正如2020年6月22日祕密提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的那樣。

本註冊聲明草案尚未向美國證券交易委員會公開提交，本聲明中的所有信息均嚴格保密。

登記説明書第333號-

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格F-1

註冊聲明

在……下面

1933年證券法

沉默治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

哈默士美道72號

倫敦W14第8區

英國

電話：+442034576900

(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)

沉默治療公司。

西33街434號，814號辦公室

紐約，紐約10001

電話：+19173740372

(提供服務的代理商的名稱、地址(包括郵政編碼)和電話號碼(包括區號))

所有通信(包括髮送給代理服務的通信)的副本應發送至：

建議向公眾出售的大概開始日期：

在本註冊聲明生效後，在切實可行的範圍內儘快辦理。

如果根據1933年證券法下的第415條規則，本表格中註冊的任何證券將以延遲或連續的方式提供，請選中以下複選框。☑

如果此表格是根據證券法下的規則第462(B)條為發行註冊額外證券而提交的，請選中以下框，並列出同一發行的較早生效的註冊聲明的證券法註冊聲明編號。-nfo.

如果此表格是根據證券法下的第462(C)條規則提交的生效後修訂，請選中以下框，並列出同一發行的較早生效註冊表的證券法註冊表編號。

如果此表格是根據證券法規則第462(D)條提交的生效後修訂，請選中以下框，並列出同一發行的較早生效註冊表的證券法註冊表編號。

用複選標記標明註冊人是否為證券法第405條規定的新興成長型公司。

新興成長型公司☑

如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守†根據證券法第7(A)(2)(B)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。O

註冊費的計算

註冊人特此修改本註冊聲明，修改日期為必要的一個或多個日期，以推遲其生效日期，直至註冊人提交進一步的修正案，明確規定本註冊聲明此後將根據修訂後的1933年證券法第(8(A)節)生效，或直至註冊聲明將於證監會根據該第(8(A)節採取行動)確定的日期生效。

本招股説明書中包含的信息不完整，可能會被更改。在向證券交易委員會提交的關於此類證券的註冊聲明被宣佈生效之前，不得根據本招股説明書出售任何證券。本招股説明書不是出售這些證券的要約，在任何不允許其要約或出售的司法管轄區也沒有徵求購買這些證券的要約。

以完成為準，日期為2020年6月1日、2020年3月1日、2020年3月1日、2020年3月1日。

招股説明書

*

以摩根士丹利資本國際()和美國存托股票(American Depositary Shares)為代表

我們打算申請將美國存托股份(ADS)在納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)或納斯達克(Nasdaq)上市，每股美國存托股份(ADS)代表寂靜治療公司(Silence Treeutics Plc)股普通股，代碼為“SLN”。預計美國存託憑證將於2020年1月1日開始在納斯達克(Nasdaq)交易，美國存託憑證(ADS)預計將於2020年1月1日開始在納斯達克(Nasdaq)交易。我們的普通股目前在倫敦證券交易所運營的AIM市場交易，代碼為“SLN”。我司普通股在AIM的收盤價於2020年9月30日之前為美元，相當於按紐約聯邦儲備銀行午盤買入價計算，相當於每股普通股美元，相當於每股美元，也就是按紐約聯邦儲備銀行的午盤買入率計算，每股美元，也就是説，每股ADS的收盤價為每股美元，也就是説，每股普通股的收盤價為每股美元，也就是每股美元，這相當於以紐約聯邦儲備銀行的午盤買入率為基礎計算出每股美元的收盤價，也就是説，每股微博普通股的收盤價為美元，也就是説，每股微博的收盤價為美元。在實行一張ADS換一張普通股的比例後，中國開始出售普通股。我們已指定紐約梅隆銀行作為代表我們普通股(包括記名股)的美國存託憑證的託管人，定義如下。於本招股説明書所包含的登記説明書生效後，據此登記的普通股持有人可望將該等普通股存入托管銀行，以換取代表該等普通股的美國存託憑證(ADS)，換取本段第一句所述比率的代表該等普通股的美國存託憑證。代表在此登記的普通股的美國存託憑證將在登記説明書生效之日自由交易，本招股説明書是登記説明書的一部分。

我們正在提交註冊説明書，本招股説明書是本招股説明書的一部分，涉及本文所述股東持有的普通股總計股、股、股和股。在本招股説明書中，所有該等普通股的持有人均被確認為登記持有人，並在此登記為登記普通股。登記持有人在美國提供和出售的任何登記股票都將以美國存託憑證的形式存在。登記持有人還可以在非公開交易中出售非美國存託憑證代表的普通股，包括在AIM上出售普通股，本招股説明書不包括轉售。與首次公開募股(IPO)不同，美國存託憑證(ADS)代表的登記股票的登記持有人的任何處置都不由任何投資銀行承銷。登記持有人可以選擇，也可以不選擇出售由美國存託憑證代表的記名股份，處置範圍由他們個人決定。此類處置(如果有的話)將通過納斯達克(Nasdaq)或美國其他證券交易所的經紀交易，以當時的市場價格進行。請參閲標題為“分銷計劃”的部分。本公司不會從登記持有人以美國存託憑證形式出售記名股份的任何收益中收取收益。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“外國私人發行人”，這兩家公司都符合聯邦證券法的定義，因此，我們將受到上市公司報告要求的降低。有關更多信息，請參閲“招股説明書摘要--作為一家新興成長型公司和一家外國私人發行人的影響”一節。

美國證券交易委員會或任何其他監管機構都沒有批准或不批准這些證券，也沒有透露本招股説明書的準確性或充分性。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

投資代表我們普通股的美國存託憑證涉及高度風險。在購買代表我們普通股的任何美國存託憑證之前，您應該仔細閲讀本招股説明書第11頁開始的關於投資此類證券的“風險因素”中的重大風險的討論。

目錄

i

吾等及註冊持有人須對本招股章程及本公司可能擬備或授權的任何自由撰寫招股章程所載資料負責。我們或註冊持有人均未授權任何人向您提供不同或額外的信息，我們或他們也不對其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性承擔任何責任或提供任何保證。吾等或登記持有人均不會提出在任何司法管轄區出售代表本公司普通股的美國存託憑證(ADS)，而該等美國存託憑證的要約或出售是不允許的。閣下不應假設本招股説明書所載資料於本招股説明書封面日期以外的任何日期均屬準確，不論本招股説明書的交付時間或本公司美國存託憑證的任何出售時間。

對於美國以外的投資者：我們和註冊持有人都沒有采取任何行動，允許在美國以外的任何司法管轄區擁有或分發本招股説明書，在這些司法管轄區需要為此採取行動。在美國境外擁有本招股説明書的人必須告知自己並遵守與美國存託憑證和在美國境外分發本招股説明書有關的任何限制。

我們是一家根據英格蘭和威爾士法律註冊成立的上市有限公司，我們的大部分未償還證券由非美國居民所有。根據美國證券交易委員會(SEC)的規定，我們目前有資格被視為“外國私人發行人”。作為一家外國私人發行人，我們將不需要像國內註冊商那樣頻繁或迅速地向SEC提交定期報告和財務報表，這些註冊商的證券是根據1934年修訂的《證券交易法》(Securities Exchange Act)或《交易法》(Exchange Act)註冊的。

關於這份招股説明書

除另有説明或上下文另有要求外，本招股説明書中提及的術語“Silence”、“Silence Treeutics”、“Silence Treeutics plc”、“the Company”、“We”、“us”和“Our”均指Silence Treeutics plc及其子公司。

本招股説明書包括商標、商號和服務標記，其中某些屬於我們和其他屬於其他組織的財產。僅為方便起見，本招股説明書中提及的商標、商標和服務標記未使用®、™和^SM雖然沒有這些符號，但我們不會以任何方式表明我們不會主張我們的權利，或者適用的所有人不會根據適用法律最大程度地主張其對這些商標、商號和服務標記的權利。我們不打算使用或展示其他方的商標、商號或服務標誌，並且此類使用或展示不應被解釋為暗示與這些其他方有關係，或由這些其他方背書或贊助我們。

財務和共享信息的列報

我們以英鎊保存我們的賬簿和記錄，並根據國際會計準則委員會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)進行報告。本招股説明書中包含的財務報表均不是按照美國公認的會計原則編制的。在本招股説明書中，所有提到“$”的都是美元，所有提到“GB”的都是英鎊。除以合同條款或其他方式説明的美元金額外，本招股説明書中提供的所有美元金額均以英鎊折算，僅為方便起見，假設匯率為1.32美元/GB 1.00，基於紐約聯邦儲備銀行2019年12月31日中午的買入價。我們不代表本招股説明書中提及的任何英鎊或美元金額可能已經或可能以任何特定匯率兑換成美元或英鎊(視具體情況而定)。這些換算不應被視為任何此類金額在該日期或任何其他日期已經、可能或可以從英鎊兑換成美元或任何其他匯率的陳述。

我們對這份招股説明書中的一些數字進行了四捨五入的調整。因此，在某些表格中顯示為總計的數字可能不是其前面的數字的算術聚合。此外，在本招股説明書中，100,000 GB以下的數字已四捨五入為最接近的千。

本招股説明書中所有提及的“股票”指的是Silence Treeutics plc的普通股，每股面值為0.05 GB。

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危險因素

投資代表我們普通股的美國存託憑證涉及高度風險。在投資美國存託憑證之前，您應仔細考慮以下風險因素和本招股説明書中包含的所有其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關附註。以下所述的風險和不確定因素是我們目前已知且特定的重大風險因素，我們認為這些因素與投資美國存託憑證有關。如果這些風險中的任何一個成為現實，我們的業務、運營結果或財務狀況都可能受到影響，美國存託憑證的價格可能會下降，你可能會損失部分或全部投資。我們目前不知道或我們現在認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能傷害我們，並對您在美國存託憑證的投資產生不利影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們有淨虧損的歷史，我們預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大虧損。

近年來，我們的業務主要侷限於開發我們的siRNA產品平臺，圍繞siRNA目標進行基礎研究，為我們的初步開發計劃進行臨牀前研究，並授予我們的一些知識產權。我們還沒有開始對任何候選產品進行臨牀試驗，也沒有獲得營銷監管部門的批准。因此，對我們未來成功或生存能力的任何預測，或對我們的業務和前景的任何評估，都可能是不準確的。

自成立以來，我們每年都虧損。截至2019年12月31日和2018年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為1,960萬GB和1,840萬GB。我們已將大部分財力投入研發，包括我們的臨牀前和臨牀開發活動。

我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損，儘管這些虧損可能在不同時期之間波動很大。我們預計，隨着我們繼續獨立或根據我們與第三方的合作協議，對我們的候選產品進行研究、臨牀前和臨牀開發，我們的費用將大幅增加。我們還會為成功完成臨牀試驗(如果有的話)的任何候選產品尋求市場批准，並最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，以便將我們可能獲得市場批准的任何產品商業化，從而產生額外的費用。我們還需要維持、擴大和保護我們的知識產權組合，招聘更多的人員，並創建更多的基礎設施，以支持我們的運營和我們的產品開發以及計劃中的未來商業化努力。我們預計，所有這些額外費用將導致我們的總支出在短期內大大超過我們的收入，從而導致持續的運營虧損和不斷增加的累積赤字。

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與協作合作伙伴成功完成候選產品的開發、獲得必要的監管批准並將其商業化的能力。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力將在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

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由於與醫藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，以及我們何時能夠實現或保持盈利(如果有的話)。此外，如果FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或EMA、英國藥品和保健產品監管局(UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，簡稱MHRA)或其他外國監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行研究和試驗，我們的費用可能會增加。

即使我們的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與我們自己將任何批准的產品商業化相關的成本也會很高。即使我們能夠從銷售任何批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條款獲得，或者根本無法獲得。

我們已經使用了大量資金來開發我們的RNAi技術，並將需要大量資金來進行進一步的研究和開發，包括對我們的候選產品進行臨牀前測試和臨牀試驗，以及製造、營銷和銷售我們的任何可能被批准用於商業銷售的產品。由於與成功開發我們的候選產品相關的時間或活動長度可能比我們預期的要長，因此我們無法估計開發和商業化這些產品所需的實際資金。

開發藥品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，都是昂貴的。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的研究和開發費用將大幅增加，特別是當我們推動我們的候選產品進入或通過臨牀試驗時。我們將需要籌集額外的資金來支持我們的運營，而這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們選擇啟動Mallinckrodt和阿斯利康(AstraZeneca)目前許可的候選產品的臨牀試驗，我們可能需要籌集額外的資本，或者以其他方式通過額外的戰略合作獲得資金。無論如何，我們將需要額外的資金來獲得監管部門的批准，並將未來的候選產品商業化。

在可預見的未來，我們預計將主要依靠額外的非稀釋合作安排，以及股權和/或債務融資，為我們的運營提供資金。通過出售證券籌集額外資本可能會對我們的股東造成嚴重稀釋。任何額外的籌款努力都可能轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。我們籌集額外資金的能力將在一定程度上取決於我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及其他產品開發活動的成功、監管事件、我們識別和進入許可或其他戰略安排的能力、可能影響我們的價值或前景的其他事件或條件，以及與金融、經濟和市場狀況相關的因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們不能保證在需要時或在可接受的條件下，我們會有足夠的資金可供使用，如果有的話。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本，我們可能會被要求：

任何這些事件都會對我們的業務、經營業績和前景產生重大不利影響，並可能嚴重損害您對我們美國存託憑證的投資價值。

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籌集額外資本可能會對我們的持有者(包括我們的美國存託憑證持有人)造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們預計，未來將需要大量額外資金來繼續我們計劃中的運營，包括擴大研發活動和潛在的商業化努力。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過證券發行、債務融資、許可和合作協議以及研究撥款和税收抵免的任何或組合來滿足我們的現金需求。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資(如果可行)可能會導致固定支付義務，我們可能會被要求接受限制我們產生額外債務能力的條款，迫使我們維持特定的流動性或其他比率，或限制我們支付股息或進行收購的能力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。此外，我們亦可能被要求提早透過與合作者或其他人士的安排尋求撥款。

如果我們通過研究撥款或利用研發税收抵免來籌集資金，我們可能會受到某些要求的約束，這可能會限制我們使用資金的能力，或者要求我們分享研發信息。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予第三方開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。通過這些或其他任何方式籌集額外資本可能會對我們的業務和我們股東的持股或權利產生不利影響，並可能導致我們的美國存託憑證的市場價格下跌。

與我們候選產品的發現、開發、監管批准和潛在商業化相關的風險

我們正在採取的發現和開發藥物的方法是新穎的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們將我們的治療產品研發努力集中在siRNA技術上，我們未來的成功取決於基於我們的siRNA產品平臺的這項技術和產品的成功開發。儘管自2018年以來，FDA已經批准了兩種siRNA療法在美國上市，但不能保證FDA會批准任何其他siRNA療法，比如我們的。

形成我們努力發現和開發基於siRNA技術的候選產品的科學發現是相對較新的。支持基於這些發現開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。如果我們不能基於我們的技術方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們可能無法盈利，我們的普通股價值可能會下降。

此外，我們只專注於開發藥物的siRNA技術，而不是用於藥物開發的多種更成熟的技術，這增加了與持有我們普通股相關的風險。如果我們不能成功地利用siRNA技術開發任何候選產品，我們可能需要改變產品開發活動的範圍和方向。在這種情況下，我們可能無法確定併成功實施替代產品開發戰略。

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我們識別或發現潛在產品候選產品的努力可能不會成功。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化siRNA療法的能力。我們的研究計劃在確定潛在的候選產品方面可能顯示出初步的前景，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終證明不成功的潛在計劃或候選產品上。

我們增加產品線的努力可能不會成功，包括為我們目前的候選產品尋求更多的適應症，為我們的專有平臺技術確定更多的適應症，或者在許可範圍內，或者為其他適應症獲得更多的候選產品。

我們可能無法開發或確定安全、耐受和有效的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的渠道，我們確定、許可或獲得的潛在候選產品可能不適合臨牀開發，包括因為被證明具有有害副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得市場批准和獲得市場認可的產品。

我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功。如果我們不能從這些研究和試驗中獲得成功的結果，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到實質性的損害。

我們投入了大量的精力和財力來確定和開發基於siRNA的候選產品。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，我們預計這在很多年內都不會發生。

我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素，其中包括：

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如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功完成候選產品的開發或商業化，這將嚴重損害我們的業務。

如果我們候選產品的臨牀試驗未能開始，或一旦開始，未能顯示出令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

在臨牀開發中，候選產品失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明是有效或安全的，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售候選產品之前，我們或戰略合作伙伴必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。截至目前，我們的候選產品均未進入臨牀試驗階段。臨牀試驗昂貴，難以設計和實施，可能需要很多年才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不良安全性狀況。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得市場對其產品的批准。

除其他事項外，可能導致臨牀開發延遲或不成功完成的事件包括：

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如果我們或我們當前或未來的戰略合作伙伴被要求對當前預期之外的任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，無法成功完成任何此類候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅呈中度陽性，或者如果存在安全問題，我們和他們可能會：

許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，如果我們在測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。任何無法獨立或與戰略合作伙伴成功完成臨牀開發的情況都可能給我們帶來額外成本，或削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑付款和特許權使用費中獲得收入的能力。

進行成功的臨牀試驗需要招募大量的患者，而合適的患者可能很難識別和招募。

患者參加臨牀試驗以及完成患者參與和隨訪取決於許多因素，其中包括患者人羣的規模；試驗方案的性質；被登記受試者接受治療的吸引力或與之相關的不適和風險；是否有合適的臨牀試驗研究人員可用；支持人員；競爭相同患者的同一適應症中正在進行的臨牀試驗的數量；患者是否接近臨牀地點，以及是否有能力遵守參與臨牀試驗的資格和排除標準以及患者的依從性。例如，如果試驗方案要求患者接受廣泛的治療後程序或隨訪以評估我們產品的安全性和有效性，或者如果他們確定根據試驗方案接受的治療不具吸引力或涉及不可接受的風險或不適，則可能不鼓勵患者參加我們的臨牀試驗。如果患者選擇參與競爭產品的同期臨牀試驗，他們也可能不參加我們的臨牀試驗。

我們依賴第三方進行製造、研究和開發活動的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在最後期限內完成研究或臨牀測試。

我們不期望獨立地進行我們的藥物發現活動、研究或候選產品的臨牀前和臨牀研究的所有方面。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行藥物開發研究和化學合成的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，就會延誤我們的產品開發活動。我們對這些第三方進行研究和開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。如果這些第三方不能按照法規要求或我們聲明的研究計劃和方案成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行研究，我們將無法完成或可能延遲完成必要的臨牀前研究，從而使我們能夠為試驗性新藥(IND)提交可行的候選產品，並且將無法成功開發和商業化該候選產品，或可能會延遲完成這些候選產品的開發和商業化工作，因此，我們將無法或可能延遲完成必要的臨牀前研究，以使我們能夠為試驗性新藥或IND提交可行的候選產品，並且將無法成功開發和商業化該候選產品，或可能會延遲完成該等候選產品的開發和商業化。

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雖然我們的研發服務只能由我們或由我們自行決定，但我們依賴第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和顧問來設計、實施、監督和監控與我們的候選產品相關的臨牀前研究和臨牀試驗。由於我們依賴第三方，沒有能力獨立進行臨牀試驗，與我們自己進行臨牀試驗相比，我們對臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制較少。這些調查人員、CRO和顧問不是我們的員工，我們對他們用於我們項目的時間和資源控制有限。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者根本不能，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能滿足預期的最後期限，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，或者受到其他方面的不利影響。在任何情況下，我們都有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照試驗的總體研究計劃和方案進行的。FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信、準確和完整的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。例如，我們依賴於, 在質量控制方面向第三方負責，這些方面對於監督GCP要求的遵守和避免臨牀研究中的任何研究人員欺詐或不當行為尤其重要，例如，做法包括遵守研究計劃；準確的記錄保存；藥物問責；獲取完整的知情同意書；及時報告或任何藥物不良反應；通知適當的機構審查委員會(IRBs)和道德委員會，以瞭解進展報告和任何重大變化；以及獲得有文件記錄的IRB批准。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。與我們簽約的第三方在進行臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或不及時，從而可能導致我們在質量控制或臨牀試驗管理的其他方面出現一個或多個失誤，臨牀試驗可能會延誤或不成功。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們對協作者能力和資金的依賴意味着，如果任何協作者大幅修改或終止與我們的協作協議，或未能履行該協議下的義務，我們的業務可能會受到不利影響。我們目前或未來的合作，如果有的話，可能不會在科學或商業上取得成功。未來可能會出現關於與合作者共同開發的技術或產品的所有權的爭議，這可能會對我們開發和商業化任何受影響的候選產品的能力產生不利影響。我們目前的合作允許，我們預計未來的任何合作都將允許任何一方因對方的重大違約而終止合作。此外，為了方便起見，在某些情況下，我們的協作者可能會對協作或協作下的特定計劃擁有額外的終止權。例如，我們與Mallinckrodt就SLN500和其他補充物目標資產的全球獨家許可達成的合作協議，以及我們與阿斯利康(AstraZeneca)就發現、開發和商業化治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法的合作協議，可能會分別由Mallinckrodt和阿斯利康在事先書面通知的情況下隨時終止。如果我們失去一個商業化合作夥伴，我們將不得不吸引一個新的合作伙伴，或者在內部發展擴大的銷售、分銷和營銷能力，這將需要我們投入大量的財務和管理資源。

我們依靠第三方製造商生產我們的臨牀前和臨牀候選產品，我們打算依靠第三方生產未來候選產品的臨牀供應，我們將這些供應推進到臨牀試驗和任何批准的候選產品的商業供應。

依賴第三方製造商會帶來風險，包括如果我們自己製造候選產品就不會面臨的風險，包括：

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我們面臨依賴代工組織(CMO)固有的風險，因為任何中斷，如火災、自然災害、大流行、流行病或CMO的傳染病爆發，都可能嚴重中斷我們的製造能力。如果有必要避免未來的中斷，我們可能不得不建立替代的製造來源。這將需要我們方面的大量資金，而我們可能無法以商業上可以接受的條件獲得這些資金，或者根本無法獲得這些資金。此外，當我們建造或定位替換設施並尋求並獲得必要的監管批准時，我們可能會遇到製造延遲。如果發生這種情況，我們將無法及時滿足製造需求，如果有的話。此外，運營任何新的設施都可能比運營我們現有的設施更昂貴。此外，業務中斷保險可能不足以補償我們可能發生的任何損失，我們將不得不承擔任何中斷的額外費用。出於這些原因，製造設施的重大破壞性事件可能會產生嚴重的後果，包括危及我們的金融穩定。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測我們是否或何時會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，因此，我們無法預測未來產品產生任何收入的時間。

在適當的監管機構(如FDA、EMA或MHRA)對候選產品進行審查和批准之前，我們或任何戰略合作伙伴都不能將產品商業化。監管機構可能不能及時完成審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或類似的外國政府機構建議限制批准或建議不批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們或戰略合作伙伴在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，可能會因為未來立法或行政行動中的額外政府監管，或監管機構政策的變化而遇到延遲或拒絕。

即使我們獲得了產品候選的監管批准，我們仍將面臨廣泛的監管要求，我們的產品可能面臨未來的開發和監管困難。

即使我們獲得美國和歐盟或歐盟的監管批准，FDA和EMA仍可能對我們的候選產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。在美國獲得批准的新藥申請(NDA)或在歐盟獲得上市授權(MA)的持有者有義務監測和報告不良事件(AE)以及產品未能達到NDA中的規格的任何情況。已批准的NDA或MA的持有者還必須提交新的或補充申請，並獲得監管部門的批准，以便對已批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。廣告和促銷材料必須符合相關的監管規則，在美國，除了其他可能適用的聯邦和州法律外，還必須接受FDA的審查。

此外，藥品製造商及其設施必須支付使用費，並持續審查和定期檢查監管機構是否遵守當前良好的生產實踐，或cGMP，以及遵守在NDA或MA中做出的承諾。如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良反應，或該產品的生產設施存在問題，監管機構可能會對該產品或製造設施施加限制，包括要求從市場上召回或召回該產品或暫停生產。

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如果法例或監管政策的應用有所改變，或發現產品或我們的產品製造有問題，或我們或我們的分銷商、持牌人或協銷者未能遵守監管要求，監管機構可採取各種行動，例如：

任何政府對涉嫌違法的調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將未來產品商業化並創造收入的能力。

即使我們在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的批准，我們也可能永遠不會在其他司法管轄區的其他監管機構獲得對我們的候選產品的批准。我們的候選產品在美國和歐盟以外的銷售將受到管理臨牀試驗和上市批准的外國監管要求以及持續的監管審查的約束。我們將受到監管機構的持續義務和監督，包括不良事件報告要求、營銷限制以及潛在的其他上市後義務，所有這些都可能導致鉅額費用，並限制我們將此類產品商業化的能力。

我們可能無法獲得或維護我們的任何候選產品的孤兒藥物指定，並且我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物。在美國，根據美國孤兒藥物法案，FDA可以授予旨在治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品孤兒稱號。這類疾病和狀況在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和提供治療這些類型疾病或狀況的藥物的成本將從藥物的銷售中收回。然而，在提交NDA之前，必須要求指定孤兒藥物，而且不能保證任何這樣的指定都會被批准。如果FDA批准孤兒藥物指定，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途將由該機構公開披露。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在美國，孤兒藥物指定獲得者可以利用FDA提供的特殊激勵措施，例如：(I)作為第一讚助商，該產品在七年內具有潛在的市場獨佔性；(Ii)指定孤兒產品的合格臨牀研究的税收抵免；以及(Iii)在向FDA提交營銷申請時免除相關費用。

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同樣，在歐盟，孤兒稱號旨在促進醫療產品的開發，這些產品旨在(I)診斷、預防或治療影響不超過萬分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或旨在診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，而在沒有激勵措施的情況下，在歐洲的銷售額不太可能足以證明必要的投資，以及(Ii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法。(Ii)如果沒有激勵措施，歐洲的銷售額不太可能足以證明必要的投資，以及(Ii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法。(Ii)如果沒有激勵措施，歐洲的銷售額不太可能足以證明必要的投資，以及(Ii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法。該醫藥產品將對受影響的人有重大益處。在歐洲，孤兒指定使一方有權獲得一系列激勵措施，例如專門針對指定孤兒藥物的禮儀援助和科學建議，以及根據贊助商的地位可能的費用減免。歐洲的孤兒藥物也受益於十年的市場排他性，這使得EMA不能在這段時間內批准同一藥物和適應症的另一種營銷申請。然而，如果一種藥物不再符合孤兒指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼這一市場排他性期限可以縮短到六年。

我們的候選產品SLN124已經獲得了EMA指定的治療β-地中海貧血的孤兒藥物和FDA指定的治療骨髓增生異常綜合徵的藥物。即使我們擁有這些名稱，或者如果我們將來獲得這些或其他適應症候選產品的孤兒藥物獨家經營權，排他性也可能不能有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的療法可以被批准用於相同的病情，相同的療法可以被批准用於不同的病情，但可以在標籤外使用。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果監管機構得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA或EMA隨後也可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。如果監管機構後來確定最初的指定請求存在重大缺陷，孤兒藥物的排他性也可能會喪失。此外，孤兒藥物排他性並不妨礙監管當局批准含有不同活性成分的相同或類似適應症的競爭藥物。此外，如果隨後的藥物被批准上市，其適應症與我們任何獲得上市批准的候選產品的適應症相同或相似，我們可能面臨更激烈的競爭，失去市場份額，而不考慮孤兒藥物的獨佔性。

雖然我們已經獲得了SLN124治療β-地中海貧血的罕見兒科疾病的指定，但我們可能沒有意識到該指定的預期益處。

2012年，國會授權FDA向某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商頒發優先審查代金券。這一規定旨在鼓勵開發用於預防和治療某些罕見兒科疾病的新藥和生物製品。具體地説，根據這項計劃，贊助商如果獲得了一種藥物或生物藥物的批准，可以獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請進行優先審查的優惠券。在這項計劃下，贊助商可以獲得一張優惠券，以獲得對其他產品的後續營銷申請的優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓(包括出售)給另一發起人。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日後一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。

SLN124已被授予罕見兒科疾病稱號，但指定一種治療罕見兒科疾病的藥物並不能保證NDA在申請獲得批准時符合獲得罕見兒科疾病優先審查憑證的資格標準。具體地説，國會只批准了罕見兒科疾病優先審查券計劃，直到2020年9月30日。然而，如果候選藥物在2020年10月1日之前獲得罕見兒科疾病指定，如果指定適應症藥物的NDA在2022年10月1日之前獲得批准，它就有資格獲得代金券。我們可能不會在2022年10月1日之前提交NDA，美國國會可能不會進一步延長罕見兒科疾病優先代金券計劃。此外，罕見的兒科疾病指定並不會導致產品更快的開發或監管審查，也不會增加其獲得上市批准的可能性。我們可能會也可能不會從收到代金券中獲得任何好處。

