美國 個國家

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表單 10-K

☒根據1934年證券交易法第13或15(D)節提交的年度 報告

截至 財年7月31日, 2021.

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 。

佣金 文件號：000-55863

拉斐爾 控股公司

(註冊人名稱與其章程中規定的準確 )

520 布羅德街, 紐瓦克, 新澤西07102

(主要執行機構地址 ，郵政編碼)

(212)658-1450

(註冊人電話號碼 ，含區號)

根據該法第12(B)條登記的證券 ：

根據該法第12(G)條登記的證券 ：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的，☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告，請用複選標記表示 。是的，☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒無☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人 被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規(本章232.405節)規則 405要求提交的每個交互數據文件。是☒無☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司 還是新興的成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小的報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果 是新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則 。☐

用複選標記表示 註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(美國法典第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制有效性的評估 是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所 提交的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是的，☐不是 ☒

根據紐約證券交易所(New York Stock Exchange)的報告，根據2021年1月29日(註冊人最近結束的第二財季的最後一個工作日)B類普通股的收盤價 每股23.48美元，註冊人非關聯公司持有的有表決權和無表決權股票的總市值約為$330.2百萬美元。

截至2021年10月11日，註冊人普通股的流通股數量為：

通過引用合併的文檔

將於2022年1月19日舉行的註冊人股東年會的最終委託書 以引用方式併入本表格10-K的第III部分，其範圍與表格10-K中所述的範圍相同。

索引

拉斐爾 控股公司

表格10-K的年度 報告

本年度報告包含符合1933年“證券法”第27A節和1934年“證券交易法”第21E節含義的前瞻性陳述 ，包括包含“相信”、“預期”、“預期”、“計劃”、“打算” 以及類似詞語的陳述 。這些前瞻性陳述會受到風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能會導致實際結果與任何前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除了在 前瞻性陳述中特別指出的因素外，可能導致這些差異的其他重要因素、風險和不確定因素包括但不限於本年度報告第I部分第1A項“風險因素”中討論的因素。前瞻性陳述是截至本年度報告日期 作出的，我們沒有義務更新前瞻性陳述，也沒有義務更新實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果不同的原因 。投資者應參考本報告中列出的所有信息以及我們根據1933年證券法和1934年證券交易法提交給美國證券交易委員會的報告 中列出的其他信息，包括我們的10-Q和8-K表格報告。

我們的業務、運營結果或財務 可能會受到與我們的任何一項業務相關的以下任何風險以及本文檔其他部分強調的 其他風險的重大不利影響。我們普通股的交易價格可能會因為這些風險中的任何一種而下跌。注意： 以下各風險因素中使用的“我們”、“本公司”等是指提供該風險因素的業務。

如本節所述，我們的業務面臨許多風險。 其中一些風險包括：

第 部分I

如本年度報告中使用的 ，除上下文另有規定外，術語“公司”、“拉斐爾控股”、“我們”、“我們”和“我們”統稱為特拉華州的拉斐爾控股公司及其子公司 。本年度報告中提到的每個財年都是指截至所示日曆年度的財年(例如，2021財年是指截至2021年7月31日的財年)。

第 項1.業務

概述

拉斐爾控股有限公司(紐約證券交易所代碼：RFL)，(“拉斐爾控股”，“我們”或“公司”)是特拉華州的一家公司，持有臨牀和早期製藥公司的權益，包括投資拉斐爾製藥公司或拉斐爾製藥公司，拉斐爾製藥是一家晚期癌症新陳代謝治療公司，其臨牀前癌症新陳代謝研究所鮑勒研究所(Beller Institute)(“BR}”)是一家晚期癌症新陳代謝治療公司，它的臨牀前癌症代謝研究所(Beller Institute)(“BR}”)是一家晚期癌症新陳代謝治療公司，拉斐爾製藥公司(Rafael Holdings，Inc.)(“Rafael Holdings”，“WE”或“本公司”)持有臨牀和早期製藥公司的權益。該公司致力於資助、發現和開發新型癌症療法，包括持續投資拉斐爾製藥公司、於2019年創建博勒研究所、持續投資以推進其臨牀前投資組合以及對其他早期腫瘤學公司的投資，目標是打造 一家專注於改善和延長患者生命的癌症新陳代謝治療公司。(#**$$} ##*_。2021年6月17日， 公司簽訂了一項合併協議，收購拉斐爾製藥公司的全部所有權，以換取向拉斐爾製藥公司的其他股東發行公司B類普通股 。我們希望在本日曆 年內將合併提交股東投票表決。

公司對拉斐爾製藥公司的投資包括優先股和普通股權益，以及購買額外 股權的認股權證。2019年，該公司成立了Beller，作為一家早期小分子研究機構，專注於開發新型治療化合物的流水線 ，包括調節癌症代謝的化合物，可能在癌症以外的其他適應症中有更廣泛的應用 。Beller由一組科學家和學術顧問領導，他們被認為是癌症新陳代謝、化學和藥物開發方面的頂尖專家。除了自己的內部發現努力外，Beller還在尋求與頂尖學術機構的頂尖科學家簽訂合作研究協議 和獲得許可的機會。Farber Partners，LLC(簡稱“Farber”)就是圍繞着與普林斯頓大學技術許可辦公室就普林斯頓大學化學系Joshua Rabinowitz教授實驗室的技術達成的一項協議而成立的，該實驗室獲得了其SHMT (絲氨酸羥甲基轉移酶)抑制劑計劃的全球獨家許可。該公司還持有LipoMedex製藥有限公司(“LipoMedex”)的多數股權，LipoMedex是一家總部設在以色列的臨牀階段腫瘤製藥公司。此外，該公司最近還開始努力開發其他早期製藥企業，包括以色列公司Levco PharmPharmticals Ltd.(“Levco”)，該公司成立的目的是與Alberto Gabizon博士和以色列的一家領先機構合作開發治療癌症的新型化合物 。

公司持有的商業地產包括位於新澤西州紐瓦克布羅德街520號的一棟大樓，該大樓是公司和某些其他附屬實體和租户的總部，以及一個相關的800輛車的公共車庫，以及以色列一棟大樓的一部分 。該公司在2020年出售了其他房地產持股。

財務信息 在本年度報告第8項綜合財務報表附註中的附註15中列出。

我們的 總部位於新澤西州紐瓦克市布羅德街520號，郵編07102。我們總部的主要電話號碼是(212)658-1450 ，公司網站的主頁是www.rafaelholdings.com。

我們 免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及對這些報告的所有修訂 ，以及持有超過 10%股權的董事、高級管理人員和實益所有人提交的Form 3、4和5表中的所有實益所有權報告，在這些材料以電子方式提交給美國證券交易委員會(https://rafaeholdings.com/irpass.com))後，請在合理 可行的情況下儘快通過我們網站的投資者關係頁面免費提供這些報告(FORM 10-K年度報告、FORM 10-Q季度報告、FORM 10-Q季度報告、FORM 8-K當前報告以及對這些報告的所有修訂)。我們的網站還包含未包括在本10-K年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的信息 。

最近的 發展

2021年9月24日，我們與Rafael PharmPharmticals簽訂了信用額度貸款協議(“信用額度協議”)， 提供了2500萬美元的貸款承諾。根據信貸額度協議借出的資金將由拉斐爾製藥公司根據我們批准的預算使用 。在總金額中，190萬美元是在2021年9月24日預付的 ，其餘金額是在2021年10月1日預付的。

2021年8月，該公司完成了一次非公開發行，總收益約為1.05億美元。本公司向機構投資者 出售了(I)總計2,833,425股B類普通股，每股面值0.01美元(“B類普通股”)，收購價為每股35.00美元；(Ii)向董事會主席霍華德·S·喬納斯的一家關聯公司出售了總計112,561股B類普通股，收購價為每股44.42美元。(Ii)本公司向董事會主席霍華德·S·喬納斯(Howard S.Jonas)的一家關聯公司出售了總計2,833,425股B類普通股，每股面值0.01美元(“B類普通股”)，收購價為每股35.00美元。

2021年6月，我們與RH Merge I，Inc.(特拉華州的RH Merge I，Inc.和Holdings的全資子公司RH Merge II，LLC，RH Merge II，LLC，以及Holdings 和特拉華州的Rafael PharmPharmticals，Inc.(“Pharma”)的全資子公司)簽訂了合併協議和計劃(“合併協議”)，據此，Pharma將成為我們的全資有限責任 子公司。

2020年10月，拉斐爾製藥公司宣佈了其CPI-613臨牀試驗計劃的兩個里程碑^®(Devimisat) 包括在2020年8月提前 計劃完成轉移性胰腺癌關鍵3期臨牀試驗中500名患者的目標招募，並在2020年10月提前完成第100名患者在復發或難治性急性髓系白血病研究的關鍵3期研究中的目標招募。

2020年8月28日，我們以3,875,000美元的價格出售了位於新澤西州皮斯卡塔韋新不倫瑞克路225號的一棟3層、65,253平方英尺的辦公樓。

業務 説明

我們 在兩個不同的業務領域擁有和運營資產：製藥和商業房地產。

製藥業

概述

我們 投資了拉斐爾製藥公司(Rafael PharmPharmticals)，這是一家基於癌症新陳代謝的晚期治療公司。2019年，該公司成立了 Beller，作為一家全資擁有的早期小分子研究機構，專注於開發一系列新型治療化合物， 包括調節癌症代謝的化合物，可能在癌症以外的其他適應症中有更廣泛的應用。這家合資企業 由科學家和學術顧問組成，他們被認為是癌症新陳代謝、化學和藥物開發方面的領先專家 。除了自己的內部發現努力外，持有者還在尋求與頂尖學術機構的頂尖科學家達成合作研究協議並獲得許可 的機會。Farber是圍繞着與普林斯頓大學技術許可辦公室就普林斯頓大學化學系Joshua Rabinowitz教授的實驗室技術達成的一項協議而成立的，目的是獲得其SHMT(絲氨酸羥甲基轉移酶)抑制劑計劃的全球獨家許可。該公司還持有以色列臨牀階段腫瘤製藥公司LipoMedex的多數股權。此外，公司 最近開始努力開發其他早期製藥企業，其中包括以色列公司Levco，該公司成立了 ，與Alberto Gabizon博士和以色列一家頂級機構合作開發治療癌症的新型化合物。2021年，公司 成立了Rafael Medical Devices，LLC(“Rafael Medical Devices”)，這是一家全資擁有的整形外科設備公司，開發器械和植入物，以推進上肢和下肢的微創手術。

拉斐爾 製藥公司

我們 通過擁有90%股權的非運營子公司Pharma Holdings，LLC(“Pharma Holdings”)擁有我們在Rafael PharmPharmticals的權益。 Pharma Holdings擁有CS Pharma Holdings，LLC(“CS Pharma”)50%的股份，CS Pharma Holdings，LLC(“CS Pharma”)是一家非運營實體，擁有Rafael製藥 製藥公司的股權，以及Rafael PharmPharmticals D系列可轉換優先股4400萬股。979,617股普通股和 增持拉斐爾製藥全部稀釋後股權至多56%的認股權證(“認股權證”)。 認股權證可按股權融資出售價格的70%或每股1.25美元的較低價格行使，但須作出某些調整， 將於(I)合併生效時間(“生效時間”)或 發生時(以較早者為準)到期。 認股權證可按股權融資出售價格的70%或每股1.25美元的較低價格行使。 將於(I)合併生效時間(“生效時間”)或 日期(以較早者為準)到期。根據合併協議的條款，將(A)合併協議 在終止前生效的日曆天數加上(B)2021年8月15日計算得出的日期。因此，本公司在Pharma Holdings直接持有的Rafael PharmPharmticals權益中擁有有效的 90%權益，在CS Pharma持有的 資產中持有有效的45%間接權益。

科學 和臨牀前：

消費物價指數-613^® (DEVISCIAT)是一種穩定的類似於正常瞬變、酰化的脂肪酸酯催化中間體。CPI-613中間體破壞線粒體功能，從而降低TCA循環功能；因此，CPI-613^®(Devimisat)誤導這些腫瘤 系統，觸發線粒體應激並關閉癌細胞TCA循環。CPI-613廣泛影響腫瘤新陳代謝，包括破壞線粒體和潛在地嵌入癌細胞膜。代謝和線粒體應激在腫瘤細胞中觸發凋亡和壞死細胞死亡途徑(Zachar等人，J Mol Med，2011，89：1137-48； Stuart等人，Cancer Metab。2014年，2，4：由Bingham等人評審，專家Rev Clin Pharmacol。2014年，7：837-46和Hammudi 等人，中國癌症雜誌。2011，；30：508-25)。因此CPI-613^®據信具有抗癌活性。組合 CPI-613^®對於像化療這樣的全身性代謝應激源，即使是像胰腺癌這樣最難治的腫瘤也能被有效地殺死。到目前為止，這些效應在Rafael‘s PharmPharmticals的1/2期試驗中觀察到(Alistar， 等人，2017年；Pardee等人，2018年)。動物實驗發現CPI-613在腫瘤中選擇性蓄積。CPI-613是一種帶脂肪酸尾巴的硫辛酸類似物，可能能夠利用脂肪酸轉運蛋白。已有研究表明，癌細胞可以上調脂肪酸代謝，以支持腫瘤的發生。Rafael製藥公司繼續研究devimisat及其作用機制。

CPI-613具有潛在的優勢 ^®關於替代的抗新陳代謝和抗癌藥物。據信 被癌細胞選擇性攝取。因此，CPI-613^®(Devimisat)預計對健康的 細胞毒性最小(即安全，耐受性好)，有可能延長療程。此外，它的毒性曲線允許cpi-613^® (Devimisat)與其他藥物聯合使用，並用於老年患者。這些聯合療法包括針對主要惡性腫瘤的既定護理標準 ，允許對無法手術切除的癌症進行潛在治療。此外，這份毒性描述 支持服用可能與CPI-613協同作用的抗癌藥物的雞尾酒。^®。因此，CPI-613^® 該藥具有廣譜活性，並有可能通過靶向癌症代謝治療多種腫瘤類型，包括難治性癌症、高危癌症、實體腫瘤以及血液系統惡性腫瘤和晚期癌症。

進行了幾項臨牀前藥理學和毒理學研究(包括良好實驗室操作毒理學(GLP Tox)研究)，以 研究CPI-613的藥代動力學(PK)、藥物代謝、安全性和抗癌活性。^®(異常錯誤)。體外和體外研究，CPI-613^®(Devimisat)對一種腫瘤細胞株和細胞顯示出抗癌活性。消費物價指數-613^® 在非惡性細胞中攝取較少。採用體內不同腫瘤類型的動物模型，評價CPI-613的劑量效應、pk和代謝。^® (異常錯誤)。該藥物在所研究的動物模型中耐受性良好。與未經治療的對照組相比，觀察到延長了 生存期。普洛斯毒理學研究表明，任何與CPI-613有關的不良事件^® (Devimisat)被認為是短暫的，並且大多在急性給藥期間觀察到；動物在給藥後恢復正常(即，毒性 是可逆的或可恢復的)。C的毒代動力學(TK)暴露_最大值CPI-613的(峯濃度)和曲線下面積(AUC)^® 在大鼠和小型豬身上進行的Tox研究表明，安全邊際有望覆蓋C-K暴露。_最大值 和CPI-613的AUC^®(Devimisat)在所研究的劑量下用於急性髓系白血病和胰腺癌患者。

臨牀 要點：

已有750多名患者服用CPI-613^®到目前為止，在21項正在進行或已完成的臨牀試驗中。

目前， 7項臨牀試驗正在進行中，其中一項已完成患者招募工作，其餘6項試驗仍在繼續招募 名患者。

胰腺癌：CPI-613^®艾司米特聯合改良FOLFIRINOX治療一線轉移性胰腺癌.

20名 名患者參加了1期研究。CPI-613的MTD^®(Devimisat)為500 mg/m²。在最大耐受劑量下接受治療的中位數為11個週期。有兩名患者在1000 mg/m的較高劑量下入選²，兩者均具有劑量限制性毒性。沒有因不良事件而死亡的報告。在給予最大耐受量的18名患者中，最常見的3-4級非血液學不良事件是高血糖、低鉀血癥、周圍感覺神經病、腹瀉和腹痛。最常見的3-4級血液學不良事件是中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、貧血和血小板減少。在18例患者中有17例記錄到感覺神經病變(均為1-3級)，並根據護理標準通過降低劑量或停止使用奧沙利鉑進行治療。在給予最大耐受量的18名患者中，11名(61%)患者達到了客觀反應 (完全或部分)。患者的中位總生存期(OS)為19.9個月，中位無進展生存期(PFS)為9.9個月。這項研究的中期結果發表在《柳葉刀腫瘤學》(Alistar等人，《柳葉刀·Oncol.2017年6月；18(6)：770-778)。 在評估FOLFIRINOX方案在轉移性胰腺癌患者中的3期臨牀試驗中，客觀應答率(ORR) 為31.6%，中位OS為11.1個月，中位PFS為6.4個月(Conroy等，N Engl J Med 2011；364：1817-25)。據報道。

基於這項胰腺癌試驗的臨牀經驗，拉斐爾製藥公司啟動了一項3期關鍵試驗(復仇者500^®) 的CPI-613^® (Devimisat)聯合改良的FOLFIRINOX作為2018年12月轉移性胰腺癌患者的一線治療。本試驗比較了FOLFIRINOX(FFX，對照ARM)和CPI-613的療效和安全性^® (Devimisat)與改良的FOLFIRINOX(CPI-613)聯合使用^®+mFFX，測試臂)。年齡18-75歲的轉移性(IV期)胰腺癌患者，以前沒有接受過轉移性疾病治療，並且ECOG功能狀態 為0-1，有資格參加這項研究。這項試驗在2020年8月提前完成了528名患者的招募。 預計今年將公佈營收結果。

急性髓性白血病(AML)：CPI-613^® 維拉米特聯合大劑量阿糖胞苷和米託蒽醌治療復發或難治性急性髓系白血病(AML)。

進行了兩項 試驗，以調查CPI-613的安全性和有效性^®維拉米特聯合大劑量阿糖胞苷和米託蒽醌治療復發或難治性急性髓細胞白血病第一階段研究的結果發表在《臨牀癌症研究》 (Pardee等人，《臨牀癌症研究》2018年5月1日；24(9)：2060-2073)上。總體而言，治療耐受性良好。在復發或難治性急性髓細胞白血病的老年患者(≥50年)中，1期和2期試驗的合併數據集顯示52%的CR+CRI和10.4 個月的中位OS。相比之下，一項評估大劑量阿糖胞苷、米託蒽醌和L-天冬醯胺酶治療老年復發或難治性急性髓細胞白血病(≥60歲)的臨牀試驗顯示，33%的CR+CRI和中位OS僅為5.2月(Ahmed等人，Leuk Res.2015年9月； 39(9)：945-949.)。

基於這些急性髓細胞白血病試驗的臨牀經驗，拉斐爾製藥公司啟動了CPI-613的3期關鍵試驗(ARMADA 2000)^® (Devimisat)於2018年11月在復發或難治性AML患者中應用。本研究旨在比較CPI-613的療效和安全性^®大劑量阿糖胞苷和米託蒽醌(CHAM)聯合大劑量阿糖胞苷和米託蒽醌(HAM，對照組)。該研究後來被修改，以允許額外的對照藥物標準治療，包括： 米託蒽醌、依託泊苷和阿糖胞苷(MEC)的組合以及氟達拉濱、阿糖胞苷和非格列辛(FLAG)的組合。複發性或難治性急性髓細胞白血病患者≥50年，腦電地形圖表現狀態為0至2分的患者有資格參加這項研究。2021年7月，Rafael 製藥公司在這項試驗中報告了其預先計劃的中期無效性分析的積極結果。基於142名意向治療(ITT)患者的數據，獨立數據監測委員會(IDMC)宣佈該試驗無效，並建議繼續進行試驗 。預計本日曆年將進行計劃中的中期無效性分析。

其他 正在進行的臨牀試驗：

計劃的 臨牀試驗：

持票人

Beller Institute是一家成立於2019年的早期小分子研究機構，專注於開發一系列新型治療性 化合物，包括調節癌症新陳代謝的化合物，以及可能適用於正在開發的資產的其他適應症。

Beller 組建了一支世界知名的科學和醫療顧問團隊，幫助其發現和開發針對代謝途徑的新型療法，同時抑制親癌免疫衞士，如保護腫瘤的MDSC、Tregs和M2巨噬細胞 ，刺激或保存CD8、CTL、NK和M1巨噬細胞，利用抗癌免疫系統殺死腫瘤。Beller的流水線項目 專注於已顯示出高度臨牀活躍性的癌症新陳代謝領域，並基於Beller在瞭解癌症和免疫新陳代謝方面的領導地位 。Beller有多個針對核苷酸和葉酸代謝的早期計劃。

核苷酸和葉酸代謝是已證實的抗癌靶點，基礎藥物包括5FU、甲氨蝶呤和培美曲塞。Beller正在利用對新陳代謝的深厚知識和嚴謹的科學，通過探索尚未得到回答的挑釁性問題來開發下一代核苷酸抑制劑。巴勒還瞄準了癌細胞在壓力下使用的替代營養獲取策略，比如自噬。簡而言之，Beller正在追求臨牀數據顯示新的代謝幹預機會的目標。

