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正如2020年10月13日以保密方式提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的。
此註冊聲明草案尚未向證券交易所公開提交
佣金和此處的所有信息均嚴格保密。

登記説明書第333號-

美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549

表格F-1
註冊聲明
下
1933年證券法

阿迪克斯治療有限公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)

趨化因子DES Mines 9
CH-1202日內瓦，
瑞士
電話：+41(0)22884 1555 (註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)

Addex製藥公司
加利福尼亞州大街650號
加利福尼亞州舊金山，郵編：94108
電話：+1 415 429 2591 (服務代理商的名稱、地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)

建議向公眾出售的大概開始日期：
在本註冊聲明宣佈生效後，在切實可行的範圍內儘快註冊。

如果根據1933年證券法 下的規則415，本表格中註冊的任何證券將以延遲或連續方式發售，請選中以下複選框。o

如果根據證券法下的規則462(B)，本表格是為了註冊發行的額外證券而提交的，請選中以下框並 列出 同一發行的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。o

如果此表格是根據證券法下的規則462(C)提交的生效後修訂，請選中下面的複選框，並列出同一產品的較早生效註冊表的證券法註冊表編號 。o

如果此表格是根據證券法下的規則462(D)提交的生效後修訂，請選中下面的複選框，並列出同一產品的較早生效註冊表的證券法註冊表編號 。o

用複選標記標明註冊人是否為證券法第405條規定的新興成長型公司。

新興 成長型公司ý

如果一家新興成長型公司根據美國公認會計原則編制其財務報表，請用複選標記表示註冊人是否已選擇 而不是 使用延長的過渡期來遵守根據證券 法案第7(A)(2)(B)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o

註冊費的計算

(1)

估計 僅用於根據1933年證券法第457(A)條確定註冊費金額。

(2)

包括 根據歐盟 招股説明書條例2017/1129的定義，在歐洲(瑞士除外)以私募方式向合格投資者發行的股票，以及(Ii)在瑞士屬於瑞士金融服務法(FinSA)第36條第1款規定的情況下(本文統稱為歐洲私募)，但可能會不時在美國轉售的股票，這些交易需要根據證券法註冊或獲得豁免。在適用的 法律法規允許的範圍內，美國發行的股票和歐洲私募發行的股票(包括美國存託憑證形式的股票)總數可在兩者之間進行重新分配。

(3)

估計 僅用於根據修訂後的1933年《證券法》第457(C)條計算註冊費，基於註冊人股票在2020年在瑞士證券交易所(Six Swiss Exchange)報價的平均高低價格。

(4)

根據修訂後的1933年證券法第457(A)條，根據建議的最高發行價預估計算 。

(5)

美國發行的所有 股票均由美國存託憑證(ADS)代表，每隻美國存託憑證代表註冊人6股。存入在此登記的股份時可發行的美國存託憑證 是根據表格F-6(文件編號333-23556)的單獨登記聲明登記的。

註冊人特此修改本註冊聲明的生效日期，以將其生效日期延後至註冊人應 提交進一步修訂，明確聲明本註冊聲明此後將根據1933年證券法第8(A)條或 生效，直至註冊聲明將於證監會根據上述第8(A)條決定的日期生效。

†

術語“新的或修訂的財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。

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這份初步招股説明書中包含的信息不完整，可能會被更改。在向美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)提交的有關此類證券的註冊聲明被宣佈生效之前，不得根據本招股説明書出售此類證券。本初步招股説明書不是出售這些 證券的要約，在任何不允許其要約或出售的司法管轄區內都沒有徵求購買這些證券的要約。

待完工，日期為2020年

初步招股説明書

16,424,317股
(包括美國存托股份)

每股美國存托股票$
每股瑞士法郎

我們將在全球範圍內發行總計16,424,317股股票。

我們 在美國以美國存托股份(ADS)的形式發行股票，在此稱為美國發行。每個ADS代表有權獲得Addex治療有限公司的6股 股票。

我們 同時(I)在歐洲(瑞士除外)以私募方式向合格投資者(如歐盟招股説明書2017/1129規定)發售股票，以及(Ii)在瑞士以符合瑞士金融服務法(FinSA)第36條第1款的情況進行私募，此處統稱為 歐洲私募。

我們的美國存託憑證在納斯達克股票市場或納斯達克上市，代碼為“ADXN”。美國存託憑證於2020年1月29日開始在納斯達克交易。我們的股票在瑞士證券交易所上市，股票代碼為“ADXN”。我們的美國存託憑證在納斯達克的收盤價是 每ADS ，我們的股票在2020年的收盤價是每股瑞士法郎，這相當於根據紐約聯邦儲備銀行2020年中午的買入匯率計算的每股 $，或者在實行6：1的ADS比率後是每股ADS$。

美國股票發行和歐洲私募股票發行(統稱為全球股票發行)的結束將基本上同時進行。在適用法律和 法規允許的範圍內，美國股票發行和歐洲私募發行的股票數量 (包括美國存託憑證形式的股票)將在這些股票之間重新分配。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“外國私人發行人”，各自都符合聯邦證券法的定義，因此，我們已選擇遵守 本招股説明書和未來備案文件中某些降低的上市公司報告要求。有關更多信息，請參閲“招股説明書摘要”一節，瞭解作為一家新興成長型公司和一家外國私人發行商的影響。

投資代表我們股票的美國存託憑證涉及高度風險。在購買代表我們股票的任何美國存託憑證之前，您應仔細閲讀 從本招股説明書第12頁開始的“風險因素”中關於投資此類證券的重大風險的討論，以及我們截至2019年12月31日的財政年度Form 20-F年度報告中的內容(通過引用將其併入本招股説明書中)。

(1)

包括歐洲私募在內的全球發行總收益為 美元。此類收益減去承銷佣金為 $。

(2)

我們 建議您從第158頁開始參閲“承保”，瞭解有關承保補償的更多信息。

美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission)或任何其他監管機構都沒有批准或不批准這些證券，也沒有對本招股説明書的準確性或充分性進行評估。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

美國存託憑證將於2020年左右準備好交付。

本招股説明書日期為2020年

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我們對本招股説明書以及我們可能準備或授權的任何免費撰寫的招股説明書中包含的信息負責。我們和承銷商 未授權任何人向您提供不同或其他信息，對於其他人可能向您提供的任何其他信息，我們不承擔任何責任。我們和承銷商不會 在任何不允許提供或出售股票的司法管轄區出售代表我們股票的美國存託憑證。你

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不應假設本招股説明書中包含的信息在本招股説明書封面上的日期以外的任何日期都是準確的，無論本招股説明書的交付時間或代表我們股票的任何美國存託憑證的銷售情況如何。

對於 美國以外的投資者：我們和承銷商沒有采取任何措施，允許在 美國以外的任何司法管轄區進行全球發售或擁有或分發本招股説明書，而這些司法管轄區需要為此採取行動。獲得本招股説明書的美國境外人士必須告知自己，並 遵守與股票和美國存託憑證的全球發售以及本招股説明書在美國境外的分銷有關的任何限制。

我們 是根據瑞士法律組織的。根據美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission)的規定，我們目前有資格被視為“外國私人發行人”。作為外國私人發行人，我們不需要像國內 註冊人那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表，這些註冊人的證券是根據1934年修訂的《證券交易法》(Securities Exchange Act)或《交易法》(Exchange Act)註冊的。

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市場、行業和其他數據

本招股説明書包含有關我們的行業、我們的業務和我們的產品的市場的估計、預測和其他信息 候選產品。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息固有地受到不確定性的影響，實際事件或情況可能 與本信息中假設的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從我們自己的內部估計和研究以及市場研究公司和其他第三方(如投資銀行分析師、 行業和一般出版物、政府數據和類似來源)準備的報告、研究調查、研究和類似數據中獲得本行業、業務、市場和其他數據。此外，由於各種因素(包括“風險因素”一節中描述的因素)，對我們和我們行業未來業績的假設和估計必然會受到高度的不確定性和風險的影響。這些因素和其他因素可能導致我們未來的業績與我們的假設和估計大不相同 。請參閲標題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的章節。

三、

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關於這份招股説明書

除另有説明或上下文另有要求外，本招股説明書中提及的術語“Addex”、“Addex Treeutics”、 “Addex Treeutics Ltd”、“The Company”、“We”、“Us”和“Our”均指Addex治療有限公司及其子公司。

我們 擁有Addex Treeutics在瑞士的商標。我們還在美國、瑞士 和中華人民共和國以及ProxyLite在歐盟擁有AddeLite和ProxyLite與我們的篩選技術相關的商標。本招股説明書中出現的其他公司的所有其他商號、商標和服務標誌均為其 各自所有者的財產。僅為方便起見，本招股説明書中的商標和商號可能不帶®和？符號，但此類引用不應被 解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指示。我們不打算使用或展示其他公司的 商標和商號來暗示與任何其他公司的關係，或暗示任何其他公司對我們的支持或贊助。

四.

