zntl-202112310001725160假象財年2021P3Yhttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#AccruedLiabilitiesCurrenthttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#AccruedLiabilitiesCurrentP6Y00017251602021-01-012021-12-3100017251602021-06-30ISO 4217：美元00017251602022-02-22Xbrli：共享00017251602021-12-3100017251602020-12-31ISO 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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
(標記一)
| | | | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2021
或
| | | | | |
☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的關於從_的過渡期的過渡報告 |
委託文件編號：001-39263
Zentalis製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | | | 82-3607803 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | | | | (税務局僱主
識別號碼) |
百老匯1359號, 1710號套房 紐約，紐約
(主要執行辦公室地址) | | | | 10018 (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號(212) 433-3791
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
普通股， 每股面值0.001美元 | ZNTL | 納斯達克全球市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
(班級名稱)
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。 是☒ 不是☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是☒
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
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| 大型加速文件服務器 | ☒ | 加速文件管理器 | ☐ |
非加速文件服務器 | ☐ | 小型報告公司 | ☐ |
| | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒
截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權股票的總市值約為$1.76根據當日納斯達克全球精選市場的收盤價53.2美元計算，僅為本披露的目的，截至該日期註冊人的高管、董事和某些股東持有的普通股股份已被排除在外，因為這些持有人可能被視為關聯公司。
截至2022年2月22日，註冊人的已發行普通股數量為45,562,783.
以引用方式併入的文件
註冊人將在截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交與其2022年股東年會有關的最終委託書的部分內容通過引用併入本文第三部分。
目錄
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| | 頁面 |
第一部分 | | |
第1項。 | 業務 | 1 |
第1A項。 | 風險因素 | 52 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 98 |
第二項。 | 屬性 | 98 |
第三項。 | 法律訴訟 | 99 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 99 |
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第II部 | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 100 |
第六項。 | [已保留] | 101 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 102 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 115 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 115 |
第九項。 | 會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧 | 115 |
第9A項。 | 控制和程序 | 115 |
項目9B。 | 其他信息 | 116 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 116 |
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第三部分 | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 116 |
第11項。 | 高管薪酬 | 118 |
第12項。 | 某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東的事項 | 118 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 118 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 119 |
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第四部分 | | |
第15項。 | 展示、財務報表明細表 | 119 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 122 |
陳述的基礎
除文意另有所指或另有指示外，術語“Zentalis”、“我們的公司”和“我們的業務”是指：(1)在我們於2020年4月2日完成向特拉華州一家公司的法定轉換後，或在與我們的首次公開募股或首次公開募股相關的公司轉換之後，(2)在公司轉換完成之前，向Zentaris PharmPharmticals，LLC。
綜合經審計的財務報表包括Zentalis製藥公司及其子公司的賬目。關於我們的首次公開募股，在2020年4月，Zentalis PharmPharmticals，LLC根據法定轉換轉換為特拉華州的一家公司，並將其名稱更名為Zentalis PharmPharmticals，Inc.。Zentalis PharmPharmticals，LLC的所有單位持有人成為Zentalis PharmPharmticals，Inc.的普通股持有人。在這份Form 10-K年度報告中，我們將與我們轉換為公司相關的所有交易稱為公司轉換。
有關前瞻性陳述的警示説明
這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。我們打算將此類前瞻性陳述納入修訂後的1933年《證券法》第27A節或修訂後的《證券法》、1934年修訂的《證券交易法》第21E節或《交易法》中包含的前瞻性陳述的安全港條款。本年度報告10-K表格中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述，儘管並不是所有前瞻性聲明都包含這些詞語。本Form 10-K年度報告中包含的前瞻性説明包括但不限於：我們未來的經營業績和財務狀況；新冠肺炎疫情對我們業務的預期影響；業務戰略；預期的產品和候選產品；臨牀試驗時間表和預期的數據發佈時間；研發成本；未來收入；成功的時間和可能性；潛在的合作機會；現金、現金等價物和有價證券的充足程度；以及未來業務和資本支出的管理計劃和目標。
本年度報告Form 10-K中的前瞻性陳述僅為預測，主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性陳述僅在本Form 10-K年度報告的日期發表，會受到許多已知和未知的風險、不確定性、假設和其他重要因素的影響，包括本Form 10-K年度報告中題為“摘要風險因素”、“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析”的章節以及本Form 10-K年度報告的其他部分所描述的內容。
由於前瞻性陳述本身就會受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。
商標和商號
僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式引用的商標、服務標記和商號可在不使用®、TM或SM符號，但此類引用並不意味着我們不會根據適用法律在最大程度上主張我們或適用許可人對這些商標、服務標記和商號的權利。此Form 10-K年度報告還可能包含其他公司的商標、服務標記、商標名和版權，這些都是其各自所有者的財產。
行業和其他數據
這份Form 10-K年度報告包含行業、市場和競爭狀況數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及由第三方進行的行業和一般出版物以及研究調查和研究。行業出版物、研究報告和調查一般聲稱，它們是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們的內部數據和估計是基於從貿易和商業組織以及我們經營的市場和我們的
管理層對行業狀況的理解。雖然我們相信這些研究和出版物中的每一個都是可靠的，但我們還沒有獨立核實來自第三方來源的市場和行業數據。雖然我們相信我們公司內部的研究是可靠的，市場定義是適當的，但這樣的研究或定義都沒有得到獨立消息來源的核實。
我們經營的行業由於各種因素而受到風險和不確定因素的影響，包括本10-K表格年度報告第一部分第1A項“風險因素”中所述的那些因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們所作估計中的結果大相徑庭。
彙總風險因素
我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響，包括本10-K表格年度報告第I部分第1A項“風險因素”中所述的風險和不確定性。在投資我們的普通股時，您應該仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：
•我們的經營歷史有限，沒有完成任何臨牀試驗，也沒有獲得商業銷售批准的產品，這可能會使您難以評估我們目前的業務，並預測我們未來的成功和生存能力。
•自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續出現重大的淨虧損。
•我們將需要大量額外資本來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的一個或多個研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力。
•我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品ZN-C3和ZN-C5的成功，這兩種產品目前正處於臨牀試驗階段。如果我們不能及時完成ZN-C3和/或ZN-C5的開發、審批和商業化，我們的業務將受到損害。
•臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA、EMA或其他類似外國監管機構的要求。
•我們可能會面臨與開發ZN-c3、ZN-c5、ZN-d5、ZN-e4以及潛在的其他候選產品與其他療法相結合的額外風險。
•臨牀試驗和監管審批過程漫長、耗時且本質上不可預測，我們可能會在完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。
•我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手比我們更快地開發和銷售技術或產品，或者比我們開發的候選產品更有效、更安全或更便宜，我們的商業機會將受到負面影響。
•我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有平臺的能力。如果我們無法充分保護我們的知識產權和我們的專有平臺，或無法獲得和維護足以保護我們的候選產品的已頒發專利，則其他公司可能會更直接地與我們競爭，這將對我們的業務產生負面影響。
•我們現有的協作對我們的業務很重要，未來的許可證可能對我們也很重要，如果我們無法維持這些協作中的任何一個，或者如果這些安排不成功，我們的業務可能會受到不利影響。
•我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行我們臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。
•我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
•在我們的行業中，人才的競爭尤為激烈。如果我們無法留住或聘用關鍵人員，那麼我們可能無法維持或發展我們的業務。
•新冠肺炎大流行已經並將繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現和開發針對癌症基本生物學途徑的小分子療法。我們使用我們的高效藥物發現引擎，我們稱之為集成發現引擎，來識別目標並開發小分子新化學實體或NCE，我們相信這些屬性可能會導致潛在的差異化產品特徵。我們的發現引擎結合了我們在癌症生物學和藥物化學領域的廣泛經驗和能力。我們相信，我們的候選產品有別於目前針對類似途徑的計劃，如果獲得批准，將有可能顯著影響癌症患者的臨牀結果。
我們正在開發一系列廣泛的候選產品，最初的重點是經過驗證的腫瘤學目標，有可能滿足大量患者羣體的需求。我們目前有兩個候選的主要產品：鋅-c3，Wee1的抑制劑，一種蛋白酪氨酸激酶，以及鋅-c5，一種口服選擇性雌激素受體降解劑，或SERD。我們的其他臨牀候選產品包括B細胞淋巴瘤選擇性抑制劑ZN-d5，或BCL-2，以及突變型表皮生長因子受體或EGFR的不可逆抑制劑ZN-e4。
鋅-c3目前正在進行多個1/2期臨牀試驗，用於治療晚期實體腫瘤，包括子宮漿液性癌，或USC，作為一種單一療法，與晚期卵巢癌和骨肉瘤患者的化療相結合，並與PARP抑制劑相結合，用於卵巢癌。鋅-c5目前處於1/2期臨牀試驗，用於治療雌激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性或ER+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌。ZN-d5目前處於治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)和急性髓細胞白血病(AML)的第一階段臨牀試驗，ZN-e4目前處於治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的第一階段臨牀試驗。
我們計劃在2022年啟動候選產品的聯合試驗，包括ZN-d5和ZN-c3治療急性髓系白血病(AML)的1/2期聯合試驗，以及ZN-c5和ZN-c3治療CDK4/6I耐藥乳腺癌的1b期聯合試驗。
我們目前對我們的每一種候選產品擁有全球開發權和商業化權利，但在特定的亞洲國家(包括中國)，對於ZN-c3、ZN-c5和ZN-d5，我們已經將這些權利授予了我們的合資企業Zentera Treateutics(Cayman)，Ltd.或Zentera，對於ZN-e4，我們已經將這些權利授予了SciClone製藥國際(開曼)開發有限公司或SciClone。截至2021年12月31日，我們持有Zentera 40.3%的股權。
下表總結了我們的候選產品渠道。
(1)作為與輝瑞公司臨牀研究合作的一部分，我們目前正在評估ZN-c5與帕博西利(IBRANCE®)的聯合使用，作為與禮來公司臨牀研究合作的一部分，我們正在評估ZN-C5與阿貝西利(Verzenio®)的聯合使用。作為與葛蘭素史克臨牀研究合作的一部分，我們正在評估ZN-C3與硝普利布(ZEJULA®)的聯合應用。我們在每次這樣的合作中保持對ZN-C5和ZN-C3的完全所有權。本公司在大中華區中國(包括澳門和香港)、韓國、臺灣和越南擁有ZN-e4的開發權和商業權。我們的合資公司Zentera在中國、澳門、香港和臺灣擁有ZN-C3、ZN-C5和ZN-D5的開發權和商業權。Zentera獲得了中國對ZN-c3、ZN-c3組合、ZN-c5和ZN-d5的CTA接受，四項臨牀試驗正在進行中。截至2021年12月31日，我們持有Zentera 40.3%的股權。
鋅-C3(Wee1抑制劑)
目前正在進行的多項臨牀試驗中正在對鋅-c3進行評估，其中包括一項治療復發或持續性子宮漿液性癌婦女的2期單一療法臨牀試驗。這項研究是在與美國食品和藥物管理局(FDA)舉行的第一階段會議結束後啟動的，FDA原則上同意ZN-c3有可能在擬議的全球研究設計的基礎上加速批准途徑的提議。FDA於2021年11月批准了ZN-C3的Fast Track稱號，用於治療先前至少接受過一種以鉑為基礎的化療方案的晚期轉移性子宮漿液性癌患者。
此外，ZN-C3聯合化療已獲得FDA對骨肉瘤的孤兒藥物指定和罕見兒科疾病指定。我們在2021年第三季度啟動了ZN-C3聯合化療在兒童和成人骨肉瘤患者中的1/2期臨牀試驗。我們預計在2022年下半年報告這項試驗的初步結果。如果ZN-C3獲得指定適應症的批准，我們相信它可能在批准後有資格獲得罕見兒科疾病優先代金券。
鋅-c3還在作為單一療法治療晚期實體腫瘤的正在進行的1/2階段臨牀試驗中進行評估，以及正在進行的與鉑耐藥卵巢癌患者的化療相結合的1b階段臨牀試驗中進行評估。
在2021年第四季度，我們啟動了一項針對一種腫瘤不可知性、預測性生物標記物的第二階段單一治療試驗，這取決於FDA的反饋。作為卵巢癌臨牀研究合作的一部分，我們還啟動了一項1/2期臨牀試驗，評估ZN-c3與葛蘭素史克的PARP抑制劑Niraparib(ZEJULA®)的聯合使用。我們還宣佈計劃於2022年在AML中啟動ZN-d5+ZN-c3的1/2期聯合試驗，並在CDK4/6i耐藥的乳腺癌中啟動ZN-c5和ZN-c3的1b期聯合試驗。
我們已同意支持兩項計劃中的額外ZN-C3試驗，這兩項試驗由研究人員發起，預計將於2022年啟動：與常春藤大腦中心聯合治療多形性膠質母細胞瘤，以及與Dana Farber聯合免疫治療三陰性乳腺癌的試驗。
鋅-C5(口服SERD)
在正在進行的1/2期臨牀試驗中，評估ZN-c5與輝瑞的CDK4/6 Palbociclib聯合使用，以及
1b期臨牀試驗評估ZN-C5與禮來公司的CDK4/6 abemaciclib聯合使用，安全性和耐受性數據表明ZN-C5有可能成為進一步聯合評估的潛在候選者。我們繼續招募患者參加這兩個單獨的聯合試驗，預計在2022年上半年報告初步結果。2021年第四季度，我們宣佈計劃在2022年啟動ZN-c5和ZN-c3的1b期聯合治療CDK4/6i耐藥乳腺癌。
鋅-d5(bcl2抑制劑)
正在進行的針對ZN-d5的第一階段單一治療劑量遞增試驗正在招募復發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者，並在2021年第三季度開始招募AML患者。我們在2021年第四季度報告了這一第一階段試驗的初步結果。我們還宣佈計劃於2022年在AML中啟動ZN-d5和ZN-c3的1/2期聯合試驗。
鋅-e4(EGFR抑制劑)
正在進行的ZN-e4在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者中的1/2期劑量遞增試驗正在招募奧西美替尼初治和有經驗的患者。我們計劃在2022年報告1/2階段試驗的結果。
BCL-XL雙功能降解劑
我們正在開發基於不在血小板中表達的E3連接酶的BCL-XL異雙功能降解劑，以避免與BCL-XL抑制劑相關的劑量限制性血小板減少症。我們相信，我們選擇bcl-xl降解劑的Discovery努力將帶來一個有吸引力的候選藥物，可以作為單一療法進行評估，並與其他療法(如ZN-d5和ZN-C3)一起用於血液和實體惡性腫瘤的治療。
集成發現引擎
我們目前還在推進用於其他癌症適應症的臨牀前開發的多個小分子計劃，包括選定的實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤。
我們的集成發現引擎使我們能夠以節省資金的方式在不到三年的時間內將我們的每個臨牀階段候選產品從最初的發現到IND提交。我們首先根據一系列因素確定癌症的基本生物學途徑，包括通過先前的臨牀結果和影響大量患者羣體的能力來驗證該途徑，從而開始藥物發現過程。然後，我們分析針對這些癌症途徑的現有市場產品和正在開發的化合物，並評估它們的侷限性、有效性、安全性、耐受性、PK、患者便利性以及與其他療法結合使用的潛力。接下來，我們利用我們的藥物化學專業知識和對目標藥物結構活性的廣泛瞭解來設計專有NCEs，我們相信這些屬性可以解決已上市產品或正在開發的其他化合物的觀察到的侷限性和次優的藥物特徵，包括效力、溶解性、給藥途徑和PK屬性。
我們相信，克服這些限制也可能使我們能夠開發這些候選產品，以便與其他療法結合使用，包括如果獲得批准，與我們內部開發的候選產品一起使用。最後，我們努力生成臨牀前數據，以支持這些候選藥物在推動化合物進入臨牀開發之前，在我們預期的領先適應症中具有差異化的產品概況。我們已經使用我們的集成發現引擎生成了四個針對實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤的候選產品。從長遠來看，我們相信我們的發現引擎有潛力產生解決廣泛其他治療領域的候選產品。
根據2020年5月簽訂的合作和許可協議，我們與我們的合資企業Zentera合作，在中國、澳門、香港和臺灣開發和商業化ZN-c3、ZN-c5和ZN-d5。Zentera在中國獲得了ZN-c3、ZN-c3組合、ZN-c5和ZN-d5的臨牀試驗申請或CTA，四項臨牀試驗正在進行中。
戰略
我們的目標是成為一家領先的專注於腫瘤學的生物製藥公司。我們的戰略包括以下關鍵組成部分：
•發現和開發分化的小分子NCEs，以滿足大量癌症患者的需求。
•迅速推動我們的主要候選產品ZN-C3(Wee1抑制劑)和ZN-C5(口服SERD)的開發，以獲得監管部門的批准。
•推進我們的其他候選產品ZN-d5(bcl2抑制劑)和ZN-e4(EGFR抑制劑)，適用於多種癌症適應症。
•繼續結合內部發現的化合物和第三方化合物評估我們的候選產品流水線。
•部署我們高效的集成發現引擎，以進一步擴展我們的候選產品線。
•評估戰略機遇，以加快開發時間表，最大限度地提高我們候選產品管道的價值。
我們的Zentalis方法
我們利用我們廣泛的行業經驗和專業知識，以及我們科學顧問委員會的指導，構建了我們的集成發現引擎，該引擎集成了我們在癌症生物學和藥物化學方面的廣泛能力。這一引擎使我們能夠識別具有高效力、高暴露和其他優化的藥物特性的小分子NCE可以產生潛在差異化產品的目標。我們的方法集中於利用我們的集成發現引擎，包括功能篩查、臨牀前模型、機器學習和化學，以識別此類目標，並隨後開發具有翻譯科學的候選產品，以支持針對大量癌症患者羣體的持續臨牀計劃。
我們的集成發現引擎通過以下流程執行：
•第一，確定癌症的基本生物學途徑，考慮了許多因素，包括先前的臨牀結果、我們的科學和商業諮詢委員會的投入、大量未得到滿足的醫療需求和市場機會。
•第二識別和分析針對這些癌症途徑的關鍵產品或化合物，並評估它們的侷限性，包括有效性、安全性、耐受性、PK、患者方便性以及它們聯合使用的潛力。
•第三，利用我們的藥物化學專業知識和對目標藥物結構活性關係的深入瞭解，創建專有NCE，旨在改進和解決現有產品或化合物的已觀察到的侷限性。
•第四，產生強大的臨牀前數據來支持我們的觀點，即如果獲得批准，這些候選藥物在將化合物轉移到臨牀開發之前，可能會在我們預期的領先適應症中具有不同的產品概況。
我們最初選擇將重點放在已經臨牀驗證的靶點上，在大多數情況下，商業上也是如此。這使我們清楚地瞭解了我們將針對的適應症和過去監管批准這些適應症的產品所需的終點，以及臨牀採用和商業成功的潛力。這一戰略使我們能夠以一種先進的狀態開始我們的藥物發現和開發過程，而不是在該過程開始時專注於未確定的目標。我們相信，這種能力為我們提供了一條有效的途徑來識別新的藥物化合物，並以資本高效的方式將其推進到臨牀開發中。
我們的候選產品
治療實體瘤和其他癌症的Wee1抑制劑--鋅-C3
概述
我們正在開發ZN-C3，一種口服小分子DNA損傷反應候選產品，針對癌症中的Wee1。抑制Wee1是一種蛋白酪氨酸激酶，目的是在癌細胞中產生足夠的DNA損傷，使其發生凋亡，從而防止腫瘤生長，並可能導致腫瘤退化。目前還沒有FDA批准的Wee1抑制劑，而阿斯利康的adavosertib(AZD1775)目前是我們所知的為數不多的臨牀開發中的Wee1抑制劑之一。儘管在臨牀試驗中觀察到了adavosertib的療效，但我們認為其狹窄的治療窗口是影響其在單一治療和聯合治療中劑量的潛在限制。我們應用我們的專業知識設計了ZN-C3，使其具有這樣的溶解性、選擇性和PK特性，我們認為這些特性可能提供廣泛的治療窗口，如果ZN-C3獲得批准，可能會構成差異化的產品配置文件。我們相信，如果獲得批准，ZN-C3作為單一療法和聯合療法，包括與化療藥物、PARP抑制劑和其他靶向治療一起，可能在廣泛的癌症中具有廣泛的適用性。
目前正在進行的多項臨牀試驗中正在對鋅-c3進行評估，其中包括一項治療復發或持續性子宮漿液性癌婦女的2期單一療法臨牀試驗。這項研究是在與FDA的第一階段會議結束後啟動的，FDA原則上同意ZN-c3有可能在擬議的全球研究設計的基礎上加速批准途徑的提議。FDA於2021年11月授予ZN-C3快速通道稱號，用於治療成年女性復發或持續性USC。我們預計將在2022年下半年報告這項試驗的初步登記/安全更新。
此外，ZN-C3聯合化療已獲得FDA對兒童骨肉瘤的孤兒藥物指定和罕見兒科疾病指定。我們在2021年第三季度啟動了ZN-C3聯合化療在兒童和成人骨肉瘤患者中的1/2期臨牀試驗。我們預計在2022年下半年報告這項試驗的初步結果。如果ZN-C3獲得指定適應症的批准，我們相信它在獲得批准後可能有資格獲得FDA的罕見兒科疾病優先審查憑證。
鋅-c3還在作為單一療法治療晚期實體腫瘤的正在進行的1/2階段臨牀試驗中進行評估，以及正在進行的與鉑耐藥卵巢癌患者的化療相結合的1b階段臨牀試驗中進行評估。
在2021年第四季度，我們啟動了一項針對一種腫瘤不可知性、預測性生物標記物的第二階段單一治療試驗，這取決於FDA的反饋。這項具有註冊意向的第二階段腫瘤診斷試驗正在研究ZN-C3在表達已識別的預測生物標誌物的實體腫瘤患者中的作用。作為卵巢癌臨牀研究合作的一部分，我們還啟動了一項1/2期臨牀試驗，評估ZN-c3與葛蘭素史克的PARP抑制劑Niraparib(ZEJULA®)的聯合使用。我們還宣佈計劃在2022年啟動ZN-d5和ZN-c3在AML中的1/2期聯合試驗，以及ZN-c5和ZN-c3在CDK4/6i耐藥乳腺癌中的1b期聯合試驗。
鋅-C3臨牀方案摘要
DNA損傷修復和Wee1抑制劑的背景
許多癌症療法背後的基本原理是在癌細胞中產生足夠的DNA損傷，使它們經歷凋亡，其中許多癌細胞在DNA損傷反應方面已經存在缺陷。這些療法的例子包括烷化劑、DNA結合藥物和輻射的使用。然而，癌細胞已經形成了對這些療法的多種抵抗機制，從而潛在地限制了它們的治療效果。
因此，癌細胞中DNA損傷反應機制的調控可能在誘導細胞凋亡和DNA損傷癌症治療的最終療效中發揮關鍵作用。這在患有特定疾病的癌症患者中尤其明顯。
DNA修復蛋白突變，阻止有效的DNA損傷反應和修復，使它們特別容易受到任何進一步抑制細胞修復DNA損傷能力的試劑的影響。
這類癌症的例子是BRCA1和BRCA2突變的癌症。PARP是一種獨立的DNA修復蛋白，它的抑制劑可以防止DNA損傷修復，並被FDA批准用於治療多種癌症，如與BRCA1和BCRA2突變相關的乳腺癌和卵巢癌。FDA批准的PARP抑制劑的銷售額在2019年約為16億美元 ，預計2026年將增長至69億美元 。
與PARP類似，Wee1在細胞調節和修復中發揮作用，允許DNA損傷的細胞修復和存活。Wee1是一種蛋白酪氨酸激酶，通過調節細胞週期蛋白依賴性激酶1(CDK1)的磷酸化來調節細胞週期停滯。Wee1的抑制會導致DNA複製的失調和DNA反應過程的無法發揮作用，導致雙鏈DNA斷裂增加，從而誘導細胞凋亡。基於這些相似的作用機制，我們認為Wee1和PARP這兩種DNA損傷反應試劑聯合使用可以產生協同效應。在第三方的臨牀前研究中，已經觀察到PARP和Wee1的組合與單獨使用兩種療法相比，可以提高抗腫瘤活性。然而，這兩種化合物都與骨髓毒性有關，這可能會限制它們的同時給藥。
Wee1抑制劑在臨牀中的發展及侷限性
目前我們所知道的為數不多的臨牀開發中的Wee1抑制劑之一是adavosertib。Adavosertib一直是科學文獻中許多出版物的主題，並已在多個腫瘤類型的眾多臨牀試驗中進行了探索。Adavosertib目前正由第三方在卵巢癌和其他各種實體腫瘤的1期和2期臨牀試驗中進行評估，無論是作為單一療法還是與其他癌症療法聯合使用。在早期的第三方臨牀試驗中，多名沒有標準治療方法的晚期或轉移性腫瘤患者在服用阿達伐替布和化療藥物時取得了部分反應。例如，在對24名復發卵巢癌患者(其中21名患者的療效可評估)進行的2期臨牀試驗中，阿達伐替布和卡鉑(FDA批准的化療方案)的組合顯示總有效率(ORR)為43%，1名患者表現出持續42個月以上的完全緩解(CR)。
此外，在最近一項針對複發性子宮內膜癌患者的2期臨牀試驗中，單用阿達伐司替布的ORR為30%。USC是一種以TP53突變為特徵的侵襲性子宮內膜癌亞型。
此外，在最近對局部晚期胰腺癌患者進行的一期臨牀試驗中，阿達伐替聯合FDA批准的吉西他濱化療和放射治療導致中位總生存期為21.7個月。這一總體存活期大大長於先前臨牀試驗中觀察到的11.9至13.6個月，該試驗中有類似人羣的患者將吉西他濱與厄洛替尼或不與厄洛替尼聯合應用於放射治療。
雖然adavosertib在臨牀試驗中顯示了良好的療效，但我們認為adavosertib的治療窗口很窄，這是一個潛在的限制，影響了它作為單一療法和聯合用藥的劑量。此外，在臨牀前研究中，adavosertib與PARP抑制劑聯合使用顯示了增加的骨髓毒性，從而潛在地限制了其在持續劑量中的使用。我們相信Adavosertib具有許多可以改進的特性，包括選擇性、溶解性、PK特性和腫瘤濃度。
我們的Wee1解決方案：鋅-C3
鋅-C3是我們的口服Wee1抑制劑產品候選產品，我們目前正在進行1/2期臨牀試驗，對其治療晚期實體瘤進行評估。我們相信，ZN-C3具有提供廣泛治療窗口的潛力，因為觀察到的臨牀和臨牀前結果如下：
•效價、選擇性和溶解度。在我們的臨牀前研究中，ZN-C3產生了良好的吸收、分佈、代謝和排泄，或ADME結果。在我們的體外臨牀前研究中，我們觀察到了ZN-C3通過DNA損傷抑制腫瘤生長和誘導細胞凋亡的效力，並且ZN-C3對Wee1具有很高的選擇性。此外，在一系列重複的臨牀前研究中，利用標準的體外試驗和統一對照來評估ZN-c3和adavosertib的溶解度，ZN-c3的溶解度為2,132,000 nM，大約是adavosertib的35倍，我們相信這可以減少患者之間的藥物暴露變異性，並限制在臨牀試驗中觀察到的adavosertib的毒性。
•臨牀前抗腫瘤活性。在面對面的臨牀前研究中，與adavosertib相比，ZN-c3在許多細胞系中顯示出抗腫瘤活性，以及更好的腫瘤生長抑制、DNA損傷和細胞凋亡。
在連續給藥和間歇給藥以及較短的給藥週期中都觀察到了抗腫瘤活性。
•主鍵屬性。在我們的臨牀前研究中，ZN-c3表現出PK特性，導致動物模型中高藥物暴露。我們認為，這種水平的藥物暴露可能有助於觀察到的持續和長期的腫瘤生長抑制，這可能需要較低的劑量強度，從而潛在地提供了廣泛的治療窗口。此外，我們還觀察到ZN-C3在腫瘤中具有良好的藥物蓄積作用。
•在臨牀前研究和臨牀試驗中耐受性良好。到目前為止，在臨牀前研究和臨牀試驗中，觀察到ZN-C3在不同劑量水平下耐受性良好。
除了具有潛在的廣闊治療窗口外，我們相信ZN-C3的特性可能允許侵襲性實體腫瘤患者使用作用機制協同多種藥物(包括PARP抑制劑)進行序貫治療。在與PARP抑制劑的第三方臨牀前聯合研究中，與連續給藥相比，順序給藥產生了良好的耐受性，同時保持了強大的抗腫瘤活性。
臨牀前結果
實體瘤細胞系不同類型間的潛能
我們評估了ZN-C3和Adavosertib(AZD1775)在各種實體腫瘤細胞系的重複體外臨牀前研究中的效力，如下表所示。我們觀察了ZN-C3對所研究的每一種實體瘤細胞系的抑制腫瘤生長、誘導DNA損傷和凋亡的效力。
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| CTG IC50(海里)(1) |
| 非小蜂窩 肺癌 | | 小細胞肺癌 癌 | | 三重否定 乳腺癌 | | 卵巢癌 | | 鱗片 細胞 癌症 |
化合物 | A-427 | | NCI-H23 | | DMS-53 | | NCI-H1048 | | 丙二醛-MB-231 | | HCC1806 | | UWB.1.289 | | OVCAR3 | | SK-MES-1 |
AZD1775(2) | 94 | | 108 | | 130 | | 97 | | 233 | | 94 | | 57 | | 124 | | 150 |
鋅-C3 | 88 | | 124 | | 118 | | 92 | | 190 | | 95 | | 54 | | 69 | | 83 |
(1)基於一系列重複的臨牀前研究的數據，使用標準體外培養化驗和統一對照。
(2)基於對從商業來源購買的可比代理化合物的評估，而不是基於開發該化合物的製藥公司的數據。
ZN-C3在酶篩選板上的選擇性
在我們的體外面對面的臨牀前研究中，我們評估了ZN-C3和阿達伐替布的選擇性。每一個ZN-c3(右)和adavosertib(左)的選擇性圖譜是對照由485個哺乳動物絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸組成的Wee1的寬泛的激酶組來表徵的，如下面各自的激酶樹狀圖所示。在同一濃度下測試鋅-c3和adavosertib，以確定在1μM時的抑制百分比。從ZN-c3樹狀圖上受影響的總的較少的激酶圖上可以看出，ZN-c3比adavosertib具有更高的選擇性。
備註：
插圖由Cell Signal Technology，Inc.提供。樹狀圖的每個分支代表一個單獨的人類激酶。Adavosertib數據基於對從商業來源購買的可比代理化合物的評估，而不是基於開發該化合物的製藥公司。
ZN-C3的溶解度
在一系列重複的臨牀前研究中，我們評估了ZN-C3和阿達伐司替布的代理化合物的相對ADME性質和溶解度。鋅-C3表現出靶向的ADME性質，並顯示出2,132微米的溶解度，大約是重複臨牀前研究中觀察到的阿達伐司替的60微米的35倍。我們認為，更大的溶解度可能會降低患者之間的變異性，進而限制ZN-C3的毒性。
人肺癌模型的抗腫瘤活性
在一項臨牀前研究中，我們使用含有KRAS突變的人A-427細胞，在肺癌模型中評估了ZN-C3和阿達伐司替聯合治療的抗腫瘤潛力。在這個模型中，40 mg/kg或80 mg/kg劑量的ZN-C3顯示出腫瘤縮小，這在治療後的第一次觀察中是明顯的，並持續到實驗結束。在不同的劑量水平上，ZN-C3和阿達伐替布之間沒有統計學差異，並且每種化合物都能導致腫瘤消退。觀察到鋅-C3在所有劑量下耐受性良好。
(1)Adavosertib(AZD 1775)數據基於對從商業來源購買的可比代理化合物的評估，而不是基於開發該化合物的製藥公司
備註：
QD：每天一次
不同劑量水平和間歇給藥方案對肺癌模型的抗腫瘤活性
在臨牀前研究中，我們探索了ZN-C3的各種給藥方案。每天120毫克/公斤的負荷量，連續7天，然後每天一次，100毫克/公斤，結果是10只接受治療的小鼠在5周後10%的小鼠沒有腫瘤。我們還探索了在臨牀前研究中縮短給藥週期或間歇給藥的可能性。120 mg/kg的負荷量連續5天，然後停藥兩天，然後再給藥5周，100 mg/kg，連續5天，停藥2天，結果10只小鼠中有7只沒有腫瘤，如下圖所示。120 mg/kg的負荷量連續7天，然後停藥7天，然後100 mg/kg的藥物每7天重複兩次，停藥7天，結果顯示十分之五的小鼠沒有腫瘤，如下圖所示。
在一項臨牀前研究中，我們還評估了使用ZN-C3和阿達伐司替布間歇給藥方案的可能性。ZN-C3負荷量120 mg/kg，連續給藥4d，停藥3d，停藥5周，100 mg/kg，連續給藥4d，停藥3d，比阿達伐司替在相同劑量方案下更能延長腫瘤生長延遲。
動物模型中PK數據的比較
我們在重複的臨牀前動物模型中評估了ZN-C3和adavosertib的PK特性，如下表所示。對於每一項臨牀前研究，我們觀察了各自的C最大值, T最大值、AUC和腫瘤濃度，劑量分別為20、40和80 mg/kg/d。在動物模型中，觀察到給予鋅-c3會導致高藥物暴露，並在腫瘤中選擇性地積累高水平的鋅-c3。我們認為，這種增加的藥物暴露可能導致低劑量下對Wee1的抑制，從而潛在地提供了一個廣泛的治療窗口。
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學習(1) | 鋅-C3 | | Adavosertib(2) |
劑量(毫克/公斤/天) | 20 | | | 40 | | | 80 | | | 20 | | | 40 | | | 80 | |
C最大值(納克/毫升) | 1,167 | | | 1,997 | | | 5,100 | | | 635 | | | 2,460 | | | 4,703 | |
T最大值(人力資源) | 1 | | | 1 | | | 1 | | | 1 | | | 1 | | | 1 | |
AUC0-24hr(Ng*小時/毫升) | 4,863 | | | 17,088 | | | 39,722 | | | 1,494 | | | 6,313 | | | 13,408 | |
腫瘤濃度(ng/毫升) | 10.5 | | | 48.0 | | | 811 | | | BQL | | BQL | | 6.95 | |
(1)基於一系列重複的臨牀前研究的數據，採用標準化驗和統一對照。
(2)基於對可比代理化合物的評估的數據，這些化合物是從商業來源購買的，而不是從開發化合物的製藥公司獲得的。
注意事項:
BQL： 低於可量化水平
骨肉瘤腫瘤模型的抗腫瘤活性
在臨牀前骨肉瘤SJSA-1模型中，評估了ZN-C3單獨和聯合吉西他濱的抗腫瘤活性。鋅-C3按30 mg/kg每日1次，po 6d，停藥1天；吉西他濱100 mg/kg，每日1次，每日1次，鋅-C3與吉西他濱合用按相同的給藥程序給藥。聯合用藥的抗腫瘤效果優於單獨用藥(ZN-C3和吉西他濱)。
卵巢癌模型的抗腫瘤活性
在臨牀前卵巢癌模型TOV21G中，評價了ZN-C3單獨和聯合卡鉑的抗腫瘤活性。鋅-C3劑量為60 mg/kg，qd，po；卡鉑劑量為50 mg/kg，qw，ip，鋅-C3與卡鉑合用按相同的給藥程序給藥。聯合用藥的抗腫瘤效果優於單獨用藥(ZN-C3和吉西他濱)。
在臨牀前卵巢癌模型OVCAR3中，評估了ZN-C3單獨和與他唑巴利聯用的抗腫瘤活性。鋅-C3 60 mg/kg，每日1次，服藥7天，停藥7天，po；他唑帕利布0.23 mg/kg，每日1次，服藥7天，停藥7天，各劑量組均按相同的給藥程序給藥。聯合用藥的抗腫瘤效果優於單獨用藥(ZN-C3和他唑帕利布)。
乳腺癌模型的抗腫瘤活性
在臨牀前乳腺癌模型JIMT-1中，評估了ZN-C3單獨和與曲妥珠單抗聯合使用的抗腫瘤活性。該模型來源於一位62歲的乳腺癌患者的胸膜轉移，該患者臨牀上對曲妥珠單抗耐藥。鋅C3劑量為60 mg/kg，qd，po；曲妥珠單抗劑量為10 mg/kg，qw，ip；鋅-C3與曲妥珠單抗合用按相同的給藥程序給藥。當腫瘤長到1000毫米時開始治療3。聯合用藥比單獨用藥(ZN-C3和曲妥珠單抗)抗腫瘤效果更好。
在臨牀前三陰性乳腺癌(TNBC)患者來源的異種移植(PDX)中，評估了ZN-C3單獨和聯合硝普利的抗腫瘤活性。鋅-C3 60 mg/kg，qd，連服5天，停藥2天，po；硝普利35 mg/kg，連服5天，停藥2天，po，同時給予鋅-C3與硝普利聯合用藥。
對每個單獨的試劑分別遵循相同的劑量計劃。聯合用藥的抗腫瘤效果優於單獨用藥(ZN-C3和硝普利布)。
結腸癌模型的抗腫瘤活性
在臨牀前結腸癌模型SW1116中評價了ZN-c3的抗腫瘤活性。鋅-C3劑量分別為40、60、80 mg/kg，qd，po。觀察到了較強的抗腫瘤活性。
ZN-C3單用及與KRAS聯用的抗腫瘤活性G12C在臨牀前結腸癌SW837模型中評估了抑制劑Sotorasib。SW837型號包含KRASG12C突變。鋅-C3劑量為60 mg/kg，qd，po；Sotorasib劑量為30 mg/kg，qd，po；鋅-C3與Sotorasib合用，分別按相同的給藥程序給藥。聯合用藥比單獨用藥(鋅-C3和KRAS)抗腫瘤效果更好G12C)獨自一人。
毒理學結果
鋅-C3在28天重複劑量毒理學研究中進行評估。這些研究的結果表明，許多毒性與開發中的其他Wee1抑制劑有關，包括已報道的阿達伐替布。
鋅-C3中期臨牀結果
2021年6月28日，我們宣佈了我們所有候選產品的臨牀和監管更新，包括ZN-c3第一階段臨牀試驗的新中期臨牀數據。截至2021年5月15日的數據截止日期，ZN-c3的1期單一療法試驗的中期數據結果如下：
AACR之前報告的兩個未經證實的部分應答(PR)得到確認，使正在進行的第一階段單一療法試驗中確診的PR總數從3個增加到5個。自從AACR報告了最初的臨牀數據以來，在一名USC患者中報告了另外一例未經證實的PR，導致7名USC患者中有3名對治療有反應。總體而言，根據RECIST標準，客觀應答率(ORR)從40%上升到43%。臨牀結果顯示了四種不同的腫瘤類型，預示着廣泛的腫瘤學應用潛力。
在正在進行的1期單一療法試驗中，在一名持續治療時間超過8個月的患者中，根據RECIST標準，該公司觀察到腫瘤大小縮小65%至69%的加深反應。此外，截至2021年5月14日的數據截止日期，觀察到ZN-c3耐受性良好，嚴重血液不良事件的總體發生率低於AACR先前報告的2021年2月12日的數據截止日期。截至2021年5月14日數據截止日期，與治療相關的白細胞減少或中性粒細胞減少的比率從2021年2月12日數據截止日期的3.6%下降到2.2%。
鋅-C3劑量遞增和擴展研究-300毫克每日一次及以上劑量隊列
目標病變大小的最佳百分比變化和最佳總體反應
備註：
3名未接受治療掃描的患者(CPC。USC，胰腺)和有經驗的臨牀進展性疾病(CPD)+表示截至2021年5月15日正在進行的瀑布治療；這兩個uPR都是在南加州大學AACR 2021年報告的確診PR。南加州大學最新報告的普遍定期審議也包括在內。基於放射學反應的ORRR。
臨時數據可能會隨着這些患者和其他患者的更多數據的出現而發生變化，並受到審計和核實程序的影響，這可能會導致最終數據發生實質性變化。
安全結果
截至2021年5月14日數據庫截止，在正在進行的晚期實體腫瘤ZN-c3階段1/2試驗中，共有66名患者參加，並在電子數據捕獲系統中獲得數據。患者接受以下劑量水平的治療：21例≤200 mg/d，18例300 mg/d和27例≥350 mg/d。這項試驗的第一階段，單一療法，劑量遞增部分的登記結束；最大耐受劑量，或MTD，被確定為每天一次，或 建議的2期劑量，或RP2D，被確定為300 mg，每天一次。這項試驗的劑量擴大部分正在進行中。
截至2021年5月14日，我們於2021年6月28日報道的正在進行的晚期實體腫瘤1/2期試驗的數據庫切斷，治療緊急不良事件(TEAE)和調查者評估了66名患者中的65名和66名患者中的58名，劑量水平從25 mg qd到450 mg qd。大多數事件為1級和2級，3級和4級事件為個位數百分比。
鋅-C3藥代動力學結果
癌症患者空腹口服後，ZN-C3被吸收，Tmax中位數為1-4小時。峯值血藥濃度(Cmax)和每日暴露量(AUC0-24小時)是高度可變的，通常隨着劑量的增加而增加，最高可達300毫克。CMAX和AUC在每日劑量超過300毫克時似乎達到平臺期。根據RP2D 300 mg qd的現有數據，ZN-C3穩態AUC0-24小時的平均值為11,000 ng*h/mL，變異係數為52%。
藥效學數據將在後續患者中收集，並將在未來報告。
鋅-c5口服SERD治療ER+/HER2-乳腺癌
概述
我們正在開發ZN-C5，一種針對雌激素受體或ER的口服小分子候選產品，ER是ER+/HER2乳腺癌腫瘤生長和生存的關鍵驅動因素。這些腫瘤目前有多種激素治療方法；然而，與大多數簡單阻斷或調節ER活性的ER結合劑不同，ZN-C5的設計也是為了引起ER的降解。因此，ZN-C5被稱為選擇性ER降解劑，或SERD。弗維斯特蘭，以Faslodex的名稱銷售® 由阿斯利康開發，是目前唯一獲得FDA批准的SERD。雖然有效，但fulvestrant僅限於FDA批准的劑量方案，即每月同時進行兩次疼痛的5毫升肌肉注射，從而限制了可以在患者體內誘導的ER降解水平，我們認為這限制了其療效。我們已經應用我們的專業知識將ZN-C5設計為一種口服強效SERD，我們相信這些特徵可能會導致差異化的產品簡介。我們相信，如果獲得批准，ZN-C5有可能作為單一療法和聯合療法使用，並可能成為治療所有ER+/HER2-乳腺癌的激素治療的標準。
我們目前正在進行ZN-c5在ER+/HER2晚期或轉移性乳腺癌患者中的1/2期臨牀試驗。ER+/HER2-乳腺癌影響了美國大約70%的乳腺癌患者。我們繼續招募患者並收集ZN-C5的數據，作為與輝瑞臨牀研究合作的一部分，ZN-C5作為單一療法和與Palbociclib聯合使用。Palbociclib，市場名稱為Ibrance®，是一種CDK4/6抑制劑，FDA批准用於與激素治療(如FUVESTRANT)聯合治療ER+/HER2陽性晚期或轉移性乳腺癌。此外，在2020年11月，作為與禮來公司臨牀研究合作的一部分，我們啟動了一項1b期開放標籤多中心試驗，評估ZN-C5與阿貝西利聯合治療ER+/HER2晚期或轉移性乳腺癌患者。Abemaciclib，市場名稱為Verzenio®，是一種CDK4/6抑制劑，美國食品和藥物管理局批准用於治療HR+/HER2+晚期或轉移性乳腺癌，與弗維斯特、芳香酶抑制劑聯合使用，或作為單一藥物用於某些患者，這些患者在之前的內分泌治療或化療方案治療後出現疾病進展。我們在每個協作中保持對ZN-C5的完全所有權。
我們打算在2022年啟動ZN-c5和ZN-c3在CDK4/6i耐藥乳腺癌中的1b期聯合試驗。
乳腺癌的背景和目前的治療方法
乳腺癌是女性中最常見的癌症，佔美國所有女性癌症的30%，佔癌症相關死亡人數的13%。美國國家癌症研究所估計，到2020年，美國將新增約27.5萬例乳腺癌病例，約4.2萬名乳腺癌患者將死於這種疾病。
大多數乳腺癌腫瘤的生長依賴於兩種主要的蛋白質受體：雌激素受體和人表皮生長因子受體2。在美國，大約70%的乳腺癌是ER+/HER2-，這意味着它們表達ER而不是HER2，因此依賴於雌激素信號來實現腫瘤的生長和生存。這些ER+腫瘤有時被稱為激素受體陽性或HR+腫瘤，目前使用幾種方法進行治療：
•通過選擇性ER調節劑或SERM阻斷受體功能；
•通過用芳香酶抑制劑或AIS阻止激素的合成，如雌激素；或
•通過降解ER受體，從而可能用SERD類藥物消除ER受體。
AIS已顯示出比包括他莫昔芬在內的SERM更好的臨牀益處，SERD也顯示出比AIS更好的臨牀益處。
FDA批准的SERD、Fulvestrant及其限制
目前，fulvestrant是FDA批准的唯一SERD。弗維斯特蘭，以Faslodex的名稱銷售® 阿斯利康被FDA批准用於HR+/HER2晚期乳腺癌的一線和二線治療，既可以作為單一療法，也可以作為與其他一些藥物類別的聯合療法。與人工血管緊張素轉換酶相比，氟維司他已顯示出更好的療效。在一項治療初治晚期和轉移性乳腺癌患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，服用500毫克弗維斯特的中位無進展生存期(PFS)為16.6個月，而服用阿那曲唑的中位無進展生存期(PFS)為13.8個月。阿那曲唑是FDA批准的口服AI，市場名稱為Arimidex®由ANI製藥公司提供。然而，fulvestrant具有許多藥理特性，需要每月同時進行兩次疼痛的5毫升肌肉注射，我們認為這可能會限制其療效和耐受性。儘管有這些限制，阿斯利康報告了Faslodex在全球的銷售情況®2018年，也就是仿製藥競爭之前的最後一年，超過10億美元。
我們的SERD解決方案：鋅-C5
我們相信，一種給藥方便、療效優越的口服SERD可以用於單一治療或聯合治療，並可能成為治療所有ER+/HER2-乳腺癌的激素治療的標準。
鋅-C5是我們的口服SERD候選產品，我們相信，由於觀察到以下臨牀前和臨牀結果，這種藥物有可能克服現有激素療法在治療ER+/HER2乳腺癌方面的侷限性：
•效力和選擇性。在我們的體外培養臨牀前研究中，我們觀察了ZN-C5的有效性，通過抑制ERα的增殖和降解來衡量，並且ZN-C5和Palbociclib的組合與MCF7腫瘤的有意義的收縮有關。此外，在動物模型中，ZN-C5沒有表現出對子宮的興奮作用，如果存在，可能會損害其抗腫瘤活性。
•臨牀前抗腫瘤活性。在臨牀前研究中，ZN-C5在小鼠多發性乳腺癌異種移植模型中顯示出抗腫瘤活性，無論是作為單一療法還是與CDK4/6抑制劑和PI3Ka抑制劑聯合使用，以及與福爾維斯特相比，對腫瘤生長的抑制作用都更好。此外，在臨牀前研究中，與bcl2抑制劑(包括我們的bcl2抑制劑候選產品ZN-d5)聯合使用的ZN-C5與單獨使用ZN-C5相比，顯示出更強的抗腫瘤活性。
•初步臨牀活動。截至2021年9月15日的數據庫截止日期，根據RECISTv1.1標準，1/2期試驗的1期單一療法劑量擴展部分的兩名患者，分別為150毫克/天和300毫克/天劑量水平，已達到確認部分緩解(PR)的定義。此外，截至該日期，臨牀受益率(CBR=PR+SD≥24周)為38%。
•PK特徵。到目前為止，在臨牀前和臨牀研究中，口服劑量的鋅-c5顯示出較高的暴露水平。
•耐受性概況。在臨牀前研究中，ZN-C5在一個月的重複劑量毒理學研究中耐受性良好。此外，根據我們的1/2期臨牀試驗的結果，截至2021年9月15日的數據庫截止日期，沒有劑量限制毒性的報告。
•安全配置文件。到目前為止，在臨牀研究中，ZN-C5已經顯示出良好的耐受性，我們認為這可能是需要長期服藥的患者，特別是早期疾病患者的一個重要的區分因素。
•管理的便利性。鋅-C5被設計為每日一次的口服藥物。如果獲得批准，我們相信這將為患者提供便利，並有可能將全口服劑量方案作為單一療法，並與CDK4/6抑制劑和其他口服靶向治療相結合。
在我們的1/2期臨牀試驗中，我們正在評估ZN-C5作為單一療法的潛力，並與CDK4/6抑制劑Palbociclib聯合使用，作為與輝瑞臨牀開發合作的一部分。此外，作為與禮來公司臨牀合作的一部分，我們於2020年11月啟動了一項評估ZN-c5與阿貝西利聯合使用的1b期臨牀試驗，並計劃在2022年啟動一項1b期臨牀試驗，評估ZN-c5與ZN-c3聯合治療CDK4/6i耐藥乳腺癌患者。
臨牀前結果
在ER+/HER2乳腺癌模型中，ZN-c5與Wee1抑制劑聯合應用及抗腫瘤活性的理論基礎
目前ER+/HER2-乳腺癌的治療方案包括將CDK4/6抑制劑或CDK4/6i作為單一藥物進行治療，並與抗雌激素治療相結合，包括氟維斯特朗。然而，隨着時間的推移，對CDK4/6I的耐藥性經常通過各種已提出的機制來發展，包括但不限於CCNE1和/或CDK2過表達導致的CDK2激活，RB1的丟失，MDM2的過表達，以及WEE1的過表達。其中許多耐藥機制導致G1/S細胞週期檢查點的消失，從而對抗CDK4/6I的作用，即細胞週期阻斷在G1/S檢查點。正因為如此，癌細胞變得更加依賴細胞週期的G2/M檢查點，以便在細胞分裂之前修復任何可能的DNA損傷。Wee1是一種控制G2/M檢查點的酪氨酸激酶，它被我們的Wee1抑制劑ZN-c3抑制，導致G2/M檢查點的取消，導致癌細胞中不受控制的複製和凋亡導致DNA損傷，從而阻止腫瘤生長，並可能導致腫瘤消退。有趣的是，CRISPR介導的癌細胞中CDK2的敲除表明CDK2的表達與ZN-C3對Wee1抑制的敏感性增加有關。例如，下圖顯示了3個不同的CDK2表達缺失的A427肺癌細胞克隆，稱為CDK2-SG1、3和4，與表達CDK2或PT-01的原始細胞株相比，在細胞增殖試驗中對ZN-c3的敏感性降低。
綜上所述，這些觀察結果使我們研究了將ZN-C5與我們的Wee1抑制劑ZN-C3結合的可能性。在一項臨牀前研究中，我們評估了ZN-C5的抗腫瘤活性，無論是單獨治療還是與ZN-C3聯合治療， 在ER+/HER2-T47D乳腺癌異種移植模型中。如下圖所示，每日劑量為20 mg/kg的ZN-C5和每天劑量為80 mg/kg的ZN-C3的組合比單獨使用ZN-C5具有更強的抗腫瘤活性。
鋅-C5對小鼠骨質疏鬆模型的骨保護作用
雌激素的丟失與絕經後婦女的骨質疏鬆症有關，因此，使用SERD治療女性乳腺癌患者可能會有類似的效果或進一步加劇這種情況。此外，晚期乳腺癌患者經常發生溶骨性骨轉移。為此，我們在去卵巢小鼠的骨質疏鬆模型上測試了我們的SERD，ZN-C5。研究的示意圖如下圖所示。簡而言之，去卵巢小鼠每天給予10 mg/kg和20 mg/kgZN-C5治療12周。從第7周開始，每週測量骨密度和骨密度，在研究結束時，使用微型計算機斷層掃描(Micro-CT)分析股骨和脛骨。如下圖(左下圖)所示，卵巢切除或卵巢切除可降低骨密度。有趣的是，這種骨密度的損失被ZN-C5治療所否定，事實上，我們觀察到與未去卵巢的小鼠(Sham-Vehicle)相比，接受ZN-C5治療的小鼠的BMD顯著增加。顯微CT掃描顯示去卵巢對照組(OVX-Vehicle)小鼠(OVX-Vehicle)骨小樑明顯丟失。使用ZN-C5治療可劑量依賴性地逆轉這種骨小樑丟失。綜上所述，這一令人驚訝的結果表明，ZN-C5具有保護骨骼的作用。
臨牀結果
截至2021年9月15日，我們已經招募了56名患者參加這項試驗的第一階段，即單一治療部分，劑量水平如下：50 mg qd(N=16)、75 mg qd(N=3)、100 mg qd(N=3)、75 mg qd(N=6)、150 mg qd(N=15)、150 mg qd(N=3)和300 mg qd(N=10)。所有患者都是女性，年齡中位數為58.5歲(從38歲到89歲)，東部合作腫瘤組或ECOG表現狀態，根據患者照顧自己的能力、日常活動和體能來衡量患者的功能水平，0(n=30)或1(n=25)和未知(n=1)。
晚期疾病既往治療的中位數為2次(從0到9次不等)。在56名患者中，26名患者(46%)之前接受了呋喃司瓊治療，39名患者(70%)之前接受了CDK4/6抑制劑的治療。這項試驗的第一階段單一療法劑量遞增部分的登記工作已經完成。
截至2021年9月15日，我們已有50名患者進入該試驗的第1階段，即聯合劑量遞增部分，其中10名患者的ZN-C5劑量水平為25 mg，qd，5例，50 mg，qd，18例，50 mg，bid，2例，100 mg，qd，12例，3例，150 mg，qd。其中女性49例，男性1例，平均年齡63歲(35~79歲)，腦電地形圖功能狀態為0分(20例)、1分(29例)和2分(1分)。晚期疾病先前治療的中位數是1，範圍從0到6。在50名患者中，有19名曾接受過呋喃司瓊的治療。在這50名患者中，19名仍在接受治療，31名因疾病進展(n=24)、患者自由裁量(n=4)、研究人員自由裁量(n=2)和併發疾病(n=1)而停止治療。這項試驗的第一階段，組合劑量遞增部分的登記正在進行中，總共可能有62名患者參加。
安全結果
第一階段，單一治療劑量遞增和單一治療劑量擴大
根據截至2021年9月15日這項試驗的第一階段、單一治療劑量遞增和單一治療劑量擴大部分的數據庫截止日期的結果，ZN-C5被觀察到耐受性良好，沒有報告劑量限制毒性。
在這項試驗的第一階段單一治療部分，共有56名患者參加並服藥，截至2021年9月15日數據庫截止日期，電子數據捕獲系統中有數據可用。56例患者中有54例發生了TEAEs，佔96%。噁心17例，佔30%；疲勞15例，佔27%；潮熱8例，佔15%。≥-2患者出現的3級TEAE包括腹痛、高血壓、低鈉血癥、肢體疼痛(各2例)和谷氨酰轉氨酶升高(3例)。其中，腹痛和GGT升高各有1個TEAE被認為與ZN-C5有關。4級事件沒有報道。
56名受試者中有33名(59%)至少經歷過一次ZN-C5 Trae，主要是嚴重程度為1級或2級。3級TRAE包括過敏、腹痛、GGT升高和呼吸困難(n=1)。1級或2級TRAE包括腹瀉(4%)和噁心(14%)。由於GGT的增加，只有一名受試者的ZN-C5劑量減少。目前還沒有死亡報告。
總體而言，在試驗的第一階段、單一療法劑量遞增和單一療法劑量擴大部分，沒有觀察到不良事件的嚴重性隨着劑量水平的增加而增加。
階段1，聯合劑量遞增
截至2021年5月11日數據庫截止日期，觀察到ZN-C5與Palbociclib聯合使用耐受性良好，沒有報告劑量限制毒性。基於這些安全性結果，我們將繼續招募患者接受ZN-C5聯合帕博西利治療。
研究人員評估了41名服用藥物的患者中有20名患者發生了TRAE至ZN-C5，其嚴重程度都至多為2級。發生率>10%的TRAE包括潮熱(n=6)和關節痛(n=4)。
研究人員評估了服用帕波西利的41名患者中有40名發生了TRAE。不良反應發生率>10%的不良反應包括：中性粒細胞減少28例，白細胞減少27例，貧血14例，淋巴細胞減少12例，乏力10例，血小板減少9例，噁心5例，潮熱4例，關節痛4例。3級事件的TRAE包括：中性粒細胞下降12例，白細胞下降6例，淋巴細胞下降3例，4級淋巴細胞下降1例。
功效結果
第一階段試驗的臨牀活動由CBR決定，CBR是根據RECIST v1.1標準，達到CR、PR或穩定疾病或SD 24周或更長時間的患者的總數或百分比。
根據RECIST，在41名患有可測量疾病的受試者中，鋅-C5取得了確認PR的最佳反應，即5%。臨牀受益率(CR=PR+SD≥24周)為38%。中位無進展生存期(PFS)為3.8個月(95%可信區間為3.5~5.4)。
下圖顯示了截至數據庫截止日期2021年9月15日，試驗的第1階段，單一療法劑量遞增部分的治療持續時間和最佳總體反應。
(1)治療的數量反映了晚期或轉移性環境，而不是NEO/佐劑；也反映了與靶向治療CDK4/6、mTOR、PI3Ki的組合
(2)P-Palbociclib、A-abemaciclib、R-riociclib、E-實驗性治療(可以是安慰劑)
檢測到+ESR1突變
U未知
(1)治療的數量反映了晚期或轉移性環境，而不是NEO/佐劑；也反映了與靶向治療CDK4/6、mTOR、PI3Ki的組合
(2)P-Palbociclib、A-abemaciclib、R-riociclib、E-實驗性治療(可以是安慰劑)
檢測到+ESR1突變
U未知
鋅-C5藥代動力學結果
在第一階段單一治療劑量遞增和擴大的第一週期中，56名受試者中有54名，即96%，在禁食條件下進行了PK分析。(表4)
初步的PK具有吸收快的特點，Tmax的中位數為1~2小時。暴露劑量在50到100毫克之間近似成劑量比例，在100到300毫克之間低於劑量比例。連續給藥15天后，未見鋅C5蓄積。
ZN-C5單藥的初步藥代動力學數據
鋅-C5單一治療劑量為50-300 mg，qd或75-150 mg，2次/d。鋅-C5的吸收與劑量無關，Tmax中位數為2-4小時。第1天和第15天的暴露量和Cmax均小於劑量比例。當劑量超過100毫克時，沒有觀察到明顯的暴露積累。
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受試者的劑量和數量 (第1天/第15天) | 第1天 | 第15天 | 第15天/ 第1天 AUC比率 |
C最大值(納克/毫升 | T最大值* (人力資源) | AUC0-24hr(ng.h/毫升 | C最大值(納克/毫升 | T最大值* (人力資源) | AUC0-24hr(ng.h/毫升 |
