以引用方式併入的文件

MRI-PDFF

脂肪分數)；

非肝硬化

流行病對Madrigal 3期試驗的影響

Resmetirom 2期臨牀試驗在NASH中的應用

ResmetiromⅡ期臨牀試驗在HeFH中的應用

非高密度脂蛋白膽固醇

 

11

p =0.008-0.0004),

p =0.13-0.016).

比較基線(CFB)的變化，計算每個受試者第14次服藥後24小時的平均%CFB；第一次服藥前的基線值；ApoB，載脂蛋白B；膽固醇，總膽固醇；直接測定低密度脂蛋白膽固醇； 膽固醇；甘油三酯、甘油三酯(中位數%CFB)。

在一項2期雙盲、安慰劑對照、多中心臨牀試驗中，116名患有HeFH的患者Goal以2：1的比例隨機接受瑞美替隆或安慰劑治療，除了他們目前的降膽固醇方案，其中約75%服用高強度他汀類藥物(20/40毫克瑞舒伐他汀或80毫克阿託伐他汀)，約75%服用高強度他汀類藥物(20/40毫克瑞舒伐他汀或80毫克阿託伐他汀)。的患者也服用依折麥布。與安慰劑相比，瑞美替隆治療的患者取得了非常顯著的效果(pLDL-C

低密度脂蛋白-C

低密度脂蛋白-C

NASH除了在肝臟中堆積脂肪外，還以炎症和細胞損傷為特徵，無論是否有纖維化，這是肝臟瘢痕形成的第一階段，最終可能發展為肝硬化。NASH是一種嚴重的疾病，可能導致纖維化，最終發展為肝硬化、門脈高壓、食管靜脈曲張、腹水、肝癌和肝功能衰竭。NASH與心血管疾病(CVD)密切相關，NASH患者最常見的死亡原因是CVD。在最初的NASH診斷後五到十年內，可能會進展為肝硬化和其他晚期併發症。伴有NASH的NASH患者糖尿病患者患納什病的風險更高。一旦這種疾病從NASH發展到肝癌和肝功能衰竭等危及生命的情況，那麼肝移植就是唯一的治療選擇。

我們正在開發REMETROM，用於治療紅斑狼瘡納什患有纖維化。根據人類和動物研究的科學文獻，我們認為人類的納什肝臟經常缺乏該研究表明，治療NASH的藥物可能具有導致NASH特徵(包括脂肪肝、炎症和纖維化)的活性，而瑞美替隆的治療將取代這種激素缺乏，是一種有效的NASH治療方法。我們認為瑞美替隆是NASH慢性治療的極佳候選藥物，因為到目前為止，在健康受試者中觀察到了它的安全性和耐受性，它在降低心血管危險因素方面的作用，如以及TGS在早期臨牀試驗中的作用，以及它在NASH動物模型中的多種有益作用。心血管疾病是NASH患者最常見的死亡原因。我們已經完成了代謝性疾病、血脂異常和NASH動物模型的多項研究，在這些研究中，resmetirom在肝臟TGS、胰島素抵抗、肝酶(NASH可能會升高)以及炎症和纖維化標誌物方面顯示出統計上的顯著降低。我們相信瑞美替隆將治療引起NASH患者炎症和肝細胞損傷的潛在脂毒性，在潛在脂毒性得到治療後，NASH相關的肝纖維化將隨着肝臟再生而消退。

2016年10月，我們在肝活檢證實為NASH的患者中啟動了第二階段概念驗證臨牀試驗，包括那些患有NASH的患者。糖尿病、血脂異常和高血壓。在這項研究中，我們將125名NASH患者隨機分為2：1，瑞美替隆或安慰劑，每日1次，進行雙盲、安慰劑對照的研究，研究對象包括那些患有NASH的患者，每日一次的瑞美替隆和安慰劑。糖尿病。患者繼續治療36周。這項研究是在美國進行的。主要終點是評估瑞美替隆的療效，通過在12周時降低肝臟脂肪來衡量，次要終點是在36周時通過降低NASH來評估瑞美替隆的療效，這是通過肝臟活檢來評估的。其他次要和探索性終點包括安全性和耐受性，以及在12周和36周對血清生物標記物、血脂參數和胰島素敏感性生物標記物的影響。我們到達了我們的在2017年12月對主要端點進行了分析，我們到達了我們的2018年5月次要終點(肝活檢NASH評估)分析。在一組患者中進行了一項擴展研究，該研究完成了主要的這項研究於2019年完成。Madrigal正在進行NASH或推定NASH患者的3期RESMETROM研究，如本報告中詳細討論的那樣。

2019年3月，該公司宣佈已經啟動了針對NASH患者的瑞美替羅3期試驗。這項雙盲、安慰劑對照研究已經並將在美國和世界其他地區的150多個地點進行。肝活檢確診為2級或3級纖維化的NASH患者將被隨機分為1：1：1，每天單次口服安慰劑、瑞美替隆80毫克或瑞美替隆100毫克。前900名患者在第52周進行第二次肝活檢，這將是申請亞部分的基礎。批准；主要終點是與安慰劑相比，接受任一劑量瑞美替隆治療的患者在第52周肝活檢中達到NASH消退的百分比，定義為沒有肝細胞氣球(評分=0)和最小的小葉炎症(評分=0)。與NAS至少減少2個點相關，並且沒有纖維化階段的惡化。減少了兩個關鍵的次要端點以及一個52周活檢時纖維化分期改善或更多，無NASH惡化。患者將在這項研究中持續大約54個月，並將接受包括肝活檢肝硬化在內的綜合臨牀結果的評估，或肝臟相關事件(如肝臟失代償)的評估。預期的總登記人數約為2000名，預計將包括高達15%的高危F1纖維化期NASH患者，他們的療效反應將作為探索性終點進行評估。

