美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

佣金檔案編號001-37766

Intellia治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(857) 285-6200

(註冊人電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是的，☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見“交易法”第12b-2條對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為#美元。10,925,830,738截至2021年6月30日(基於161.91美元的收盤價 (按納斯達克全球市場截至該日的報價計算)。在確定非關聯公司普通股的市場價值時，登記人由高級管理人員、董事和關聯公司實益擁有的普通股的股票已被排除在外。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

註冊人有74,672,427普通股，每股面值0.0001美元，截至2022年2月17日已發行。

Intellia治療公司

截至2021年12月31日的財政年度Form 10-K年報

目錄

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前瞻性信息

本年度報告(Form 10-K)包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年“證券法”第27A節和修訂後的1934年“證券交易法”(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的。這些陳述可以通過前瞻性術語“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的負面含義來識別。我們的前瞻性陳述是基於對我們公司的一系列預期、假設、估計和預測，不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。我們可能無法真正實現這些前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的業務和前瞻性陳述涉及大量已知和未知的風險和不確定性，包括我們的陳述中固有的風險和不確定性，這些風險和不確定性涉及：

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截至本年度報告發布之日，我們所有明示或暗示的前瞻性陳述僅以Form 10-K格式發表。在每種情況下，實際結果都可能與這些前瞻性信息大不相同。我們不能保證這樣的期望或前瞻性陳述將被證明是正確的。本年度報告(Form 10-K)中提及的、或包括在我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他公開披露或其他定期報告、其他文件或文件中提到的一個或多個風險因素或風險和不確定因素的發生或任何重大不利變化，可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。除非法律另有要求，否則我們不承諾或計劃更新或修改任何此類前瞻性表述，以反映實際結果、計劃、假設、估計或預測的變化，或其他影響前瞻性表述的情況，即使這些結果、變化或情況表明任何前瞻性信息將無法實現。我們在本10-K年度報告之後發表的任何公開聲明或披露，如果修改或影響本10-K年度報告中包含的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本10-K年度報告中的此類陳述。

與我們業務相關的重大風險摘要

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部分 I

第1項。業務

概述

我們是一家領先的臨牀階段基因組編輯公司，專注於利用CRISPR/CAS9技術開發具有潛在療效的新型療法。CRISPR/Cas9，縮寫為C盧斯特德，R尤其是I空格S霍爾特P無名氏REpeats(“CRISPR”)/CRISPRa關聯9(“Cas9”)，是一種基因組編輯技術，即改變選定的基因組脱氧核糖核酸(DNA)序列的過程。為了實現基於CRISPR/CAS9的技術的變革潛力，我們正在建立一家全光譜基因組編輯公司，利用我們的模塊化平臺活體內A發送離體對高度未滿足需求的疾病的治療。為我們的體內為了解決遺傳病的治療方案，我們使用靜脈注射CRISPR作為治療方法，我們的專有遞送技術使直接在特定目標組織內對致病基因進行高度精確的編輯成為可能。為我們的離體為了解決免疫腫瘤學和自身免疫性疾病的治療方案，我們使用CRISPR通過在體外設計細胞來創造治療方法。我們深厚的科學、技術和臨牀開發經驗，加上我們強大的知識產權(“IP”)組合，使我們能夠開啟CRISPR/CAS9和相關技術的廣泛治療應用，創造新的遺傳醫學類別。

治療--並有可能治癒--範圍廣泛的嚴重疾病將需要多種基因編輯方法。隨着基於CRISPR/CAS9的專有技術成為我們平臺的核心，我們繼續增加新的功能，以擴展我們目前的解決方案，以應對多種危及生命的疾病。這些新增功能包括我們專有的基本編輯器，以及新的CRISPR酶，它們為我們提供了實現多種編輯策略的能力。

我們繼續推進我們平臺的模塊化解決方案和基因組編輯技術的研究工作，以及交付和細胞工程能力，以產生更多的開發候選者。

我們的使命是通過開發治癒的基因組編輯療法來改變嚴重疾病患者的生活。我們相信，通過專注於四個關鍵要素，我們可以實現我們的使命，併為我們所有的利益相關者提供長期利益：

我們的領先優勢體內用於治療轉甲狀腺素(“ATTR”)澱粉樣變性的候選藥物NTLA-2001和用於治療遺傳性血管性水腫(“HAE”)的候選藥物NTLA-2002是第一批通過靜脈輸注系統地給予CRISPR/CAS9的候選療法，用於精確編輯人類目標組織中的基因。與此同時，我們正在發展離體針對免疫腫瘤學和自身免疫性疾病的應用，其中CRISPR/Cas9是創造工程細胞療法的工具。我們最先進的離體項目包括全資擁有的T細胞受體(“TCR”)-T細胞候選者NTLA-5001，用於治療急性髓系白血病(“AML”)，以及與諾華生物醫學研究公司(“諾華”)合作設計用於治療鐮狀細胞疾病的造血幹細胞(“HSCs”)。

CRISPR/CAS9技術

諾貝爾獎獲得者CRISPR/Cas9系統由我們的科學聯合創始人之一Jennifer Doudna博士和她的合作者開發，由於其廣泛的精確編輯基因組的能力，為治療開發提供了一種革命性的方法。該系統可用於進行三種常見類型的編輯：剔除、修復和插入。這些編輯策略中的每一種都利用了Cas9核酸內切酶，這是一種可以被編程為使用稱為引導RNA(GRNA)的核糖核酸(RNA)分子在特定位置編輯雙鏈DNA的酶。所需的編輯來自自然發生的生物機制，這些機制影響特定類型的基因改變。CRISPR/Cas9基因組編輯有可能使患者的染色體發生永久性的、精確定向的改變，並修復潛在的基因突變，而更傳統的基因治療通常

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包括將基因的非永久性拷貝導入患者的細胞。CRISPR/CAS9的這些特性比其他基因療法和昂貴的前一代基因組編輯技術提供了顯著的治療優勢。

戰略

我們的目標是建立一家全光譜、完全集成、產品驅動的生物技術公司，專注於開發和商業化基於CRISPR/CAS9的治療性療法。我們推進基因組編輯廣泛潛力的方法包括：

重點關注使我們能夠充分發揮CRISPR/CAS9系統潛力的跡象。為了最大限度地擴大我們快速開發臨牀成功產品的機會，我們採用了一種降低風險的方法，根據以下四個主要標準選擇具有重大未滿足醫療需求的適應症：

我們相信，這些選擇標準使我們能夠建立一個多元化的渠道，在這個渠道中，我們不依賴任何單一的交付技術或編輯方法來取得成功。這種方法有可能增加我們最初適應症的成功概率，併產生洞察力，從而加速其他治療產品的開發。具體地説，我們相信，我們可以將從當前項目中學到的知識應用於我們對其他感興趣的適應症和目標的選擇。

積極追求在活體中肝臟適應症通過我們專有的遞送系統迅速發展治療學。為我們的體內根據適應症，我們在有重大醫療需求的疾病中選擇經過充分驗證的目標，這些疾病具有預測性生物標記物，或生物狀況或狀態的可測量指標，與疾病有很強的相關性，並且CRISPR/CAS9技術和我們的專有交付工具可以應用於開發新的治療方法。我們目前的情況體內PIREADE針對肝臟疾病，包括ATTR澱粉樣變性和HAE，作為一種基因敲除方法來去除不需要的蛋白質，我們相信我們可以使用我們專有的脂質納米顆粒(LNP)遞送系統來解決所有這些問題。此外，我們正在探索使用我們的插入平臺恢復天然蛋白質，包括治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)、血友病A、血友病B以及其他疾病適應症。

積極發展壯大前活體治療方案。我們正在獨立研究和開發專有的工程細胞療法，用於治療各種癌症和自身免疫性疾病。我們最初的關注點是用於免疫腫瘤學的TCR工程T細胞，它可以用於治療各種類型的血癌和實體瘤。我們目前的情況離體流水線包括用於治療癌症的工程細胞療法，如急性髓細胞白血病(AML)。

繼續利用戰略夥伴關係加速臨牀開發。我們認為，戰略合作伙伴關係是加速實現我們快速開發治療方法目標的重要驅動力。CRISPR/CAS9及其衍生技術的潛在應用非常廣泛，我們計劃繼續尋找能夠為我們的項目提供有意義的資源和技術專長的合作伙伴，使我們能夠更快地將科學創新帶給更廣泛的患者羣體。我們正在進行的合作體內我們與遺傳學藥物發現和開發領域的領先企業Regeneron製藥公司(“Regeneron”)以及我們與AvenCell Treateutics，Inc.(“AvenCell”)、SparingVision SAS(“SparingVision”)和Kyverna Treateutics，Inc.(“Kyverna Treateutics，Inc.”)的合作，都是針對遺傳病的項目，AvenCell是一家新成立的公司，擁有世界領先的臨牀階段通用嵌合抗原受體T(“CAR-T”)平臺，SparingVision SAS(“SparingVision”)是一家基因藥物公司，正在開發眼部疾病的挽救視力療法。而ONK治療有限公司(“ONK”)，一家設計一種新型自然殺傷(NK)細胞療法來治療癌症的細胞治療公司，就是這種策略的例證。

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提升我們在基因組編輯領域的領導地位。我們致力於擴大我們的能力，以保持在基因組編輯研究的前沿。我們將繼續在內部投資開發我們的平臺能力，包括創新的基因組編輯、交付和細胞工程技術，以推進我們的治療計劃。我們還將繼續探索獲得外部技術或機會，以增強我們在開發創新療法方面的領導地位。

我們的管道

下表總結了我們最高級計劃的狀態：

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在活體中節目

我們的選擇標準包括：確定起源於肝臟的疾病；具有可通過基因敲除或插入方法解決的明確定義的突變；具有易於測量的治療終點和可觀察到的臨牀反應；以及缺乏有效治療、治療有限或負擔過重。我們最初的體內適應症針對遺傳性肝病，包括我們的ATTR澱粉樣變性、HAE和AATD開發計劃。我們目前在以下方面所做的努力體內遞送側重於使用LNP將CRISPR/Cas9複合物遞送到肝臟。

轉甲狀腺素(“ATTR”)澱粉樣變性計劃

背景

ATTR澱粉樣變性是一種進行性和致命性疾病，其原因是不溶性澱粉樣蛋白纖維沉積到多個器官和組織，導致全身衰竭。血源性轉甲狀腺素(TTR)蛋白由肝細胞產生，通常以可溶性同源異構體的形式循環，通過視黃醇結合蛋白和甲狀腺激素甲狀腺素促進維生素A的轉運。基因突變TTR基因導致TTR蛋白的產生，而TTR蛋白的四聚體形式是不穩定的。這些四聚體更容易解離成單體形式，然後形成聚集性形式，從而導致組織中澱粉樣蛋白的沉積。這些沉積物會對這些組織造成損害，導致一種稱為遺傳性ATTR澱粉樣變性(“ATTRv”)的疾病。目前已知有120多種不同的基因突變可引起ATTRV。

TTR澱粉樣蛋白在心臟、神經和/或其他組織中的沉積可導致不同的疾病表現，包括兩種主要的遺傳形式-ATTRv伴多神經病變(“ATTRv-PN”)和ATTRv伴心肌病(“ATTRv-CM”)。典型的疾病症狀出現在成年期，可能在2到15年內致命。據估計，全世界大約有5萬名患者患有ATTRv。

除了上述遺傳性形式外，ATTR澱粉樣變性也可以在缺乏任何TTR基因突變。這種野生型ATTR(“ATTRUT”)越來越多地被認為是老年人心力衰竭的一個重要且經常未被診斷的原因，也是積極研究的對象。最近的估計表明，全球可能有20萬至50萬人患有ATTRUT合併心肌病(“ATTRUT-CM”)。

當前治療方案的侷限性

目前，美國批准了兩種治療ATTRv-PN的療法，美國以外的大多數主要市場批准了三種療法。雖然這些療法已經顯示出減緩或阻止神經病症狀發展的潛力，在一些患者中會導致症狀的改善，但它們獲得批准的處方説明要求在患者的生命週期內長期服用這些藥物，以便持續受益。此外，患者對這些療法的反應各不相同。雖然一些患者在接受這些治療後可能會出現症狀改善，但許多接受治療的患者的病情仍在繼續發展，這突顯了對有效和潛在治癒療法的持續需求。目前，只有一種療法被批准用於ATTR-CM(包括ATTRv-CM和ATTRUT-CM)，顯示出有能力改善患者的預後，儘管大多數患者似乎仍然患有進展性疾病。與ATTRv-PN的治療一樣，需要長期終生劑量才能維持治療效果。

我們的方法

NTLA-2001被設計為一種體內肝基因敲除技術治療ATTR澱粉樣變性我們相信，通過禁用TTR利用CRISPR/Cas9技術，我們有可能治療ATTR澱粉樣變性。我們希望這種方法能大大減少循環中TTR蛋白水平的產生，從而減緩或阻止不需要的TTR蛋白在神經和心臟中的積累，從而阻止並有可能逆轉疾病的進展。使用這種方法，我們的目標是解決兩種形式的疾病-ATTRv和ATTRwt。目前對ATTRv-PN的治療和正在進行的臨牀試驗表明，TTR蛋白的減少與臨牀益處之間存在顯著的相關性。此外，這些研究表明，TTR來自肝臟的基因表達在成年人身上是可以很好耐受的。我們相信，我們的方法可能會通過單劑量消除缺陷的TTR蛋白來改善患者的預後，而不是終身治療。我們已經評估了針對TTR基因通過LNPs與Cas9信使RNA(“mRNA”)結合

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實現了高水平的肝細胞編輯體外培養和體內以及多種動物模型血清TTR蛋白的降低。

在非人類靈長類動物(“NHP”)的研究中，我們已經證明瞭在一次系統地注射含有我們的CRISPR/Cas9複合物的LNPs後，我們有能力將循環中的TTR蛋白降低到估計的治療相關水平。2019年12月，我們完成了一項為期一年的鉛LNP配方的耐久性研究，在單劑NHP後，血清TTR蛋白的平均降幅保持在95%以上。我們各種NHP研究的數據顯示，經過編輯後，我們專有的模塊化LNP輸送系統會迅速從循環中清除，因此暴露在成分中是短暫的，所有CRISPR/Cas9複合體在給藥後14天內在血液中都檢測不到。

關於NTLA-2001臨牀計劃

我們的全球第一階段研究是一項開放標籤、多中心、分兩部分的NTLA-2001成人ATTRv-PN或ATTR-CM研究。該試驗的主要目的是評估NTLA-2001的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。患者通過靜脈注射接受單劑量的NTLA-2001。這項研究將招募最多38名ATTRv-PN參與者(年齡18-80歲)和最多36名ATTR-CM參與者(年齡18-90歲)，包括第一部分中的單次遞增劑量階段，以及在確定推薦劑量後，第二部分中的擴展階段。目前正在英國、新西蘭和瑞典進行首次人體研究。NTLA-2001已獲得歐盟委員會(EC)和美國食品和藥物管理局(FDA)指定的治療ATTR澱粉樣變性的孤兒藥物。

2021年6月26日，在外周神經協會(“PNS”)年會和“新英格蘭醫學雜誌”上，我們公開披露了我們正在進行的NTLA-2001第一階段研究的積極中期數據。中期數據涵蓋了第一階段研究的兩個單次遞增劑量隊列中的前6名ATTRv-PN患者。單次注射0.1 mg/kg或0.3 mg/kg的NTLA-2001。從基線到第28天測量血清TTR水平的降低。NTLA-2001治療導致血清TTR呈劑量依賴性下降，0.1 mg/kg劑量組的3名患者的平均下降幅度為52%，0.3 mg/kg劑量組的3名患者的平均下降幅度為87%，其中1名患者下降了96%。在兩種劑量水平下，納入中期分析的6名ATTRv-PN患者對NTLA-2001的耐受性一般都很好，到第28天時沒有嚴重的不良反應或異常凝血或肝臟發現。

NTLA-2001正在完成這項研究的劑量遞增部分，以確定該研究第二部分(單劑量擴展隊列)中用於評估的推薦劑量。對於劑量遞增部分的第三個隊列，我們將以1毫克/千克的劑量水平評估NTLA-2001。在第三季度，為了更全面地闡明劑量-反應關係，我們開始在第4組中給受試者服用NTLA-2001，評估ATTRv-PN患者的NTLA-2001劑量為0.7毫克/千克。我們計劃在公司贊助的活動上展示第一部分中單一上升劑量階段所有四個隊列的中期數據，並在2022年第一季度啟動第二部分，即單一隊列擴展。將要公佈的數據將包括3號和4號隊列的安全性和血清TTR基因敲除，以及對所有隊列的耐用性的早期觀察。

我們還加快了NTLA-2001的開發，用於治療ATTR-CM患者。2021年11月，我們宣佈，英國藥品和保健品監管局(“MHRA”)已經批准了我們正在進行的NTLA-2001第一階段研究的一項協議修正案，納入了ATTRv-CM或ATTRwt-CM患者。NTLA-2001在心肌病患者中的研究將納入新的劑量遞增和擴展隊列。2021年12月，第一階段研究的心肌病組的第一位患者接受了NTLA-2001的治療。我們預計在2022年完成ATTRv-PN和ATTR-CM受試者的第一階段研究。

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NTLA-2001是共同開發和共同推廣(“Co/Co”)協議的一部分，該協議是我們與Regeneron公司的第一個合作目標ATTR(“ATTR Co/Co”)的一部分，我們是該協議的臨牀和商業牽頭方，Regeneron是參與方。Regeneron公司在ATTR項目的全球開發成本和商業利潤中佔有大約25%的份額。有關我們與Regeneron合作的更多信息，請參閲下面標題為“協作-Regeneron製藥公司”

遺傳性血管性水腫(“HAE”)計劃

背景

HAE是一種罕見的遺傳性疾病，以反覆發作、疼痛和不可預測的嚴重腫脹為特徵。身體最常見的腫脹部位是四肢、面部、腸道和呼吸道。輕微的創傷或壓力可能會引發發作，但腫脹通常是在沒有已知觸發因素的情況下發生的。累及腸道的發作會引起嚴重的腹痛、噁心和嘔吐。氣道腫脹會限制呼吸，導致危及生命的氣道阻塞。這種疾病是由緩激肽水平升高引起的，緩激肽是一種導致腫脹的蛋白質。大多數HAE患者都缺乏C1酯酶抑制劑(“C1-INH”)蛋白，這通常會阻止緩激肽的不受調節的釋放和積聚。據估計，每50,000人中就有1人受到HAE的影響，在美國和歐洲，估計有11,000到21,500名確診的HAE患者。

當前治療方案的侷限性

目前，有多種療法被批准用於治療HAE，包括急性和預防性方法。急性治療是用來治療發作的病人的。預防性治療用於減少患者可能經歷的發作次數。事實證明，預防性治療在減少大多數患者的發作次數方面是有效的，儘管一些患者仍然經歷突破性發作，而且這種治療方案需要定期注射，這可能會導致嚴重的治療負擔和對生活質量的影響。

我們的方法

使用我們的模塊化LNP交付系統，我們的目標是淘汰激肽釋放酶B1(“KLKB1”))基因，永久性地降低血漿激肽釋放酶活性，從而改善HAE發作的頻率和強度。我們希望我們的方法可以消除HAE患者目前的重大治療負擔，並通過廣泛和持續地降低血漿激肽釋放酶活性，最大限度地降低突破性發作的風險。我們相信KLKB1基因敲除是安全的，因為患有前激肽釋放酶缺乏的人似乎沒有已知的健康影響。此外，抑制激肽釋放酶活性已被證明是一種預防HAE的臨牀有效方法。

2020年5月7日，我們宣佈NTLA-2002為我們全資擁有的治療HAE的開發候選藥物。為了支持NTLA-2002，我們已經完成了我們的鉛LNP配方的NHP耐久性研究，結果是在單次劑量後，血清激肽釋放酶蛋白水平和活性在治療上持續了24個月的降低。

關於NTLA-2002臨牀計劃

這項多國1/2期研究將評估NTLA-2002在成人I型或II型HAE患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。這包括測量激肽釋放酶蛋白水平和活性，由HAE發病率測量確定。這項研究的第一階段是一項開放標籤的單次遞增劑量設計，用於確定NTLA-2002的最多兩個劑量水平，將在研究的隨機、安慰劑對照的第二階段部分進一步進行評估。這項1/2期研究旨在確定NTLA-2002的劑量，以便在未來的研究中使用。2021年12月，我們宣佈第一位患者服用了NTLA-2002。這項首次人類研究預計將評估NTLA-2001在患有I型或II型HAE的成年人中的安全性、耐受性和活性。我們預計將在2022年下半年提交1/2階段研究的中期數據。這些數據有望描述新出現的NTLA-2002的安全性和活性特徵，並有可能證明初步的概念驗證。

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α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)計劃

背景

AATD是一種遺傳性疾病，會增加患肺和/或肝臟疾病的風險。α-1抗胰蛋白酶(“A1AT”)，它由SERPINA1絲氨酸蛋白酶抑制劑基因是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，主要在肝臟中產生，具有廣泛的生物學功能，其中之一就是抑制中性粒細胞彈性蛋白酶。AATD患者有A1AT的遺傳變異，這會導致酶在肝臟中積累，減少血液中A1AT的功能。這有兩個突出的潛在下游臨牀表現。第一個是進行性肝病的風險增加，這是由於突變的A1AT酶在肝臟中積累造成的。第二個，也是更常見的影響是肺氣腫的風險增加，這是由於減少了對肺部中性粒細胞彈性蛋白酶的抑制。這兩種臨牀表現都是進行性的，並具有潛在的致命性。

據估計，全球約有25萬人攜帶ZZ基因型，美國約有6萬人攜帶ZZ基因型，ZZ基因型與AATD及其下游臨牀表現最相關。據估計，全球還有125萬人具有SZ基因型，他們患AATD的風險也增加了。雖然增強療法可用於AATD的治療，但AATD對肺惡化和肺氣腫進展的影響尚未在隨機對照臨牀試驗中得到確鑿的證明。此外，目前還沒有被批准用於治療由AATD引起的肝病的療法。

當前治療方案的侷限性

FDA批准了多種療法來治療由遺傳性AAT缺乏引起的肺氣腫患者。所有上市的療法都是通過靜脈輸注給予α-1蛋白酶抑制劑(α-1抗胰蛋白酶)，目的是增強自然產生的低水平的胰蛋白酶。A1AT。為了維持療效，目前的治療通常在患者的一生中每週進行一次。目前上市的療法可能會減緩疾病和肺功能障礙的進展，但對能夠進一步減緩、阻止甚至逆轉疾病進展的更有效、更少負擔的療法的需求仍然很高。

我們的方法

NTLA-3001

2021年10月，我們宣佈提名NTLA-3001，這是我們治療AATD相關肺部疾病的開發候選藥物。NTLA-3001是我們第一個全資擁有的CRISPR/CAS9中介體內基因插入發育候選。它的設計目的是精確地插入一個函數SERPINA1該基因編碼肝臟中的A1AT蛋白，有可能在單次給藥後永久恢復功能性A1AT蛋白水平的表達。這種方法的目的是解決AATD相關的肺部疾病，並在嚴重病例中消除每週次理想的A1AT強化治療或移植的靜脈輸注的需要。

2021年10月，我們提供的數據顯示，插入一種健康的SERPINA1在一項正在進行的研究中，基因導致了NHP中正常的人類A1AT水平，這種水平持續了52周。我們正在進行研究新藥(“工業”)-支持NTLA-3001的活動，並計劃在2023年提交IND申請或相當於IND的申請。

NTLA-2003

2022年2月，我們宣佈了全資擁有的NTLA-2003體內用於治療AATD相關肝病的基因敲除開發候選藥物。它的設計目的是停用SERPINA1負責在肝臟中產生異常A1AT蛋白的基因。這種方法的目的是阻止肝病的發展，並在病情嚴重的情況下消除肝移植的需要。

我們已經提供的數據顯示，該基因的敲除SERPINA1該基因導致NHP中異常的A1AT(內源性疾病相關蛋白)減少。我們正在為該計劃開展支持IND的活動。

在活體中研究計劃

我們繼續致力於各種以肝臟為重點的項目，如血友病A和血友病B，我們正在與Regeneron、原發性高草酸尿症1型以及其他肝臟靶標共同開發，這兩個項目都在研究

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獨立並與Regeneron合作，Regeneron利用我們的能力對基因組進行敲除、插入和連續編輯。

在2021年第三季度，我們和Regeneron，這個項目的牽頭方，提名了一個係數9(“F9”)我們的血友病B基因插入開發候選(“折邊B”)計劃，利用我們共同開發的靶向轉基因插入能力F9. F9 是一種編碼因子IX(“修復”)，一種在血紅蛋白B患者中缺失或缺陷的凝血蛋白。在臨牀前研究中，我們和Regeneron首次證明瞭CRISPR/Cas9介導的轉基因在NHP肝臟中的靶向插入，這導致循環中的FIX水平達到或高於正常人血漿中的水平。在2019年美國基因和細胞治療學會年會上，我們展示了第一個CRISPR/Cas9介導的、有針對性的轉基因插入NHP肝臟的數據，使用F9 作為模範基因。在單劑注射混合LNP-腺相關病毒的NHP後(“AAV”)傳送系統，該傳送系統包含F9 DNA模板，我們證明瞭在NHP中達到的循環人FIX蛋白水平達到或高於正常水平。此外，NHP的數據擴展了在小鼠身上達到的臨牀相關的人類FIX蛋白水平超過12個月的持久性。

在2020年9月，我們提供的數據顯示了體內在小鼠模型中，CRISPR/Cas9在再生肝組織中的編輯，包括敲除和插入，以及相應的部分肝切除(“PHX”)和肝再生後效應的持久性。與傳統的基因治療不同的是，在插入PHX模型中觀察到轉基因表達的顯著損失(超過80%)，我們的靶向基因插入方法產生了持久的編輯，沒有顯著的表達損失。

我們正在進一步研究以肝外組織為靶點的給藥策略。例如，在2021年3月的Keystone電子研討會：基因組、表觀基因組和轉錄組的精確工程上，我們提供了臨牀前數據，為小鼠骨髓和造血幹細胞的非病毒基因組編輯建立了概念驗證。這是我們第一次展示系統體內使用我們專有的非病毒傳遞平臺在骨髓中進行基因組編輯。我們相信這些結果擴展了我們的模數體內治療遺傳性血液疾病(如鐮狀細胞病)的能力。此外，我們宣佈與SparingVision合作，利用CRISPR/Cas9技術開發用於治療眼部疾病的新型基因組藥物。

在NTLA-2003提名之後，我們計劃推進至少一個新的體內到2022年底成為發展候選國。

前活體節目

我們正在獨立研究和開發專利工程細胞療法，用於治療各種腫瘤學和其他疾病適應症，例如用於免疫腫瘤學應用的TCR工程T細胞和CAR-T細胞，以及用於自身免疫性疾病的工程調節性T細胞。我們多樣化的產品策略包括多種元素。特別是：

此外，我們與擁有互補能力或技術的其他人戰略合作，在我們的核心領域之外推出創新的工程細胞療法。這包括與AvenCell和Kyverna的合作，他們將利用我們的離體基因組編輯平臺用於為各種治療適應症開發新的細胞療法，以及ONK用於推進CRISPR編輯的NK細胞療法。此外，我們的合作伙伴諾華公司正在開發針對選定目標的療法，使用腫瘤適應症的CAR-T細胞，以及基於HSC和眼乾細胞(“OSC”)的療法.