50毫克 (N = 16/14) | 5,790 ± 1,260 | 2 (0.5-4) | 75,700 ± 20,800 | 5,270 ± 803 | 1 (1-4) | 64,300 ± 13,800 | 0.88 ± 0.22 |
75毫克 (N = 3/3) | 6,700 ± 4,080 | 2 (1-4) | 77,300 ± 47,800 | 6,700 ± 1,040 | 2 (1-2) | 64,400 ± 16,000 | 1.1 ± 0.66 |
100 mg (N = 3/3) | 7,120 ± 2,550 | 4 (2-6) | 103,000 ± 42,100 | 9,250 ± 5,350 | 2 (1-2) | 107,000 ± 75,700 | 0.97 ± 0.31 |
150 mg (N = 15/13) | 10,100 ± 2,530 | 2 (1-6) | 129,000 ± 29,600 | 9,320 ± 2,880 | 2 (1-8) | 110,000 ± 28,700 | 0.86 ± 0.22 |
75毫克出價† (150毫克/天) (N = 4/4) | 7,800 ± 3,200 | 1.5 (1-2) | 北美 | 7,360 ± 3,030 | 2 (1-2) | 101,000 ± 29,900 | 北美 |
300 mg (N = 10/9) | 13,600 ± 5,380 | 3 (2-6) | 192,000 ± 81,800 | 11,500 ± 4,570 | 2 (2-6) | 126,000 ± 36,700 | 0.68 ± 0.11 |
150 mg Bid† (300毫克/天) (N = 3/3) | 10,100 ± 3,320 | 2 (1-2) | 北美 | 8,170 ± 1,430 | 2 (2-2) | 127,000 ± 30,800 | 北美 |
*Tmax：中位數和區間
第15天的AUC 0-24小時估計為2xAUC 0-12小時
在所有劑量水平，從50毫克到300毫克，鋅-C5人類藥物暴露超過了我們臨牀前小鼠研究中觀察到的鋅-C5有效濃度100%，即EC100，在MCF-7小鼠模型中，該劑量水平與100%抑制腫瘤生長有關。根據在小鼠模型中觀察到的活動，在人類患者身上觀察到的暴露可能轉化為每天一次的口服劑量。
ZN-C5聯合阿貝西利的1b期臨牀試驗
2020年11月，我們用ZN-C5聯合阿貝西利治療ER+/HER2晚期或轉移性乳腺癌患者的1b期開放標籤多中心試驗中的第一名患者，我們稱之為ZN-C5-003試驗。本試驗旨在評價ZN-C5與阿貝西利聯合應用的安全性、耐受性、PK、藥效學和抗腫瘤活性。ZN-C5-003試驗將在美國和歐洲的幾個地點進行。我們計劃在這項試驗中招募大約18名患者。
ZN-C5聯合ZN-C3的1b期試驗
2021年12月，在我們的研發日上，我們宣佈打算髮起一項 2022年ZN-C5與ZN-C3聯合治療耐cdk4/6i乳腺癌的1b期臨牀試驗。本試驗旨在評價ZN-C5與ZN-C3聯合應用的安全性、耐受性、PK、藥效學和抗腫瘤活性。這項試驗將在美國和歐洲的幾個地點進行。我們計劃在這項試驗中招募大約18名患者。
治療血液病的bcl2抑制劑--鋅-d5
概述
我們正在開發ZN-d5，這是一種口服的bcl2選擇性抑制劑，bcl2是一種細胞內蛋白，用於癌症的治療，最初的重點是血液系統惡性腫瘤。我們應用我們的專業知識設計了ZN-d5作為一種口服bcl2抑制劑，並優化了效力、選擇性和PK。
我們於2020年10月開始招募受試者參加第一階段臨牀試驗，評估ZN-d5在復發或難治性NHL和AML患者中的作用。這項試驗最初招募了患有NHL的受試者，並於2021年第三季度開始招募患有AML的受試者。這項劑量遞增研究旨在評估ZN-d5的安全性、有效性和PK，並確定NHL和AML的MTD和RP2D。基於未得到滿足的醫療需求，我們將在2022年第一季度啟動一期單一療法臨牀試驗，以評估ZN-d5在複發性或難治性澱粉樣變性患者中的應用。2022年，我們還打算啟動一項1/2期臨牀試驗，評估ZN-d5與我們的Wee1抑制劑候選產品ZN-c3聯合用於AML患者。
Bcl2在血液病腫瘤中的作用
最值得注意的是bcl2蛋白家族，因為它在線粒體的凋亡調節中起着關鍵作用。根據其功能不同，bcl2家族蛋白可分為促凋亡成員和抗凋亡成員。抗凋亡的bcl2蛋白包括bcl2、超大B細胞淋巴瘤或bclxl、髓系細胞白血病1或mcl1、以及bcl2相關蛋白A1。
Bcl2和/或bclxl蛋白的過度表達經常在許多不同類型的癌症中檢測到，包括慢性淋巴性白血病，或CLL，SLL，AML，NHL(包括濾泡性淋巴瘤，或FL，套細胞淋巴瘤，或MCL，瀰漫性大B細胞淋巴瘤，或DLBCL)，Waldenström巨球蛋白血癥，多發性骨髓瘤，或MM，和小細胞肺癌，或SCLC。這些過度表達的蛋白質可以阻止癌細胞的凋亡。我們相信，使用小分子抑制劑來阻斷bcl2和/或bclxl與其促凋亡夥伴的蛋白質-蛋白質相互作用將恢復癌細胞的正常凋亡過程。這一新的癌症治療策略已經通過最近批准的ventoclax進行了驗證。
已經有許多嘗試開發一類針對bcl2和/或bclxl蛋白的新型抗癌療法。BCL-2家族蛋白在線粒體膜上的細胞內定位阻止了抗體和其他大分子的使用來靶向這些抗凋亡的BCL-2家族蛋白。BCL-2PPI所涉及的大表面積也使得BCL-2家族蛋白難以成為小分子藥物的靶點。目前，萬乃馨是FDA批准的唯一bcl-2抑制劑，據我們所知，只有少數其他藥物正在積極的臨牀開發中。
我們的bcl2抑制劑：鋅-d5
我們設計的ZN-D5具有以下特點：
•效力。在我們的臨牀前研究中，我們觀察到ZN-d5在多種血液系統惡性腫瘤的細胞系和異種移植模型中是有效的。
•選擇性。在我們的體外培養研究表明，ZN-d5對bcl2的選擇性比bclxl高600多倍。抑制bclxl是已知的導致血小板減少的原因，這是一種在接受藥物治療的患者中常見的毒性。
維尼托克拉克斯。我們認為，在臨牀前研究中觀察到的ZN-d5對bcl2的選擇性高於bclxl，這可能支持ZN-d5與其他與高血小板減少相關的藥物聯合使用。
•耐受性概況。在我們的動物毒性研究中，我們觀察到ZN-d5在不同劑量水平下都有很好的耐受性。
我們認為，ZN-d5的觀察特性使其成為一種有吸引力的候選藥物，可作為單一療法進行評估，並與其他療法聯合使用，最初用於治療血液系統惡性腫瘤。如上所述，ZN-d5正在對復發和難治性NHL和AML患者進行第一階段劑量遞增研究。我們2022年的ZN-d5計劃包括在第一季度向復發或難治性澱粉樣變性患者開放1期研究，並在今年上半年啟動1/2期試驗，與我們的Wee1抑制劑候選產品ZN-c3聯合治療復發或難治性AML。
臨牀前結果
惡性血液病的效力和選擇性
在一項體外臨牀前研究中，我們評估了ZN-d5和萬乃馨的選擇性和有效性。如下表所示，我們在生化分析中評估了每種試劑的親和力，以NM為單位進行測量。基於這些測量，ZN-d5對bcl2的選擇性比bclxl高600倍，我們相信這種選擇性可能會限制由於bclxl抑制而在第三方臨牀試驗中觀察到的血小板減少的發生率。我們還觀察到ZN-d5在血液系統惡性腫瘤細胞系中的效力，如下表所示的CellTiter-Glo或CTG，一種細胞活力測定。
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| CTG IC50(海里) |
| 親和力(NM) | | 全 | | MCL | | DLBCL | | 急性髓細胞白血病 |
化合物 | BCL-2 KD | | BCL-XL KD | | RS4;11 | | 格蘭塔- 519 | | DOHH-2 | | 託萊多 | | HL-60 | | MOLM- 13 | | MV4-11 |
文冠果(1) | 0.41 | | 28 | | 2.9 | | | 161 | | 43 | | 191 | | 26 | | 18 | | 3.8 |
鋅-d5 | 0.29 | | 190 | | 5.1 | | | 89 | | 50 | | 92 | | 21 | | 39 | | 5.1 |
(1)基於對從商業來源而不是將化合物商業化的製藥公司購買的可比代理化合物的評估的數據。
在一項臨牀前研究中，我們還評估了ZN-d5對靜脈注射的血小板毒性，以血小板活性測定中的mm為單位進行測量。在每一項檢測中，都觀察到ZN-d5對血小板的毒性低於維拉帕米，我們認為這可能會限制血小板減少的發生率。
Bcl2基因突變的效力
我們認為bcl2基因的基因突變可能是在一些慢性淋巴細胞性白血病患者中觀察到的對萬乃馨產生耐藥性的原因。在第三方臨牀試驗中，29名患者中有16名獲得了bcl2蛋白家族成員的突變，其中14人是bcl2突變。在這14名患者中，有9名患者在接受靜脈注射治療24個月後檢測到bcl2突變。在一項體外臨牀前研究中，我們評估了ZN-d5與萬乃馨的親和力，以結合NM中測量的bcl2突變。在每次檢測中，都觀察到ZN-d5與這些bcl2突變體結合的親和力比ventoclax更高。
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| 集成電路50(海里) BCL-2型 |
化合物 | 小波變換 | | G101V | | F104L | | D103Y |
文冠果(1) | 1.3 | | 7.3 | | 8.4 | | 18.3 |
鋅-d5 | 1.4 | | 3.7 | | 1.4 | | 5.0 |
(1)基於對從商業來源而不是將化合物商業化的製藥公司購買的可比代理化合物的評估的數據。
ZN-d5在異種移植白血病模型中的抗腫瘤作用
在一項臨牀前研究中，我們評估了ZN-d5與萬乃馨一起的抗腫瘤活性。在RS4；11異種移植白血病小鼠模型中，ZN-d5以每天50 mg/kg的劑量連續11天顯示出強大的抗腫瘤活性，治療後腫瘤縮小，在停止給藥後直到研究結束時產生持久的完全反應，如下圖所示。我們在這個模型中觀察到了與ventoclax類似的結果。
Bcl2和Wee1抑制劑在包括AML模型在內的幾種腫瘤模型中的聯合作用
在一項臨牀前研究中，我們在HL-60異種移植白血病小鼠模型中評估了低劑量ZN-d5單獨以及與ZN-C3聯合使用的抗腫瘤活性。鋅-D5 50 mg/kg，每日1次，鋅-C3 60 mg/kg，每日1次，連續給藥，聯合用藥的抗腫瘤效果優於單獨用藥，腫瘤消退率達94%。
在一項臨牀前研究中，我們在AML患者衍生模型(PDX)中評估了ZN-d5單獨和與ZN-c3聯合使用的抗腫瘤活性。在這個模型中，人類AML細胞被注射到之前經過亞致死劑量照射的小鼠體內，以允許人類細胞植入骨髓。鋅-d5劑量為200 mg/kg，qd，p.o，鋅-c3劑量為80 mg/kg，qd，p.o。根據人CD45的存在，聯合治療比單獨治療有更好的抗腫瘤效果+小鼠骨髓中的細胞。
檢測不同劑量的ZN-d5與ZN-C3聯用的抗腫瘤活性。體外培養樣本來自以萬乃馨為基礎的治療進展的患者。ZN-d5和ZN-C3的結合具有很高的活性。
臨牀研究最新進展
ZN-d5在NHL和AML中的1期劑量遞增研究
我們的第一項人類ZN-d5階段劑量遞增研究於2020年10月面向復發或難治性NHL患者，並於2021年第三季度面向復發或難治性AML患者。截至數據庫截止日期2021年11月3日，27名受試者接受了ZN-d5治療，包括23名NHL受試者和4名AML受試者。
安全性和臨牀活動度的初步觀察
在2021年12月的研發日，我們報告了這項研究中非霍奇金淋巴瘤受試者的初步中期數據。截至2021年11月3日數據庫截止日期，ZN-d5已經被很好地耐受，74%的NHL受試者經歷過AEs。貧血(22%)、腹瀉(13%)、噁心和嘔吐(各佔9%)是最常見的不良反應。根據Lugano 2014分類，在11名可進行反應評估的瀰漫性大B細胞淋巴瘤受試者中，研究人員報告的反應包括完全應答、部分應答和兩名SD受試者，截至2021年11月3日數據庫截止日期。
AL澱粉樣變性ZN-d5基因的1/2期研究
在2022年第一季度，我們將在複發性或難治性AL澱粉樣變性受試者中啟動ZN-d5的1/2期研究。澱粉樣變性是一種漿細胞疾病，其中非惡性克隆性漿細胞羣體分泌高水平的錯誤摺疊免疫球蛋白輕鏈可沉積在組織中，導致廣泛的器官損害。雖然AL澱粉樣變性不是一種惡性腫瘤，但它是一種難治性和進展性疾病，可以使用抗多發性骨髓瘤的活性藥物進行治療，多發性骨髓瘤是一種漿細胞的惡性腫瘤，包括幹細胞移植，以及更常見的化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、地塞米松和靶向漿細胞的單抗的組合。 澱粉樣變性是一種罕見的疾病，儘管有多種治療方法，但往往是進行性的，我們認為這代表了一種未得到滿足的醫療需求。
這項澱粉樣變性的1/2期研究包括建立RP2D的劑量遞增階段和評估ZN-d5在該人羣中的安全性和有效性的擴展階段。這項研究預計將招募大約140名受試者。
急性髓系白血病ZN-d5和ZN-c3的1/2期研究
2022年，我們計劃啟動ZN-d5和ZN-c3在AML中的1/2期聯合試驗，基於這兩種化合物的作用機制和強大的臨牀前概念驗證數據，這些數據表明該組合可能在AML中具有潛在的活性。這項試驗的第一階段將增加這兩種藥物的劑量，以確定組合的RP2D，隨後將在包括特定急性髓細胞白血病人羣的幾個第二階段擴展隊列中進行評估。這項研究預計將招收約100名受試者。
治療非小細胞肺癌的EGFR抑制劑--鋅-e4
概述
我們正在開發ZN-E4，這是一種不可逆轉的EGFR抑制劑，是肺癌腫瘤發生的驅動力。我們設計的ZN-e4對突變的EGFR具有高度的選擇性，同時缺乏與野生型EGFR有效結合的代謝物，與具有活性結合野生型受體的代謝物的藥物相比，可能導致較少的毒性，包括皮疹。我們認為，消除這種代謝物的形成將允許一個廣泛的治療窗口。此外，我們認為，如果獲得批准，一種更易耐受的EGFR抑制劑將允許與其他治療藥物聯合使用，同時限制與聯合使用相關的毒性。
表皮生長因子受體抑制在非小細胞肺癌中的作用
根據世界衞生組織的數據，肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，2020年約佔全球癌症死亡人數的18%。據估計，美國每年新增22.8萬例肺癌確診病例和14.3萬例死亡病例。超過一半的肺癌患者在確診後一年內死亡。非小細胞肺癌(NSCLC)約佔肺癌病例的80%-85%。在大約10%到15%的高加索人和30%到40%的亞洲非小細胞肺癌患者中分別檢測到EGFR突變。
無論在體內還是體外，EGFR突變都會導致EGFR信號的激活和致癌轉化。帶有EGFR突變的癌症依賴於EGFR信號來生長和生存，並且通常對EGFR抑制劑的治療敏感。本世紀初，基於部分患者的抗腫瘤反應，兩種EGFR抑制劑被批准用於治療晚期非小細胞肺癌患者。這些第一代藥物，厄洛替尼和吉非替尼，是可逆的EGFR抑制劑。儘管大多數帶有EGFR突變的非小細胞肺癌患者對這些第一代EGFR抑制劑表現出最初的顯著反應，但在大約9到14個月的治療後，他們對這些藥物產生了抗藥性。EGFR的T790M突變是這種獲得性耐藥的最常見機制，已在接受EGFR抑制劑治療的患者中檢測到超過50%。
第二代EGFR抑制劑的開發是為了解決這種治療耐藥性，並在第一代療法的基礎上提高療效。第二代表皮生長因子受體抑制劑，包括阿法替尼，由勃林格-英格爾海姆公司以吉洛曲夫®的名稱銷售，達科米替布，由輝瑞公司以®的名稱銷售，是不可逆的抑制劑，與表皮生長因子受體共價結合。因此，它們的效力更強，但也會增加毒性。此外，在接受第二代治療的患者中，T790M介導的獲得性耐藥性發生的頻率與接受第一代治療的患者相似。針對T790M突變的第三代療法，如osimertinib，已被臨牀證明是治療NSCLC的有用策略。
FDA批准的第三代EGFR抑制劑奧西莫替尼
代表第三代EGFR抑制劑的Osimertinib針對EGFR突變和獲得性耐藥EGFR突變，如T790M，以提高前幾代EGFR抑制劑的療效。在對EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌患者進行的隨機3期臨牀試驗中，奧西美替尼的中位PFS期為18.9個月，而對照組患者接受Gefitinib或erlotinib治療的中位PFS期為10.2個月。基於這些結果，奧西莫替尼於2015年11月獲得FDA批准。阿斯利康公佈，2020年Tagrisso®的銷售額為43億美元 ，較2019年增長36%，預計2026年將增長至95億美元 。
Osimertinib還被設計為降低對健康細胞中發現的非突變或野生型EGFR的效力，從而將第一代和第二代EGFR抑制劑的毒性降至最低。儘管觀察到它在解決T790M介導的獲得性耐藥性和改善療效方面取得了成功，但奧西美替尼的不良事件譜與第一代和第二代EGFR抑制劑相似。第三方臨牀數據顯示，服用奧西美替尼的患者中約有60%報告出現皮疹，相比之下，服用吉非替尼或埃羅替尼的患者中有80%出現皮疹，第二代EGFR抑制劑afatinib的皮疹發生率在70%至90%之間。此外，在每個患者羣體中都觀察到了類似水平的胃腸道疾病，如腹瀉。Osimertinib還對間質性肺疾病、QT延長、發生心動過速、心肌病、角膜炎和史蒂文斯-約翰遜綜合徵的風險的替代標記--提出警告和預防措施。
我們認為，奧西美替尼的主要代謝物之一AZ5104，在臨牀劑量下約佔總藥物濃度的9%至10%，可能與這些毒性有關。此外，奧西美替尼的長半衰期加劇了非靶標毒性。
我們的EGFR解決方案：鋅-e4
鋅-e4是我們不可逆轉的EGFR抑制劑候選產品，我們設計的這種產品可以有效地抑制突變的EGFR，包括T790M耐藥突變。我們設計的ZN-e4對突變的EGFR具有高度的選擇性，並在臨牀前研究中觀察到，給藥ZN-e4不會產生對野生型EGFR有效的代謝物。我們還設計了具有改進的物理化學特性的ZN-E4，包括改善的溶解性。在一項面對面的臨牀前研究中，ZN-e4在48小時內的溶解度是奧西美替尼的450倍以上。
我們正在對激活了EGFR突變的晚期NSCLC患者進行ZN-e4的1/2期臨牀試驗。這項試驗第一階段的初步結果於2021年12月在我們的研發日上公佈。
臨牀前結果
不同EGFR細胞系的選擇性
在一項臨牀前研究中，我們評估了ZN-e4聯合奧西美替尼對三種類型的EGFR細胞株-雙突變(DM細胞)、單突變(AM細胞)和野生型(WT細胞)的效力。如下表所示，我們在DM和AM細胞系中觀察到類似的效力，基於野生型結合，選擇性比osimertinib高三倍。此外，我們還觀察到，給予ZN-e4不會產生一種對野生型EGFR有效的代謝物。
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| 雙突變細胞 集成電路50(海里) | | 單個突變細胞 集成電路50(海里) | | 野生型細胞 集成電路50(海里) |
奧西莫替尼(1)：核心藥物 | 15 | | | 29 | | | 294 | |
鋅-e4：核心藥物 | 20 | | | 38 | | | 839 | |
(1)Osimertinib數據基於對從商業來源購買的可比代理化合物的評估，而不是基於將該化合物商業化的製藥公司。
ZN-E4的抗腫瘤活性、耐受性和溶解性
在一項臨牀前研究中，我們評估了ZN-e4和奧西美替尼的抗腫瘤活性。在存在EGFR、T790M和L858R雙突變的NCI-H1975 NSCLC腫瘤模型中，口服10 mg/kg劑量的ZN-e4 14天后，腫瘤完全消退，口服10 mg/kg奧西美替尼10 mg/kg。此外，該劑量的ZN-e4在這些模型中耐受性良好，在整個研究過程中體重沒有明顯下降。相比之下，10毫克/公斤劑量的奧西莫替尼導致總體重減少8%以上。我們觀察到，當我們將劑量增加到50 mg/kg時，ZN-e4的體重也有類似的減輕，大約是我們發現的減少腫瘤體積的劑量的五倍。
我們還使用標準物質評估了ZN-e4與代用化合物奧西美替尼的相對溶解度。體外培養化驗。ZN-e4的溶解度為1,614,000 nm，是osimertinib在3,500 nm時溶解度的450倍以上。此外，我們沒有觀察到由標準電生理學Herg安全試驗測量的已證實的心臟毒性。
臨牀結果
2022年1月，在完成了足以確定推薦的第二階段劑量的研究的第一階段劑量遞增部分的登記後，ZN-e4-001的登記截止。截至2022年1月18日，我們共治療了34名受試者，ZN-e4的日劑量從20毫克到480毫克不等，5名受試者仍在接受治療。大多數的中止是因為疾病的發展。
這裏描述的臨時和初步數據可能會隨着更多關於這些受試者的數據和更多患者的出現而發生變化，並受到可能導致最終數據發生實質性變化的授權和驗證程序的約束。
中期初步安全結果
執行了最新的安全分析，數據庫截止日期為2022年1月18日。總體來説，鋅-e4的耐受性仍然很好。在34名受試者中有29人(85%)發生了TEAE，在5名受試者中總共報告了11例SAE。自上次報告的研究更新以來，ZN-e4的安全性沒有變化。
中期初步療效結果
截至2021年11月1日數據庫截止日期，28名受試者被納入療效分析。ORR為14%，有4名受試者表現為PR。此外，有7名受試者患有SD。在以前接受奧西美替尼治療的受試者中，ORR為36%。下面的瀑布圖顯示了截至2021年11月1日截止日期，由調查人員根據RECIST標準評估的單個受試者的目標病變大小和治療反應的最佳百分比變化。
BCL-XL雙功能降解劑
Bclxl是抗細胞凋亡蛋白bcl2家族的一員，參與調節固有的細胞凋亡途徑。BCL-XL在血液系統和實體腫瘤中表達上調。它與腫瘤存活以及對化療和萬乃馨的耐藥性有關。
Navitoclax是一種bcl2/bclxl雙重抑制劑，已在血液系統惡性腫瘤中顯示出臨牀活性，但由於bclxl抑制導致的血小板減少，其劑量有限。
我們正在開發基於不在血小板中表達的E3連接酶的BCL-XL異雙功能降解劑，以避免與BCL-XL抑制劑相關的劑量限制性血小板減少症。
•效力。在我們的臨牀前研究中，使用我們的異雙功能降解物的腫瘤細胞中bclxl的降解與細胞存活率的下降有關。
•耐受性. 與navitoclax相反，我們的bcl-xl異雙功能降解物對人血小板的活性沒有顯著影響。體外培養研究。
我們相信，我們選擇bcl-xl降解劑的Discovery努力將帶來一個有吸引力的候選藥物，可以作為單一療法進行評估，並與其他療法(如ZN-d5和ZN-C3)一起用於血液和實體惡性腫瘤的治療。
臨牀前結果
急性淋巴細胞白血病(ALL)的效力-體外培養研究
在一個體外培養臨牀前研究，我們評估了我們的bcl-xl異雙功能降解劑和Navitoclax的效力。. 如下表所示，我們用CellTiter Glo評估了每個分子對ALL細胞系模型MOLT4活性的影響，並用ELISA法評估了每個分子對bclxl蛋白降解的影響。集成電路50和數據中心50在NM中分別報道了MOLT4活性和bclxl降解。Ymax和Dmax分別表示活性和bclxl降解的最大百分比。雖然Navitoclax不會降低bclxl蛋白的水平，但我們的降解劑會導致bclxl蛋白的顯著減少，並伴隨着腫瘤細胞活力的下降。
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化合物 | MOLT-4細胞的活力 | BCL-XL降解 |
| 集成電路50(海里) | 最大Ymax(%) | DC50(海里) | DMAX(%) |
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脊索魚* | 98.19 | 98.21 | >10000 | 0 |
鋅降解劑1 | 404.68 | 95.79 | 136.02 | 72.5 |
鋅降解劑2 | 58.85 | 97.85 | 36.99 | 71.53 |
鋅降解劑3 | 60.98 | 98.21 | 31.26 | 69.96 |
*數據基於對從商業來源購買的可比代理化合物的評估，而不是根據將化合物商業化的製藥公司。
BCL-XL降解物對小鼠血小板毒性的評價體外培養研究
在一項臨牀前研究中，我們通過使用CellTiter Glo評估降解物對人血小板活性的影響，評估了我們的降解劑對Navitoclax的血小板毒性。集成電路50數值以NM為單位報告，Ymax表示活性降低的最大百分比。而Navitoclax有一個IC50372毫微米，殺死95%的血小板，我們的降解者不會讓血小板存活。
*來自≥2獨立研究的代表性圖表
Bclxl降解物在ALL異種移植瘤模型中的抗腫瘤活性
在一個體內在這項研究中，我們評估了我們的BCL-XL降解物與Navitoclax一起的抗腫瘤活性。在MOLT4異種移植全鼠模型中，我們的BCL-XL異雙功能降解劑ZN降解劑1，每週給藥，20 mg/kg，連續3周，顯示出與Navitoclax相同的療效，每天給藥，100 mg/kg，連續3周。用半定量免疫印跡法檢測治療3d後腫瘤組織中bclxl蛋白的表達，結果顯示ZN降解物1可使bclxl蛋白表達降低50%以上，而奈維替克司則可使bclxl蛋白表達增加。
*Navitoclax數據基於對從商業來源購買的可比代理化合物的評估，而不是對將化合物商業化的製藥公司的評估。
製造業
我們目前沒有擁有或經營任何製造設施。我們依賴，並預計在可預見的未來繼續依賴第三方合同製造組織(CMO)來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得市場批准，則用於商業生產。我們要求我們的CMO生產原料藥和成品藥必須符合現行的良好生產規範或cGMP以及所有其他適用的法律和法規。我們與我們的製造商保持協議，包括保密和知識產權條款，以保護我們與我們的候選產品相關的專有權利。
我們已委託CMOS生產和包裝ZN-c3、ZN-c5、ZN-d5和ZN-e4，供臨牀前和臨牀使用。更多的CMO用於標記和分發臨牀使用的ZN-c3、ZN-c5、ZN-d5和ZN-e4。我們以採購訂單的方式從這些CMO獲得供應，並沒有制定長期供應安排。雖然我們目前沒有為所有這些候選產品訂立多餘供應的合同安排，但我們的目標是確定並與至少兩家有效藥物成分製造商和兩家藥物產品製造商簽訂合同。更廣泛地説，對於我們的每一種候選產品，我們打算在尋求監管部門批准之前，確定並鑑定更多提供活性藥物成分和灌裝服務的製造商。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並強調知識產權。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構和
公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與當前的療法和未來可能出現的新療法競爭。
與我們相比，我們可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。我們相信，如果我們的任何候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素將包括功效、可組合性、安全性、便利性、成本、針對這些產品的促銷活動水平以及知識產權保護。
如果我們優先計劃的候選產品因我們目前的目標適應症而獲得批准，它們將與下文討論的藥物競爭。此外，有可能其他公司也在從事相同適應症的候選藥物的發現或臨牀前開發。這些競爭對手如果在臨牀開發方面取得成功，可能會在我們的候選產品之前獲得監管部門的批准和市場採用，從而限制我們為這些候選產品獲得顯著市場份額的能力。此外，如果我們的候選產品獲得批准，將包括多個已批准的藥物或可能被批准用於我們開發此類候選產品的未來適應症的藥物。
知識產權
我們努力保護對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依靠與我們的專有技術和候選產品相關的技術訣竅和持續的創新來發展、加強和保持我們的專有地位。我們還計劃依靠數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並保持專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們未來可能擁有的任何專利；以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他專有權利的情況下運營。知識產權可能無法解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。
對於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和工藝，我們打算，或理解我們的許可方打算在可能的情況下尋求專利保護，包括成分、使用方法、劑量和配方。我們或我們的許可方也可以在製造和藥物開發過程和技術方面尋求專利保護。獲得和維護專利保護取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求。我們或我們的許可方可能無法在全球範圍內為我們的成分、使用方法、劑量和配方、製造和藥物開發過程和技術獲得專利保護。已頒發的專利可以提供不同時期的保護，這取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請頒發的專利可以提供自最早有效申請日期起20年的排他性權利。此外，在某些情況下，針對FDA批准的產品或要求FDA批准的產品的已發佈美國專利的期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際上丟失的部分期限，這稱為“專利期限延長”。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。美國以外的專利的期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是自最早有效申請之日起20年。然而，, 專利提供的實際保護因產品不同而不同，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。專利期限可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位。
像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於生物製藥領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證將就我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，也不能確保未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或這些產品的製造方面具有商業用途。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止專利，這些專利可能被用來阻止我們將候選產品商業化和實踐我們的專有技術，而我們發佈的專利可能會受到挑戰、無效、被視為不可執行或被規避。, 這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。出於這些原因，我們可能會在我們的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，針對該產品的任何專利都可能在商業化後很短的一段時間內失效或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。
許可內專利和專利申請
Recurium IP Holdings，LLC或Zeno Management，Inc.目前是上市的所有者/受讓人，或保留了針對我們整個流水線中的72個專利申請系列的獨家許可。截至2022年2月4日，我們的授權組合包括20項美國專利和45項外國專利，分佈在13個司法管轄區，包括澳大利亞、中國、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、俄羅斯聯邦、新加坡、韓國和臺灣。
截至2022年2月4日，72個家庭中有22個家庭有一項申請正在申請或已獲專利，72個家庭中有50個家庭有多項申請正在申請或已獲專利。這72個家族包括55項美國申請(包括未決的美國臨時專利申請和未決的美國非臨時專利申請)、30項PCT申請和300多項國際申請，分佈在大約18個國家和地區，包括北美、南美、歐洲和亞洲的主要市場，每個申請的名義到期日從2034年到2041年。我們的專利和專利申請名義上的到期不包括任何適用的專利期限調整或延長。
美國專利No. 10,513,509或‘509專利包括涉及物質組合物的權利要求，包括ZN-E4、藥物組合物、用於抑制惡性生長或腫瘤的複製的方法、用於改善或治療癌症的方法以及用於抑制EGFR活性的方法。‘509專利預計將於2037年5月到期。然而，我們認為‘509號專利可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》延長專利期。
美國專利第11,065,233號或‘233號專利包括針對物質組合物的權利要求，包括ZN-C5、藥物組合物和製造ZN-C5的方法。美國專利第11,065,234號，或‘234號專利，包括針對一種使用ZN-C5治療乳腺癌的方法的權利要求。‘233號專利和’234號專利的預期到期日都是2037年3月。然而，我們認為‘233號專利和/或’234號專利可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法》延長專利期。
上述未決的美國和PCT專利申請之一包括針對ZN-c3或ZN-d5的權利要求，預計將於2039年到期。然而，不能保證我們的任何未決的許可內專利申請將會發布。此外，不能保證我們將受益於任何專利期限的延長或對我們的任何授權內已發佈專利或未來發布的專利的期限進行有利的調整。適用當局，包括美國的FDA，可能不同意我們對是否應該批准此類專利期限延長的評估，如果批准，他們可能會批准比我們要求的更有限的延長。
商標
截至2022年2月4日，我們的商標組合包含以下商標申請或註冊。ZENTALIS和風格化的“Z”商標的美國商標申請都在等待中。ZENTALIS和風格化的“Z”商標的註冊申請已經在國際上提交。該投資組合有一個國際馬德里商標申請，指定澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、英國、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯聯邦和新加坡為每個ZENTALIS和風格化的“Z”商標。該組合還有待註冊的申請和/或已在阿根廷、香港和臺灣為每個ZENTALIS和風格化的“Z”商標頒發的註冊申請。
此外，我們依靠專有技術、持續的技術創新和潛在的許可機會來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問之間的保密和發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與員工或第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。如果我們的商業合作伙伴、合作者、僱員和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。
許可協議和戰略協作
Recurium IP Holdings，LLC
2014年12月，於2017年12月和2019年9月生效的修訂和重述，以及2020年5月的修訂，我們與Recurium IP Holdings，LLC或Recurium IP簽訂了許可協議或Recurium協議，根據該協議，我們獲得了Recurium IP擁有或控制的某些知識產權的全球獨家許可，以開發和商業化用於治療或預防疾病(疼痛除外)的藥品。見第二部分，第7項。《管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--許可協議和戰略合作》，以獲取更多信息。
梅奧醫學教育和研究基金會
2016年2月，經過2017年4月和2017年12月的修訂，我們與Mayo醫學教育和研究基金會簽訂了期權協議或Mayo協議，根據該協議，我們獲得了獲得非獨家全球專有技術許可和Mayo根據Mayo協議創建的相關專利權的全球獨家許可的獨家選擇權。見第二部分，第7項。《管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--許可協議和戰略合作》，以獲取更多信息。
SciClone製藥國際(開曼)發展有限公司。
2014年12月，經過2016年12月和2017年12月的修訂，我們與SciClone製藥國際(開曼)發展有限公司或SciClone簽訂了一項合作和許可協議，或SciClone協議，根據該協議，我們向SciClone授予獨家許可，允許其在人民Republic of China(包括澳門和香港地區)、韓國、臺灣和越南或SciClone領土開發和商業化用於治療或預防腫瘤疾病的許可產品，以及獲得至多兩個額外許可產品的類似許可。見第二部分，第7項。《管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--許可協議和戰略合作》，以獲取更多信息。
輝瑞臨牀試驗合作與供應協議
2018年5月，我們與輝瑞公司簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，以在我們正在進行的ZN-C5的1/2期臨牀試驗中評估ZN-C5與他們的CDK4/6抑制劑Palbociclib聯合使用的安全性、耐受性和有效性。見第二部分，第7項。《管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--許可協議和戰略合作》，以獲取更多信息。
禮來公司和公司臨牀試驗合作與供應協議
2020年7月，我們與禮來公司簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，以在我們於2020年11月啟動的1b期開放標籤多中心臨牀試驗中評估ZN-C5與他們的CDK4/6抑制劑abemaciclib聯合使用的安全性、耐受性和有效性。見第二部分，第7項。“管理層的討論和
《運營財務狀況和結果分析--許可協議和戰略合作》，以獲取更多信息。
葛蘭素史克臨牀試驗合作與供應協議
2021年4月，我們與葛蘭素史克簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，根據該協議，我們正在評估我們的口服Wee1抑制劑候選產品ZN-C3和葛蘭素史克的多(腺苷二磷酸核糖)聚合酶(PARP)抑制劑硝普利布聯合治療晚期上皮性卵巢癌的效果。見第二部分，第7項。《管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--許可協議和戰略合作》，以獲取更多信息。
Zentera治療公司
2020年5月，我們的子公司Zeno Alpha，Inc.，K-Group Alpha，Inc.和K-Group Beta，Inc.與我們的合資企業Zentera簽訂了一項合作和許可協議，據此，我們與Zentera合作，分別單獨或以許可產品的形式開發和商業化ZN-c3、ZN-C5和ZN-d5，每種情況下都用於治療或預防人民Republic of China、澳門、香港和臺灣的疼痛以外的疾病。見第二部分，第7項。《管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--許可協議和戰略合作》，以獲取更多信息。
政府管制與產品審批
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥必須通過NDA程序獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。
美國藥物開發進程
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。
FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•根據FDA的良好實驗室實踐要求和其他適用法規完成臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究；
•向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•在每個臨牀試驗開始之前，每個臨牀站點的獨立IRB或倫理委員會的批准；
•根據GCP要求進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬用藥物的安全性和有效性；
•在所有關鍵試驗完成後向FDA提交NDA；
•如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；
•令人滿意地完成FDA對生產藥物的一個或多個製造設施的檢查，以評估對cGMP要求的遵守情況，以確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度，以及對選定的臨牀調查地點進行檢查，以評估對GCP的遵守情況；以及
•FDA審查和批准NDA，以允許在美國使用的特定適應症的產品的商業營銷。
在美國開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，贊助商必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估毒理學、藥代動力學、藥理學和
產品的藥效學特徵；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。
臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：
•第一階段：最初將候選產品引入健康的人體受試者或患有目標疾病或條件的患者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。在一些治療嚴重或危及生命的疾病(如癌症)的產品中，特別是當產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用時，最初的人體試驗通常在患者身上進行。
•第二階段：將候選產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前，可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。
•第三階段：候選產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計顯著證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理上分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比率，併為產品批准提供充分的基礎。
批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。
在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。
贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。
雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究的結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件，從其他研究中發現的對暴露於相同或類似藥物的人類的重大風險，來自動物或動物的發現體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。
美國審查和審批流程
假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。
FDA在接受備案之前，在提交後的第一個60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩(2)個月的時間做出“備案”決定。
FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。
FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，或者解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。
如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准帶有REMS的NDA，以確保該產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有遵守上市前和上市後的要求或出現問題，FDA可能會撤回對產品的批准
發生在產品進入市場之後。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。
此外，《兒科研究公平法》(簡稱PREA)要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。
加快發展和審查計劃
FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥產品的過程。具體地説，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的贊助商有機會在產品開發期間與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動。關於快速通道產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。
打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性治療稱號。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。
任何提交FDA審批的候選產品，包括具有快速通道指定的候選產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果候選產品與市場上銷售的產品相比，有可能在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改進，則NDA有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後六(6)個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為十個月。
此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求將促銷材料的預先批准作為加速批准的條件，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。
快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一名候選產品有資格參加其中一項或多項計劃，FDA也可以在以後決定該候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
審批後要求
根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•罰款、警告信或無標題信；
•臨牀堅持臨牀研究；
•FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷產品許可證批准；
•扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；
•同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外；
•強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息；
•發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。
營銷排他性
根據FDCA授權的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條提交的另一種藥物基於相同活性部分提交的簡化新藥申請或ANDA或NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。
如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。
兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。
外國政府監管
除了美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗。
無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，在這些國家開始臨牀試驗或銷售候選產品之前，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他事項外，可能會被處以罰款或經營限制。
其他醫保法
藥品和醫療器械製造商受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束。此類法律包括但不限於美國聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、消費者欺詐、定價報告和透明度法律法規，以及美國以外司法管轄區的類似州和外國法律。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致處罰，包括但不限於，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控、縮減或重組業務、被排除在政府醫療保健計劃之外和監禁，則會受到懲罰，包括但不限於重大的行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、額外的報告義務和監督。
承保和報銷
任何藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對此類產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對此類產品的報銷水平。任何新批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態都存在重大不確定性。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。一個第三方付款人決定承保某一特定產品，並不能確保其他付款人也會為該產品提供承保。結果，覆蓋確定過程可以
要求製造商為產品的使用單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，這可能是一個耗時的過程，無法保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。
此外，第三方付款人越來越多地減少對藥品和服務的報銷。美國政府和州立法機構繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對保險和報銷的限制以及對仿製藥替代的要求。第三方付款人除了質疑藥品的安全性和有效性外，還越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性和審查藥品的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。
在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實施價格管制，還可能與進口的外國產品競爭。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證第三方付款人認為具有成本效益的產品，不能保證即使有保險也能確定適當的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對製造商銷售產品的能力產生不利影響。
醫療改革
在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革。2010年3月，ACA簽署成為法律，極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。例如，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理保健組織支付的藥品收取回扣；向向特定聯邦政府計劃銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；實施新的方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣；擴大了醫療補助計劃的資格標準；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則。
自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，以及減少對幾種類型的醫療保險提供者的支付，這些變化將一直有效到2030年，但從2020年5月1日到2022年3月31日的臨時暫停除外，沒有國會的額外行動。此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了旨在增加產品定價透明度的立法，審查了這種關係
在定價和製造商患者計劃之間，並改革政府計劃的藥品報銷方法。此外，美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括鼓勵從其他國家進口和批量採購的機制。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價越來越感興趣。
數據隱私和安全法律
許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。例如，歐盟一般數據保護條例(GDPR)對處理歐洲經濟區(EEA)內個人數據提出了嚴格的要求，歐洲經濟區由27個歐盟成員國加上冰島、列支敦士登和挪威組成。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能會相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟, 或導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制的行動。
FDA對伴隨性診斷的批准和監管
如果安全有效地使用治療藥物取決於體外培養診斷，那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時，批准或批准該診斷，即所謂的伴隨診斷。2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了適用於治療產品和體外伴隨診斷批准的要求。根據該指南，如果FDA確定配套診斷設備對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果該配套診斷設備沒有獲得批准或批准該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。因此，在審查我們的癌症治療方法的同時，對體外伴隨診斷的審查可能涉及協調FDA藥物評估和研究中心以及FDA設備和放射健康中心體外診斷和放射健康辦公室的審查。
根據FDCA，體外診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是上市前通知，也稱為510(K)批准，以及上市前批准，或PMA批准。
PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請須繳交申請費。此外，某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，PMA應用程序通常需要有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合
質量體系法規，或QSR，它規定了詳細的測試、控制、文件和其他質量保證要求。
PMA的批准不能得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准。如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出可批准的信函，要求申請人同意特定條件，如標籤的更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利，FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後在PMA的修正案中提交數據。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在初步營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA批准。
在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。
環境、社會和治理(ESG)
社交
Zentalis致力於通過我們的治療方法推動社會影響，並以尊重和包容所有利益相關者的方式運營。以下是我們致力於社會影響的幾項舉措：
•我們致力於我們員工和利益相關者的安全和福祉。我們的員工接受嚴格的一般安全、現場實驗室安全程序、質量保證和標準操作程序(QA SOP)方面的年度培訓，以幫助確保我們管理風險和安全運營。
•我們致力於成為一個機會均等的僱主，並在我們的整個業務中增強多樣性和包容性。我們的商業行為和道德準則禁止歧視任何受保護的羣體，我們的員工定期參加反騷擾培訓，經理們還會接受針對經理的額外的反騷擾培訓。
•我們一直在努力豐富我們的多樣性和包容性，或D&I，戰略和業績，我們為我們在整個公司和我們的管理團隊中培養的性別多樣性感到自豪。我們超過52%的副總裁及以上是女性，我們的高管團隊中有50%是女性。我們打算繼續發展我們的D&I實踐，並提高我們員工的績效。
•我們致力於建設一支優秀的團隊，併為此提供有競爭力的薪酬和綜合福利，以吸引和留住頂尖人才。除了提供醫療、牙科、視力、401(K)與公司匹配、醫療保健和家屬護理的靈活支出、人壽保險以及短期和長期殘疾等福利外，我們還提供工作/生活平衡福利和員工發展機會。這些措施包括靈活的休假時間(假期、病假、公司在假日季節關閉)、自願的人壽保險、意外事故保險、健康挑戰以及現場的健康食品選擇。我們還在全公司範圍內舉辦了各種活動，以支持同志情誼，鼓勵團隊合作。
•2021年，我們完成了Zentalis PharmPharmticals，Inc.面向所有全職員工的2020員工股票購買計劃的第一個銷售期-我們為提供這一福利而感到自豪，我們相信這將有助於培育我們的企業文化，並鼓勵我們朝着共同的業務成功方向進行合作。
•為了確保我們的員工和臨牀患者在新冠肺炎疫情期間的安全，我們暫時關閉了在紐約市的公司辦公室，並一直在運營我們在聖地亞哥的實驗室，員工人數有限，以保持適當的社會距離，同時保持我們的科學和發現工作的正軌。
•在2021年，我們繼續為員工提供福利，以適應新冠肺炎疫情期間繼續在家工作，包括靈活的工作安排、補充休假和溝通，以幫助確保員工在家中和工作中都感受到關心和支持。
人力資本管理
截至2021年12月31日，Zentalis擁有177名全職員工，他們都在美國。我們的員工技術水平很高，39%的員工擁有醫學博士或藥學博士學位。在這些全職員工中，有134名員工從事研發活動。這些員工都沒有工會代表，也沒有任何集體談判協議涵蓋的範圍。
Zentaris依靠熟練、創新和充滿激情的員工來開展我們的研究、開發和業務活動。生物製藥行業競爭非常激烈，招聘和留住員工對我們業務的持續成功至關重要。為了吸引、保持和激勵我們雄心勃勃的專業人員團隊，我們提供有競爭力的薪酬和福利、協作的工作環境、持續的技能發展計劃、有吸引力的職業發展機會以及重視研發的文化。在Zentaris，每個人的聲音都能被聽到，工作是有意義的，並鼓勵員工跳出框框思考。
環境
Zentaris致力於將我們業務對環境的影響降至最低，目標是成為“綠色化學家”，在實驗室中謹慎地應用我們的科學，以有效地利用和保護寶貴的資源。我們鼓勵所有員工通過回收和其他節能措施來減少浪費和排放。以下是幾項顯示我們對環境影響的承諾的舉措：
•我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。
•我們以負責任的方式處理所有危險材料和廢物；嚴格遵守危險、易燃、化學或生物廢物的儲存、處理和處置協議。