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財務資料的列報

我們的報告貨幣是瑞士法郎。截至2020年9月30日，瑞士法郎對美元的匯率為1瑞士法郎兑1.0883美元。我們根據國際會計準則委員會(IASB)採納的國際財務報告準則(IFRS)編制我們的合併財務報表。本招股説明書的讀者應注意，根據國際財務報告準則和美國公認會計原則對我們的財務狀況、經營業績和現金流的表述可能存在一定差異。

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危險因素

投資代表我們股票的美國存託憑證涉及高度風險。在決定是否投資之前，您應 仔細考慮以下描述的風險、本文引用的我們的年度報告中“風險因素”項下列出的風險，以及本招股説明書 招股説明書中包含的所有其他信息，包括我們的合併財務報表和本招股説明書其他部分包含的相關注釋。發生以下任何事件或發展都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景。 在這種情況下，代表我們股票或我們股票的美國存託憑證的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或 部分投資。

與我們業務相關的風險

我們將需要大量額外的新資本來為我們的持續開發活動提供資金。

截至2020年9月30日，我們擁有1790萬瑞士法郎的現金和現金等價物。我們每月的支出水平根據 新的和正在進行的開發和公司活動而有所不同。目前，在持續經營的基礎上，我們希望能夠在2021年之前為我們的運營提供資金，除非我們能夠籌集到新的資金。 因此，我們打算將我們的資源主要集中在繼續研究地普格魯特(一種mGlu5陰性變構調節劑)，用於帕金森氏病和肌張力障礙以及公司 開發活動，旨在從投資者、合作伙伴和贈款提供者那裏獲得資源，以推進我們的其他臨牀和臨牀前項目，以及我們的變構調節劑的發現

我們 根據與合同研究機構和其他外部 供應商的討論為上述發展計劃編制了預算外部成本，並在“業務”中進一步詳細説明，對於這些外部成本中的一部分，我們沒有達成任何協議或其他安排來確定或保證這些計劃的成本。存在這樣的風險： 這些發展計劃的成本可能比我們預期的更高，包括意外延誤。

雖然 我們相信我們至少有足夠的資源來資助我們計劃的運營，但我們不能向您保證這一點以及我們 為我們的 運營提供資金並在該日期之後執行我們計劃的發展計劃的能力，這將取決於我們是否有能力通過進一步的合作伙伴關係或贈款產生額外的資金，以及我們可能通過進一步的融資(如額外的股權發行)籌集的金額 。如果我們的發展計劃不成功，我們可能無法通過合作伙伴關係或贈款獲得額外資金，也可能無法通過股權發行或其他方式籌集 進一步融資，或者我們可能只能在對股東不利的條款下這樣做。

對於 我們通過發行股票或其他可轉換為股票的證券籌集額外資本的程度，我們現有的股東將被稀釋。未來發行此類證券，或認為可能發生此類出售，可能會對我們股票的交易價格產生不利影響，並削弱我們通過未來發行股票或其他股權證券籌集資金的能力。 無法預測未來出售股票或可供未來出售的股票對我們股票交易價格的影響(如果有的話)。

我們不能保證將來有足夠的資金用於開發和商業化我們當前或未來的候選藥物。

我們的收入來源有限，需要大量的額外資金來開發和商業化我們的候選產品。我們可能 無法在需要時籌集額外資金，或者根本無法籌集資金，這將迫使我們減少或停止運營。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售、里程碑式的 付款或版税中實現有意義的收入(如果有的話)。我們的收入來源是非常有限的，我們相信，在我們的產品推出之前，我們的收入來源仍將是非常有限的。

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候選產品 經過臨牀測試、批准商業化併成功上市。到目前為止，我們主要通過出售證券、 合作伙伴的里程碑付款以及基金會和政府機構的贈款來為我們的運營提供資金。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。根據瑞士法律，股東有一定的優先認購權，可以按所持股票面值的比例認購新發行的證券。除非放棄這些優先購買權，否則可能會在未來的任何股票發行中造成 延遲和不確定性，包括定價、發行的股票數量和稀釋效應，從而阻礙對我們證券的投資。我們不能保證 我們可以在需要時獲得足夠的資金。如果我們無法在需要時以可接受的條件獲得額外資金，我們可能不得不推遲、減少或終止我們的研發計劃 ，限制戰略機會或被迫停止運營，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們有過淨虧損和負現金流的歷史，我們預計此類虧損將在可預見的未來持續，我們可能永遠不會實現或保持盈利。

自2002年開始運營以來，我們一直沒有產品收入，我們的支出大大超過了收入，導致 持續運營虧損，截至2020年6月30日累計虧損3.083億瑞士法郎。截至2020年6月30日的6個月，我們淨虧損740萬瑞士法郎。這些損失主要是由我們候選藥物的研究和開發費用以及一般和行政費用造成的。

我們 預計在可預見的未來將繼續出現重大運營虧損，主要原因是我們的研發計劃、臨牀前研究和臨牀試驗的成本，以及候選藥物的監管審批流程。未來的虧損數額是不確定的，我們實現盈利的能力(如果有的話)將取決於 我們或合作伙伴成功開發候選藥物、獲得監管部門批准將候選藥物上市和商業化、以商業合理的條款生產任何批准的產品、 為任何批准的產品建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代品，以及籌集足夠的資金為我們的活動提供資金。如果我們和/或我們的合作伙伴 無法開發和商業化我們的一個或多個候選藥物，或者任何獲得批准的候選藥物的銷售收入不足，我們將無法實現盈利，這 可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們是一家處於發展階段的公司，正在使用新的治療方法，這可能不會 成功。

我們致力於神經系統疾病變構調節劑的發現和開發。自成立以來，我們 一直專注於建立一個藥物發現平臺，包括一個基於知識的庫和專有的生物篩選工具，以及一系列候選藥物。變構調節劑的發現和發展涉及到新的治療方法。在開發基於新技術的候選產品時，我們面臨固有的失敗風險。基於我們技術的產品成功商業化的先例很少 ，我們必須克服許多技術挑戰才能完成大部分開發工作 。如果我們發展不成功，將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生實質性的不利影響。

我們市場上沒有產品，我們可能永遠不會從銷售或許可候選產品中獲得收入 。

我們實現並保持盈利的能力取決於獲得監管部門對我們的產品的批准併成功將其商業化 無論是單獨還是與第三方合作，例如我們的ADX71149合作伙伴Janssen和我們的GABA合作伙伴_B帕姆，分水嶺。目前，我們沒有一個

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產品 候選產品已獲得營銷和商業化批准，或處於第三階段試用階段。我們不能保證我們的任何候選產品在可預見的未來或根本不會在任何時間通過 美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)、EMA、瑞士醫療產品管理局(Swissmedic)、瑞士治療產品管理局(Swiss Agency For Treatetical Products)或任何其他監管機構的成功測試和批准 。如果產品候選獲得批准，我們不能向您保證，由於 產品是否以具有競爭力的成本生產或是否被市場接受，以及一般和行業特定的本地和國際經濟壓力等因素，我們將能夠從任何銷售中產生或維持收入。由於我們的戰略是 專注於變構調節劑的開發，這些風險仍然很大，而且隨着空間在商業市場上變得更具競爭力或更不受青睞，這些風險可能會增加。我們 專注於有可能被指定為孤兒藥物的罕見疾病適應症，即使是批准的產品也會限制患者人數，除非批准範圍擴大到 特定罕見疾病以外的用途。由於用於治療罕見疾病的患者人數天生較少，具有孤兒藥物指定的批准產品的定價未獲批准或 未在適當水平被市場接受，可能不會產生足夠的收入來抵消開發、製造、營銷和商業化的成本，儘管 指定帶來了任何好處，如市場排他性、臨牀試驗設計的幫助、用户費用的降低或與開發費用相關的税收抵免，我們的業務可能會受到不利影響。

我們已獲得用於PD-LID的地普魯特的美國孤兒藥物稱號，可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物 稱號，我們可能無法保持與孤兒藥物稱號相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物和治療性生物製品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物用於治療罕見疾病或病症，FDA可將其指定為孤兒藥物，其一般定義為在美國每年患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過200,000人，且 無法合理預期在美國的銷售將收回開發藥物的成本的情況下，將該藥物指定為孤兒藥物。“孤兒藥物法”規定，如果一種藥物用於治療罕見疾病或疾病，通常定義為每年在美國的患者人數少於20萬人，或在美國的患者人數超過20萬人，且無法 合理預期開發藥物的成本將從在美國的銷售中收回。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵 ，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得FDA對其具有該稱號的疾病的首次批准 ，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA， 在七年內銷售相同適應症的同一產品，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物獨佔地位的產品的臨牀優勢，或者 製造商無法保證足夠的產品數量。

我們 已經獲得了地普魯胺的孤兒藥物稱號，如果我們能夠在特定適應症中為我們未來的任何候選產品獲得孤兒藥物稱號，由於與開發藥品相關的不確定性，我們 可能不是第一個獲得市場批准的地普格魯胺或 孤兒指定適應症的任何其他此類產品的候選產品。(br}我們已經獲得了用於地普格魯胺的孤兒藥物稱號，如果我們能夠為我們未來的任何候選產品獲得特定適應症的孤兒藥物稱號，我們 可能不是第一個獲得市場批准的產品。此外，如果我們尋求 批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商 無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則在美國的獨家營銷權可能會受到限制。

此外， 即使我們在美國獲得了某一產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物或 治療性生物製品可以被批准用於相同的情況。即使在孤兒產品獲得批准後，FDA也可以隨後批准相同的藥物或治療性生物製劑。

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如果FDA得出結論認為較新的藥物或治療性生物製劑更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則可在相同情況下使用有效的 部分藥物。在歐洲，如果類似的醫藥產品被授予與我們正在追求的相同適應症的孤兒藥物稱號，並在此之前獲得相同 適應症的營銷授權，我們可能會被阻止 銷售我們的產品。一旦獲得授權，除有限的例外情況外，歐盟成員國、歐洲藥品管理局或歐盟委員會的主管當局均不得接受 申請或授予具有相同治療適應症的其他類似醫藥產品的營銷授權。如果具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品 比原來的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好，也可以獲得營銷授權。孤兒藥物指定既不會縮短藥物或治療生物的研發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物或治療生物帶來任何優勢。此外，雖然我們可能會為未來的候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會收到這樣的稱號。

我們業務和運營的未來取決於我們變構調節劑開發計劃的成功 ，包括我們最先進的專利候選產品地普格魯特。

我們在很大程度上依賴於我們目前的主要候選藥物--地普格魯特的成功，我們正在自行開發這種藥物。2012年3月，我們宣佈在美國和歐洲完成了治療PD-LID的2a期臨牀試驗。儘管到目前為止，這項研究已經產生了積極的結果 ，但用於治療PD-LID或其他疾病適應症的進一步開發和商業化可能不會成功，或者可能會經歷更多重大的延遲和挫折。例如，我們在規劃治療PD-LID的關鍵開發計劃時承擔着重大風險，除了2a期概念驗證臨牀試驗之外，我們沒有進行任何額外的探索性臨牀試驗 ；我們上一次PD-LID的臨牀試驗是在八年前完成的，在此期間PD-LID的診斷和護理標準可能發生了變化，包括上市授權標準。我們認為，如果不能開發或不及時開發我們最先進的候選藥物，不僅會損害這些計劃，還會損害行業和投資者對我們其他計劃的信心，並可能對我們的業務、財務狀況、 運營結果和前景產生重大不利影響。