2019年12月，該公司宣佈已開放註冊 a 700例經活檢證實的患者的雙盲、安慰劑對照3期臨牀研究

推測NASH是從美國的網站招募的。關鍵終點是安全性，包括安全生物標記物、低密度脂蛋白膽固醇、脂質生物標記物和纖維化生物標記物。除了連續的肝活檢，研究方案類似於Maestro-Nash研究，瑞美替隆劑量為80毫克或100毫克或安慰劑，幷包括關鍵的二級脂質，和納什生物標記物終點。此外,包括一個開放標籤臂，其中最多100名患者將被給予100毫克瑞美替羅。這項研究的入選目標已經超過，總共約有1200名患者入選。2020年10月，我們完成了這項研究的雙盲、安慰劑對照組的登記。這個這項研究將有助於支持在提交NDA申請H部分批准或治療F2或F3纖維化患者的NASH時安全性數據庫的充分性。

還包括一個開放的標籤臂，大約有170個NASH患者用100 mg瑞美替隆治療。的此打開標籤部分中的數據在各種專業協會的會議上都有研究報告，顯示肝脂水平在統計上顯著低於基線水平。和纖維掃描CAP，以及MRE和Fibroscan TE(肝纖維化的替代物)所確定的肝臟硬度的降低。與基線相比，雷美替隆還降低了肝纖維化和炎症的標誌物。此外，致動脈粥樣硬化的脂質，包括載脂蛋白B、甘油三酯和脂蛋白(A)較基線降低。這個開放標籤隊列中的不良事件特徵與在第二階段觀察到的相似。開放標籤ARM超額招募，包括150多名NASH和代償性肝硬化患者，以獲得對更晚期疾病患者使用瑞美替隆的初步評估。

2022年1月，Madrigal宣佈了第三階段的背線結果瑞美替隆的安全性研究。來自雙盲安慰劑對照的主要和關鍵輔助終端如上所述，完成了研究的一部分。請參閲上面的“-關鍵發展”。

威盛製藥公司(Via PharmPharmticals，Inc.)於2008年12月18日與羅氏公司簽訂了一項研究、開發和商業化協議，或稱“羅氏協議”(Roche Agreement)。隨後，根據日期為2011年9月14日的資產購買協議，我們承擔了威盛在羅氏協議中、在羅氏協議下的所有權利以及在羅氏協議下的所有義務。根據羅氏協議的條款，我們作為威盛公司承擔了remetirom的所有開發和商業化的控制權，並將擁有所有潛在適應症的全球獨家權利。根據羅氏協議，羅氏獨家授權某些專利權與resmetirom相關的費用包括預付款、里程碑付款(其餘部分總計800萬美元，與resmetirom或任何衍生產品在美國和歐洲的監管機構批准有關)，以及基於resmetirom和任何衍生產品的淨銷售額支付的個位數特許權使用費，但有一定的減幅。2011年，我們開始了一期臨牀試驗，隨後向羅氏支付了相關的里程碑付款。2016年10月，我們在納什開始了一項第二階段研究，隨後向羅氏支付了相關的里程碑付款。2019年，我們在納什開始了一項第三階段研究，隨後向羅氏支付了200萬美元的相關里程碑付款。除了如上所述，我們沒有根據羅氏協議實現任何額外的產品開發或監管里程碑，也沒有產生由resmetirom開發的產品的淨銷售額。

目前在北美和歐洲還沒有批准和銷售的治療NASH的治療產品。目前有幾種商業上可用的產品對於NASH，如抗氧化劑維生素E，胰島素增敏劑，如吡格列酮，抗高脂藥，如吉非羅齊，己酮可可鹼，烏索二醇等。此外，還有許多治療NASH的藥物正在開發中。我們知道有幾家公司在臨牀開發中有治療NASH的候選產品，包括Intercept PharmPharmticals，Inc.，Gilead Sciences，Inc.，Galectin Treeutics，Ingmed Medical Research Ltd.，Cirius Treeutics，諾華製藥，Novo Nordisk A/S，Takeda，Invenva，Boehringer Inglheim GmbH，Bristol-Myers Squibb，Pfizer，Inc.，Merck&Co.，L.Hepion、NorthSea、Terns、Zydus Cadila和MedImmune LLC，還有其他一些公司的候選者處於早期開發階段。考慮到resmetirom在NASH早期和晚期的潛在生物學途徑上的作用，它對心血管的有益影響，以及它與其他療法的補充機制，我們相信resmetirom有可能單獨使用或與一些潛在的NASH產品聯合使用。

我們將能夠保護我們的技術和產品不被第三方未經授權使用，前提是我們受到有效和可強制執行的專利的保護，或者此類知識被有效地作為商業祕密保留。因此，專利和其他專有權利是我們業務的基本要素。我們還依賴於商業祕密，持續的技術創新和許可機會，以發展和保持我們的競爭地位。

我們的成功在一定程度上將取決於我們為當前和未來的候選產品、技術和技術獲得並保持專利和其他專有保護的能力。在不侵犯他人專有權的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有權。我們試圖通過提交與我們的專有技術相關的美國和外國專利申請，以及對對我們的業務發展至關重要的發明和改進保密，來保護我們的專有地位。

我們擁有或擁有5項美國專利和32項外國專利已頒發並允許專利申請；6項美國專利申請和45項外國待決專利申請；以及兩項根據《專利合作條約》提交的國際專利申請。這些專利和申請中的每一項都涉及瑞美替隆，包括物質組成、某些劑型、瑞美替隆的製造方法、其在治療關鍵疾病適應症中的用途，或其他Thrβ類似物及其用途。我們目前的專利組合覆蓋美國和世界各地的某些其他司法管轄區。這兩項國際專利申請可以作為全球範圍內多項額外專利申請的基礎。此外，根據羅氏協議，羅氏向我們授予了羅氏和羅氏擁有的某些美國和外國專利和專利申請的獨家許可與remetirom有關的。羅氏協議將各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費支付、保險、賠償和其他義務強加給我們。

美國聯邦、州和地方各級政府當局，以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、監測和報告、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥在美國合法上市之前，必須通過新藥申請(NDA)程序獲得FDA的批准，並且必須通過各種類似的程序獲得外國監管機構的批准，然後才能在適用的國家上市。動物和其他動物在調查性新藥申請(IND)和類似的外國申請下進行的人體臨牀試驗的數據和結果將成為NDA的一部分。

