美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度

或

在由至至的過渡期內

佣金檔案編號001-34375

Plus Treeutics，Inc.

(前身為Cytori Treateutics，Inc.)

(註冊人的確切姓名載於其約章)

註冊人電話號碼，包括區號：(737) 255-7194

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

沒有。

用複選標記標明註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。是☐    不是  ☒

如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐    不是  ☒

勾選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是  ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見“交易法”第12b-2條對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

在2021年6月30日，也就是註冊人最近結束的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為$30.8根據納斯達克資本市場上報道的註冊人普通股在2021年6月30日的收盤價，每股2.56美元。

截至2022年2月18日，有22,175,025註冊人已發行普通股的股份。

通過引用併入的文件：

註冊人將在2021年12月31日後120天內向美國證券交易委員會(SEC)提交2022年股東年會的最終委託書，其部分內容通過引用併入本年度報告的Form 10-K第三部分。

目錄

關於前瞻性陳述的警告性聲明

本報告包含的某些陳述可能被認為是美國證券法意義上的“前瞻性陳述”。除有關歷史事實的陳述外，所有涉及我們打算、預期、預測、相信或預期的活動、事件或發展的陳述，以及類似的表述或未來條件動詞，如將、應該、將、可能或可能在未來發生的，均屬前瞻性陳述。這些陳述是基於管理層根據他們的經驗以及他們對歷史趨勢、當前狀況、預期未來發展和他們認為合適的其他因素的看法而做出的某些假設和評估。

這些陳述包括但不限於關於我們的預期支出的陳述，包括研發、一般和行政費用；公司的戰略合作和許可協議、知識產權、FDA的批准和互動以及政府監管；我們候選產品的潛在市場規模；我們的研發努力；我們的臨牀前和臨牀研究結果以及這些結果對我們候選產品的有效性或安全性的影響；我們候選產品和配方的安全性概況、途徑和功效；我們候選產品相對於市場上現有的其他產品的預期優勢。將從我們的候選產品和每個候選產品的適應症中受益最大的人羣；我們當前和未來臨牀試驗的預期進展；創建新技術的計劃和戰略；我們的知識產權戰略；競爭；我們候選產品和療法在我們市場的未來開發和/或擴展；任何候選產品的競爭來源；我們的渠道；產生產品或開發收入的能力以及這些收入的來源；我們有效管理毛利率的能力；我們獲得和保持監管批准的能力；對我們未來業績的預期；, 這包括我們對額外融資的潛在需求及其可用性；我們持續經營下去的能力；我們繼續在納斯達克資本市場上市的能力；我們償還或再融資部分或全部未償債務的能力以及未來籌集資金的能力；我們將藥品生產轉移給合同藥物製造機構的能力；以及通過開發、營銷和許可安排可能增強我們的現金狀況的能力。本報告中包含的前瞻性陳述還會受到其他一些重大風險和不確定因素的影響，包括但不限於以下“風險因素摘要”中描述的風險。

我們建議您仔細閲讀“風險因素摘要”和本報告其他部分中描述的風險。我們告誡您不要過度依賴本報告中包含的前瞻性陳述。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅説明截至本報告的日期(除非指明瞭更早的日期)，除非法律要求，否則我們不承擔更新或修改聲明的義務。這樣的前瞻性陳述並不能保證未來的業績。 

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風險因素摘要

以下是可能影響我們的業務、財務狀況和經營結果的主要因素的摘要。這個總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在下面的“風險因素”標題下找到，應與本10-K表格中的其他信息以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件一起仔細考慮。

與我們的財務狀況和資本金要求有關的風險

與我們的工商業相關的風險

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與我們的知識產權有關的風險

證券市場風險與普通股投資

一般風險因素

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第一部分

項目1.業務

提及“Plus”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Plus治療公司及其合併的子公司。“附註”是指本文所載的合併財務報表附註(見第8項)。

一般信息

Plus治療公司是一家美國製藥公司，為患有罕見和難以治療的癌症的成人和兒童開發創新的、有針對性的放射療法。我們的新型放射性藥物配方和候選治療方案旨在向腫瘤提供安全有效的輻射劑量。為了實現這一目標，我們開發了創新的藥物配方方法，包括用納米脂質體和微球包裹放射性核素，如錸同位素。我們的配方旨在實現更高的患者吸收輻射劑量和更長的保留時間，以便同位素的清除發生在顯著的輻射衰減之後，這將有助於減少正常組織/器官的暴露，並提高安全裕度。

傳統的癌症放射治療方法，如外照射，有許多缺點，包括連續治療4-6周(這對患者來説很繁重)，輻射會損害健康的細胞和組織，而且輻射的量非常有限，因此往往不足以完全摧毀癌症。

我們的靶向放射治療平臺和獨特的研究藥物有可能通過將更高、更強大的輻射劑量引導到腫瘤-而且只針對腫瘤-潛在地在單一治療中克服這些缺點。通過最大限度地減少對健康組織的輻射暴露，同時最大限度地提高療效，我們希望降低輻射對患者的毒性，提高他們的質量和預期壽命。我們的放射治療平臺，結合外科、核醫學、介入放射學和放射腫瘤學的進步，為我們提供了針對多種癌症類型的機會。

我們的主要放射治療候選藥物--錸-186納米脂質體(“¹⁸⁶RNL“)是專門針對中樞神經系統(CNS)癌症而設計的，包括復發的膠質母細胞瘤、軟腦膜轉移瘤和兒童腦癌，通過使用經批准的護理標準組織通路(如傳導增強遞送(CED)和腦室內腦導管(Ommaya蓄水池))直接局部遞送。我們最近獲得的放射治療候選藥物--錸-188納米脂質體生物可降解海藻酸鹽微球(“¹⁸⁸RNL-BAM“)被設計用於治療許多實體器官癌症，包括原發性和繼發性肝癌。

我們的總部和製造設施位於德克薩斯州，靠近世界一流的癌症研究機構和研究人員。我們由工程師、醫生、科學家和其他專業人員組成的敬業團隊致力於推進我們的針對性放射治療技術，以造福世界各地的癌症患者和醫療保健提供者，我們目前的渠道專注於治療具有重大未得到滿足的醫療需求的罕見和難以治療的癌症。

管道

我們最先進的研究藥物，¹⁸⁶RNL，是一種可能對中樞神經系統(CNS)和其他癌症患者有用的專利放射療法。描述藥物使用的臨牀前研究數據 ¹⁸⁶針對幾個癌症靶點的RNL已經發表在同行評議的期刊上。除了膠質母細胞瘤、軟腦膜轉移瘤和兒童腦癌外，¹⁸⁶據報道，RNL在頭頸癌、卵巢癌、乳腺癌和腹膜轉移中具有潛在的應用價值。

這個¹⁸⁶RNL技術是我們於2020年5月7日從NanoTx公司(“NanoTx”)收購的獲得許可的放射治療產品組合的一部分。這種獲得許可的放射療法已經在幾個癌症靶點的臨牀前研究中進行了評估，我們從美國國立衞生研究院/國家癌症研究所獲得了300萬美元的積極獎勵，這將為持續的臨牀開發提供資金支持。¹⁸⁶RNL通過完成2期臨牀試驗來治療復發的膠質母細胞瘤，包括招募多達55名患者。到目前為止，已有23名患者在第一階段臨牀試驗中接受治療，第二階段臨牀試驗尚未啟動。

我們目前正在分別進行鍼對複發性膠質母細胞瘤(GBM)和軟腦膜轉移瘤(LM)的REPORT-GBM和RESPECT-LM臨牀試驗。此外，我們預計將尋求FDA IND的批准2022年末或2023年初對兒童腦癌的尊重-PBC臨牀試驗.

¹⁸⁶RNL與外照射治療的比較

¹⁸⁶RNL是一種新型的可注射放療，旨在以安全、有效和方便的方式將靶向、高劑量的放射直接照射到膠質母細胞瘤腫瘤中，最終可能延長患者的生存時間。¹⁸⁶RNL是由放射性核素Rhenium-186和納米脂質體載體組成，並以高度靶向性的方式注入，通過精確的腦圖和CED直接進入腫瘤。的潛在優勢¹⁸⁶與標準外照射或EBRT相比，RNL包括：

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REPORT-GBM試驗治療複發性GBM

膠質母細胞瘤是成人最常見、最複雜、最具侵襲性的原發性腦癌。在美國，每年有12,900例GBM確診，每年約有10,000名患者死於這種疾病。原發性膠質母細胞瘤的平均預期壽命不到24個月，一年存活率為40.8%，五年存活率僅為6.8%。GBM經常引起和表現為頭痛、癲癇、視力改變和其他重要的神經系統併發症。儘管有最好的治療方法可以消除最初的腦瘤，但一些微小的疾病經常會殘留下來，腫瘤會在幾個月內重新生長。大約90%或更多的原發性基底細胞瘤患者腫瘤復發。完全切除基底膜通常是不可能的，而且基底膜往往對大多數可用的治療方法產生抗藥性或很快產生抗藥性。即使在今天，GBM的治療仍然是一個巨大的挑戰，自從FDA批准了一種治療這種疾病的新療法以來，已經過去了近十年。

對於復發的GBM，目前批准的治療方法很少，總的來説，只提供邊際生存益處。此外，這些療法都有明顯的副作用，限制了劑量和延長使用時間。

雖然EBRT已被證明對包括膠質母細胞瘤在內的許多惡性腫瘤是安全有效的，但可能的最大給藥劑量受到惡性腫瘤周圍正常組織毒性的限制。相比之下，以β粒子形式精確傳遞輻射的靶向放射性藥物，如治療甲狀腺癌的碘-131，被認為非常安全有效，並最大限度地減少了對正常細胞和組織的暴露。

我們正在進行的第1/2a期尊重-GBM試驗的中期結果(ClinicalTrials.gov NCT01906385)，暗示來自我們的先導研究藥物的β粒子能量¹⁸⁶RNL也可用於治療GBM和其他惡性腫瘤。更具體地説，我們的第1/2a階段Aspect-GBM試驗的初步數據表明，以高能β粒子或電子形式的輻射可以有效地對抗GBM。到目前為止，我們已經能夠向腫瘤問題提供高達740Gy的吸收輻射，而沒有顯著或劑量限制的毒性。在……裏面 相比之下，目前治療複發性膠質母細胞瘤的EBRT方案通常建議總最大劑量約為35Gy。

2020年9月，美國食品和藥物管理局(FDA)授予了孤兒藥物指定和快速通道指定給 ¹⁸⁶RNL用於治療GBM患者。

¹⁸⁶目前，RNL正在進行一項多中心、序貫隊列、開放標籤、體積和劑量遞增研究的臨牀研究，研究對象是阿司匹林的安全性、耐受性和分佈。¹⁸⁶CED對標準手術、放療和/或化療後復發或進展的惡性膠質瘤患者給予RNL(NCT01906385)。這項研究採用改良的斐波那契劑量遞增法，然後按最大耐受劑量(MTD)/最大可行劑量(MFD)計劃擴大，以確定療效。這項試驗通過第二階段提供資金，很大程度上是由NIH/NCI撥款資助的。NIH/NCI補助金的計劃登記人數是研究劑量遞增部分的21名患者和擴大隊列的34名患者。這項研究已經進行到第8期。劑量管理隊列，正在開發和內部審查，可能會進入第二階段或註冊試驗。

在2021年11月的神經腫瘤學會年會上，我們公佈了患者數據，當時包括了在REPORT-GBM試驗中接受治療的22名患者的結果。到目前為止，這項試驗已經證明CED治療復發的GBM患者是可行的。前8組(n=22)所有受試者腫瘤體積的平均吸收劑量為267.5 Gy(範圍8.9-740)。在腫瘤覆蓋率大於或等於75%的患者中，中位吸收劑量為405Gy(範圍146-593)。相比之下，所有受試者腦部和全身吸收劑量的中位數分別為0.55Gy(範圍0.001~2.728)和0.09Gy(範圍0.001~0.182)。小劑量的藥物進入人體後，通常耐受性良好。基於觀察和報告的患者方案活動以及所有可用的不良事件(AE)數據，¹⁸⁶RNL已經得到了很好的耐受性。沒有死亡或研究中與藥物相關的嚴重急性腦炎的報道。此外，沒有患者停止治療。

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因為急性腦脊髓炎的緣故而退出了這項研究。除1例3級外，其餘急性腦炎均為輕度或中度(1級或2級)。血管生成 水腫，調查員認為這與這個研究藥物。調查人員認為AES至少可能與¹⁸⁶RNL包括1至2級皮膚和軟組織感染，間歇性頭疼這些症狀包括：頸部和下巴疼痛、噁心、嘔吐或不嘔吐、便祕、嗜睡加劇、行走困難(步態障礙)、複視惡化和排尿困難。與手術相關的頭皮不適和壓痛也有報道。

在22例復發的GBM患者中，單次給藥¹⁸⁶RNL，截至2021年11月，所有22名患者的平均和中位總生存期(OS)分別為48.1周和33.1周，其中7名患者存活。在13名接受腫瘤治療性吸收輻射劑量(>100Gy)的患者中，平均和中位OS分別為64.8周和47.1周，13名患者中有7名存活。相比之下，在9名接受假定亞治療性吸收輻射劑量的腫瘤患者中(靶向輸注¹⁸⁶RNL通過CED進入腫瘤，使我們能夠繞過血腦屏障和正常的腦和外部組織，顯著避免正常組織的輻射暴露和潛在的毒性，並將輻射集中到腫瘤和周圍感興趣的區域。

REPORT-LM治療軟腦膜轉移瘤的臨牀試驗

LM是一種罕見的癌症併發症，它會擴散到大腦和脊髓周圍的膜(腦膜)。LM的發病率正在增長，在美國每年約有5%的晚期癌症患者，即11萬人患有LM。它的致命性很強，平均一年存活率只有7%。LM發生在最有可能擴散到中樞神經系統的癌症中。轉移到軟腦膜的最常見的癌症是乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和胃腸道癌症-儘管大多數實體腫瘤都有可能發生LM擴散。

Aspect-LM第一階段臨牀試驗(ClinicalTrials.gov NCT05034497)部分是基於臨牀前研究，在這些研究中，對劑量的耐受性 ¹⁸⁶在使用LM的動物模型中，RNL高達1075Gy，沒有明顯的觀察到的毒性。此外，在C6和MDA-231 LM模型中，治療都顯著降低了腫瘤負擔。

2021年10月，FDA宣佈批准我們的研究新藥(IND)申請 ¹⁸⁶RNL用於治療LM。隨後，在2021年11月，FDA批准了對¹⁸⁶RNL治療軟腦膜轉移瘤該公司啟動了這項試驗，並於2021年第四季度開始篩選患者參加尊重-LM第一階段臨牀試驗。

ARTENT-LM多中心、序貫隊列、開放標籤、劑量遞增研究正在評估阿司匹林的安全性、耐受性和分佈。 ¹⁸⁶經標準手術、放療和/或化療後，經鞘內輸注RNL至LM患者的腦室。研究的主要終點是不良事件和劑量限制毒性的發生率和嚴重程度。

REPORT-PBC治療兒童腦癌的臨牀試驗

2021年8月，我們在2021年美國神經外科醫生協會(AANS)年度科學會議上宣佈了治療兒童腦癌的計劃。2021年7月，我們報告説，我們收到了FDA關於IND會議前簡報的反饋，FDA在其中聲明，我們不需要進行任何額外的臨牀前或毒理學研究。

目前，該公司計劃調查使用¹⁸⁶2例兒童腦癌的RNL治療。高級別膠質瘤(“HGG”)是一種罕見的、生長迅速的中樞神經系統腫瘤，形成於大腦和脊髓的膠質細胞。它幾乎在中樞神經系統的任何地方都可以找到，但在15-19歲的兒童中最常見的是幕上。兒童HGG腫瘤與成人HGG腫瘤的作用不同，會引起頭痛、癲癇發作，並難以達到發育里程碑，具體取決於腫瘤的位置。在北美，每年大約有360-400名兒童被診斷為HGG，5年存活率約為20%。相比之下，室管膜瘤是一種罕見的、生長緩慢或快速(取決於級別)的原發性中樞神經系統腫瘤，它形成於大腦和脊髓的室管膜細胞，可能會擴散到整個中樞系統，儘管不常見。所有室管膜瘤都可以復發，但在檢測顯示腫瘤在最初的腫瘤部位或中樞神經系統內的其他地方重新生長之前，患者通常幾年內都沒有腫瘤。症狀取決於腫瘤的位置和大小，通常包括易怒、失眠、嘔吐、噁心、背痛、胳膊/腿無力和頭痛。

在美國，每年大約有250名兒童被診斷為室管膜瘤，而71%的II級和57%的III級兒童在確診後存活了5年。

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基於迄今為止在成人複發性膠質母細胞瘤中完成的臨牀前和臨牀研究的總和，我們假設¹⁸⁶RNL可能為高級別膠質瘤、室管膜瘤等PBCs提供潛在的臨牀益處。我們打算向FDA提交IND申請¹⁸⁶2022年末或2023年初用於治療PBC(高級別膠質瘤和室管膜瘤)的RNL。

錸-188納米脂質體生物降解海藻酸鹽微球技術

2022年1月，我們宣佈獲得德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心(“德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心”)的生物可降解海藻酸鹽微球(“BAM”)專利和技術許可，以擴展我們的腫瘤靶向能力和精確放射治療流水線。我們打算將錸納米脂質體技術與BAM技術結合起來，創造一種新的放射栓塞技術。最初，我們打算利用錸-188同位素，¹⁸⁸RNL-BAM用於肝細胞癌、肝轉移癌、胰腺癌等多種實體器官癌的動脈栓塞和局部大劑量靶向放射治療。

臨牀前數據來自離體在最近舉行的2021年介入放射學會(“SIR”)年度科學會議上，將Tc-BAM動脈內輸送到牛腎灌注模型的栓塞實驗進行了介紹。這項研究得出的結論是，放射性標記BAM所需的技術可以成功地將輻射輸送、栓塞並保留在目標器官中。 ¹⁸⁸RNL-BAM是一種臨牀前研究藥物，我們打算進一步開發並進入臨牀試驗。具體地説，我們打算在2022年將¹⁸⁸來自聖安東尼奧的德克薩斯大學健康科學中心的RNL-BAM技術，製造和規模化藥物產品，並完成某些臨牀前研究，以支持未來FDA IND提交。我們最初的臨牀目標可能是肝癌，這是第6位最常見的和3^研發世界上最致命的癌症。這是一種罕見的疾病，美國每年的發病率(42,000)和死亡(30,000)都在增加。

發牌

2021年12月31日，我們與位於聖安東尼奧的UT Health Science Center簽訂了專利和技術許可協議(“UTHSA License Agreement”)，根據該協議，位於聖安東尼奧的UT Heath Science Center授予我們不可撤銷的、永久的、獨家的、全額支付的許可，有權再許可以及製造、開發、商業化和以其他方式利用與BAM的開發相關的某些專利、訣竅和技術，所述BAM包含裝載成像和/或治療有效載荷的納米脂質體。治療有效載荷可能包括放射療法、化療藥物或熱療藥物。

BAM技術通過標準的介入性血管導管進入血管系統，這些導管被精確地放置在供腫瘤的血管中。一旦注射，BAM就會阻斷所有流向腫瘤的血液，同時提供非常高劑量的細胞毒性化合物，包括輻射，持續時間較長。許多天後，BAM在生理上代謝並從體內排泄出來。