我們依賴楊森來開發和商業化ADX71149，依賴Indior來開發和商業化GABA _BPAM使我們面臨重大風險。

我們與Janssen、Indior和任何未來合作伙伴的合作可能在科學、臨牀或商業上都不會成功。我們 依賴Janssen和Indior，並可能依賴我們未來可能合作的任何其他合作伙伴來執行和資助開發活動，包括臨牀測試、 法規備案以及產品的製造和營銷。根據我們與合作伙伴的合作和許可協議，我們的合作伙伴負責通過臨牀前和臨牀試驗、註冊程序和商業化(如果有)在美國、日本、英國、德國、 法國、西班牙和意大利為選定化合物的融資和 開發。我們的合作伙伴有權開發選定化合物的所有方面，並且可以為相同用途開發或商業化具有不同 作用機制的第三方化合物。我們在根據合作和許可協議成立的聯合開發委員會中的角色是諮詢，我們沒有權力決定或否決行動。我們的 合作伙伴可以在產品開發、營銷策略、製造和供應問題以及與知識產權相關的權利方面採取獨立行動。因此，ADX71149 和GABA的成功_B目前，PAM治療中樞神經系統和相關疾病完全依賴於揚森和Indior的努力。Janssen和Indior各自在決定ADX71149和GABA的開發工作和資源(如果獲得批准)以及商業化和營銷方面都有很大的自由裁量權_B分別是帕姆和帕姆。

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Janssen 和InDior可能無法在各自的使用領域獲得批准、營銷任何批准的產品或安排任何必要的再許可、供應、製造或 分銷關係，或者我們的合作伙伴可能會改變其戰略重點或尋求替代技術，從而導致我們的收入減少或延遲。我們的合作伙伴擁有 多種市場產品，他們自己的公司目標可能與我們的最佳利益不一致。如果我們的合作伙伴被收購或在管理方面經歷 變化，也可能發生這種性質的變化。如果未來與我們有任何分歧，我們的合作伙伴將有更多的財政和管理資源可供利用。任何分歧都可能導致宂長且 昂貴的訴訟或其他糾紛解決程序，以及給我們帶來廣泛的財務和運營後果，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們未能與合作伙伴成功協作可能會延遲、損害或阻止我們候選藥物的開發或 商業化。

我們的業務戰略要求我們與其他公司、許可方或被許可方達成各種形式的合作安排，以 研究、開發和商業化我們的候選藥物。在我們至少完成各自開發活動的下一階段之前，我們不太可能就我們目前在內部開發的候選藥物 達成新的合作安排。我們不能向您保證，我們將能夠保持與Janssen和 Indior的現有合作，能夠以可接受的條件與首選合作伙伴協商未來的協作安排(如果有的話)，也不能保證任何此類協作安排將會成功。如果 我們無法維持或建立此類安排，我們將被迫尋求替代方案，包括自行進行藥物開發和商業化活動，這 將增加我們的資本要求，並可能要求我們限制部分或全部其他研發活動的範圍。根據合作協議，我們對相關候選藥物的未來開發或商業化的影響可能 有限。此類開發或商業化可能在很大程度上取決於 合作者的努力和活動。根據協議條款，協作者可以在確定其用於協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權，這些內容可能會隨着時間的推移而變化 ，具體取決於協作者的總體戰略優先級。我們的合作安排暫停或終止，我們的合作安排未能成功，或者根據合作而推遲候選藥物的開發或商業化，都可能對我們的業務產生實質性的不利影響, 財務狀況、運營結果和 前景。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、 留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴我們的管理團隊成員。其中任何一項服務的丟失都可能對我們 目標的實現產生不利影響。

為我們的業務招聘和留住合格的員工、顧問和顧問(包括科技人員)也是我們成功的關鍵。 技能人才競爭激烈，離職率可能很高。考慮到眾多製藥和生物技術公司以及學術機構對技能人才的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才。此外，臨牀前研究、臨牀試驗或上市審批失敗可能會使招聘和留住合格人員的工作 更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們 研發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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此外， 我們的一些關鍵員工居住在加利福尼亞州，那裏過去經歷了嚴重的地震和野火。地震、野火或其他自然災害導致我們加州員工提供的服務中斷 可能會延遲或中斷我們的業務和運營。

如果我們進行臨牀試驗所依賴的第三方未按合同要求執行， 無法滿足法規或法律要求或錯過預期的最後期限，我們的臨牀開發計劃可能會延遲或受到其他方面的不利影響。

我們依賴第三方臨牀研究人員、合同研究組織或CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和顧問來設計、實施、監督和監控與我們的候選產品相關的臨牀前研究和臨牀試驗。由於我們依賴第三方，無法 獨立進行臨牀試驗，因此與我們自己進行臨牀試驗相比，我們對臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制較少。這些 調查人員、CRO和顧問不是我們的員工，我們對他們用於我們項目的時間和資源控制有限。這些第三方可能與其他實體有合同關係 ，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者根本不能，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能滿足預期的 最後期限，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲或以其他方式受到不利影響。在任何情況下，我們都有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行 。FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的良好臨牀實踐，以 確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們對不受 控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。我們與之簽約的第三方可能並不勤奮。, 在進行臨牀試驗時謹慎或及時，因此臨牀試驗可能會延遲或不成功 。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

由於我們依賴第三方製造和供應合作伙伴，我們的臨牀開發用品和其他 材料可能會受到限制或中斷，或者數量可能不令人滿意。

我們依賴第三方製造和供應合作伙伴進行研發、臨牀前研究和臨牀試驗。我們目前 沒有內部設施來生產我們的研發、臨牀前和臨牀藥物供應。如果我們的任何研發或臨牀前研究或臨牀試驗供應商在質量、時間或其他方面未能履行各自的義務，或者如果我們的此類組件或其他材料的供應受到限制或 因其他原因中斷，我們可能無法在具有成本競爭力的基礎上及時開發或營銷我們的候選藥物，這可能會對我們的業務、 財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。不能保證我們的研發、臨牀前和臨牀開發藥物和其他材料的供應不會 受到限制、中斷、限制在某些地理區域或質量令人滿意。如果目前生產我們臨牀藥品的供應商不能繼續這樣做，我們不能 保證我們能夠以可接受的質量或我們可以接受的條款或數量從其他製造商獲得替代組件和材料，或者我們將 不需要額外的組件和其他材料來製造或使用我們的候選藥物。此外，供應商需要滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合適用的監管標準，如當前的良好製造規範(CGMP)。我們不能 保證我們的供應商將遵守這些要求。

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目錄

我們的候選產品可能無法成功獲得監管部門的批准。

即使我們能夠啟動3期臨牀試驗並且已經完成，也不能保證我們會獲得FDA、EMA、Swissmedic、瑞士治療產品管理局或任何其他相關政府機構的批准 。任何批准，如果有，可能會被推遲，或者可能會在限制性條款下獲得。如果候選藥物在臨牀前研究和臨牀試驗中未顯示出可接受的安全性和有效性，或者不符合適用的法規批准標準，或者 候選藥物不能證明與用於治療相同或類似疾病或情況的現有或未來藥物一樣有效，或者沒有提供治療或其他改進，則可能會發生這種 。如果我們 或合作伙伴未能獲得候選產品的批准，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的候選藥物必須在嚴格的臨牀測試中證明其有效性和安全性，這些測試費用昂貴、 耗時，並且可能隨時被延遲、暫停或終止。

藥物審批需要進行廣泛、耗時且昂貴的臨牀測試，以證明藥物的安全性、耐受性和有效性，並且 滿足授權上市和商業化的其他法規標準。創新藥物的開發本質上是有風險的，藥物的效用和成功將取決於它對目標患者羣體的療效 和副作用概況。臨牀前研究和臨牀試驗是漫長、昂貴和不確定的過程。在臨牀前研究和早期臨牀試驗中獲得的成功結果可能不能預測後續臨牀試驗的結果，也不能確保以後的臨牀前研究或臨牀試驗將會成功。臨牀試驗可能會由於許多因素而延遲、暫停或終止，其中許多因素是我們無法控制的，例如：

•

監管機構、機構評審委員會或數據安全監測委員會暫停或終止臨牀試驗；


•

因安全問題或被測試藥物無效而終止使用；



•

合作伙伴終止與我們的協議或根據與我們的協議將財政或其他資源用於開發的投入不足 ；



•

無法達成充分的合作安排以完成我們候選藥物的開發或商業化和生產 ；



•

符合cGMP質量的藥品供應不足；或



•

病人登記慢於預期或病人缺乏依從性。

我們 或合作伙伴可能被要求對候選藥物進行超出當前預期的臨牀試驗或其他測試，特別是如果當前預期的試驗 未能成功完成，或者如果這些試驗或測試的結果為陰性或不確定。我們可能需要幾年時間才能完成此測試(如果有的話)，並且可能在該過程的任何 階段都會失敗，這可能會延遲、增加與候選藥物相關的成本，或者阻止候選藥物的批准或商業化。即使在獲得批准後(如果有)，藥物也可能被證明是不安全的或 沒有其聲稱的效果。因此，我們或合作伙伴可能被要求進行額外的試驗或研究，受到罰款、暫停或撤銷批准、藥品召回、產品 扣押、操作限制或刑事起訴。在所有這些情況下，我們的預期開發或商業化時間表可能無法實現，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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目錄