Beller 專注於核苷酸代謝，對如何激發抗腫瘤免疫和降低癌細胞活性有更豐富的理解。 Beller的SHMT抑制劑計劃是基於打擊人類癌症中變化最嚴重的代謝酶之一。臨牀前數據 顯示了T急性白血病的單藥活性以及與甲氨蝶呤的協同作用。Beller正在努力爭取在2022年底/2023年初提交IND申請。博勒還有一個補充葉酸代謝工程計劃，以推動抗腫瘤免疫。專注於未開發的核苷酸 挽救途徑提供了更多專有的管道癌症靶點，這對公司來説是獨一無二的。

雙SHMT 抑制劑

一種 碳免疫增強劑(OCIE)

TK1 抑制劑

除了自己的內部發現努力外，Beller還在尋求與來自頂尖學術機構的領先科學家 簽訂合作研究協議和獲得許可的機會。Farber Partners，LLC(以下簡稱“Farber”)就是圍繞這樣一項協議而成立的： 與普林斯頓大學技術許可辦公室就普林斯頓大學化學系Joshua Rabinowitz教授的實驗室提供的技術達成協議，獲得其SHMT(絲氨酸羥甲基轉移酶)抑制劑計劃的全球獨家許可 。

LipoMedex

LipoMedex 是一家臨牀階段的以色列公司，專注於開發基於脂質體的創新、安全和有效的癌症治療 。截至2021年7月31日，公司在LipoMedex的所有權權益為68%。

科學 和臨牀前：

LipoMedex 是為了促進絲裂黴素-C專利前體藥物的製藥和臨牀開發，並將其以脂質體形式有效地輸送到受癌症影響的靶器官。此配方稱為Promitil^®-聚乙二醇化脂質體絲裂黴素-C(PL-MLP)-克服了與臨牀使用絲裂黴素-C相關的毒性，使其成為一種靶向、 抗癌前藥，有可能成為各種癌症的首選治療方法。LipoMedex的發明者和科學創始人是以色列希伯來大學Shaare Zedek醫學中心的Alberto Gabizon醫學博士。他是Doxil的共同發明者和共同開發者 ^®(聚乙二醇化脂質體阿黴素)，這是一種基於類似藥物開發策略的成功且廣泛使用的抗癌產品。Gabizon教授是少數幾位對脂質體藥物的成功開發和商業化過程非常熟悉的科學家之一。

原生的^® 是一種創新的納米藥物，旨在以專利前藥的形式控制化療藥物的釋放。LipoMedex 認為，與傳統抗癌藥物相比，它在單一或聯合治療方面可能具有優勢，因為這些藥物副作用嚴重， 療效有限，且對治療產生抗藥性。原生的^®基於這項突破性技術，可能會幫助癌症患者接受更安全的治療，並具有更強的抗腫瘤效果。

在 臨牀前試驗中，普羅米特^® 在動物模型(胰腺、結直腸、胃、乳腺、卵巢、黑色素瘤、膀胱)中抑制一系列癌症類型，包括多藥耐藥(MDR-1)腫瘤，並增強放射治療和多種聯合使用的抗癌藥物的活性。API(MLP)是絲裂黴素C的前體藥物，由聚乙二醇化脂質體傳遞系統攜帶，可延長體內循環時間並增強對腫瘤的傳遞。API在血漿中是穩定的，但在某些組織和存在豐富還原系統的腫瘤中通過還原裂解激活絲裂黴素-C。在臨牀前試驗中，普羅米特^®比絲裂黴素-C更有效，毒性更小，是絲裂黴素-C的3倍。普羅米特療效的臨牀前適應症^® 在 與輻射的結合中觀察到體內小鼠結腸癌模型。原生的^®在小鼠結直腸癌模型中，放射治療提高了抗腫瘤效果，而等毒劑量的絲裂黴素C則沒有。原生的^® 是一種l放射增敏劑 ，與放射治療相結合，可能會改善局部晚期癌症的治療。脂質體給藥系統在放化療結合中的應用是一種新的方法，在癌症治療中尚未被探索。

臨牀：

LipoMedex 已完成3項普羅米特的臨牀研究^®包括：

總共有149名患者接受了普羅米特的治療^®作為單一藥物或與其他抗癌藥物 或在1A期、IB期臨牀研究和指定患者批准的框架下進行放射治療聯合使用。原生的^® 每3或4周靜脈輸注一次，耐受性良好。除輕度骨髓抑制外，普羅米特^® 似乎不會引起其他毒性，如皮膚刺激、口腔潰瘍、神經性疼痛、腹瀉或脱髮。它是一種堅固耐用的產品，在冷藏條件下可保存數年(Gabizon等人，“Promil®的開發”， 一種聚乙二醇化脂質體中絲裂黴素c的脂質前體藥物：從工作臺到牀邊。)先進藥物輸送審查, 154-155:13-26, 2020).

原生的^®-基於 管道產品：

在添加到Promitil的 中^®，LipoMedex已經開發出其他原素^®具有潛在重要應用 的基於產品：

萊斯科

Levco 製藥有限公司(Levco)成立於2020年9月，是一家總部設在耶路撒冷的以色列公司，由Alberto Gabizon博士領導。Levco正在開發一種用於治療癌症的新型脂質體雙藥產品，最初的重點是治療軟組織肉瘤(STS)。

Levco的流水線 結合了先進的脂質體技術，包括聚乙二醇化(“隱形”)脂質體，以及使用被動和梯度遠程加載的兩種活性藥物成分(API)的共封裝 。正在開發的主要產品 是LVC-2020，也被稱為PLAD：聚乙二醇化阿侖膦酸脂質體阿侖膦酸酯，這是一種脂質體產品，根據Shaare Zedek Science Co.和YIsm Hebrew 大學公司許可的專利技術，共包裹氨基二膦酸鹽 (阿侖膦酸鹽)和蒽環類藥物(阿黴素)。

Levco 已經通過外部CRO完成了GMP前的大規模批量生產，並完成了初步的安全性研究。

用於治療軟組織肉瘤(STS)疾病的PLAD的孤兒藥物指定(ODD)申請已於2021年8月提交給美國食品和藥物管理局(FDA)。

我們的 戰略

我們的目標是打造一家全面整合、專注於癌症新陳代謝治療的公司，以改善和延長患者的生命。我們尋求 通過資助、發現和開發新的癌症療法，通過我們對拉斐爾製藥公司的持續投資和計劃中的 合併，通過我們對Beller Institute的持續投資和對其他早期腫瘤學公司的其他投資，以及我們未來將尋求進行的其他投資，來實現這一目標。

我們 計劃繼續投資Rafael PharmPharmticals、Beller Institute和LipoMedex，這三家公司已獲董事會批准並被視為具有戰略意義。 根據臨牀試驗和其他運營開發的進度和結果，這些公司將按照其計劃執行 ，並根據結果和發展情況繼續進行臨牀試驗。我們還希望繼續尋找其他機會投資 其他製藥或生物技術資產。

與Rafael PharmPharmticals 擬議的合併對於我們成為一家完全整合的專注於癌症代謝療法的公司的目標至關重要。

Rafael PharmPharmticals的使命是通過選擇性地廣泛針對癌症代謝，開發創新、高選擇性、耐受性好和高效的小分子抗癌藥物 。

Rafael 製藥公司的目標是延長和提高難治性癌症患者的生命，這些癌症患者在選定的實體腫瘤和血液惡性腫瘤中有重大未得到滿足的需求。

符合上述標準的Rafael PharmPharmticals將尋求繼續目前正在進行的CPI-613® (Devimisat)臨牀試驗，並繼續進行其他適應症試驗。

我們BARER的成立是這些目標的關鍵部分，目的是開發一系列治療化合物，包括調節癌症代謝的化合物，以及可能適用於正在開發的資產的其他適應症。Beller正在尋求與頂尖學術機構的科學家 達成合作研究協議，以補充其臨牀前開發的早期藥物項目。我們 打算繼續投資於Beller的臨牀前開發，並在結果保證的情況下邁向臨牀階段計劃。

在 LipoMedex，我們的目標是確保Promitil的可靠生產^®使臨牀試驗取得進展，包括 結合放射治療和同步放化療，以及LipoMedex流水線的持續研發、毒性和 產品開發。

在 Levco，我們目前正在評估下一步行動。

調節

在美國審查和批准藥品

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)批准和監管藥品，並實施法規。 在產品開發過程中、審批過程或批准後的任何時候，如果未能遵守FDCA和其他適用法律的要求，申請人和/或贊助商可能會受到各種行政或司法制裁，包括 FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、實施臨牀封存、發出警告信 全部或部分暫停生產或分銷，禁令， 罰款，拒絕政府合同，恢復原狀，返還利潤，或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰 。

Rafael PharmPharmticals、LipoMedex‘s、Beller、Levco和Farber Partners(統稱為“製藥公司”)中的每一個候選產品都必須 由FDA通過新藥申請(NDA)批准。尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的申請人通常必須滿足以下條件：

在 申請者開始測試一種對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前測試 階段。臨牀前研究包括產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及藥品的純度和穩定性 ，以及體外培養和動物研究，以評估該藥物的潛在安全性和活性，以便在人體上進行初步試驗，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規 和包括良好實驗室操作規範在內的要求。贊助商必須將臨牀前試驗結果與生產 信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。 IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的藥物在州際商業中運輸用於研究 臨牀試驗，並請求FDA授權對人類進行研究藥物管理。 IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的藥物在州際商業中運輸用於研究 臨牀試驗，並請求FDA授權對人類進行研究藥物管理。在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的新藥之前，必須獲得此類授權 。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。 在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗前或臨牀試驗期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選藥物實施臨牀擱置。

贊助商可以選擇(但不是必需)在IND下進行國外臨牀研究。當在IND下進行國外臨牀研究時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的， 贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND 或上市審批申請的支持。此類研究必須按照GCP進行，包括獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及受試者的知情同意。GCP要求涵蓋臨牀研究的倫理和數據完整性標準 。FDA的規定旨在幫助確保參加非IND國外臨牀研究的人體受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國學習以可與IND研究相媲美的方式 進行。

臨牀 試驗涉及在符合GCP要求的 合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前提供知情的 書面同意。臨牀試驗根據書面研究方案進行，其中詳細説明瞭研究目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及 要評估的有效性標準等。在美國開始臨牀試驗之前，每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗計劃 之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究 。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息 。

人類 臨牀試驗通常分四個連續階段進行，這四個階段可能會重疊，也可能組合在一起：

階段 1。該藥物最初被引入少量健康的人體受試者，或在某些適應症(如癌症)中， 患有目標疾病或狀況(如癌症)的患者，並對其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，以獲得其有效性的早期跡象並確定最佳劑量。

階段 2.該藥物適用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步 評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。

階段 3.這些臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，指的是提出FDA或其他相關監管機構將用來確定是否批准一種藥物的 數據的研究。該藥物在受控良好的臨牀試驗中，通常在地理上分散的臨牀試驗地點對更多的患者實施 給藥，以便 生成足夠的數據，以統計評估待批准產品的有效性和安全性，建立產品的總體風險-效益 概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。

階段 4。批准後的研究可以在最初的市場批准之後進行。這些研究用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗 。

進度 詳細説明臨牀試驗結果的報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁地提交。此外，對於下列情況之一，必須向FDA提交IND安全報告：嚴重的和意外的疑似不良反應；其他研究或動物或體外試驗的結果表明，暴露於該藥物的人體存在重大風險；如果嚴重疑似不良反應的情況比調查者手冊中列出的情況有任何臨牀上重要的增加 ，則必須提交IND安全報告。

在進行臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學 和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求 最終確定商業批量生產產品的流程。製造過程必須能夠持續生產高質量的候選藥物批次，並且，除其他事項外，還必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外， 必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有 發生不可接受的變質。

如果 臨牀試驗成功，藥物開發流程的下一步是準備NDA 或BLA(生物製品許可證申請)並提交給FDA。NDA或BLA是藥品申請人正式建議FDA批准 一種或多種適應症的新藥或生物在美國上市和銷售的工具。產品開發、臨牀前 研究和臨牀試驗的結果，以及對製造過程的描述、對 藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息，將作為申請批准產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。 提交保密協議或BLA需要支付大量使用費；在某些 有限的情況下，可以獲得此類費用的豁免。例如，具有孤兒藥物名稱的產品不收取使用費。

FDA審查所有提交的NDA，以確定是否存在任何缺陷，然後才能正式接受它們進行深入審查， 也稱為NDA的“備案”。FDA還可以在決定是否接受NDA申請備案之前要求提供更多信息 。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。

提交的保密協議被接受備案後，FDA審查保密協議，以確定建議的產品對於其預期用途是否 安全有效，該產品是否按照cGMP生產，以保證和保存 產品的特性、強度、質量和純度，並對該產品進行適當的標籤以滿足其預期用途。審查時間有兩級 系統-標準審查和優先審查。優先審查指定意味着FDA的目標是在2個月的有效期之外，在6個月內(標準審查下為10個月)對申請採取行動 。在審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略(REMS)來確保 藥物或生物的安全使用。如果FDA認為需要REMS，則NDA的贊助商必須提交建議的REMS； 如果認為需要，FDA將不會在沒有REMS的情況下批准NDA。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產該產品的工廠。這些審批前檢查 可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括藥品成分製造(例如，活性藥物成分)、 成品製造和控制檢測實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定 製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保 產品在要求的規格內生產一致。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀場所 ，以確保符合GCP。

FDA被要求將一種新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有進行這樣的轉介。通常， 諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和 就是否應批准申請以及在哪些條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會的建議 的約束，但它在做出藥物批准的決定時會仔細考慮這些建議。

根據FDA對NDA的評估和附帶信息(包括對製造設施的檢查結果)，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。 根據FDA對NDA的評估和附帶信息(包括對製造設施的檢查結果)，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准信授權 該產品進行商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處 ，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果 發出了完整的回覆信，申請人可以提交完整的回覆函，解決信中指出的所有不足之處 ，也可以撤回申請。如果FDA在重新提交NDA時對這些缺陷進行了滿意的處理，FDA將出具批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包含的信息類型 。即使提交了此附加信息，FDA最終仍可能判定該申請 不符合審批的監管標準。

如果產品獲得監管部門的批准，批准可能僅限於特定的疾病和劑量，否則使用適應症可能會受到限制 ，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包含某些禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行第四階段測試，其中包括為進一步評估產品的安全性和有效性而設計的臨牀試驗 ，並可能要求測試和監控計劃以監控已商業化的批准產品的安全性 。

快速跟蹤、突破性治療和優先審查指定

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況時未得到滿足的醫療需求 。這些計劃是快速通道指定、突破性治療指定和 優先審查指定。

加速了 審批途徑

FDA可根據確定產品對合理地 有可能預測臨牀益處的替代終點有效的基礎上，加速批准嚴重或危及生命的情況下的產品，該產品可為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢 。如果產品對 中間臨牀終點有效，且該中間臨牀終點可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響進行測量，並且 考慮到 病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療， 合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，FDA也可批准加速批准此類疾病。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的法定 安全和有效性標準。如果上市後的臨牀研究未能證實臨牀 益處，FDA可能會撤回批准。

審批後 要求

獲得FDA批准的任何 藥物均受FDA持續監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應相關的要求 。批准後，通過提交 個補充NDA對批准的產品進行的大多數更改(如添加新的適應症或其他標籤聲明)均需事先獲得FDA的審查和批准。對於任何市場上銷售的產品和生產此類產品的機構，還有持續的年度使用費要求，以及針對具有臨牀數據的補充應用 的新申請費。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州政府機構註冊 其機構，並接受FDA和這些州政府機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP要求。對製造流程的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA 批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商 必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

批准後，如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。 如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良 事件，或生產過程中出現的不良事件，或未能遵守監管要求，可能會 導致修訂已批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估 新的安全風險；或實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格管理。只能根據批准的適應症並根據批准的標籤的規定推廣藥品 。FDA和其他機構積極執行 禁止推廣標籤外使用的法律和法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷還受《處方藥營銷法》(PDMA)及其實施條例，以及《藥品供應鏈安全法》(DSCA)的約束，後者在聯邦一級規範處方藥和處方藥樣品的分銷和追蹤，併為各州對藥品分銷商的監管設定了最低標準。 PDMA及其實施條例和州法律限制處方藥產品樣品的分銷，以及DSCA IMA

簡寫 仿製藥的新藥申請

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡化的監管計劃，授權FDA批准那些被證明含有與FDA之前根據NDA批准的 藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。要獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA， 。ANDA是一份綜合提交的文件，其中除其他事項外，還包含與仿製藥的活性成分、生物等效性、藥品配方、規格和穩定性有關的數據和信息，以及分析 方法、製造過程驗證數據和質量控制程序。ANDA是“縮寫”的，因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。取而代之的是，為支持此類應用，仿製藥製造商可以依賴之前根據NDA(稱為參考上市藥物或RLD)批准的藥物產品之前進行的臨牀前和臨牀測試。

505(B)(2) 個NDA

作為根據《保密協議》修改FDA先前批准的產品配方或用途而獲得FDA批准的替代途徑，申請人可根據《食品藥品監督管理局》第505(B)(2)條提交保密協議。第505(B)(2)條是作為《哈奇-瓦克斯曼修正案》(Hatch-Waxman )修正案的一部分制定的，允許在至少部分審批所需信息來自非申請人 進行或為其進行的研究的情況下提交保密協議。如果505(B)(2)申請人能夠確定依賴FDA以前的安全性和有效性研究結果在科學和法律上是合適的 ，則可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。 FDA還可以要求公司進行額外的研究或測量，包括臨牀試驗，以支持從之前批准的參考藥物進行更改 。然後，FDA可以為所有或部分已批准參照藥的標籤適應症 以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症批准新產品候選。

兒科 研究和排他性

根據 兒科研究公平法，NDA或其附錄必須包含足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性的數據，並支持 對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着FDASIA 2012的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科 研究計劃。這些計劃必須包含申請人 計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的任何其他信息。 申請人、FDA和FDA內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商， 並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可以隨時要求修改該計劃。FDA可以主動 或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准該產品 用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與放棄請求、延期請求和延期請求相關的附加要求和程序包含在FDASIA中。除非FDA頒佈法規 另有説明，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。但是，根據FDARA 2017，某些孤兒指定藥物不再免除進行兒科研究。FDARA要求，任何在2020年8月18日或之後提交的新活性成分的NDA或BLA原件必須包含分子靶向兒科癌症的研究，除非批准延期或豁免。, 如果用於治療成人癌症的藥物針對的分子靶點已被確定為與兒童癌症的生長或進展密切相關。

孤兒 藥品名稱和排他性

根據 《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見疾病或 病症，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響的人數少於200,000人，或者如果 無法合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或病症的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回，則可將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。 該藥物產品旨在治療一種罕見疾病或病症，這通常意味着該藥物在美國影響的人數少於200,000人，而在這種情況下，該藥物產品的開發和生產成本無法從該產品的銷售中收回。公司必須在提交藥物和罕見疾病或病症的保密協議 之前申請孤兒藥物指定。如果申請獲得批准，FDA將披露治療劑的身份及其 潛在用途。孤兒藥物指定不會縮短監管審查和審批流程的PDUFA目標日期，儘管 它確實傳達了某些優勢，例如税收優惠和免除PDUFA申請費。首次獲得孤兒藥物批准 的申請人有資格獲得七年的獨家專利權或十二年的生物藥物獨家專利權，在此期間，FDA不得 批准另一種具有相同有效成分的藥物用於批准的孤兒適應症，除非隨後的產品被證明具有 臨牀優勢。

專利 期限恢復和延長

根據《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)，聲稱擁有新藥產品或其使用方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，也稱為專利期恢復 ，該法案允許對在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期進行最長五年的專利恢復 。專利期延長通常僅適用於其活性成分之前未經FDA批准的藥品 。授予的恢復期限通常是IND生效日期和NDA提交日期(br})之間時間的一半，加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期延長 不能用於將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。只有一項適用於批准的藥品的專利 有資格延期，延期申請必須在相關專利到期前 提交。涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在與其中一個批准相關的情況下延長 。美國專利商標局在與FDA協商後審查和批准任何專利期延長的申請 。

FDA 對伴隨診斷的批准和監管

如果 治療藥物的安全有效使用取決於體外培養如果是診斷，那麼FDA通常會在FDA批准治療產品的同時，要求批准或批准該診斷，也就是所謂的伴隨診斷(COMPAYMENT DUSICATION)的同時，FDA通常會要求批准或批准該診斷(稱為伴隨診斷)。2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，明確了將適用於批准治療產品和體外培養附帶 診斷程序。根據該指南，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，才能用於治療產品的標籤中所示的用途。

在歐洲和其他外國司法管轄區審查和批准藥品

除了美國的法規外，製造商還受外國司法管轄區的各種法規約束， 他們選擇在這些國家/地區銷售任何藥品。即使製造商獲得FDA對產品的批准，在這些國家開始臨牀試驗或產品營銷之前，仍必須 獲得外國監管機構的必要批准 。要在歐盟獲得研究藥物或生物製品的監管批准， 製造商必須向歐洲藥品管理局(EMA)提交上市授權申請(MAA)。對於歐盟 以外的其他國家/地區，例如東歐、拉丁美洲或亞洲國家，對進行臨牀 試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家/地區而異。在所有情況下，臨牀試驗都應根據GCP以及源自赫爾辛基宣言的適用法規要求和倫理原則進行 。

藥品 覆蓋範圍、定價和報銷

在 美國和其他國家/地區的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和執行處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關醫療費用。患者 不太可能使用我們的產品，除非提供保險並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本 。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。 即使我們的候選產品獲得批准，我們產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方 付款人，包括美國的政府醫療計劃(如Medicare和Medicaid)、商業健康保險公司和管理的 護理組織為此類產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定 付款人是否將為產品提供保險的過程可能與設置價格或報銷費率的過程不同，一旦保險獲得批准，付款人 將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，檢查醫療必需品，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方 付款人可以將承保範圍限制在已批准列表(也稱為配方表)上的特定產品，該列表可能不包括特定適應症的所有已批准 產品。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管提案，旨在 擴大醫療保健的可用性並控制或降低醫療保健成本。此類改革可能會對製藥公司可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響 ，並可能影響其整體財務狀況和開發候選產品的能力。

