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阿維納斯和輝瑞宣佈PROTAC®蛋白質降解劑ARV-471在局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者中繼續顯示出令人鼓舞的臨牀受益率

在聖安東尼奧乳腺癌研討會上公佈的更新的第一階段劑量遞增數據中，ARV-471繼續顯示出良好的耐受性和強勁的ER降解。

ARV-471有望在2022年進入兩個3期註冊臨牀試驗

亞洲網康涅狄格州紐黑文和紐約12月10日電阿維納斯公司(納斯達克代碼：ARVN)和輝瑞公司(紐約證券交易所代碼：PFE)今天宣佈了一項新的抗逆轉錄病毒第1階段劑量遞增數據。®雌激素受體(ER)降解劑，正在共同開發，用於治療局部晚期或轉移性ER陽性/人表皮生長因子受體2(HER2)陰性乳腺癌(ER+/HER2-)患者。這些數據在2021年聖安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)上以虛擬聚光燈海報的形式展示 ，並顯示：

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ARV-471在CDK4/6抑制劑預處理的患者中顯示出抗腫瘤活性，在47名可評估的患者中，臨牀受益率(CBR)為40%。這組接受大量預處理的患者之前接受過的治療中位數為4次。

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在38例符合實體瘤反應評估標準(RECIST)、可測量病變和至少一項正在治療的腫瘤評估標準的患者中，有3名患者表現出確認的部分反應(PR)。

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ARV-471繼續顯示出良好的耐受性。在所有劑量水平下都觀察到了內質網的強勁降解，達到內質網降幅的89%。

Erika P.Hamilton，醫學博士，乳腺癌和婦科癌症研究項目主任，Sarah Cannon研究所首席研究員，提供了這些數據的概述。

這些結果 繼續表明ARV-471有可能成為首屈一指的類別Arvinas首席執行官約翰·休斯頓博士説：“這是一種新的治療方法和新的護理標準，適用於ER+/HER2-乳腺癌患者。”？我們看到的該候選藥物的簡介將繼續驗證我們的 PROTAC®蛋白質降解器平臺，ARV-471在經過大量預處理的患者羣體中顯示出明確的臨牀益處信號，包括腫瘤縮小和良好的耐受性。

這些數據支持並進一步驗證了ARV-471作為轉移性乳腺癌潛在治療藥物的評估，該評估正在與Ibrance進行的1b期聯合研究中進行。®(Palbociclib)和2期單一治療劑量擴展研究。

輝瑞全球產品開發部腫瘤學首席開發官、醫學博士克里斯·博肖夫(Chris Boshoff)表示：我們對這些結果感到興奮，並相信ARV-471是一種有前途的ER靶向研究藥物。看到ARV-471在接受大量預處理的ER+乳腺癌患者中繼續顯示出持久的療效和耐受性，這些患者的治療選擇有限，這是令人鼓舞的。

ARV-471臨牀最新進展

招生

截至2021年9月30日的截止日期，60名患有局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌的成年患者在研究的第一階段劑量遞增部分接受治療，每天的ARV-471總劑量從30毫克到700毫克不等。這組患者接受了嚴格的預處理，先前治療的中位數為四種。所有患者都曾接受過細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑的治療；80%的患者之前接受了富爾維斯特治療；78%的患者之前接受了化療。

功效

在47名可評估臨牀獲益(確認完全緩解、PR或病情穩定24周)的患者中，CBR為40%。截至數據截止日期，14名患者繼續接受研究治療，其中包括兩名接受治療超過18個月的患者。在38名基線為RECIST可測量疾病和至少一項正在治療的腫瘤評估的患者中，觀察到三名確診的PR。