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我們可能會使用我們的財力和人力資源來追求特定的研究計劃或候選產品，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃或候選產品。

由於我們的財力和人力資源有限，我們打算利用我們現有的許可和合作協議，並可能簽訂新的戰略合作協議，在具有潛在巨大商業市場的適應症中開發和商業化我們的計劃和潛在的候選產品，同時將我們的內部開發資源和我們可能建立的任何未來內部銷售和營銷組織集中在針對選定市場或患者羣體(如罕見疾病)的研究項目和候選產品上。因此，即使我們優先考慮對大量人羣有擴展機會的罕見適應症，我們也可能放棄或推遲追求其他計劃或候選產品，或後來證明具有更大商業潛力的其他適應症。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過戰略協作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，如果我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利，或者我們可能會將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，而在該治療領域進行合作安排會更有利。

我們的任何候選產品都可能造成不良影響，或具有可能延遲或阻止其監管批准或限制任何批准的標籤或市場接受度的範圍的其他特性。

我們的候選產品導致的AES可能會導致我們、其他審查實體、臨牀試驗地點或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致監管部門拒絕批准。已經觀察到某些寡核苷酸療法會導致注射部位的反應和促炎作用，也可能導致腎或肝功能的損害。我們未來的產品候選產品可能會引發類似的不良事件，這是有風險的。

如果在我們候選產品的任何臨牀試驗中觀察到不良反應，包括戰略合作伙伴可能根據與我們達成的協議開發的臨牀試驗，我們或我們的合作者獲得監管機構批准候選產品的能力可能會受到負面影響。

此外，如果我們未來的任何產品在獲準商業銷售時造成嚴重或意想不到的副作用，可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們或我們的合作者獲得或維持市場對受影響產品的接受程度，並可能大幅增加我們未來產品的商業化成本，並削弱我們單獨或與合作者從這些產品的商業化中獲得收入的能力。

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即使我們的任何候選產品獲得市場批准，他們也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度。

我們正在開發的候選產品基於新技術或治療方法。醫藥市場的主要參與者，如醫生、第三方付款人和消費者，可能不會接受旨在改善基於RNAi技術的治療效果的產品。因此，我們可能更難説服醫療界和第三方付款人接受和使用我們的產品，或者提供優惠的報銷。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

與我們的業務運營和遵守政府法規相關的風險

正在進行的新冠肺炎大流行可能會對我們的運營產生不利影響，包括我們的臨牀試驗點，以及我們的CRO或與我們有業務往來的其他第三方的業務或運營。

我們的業務可能會受到最近不斷演變的新冠肺炎大流行的影響，世界衞生組織宣佈這是一場全球大流行。新冠肺炎大流行導致旅行和其他限制，以減少疾病的傳播，包括在我們歐洲業務集中的倫敦和柏林，以及我們美國業務集中的紐約。紐約州宣佈進入與新冠肺炎傳播相關的緊急狀態，紐約州州長和紐約州及周邊各州的其他衞生官員宣佈了積極的命令、衞生指令和建議，以減少疾病的傳播。此外，紐約州州長髮布了一項行政命令，指示所有非必要的私人企業關閉實體業務，實施在家工作的時間表，自2020年3月20日起生效，而英國於2020年3月23日發佈了類似的命令，德國於2020年3月22日發佈了社會疏遠措施。因此，我們對所有員工實施了在家工作政策，並繼續在我們運營的司法管轄區遵循國家、地區和地方政府的指導和規則。行政命令和我們的在家工作政策的影響可能會對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其程度部分取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們正常開展業務的能力受到的其他限制。這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

此外，我們計劃的臨牀試驗可能會受到新冠肺炎疫情的影響。由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，臨牀站點的啟動和患者登記可能會被推遲。如果隔離阻礙了患者的行動或中斷了醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，我們招募和留住患者、主要調查人員和現場工作人員的能力，作為醫療保健提供者，他們可能已經增加了對導致新冠肺炎的病毒的暴露，這可能會對我們的

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臨牀試運行。這在尋求招募患有心血管疾病或糖尿病等基礎疾病的患者的試驗背景下可能尤其具有挑戰性，這些疾病會增加與新冠肺炎相關的嚴重發病率和死亡率的風險。此外，在參加臨牀試驗或未來臨牀試驗之前或之後，接觸病毒的患者中，新冠肺炎暴露可能會以未知的方式影響對我們的一個或多個候選藥物的反應。如果沒有可靠的新冠肺炎抗體測試，或者急性感染患者的病毒分子檢測結果不可用或假陰性，我們評估和調整新冠肺炎對我們臨牀試驗數據的潛在影響的能力可能會變得困難。

如果我們的CMO、CRO和我們所依賴的其他服務提供商在提供服務方面遇到延誤，我們的業務、運營和臨牀開發時間表和計劃也可能受到新冠肺炎疫情的不利影響。

新冠肺炎的傳播已經在全球範圍內產生了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場廣泛而持久的流行病可能會導致全球金融市場長期嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎的傳播導致的衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們的美國存託憑證的價值產生實質性的影響。

新冠肺炎的全球大流行繼續快速演變。新冠肺炎大流行對我們的業務、我們的臨牀開發和監管工作的影響程度將取決於高度不確定和無法充滿信心地預測的未來事態發展，例如疾病的最終地理傳播、疫情爆發的持續時間、旅行限制、隔離、社會距離要求和美國和其他國家的企業關閉、業務中斷以及美國和其他國家採取的控制和治療疾病的行動的有效性。雖然最近在包括英國、德國、西班牙、意大利和法國在內的幾個西歐國家以及北美的一些地區出現了感染率下降的現象，但各州和國家放鬆社會距離要求的決定，或者一個地區內普遍不遵守感染控制預防措施，可能會導致當地新冠肺炎感染的死灰復燃。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

此外，如果正在進行的新冠肺炎大流行對我們的業務和運營結果產生不利影響，它還可能會增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險和不確定性。

我們面臨着來自其他公司的競爭，這些公司正在努力開發使用與我們類似的技術的新藥和技術平臺。如果這些公司開發藥物的速度比我們更快，或者他們的技術(包括傳遞技術)更有效，我們成功實現藥物商業化的能力可能會受到不利影響。

除了我們普遍面臨的競爭藥物的競爭外，我們還面臨着來自其他公司的競爭，這些公司致力於使用與我們自己的技術更直接競爭的技術來開發新藥。我們知道還有其他幾家公司正在努力開發RNAi治療產品。其中一些公司和我們一樣，正在尋求開發化學合成的siRNA分子作為藥物。其他人正在遵循基因療法的方法，目標不是用合成的siRNA治療患者，而是用合成的、外源引入的基因來治療，這些基因旨在細胞內產生類似siRNA的分子。從事化學合成siRNA的公司包括但不限於Alnylam製藥公司、Arcturus治療公司、箭頭製藥公司、Avidity Biosciences公司、Dicerna製藥公司、Genevant Sciences公司、OliX製藥公司、Nitto BioPharma公司和Quark製藥公司。關於我們針對Lp(A)的SLN360候選產品，Ionis製藥公司和Akcea治療公司與諾華公司合作正在開發針對Lp(A)的單鏈反義寡核苷酸療法TQJ230，與安進公司合作的箭頭製藥公司正在開發AMG 890，這是一種針對Lp(A)的不同siRNA，我們認為這是具有潛在競爭力的產品。關於我們針對TMPRSS6用於鐵調節的SLN124候選產品，潛在的競爭對手包括但不限於百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)的Luspatercept(Reblozyl®)、Ionis PharmPharmticals的Ionis-TMPRSS6-LRx、Vifor Pharma的Vit-2763、Disc Medicine的Mattritase-2抑制劑、主角的PTG-300、藍鳥的LentiGlobin(ZZ

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治療公司的OTL-300，Vertex的CTX001，賽諾菲的ST-400，MedPacto的Vactosertib(Tew-7197)，Geron的Imetelstat，Imara的IMR-687，Agios的Mitapivat，阿斯利康/Astellas的roxadustat，H3 Biomedicine的H3B-8800，Kura Oncology的Tipifarnib，Boehringer然而，其他公司也可能為我們已經確定的可能用我們的siRNA分子治療的疾病開發替代療法。如果這些替代療法更有效、更便宜、更方便或副作用更少，我們的市場機會就會減少。

除了在RNAi和特定產品方面的競爭外，我們還面臨着發現和開發安全有效的方法來向相關細胞和組織傳遞siRNA的激烈競爭。我們的競爭對手可能會開發出安全而有效的方法，將siRNA運送到相關的細胞和組織類型，而我們成功將競爭產品商業化的能力將受到不利影響。此外，第三方正在花費大量資源，努力發現和開發一種安全有效的方法，將siRNA輸送到相關的細胞和組織類型中，無論是在學術實驗室還是在企業部門都是如此。我們的一些競爭對手擁有比我們多得多的資源，如果我們的競爭對手能夠通過談判獲得第三方開發的交付解決方案的獨家使用權，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。

過去也有，將來可能還會有這樣的例子，我們的競爭對手一旦向公眾披露了我們正在瞄準的相同基因靶點或適應症，就利用它們開發候選產品，在這種情況下，我們可能會失去競爭優勢或市場份額。我們的競爭對手也可能試圖盜用我們的技術，這可能會迫使我們通過法律行動來強制執行我們的知識產權，這可能代價高昂，耗時長，最終可能被證明是有效的，也可能不是。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴執行團隊的主要成員，失去他們的服務可能會對我們目標的實現產生不利影響。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。目前，我們這個行業缺乏有技能的高管，這種情況可能會持續下去。因此，對技能人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。鑑於眾多生命科學公司對擁有相似技能的人的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才。此外，未能在臨牀前研究和臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。

無法招聘或失去任何高管或關鍵員工的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。

我們可能需要擴展我們的組織，在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2020年5月29日，我們有51名員工。在未來，我們可能會擴大我們的員工基礎，以增加我們的管理、科學、運營、商業、財務和其他資源，並聘請更多的顧問和承包商。未來的增長將給我們的管理層帶來巨大的額外責任，包括需要確定、招聘、維持、激勵和整合更多的員工、顧問和承包商。此外，我們的管理層可能需要將過多的注意力從日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們的業務擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤，失去商業機會，員工流失，以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如開發更多的候選產品。此外，如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期增加得更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

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如果我們跟不上科技的發展，我們的業務、財政狀況和經營業績可能會受到負面影響。

與規模較大的競爭對手相比，我們在技術創新上的投入相對較低。有一種風險是，競爭對手將更快地開發新技術、針對相同基因靶標的新產品或將核酸輸送到新細胞類型的新方法，特別是在競爭對手瞭解到我們或我們的合作者為開發siRNA分子而選擇的新基因靶標之後。我們需要成功地推出新產品來實現我們的戰略業務目標。我們成功的產品開發將取決於許多因素，包括我們是否有能力吸引強大的人才來領導我們的研發工作，適應新技術，及時獲得監管部門的批准，展示令人滿意的臨牀結果，以經濟和及時的方式製造產品，為我們的產品獲得適當的知識產權保護，獲得並保持我們產品的市場接受度，以及使我們的產品有別於競爭對手。此外，其他人獲得的專利可能會阻止或推遲我們的產品商業化。我們不能保證目前正在開發的任何產品或我們將來可能尋求開發的任何產品都會達到技術上的可行性、獲得監管部門的批准或獲得市場的接受。如果我們不能成功地推出新產品或適應不斷變化的技術，我們的產品可能會過時，我們的收入和盈利能力可能會受到影響。

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠勝訴，我們可能會招致重大責任和成本。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險，包括與我們產品中的雜質相關的索賠或潛在的產品召回。消費者、醫療保健提供者、生命科學公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。某些單鏈寡核苷酸療法已導致注射部位反應和促炎作用，還可能導致腎或肝臟功能受損。我們目前和未來的候選產品雖然是雙鏈的，但可能會引發類似的或其他不良事件，這是有風險的。如果我們不能成功地對產品責任索賠進行抗辯，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們維持與臨牀試驗中使用我們的療法相關的產品責任保險。然而，這樣的保險範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍越來越昂貴，將來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受因責任而蒙受的損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內；但是，我們可能無法以商業上合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的不良影響的藥物的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

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網絡安全風險以及未能維護我們的計算機硬件、軟件和互聯網應用程序以及相關工具和功能的機密性、完整性和可用性可能會損害我們的聲譽和/或使我們面臨成本、罰款或訴訟。

我們的業務需要處理、分析和存儲大量數據。我們還維護員工的個人身份信息。因此，我們的業務依賴於我們的計算機硬件、軟件、網絡、互聯網服務器和相關基礎設施的持續、有效、可靠和安全的運行。如果我們的硬件或軟件故障或內部研究人員對我們數據的訪問中斷，我們的業務可能會受到影響。員工和公司數據的完整性和保護對我們的業務至關重要，員工對我們將充分保護他們的個人信息抱有很高的期望。管理信息、安全和隱私法的監管環境要求越來越高，而且還在繼續發展，如下所述。遵守適用的安全和隱私法規可能會增加我們的運營成本。雖然我們的計算機和通信硬件通過物理和軟件保護措施受到保護，但我們仍然容易受到火災、風暴、洪水、斷電、地震、電信故障、物理或軟件入侵、軟件病毒和類似事件的影響。這些事件可能導致未經授權訪問、披露和使用非公開信息。犯罪分子用來攻擊計算機系統的技術複雜，變化頻繁，可能源自世界上監管較少的偏遠地區。因此，我們可能無法主動解決這些技術或實施足夠的預防措施。如果我們的計算機系統遭到破壞，我們可能會面臨罰款、損害賠償、訴訟和執法行動，而且我們可能會丟失商業機密，如果發生這種情況，可能會損害我們的業務。此外，其他公司提供的互聯網接入的任何持續中斷都可能損害我們的業務。

個人信息的收集、處理和跨境轉移受到限制性法律法規的約束。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的隱私和數據保護法律法規的約束。隱私和數據保護的立法和監管格局在繼續發展，人們越來越關注這一領域的合規性，這可能會影響我們的業務。

在歐盟，個人數據(包括健康數據)的收集和使用受一般數據保護條例(GDPR)的規定管轄，該條例於2018年5月25日在當時的所有歐盟成員國生效並可強制執行。GDPR加強了個人數據處理者和控制人的數據保護義務，包括大幅擴大明確説明的構成個人數據的定義，要求更多披露個人數據將如何使用，對個人數據的保留施加限制，在某些情況下制定強制性的數據泄露通知要求，並對僅代表他人處理個人數據的服務提供商設定繁重的新義務，以及有關個人數據的安全和保密義務。GDPR還對將個人數據從歐洲經濟區轉移到包括美國在內的第三國實施了嚴格的規定。GDPR已經將其覆蓋範圍擴大到包括任何處理與向歐盟個人提供商品或服務和/或監控他們的行為有關的個人數據的企業，無論其位置在哪裏。這一擴展將包括歐盟成員國的任何臨牀試驗活動。GDPR對“敏感信息”實施特殊保護，包括居住在歐盟的數據對象的健康和遺傳信息。GDPR還給予個人反對處理其個人信息的機會，允許他們在某些情況下請求刪除個人信息, 並提供了一項明確的權利，在個人認為他或她的權利受到侵犯的情況下尋求法律補救。如果不遵守GDPR的要求，可能會被處以高達上一財政年度全球年營業額總額4%的罰款，或2000萬歐元，以金額較大者為準。除了行政罰款外，主管當局還可以對潛在和涉嫌違反GDPR的行為行使廣泛的其他潛在執法權力，包括廣泛的審計和檢查權，以及下令暫時或永久禁止對不合規行為者進行的所有或部分個人數據處理的權力。雖然我們已經採取措施遵守GDPR，並在適用的成員國實施立法，包括尋求為我們作為控制人進行的各種處理活動建立適當的合法基礎，審查我們的安全程序，並與相關客户和業務合作伙伴簽訂數據處理協議，但我們不能保證我們實現並繼續遵守GDPR的努力已經和/或將繼續完全成功。

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在英國，2018年數據保護法是對GDPR的補充。在英國於2020年1月31日退出歐盟後，根據過渡安排，GDPR將繼續在英國法律中有效，直至2020年12月31日，其方式與退出歐盟之前的情況相同，就像英國為此目的而仍然是歐盟成員國一樣。在2020年12月31日之後，GDPR的數據保護義務可能會繼續適用於總部設在英國的機構以基本不變的形式和方式處理個人數據，至少在此後的短期內是這樣。然而，英國退出歐盟仍可能導致進一步的立法和監管改革，並增加我們的合規成本。特別是，從2021年1月(過渡期結束後)起，我們可能會面臨兩個平行的制度，每個制度都有權處以高達全球年收入4%的罰款，或20,000,000歐元(歐盟)或17,500,000英鎊(英國)的罰款。

同樣，如果不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，我們可能會進一步受到隱私和數據保護法的懲罰。即使我們沒有被認定違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務。

我們的員工、顧問和承包商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求或違反內幕交易，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工、顧問或承包商的不當行為可能包括故意不遵守政府法規，不遵守美國、英國和其他司法管轄區的醫療欺詐和濫用以及反回扣法律和法規，或未準確報告財務信息或數據，或未向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。員工不當行為還可能涉及不當使用(包括基於臨牀研究過程中獲得的信息進行不當交易)，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。我們已經通過了商業行為和道德規範以及強有力的合規計劃，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國，有關醫療保健系統的立法和監管發展一直並將繼續，這些發展可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷批准的候選產品的能力，這些發展可能會阻礙或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷審批的候選產品。此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。雖然任何擬議的措施都需要通過額外的立法授權才能生效，但國會和本屆政府都表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或成功將我們的藥品商業化。

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英國退出歐盟(通常稱為“英國退歐”)可能會對我們在歐盟獲得候選產品的監管批准的能力造成不利影響，導致限制或徵收將我們的候選產品進口到歐盟的税收和關税，並可能要求我們在歐盟開發、製造和商業化我們的候選產品。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日退出歐盟，也就是俗稱的英國退歐。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國將受到過渡期的約束，直至2020年12月31日，或過渡期，在此期間歐盟規則將繼續適用。在過渡期結束後，英國和歐盟之間關於英國和歐盟之間的海關和貿易關係的談判預計將繼續進行。如果英國和歐盟都同意在2020年6月底之前延長過渡期，過渡期可能會延長到2020年以後，儘管英國政府的立場仍然是不會延長。

由於在英國適用於我們的業務和我們的候選產品的監管框架的很大一部分來自歐盟的指令和法規，因此撤回可能會對我們的候選產品在英國或歐盟的開發、製造、進口、批准和商業化的監管制度產生重大影響。在過渡期之後，英國將不再受從歐洲藥品管理局獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，除非達成具體協議，否則英國將需要對藥品(包括我們的候選產品)進行單獨的授權程序，目前尚不清楚可能的程序。由於英國退歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，都可能使我們更難在歐盟或英國將我們的候選產品商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。此外，我們可能會被要求繳納税款或關税，或者在將我們的候選產品進口到歐盟和英國方面受到其他障礙。如果出現上述任何結果，我們可能被迫限制或推遲在英國或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力，或者產生運營我們業務的大量額外費用，這可能會對我們創造收入或實現業務盈利的能力造成重大和實質性的損害或延遲。

在短期內，由於各自的英國和歐盟海關機構缺乏行政處理能力，有可能擾亂進出口流程，這可能會延誤對時間敏感的發貨，並可能對我們的產品供應鏈產生負面影響。由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化都可能給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，可能會顯著減少全球貿易，特別是受影響國家與英國之間的貿易。英國退歐也有可能對我們吸引和留住員工(特別是來自歐盟的員工)的能力產生負面影響，並使我們在英國和德國辦事處之間的旅行比以前更加困難、耗時和昂貴。

圍繞英國退歐的法律、政治和經濟不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成重大匯率波動，對我們在英國的運營產生不利影響，並對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果構成額外風險。

過渡期結束後，英國未來的法律法規(包括金融法律法規、税收和自由貿易協定、知識產權、數據保護法、供應鏈物流、環境、健康和安全法律法規、移民法和就業法)缺乏明確性，這可能會對英國的外國直接投資產生負面影響，增加成本，抑制經濟活動，限制獲得資本的機會。

過渡期後，英國與歐盟的法律、政治和經濟關係的不確定性可能成為國際市場不穩定的根源，造成重大的貨幣波動，和/或以其他方式對貿易協議或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。

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這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場穩定產生重大不利影響，並可能顯著降低全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。特別是，它還可能導致英國金融和銀行市場以及歐洲監管過程的一段相當不確定的時期。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。

如果英國和歐盟無法就可接受的貿易和關税條款進行談判，或者如果其他歐盟成員國尋求退出，英國與其他歐盟成員國之間或整個歐洲經濟區之間的無障礙准入可能會減少或取消。英國退歐的長期影響將取決於英國和歐盟之間的任何協議(或沒有協議)，特別是英國在過渡期後保留歐盟市場準入的任何安排。

這種退出歐盟的做法是史無前例的，目前尚不清楚英國進入歐盟內商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場，以及更廣泛的商業、法律和監管環境，將如何影響我們在英國的業務和客户。

過渡期結束後，圍繞英國退歐後果的經濟不確定性可能會繼續存在，這可能會對客户信心造成不利影響，導致客户減少在我們產品上的支出預算，這可能會對我們的業務、收入、財務狀況、運營結果產生不利影響，並可能對我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響。

匯率波動可能會對我們的經營業績和現金流產生不利影響。

我們的功能貨幣是英鎊，我們的交易通常以英鎊計價。然而，根據我們的合作協議，我們收到以美元支付的款項，我們的部分費用以其他貨幣支付，主要是歐元。因此，匯率的波動，特別是英鎊與美元和歐元之間的波動，可能會對我們報告的運營業績和現金流產生不利影響。自2016年英國退歐公投以來，這些匯率的波動性明顯增加，英鎊整體走軟。我們的業務和我們的美國存託憑證的價格可能會受到英鎊與這些貨幣和其他貨幣之間的匯率波動的影響，任何一種匯率波動都可能對我們的運營業績和現金流產生重大影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工傷保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

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與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能獲得或保護與我們當前或未來的產品和候選產品相關的知識產權，我們就可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們當前和未來的產品和候選產品相關的知識產權。生物技術和生命科學領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。我們擁有的專利申請可能不會導致專利申請覆蓋美國、歐洲國家或其他地區的產品。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利的範圍縮小或無效。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權或我們當前和未來的候選產品，並且可能不會阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。

如果我們持有和/或獲得的候選產品專利申請不能發佈，或者它們的保護廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將未來產品商業化的能力。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，或者是否會發現任何已頒發的專利無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。專利可以通過幾種行政訴訟中的一種或多種受到挑戰，包括授予專利後的質疑、複審或在美國專利局或歐洲專利局以及其他司法管轄區提出異議。例如，對我們擁有的專利的重新審查或反對之前已經啟動，雖然我們認為這些已結束的訴訟程序不會對單個專利造成商業上的相關影響，但對我們擁有的專利或任何其他專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們成功將我們或我們的戰略聯盟合作伙伴開發的任何候選產品商業化所必需的權利。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，因此我們不能確定我們是第一個提交與候選產品或siRNA相關技術或方法有關的專利申請的公司。此外，在某些情況下，如果我們和一個或多個第三方在美國提交了要求相同主題的專利申請，則行政訴訟(以前稱為幹擾)現在可能屬於稱為派生程序的訴訟範圍, 可以發起以確定哪個申請人有權獲得該主題的專利。由第三方發起或由我們提起的此類行政訴訟可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們的聯盟合作伙伴的專利或專利申請相關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們在此類訴訟中對專利或專利申請的辯護可能不會成功，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，專利的壽命是有限的。在美國和世界上許多其他國家和地區，專利的自然有效期一般是在作為非臨時專利申請或PCT國際專利申請提交後20年。可能有各種延期，但是，專利的有效期及其提供的保護是有限的。一旦一種產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自仿製藥的競爭。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間可能會縮短。

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除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的方法，以及我們藥物發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。雖然我們的每位員工都同意通過員工發明協議將他們的發明轉讓給我們，並且我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方都簽訂了保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或機密專有信息，並獨立開發實質上等效的信息和技術。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密、專有技術和信息。例如，作為透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化(如果有的話)。

此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不符。因此，在美國、歐洲和其他司法管轄區，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會遇到重大問題。如果我們不能阻止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且不能保證我們會有任何這樣的可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況造成實質性的不利影響。

知識產權侵權的第三方索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上有賴於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內和國外，生物技術和生命科學行業都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟。在我們和我們的戰略合作伙伴正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。

第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的序列、結構、材料、配方、製造方法或治療方法的第三方專利或專利申請。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們獲得了適用專利的許可，或者直到該等專利到期。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的成分、配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能會阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可都可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將極大地分流我們的管理層、其他員工和我們業務上的資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付鉅額損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

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我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了反擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，即使我們最終獲勝，這也可能是昂貴和耗時的。例如，2017年，我們開始對Alnylam製藥公司(Alnylam)提起專利侵權訴訟。2018年12月，我們與Alnylam達成和解和許可協議，以了結與Alnylam的RNAi產品ONPATTRO相關的訴訟。作為和解協議的一部分，我們現在向Alnylam許可特定的專利，Alnylam向我們支付高達其ONPATTRO在歐盟淨銷售額的1%的分級特許權使用費。

除了與在訴訟中實施我們的專利相關的成本和潛在的分心之外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可強制執行，或者可能會以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可強制執行，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。

我們在訴訟中的努力可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的美國存託憑證的價格產生實質性的不利影響。

我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息。

我們僱傭的是以前受僱於其他生物技術或生命科學公司的人。我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了我們員工的前僱主或其他第三方的機密信息。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們的專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。不能保證成功地為這些索賠辯護，如果我們成功了，訴訟可能會導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

與我們的美國存託憑證和股票以及我們預期的納斯達克上市相關的風險

我們的美國存託憑證可能無法形成活躍的交易市場，您可能無法以或高於您為其支付的價格轉售您的美國存託憑證(如果有的話)。

雖然我們的普通股自1995年以來一直在AIM交易，但我們的美國存託憑證或普通股之前在美國還沒有公開市場。我們已申請將我們的美國存託憑證在納斯達克上市。我們的美國存託憑證在納斯達克開始交易的任何延遲都將損害美國存託憑證市場的流動性，並使持有者更難出售美國存託憑證。不能保證在我們的美國存託憑證在納斯達克上市後，活躍的美國存託憑證交易市場會發展或持續下去。缺乏活躍的交易市場也可能降低美國存託憑證的公平市場價值，也可能影響我們在AIM的普通股的市場價格。美國存託憑證在納斯達克的交易價格可能與我們的普通股在AIM的交易價格相關，也可能不相關。

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我們的美國存託憑證的交易價格可能會波動，您可能會損失全部或部分投資。

我們的美國存託憑證的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買美國存託憑證的價格出售他們的美國存託憑證。除了本“風險因素”一節和本招股説明書其他部分討論的因素外，預計影響我們證券市場價格的因素包括：

這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們美國存託憑證的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者以或高於為美國存託憑證支付的價格出售其美國存託憑證，否則可能會對我們美國存託憑證的流動性產生負面影響。

一些股票交易價格出現波動的公司已經成為證券集體訴訟的對象。我們作為當事人的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。

任何這樣的負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的業務做法產生不利影響。為訴訟辯護既昂貴又耗時，可能會分散我們管理層和關鍵員工的注意力以及我們的資源。而且在訴訟過程中，

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聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會有負面的公開公告，這可能會對我們的美國存託憑證的市場價格產生負面影響。

代表我們股票或我們股票的大量美國存託憑證的未來銷售，或未來銷售的可能性，可能會對此類證券的價格產生不利影響。

未來大量美國存託憑證或股票的出售，或認為此類出售將會發生的看法，可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下降。我們所有的流通股都可以在AIM上自由交易。本招股説明書是本招股説明書的一部分，於註冊説明書生效後，本招股説明書所登記的吾等股份持有人可望將該等股份存入托管銀行，以換取按本招股説明書封面所述比率代表該等股份的美國存託憑證。這些美國存託憑證將在納斯達克自由交易。如果持有者在納斯達克(Nasdaq)出售大量美國存託憑證(ADS)或在AIM出售普通股，或者如果市場認為可能發生此類出售，美國存託憑證的市場價格以及我們未來通過發行股權證券籌集資金的能力可能會受到不利影響。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的美國存託憑證的價格和交易量可能會下降。