醫療保健 法律法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州的欺詐和濫用法律還限制了製藥行業的商業行為。 適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

比賽

製藥和生物技術行業的特點是技術進步迅速、競爭激烈，並且非常重視專有產品 。雖然我們相信拉斐爾製藥公司的技術、開發經驗和科學知識 為其提供了競爭優勢，但拉斐爾製藥公司面臨着來自許多不同公司的潛在競爭，包括主要的 製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和 私營研究機構。Rafael PharmPharmticals成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能推出的新療法競爭 。

Rafael 製藥公司在製藥、生物技術公司領域展開競爭，這些公司要麼解決癌症新陳代謝問題，要麼開發治療胰腺癌或急性髓細胞白血病(AML)的藥物。致力於開發癌症代謝領域療法的公司包括但不限於Celgene，Inc.(現在是百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)的一部分)、Servier PharmPharmticals，LLC、Pfizer，Inc.、Calithera Biosciences、 Inc.、Sagimet Biosciences，Inc.(以前稱為3V Biosciences)。)，Aeglea Bio Treateutics，Inc.，Polaris PharmPharmticals，Inc.， Berg Health，Inc.，Rgenix，Inc.，Eleison PharmPharmticals LLC，Forma Treateutics Holdings LLC，TYME Technologies Inc.和Erytech Pharma。 一些開發胰腺癌藥物的關鍵公司包括但不限於Celgene，Inc.(現在是百時美施貴寶的一部分 公司、Jazz製藥公司、第一三共株式會社、AROG製藥公司、 Inc.、Delta-Fly Pharma、Astex製藥公司和Actdium製藥公司。

知識產權

許可證

Rafael 製藥公司與紐約州立大學石溪分校研究基金會( 或RF)保持獨家許可協議，授予Rafael PharmPharmticals製造、使用和銷售與硫辛酸衍生物相關的指定技術所涵蓋產品的獨家權利，並有權授予再許可的權利。本許可協議隨後在2004、2007和2017年進行了修改 ，涉及拉斐爾製藥公司的AEMD類化合物。Rafael PharmPharmticals與Altira Capital and Consulting，LLC簽訂了較低的個位數專利使用費協議 ，根據該協議，Rafael PharmPharmticals被授予針對硫辛酸 酸衍生物和其他技術的專利的獨家所有權。

Rafael 製藥公司與小野製藥有限公司(簡稱ONO)保持獨家許可協議，根據該協議，Rafael PharmPharmticals授予小野製造、使用和銷售CPI-613的獨家權利^®在日本、韓國、臺灣、 和東南亞某些國家/地區的特定知識產權下，Rafael PharmPharmticals持有的(DEVERMISAT)及相關產品。小野授予Rafael PharmPharmticals 小野持有的製造、使用和銷售CPI-613的非獨家知識產權權利^®除日本、韓國、中國臺灣地區和東南亞部分國家外，還銷售其他國家的(Devimisat)及相關 產品。根據許可協議，小野 必須使用商業上合理的努力，在許可給小野的地區開發許可產品。本協議可 由小野或拉斐爾製藥公司因小野的重大違約而無故終止。

巴勒研究所的子公司Farber Partners 簽署了普林斯頓大學受託人在拉比諾維茨 實驗室所做的有關能夠刺激抗癌免疫反應的代謝物的全球獨家和可分許可的許可，以支持其正在進行的巴勒研究所免疫代謝管道 。獲得許可的知識產權是鮑勒研究所開發的一種潛在變革性免疫療法組合的基礎性工作 。

LipoMedex 與耶路撒冷希伯來大學的技術轉讓機構Yissm研發公司保持獨家許可協議，授予LipoMedex獨家制造、使用和銷售與絲裂黴素親脂性前體藥物及其脂質體制劑(Promitil)相關的指定專利所涵蓋的產品的權利^®)有權授予再許可。LipoMedex還與Shaare Zedek Medical Center(SZMC)的技術轉讓機構Shaare Zedek Science Company 簽訂了獨家許可協議，授予LipoMedex獨家許可SZMC開發的與絲裂黴素脂溶性前體藥物及其脂質體制劑(Promil®)相關的任何新I.P.的權利，並有權授予再許可的權利。

專利

Rafael 製藥公司為其認為對其業務發展非常重要的技術、發明和改進申請專利。 專利授予專利持有者在授予專利的司法管轄區排除任何未經授權使用專利標的的權利。 截至2021年8月19日，拉斐爾製藥公司擁有或正在許可十幾項美國專利，幾十項在各國註冊的外國專利，以及許多未決的美國和外國專利申請。隨着研究的繼續，還將提交更多的專利申請 。Rafael PharmPharmticals為其平臺技術獲得的專利以及基於Rafael PharmPharmticals目前正在審批的專利申請未來可能 發佈的專利將於2028年 至2042年到期。這些日期不包括潛在的專利期延長。Rafael PharmPharmticals已獲得美國孤兒藥物編號 ，用於治療胰腺癌、AML、MDS、Burkitt淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、軟組織肉瘤和膽管癌。

Rafael 製藥公司維護其鉛開發化合物(CPI-613)的美國和國際商標^®(Devimisat)) 和胰腺癌臨牀試驗(復仇者500^®)。可能的 品牌名稱devimisat也保留了美國和國際商標。

截至2020年10月9日，LipoMedex擁有或許可了多個美國專利系列。隨着研究的繼續，將提交更多的專利申請 。LipoMedex已經獲得的專利以及基於LipoMedex目前正在申請的平臺技術專利 未來可能頒發的專利將於2032年至2035年到期。這些日期不包括潛在的專利 期限延長。

涵蓋Promitil使用的三項新專利申請 ^®與其他化療藥物和放射治療相結合， 與絲裂黴素前體藥物和阿黴素共包裹的普羅米特的重新配方已於2018-2020年獲得美國專利商標局的批准。 專利組合目前包括5個已授權專利系列和另外兩個正在審查的申請。

拉斐爾 醫療設備公司為其認為對業務發展重要的技術、發明和改進申請專利。 截至2021年10月1日，拉斐爾醫療設備公司已向美國專利商標局和拉斐爾醫療設備公司提交了兩項與其設備相關的臨時專利申請。 拉斐爾醫療設備公司預計將在本日曆年度提交非臨時申請。

隨着開發的進展，還將提交更多 項專利申請。

製造業

製藥公司並不擁有或經營 ，目前也沒有建立任何製造設施或填充和加工設施的計劃。製藥公司目前 並預計將繼續依賴第三方生產其候選產品進行臨牀前和臨牀試驗， 以及任何可能商業化的產品的商業化生產。製藥公司在採購訂單的基礎上從這些 老牌合同製造商那裏獲得供應，沒有長期的供應安排。製藥公司 目前尚未安排批量藥品或藥品的多餘供應，但是，如果我們朝着特定候選藥品的商業化方向發展，我們可能會尋求 添加該功能。對於所有候選產品，製藥 公司打算確定並鑑定其他製造商，以提供活性藥物成分和配方 以及灌裝和塗裝。我們目前沒有計劃開發填充和完工設施的內部製造設施，包括 完成與Rafael PharmPharmticals的合併以及潛在的候選產品商業化。

對於拉斐爾製藥公司來説，這些化合物是低分子量的有機化合物，通常被稱為小分子。它們可以通過可靠且可重複使用的合成工藝從現成的原料中生產 。這種化學物質易於放大， 在製造過程中不需要特殊設備。Rafael PharmPharmticals預計將繼續開發候選藥物 ，這些候選藥物可以在合同製造設施中以相對低成本的方式生產。

LipoMedex‘s Promitil^®和其他流水線候選藥物是基於一種被稱為MLP(絲裂黴素-C脂質前藥的縮寫 )的活性藥物成分(API)，該成分被配製成定製的納米顆粒。這些納米粒子由脂質和聚乙二醇(PEG)聚合物組成，被稱為聚乙二醇化脂質體。

LipoMedex 以採購訂單為基礎從現有合同製造商獲得供應，並且在 處沒有長期供應安排。LipoMedex目前沒有關於原料藥或藥品 產品的商業供應或多餘供應的安排。

僱員

截至2021年10月3日，Rafael Holdings擁有23名全職員工和2名兼職員工：11名員工主要致力於公司實體 ，7名員工緻力於房地產集團，7名員工緻力於博勒集團。拉斐爾製藥公司僱傭了26名全職員工和4名兼職員工，他們從事運營、研發工作；LipoMedex除了Gabizon教授之外，還僱傭了1名全職員工和 2名兼職員工；Levco僱傭了1名全職員工和 3名兼職員工。

房地產 房地產

商業地產包括位於新澤西州紐瓦克布羅德街520號的大樓，該大樓是 公司的總部，以及某些附屬實體、一個800輛車的公共車庫，以及以色列一棟大樓的一部分。

新澤西州紐瓦克的布羅德街是一座20層的商業寫字樓，面積約496,000平方英尺。該建築 於1957年竣工，為鋼框架結構，現澆混凝土樓板。立面由石材和金屬 邊框玻璃幕牆部分構成。公共車庫有三層，加上額外的地面停車場，總共可以容納大約800個停車位。紐瓦克市場正在經歷更新，目前正在開發或即將上市的主要商業和住宅項目 。該建築還位於機遇區內。商機區指定為商機區中資產的收購人提供了 多個潛在好處，包括暫時推遲將再投資於商機區投資的資本利得計入應税 收入；提高再投資於商機區投資的資本利得的基數；以及如果投資持有時間至少為10年，則從出售或交換商機 區投資中獲得的資本利得永久排除在應納税所得額之外。我們繼續尋找機會，以多種方式最大化我們持有的房地產 的價值，我們還在評估通過將空置空間重新開發為更適銷對路、從而更有價值的用途來實現價值最大化的其他途徑。

2021年7月9日，本公司作為擔保人、作為質押人的全資子公司Rafael Holdings Realty，Inc.和作為借款人的Realty的全資子公司遠大大西洋聯合有限責任公司(BRoad Atlantic Associates，LLC)與第三方貸款人520 BRoad Street LLC(“貸款人”)簽訂了一項貸款協議。貸款協議 規定一筆金額為1,500萬美元的貸款，以(I)新澤西州紐瓦克市布羅德街520號07102的第一抵押為抵押；以及(Ii) 借款人股權的優先擔保權益。

這座建築是拉斐爾控股公司、IDT公司和精靈能源有限公司(“精靈”)的總部，它們佔據了第二層到第四層。目前，大約25%的建築被出租，包括租給IDT和Genie。

IDT租約將於2025年4月到期，租期為8萬平方英尺，其中包括每千平方英尺租賃空間中的兩個停車位。 年基本租金約為160萬美元。IDT有權在提前四個月通知後終止租約，提前終止時，IDT將支付相當於剩餘期限內到期租金部分25%的罰款。IDT有權 按照與基本租賃相同的條款，以25,000平方英尺為增量在該建築中額外租賃50,000平方英尺。 租約到期後，IDT有權以基本相同的條款續簽租約五年，租金每年增加2% 。

精靈租約將於2025年4月到期，租期為8,631平方英尺，每千平方英尺租賃空間包括兩個停車位。 年基本租金約為214,800美元。精靈有權提前四個月通知終止租約，提前 終止時，精靈將支付相當於剩餘期限內到期租金部分25%的罰款。租約期滿 後，精靈有權按基本相同的條款再續約五年，租金按年增加2% 。

除了IDT和Genie租約外，大樓內還有三個額外的空間租約。第一次租賃的是 六樓的一部分，租期為十一年，其中前六年是不可取消的。第二次租期為地下和地下室的一部分，租期為十年零七個月，第三次租期為地下的另一部分，租期為 十年零四個月。租約已經全部開始了。截至2021年7月31日和2020年7月31日，布羅德街520號的土地、建築和改善工程的賬面價值分別為4170萬美元和4290萬美元。

以色列的房地產是2004年建造的一座辦公樓的共管公寓部分，位於以色列耶路撒冷的Har Hotzvim區。 這套共管公寓有一層，面積約為12,400平方英尺(約合32平方米)。Har Hotzvim是一個位於耶路撒冷西北部的高科技工業園。它是該市科技公司的主要聚集區，其中包括英特爾、梯瓦和Mobileye。截至2021年7月31日，該空間已全部租給兩個租户，一個是IDT租户，另一個是第三方租户。

折舊 2021財年和2020財年，物業、廠房和設備的費用分別為150萬美元和190萬美元。

競爭

在我們的房地產業務方面，我們在我們的建築所在地區爭奪商業(寫字樓和零售)租户。 商業地產市場競爭激烈。許多商業物業在地理位置、租金、租户津貼、運營費用以及物業的質量和設計等方面與我們競爭租户。租户考慮的其他因素包括：提供的租户服務的質量和廣度、現場便利設施以及業主和物業經理的聲譽。

還有 收購房地產的競爭，包括來自國內外金融機構、房地產投資信託基金(REITs)、人壽保險公司、養老信託基金、信託基金、合夥企業、個人投資者等的競爭。如果我們決定處置房產，我們 還將與類似房產的賣家競爭，尋找合適的買家。2020年，我們出售了位於新澤西州皮斯卡特韋的一棟3層、65,253平方英尺的寫字樓，售價為3,875,000美元，淨收益為3,675,638美元。

我們的 戰略

我們與房地產業務相關的 戰略包括：

第 1A項。風險因素。

風險 因素

我們的業務、運營結果或財務 可能會受到與我們的任何一項業務相關的以下任何風險以及本文檔其他部分強調的 其他風險的重大不利影響。我們普通股的交易價格可能會因為這些風險中的任何一種而下跌。注意： 以下各風險因素中使用的“我們”、“本公司”等是指提供該風險因素的業務。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們 資源有限，可能難以籌集額外資金。

我們 可能需要為運營籌集額外資本，以便股東實現證券增值。考慮到當前的全球經濟和其他因素，如果我們需要籌集額外資金，不能保證我們能夠 以商業合理的條款及時獲得必要的資金。如果不能獲得資金，可能會對我們的業務、前景和財務狀況產生重大 不利影響。

我們 持有購買Rafael PharmPharmticals大量股份的認股權證，以及Rafael PharmPharmticals的其他股權和治理權， 我們目前不能全部行使這些權利，而且可能永遠無法行使這些權利。

我們持有購買Rafael PharmPharmticals大量股份的認股權證 ，以及Rafael PharmPharmticals的其他股權和治理權，目前我們無法全面行使這些權利，而且可能永遠無法行使。我們目前擁有Rafael PharmPharmticals 51%的已發行和已發行股本。 大約8%的已發行和已發行股本由我們的子公司CS Pharma擁有，43%由我們的子公司Pharma Holdings持有。 我們的子公司Pharma Holdings持有將我們的總股權增加到56%的非稀釋選擇權。根據拉斐爾製藥截至2021年7月31日的當前已發行和已發行股票 ，我們及其附屬公司需要支付約1,700萬美元以 全部行使認股權證。在已轉換為完全攤薄的基礎上(針對拉斐爾製藥的所有未償還可轉換證券)， 我們及其附屬公司需要支付約1.26億美元才能全面行使認股權證，包括根據 信用額度進行的額外發行。霍華德·喬納斯持有Pharma Holdings 10%的權益，需要出資10%的現金才能 行使認股權證的任何部分。在任何行使之後，我們在Rafael PharmPharmticals的部分權益將繼續 持有，以惠及Pharma Holdings和CS Pharma的其他股權持有人。受某些調整的影響，認股權證將於(I)合併生效時間或(Ii)生效時間沒有發生時(即 根據其條款計算的合併協議終止前有效的日曆天數)與(B)2021年8月15日之間的較早者 到期。(B)根據合併協議的條款，合併協議終止前的有效日曆日為(B)2021年8月15日，兩者以較早者為準；如果合併生效時間未發生，則 的有效期為(A)合併協議根據其條款終止前有效的日曆天數至(B)2021年8月15日。如果合併沒有完成，認股權證可能會在未行使的情況下到期。此外，鑑於公司的 預期可用現金, 我們將無法全面行使該認股權證，而且我們可能永遠無法全面行使該認股權證 。Rafael PharmPharmticals還可能發行額外的股權，如股票期權，這將需要我們支付額外的 現金來維持我們的所有權比例或全面行使認股權證。

霍華德 Jonas有合同權利在發行時額外獲得拉斐爾製藥公司完全稀釋後股本的10%的“紅股”，這取決於實現某些里程碑。如果達到任何里程碑併發行 紅股，我們將需要額外的現金來維持我們的持股比例或全面行使認股權證。

關於簽訂信貸額度協議，拉斐爾製藥公司同意向RP Finance發行其普通股 股票，相當於拉斐爾製藥普通股已發行和已發行股票的12%，此類權益受信貸額度協議中規定的反稀釋 保護。如果發行額外的股票，我們將需要額外的現金來維持我們的 所有權百分比或全面行使認股權證。

鑑於 我們在這裏描述的對拉斐爾製藥公司的複雜所有權，市場可能會也可能不會適當地評估我們在拉斐爾製藥公司的投資 。

我們 有限的運營歷史使我們很難評估我們的業務和前景，並可能增加您的投資風險。

我們 只有有限的運營歷史可以評估我們的業務和前景。我們預計會遇到我們所在行業中處於早期階段的公司經常遇到的風險和困難 。

我們 尚未證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗、獲得 上市批准、生產商業規模藥物或安排第三方代表我們這樣做，或開展成功商業化所需的銷售和 營銷活動。通常，一種新藥從發現到可用於治療患者需要大約10到15年的時間 。因此，如果我們有更長的運營歷史，對我們未來的成功或生存能力所做的任何預測都可能不會像它們所能做到的那樣準確。

此外，我們可能會遇到臨牀階段生物製藥公司在快速發展的領域中經常遇到的不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險 。我們還需要從一家專注於研究的公司 過渡到一家能夠支持商業活動的公司。如果我們不能充分應對這些風險和困難 或成功實現這樣的過渡，我們的業務將受到影響，我們未來的收入潛力可能會受到影響，我們實施增長戰略和實現盈利的能力可能會受到影響。

我們 持有大量現金、現金等價物、受限現金和受各種市場風險影響的投資。

截至2021年7月31日，我們持有約1290萬美元的現金和現金等價物以及限制性現金，約83.5萬美元的第三方和關聯方應收賬款，約750萬美元的RP Finance到期，約530萬美元的對衝基金利息 ，以及另一家非流動性實體的約50萬美元的證券。2021年8月，我們完成了一次私募 ，總收益約為1.04億美元。對對衝基金的投資存在一定程度的風險，因為 不能保證我們能夠隨時贖回任何對衝基金投資，也不能保證我們的投資經理能夠 準確預測證券和其他工具的價格走勢，總體而言，近年來證券市場的特點是波動性和不可預測性很大。我們在其他實體中的被動權益目前不是流動的，我們不能保證我們能夠在我們願意的時候或永遠清算它們。由於這些不同的市場風險， 我們持有的現金、現金等價物和投資可能會受到實質性的不利影響。

我們 的很大一部分收入依賴於IDT和Genie，IDT及其附屬公司的收入損失或大幅減少將減少我們的收入，並對我們的運營結果產生不利影響。

我們 的大部分收入來自IDT和Genie。在截至2021年7月31日的財年中，IDT和Genie約佔我們收入的65%。IDT和Genie的收入損失或大幅減少將對我們的 收入和運營結果產生重大不利影響。

與我們的製藥業務相關的風險

我們 在很大程度上依賴於拉斐爾製藥公司主要候選產品差異化(CPI-613)未來的成功^® 如果Rafael PharmPharmticals無法獲得監管部門的批准或將其候選產品商業化，或者在此過程中遇到重大延誤 ，我們的業務將受到嚴重損害。

我們 向拉斐爾製藥公司投入了大量資金。Rafael PharmPharmticals當前和未來的所有候選產品 都需要臨牀前和臨牀開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的 商業製造能力以及重大的營銷努力，才能從產品 銷售中獲得任何收入。

DEVERMISAT(CPI-613)的成功 ^®(Devimisat))和可能開發的任何其他候選產品將取決於許多 因素，包括以下因素：

這些因素中有許多 超出了我們或拉斐爾製藥公司的控制範圍，可能會導致重大延誤或阻止拉斐爾製藥公司 獲得CPI-613或將其商業化^®(異常錯誤)或任何其他候選產品。如果Rafael PharmPharmticals 無法開發、獲得監管部門對其候選產品的批准，或者(如果獲得批准)成功將其候選產品商業化，我們 可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

製藥公司可能無法成功識別或發現潛在的候選產品。

我們戰略的關鍵要素是：Beller研究所識別、創建和測試針對癌症 細胞中發現的與其產生廣為人知的癌症代謝能量相關的變化的化合物；Rafael製藥公司開發並在臨牀上推進 CPI-613；LipoMedex尋找藥物載體系統，如脂質體或其他納米顆粒，以提供有效和安全的有效且安全的抗癌化合物，將毒性降至最低至關重要。製藥公司 正在進行的研究中有很大一部分涉及新化合物和藥物發現方法以及合適的藥物輸送系統，包括製藥公司的 專利技術。製藥公司使用製藥公司的 專利技術進行的藥物發現可能無法成功識別出對治療癌症有用的化合物。製藥公司的 研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀 開發的候選產品，包括：