•我們的員工被要求及時報告任何已知或懷疑違反環境法律的行為，或者任何可能導致危險材料排放或排放的事件。
•我們在所有設施中都有回收利用常規可回收物品和實驗室垃圾。
治理
Zentalis致力於強有力的治理體系和政策，以確保公平、透明和高效的商業實踐。以下是幾項表明我們致力於良好治理的倡議：
•我們的董事會和執行管理團隊負責監督我們在本節中概述的所有相關ESG問題。
•我們的網絡安全和隱私方法由我們的首席信息安全官監督。
•我們有員工培訓、程序和政策，對員工進行數據隱私和網絡安全方面的培訓。培訓在我們的全公司會議期間定期進行，涵蓋威脅和網絡釣魚風險。我們還制定了明確的信息安全事件應對計劃，旨在幫助Zentaris檢測和管理網絡安全事件。
•我們通過了《商業行為和道德守則》，定期進行培訓，並就企業道德、賄賂和腐敗、舉報人政策、政治參與和企業道德的其他方面作出規定。
企業信息
我們最初成立於2014年12月，名為Zeno PharmPharmticals，Inc.，是特拉華州的一家公司。結合公司重組，特拉華州有限責任公司Zeno Pharma，LLC成立，並於2017年12月根據合併協議收購了Zeno PharmPharmticals，Inc.。這項收購的結果是，Zeno製藥公司成為Zeno Pharma，LLC的全資子公司。2019年12月，Zeno Pharma，LLC更名為Zentalis PharmPharmticals，LLC。2020年4月，在進行首次公開募股時，根據法定轉換，我們轉換為特拉華州的一家公司，並更名為Zentalis PharmPharmticals，Inc.。
可用信息
我們的互聯網地址是www.zentalis.com。在我們的投資者關係網站https://ir.zentalis.com/，我們免費為投資者提供各種信息，包括我們的Form 10-K年度報告、Form 10-K季度報告-
問：在我們以電子方式將材料存檔或提供給美國證券交易委員會之後，我們將在合理可行的範圍內儘快公佈當前的8-K表格報告、我們年度股東大會的委託書以及對這些報告的任何修訂。我們網站上的信息不是本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他報告的一部分。美國證券交易委員會還維護着一個網站，其中包含有關發行人的報告、委託書和其他信息，這些發行人和我們一樣，以電子方式在美國證券交易委員會備案。該網站網址為https://www.sec.gov.
第1A項。風險因素
在決定是否投資我們的普通股之前，您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性以及本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括本年度報告Form 10-K中其他部分以及題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分中的綜合財務報表和相關説明。新冠肺炎疫情及其對我們的業務和全球經濟的潛在影響可能會放大這些風險和不確定性。如果發生上述任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能會受到重大不利影響，因此，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。請參閲“關於前瞻性陳述的告誡”。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。由於某些重要因素，包括下文所述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們的經營歷史有限，沒有完成任何臨牀試驗，也沒有獲得商業銷售批准的產品，這可能會使您難以評估我們目前的業務，並預測我們未來的成功和生存能力。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以在此基礎上評估我們的業務和前景。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的資源和努力來組織和配備我們的公司、業務規劃、執行合作伙伴關係、籌集資金、發現、確定和開發潛在的候選產品、保護相關的知識產權以及對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，包括正在進行的ZN-c3、ZN-C5、ZN-D5和ZN-e4的臨牀試驗。我們還沒有證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，與我們擁有更長的運營歷史相比，您可能更難準確預測我們未來的成功或生存能力。
此外，我們可能會遇到臨牀階段生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素和風險。我們還可能需要從一家專注於研究的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這樣的轉型，我們的業務將受到影響。
自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續出現重大的淨虧損。
自我們成立以來，我們在每個報告期都出現了淨虧損，到目前為止還沒有從產品銷售中產生任何收入，主要通過私人融資、我們的首次公開募股(IPO)和普通股的後續公開募股來為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.661億美元和1.185億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為3.596億美元。我們的虧損主要是由於研究和開發我們的候選產品所產生的費用，以及我們在建設我們的業務基礎設施時產生的管理和行政成本以及其他費用。我們的四種候選產品ZN-c3、ZN-C5、ZN-d5和ZN-e4正在進行臨牀試驗。我們的其他項目正在進行臨牀前研究。因此，我們預計將需要幾年時間，如果有的話，我們才能擁有商業化的產品並從產品銷售中獲得收入。即使我們成功地獲得了一個或多個候選產品的營銷批准並將其商業化，我們預計在發現、開發和營銷其他潛在產品時，我們將繼續產生大量的研發和其他費用。
我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續進行研究和開發工作，並尋求獲得監管部門的批准並將我們的候選產品商業化，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們產生的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大，因此對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的損失和預期
未來的虧損已經並將繼續對我們的營運資本以及我們實現和保持盈利的能力產生不利影響。
我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現一系列目標的能力。
我們的業務完全依賴於我們候選產品的成功發現、開發和商業化。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得任何收入。我們沒有獲準商業銷售的產品，預計未來幾年不會從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們或任何未來合作者實現一系列目標的能力，包括：
•成功和及時地完成我們的候選產品，包括ZN-c3、ZN-c5、ZN-d5和ZN-e4和任何其他未來候選產品的臨牀前和臨牀開發，以及相關成本，包括由於新冠肺炎疫情或其他原因導致的臨牀前研究或臨牀試驗延遲，我們已經產生並可能繼續產生的任何不可預見的成本；
•為我們的候選產品，包括ZN-c3、ZN-c5、ZN-d5和ZN-e4以及任何其他未來的候選產品，在美國和國際上建立和維護與合同研究機構或CRO和臨牀站點的關係；
•對於我們成功完成臨牀開發的任何候選產品，及時收到適用監管機構的上市批准；
•向適用的監管機構作出任何必要的上市後批准承諾；
•為我們的候選產品開發高效和可擴展的製造流程，包括獲得適當包裝以供銷售的成品；
•與第三方建立和維護在商業上可行的供應和製造關係，這些關係可以在數量和質量上提供足夠的產品和服務，以支持臨牀開發，並滿足市場對我們開發的候選產品的需求(如果獲得批准)；
•在獲得任何營銷批准後成功進行商業啟動，包括開發商業基礎設施，無論是在內部還是與一個或多個合作者合作；
•在我們的候選產品獲得上市批准後，繼續保持可接受的安全狀況；
•患者、醫學界和第三方付款人對我們的產品候選產品的商業認可；
•確定、評估和開發新的候選產品；
•在美國和國際上獲得、維護和擴大專利保護、商業祕密保護和監管排他性；
•保護我們在知識產權組合中的權利；
•抵禦第三方幹擾或侵權索賠(如果有的話)；
•在開發、製造或商業化我們的候選產品所必需或需要的任何合作、許可或其他安排中協商有利條件；
•為我們開發的候選產品獲得醫院、政府和第三方付款人的保險和足夠的補償；
•應對任何相互競爭的療法以及技術和市場發展；以及
•吸引、聘用和留住人才。
我們可能永遠不會成功實現我們的目標，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們維持或進一步研發工作、籌集額外必要資本、發展業務和繼續運營的能力。
我們將需要大量額外資本來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的一個或多個研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力。
開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的運營消耗了大量現金，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們啟動和進行ZN-C3、ZN-C5、ZN-D5、ZN-e4和我們的其他候選產品的臨牀試驗並尋求上市批准的情況下。即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。我們的開支可能會增加
如果FDA、歐洲藥品管理局或EMA或其他監管機構要求我們在我們目前預期的基礎上進行臨牀試驗或臨牀前研究，則超出預期。其他意想不到的成本也可能出現。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，包括ZN-c3、ZN-c5、ZN-d5和ZN-e4，我們預計將產生與藥品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際數量。作為一家上市公司，我們也已經並預計將繼續承擔與運營相關的額外成本，特別是現在我們不再是一家新興的成長型公司。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以維持我們的持續業務。
截至2021年12月31日，我們擁有3.399億美元的現金和現金等價物以及有價證券。根據目前的業務計劃，我們相信，截至2021年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們到2023年第三季度的運營費用和資本支出要求，但不足以為完成我們的候選產品開發所需的所有活動提供資金。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。
我們將被要求通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得進一步的資金，這可能會稀釋我們的股東或限制我們的經營活動。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。新冠肺炎疫情或其他因素導致的市場波動也可能對我們在需要時獲得資本的能力產生不利影響。我們未能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消我們的一個或多個研究階段計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力。
與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險
我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品ZN-C3和/或ZN-C5的成功，這兩種產品目前正處於臨牀試驗階段。如果我們不能及時完成這些候選產品的開發、審批和商業化，我們的業務將受到損害。
我們未來的成功取決於我們及時完成臨牀試驗、獲得市場批准併成功將我們的主要候選產品商業化的能力。我們在ZN-C3和ZN-C5的研發上投入了大量的精力和財力。ZN-C3和ZN-C5將需要更多的臨牀開發、對臨牀、臨牀前和製造活動的評估、政府監管機構的營銷批准、大量投資和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。在我們獲得FDA和類似的外國監管機構的上市批准之前，我們不被允許營銷或推廣ZN-C3或ZN-C5或任何其他候選產品，而且我們可能永遠不會獲得這樣的營銷批准。
我們主要候選產品的成功取決於幾個因素，包括以下幾個因素：
•我們正在進行的ZN-C3和ZN-C5臨牀試驗的成功和及時完成；
•及時啟動和成功招募和完成ZN-c3和ZN-c5的額外臨牀試驗；
•在美國和國際上為ZN-C3和ZN-C5的臨牀開發維護和建立與CRO和臨牀站點的關係；
•臨牀試驗中不良事件的發生頻率和嚴重程度；
•FDA、EMA或任何類似的外國監管機構對上市審批令人滿意的有效性、安全性和耐受性；
•及時收到適用監管機構對ZN-C3和ZN-C5的上市批准；
•向適用的監管機構作出任何必要的上市後批准承諾的程度；
•為臨牀開發ZN-c3和ZN-C5維持現有的或與第三方藥品供應商和製造商建立新的供應安排；
•維持現有的或與第三方製造商建立新的規模化生產安排，以獲得適合商業銷售的製成品，如果獲得批准，包括我們正在測試的與ZN-C3和ZN-C5一起測試的藥品的供應；
•在美國和國際上獲得並維護專利保護、商業祕密保護和監管排他性；
•保護我們在知識產權組合中的權利；
•在任何市場批准後成功開展商業銷售；
•在任何上市批准後的持續可接受的安全概況；
•患者、醫學界和第三方付款人的商業承兑；以及
•我們與其他療法競爭的能力。
我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將ZN-C3和ZN-C5商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們沒有收到ZN-C3和ZN-C5的上市批准，我們可能無法繼續運營。
我們希望依靠與第三方的合作，對我們可能開發的某些候選產品進行研究、開發和商業化。如果這些合作中的任何一項都不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。
我們期待着為我們的一些候選產品的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴。在我們未來可能達成的任何合作安排中，我們可能的合作伙伴包括大中型製藥公司和生物技術公司。如果我們與第三方達成任何合作安排，這些協議可能會限制我們對我們的合作者用於我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的開發和商業化的資源的數量和時間的控制。我們不能預測我們已經加入或可能加入的任何合作的成功。
涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選產品的合作給我們帶來了以下風險：
•協作者在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。
•合作伙伴不得對我們可能開發的任何候選產品進行開發和商業化，或可能基於臨牀試驗結果、合作伙伴戰略重點的變化或市場考慮、可用的資金或外部因素(如轉移資源或創造競爭優先級的收購或業務合併)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃。如果發生這種情況，我們可能需要額外的資金來進一步開發或商業化適用的候選產品。
•合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供不足的資金，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試。
•如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或候選產品競爭的產品。
•在某些盡職義務的約束下，對一個或多個產品擁有營銷和分銷權利的合作者可能不會投入足夠的資源來營銷和分銷此類產品或產品。
•合作者可能無法正確獲取、維護、強制執行或保護我們的知識產權或專有權利，或者可能以可能危及我們的專有信息或使我們的專有信息失效或使我們面臨潛在訴訟的方式使用專有信息。
•協作者可能擁有或共同擁有我們通過與他們合作而產生的產品的知識產權，在適用的情況下，我們不會擁有將協作知識產權商業化的獨家權利。
•我們的合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致我們的產品或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致代價高昂的訴訟或仲裁，從而分散管理層的注意力和資源。
•在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些估值權利，包括如果我們經歷控制權的變更。
•合作可能會終止，如果終止，可能會導致需要額外的資金來進一步開發適用的候選產品或將其商業化。
•協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止。
•合作者可能無法保持對GLP和GCP要求的遵守，也無法確保臨牀開發計劃獲得FDA或外國監管機構的批准。
如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本年度報告中描述的所有與產品開發、市場批准和商業化相關的風險均適用於我們的合作者的活動。
我們未來可能會決定與製藥和生物技術公司合作，開發我們可能開發的任何候選產品，並將其商業化。這些和其他類似的關係可能需要我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作協議的能力將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對幾個因素的評估。如果我們許可我們或我們的合作伙伴可能開發的任何候選產品的權利，如果我們無法將這些交易成功地與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現這些交易的好處。
目前還沒有FDA批准的口服SERD，我們開發的ZN-C5可能永遠不會產生適銷對路的產品。
我們正在開發ZN-C5作為一種口服SERD。目前還沒有FDA批准的口服SERD。我們還沒有得到監管部門對ZN-C5的批准，也不能確定我們的方法將導致單獨或與其他療法結合開發出可批准或可銷售的產品。在我們正在進行的1/2期臨牀試驗或更大規模的臨牀試驗中，我們可能無法成功證明ZN-C5的安全性和有效性。推進ZN-C5作為口頭SERD給我們帶來了重大挑戰，包括：
•獲得上市批准，因為FDA或其他監管機構從未批准口服SERD；
•如果ZN-C5獲得批准，將教育醫務人員將我們的ZN-C5納入現有治療方案的潛在療效和安全益處以及挑戰，包括與其他乳腺癌治療方案相結合；以及
•在獲得任何市場批准後建立銷售和營銷能力，以獲得市場認可。
我們的長期前景在一定程度上取決於發現、開發和商業化更多的候選產品，這些產品可能會在開發中失敗或遭受延誤，從而對其商業生存能力產生不利影響。
我們未來的經營業績取決於我們成功地發現、開發、獲得監管部門對候選產品的批准並將其商業化的能力，而不是我們目前在臨牀開發中擁有的產品。候選產品在臨牀前和臨牀開發的任何階段都可能出人意料地失敗。由於與安全性、有效性、臨牀執行、不斷變化的醫療護理標準和其他不可預測的變量有關的風險，候選產品的歷史失敗率很高。候選產品的臨牀前測試或早期臨牀試驗的結果可能不能預測在候選產品的後期臨牀試驗中將獲得的結果。
我們可能開發的其他候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：
•產生足夠的數據來支持臨牀試驗的啟動或繼續；
•獲得啟動臨牀試驗的監管許可；
•與必要的各方簽訂進行臨牀試驗的合同；
•成功招募患者，並及時完成臨牀試驗；
•及時生產足夠數量的候選產品以供臨牀試驗使用；以及
•臨牀試驗中的不良事件。
即使我們成功地將任何其他候選產品推向臨牀開發，它們的成功也將受到本“風險因素”一節中其他地方描述的所有臨牀、監管和商業風險的影響。因此，我們不能向您保證，我們將能夠發現、開發、獲得監管部門的批准、將我們的其他候選產品商業化或產生可觀的收入。
FDA和其他類似外國監管機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到實質性損害。
未經FDA批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構也實施了類似的要求。獲得FDA和其他類似外國監管機構的批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他數據。即使我們最終完成了臨牀測試，並獲得了對我們候選產品的任何監管申請的批准，FDA和其他類似的外國監管機構可能會批准我們的候選產品，因為它們的適應症或患者人數可能比我們最初要求的更有限。我們尚未提交或獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管批准。
此外，我們候選產品的開發和/或監管審批可能會因我們無法控制的原因而被推遲。例如，2013年、2018年和2019年發生的美國聯邦政府停擺或預算自動減支可能會導致FDA的預算、員工和運營大幅削減，這可能會導致響應時間減慢和審查期延長，從而潛在地影響我們推進候選產品開發或獲得監管部門批准的能力。
我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：
•FDA或其他類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計、實施或結果；
•FDA或其他類似的外國監管機構可能會確定我們的候選產品不安全有效、只有適度有效，或者有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業使用；
•臨牀試驗中研究的人羣可能沒有足夠的廣泛性或代表性來確保我們尋求批准的全部人羣的有效性和安全性；
•FDA或其他類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持提交新藥申請或NDA，或其他提交或獲得美國或其他地方的監管批准；
•我們可能無法向FDA或其他類似的外國監管機構證明，候選產品的擬議適應症的風險-收益比是可接受的；
•FDA或其他類似的外國監管機構可能無法批准我們與其簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝、測試程序和規格或設施；以及
•FDA或其他類似外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟(EU)與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。對於在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》進行CTA的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡期的基礎上繼續適用三年。此外，贊助商仍可選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權, 在2025年1月31日之前，這些藥物將受到臨牀試驗指令的管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。
如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃也可能受到影響。
這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
此外，即使我們獲得了我們的候選產品的批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能會以狹隘的適應症、警告或風險評估和緩解策略或REMS或類似的風險管理措施的形式施加重大限制。監管機構可能不會批准我們打算對我們可能開發的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能會批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能嚴重損害我們的業務。
我們候選產品的臨牀試驗可能不會顯示出令FDA或其他類似外國監管機構滿意的安全性和有效性，或產生積極的結果。
在獲得FDA或其他類似外國監管機構批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發和廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，其最終結果也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在該過程的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。
此外，我們可能部分依賴CRO和其他第三方生成的臨牀前、臨牀和質量數據來提交我們的候選產品的法規。雖然我們已經或將會就這些第三方的服務達成協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。如果這些第三方不向我們提供數據，或在適用的情況下，根據我們與他們的協議及時提交監管報告，我們的開發計劃可能會顯著延遲，我們可能需要獨立進行額外的研究或收集額外的數據。無論是哪種情況，我們的開發成本都會增加。
我們不知道我們未來的臨牀試驗是否會按時開始或按時招募患者，也不知道我們正在進行的和/或未來的臨牀試驗是否會如期完成，或者根本不知道。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括與以下方面有關的延遲：
•FDA或類似的外國監管機構對我們臨牀研究的設計或實施持不同意見；
•獲得監管部門批准開始試驗或者與監管部門就試驗設計達成共識的；
•與CRO和臨牀試驗地點達成協議的任何失敗或延誤，其條款可以進行廣泛的談判，並可能在不同的CRO和試驗地點之間存在顯著差異；
•獲得一個或多個機構審查委員會或倫理委員會的批准；
•IRBs或倫理委員會拒絕批准、暫停或終止在調查地點的試驗、禁止招募更多的受試者或撤回對試驗的批准；
•修改臨牀試驗方案；
•臨牀站點偏離試驗方案或退出試驗的；
•生產足夠數量的候選產品或獲得足夠數量的用於臨牀試驗的聯合療法；
•受試者未能以我們預期的速度登記或留在我們的試驗中，或未能返回接受治療後的後續治療；
•受試者為我們正在開發的候選產品的適應症選擇替代療法，或參與競爭性臨牀試驗；
•缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗；
•出現嚴重或意外藥物相關不良反應的受試者；
•在其他公司進行的同類藥物試驗中發生嚴重不良事件的；
•選擇需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點；
•生產我們的候選產品或其任何組件的工廠被FDA或類似的外國監管機構責令暫時或永久關閉，原因是違反了當前的良好製造實踐、cGMP、法規或類似的外國要求或其他適用要求，或者在製造過程中對候選產品的感染或交叉污染；
•可能需要或希望對我們的製造工藝進行的任何更改；
•第三方臨牀研究人員失去進行臨牀試驗所需的執照或許可，未按預期時間表或符合臨牀試驗規程、良好臨牀實踐或GCP或其他法規要求進行臨牀試驗；
•第三方承包商未及時或準確地進行數據收集或分析；或
•第三方承包商因違反監管要求而被FDA或其他政府或監管機構禁止或暫停或以其他方式處罰，在這種情況下，我們可能需要尋找替代承包商，並且我們可能無法使用此類承包商提供的部分或全部數據來支持我們的營銷應用。
此外，新冠肺炎大流行造成的幹擾已經造成，我們預計將繼續在啟動、招募、進行或完成我們計劃的和正在進行的臨牀試驗方面造成困難或延誤。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs或倫理委員會進行重新審查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。
此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們可能為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。
此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。
如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。
此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA、EMA或其他類似外國監管機構的要求。
在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管部門的批准之前，我們將被要求通過嚴格控制的臨牀試驗以大量證據證明我們的候選產品對於其預期用途是安全和有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來的臨牀試驗將會成功。我們不知道ZN-c3、ZN-c5、ZN-d5和ZN-e4是否會在當前或未來的臨牀試驗中發揮作用，就像ZN-c3、ZN-c5、ZN-d5和ZN-e4在臨牀前研究中一樣，或者，對於ZN-c3、ZN-c5和ZN-e4，到目前為止，正在進行的臨牀試驗。儘管通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展，但後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性和有效性，使FDA、EMA和其他類似的外國監管機構滿意。
在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，包括試驗方案的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他試驗方案的差異和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。接受我們候選產品治療的患者可能還在接受手術、放射和化療，並可能使用其他批准的產品或研究新藥，這些可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件。因此，對特定患者的療效評估可能會有很大的不同，在臨牀試驗中，不同的患者和不同的地點。這種主觀性會增加我們臨牀試驗結果的不確定性，並對其產生不利影響。我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性，足以獲得營銷批准來銷售我們的候選產品。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。
我們在設計臨牀試驗方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持上市批准。我們不能確定我們計劃的臨牀試驗或任何其他未來的臨牀試驗是否會成功。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管批准的前景，這可能會嚴重損害我們的業務。
此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。我們不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解釋試驗結果，在我們能夠提交尋求批准我們的候選產品的申請之前，可能需要進行更多的試驗。在試驗結果不能令人滿意的範圍內
如果我們需要FDA或外國監管機構支持營銷申請，我們可能需要花費大量資源來進行額外的試驗，以支持我們的候選產品可能獲得批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，此類批准的條款可能會限制我們候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。此外，FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准，這可能會導致FDA或類似的外國監管機構推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、初始、“背線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。
我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。
如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。
即使獲得批准，我們的候選產品也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他商業成功所必需的人中獲得足夠的市場接受度。
即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。我們批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：
•在臨牀試驗中證明的與替代療法相比的有效性和安全性；
•候選產品和競爭產品的上市時機；
•產品候選獲得批准的臨牀適應症；
•對我們的候選產品的使用進行限制，例如在標籤、REMS或類似的風險管理措施(如果有)中使用盒裝警告或禁忌症，替代療法和競爭產品可能不需要這些措施；
•候選產品相對於替代療法的潛在和可感知的優勢；
•與替代治療相關的治療費用；
•包括政府當局在內的第三方付款人提供保險和適當的補償，以及定價；
•已批准的候選產品是否可用作聯合療法；
•相對方便和容易管理；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•銷售和營銷努力的有效性；
•與我們的產品或候選產品或類似的經批准的產品或第三方正在開發的候選產品有關的不良宣傳；以及
•對相同適應症的其他新療法的批准。
如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健付款人和患者的足夠程度的接受，我們可能無法從該候選產品產生或獲得足夠的收入，我們的財務業績可能會受到負面影響。
如果我們在臨牀試驗中患者的登記和/或維護方面遇到延遲或困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響。
患者登記是臨牀試驗時間安排的一個重要因素，臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的隨訪期的完成情況。如果我們無法根據FDA或其他類似的外國監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。此外，未來候選產品的某些臨牀試驗可能集中在患者人數相對較少的適應症上，這可能會進一步限制符合條件的患者的登記，或者可能導致登記速度比我們預期的要慢。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，可能會進一步限制可用的試驗參與者。
如果我們的競爭對手正在為與我們的候選產品相同的適應症正在開發的候選產品進行臨牀試驗，而原本有資格參加我們的臨牀試驗的患者轉而註冊我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗，則患者登記也可能受到影響。我們的任何臨牀試驗的患者登記都可能受到其他因素的影響，包括：
•患者羣體的規模和性質；
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•被調查疾病的批准藥物的可獲得性和療效；
•方案中所定義的有關試驗的患者資格標準；
•接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；
•臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新產品；
•努力促進及時登記參加臨牀試驗；
•醫生的病人轉介做法；
•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；
•為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性；
•按臨牀試驗地點繼續招募潛在患者；以及
•參加臨牀試驗的患者在完成試驗前退出試驗的風險，或者因為他們可能是晚期癌症患者，無法在臨牀試驗的完整期限內存活下來。
我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們的臨牀試驗中延遲登記可能會導致我們候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得銷售候選產品的市場批准的能力。此外，即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以維持這些患者在我們的臨牀試驗中的登記。
我們打算開發ZN-c3、ZN-C5、ZN-d5、ZN-e4以及潛在的其他候選產品，與其他療法結合使用，這將使我們面臨額外的風險。
我們打算開發ZN-C3、ZN-C5、ZN-D5、ZN-e4以及可能的其他未來候選產品，與一種或多種其他已批准或未批准的療法相結合，用於治療癌症或其他疾病。例如，我們目前正在評估ZN-C3與批准的藥物niraparib的聯合使用，以及ZN-C5與某些批准的藥物的聯合使用，包括Palbociclib和abemaciclib。
即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們也將繼續面臨fda或類似外國藥物的風險。
美國以外的監管機構可以撤銷對與我們的產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法中的任何一種可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。如果我們與候選產品結合使用的療法被取代為我們為任何候選產品選擇的適應症的護理標準，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。
我們也可以選擇評估ZN-c3、ZN-c5、ZN-d5、ZN-e4或任何其他未來的候選產品，結合一種或多種尚未獲得FDA或類似外國監管機構批准上市的癌症療法。如果未經批准的癌症療法最終不能單獨或與我們的產品組合獲得上市批准，我們將無法營銷和銷售ZN-c3、ZN-C5、ZN-d5、ZN-e4或我們與未經批准的癌症治療聯合開發的任何候選產品。此外，未經批准的癌症療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA批准。
如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或銷售。
如果我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們打算最初將我們的產品候選開發重點放在各種腫瘤學適應症的治療上。我們對可能從我們的候選產品治療中受益的潛在患者羣體的預測是基於我們的估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。此外，我們候選產品的潛在可尋址患者羣體最終可能無法接受我們的候選產品的治療。我們的市場機會也可能受到未來進入市場的競爭對手治療的限制。如果我們的任何估計被證明是不準確的，我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會可能會顯著減少，並對我們的業務產生不利的實質性影響。
我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手比我們更快地開發和銷售技術或產品，或者比我們開發的候選產品更有效、更安全或更便宜，我們的商業機會將受到負面影響。
生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。此外，我們的產品可能需要與醫生用於治療我們尋求批准的適應症的標籤外藥物競爭。這可能會使我們很難用我們的產品取代現有的療法。
特別是，在我們正在追求的腫瘤學領域存在着激烈的競爭。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、新興和初創公司、大學和其他研究機構。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、為臨牀試驗招募受試者以及在確定和許可新產品候選方面面臨競爭。
我們已經選擇了最初解決經過充分驗證的生化目標，因此對於我們的每一種候選產品，我們預計都將面臨來自現有產品和正在開發的產品的競爭。有大量的公司開發或營銷癌症的治療方法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。與我們相比，許多現有和潛在的競爭對手擁有更多的財務、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源以及商業專業知識。尤其是大型製藥和生物技術公司，在臨牀測試、獲得監管批准、招募患者和製造生物技術產品方面擁有豐富的經驗。這些公司的研究和營銷能力也比我們強得多
也可能有已經獲得批准或處於開發後期階段的產品，以及在我們的目標市場與領先公司和研究機構的合作安排。老牌製藥和生物技術公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們開發的候選產品過時的新化合物。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排，以及在獲得對我們的計劃補充或必要的技術方面。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得FDA或其他類似的外國監管機構的批准，或者在我們之前發現、開發和商業化我們領域的產品。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、影響更少或更不嚴重、更方便、更廣泛的標籤、更有效的營銷、得到報銷或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地從FDA或其他類似的外國監管機構獲得產品的上市批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，如果到那時已經批准了任何競爭產品，它們的定價可能會比競爭對手的產品高出很多，導致競爭力下降。我們的競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術或候選產品過時、缺乏競爭力或不經濟。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於我們確定的特定適應症的研究計劃、治療平臺和候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他治療平臺或候選產品的機會，或尋求後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他適應症。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃、治療平臺和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該候選產品有價值的權利。
更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。
隨着候選產品從臨牀前和臨牀試驗進展到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中經常會發生變化，以努力優化產量和生產批量，最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，並危及我們將候選產品商業化(如果獲得批准)和創造收入的能力。
我們的業務存在產品責任的重大風險，如果我們不能獲得足夠的保險範圍，這種不能承保可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
我們的業務使我們面臨着在治療療法的開發、測試、製造和營銷過程中固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會推遲或阻止我們開發計劃的完成。如果我們在營銷產品方面取得成功，此類聲明可能會導致FDA或其他監管機構對我們的產品、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查。FDA或其他監管機構的調查可能會導致召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，限制這些產品可用於的批准適應症，或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、對我們聲譽的損害、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和資源的分流以及對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵。我們目前有產品責任保險，我們認為該保險適合我們的開發階段，如果獲得批准，可能需要在營銷我們的任何候選產品之前獲得更高的水平。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法獲得足夠的保險
合理的成本，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。獲得保險和報銷的類似挑戰適用於藥品或生物製品，也適用於我們或我們的合作者可能開發的伴隨診斷。
我們開發的任何候選產品可能會受到不利的第三方承保和報銷做法以及定價法規的約束。
第三方付款人，包括政府衞生行政當局、私人健康保險公司、管理性醫療組織和其他第三方付款人，其承保範圍和範圍以及適當的報銷對大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。我們的任何候選產品獲得營銷批准的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付和報銷，無論是在美國還是在國際上。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。
與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。例如，在美國，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)是美國衞生與公眾服務部的一個機構，或HHS決定新產品是否以及在多大程度上將根據聯邦醫療保險覆蓋和報銷，而私人第三方付款人通常在很大程度上遵循CMS關於保險和報銷的決定。然而，一個第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。因此，確定覆蓋範圍的過程往往既耗時又昂貴。這一過程將要求我們為每個第三方付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用保險和適當的報銷或首先獲得足夠的報銷。
越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療產品的成本效益。在獲得新批准的藥物的保險和補償方面，可能會出現特別重大的延誤。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定候選產品，即所謂的處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。
在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品等治療藥物的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐洲聯盟成員國，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在產品獲得營銷授權後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司為產品定價，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
如果我們無法從第三方付款人那裏為任何未來的候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，則這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
與監管審批和其他法律合規事項相關的風險
我們可能無法獲得美國或外國的監管批准，因此可能無法將我們的候選產品商業化。
我們的候選產品受到廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及藥品的研究、測試、開發、製造、安全性、有效性、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和分銷等。在新藥上市之前，必須在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的臨牀前試驗和臨牀試驗，以及廣泛的監管批准程序。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。我們不能保證我們可能開發的任何候選產品都會通過所需的臨牀測試，並獲得我們開始銷售這些產品所需的監管批准。
我們沒有進行、管理或完成大規模或關鍵的臨牀試驗，也沒有管理FDA或任何其他監管機構的監管批准過程。獲得FDA和其他監管機構批准所需的時間是不可預測的，需要成功完成廣泛的臨牀試驗，這通常需要數年時間，具體取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在評估臨牀試驗數據時使用的標準可能會而且經常在藥物開發過程中發生變化，這使得很難確定地預測這些標準將如何應用。在藥物開發、臨牀試驗和FDA或外國監管機構監管審查期間，由於新的政府法規，包括未來的立法或行政行動，或者FDA或外國監管機構政策的變化，我們還可能遇到意想不到的延遲或成本增加。
在尋求或獲得所需批准方面的任何延誤或失敗，都將對我們開發和尋求批准的特定候選產品產生收入的能力產生重大和不利的影響。此外，任何上市藥物的監管批准都可能受到我們可能銷售該藥物的批准用途或適應症的重大限制，或標籤或其他限制。此外，FDA有權要求REMS作為批准NDA的一部分，或在批准後，這可能會對批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制。類似的要求可能存在於外國司法管轄區。這些要求或限制可能包括將處方限制在某些經過專門培訓的醫生或醫療中心，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者，以及要求接受治療的患者登記註冊。這些限制和限制可能會極大地限制藥物的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。
我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批流程因國家/地區而異，通常包括與上述FDA批准相關的所有風險，以及可歸因於滿足外國司法管轄區當地法規的風險。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。
我們目前或未來的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或正在研究的新藥聯合使用時，可能會導致嚴重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能會導致安全狀況，可能會阻礙監管部門的批准，阻止市場接受，限制其商業潛力或導致重大負面後果。
就像藥品的一般情況一樣，很可能會有與我們的候選產品使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
如果我們的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或正在研究的新藥聯合使用時，在臨牀前研究或臨牀試驗中具有意想不到的特徵，則我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或將開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些亞羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
我們正在進行和計劃中的臨牀試驗中的患者在未來可能會遭受嚴重的不良事件或其他在我們的臨牀前研究或以前的臨牀試驗中沒有觀察到的副作用。我們的一些候選產品可能用於慢性療法或用於兒科人羣，其安全性問題可能會受到監管機構的特別審查。此外，如果我們的候選產品與其他療法結合使用，我們的候選產品可能會加劇與該療法相關的不良事件。接受我們候選產品治療的患者還可能正在接受手術、放射和化療，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。
如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄該候選產品的試驗或我們的開發工作。我們、FDA或其他類似的監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者暴露在不可接受的健康風險或不良副作用中。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用不會阻止候選產品獲得或保持上市批准，但由於其與其他療法相比的耐受性，不良副作用可能會抑制市場接受。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的損害。
此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，與這些候選產品相關的、在臨牀測試中未見的毒性也可能在獲得批准後發展，並導致要求進行額外的臨牀安全試驗、在藥品標籤上添加額外的禁忌症、警告和預防措施、對產品的使用進行重大限制或將產品從市場上召回。我們無法預測我們的候選產品是否會對人體造成毒性，從而排除或導致基於臨牀前研究或早期臨牀試驗的監管批准被撤銷。
FDA、EMA和其他類似的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍外進行的試驗數據。
我們未來可能會選擇進行國際臨牀試驗。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構接受在其各自管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。 許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。
在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。
在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷、促銷和報銷。然而，在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准，可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，
候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。
獲得外國監管批准以及建立和維持對外國監管要求的遵守可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們或任何未來的合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將被減少，我們實現我們候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也將受到重大的上市後監管要求和監督。
我們可能獲得的任何候選產品的監管批准都將要求向監管機構和監督機構提交報告，以監控候選產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中持續遵守cGMP或類似的外國要求和GCP。此外，藥品製造商及其設施受到FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規或類似的外國要求和標準。如果我們或監管機構發現產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或製造該產品的設施存在問題，監管機構可能會對該產品、製造設施或我們施加限制。, 包括要求從市場上召回或撤回產品或暫停生產。此外，如果不遵守FDA和其他類似的外國監管要求，我們的公司可能會受到行政或司法制裁，包括：
•延遲或拒絕產品審批；
•對我們進行臨牀試驗的能力的限制，包括正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀擱置；
•對產品、製造商或製造工藝的限制；
•警告信或無標題信件；
•民事和刑事處罰；
•禁制令；
•暫停或撤回監管審批；
•扣押、扣留或禁止進口產品；
•自願或強制性的產品召回和宣傳要求；
•全部或部分停產；
•對運營施加限制，包括代價高昂的新制造要求。
發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。
FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。 我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。
FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。
如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。特別是，一個
產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
如果FDA或類似的監管機構要求我們獲得與我們的任何候選產品的批准相關的配套診斷測試的批准(或許可或認證)，而我們在獲得診斷設備的批准(或許可或認證)方面沒有獲得或面臨延遲，我們將無法將該候選產品商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。
如果我們的任何候選產品的安全和有效使用取決於體外培養如果我們的診斷產品沒有其他商業用途，那麼FDA通常要求批准或批准該診斷，稱為配套診斷，同時FDA批准我們的候選產品(如果有的話)。根據FDA的指導，如果FDA確定伴隨診斷設備對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果伴隨診斷沒有也被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。如果商業上沒有令人滿意的配套診斷程序，我們可能需要創建或獲得受監管部門批准要求的診斷程序。獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴。