該公司目前預計，最初將專注於開發¹⁸⁸RNL-BAM是治療肝癌的新一代放射栓塞療法，BAM在阻斷向惡性腫瘤供血的肝動脈節段的同時，還提供了¹⁸⁸RNL直接放療至腫瘤及其周圍組織。根據美國癌症協會的數據，肝癌是一種罕見的疾病，每年的發病率都在增加，5年總體存活率只有20%。根據公司內部估計，針對原發性(肝細胞癌)和繼發性(例如，典型的轉移性結直腸癌)肝癌進行局部栓塞、化學栓塞和放射栓塞治療的全球機會為13億美元。

獨家許可協議的財務條款主要以成功為基礎，里程碑和特許權使用費的支付取決於實現關鍵的臨牀、監管和銷售里程碑。

獲得許可的專利和技術背後的最初發明和工作是由聖安東尼奧的德克薩斯大學健康科學中心核醫學教授兼團隊William Phillips MD開發和領導的。這個¹⁸⁸RNL-BAM技術採用Re-188，或¹⁸⁸Re是一種用於放射治療栓塞的獨特同位素，因為它發射高能電子(β粒子)、半衰期和路徑長度。¹⁸⁸Re還發射伽馬能量，允許對BAM結構進行高質量的實時成像、定位和確認。BAMS不是永久性的，預計會隨着時間的推移而降解，從而恢復血流，降低輻射抵抗力，並允許更安全的生理清除。¹⁸⁸通過腎臟，這可能會將骨髓毒性降到最低。

交易條款包括現金預付款。此外，我們可能會支付開發和銷售里程碑付款以及美國和歐洲銷售的分級個位數特許權使用費。此外，從2024年開始，我們可能有義務支付每年的維護費。

2020年3月29日，我們與NanoTx簽訂了專利和專有技術許可協議(“NanoTx許可協議”)，根據該協議，NanoTx授予我們不可撤銷的、永久的、獨家的、全額支付的許可，並有權 製造、開發、商業化或以其他方式利用與放射性標記納米脂質體開發相關的某些專利、技術和技術。

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交易條款包括預付400,000美元現金和300,000美元的有表決權股票(“股權補償”)。此外，我們可能會支付高達1.365億美元的開發和銷售里程碑付款，以及美國和歐洲銷售的分級個位數特許權使用費。

獲得許可的藥物組合以納米脂質體包裹的放射性核素為基礎，用於幾個癌症靶點。主要藥物資產是¹⁸⁶RNL，最初是為複發性GBM開發的。¹⁸⁶RNL通過精確的腦成像和CED導管直接注入腦瘤，對那些在最初的手術切除和化療和放射治療後癌症復發的患者進行非常高劑量的放射治療。

獲得許可的放射性標記納米脂質體平臺是由德克薩斯州的一個多機構財團在聖安東尼奧MD安德森癌症中心的梅斯癌症中心/德克薩斯大學健康科學中心開發的，由安德魯·布倫納(Andrew Brenner)博士領導，他是神經腫瘤學研究的科利茨主席、實驗和開發治療計劃的聯合負責人。這項技術之前由NanoTx擁有，由美國國立衞生研究院/國家癌症研究所(NIH/NCI)和德克薩斯州癌症預防與研究所(CPRIT)共同資助。美國國立衞生研究院/美國國立衞生研究院(NIH/NCI)提供了一筆300萬美元的積極獎勵，將在財政上支持該病的繼續臨牀開發。¹⁸⁶複發性膠質母細胞瘤的RNL治療。

製造業

我們在德克薩斯州聖安東尼奧擁有專門的納米粒子研發設施。該設施和工藝的設計符合FDA和EMA關於臨牀試驗、研究和開發候選藥物生產的現行良好生產規範(“cGMP”)。如下所述，在候選藥物的研究和開發階段完成後，該候選藥物的某些製造工藝可以轉移到合同製造商，以支持臨牀試驗和商業釋放。一旦我們的候選藥物獲得批准，我們的製造能力將包括藥物產品的有效製造流程以及質量保證產品發佈流程，最終能夠擴大流程以滿足日益增長的市場需求。我們相信，我們對分析、開發和製造能力的戰略投資，包括從藥物發現到藥物開發的專業人員，將使我們能夠更快地推進我們的候選產品。在製造我們的藥物產品方面獲得的專業知識可能會在未來應用於其他配方，進一步利用我們的能力。我們的聖安東尼奧工廠使我們能夠以經濟高效的方式開發藥物物質和藥物產品，同時保持對開發活動的知識產權、過程和時間的控制。我們將使用合格的合同藥品製造組織(“CDMO”)來執行我們認為合適的各種生產流程，以滿足我們的運營目標。此外，我們還與第三方簽訂了主服務協議(MSA)，其中包括Piramal Pharma Solutions，Inc.(“Piramal”)、ABX Advanced BioicalComplex GmbH、IsoTreeutics Group，LLC和Radiomedex，Inc., 製造和供應我們的¹⁸⁶RNL藥品。

競爭

我們將主要以我們的療法在廣泛的臨牀適應症上的安全性和有效性為基礎進行競爭，以解決重大的未得到滿足的醫療和市場需求，並以我們的品牌名稱、定價、產品、已公佈的臨牀數據、監管批准和報銷為支持。我們相信，我們的持續成功有賴於我們有能力：

競爭¹⁸⁶未來RNL可能來自單一療法或聯合療法。

複發性膠質母細胞瘤

拜耳公司、VBL治療公司、金塔拉治療公司、Istari腫瘤學公司、Medicenna公司、MediciNova公司、Chimerix公司、PharmAbine公司、VBI疫苗公司、Ziopharm腫瘤學公司、百時美施貴寶公司、免疫細胞公司、諾華公司、EnGeneIC公司、Berg公司、Bexion公司和其他公司已經報告了針對複發性膠質母細胞瘤的不同臨牀階段的藥物開發計劃，Plus Treateutics公司正在繼續監測他們的進展。

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軟腦膜轉移瘤

Angiochem、默克、百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)、羅氏(Roche)、Y-mAbs、Kazia、阿斯利康(AstraZeneca)、輝瑞(Pfizer)和其他公司已經報告了針對軟腦膜轉移的不同臨牀階段的藥物開發計劃，Plus Treeutics公司正在繼續監測他們的進展。

兒童腦癌

阿斯利康、百時美施貴寶、Chimerix、Celgene、Eli Lilly、Nektar治療公司、Istari腫瘤學公司、諾華公司、諾華公司、武田公司、Y-mAb公司、Cellectar公司和其他公司已經報告了兒童腦癌不同臨牀階段的藥物開發計劃，Plus治療公司正在繼續監測他們的進展情況。

競爭¹⁸⁸RNL-BAM未來可能來自單一或聯合治療。

肝癌

波士頓科學公司、Sir-Tex公司、Terumo公司、ABK Biomedical公司和其他公司已經報告了肝癌的放射栓塞治療產品開發計劃，Plus Treeutics公司正在繼續監測他們的進展。

知識產權

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力保護我們的專有技術，以及在不侵犯第三方專有權利的情況下運營。我們依靠專利、商業祕密、版權和商標法以及保密協議、許可協議和其他協議來建立和保護我們的專有權利。我們的成功在一定程度上還取決於我們避免侵犯他人專利的能力。

我們許可納米脂質體包裹的放射性核苷酸的專利配方和專利製造方法。¹⁸⁶RNL和¹⁸⁸RNL受美國專利號7,718,160(“‘160專利”)的保護，該專利將於2026年12月到期。“美國法典”第35篇第156節規定的專利期限延長提供了一種彌補監管審批過程中損失的時間的方法。根據這一規定，我們將申請延長‘160號專利的專利期，延長期限相當於¹⁸⁶RNL.這有可能將該產品的專利覆蓋範圍再延長至少5年。‘160專利涵蓋了¹⁸⁶RNL和按流程的產品索賠。該專利系列還包括在加拿大(專利號2,490,959)、歐洲(專利號2,490,959)授予的專利。EP1536843)和澳大利亞(專利號2003241598)，預計將於2023年5月到期。我們不知道有任何有效的專利主張會被¹⁸⁶RNL或¹⁸⁸RNL.

¹⁸⁸RNL也受美國專利申請的保護。編號17/611,929，標題為放射治療微球。本申請於2021年11月17日提交，預計於2040年5月21日到期，不包括任何專利期調整或專利期延長。專利系列還包括以色列(IL288275)、中國(CN202080037924)、沙特阿拉伯(SA521430917)、韓國(KR102021704215)、歐洲(EP2020809701)、澳大利亞(AU2020280044)、馬來西亞(MYPI2021006914)、新加坡(SG11202112919)、巴西(BR112021023449)、新西蘭(NZ782354)、

¹⁸⁸RNL也受美國專利申請的保護。編號63/157,546，標題為加載海藻酸鹽微球。本申請於2021年3月5日提交。

我們還擁有PCT申請號。PCT/US2021/059969，標題為放射性標記脂質體及其使用方法，涉及治療癌症的方法，包括給藥¹⁸⁶Re和¹⁸⁸通過對流增強遞送的RE納米脂質體。本申請於2021年11月18日提交，預計將於2041年11月到期，不包括任何專利期調整或專利期延長。

我們還擁有美國專利申請。第63/302,953號，標題為放射性標記脂質體和治療軟腦膜轉移的方法，其針對癌症的治療方法，包括給藥¹⁸⁶Re和/或¹⁸⁸Re納米脂質體通過腦室儲存庫。本申請於2022年1月25日提交，預計2043年1月到期，不包括任何專利期調整或專利期延長。

政府管制與產品審批

美國的聯邦、州和地方政府當局，以及其他國家和司法管轄區(包括歐盟)，除其他事項外，對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告，以及進出口等都進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及遵守適用的法規和其他監管機構，都需要花費大量的時間和財力。 我們的納米腫瘤學候選藥物

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在各自管轄範圍內銷售候選產品之前，必須獲得EMA和FDA以及其他政府機構的監管批准。

FDA審批流程

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。醫藥產品的製造商也可能受到州和地方的監管。聯邦食品、藥品和化粧品法案，或FDC法案，以及其他聯邦和州法律法規，除其他事項外，管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA或機構審查委員會(IRB)實施臨牀暫緩、FDA拒絕批准未決的新藥申請、NDA或補充劑、撤回批准、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰以及刑事調查、處罰或起訴。

在美國，新產品的產品開發或批准產品的某些更改通常涉及：

FDA上市前審批要求的滿足通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估候選產品的特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。一些臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，如適用，包括GLP和動物福利法。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。額外的臨牀前試驗，如生殖毒性和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。在開始人體臨牀試驗之前，每個IND提交後需要30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。

臨牀試驗包括在合格研究人員的監督下給健康志願者或患者服用研究藥物產品。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合GCP，這是一個旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和待評估有效性標準的協議。每個涉及對美國患者進行檢測的方案和隨後的方案修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA。在IND下進行的外國研究通常必須符合適用於在美國進行的研究的相同要求。在患者開始參與臨牀試驗之前，必須獲得每個研究患者的知情書面同意。每個臨牀試驗的研究方案、研究計劃和知情同意書必須由每個臨牀地點的IRB審查和批准，研究必須在每個試驗地點的IRB的主持下進行。研究人員和IRBs還必須遵守FDA的法規和指南，包括那些關於監督研究患者知情同意、遵守研究方案和研究計劃、充分監測臨牀試驗以及及時報告不良事件的法規和指南。

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支持藥品上市審批的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。第一階段包括將該藥物最初引入健康的人體受試者或患者。在第一階段試驗中，對該產品進行測試，以評估安全性、新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下評估有效性的早期證據。第二階段通常包括在有限的患者羣體中進行試驗，以確定該藥物在特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量下的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，就會進行第三階段試驗，以獲得有關大量患者(通常是在地理上分散的臨牀試驗地點)的臨牀療效和安全性的額外信息，從而允許FDA評估該藥物的總體效益-風險關係，併為該產品的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充足且控制良好的3期臨牀試驗來證明該藥物的療效。在某些情況下，具有其他確鑿證據的單一第三階段試驗可能就足夠了。.

暫停或終止候選產品開發的決定可以由衞生權威機構(如FDA)、IRB或公司出於各種原因在臨牀試驗的任何階段做出。如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。在大多數情況下，除了贊助商的監督外，臨牀試驗還由獨立的數據安全監測委員會(DSMB)監督，該委員會是由試驗贊助商組織的一個獨立的、獨立的合格專家小組，負責在指定的時間點評估試驗是否可以推進和/或是否應該修改。這些決定是基於對正在進行的試驗的數據的非盲目訪問，通常涉及對研究患者的益處-風險比以及臨牀試驗的科學完整性和有效性的確定。

此外，對嚴重或危及生命的疾病進行第二階段或第三階段臨牀試驗的研究藥物的製造商被要求提供其關於評估和迴應擴大獲得此類研究藥物的請求的政策，例如通過在其網站上張貼。

在完成所需的臨牀測試後，準備藥物產品申請並提交給FDA，以請求特定適應症候選產品的上市批准。在美國開始銷售該藥品之前，需要獲得FDA的批准。藥物產品必須包括臨牀前、臨牀和其他測試的所有相關結果，以及與候選產品的藥理、化學、製造和對照相關的數據彙編，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上都足夠，以確定候選產品的安全性和有效性，使FDA滿意。準備和提交藥品申請的成本很高。根據處方藥使用費法案(PDUFA)，大多數藥品申請的提交都要繳納大量的申請使用費，批准的藥品下的申請人還需要繳納每個處方藥的年度計劃費，但可能會有某些有限的延期、豁免和減免。這些費用通常每年都會增加。FDA從收到NDA之日起有60天的時間來決定是否接受申請備案，這是根據FDA的門檻確定的，即該申請足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可以拒絕接受其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何保密協議的備案，在這種情況下，保密協議將不得不更新並重新提交。一旦提交的文件被接受存檔, FDA開始了一項深入的審查。FDA已經同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。FDA的PDUFA審查目標是在提交後6個月內審查90%的優先申請，並在提交後10個月內審查90%的標準申請。FDA認為有可能治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品申請可以優先審查，如果獲得批准，與現有療法相比，將在安全性或有效性方面有顯著改善。FDA可以將標準審查和優先審查的審查過程再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已經提供的信息的信息。

FDA還可以將提出安全性或有效性難題的候選藥物申請提交給諮詢委員會-通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組-進行審查、評估，並就申請是否應該獲得批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA還將檢查生產該藥品的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合cGMP令人滿意，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明候選藥物在預期的適應症中是安全有效的。

在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發出一封批准信或一封完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA可能會出具批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。儘管提交了任何請求

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如果有其他信息，FDA最終可能會判定該申請不符合審批的監管標準，並拒絕批准重新提交的保密協議。

批准函授權候選藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為批准的條件，FDA可能要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保候選藥物的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品審批可能需要大量的審批後測試和監督，以監控產品的安全性或有效性。

一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在初步營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。例如，質量控制和製造程序必須持續符合cGMP要求，FDA定期檢查生產設施以評估符合cGMP的情況。因此，製造商必須繼續花費時間、金錢和精力來維持cGMP合規性。更改已批准申請中確定的某些條件，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交新的NDA或NDA補充件並獲得FDA的批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要類似於原始申請中的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用與審查NDA相同的程序和行動。

加急項目

在美國，如果一種產品打算用於治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決此類疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則該產品可能被授予快速通道稱號。有了快速通道指定，贊助商可能有資格獲得更頻繁的機會，以獲得FDA的反饋，FDA可能會在申請完成之前啟動對NDA部分的審查。如果申請人提供並且FDA批准了剩餘信息的時間表，則可以進行滾動審查。即使一種產品獲得了快車道認證，該認證也可以被撤銷，並且不能保證該產品會比其他情況下更快地獲得審查或批准，或者根本不能保證該產品會獲得批准。

如果FDA發現候選產品單獨或與一個或多個其他候選產品或批准的產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，則FDA可將該候選產品指定為突破性療法。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和贊助商之間更頻繁的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑。被FDA指定為突破性療法的候選產品也可能有資格接受6個月的優先審查。與根據FDA傳統程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會帶來更快的開發過程、審查或批准，而且無論如何，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能會決定這些候選產品不再符合指定條件。

根據FDA的規定，加速審批允許根據合理可能預測臨牀益處的中間臨牀終點或替代終點，批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，該產品提供比現有療法更有意義的治療優勢。這類批准通常包括要求盡職進行驗證性臨牀試驗，以驗證替代終點或以其他方式確認臨牀益處，以及要求所有宣傳材料在傳播前提交FDA審查。

FDA可能會優先審查候選產品，將FDA對申請採取行動的目標日期設定為自FDA提交申請之日起6個月，或贊助商提交後8個月。如果產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果獲得批准，在沒有令人滿意的替代療法或與現有療法相比在安全性或有效性方面有顯著改善的情況下，有可能提供安全有效的療法，則可給予優先審查。如果不符合優先審查標準，FDA的標準審查期限為自FDA申請之日起10個月或申辦方之日起12個月 呈件。優先審查指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可能會向候選藥物授予孤兒藥物稱號，這些候選藥物旨在治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或者如果在美國影響超過20萬人，則沒有合理的預期可以從該產品在美國的銷售中收回在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的產品的成本。

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在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露藥物產品的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。然而，孤兒藥物指定確實使一方有權獲得財政激勵，例如有機會獲得臨牀試驗費用的贈款資金，某些研究的税收抵免，以及在某些情況下免除使用費。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得七年的市場排他性，這意味着FDA在七年內可能不會批准同一適應症的任何其他生物申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於孤兒排他性產品的臨牀優勢。FDA可以在某些情況下撤銷一種產品的孤兒藥物獨家經營權，包括當產品贊助商無法保證有足夠數量的產品來滿足患者需求的時候。孤兒藥物的排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同生物藥物。

罕見兒科疾病優先審查券計劃

根據罕見兒科疾病優先審查券計劃，FDA可能會將罕見的兒科疾病指定為嚴重和危及生命的疾病，這些疾病主要影響18歲或以下的美國兒童和不到20萬人。FDA可以向批准的治療或預防一種罕見兒科疾病的產品的營銷申請的贊助商頒發優先審查優惠券。優惠券使贊助商有權優先審查一項後續的營銷申請。

只有符合以下條件的申請才能獲得代金券：

在NDA或IND批准之前，FDA可以將正在開發的產品指定為一種罕見的兒科疾病的產品，但這種指定不需要收到憑證。

要獲得罕見兒科疾病優先審查憑證，贊助商必須在提交NDA或IND後通知FDA其申請憑證的意圖。如果FDA確定NDA或IND是一種罕見的兒科疾病產品申請，如果NDA或IND獲得批准，FDA將在NDA或IND批准後向NDA或IND的贊助商頒發代金券。FDA可能會撤銷罕見的兒科疾病優先審查券，如果其獲獎的產品在產品獲得批准後一年內沒有在美國銷售。

該憑證可轉讓給另一位贊助商，可隨後續申請一起提交，並使持有者有權優先審查該申請。提交優先審查憑證的贊助商必須在提交申請前至少90天通知FDA其提交憑證的意圖，並且必須支付優先審查使用費以及任何其他所需的使用費。FDA必須在收到申請後六個月內對優先審查的申請採取行動。

罕見兒科疾病優先審查券計劃作為2021年冠狀病毒應對和救濟補充綜合撥款法案的一部分進行了續簽，允許在2024年9月30日之前被指定為罕見兒科疾病產品的產品在2024年9月30日之後獲得合格的NDA後有資格獲得罕見兒科疾病優先審查券。2026年9月30日之後，FDA可能不會頒發任何罕見兒科疾病優先審查券。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些試驗結果的披露最多可推遲兩年。

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完成審判。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

