公司合理肯定會行使的標的資產的選擇權。
外幣折算
公司境外子公司的本位幣主要為歐元。以外幣計價的資產和負債按資產負債表日的匯率折算成美元。外幣換算調整在股東權益內記為AOCI的一個組成部分。本公司海外子公司的收入和支出按交易發生期間的每月平均匯率換算。外幣交易損益在本公司的綜合經營報表中計入利息和其他收入淨額。
每股淨虧損
Sangamo治療公司股東應佔每股基本淨虧損的計算方法為：Sangamo治療公司股東應佔淨虧損除以該期間已發行普通股的加權平均數。Sangamo治療公司股東應佔每股攤薄淨虧損的計算方法為：Sangamo治療公司股東應佔淨虧損除以普通股的加權平均數加上在此期間發行的潛在攤薄證券。
在計算Sangamo治療公司股東的稀釋每股淨虧損時，不包括受股票期權和已發行股票單位約束的股票總數以及為發行而保留的ESPP股票，這些股票都是反稀釋的。截至2021年、2020年和2019年12月31日，已發行的股票期權和RSU以及為發行而保留的ESPP股票為15,159,908, 14,237,871，以及10,750,550，分別為。
細分市場
該公司在以下地區運營一細分市場。管理層使用一種衡量盈利能力的指標，並不將其業務分開進行內部報告。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司的大部分資產保留在美國。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，公司的所有收入和大部分運營費用都是在美國產生和發生的。
近期會計公告
沒有。
NOTE 2 – 公允價值計量
本公司按公允價值按經常性基礎計量某些金融資產和負債，包括現金等價物、有價證券和自由股資產。公允價值是在公允價值計量和披露的權威指導下根據三級層次結構確定的，公允價值計量中使用的投入優先順序如下：
第1級：相同、不受限制的資產或負債在計量日可獲得的活躍市場的未經調整的報價；
第2級：在資產或負債的整個期限內，不活躍的市場報價或可直接或間接觀察到的投入；以及
第3級：價格或估值技術需要對公允價值計量有重大意義但不可觀察的投入(即，很少或根本沒有市場活動的支持)。
該公司的現金等價物、有價證券和自由股資產的公允價值計量在公允價值體系內的以下水平確定(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 公允價值計量 |
| 總計 | | 1級 | | 2級 | | 3級 |
| 資產： | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 119,919 | | | $ | 119,919 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 總計 | 119,919 | | | 119,919 | | | — | | | — | |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 美國政府支持的實體債務證券 | 30,614 | | | — | | | 30,614 | | | — | |
| 商業票據證券 | 105,757 | | | — | | | 105,757 | | | — | |
| 公司債務證券 | 33,682 | | | — | | | 33,682 | | | — | |
| 存單 | 45,091 | | | — | | | 45,091 | | | — | |
| 資產支持證券 | 70,701 | | | — | | | 70,701 | | | — | |
| 總計 | 285,845 | | | — | | | 285,845 | | | — | |
| 現金等價物和有價證券總額 | $ | 405,764 | | | $ | 119,919 | | | $ | 285,845 | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2020年12月31日 |
| 公允價值計量 |
| 總計 | | 1級 | | 2級 | | 3級 |
| 資產： | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 53,165 | | | $ | 53,165 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 總計 | 53,165 | | | 53,165 | | | — | | | — | |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 美國政府支持的實體債務證券 | 257,298 | | | — | | | 257,298 | | | — | |
| 商業票據證券 | 213,533 | | | — | | | 213,533 | | | — | |
| 公司債務證券 | 59,574 | | | — | | | 59,574 | | | — | |
| 存款單 | 12,311 | | | — | | | 12,311 | | | — | |
| 資產支持證券 | 17,908 | | | — | | | 17,908 | | | — | |
| 總計 | 560,624 | | | — | | | 560,624 | | | — | |
| 現金等價物和有價證券總額 | $ | 613,789 | | | $ | 53,165 | | | $ | 560,624 | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 自由股份資產 | $ | 70 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 70 | |
現金等價物和有價證券
本公司一般將其有價證券分類為2級。當使用在不太活躍的市場交易的相同證券的可觀察市場價格時，工具被歸類為2級。當無法獲得相同證券的可觀察市場價格時，此類工具使用基準曲線、同類證券的基準、行業分組、矩陣定價和估值模型進行定價。這些估值模型是定價提供商或經紀商專有的，包含了許多信息，包括按照大致的優先順序：基準收益率、報告的交易、經紀商/交易商報價、發行人價差、雙邊市場、基準證券、出價、報價和包括市場研究出版物在內的參考數據。對於某些安全類型，可能會使用其他輸入，或者某些標準輸入可能不適用。評估者可以根據市場情況在任何一天對任何證券的投入進行不同的優先排序，並不是列出的所有投入都可用於任何一天的每一項證券評估的評價過程。
自由股份資產
由於於2018年7月20日訂立股份購買協議(“Sangamo France SPA”)以收購Sangamo France(見附註5-收購Sangamo France)，本公司與約477,000
Sangamo France的“免費股份”，據此，本公司有權向持有人購買該等股份(認購期權)，而該等持有人有權不時向本公司出售該等股份至2021年年中(認沽期權)。截至2021年12月31日，公司已購買了所有477,000免費股票，現金支付總額約為$1.1百萬美元，在行使看跌期權時。截至2021年12月31日，有不是本公司須購買已發行的免費股份。自由股資產的公允價值為#美元。0.1截至2020年12月31日，為100萬人。
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| 自由股估值假設： | 2020年12月31日 |
| Sangamo股價(美元) | $ | 15.61 | |
| 法國Sangamo公司股票價格(歐元) | € | 3.85 | |
| 歐元/美元匯率 | 0.82 | |
| Sangamo和Sangamo法國股票價格的估計相關性 | 100.0 | % |
| Sangamo股價(美元)波動率估計 | 88.9 | % |
| Sangamo France股價(歐元)波動率估計 | 88.9 | % |
| 歐元/美元匯率波動率預估 | 6.3 | % |
| 預計行使日期前的債務無風險利率和成本 | 各不相同 |
NOTE 3 – 現金等價物和有價證券
下表彙總了該公司的現金等價物和有價證券(單位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 攤銷
成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 估計數
公允價值 |
| 2021年12月31日 | | | | | | | |
| 資產 | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 119,919 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 119,919 | |
| | | | | | | |
| 總計 | 119,919 | | | — | | | — | | | 119,919 | |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 美國政府支持的實體債務證券 | 30,700 | | | 1 | | | (87) | | | 30,614 | |
| 商業票據證券 | 105,792 | | | 7 | | | (42) | | | 105,757 | |
| 公司債務證券 | 33,723 | | | 1 | | | (42) | | | 33,682 | |
| 存單 | 45,116 | | | 1 | | | (26) | | | 45,091 | |
| 資產支持證券 | 70,807 | | | 1 | | | (107) | | | 70,701 | |
| 總計 | 286,138 | | | 11 | | | (304) | | | 285,845 | |
| 現金等價物和有價證券總額 | $ | 406,057 | | | $ | 11 | | | $ | (304) | | | $ | 405,764 | |
| | | | | | | |
| 2020年12月31日 | | | | | | | |
| 資產 | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 53,165 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 53,165 | |
| | | | | | | |
| 總計 | 53,165 | | | — | | | — | | | 53,165 | |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 美國政府支持的實體債務證券 | 257,284 | | | 19 | | | (5) | | | 257,298 | |
| 商業票據證券 | 213,500 | | | 41 | | | (8) | | | 213,533 | |
| 公司債務證券 | 59,575 | | | 16 | | | (17) | | | 59,574 | |
| 存單 | 12,311 | | | — | | | — | | | 12,311 | |
| 資產支持證券 | 17,905 | | | 10 | | | (7) | | | 17,908 | |
| 總計 | 560,575 | | | 86 | | | (37) | | | 560,624 | |
| 現金等價物和有價證券總額 | $ | 613,740 | | | $ | 86 | | | $ | (37) | | | $ | 613,789 | |
按合同到期日計算的有價證券的公允價值如下(以千計)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 在一年或更短的時間內到期 | $ | 197,676 | | | $ | 510,094 | |
| 一年至五年後到期 | 88,169 | | | 50,530 | |
| 總計 | $ | 285,845 | | | $ | 560,624 | |
在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，投資銷售的已實現損益微不足道。
該公司通過其投資政策管理與其投資組合相關的信用風險，該政策將購買限制在高質量的發行人身上，並限制了其投資組合可投資於單一發行人的金額。《公司》做到了不是T在截至2021年、2020年或2019年12月31日的年度內，記錄與其有價證券相關的信用損失或其他減值費用準備。
該公司在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度中出現了與其有價證券相關的未實現虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日，對於持續未實現虧損超過12個月的有價證券，公司沒有重大的未實現虧損，無論是個別的還是總體的。根據其投資的預定到期日，本公司確定其更有可能將這些投資持有一年
一段足夠收回其成本基礎的時間。證券的未實現收益總額與AOCI的淨收益在2021財年並不重要。這些未實現虧損並非歸因於信貸風險，而是與市場狀況的變化有關。該公司定期審查其有價證券，以尋找信貸損失的跡象。本公司考慮的因素包括持續時間、價值下降的幅度及原因、潛在的回收期、證券發行人的信譽及其出售意向等。至於有價證券，委員會亦會考慮是否(I)本公司更有可能須在收回其攤銷成本基準前出售債務證券，及(Ii)由於信貸損失而無法收回攤餘成本基準。並無重大事實或情況顯示本公司所持證券的發行人的信譽有任何重大惡化。根據公司對這些證券的審查，包括對未實現虧損的持續時間和嚴重程度的評估，以及公司持有這些投資直至到期的能力和意圖，公司確定，在2021年12月31日或2020年12月31日，不需要為與其有價證券相關的信貸損失撥備。
NOTE 4 – 大客户、合作伙伴關係和戰略聯盟
諾華生物醫學研究所。
2020年7月27日，該公司與諾華生物醫學研究所(“諾華”)就基因調控療法的研究、開發和商業化達成合作和許可協議，以治療三種神經發育障礙。根據該協議(自簽署之日起生效)，該公司根據諾華公司的相關專利和技術，向諾華公司授予獨家、特許權使用費和全球許可，以開發、製造和商業化其某些鋅指蛋白(“ZFP”)轉錄因子(“ZFP-TF”)，這些轉錄因子針對三個與某些神經發育障礙(包括自閉症譜系障礙和智力殘疾)相關的未披露基因。該公司在合作期間為每個基因靶標進行早期研究活動，並生產此類研究所需的ZPF-TF，其費用由諾華公司提供資金。諾華公司負責其他研究活動、支持IND的研究、臨牀開發、監管批准、臨牀前、臨牀和批准產品的製造以及全球商業化。除協議中規定的某些例外情況外，該公司不得開發、製造或商業化任何針對作為合作主題的三種基因中的任何一種的治療產品。諾華公司還可以選擇許可該公司的某些專有腺相關病毒(“AAV”)，其唯一目的是開發、製造和商業化合作產生的許可產品。