伴隨診斷是與相關產品的臨牀計劃一起開發的，並作為醫療設備受到FDA和類似監管機構的監管，到目前為止，FDA通常要求癌症治療的所有伴隨診斷獲得上市前批准。將伴隨診斷作為治療產品標籤的一部分的批准，將治療產品的使用限制在那些表達伴隨診斷開發目的是為了檢測到的特定基因改變的患者。
如果FDA或類似的監管機構要求批准、批准或認證我們的任何候選產品，無論是在獲得上市批准之前還是之後，我們和/或未來的合作者在開發和獲得該候選產品的批准時可能會遇到困難。我們或第三方合作者開發或獲得監管部門對配套診斷的批准、許可或認證的任何延遲或失敗都可能延遲或阻止此類候選產品的批准或繼續營銷。
我們還可能在為配套診斷開發可持續、可重複和可擴展的製造流程方面遇到延誤，或者在將該流程轉移給商業合作伙伴或談判保險補償計劃方面遇到延誤，所有這些都可能阻止我們完成臨牀試驗或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，及時或有利可圖。
伴隨診斷的批准、許可或認證可能需要進一步的立法或監管改革，特別是在歐盟。
2017年5月25日，新的體外醫療器械條例(2017/746號)或IVDR生效。IVDR廢除並取代了歐盟體外診斷醫療器械指令。與指令不同，指令必須在歐盟成員國的國家法律中實施，法規是直接適用的，即不需要通過歐盟成員國實施這些法規的法律，並旨在消除歐盟成員國之間目前在醫療器械監管方面的差異。IVDR的目的之一是在整個歐盟範圍內建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架，並在支持創新的同時確保高水平的安全和健康。IVDR將於2022年5月開始適用。然而，2021年10月14日，歐盟委員會提議“逐步”推出IVDR，以防止體外診斷醫療設備供應中斷。歐洲議會和理事會於2021年12月15日通過了擬議的法規。IVDR將於2022年5月26日全面適用，但將有一個分級系統，延長許多設備的寬限期(取決於它們的風險分類)，然後它們必須完全符合該法規。
自2022年5月起，歐盟對伴隨診斷的監管將受到進一步要求的約束。IVDR引入了新的伴隨診斷分類系統，現在專門定義為診斷測試，通過識別適合或不適合的患者，支持安全和有效地使用特定醫療產品
治療。配套診斷必須接受通知機構的符合性評估。在頒發CE證書之前，被通知機構必須就以下情況徵求EMA的科學意見：該藥品完全屬於藥品集中授權程序的範圍，或者該藥品已經通過中央程序授權，或者該藥品的營銷授權申請已經通過中央程序提交。對於其他物質，被通知機構可向國家主管當局或環境管理機構徵求意見。
這些修改可能會使我們在獲得監管許可或批准或認證後，或在獲得許可、批准或認證後製造、營銷或分銷我們的產品，變得更加困難和昂貴。
食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構因資金短缺或全球健康擔憂而造成的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或以其他方式阻止新的或修改的產品被及時或完全商業化開發、批准或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們的業務運營可能依賴的正常業務職能，從而可能對我們的業務產生負面影響。
FDA和其他監管機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法定、監管和政策變化，以及其他可能影響FDA和外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)以及我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都會受到政治過程的影響，而政治過程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構(如EMA)在遷至阿姆斯特丹後發生的中斷以及隨之而來的人員變動，也可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。另外，為應對新冠肺炎疫情，2020年3月，美國食品藥品監督管理局宣佈打算推遲對外國製造設施的大部分檢查，2020年3月18日，美國食品藥品監督管理局暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，在2020年7月，FDA恢復了對國內製造設施的某些現場檢查，遵守基於風險的優先順序制度。FDA利用這一基於風險的評估系統來幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究場所等設施進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，FDA可以要求進行此類遠程交互評估，條件是FDA確定 根據特派團需要和旅行限制進行遠程評價將是適當的。2021年5月，FDA概述了邁向更一致的檢查操作狀態的詳細計劃，2021年7月，FDA恢復了國內設施的標準檢查操作，並將繼續保持這一操作水平，截至2021年9月。最近，美國食品和藥物管理局繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工和所監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙或阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
我們可以嘗試通過使用加速審批途徑或任何其他形式的加速開發或審查來確保獲得FDA或類似外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。
我們未來可能會為我們的一個或多個候選產品尋求加速批准或任何其他形式的加速開發或審查。根據加速審批計劃，FDA可以在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點有影響後，對設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品給予加速審批，該候選產品提供比現有療法更有意義的治療益處
這合理地有可能預測臨牀益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以核實和描述藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能證實該藥物的臨牀益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。
在歐盟，根據集中程序，EMA的人用藥品委員會可以對營銷授權申請進行加速評估。要求加速評估程序的申請者必須證明候選藥物具有重大的公共衞生利益，特別是從治療創新的角度來看。
在為我們的任何候選產品尋求加速批准或任何其他形式的加速開發或審查之前，我們打算徵求FDA或外國監管機構的反饋，並將以其他方式評估我們尋求和獲得加速批准或任何其他形式的加速開發或審查的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交保密協議以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA或外國監管機構隨後的反饋之後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定為我們的候選產品提交加速審批申請或獲得快速監管指定(例如，突破性治療指定)，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。
我們可能會面臨當前法規和未來立法的變化帶來的困難。
現有的監管政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。
例如，2010年3月，經2010年醫療保健和教育協調法案或統稱為ACA修訂的2010年患者保護和平價醫療法案獲得通過，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施將如何影響我們的業務。
此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括從2013年4月1日起將向提供者支付的聯邦醫療保險總金額減少2%，由於隨後的立法修正案，這一削減將持續到2030年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外。2013年1月，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括將醫療保險支付減少到幾個
還將政府追回向供應商多付款項的訴訟時效期限從三年延長至五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們藥品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。
此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
我們預計，未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。
已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制生物技術產品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA或外國的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。
我們與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO和第三方付款人的關係與我們當前和未來的業務活動相關，可能會受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法、虛假索賠法、透明度法和政府價格報告法的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、被排除在政府醫療保健計劃之外、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收益減少等風險。
醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦、州和外國醫療保健法律和法規的限制包括：
•除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止個人和實體故意或故意索要、提供、接受或提供直接或間接的現金或實物報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃支付。個人或實體不需要實際瞭解聯邦《反回扣條例》或違反該條例的具體意圖即可實施違法行為；
•聯邦虛假申報法，包括《民事虛假申報法》，可由普通公民通過民事舉報人或訴訟強制執行，禁止個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款索賠，或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，政府可以斷言，就民事虛假索賠法而言，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；
•1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案，或HIPAA，除其他外，禁止執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；
•聯邦醫生支付陽光法案要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃支付的承保藥品、設備、生物製品和醫療用品的適用製造商每年向CMS報告有關支付和其他方面的信息
向此類法律所界定的醫生、包括醫生助理和護士從業人員在內的某些非醫生從業者、教學醫院以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益轉讓價值的信息。所報告的信息可在可搜索的網站上公開獲得，並要求每年披露；以及
•類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。
一些州法律要求生物技術公司遵守生物技術行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。一些州的法律要求生物技術公司報告某些藥物產品的定價信息。
實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與臨牀試驗相關的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種變化可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中接受更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
在美國，HIPAA除其他事項外，還規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告有關的某些標準。我們不認為我們目前作為HIPAA下的承保實體或商業夥伴行事，因此不會直接受到HIPAA的要求或處罰，但我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到重大處罰。某些州還通過了類似的隱私和安全法律法規，管理個人信息的隱私、處理和保護。例如，加利福尼亞州頒佈了加州消費者隱私法，並於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理某些個人信息的實體的隱私和安全義務。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，加州最近通過了《加州隱私權法案》(CPRA)。CPRA大幅修訂了CCPA，並將對涵蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日起生效, 並且可能需要額外的合規性投資和潛在的業務流程更改。弗吉尼亞州和科羅拉多州通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。
我們在海外的業務也可能受到數據保護部門更嚴格的審查或關注。例如，GDPR於2018年5月生效，對處理歐洲經濟區內個人數據提出了嚴格要求。 必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，行政處罰，以及不符合規定的公司可能面臨的高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。在其他要求中，GDPR對將受GDPR約束的個人數據轉移到未受GDPR約束的第三國進行管理
在2020年7月，歐盟法院(CJEU)限制了組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移而使隱私盾牌無效，並對標準合同條款的使用施加進一步限制。歐盟委員會於2021年6月4日發佈了修訂後的SCCS，以説明CJEU的決定和歐洲數據保護委員會提出的建議。自2021年9月27日起，修訂後的SCC必須用於相關的新數據傳輸；現有的標準合同條款安排必須在2022年12月27日之前遷移到修訂後的條款。新的SCC只適用於將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，而不適用於英國；英國信息專員辦公室於2021年8月就其修訂後的數據轉移機制草案啟動了公眾諮詢。關於經修訂的條款是否可用於所有類型的數據傳輸，尤其是它們是否可用於向受GDPR約束的非歐洲經濟區實體進行數據傳輸，存在一些不確定性。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括無法使用管制中心的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外的成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離。, 並可能對我們的財務業績產生不利影響。GDPR可能會增加我們在處理個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守。這可能是繁重的，如果我們遵守GDPR或其他適用的歐洲經濟區法律和法規的努力不成功，可能會對我們在歐洲的業務產生不利影響。
此外，從2021年1月1日起，公司必須同時遵守GDPR和英國GDPR，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR。 英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達1750萬英鎊的罰款或全球營業額的4%。英國和歐盟在數據保護法某些方面的關係仍不清楚，也不清楚英國數據保護法律或法規將在中長期內如何發展。2021年6月28日，歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，英國的充足率決定將在2025年6月自動失效，除非歐盟委員會續簽或延長該決定。
確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的參與之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。
我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括未能遵守FDA和其他外國當局的法規、向FDA或外國監管機構提供準確的信息、遵守聯邦、州和外國的醫療欺詐和濫用法律法規、未能準確地報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，衞生保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這些方面的不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止這些各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或
因不遵守這些法律或法規而引起的訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的參與之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及我們業務的削減或重組。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能對我們的業務產生實質性不利影響的成本。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。
雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為因儲存或處置危險和易燃材料(包括化學品和生物材料)而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
由於動物試驗可能受到限制，我們的研究和開發活動可能會受到影響或推遲。
某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，先在動物身上測試我們的候選產品。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些組織的活動取得成功，我們的研究和開發活動可能會中斷、推遲或變得更加昂貴。
我們的業務活動可能受到美國《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》以及我們所在國家類似的反賄賂和反腐敗法律的約束，以及美國和某些外國出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。遵守這些法律要求可能會限制我們在海外市場競爭的能力，如果我們違反了這些要求，我們將承擔責任。
如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。我們的業務活動可能受到《反海外腐敗法》以及我們所在國家/地區類似的反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。《反海外腐敗法》一般禁止公司及其員工和第三方中介直接或間接向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權提供任何有價值的東西，以影響官方行動或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，根據《反海外腐敗法》，由政府擁有和運營的醫院以及醫生和其他醫院員工將被視為外國官員。最近，美國證券交易委員會和司法部增加了針對生物技術和製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。我們的所有員工、代理或承包商或我們附屬公司的所有員工、代理或承包商是否都會遵守所有適用的法律和法規並不確定，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或員工的罰款、刑事制裁、交還以及其他制裁和補救措施, 以及禁止開展我們的業務。任何此類違規行為可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際活動、我們吸引和留住員工的能力以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。
此外，我們的產品和活動可能受到美國和外國的出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。政府對我們產品進出口的監管，或我們未能為我們的產品獲得任何必要的進出口授權(如果適用)，可能會損害我們的國際銷售，並對我們的收入造成不利影響。遵守有關我們產品出口的適用法規要求可能會延遲我們的產品在國際市場上的推出，或者在某些情況下，完全阻止我們的產品出口到一些國家。此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人運送某些產品和服務。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。此外，任何新的出口或進口限制、新立法或在現有法規的執行或範圍內、或在此類法規所針對的國家、個人或產品中的方法轉變，都可能導致我們產品的使用量減少，或導致我們向擁有國際業務的現有或潛在客户出口我們產品的能力下降。任何對我們產品的使用減少或對我們出口或銷售我們產品的能力的限制都可能對我們的業務產生不利影響。
與員工事務相關的風險、管理我們的增長以及與我們的業務相關的其他風險
新冠肺炎大流行已經產生了不利影響，我們預計將繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗。
2020年，一種新型冠狀病毒新冠肺炎被宣佈為大流行，並在世界各地傳播，包括美國、歐洲和亞洲。大流行和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。為了應對新冠肺炎的傳播，我們限制了進入執行辦公室的機會，大多數員工都在辦公室之外繼續工作，我們也限制了任何特定研發實驗室的員工數量。由於新冠肺炎大流行，我們已經並預計將繼續經歷可能嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的中斷，包括：
•在我們的臨牀試驗中招募患者的持續延遲或困難；
•臨牀站點啟動持續延誤或困難，包括在招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員方面遇到困難；
•延遲從監管部門獲得啟動我們計劃中的臨牀試驗的授權；
•將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移出來，包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員轉移到其他地方；
•由於聯邦、州或外國政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或臨牀試驗受試者訪問和研究程序(如被認為不必要的內窺鏡)中斷，可能影響受試者數據和臨牀研究終點的完整性，導致關鍵臨牀試驗活動中斷，如臨牀試驗現場數據監測；
•參加我們臨牀試驗的參與者在臨牀試驗進行期間感染新冠肺炎的風險，這可能會影響臨牀試驗的結果，包括增加觀察到的不良事件的數量；
•我們無法在足夠數量的臨牀試驗中招募參與者的風險；
•FDA或其他監管機構的運作中斷或延遲，這可能會影響審查和批准時間表；
•因人員短缺、生產減速或停工以及交付系統中斷而中斷或延遲從我們的合同製造組織接收我們的候選產品的供應；
•臨牀前研究因我們實驗室設施的限制或有限的操作而中斷；
•由於僱員資源有限或政府僱員被迫休假，與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動出現延誤；
•作為應對新冠肺炎大流行的一部分，當地法規的變化可能需要我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意想不到的成本，或者完全停止此類臨牀試驗；
•員工資源的限制，否則將專注於進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，包括因為員工或他們的家人生病或員工希望避免與大羣人接觸；
•中斷或延遲我們的來源發現和臨牀活動；以及
•FDA拒絕接受美國以外受影響地區的臨牀試驗數據。
新冠肺炎疫情繼續快速演變。大流行對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的發展，這些發展高度不確定，也不能有把握地預測，例如大流行的持續時間、變種的影響、旅行限制和社會距離。
美國和其他國家為控制和治療這種疾病而採取的疫苗接種努力和其他行動的採用和有效性，以及企業關閉或商業中斷。
我們的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住高技能高管和員工的能力。
為了取得成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，而我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。我們高度依賴我們管理層的主要成員以及科學和醫療人員。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，特別是在管理層，這可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。特別是，如果我們不能及時招聘合適的繼任者，失去一名或多名執行幹事可能對我們不利。生物技術領域對合格人才的競爭非常激烈，因此，我們可能無法繼續吸引和留住為我們的業務未來成功所必需的合格人員。我們未來可能難以吸引有經驗的人員到我們的公司，並可能需要花費大量的財政資源來招聘和留住我們的員工。
與我們競爭合格人才的許多其他生物技術公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的前景。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現、開發和商業化我們候選產品的速度和成功將受到限制，成功發展我們業務的潛力將受到損害。
如果我們無法建立銷售或營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售或營銷我們的候選產品，則我們可能無法成功銷售或營銷獲得監管部門批准的候選產品。
我們目前沒有，也從來沒有過營銷或銷售團隊。為了將任何候選產品商業化，如果獲得批准，我們必須建立營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方達成安排，在我們可能獲得批准銷售或營銷我們候選產品的每個地區執行這些服務。我們可能不會成功地完成這些必要的任務。
建立一支具有技術專長和支持分銷能力的內部銷售或營銷團隊來將我們的候選產品商業化將是昂貴和耗時的，並且需要我們的高管投入大量精力進行管理。如果我們沒有與第三方達成協議，代表我們提供此類服務，我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都可能對我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化產生不利影響。或者，如果我們選擇在全球或逐個地區的基礎上與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統，我們將被要求與該等第三方就擬議的合作進行談判並達成安排。如果我們不能在需要時以可接受的條款或根本不能達成此類安排，我們可能無法成功地將我們的任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。如果我們不能成功地將我們批准的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。
我們以前從來沒有將候選產品商業化過，可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來單獨或與合適的合作伙伴一起成功將任何產品商業化。
我們從未將候選產品商業化，目前我們也沒有銷售隊伍、營銷或分銷能力。為了實現候選產品的商業成功，我們可能會授權給其他人，我們將依賴這些合作者的幫助和指導。對於我們保留商業化權利的候選產品，我們必須建立自己的銷售、營銷和供應組織，或者將這些活動外包給第三方。
可能影響我們將候選產品商業化的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員、接觸或説服足夠數量的醫生為我們的候選產品開處方，以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織將是昂貴和耗時的，可能會推遲我們候選產品的發佈。我們可能無法建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們不能建造
如果我們不具備自己的分銷和營銷能力，或為我們的候選產品商業化找到合適的合作伙伴，我們可能無法從中獲得收入，也無法達到或維持盈利能力。
為了成功實施我們的計劃和戰略，我們需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。
為了成功實施我們的開發和商業化計劃和戰略，以及隨着我們過渡到上市公司運營，我們預計需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：
•識別、招聘、整合、維持和激勵更多的員工；
•有效管理我們的內部開發工作，包括臨牀、FDA、EMA和其他類似的外國監管機構對ZN-c3、ZN-C5、ZN-D5和ZN-e4以及任何其他未來候選產品的審查過程，同時遵守我們可能對承包商和其他第三方承擔的任何合同義務；以及
•改進我們的業務、財務和管理控制、報告系統和程序。
我們未來的財務業績以及我們成功開發和商業化ZN-c3、ZN-C5、ZN-d5和ZN-e4以及任何其他未來候選產品的能力將部分取決於我們有效管理任何未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。此外，我們的某些員工，包括我們管理團隊的成員，分別代表Kalyra製藥公司和Zentera治療公司根據公司間和合作服務協議提供服務。因此，這些個人沒有將他們所有的時間和資源分配給我們和我們的其他子公司，再加上管理增長活動的需要，可能會進一步限制他們將足夠的精力投入到我們業務的日常活動中的能力。
目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括臨牀開發和製造的關鍵方面。我們不能向您保證，在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果第三方服務提供商提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得ZN-c3、ZN-C5、ZN-d5和ZN-e4以及任何其他未來候選產品的上市批准，或以其他方式促進我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠管理我們現有的第三方服務提供商，或以經濟合理的條款找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。
如果我們不能通過僱傭新員工和/或聘用更多第三方服務提供商來有效地擴展我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化ZN-c3、ZN-C5、ZN-d5和ZN-e4以及任何其他未來候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。
我們的內部計算機系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商、顧問、合作者或未來的潛在合作者的計算機系統，可能會出現故障或遭受安全或數據隱私泄露，或對我們的專有或機密數據、員工數據或個人數據進行其他未經授權或不正當的訪問、使用或破壞，這可能會導致額外的成本、收入損失、重大負債、對我們品牌的損害，以及我們業務的實質性中斷。
儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO和其他承包商、顧問、合作者和第三方服務提供商的計算機系統仍容易受到計算機病毒、網絡安全威脅、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。由於新冠肺炎的流行，我們可能還會面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。
如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，或導致未經授權獲取或訪問個人身份信息或個人身份的健康信息(違反了某些隱私法，如經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的HIPAA及其頒佈的法規，或統稱為HIPAA和GDPR)，可能會導致我們的藥物發現和開發計劃以及我們的業務運營受到實質性幹擾，無論是由於我們的商業祕密損失或其他類似中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。與安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，導致我們產生鉅額成本，包括法律費用和補救費用。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能面臨訴訟和政府調查，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。, 如果我們不遵守某些州、聯邦和/或國際隱私和安全法律，我們可能會受到鉅額罰款或處罰。
我們的保險單可能不足以補償我們因任何此類中斷、故障或安全漏洞而產生的潛在損失。此外，我們未來可能不會以經濟上合理的條款獲得這種保險，或者根本不能。此外，我們的保險可能不包括針對我們提出的所有索賠，並且在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。
歐盟藥品營銷和報銷法規可能會對我們在歐洲成員國的產品營銷和承保能力產生重大影響。
我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們的候選產品在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐盟國家，藥品的定價受到政府控制和其他市場監管，這可能會對我們候選產品的定價和使用造成壓力。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，市場對我們候選產品的接受和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。
就像美國聯邦反回扣法令禁止的那樣，向醫生提供福利或優勢以誘導或鼓勵處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品的行為在歐盟也是被禁止的。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國國家法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。
在某些歐盟成員國，支付給醫生的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知和/或獲得醫生的僱主、其主管專業組織和/或歐盟成員國監管機構的批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟各成員國採用的參考定價和平行分配，或在低價和高價成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。在某些國家，我們可能需要進行臨牀研究或其他研究，將我們任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價批准。不能保證任何對生物製藥產品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果定價設置在不令人滿意的水平，或者如果我們的產品無法報銷或在範圍或金額上受到限制，我們的
我們的任何候選產品在這些國家的銷售收入和潛在盈利能力都將受到負面影響。
我們主要候選產品的一部分生產是通過第三方製造商在中國進行的。如果這些製造商的運營出現重大中斷、貿易戰或中國的政治動盪，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們目前將製造業務外包給第三方，我們的主要候選產品的臨牀數量是由包括中國在內的美國以外的這些第三方生產的，我們預計此類候選產品將繼續使用這些第三方製造商。無論是由於自然災害還是其他原因，中國的製造商的任何生產中斷或無法生產足夠數量的產品來滿足我們的需求，都可能損害我們的日常業務運營能力和我們繼續開發候選產品的能力。此外，由於這些製造商位於中國，如果美國或中國政府的政策發生變化，中國的政治動盪或經濟狀況不穩定，我們將面臨產品供應中斷和成本增加的可能性。例如，貿易戰可能導致對我們使用的中國製造的化學中間體徵收關税。這些事項中的任何一項都可能對我們的業務和經營結果產生實質性的不利影響。對臨牀試驗中使用的我們候選產品的任何生產批次或類似行動的任何召回都可能推遲試驗，或損害試驗數據的完整性及其在未來監管申報文件中的潛在用途。此外，這些製造商中的任何一家的生產中斷或未能遵守監管要求可能會顯著推遲潛在產品的臨牀開發，並降低第三方或臨牀研究人員對擬議試驗的興趣和支持。這些中斷或故障還可能阻礙我們候選產品的商業化，並損害我們的競爭地位。進一步, 在中國身上，我們可能會受到當地貨幣價值波動的影響。未來本幣的升值可能會增加我們的成本。此外，我們的勞動力成本可能會繼續上升，因為工資水平上升，原因是對熟練勞動力的需求增加，而中國的熟練勞動力供應減少。
我們的業務很容易受到火災、惡劣天氣條件、停電、電信故障、恐怖活動和其他我們無法控制的事件的幹擾，這些事件可能會損害我們的業務。
我們的工廠位於一個時不時會經歷惡劣天氣的地區。我們沒有對重大龍捲風、洪水、火災、地震、斷電、恐怖活動或其他災難對我們的業務和財務業績的潛在後果進行系統分析，也沒有為這些災難制定恢復計劃。此外，我們沒有提供足夠的保險來補償可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。
截至2021年12月31日，我們的聯邦和州可用淨營業虧損(NOL)分別約為3.611億美元和9040萬美元。我們的聯邦NOL中有3.402億美元是在2017年12月31日之後的應税年度產生的，可以無限期結轉，但只能用於在未來期間抵消我們應税收入的80%。這一限制可能要求我們在未來幾年繳納美國聯邦所得税，儘管我們在前幾年產生了聯邦NOL。我們在2018年1月1日之前的納税年度中生成的聯邦NOL不受此限制，但根據適用的美國聯邦税法，只能結轉20個納税年度，如果不使用，將於2033年開始失效。我們的國家NOL結轉開始在2033年到期。
此外，根據修訂後的1986年《國內税法》(以下簡稱《守則》)第382和383條，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”(通常定義為一個或多個“5%股東”在三年滾動期間內所有權的累計變更超過50個百分點)，該公司使用所有權變更前的聯邦NOL和某些其他變更前税收屬性來抵銷變更後的應税收入和所得税負債的能力可能是有限的。類似的規則可能適用於州税法。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權變化，其中一些變化是我們無法控制的。我們沒有進行任何研究，以確定是否發生了此類所有權變更，或者此類所有權變更可能導致的年度限制(如果有)。如上所述，我們利用NOL和某些其他税收屬性的能力可能會受到所有權變更的限制，因此，我們可能無法利用NOL和某些其他税收屬性的很大一部分，這可能會對我們的現金流和運營結果產生重大不利影響。
與在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們計劃尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：
•外國不同的監管要求和報銷制度；
•關税、貿易壁壘、價格和外匯管制等監管要求的意外變化；
•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；
•在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
•外國税，包括預扣工資税；
•外匯波動，這可能導致經營費用增加和收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；
•海外業務人員配備和管理困難；
•在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
•根據《反海外腐敗法》或類似的外國法規可能承擔的責任；
•挑戰執行我們的合同和知識產權，特別是在那些不像美國那樣尊重和保護知識產權的外國；
•因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺；以及
•包括戰爭和恐怖主義在內的地緣政治行動造成的商業中斷。
與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有平臺的能力。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們和我們的許可人在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。如果我們或我們的許可方無法保護我們的知識產權，或者如果我們的知識產權不足以滿足我們的技術或我們的候選產品，我們的競爭地位可能會受到損害。我們和我們的許可方通常通過在美國和海外提交與我們的候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利對我們的業務非常重要。我們的專利申請不能針對實踐此類申請中所聲稱的技術的第三方強制執行，除非或直到此類申請獲得專利，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。我們不能保證我們的專利申請將導致專利的頒發，或者已經頒發的專利將提供足夠的保護，使其免受具有類似技術的競爭對手的攻擊，也不能保證專利一旦頒發，就不會受到侵犯。, 被第三方宣佈無效或無法執行。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們和我們的許可人的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們或我們的許可人的權利，或不允許我們或我們的許可人獲得或保持任何競爭優勢。我們和我們的許可方在適當保護與我們候選產品相關的知識產權的能力方面存在這些不確定性和/或限制，可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
儘管我們許可在美國和其他國家/地區頒發的專利，但我們不能確定我們在其他美國待決專利申請、相應的國際專利申請和某些國家/地區的專利申請中的權利要求是否會被美國專利商標局或美國專利商標局或外國的專利局和法院視為可申請專利，我們也不能確定如果受到挑戰，我們已頒發的專利中的權利要求不會被認定為無效或不可執行。
專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們的許可人或我們未來的任何潛在合作伙伴將通過獲得和保護專利成功地保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：
•美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定，不遵守這些規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，並在相關司法管轄區部分或全部喪失專利權；
•專利申請不得導致專利被授予；
•專利可能被質疑、宣佈無效、修改、撤銷、規避、被發現不可執行或以其他方式可能不提供任何競爭優勢；
•我們的競爭對手，他們中的許多人比我們或我們的許可人擁有更多的資源，其中許多人在競爭技術上進行了重大投資，他們可能尋求或已經獲得了專利，這些專利將限制、幹擾或阻止我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力；
•作為涉及全球健康問題的公共政策，美國政府和國際政府機構可能會面臨巨大的壓力，要求它們限制美國國內和國外對被證明成功的疾病治療方法的專利保護範圍；以及
•與美國法院支持的專利法相比，美國以外的國家的專利法可能對專利權人不那麼有利，這讓外國競爭對手有更好的機會創造、開發和營銷競爭產品。
專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們或我們的許可人可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們的許可人也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法識別我們研發成果的可專利方面。此外，在某些情況下，我們無權控制針對我們許可的技術的專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括來自我們許可人和第三方的專利。我們也可能需要許可人的合作來執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。我們不能確定我們的許可人的專利起訴和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。如果他們不這樣做，這可能會導致我們失去我們許可的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化產品或候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。
此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問、許可人和其他第三方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。
如果我們未能履行我們向許可方和第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們被授予對我們的業務重要的知識產權權利，我們未來可能會簽訂其他許可協議。例如，2019年9月，我們與Recurium IP Holdings，LLC或Recurium IP簽訂了獨家許可協議，以獲得某些知識產權的獨家許可，以開發和商業化ZN-e5、ZN-c3和ZN-e4。
本許可協議和我們現有的其他許可協議對我們施加了壓力，我們預計未來任何我們許可知識產權的許可協議都將對我們施加各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或版税和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們受到破產相關程序的影響，許可人可能有權終止許可證，在這種情況下，我們將無法銷售許可證涵蓋的產品。
我們可能需要從第三方獲得許可以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，並且我們不能保證在沒有此類許可的情況下不存在可能對我們的候選產品強制執行的第三方專利。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或就我們的銷售而言，我們一方有義務支付版税和/或其他
補償的形式。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•我們將專利和其他權利再許可給第三方的權利；
•我們在使用與我們的候選產品的開發和商業化有關的許可技術方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•我們轉讓或轉讓許可證的權利；以及
•由我們的許可人及其附屬公司和分被許可人以及我們和我們的合作伙伴和分被許可人共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權。
如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務產生重大不利影響。
此外，我們的某些協議可能會限制或推遲我們完成某些交易的能力，可能會影響這些交易的價值，或者可能會限制我們從事某些活動的能力。例如，如果我們選擇再許可或將我們與Recurium簽訂的現有許可協議中關於任何許可產品的權利轉讓給任何第三方，我們可能需要向Recurium支付與此類交易相關的所有收入的特定百分比。
如果我們的許可方獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們的許可方失去了我們許可的任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。
生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我國專利權的存在、頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或有效阻止其他競爭產品候選產品商業化的專利。
此外，專利申請中權利要求的範圍可以在專利問題中的任何權利要求之前大幅縮小，權利要求範圍在專利問題發佈後可以重新解釋。即使我們目前或將來許可的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們許可的任何專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因第三方的挑戰而縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的候選產品是可保護的，還是仍然受到有效和可執行專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的許可專利可能不包括我們的候選產品，或者可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能受制於第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與在美國專利商標局或外國專利局挑戰我們專利權的反對、派生、撤銷、重新審查、授權後審查或PGR、各方間審查或IPR或其他類似程序。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的許可人和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。不能保證與我們的專利和專利申請或我們的許可人的專利和專利申請相關的所有潛在先前技術都已找到。此外，也不能保證沒有我們或許可人知曉但我們認為不會影響我們的專利和專利申請或許可人的專利或專利申請中的索賠的有效性或可執行性的先前技術，儘管如此，最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或使其無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款。這種許可內專利權的喪失、排他性的喪失或專利權利要求的縮小、無效或不可執行，可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力, 或限制我們候選產品的專利保護期限。這類訴訟還可能導致鉅額費用和大量時間。
來自我們的科學家和管理層，即使最終結果對我們有利。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
我們某些候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於我們的許可方和第三方。
我們或我們的許可人可能無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，否則就太晚了，無法獲得專利保護。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或在未來可能出現缺陷，例如，在適當的優先權主張、庫存、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的許可人，無論是現在的還是將來的，未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這些專利權可能會受到損害。如果我們的授權專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，則此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。
作為第三方的被許可方，我們依賴第三方提交和起訴專利申請，維護專利，並根據我們的一些許可協議保護被許可的知識產權。對於我們的某些專利或專利申請和其他知識產權，我們過去沒有也沒有對這些活動擁有主要控制權。我們不能確定第三方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的一些許可人簽訂的許可協議的條款，許可人可能有權控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許進行此類強制執行或抗辯，我們也將需要我們許可人的合作。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為它可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。如果我們的任何許可人或任何未來的許可人或未來的合作者未能適當地起訴和維護涵蓋我們任何候選產品的專利保護，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。
此外，即使我們有權控制對我們從第三方獲得或許可的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們許可人及其律師在我們控制專利起訴之前的行動或不作為的不利影響或損害。
我們從各種第三方(包括我們的許可方)獲取或許可的技術可能會受到保留權利的約束。根據與我們的協議，我們的許可人通常保留某些權利，包括將基礎技術用於我們許可的領域以外的領域或用於非商業性學術和研究用途、發表與技術相關的研究的一般科學發現，以及按慣例披露與技術相關的科學和學術信息。很難監控我們的許可方是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。
如果我們利用已獲得或許可的技術的能力受到限制，或者如果我們失去了關鍵許可技術的權利，我們可能無法成功地開發、超過許可、營銷和銷售我們的產品，這可能會阻止或推遲新產品的推出。我們的業務戰略有賴於成功地將授權和收購的技術開發成商業產品。因此，對我們利用這些技術的能力的任何限制都可能損害我們開發、獲得許可或營銷和銷售我們的候選產品的能力。
我們的一些知識產權是通過政府資助的項目發現的，因此可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對總部位於美國的公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。
我們已經獲得或獲得許可或未來可能獲得或許可的一些知識產權可能是通過使用美國政府資金產生的，因此可能受到某些聯邦法規的約束。這些
美國政府的權利包括為任何政府目的使用發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可證。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外, 美國政府要求，任何包含上述任何一項發明的產品，或通過使用任何這些發明而生產的產品，都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可可能會在美國進行大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商簽訂與此類知識產權相關的產品合同的能力。如果我們未來的任何知識產權也是通過使用美國政府資金產生的，那麼《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。
知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
•其他人可能能夠開發出與我們的候選產品相似的產品，但這些產品不在我們擁有或許可的專利權利要求的範圍內；
•我們或我們的許可人可能不是第一個做出我們擁有或許可的已頒發專利或專利申請所涵蓋的發明的人；
•我們或我們的許可人可能不是第一個提交涵蓋我們某些發明的專利申請的公司；
•其他人可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；
•我們許可方的未決專利申請可能不會導致已頒發的專利；
•由於競爭對手的法律挑戰，我們擁有或許可的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行；
•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；以及
•他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。