我們美國存託憑證的交易市場將受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。作為一家承認在AIM交易的公司，我們的股權證券目前受到許多分析師的關注。然而，我們目前沒有，也可能永遠不會獲得在美國發表的股票研究分析師的廣泛研究報道。股票研究分析師可能會選擇不提供我們的美國存託憑證的研究覆蓋範圍，這種研究覆蓋範圍的缺乏可能會對我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響。我們不會對分析師或他們的報告中包含的內容和觀點進行任何控制。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的美國存託憑證評級或發佈其他對我們不利的評論或研究，我們的美國存託憑證的價格可能會下降。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們的美國存託憑證的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的美國存託憑證的交易價或交易量下降。

普通股和美國存託憑證同時上市的成本高昂，可能會對我們普通股和美國存託憑證的流動性和價值產生不利影響。

我們的普通股在AIM交易，我們打算申請將我們的美國存託憑證(ADS)在納斯達克(Nasdaq)上市。我們計劃在可預見的將來保持兩地上市，這將產生額外的成本，包括增加的法律、會計、投資者關係和其他費用，這些費用是我們在美國存託憑證在納斯達克上市之前沒有發生的，此外還有與本招股説明書中其他地方描述的額外報告要求相關的成本。我們無法預測這種雙重上市對我們的美國存託憑證和普通股價值的影響。然而，美國存託憑證和普通股同時上市可能會稀釋這些證券在一個或兩個市場的流動性，並可能對發展活躍的美國存託憑證交易市場造成不利影響。我們的美國存託憑證的價格也可能受到AIM普通股交易的不利影響。

我們的普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)的所有權集中於我們現有的高級管理層、董事和主要股東，可能會阻止新投資者影響提交給股東批准的重大公司決策和事項。

當我們的美國存託憑證在納斯達克上市後，根據截至2020年5月29日的已發行和已發行普通股數量，我們的高級管理層成員、董事和目前持有5%或以上普通股的實益所有者及其各自的關聯公司將合計實益擁有我們已發行和已發行普通股的約79.1%。因此，根據我們股東出席股東大會的程度，這些人士一起行動，將能夠對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括選舉、重選和罷免董事、任何合併、安排計劃或出售我們全部或幾乎所有資產，或其他重大公司交易，以及對我們公司章程的修訂。此外，這些人一起行動，可能有能力控制我們公司的管理和事務。因此，這種所有權集中可能會通過以下方式損害我們的美國存託憑證的市場價格：

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此外，這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於AIM普通股當前市場價格的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取背離其他股東利益的策略。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源，您的投資可能永遠得不到回報。

您不應依賴對我們美國存託憑證的投資來提供股息收入。根據英國現行法律，一家公司的累計已實現利潤必須超過其累計已實現虧損(在非合併基礎上)，才能支付股息。因此，在發放股息之前，我們必須有可分配的利潤。我們過去從未宣佈或支付過普通股的股息，目前我們打算保留我們未來的收益(如果有的話)，為我們的技術和候選產品的開發以及我們業務的增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們美國存託憑證的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。尋求現金股息的投資者不應購買我們的美國存託憑證。

由於我們的美國存託憑證(ADS)在美國上市，我們的普通股在英國AIM上市，我們的成本將會增加，我們的高級管理層將被要求投入大量時間研究新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家其證券在美國公開上市的公司，特別是在我們不再符合“新興成長型公司”(EGC)的資格之後，我們將產生鉅額的法律、會計和其他費用，這是我們以前沒有發生的，即使我們的普通股承認在AIM交易。例如，2002年的“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)、“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法”(Dodd-Frank Wall Street改革and Consumer Protection Act)、納斯達克(Nasdaq)的上市要求以及其他適用的美國證券規則和法規對非美國上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的高級管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規則和規定可能會使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，這反過來可能會使我們更難為董事會吸引和留住合格的高級管理人員或成員。

然而，這些規則和條例往往受到不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於合規事項的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理做法所需的更高成本。

根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條或第404條，無論我們是不是EGC，我們都必須提交一份高級管理層關於我們財務報告內部控制的報告，從我們提交給證券交易委員會的截至2021年12月31日的年度報告開始，我們預計在2022年4月之前提交。然而，雖然我們仍然是EGC，但我們不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了準備最終遵守第404條，包括一旦我們不再有資格成為EGC所需的證明報告，我們將參與一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續投入內部資源，可能需要聘請外部顧問，通過詳細的工作計劃來評估和記錄財務報告的內部控制的充分性，繼續採取適當的步驟來改進控制過程，通過測試驗證控制正在按照文件的方式發揮作用，並實施內部控制的持續報告和改進過程

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在財務報告上。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能在規定的時間內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。

此外，作為一家美國上市公司和一家英國上市公司，普通股獲準在AIM交易，這會影響信息披露，並需要遵守兩套適用的規則。有時，這可能會導致合規事項的不確定性，並導致雙重法律制度的法律分析、持續修訂披露和遵守更嚴格的治理做法所需的更高成本。由於美國證券法加強了披露要求，我們報告的商業和金融信息被廣泛傳播，投資者高度可見，我們認為這可能會增加威脅或實際訴訟的可能性，包括競爭對手和其他第三方的訴訟，即使不成功，也可能轉移我們的財務資源以及我們管理層和關鍵員工的注意力。

我們發現我們的財務報告內部控制存在重大缺陷。如果我們不能彌補這一重大弱點，或者如果我們在未來發現更多的重大弱點，或者以其他方式未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或經營結果，這可能會對我們的業務產生不利影響。

關於PCAOB對截至2019年12月31日和2018年12月31日的合併財務報表的審計，我們和我們的獨立註冊會計師事務所發現了我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。如果我們不能彌補這一重大弱點，或者如果我們在未來發現更多的重大弱點，或者以其他方式未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或經營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們的股價和未來進入資本市場的能力。

我們發現的重大弱點是，我們沒有設計或實施足夠的流程、控制程序和其他審查程序來評估研發相關費用(如CRO和CMO活動)的確認和應計。隨着我們從臨牀前活動轉向臨牀活動，以及相關支出的增加，加強這方面的內部控制對我們來説將是重要的。我們已採取措施糾正這一弱點，包括通過培訓和更定期的外部確認工作進展情況。

這一控制缺陷並未導致我們在本註冊聲明中所包含的財務報表進行任何調整，但我們承認這一控制缺陷可能會導致我們的賬目或披露的潛在錯報，從而導致我們的年度或中期合併財務報表的重大錯報，而這是無法防止或檢測到的，因此，我們認定這一控制缺陷構成了一個重大缺陷。

我們不能向您保證，我們迄今採取的措施以及未來可能採取的行動足以彌補導致我們財務報告內部控制重大缺陷的控制缺陷，也不能保證它們將防止或避免未來潛在的重大缺陷。此外，我們的管理層和獨立審計師都沒有根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的規定對我們的財務報告內部控制進行評估，因為沒有要求這樣的評估。如果我們或我們的獨立審計師根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的規定對我們的財務報告內部控制進行評估，可能會發現更多重大弱點。如果我們不能成功彌補我們財務報告內部控制中現有或未來的任何重大弱點，或發現任何其他重大弱點，我們的財務報告的準確性和時機可能會受到不利影響，可能會導致我們的財務報表重述，我們可能無法保持遵守證券法關於及時提交定期報告的要求和適用的納斯達克上市要求，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們的股價可能會因此下跌。

34

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的美國存託憑證(ADS)對投資者的吸引力。

根據SEC的規則和條例，我們是EGC，並且我們將一直是EGC，直到以下較早發生的情況發生：(1)2025年的最後一天，(2)我們的年度總收入至少10.7億美元的財年的最後一天，(3)根據SEC規則我們被視為“大型加速申報機構”的財年的最後一天，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的股權證券的市值超過7億美元，(3)根據SEC的規則，我們被視為“大型加速申報機構”的財年的最後一天，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的股權證券的市值超過7億美元。(4)我們在前三年內發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。只要我們仍然是EGC，我們就被允許並打算依賴於某些適用於其他非EGC的公眾公司的披露要求的豁免。這些豁免包括：

我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們利用了這份招股説明書減輕了報告負擔的優勢。特別是，我們沒有包括如果我們不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我們無法預測，如果我們依賴某些或全部這些豁免，投資者是否會發現我們的美國存託憑證(ADS)吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的美國存託憑證吸引力下降，我們的美國存託憑證交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的ADS價格可能會更加波動。

即使在我們不再有資格成為EGC之後，如果截至任何一年的6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值低於2.5億美元(如果我們的年收入低於1億美元，則為7億美元)，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多同樣的豁免，包括在我們的定期報告和必要時，我們的委託書中關於高管薪酬的披露義務的減少。

我們有資格成為外國私人發行人，因此，我們將不受美國委託書規則的約束，並將遵守《交易法》(Exchange Act)的報告義務，在某種程度上，這些義務比美國國內上市公司更寬鬆、更少發生。

當我們的美國存託憑證在納斯達克上市後，我們將根據1934年修訂的證券交易法或交易法，作為一傢俱有外國私人發行人地位的非美國公司進行報告。由於我們符合“交易所法”規定的外國私人發行人資格，因此我們不受“交易所法”中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，包括(I)“交易所法”中規範就根據“交易所法”註冊的證券徵集委託書、同意書或授權的條款；(Ii)“交易所法”中要求內部人士提交有關其股票所有權和交易活動的公開報告的條款，以及在短時間內從交易中獲利的內部人士的責任；(Ii)“交易所法”中要求內部人士提交有關其股票所有權和交易活動的公開報告的條款，以及在短時間內從交易中獲利的內部人士的責任；以及(Iii)《交易法》規定的規則，要求向證券交易委員會提交包含未經審計的財務和其他指定信息的Form 10-Q季度報告，或在發生指定的重大事件時提交Form 8-K的當前報告。此外，外國私人發行人在每個財年結束後120天之前不需要提交Form 20-F年度報告，而作為加速提交者的美國國內發行人則被要求在每個財年結束後75天內提交Form 10-K年報。外國私人發行人也不受公平披露規則的約束，該規則旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。由於上述原因，你可能得不到向非外國私人發行人的股東提供的同等保護。

35

作為一家外國私人發行人，我們被允許在與納斯達克公司治理上市標準顯著不同的公司治理問題上採用某些母國做法。與我們完全遵守納斯達克公司治理上市標準時相比，這些做法對股東的保護可能會更少。

作為一家在納斯達克上市的外國私人發行人，我們將遵守公司治理上市標準。然而，納斯達克規則允許像我們這樣的外國私人發行人遵循本國的公司治理實踐，而不是某些納斯達克公司治理上市標準。英國(我們的母國)的某些公司治理做法可能與納斯達克公司治理上市標準有很大不同。舉例來説，無論是英國的公司法或我們的公司章程，都沒有規定我們的大多數董事必須是獨立的；我們可能會把非獨立董事納入提名和薪酬委員會的成員；我們的獨立董事不一定會定期舉行只有獨立董事出席的會議。我們被要求遵守倫敦證券交易所發佈的公司AIM規則，並通過了上市公司聯盟發佈的公司治理準則。因此，與適用於美國國內發行人的納斯達克公司治理上市標準相比，我們的股東可能得到的保護較少。有關適用於外國私人發行人的納斯達克公司治理規則的豁免，請參閲“管理層-外國私人發行人豁免”。

我們可能會失去外國私人發行人的身份，這將要求我們遵守交易所法案的國內報告制度，並導致我們產生鉅額法律、會計和其他費用。

作為一家外國私人發行人，我們不需要遵守適用於美國國內發行人的交易所法案的所有定期披露和當前報告要求。自2021年6月30日(上市後的下一財年第二財季結束時)起，我們可能不再是外國私人發行人，這將要求我們遵守自2022年1月1日起適用於美國國內發行人的所有交易所法案的定期披露和當前報告要求。為了保持我們目前作為外國私人發行人的地位，(A)我們的大多數有投票權的證券必須由非美國居民直接或間接擁有，或者(B)(I)我們的大多數高管或董事不能是美國公民或居民，(Ii)我們50%以上的資產必須位於美國以外，(Iii)我們的業務必須主要管理在美國以外的地區。如果我們失去了外國私人發行人的地位，我們將被要求遵守Exchange Act報告和其他適用於美國國內發行人的要求，這些要求比對外國私人發行人的要求更詳細、更廣泛。我們還可能被要求根據SEC和Nasdaq的各種規則改變我們的公司治理做法。根據美國證券法，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的報告要求，我們面臨的監管和合規成本可能會遠遠高於我們作為外國私人發行人所產生的成本。結果, 我們預計，失去外國私人發行人的地位將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動非常耗時和昂貴。我們還預計，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的規則和法規，將使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能被要求接受降低的承保範圍和/或招致更高的費用才能獲得承保。這些規章制度也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

在AIM交易的證券可能比在其他交易所交易的證券具有更高的風險，這可能會影響您的投資價值。

我們的普通股目前在AIM交易。在AIM交易的股票投資有時被認為比在上市要求更嚴格的交易所(如倫敦證券交易所(LSE)、紐約證券交易所(New York Stock Exchange)或納斯達克(Nasdaq)的主要市場)報價的股票風險更高。這是因為與其他交易所相比，AIM對公司治理和持續報告的要求不那麼嚴格。此外，AIM只要求半年一次的財務報告，而不是季度財務報告。您應該知道，我們普通股的價值可能受到許多因素的影響，其中一些因素可能是我們特有的，其中一些因素可能會影響AIM公司的一般情況，包括市場的深度和流動性、我們的業績、我們普通股的交易量大小、法律變化以及一般經濟、政治或監管條件，價格可能會波動並受到廣泛波動的影響。因此，我們普通股、美國存託憑證或美國存託憑證相關普通股的市場價格可能不能反映我們公司的潛在價值。

36

美元和英鎊匯率的波動可能會增加持有美國存託憑證和普通股的風險。

我們普通股的股價在AIM上以英鎊報價，而我們的美國存託憑證將在納斯達克以美元交易。美元和英鎊之間的匯率波動可能會導致我們的美國存託憑證的價值和我們普通股的價值之間存在差異，這可能會導致尋求利用這種匯率差異的投資者進行大量交易。此外，由於美元和英鎊匯率的波動，美國存託憑證持有人在聯合王國出售從存託機構提取的任何普通股時將獲得的收益的美元等值，以及以英鎊支付的以美國存託憑證為代表的普通股的現金股息的美元等值也可能下降。

我們美國存託憑證的持有者比我們的股東擁有更少的權利，必須通過存託機構行使他們的權利。

本公司美國存託憑證持有人與直接持有本公司普通股的股東不享有相同的權利，只能根據存款協議的規定對相關普通股行使投票權。美國存託憑證持有人將指定存託機構或其被指定人為其代表，行使與美國存託憑證所代表的普通股相關的投票權。當召開股東大會時，如果閣下舉行美國存託憑證，閣下可能不會收到足夠的股東大會通知，以準許閣下撤回閣下的美國存託憑證相關普通股，以便閣下就任何特定事項投票。我們將盡商業上合理的努力，促使託管機構及時擴大您的投票權，但我們不能向您保證，您會及時收到投票材料來指示託管機構投票，您或通過經紀人、交易商或其他第三方持有其美國存託憑證的人有可能沒有機會行使投票權。此外，保管人將不對任何未能執行任何投票指示、任何投票方式或任何此類投票的效果承擔責任。因此，如果您的美國存託憑證沒有按照您的要求投票，您可能無法行使您的投票權，並且您可能沒有追索權。此外，作為ADS持有者，你將不能召開股東大會。

您的美國存託憑證的轉讓可能會受到限制。

您的美國存託憑證可以在存託機構的賬簿上轉讓。然而，在任何情況下，在遵守適用的美國證券法的前提下，託管人可以在履行職責時善意地或在我們合理的書面要求下，隨時或不時地關閉其轉讓賬簿，這是它真誠地認為是必要的或可取的。此外，當我們的賬簿或託管人的賬簿關閉時，託管人一般可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓，或者如果我們或託管人認為出於法律或任何政府或政府機構的任何要求，或者根據存款協議的任何規定，或者出於任何其他原因，我們或託管人認為這樣做是可取的，則託管人可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓，但必須遵守註銷美國存託憑證和撤回相關普通股的某些權利。美國存託憑證的註銷和相關普通股的撤回可能會出現暫時延遲，因為託管機構已經關閉了轉讓賬簿或我們已經關閉了轉讓賬簿，普通股轉讓被阻止以允許在股東大會上投票，或者因為我們正在為我們的普通股支付股息或類似的公司行動。

我們美國存託憑證的託管人有權向持有者收取各種服務的費用，包括每年的服務費。

本公司美國存託憑證的託管銀行有權就各種服務向持有人收取費用，包括在存放普通股時發行美國存託憑證、註銷美國存託憑證、派發現金股息或其他現金分派、根據股份股息或其他免費股份分派美國存託憑證、分發美國存託憑證以外的證券以及年度服務費。在存託機構向存託信託公司(DTC)發行美國存託憑證的情況下，DTC參與者將根據DTC參與者當時有效的程序和做法，向適用的受益人賬户收取費用。我們美國存託憑證的託管人一般不會對因發行或轉讓美國存託憑證而產生的任何英國印花税或印花税儲備税負責。

37

如果將美國存託憑證提供給美國存託憑證持有人是非法或不切實際的，您可能不會收到美國存託憑證所代表的我們普通股的分派或其任何價值。

雖然我們目前沒有宣佈或支付任何股息的計劃，但如果我們宣佈並支付任何股息，美國存託憑證的存託人已同意向您支付其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派(扣除其費用和費用後)。您將獲得與您的美國存託憑證所代表的我們普通股數量成比例的這些分配。然而，根據存款協議規定的限制，向美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務根據美國證券法登記任何通過此類分配獲得的美國存託憑證、普通股或其他證券的發行。我們也沒有義務採取任何其他行動，允許向美國存託憑證持有人分發美國存託憑證、普通股、權利或其他任何東西。這意味着，如果向您提供普通股是非法或不切實際的，您可能不會收到我們對普通股進行的分配或從中獲得的任何價值。這些限制可能會對您的美國存託憑證的價值產生不利影響。

您參與未來任何配股發行的權利可能會受到限制，這可能會導致您所持股份的稀釋。

根據英國法律，在發行新股換取現金時，股東通常擁有按比例認購的優先購買權。不在英國居住的某些股東行使優先購買權可能受到英國和海外司法管轄區適用法律或慣例的限制。我們可能會不時向我們的股東分配權利，包括收購我們證券的權利。但是，我們不能在美國向您提供權利，除非我們根據證券法註冊與權利相關的權利和證券，或者可以免除註冊要求。此外，根據存款協議，開户銀行不會向您提供權利，除非權利和任何相關證券都已根據證券法登記，或者向ADS持有人分發這些權利免於根據證券法登記。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交註冊聲明，或努力使此類註冊聲明宣佈生效。此外，我們可能無法根據證券法建立註冊豁免。如果託管人不分配權利，根據存款協議，它可以在可能的情況下出售這些權利，或者允許這些權利失效。因此，您可能無法參與我們的配股發行，並且您所持股份可能會被稀釋。根據英國法律，我們也被允許不適用優先購買權(前提是我們的股東通過特別決議批准或在我們的公司章程中加入不適用此類權利的權力)，從而將某些股東(如海外股東)排除在配股發售之外(通常是為了避免違反當地證券法)。

如果我們是一家被動的外國投資公司，可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據經修訂的一九八六年國税法或該守則，在任何課税年度內，如(1)我們的總收入有75%或以上是被動收入，或(2)我們的資產的平均季度價值有50%或以上是產生或為產生被動收入(包括現金)而持有的資產，我們在任何課税年度都會成為被動外國投資公司或為產生被動收入(包括現金)而持有的資產。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資物業的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司至少25%股份的非美國公司被視為持有其比例的資產份額，並直接獲得該另一公司的收入比例份額。如果我們是美國持有者持有我們的美國存託憑證的任何課税年度的PFIC(見下文“重大所得税考慮事項-美國持有者的重大美國聯邦所得税考慮事項”)，則無論我們是否繼續符合PFIC的資格，美國持有者都可能受到不利的税收後果的影響，包括不符合資本利得或實際或視為股息的任何優惠税率、某些被視為遞延的税種的利息費用以及額外的報告要求。

38

基於對我們收入和資產的估計，以及關於我們的資產被描述為主動或被動的某些假設，我們不相信我們在截至2019年12月31日的納税年度是PFIC。然而，我們不能就過去、當前或未來的任何納税年度提供關於我們PFIC地位的保證。對我們是否為PFIC的判定是每年一次的事實密集型判定，適用的法律可能會有不同的解釋。因此，我們的美國法律顧問對我們在之前、當前或未來任何納税年度的PFIC地位不發表任何意見。

有關PFIC規則以及如果我們被歸類為PFIC的不利美國聯邦所得税後果的進一步討論，請參閲本招股説明書中題為“實質性所得税考慮因素--美國持有者的重大美國聯邦收入考慮因素”的章節。

我們可能無法利用英國結轉的税收損失來減少未來的税收支付或受益於有利的英國税收立法。

作為一家英國居民貿易實體，我們需要繳納英國公司税。由於我們業務的性質，我們從一開始就產生了虧損。截至2019年12月31日，我們累計結轉税損1.126億GB。在任何相關限制的規限下(包括限制可由結轉虧損減少的利潤百分比的限制，以及在公司普通股過半所有權發生變化以及交易性質、行為或規模發生重大變化的情況下，可限制結轉虧損的使用)，我們預計這些限制可用於結轉並抵消未來的營業利潤。

作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們受益於英國中小企業計劃下的研發税收抵免制度。根據中小企業計劃，我們可以退還部分因符合資格的研發活動而產生的貿易損失，以獲得高達該等符合資格的研發支出33.35%的現金回扣。根據員工人數、營業額和總資產的規模標準，如果我們不再有資格成為中小企業，我們未來可能無法繼續申請應支付的研發税收抵免。符合條件的支出主要包括研究人員的僱傭成本、研究材料、外包CRO成本和作為研究項目一部分發生的研發諮詢成本。指定的分包資格研究支出有資格獲得高達21.67%的現金回扣。

如果我們在未來產生收入，我們可能會受益於英國的“專利箱”制度，該制度允許對來自專利或專利產品的收入的利潤按10%的有效税率徵税。我們是一項專利和多項專利申請的獨家被許可人或所有者，如果發佈這些專利申請，將涵蓋我們的候選產品，因此，未來的預付款、里程碑費用、產品收入和版税可以按此税率徵税。當與我們的研發支出得到加強的減免結合在一起時，我們預計公司税的長期較低有效税率將適用於我們。然而，如果英國研發税收抵免制度或“專利箱”制度出現意想不到的不利變化，或由於任何原因，我們無法獲得這種優惠的税收立法，或者我們無法利用淨營業虧損、税收抵免結轉和某些內在虧損來減少未來的納税，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。這可能會影響我們目前的投資需求和需要額外投資的時間框架。

在我們開展業務的國家，税收制度的變化和不確定性可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大不利影響，並減少我們股東的淨回報。

我們在英國、德國和美國開展業務，並在多個司法管轄區提交所得税申報單。我們的綜合有效所得税率可能會受到多個因素的重大不利影響，這些因素包括：不斷變化的税收法律、法規和條約，或其解釋；正在考慮的税收政策舉措和改革(例如與經濟合作與發展組織(OECD)、税基侵蝕和利潤轉移(BEPS)、歐盟委員會(European Commission)的國家援助調查和其他舉措相關的舉措)；我們所在司法管轄區税務機關的做法；税務審計或審查產生的問題的解決以及任何相關的利息或處罰。這些變化可能包括(但不限於)對營業收入、投資收入、收到的股息或(在特定的預扣税情況下)支付的股息徵税。

39

税務機關可能不同意我們對某些税收立場的立場和結論，或者可能以不可預見的方式適用現有規則，導致意外的成本、税款或無法實現預期的利益。

税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。例如，英國税務海關總署(HMRC)、美國國税局(US Internal Revenue Service)或其他税務機構可能會根據我們的公司間安排和轉讓定價政策，對我們按税收管轄權進行的收入分配以及我們關聯公司之間支付的金額(包括與我們知識產權開發相關的金額)提出質疑。同樣，税務機關可以斷言，我們在我們認為尚未建立應税聯繫的司法管轄區(根據國際税務條約通常被稱為“常設機構”)繳納税款，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税責任。

税務機關可能採取由我們支付重大所得税債務、利息和罰款的立場，例如，在技術上違反了相對較新的、沒有經過廣泛審查或解釋的相互矛盾的法律法規時，在這種情況下，我們預計我們可能會對此類評估提出異議。知名公司可能特別容易受到不明確要求的激進應用的影響。許多公司必須與税務檢查員談判他們的税單，他們可能會要求比適用法律似乎規定的更高的税收。就這樣的評估提出異議可能會耗時很長，費用也會很高，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會在適用的情況下提高我們預期的實際税率。

英國城市收購與合併法典或收購守則條款中的保護條款可能會推遲或阻止收購企圖，包括可能有利於我們美國存託憑證持有人的企圖。

收購守則除其他事項外，適用於對註冊辦事處位於英國，其證券獲準在英國的多邊交易設施(包括AIM)進行交易的上市公司的要約。因此，我們目前受到收購守則的約束。

收購守則提供了一個框架，在這個框架內，對在聯合王國組織的某些公司的收購受到監管和進行。以下是收購守則中一些最重要規則的簡要摘要：

40

我們股東的權利可能與通常給予美國公司股東的權利不同。

我們是根據英國法律註冊成立的。普通股持有人的權利，以及我們美國存託憑證持有人的某些權利，均受英國法律管轄，包括英國“2006年公司法”或“公司法”的規定，以及我們的“組織章程”。這些權利在某些方面與典型美國公司的股東權利不同。有關適用於我們的“公司法”條款與特拉華州公司法中有關股東權利和保護的主要差異的描述，請參閲本招股説明書中標題為“股本和章程説明--公司法中的差異”一節。

作為一家英國上市公司，某些資本結構決策需要股東批准，這可能會限制我們管理資本結構的靈活性。

英國法律規定，董事會只有在獲得股東以簡單多數票通過的普通決議的事先授權下，方可配發股份(或授予認購任何證券或將任何證券轉換為股份的權利)，該授權載明所涵蓋的股份面值總額，有效期最長為五年，每一項均在公司章程細則或相關股東決議中規定。在任何一種情況下，此授權都需要在到期時由我們的股東續簽(即至少每五年更新一次)。通常，英國上市公司會在年度股東大會上重新授權其董事每年分配股份。

41

英國法律通常還規定，當新股以現金形式發行時，股東可以優先購買權。不過，組織章程或股東可在股東大會上通過一項特別決議案，而該決議案須以最少75%的票數通過，才可不適用優先購買權。該優先購買權的不適用期限最長為五年，自公司章程通過之日起計算，或自股東特別決議通過之日起最長五年，但不得超過與該不適用相關的配發股份的授權的期限。在公司章程中包含優先購買權的情況下，優先購買權的不適用期限最長為五年；如果優先購買權不適用於股東特別決議案，則最長可自股東特別決議案通過之日起生效，但不得超過與該不適用相關的股份分配授權的期限。在任何一種情況下，我們的股東都需要在到期時(即至少每五年一次)續簽這一取消申請。通常情況下，英國上市公司每年都會在年度股東大會上延長優先購買權的不適用期限。

英國法律一般也禁止上市公司在沒有股東事先批准的情況下回購自己的股票，普通決議是以簡單多數投票通過的決議，以及其他手續。這種批准的最長期限可能長達五年。見“股本和公司章程説明”。

對美國民事責任的索賠可能不會對我們強制執行。

我們是根據英國法律註冊成立的。我們幾乎所有的資產都位於美國以外。我們的大多數高級管理層和董事會都居住在美國以外的地方。因此，投資者可能無法在美國境內向這些人送達法律程序文件，或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決。他説：

美國和英國目前並無條約規定相互承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)。因此，由美國法院做出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在英格蘭和威爾士得到承認或強制執行。此外，英格蘭和威爾士法院是否會受理在英格蘭和威爾士根據美國或美國任何一個州的證券法對我們或我們的董事或高級管理人員提起的原創訴訟，還存在不確定性。在美國法院獲得的任何最終和決定性的金錢判決，只要符合符合英國法律和公共政策的某些要求，英格蘭和威爾士法院將把它本身視為訴訟理由，並作為債務提起訴訟，因此不需要對這些問題進行重審。在美國法院獲得的任何最終和決定性的金錢判決，都將被英格蘭和威爾士法院視為訴訟本身，並被作為債務提起訴訟，因此不需要重審這些問題，前提是符合英國法律和公共政策的某些要求。根據美國證券法的民事責任條款作出的判決是否符合這些要求，是英國法院做出此類裁決的問題。如果英國法院就美國判決應支付的金額作出判決，英國判決將可通過通常可用於此目的的方法強制執行。他説：