兒科信息

根據兒科研究公平法(PREA)，某些NDA必須包括對候選產品在相關兒科人羣中的安全性和有效性的評估，通常基於臨牀試驗數據。FDA可以根據公司的要求或主動放棄或推遲兒科評估的要求，包括對某些不太可能用於大量兒科患者的產品的豁免。具有孤兒藥物指定的產品不受孤兒指定適應症的這些要求的限制，不需要正式的豁免程序。在2020年8月18日或之後為新活性成分提交的任何原始NDA都必須包含關於分子靶向兒科癌症研究的報告，除非免除或推遲了這一要求，如果申請對象的藥物旨在治療成人癌症，並且針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展實質相關的分子靶點。即使成人癌症的適應症沒有出現在兒科人羣中，即使藥物是用於已被授予孤兒稱號的成人適應症，這一要求也適用。

根據兒科研究公平法(PREA)，某些NDA必須包括對候選產品在相關兒科人羣中的安全性和有效性的評估，通常基於臨牀試驗數據。FDA可以根據公司的要求或主動放棄或推遲兒科評估的要求，包括對某些不太可能用於大量兒科患者的產品的豁免。具有孤兒藥物指定的產品不受孤兒指定適應症的這些要求的限制，不需要正式的豁免程序。在2020年8月18日或之後為新活性成分提交的任何原始NDA都必須包含關於分子靶向兒科癌症研究的報告，除非免除或推遲了這一要求，如果申請對象的藥物旨在治療成人癌症，並且針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展實質相關的分子靶點。即使成人癌症的適應症沒有出現在兒科人羣中，即使藥物是用於已被授予孤兒稱號的成人適應症，這一要求也適用。

專利期恢復

在獲得批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最長五年的專利延期，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段(IND和NDA提交的生效日期之間的時間)和所有審查階段(NDA提交和批准之間的時間)的一半，最長可達五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期不得超過十四年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期前提交。美國專利商標局(USPTO)在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以申請臨時專利延期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每授予一項臨時專利展期，批准後的專利展期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在申請專利延期的專利所涵蓋的藥物很有可能獲得批准。臨時專利延期不適用於尚未提交保密協議的藥物。

市場排他性

在美國和其他地方，某些監管排他性和專利權可以在一段時間和一定範圍內為獲得批准的藥品提供保護，使其不受某些競爭對手的產品的影響。在美國，這些保護包括哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)下的監管排他性，該法案為品牌藥物產品提供了排他性期限，這些產品將作為根據FD&C法案第505(J)條提交ANDA的仿製藥申請人的RLD，或作為根據FD&C Act第505(B)(2)條提交NDA的申請者的上市藥物。如果該產品是一種“新化學實體”(“新化學實體”)，通常意味着該活性部分以前從未在任何藥物中獲得批准，則自該產品獲得批准起計的五年期間，FDA不得接受任何ANDA或505(B)(2)申請具有相同活性部分的藥物的申請。ANDA或505(B)(2)的申請可以在四年後提交，但是，如果申請的發起人做出了第四段認證(如上所述)，則可以提交ANDA或505(B)(2)申請。如果這種非NCE產品的NDA包含新的臨牀數據(生物利用度研究除外)，這些數據來自贊助商或為贊助商進行的研究，而這些研究是獲得批准所必需的，則該產品可能有資格獲得為期三年的專營期。在這種情況下，三年的專有期並不排除對ANDA或505(B)(2)申請的備案或審查；相反，FDA被排除在RLD批准三年之前對ANDA或505(B)(2)申請給予最終批准。這項為期三年的專營權僅適用於要求提交臨牀數據的批准條件。

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審批後規例

一旦獲得批准，藥品將繼續受到FDA的廣泛監管。如果沒有達到持續的監管要求，或者如果產品上市後出現安全問題，FDA可能會採取行動改變產品上市的條件，例如要求修改標籤，限制分銷，甚至撤回批准。除了FDA的監管外，我們的業務還受到聯邦、州、地方和外國的廣泛監管。

良好的製造規範。從事藥品或其成分生產的公司必須遵守適用的cGMP要求，這些要求包括人員的組織和培訓、建築和設施、設備、成分和藥品容器的控制、封閉、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分銷、實驗室控制以及記錄和報告。FDA在批准之前檢查設備、設施和製造流程，並在批准後定期重新檢查。如果在獲得批准後，一家公司對製造設備、地點或流程進行了重大更改(所有這些在某種程度上都納入了保密協議)，則可能需要額外的監管審查和批准。不遵守適用的cGMP要求或產品批准的條件可能會導致FDA採取執法行動，如發出警告信，或尋求制裁，包括罰款、民事處罰、禁令、暫停生產運營、實施經營限制、撤回FDA的批准、扣押或召回產品，以及刑事起訴。儘管我們定期監控我們生產候選產品所依賴的第三方的FDA合規性，但我們不能確定我們現在或未來的第三方製造商是否會一致遵守cGMP或其他適用的FDA法規要求。

銷售及市場推廣。一旦產品獲得批准，產品的廣告、促銷和營銷將受到嚴格監管，包括向醫療從業者推廣、直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的溝通、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動。除了FDA對藥品營銷的限制外，州和聯邦欺詐和濫用法律也被應用於限制製藥行業的某些營銷行為。如果不遵守這一領域的適用要求，公司可能會受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室和/或州當局的不利宣傳、調查和執法行動。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。

其他規定。根據批准的NDA製造或分銷藥品的公司必須滿足許多其他監管要求，包括不良事件報告、提交定期報告和記錄保存義務。

其他美國醫療法律和合規性要求

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部的其他部門(例如監察長辦公室)、美國司法部(DoJ)和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，銷售、營銷和科學/教育資助項目必須遵守《社會保障法》(Social Security Act)中的反欺詐和濫用條款、虛假索賠法、《健康保險攜帶和責任法案》(Health Insurance Porability and Accounability Act，簡稱HIPAA)中的隱私條款以及經修訂的類似州法律。

除其他事項外，聯邦反回扣法令禁止任何個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何項目或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法令被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人員之間的安排。有一些法定的例外情況和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外情況和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管避風港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是“反回扣法令”下的非法行為。取而代之的是，將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估這項安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管避風港保護的所有標準。

此外，反回扣法令下的意圖標準被平價醫療法案(ACA)修訂為更嚴格的標準，以便個人或實體不再需要實際瞭解該法令或在美國違反該法令的具體意圖

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有違反規定的命令。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦“虛假申報法”(下文討論)，包括因違反聯邦“反回扣法令”而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，這些個人或實體被確定已向或導致向聯邦醫療計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或者是虛假或欺詐性的。

除其他事項外，聯邦虛假索賠法案禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，這些虛假記錄或陳述對聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義。根據2009年“欺詐執法和追回法”(Fraud Execution And Recovery Act)的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，預期客户會為該產品向聯邦計劃收費。其他公司則因推銷產品作未經批准的用途而導致虛假申報而被檢控，因此通常是不獲發還款項的。

HIPAA制定了新的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或企圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾詐騙或獲得任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，以及明知而故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。

此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA及其實施條例對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

此外，ACA範圍內的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求，根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)支付的某些藥品、器械、生物和醫療用品的製造商，必須報告向醫生和教學醫院、或應醫生和教學醫院請求或代表其指定的實體或個人支付或分配的某些付款或其他價值轉移的相關信息，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。報告的數據每年以可搜索的形式發佈在公共網站上。未提交所需信息可能導致民事罰款。自2022年1月1日起，我們必須報告向醫生助理、執業護士或臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊護士助產士轉讓價值的情況。

為了商業分銷產品，我們必須遵守州法律，該法律要求一個州的藥品和生物製品的製造商和批發商進行註冊，包括在某些州將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠在產品通過分銷鏈時跟蹤和追蹤產品的新技術。幾個州已經頒佈立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、歸還、被排除在參與政府計劃(如Medicare和Medicaid)之外、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人“基坦”訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政管理。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

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承保範圍、定價和報銷

對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家/地區的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類產品建立足夠的報銷水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。用於確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設定產品價格或確定該付款人將為該產品支付的報銷費率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單(也稱為配方表)上的特定產品，該清單可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們的候選產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或成本效益高的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。進一步, 一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為消費者支付了很大一部分藥品成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只能在商定補償價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計將繼續增加醫療定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

ACA極大地改變了政府和私營保險公司在醫療融資和提供服務方面的某些方面。ACA影響了現有的政府醫療保健計劃，並導致了新計劃的發展。

除上述條款外，對製藥和生物技術行業具有重要意義的ACA條款如下：

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減税和就業法案於2017年12月簽署成為法律，取消了ACA的某些要求，包括個人強制要求。我們無法預測這些挑戰是否會繼續下去，是否會提出或採納其他建議，或者這些努力可能會對我們產生什麼影響。目前頒佈或未來可能修改的ACA，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準和新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的覆蓋和支付以及價格的額外下行壓力。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。我們不能確定是否會在美國或美國以外實施額外的立法變更，或監管變更、指導或解釋是否會更改，或者此類變更對我們候選產品的上市審批(如果有)會產生什麼影響，我們不能確定這些變更是否會在美國或美國以外實施，也不能確定是否會改變監管規定、指導方針或解釋，或者這些變更會對我們候選產品的上市審批產生什麼影響。

自ACA頒佈以來，美國已經通過了與補償有關的其他立法修改。例如，2011年8月2日，2011年預算控制法案(Budget Control Act)等法案成立了赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)，向國會建議削減開支的提案。聯合專責委員會沒有實現有針對性的赤字削減，這引發了立法的自動削減。與隨後的立法相一致，這導致在2030年之前的每個財年，向提供者支付的醫療保險總金額平均減少了2%(但由於新冠肺炎大流行而從2020年5月1日至2022年3月31日暫停支付除外)。該法律規定在2022年第二季度實施1%的醫療保險自動減支，並允許此後直到2030年的2%的全額自動減支。為了抵消新冠肺炎疫情期間的暫停，2030年，上半年的自動減支將為2.25%，下半年為3%。只要這些削減仍然有效，它們就可能對我們未來可能商業化的任何產品的付款產生不利影響。我們預計，未來將採取更多的聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，進而可能大幅降低某些開發項目的預計價值，並降低我們的盈利能力。

可能會採用額外的法律變更、法規變更或指導，這可能會影響我們的候選產品的營銷審批和報銷。例如，美國在藥品定價實踐方面的立法、監管和執法興趣越來越大。國會已經進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法和監管舉措，旨在提高產品定價的透明度，評估定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府醫療保健計劃的藥品報銷方法。如果採用旨在控制醫療成本的醫療政策或改革，或者如果我們在產品定價或藥品定價方面遇到負面宣傳，我們對任何批准的產品收取的價格可能會受到限制，我們的商業機會可能會受到限制，和/或我們的產品銷售收入可能會受到負面影響。CMS發佈了一項最終規定，於2016年4月1日生效，以實施ACA下的醫療補助藥品退税計劃的變化。2020年12月31日，CMS發佈了一項最終規定，修改了之前的醫療補助藥品回扣計劃規定，允許報告與基於價值的採購安排有關的多個最佳價格數字(從2022年開始)；對“產品線延長”、“新配方”和相關術語進行定義，實際效果是擴大被認為是產品線延長的藥品的範圍，這些藥品受到替代回扣公式的約束(從2022年開始)；以及修改製造商贊助的患者福利計劃的最佳價格和平均製造商價格排除項。, 特別是關於這種排除在藥房福利經理“累加器”計劃(從2023年開始)的範圍內的適用性。

聯邦法律還要求參加醫療補助藥品回扣計劃的公司每季度向CMS報告根據聯邦醫療保險B部分計劃支付的某些類別藥物的平均銷售價格信息。從2022年1月1日開始的日曆季度，製造商被要求報告聯邦醫療保險計劃下某些藥品的平均銷售價格，無論他們是否參加了醫療補助藥品返點計劃。製造商根據法律規定的公式以及CMS對法規的規定和解釋來計算平均銷售價格。CMS使用這些提交的材料來確定聯邦醫療保險B部分下藥品的付款率，從2023年開始，製造商必須向聯邦醫療保險支付單源藥物或生物製品或生物相似生物製品的退款，這些藥品根據聯邦醫療保險B部分報銷，幷包裝在單劑容器或一次性包裝中，由聯邦醫療保險B部分報銷的廢棄藥品超過允許總量的10%。

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根據聯邦醫療保險B部分對該藥物的費用。沒有支付退款的製造商可能會受到退款金額125%的民事罰款。

法律或法規的變更或CMS指導可能會影響我們批准的產品的定價計算，並可能對我們的運營結果產生負面影響。例如，國會可以制定一項聯邦醫療保險(Medicare)B部分通脹回扣，根據這一政策，如果一種藥品的平均銷售價格增長快於通脹速度，製造商將欠額外的回扣。此外，國會可以制定一項藥品價格談判計劃，根據該計劃，某些醫療保險支出較高的單一來源藥物的價格將參考非聯邦制造商的平均價格設定上限。這一或任何其他立法變化都可能影響我們產品的市場狀況。我們還預計，國會、機構和其他機構將繼續對政府價格報告和定價進行更廣泛的審查。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維持足夠的內部會計控制系統。

附加法規

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範着我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化會如何影響我們未來的運營。

歐洲/世界其他地區政府監管

除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗以及我們候選產品的任何商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准，然後才能開始在這些國家進行臨牀試驗或銷售該產品。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，臨牀試驗申請必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦臨牀試驗申請按照國家要求獲得批准，就可以進行臨牀試驗開發。

管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和流程因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源自“赫爾辛基宣言”的適用法規要求和倫理原則進行的。

要在歐盟監管體系下獲得研究藥物產品的監管批准，我們必須提交上市授權申請。在美國備案藥品的申請類似於歐盟要求的申請，但不同的是，除其他要求外，還有針對特定國家的文件要求。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及起源於“赫爾辛基宣言”的適用法規要求和倫理原則進行的。

如果我們或我們的潛在合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停或撤回監管審批、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等處罰。

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員工與人力資本

截至2021年12月31日，我們有14名全職員工。在這些全職員工中，有7人從事研發，7人從事管理、財務和行政工作。我們還不時聘請獨立承包商來支持我們的運營。我們的員工沒有任何集體談判協議的代表，我們也從未經歷過有組織的停工。

多樣性和包容性

我們致力於繼續努力增加多樣性，營造包容的工作環境。我們招聘最合格的員工，不分性別、種族或其他受保護的特質，我們的政策是完全遵守適用於工作場所歧視的所有法律(國內和國外)。我們的多樣性、公平性和包容性原則也體現在我們的員工培訓和政策中。我們繼續加強我們的多樣性、公平和包容性政策，這些政策由我們的行政領導團隊指導。

員工健康與安全

為了應對新冠肺炎大流行，我們制定了一個我們承諾遵守遠程工作協議，以幫助確保員工、社區的安全，並遵守聯邦、州和地方的要求以及疾病控制中心關於社交距離和限制公開暴露的建議，以應對新冠肺炎大流行。在此期間，我們沒有實施任何休假、裁員或減薪。鑑於最近新冠肺炎的死灰復燃，我們繼續根據聯邦、州和地方的指導、有關疫情的不斷變化的數據以及我們的員工、與我們合作的第三方和我們的股東的最佳利益來評估我們的運營能力。

薪酬和福利

我們相信，為了吸引和留住合格人才，我們必須為員工提供並保持具有市場競爭力的薪酬和福利計劃。除了現金補償，我們還提供股權補償、與公司匹配的401(K)計劃、醫療和保險福利、健康儲蓄和靈活支出賬户、帶薪休假、探親假和員工援助計劃。

企業信息

我們最初成立於1996年7月，是加利福尼亞州的普通合夥企業，1997年5月在特拉華州註冊成立。我們的前身是Cytori Treateutics，Inc.，在此之前是MacroPore BiosSurery，Inc.，在此之前是MacroPore，Inc.。2019年7月20日，我們從Cytori Treeutics，Inc.更名為Plus Treateutics，Inc.。我們的公司辦公室位於德克薩斯州奧斯汀馬拉鬆大道4200 Marathon Blv.，Suite 200，TX。我們的電話號碼是(737)255-7194。我們在www.plusTreateutics.com上維護着一個網站。

第1A項。風險因素

以下描述的風險因素，以及本年度報告(Form 10-K)中其他地方描述的陳述，包括經審計的綜合財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”，或在美國證券交易委員會提交的其他文件中描述的風險，均描述了可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性不利影響的風險，這些風險也可能導致我們的股權證券交易價格下跌。這些風險並不是我們面臨的唯一風險。我們的業務、財務狀況和運營結果也可能受到其他因素的影響，這些因素目前我們還不知道，或者我們目前認為對我們的運營無關緊要。

與我們的財務狀況和資本金要求有關的風險

我們自成立以來一直虧損，我們預計在可預見的未來將出現重大淨虧損，我們可能永遠不會盈利，我們的經營業績一直並可能繼續波動。

我們的運營產生了負現金流，自開業以來每年都出現淨運營虧損。在截至2021年12月31日的一年中，我們發生了1340萬美元的淨虧損，我們在經營活動中使用的淨現金為1030萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.469億美元。我們預計至少在未來12個月內，經營活動將繼續出現淨虧損和負現金流。隨着我們更加重視納米藥物的開發和治療應用的開發，虧損主要是由與研發和臨牀試驗相關的費用以及一般和行政費用造成的。雖然我們已實施並在可能的情況下繼續實施降低成本的措施，但我們預計在未來幾年內將繼續處於虧損狀態。

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合併基礎上，預計經常性運營費用將BE在更高的層次上截至二零二零年十二月三十一日止的年度2 當我們為我們的客户進行臨牀試驗和其他開發活動時納米醫學候選產品。

我們能否從我們的任何產品、候選產品或技術中獲得足夠的收入以實現盈利，將取決於許多因素，包括但不限於：

由於與我們的商業化和產品開發努力相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測我們未來虧損的程度，也無法預測我們何時或是否會盈利，而且我們可能永遠不會盈利。如果我們沒有從任何獲得監管部門批准的候選產品中獲得大量銷售，將對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響，這反過來可能導致我們無法繼續運營。

我們的前景必須根據新興公司，特別是這些公司在快速發展和技術先進的生物技術、製藥和醫療設備領域經常遇到的風險和困難來評估。我們對未來運營結果和臨牀開發時間表的可見性可能會受到正在進行的新冠肺炎大流行的影響進一步受到限制。此外，我們的預算費用水平在一定程度上是基於我們對未來研發活動的預期。我們可能無法及時削減開支，以彌補任何突發事件。因此，意外事件可能會對我們的業務和財務狀況產生直接和實質性的影響。我們不時地嘗試更新投資者對我們經營業績的預期。如果我們修改我們可能給出的臨牀試驗時間表，可能會嚴重損害我們的聲譽和市場對我們的看法，並可能導致我們的股價下跌。

我們將需要大量的額外資金來開發我們的候選產品，開展我們未來的業務，並償還我們的未償債務。如果我們無法獲得這樣做所需的資金，我們可能會被要求推遲、縮減或取消我們的產品開發活動，或者可能無法繼續我們的業務運營。

我們一直並將繼續需要從外部來源籌集更多資金，以繼續為我們的運營提供資金，包括我們持續的鉅額研發費用和潛在的商業化活動。我們目前認為，我們的現金餘額不足以為在不久的將來實現盈利所需的開發和營銷努力提供資金，而不需要從可獲得的融資來源籌集更多資金。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

我們未來撥款需求的數額和時間將取決於許多因素，包括其臨牀開發工作的速度和結果。

我們歷來從贈款收入、合作收益以及債務和股權發行中獲得資本。為了獲得額外資本，我們可能會實施債務和/或股權發行計劃、戰略公司合作伙伴關係、州和聯邦發展計劃、許可安排以及出售資產或債務或股權證券。我們不能確定額外的