•如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，生物製藥行業有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和向美國專利商標局和/或外國專利局提起的PGR訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與我們候選產品的使用或製造相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。
隨着生物製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。因為專利申請是保密的
在一段時間內，在相關申請發佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，並且我們不能確定我們是第一個提交與產品候選或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：
•導致費用高昂的訴訟，可能造成負面宣傳；
•轉移我們技術人員和管理人員的時間和注意力；
•造成開發延遲；
•阻止我們將我們的任何候選產品商業化，直到所聲稱的專利到期或在法庭上被最終裁定為無效或不可執行或未被侵犯；
•要求我們開發非侵權技術，這在成本效益的基礎上可能是不可能的；
•使我們對第三方承擔重大責任；或
•要求我們簽訂專利費或許可協議，這些協議可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的技術。
儘管截至本年度報告10-K表格的日期，沒有第三方聲稱我們侵犯了專利，但其他人可能持有專有權利，可能會阻止我們的候選產品上市。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品或工藝有關的活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或開發我們的候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量分流我們業務中的管理層和員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或工藝，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。
對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。
競爭對手可能會侵犯我們的知識產權或我們許可方的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們和/或我們的許可人可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，我們的許可人可能需要提出侵權索賠，而我們的許可人可能會選擇不提出此類索賠。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們的任何許可人或未來的潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性或書面描述、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人故意向美國專利商標局隱瞞重要信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。
如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果保護的廣度或強度
如果我們的專利和專利申請或我們的許可方的專利和專利申請受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。
即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。
此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。
知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。
在任何知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
派生或幹擾程序可能是確定發明優先權所必需的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方獲得權利許可。
由第三方發起或由我們或我們的許可人提起的派生或幹擾程序，或由美國專利商標局或外國專利局宣佈的或類似的程序，可能對於確定與我們或我們的許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權是必要的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們或我們的許可人對此類訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生實質性的不利影響，這些資金將幫助我們將候選產品推向市場。
專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。
2011年9月，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在該制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。此外，我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(1)提交與我們的候選產品相關的專利申請或(2)發明我們的專利或專利申請中要求的任何發明的公司。
萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化會影響專利申請的起訴方式，並可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利期間向美國專利商標局提交現有技術
美國專利商標局為攻擊專利有效性而進行的起訴和附加程序，由該機構管理授權後訴訟程序，包括PGR、IPR和派生程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。
由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞起訴我們或許可人的專利申請以及執行或保護我們已發佈的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。
例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們或我們的許可人未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的組合還造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、USPTO或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們或我們的許可人獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。
我們或我們的許可人可能會受到質疑我們或我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。
我們還可能受到前僱員或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們或我們的許可方未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們或我們的許可方成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。
專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能有各種延期，但專利的期限及其提供的保護是有限的。即使獲得了針對我們候選產品的專利，一旦專利期屆滿，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭。考慮到候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，針對我們候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
如果我們或我們的許可方沒有為我們的候選產品獲得專利期限延長，我們的業務可能會受到實質性損害。
根據我們候選產品的FDA上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能符合根據藥品價格競爭和專利期限進行有限專利期限恢復的資格
1984年恢復法案，或哈奇-瓦克斯曼修正案。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們或我們的許可人可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們或我們的許可人無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
雖然我們已經在美國和某些其他國家頒發了專利和正在處理的專利申請，但在世界所有國家提交、起訴和保護專利將是令人望而卻步的昂貴，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們或我們的許可人擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能與我們的候選產品競爭，我們或我們的許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們很難阻止侵犯我們或我們的許可人的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們或我們許可人的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們或我們許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們或我們許可人的專利申請可能無法發佈，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們或我們的許可人可能不會在我們或我們的許可人發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們或我們的許可人在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
定期維護費、續期費、年金費以及與專利和/或申請有關的各種其他政府費用將在我們的專利和/或申請的有效期內的不同時間點向美國專利商標局和各個外國專利局支付。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依賴第三方在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問、許可人和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，並且這些各方中的任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。
此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們或我們的許可人在專利發佈之前沒有申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。
我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。
在生物製藥行業，除了我們的員工之外，我們還聘請顧問幫助我們開發候選產品，這在生物製藥行業是很常見的。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他生物製藥公司，或以前可能曾向其他生物製藥公司提供或目前可能正在向其他生物製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行我們臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。
我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和第三方CRO，進行我們臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀計劃監測和管理數據。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的議定書、法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何第三方或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規和國外類似要求生產的產品。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。更有甚者, 如果這些第三方中的任何一方違反了聯邦、州或外國的欺詐和濫用或虛假聲明法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到不利影響。
此外，這些研究人員和CRO不是我們的員工，除了合同外，我們無法控制他們投入我們的候選產品和臨牀試驗的資源數量，包括時間。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果獨立研究人員或CRO未能投入足夠的資源開發我們的候選產品，或者CRO未能成功履行其合同職責或義務或在預期的截止日期前完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲或完全被排除在外。
如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。
新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施也對我們的CRO產生了重大影響，我們預計它們將面臨進一步的幹擾，可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力。
如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。此外，CRO可能缺乏能力來吸收更高的工作負載或承擔額外的容量來支持我們的需求。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
我們與第三方簽訂合同，為臨牀前研究和正在進行的臨牀試驗製造我們的候選產品，並預計將繼續這樣做，以進行更多的臨牀試驗，並最終實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或藥物或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們目前沒有基礎設施或內部能力來生產我們的候選產品供開發和商業化使用。在我們組織成員的指導下，我們依賴，並將繼續依賴第三方製造商生產我們用於臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品。我們沒有長期的供應協議。此外，我們候選產品的原材料在某些情況下來自單一來源的供應商。如果我們的任何候選產品或任何未來候選產品因任何原因(無論是製造、供應或儲存問題或其他原因)意外失去供應，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或被要求重新啟動或重複。例如，新冠肺炎疫情對我們為開發產品和候選產品獲得足夠供應的能力的影響程度將取決於病毒傳播的嚴重程度和持續時間，以及為遏制新冠肺炎或治療其影響而採取的行動。
我們希望繼續依賴第三方製造商為我們獲得市場批准的任何候選產品提供商業供應。我們可能無法與第三方製造商維持或建立所需的協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：
•第三方未能按照我們的計劃製造我們的候選產品，或者根本沒有，包括如果我們的第三方承包商比我們的候選產品更優先於其他產品的供應，或者沒有按照我們與他們之間的協議條款令人滿意地履行；
•供應商減少或終止生產或交貨，或提高價格或重新談判條款；
•我們的第三方承包商在對我們來説代價高昂或不方便的時候終止或不續簽協議或協議；
•第三方承包商違反我們與他們的協議；
•第三方承包商未能遵守適用的監管要求；
•第三方沒有按照我們的規格製造我們的候選產品；
•在臨牀用品上貼錯標籤，可能導致供應的劑量錯誤或活性藥物或安慰劑得不到正確識別；
•臨牀用品不能按時送到臨牀現場，導致臨牀試驗中斷，或者藥品供應沒有及時分發給商業供應商，造成銷售損失的；以及
•盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術。
我們不能完全控制生產過程的所有方面，並依賴我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP法規或國外類似的生產活性藥物物質和成品的要求。第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的上市批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得營銷批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴。, 其中任何一項都可能對我們的候選產品或藥物的供應產生重大和不利的影響，並損害我們的業務和運營結果。我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或藥物的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。
藥品生產複雜，我們的第三方製造商在生產中可能會遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供足夠的候選產品或為患者提供產品的能力，如果獲得批准，可能會被推遲或阻止。
製造藥物，特別是大量製造藥物是複雜的，可能需要使用創新技術。每批經批准的藥品都必須經過身份、強度、質量、純度和效力的徹底測試。製造藥物需要專門為此目的而設計和驗證的設施，並需要複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差，包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致批次故障、產品召回或變質。當生產過程發生變化時，我們可能被要求提供臨牀前和臨牀數據，顯示產品在這種變化前後的可比性、強度、質量、純度或效力。如果在我們製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會推遲臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。使用生物衍生成分還可能導致危害指控，包括感染或過敏反應，或由於可能的污染而關閉產品設施。如果我們的製造商由於這些挑戰或其他原因而無法生產足夠數量的臨牀試驗或商業化產品，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。
如果我們決定在未來建立合作，但不能在商業合理的條件下建立這些合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
我們的藥物開發計劃和我們候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。我們可能會繼續尋求有選擇地形成合作，以擴大我們的能力，潛在地加速研發活動，併為第三方的商業化活動提供支持。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。
在尋找合適的合作者方面，我們將面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或類似的外國監管機構批准的可能性，受試產品的潛在市場
這些因素包括，候選產品的製造和交付的成本和複雜性、競爭藥物的潛力、有關我們知識產權所有權的不確定性以及行業和市場狀況的總體情況。潛在的合作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供合作的跡象，以及這種合作是否會比我們與我們的候選產品的合作更具吸引力。此外，我們為未來的候選產品建立協作或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為它們具有證明安全性和有效性的必要潛力。
此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。即使我們成功地達成合作，該合作的條款和條件可能會限制我們與潛在的合作者就某些條款達成未來的協議。
如果我們尋求進行合作，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。
我們已經並可能在未來與第三方就候選產品的開發和商業化進行合作。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。
我們已經並可能在未來為我們的一個或多個候選產品的開發和商業化尋找第三方合作伙伴。我們未來任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。
我們可能對我們的合作者致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。涉及我們的候選產品的協作可能會給我們帶來許多風險，包括：
•合作者在決定他們將應用於這些合作的努力和資源方面有很大的自由裁量權，並且可能不會按預期履行他們的義務；
•協作者可以不強調或不對我們的候選產品進行開發和商業化，或者可以根據臨牀試驗結果、協作者戰略重點的變化(包括業務部門或開發功能的出售或處置)、可用的資金或外部因素(例如轉移資源或創建競爭優先級的收購)來選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；
•合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求臨牀試驗候選產品的新配方；
•如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發或可以以比我們的產品更具經濟吸引力的條款商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品；
•與其他產品相比，擁有多個產品營銷和分銷權利的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷我們的產品；
•合作者可能無法適當地獲取、維護、辯護或執行我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息和知識產權，從而引發訴訟或其他與知識產權相關的訴訟，從而危及我們的專有信息和知識產權或使我們面臨潛在的訴訟或其他與知識產權相關的訴訟；
•合作者和我們之間可能發生糾紛，導致我們候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致昂貴的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源；
•合作可能會終止，如果終止，可能會導致需要額外的資金來進一步開發或商業化適用的候選產品；
•合作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化；以及
•如果我們的合作伙伴參與業務合併，對我們藥物開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。
與我們普通股所有權相關的風險
我們的股票價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。
我們普通股的交易價格可能會因各種因素而高度波動，並受到廣泛波動的影響，其中一些因素我們無法控制。股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。
無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。除了本“風險因素”一節中討論的因素外，這些因素還包括：
•我們的候選產品或競爭對手的臨牀前研究和臨牀試驗的時間和結果；
•競爭產品的成功或潛在競爭對手對其產品開發努力的宣佈；
•對我們的產品或我們競爭對手的產品採取的監管行動；
•相對於競爭對手，我們增長率的實際或預期變化；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作、合資企業、合作或資本承諾；
•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
•投資者認為公司估值的波動與我們不相上下；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•我們普通股的投機交易和賣空，以及“空頭擠壓”等交易現象；
•股價和成交量波動可歸因於我們股票的成交量水平不一致；
•宣佈或預期將作出額外的融資努力；
•我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；
•市場對峙或鎖定協議到期；以及
•一般的經濟、行業和市場狀況。
此外，由於新冠肺炎疫情的影響，其他生物製藥公司普通股的交易價格也出現了高度波動。新冠肺炎疫情繼續快速演變。大流行可能在多大程度上影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗，將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法有把握地預測。
實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。
我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。
我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：
•與我們的候選產品或未來開發計劃的持續開發相關的費用水平的變化；
•臨牀試驗的結果，或由我們或潛在的未來合作伙伴增加或終止臨牀試驗或資助；
•我們執行任何合作、許可或類似安排，以及我們可能根據潛在的未來安排支付或收到付款的時間，或終止或修改任何此類潛在的未來安排；
•我司可能涉及的知識產權侵權、侵佔、侵權訴訟或異議、幹擾、撤銷訴訟；
•關鍵人員的增減；
•我們或我們的競爭對手的戰略決策，如收購、剝離、剝離、合資企業、戰略投資或業務戰略的變化；
•如果我們的任何一個候選產品獲得了監管部門的批准，該批准的條款和市場對該候選產品的接受和需求；
•影響我們的候選產品或我們的競爭對手的監管發展；以及
•總的市場和經濟條件的變化。
如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。
持有本公司5%或以上普通股及管理層股份的現有實益擁有人持有本公司相當大比例的股份，並可對須經股東批准的事項施加重大影響。
截至2021年12月31日，我們的高管、董事、5%或以上股本的持有者及其各自的關聯公司實益擁有我們已發行普通股的約70.8%。因此，這些股東將能夠通過這種所有權地位對我們產生重大影響。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。這類股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。
在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。
在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。我們普通股的流通股可以在證券法第144和701條允許的範圍內，或者已經根據證券法登記並由我們的非關聯公司持有的範圍內，隨時在公開市場上自由出售。此外，持有本公司相當數量普通股的持有者有權在符合某些條件的情況下，要求我們提交其股票的登記説明，或將其股份納入我們可能為自己或其他股東提交的登記説明中。我們還登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股，或者在行使未償還期權時可以發行的普通股。這些股票在發行時可以在公開市場上自由出售，一旦授予，受適用於關聯公司的數量限制。如果這些額外的股票中的任何一股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。
籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們以對我們不利的條款放棄對我們候選產品的權利。
我們可能會通過各種方式尋求額外資本，包括通過公共或私人股本、債務融資或其他來源，包括預付款和戰略合作的里程碑付款。例如，在2020年8月和2021年7月，我們完成了普通股的承銷公開發行。在我們通過出售股權或可轉換債務或股權證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。這種融資可能導致對股東的稀釋、強制實施債務契約、增加固定付款義務或其他可能影響我們業務的限制。如果我們根據與第三方的戰略合作通過預付款或里程碑付款來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。
公司註冊證書、公司章程和特拉華州法律中的條款可能會阻礙、推遲或阻止公司控制權的變更或管理層的變更，從而壓低我們普通股的市場價格。
我們的公司註冊證書和章程中包含的條款可能會壓低我們普通股的市場價格，因為這些條款可能會阻止、推遲或阻止公司控制權的變更或公司股東可能認為有利的管理層變更。除其他外，這些規定包括：
•建立一個分類的董事會，這樣我們董事會的所有成員就不是一次選舉產生的；
•只允許董事會確定董事人數和填補董事會空缺；
•規定董事只有在“有理由”的情況下才能被免職，而且必須得到三分之二股東的批准；
•授權發行“空白支票”優先股，我們的董事會可以用來實施股東權利計劃(也稱為“毒丸”)；
•取消我們的股東召開股東特別會議的能力；
•禁止股東通過書面同意採取行動，這要求所有股東的行動都必須在我們的股東會議上進行；
•禁止累積投票；
•授權本公司董事會修改公司章程；
•規定提名進入董事會或提出可由股東在年度股東大會上採取行動的事項的事先通知要求；以及
•需要股東的絕對多數票才能修改上述一些條款。
此外，特拉華州一般公司法第203條禁止特拉華州上市公司與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人)在交易日期後三年內從事與該股東的商業合併，除非該商業合併以規定的方式獲得批准。
我們的公司註冊證書、章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的我們股本中的股份獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。
我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是以下事項的獨家論壇：
•代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；
•主張違反受託責任的任何訴訟；
•根據DGCL、我們的公司註冊證書或我們的附例提出針對我們的索賠的任何訴訟；以及
•任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的行為。
這一排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們任何證券的任何權益，應被視為已知悉並同意本條款。如果法院發現我們公司註冊證書中的這一專屬法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。根據《證券法》或《交易法》提出索賠的股東，在符合適用法律的前提下，公司註冊證書中的任何條款都不會阻止他們向州法院或聯邦法院提出此類索賠。
我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價值增值。
我們從未宣佈或支付過股權證券的任何現金股息。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於發展、運營和擴大我們的業務，並不預期申報或支付任何現金
可預見的未來的紅利。因此，對股東的任何回報都將限於我們普通股價值的任何增值，這一點並不確定。
一般風險因素
如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。
我們可能會不時評估各種收購機會和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：
•業務費用和現金需求增加；
•承擔額外的債務或或有負債；
•發行我們的股權證券；
•吸收被收購公司的業務、知識產權和產品，包括與整合新人員有關的困難；
•將管理層的注意力從我們現有的計劃和計劃上轉移到尋求這樣的戰略合併或收購上；
•關鍵員工的保留、關鍵人員的流失以及我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性；
•與此類交易的另一方有關的風險和不確定性，包括該方及其現有產品或候選產品的前景和銷售批准；以及
•我們無法從收購的技術和/或產品中獲得足夠的收入，以實現我們進行收購的目標，甚至無法抵消相關的收購和維護成本。此外，如果我們在未來進行收購或尋求合作，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。
如果證券或行業分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們發表關於我們、我們的業務或我們的市場的不利或誤導性的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場將受到證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務或我們的市場的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師發佈了關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，或者如果我們的經營業績未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。
作為一家上市公司的要求可能會使我們的資源緊張，導致更多的訴訟，並分散管理層的注意力。
作為一家上市公司，我們正在並將繼續遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》或《多德-弗蘭克法案》的報告要求、納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和法規。遵守這些規則和法規的情況有所增加，這將增加我們的法律和財務合規成本，使一些活動變得更加困難、耗時或成本高昂，並增加對我們系統和資源的需求。除其他事項外，《交易法》還要求我們提交關於我們的業務和經營業績的年度、季度和當前報告。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制。我們被要求每季度披露財務報告的內部控制方面的變化。為了維持並在必要時改進我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制以達到這一標準，可能需要大量的資源和管理監督。因此，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，這可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。我們還可能需要僱傭額外的員工或聘請外部顧問來遵守這些要求，這將增加我們的成本和支出。
此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準正在給上市公司帶來不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使一些活動的時間更長。
在消費。這些法律、條例和標準在許多情況下由於缺乏特殊性而受到不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。我們已經並打算繼續投資於資源，以遵守不斷變化的法律、法規和標準，這種投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力由於與其應用和實踐相關的含糊不清而與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到不利影響。
這些新的規章制度可能會使我們獲得董事和高級人員責任保險的成本更高，並且在未來，我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生更高的承保成本。這些因素也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員，特別是在我們的審計委員會和薪酬委員會任職，以及合格的高管。通過在要求我們作為上市公司提交的文件中披露信息，我們的業務和財務狀況將繼續變得更加明顯，我們相信這可能會導致威脅或實際的訴訟，包括競爭對手和其他第三方的訴訟。如果這些索賠成功，我們的業務可能會受到嚴重損害。即使索賠不會導致訴訟或解決對我們有利的問題，解決這些索賠所需的時間和資源也可能轉移我們管理層的資源，並嚴重損害我們的業務。
如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。
對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。
我們被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。現在我們不再是一家新興的成長型公司，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能會導致我們的財務報表重述，並要求我們產生補救費用。
我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。
我們普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。
項目1B。未解決的員工評論。
沒有。
項目2.財產
我們的主要行政辦公室位於百老匯1359，Suit1710，New York，New York，10018，根據2032年11月到期的租約，我們在那裏租賃了約31,300平方英尺的辦公空間。根據一份將於2032年9月到期的租約，我們還在加利福尼亞州聖地亞哥分別擁有約56,700平方英尺和17,900平方英尺的辦公和實驗室空間。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供適當的額外空間。
項目3.法律訴訟
我們不會受到任何實質性法律程序的約束。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
市場信息
2020年4月3日，我們的普通股開始在納斯達克全球市場交易，交易代碼為ZNTL。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。
股票表現圖表
下表顯示了(I)我們的普通股、(Ii)納斯達克綜合指數和(Iii)納斯達克生物技術指數從2020年4月3日(我們首次公開募股之日)到2021年12月31日的總回報。圖表和圖表假設在2020年4月3日，我們分別投資了100美元在我們的普通股，納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數，並且所有股息都進行了再投資。圖表假設我們在2020年4月3日的收盤價為每股23.20美元，作為我們普通股的初始價值，而不是每股18.00美元的首次公開募股價格。圖表中反映的比較並不是為了預測我們股票的未來表現，也可能不代表我們未來的表現。
持有者
截至2022年2月22日，我們的普通股約有25名登記持有者。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來任何與我們的股息政策有關的決定將由我們的董事會在考慮後酌情作出。
我們的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景和董事會認為相關的其他因素，並受任何未來融資工具所載的限制。
最近出售的未註冊證券
在截至2021年12月31日的年度內，本公司並無出售任何未根據證券法註冊的股本證券。
收益的使用
2020年4月7日，我們完成了首次公開募股，並以每股18.00美元的價格向公眾發行和出售了10,557,000股普通股(包括與充分行使承銷商購買額外股份選擇權相關的1,377,000股普通股)，淨收益約為1.724億美元。
收到後，我們首次公開募股的淨收益以現金、現金等價物和有價證券的形式持有。截至2021年12月31日，我們已經使用了IPO的所有淨收益。與美國證券交易委員會根據規則424(B)提交給美國證券交易委員會的關於我們在首次公開募股中提交的S-1表格登記聲明(註冊號333-236959)的最終招股説明書(日期為2020年4月2日)中描述的用途相比，該等收益的計劃用途沒有重大變化。
第六項。
[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
您應閲讀以下對財務狀況和經營業績的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他部分包含的相關附註和其他財務信息。本討論包含基於涉及風險和不確定性的當前計劃、預期和信念的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括“風險因素”和本10-K年度報告中其他部分闡述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。eNTS。為便於介紹，下文中對其中一些數字進行了四捨五入。
關於截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的財務狀況和運營結果的討論，包括2021年和2020年的同比比較，如下所示。關於我們2019年12月31日終了年度的財務狀況和經營成果的討論，包括2020年和2019年的同比比較，請參閲第二部分，項目7。在我們於2021年3月25日提交的截至2020年12月31日的10-K年度報告中，《管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析》。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現和開發針對癌症基本生物學途徑的小分子療法。我們使用我們的高效藥物發現引擎，我們將其稱為“集成發現引擎”，來識別目標並開發小分子新化學實體或NCE，我們相信這些屬性可能會導致潛在的產品差異。我們的發現引擎結合了我們在癌症生物學和藥物化學領域的廣泛經驗和能力。我們相信，我們的候選產品有別於目前針對類似途徑的計劃，如果獲得批准，將有可能顯著影響癌症患者的臨牀結果。
臨牀計劃概述
我們正在開發一系列廣泛的候選產品，最初的重點是經過驗證的腫瘤學目標，有可能滿足大量患者羣體的需求。我們目前有兩個候選的主要產品-ZN-c3，一種蛋白酪氨酸激酶Wee1的抑制劑，以及ZN-C5，一種口服選擇性雌激素受體降解劑，或SERD。我們的其他臨牀候選產品包括B細胞淋巴瘤選擇性抑制劑ZN-d5，或BCL-2，以及突變型表皮生長因子受體或EGFR的不可逆抑制劑ZN-e4。
鋅-C3(Wee1抑制劑)
目前正在進行的多項臨牀試驗中正在對鋅-c3進行評估，其中包括一項治療復發或持續性子宮漿液性癌婦女的2期單一療法臨牀試驗。這項研究是在與美國食品和藥物管理局(FDA)舉行的第一階段會議結束後啟動的，FDA原則上同意ZN-c3有可能在擬議的全球研究設計的基礎上加速批准途徑的提議。FDA於2021年11月批准ZN-C3用於治療成年女性複發性或持續性子宮漿液性癌。
此外，ZN-C3聯合化療已獲得FDA對骨肉瘤的孤兒藥物指定和罕見兒科疾病指定。我們在2021年第三季度啟動了ZN-C3聯合化療在兒童和成人骨肉瘤患者中的1/2期臨牀試驗。我們預計在2022年下半年報告這項試驗的初步結果。如果ZN-C3獲得指定適應症的批准，我們相信它可能在批准後有資格獲得罕見兒科疾病優先代金券。
鋅-c3還在作為單一療法治療晚期實體腫瘤的正在進行的1/2階段臨牀試驗中進行評估，以及正在進行的與晚期卵巢癌患者化療相結合的1b階段臨牀試驗中進行評估。
在2021年第四季度，我們啟動了一項針對一種腫瘤不可知性、預測性生物標記物的第二階段單一治療試驗，這取決於FDA的反饋。這項具有註冊意向的第二階段腫瘤不可知試驗將在表達已識別的預測生物標誌物的實體腫瘤患者中調查ZN-c3。作為卵巢癌臨牀研究合作的一部分，我們還啟動了一項1/2期臨牀試驗，評估ZN-c3與葛蘭素史克的PARP抑制劑Niraparib(ZEJULA®)的聯合使用。我們還宣佈計劃於2022年在AML中啟動ZN-d5+ZN-c3的1/2期聯合試驗，並在CDK4/6i耐藥的乳腺癌中啟動ZN-c5+ZN-c3的1b期聯合試驗。
我們已同意支持計劃中的另外兩項由研究人員發起的試驗，我們預計將於2022年啟動：一項與常春藤大腦中心聯合治療多形性膠質母細胞瘤的試驗，以及一項與Dana Farber聯合免疫療法治療三陰性乳腺癌的試驗。
鋅-C5(口服SERD)
在正在進行的1/2期臨牀試驗中，評估ZN-c5與輝瑞的CDK4/6 Palbociclib聯合使用，以及
1b期臨牀試驗評估ZN-C5與禮來公司的CDK4/6 abemaciclib聯合使用，安全性和耐受性數據表明ZN-C5有可能成為進一步聯合評估的潛在候選者。我們繼續招募患者參加這兩個單獨的聯合試驗，並預計在2022年上半年報告這些試驗的初步結果。2021年第四季度，我們宣佈計劃於2022年在CDK4/6i耐藥乳腺癌中啟動ZN-c5+ZN-C3的1b期聯合治療。
鋅-d5(bcl2抑制劑)
正在進行的針對ZN-d5的第一階段單一治療劑量遞增試驗正在招募復發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者，並在2021年第三季度開始招募急性髓系白血病患者。我們在2021年第四季度報告了這一第一階段試驗的初步結果。我們還宣佈計劃啟動澱粉樣變性的1期臨牀試驗和急性髓系白血病ZN-d5+ZN-c3的1/2期聯合試驗。
鋅-e4(EGFR抑制劑)
我們報告了2021年第四季度在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者中進行的ZN-e4 1/2期劑量遞增試驗的初步結果，這些患者包括初治和有經驗的患者。
Zentera治療公司
我們中國的合資企業Zentera也在推進中國對ZN-c3、ZN-C5和ZN-D5的相應臨牀試驗。請參閲下面的“許可協議和戰略合作--Zentera治療公司”，以及本年度報告Form 10-K中其他部分包括的我們合併財務報表的附註3和15。
流動性概述
自成立以來，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合以及對我們的產品線進行研究和開發。我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。我們將需要籌集大量額外資本，以支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。
自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2021年12月31日的一年中，我們的淨虧損為1.661億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為3.596億美元。截至2021年12月31日，我們擁有3.399億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們相信，截至2021年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2023年第三季度的運營費用和資本支出需求提供資金。
公司轉換
在我們的首次公開募股中，我們根據法定轉換將特拉華州的一家有限責任公司轉換為特拉華州的公司，並將我們的名稱從Zentalis PharmPharmticals，LLC更改為Zentalis PharmPharmticals，Inc.。我們將與我們轉換為公司相關的所有交易稱為公司轉換。作為公司轉換的結果，Zentalis製藥公司的所有部門的持有者都成為了Zentalis製藥公司普通股的持有者。
在公司轉換方面，我們的A系列可轉換優先股、B系列可轉換優先股、C系列可轉換優先股、A類普通股和B類普通股，根據普通股每股18.00美元的IPO價格，轉換為總計25,288,854股普通股(包括1,160,277股限制性普通股)。
新冠肺炎大流行的影響
我們繼續監測新冠肺炎疫情對我們的員工、業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響。為了應對新冠肺炎的傳播，我們關閉了執行辦公室，讓行政員工繼續在辦公室外工作，並限制了任何特定研發實驗室的員工數量，以保持適當的社會距離，同時保持我們的科學和發現工作的軌道。新冠肺炎疫情造成的中斷導致了一些困難，包括推遲啟動新的試驗地點和某些供應鏈活動，暫停我們一些現有試驗地點的登記，以及由於臨牀前研究和臨牀試驗延遲和調整而產生的額外費用。我們實驗室設施的有限操作也導致了我們研究階段計劃的延遲。因此，我們預計新冠肺炎疫情將繼續影響我們的業務、運營結果、臨牀開發時間表和財務狀況。目前，關於新冠肺炎大流行的軌跡和相關應對措施的影響存在重大不確定性。新冠肺炎對我們未來業績的影響將在很大程度上取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疾病的最終地理傳播、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷、對金融市場和全球經濟的持續影響，以及控制和治療疾病的全球應對措施的有效性。風險因素-新冠肺炎大流行已經產生了不利影響，我們預計將繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗。在第一部分中, 第1A項。本年度報告的表格10-K。
許可協議和戰略協作
Recurium IP Holdings，LLC
2014年12月，於2017年12月和2019年9月生效的修訂和重述，以及2020年5月的修訂，我們與Recurium IP Holdings，LLC或Recurium IP簽訂了許可協議或Recurium協議，根據該協議，我們獲得了Recurium IP擁有或控制的某些知識產權的全球獨家許可，以開發和商業化用於治療或預防疾病(疼痛除外)的藥品。關於2020年5月的修正案，我們澄清了再許可付款條款的某些方面。在滿足某些條件的情況下，我們有權根據Recurium協議再授權我們的權利。我們被要求使用商業上合理的努力來開發和商業化至少一種含有或含有許可化合物的產品，並執行某些開發活動。
根據Recurium協議的條款，我們有義務支付開發和監管里程碑付款，支付淨銷售額的特許權使用費，以及針對包括ZN-c3、ZN-C5和ZN-e4在內的十個特定生物目標之一的某些許可產品進行再許可付款。我們有義務為此類授權產品支付高達4450萬美元的開發和監管里程碑付款。此外，我們有義務為某些用於動物的特許產品支付高達150,000美元的里程碑式付款。我們還有義務為此類特許產品的銷售支付中到高個位數百分比的版税。此外，如果我們選擇再許可或將我們在Recurium協議下對此類許可產品的權利轉讓給任何第三方，我們必須向Recurium IP支付與此類交易相關的再許可收入的20%。
梅奧醫學教育和研究基金會
2016年2月，經過2017年4月和2017年12月的修訂，我們與Mayo醫學教育和研究基金會簽訂了期權協議或Mayo協議，根據該協議，我們獲得了獲得非獨家全球專有技術許可和Mayo根據Mayo協議創建的相關專利權的全球獨家許可的獨家選擇權。《梅奧協議》規定，該協議將於梅奧專利權最後一次到期之日失效，如果沒有梅奧專利權產生，則於2021年2月11日到期。根據梅奧協議，沒有創建任何梅奧專利權；因此，該協議於2021年2月11日到期。考慮到提供專門知識，我們在簽訂《馬約協定》一週年時提供了普通股，並在第二和第三週年時提供了A類共同單位。截至2021年12月31日，我們已根據梅奧協議授予了相當於15,435股普通股的股權證券。
SciClone製藥國際(開曼)發展有限公司。
2014年12月，經過2016年12月和2017年12月的修訂，我們與SciClone製藥國際(開曼)發展有限公司或SciClone簽訂了一項合作和許可協議，或SciClone協議，根據該協議，我們向SciClone授予獨家許可，允許其在人民Republic of China(包括澳門和香港地區)、韓國、臺灣和越南或SciClone領土開發和商業化用於治療或預防腫瘤疾病的許可產品，以及獲得至多兩個額外許可產品的類似許可。根據本克隆協議，本克隆負責在本克隆領土獲得監管批准所需的臨牀開發活動。SciClone一次性向我們支付了
在簽訂本克隆協議時預付100萬美元，以及里程碑付款總額400萬美元。根據修訂後的SciClone協議，不需要支付額外的開發或商業里程碑或研究和開發費用的補償。我們有權從本克隆地區授權產品的淨銷售額中獲得個位數的版税，如果本克隆無法實現某些毛利率，或者如果非專利產品被銷售，或者如果涉及授權產品的技術是從第三方獲得許可的，則版税可能會有所減少。我們還同意根據SciClone協議的條款向SciClone支付分級特許權使用費，適用費率取決於化合物是否被開發為成功的雙重IND提交，以及SciClone為開發該候選產品而產生的成本。在2016年12月對本克隆協議進行修訂後，本克隆保留了在本克隆領地開發和商業化我們的EGFR抑制劑候選產品ZN-e4的獨家許可，以及根據本克隆協議獲得開發最多兩個指定化合物的獨家許可的獨家選擇權，我們通過提供通知並向我們支付500萬美元來提交IND。SciClone和我們的專利使用費義務將在第一次商業銷售之日起15年後，或在該國不再有有效的專利主張涵蓋此類許可產品時，按許可產品和國家/地區的基礎終止。
輝瑞臨牀試驗合作與供應協議
2018年5月，我們與輝瑞公司簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，以在我們正在進行的ZN-C5的1/2期臨牀試驗中評估ZN-C5與他們的CDK4/6抑制劑Palbociclib聯合使用的安全性、耐受性和有效性。根據這項協議，我們將在一個由我們的代表和輝瑞代表組成的聯合開發委員會的監督下，負責相關研究的進行和費用，該委員會每季度召開一次會議。輝瑞公司將免費提供帕博西利用於試驗。
禮來公司和公司臨牀試驗合作與供應協議
2020年7月，我們與禮來公司簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，以在我們於2020年11月啟動的1b期開放標籤多中心臨牀試驗中評估ZN-C5與他們的CDK4/6抑制劑abemaciclib聯合使用的安全性、耐受性和有效性。根據這項協議，我們將負責相關研究的進行和費用。禮來公司有義務提供阿貝西利用於試驗，我們不承擔任何費用。我們被要求在試驗期間的主要決策點以及在計劃的1b期臨牀試驗完成後60天內向禮來公司提供臨牀數據和其他報告。
該協議不授予參與未來臨牀試驗的任何第一談判權，每一方都保留在任何臨牀研究中評估各自化合物的所有權利和能力，無論是作為單一療法還是與任何其他產品或化合物在任何治療領域的組合。
與禮來公司的協議將在雙方完成協議項下的所有義務或由任何一方終止時失效。我們和禮來公司各自有權因對方的實質性違約而終止協議。此外，如果任何一方出於安全考慮，或者如果任何一方出於醫療、科學、法律或其他原因決定停止開發自己的化合物，或者如果監管當局採取任何行動阻止該締約方為研究提供其化合物，則協議可由任何一方終止。如果禮來公司以書面形式通知我們，它合理且善意地認為abemaciclib正在以不安全的方式使用，並且我們未能納入解決該問題的更改，並且該問題在提升到適當的各方後無法得到解決，禮來公司也有權終止本協議。
葛蘭素史克臨牀試驗合作與供應協議
2021年4月，我們與葛蘭素史克簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，其中我們將評估我們的口服Wee1抑制劑候選產品ZN-C3和葛蘭素史克的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑硝普利布聯合治療晚期上皮性卵巢癌的效果。我們目前正在進行ZN-C3的臨牀研究，既可以作為單一療法，也可以與某些標準的護理療法相結合。
根據這項協議，我們將在一個由我們的代表和GSK代表組成的聯合開發委員會的監督下，負責相關研究的進行和費用，該委員會每季度召開一次會議。葛蘭素史克將免費提供niraparib用於合作。我們被要求在研究完成後向GSK提供臨牀數據和其他報告。
該協議不授予參與未來臨牀試驗的任何第一談判權，每一方都保留在任何臨牀研究中評估各自化合物的所有權利和能力，無論是作為單一療法還是與任何其他產品或化合物在任何治療領域的組合。
與葛蘭素史克的協議將在雙方完成協議項下的所有義務或由任何一方終止時失效。我們和葛蘭素史克各自有權因對方的實質性違約而終止協議。此外，如果任何一方出於安全考慮，或者如果任何一方出於醫療、科學、法律或其他原因決定停止開發自己的化合物，或者如果監管當局採取任何行動阻止該一方提供其化合物用於研究，或者如果另一方處於特定的破產、資不抵債或類似情況，則協議可由任何一方終止。如果葛蘭素史克以書面形式通知我們，它合理且善意地認為niraparib正被以不安全的方式使用，並且我們未能納入解決該問題的更改，並且該問題在提交給適當的各方後無法得到解決，GSK也有權終止本協議。
Zentera治療公司
2020年5月，我們的子公司Zeno Alpha，Inc.、K-Group Alpha，Inc.和K-Group Beta，Inc.與我們的合資企業Zentera簽訂了一項合作和許可協議，我們將其稱為“Zentera分許可證”，根據該協議，我們與Zentera就ZN-C3、ZN-C5和ZN-d5的開發和商業化分別進行合作，無論是單獨開發還是許可產品，或協作產品，每種情況下都用於治療或預防疾病，但疼痛除外，稱為Zentera領域，在人民Republic of China、澳門、香港和臺灣，這被稱為“Zentera協作區”。在每個Zentera分許可下，Zentera將在Zentera協作區域領導協作產品的開發，並在監管部門批准後將其商業化。2020年5月19日，Zentera向Zeno Alpha，Inc.、K-Group Alpha，Inc.、K-Group Beta，Inc.、Zeno Management，Inc.和Zeno Beta，Inc.發行了總計60.2%的普通股。2021年7月，Zentera簽訂了B系列優先股購買協議，根據協議，它籌集了7500萬美元的毛收入。截至2021年12月31日，我們持有Zentera 40.3%的股權。我們的總裁兼首席執行官安東尼·Y·孫醫學博士擔任Zentera的首席執行官兼董事會成員，我們的首席運營官Kevin D.Bunker博士擔任Zentera的董事會成員。