我們面臨着來自已經開發或可能開發類似或不同候選產品的實體的競爭 針對我們關注的適應症。

藥品的開發和商業化競爭激烈。我們與各種跨國製藥公司和 專業製藥公司(包括已批准上市的產品和/或正在開發的候選產品)在每個候選產品和我們 正在開發的候選產品的每個適應症方面展開競爭。競爭對手公司包括Adamas製藥公司、Avanir製藥公司、禮來公司、F.Hoffmann-La Roche Ltd、Heptares Treateutics Ltd、Indior(肯定是在我們與InDior合作範圍之外的候選產品)、Lundbeck製藥有限公司、Medytox韓國有限公司、默克公司、Neuraltus製藥公司、Newron製藥公司(NURALTUS PharmPharmticals，Inc.)、紐龍製藥公司(Newron PharmPharmticals，Inc.)、朗貝克製藥有限公司(Lundbeck PharmPharmticals Ltd.)、Medytox韓國有限公司(Medytox Korea Co.，Ltd.)、默克公司(Merck&Co.Inc.)、Neuraltus製藥公司、Newron製藥公司我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。我們的競爭對手 已經開發、正在開發或將開發將與我們的候選藥物競爭的候選藥物和工藝。如果競爭對手能夠 在我們之前獲得專利保護、獲得營銷授權並開始其藥品的商業銷售，他們可能會享有顯著的競爭優勢。競爭藥物可以為我們的目標 適應症提供更好的治療替代方案，包括更有效、更安全或更方便，甚至會使我們的候選藥物或技術訣竅在我們上市之前就過時了。此外，競爭對手銷售的藥品可能低於我們在藥物開發方面的投資可能獲得適當回報的 價格水平。由於這些因素，, 我們可能無法成功開發商業上可行的藥物，我們的商業機會可能會 減少或消除，我們可能無法成功競爭。這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法獲得、維護或強制執行許可證、專利和專有技術。

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選藥物和工藝獲得專利保護，保護我們的商業祕密和 其他專有權利，並在歐洲、美國和其他國家捍衞和執行我們的權利免受侵權。如果我們無法做到這一點，我們的藥物、技術和訣竅可能 無法為我們提供競爭優勢。專利申請中權利要求的有效性和廣度涉及複雜的法律和事實問題，因此涉及不確定性。我們擁有13項美國專利和238項外國專利，以及一些正在申請的專利申請，涵蓋了我們技術的各個方面。不能保證將頒發基於未決專利申請或任何未來專利申請的專利。我們可能需要改進或縮小我們的索賠範圍。由於它們的範圍很廣，我們的一些仿製藥權利要求可能不能申請專利。如果第三方早先提交了我們未決專利申請所涵蓋的發明申請，則我們的其他專利 申請可能不會獲得批准。我們能夠獲得的任何專利保護範圍可能 不能為我們提供針對競爭藥品的足夠保護，也不能為我們提供競爭優勢。如果隨後受到競爭對手或其他第三方的挑戰，已經或可能向我們頒發的任何專利都可能被認定為無效或不可強制執行 。此外，不能保證其他公司沒有或不會開發類似的藥物、複製我們的任何藥物或圍繞已經或可能向我們頒發的任何專利進行 設計。我們的任何一位獲獎者, 有效和可強制執行的專利只能在有限的一段時間內提供保護。我們不能保證，如果某些臨牀開發延期申請截止日期達到，我們 將獲得有時提供的任何專利保護延期，或者我們將成功申請任何使用專利的方法 。如果已授予使用方法專利，但產品專利未授予或過期，則第三方將能夠在 使用方法專利未涵蓋的適應症下使用該方法開發產品。

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目錄

我們的開發和任何商業化活動可能會受到第三方專利和 專利申請的限制。

我們的商業成功取決於我們在不侵犯第三方專利和其他知識產權或市場專有權的情況下運營的能力 。如果我們無法做到這一點 ，我們可能會受到侵權訴訟。我們可能不知道所有可能影響我們製造、使用或銷售候選產品的能力的專利和專利申請。其他方可能 已經提交或將來可能提交涵蓋與我們類似的化合物或候選藥物的專利申請。任何此類事件都可能對我們的業務、 財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，並且在我們申請註冊的司法管轄區 一段時間內不會公佈，因此可能會有一些我們不知道的申請正在等待中，這可能會導致我們的候選藥物或技術可能會侵犯我們的專利。任何因他人專利權引起的衝突 都可能顯著縮小我們的專利範圍，並限制我們獲得有意義的專利保護的能力。我們可能需要獲得 這些專利的許可證，或者開發或獲取替代技術。我們可能無法以可接受的條款獲得任何此類許可證，或者根本無法獲得。任何未能獲得此類許可證的情況都可能延遲或阻止 我們進行候選產品的開發或商業化(如果有的話)。

我們可能無法保護我們的知識產權，包括商業祕密和專有技術。

我們的成功取決於我們獲得和執行知識產權的能力，包括與我們的變構調節劑平臺相關的商業祕密和非專利技術 。我們通過與我們的 員工、顧問、供應商、被許可人、融資合作伙伴以及其他合同合作伙伴和顧問簽訂保密協議並接受他們的指派，來尋求保護或保護這一知識產權。我們可能並不總是能夠獲得這些協議或任務。即使我們獲得了這些 協議或任務，也不能保證它們將有效地保護我們的知識產權，或防止不正當使用或泄露機密信息，也不能保證它們 不會被違反。對於任何違反這些協議或轉讓的行為，我們可能沒有足夠的補救措施，或者我們的商業祕密或非專利專有技術可能會為競爭對手所知或 獨立開發。此外，這些協議或轉讓可能與我們的員工、顧問、供應商、 被許可人、融資合作伙伴或其他合同合作伙伴或顧問以前有僱傭、諮詢或其他關係的第三方的權利相沖突或受其約束。任何此類事件都可能對我們的業務、 財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能不得不抗辯或提起訴訟來保護我們的知識產權。

將來，專利主張與我們的預期活動重疊的第三方可能決定起訴我們，要求我們賠償金錢損失，或者 阻止我們製造、銷售或開發我們的候選藥物。我們還可能受到以下索賠的影響：我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或泄露了員工前僱主的知識產權、商業祕密或其他專有信息，特別是如果該僱主是大學或製藥公司。此外，為了保護我們的專利 權利，我們可能決定對第三方提起訴訟。對此類索賠進行辯護或提起訴訟通常會持續數年，然後才能獲得法律判決或和解， 將涉及巨大的努力和費用，並可能分散管理層對我們業務運營的注意力。任何此類訴訟都可能涉及 現有技術，使我們的專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，並使我們未決的專利申請面臨無法發佈的風險。此外，我們的一些 機密信息可能會因此類程序中的披露而泄露，並向競爭對手提供對我們專有信息的訪問權限。此外，任何此類訴訟的結果都可能 對我們不利。如果我們的任何候選藥物的製造、使用或銷售侵犯了專利，或違反了其他

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目錄

第三方的所有權 權利、法院或和解協議可能要求我們支付實際損害賠償，並可能要求我們支付罰款，包括另一方的律師費，這可能是相當可觀的 。我們還可能被要求停止開發、製造、使用和銷售侵犯他人專利權的藥物，花費大量資源重新設計我們的 技術以使其不侵犯其他人的專利權，開發或獲取非侵權技術(這可能是不可能的)，或者獲得被侵犯知識產權的許可(br}可能無法以可接受的條款或根本無法獲得)。我們不能保證我們有足夠的財力或其他資源來保護對我們的候選產品開發具有重要意義的知識產權。

即使候選產品獲得監管部門的批准，缺乏市場接受度也可能阻止我們 從產品商業化中獲得收入。

即使候選產品獲得批准，如果我們或合作伙伴未能成功將產品商業化，我們也不會從 銷售中獲得收入。獲得批准的產品產生的收入取決於其成功的商業化。許多因素可能會阻礙成功的商業化，其中許多因素不在我們或 合作伙伴的控制範圍之內。這些因素包括第三方(包括我們的競爭對手)的專有權利，產品未能證明與用於治療相同或相似疾病的現有或未來藥物一樣有效，或提供治療或其他改進 ，或者產品無法獲得患者、醫學界或第三方付款人(如保險公司或政府報銷計劃)的接受，或者無法以可接受的成本批量生產產品，或者根本無法生產。 產品無法與用於治療相同或相似疾病的現有或未來藥物 一樣有效，或者無法獲得患者、醫學界或第三方付款人(如保險公司或政府報銷計劃)的接受，或者根本無法以可接受的成本批量生產產品。即使我們的藥物開發成功並且 已獲得市場授權，我們或我們合作伙伴是否有能力創造可觀的收入也將取決於醫生、患者、第三方付款人 和醫療界對我們藥物的接受程度。我們不能向您保證，一旦我們或我們的合作伙伴獲得營銷 授權，我們或我們的合作伙伴將獲得市場對我們的候選藥物的接受或創造收入。市場是否接受我們的任何候選藥物取決於許多因素，包括商業使用的有效性和安全性的持續展示、成本效益、方便和易於管理、競爭、營銷和分銷支持、批准用途的範圍和標籤要求、任何副作用的流行率和嚴重程度。, 以及 足夠的政府或其他第三方承保或報銷藥品費用。如果競爭對手能夠在我們的藥品獲得市場批准和接受之前將競爭藥品商業化 ，如果 醫生、患者、第三方付款人和醫療界已經習慣了競爭藥品的使用，那麼我們可能很難獲得市場接受，無論這些競爭藥品是否比我們的藥品更有效或有其他優勢 。

我們的任何商業化努力都需要我們在內部或通過與第三方的安排發展銷售、營銷和分銷能力 。

銷售、營銷和分銷能力是成功的商業化戰略的關鍵要素，我們目前在內部沒有 。如果我們的任何候選產品獲得批准，我們打算直接或通過與第三方的其他戰略聯盟和分銷安排來銷售該產品。要將我們的藥品 商業化，我們需要與第三方建立新的合作關係，或者發展我們自己的營銷和銷售隊伍，使其具備技術專長和支持分銷能力。 如果我們決定直接營銷我們的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資源來培養一支具有技術專長和支持 分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。如果我們依賴具有此類能力的第三方來營銷我們的產品，我們將需要建立和維護合作伙伴關係， 並且不能保證我們能夠以可接受的條款或根本不能達成第三方營銷或分銷安排。在我們達成此類 安排的範圍內，我們將依賴我們的營銷和分銷合作伙伴。在……裏面