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急性髓系白血病(AML)

背景

急性髓系白血病包括一組由髓系造血細胞惡性擴張引起的異質性血癌。急性髓細胞白血病與虛弱、疲勞和健康的骨髓細胞耗盡引起的出血有關，如果不立即治療，通常會迅速進展和致命。急性髓細胞白血病是一種侵襲性強且難以治療的癌症，導致不到30%的患者在確診後存活超過五年。急性髓細胞白血病是成人中最常見的急性白血病，與美國每年死於白血病的人數最多有關。據估計，美國每年有超過11000人死於急性髓細胞白血病，2020年美國新增近2萬例急性髓系白血病病例。雖然急性髓細胞白血病可以發生在任何年齡，但這種疾病的患病率隨着年齡的增加而增加，導致確診時的中位年齡為68歲。

當前治療方案的侷限性

誘導化療，最常見的是阿糖胞苷和蒽環類藥物，對於那些可以耐受強化治療方案的患者來説，是標準的一線治療選擇。通過誘導獲得緩解的患者通常接受額外的化療或造血幹細胞移植作為鞏固治療。雖然這種治療方法有可能導致患者持續緩解，甚至治癒，但這些治療的強度與顯著的發病率和死亡率有關。年齡較大的患者佔患者總數的很大比例，他們通常無法接受強化方案的治療，通常使用bcl-2抑制劑、低強度化療或去甲基化藥物治療。雖然這些療法提供了延長生存期和解決與AML相關的一些臨牀症狀的潛力，但它們通常並不被認為是潛在的根治療法。即使在那些被認為適合接受強化治療的患者中，也有相當一部分患者是難治性的(即沒有達到完全緩解)。此外，即使在那些獲得緩解的患者中，復發也很常見。

在過去的幾年裏，針對急性髓系白血病的新療法不斷湧現，其作用機制各不相同。雖然這些治療方法提高了應答率，在某些情況下提高了總存活率，但迄今為止證明的結果是漸進的，急性髓細胞白血病的長期結果仍然非常差。

我們的方法

NTLA-5001是我們針對急性髓細胞白血病(AML)的工程化T細胞療法開發的候選藥物，它利用我們的TCR導向方法來靶向WT1細胞內抗原。並且僅限於HLA-A*02:01等位基因。由於WT1在90%以上的AML細胞中過表達，我們正在開發NTLA-5001作為一種廣泛適用於AML的治療方法，而不考慮患者白血病的突變亞型。這種方法使用CRISPR/Cas9複合物來敲除患者的內源性TCR，並將其替換為天然的、高親和力的治療性TCR。由此產生的細胞被設計成能夠在沒有骨髓細胞毒性的情況下特異性和有效地殺死AML細胞。2020年12月，我們公佈了NTLA-5001上的數據，強調了在急性白血病的概念驗證小鼠模型中觀察到的高抗腫瘤活性，以及與使用標準基因組編輯過程設計的T細胞相比，用我們的專利方法制造的T細胞更快的擴張和更優越的功能。

關於NTLA-5001臨牀項目

2021年9月，我們宣佈FDA已經接受了NTLA-5001的IND申請。這項人類第一階段1/2a研究將評估安全性，在接受標準一線治療後可檢測到急性髓細胞白血病的成人中，單劑NTLA-5001的耐受性、細胞動力學和抗腫瘤活性。這項研究將包括劑量升級和擴大階段，最多有54名參與者。這項研究的劑量遞增階段將包括兩個獨立的分支，最多三個隊列：第一組將由疾病負擔較低的急性髓細胞白血病成人組成，定義為骨髓原始細胞數低於5%的人；而第二組將由疾病負擔較高的急性髓系白血病成人組成，定義為骨髓原始細胞數大於或等於5%的人。一旦確定了每個手臂的劑量，將開放兩個擴展隊列以進行進一步的安全性評估。曾接受過一線治療的持續性或複發性急性髓細胞白血病患者的活動性.

在2021年第四季度，我們開始對急性髓系白血病患者進行NTLA-5001 1/2a期研究中的患者篩查。我們已經開始招募病人，我們預計在未來幾周給我們的第一個病人開藥。後來這個

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今年，我們計劃提供關於第一次預期數據讀出時間的指導，目標是展示其基於TCR的平臺的臨牀概念驗證。

霍奇金淋巴瘤

背景

霍奇金淋巴瘤是一種淋巴瘤，通常起源於B淋巴細胞，並通過淋巴系統傳播，淋巴系統是免疫系統的一個組成部分。霍奇金淋巴瘤通常影響較年輕的人，確診的中位年齡不到40歲。僅在美國，每年就有近9000人被診斷出患有霍奇金淋巴瘤。

當前治療方案的侷限性

目前的治療與嚴重的毒性有關，需要幾個月的治療週期。此外，在最初治療後復發且沒有資格接受移植的人通常預後較差，幾乎沒有機會進行根治治療。

其他CD30+淋巴瘤

背景

CD30+淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤除外)包括各種外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)以及其他T細胞和NK細胞淋巴瘤。這是一組異質性的淋巴瘤，通常在60歲以上的患者中被診斷出來，5年的總存活率通常在20%-50%之間，但對於特定的亞型，可能高達70%-90%。據估計，美國每年有3000多人被診斷為CD30+淋巴瘤。

當前治療方案的侷限性

目前的治療方案主要包括化療方案，但通常效果不佳。此外，考慮到CD30+淋巴瘤的異質性，CD30+淋巴瘤的臨牀驗證治療選擇有限。

我們的方法

NTLA-6001是我們全資擁有的針對CD30的同種異體CAR-T開發候選藥物，用於治療CD30表達的血液病，包括復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤(“CHL”)。NTLA-6001是使用我們專有的同種異體細胞工程平臺開發的，該平臺利用了一種新的順序基因編輯組合。在其分化的同種異體工程平臺上公佈的臨牀前數據顯示，同種異體T細胞免受免疫排斥，包括宿主T細胞和NK細胞的攻擊。我們正在推進NTLA-6001支持IND的活動，並計劃在今年即將到來的科學會議上提出支持NTLA-6001的臨牀前數據。

前活體研究計劃

我們正在開發工程細胞療法來治療一系列血液和實體腫瘤。我們正在尋求在多種適應症中具有廣泛潛力的方式，如TCR。我們繼續推進從自體治療到同種異體治療，從液體腫瘤到固體腫瘤的努力。我們的研究人員正在開發和改進細胞工程製造和交付過程，我們相信，這可能會使我們能夠提供高度編輯、強大的細胞擴張水平、理想的記憶表型、改進的功能和不高於背景水平的易位的T細胞療法。

我們專有的T細胞工程過程使用LNPs來設計細胞療法，使多個、順序的基因編輯成為可能。我們已經分享了臨牀前數據，表明我們基於LNP的工程技術比電穿孔(用於將蛋白質和核酸引入細胞的標準工程過程)是一個重大改進。用LNPs工程得到的T細胞具有更好的細胞特性和性能體外培養和體內與電穿孔相比。這些數據支持我們的平臺用於各種目標定位的能力

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包括CAR和TCR在內的多種方式，並支持自體和同種異體T細胞候選。基於LNP的方法已經用於NTLA-5001。

2021年3月，我們展示了我們的第一個臨牀前數據集，這是我們新穎的、專有的胞嘧啶脱氨酶鹼基編輯技術。我們展示了這項技術在增強細胞工程方面的潛力，多個同時的基因敲除達到了90%以上的T細胞編輯效率，並且沒有檢測到高於背景水平的易位增加。

諾華公司主導的鐮刀細胞病和其他研究計劃

2019年12月，我們與諾華公司於2014年簽訂的合作協議(“2014年諾華協議”)下的研究期限結束，儘管2014年的諾華協議仍然有效。根據2014年的諾華協議，諾華公司已經選擇了繼續開發的特定CAR-T細胞、HSC和OSC目標。諾華公司已經啟動了對兩種候選治療藥物OTQ923和HIX763的臨牀研究，這是基於我們與諾華公司的研究合作產生的CRISPR/Cas9對造血幹細胞的編輯。諾華公司目前正在招募患者參加其治療鐮狀細胞疾病的1/2期研究。諾華公司正在開發2014年諾華協議產生的其他幾種候選產品。有關我們與諾華公司合作的更多信息，請參閲下面標題為 “協作-諾華生物醫學研究所公司

我們的基因組編輯平臺

我們強大的基因組編輯平臺為我們基於CRISPR/CAS9及其衍生技術的全光譜治療產品線奠定了基礎。我們的模塊化平臺基於我們的專有組件，可以同時服務於體內和離體計劃，以及我們可以在任一計劃類型中使用的交付技術。除了下面描述的組件，我們還開發了強大的大容量(高通量)能力，以實現戰略目標識別和驗證為中心，我們相信這些能力將在創造成功的治療產品方面為我們提供競爭優勢。

我們致力於保持在基因組編輯革命的前沿，並將繼續通過內部研發和外部機會的組合來推進我們的技術平臺，以便潛在地為更多的患者提供廣泛的疾病服務。憑藉基於CRISPR/CAS9的專有技術作為我們平臺的核心，我們繼續增加新的功能，以擴展我們目前的治療應用解決方案。這些新增功能包括我們專有的基本編輯器，以及新的CRISPR衍生酶，它們為我們提供了實現多種編輯策略的能力。與我們建立最廣泛的基因組編輯工具箱的雄心一致，2022年2月，我們宣佈收購重寫治療公司(Rewrite Treeutics，Inc.)。(“重寫”)，這是一傢俬營生物技術公司，專注於推進新穎的DNA寫作技術。重寫為基因組編輯開發了很有前途的新工具，包括通過CRISPR/Cas9引導的聚合酶寫入DNA。這些新工具可能實現有針對性的校正、插入、刪除和全面的單核苷酸改變，這可能提供編輯致病基因的新方法，並拓寬基因組藥物的治療潛力。

信息學

我們已經建立了一個高吞吐量、可擴展的數據處理和分析(或稱信息學)基礎設施，以支持我們平臺的各個方面，包括gRNA選擇和細胞內目標上和目標外編輯的評估。根據需要的編輯策略，我們使用專有的生物信息學方法來設計候選指南，並選擇我們認為既高度具體又具有高切割效率的指南。隨着我們實驗數據集的增加，我們繼續將gRNA的性能納入我們的算法中，以提高它們的預測能力。

指南RNA鑑定

作為為潛在的發展候選基因識別gRNA的過程的一部分，我們篩選了大量的gRNA，看它們是否有能力在感興趣的基因組位點產生所需的編輯，稱為靶上活動，以及在基因組的其他位點產生不想要的事件的任何潛在傾向，也稱為非靶標活動。為了評估目標活動，我們使用高通量測序方法來分析編輯細胞的基因組，使我們能夠評估總體編輯效率，並檢查編輯事件的性質，如特定的插入或刪除。

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對於通過我們的主要目標篩選選擇的gRNA，我們執行各種分析來尋找可能的非目標編輯事件，包括生物信息學評估和實驗方法。我們方法的一部分包括基於全基因組DNA斷裂的實驗測量來識別沒有或很少非靶點的候選，以及對這些候選位點進行有針對性的排序，以評估相關細胞類型中的實際非靶點編輯事件。隨着時間的推移，我們不斷優化我們的gRNA鑑定能力，增加我們的吞吐量，改善我們的脱靶活性檢測準確性，並提高我們的生物信息學預測準確性。

指南RNA格式

CRISPR/Cas9系統可以與具有各種修飾的gRNA一起發揮作用，例如gRNA序列的改變或核苷酸的化學修飾。作為我們CRISPR/Cas9療法開發的一部分，我們已經改造了修飾的gRNA，例如，提高編輯效率、特異性和細胞內的穩定性，以及降低免疫反應的可能性。我們相信，我們在這一領域的工作將使我們能夠開發出最適合治療應用的gRNA。

核酸酶

我們目前首選的Cas9蛋白來自一種叫做化膿性鏈球菌 (“標普500ETF“)，它是迄今為止出版的絕大多數CRISPR/Cas9文獻中使用的Cas9。我們正在探索來自其他細菌的其他天然存在的Cas9蛋白和核酸酶，它們可能不同於標普500ETFCAS9在DNA識別、結合和切割的特異性、大小或機制等方面的研究。我們正在通過正在進行的內部工作、與我們現有的合作伙伴和科學創始人的合作以及授權機會來尋求這些替代的Cas9形式和其他核酸酶。我們還在研究Cas9的靶向修飾，這種修飾可以通過切割以外的機制來調節DNA活性。我們認為，根據目標細胞或感興趣的組織、傳遞方法和所需編輯類型的不同，使用不同形式的Cas9或其他核酸酶可以最好地解決不同的治療應用。

Cas9編輯類型

淘汰賽

CRISPR/CAS9系統本身主要功能是切割DNA，而所產生的所需治療性編輯事件在切割後由細胞執行，因為細胞尋求重新連接切割末端。一種類型的編輯是由DNA修復機制引起的，這種機制容易在切割部位周圍丟失或添加較短長度的DNA。由此導致的DNA變化會損害任何編碼蛋白質的功能，導致基因敲除編輯。利用我們的信息學、gRNA鑑定和格式以及核酸酶平臺能力的組合，我們已經開發了一種有效的過程來識別在高頻產生這種編輯的gRNA，同時對靶上位點具有高度的特異性，並且沒有實質性的脱靶效應。

基於nhp和齧齒動物疾病模型，我們已經證明瞭敲除肝臟中的多個靶點的能力，包括TTR, KLKB1, SERPINA1、羥基酸氧化酶1(“HAO1”)和乳酸脱氫酶A(“LDHA“)。我們相信這些數據證明瞭我們專有的LNP交付系統的模塊化性質。

基因插入

雖然敲除編輯可以僅使用Cas9蛋白和gRNA進行，但其他類型的編輯，包括修復和插入，還需要包含所需基因組序列的模板DNA，該DNA可以插入或用於校正患者的原始序列。為離體在應用中，除了遞送Cas9-gRNA複合物以在所需位置切割細胞DNA序列之外，所需的DNA模板還可以通過物理手段(例如與Cas9-gRNA複合物結合的LNP)或者通過其他手段(例如病毒載體或化學手段)來遞送。為體內應用方面，我們開發了通過LNP提供編輯機和通過AAV載體提供修復和插入模板的組合方法。我們目前正在與Regeneron密切合作，推進用於治療血友病A和血友病B的插入計劃，並正在獨立評估LNP-AAV混合遞送系統，用於定向插入其他幾種感興趣的轉基因體內佈景。

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連續編輯

連續編輯是剔除和插入策略的任意組合。在2021年歐洲基因和細胞治療學會年會上，我們報道了連續體內AATD的NHP模型中的基因插入和敲除。連續的編輯使正常人的作品經久耐用。A1AT正在進行的NHP研究中的蛋白質水平和內源性疾病相關蛋白的減少。

在活體中送貨

我們把我們最初的工作重點放在體內我們致力於將CRISPR/Cas9療法應用於肝臟，通過我們專有的LNP平臺將CRISPR/Cas9療法靜脈輸送給患者。

我們的專利LNPs封裝了治療貨物，為其提供了穩定性、選擇性給藥、改進的藥理特性和可控的循環時間。我們的治療藥物被設計成相對較快地降解，從而導致Cas9的瞬時表達。我們看到了使用LNPs作為一種體內運輸工具，特別是我們為交付CRISPR/CAS9系統或其部件而優化的運輸工具。首先，LNPs已經在臨牀上被證實是一種有效的靜脈給藥後將治療性核酸輸送到肝臟的載體。例如，Onpattro是一種基於LNP的批准藥物，用於傳遞小幹擾RNA(“siRNA”)。臨牀數據也支持使用LNP遞送mRNA進行蛋白表達。研究表明，LNPs在人體內具有良好的耐受性，毒性呈劑量依賴性、可控性和可逆性。此外，LNPs在化學上定義明確，並具有完全合成的製造路線，這允許更高的可擴展性、產品質量和控制力。LNP是可調節的，不表現出貨物大小的限制，並且可以共同表達不同的核酸成分，如mRNA和gRNAs。沒有預先存在的對LNP的免疫力，或者在給藥後限制從頭免疫，允許按照治療方法的要求重複給藥。我們目前正在使用我們專有的LNP遞送系統推進我們的計劃，該系統使用一套可生物降解的、耐受性良好的脂質，基於最初由諾華公司開發的脂質，並獲得我們的授權，用於所有基因組編輯技術，包括CRISPR/Cas9產品。到目前為止，我們已經成功地證明瞭體內在各種動物模型中進行編輯，包括在小鼠、大鼠和NHP肝臟中，使用單劑量系統遞送的LNPs。此外，我們已經進入使用LNPs作為給藥機制的早期人體臨牀試驗。基於NTLA-2001的首次人體研究報告的中期數據，我們還成功地證明瞭CRISPR/Cas9的LNP遞送在人類中具有良好的耐受性。

我們計劃繼續改進我們的LNP系統，以優化各種CRISPR/CAS9治療組件的交付，包括用於修復和插入編輯的模板。與此同時，我們正在探索更多的運載工具，包括合成顆粒和病毒載體。我們還在開發遞送策略，我們相信這將使我們能夠瞄準其他組織。

前活體送貨

細胞療法是基於對經過改造的人類細胞進行管理，這些細胞被改造以提供或恢復患者細胞中的必要功能，或者針對並消除具有有害屬性的細胞，如癌細胞。要修改的單元格離體可以來自單個患者(自體來源)，也可以來自另一個人(異體來源)。CRISPR/CAS9系統可用於通過臨牀證明的輸送方法(如電穿孔)修飾體外細胞。我們在探索這些標準方法的同時，也在探索我們新開發的專有技術。離體給藥方法，這可能提供諸如提高給藥效率和細胞存活率等優點。

前活體同種異體平臺

2021年10月，我們分享了第一批臨牀前數據，突出了我們專有的同種異體細胞工程平臺，展示了其在TCR-T和CAR-T細胞治療中應用防止同種異體T細胞免疫排斥的潛力。我們的專利方法利用了一種新的順序基因編輯組合，不依賴於對患者的長期、積極的免疫抑制，也不依賴於選擇性敲除I類蛋白，這些方法目前被其他人用來解決採用細胞療法的宿主排斥反應的挑戰。

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合作和其他安排

為了在多個治療領域加速基於CRISPR/CAS9的產品的開發和商業化，我們已經並打算尋求其他機會與合作伙伴結成戰略聯盟，以加強我們在CRISPR/CAS9治療開發方面的領導地位。

Regeneron製藥公司(“Regeneron”)

2016年4月，我們與Regeneron簽訂了許可和合作協議(《2016 Regeneron協議》)。2016年Regeneron協議有兩個主要組成部分：(I)產品開發組成部分，根據該組成部分，雙方將研究、開發基於CRISPR/CAS的治療產品，並將其商業化，主要側重於肝臟的基因組編輯；(Ii)技術合作組成部分，根據該組成部分，雙方將從事研發活動，旨在發現和開發新技術，並改進CRISPR/CAS技術，以增強我們的基因組編輯平臺。我們還可以訪問Regeneron遺傳學中心和由Regeneron為有限數量的肝臟計劃提供的專有小鼠模型。在2016年Regeneron協議開始時，Regeneron選擇了其10個目標中的第一個-ATTR，該目標受我們與Regeneron之間的共同開發和共同促進協議的約束(“ATTR Co/Co”).

2020年5月30日，我們進入了(I)2016年再生協議第1號修正案(“2020年再生修正案”)、(Ii)治療血友病A和血友病B的共同開發和共同資助協議(“血友病公司/公司”)和(Iii)股票購買協議。合作的擴大建立在聯合開發的定向轉基因插入能力的基礎上，旨在持久地恢復丟失的治療性蛋白質，並克服傳統基因療法的侷限性。合作被延長到2024年4月，屆時Regeneron可以選擇續簽兩年。2020 Regeneron修正案還授予Regeneron獨家開發另外五個產品的權利體內基於CRISPR/CAS的治療性肝臟靶點和非獨家權利，可獨立開發和商業化最多10個離體使用特定定義的細胞類型製作的基因編輯產品。有關2016再生協議和2020再生修正案相關條款的詳細説明，請參閲本年度報告的10-K表格中的綜合財務報表附註9。

AvenCell治療公司(“AvenCell”)

2021年7月30日，我們與Cellex Cell Professionals GmbH(“Cellex”)和Blackstone Life Sciences Advisors L.L.C.(“BXLS”)管理的基金完成了一項交易，成立了一家新的通用CAR-T細胞治療公司AvenCell，並與AvenCell簽訂了兩項協議：(I)許可與合作協議(LCA)，根據該協議，我們將合作開發同種異體通用CAR-T細胞療法，並授予AvenCell開發許可證以及(Ii)共同開發和共同資助協議(“AvenCell Co/Co”)，根據該協議，我們將共同開發和共同商業化用於免疫腫瘤學適應症的同種異體通用CAR-T細胞產品。

除了許可證，我們還將與AvenCell合作至少七個通用CAR-T CE將我們的同種異體T細胞技術與AvenCell的可切換通用CAR-T細胞技術相結合的所有產品，稱為“Allo協作”(“Allo Collaboration”)。此外，AvenCell將付錢給我們為他們提供供應和製造服務，包括提供良好製造規範(“GMP”)CRISPR試劑，以支持Allo合作下所有CRISPR產品(定義見LCA)的研發，直到首個此類CRISPR產品的首次關鍵試驗(定義見LCA)完成。我們還將有一個額外的選擇，從雙方打算根據Allo合作開發的選定的同種異體通用CAR-T細胞療法產品中達成第二次共同開發和共同資助協議，向AvenCell支付3000萬美元。

作為許可證的交換，我們在最初交易時獲得了AvenCell 33.33%的股權。有關我們與AvenCell之間協議條款的更多信息，請參閲我們年度報告中Form 10-K的合併財務報表附註9和10。

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SparingVision SAS(“SparingVision”)

2021年10月，我們與SparingVision(一家開發眼病挽救視力療法的基因藥物公司)簽訂了一項許可和合作協議(LCA)，利用CRISPR/Cas9技術開發用於治療眼病的新型基因藥物。我們將授予SparingVision獨家版權體內基於CRISPR/Cas9的基因組編輯技術，可用於最多三個眼部目標，解決具有重大未滿足醫療需求的疾病。此外，雙方將研究和開發新的自失活AAV載體和基於LNP的方法，以解決將CRISPR/Cas9基因組編輯試劑運送到視網膜的問題。SparingVision公司將領導和資助合作所追求的候選基因組編輯產品的臨牀前和臨牀開發。

作為許可證的交換，我們獲得了截至成交日期SparingVision 11%的股權，以及收到的每股股票附帶的三個認股權證，以獲得以指定價格購買額外股份的權利，這些認股權證受某些歸屬條件的限制。我們還將有資格獲得某些研究、開發和商業里程碑付款(每種產品最高可達約2億美元)，以及由合作產生的未來潛在產品銷售的特許權使用費。我們將有權獲得獨家 來自三個合作目標中的兩個的候選產品在美國的商業化權利。對於我們選擇的候選產品，我們將根據目標的開發階段支付1000萬至2000萬美元的選擇加入費用，報銷某些成本，分擔50%的開發成本，並向SparingVision支付美國銷售的版税。有關我們與SparingVision之間的協議條款的更多信息，請參閲我們的年度報告Form 10-K中的合併財務報表附註9和10。

凱維納治療公司(Kyverna Treateutics，Inc.)“凱維納”)

2021年12月，我們與Kyverna公司簽訂了一項許可和合作協議，Kyverna是一家細胞治療公司，設計了一種治療自身免疫和炎症性疾病的新型療法，用於開發用於治療各種B細胞介導的自身免疫性疾病的同種異體CD19CAR-T細胞療法。我們授予了Kyverna我們專有的權利離體基於CRISPR/Cas9的同種異體平臺用於KYV-201的開發，KYV-201是用於治療特定自身免疫性疾病的同種異體CD19CAR-T細胞研究候選者。與傳統的腫瘤學適應症相比，這是一種以CD19為靶點治療炎症性疾病的新方法。Kyverna將領導和資助KYV-201的臨牀前和臨牀開發，我們將有資格獲得某些開發和商業里程碑付款，以及未來潛在銷售的低至中個位數的特許權使用費。我們也可以行使領導選擇權美國根據共同開發和共同商業化協議，KYV-201的商業化。如果我們選擇共同開發和共同商業化KYV-201，我們將支付500萬美元的選擇費，並分擔50%的開發成本和未來因KYV-201商業化而產生的淨利潤和/或虧損。美國Kyverna保留本協議以外的所有權利美國，並且我們將從在外部產生的淨銷售額中獲得低至中至個位數的版税。美國

作為許可證的交換，我們獲得了Kyverna優先股的股權。我們分別對Kyverna進行了額外的投資，購買了Kyverna的增發優先股，以換取300萬美元的現金，使我們在Kyverna的投資在交易完成時達到約7%的所有權。有關我們與Kyverna之間協議條款的更多信息，請參閲我們年度報告中Form 10-K的合併財務報表附註9和10。

昂克治療有限公司(“ONK”)

2022年2月，我們宣佈與ONK達成許可、合作和期權協議，開發用於癌症治療的工程NK細胞療法。該協議授予ONK對我們的專有產品的非獨家許可離體基於CRISPR/Cas9的基因組編輯平臺及其基於LNP的交付技術，用於開發多達五種同種異體NK細胞療法。Onk公司將負責根據該協議進行的NK細胞工程療法的臨牀前和臨牀開發。我們將有資格獲得每種產品最高1.84億美元的開發和商業里程碑付款，以及未來潛在銷售的最高中位數個位數版税。此外，該協議還授予我們在全球範圍內共同開發和共同商業化最多兩種產品的選擇權，並有權在美國引領商業化。

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IRCCS Ospedale San Raffaele(“OSR”)，米蘭

2017年6月，我們與米蘭Ospedale San Raffaele簽訂了合作和許可選擇權協議(“OSR協議”)。雙方之間的研究合作涉及與新型WT1 TCR相關的研究，並用CRISPR/Cas9對其進行修改，以治療癌症，特別是急性髓細胞白血病和實體腫瘤。我們擁有使用合作開發的知識產權開發治療產品的獨家權利。這次合作的發現包括在我們的第一個離體面向AML的候選產品，我們稱之為NTLA-5001。OSR協議還授予我們獲得在合作中開發的某些OSR和IP專利系列的獨家許可，以研究、開發和商業化包含OSR在合作中確定的WT1 TCR的工程化WT1 TCR T細胞。2019年12月，我們行使了這一選擇權。

根據OSR協議，如果我們將OSR協議下的權利再許可給第三方，我們將對我們銷售的許可產品的淨銷售額支付低於1%的特許權使用費，並從我們獲得的低至中至個位數的從屬許可收入中分得一杯羹。2021年6月，研究合作協議被修訂，增加了某些研究活動，並將研究期限延長至2022年11月。OSR協議將持續到沒有特許權使用費或其他付款義務到期之日，除非根據協議條款提前終止.

重寫治療公司(“重寫”)

2022年2月，我們達成了一項協議，收購重寫公司，這是一家專注於推進新型DNA寫作技術的私營生物技術公司。重寫已經開發出了潛在的新的基因組編輯工具，包括通過CRISPR/Cas9引導的聚合酶寫入DNA。這些工具可能允許有針對性的校正、插入、刪除和全面的單核苷酸改變，這可能提供編輯致病基因的新方法，並拓寬基因組藥物的治療潛力。Rewrite還開發了一種方法，可以在不分割細胞類型的情況下提高基因組編輯的效率，這是一些現有編輯平臺面臨的關鍵挑戰。我們相信重寫的技術很可能使用我們的LNP技術和AAV載體來交付。

根據這項協議，我們向重寫公司的前股東和期權持有人(“重寫持有人”)支付了預付對價，總金額約為4500萬美元，以現金支付，不包括慣常的收購價格調整。此外，重寫持有者將有資格在實現某些預先指定的研究和監管批准里程碑時獲得高達1.55億美元的額外里程碑付款，這些付款通過1.3億美元現金和2500萬美元普通股的混合支付。

諾華生物醫學研究所(Novartis Institutes for Biobical Research，Inc.)