在每個Zentera分許可下，我們根據我們的某些技術(包括根據Recurium協議從Recurium獲得許可的技術)向Zentera授予獨家、有版税的許可，以在Zentera現場和Zentera協作區域開發協作產品並將其商業化，受我們保留的某些權利的限制，並且在成功製造轉移後，根據我們的某些製造技術授予非獨家許可，以便在Zentera現場和Zentera協作區域製造協作產品。在符合某些條件的情況下，Zentera有權再許可其在Zentera再許可下的權利。
根據Zentera分許可的條款，Zentera負責在Zentera協作區域內開發協作產品的成本，我們負責在Zentera協作區域以外開發協作產品的成本，前提是Zentera將報銷與每個協作產品有關的全球數據管理、藥物警戒、安全數據庫管理以及化學、製造和控制活動的部分成本。根據Zentera分許可，我們將有資格獲得每個協作產品高達445萬美元的未來開發和監管里程碑。Zentera將按Zentera協作區域內協作產品的淨銷售額向我們支付中到高個位數的百分比的版税，但需要一定的折扣。此外，如果Zentera或其附屬公司選擇對任何協作產品再許可或將其在Zentera再許可下的權利轉讓給任何第三方，則Zentera必須向我們支付與此類交易相關的Zentera或其附屬公司收到的再許可收入的20%。
Zentera的專利使用費義務將在該產品不再被許可專利的有效權利要求涵蓋之日和該產品在該地區首次商業銷售的15週年之日較晚的時候，以逐個協作產品和區域為基礎到期。
Zentera提交了四份臨牀試驗申請，或CTA(中國相當於IND)，到目前為止，中國已經批准了四份聯合使用ZN-c3、ZN-c5、ZN-d5和ZN-c3的臨牀試驗申請。Zentera已經開始為ZN-c3、ZN-C5和ZN-d5招募四項臨牀試驗。
我們運營結果的組成部分
收入
到目前為止，我們還沒有產生任何收入，我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中產生任何收入。我們已經並可能在未來從我們的合作下收到的付款中獲得收入
協議，其中包括預付費用、許可費、基於里程碑的付款和研發努力的報銷。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品開發，包括：
•從事研究和開發職能的人員的薪金、福利和其他相關費用，包括基於股票的薪酬費用；
•與第三方(包括合同研究組織或CRO)、代表我們進行研究、臨牀前活動和臨牀試驗的其他第三方以及為我們的臨牀前研究和臨牀試驗生產藥物材料的合同製造組織(CMO)達成協議而產生的費用；
•外部諮詢人的費用，包括他們的費用、股票薪酬和相關旅費；
•實驗室供應以及獲取、開發和製造臨牀前研究和臨牀試驗材料的成本；
•為用於研究和開發活動的知識產權支付許可費；以及
•分攤的設施租金和維修費以及其他業務費用。
我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。根據政府贈款安排報銷的研究和開發費用被記為研究和開發費用的減少額，並在發生相關費用的期間確認。
我們按候選產品或開發計劃跟蹤外部開發成本，但不會將人員成本、根據我們的許可安排支付的許可證付款或其他內部成本分配給特定的開發計劃或候選產品。這些費用包括在下表中未分配的研究和開發費用中。
下表按候選產品或開發計劃彙總了我們的研發費用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | 2021 | | 2020 |
| | | | | (單位：千) |
| 鋅-C3 | | | | | $ | 42,191 | | | $ | 13,910 | |
| 鋅-C5 | | | | | 24,851 | | | 24,013 | |
| 鋅-d5 | | | | | 16,035 | | | 7,947 | |
| 鋅-e4 | | | | | 1,414 | | | 2,554 | |
未分配的研究和開發費用 | | | | | 91,110 | | | 36,477 | |
研發費用總額 | | | | | $ | 175,601 | | | $ | 84,901 | |
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在可預見的未來，我們的研發費用將繼續大幅增加，並將佔我們總支出的更大比例，因為我們完成了正在進行的臨牀試驗，啟動了新的臨牀試驗，繼續發現和開發更多的候選產品，併為成功完成臨牀開發的任何候選產品準備了監管文件。
我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。目前，我們不能確定我們的候選產品或我們可能開發的任何其他候選產品的現有和未來臨牀試驗的持續時間和成本，或者我們是否、何時或在多大程度上將從我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化和銷售中產生收入。我們可能永遠不會成功地獲得任何候選產品的上市批准。我們的候選產品和未來可能開發的任何其他候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：
•每名患者的試驗成本；
•參加每項試驗的患者人數；
•批准所需的試驗次數；
•包括在試驗中的地點數目；
•在哪些國家進行試驗；
•登記符合條件的患者所需的時間長度；
•患者的輟學率或中途停用率；
•新冠肺炎疫情導致的臨牀試驗延誤；
•監管機構要求的潛在額外安全監測；
•患者參與試驗和隨訪的持續時間；
•候選產品的開發階段；
•候選產品的有效性和安全性。
•臨牀試驗設計和患者參保率的不確定性；
•我們候選產品的實際成功概率，包括安全性和有效性、早期臨牀數據、競爭、製造能力和商業可行性；
•重大的和不斷變化的政府監管和監管指導；
•任何上市批准的時間和接收情況；以及
•提起、起訴、辯護和執行任何專利權利要求和其他知識產權的費用。
對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們預期的完成候選產品臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果由於患者登記或其他原因導致我們的臨牀試驗出現重大延誤，我們將被要求花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括行政、財務、業務發展和行政職能人員的工資和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與知識產權和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；保險費；差旅費用；與設施有關的費用，其中包括直接折舊費用、設施租金和維護分配費用以及其他業務費用。
我們預計，隨着我們增加員工人數，以支持與ZN-C3、ZN-C5、ZN-D5、ZN-e4以及我們可能開發的任何其他候選產品相關的更多研發活動，未來我們的一般和管理費用將會增加。我們還預計與上市公司相關的費用將會增加，包括與遵守納斯達克和美國證券交易委員會要求相關的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本；董事和高管保險成本；以及投資者和公關成本。
利息收入
利息收入包括現金、現金等價物和可供出售的有價證券產生的利息。
所得税
自我們成立以來，我們和我們的公司子公司產生了累計的聯邦、州和國外淨運營虧損，由於在各自的結轉期內使用這些税收屬性的不確定性，我們沒有記錄任何淨税收優惠。
經營成果
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較
下表彙總了我們在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的業務成果，以及這些項目的美元變化：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2021 | | 2020 | | 增加
(減少) |
| | (單位：千) |
| 運營費用 | | | | | |
| 研發 | $ | 175,601 | | | $ | 84,901 | | | $ | 90,700 | |
| 一般和行政 | 40,941 | | | 33,886 | | | 7,055 | |
| 總運營費用 | 216,542 | | | 118,787 | | | 97,755 | |
| 運營虧損 | (216,542) | | | (118,787) | | | (97,755) | |
| 投資和其他收入，淨額 | 401 | | | 683 | | | (282) | |
| Zentera的解固收益 | 51,582 | | | — | | | 51,582 | |
| 所得税前淨虧損 | (164,559) | | | (118,104) | | | (46,455) | |
| 所得税支出(福利) | (297) | | | 444 | | | (741) | |
| 權益損失法投資 | 1,831 | | | — | | | 1,831 | |
| 淨虧損 | (166,093) | | | (118,548) | | | (47,545) | |
| 非控股權益應佔淨虧損 | (7,368) | | | (707) | | | (6,661) | |
| 可歸因於Zentalis的淨虧損 | $ | (158,725) | | | $ | (117,841) | | | $ | (40,884) | |
收入
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的幾年裏，我們沒有產生任何收入。
研究和開發費用
截至2021年12月31日的一年，研發費用為1.756億美元，而截至2020年12月31日的一年，研發費用為8490萬美元。增加9,070萬美元的主要原因是，隨着我們在2021年推進臨牀流水線，與我們的主要候選產品相關的外部研究和開發費用增加。此外，在2021年，我們進行了額外的臨牀前研究，產生了額外的製造成本，並增加了研究和實驗室材料的成本。臨牀試驗支出、人員支出以及化學、製造和控制成本分別增加了2360萬美元、2290萬美元和1500萬美元。實驗室設備和用品也增加了180萬美元。此外，在截至2021年12月31日的年度內，我們產生了1000萬美元的里程碑付款，700萬美元的增加協作成本，以及880萬美元的Kalyra知識產權研發減值費用。增加640萬美元和30萬美元分別是額外的研發管理費用分配和贈款收入減少的結果。這些數額被Zentera償還的530萬美元部分抵消。
一般和行政費用
截至2021年12月31日的年度的一般及行政開支為4,090萬美元，而截至2020年12月31日的年度為3,390萬美元。710萬美元的增長主要是由於與員工相關的成本增加了870萬美元，其中450萬美元是由期內發放的激勵撥款中的非現金股票薪酬推動的，以及為支持我們的增長而增加的員工人數。其他增長包括240萬美元的租金和折舊，200萬美元的辦公用品、設備和軟件，以及70萬美元的保險費。這些數額被可分配間接費用減少640萬美元和外部顧問費用減少30萬美元部分抵消。
投資和其他收入，淨額
截至2021年12月31日的一年，投資和其他收入為40萬美元，而截至2020年12月31日的一年為70萬美元。減少30萬美元的主要原因是我們澳大利亞子公司的外幣損失。
Zentera的解固收益
在截至2021年12月31日的一年中，Zentera被解除合併，產生了5160萬美元的收益。2020年同期沒有發生類似事件。
流動性與資本資源
自成立以來，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合以及對我們的產品線進行研究和開發。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中產生任何收入，我們發生了重大的運營虧損。我們預計，在可預見的未來，隨着我們研究計劃和候選產品的臨牀前和臨牀開發，我們將招致鉅額費用和運營虧損。我們預計，由於為我們當前和未來的研究計劃和候選產品進行更多的臨牀前研究和臨牀試驗，與CMOS簽訂合同支持臨牀前研究和臨牀試驗，擴大我們的知識產權組合，以及為我們的運營提供一般和管理支持，我們的研發以及一般和管理成本將會增加。
因此，我們將需要籌集大量額外資本，以支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們計劃通過出售股權、債務融資或其他資本來源(可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易)來為我們的運營提供資金。不能保證我們會在需要時成功獲得足夠的資金，以我們可以接受的條件或根本不能為我們的業務提供資金，特別是在經濟低迷和與新冠肺炎疫情相關的持續不確定性的情況下。新冠肺炎疫情可能會對全球經濟的各個經濟體和金融市場產生不利影響，導致經濟下滑，這也可能會影響我們的運營、我們進行臨牀試驗的能力、我們通過公開募股籌集更多資金的能力，以及我們股票價格和股票交易的波動。即使新冠肺炎疫情已經消退，我們預計已經發生或未來可能發生的任何經濟衰退或蕭條將繼續對我們的業務造成不利影響。如果我們無法在需要時獲得足夠的額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們對潛在許可證內或收購的追求。
由於與開發和商業化治療藥物相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠從產品銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。
我們目前沒有任何批准的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金。從成立到2021年12月31日，我們通過出售普通股和A、B、C系列可轉換優先股的股票總共籌集了7.01億美元的毛收入。截至2021年12月31日，我們擁有5970萬美元的現金和現金等價物，2.802億美元的有價證券，以及3.596億美元的累計赤字。截至2021年12月31日，我們沒有負債。
自動櫃員機計劃
2021年5月，我們與SVB Leerink LLC或SVB Leerink作為銷售代理簽訂了一份銷售協議或銷售協議，根據該協議，我們可以根據我們於2021年5月4日提交給美國證券交易委員會的S-3表格登記聲明(文件編號333-255769)，不時發行及出售總價值高達2億美元的普通股或自動櫃員機。根據銷售協議，普通股的銷售(如果有的話)可以在證券法第415(A)條定義的“按市場發售”的銷售中進行，包括通過納斯達克全球市場或任何其他現有的普通股交易市場直接進行的銷售。從2021年5月3日至2021年12月31日，我們根據2021年銷售協議出售了125,643股普通股，成交量加權平均價為每股79.59美元，扣除費用和支出前總收益為1,000萬美元。
2021年7月提供後續服務
2021年7月，我們完成了普通股的後續發行，以每股48.50美元的公開發行價發行和出售了3,565,000股普通股(包括與充分行使承銷商購買額外股份選擇權相關的465,000股普通股)，總收益為1.729億美元，扣除承銷折扣和佣金以及發售費用1,070萬美元。
現金流
下表彙總了本報告所述期間的現金來源和用途：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | | 2021 | | 2020 |
| | | | | (單位：千) |
| 用於經營活動的現金淨額 | | | | | $ | (154,093) | | | $ | (86,825) | |
| 用於投資活動的現金淨額 | | | | | (18,115) | | | (284,832) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | | | | | 178,521 | | | 360,439 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增加/(減少) | | | | | $ | 6,313 | | | $ | (11,218) | |
經營活動
我們從一開始就蒙受了損失。截至2021年12月31日的年度，經營活動中使用的現金淨額為1.541億美元，主要包括我們因主要產品候選人的研究活動相關費用而產生的1.661億美元的淨虧損，以及1660萬美元的運營資產和負債的變化，但被460萬美元的非現金調整部分抵消。
截至2020年12月31日止年度，營運活動中使用的現金淨額為8,680萬美元，主要包括我們因主要產品候選人的研究活動相關開支而產生的淨虧損1.185億美元，以及已發生的一般及行政開支，部分由營運資產及負債變動780萬美元及非現金調整2390萬美元所抵銷。
投資活動
在截至2021年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為1,810萬美元，這歸因於3.635億美元的超額現金淨投資以及610萬美元的物業和設備購買，但這部分被3.658億美元的有價證券到期收益所抵消。
在截至2020年12月31日的年度中，用於投資活動的現金淨額為2.848億美元，原因是超額現金淨投資2.841億美元，以及購買物業和設備淨額80萬美元。
融資活動
截至2021年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為1.785億美元，主要用於2021年7月的後續發售和2021年12月期間根據銷售協議出售的股票，該協議分別提供了1.622億美元和970萬美元的淨收益。另有770萬美元來自根據股權激勵計劃發行普通股。
在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為3.604億美元，主要涉及我們完成首次公開募股的淨收益1.725億美元，2020年8月後續發行的淨收益1.559億美元，發行我們的C系列可轉換優先股的淨收益1420萬美元，以及非控股股東貢獻的1840萬美元。
資金需求
我們的運營費用在2021年大幅增加，預計未來與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加。
具體地説，我們的支出將隨着以下方面的增加而增加：
•推進ZN-c3、ZN-c5、ZN-d5、ZN-e4治療腫瘤學適應症的臨牀開發；
•從事其他當前和未來研究項目和候選產品的臨牀前和臨牀開發；
•授權或獲得其他產品、候選產品或技術的權利；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•增聘研究、製造、監管和臨牀開發方面的人員以及管理人員；
•為任何成功完成臨牀開發的候選產品尋求監管部門的批准；以及
•擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們作為上市公司運營的人員。
截至2021年12月31日，我們的流動和長期租賃負債分別為150萬美元和4450萬美元。我們相信，截至2021年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2023年第三季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於的這些估計可能被證明是不準確的，我們可以比預期更快地利用我們可用的資本資源。
由於與藥品的研究、開發和商業化相關的許多風險和不確定性，很難確定地估計我們所需的營運資金數額。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括：
•我們針對ZN-c3、ZN-C5、ZN-d5和ZN-e4項目的臨牀試驗的進度、成本和結果；
•在我們未來啟動的其他研究計劃中，額外研究和臨牀前研究的進展、成本和結果；
•與我們的候選產品和其他計劃相關的工藝開發和製造擴大活動的成本和時機，我們通過臨牀前和臨牀開發來推進它們；
•我們建立和維持戰略合作、許可或其他協議以及此類協議的財務條款的能力；
•我們對其他產品、候選產品或技術的許可或獲得權利的程度；以及
•準備、提交和起訴專利申請、維護和保護我們的知識產權以及就任何與知識產權有關的索賠進行抗辯的成本和時間。
此外，隨着疫情在全球範圍內繼續蔓延，新冠肺炎疫情的規模和持續時間及其對我們的流動性和未來資金需求的影響也是不確定的。我們已經考慮並將繼續考慮《家庭第一法》和《CARE法》等立法行動所提供的救濟的可用性，並已選擇採取某些但不是所有措施，包括推遲繳納僱主工資税，但不包括工資保護計劃貸款。見“新冠肺炎大流行的影響”和“風險因素--新冠肺炎大流行已經產生不利影響，我們預計將繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗”。
此外，我們的經營業績可能會在未來發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足與此類運營計劃相關的運營需求和資本要求。
在我們能夠產生足以實現盈利的產品收入之前，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作協議、其他第三方資金、戰略聯盟、許可安排以及營銷和分銷安排來為我們的現金需求提供資金。
我們目前沒有信貸安排，也沒有承諾的資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過其他第三方資金、合作協議、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。
關鍵會計估計
我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制我們的財務報表和相關披露時，我們需要作出估計和假設，以影響我們財務報表中報告的資產和負債、成本和費用以及或有資產和負債的披露。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在這種情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對攜帶的判斷的基礎。
從其他來源看不出來的資產和負債的價值。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的主要會計政策在本年報10-K表格內其他地方的經審核綜合財務報表的附註中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策是那些
對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。 | | | | | | | | | | | | | | |
| 商譽 | | |
| 方法論 | | 判斷和不確定性 | | 如果實際結果與假設不同，則影響 |
我們的商譽代表從其業務合併中獲得的淨資產的成本超過公允價值的部分。在確定企業合併和資產收購產生的商譽和無形資產的價值時，需要廣泛使用會計估計和判斷，以將收購價格分配到所收購的有形資產淨值和無形資產的公允價值。商譽至少每年進行一次減值審查，如果發生表明可能出現減值的事件，則更頻繁地進行審查。
| | 在減值審核過程中，我們考慮定性因素以確定報告單位的公允價值是否更有可能低於包括商譽在內的賬面金額。如果我們確定我們的報告單位的公允價值不太可能低於賬面價值，則不需要進行額外評估。否則，我們將報告單位的估計公允價值與賬面價值(包括商譽)進行比較。如果報告單位的賬面金額超過公允價值，我們將根據差額計入減值損失。 | | 我們使用現有的市場信息和使用估計的估值方法來確定商譽的公允價值。我們根據當時可獲得的最佳信息進行估計，可獲得的市場信息可能會有所不同。如果我們高估了商譽的公允價值，我們的實際減值費用可能與我們的估計不同。
|
| | | | |
| 研究和開發費用--臨牀試驗應計項目 | | |
| 方法論 | | 判斷和不確定性 | | 如果實際結果與假設不同，則影響 |
| 我們所有的臨牀試驗都是在合同研究機構(CRO)和其他供應商的支持下進行的。我們根據每項試驗完成的估計工作量計算CRO和其他供應商進行的臨牀試驗活動的成本。 | | 對於臨牀試驗費用，在估算應計費用時使用的重要因素包括登記的患者數量、為每個患者進行的活動、活躍的臨牀站點的數量以及患者將參加試驗的持續時間。我們通過內部審查、與CRO的通信和合同條款的審查，儘可能地監測患者的登記水平和相關活動。
| | 我們的估計是基於當時可獲得的最佳信息。然而，我們可能會獲得更多信息，這可能會讓我們在未來做出更準確的估計。如果我們不確定我們已經開始產生的成本，或者如果我們低估或高估了所提供的服務的水平或這些服務的成本，我們的實際支出可能與我們的估計不同。在截至2021年12月31日或2020年12月31日的年度內，沒有出現這樣的重大變化。 |
| | | | |
| 基於股份的支付 | | | | |
| 方法論 | | 判斷和不確定性 | | 如果實際結果與假設不同，則影響 |
| 公司實行股票激勵計劃，規定以股票為基礎的薪酬獎勵，包括股票期權、員工股票購買計劃、限制性股票和業績獎勵。我們使用布萊克-斯科爾斯模型來確定股票期權獎勵和業績獎勵在授予之日的公允價值。我們使用授予日我們普通股的收盤市值來確定授予日的限制性股票獎勵的公允價值。 | | 期權定價模型和普遍接受的估值技術要求管理層做出假設，並應用判斷來確定我們獎勵的公允價值。這些假設和判斷包括估計我們股票價格的未來波動性、預期股息收益率和未來員工的股票期權行使行為。這些假設的變化可能會對公允價值估計產生重大影響。
我們的績效獎要求管理層對實現公司長期目標的可能性做出假設。 | | 我們目前認為，我們用來確定基於股票的薪酬支出的估計或假設沒有合理的可能性發生重大變化。然而，如果實際結果與我們的估計或假設不一致，我們可能會面臨基於股份的薪酬支出的變化，這可能是重大的。
如果實際結果與使用的假設不一致，我們財務報表中報告的基於股份的薪酬支出可能不代表基於股份的薪酬的實際經濟成本。在截至2021年12月31日的一年中，我們的基於股票的薪酬支出變化10%，將影響2021年的税前收益約360萬美元。
|
近期會計公告
有關2021年已採用或尚未實施並可能適用於我們未來業務的某些會計準則的進一步信息，請參閲本年度報告(Form 10-K)中其他部分包含的經審計綜合財務報表的附註2。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。
我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括利率敏感性。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別持有5970萬美元和5500萬美元的現金和現金等價物。我們通常將現金存放在計息貨幣市場賬户中。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響。由於我們現金等價物的短期到期日和我們投資的低風險狀況，利率立即變化100個基點不會對我們的現金等價物的公平市場價值產生實質性影響。
項目8.財務報表和補充數據
根據本項目8規定須提交的財務報表附於本報告之後。這些財務報表的索引載於本年度報告表格10-K第四部分第15項。
第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。
沒有。
第9A項。控制和程序。
對控制和程序有效性的固有限制
在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，在本年度報告10-K表格所涵蓋的期間結束時評估了我們的披露控制和程序的有效性(如《交易法》規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義)。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)中有定義。在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)框架》對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估。根據這一框架下的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們對財務報告的內部控制自2021年12月31日起有效。
我們截至2021年12月31日的財務報告內部控制的有效性也已由我們的獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，其報告載於F-1頁Form 10-K的年度報告中。
財務報告內部控制的變化
在管理層根據交易法第13a-15(D)或15d-15(D)規則進行的評估中發現，在截至2021年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(定義見交易法第13a-15(F)和15d-15(F)規則)沒有發生重大影響或合理地很可能對財務報告的內部控制產生重大影響的變化。
項目9B。其他信息。
沒有。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
不適用。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
董事個人資料
有關本公司每位董事的個人資料如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 年齡 | | 職位 |
| 安東尼·Y·孫醫學博士 | | 49 | | 首席執行官兼執行主席總裁 |
| David M·約翰遜 | | 56 | | 引領董事 |
| 金伯利·布萊克韋爾醫學博士 | | 52 | | 董事 |
| 卡姆·S·加拉格爾 | | 52 | | 董事 |
| Enoch Kariuki，Pharm.D. | | 40 | | 董事 |
| 卡蘭·S·塔哈爾 | | 30 | | 董事 |
安東尼·Y·孫醫學博士自2014年12月以來，一直擔任我們的總裁兼首席執行官和董事會成員。2002年至2015年，孫博士擔任 他曾擔任多個職位，包括在Perseus-Soros生物製藥基金任職，最近擔任Aisling Capital的合夥人，這是一家致力於投資生命科學公司的私募股權公司。孫博士目前在臨牀前基因治療公司Immusoft Corporation、上市眼科生物製藥公司Eyenovia和藥物發現平臺公司合金治療公司的董事會任職。孫先生擁有康奈爾大學電氣工程學士學位、坦普爾大學醫學院醫學博士學位和賓夕法尼亞大學沃頓商學院工商管理碩士學位。孫醫生在賓夕法尼亞大學醫院接受內科培訓，並獲得內科委員會認證。我們相信，孫先生作為醫學博士、投資者和高管在生命科學行業的豐富經驗，以及他對我們的業務、運營和戰略的深刻理解，使他有資格擔任我們的董事會成員。
David M·約翰遜 自2020年1月以來一直擔任我們的董事會成員，並自2020年4月以來擔任我們的首席董事。Johnson先生在生物製藥、腫瘤學、藥物開發方面擁有超過25年的經驗，併為最終獲得NDA/sNDA批准的藥物做出了重大貢獻。他目前擔任SolveTx的首席執行官，這是一家由風險投資的初創企業，專注於開發基於腫瘤療法的下一代單抗，他自2021年12月以來一直擔任這一職位；擔任Aura Biosciences的董事會主席，這是一家開發病毒類藥物結合物的臨牀階段生物技術公司；以及Palleon PharmPharmticals的董事會成員，這是一家專注於新型免疫腫瘤療法的生物製藥公司。約翰遜是Lengo Treateutics的董事長，該公司開發針對腫瘤學中的驅動突變的精準藥物。Lengo在2021年第四季度被Blue Print Medicine收購。在加入SolveTx之前，Johnson先生曾擔任臨牀階段腫瘤學生物製藥公司VelosBio的首席執行官，直到2020年被默克公司收購。在加入VelosBio之前，Johnson先生於2014-2016年間擔任Acerta Pharma的首席執行官，直至與阿斯利康達成戰略交易。約翰遜先生的早期職業生涯經歷涵蓋了從臨牀前開發到臨牀開發的所有階段，直至產品發佈。他是許多出版物的合著者，並擁有印第安納大學的學士學位。我們相信，約翰遜先生在生命科學行業的廣泛和多樣化的專業知識，作為臨牀階段公司的一名經驗豐富的高管，使他有資格擔任我們的董事會成員。
金伯利·布萊克韋爾醫學博士,自2020年7月以來一直擔任我們的董事會成員。布萊克韋爾博士目前擔任坦帕斯的首席醫療官 Labs是一家通過人工智能在醫療保健領域的實際應用來推動精準醫學的科技公司，她自2020年3月以來一直擔任這一職位。從2018年到2020年，布萊克韋爾博士擔任禮來公司早期腫瘤學和免疫腫瘤學總裁副主任，領導臨牀團隊推進早期治療。從2000年到2018年，布萊克韋爾博士在杜克大學擔任教授，負責該校的女性癌症項目。布萊克韋爾博士從梅奧臨牀醫學院獲得醫學博士學位，並從倫敦大學獲得生物倫理學學士學位。
杜克大學。我們相信，Blackwell博士在生命科學方面的豐富經驗，包括在學術和商業機構以及在臨牀前和臨牀環境中發展腫瘤學的經驗，使她有資格擔任我們的董事會成員。
卡姆·S·加拉格爾 自2014年12月以來一直擔任我們的董事會成員。加拉格爾先生目前擔任Immusoft的首席商務官 他自2018年4月以來一直擔任臨牀前基因治療公司Ocuphire的董事會主席，Ocuphire是一家臨牀階段眼科公司。他之前是臨牀階段腫瘤學生物製藥公司VelosBio的董事會成員，直到2020年12月被默克公司收購。2016年至2019年，加拉格爾先生擔任臨牀階段腫瘤學生物製藥公司Oncent Treateutics，Inc.的企業發展主管和董事會成員；2014年至2016年，他擔任基因治療公司RetroSense Treateutics，LLC的董事會成員和首席商務官，直到該公司被Allergan收購。2012年9月至2014年8月，加拉格爾擔任Sorrento Treateutics，Inc.的董事會成員，這是一家臨牀階段生物製藥公司，正在開發治療惡性腫瘤的藥物。加拉格爾先生擁有聖地亞哥大學的工商管理碩士學位和俄亥俄大學的工商管理學士學位。我們相信，加拉格爾先生在生命科學行業的深厚運營和交易經驗和專業知識使他有資格擔任我們的董事會成員。
伊諾克·卡留基，製藥公司。D。, 自2021年2月以來一直擔任我們的董事會成員。Kariuki博士目前是Imago Biosciences，Inc.的董事會成員和審計主席。最近，Kariuki博士擔任Lengo治療公司的首席執行官，直到該公司在2021年第四季度被Blueprint Medicines收購。此前，Kariuki博士從2020年7月起擔任臨牀階段腫瘤生物製藥公司VelosBio的首席財務官，直到2020年12月被默克公司收購。2018年6月至2020年2月，Kariuki博士在上市的臨牀階段生物技術公司Synthorx，Inc.擔任企業發展高級副總裁，該公司被賽諾菲收購；2014年至2018年4月，Kariuki博士在私募股權和另類資產投資公司H.I.G.Capital擔任副總裁。Kariuki博士擁有達特茅斯學院塔克商學院的工商管理碩士學位和德克薩斯南方大學的藥學博士學位。我們相信，Kariuki博士作為一名高級財務主管，在生命科學行業的大型和小型商業和臨牀階段公司任職的經驗，使他有資格在我們的董事會任職。
卡蘭·S·塔哈爾 自2017年12月以來一直擔任我們的董事會成員。自2013年以來，塔哈爾擔任過多個職位，最近的一次是擔任 他是董事的管理人員，也是矩陣資本管理公司的生命科學投資主管，這是一家專注於技術和生命科學的投資基金。塔哈爾先生目前在許多私營公司的董事會任職，其中包括Aura Biosciences，Inc.、Encode Treatetics Inc.、ElevateBio LLC、Palleon PharmPharmticals和Kalyra PharmPharmticals，Inc.塔哈爾先生獲得了麻省理工學院經濟學和數學學士學位。我們相信，塔哈爾先生作為生命科學行業投資者的廣泛運營和交易經驗，使他有資格擔任我們的董事會成員。
關於我們的執行官員的信息
我們每一位執行幹事的簡歷如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 年齡 | | 職位 |
| 安東尼·Y·孫醫學博士 | | 49 | | 首席執行官兼執行主席總裁 |
| 梅麗莎·B·埃珀利 | | 44 | | 首席財務官兼財務主管 |
| 凱文·D·邦克博士。 | | 49 | | 首席運營官 |
| 亞歷克西斯·M·平託，J.D. | | 55 | | 首席法務官兼祕書 |
| 迪米特里斯·沃利奧蒂斯，醫學博士 | | 58 | | 高級副總裁，臨牀發展 |
有關我們的首席執行官兼首席執行官、我們的總裁，醫學博士孫炳良的信息，可以在上面題為“董事個人信息”的章節中找到。
梅麗莎·B·埃珀利 自2019年9月以來一直擔任我們的首席財務官兼財務主管。從2018年6月至2019年8月，艾珀利女士在臨牀階段基因治療癌症公司PsiOxus Treateutics Ltd擔任首席財務官，領導公司的財務運營。在加入PsiOxus之前，Epperly女士於2015年10月至2018年6月在商業階段的腫瘤學公司R-Pharm US擔任首席財務官兼業務開發主管，領導公司的財務運營和業務開發活動。從2012年到2015年，埃珀利在專注於信貸的對衝基金安克雷奇資本集團擔任董事顧問。在此之前，埃珀利女士是高盛紐約和倫敦股票研究部門的總裁副總裁、貝恩公司的管理顧問和摩根士丹利的醫療保健投資銀行家。她獲得了哈佛商學院的工商管理碩士學位和弗吉尼亞大學的生物化學和經濟學學士學位。
凱文·邦克博士。, 自2015年以來一直擔任我們的首席運營官。邦克博士是小分子藥物發現和開發公司Kalyra PharmPharmticals，Inc.或Kalyra的首席科學/運營官，自2011年創立該公司以來一直擔任這一職位。邦克博士目前還是我們在中國的合資企業Kalyra和Zentera治療公司的董事會成員。從2006年到2011年，在創立Kalyra之前，Dr。
邦克是輝瑞藥物化學部的一員，包括擔任高級科學家，在那裏他為輝瑞位於加利福尼亞州拉霍亞的藥物發現研究小組做出了有意義的貢獻。邦克博士在亞利桑那州立大學獲得化學學士學位，在加州大學聖地亞哥分校獲得有機化學博士學位。他還在斯克裏普斯研究所擔任博士後研究助理，在戴爾·博格教授的指導下工作。
亞歷克西斯·M·平託，J.D.自2020年8月起擔任律政署首席法務官，並自2021年3月起擔任祕書。在加入Zentaris之前，Pinto女士曾在Celgene Corporation擔任企業副董事長兼企業祕書，Celgene Corporation是一家專注於治療癌症和炎症性疾病的全球性製藥公司。在2015年至2020年在Celgene任職期間，除了擔任公司祕書外，她還領導公司的法律運營，以支持業務發展和戰略、高管薪酬和證券。從1997年到2015年，平託在默克公司擔任多個職位。在默克任職期間，平託在業務發展、併購、勞工和就業、許可和疫苗等領域的職責和範圍越來越大。在進入生命科學行業之前，平託曾供職於Paul，Hastings，Janofsky&Walker LLP。她在弗吉尼亞大學法學院獲得法學博士學位，在弗吉尼亞大學獲得學士學位。
迪米特里斯·沃利奧蒂斯醫學博士 自2020年3月以來一直擔任我們的臨牀發展部高級副總裁。在加入Zentaris之前，Voliotis博士是生物製藥公司CureVac AG的首席開發官，該公司開發基於信使RNA的療法，他從2019年1月開始擔任這一職位。在CureVac AG，Voliotis博士負責預防疫苗、罕見疾病/分子療法和腫瘤學的臨牀前和臨牀開發活動。2016年1月至2019年1月，沃利奧蒂斯博士在衞材公司腫瘤業務部擔任高級副總裁和全球臨牀開發負責人，衞材公司是一家專注於腫瘤學和神經學治療領域的製藥公司。2014年至2106年，Voliotis博士擔任衞材公司治療區域主管兼全球臨牀研究腫瘤學主管總裁副主任。在加入衞材之前，Voliotis博士於2001年至2014年在拜耳醫療保健公司擔任過多個領導職位，包括最近擔任的副總裁和全球發展專科醫學/腫瘤學負責人。Voliotis博士在科隆大學醫學院獲得醫學博士和博士學位，並獲得醫學腫瘤學、血液學和內科委員會認證。
商業行為和道德準則
我們已經通過了適用於我們的董事、高級管理人員和員工的書面商業行為和道德準則，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人員。我們的商業行為和道德準則的最新副本可在我們的投資者關係網站ir.zentalis.com的公司治理部分獲得。此外，我們打算在我們的網站上發佈法律或納斯達克規則要求的關於對本準則任何條款的任何修改或豁免的所有披露。對本公司網站地址的引用並不構成對本公司網站所載或通過本網站提供的信息的引用，您不應將本公司網站視為本Form 10-K年度報告的一部分。
其他
本項目所需的其餘信息將包括在我們2022年股東周年大會的最終委託書中的“董事選舉”、“公司治理”和“拖欠第16(A)條報告”(如果適用)的標題下，該等所需信息在此併入作為參考。
第11項.行政人員薪酬
本項目要求的信息將包括在我們2022年股東年會的最終委託書中的“薪酬討論和分析”和“薪酬委員會聯鎖和內部人士參與”(如果適用)的標題下，該等信息被併入本文作為參考。
第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。
本項目所要求的信息將包括在我們2022年股東周年大會的最終委託書中的“某些實益擁有人和管理層的擔保所有權”和“根據股權補償計劃授權發行的證券”的標題下，該等所需信息在此併入作為參考。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
本項目需要的信息將包括在我們2022年股東年會的最終委託書中的“某些關係和關聯人交易”、“公司治理”和“董事獨立性”標題下，這些信息通過引用併入本文。
項目14.首席會計師費用和服務
本項目所要求的資料將包括在本公司2022年股東周年大會的最終委託書中的“主要會計師費用及服務”一欄下，該等資料在此併入作為參考。
第IV部
項目15.證物和財務報表附表
(A)(1)財務報表。
以下文件包括在本文件所附的F-1至F-35頁上，並作為本年度報告的10-K表格的一部分提交。
合併財務報表索引
| | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | F-1 |
| 合併財務報表 | |
| 合併資產負債表 | F-2 |
| 合併業務報表 | F-3 |
| 合併全面損失表 | F-4 |
合併可轉換優先股和成員/股東權益(虧損)變動表 | F-5 |
| 合併現金流量表 | F-7 |
| 合併財務報表附註 | F-8 |
(A)(2)財務報表附表。
所有財務報表附表都被省略，因為它們不適用、不需要或所需資料列於財務報表或其附註中。
(A)(3)展品。
以下是作為本年度報告10-K表格的一部分而提交的證物清單。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
數 | | 描述 | 以引用方式併入 | |
| 表格 | 文件編號 | 展品 | 提交日期 | 隨信存檔/提供 |
| | | | | | | |
| 2.1 | | 將Zentalis PharmPharmticals，LLC(特拉華州的一家有限責任公司)轉換為Zentaris PharmPharmticals，Inc.(一家特拉華州的公司)的計劃 | 10-Q | 001-39263 | 2.1 | 05/15/2020 | |
| 2.2 | | 將Zentalis PharmPharmticals，LLC(特拉華州的一家有限責任公司)轉換為Zentaris PharmPharmticals，Inc.(一家特拉華州的公司)的轉換證書 | 10-Q | 001-39263 | 2.2 | 05/15/2020 | |
| 3.1 | | Zentaris製藥公司註冊證書。 | S-8 | 333-237593 | 4.1 | 04/07/2020 | |
| 3.2 | | Zentalis製藥公司附則。 | 8-K | 001-39263 | 3.1 | 03/19/2021 | |
| 3.3 | | 第二次修訂和重新簽署的Zentaris製藥有限責任公司協議 | S-1 | 333-236959 | 3.3 | 03/06/2020 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
數 | | 描述 | 以引用方式併入 | |
| 表格 | 文件編號 | 展品 | 提交日期 | 隨信存檔/提供 |
| 4.1 | | 由Zeno Pharma、LLC及其投資者方修訂和重新簽署的投資者權利協議，日期為2019年9月6日 | S-1 | 333-236959 | 4.1 | 03/06/2020 | |
| 4.2 | | 證明普通股股份的普通股證書式樣 | S-1 | 333-236959 | 4.2 | 03/06/2020 | |
| 4.3 | | 股本説明 | 10-K | 001-39263 | 4.3 | 03/25/21 | |
| 10.1# | | 經修訂的Zentaris PharmPharmticals，LLC 2017年利潤利息計劃及其利潤利息獎勵協議的格式 | S-1 | 333-236959 | 10.1 | 03/06/2020 | |
| 10.2.1# | | 2020年激勵獎勵計劃及其期權協議和限制性股票協議的格式 | S-1/A | 333-236959 | 10.2 | 03/30/2020 | |
| 10.2.2 | | 對Zentaris製藥公司2020年獎勵計劃的第1號修正案 | 10-Q | 001-39263 | 10.3 | 05/17/2021 | |
| 10.3# | | 非員工董事薪酬計劃 | | | | | * |
| 10.4# | | 2020年員工購股計劃。 | S-8 | 333-254506 | 99.1 | 03/19/2021 | |
| 10.5# | | 前B類普通股持有者轉換限制性股票獎勵協議格式 | S-1/A | 333-236959 | 10.5 | 03/30/2020 | |
| 10.6# | | 董事及高級人員的彌償協議格式 | S-1/A | 333-236959 | 10.6 | 03/30/2020 | |
| 10.7 | | Zeno Management，Inc.與G&S Realty 1，LLC之間的租賃協議，日期為2019年4月12日 | S-1 | 333-236959 | 10.7 | 03/06/2020 | |
| 10.8 | | 轉租協議，日期為2019年9月16日，由Zeno Management，Inc.和Lundbeck La Jolla Research Center，Inc.簽訂。 | S-1 | 333-236959 | 10.8 | 03/06/2020 | |
| 10.9.1 | | 註冊人與BMR之間的租賃協議，日期為2015年11月12日 | S-1 | 333-236959 | 10.9 | 03/06/2020 | |
| 10.9.2 | | 註冊人與BMR之間的租賃協議第一修正案，日期為2018年12月6日-The Road to the Cure，LP | S-1 | 333-236959 | 10.1 | 03/06/2020 | |
| 10.10.1 | | Zeno Management，Inc.與ARE-SD Region No.44，LLC之間的租賃協議，日期為2020年1月14日 | S-1 | 333-236959 | 10.11 | 03/06/2020 | |
| 10.10.2 | | Zeno Management，Inc.和ARE-SD-Region No.44，LLC之間於2020年7月14日簽訂的終止租賃和自願交還房地的協議 | S-1/A | 333-240115 | 10.23 | 07/28/2020 | |
| 10.11.1 | | Zentalis製藥公司與TPSC IX，LLC之間的租賃，2020年9月30日生效 | 8-K | 001-39263 | 10.1 | 10/02/2020 | |
| 10.11.2 | | Zentalis製藥公司和TPSC IX，LLC之間的部分租賃終止協議和租賃第一修正案，自2021年9月16日起生效 | 10-Q | 001-39263 | 10.1 | 11/20/2021 | |
| 10.12 | | Zentalis PharmPharmticals，Inc.和ESRT 1359 Broadway，L.L.C.之間的租賃，2021年3月24日生效。 | 10-K | 001-39263 | 10.12 | 3/25/2021 | |
| 10.13# | | Zeno Management Inc.和Anthony Y.Sun醫學博士之間的第二次修訂和重新簽署的僱傭協議，自2020年10月1日起生效。 | 8-K | 001-39263 | 10.2 | 10/02/2020 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
數 | | 描述 | 以引用方式併入 | |
| 表格 | 文件編號 | 展品 | 提交日期 | 隨信存檔/提供 |
| 10.14# | | 修訂和重新簽署了Zeno Management，Inc.和Kevin Bunker博士之間的僱傭協議，自2020年10月1日起生效。 | 8-K | 001-39263 | 10.3 | 10/02/2020 | |
| 10.15# | | 修訂和重新簽署的Zeno Management Inc.和Melissa Epperly之間的僱傭協議，自2020年10月1日起生效 | 8-K | 001-39263 | 10.4 | 10/02/2020 | |
| 10.16# | | Zeno Management，Inc.和Alexis Pinto之間的僱傭協議，自2020年7月20日起生效 | 10-Q | 001-39263 | 10.7 | 11/09/2020 | |
| 10.17# | | Zeno Management，Inc.和Dimitris Voliotis，M.D.之間的僱傭協議，日期為2020年3月25日。 | S-1/A | 333-236959 | 10.2 | 03/30/2020 | |
| 10.18# | | Zeno Management，Inc.和Cam Gallagher之間的僱傭協議，自2020年10月1日起生效 | 10-Q | 001-39263 | 10.6 | 11/09/2020 | |
| 10.19.1† | | 註冊人和Recurium IP Holdings，LLC之間於2019年9月6日第二次修訂和重新簽署的許可協議 | S-1 | 333-236959 | 10.2 | 03/06/2020 | |
| 10.19.2† | | 對Zeno Management，Inc.和Recurium IP Holdings，LLC之間於2020年5月19日修訂和重新簽署的第二份許可協議的大中國修正案 | 10-Q | 001-39263 | 10.3 | 08/13/2020 | |
| 21.1 | | Zentalis製藥公司子公司名單。 | | | | | * |
| 23.1 | | 獨立註冊會計師事務所安永律師事務所同意。 | | | | | * |
| 31.1 | | 根據交易所法案規則13a-14(A)對首席執行官進行認證。 | | | | | * |
| 31.2 | | 根據《交易法》第13a-14(A)條對首席財務官進行認證。 | | | | | * |
| 32.1 | | 根據《美國法典》第18編第1350條對首席執行官的證明。 | | | | | ** |
| 32.2 | | 根據《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的證明。 | | | | | ** |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中 | | | | | * |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | * |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | | * |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | * |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | | * |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | | * |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | | | | | * |
*現送交存檔。
**隨函提供。
#表示管理合同或補償計劃。
本展品的†部分(用星號表示)已根據S-K規則第601(B)(10)(Iv)項進行了編輯。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | | | | |
| ZENTALIS製藥公司 |
| | |
| 日期：2022年2月24日 | 發信人： | | /安東尼·Y·孫，醫學博士 |
| | | 安東尼·Y·孫醫學博士 |
| | | 首席執行官總裁兼董事長 |
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| 名字 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
| /s/Anthony Y.Sun，M.D. | | 首席執行官總裁和執行主席 (首席行政官) | | 2022年2月24日 |
| 安東尼·Y·孫醫學博士 | | | |
| | | | |
| /s/Melissa B.Epperly | | 首席財務官 (首席財務會計官) | | 2022年2月24日 |
| 梅麗莎·B·埃珀利 | | | |
| | | | |
| /s/David M.約翰遜 | | 引領董事 | | 2022年2月24日 |
| David M·約翰遜 | | | |
| | | | |
| 金伯利·布萊克韋爾醫學博士 | | 董事 | | 2022年2月24日 |
| 金伯利·布萊克韋爾醫學博士 | | | |
| | | | |
| /卡姆·S·加拉格爾 | | 董事 | | 2022年2月24日 |
| 卡姆·S·加拉格爾 | | | |
| | | | |
| /s/Enoch Kariuki | | 董事 | | 2022年2月24日 |
| Enoch Kariuki | | | |
| | | | |
| 卡蘭·S·塔哈爾 | | 董事 | | 2022年2月24日 |
| 卡蘭·S·塔哈爾 | | | |
獨立註冊會計師事務所報告
致Zentalis製藥公司(Zentalis製藥公司的繼任者)的股東和董事會
對財務報表的幾點看法
我們審計了隨附的Zentalis製藥公司(Zentalis PharmPharmticals，LLC)(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表、截至2021年12月31日期間每一年的相關綜合經營表、全面虧損、可轉換優先股和成員/股東權益(赤字)和現金流量的變化，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2022年2月24日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。
| | | | | |
| 應計臨牀試驗費用 |
有關事項的描述 | 在2021年，公司產生了1.756億美元的研發費用，截至2021年12月31日，公司應計了1850萬美元的研究和開發費用，其中包括臨牀試驗費用和應計費用。如財務報表附註2所述，本公司記錄了包括臨牀試驗成本在內的研發活動估計成本的應計項目。該公司根據合同研究機構(“CRO”)和其他供應商關於所開展的工作、患者登記水平、患者研究完成情況和臨牀試驗進展情況的估計和/或陳述來記錄成本。“公司”(The Company)通過內部審查、與CRO的通信和合同條款審查，監控患者登記水平和相關活動。
審計管理層對應計臨牀試驗費用的核算尤其具有挑戰性，因為評估依賴於從第三方服務提供商和內部臨牀人員那裏收到的大量數據，這些數據在電子表格中進行跟蹤。應計數額是根據對每項協議中規定的獨特條款和條件的評價而確定的。 |
我們是如何在審計中解決這個問題的 | 我們獲得了理解，評估了設計，並測試了管理部門對應計臨牀試驗費用的會計控制的操作有效性。
為了測試公司應計臨牀試驗費用的充分性，我們的實質性審計程序包括，通過檢查迄今已支付的發票，測試管理層臨牀試驗應計模型中使用的數據和假設的準確性，就合同樣本的條款和條件達成一致，並向臨牀工作人員進行詢問，以證實公司CRO和其他第三方供應商的進展和所花費的努力水平。我們進一步獲得了一個活躍臨牀站點樣本的臨牀試驗協議，並將成本和患者就診次數與公司的臨牀試驗應計模型進行了比較。我們還根據相關發票和合同測試了費用樣本，並檢查了後續付款的樣本，以評估應計臨牀試驗費用的完整性。 |
| | | | | |
| Zentera Treateutics解固的原因 |
有關事項的描述 | 如綜合財務報表附註3所述，2021年7月，本公司的被投資方Zentera Treateutics(Cayman)，Ltd.(“Zentera”)完成了本公司沒有參與的B系列融資。截至該日，本公司被視為Zentera的主要受益人，Zentera是一家可變權益實體，並相應地合併了Zentera。在完成B系列融資後，公司得出結論，由於股權所有權減少以及Zentera的公司治理髮生變化，它不再是Zentera的主要受益者。該公司得出結論，它不再是Zentera的主要受益者，這導致Zentera從2021年7月13日起解除合併。本公司根據權益會計方法按公允價值記錄其在Zentera的留存股權投資，並因解除合併而在綜合經營報表中錄得5160萬美元的收益。
審計管理層關於它不再是Zentera的主要受益者的結論以及管理層對由此產生的對Zentera的股權方法投資的估值是複雜的，需要審計師的重大判斷。特別是，在根據Zentera的合同安排和公司治理確定本公司是否繼續是Zentera的主要受益者時需要做出判斷。此外，所產生的權益法投資的公允價值計量需要專門的估值知識。 |
我們是如何在審計中解決這個問題的 | 在評估Zentera解除合併的會計處理是否恰當時，我們的實質性審計程序包括審查管理層對公司是否有權指導對Zentera經濟業績影響最大的活動的分析。我們回顧了管理層的分析，並將某些信息與基本的公司治理文件進行了比較，在這些文件中，我們瞭解了實體的組成和治理。為了測試對Zentera的權益法投資的估值，我們執行了審計程序，包括但不限於評估公司使用的方法，測試重大假設以及公司在分析中使用的基礎數據的完整性和準確性。我們邀請我們的估值專家協助評估重大假設以及用於得出結論公允價值的模型。 |
/s/ 安永律師事務所
自2019年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州聖地亞哥
2022年2月24日
Zentalis製藥公司(Zentalis Pha rmPharmticals，LLC的繼任者)
合併資產負債表
(單位為千，不包括股票金額和麪值)
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 |
| 資產 | | | |
| 流動資產 | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 59,714 | | | $ | 54,951 | |
| 有價證券，可供出售 | 280,173 | | | 283,554 | |
| 來自政府贈款的應收賬款，淨額 | 4 | | | 417 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 10,636 | | | 6,182 | |
| 受限現金 | 243 | | | — | |
| 流動資產總額 | 350,770 | | | 345,104 | |
| 財產和設備，淨額 | 8,148 | | | 1,099 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 44,691 | | | 2,520 | |