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目錄

進入 第三方營銷或分銷安排，我們預計將產生大量額外費用，並且不能保證這些第三方將建立足夠的銷售 和分銷能力或成功獲得市場對我們的產品和服務的接受。任何阻礙或限制我們的候選藥物被市場接受的因素都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。不能保證我們能夠建立自己的營銷和銷售組織、 為我們候選藥物的第三方商業化吸引和維護已建立的協作合作伙伴、就可接受的銷售和營銷條款達成協議(如果是 )，也不能保證任何此類協作安排都將成功。因此，我們將被迫尋找替代藥物，重新分配我們的資源，或者不得不限制我們在其他領域的研究和 開發活動的範圍，從而推遲我們的任何或所有候選藥物的推出和銷售，或者籌集新的資金。因此，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能面臨昂貴且破壞性的責任索賠，並且可能無法維持足夠的責任保險來覆蓋這些索賠。

我們的藥品業務存在潛在的重大損害責任風險，包括藥品責任和環境責任，這些都是我們的候選藥物的開發、測試和製造過程中固有的。一種藥物，即使在獲得上市授權後，也總是有可能出現不可預見的 故障或不良副作用。我們不能保證按可接受的條款為我們提供足夠的保險，或者根本不能保證為與任何 責任索賠相關的任何損害或費用提供足夠的保險。責任訴訟既昂貴又耗時，可能會分散管理層對其正常職責的注意力。如果我們的任何藥物失效或產生不良副作用 ，可能會導致大量未投保的損失，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。即使藥物失效或 副作用沒有嚴重到需要將藥物從市場上召回或承擔損害賠償責任的程度，它們也可能會降低藥物的競爭力或對我們的聲譽造成不利影響，這可能會 對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們和我們的合作伙伴受到嚴格的政府監管，包括營銷授權 要求，這可能會增加我們候選藥物的開發成本，或者延遲、阻止或限制我們候選藥物的商業化。

我們和我們的合作伙伴受到廣泛而嚴格的政府監管，適用的監管要求可能會 更改。我們和我們的合作伙伴對我們 候選藥物的研發、臨牀前研究和臨牀試驗、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、營銷、銷售和分銷均受EMA、FDA、Swissmedic、瑞士治療產品管理局以及我們正在測試或打算測試和營銷我們的 候選藥物的國家/地區的其他政府機構的監管。在臨牀試驗開始之前，我們和我們的合作伙伴必須獲得計劃進行試驗的國家主管部門的批准。臨牀試驗申請還需要得到主管倫理委員會或獨立機構審查委員會的支持意見。我們不能保證我們或我們的合作伙伴將獲得 進一步測試已處於臨牀試驗中的候選藥物或對我們目前正在研究或臨牀前開發的任何或所有其他候選藥物進行人體臨牀試驗的授權。 如果認為參與者面臨不可接受的健康風險，我們和我們的合作伙伴或監管機構可以隨時暫停或終止臨牀試驗。我們或我們的合作者可能需要 幾年時間才能完成此測試，並且在此過程的任何階段都可能發生失敗。

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目錄

政府對候選藥物開發的監管不僅限於臨牀試驗，還包括銷售和售後監控所需的批准，包括安全報告 要求、對藥物推廣和營銷的監管監督以及cGMP。如果我們或我們的合作伙伴未能獲得營銷授權或延遲獲得和維護批准，可能會 損害我們的聲譽，並對我們的藥品營銷和創收能力產生不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況、 運營結果和前景產生重大不利影響。此外，如果獲得上市許可，可能不會包括我們可能尋求銷售藥物的所有用途，從而限制了該藥物的潛在市場。 此外，即使在獲得上市許可之後，上市藥品、其製造商及其生產設施也要接受相關 當局的持續審查和定期檢查。因此，在批准的藥物、製造商或生產設施中發現任何以前未知的問題都可能導致對該藥物或製造商的限制， 包括要求將該藥物從市場上撤回。此外，監管要求正在以一種無法預測的方式演變。EMA、FDA、 Swissmedic、瑞士治療產品管理局的現有法規或其他法規的更改或採用新法規可能會阻止我們獲得或維持未來的營銷授權，或影響未來的營銷授權 。在藥物開發或監管審查期間，監管政策的變化可能會導致候選藥物的審批延遲或被拒絕。管理我們的法規的任何變化都可能對我們的業務、財務狀況產生實質性的不利影響。, 經營成果及前景展望。

當前醫療保健法律法規以及未來醫療保健系統的立法或監管變化 可能會影響我們銷售任何可能開發的藥物的能力。

醫療保健法可能會發生變化，這可能會影響我們銷售任何獲得營銷和 商業化批准的候選產品的能力。美國是我們候選藥物的重要潛在市場，醫療保健系統的立法和監管方面的一些變化可能會 影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本。

美國的各個 州在通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規方面變得越來越積極，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，旨在鼓勵 從其他國家進口和批量採購。第三方付款人對付款金額的法律強制價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。 此外，美國地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品 產品以及哪些供應商將包括在其處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會降低對我們產品的最終需求或給我們的產品定價帶來壓力， 這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

此外，鑑於聯邦和州政府最近旨在降低醫療總成本的舉措，國會和州立法機構可能會繼續關注 醫療改革、處方藥和生物製品的成本以及醫療保險和醫療補助計劃的改革。雖然我們無法預測任何此類立法的全部結果，但它可能導致 藥品和生物製品報銷減少，這可能會進一步加劇整個行業降低處方藥價格的壓力。這可能會損害我們創造收入的能力。此外， 國會已經提出立法，如果通過，將允許更廣泛地從外國進口或重新進口藥品到美國， 包括那些產品售價低於我們在美國銷售產品的國家。此類立法或類似的法規改革可能會給我們的盈利能力帶來競爭壓力

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目錄

價格 我們的產品，這反過來可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生不利影響。也有可能採用其他具有類似 效果的立法提案。

某些歐洲國家利用參考定價來控制藥品價格。參考定價的使用可能會增加 ，這可能會限制許多新藥的銷售潛力，除非該藥物能夠與現有藥物顯著區分開來。

其他政府和監管提案以及醫療改革也是可能的。但是，我們無法預測未來可能會頒佈哪些與醫療保健行業或第三方報銷相關的額外 法律或法規，或者這些法律或法規將對我們的業務產生什麼影響。我們的 業務可能會受到未來可能建立或採用的其他醫療改革的損害，特別是這可能會對私人付款人 為藥品支付的金額產生實質性的不利影響。因此，即使我們的 藥物獲準上市，我們也可能無法實現研發投資的適當回報，也無法產生足以實現盈利的收入。這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們潛在藥物的第三方報銷的可用性和水平將是不確定的，可能 很難獲得或維持預期的價格水平。

我們或合作伙伴能否成功地將我們的候選藥物商業化，併為我們的候選藥物或未來 藥物吸引戰略合作伙伴，這在一定程度上取決於價格水平 ，以及政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他 第三方付款人以及政府醫療保健計劃對這些候選藥物治療費用的報銷程度。政府和其他第三方付款人越來越多地試圖控制醫療成本，部分是通過挑戰醫療藥品和服務的價格，或者通過限制報銷資格。醫療成本壓力可能導致定價壓力，這可能會對吡咯啉ADX71149的定價產生不利影響。 GABA_B帕姆和我們的其他潛在藥物。尋求第三方報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這將要求我們和我們的合作伙伴分別向每個第三方付款人提供科學和臨牀支持，以支持我們的每個候選藥物的使用。新批准的醫療藥品的支付狀態存在很大的不確定性。無法獲得或 第三方報銷不足，或控制治療或價格的立法，可能會對價格水平產生不利影響，從而影響我們候選藥物的市場接受度 ，並可能對我們的業績或運營、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們任何違反環境、健康和安全法律法規的行為 都可能導致罰款、暫停藥品研發或停止運營或承擔民事責任。

在我們運營的司法管轄區，我們受到各種健康、安全和環境法律法規的約束，尤其是在我們的研發活動和臨牀前研究中。除其他事項外，這些法律和法規管理我們運營的危險材料、化學品和化合物的使用、儲存、搬運和排放或處置，包括廢水排放、空氣排放和廢物管理。我們的研究和開發計劃涉及危險材料、化學和生物材料的受控使用，以及受控的臨牀前動物研究。儘管我們認為我們持有目前經營業務所需的所有許可證，否則 將遵守當前的法律法規，但如果我們不遵守當前或未來的法律法規，可能會導致罰款、暫停研發或停止我們的 業務。像我們的許多競爭對手一樣，我們已經並將繼續招致資本和運營支出以及其他普通成本。

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目錄

在我們開展業務的大多數司法管轄區遵守此類法律法規的過程 。在我們的正常業務過程之外，我們目前預計不會在 此類法規方面產生任何實質性的額外資本支出。然而，環境責任的風險是我們業務固有的，不能保證遵守環境法規的額外 物質成本在未來不會出現。我們的研究和製造活動涉及使用危險材料。儘管我們相信我們處理和處置危險材料(包括醫療和生物廢物)的安全程序符合相關法律法規，但我們無法消除這些材料造成意外或 人為污染、傷害或損壞的風險。如果發生事故或環境排放，我們可能要對由此造成的任何損害負責。我們不能向您保證我們的保險金額 是否足以支付任何此類損害。因此，任何此類事故都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。 此外，對現有或未來法律法規的更改可能會導致我們承擔大量額外的環境、健康和安全合規成本。

我們面臨貨幣波動風險和其他金融風險。

在截至2020年6月30日的六個月中，我們的成本和收入分別約有53%和92%是以瑞士法郎以外的貨幣 計價的。因此，我們的業務受到瑞士法郎與其他貨幣之間匯率波動的影響，特別是美元、歐元和英鎊。我們的大量成本以瑞士法郎以外的貨幣計價，因為我們在瑞士以外的幾個 國家採購供應、研發、諮詢和其他服務。在收入方面，相當大一部分與瑞士法郎以外的貨幣有關。Michael J.Fox Foundation for Parkinson‘s Research的研究撥款是以美元支付的，而根據我們與Janssen達成的協議，Janssen支付給我們的所有里程碑付款和版税都是以歐元計價的。此外，根據我們與Indior的協議 ，Indior支付給我們的所有研究資金、里程碑付款和版税都以美元計價。由於我們的報告貨幣為瑞士法郎，因此我們按適用的外匯匯率將財務 行項目轉換為瑞士法郎。隨着我們業務的發展，我們預計我們的收入(包括里程碑付款和特許權使用費)和 成本(包括臨牀試驗成本)的很大一部分將以美元、歐元或英鎊計價。與其他 貨幣相比，瑞士法郎價值的不利波動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們目前的運營集中在一個地點，任何影響該地點的事件都可能產生重大不良後果 。