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資本將以我們可以接受的條件供貨，或者根本不供貨。如果我們籌集任何此類額外資本的努力不成功，我們可能被要求採取可能對我們的業務造成實質性和不利影響的行動，包括可能大幅削減我們的研究、開發和行政運營(包括減少我們的員工基礎)。這個投降 我們對某些技術或產品機會的權利，我們的臨牀試驗或監管和報銷工作的延遲，或削減段或終止運營部。

根據我們尋求的任何融資的類型和條款，股東的權利和他們投資於我們普通股的價值可能會減少。融資可能涉及一種或多種證券，包括普通股、可轉換債券或收購普通股的認股權證。這些證券的發行價可以是當時我們普通股的現行市場價格，也可以是低於當時的市價。此外，如果我們發行擔保債務證券，在債務償還之前，債務持有人將優先於股東的權利對我們的資產擁有所有權。這些債務證券的利息將增加成本，並對經營業績產生負面影響。如果新證券的發行導致我們普通股持有者的權利減少，我們普通股的市場價格可能會受到負面影響。

根據與林肯公園資本基金有限責任公司(“林肯公園”)分別於2020年9月30日簽訂的購買協議(“2020購買協議”)和登記權協議，我們可以指示林肯公園在36個月內根據2020購買協議購買價值2500萬美元的我們普通股，一般金額最多為50,000股我們的普通股，根據出售時我們普通股的市場價格，我們可以增加到最多100,000股我們的普通股，前提是林肯公園在該單一購買協議下承諾的義務是，根據我們的普通股出售時的市場價格，我們可以購買最多100,000股我們的普通股，前提是林肯公園在此類單一購買協議下承諾的義務截至2022年2月24日，我們已根據2020年購買協議發行了總計1170萬股普通股，總收益約為2030萬美元，我們沒有根據2020年購買協議可以發行的額外普通股。目前，我們不打算根據2020年購買協議登記任何額外的普通股。

於2022年1月14日，吾等與Canaccel Genuity LLC(“Canaccel”)訂立股權分派協議(“分銷協議”)，根據該協議，吾等可不時發行及出售合計發行價最高達5,000,000美元的普通股(“股份”)，具體視乎市場需求而定，Canaccel擔任銷售代理。出售股份可採用經修訂的1933年證券法(“證券法”)第415(A)(4)條所界定的任何法律允許的“按市場發售”的方式進行，包括但不限於直接在或通過納斯達克資本市場(“納斯達克”)進行的銷售。Canaccel將根據分銷協議中規定的條款和條件，按照Canaccel的正常交易和銷售慣例，盡其商業上合理的努力，代表其出售我們要求出售的股票。我們沒有義務出售任何股份。吾等可指示Canaccel不得按吾等不時指定的價格或高於吾等指定的價格出售股份，而吾等可隨時根據分銷協議暫停出售股份。

如果不能在需要的時候以有利的條件或根本不能籌集資金，將對我們的財務狀況和我們開發候選產品的能力產生重大的負面影響。

全球資本市場的混亂和波動可能會對我們獲得額外債務融資和修改現有債務安排的能力產生負面影響，並可能增加我們不遵守現有貸款協議下的契約的風險。

根據與牛津金融有限責任公司(“牛津”)於二零一五年五月二十九日訂立的經修訂的貸款及擔保協議(“貸款及擔保協議”)，牛津向吾等提供本金總額為1,770萬美元的定期貸款(“定期貸款”)，惟須受該協議所載條款及條件的規限。截至2021年12月31日，這筆定期貸款的未償還本金餘額為400萬美元。此外，我們有義務在到期日、提速或定期貸款付款中較早的日期支付320萬美元的最後付款費用。

定期貸款的利息為浮動利率，相當於3個月期倫敦銀行同業拆借利率(下限為1.00%)加7.95%的年利率。從2021年11月1日開始，我們開始按月等額支付本金和應計利息。根據要求，將定期貸款攤銷至2024年6月1日。

作為我們在貸款和擔保協議項下義務的擔保，除貸款和擔保協議中規定的某些例外情況外，我們對我們幾乎所有現有和之後收購的資產(不包括我們的知識產權資產)授予擔保權益。如果我們無法履行這些義務，牛津大學可能會取消這些資產的抵押品贖回權，這至少會對我們的業務運營能力產生嚴重的實質性不利影響。

我們欠牛津大學的債務可能會對我們的運營和流動性產生不利影響，其中包括：

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經修訂的貸款和擔保協議要求我們維持至少200萬美元的無限制現金和/或現金等價物，幷包括某些報告和其他契約，其中包括限制我們以下能力的能力：(I)處置資產，(Ii)改變我們進行的業務，(Iii)進行收購，(Iv)進行合併或合併，(V)招致額外債務，(Vi)設立資產留置權，(Vii)維持任何抵押品賬户，(Viii)支付股息，((X)與聯屬公司進行若干交易，及(Xi)預付若干其他債務或修訂其他融資安排。如果我們不遵守任何這些契約或限制，這種不遵守可能導致違約事件，如果不治癒或放棄，可能會導致牛津大學導致未償還貸款金額立即到期和支付。如果我們的債務到期速度加快，我們可能沒有或無法及時獲得足夠的現金資源來償還債務，這種加速將對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

新冠肺炎疫情嚴重影響了全球經濟活動，造成金融市場大幅波動和負面壓力。這種波動和低迷可能會影響我們的業務、流動性狀況和財務業績。這反過來可能會對我們繼續遵守貸款和擔保協議下的財務和運營契約的能力造成負面影響，並可能限制我們獲得契約豁免、重組或修改現有債務條款或獲得額外債務融資的能力。如果我們的債務到期速度加快，或者如果我們無法修改條款，或無法根據我們的債務安排獲得任何必要的豁免，或者無法獲得額外的債務或其他融資，這將對我們的流動性狀況和為我們的運營提供資金的能力產生重大和不利的影響。這反過來又會對我們的業務和財務狀況造成實質性的損害。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。

我們預計在不久的將來不會盈利。根據修訂後的1986年美國國税法第382條，如果一家公司經歷了“所有權變更”(通常定義為在三年期間股權所有權按價值變化超過50%)，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後應納税所得額的能力可能會受到限制。由於股票所有權的變化而發生的任何“所有權變化”都可能限制我們利用淨營業虧損結轉和其他變動前税收屬性的能力。這一變化可能要求我們在未來幾年繳納聯邦所得税，儘管前幾年出於聯邦所得税的目的而產生了虧損。

與我們的工商業相關的風險

我們未來的成功在很大程度上取決於我們成功開發納米醫學平臺並將其商業化的能力¹⁸⁶RNL和¹⁸⁸RNL-BAM和任何不這樣做的行為都可能嚴重損害我們的業務和前景。

我們成功開發和商業化的能力¹⁸⁶RNL和¹⁸⁸RNL-BAM面臨許多風險，包括以下風險：

如果我們不能成功地與其他公司合作，將我們的候選產品商業化，我們的業務可能會受到嚴重影響。

我們業務戰略的一個關鍵部分是利用戰略合作伙伴關係和協作將我們的候選產品商業化。我們沒有必要的財力、人力或其他資源在我們瞄準的所有地區開發、商業化、推出或銷售我們的治療產品，因此，我們必須確定並與擁有必要資源將我們的候選產品推向市場的第三方建立合作伙伴關係。我們期望任何這樣的合作伙伴都能提供監管和報銷/定價方面的專業知識、銷售和營銷資源，以及對成功至關重要的其他專業知識和資源。

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我們在他們的領土上提供的產品。我們還期望，但不能保證，任何此類合作安排將包括向我們預付現金，以換取開發、製造和/或銷售我們產品的權利。侯選人S在指定地區以及下游收入以里程碑付款和特許權使用費的形式。 如果我們不能成功地與其他公司合作，將我們的候選產品商業化，我們的業務可能會受到嚴重影響。

我們目前的業務戰略是高風險的，可能不會成功。

我們目前的業務戰略是積極發展我們的納米醫學平臺，同時控制費用，這是一個高風險的戰略，原因包括以下幾個：

如果我們的競爭對手營銷或開發的產品比我們的候選產品更有效，審批速度更快，或者證明比我們的候選產品更安全或更有效，我們的商業機會可能會減少或消失。

生命科學行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有療法。我們面臨着來自多個來源的競爭，其中一些可能針對與我們的產品或候選產品相同的適應症，包括大大小小的、國內的和跨國的、醫療器械、生物技術和製藥公司、學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構。

競爭對手可能在開發藥物、進行臨牀試驗、獲得監管許可或批准、製造和商業化方面擁有更多經驗。競爭對手有可能比我們更早獲得FDA的專利保護、批准或許可，或者更早實現商業化，這任何一種情況都可能對我們的業務產生實質性的負面影響。我們的許多潛在競爭對手擁有的優勢要大得多：

我們預計，如果我們正在籌備中的候選產品獲得批准，將根據產品功效和安全性、上市時間、價格、覆蓋範圍和第三方付款人的報銷情況、不良副作用的程度以及治療程序的便利性等因素進行競爭。我們的一個或多個競爭對手可能會開發與我們競爭的其他產品，在需要時獲得FDA、EMA、衞生、勞工和福利部或其他機構對此類產品的必要批准，速度比我們更快，或者開發比我們開發的任何產品更安全、更有效和/或更具成本效益的替代產品或療法。我們在獲得必要的監管批准和分類並投放市場的候選產品方面遇到的競爭可能會對我們的產品價格、市場份額和運營結果產生影響。我們可能無法將我們能夠銷售的任何產品與競爭對手的產品區分開來，無法成功開發或推出比競爭對手成本更低或提供更好結果的新產品，也可能無法向我們產品的購買者提供與競爭對手提供的同等優惠的付款和其他商業條款。

由於這些因素，我們的競爭對手可能比我們能夠或可能獲得專利保護或其他知識產權更快地獲得對其產品的監管批准，從而限制或阻止我們開發或商業化我們的候選產品。我們的競爭對手也可能開發出比我們更有效、更有用、更耐受性更好、副作用更少或更不嚴重、更廣泛的處方或接受的產品，或者比我們更便宜的產品，而且在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。如果我們不能有效地與我們競爭對手的市場療法競爭，或者如果這些競爭對手成功地開發出與我們的任何已獲批准的候選產品競爭的產品，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到實質性的不利影響。

26

產品開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲。

我們候選產品的臨牀測試是一個漫長、昂貴和不確定的過程，臨牀試驗的失敗或延遲可能發生在任何階段。目前已知和未知的許多因素可能會對臨牀試驗和評估候選產品療效的能力產生不利影響。在治療過程中，患者可能會死亡或遭受其他不良事件，原因可能與正在測試的擬議產品有關，也可能與之無關。即使臨牀前和非臨牀研究的初步結果或臨牀試驗結果是有希望的，我們也可能在隨後的試驗或研究中獲得不同的結果，而這些試驗或研究未能顯示出所需的安全性和有效性水平，或者我們可能因為各種其他原因而無法獲得適用的監管批准。

此外，就一般臨牀試驗的進行和結果而言，在美國、歐洲、日本和其他司法管轄區，臨牀試驗的進行和結果可能會因許多原因而延遲、限制、暫停或以其他方式受到不利影響，其中包括：

我們還面臨與臨牀試驗相關的風險，因為我們在執行許多臨牀試驗職能時依賴於其他第三方，包括幫助執行臨牀試驗的CRO、進行試驗的醫院和診所。

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試驗現場的臨牀調查人員和其他第三方服務提供商。如果任何第三方服務提供商在進行我們的臨牀試驗時未能遵守適用的試驗協議、法律和法規，可能會對此類試驗的進行和結果產生不利影響(包括可能出現的數據完整性問題)，從而嚴重損害我們的業務。

我們、FDA、美國以外的其他監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停臨牀試驗，包括臨牀試驗似乎使參與者面臨不可接受的健康風險，或者FDA或美國以外的一個或多個其他監管機構發現我們的IND或美國以外的類似申請或試驗的進行中存在缺陷。如果我們的任何候選產品的臨牀試驗延遲完成或終止，該候選產品的商業前景將受到損害，我們從該候選產品獲得產品收入的能力將受到延遲或抑制。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果、現金流和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查和評論了我們的臨牀試驗設計之後，也可能改變審批要求。

我們候選產品的臨牀前研究以及初步和中期臨牀試驗數據不一定能預測我們候選產品正在進行或未來臨牀試驗的結果或成功。

我們的候選產品臨牀試驗的臨牀前研究和任何積極的初步和中期數據可能不一定能預測正在進行的或以後的臨牀試驗的結果。製藥和生物技術行業的許多公司，包括我們和其他許多比我們擁有更多資源和經驗的公司，在臨牀試驗方面遭遇了重大挫折，即使在之前的臨牀前研究和臨牀試驗中看到了有希望的結果。即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃中的候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的初步積極結果可能不會在後續的臨牀試驗中複製。我們後期臨牀試驗的設計可能在很大程度上不同於前期臨牀試驗(例如，納入和排除標準、終點、統計分析計劃)，這可能導致後期試驗的結果與我們早期臨牀試驗的結果不同。如果我們對任何候選產品的計劃臨牀試驗不能產生積極結果，我們候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，可能會受到重大不利影響。如果我們對任何候選產品的計劃臨牀試驗不能產生積極結果，這些候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，可能會受到重大不利影響。

由於我們的資源有限，我們可能會決定追求某個特定的候選產品，而不是推進後來證明更有可能在臨牀和商業上取得成功的候選產品。

我們是一家處於初創階段的公司，資源和收入有限。我們目前正在開發的候選產品在商業化之前將需要大量的開發、臨牀前和臨牀測試以及大量資金的投資。正因為如此，我們必須就資源分配和追求哪些產品做出戰略決策。不能保證我們能夠開發出我們可能確定的所有有潛力的候選產品。根據初步結果，我們可以選擇推進後來失敗的特定候選產品，同時放棄或推遲對其他候選產品的進一步投資，這些候選產品後來被發現在臨牀和商業成功方面表現出更大的前景。如果我們做出後來被證明是不準確的資源分配決策，我們的業務和前景可能會受到損害。

臨牀試驗結果可能無法支持我們的候選產品獲得批准。

即使我們的臨牀試驗按計劃順利完成，結果也可能不支持根據FDA或美國以外其他監管機構的法律法規批准我們的候選產品。臨牀試驗過程可能無法證明我們的候選產品對於其預期用途是安全和/或有效的。臨牀前和臨牀的數據和分析通常能夠以不同的方式解釋。即使我們認為我們的結果是有利的，如果監管機構有不同的看法，我們仍然可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。這反過來又會嚴重影響我們的業務前景。

如果第三方由於新冠肺炎疫情的影響或其他原因而無法成功運行，我們可能無法成功完成臨牀開發、獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們依賴第三方來執行許多臨牀試驗功能，包括幫助執行我們的臨牀試驗的CRO、進行試驗的醫院和診所、試驗點的臨牀研究人員以及其他第三方。

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服務提供商。如果任何第三方服務提供商在進行我們的臨牀試驗時未能遵守適用的試驗協議、法律和法規，可能會對此類試驗的進行和結果產生不利影響(包括可能出現的數據完整性問題)，從而嚴重損害我們的業務。新冠肺炎疫情給醫院和診所帶來了壓力，CRO，以及其他臨牀和醫療用品和設備的供應商。這反過來可能會影響第三方(如醫院)支持我們的臨牀試驗或執行其他服務以支持我們的臨牀計劃的能力。此外，由於新冠肺炎疫情的資源或其他限制，第三方可能不會相對於其他客户的臨牀試驗優先考慮我們的臨牀試驗。我們的某些臨牀試驗地點的登記速度可能比最初預期的要慢。此外，由於旅行限制、工作場所安全問題、檢疫、設施關閉和其他政府限制，我們的臨牀試驗地點可能被要求暫停登記。我們的一些臨牀試驗地點已經限制了進入現場進行臨牀監測和培訓的機會。因此，我們的臨牀試驗結果可能會延遲，這反過來會對我們的臨牀試驗計劃和時間表產生重大不利影響，並削弱我們成功完成臨牀開發、獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化的能力。這反過來又會嚴重損害我們的業務和運營。

我們還依賴第三方專業知識在這一領域為我們提供支持。我們已經與第三方製造商簽訂了合同，為我們的臨牀試驗製造、供應、儲存和分銷我們的候選產品。如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，我們預計將依賴第三方承包商來生產我們的藥物。我們目前沒有為任何候選產品建立內部製造能力的計劃，也沒有長期的供應安排。

我們對第三方製造商的依賴使我們面臨以下潛在風險：

這些風險中的每一個都可能延遲我們的臨牀試驗以及我們候選產品的批准和商業化，或對其產生其他不利影響，可能導致成本上升、收入減少或兩者兼而有之。

在我們的臨牀試驗中，我們可能難以招募患者，或者無法招募患者，這可能會推遲或阻止我們候選藥物的臨牀試驗。

確定和招募患者參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間在一定程度上取決於我們招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗的速度，如果我們在招募過程中遇到困難，我們的臨牀試驗可能會出現延誤。我們計劃的臨牀試驗的資格標準可能會進一步限制可用的合格試驗參與者，因為我們要求患者具有我們可以測量或滿足的特定特徵，以確保他們的條件適合納入我們的臨牀試驗。我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者來及時完成我們的臨牀試驗，原因是正在研究的候選藥物的已知風險和益處、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性，以及醫生參與我們計劃的臨牀試驗的意願。如果患者出於任何原因不願意參加我們的臨牀試驗，進行試驗和獲得我們候選藥物的監管批准的時間可能會推遲。

如果我們的候選藥物臨牀試驗延遲完成或終止，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲或阻止。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都可能增加我們的總體成本，損害候選產品的開發，並危及我們獲得相對於我們當前計劃的監管批准的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的不利影響。

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我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力為我們的RNL候選產品獲得監管部門的批准。然而，我們不能確定這些候選產品或我們的其他候選產品是否會獲得監管部門的批准。

我們正在開發的候選產品數量有限，我們的業務在很大程度上取決於它們的成功開發和商業化。我們的候選產品將需要在多個司法管轄區進行開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大的營銷努力，然後我們才能從候選產品的銷售中獲得任何收入。產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷受到美國和其他國家FDA和其他監管機構的廣泛監管，各國的監管規定各不相同。

在獲得FDA或任何外國的批准之前，我們不允許在美國銷售我們的候選產品，除非我們獲得這些國家監管機構的必要批准(包括EMA的集中營銷授權)，而且我們可能永遠不會獲得這樣的監管批准。為候選產品獲得監管部門的批准是一個漫長、昂貴和不確定的過程，而且可能無法獲得。如果我們的任何候選產品未能獲得監管部門的批准，都將限制我們未來創造收入的能力(我們認為合適的所有適應症和標籤聲明如果未能獲得此類批准，可能會減少我們的潛在收入)，可能會損害我們候選產品的發展前景，並將對我們的業務產生重大和不利的影響。

即使我們成功地獲得了監管部門的批准來營銷我們的候選產品，我們的收入也將在一定程度上取決於我們將此類產品商業化的能力，以及我們獲得監管部門批准的地區的市場規模。如果我們候選產品的市場沒有我們估計的那麼大，我們的業務和前景將受到損害。

如果候選產品沒有以商業上可行的條款及時獲得批准，或者任何候選產品的開發因監管審批過程中遇到的困難或延誤而終止，可能會對我們的業務產生重大不利影響，我們可能會變得更加依賴其他專有產品的開發和/或我們成功獲得其他產品和技術的能力。不能保證任何候選產品都會及時獲得監管部門的批准，或者根本不能保證。