安全問題

單藥升級組每日總劑量分別為30 mg(n=3)、60 mg(n=3)、120 mg(n=7)、180/200 mg(n=11)、360 mg(n=15)、500 mg(n=17)、700 mg(n=4)。700毫克隊列中的所有患者每天接受兩次ARV-471治療，每天總劑量為500毫克的患者子組接受ARV-471每日兩次治療, 其他所有劑量每天給藥一次。沒有達到最大耐受劑量，也沒有觀察到劑量限制性毒性或與治療相關的4級不良事件(TRAE)。在60例患者中，37%有1級TRAE，57%有GB 2級TRAE，最常見的TRAE是噁心(29%)、疲勞(20%)和嘔吐 (10%)。沒有1級或2級TRAE導致ARV-471的停用或劑量減少。4例患者經歷了6次與ARV-471潛在相關的3級TRAE，包括：頭痛持續1d，單次出現無症狀澱粉酶和脂肪酶升高，噁心和無症狀QTc延長，以及活檢後靜脈栓塞。靜脈栓塞的患者是唯一因Trae而停用ARV-471的3級患者，而3級噁心的患者是唯一因Trae而劑量減少(從每天500毫克減少到400 mg)的患者。

ER降解

在來自14名患者的配對活檢中 在每天500毫克以下的所有劑量下，觀察到高達89%的ER降解，而不考慮ESR1突變狀態。不同劑量水平ER降解率的中位數和平均降解率分別為67%和64%。

藥代動力學

ARV-471顯示出與劑量相關的血漿暴露增加，每天的劑量從30毫克增加到500毫克，導致穩定的C。最大值和AUC24這超過了臨牀前乳腺癌模型中與腫瘤消退相關的暴露。第15天的平均暴露超過了每日60毫克劑量的非臨牀有效範圍。

預期 2021/2022年裏程碑

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ARV-471目前正作為轉移性乳腺癌的治療藥物進行評估 一期劑量遞增研究，即與Ibrance的1b期聯合研究®(Palbociclib)，以及2期單一療法劑量擴展研究。

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2022年，我們預計：

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啟動轉移性乳腺癌的3期研究，既包括單一治療，也包括聯合治療。

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啟動ARV-471的另外兩個試驗，包括在2L/3L轉移性乳腺癌中使用埃維洛莫斯進行的1b期 聯合試驗，可能作為探索多種聯合制劑的計劃總括研究的一部分，以及在早期乳腺癌中進行的2期新輔助試驗。

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提供正在進行的與Ibrance進行的1b階段組合研究的數據®(Palbociclib)和正在進行的第二階段單一療法劑量擴展研究。

投資者電話會議詳情

Arvinas將在美國東部時間2021年12月10日(星期五)上午8：30主持 電話會議和網絡直播，討論這些數據。輝瑞腫瘤學高管也將參加這次電話會議。請與會者在通話開始前五分鐘撥打(844br}4677654(國內)或(6025638497)(國際)並提供密碼9122219進行收聽。

電話會議和網絡直播的支持材料將在Arvinas網站www.arvinas.com的Events+Presentation下提供。演講結束後，網絡直播的重播將在Arvinas網站上存檔。

關於ARV-471

ARV-471是一種研究用口服生物利用度PROTAC®蛋白質降解劑，專門針對和降解雌激素受體(ER)，用於局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者的 治療。

在臨牀前研究中， ARV-471在腫瘤細胞中顯示出幾乎完全的內質網降解，在多個內質網驅動的異種移植模型中作為單一藥物使用時，可誘導腫瘤顯著縮小，並且與標準護理試劑fulvestrant相比，作為單一藥物或與CDK4/6抑制劑聯合使用， 顯示出更好的抗腫瘤活性。2021年7月，阿維納斯宣佈與輝瑞進行全球合作，共同開發和共同商業化ARV-471；阿維納斯和輝瑞將平分全球開發成本、商業化費用和利潤。