2014年12月，我們與諾華公司簽訂了一項許可和合作協議(“2014年諾華協議”)，主要專注於研究新的離體CRISPR/Cas9-使用CAR-T細胞和造血幹細胞編輯的療法。該協議於2018年12月修訂，也包括對OSCs的研究。2019年12月，根據2014年諾華協議的條款，研究期限結束，儘管2014年諾華協議仍然有效，我們將有資格在未來獲得里程碑和特許權使用費付款。2021年6月，我們簽訂了2014年諾華協議的第3號修正案(“修正案”)。修正案修訂了諾華關於根據2014年諾華協議選擇的所有CAR-T治療目標(定義見2014年諾華協議)的權利，包括(A)使諾華的許可對該等CAR-T治療目標非排他性，(B)取消諾華對該CAR-T治療目標的勤奮和相關報告義務，以及(C)細化諾華對該CAR-T治療目標的再許可權的範圍。我們在修正案生效之日起30天內一次性向諾華公司支付了1,000萬美元，這筆款項在截至2021年12月31日的年度綜合運營和綜合虧損報表中記為研發費用。自2020年12月31日以來，2014年諾華協議和諾華修正案的關鍵條款沒有其他實質性變化。有關條款和條款的更多信息，請訪問

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這些協議的條件，r請參閲本年度報告Form 10-K的合併財務報表附註9。

潛在的未來合作

我們將戰略合作伙伴關係視為幫助加快我們快速治療患者目標的重要驅動力。CRISPR/CAS9的潛在應用非常廣泛，我們計劃繼續尋找能夠為我們的項目提供有意義的資源和見解的合作伙伴，使我們能夠更快地將科學創新帶給更廣泛的患者羣體。

知識產權

我們相信我們在知識產權方面處於有利地位，因為我們：

我們獲得許可的專利組合包括使用CRISPR/CAS9系統進行基因組編輯、對這些CRISPR系統進行改進修改、LNP技術、用於特定靶點的TCR以及與基於幹細胞的療法相關的細胞擴增技術的基礎申請。我們從包括Cariou、Novartis和OSR在內的許可方獲得這些專利權。我們還積極申請、維護和計劃根據需要捍衞和執行我們的內部開發和外部許可的專利權。此外，我們繼續尋找和評估與我們的目標治療計劃和平臺相關的知識產權授權機會，並與第三方合作開發和獲取新的知識產權。

除了我們的授權內知識產權，我們的知識產權組合還包括自2015年以來提交的40多個專利系列，涵蓋我們獨立或通過與諾華、Regeneron和OSR合作開發的獨有或共同擁有的技術。這些專利家族要求保護與CRISPR/Cas9改進、遞送CRISPR/Cas9複合體的方法、使用CRISPR/Cas9基因組編輯治療疾病的方法、以及分析編輯事件的方法等相關的發明。來自我們內部投資組合的專利，如果發佈，將不早於2036年到期。

我們積極申請、維護並計劃根據需要捍衞和執行我們的內部開發和外部許可的專利權。此外，我們繼續尋找和評估與我們的目標治療計劃和平臺相關的知識產權授權機會，並與第三方合作開發和獲取新的知識產權。

馴鹿生物科學授權知識產權(“Cariou”)

2014年7月，我們與Cariou簽訂了一份許可協議(“Cariou許可”)，隨後進行了修訂和補充，授予Cariou擁有、控制或許可的任何CRISPR/CAS9相關專利和應用以及我們產品或候選產品的配套診斷的全球獨家許可，用於人類治療、預防和姑息用途，但抗真菌和抗微生物用途除外(在許可協議中定義為我們的使用領域)。許可協議還包括Cariou在2014年7月16日之後至2018年1月30日截止日期期間開發的任何CRISPR/CAS9相關IP在我們的使用領域的獨家權利。該協議還包括對候選產品和產品進行研究和開發的非獨家研究許可證。

獲得許可的Cariou專利組合包括Cariou擁有或許可的幾項美國和外國專利和專利申請。截至2018年1月30日，Cariou已在美國和國際上提交了50多項與CRISPR/CAS平臺相關的專利申請，包括修改和改進的CRISPR/CAS9系統或組件，以及屬於我們許可證的使用方法。此外，經過許可的Cariou專利組合

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包括在我們的使用領域向加州大學(UC)和維也納大學(“維也納”)的董事會授予CRISPR/Cas9技術的美國和外國專利和專利申請的獨家再許可，他們與Emmanuelle Charpentier博士(統稱為“UC/維也納/Charpentier IP”)共同擁有CRISPR/Cas9技術。2015年7月，我們行使選擇權，將Pioneer Hi-Bred International(“Pioneer”)及其附屬公司擁有或控制的美國和外國專利和專利申請納入許可的Cariou專利組合。我們有權將許可的Cariou專利組合再許可給我們使用領域中的第三方。馴鹿保留在所有其他領域實施許可知識產權的權利，包括在我們的使用領域之外的自己的特定治療產品候選。下面將進一步介紹UC/維也納/Charpentier IP和Pioneer IP以及我們對其的權利。

我們同意為許可協議中包含的知識產權支付Cariou公司專利訴訟、申請和維護費用的30.0%，總金額為7.8美元 截至2021年12月31日發生的百萬美元。假設支付了必要的維護費，任何授予或已經授予這些申請的專利都將在2034年或之後到期。我們還授予Cariou在2014年7月16日至2018年1月30日期間擁有或開發的Cariou保留使用領域中的任何CRISPR/CAS9專利、專利申請和專有技術的獨家、免版税的全球許可，並有權對這些專利、專利申請和技術訣竅進行再許可。馴鹿有義務為任何此類許可的IP支付我們的專利申請、起訴和維護費用的一部分，它還可以選擇對我們授權的任何CRISPR/CAS9 IP進行再許可，以便在其保留的使用領域中使用和活動。

Cariou許可證在許可給任何一方的最後一個到期專利權到期時終止。我們必須用商業上合理和勤奮的努力來研究、開發、製造和商業化至少一種被許可的知識產權所涵蓋的產品。任何一方在發生另一方未治癒的實質性違約、破產或與資不抵債有關的事件或違反其對包括在許可證中的義務的情況下，均可終止協議。

2018年10月17日，我們對Cariou提起仲裁程序，聲稱Cariou違反了Cariou許可證的條款和條件，以及對我們的其他合同和法律義務，使用並尋求將Cariou在2018年1月30日之前在我們獨家的人類治療領域發明或控制的兩個與gRNA的特定結構或化學修飾相關的專利族許可給第三方。馴鹿聲稱，這兩個知識產權家族不在我們的許可範圍內。在仲裁中，我們要求聲明有爭議的知識產權包括在我們的獨家許可範圍內，根據Cariou的行為作出補償性、後果性和懲罰性賠償的裁決，以及禁止Cariou在我們的獨家人類治療領域許可或使用該IP的禁令，以及其他索賠。

2019年9月26日，我們宣佈，仲裁小組發佈了一項臨時裁決，得出結論，結構和化學gRNA修飾技術都是根據Cariou許可證由Cariou獨家許可給我們的。然而，仲裁小組僅就臨牀上修改的基因RNA宣佈，它將宣佈Cariou享有公平的“回租”，並將其描述為排他性、永久性和世界性的(“Cariou獎”)。Cariou獎不包括仲裁中也有爭議的結構指南修改IP、Cariou根據Cariou許可證獨家授權或再授權給我們的任何其他IP(包括但不限於UC/維也納/Charpentier IP)或我們的任何其他IP。2020年2月6日，專家小組澄清説，Cariou獎僅限於一個正在進行的Cariou項目，該項目旨在開發一種針對CD19的CAR-T細胞產品。

2021年6月16日，我們與Cariou簽署了回租協議(“回租”)，解決了正在進行的仲裁。根據雙方協商的回租協議，為了換取Cariou預付款、未來可能的監管和銷售里程碑以及Cariou應支付的個位數特許權使用費，我們已同意將某些CRISPR/Cas9 IP(包括我們的化學gRNA修飾技術和基礎CRISPR/Cas9 IP)回租或再許可給Cariou，以便Cariou能夠開發和商業化CB-010。馴鹿還將負責與我們的授權內知識產權相關的任何付款。我們在2021年第二季度的“協作收入”中記錄了100萬美元的精簡合併運營報表和與回租相關的預付款的全面虧損，並在2021年第三季度收到了這筆付款。回租協議簽署後，仲裁結束。

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加州大學和維也納大學知識產權理事會

UC/維也納/Charpentier IP涵蓋了與工程CRISPR/CAS9系統有關的使用方法和組合物，除其他外，這些系統用於切割或編輯DNA，並改變包括人類在內的各種生物體的基因產品表達。UC/維也納/Charpentier IP專利的最早申請優先權日期為2012年5月25日。截至2021年12月31日，這一系列包括40多項在美國授權的專利和40多項在美國以外的授權專利，例如包括英國、澳大利亞、中國、日本、以色列、墨西哥和大約40個歐洲專利公約成員國。美國專利商標局(“USPTO”)和世界各地的其他專利機構繼續對申請進行起訴。如果成功維護，該系列頒發的專利將在2033年或之後到期。

2013年4月，Cariou與UC/維也納簽訂了所有領域的獨家全球許可，並有權在UC/維也納所有權下對該專利系列進行再許可。馴鹿的許可證在獲得許可的最後到期的專利或最後放棄的專利申請(以較晚的為準)的有效期內保持有效。通過我們與Cariou的許可協議，我們獨家再許可UC/維也納在這一基礎性CRISPR/Cas9專利系列中的權益，用於人類治療，但許可協議中定義為我們的使用領域的抗真菌和抗微生物用途除外。對於本許可證涵蓋的治療產品及其配套診斷，我們將按淨銷售額支付個位數的中位數版税。此外，在首次提交IND申請時，我們可能需要支付10萬美元的里程碑式付款，第二階段和第三階段臨牀試驗總共支付50萬美元，美國前三項批准的新藥申請或生物製品許可證申請每項支付50萬至100萬美元，歐洲前三項批准的適應症每項支付20萬美元。馴鹿有權隨時終止與UC/維也納的協議，否則UC/維也納可能會因未治癒的實質性違約而終止協議。我們不能保證Cariou將在其整個期限內保持加州大學/維也納分校的執照。如果Cariou和UC/維也納之間的許可因任何原因終止，截至終止日期的任何符合Cariou的轉授許可將繼續有效，並將被分配給UC/維也納以代替Cariou。具體地説，如果我們履行了我們的再許可義務，而Cariou和UC/維也納終止了他們的協議，UC/維也納將取代Cariou成為我們的許可方。

2015年4月13日，UC/維也納/Charpentier聯合向USPTO提交了一份請求，要求宣佈UC/維也納/Charpentier專利申請與授予麻省理工學院布羅德研究所和哈佛大學校長和研究員(統稱為“布羅德研究所專利家族”或“布羅德”)的某些專利之間存在干涉，這些專利要求CRISPR/Cas9系統和方法在真核細胞(包括人類細胞)中編輯基因的某些方面。幹擾是美國專利商標局的專利審判和上訴委員會(“PTAB”)為確定在美國專利和不同各方擁有的專利申請中要求的特定發明的最初發明人而進行的對抗性程序。2016年1月11日，PTAB宣佈幹預，涉及一項UC/維也納/Charpentier申請，12項布羅德頒發的專利和一項布羅德專利申請。在宣佈幹預的命令中，PTAB將UC/維也納/Charpentier指定為“高級黨”，將Bide指定為“初級黨”。2016年3月，PTAB再次宣佈幹預，增加了BRoad擁有的另一項美國專利申請。2017年2月15日，PTAB駁回了訴訟，認定參與幹擾的各方各自的專利權利要求是不同的，不符合繼續進行幹預的法律要求。具體地説，PTAB的結論是，BROAD的聲明只針對真核細胞使用CRISPR/CAS9，因此與UC/維也納/Charpentier的聲明明顯不同，後者針對的是CRISPR/CAS9在所有環境中的使用。由於這一訴訟被駁回, PTAB沒有決定究竟是哪一方首先發明瞭使用CRISPR/CAS9系統和方法編輯真核細胞中的基因。在考慮了UC/維也納/Charpentier的上訴後，2018年9月10日，美國聯邦巡迴上訴法院確認了PTAB終止幹預程序的決定。加州大學/維也納/查彭蒂埃要求聯邦巡迴法院重審或美國最高法院允許上訴的時間已經到期。因此，聯邦巡迴法院將終止幹擾案中有爭議的加州大學/維也納/查彭蒂埃專利申請退回給美國專利商標局。2019年4月23日，USPTO向UC/維也納/Charpentier頒發了這項專利，該專利一般涵蓋在任何環境(包括蜂窩環境)中使用單一RNA指南的CRISPR/Cas9技術。

2019年6月25日，PTAB宣佈UC/維也納/Charpentier和BRoad之間的另一項幹擾，具體涉及它們各自的真核專利家族，以確定哪個研究小組最先發明瞭CRISPR/Cas9技術在真核細胞中的使用，因此有權獲得涵蓋該發明的專利。2019年8月26日，PTAB再次宣佈幹預包括其他UC/維也納/Charpentier專利申請，這些申請也被USPTO發現是允許的，這些專利申請涵蓋了這項發明。截至2020年12月31日，

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幹擾涉及來自UC/維也納/Charpentier真核專利家族的14項可允許的專利申請，以及來自博德研究所專利家族的13項專利和一項專利申請。PTAB於2022年2月4日就這一干預舉行了聽證會。

2020年12月14日，PTAB宣佈UC/維也納/Charpentier組合中相同的14項允許專利申請與ToolGen，Inc.擁有的一項專利申請之間存在額外的幹擾，該專利申請也聲稱涵蓋使用CRISPR/Cas9在真核細胞中進行基因編輯。

如果遠大或ToolGen在各自的幹預中取得成功，勝利方或各方可以尋求根據我們基於CRISPR/CAS9的活動(包括產品商業化)向我們主張其已頒發的專利。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，將極大地轉移我們業務中的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可行的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

先鋒高育國際(杜邦公司)知識產權

先鋒Hi-Bred International及其附屬公司，包括杜邦公司，已經在全球範圍內向Cariou授權了與CRISPR/CAS系統、部件和使用方法相關的各種專利系列，特別是某些領域的CRISPR/CAS9專利系列，其中包括Intellia在我們與Cariou達成的許可協議下的使用領域。2015年7月，我們根據與Cariou簽訂的許可協議行使了我們的選擇權，在我們的使用領域對這些先鋒專利系列進行了再許可。從先鋒到Cariou的許可將在從先鋒到Cariou許可的最後一項專利或專利申請到期、放棄或無效時失效。

獲得許可的先鋒產品組合包括維爾紐斯大學提交的一系列申請，這些申請披露了在非細菌生物體中進行基因編輯所需的CRISPR/CAS9系統的組件。美國專利商標局已經向維爾紐斯大學頒發了專利，專利涉及體外組裝和使用重組CRISPR/Cas9複合物來修飾DNA。假設支付必要的維護費，從這個專利家族獲得的專利將在2033年或之後到期。我們不能確保這一系列中的這些額外應用程序會導致針對我們的產品或活動發出的索賠。

發明管理協議

2016年12月15日，我們與維也納大學、Charpentier博士、Cariou公司、CRISPR治療股份公司、ERS基因組有限公司和TRACR血液有限公司簽訂了轉讓、許可、共同所有權和發明管理協議(“發明管理協議”)。根據發明管理協議，Charpentier博士追溯同意UC/維也納的CRISPR/Cas9許可給Cariou，以及Cariou向Intellia再許可其對CRISPR/Cas9的某些權利。在發明管理協議下，Charpentier博士追溯性地同意UC/維也納的CRISPR/Cas9許可給Cariou，以及Cariou向Intellia再許可其對CRISPR/Cas9的某些權利根據協議，雙方承諾維持和協調CRISPR/CAS9基礎專利組合在世界範圍內的起訴、辯護和執行，知識產權的每個共同所有人都基於另一個共同所有人的權利對所有現有和未來的許可和再許可進行交叉同意。發明管理協議還包括由某些方追溯批准將專利權的某些先前利益轉讓給其他方，並規定(I)各方之間在專利維護、辯護和起訴方面的真誠合作，(Ii)費用分攤安排，以及(Iii)在第三方侵犯主題專利的情況下的通知和協調。除非雙方提前終止，否則本發明管理協議將繼續有效，直至作為CRISPR/CAS9技術基礎的UC/維也納/Charpentier專利的最後到期日或最後基礎專利申請被放棄之日中的較晚者。

諾華公司授權的知識產權

2014年諾華協議授予我們在全球範圍內、非獨家、免版税的14個諾華專利系列的權利，這些專利系列包含在美國和國際上與LNP成分、使用方法和修飾核酸相關的已授權專利和待決申請。2014年諾華協議下的許可證允許我們

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利用諾華LNPs開發基於CRISPR的治療性、預防性和姑息性CRISPR體內產品。根據2018年12月對2014年諾華協議的修訂，我們獲得了使用這些LNP的權利體內和離體 適用於任何基因組編輯產品。獲得許可的專利將在2030年12月或之後到期。許可期限一直持續到許可給任何一方的最後一個到期專利權到期為止。如果我們試圖挑戰許可家族中的任何一項專利，諾華可能會逐個專利地終止許可。我們不能保證我們的產品或交付方式將被這些家庭發出的索賠所覆蓋。

此外，根據2014年的諾華協議，諾華還授予美國使用其專有小分子進行HSC擴張的權利。我們對這項技術的權利取決於我們是單獨開發相關產品並將其商業化，還是與其他第三方合作，收取個位數的版税。

根據2014年諾華協議，作為合作的一部分而開發的任何平臺IP均為我們獨家所有，而在合作中開發的所有其他IP，包括基於產品的IP，均由我們和諾華共同擁有。我們不能保證基於協作數據提交的知識產權會導致對我們的產品或交付方式提出索賠。根據我們與諾華公司的協議(經修訂)，我們還向諾華公司授予了根據我們與Cariou公司的協議就諾華公司選定的HSC、CAR-T和OSC產品授權的IP的再許可，只要諾華公司使用商業上合理的努力來開發和商業化這些產品，這種再許可就是獨家的。

製造業

我們已經與第三方供應商達成了一定的製造和供應安排，以支持我們候選產品及其零部件的生產。我們計劃繼續依靠這些合格的第三方組織和我們自己的能力來生產或加工大宗化合物、配方化合物、病毒載體或工程細胞，以支持IND活動，併為臨牀試驗提供材料。我們預計臨牀和商業數量的體內我們可能尋求開發的產品或工程細胞將在符合GMP的設施中生產，並通過符合FDA和其他監管機構要求的工藝進行生產。在產品開發過程中的適當時候，我們將決定是建立製造設施，還是繼續依賴第三方來生產我們可能成功開發的任何產品的商業批量。在某些情況下，我們可以考慮建造我們自己的商業基礎設施。

競爭

生物技術和製藥行業在開發新產品的競賽中競爭異常激烈。雖然我們相信，憑藉在基因組編輯、臨牀開發專業知識和佔主導地位的知識產權方面的行業領先專業知識，我們擁有顯著的競爭優勢，但我們目前並將繼續面臨來自使用基因組編輯或基因治療開發平臺的公司以及專注於更傳統治療方式(如小分子和抗體)的公司對我們開發計劃的競爭。競爭可能來自多個來源，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。這些競爭對手中的許多人可能比我們能夠獲得更多的資本和資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

根據競爭對手的產品發現平臺，我們為患者提供基因療法的競爭對手至少可以分為三組：

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我們的平臺和產品專注於使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法的開發。專注於基於CRISPR的技術的基因組編輯公司包括：BEAM治療公司、Cariou生物科學公司、CRISPR治療公司、Editas Medicine公司、Verve治療公司和ToolGen公司。

也有一些公司使用額外的基因編輯技術開發療法，其中包括異體基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis S.A.、Precision Biosciences公司、Sangamo治療公司、Homology Medicines公司、Poseida治療公司和Prime Medicine公司。

我們也知道一些公司正在開發與我們的具體研發計劃相關的各個領域的療法。在……裏面離體，這些公司包括異種基因治療公司、精密生物科學公司、CRISPR治療公司、Cellectis S.A.和Editas Medicine，Inc.體內這些公司包括Editas Medicine，Inc.、CRISPR Treateutics AG、Locus Biosciences，Inc.、Excision BioTreateutics，Inc.和Precision Biosciences，Inc.。

具體到我們的NTLA-2001計劃，我們知道其他公司目前正在商業化或開發用於治療ATTR澱粉樣變性的產品，包括輝瑞公司、Alnylam製藥公司、Ionis製藥公司、BridgeBio製藥公司和諾和諾德公司。

具體到我們的NTLA-2002計劃，我們知道還有其他公司目前正在商業化或開發用於治療HAE的產品，包括武田製藥有限公司、BioCryst製藥有限公司、Pharming Group N.V.和CSL有限公司。

我們的競爭對手還將包括正在或即將開發其他基因組編輯方法的公司，以及小分子、生物製劑、體內基因療法，工程化 細胞療法(自體和同種異體)和核酸療法的適應症與我們的CRISPR/CAS9療法的目標相同。

政府管制與產品審批

作為一家生物製藥公司，我們受到廣泛的法律和監管要求。例如，我們的臨牀研究、開發、製造、分銷、出口和進口、商業化、營銷以及與我們的產品和候選產品相關的報銷都需要得到監管機構的批准。相關監管機構包括但不限於FDA、歐洲藥品管理局(EMA)、歐洲聯盟委員會、歐盟成員國機構，如德國聯邦藥物和醫療設備研究所(BfArM)，以及其他國家的類似機構，如MHRA此外，還包括負責市場準入和定價的機構，如英國國家健康與護理卓越研究所(“NICE”)。

我們期待我們的未來體內和離體作為生物製品進行監管的候選產品。生物製品受“食品、藥物和化粧品法”(“FD&C”)和“公共衞生服務法”(“PHS法”)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，FD&C法案和PHS法案及其相應的法規還管理涉及藥品和生物製品的測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷活動。所有的調查都是如此在美國開始生物製品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND申請，FDA負責審查臨牀方案和其他信息，IND申請必須在臨牀試驗開始之前生效。在國外開展臨牀試驗之前，臨牀試驗申請(“CTAS“)或其他與IND申請類似的同等申請，必須獲得批准。

生物產品在美國合法銷售之前必須得到FDA的批准，在國外合法銷售之前必須得到適當的外國監管機構的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。

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在FDA內部，生物製品評估和研究中心(“CBER”)監管生物製品，包括基因和細胞療法。CBER的組織和高級療法辦公室(“OTAT”)負責監督基因療法和相關產品，細胞、組織和基因療法諮詢委員會(“CTGTAC”)為CBER的審查提供建議。人類基因治療產品被定義為通過轉錄或翻譯轉移的遺傳物質或通過特定改變宿主(人類)基因序列來調節其效果的所有產品。基因治療產品的一些例子包括核酸、轉基因微生物(例如病毒、細菌、真菌)、用於人類基因組編輯的工程位點特異性核酸酶，以及離體轉基因的人類細胞。FDA公佈了與基因治療產品及其臨牀前評估、效力或其他質量測試、基因治療IND應用中的化學、製造和控制信息，以及臨牀試驗受試者的長期不良事件監測等相關的指導文件，所有這些都旨在促進這些產品的行業發展。最近，作為實施21世紀治療法案的一部分，FDA發佈了許多關於再生醫學先進療法的指南，其中包括細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品以及使用任何此類療法或產品的組合產品。此外，基因療法，包括轉基因細胞，導致細胞或組織的持久修飾，可能符合再生醫學療法的定義。一些指南已經修訂，以反映不斷增長的知識和新技術的納入，包括對基因組編輯的某些考慮。一小部分但數量不斷增加的基因治療產品已經獲得監管機構的批准。2012年，EMA授權在西方世界任何地方銷售第一個獲得監管機構批准的基因治療產品。在美國，2017年，FDA批准了第一批兩種基於細胞的基因治療產品和一種基因治療產品。自那以後，美國已經批准了更多的基因療法。

美國基因和細胞治療產品開發過程

在生物製品(包括基因和細胞治療產品)在美國合法上市之前，FDA通過生物製品許可證申請(“BLA”)程序對其進行審批。這一程序通常涉及以下內容：

在人體上測試任何候選藥物或生物製品(包括基因和細胞治療候選產品)之前，要通過臨牀前測試對候選產品進行評估。臨牀前試驗，也被稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及對

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評估候選產品的潛在安全性和活性。臨牀前試驗的實施必須符合適用的聯邦法規和要求，包括GLP。

臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND申請提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND申請在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，臨牀試驗贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間對生物製品候選產品實施臨牀封存，原因包括安全問題或不符合監管要求。如果FDA強制實施臨牀擱置，試驗不得在沒有FDA授權的情況下進行，然後只能在授權條款下進行。因此，我們不能確定提交IND申請將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現導致此類試驗暫停或終止的問題。

臨牀試驗涉及在合格的調查人員(通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生)的監督下，給健康志願者或患者服用候選產品。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀試驗將被停止的停止規則。每項議定書及其修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀試驗必須由一個獨立的機構評審委員會(“IRB”)審核和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每家機構。評審委員會負責保障研究參與者的福利和權利，並會考慮參與臨牀試驗的個人所面對的風險是否減至最低，以及就預期利益而言是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。

除了在美國啟動臨牀試驗前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這符合美國國家衞生研究院(NIH)關於涉及重組或合成核酸分子的研究指南(“NIH指南”)的規定。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或擴增的核酸分子，包括那些經過化學或其他修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基配對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延誤。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

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人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可以在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗被用來獲得關於患者在預期治療適應症下的治療的額外證據，特別是為了長期的安全隨訪。FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者長達15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，要麼親自進行，要麼通過問卷調查。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗研究者進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗狀況的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須及時提交給FDA和調查人員，以發現嚴重的和意想不到的不良事件，任何來自其他試驗的發現，在實驗室動物或體外培養表明對人類受試者有重大風險的測試，或與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生率的任何重要增加。贊助商必須在確定該信息符合報告條件後15個歷日內提交IND安全報告。贊助商還必須在最初收到信息後七個歷日內通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應。

第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或該候選產品與患者受到意外的嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止對其所在機構進行的臨牀試驗的批准。

此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商，包括基因和細胞治療產品等生物製品，必須註冊並向NIH披露某些臨牀試驗信息。有關該產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及臨牀試驗其他方面的信息隨後將作為註冊的一部分在www.clinicaltrials.gov上公開提供。贊助商也有義務在完成臨牀試驗後披露結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准，最長可推遲兩年。

基於基因組編輯技術的人類治療產品是一種相對較新的治療學類別。由於這是一個相對較新且不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此不能保證研究期的長度、FDA為確定人類基因編輯療法的安全性、純度和有效性而需要納入試驗的患者數量，也不能保證這些試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。

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在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物試驗，還必須開發關於候選產品物理特性的額外信息，並根據cGMP，在某些情況下，CGTP要求，最終確定商業批量生產產品的過程。為了幫助降低使用生物製品引入不定性劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法精確定義的產品進行生產控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中，贊助商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法，以支持BLA。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

在產品商業化銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物試驗、人體試驗、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據“兒科研究公平法”(“PREA”)，具有某些新特徵的候選產品的BLA或補充BLA必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的候選產品的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)要求，計劃提交生物製品營銷申請的贊助商，如果生物製品含有新的活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑，必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間達成的協議，提交初步兒科研究計劃(PSP，除非因指定孤兒藥物而免税。最初的PSP必須包括贊助商計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，在可行的情況下，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或全部或部分免除提供兒科研究數據的要求以及FDA規定的任何其他信息。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。FDA可能會批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被批准為孤兒藥物指定的適應症的生物製品。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准(如果有的話)。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每個BLA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA的使用費。在某些情況下可以減免費用，包括一家小型企業首次提出申請時可以免除申請費。此外，被指定為孤兒藥物的產品的BLAS不會評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

在提交申請後的60天內，FDA審查BLA，以確定在該機構接受其提交之前是否實質上完成了該申請。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，包括沒有支付所需費用，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA對申請進行審查，以確定建議的產品是否安全有效(對於生物製品，是否安全、純淨和有效)，以及產品是否按照cGMP(在某些情況下，還包括CGTP)的要求生產，以確保和保持產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新產品的申請或出現安全性或有效性難題的新產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，進行審查、評估，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在FDA的審查和批准過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略(“REMS”)來確保候選生物製品的安全使用。如果FDA得出的結論是

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如果需要REMS，BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS；如果需要，FDA將不會在沒有REMS的情況下批准該申請。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，如果適用，CGTP要求足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了保證符合cGMP、CGTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

儘管提交了相關數據和信息，FDA仍可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，通常描述FDA確定的申請中的所有具體缺陷。尋址發現的缺陷可能需要回覆重要的開發工作，如產品重新配製或額外的臨牀試驗。T完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交申請，解決信中發現的所有不足之處，通過請求聽證來質疑信中提出的決定，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會明顯侷限於特定的疾病、劑量或患者亞組，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告、預防措施或不良事件。FDA可能會以REMS的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估產品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

FDA在PDUFA VI(2018-2022財年)下同意的績效目標之一是在60天提交日期起10個月內審查90%的BLAS，在60天提交日期起6個月內審查90%的優先BLA，並據此做出審查決定。FDA並不總是達到PDUFA的標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會隨着PDUFA的重新授權而改變。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交文件(也稱為重大修正案)中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

孤兒藥物名稱

FDA可以授予生物製品(包括細胞和基因治療產品)指定孤兒藥物，用於治療在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或者，如果在美國影響超過20萬人，則在沒有合理預期針對此類疾病或疾病的產品的開發和營銷成本將從美國的銷售中收回時，必須在提交BLA之前申請孤兒藥物指定。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對同一孤兒適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限情況下，例如顯示出相對於孤兒獨家產品的臨牀優勢，或者具有孤兒獨家經營權的製造商無法保證足夠數量的批准的孤兒指定產品。然而，競爭對手可能會獲得不同產品的批准

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孤兒產品具有排他性或獲得同一產品批准的不同適應症，但孤兒產品具有排他性的不同適應症，這可能允許在標籤外使用孤兒適應症。如果競爭對手獲得FDA定義的用於相同孤兒適應症的相同藥物或生物製品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中用於相同的適應症或疾病，則孤立產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的藥品或生物製品獲得了比指定範圍更廣的適應症的上市批准，它可能沒有資格獲得孤兒產品獨家經營權。

加快發展和審查計劃

在美國和歐盟以及其他國家，有許多項目旨在加快嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品的開發、審查和批准，以滿足相關監管司法管轄區未得到滿足的醫療需求。在美國，FDA的這些計劃包括快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定。歐盟的類似計劃包括加速評估、有條件批准和Prime，後者代表優先藥物。

FDA的快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。一種新生物產品(包括基因和細胞治療產品)的贊助商可以要求FDA在該產品的臨牀開發期間的任何時候將該產品指定為Fast Track產品，但最好不晚於BLA前的會議。FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮Fast Track產品的營銷申請的審查部分，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。

在美國，任何治療嚴重疾病的產品都有資格接受優先審查，如果獲得批准，將顯著提高該疾病的治療、預防或診斷的安全性或有效性。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療相比提供有意義的治療益處的生物產品可能有資格獲得加速批准，這意味着它們可能根據充分和良好控制的臨牀試驗，確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者基於對臨牀終點(而不是存活率或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處)的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏，而獲得批准。作為批准的一項條件，FDA可能會要求加速批准的產品的贊助商進行充分的、受控良好的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