如果特定候選產品導致重大不良事件，則我們可能無法獲得監管部門對該候選產品的批准或市場認可。

在測試過程中或測試過程中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的任何候選產品商業化，包括在臨牀試驗中發生重大不良事件。此類重大不良事件可能導致臨牀試驗挑戰，例如患者招募、保留和遵守方面的困難，潛在的產品責任索賠，以及我們、監管機構和/或IRB或倫理委員會可能終止試驗。這些類型的臨牀試驗挑戰可能會推遲或阻止監管部門批准我們的候選產品。重大不良事件還可能導致監管機構要求在此類產品的標籤上附加警告，要求我們進行額外昂貴的上市後研究，要求我們制定REMS，以及其他可能的要求。如果候選產品已經通過審批，則可以撤回審批。任何延遲、拒絕或撤回對我們候選產品的上市批准都將對我們的財務狀況產生不利影響。即使我們的候選產品獲得市場批准，不良的副作用也可能限制產品的商業可行性。患者可能不希望使用我們的產品，醫生可能不會給我們開處方，我們的聲譽可能會受到影響。這些事件中的任何一個都可能嚴重損害我們的業務和財務前景。

如果我們的候選產品和技術獲得監管部門的批准，但沒有獲得廣泛的市場認可，特別是醫生的認可，我們產生的收入將是有限的。

我們批准的任何產品或技術的商業成功將取決於醫生、患者和醫學界對這些產品和技術的接受程度。市場對這些產品和技術的接受程度將取決於許多因素，其中包括：

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我們預計，醫生的惰性和懷疑主義也將是我們試圖通過我們未來的產品獲得市場滲透的一個重大障礙。我們相信，我們將繼續需要資助漫長、耗時的臨牀研究，以提供我們產品和由此產生的療法的醫療益處的證據，以克服這種惰性和懷疑。

總體而言，我們教育醫學界瞭解我們的任何產品或技術的好處，這些產品或技術已獲得FDA或其他監管機構的上市批准，並獲得廣泛的市場認可，我們的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。如果我們的產品和技術沒有達到醫生、藥劑師和患者足夠接受的水平，我們可能無法從這些產品中產生足夠的收入來實現或保持盈利。

我們候選產品的所有潛在應用都是調查性的，這使我們面臨開發和營銷風險。

我們的候選產品處於不同的開發階段。我們產品的成功開發和市場接受度受到發展風險的影響，包括當前和預期試驗中的陰性臨牀數據風險、發明想象力不足、效率低下、缺乏安全性、不可靠性、製造障礙、未能獲得必要的監管許可或批准、高昂的商業成本、由於第三方專有權或卓越或同等產品的專有權而導致的排斥或過時、仿製產品的競爭，以及影響採購模式的總體經濟狀況。不能保證我們或我們的合作伙伴會成功地開發我們的候選產品並將其商業化，也不能保證我們的競爭對手不會開發出更優越或更便宜的競爭技術。如果不能成功開發和銷售我們的候選產品，將對我們的運營結果和財務狀況產生重大負面影響。如果我們無法為第三方付款人提供的任何未來候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。

如果我們或關鍵合作、許可、開發、收購或類似安排的任何一方未能履行此類安排下的重大義務或違約，或任何安排因任何原因終止，可能會對我們的業務產生不利影響。

我們目前是某些許可、合作和收購協議的締約方，根據這些協議，我們可能會以里程碑付款、維護費、版税和/或最低產品購買量的形式支付或接收未來的付款。我們的合作者可能不會將注意力和資源投入到這樣的努力上才能取得成功。我們的其中一個協作者終止關鍵協作協議可能會對我們以優惠條款與新協作者簽訂額外協作協議的能力產生重大影響。

2020年3月29日，我們與NanoTx簽署了一項獨家許可協議，獲得NanoTx膠質母細胞瘤治療的全球開發權和商業化權利。¹⁸⁶RNL.根據與NanoTx的許可協議，我們必須使用商業上合理的努力來開發¹⁸⁶根據許可協議獲得的RNL候選產品。此外，我們還需要向NanoTx支付未來的里程碑、收益和其他付款，所有這些都與我們針對候選產品的商業化和銷售活動有關。如果我們開發這些資產的努力不成功，或者如果NanoTx和我們就協議條款發生爭執，那麼我們的業務可能會受到嚴重損害。

2021年12月31日，我們與聖安東尼奧的UT健康科學中心簽訂了一項獨家許可協議，獲得開發和商業化Re-188納米脂質體生物降解海藻酸鹽微球的全球權利(¹⁸⁸RNL-BAM)。根據與聖安東尼奧的UT Health Science簽訂的許可協議，我們必須使用商業上合理的努力來開發¹⁸⁸根據許可協議獲得的RNL-BAM候選產品。此外，我們還需要向德克薩斯大學聖安東尼奧分校健康科學中心支付未來的里程碑、收益和其他款項，所有這些都與我們針對候選產品的商業化和銷售活動有關。如果我們開發這些資產的努力不成功，或者如果UT Heath Science Center San Antonio和我們就協議條款發生爭執，那麼我們的業務可能會受到嚴重損害。

如果我們違反任何協議，根據這些協議，我們將從第三方獲得我們的候選產品或技術的使用、開發和商業化權利，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

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如果我們許可的知識產權糾紛妨礙或損害了我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，或者根本無法維持現有的許可安排，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。此外，如果在特許知識產權的擁有權方面出現爭議，我們追求或執行特許專利權的能力可能會受到損害。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們和我們的候選產品受到廣泛的監管，在美國和其他司法管轄區獲得監管批准的要求可能是昂貴、耗時和不可預測的。如果我們或我們的合作伙伴不能及時獲得監管部門對我們候選產品的批准，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們的納米藥物候選藥物在全球範圍內的監管過程可能既漫長又昂貴，而且不能保證獲得批准。

在任何新藥可以推向美國市場之前，製造商通常必須通過非專利仿製藥的ANDA流程(允許與現有的RLD生物等效性)或更長的NDA流程獲得FDA的批准，後者通常需要多次成功和連續的臨牀試驗來產生支持安全性和有效性的臨牀數據，以及廣泛的藥效學和藥代動力學臨牀前測試來證明安全性。我們的RNL候選產品必須遵守FDA的505(B)(1)NDA流程。由於臨牀前和臨牀試驗的要求，NDA藥物可能需要相當長的時間。

監管我們的納米藥物產品會產生許多風險，候選產品包括：

我們將受制於持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致鉅額費用，如果我們或合作者未能遵守這些要求，監管機構可能會對我們或他們採取行動，這可能會嚴重損害我們的業務。

已批准的藥品受到持續的監管要求和監督，包括與製造、質量控制、進行上市後研究、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監督、進出口、廣告、促銷、記錄保存和報告相關的要求。監管機構對上市產品、其製造商和製造設施進行持續審查和定期檢查。我們、我們的合作者及其各自的承包商、供應商和供應商將遵守持續的法規要求，包括遵守有關產品廣告、促銷和銷售的法規和法律(包括適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規)、要求提交安全和其他上市後信息和報告、註冊要求、臨牀良好製造規範(CGMP)法規(包括有關質量控制和質量保證的要求以及相應的記錄和文檔的維護)，以及關於向醫生分發樣品的要求。監管機構可能會改變現有要求或採用新的要求或政策。我們、我們的合作者以及我們和他們各自的承包商、供應商和供應商可能適應得很慢，或者可能無法適應這些變化或新要求。

如果不遵守監管要求，可能會導致以下任何一種情況：

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不斷變化的、新的和/或新興的政府法規，包括醫療立法改革措施，可能會對我們產生不利影響。

我們的納米粒子和微粒子技術以及管道腫瘤學產品正在根據現有的政府標準進行開發，這些標準在未來可能會發生變化。臨牀和/或臨牀前標準和cGMP生產要求可能會改變，可能會施加額外的監管負擔。任何監管審查委員會和諮詢小組以及任何預期的新指南都可能延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推介我們的候選產品時，我們可能需要與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。如果我們沒有做到這一點，我們可能會被要求推遲或停止開發我們的候選產品。延遲或未能獲得將候選產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們創造足夠收入以維持業務的能力。國際司法管轄區不同監管機構的監管標準差異可能會導致臨牀研究和/或臨牀前研究的重複，以滿足當地的要求，從而導致研究的重複和/或監管過程的延誤。一些地區可能需要其土著人口的臨牀數據，導致全部或部分臨牀研究重複進行。一些地區可能會反對最終成品中的配方成分，並可能需要重新配方來修改或移除令人反感的成分；導致監管審批的延誤。這種令人反感的重新配製包括但不限於, 人或動物成分、牛海綿狀腦病和/或傳染性海綿狀腦病風險、違禁包裝成分、違禁化學品和違禁物質。不能保證FDA或外國監管機構會接受我們的臨牀前和/或臨牀數據。

FDA或其他監管機構監管產品或產品類別或組的方式或方式的預期或意想不到的變化可能會延遲、進一步加重或減輕曾經適用於其他產品的監管途徑。不能保證FDA或其他監管機構在監管過程中的這種改變不會對我們的部分或全部候選產品或產品應用產生有害影響。

在美國和其他一些司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管方面已經發生了一些變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選藥物的上市審批，限制或規範審批後的活動，或者影響我們有利可圖地銷售任何我們獲得上市批准的候選藥物的能力(如果有的話)。此外，對FDA藥品和生物製品審批程序的任何更嚴格的審查都可能顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試以及其他要求的約束。還有一些與藥品定價相關的州和地方立法和監管努力，包括適用於製藥商的藥品價格透明法，這可能會對我們的業務產生影響。

此外，2013年頒佈的《藥品供應鏈安全法》(Drug Supply Chain Security Act)對藥品製造商施加了與產品跟蹤和追蹤相關的新義務，該法律預計將在十年內全面實施。最近的一次是在2019年12月，2020年的進一步綜合撥款法案被簽署為法律(第116-94號法律)，其中包括一項兩黨立法，名為2019年創建和恢復平等獲取等效樣本的法案，或稱“創建法案”(Creates Act)。Creates Act旨在解決FDA和其他業內人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制其產品的分銷，包括援引某些產品的REMS的存在，以阻止仿製藥和生物相似產品的開發商獲得品牌產品的樣品。Creates Act確立了一項私人訴訟理由，允許仿製藥或生物相似產品開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物相似產品的開發是否以及如何使用這一新途徑，以及對Creates Act條款的任何法律挑戰的可能結果，仍然高度不確定，其對我們未來商業產品的潛在影響也是未知的。還提出了其他立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈額外的立法變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，這些變化對我們候選藥物的上市審批(如果有的話)可能會產生什麼影響，或者這些變化是否會對我們的業務產生任何其他影響。此外, 美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後條件和其他要求的約束。

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在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或歐盟成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。

我們預計，未來可能採取的其他立法或醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，更低的報銷，以及我們將收到的任何批准產品的價格額外的下行壓力。醫療保險或其他政府資助計劃支付的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

我們的產品可能無法從第三方付款人那裏獲得足夠的承保和報銷，我們可能無法成功地與藥房福利經理和其他組織簽訂承保合同；相反，為了從這些組織獲得承保，我們可能被要求支付回扣或其他折扣或其他報銷限制，這兩種情況中的任何一種都可能會減少我們的銷售額或對我們銷售產品的盈利能力產生不利影響。

在美國和非美國市場，我們能否成功將我們的產品商業化並獲得市場認可，在很大程度上取決於第三方付款人(包括政府付款人(如美國的聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)計劃)、管理保健組織和私人健康保險公司)的足夠財務覆蓋和報銷。如果沒有第三方付款人報銷，患者可能無法獲得或負擔得起處方藥。此外，第三方付款人向開處方醫生提供的報銷指南和激勵措施可能會對開處方醫生開我們產品的意願和能力產生重大影響。如果州醫療補助計劃、聯邦醫療保險計劃、美國或其他地方的其他醫療保健計劃，或美國或其他地方的第三方商業付款人拒絕報銷我們的產品，限制我們產品報銷的適應症，或僅以不利的條款提供報銷，對我們產品的需求和盈利能力可能會受到實質性損害。特別是，我們無法預測新冠肺炎大流行的不斷演變的影響可能在多大程度上擾亂全球醫療體系和獲得我們的產品，導致由於失業而導致個人醫療保險覆蓋範圍的廣泛喪失，導致從商業付款人覆蓋轉向政府付款人覆蓋，或者導致對患者援助和/或免費藥物計劃的需求增加，所有這些都可能對淨收入產生不利影響。

作為控制成本的總體趨勢的一部分，第三方付款人通常需要事先授權，並需要重新授權才能繼續使用處方藥或強制步驟編輯，這要求在批准新產品或更昂貴產品的承保範圍之前，事先使用另一種藥物，通常是仿製藥或首選品牌。這種報銷的限制性條件和報銷相關活動的增加可能會延長開處方所需的時間，並可能會阻止患者尋求治療。我們無法預測第三方付款人可能採取的行動，也無法預測他們是否會限制我們產品的報銷渠道和水平，或者拒絕提供任何批准或保險。有時，第三方付款人拒絕為我們的產品提供報銷，其他人可能會在未來這樣做。

第三方付款人在做出承保和補償決定時，除了安全性和有效性外，還越來越多地檢查藥品的成本效益。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學和/或臨牀研究，以證明我們產品的成本效益。如果我們的競爭對手以據稱比我們的產品提供更低的治療成本的價格提供他們的產品，或者以其他方式暗示他們的產品比我們的產品更安全、更有效或更具成本效益，這可能會導致他們的產品相對於我們的產品有更高的准入水平，這將減少我們的銷售額並損害我們的運營業績。例如，在某些情況下，第三方支付者試圖通過他們的處方藥福利覆蓋以及報銷和自付政策來鼓勵使用價格較低的仿製藥。由於我們的一些產品在與品牌和仿製藥同時競爭的市場上競爭，獲得和維持我們產品的准入和報銷範圍可能比那些新的化學實體的產品更具挑戰性，這些產品沒有治療方法可供選擇。

我們獲得許可的一些知識產權是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們獲得許可的一些知識產權是通過使用美國政府資金產生的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)或貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)及其實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國

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如果政府確定以下情況，則有權要求我們或我們的許可人將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方：(i)沒有采取足夠的步驟將該發明商業化；(Ii)政府有必要採取行動滿足公眾健康或安全需要；或(Iii)政府有必要採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們或適用的許可方未能向政府披露發明並未在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權取得這些發明的所有權。這些時間限制是有原因的。完全被規定改變了並且在未來可能會發生變化。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。如果我們現在或未來的任何知識產權都是通過使用美國政府的資金產生的，那麼舊金山灣區的條款H-Dole法案也可能同樣適用。

孤兒藥物指定可能不能確保我們在特定市場享有市場排他性，如果我們未能獲得或保持某些候選產品的孤兒藥物指定或其他監管排他性，我們的競爭地位將受到損害。

獲得孤兒藥物指定的候選產品可以在獲得批准後受益於潛在的商業利益。根據美國《孤兒藥物法案》，如果打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會(Committee For Orphan Medicinal Products)授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種影響歐盟不超過1萬人的危及生命或慢性衰弱的疾病。目前，這一指定在美國和歐盟分別提供七年和十年的市場獨家經營權，如果一種產品是第一個被批准用於此類孤兒適應症的產品。然而，這種市場排他性並不涉及該藥物在批准中特別指定的那些適應症以外的其他適應症，也不阻止其他類型的藥物在這些相同適應症中獲得孤立的指定或批准。此外，即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為新藥在臨牀上優於孤兒產品或出現市場短缺，FDA也可以隨後批准具有類似化學結構的藥物用於相同的條件。在歐盟，如果藥物不再滿足最初的指定標準，或者如果上市授權持有者同意第二次孤兒藥物申請或不能提供足夠的藥物，孤兒排他性可能會減少到六年。, 或者當第二個申請者證明其藥物在臨牀上優於最初的孤兒藥物時。2020年9月，FDA批准了孤兒藥物指定和快速通道指定¹⁸⁶RNL用於治療膠質母細胞瘤。

如果我們遇到材料獨家供應商供應中斷的情況，我們的業務可能會受到損害。

我們的一些零部件和其他原材料都是從獨家供應商那裏採購的。如果我們的原材料供應因任何原因(包括新冠肺炎疫情造成的中斷)而中斷，我們不能保證我們能夠在合理的時間內或以商業合理的價格獲得足夠數量的原材料。由於定價、時間、可獲得性或我們獨家來源供應商的其他問題導致的供應中斷可能會對我們製造產品和候選產品的能力產生負面影響，進而可能對我們候選納米藥物產品的開發和商業化產生不利影響，並可能導致我們違反與某些其他交易對手達成的協議規定的供應或其他義務。

我們依賴獨家供應商生產活性藥物成分(API)和我們候選納米藥物產品的某些其他組件。不能保證這些獨家供應商會與我們簽訂供應協議，在供應和定價方面向我們提供合同保證。無論獨家供應商是否與我們簽訂書面供應安排，該供應商仍可能因多種原因延遲、暫停或終止向我們供應原材料，包括製造或質量問題、與我們的付款糾紛、破產或資不抵債或其他情況。

新冠肺炎大流行給製藥和醫療行業、臨牀用品製造商以及與醫療保健相關的用品和資源造成了巨大壓力。例如，我們在獲得某些用於製造的材料方面遇到了越來越大的困難，這些材料也是新冠肺炎候選疫苗的組成部分。新冠肺炎疫情的影響加劇了我們因依賴第三方(在某些情況下是唯一來源)供應商而面臨的風險。此外，由於新冠肺炎疫情的影響，我們的供應商可能會遇到運營困難和資源限制。如果我們的第三方供應商遇到任何這些困難，或未能履行合同義務，我們向臨牀試驗中的患者提供我們的候選產品的能力將受到威脅。臨牀試驗用品採購的任何延誤或中斷都可能延誤臨牀試驗的完成，增加與以下相關的成本

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維持臨牀試驗計劃，並根據延遲期的不同，要求我們開始新的臨牀試驗並支付額外費用，或者完全終止臨牀試驗。

如果獨家供應商停止供應必要的原材料，我們不能保證我們會以我們可以接受的條件找到其他供應商提供必要的原材料，或者根本不能保證。此外，新供應商的資格審查過程可能需要數月或數年的時間，任何這樣的資格審查日都可能嚴重損害我們的業務。

我們可能會進行戰略性交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、購買資產以及產品、候選產品或技術的對外許可或內部許可。納米醫藥業務的增長將需要大量的管理時間和注意力。此外，我們業務的未來增長將在一定程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品或技術的權利。我們不能向您保證，我們將能夠以可接受的條款或根本不能從第三方獲得任何候選產品或技術的許可或權利。

我們可能考慮的其他潛在交易包括各種不同的商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。任何此類交易都可能需要我們招致非經常性費用或其他費用，可能會增加我們的近期和長期支出，並可能對我們的管理或業務造成重大的整合挑戰或中斷，這可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。例如，這些交易可能會帶來許多運營和財務風險，包括：