研究 確定候選新產品的計劃需要大量的技術、財務和人力資源。製藥公司 可能會選擇將製藥公司的努力和資源集中在最終證明 不成功的潛在候選產品上。

如果 製藥公司無法確定用於臨牀前和臨牀開發的合適化合物，製藥公司 將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會對製藥公司的 財務狀況造成重大損害，並對製藥公司的估值產生不利影響。

製藥公司可能會將其有限的資源用於追求特定的候選產品或適應症，而無法利用 可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於 製藥公司的財務和管理資源有限，它們對可能或將確定用於特定適應症的研究計劃和候選產品 的關注可能並不全面。因此，製藥公司可能會放棄或 推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的商機。 製藥公司的資源分配決策可能會導致它們無法利用可行的商業藥物或盈利的市場機會。 製藥公司在當前和未來研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果製藥公司沒有 準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留候選產品的獨家開發和商業化權利 更有利的情況下，它們可能會通過協作、許可或其他版税安排將寶貴的權利 讓給該候選產品。

臨牀前和臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。製藥公司的臨牀前 和臨牀計劃可能會延遲或永遠不會推進，這將對它們及時或根本無法獲得監管批准或將候選產品商業化的能力產生不利影響，這可能會對其業務產生不利影響。

要獲得FDA的批准才能上市新藥，產品贊助商必須證明該新藥在人體上的安全性和有效性 ，使FDA滿意。為了滿足這些要求，製藥公司必須進行充分且控制良好的臨牀試驗 。臨牀測試費用昂貴，耗時長，而且容易受到不確定性的影響。

在 製藥公司可以開始候選產品的臨牀試驗之前，他們必須完成廣泛的臨牀前研究，以 支持他們在美國計劃和未來的IND。我們不能確定製藥 公司的臨牀前研究是否及時完成或結果，也不能預測FDA是否會允許他們建議的臨牀計劃繼續進行，或者他們的臨牀前研究的結果 是否最終會支持他們計劃的進一步發展。我們也不能確定製藥 公司是否能夠在我們預期的時間線上提交IND或類似的候選產品申請(如果真的話)，我們也不能確定提交IND或類似的申請是否會導致FDA或其他監管機構允許 臨牀試驗開始。

進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個漫長、耗時且昂貴的過程。根據計劃的類型、複雜性和新穎性，時間長度可能會有很大的不同 ，每個計劃通常可以是幾年或更長時間。與製藥公司正在進行臨牀前研究的項目相關的延遲 可能會導致額外的運營費用。 候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的開始和完成速度可能會因多種因素而延遲， 例如：

此外，新冠肺炎疫情造成的中斷可能會增加製藥公司在啟動、登記、進行或完成任何計劃中的和正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗方面遇到此類困難或延遲的可能性 。製藥公司無法 成功啟動或完成臨牀前研究或臨牀試驗可能會導致額外的 成本或削弱我們從產品銷售中獲得收入的能力。此外，如果製藥公司對其候選產品進行製造或 配方更改，他們可能會被要求或可能選擇進行其他研究，以將修改後的 候選產品與較早版本連接起來。臨牀試驗延遲還可能縮短任何上市產品受專利保護的時間 ，並可能使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，這可能會削弱我們成功 將製藥公司的候選產品商業化的能力，並可能嚴重損害我們的業務。

此外， 在國外進行臨牀試驗，就像製藥公司可能對其候選產品所做的那樣，會帶來額外的 風險，可能會推遲臨牀試驗的完成。這些風險包括在國外登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守 臨牀協議，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類國家相關的政治和經濟風險。

此外，製藥公司臨牀試驗的首席研究員可以不定期擔任他們的科學顧問或顧問 ，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，製藥公司 可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的 外國監管機構可能會得出結論，製藥公司與主要研究人員之間的財務關係 造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構 可能會質疑在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性，臨牀試驗的效用 本身可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的 外國監管機構延遲批准或拒絕上市申請(視情況而定)，並可能最終導致一個或多個候選產品的上市審批被拒絕。

延遲 完成製藥公司候選產品的任何臨牀前研究或臨牀試驗將增加我們的成本 ，減慢候選產品的開發和審批過程，並延遲或潛在地危及我們開始銷售產品和創造產品收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素 也可能最終導致候選產品的監管審批被拒絕。製藥 公司的臨牀前研究或臨牀試驗因此出現的任何延誤都可能縮短我們或他們擁有將此類候選產品商業化的獨家權利的任何期限，我們的競爭對手可能會先於我們將產品推向市場， 並且任何候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、 財務狀況和前景。

如果製藥公司在招募患者參加臨牀試驗時遇到延遲或困難，製藥公司的 收到必要的監管批准可能會延遲或阻止。

如果製藥公司或其合作者無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格 患者參與這些試驗，則製藥公司或其合作者可能無法啟動或繼續對製藥公司的 候選產品進行臨牀試驗。(br}製藥公司或其合作者可能無法啟動或繼續對製藥公司的 候選產品進行臨牀試驗，如果製藥公司或此類合作者無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格 患者參加這些試驗。

對於製藥公司在製藥公司的 計劃中瞄準的一些孤兒疾病，註冊 可能特別具有挑戰性。此外，用於臨牀研究的患者池可能有限。除了某些 罕見的疾病外，製藥公司臨牀研究的資格標準將進一步限制可用的研究參與者 ，因為它們可能要求患者具有他們可以測量的特定特徵，或確保他們的疾病 足夠嚴重或不太先進，無法將他們納入研究。此外，製藥公司的一些競爭對手可能會 對正在開發中的候選產品進行臨牀試驗，以治療與製藥公司的候選產品相同的適應症 ，否則有資格參加製藥公司的臨牀試驗的患者可能會 報名參加製藥公司的競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

患者 登記還受到其他因素的影響，包括：

這些 因素可能會使製藥公司難以招募足夠的患者以及時且經濟高效的方式完成臨牀試驗 。製藥公司無法招募足夠數量的患者參加他們的臨牀 試驗將導致重大延誤，或者可能要求他們完全放棄一項或多項臨牀試驗。 臨牀試驗的註冊延遲可能會導致製藥公司候選產品的開發成本增加，並危及其 獲得上市批准的能力。拉斐爾製藥公司在註冊方面經歷了一些延誤，特別是在大流行的早期。以復仇者500為例^®嘗試轉移性胰腺癌後，他們最終能夠及時達到招生目標。此外，即使製藥公司能夠招募足夠數量的 患者參加他們的臨牀試驗，他們也可能很難在治療 和任何隨訪期內保持對其臨牀試驗的參與。

製藥公司的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或正在研究的新藥聯合使用時，可能會導致嚴重的不良事件、毒性或其他不良副作用 ，這可能會導致 可能阻止監管批准、阻止市場接受、限制其商業潛力或導致重大負面後果的安全狀況。

如果 製藥公司的候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗中單獨使用或與其他批准的產品或試驗性新藥聯合使用時，出現不良副作用或意外特徵 ，製藥公司可能需要中斷、推遲或放棄其開發，或將開發限制在更狹窄的用途或子羣 ，在這些人羣中，不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險效益的角度看更容易接受 。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或入選患者完成 試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何此類事件都可能阻止我們實現或保持對受影響候選產品的市場接受度 ，並可能嚴重影響我們的業務、財務狀況和前景。

此外，許多最初在治療癌症的早期試驗中表現出希望的化合物後來被發現會產生副作用 ，從而阻止該化合物的進一步發展。此外，我們預計某些候選產品，包括CPI-613(DEVERMISAT) 將用於免疫系統減弱的患者，這可能會加劇與其使用相關的任何潛在副作用。 接受CPI-613(DEVERMISAT)或其他腫瘤學候選產品治療的患者也可能正在接受手術、放療和化療 ，這些治療可能會導致與CPI-613(DEVERMISAT)無關的副作用或不良事件，但仍可能影響臨牀試驗的成功 將危重患者納入臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件 ，原因是此類患者可能正在使用其他療法或藥物，或者由於此類患者病情的嚴重性。

如果在製藥公司當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用 ，製藥公司可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出此類試驗， 或者他們可能被要求完全放棄試驗或我們對候選產品的開發工作。製藥公司、FDA、其他類似監管機構或IRB可出於各種 原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗中的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。

此外， 如果製藥公司的任何候選產品獲得上市批准，與該產品以前在臨牀測試期間未見過的毒性相關的毒性也可能在獲得批准後發展，並導致許多潛在的重大 負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何 都可能阻止製藥公司實現或保持對特定候選產品的市場接受度(如果獲得批准) ，並可能嚴重損害我們的業務。

隨着更多的患者 數據可用，我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、 “一線”和初步數據可能會發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們和/或製藥公司可能會不時公開披露臨牀前研究和臨牀試驗的初步或一線數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的發現和結論 可能會發生變化。作為我們數據分析的一部分，我們和/或製藥 公司也可能會做出假設、估計、計算和結論，而我們或他們 可能沒有收到或有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，收到並全面評估其他 數據後，報告的主要或初步結果 可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使此類結果合格。最重要的數據仍需接受審核和驗證程序，這可能會導致 最終數據與我們之前發佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看頂線數據 。

我們和/或製藥公司可能還會不時披露臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。臨牀試驗的中期 數據可能會隨着患者登記的繼續進行和更多患者數據的出現或此類臨牀試驗中的患者繼續接受其他治療方法而發生實質性變化。 初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會對我們的業務前景產生重大不利影響。

此外， 其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們或製藥公司的假設、估計、 計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響 特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。 此外，我們或他們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息基於 通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息 應包括在我們的披露中。如果我們或製藥公司報告的中期、主要或初步數據與 實際結果不同，或者如果包括監管部門在內的其他人不同意得出的結論，製藥公司獲得批准並將其候選產品商業化的能力可能會受到不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響 。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果 可能不能預測未來臨牀試驗的結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的 結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果 不一定能預測未來臨牀試驗的成功。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折， 製藥公司可能面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准 ，臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。 製藥公司在設計臨牀試驗方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀 試驗來支持市場審批。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和 分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但 卻未能獲得候選產品的市場批准。即使製藥公司或未來的合作伙伴 認為製藥公司候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准， FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，並且可能不會批准製藥公司候選產品的上市批准。

在 某些情況下，同一產品 候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，原因有很多，包括方案中規定的試驗程序的變化、 患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及 臨牀試驗參與者的退出率。如果製藥公司在製藥 公司候選產品的臨牀試驗中沒有收到積極的結果，製藥 公司最先進的候選產品的開發時間表、監管審批和商業化前景將受到負面影響，相應地，製藥公司的業務和財務前景 將受到負面影響。

FDA和類似外國機構的監管審批過程宂長、耗時且本質上不可預測， 如果製藥公司最終無法獲得其候選產品的監管批准，其業務將受到嚴重損害 。

獲得FDA和類似外國機構批准所需的 時間不可預測，但通常需要 臨牀試驗開始後數年時間，並取決於眾多因素，包括監管機構的相當自由裁量權。 此外，審批政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品臨牀開發的 過程中發生變化，並且可能因司法管轄區而異。製藥公司尚未獲得 任何候選產品的監管批准，他們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能 永遠不會獲得監管批准。在我們獲得FDA的保密協議或其他類似申請的監管批准之前，製藥公司和任何未來的合作伙伴都不允許在美國銷售任何新藥 。

在獲得批准將候選產品在美國或國外商業化之前，製藥公司或其合作者 必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的。來自非臨牀研究和臨牀 試驗的結果可以有不同的解釋。即使我們相信製藥公司候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA還可能要求製藥公司在批准之前或批准後 對其候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對擬議的臨牀開發計劃的要素。

FDA或任何外國監管機構可以推遲、限制或拒絕批准製藥公司的候選產品，或要求它們進行額外的非臨牀或臨牀測試，或放棄以下項目：

在大量開發中的藥物中，只有一小部分成功完成了FDA或外國監管部門的審批流程 並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致 製藥公司無法獲得監管部門的批准，無法將其候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的 業務、運營結果和前景。此外，即使製藥公司獲得批准，監管 當局可能會批准其任何候選產品的適應症少於或超過要求的範圍，可能不會批准他們打算對任何批准的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗(包括第四階段臨牀試驗)的表現和/或實施REMS(這可能需要在批准後確保藥物的安全使用)來批准產品。 FDA或適用的外國監管機構也可能會批准一種產品。 FDA或適用的外國監管機構也可以批准一種產品。 FDA或適用的外國監管機構也可以批准一種產品或者可以使用不包括候選產品成功商業化所必需或所需的標籤聲明的標籤批准候選產品。上述任何情況都可能對製藥公司候選產品的 商業前景造成實質性損害。

如果 FDA沒有得出結論認為製藥公司的某些候選產品滿足第 505(B)(2)節監管審批途徑的要求，或者如果根據第505(B)(2)節對這些候選產品的要求與他們預期的不同， 這些候選產品的審批途徑可能會比預期花費更長的時間、更高的成本並帶來更大的複雜性和風險，而且在任何一種情況下都可能不會成功。

製藥公司可以開發它們計劃根據美國的505(B)(2)監管途徑尋求批准的候選產品。 例如，我們預計LipoMedex可能最終通過505(B)(2)途徑尋求FDA批准普羅米特。

1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，也被稱為《哈奇-瓦克斯曼法案》，在聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA)中增加了第505(B)(2)節。FDCA第505(B)(2)條允許提交保密協議，條件是至少需要批准的部分信息 來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得 參考權。第505(B)(2)條(如果適用於FDCA)將允許提交給FDA的NDA部分依賴公共領域的數據 或FDA先前關於已批准化合物的安全性和有效性的結論，這可以通過潛在地減少製藥公司為獲得FDA批准而需要生成的 非臨牀和/或臨牀數據量來加速 某些製藥公司候選產品的開發計劃。

如果 FDA不允許任何製藥公司按照預期遵循第505(B)(2)條監管途徑，它們可能需要 進行額外的非臨牀研究和/或臨牀試驗，提供額外的數據和信息，並滿足監管批准的額外標準 。如果發生這種情況，為這些候選產品獲得FDA批准所需的時間和財政資源 以及與這些候選產品相關的併發症和風險可能會大幅增加。此外，如果不能遵循第505(B)(2)條監管途徑，可能會導致新的競爭產品比製藥公司正在開發的任何候選產品更快地投放市場 ，這可能會對我們的競爭地位和前景產生不利影響。即使製藥 公司被允許遵循第505(B)(2)條監管途徑，我們也不能向您保證製藥 公司開發的任何候選產品都將獲得商業化所需的批准。

此外，儘管FDA根據第505(B)(2)條批准了一些產品，但某些製藥公司和 其他公司反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA對第505(B)(2)條的解釋受到成功挑戰，FDA可能會改變其505(B)(2)條的政策和做法，這可能會推遲甚至阻止FDA批准我們根據第505(B)(2)條提交的任何保密協議 。此外，製藥行業競爭激烈，第505(B)(2)條 NDA受某些要求的約束，這些要求旨在保護在第505(B)(2)條中引用的先前批准藥物的發起人的專利權。這些要求可能會引發專利訴訟，並根據任何訴訟的結果，強制推遲批准我們的NDA長達 至30個月或更長時間。獲得批准的產品的製造商向FDA提交公民請願書 ，要求推遲批准待定競爭產品或對其提出額外的批准要求，這種情況並不少見。 如果成功，此類請願書可能會顯著延遲甚至阻止新產品的批准。即使FDA最終拒絕了這樣的請願書 ，FDA在考慮和迴應請願書時也可能會大幅推遲批准。此外，即使製藥 公司能夠利用第505(B)(2)條監管途徑，也不能保證這最終會簡化 產品開發或更早獲得批准。

製藥公司可能無法獲得孤兒藥物指定，或無法獲得或保持與孤兒藥物指定相關的好處，例如孤兒藥物獨佔性，即使他們這樣做了，這種獨佔性也可能不會阻止FDA或其他類似的 外國監管機構批准競爭產品。

作為其業務戰略的一部分，製藥公司可能會為其開發的任何符合條件的候選產品尋求孤立藥物指定或ODD ，但它們可能無法獲得或保持此類指定的好處。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者羣體相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物 或條件，通常定義為每年在美國患者人數少於200,000人，或在美國患者人數超過200,000人，且無法合理預期開發和提供該藥物的成本將從在美國的銷售中收回，則FDA可將該產品指定為孤兒藥物。 通常定義為每年在美國的患者人數少於200,000人或患者人數超過200,000人的患者人數在美國通常被定義為患者人數少於200,000人的患者人數，而在美國的患者人數超過200,000人，則FDA可將該產品指定為孤兒藥物。Rafael製藥公司已獲得用於治療胰腺癌、急性髓性白血病、骨髓增生異常綜合徵、Burkitt淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、軟組織肉瘤和膽道癌的奇數CPI-613(Devimisat) 。

在 美國，ODD使一方有權獲得財政獎勵，例如臨牀試驗費用的撥款機會、 税收優惠和用户費用減免。此外，如果具有ODD的產品隨後獲得FDA對其具有此類標識的疾病的特定 活性成分的首次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權。孤兒藥物在美國的獨佔性規定，FDA不得批准任何其他申請，包括提交完整的NDA或其他類似的 申請，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出臨牀 優於具有孤兒產品獨佔性的產品，或者FDA發現孤兒獨佔性持有者沒有證明 它可以確保獲得足夠數量的孤兒產品，以滿足患有孤兒藥物的患者的需求。

即使 如果製藥公司獲得候選產品的ODD，他們也可能無法獲得或維護該候選產品的孤立藥物獨佔權 。由於與開發製藥 產品相關的不確定性，製藥公司可能不是第一個獲得 候選產品上市批准的公司，因為它們已經獲得了孤兒指定適應症的ODD。此外，如果製藥公司尋求批准 比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，則在美國的獨家營銷權可能受到限制，或者如果FDA後來確定指定請求 存在重大缺陷，或者如果製藥公司無法確保能夠生產足夠數量的產品以 滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。

此外， 即使製藥公司獲得了某一產品的孤立藥物專有權，這種專有性也可能無法有效地保護該產品免受競爭 ，因為具有不同有效成分的不同藥物被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物 獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品的製造商無法維持足夠的產品數量，則FDA隨後可以針對相同的情況批准相同的藥物。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或審批過程中給候選產品帶來任何優勢。

FDA和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題造成的中斷 可能會阻礙他們招聘、保留 或部署關鍵領導和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化 ，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金 水平、法律、法規和政策變化、FDA僱用和留住關鍵人員以及接受 用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行日常職能的能力的事件。FDA的平均審查時間近年來波動很大。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷 還可能減慢新藥或已批准藥物的修改由必要的政府 機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中(包括從2018年12月 22日開始的35天內)，美國政府已多次關門，FDA等某些監管機構不得不讓FDA關鍵員工休假並停止關鍵活動。

另外， 為應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局於2020年3月10日宣佈打算推遲對外國製造設施和產品的大部分檢查，並於2020年3月18日暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。 隨後，FDA於2020年7月10日宣佈，它打算恢復對國內製造設施的某些現場檢查，並遵循基於風險的優先排序系統 。FDA打算使用這一基於風險的評估系統來確定在給定地理區域內可能發生的監管活動類別 ，範圍從關鍵任務檢查到恢復所有 監管活動。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥品生產設施和臨牀研究場所進行 自願遠程互動評估的計劃。根據該指南， FDA打算在不優先進行面對面檢查、 被視為關鍵任務或直接檢查受旅行限制限制、但FDA認為適合進行遠程 評估的情況下，請求進行此類遠程互動評估。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施 以應對新冠肺炎疫情。如果政府長時間關門，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重 影響FDA或其他監管機構及時審查和處理製藥公司的監管 提交文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

即使 製藥公司獲得任何候選產品的監管批准，它們也將受到持續的監管義務 和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用。

製藥公司可能獲得的任何 候選產品的監管批准都將要求向監管機構和監督部門提交報告 以監控產品的安全性和有效性，可能包含與 對特定年齡段使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，還可能包括繁重的批准後研究 或風險管理要求。例如，FDA可能要求將REMS作為批准候選產品的條件，其中可能 包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的附加要素的要求，例如受限的 分發方法、患者登記表和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准候選產品，我們產品的生產流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、 廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。 這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續 遵守cGMP和GCP要求。已批准產品的製造商 及其設施將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查 以確保符合cGMP法規和標準。後來發現上市產品存在以前未知的問題，包括 未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或第三方製造商或製造流程，或未能遵守 法規要求，除其他事項外，可能會導致：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制製藥公司將其候選產品商業化並創造收入的能力 ，可能需要製藥公司花費大量時間和資源來應對， 可能會產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規， 可能會阻止、限制或推遲對製藥公司候選產品的監管審批。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、 性質或程度。 例如，2020年美國總統選舉的結果影響了我們的商業和行業。也就是説，特朗普政府 採取了幾項行政行動，包括髮布了一些行政命令，這些行政命令對FDA從事日常監督活動的能力造成了重大負擔，或者造成了 實質性拖延，例如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷申請來實施法規。很難預測在拜登政府的領導下，這些訂單 是否會被撤銷和替換，或者會以何種方式被撤銷。任何政府的政策和優先事項都是未知的，可能會對管理我們候選產品的法規產生重大影響。如果我們或製藥公司緩慢或無法使 適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或他們無法保持監管 合規性，我們或他們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果 製藥公司的任何候選產品獲得批准，並且發現這些產品因 未經批准的用途而被不當宣傳，製藥公司可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能針對處方藥產品(如製藥公司的候選產品)提出的促銷聲明(如果獲得批准)。特別是，產品不得用於未經FDA或其他 監管機構批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果製藥公司獲得了候選產品的市場批准 ，醫生仍然可以以與批准的 標籤不一致的方式給患者開處方。如果製藥公司被發現推廣此類未經批准或標籤外的用途，它們可能會承擔重大責任 。美國聯邦政府對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外推廣。FDA還要求公司將 寫入同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，特定的促銷行為將被改變或減少。如果製藥 公司不能成功管理其候選產品的促銷活動(如果獲得批准)，它們可能承擔重大的 責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