FDA的突破性治療指定計劃旨在加快治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品的開發和審查。突破性療法被定義為一種藥物或生物製品，旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。該指定包括快速通道指定的所有功能，以及更密集的FDA互動和指導。突破性療法指定不同於加速審批和優先審查，但如果符合相關標準，也可以授予同一候選產品。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。所有要求指定突破性治療的申請將在收到後60天內進行審查，FDA將批准或拒絕這一請求。

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孤兒指定、快速通道指定、優先審查、加速審批和突破性治療指定不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。在適用的情況下，我們計劃為我們的候選產品申請快速通道和突破性療法稱號。即使我們的候選產品獲得其中一個或兩個稱號，FDA稍後也可能決定我們的候選產品不再符合資格條件。此外，這些指定可能不會為我們提供實質性的商業優勢。

再生醫學高級療法(“RMAT”)名稱

作為21世紀的一部分ST根據“世紀治療法案”，對FD&C法案進行了修訂，以促進再生先進療法的有效開發計劃，並加快其審查速度，這些療法包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括轉基因細胞，導致細胞或組織的持久修飾，可能符合再生醫學療法的定義。本計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，這些療法旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並有資格獲得RMAT認證。藥品贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間請求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步的臨牀證據表明，該藥物有可能解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理可能預測長期臨牀益處的替代或中間終點，或依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。指定rmat的好處還包括與fda的早期互動，對於那些獲得加速批准的人，批准後的要求可以通過提交來自臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源的臨牀證據來滿足。, 例如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測。與FDA的其他加速開發項目一樣，RMAT指定不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規以及其他司法管轄區的相應法規(如適用)，需要花費大量的時間和財力。FDA對生物製品(包括基因和細胞治療產品)的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後仍在繼續，特別是在cGMP要求方面。我們將依賴，並預計將繼續依賴第三方生產臨牀和商業批量的某些我們可能商業化的產品組件。我們產品的製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為生產過程的一部分，製造商需要對產品的每一批進行一定的測試，然後才能發佈銷售。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次執行的所有測試結果的摘要的放行協議。FDA還可能對許多產品(如病毒疫苗)進行某些驗證性測試，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外, FDA進行與生物產品(包括基因和細胞治療產品)的安全性、純度、效力和有效性的監管標準相關的實驗室研究。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中宣傳產品(稱為“標籤外使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網和社交媒體平臺的促銷活動。如果發現以前未知的問題或未能遵守適用的法規要求，可能會導致對產品的標籤或營銷進行限制，強制實施REMS或上市後研究要求，或將該產品從市場上撤回，以及可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會受到

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申請人或製造商將受到行政或司法、民事或刑事處分以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正性廣告或與醫生的溝通、取締、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

在美國，生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品(包括基因和細胞治療產品)的實體必須向FDA和某些其他聯邦和州機構註冊，並接受FDA和某些其他聯邦和州機構的定期突擊檢查，以檢查其是否符合cGMP，在某些情況下還包括CGTP、要求和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括將產品從市場上撤回，以及潛在的民事和刑事責任。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和附加的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

生物仿製藥與排他性

2010年3月23日簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》(統稱為《平價醫療法案》或《ACA》)於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭與創新法案》(簡稱BPCIA)，該法案為與美國FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。從2015年開始，FDA開始根據美國食品和藥物管理局(FDA)許可的參考生物製品許可生物仿製藥。FDA已經發布了一些草案和最終指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥和可互換生物製品的方法。

BPCIA還包含關於參考產品和可互換產品的專有性的各種規定，以及涉及參考產品的專利共享和訴訟程序。然而，BPCIA是複雜的，FDA才剛剛開始解釋和實施。此外，擬議的立法還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和意義都存在很大的不確定性。

附加法規

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範着我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化會如何影響我們未來的運營。

其他醫療保健和隱私法

除了FDA對生物製品營銷的限制外，美國其他聯邦和州醫療監管法律還限制製藥行業的商業行為，其中包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生支付透明度法律。可能影響我們運作能力的法律包括：

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由於這些法律範圍廣泛，而現有的法定例外情況和避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

如果我們決定進行臨牀試驗或在未來的臨牀試驗中招募受試者，我們可能會受到額外的隱私限制。自2018年5月25日起，《一般數據保護條例》(GDPR)對歐盟境內個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、存儲、披露、轉移或其他處理進行了監管。GDPR涵蓋任何向歐盟居民提供商品或服務的企業，無論其位置如何，因此可以納入我們在歐盟成員國的活動。GDPR對個人數據的控制者和處理者提出了嚴格的要求，包括對“敏感信息”(包括居住在歐盟的個人的健康和基因信息)的特殊保護，徵得與個人數據相關的個人的同意，向個人提供有關數據處理活動的信息，實施保護個人數據安全和機密性的保障措施，提供數據泄露的通知，確保採取某些問責措施，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施。GDPR給予個人反對處理其個人信息的機會，允許他們在某些情況下要求刪除個人信息，併為個人提供了明確的權利，在個人認為其權利受到侵犯時尋求法律補救。此外，GDPR對將個人數據從歐盟轉移到尚未被認為提供“充分”隱私保護的地區(如目前的美國)實施了嚴格的規定。不遵守GDPR的要求和歐盟成員國的相關國家數據保護法，可能會稍微偏離GDPR，可能會導致警告信, 強制性審計和財務處罰，包括高達全球年收入4%的罰款，或

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20,000,000歐元，以較大者為準。由於GDPR的實施，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則，包括個別國家實施的規則。此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，自2021年1月1日起，英國2018年歐盟(退出)法案將GDPR(與2020年12月31日相同，但須經某些英國具體修訂)納入英國法律，即英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法(U.K.Data Protection Act 2018)規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會現已作出決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR限制將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府證實，從英國到歐洲經濟區(“EEA”)的個人數據轉移仍然是自由流動的。歐洲經濟區由歐盟成員國以及挪威、列支敦士登和冰島組成。

在美國，在州一級出現了一系列立法活動。加州最近頒佈了“加州消費者隱私法”(CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所界定)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA將要求涵蓋的公司向消費者提供有關該等公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA於2020年1月1日生效，加州總檢察長可以從2020年7月1日開始對違規行為採取執法行動。加州總檢察長的CCPA法規於2020年8月14日生效，這些法規的實施可能會進一步影響我們的商業活動。圍繞CCPA及其法規應用的不確定性表明，我們的業務容易受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。此外，加州選民於2020年11月3日通過了一項新的加州隱私法--《加州隱私權法案》(CPRA)。CPRA將對計劃於2023年1月1日生效的個人信息的處理和存儲增加額外的義務(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。此外，一些觀察家指出，CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。在美國，我們已經見證了州一級的重大發展。例如，在2021年3月2日, 弗吉尼亞州頒佈了消費者數據保護法(CDPA)，科羅拉多州州長於2021年7月8日簽署了科羅拉多州隱私法(CPA)，使之成為法律。CDPA和CPA都將於2023年1月1日生效。雖然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的許多相似的概念，但在範圍、適用和執法方面也有幾個關鍵的不同之處，這些法律將改變受監管企業的運營做法。

如果我們的業務被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、歸還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、我們業務的縮減或重組、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、個人監禁，以及額外的報告義務和監督(如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反本法的指控、任何

如果我們的任何候選產品一旦獲得批准，在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及公司合規計劃的實施和向醫療保健專業人員報告付款或其他價值轉移。

歐盟的監管

臨牀試驗批准

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，於2022年1月31日取代了現行的臨牀試驗指令2001/20/EC。臨牀試驗條例直接適用於所有

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歐盟成員國意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家執行立法。它徹底改革了歐盟目前的臨牀試驗審批制度。新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該法規的主要特點包括：通過單一入口點簡化了申請程序，即通過臨牀試驗信息系統(“CTIS”)進入“歐盟門户網站”；為申請準備和提交的單一文件以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)，審查參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關倫理委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

營銷授權

在歐盟，醫藥產品，包括高級療法醫藥產品(“ATMP”)，都受到歐盟和各國監管機構在上市前和上市後的廣泛監管。ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品。我們預計，我們的基因治療開發產品將作為ATMP在歐盟受到監管。

要在歐盟獲得監管部門的批准，我們必須提交上市授權申請(MAA)。

集中化程序規定由歐盟授予在整個歐盟和歐洲經濟區其他成員國(冰島、挪威和列支敦士登)有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對於特定產品，包括通過特定生物技術生產的藥物，被指定為孤兒藥物的產品，抗逆轉錄病毒藥物，以及含有指示用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症、艾滋病毒或艾滋病、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的產品，必須進行集中管理。對於那些不強制使用集中程序的產品，申請人可以選擇使用集中程序，條件是該產品含有用於治療其他疾病的新活性物質，或者申請人可以證明該產品是一項重大的治療、科學或技術創新，或者對該產品採用集中程序符合歐盟一級患者的利益，則申請人可以選擇使用集中程序，因為該產品含有用於治療其他疾病的新的活性物質，或者申請人可以證明該產品構成了重大的治療、科學或技術創新，或者對該產品採用集中程序符合歐盟一級患者的利益。

具體地説，在歐盟授予自動櫃員機的上市授權受(歐盟)第(EC)號法規的管轄。關於ATMP的1394/2007，結合歐洲議會和理事會的指令2001/83/EC閲讀，該指令通常被稱為歐洲共同體藥品代碼。(EC)第1394/2007號條例就基因治療藥物產品、體細胞治療藥物產品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒規定了具體規則。ATMP的製造商必須向EMA的高級療法委員會(“CAT”)證明其產品的質量、安全性和有效性，該委員會對MAA進行科學評估，並就ATMP的MAA提供意見。歐共體根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

人用藥品委員會(以下簡稱“委員會”)成立於藥品管理局，負責就藥品是否符合規定的質量、安全性和有效性要求，以及產品是否具有積極的益處/風險情況發佈最終意見。在歐盟的中央程序下，環境評估局評估一份MAA的最長時限是自收到有效MAA之日起計210天，但不包括申請人在回答CHMP問題時提供額外信息或書面或口頭解釋時的停機時間。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見連同支持文件一起提供給歐共體，歐共體在收到EMA的建議後67天內發出營銷授權，並由歐共體做出最終決定。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度，預期一種醫藥產品具有重大價值，則CHMP可能會批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的評估時限將減少到150天(不包括計時器停止)，但CHMP可能會恢復到

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如果它確定該應用程序不再適合進行加速評估，則可採用集中式程序。

數據和市場獨佔性

歐盟還為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，一旦獲得營銷授權，創新醫藥產品通常會獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。數據獨佔性使這些創新產品的仿製藥或生物仿製藥的授權申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場專營期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了一種或多種新的治療適應症的授權，而這些適應症在授權前的科學評估中被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最長11年。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為創新的醫藥產品，因此產品可能沒有資格獲得數據排他性。即使一種產品被認為是創新的醫藥產品，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司基於具有完整獨立的藥物測試數據包的MAA獲得營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一版本。, 臨牀前試驗和臨牀試驗。

孤兒指定和排他性

在歐盟被指定為孤兒的產品，在獲得孤兒產品的營銷授權後，將獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的“類似醫藥產品”不得投放市場。“類似醫藥產品”的定義是含有與授權孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場獨佔權，因為歐盟已經遵守了兒科研究的商定兒科調查計劃(“PIP”)。任何補充保護證書(“SPC”)的延期不能基於對孤兒適應症的兒科研究。

歐盟指定“孤兒醫藥產品”的標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號條例第3條，如果一種醫藥產品旨在診斷、預防或治療(1)危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在歐盟提出申請時，此類疾病的影響不超過萬分之五，則該產品可被指定為孤兒醫藥產品；(2)在歐盟，如果一種醫藥產品是用於診斷、預防或治療(1)危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)當提出申請時，此類疾病在歐盟的影響不超過萬分之五，則該產品可被指定為孤兒醫藥產品；或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，不足以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者如果存在這樣的方法，該產品將對受該疾病影響的人產生重大好處，如(EC)847/2000條例所定義的那樣；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，或者如果存在這種方法，該產品將對受這種疾病影響的人產生重大好處，如(EC)847/2000條例所定義。孤兒藥品有資格獲得減費或免費等財政獎勵，並在獲得營銷授權後，有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔權。孤兒指定申請必須在申請上市許可之前提交。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，那麼十年的市場獨佔權可能會減少到六年。此外，在下列情況下，可隨時為同一治療適應症的類似醫藥產品授予市場授權：

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兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須與EMA就PIP達成一致，並且必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況只發生在成人中)。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。產品的MAA必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或已批准延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。根據PIP進行的兒科臨牀試驗獲得上市授權的產品有資格獲得六個月的SPC保護延期，前提是在提交SPC產品申請的同時，或者在SPC到期前的任何時候，即使試驗結果為陰性，也可以申請延長六個月的SPC保護，或者在孤兒藥品的情況下，將孤兒市場專有權延長兩年。這項兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

審批後控制

上市許可持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並指定一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加速報告疑似嚴重不良反應和定期提交安全更新報告(“PSUR”)。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(“RMP”)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄預防或最小化與產品相關的風險的措施。監管部門也可以規定特定的義務，作為批准上市的條件。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用，但需要進行有限的編輯。

授權醫藥產品的生產還必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括2001/83/EC號指令、2003/94/EC號指令、(EC)第726/2004號法規和歐盟委員會良好製造規範指南。這些要求包括在生產醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟。

產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。在歐盟，直接面向消費者的處方藥廣告也是被禁止的。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節受每個歐盟成員國的法規管轄，每個國家可能會有所不同。

上述歐盟規則普遍適用於由歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源自赫爾辛基宣言的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

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英國退歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，也就是俗稱的英國脱歐，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期，在此期間，歐盟製藥法繼續適用於英國，該法律於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國已經締結了一項貿易與合作協定(TCA)，該協定自2021年1月1日起暫時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但預計不會大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過“2012年人類藥品條例”(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度目前與歐盟的監管制度一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，而TCA也沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度未來可能會有所不同。

其他政府法規

除了上述美國和歐盟的醫療保健法律和法規外，我們可能還需要遵守這些和其他司法管轄區的各種法規，其中包括動物研究、臨牀研究、生產、營銷批准，以及生物製品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。此外，在2020年，我們受到與冠狀病毒病-19(“新冠肺炎”)大流行相關的不斷演變的地方和州法規的約束。這些規定可能會繼續變化，我們可能會被要求改變我們的運營和業務行為，以應對這些變化。

承保和報銷

對於我們獲得監管部門批准的任何生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場，根據自己的病情接受處方藥治療的患者和提供處方藥的服務提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。因此，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠補償。第三方付款人包括政府當局、管理的醫療服務提供者、健康維護組織、私人健康保險公司和其他組織。

在美國，包括基因和細胞治療產品在內的生物製品的承保和報銷在第三方付款人中沒有統一的政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得此類產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供關於產品的臨牀益處和風險的逐個付款人的科學、臨牀和成本效益數據，而不能保證獲得承保和充分的報銷。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以讓我們實現或維持盈利能力，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。此外，第三方付款人可能不會覆蓋使用我們的基因修改產品後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。患者不太可能使用我們的候選產品，醫療保健提供者也不會開出處方，除非提供了保險，而且報銷足以支付患者相當大一部分的產品成本。因為我們的候選產品可能比傳統療法有更高的商品成本，而且可能需要長期的隨訪評估，所以覆蓋範圍和報銷費率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制生物製品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。此外, 我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力、成本控制舉措和額外的立法變化，我們的任何候選產品在獲得批准後的銷售都將面臨定價壓力。由於這些原因，覆蓋範圍和

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報銷我們未來的產品。目前很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

第三方和政府付款人一直在尋求減少醫療產品和服務的報銷。此外，控制醫療費用是聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不承保我們的產品可能會減少醫生對產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。但是，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格都可能低於我們可能獲得的價格。此外，雖然2003年的“聯邦醫療保險處方藥、改善和現代化法案”(“MMA”)只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人付款人在設定自己的付款率時通常會遵循聯邦醫療保險的承保政策和支付限制。MMA導致的任何付款減少都可能導致非政府付款人付款的類似減少。

2009年的美國復甦和再投資法案為聯邦政府提供資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)、醫療研究與質量局(Agency For Healthcare Research And Quality)和美國國立衞生研究院(National Institutes For Health)於2012年公佈了這項研究的計劃，並定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。

我們的候選產品一旦獲得批准，很可能必須由醫療保健提供者進行管理。根據當前適用的美國法律，某些通常不是自行給藥的產品(包括注射藥物)可能有資格享受聯邦醫療保險B部分的保險。作為獲得聯邦醫療保險B部分報銷的條件，治療的製造商必須參加其他政府醫療保健計劃，包括醫療補助藥品返點計劃和340B藥品定價計劃，這兩項計劃都要求製造商在特定條件下提供返點定價。例如，醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與聯邦政府簽訂全國性退税協議，作為各州獲得聯邦配套資金用於製造商提供給醫療補助患者的門診藥物的條件。根據340B藥品定價計劃，製造商必須延長折扣，以計劃符合條件的實體，這些實體通常是聯邦資助的診所和醫院，為大量低收入和未參保的患者提供服務。

此外，在一些外國，藥品的建議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了多種選擇，以限制其國家醫療保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議中的改革已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並遏制或降低醫療保健成本。

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例如，2010年3月，美國頒佈了ACA。ACA包括已經並預計將繼續顯著改變的措施，即政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。ACA中對製藥業最重要的條款包括：

國會還可以考慮額外的立法，以廢除、取代或進一步修改ACA的內容。因此，ACA的全部影響，或任何取代其內容的法律，以及關於ACA的任何廢除和取代的政治不確定性，對我們的業務仍不清楚。

此外，還提出了一些旨在降低處方藥價格的擬議監管行動和立法建議。2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃選擇對B部分藥物使用階梯療法(一種事先授權)。這一最終規則編纂了CMS的政策變化，並於2019年1月1日生效。

我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展，我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

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人力資本

我們相信，Intellia使命的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住高技能員工的能力。我們相信，在提供有競爭力的薪酬和福利的同時，促進公司參與度、多樣性、公平性和包容性、增長和發展的計劃將吸引更多的員工，他們將帶來創新的想法和創造性的解決方案，使我們的目標得以實現。

公司溝通和接洽。我們的許多員工積極參與我們的文化大使計劃，在我們的行政領導團隊的支持和指導下，培養一種草根的參與方式。我們的文化大使項目側重於以下幾個方面：多樣性、公平和包容、持續學習、健康和可持續發展、社交活動、社區推廣以及Intellia的價值觀和參與度。

多樣性、公平性和包容性。 隨着我們作為一個組織不斷髮展壯大，我們仍然致力於倡導一種崇尚多樣性並促進組織內部協作的文化。我們致力於繼續努力增加整個Intellia的多樣性，特別是在領導角色方面。我們的高級副總裁和執行副總裁團隊50%是女性，30%是種族多元化。總體而言，截至2022年2月17日，我們的員工人數由56%的女性和44%的男性組成。

薪酬和福利、健康和福利。 我們提供有競爭力的福利，包括有競爭力的工資、優質的醫療保險和401(K)計劃。我們致力於薪酬公平，不分性別、種族/民族或性取向，每半年進行一次全面的薪酬公平分析。自新冠肺炎疫情爆發以來，我們採取了更多措施，支持員工管理工作和個人責任，重點是員工福祉。

成長與發展。投資於我們員工的職業發展是Intellia的一個重要優先事項。我們的目標是提供廣泛的在職發展機會，以及現場、虛擬和非現場培訓研討會。特別重要的是通過我們的“經理訓練營”系列培養領導者，該系列旨在完善我們經理的領導力和管理技能。

“行為與道德”。我們認為，董事會和高級管理層強烈支持 不容忍 對工作場所的騷擾、偏見和不道德行為的立場是至關重要的。所有員工，包括高級管理人員，都必須遵守、審查和確認遵守公司的商業行為準則和道德政策以及其他概述了我們的高期望的內部政策。

員工

截至2022年2月17日，我們有485名全職員工，其中367人主要從事研發活動，111人擁有醫學博士學位。

我們的公司信息

我們於2014年5月根據特拉華州法律註冊成立，名稱為AZRN，Inc.。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市伊利街40號130室，郵編：02139。我們的電話號碼是(857)285-6200，我們的網站是www.intelliatx.com。對本網站的引用僅為不活躍的文本參考，本網站的內容不應被視為通過引用包含在本10-K表格年度報告中。

可用的信息

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年“證券交易法”第13(A)或15(D)節提交或提交的對這些報告的任何修訂，在提交或提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)後，均可在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費下載，網址為www.intelliatx.com。

美國證券交易委員會維護一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明，以及有關我們和其他發行人的其他信息。美國證券交易委員會的網址是http://www.sec.gov.

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我們的公司治理準則、行為準則和商業道德以及審計委員會、薪酬委員會、提名和公司治理委員會章程的副本張貼在我們的網站www.intelliatx.com的“投資者關係”下。

第1A項。RISK因子

投資我們的普通股有很高的風險。在評估我們和我們的業務時，除了本截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。如果下列風險和不確定性實際發生，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。下面描述的風險並不是詳盡的，也不是我們面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，我們無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生的影響。

與我們的業務相關的風險

與臨牀前和臨牀發展相關的風險

CRISPR/Cas9基因組編輯技術尚未在臨牀上用於人類治療。我們正在使用CRISPR/CAS9系統發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。如果我們不能開發可行的候選產品，不能獲得監管部門對任何候選產品或市場的批准，不能銷售任何候選產品，我們可能永遠不會實現盈利。

我們專注於利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術開發治療藥物，包括體內治療方法和離體基因工程細胞療法。儘管近年來在基因治療和基因組編輯領域取得了重大進展，體內基於CRISPR的基因組編輯技術相對較新，它們的治療效用在很大程度上還沒有得到證實。我們開發療法的方法集中在使用CRISPR/Cas9技術來改變、引入或移除遺傳信息體內來治療各種疾病，或者改造人類細胞離體創造治療性細胞，這些細胞可以被引入人體來治療潛在的疾病。

我們成功開發產品將需要解決許多問題，包括開發或獲得技術以將治療劑安全地輸送到人體內的靶細胞或在體外改造人類細胞，從而使修飾後的細胞在輸送給患者時能夠產生治療效果，優化此類產品的療效和特異性，以及確保和展示此類產品的治療選擇性、有效性、效力、純度和安全性。不能保證我們會成功地解決任何或所有這些問題。事實上，沒有基因組編輯體內美國(“美國”)、歐盟(“歐盟”)國家或其他主要司法管轄區已經批准了基因工程細胞療法或基因組編輯工程細胞療法。特別是基於CRISPR/Cas9的療法，我們正開始在臨牀上測試我們的體內和離體候選產品。此外，據我們所知，沒有任何臨牀試驗證實安全性和有效性是由任何第三方完成的。因此，我們的任何CRISPR/CAS9候選產品成功獲得批准的潛力仍未得到證實。

我們未來的成功還高度依賴於基於CRISPR的基因組編輯技術、細胞遞送方法和適應症治療應用的成功開發，我們正在進行的研究和開發工作就集中在這些適應症上。我們可能會決定改變或放棄這些計劃，因為有了新的數據，我們在開發基於CRISPR/CAS9的療法方面獲得了經驗。我們不能確保我們的CRISPR/CAS9努力和技術將在我們選擇的適應症或我們追求的任何其他適應症中產生安全有效、足夠純淨或有效、可製造、可擴展或有利可圖的令人滿意的產品。我們不能保證開發任何特定的基於CRISPR/CAS9的治療產品的進展或成功將轉化為其他基於CRISPR/CAS9的產品。

公眾對潛在治療相關療效或安全問題的認知和相關媒體報道，包括採用新療法或新的治療方法，以及特別與基因組編輯和CRISPR/CAS9相關的倫理問題，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願或任何治療方案獲得批准的醫生和患者接受這些新穎和個性化治療的意願產生不利影響。醫生、醫療保健提供者和第三方付款人採用新產品、技術和治療實踐的速度往往很慢，特別是那些可能還需要額外的前期成本和培訓的產品、技術和治療實踐。醫生可能不願意接受培訓來採用這些新穎的和潛在的個性化療法，可能會認為特定的療法太複雜了。

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或者在沒有適當培訓的情況下采用可能有風險，並可能選擇不實施治療。此外，由於健康狀況、基因特徵或其他原因，某些患者可能不適合接受治療。此外，聯邦和州機構、國會委員會和外國政府對負面公眾看法、道德關切或財務考慮的迴應可能會導致新的立法、法規或醫療標準，這可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。政府可能會制定新的要求，可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。我們無法預測立法是否會改變，條例、政策或指引會否改變，機關或法院的解釋會否改變，或這些改變會有甚麼影響(如果有的話)。基於這些和其他因素，醫療保健提供者和付款人可能會決定這些新療法的好處不會或不會超過它們的成本。

臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成任何候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲。

我們所有的主要項目仍處於發現、臨牀前或早期臨牀階段。我們目前和未來的候選產品將需要在我們打算銷售產品的每個司法管轄區進行臨牀前和臨牀活動和研究、監管審查和批准、大量投資、建立製造能力、獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。在獲得監管部門批准銷售候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明該產品在人體上的安全性、純度、效力和功效。我們無法預測我們的任何程序何時或是否會在人體上被證明是有效和安全的，或者是否會獲得監管部門的批准。臨牀前和臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們可能無法建立監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點，臨牀試驗在任何階段都可能失敗。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品仍未能獲得批准。

對於每個候選產品，成功完成臨牀試驗是向FDA提交生物製品許可證申請(“BLA”)以及向可比的外國監管機構提交類似申請以及最終批准任何候選產品並將其投入商業市場的先決條件。我們不知道我們的臨牀試驗是否會如期開始或完成(如果有的話)。

由於這些都是新的治療方法，我們的候選產品的發現、開發、製造和商業化使我們在完成臨牀前研究和啟動或完成臨牀試驗方面面臨一系列挑戰或延遲。在我們進行的任何當前或未來的臨牀試驗期間或作為結果，我們還可能遇到許多不可預見的事件，這可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力，包括：

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此外，不斷演變的新冠肺炎大流行造成的幹擾可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成正在進行的和計劃中的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。如果我們、正在進行臨牀試驗的機構的IRBs或相關道德委員會、此類試驗的數據安全監測委員會(“DSMB”)、FDA或其他相關監管機構暫停或終止臨牀試驗，我們也可能遇到延誤。這些主管部門可能會由於多種原因而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、導致強制實施臨牀暫停、生產或質量控制問題、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品或治療有益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政行動的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計之後，也可能改變審批要求。

另外，因為我們的體內儘管技術可能涉及多種細胞和組織類型的基因組編輯，但我們面臨着其他基因組編輯療法和基因療法所面臨的許多挑戰和風險，包括：

此外，因為我們的離體雖然候選產品包括編輯人體細胞，然後將修改後的細胞交付給患者，但我們面臨着工程細胞療法面臨的許多挑戰和風險。例如，使用工程細胞基因療法的臨牀試驗可能需要為每個患者創造獨特的產品，這種個性化的製造可能既低效又成本高昂。

到目前為止，人類臨牀試驗使用的是體內或離體基於CRISPR/CAS9的療法，包括我們的NTLA-2001治療轉甲狀腺素(“ATTR”)澱粉樣變性的臨牀試驗，NTLA-2002治療遺傳性血管性水腫(“HAE”)的臨牀試驗 和NTLA-5001治療急性髓系白血病(“AML”)，還處於早期階段。2021年11月，我們獲得了MHRA的批准，對我們批准的NTLA-2001方案進行了修改，使我們能夠納入伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性患者。FDA或其他類似機構是否會繼續對我們所有的CRISPR/CAS9候選產品應用其適用於其他產品的相同監管途徑和要求還不確定體內治療或離體工程療法。此外，如果任何候選產品遇到安全或功效問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務可能會受到嚴重損害。此外，正在開發的競爭對手體內或離體具有類似技術的產品可能會遇到候選產品或計劃的問題，這反過來可能會導致我們識別候選產品和計劃存在的問題，而這些問題可能會損害我們的業務。

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我們收到工業2021年9月FDA授權NTLA-5001,2021年11月MHRA授權CTA，我們在1/2a期研究中啟動了患者篩查。此外，我們於2021年10月獲得英國MHRA和新西蘭MedSafe的授權，啟動了一項評估NTLA-2002治療成人HAE的1/2期研究，第一名患者在這樣的臨牀試驗中被給予了劑量。我們可能會遇到生產延遲或其他問題，使我們無法按照預期的時間表進行NTLA-5001或NTLA-2002的首次人體臨牀試驗。此外，我們不能保證FDA、MHRA、MedSafe或其他監管機構將來不會改變他們的要求或批准對我們的INDS或同等監管文件的修訂，包括NTLA-2001、NTLA-2002或NTLA-5001。

負面輿論和加強對CRISPR/CAS9使用、基因組編輯或基因療法的監管審查通常可能會損害公眾對我們開發的任何候選產品的安全性的看法，並對我們開展業務或獲得此類候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。