此外，包括收購和資產剝離在內的戰略交易可能使我們面臨訴訟風險。2021年6月22日，在Lorem Vvascular，Pte提起的訴訟中，我們被點名為被告。(“Lorem”)在特拉華州地區法院。起訴書稱，Lorem根據我們與Lorem於2019年3月29日簽訂的股權購買協議(“Lorem協議”)，向Lorem作出虛假陳述，內容涉及Lorem在英國的製造設施(“英國設施”)，該工廠是Lorem根據本公司與Lorem於2019年3月29日訂立的股權購買協議(“Lorem協議”)向我們購買的。Lorem還聲稱，關於英國設施在歐盟銷售和分銷設備並向中國出口此類設備的認證，存在虛假陳述。關於這些指控，Lorem聲稱有權獲得至少600萬美元的補償性損害賠償以及運營成本和開支(統稱為“Lorem索賠”)。我們認為Lorem的索賠是沒有根據的，我們打算積極為此案辯護，2021年8月12日，我們提交了駁回請求的動議，要求地區法院駁回Lorem的索賠。Lorem在2021年9月9日提交了反對意見，我們在2021年9月30日做出了迴應。2022年2月7日，我們就駁回動議舉行了聽證會，主審法官否決了駁回動議。。我們正在推進此案的發現工作。

這些技術的內部許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在採取戰略，以許可或收購我們可能認為有吸引力的候選產品或技術。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將版權授權給我們。此外，我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的候選產品或技術。如果我們不能成功獲得合適的候選產品或技術的權利，或不能成功完成上述性質的任何額外交易，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到影響。此外，即使我們能夠成功完成上述性質的任何額外交易，我們完成的任何額外交易也可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們必須保持質量控制並遵守制造標準。

我們候選產品的生產，以及未來任何藥物和/或細胞相關治療產品的生產，都將受到監管機構和分銷合作伙伴的定期檢查。供人使用的藥品和器械產品的生產不時受到FDA的監管和檢查，以符合FDA的cGMP、質量體系法規(“QSR”)以及州和非美國監管機構的同等要求和檢查

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當局。不能保證FDA或其他當局不會在檢查現有或新設施的過程中，找出他們認為我們在遵守QSR或其他要求和要求方面存在的缺陷，或尋求補救措施，這不能保證FDA或其他當局不會在檢查現有或新設施的過程中發現他們認為我們在遵守QSR或其他要求方面存在的缺陷，或尋求補救措施。

不遵守這些法規或可能延遲達到合規可能會對我們的製造活動產生不利影響，並可能導致禁令、民事處罰、FDA拒絕對未來或待定的產品提交進行上市前批准或批准、罰款、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產以及刑事起訴。我們不能保證在這類事件發生後，我們將能夠及時獲得額外的必要的監管批准或許可(如果有的話)。延遲收到或未能收到此類批准或許可，或失去之前收到的批准或許可，可能會對我們的運營結果和財務狀況產生重大負面影響。

如果我們無法識別、聘用和/或留住關鍵人員，或者我們的任何人員新冠肺炎檢測呈陽性，我們可能無法維持或發展我們的業務。

我們維持着一個非常小的執行團隊。我們成功運營和管理未來潛在增長的能力在很大程度上取決於我們吸引、留住和激勵高技能和合格的研究、技術、臨牀、監管、銷售、營銷、管理和財務人員的能力。我們與眾多公司、大學和非營利性研究機構爭奪人才。在未來，我們可能會僱傭大量的科學家、質量和監管人員，以及其他擁有必要專業知識的技術人員來支持和擴大我們的納米醫學業務。我們腫瘤學藥物資產的製造是一個高度複雜的過程，需要豐富的經驗和技術訣竅。如果我們不能吸引具備必要技能和經驗的人員來重建和擴大我們的納米醫學業務，這項業務目前在我們位於德克薩斯州聖安東尼奧的工廠進行，我們的業務可能會受到影響。

我們未來的成功還有賴於我們的高級管理人員和科學人員的主要成員的個人努力和能力，以提供戰略方向，管理我們的運營，並保持一個團結穩定的環境。特別是，我們高度依賴我們的高管，特別是我們的首席執行官馬克·海德里克醫學博士(Marc Hedrick，M.D.)。鑑於他的領導能力、廣泛的技術、科學和金融專業知識以及管理和運營經驗，如果我們因任何原因無法留住Hedrick博士的服務，將對我們的業務和運營產生重大和不利的影響。此外，失去Hedrick博士或任何其他高管的服務可能會導致產品開發延遲或我們與當前和未來的合作者的合作失敗，這反過來可能會損害我們開發和商業化產品以及創造收入的能力。我們不為任何高級管理層成員的生命保有關鍵人物人壽保險。由於任何原因失去關鍵人員，或者我們未來無法僱傭、留住和激勵更多的合格人員，都可能阻礙我們維持或發展我們的業務。此外，如果我們的任何人員的新冠肺炎檢測呈陽性，很可能會嚴重影響我們的運營。我們的任何人員(包括Hedrick博士)失去服務，特別是在很長一段時間內，特別是由於新冠肺炎或其他原因，可能會導致產品開發延遲或我們與當前和未來的合作者的合作失敗，這反過來可能會阻礙或推遲我們開發和商業化產品以及創造收入的能力。此外，這也可能導致為我們的產品開發和未來的運營獲得額外資金的困難。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果對我們提出了成功的索賠，如果我們對這些索賠的保險覆蓋範圍不夠充分，我們可能會招致重大責任。

我們的候選產品的臨牀使用使我們面臨產品責任索賠的風險。即使產品或候選產品被適用的監管機構批准用於商業銷售，並在受這些監管機構監管的設施中生產，這種風險也是存在的。我們的候選產品旨在影響重要的身體功能和過程。與我們的候選產品相關的任何副作用、製造缺陷、誤用或濫用都可能導致患者受傷甚至死亡。例如,¹⁸⁶RNL和¹⁸⁸RNL-BAM對細胞有毒性，或對活細胞有毒性，如果生產或標籤錯誤或有缺陷，或劑量不正確，或以標籤未考慮到的方式使用，可能會導致患者傷害甚至死亡。此外，即使我們的候選產品看起來只是造成了傷害，也可能會對我們提出責任索賠。

消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們的產品或候選產品(如果獲得批准)的人可能會向我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們將承擔重大責任。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

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我們已經為臨牀試驗獲得了產品責任保險，每次發生的保險金額為1000萬美元，年總承保限額為1000萬美元。我們的保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋我們所有的產品責任相關費用或損失，也可能不包括我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，在未來，我們可能無法以合理的成本、足夠的金額或足夠的條款維持保險範圍，以保護我們免受產品責任造成的損失。如果我們認為增加我們的產品責任保險是審慎的，我們可能無法以商業合理的條款或根本不能獲得增加的產品責任保險。在集體訴訟或基於具有意想不到的副作用的藥物的個人訴訟中，大額判決被判。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

未能充分保護私人健康信息可能會嚴重損害我們的聲譽，並使我們承擔重大責任，每一項責任都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

在整個臨牀試驗過程中，我們可能會獲得試驗對象的私人健康信息。有許多州、聯邦和國際法律保護健康信息和個人數據的隱私和安全。醫療保健信息可攜帶性和問責法“(”HIPAA“)對受保險實體醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其”業務夥伴“--代表受保險實體提供特定服務或履行職能而創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的某些個人或受保險實體--規定了隱私、安全、違規報告義務和強制性合同條款。如果我們、我們的附屬公司或我們的代理人故意以未經HIPAA授權或允許的方式使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的個人可識別健康信息，我們可能會受到刑事處罰。大多數州都有法律要求在個人信息被泄露時通知受影響的個人和州監管機構(違反通知法)，這是比HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。許多州的法律規定了重要的數據安全要求，如加密或強制性合同條款，以確保對個人信息的持續保護。此外，在加州，“加州消費者隱私法”(CCPA)對數據的使用和共享透明度設定了某些要求，併為加州居民創造了新的數據隱私權。CCPA及其實施條例自頒佈以來已經進行了多次修改。2020年11月, 加州選民批准了加州隱私權法案(“CPRA”)投票倡議，該倡議對CCPA提出了重大修訂，並設立並資助了一個專門的加州隱私監管機構--加州隱私保護局(CPPA)。CPRA提出的修正案將於2023年1月1日起生效，預計CPPA將出臺新的實施條例。不遵守CCPA可能導致重大的民事處罰和禁令救濟，或法定或實際損害賠償。此外，加州居民有權就某些類型的事件提起私人訴訟。這些索賠可能導致重大責任和損害。美國以外的活動牽涉到當地和國家的數據保護標準，施加了額外的合規要求，併為不遵守產生了額外的執法風險。歐盟的一般數據保護條例(“GDPR”)對違規公司處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款(以金額較大者為準)，加拿大的個人信息保護和電子文件法案(Personal Information Protection And Electronic Documents Act)以及其他數據保護、隱私和類似的國家、州/省和地方法律也可能限制患者健康信息在國外的訪問、使用和披露。我們可能需要花費大量資本和其他資源，以確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律，防範安全漏洞和黑客，或緩解此類漏洞造成的問題。遵守這些法律是困難的、不斷演變的、耗時的，並且需要靈活的隱私框架和大量資源。合規努力在未來可能會帶來越來越大的成本。

我們和我們的合作者必須遵守環境法律和法規，包括與在我們的業務中使用危險和生物材料有關的法律和法規，如果不遵守這些法律和法規，我們可能會承擔重大責任。

我們和我們的合作者受各種聯邦、州和地方環境法律、規則和法規的約束，包括與向空氣、水和地面排放材料有關的法規，與危險和生物材料的製造、儲存、使用、運輸和處置有關的法規，以及與開發我們的產品和活動所需的實驗室活動相關的員工健康和安全法規。特別是，我們的納米藥物產品和工藝涉及對某些細胞有毒或對活細胞有毒的材料的受控儲存、使用和處置。即使我們和這些供應商和合作者遵守法律法規規定的標準，危險材料意外污染或傷害的風險或其他違反適用環境法律、規則或法規的風險也不能完全消除。如果發生任何違反此類法律、規則或法規的情況，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們可能獲得的任何保險的限額或超出我們的承保範圍，並可能超出我們的財力。我們可能無法按可接受的條件投保，或者根本不能投保。我們在遵守環境法律、規則和法規方面可能會產生巨大的成本。

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與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。

我們的成功在一定程度上取決於我們獲得並保持對我們的平臺技術和當前候選產品的專利、商標和商業祕密保護的能力，包括但不限於我們的納米藥物候選產品，包括¹⁸⁶RNL和¹⁸⁸RNL-BAM，以及成功地保護我們的知識產權免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方使用、出售、提供銷售或進口我們的平臺技術和/或我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效且可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

製藥、生物製藥和醫療器械公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則仍未解決。到目前為止，美國還沒有就這些領域的專利中允許的權利要求的廣度制定一致的政策。最近在如何解釋專利法方面有了一些變化，美國專利商標局和國會最近都對專利制度做出了重大改變。美國最高法院已經做出了三項裁決，現在顯示出最高法院對專利明顯持負面態度的趨勢。這些決定的趨勢，加上USPTO正在實施的專利性要求的變化，可能會使我們越來越難獲得和維護我們候選產品的專利。我們無法準確預測未來專利法解釋的變化或專利法可能制定為法律的變化。這些變化可能會對我們的專利、我們獲得專利的能力和/或我們的合作者和許可人的專利和應用產生重大影響。美國以外這些領域的專利情況更加不確定。美國和其他國家專利法或專利法解釋的改變可能會降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。因此，我們無法預測在我們擁有的或我們擁有許可的專利或第三方專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。

美國以外的知識產權法是不確定的，許多國家目前正在進行審查和修訂。一些國家的法律對我們的專利和其他知識產權的保護程度不如美國法律。第三方可能試圖通過提起異議程序來反對在國外向我們授予專利。在國外對我們的任何專利申請提出的反對程序可能會對我們在美國已頒發或待批的相應專利產生不利影響。我們可能有必要或有用地參與訴訟程序，以確定我們的專利或我們的競爭對手的專利的有效性，這些專利已在美國以外的國家頒發。這可能導致大量成本，將我們的精力和注意力從我們業務的其他方面轉移，並可能對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

由於任何原因(或第三方對我們的專利、商業祕密或專有權利的索賠，或我們捲入關於我們的專利、商業祕密或專有權利的糾紛，包括捲入訴訟)，未能獲得或維持專利保護或保護商業祕密，可能會對我們的運營結果和財務狀況產生重大負面影響。

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我們可能無法保護我們的商業祕密。

我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術，特別是在納米醫學產品方面，以及在我們認為不適合或不能獲得專利保護的領域。商業祕密很難保護，我們對合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。儘管我們採取合理措施保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意將我們的信息泄露給競爭對手。強制要求第三方非法獲取和使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國各州的法律各不相同，他們的法院以及美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。如果我們的機密或專有信息泄露給第三方(包括我們的競爭對手)或被第三方獲取，我們在市場上的競爭地位將受到損害，我們成功滲透目標市場的能力可能會受到嚴重影響。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主所謂的商業祕密。

就像在設備、生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的員工以前曾受僱於其他設備、生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然目前沒有針對我們的索賠懸而未決，但我們可能會被指控這些員工或我們無意中或以其他方式使用或泄露了他們前僱主的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地就這些索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力，這將對我們的財務狀況產生不利影響。

我們可能會因與專利和其他知識產權相關的訴訟或其他訴訟而招致鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的候選產品和技術的權利。

為強制執行或確認向我們發放或許可的任何專利的所有權，或確定第三方專有權的範圍和有效性，可能需要提起訴訟，這將導致我們承擔大量成本並分散我們的精力。如果我們的競爭對手聲稱擁有我們也聲稱擁有的技術，並在美國準備和提交專利申請，我們可能不得不參與美國專利商標局或外國專利局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，這可能導致大量成本和分心，即使最終結果對我們有利。任何此類訴訟或幹預程序，無論結果如何，都可能既昂貴又耗時。

通過異議、複審程序或幹預程序成功挑戰我們的專利可能會導致相關司法管轄區的專利權喪失。如果我們對其他方的專利提起的訴訟不成功，並確定我們侵犯了第三方的專利，我們可能會受到訴訟，被阻止在相關司法管轄區將潛在產品商業化，和/或可能被要求獲得這些專利的許可證或開發或獲取替代技術，任何這些都可能損害我們的業務。此外，如果對我們專利權的這些挑戰不能以有利於我們的方式解決，我們可能會推遲或阻止我們進行新的合作或將某些產品商業化，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

競爭對手或第三方可能侵犯或侵犯我們的專利。我們可能會被要求提出專利侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或者第三方的技術實際上沒有侵犯我們的專利。對任何訴訟或辯護程序的不利裁決可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，並可能使我們相關的未決專利申請面臨無法頒發的風險。

訴訟可能會失敗，即使勝訴，也可能導致鉅額費用，並分散我們管理層的注意力。我們可能無法防止我們的專有權被盜用，特別是在美國以外的國家，那裏的專利權可能更難執行。此外，由於知識產權訴訟所需披露的資料數目龐大，一旦發生訴訟，我們的一些機密或敏感資料可能會因披露而受到損害。此外，在訴訟過程中，可能會公佈聆訊結果、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

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如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這將是昂貴和耗時的，訴訟中的不利結果將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們在商業上的成功在一定程度上還取決於我們避免侵犯他人專利的能力。可能有我們目前不知道的第三方頒發的專利，這些專利被我們的候選產品或專有技術侵犯或被指控侵犯。由於美國的一些專利申請在專利頒發之前可能會保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才會公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們不能確定其他人沒有就我們擁有和授權的已頒發專利或我們的未決申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們或(如果適用)許可方是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手可能已經提交，也可能在未來提交專利申請，涵蓋我們的候選產品或與我們類似的技術。任何此類專利申請可能優先於我們的專利申請或專利，這可能進一步要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。

我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。這些訴訟代價高昂，可能會對我們的運營結果產生不利影響，並轉移管理和技術人員的注意力。法院有可能判定我們或我們的商業化合作夥伴侵犯了第三方的專利，並命令我們或我們的合作伙伴停止專利所涵蓋的活動。此外，法院可能會命令我們或我們的合作伙伴向對方支付侵犯對方專利的損害賠償金。

如果發現第三方的專利涵蓋我們的候選產品、專有技術或其用途，我們可能會被法院禁止並支付損害賠償金，並且可能無法將我們的候選產品商業化或使用我們的專有技術，除非我們或他們獲得專利許可。在可接受的條款下，我們可能無法獲得許可證(如果有的話)。此外，在訴訟期間，專利持有人可以獲得初步禁令或其他公平救濟，禁止我們在對案情進行審判之前製造、使用或銷售我們的候選產品、技術或方法，這可能需要數年時間。

證券市場風險與普通股投資

如果我們增發股本，包括與以下項目相關的股份，我們的股東可能會經歷其投資價值的大幅稀釋 加拿大公司出售或發行我們的普通股。

我們的章程允許我們發行最多100,000,000股普通股，並在沒有股東批准的情況下，發行和指定最多5,000,000股優先股的權利。為了籌集額外資本，我們未來可能會以低於現有股東支付的價格出售額外的普通股或其他可轉換為普通股或可交換為普通股的證券，未來購買股票或其他證券的投資者可能擁有高於現有股東的權利，這可能導致現有股東的利益大幅稀釋。

於2022年1月14日，吾等與Canaccel訂立分銷協議，根據該協議，吾等可根據市場需求不時發行及出售股份，Canaccel擔任銷售代理。股票的出售可以通過證券法第415(A)(4)條規定的任何被法律允許的“按市場發行”的方式進行，包括但不限於直接在納斯達克上或通過支付寶進行的銷售。Canaccel將根據分銷協議中規定的條款和條件，按照Canaccel的正常交易和銷售慣例，盡其商業上合理的努力，代表其出售我們要求出售的股票。我們沒有義務出售任何股份。吾等可指示Canaccel於不能按吾等不時指定的價格或高於吾等指定的價格出售股份時，不得出售股份，而吾等可隨時根據分銷協議暫停出售股份。

未來出售我們的普通股可能會壓低我們的股價。

截至2021年12月31日，我們有15,510,025股普通股流通股。在公開市場上出售一些普通股可能會導致我們普通股的市場價格下跌。我們還可能在隨後的公開或非公開發行或其他交易中出售額外的普通股或可轉換為普通股或可行使或可交換為普通股的證券，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們普通股的市場價格可能會波動很大，這可能會給股東造成重大損失。

我們普通股的市場價格一直並可能繼續受到重大波動的影響。在可能導致我們普通股市場價格波動的因素中，有“風險因素”一節中描述的風險和其他因素，包括：

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此外，由於新冠肺炎大流行，金融市場可能會經歷投資者信心的喪失，或者經歷持續的波動和惡化。投資者信心的喪失可能導致我們普通股的極端價格和成交量波動，這些波動與我們業務的經營業績、我們的財務狀況或經營結果無關或不成比例，這可能會對我們普通股的市場價格造成實質性損害，並導致股東的重大損失。此外，雖然我們的普通股在納斯達克上交易，但目前我們的普通股市場有限，一個活躍的市場可能永遠不會發展。我們普通股的活躍交易市場可能不會發展起來。

我們可能成為或成為證券訴訟的目標，這是昂貴和耗時的辯護。

在過去，隨着公司證券價格的市場波動、不利消息的報道或公司股價的持續下跌，證券持有人往往會提起集體訴訟。過去幾年，我們證券的市值一直在穩步下降，原因多種多樣，在這一“風險因素”部分的其他部分討論過，這增加了我們的訴訟風險。如果我們面臨這樣的訴訟，我們可能會招致大量的法律費用，我們管理層的注意力可能會從我們的業務運營中轉移，導致我們的業務受到影響。任何此類訴訟中的任何不利裁決，或為了結任何此類實際或威脅訴訟而支付的任何金額，都可能要求我們支付鉅額款項。