我們目前的業務位於我們位於瑞士日內瓦的設施內。任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、 地震或其他導致我們無法充分利用設施的事故，都可能對我們的業務運營能力產生重大不利影響，特別是在日常運營中。 並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。 作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。但是，如果這些設施 發生事故，我們不能向您保證保險金額足以賠償任何損害和損失。如果我們的設施因 事故或任何其他原因而無法運行，即使是很短的一段時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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目錄

我們面臨與數據隱私相關的風險、網絡安全漏洞以及未遵守與數據相關的隱私法規和安全要求 。

在我們的正常業務過程中，我們擁有敏感的個人數據，包括臨牀試驗信息，以及與不良事件報告相關的健康數據 。在我們運營的各個司法管轄區，我們受數據保護法律、隱私要求和其他監管限制的約束。

我們 未能及時瞭解並遵守隱私、數據使用和安全法律、標準和法規，例如，包括未經授權披露或訪問數據， 可能導致暫停或撤銷我們的批准或註冊，限制、暫停或終止服務，或施加行政、民事或刑事處罰， 包括對嚴重違反2018年5月生效的歐盟一般數據保護條例的罰款，罰款最高可達2000萬歐元或我們全球年收入的4%(以金額較大者為準)。 此外，我們可能會從美國的第三方(包括我們可以從其獲得 臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些機構受修訂後的1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)的隱私和安全要求約束。根據事實和 情況，我們可能會受到刑事處罰，包括如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的 方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息。此外，此類失敗或不遵守規定可能會導致現有或潛在合作伙伴(包括醫院、醫生和患者)停止與我們的 互動，並可能損害我們的聲譽和品牌。此外，如果未來在我們運營的各個司法管轄區採用與業務和個人數據相關的更具限制性的法律、規則或安全要求，這些變化可能會增加我們的成本或對我們的業務流程施加限制，從而對我們的業務產生不利影響。 因此，我們未能及時瞭解並遵守隱私、數據使用和安全法律, 標準和法規可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況、業績和前景產生重大不利影響。 對於任何實際或聲稱違反此類法規或標準的行為，我們的財務風險可能不在我們的 現行保險範圍內投保或不完全投保。

網絡 對我們的服務器、信息系統和數據庫，或存儲我們信息的第三方服務器、信息系統和數據庫的安全攻擊，可能 危及我們數據的安全性或可能導致我們業務的運營中斷。儘管採取了安全措施，但網絡安全漏洞、內部安全漏洞、物理安全漏洞或對我們的服務器、其他信息系統或數據庫的其他未經授權或意外訪問可能導致篡改、竊取或發佈敏感信息，或 刪除或修改數據，或者以其他方式導致我們的運營中斷。

篡改、破壞、竊取或發佈敏感信息，或刪除或修改我們的系統或我們有權訪問的他人系統中保存的記錄 ，可能會增加我們的成本並面臨訴訟風險。機密信息的丟失可能導致支付損害賠償金和聲譽損害，並對我們的業務、財務狀況、業績和前景產生重大不利影響。

我們的 上述項目的財務風險不能通過我們維持的任何保險獲得保險或不能完全覆蓋，並可能對我們的業務、財務狀況、業績和前景產生實質性的不利 影響。

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目錄

新冠肺炎引發的全球大流行可能會對我們的業務和臨牀試驗產生實質性的不利影響 ，包括可能推遲我們計劃的2b/3期關鍵臨牀試驗在PD-LID患者中的啟動。

2020年初，冠狀病毒病(新冠肺炎)在全球蔓延，導致大量感染和對經濟活動的負面影響 。自那以後，除其他外，這場大流行導致世界各國(包括美國以及我們的註冊國瑞士)實施了各種緊急措施，並帶來了全球和瑞士金融市場的大幅波動。雖然新冠肺炎仍在傳播，在現階段很難估計大流行的最終影響，但很明顯，它將影響很大一部分全球人口的生活，並造成重大影響。目前，大流行已導致多個國家宣佈進入緊急狀態，全球實施旅行限制，在某些司法管轄區建立隔離，並關閉各種機構和 公司。本公司正積極監察有關情況，並正與各利益相關者合作，採取任何必要措施以應對有關情況。

公司已暫停其計劃的安慰劑對照的2b/3期關鍵臨牀試驗的啟動，該試驗用於PD-LID患者。公司決定暫停 試驗，原因是在美國計劃的臨牀試驗地點無法完全遵守公司計劃的臨牀試驗程序啟動試驗，包括 在數據報告、數據監控方面，以及各衞生當局的建議，即參加試驗的虛弱患者不會在臨牀 試驗地點面臨接觸新冠肺炎的風險。這些站點已經並可能繼續被要求將其有限的資源集中在與我們計劃的臨牀試驗無關的事項上，從而減少了為我們的計劃的臨牀試驗提供服務的全部或部分可用性。在這些風險顯著降低或補救之前，公司將無法啟動試驗。儘管公司認為， 根據目前對疫情的預測，它將能夠在2021年第一季度啟動試驗，但新冠肺炎危機的持續時間尚不確定，如果列舉的風險得不到解決，公司可能不得不調整其對試驗啟動的預期，包括可能在2021年晚些時候啟動試驗，以適應上述因素。此外，新冠肺炎大流行可能會影響美國食品藥品監督管理局和其他衞生當局的運作，這可能會導致審查和批准的延遲，包括對迪普格魯蘭和我們的 其他候選產品的審查和批准。任何這樣的延遲都可能增加我們計劃的臨牀試驗的成本，並增加獲得FDA批准用於PD-LID患者的迪普格魯特的不確定性。

根據新冠肺炎危機的持續時間和對全球經濟活動的持續負面影響，本公司可能不得不採取額外措施，對本公司的業務連續性產生負面影響 ，並可能遇到某些流動性限制以及其資產減值。無法合理預測2020年及之後對公司活動的確切影響。然而，根據所採取的風險緩解措施，本公司的結論是，並無重大不確定性會令人對本公司作為持續經營企業的持續經營能力產生重大懷疑 。

與我們的美國存託憑證和股票以及全球產品相關的風險

全球發售的投資者將立即感受到其投資的賬面價值立即大幅稀釋。

全球發售的股票和美國存託憑證的發行價大大高於全球發售生效前的預計每股有形賬面淨值 。因此，如果您投資於全球發售的股票或美國存託憑證，您將立即產生每股$br}或每股ADS$ $的大幅稀釋，這是基於每股瑞士法郎的發行價 ($

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目錄

根據 ADS)和我們截至2020年6月30日的預計有形賬面淨值。此外，在全球發售後，全球發售的投資者將支付股東購買我們的股票和美國存託憑證所支付總對價的約 %，但將僅擁有佔我們全球發售後已發行股份(包括美國存託憑證形式的股份)約 %的股份(包括美國存託憑證形式的股份)。此外，如果董事會授權發行額外的股票、美國存託憑證或認股權證或 可轉換證券並隨後行使，你可能會經歷進一步的稀釋。有關您在全球 產品推出後將立即體驗到的稀釋的詳細説明，請參閲“稀釋”。

對我們證券的投資是投機性的，不能保證任何此類投資的回報 。

對我們證券的投資具有很高的投機性，不能保證投資者的投資會獲得任何回報。 投資者將面臨投資所涉及的重大風險，包括損失全部投資的風險。

我們股票和美國存託憑證的市場價格可能波動很大，可能會大幅下跌。

我們的證券的公眾流通股相對較少，與擁有更廣泛公眾所有權的公司的證券相比，我們的證券的流動性和波動性可能較低 。影響證券市場價格的因素包括：

•

我們證券在瑞士證券交易所和納斯達克的日交易量較低；


•

我們發佈的公告以及影響我們財務業績、業務和合作夥伴的事態發展；



•

財務狀況或經營業績的波動；



•

我們的業務戰略和運營發生變化；



•

高級管理團隊或董事會的變動；



•

證券分析師對我們或我們行業的建議發生變化；



•

投資者對流動性的需求；



•

投資者對我們和我們的競爭對手的估值評估；



•

利率波動；



•

我們證券交易市場的價格和成交量；以及



•

未來發行我們的證券。

此外，證券市場的價格和成交量也不時出現大幅波動，尤其是在最近幾年。無論我們的經營業績或財務狀況如何，這種波動以及整個經濟環境都可能對我們證券的市場價格產生重大負面影響。任何這種廣泛的市場波動 都可能對我們證券的交易價格產生不利影響。

我們對全球發售的淨收益的使用擁有廣泛的自由裁量權，可能會以您不同意的方式使用 ，以及可能不會提高我們的運營業績或普通股或美國存託憑證的價格的方式。

我們的董事會和管理層將對我們從全球發售中獲得的淨收益的應用擁有廣泛的自由裁量權 。我們可能會以我們的股東和美國存託憑證持有人不同意或不能產生有利回報(如果有的話)的方式來花費或投資這些收益。我們打算將全球發售的淨收益 與我們現有的現金資源一起用作

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目錄

在“收益的使用”中描述了 。然而，我們對這些收益的使用可能與我們目前的計劃有很大不同。如果我們的管理層未能有效使用這些資金，可能會損害我們的業務、 運營結果、現金流、財務狀況和/或前景。在使用之前，我們可能會將全球發售的淨收益以不產生收入或 貶值的方式進行投資。

與前幾期相比，我們預計作為一家在瑞士之外還在美國上市的公司運營成本將會增加，我們的高級管理層將需要投入大量時間在新的合規計劃和公司治理實踐上 。

作為一家除瑞士之外還在美國上市的公司，特別是在我們不再符合新興成長型公司資格之後，我們預計將產生鉅額法律、會計和其他費用，這些費用我們在前幾個時期沒有發生。2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)、《多德-弗蘭克華爾街改革法案》(Dodd-Frank Wall Street改革)和《消費者保護法》(Consumer Protection Act)、納斯達克(Nasdaq)的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對非美國上市公司提出了各種要求，包括 建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理實踐。我們的高級管理層和其他人員將需要投入大量時間 來實施這些合規計劃。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。