總的來説，基因治療，特別是基因組編輯，仍然是新技術，到目前為止，美國和歐盟只批准了有限數量的基因治療產品。公眾的認知可能會受到以下説法的影響：基因治療或基因組編輯(包括使用CRISPR/Cas9)不安全或不道德，或者存在副作用的過度風險，例如對患者染色體中的基因序列進行不當修改可能導致癌症，基因治療或基因組編輯可能得不到公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的疾病的醫生，他們開出的治療方法涉及使用我們的候選產品來代替或補充他們更熟悉的、可能獲得更多臨牀數據的現有治療方法。此外，美國、州或外國政府對公眾負面看法或道德問題的迴應可能會導致新的立法或法規，可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。更嚴格的法律制度、政府法規或負面輿論可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，某些基因治療試驗導致了幾起廣為人知的不良事件，包括白血病和死亡病例。在我們的臨牀試驗或涉及基因治療或基因組編輯產品或我們競爭對手的產品的其他臨牀試驗中發生的嚴重不良事件，即使最終不能歸因於相關候選產品, 隨之而來的宣傳可能會導致政府監管增加，公眾看法不利，在測試或批准我們的候選產品時可能會出現監管延誤，對獲得批准的候選產品的標籤要求更嚴格，對任何此類候選產品的需求都會減少。此外，第三方在我們沒有追求的領域使用該技術，例如用於胚胎細胞的靶向和編輯，可能會對公眾和政府對CRISPR/CAS9技術的倫理和風險的看法產生不利影響，並導致社會或法律變化，從而限制我們應用該技術開發治療疾病的人類療法的能力。例如，關於在中國和俄羅斯使用CRISPR/Cas9編輯胚胎的報道在子宮內已經產生並可能繼續產生公眾對這項技術在人類身上使用的負面看法。公眾和政府對這項技術的負面看法，或政府對我們技術的額外監管，也可能對我們的股價或我們進行創收合作或從公開市場獲得額外資金的能力產生不利影響。

與競爭相關的風險

在快速技術變革的環境中，我們面臨着激烈的競爭。我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，或者損害我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

生物技術和製藥行業在開發新產品的競賽中競爭異常激烈。雖然我們相信，憑藉在基因組編輯、臨牀開發專業知識和佔主導地位的知識產權方面的行業領先專業知識，我們擁有顯著的競爭優勢，但我們目前並將繼續面臨來自使用基因組編輯或基因治療開發平臺的公司以及專注於更傳統治療方式(如小分子和抗體)的公司對我們開發計劃的競爭。競爭可能來自多個來源，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。這些競爭對手中的許多人可能比我們能夠獲得更多的資本和資源。對於任何我們最終可能

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如果藥物商業化，我們不僅將與任何現有療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

根據競爭對手的產品發現平臺，我們為患者提供基因療法的競爭對手至少可以分為三組：

我們的平臺和產品專注於使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法的開發。專注於基於CRISPR的技術的基因組編輯公司包括：BEAM治療公司、Cariou生物科學公司、CRISPR治療公司、Editas Medicine公司、Verve治療公司和ToolGen公司。

也有一些公司使用額外的基因編輯技術開發療法，其中包括異體基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis S.A.、Precision Biosciences公司、Sangamo治療公司、Homology Medicines公司、Poseida治療公司和Prime Medicine公司。

我們也知道一些公司正在開發與我們的具體研發計劃相關的各個領域的療法。在……裏面離體，這些公司包括異種基因治療公司、精密生物科學公司、CRISPR治療公司、Cellectis S.A.和Editas Medicine，Inc.體內這些公司包括Editas Medicine，Inc.、CRISPR Treateutics AG、Locus Biosciences，Inc.、Excision BioTreateutics，Inc.和Precision Biosciences，Inc.。

具體到我們的NTLA-2001計劃，我們知道其他公司目前正在商業化或開發用於治療TTR澱粉樣變性的產品，包括輝瑞公司、Alnylam製藥公司、Ionis製藥公司、BridgeBio製藥公司和諾和諾德公司。

具體到我們的NTLA-2002計劃，我們知道還有其他公司目前正在商業化或開發用於治療遺傳性血管性水腫的產品，包括武田製藥有限公司、BioCryst製藥公司、Pharming Group N.V.和CSL有限公司。

我們的競爭對手還將包括正在或即將開發其他基因組編輯方法的公司，以及小分子、生物製劑、體內基因療法，工程化 細胞療法(自體和同種異體)和核酸療法的適應症與我們的CRISPR/CAS9療法的目標相同。

競爭對手在基因療法、工程細胞療法或基因組編輯技術方面取得的任何進展都可能被用來開發可以與我們的任何候選產品競爭的療法。

許多競爭對手的研發能力和財務、科學、技術、知識產權、製造、營銷、分銷和其他資源都比我們強得多，我們可能無法成功地與他們競爭。

即使我們成功地選擇和開發了任何候選產品，為了成功競爭，我們可能需要率先進入市場，或者證明我們基於CRISPR/CAS9的產品優於基於相同或不同治療方法的療法。如果我們不是第一個進入市場，或者不能表現出這樣的優勢，任何我們能夠獲得批准的產品都可能在商業上不成功。此外，在某些司法管轄區，如果競爭對手的產品處於孤兒藥物狀態，而我們的候選產品被確定在競爭對手的孤兒藥物排他性範圍內，那麼我們的產品在該適應症或疾病上的批准可能會被阻止，例如，在美國最長可達7年，在歐盟最長可達10年。

我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

與行業相關的風險

結果，包括我們臨牀前和臨牀研究的數據，不一定能預測我們其他正在進行的和未來的臨牀前和臨牀研究，也不能保證或表明任何批准的可能性。

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FDA或任何其他監管機構的潛在候選產品。如果我們不能從我們的任何臨牀前或臨牀活動和研究中複製積極的結果，我們就可能無法成功地開發、獲得監管部門的批准並將任何潛在的候選產品商業化。

我們可能會不時披露我們臨牀試驗的中期數據，例如我們正在進行的NTLA-2001第一階段研究的中期結果。尚未完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者我們的臨牀試驗中的患者繼續接受其他治療方法，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。我們也會做出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。因此，在我們提供最終數據和分析之前，應謹慎看待中期數據。

此外，對於通過臨牀前和臨牀研究的候選產品來説，有很高的失敗率，以及潛在的實質性和意想不到的延遲。即使我們能夠成功完成針對任何潛在候選產品的持續和未來的臨牀前和臨牀活動及研究，我們也可能無法在我們未來的任何臨牀前和臨牀試驗中複製這些或任何其他研究的任何積極結果，或可能不得不投入大量精力、資源和時間來複制，並且它們不能保證FDA或任何其他必要的監管機構及時或完全批准任何潛在的候選產品。有關這些風險的更多信息，請參閲上面題為“風險因素”的章節與臨牀前和臨牀開發相關的風險“。

在我們或其他人進行的臨牀試驗中，不確定的結果、缺乏療效、不良事件或額外的安全顧慮可能會阻礙監管審批過程或我們候選產品的整體市場接受度。

基因組編輯技術的治療應用，特別是CRISPR/Cas9體內產品和離體這些產品未經驗證，在獲得上市授權之前必須經過嚴格的臨牀試驗和監管審查。如果我們或任何其他第三方的臨牀研究結果(包括基因組編輯技術或基因工程細胞療法)沒有定論、沒有顯示出療效，或者如果該等臨牀試驗引起安全問題或不良事件，我們可能會：

此外，我們的候選產品可能會導致其他尚未預測的不良事件，而基因組編輯效應的潛在永久性，包括CRISPR/Cas9對人體器官中的基因或新型細胞療法的影響，可能會使這些不良事件不可逆轉。將危重患者納入我們或我們競爭對手的臨牀研究可能會導致死亡或其他不良醫療事件，包括這些患者可能正在使用的其他療法或藥物造成的死亡或其他不良醫療事件。這些事件中的任何一個都有可能

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妨礙我們獲得或維持監管部門對我們候選產品的批准或市場接受度，並削弱我們實現盈利的能力。

生物製藥產品的研發本身就有風險。我們可能無法成功地使用和增強我們的基因組編輯技術來創建候選產品管道、建立必要的製造能力、獲得監管批准並開發商業上成功的產品，或者我們可能會將有限的資源花在不能產生成功候選產品的項目上，並且無法利用潛在的候選產品或可能更有利可圖或成功可能性更大的疾病。如果我們不能開發出候選產品，我們的商業機會(如果有的話)將是有限的。

我們正處於開發的早期階段，我們的技術和方法還沒有，也可能永遠不會導致我們的任何候選產品獲得監管機構的批准或商業化，包括用於ATTR澱粉樣變性的NTLA-2001，用於HAE的NTLA-2002或用於急性髓細胞白血病的NTLA-5001，或者用於臨牀開發和最終批准的其他候選產品，包括用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)的NTLA-3001。即使我們成功地建立了候選產品流水線，完成了臨牀開發，建立了必要的製造流程和能力，獲得監管批准並將候選產品商業化，也需要大量的額外資金，並面臨治療產品開發固有的失敗風險。對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明可接受的安全性和有效性，無法獲得監管部門的批准，或無法在商業上可行。

我們不能保證我們能夠在整個研發過程中成功推進我們的任何候選產品，包括NTLA-2001、NTLA-2002、NTLA-5001或NTLA-3001。我們的任何其他項目都可能顯示出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發或商業化的候選產品。有關這些風險的更多信息，請參閲上面題為“風險因素”的部分與臨牀開發相關的風險.”

即使我們獲得了監管機構對任何候選產品的批准，這些候選產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界其他人的市場認可。

使用CRISPR/Cas9系統創建基於基因組編輯的療法是最近的發展，可能不會被患者、醫療保健提供者、第三方付款人和其他利益相關者廣泛接受。影響我們的候選產品是否被市場接受的因素有很多，例如：

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即使我們的產品獲得市場認可，如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們也可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。此外，由於圍繞治療方案的倫理和社會爭議而產生的負面宣傳體內使用CRISPR/CAS9、基因編輯修飾細胞或其他治療介質(例如我們可能在臨牀試驗中使用的病毒載體)可能會限制市場對我們候選產品的接受。如果我們的候選產品獲得批准，但無法獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。我們教育醫療保健提供者、患者和第三方付款人瞭解我們的產品的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

與醫療保健相關的風險

如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍可能是有限的或不可用的，這可能會使我們很難有利可圖地銷售任何候選產品或療法。

我們候選產品的成功(如果獲得批准)取決於第三方付款人(包括政府機構、私人健康保險公司和健康維護組織)是否提供足夠的保險和報銷。任何新批准的產品，特別是新型基因編輯和工程細胞產品的保險覆蓋範圍和報銷都存在很大的不確定性。所有經有關部門批准的治療適應症可能不在承保範圍或報銷範圍內。此外，我們不能確定我們的候選產品是否可獲得保險和報銷，或準確估計其潛在收入，因為它們是使用新技術和交付方法的疾病新療法。

在美國和其他一些司法管轄區，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如美國的聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid))和商業支付者的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。

政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保哪些藥物和治療以及報銷金額。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人支付者通常遵循CMS的覆蓋決定。其他司法管轄區設有機構，例如英國的國家健康與護理卓越研究所(“NICE”)，評估療法的使用和成本效益，這會影響這些司法管轄區內藥物的使用率和價格。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個潛在付款人提供使用我們產品的支持性科學、臨牀和成本效益數據，而不能保證從所有或任何一個付款人那裏獲得承保和足夠的報銷。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率也可能不足，或者可能需要患者認為不可接受的高共付率，這可能會阻礙我們實現或維持盈利。此外，第三方付款人可能不會覆蓋使用我們的基因修改產品後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。

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此外，我們尋求批准銷售我們的候選產品的每個國家都有獨特的法律和市場慣例，規範人類療法的覆蓋範圍和報銷。我們的產品在每個國家和地區的市場接受度和銷售量將取決於我們是否有能力滿足每個司法管轄區對保險和報銷的要求。此外，國家現有要求的變化也可能影響我們未來將產品商業化或通過銷售實現盈利的能力。

我們可能直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫生支付透明度法律、醫療信息隱私和安全法律以及反腐敗法律的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律或有關的外國法律，我們可能會面臨沉重的懲罰。

人類療法的銷售、分銷和營銷以及與醫療保健提供者的關係受到美國和大多數其他司法管轄區法律的嚴格監管，我們打算在這些司法管轄區為我們的候選產品尋求批准。此外，收集和使用個人身份信息，包括與健康相關的信息，受到聯邦、州和外國隱私、數據安全和數據保護法律的監管。不遵守這些法律可能會削弱我們在特定司法管轄區正確銷售我們的候選產品的能力，並使我們承擔來自私人和政府實體的責任。此外，在眾多司法管轄區解決這些不同且有時相互矛盾的要求可能需要我們在合規工作上花費大量資源。任何不遵守這些規定的行為都可能使我們面臨可能的執法行動和潛在的責任。

可能影響我們運作能力的法律包括：

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這些法律的範圍和執行並不總是確定的，可能會受到立法、司法或檢察方面的修改。此外，由於這些法律的範圍廣泛，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。事實上，美國聯邦和州執法機構越來越多地審查醫療保健公司和提供者的互動，這導致了該行業的一些調查、起訴、定罪和和解。確保商業安排符合適用法律，以及迴應政府當局可能進行的調查，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務的注意力。

我們的業務日益全球化，包括臨牀開發工作，這使我們受到國內外反賄賂和反腐敗法律法規的約束，如《反海外腐敗法》(FCPA)和英國《反賄賂法案》(UK Briefit Act)。這些活動造成了未經授權的付款或付款提議的風險，這些付款是《反海外腐敗法》(FCPA)、英國《反賄賂法案》(UK Briefit Act)或類似法律所禁止的。我們的政策是實施保障措施，以阻止我們的員工和代理人採取這些做法。然而，這些保障措施最終可能被證明是無效的，我們的員工、顧問和代理人可能會從事我們可能要承擔責任的行為。違反《反海外腐敗法》可能會導致嚴厲的刑事或民事制裁，我們還可能承擔其他責任，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生負面影響。

此外，美國聯邦和州政府以及其他司法管轄區有無數法律規範僱員、患者、代理人和其他人的數據收集、存儲、分發和使用。這些管理健康和其他個人信息隱私和安全的不同法律往往在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的有效要求，從而使遵守各自條款的努力複雜化。例如：

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與確保遵守這些法律(特別是歐洲數據保護法)相關的成本可能非常繁重，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，由於英國脱歐，我們在遵守英國GDPR和任何其他有關英國和歐盟之間轉移的發展規定方面可能會面臨額外的成本和運營挑戰。我們可能還需要依賴多個第三方來滿足這些法律要求，如果他們不遵守，我們可能會承擔額外的責任。

確保我們遵守所有適用的醫療保健和數據隱私法律法規以及其他國內外法律要求的努力將涉及鉅額成本。美國或美國以外的政府和執法機構可能會得出結論，認為我們的商業行為不符合當前或未來的法律要求。如果對我們提起任何不遵守規定的訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、歸還、罰款、個人監禁、被排除在聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益的減少以及我們業務的縮減或重組，以及如果我們受到公司誠信協議或監管的約束，還將承擔額外的報告義務和監督。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。任何違反這些法律的行為，即使得到了成功的辯護，也可能導致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售(包括進口或出口)或撤回未來上市的產品可能會以不利的方式對業務產生重大影響。

醫療成本控制措施，包括醫療立法和監管改革措施，可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多其他司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的法律改革，這些法律改革可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，影響我們一旦獲得批准就能有利可圖地銷售候選產品的能力，並限制或監管審批後的活動。法律要求的變化，或其

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這些解釋可能會影響我們的業務，例如，迫使我們修改以下內容：我們的製造安排；產品標籤；定價和補償安排；私人或政府保險範圍；我們產品的銷售實踐或可用性；或記錄保存活動。如果有任何這樣的改變，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

第三方付款人，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。在美國和其他某些司法管轄區，醫療保健系統已經並預計將繼續進行多項立法和監管改革，這些改革可能會影響我們盈利銷售產品的能力。然而，在美國，醫療保健的提供和融資存在很大的不確定性，因為新當選的政府和聯邦立法者已經公開宣佈，他們打算審查並可能大幅修改目前醫療保健系統的法律和監管框架。

目前美國聯邦和州一級的立法旨在降低醫療成本，提高醫療質量。例如，2010年3月頒佈的美國《平價醫療法案》使生物產品面臨低成本生物仿製藥的潛在競爭；引入了一種新的方法來計算某些藥物(包括輸液或注射藥物)在醫療補助藥物退税計劃下的製造商退税；增加了醫療補助藥物退税計劃下製造商的最低醫療補助退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到在醫療補助管理的醫療機構登記的個人的藥品處方；對某些品牌處方藥和生物製劑徵收新的年費和税；創建了聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意從2019年1月1日起向符合條件的受益人提供70%的銷售點折扣，在承保間隔期內向符合條件的受益人提供某些品牌藥品的談判價格，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分承保的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。目前，“平價醫療法案”對我們業務的全面影響仍不明朗。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修訂。2017年減税和就業法案(“税法”)包括一項條款，從2019年1月1日起，ACA對某些未能在一年或一年的部分時間內維持合格醫療保險的個人徵收的基於税收的分擔責任付款，通常被稱為“個人強制醫保”，降至0美元。2018年12月14日，德克薩斯州的一家聯邦地區法院裁定，個人強制令是ACA的一個關鍵且不可分割的特徵，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，ACA的其餘條款也是無效的。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院(“第五巡迴”)裁定，個人授權違憲，並將此案發回下級法院，重新考慮其早先宣佈全面ACA無效的決定。在某些被告提出上訴後，2021年6月17日，美國最高法院駁回了原告對ACA缺乏法律地位的質疑，但沒有具體裁決ACA的合憲性，推翻了第五巡迴法院的判決，並指示駁回該案。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

自“平價醫療法案”(Affordable Care Act)頒佈以來，美國已經通過了其他與醫療體系相關的立法改革。2011年8月，“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這包括從2013年4月開始實施的每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則這一削減將持續到2030年。然而，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(“CARE法案”)和隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，2011年預算合同法案下的聯邦醫療保險自動減支計劃已於2020年5月1日至2021年12月31日期間暫停。2013年1月，2012年的《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括進一步減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，包括醫院、成像中心、癌症中心和其他治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

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此外，o2021年7月9日，拜登總統發佈了一項行政命令，指示fda除其他事項外，與各州和部落合作，安全地從加拿大進口處方藥，並繼續澄清和完善仿製藥和生物仿製藥的批准框架，包括生物製品的互換性標準，促進生物相似和可互換產品的開發和批准，澄清與審查和提交BLAS有關的現有要求和程序，並確定和解決任何阻礙仿製藥和生物相似競爭的努力。。目前還不清楚FDA是否會改變或增加與BLAS相關的現有要求和程序，如果是，這些改變或增加會如何影響我們的業務。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。如前所述，由於美國行政和立法部門最近的變化，以及民選官員公開宣佈他們打算大幅修改或廢除當前的立法框架，當前醫療立法和法規的未來範圍和效果存在重大不確定性。我們無法預測未來可能採取的舉措，其中任何舉措都可能限制或修改外國、聯邦和州政府以及包括患者在內的私人付款人為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

與製造和供應相關的風險

活體內基因組編輯產品和離體基於CRISPR/Cas9基因組編輯技術的工程細胞療法是新穎的，可能會很複雜，很難製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發、審批或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

用於生產基於CRISPR/CAS9的製造工藝體內和 工程細胞療法 候選產品可能很複雜，因為它們是新奇的，沒有經過後期臨牀和商業生產的驗證，可能需要難以獲得或根據法規要求按必要數量生產的組件。許多可能導致生產中斷的因素包括：設備故障；工廠不可用或污染；原材料成本、短缺或污染；自然災害，如新冠肺炎大流行；公用事業服務中斷；人為錯誤；人員不足；無法滿足法律或監管要求；或者供應商運營中斷。

由於我們的候選產品可能會作為生物製品受到監管，它們的加工步驟將比大多數小分子藥物的加工步驟更復雜。此外，與小分子不同的是，像我們這樣的複雜產品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，成品或相關成分的分析可能不足以確保產品按預期方式運行。因此，我們將採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程產生符合其規格的候選產品，但任何一個步驟的複雜程度都可能對我們的產品製造產生不利影響。此外，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA或其他相關監管機構的適用標準或我們的規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。製造過程的不規範，甚至是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造問題，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠和訴訟、庫存不足或生產中斷。此外，如果FDA和其他監管機構要求我們提交批次樣本、測試結果和協議，或者如果他們要求我們在授權產品發佈之前不能分發大量產品，產品的製造和供應可能會延遲。

此外，我們的某些候選產品可能需要無法獲得或難以獲得或難以在必要規模上獲得或製造的組件，並符合法規要求，以支持我們的臨牀試驗或(如果獲得批准)商業努力。此外，我們依賴第三方合同製造組織(“CMO”)來製造這些組件和最終候選產品。我們可能無法完全控制這些CMO，他們可能會優先考慮其他客户，或者無法為我們提供足夠的製造能力來實現我們的目標。即使我們決定自己製造候選產品或其部件，我們也可能面臨極高的成本和長時間的製造設施建設和維護。此外，我們候選產品的某些組件可能依賴美國以外的CMO，並可能受到進口法規的約束，這可能會影響我們的製造能力或增加我們候選產品的成本。

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我們還可能遇到僱用和留住操作或監督必要製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

任何這些製造和供應問題或延誤都可能限制我們滿足臨牀或市場對我們產品的需求的能力，對我們來説代價高昂，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。

與數據和隱私相關的風險

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的運營和開發工作受到實質性破壞。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息(包括但不限於商業祕密、專有商業信息和個人信息等知識產權)。我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性，這一點至關重要。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多第三方供應商，他們可能或可能會訪問我們的機密信息。我們的第三方合作者、供應商和服務提供商(包括我們的CMO和CRO)也可以訪問與我們的運營相關的大量機密信息，包括我們的研發工作。我們的信息技術系統以及第三方供應商、服務提供商和合作者的系統的規模和複雜性，以及這些系統上存儲的大量機密信息，使得這些系統可能容易受到服務中斷或系統故障的攻擊，或我們的員工、第三方供應商、服務提供商、合作者和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或惡意第三方的網絡攻擊造成的安全漏洞。

除了這些風險外，採用新技術還可能增加我們面臨網絡安全漏洞和故障的風險。此外，由於新冠肺炎疫情，我們有很大一部分員工長時間在家工作，這會使我們面臨更大的網絡安全攻擊風險。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、拒絕服務攻擊、社會工程、“網絡釣魚”詐騙、勒索軟件、網絡安全漏洞以及其他影響服務可靠性和威脅信息機密性、完整性和可用性的手段。我們的某些服務提供商已受到此類攻擊，我們的公司或我們的服務提供商未來可能會受到此類攻擊的影響。這些信息技術系統的重大中斷或安全漏洞可能對我們的業務運營產生不利影響，和/或導致機密信息(包括但不限於商業祕密或其他知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，並可能導致我們的財務、法律、業務和聲譽損害，並將對我們的運營(包括我們的發現和研發計劃)產生不利影響。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們員工或當前或未來臨牀試驗參與者的個人信息)的事件都可能損害我們的聲譽，要求我們遵守聯邦和/或州違反通知法和外國等效法律(如GDPR或英國的數據保護法)，否則我們將承擔責任。, 包括經濟處罰和罰款，根據保護個人信息隱私和安全的法律法規。此外，分別從已完成或未來的臨牀前或臨牀試驗中丟失臨牀前或臨牀試驗數據，可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。安全漏洞和其他不適當的訪問很難檢測到，在識別它們方面的任何延遲都可能導致上述總結和描述的類型的危害增加。雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的信息技術系統和基礎設施，但不能保證這些措施將防止可能對我們的業務產生不利影響的服務中斷或安全漏洞。

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服務器系統的可用性或與互聯網或基於雲的服務的通信中斷，或未能維護存儲在此類系統上的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，都可能損害我們的業務。

我們依賴各種互聯網服務提供商、第三方虛擬主機設施、雲計算平臺提供商和軟件即服務供應商來支持我們的業務。如果不能保持存儲在此類系統上的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，可能會導致我們的運營中斷，損害我們在市場上的聲譽，增加我們的服務成本，導致我們招致鉅額成本，使我們承擔損害賠償和/或罰款的責任，並將我們的資源從其他任務轉移到其他任務上，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。如果我們的安全措施或我們的第三方數據中心託管設施、雲計算平臺提供商或第三方服務合作伙伴的安全措施遭到破壞，並獲得對我們的數據或信息技術系統的未經授權的訪問，我們可能會招致重大的法律和財務風險及責任。

我們也無法控制我們的雲服務提供商、軟件即服務供應商或我們的第三方網絡託管提供商的設施的運營，它們也可能容易受到自然災害、網絡安全攻擊、恐怖襲擊、停電和類似事件或不當行為的損害或中斷。此外，這些提供商服務級別的任何變化都可能對我們滿足要求和運營業務的能力產生不利影響。

社交媒體平臺給我們的業務帶來了新的風險和挑戰。

隨着社交媒體的持續擴張，也給我們帶來了新的風險和挑戰。社交媒體越來越多地被用來交流關於我們、我們的計劃以及我們的療法正在開發用於治療的疾病的信息。製藥和生物技術行業的社交媒體實踐正在演變，這帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險。例如，患者可能會使用社交媒體平臺對產品或候選產品的有效性或不良體驗發表評論，這可能會導致報告義務或其他後果。此外，我們的工作人員或其他人士透過傳媒渠道意外或故意披露非公開資料，可能會導致資料遺失。此外，在任何社交媒體平臺上都存在不適當地披露敏感信息、負面或不準確的關於我們、我們的產品或我們的候選產品的帖子或評論的風險。社交媒體的直接性使我們無法實時控制通過社交媒體發佈的關於我們的帖子，無論是事實還是觀點。我們的聲譽可能會因負面宣傳或在社交媒體平臺或類似媒體上發佈有關我們的不良信息而受損，而我們可能無法做到這一點 倒車。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨限制性監管行動或對我們的業務造成其他損害，包括對我們的聲譽、品牌形象和商譽造成迅速和不可逆轉的損害。

與新冠肺炎大流行相關的風險

新冠肺炎爆發或類似的公共衞生危機造成的業務中斷可能會推遲或導致我們候選產品的開發中斷，並對我們的業務產生不利影響。

公共衞生危機，如大流行或類似疫情，可能會對我們的業務產生不利影響。目前的新冠肺炎疫情不斷演變，迄今已導致馬薩諸塞州、美國各地和其他國家實施了各種應對措施，包括政府實施的隔離、旅行限制和其他公共衞生安全措施，以及據報道對醫療資源、設施和提供者的不利影響。美國政府以及某些外國政府對進出美國和其他司法管轄區的旅行施加了限制，這可能會延誤或阻礙我們及時高效地開展業務。新冠肺炎對我們或我們第三方合作伙伴業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，包括疫情持續時間、病毒新變種的識別、額外或修改的政府行動、將出現的有關新冠肺炎嚴重程度和影響的新信息，以及遏制新冠肺炎或應對其短期和長期影響的行動等。

此外，我們針對ATTR澱粉樣變性的NTLA-2001、針對HAE的NTLA-2002和針對急性髓細胞白血病的NTLA-5001的臨牀試驗的完成，以及其他候選產品(例如用於AATD的NTLA-3001)的臨牀前活動的及時完成和計劃臨牀試驗的啟動，取決於例如：

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臨牀前和臨牀試驗地點、研究人員和調查人員、監管機構人員和材料，這些都可能受到全球衞生問題(如流行病)的不利影響。我們計劃在目前受新冠肺炎影響的地區為我們的研究候選藥物產品開展臨牀前活動和臨牀試驗。

此外，為應對疫情並根據州和地方政府當局的指示，我們已經並可能繼續主要限制人員和第三方進入我們的設施，這些人員和第三方必須執行必須在現場完成的關鍵活動，限制在任何時候可以在我們設施內工作的此類人員的數量，並要求人員酌情遠程工作。如果政府當局進一步修改目前的限制，我們從事研發或製造活動的員工可能無法進入我們的實驗室或製造空間，我們的核心活動可能會受到嚴重限制或減少，可能會持續很長一段時間。

新冠肺炎大流行的一些因素可能會推遲或以其他方式對我們的臨牀前活動、我們正在進行的和計劃中的候選藥物臨牀試驗以及我們的業務產生不利影響，包括：

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新冠肺炎引發的這些和其他因素可能會在已經受到冠狀病毒困擾的國家惡化，或者可能繼續蔓延到更多的國家，其中每一個因素都可能進一步對我們進行臨牀試驗的能力和我們的總體業務產生不利影響，並可能對我們的運營、財務狀況和業績產生重大不利影響。

此外，由於新冠肺炎疫情，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格波動很大。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集資金的困難，或者這樣的出售可能會以不利的條款進行。新冠肺炎疫情持續快速演變。疫情對我們的業務、臨牀前研究以及正在進行和計劃中的臨牀試驗的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，無法有把握地預測，例如疾病的最終地理傳播、疫情持續時間、旅行限制和其他遏制疫情或應對其影響的行動，例如在美國和其他國家的社會距離和隔離或封鎖、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和應對疾病而採取的行動的有效性。