我們可能發行債務和股權證券或可轉換為股權證券的證券，其中任何一種在分配和清算過程中都可能優先於我們的普通股，這可能會對我們的普通股的價值產生負面影響。

未來，我們可能會嘗試通過進行債務或類似債務的融資來增加我們的資本資源，這些債務或債務類融資最多可由我們的所有資產擔保或擔保，或通過發行額外的債務或股權證券，其中可能包括髮行有擔保或無擔保的商業票據、中期票據、優先票據、次級票據、擔保、優先股、混合證券或可轉換為或可交換為股權證券的證券。在我們清算的情況下，我們債務和優先證券的貸款人和持有者將在分配給我們普通股持有人之前獲得我們可用資產的分配。由於我們在未來發行中產生債務和發行證券的決定可能受到市場狀況和其他我們無法控制的因素的影響，我們無法預測或估計我們未來發行或債務融資的金額、時間或性質。此外，市場狀況可能要求我們在未來發行證券時接受不太有利的條款。

我們可能會從納斯達克退市，這將嚴重損害我們股票的流動性和我們的融資能力。

納斯達克要求上市發行人必須遵守某些標準，才能繼續在其交易所上市。如果出於任何原因，納斯達克應將我們的證券從其交易所退市，而我們無法在另一家信譽良好的國家證券交易所上市，則可能會發生以下部分或全部減持，每一種情況都可能對我們的股東造成實質性的不利影響。

42

例如，如果我們普通股的買入價在任何時候連續30個交易日收於每股1美元以下，我們可能會受到納斯達克退市的影響。如果我們收到退市通知，我們將有180個歷日來恢復合規(取決於我們可以獲得的任何額外的180天合規期)，這將意味着在180天期間內至少連續10天的出價高於最低1.00美元。在這180天期間，我們預計將審查我們的選擇，以重新遵守最低投標要求，包括進行反向股票拆分。在我們無法解決任何上市不足的情況下，我們的普通股可能會從納斯達克退市，這將對我們普通股的流動性產生不利影響，並可能導致我們普通股的出價更低。2022年2月22日，我們普通股的收盤價為每股1.01美元。

如果出於任何原因，納斯達克將我們的證券從其交易所退市，而我們無法在另一家信譽良好的全國性證券交易所上市，則可能會發生以下部分或全部減記，其中每一項都可能對我們的股東造成實質性不利影響：

此外，如果我們不再有資格在納斯達克上交易，我們可能不得不在認可度或認可度較低的市場進行交易，如場外交易市場，我們的股票可能會被作為“細價股”進行交易，這將使我們的股票交易變得更加困難和繁瑣，我們可能無法以優惠的條款獲得資金，因為在另類市場交易的公司可能會被視為吸引力較低、相關風險較高的投資，從而現有或潛在機構投資者可能對投資我們的普通股不那麼感興趣，或者被禁止投資。這也可能導致我們普通股的市場價格進一步下跌。

我們的憲章文件包含反收購條款。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的某些條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更。這些規定還可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免董事會成員的企圖。希望參與這些交易的股東可能沒有機會這樣做。這些條文包括：

我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，除非符合某些標準，否則可以在規定的時間內禁止大股東，特別是那些擁有我們普通股15%或更多投票權的股東與我們合併或合併。

我們目前不打算為我們的普通股支付現金股息。

我們過去從未派發過現金股利，目前我們預計在可預見的未來，普通股不會派發現金股利。此外，我們與牛津的貸款和擔保協議目前禁止我們發放現金股息。這可能會使我們的普通股投資對一些投資者來説是不合適的，並可能有助於縮小我們潛在的額外資本來源。雖然我們的股息政策將以業務的經營業績和資本需求為基礎，但預計所有收益(如果有的話)都將保留下來，為我們未來的業務擴張提供資金。

如果證券和/或行業分析師未能繼續發表關於我們業務的研究報告，如果他們改變了他們的建議，或者如果我們的運營結果沒有達到他們的預期，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能會受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。在……裏面

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此外，在未來的某個時期，我們的經營業績很可能會低於證券分析師或投資者的預期。如果有一位或多位分析師我們下調我們的股票評級，或者如果我們的經營結果不符合他們的預期，我們的股票價格可能會下跌。

一般風險因素

新冠肺炎疫情可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

新冠肺炎大流行已導致全球經濟嚴重下滑，其嚴重程度、嚴重程度和持續時間尚不確定。雖然我們目前無法預測當前或任何與新冠肺炎相關的潛在業務關閉或中斷的未來範圍和嚴重程度，但如果我們或與我們接觸的任何第三方，包括我們全球供應鏈、臨牀試驗地點、臨牀研究組織、可能進行臨牀試驗的患者、監管機構、外科醫生、潛在的業務發展合作伙伴和其他與我們開展業務的第三方，遭遇長時間關閉或其他業務中斷，我們就有能力按照目前計劃的方式和時間表開展業務此外，大流行對資本市場造成的任何持續幹擾都可能對我們籌集資金的能力產生負面影響。

就此次大流行對我們的業務、經營結果、財務狀況和現金流產生不利影響的程度而言，它還可能增加本文所述的許多其他風險，以及對我們在隨後提交給美國證券交易委員會的文件中反映的風險因素的任何修訂或更新。

大流行對我們的業務、經營結果、財務狀況和現金流的最終影響取決於未來的事態發展，這些事態發展仍然高度不確定，無法有把握地預測，包括大流行的持續時間以及業務重新開業的時間和階段。

我們可能面臨新冠肺炎疫情和援引國防生產法案造成的業務中斷和相關風險，這兩種情況都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的發展項目可能會受到新冠肺炎疫情的幹擾和實質性不利影響。由於受影響地區政府採取的措施，作為旨在控制疫情的隔離和其他措施的一部分，許多商業活動、企業和學校已經暫停。新冠肺炎在全球的傳播導致世界衞生組織國際衞生條例緊急委員會宣佈新冠肺炎的爆發為“國際關注的突發公共衞生事件”，世界衞生組織將新冠肺炎定性為流行病。國際股票市場也受到了重大影響，其波動性反映了與疫情潛在經濟影響相關的不確定性。道瓊斯工業平均指數自2020年2月底以來的波動在很大程度上歸因於新冠肺炎疫情的影響。雖然我們沒有感受到新冠肺炎疫情對我們的業務造成的任何重大影響，但我們仍在繼續評估新冠肺炎疫情可能對我們有效地進行商業化努力和發展計劃，以及以其他方式按計劃開展業務運營的能力產生的潛在影響。我們不能保證我們不會受到新冠肺炎疫情的進一步影響，也不能保證我們不會受到聯邦政府根據《國防生產法案》採取的任何行動的進一步影響，包括總體上或特別是我們的行業和業務的商業情緒下降。

不斷增加的信息技術安全威脅和更復雜、更有針對性的計算機犯罪可能會對我們的系統、網絡和產品構成風險。

不斷增加的全球信息技術安全威脅以及更加複雜和有針對性的計算機犯罪對我們的系統和網絡的安全以及我們的數據和通信的機密性、可用性和完整性構成了風險。雖然我們試圖通過採取一系列措施(包括員工更新、監控我們的網絡和系統以及維護備份和保護系統)來降低這些風險，但我們的系統、網絡和產品仍然可能容易受到高級持續威脅的攻擊。根據這些威脅的性質和範圍，此類威脅可能會導致機密信息和通信泄露、不當使用我們的系統和網絡、操縱和破壞數據、有缺陷的產品、生產停機和運營中斷，進而可能對我們的聲譽、競爭力和運營結果產生不利影響。

1B項。未解決的員工意見

不適用。

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項目2.屬性

我們有兩份德克薩斯州聖安東尼奧分店的租賃協議。這些物業的租約將於2025年2月到期。我們還根據按月經營租賃協議租賃德克薩斯州奧斯汀的某些辦公空間。我們還有弗吉尼亞州夏洛茨維爾寫字樓的租賃協議。我們每月為這些物業支付的租金總額約為16,000美元。

項目3.法律訴訟

2021年6月22日，在Lorem Vvascular，Pte公司提起的訴訟中，該公司被列為被告。(“Lorem”)在特拉華州地區法院。起訴書稱，就Lorem根據本公司與Lorem於2019年3月29日訂立的股權購買協議(“Lorem協議”)向本公司購買的位於英國的製造設施(“英國設施”)，向Lorem作出虛假陳述。Lorem還聲稱，關於英國設施在歐盟銷售和分銷設備並向中國出口此類設備的認證，存在虛假陳述。關於這些指控，Lorem聲稱有權獲得至少600萬美元的補償性損害賠償以及運營成本和開支(統稱為“Lorem索賠”)。本公司認為Lorem的索賠沒有根據，並打算積極抗辯，並於2021年8月12日提出駁回動議，要求地方法院駁回Lorem的索賠。Lorem於2021年9月9日提交了反對意見，該公司於2021年9月30日做出了迴應。二零二二年二月七日，法院就公司的解散動議進行聆訊，主審法官裁定駁回動議。。公司正在推進這起案件的發現工作.

請參閲本表格10-K中包含的合併財務報表附註7。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

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第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場價格

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上交易，代碼是PSTV。截至2022年2月14日，我們的普通股約有20名紀錄保持者。由於我們的許多股票是由經紀人和其他機構代表股東持有的，我們無法估計這些記錄持有者代表的個人股東總數。

股權薪酬計劃信息

下表提供了截至2021年12月31日的信息，涉及行使未償還期權後可能發行的普通股，以及根據我們所有股權補償計劃剩餘可供發行的股票：

修訂後的2015年新增就業激勵計劃和2020年股權激勵計劃的物質特徵

2015年規劃是本公司根據納斯達克第5653(C)(4)條於2015年12月29日通過的。委員會隨後於2016年5月和2020年1月修訂了2015年計劃。

根據2015年計劃授予的獎勵旨在構成納斯達克上市規則第5635(C)(4)條下的“就業誘因獎勵”，因此，2015年計劃旨在豁免股東批准股票期權和股票購買計劃的納斯達克上市規則。2015年計劃規定發行133股。2017年1月，該公司修改了2015年計劃，將500股股票添加到其股票池中。2020年2月，該公司修改了2015年計劃，將25萬股股票加入其股票池。2015年計劃規定授予限制性股票單位獎勵、限制性股票獎勵、績效獎勵、非限制性證券、股票等值單位、股票增值單位、可轉換為普通股或其他形式的證券或債券。這些獎勵可以授予當時是新員工的個人，或者在與我們真誠的一段時間的非僱傭之後開始受僱於我們或我們的子公司的個人，這些獎勵被授予作為開始受僱於我們或我們的其中一家子公司的物質誘因的個人。

2015年計劃由薪酬委員會管理。計劃管理人有權根據2015計劃採取行動，如確定收購價格、績效衡量標準、任何回購權利，以及對任何獎勵條款進行調整，以反映其認為適當的公司資本結構或分配的變化，或與之相關，包括修改績效目標、績效獎勵公式和績效期限。

2020年6月16日，本公司股東批准了本公司2020年度股權激勵計劃(簡稱《2020計劃》)，取代了本公司2014年度股權激勵計劃。2020計劃規定最多發行550,000股普通股，可供發行的股票數量增加到根據2020計劃和本公司2014年股權激勵計劃授予的獎勵被沒收或到期的程度(2020計劃中另有規定的除外)。2021年5月17日，公司股東批准了對2020年計劃的修訂和重述，將2020年計劃下預留髮行的普通股股份總數增加1,000,000股份。

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2020年計劃規定直接授予或出售普通股(包括限制性股票)，授予股票單位和股票增值權，並授予購買普通股的激勵性股票期權，這些股票旨在根據《守則》第422條獲得税收優惠。非法定的購買不符合守則規定的普通股的股票期權。公司或任何附屬公司的所有僱員(包括高級職員)和董事，以及為公司或附屬公司提供服務的任何顧問，都有資格購買普通股，並有資格獲得股票獎勵或授予非法定的股票期權、股票單位和股票增值權。只有員工才有資格獲得獎勵股票期權。

2020計劃由薪酬委員會管理。在符合2020年計劃規定的限制的情況下，薪酬委員會有權決定獎勵對象、受獎勵的股票數量、期權、股票單位或股票增值權可以行使的期限，以及獎勵可以授予或賺取的比率，包括它們可能受到的任何業績標準的約束。賠償委員會還有權決定賠償的考慮和支付方法。

第六項。[已保留]

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析包括以下幾個部分：

概述

Plus治療公司是一家美國製藥公司，為患有罕見和難以治療的癌症的成人和兒童開發創新的、有針對性的放射療法。我們的新型放射性藥物配方和候選治療方案旨在向腫瘤提供安全有效的輻射劑量。為了實現這一目標，我們開發了創新的藥物配方方法，包括用納米脂質體和微球包裹放射性核素，如錸同位素。我們的配方旨在實現更高的患者吸收輻射劑量和更長的保留時間，以便同位素的清除發生在顯著的輻射衰減之後，這將有助於減少正常組織/器官的暴露，並提高安全裕度。

傳統的癌症放射治療方法，如外照射，有許多缺點，包括連續治療4-6周(這對患者來説很繁重)，輻射會損害健康的細胞和組織，而且輻射的量非常有限，因此往往不足以完全摧毀癌症。

我們的靶向放射治療平臺和獨特的研究藥物有可能通過將更高、更強大的輻射劑量引導到腫瘤-而且只針對腫瘤-潛在地在單一治療中克服這些缺點。通過最大限度地減少對健康組織的輻射暴露，同時最大限度地提高療效，我們希望降低輻射對患者的毒性，提高他們的質量和預期壽命。我們的放射治療平臺，結合外科、核醫學、介入放射學和放射腫瘤學的進步，為我們提供了針對多種癌症類型的機會。

我們的主要放射治療候選藥物--錸-186納米脂質體(“¹⁸⁶RNL“)是專門針對中樞神經系統(CNS)癌症而設計的，包括復發的膠質母細胞瘤、軟腦膜轉移瘤和兒童腦癌，通過利用獲得批准的護理標準組織通道(如傳導增強遞送(CED)和腦室內腦導管(Ommaya蓄水池))直接局部遞送。我們最近獲得的放射治療候選藥物--錸-188納米脂質體生物可降解海藻酸鹽微球(“¹⁸⁸RNL-BAM“)被設計用於治療許多實體器官癌症，包括原發性和繼發性肝癌。

我們的總部和製造設施位於德克薩斯州，靠近世界級的癌症研究機構和研究人員。我們由工程師、醫生、科學家和其他專業人員組成的敬業團隊致力於推進我們的針對性放射治療技術，以造福世界各地的癌症患者和醫療保健提供者，我們目前的渠道專注於治療具有重大未得到滿足的醫療需求的罕見和難以治療的癌症。

管道

我們最先進的研究藥物，¹⁸⁶RNL，是一種可能對中樞神經系統(CNS)和其他癌症患者有用的專利放射療法。描述藥物使用的臨牀前研究數據 ¹⁸⁶針對幾個癌症靶點的RNL已經發表在同行評議的期刊上。除了膠質母細胞瘤、軟腦膜轉移瘤和兒童腦癌外，¹⁸⁶據報道，RNL在頭頸癌、卵巢癌、乳腺癌和腹膜轉移中具有潛在的應用價值。

這個¹⁸⁶RNL技術是我們於2020年5月7日從NanoTx公司(“NanoTx”)收購的獲得許可的放射治療產品組合的一部分。這種獲得許可的放射療法已經在幾個癌症靶點的臨牀前研究中進行了評估，我們從美國國立衞生研究院/國家癌症研究所獲得了300萬美元的積極獎勵，這將為持續的臨牀開發提供資金支持。¹⁸⁶RNL通過完成2期臨牀試驗來治療復發的膠質母細胞瘤，包括招募多達55名患者。到目前為止，已有23名患者在第一階段臨牀試驗中接受治療，第二階段臨牀試驗尚未啟動。

我們目前正在分別進行鍼對複發性膠質母細胞瘤(GBM)和軟腦膜轉移瘤(LM)的RESPECT-GBM和RESPECT-LM臨牀試驗。此外，我們預計將尋求FDA IND的批准2022年末或2023年初對兒童腦癌(PBC)的尊重-PBC臨牀試驗.

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¹⁸⁶RNL與外照射治療的比較

¹⁸⁶RNL是一種新型的可注射放療，旨在以安全、有效和方便的方式將靶向、高劑量的放射直接照射到膠質母細胞瘤腫瘤中，最終可能延長患者的生存時間。¹⁸⁶RNL由放射性核素Rhenium-186和納米脂質體載體組成，通過精確的腦成像和對流增強遞送(CED)以高度靶向的方式直接注入腫瘤。的潛在優勢¹⁸⁶RNL與標準外照射的比較或EBRT包括：

REPORT-GBM試驗治療複發性GBM

膠質母細胞瘤是成人最常見、最複雜、最具侵襲性的原發性腦癌。在美國，每年有12,900例膠質母細胞瘤(GBM)被診斷出來，每年大約有10,000名患者死於這種疾病。原發性膠質母細胞瘤的平均預期壽命不到24個月，一年存活率為40.8%，五年存活率僅為6.8%。GBM經常引起和表現為頭痛、癲癇、視力改變和其他重要的神經系統併發症。儘管有最好的治療方法可以消除最初的腦瘤，但一些微小的疾病經常會殘留下來，腫瘤會在幾個月內重新生長。大約90%或更多的原發性基底細胞瘤患者腫瘤復發。完全切除基底膜通常是不可能的，而且基底膜往往對大多數可用的治療方法產生抗藥性或很快產生抗藥性。即使在今天，基底膜的治療仍然是一個巨大的挑戰，自從fda批准了一種治療這種疾病的新療法以來，已經將近十年了。. 