關於阿維納斯

Arvinas是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於通過發現、開發和商業化降解致病蛋白的療法來改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活 。Arvinas使用其專有的PROTAC®Discovery Engine平臺可設計 針對嵌合體或PROTAC的蛋白水解®目標蛋白質降解劑，旨在利用人體自身的天然蛋白質處理系統選擇性、高效地降解致病蛋白質。除了其強大的PROTAC臨牀前流水線®為了針對有效和不可治療的靶點使用蛋白質降解劑，該公司有三個 臨牀階段計劃：ARV-110和ARV-766，用於治療男性轉移性去勢耐藥前列腺癌；以及 ARV-471，用於治療局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者。欲瞭解更多信息，請訪問www.arvinas.com。

阿維納斯前瞻性陳述

本新聞稿 包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性聲明，包括有關ARV-471和我們正在開發的其他候選產品的開發和監管狀況的聲明，以及 臨牀試驗的時間和這些試驗的數據以及我們候選產品的註冊計劃、我們候選產品的治療潛力以及任何候選產品的潛在商業化的聲明。除歷史事實陳述外，本新聞稿中包含的所有 陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。詞彙 j預期、相信、？估計、？預期、？意圖、？可能、？計劃、？預測、？項目、？目標、？潛在、 ？將、？可能、？應該、？繼續、？及類似的表述旨在識別前瞻性表述，不過並非所有前瞻性表述都包含這些標識性的 詞語。

我們可能無法實際實現我們的前瞻性 聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。由於各種風險和不確定性，實際結果或事件可能與我們在前瞻性聲明中披露的計劃、意圖和預期大不相同，這些風險和不確定性包括但不限於：我們和輝瑞是否能夠成功地進行並完成ARV-471的臨牀開發，啟動並完成我們候選產品的其他臨牀試驗，以及在我們的預期時間表上收到臨牀試驗的結果，或者根本不能以及我們的季度和年度報告中包含的風險因素章節中討論的其他重要因素 本新聞稿中包含的前瞻性陳述反映了我們對未來事件的當前看法，除非適用法律要求 ，否則我們沒有義務更新任何前瞻性陳述。這些前瞻性陳述不應被視為代表我們在本新聞稿發佈之日之後的任何日期的觀點。

關於Ibrance®(帕波西利)125毫克片劑和膠囊

Ibrance是CDK4和CDK6的口服抑制劑，1它們是觸發細胞進程的細胞週期的關鍵調節因子。2,3在美國，Ibrance被用於治療HR+、HER2晚期或轉移性乳腺癌的成年患者，並聯合芳香化酶抑制劑作為絕經後女性或男性的初步內分泌治療；或在內分泌治療後疾病進展的患者中聯合使用弗維斯特。

有關Ibrance片劑和Ibrance膠囊的完整美國處方信息，請單擊此處和此處。

重要的一環®(Palbociclib)來自美國的安全信息

在Paloma-2(80%)和Paloma-3(83%)中，中性粒細胞減少是最常見的不良反應。在Paloma-2級，接受Ibrance加來曲唑治療的患者中性粒細胞計數下降3級(56%)或4級(10%)。在Paloma-3級中，接受Ibrance加氟維斯特治療的患者中性粒細胞計數下降，3級(55%)或4級(11%)。據報道，暴露於Ibrance 的Paloma-2和Paloma-3的1.8%的患者出現了發熱性中性粒細胞減少症。在Paloma-3觀察到1例死於中性粒細胞減少膿毒症。通知患者及時報告任何發燒情況。

根據臨牀指示，在開始Ibrance之前、每個週期開始時、前2個週期的第15天監測完整的血細胞計數。對於出現3級或4級中性粒細胞減少症的患者，建議中斷劑量、減少劑量或推遲開始治療週期。

接受CDK4/6抑制劑(包括Ibrance)聯合內分泌治療的患者可能會發生嚴重、危及生命或致命的間質性肺病(ILD)和/或肺炎。在臨牀試驗(Paloma-1，Paloma-2， Paloma-3)中，接受Ibrance治療的患者中，1.0%的患者患有任何級別的ILD/肺炎，0.1%的患者患有3級或4級，沒有死亡病例報告。在上市後環境中觀察到了更多的ILD/肺炎病例，並報告了死亡病例。