即使 製藥公司的任何候選產品獲得市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度 。

如果製藥公司的任何候選產品獲得市場批准，它們仍可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫療界其他人的足夠 市場接受度。例如，目前的癌症治療 如化療和放射治療在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療。 如果製藥公司的候選產品沒有達到足夠的接受度，製藥公司 可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。製藥公司的 候選產品如果獲準商業化銷售，其市場接受度將取決於許多因素，包括：

如果 製藥公司的任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、 醫院、醫療保健付款人和患者的足夠接受程度，他們可能無法從該候選產品中產生或獲得足夠的收入，其財務 結果可能會受到負面影響。

我們 的各種功能都依賴於第三方。這些安排可能不會給我們提供我們預期的好處。

我們 依賴第三方來執行各種功能。我們簽署了許多協議，將我們的候選產品的開發 賦予 臨牀研究組織、代工組織、顧問和其他服務提供商重大責任。我們還依賴醫療和學術機構對候選產品進行臨牀試驗。 此外，我們研發戰略的一個要素是向學術機構和政府機構授予技術和產品候選許可，以最大限度地減少或消除對早期研究的投資。我們可能無法在沒有不適當延遲或支出的情況下進入新的安排 ，這些安排可能無法讓我們成功競爭。此外，如果第三方 沒有按照法規 要求或適用協議成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行臨牀試驗，我們的候選產品可能不會被批准上市和商業化，或者此類批准可能會被推遲 。如果發生這種情況，我們或我們的合作者將無法或可能延遲將我們的產品 候選產品商業化。

如果製藥公司未來無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方 簽訂協議來銷售和營銷製藥公司的候選產品，則製藥公司可能無法成功 在其候選產品獲得批准後將其商業化。

製藥公司沒有銷售或營銷基礎設施，在醫藥產品的銷售、營銷或分銷方面幾乎沒有經驗 。要使製藥公司保留銷售和營銷職責的任何已批准藥品取得商業成功，它們必須建立銷售和營銷組織，或將這些職能外包給其他第三方 。未來，製藥公司可能會選擇構建集中的銷售和營銷基礎設施，以便在某些候選產品獲得批准後，銷售它們的候選產品，或與其合作者一起 參與這些候選產品的銷售活動。

建立製藥公司自身的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的 安排都涉及 風險。例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時 ，可能會推遲任何產品發佈。如果製藥公司招聘 銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，它們將過早或不必要地 招致這些商業化費用。這可能代價高昂，如果製藥公司不能 留住或重新安置其銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能阻礙製藥公司自行將其藥品商業化的因素包括：

如果製藥公司與第三方達成協議進行銷售、營銷、報銷和分銷服務， 其產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於製藥公司 營銷和銷售其自己開發的任何藥品的情況。此外，製藥公司可能無法成功地 與第三方達成銷售和營銷其候選產品的安排，或者可能無法以有利的條款這樣做。 製藥公司很可能對這些第三方几乎沒有控制權，任何一家制藥公司都可能無法投入必要的 資源和注意力來有效地銷售和營銷製藥公司的藥品。如果製藥公司 不能單獨或與第三方合作成功地建立銷售和營銷能力，製藥 公司將無法成功地將其候選產品商業化。

製藥公司面臨激烈的競爭，如果他們的競爭對手比製藥公司更快地 開發和銷售技術或產品，或者比製藥 公司開發的候選產品更有效、更安全或更便宜，我們的商業機會將受到負面影響。

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速、競爭激烈，並且非常重視專利和創新產品以及候選產品。新藥產品的開發和商業化競爭非常激烈。 製藥公司面臨當前候選產品的競爭，製藥公司及其合作者將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭，競爭對象是他們或他們的合作者未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品。 目前有許多大型製藥和生物技術公司正在營銷和銷售產品，或正在為其開發產品 比如胰腺癌和急性髓性白血病等等。其中一些有競爭力的產品和療法基於 類似於製藥公司的方法的科學方法。潛在競爭對手還包括學術機構、 政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立協作 安排的公共和私人研究組織。

製藥公司正在開發大多數用於治療癌症的初始候選產品。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物是聯合使用以提高療效的，而癌症 藥物經常被醫療保健專業人員開出標籤外的處方。目前批准的一些藥物療法是品牌的，受專利保護，其他的是仿製藥或生物相似藥。這些批准的藥物中有許多都是公認的療法，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵 使用非專利產品。製藥公司預計，如果他們的候選產品獲得批准，它們的定價將比競爭對手的仿製藥或生物相似產品高出 個顯著的溢價。這可能會使他們很難實現其業務 將其候選產品與現有療法結合使用或用其候選產品替換現有療法的戰略 。

我們 和Rafael PharmPharmticals專注於一個稱為癌症新陳代謝的領域，還有一些候選產品正在進行臨牀前 或第三方的臨牀開發，通過針對癌症新陳代謝來治療癌症。這些公司包括大型製藥公司，包括但不限於阿斯利康、禮來公司、羅氏控股公司及其子公司基因泰克公司、葛蘭素史克、默克公司、諾華公司、輝瑞公司和賽諾菲公司。還有各種規模的生物技術公司正在開發針對癌症代謝的療法，包括但不限於3V Biosciences、Threshold PharmPharmticals、Eleison PharmPharmticals、Forma Treeutics、Alexion PharmPharmticals，Inc.、BioMarin Pharmtics Inc.、Calithera Biosciences，Inc.、Agios PharmPharmticals，Inc.、Forma Treateutics Holdings LLC、Shire Biochem Inc.。

LipoMedex 面臨來自以下方面的競爭：(I)治療實體腫瘤的其他脂質體和納米藥物產品(例如，多西西(Doxil)(Janssen)、奧尼維德(Onivyde)、艾伯維(Abraxane)(Celgene))；(Ii)其他最近開發或正在開發的胃腸道惡性腫瘤非脂質體化療藥物 (例如，治療結直腸癌的TAS-102(TAIHO))；(Iii)生物療法(包括小分子激酶抑制劑)(Iv)胃腸道惡性腫瘤的免疫療法 (例如默克美國)、抗體和/或疫苗；以及(V)羅氏等其他大公司。

製藥公司的競爭對手可能會開發比 他們正在開發的產品更有效、更安全、更方便或成本更低的產品，或者這些產品可能會使他們的候選產品過時或沒有競爭力。此外，製藥 公司的競爭對手可能會發現比製藥公司的 方法更有效地測量代謝途徑的生物標誌物，這可能使它們在開發潛在產品方面具有競爭優勢。製藥公司的競爭對手 還可能比製藥公司 更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的上市批准，這可能會導致製藥公司的競爭對手在進入市場之前建立強大的市場地位 。

許多 製藥公司的競爭對手在研發、 製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面比 製藥公司擁有更多的財力和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源 集中在製藥公司的少數競爭對手中。較小的和其他臨牀階段的公司 也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些 第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、 建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者註冊以及獲取製藥公司項目的補充技術或必要技術方面與製藥公司展開競爭。

即使 製藥公司或其合作伙伴能夠將任何候選產品商業化，此類產品也可能 受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害製藥 公司的業務。

製藥公司候選產品的 商業成功在很大程度上取決於國內外 製藥公司候選產品的費用將在多大程度上由第三方付款人支付，包括 政府衞生行政部門和私人健康保險公司。如果無法獲得保險和報銷，或者 報銷僅限於有限級別，則製藥公司或任何未來的合作伙伴可能無法成功 將製藥公司的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額 也可能不足以讓我們或任何未來的合作伙伴建立或保持足夠的定價，以實現製藥公司或其投資的充分回報 。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策 ，產品的承保和報銷可能因付款人而異。 因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要製藥公司 為每個付款人分別提供使用其產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和 充分的報銷將得到一致的應用或首先獲得足夠的報銷。

與第三方付款人覆蓋範圍和新藥報銷相關的不確定性很大。新藥產品的上市審批、定價 和報銷因國家而異。有些國家/地區需要批准藥品的銷售價格 才能將其投放市場。在許多國家/地區，定價審查期從批准上市或產品許可後開始。 在某些國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後仍受政府持續管制 。因此，製藥公司或任何未來的合作伙伴可能會在 特定國家/地區獲得產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲該產品的商業發佈，可能會延遲較長時間 ，這可能會對製藥公司在該 國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙製藥公司或任何未來合作伙伴的能力 收回製藥公司或其在一個或多個候選產品上的投資，即使製藥公司的 候選產品獲得市場批准。

為其病情提供醫療服務的患者 通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用 。因此，製藥公司以及任何未來合作伙伴將這些製藥公司的任何候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於這些產品和相關治療的承保範圍和報銷範圍 這些產品和相關治療將在多大程度上從第三方付款人處獲得。第三方付款人決定他們將承保哪些藥物 並建立報銷級別。醫療保健行業非常關注成本控制，無論是在美國還是在其他地方都是如此。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響製藥公司或任何未來合作伙伴 銷售製藥公司候選產品的盈利能力。這些付款人可能不認為製藥公司的 產品(如果有)具有成本效益，並且可能無法向製藥公司的客户、 或任何未來合作伙伴的客户提供保險和報銷，或者可能不足以允許製藥公司的產品(如果有)在競爭基礎上銷售 。成本控制計劃可能會導致我們或任何未來的合作伙伴降低製藥 公司或他們可能為產品設定的價格，這可能會導致產品收入低於預期。如果 製藥公司的產品降價(如果有的話)，或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供保險或 沒有足夠的報銷，製藥公司的收入和盈利前景將受到影響。

在獲得新批准的藥物的承保和報銷方面也可能會有延遲，並且承保範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的適應症 更有限。此外，獲得報銷資格 並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率可以覆蓋製藥公司的成本，包括研究、開發、生產、銷售和分銷。 舉例來説，報銷費率可能會根據產品的使用和使用的臨牀環境而有所不同。報銷費率還可以基於已經為較低成本的藥品設置的報銷級別 ，也可以併入其他服務的現有付款中。

此外，越來越多的第三方付款人要求提供更高級別的證據來證明新技術的益處和臨牀結果 ，並對所收取的價格提出質疑。製藥公司不能確保他們或任何未來的合作伙伴商業化的任何候選產品都可以獲得保險 如果有的話，報銷費率是否足夠。此外，如果目前限制從藥品以低於美國的價格銷售的國家/地區進口藥品的法律發生變化，則藥品的 淨報銷金額可能會進一步降低。如果製藥公司的候選產品或任何未來的合作伙伴無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得承保範圍和足夠的付款率 ，則可能會嚴重損害製藥公司的運營 業績、製藥公司籌集產品商業化所需資金的能力以及製藥公司的整體財務狀況 。(#xA0； ； ；

產品 針對製藥公司或其合作者的責任訴訟可能會導致重大責任，並可能限制製藥公司或其合作者可能開發的任何藥品的商業化 。

製藥公司及其合作者在人體臨牀試驗中面臨與製藥 公司候選產品測試相關的固有產品責任風險，如果製藥公司或他們 商業化銷售製藥公司或他們可能開發的任何藥物，將面臨更大的風險。如果製藥公司或其合作者 不能成功地針對製藥公司的候選產品或藥品造成傷害的索賠為自己辯護，製藥公司可能會承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠 都可能導致：

雖然 製藥公司維持產品責任保險範圍，但它可能不足以覆蓋 製藥公司可能產生的所有責任。我們預計，製藥公司將需要增加其保險覆蓋範圍，因為 它們繼續進行臨牀試驗，並且如果它們成功地將任何藥物商業化。此設置中的保險範圍越來越貴 。製藥公司可能無法以合理的成本或足夠的金額 維持保險範圍，以滿足可能出現的任何責任。此外，如果他們的一個協作合作伙伴受到產品責任索賠的約束 或無法針對此類索賠成功為自己辯護，則任何此類協作合作伙伴都更有可能終止 此類關係，從而極大地限制製藥公司產品的商業潛力。

如果製藥公司未能遵守環境、健康和安全法律法規，它們可能會受到 罰款或處罰，或者產生可能對其業務成功產生重大不利影響的成本。

製藥公司受眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室 程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。製藥公司的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。製藥 公司的業務還會產生危險廢物產品。製藥公司通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同 。製藥公司無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。 如果因使用危險材料而造成污染或傷害，製藥公司 可能要對由此造成的任何損害負責，並且任何責任都可能超出其資源範圍。製藥公司還可能 招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然 製藥公司維持員工補償保險，以支付因使用危險材料而導致員工受傷的費用和開支，但該保險可能無法針對潛在的 責任提供足夠的保險。製藥公司可能沒有為與其儲存或處置生物、危險或放射性材料有關的環境責任或有毒侵權索賠保持足夠的保險。

此外，製藥公司為了遵守當前或未來的環境、健康和 安全法律法規，可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害製藥公司的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

當前的 和未來的立法可能會增加製藥公司和任何未來的合作者獲得製藥公司其他候選產品的營銷批准的難度和成本 並影響獲得的價格。

在 美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的多項立法和法規更改以及擬議的更改 可能會阻止或延遲製藥公司的其他候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響製藥公司或任何未來合作伙伴 有利可圖地銷售製藥公司或製藥公司獲得營銷批准的任何產品的能力 。(#xA0； ； ；)製藥公司預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對製藥公司、 或任何未來的合作伙伴可能獲得的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。

例如，2010年3月，經《醫療保健和教育負擔能力協調法案》(或統稱《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)簽署成為法律。在ACA的條款中，對製藥公司的 業務和製藥公司的候選產品具有潛在重要性的條款如下：

自 ACA頒佈以來，已有許多行政和法律挑戰以及國會採取行動廢除和取代該法律的條款 。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰 ，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險 。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮 其限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目 和包括工作要求的豁免計劃，以及對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險造成不必要障礙的政策 。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響製藥公司的業務。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，美國《2011年預算控制法案》(U.S.Budget Control Act of 2011)除其他內容外，還包括每財年向供應商支付的醫療保險總額減少2%。這些削減 於2013年4月1日生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，將一直有效到2030年， 除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2021年12月31日暫停實施除外。 此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣越來越大。 具體地説，鑑於處方成本的上升，政府加強了對藥品定價做法的審查 這樣的審查導致最近幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州 立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與 製造商患者援助計劃之間的關係，以及改革藥品的政府計劃報銷方法。

在 州一級，各個州越來越積極地通過立法和實施旨在控制 藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些 產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他 國家進口和批量採購。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序 來確定哪些藥品和供應商將包括在其處方藥和其他醫療計劃中。 這些措施一旦獲得批准，可能會降低對製藥公司產品的最終需求，或者給我們的 產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能 限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致需求減少 或降低製藥公司候選產品的定價，或者帶來額外的定價壓力。

我們 預計未來可能採取的醫療改革措施可能會對製藥 公司的整個行業以及我們維持或增加他們成功商業化的任何候選產品的銷售的能力產生實質性的不利影響。

已提出立法 和監管建議，以擴大審批後要求，並限制藥品 產品的銷售和促銷活動。我們無法確定是否會頒佈額外的法律變更，或FDA的法規、指南或解釋 是否會更改，或者此類更改對我們候選產品的上市審批(如果有)會產生什麼影響。此外， 美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批，因為 還會使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試以及其他要求的影響。

與依賴第三方相關的風險

製藥公司目前並計劃在未來依賴第三方進行和支持其臨牀前研究和臨牀試驗 。如果這些第三方未正確、成功地履行其合同職責或未能在預期期限內完成， 製藥公司可能無法獲得監管部門對其候選產品的批准或將其商業化。

製藥公司已經並計劃繼續利用和依賴 醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴等獨立研究人員和合作者，根據 書面協議開展和支持他們的臨牀前研究和臨牀試驗。製藥公司通常必須與CRO、試驗點和CMO談判預算和合同 ，他們可能無法以優惠條件這樣做，這可能會導致預期的開發時間表延遲和成本增加。

我們 預計製藥公司在其臨牀前研究和臨牀 試驗過程中將嚴重依賴這些第三方，並且它們將僅控制其活動的某些方面。因此，與完全依靠自己的員工相比，製藥公司對這些臨牀前研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理的直接 控制將會減少。 與完全依靠自己的員工相比，製藥公司對這些臨牀前研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理將不那麼直接 。然而， 製藥公司有責任確保其每項研究都按照適用的協議、 法律法規要求和科學標準進行，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。 製藥公司和這些第三方必須遵守GCP要求，這是FDA和類似的外國監管機構 對臨牀開發中的候選產品執行的法規和指導方針。監管機構 通過對試驗發起人、主要調查員和試驗地點以及這些各方的相應賬簿和記錄進行定期檢查(包括已宣佈和未宣佈的檢查)來執行這些GCP要求。

如果製藥公司或上述任何第三方未能遵守適用的GCP法規，則在其臨牀試驗中產生的臨牀數據 可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求他們在批准任何營銷申請之前進行 額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，經過檢查，此類監管機構 將確定製藥公司的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，此類臨牀 試驗必須使用根據cGMP規定生產的藥品進行，並且需要大量測試患者。 製藥公司未能或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者 可能需要我們或他們重複臨牀試驗，這將延誤監管審批過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反了聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規 或醫療保健隱私和安全法律，我們的 業務可能會受到影響。

進行製藥公司臨牀試驗的任何 第三方將不是其員工，並且，除了根據我們與此類第三方的協議向他們提供的補救措施 外，製藥公司無法控制是否有任何第三方人員 會將足夠的時間和資源投入到製藥公司的候選產品上。這些第三方還可能與其他商業實體(包括競爭對手)有 關係，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的業績。如果這些第三方未能成功履行其 合同職責或義務或未能在預期截止日期前完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀 數據的質量或準確性因未能遵守臨牀方案或法規要求或其他原因而受到影響， 製藥公司的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且他們可能無法完成其候選產品的開發 、獲得監管部門的批准或成功商業化。因此，我們的財務業績和 商業前景將受到不利影響，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會延遲。

製藥公司目前和未來都將依賴於在第三方工廠中使用生產套件或第三方來生產我們的候選產品，如果獲得批准，我們可能會依賴第三方來生產和加工我們的產品。 如果我們無法使用第三方生產套件，或者第三方製造商 無法向我們提供足夠數量的候選產品或無法以可接受的質量或價格提供這些產品，我們的業務可能會受到不利影響。

我們 目前沒有任何可用作臨牀規模製造和加工設施的設施，目前必須依賴 外部供應商來生產製藥公司的候選產品。製藥公司尚未實現 其候選產品的商業化生產，因此可能無法實現這一目標。我們預計，我們的製藥公司 將需要與這些外部供應商就供應我們的候選產品進行談判並維護合同安排， 他們可能無法以優惠條款這樣做。

在製藥公司向FDA或其他類似的外國監管機構提交申請後進行檢查後，合同製造商用於生產批准產品的設施還必須獲得FDA或其他類似的外國監管機構的批准。 檢查將在製藥公司向FDA或其他類似的外國監管機構提交申請後進行。製藥公司可能無法控制且可能 完全依賴合同製造合作伙伴遵守FDA或其他監管機構在生產產品和候選產品方面的cGMP要求和任何其他監管要求 。除定期審核外，製藥 公司無法控制其合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和 合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產 任何已批准的產品，或者如果它在未來撤回任何批准，製藥公司可能需要尋找替代製造設施 ，這將需要產生顯著的額外成本，並對開發、 獲得監管部門批准或營銷任何候選產品的能力產生重大不利影響。同樣，如果 製藥公司將依賴的任何第三方製造商未能以足以滿足預期需求的質量水平和足以實現盈利的成本生產大量候選產品，以滿足監管 要求，則我們的業務、 財務狀況和前景可能會受到重大不利影響。

預期對數量有限的第三方製造商的依賴使我們面臨許多風險，包括以下風險：

第三方提供商造成的業務中斷可能會對我們的業務 產生重大不利影響， 可能會對我們未來潛在的收入和財務狀況產生重大不利影響，並增加我們的成本和支出。這些風險中的每一個都可能延遲或阻止 製藥公司的臨牀試驗完成或FDA批准製藥公司的任何候選產品 ，導致更高的成本或對任何候選產品的商業化產生不利影響。

我們 未來可能會形成或尋求合作或戰略聯盟或達成許可安排，而我們可能無法實現此類合作、聯盟或許可安排的 好處。

我們 未來可能會與 第三方結成或尋求戰略聯盟、建立合資企業或合作關係，或者與第三方簽訂許可協議，我們相信這些安排將補充或加強我們在製藥 公司候選產品以及我們或他們可能開發的任何未來候選產品方面的開發和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求 我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行稀釋我們現有股東權益或擾亂我們管理和業務的證券 。

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為 任何候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為他們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方 可能認為這些候選產品不具備展示安全性和有效性並獲得市場批准所需的潛力。

此外， 涉及我們候選產品的協作可能會面臨許多風險，其中可能包括以下風險：

因此，如果我們簽訂未來的協作協議和戰略合作伙伴關係，或超過製藥公司的 候選產品許可，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化 整合在一起，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能 確定，在戰略交易或許可證之後，我們將實現證明此類 交易合理的收入或特定淨收入。此外，如果我們未來的企業或學術合作伙伴或戰略合作伙伴與我們發生衝突， 另一方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。與我們的候選產品相關的未來合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲 都可能延遲我們候選產品在某些地區的開發和商業化 ，這將損害我們的業務前景、財務狀況 和運營結果。