| 預付費用和其他資產 | 7,040 | | | 2,976 | |
| | | |
| 商譽 | 3,736 | | | 3,736 | |
| 正在進行的研究和開發 | — | | | 8,800 | |
| 對Zentera治療公司的投資 | 37,495 | | | — | |
| 受限現金 | 2,627 | | | 1,320 | |
| 總資產 | $ | 454,507 | | | $ | 365,555 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債 | | | |
| 應付帳款 | $ | 11,590 | | | $ | 8,661 | |
| 應計費用 | 32,354 | | | 19,940 | |
| 流動負債總額 | 43,944 | | | 28,601 | |
| 遞延税項負債 | 1,622 | | | 2,480 | |
| 長期租賃負債 | 44,459 | | | 1,097 | |
| 總負債 | 90,025 | | | 32,178 | |
| 承付款和或有事項(見附註11) | | | |
| | | |
| 股權 | | | |
| | | |
| | | |
優先股，$0.001票面價值；10,000,000授權股份，不是於2021年12月31日及2020年12月31日發行及發行的股份 | — | | | — | |
普通股，$0.001票面價值；250,000,000授權股份；45,490,764和41,040,286分別於2021年12月31日及2020年12月31日發行及發行的股份 | 45 | | | 41 | |
| 額外實收資本 | 723,593 | | | 509,339 | |
| 累計其他綜合收益(虧損) | (125) | | | 36 | |
| 累計赤字 | (359,559) | | | (200,834) | |
| 股東權益總額 | 363,954 | | | 308,582 | |
| 非控制性權益 | 528 | | | 24,795 | |
| 總股本 | 364,482 | | | 333,377 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 454,507 | | | $ | 365,555 | |
見合併財務報表附註。
Zentalis製藥公司(Zentalis製藥公司的繼任者)
合併業務報表
(單位為千，單位數和每股數除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至的年度
十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 運營費用 | | | | | |
| 研發 | $ | 175,601 | | | $ | 84,901 | | | 38,386 | |
| 一般和行政 | 40,941 | | | 33,886 | | | 8,459 | |
| 總運營費用 | 216,542 | | | 118,787 | | | 46,845 | |
| 運營虧損 | (216,542) | | | (118,787) | | | (46,845) | |
| 其他收入(費用) | | | | | |
| 投資和其他收入，淨額 | 401 | | | 683 | | | 482 | |
| Zentera的解固收益 | 51,582 | | | — | | | — | |
| 所得税前淨虧損 | (164,559) | | | (118,104) | | | (46,363) | |
| 所得税支出(福利) | (297) | | | 444 | | | 15 | |
| 權益損失法投資 | 1,831 | | | — | | | — | |
| 淨虧損 | (166,093) | | | (118,548) | | | (46,378) | |
| 非控股權益應佔淨虧損 | (7,368) | | | (707) | | | (715) | |
| 可歸因於Zentalis的淨虧損 | $ | (158,725) | | | $ | (117,841) | | | (45,663) | |
| 每股已發行普通股、基本普通股和稀釋後每股淨虧損 | $ | (3.72) | | | $ | (4.19) | | | $ | — | |
| 未償還、基本和攤薄的A類普通股的淨虧損 | $ | — | | | $ | — | | | $ | (8.16) | |
| 用於計算每股淨虧損的普通股/單位/A類普通股單位，基本單位和稀釋後單位 | 42,688 | | | 28,113 | | | 5,597 | |
見合併財務報表附註。
Zentalis製藥公司(Zentalis製藥公司的繼任者)
合併全面損失表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至的年度
十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 淨虧損 | $ | (166,093) | | | $ | (118,548) | | | $ | (46,378) | |
| 其他全面收益(虧損)： | | | | | |
| | | | | |
| 有價證券未實現收益(虧損)，淨額 | (161) | | | 36 | | | — | |
| 全面損失總額 | (166,254) | | | (118,512) | | | (46,378) | |
| 可歸屬於非控股權益的綜合損失 | (7,368) | | | (707) | | | (715) | |
| 可歸因於Zentalis的綜合損失 | $ | (158,886) | | | $ | (117,805) | | | $ | (45,663) | |
見合併財務報表附註。
Zentalis製藥公司(Zentalis製藥公司的繼任者)
合併可轉換優先股和成員/股東權益(虧損)變動表
(除按單位金額外，以千計)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2019年12月31日的年度 |
| Zentaris股東 | | | | |
| 敞篷車
首選單位 | | | 敞篷車
首選單位 | | A類
公共單位 | | B類
公共單位 | | 普普通通 | | 額外實收資本 | | 累計其他綜合收益 | | 累計
赤字 | | 非控制性
利益 | | 總計
權益
(赤字) |
| 單位 | | 金額 | | | 單位 | | 金額 | | 單位 | | 金額 | | 單位 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | | |
| 2018年12月31日的餘額 | — | | | $ | — | | | | 5,103 | | | $ | 59,830 | | | 5,594 | | | $ | 672 | | | 1,612 | | | $ | 1,598 | | | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | (37,330) | | | $ | 7,536 | | | $ | 32,306 | |
發行C系列可轉換優先股，價格為美元17.50每單位扣除發行成本的淨額 | 4,847 | | | 81,876 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | | — | | | — | |
| 對不受公司控制的或有清算特徵的可轉換優先股進行重新分類 | 5,103 | | | 59,830 | | | | (5,103) | | | (59,830) | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (59,830) | |
| 發放利潤利息獎勵，淨額 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 1,059 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 基於股份的薪酬費用 | — | | | — | | | | — | | | — | | | 7 | | | 37 | | | — | | | 580 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 617 | |
| 非控股權益應佔淨虧損 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (715) | | | (715) | |
| 可歸因於Zentalis的淨虧損 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (45,663) | | | — | | | (45,663) | |
| 2019年12月31日的餘額 | 9,950 | | | $ | 141,706 | | | | — | | | $ | — | | | 5,601 | | | $ | 709 | | | 2,671 | | | $ | 2,178 | | | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | (82,993) | | | $ | 6,821 | | | $ | (73,285) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2020年12月31日的年度 |
| Zentaris股東 | | | | |
| 敞篷車
首選單位 | | | 敞篷車
首選單位 | | A類
公共單位 | | B類
公共單位 | | 普普通通 | | 額外實收資本 | | 累計其他綜合收益 | | 累計
赤字 | | 非控制性
利益 | | 總計
權益
(赤字) |
| 單位 | | 金額 | | | 單位 | | 金額 | | 單位 | | 金額 | | 單位 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | | |
| 2019年12月31日的餘額 | 9,950 | | | $ | 141,706 | | | | — | | | $ | — | | | 5,601 | | | $ | 709 | | | 2,671 | | | $ | 2,178 | | | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | (82,993) | | | $ | 6,821 | | | $ | (73,285) | |
發行C系列可轉換優先股，價格為美元17.50每單位扣除發行成本的淨額 | 867 | | | 14,228 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 取消利潤利息獎勵，淨額 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (64) | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 與首次公開發行相關的普通股發行，扣除承銷折扣、佣金和發行成本後的淨額 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 10,589 | | | 11 | | | 172,354 | | | — | | | — | | | — | | | 172,365 | |
| 非控股股東的出資 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 18,424 | | | 18,424 | |
| 基於股份的薪酬費用 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 329 | | | — | | | — | | | 22,817 | | | — | | | — | | | — | | | 23,146 | |
| 將可轉換優先股轉換為普通股 | (10,817) | | | (155,934) | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 15,011 | | | 15 | | | 155,919 | | | — | | | — | | | — | | | 155,934 | |
| 將普通股和激勵單位轉換為普通股和限制性股票 | — | | | — | | | | — | | | — | | | (5,601) | | | (709) | | | (2,607) | | | (2,507) | | | 10,278 | | | 10 | | | 3,206 | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 與股票發行相關的普通股發行，扣除承銷折扣、佣金和發行成本 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 4,744 | | | 5 | | | 155,300 | | | — | | | — | | | — | | | 155,305 | |
| 發行與限制性股票單位歸屬相關的普通股 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 426 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 取消限制性股票獎勵 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (8) | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 其他綜合收益 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 36 | | | — | | | — | | | 36 | |
| 非控股權益應佔淨虧損 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (257) | | | — | | | — | | | (450) | | | (707) | |
| 可歸因於Zentalis的淨虧損 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (117,841) | | | — | | | (117,841) | |
| 2020年12月31日餘額 | — | | | $ | — | | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 41,040 | | | $ | 41 | | | $ | 509,339 | | | $ | 36 | | | $ | (200,834) | | | $ | 24,795 | | | $ | 333,377 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日的年度 |
| Zentaris股東 | | | | |
| 普普通通 | | 額外實收資本 | | 累計其他綜合收益 | | 累計
赤字 | | 非控制性
利益 | | 總計
權益 |
| 股票 | | 金額 | | | |
| 2020年12月31日餘額 | 41,040 | | | $ | 41 | | | $ | 509,339 | | | $ | 36 | | | $ | (200,834) | | | $ | 24,795 | | | $ | 333,377 | |
| 基於份額的薪酬費用 | — | | | — | | | 35,737 | | | — | | | — | | | — | | | 35,737 | |
| 與股票發行相關的普通股發行，扣除承銷折扣、佣金和發行成本後的淨額 | 3,691 | | | 4 | | | 171,969 | | | — | | | — | | | — | | | 171,973 | |
| 與限制性股票單位歸屬有關的普通股的發行和扣繳，淨額 | 517 | | | — | | | (1,146) | | | — | | | — | | | — | | | (1,146) | |
| 解固事件 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (16,899) | | | (16,899) | |
| 行使期權時發行普通股 | 232 | | | — | | | 7,149 | | | — | | | — | | | — | | | 7,149 | |
| 員工購股計劃下普通股的發行 | 15 | | | — | | | 545 | | | — | | | — | | | — | | | 545 | |
| 取消限制性股票獎勵 | (4) | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 其他全面收益(虧損) | — | | | — | | | — | | | (161) | | | — | | | — | | | (161) | |
| 非控股權益應佔淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (7,368) | | | (7,368) | |
| 可歸因於Zentalis的淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (158,725) | | | — | | | (158,725) | |
| 2021年12月31日的餘額 | 45,491 | | $ | 45 | | | $ | 723,593 | | | $ | (125) | | | $ | (359,559) | | | $ | 528 | | | $ | 364,482 | |
見合併財務報表附註。
Zentalis製藥公司(Zentalis製藥公司的繼任者)
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 經營活動： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (166,093) | | | $ | (118,548) | | | $ | (46,378) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 544 | | | 160 | | | 111 | |
| 知識產權研發減值 | 8,800 | | | — | | | — | |
| 已確認的知識產權研發減值税收收益 | (2,462) | | | — | | | — | |
| 取消合併Zentera的收益，税收淨額 | (49,930) | | | — | | | — | |
| 基於股份的薪酬 | 35,737 | | | 23,146 | | | 617 | |
| 設備處置損失 | 15 | | | — | | | — | |
| 有價證券溢價攤銷淨額 | 908 | | | 556 | | | — | |
| 權益損失法投資 | 1,831 | | | — | | | — | |
| 遞延所得税 | — | | | 17 | | | — | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款 | 413 | | | (277) | | | 777 | |
| 預付費用和其他資產 | 881 | | | (5,519) | | | (1,508) | |
| 應付賬款和應計負債 | 13,916 | | | 14,307 | | | 7,123 | |
| 經營性租賃使用權資產和負債淨額 | 1,347 | | | (667) | | | 115 | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (154,093) | | | (86,825) | | | (39,143) | |
| 投資活動： | | | | | |
| 購買有價證券 | (363,508) | | | (400,984) | | | — | |
| 有價證券到期日收益 | 365,820 | | | 116,910 | | | — | |
| 解除Zentera現金的合併 | (14,320) | | | — | | | — | |
| 購置財產和設備 | (6,107) | | | (758) | | | (352) | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (18,115) | | | (284,832) | | | (352) | |
| 融資活動： | | | | | |
| 首次公開發行普通股所得款項，淨額 | — | | | 172,482 | | | — | |
| 根據股權激勵計劃發行普通股所得款項 | 7,694 | | | — | | | — | |
| 限制性股票單位歸屬淨額結算 | (1,146) | | | — | | | — | |
| 來自非控股股東的貢獻，淨額 | — | | | 18,424 | | | — | |
| 發行普通股所得款項淨額 | 171,973 | | | 155,305 | | | — | |
| 發行C系列可轉換優先股所得款項，淨額 | — | | | 14,228 | | | 81,876 | |
| 遞延融資成本 | — | | | — | | | (46) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 178,521 | | | 360,439 | | | 81,830 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增加/(減少) | 6,313 | | | (11,218) | | | 42,335 | |
| 年初現金、現金等價物和限制性現金 | 56,271 | | | 67,489 | | | 25,154 | |
| 年終現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 62,584 | | | $ | 56,271 | | | $ | 67,489 | |
| 補充披露現金流量信息： | | | | | |
| 已繳納的所得税 | $ | 20 | | | $ | 18 | | | $ | 15 | |
| | | | | |
| 補充披露非現金投資和融資活動： | | | | | |
| | | | | |
| 以經營性租賃負債換取的使用權資產 | $ | 44,613 | | | $ | 300 | | | $ | 1,412 | |
| 應計資本支出 | $ | 1,510 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 與首次公開募股相關的成本計入應付賬款和應計費用 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 795 | |
下表列出了各期現金流量表中報告的現金、現金等價物和限制性現金的對賬情況：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 現金和現金等價物 | $ | 59,714 | | | $ | 54,951 | | | $ | 67,246 | |
| 流動受限現金 | 243 | | | — | | | — | |
| 受限現金，非流動現金 | 2,627 | | | 1,320 | | | 243 | |
| 合併現金流量表中報告的現金、現金等價物和限制性現金總額 | $ | 62,584 | | | $ | 56,271 | | | $ | 67,489 | |
見合併財務報表附註。
Zentalis製藥公司(Zentalis製藥公司的繼任者)
合併財務報表附註
1. 組織和業務
組織
Zentalis製藥公司(“Zentalis”，“我們”或“公司”)是一家臨牀階段的製藥公司，專注於發現和開發針對癌症基本生物學途徑的臨牀差異化的新型小分子療法。為了評估業績和做出經營決策，該公司將其運營作為一個單獨的部門進行管理。該公司的所有有形資產都在美國。
該公司於2014年12月23日在特拉華州成立並註冊為Zeno製藥公司。自2017年11月21日起，Zeno Pharma，LLC由Zeno製藥公司的股東成立。2017年12月21日，Zeno製藥公司成為Zeno Pharma，LLC的全資子公司。在這次重組中，Zeno製藥公司的優先股的權利和優先股被交換為與Zeno Pharma，LLC具有類似權利和優先股的優先股。作為重組的一部分，Zeno製藥公司的員工、顧問和董事會成員用他們在Zeno製藥公司的股票換取了Zeno製藥公司的B類普通股。此外，Zeno製藥公司的現有普通股股東將他們的普通股換成了Zeno製藥公司的A類普通股。所有的交易都是在一-以一為一的基礎。此次重組被計入共同控制交易。2019年12月，公司更名為Zentalis PharmPharmticals，LLC。
就在2020年4月2日關於公司首次公開募股(IPO)的註冊聲明生效之前，公司從特拉華州的一家有限責任公司轉變為特拉華州的一家公司，並將其名稱更名為Zentalis製藥公司。根據法定的公司轉換，Zentalis PharmPharmticals，LLC的所有已發行單位根據Zentalis PharmPharmticals，Inc.在首次公開募股時的價值轉換為Zentalis製藥公司的普通股，其價值由首次公開募股中出售的普通股的價格所隱含。基於首次公開募股價格為美元18.00每股，未償還的折算單位折算為25,288,854普通股股份(包括1,160,277受限制普通股的股份)。
2020年4月7日，本公司完成了首次公開發行和發售10,557,000普通股股份(包括1,377,000與全面行使承銷商購買額外股份選擇權有關的普通股)，公開發行價為$18.00每股。本公司在首次公開招股中出售股份，包括根據承銷商全面行使認購權購買額外股份而出售股份所得款項總額為$190.0扣除費用和費用前的百萬美元17.6百萬美元。
2. 重要會計政策摘要
陳述的基礎
綜合財務報表是按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，包括我們的全資子公司和可變利益實體(“VIE”)，我們是VIE的主要受益人。所有公司間交易和餘額都已在合併中沖銷。
我們評估我們在非全資實體中的所有權、合同和其他權益，以確定這些實體是否為VIE，如果是，我們是否為VIE的主要受益者。在確定我們是否是VIE的主要受益者並因此需要合併VIE時，我們採用定性方法來確定我們是否同時擁有(1)指導VIE活動的權力，以及(2)承擔VIE的損失或從VIE獲得可能對VIE產生重大影響的利益的權利。
我們將繼續評估我們是否是VIE的主要受益人，因為現有關係或未來交易的變化可能會導致該VIE的合併或解除合併。在本報告所述期間，我們沒有為我們的VIE提供任何其他合同要求我們提供的財務或其他支持。
非控制性權益
非控股權益代表第三方在我們合併子公司中持有的權益。我們在我們的合併經營報表中將其他所有者的非控股權益反映在單獨的行中，並在我們的合併資產負債表中將股東權益單獨反映在單獨的行中。
預算的使用
按照美國公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響我們的合併財務報表和附註中報告的金額。我們持續評估我們的估計和判斷，這些估計和判斷是基於歷史和預期的結果和趨勢，以及管理層認為在這種情況下合理的各種其他假設。根據估計的性質，估計受到固有程度的不確定性的影響，因此，實際結果可能與管理層的估計不同。
儘管新冠肺炎疫情對我們的業務和運營業績的影響帶來了額外的不確定性，但我們繼續使用現有的最佳信息來為我們的關鍵會計估計提供信息。
現金和現金等價物
現金等價物包括在購買之日到期日為90天或更短的短期、高流動性投資。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的現金等價物包括貨幣市場基金和公司債務證券。
有價證券
有價證券是指自購買之日起原始到期日超過90天的投資，我們有能力清算這些投資，為當前的業務提供資金。因此，合同到期日自購買之日起超過一年的投資在隨附的綜合資產負債表中被歸類為短期投資。有價證券被視為可供出售，按公允價值列賬，未實現收益和虧損計入其他全面收益(虧損)，並作為股東權益的單獨組成部分計入。有價證券的成本根據溢價攤銷或折價增加至到期日進行調整，此類攤銷或增值計入投資和其他收入，通過撥備賬户實現淨額。我們使用特定的識別方法來計算出售的有價證券的已實現損益。有價證券的已實現收益和虧損(如果有的話)計入投資和其他收益，淨額計入綜合經營報表。
受限現金
根據我們的寫字樓租約條款，我們需要在租期內保留一份信用證作為保證金。在2021年12月31日和2020年12月31日，限制現金為$2.9百萬美元和美元1.3分別質押了100萬英鎊作為信用證的抵押品。
金融工具的公允價值
權威指引界定了公允價值，並要求我們建立一個框架，使用三級方法計量公允價值和披露公允價值計量。這些級別包括：級別1，定義為可觀察的輸入，例如活躍市場的報價；級別2，定義為直接或間接可觀察的活躍市場的報價以外的輸入；級別3，定義為不可觀察的輸入，其中市場數據很少或沒有，因此需要一個實體制定自己的假設。
我們的金融工具包括現金等價物、有價證券、應收賬款、預付費用和其他資產、應付帳款和應計費用。這些工具的公允價值估計是根據相關市場信息在特定時間點做出的。這些估計可能是主觀的，涉及不確定因素和重大判斷事項，因此不能準確確定。
有價證券的公允價值是使用專有估值模型和分析工具來確定的，這些模型和分析工具利用市場定價或類似工具的價格，如矩陣定價或報告的交易、基準收益率、經紀人/交易商報價、發行人價差、雙邊市場、基準證券以及買賣。
現金等價物、應收賬款、預付開支及其他資產、應付賬款及應計開支的賬面值一般被視為代表其各自的價值，因為該等票據屬短期性質。
信貸風險集中度和供應來源
我們的現金等價物和有價證券投資組合面臨信用風險。我們與主要商業銀行保持現金和現金等價物以及有價證券餘額。存放在金融機構的存款超過了為此類存款提供的保險金額。如果持有我們的現金及現金等價物和有價證券的金融機構違約，我們將面臨信用風險，其程度將記錄在綜合資產負債表上。我們還制定了指導方針，通過分散我們的有價證券組合，並將其投資於期限保持安全和流動性的投資，來限制我們對信用風險的敞口。
我們依賴第三方製造商提供活性藥物成分。
財產和設備，淨額
財產和設備按成本減去累計折舊和攤銷入賬。設備在其估計使用年限內使用直線折舊，折舊範圍為三至五年租賃收益按資產的估計使用年限或租賃期限(以較短者為準)按直線法攤銷。維修和維護費用在發生時計入費用。
租契
我們已經簽訂了房地產的經營租約。我們在開始時確定一項安排是否為租賃，並評估每份租賃協議，以確定該租賃是經營性租賃還是融資租賃。就吾等為承租人的租賃而言，使用權(“ROU”)資產代表本公司在租賃期內使用相關資產的權利，而租賃負債則代表支付租賃所產生的租賃款項的責任。經營租賃的負債包括在應計費用以及我們合併資產負債表上的長期租賃負債。淨收益資產及租賃負債於租賃開始日根據租賃期內租賃付款的現值確認。由於我們的租賃不提供隱含利率，我們使用基於開始日期可獲得的信息的遞增借款利率來確定租賃付款的現值。經營租賃ROU資產還包括任何預付租賃付款、收到的租賃獎勵以及退出租賃將產生的成本。我們的租約通常包括延長或終止租約的選項。當我們合理地確定我們將行使該選擇權時，這些選擇權就包括在租賃期內。截至2021年12月31日，不能合理確定這些選項是否會被行使，而且它們不包括在租賃期內。初始期限為12個月或以下的短期租賃不計入資產負債表。最低租賃付款的租賃費用在租賃期限內以直線基礎確認。我們與租賃和非租賃組成部分簽訂了租賃協議，這些組成部分被視為我們所有租賃的單一租賃組成部分。
長期資產減值準備
我們根據有關長期資產減值或處置的權威指引對長期資產進行會計處理。對長期資產進行審查，以發現其賬面價值可能無法收回的事件或情況變化。
商譽
我們的商譽具有無限的使用壽命，代表從其業務合併中獲得的成本超過淨資產公允價值的部分。企業合併和資產收購產生的商譽和無形資產價值的確定需要廣泛使用會計估計和判斷，以將收購價格分配到收購的有形和無形資產淨值的公允價值，包括資本化的正在進行的研究和開發(“IPR&D”)。
商譽至少每年進行一次減值審查，如果發生表明可能出現減值的事件，則更頻繁地進行審查。在減值審核過程中，我們考慮定性因素以確定報告單位的公允價值是否更有可能低於包括商譽在內的賬面金額。如果我們確定我們的報告單位的公允價值不太可能低於賬面價值，則不需要進行額外評估。否則，我們將報告單位的估計公允價值與賬面價值(包括商譽)進行比較。如果報告單位的賬面金額超過公允價值，我們將根據
不同之處。我們使用定性評估完成了截至2021年12月31日的最新年度商譽減值評估，並確定不存在減值，也沒有記錄任何費用。
權益法會計
我們在我們的附屬公司Zentera擁有重大影響力，但不是控股權。從2021年7月Zentera預期的解除合併開始，這項投資使用權益法入賬。我們在投資實體的收益或虧損中的份額在綜合經營報表中報告，並在財務狀況表中對權益投資進行相應的增減。這些信息通常不夠及時，使我們無法在當前財務報表中記錄我們的收益或虧損部分，因此我們報告我們的收益或虧損部分有一個季度的滯後。我們對Zentera的投資所產生的最大虧損風險與我們綜合資產負債表中權益法投資的賬面價值直接相關。
研究和開發費用
研發費用包括工資福利、設施和其他管理費用、外部臨牀試驗費用、與研究相關的製造服務、合同服務和其他外部費用。研究和開發費用計入與我們的研究和開發工作相關且未來沒有其他用途的運營費用。根據政府贈款安排報銷的研究和開發費用被記為研究和開發費用的減少額，並在發生相關費用的期間確認。
我們有義務在執行某些研究和開發協議時預付款項。將用於或提供用於未來研發活動的商品或服務的預付款，包括不可退還的金額，將被推遲。此類金額在相關貨物交付或提供相關服務時確認為費用，或在我們預期不會交付貨物或提供服務時確認為費用。
臨牀試驗費用
我們根據與支持進行和管理臨牀試驗的合同研究機構的合同，支付與我們的臨牀試驗相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各有不同，可能導致付款不均衡。一般來説，這些協議規定了按固定費用、單價或按時間和材料執行的工作範圍。我們根據這些合同支付的部分義務取決於患者的成功登記或治療或其他臨牀試驗里程碑的完成等因素。
與臨牀試驗相關的費用是根據我們的估計和/或服務提供商對所做工作的陳述而累計的，包括患者登記的實際水平、患者研究的完成和臨牀試驗的進展。與患者登記或治療相關的其他附帶費用在合理確定的情況下應計。如果根據我們的臨牀試驗協議我們有義務支付的金額被修改(例如，由於臨牀試驗方案或要執行的工作範圍的變化)，我們會相應地調整我們的應計項目。對我們合同付款義務的修改在引起修改的事實變得合理確定的期間計入費用。
基於股份的薪酬
我們按照權威性的股權薪酬指引記錄與股權工具相關的股權薪酬費用。為換取股權工具獎勵而收到的員工服務成本在授予日根據獎勵的估計公允價值計量，並在獎勵的必要服務期內按直線原則確認為費用。有業績條件的獎勵的基於股份的薪酬支出在確定可能達到該業績條件時予以確認。如果該業績條件的結果被確定為不可能或不滿足，則不確認補償費用，並且以前確認的任何補償費用被沖銷。沒收被確認為發生時基於股份的補償費用的減少。
所得税
遞延所得税是指根據制定的税法和法定税率，資產和負債的計税基礎與其每年年末的財務報告金額之間的差異在未來年度產生的税收後果。
適用於預計差異將影響應納税所得額的期間。計提了應納税所得額應繳所得税和暫時性差額的遞延税金。遞延税項資產和負債在頒佈之日根據税法和税率變化的影響進行調整。遞延所得税資產的變現依賴於在未來幾年獲得足夠的應納税所得額。
為將遞延税項資產減少至預期變現金額，在必要時設立估值撥備。所得税費用是指當期應納税額和當期遞延税項資產負債變動的總和。我們遵循會計準則對所得税中的不確定性進行會計處理。指導意見規定了確認門檻和計量屬性標準，用於確認和計量納税申報單中已採取或預計將採取的納税頭寸。為了確認這些好處，税務機關根據税務狀況的技術價值進行審查後，必須更有可能維持該税務狀況。
累計其他綜合收益
累計其他綜合收益是有價證券未實現損益的結果。
未償普通股每股淨虧損
每股已發行普通股基本淨虧損的計算方法是，扣除股息調整後的淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數。每股已發行普通股的攤薄淨虧損是使用期內已發行普通股的加權平均數計算的，如果是攤薄，則使用潛在普通股的加權平均數來計算。潛在普通股包括未歸屬的限制性股票和行使股票期權後可發行的普通股。
採納和即將採納最近的會計公告
下表簡要介紹了最近發佈的會計準則、本期採用的會計準則和尚未採用的會計準則：
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| 標準 | | 描述 | | 生效日期 | | 對金融的影響
聲明或其他
重大事項 |
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| 2020年1月，FASB發佈了ASU 2020-01，投資-股權證券(主題321)。 | | 本準則闡明瞭與權益證券(ASC 321)、權益法投資(ASC 323)和某些衍生工具(ASC 815)相關的會計準則之間的相互作用。 | | 2021年1月1日 | | 截至2021年1月1日，我們沒有持有股權證券、權益法投資或衍生品。2021年這一新會計準則的影響並未對我們採納時的合併財務報表產生實質性影響。
截至2021年7月，我們持有一項權益法投資，該投資根據ASC 323入賬。該項投資於解除合併當日按公允價值計入綜合財務狀況表。本公司隨後應佔投資實體的收益或虧損，通過投資和其他收入在綜合經營報表中列報，並計入相應的權益投資增減。 |
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3. 重大交易
Zentera治療公司
2020年5月，我們成為Zentera Treateutics，Ltd.的大股東，這是一家總部位於上海的臨牀階段生物製藥公司，專注於開發癌症療法(“Zentera”)，同時發行其A系列可轉換優先股。Zentera的財務狀況和運營結果從初始投資之日起就包括在我們的合併財務報表中，這是因為我們控制了該實體，並確定我們是Zentera的主要受益者。2021年7月，Zentera完成了B系列可轉換優先股的發行，將我們的投資稀釋至不到多數股權的地位。經審閲有關事實及情況，以及權威會計文獻後，我們認為，雖然Zentera為可變權益實體(“VIE”)，但合併Zentera已不再合適。在我們沒有參與的2021年7月B系列可轉換優先股發行後，我們的審查得出結論，我們不再是Zentera的主要受益人，因為我們的股權減少，Zentera的公司治理髮生了變化。因此，我們不再有能力單獨指導對Zentera經濟表現影響最大的活動。
從2021年7月開始，Zentera的財務狀況和運營結果不再包括在我們的合併財務報表中。在解除合併期間，我們在考慮到缺乏市場性的情況下，使用回溯法計量了我們在Zentera的留存投資的公允價值。權益法投資額為$37.5截至2021年12月31日，我們的資產負債表上記錄了100萬歐元。遞延税項負債#美元8.0截至2021年12月31日，我們的資產負債表上記錄了100萬美元，代表未實現收益對解除合併的税收影響。一美元的收益51.6於截至2021年12月31日止年度內，我們保留的非控制權益的公允價值連同Zentera非控制權益的賬面值與Zentera的資產及負債的賬面值之間的差額被確認。我們在Zentera的投資的賬面價值與我們在Zentera淨資產中的份額之間的差額為$7.1截至2021年12月31日。這一差異在我們的權益法投資中得到了考慮，類似於正在進行的研究和開發。
2020年5月，我們的子公司Zeno Alpha，Inc.，K-Group Alpha，Inc.，Zeno Management Inc.和K-Group Beta，Inc.與Zentera簽訂了一份合作和收取特許權使用費的許可協議，我們稱之為“Zentera分許可”，根據該協議，我們與Zentera合作，分別在人民Republic of China、澳門、香港和臺灣開發和商業化ZN-c3、ZN-c5和ZN-d5，被稱為“Zentera合作領域”。在每個Zentera分許可下，Zentera將在Zentera協作區域領導協作產品的開發，並在監管部門批准後將其商業化。
根據Zentera分許可的條款，Zentera負責在Zentera協作區域內開發協作產品的成本，我們負責在Zentera協作區域以外開發協作產品的成本，前提是Zentera將報銷與每個協作產品有關的全球數據管理、藥物警戒、安全數據庫管理以及化學、製造和控制活動的部分成本。在取消合併Zentera之前，這些成本已在合併中消除。在解除合併後至2021年12月31日這段期間內，根據這項安排產生的款項總額為#美元。5.3百萬美元，並在合併經營報表中作為反研究和開發費用列示。相應的應收賬款計入綜合資產負債表中的預付費用和其他流動資產。
4. 企業合併
Kalyra製藥公司
2017年12月21日，我們收購了4.5Kalyra製藥公司B系列優先股的百萬股，相當於25Kalyra PharmPharmticals，Inc.的%股權，目的是進入止痛藥治療研究領域。收購價格完全以現金支付。
根據權威的指導，我們得出結論，Kalyra是一家由投入、員工、知識產權和能夠產生產出的流程組成的企業。此外，我們得出的結論是，Kalyra是一個可變利益實體，我們是主要受益者，有權通過共同管理和我們的董事會代表來指導對Kalyra經濟表現影響最大的活動。在控制權變更之前，Zentalis和Kalyra進行了提供研發服務和支持的交易。從初始投資之日起，Kalyra的財務狀況和運營結果就已包含在我們的合併財務報表中。
根據權威指引，我們已按初始合併時的公允價值記錄VIE中的可識別資產、負債和非控股權益。已確認的商譽由勞動力和合並實體產生的預期協同效應組成。在截至2021年12月31日的一年中，卡莉拉決定他們將不再
繼續開發Kalyra的主要候選產品，並停止相關的臨牀試驗。在Kalyra的資產負債表上記錄的正在進行的研發成本(“IPR&D”)只與這位候選人有關。管理層記錄的減值費用為#美元。8.8在截至2021年12月31日的年度內，在綜合經營報表的研究和開發費用細目內減少了100萬美元，導致知識產權研究與開發資產從#美元減少8.8百萬美元至零。知識產權研發減值導致相關遞延税項負債沖銷#美元。2.5在截至2021年12月31日的年度內，截至2021年12月31日和2020年12月31日，Kalyra的總資產和負債並不重要。
由於合併Kalyra而確認的負債並不代表對我們一般資產的額外索賠。根據權威指引，並非由Zentalis擁有的Kalyra的股權在我們的綜合資產負債表中被報告為非控股權益。
以下是可歸因於非控股權益的權益(淨資產)的對賬(單位：千)：
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| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 期初的非控制性權益 | $ | 24,795 | | | $ | 6,821 | |
| 非控股權益應佔淨虧損 | (7,368) | | | (450) | |
| Zentera的非控股股東的貢獻 | — | | | 18,424 | |
| Zentera的解固 | (16,899) | | | — | |
| 期末的非控制性權益 | $ | 528 | | | $ | 24,795 | |
5. 公允價值計量
可供出售的有價證券包括以下內容(以千計)：
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| 2021年12月31日 |
| 攤銷成本 | | 未實現收益總額 | | 未實現虧損總額 | | 估計公允價值 |
| 商業票據 | $ | 199,321 | | | $ | 11 | | | $ | (55) | | | $ | 199,277 | |
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| 公司債務證券 | 10,085 | | | — | | | (7) | | | 10,078 | |
| 美國政府機構 | 20,032 | | | 1 | | | — | | | 20,033 | |
| 美國國債 | 50,860 | | | — | | | (75) | | | 50,785 | |
| $ | 280,298 | | | $ | 12 | | | $ | (137) | | | $ | 280,173 | |
截至2021年12月31日，二十九歲我們的可供出售的債務證券的公平市場價值為174.6百萬美元的未實現虧損總額為13.7萬美元。在評估一項投資的減值準備時，我們會考慮各種因素，例如減值的嚴重程度、基礎信用評級的變化、預期的復甦、我們出售的意圖或我們被要求在投資的預期市值回升之前出售該投資的可能性以及繼續支付預定現金付款的可能性。根據我們對這些可銷售證券的審查，我們認為截至2021年12月31日的未實現虧損都不是信用損失造成的，因為我們不打算出售這些證券，而且我們被要求在其攤銷成本基礎收回之前出售這些證券的可能性也不大。
可供出售債務證券的合同到期日如下(以千為單位)：
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| 2021年12月31日 |
| 估計公允價值 |
| 在一年內到期 | $ | 258,948 | |
| 一年後，但在五年內 | 21,225 | |
| $ | 280,173 | |
公允價值被定義為在市場參與者之間的有序交易中，為資產或負債在本金或最有利市場上轉移負債而收到的交換價格或支付的交換價格(退出價格)。
測量日期。公允價值應最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。該公司使用以下三個投入水平確定金融資產和負債的公允價值：
第1級-投入，包括在計量日期相同資產或負債在活躍市場的報價。
第2級-直接或間接可觀察到的投入(第1級所包括的市場報價除外)，例如類似資產或負債的報價；不活躍市場的報價；或在該工具預期壽命的幾乎整個期限內可觀察到的或可被可觀察到的市場數據證實的其他投入。
第三級-資產或負債的不可觀察的投入，包括很少或沒有市場活動。
金融工具在估值層次中的分類是基於對公允價值計量有重要意義的最低投入水平。下表按主要證券類型彙總了我們的現金等價物和可供出售證券，這些證券按公允價值經常性計量，並使用公允價值層次結構進行分類(以千為單位)：
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| 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 |
| 1級 | | 2級 | | 總估計公允價值 | | 1級 | | 2級 | | 總估計公允價值 |
| 現金等價物： | | | | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 43,653 | | | $ | — | | | $ | 43,653 | | | $ | 24,016 | | | $ | — | | | $ | 24,016 | |
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| 公司債務證券 | — | | | — | | | — | | | — | | | 4,999 | | | 4,999 | |
| 現金等價物總額： | 43,653 | | | — | | | 43,653 | | | 24,016 | | | 4,999 | | | 29,015 | |
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| 可供出售的有價證券： | | | | | | | | | | | |
| 商業票據 | — | | | 199,277 | | | 199,277 | | | — | | | 147,388 | | | 147,388 | |
| 公司債務證券 | — | | | 10,078 | | | 10,078 | | | — | | | 23,571 | | | 23,571 | |
| 美國政府機構 | — | | | 20,033 | | | 20,033 | | | — | | | 81,486 | | | 81,486 | |
| 美國國債 | 50,785 | | | — | | | 50,785 | | | 31,109 | | | — | | | 31,109 | |
| 可供出售的有價證券總額： | 50,785 | | | 229,388 | | | 280,173 | | | 31,109 | | | 252,445 | | | 283,554 | |
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| 按公允價值計量的總資產 | $ | 94,438 | | | $ | 229,388 | | | $ | 323,826 | | | $ | 55,125 | | | $ | 257,444 | | | $ | 312,569 | |
在截至2021年12月31日的年度內，公允價值層次的第1級和第2級之間沒有轉移。截至2021年12月31日或2020年12月31日，我們沒有被歸類為3級的工具。
6. 預付費用和其他資產
預付費用和其他資產包括以下內容(以千計)：
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| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 預付保險 | $ | 990 | | | $ | 1,021 | |
| 預付費軟件許可證和維護 | 403 | | | 563 | |
| 國外研發抵免退款 | 1,808 | | | 692 | |
| 預付研發費用 | 11,204 | | | 5,963 | |
| 應收利息 | 258 | | | 478 | |
| Zentera應收賬款 | 2,373 | | | — | |
| 其他預付費用 | 640 | | | 441 | |
| 預付費用和其他流動資產總額 | 17,676 | | | 9,158 | |
| 較少的長期部分 | 7,040 | | | 2,976 | |
| 預付費用和其他資產總額，流動 | $ | 10,636 | | | $ | 6,182 | |
7. 財產和設備，淨額
財產和設備，淨值如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 實驗室設備 | $ | 2,057 | | | $ | 424 | |
| 租賃權改進 | 4,515 | | | 49 | |
| 辦公設備和傢俱 | 2,123 | | | 405 | |
| 計算機設備 | 211 | | | 124 | |
| 在建工程 | 34 | | | 347 | |
| 小計 | 8,940 | | | 1,349 | |
| 累計折舊和攤銷 | (792) | | | (250) | |
| 財產和設備，淨額 | $ | 8,148 | | | $ | 1,099 | |
折舊和攤銷費用約為#美元。0.5百萬美元和美元0.2截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
8. 應計費用
應計費用包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 應計研究與開發費用 | $ | 18,531 | | | $ | 11,947 | |
| 應計員工費用 | 9,250 | | | 5,649 | |
| 應計一般費用和行政費用 | 1,480 | | | 996 | |
| 租賃責任 | 1,453 | | | 902 | |
| 應付所得税 | 971 | | | 410 | |
| 其他 | 669 | | | 36 | |
| 應計費用總額 | $ | 32,354 | | | $ | 19,940 | |
9. 可轉換優先股
A系列可轉換優先股
2015年9月，Zeno PharmPharmticals，Inc.簽訂了A系列優先股購買協議(“A系列優先股協議”)。根據A系列優先協議的條款，澤諾製藥公司發行了1,293,104A系列可轉換優先股的價格為美元11.60每股總收益為$15.0百萬美元。這筆融資的淨收益為#美元。14.9在扣除發行成本後的百萬美元0.1百萬美元。2016年2月和3月，Zeno PharmPharmticals，Inc.發佈了一份286,205A系列可轉換優先股的額外股份，價格為$11.60每股額外毛利$3.3百萬美元。這筆額外融資的發行成本約為3.9萬美元。隨着公司重組和合並，Zeno製藥公司發行和發行的所有A系列可轉換優先股被轉換為Zentalis製藥有限責任公司的A系列可轉換優先股(見附註10)。
B系列可轉換優先股
2017年12月，Zentaris PharmPharmticals，LLC簽訂了B系列優先股購買協議(“B系列優先協議”)。根據B系列優先協議的條款，Zentaris製藥有限責任公司發行了2,735,320B系列首選單位價格為$12.43每單位總收益$34.0百萬美元。這筆融資的淨收益為#美元。32.1在扣除發行成本後的百萬美元1.9百萬美元。2018年1月和8月，Zentalis PharmPharmticals，LLC發行了一份788,419B系列優先股的增發價格為美元12.43每單位額外毛收入$9.8百萬美元。這筆額外融資的淨收益為#美元。9.5在扣除發行成本後的百萬美元0.3百萬美元。
C系列可轉換優先部件
2019年9月，Zentaris PharmPharmticals，LLC簽訂了C系列優先股購買協議(“C系列優先股協議”)。根據C系列優先協議的條款，Zentaris製藥有限責任公司發行了4,847,106C系列可轉換優先股的單位價格為美元17.50每單位總收益$84.8百萬美元。這筆融資的淨收益為#美元。81.9在扣除發行成本後的百萬美元2.9百萬美元。2020年2月，Zentaris製藥有限責任公司發佈867,194C系列優先股協議下C系列優先股的額外單位。這些單位的發行價為#美元。17.50每單位總收益$15.2百萬美元。這筆融資的淨收益為#美元。14.2在扣除發行成本後的百萬美元1.0百萬美元。
有幾個不是截至2021年12月31日和2020年12月31日的可轉換優先股的授權、已發行和流通股。
於2019年，我們將可轉換優先股從會員權益重新分類為臨時權益，因為配合C系列可轉換優先股發行，所有單位現被視為包含並非完全在我們控制範圍內的或有清算特徵。於截至二零二零年十二月三十一日止年度，由於不可能發生清盤事件，吾等並無將可轉換優先股之賬面值調整至該等單位之被視為贖回價值。
分紅
如果董事會宣佈分紅，則應支付股息。不是股息已宣佈至2021年12月31日。
轉換
每個A系列優先股、B系列優先股和C系列優先股在單位發行後的任何時間，根據持有人的選擇，可轉換為A類普通單位，轉換價格等於原始購買價(取決於下文討論的反稀釋調整)。11.60, $12.43及$17.50分別為每單位。可轉換優先股在公司承諾結束時按當時適用的轉換率自動轉換，承銷後續公司普通股的公開發行，每股公開發行價等於或高於C系列原始收購價(經任何股票拆分、股票股息、組合或其他類似資本重組調整後)，產生總計至少$75.0100萬股(“合格IPO”)。此外，可轉換優先股將在獲得當時尚未發行的A系列、B系列和C系列可轉換優先股的大多數人的書面同意後，按照當時適用的轉換率自動轉換為普通股(在轉換為共同單位的基礎上作為一個單獨類別投票)。連同我們在2020年4月2日的IPO，構成了一個合格的IPO，所有可轉換的優先股都被轉換為普通股。
防稀釋保護
可轉換優先股的持有者對單位拆分、單位股息和類似的資本重組擁有成比例的反稀釋保護。除若干例外情況外，吾等就每單位代價低於任何系列可轉換優先股的每單位適用換股價格額外出售證券的反攤薄價格保障，按廣泛的加權平均基準計算。
保護權
可轉換優先股的持有人擁有某些保護權，包括但不限於授權、變更、贖回或出售B類普通股；開始清算或被視為清算事件；加入合資企業或合夥企業；任何負債；超過特定美元門檻的某些交易；我們的管理文件的變化；或宣佈任何股息。此類行動需要獲得當時尚未完成的A系列、B系列和C系列可轉換優先股持有人的多數批准(作為單一類別投票，並按轉換後的基礎進行投票)，如修訂和重述的有限責任公司協議所規定。增加或減少組成董事會的法定董事人數或設立優先於C系列可轉換優先股或與C系列可換股優先股持平的成員權益或股權擔保，須經當時尚未發行的C系列可換股優先股的大多數批准(按折算基準作為一個單獨類別投票)。
救贖
A系列、B系列和C系列可轉換優先股不能贖回，除非發生某些受影響的視為清算事件。截至2020年4月2日首次公開募股之前，我們已根據關於潛在可贖回證券分類和衡量的權威指導，將可轉換優先股歸類為臨時股本，其贖回基於我們控制之外的某些控制事件的變化，包括清算、出售或轉讓公司的控制權。由於不太可能發生清算事件，我們沒有將可轉換優先股的賬面價值調整為該等單位的被視為贖回價值。
清算優先權
如果公司解散、清算、合併或清盤，C系列可轉換優先股的持有人有權按比例就每個該等C系列可轉換優先股獲得#美元的優先金額。17.50每C系列可轉換單位(根據任何單位拆分、分紅、組合、資本重組或類似事項進行調整)。
在支付C系列可轉換優先股優先股優惠後，A系列和B系列可轉換優先股有權按比例按每個優先股的相對優先股金額按比例獲得優先股優先股金額#美元。11.60及$12.43每單位A系列和B系列可轉換優先股(根據任何單位的拆分、股息、組合、資本重組等進行調整)。
在支付了C系列、A系列和B系列可轉換優先股優惠後，A系列、B系列和C系列可轉換優先股有權按比例獲得相當於在所有單位類別按比例分享分配之前對A類共同單位所作分配的數額。此後，A系列、B系列和C系列可轉換優先股以及A系列和B系列普通股有權獲得公司剩餘資產，可根據每個持有者持有的普通股數量按比例分配給其單位持有人，併為此將所有單位視為已轉換為普通股。
投票權
除B類公有單位以外的所有單位的持有者將作為一個類別一起投票。A系列、B系列和C系列可轉換優先股的每位持有者有權獲得按A類共同單位計算的投票數。
10. 股權和基於股份的薪酬
2017年11月，Zentalis PharmPharmticals，LLC在特拉華州成立。在進行公司重組的同時，2014年成立的特拉華州公司Zeno PharmPharmticals，Inc.根據一項合併協議被本公司收購，成為本公司的全資子公司。根據合併協議的條款，Zeno製藥公司在合併生效前發行和發行的普通股每股
轉換為獲得一個A類普通股的權利，以及在緊接合並生效日期之前發行和發行的每股Zeno製藥公司A系列優先股轉換為獲得一個A系列優先股的權利。截至合併協議生效時，購買Zeno製藥公司普通股的所有未償還期權均被取消，取而代之的是有限責任公司的利潤利息獎勵。
關於2017年12月的企業重組，我們修訂並重述了有限責任公司協議，經修訂後，本公司的資本單位包括1,638,000授權的A系列首選單位，3,621,000授權的B系列首選單元，15,000,000認可的A類公用單位和872,620授權的B類公共單位。
A類公共單位
結合2017年12月的公司重組，5,187,554已發行和已發行的普通股以及406,831受Zeno製藥公司未來歸屬條款約束的普通股股票被轉換為與Zentalis製藥公司同等數量的A類普通股。在截至2021年和2020年12月31日的年度內，零發行了A類通用單位。截至2021年12月31日和2020年，零A類普通單位須受未來歸屬條件的限制。
B類公共單位
結合2017年12月的公司重組，703,000可轉換為Zeno製藥公司普通股的期權被轉換為同等數量的Zentalis製藥公司的B類普通股。2019年9月，授權B類通用單位數量增加到3,458,522.