監測患者是否有ILD/肺炎的肺部症狀(如缺氧、咳嗽、呼吸困難)。 如果患者有新的或惡化的呼吸道症狀，並懷疑已患上肺炎，請立即中斷Ibrance並對患者進行評估。嚴重ILD或肺炎患者永久停用Ibrance。

根據其作用機制，Ibrance可對胎兒造成傷害。建議有生殖潛力的女性在Ibrance治療期間和最後一次服藥後至少3周內使用有效的避孕措施。Ibrance可能會損害男性的生育能力，並有可能導致遺傳毒性。建議男性患者在服用Ibrance之前考慮保存精子。建議有生殖潛力的男性患者在Ibrance治療期間和最後一次服藥後的3個月內使用有效的避孕措施。建議女性在已知或疑似懷孕時通知她們的醫療保健提供者 。建議婦女在Ibrance治療期間和最後一次服藥後的3周內不要母乳餵養，因為哺乳嬰兒可能會出現嚴重的不良反應。

在Paloma-2中報告的任何級別的不良反應(³10%)中，Ibrance加來曲唑與安慰劑加來曲唑相比，最常見的不良反應是中性粒細胞減少(80%比6%)，感染(60%比42%)，白細胞減少(39%比2%)，乏力(37%比28%)，噁心(35%比 26%)，脱髮(33%比16%)，口炎(30%比14%)。血小板減少(16%比1%)、嘔吐(16%比17%)、食慾減退(15%比9%)、皮膚乾燥(12%比6%)、發熱(12%比9%)和運動障礙(10%比5%)。

在Ibrance加來曲唑與安慰劑加來曲唑治療的Paloma-2中，最常見的3級不良反應是中性粒細胞減少症(66%比2%)、白細胞減少症(25%比0%)、感染(7%比3%)和貧血(5%比2%)，在Paloma-2中最常見的不良反應是感染(7%比3%)和貧血(5%比2%)。

Ibrance加來曲唑與安慰劑加來曲唑相比，Paloma-2中出現的任何級別的實驗室異常都是白細胞減少(97%比25%)，中性粒細胞減少(95%比20%)，貧血(78%比42%)，血小板減少(63%比14%)，天冬氨酸轉氨酶升高(52%比34%)，丙氨酸轉氨酶升高(43%比30%)。

在Paloma-3報告的任何級別的不良反應中，最常見的不良反應是中性粒細胞減少症(83%比4%)、白細胞減少症(53%比5%)、感染(47%比31%)、疲勞(41%比29%)、噁心(34%比28%)、貧血(30%比13%)、口腔炎(28%比13%)、腹瀉(34%比28%)，而安慰劑+弗維斯特與安慰劑加弗維斯特相比，最常見的不良反應是中性粒細胞減少症(83%比4%)、白細胞減少症(53%比5%)、腹瀉(41%比29%)、貧血(30%比13%)、腹瀉脱髮(18%比6%)、皮疹(17%比6%)、食慾減退(16%比8%)和發熱(13%比5%)。

最常見的Paloma-3級不良反應(³5%)是中性粒細胞減少症(66%比1%)和白細胞減少症(31%比2%)。

在Paloma-3發生的任何 級別的實驗室異常中，Ibrance+fulvestrant組與安慰劑+fulvestrant組相比，白細胞下降(99%比26%)，中性粒細胞下降(96%比14%)，貧血(78%比40%)，血小板下降(62%比10%)，天冬氨酸轉氨酶(43%比48%)和丙氨酸轉氨酶(36%比34%)升高。