製藥公司與客户、醫生和第三方付款人的關係可能直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束 。如果他們或他們各自的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴或供應商違反了這些法律，他們可能會面臨重大處罰。

製藥公司與客户、醫生和第三方付款人的關係可能直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束 。這些法律可能會影響我們的臨牀研究計劃，以及我們計劃和未來的銷售、 市場營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的促銷、銷售和營銷受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛 法律法規的約束。這些法律法規可能會 限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵和其他業務安排 。製藥公司還可能受到聯邦、州和外國法律的約束，這些法律規定了可識別患者信息的隱私和安全 。可能影響他們運營能力的美國醫療法律法規包括但不限於 ：

製藥公司還可能受到上述每項醫保法律的州和外國等價物的約束，其中一些法律的範圍可能更廣。 例如，我們可能會受到以下約束：州反回扣和虛假索賠法律， 可能適用於涉及由非政府第三方(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠，或者無論付款人如何都適用；州法律，要求製藥公司遵守 製藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南； 州法律，要求藥品製造商報告與付款和其他價值轉移相關的信息。要求藥品銷售人員和醫療代表註冊的州和地方法律；以及在某些情況下管理 醫療信息隱私和安全的州和外國法律，如歐盟一般數據保護條例(GDPR)，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且HIPAA通常不會搶佔 ，從而使合規工作複雜化。此外，我們可能受到聯邦消費者保護和 不正當競爭法的約束，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管。

由於這些法律的廣度，以及可用的法定例外和監管安全港的範圍狹窄， 我們的一些業務活動或我們與醫生的安排可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。 並非總是能夠識別和阻止員工不當行為或業務違規行為，我們為檢測和 防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府 調查或因不遵守此類法律或法規而引起的其他行動或訴訟。確保 我們的業務安排符合適用的醫療保健法律的努力可能會涉及大量成本。政府 和執法部門可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來的法律、法規或解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的 案例法。如果製藥公司或其各自的 員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商違反這些法律，我們可能會受到調查、 執法行動和/或重大處罰，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、 損害賠償、返還、罰款、監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外 、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入。額外的報告要求和/或監督 如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控， 並削減製藥公司的運營, 其中任何一項都可能對其運營 業務的能力和運營結果產生不利影響。此外，製藥公司在美國以外的任何候選產品的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法的外國等價物的約束， 以及其他外國法律。

與我們的商業地產業務相關的風險

影響整體房地產市場或可能影響商業辦公空間使用模式的經濟、 監管和社會經濟變化可能會導致我們的經營業績受損並降低我們房地產的價值。

如果 我們的物業不能產生足夠的收入來支付運營費用和資本支出，可能會導致我們的經營業績 受損並降低我們房地產的價值。除其他因素外，以下因素可能會對我們物業的運營績效和長期或短期價值產生不利影響：

這些因素中的任何一個都可能使我們無法保持房地產的價值。

我們所持房地產的地理位置可能使我們特別容易受到這些地區房地產市場不利經濟發展的影響 。

除了總體、地區和國家經濟狀況外，我們的經營業績還受到新澤西州和以色列經濟狀況的影響。新澤西州或以色列的任何不利經濟或房地產發展，例如企業裁員或裁員、 行業放緩、企業搬遷、人口結構變化和其他因素，或當地商業環境導致的辦公空間需求下降，都可能對我們的房地產收入產生不利影響，從而影響淨運營收入。

遵守環境和其他政府法律法規的成本 可能會對我們產生不利影響。

所有不動產和在不動產上進行的操作均受聯邦、州和地方法律法規(包括外國司法管轄區的法規)的約束，這些法規與環境保護和人類健康和安全有關。這些法律和法規一般管理 廢水排放、空氣排放、地下和地上儲罐的操作和拆除、固體和危險材料的使用、儲存、處理、運輸和處置，以及與處置相關的污染的補救。我們還 必須遵守各種地方、州和聯邦消防、健康、生命安全和類似法規。其中一些法律和法規可能會要求租户或業主承擔調查或修復受污染物業的費用的連帶責任。 無論業主是否知道或是否對危險 或有毒物質的存在負責，這些法律法規通常都會施加責任。移除或補救的成本可能會很高。此外，這些物質的存在或 未能正確補救這些物質，可能會對我們出售或租賃房產或將房產用作 借款抵押品的能力產生不利影響。

環保 法律法規還可能對物業的使用方式或企業的經營方式施加限制，而這些 限制可能需要我們投入大量資金。環境法律和法規規定了不遵守情況下的制裁 ，並可由政府機構執行，或在某些情況下由私人執行。第三方可就暴露於釋放的危險物質造成的人身傷害或財產損失向不動產所有者 尋求賠償。遵守 新的或更嚴格的法律或法規，或對現有法律進行更嚴格的解釋，可能需要我們支付大量費用。例如， 已經實施或正在考慮實施各種聯邦、地區和州法律法規，以減輕 温室氣體排放導致的氣候變化的影響。除其他事項外，“綠色”建築規範可能尋求通過強制實施設計、建築材料、水和能源使用和效率以及廢物管理標準來減少排放 。 我們不瞭解任何此類現有要求，我們認為這些要求將對我們當前的運營產生實質性影響。但是，未來的 要求可能會增加維護或改進我們現有物業或開發新物業的成本。

我們的 與遵守《美國殘疾人法》相關的成本可能會影響我們運營的可用現金，或用於支付分配 或進行額外投資。

我們 房地產一般受修訂後的1990年美國殘疾人法案的約束。根據該法，所有公共場所 都必須遵守與殘疾人進入和使用有關的聯邦要求。該法對“公共住宿”和“商業設施”有不同的遵守要求 ，一般要求建築物和服務必須向殘疾人提供無障礙設施和服務 。該法案的要求可能要求消除准入障礙， 可能導致強制令救濟、罰款或在某些情況下判給損害賠償金。我們嘗試收購 符合該法或外國司法管轄區任何相關法律或法規的物業，或將負擔加到賣方或 其他第三方(如租户)身上，以確保符合這些法律或法規。但是，我們不能向您保證我們 能夠以這種方式獲得財產或分配責任。

租約到期後，我們 可能無法續訂租約或重新出租空間。

如果 租户決定在租約到期時不續簽，我們可能無法重新出租空間。即使租户續簽或我們可以 重新出租空間，續簽或新租賃的條款也會考慮到物業的改善成本和 租賃佣金等因素，可能不如到期租約中的條款優惠。此外，租户的空間使用變化 可能會影響我們續訂或重新出租空間的能力，而不需要在翻新或重新設計相關物業的內部 配置時產生大量成本。如果我們不能及時續簽租約或以類似的費率重新出租空間，或者如果我們在續簽或重新出租空間時產生了大量成本，我們的現金流以及償還債務和向證券持有人支付股息和分派的能力 可能會受到不利影響。

我們 面臨着爭奪租户的激烈競爭。

房地產租賃競爭激烈。主要的競爭因素是租金、位置、提供的服務以及待租賃物業的性質和條件 。在我們物業所在的區域 ，我們與所有擁有類似空間的業主、開發商和運營商直接競爭。我們的商業辦公物業集中在新澤西州。我們的物業所在的多個競爭對手 寫字樓物業可能比我們的物業更新或更好，可能會對我們租賃物業辦公空間的能力以及我們能夠收取的有效租金產生重大的不利影響 。

與知識產權相關的風險

如果 我們不能充分保護我們的專有技術和候選產品，如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，或者如果我們的專利條款不足以在足夠的時間內保護我們的候選產品，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品，我們成功將候選產品 商業化的能力可能會受到嚴重損害。

我們 主要依靠專利、商標、商業祕密保護和其他知識產權以及 保密、保密和其他合同協議來保護與我們的品牌、候選產品、 和其他專有技術相關的知識產權。我們的成功取決於我們是否有能力開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品(如果獲得批准)，並使用我們的專有技術，而不會被指控或實際侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的 專利和其他知識產權。在製藥和生物技術行業，已經出現了許多主張專利和其他知識產權的訴訟和其他程序。我們不能向您保證我們的候選產品 不會侵犯現有或未來的第三方專利。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，並且在提交後可能會保密 18個月或更長時間，因此可能會有我們不知道的正在等待的申請，這些申請可能會導致已頒發的 專利，我們可能會通過將候選產品商業化來侵犯這些專利。我們也可能知道已頒發的專利或正在處理的專利申請 ，但我們認為這些專利或申請與我們的候選產品無關，最終可能會發現這些專利或申請因我們候選產品的製造、銷售或使用而受到侵犯。此外，我們可能會面臨非執業實體的索賠，這些實體沒有相關的 產品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。此外, 我們的許多候選產品 具有複雜的結構，因此很難對所有潛在的相關第三方專利進行徹底搜索和審查。 由於我們尚未對與候選產品相關的專利進行正式的自由操作分析，因此我們可能不知道 第三方可能主張的已頒發專利被我們當前或未來的候選產品之一侵犯，這可能會嚴重 損害我們將候選產品商業化的能力。即使我們根據我們的產品或候選產品努力搜索第三方專利以查找潛在侵權 ，我們也可能無法成功找到我們的產品或候選產品可能侵權的專利。如果我們 無法確保並保持運營自由，其他人可能會阻止我們將候選產品商業化。

獲得專利保護的過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時起訴所有必要或合意的 專利申請。我們可以選擇不為某些創新或 產品尋求專利保護，也可以選擇不在某些司法管轄區尋求專利保護，根據某些司法管轄區的法律，專利 或其他知識產權可能無法獲得或範圍有限，在任何情況下，我們獲得的任何專利保護都可能是 有限的。因此，在某些司法管轄區，我們目前或未來的一些產品可能不受專利保護。我們通常 在那些我們打算製造、已經制造、使用、提供銷售或銷售產品的國家/地區申請專利，我們在這些國家/地區評估侵權風險以證明尋求專利保護的成本是合理的。但是，我們可能無法準確預測最終需要專利保護的所有國家/地區。如果我們未能在任何此類國家或主要市場及時提交專利申請， 我們可能會被禁止在以後這樣做。競爭對手可以在我們未獲得專利 保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利 保護但可能不足以終止侵權活動的地區。此外，專利提供的實際保護因國家/地區的不同產品而有所不同 ，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍 、與監管相關的延期的可用性、特定國家/地區的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性 。

此外， 我們不能保證任何未決或未來擁有或許可的專利申請將授予任何專利，也不能保證任何當前或未來的專利將為我們提供任何有意義的保護或競爭優勢。即使頒發了專利，現有或未來的專利 也可能受到挑戰，包括在所有權、範圍縮小、失效、無法強制執行或規避方面，其中任何一項都可能 限制我們阻止競爭對手和其他第三方開發和營銷類似產品的能力，或限制我們對候選產品的 專利保護期限。此外，如果我們無法在擁有重要商業市場的司法管轄區獲得臨牀相關輸液速率的有效專利覆蓋範圍 ，我們在這些司法管轄區延長和加強這些候選產品專利 保護的能力可能會受到不利影響，這可能會限制我們阻止競爭對手 和其他第三方開發和營銷類似產品的能力，或者限制我們對這些候選產品的專利保護期限 。其他公司也可能圍繞我們的專利、許可或開發的技術進行設計。此外， 專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利。第三方可能擁有阻止專利， 可能會阻止我們營銷我們的產品或實踐我們自己的專利技術。

生物技術和製藥公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律、科學和事實問題，重要的法律原則仍未解決。因此，我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業 價值可能不確定。美國專利商標局(USPTO)及其外國同行用來授予專利的標準並不總是可以預測或統一應用的。專利法、實施 條例或專利法解釋的改變都可能降低我們權利的價值。某些國家的法律制度沒有 像美國法律那樣保護知識產權，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞此類權利時遇到了嚴重的 問題。例如，包括歐洲等重要商業市場在內的各個司法管轄區的專利法對人體治療方法的可專利性的限制超過了美國的法律 。此外，許多國家(包括歐洲的某些國家)都有強制許可法，根據這些法律，專利 所有者可能會被強制向第三方授予許可(例如，專利所有者未能在該國“實施”發明 ，或者第三方已獲得專利改進)。此外，許多國家/地區限制專利針對 政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利所有者的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低專利的價值。此外，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成積極實施專利和其他知識產權保護。, 這使得阻止侵權變得困難。

由於美國、歐洲和許多其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發佈， 或者在某些情況下根本不發佈，而且科學文獻中發現的發佈落後於實際發現，因此我們不能 確定我們是第一個構思或減少實踐我們已頒發的專利或未決專利申請中要求的發明的公司， 或者我們是第一個申請保護我們的專利或未決專利申請中規定的發明的公司。我們不能保證 與我們的專利和專利申請相關的所有潛在技術都已找到；被忽略的 技術可能會被第三方用來質疑我們專利的有效性、可執行性和範圍，或者阻止專利從未決的專利申請中頒發 。因此，我們可能無法獲得或維持對某些發明的保護。因此， 我們的專利在美國、歐洲和其他國家/地區的有效性、可執行性和範圍無法確定 ，因此，我們擁有或許可的任何專利都可能無法針對我們的競爭對手提供足夠的保護。

第三方 可以通過發證辦公室的對抗性訴訟程序或 法庭訴訟程序挑戰我們擁有或許可的任何現有專利或未來專利，包括作為對我們的專利對他們的任何主張的迴應。在任何此類訴訟中，有管轄權的法院或機構 可能會認定我們的專利無效和/或不可強制執行，或者即使有效和可強制執行，也不足以針對足以實現我們的業務目標的競爭產品和服務提供保護 。如果第三方對我們擁有或許可的美國專利的任何主張提出了實質性的專利性問題，我們可能需要接受第三方的預先頒發 將現有技術提交給USPTO，或由USPTO重新審查。2011年9月通過的《Leahy-Smith America Invents Act》或《Leahy-Smith Act》為第三方提供了更多使美國專利主張無效的機會，包括各方間審查 和授權後審查程序。在美國以外，我們擁有或許可的專利可能會受到專利異議或 類似訴訟的影響，這可能會導致某些權利要求或整個專利範圍的喪失。此外，這樣的程序非常複雜和昂貴，可能會分散我們管理層對核心業務的注意力。如果我們的任何專利在我們的產品商業化之前受到挑戰、無效、 被第三方規避或以其他方式限制或到期，並且如果我們不擁有或 擁有保護我們的產品或其他技術的其他可強制執行的專利的獨家權利，競爭對手和其他第三方 可能會銷售與我們的產品基本相似或優於我們的產品和使用的流程，我們的業務將受到影響。

未來對我們專有權的保護程度不確定，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法 充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持競爭優勢。例如：

我們 在保護我們許可的知識產權方面通常也面臨與我們擁有的 知識產權相同的所有風險。我們目前從第三方獲得某些知識產權的許可，以便能夠在我們的產品和候選產品中使用這些知識產權，並幫助我們的研究活動。將來，我們可能會從其他許可方獲得知識產權 的許可。我們可能會依賴這些許可人中的某些人來提交和起訴專利申請，維護或協助我們維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受這些專利的影響。我們可能對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權擁有有限的 控制。例如， 我們不能確定這些許可人的此類活動已經或將會勤奮地進行或遵守適用的 法律法規，或者是否會產生有效且可強制執行的專利和其他知識產權。我們可能對許可人發起或支持我們發起針對第三方知識產權侵權者的侵權訴訟的方式 進行有限控制 ，或保護我們獲得許可的某些知識產權。如果我們或我們的許可方 未能充分保護此知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們 可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時的 ，而且不會成功。

競爭對手 可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利、商標、版權、商業祕密或其他知識產權， 或我們許可方的專利、商標、版權或其他知識產權。為了打擊侵權、盜用、未經授權使用或其他侵權行為，我們可能需要提交 法律索賠，這可能既昂貴又耗時，並分散我們管理層和科學人員的時間和注意力。 在某些情況下，可能很難或不可能檢測到第三方對我們知識產權的侵權或挪用 即使是與已發佈的專利索賠相關的侵權行為，證明任何此類侵權行為可能更加困難。

我們 可能無法單獨或與我們的被許可人或任何未來的許可人一起阻止侵犯、挪用或其他侵犯我們知識產權的行為 ，特別是在法律可能不像美國那樣全面保護這些權利的國家。 我們對被認為是侵權者提出的任何索賠都可能促使這些各方對我們提起反訴，聲稱我們侵犯了 他們的專利。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴司空見慣。 在法律上聲稱無效和不可執行之後的結果是不可預測的。我們不能確定是否沒有使 以前的技術失效，我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方或被告在 無效或不可強制執行的法律斷言中勝訴，我們將失去對我們當前或未來候選產品 的未來專利保護的至少部分甚至全部。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。此外，在專利侵權訴訟中 法院可能會裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行， 我們無權阻止對方使用爭議標的。還有一種風險是，即使此類專利的有效性得到維持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利不涵蓋此類技術為由，裁定我們無權阻止對方使用其技術。在涉及我們專利的訴訟或程序中出現不利的 結果可能會限制我們針對這些方或其他 競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造、使用, 進口和銷售類似或有競爭力的產品 。這些事件中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況產生不利影響。 類似地，如果我們提出商標侵權索賠，法院可能會裁定我們所主張的商標無效或不可執行， 或者我們所主張的商標侵權所針對的一方對相關商標擁有更高的權利。在這種情況下，我們 最終可能被迫停止使用此類商標。

在 任何侵權、挪用或其他知識產權訴訟中，我們獲得的任何金錢賠償可能不具有商業價值。此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現要求， 我們的一些機密信息可能會在訴訟期間因披露而泄露。此外，不能保證 我們是否有足夠的財政或其他資源來提交和追查此類侵權索賠，此類索賠通常持續數年 才能結案。即使我們最終勝訴，這類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。我們可能無法 檢測或防止盜用我們的知識產權，尤其是在法律可能無法像美國那樣全面保護這些權利的國家/地區。如果勝訴方在訴訟中不以商業上合理的條款向我們提供 許可證，我們的業務可能會受到損害。任何強制執行我們知識產權的訴訟或其他程序都可能失敗， 即使勝訴，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

我們的 商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方知識產權的情況下運營的能力 。

生物技術和製藥行業在專利和其他知識產權方面受到快速技術變革和重大訴訟的影響。我們在美國和海外的競爭對手可能已經申請或獲得專利，或可能在未來申請或獲得專利，這些專利將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的產品和服務的能力。 我們在美國和海外的許多競爭對手擁有更大的資源 並在專利組合和競爭技術方面進行了大量投資。與我們的產品和服務相關的領域存在大量第三方專利， 包括我們在內的行業參與者很難識別與我們的候選產品、服務和技術相關的所有第三方專利權。 隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的候選產品 可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，由於某些專利申請在一段時間內被保密，我們不能確定第三方沒有提交涵蓋我們 候選產品、服務和技術的專利申請。因此，不確定頒發任何第三方專利是否需要 我們改變我們的候選產品的開發或商業策略或流程，或者是否需要獲得許可證或停止某些 活動。

專利 可能會頒發給我們最終可能被發現侵犯的第三方。第三方可能擁有或獲得有效且可強制執行的 專利或專有權利，這些專利或專有權利可能會阻止我們使用我們的技術開發產品。如果有管轄權的法院 持有任何第三方專利，以涵蓋我們候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的結構或分子，或者任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們 將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到此類專利過期或被確定為無效或不可強制執行。如果我們不能獲得或保持對我們當前和未來候選產品進行開發或商業化所需的任何技術的許可，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果 。此外，我們還會面臨訴訟的威脅。

我們可能不時參與或威脅與第三方(包括非執業實體)提起訴訟或進行其他訴訟， 他們聲稱我們的候選產品、候選產品的組件、服務和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權。我們可能成為此類訴訟或 訴訟當事人的情況類型包括：

這些 訴訟和訴訟，無論案情如何，發起、維護、辯護或和解都既耗時又昂貴，可能會 分散管理和技術人員的時間和注意力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。任何此類聲明都可能 還會強制USE執行以下一項或多項操作：

我們的一些 競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜知識產權訴訟的費用，因為 他們擁有更多的資源。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能導致負面宣傳，對潛在客户造成不利影響，導致產品發貨延遲，或禁止我們將產品、服務和技術 商業化 。任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性 都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或者對我們的業務、運營結果、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

此外，對於與我們的候選產品相關的第三方侵犯知識產權的索賠，我們可能會對我們的客户和經銷商進行賠償 。第三方可能會向我們的客户或總代理商提出侵權索賠。 這些索賠可能要求我們代表我們的客户或總代理商提起曠日持久且代價高昂的訴訟或為其辯護，而不管這些索賠的是非曲直。 如果其中任何索賠成功，我們可能會被迫代表我們的客户、供應商 或總代理商支付損害賠償金，或者可能被要求獲得候選產品或他們使用的服務的許可證。如果我們不能以合理的商業條款獲得所有必要的 許可證，我們的客户可能會被迫停止使用我們的產品或服務。

此外， 由於與知識產權訴訟相關的大量發現要求，我們的某些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而泄露。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果 ，這可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響 。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響 。任何此類事件的發生都可能對我們的業務、 運營結果、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