根據協議，諾華公司向該公司支付了$75.02020年8月預付許可費為100萬美元。除了這筆費用和早期研究活動的費用補償外，該公司還有資格從諾華公司獲得最高達#美元的收入420.0百萬美元的發展里程碑，最高可達300.0百萬美元的商業里程碑。該公司還有資格從諾華公司從合作產生的許可產品的潛在商業淨銷售額中賺取從諾華公司分級的高個位數到十幾歲以下的兩位數版税。由於專利到期、失去市場獨佔性以及根據第三方知識產權的某些許可證支付的費用，這些特許權使用費支付將會減少。該協議將在逐個產品和逐個國家的基礎上繼續進行，直到適用的特許權使用費期限到期。諾華公司有權在規定的通知期後，以任何理由完全或逐個目標地終止協議。雙方還有權因另一方的破產或重大的、未治癒的違約而終止協議。
根據本協議收到的所有付款，在賺取後，均不退還和不可貸記。成交價為1美元95.1百萬美元包括預付許可費$75.0百萬美元，估計研究成本為$20.1在估計的研究期內將提供100萬美元。在協議開始時，所有臨牀或監管里程碑金額都被認為是完全受限的。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括目前里程碑的實現是不確定的，並取決於與可變對價相關的不確定性得到解決的未來時期。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或發生其他情況變化時，本公司將重新評估交易價格，包括交易價格中包含的估計可變對價和所有受限制的金額。
該公司根據ASC主題606對與諾華公司的協議進行了評估，得出諾華公司是客户的結論。該公司在這一安排中確定了一項單一的履行義務，作為對技術和持續研究服務的許可。該公司的結論是，許可證不是離散的，因為除了根據協議將進行的研究服務外，它對諾華公司沒有獨立的價值。因此，公司根據持續研究服務在預計研究期內的按比例表現確認預付款的收入。對履行履約義務和項目成本的進度的估計每季度審查一次，並根據需要進行調整，以反映公司目前對履行履約義務時間的假設。截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司的應收賬款為1.9百萬美元和美元1.1分別為100萬美元和遞延收入1美元40.9百萬美元和美元70.9百萬美元，分別與這項協議有關。
根據協議確認的收入如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | | |
| 與諾華協議相關的收入： | | | | | | | | |
| 確認預付許可證費 | $ | 29,945 | | | $ | 4,143 | | | $ | — | | | | |
| 研究服務 | 7,999 | | | 1,109 | | | — | | | | |
| 總計 | $ | 37,944 | | | $ | 5,252 | | | $ | — | | | | |
該公司支付了$1.5在截至2020年12月31日的年度內，財務顧問費為百萬美元，相當於2% of $75.0與諾華公司的合作和許可協議相關的預付許可費獲得了100萬美元。該公司確認了$1.5百萬美元作為合同資產，因為這樣的金額代表獲得協議的成本。該餘額在與根據ASC主題340向諾華轉移服務相一致的系統基礎上攤銷幷包括在一般和管理費用中，其他資產和延期成本(“ASC主題340”)。該公司攤銷了$0.6百萬美元和美元0.1在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內分別為100萬美元。
生物遺傳研究公司
2020年2月，公司與Biogen MA，Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(連同BIMA，“Biogen”)簽訂了一項合作和許可協議，以研究、開發用於治療神經系統疾病的基因調控療法並將其商業化。兩家公司計劃利用該公司通過AAV提供的專有ZFP技術來調節涉及神經疾病的關鍵基因的表達。在執行合作協議的同時，本公司與BIMA訂立股份購買協議，據此BIMA同意購買24,420,157公司普通股(“生物遺傳股份”)，每股價格為$9.2137，購買總價約為$225.0百萬美元。
合作協議在根據經修訂的1976年《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法》終止等待期後於2020年4月生效，並滿足了其他慣例成交條件，包括支付#美元。225.0100萬美元用於購買生物遺傳公司的股份。
根據合作協議，生物遺傳公司向該公司預付了#美元的許可費。125.0到2020年5月，這一數字為100萬。該公司還有資格獲得研究、開發、監管和商業里程碑付款，總額可能高達約美元2.410億美元，如果Biogen選擇了協議允許的所有目標，並且實現了協議中規定的所有指定里程碑，其中包括最高可達$925.0百萬美元的審批前里程碑付款和高達1.5第一次商業銷售和其他基於銷售的里程碑付款為10億美元。此外，該公司有資格從合作產生的許可產品的潛在商業淨銷售額中獲得一位數到十幾歲以下的分級高額版税。由於專利到期、生物相似產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可證支付的費用，這些特許權使用費可能會減少。
根據合作協議，該公司根據其相關專利和專有技術向Biogen授予獨家、特許權使用費和全球許可，以開發、製造和商業化某些基於ZFP和/或AAV的產品，目標是十二由Biogen選擇的神經疾病基因靶點。生物遺傳公司已經選擇了其中的四種：ST-501用於治療肌萎縮側索硬化症，ST-502用於治療包括帕金森氏症在內的同型核病，第三種針對DM1的候選產品，一種神經肌肉疾病，以及第四種未披露的神經疾病基因靶點。生物遺傳公司有權提名最多八目標選擇期內的其他目標五年。對於生物遺傳公司選擇的每個基因目標，該公司進行早期研究活動，費用由兩家公司分擔，目的是開發專有的中樞神經系統遞送載體和針對治療相關基因的ZFP-TF(或潛在的其他ZFP產品)的組合。生物遺傳公司承擔了IND使能研究、臨牀開發、相關的監管相互作用和全球商業化的責任和成本。該公司負責首次臨牀試驗的製造活動三該公司將繼續開發合作產品，並計劃酌情利用其目前正在開發的內部製造能力。生物遺傳研究公司負責首次臨牀試驗以外的生產活動。三產品。公司對於任何目標的研究活動將在不超過一段時間內進行七年了自協議生效之日起(即至2027年4月止)。除合作協議中規定的某些例外情況外，該公司被禁止開發、製造或商業化任何針對生物遺傳公司選擇的目標的治療產品。
協作協議繼續按產品和國家/地區進行，直到所有適用的版税條款到期。生物遺傳有權在規定的通知期後，以任何理由全部或逐個目標地終止合作協議，並有權替換十目標。任何一方均有權因另一方破產或重大違約行為而終止本協議。此外，如果生物遺傳公司對本公司授予生物遺傳研究公司的任何專利提出異議，該公司可以終止合作協議。
根據股份購買協議的條款，生物遺傳已同意不會在未經本公司事先書面同意的情況下及在符合特定條件及例外情況下，直接或間接收購本公司已發行普通股的股份、尋求或提出要約收購或交換要約或雙方之間的合併、就任何事項徵求委託書或同意，或進行與潛在收購本公司額外股權有關的其他指定行動。此類停頓限制將於下列日期中較早的時間到期三年制合作協議生效週年紀念日和Biogen實益擁有少於5佔公司普通股的%。
購股協議還規定，從合作協議生效一週年起，到兩週年為止，生物遺傳將至少持有並不出售50%的生物遺傳股份，此外還受某些數量限制。股票購買協議還規定，在受到某些限制的情況下，在根據1933年證券交易法(經修訂)頒佈的第144條規則可以在90天內出售所有剩餘的生物遺傳股票之前，生物遺傳可以要求本公司在提交給證券交易委員會的登記聲明中登記任何生物遺傳股票以供轉售。
此外，生物遺傳已同意，除特定特別事項外，將根據本公司的建議投票表決生物遺傳股份，並已就上述事項授予本公司不可撤銷的委託書。該等表決條文將於下列日期中較早者失效：兩年制合作協議生效週年，(二)生物遺傳研究公司實益擁有少於5(三)合作協議終止之日；但在任何情況下，該到期日不得早於合作協議生效一週年。
該公司根據ASC主題606評估了與生物遺傳公司的合作協議，得出生物遺傳公司是客户的結論。成交價為1美元204.6百萬美元包括預付許可費$125.0百萬美元，以及購買股票產生的額外對價$79.6百萬美元，這代表着美元與225.0購買生物遺傳股份所收到的百萬美元和145.4已發行股權的估計公允價值為百萬美元。向生物遺傳公司發行的股權是使用期權定價模型進行估值的，以反映某些持有期限制。所有目標選擇費用和臨牀或監管里程碑都沒有包括在交易價格中，因為所有這些金額都受到完全限制。作為對限制的評估的一部分，本公司考慮了許多因素，包括目前提名額外目標和實現里程碑是不確定的，並取決於與可變對價相關的不確定性得到解決的未來時期。當不確定事件得到解決或情況發生其他變化時，公司將重新評估交易價格。
該公司在生物遺傳研究公司的合作協議中確定了單一的履行義務，這是一種隨時可用的義務，包括一系列不同的研究服務日，在此期間，生物遺傳研究公司獲得了公司的許可證和研究資源。預付許可費的收入與獲得許可以及公司有義務隨時準備進行與Biogen選擇的目標相對應的研究服務有關。由於有義務在合同期限內提出要求時提供研究服務，預付許可費和股票購買的額外對價將在一段時間內以直線基礎確認，與預計用於提供研究服務的資源保持一致，直至2027年4月，也就是預計的義務期限。預計的履約期每季度審查一次，並根據需要進行調整，以反映公司目前對交付時間的假設。生物遺傳公司對Sangamo進行的早期研究活動的分攤費用的報銷收入被確認為進行研究服務。截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司的應收賬款為2.8百萬美元和美元2.7分別為100萬美元和遞延收入1美元154.0百萬美元和美元183.2百萬美元，分別與這項協議有關。
根據協議確認的收入如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | | |
| 與Biogen協議相關的收入： | | | | | | | | |
| 認可執照和備用費 | $ | 29,224 | | | $ | 21,356 | | | $ | — | | | | |
| 研究服務 | 13,076 | | | 6,545 | | | — | | | | |
| 總計 | $ | 42,300 | | | $ | 27,901 | | | $ | — | | | | |
該公司支付了$7.0在截至2020年12月31日的年度內，財務顧問費為百萬美元，相當於2% of $225.0出售股份所得的百萬元及2% of $125.0預付費用為100萬英鎊。產生的費用既與與生物遺傳公司的合作協議有關，也與出售股份的股票購買協議有關。本公司認為，按相對公允價值在兩份協議之間分配費用是合理的。該公司確認了$4.1百萬，這代表着2成交價的百分比為$204.6百萬美元，作為合同資產。這一餘額按照ASC主題340的規定，根據向生物遺傳研究公司轉移服務的情況，在系統基礎上攤銷並計入一般和行政費用。該公司攤銷了$0.6百萬美元和美元0.4在截至以下年度內
分別是2021年12月31日和2020年12月31日。該公司確認了$2.9百萬美元，這代表着2美元的百分比145.41,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000股已發行股本的估計公允價值，作為股票發行成本，並將此金額計入股本中，作為淨收益的減少額。
風箏製藥公司
2018年2月，本公司與吉利德科學公司旗下Kite Pharma，Inc.(“Kite”)簽訂了一項全球合作和許可協議，該協議於2018年4月生效，並於2019年9月修訂和重述，用於癌症潛在工程細胞療法的研究、開發和商業化。在這次合作中，Sangamo正在與Kite合作開展一項研究計劃，根據該計劃，兩家公司正在設計鋅指核酸酶(ZFN)和病毒載體，以幹擾並插入T細胞和自然殺傷細胞(NK細胞)中的某些基因，包括插入編碼嵌合抗原受體(CARS)、T細胞受體(TCR)和NK細胞受體(NKRs)的基因。Kite負責所有臨牀開發、製造和任何最終產品的商業化。
根據本協議的條款，本公司根據本公司的相關專利和專有技術向Kite授予了獨家的、有版税的、全球可再許可的許可證，用於開發、製造和商業化特定的細胞治療產品，用於治療癌症，這些產品可能來自研究計劃和工程設計的特定細胞治療產品離體使用選定的ZFN和根據該研究計劃開發的病毒載體來表達針對候選靶點的CAR、TCR或NKR。
在研究計劃期內，除根據本協議規定外，公司不得出於治療癌症的目的研究、開發、製造和商業化任何細胞治療產品，除非符合本協議的規定。離體基因組編輯，表達針對人類癌細胞上或其中表達的靶點的CAR、TCR或NKR。在研究計劃期限結束後，除根據本協議外，除某些例外情況外，公司將被禁止為治療癌症的目的而開發、製造和商業化任何細胞治療產品，其結果是離體基因組編輯，表達針對候選目標的CAR、TCR或NKR。
生效日期後，本公司收到一美元150.0Kite預付了一百萬美元。此外，Kite還報銷了公司開展聯合研究計劃的直接費用。Sangamo還有資格獲得基於或有開發和銷售的里程碑付款，總額可能高達$3.010億美元，如果實現了本協議規定的所有具體里程碑。在這筆錢中，大約有$1.310億美元用於特定研究、臨牀開發、監管和首個商業銷售里程碑的成就，以及約美元1.8如果特許產品的全球年淨銷售額達到特定的水平，10億美元與實現基於特定銷售的里程碑有關。每個基於開發和銷售的里程碑付款(I)對於每個許可產品僅支付一次，而不管該許可產品實現相關里程碑事件的次數，以及(Ii)僅針對第一次10實現關聯里程碑事件的次數，而不考慮可能實現此類里程碑事件的許可產品的數量。此外，該公司有權根據未來授權產品的全球年度淨銷售額，獲得按個位數的百分比逐步遞增的專利使用費。由於專利到期、生物相似產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可證支付的費用，這些特許權使用費可能會減少。
協議中的初始研究條款為六年。Kite有權將研究期限延長至二其他內容一年制期間另行收取預付費用$10.0每年百萬美元。本協議項下的所有或有付款，在賺取後，將不退還和不可貸記。關於2019年9月協議的修訂和重述，公司與Kite簽訂了一項新的研究計劃，估計可報銷的服務費用約為#美元3.4百萬美元，包括在總成交價中。該公司根據本協議得出的交易總價為$189.3百萬美元，包括預付許可費$150.0百萬美元和美元39.3在估計執行期內，確定的研究項目的估計可償還服務費為100萬美元。此外，該公司得出的結論是，推定行使研究期限延長期權的估計費用和所有里程碑金額都受到完全限制。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括目前里程碑的實現是不確定的，並取決於目前不確定的未來事件。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或發生其他情況變化時，公司將重新評估交易價格，包括交易價格中包含的估計可變對價和所有受限制的金額。所有基於開發和銷售的里程碑付款都沒有包括在交易價格中。