因此，美國投資者可能無法針對我們或我們的高級管理層、董事會或本文中提到的某些專家(他們是英國或美國以外國家的居民)執行在美國法院獲得的任何民商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

我們的美國存託憑證在納斯達克上市後生效的公司章程將規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出訴訟理由的任何投訴的獨家論壇。

我們的美國存託憑證在納斯達克上市後生效的公司章程將規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出訴訟理由的任何投訴的獨家論壇。法院是否會強制執行這一規定還存在不確定性，而在其他公司的組織文件中選擇類似的訴訟地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑。如果法院發現我們的組織章程中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。

42

此外，美國存託憑證持有人在欠下手續費、税金和類似費用的款項，以及為遵守適用於美國存託憑證或撤回我們普通股或其他存款證券的任何法律或政府法規而有必要禁止提款時，可能無法註銷其美國存託憑證並提取相關普通股。

ADS持有者可能無權就存款協議下的索賠進行陪審團審判，這可能會導致任何此類訴訟中對原告不利的結果。

管理我們美國存託憑證的存款協議規定，在適用法律允許的最大限度內，在因存款協議或美國存託憑證而引起或與之相關的任何法律程序中，包括根據美國聯邦證券法提出的索賠，美國存託憑證的所有者和持有人不可撤銷地放棄由陪審團審判的權利。如果這一陪審團審判豁免條款被適用法律禁止，訴訟仍可以根據陪審團審判的存款協議條款進行。儘管我們不知道是否有具體的聯邦決定在美國聯邦證券法的背景下解決陪審團審判豁免的可執行性問題，但我們的理解是，陪審團審判豁免通常是可執行的。此外，在存款協議受紐約州法律管轄的範圍內，紐約州法律同樣承認陪審團在適當情況下豁免審訊的有效性。在決定是否強制執行陪審團審判豁免條款時，紐約法院和聯邦法院將考慮協議中陪審團審判豁免條款的可見性是否足夠突出，以至於一方當事人在知情的情況下放棄了任何由陪審團審判的權利。我們認為存款協議和美國存託憑證都是如此。

此外，紐約法院不會強制執行陪審團免審條款，以阻止可行的欺詐抵銷或反索賠，或基於債權人疏忽的抵押品未能應擔保人的要求清算抵押品，或在故意侵權索賠(與合同糾紛相反)的情況下。存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定都不能作為美國存託憑證的任何持有人或實益所有人、我們或託管機構放棄遵守美國聯邦證券法及其頒佈的規則和法規的任何條款。

如果我們美國存託憑證的任何所有者或持有人就存款協議或美國存託憑證項下發生的事項(包括根據美國聯邦證券法提出的索賠)向我們或託管機構提出索賠，該所有者或持有人可能無權就此類索賠進行陪審團審判，這可能會限制和阻止針對我們或託管機構的訴訟。如果根據存款協議對吾等或保管人提起訴訟，則只能由適用的審判法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，可能會產生與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告不利的結果，具體取決於索賠的性質、審理此類索賠的法官或法官以及聽證地點。

43

關於前瞻性陳述的特別説明

本招股説明書含有涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將會”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”和“正在進行”或這些術語的否定或其他類似術語來識別前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的信息大不相同。本招股説明書中包含的前瞻性陳述和意見基於截至本招股説明書發佈之日我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

有關可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論，請參閲本招股説明書中題為“風險因素”的部分。由於這些因素，我們不能向您保證本招股説明書中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中存在的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，甚至根本不能。前瞻性陳述僅在發表之日發表，我們不承擔任何義務根據新信息或未來發展進行更新，或公開發布對這些陳述的任何修訂，以反映後來的事件或情況，或反映意想不到的事件的發生，我們不承擔任何義務，以根據新的信息或未來的發展更新這些陳述，或公開發布對這些陳述的任何修訂，以反映後來的事件或情況或意外事件的發生。

您應完整閲讀本招股説明書以及我們在本招股説明書中引用並已作為證物提交給註冊説明書的文件(本招股説明書是其中一部分)，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

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行業和市場數據

本招股説明書包含有關我們的行業、我們的業務以及我們候選產品的市場的估計、預測和其他信息。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本質上會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。除非另有明文規定，否則我們從我們自己的內部估計和研究，以及從第三方準備的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、業務、市場和其他數據。雖然我們相信我們公司內部關於這類事情的研究是可靠的，但它還沒有得到任何獨立消息來源的證實。

此外，由於各種因素，包括“風險因素”一節中描述的因素，對我們和我們行業未來業績的假設和估計必然受到高度不確定性和風險的影響。這些因素和其他因素可能會導致我們未來的業績與我們的假設和估計大不相同。請參閲“關於前瞻性陳述的特別説明”。

收益的使用

我們將不會從登記持有人以美國存託憑證的形式出售登記股份(如果有的話)中獲得收益。

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股利政策

我們從未宣佈或支付任何類別的已發行股本的任何股息。我們打算保留任何收益用於我們的業務，目前不打算為我們的普通股支付股息。未來任何股息的宣佈和支付將由我們的董事會自行決定，並將取決於我們的運營結果、現金需求、財務狀況、合同限制、任何未來的債務協議或適用的法律以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。

根據英格蘭和威爾士的法律，只有在我們有足夠的可分配準備金(在非合併基礎上)的情況下，我們才可以支付股息，這些準備金是我們以前沒有分配或資本化的累積已實現利潤減去我們累積的已實現虧損，只要這些虧損以前沒有在資本減少或重組中註銷。有關其他信息，請參閲“股本和公司章程説明”。

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大寫

下表列出了截至2019年12月31日的現金和現金等價物、定期存款、負債和資本。閲讀本表時應與“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及我們的經審計的綜合財務報表以及本招股説明書中其他部分的相關説明一併閲讀。

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選定的合併財務數據

下表列出了截至所示日期和期間的選定合併財務數據。我們已從本招股説明書其他部分包括的經審計綜合財務報表中推導出選定的截至2019年12月31日和2018年12月31日的綜合運營報表數據以及截至2019年12月31日和2018年12月31日的綜合資產負債表數據，這些綜合財務報表是根據國際會計準則委員會(IASB)發佈的IFRS編制的，並根據PCAOB(美國)的標準進行審計。

您應該閲讀這些數據，同時閲讀本招股説明書中其他地方的綜合財務報表和相關説明，以及標題為“選定的綜合財務數據”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分下的信息。我們的歷史結果並不一定預示着我們未來的結果。

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管理層的討論與分析
財務狀況和經營結果

您應閲讀以下對財務狀況和經營業績的討論和分析，以及“精選綜合財務數據”和截至2019年12月31日和2018年12月31日年度的綜合財務報表中的信息，以及本招股説明書其他部分包含的財務報表的相關注釋。以下討論基於我們根據國際會計準則理事會發布的國際財務報告準則編制的財務信息。

本次討論中有關我們業務計劃和戰略的陳述，包括對我們未來流動性和資本資源的預期，以及其他非歷史性陳述，都是前瞻性陳述。這些前瞻性陳述會受到許多風險和不確定因素的影響，包括本招股説明書題為“風險因素”一節中描述的風險和不確定因素。我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家生物技術公司，專注於發現和開發包含短幹擾核糖核酸(SiRNA)的新分子，旨在抑制特定目標基因的表達，以治療具有重大未得到滿足的醫療需求的疾病。我們的siRNA分子利用我們的技術來利用人體自然的RNAi機制來減少疾病相關蛋白的產生。我們的GalNAc-siRNA遞送系統旨在將我們的治療性siRNA分子遞送到肝臟的靶細胞，在那裏表達了數千個與疾病相關的基因。基於我們的siRNA技術和遞送系統，結合我們在RNAi生物學、寡核苷酸化學和遞送以及體內藥理學方面的專業知識；我們廣泛的知識產權；我們與主要意見領袖和專家合作者的關係；以及我們的藥物發現和開發過程，我們已經建立了一個公認的平臺到產品公司，用於siRNA分子的開發。我們目前專注於開發siRNA分子，用於治療心血管疾病、罕見疾病，如鐵超載障礙和補體介導的疾病。

我們的平臺技術旨在為我們的內部流水線和我們與第三方合作伙伴的外部許可項目生成候選siRNA產品。我們的臨牀前開發計劃包括：我們的候選產品SLN360，它沉默脂蛋白(A)或脂蛋白(A)的基因控制表達，以滿足在降低出生時高Lp(A)水平的人的心血管風險方面的高和普遍的未得到滿足的醫療需求；我們的候選產品SLN124，它沉默TMPRSS6基因的表達，上調在介導鐵過載障礙(包括β-地中海貧血和骨髓增生異常綜合徵，簡稱MDS)中起關鍵作用的Hepcidin水平；以及我們的SLN500候選計劃，2019年，我們將SLN500的開發和商業化權利授權給Mallinckrodt，作為更大的RNAi合作計劃的一部分。我們的siRNA平臺的潛力已經通過與Mallinckrodt的合作以及2020年3月與阿斯利康達成的合作(這兩項合作協議將在下文中詳細描述)以及通過2020年1月與武田達成的技術評估協議得到認可。

我們計劃在今年晚些時候尋求監管部門的批准，在美國和歐洲開始SLN360的人體臨牀試驗，在包括歐洲和亞洲在內的多個國家開始SLN124的人體臨牀試驗。在2020年第一季度，我們正在招募患者進行SLN124臨牀試驗，然而，鑑於新冠肺炎大流行，為了確保患者安全監測程序的完整性，我們在2020年3月暫停了該方案下的SLN124患者招募，並預計根據兩個新的方案重新開始招募患者。我們計劃在今年晚些時候向各個國家監管機構提交臨牀試驗申請(CTA)。

我們沒有任何經批准的產品，因此，我們沒有從產品銷售或其他方面獲得任何收入。我們能否創造足夠的收入來實現盈利，將取決於我們能否成功開發和最終商業化我們的候選產品(如果獲得批准)，用於他們的一個或多個目標適應症。自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損。截至2019年12月31日及2018年12月31日止年度，本公司淨虧損分別為1,960萬及1,840萬GB。截至2019年12月31日，我們累計逆差1.52億GB。

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我們預計，在可預見的未來，隨着我們的候選產品進入臨牀開發，並尋求監管部門的批准，如果我們的候選產品獲得批准，我們將招致鉅額費用和運營虧損。此外，如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們可能會產生與許可內或獲取其他技術或候選產品以及任何此類候選產品的潛在臨牀開發相關的費用。此外，在本招股説明書所包含的註冊聲明生效後，我們預計作為在納斯達克上市的外國私人發行人運營將產生額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他我們以前沒有發生的費用。

由於這些預期支出，我們將需要額外的資金來支持我們的持續運營。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前(如果有的話)，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資或其他來源的組合來為我們的運營提供資金，其中可能包括與第三方的合作，例如下面描述的與阿斯利康(AstraZeneca)和美樂力(Mallinckrodt)的合作。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。我們無法在需要的時候籌集資金，這將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。我們將需要創造可觀的收入來實現盈利，而且我們可能永遠不會做到這一點。

最新發展動態

新冠肺炎大流行

2019年12月，中國報道了一種新的冠狀病毒株，後來被命名為SARS-CoV-2，導致這種被稱為新冠肺炎的疾病。從那時起，新冠肺炎已經擴展到全球，包括整個英國和歐洲，以及美國。2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎的爆發為“大流行”，即一種新疾病的全球傳播。作為迴應，包括英國和美國在內的世界上許多國家都對旅行和大規模集會實施了隔離和限制，以減緩病毒的傳播，並關閉了非必要的企業。

我們可能會受到與流行病、大流行、暴發或其他公共衞生危機(如最近爆發的新冠肺炎)相關的風險或公眾對風險的看法的實質性和負面影響。其中，我們原計劃在2020年下半年啟動SLN360和SLN124的臨牀試驗可能會推遲，從而延長完成臨牀試驗的時間表並增加總體成本。此外，我們可以尋求改變我們的業務，以協助抗擊新冠肺炎大流行的努力。2020年4月，我們宣佈重新調整位於德國柏林的實驗室的一些設備的用途，以生產新冠肺炎聚合酶鏈反應診斷試劑盒的關鍵試劑。這一倡議不會影響我們的核心業務，由此產生的任何資金都將捐贈給新冠肺炎救災工作。

任何流行病、大流行、暴發或其他公共衞生危機對我們的業務、財務狀況和運營結果的最終影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性和不可預測性，包括可能出現的關於此類流行病、大流行、爆發或其他公共衞生危機的嚴重程度的新信息，以及為控制或防止進一步蔓延而採取的行動等。因此，我們無法預測我們的業務、財務狀況和經營結果將受到多大程度的影響。我們仍然專注於保持強勁的資產負債表、流動性和財務靈活性，並繼續關注事態發展，同時從商業和財務角度處理與新冠肺炎相關的中斷和不確定性。

與阿斯利康達成合作協議

2020年3月，我們與阿斯利康簽署了一項合作協議，以發現、開發和商業化用於治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法。根據該協議，阿斯利康於2020年5月向我們預付了2000萬美元的現金(截至付款日相當於1600萬GB)。阿斯利康有義務不遲於2021年上半年向我們額外支付4000萬美元的無條件現金。2020年3月，阿斯利康的一家附屬公司也認購了4,276,580股新普通股，總認購價為2000萬美元。

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我們預計在合作的頭三年內啟動五個目標的工作，阿斯利康可以選擇將合作擴展到另外五個目標。阿斯利康已同意在候選人提名時為每個選定的目標支付1000萬美元的期權費用；此後，對於每個選定的目標，我們將有資格獲得最高1.4億美元的潛在開發里程碑付款和最高2.5億美元的潛在商業里程碑付款，以及從較高的個位數到較低的兩位數的淨銷售額的分級特許權使用費。

與Mallinckrodt的合作協議

2019年7月，我們與Mallinckrodt plc的全資子公司Mallinckrodt Pharma IP Trading DAC達成了一項合作協議，開發RNAi藥物靶點並將其商業化，旨在沉默補體介導的疾病中的補體級聯。根據協議，我們向Mallinckrodt授予了SLN500的全球獨家許可，並有權從我們那裏獲得額外的補充性目標資產的許可。我們預計在2020年下半年提名SLN500項目的主要候選人。

雖然我們負責每個病例的第一階段臨牀試驗，但Mallinckrodt將按照與準備和進行第一階段臨牀試驗相關的全職等值(FTE)基礎為我們的所有研究人員費用提供資金。我們還負責為臨牀前活動和第一階段臨牀試驗提供藥物產品，但與第一階段試驗相關的任何製造費用將由Mallinckrodt支付。在第一階段臨牀試驗完成後，Mallinckrodt將承擔臨牀開發和潛在的全球商業化責任。

這項合作為SLN500和每種可選資產提供了高達1000萬美元的潛在研究里程碑。這項合作為SLN500提供了最高1億美元的潛在額外開發和監管里程碑付款，以及為SLN500提供了最高5.63億美元的商業里程碑付款。如果Mallinckrodt選擇許可額外的資產，我們每項資產可以獲得高達7.03億美元的類似開發、監管和商業里程碑付款，還可以從SLN500和每項可選資產的淨銷售額中獲得分級、低兩位數到高青少年的版税。

我們在2019年9月收到了SLN500的200萬美元研究里程碑付款。

關於本協議的執行，Mallinckrodt向我們預付了2000萬美元的現金(截至付款日相當於1640萬GB)。根據另一項認購協議，Mallinckrodt plc的全資附屬公司Cache Holdings Limited同時認購5,062,167股新普通股，總認購價為500萬美元(於付款日期相當於400萬GB)。

財務運營概述

收入

我們沒有任何批准的產品。因此，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，除非我們獲得監管部門的批准，並將我們的任何候選產品商業化，否則我們預計不會從任何產品的銷售中獲得任何收入。未來，我們將尋求主要通過產品銷售以及潛在的與第三方的地區性或全球性戰略合作來創造收入。

2018年12月，我們與Alnylam製藥公司(Alnylam)達成和解和許可協議，根據該協議，我們與Alnylam解決了與其RNAi產品ONPATTRO相關的未決專利訴訟。作為和解協議的一部分，我們向Alnylam授予特定專利，Alnylam向我們支付高達ONPATTRO在歐盟淨銷售額1%的分級特許權使用費。我們有資格在2023年之前獲得這些版税。根據Alnylam向我們報告的該季度銷售數據，我們每季度向Alnylam開具欠款發票。特許權使用費收入根據相關銷售發生時的銷售水平確認。在截至2019年12月31日的年度內，我們確認Alnylam的特許權使用費收入共計73,000 GB。

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根據我們與Mallinckrodt的合作協議，我們收到了2000萬美元的預付現金(截至付款日期為1640萬GB)，並有資格獲得指定的開發、監管和商業里程碑付款。在截至2019年12月31日的一年中，我們收到了200萬美元(截至付款日期為170萬GB)的里程碑式付款。除了這些潛在的付款外，Mallinckrodt還同意資助我們的一些研究人員和臨牀前開發成本。根據IFRS 15，我們根據IFRS 15確認預付款、里程碑付款、人員成本付款和其他研究資金付款。在截至2019年12月31日的一年中，我們根據本協議確認了總計20萬GB的收入。

運營費用

我們將我們的運營費用分為兩類：研發費用和行政費用。人員成本，包括工資、福利、獎金和基於股份的支付費用，是這些費用類別中的一個重要組成部分。我們根據各自員工履行的職能分配與人事成本相關的費用。

研發費用。自成立以來，我們總運營費用中最大的部分是與我們的研究和開發活動相關的成本，包括我們候選產品的臨牀前和臨牀開發。我們根據完成階段來計算研發成本，並將其分為直接成本和間接成本。

我們的直接研發費用主要包括：

我們的間接研發費用主要包括：

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此，我們預計，在可預見的未來，隨着項目的進展，研發成本將大幅增加。然而，我們認為目前還不可能通過商業化來準確預測特定項目的總費用。我們也無法預測我們的候選產品何時(如果有的話)將開始大量現金淨流入，以抵消這些費用。我們在當前和未來臨牀前和臨牀開發項目上的支出在時間和完成成本方面受到許多不確定性的影響。

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我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

我們沒有對我們的臨牀前候選產品逐個項目的研究和開發費用進行歷史跟蹤。

行政費用。行政費用包括人事費用、分配費用和外部專業服務的其他費用，包括法律、審計、税務和會計服務以及公共關係和投資者關係服務。人事成本包括高管、財務、業務發展和其他支持職能人員的工資、獎金、福利、招聘成本和基於股份的支付費用。其他行政開支包括沒有以其他方式撥作研發開支的寫字樓相關成本、我們的資訊系統成本，以及符合英國上市公眾公司日常要求的成本。我們預計未來我們的管理費用將繼續增加，因為我們增加了員工人數，以支持我們的候選產品的持續研發和潛在的商業化。我們還預計作為美國上市公司將產生額外費用，包括與遵守SEC和Nasdaq規則和法規有關的費用、額外保險費以及與投資者關係活動和其他行政和專業服務相關的費用。

財務及其他收入(費用)

財務和其他收入主要與我們的現金、現金等價物和短期存款賺取的利息以及外匯收益有關。財務和其他費用主要涉及租賃負債、利息費用和匯兑損失。外匯損益與以外幣(主要是歐元)持有的現金有關。

税收

我們在英國和德國都要繳納公司税。由於我們業務的性質，我們從一開始就產生了虧損。我們確認的所得税抵免是指在英國可收回的研究和開發(R&D)税收抵免的總和。如下所述，英國研發税收抵免可全額退還給我們，不依賴於當前或未來的應税收入。因此，我們將英國研發税收抵免的全部收益記錄為“税收”的抵免。

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作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們目前受益於英國針對中小企業的研發税收抵免制度。在中小企業制度下，我們可以退還部分因符合資格的研發活動而產生的貿易損失，以獲得高達該等符合資格的研發開支的33.35%的現金回扣。符合資格的開支主要包括研究人員的僱傭成本、材料、作為研究項目一部分產生的外包CRO成本和研發諮詢成本、臨牀試驗和製造成本(包括外包CRO成本、相關員工的僱傭成本和作為研發項目一部分產生的消耗品)。某些分包的合格研發支出有資格獲得高達21.68%的現金回扣。與我們的研發、臨牀試驗和製造活動相關的大部分成本都有資格包括在這些税收抵免現金退款申請中。當有可能收到時，我們確認研究和開發税收抵免。

如果我們不再有資格成為一家中小型公司，在目前的研發税收抵免計劃下，我們未來可能無法繼續申請研發税收抵免。然而，我們可能能夠根據英國研發支出抵免(RDEC)制度為大公司申請。然而，RDEC提供的救濟並不像中小企業制度那樣有利。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，預計税收損失總額分別為1.126億GB和1.026億GB，可用於抵扣我們未來的利潤。未上繳的英國税收損失可能會無限期結轉，以抵消未來的應税利潤，但要遵守許多使用標準和限制。每年可以抵銷的金額限制在500萬英鎊，外加英國應税利潤的50%的增量。在計入應收税項抵免後，截至2019年12月31日，我們在英國累計結轉税項虧損6360萬GB。然而，如果一家英國公司的所有權發生變化，某些條款可能適用於限制在未來期間使用結轉税項虧損。這些規定適用於與所有權變更相關的交易性質或行為發生重大變化的情況。為免生疑問，我們不會就累計税項虧損確認遞延税項資產。除了我們在英國的累計税收虧損外，截至2019年12月31日，我們還有49.0 GB的累計税收虧損與我們在德國的業務相關。

如果我們在未來產生收入，我們可能會受益於英國的“專利箱”制度，該制度允許對來自專利或專利產品的收入的利潤按10%的有效税率徵税。

增值税，或增值税，是由增值税註冊企業對所有符合條件的商品和服務徵收的。在適用的情況下，商品和服務的20%的金額將被添加到所有銷售發票中，並應支付給英國税務當局。同樣，在購買發票上支付的增值税可以向英國税務機關退還。

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經營成果

截至2019年12月31日的年度與2018年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度運營結果。

收入

截至2019年12月31日的年度收入為20萬GB，主要是確認了我們與Mallinckrodt合作收到的部分付款的結果。此外，根據ONPATTRO在歐盟的淨銷售額，我們確認Alnylam的特許權使用費收入為7.3萬GB。

在截至2018年12月31日的財年，我們沒有確認任何收入。

研發費用

下表彙總了我們在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度內的研發成本(基於直接或間接分類)。

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截至2019年12月31日的年度的研發費用為1330萬GB，而截至2018年12月31日的年度的研發費用為970萬GB，增加了360萬GB。直接研發費用增加370萬GB，間接費用減少10萬GB。直接費用的增加反映了SLN124朝着治療β-地中海貧血和骨髓增生異常綜合徵的首個人類1b期臨牀試驗邁進，以及SLN360進入能夠支持IND的研究，為2020年預期開始的臨牀活動做準備。

行政費用

截至2019年12月31日的年度的行政費用為960萬GB，而截至2018年12月31日的年度的行政費用為1080萬GB。這一下降歸因於我們與Alnylam的專利訴訟相關的法律費用，該訴訟於2018年12月達成和解，但與各種公司活動相關的費用增加部分抵消了這一費用。

財務及其他收入(費用)

財務收入代表銀行利息，截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度分別為27,000 GB和45,000 GB。

截至2019年12月31日止年度的財務開支為33,000 GB，原因是與租賃負債有關的利息開支，而上一年則為零，因為IFRS 16只在2019年預期應用。

其他收入(費用)來自匯兑收益(虧損)，截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度分別為130,000 GB和6,000 GB。淨匯兑損益主要來自以外幣(歐元)計價的銀行賬户。

税收

2019年和2018年，我們就上一年度發生的研發支出分別獲得了230萬GB和180萬GB的英國研發税收抵免。截至2019年12月31日，我們應計應收賬款310萬GB，確認了與2019年研發税收抵免有關的流動税收資產，而前一年為210萬GB。

年間信貸的增加主要歸因於我們符合條件的研究和開發費用的增加，如上文“-研究和開發費用”一節所述。

流動性與資本資源

概述

自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損和負現金流。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續蒙受虧損。我們預計，我們的研發和管理費用將因進行臨牀試驗和為我們的候選產品尋求上市批准而增加，以及與在美國上市公司運營相關的成本。因此，我們將需要額外的資本來支持我們的運營，我們可以從額外的股權融資、債務融資、研究資金、合作、合同和贈款收入或其他來源獲得這些資金。

截至2020年5月29日，我們擁有現金、現金等價物和短期存款5200萬GB，該金額用於2020年3月向阿斯利康發行普通股的收益和2020年5月收到的阿斯利康預付款。我們有權無條件地不遲於2021年上半年從阿斯利康獲得4000萬美元的額外資金。

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我們目前沒有任何批准的產品，也從未從產品銷售或其他方面獲得任何收入。到目前為止，我們的運營資金主要來自發行我們的股權證券，以及根據與第三方的合作協議從預付款、里程碑付款和研究付款中籌集資金。

除了運營租賃，我們沒有持續的重大融資承諾，如信貸額度或擔保，預計這些承諾將影響我們未來五年的流動性。

現金流

下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度現金流結果。

經營活動。截至2019年12月31日止年度，經營活動提供的現金淨額由截至2018年12月31日止年度的1,680萬加元增加至170萬加元，主要原因是根據我們與Mallinckrodt的合作協議，於2019年收到預付款及里程碑付款2,200萬美元(按各付款日期的匯率計算，相當於1,810萬加元)，以及2019年因貿易及其他應付款項的同比增長而增加190萬加元。部分被我們這幾年間增加的220萬GB的營業虧損所抵消。

投資活動。截至2019年12月31日的年度，投資活動中使用的淨現金為1500萬GB，而截至2018年12月31日的年度為480萬GB。這一變化主要是由於購買了短期存款。2019年12月31日的短期存款為2000萬GB，比上年增加1500萬GB。短期存款的增加導致現金、現金等價物和定期存款總體增加，從2018年12月31日的2650萬GB增加到2019年12月31日的3350萬GB，淨增加700萬GB。

融資活動。截至2019年12月31日止年度，來自融資活動的現金淨額由截至2018年12月31日止年度的30萬GB增加至530萬GB，原因是Mallinckrodt向我們的普通股投資500萬美元，以及行使購股權時發行普通股所得款項。

營運及資本開支規定

自成立以來，我們一直沒有實現年度盈利，我們預計未來將出現淨虧損。我們預計，隨着我們繼續投資於擴大我們的產品線，僱傭更多的員工，並增加研發費用，我們的運營費用將會增加。

此外，作為美國的一家上市公司，我們將產生大量額外的審計、法律和其他費用。我們相信，至少到2022年底，我們現有的資本資源將足以為我們的運營提供資金，包括目前預期的研發活動和計劃中的資本支出。

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我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：

合同義務和承諾

下表彙總了截至2019年12月31日我們的合同承諾和義務，所有這些都與我們的辦公空間租賃有關。

我們已經同意根據各種CRO和製造協議向CRO和製造商付款，這些協議通常規定我們可以在短時間內終止合同。我們並未將任何該等或有付款責任包括在上表內，因為該等付款的金額、時間及可能性並不固定或無法確定。

表外安排

我們在過去幾年中沒有，目前也沒有任何表外安排。

關於市場風險的定量和定性披露

市場風險來自我們對利率和貨幣匯率波動的風險敞口。管理這些風險的方式是，在我們運營的兩種主要貨幣中保持適當的現金存款組合，根據預期的流動性要求在不同的金融機構存放不同的期限。

利率風險

截至2019年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期存款3350萬GB。我們對利率敏感度的敞口主要受到英國銀行基礎利率變化的影響。我們的剩餘現金和現金等價物投資於有息儲蓄賬户和定期存單。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度內，我們沒有為交易或投機目的進行投資。由於我們的投資組合性質保守，是以短期到期投資的保本為前提的，利率立即變化一個百分點不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響，因此我們預計我們的經營業績或現金流不會受到市場利率變化的重大影響。

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貨幣風險

我們的功能貨幣是英鎊，我們的交易通常以該貨幣計價。然而，根據我們的合作協議，我們收到以美元支付的款項，我們的部分費用以其他貨幣(主要是歐元)支付，並受到這些匯率的影響。我們試圖通過將貨幣現金餘額維持在適當的水平，以滿足這些其他貨幣的可預見的中短期支出，從而將這種風險降至最低。在預期有大量外幣現金收入的情況下，我們會考慮使用遠期外匯合約來管理我們的匯率敞口。英鎊相對於美元或歐元升值10%，不會對2019年12月31日我們的外幣淨金融資產和負債的賬面價值產生實質性影響。