如果 我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

除了專利和商標保護，我們還依靠商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有 信息來維持我們的競爭地位。由於我們預計將依賴第三方生產我們的候選產品， 並且我們希望繼續與第三方合作開發我們的候選產品，因此我們有時必須與他們分享交易祕密 。我們尋求保護我們的商業祕密，在一定程度上是通過與 在披露我們的專有信息之前有權訪問這些商業祕密的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的顧問和供應商，或者我們的前任或 現任員工。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們的機密信息(包括我們的商業祕密)的權利。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明轉讓協議。儘管 做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的商業祕密和其他未經專利或註冊的專有信息 ，一旦披露，我們很可能會失去對商業祕密的保護。監控未經授權使用和披露我們的知識產權非常困難 ，我們也不知道我們為保護我們的知識產權而採取的措施 是否有效。此外，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行當事人非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外, 美國國內外的一些法院不太願意或不願意執行商業祕密保護。競爭對手 發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、經營業績和 財務狀況產生不利影響。此外，我們不能確定競爭對手不會獲得我們的商業祕密和其他專有 機密信息或獨立開發實質上相同的信息和技術。

專利法中的更改 可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護現有和未來產品 候選產品和工藝的能力。

正如 其他生物技術和製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是 專利。在生物技術和製藥行業獲得和實施專利涉及技術和法律的複雜性， 因此成本高、耗時長，而且本質上是不確定的。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。最近的專利改革立法可能會增加 起訴我們的專利申請以及執行或保護我們已頒發的專利的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括： 影響專利申請的起訴方式，重新定義現有技術，可能影響專利訴訟，並將美國專利 制度從“先發明”制度改為“先申請”制度。在“先申請”制度下， 假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權 獲得一項發明的專利，而不管其他發明人是在更早的時候構思或減少實施該發明。美國專利商標局最近制定了管理《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)管理的新法規和程序，與《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相關的專利法的許多實質性修訂，特別是首次提交申請的條款，直到2013年3月16日才生效。因此，如果有的話，還不清楚是什麼。, Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生影響。Leahy-Smith 法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的 實施或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

此外，未來可能會通過專利改革立法，這可能會導致圍繞我們的專利和待決專利申請的起訴、強制執行和辯護 的額外不確定性和成本增加。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下的專利保護範圍，削弱了某些情況下專利所有者的權利。此外， 美國最高法院和美國聯邦巡迴上訴法院已經並可能繼續對美國專利法的解釋方式進行修改。同樣，外國法院已經並可能繼續對其各自管轄範圍內的專利法的解釋方式做出改變 。我們無法預測專利 法律解釋的未來變化，或可能由美國和外國立法機構頒佈成為法律的專利法變化。這些變化可能會對我們的專利或專利申請以及我們未來獲得額外專利保護的能力產生實質性的 影響。

美國聯邦政府根據《專利和商標法修正案》或《貝赫-多爾法案》保留在其財政資助下生產的發明的某些權利。 美國聯邦政府根據《專利和商標法修正案》或《貝赫-多爾法案》在其財政援助下生產的發明保留某些權利。聯邦政府出於自身利益保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”。貝赫-多爾法案也為聯邦機構提供了“遊行權利”。進行權 允許政府在特定情況下要求承包商或專利所有權繼承人向“一個或多個負責任的申請人”授予“非排他性、 部分排他性或排他性許可”。如果專利所有者拒絕 這樣做，政府可以自行授予許可證。我們與多所大學合作，包括愛荷華州大學和德克薩斯大學西南醫學中心，就我們的某些研究、開發和製造而言，我們的合作伙伴包括愛荷華大學(University Of Iowa)和德克薩斯大學西南醫學中心(University Of Texas Southwest Medical Center)。雖然 我們的政策是避免讓我們的大學合作伙伴參與存在聯邦資金可能被混合的風險的項目，但我們 不能確定任何共同開發的知識產權將不受貝赫-多爾法案規定的政府權利的約束。如果在 未來，我們共同擁有或許可使用聯邦資金全部或部分開發的對我們的業務至關重要的技術(br}受《貝赫-多爾法案》約束)，我們強制執行或以其他方式使用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。

如果 我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律就我們的候選產品獲得專利期延長 ，從而可能延長此類候選產品的營銷排他性期限， 我們的業務可能會受到損害。

在 美國，涵蓋FDA批准的藥物或生物的專利可能有資格獲得延長期限，旨在恢復在FDA進行的上市前監管審查過程中丟失的專利期的 期限。根據FDA批准我們候選產品上市的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)獲得有限的專利期限延長，該法案允許 專利期限在正常到期後最多延長五年，前提是該專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)延長專利期，作為對專利期限損失的補償。 根據《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)，我們的一項或多項美國專利可能有資格獲得有限的專利期延長，作為對專利期限損失的補償 僅限於專利涵蓋的已批准的適應症(以及在延長期內可能批准的其他適應症) 。此延期僅限於一項專利，該專利涵蓋已批准的產品、產品的已批准用途或製造產品的方法 。但是，包括美國FDA和USPTO在內的適用機構以及其他國家/地區的任何等效 監管機構可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕 授予我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。

如果我們未能在適用期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或 未能滿足適用要求，我們 可能無法獲得延期。即使我們獲準延期，延期的持續時間也可能比我們要求的短 ，而且專利期仍可能在我們獲得FDA上市批准之前或之後不久到期。如果我們無法 延長現有專利的到期日或獲得到期日更長的新專利，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資， 參考我們的臨牀和臨牀前數據，在我們的專利到期後獲得 競爭產品的批准，並比其他情況下更早推出其產品。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求 ，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利代理機構在專利申請過程中要求遵守一系列程序、文件、費用支付和 其他類似規定。此外，已頒發專利的定期維護費通常必須在專利有效期內 支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。雖然在許多情況下，非故意失誤可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式修復 ，但在某些情況下，不遵守規定可能導致 放棄或失效專利或專利申請，從而導致相關司法管轄區部分或全部喪失專利權。 可能導致放棄或失效專利或專利申請的不遵守規定事件包括但不限於未能在規定時間內對官方行動做出迴應 如果我們未能維護涵蓋我們的候選產品或程序的專利和專利申請，我們可能無法 阻止競爭對手銷售與我們的產品相同或相似的產品，這將對我們的業務 產生重大不利影響。

如果 我們的商標和商號沒有得到充分保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場建立知名度 ，我們的業務可能會受到不利影響。

我們 尚未為我們的候選產品註冊商業商標，包括在美國或其他地方。 在商標註冊過程中，我們的商標申請可能會被拒絕。雖然我們有機會 迴應這些拒絕，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方可以反對未決的商標申請並尋求註銷註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟 ，我們的商標可能無法繼續使用。此外，我們計劃在美國與候選產品 一起使用的任何名稱都必須獲得FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對建議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱 混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費 大量額外資源，以努力確定符合適用商標法的合適替代名稱， 不侵犯第三方的現有權利併為FDA所接受。

我們的 註冊或未註冊商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避、宣佈通用或被認定為 侵犯其他商標。我們可能無法保護我們在這些商標和商號上的權利，我們需要這些來與我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户建立 名稱認知度。此外，第三方已在外國司法管轄區使用了與我們的商標相似和相同的商標，並且已經或可能在將來申請註冊此類商標。 如果他們成功註冊或發展了此類商標的普通法權利，而我們未能成功挑戰此類第三方 權利，我們可能無法使用這些商標在這些國家/地區銷售我們的產品。在任何情況下，如果我們無法根據我們的商標和商號建立 名稱認知度，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利的 影響。

我們 可能無法在全球範圍內充分保護我們的知識產權。

我們的某些關鍵專利系列已在美國以及美國以外的多個司法管轄區提交了申請。但是， 我們在美國以外的某些司法管轄區的知識產權可能不那麼強大。一些國家的法律 對知識產權的保護程度不如美國法律。例如，對專利性的要求 在某些國家/地區可能會有所不同，特別是在發展中國家，我們可能無法獲得包含聲明 的已頒發專利，這些專利可以充分覆蓋或保護我們當前或未來的候選產品。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護 和保護知識產權方面遇到了重大問題。一些國家，特別是發展中國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，特別是與生命科學有關的專利和其他知識產權保護。 這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權 。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利所有者必須向第三方授予許可。 此外，許多國家還限制專利對第三方(包括政府機構或政府承包商)的可執行性。 在這些國家，專利可能提供有限的好處或根本沒有好處。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟 ，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移 。此外，雖然我們打算在我們預期的 重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們 希望營銷當前或未來候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的技術 ，或在我們沒有知識產權的其他司法管轄區內銷售或進口使用我們的技術製造的產品 。競爭對手可以在我們未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，也可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但 這些地區的執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利 或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止它們競爭。因此，我們在這些國家 保護我們的知識產權的努力可能是不夠的。此外，美國和其他國家 法院的法律和法律裁決的變化可能會影響我們為我們的技術獲得和執行充分的知識產權保護的能力 。

我們 可能無法識別相關的第三方專利，或者可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間 ，這可能會對我們開發和營銷候選產品的能力產生不利影響。

我們 不能保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析(包括識別相關專利、 專利權利要求的範圍或相關專利的到期時間)是完整或徹底的，我們也不能確定我們已經識別了 與我們的候選產品商業化 相關或必要的在美國和國外的每一項第三方專利和待定申請 。例如，在2000年11月29日之前提交的美國專利申請和在該日期之後提交的某些美國專利申請 在專利發佈之前不會在美國境外提交，因此將保密。 美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種 最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及我們候選產品的專利申請 可能是在我們不知情的情況下由其他人提交的。此外，已公佈的待定專利申請可能會受到某些限制，以後可能會修改為涵蓋我們的候選產品或使用我們的產品。 專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露以及專利的起訴歷史。 我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能不正確, 這可能會對我們 營銷候選產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的候選產品不在第三方專利 的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方待決的專利申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對我們認為相關的任何美國或國外專利的到期日期的確定 可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品和服務的能力產生負面 影響。我們未能識別並正確解釋相關 專利可能會對我們開發和營銷候選產品和服務的能力產生負面影響。

如果 我們不能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們 能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被強制 支付損害賠償外，我們可能會被暫時或永久禁止將我們的任何候選產品商業化，這些產品被認為是侵權的 。如果可能，我們還可能被迫重新設計產品、候選產品或服務，以使我們不再侵犯 第三方知識產權。這些事件中的任何一項，即使我們最終獲勝，也可能需要我們將原本可以投入到業務中的大量財務和管理資源 轉移出去。

專利 條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利 的生命週期有限，專利提供的保護也有限。在美國，如果及時支付所有維護費， 專利的自然到期時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。即使獲得了涵蓋 我們候選產品的專利，一旦涵蓋某一產品或候選產品的專利過期，我們可能會 接受來自競爭產品和服務的競爭。因此，我們的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利 來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

知識產權 不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

雖然我們在現有專利申請中尋求廣泛的覆蓋範圍，但對產品或流程的更改可能會 為競爭對手提供充分的基礎來避免侵犯我們的專利主張，這始終存在風險。此外，如果授予專利，則專利將到期，我們無法 保證任何可能頒發的專利將充分保護我們的候選產品。一旦授予專利，在准予或授予後的特定期限內，專利仍可 接受無效挑戰，包括反對、幹擾、複審、授予後複審、各方間複審、無效 或在法庭或專利局或類似訴訟中的派生訴訟，在此期間第三方可以對此類授予提出異議。在這類訴訟過程中(可能會持續很長時間 )，專利權人可能被迫限制被攻擊的已允許或已授予權利要求的範圍，或可能完全失去已允許或已批准的權利要求 。

此外，我們的知識產權未來提供的保護程度是不確定的，因為即使授予知識產權也是有限制的 ，可能無法充分保護我們的業務，為我們的競爭對手或潛在競爭對手提供進入壁壘，或允許我們保持競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權 ，我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。 以下示例具有説明性：

如果發生 任何此類事件，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和 前景產生重大不利影響。

我們 可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露其前僱主或其他第三方機密信息的索賠 。

我們 確實並可能僱用以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司的個人，包括 我們的許可人、競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和獨立承包商 不會在他們的工作中使用他人的專有信息或技術訣竅，而且我們目前不會受到任何關於我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或泄露第三方機密信息的索賠，但我們 將來可能會受到此類索賠的影響。

可能需要訴訟 來抗辯這些索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們 可能會失去寶貴的知識產權或人員。此類知識產權可以授予第三方， 我們可能需要獲得此類第三方的許可才能將我們的技術或候選產品商業化。此類許可證 可能無法按商業合理條款或根本無法獲得。即使我們成功抗辯此類索賠，訴訟 也可能導致鉅額成本，分散管理層和其他員工的注意力，並可能導致客户為該技術尋求其他 來源，或停止與我們開展業務。

我們與第三方的知識產權協議可能會在合同解釋上存在分歧，這可能會 縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍。

我們的知識產權協議中的某些 條款可能會受到多種解釋的影響。解決可能出現的任何合同解釋分歧 可能會影響我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或影響相關協議下的財務 或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、 運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權構思或開發的員工、顧問和承包商 簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際構思或開發我們視為自己的知識產權的各方執行此類 協議。如果我們未能 獲得此類轉讓，此類轉讓不包含自動執行的知識產權轉讓，或者此類轉讓 協議被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為是我們知識產權的所有權，這可能會干擾我們獲取此類知識產權商業價值的能力 。如果我們不能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能 失去寶貴的知識產權或人員。此類知識產權可以授予第三方，我們 可能需要從該第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。此類許可證可能無法按商業合理條款 獲得，或者根本無法獲得。即使我們成功起訴或辯護此類索賠，訴訟也可能 導致鉅額成本，並分散我們的管理層和科學人員的注意力。有關知識產權所有權或發明權的糾紛 也可能在其他情況下發生，例如合作和贊助研究。我們可能會受到以前的合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠 。如果我們 受到挑戰我們的專利或其他知識產權權利的糾紛, 這樣的糾紛可能代價高昂且耗時。 如果我們不成功，我們可能會失去我們認為是自己的知識產權的寶貴權利。

我們 可能無法通過收購和許可證內獲得未來產品的必要知識產權。

雖然 我們打算通過自己的內部研究來開發產品和技術，但我們也可能尋求收購或許可技術 以擴大我們的產品和技術組合。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法從第三方獲得與任何此類產品或技術相關或必需的知識產權 或許可內知識產權 。在 事件中，我們可能無法開發或商業化此類產品或技術。我們也可能無法確定我們認為適合本公司的產品或技術 ，並保護與此類 產品和技術相關或必要的知識產權。

為候選產品授予許可和獲取第三方知識產權是一個競爭領域，許多 更成熟的公司也在採取戰略，為我們可能認為有吸引力或必要的產品 授予許可或獲取第三方知識產權。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、 現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們 。如果我們無法成功獲得更多技術或產品的權利， 我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到影響。

此外，我們預計未來對我們有吸引力的產品和 技術在許可內或獲取第三方知識產權方面的競爭可能會加劇，這可能意味着我們合適的機會減少，同時 獲取或許可成本也會上升。我們可能無法按照可使我們的投資獲得適當回報的條款授予產品或 技術的第三方知識產權或獲取這些知識產權。

與員工事務相關的風險 、管理我們的增長以及與我們的業務相關的其他風險

公共衞生威脅可能會對公司的運營和財務業績產生不利影響。

2020年，一種新型冠狀病毒病新冠肺炎被宣佈為大流行，並在世界各地蔓延，包括美國、歐洲和亞洲。這場流行病和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了重大影響，無論是直接的還是間接的，因為工人短缺，供應鏈中斷，設施和生產 已暫停 。

對運營的影響，特別是對製藥公司正在進行的臨牀試驗的影響，已由 各自的藥品管理團隊積極管理，他們與適當的監管機構密切合作，以儘可能減少影響的方式繼續開展臨牀試驗 活動，包括從各自的 監管機構獲得某些臨牀試驗活動的豁免以繼續研究。

在大流行影響的前幾天，拉斐爾製藥公司在某些臨牀 試驗中遇到了一定的延遲。然而，我們相信，這些試驗的招募目標最終及時實現了。

我們 實施了一系列措施來保護員工的健康和安全，包括對可以在家工作的員工 實施強制性的在家工作政策，以及對商務旅行、工作場所和麪對面會議的限制。

由於新冠肺炎大流行，我們可能會遇到進一步的中斷，嚴重影響我們的業務、臨牀前研究 和臨牀試驗，包括：

新冠肺炎疫情還可能在多個方面對我們的房地產業務產生負面影響，包括：

由於已知和未知的風險，包括隔離、關閉和疫情導致的其他限制，我們的業務和我們所持的業務可能會受到不利影響。 此外，由於新冠肺炎形勢的演變，我們目前無法合理地 評估或預測新冠肺炎疫情可能對我們的業務、財務狀況、運營業績和現金流造成的負面影響的全面程度。影響將取決於未來的事態發展，例如新冠肺炎在美國和全球傳播的最終持續時間和嚴重程度、聯邦、州、地方和外國政府為緩解和傳播新冠肺炎而採取的行動的有效性 、大流行對美國和全球經濟的影響、大流行引發的客户 行為的變化以及我們恢復正常運營的速度等。由於所有這些原因，我們可能會 產生與我們無法控制的此類事件相關的費用或延遲，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住高技能高管和員工的能力。

要 成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，我們面臨着 對經驗豐富的人才的激烈競爭。我們高度依賴管理層、科研人員和醫務人員的主要成員。如果我們不能成功吸引和留住合格的人才，特別是管理層的人才，可能會 對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。特別是，如果我們不能及時招聘合適的接班人，失去一名或多名 高管可能對我們不利。生物技術領域對合格人才的競爭非常激烈，因此，我們可能無法繼續吸引和留住未來業務成功所需的合格人員 。我們將來可能難以吸引有經驗的人員到我們公司 ，並且可能需要花費大量的財政資源來招聘和留住員工。

與我們競爭人才的許多其他生物技術公司 比我們擁有更多的財務和其他資源、不同的 風險狀況和更長的行業歷史。它們還可以為職業發展提供更多樣化的機會和更好的前景 。對於高素質的應聘者來説，這些特點中的一些可能比我們提供的更具吸引力。如果 我們無法繼續吸引和留住高素質人才，我們發現、開發和商業化候選產品的速度和成功率將受到限制，我們成功發展業務的潛力將受到損害。

作為一家上市公司的 要求可能會給我們的資源帶來壓力，導致更多的訴訟，並轉移管理層的注意力。

作為一家上市公司，我們現在是並將繼續遵守修訂後的1934年證券交易法或交易法、2002年薩班斯-奧克斯利法案、薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案或多德-弗蘭克法案、納斯達克上市要求和其他適用的證券規則和法規的報告要求。遵守這些規則和法規的情況有所增加，這將增加我們的法律和財務合規成本，使某些活動更加困難， 耗時或成本高昂，並增加對我們系統和資源的需求。交易所法案要求我們提交有關我們業務和經營業績的 年度、季度和當前報告。薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求，除其他事項外，我們必須保持有效的披露控制和程序，以及對財務報告的內部控制。我們被要求 每季度披露財務報告內部控制的變化。為了維持並在需要時 改進我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制以達到此標準，可能需要大量資源 和管理監督。因此，管理層可能會將注意力從其他業務上轉移，這 可能會對我們的業務和運營業績產生不利影響。我們可能還需要僱傭更多員工或聘請外部顧問 來遵守這些要求，這將增加我們的成本和支出。

此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準給上市公司 帶來了不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時。這些法律、法規和標準 和標準在許多情況下會受到不同的解釋，因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的應用 可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致合規事項的持續不確定性 ，以及持續修訂披露和治理實踐所需的更高成本。我們已經投資了 ，並打算繼續投資資源以符合不斷髮展的法律、法規和標準，這項投資可能會導致 增加一般和行政費用，並將管理層的時間和注意力從創收活動 轉移到合規活動上。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力與監管機構 或管理機構因其應用和實踐相關的含糊不清而產生的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟 ，我們的業務可能會受到不利影響。

這些 新規則和法規可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險的成本更高，而且在未來，我們 可能需要接受降低的承保範圍或產生更高的承保成本。這些因素也可能使我們更難 吸引和留住合格的董事會成員，尤其是在我們的審計委員會和薪酬委員會任職，以及合格的高管。通過在要求我們作為上市公司提交的文件中披露信息，我們的 業務和財務狀況將繼續變得更加明顯，我們認為這可能會導致威脅或實際的訴訟， 包括競爭對手和其他第三方。如果這些索賠成功，我們的業務可能會受到嚴重損害。即使 索賠不會導致訴訟或解決方案對我們有利，解決這些索賠所需的時間和資源可能會分散我們管理層的 資源，嚴重損害我們的業務。

如果 我們未能實施和維護有效的內部控制系統，我們可能無法準確報告運營結果， 無法履行報告義務或防止欺詐。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心， 這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告進行有效的 內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，再加上充分的披露 控制和程序旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難 都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404條或第404條進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所 隨後進行的任何測試，都可能揭示我們對財務報告的內部控制缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點，或者 可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者確定需要進一步關注或改進的其他領域。 劣質的內部控制還可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會產生負面影響

我們 需要每季度披露內部控制和程序的變更，我們的管理層需要 每年評估這些控制的有效性。但是，只要我們是一家新興的成長型公司，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據 第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。我們可以是一家新興成長型公司，直到我們最初 與我們從IDT剝離相關的註冊聲明提交五週年之後的財年結束，或者更早不再是新興成長型公司 ，如果我們這樣做了，我們向股東提供的信息可能與您從 持股的其他上市公司收到的信息不同。如果我們的年收入超過10.7億美元，非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元，或者在三年內發行超過10億美元的不可轉換債務，我們將不再是一家新興成長型公司。

對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的 評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制中未發現的重大缺陷可能會導致 我們的財務報表重述，並要求我們承擔補救費用。