一旦一種候選藥物被確定用於開發，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究，以評估產品的安全性和質量。動物研究必須符合聯邦法規和要求，如適用，包括GLP和動物福利法。IND贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗結果以及生產信息和分析數據，作為IND的一部分。贊助商還將包括一份協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果試驗適合進行療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗仍可能繼續。一個在開始人體臨牀試驗之前，需要在提交每個IND之後等待一段時間。如果在此期間在FDA收到IND後30天內，FDA未提出任何必須在臨牀試驗開始前解決的問題或問題，或未實施臨牀暫停，IND將生效，IND中提議的臨牀試驗可以開始。出於安全考慮，FDA也可以在研究之前或研究期間的任何時候實施臨牀擱置或者其他原因。

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、擬議的標籤和其他相關信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於特定適應症的市場。提交保密協議需要根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)支付使用費；在某些有限的情況下，可以獲得此類費用的豁免。FDA在收到後60天內對提交的保密協議進行初步審查，以確保申請在接受備案申請之前足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始實質性審查。FDA的PDUFA績效目標通常規定在10個月內對NDA採取行動提交日期。在某些情況下，這一期限可以延長，包括FDA要求提供更多信息。有針對性的行動日期也可以縮短到6個月內。被授予優先審查指定的產品的提交日期，因為它們旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決未得到滿足的醫療需求的潛力。FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。在……裏面

候選產品可能有資格根據本子部分進行審查和批准如果候選者打算治療嚴重疾病，提供比現有治療更有意義的治療益處，並證明對合理地有可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點的影響，則批准途徑。在臨牀試驗中，替代終點是對疾病或狀況的實驗室或臨牀體徵的測量，替代對患者感覺、功能或生存情況的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。作為加速批准的一個條件，FDA要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行驗證性的、充分的和受控良好的上市後臨牀試驗。加速審批不會改變審批標準。所有在加速審批路徑下批准的候選藥物的宣傳材料都要經過FDA的事先審查。

兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所需的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科研究。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科研究完成之前，藥物或生物製劑已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科研究開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須發出一份致未提交所需評估、延期通知或未提交兒科配方批准申請的任何贊助商的信函。

根據FDA批准我們候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman法案)獲得有限的專利期延長。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和NDA提交日期之間的時間，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間，但申請人沒有進行盡職調查的時間除外。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，而且延期必須在專利到期前和批准後60天內申請。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何延長或恢復專利期的申請。

自2018年年中以來，我們產品開發的主要重點是resmetirom，這是一種肝臟導向的選擇性甲狀腺激素受體β激動劑，可能用於脂肪性肝炎，或稱NASH。成功的持續開發和最終監管機構批准resmetirom用於NASH對我們未來的業務成功至關重要。我們已經並將繼續投入大量的時間和財力用於瑞美替隆的臨牀開發。我們將需要籌集足夠的資金來成功完成我們在納什的resmetirom的臨牀開發計劃。Resmetirom未來的監管和商業成功會受到一些風險的影響，包括以下風險：

全球冠狀病毒大流行給納什大師的招生和操作帶來了巨大的挑戰。由於豬流感的爆發，對大師-納什的篩查受到了負面影響。大流行，以及由此產生的政府檢疫限制和這些指導方針影響了許多歐洲和美國試驗地點的關閉或暫停，以及尋求篩查活組織檢查的美國患者數量的下降。此外，由於Maestro-NASH專注於具有方案規定的活檢要求的特定患者羣體，我們招募符合條件的患者的能力有限，登記人數比大流行前我們預期的要慢。雖然我們相信我們的緩解的努力使我們能夠克服過去的登記挑戰，新登記的速度不能得到保證，最終將取決於我們的目標研究患者在治療期間是否適應啟動方案規定的程序，包括活組織檢查。大流行。

如果如果疫情繼續或惡化，我們的患者招募和招募工作可能會受到不利影響、延遲或中斷。此外，患者可以選擇退出我們的研究，或者我們可以選擇(或被要求)暫停我們試驗中的登記和/或患者劑量，以便保存醫療資源並保護試驗參與者(如果適用)。目前尚不清楚停頓、延誤或中斷是否會發生或持續多長時間。我們有能力在年中順利完成招生和學習目標大流行受到我們無法控制的情況的影響，也受到我們其他風險因素所描述的風險和不確定性增加的影響。

一旦美國境外的NDA或營銷授權申請獲得批准，所涵蓋的產品就成為“上市藥物”，潛在競爭對手可以引用這些藥物來支持在美國批准簡短的新藥申請。機構法規和其他適用的法規和政策激勵製造商創建經修改的、在美國和世界各地的幾乎每個藥品市場，為簡化新藥申請或其他仿製藥替代品申請的批准提供便利的藥物版本。這些製造商可能只需要進行一項相對便宜的研究，以證明他們的產品與我們的產品具有相同的活性成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與我們的產品具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度與我們的產品相同。這些仿製藥必須符合與品牌藥品相同的質量標準，比我們的產品推向市場的成本要低得多，而且生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供他們的產品。因此，在引入仿製藥競爭者之後，任何品牌產品的銷售額通常都會有相當大比例被仿製藥搶走。因此，我們的產品或我們合作伙伴的任何未來產品(如果有)的仿製藥競爭將對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生重大不利影響，並極大地限制我們從我們已經進行和預期對我們或我們合作伙伴的任何候選產品(包括remetirom)進行的投資中獲得回報的能力。

這個大流行已經造成，並可能繼續導致許多國家政府採取措施減緩該病毒及其多種變異的爆發蔓延。這些措施包括隔離，旅行限制，加強邊境安全，設置指導方針、社交距離限制和其他措施。這場疫情以及隨之而來的政府措施對生命科學行業的商業產生了直接和間接的重大影響，因為供應鏈和製造流程被擾亂，設施和生產被暫停，可用的人員減少，對醫療服務和用品等某些第三方商品和服務的需求激增。大流行的未來發展及其對我們的業務和業務的影響是極不確定的，並受到下文所述風險的影響。