與商業化相關的風險

如果在未來，我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方簽訂基於我們的技術銷售、營銷和分銷產品的協議，那麼當任何候選產品或療法獲得批准時，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷基礎設施，作為一家公司，我們沒有銷售、營銷或分銷治療產品的經驗。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的候選產品在商業上取得成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。建立我們自己的銷售和營銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。

可能阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成協議，提供銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或盈利能力可能會低於我們自己營銷和銷售我們的候選產品。此外，我們可能無法與第三方達成銷售和營銷安排，或無法以對我們有利的條款達成安排。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是通過第三方，我們都可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們的業務、經營結果、財務狀況和前景將受到實質性的不利影響。

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與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

與過去財務狀況相關的風險

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功。

我們沒有獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，在我們獲得監管部門對我們候選產品的商業銷售的批准之前，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。我們能否創造收入、實現並保持盈利能力，在很大程度上取決於我們在許多方面的成功，包括：

即使我們發現和開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與任何獲得批准的候選產品商業化相關的鉅額成本，以及這些成本的時間可能不在我們的控制範圍之內。如果我們不能從任何經批准的產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠不會盈利。

我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估到目前為止我們業務的成功，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家處於早期臨牀階段的公司。我們成立於2014年年中，並於2014年年中開始運營。我們所有的候選產品仍處於臨牀前開發或早期臨牀階段。我們還沒有證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗，獲得市場批准，生產臨牀和商業規模的療法，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。我們創造產品收入或利潤的能力(我們預計這在很多年內都不會發生，如果有的話)將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

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我們的每個項目都可能需要額外的發現研究，然後是臨牀前和臨牀開發，在多個司法管轄區獲得監管批准，獲得製造供應、產能和專業知識，建立商業組織，進行大量投資和重大營銷工作，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，在我們將任何產品商業化之前，我們的候選產品必須獲得FDA或某些其他外國監管機構的批准才能上市。

我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因組編輯領域，可能會使我們很難評估我們目前的業務和預測我們未來的業績。我們作為一家運營公司的歷史相對較短，因此對我們未來成功或生存能力的任何評估都會受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到非常早期的公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。

自成立以來，我們在每個時期都出現了淨虧損，預計未來將繼續出現淨虧損，可能永遠不會實現盈利。

我們沒有盈利，自成立以來，每一個時期都出現了虧損。截至2021年12月31日的三個月，我們的淨虧損為8120萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為703.0美元 百萬美元。我們預計，隨着我們繼續承擔與我們持續運營相關的大量研發和其他費用，為我們未來的候選產品尋求監管批准，擴大製造能力，維持、擴大和保護我們的知識產權組合，並聘請更多的人員來支持我們候選產品的開發，並加強我們的運營、財務和信息管理系統，這些損失將會增加。雖然我們相信我們的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠至少在未來24個月內為我們的運營和資本支出需求提供資金，但我們無法預測由於各種因素，包括我們員工的健康、供應商繼續運營和交付的能力、英特利亞維持運營的能力、運輸資源的持續獲得、政府和/或公共部門為應對疫情而採取的任何進一步行動和/或公共行動，新冠肺炎疫情對未來運營和財務狀況的影響。我們希望通過協作收入、股權或債務融資或其他來源(可能包括與第三方的協作)為我們的運營提供資金。鑑於新冠肺炎對美國和全球金融市場的影響，我們可能無法在需要時獲得進一步的股權或債務融資。

我們戰略的一個關鍵方面是對我們的技術進行大量投資，以提高我們發現的潛在候選產品的有效性和安全性。即使我們成功地發現、開發並最終將這些候選產品中的一個或多個商業化，在可預見的未來，我們仍將因用於開發我們技術的大量研發支出而蒙受損失。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他未知因素，這些因素可能會對我們的業務產生不利影響，比如新冠肺炎疫情。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。此外，我們的淨虧損可能會在每個季度和每年大幅波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不能很好地預示我們未來的表現。

與未來財務狀況相關的風險

我們可能需要籌集大量額外資金來資助我們的行動。如果我們不能獲得額外的資金，我們可能無法完成任何候選產品的開發和商業化。

我們的運營從一開始就需要大量的現金，我們預計將在未來的探索計劃和未來的開發工作上花費大量的財務資源。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發、製造(或已經生產)候選產品和組件，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們未來的任何候選產品在人體上的安全性和有效性。由於臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，我們可能需要額外的資金才能完成這些工作。此外，如果我們能夠確定最終獲得批准的候選產品，我們將需要大量額外資金才能推出我們的候選產品並將其商業化。在可預見的未來，我們預計將繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們未來的資本需求將取決於並可能因許多因素而大幅增加，包括範圍，

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我們目前或未來候選產品的藥物發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的進度、結果和成本，包括因調整我們的開發計劃(包括任何供應相關事項)而產生的額外費用。

我們將需要額外的資金來進一步開發任何候選產品並將其商業化，如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，或者由於其他意想不到的因素，我們可能需要更快地籌集額外資金。整個金融市場的中斷，以及最近由於新冠肺炎疫情造成的中斷，使得股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足籌資需求的能力產生實質性的不利影響。

我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外的資金，或者根本不能。我們沒有確定的額外資本來源，如果我們不能以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品或其他研發計劃的開發、製造或商業化。如果我們無法履行協議項下的付款或其他義務，我們的合作和許可協議也可能終止。我們可能被要求在比其他情況下更早的階段為候選產品尋找合作伙伴，或者以比其他條件更差的條款為候選產品尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或許可我們對候選產品的權利，否則我們將尋求自己在市場上進行開發或商業化。

上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，並限制我們的經營。

我們未來需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。此外，新冠肺炎疫情對經濟和金融市場的影響壓低了上市公司的估值，這可能需要以更低的價格出售股權，以確保適當的資本。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

不利的國家或全球經濟狀況或政治發展可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到國內或全球經濟和金融市場總體狀況的不利影響。例如，政府聲明、行動或政策、政治動盪和全球金融危機可能導致資本和信貸市場的極端波動和破壞。嚴重或長期的經濟低迷、政治動盪或額外的全球金融危機，包括當前新冠肺炎大流行引發的危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括如果獲得批准，對我們產品的需求減弱，或者我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟環境、進一步的政治發展和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

美國境內或境外FDA和其他政府機構的資金不足、優先事項的改變或中斷可能會阻礙他們聘用、留住或部署關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

美國食品藥品監督管理局和其他類似監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員的能力以及接受用户費用支付的授權、資源重新分配以解決獨特或新的醫療問題(如新冠肺炎疫情)，以及法律、法規和政策的變化。例如，FDA的平均

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近年來，由於美國的這些因素，該機構的審查時間一直在波動。此外，政府對我們業務可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他類似機構的中斷也可能會減緩新產品申請被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括2018年12月22日開始，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。

如果在我們計劃進行臨牀試驗、製造或其他操作的美國或其他司法管轄區發生政府長時間停擺(或如果新冠肺炎疫情繼續擾亂或阻止監管機構進行的定期檢查、審查或其他監管活動)，可能會嚴重影響相關機構(如美國食品和藥物管理局)及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

與我們對協作合作伙伴的依賴相關的風險

我們的技術進步和任何潛在的收入可能部分來自我們的合作，例如，包括與Regeneron和AvenCell的合作，如果與重大合作相關的合作或共同開發協議以不利的方式終止或實質性改變，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到損害。

我們依靠戰略合作來推進我們的技術，共同開發我們計劃共同商業化的產品。如果我們在實質性協作中的協作合作伙伴未能從各自協作協議(包括共同開發或共同商業化協議)管理的開發計劃中開發、獲得監管部門批准或最終將任何候選產品商業化，或者違反或終止我們與其的協作，則我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。此外，任何重大合作協議的任何不利的重大變更，或我們未來可能與重大合作相關的糾紛或訴訟程序，都可能延誤開發計劃，造成知識產權所有權或訪問的不確定性，分散管理層對其他業務活動的注意力，併產生鉅額費用。

正如本10-K表格的“合作和其他安排”部分所述，我們已經與Regeneron和AvenCell治療公司(“AvenCell”)達成了共同開發和共同推廣(“Co/Co”)的安排。根據這些安排，Regeneron或AvenCell可能會改變其戰略重點或尋求替代技術，從而導致我們的收入減少、延遲或沒有收入。例如，Regeneron本身或與其他公司(包括我們的一些競爭對手)都有各種營銷產品和候選產品。此外，我們的合作者(如Regeneron或AvenCell)的公司目標可能與我們的最佳利益不一致。Regeneron或AvenCell可能會改變其在參與和資助我們的聯合活動方面的立場，這可能會影響我們成功實施這些計劃的能力。

我們現有的和未來的合作將對我們的業務非常重要。如果我們無法維持這些協作中的任何一個，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的產品發現和開發能力有限，還沒有任何銷售、營銷或分銷能力。因此，我們已經並計劃與其他公司進行合作，包括我們與諾華公司和Regeneron公司簽訂的專注於治療的合作協議，我們相信這些公司可以提供這樣的能力。這些當前和未來以治療為重點的合作可以為我們的計劃和技術提供重要的技術和/或資金。我們現有和未來的治療合作可能會有一些風險，包括合作者：

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如果我們的治療合作沒有成功地發現、開發和商業化產品，或者如果合作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或特許權使用費付款。本報告中總結和描述的所有與產品發現、開發、監管批准和商業化相關的風險也適用於我們的治療合作者的活動。

此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的認知可能會受到不利影響。

作為我們業務戰略的一部分，我們可能尋求收購或許可資產或收購業務，或處置資產或技術。例如，在2022年2月，我們宣佈收購Rewrite，以便為我們不斷增長的平臺增加更多功能。我們還可能尋求利用我們的核心技術和行業經驗的戰略聯盟和合資企業。如果我們決定與其他公司合作發現、開發和商業化治療產品，我們在尋找合適的合作者方面將面臨激烈的競爭，因為例如，第三方對CRISPR/CAS9系統或類似的基因組編輯技術擁有類似的權利。此外，我們在收購、處置或許可資產或組建戰略聯盟和合資企業方面的經驗有限。我們達成最終合作協議的能力將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、

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提議的協作和提議的合作者對若干因素的評價。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作者達成協議，我們可能不得不縮減、推遲或放棄發現工作或開發計劃，以及候選產品的開發、製造或商業化，或者增加我們的支出並自費開展這些活動。如果我們選擇自己資助和承擔發現、開發、製造或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條款或根本無法獲得的。如果我們不能進行合作，沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的發現、開發、製造和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品、製造候選產品、將它們推向市場或繼續開發我們的技術，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。此外，我們可能無法在成本效益的基礎上及時識別或完成這些交易，並且我們可能無法實現任何收購、許可、戰略聯盟或合資企業的預期收益。

與AvenCell相關的風險

我們成立了一家新公司，AvenCell 除了Cellex Cell Professionals GmbH和Blackstone Life Sciences Advisors L.L.C.之外，我們還面臨着與新公司成立相關的風險，可能無法實現我們預期的優勢。

2021年7月，我們與Cellex Cell Professionals GmbH(“Cellex”)和Blackstone Life Science Advisors L.L.C.(“BXLS”)一起推出了AvenCell(“AvenCell發佈”)。AvenCell收購了Cellex的全資子公司GEMoaB GmbH(“GEMoaB”)。AvenCell將GEMoaB的臨牀階段通用CAR-T計劃和平臺與我們的同種異體通用細胞工程平臺相結合。關於AvenCell的推出，我們與AvenCell簽訂了許可和合作協議(“AvenCell許可”)，根據協議，我們將合作開發同種異體通用CAR-T細胞療法，以及共同開發和共同資助協議(“AvenCell Co/Co協議”)，以開發針對特定未披露的免疫腫瘤學治療靶點的同種異體通用CAR-T細胞產品。AvenCell可能在我們預期的時間範圍內不會成功，或者根本不會成功。此外，如果AvenCell未能從其開發計劃(包括受各自的AvenCell許可證或AvenCell Co/Co協議管轄的計劃)開發、獲得監管部門批准或最終將任何候選產品商業化，或者違反或終止此類協議，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

此外，我們、BXLS和Cellex(以及某些相關實體)都擁有AvenCell的同等所有權，因此共享對AvenCell部分操作的控制權。由於我們擁有AvenCell的少數股權，我們對其業務運營的控制程度較低，從而潛在地增加了Intellia未來可能面臨的財務、法律、運營和合規風險。此外，我們可能依賴於AvenCell的控股股東或管理層，他們的商業利益、戰略或目標可能與我們的不一致。這些風險包括：AvenCell、BXLS或Cellex的經濟或商業利益或目標與我們的經濟或商業利益或目標不一致；我們可能會採取違揹我們的指示、請求、政策或目標的行動；使我們承擔意想不到的責任或風險的行動；採取降低投資回報的行動；損害我們關鍵的許可權利、或我們擁有或許可的重要知識產權或其他權利的行為；或者採取損害我們的聲譽或限制我們經營業務能力的行動。此外，由於我們擁有AvenCell的所有權，我們可能需要將AvenCell的財務信息包括在我們的綜合財務結果中。我們以前沒有在我們的財務報表中包含少數股權子公司，因此在準確陳述AvenCell的財務報表並將其合併到我們自己的財務報表中會面臨更大的風險，這可能會導致延遲向美國證券交易委員會提交文件，以及發現重大或重大的弱點等。這可能會對我們的業務造成有害後果，包括由於對我們合併財務報表的可靠性失去信心而導致金融市場的不良反應。

與我們對其他第三方的依賴相關的風險

我們目前依賴並預計將繼續部分依賴第三方生產我們的臨牀產品供應，如果獲得批准，我們打算在候選產品的製造過程中至少依賴第三方。如果第三方不能向我們提供足夠數量的產品投入品，或者不能以可接受的質量水平或價格提供，或者不能滿足法律和監管要求，我們的業務可能會受到損害。

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我們目前沒有任何設施可用作臨牀規模的製造和加工設施，必須依賴外部供應商(如CMO)來製造供應品和加工我們的候選產品。我們最近才開始在臨牀規模上製造和加工候選產品組件，可能無法成功完成或繼續這樣做。我們將做出改變，以優化製造過程，不能保證即使是過程中的微小改變也會產生安全、有效、純淨或有效的療法。

在我們申請批准或上市授權後，我們的CMO用於生產我們的候選產品的設施必須經過FDA或其他外國監管機構(如果適用)的檢查和批准。我們將依賴我們的CMO合作伙伴及時並根據我們的規範適當地生產充足的候選產品和部件。我們還將依賴這些實體遵守生產我們的候選產品的相關法律和法規要求，包括當前的良好製造規範(“cGMP”)，在某些情況下，還包括當前的良好紙巾規範(“CGTP”)要求。如果他們不能成功地製造出符合我們的規格和嚴格的相關法規要求的材料，我們的CMO將無法獲得或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力，特別是在我們擴大製造材料規模的情況下。如果FDA或相關外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。

如果與我們簽約的任何CMO未能履行其義務，我們可能會被迫與另一名CMO簽訂協議，而我們可能無法以合理的條款履行協議，如果真的這樣做的話。在這種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的，我們可能難以將這些技能轉移到備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉移這些技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新CMO是否保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證(例如通過可比性研究)，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行銜接研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

正在發生的新冠肺炎疫情等事件可能會對我們的供應商(包括CMO)製造耗材、加工和交付候選產品的能力造成不利影響，或者以其他方式滿足我們或適用監管機構的要求。例如，自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的三種疫苗已經獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中一種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多疫苗。由此產生的對疫苗的需求，以及根據1950年“國防生產法案”(Defense Production Act)或同等的外國立法徵用的製造設施和材料的潛力，可能會使我們更難獲得臨牀試驗所需產品的材料或製造能力，這可能會導致這些試驗的延遲。此外，這些事件還可能影響監管機構在我們目前預期的時間範圍內檢查和批准我們的供應商(包括CMO)的能力。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，或未能在預期期限內完成，或未能遵守法律和法規要求，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准或將其商業化。

根據與大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴和其他機構達成的協議，我們目前並預計將繼續依賴包括獨立調查人員在內的第三方來進行我們的臨牀試驗。我們預計將不得不與CRO、試驗點和其他服務和商品提供商談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。

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在我們的臨牀前研究和臨牀試驗過程中，我們目前並預計將繼續嚴重依賴第三方，因此，我們對臨牀研究人員和其他服務提供商的控制有限，對他們日常活動的可見性也有限，包括他們遵守批准的臨牀方案和其他法律、法規和科學標準的情況。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議和法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的法律責任。我們和這些第三方必須遵守良好臨牀實踐(GCP)，這是FDA、EMA和類似的外國監管機構在臨牀開發過程中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或任何這些第三方未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，相關監管機構可能會要求我們暫停或終止這些試驗，或者在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查之後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP下生產的產品，在某些情況下，CGTP要求並可能需要大量的測試患者。

如果我們或這些第三方未能遵守這些要求或未能招募足夠數量的患者，我們可能需要推遲、暫停、重複或終止臨牀試驗，這將延誤監管審批過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反適用的聯邦、州或地方以及外國法律和法規，例如欺詐和濫用或虛假聲明法律和法規或隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。在英國和歐盟等司法管轄區，違反隱私法和其他法規的處罰可能在經濟上意義重大。此外，如果我們的任何CRO、臨牀研究人員或其他參與我們臨牀試驗的人員未能遵守此類法律法規，我們可能要對其行為或疏忽負責，並受到負面影響。如果不遵守歐洲數據保護法，我們可能會被處以鉅額罰款和其他處罰，對於某些相對輕微的違規行為，我們可能會被處以高達10,000,000歐元或我們全球年營業額總額的2%的罰款，對於較嚴重的違規行為，我們可能會被處以高達20,000,000歐元或我們全球年營業額總額的4%的罰款。

進行我們當前或未來臨牀試驗的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與這些第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目投入足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能履行其合同義務、法律要求或預期截止日期，需要更換，或者由於未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或其他原因而產生不準確或不合格的臨牀數據，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法完成候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功將其商業化。此外，新冠肺炎大流行或類似事件，以及做出反應的政府行動，可能會轉移醫療資源，包括必要的材料和臨牀試驗人員，從我們的臨牀試驗地點轉移到關注大流行的問題上。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

新冠肺炎大流行(或類似事件)的死灰復燃以及美國或其他國家政府採取的應對措施可能會對我們的CRO、臨牀站點和其他服務與商品提供商產生重大影響，從而可能影響我們啟動和完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力。

如果我們與這些第三方CRO、臨牀站點或其他第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO、臨牀站點或其他第三方達成安排，或無法以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO、臨牀站點或其他提供商涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，向新CRO的過渡可能會導致延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。雖然我們謹慎地處理與這些各方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

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與員工事務和管理我們的增長相關的風險

與招聘和留用相關的風險

我們預計將擴大我們的研發、製造、臨牀和監管能力，因此，我們在招聘有能力的人員和管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍都會增長，包括技術研究、產品開發和製造、臨牀、監管和質量事務，如果有任何候選產品獲得市場批准，還包括銷售、營銷和分銷。為了管理我們預期的增長，我們必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，我們的市場和行業對員工的競爭非常激烈，而且我們的管理團隊在管理具有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法招聘和培訓更多合格的人員或以其他方式有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致巨大的成本，並轉移我們的管理和業務資源。任何無法管理增長的情況都可能延遲或中斷我們業務和運營計劃的執行。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們總裁兼首席執行官John M.Leonard醫學博士、執行副總裁、首席財務官兼財務主管Glenn Goddard、執行副總裁兼首席醫療官David Lebwohl、執行副總裁、總法律顧問兼公司祕書James Basta、執行副總裁兼首席科學官Laura Sepp-Lorenzino、執行副總裁兼首席技術官Eliana Clark雖然我們已與我們的行政人員訂立聘用安排，但他們均可隨時終止受僱。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。

招聘和留住合格的科研、臨牀、製造、銷售和營銷人員對我們的成功也很重要。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將使用我們技術的產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司、大學和研究機構之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。在生物科技領域，特別是在馬薩諸塞州劍橋市及其周邊地區，對合格的生物技術人才的需求尤其激烈，尤其是基因組編輯和基因治療領域。此外，我們還依賴顧問和顧問(包括科學和臨牀顧問)來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，我們僱傭和招募的一些合格人員不是美國公民，由於本屆美國政府宣佈打算修改非美國公民在美國就業的法律框架，他們未來的就業狀況存在不確定性。, 新冠肺炎疫情和包括移民政策變化在內的政府限制和指令等事件可能會對我們招聘、留住或替換實現我們的目標和戰略要務所需的關鍵員工的能力產生不利影響，如果我們無法繼續吸引和留住高素質人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。

與政府監管相關的風險

與獲得監管批准相關的風險

雖然批准包括基因組編輯產品在內的基因治療的監管框架已經存在，但針對基因組編輯產品的有限的具體指導和先例使監管批准過程具有潛在的潛力。

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更不可預測，我們的候選產品的臨牀開發和監管審批(如果有的話)可能會出現重大延誤。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷，包括基因組編輯療法和工程細胞療法，都受到美國FDA和其他司法管轄區其他監管機構的廣泛監管。例如，我們不允許銷售任何藥品或生物製品，包括體內在我們獲得相關監管機構(如美國的FDA或歐盟的EMA)的監管批准之前，我們不能使用任何產品或工程細胞療法。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管機構批准的過程中帶來挑戰或提出問題。例如，在美國，FDA既沒有批准任何體內用於人類治療用途的基於基因編輯的治療性或任何核酸酶編輯的細胞療法。FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們獲得產品候選產品批准的能力產生重大影響。此外，雖然我們不知道有任何特定的基因或生物標記物測試需要獲得監管部門的批准，才能將我們的任何候選產品推向臨牀試驗或商業化，但監管機構可能會要求開發和批准此類測試。因此，這些候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和宂長的，而且在每個司法管轄區都不同，而且可能不會在任何一個、一些或所有司法管轄區獲得批准。

其他非監管實體可能會影響監管機構和道德委員會對我們候選產品的評估和批准決定。例如，2018年12月，世界衞生組織(世衞組織)成立了制定人類基因組編輯治理和監督全球標準專家諮詢委員會。雖然這些標準預計將主要集中在生殖系修改上，但指南可能會影響體細胞編輯研究項目，比如我們的項目。2019年3月，世衞組織專家諮詢委員會建議啟動新的全球登記處(“登記處”)的第一階段，以跟蹤關於人類基因組編輯的研究。世衞組織接受了這一建議，並於2019年8月宣佈計劃使用國際臨牀試驗註冊平臺(ICTRP)進行註冊的第一階段。這一階段將包括體細胞編輯和生殖系編輯臨牀試驗的全球註冊。雖然目前，這些臨牀試驗在世衞組織註冊中心的註冊是自願的，如果不註冊，可能會影響監管機構和倫理委員會的評估。在……裏面2021年7月，世衞組織專家諮詢委員會發布了人類基因組編輯研究的建議和治理框架面向國際、區域、國家和機構層面。例如，世衞組織建議：使用體細胞人類基因組編輯技術的臨牀試驗在納入其登記處之前，應由適當的研究倫理委員會審查和批准；基礎和臨牀前基因編輯研究也應列入登記處；體細胞或生殖系人類基因組編輯研究應僅在具有國內政策和監督機制的司法管轄區進行；相關專利持有人應幫助確保公平獲得人類基因組編輯幹預措施。我們無法預測世界衞生組織目前和未來的建議，或道德委員會或監管機構可能採取的任何政策或行動，以迴應這些建議，對我們的研究、臨牀和業務計劃和結果產生什麼影響。

患者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，並受到許多因素的影響，包括醫生使用實驗性療法的意願、現有治療的可用性、試驗的地理位置以及每個地理位置的患者數量。此外，監管機構、IRB或其他倫理委員會(無論是地方的還是全國性的)可能會推遲我們為患者登記和給藥的能力。例如，正如美國國立衞生研究院(National Institutes Of Health)所闡述的那樣(“NIH”)關於涉及重組或合成核酸分子的研究指南(“NIH指南”)，基因治療臨牀試驗也要接受機構生物安全委員會的審查和監督。(“IBC”)，一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的IRB及其IBC會評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。此外，我們、試驗DSMB的相關IRBs或倫理委員會、FDA或其他監管機構可能會由於多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、無法預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品帶來的好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們經歷了

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如果終止或延遲完成候選產品的任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力也將受到損害。此外，完成任何臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

我們已經獲得了NTLA-2001的孤兒藥物稱號，將來可能會為我們的一些其他候選產品申請孤兒藥物稱號，但我們可能無法獲得這樣的稱號或維持與孤兒藥物狀態相關的好處，包括市場獨家經營權，這可能會導致我們的收入(如果有的話)減少。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會應贊助商的要求，將相對較少患者羣體的產品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以對用於治療罕見疾病或狀況的產品授予孤兒藥物稱號。罕見疾病或狀況的定義是，在美國患者人數低於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人的疾病或情況，因為沒有合理的預期，在美國開發和提供該產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該產品的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。在歐盟，一種醫藥產品可在以下情況下被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明對其開發的必要投資是合理的；(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明對其開發的必要投資是合理的；(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的首次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這排除了在該時間段內批准同一藥物的同一適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。此外，如果FDA得出結論認為，後一種藥物被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，那麼它可以隨後批准同一藥物或具有相同活性部分的產品的營銷申請，用於治療相同的疾病或狀況。同樣，如果確定第二種產品雖然相似，但比授權產品更安全、更有效或在臨牀上更好，EMA可以隨時就與授權孤兒產品相同的適應症向類似的醫藥產品授予營銷授權。FDA和EMA還可以在孤兒專營期內為相同的孤兒適應症批准不同的藥物，或為不同的適應症批准相同的藥物。

我們已經獲得了治療TTR澱粉樣變性的NTLA-2001的孤兒藥物指定。我們可能會在孤兒適應症中為我們的一些其他候選產品尋求孤兒藥物指定，這些候選產品的使用在醫學上是合理的。即使在我們獲得孤兒藥物指定的地方，如果我們尋求批准比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，在美國的獨家營銷權也可能受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，雖然我們打算為其他候選產品申請孤兒藥物稱號，但我們可能永遠也得不到這樣的稱號。

FDA可能會重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

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在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功獲得其他司法管轄區候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，但在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品，外國司法管轄區的可比監管機構也必須授權在這些國家營銷和銷售候選產品。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區銷售。在某些情況下，我們被允許對我們的產品收取的價格也需要得到批准或其他法律限制。

獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家推出。如果我們未能遵守相關法規要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮候選產品市場潛力的能力將受到損害。

與持續監管義務相關的風險

即使我們獲得了任何候選產品或療法的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

如果我們的任何候選產品獲得批准，它們可能需要遵守持續的法規要求，包括製造、標籤、包裝、分銷、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存和提交安全和功效數據，以及其他上市後信息和潛在義務(例如上市後研究)，包括美國聯邦和州的要求以及可比的外國監管機構的要求。此外，我們將繼續遵守cGMP和GCP的要求，在某些情況下，我們進行的任何臨牀試驗都必須遵守CGTP的要求。

製造商和製造商的工廠必須符合廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求(如適用)，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，在某些情況下還符合CGTP要求，以及適用的產品跟蹤和追蹤要求。因此，我們和我們的CMO將接受持續的審查和檢查，以評估cGMP的遵守情況，以及對任何BLA、其他營銷申請和之前對檢查觀察的迴應中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在所有合規領域投入時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

我們為候選產品獲得的任何監管批准可能會受到產品上市的批准指示用途或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括第四階段臨牀試驗和監測候選產品的安全性和有效性的監督要求。例如，FDA或其他監管機構還可能要求將REMS或類似計劃作為批准我們的候選產品的條件，這可能需要對長期患者隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們將必須遵守他們各自的法律或監管要求，包括提交安全和其他上市後信息、報告和註冊。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA或其他監管機構可以尋求強制實施同意法令，撤回批准或禁止出口或進口產品。後來發現我們的候選產品出現以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或

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生產過程或不遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放美國市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管，相關的外國監管機構在各自的管轄範圍內也是如此。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的協作者無法保持法規遵從性，我們或我們的協作者可能會失去我們或我們的協作者可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景以及實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們的員工、獨立承包商、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們面臨員工、獨立承包商、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商的違規、欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，包括未能遵守聯邦和州法律以及其他適用司法管轄區的法律；向FDA和其他類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守制造標準；遵守美國和其他州的數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規以及類似的外國隱私或欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據；或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與臨牀研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷，包括促銷和營銷我們產品的標籤外用途、結構和佣金。, 一般情況下，某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們採取的檢測和防止此類活動的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果有人對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，

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這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

圍繞英國退出歐盟的法律、政治和經濟不確定性是不穩定和不確定性的來源。

英國退出歐盟或英國退歐於2020年1月31日生效。在2020年12月31日結束的過渡期內，包括藥劑法在內的歐盟法律繼續適用於英國。2020年12月24日，英國和歐盟簽署了《歐盟-英國貿易與合作協定》，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日正式生效。雖然這份協議是全面的，並提供了英國和歐盟在醫藥產品方面的關係如何運作的一些細節，特別是與GMP有關的關係，但它沒有涵蓋與生物製藥行業相關的許多監管領域，因此仍然存在許多複雜性。過渡期結束後，目前在英國適用的許多法規(包括金融法律法規、税收、知識產權、數據保護法、供應鏈物流、環境、健康和安全法律法規、藥品審批和法規、移民法和就業法)可能會在未來隨着英國決定其新方法而進行修改，這可能會導致與歐盟法規的重大差異。英國未來的法律法規及其與歐盟法律法規之間的相互作用缺乏明確性，這增加了我們在英國和歐盟經營和做生意的監管負擔。