此外， 財務報告內部控制無效可能使我們面臨更大的欺詐或濫用公司資產的風險，並使 我們可能面臨從我們上市的證券交易所退市、監管調查以及民事或刑事制裁。

Howard S.Jonas與IDT Corporation、Genie Energy和Rafael PharmPharmticals，Inc.之間的 關係可能與我們股東的 利益衝突。

霍華德·S·喬納斯(Howard S.Jonas)，我們的董事會主席和前首席執行官，也是IDT公司的董事長和精靈董事會主席 ，除了通過 擁有我們的普通股而持有拉斐爾製藥公司的權益外，他還持有拉斐爾製藥公司的某些直接和間接權益。這些關係可能會導致與我們股東的利益衝突。

保險 保單很貴，只能保護我們免受一些商業風險，這會讓我們承擔未投保的責任。

我們目前維護的一些保單 包括一般責任、僱傭責任、財產責任、產品責任、 工傷賠償、保護傘以及董事和高級管理人員保險。這些保單可能不足以涵蓋我們的業務可能遇到的所有 類風險。

我們將來購買的任何額外產品責任保險可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失 。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險 ，以保護我們免受因責任造成的損失。如果我們為製藥公司的任何候選產品獲得市場批准 ，我們打算購買保險，包括商業 產品的銷售；但是，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。 成功的產品責任索賠或針對我們提出的一系列索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判決超出我們的保險範圍 ，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響，包括阻止或限制我們開發的任何候選產品的開發 和商業化。我們可能沒有提供足夠的特定生物或危險廢物保險 ，我們的財產、意外傷害和一般責任保險單明確不包括因暴露或污染生物或危險廢物而造成的損害和罰款 。因此，如果發生污染或傷害事件，我們可能會承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管審批可能會被 暫停。

我們 還預計，作為上市公司運營將使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴 ，我們可能需要接受降低的保單限額和承保範圍，或者為獲得相同的 或類似的承保範圍而招致更高的成本。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人才加入我們的董事會、 我們的董事會委員會或擔任高管。但是，我們不知道我們是否能夠保持現有保險的覆蓋範圍達到足夠的 水平。任何重大的未投保責任都可能需要我們支付大量費用，這將對我們的現金 狀況和經營結果產生不利影響。

我們 嚴重依賴信息技術，該技術的任何故障、不足、中斷或安全疏忽，包括 任何網絡安全事件，都可能損害我們有效運營我們和製藥公司業務的能力。

儘管 實施了安全措施，我們和製藥公司的內部計算機系統以及與我們和製藥公司簽訂合同的第三方的計算機系統仍然容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、 自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。系統故障、事故或安全漏洞可能 導致我們和製藥公司的運營中斷，並可能導致他們的臨牀 、商業化活動和業務運營的實質性中斷，此外還可能需要花費大量資源進行 補救。臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們和製藥公司的監管審批工作延遲 ，並顯著增加他們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞 導致我們或製藥公司的數據或應用程序丟失或損壞，或者機密 或專有信息披露不當，我們和製藥公司可能會承擔責任，其產品研究、開發和商業化 工作可能會延遲。

我們的 保險單可能不足以賠償任何此類中斷、故障或安全漏洞造成的潛在損失 。此外，在經濟上合理的條件下，我們將來可能無法獲得這樣的保險，或者根本不能獲得這樣的保險。此外，我們的 保險可能不會覆蓋針對我們的所有索賠，在任何情況下都可能有很高的免賠額，而且無論 勝訴與否，為訴訟辯護都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。

與合併相關的風險

各方可能無法實現合併的預期收益和成本節約。

雖然我們和拉斐爾製藥公司將繼續獨立運營，直到合併完成，但合併的成功將在一定程度上取決於我們和拉斐爾製藥公司能否通過合併我們和拉斐爾製藥公司的業務來實現預期的收益和成本節約 我們和拉斐爾製藥公司的業務合併 我們和拉斐爾製藥公司的業務實現預期收益和成本節約的能力將在一定程度上取決於我們和拉斐爾製藥公司是否有能力實現預期的收益和成本節約。各方實現這些預期收益和成本節約的能力 會受到某些風險的影響，其中包括：

如果 我們和Rafael PharmPharmticals無法在預期時間內成功整合其業務，或者根本不能成功整合業務，則 預期的成本節約、協同運營效率和合並帶來的其他好處可能無法完全實現，或者可能需要比預期更長的時間才能實現，合併後的公司可能不會像預期的那樣表現。

未能完成合並 可能會對我們的股價以及未來的業務和財務業績產生負面影響。

雙方各自完成合並的義務取決於滿足或放棄合併協議中規定的多個條件 。不能保證完成合並的條件將得到滿足或放棄 或合併將完成。如果由於任何原因沒有完成合並，我們和拉斐爾製藥公司正在進行的業務 可能會受到實質性的不利影響，並且在沒有意識到完成合並的任何好處的情況下，我們和拉斐爾製藥公司 將面臨許多風險，包括以下風險：

此外，我們和Rafael PharmPharmticals均可能因未能完成合並或 具體履行Our或Rafael PharmPharmticals在合併協議項下義務的任何程序而面臨訴訟。如果這些 風險中的任何一個成為現實，它們可能會對我們的業務、財務狀況、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響。

有關與合併相關的其他風險因素，請參閲我們於2021年9月14日提交給證券交易委員會的S-4表格註冊聲明(文件編號： 333-259524)中的風險因素部分。

與我們普通股所有權相關的風險

我們 目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將 取決於我們普通股的價值增值。

我們 從未宣佈或支付過股權證券的任何現金股息。我們目前預計，我們將保留未來收益 用於業務的發展、運營和擴張，在可預見的 未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，對股東的任何回報都將限於我們普通股價值的任何增值，這一點並不確定。

我們的前首席執行官兼董事會主席霍華德·S·喬納斯(Howard S.Jonas)的八個 信託基金 持有的股份合計佔我們已發行股本投票權總和的大部分以上，這 可能會限制其他股東影響我們管理層的能力。

我們的前首席執行官兼 董事會主席霍華德·S·喬納斯(Howard S.Jonas)兒女的8個 信託基金，對我們普通股的5,126,612股(其中包括我們A類普通股的787,163股，可按1比1轉換為我們的B類普通股，以及我們B類普通股的4,339,449股)合計擁有投票權， ，約佔總和的69%。此外，截至2021年7月31日，霍華德·S·喬納斯持有我們B類普通股101,254股。每個信託都有不同的獨立受託人。 我們不知道任何信託和/或Howard S.Jonas之間有任何投票協議，但如果存在或將要完成此類投票協議或 其他類似安排，或者如果所有或幾個或所有信託一致行動，某些 或所有信託和/或Howard S.Jonas將能夠控制需要我們股東批准的事項，包括選舉 整合或出售我們的全部或基本上 所有資產。因此，我們的任何其他股東影響我們管理層的能力可能都是有限的。

在公開市場上出售我們的大量普通股 可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場出售我們的大量普通股 ，或者市場認為持有大量普通股的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。我們 普通股的流通股可以在證券法第144和701條允許的範圍內， 或已經根據證券法登記並由我們的非關聯公司持有的範圍內，隨時在公開市場上自由出售。此外，在某些條件下，持有我們相當數量普通股的 持有者有權要求我們提交有關其股票的註冊 聲明，或將其股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的註冊聲明中。 我們還註冊了根據我們的股權補償計劃可能發行的或在行使 未償還期權後可發行的所有普通股。這些股票在發行時可以在公開市場自由出售，一旦授予，受適用於關聯公司的數量限制 。如果這些額外股份中的任何一股在公開市場出售，或者如果人們認為它們將在公開市場出售， 我們普通股的市場價格可能會下降。

我們 是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低 我們的普通股對投資者的吸引力。

根據就業法案的定義，我們 是一家“新興成長型公司”。我們將一直是一家新興成長型公司，直到(A)本財年總收入達到10.7億美元或更多的財年最後一天，(B)剝離完成五週年(2023年7月31日)後的 財年的最後一天，(C)我們在過去三年中發行了超過10億美元不可轉換債務的日期，或(D)我們被視為這意味着，截至我們最近完成的第二財季的最後一個工作日，我們非附屬公司持有的普通股市值超過了7億美元。只要我們仍然是一家新興成長型公司 ，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。 這些豁免包括：

我們 可以選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。特別是，我們沒有包括如果我們不是一家新興成長型公司所需的所有高管 薪酬信息。如果我們依賴這些豁免，我們無法預測投資者是否會發現 我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降， 我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

根據 《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則 適用於私營公司。我們打算利用延長的過渡期，根據《就業法案》採用新的或修訂的會計準則 ，作為一家新興的成長型公司。由於這次選舉，我們的財務報表可能無法與符合上市公司生效日期的公司 進行比較。

我們 是一家“較小的報告公司”，降低適用於較小報告公司的披露要求可能會降低 我們的普通股對投資者的吸引力。

我們 被認為是一家“規模較小的報告公司”。因此，我們有權依賴某些降低的披露要求， 例如免除提供選定的財務數據和高管薪酬信息。由於我們是一家規模較小的報告公司，我們在提交給美國證券交易委員會的文件中的這些豁免和減少的披露 可能會使投資者更難分析我們的運營結果 和財務前景。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而覺得我們的普通股吸引力下降。 如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍， 我們的股票價格可能會更加波動。

一般風險因素

如果 我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致 我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會不時評估各種收購機會和戰略合作，包括許可或收購互補的 產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略合作伙伴關係都可能帶來許多 風險，包括：

投資者 可能會受到稀釋。

我們 可以進行股權融資，為我們未來的運營和增長提供資金，或者在商業或其他交易中發行股權證券。 如果我們通過發行股權證券來籌集額外資金，或者發行股權證券用於其他目的，股東的所有權權益可能會 大幅稀釋(相對於持有的總證券的百分比，以及相對於其證券的 賬面價值)，並且此類證券可能擁有優先於我們普通股持有人的權利。此外。 如果我們不向我們的製藥公司提供它們所需的資本，它們可能會從其他來源尋求資金，這將 導致我們在這些公司的權益被稀釋、可能從屬或以其他方式減值。

我們B類普通股的交易價格可能會保持波動，我們B類普通股的購買者可能會 蒙受重大損失。

我們的 股價可能會繼續波動。一般的股票市場，特別是製藥公司的市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種 波動，投資者可能無法以或高於購買股票的價格出售他們的B類普通股。我們B類普通股的市場價格 可能受到許多因素的影響，包括：

任何上述風險或任何廣泛的其他風險(包括本“風險因素” 部分中描述的風險)的實現可能會對我們普通股的市場價格產生巨大而不利的影響。

如果 證券或行業分析師不發表有關我們業務的研究報告或發表不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降 。

我們普通股的 交易市場將在一定程度上依賴於股票研究分析師可能發佈的關於我們 和我們業務的研究和報告。我們目前沒有分析師的報道，也可能永遠不會獲得股票研究分析師的研究報道。股票 研究分析師可能選擇不提供我們普通股的研究覆蓋範圍，這種研究覆蓋範圍的缺失可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響 。如果我們確實有股票研究分析師的報道，我們將無法控制 分析師或其報告中包含的內容和觀點。如果一個或多個股票研究分析師 或其他人下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一位或多位股票研究分析師停止對我們公司的報道 或未能定期發佈有關我們公司的報告，對我們股票的需求可能會減少，進而可能導致我們的股票價格或交易量下降 。

我們 可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會分散管理層的注意力。

我們普通股的 市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動 的公司都會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。證券 針對我們的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務問題上轉移開，這 可能會嚴重損害我們的業務。

第 1B項。未解決的員工評論。

沒有。

第 項2.屬性。

我們的主要執行辦公室位於新澤西州紐瓦克市布羅德街520號。

博勒研究所位於賓夕法尼亞州費城市場街3675號，私人實驗室和辦公室的年租金總額約為19.3萬美元。

LipoMedex 與Shaare Zedek Science Ltd.簽訂了一項研究和服務協議，根據該協議，Shaare Zedek醫學中心的實驗室空間將用於研發活動 。本協議有條件為Shaare Zedek納米腫瘤學研究中心提供直接 從LipoMedex或通過以色列創新權威基金(以色列首席科學家辦公室)間接提供的支持。此安排自2012年起 開始實施，獎助金支持可協商並每年續簽。但是，不能保證Shaare Zedek將來會繼續執行此協議。

LipoMedex 從希伯來大學租借了吉瓦特拉姆高科技園區的一間行政辦公室。租金為每年3600美元，租賃協議將持續到2021年。

Levco 與Shaare Zedek Science Ltd簽訂了一項贊助研究協議，根據該協議，Shaare Zedek醫學中心的實驗室空間將用於研發活動 。Levco將為研究項目提供資金，以換取研究成果的許可以及與研究相關的所有知識產權 。

有關公司出於投資目的持有的物業的討論，請參見 第1項-“房地產”；有關此類設施的詳細清單，請參閲第8項--“財務 報表和補充數據”。

第 項3.法律訴訟

2019年12月31日，本公司的一名員工就導致上文 所述的OSHA檢查的事件向新澤西州最高法院提出申訴，稱2019年1月31日在新澤西州紐瓦克市布羅德街520號發生的事件對本公司和其他各方造成人身傷害。本公司打算積極為此事辯護。此損失被視為 遠程損失，未記錄應計費用。

公司可能會不時受到正常業務過程中可能出現的法律訴訟的影響。雖然在這方面無法 作出保證，但除上文所述外，本公司並不預期任何該等法律程序會對本公司的經營業績、現金流或財務狀況造成重大不利 影響。

第 項4.礦山安全披露

不適用 。

第 第二部分

第 項5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

普通股價格 範圍

我們的B類普通股在紐約證券交易所交易，代碼為“RFL”。2018年3月27日在紐約證券交易所開始交易 ，2019年11月21日，公司開始在紐約證券交易所交易。

到2021年10月11日，我們B類普通股的 記錄持有人有300人，A類普通股的記錄持有人有8人。A類普通股的所有股份均由霍華德·喬納斯實益擁有。我們B類普通股的持有者人數不包括其股票 通過經紀人在代名人或“街頭名下”賬户中持有的人數。2021年10月15日，紐約證券交易所(NYSE)公佈的B類普通股的最新銷售價格為每股30.54美元。

我們 在實現可持續盈利(在滿足所有運營 需求之後)並保留一定的最低現金儲備之前，不會為普通股支付股息。分配將根據需要保留收益，以投資於增長機會或收購補充資產。 任何特定期間的股息支付將由我們的董事會全權決定 。

S-K法規第201(D)項要求的 信息將包含在我們年度股東大會的委託書中， 我們將在2021年7月31日之後120天內向美國證券交易委員會提交委託書，並通過引用將其併入本文 。

股票業績 圖表

我們 是1934年《證券交易法》第12b-2條規定的較小的報告公司，不需要提供本項目下的 信息。

發行人 股票證券回購

沒有。

第 項6.[已保留].

第 項7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

本 年度報告包含符合1933年“證券法”第27A節和 1934年“證券交易法”第21E節的前瞻性陳述，包括包含“相信”、“預期”、“預期”、“ ”計劃、“打算”以及類似詞語的陳述。這些前瞻性陳述會受到風險和不確定性的影響 ，這些風險和不確定性可能會導致實際結果與任何前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除了前瞻性表述中特別指出的 因素外，可能導致這些 差異的其他重要因素、風險和不確定因素包括但不限於本年度報告第1A項至第I部分“風險因素”中討論的那些因素。 前瞻性表述是截至本年度報告日期作出的，我們沒有義務更新前瞻性 表述，或更新實際結果可能與前瞻性表述中預測的結果不同的原因。投資者 應參考本報告中列出的所有信息以及我們根據1933年《證券法》和1934年《證券交易法》向證券交易委員會提交的 報告中列出的其他信息，包括 我們關於Form 10-Q和8-K的報告。

以下討論應與本年度報告第8項中包含的綜合財務報表及其附註一起閲讀。 本年度報告第8項中包含的綜合財務報表及其附註應一併閲讀。

概述

拉斐爾控股有限公司(紐約證券交易所代碼：RFL)，(“拉斐爾控股”，“我們”或“公司”)是特拉華州的一家公司，持有臨牀和早期製藥公司的權益，包括投資拉斐爾製藥公司或拉斐爾製藥公司，拉斐爾製藥是一家晚期癌症新陳代謝治療公司，其臨牀前癌症新陳代謝研究所鮑勒研究所(Beller Institute)(“BR}”)是一家晚期癌症新陳代謝治療公司，它的臨牀前癌症代謝研究所(Beller Institute)(“BR}”)是一家晚期癌症新陳代謝治療公司，拉斐爾製藥公司(Rafael Holdings，Inc.)(“Rafael Holdings”，“WE”或“本公司”)持有臨牀和早期製藥公司的權益。該公司致力於資助、發現和開發新型癌症療法，包括持續投資拉斐爾製藥公司、於2019年創建博勒研究所、持續投資以推進其臨牀前投資組合以及對其他早期腫瘤學公司的投資，目標是打造 一家專注於改善和延長患者生命的癌症新陳代謝治療公司。(#**$$} ##*_。2021年6月17日， 公司簽訂了一項合併協議，收購拉斐爾製藥公司的全部所有權，以換取向拉斐爾製藥公司的其他股東發行公司B類普通股 。我們希望在本日曆 年內將合併提交股東投票表決。

公司對Rafael PharmPharmticals的投資包括優先股和普通股權益，以及購買額外 股權的認股權證(“認股權證”)。2019年，該公司成立了Beller，作為一家早期小分子研究機構， 專注於開發一系列新的治療化合物，包括調節癌症代謝的化合物，在癌症以外的其他適應症中可能有更廣泛的應用 。Beller由一組科學家和學術顧問領導，他們被認為是癌症新陳代謝、化學和藥物開發方面的領先專家 。除了自己的內部發現努力外，Beller還在尋求與頂尖學術機構的頂尖科學家簽訂合作研究協議和獲得許可的機會。Farber Partners，LLC(下稱“Farber”)， 就是圍繞着與普林斯頓大學技術許可辦公室就普林斯頓大學化學系Joshua Rabinowitz教授的實驗室 的技術達成的一項協議而成立的，獲得其SHMT (絲氨酸羥甲基轉移酶)抑制劑計劃的全球獨家許可。該公司還持有LipoMedex製藥有限公司(“LipoMedex”)的多數股權，LipoMedex是一家總部設在以色列的臨牀階段腫瘤製藥公司。此外，該公司最近還開始努力開發其他早期製藥企業，包括以色列公司Levco PharmPharmticals Ltd.(“Levco”)，該公司成立的目的是與Alberto Gabizon博士和以色列的一家領先機構合作開發治療癌症的新型化合物 。

公司持有的商業地產包括位於新澤西州紐瓦克市布羅德街520號的一棟大樓，該大樓是公司和其他某些實體和租户的總部 ，以及一個相關的800輛車的公共車庫，以及以色列一棟大樓的一部分。 公司在2020年出售了其他房地產資產。

2021年6月17日，我們與RH Merge I，Inc.(特拉華州的RH Merge I，Inc.)和Holdings的全資子公司RH Merge II，LLC(特拉華州的有限責任公司和特拉華州的Rafael PharmPharmticals，Inc.(“Rafael PharmPharmticals”或“Pharma”)的全資子公司)簽訂了合併協議和計劃(“合併協議”)，據此

我們 於2021年9月14日向美國證券交易委員會提交了初步委託書/招股説明書。

商務 更新-新冠肺炎

2019年12月，一種新的冠狀病毒(現在稱為新冠肺炎)在全球範圍內傳播，事實證明，這種病毒具有很高的傳染性。 我們積極監控疫情及其對我們和我們所持業務的潛在影響。

對我們及其附屬公司運營的 影響，特別是對我們所持藥品的正在進行的臨牀試驗的影響，已由各自的藥品管理團隊積極 管理，他們與適當的監管機構密切合作，以儘可能最小的影響繼續臨牀 試驗活動，包括從各自的 監管機構獲得某些臨牀試驗活動的豁免以繼續研究。

儘管 最近有所緩解，但基於新冠肺炎疫情，全國商業房地產市場仍然存在一定程度的不確定性，因此，我們的房地產投資組合價值以及將這些資產貨幣化的努力都會受到潛在影響。

我們 已經實施了一系列措施來保護我們員工的健康和安全，包括針對可以在家工作的員工的自願在家工作政策 ，以及對商務旅行的限制。

由於 已知和未知風險，包括隔離、關閉和疫情引發的其他限制，運營和我們所持的這些 可能會受到不利影響。此外，由於新冠肺炎形勢的演變，我們目前無法合理地 評估或預測新冠肺炎疫情可能對我們的業務、財務狀況、運營業績和現金流造成的負面影響的全面程度。影響將取決於未來的發展，例如新冠肺炎在美國和全球傳播的最終持續時間和嚴重程度、聯邦、州、地方和外國政府為緩解和傳播新冠肺炎而採取的行動的有效性 、大流行對美國和全球經濟的影響、大流行引起的客户行為變化 以及我們恢復正常運營的速度等。由於所有這些原因，我們可能會產生費用 或與我們無法控制的此類事件相關的延遲，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

運營結果

我們的 業務由兩個需要報告的部門組成-製藥和房地產。我們主要根據研發努力和臨牀試驗結果來評估我們製藥部門的業績 ，而我們的房地產部門主要根據運營結果 來評估。因此，以下運營損失項下的收入和支出項目僅包括在綜合 運營結果的討論中。

製藥 部門

我們製藥部門的 綜合費用如下：