我們和我們的合同研究機構(“CRO”)和合同製造機構(“CMO”)可能會面臨已經並可能繼續影響我們進行並及時完成正在進行的臨牀試驗的能力的中斷，包括採購對我們的開發活動至關重要的項目的中斷，例如用於製造瑞美替隆的材料和中間體。我們和我們的CRO和CMO以及臨牀試驗站點已經並可能繼續面臨與我們正在進行的臨牀試驗相關的中斷，這些中斷是由於人員配備中斷和我們的CRO和CMO的活動受到限制，以及在獲得必要的機構審查委員會或其他必要的站點批准或站點啟動或站點監控訪問方面的延誤，以及臨牀試驗站點的其他延遲。我們還可能在登記和患者退出我們的臨牀試驗或不遵守協議程序方面面臨限制，這可能會推遲我們的臨牀試驗的完成，或者對我們的臨牀試驗產生的數據產生不利影響。例如，患者篩查和登記已經受到影響，研究患者可能無法遵守臨牀試驗方案(包括活組織檢查)，在每種情況下，隔離或限制阻礙了患者的行動，或中斷了患者對禮儀要求的服務和程序的需求，或中斷了醫療機構對禮儀要求的服務和程序的交付。此外，我們招募和留住患者、首席調查人員和現場工作人員的能力，如果暴露在危險中，他們可能會增加風險可能對公司的臨牀試驗運營產生不利影響。對這一事件的迴應大流行病還可能重新分配監管和知識產權事務方面的資源，從而可能對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。此外，我們可能會面臨監管會議和審批的障礙，因為這些措施旨在限制互動。這場大流行嚴重影響了世界各地的經濟，這可能會對我們的業務和運營產生不利影響。此外，大流行還對金融市場造成了重大幹擾，並可能繼續造成這種幹擾，導致交易波動加劇和股價大幅下跌，特別是在2020年第一季度，大流行或相關後果可能會對我們股票的未來波動性和價值以及我們股票的未來交易產生不利影響。

根據政府的聲明，我們已經制定了便利遠程工作的政策。繼續在家工作的人員(不僅在Madrigal，而且在CRO、CMO、診所以及政府和監督機構)對我們的生產力和我們的業務計劃產生了負面影響。過去和未來的中斷會對我們的業務運營產生不利影響，並可能影響我們與監管機構、道德委員會、製造地點、研究或臨牀試驗地點以及其他重要機構和承包商(包括我們的CRO和CMO)之間的必要互動。我們不能確定這一事件的總體影響是什麼。大流行將會發生在我們的生意上。然而，它有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

雖然resmetirom的開發和商業化是我們的主要關注點，但作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃評估與甲狀腺激素、孤兒和其他疾病相關的其他療法的開發和商業化。我們將評估來自我們複合庫的內部機會，也可能選擇或者收購其他候選產品以及商業產品，用於治療患有甲狀腺激素、孤兒或其他疾病的患者，這些患者的醫療需求高度未得到滿足，治療選擇有限。在商業銷售之前，這些其他候選產品可能需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA和/或適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向您保證，任何獲得批准的此類產品都將以經濟的方式生產或生產，成功商業化，被市場廣泛接受，或比其他市面上可獲得的替代產品更有效。

對於我們現有和未來的候選產品，我們可以選擇與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者作為我們自己的銷售隊伍和分銷系統的替代方案。在我們進入的範圍內或其他許可安排，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售任何經批准的產品。此外，我們獲得的任何收入都將全部或部分取決於這些第三方的努力，而這些努力可能不會成功，而且通常不在我們的控制範圍之內。如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這些安排，我們可能無法成功地將任何經批准的產品商業化。如果我們不能成功地將任何批准的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們的戰略包括為我們的候選產品申請孤兒藥物指定。根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒藥物。罕見疾病或疾病的定義是，發生在美國少於20萬患者羣體中的藥物或生物藥物，或者發生在美國超過20萬患者羣體中的藥物或生物藥物，而在美國，開發藥物或生物藥物的成本無法從美國的銷售中收回。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會，税收優惠和免責聲明。此外，如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物獨佔性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。

以及其他醫療保健公司被起訴或被發現違反了這些法律，原因是各種促銷、營銷和其他活動，例如：向處方醫生提供免費旅行、免費商品、虛假的諮詢費和贈款以及其他金錢利益；向定價服務報告抬高平均批發價，然後由聯邦項目用來設定報銷率；參與促銷；故意向聯邦政府提交虛假定價信息，故意歪曲該信息，或未能及時提交該信息。製藥公司如果知道並故意向340B藥品定價計劃涵蓋的實體收取過高的費用，可能還會被判負有民事罰款責任。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規、機構指導或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括(取決於適用的法律)刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、禁止參與政府計劃、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品審批、個人舉報人以政府名義提起的私人‘’qui tam‘’訴訟，或拒絕允許我們簽訂供應合同(包括政府合同)，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們的內部計算機系統以及我們當前或未來的第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續程度、複雜程度和強度方面都在增加，而且這些攻擊是由動機和專長範圍廣泛的日益複雜和有組織的團體和個人實施的。除了提取敏感信息外，此類攻擊還可能包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、攻擊、社會工程等手段影響服務可靠性，威脅信息的機密性、完整性和可用性。移動設備的普遍使用也增加了數據安全事件的風險。雖然到目前為止，我們還沒有遇到任何重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營或第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃受到重大破壞，並對聲譽、財務、法律、監管、商業或運營造成重大損害。例如，我們候選產品的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的候選技術或產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞相關的索賠。

就我們收集加州居民個人信息而言，我們也可能受到CCPA的約束。CCPA於2020年1月1日生效，制定了新的透明度要求，並授予加州居民幾項關於個人信息的新權利。此外，2020年11月，加州選民通過了加州隱私權法案(CPRA)投票倡議，對CCPA進行了重大修訂，併成立並資助了一個專門的加州隱私監管機構--加州隱私保護局(CPPA)。CPRA提出的修正案將於2023年1月1日起生效，預計CPPA將出臺新的實施條例。不遵守CCPA可能導致重大的民事處罰和禁令救濟，或法定或實際損害賠償。此外，加州居民有權就某些類型的事件提起私人訴訟。這些索賠可能導致重大責任和損害。同樣，美國有許多聯邦和州一級的立法建議，可能會在消費者保護領域施加新的義務或限制。這些法律法規正在演變，可能會對我們的業務活動施加限制。遵守新隱私法的義務可能要求我們在內部以及與我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問更新我們的通知並開發新的流程，以促進消費者權利請求，而此類法律可能會對我們處理個人信息施加限制，這可能會影響我們的業務運營方式。如果發生以下情況，我們可能會受到罰款、處罰或私人訴訟有這樣的法律。CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律法規可能會增加我們的合規成本和潛在責任。