英國退歐的長期影響將在一定程度上取決於歐盟-英國TCA以及英國和歐盟未來簽署的任何協議在實踐中如何生效。這樣的退出歐盟是史無前例的，目前尚不清楚對英國進入歐盟內商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場以及更廣泛的商業、法律和監管環境的限制，會如何影響我們目前和未來在英國的業務和臨牀活動。

我們還可能面臨新的監管成本和挑戰，這些成本和挑戰可能會因英國退歐而對我們的運營產生不利影響。由於英國涵蓋醫藥產品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對未來在英國批准我們未來的任何候選產品的監管制度產生重大影響，因為英國的立法可能會與歐盟立法背道而馳。例如，英國不再受從歐洲藥品管理局獲得歐洲藥品管理局(EEA)全歐洲藥品營銷授權的集中程序的覆蓋，只有根據歐盟和英國之間的北愛爾蘭議定書，北愛爾蘭才需要單獨的藥品授權程序，在北愛爾蘭，歐盟的監管框架將繼續適用於北愛爾蘭，歐盟的集中式授權將繼續僅在北愛爾蘭得到承認。從2021年1月1日起的兩年內，英國的MHRA可能會依賴歐盟委員會(European Commission)在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權，但仍需要單獨申請。由於英國退歐或其他原因，任何獲得監管批准的延遲或無法獲得任何監管批准，都將推遲或阻止我們目前或未來的候選產品在英國商業化，並可能限制我們從以下領域獲得收入的能力

直到更好地理解TCA的條款將如何長期生效，直到英國最終可能達成的其他潛在協議的條款眾所周知，英國退出歐盟可能會對我們產生多大程度的影響和/或任何相關的問題，但這些影響以及我們無法預料的其他影響可能會對我們在英國的業務和運營結果產生負面影響。同樣，歐洲和我們開展業務的其他國家採取的類似行動可能會產生類似甚至更深遠的影響。(注：英國退歐可能會對我們的業務產生負面影響，但其他我們無法預料到的影響可能會對我們的業務和在英國的運營結果產生負面影響，同樣，歐洲和我們在其中開展業務的其他國家採取的類似行動可能會產生類似甚至更深遠的影響。

英國脱歐後與歐盟法律、政治和經濟關係的不確定性也可能成為國際市場不穩定的根源，造成顯著的貨幣波動，和/或以其他方式對貿易協議或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。

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不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和任何潛在的合作者、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問或供應商可能受到聯邦、州和外國數據保護法律法規(即涉及隱私和數據安全的法律法規)的約束。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規(包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外，我們可能會從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些第三方受HIPAA(經HITECH修訂)或其他司法管轄區類似法律的隱私和安全要求約束。根據事實和情況，如果我們故意以未經法律或法規授權或允許的方式獲取、使用或披露承保實體維護的個人身份健康信息，可能會受到民事、刑事和行政處罰。

遵守美國、州和國家以及國際數據保護法律法規可能會要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲取個人信息的臨牀試驗對象、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們被認定沒有責任，辯護也可能是昂貴和耗時的，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務。

鑑於我們正在英國和歐盟進行臨牀試驗，而我們目前和將來要求批准進行臨牀試驗的請求都在英國、歐盟和美國以外的其他司法管轄區，我們正在並可能受到額外的隱私法的約束。例如，歐洲數據保護法在域外適用，我們受歐洲數據保護法的約束，因為我們的數據處理活動涉及歐盟或英國與歐盟或英國臨牀試驗相關的個人數據。如上所述，GDPR通過對受GDPR約束的公司施加廣泛的嚴格要求，對歐盟或英國的數據當事人的個人數據的處理進行監管，包括要求具有處理個人數據的法律基礎並將此類信息轉移到歐盟或英國以外(包括美國)，向個人提供關於其個人數據處理的可靠披露，確保個人數據的安全，與處理個人數據的第三方簽訂數據處理協議，迴應個人對其個人數據行使權利的請求，向主管的國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全漏洞，任命數據保護官員，進行數據保護影響評估，並保存記錄。如果不遵守GDPR，我們可能會被處以鉅額罰款和其他處罰，包括對某些相對較輕的違規行為處以高達10,000,000歐元的罰款，或高達全球年營業額的2%，或高達20,000歐元的罰款。, 000歐元，或高達我們全球年營業額的4%，用於更嚴重的犯罪行為。我們面臨着對新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋法律時所要求的所有措施。

此外，由於涉及健康和基因數據的處理和轉讓，GDPR特別允許國家法律施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來存在很大差異，導致了額外的不確定性。

如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護機構的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或跨國客户或製藥合作伙伴因當前(特別是未來)數據保護帶來的潛在風險而猶豫、不願或拒絕繼續使用我們的產品和解決方案的情況。

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某些數據保護機構在解釋包括GDPR在內的現行法律時強加給他們的義務。這些客户或醫藥合作伙伴也可能認為任何其他合規方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成重大損害。

如果我們不遵守環境、健康和安全以及實驗動物福利法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到眾多聯邦、州和地方環境、健康和安全以及實驗室動物福利法律法規的約束。這些法律規定包括管理實驗室程序和處理、使用、儲存、處理和處置危險材料和廢物的規定，以及規定在研究中照顧和使用動物的規定。我們的行動將包括使用研究動物進行研究，以及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們一般預期會與第三方簽訂合約，處理這些物料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用任何危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律法規的懲罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們為可能因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全以及實驗動物福利法律和法規，我們可能會產生鉅額費用。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

不遵守勞動和就業法律法規可能使我們承擔法律責任和成本，包括罰款或處罰，以及可能損害我們業務的聲譽損害。

我們受到眾多聯邦、州和地方法律法規的約束，這些法規與員工和承包商的招聘、聘用、薪酬和待遇有關。這些法律法規涵蓋經濟補償(包括工資和工時標準)、福利(包括保險和401K計劃)、歧視、工作場所安全健康、福利和工人補償。

馬薩諸塞州聯邦也有法律對聯邦法律進行擴展，或者為僱員創造額外的權利，或者為僱主創造額外的義務。例如，2018年7月1日，“馬薩諸塞州同工同酬法案”生效，該法案增加了僱主必須遵守的關於“可比工作”的薪酬公平的保護措施。目前，這些新法律限制的確切範圍存在不確定性，在可預見的未來，這種不確定性可能仍然存在。我們可能會面臨增加的就業和法律費用，以確保我們遵守這項法律。此外，2018年10月1日，馬薩諸塞州一項新的競業禁止法生效，對尋求與員工簽訂競業禁止協議的僱主施加了額外限制。這項法律可能會對我們未來阻止員工與直接或間接競爭對手合作的能力產生負面影響，並可能影響我們在競爭激烈的市場中留住關鍵人才的能力。

我們不遵守這些法律和其他相關法律可能會使我們面臨民事責任，在某些情況下還會承擔刑事責任，包括罰款和處罰。此外，政府或員工聲稱我們違反了這些法律中的任何一項，即使最終被證明是錯誤的，也可能導致費用增加和管理分心，並對我們的聲譽產生不利影響。

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與知識產權相關的風險

與第三方和許可知識產權相關的風險

第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻止或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的有效專利和專有權利。

在我們正在開發候選產品的領域，以及可能與我們在研發工作中使用或可能使用的組件和方法相關的領域，存在大量美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴張，頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們的開發候選是複雜的，可能包括多種成分，如編碼Cas9蛋白的Cas9蛋白或信使RNA，引導RNA(“gRNA”)，靶向分子，或製劑成分，如脂質。我們不能保證我們的技術、流程、未來候選產品或此類候選產品的使用中的任何組件不會侵犯第三方專利。也有可能是我們未能識別出相關的第三方專利或申請。由於專利權是由司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們候選產品的能力，可能會因國家而異。

第三方可能會聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。可能有我們目前不知道的第三方專利，包括我們發現和開發的候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方未來可能會獲得專利，並聲稱使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品侵犯了這些專利。如果任何此類第三方專利由有管轄權的法院持有以涵蓋我們的技術或候選產品，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用的候選產品商業化，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到此類專利到期或最終被認定為無效或不可強制執行。這樣的許可可能不會以商業合理的條款或根本不存在。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。我們可能會被迫(包括法院命令)停止將侵權技術或產品商業化、製造或進口。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將一個或多個候選產品商業化，迫使我們重新設計侵權產品，或者迫使我們停止部分或全部業務運營。, 其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害，並可能阻止我們進一步開發和商業化我們提議的未來候選產品，從而對我們造成重大損害。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務產生類似的負面影響。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受損或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

第三方可能尋求要求與我們擁有的或從他們或其他人獲得許可的知識產權相包含或重疊的知識產權。可能會啟動法律程序來確定這些權利的範圍和所有權，並可能導致我們失去權利，包括禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。例如，通過Cariou許可，我們再許可加州大學和維也納大學的董事會(統稱為“UC/維也納”)在全球範圍內獲得專利組合的權利，該組合涵蓋與工程CRISPR/Cas9系統相關的使用方法和組成，除其他外，用於切割或編輯DNA以及改變包括真核細胞在內的各種生物體中的基因產品表達。我們將加州大學/維也納分校的權利授予這一組合，用於人類治療、預防和姑息治療，包括伴隨診斷，但抗真菌和抗微生物用途除外。到目前為止，這一專利組合包括，例如，在美國的多項授權、允許和/或允許的專利申請，以及來自歐洲專利局、英國知識產權局、德國專利商標局、澳大利亞知識產權機構和中國知識產權局的授權專利。

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知識產權局等。由於UC/維也納與Emmanuelle Charpentier博士(我們沒有從他那裏獲得再許可權)共同擁有此專利組合，因此我們將此共同擁有的全球專利組合稱為UC/維也納/Charpentier專利系列。UC/維也納可能會挑戰Cariou在其許可協議下的權利，包括Cariou將其權利再許可給其他人(如Intellia)的權利，以及授予此類再許可的條款，每一項都可能對我們與Cariou的許可協議下的權利產生不利影響。

同樣，2018年10月17日，我們對Cariou提起仲裁程序，聲稱Cariou使用並尋求向第三方許可兩個專利系列(例如，PCT No.4)所涵蓋的技術，違反了Cariou許可證的條款和條件，以及其他合同和法律權利。PCT/US2016/015145和PCT編號PCT/US2016/064860，以及相關專利和申請)，涉及據稱由Cariou在我們專屬的人類治療領域發明或控制的基因RNA的特定結構或化學修飾。馴鹿聲稱，這兩個知識產權家族不在我們在Cariou許可下的獨家許可權範圍內。

2019年9月26日，我們宣佈，仲裁小組發佈了一項臨時裁決，得出結論，結構和化學gRNA修改技術都是由Cariou根據Cariou許可證獨家許可給我們的。在得出結論認為化學修飾技術在我們從Cariou獲得的獨家許可範圍內之後，仲裁小組注意到它的決定可能會推遲或以其他方式對這些修飾的gRNA作為人類療法的開發產生不利影響。它還指出，我們目前沒有在我們的任何活動計劃中使用這些修改後的gRNA。因此，僅就特定的修改後的gRNA而言，仲裁小組表示，它將宣佈Cariou擁有公平的“回租”，並將其描述為排他性、永久性和世界性的“回租”。

2021年6月16日，我們與Cariou簽署了回租協議，Cariou與Cariou解決了仲裁。根據回租協議，為了換取Cariou向我們支付的預付款、潛在的未來監管和銷售里程碑以及個位數的特許權使用費，我們同意將某些CRISPR/Cas9知識產權(包括我們的化學gRNA修飾技術和基礎CRISPR/Cas9知識產權)回租或再許可給Cariou，使其能夠開發和商業化CB-010。馴鹿還將負責與我們授權的知識產權相關的任何付款，例如基礎性CRISPR/CAS9知識產權。根據回租協議，Cariou將能夠在針對CD19的CAR-T細胞人類療法的開發方面與我們(或我們的許可證持有人)競爭，這可能會對我們的業務產生不利影響。

第三方可以聲稱UC/維也納/Charpentier對CRISPR/Cas9技術沒有權利，包括對當前已頒發或允許的專利的庫存和所有權，或者UC/維也納/Charpentier擁有的任何權利是有限的。如果這些第三方被發現擁有CRISPR/CAS9技術的權利，我們可能會被要求從這些第三方那裏獲得權利，或者停止我們的開發和商業化努力。例如，根據我們從Cariou獲得的再許可，我們有權獲得UC/維也納Charpentier擁有的專利申請，該專利申請涵蓋CRISPR/Cas9系統的某些方面，用於編輯包括人類細胞在內的真核細胞中的基因(統稱為“UC/維也納/Charpentier真核專利家族”)。博德研究所、麻省理工學院、哈佛學院和洛克菲勒大學的校長和研究員(統稱為“博德研究所”)共同擁有專利和專利申請，這些專利和專利申請還要求使用CRISPR/CAS9系統編輯真核細胞中的基因(統稱為“博德研究所專利家族”)。由於各種UC/維也納/Charpentier專利申請的所有者和博德研究所的專利家族都聲稱擁有要求CRISPR/Cas9系統和方法在真核細胞(包括人類細胞)中編輯基因的重疊方面的知識產權，我們營銷和銷售基於CRISPR/Cas9的人類療法的能力可能會受到不利影響，這取決於競爭專利組合中要求的發明的範圍和實際所有權。2019年6月25日, 美國專利商標局(“USPTO”)的專利審判和上訴委員會(“PTAB”)宣佈UC/維也納/Charpentier真核專利家族和布羅德研究所專利家族之間存在干涉，以確定哪個研究小組最先發明瞭CRISPR/Cas9技術在真核細胞中的使用，因此有權獲得涉及該發明的專利。2019年8月26日，PTAB再次宣佈幹預包括其他UC/維也納/Charpentier專利申請，這些申請也被USPTO發現是允許的，這些專利申請涵蓋了這項發明。2020年9月10日，PTAB發佈了一項命令，除其他事項外，將訴訟程序提前到優先階段，在此階段，將承擔舉證責任的UC/維也納/Charpentier和布羅德研究所將提交各自的證據，試圖證明他們是最先發明的。截至2021年12月31日，幹擾涉及14個 UC/維也納/Charpentier真核專利家族允許的專利申請和13 博德研究所專利家族的一項專利申請和一項專利申請。

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2020年12月14日，PTAB宣佈UC/維也納/Charpentier組合中相同的14項允許專利申請與ToolGen，Inc.擁有的一項專利申請之間存在額外幹擾，2021年6月21日，PTAB宣佈同一UC/維也納/Charpentier 14項允許專利申請與Sigma-Aldrich Co.LLC(默克KGaA的子公司)擁有的一項專利申請之間存在另一項幹擾。因為這些幹擾涉及的專利申請也聲稱涵蓋了在真核細胞中使用CRISPR/Cas9進行基因編輯，PTAB試圖在不同的羣體中確定哪一種最先發明，並有權獲得由此產生的專利。後兩項幹預仍處於動議階段，上訴委員會除考慮其他事項外，還可考慮哪一方在各自的優先階段須負舉證責任。如果遠大、ToolGen或Sigma-Aldrich在各自的幹預中取得成功，勝利方可以尋求根據我們基於CRISPR/CAS9的活動(包括商業化)向我們主張其已頒發的專利。

此外，維爾紐斯大學(Vilnius University)和哈佛大學(Harvard University)等其他第三方在UC/維也納/Charpentier申請提交後大約或一年內提交了要求CRISPR/Cas9相關發明的專利申請，並聲稱(或可能聲稱)他們在UC/維也納/Charpentier之前發明了UC/維也納/Charpentier要求的一項或多項發明。如果USPTO認為這些當事人中的一方或多方的索賠範圍與UC/維也納/Charpentier申請中允許的索賠充分重疊，USPTO可以宣佈其他幹擾程序，以確定此類索賠的實際發明人。如果這些第三方在他們的發明索賠中獲勝，或者通過這些法律程序獲得涵蓋我們候選產品或相關活動的專利主張，那麼我們可能會被阻止使用我們從Cariou獲得許可的知識產權，以及開發和商業化我們的全部或部分候選產品，除非我們能夠獲得第三方知識產權的權利，或者避免或使其無效。

此外，這些第三方和其他公司還在歐盟成員國、英國、中國和日本等其他主要司法管轄區提交了專利申請，並獲得了涵蓋CRISPR/Cas9技術各個方面的專利。如果這些專利被認為是有效的，並且涵蓋我們的候選產品或相關活動，我們可能會被阻止開發和商業化我們的全部或部分候選產品，除非我們許可或避免使用相關的知識產權。

對任何潛在的侵權索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，將極大地轉移我們業務中的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們依賴從第三方獲得的知識產權許可，終止或修改這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。

我們依賴於專利、技術訣竅和專有技術，既有我們自己的，也有從其他公司獲得許可的，包括Cariou、諾華、Regeneron和Ospedale San Raffaele(“OSR”)。這些許可的任何終止、我們的許可人從他人那裏獲得的權利的喪失、我們或我們許可人的權利的減少，或者發現此類知識產權沒有法律效力，都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將任何候選產品商業化的能力。例如，UC/維也納可以挑戰Cariou在他們的協議下的權利，包括Cariou將其權利再許可給其他人(如Intellia)的權利，以及授予這種再許可的條款，每一項都可能對我們與Cariou達成的協議下的權利產生不利影響。同樣，Cariou或其他許可人，或我們從中獲得權利的其他第三方，可能會挑戰我們許可協議下的許可權利或領域的範圍，這可能會對我們在人類治療領域使用CRISPR/Cas9技術的獨家權利產生不利影響。

我們與我們的許可人、我們的許可人及其許可人，或者我們與與我們的許可人或其許可人共同擁有知識產權的第三方之間已經並可能發生關於受許可協議約束的知識產權的爭議，包括與以下事項有關的爭議：

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如果有關我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱了我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，或者不足以為我們提供使用知識產權的必要權利，我們可能無法成功地開發受影響的候選產品並將其商業化。如果我們或任何這樣的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們在一定程度上依賴我們的許可人提交、起訴、維護、辯護和執行對我們的業務至關重要的專利和專利申請。

與我們候選產品相關的專利由我們的某些許可方或其各自的許可方控制。我們的每個許可人或他們的許可人一般都有權對我們從該許可人那裏獲得的專利進行備案、起訴、維護和辯護。如果這些許可人或任何未來的被許可人，在某些情況下，我們還沒有獲得許可、有權提交、起訴、維護和捍衞我們的專利權的共同所有人，不能充分開展涵蓋我們任何候選產品的專利或專利申請活動，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用或銷售競爭產品。我們不能確定我們的許可人或他們各自的許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律法規或符合我們的最佳利益，或將產生有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的許可人簽訂的許可協議的條款，許可人可能有權控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許執行或抗辯，我們也不能確保我們的許可人的合作，在某些情況下，也不能確保其他必要的各方的合作，例如我們尚未從其獲得許可的知識產權的共同所有人。我們不能確定我們的許可人或他們的許可人，在某些情況下，他們各自的共同所有人是否會分配足夠的資源，或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在被許可專利中的利益。例如，關於我們從Cariou轉授給UC/維也納/Charpentier知識產權的權利, UC在與Cariou達成的許可協議中保留了對這一知識產權的起訴、執行和辯護的控制權，並根據發明管理協議，與CRISPR治療股份公司以及在某些情況下作為知識產權的指定管理人的ERS基因公司分擔這些責任。出於這些原因，UC可能無法或不願意起訴某些對我們的候選產品最有利的專利主張，或對UC/維也納/Charpentier專利家族的侵權者強制執行其專利權。

即使我們不是涉及我們許可的知識產權的法律行動或其他糾紛的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為這可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權來運營我們的業務。此外，即使我們有權控制對許可專利和專利申請的專利起訴，對許可專利的強制執行，或者對聲稱這些專利無效的主張的抗辯，我們也有權控制這些專利和專利申請的專利起訴

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儘管我們擁有專利權，但我們仍可能因許可人及其律師在我們取得控制權之前或之後的行為或不作為而受到不利影響或損害。

我們可能無法成功獲得或維護我們產品開發流程所需的產品組件和流程或其他技術的權利。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或授權額外專有權的能力。例如，我們的計劃可能涉及其他候選產品、交付系統或技術，可能需要使用第三方(包括競爭對手)持有的其他專有權。我們的最終候選產品可能還需要特定的修改或配方才能有效和高效地工作。這些修改或配方可能由其他人(包括競爭對手)持有的知識產權涵蓋。我們可能無法獲得或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們可以通過談判獲得該機構在協作中獲得的任何技術權利的許可。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

第三方知識產權的許可和收購是一種競爭行為，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模和現金資源更大，或者臨牀開發和商業化能力更強。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。

如果我們不能成功地獲得有效的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄此類項目的開發，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

根據我們與第三方許可方的許可協議，我們可能需要支付某些里程碑和版税。

根據我們當前和未來的許可協議，我們可能需要根據我們的收入(包括我們產品的銷售收入)支付里程碑和特許權使用費，使用從第三方(包括Cariou、OSR和重寫)獲得許可或再許可的技術，這些里程碑和特許權使用費支付可能會對我們研究、開發和獲得候選產品批准的能力以及我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。為了維護我們在這些許可協議下的許可權，在開發我們的候選產品時，我們需要滿足某些特定的里程碑，並遵守某些治癒條款。此外，我們的許可人(或其許可人)或被許可人可能會對各自許可協議要求我們支付的條款(包括金額)提出異議。如果這些索賠導致我們需要向許可人支付的金額大幅增加，或導致違反許可的索賠，我們研究、開發和獲得候選產品批准或將產品商業化的能力可能會受到嚴重損害。

此外，這些協議包含勤奮里程碑，我們可能不會在未來及時或根本不成功地實現所有里程碑。在我們的許可協議所涵蓋的產品的臨牀開發、銷售和營銷的許多方面，我們將需要外包和依賴第三方。這些第三方的延遲或失敗可能會對我們與其第三方許可方的許可協議的延續產生不利影響。

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與專利和商標相關的風險

我們可能無法為我們的一個或多個產品或候選產品獲得或保持足夠的專利保護，也可能無法主張和捍衞保護我們產品和技術的知識產權。

我們預計，我們將在適當的時候在美國和其他國家提交更多的專利申請。然而，我們不能預測：

生物和醫藥產品的物質組成專利通常被認為是對這類產品最強有力的知識產權保護形式，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。但是，我們不能確定我們的待決或未來專利申請中涉及我們候選產品成分的任何權利要求是否會被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們最終頒發的任何專利中的權利要求是否會被美國或外國法院視為有效和可強制執行。使用方法專利保護特定方法對產品的使用，例如使用產品處理特定適應症的方法。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以獲得超出專利方法範圍的指示。此外，即使競爭對手沒有為我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會為我們的使用方法專利涵蓋的那些用途開這些產品的“標籤外”。雖然標籤外的處方可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

生物技術和製藥領域的專利強度可能是不確定的，評估這類專利的範圍涉及複雜的法律和科學分析。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋在美國或其他國家/地區的任何候選產品或其用途。

此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本、及時或在所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。我們也可能需要我們的許可人或其他必要方的合作，例如我們尚未獲得許可的知識產權的共同所有人，以執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行。

外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，我們可能無法在所有主要市場尋求或獲得專利保護。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切知道我們是否最先作出任何專利或專利申請中所聲稱的發明，或最先就這類發明申請專利保護，也不能知道獲發專利證的人是最先作出所聲稱的發明，還是最先提出申請。

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專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。在挑戰專利方面有大量的訴訟和行政訴訟，包括美國專利商標局的幹擾、派生、複審和其他授權後訴訟，以及外國司法管轄區的異議和其他類似訴訟，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，我們預計CRISPR/CAS9領域也是如此。事實上，一些第三方已經提出反對意見，質疑歐洲專利局(“EPO”)授予UC/維也納/Charpentier的幾項CRISPR/Cas9基因組編輯專利的有效性，並尋求撤銷這些專利。到目前為止，UC/維也納/Charpentier已經成功地在歐洲專利局的反對黨部門面前為他們的第一項歐洲專利的有效性辯護，這項專利涵蓋了由Cas9和單個gRNA分子組成的組合物，以及編輯DNA的方法體外培養或離體使用Cas9和單個gRNA。這項專利的反對者已經對歐洲專利局反對派部門的決定提出上訴。如果UC/維也納/Charpentier未能捍衞其首個歐洲專利的有效性，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如排除他人使用此類知識產權的權利。這樣的結果可能會對我們在歐洲的業務產生實質性的不利影響。同樣，第三方反對歐洲專利局向UC/維也納/Charpentier頒發的其他專利，包括他們的第二項歐洲專利，該專利最近被歐洲專利局的反對黨部門撤銷，UC/維也納/Charpentier已對這一決定提出上訴。儘管與第一項歐洲專利相比，這些其他專利的權利要求在範圍上更加有限，但如果不能捍衞它們各自的有效性，可能會導致寶貴權利的喪失。此外，自2013年通過《美國發明法》以來，美國法律還規定了其他挑戰專利的程序，包括各方間審查和授權後審查，這增加了未來對我們開發或許可的專利和專利申請提出挑戰的可能性的不確定性。此外，對於所有權利要求均享有2013年3月16日之前優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。見上面標題為“風險因素”的風險因素。第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的侵犯知識產權的索賠可能會阻止或推遲我們的產品發現和開發工作。.”

此類挑戰可能導致獨佔性或經營自由的喪失，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們實施發明的能力或阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品，或限制我們的技術和產品的專利保護的持續時間。？考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權，或者阻止其他人設計他們的產品以避免被我們的索賠所涵蓋。如果我們持有的專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並可能威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以銷售受專利保護的候選產品的時間將會縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。

我們正在處理的和未來的專利申請，或我們通過許可內安排獲得權利的專利申請，可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或未來的候選產品全部或部分，或者有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

挑戰我們知識產權的訴訟或其他行政訴訟，包括幹預，派生，複審，各方間審查和撥款後審查，可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，在對我們開發或許可的知識產權的發行、範圍、有效性和可執行性提出質疑的任何訴訟中，可能會公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或進展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

86

任何這些潛在的負面發展都可能影響我們專利權的範圍、有效性、可執行性或商業價值，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

我們可能會面臨對我們專利和其他知識產權的發明權提出質疑的索賠。

未來，我們可能會面臨前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠，或其他質疑我們專利或知識產權(包括我們授權的專利和知識產權)的所有權的索賠。例如，我們與Cariou的許可協議涵蓋的UC/維也納/Charpentier專利系列由UC/維也納和Dr.Charpentier共同擁有，我們的再許可權來自前兩個共同所有者，而不是Dr.Charpentier。因此，我們對這些專利的權利並不是排他性的，包括競爭對手在內的第三方可能可以獲得對我們的業務非常重要的知識產權。此外，我們可能會因參與開發我們的技術和產品的合作者、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟或其他法律程序可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的專有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們的國外知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界所有國家申請、起訴、維護和保護候選產品的專利將是令人望而卻步的昂貴，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，一些外國的法律，如中國、巴西、俄羅斯、印度和南非，對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執行權沒有美國的那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。此外，在美國以外的司法管轄區，除非所有知識產權所有者都同意或同意許可，否則許可可能無法強制執行。此外，患者可以選擇前往我們沒有知識產權或不執行這些權利的國家，從這些國家的競爭對手那裏獲得產品或治療。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，如中國、巴西、俄羅斯、印度和南非，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，特別是與生物製藥產品相關的專利、商業祕密和其他知識產權，這可能會使我們很難在這些司法管轄區阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

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我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或我們的許可證的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了停止這種侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提交專利侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在針對我們的侵權訴訟或宣告性判決訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。

由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請相關的發明的優先權或正確的發明權。不利的結果可能會導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟、幹預或派生程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，如果我們的許可方，無論是被許可方還是許可方，違反或挑戰我們在相關許可協議下的權利(或者如果我們的許可方自己的許可方之一挑戰我們許可方的權利)，我們可能不得不啟動或參與法律程序來強制執行我們的權利。任何這樣的法律程序都可能既昂貴又耗時。此外，如果法院或其他法庭做出不利於我們的裁決，我們可能會失去關鍵的知識產權和金融權。無論是非曲直，起訴或抗辯這些法律索賠都將涉及大量的法律費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。此外，由於與知識產權訴訟或合同訴訟相關的大量披露要求，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟或訴訟過程中因披露而被泄露。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

如果在法庭上或在美國專利商標局或類似的外國機構提出質疑，涵蓋我們候選產品的已頒發專利可能被發現無效或不可強制執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，要求強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或其他司法管轄區的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這樣的機制包括複查，各方間審查、授予後審查和國外司法管轄區的同等程序，如反對或派生程序。此類訴訟可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋和保護我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間沒有意識到的無效的先前技術。如果被告在無效、不可專利和/或不可執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。例如，正如上述標題為“風險因素”的風險因素所強調的那樣。我們可能無法為我們的一個或多個產品或候選產品獲得或保持足夠的專利保護，也可能無法維護和捍衞我們保護產品和技術的知識產權。“, 許多第三方已經對UC/維也納/Charpentier的歐洲專利的有效性提出了挑戰，這些專利涵蓋了由Cas9和gRNA分子組成的組合物，以及編輯DNA的方法體外培養或離體使用Cas9和gRNA。如果UC/維也納/Charpentier未能捍衞這些專利的有效性，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如獨家使用此類知識產權的權利。這樣的結果可能會對我們在歐洲的業務產生實質性的不利影響。

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獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正無意中的過失，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未適當合法化和提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的未註冊商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或未來的潛在客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

與機密性相關的風險

與員工和第三方簽訂的保密協議可能無法阻止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息。

除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的專有和機密信息。我們還利用專有工藝，很難對其實施專利。此外，我們產品發現和開發過程的其他要素涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有流程，部分是通過與我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議，我們還依賴國家和州法律，要求我們的董事、員工、承包商和合作者保護我們的專有信息。儘管我們採取合理措施保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者可能會有意或無意地將我們的商業祕密信息泄露給競爭對手。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同，因此，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會在美國和國外遇到重大問題。如果我們不能阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或者第三方盜用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務和經營業績造成實質性的不利影響。, 以及財務狀況。我們的商業祕密和其他機密信息也可能通過網絡安全攻擊、勒索軟件攻擊以及針對我們的信息技術系統以及我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商、供應商和合作者的其他黑客嘗試而暴露。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素”的“風險因素”部分。與數據和隱私相關的風險”.