避免同時使用強CYP3A抑制劑。如果患者必須服用強力的CYP3A抑制劑，請將Ibrance劑量降至75毫克。如果強抑制劑停用，則將Ibrance劑量(在抑制劑的3-5個半衰期後)增加到強CYP3A抑制劑開始使用之前的劑量。柚子或柚子汁可能會增加Ibrance的血漿濃度，應該避免。避免同時使用強CYP3A誘導劑。治療指數較小的敏感CYP3A底物的劑量可能需要減少，因為Ibrance可能會增加它們的暴露。

對於肝功能嚴重受損(Child-Pugh C級)的患者，推薦的Ibrance劑量為75毫克。Ibrance在需要血液透析的患者中的藥代動力學還沒有研究。

關於輝瑞腫瘤學

在輝瑞腫瘤學，我們 致力於在我們認為可以對癌症患者的生活產生重大影響的任何地方推進藥物。今天，我們擁有行業領先的24種已獲批准的創新抗癌藥物和生物仿製藥產品組合，涵蓋30多種適應症，包括乳腺癌、泌尿生殖系癌症、結直腸癌、血癌和肺癌以及黑色素瘤。

關於輝瑞：改變患者生活的突破

在輝瑞，我們應用科學和我們的全球資源為人們帶來延長和顯著改善他們 壽命的療法。我們致力於在發現、開發和製造保健產品(包括創新藥物和疫苗)方面設定質量、安全和價值的標準。輝瑞的同事們每天都在發達和新興市場開展工作，以促進健康、預防、治療和治療，挑戰我們這個時代最令人畏懼的疾病。我們秉承作為全球首屈一指的創新型生物製藥公司之一的責任，與 醫療保健提供者、政府和當地社區合作，在世界各地支持和擴大獲得可靠、負擔得起的醫療保健的機會。170多年來，我們一直致力於為所有依賴我們的人帶來改變。我們經常在我們的網站www.pfizer.com上發佈可能對投資者很重要的 信息。此外，要了解更多信息，請訪問www.pfizer.com並在Twitter上關注我們(@Pfizer)和@Pfizer News、LinkedIn、YouTube關注我們，並在Facebook上關注我們( Facebook.com/Pfizer)。

輝瑞公司的前瞻性陳述

本新聞稿中包含的信息截至2021年12月10日。輝瑞不承擔因新信息或未來事件或發展而更新本 新聞稿中包含的前瞻性陳述的義務。

本新聞稿包含有關ARV-471以及輝瑞公司和阿維納斯公司為開發ARV-471並將其商業化而進行的全球合作的前瞻性信息，包括它們的潛在好處，這些信息涉及重大風險和 不確定性，這些風險和不確定性可能導致實際結果與這類陳述中明示或暗示的結果大不相同。風險和不確定性包括研發過程中固有的不確定性，包括 達到預期臨牀終點的能力、臨牀試驗的開始和/或完成日期、監管提交日期、監管批准日期和/或啟動日期，以及不利的新臨牀數據和對現有臨牀數據進行進一步分析的可能性；與中期數據相關的風險；臨牀試驗數據受到監管機構不同解釋和評估的風險；監管機構是否會對監管機構的設計和結果感到滿意是否以及何時可以為任何司法管轄區的任何潛在適應症提交任何ARV-471申請；監管機構是否以及何時可以 批准任何可能在任何司法管轄區提交的ARV-471潛在申請，這將取決於多種因素，包括確定產品的益處是否超過其已知的風險，確定產品的功效，以及如果獲得批准，ARV-471是否會在商業上成功；監管機構的決定影響標籤、製造 過程輝瑞與阿維納斯的合作能否成功；有關新冠肺炎對輝瑞業務影響的不確定性 , 運營和財務業績；以及競爭發展。

有關風險和不確定性的進一步描述，請參閲輝瑞的Form 10-K年度報告(截至2020年12月31日的財年)及其後續的Form 10-Q報告，其中標題為“風險因素”和“前瞻性信息和可能影響未來業績的因素”的章節，以及其後續的Form 8-K報告(這些報告均已提交給美國證券交易委員會(SEC)， 可從www.sec.gov和www.pfizer.com獲取)。

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