公司根據ASC主題606評估了與Kite的協議，得出Kite是客户的結論。Kite有權在指定的通知期後，以任何理由終止本協議的全部內容或每個許可產品或每個候選目標。任何一方均有權因另一方破產或重大違約行為而終止本協議。
該公司已確定Kite協議中的主要履約義務為：(1)技術許可證以及隨時準備進行研究服務的義務，以及(2)持續的研究服務。前期許可費的收入與獲得許可和公司有義務隨時準備執行此類研究服務有關，因為Kite選擇了更多的目標。由於有義務在合同期限內根據要求提供研究服務，許可證和待命義務的費用將隨着時間的推移以直線方式確認，直至2024年4月，即待命義務的估計期限。與可提供綜合服務有關的可償還費用的收入在提供研究服務時確認。這些安排下的相關成本和支出歷來接近確認的收入。預計的績效期間和項目成本每季度審查一次，並根據需要進行調整，以反映公司目前對交付成果時間的假設。截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司的應收賬款為0.1百萬美元和美元0.4分別為100萬美元和遞延收入1美元56.5百萬美元和美元81.4百萬美元，分別與這項協議有關。
根據協議確認的收入如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | | |
| 與風箏協議相關的收入： | | | | | | | | |
| 認可執照和備用費 | $ | 24,977 | | | $ | 25,046 | | | $ | 24,977 | | | | |
| 研究服務 | 476 | | | 3,562 | | | 9,373 | | | | |
| 總計 | $ | 25,453 | | | $ | 28,608 | | | $ | 34,350 | | | | |
輝瑞。
Giroctocogene Fitelparvovec全球協作和許可協議
於2017年5月，本公司與輝瑞訂立獨家全球合作及許可協議，據此，本公司建立合作關係，以研究、開發其治療血友病A的基因治療產品Fitelparvovec及密切相關產品，並將其商業化。
根據這項協議，該公司負責進行1/2期臨牀試驗和某些原癌基因fitelparvovec的製造活動，而輝瑞公司負責隨後在全球範圍內對原癌基因fitelparvovec的開發、製造、營銷和商業化。Sangamo還可能合作研究和開發其他基於AAV的血友病A基因治療產品。
根據協議條款，公司向輝瑞授予了獨家的全球特許權使用費許可，有權授予再許可，以使用公司控制的某些技術來開發、製造和商業化girococogene fitelparvovec及其相關產品。輝瑞向該公司授予了非獨家的、全球範圍內的、免版税、全額支付的許可，有權授予再許可，以使用根據協議開發並由輝瑞控制的某些製造技術來生產使用AAV交付系統的公司產品。在特定時期內，該公司和輝瑞公司都不得在合作之外的臨牀上開發或商業化某些基於AAV的血友病A基因治療產品。
除非在較早前終止，本協議的期限以每種產品和每個國家為基礎，直到(I)涵蓋產品在一個國家的專利權到期，(Ii)一個產品在一個國家的監管排他性到期，和(Iii)十五年在一個國家的產品第一次商業銷售之後。輝瑞有權在沒有理由的情況下終止整個協議，或按產品或國家/地區終止協議。協議還可以由任何一方基於另一方未治癒的實質性違約或另一方的破產而終止。一旦因任何原因終止，本公司授予輝瑞公司開發、製造和商業化giroctocogene fitelparvovec及相關產品的許可證將自動終止。當公司在任何一個或多個國家或地區因原因或輝瑞公司終止合同時，輝瑞公司將根據輝瑞公司控制的某些技術自動向公司授予獨家、有版税的許可，以便在被終止的一個或多個國家/地區開發、製造和商業化giroctocogene fitelparvovec。
在執行協議時，公司收到預付費用#美元。70.0百萬美元，並有資格獲得最高$208.5根據特定的臨牀開發、知識產權和監管里程碑的實現支付百萬美元，最高可達$266.5為giroctocogene fitelparvovec和可能的其他產品的第一個商業銷售里程碑支付100萬美元。假設實現協議中規定的所有里程碑，潛在的臨牀開發、知識產權、監管和首個商業銷售里程碑付款總額最高可達$475.0百萬美元，其中包括高達300.0為giroctocogene fitelparvovec提供100萬美元，最高可達$175.0根據協議可能開發的其他產品的費用為100萬美元，但根據第三方知識產權的某些許可證支付的費用將有所減少。此外，輝瑞同意向公司支付根據協議開發的每一種潛在許可產品的特許權使用費，這些特許權使用費是此類產品年淨銷售額的兩位數遞增百分比，以及
由於專利到期、生物相似產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可證支付的費用減少。到目前為止，二里程碑：$55.0然而，總計已實現並支付了100萬美元不是產品已獲批准，因此不是根據協議，已經賺取了特許權使用費。
該公司根據ASC主題606評估了與輝瑞的協議，並得出結論，輝瑞是客户。本協議項下的交易總價為$134.0百萬美元，即預付費用和研究服務費#美元79.0百萬元及與以下有關的費用二取得的里程碑總金額為#美元55.0百萬美元。Sangamo負責內部和外部研究費用，作為預付費用的一部分，如果滿足某些條件，Sangamo有權要求輝瑞公司額外報銷。任何受限的臨牀或監管里程碑都沒有包括在交易價格中。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括目前里程碑的實現是不確定的，並取決於與可變對價相關的不確定性得到解決的未來時期。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或發生其他情況變化時，公司將重新評估交易價格，包括交易價格中包含的估計可變對價和所有受限制的金額。
該公司已將協議中的履約義務確定為技術和持續研究服務的許可證。該公司的結論是，許可證不是離散的，因為它除了根據協議由公司執行的研究服務外，對輝瑞公司沒有獨立的價值。因此，公司根據持續研究服務的按比例表現確認預付款的收入，直至2020年，即公司提供研究服務的期間。對履行其履約義務和項目成本的進展情況的估計每季度進行一次審查，並根據需要進行調整，以反映公司對交付成果時間的假設。2020年12月，公司履行了安排內的交付成果和研究服務責任。因此，公司於2020年12月確認了預付款的剩餘遞延收入，並不是在截至2021年12月31日的年度內確認了收入。
2019年12月，本公司簽署了合作協議修正案，根據該協議，本公司將giroctocogene fitelparvovec的IND轉讓給輝瑞。在這次轉移中，公司獲得了$25.0100萬個里程碑，因為達到里程碑的條件已經滿足。與這一里程碑相關的累計確認收入為#美元25.0截至2020年12月31日1.3在截至2020年12月31日的年度內確認的百萬美元。
2020年9月，本公司確定很有可能實現一美元30.0輝瑞對原癌基因fitelparvovec的百萬里程碑。這一里程碑隨後在2020年10月初第三階段臨牀試驗中的第一個受試者劑量上實現。與這一里程碑相關的累計確認收入為#美元30.0在截至2020年12月31日的年度內，
根據協議確認的收入如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | |
與輝瑞赤黴菌基因Fitelparvovec協議相關的收入： | | | | | | | |
| 確認前期費用和研究服務 | $ | — | | | $ | 3,111 | | | $ | 15,697 | | | |
| 里程碑式的成就 | — | | | 31,338 | | | 23,662 | | | |
| 總計 | $ | — | | | $ | 34,449 | | | $ | 39,359 | | | |
| | | | | | | |
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2019年3月，公司更新了該計劃下的估計項目成本和相關收入。這一調整是2019年第一季度項目範圍擴大和相應費用增加的直接結果，這導致比例執行情況的衡量標準有所減少。2019年12月，本公司在將giroctocogene fitelparvovec的IND轉讓給輝瑞後，更新了其估計項目成本和相關收入。這一調整是2019年第四季度項目規模和相應費用減少的直接結果，這導致比例執行情況的衡量標準有所增加。截至2019年12月31日止年度，本公司確認15.7與輝瑞的giroctocogene fitelparvovec協議相關的收入為100萬美元，其中包括約美元8.7在截至2019年12月31日的三個月中，與更新的估計項目成本相關的收入增加了100萬美元，但被約1美元抵消3.0在截至2019年3月31日的三個月中，由於更新的估計項目成本，收入減少了100萬。
2020年3月，該公司記錄了與與輝瑞達成的giroctocogene fitelparvovec合作協議的估計變化相關的收入調整。這一調整是決定減少項目範圍和相應成本的直接結果，因為在將giroctocogene fitelparvovec候選產品成功轉移到輝瑞後，這兩項決定都導致了比例累積績效衡量標準的提高。這
調整使收入增加了美元2.4百萬美元，淨虧損減少$2.4百萬美元，並將公司每股基本淨虧損減少$0.02截至2020年12月31日止年度。
C9ORF72研究協作和許可協議
於2017年12月，本公司與輝瑞就潛在基因治療產品的開發及商業化訂立單獨的獨家全球合作及許可協議，這些產品使用ZFP-TFS治療肌萎縮側索硬化症和與基因突變相關的額顳葉變性C9ORF72吉恩。根據這項協議，該公司同意與輝瑞公司合作一項研究計劃，以確定、表徵和臨牀前開發結合並特別減少突變形式的ZFP-TF的表達C9ORF72吉恩。
根據本協議的條款，公司根據公司的相關專利和專有技術向輝瑞授予了獨家的、有版税負擔的全球許可，用於開發、製造和商業化使用符合預先商定標準的ZFP-TF的基因治療產品。在特定期限內，本公司和輝瑞均不得在合作之外研究、開發、製造或商業化任何與C9ORF72吉恩。
除非在較早前終止，本協議的期限以每個許可產品和每個國家/地區為基礎，直到(I)涵蓋許可產品在國家/地區的專利權利要求到期，(Ii)許可產品在國家/地區的監管排他性到期，和(Iii)十五年在授權產品在主要市場國家進行首次商業銷售後。輝瑞還有權在沒有理由的情況下終止整個協議，或者按產品或國家/地區終止協議。協議還可以由任何一方基於另一方未治癒的實質性違約或另一方的破產而終止。如果公司無法在特定時間段內確定任何主要候選人進行開發，或者輝瑞公司選擇在特定時間段內不將領先候選人提升到超過特定開發里程碑，則協議也將終止。一旦因任何原因終止，本公司根據協議授予輝瑞公司開發、製造和商業化許可產品的許可證將自動終止。在任何一個或多個國家或地區因任何特許產品或特許產品而被公司或輝瑞無故終止時，公司將有權與輝瑞談判，以獲得由輝瑞控制的特定技術下的非獨家、有版税的許可，以便在被終止的一個或多個國家/地區開發、製造和商業化許可產品。
在輝瑞因重大違約而被公司終止後，輝瑞將不被允許研究、開發、製造或商業化專門與C9ORF72基因有一段時間。在輝瑞因公司的重大違約而終止後，公司將不被允許研究、開發、製造或商業化專門與C9ORF72基因有一段時間。
該公司收到了一美元12.0從輝瑞公司獲得100萬美元的預付款，並有資格獲得最高$60.0輝瑞公司根據特定的臨牀前開發、臨牀開發和第一個商業銷售里程碑的實現情況支付100萬美元的開發里程碑付款，最高可達90.0如果授權產品的全球年淨銷售額達到指定水平，則支付百萬美元的商業里程碑付款。此外，輝瑞公司將根據授權產品全球年淨銷售額的遞增、中高個位數百分比向公司支付特許權使用費。由於專利到期、生物相似產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可證支付的費用，這些特許權使用費可能會減少。每一方都將對其執行研究計劃的費用負責。輝瑞公司將負責授權產品的後續開發、製造和商業化的運營和財務責任。到目前為止，一個里程碑是$5.0然而，已經實現並支付了100萬美元不是產品已獲批准，因此不是特許權使用費是根據C9ORF72輝瑞的協議。
該公司根據ASC主題606評估了與輝瑞的協議，並得出結論，輝瑞是客户。該公司根據本協議得出的交易總價為$17.0百萬美元，相當於預付費用$12.0百萬美元和與實現一個里程碑有關的費用，金額為$5.0百萬美元。任何受限的臨牀或監管里程碑都沒有包括在交易價格中。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括目前里程碑的實現是不確定的，並取決於與可變對價相關的不確定性得到解決的未來時期。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或發生其他情況變化時，公司將重新評估交易價格，包括交易價格中包含的估計可變對價和所有受限制的金額。
本公司已將本協議中的履約義務確定為技術和持續研究服務的許可證。該公司的結論是，許可證不是離散的，因為它除了根據協議由公司提供的服務外，對輝瑞公司沒有獨立的價值。因此，公司根據持續研究服務的按比例表現確認預付款的收入，直至2020年，即公司提供研究服務的期間。估計履行其履行義務的進展情況，以及
項目成本每季度審查一次，並根據需要進行調整，以反映公司對交付時間的假設。本公司於2020年9月履行了該安排內的交付成果及研究服務責任，因此於2020年9月確認預付款的剩餘遞延收入。
2020年9月，公司盈利1美元5.0與該公司與輝瑞公司合作開發使用ZFP-TFS的基因組調節療法治療糖尿病的研究活動完成相關的百萬個里程碑C9ORF72與肌萎縮側索硬化症和額顳葉變性相關。這一里程碑是在輝瑞通知該公司選擇根據合作協議支付第一筆開發里程碑付款後實現的。這筆里程碑式的付款恕不退還，公司按累計金額確認$5.0在截至2020年12月31日的一年中，
根據協議確認的收入如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 | | |
與輝瑞相關的收入C9ORF72協議： | | | | | | | |
| 確認預付費用 | $ | — | | | $ | 7,985 | | | $ | 1,827 | | | |
| 里程碑式的成就 | — | | | 5,000 | | | — | | | |
| 總計 | $ | — | | | $ | 12,985 | | | $ | 1,827 | | | |