安全漏洞通知，個人數據的安全和保密，以及對違反數據保護義務的行為處以鉅額潛在罰款。具體地説，關於將個人數據轉移到歐盟以外的地區，雖然有法律機制可以合法地將個人數據轉移到歐盟以外的地區，包括轉移到美國，但關於此類數據轉移存在某些懸而未決的法律問題，這些問題的解決可能會對我們轉移個人數據的能力產生不利影響，或者可能會導致我們在遵守適用的數據轉移影響評估和實施合法的數據轉移機制方面產生巨大的成本。2020年7月16日，歐洲法院裁定隱私盾牌是一種無效的數據傳輸機制，並確認示範條款仍然有效，2021年6月，歐盟委員會公佈了示範條款的更新版，必須在規定的時間框架內將其納入新的和現有的協議，以便繼續合法地將個人數據轉移到歐盟以外的地區。來自不同歐盟成員國以及英國和瑞士的數據保護當局頒佈了國家隱私法，這些法律施加了額外的要求，增加了處理和轉移歐盟個人數據的複雜性，英國和瑞士效仿歐盟，公佈了新的示範條款，將在指定的時間框架內納入所有適用的合同，以使來自這些司法管轄區的數據轉移合法化。我們繼續在歐盟、英國或瑞士以外轉移個人數據的能力可能會變得更加昂貴，並可能使我們受到GDPR或類似當地法律規定的更嚴格的審查和責任，如果我們未來無法進行這些轉移，我們可能會遇到運營中斷。

我們與以下公司簽訂了研究、開發和商業化協議，即羅氏協議2008年12月18日，羅氏，或稱羅氏。根據羅氏協議的條款，我們承擔了remetirom的所有開發和商業化的控制權，並擁有所有潛在適應症的全球獨家權利。根據羅氏協議，羅氏獨家授權某些專利權與resmetirom有關，以換取對價，包括預付款、與實現產品開發和法規里程碑相關的里程碑付款，以及基於含有resmetirom的產品或其他許可產品的淨銷售額支付的特許權使用費，但須有所減少。羅氏協議將在(I)涉及製造、使用或銷售含有resmetirom的產品的許可專利的最後有效權利要求期滿，或(Ii)首次銷售含有resmetirom的產品的十年後最後發生時失效，除非根據該協議的其他條款較早終止。根據羅氏協議，羅氏控制許可專利權的起訴，儘管我們有權置評。

我們不能保證我們的專利申請或我們許可人的專利申請將導致額外的專利發放，或者已發放的專利將提供足夠的保護，使其不受具有類似技術的競爭對手的影響，我們也不能保證所發放的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使已頒發的專利後來也可能被發現不可執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們所有權的保護程度是不確定的。可能只有有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。未能妥善保護與我們的候選產品相關的知識產權可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。雖然我們擁有在美國和其他司法管轄區獲得已發佈專利的許可權利，但我們不能確定已發佈專利中的權利要求在受到質疑時不會被發現無效或無法強制執行。我們不能確定涵蓋我們候選產品的擁有和許可的專利申請中的權利要求將被美國專利商標局(USPTO)視為可申請專利，並被美國法院或外國司法管轄區的專利局和法院視為有效。即使我們擁有並許可了涵蓋我們候選產品的專利申請，這些專利也可能不會對競爭對手強制執行。例如，配方專利可能不會針對那些製造和銷售在配方專利中未要求權利的不同配方中含有相同活性藥物成分的產品的人強制執行。專利保護產品用於特定方法或特定適應症的治療。這種類型的專利可能不會對製造和銷售具有相同活性藥物成分但用於專利中未要求保護的方法的競爭對手強制執行。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會開出這些產品的處方。雖然處方可侵犯或助長侵犯在專利方面，這種做法很普遍，這種侵權行為很難預防或起訴。

我們的羅氏授予的與resmetirom相關的專利計劃於2026年在美國到期。我們的涉及我們特殊固體形式、劑量、製造方法和瑞美替隆用於治療各種適應症的專利和正在申請的專利將於2033年到期。我們獨家擁有的待決專利申請涵蓋伴隨診斷、各種固體形式的REMETROM、聯合療法、使用方法和製造方法，如果發佈，預計將在2037年至2042年之間到期。我們獨家擁有的未決專利申請涵蓋了其他Thr Beta類似物及其用途，如果發佈，預計將於2043年到期。雖然專利期限的調整或延長可能會導致這些專利的到期日更晚，但我們不能保證我們會這樣做。

此外，我們依賴於對我們的商業祕密和專有技術的保護。儘管我們已經採取措施保護我們的商業祕密和非專利儘管我們與第三方簽訂了保密協議，與員工、顧問和顧問簽訂了保密信息和發明協議，但我們不能保證其中任何一方不會違反披露任何專有信息(包括商業祕密)的協議，並且我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，第三方仍可能通過其他方式獲取此信息，例如破壞我們的物理或計算機安全系統。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，第三方可以合法和獨立地獲取此信息或類似信息。我們沒有權利阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息

與我們競爭。再者，知識產權有其侷限性，並不一定能解決我們的競爭地位所面臨的所有潛在威脅。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密或專有權的保護我們的生意可能會受到損害。

2011年9月16日，“萊希-史密斯美國發明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別值得一提的是，根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在這個制度下，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利。允許第三方在美國專利商標局頒發專利之前提交在先技術，專利可能會受到授權後程序的影響，包括異議、派生、複審審查或幹擾挑戰我們專利權或他人專利權的程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使我們的專利權無效，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。