根據 2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404節或第404節，我們將被要求提交一份由我們的高級管理層提交的關於我們對財務報告的內部控制的報告 ，從我們向SEC提交的第二份年度報告開始。但是，雖然我們仍然是一家新興的成長型公司，但我們將不需要包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的 證明報告。為準備最終遵守第404條，我們將需要繼續投入 內部資源，可能聘請外部顧問，並採用詳細的工作計劃來評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取適當步驟改進 控制程序，通過測試驗證控制是否按照文檔所述發揮作用，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制流程 。我們預計，記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程將是昂貴和具有挑戰性的。

投資者可以轉售此類美國存託憑證的活躍市場可能無法形成。

儘管我們的股票自2007年以來一直在Six市場交易，代表我們股票的ADS自2020年1月29日以來一直在納斯達克交易，但我們無法 預測代表我們股票的美國存託憑證(ADS)在納斯達克的活躍市場將在多大程度上發展或維持，或者這樣一個市場的發展可能如何影響我們在Six和納斯達克的 股票的市場價格。代表我們股票的美國存託憑證在納斯達克交易的價格可能與我們股票在Six的交易價格相關，也可能不相關。

美元和瑞士法郎之間匯率的波動可能會增加 持有美國存託憑證的風險。

我們的股票以瑞士法郎報價，而美國存託憑證在納斯達克以美元交易。 美元和瑞士法郎之間的匯率波動可能會導致美國存託憑證的價值和我們股票的價值之間出現暫時性差異，這可能會導致尋求利用這種差異的投資者進行大量交易。此外，由於美元和瑞士法郎之間匯率的波動，美國存託憑證持有人在瑞士出售從存託憑證機制撤回的任何股票時將獲得的收益的美元等值，以及美國存託憑證代表我們的股票以瑞士法郎支付的任何現金股息的美元等值也可能下降。

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目錄

代表我們股票或 我們股票的大量美國存託憑證的未來銷售或未來銷售的可能性可能會對此類證券的價格產生不利影響。

未來大量出售代表我們股票或我們股票的美國存託憑證，或認為此類出售將會發生，可能會導致代表我們股票的美國存託憑證市場價格 下跌。截至2020年9月30日，我們有32,848,635股股票和301,085股美國存託憑證，代表我們已發行和已發行的股票。 我們所有的流通股和代表我們股票的美國存託憑證分別可以在Six和Nasdaq自由交易。此外，除我們聯屬公司持有的股票外，所有此類股票都可以 存入托管機構，以換取代表該等股票的美國存託憑證(ADS)按本招股説明書首頁所述的比率換取可自由交易的美國存託憑證。如果持有者在各自的公開市場出售大量美國存託憑證或股票，或者如果市場認為可能發生此類出售，代表我們股票和我們股票的美國存託憑證的市場價格以及我們未來通過發行股權證券籌集資金的能力可能會受到不利影響。

我們從未派發過股本股息，我們預計在可預見的未來也不會派發現金股息。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。在可預見的未來，我們預計不會為我們登記的股票支付現金股息。我們目前打算 保留所有可用資金和任何未來收益，為我們業務的發展和增長提供資金。未來宣佈現金股息的任何決定將由我們的董事會 酌情決定，取決於當前或未來信貸安排下適用的法律和契諾的遵守情況，這些法律和契諾可能會限制或限制我們支付股息的能力，並將取決於我們的 財務狀況、經營業績、資本要求、可分配利潤和/或出資額可分配準備金、一般業務狀況以及我們的 董事會認為相關的其他因素。因此，在可預見的未來，我們證券的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

根據我們的股權激勵計劃授予的股權激勵工具的行使可能會稀釋我們的股本 。

根據我們現有的股權激勵計劃，擁有購買股票認購權、員工股票期權計劃或員工持股計劃以及 認股權證的ESCs可以低於我們股票行權時的市價行使。如果這些工具在未來被行使，我們記名股票的持有者將被稀釋 。截至2020年9月30日，根據我們現有股權激勵計劃的未償還認購權，有13,034,108股預留供發行，包括為ESCS預留的198,750股，為ESOP預留的6,768,460股，為認股權證預留的6,066,898股。

美國存託憑證持有人可能不具有與我們股票持有人相同的投票權，並且可能無法及時收到投票權 以行使其投票權。

除本招股説明書所述外，代表本公司股票的美國存託憑證持有人不能以個人身份行使附屬於 相關股票的投票權。代表我們股票的美國存託憑證持有人已指定存託機構或其代名人為其代表，以行使與該等美國存託憑證相關的 股票所附帶的投票權。代表我們股票的美國存託憑證的持有者可能無法及時收到投票材料來指示存託機構投票。對於未能 執行任何投票指示、任何投票方式或任何此類投票的效果，保管人不承擔任何責任。因此，代表我們股票的美國存託憑證持有人可能無法行使投票權 ，如果該等美國存託憑證未按要求投票，則可能缺乏追索權。此外，代表我們股票的美國存託憑證持有人將不能召開股東大會。

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目錄

代表我們股票的美國存託憑證的持有者不能獲得我們的美國存託憑證相關股票的分派，或者 如果向這些持有者提供這些股票是非法或不切實際的，則不能獲得對這些股票的任何價值。

代表我們股票的美國存託憑證託管人已同意向持有該等美國存託憑證的持有者支付現金股息或其他分派，這些紅利或其他分派是其或託管人在扣除其費用和開支後從我們的股票上獲得的。代表我們股票的美國存託憑證持有人將按其美國存託憑證所涉及的我們股票數量的比例獲得這些分配。 然而，根據存款協議中規定的限制，託管機構向代表我們股票的美國存託憑證(ADS)的持有者提供分銷可能是非法或不切實際的。 我們沒有義務採取任何其他行動，允許將代表我們股票的美國存託憑證、股份本身、權利或其他任何東西分發給代表我們股份的美國存託憑證持有人 。這意味着，代表我們股票的美國存託憑證的持有人可能不會收到我們對我們的股票所作的任何分配或他們提供的任何價值，如果 向持有人提供此類分配是非法或不切實際的。這些限制可能會對代表我們股票的美國存託憑證的交易價值產生負面影響。

美國存託憑證持有人在轉讓其美國存託憑證時可能受到限制。

美國存託憑證可以在存託機構的賬簿上轉讓。但是，託管人可以在其認為與履行職責有關的情況下，隨時或不時關閉轉讓賬簿 。此外，當我們的賬簿或 託管人的賬簿關閉時，或者如果我們或託管人認為出於法律或任何政府或政府機構的任何要求，或根據 存款協議的任何規定，或基於存款協議條款的任何其他原因，我們或託管人認為在任何時候這樣做是可取的，託管人可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓， 或 託管人的賬簿關閉時，或者根據存款協議條款的任何其他原因，託管人可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓。

美國存託憑證持有人可能無權就根據存款協議提出的索賠進行陪審團審判， 這可能預示着任何此類訴訟中原告的不利結果。

管理代表我們股票的美國存託憑證的存款協議規定，在適用法律允許的最大限度內，美國存託憑證的持有人和實益所有人在因存款協議或美國存託憑證引起或與之相關的任何法律程序(包括根據聯邦證券法提出的索賠)中，不可撤銷 放棄對我們或存託機構進行審判的權利 。如果該陪審團審判豁免條款被適用法律禁止，訴訟仍可以根據與陪審團的存款協議條款進行 審判。據我們所知，根據聯邦證券法，陪審團審判豁免的可執行性尚未由聯邦法院最終裁決。但是，我們認為，根據管轄存款協議的紐約州法律，陪審團審判豁免條款通常可以由紐約州法院或聯邦法院強制執行，該法院或聯邦法院對存款協議項下產生的事項擁有非排他性的 管轄權， 適用此類法律。在決定是否執行陪審團審判豁免條款時，紐約法院和聯邦法院將考慮 協議中陪審團審判豁免條款的可見性是否足夠突出，以至於一方當事人在知情的情況下放棄了任何由陪審團審判的權利。我們認為存款協議和美國存託憑證都是如此。此外，紐約法院不會強制執行陪審團審判豁免條款，以阻止聽起來像欺詐或基於債權人疏忽的可行抵銷或反索賠，因為債權人未能應擔保人的要求清算抵押品，或者在故意侵權索賠(與合同糾紛相反)的情況下，我們認為這些條款都不適用於存款 協議或美國存託憑證。沒有條件, 存款協議或美國存託憑證的規定或條款作為美國存託憑證的任何持有者或實益所有人，或我們或合規性託管人對聯邦證券法任何規定的棄權 。如果您或美國存託憑證的任何其他持有人或實益擁有人就 存款協議或美國存託憑證項下產生的事項向我們或託管銀行提出索賠，您或該其他持有人或實益擁有人可能無權就該等索賠進行陪審團審判，這可能會限制和阻止 針對我們和/或託管銀行的訴訟。如果有人提起訴訟

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目錄

如果根據存款協議對我們和/或託管機構不利，則只能由適用審判法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事 程序進行，並且可能預示着與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告不利的結果，這除其他事項外，還取決於索賠的性質、審理此類索賠的法官或法官以及聽證地點。

我們股票持有人享有的權利可能與 美國公司股東通常享有的權利不同。

我們是根據瑞士法律組織的。股票持有人的權利受瑞士法律和我們的 協會章程管轄。這些權利在某些方面與典型美國公司的股東權利不同。有關適用於我們的瑞士法律規定與特拉華州公司法(例如特拉華州公司法)有關股東權利和保護的主要差異的説明，請參閲 本招股説明書中標題為“股本和公司章程説明與公司法的差異”和“公司資本和公司章程説明公司章程和其他瑞士法律注意事項”的章節，瞭解適用於我們的瑞士法律條款與(例如)特拉華州一般公司法之間有關股東權利和保護的主要差異。