於截至二零二零年十二月三十一日止年度內，本公司錄得與C9ORF72與輝瑞的合作協議。這些調整是決定縮小項目範圍和方案推進所產生的相應費用的直接結果，這導致了比例累積績效衡量標準的增加。這些調整使收入增加了美元。8.8百萬美元，淨虧損減少$8.8百萬美元，並將公司每股基本淨虧損減少$0.06截至2020年12月31日的年度。
賽諾菲公司
2014年1月，該公司簽訂了一項獨家全球合作和許可協議，以開發針對貝塔地中海貧血和鐮狀細胞病(“SCD”)的治療方法。該協議最初是與BIMA簽署的，BIMA隨後將其轉讓給Bioverativ Inc.，後者後來被賽諾菲收購。根據協議，該公司原本是聯合進行二研究計劃：2021年第三季度停止的貝塔地中海貧血計劃，以及導致開發SAR445136的SCD計劃，SAR445136是一種ZF核酸酶基因編輯的細胞治療產品，用於治療SCD，目前仍處於活躍狀態。
2021年12月，賽諾菲為方便起見通知公司終止合作協議，自2022年6月28日(“終止日期”)起生效。賽諾菲在給該公司的通知中表示，其終止與賽諾菲改變戰略方向有關，將重點放在同種異體通用基因組藥物方法上，而不是自體個性化細胞療法。自終止之日起，合作協議將全部終止，自終止之日起，本公司將無權從賽諾菲獲得任何里程碑式的付款或特許權使用費。自終止之日起，賽諾菲將不再有義務根據合作協議制定或資助任何合作研究項目的發展。
在SCD計劃中，該公司和賽諾菲在IND申請之前共同負責研究和開發活動，但賽諾菲現在負責隨後根據協議開發的授權產品的全球臨牀開發、製造和商業化。在符合協議條款的情況下，公司已向賽諾菲授予獨家、有權收取特許權使用費的許可，有權授予再許可，以使用公司控制的某些ZFP和其他技術，以研究、開發、製造根據協議開發的特許產品並將其商業化。該公司還授予賽諾菲在全球範圍內的非獨家、免版税的全額許可，並有權根據該公司在根據該協議開發的某些其他知識產權的權益授予再許可。在協議期限內，除協議外，公司不得研究、開發、製造或商業化某些針對與授權產品相關的基因的基因治療產品。
根據協議，公司收到一筆預付許可費#美元。20.0百萬美元，並有資格獲得最高$115.8在實現特定的臨牀開發和監管里程碑時支付百萬美元，以及最高可達$160.5在實現指定的銷售里程碑時支付百萬美元。假設實現協議中所有指定的里程碑，潛在的監管、臨牀開發和銷售里程碑付款總額最高可達$276.3百萬美元。此外，該公司將收到每種特許產品的特許權使用費，按每種產品年淨銷售額的兩位數百分比分級支付。賽諾菲將償還Sangamo與Sangamo進行的研發活動有關的商定費用。到目前為止，一美元6.0百萬人的里程碑已經到來
獲得與ST-400有關的治療貝塔地中海貧血的費用和另一美元7.5然而，與SCD相關的成就已經達到了一百萬個里程碑不是產品已獲批准，因此不是根據賽諾菲的協議，已經賺取了特許權使用費。
根據該協議，所有或有付款在賺取後不能退還，也不能貸記。成交價為1美元96.3百萬美元包括預付許可費$20.0百萬美元，兩個不受限制的里程碑，金額為#13.5百萬美元，估計研究成本為$62.8在估計業績期間，已確定的研究項目的費用為100萬美元，因為所有未實現的里程碑數額都受到充分限制。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括目前里程碑的實現是不確定的，並取決於與可變對價相關的不確定性得到解決的未來時期。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或發生其他情況變化時，本公司將重新評估交易價格，包括交易價格中包含的估計可變對價和所有受限制的金額。任何受限的臨牀或監管里程碑都沒有包括在交易價格中。
該公司根據ASC主題606評估了與賽諾菲的協議，並得出結論，賽諾菲是客户。本公司已將本安排中的履約義務確定為對技術和持續研究服務活動的許可。該公司的結論是，許可證不是離散的，因為除了根據協議將進行的研究服務外，它對賽諾菲沒有獨立的價值。因此，公司根據持續研究服務的按比例表現確認預付款的收入，直至2022年6月28日，也就是公司將提供研究服務的預計期間。在履行履約義務和項目成本方面取得進展的估計每季度審查一次，並根據需要進行調整，以反映公司目前對可交付成果時間的假設。這些安排下的相關成本和支出歷來接近確認的收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司的應收賬款為0.6百萬美元和美元1.0分別為100萬美元和遞延收入1美元1.1百萬美元和美元1.2百萬美元，分別與這項協議有關。
2019年8月，公司實現了6.0賽諾菲在ST的第三個受試者劑量上的百萬里程碑‑400例β地中海貧血1期臨牀試驗。與這一里程碑相關的累計確認收入約為#美元5.9截至2021年12月31日為百萬美元，其中包括0.1在截至2021年12月31日的年度內確認的百萬美元。
2019年12月，公司實現了7.5在SCD第一階段臨牀試驗中給第一個受試者劑量時，賽諾菲的100萬裏程碑。與這一里程碑相關的累計確認收入約為#美元7.3截至2021年12月31日為百萬美元，其中包括0.1在截至2021年12月31日的年度內確認的百萬美元。
根據協議確認的收入如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 與賽諾菲協議相關的收入： | | | | | |
| 確認預付費用 | $ | 34 | | | $ | 298 | | | $ | 3,494 | |
| 研究服務 | 3,057 | | | 4,823 | | | 6,367 | |
| 里程碑式的成就 | 23 | | | 201 | | | 12,819 | |
| 總計 | $ | 3,114 | | | $ | 5,322 | | | $ | 22,680 | |
在截至2021年12月31日的年度內，該公司記錄了與與賽諾菲合作協議相關的估計變化相關的收入調整。這些估計數變化的原因是，2021年9月項目範圍和相關項目費用發生變化，隨後通知終止合作協議，導致比例累計執行情況計量發生變化。這些調整使收入減少了#美元。1.6百萬美元，淨虧損增加$1.6百萬美元，並使公司每股基本和稀釋後淨虧損增加了$0.01截至2021年12月31日的年度。
在截至2020年12月31日的年度內，由於與賽諾菲的合作協議估計的變化，該公司記錄了與收入相關的調整。這一調整是2020年3月決定擴大項目範圍和相應費用的直接結果，這兩項決定都導致按比例累計執行情況的衡量標準減少。這一調整使收入減少了1美元。2.2百萬美元，淨虧損增加$2.2百萬美元，並使公司每股基本淨虧損增加$0.02截至2020年12月31日的年度。
加州再生醫學研究所
2018年5月，加州再生醫學研究所(CIRM)頒發了戰略合作伙伴獎，獎勵美元8.0以Sangamo的ZFN基因組編輯技術為基礎，資助一種具有潛在療效的ZFP療法治療β地中海貧血的臨牀研究。這筆贈款提供了匹配的資金來支持ST-400，ST-400是一種針對輸血依賴型貝塔地中海貧血患者的基因編輯細胞治療候選藥物。根據CIRM贈款的條款，該公司有義務根據CIRM資助的候選產品或CIRM資助的技術的淨銷售額的較低個位數專利使用費百分比支付版税和許可費。本公司有權拒絕CIRM授予的任何和所有金額，作為收入分享的替代方案，本公司有權將獎勵轉換為貸款，但截至2020年12月31日尚未做出這樣的選擇。該公司收到了#美元5.2截至2020年12月31日，該獎項下的100萬美元。該公司已記錄了$6.4百萬美元，包括應計利息#美元1.2100萬美元，作為截至2020年12月31日的綜合資產負債表上其他非流動負債中與這筆獎勵有關的貸款。
由於2021年11月決定停止ST-400的開發，以便優先開發其他候選產品，贈款被終止。關於該方案的終止和中止，公司決定不將獎勵轉為貸款，並確認不予退還的獎勵金額#美元。5.2百萬美元，用於減少研發費用，以及1.2在公司截至2021年12月31日的年度綜合經營報表上，獎勵的應計利息作為利息和其他收入淨額。不是截至2021年12月31日，與這一獎勵有關的金額包括在綜合資產負債表中。
與Sigma-Aldrich公司達成協議
2007年，Sangamo與Sigma-Aldrich Corporation(“Sigma”)簽訂了一項許可協議，向Sigma提供Sangamo的ZFP專有技術，以及獨家使用該技術開發研究領域的研究試劑產品和服務並將其商業化的權利，不包括Sangamo之前許可給陶氏化學公司全資子公司Dow AgroSciences LLC(“DAS”)的某些農業研究用途。Sangamo利用其ZFP技術在一年多的時間裏開發了實驗室研究試劑三年制研究服務期。自那以後，Sangamo將ZFP製造技術轉讓給了Sigma。
2009年10月，Sangamo擴大了與Sigma的許可協議。除了許可協議的原始條款外，Sigma還獲得了開發和分銷ZFP轉基因細胞系的獨家權利，用於商業生產蛋白質藥物和某些用於商業應用的ZFP轉基因動物。根據協議條款，Sigma預付了#美元的現金。20.0百萬美元，其中包括$4.9購買了100萬636,133Sangamo普通股，價值$4.9百萬美元，以及一美元15.1百萬美元的預付許可費。Sangamo還有資格獲得#美元的商業許可費。5.0百萬美元，按淨銷售額和再許可收入的百分比計算，此後版税税率降低為10.5淨銷售額和分許可收入的%。此外，在達到某些累積的商業里程碑後，Sigma將向Sangamo支付里程碑式的付款，總額高達$25.0百萬美元。根據協議，Sangamo沒有額外的持續業績義務。
根據與西格瑪的協議，截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度確認的收入為1.1百萬，$0.5百萬美元和美元0.6分別為100萬美元。
與DAS達成協議
2005年，Sangamo與DAS簽訂了獨家商業許可證，最初的三年制研究術語。根據這項協議，Sangamo將向DAS提供其專有的ZFP技術，並獨家使用該技術來修改植物細胞、植物或植物細胞培養物的基因組或改變核酸或蛋白質的表達。Sangamo保留使用植物或植物衍生產品將ZFP-TFS或ZFN輸送到人類或動物體內用於診斷、治療或預防目的的權利。2008年，DAS行使其選擇權並獲得商業許可證，銷售使用公司ZFP技術生產的含有植物細胞或從植物細胞衍生的產品。選擇權的行使觸發了一筆一次性商業許可費#美元。6.0百萬美元，支付剩餘的$2.3之前商定的百萬美元4.0百萬美元的研究里程碑，每種產品的開發和商業化里程碑付款，以及產品銷售的版税。2010年12月，公司修改了與DAS的協議，將試劑製造服務和研究服務的期限延長至2012年12月31日。
與DAS的協議規定，DAS有權與第三方簽訂某些分許可，以使用源自公司ZFP技術的ZFP產品(“許可計劃”)，並規定了每年10月向Sangamo支付的最低年度付款義務，前提是許可計劃未被DAS終止。年費從1美元到1美元不等0.3百萬至美元3.0百萬美元，總額為$25.3100多萬11五年，最後一次付款是在2020年10月，數額為#3.0百萬美元。該公司已將這一安排中的履行義務確定為該技術的許可證。2021年7月，DAS向公司發出終止許可計劃的通知，自2021年9月起生效。然而，Sangamo對DAS的再許可仍然有效，DAS協議本身也是如此。如果協議終止，使用本公司ZFP技術的所有權利將歸Sangamo和DAS所有
將不再被允許實踐Sangamo的ZFP技術，或開發任何源自公司ZFP技術的產品，或在有限的情況下將其商業化。
根據與DAS的協議，收入為$0.2百萬，$3.0百萬美元，以及$3.0分別在2021年、2020年和2019年期間達到100萬。
NOTE 5 – 收購法國Sangamo公司
2018年，Sangamo達成了各種協議，最終目標是收購100%的法國Sangamo公司的股本，包括與大約477,000Sangamo France的自由股份，據此，本公司有權向持有人購買該等股份(認購期權)，而該等持有人有權不時向本公司出售該等股份至2021年年中(認沽期權)(統稱為“自由股份期權”)。截至2021年12月31日，公司收購了所有477,000免費股票，導致100法國Sangamo的%所有權。
於2018年10月1日(“收購日期”)，自由股份期權的公允價值估計為負債#美元。0.2百萬美元。見注2-公允價值計量 – 自由股份資產獲取有關估值方法的信息。自由股份期權的公允價值根據期權期間公司股票價格的變化而變化。自由股份期權的公允價值估計為#美元的資產。0.1截至2020年12月31日。
對Sangamo France的收購被視為根據ASC主題805的業務合併，企業合併，作為交換，總代價約為$45.9在收購之日為百萬美元。Sangamo France在收購日期後的經營業績已包括在公司的綜合經營報表中。曾經有過不是截至2021年、2020年或2019年12月31日止年度的商譽減值。
非控制性權益
在收購所有自由股份之前，剩餘非控股權益的公允價值是根據包括非控股權益和美元的已發行自由股份的數量確定的。2.99截至收購日的每股收購價格。非控股權益在公司截至2020年12月31日的綜合資產負債表中作為股東權益的一部分列示。截至2021年12月31日，收購100%的普通股，非控股權益的賬面金額記為額外支付‑在公司的綜合資產負債表上計入資本。
截至2021年12月31日的非控股權益如下(單位：千)： | | | | | |
| 總計 |
| 年初餘額 | $ | (868) | |
| 收購的額外股份的公允價值 | (64) | |
| 可歸屬於非控股權益的損失 | (11) | |
| 買斷非控股權益 | $ | 943 | |
| 年終餘額 | $ | — | |
NOTE 6 – 其他資產負債表明細
財產和設備，淨額
財產和設備淨額包括以下各項(以千計)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 實驗室設備 | $ | 31,988 | | | $ | 24,737 | |
| 租賃權改進 | 21,970 | | | 15,953 | |
| 傢俱和固定裝置 | 9,080 | | | 4,870 | |
| 製造設備 | 8,781 | | | 1,089 | |
| 在建工程 | 4,729 | | | 12,091 | |
| 76,548 | | | 58,740 | |
| 減去：累計折舊和攤銷 | (25,025) | | | (17,416) | |
| 財產和設備，淨額 | $ | 51,523 | | | $ | 41,324 | |
折舊和攤銷費用為#美元9.42021年達到100萬美元，5.72020年為100萬美元，3.92019年將達到100萬。
無形資產
無形資產的變動情況如下(以千計)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 年初餘額 | $ | 58,128 | | | $ | 53,156 | |