此外，我們可能會受到第三方將現有技術提交給美國專利商標局的預先發行的約束，或者除了幹預程序之外，可能會參與反對、派生、複審、審查、授權後審查或其他授權後程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

如果我們或我們的任何未來開發合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品或我們未來的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行性的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明確性、或不充分的書面描述。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。第三方也可以向美國專利商標局提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能肯定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們目前通過第三方的許可和我們擁有或擁有的專利擁有知識產權的權利。來開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、或者使用這些專有權。例如，我們的候選產品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，這些配方的權利可能由其他人持有。我們可能無法獲得或我們認為對我們的候選產品是必要的、來自第三方的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和獲取是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或獲取策略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。

我們沒有銷售任何產品，在可預見的未來，我們預計不會銷售任何產品，也不會從任何產品銷售中獲得收入。我們可能會通過未來的債務和股權融資，以及潛在的與其他公司的額外合作或戰略夥伴關係，或通過融資。在可接受的條件下，我們可能無法獲得額外的資金，或者根本不能獲得額外的資金。此外，任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響，或對我們的業務運營方式產生潛在的限制性影響。此外，市場對我們需要增發股票的看法、我們增發股票的可能性，或者這種發行的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。

公司經歷“所有權變更”(通常定義為在三年內其股權所有權(按價值計算)超過50%的變化)，即公司使用其淨營業虧損結轉及其他抵消其變動後收入的税收屬性可能是有限的。類似的規則可能適用於州税法。我們沒有進行詳細的分析，以確定根據守則第382條或類似的國家規定，所有權變更是否以前發生過。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們就有能力利用我們的為抵消美國聯邦應税收入而結轉的淨營業虧損可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加，而且可能是巨大的。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的運營。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。2021年6月，我們建立了一個新的(“自動取款機”)計劃，金額為2億美元。截至2021年12月31日，根據這一自動取款機計劃，仍有1.592億美元保留並可供銷售。我們可以不時地根據此自動櫃員機計劃向或通過銷售代理髮行和出售普通股股票，最高限額不超過設定的限額。只要我們通過發行股權證券，通過自動取款機計劃或其他方式籌集額外資本，我們的股東可能會經歷實質性的稀釋。如果我們在一次以上的交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這樣的出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能會獲得比我們現有股東更高的權利。請參閲本年度報告合併財務報表內的附註6瞭解更多關於ATM機計劃下我們普通股潛在銷售的詳細信息。

截至2021年12月31日，有一些投資者或投資集團在我們的普通股中持有大量實益所有權權益，包括：由我們的主要董事Fred Craves博士實益擁有的我們已發行普通股(“海灣城市關聯控股”)2,037,140股，其中包括由Bay City Capital LLC(“海灣城市”)實益擁有的1,511,782股；由Paul Friedman博士和Becky Taub博士(“海灣城市”)實益擁有的1,251,619股我們已發行普通股(“海灣城市聯屬控股”)；以及由Paul Friedman博士和Becky Taub博士實益擁有的1,251,619股我們的已發行普通股(“海灣城市關聯公司控股”)。1,969,797股已發行的A系列可轉換優先股，相當於普通股，沒有投票權，可按日轉換為普通股僅限於在實施該轉換後，其持有人及其關聯方以及與持有人或其關聯方一起屬於第13(D)條集團的任何成員將(就規則而言，合計而言)實益擁有根據交易法)不超過已發行普通股(“實益所有權”)的4.99%

根據經修訂的2015年股票計劃(“我們的股票期權相關的普通股”)；以及2,301,574股我們的普通股，可通過行使經修訂的2015年股票計劃的已發行股票期權而發行(“我們的股票期權相關的普通股”)。截至2021年12月31日，Bay City聯營公司和Friedman/Taub控股公司合計約佔我們已發行普通股的19.22%，可以直接出售(包括由Bay City或其附屬基金出售)或間接出售(未來從附屬基金分配給Bay City、Bay City基金有限合夥人或Bay City向其合作伙伴分配之後)，任何實質性出售此類股票都可能大幅降低我們普通股的市場價格，並削弱我們籌集充足資本的能力。截至2021年12月31日，貝克兄弟顧問公司關聯實體持有的1,969,797股普通股(不考慮實益所有權限制，假設所有目前已發行的優先股全部轉換)，以及1,499,213股由貝克兄弟顧問公司關聯實體直接持有的普通股，在轉換後的基礎上共佔我們普通股約19.9%的實益所有權(“貝克兄弟完全轉換權益”)。此外，我們有6家機構投資者提交了附表13G(或其修正案)，反映截至2021年12月31日，我們的已發行普通股(“我們的其他股票由機構投資者實益擁有”)的集體實益所有權約為34.8%。由上述集團的一個或多個投資者(如我們的股票期權相關普通股、海灣城關聯控股公司、Friedman/Taub控股公司、貝克兄弟全轉換權益)出售大量普通股, 我們的股票期權背後的普通股，或機構投資者實益擁有的其他股票，或公開市場上的其他與股票相關的證券，可能會壓低我們普通股的市場價格。如果我們的股票出現重大拋售或賣空，這一活動可能導致的價格下跌可能會導致股價進一步下跌，進而可能導致普通股的長期持有者出售他們的股票，從而促進普通股在市場上的銷售。見“風險因素；與我們普通股所有權有關的風險”我們普通股的價格一直不穩定，而且可能會繼續波動。”這樣的出售或賣空也可能削弱我們通過未來以我們管理層認為可以接受的時間和價格出售額外股票籌集資金的能力(如果有的話)。

。我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於心血管、代謝和肝臟疾病治療的創新候選藥物的開發和商業化。我們的主要候選產品resmetirom是一種專有的、肝臟導向的、選擇性的甲狀腺激素受體激動劑正在被開發為一種每日一次的口服藥片，可能被用於治療一些高度未得到滿足的醫療需求的疾病狀態，包括脂肪性肝炎，或稱NASH。