信用和流動性風險

我們的現金、現金等價物和短期存款存放在信用評級等於或高於英國主要清算銀行的金融機構。我們根據正常活動過程中預計的支出時間進行流動資金的投資。所有金融負債都是短期支付的，即不超過三個月，我們在即期存款或短期存款中保持充足的銀行餘額，以在這些債務到期時償還它們。我們認為，截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們沒有任何與我們的應收貿易賬款相關的信用風險，這些應收賬款僅包括Mallinckrodt和Alnylam的到期金額。

關鍵會計政策、判斷和估計

在應用我們的會計政策時，我們需要對資產和負債的價值做出判斷、估計和假設，而這些資產和負債沒有明確的第三方參考。這些估計和相關假設是基於歷史經驗和其他被認為相關的因素。實際結果可能與這些估計不同。我們會在持續的基礎上審查我們的估計和假設。對會計估計的修訂，如果修訂僅影響該期間，則在修訂估計的期間確認；如果修訂影響本期和未來期間，則在修訂期間和未來期間確認。

以下是我們在應用會計政策的過程中作出的重要判斷，這些判斷對本招股説明書其他部分包括的合併財務報表中確認的金額具有最重大的影響。

合作協議下的收入確認

截至2019年12月31日，我們來自協作協議的收入完全來自我們與Mallinckrodt於2019年7月簽訂的協議。根據這份合同，Mallinckrodt獲得了針對補體級聯中C3的早期RNAi計劃的全球獨家許可(稱為SLN500)，並有權許可額外的補體介導的疾病靶點。

知識產權和研發服務的許可並不明確，因為Mallinckrodt在沒有研發服務的情況下無法從知識產權中受益，因為這些研發服務用於發現和開發候選藥物，並提高潛在知識產權的價值，這表明兩者高度相關。在此基礎上，我們得出結論，每個目標的研發服務和知識產權許可都有單一的履行義務(即，初始目標一項，代表實質性權利的每一項可選補體介導的疾病目標一項)。我們根據成本比的輸入法確認合同期限內的收入。

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與Mallinckrodt的協議有四個考慮因素：

預付款在最初的目標和可選的補體介導的疾病目標之間平均分配，因為根據考慮到每個目標的獨立銷售價格的基準測試，這些化合物處於類似的開發階段，類似的先例交易已經由可比公司公開宣佈。預付款將根據預計提供服務的時間段確認為收入。

由於根據協作協議，每個目標只有一項績效義務，因此每個對價要素的收入將根據成本比法在合同期內確認，該方法被認為是我們在合同期內所做工作的最佳可用衡量標準。合同的總費用估計包括預計在第一階段臨牀試驗期間發生的費用，我們將獲得補償。只有當金額被認為是可能的時，才會開始確認其他可變的對價因素。

在截至2019年12月31日的一年中，我們確定了合同剩餘部分的實際成本和預測成本。然後，我們計算了合同期限內的總合同成本，包括將償還給我們的成本，以及迄今發生的成本佔總合同成本的百分比。然後，我們將這個百分比乘以被認為是可能的對價，計算出待確認的累計收入。當可變對價因可能出現另一個里程碑而增加時，收入將被記錄為追趕，以反映我們在此之前已經付出的努力。

臨牀試驗費用的確認

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們可能需要估計與我們的臨牀前研究和臨牀試驗相關的應計費用。為了獲得合理的估計，我們審查未平倉合約和採購訂單。此外，我們還與相關人員進行溝通，以確定已經執行但尚未開具發票的服務。在大多數情況下，我們的供應商為我們提供月度欠款發票。我們與這些供應商確認我們的估計，並根據需要進行調整。我們應計費用的例子包括支付給CRO的臨牀前研究和臨牀試驗服務的費用，以及支付給專業服務的費用。

預計未來商譽的回收

商譽的賬面金額歸因於2005年收購了我們的子公司Silence Treeutics GmbH，並構成了我們RNA治療現金產生部門的一部分。商譽按成本減去任何累計減值損失列報。商譽分配給現金產生單位，不攤銷，但每年進行減值測試，或在發現減值跡象後更早進行測試。收購附屬公司產生的商譽是指收購成本超過我們在收購日子公司可識別資產、負債和或有負債的公允淨值中的權益。出售附屬公司時，商譽應佔金額計入出售損益的釐定。

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根據國際會計準則第36號(資產減值)，商譽的賬面價值已通過將其賬面價值與其可收回金額進行比較來評估。可收回金額被視為公允價值減去處置成本和使用價值中的較高者。我們的估值模型中用來確定公允價值減去處置成本的主要假設如下：

管理層已評估，所用估值模式的淨空空間顯示，釐定公允價值減去出售成本而導致現金產生單位的賬面金額超過其可收回金額的關鍵假設並無合理可能的改變。我們在2019年12月31日的市值約為2.74億GB，我們的股價在2020年到目前為止的任何時候都沒有大幅低於2019年12月31日的價值。儘管有這些假設，我們的市值是以股價為基礎的，股價可能會出現波動，任何重大的、意想不到的變動都可能導致商譽的減值。

近期會計公告

請參閲本招股説明書其他部分所載截至2019年12月31日止年度經審核綜合財務報表附註2“重要會計政策-會計準則”，以討論近期尚未採納的新準則及詮釋。

啟動我們2012年的創業法案(Business Startups Act Of 2012)

2012年4月，美國頒佈了“2012年創業法案”(JOBS Act)，簡稱“就業法案”(JOBS Act)。“就業法案”第107(B)條規定，“新興成長型公司”(EGC)可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。因此，企業管治委員會可延遲採納某些會計準則，直至該等準則適用於私營公司為止。鑑於我們目前根據國際會計準則委員會發布的“國際財務報告準則”進行報告並預期繼續進行報告，我們已不可撤銷地選擇不利用這一延長的過渡期，因此，我們將在美國其他上市公司需要採用新的或修訂的會計準則的相關日期採用此類準則。

我們打算依靠《就業法案》規定的其他豁免和降低的報告要求。在符合特定條件的情況下，作為EGC，我們可以依賴其中某些豁免，包括以下豁免：(1)根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條提供關於我們財務報告內部控制制度的審計師證明報告，以及(2)遵守PCAOB可能通過的關於強制性審計公司輪換的任何要求，或對審計師報告提供有關審計和財務報表的額外信息的補充，稱為審計師討論和分析。

我們仍會是EGC，直至(A)財政年度的最後一天，其間我們的全年總收入至少為10.7億元；(B)2025年12月31日；(C)在過去三年內，我們發行了超過10億元的不可轉換債券的日期；(C)在此之前的三年內，我們發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；(B)我們的年度總收入至少為10.7億美元的財政年度的最後一天；(B)2025年12月31日；或(D)根據修訂後的1934年證券交易法，我們被視為“大型加速申請者”的日期，如果截至我們最近結束的第二財季的最後一個營業日，我們由非關聯公司持有的股本證券的市值超過7億美元，就會發生這種情況。一旦我們不再是EGC，我們將沒有資格享受就業法案中規定的豁免。

我們利用了這份招股説明書中降低的報告要求。因此，本文中包含的信息可能與您從持有股權證券的其他上市公司收到的信息不同。

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生意場

概述

我們是一家生物技術公司，專注於發現和開發包含短幹擾核糖核酸(SiRNA)的新分子，旨在抑制特定目標基因的表達，以治療具有重大未得到滿足的醫療需求的疾病。我們的siRNA分子利用我們的技術來利用人體自然的RNAi機制來減少疾病相關蛋白的產生。我們的siRNA遞送系統旨在將我們的治療性siRNA分子遞送到肝臟中的靶細胞，成千上萬的疾病相關基因在肝臟中表達。基於我們的siRNA技術和遞送系統，結合我們在RNAi生物學、寡核苷酸化學和遞送以及體內藥理學方面的專業知識；我們廣泛的知識產權；我們與主要意見領袖和專家合作者的關係；以及我們的藥物發現和開發過程，我們已經建立了一個公認的平臺到產品公司，用於siRNA分子的開發。我們目前專注於開發siRNA分子，用於治療心血管疾病、罕見疾病，如鐵超載障礙和補體介導的疾病。

我們的平臺技術旨在為我們的內部流水線和我們與第三方合作伙伴的外部許可項目生成候選siRNA產品。我們的臨牀前開發計劃包括：我們的候選產品SLN360，它沉默脂蛋白(A)或脂蛋白(A)的基因控制表達，以滿足在降低出生時高Lp(A)水平的人的心血管風險方面的高和普遍的未得到滿足的醫療需求；我們的候選產品SLN124，它沉默TMPRSS6基因的表達，上調在介導鐵過載障礙(包括β-地中海貧血和骨髓增生異常綜合徵，簡稱MDS)中起關鍵作用的Hepcidin水平；以及我們的SLN500候選計劃，我們已向Mallinckrodt plc的全資子公司Mallinckrodt Pharma IP Trading DAC以及Mallinckrodt plc的另一家全資子公司Cache Holdings Limited(統稱為Mallinckrodt)授予SLN500程序的開發和商業化權利。我們計劃在今年晚些時候尋求監管部門的批准，在美國和歐洲開始SLN360的人體臨牀試驗，在包括歐洲和亞洲在內的多個國家開始SLN124的人體臨牀試驗。

我們相信，siRNA療法有可能成為一類具有廣泛應用前景的新的主要藥物。我們的siRNA分子是為皮下注射而設計的，可以被改造成抑制人類基因組中幾乎任何我們可以傳遞siRNA的基因的表達。目前，我們可以使用GalNAc將siRNA分子運送到肝細胞，以實現受體介導的靶向。GalNAc是一種氨基修飾的單糖，與去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合，親和力很高。當GalNAc偶聯的siRNA分子到達肝細胞時，它們被內化到細胞內，在那裏siRNA可以結合，導致靶mRNA的降解，從而使相應的基因沉默。我們的新型GalNAc-siRNA藥物模式通過精確的Watson-Crick鹼基配對和特定的GalNAc介導的遞送到含有肝細胞的靶點，使精確藥物成為可能。我們加入了專有的化學修飾，以增強藥物特性，如效力、穩定性和組織分佈。

信使RNA，或mRNA，在活細胞將脱氧核糖核酸(DNA)編碼的遺傳信息轉化為蛋白質的過程中起着至關重要的作用。細胞核中的一段特定的DNA會產生許多相同的mRNA拷貝，它充當信使，在其核苷酸序列中攜帶蛋白質合成或翻譯所需的藍圖，這些蛋白質組成了細胞機器。在某些情況下，細胞錯誤地產生mRNA，導致合成過多的特定蛋白或突變蛋白變體，這可能導致疾病。我們的RNAi療法旨在通過使用siRNA分子來治療這個問題，該分子被設計成與編碼不需要的蛋白質的mRNA結合。一旦治療性siRNA與目標mRNA結合，就會觸發一個稱為RNAi的自然過程，導致目標mRNA的降解，最終抑制疾病相關蛋白的產生。

我們的技術採用了一種新的雙鏈RNA結構，並進行了化學修飾，旨在提高我們的siRNA分子的穩定性和有效性，並增強對靶細胞的輸送。我們相信，這種方法產生了一種強大的模塊化技術，非常適合於解決改變生活的疾病。由於細胞RNAi機制的催化性質，一個單一的siRNA分子一旦進入肝臟並被整合到RNAi細胞器中，就可以抑制數千個拷貝的靶蛋白的產生。我們的GalNAc-siRNA分子可以被設計成“抑制”數千種蛋白質中的任何一種的表達。

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它會影響肝臟，並參與疾病的傳播途徑。特定的siRNA分子可以被設計成直接沉默疾病相關蛋白的表達，例如SLN360，它直接擊倒Lp(A)的表達。或者，在疾病相關蛋白通常受到調控蛋白抑制的某些情況下，siRNA分子可以通過靶向抑制蛋白的敲除來增加疾病相關蛋白的表達，從而解除抑制，從而間接增加通常受到抑制的蛋白的表達。例如，SLN124通過沉默一種特定的基因TMPRSS6間接上調了海普西丁的水平，TMPRSS6通常會抑制海普西丁的產生。我們使用這種方法來解決鐵過載紊亂，在這種紊亂中，Hepcidin的表達通常很低。使用這些技術，我們可以設計降低高蛋白水平的siRNA分子，在某些情況下，還可以提高低蛋白水平，這取決於特定的疾病基因。

我們的siRNA平臺的潛力已經通過2020年5月的合作以及與兩家大型製藥公司阿斯利康(阿斯利康)和Mallinckrodt plc(Mallinckrodt)的子公司的合作以及2020年1月與另一家大型製藥公司武田製藥有限公司(Takeda)簽訂的技術評估協議得到了認識。2020年3月，我們宣佈與阿斯利康(AstraZeneca)達成戰略合作，發現、開發用於治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法，並將其商業化。阿斯利康向我們預付了2000萬美元的現金，並無條件同意不遲於2021年上半年向我們額外支付4000萬美元的現金。阿斯利康還在2020年3月向我們公司進行了2000萬美元的股權投資。我們預計在合作的頭三年內啟動五個目標的工作，阿斯利康可以選擇將合作擴展到另外五個目標。阿斯利康已同意在候選人提名時為每個選定的目標支付1000萬美元的期權費用；此後，對於每個選定的目標，我們將有資格獲得最高1.4億美元的潛在開發里程碑付款和最高2.5億美元的潛在商業化里程碑付款，以及從較高的個位數到較低的兩位數的淨銷售額的分級特許權使用費。

2019年7月，我們宣佈與Mallinckrodt進行戰略合作，開發RNAi藥物靶點並將其商業化，旨在沉默補體介導的疾病中的補體級聯。根據協議，我們向Mallinckrodt授予了我們的C3目標項目SLN500的全球獨家許可，並有權從我們那裏獲得額外的補充目標資產的許可。我們負責臨牀前活動，並負責每項資產的開發計劃，直到第一階段臨牀試驗結束，之後Mallinckrodt將承擔臨牀開發和全球商業化責任。關於協議的執行，Mallinckrodt向我們預付了2000萬美元的現金，併購買了500萬美元的我們的普通股。除了包括GMP製造在內的第一階段臨牀開發資金外，我們有資格獲得SLN500和每項可選資產的潛在研究里程碑付款，最高可達1000萬美元。我們將資助所有其他臨牀前活動。這項合作為SLN500提供了高達1億美元的潛在額外開發和監管里程碑付款，以及為SLN500提供了高達5.63億美元的潛在商業里程碑付款。如果Mallinckrodt選擇許可額外的資產，我們每項資產可以獲得高達7.03億美元的類似開發、監管和商業里程碑付款。我們還有資格獲得SLN500的淨銷售額和每項可選資產的分級特許權使用費，百分比從低兩位數到高十幾位數不等。我們在2019年10月收到了200萬美元的研究里程碑付款。我們預計在2020年下半年提名SLN500項目的主要候選人。

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我們的強項

我們的使命是利用我們的技術創造新一代RNAi療法，以改善患者的預後。我們相信，以下優勢將使我們能夠繼續鞏固我們在開發RNAi技術方面的領先地位，並實現我們候選產品商業化的長期目標：

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我們的siRNA治療平臺

我們已經開發了一個siRNA治療平臺，旨在產生一系列候選產品，用於治療未得到滿足的醫療需求的疾病。我們的平臺由我們的GalNAc-siRNA工具箱、我們的肝細胞靶向技術以及我們的靶點選擇和篩選過程組成。

GalNAc-siRNA工具箱。我們的GalNAc-siRNA平臺是一個工具箱，包含幾個不同的元素，可以整合到我們的雙鏈siRNA結構中，稱為鈍端19-MERS，根據單個siRNA序列的不同，可以單獨或以不同的組合。工具箱元素包括：

當應用我們工具箱的這些元素時，我們的目標也是減少糖修飾的總體含量和siRNA分子中未定義的立體中心的數量。

肝細胞靶向技術。血流和窗孔，或內皮上的小開口，導致大量注射劑量的結合siRNA穿過肝臟，到達肝臟的主要細胞類型，即肝細胞。肝細胞是排列在肝竇內的立方上皮細胞。肝細胞大約有50萬到100萬個ASGPR。GalNAc以高親和力與ASGPR結合，當GalNAc偶聯的siRNA到達肝細胞時，它們被內化到細胞內，在那裏siRNA可以結合，結果可以降解靶mRNA，從而抑制相應的基因。最初的劑量只有一小部分到達肝細胞和細胞的右側隔室，但一旦siRNA在那裏，它可以持續幾個月，使少量內化的siRNA能夠對靶mRNA產生強大的影響。我們將工具箱應用於銷售線索優化階段，以確定我們認為具有較長持續時間但具有良好安全性的候選方案。

目標選擇和篩選過程。我們能夠通過專有的目標選擇流程尋找潛在的候選產品。新目標的選擇涉及對適應症背後的生物學、疾病流行病學和可針對的人羣、當前的護理標準和由此產生的醫療需求、商業前景和設想的臨牀路徑進行仔細分析。

我們的篩選過程依賴於一種專有的電子計算機算法，可以預測任何給定目標的最有效和最特異的siRNA。生物信息學功能旨在不斷改進電子預測，以尋找潛在有效和安全的siRNA序列。得分最高的候選藥物隨後會經歷一個多步驟的評估過程，包括在細胞系和原代肝細胞中進行幾輪體外篩選，以確定最有效的分子。在體外確定的最佳候選藥物然後在動物模型中進行安全性和有效性測試。在該過程的這一點上，引入了額外的修飾模式和新的化學物質，以改善活性和作用持續時間，同時保持所需的安全性。要被選為臨牀試驗的候選藥物，需要證明一種分子具有良好的耐受性，不會引起嚴重的不良反應，並在對非人類靈長類動物的研究中實現對目標基因的強烈而持久的敲除。

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我們的產品候選渠道

我們目前的候選產品以我們的肝靶向GalNAc-siRNA平臺技術為中心。我們的產品線包括一系列不同的治療領域，包括罕見和新陳代謝適應症。

除了我們的臨牀開發流水線外，我們還將與我們的siRNA穩定化學相關的一些知識產權授權給Quark製藥公司，用於p53靶向。由此產生的候選產品，被稱為QPI-1002，正在由夸克公司開發，目前正在進行後期臨牀試驗。

SiRNA分子和RNA幹擾的背景

在細胞轉錄和翻譯DNA中的遺傳信息以產生蛋白質的過程中，mRNA起着至關重要的作用。細胞核中的DNA轉錄產生不同類型的RNA，包括mRNA，mRNA在其核苷酸序列中攜帶翻譯所需的信息，或蛋白質合成。在某些情況下，細胞錯誤地產生mRNA，導致合成過多的特定蛋白或突變蛋白變體，這可能導致疾病。我們的siRNAs被設計成與不需要的mRNA結合，從而觸發一個被稱為RNAi的自然過程，導致抑制疾病相關蛋白的產生。

RNAi是細胞內一種自然存在的生物學途徑，用於序列特異性沉默和基因表達調控。RNAi是由Andrew Fire和Craig Mello發現的，因此他們獲得了2006年諾貝爾生理學或醫學獎。RNAi療法代表了藥物開發的一項新進展，有可能改變對患有遺傳病和其他疾病的患者的護理。從歷史上看，製藥業只開發了小分子或重組蛋白來抑制疾病相關蛋白的活性。雖然這種方法對許多疾病都有效，但許多蛋白質既不能被小分子抑制，也不能被重組蛋白抑制。一些蛋白質缺乏小分子相互作用所需的結合口袋。其他蛋白質僅在細胞內，因此基於重組蛋白的療法無法獲得，而重組蛋白質療法僅限於細胞表面和細胞外蛋白質。RNAi的獨特優勢在於，RNAi不是以蛋白質為靶標，而是通過靶向破壞由基因構成的mRNAs來沉默基因本身。RNAi方法不是尋求直接抑制蛋白質，而是在上游工作，從一開始就阻止它的產生。

一旦進入細胞，siRNA分子就會被內源性RNAi細胞器識別，它會移除siRNA結構的其中一條鏈，稱為客體鏈，從而允許另一條鏈，稱為引導鏈，找到其目標mRNA，並通過Watson-Crick鹼基對與其結合。這種位點特異性結合觸發了RNAi幹擾的生物過程，通過這種生物過程，自然的細胞機械降解了目標mRNA，並阻止了它被翻譯成功能蛋白。

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我們的藥物旨在利用這一自然途徑，通過設計定製的siRNA序列來開發新一代療法，這些序列能夠通過Watson-Crick鹼基配對與編碼特定疾病相關基因或調節它們的基因的mRNA結合。我們的siRNA分子是通過皮下注射給藥的。一旦給藥，我們的siRNA分子就會被目標肝細胞特異性地攝取，或者在幾個小時內從體內清除。由於細胞RNAi機制的催化性質，一個單獨的siRNA分子一旦進入肝臟並併入RNAi細胞機制，就可以降解數千個靶向mRNA。下圖顯示了將我們的siRNA分子與特定靶基因的mRNA序列中包含的鹼基配對所涉及的步驟。

我們的siRNA候選產品

SLN360

概述

SLN360是一種siRNA分子，設計用於治療與Lp(A)升高相關的心血管疾病，Lp(A)是血液中的一種脂肪顆粒。現有的人類數據證實，Lp(A)是一個獨立的危險因素，會增加發生過早心血管疾病的機會，包括冠心病、不穩定心絞痛以及心肌梗死。SLN360有可能通過沉默LPA的mRNA來減少這些疾病，LPA是編碼載脂蛋白(A)的基因，載脂蛋白(A)是一種專門在脂蛋白(A)中發現的蛋白質。SLN360的行動模式創造了為幾種適應症開發這種候選產品的機會，Lp(A)已被證明是一個因果的、獨立的風險因素。我們相信，SLN360針對LPA治療各種心血管疾病的廣泛適用性為我們提供了巨大的市場擴張潛力，如果它獲得批准的話。我們計劃在2020年下半年提交一份IND，用於健康志願者和Lp(A)升高的二級預防患者的劑量遞增研究。我們還在考慮多種發展選擇，作為心血管結果試驗的替代方案。

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在我們的臨牀前研究中，SLN360顯示出瞭解決與Lp(A)水平高於50 mg/dL相關的心血管風險增加的希望，Lp(A)水平高於50 mg/dL被認為影響了多達20%的世界人口。Lp(A)升高的發生率在既有心血管疾病和鈣化性主動脈瓣狹窄的人羣中較高。此外，Lp(A)濃度升高與心肌梗死和缺血性中風的風險增加有關，特別是在55歲及以下的中風患者中。血漿脂蛋白(A)水平與心血管風險之間存在遺傳聯繫。遺傳導致Lp(A)水平升高的突變與心肌梗死、缺血性中風、頸動脈狹窄、外周動脈疾病(包括股動脈狹窄)、腹主動脈瘤、冠狀動脈阻塞(即冠狀動脈粥樣硬化負擔)、冠心病的早期發病、心血管和全因死亡、心力衰竭風險增加和壽命縮短有關。重要的是，這些因果關係獨立於其他脂質和脂蛋白的濃度，包括低密度脂蛋白(LDL)和傳統的心血管疾病風險因素。相反，遺傳決定的Lp(A)降低與冠狀動脈疾病風險降低29%、外周血管疾病風險降低31%、心力衰竭風險降低17%、中風風險降低13%、主動脈狹窄風險降低37%相關。

SLN360通過皮下注射給藥，預計作用時間較長，可能允許較少的治療，如每月一次，每兩個月或更長時間。我們於2019年2月開始啟用IND的研究，預計在2020年下半年提交IND和CTA，之後我們預計將在美國和歐洲開始臨牀試驗。

現有治療方案的缺點

Lp(A)不容易受到生活方式改變的影響，目前還沒有可用的藥物治療方法可以顯著降低Lp(A)。現有的降低Lp(A)的唯一治療方法是血液分離，即通過抽血將血漿從體內去除，將其分離成血漿和細胞，並重新引入細胞，特別是在治療自身免疫性疾病時用於清除抗體。此過程可能需要兩到四個小時，每一到兩週執行一次。因此，它是侵入性的，對患者來説是負擔的，而且只在有限的中心提供，成本很高。分離主要在歐洲使用，在美國沒有納入治療指南。

目前還沒有被批准的針對Lp(A)的降脂劑。已觀察到幾種主要針對LDL膽固醇的非特異性藥物僅有輕微或適度的Lp(A)降低，包括依折麥布(7%)、煙酸療法(23%)、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑(25%-40%)以及美普莫生(26%)對載脂蛋白(B)的反義寡核苷酸介導的抑制。此外，已觀察到兩種抑制原蛋白轉換酶枯草桿菌/可信9型(或PCSK9)的單克隆抗體可使Lp(A)水平降低20%至30%。然而，隨機研究表明，要在臨牀上顯著降低心血管風險，可能需要更大幅度地降低Lp(A)，這可以通過我們這樣的基於RNA的靶向方法來實現。

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臨牀前數據

SLN360在臨牀前研究中顯示出令人鼓舞的結果。在非人類靈長類動物的機制研究中，服用SLN360可持續顯著降低血清Lp(A)水平。如下圖所示，單劑SLN360(3毫克/千克或9毫克/千克)或三劑(各3毫克/千克)後超過9周，最大劑量的Lp(A)水平下降了95%。

下圖顯示了基線(BL)水平的變化，每個數據曲線圖以算術平均值加或減一個標準差(SD)表示。

SLN360已經進行了廣泛的非臨牀安全性和藥代動力學評估，包括大鼠的生物分佈，在兩種動物(大鼠和藥理相關的食蟹猴)上的重複劑量毒性，包括安全藥理學研究以及體外和體內遺傳毒性研究。

計劃中的臨牀試驗

我們計劃在2020年下半年在美國提交一份IND，在歐洲提交一份CTA，開始人體臨牀試驗。我們打算進行一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量(SAD)和多劑量(MD)的試驗，以評估SLN360皮下注射給Lp(A)升高的受試者的初步安全性、耐受性、藥效學(PD)和藥代動力學(PK)。

SLN124

概述

SLN124是一種siRNA分子，用於治療與原發性或繼發性肝素合成失調相關的鐵負荷紊亂。這些疾病與病理上的低海普西丁有關，以及對鐵負荷程度反應不足的疾病，如β-地中海貧血、骨髓增生異常綜合徵或MDS，以及其他鐵負荷貧血。如果不進行治療，鐵超負荷疾病會對心臟、肝臟、腦垂體、腎上腺、睾丸、胰腺、卵巢、腎臟和內分泌器官造成損害。β-地中海貧血是一種罕見的疾病，總患病率為每10萬人1人，在某些地區(如地中海歐洲、中東和東南亞)上升到每10,000人1人。在全球範圍內，每年有超過6萬例新的β-地中海貧血病例，其中美國和歐洲前五位的國家大約有1.5萬例。MDS被定義為罕見的遺傳病，總患病率為每10萬人中有20人，在歐洲和美國有超過10萬人受到影響。SLN124具有降低全身鐵、防止器官鐵超載和增強紅細胞生成的潛力。這是通過沉默TMPRSS6基因來實現的，TMPRSS6是海普西丁的負調節因子，海普西丁是控制鐵穩態的主要激素。

SLN124通過皮下注射給藥，預計作用時間較長，可能允許每月治療一次。EMA於2019年1月批准SLN124為孤兒藥物，用於

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β-地中海貧血的治療。在美國，FDA於2020年3月批准SLN124用於治療β-地中海貧血的罕見兒科疾病指定，並於2020年4月批准用於治療MDS的孤兒藥物指定。

現有治療方案的缺點

治療鐵負荷性貧血(如β-地中海貧血和MDS)的基石是定期輸注紅細胞(RBC)。儘管通過提高血紅蛋白水平(從而減少貧血)可以立即緩解症狀，但輸血紅細胞負擔沉重，需要頻繁去醫院就診(每兩到五週一次)，並有進一步鐵超載的風險。鐵螯合劑是預防鐵負荷的標準護理，可通過靜脈或皮下注射每日兩次(去鐵胺)或口服一次(去鐵昔洛酮)至每天三次(去鐵酮)。雖然目前口服螯合劑，特別是去鐵西羅克斯(Exjade)容易用藥，但一些患者仍然需要接受去鐵胺輸注。無論給藥情況如何，螯合劑的使用都有嚴重副作用的已知風險，有幾項使用限制和關於潛在的腎臟、眼科、肝臟和胃腸道或胃腸道毒性/衰竭的黑匣子警告，常見的急性胃腸道副作用包括腹痛、腹瀉、噁心和嘔吐。據報道，副作用概況以及給藥頻率和感覺到的不良口味是患者對現有治療方案依從性差的驅動因素。