| | | |
| 外幣折算調整 | (4,368) | | | 4,972 | |
| 年終餘額 | $ | 53,760 | | | $ | 58,128 | |
商譽
商譽的變化如下(以千計)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 年初餘額 | $ | 42,798 | | | $ | 39,273 | |
| | | |
| 外幣折算調整 | (3,096) | | | 3,525 | |
| 年終餘額 | $ | 39,702 | | | $ | 42,798 | |
其他應計負債
其他應計負債包括以下(以千計)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 應計研究與開發費用 | $ | 4,878 | | | $ | 4,257 | |
經營租賃負債--流動負債 | 4,026 | | | 3,690 | |
| 應計專業費用 | 869 | | | 1,532 | |
| 客户預付款 | — | | | 5,000 | |
| 其他 | 1,804 | | | 4,133 | |
| 其他應計負債總額 | $ | 11,577 | | | $ | 18,612 | |
NOTE 7 – 承付款和或有事項
租契
Sangamo佔據了大約87,700根據一份將於2029年5月到期的租約，在加利福尼亞州布里斯班擁有一平方英尺的辦公和研發實驗室設施。Sangamo還佔據了大約59,485平方英尺的研究和辦公空間，租約將於2031年8月到期，約7,700辦公空間，租約將於2026年8月到期，位於加利福尼亞州里士滿。此外，該公司還租賃了大約25,600位於法國瓦爾邦的辦公和研發空間為平方英尺，租約將於2025年6月至2030年1月到期。
於2020年5月，本公司對現有租約作出修訂，以收購約8,500位於加利福尼亞州里士滿的一平方英尺的額外研究和辦公空間。經修訂的租賃於2020年10月1日生效，公司記錄了租賃負債和相應的使用權資產#美元。1.3此經修訂租約開始時，租金為百萬元。
於2021年1月，本公司對現有租約作出修訂，以收購約5,000位於加利福尼亞州里士滿的一平方英尺的研究和辦公空間。有了這項修訂，現有租約將於2026年8月到期。在本修訂租約的有效期內，租賃支付總額約為$0.9百萬美元。可變租賃付款包括業主在建築物的運營和管理中發生的成本和支出中公司分攤的份額。2021年2月1日，即租賃開始之日，公司記錄了經營性租賃使用權資產和相應的租賃負債#美元。0.7百萬美元。
於2021年1月，本公司亦訂立新租約，收購約5,800位於法國瓦爾邦的一平方英尺研究和辦公空間，將於2030年1月到期。在本修訂租約的有效期內，租賃支付總額約為$0.8百萬美元。可變租賃付款包括業主在建築物的運營和管理中發生的成本和支出中公司分攤的份額。2021年1月29日，即租賃開始之日，公司記錄了經營性租賃使用權資產和相應的租賃負債#美元。0.6百萬美元。
於2021年10月，本公司訂立一項協議，將其位於加利福尼亞州里士滿的研究及辦公空間的租期延長至五年直到2031年8月。該公司還租賃了一家額外的7,997從2021年11月到2031年8月，同一地點的辦公空間面積為2平方英尺。經修訂的租賃於2021年10月1日生效，公司對租賃負債和相應的使用權資產進行了調整，金額為#美元。9.1此經修訂租約開始時，租金為百萬元。根據經修訂的租約條款，業主同意向公司賠償最多#美元。2.6100萬，與租户改善津貼有關。
其中某些租約包括在公司選擇續簽或延長租約以增加五至十年。在釐定與該等租賃有關的投資回報資產或租賃負債時，該等可選期間並未計算在內，因為本公司並不認為其會合理地肯定其會行使該等選擇權。
該公司對其合同進行了評估，並確定其確定的每個租約都是經營性租約。經營租賃的組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 經營租賃成本 | $ | 10,839 | | | $ | 10,400 | |
| 可變租賃成本 | 2,831 | | | 2,300 | |
| 總計 | $ | 13,670 | | | $ | 12,700 | |
可變租賃費用未計入公司營業ROU資產和租賃負債的計量。這一可變費用主要由公司按比例分攤的營業費用、財產税和保險組成，由於公司選擇不將租賃和非租賃部分分開，因此被歸類為租賃費用。
截至2021年12月31日的年度，計入經營租賃負債計量的現金為#美元。6.9已計入本公司綜合現金流量表的經營活動所用現金淨額。
與租賃協議有關的租金費用為#美元。10.8百萬，$10.4百萬美元，以及$7.9截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。截至2021年12月31日，租賃義務下的未來最低付款包括以下內容(以千為單位)： | | | | | |
| 總計 |
| 2022 | $ | 6,605 | |
| 2023 | 7,332 | |
| 2024 | 7,486 | |
| 2025 | 7,566 | |
| 2026 | 7,543 | |
| 此後 | 23,310 | |
| 租賃付款總額 | 59,842 | |
| 更少： | |
| 推定利息 | (11,761) | |
| 總計 | $ | 48,081 | |
| |
截至2021年12月31日的報道： | |
| 租賃負債的短期部分(包括在綜合資產負債表的其他應計負債中) | $ | 4,026 | |
| 租賃負債的長期部分 | 44,055 | |
| 總計 | $ | 48,081 | |
截至2021年12月31日，加權平均剩餘租賃期限為8.0年，用於確定經營租賃負債的加權平均增量借款利率為5.6%用於公司的經營租約。
合同承諾
下表列出了截至2021年12月31日與製造相關的供應商安排下的不可取消材料合同承諾(單位：千)： | | | | | | | | | | | | | | |
| 聚會 | | 總承諾額 | | 到期日 |
| Brammer Bio MA-Thermo Fisher Science Inc.的子公司 | | $ | 3,727 | | | 2022年12月 |
不列顛哥倫比亞州荷蘭龍扎 | | 7,267 | | | 2022年12月 |
| 合同承諾總額 | | $ | 10,994 | | | |
該公司還擁有$0.8截至2021年12月31日，與其知識產權相關的許可義務達100萬美元。
或有事件
Sangamo不參與任何懸而未決的法律程序。有時，Sangamo可能會捲入正常業務過程中出現的法律程序。
NOTE 8 – 股東權益
優先股
本公司的公司註冊證書授權本公司簽發最多5,000,000優先股，可由公司董事會酌情發行。截至2021年12月31日，不是該公司的優先股已發行或已發行。
普通股
2020年6月，公司股東批准了對公司註冊證書的修正案，以增加公司普通股的授權發行股票總數，從160,000,000共享至320,000,000股份。截至2021年12月31日，145,921,530該公司的普通股已發行。
關於本合併財務報表附註4所述與BIMA的合作協議，本公司與BIMA訂立股份購買協議，據此，BIMA同意以每股$#的價格收購Biogen股份。9.2137，購買總價為$225.0百萬美元。本公司於2020年4月完成生物遺傳股份的出售。
2019年4月，公司完成了普通股的包銷公開發行，公司共出售了12.7100萬股普通股，公開發行價為1美元11.50每股。在扣除承銷折扣和佣金及其他發售費用後，本公司出售本次發售股份所得款項淨額約為$136.3百萬美元。
在市場上發售協議
於二零二零年八月，本公司與Jefferies LLC(“Jefferies”)就一項市場發售計劃訂立公開市場銷售協議℠，根據該計劃，本公司可不時全權酌情發售合共發行價高達$的本公司普通股股份150.0通過傑富瑞作為公司的銷售代理或委託人。根據出售協議，本公司並無義務出售任何股份。截至2021年12月31日，公司出售2,007,932其普通股，淨收益約為$27.1百萬美元。截至2020年12月31日，不是根據銷售協議，股份已被出售。
2018年股權激勵計劃
於2020年5月，本公司股東批准修訂及重述2018年度股權激勵計劃(“2018年度計劃”)，以增加2018年度計劃下預留供發行的本公司普通股股份總數9,900,000股份。
根據2018年計劃授予的股票期權的行權價格不得低於100授予股票期權之日，公司普通股公允市值的%，期權期限不超過10好幾年了。如果獲得股票期權的人是10%的股東，授予的股票期權符合激勵股票期權的條件，則每股行權價不低於110授予日公司普通股公允市值的%，期權期限不超過五年。一般來説，根據2018年計劃授予的股票期權將在四年以一種25批地日期一年週年時的百分率；其後每月1/48及期滿10在授予之日之後數年，或在終止對公司的僱用或服務時更早。
根據2018年計劃預留供發行的普通股數量將減少：(I)1-根據該計劃授予股票認購權或股票增值權的普通股每股1比1的基準；(2)固定比率1.33根據該計劃授予的全價值獎勵發行的每股普通股換取普通股。
受2018年計劃下任何未償還股票期權或其他獎勵約束的股票，如果在發行之前到期或以其他方式終止，則受該等股票期權或獎勵約束的股票將可用於根據2018年計劃後續發行。本公司其後根據2018年計劃下的回購權購買的根據2018年計劃發行的任何未歸屬股份，將於日重新加入根據2018年計劃預留供發行的股份數目1-以1為基礎或a1.33-1的基礎(取決於股票儲備在原始獎勵中借記的比率)，並將相應地可用於根據2018年計劃的條款進行後續發行。
截至2021年12月31日，有7,799,855根據公司2018年計劃為未來獎勵預留的公司普通股股份。
2020年員工購股計劃
2021年5月，公司股東批准了公司2020年員工購股計劃(“ESPP”)。ESPP規定了總共5.0預留供發行的普通股百萬股。符合條件的員工可以在以下位置購買普通股85在適用的第一天，公司普通股公允市值的較小者的百分比兩年制提供期限或適用日期的最後一天六個月購買期限。截至2021年12月31日，有4,782,452根據ESPP為未來發行而保留的公司普通股。
股票期權活動
該公司的股票期權活動摘要如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 數量
股票 | | 加權的-
平均值
每項鍛鍊
股價 | | 加權平均
剩餘
合同條款 | | 集料
固有的
價值 |
| | | | | (單位：年) | | (單位：千) |
| 2020年12月31日未償還期權 | 11,478,698 | | | $ | 10.02 | | | | | |
| 授予的期權 | 3,619,775 | | | $ | 11.13 | | | | | |
| 行使的期權 | (725,058) | | | $ | 7.79 | | | | | |
| 選項已取消 | (2,410,138) | | | $ | 10.67 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未償還期權 | 11,963,277 | | | $ | 10.36 | | | 7.30 | | $ | 4,603 | |
| | | | | | | |
| 在2021年12月31日可行使的期權 | 6,541,228 | | | $ | 10.51 | | | 6.14 | | $ | 3,968 | |
所行使期權的內在價值為#美元。2.8百萬，$5.4百萬美元和美元4.7在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內分別為100萬美元。
限售股單位
於截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內，本公司2,140,785, 2,517,101，以及834,745分別為RSU。在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內授予的RSU的平均授予日期公允價值為11.16, $8.06及$9.49，分別為。這些獎項通常授予一系列三連續等額的年度分期付款。於截至二零二一年十二月三十一日、二零二零年及二零一九年十二月三十一日止年度內歸屬的總公平價值為9.0百萬，$3.7百萬美元和美元2.0分別為100萬美元。
該公司的RSU活動摘要如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 數量
股票 | | 加權平均
剩餘
合同條款 | | 聚合本徵
價值 |
| | | (單位：年) | | (單位：千) |
| 截至2020年12月31日未償還的RSU | 2,671,528 | | | | | |
| 獲獎的RSU | 2,140,785 | | | | | |
| 釋放的RSU | (985,350) | | | | | |
| 被沒收的RSU | (687,369) | | | | | |
| 截至2021年12月31日未償還的RSU | 3,139,594 | | | 1.02 | | $ | 23,547 | |
| | | | | |
於截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度歸屬的股份單位按股份淨額結算，公司扣留價值相當於僱員對適用收入及其他收入的最低法定責任的股份。
就業税，並將現金匯給適當的税務當局。被扣留的股份總數約為293,120, 90,617，以及39,160分別於截至二零二一年、二零二一年及二零一九年十二月三十一日止年度，按本公司收市價釐定的RSU於各自發行日期的價值計算。僱員向税務機關繳納的税款總額為#美元。3.3百萬，$0.8百萬美元和美元0.4分別在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，作為一項融資活動反映在隨附的合併現金流量表中。這些股份淨額結算具有本公司回購股份的效果，因為它們減少和註銷了本應因歸屬而發行的股份數量，且不對本公司構成支出。
NOTE 9 – 基於股票的薪酬
下表顯示了在隨附的合併操作報表中確認的基於庫存的報酬費用總額(以千為單位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 研發 | $ | 19,534 | | | $ | 13,523 | | | $ | 10,135 | |
| 一般和行政 | 13,422 | | | 12,185 | | | 9,195 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 32,956 | | | $ | 25,708 | | | $ | 19,330 | |