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我們可能會受到員工、董事、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。

我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司以及學術研究機構的個人。我們可能會被指控我們或我們的員工、董事、顧問或獨立承包商無意或以其他方式使用或泄露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些索賠，這些索賠可能導致金錢損害或禁止使用某些知識產權的司法命令。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

與我們普通股相關的風險

與證券投資相關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能不會持續下去。

如果我們普通股的活躍市場不能持續下去，我們的股東可能很難在不壓低股票市價的情況下出售他們的股票，或者在他們想要出售的時候以或高於他們獲得股票的價格出售他們的股票。我們普通股的任何不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。

我們普通股的價格在歷史上一直不穩定，這可能會影響你出售我們普通股的任何股票的價格。

我們普通股的市場價格歷史上一直非常不穩定，可能會繼續因各種因素而大幅波動。這種波動可能會影響您出售我們普通股的價格，而大量出售我們的普通股可能會對我們的普通股價格產生不利影響。我們的股票價格可能會繼續波動，並受到市場和其他因素的重大價格和成交量波動的影響，這些因素包括：

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此外，由於新冠肺炎疫情，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格波動很大。疫情對我們的業務、臨牀前研究以及正在進行和計劃中的臨牀試驗的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，也不能有把握地預測，例如疾病新變種的出現，政府為其人口接種疫苗的能力，現有疫苗能否有效治療任何新變種，疾病的最終遏制，修改或取消旅行限制，以及為遏制疫情或應對其影響而實施的其他行動，如美國和其他國家的社會距離和隔離或封鎖。以及美國和其他國家為控制和解決這種疾病而採取的其他行動的最終有效性。疫情的死灰復燃或其他負面發展可能要求我們再次限制進入我們的辦公室和實驗室，或暫停或暫停臨牀前研究和臨牀試驗；進一步，可能會擾亂我們的製造和供應鏈或我們的第三方供應商和製造商的供應鏈。

在股票市場交易的公司，特別是在納斯達克全球市場交易的公司，也經歷過極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，在市場經歷了一段時間的波動之後，證券公司經常會被提起集體訴訟。如果對我們提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或者發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師可能沒有發表足夠數量的關於我們的研究，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。此外，如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。此外，如果我們的經營業績達不到分析師的預測，我們的股價很可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

一般與所有權相關的風險

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，如果他們選擇共同行動，將能夠控制或對股東批准的事項施加重大影響。

截至2021年12月31日，我們的高管、董事、5%或以上的股東及其附屬公司實益擁有我們約34.1%的已發行有表決權股票。這些股東可能有能力通過他們的所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制董事選舉或任何合併、出售資產或其他重大公司交易的批准。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。

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我們對現金、現金等價物和有價證券的使用擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用這些現金、現金等價物和有價證券。

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們的現金、現金等價物和有價證券為我們的運營提供資金，並可以以不改善我們的運營業績或提高我們普通股價值的方式使用這些資金。如果我們的管理層未能有效地運用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在我們用於資金運營之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金、現金等價物和有價證券。

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，特別是由於我們不再是適用的美國證券交易委員會法規下的“新興成長型公司”，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露以及財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。

根據2002年“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404條(“第404條”)，我們必須提交一份由我們的管理層提交的關於財務報告內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的認證報告。我們每年都會進行一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們專門提供內部資源，聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取措施改進控制程序，通過測試驗證控制正在按照文件規定的方式運作，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，正如第404條所要求的那樣。這可能會導致金融市場的不利反應，因為人們對我們綜合財務報表的可靠性失去了信心。

與未來財務狀況相關的風險

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

除了2016年5月首次公開募股(IPO)以及2017年11月、2020年6月、2020年12月和2021年7月的後續公開募股所獲得的收益外，我們未來還需要額外的資金來繼續我們計劃中的運營。如果我們通過發行股權證券來籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在一次以上的交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

2019年8月23日，我們向美國證券交易委員會提交了一份經修訂的S-3表格註冊説明書(下稱“2019年擱置説明書”)，該説明書於2019年9月12日宣佈生效(第333-233448號文件)，涉及普通股、優先股、債務證券、權證及其任意組合的登記。吾等亦同時與銷售代理訂立公開市場銷售協議(“2019年銷售協議”)，以規定不時以2019年貨架下的“市場”發售方式發售、發行及出售總額高達1.5億美元的普通股，並受其限制。我們將根據2019年銷售協議向銷售代理支付普通股銷售毛收入的3.0%的現金佣金。2019年12月，在向銷售代理支付現金佣金以及與銷售相關的法律、會計和其他費用約20萬美元后，根據2019年銷售協議，我們以每股16.48美元的平均價格發行了287,231股普通股，總淨收益為440萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，我們發佈了2270,161 我們普通股的股票以平均價格出售一系列股票

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根據2019年銷售協議，每股22.53美元的價格，總淨收益為49.5美元 在向銷售代理支付現金佣金以及與銷售相關的法律、會計和其他費用後，在.期間截至12月31日的一年，2021年，根據2019年銷售協議，我們以每股平均價格72.79美元的價格，分系列發行了641,709股普通股，在向Jefferies支付現金佣金後的淨收益總額為4530萬美元，以及與出售相關的法律、會計和其他費用約10萬美元。2020年6月，我們發行了6,301,370股普通股，包括承銷商全面行使其根據2019年貨架以每股18.25美元的公開發行價購買額外821,917股普通股的選擇權，支付佣金和費用以及與出售相關的約40萬美元的法律、會計和其他費用後，總現金對價為1.077億美元。2020年6月，我們還以私募方式向Regeneron發行了925,218股普通股現金總對價為3,000萬美元，或每股32.42美元，較公司普通股在收盤前30天內的成交量加權平均交易價溢價100%。於2020年11月30日，我們以S-3ASR表格(“萬能貨架”)向美國證券交易委員會提交了一份登記聲明，該聲明在備案(第333-251022號文件)時自動宣佈生效，涉及普通股、優先股、債務證券、權證及其任意組合的登記。2020年12月，我們發行了5,513,699股普通股，包括承銷商根據Universal Shelf以每股36.50美元的公開發行價(扣除承銷折扣、佣金和發售費用後)全面行使其額外購買719,178股普通股的選擇權，總現金代價為1.889億美元。2021年7月，我們發行了4,758,620股普通股，包括承銷商根據Universal Shelf以每股145.00美元的公開發行價全面行使其額外購買620,689股的選擇權，扣除承銷折扣、佣金和估計發售費用後，總現金代價約為6.483億美元。此外，我們的已發行普通股中的相當數量的股票可能在任何時候在公開市場上出售。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們普通股的大量股票，他們中的許多人現在能夠在公開市場上出售。這些股份的很大一部分由相對較少的股東持有。我們的股東出售相當數量的股票，或者預期可能發生這樣的出售，可能會大大降低我們普通股的市場價格。

與我們的憲章和附例相關的風險

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得困難，限制我們的股東更換或撤換我們目前管理層的嘗試，並對我們的股價產生不利影響。

我們的公司註冊證書和章程的規定可能會延遲或阻止涉及我們控制權或管理層實際或潛在變化的交易，包括股東可能因其股票獲得溢價的交易，或者我們的股東可能認為符合其最佳利益的交易。因此，這些規定可能會對我們的股票價格產生不利影響。除其他事項外，公司註冊證書及附例：

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此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款一般禁止特拉華州公司在股東成為“有利害關係的”股東之日起三年內與任何“有利害關係的”股東進行任何廣泛的業務合併。

我們的公司註冊證書和章程將某些法院指定為我們與股東之間某些糾紛的唯一和排他性論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的公司證書和章程規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的州法律索賠的唯一和獨家論壇，這些訴訟包括州法律索賠、任何違反受託責任的訴訟、根據特拉華州一般公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程對我們提出索賠的任何訴訟、任何解釋、適用、強制執行或確定我們的公司證書有效性的訴訟。或根據內部事務原則(“特拉華論壇條款”)對我們提出索賠的任何訴訟。特拉華論壇條款不適用於根據“交易法”或“證券法”提出的索賠。我們的附例進一步規定，美國馬薩諸塞州地區法院將是解決根據證券法(“聯邦論壇條款”)提出的訴因的任何投訴的唯一和獨家論壇。我們選擇美國馬薩諸塞州地區法院作為此類證券法訴訟理由的獨家論壇，因為我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州劍橋市。我們的章程規定，任何個人或實體購買或以其他方式收購我們普通股的任何股份，均被視為已通知並同意前述特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款。

特拉華論壇的條款和聯邦論壇的條款可能會給股東帶來額外的訴訟費用，以追索上述索賠，特別是如果股東不居住在特拉華州或馬薩諸塞州聯邦或附近的情況下。此外，特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現特拉華論壇條款和聯邦論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。特拉華州衡平法院或美國馬薩諸塞州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

94

與税務有關的風險

税法的改變可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

政府機構、官員和監管機構，包括美國國税局(Internal Revenue Service)和美國財政部(U.S.Treasury Department)，正在定期審查和修改涉及美國聯邦、州和地方所得税的法律和規則。自2014年我們成立以來，已經做出了許多這樣的變化，未來可能還會繼續發生變化。我們無法預測税收法律、法規和裁決是否會在何時、以什麼形式或在什麼日期頒佈、頒佈或發佈，這可能會導致我們或我們的股東的納税義務增加。我們無法預測這些法律、法規和裁決是否會在何時、以什麼形式或在什麼日期頒佈，從而可能導致我們或我們的股東的納税義務增加。

我們有能力利用我們的淨營業虧損(T.N：行情)“否”結轉和某些其他税務屬性可能會受到限制。

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到這些未使用的損失到期。截至2021年12月31日，我們收到的聯邦和州NOL分別為8.05億美元和767.8美元 其中一些將於2034年開始到期。在截至2017年12月31日的納税年度內產生的聯邦和某些州的NOL不會過期。截至2021年12月31日，我們有大約3790萬美元和3020萬美元的聯邦和州研發和其他信貸結轉 100萬美元，分別於2034年和2029年開始到期。根據該守則第382和383條，如果一家公司經歷“所有權變更”，一般定義為某些股東在三年內其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)，該公司使用變更前淨額和其他變更前税收屬性(如研發税收抵免)抵銷變更後收入或税收的能力可能會受到限制。我們過去可能經歷過所有權變化，未來可能會因為我們2016年5月的首次公開募股(IPO)、後續發行和/或隨後的股票所有權變化(其中一些變化不是我們所能控制的)而經歷所有權變化。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變更前的NOL和研發税收抵免分別抵銷此類應税所得税和所得税的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用。因此，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的一大部分。

1B項。取消解析D員工意見

沒有。

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項目2.新聞歌劇

我們的總部位於馬薩諸塞州劍橋市伊利街40號，辦公室和實驗室佔地約65,000平方英尺。我們有一份為期十年的租賃協議，將於2026年9月到期，並有權將租期再延長三年。此外，我們在馬薩諸塞州劍橋市布魯克林大街130號租賃了約15,200平方英尺的辦公和實驗室空間，將於2031年到期。於2020年3月，我們簽訂了一項協議，租賃馬薩諸塞州劍橋市奧爾巴尼街281號約39,000平方英尺的辦公和實驗室空間，初始租期為十年，並有權將租約連續兩次延長五年。2021年7月，我們達成了一項協議，租賃馬薩諸塞州劍橋市都鐸街17號約14,000平方英尺的辦公空間，初始租期為五年，並有權將租約延長一次三年。我們還在2021年7月簽訂了租約修改協議，將位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆的一間潔淨室的現有租約再延長兩年。2022年1月，我們簽訂了一項協議，在馬薩諸塞州劍橋市主街730號租賃約38,000平方英尺，初始租期為10年，並有權將租期延長一次，租期為5年。2022年2月，我們簽訂了一項協議，租賃位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆温特街840號的約140,000平方英尺，這將使我們能夠在符合良好製造規範(“GMP”)的工廠生產產品。本租約預計於2024年2月1日開始，初始租期為12年，並可選擇將租期延長兩個5年。

項目3.法律規定訴訟程序

在正常業務過程中，我們不時涉及與知識產權、商業安排和其他事項有關的訴訟、索賠、調查、法律程序和訴訟威脅，包括下文所述的事項。任何這類法律程序的結果，不論是非曲直，本質上都是不明朗的。此外，訴訟和相關事務的費用高昂，可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源就會投入到其他活動中。如果我們不能在任何此類法律訴訟中勝訴，我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況可能會受到不利影響。

馴鹿知識產權仲裁

2018年10月17日，我們對Cariou Biosciences，Inc.(“Cariou”)提起仲裁程序，聲稱Cariou違反了我們在2014年7月與他們簽訂的與某些知識產權相關的許可協議(“Cariou許可”)的條款和條件，以及對我們的其他合同和法律義務，因為我們使用並尋求許可第三方與據稱由Cariou發明或控制的指南RNA(“gRNA”)的特定結構或化學修飾有關的兩個專利族。

2019年9月26日，我們宣佈，仲裁小組發佈了一項臨時裁決，得出結論，結構和化學gRNA修飾技術都是根據Cariou許可證由Cariou獨家許可給我們的。然而，仲裁小組僅就臨牀上修改的基因RNA宣佈，它將宣佈Cariou享有公平的“回租”，並將其描述為排他性、永久性和世界性的(“Cariou獎”)。Cariou獎不包括仲裁中也有爭議的結構指南修改IP、由Cariou根據Cariou許可證獨家授權或再授權給我們的任何其他IP(包括但不限於由加州大學、維也納大學和Emmanuelle Charpentier博士共同擁有的基礎性CRISPR/Cas9 IP)或我們的任何其他IP。2020年2月6日，專家小組澄清説，Cariou獎僅限於一個特定的正在進行的Cariou項目，名為CB-010，該項目旨在開發一種針對CD19的CAR-T產品。

2021年6月16日，我們與Cariou簽署了回租協議(“回租”)，解決了正在進行的仲裁。根據雙方協商的回租協議，為了換取Cariou預付款、未來可能的監管和銷售里程碑以及Cariou應支付的個位數特許權使用費，我們同意將某些CRISPR/Cas9 IP(包括我們的化學gRNA修飾技術和基礎CRISPR/Cas9 IP)回租或再許可給Cariou，以便其能夠開發和商業化CB-010。馴鹿還將負責與我們的授權內知識產權相關的任何付款。我們在2021年第二季度的“協作收入”中記錄了100萬美元的簡明綜合運營報表和與回租相關的預付款的全面虧損，並在2021年第三季度收到了這筆付款。

96

第四項：地雷安全TY披露

不適用。

97

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關技術股權證券的持股人事項與發行人購買

我們的普通股在納斯達克全球市場交易，代碼是“NTLA”。

截至2022年2月17日，我們普通股的登記持有者人數為12人。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的人數，其中包括作為受益者的股東，但其股份由經紀人以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一記錄數字也不包括其股票可能由其他實體信託持有的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算向股東支付現金股息。

98

股票表現圖表

下圖顯示了從2016年5月6日，也就是我們普通股的第一次公開交易之日起，截至2021年12月31日，假設現金投資於我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報為100.00美元的對比。這樣的回報是基於歷史結果，並不是為了暗示未來的表現。納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的數據假設股息進行再投資。

本項目5中的績效圖表不被視為“徵集材料”，也不應被視為根據1934年“證券交易法”(經修訂)第18條向證券交易委員會“備案”，或以其他方式承擔該條款下的責任，也不應被視為通過引用納入我們根據1933年“證券法”或1934年“證券交易法”提交的任何文件，除非我們通過引用明確地將其納入此類文件中。

股權補償計劃

表格10-K中第5項所要求的有關股權薪酬計劃的信息，通過引用本年度報告中表格10-K中第三部分的第12項而併入本文。

發行人購買股票證券

在本年報所涵蓋期間，我們並無購買任何註冊股本證券。

未登記的股權證券銷售和收益的使用

沒有。

99

項目6.Re上菜了。

不適用。

100

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況和經營業績

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們在本年度報告10-K表格中包含的綜合財務報表，這些報表是我們根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)和根據1934年證券交易法(修訂後)頒佈的S-X條例編制的。本討論和分析應與本年度報告(Form 10-K)中其他地方包含的這些合併財務報表及其附註一起閲讀。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分陳述的一些信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素，包括第一部分第1A項所列因素。風險因素在本年度報告(Form 10-K)中，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

與2019年財政年度有關的信息包括在我們截至2020年12月31日的年度報告10-K表第91至100頁的第II部分第7項下，該報告於2021年2月26日提交給美國證券交易委員會(SEC)。

管理概述

Intellia治療公司(“我們”、“Intellia”或“公司”)是一家領先的臨牀階段基因組編輯公司，專注於開發具有潛在療效的基於CRISPR/Cas9的新型療法。CRISPR/Cas9，縮寫為C盧斯特德，R尤其是I空格S霍爾特P無名氏REpeats(“CRISPR”)/CRISPRa關聯9(“Cas9”)，是一種基因組編輯技術，即改變選定的基因組脱氧核糖核酸(DNA)序列的過程。為了實現基於CRISPR/CAS9的技術的變革潛力，我們正在建立一家全光譜基因組編輯公司，利用我們的模塊化平臺活體內A發送離體對高度未滿足需求的疾病的治療。為我們的體內為了解決遺傳病的治療方案，我們使用靜脈注射CRISPR作為治療方法，我們的專有遞送技術使直接在特定目標組織內對致病基因進行高度精確的編輯成為可能。為我們的離體為了解決免疫腫瘤學和自身免疫性疾病的治療方案，我們使用CRISPR通過在體外設計細胞來創造治療方法。我們深厚的科學、技術和臨牀開發經驗，加上我們強大的知識產權(“IP”)組合，使我們能夠開啟CRISPR/CAS9和相關技術的廣泛治療應用，創造新的遺傳醫學類別。有關我們的業務、使命和管道的更多信息，請參閲上述標題為“概述”, “戰略” and “我們的管道”.

財務概述

協作收入

我們的收入包括合作收入，包括與許可證的預付技術訪問付款、技術訪問費、研究資金和里程碑付款相關的確認金額，這些付款是根據我們與Regeneron製藥公司(“Regeneron”)、諾華生物醫學研究所(“Novartis”)和AvenCell治療公司(“AvenCell”)的合作和許可協議賺取的，AvenCell是一家新成立的通用CAR-T細胞治療合資企業和私人持股公司。Cellex Cell Professionals GmbH(“Cellex”)和Blackstone生命科學顧問有限責任公司(Blackstone Life Science Advisors L.L.C.)管理的基金.

研究與開發

研發費用包括進行研發活動所產生的費用，如全職研發員工的薪酬和福利(包括基於股權的薪酬)、分配的設施相關費用、管理費用、許可費和里程碑費用、合同研究、開發和製造服務、臨牀試驗成本和其他相關成本。

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一般事務和行政事務

一般和行政費用主要包括高管、財務、法律、人力資源、業務發展和支持職能的薪酬和福利，包括基於股權的薪酬。一般和行政費用中還包括未列入研發費用的設施相關費用、差旅費和審計、税務和法律服務的專業費用(包括與知識產權相關的法律服務)，以及其他諮詢費和開支。

利息收入

利息收入是從我們的現金、現金等價物、受限現金等價物和有價證券上賺取的收入。

經營成果

以下關於財務狀況和經營成果的討論應與所附合並財務報表及其相關腳註一併閲讀。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

協作收入

在截至2021年12月31日的一年中，協作收入減少了2490萬美元，降至3310萬美元，而在截至2020年12月31日的一年中，協作收入為5800萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，合作收入的下降主要是由於我們記錄了1530萬美元，涉及轉讓開發血友病A的因子VIII目標的許可證控制權，與修改我們與Regeneron的協議相關的840萬美元的一次性累積追趕調整，以及從諾華公司獲得的500萬美元的里程碑付款研究新藥(“工業”)OTQ923的申請提交，全部記錄在2020年。這些減少部分被我們與AvenCell合資企業在2021年錄得的610萬美元的收入所抵消。有關詳細信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中的合併財務報表附註9.

研究與開發

在截至2021年12月31日的一年中，研發費用增加了7940萬美元，達到2.298億美元，而截至2020年12月31日的一年中，研發費用為1.504億美元。

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下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的研發費用，以及這些項目的變化(以美元(千)為單位)和各自的變化百分比。

漲幅 與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度的研發費用主要歸因於：

在2022年期間，隨着我們繼續壯大我們的開發團隊，執行NTLA-2001和NTLA-2002的臨牀試驗，推進我們的NTLA-5001計劃，並提名新的開發候選者進入臨牀，我們預計研究和開發費用將會增加。

一般事務和行政事務

在截至2021年12月31日的一年中，一般和行政費用增加了大約2690萬美元，達到7110萬美元，而在截至2020年12月31日的一年中，這一數字為4420萬美元。這一增長主要是由於員工相關費用的增加，包括1060萬美元的股票薪酬，這是由於我們的員工人數增加以及與前一年相比我們的股票價格上漲所致。

權益法投資虧損

權益法投資虧損相當於我們在AvenCell 2021年第三季度產生的兩個月虧損中所佔的份額，總計130萬美元，因為我們記錄的是我們在他們虧損中的份額，滯後了一個季度。有關詳情，請參閲本年度報告中其他表格10-K的綜合財務報表附註9。

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利息收入

在截至2021年12月31日的一年中，利息收入減少了約110萬美元，降至130萬美元，而截至2020年12月31日的一年中，利息收入為240萬美元。這一下降是由於整體市場狀況導致投資收入下降。

流動性與資本資源

自成立以來至2021年12月31日，我們通過首次公開募股(IPO)和同時進行的私募、後續公開發行、市場發行和出售可轉換優先股，以及通過我們的合作協議，總共籌集了18.179億美元的資金，為我們的運營提供資金。

截至2021年12月31日，我們擁有1086.0美元 百萬現金、現金等價物和有價證券。

我們有資格根據與諾華公司和SparingVision SAS(“SparingVision”)的合作，根據我們與Regeneron的合作，以及根據我們與Kyverna治療，Inc.(“Kyverna”)的合作，以每個目標為基礎，在每種情況下，我們都有資格賺取可觀的里程碑付款和特許權使用費，這三種情況下，我們都有資格以每種產品為基礎，根據我們與Regeneron的合作，以每個目標為基礎，根據我們與Kyverna治療公司(“Kyverna”)的合作，實現特定的活動。我們賺取這些里程碑付款的能力以及實現這些里程碑的時間取決於我們的研究和開發活動的結果，目前還不確定。我們根據合作協議獲得付款的權利是我們唯一承諾的外部資金來源。

後續服務

2020年6月1日，我們簽訂了一項承銷協議，涉及公開發行6,301,370股我們的普通股，每股票面價值0.0001美元，包括承銷商全面行使其以每股18.25美元的公開發行價額外購買821,917股普通股的選擇權。此次發行於2020年6月5日結束，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，我們獲得了1.077億美元的淨收益。

2020年12月1日，我們簽訂了一項承銷協議，涉及公開發行5513,699股我們的普通股，每股票面價值0.0001美元，包括承銷商全面行使其以每股36.5美元的公開發行價額外購買719,178股的選擇權。此次發行於2020年12月4日結束，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，我們獲得了1.889億美元的淨收益。

2021年7月，我們完成了4758,620股普通股的承銷公開發行，包括全面行使承銷商以每股145.00美元的公開發行價購買620,689股普通股的選擇權，扣除約4,170萬美元的承銷折扣和發行成本後，總淨收益為6.483億美元。

在市場上提供計劃

2019年8月，我們與Jefferies LLC(“Jefferies”)簽訂了公開市場銷售協議(“2019年銷售協議”)，根據該協議，Jefferies可以不時以“按市場”發行的方式提供和出售我們的普通股股票，總收益最高可達1.5億美元。我們同意根據2019年銷售協議向Jefferies支付普通股銷售毛收入3.0%的現金佣金。在截至2019年12月31日的一年中，在向Jefferies支付現金佣金和與出售相關的法律、會計和其他費用約20萬美元后，根據2019年出售協議，我們以每股16.48美元的平均價格，分系列發行了287,231股普通股，淨收益總額為440萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，根據2019年銷售協議，我們以每股22.53美元的平均價格分系列出售了2270,161股普通股，扣除向Jefferies支付現金佣金後的淨收益總額為4950萬美元，以及與出售相關的法律、會計和其他費用約20萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，根據2019年銷售協議，我們以每股平均價格72.79美元的價格，分系列出售了641,709股普通股，扣除向Jefferies支付現金佣金後的淨收益總額為4530萬美元，以及與出售相關的法律、會計和其他費用約10萬美元。

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截至2021年12月31日，根據2019年銷售協議，4740萬美元的普通股仍有資格出售。

以私募方式向Regeneron發行的股票

正如我們在本年度報告10-K表格中其他地方的合併財務報表附註9中所述，我們於2020年5月簽訂了2020年再生修正案(Regeneron Amendment)。與2020年的Regeneron修正案同時，我們和Regeneron簽訂了2020年的股票購買協議根據該協議，我們向Regeneron出售了925,218股普通股，每股票面價值0.0001美元，總現金對價為3,000萬美元，或每股32.42美元，較收盤前30天內普通股的成交量加權平均交易價溢價100%。根據2020年股票購買協議，Regeneron將不會出售其在Intellia實益擁有的任何普通股，直到技術合作期限終止(見附註9)。在應用權益會計指引來衡量股票發行後，1260萬美元被記為股票的綜合股東權益表中的公允價值。

資金需求

我們資本的主要用途是，我們預計將繼續用於研發合同服務、臨牀試驗成本、補償和相關費用、實驗室和辦公設施、研究用品、法律和監管費用、專利訴訟申請和我們授權知識產權的維護成本、里程碑和特許權使用費以及一般管理費用。2022年期間，隨着我們繼續擴大我們在NTLA-2001、NTLA-2002和NTLA-5001中的研發團隊和臨牀開發，並將更多的項目推進到臨牀開發中，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將比前幾個時期有所增加。

由於我們的領先項目仍處於早期臨牀階段，這些努力的結果還不確定，我們無法估計成功完成任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際金額，也無法估計我們是否或何時可能實現盈利。在我們能夠產生可觀的產品收入之前(如果有的話)，我們預計將通過股權融資和合作安排為我們持續的現金需求提供資金。我們從Regeneron公司獲得了轉甲狀腺素(“ATTR”)澱粉樣變性和血友病項目的費用補償。此外，根據我們與諾華和SparingVision的合作，在每種情況下，我們都有資格獲得里程碑式的付款和特許權使用費，在我們與Regeneron的合作下，在每個目標的基礎上，在與Kyverna的某些活動完成後，我們都有資格獲得里程碑式的付款和特許權使用費，這取決於我們與每一家公司協議的規定。除了這些資金來源，我們不會有任何承諾的外部流動性來源。如果我們未來通過出售股權籌集更多資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對現有股東權利產生不利影響的優惠。如果我們未來通過協作安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

展望

根據我們的研發計劃和與項目進展相關的預期，我們預計，截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券，以及Regeneron、AvenCell和SparingVision提供的研究和成本補償資金，將使我們能夠為未來24個月的持續運營費用和資本支出需求提供資金，不包括根據我們的合作協議可能賺取和分配的任何潛在里程碑付款或延期費用，或目前不在基本案例規劃假設中的任何資本戰略使用。我們基於目前可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地使用我們的資本資源。

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括：開發我們的交付技術和我們的CRISPR/Cas9技術平臺；選擇合適的候選產品進行開發；完成所選候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；獲得監管部門對我們完成臨牀課程的候選產品的批准和營銷授權

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