臨牀前數據

在β地中海貧血齧齒類疾病模型中，SLN124在肝臟中沉默了其目標基因TMPRSS6。如下圖所示，在這項研究中，單劑SLN124可導致TMPRSS6 mRNA水平和血清鐵水平降低至少6周。

與德國海德堡大學Martina Muckenthaler教授合作的數據

在我們對β-地中海貧血小鼠的臨牀前研究中，我們還觀察到服用SLN124可以減輕脾臟重量和改善貧血。小鼠在兩週內服用兩次，然後在五週內測量脾臟重量和血紅蛋白。如下圖所示，採用這種方法，我們觀察到血紅蛋白水平的中位數增加了2.5µg/dL，比對照組增加了30%。至少1.5g/dL的增加通常被認為是臨牀相關的。重要的是，這面小鼠模型鏡中的血紅蛋白平均值

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在人類身上發現的那些。我們還觀察到，貧血的改善導致髓外紅細胞生成減少，明顯表現為脾臟重量的減輕。

數據基於與澳大利亞墨爾本莫納什醫療中心J.Vdoras博士和G.Grigoriadis博士的合作。

在人類中，血紅蛋白的類似幅度的增加與健康相關生活質量指標的臨牀有意義的改善和不良左心室重構的減輕有關，左心室重構是導致MDS患者發病率/死亡率的關鍵因素。SLN124已經進行了廣泛的非臨牀安全性和藥代動力學評價，包括小鼠的生物分佈，在兩個相關動物物種(小鼠和食蟹猴)上的單次和重複劑量毒性，包括安全藥理學研究和體外遺傳毒性研究。還進行了藥物-藥物相互作用研究，因為初步臨牀試驗也將在可能使用伴隨藥物的患者羣體中進行。到目前為止獲得的毒理學數據被認為足以支持單次和重複的間歇治療。

計劃中的臨牀試驗

我們計劃在2020年提交一份CTA，在24名健康志願者中進行隨機、雙盲、安慰劑對照的1期SAD試驗，以評估SLN124的安全性、耐受性、PK和PD。選定的劑量水平旨在提供有關SLN124安全性和耐受性的充分信息，同時將試驗對象的風險降至最低。受試者將被跟蹤8周，這是通過臨牀前研究中的PK和PD模型來了解的。

我們還計劃在2020年為全球隨機、單盲、安慰劑對照的1b期SAD或MD試驗提交一份額外的CTA，名為SLN124-002，針對患有非輸血依賴型地中海貧血(NTDT)和極低風險(VL/LR-)MDS的成年受試者，以研究SLN124的安全性、耐受性、PK和PD反應。

我們相信，通過在對β-地中海貧血患者進行試驗的同時進行一項健康的志願者試驗，我們將能夠更早地評估SLN124在人類參與者中的安全性，並增加安全性數據庫，以允許在核心國家和不允許第一人研究的醫院環境中潛在地擴大試驗。

計劃中的SLN124-002臨牀試驗的A部分將是一項針對NTDT和VL/LR-MDS患者的SAD安慰劑對照試驗。根據指定的安全審查委員會(SRC)的建議，每個適應症最多4個劑量水平的隊列，總共64名受試者將被研究。

根據SRC的建議，B部分將是一項MD、安慰劑對照研究，每個適應症最多三個劑量水平的隊列，包括多達48名受試者(24名地中海貧血和24名MDS)。在回顧了安全性、PK和PD數據，並觀察到參與SAD隊列的受試者的PD效應後，這些患者可以被納入MD隊列，並以大約每月一次的間隔進行治療，例如在第1、28和56天進行三次皮下注射。

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SLN500：補體因子C3計劃

概述

SLN500計劃旨在抑制補體途徑介導的疾病治療中的C3。在我們與Mallinckrodt的合作下，SLN500的開發得到了全額資金，直接和通過潛在的里程碑付款。我們預計在2020年下半年從C3項目中提名一名主要候選人。

補體系統概述

補體系統在先天免疫系統和獲得性免疫系統中都發揮着關鍵作用。補體蛋白主要由肝臟產生，在血液和身體組織中循環。補體系統可能通過三條主要途徑激活，即經典途徑、凝集素途徑和替代途徑，每一條途徑都需要C3蛋白啟動三種主要免疫反應：調理、炎症和形成膜攻擊複合物(MAC)。當C3被激活時，C3片段，如C3b，在一種稱為調理的過程中標記細胞表面，該過程標記細胞從組織或血液中移除。另外兩個碎片C3a和C5a會釋放出來，導致周圍組織發炎。補體的進一步激活會在細胞表面形成MAC，穿孔並導致細胞溶解或破裂。

在過度或不受控制的激活條件下，補體系統被認為在幾種自身免疫性和炎症性疾病的發生和發展中起着關鍵作用。在這些疾病中，補體系統直接通過MAC對組織的破壞發揮作用，並通過向免疫系統的其他成分發出信號，以不適當的方式將原本健康的組織作為目標來間接發揮作用。由於補體激活在這些疾病的發生和發展中的作用還不完全清楚，因此很難開發出僅針對補體激活途徑中的一個來改善導致這些疾病的條件的治療方法。

補體激活及其效應可以通過多種方式被抑制。通過靶向C3上游的補體蛋白，可以抑制三條主要激活途徑中的一條。例如，抑制因子B或因子D會抑制替代途徑，但不會抑制經典途徑或凝集素途徑。補體系統也可以通過靶向C3下游的補體蛋白來抑制，從而導致對補體效應的有限抑制。例如，抑制C5導致抑制膜攻擊複合物的形成和C5a介導的炎症，但不影響調理或C3a介導的炎症。

下圖説明瞭SLN500針對補體系統的作用機制：

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插圖由Mastellos D.C.等人轉載，《免疫學趨勢》。

潛在的市場機會

FDA批准的第一種治療補體介導疾病的藥物eculizumab(抗C5Ab)已經證明瞭治療補體介導疾病的商業潛力。2019年，eculizumab在罕見疾病適應症方面的全球收入為40億美元。

QPI-1002

我們還向夸克製藥公司授予了與我們的siRNA穩定化學相關的某些知識產權，用於p53靶向。由此產生的候選產品，被稱為QPI-1002，目前正由夸克公司在後期臨牀試驗中開發。

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競爭

生命科學產業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，對專有產品的重視程度很高。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有產品和未來可能推出的新產品展開競爭。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀研究地點和臨牀研究患者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。

在競爭對手可能獲得顯著競爭優勢之前完成臨牀試驗、獲得必要的監管機構批准並開始藥物商業銷售的公司，如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發和商業化的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前，為產品或特定的適應症建立強大的市場地位。因此，我們的研發工作或我們與合作伙伴的共同努力產生的藥物可能在商業上與我們競爭對手的現有產品或正在開發的產品相比沒有競爭力。

我們認為一些公司在開發siRNA分子方面是我們的競爭對手，包括但不限於Alnylam製藥公司、Arcturus治療公司、箭頭製藥公司、Avidity Biosciences公司、Dicerna製藥公司、Genevant Sciences公司、OliX製藥公司、Nitto BioPharma公司和Quark製藥公司。關於我們針對Lp(A)的SLN360候選產品，Ionis製藥公司和Akcea治療公司與諾華公司合作正在開發針對Lp(A)的單鏈反義寡核苷酸療法TQJ230，與安進公司合作的箭頭製藥公司正在開發AMG 890，這是一種針對Lp(A)的不同siRNA，我們認為這是具有潛在競爭力的產品。關於我們針對TMPRSS6用於鐵調節的SLN124候選產品，潛在的競爭對手包括但不限於百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)的Luspatercept(Reblozyl®)、Ionis PharmPharmticals的Ionis-TMPRSS6-LRx、Vifor Pharma的Vit-2763、Disc Medicine的Mattritase-2抑制劑、主角的PTG-300、藍鳥的LentiGlobin(ZZH3Biomedicine的H3B-8800、庫拉腫瘤學的Tipifarnib、勃林格-英格爾海姆的BI-836858和阿斯特克斯的ASTX727。然而，其他公司也可能為我們已經確定的可能用我們的siRNA分子治療的疾病開發替代療法。如果這些替代療法更有效、更便宜、更方便或副作用更少，我們的市場機會就會減少。

我們預計，隨着新產品和療法進入市場以及先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何治療方法都將以療效、安全性、交付、患者友好性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷為基礎進行競爭。

政府管制與產品審批

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和非美國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。在藥物開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、撤回批准、實施臨牀暫緩、發出警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、退還或民事或刑事處罰。

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FDA在一種藥物可以在美國上市之前所要求的程序通常包括：

臨牀前研究

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須向FDA提交非臨牀試驗結果，以及生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些非臨牀試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗時都要提供書面知情同意書。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會必須在該機構展開任何臨牀試驗計劃前，檢討和批准該計劃，而在臨牀試驗進行期間，該委員會必須繼續監督該臨牀試驗的進行。

人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並。在第一階段，該藥物首先被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的初步跡象。在第二階段，該藥物通常用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更多的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來統計評估該產品的安全性和有效性以供批准，建立該產品的總體風險-效益概況，併為該產品的標籤提供足夠的信息。

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詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生SAE，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣地，如果某項臨牀試驗沒有按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准其所在機構進行的臨牀試驗。

上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)的指導方針，FDA的目標是從提交標準NDA之日起10個月內，讓一個新的分子實體對提交的材料進行審查並採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。

此外，根據“兒科研究公平法”，某些非專利藥品或藥品補充劑必須包含足夠的數據，足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略(REMS)計劃，以確保藥物的好處大於風險。REMS計劃可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA的申請。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，除其他事項外，確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA可能會將一種新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

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NDA的測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，需要幾年的時間才能完成。從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准NDA，或者根本不會批准。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及有關製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，還會出具完整的回覆函。一封完整的回覆信通常包含為確保NDA的最終批准而必須滿足的具體條件的聲明，並且可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或者施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或病症的藥物授予孤兒藥物稱號，這種疾病或病症在美國影響不到20萬人，或者如果影響超過20萬人，則沒有合理的預期認為該藥物在美國的銷售將足以抵消在美國開發和銷售該藥物的成本。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果FDA批准贊助商對指定孤兒藥物的營銷申請，該贊助商有資格獲得七年的市場排他期，在此期間，FDA不得批准另一讚助商對與批准的孤兒藥物具有相同活性部分且打算用於相同用途或適應症的藥物的營銷申請，除非在有限的情況下，例如如果後續贊助商證明其產品在臨牀上優越，則贊助商有資格在罕見疾病或疾病中使用該藥物。然而，在贊助商的孤兒藥物專營期內，參賽者可以批准活性部分不同的藥物與批准的孤兒藥物相同的適應症，或者批准活性部分與批准的孤兒藥物相同的藥物，但批准的適應症不同。如果競爭對手在我們之前獲得了用於相同適應症的具有相同活性部分的藥物的批准，則孤立藥物獨佔性可能會在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明存在撤銷孤立藥物獨佔性的理由，或者我們的產品在臨牀上是優越的。此外，如果一種指定的孤兒藥物獲得了上市批准，其適應症的範圍比它獲得孤兒藥物指定的罕見疾病或疾病的適應症範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

FDA指定的罕見兒科疾病(RPD)使優先審查憑證(PRV)能夠在美國市場批准治療罕見兒科疾病的指定藥物後獲得資格。RPD-PRV計劃旨在鼓勵開發預防和治療罕見兒科疾病的療法。該憑證在NDA批准後授予指定RPD的贊助商，可出售或轉讓給另一個實體，並由持有者用於接受對未來NDA或BLA提交的優先審查，從而將FDA對此類未來提交的審查時間從10個月縮短至6個月。

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審批後要求

根據FDA的批准生產或分銷的藥品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症、製造更改或其他標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA之前的審查和批准。此外，任何上市產品和製造該等產品的機構仍須繳交每年的使用費，以及臨牀數據補充申請的申請費。

即使FDA批准了產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或者施加其他條件，包括銷售限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州政府機構登記他們的機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以檢查其是否符合cGMP要求。對生產流程的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的合規性。

一旦批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良反應，或生產工藝問題，或未能遵守法規要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能用於批准的適應症，並根據批准的標籤的規定進行推廣，但醫生在執業中可以為未批准的適應症開具批准的藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

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此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級監管藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都限制處方藥產品樣本的分發，並要求確保分發中的責任。

聯邦和州欺詐和濫用、數據隱私和安全以及透明度法律和法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州醫療法律法規還限制生物製藥行業的商業行為。除其他事項外，這些法律可能會影響我們當前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、營銷和教育計劃，並限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排以及與醫療保健提供商和其他方的關係。這些法律包括反回扣和虛假聲明法律法規、數據隱私和安全以及透明度法律法規，包括但不限於下述法律。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或推薦購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何項目或服務的回報。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。根據解釋，“反回扣條例”適用於藥物製造商與處方商、購買者及處方管理人之間的安排。雖然有一些法定豁免和監管避風港保護一些常見的活動免受起訴，但這些豁免和避風港的範圍很窄。涉及報酬的做法，如果不符合豁免或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。幾家法院將該法規的意圖要求解讀為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保險覆蓋的業務，那麼該法規就被違反了。

個人或實體不需要實際瞭解本法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，政府可以斷言，包括違反聯邦反回扣法規的項目或服務的索賠，根據聯邦民事虛假索賠法案或民事罰款法規的目的，構成虛假或欺詐性索賠，該法規對任何被確定向或導致向聯邦醫療計劃提交索賠的人施加處罰，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或者是虛假或欺詐性的。

聯邦虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假索賠，或在知情的情況下製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，這些虛假記錄或陳述對向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司已被起訴，原因是據稱向客户免費提供產品，預期客户將為產品向聯邦計劃收費。其他公司則因推銷產品作未經批准而不獲發還的用途而導致虛假申索而被檢控。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

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此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經“經濟和臨牀健康信息技術法案”(HITECH)及其各自的實施條例修訂後，對某些類型的個人和實體提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“商業夥伴”，“商業夥伴”被定義為與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多沒有得到HIPAA的先發制人，在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益。

我們還可能受到州法律的約束，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，以及州法律要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息。

由於這些法律範圍廣泛，而現有的法定和規管豁免範圍又很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的經營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、個人監禁、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、返還、被排除在政府醫療保健計劃之外以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能發生。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，例如，可能包括適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、公司合規計劃的實施以及向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

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承保和報銷

我們候選產品的未來商業成功或我們的任何合作伙伴成功將任何批准的候選產品商業化的能力，在一定程度上將取決於聯邦和州政府付款人計劃(包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方付款人)在多大程度上為我們的候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平。政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織通常決定他們將支付哪些藥物，並建立醫療保健的報銷水平。尤其是在美國，私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險(Medicare)或醫療補助計劃(Medicaid)為此類治療提供補償的水平，為產品和服務提供補償。在美國、歐盟或歐盟，以及我們候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這往往會導致平均售價低於正常情況下的平均售價。此外，美國對管理型醫療保健的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和經營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和做法、與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品覆蓋和報銷政策以及一般定價相關的司法裁決和法律法規。

第三方付款人越來越多地對醫療產品的覆蓋範圍和補償水平施加額外要求和限制。例如，聯邦和州政府以不同的費率報銷承保的處方藥，通常低於平均批發價。這些限制和限制影響了醫療保健服務和產品的購買。第三方付款人可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或成本效益高的。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。進一步, 一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃成本的立法提案可能會導致我們的產品和候選產品的報銷減少，或者將我們的候選產品排除在保險範圍之外。醫療保健付款人和提供者正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能大幅減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。我們不能提供任何保證，我們將能夠獲得和維持第三方保險或足夠的報銷，我們的產品候選人全部或部分。

在過去的幾年裏，美國政府採取了幾項舉措來資助和激勵某些比較有效性的研究，包括根據2010年的患者保護和平價醫療法案(Patient Protection And Affordable Care Act)創建以患者為中心的結果研究所(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經2010年的醫療保健和教育和解法案(Health Care And Education Conmediation Act)修訂，或統稱為PPACA。證明競爭對手產品的益處的比較有效性研究也有可能對我們候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方付款人認為我們的候選產品與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會將我們的候選產品作為他們計劃下的一項福利來覆蓋(一旦獲得批准)，或者，如果他們認為支付水平不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。

此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也在不斷增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提議通過聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。這些和其他醫療改革舉措可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少。

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“反海外腐敗法”、“反賄賂法”和其他法律

《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維持足夠的內部會計控制系統。違反FCPA的活動，即使完全發生在美國以外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督和取消政府合同的資格。

我們的業務也受到非美國反腐敗法律的約束，如《反賄賂法》(Briefit Act)。與《反海外腐敗法》一樣，這些法律一般禁止我們以及我們的僱員和中介機構直接或間接地授權、承諾、提供或提供不正當或被禁止的款項或任何其他有價值的東西，以獲得或保留業務或獲得一些其他商業利益。根據《行賄法》，我們還可能因未能阻止與我們有關聯的人犯下賄賂罪行而承擔責任。

此外，我們亦須遵守其他規管我們國際業務的法律和規例，包括由英國、美國政府和歐盟當局執行的規例，包括適用的出口管制規例、對某些國家和人士的經濟制裁和禁運、反洗黑錢法例、進口和海關規定，以及統稱為貿易管制法例的貨幣兑換規例。

如果不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》以及其他反腐敗法和貿易管制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用。

歐盟對新藥產品的審查和批准

在歐盟，包括先進療法藥物產品(ATMP)在內的醫療產品，都受到歐盟和國家兩級監管機構的廣泛的售前和上市後監管。ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品，這些產品是經過實質性操作的細胞或組織，用於人體組織的再生、修復或替換。我們預計，我們的siRNA產品將作為ATMP在歐盟受到監管。歐盟一級有關於採集和檢測用於細胞療法的人類血液和血液成分的質量和安全標準的立法，這可能適用於我們的產品。此外，歐盟各成員國可能會有地方立法，這些立法可能比歐盟立法更具限制性，我們需要在適用的範圍內遵守此類立法。

臨牀試驗

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須根據歐盟和國家法規以及國際協調會議(ICH)良好臨牀實踐指南(GCP)進行。歐盟委員會特別注重可追溯性的附加GCP指南適用於ATMP的臨牀試驗。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

在開始臨牀試驗之前，發起人必須獲得主管當局的臨牀試驗授權，以及獨立倫理委員會的積極意見。臨牀試驗授權的申請，除其他事項外，必須包括一份試驗方案的副本和一份載有被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。目前，臨牀試驗授權申請必須提交給將在其中進行試驗的每個歐盟成員國的主管當局。在新的臨牀試驗條例下，目前預計

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為了在2021年生效，將有一個集中的申請程序，一個國家當局帶頭審查申請，其他國家當局只有有限的參與。臨牀試驗申請中提交的試驗方案或其他信息的任何實質性改變必須通知相關主管部門和倫理委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照cGMP生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也適用。

在醫藥產品的開發過程中，歐洲藥品管理局和歐盟內的國家藥品監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA層面，這通常是以科學建議的形式進行的，這是由人用藥品委員會(CHMP)的科學建議工作組提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用。EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等方面的問題而提供的。鑑於目前我們候選產品的開發階段，我們尚未向環境管理專員徵詢任何此類建議。不過，如果我們日後確實取得該等科學意見，根據環境管理專員的政策，該等意見對有關產品日後的任何上市授權申請均不具法律約束力。

營銷授權

為了在歐盟銷售一種新的醫藥產品，一家公司必須提交併獲得監管機構對營銷授權申請(MAA)的批准。除其他事項外，這一過程取決於醫藥產品的性質。

集中化的程序導致由歐盟委員會授予的單一營銷授權(MA)，該授權在整個歐洲經濟區(即歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威)都有效。對於以下人類藥物是強制性的：(I)源自生物技術過程，如基因工程；(Ii)含有一種新的活性物質，表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病；(Iii)官方指定的孤兒藥物；以及(Iv)高級治療藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。在某些其他情況下，應申請人的請求，也可以使用集中程序。因此，對於我們正在開發的產品來説，集中過程將是強制性的。

高級治療委員會(CAT)與CHMP一起負責ATMP的評估。CAT主要負責對ATMP的科學評估，並就提交上市授權申請的每個ATMP的質量、安全性和有效性起草意見草案。然後，在考慮到所確定的利益和風險的平衡情況下，CHMP在給出關於產品授權的最終建議時，會考慮禁止酷刑委員會的意見。儘管禁止酷刑委員會的草案意見提交給CHMP進行最終批准，但如果CHMP提供了詳細的科學理由，CHMP可能會偏離草案意見。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南，並出版了許多指南，包括關於基因療法和細胞療法的具體指南。這些指南就EMA將考慮的與開發和評估ATMP有關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究；應在上市授權申請中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。雖然這些指南沒有法律約束力，但我們相信，為了獲得並保持對我們任何候選產品的批准，我們遵守這些指南很可能是必要的。

根據歐洲聯盟的中央程序，環境評估機構對MAA進行評估的最長時限為210天。這不包括所謂的時鐘停止，在此期間，申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題。在審查期結束時，CHMP向歐盟委員會提供意見。如果這是有利的意見，委員會可能會通過一項決定，授予MA。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天的時間內對MAA進行加速審查。這通常是從公共健康的角度，特別是從治療創新的角度來看，該產品具有重大意義的時候。

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歐盟執委會可能會授予所謂的“特殊情況下的營銷授權”。此類授權適用於申請人能夠證明在正常使用條件下無法提供有關療效和安全性的全面數據的產品，因為相關產品的適應症非常罕見，無法合理地期望申請人提供全面的證據，或者在目前的科學知識狀態下，無法提供全面的信息，或者收集此類信息將違反公認的醫學道德原則。因此，特殊情況下的營銷授權可能會受到某些特定義務的限制，這些義務可能包括：

在特殊情況下的上市許可要接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。授權的延續與年度重新評估有關，負面評估可能會導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，醫藥產品的上市授權的續簽遵循與“正常”銷售授權相同的規則。因此，在特殊情況下，營銷授權的初始期限為五年，之後授權將無限期生效，除非EMA決定安全理由值得再延長一次五年。

歐盟執委會還可能在獲得申請全面上市授權所需的全面臨牀數據之前，授予所謂的“有條件營銷授權”。如果(I)候選產品的風險-效益平衡是積極的，(Ii)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(Iii)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(Iv)相關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險，則可以向候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)授予這種有條件的營銷授權，如果(I)候選產品的風險-收益平衡是積極的，(Ii)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(Iii)如果該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(Iv)有關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險。有條件的營銷授權可能包含營銷授權持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡仍為正數，並在評估了附加或修改條件和/或特定義務的必要性後，可以每年續簽一次。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用任何含有、組成或源自特定類型的人類或動物細胞，如胚胎幹細胞的醫藥產品。雖然我們正在開發的產品不使用胚胎幹細胞，但某些歐盟成員國的國家法律可能會禁止或限制我們將產品商業化，即使它們已獲得歐盟營銷授權。

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數據獨佔性

仿製藥的上市授權申請不需要包括臨牀前和臨牀試驗的結果，而是可以參考監管數據排他性已經過期的參考產品的上市授權中包含的數據。如果一種含有新活性物質的醫藥產品獲得上市授權，該產品將受益於八年的數據獨佔期，在此期間，涉及該產品數據的仿製藥營銷授權申請可能不會被監管機構接受，以及另外兩年的市場排他性，在此期間，此類仿製藥不得投放市場。如果在頭八年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，那麼第二個兩年的保護期可能會延長到三年。

對於生物仿製藥，即與參考醫藥產品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度，例如，由於原材料或製造工藝的不同。對於這類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法藥物產品，目前還沒有這樣的指導方針，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見表示，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。

兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須同意EMA的兒科調查計劃(PIP)，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用延期或豁免(例如，因為相關疾病或情況只發生在成人中)。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或已批准延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。根據PIP進行的兒科臨牀試驗獲得上市授權的產品，有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)獲得6個月的保護延長，或者對於孤兒醫藥產品，有資格將孤兒市場專有權延長兩年。(注：根據PIP進行的兒科臨牀試驗的基礎上獲得上市授權的產品有資格獲得6個月的補充保護證書(如果在批准時有效)，或者，如果是孤兒醫藥產品，則可以將孤兒市場專有權延長兩年。這項兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

審批後控制

上市授權的持有者必須建立和維護藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，或QPPV，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告(PSURs)。

所有新的營銷授權申請必須包括風險管理計劃(RMP)，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了預防或最小化與產品相關的風險的措施。監管部門也可以規定特定的義務，作為批准上市的條件。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用，但需要進行有限的編輯。該產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的廣告宣傳。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然歐盟指令規定了醫藥產品廣告和促銷的一般要求，但細節受每個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。

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歐盟的定價和報銷

各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響歐盟醫藥產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只能在商定補償價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他歐盟成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本特別是處方藥的下行壓力非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

英國退歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱歐，英國於2020年1月31日正式退出歐盟。英國和歐盟目前正處於過渡期，在此期間歐盟規則將繼續適用於英國，英國和歐盟正在就額外安排進行談判，包括它們未來的貿易安排。英國表示，它希望過渡期在2020年12月31日之前結束，並就未來的海關和貿易條款達成一致。

由於英國對藥品的監管框架涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷，是根據歐盟的指令和法規制定的，緊接過渡期之後，預計英國的監管制度將繼續與歐洲的法規保持一致。英國退歐將如何影響英國對產品候選和產品的監管要求，還有待觀察。然而，鑑於歐盟法律要求歐盟營銷授權持有人在歐盟設立，並要求某些活動在歐盟(或歐洲經濟區)進行，可能會要求調整流程和程序，以確保公司仍符合歐盟法律。從長遠來看，英國退歐可能會對英國未來適用於產品和產品候選的監管制度產生實質性影響。在短期內，過渡期結束後，由於各自的英國和歐盟海關機構缺乏行政處理能力，有可能中斷進出口流程，這可能會延誤對時間敏感的發貨，並可能對我們的產品供應鏈產生負面影響。

產品開發與製造

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方合同製造組織(CMO)供應SLN360、SLN124和任何未來候選產品的臨牀前和臨牀試驗材料。*臨牀試驗材料將按照FDA和EMA的規定在cGMP下生產。CGMP是用於人類的藥品生產的監管標準，對記錄保存、生產過程和控制、人員、質量控制和質量保證等方面的各種程序和文件要求實施了廣泛的規定。

在未來，我們還打算依靠我們的CMO生產足夠的商業數量的SLN360、SLN124和任何未來的候選產品(如果獲得批准)。商業藥品也將在cGMP下生產。

我們直接從供應商或通過我們的CMO間接從第三方採購關鍵原材料。這些原材料通常至少可以從兩家供應商那裏買到。

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知識產權

專利

我們積極尋求保護我們認為對我們的業務很重要的知識產權和專有技術，包括尋求、維護、強制執行和捍衞專利權，並保護我們的siRNA平臺技術(如siRNA穩定化學)以及我們特定的siRNA靶向序列和相關療法和過程的相關技術訣竅，無論這些技術是內部開發的還是授權給第三方的。我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護專利和其他保護，包括我們候選產品和平臺技術的數據/市場獨佔權，保護我們專有技術的機密性，以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。見本招股説明書的“風險因素--與知識產權有關的風險”部分。

我們的政策是儘早尋求保護我們的專利地位，通常是通過向歐洲專利局提交初始優先權申請。其次是根據“專利合作條約”提交國際專利申請，要求優先於最初的申請，然後在包括美國和歐洲在內的地區和國家提交專利授予申請。在每種情況下，我們都會在與專利律師和合作夥伴討論後確定所需的戰略和地區，以便在對我們的技術和產品候選具有重要商業意義的地區獲得相關覆蓋。對於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和相關方法，我們將尋求專利保護，在法律上可能的情況下，僅涵蓋siRNA序列，幷包括化學修飾、成分、使用方法、劑量和配方。如果可能，我們還可以在製造和藥物開發過程中尋求專利保護。我們還打算依賴數據獨佔性、市場獨佔性、其他法規獨佔性和專利期延長(如果有)。我們還依賴於與我們的底層平臺技術和候選產品相關的商業祕密和技術訣竅。在每一種情況下，我們都尋求在專利保護的價值和保密專有技術的優勢之間取得平衡。