截至2021年12月31日，與未歸屬股票期權相關的未來期間將確認的基於股票的薪酬支出總額為$31.6百萬美元，預計將在加權平均期間2.59好幾年了。截至2021年12月31日，與未歸屬RSU相關的未來期間將確認的基於股票的薪酬支出總額為$21.8百萬美元，預計將在加權平均期間1.76好幾年了。曾經有過不是截至2021年12月31日、2020年或2019年12月31日的資本化股票員工薪酬支出。
估值假設
根據員工持股計劃，對股票期權和員工股票購買使用Black-Scholes期權估值模型來確定員工股票薪酬支出。期權估值模型需要輸入主觀假設，而這些假設可能會隨着時間的推移而變化。RSU的公允價值以授予日相關普通股的收盤價為基礎。
該公司通過評估其普通股的歷史波動性來確定預期波動率。本公司依賴其歷史行使和既有終止活動來估計其預期期限，以用於確定這些期權的公允價值。
截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度已授出購股權的加權平均估計每股公允價值為$7.34, $5.25、和$6.37分別基於布萊克-斯科爾斯估值模型中使用的假設。用於估計員工股票期權公允價值的假設如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 無風險利率 | 0.95-1.22% | | 0.34-0.61% | | 1.68-2.25% |
| 預期期限(以年為單位) | 5.46-5.52 | | 5.51-5.57 | | 5.50-5.62 |
| 股票預期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 預期波動率 | 77.30-79.77% | | 77.61-80.32% | | 76.46-78.39% |
購買的員工433,107, 274,382和249,364普通股通過ESPP以加權平均行權價$7.78, $7.34、和$8.53分別於截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度內每股盈利。截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內，根據本公司股東特別提款權計劃購入的股份之加權平均估計公允價值為4.48, $8.02及$4.70分別基於布萊克-斯科爾斯估值模型中使用的假設。
用於估計ESPP購買權公允價值的假設如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 無風險利率 | 0.01-2.80% | | 1.53-2.80% | | 1.53-2.42% |
| 預期期限(以年為單位) | 0.01-2.0 | | 0.5-2.0 | | 0.5-2.0 |
| 股票預期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 預期波動率 | 32.54-97.88% | | 51.02-91.96% | | 51.02-91.96% |
NOTE 10 – 員工福利計劃
本公司根據《國税法》第401(K)節的規定，發起了一項涵蓋所有全職員工的固定繳款儲蓄計劃(簡稱Sangamo 401(K)計劃)。Sangamo 401(K)計劃旨在符合《國內税法》第401條的規定。
該公司將員工的繳費與100% in 2021 and 50第一次為%82020和2019年為%，最高限額為$4,0002021年、2020年和2019年。配套資金在出資時完全歸屬。該公司對Sangamo 401(K)計劃的貢獻為$1.5百萬，$1.2百萬美元，以及$0.9截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。
NOTE 11 – 所得税
所得税前虧損的國內和國外部分如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 國內 | $ | (185,216) | | | $ | (126,624) | | | $ | (77,354) | |
| 外國 | 7,225 | | | 5,847 | | | (18,065) | |
| 所得税前虧損 | $ | (177,991) | | | $ | (120,777) | | | $ | (95,419) | |
I所得税支出由以下部分組成(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 所得税支出： | | | | | |
| 當前： | | | | | |
| 聯邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 狀態 | — | | | 133 | | | — | |
| 外國 | 886 | | | 686 | | | — | |
| 小計 | 886 | | | 819 | | | — | |
| 延期： | | | | | |
| 聯邦制 | — | | | — | | | — | |
| 狀態 | — | | | — | | | — | |
| 外國 | (580) | | | (474) | | | — | |
| 小計 | (580) | | | (474) | | | — | |
| 所得税費用 | $ | 306 | | | $ | 345 | | | $ | — | |
所得税支出與通過對所得税前虧損適用聯邦法定所得税税率計算的金額之間的差異解釋如下(以千為單位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 按聯邦法定税率徵税 | $ | (37,372) | | | $ | (25,363) | | | $ | (20,038) | |
| 州税，淨額 | (6,734) | | | (3,168) | | | (9,597) | |
| 外幣利差 | 362 | | | 376 | | | (665) | |
| 全球無形低税收入 | 637 | | | 1,335 | | | — | |
| 不可扣除的股票薪酬 | 2,770 | | | 4,232 | | | 2,817 | |
| 研究學分 | (5,230) | | | (3,657) | | | (3,429) | |
| 更改估值免税額 | 45,373 | | | 26,537 | | | 29,655 | |
| 其他 | 500 | | | 53 | | | 1,257 | |
| 所得税費用 | $ | 306 | | | $ | 345 | | | $ | — | |
遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異的淨税收影響。公司遞延税項資產和負債的重要組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 資產： | | | |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 159,740 | | | $ | 164,276 | |
| 研究與開發税收抵免結轉 | 35,260 | | | 27,679 | |
| 基於股票的薪酬 | 6,691 | | | 5,321 | |
| 遞延收入 | 61,114 | | | 20,681 | |
| 固定資產 | 10,130 | | | 10,525 | |
| 租賃責任 | 11,279 | | | 10,251 | |
| 應計項目和準備金 | 1,119 | | | 430 | |
| 其他 | 106 | | | 308 | |
| 遞延税項資產總額 | 285,439 | | | 239,471 | |
| 估值免税額 | 259,820 | | | 214,351 | |
| 遞延税項資產 | 25,619 | | | 25,120 | |
| 負債： | | | |
| 無形資產 | (13,856) | | | (14,321) | |
| 經營性租賃使用權資產 | (17,348) | | | (17,510) | |
| 遞延税項負債 | (31,204) | | | (31,831) | |
| 遞延納税淨負債總額 | $ | (5,585) | | | $ | (6,711) | |
基於税務管轄區的遞延税項資產和負債在綜合資產負債表中列示如下(以千計)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 遞延税項資產(包括在綜合資產負債表上的其他非流動資產內) | $ | 1,060 | | | $ | 474 | |
| 遞延税項負債 | (6,645) | | | (7,185) | |
| 遞延税項淨負債 | $ | (5,585) | | | $ | (6,711) | |
當所有或部分遞延所得税資產很可能無法變現時，計入估值準備。本公司定期評估是否需要就其遞延所得税資產計提估值撥備，方法是考慮與本公司遞延所得税資產變現的可能性是否較大有關的正面及負面證據。在評估公司在產生遞延所得税資產的司法管轄區內收回遞延所得税資產的能力時，公司考慮了所有可用的積極和消極證據，包括遞延所得税負債的預定沖銷、預計的未來應納税收入、税務籌劃戰略和最近經營的結果。因此，根據本公司對這些因素的分析，遞延税項淨資產已由估值撥備大幅抵銷。估值免税額增加#美元。45.5百萬，$26.6百萬美元和美元29.6截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。
截至2021年12月31日，Sangamo在聯邦和州所得税方面的淨營業虧損結轉約為$605.6百萬美元和美元253.9分別為100萬美元。2018年前產生的聯邦淨運營虧損將於2022年開始到期，如果不加以利用，將持續到期到2037年。2018年產生的聯邦淨運營虧損將無限期結轉。如果不加以利用，結轉的國家淨營業虧損將分別於2029年開始到期。該公司的法國淨營業虧損結轉餘額為#美元144.1一百萬美元，無限期地延續下去。該公司還擁有聯邦和州研究税收抵免結轉$28.2百萬美元和美元22.1分別為100萬美元。聯邦研究學分將於2022年開始到期，而州研究學分沒有到期日。由於《國税法》和類似國家規定的所有權變更限制，本公司淨營業虧損結轉和研究税收抵免結轉的使用可能受到重大年度限制。年度限額可能會導致結轉的淨營業虧損和使用前的研究税收抵免結轉到期。
該公司的政策是將其非美國子公司的收益再投資於這些業務。該公司不為外國子公司的收益計提美國税，因為該公司打算將這些收益無限期地再投資於海外。然而，如果這些資金被匯回國內，公司將被要求應計和支付適用的美國税和預扣税。由於在國外產生的累積損失，沒有收益可以匯回國內。
該公司提交聯邦和州所得税申報單，但有不同的限制法規。由於淨營業虧損或税收抵免的結轉，從2002年起的納税年度仍有待審查。本公司亦提交英國及法國的所得税報税表，自2008年起及其後的課税年度在英國仍然開放，而2018及其後在法國的課税年度仍有待審核。
本公司的做法是在所得税支出中確認與所得税事項相關的利息和/或罰款。截至2021年12月31日，該公司擁有0.1百萬美元的應計利息和/或罰款。對於在正常業務過程中出現的項目，未確認的税收優惠可能在下一年發生變化。如果確認任何未確認的税收優惠，將影響實際税率的金額為#美元。1.2百萬，$0.6百萬美元，以及零分別截至2021年、2020年和2019年12月31日。
下表彙總了與該公司未確認的税收優惠相關的活動(單位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 期初餘額 | $ | 12,892 | | | $ | 11,630 | | | $ | 6,288 | |
| 根據與本年度相關的納税狀況計算的增加額 | 2,454 | | | 2,834 | | | 5,393 | |
| 增加前幾年的納税狀況 | 130 | | | 1,982 | | | — | |
| 前幾年的減税情況 | (414) | | | (3,554) | | | (51) | |
| 期末餘額 | $ | 15,062 | | | $ | 12,892 | | | $ | 11,630 | |
NOTE 12 – 關聯方交易
該公司收購了185,400根據自由股份期權的行使，從Sangamo的一名前高管那裏獲得免費股份，價格約為$0.4在2020年12月31日的年度內，現金達到百萬美元。有幾個不是截至2021年12月31日止年度內的重大關聯方交易。
項目9--會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
項目9A--控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們維持披露控制和程序，旨在提供合理的保證，確保在我們的交易所法案報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。
在我們首席執行官和代理首席財務官的監督下，我們評估了截至2021年12月31日我們的披露控制和程序(如交易所法案規則13a-15歐元和15d-15(E)所定義)的有效性。基於這一評估，截至2021年12月31日，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
對控制和程序的固有限制
我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，並不期望我們的披露控制和程序以及我們對財務報告的內部控制將防止所有錯誤和所有欺詐。無論控制系統的設計和運作有多好，都只能提供合理的保證，確保控制系統的目標得以實現。控制系統的設計反映了資源的限制；控制的好處必須相對於其成本加以考慮。由於所有控制系統都有固有的侷限性，任何控制評估都不能絕對保證我們公司的所有控制問題和舞弊事件(如果有)已經或將被檢測到。由於這些固有限制是披露和財務報告程序的已知特徵，因此有可能在這些程序中設計保障措施，以減少--儘管不是消除--這些風險。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障發生是因為簡單的錯誤或錯誤。控制也可以通過某些人的個人行為、兩個或更多人的串通或通過控制的管理優先來規避。任何控制系統的設計在一定程度上都是基於對未來事件可能性的某些假設。雖然我們的披露控制和程序以及我們對財務報告的內部控制旨在為實現其目標提供合理的保證，但不能保證任何設計在所有未來條件下都能成功實現其所述目標。隨着時間的推移，由於條件的變化或對政策或程序的遵守程度的惡化，控制可能變得不充分。由於具有成本效益的控制系統的固有侷限性, 由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責為我們的公司建立和維護充分的財務報告內部控制(該術語在交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義)。我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的“內部控制-綜合框架”(2013年框架)中提出的框架，對我們對財務報告的內部控制的有效性進行了評估。根據該框架下的評估，我們的管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制在合理的保證水平下是有效的。