NASH是一種嚴重的炎症性非酒精性脂肪性肝病，或稱NAFLD。非酒精性脂肪肝在美國和其他發達國家已經成為最常見的肝病，其特點是脂肪在肝臟中堆積，沒有其他明顯的原因。NASH可能發展為肝硬化或肝功能衰竭，需要肝移植，也可能導致肝癌。NASH進展為終末期肝病將很快超過所有其他需要肝移植的肝衰竭原因。重要的是，除了這些危重情況外，NASH和NAFLD患者還會遭受更高的心血管風險，事實上，死於心血管事件的頻率比死於肝病的頻率更高。NASH和NAFLD的增長是全球肥胖相關疾病增加的結果。在美國，NAFLD估計會影響大約25%的人口，其中大約25%的人會從NAFLD發展到NASH。目前的估計顯示，美國的NASH流行率約為2000萬人，佔成年人口的5%至6%，歐洲和亞洲的NASH流行率與此類似。在發展中地區，NASH的患病率也在增加，這是因為採用了更久坐的生活方式和由高脂肪和果糖含量的加工食品組成的飲食。

對於NASH，我們招募了125名患者參加瑞美替隆的2期臨牀試驗。我們實現了第二階段臨牀試驗的主要終點，並在2017年12月報告了結果，我們報告的背線呈陽性2018年5月第二期臨牀試驗結束時的結果。我們還完成了一個我們第二階段臨牀試驗中31名參與NASH患者的開放標籤擴展研究，其中包括14名在主要研究中接受安慰劑治療的患者。我們還完成了116名患者的2期臨牀試驗，並於2018年2月宣佈了在雜合性家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者中使用瑞美替隆的結果。除了NASH和HeFH的2期臨牀試驗外，resmetirom還在總共300多名受試者的多個已完成的1期試驗中進行了研究。Resmetirom在這些試驗中耐受性良好，其中包括一項單劑量上升劑量試驗、一項多劑量上升劑量試驗、幾項藥物相互作用研究、一項多劑量質量平衡研究、一項片劑製劑與膠囊製劑的單劑量相對生物利用度研究、一項多劑量藥物相互作用研究、一項多劑量藥物與食品效應的相互作用研究，以及一項肝臟損傷研究。

2019年3月28日，該公司宣佈，它已經啟動了Maestro-Nash，這是NASH的3期試驗，每天一次，口服甲狀腺激素受體β選擇性

激動劑，瑞美替隆。這項雙盲、安慰劑對照研究正在美國和世界其他地區的200多個地點進行。肝活檢確診為2級或3級纖維化的NASH患者被隨機分為1：1：1，每天單次口服安慰劑、瑞美替隆80毫克或瑞美替隆100毫克。前900名患者在第52周進行第二次肝活檢將是提交Subpart的基礎批准；主要終點是與安慰劑相比，接受任一劑量瑞美替隆治療的患者在第52周肝活檢中達到NASH消退的百分比，定義為沒有肝細胞氣球(評分=0)和最小的小葉炎症(評分=0)。與至少一個NAS(NAFLD活動度評分)降低，纖維化分期無惡化。減少了兩個關鍵的次要端點以及一個52周活檢時纖維化分期改善或更多，無NASH惡化。患者將在這項研究中持續大約54個月，並將接受包括肝活檢肝硬化在內的綜合臨牀結果的評估，或肝臟相關事件(如肝臟失代償)的評估。預計登記的患者總數約為2000人，其中將包括高達15%的高危F1纖維化期NASH患者，他們的療效反應將作為探索性終點進行評估。2021年6月30日，我們宣佈完成了必要的患者登記，以支持計劃向美國食品和藥物管理局(FDA)提交的H部分(加速批准用於嚴重或危及生命的疾病的新藥)。2019年12月18日，公司宣佈已開放招生 a 這是一項多中心、雙盲、安慰劑對照的3期臨牀研究，研究對象是從美國各地招募的經活檢證實或推定為NASH的患者。關鍵終點是安全性，包括安全生物標記物。次要終點包括低密度脂蛋白膽固醇，脂質生物標記物，NASH和纖維化生物標記物。除連續肝活檢外，研究方案類似於Maestro-Nash研究，瑞美替隆劑量為80毫克、100毫克或安慰劑。2020年10月，我們完成了這項研究的雙盲、安慰劑對照的研究。這項研究的入選目標已經超過，總共約有1300名患者入選。這個這項研究將有助於支持在NDA提交H部分批准用於治療F2或F3纖維化患者的NASH時安全性數據庫的充分性。2021年7月13日，我們宣佈了計劃中的第一名患者開放標籤主動治療的推廣研究命名為MAESTRO-NAFLD-開放標籤擴展(OLE)。OLE研究允許完成同意使用瑞美替隆進行為期52周的積極治療，使這兩名被分配到安慰劑的患者都能獲得這種治療。以及正在接受雷米替羅治療的患者

2022年1月，Madrigal宣佈了第三階段的背線結果瑞美替隆的安全性研究。Madrigal報告説，resmetirom對上面“業務：關鍵發展”中總結的主要和關鍵次要端點具有統計學意義。

2020年4月，我們宣佈，根據監管機構的指導，在受影響的地點，我們的第三階段大師納什已經就位，研究，允許兩項研究在不改變方案的情況下繼續進行。在數據監測委員會(DMC)會議之後，建議第三階段研究不做任何修改。這個大流行對我們的經營業績沒有實質性的不利影響，我們的行為研究或研究我們前幾個時期的流動性。然而，確實引入了臨牀試驗和操作風險和不確定性，這些風險和不確定性既是一般性的，也是與我們的大師-納什研究特別相關的。此外，在 雙盲患者平均有兩次漏診和兩次劑量中斷，劑量中斷主要與第三方有關。這些非我們所能控制的風險和不明朗因素，在本年報表格第I部分第1A項的“風險因素”一節中概述。

研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發成本包括進行研究和開發活動所發生的成本，包括內部成本(包括基於股票的薪酬)、顧問成本、許可協議下的里程碑付款以及與該公司的臨牀前和臨牀項目相關的其他成本。特別是，該公司進行了動物安全性研究，優化和實施了我們的藥物的生產，並進行了階段臨牀試驗，所有這些都被認為是研發支出。管理層在估計每個報告期確認的研究和開發成本時使用重大判斷。管理層在估計各報告期內應計的研發成本時，會分析及估計其臨牀前研究及臨牀試驗的進度、根據相關協議完成的里程碑事件、收到的發票及合約成本。實際結果可能與公司的估計不同。該公司對研究和開發成本的歷史估計與實際成本沒有實質性差異。