已頒發的專利可以在不同的時間段內對要求保護的標的物提供排他性，通常從專利授予之日開始，到授予專利的國家的法定期限結束時到期。一般而言，假設所有維護費均已支付，專利自特定國家的非臨時專利申請或PCT國際專利申請的有效申請日起20年內提供排他性權利。在某些情況下，專利期限可以增加或減少，這取決於授予專利的國家或司法管轄區的法律法規。在美國，如果一項專利因另一項專利而被最終放棄，或者由於專利權人延遲專利起訴，專利期限可能會縮短。美國專利的有效期可以通過專利期限調整來延長，這將補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在授予專利時的行政延誤而造成的損失。歐洲專利的專利期為自其生效申請之日起20年，與美國不同，歐洲專利不會像美國專利那樣受到專利期調整的影響。

專利提供的保護水平可能會有所不同，並取決於許多因素，包括專利的類型、其權利要求的覆蓋範圍、授予專利的國家或地區的權利要求解釋和專利法、根據這些法律專利的有效性和可執行性，以及每個特定國家是否有法律補救措施。

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在某些地區或國家，可以使用與監管相關的專利延期來延長要求批准的產品或方法的專利的期限。基於監管的專利期限延長允許專利權人重新獲得實際上由於產品候選的監管審查期限而損失的一部分專利期限。例如，涵蓋FDA批准的藥物或生物的美國專利的期限可能有資格獲得專利期延長，這允許恢復專利期，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復法案，或哈奇-瓦克斯曼法案，允許專利期限在專利到期後延長至多五年。專利期延長的長度與藥物或生物受到監管審查的時間長短有關。專利延期不能將專利剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲、日本和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋獲批准藥物的專利的有效期，例如歐洲的補充保護證書。未來，如果我們的產品獲得FDA的批准，我們預計將為涵蓋這些產品的專利申請監管專利期限延長。我們預計，我們的一些已頒發專利可能有資格在某些司法管轄區基於經批准的產品或方法延長專利期，但此類延長可能無法獲得，因此其商業壟斷可能僅限於專利期。

截至2020年5月25日，我們擁有28項已授權專利，其中13項是美國頒發的，86項待決專利申請，其中8項是美國待決專利申請。我們持有已發佈或未決專利申請的商業或戰略上重要的非美國司法管轄區包括(除歐洲外)：澳大利亞、巴西、加拿大、中國、埃及、印度、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、韓國和越南。此外，我們還擁有6項國際專利申請(PCT/WO)。

我們最早提交的針對具有特定siRNA修飾模式的19聚體鈍端siRNA的專利申請將於2023年8月到期，但可能會延長。我們目前針對工具箱元件的專利申請系列，如果獲得批准，預計至少要到2036年才會到期。我們目前的專利系列涵蓋針對特定目標基因的siRNA序列以及我們的SLN360、SLN124和SLN500候選產品的相關用途，如果獲得批准，預計至少要到2038年才會到期。

商標

我們目前在歐盟和美國擁有我們公司名稱“Silence Treeutics”或“Silence”以及“AtuRNAi”的商標。

材料協議

Mallinckrodt許可和協作協議

根據日期為2019年7月18日的許可和合作協議或Mallinckrodt許可協議，我們已向Mallinckrodt授予與我們的siRNA穩定化學技術相關的部分知識產權以及我們的C3目標補體計劃的權利。

根據Mallinckrodt許可協議的條款，Mallinckrodt獲得了我們的C3補充物目標計劃SLN500的全球獨家許可，並有權許可額外的補充物目標資產。我們負責發現和臨牀前活動，並負責執行每項資產的開發計劃，直到第一階段臨牀試驗結束，之後Mallinckrodt將承擔臨牀開發和全球商業化責任。

在合作的同時，Mallinckrodt向我們提供了2000萬美元的預付款，並向我們進行了500萬美元的股權投資。除了包括GMP製造在內的第一階段臨牀開發資金外，我們有資格為SLN500和每項可選資產獲得高達1000萬美元的研究里程碑付款。我們將資助所有其他臨牀前活動。這項合作為SLN500提供了高達1億美元的潛在額外開發和監管里程碑付款，以及為SLN500提供了高達5.63億美元的潛在商業里程碑付款。如果Mallinckrodt選擇許可額外的資產，我們每項資產可以獲得高達7.03億美元的類似開發、監管和商業里程碑付款。我們還有資格從SLN500和每項可選資產的淨銷售額中獲得從低兩位數到高青少年的分級版税。

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阿斯利康研究協作、選項和許可協議

根據2020年3月24日的研究合作、選擇和許可協議，我們還向阿斯利康授予了與我們的siRNA穩定化學技術相關的一些知識產權的權利。根據該協議，我們和阿斯利康將合作發現、開發用於治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法，並將其商業化。

阿斯利康同意預付6,000萬美元現金，其中2,000萬美元在2020年5月支付，其餘4,000萬美元將不遲於2021年上半年無條件支付。阿斯利康還向美國進行了2000萬美元的股權投資。我們預計在合作的頭三年內啟動五個目標的工作，阿斯利康可以選擇將合作擴展到另外五個目標。

在合作下，我們負責針對阿斯利康選擇的基因靶點設計siRNA分子，並製造支持GLP毒理學研究和第一階段臨牀試驗的材料。我們和阿斯利康將在發現階段進行合作，阿斯利康將領導這種合作產生的分子的臨牀開發和商業化。我們將可以選擇從第二階段臨牀試驗開始談判共同開發兩個項目。

阿斯利康將在候選人提名時為每個選定的目標支付1000萬美元的期權費用，此後，對於每個選定的目標，我們將有資格獲得高達1.4億美元的開發里程碑和高達2.5億美元的商業化里程碑，以及從較高的個位數到較低的兩位數的淨銷售額的分級特許權使用費。

員工

截至2020年5月29日，我們擁有51名員工。在這些員工中，35名員工從事研發活動，16名員工從事財務、法律、人力資源、業務發展和綜合管理。我們沒有與員工簽訂集體談判協議，也沒有遇到任何停工的情況。

設施

我們在英國倫敦租用辦公空間，用於公司總部和其他行政職能，租期至2022年9月，但我們有能力在2021年9月終止租約。我們還在德國柏林和紐約租用區域辦事處和實驗室。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們在不久的將來的需求，並將以商業合理的條件提供適當的額外或替代空間，以適應我們可預見的未來運營。

法律程序

我們可能會不時捲入訴訟或其他與正常業務過程中產生的索賠有關的法律程序。我們目前沒有參與任何可能對我們的經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響的法律程序。

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管理

行政人員和董事

下表列出了截至2020年5月29日關於我們的高管和董事的信息，包括他們的年齡。

行政主任

伊恩·羅斯(Iain Ross)從2019年4月開始擔任非執行主席，自2019年12月以來一直擔任我們的執行主席。羅斯先生曾在2004年至2010年期間擔任我們的董事長。羅斯先生在國際生命科學和技術領域擁有40多年的經驗，在那裏他曾擔任過許多公司的高管和董事會成員的領導職務。除了擔任我們的執行主席外，羅斯先生目前還擔任Redx製藥公司和Kazia治療有限公司的非執行主席。在他的職業生涯中，羅斯先生曾在幾家公司擔任過高級職位，包括Sandoz AG、Fisons Plc、Hoffmann-La Roche AG和Celltech Group Plc，他還在許多公司的扭虧為盈方面為銀行和私募股權公司提供諮詢。羅斯在他的職業生涯中監管過多筆融資交易，他領導並參與了六次首次公開募股(IPO)，其中四次在倫敦證券交易所(London Stock Exchange)，一次在納斯達克(Nasdaq)，一次在澳大利亞證券交易所(Australian Stock Exchange)。羅斯先生擁有倫敦大學生物化學理學學士學位，是一名合格的特許董事，曾任倫敦大學皇家霍洛威理事會副主席。我們相信，羅斯先生有資格在我們的董事會任職，因為他在生物技術和製藥行業擁有豐富的經驗，並且在領導眾多跨國公司期間有着良好的業績記錄。

醫學博士賈爾斯·坎皮恩(Giles Campion)自2019年6月以來一直擔任我們的研發主管和首席醫療官，並自2020年5月以來擔任我們的董事會成員。坎皮恩博士是轉化醫學方面的專家，在許多治療領域都是經驗豐富的生物技術和製藥專業人士，最近的研究領域是孤兒神經肌肉疾病。他曾在幾家大型製藥、診斷和生物技術公司擔任全球高級研發職務，包括董事會級別的職責。坎皮恩博士於2017年1月至2018年7月擔任Alumedix Ltd.的首席醫療官。2015年2月至2016年3月，在BioMarin收購ProSensa Holding N.V.(ProSensa Holding N.V.)後，他曾在BioMarin製藥公司(BioMarin Pharmtics Inc.)擔任神經肌肉特許經營部集團副總裁。坎皮恩博士從2009年起擔任ProSensa的首席醫療官和研發高級副總裁，直到該公司被BioMarin收購。坎皮恩博士還擔任過MyoTherix公司的醫療顧問和PepGen有限公司的聯合創始人。Campion博士擁有布裏斯托爾大學醫學學士和博士學位，被列入普通醫學理事會(英國)專科醫生名冊(風濕病)。我們相信，坎皮恩博士有資格在我們的董事會任職，因為他有醫學背景，而且在高級研發職位上有豐富的行業經驗。

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Rob Quinn博士自2019年1月以來一直擔任我們的首席財務官兼公司祕書。Quinn博士最初於2017年4月加入我們，擔任財務規劃和分析主管，職責涵蓋法律、IT和製造，直到他被任命為首席財務官。Quinn博士曾在製藥公司葛蘭素史克(GSK)擔任多個不斷增加責任的職位，包括2013年至2015年2月擔任財務分析師，2015年5月至2016年5月擔任非洲和發展中國家業務部財務總監，2016年5月至2017年4月擔任該業務部區域財務總監。從2010年到2013年，Quinn博士是企業風險服務團隊的顧問，然後是德勤英國公司財務諮詢團隊的高管。奎恩博士在曼徹斯特大學獲得生物化學博士學位，也是一名合格的特許會計師。

芭芭拉·拉斯金博士(Barbara Ruskin，Ph.D.，J.D.)自2020年3月以來一直擔任我們的高級副總裁、總法律顧問和首席專利官，從2019年5月開始以顧問身份監督這些職責。羅斯金博士在生命科學知識產權和公司法方面擁有超過25年的經驗，曾擔任製藥和生物技術公司及其投資者的外部法律顧問，包括作為Rope&Gray LLP的合夥人和Fish&Neave LLP的合夥人，這兩家公司都位於紐約市。2017年9月至2019年2月，羅斯金博士擔任分子模板公司高級副總裁、總法律顧問/首席專利官。2015年4月至2016年8月，她擔任挪威奧斯陸上市公司Bionor Pharma ASA的高級副總裁、總法律顧問/首席專利官。拉斯金博士擁有加州大學伯克利分校的生物化學學士學位，哈佛大學的生物化學和分子生物學博士學位，以及福特漢姆大學法學院的法學博士學位。她在紐約州獲得法律執業資格，是註冊的美國專利檢察官。她目前擔任聖裘德兒童醫院GMP，LLC董事會主席，此前曾擔任伯克神經研究所董事會董事。

非執行董事

James Ede-Golighly自2019年4月以來一直擔任我們的董事會成員。Ede-Golighly先生目前是Gulfsands Petroleum Plc、East Balkan Properties Plc和Oxford Advanced Surfaces Ltd的董事長，並擁有在AIM上市的具有國際商業利益的公司擔任非執行董事的豐富經驗。埃德-戈萊特利2006年是Ora Capital Partners的創始人，此前曾在美林投資管理公司(Merrill Lynch Investment Managers)和德國商業銀行(Commercial Zbank)擔任分析師。Ede-Golighly先生是CFA特許持有人，擁有劍橋大學經濟學碩士學位。2012年，他被董事協會授予新的年度特許董事。我們認為，Ede-Golighly先生有資格在我們的董事會任職，因為他在幾家上市公司擔任董事的經驗和他的財務背景。

Alistair Gray自2015年11月以來一直擔任我們的董事會成員，並於2019年12月被任命為高級獨立董事。格雷先生目前擔任埃德靈頓集團員工福利信託基金、蘇格蘭企業養老金託管委員會和克萊德·伯格曼養老金計劃的非執行董事/主席。格雷也是戰略管理諮詢公司Renaissance&Company的創始人和董事。格雷先生之前曾在聯合利華和約翰伍德集團擔任高級管理職務，他還擔任AorTech International PLC和Highland Distiller PLC的審計和薪酬委員會主席。Gray先生進入Arthur Young(現在的安永)管理諮詢公司和PA Consulting Group從事戰略管理諮詢工作，在那裏他擔任了十多年的董事。格雷先生還曾擔任董事學會和顧問學會的研究員。他畢業於愛丁堡大學數學與經濟學專業，之後獲得管理會計資格。他是斯特拉斯克萊德商學院(Strathclyde Business School)的教員，也是該大學設計、製造和工程管理系的客座教授。我們相信格雷先生有資格在我們的董事會任職，因為他有豐富的諮詢和商業經驗。

戴夫·萊穆斯自2018年6月以來一直擔任我們的董事會成員。萊姆斯先生目前是Ironshore製藥公司的首席執行官兼首席財務官，同時也是LEMAX LLC的首席執行官和負責人。2016年1月至2017年5月，萊穆斯先生擔任Medigene AG首席運營官兼首席財務官。從2011年到2015年，他擔任Sigma Tau製藥公司的首席執行官。1998年到2011年，萊姆斯先生擔任MorphoSys AG的首席財務官和執行副總裁，在此期間，他幫助該公司在法蘭克福證券交易所上市，這是德國首例生物技術首次公開募股(IPO)。除了在我們的董事會任職外，萊穆斯先生目前還在索倫託治療公司和生物健康創新公司的董事會任職，他之前曾擔任過

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在Proteros BioStructures GmbH和Medigene AG的董事會。萊姆斯先生獲得了麻省理工學院的碩士學位，並獲得了馬裏蘭大學帕克分校的會計學學士學位。萊姆斯先生也是美國的註冊公共會計師。我們相信萊姆斯先生有資格在我們的董事會任職，因為他在生物技術和製藥行業擁有豐富的經驗。

醫學博士Stephen Romano自2019年7月以來一直擔任我們的董事會成員。羅馬諾博士是一名獲得董事會認證的精神病學家和製藥高管，在廣泛的治療和疾病領域擁有25年的研究和開發經驗。羅馬諾博士目前擔任Mallinckrodt plc的執行副總裁兼首席科學官，負責研發、監管和醫療事務。在加入Mallinckrodt之前，Romano博士在輝瑞公司工作了16年，在那裏他擔任了一系列高級研究和開發以及承擔越來越多責任的醫療職務，並在最近擔任全球創新制藥業務全球藥品開發部高級副總裁兼主管。羅馬諾博士在密蘇裏大學哥倫比亞醫學院獲得醫學博士學位，畢業於聖路易斯的華盛頓大學，獲得生物學和英國文學學士學位。我們相信羅馬諾博士有資格在我們的董事會任職，因為他在製藥行業的經驗和他的醫學背景。

外國私人發行人豁免

按照美國證券交易委員會(SEC)的定義，我們是一家“外國私人發行人”。因此，根據納斯達克規則，我們將遵守母國治理要求和這些要求下的某些豁免，而不是遵守納斯達克公司治理標準。雖然我們預計將自願遵守大多數納斯達克公司治理規則，但我們可能會選擇利用以下有限的豁免：

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此外，納斯達克規則5615(A)(3)規定，外國私人發行人，如我們，可以依賴母國公司治理做法，以代替納斯達克規則5600系列和規則5250(D)中的某些規則，前提是我們仍然遵守納斯達克的不合規通知要求(規則5625)、投票權要求(規則5640)，並且我們有一個滿足規則5605(C)(3)的審計委員會，該委員會由符合獨立性的委員會成員組成。我們打算遵守適用於外國私人發行人的納斯達克公司治理規則，這意味着我們被允許遵循某些符合英國要求的公司治理規則，而不是許多納斯達克公司治理規則。因此，我們的股東將不會得到與受納斯達克所有公司治理要求約束的公司股東相同的保護。只要我們繼續具備外國私人發行人的資格，我們就可以利用這些豁免。有關像我們這樣的英國公司的公司治理原則與適用於特拉華州公司的公司治理原則之間的差異的概述，請參閲“股本説明和公司章程-公司法中的差異”。

本公司董事會的組成

我們的董事會目前由六名成員組成，包括羅斯先生、坎皮恩博士和四名非執行董事。作為一家外國私人發行人，根據納斯達克的上市要求和規則，我們的董事會不需要有獨立董事，但我們的審計委員會必須完全由獨立董事組成，並遵守一定的分階段時間表。本公司董事會已決定，就上市公司聯盟公佈的公司管治守則(即我們在英國實施的公司管治守則)而言，本公司所有非執行董事均為獨立董事。我們的董事會已經確定，除了羅斯先生和坎皮恩博士(他們是我們公司的首席執行官)之外，我們的任何董事都沒有任何關係會干擾在履行董事職責時行使獨立判斷，這四名董事中的每一位都是納斯達克規則中定義的“獨立”董事。我們的任何高管或董事之間都沒有家族關係。

根據吾等的美國存託憑證在納斯達克上市後生效的組織章程細則，任何於前兩次股東周年大會上擔任董事而未在任何一次股東周年大會或其後的股東大會上獲股東委任或重新委任的董事，均須於下屆股東周年大會退任。即將退休的董事有資格連任。見“股本和公司章程説明-公司章程-董事會”。

我公司董事會各委員會

我們的董事會有三個常設委員會：審計和風險委員會、薪酬委員會和提名委員會。

審計與風險委員會

我們的審計和風險委員會由Ede-Golighly先生、Gray先生和Lemus先生組成，協助董事會監督我們的會計和財務報告流程以及對我們財務報表的審計。萊穆斯先生擔任審計和風險委員會主席。審計和風險委員會完全由精通財務的董事會成員組成，萊默斯先生被認為是證券交易委員會適用規則所定義的“審計委員會財務專家”，並具有納斯達克適用規則所定義的必要的財務經驗。我們的董事會已經確定，審計和風險委員會的所有成員都符合“交易法”規則10A-3中規定的“獨立性”要求。審計和風險委員會受符合納斯達克規則的章程管轄。

審計和風險委員會的職責包括：

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薪酬委員會

我們的薪酬委員會由Ede-Golighly先生、Gray和Lemus先生以及Romano博士組成，協助董事會確定高管薪酬。艾德-戈萊特里擔任薪酬委員會主席。

薪酬委員會的職責包括：

提名委員會

我們的提名委員會由Ede-Golighly先生、Gray和Lemus先生以及Romano博士組成，羅斯先生在提名委員會中擔任執行職務，協助我們的董事會根據董事會制定的標準挑選有資格成為我們董事會成員的個人和執行人員，以制定我們的公司治理原則。在制定我們的公司治理原則方面，我們的提名委員會由Ede-Golighly先生、Gray和Lemus先生和Romano博士組成，羅斯先生在提名委員會中擔任執行職務。提名委員會通常由我們的董事會主席擔任主席。然而，我們的高級獨立非執行董事格雷先生目前擔任提名委員會主席，而羅斯先生則在首席執行官缺席的情況下履行執行主席的職責。

提名委員會的職責包括：

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商業行為和道德準則

關於我們在納斯達克上市，我們打算通過或修訂一份商業行為和道德準則，該準則將涵蓋廣泛的事項，包括處理利益衝突、合規問題和其他公司政策，如平等機會和非歧視標準。

行政人員及董事的薪酬

截至2019年12月31日的年度，我們董事會成員和高管因各種身份提供的服務應計或支付的總薪酬為1,628,464 GB。

在截至2019年12月31日的一年中，我們的高管實施了績效薪酬計劃，並支付了提供養老金和醫療福利的金額。

在截至2019年12月31日的年度內，我們向現任高管和董事授予了購買2,100,000股普通股的選擇權。截至2019年12月31日，我們現任高管和董事持有購買2166,877股普通股的期權。我們現任高管和董事在截至2019年12月31日的年度內行使了購買3252股普通股的期權。

我們定期向員工、董事和顧問授予股票期權，使他們能夠分享我們的成功，並加強將他們的利益與我們股東的利益保持一致的企業文化。自2017年12月31日以來，我們已向51名非董事或高管的現任和前任員工授予購買1,453,475股普通股的選擇權。其中，截至2019年12月31日，購買1,317,025股普通股的期權已發行。

董事薪酬

我們的主席和非執行董事每月收到現金支付的費用。我們的非執行董事不參與任何與業績相關的激勵計劃，除了人壽保險福利和出席董事會會議的差旅費報銷外，他們也不會獲得與其角色相關的任何福利。非執行董事可獲提供機會以非業績限制性股票單位的形式參與非僱員長期股權投資計劃(定義見下文)，但須審慎考慮確保其獨立性。所有非執行董事均有特定的聘用條款，任何一方可在不少於三個月的通知下終止聘用條款。我們非執行董事的薪酬是由薪酬委員會建議，並由我們的整個董事會根據對其他公司現行做法的審查而確定的。

在需要招聘或更換執行董事的情況下，薪酬委員會根據我們薪酬政策的規定確定新董事的薪酬方案。薪酬委員會在釐定新執行董事的底薪時，會考慮新董事現有的薪酬條件和個人的經驗水平。在制定年度績效獎金時，薪酬委員會可能希望在受聘的第一年設定不同的績效指標(與其他執行董事的指標相比)。薪酬委員會將有權允許新任命的董事在一段時間內分階段加薪，即使這可能涉及超過通脹的加薪以及對更廣泛勞動力的加薪。

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下表列出了在截至2019年12月31日的一年中，我們的董事因在董事會任職而獲得的報酬：

除上述現金補償外，我們於2019年10月6日根據我們的非僱員LTIP(定義如下)分別授予羅斯先生250,000份股票期權，共計500,000份股票期權。每份250,000份購股權分兩批授予，每批125,000份。股票期權在3.25年內按季度授予13個子部分，共9,615個期權(最終子部分為9,620個)，從2019年10月6日授予日期後三個月開始。在滿足下述履約條件後，第一次及第二次授出的購股權可分別以每股0.60及1.90英磅的價格行使。要行使每一批股票的認購權，必須滿足以下履約條件：

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2020年5月20日，我們還向Ross先生授予了員工LTIP項下超過500,000股的期權，其中350,000股期權的行權價為GB 4.40(此類期權在三年內每季度授予一次)，150,000股的行權價為GB 0.05(其中100,000股將於2022年4月25日授予，前提是代表我們股票的股票或證券被允許在美國的證券交易所上市或交易)，其餘50,000股期權只能在以下情況下行使：1)代表我們股票的股票或證券以及ii)達到並保持至少連續30天的門檻價格為4.40 GB)。

高管服務協議

伊恩·羅斯的服務協議

我們的執行主席伊恩·羅斯於2020年5月26日與我們簽訂了一項僱傭協議，根據該協議，他於2020年6月1日開始受聘。這份協議還規定了他作為董事的任命條款。這份僱傭協議旨在涵蓋新的首席執行官被任命之前和之後不久的一段時間。在任命新的首席執行官之後，羅斯先生打算重新擔任非執行主席，年基本工資為120,000英磅，並有6個月的通知期。

根據僱傭協議的條款，羅斯先生有權獲得年度基本工資，最初是360,000 GB，每年都會進行審查。根據僱傭協議的條款，羅斯先生還有：(1)有資格加入我們不時運營的任何養老金計劃，如果他這樣做了，我們將按羅斯先生每年基本工資的10%向該養老金計劃供款(如果羅斯先生沒有加入該養老金計劃，我們將支付等值的現金來代替供款，只要羅斯先生提供證據證明他已經有相當於或超過英國的養老金儲蓄)。(2)有權獲得每月544.86英鎊的私人醫療保險報銷；(3)有權自費參加我們的人壽保險計劃；(4)有權每年享有30天的帶薪假期，外加通常英國公眾假期期間的假日工資。羅斯先生有資格參加我們的酌情獎金計劃。就2020年獎金年度而言，羅斯的最高獎金額度是其年度基本工資的60%。就2020年獎金年度(僅限)而言，羅斯先生在2020年5月以預付款的方式獲得了75,000英鎊的獎金，這筆獎金通常在2021年1月支付。2020年5月21日，羅斯先生根據員工長期投資計劃(Employee LTIP Plan)獲得了超過50萬股的期權，其中35萬份期權的行權價為4.40英鎊(此類期權在三年內每季度授予一次)，15萬份期權的行權價為0.05英鎊(其中10萬股將於2022年4月25日授予，前提是我們的股票已在美國證券交易所上市，其餘5萬份期權將在上市後授予，前提是至少4.40英鎊的股價維持在30天以上)。如果羅斯先生繼續擔任董事到2021年2月, 我們的薪酬委員會可以行使其酌情權，授予他根據僱員LTIP以每股4.40 GB的行使價購買250,000股我們股票的選擇權，該選擇權在羅斯先生繼續被我們聘用為高級職員的每個月底分十個等額部分授予。

羅斯先生的初始固定任期為18個月，將於2021年12月1日自動終止。我們預計，在任命一位新的首席執行官後不久，僱傭協議將比這早得多(經與羅斯先生共同同意)。如果羅斯先生的任期超過了最初的固定任期，任何一方都可以在不少於三個月的事先書面通知下終止羅斯先生的任期。我們可以選擇在2020年12月1日之後的任何時間終止羅斯先生的僱傭，方法是書面通知他，並支付他的基本工資來代替剩餘的通知期。我們可以選擇在未工作通知期內按月平均分期支付此類代通知金，如果我們這樣選擇，羅斯先生有義務在此期間尋求替代收入，並將收到的任何付款、保險或福利通知我們。然後，欠羅斯先生的剩餘分期付款將減去這筆淨收入。我們可以選擇讓羅斯先生在任何通知期的全部或部分時間內休園假。

僱傭協議包含有關知識產權所有權的標準轉讓條款。羅斯先生必須遵守在終止僱傭後仍然有效的保密義務，以及在其僱傭終止後六個月內(減去羅斯先生在花園休假期間的任何時間)的非邀約、非交易和競業禁止的限制性契諾。

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賈爾斯·坎皮恩的服務協議

我們的執行董事、首席醫療官兼研發主管賈爾斯·坎皮恩(Giles Campion)於2020年5月26日與我們簽訂了僱傭協議(生效日期為2020年6月1日)。這份協議還規定了他作為董事的任命條款。Campion博士從2019年6月1日開始受僱於我們(根據事先協議)。

根據僱傭協議的條款，Campion博士有權獲得年度基本工資，最初為306,000英磅，這將受到年度審查的影響。根據僱傭協議的條款，坎皮恩博士還有權：(1)有權獲得僱主養老金供款，供款率為坎皮恩博士供款的兩倍，最高僱主供款為坎皮恩博士每年基本工資的10%(或者，如果坎皮恩博士選擇退出我們的養老金計劃，他有權獲得等值的現金支付，以代替此類供款，只要坎皮恩博士提供證據證明他已經在英國或英國以外的地方有養老金儲蓄)；(2)如果坎皮恩博士選擇退出我們的養老金計劃，他有權獲得僱主養老金供款，供款率為坎皮恩博士的兩倍，最高限額為坎皮恩博士每年基本工資的10%。(2)有權自費參加我們的人壽保險計劃和私人醫療保險計劃；(3)有權享受每年25天的帶薪假期，外加通常英國公眾假期期間的假日工資。坎皮恩博士有資格參加我們的酌情獎金計劃。坎皮恩博士的最高年度獎金額度是其年度基本工資的50%。如果坎皮恩博士的僱傭在任何獎金年度結束前被終止，他有資格就他在該年度工作的比例按比例獲得獎金。

坎皮恩博士的僱傭可由任何一方提前不少於6個月的書面通知終止(在公司控制權變更後增加到12個月)。我們可以選擇在任何時候書面通知坎皮恩博士，並向他支付基本工資、福利、獎金和假日工資，以代替剩餘的通知期，從而終止坎皮恩博士的僱傭關係。我們可以選擇在未工作通知期間按月平均分期支付這種代通知金，如果我們這樣選擇，坎皮恩博士有義務在這段時間內尋求替代收入，並將收到的任何付款、保險或福利通知我們。然後，應付給坎皮恩博士的剩餘分期付款將減去這筆淨收入。我們可以選擇讓Campion博士在任何通知期的全部或部分時間內休園假。

僱傭協議包含有關知識產權所有權的標準轉讓條款。坎皮恩博士須遵守在終止僱傭後仍然有效的保密義務，以及在其僱傭終止後12個月內(減去坎皮恩博士休園假的任何時間)的非邀請書、非交易及競業禁止條款。