截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，這份報告包括在本文中。
財務報告內部控制的變化
在截至2021年12月31日的三個月內，根據交易所法案規則13a-15(D)和15d-15(D)所要求的評估，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
獨立註冊會計師事務所報告
致Sangamo治療公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了Sangamo治療公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，根據COSO標準，截至2021年12月31日，Sangamo治療公司(本公司)在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準對公司2021年綜合財務報表進行了審計，我們於2022年2月24日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/安永律師事務所
加利福尼亞州紅杉城
2022年2月24日
項目9B--其他資料
沒有。
項目9C--關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
沒有。
第三部分
本10-K表格報告中遺漏了第III部分要求的某些信息，因為我們打算根據修訂後的1934年證券交易法第14A條為我們的下一屆股東年會提交最終委託書，或2022年委託書，不遲於本10-K年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天，將包括在2022年委託書中的某些信息通過引用併入本文。
項目10--董事、執行幹事和公司治理
本項目要求的信息將包括在我們的2022年委託書中，如下所示：
•有關我們的董事和董事提名人的信息將包括在標題為“董事選舉”的部分；
•與我們的執行幹事有關的信息將包括在題為“執行幹事”的部分；
•關於我們的審計委員會和審計委員會財務專家的信息將包括在“董事選舉-審計委員會”一節中；
•有關股東向我們董事會推薦被提名人的程序的信息將包括在題為“關於這些代理材料和投票的問答”的部分；以及
•有關遵守《交易法》第16(A)條的信息將包括在題為“拖欠第16(A)條報告”的章節中。
這些信息在此引用我們的2022年委託書，前提是如果2022年委託書沒有在本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，遺漏的信息將被包括在不遲於該120天期間結束前提交的本10-K表格年度報告的修正案中。
項目11--高管薪酬
本條款所要求的資料將納入我們的2022年委託書中，其標題為“高管薪酬”、“董事薪酬”、“董事選舉-薪酬委員會聯鎖與內部人士參與”及“薪酬委員會報告”，並以參考方式併入本文中，但倘若2022年委託書未於本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，則遺漏的資料將會包括在不遲於該120天期間結束前提交的10-K表格年度報告修正案中。
項目12--某些實益所有人的擔保所有權以及管理層和有關股東事項
本條款所要求的有關股權補償計劃的信息將包括在我們的2022年委託書中的“股權補償計劃信息”一節下，而本條款所要求的有關某些受益人和管理層的擔保所有權的信息將包括在我們的2022年委託書中的標題為“某些受益人和管理層的擔保所有權”一節下，在每種情況下都通過引用併入本文，前提是如果2022年委託書沒有在本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，遺漏的資料將包括在不遲於120天期限結束前提交的本10-K表格年度報告的修正案中。
項目13--某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
此項目所要求的資料將包括在我們的2022年委託書中，其標題為“若干關係及相關交易”及“選舉董事-董事會獨立性”一節，並以參考方式併入本公司的2022年委託書內，但如本年度報告以Form 10-K表格涵蓋的財政年度結束後120天內仍未提交2022年委託書，則所遺漏的資料將於不遲於該120天期間結束前以Form 10-K表格提交的本年報修正案中包括在內。
項目14--主要會計費和服務
此項目所要求的信息將包括在我們的2022年委託書中題為“批准獨立註冊會計師事務所”的部分，並通過引用併入本文，但如果2022年委託書沒有在本年度報告10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，遺漏的信息將被包括在不遲於該120天期間結束前提交的本10-K表格年度報告的修正案中。
第四部分
項目15--證物和財務報表附表
(A)本年報的表格10-K包括下列文件：
1.財務報表--見項目8中的合併財務報表索引。
2.財務報表附表--不適用。
3.展品
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展品 數 | 文件説明 |
| 2.1 | 本公司與簽名頁上所列出售TxCell股東之間於2018年7月20日簽訂的購股協議(通過參考2018年7月23日提交的公司當前報告8-K表的附件2.1併入)。 |
| 2.2 | 公司與TxCell S.A.於2018年10月1日簽訂的股份購買協議修訂協議(通過參考2018年11月6日提交的公司當前報告8-K表的附件2.2合併而成)。 |
| 2.3 | 公司與TxCell S.A.於2018年7月20日簽署的收購要約協議(通過參考2018年7月23日提交的公司當前報告8-K表的附件2.2合併而成)。 |
| 2.4 | 公司與TxCell S.A.於2018年10月1日簽訂的投標要約協議第1號修正案(通過參考2018年11月6日提交的公司當前報告8-K表的附件2.4合併而成)。 |
| 3.1 | 第七份經修訂及重訂的公司註冊證書，經修訂(引用本公司於2017年8月9日提交的10-Q表格季度報告的附件3.1併入)。 |
| 3.2 | 第七次修訂後的公司註冊證書的第四次修訂證書(通過引用本公司於2020年5月22日提交的8-K表格當前報告的附件3.1併入)。 |
| 3.3 | 第四次修訂和重新修訂的章程(通過引用本公司於2020年12月15日提交的當前8-K表格報告的附件3.1併入)。 |
| 4.1 | 股本説明(參照公司於2021年2月24日提交的10-K年報附件4.1) |
| 4.2 | 普通股證書樣本格式(通過參考2017年1月6日提交的公司當前8-K表的附件4.1併入)。 |
| 10.1(+) | 修訂及重訂2013年度股票激勵計劃(“2013計劃”)(參照本公司於2018年5月10日提交的10-Q表季度報告附件10.2)。 |
| 10.2(+) | 修訂和重述2018年股權激勵計劃(“2018年計劃”)(通過引用附件10.1併入本公司於2020年5月22日提交的8-K表格的當前報告)。 |
| 10.3(+) | 2018年股權激勵計劃法式股票期權子計劃(“法式期權子計劃”)(通過引用公司2019年3月1日提交的10-K表格年度報告的附件10.3併入)。 |
| 10.4(+) | 2018年股權激勵計劃法國限制性股票單位獎勵子計劃(以下簡稱《法國RSU子計劃》)(參照公司於2019年3月1日提交給美國證券交易委員會的10-K年報附件10.4(文號：000-30171)納入)。 |
| 10.5(+) | 2020年員工購股計劃(通過引用2020年10月15日提交的公司S-8表格註冊説明書附件99.1併入)。 |
| 10.6(+) | 2013年計劃下的限制性股票獎勵協議表格(通過引用本公司2013年6月14日提交的當前8-K表格中的附件10.2併入)。 |
| 10.7(+) | 2013年度計劃授予股票期權通知書表格(參照本公司於2013年6月14日提交的當前8-K表格附件10.3併入)。 |
| 10.8(+) | 2013年計劃下的股票期權協議表格(通過引用本公司2013年6月14日提交的當前8-K表格中的附件10.4併入)。 |
| 10.9(+) | 2013年計劃下授予股票期權通知表格-董事初始授予(合併於公司2013年6月14日提交的當前8-K表格中的附件10.5)。 |
| 10.10(+) | 2013年計劃下授予股票期權通知表格-董事年度授予表格(合併於公司2013年6月14日提交的當前8-K表格中的附件10.6)。 |
| 10.11(+) | 2013年計劃下的自動股票期權協議表格(通過引用本公司2013年6月14日提交的當前8-K表格中的附件10.7併入)。 |
| 10.12(+) | 2018年計劃下的股票期權授予通知格式和期權協議格式(通過引用附件99.2併入公司2018年6月15日提交的當前8-K報表的附件99.2)。 |
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展品 數 | 文件説明 |
| 10.13(+) | 2018年計劃下的股票期權授予通知表格和期權協議表格(非僱員董事)(通過參考2018年6月15日提交的公司當前8-K表格中的附件99.3併入)。 |
| 10.14(+) | 2018年計劃下的股票期權授予通知表格和期權協議表格(英國員工)(通過引用附件99.4併入公司2018年6月15日提交的當前8-K表格報告的附件99.4)。 |
| 10.15(+) | 2018年計劃和法式期權次級計劃(通過參考2019年3月1日提交的公司10-K表格年度報告附件10.14併入)下的股票期權授予通知表格(法國員工)。 |
| 10.16(+) | 2018年計劃和法國期權次級計劃(通過參考2019年3月1日提交的公司10-K表格年度報告附件10.15併入)下的股票期權協議表格(法國員工)。 |
| 10.17(+) | 2018年計劃下的限制性股票單位授出通知表格和限制性股票單位獎勵協議表格(美國員工)(通過引用附件99.5併入公司2018年6月15日提交的8-K表格的當前報告中)。 |
| 10.18(+) | 2018年計劃限售股授出通知書及限售股獎勵協議(非僱員董事)表格(參照本公司於2018年6月15日提交的8-K表格的附件99.6併入)。 |
| 10.19(+) | 2018年計劃下的限制性股票單位授出通知表格和限制性股票單位獎勵協議(英國員工)表格(通過引用附件99.7併入公司2018年6月15日提交的8-K表格的當前報告中)。 |
| 10.20(+) | 2018年計劃和法國RSU子計劃下的限制性股票單位授予通知和限制性股票單位獎勵協議(法國員工)的格式。(引用本公司於2019年3月1日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告(文件號：000-30171)的附件10.19)。 |
| 10.21(+) | 修訂和重新制定的服務計劃(通過引用公司於2019年3月1日提交給美國證券交易委員會的10-K年報(文件號：000-30171)附件10.20併入)。 |
| 10.22(+) | 修訂和重新制定了激勵薪酬計劃(通過引用公司2018年5月10日提交的10-Q表格季度報告的附件10.2併入)。 |
| 10.23(+) | 賠償協議表(參照本公司於2020年5月11日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.3)。 |
| 10.24(+) | 公司與Alexander(Sandy)Macrae的僱傭協議，日期為2016年5月17日(通過參考公司於2016年8月4日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1而併入)。 |
| 10.25(+) | 本公司與Sung Lee的僱傭協議於2019年10月31日生效(參考本公司於2020年2月28日提交的Form 10-K年報附件10.24併入)。 |
| 10.26(+) | 本公司與Sung Lee於2021年1月22日訂立的函件協議(於2021年1月28日提交的本公司現行8-K報表附件10.1)。 |
| 10.27(+) | 公司與加里·勒布的僱傭協議於2019年6月6日生效(參考公司2020年2月28日提交的Form 10-K年度報告的附件10.25) |
| 10.28(+) | 公司與羅爾夫·安德魯(安迪)·拉梅爾邁爾的僱傭協議於2017年11月1日生效(通過引用附件10.26併入公司2020年2月28日提交的Form 10-K年度報告的附件10.26)。 |
| 10.29(+) | 關於安德魯·拉梅爾邁爾特別獎金的書面協議(通過引用本公司2020年8月5日提交的10-Q表格季度報告的附件10.2併入)。 |
| 10.30(+) | 本公司與Jason Fontenot於2019年1月28日簽訂的函件協議(引用本公司於2021年5月4日提交的Form 10-Q季度報告附件10.3併入本公司)。 |
| 10.31(+) | 本公司與Robert J.Schott於2021年1月6日簽訂的函件協議(引用本公司於2021年5月4日提交的Form 10-Q季度報告附件10.4)。 |
| 10.32(+) | 公司與Prahyusha DuraiBabu於2021年5月21日簽署的函件協議(通過參考公司2021年8月5日提交的Form 10-Q季度報告附件10.1併入)。 |
| 10.33(+) | 公司與Scott Willoughby之間日期為2021年8月2日的信函協議(通過引用2021年11月4日提交的公司10-Q季度報告附件10.1併入)。 |
| 10.34(+) | 本公司與David馬克·麥克朗於2021年11月1日簽訂的信函協議。 |
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展品 數 | 文件説明 |
| 10.35(+) | 公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租約，日期為1997年5月23日(通過引用公司S-1(REG.第333-30314號)，經修訂，2000年2月24日提交)。 |