對於復發的GBM，目前批准的治療方法很少，總的來説，只提供邊際生存益處。此外，這些療法都有明顯的副作用，限制了劑量和延長使用時間。

雖然EBRT已被證明對包括膠質母細胞瘤在內的許多惡性腫瘤是安全有效的，但最大可能的給藥劑量受到腫瘤周圍正常組織毒性的限制。相比之下，以β粒子形式精確傳遞輻射的靶向放射性藥物，如治療甲狀腺癌的碘-131，被認為非常安全有效，並最大限度地減少了對正常細胞和組織的暴露。

我們正在進行的1/2a期尊重-GBM試驗的中期結果表明，來自我們的先導研究藥物的β粒子能量¹⁸⁶RNL也可用於治療膠質母細胞瘤和其他惡性腫瘤。更具體地説，來自REPACT-GBM的初步數據表明，以高能β粒子或電子的形式進行的輻射可以有效地對抗膠質母細胞瘤。到目前為止，我們已經能夠向腫瘤問題提供高達740Gy的吸收輻射，而沒有顯著或劑量限制的毒性。在……裏面 相比之下，目前治療複發性膠質母細胞瘤的EBRT方案通常建議總最大劑量約為35Gy。

2020年9月，美國食品和藥物管理局(FDA)授予了孤兒藥物指定和快速通道指定給 ¹⁸⁶RNL用於治療膠質母細胞瘤。

¹⁸⁶目前，RNL正在進行一項多中心、序貫隊列、開放標籤、體積和劑量遞增研究的臨牀研究，研究對象是阿司匹林的安全性、耐受性和分佈。¹⁸⁶CED對標準手術、放療和/或化療後復發或進展的惡性膠質瘤患者給予RNL(NCT01906385)。這項研究採用改良的斐波那契劑量遞增法，然後按最大耐受劑量(MTD)/最大可行劑量(MFD)計劃擴大，以確定療效。這項試驗通過第二階段提供資金，很大程度上是由NIH/NCI撥款資助的。NIH/NCI補助金的計劃登記人數是研究劑量遞增部分的21名患者和擴大隊列的34名患者。這項研究已經進行到第8期。劑量管理隊列，正在開發和內部審查，可能會進入第二階段或註冊試驗。

在2021年11月的神經腫瘤學會年會上，Plus公佈了患者數據，其中包括當時在ARTEN試驗中接受治療的22名患者的結果。到目前為止，這項試驗已經表明，復發的GBM患者的CED是

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這是可行的。前八組(n=22)所有受試者腫瘤體積的中位吸收劑量為267.5。戈瑞(範圍8.9-740)。在腫瘤覆蓋率大於或等於75%的一組患者中，中位吸收劑量為405。戈瑞(範圍146-593)。相比之下，所有受試者大腦和全身吸收劑量的中位數為0.55。戈瑞 (range 0.001-2.728) and 0.09 戈瑞(範圍0.001-0.182)。小劑量的藥物進入人體後，通常耐受性良好。B類已租出根據觀察和報告的患者方案活動以及所有可用的不良事件(AE)數據，¹⁸⁶RNL已經得到了很好的耐受性。沒有死亡或研究中與藥物相關的嚴重急性腦炎的報道。此外，沒有病人曾經是由於急性腦脊髓炎，停止了這項研究。除1例3級外，其餘急性腦炎均為輕度或中度(1級或2級)。血管生成 水腫，調查員認為這與這個研究藥物。調查人員認為AES至少可能與¹⁸⁶RNL包括1至2級皮膚和軟組織感染，間歇性頭疼這些症狀包括：頸部和下巴疼痛、噁心、嘔吐或不嘔吐、便祕、嗜睡加劇、行走困難(步態障礙)、複視惡化和排尿困難。與手術相關的頭皮不適和壓痛也有報道。

在22例復發的GBM患者中，單次給藥¹⁸⁶RNL，截至2021年11月，所有22名患者的平均和中位OS分別為48.1周和33.1周，其中7名患者存活。在13名接受腫瘤治療性吸收輻射劑量(>100Gy)的患者中，平均和中位OS分別為64.8周和47.1周，13名患者中有7名存活。相比之下，在9名接受假定亞治療性吸收輻射劑量的腫瘤患者中(靶向輸注¹⁸⁶RNL通過CED進入腫瘤，繞過血腦屏障和正常腦組織和外部組織，顯著避免正常組織受到輻射和潛在的毒性，並將輻射集中到腫瘤和周圍感興趣的區域。

REPORT-LM治療軟腦膜轉移瘤的臨牀試驗

軟腦膜轉移瘤(LM)是一種罕見的癌症併發症，它會擴散到大腦和脊髓周圍的膜(腦膜)。LM的發病率正在增長，在美國每年約有5%的晚期癌症患者，即11萬人患有LM。它的致命性很強，平均一年存活率只有7%。LM發生在最有可能擴散到中樞神經系統的癌症中。轉移到軟腦膜的最常見的癌症是乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和胃腸道癌症-儘管大多數實體腫瘤都有可能發生LM擴散。

Aspect-LM第一階段臨牀試驗(ClinicalTrials.gov NCT05034497)部分是基於臨牀前研究，在這些研究中，對劑量的耐受性 ¹⁸⁶在使用LM的動物模型中，RNL高達1075Gy，沒有明顯的觀察到的毒性。此外，在C6和MDA-231 LM模型中，治療都顯著降低了腫瘤負擔。

2021年10月，FDA宣佈批准我們的研究新藥(IND)申請 ¹⁸⁶RNL用於治療LM。隨後，在2021年11月，FDA批准了對¹⁸⁶RNL治療軟腦膜轉移瘤該公司發起了這項試驗，並於2021年第四季度開始篩選患者參加尊重-LM第一階段臨牀試驗。

ARTENT-LM多中心、序貫隊列、開放標籤、劑量遞增研究正在評估阿司匹林的安全性、耐受性和分佈。 ¹⁸⁶經標準手術、放療和/或化療後，經鞘內輸注RNL至LM患者的腦室。研究的主要終點是不良事件和劑量限制毒性的發生率和嚴重程度。

REPORT-PBC治療兒童腦癌的臨牀試驗

2021年8月，我們在2021年美國神經外科醫生協會(AANS)年度科學會議上宣佈了治療兒童腦癌的計劃。2021年7月，我們報告説，我們收到了FDA關於IND會議前簡報的反饋，FDA在其中聲明，我們不需要進行任何額外的臨牀前或毒理學研究。

目前，該公司計劃調查使用¹⁸⁶RNL在2例兒童糠癌中的應用高級別膠質瘤(HGG)是一種罕見的、生長迅速的中樞神經系統腫瘤，形成於大腦和脊髓的膠質細胞。它幾乎在中樞神經系統的任何地方都可以找到，但在15-19歲的兒童中最常見的是幕上。兒童HGG腫瘤與成人HGG腫瘤的作用不同，會引起頭痛、癲癇發作，並難以達到發育里程碑，具體取決於腫瘤的位置。在北美，每年大約有360-400名兒童被診斷為HGG，5年存活率約為20%。與HGG不同的是，室管膜瘤是一種罕見的、生長緩慢或快速(取決於級別)的原發性中樞神經系統腫瘤，它形成於大腦和脊髓的室管膜細胞，並可能擴散到整個中樞神經系統，儘管不常見。所有室管膜瘤都可以復發，但在檢測顯示腫瘤在最初的腫瘤部位或中樞神經系統內的其他地方重新生長之前，患者通常幾年內都沒有腫瘤。病徵

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取決於腫瘤的位置和大小，通常包括易怒、失眠、嘔吐、噁心、背痛、胳膊/腿無力和頭痛。

在美國，每年大約有250名兒童被診斷為室管膜瘤，而71%的II級和57%的III級兒童在確診後存活了5年。

基於迄今為止在成人複發性膠質母細胞瘤中完成的臨牀前和臨牀研究的總和，我們假設^186RNL可能為PBCs提供潛在的臨牀益處，如高級別膠質瘤和室管膜瘤。我們打算向FDA提交IND申請¹⁸⁶2022年末或2023年初RNL治療PBC(高級別膠質瘤和室管膜瘤).

錸-188納米脂質體生物降解海藻酸鹽微球技術

2022年1月，我們宣佈獲得德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心(“德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心”)的生物可降解海藻酸鹽微球(BAM)專利和技術許可，以擴展我們的腫瘤靶向能力和精確放射治療流水線。我們打算將錸納米脂質體技術與BAM技術結合起來，創造一種新的放射栓塞技術。最初，我們打算利用錸-188同位素，¹⁸⁸RNL-BAM可用於肝細胞癌、肝轉移癌、胰腺癌等多種實體器官癌的動脈栓塞和局部大劑量靶向放射治療。

臨牀前數據來自離體在最近召開的2021年介入放射學會(SIR)年度科學會議上，Tc-BAM被動脈內輸送到牛腎灌注模型的栓塞實驗被公佈。這項研究得出的結論是，放射性標記BAM所需的技術可以成功地將輻射輸送、栓塞並保留在目標器官中。¹⁸⁸RNL-BAM是一種臨牀前研究藥物，我們打算進一步開發並進入臨牀試驗。具體地説，我們打算在2022年將¹⁸⁸來自聖安東尼奧的德克薩斯大學健康科學中心的RNL-BAM技術，製造和規模化藥物產品，並完成某些臨牀前研究，以支持未來FDA IND提交。我們最初的臨牀目標可能是肝癌，這是第6位最常見的和3^研發世界上最致命的癌症。這是一種罕見的疾病，美國每年的發病率(42,000)和死亡(30,000)都在增加。

最新發展動態

德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心(UTHSA)許可協議

2021年12月31日，我們與聖安東尼奧的UT健康科學中心簽訂了一項獨家許可協議，獲得開發和商業化Re-188納米脂質體生物降解海藻酸鹽微球的全球權利(¹⁸⁸RNL-BAM)。根據與聖安東尼奧的德克薩斯大學健康科學中心的許可協議，我們必須使用商業上合理的努力來開發¹⁸⁸根據許可協議獲得的RNL-BAM候選產品。此外，我們還需要向聖安東尼奧的德克薩斯大學健康科學中心支付未來的里程碑、收益和其他款項，所有這些都與我們針對候選產品的商業化和銷售活動有關。

Piramal主服務協議

2021年1月8日，我們與Piramal Pharma Solutions，Inc.(“Piramal”)簽訂了一項主服務協議(“MSA”)，讓Piramal提供與我們的RNL-脂質體中間體藥物產品的開發、製造和供應相關的某些服務。MSA包括分析方法的轉移、微生物方法的開發、工藝轉移和優化、中間體藥物產品的製造以及為我們進行的穩定性研究。轉會將在皮拉馬爾位於肯塔基州列剋星敦的設施進行。雙方預計，MSA將導致我們與Piramal之間達成臨牀和商業供應協議。

MSA的期限為五年，並將自動續簽連續一年的期限，除非任何一方在不晚於原始期限或任何附加條款之前六個月通知另一方其不打算續簽MSA。為方便起見，我們有權提前三十天書面通知終止MSA。任何一方都可以在另一方未治癒的重大違約或另一方破產或資不抵債的情況下終止MSA。

最近的融資

有關我們最近融資的信息，請參閲下面的“流動性和資本資源”部分。

認股權證的行使

2021年2月，某些權證持有人行使了認股權證，購買了896,500股我們的普通股，總行使收益為200萬美元。

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經營成果

D發展收入

我們在2021年沒有確認任何收入或相關成本。在截至2020年12月31日的一年中，我們確認了總計30萬美元的收入，以及這些時期的合格支出30萬美元。我們的生物醫學高級研究與發展局(“BARDA”)的合同於2019年12月終止，合同結束過程於2020年完成。

研發費用

研發費用包括與我們候選產品的設計、開發、測試和增強相關的成本、支付監管費用、實驗室用品、臨牀前研究和臨牀研究。

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的研發費用構成(單位：千)：

與2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度研發費用增加260萬美元，主要是由於¹⁸⁶隨着我們加緊計劃關鍵試驗，RNL增加了220萬美元，包括招聘費用和基於股票的薪酬在內的人員成本增加了30萬美元，這是因為增加了員工人數和授予基於股票的獎勵，以及增加了10萬美元的其他專業服務。

我們預計，由於預期的開發成本，2022年期間研發總支出將以絕對值計算增加¹⁸⁶從NanoTx獲得的RNL™治療和與188RNL-BAM相關的開發費用。

從聖安東尼奧和NanoTx的德克薩斯大學希瑟科學中心獲得的過程研究和開發

在研發過程中，從聖安東尼奧的德克薩斯大學希瑟科學中心收購的25萬美元是預付現金。從NanoTx收購的781,000美元是根據許可協議的條款向NanoTx發行的230,769股普通股(每股公允價值1.65美元)的預付現金付款和公允價值。

一般和行政費用

一般和行政費用包括行政人員費用、法律和其他專業費用以及一般公司費用。下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的一般和行政費用(單位：千)：

截至2021年12月31日的年度內，與2020年同期相比，一般和行政費用增加了40萬美元，這主要是由於2021年期間授予更多基於股票的獎勵，以及與2020年相比，獎勵的授予日期公允價值增加，基於股票的薪酬支出增加了30萬美元。

我們預計，與截至2021年12月31日的一年相比，2022年的一般和行政支出將大致保持一致，但受目前無法預測的訴訟成本的影響。

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基於股份的薪酬費用

基於股票的薪酬支出包括與發放給員工、董事和非員工的期權和限制性股票獎勵相關的費用。我們根據授予員工的任何獎勵的授予日期公允價值來衡量基於股票的薪酬支出。此類費用在必要的服務期內確認。

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度基於股份的薪酬支出的組成部分(單位：千)：

我們股票薪酬的增加是由於與2020年相比，2021年基於股票的期權的授予數量增加，以及2021年基於股票的獎勵的授予日期公允價值比2020年更高。請參閲附註13，瞭解截至授權日我們股票期權估值所用的加權平均假設。

融資項目

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的利息收入、利息支出和其他收支(單位：千)：

與2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度利息支出減少的主要原因是，2021年和2020年分別償還了30萬美元和530萬美元的債務本金。我們認股權證負債的公允價值變動主要是由於2020年內將負債分類認股權證重新分類為權益(見附註12)，以及認股權證估值投入的波動。有關我們認股權證負債的披露和討論，請參閲本文其他地方的合併財務報表附註3。

我們預計，由於計劃從2021年11月1日開始償還債務本金，2022年的利息支出將比2021年減少。如本文其他地方的綜合財務報表附註12所披露，我們於2020年與某些U系列認股權證持有人訂立經修訂的U系列認股權證協議。修訂後的U系列權證符合權威會計指導下的股權分類要求，不再受公允價值會計崗位修訂的約束。剩餘的U系列認股權證作為負債入賬是無關緊要的。

流動性與資本資源

短期和長期流動性

以下為我們在2021年12月31日和2020年12月31日的重要流動性措施摘要(單位：千)：

在本報告所述期間，營業虧損的資金主要來自普通股投資資本的外部來源，即從貸款和擔保協議籌集的收益。我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物為1840萬美元，以及2022年迄今從發行以下債券獲得的約790萬美元的淨收益

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普通股將使該公司能夠從這些合併財務報表發佈之日起至少在未來12個月及以後為其當前和計劃中的業務提供資金。

我們已經並將繼續有從外部來源籌集額外資金的持續需求，以資助我們未來的臨牀開發計劃和其他操作。我們無法籌集更多現金將對運營產生實質性和不利的影響，並將導致我們拖欠貸款。

於2022年1月14日，吾等與Canaccel Genuity LLC(“代理”或“Canaccel”)訂立股權分派協議(“2022年分派協議”)，根據該協議，吾等可不時發行及出售合計發行價最高達5,000,000美元的普通股股份(“股份”)，具體視乎市場需求而定，並由代理擔任銷售代理。股票的出售可以通過法律允許的任何方式進行，被認為是1933年證券法(經修訂)第415(A)(4)條規定的“按市場發售”，包括但不限於直接在納斯達克上或通過支付寶進行的銷售。截至提交本10-K表格之日，我們根據2022年分銷協議發行了100萬股股票，淨收益約為90萬美元。

2020年10月23日，我們與Canaccel簽訂了2020年分銷協議，根據該協議，我們可以根據市場需求不時發行和銷售我們的普通股，由Canaccel作為銷售代理。於截至2020年12月31日止年度，我們根據2020年分派協議發行1,616,331股股份，淨收益約320萬美元。2021年期間，我們根據2020年分配協議發行了2179,193股，淨收益為630萬美元。截至2021年12月31日，根據2020年分配協議，沒有剩餘股份可供發行和出售。

2020年9月30日，我們與林肯公園簽訂了2020年的購買協議和註冊權協議，根據該協議，林肯公園承諾購買至多2500萬美元的我們的普通股。在截至2020年12月31日的年度內，我們根據2020年購買協議發行了353,113股，不包括作為承諾費發行的180,701股，淨收益約為70萬美元。2021年期間，我們根據2020年購買協議發行了5685,186股普通股，總收益為1250萬美元。2022年1月，我們發行了5665,000股普通股，根據2020年購買協議，我們的淨收益約為700萬美元。我們不再有任何額外的普通股股份根據2020年購買協議登記出售，目前，我們不打算根據2020年購買協議登記任何額外的普通股股份。

2020年3月29日，我們簽署了第九修正案，根據修正案，牛津大學同意將本金償還的開始日期推遲到2021年11月1日。此外，在2020年4月1日，我們在執行第九修正案時償還了500萬美元的本金。這項第九修正案的結果是，定期貸款期限從2021年9月1日延長至2024年6月1日，其他所有主要條款保持不變。

資本資源

我們繼續通過戰略交易和其他融資選擇尋求額外資本。如果沒有額外的資本，目前的營運資金和銷售產生的現金將不能以目前的水平為研究和產品開發活動提供足夠的資金。如果不能籌集到足夠的資金，我們至少需要大幅減少或縮減我們的研發和其他業務，這將對我們實現企業增長目標的能力產生負面影響。雖然股市和我們的股價在最近幾周有所回升，但由於疫情或其他事件，市場可能會持續波動，這可能會導致我們的股價下跌。這反過來可能會對我們通過股權相關融資籌集資金的能力產生負面影響。此外，全球經濟持續低迷可能會削弱我們通過其他方式獲得額外融資的能力，例如戰略交易或債務融資。新冠肺炎疫情導致的信貸和金融市場的全面惡化，可能會普遍降低我們獲得額外融資為我們的運營提供資金的能力。

如果我們無法從外部籌集更多資金，或者我們不能及時或按商業上合理的條件籌集資金，這將對我們的運營產生重大不利影響。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，經營、投資和融資活動提供的現金(用於)摘要如下(以千為單位)：

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經營活動

截至2021年12月31日的一年中，運營活動中使用的淨現金為1030萬美元，而2020年同期為840萬美元。總體而言，與2020年同期相比，在截至2021年12月31日的一年中，我們的運營現金使用量有所增加，這主要是由於我們研發活動的支出增加。

投資活動

截至2021年12月31日的一年中，投資活動中使用的現金淨額與購買固定資產14.4萬美元有關，但被出售財產和設備所得的6.2萬美元所抵消。截至2020年12月31日的一年中，投資活動中使用的淨現金主要與NanoTx為正在進行的研究和開發資產支付的40萬美元現金和購買固定資產的10萬美元現金有關。

融資活動

截至2021年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額主要與普通股銷售有關，扣除2020年與林肯公園的購買協議和與Canaccel的分銷協議的發售成本後的淨額，以及行使認股權證的200萬美元，被牛津定期貸款30萬美元的本金償還所抵消。截至2020年12月31日的年度，用於融資活動的現金淨額與2020年4月償還530萬美元定期貸款(包括500萬美元本金和30萬美元相關最終付款)和我們融資租賃的現金支付10萬美元有關，但被髮行普通股收到的現金收益400萬美元和行使認股權證110萬美元所抵消。

關鍵會計政策和重大估計

按照美國公認的會計原則編制財務報表要求我們做出影響資產、負債、收入和費用報告金額的估計和假設，並影響我們對或有資產和負債的確認和披露。

雖然我們的估計是基於我們當時認為合理的假設，但我們的實際結果可能與我們的估計不同，可能會很大。如果結果與我們的估計大不相同，我們將在意識到調整的必要性後，對我們的財務報表進行前瞻性的調整。

我們認為，您瞭解我們最關鍵的會計政策是很重要的，這些政策包括在合併財務報表第8項附註2中。

近期會計公告

有關新會計準則的披露和討論，請參閲本文其他地方的合併財務報表附註2。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

不適用。

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項目8.財務報表和補充數據

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第一部分財務信息

項目1.財務報表

獨立註冊會計師事務所報告

股東和董事會

Plus Treeutics，Inc.

德克薩斯州奧斯汀

對合並財務報表的幾點看法

我們審計了所附的Plus Treeutics，Inc.(以下簡稱“公司”)(前身為Cytori Treateutics，Inc.)的合併資產負債表。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的相關合並經營報表及綜合虧損、股東權益、現金流量及相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司於2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至那時止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

意見基礎

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的合併財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。我們確定沒有關鍵的審計事項。

/s/ BDO USA，LLP

自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

德克薩斯州奧斯汀

2022年2月24日

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Plus Treeutics，Inc.

合併資產負債表

(單位為千，股票和麪值數據除外)

請參閲這些合併財務報表的附註

58

Plus Treeutics，Inc.

合併經營報表和全面虧損

(以千為單位，不包括每股和每股數據)