羅伯特·奎恩的服務協議

我們的首席財務官Robert Quinn於2019年4月17日與我們簽訂了僱傭協議。Quinn博士於2017年4月18日開始受僱於我們(根據事先達成的協議)，他自2019年1月9日起擔任臨時首席財務官，於2019年4月1日成為我們的首席財務官。

根據僱傭協議的條款，Quinn博士有權獲得年度基本工資，最初為21萬英磅，每年都會進行審查。根據僱傭協議的條款，Quinn博士還有：(1)有權獲得僱主養老金繳費，繳費率是Quinn博士繳費的兩倍，最高僱主繳費為Quinn博士每年基本工資的10%；(2)有權自費參加我們的人壽和私人醫療保險計劃；以及(3)有權每年享受25天的帶薪假期，外加通常英國公共假期期間的假日工資。奎恩博士有資格參加我們的酌情獎金計劃。

奎恩博士的僱傭可由任何一方在不少於6個月的事先書面通知下終止。我們可以選擇在任何時候終止奎恩博士的僱傭，以書面通知他，並支付他的基本工資來代替剩餘的通知期。我們可以選擇在未工作通知期間按月平均分期支付此類代通知金，如果我們這樣選擇，Quinn博士有義務在此期間尋求替代收入，並將收到的任何付款、保險或福利通知我們。然後，應付給奎恩博士的剩餘分期付款將減去這筆淨收入。我們可以選擇讓Quinn博士在任何通知期的全部或部分時間內休園假。

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僱傭協議包含有關知識產權所有權的標準轉讓條款。Quinn博士必須遵守終止僱傭後仍然有效的保密義務，以及終止僱傭後六個月內(減去Quinn博士休花園假的任何時間)的非邀約、非交易和競業禁止契約。

芭芭拉·羅斯金的服務協議

我們的高級副總裁、總法律顧問兼首席專利官Barbara Ruskin是根據我們於2020年3月1日簽署並於2020年3月3日由Ruskin博士會籤的信函協議條款聘用的。羅斯金博士從2020年3月2日開始受僱於我們。

根據僱傭協議的條款，拉斯金博士有權獲得年度基本工資，最初為350,000美元，這將根據我們針對高級管理人員的薪酬審查政策進行審查。根據信函協議的條款，拉斯金博士還有：(1)有資格參加我們的所有保險、養老金和其他附帶福利，包括但不限於我們的醫療、牙科和人壽保險計劃以及我們的退休計劃；(2)有權每年享受五週的帶薪假期，外加通常英國公共假期期間的假日工資。羅斯金博士有資格參加我們的可自由支配獎金計劃。拉斯金博士的最高年度獎金額度是她年度基本工資的40%。

Ruskin博士有權根據員工LTIP授予超過450,000股我們股票的期權，行使價如下：(I)90,000股，每股0.05 GB；(Ii)180,000股，每股1.90 GB；以及(Iii)180,000股，根據對我們股票的某些第三方投資定價。

在不少於六個月的事先書面通知下，任何一方均可終止對拉斯金博士的聘用。如果我們選擇終止Ruskin博士的僱傭(除“原因”(如信函協議中所定義的)或她喪失工作能力或死亡)，Ruskin博士有權獲得最長六個月的基本工資，前提是她執行了一項有利於我們的解除協議，並且該解除成為不可撤銷的。在此期間，羅斯金博士有義務尋找替代工作。如果該替代工作得到保證，則就六個月期間的任何剩餘部分應付羅斯金博士的金額的50%將一次性支付，羅斯金博士將不再有權獲得這筆款項。羅斯金博士的僱傭將在她去世後立即終止，如果她喪失工作能力，可以在30天的書面通知(該通知在日曆月底到期)後被終止。

僱傭協議包含有關知識產權所有權的標準轉讓條款。羅斯金博士受保密義務的約束，這些義務在終止僱傭後仍然有效，並在終止僱傭後對我們的員工、顧問、供應商和供應商的招募施加限制。

非執行董事聘書

我們已經與我們的每一位非執行董事簽訂了聘書。本公司非執行董事的委任可由吾等或適用的非執行董事在給予三個月書面通知後隨時終止。於終止委任時，非執行董事只有權收取終止日期應累算的費用，以及以正常方式償還在該日期之前正當發生的任何開支。

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根據Dave Lemus、James Ede-Golighly和Alistair Gray的聘書，如果非執行董事：(1)嚴重或多次違反或不遵守其對本公司的義務；(3)不稱職或犯有嚴重不當行為和/或嚴重或持續的疏忽或不當行為；(4)在書面警告後未能或拒絕履行其在聘書下的義務，我們可立即終止每項任命；(4)非執行董事：(1)嚴重或屢次違反聘書規定的義務；(2)嚴重或多次違反或不遵守其對公司的義務；(3)不稱職或犯有嚴重或持續的疏忽或不當行為。(5)被裁定犯有可逮捕的刑事罪行(道路交通罪行除外)，並被判處罰款或非監禁刑罰；。(6)被宣佈破產，或與債權人達成協議或為債權人的利益作出安排，或在另一司法管轄區遭受類似的法律程序；。(7)被取消在任何司法管轄區擔任董事的資格；。(8)在未經我們事先同意的情況下接受另一公司的職位，董事會合理地認為這可能會導致他作為本公司董事的地位與他在該等公司的利益之間的利益衝突。或(9)犯有2010年《賄賂法案》所規定的任何罪行。

根據史蒂文·羅馬諾的委任書，如果他：(1)嚴重違反委任書規定的義務；(2)嚴重或多次違反或不履行其對公司的義務；(3)犯有欺詐或不誠實行為，或有任何我們認為會使公司名譽受損或對我們的利益有重大不利影響的行為；(4)被判犯有可逮捕的刑事罪行(道路交通罪行除外)，則我們可以立即終止他的聘任：(3)犯有欺詐或不誠實行為，或以任何方式使公司名譽受損或對我們的利益有重大不利影響；(4)被判犯有可逮捕的刑事罪行，但道路交通罪行除外，可處以罰款。(5)被宣佈破產，或與債權人或為債權人的利益達成安排，或在另一個司法管轄區遭受類似的訴訟；(6)被取消在任何司法管轄區擔任董事的資格；或(7)故意不遵守我們的反腐敗和賄賂政策和程序，或2010年《賄賂法案》。

股權激勵計劃

2018年員工長期激勵計劃

2018年2月2日，我們通過了2018年員工長期激勵計劃，即員工LTIP。員工LTIP隨後於2019年10月6日和2020年6月22日進行了修訂，當時通過了美國員工子計劃或員工美國子計劃，董事會批准了員工LTIP的重述，以提供新的股票儲備(有待股東批准)。

資格和管理

我們的員工和我們子公司的員工可能會在董事會的酌情決定下不時獲得員工LTIP獎勵。員工LTIP採用十週年後不得頒發獎勵。

員工LTIP由我們的董事會管理，董事會可以將其職責授權給一個或多個由我們的董事和/或高級管理人員組成的委員會(在本摘要中統稱為董事會)。

極限

根據員工LTIP的條款，經股東於2020年7月重述並批准，我們被允許授予超過8700,000股普通股的獎勵，儲備將於每年1月1日自動增加，直至2028年，金額相當於上一歷年12月31日我們已發行普通股總數的5%。這一上限包括根據員工LTIP、員工美國子計劃、非員工LTIP和非員工美國子計劃(定義見下文)授予的獎勵，但不包括在我們的股東批准此類儲備之日之前通過發行股票獲得的獎勵。如果獎勵到期、失效或終止、換取現金、交出、回購或取消而未完全行使，則與該獎勵有關的未使用股份將退回儲備。

截至2020年5月29日，員工LTIP項下的已發行股票超過3,831,418股(均以期權形式授予)。

100

在2019年10月1日或之後，如果在12個月期間內通常歸屬於個人的任何其他獎勵的價值將超過該個人年度基本工資的250%，則根據僱員長期薪酬計劃授予的獎勵通常不會授予該個人，如果該等獎勵連同在該日或之後授予該個人的任何其他獎勵一起計算，則該等獎勵的價值將超過該個人的年度基本工資的250%。如果董事會認定存在特殊情況，可以給予超過這一限額的獎勵，但最高限額為個人年薪的300%。

獎項

僱員長期股權投資協議項下的獎勵可以是有條件收購股份的權利，或有條件股份獎勵的形式，即以行使價通常不低於GB 0.05(即股份的面值)收購股份的選擇權(包括如下所述的CSOP選擇權)，除非已有安排規定於相關股份發行日期繳足該等面值，或在某些情況下收購須予沒收的股份的權利，或限購股份。

CSOP期權形式的獎勵可授予符合公司股票期權計劃(CSOP)制度下標準的我們的英國員工。對我們公司有實質性利益的員工不能獲得CSOP期權。重大權益是指實益擁有或直接或間接控制超過30%的普通股股本的能力。只有當我們繼續滿足CSOP制度下的標準時，才能授予CSOP期權。

作為CSOP期權授予的獎勵受CSOP制度下此類獎勵的限制。

一般適用於獎項的條款

在授予獎勵時，員工不需要支付任何款項。

可以指定在歸屬或行使(視情況而定)或裁決之前支付的獎勵價格。如果該獎勵價格低於股份的面值，則必須有安排在相關股份發行之日繳足該面值。以CSOP期權形式授予的獎勵必須以市場價值行使價格授予。

頒獎可根據客觀表現條件或在頒獎當日或之前設定的其他條件而定。如果發生我們認為不再適合的事件，則可以替換、更改或放棄任何此類條件。此類替代、變更或豁免必須以在當時情況下合理的方式實施，在替代或變更的情況下，這將產生更公平的性能衡量標準，並且與事件沒有發生時相比，滿足起來的難度不會有實質性的降低。獎勵通常以期權的形式授予，根據至少三年的業績狀況衡量。

獎勵可以在歸屬後的持有期內授予，在此期間，歸屬時獲得的股份不得轉讓、轉讓或以其他方式處置，除非為參與配股提供資金或支付任何適用的預扣税。獲獎者可能被要求採取某些步驟，包括將股份存入第三方，以幫助執行任何此類持有期。

除非死亡，否則獎金不能轉移給僱員的遺產代理人。

公司股本發生變動時，可以調整獎勵股票的數量、獎勵股票的名稱和/或獎勵價格。對以CSOP期權形式授予的獎勵的任何調整都必須根據CSOP制度進行。

CSOP期權以外的獎勵可按以下條款授予：在獎勵歸屬時或之後，有權獲得等同於獎勵持有人在授予日期至歸屬日期期間持有的等同於歸屬股票數量的股息的額外股份或現金的權利，這些股份或現金的價值相當於獎勵持有人在授予日至歸屬日期間所持有的股息的等值股息，而非CSOP期權的授予條款包括有權在獎勵歸屬時或之後獲得等值於獎勵持有人持有的股息的額外股份或現金。

101

除CSOP期權外，董事會可酌情決定以現金或“淨額”結算。

根據美國國税法第409a條確定的授予美國納税人的期權形式，其行使價格低於授予日股票公平市值的100%，如果為遵守該條款而被要求，則必須在首次可行使期權的相關美國納税年度(或如果較晚的話，則為與美國納税人接觸的實體的納税年度)結束後2.5個日曆月內行使。(注：根據《國税法》第409A條的規定，授予美國納税人的期權的行使價格低於股票公平市值的100%。)如果為了遵守該條款的規定，必須在相關美國納税年度(或如果晚些時候，是與美國納税人接觸的實體的納税年度)結束後2.5個日曆月內行使期權。

離職人員

離職條款適用於獎項，具體取決於獎項是在2019年10月1日之前頒發的，還是舊獎，還是在2019年10月1日或之後頒發的，還是新獎。

舊獎勵一般繼續授予，並且只有在獲獎者仍受僱於我們或我們的一家子公司時才可行使，此類獎勵通常在終止受僱時失效。

如果舊獎獲得者是一名優秀的離職者(定義見下文)，只要在授予之日滿足任何適用的業績條件，獎勵通常會繼續授予，直到正常的授予日期為止。董事會可以在考慮其認為相關的因素後，決定立即授予舊獎勵，授予的範圍由董事會決定。舊獎勵的任何既得部分可在終止日期或歸屬日期(以較晚者為準)後90天內行使，或董事會決定的其他期限內行使，此後即告失效。

“好的離職者”被定義為包括因受傷、健康不佳、殘疾、獲獎者所在的僱傭公司或企業被出售出我們的集團或在任何其他情況下(如果董事會決定終止僱傭)而停止僱傭(即決解僱除外)。

如果舊獎獲得者去世，除默認行使期限為12個月外，將適用上述優秀離職者的待遇。

當獲獎者仍然受僱於我們或我們的一個子公司時，新的獎項通常會繼續授予。如果新的獲獎者是一名優秀的離職者(如上文所定義)、去世或被僱主以“原因”以外的其他原因解僱(如其僱傭協議所界定的)，新的獲獎者可在終止後的12個月內(或董事會指定的不少於90天的較短期限)行使新的獎項，此後即告失效。在所有其他情況下，新的獎勵在終止僱傭時失效。

如果CSOP期權持有人死亡，他或她的期權必須在此後12個月內行使，並在未行使的範圍內失效。

董事會還可以採取措施保護移居新國家的獲獎者的利益。

102

企業交易

董事會可酌情決定，所有或部分未歸屬獎勵將與公司控制權的變更(如2007年英國所得税法第995條所界定)相關。已歸屬或在此情況下歸屬的期權可在控制權變更後一個月內或董事會決定的較長期限內行使，並在該期限結束時失效。在下列情況下，董事會同樣可以酌情加快獎勵的授予：(I)根據公司法第979至982條有權或有義務收購公司股份的人；(Ii)依據法院根據公司法第899條批准的妥協或安排獲得公司控制權的人；(Iii)就公司自動清盤發出的通知；或(Iv)與公司有關的分拆、分派(非普通股息)或其他交易。董事會還可以決定在上述公司事件發生之前給予獎勵。

儘管有上述規定，董事會仍可決定在與某些公司事件有關的情況下，將獎勵交換為收購公司股票的等值獎勵(此類獎勵的授予不得加速)。

在CSOP制度下，對以CSOP期權形式授予的獎勵的處理受到某些額外限制。

退款

授予適用員工(包括高管)的獎勵可在歸屬後兩年內(或董事會指定並通知適用員工的較長期限)退還。追回可能在某些情況下適用，包括對我們的財務結果存在重大錯報、在評估受獎的業績條件或確定受獎的股票數量時出錯、違反保密義務，或某些疏忽、欺詐或嚴重不當行為。

所有獎勵在歸屬前均須作出調整(包括將獎勵股份數目減至零)，情況與可申請追回的情況相同。

修正

董事會有權修訂僱員長期保險計劃，包括為英國境外僱員的利益採納子計劃。修正案不得對現有獲獎者的權利造成實質性不利影響，除非考慮到法律或法規的要求，或者受修正案影響的所有獲獎者都已接到通知，並且大多數獲獎者都同意這樣做。

員工美國子計劃

2020年6月22日，董事會通過了員工LTIP下的員工美國子計劃。我們的股東於2020年批准了員工美國子計劃。員工美國子計劃允許向員工LTIP下的合格參與者授予獎勵，這些參與者是美國居民和美國納税人，包括潛在的税收效率高的激勵股票期權。除非根據員工美國子計劃授予的期權的結構符合美國國税法第409a條的規定，否則根據員工美國子計劃授予的期權的行權價格不得低於根據美國國税法第409a條確定的授予日股票公平市值的100%。根據員工美國子計劃授予的有條件股票獎勵被稱為限制性股票單位，或RSU。在行使激勵性股票期權後，根據員工美國子計劃可以發行的最大股票數量為26,100,000股。

103

2018非員工長期激勵計劃

2018年2月2日，我們通過了2018年非員工長期激勵計劃，即非員工長期激勵計劃(Non-Employee LTIP)。非僱員LTIP隨後於2019年10月6日和2020年6月22日進行了修訂，當時通過了美國非僱員子計劃或非僱員美國子計劃，董事會批准了非僱員LTIP的重述，以提供新的股票儲備(有待股東批准)。

非僱員LTIP的條款與上述僱員LTIP的條款相似，不同之處在於，只有根據提供服務合同向我們或子公司提供服務的個人、合夥企業或公司(包括我們的非執行董事)才可以參與。獎勵通常授予我們的非執行董事，作為購買我們普通股的選擇權，這些普通股在滿足某些業績條件的情況下被授予。

截至2020年5月29日，非僱員LTIP項下的已發行股票超過51萬股(均以期權形式授予)。

非員工美國子計劃

2020年6月，董事會通過了非僱員LTIP下的非僱員美國子計劃。非僱員美國子計劃允許向符合條件的非僱員LTIP參與者授予獎勵，這些參與者是美國居民和美國納税人。除非根據員工美國子計劃授予的期權的結構符合美國國税法第409a條的規定，否則根據非員工美國子計劃授予的期權的行權價格不得低於根據美國國税法第409a條確定的授予日股票公平市值的100%。根據非僱員美國子計劃授予的有條件股票獎勵被稱為限制性股票單位，或RSU。

保險和賠償

在公司法允許的範圍內，我們有權賠償我們的董事因擔任董事而承擔的任何責任。我們維持董事及高級人員保險，為這些人士提供某些法律責任保險。我們希望與我們的每一位董事和高管就我們的美國存託憑證在納斯達克上市一事簽訂一份賠償契約。就本公司董事會、行政人員或根據前述條文控制我們的人士可根據證券法所產生的責任作出賠償的範圍內，我們已獲通知，SEC認為此類賠償違反證券法所表達的公共政策，因此不可強制執行。

104

關聯方交易

自2017年1月1日以來，我們與我們的董事、高管或持有我們10%以上已發行股本的股東及其關聯方(我們稱為關聯方)進行了以下交易。

與我們的執行人員和董事簽訂的協議

我們已經與我們的某些執行官員簽訂了服務合同，並與我們的非執行董事簽訂了聘書。這些協議包含慣例條款和陳述，包括執行官員的保密、競業禁止、競業禁止和發明轉讓承諾。但是，競業限制條款的可執行性可能受到適用法律的限制。

賠償協議

我們希望與我們的每一位董事和高管就我們的美國存託憑證在納斯達克上市一事簽訂一份賠償契約。賠償契約和我們的公司章程要求我們在法律允許的最大程度上對我們的董事和高管進行賠償。請參閲“管理-保險和賠償”。

關聯方交易政策

關於我們在納斯達克上市，我們打算採用關聯方交易政策，要求根據交易所法案要求外國私人發行人披露的所有關聯方交易都必須得到審計委員會或我們董事會的另一個獨立機構的批准。

關聯方交易政策還將涵蓋倫敦證券交易所(London Stock Exchange)發佈的針對公司的AIM規則下的關聯方交易。

105

主要股東

下表列出了截至2020年5月29日我們普通股的受益所有權信息：

受益所有權是根據證券交易委員會的規則確定的。這些規則通常將證券的實益所有權歸於對這些證券擁有單獨或共享投票權或投資權的人，幷包括可以在2020年5月29日起60天內獲得的普通股。所有權百分比的計算基於截至2020年5月29日已發行和已發行的82,796,259股普通股，加上與SEC關於披露受益所有權的規則一致的普通股，即每個證券持有人有能力在2020年5月29日起60天內收購的普通股。

除另有説明外，表中反映的所有普通股均為普通股，且在適用的社區財產法的規限下，下列所有人士對其實益擁有的普通股擁有唯一投票權和投資權。該信息不一定表明受益所有權用於任何其他目的。

除下表另有説明外，董事、行政人員和指定實益擁有人的地址均為Silence Treeutics plc，地址為英國倫敦W14 8號Hammersmith Road 72號。

106

登記持有人

下表列出了截至2020年5月29日，我們作為登記持有人的其他股東對我們普通股的實益所有權的相關信息。受益所有權是根據證券交易委員會的規則確定的。這些規則通常將證券的實益所有權歸於對這些證券擁有單獨或共享投票權或投資權的人，幷包括可以在2020年5月29日起60天內獲得的普通股。所有權百分比的計算基於截至2020年5月29日已發行和已發行的82,796,259股普通股，加上符合SEC關於實益所有權披露規則的普通股，即每個證券持有人有能力在2020年5月29日起60天內收購的普通股，因為未償還股權已成為既得利益或可行使的。表中顯示的實益擁有普通股的百分比反映了證券持有人有能力在註明的時間範圍內收購的這些增發普通股。如任何股東為登記持有人，並在登記後出售代表其普通股的美國存託憑證(根據本招股説明書構成其一部分的登記説明書或其他事項)，股東的持股百分比將會相應減少。

除下表另有説明外，董事、行政人員和指定實益擁有人的地址均為Silence Treeutics plc，地址為英國倫敦W14 8號Hammersmith Road 72號。

107

股本及組織章程説明

引言

以下是關於我們股本的某些信息的摘要，以及對我們的美國存託憑證在納斯達克上市後生效的公司章程的某些條款的描述，或公司法的條款和相關條款。以下摘要僅包含有關我們股本和公司狀況的重要信息，並不聲稱是完整的，根據條款和適用的英國法律，其全部內容是有保留的。此外，請注意，我們的美國存託憑證持有人不會被視為我們的股東之一，也不會擁有任何股東權利。

一般信息

我們於1994年11月18日根據英格蘭和威爾士的法律註冊為上市有限公司，名稱為斯坦福·魯克控股有限公司，公司編號為2992058。2007年4月26日，我們更名為Silence Treeutics plc。我們的主要執行辦事處位於英國倫敦W14 8號Hammersmith Road 72號，電話號碼是+44(0)20-3457-6900。我們的註冊地址是倫敦伊斯卡斯爾街27號，郵編：W1W8DH。我們的普通股在AIM交易，代碼為“SLN”。我們的網站地址是www.Silent-Treateutics.com。本招股説明書中包含或可從本網站獲取的信息不構成本招股説明書的一部分。我們在美國的過程服務代理是Silence Treeutics Inc.，註冊地址是紐約西33街434號，郵編：814，New York 10001。

我們運作和發行普通股的主要法律是《公司法》。

截至2019年12月31日，我們有78,370,265股普通股已發行和發行，每股普通股面值為0.05 GB。已發行的每股普通股均已全額支付。

普通股

根據這些條款，下面總結了我們普通股持有人的權利：

選項

於2020年5月29日，有購入5,130,133股已發行普通股的選擇權，加權平均行使價為每股普通股1.34 GB。這些選擇權通常在授予之日起10年後失效。

股份登記處

根據“公司法”的規定，我們必須登記股東名冊。根據英格蘭和威爾士的法律，當股東的名字登記在我們的股票登記冊上時，普通股就被視為已發行。因此，股票登記簿是我們股東身份及其所持股份的表面證據。股票登記簿通常提供有限的，或不提供有關我們普通股的最終受益者的信息。我們的股票登記簿由我們的登記商領滙資產服務公司負責維護。

108

我們美國存託憑證的持有人將不會被視為我們的股東之一，因此他們的名字將不會被登記在我們的股票登記冊上。託管人、託管人或其指定人將是我們美國存託憑證相關普通股的持有者。我們美國存託憑證的持有者有權獲得其美國存託憑證相關的普通股。有關我們的美國存託憑證和ADS持有者權利的討論，請參閲本招股説明書中的“美國存托股份説明”。

根據公司法，我們必須在可行的情況下儘快在我們的股票登記冊上登記股票分配，無論如何都要在分配後的兩個月內。公司法還要求我們在實際可行的情況下儘快登記股份轉讓(或向受讓人發出拒絕的通知和理由)，無論如何都要在收到轉讓通知後的兩個月內進行登記。

在下列情況下，我們、我們的任何股東或任何其他受影響的人士均可向法院申請更正股份登記冊：

優先購買權

英格蘭和威爾士的法律一般規定，當發行新股以換取現金時，股東可以優先購買權；但是，公司章程或股東在股東大會上也可以不適用優先購買權。這種優先購買權的不適用期限最長可以是自公司章程通過之日起五年內，如果是在公司章程中規定的，或者從股東決議之日起，如果是通過股東決議的，最長可達五年。在任何一種情況下，這種取消申請都需要在到期時由我們的股東續簽(即至少每五年續簽一次)。

於二零二零年六月九日，我們的股東批准不適用優先購買權，直至下一屆股東周年大會的較早日期或該項批准後15個月的日期，有關配發每股最高金額為827,962.59 GB 0.05的普通股。

公司章程

以下是這些條款的摘要。以下摘要並不是文章條款的完整副本。請參閲文章的完整版本，該版本作為註冊説明書(本招股説明書的一部分)的證物。

附帶的股份和權利

客體

我們公司的宗旨是不受限制的。

股權

在符合已發行股份或已發行類別股份所附帶的任何特別權利的情況下，吾等的股份可連同或附有任何優先、遞延或其他特別權利，或須受吾等透過股東普通決議案決定或(如無任何該等決定)本公司董事會可能決定的有關股息、投票權、資本退還或其他方面的限制。

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投票權

在任何股份不時附帶的任何權利或限制的規限下，本公司股份附帶的投票權如下：

在任何股東大會上，付諸表決的決議案須以舉手方式決定，除非(在宣佈舉手結果之前或在宣佈舉手結果時)要求以投票方式表決。在符合公司法規定的情況下，如本招股説明書中“公司法差異-投票權”所述，可通過以下方式要求投票：

在部分以電子設施舉行的股東大會上付諸表決的決議，除非會議主席決定須以舉手錶決，否則須以投票方式決定。

對投票的限制

除非董事另有決定，否則任何股東均無權親身或委派代表就其持有的任何股份在任何股東大會或任何單獨類別大會上投票，除非該股東就該股份應付的所有催繳股款或其他款項均已支付。

董事會可不時催繳股東就其股份未支付的任何款項，而各股東須(在吾等向該股東送達指明付款時間或時間及地點的至少14天通知的規限下)於如此指定的時間或多個時間支付該持有人股份的催繳股款。

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分紅

吾等可透過股東普通決議案，根據股東各自的權利，從可供分配的利潤中宣佈派息，但派息不得超過董事建議的數額。董事可以不時向股東支付他們認為合適的中期股息，也可以每半年或其他固定日期支付公司任何股票的固定股息。如果董事本着誠信行事，則他們不會因向任何有非優先或遞延權利的股份支付中期股息而蒙受的任何損失向賦予優先權利的股份持有人承擔任何責任。

在任何股份附帶的任何特別權利或發行條款的規限下，所有股息均須按股份實繳股款宣派及支付，並須按股息支付期間任何一段或多段期間的股份實繳股款按比例分配及支付。

在任何股份附帶的任何權利或任何股份的發行條款的規限下，吾等就任何股份或就任何股份支付的任何股息或其他款項均不會對吾等產生利息。任何股息在股息到期支付之日起12年後仍無人認領，將被沒收並歸還給我們。

股息可以任何一種或多種貨幣宣佈或支付，董事會可以決定可能需要的任何貨幣兑換的匯率，以及如何支付任何涉及的成本。

任何宣派股息的股東大會可在董事會建議下，透過股東普通決議案，直接派發現金以外的特定資產，特別是任何其他公司的已繳足股份或債權證，以支付或清償全部或部分股息。如獲股東普通決議案授權，董事可向任何普通股持有人提供選擇收取入賬列為繳足股款的普通股配發以代替股息的權利，惟須受董事會認為必需或適宜的豁免及其他安排所規限，以處理有關海外股東或以存託憑證代表的股份的法律或實際問題。

控制權的變更

條款中沒有具體規定會產生延遲、推遲或阻止控制權變更的效果。

關於清盤的分佈

清盤時，清盤人可在股東特別決議案及法律規定的任何其他制裁下，以實物或實物將本公司全部或任何部分資產(不論是否由同類財產組成)分配予股東(不包括公司本身，只因持有庫存股股份而成為股東)，並可為任何將予分配的財產設定他或她認為公平的價值，並可決定如何在股東之間或不同股東之間進行分配。清盤人經股東特別決議批准及法律規定的任何其他制裁，可將該等資產的全部或任何部分歸屬清盤人認為適合為股東利益的信託受託人，但不得強迫股東接受任何有任何責任的股份或其他資產。

權利的變更

在公司法及其發行條款的規限下，任何類別股份所附帶的全部或任何權利及限制，如獲該類別已發行股份面值至少四分之三的持有人書面同意(不包括作為庫存股持有的任何股份)，或由該類別股份持有人在另一次股東大會上通過的特別決議案，均可予撤銷或更改。公司法規定了反對股東變更股本的權利，這些股東沒有投票贊成變更股本。如有關已發行股份共有15%的股東向法院申請取消該項更改，則該項更改無效，除非及直至法院確認該項更改。

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