| 10.36 | 2004年3月12日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC簽訂的Triple Net實驗室租約的第一修正案(通過引用公司2005年2月23日提交的Form 10-K年度報告的附件10.20而併入)。 |
| 10.37 | 2007年3月15日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租約的第二次修訂(通過引用公司2013年11月4日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1併入)。 |
| 10.38 | 2013年8月1日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租賃第三次修正案(通過引用公司2013年11月4日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.2併入)。 |
| 10.39 | 2016年6月10日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租賃第四修正案(通過引用公司於2019年3月1日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年報附件10.33(文件號：000-30171)合併)。 |
| 10.40 | 公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC於2017年7月10日簽訂的Triple Net實驗室租賃第五修正案(通過引用公司於2019年3月1日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年報附件10.34(文件號：000-30171)合併)。 |
| 10.41 | 公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC於2018年5月11日簽訂的Triple Net實驗室租賃第六修正案(通過引用公司2018年8月8日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.9併入)。 |
| 10.42 | 2020年5月20日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租賃的第七次修正案(通過引用公司於2020年8月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.4併入)。 |
| 10.43 | 2020年5月29日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租賃的第八次修訂(通過引用公司於2020年8月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.5併入)。 |
| 10.44 | 公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC於2021年1月4日簽訂的Triple Net實驗室租約第九修正案(通過引用公司2021年5月4日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.2併入)。 |
| 10.45 | 修訂和重新簽訂了公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的辦公室和實驗室租約，日期為2021年10月18日。 |
| 10.46 | 公司與Marina Boulevard Property的租賃協議，日期為2017年11月3日(通過參考2018年3月1日提交的公司年度報告Form 10-K的附件10.21合併)。 |
| 10.47 | 公司與濱海大道物業租賃協議第一修正案，日期為2019年1月1日(通過引用公司於2019年3月1日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告(文件號：000-30171)附件10.37而併入)。 |
| 10.48 | 公司與Jefferies LLC的公開市場銷售協議，日期為2020年8月5日(通過參考公司於2020年8月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件1.1併入)。 |
| 10.49 | 本公司與Jefferies LLC於2021年5月5日簽訂的公開市場銷售協議的第1號修正案(通過參考2021年5月5日提交的公司S-3表格註冊聲明的附件1.3合併而成)。 |
| 10.50† | 修訂及重訂本公司與Shire International GmbH於2015年9月1日訂立的合作及許可協議(合併內容參考本公司於2015年10月30日提交的10-Q表格季度報告附件10.1)。 |
| 10.51† | 公司與Biogen MA Inc.(Bioverativ Inc.)於2014年1月8日簽署的全球研究、開發和商業化合作和許可協議(通過引用公司於2014年5月7日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1而併入)。 |
| 10.52† | 《全球研究、開發和商業化合作與許可協議的信函修正案》，公司與Biogen MA Inc.(Bioverativ Inc.)，日期為2015年12月14日(通過引用公司2016年2月18日提交的Form 10-K年度報告的附件10.63而併入)。 |
| 10.53† | 公司與Biogen MA Inc.(Bioverativ Inc.)之間的信函協議和豁免，日期為2016年3月24日(通過引用公司2016年5月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1併入)。 |
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展品 數 | 文件説明 |
| 10.54† | 公司與輝瑞的合作與許可協議，日期為2017年5月10日(參考公司2017年8月9日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1)。 |
| 10.55⁑ | 2019年12月17日對公司與輝瑞的合作和許可協議的修訂函，日期為2017年5月10日(通過引用公司於2020年2月28日提交的Form 10-K年報附件10.45併入)。 |
| 10.56† | 公司與輝瑞簽訂的研究合作與許可協議，日期為2017年12月28日(通過引用公司2018年3月1日提交的Form 10-K年報附件10.40併入)。 |
| 10.57† | 2019年3月21日公司與輝瑞簽訂的研究合作與許可協議第1號修正案(通過引用2019年5月8日提交的公司季度報告10-Q表的附件10.3併入)。 |
| 10.58⁑ | 本公司與輝瑞於2020年7月31日簽訂的《研究合作與許可協議》第2號修正案(通過引用本公司於2020年11月4日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.3而併入)。 |
| 10.59† | 修訂並重新簽署了本公司與Kite Pharma，Inc.於2019年9月11日簽訂的合作與許可協議(通過引用本公司於2019年11月6日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1合併)。 |
| 10.60⁑ | 公司、Biogen MA，Inc.和Biogen International GmbH之間的合作和許可協議，日期為2020年2月26日(通過引用公司於2020年5月11日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1而併入)。 |
| 10.61 | 公司與Biogen MA，Inc.於2020年2月26日簽訂的股票購買協議(通過引用本公司於2020年5月11日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.2而併入)。 |
| 10.62⁑ | 公司與諾華生物醫學研究所於2020年7月27日簽訂的合作與許可協議(通過引用2020年11月4日公司提交的Form 10-Q季度報告中的附件10.2而併入)。 |
| 21.1 | 本公司的附屬公司。 |
| 23.1 | 獨立註冊會計師事務所同意。 |
| 24.1 | 授權書(包括在簽名頁上)。 |
| 31.1 | 第13a-14(A)條對特等執行幹事的認證。 |
| 31.2 | 細則13a-14(A)首席財務幹事的證明。 |
| 32.1* | 根據《美國法典》第18編第1350條的認證。 |
| |
| 101.INS | XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。 |
| 101.SCH | XBRL分類擴展架構文檔 |
| 101.CAL | XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
| 101.DEF | XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
| 101.LAB | XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
| 101.PRE | XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
| 104 | Sangamo截至2021年12月31日的年度Form 10-K年度報告的封面採用內聯XBRL格式，載於附件101 |
________________________† 根據美國證券交易委員會的命令，對本文檔中包含的某些信息給予保密處理。這些信息已被省略，並單獨提交給美國證券交易委員會。
⁑本展品的某些部分(由“”表示[*]“)已根據《聯邦判例彙編》第17章229.601(B)款予以省略。
(+)表示管理合同或補償計劃或安排。
* 根據《美國法典》第18編的規定，本年度報告以10-K表的形式附在附件32.1中的證書 1350，通過後 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節，且不應被視為本公司根據修訂後的1934年《證券交易法》第18節提交的文件。
項目16--表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已於2022年2月24日正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。 | | | | | | | | | | | |
| 日期：2022年2月24日 | | | |
| | Sangamo治療公司 |
| | 發信人： | / S / ALEXANDER D. MACRAE |
| | | 亞歷山大·D·麥克雷 總裁與首席執行官 |
以下簽名的每個人均以此等身份構成並委任Alexander D.Macrae和Scott Willoughby為其真正合法的事實代理人和代理人，並有充分的權力以其姓名、職位或代理人的名義、職位或替代，以任何和所有身份簽署對本Form 10-K年度報告的任何和所有修正案(包括生效後的修正案)，並將其連同證物和其他相關文件提交美國證券交易委員會，授予上述事實代理人和代理人，而他們中的每一人，完全有權作出和執行在該處所及其周圍所必需和必須作出的每一項作為和事情，盡其可能或可以親自作出的所有意圖和目的，在此批准並確認所有上述事實律師和代理人，或他們的一名或多名代理人，可以合法地作出或安排作出憑藉本條例而作出的一切作為和事情。
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由下列人員以登記人的身份在下列日期簽署： | | | | | | | | |
| 簽名 | 標題 | 日期 |
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/S/Alexander D.Macrae | 首席執行官總裁
(首席執行官)和董事 | 2022年2月24日 |
| Alexander D.Macrae，M.B.，Ch.B.，Ph.D. |
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| /S/PRATHYUSHA DURAIBABU | 高級副總裁和首席財務官(首席財務會計官) | 2022年2月24日 |
| 帕特蘇沙·杜萊巴布 |
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/S/H.斯圖爾特·帕克 | 董事和董事會主席 | 2022年2月24日 |
| 斯圖爾特·帕克 |
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/S/羅伯特·F·凱裏 | 董事 | 2022年2月24日 |
| 羅伯特·F·凱裏 |
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/S/Kenneth J.Hillan | 董事 | 2022年2月24日 |
| 肯尼斯·J·希蘭，M.B.，Ch.B. |
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/S/詹姆斯·R·邁爾斯 | 董事 | 2022年2月24日 |
| 詹姆斯·R·邁耶斯 |
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/S/John H.Markels | 董事 | 2022年2月24日 |
| 約翰·H·馬克爾斯博士。 |
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/S/Saira Ramasastry | 董事 | 2022年2月24日 |
| 塞拉·羅馬薩塞 |
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/ S/凱倫·L·史密斯 | 董事 | 2022年2月24日 |
| Karen L.Smith，M.D.，Ph.D.，M.B.A.，L.L. |
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/ S約瑟夫·S·扎克爾澤夫斯基 | 董事 | 2022年2月24日 |
| 約瑟夫·S·扎克爾澤夫斯基 |