公司根據授予員工、高級管理人員和董事的股票期權的公允價值，確認基於股票的薪酬支出。該公司使用Black-Scholes期權定價模型來確定授予日期的公允價值，因為管理層認為這是其授予期權的最合適的估值方法。Black-Scholes模型需要輸入無風險利率、股息收益率、波動性和期權的預期壽命。授予期權的預期壽命代表授予期權預期未償還的時間段。該公司使用簡化方法來確定期權的預期壽命。預期波動率是基於包括公司歷史交易活動在內的行業估計或混合匯率。期權預期壽命內的無風險利率以授予時生效的美國國債收益率曲線為基礎。本公司根據歷史數據估算罰沒率。這一分析是至少每年一次，罰沒率根據需要進行調整。

截至2021年12月31日的一年，我們的一般和行政費用為3730萬美元，而截至2020年12月31日的一年為2190萬美元。一般和行政費用在2021年期間增加了1550萬美元，主要原因是股票期權獎勵的股票補償以及其他一般性和管理性費用的增加。我們預計，隨着我們推進resmetirom的臨牀和臨牀前開發計劃並擴大我們的經營活動，我們的一般和管理費用可能會隨着時間的推移而增加，這可能會導致我們的員工人數、諮詢服務和支持這些努力所需的相關管理費用增加。

截至2020年12月31日的年度，我們的研發費用為1.848億美元，而截至2019年12月31日的年度為7230萬美元。在2020年期間，研發費用增加了1.125億美元，主要是由於與在NASH啟動3期臨牀試驗相關的額外活動，包括與我們與羅氏達成的協議下實現的里程碑相關的到期付款，人數的增加，以及來自股票期權獎勵的股票補償。我們預計，隨着我們推進RESMETROM的臨牀和臨牀前開發計劃，以及加大與此相關的研究和開發努力，我們的研究和開發費用在未來幾年將會增加。

截至2020年12月31日的一年，我們的一般和行政費用為2,190萬美元，而截至2019年12月31日的一年為2,260萬美元。一般和行政費用在2020年期間減少80萬美元，主要原因是股票期權獎勵的股票補償，部分被其他一般和行政費用的增加所抵消。我們預計，未來幾年，隨着我們推進resmetirom的臨牀和臨牀前開發計劃，並繼續作為一家上市公司運營，我們的一般和管理費用將會增加，這兩者都可能導致我們的員工人數、諮詢服務以及支持這些努力所需的某些管理費用的增加。

我們預計在可預見的未來將繼續出現營業虧損。雖然我們的現金使用率未來可能會增加，特別是為了支持我們的產品開發和臨牀試驗努力，但我們相信，截至2021年12月31日，我們的可用現金資源將足以從本文所載財務報表發佈之日起為我們過去一年的運營提供資金，這一前景考慮到了目前可合理預見的與大流行。有關以下內容的描述大流行風險，包括我們無法控制的風險和不確定性，見本年度報告第一部分第1A項“風險因素”。我們未來的長期流動性需求將是巨大的，將取決於許多因素。為了滿足未來的長期流動性需求，我們將需要籌集額外的資本，通過股權或債務融資、合作、合作或其他戰略交易為我們的運營提供資金。我們會定期考慮籌款機會，並可能不時根據各種因素，包括市場情況和我們的營運計劃，決定是否集資。這包括但不限於2億美元的使用。於2021年6月與Cowen and Company，LLC訂立的銷售協議(“2021年銷售協議”)，根據該協議，吾等可不時發行及出售不超過既定限額的普通股股份。在我們可以接受的條件下，可能無法獲得額外的資本，或者根本不能獲得額外的資本。如果有必要，由於流動性問題，我們也有能力推遲某些研究活動和相關的臨牀費用，直到這些擔憂得到緩解的那一天。如果沒有足夠的資金，或者如果潛在資金來源的條款不利，我們的業務和開發我們候選產品的能力將受到損害。此外，任何額外股權證券的出售都可能導致我們的股東股權被稀釋，任何債務融資都可能包括限制我們業務的契約。

截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，運營活動中使用的淨現金分別為1.839億美元、1.576億美元和4160萬美元。在這些期間使用現金的主要原因是我們的運營虧損(經調整後)。以股票為基礎的薪酬費用，以及營運資金賬户的變化。在截至2021年12月31日的一年中，使用的淨現金比前幾年有所增加，這主要是由於臨牀試驗相關活動的升級。

我們沒有任何第303(A)(4)(Ii)項所界定的表外安排。

本第8項所要求的資料見第15項，作為本年度報告的一部分列於《財務報表索引》。並且通過引用結合於此。

我們維持信息披露控制和程序(定義見和我們在提交給美國證券交易委員會的報告(根據證券交易法)中披露的信息，旨在提供合理的保證，確保我們在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息，在美國證券交易委員會規則和表格中規定的時間內，被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括視情況而定的首席執行官和首席財務官，以便及時做出有關要求披露的決定。

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(定義見和根據《交易法》(Exchange Act)對我們公司的收購。財務報告內部控制是為財務報告的可靠性和根據公認會計準則編制外部財務報表提供合理保證的過程。這一過程包括以下政策和程序：(I)與保存記錄相關的政策和程序，該記錄應合理詳細、準確和公平地反映我們的資產交易和處置；(Ii)提供合理保證，確保記錄交易是必要的，以便根據GAAP編制財務報表，並且我們的收支僅根據我們管理層和董事的授權進行；(Iii)就防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大影響的未經授權的收購、使用或處置我們的資產提供合理保證。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

本年度報告中遺漏了第III部分要求的某些信息由於我們打算不遲於2022年4月30日提交我們下一屆股東年會的最終委託書，根據修訂後的1934年證券交易法第14A條或2022年委託書，將包括在2022年委託書中的某些信息通過引用併入本文。