首次公開募股和後續發行
2020年4月2日，就在公司首次公開募股生效之前，Zentalis PharmPharmticals，LLC根據法定轉換從特拉華州的一家有限責任公司轉換為特拉華州的公司，並將其名稱更名為Zentalis PharmPharmticals，Inc.。為了完成公司轉換，向特拉華州國務卿提交了轉換證書。Zentalis PharmPharmticals，LLC的所有已發行單位根據Zentalis製藥公司在首次公開募股時的價值轉換為Zentalis製藥公司的普通股，其價值由首次公開募股中出售的普通股股票價格所隱含。不是普通股的現金或零碎股份是與公司轉換有關的。基於首次公開募股價格為美元18.00每股普通股，所有已發行單位折算為25,288,854普通股股份(包括1,160,277受限制普通股的股份)。
關於完成IPO，董事會和股東批准了公司註冊證書，以規定250,000,000面值為$的法定普通股0.001每股及10,000,000面值為$的優先股的授權股份0.001每股。
2020年4月7日，本公司完成了首次公開發行和發售10,557,000普通股股份(包括1,377,000與全面行使承銷商購買額外股份選擇權有關的普通股)，價格為$18.00每股。本公司在首次公開招股中出售股份，包括根據承銷商全面行使認購權購買額外股份而出售股份所得款項總額為$190.0扣除費用和費用前的百萬美元17.6百萬美元。
2020年8月3日，公司完成了後續發行，公司發行並出售4,743,750普通股股份(包括618,750與全面行使承銷商購買額外股份選擇權有關的普通股)，公開發行價為$35.00每股。本公司在後續發售中出售股份，包括根據行使承銷商購買額外股份選擇權而出售股份所得的總收益為$166.0扣除費用和費用前的百萬美元10.8百萬美元。
2021年7月1日，公司完成了後續發行，公司發行並出售3,565,000普通股股份(包括465,000與全面行使承銷商購買額外股份選擇權有關的普通股)，公開發行價為$48.50每股。該公司在後續發售中出售股份，包括根據承銷商全面行使購買額外股份的選擇權出售股份所得的總收益為$172.9扣除費用和費用前的百萬美元10.7百萬美元。
於2021年5月，本公司與SVB Leerink LLC或SVB Leerink LLC訂立銷售協議或銷售協議，根據該銷售協議，本公司可不時發行及出售總值高達$200.0根據公司於2021年5月4日提交給美國證券交易委員會的S-3表格註冊説明書(第333-255769號文件)，該公司在“市場”發行或自動取款機上登記了300萬美元。根據銷售協議，普通股的銷售(如果有的話)可以在證券法第415(A)條定義的“按市場發售”的銷售中進行，包括通過納斯達克全球市場或任何其他現有的公司普通股交易市場直接進行的銷售。自2021年5月3日至2021年12月31日，公司銷售125,643銷售協議項下普通股，成交量加權平均價為$79.59每股，籌集總毛收入為$10.0扣除費用和費用前的百萬美元0.3百萬美元。
基於股份的薪酬
在2017年12月21日董事會批准通過的公司2017年利潤利息計劃中，公司被授權發行最多3,458,522B類普通股(“利潤獎勵單位”)的股份，受本計劃所述的限制。
2020年4月，該計劃終止，公司董事會通過，公司股東批准了2020年激勵獎勵計劃(“2020計劃”)，該計劃於公司制轉換後生效。
根據2020年計劃可供發行的普通股數量為(1)之和5,600,000普通股；加上(2)在轉換未歸屬B類普通股時發行的未歸屬限制性普通股中沒收的任何股份(最高可達1,250,000股票)；加上(3)從截至2021年12月31日的財政年度開始的每個財政年度的每年增加的第一天，直至2030年12月31日結束的財政年度(包括該財政年度)，相當於(A)5於上一歷年最後一日的已發行普通股的百分比及(B)本公司董事會決定的較少股份數目。2021年12月31日，4,517,677股票受到未償還獎勵的約束，1,971,266股票可用於未來以股票為基礎的獎勵授予。
在公司轉換方面，每個未償還利潤利息獎勵單位根據IPO價格轉換為若干普通股和受限普通股。就利潤利息獎勵單位發行的受限普通股繼續按照適用於該等利潤利息獎勵單位的歸屬時間表進行歸屬。
2021年期間，我們發佈了232,684與行使股票期權換取現金有關的普通股，總金額約為$7.2百萬美元。我們沒有發行任何與RSA的授予相關的普通股。我們發行了516,831普通股股票，在歸屬RSU時。RSU持有者放棄17,080RSU將支付總額約為$的最低預扣税1.1百萬美元。
與基於股票的獎勵相關的基於股票的薪酬支出總額包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 研發費用 | | | | $ | 20,858 | | | $ | 7,296 | | | $ | 339 | |
| 一般和行政費用 | | | | 14,879 | | | 15,850 | | | 278 | |
| 基於股份的薪酬總支出 | | | | $ | 35,737 | | | $ | 23,146 | | | $ | 617 | |
按基於股票的獎勵類型劃分的基於股票的薪酬支出(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 利潤利息獎勵單位 | | | | $ | — | | | $ | 329 | | | $ | 617 | |
| 股票期權 | | | | 20,773 | | | 6,925 | | | — | |
| RSA和RSU | | | | 14,643 | | | 15,892 | | | — | |
| 員工購股計劃 | | | | 321 | | | — | | | — | |
| | | | $ | 35,737 | | | $ | 23,146 | | | $ | 617 | |
| | | | | | | | |
在2021年第三季度Zentera解除合併之前，基於股票的薪酬支出總額包括#美元138截至2021年12月31日的12個月，Zentera員工、顧問和董事的股票薪酬支出為1000美元，而187千和零分別為2020年和2019年同期。
按獎勵類型分列的未確認賠償估計費用總額以及預計確認此類費用的加權平均必需服務期限(除非另有説明，以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 無法識別
費用 | | 剩餘
加權平均識別期
(年) |
| 股票期權 | $ | 71,753 | | | 3.0 |
| RSA | 1,244 | | | 1.6 |
| RSU | 6,157 | | | 2.3 |
利潤利息獎勵單位：下表提供了該計劃下的利潤利息單位獎勵活動的摘要。這些金額包括授予僱員和非僱員的利潤利息單位：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 單位數 | | 加權平均
公允價值 |
| 未完成於2018年12月31日未完成 | | 1,612,311 | | | $ | 1.56 | |
| 授與 | | 1,095,545 | | | $ | 2.73 | |
| 被沒收 | | (37,188) | | | $ | 1.62 | |
| 截至2019年12月31日的未償還金額 | | 2,670,668 | | | $ | 2.04 | |
| 授與 | | 70,000 | | | $ | 3.06 | |
| 轉換時取消 | | (2,740,668) | | | $ | 2.07 | |
| 截至2020年12月31日未償還 | | — | | | $ | — | |
利潤利息獎勵單位的公允價值是使用期權定價模型估計的，假設條件如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | 2020 | | 2019 |
| 會員權益價值(千) | | | | | $271,207 | | $197,041 - $271,207 |
| 門檻金額(千) | | | | | $309,824 | | $143,800 - $309,824 |
| 無風險利率 | | | | | 1.5% | | 1.5% |
| 波動率 | | | | | 75.0% | | 75.0% |
| 實現流動性的時間(以年為單位) | | | | | 1.1 | | 1.1 - 1.8 |
| 缺乏適銷性折扣 | | | | | 26.5% | | 18.8% - 26.4% |
| 授予日期公允價值 | | | | | $3.06 | | $1.88 - $3.06 |
布萊克-斯科爾斯-默頓期權定價模型(“布萊克-斯科爾斯模型”)被用來估計每個利潤利息獎勵單位在授予日的公允價值。成員的權益價值是根據最近進行的企業估值分析得出的。門檻金額由董事會在授予時確定。在本報告所述期間授予的利潤利息獎勵單位的預期壽命是根據該計劃下預期的清算事件確定的。我們採用基於授予時生效的美國國債收益率的無風險利率，該利率與獎勵的有效期一致。預期波動率是基於本公司開展業務的同業集團與預期的流動資金實現時間一致。股息收益率被設定為零，因為標的證券不支付股息，預計也不會支付股息。芬納蒂模型和亞洲保護性看跌期權模型方法被用來估計由於獎品固有的缺乏市場性而產生的折扣。
股票期權： 下表彙總了截至2021年12月31日的年度期權活動。金額包括授予僱員和非僱員的獎勵單位：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股份數量 | | 加權平均
行權價格 | | 加權平均剩餘合同期限(年) | | 聚合內在價值(以千為單位) |
| 截至2020年12月31日未償還 | 3,121,221 | | | $ | 25.45 | | | | | |
| 授與 | 1,527,300 | | | $ | 50.95 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (232,684) | | | $ | 30.73 | | | | | |
| 取消 | (172,355) | | | $ | 34.49 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未償還債務 | 4,243,482 | | | $ | 33.97 | | | 8.7 | | $212,566 |
已歸屬，預計將於2021年12月31日歸屬 | 4,243,482 | | | $ | 33.97 | | | 8.7 | | $212,566 |
可於2021年12月31日行使 | 1,141,421 | | | $ | 24.84 | | | 8.4 | | $67,600 |
截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度內已授出之購股權之加權平均授出日公平價值為$33.27及$16.79，分別為。截至二零二一年十二月三十一日止年度及二零二零年十二月三十一日止年度內，已行使期權的內在價值總額約為8.8百萬美元和零，分別為。
授予的股票期權的行權價格等於授予之日普通股的收盤價。每個期權獎勵的公允價值是在授予之日使用布萊克-斯科爾斯模型估計的。由於公司的經營歷史有限，缺乏公司特定的歷史和隱含波動率數據，本公司根據一組上市的類似公司的歷史波動率來估計預期波動率。歷史波動性數據是使用選定公司股票在計算的基於股票的獎勵的預期期限的等價期內的每日收盤價來計算的。本公司對員工期權的預期期限採用簡化估計方法，即期權的預期期限等於期權的歸屬期限和原合同期限的算術平均值(一般10年)。無風險利率以美國國債收益率為基礎，期限與授予時生效的期權的預期期限一致。本公司並未派發任何股息，預計不會在期權有效期內派發股息。因此，該公司估計股息收益率為零. 在截至2021年12月31日的年度內授予的股票期權的公允價值是根據以下假設確定的：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 |
| 預期波動率 | 73.2% - 76.6% | | 76.4% - 78.7% |
| 平均預期期限(年) | 5.2 - 6.1 | | 1.0 - 6.0 |
| 無風險利率 | 0.5% - 1.3% | | 0.1% - 0.5% |
| 預期股息收益率 | —% | | —% |
限制性股票獎：RSA是我們普通股的股票，受沒收限制的限制，這些限制基於獲獎者的持續僱用或服務而失效。在獎勵授予之前，RSA所涵蓋的股份不能出售、質押或以其他方式處置，任何未歸屬的股份將在獲獎者終止服務後被沒收。
下表提供了RSA活動的摘要。金額包括授予僱員和非僱員的獎勵單位：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股份數量 | | 加權平均授權日
公允價值 |
| 優秀獎2020年12月31日 | | 742,411 | | | $ | 3.03 | |
| | | | |
| 既得 | | (376,117) | | | $ | 4.39 | |
| 被沒收 | | (4,462) | | | $ | 3.80 | |
| 截至2021年12月31日的未償還債務 | | 361,832 | | | $ | 3.47 | |
轉換未歸屬利潤利益獎勵單位時發行的應收賬款的公允價值基於Black-Scholes定價模型。未來任何贈款的RSA的估計公允價值將以授予之日我們普通股的收盤市值為基礎。於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度內，RSA歸屬的授權日公允價值總額約為$1.7百萬美元和美元1.1分別為100萬美元。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，RSA歸屬的公允價值約為$21.0百萬美元和美元14.3分別為100萬美元。
限制性股票單位：RSU是我們承諾在單位歸屬後發行我們普通股的承諾。
下表彙總了2020年計劃下的限制性股票單位(“RSU”)活動。金額包括授予僱員和非僱員的獎勵單位：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股份數量 | | 加權平均授權日
公允價值 |
| 截至2020年12月31日未償還 | | 674,757 | | | $ | 23.75 | |
| 授與 | | 158,750 | | | $ | 39.82 | |
| 既得 | | (533,911) | | | $ | 23.75 | |
| 被沒收 | | (25,401) | | | $ | 23.75 | |
| 截至2021年12月31日的未償還債務 | | 274,195 | | | $ | 33.06 | |
RSU的估計公允價值是基於授予之日我們普通股的收盤市場價值。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，授予日歸屬的RSU的總公允價值約為$12.7百萬美元和美元10.1分別為100萬美元。於截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度內歸屬的RSU的公允價值約為26.4百萬美元和美元21.8分別為100萬美元。
員工購股計劃
2020年4月，公司董事會通過，公司股東批准了《2020年員工購股計劃》(以下簡稱《2020年員工持股計劃》)，該計劃於公司制轉換後生效。根據2020年ESPP，最初可供發行的普通股數量為(1)450,000普通股；加上(2)從截至2021年12月31日的財政年度開始至2030年12月31日結束的財政年度(包括2030年12月31日)開始的每個財政年度的每年增加的第一天，相當於(A)中的最低值1上一歷年最後一天已發行普通股的百分比，(B)1,500,000股份及(C)由本公司董事會決定的較少股份數目。自2021年3月15日起，對2020年ESPP進行了修訂和重述，以規定2,000,000股份和長青條款的取消。
用於估計員工股票購買計劃下股票購買權公允價值的加權平均假設如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | 2021 | | 2020 |
| ESPP | | | | | |
| 波動率 | | | 48.2 | % | | — | |
| 預期期限(年) | | | 0.5 | | — | |
| 無風險利率 | | | 0.1 | % | | — | |
| 預期股息收益率 | | | — | % | | — | |
根據ESPP的條款，公司員工可以選擇擁有最多20他們薪酬的%，最高可達$21,250每一歷年，預扣購買公司普通股股份，收購價等於85公司普通股在(I)第一個交易日的每股(收盤時)公允市值較低的百分比六個月發售期間，或(Ii)適用的購買日期，定義為六個月招標期。
11. 承付款和或有事項
法律或有事項
我們可能會不時涉及各種糾紛，包括在正常業務過程中產生的訴訟和索賠，包括與知識產權、僱傭和合同事宜有關的訴訟。這些索賠中的任何一項都可能使我們承擔高昂的法律費用。當已知或被認為可能出現虧損且金額可合理估計時，本公司在其合併財務報表中就這些事項計入負債。公司在每個會計期間都會在已知更多信息的情況下審查這些估計，並在適當的時候調整損失準備金。如某事項可能導致負債，而虧損金額亦可合理估計，則本公司估計及披露可能的虧損或虧損範圍，以確保綜合財務報表不具誤導性。如果虧損不可能發生或無法合理估計，則不會在綜合財務報表中記錄負債。雖然我們通常認為我們有足夠的保險來承保許多不同類型的責任，但我們的保險公司可能會拒絕承保，或者我們的保單限額可能不足以完全滿足任何損害賠償或賠償。如果發生這種情況，支付任何此類獎勵可能會對我們的綜合運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，任何此類索賠，無論成功與否，都可能損害我們的聲譽和業務。我們目前不是任何法律程序的一方。
經營租約
我們於2016年1月簽訂了一項不可取消的運營租賃協議，11,121聖地亞哥有一平方英尺的實驗室和辦公空間。2018年12月，我們簽署了一項租約修正案，將協議期限延長至2022年6月。租約可進一步延期或提前終止，並受大約3.0在整個租賃期內的年增長率。我們還按比例支付運營成本，包括水電費、維護費、保險費和房地產税。作為修正案的一部分，我們獲得了以基本税率減免期形式的激勵措施。本租約於2022年1月終止，2022年2月生效。
2019年4月，我們簽訂了一份約4,800紐約，紐約，一平方英尺的辦公空間。租約於2019年5月開始，一直持續到2023年6月30日。該租約受大約3.0在整個租賃期內的年增長率。根據協議，我們獲得了租賃獎勵，包括租户津貼和免費租賃期。我們還支付各種運營成本，包括水電費和房地產税。該協議不包含續簽選項，但包含提前終止條款。本租約於2021年4月終止，2021年12月生效。
2019年8月，我們簽訂了一份轉租合同，2,333位於加利福尼亞州聖地亞哥，毗鄰現有實驗室和辦公空間的辦公空間為平方英尺。租約於2019年10月開始，一直持續到2022年2月。該租約受大約3.0在整個租賃期內的年增長率。我們還支付各種運營成本，包括水電費和房地產税。該協議不包含續簽選擇權或提前終止條款。本租約於2022年1月終止，2022年2月生效。
2020年9月，我們簽訂了一份約117,900聖地亞哥有一平方英尺的實驗室和辦公空間。本租約於2021年9月部分終止並修訂。這項修正案將可出租的平方英尺減少了大約43,200。租約從2021年12月開始，一直持續到2032年9月。租約還包括進入一個臨時空間13,200聖地亞哥有一平方英尺的實驗室和辦公空間。此租賃部分從2020年11月開始，一直持續到2022年1月。該租約受大約3.0在整個租賃期內的年增長率。我們還支付各種運營成本，包括水電費和房地產税。該協議包括二可選擇將租約延長一段時間五年每個人。當我們為這些租賃的經營租賃、使用權資產和租賃負債確定租賃期限時，我們沒有包括本租賃的延期選項。
2021年3月，我們簽訂了一份約31,362紐約，紐約，一平方英尺的辦公空間。租約於2021年12月開始，一直持續到2032年11月。租約的租金每年增加一次，約為8.1%開始於第六開始日期的週年紀念日。根據協議，我們獲得了租賃獎勵，包括租户津貼和免費租賃期。我們還支付各種運營成本，包括水電費和房地產税。該協議包含一選擇將租約延長一段時間五年。當我們確定我們的經營租賃使用權資產和租賃負債的租賃期時，我們沒有包括租賃的延期選項。
公司在租約項下記錄的租金開支約為#美元。2.6百萬美元和美元1.1截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。我們花了大約$1.3百萬美元和美元1.0在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，分別支付了100萬英鎊的租賃費用。
下表列出了截至2021年12月31日與我們的經營租賃相關的加權平均剩餘租期和加權平均貼現率：
| | | | | |
| 加權平均剩餘租賃年限(年) | 10.7 |
| 加權平均貼現率 | 9.0% |
截至2021年12月31日的大約年度未來最低運營租賃付款如下(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| 年 | | 金額 |
| 2022 | | $ | 3,277 | |
| 2023 | | 6,352 | |
| 2024 | | 6,498 | |
| 2025 | | 6,973 | |
| 2026 | | 7,291 | |
| 此後 | | 45,622 | |
| 最低租賃付款總額： | | 76,013 | |
| 減去：推定利息 | | 30,101 | |
| 經營租賃負債總額 | | 45,912 | |
| 減：當前部分 | | 1,453 | |
| 租賃負債，扣除當期部分 | | $ | 44,459 | |
12. 所得税
Zentalis製藥公司是一家出於税收目的的公司，應繳納所得税，這些所得税已包括在合併財務報表中。
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度所得税前淨虧損和權益法投資虧損金額如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 美國所得税前淨虧損 | $ | (171,053) | | | $ | (112,827) | | | $ | (46,363) | |
| 所得税前國外淨收益(虧損) | 4,663 | | | (5,277) | | | — | |
| 所得税前淨虧損和權益法投資損失 | $ | (166,390) | | | $ | (118,104) | | | $ | (46,363) | |
下表列出了聯邦、州和外國所得税的當期和遞延所得税準備金(福利)(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 現行税收規定： | | | | | |
| 聯邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 狀態 | 11 | | | 16 | | | $ | 15 | |
| 外國 | 550 | | | 410 | | | $ | — | |
| 當期税金撥備總額 | 561 | | | 426 | | | $ | 15 | |
| 遞延税項準備： | | | | | |
| 聯邦制 | (120) | | | — | | | — | |
| 狀態 | (736) | | | — | | | — | |
| 外國 | (2) | | | 18 | | | — | |
| 遞延税金準備總額 | (858) | | | 18 | | | — | |
| 所得税撥備總額： | $ | (297) | | | $ | 444 | | | $ | 15 | |
下表是按美國法定聯邦所得税税率計算的預期税額與所得税撥備總額的對賬(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 預計税率為21% | $ | (34,941) | | | 21.0 | % | | $ | (24,802) | | | 21.0 | % | | $ | (9,730) | | | 21.0 | % |
| 州所得税，扣除聯邦税後的淨額 | (931) | | | 0.6 | % | | 273 | | | (0.3) | % | | (3,167) | | | 6.8 | % |
| 有限責任公司虧損 | — | | | — | % | | — | | | — | % | | 4 | | | — | % |
| 不可扣除的費用 | — | | | — | % | | — | | | — | % | | 164 | | | (0.3) | % |
| 研究學分 | (6,938) | | | 4.2 | % | | (4,025) | | | 3.4 | % | | (1,424) | | | 3.1 | % |
| 基於股份的薪酬 | (3,307) | | | 2.0 | % | | (1,718) | | | 1.5 | % | | — | | | — | % |
| 其他 | 939 | | | (0.6) | % | | 146 | | | (0.1) | % | | (2) | | | — | % |
| 第162(M)條限制 | 3,982 | | | (2.4) | % | | 2,956 | | | (2.5) | % | | — | | | — | % |
| 更改估值免税額 | 40,899 | | | (24.6) | % | | 27,614 | | | (23.4) | % | | 14,170 | | | (30.6) | % |
| 所得税撥備 | $ | (297) | | | 0.2 | % | | $ | 444 | | | (0.4) | % | | $ | 15 | | | 0.0 | % |
以下每一期間的遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面價值與用於所得税目的的數額之間的臨時差異所產生的税收淨影響。
我們遞延税金淨資產或負債的重要組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 遞延税項資產 | | | |
| 淨營業虧損 | $ | 82,117 | | | $ | 45,730 | |
| 補償 | 1,553 | | | 892 | |
| 基於股份的薪酬 | 4,123 | | | 1,691 | |
| ASC 842租賃責任 | 9,740 | | | 425 | |
| 無形資產 | 2,004 | | | — | |
| 應計負債 | 675 | | | 632 | |
| 研究學分 | 14,466 | | | 7,528 | |
| 遞延税項總資產總額 | 114,678 | | | 56,898 | |
| 估值免税額 | (97,160) | | | (56,261) | |
| 遞延税項淨資產 | 17,518 | | | 637 | |
| 遞延税項負債 | | | |
| 可折舊資產 | (1,699) | | | (145) | |
| ASC 842使用權資產 | (9,481) | | | (502) | |
| 正在進行的研究和開發 | — | | | (2,463) | |
| 權益法投資 | (7,954) | | | — | |
| 其他 | (6) | | | (7) | |
| 遞延税項負債 | (19,140) | | | (3,117) | |
| 遞延税項淨負債 | $ | (1,622) | | | $ | (2,480) | |
部分遞延税項資產的變現取決於我們在未來幾年產生足夠的應税收入，以從暫時差異的沖銷中獲益。管理層考慮了現行税法下的所有可用證據和預期的税法到期，並確定了#美元的估值免税額。97.2百萬美元和美元56.3截至2021年12月31日和2020年12月31日，預計不會提供未來税收優惠的遞延税項資產需要100萬歐元。估值津貼的增加主要與截至2021年12月31日期間發生的聯邦和州損失以及產生的税收抵免有關。
截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損(“NOL”)結轉約為$361.1百萬美元和美元90.4分別為100萬美元。2018年1月1日之前生成的聯邦NOL結轉將於2033年開始到期。2017年後產生的聯邦NOL結轉金額為340.2100萬美元可以無限期結轉，每年最高可抵銷未來應税收入的80%。國家NOL結轉將於2033年開始到期。
截至2021年12月31日，我們有聯邦和州研究税收抵免結轉，扣除準備金後，約為$10.5百萬美元和美元3.9分別為100萬美元。聯邦信用結轉在2033年開始到期，而州信用結轉不會到期，可以無限期結轉直到使用。
我們還沒有完成一項研究，以確定是否發生了根據《守則》第382條以及類似的國家規定進行的所有權變更。由於可能發生或未來可能發生的所有權變更，我們對結轉的淨營業虧損和所得税抵免的利用可能受到重大年度限制。這些所有權變更可能會限制每年可用於抵消未來應納税所得額的淨營業虧損和所得税抵免結轉金額。一般而言，《守則》第382條所界定的“所有權變更”是指在三年內進行的一次或一系列交易導致某些股東對公司已發行股票的所有權變更超過50個百分點。
不確定的税收狀況
根據權威指引，不確定的所得税狀況對所得税申報表的影響必須以經相關税務機關審計後更有可能持續的最大金額確認。如果一個不確定的所得税狀況持續的可能性低於50%，它將不被確認。
下表彙總了與我們未確認的税收優惠相關的活動(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 年初未確認的税收優惠總額 | $ | 1,932 | | | $ | 1,124 | | | $ | 741 | |
| 與本年度納税狀況有關的增加 | 969 | | | 661 | | | 383 | |
| 與上一年納税狀況有關的增加 | — | | | 197 | | | — | |
| 與上一年度納税狀況相關的減少額 | (66) | | | (50) | | | — | |
| 年終未確認税收優惠總額 | $ | 2,835 | | | $ | 1,932 | | | $ | 1,124 | |
在截至2021年12月31日的未確認税收優惠餘額中包括$2.6如果確認，只要我們的遞延税項資產仍受估值津貼的限制，我們的所得税優惠或實際税率就不會受到影響。我們預計，在未來12個月內，我們未確認的税收優惠不會有任何重大增加或減少。
我們在隨附的合併經營報表中確認與所得税支出項目內未確認的税務頭寸相關的利息和罰款。有幾個不是截至2021年、2020年和2019年12月31日的與不確定税收狀況相關的應計利息和罰款。
該公司在美國和澳大利亞提交聯邦和州所得税申報單。由於公司未使用的NOL和抵免，所有年度仍需接受當局的所得税審查。該公司目前沒有受到聯邦、州或外國司法管轄區的審查。
為應對新冠肺炎疫情，美國於2020年3月簽署了《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》(CARE法案)，使之成為法律。《CARE法案》調整了税法的一些條款，包括某些扣除的資格以及淨營業虧損和税收抵免的處理。CARE法案的頒佈沒有對公司截至2021年12月31日的年度的所得税撥備或截至2021年12月31日的遞延税項資產造成任何重大調整。
加州議會法案85(AB 85)旨在填補新冠肺炎疫情造成的預算缺口，該法案於2020年6月29日由州長加文·紐瑟姆簽署成為法律。該法案於2020年6月15日在加利福尼亞州立法機構兩院獲得通過。AB 85禁止在2020年1月1日或之後以及2023年1月1日之前的任何應納税年度使用加州NOL結轉，任何公司在該納税年度的淨業務或經修改的調整後毛收入超過100萬美元。該法案還限制了商業信貸的使用，以抵消最高500萬美元的加州税收，其中包括加州研究信貸。加州參議院第113號法案(SB 113)於2022年2月9日由州長紐瑟姆簽署成為法律，該法案恢復了自2021年12月31日之後的税收年度的研發抵免淨營業虧損扣除。我們預計這一税法變化不會產生任何實質性影響。
13. 每股普通股淨虧損/A類普通股
每股普通股/A類普通股基本和攤薄淨虧損計算如下(除每股金額外，以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 分子： | | | | | |
| 可歸因於Zentalis的淨虧損 | $ | (158,725) | | | $ | (117,841) | | | $ | (45,663) | |
| 分母： | | | | | |
| 已發行普通股/A類普通股的加權平均數，基本單位和稀釋單位 | 42,688 | | | 28,113 | | | 5,597 | |
| 普通股每股淨虧損 | $ | (3.72) | | | $ | (4.19) | | | $ | — | |
| A類公用事業單位淨虧損 | | | | | $ | (8.16) | |
| | | | | |
我們的潛在和稀釋性證券，包括未償還股票期權、未歸屬RSA、未歸屬RSU和優先股，已被排除在計算每股普通股/A類普通股的稀釋淨虧損之外，因為這將是反攤薄的影響。我們考慮了單獨計算B類單位收益的影響
公共單位。但是，由於收益和虧損只能在達到適用的門檻後分配給B類共同單位，而每單位收益沒有達到這種門檻，因此沒有將損失分配給B類共同單位。
以下普通股/A類普通股等價物已被排除在每股普通股/A類普通股稀釋淨虧損的計算之外，因為它們被包括在內將是反稀釋的(以千計)。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| | | | | |
| | | | | |
| 首選單位，就像轉換為A類公共單位一樣 | — | | | — | | | 9,950 | |
| 獎勵單位--B類公共單位 | — | | | — | | | 2,671 | |
| 未償還股票期權 | 4,243 | | | 3,121 | | | — | |
| 未歸屬的RSA | 361 | | 742 | | | — | |
| 未歸屬的RSU | 274 | | | 675 | | | — | |
| 4,878 | | | 4,538 | | | 12,621 | |
14. 員工儲蓄計劃
根據《國税法》第401(K)條，我們有員工儲蓄計劃。只要符合該計劃的要求，所有員工都有資格參加。該公司於2021年開始根據該計劃提供相應的捐款。公司已將費用記為#美元。991.5截至2021年12月31日的年度的等額捐款為1000美元。
15. 關聯方披露
Kalyra製藥公司
2017年12月21日，我們收購了17,307,692Kalyra製藥公司的B系列優先股，每股價格為26美分(美元0.26)或約$4.5百萬美元。Kalyra的管理團隊和股東也是該公司的股東。
在投資之前，我們與Kalyra簽訂了許可協議和主服務協議。許可協議於2014年12月31日簽署並開始生效，獨家開發和商業化源自Kalyra的技術的產品在腫瘤學的初始領域。許可協議和所有權利隨後從Kalyra出售給Recurium IP Holdings，LLC(“Recurium IP”)，這是在Zentalis投資之前對Kalyra擁有共同所有權的實體。根據協議，我們同意根據具體的里程碑向Recurium IP付款。此外，本公司應向Recurium IP支付產品淨銷售額的中到高個位數百分比的版税，並就分許可方向我們支付的任何對價支付分許可費。所有支付都基於Recurium Equity，LLC‘s，Recurium IP的附屬公司，截至2020年12月在我們的股權所有權。許可協議將在專利權最後到期或15自生效日期起計數年。截至2021年12月31日止年度及2020，我們付了$10.0百萬美元和零分別在向Recurium IP的里程碑付款中。
主服務協議(“MSA”)於2015年1月簽訂，其中規定Kalyra可向我們提供研發服務，我們將根據最初的工作説明書按時間和材料償還此類費用。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們與Kalyra發生了一筆無形的費用，這些費用在整合所提供的研發服務時被剔除。截至2021年12月31日和2020年12月31日，不是餘額歸因於卡莉拉。
我們於2018年1月與Kalyra簽訂了一項公司間服務協議(“ISA”)，其中規定我們可以向Kalyra提供研發服務，Kalyra將按時間和材料報銷此類費用。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的幾年裏，我們為Kalyra提供了大量在整合中被淘汰的無形的研發服務。截至2021年12月31日和2020年12月31日，Kalyra應支付一筆無形金額，並在整合中被剔除。
2020年6月1日，我們與Kalyra簽訂了設備購銷協議，購買美元0.4百萬美元的設備和相關無形資產將用於我們的運營。截至2021年12月31日和2020年12月31日，不是這筆交易應付Kalyra的餘額。
坦普斯
金伯利·布萊克韋爾醫學博士是該公司董事會成員，也是Tempus Labs，Inc.(“Tempus”)的首席醫療官。本公司於2020年12月與Tempus簽訂主服務協議，以提供數據許可及研究服務。$1.0百萬美元和零分別於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度就Tempus提供的服務產生費用。
Zentera
我們的總裁兼首席執行官安東尼·Y·孫醫學博士擔任Zentera的首席執行官兼董事會成員，我們的首席運營官Kevin D.Bunker博士擔任Zentera的董事會成員。因此，本公司將Zentera確定為關聯方。
2020年5月，我們簽訂了Zentera分許可證，據此，我們與Zentera在開發和通信方面進行了合作Zentera合作區內ZN-c3、ZN-c5和ZN-d5的礦化。根據Zentera分許可的條款，Zentera負責在Zentera協作區域內開發協作產品的成本，我們負責在Zentera協作區域以外開發協作產品的成本，前提是Zentera將報銷與每個協作產品有關的全球數據管理、藥物警戒、安全數據庫管理以及化學、製造和控制活動的部分成本。在2021年7月Zentera解除合併之前，這些成本已在合併中消除。在解除合併後至2021年12月31日的一段時間內，根據這項安排產生的款項總額為#美元。5.3百萬美元，並在合併經營報表中作為反研究和開發費用列示。
16. 精選季度財務數據(未經審計)
精選季度財務數據如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至三個月 |
| | 3/31/2021 | | 6/30/2021 | | 9/30/2021 | | 12/31/2021 |
| 運營費用 | | | | | | | |
| 研發 | $ | 38,394 | | | $ | 44,770 | | | $ | 53,998 | | | $ | 38,439 | |
| 一般和行政 | $ | 11,953 | | | $ | 10,362 | | | $ | 8,872 | | | $ | 9,754 | |
| 總運營費用 | 50,347 | | | 55,132 | | | 62,870 | | | 48,193 | |
| 營業虧損 | (50,347) | | | (55,132) | | | (62,870) | | | (48,193) | |
| 其他收入(費用) | | | | | | | |
| 投資和其他收入(費用)，淨額 | $ | 99 | | | $ | 115 | | | $ | 99 | | | $ | 88 | |
| Zentera的解固收益 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 51,582 | | | $ | — | |
| 所得税前淨虧損 | (50,248) | | | (55,017) | | | (11,189) | | | (48,105) | |
| 所得税費用 | $ | 196 | | | $ | 45 | | | $ | (697) | | | $ | 159 | |
| 權益損失法投資 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 1,831 | |
| 淨虧損 | (50,444) | | | (55,062) | | | (10,492) | | | (50,095) | |
| 非控股權益應佔淨虧損 | (543) | | | (488) | | | (6,301) | | | (36) | |
| 可歸因於Zentalis的淨虧損 | $ | (49,901) | | | $ | (54,574) | | | $ | (4,191) | | | $ | (50,059) | |
| 每股已發行普通股、基本普通股和稀釋後每股淨虧損 | $ | (1.24) | | | $ | (1.34) | | | $ | (0.09) | | | $ | (1.11) | |
| 用於計算每股淨虧損的普通股，基本的和攤薄的 | 40,359 | | | 40,738 | | | 44,609 | | | 44,976 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至三個月 |
| | 3/31/2020 | | 6/30/2020 | | 9/30/2020 | | 12/31/2020 |
| 運營費用 | | | | | | | |
| 研發 | $ | 13,258 | | | $ | 17,452 | | | $ | 24,670 | | | $ | 29,521 | |
| 一般和行政 | $ | 3,141 | | | $ | 9,924 | | | $ | 10,097 | | | $ | 10,724 | |
| 總運營費用 | 16,399 | | | 27,376 | | | 34,767 | | | 40,245 | |
| 營業虧損 | (16,399) | | | (27,376) | | | (34,767) | | | (40,245) | |
| 其他收入(費用) | | | | | | | |
| 投資和其他收入(費用)，淨額 | $ | 164 | | | $ | 84 | | | $ | 120 | | | $ | 315 | |
| 所得税前淨虧損 | (16,235) | | | (27,292) | | | (34,647) | | | (39,930) | |
| 所得税費用 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 18 | | | $ | 426 | |
| 淨虧損 | (16,235) | | | (27,292) | | | (34,665) | | | (40,356) | |
| 非控股權益應佔淨虧損 | (109) | | | (435) | | | (110) | | | (53) | |
| 可歸因於Zentalis的淨虧損 | $ | (16,126) | | | $ | (26,857) | | | $ | (34,555) | | | $ | (40,303) | |
| 每股已發行普通股、基本普通股和稀釋後每股淨虧損 | | | $ | (0.78) | | | $ | (0.91) | | | $ | (1.01) | |
| 未償還、基本和攤薄的A類普通股的淨虧損 | $ | (2.88) | | | | | | | |
| 用於計算每股淨虧損的普通股/單位/A類普通股單位，基本單位和稀釋後單位 | 5,601 | | | 34,353 | | | 37,959 | | | 39,936 | |