有關美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。

我們是根據瑞士法律註冊成立的。我們的某些董事居住在美國以外的地方。因此，投資者可能無法 在美國境內向此類人員送達訴訟程序，或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決 。美國和瑞士目前沒有條約規定承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)。因此，美國法院做出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法， 在瑞士都不會自動得到承認或強制執行。此外，瑞士法院是否受理根據美國或美國任何州的證券法在瑞士對我們或我們的 董事提起的原始訴訟也存在不確定性。在美國法院獲得的對我們不利的任何最終和決定性的金錢判決 將由瑞士法院處理。對於基於美國證券法民事責任條款的判決，是否符合這些要求，包括根據此類法律判給金錢損害賠償是否構成處罰，是法院做出此類裁決的問題。如果瑞士法院就美國判決應支付的金額作出判決， 瑞士判決將可通過通常可用於此目的的方法強制執行。這些方法通常允許瑞士法院酌情規定執行方式。因此，美國 投資者可能無法對我們或我們的某些董事強制執行, 或本文中提到的居住在瑞士或美國以外國家的某些專家，任何 在美國法院獲得的民商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

我們 是根據瑞士法律組織的，我們的註冊管轄權是瑞士日內瓦的Plan-les-Ouates。此外，我們的許多董事和高管 以及我們每個子公司的許多董事都不是美國居民，這些人的全部或大部分資產都位於美國以外。因此，投資者可能無法在美國境內向我們或此類人員送達法律程序文件，或執行在美國法院獲得的判決，包括 基於美國聯邦證券法民事責任條款的訴訟判決。我們的瑞士律師告知我們，根據美國聯邦和州證券法 規定的民事責任在瑞士的可執行性或在執行美國法院判決的訴訟中的可執行性存在疑問。原創動作

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目錄

僅根據美國聯邦或州證券法在瑞士針對 個人的侵權行為，除其他事項外，受修訂後的1987年瑞士聯邦國際私法(Pila)中規定的原則管轄。該法規規定，如果裁決結果與瑞士公共政策不一致，瑞士法院應禁止適用非瑞士法律的條款。 此外，瑞士法律的強制性條款可能適用於任何其他適用的法律。

瑞士和美國沒有相互承認和執行民商事判決的條約。美國在瑞士法院判決的承認和執行受Pila規定的原則管轄。該規約原則上規定，非瑞士法院作出的判決只有在以下情況下才能在瑞士執行：

•

根據Pila，非瑞士法院擁有管轄權；


•

此類非瑞士法院的判決已成為終局判決，不可上訴；



•

該判決不違反瑞士公共政策；



•

判決的法院程序和文件送達符合正當法律程序；



•

涉及相同立場和相同主題的訴訟沒有首先在瑞士提起，也沒有在瑞士裁決，也沒有 早些時候在第三國裁決，這一決定在瑞士是可以承認的。

我們目前有資格作為外國私人發行人，因此，我們不受美國委託書規則的約束， 根據交易法負有報告義務，在某種程度上，這些義務比美國國內上市公司更寬鬆，頻率更低。

根據交易所法案，我們作為一家擁有外國私人發行人地位的非美國公司進行報告。由於我們符合《交易法》規定的外國私人發行人資格，因此我們不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，包括(I)《交易法》中規範就根據《交易法》註冊的證券 徵求委託書、同意書或授權書的條款；(Ii)《交易法》中要求內部人士提交有關其股權和交易活動的公開報告的條款，以及從交易中獲利的內部人士的責任。 這些條款要求內部人士提交有關其股權和交易活動的公開報告。 這些條款包括：(I)《交易法》中有關徵求委託書、同意書或授權的條款；(Ii)《交易法》中要求內部人士提交有關其股權和交易活動的公開報告的條款以及(Iii)《交易法》規定的規則，要求在發生指定的重大事件 時，向SEC提交包含未經審計的財務和其他指定信息的Form 10-Q季度報告或Form 8-K的當前報告。此外，外國私人發行人在每個財年結束後120天之前不需要提交Form 20-F年度報告，而 為加速提交者的美國國內發行人則需要在每個財年結束後75天內提交Form 10-K年度報告。外國私人發行人也不受公平披露條例 的約束，該條例旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。因此，您可能得不到為非外國私人發行人的 公司的股東提供的相同保護。

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目錄

作為一家外國私人發行人，在納斯達克上市要求允許的情況下，我們遵循瑞士的某些公司治理規則，而不是納斯達克的某些公司治理要求。

作為一家外國私人發行人，我們遵循我們本國的某些公司治理規則，而不是納斯達克的某些公司治理要求 。例如，我們不受納斯達克法規的約束，該法規要求美國上市公司：

•

董事會多數成員是否由納斯達克定義的獨立董事組成；


•

根據納斯達克的定義，擁有完全獨立的提名和薪酬委員會；



•

徵集委託書併為所有股東大會提供委託書；以及



•

實施某些股權補償計劃和股票發行，須徵得股東批准。

有關 我們的公司治理原則(包括符合上述某些要求的原則)的概述，請參閲“股本説明和 公司章程”一節。

根據我們在納斯達克上市的規定，我們的審計委員會必須遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第301條和 交易所法案規則10A-3的規定，這兩項規定也適用於在納斯達克上市的美國公司。

對於 我們決定遵循瑞士公司治理實踐而不是適用於國內發行人的納斯達克治理要求的程度，您可能無法獲得 受納斯達克要求約束的公司股東所享有的相同保護。

我們可能會失去外國私人發行人的身份，這將要求我們遵守交易所法案的 國內報告制度和納斯達克適用於國內發行人的公司治理要求，並導致我們產生大量增加的法律、會計和其他費用。

雖然我們目前有資格成為外國私人發行人，但為了保持這一地位，(A)我們的大部分股份，包括美國存託憑證所代表的股份，必須由非美國居民直接或間接擁有，或者(B)(I)我們的大多數高管或董事不能 是美國公民或居民，(Ii)我們50%以上的資產必須位於美國境外，(Iii)我們的業務必須主要在美國以外的 如果我們失去外國私人發行人的身份，我們將被要求遵守《外匯法案》報告和適用於美國國內發行人的其他要求，這些要求比對外國私人發行人的要求更詳細、更廣泛。我們還將被 要求根據SEC和Nasdaq的各種規則對我們的公司治理實踐進行更改。根據美國證券法，如果我們被要求 遵守適用於美國國內發行人的報告要求，我們的監管和合規成本將遠遠高於我們作為外國私人發行人所產生的成本。因此，我們預計 失去外國私人發行人資格將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動非常耗時且成本高昂。

我們是一家“新興成長型公司”，我們不能確定降低適用於“新興成長型公司”的報告要求 是否會降低代表我們股票或我們股票的美國存託憑證對投資者的吸引力。

根據“就業法案”的定義，我們是一家“新興成長型公司”。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以 利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，

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目錄

包括 不需要遵守第404條的審計師認證要求，免除對高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票的要求 ，以及股東批准之前未批准的任何黃金降落傘付款。我們可能會利用這些豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們可能會在長達五年的時間內成為新興成長型公司，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位，包括在此之前的任何6月30日(我們的第二財季末)，代表我們股票和由 非附屬公司持有的我們股票的美國存託憑證的總市值超過7億美元，在這種情況下，自12月31日(我們的財年末)之後的 年度起，我們將不再是新興成長型公司。我們無法預測投資者是否會發現代表我們股票的美國存託憑證(ADS)吸引力下降，因為我們可能會依賴這些豁免。如果一些 投資者因此發現此類證券吸引力下降，則代表我們股票或我們股票的美國存託憑證的交易市場可能不那麼活躍，這類證券的價格可能更加 波動。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制系統，我們可能無法 準確報告我們的財務結果或防止欺詐。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和代表我們股票的美國存託憑證的交易價格 。

對財務報告進行有效的內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，再加上充分的 披露控制和程序，旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難都可能導致我們 無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試， 可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大缺陷，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改 ，或者確定需要進一步關注或改進的其他領域。內部控制不足還可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對代表我們股票的美國存託憑證(ADS)的交易價格產生 負面影響。

管理層 將被要求每年評估我們內部控制的有效性。但是，只要我們是JOBS法案下的“新興成長型公司”，我們的獨立 註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。對我們內部控制的 有效性進行獨立評估可以發現管理層評估可能無法發現的問題。我們內部控制中未發現的重大缺陷可能導致財務報表 重述，要求我們承擔補救費用，還可能導致金融市場因對我們財務 報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

如果證券或行業分析師不發表有關我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告， 代表我們股票或我們股票的美國存託憑證的價格及其交易量可能會下降。

代表我們股票和我們股票的美國存託憑證的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業 分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。由於我們沒有就美國存託憑證(ADS)在納斯達克(Nasdaq)上市進行代表我們股票的美國存託憑證(ADS)的主要發售，因此我們預計 美國的許多或任何行業分析師都不會在美國發布有關我們的股票或美國存託憑證的研究和報告。如果沒有或太少的證券或行業分析師開始或 繼續對我們進行報道，代表我們股票的美國存託憑證的交易價格可能會受到影響。如果最終可能報道我們的一位或多位分析師下調了此類美國存託憑證或股票的評級 ，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，代表我們股票的美國存託憑證的交易價很可能會

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目錄

下跌。 如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，則對代表我們股票或我們股票的美國存託憑證的需求可能會減少，這可能會導致此類證券的 價格和交易量下降。

如果出於美國聯邦所得税的目的，我們是一家“被動型外國投資公司”或PFIC，那麼 我們股票的美國持有者或代表我們股票的美國存託憑證(ADS)的後果可能是不利的。

根據我們對截至2019年12月31日的納税年度的收入、資產、活動和市值的分析，我們 認為我們在截至2019年12月31日的納税年度被歸類為PFIC。根據截至2020年12月31日的納税年度我們的收入、資產、活動和市值的預期性質和構成 ，我們可能被歸類為截至2020年12月31日的納税年度的PFIC。如果我們是截至2020年12月31日的納税年度或任何後續納税年度的PFIC，我們打算應要求每年向美國持有人提供“PFIC年度信息報表”，其中包含允許美國 持有人進行“合格選舉基金”選舉或美國聯邦所得税的“QEF選舉”所需的信息。PFIC規則的應用在幾個方面存在不確定性 ，因此，不能保證我們在截至2019年12月31日的納税年度內的PFIC地位，或我們在過去、當前或未來任何納税年度的PFIC地位 。此外，我們的美國法律顧問對我們截至2019年12月31日的納税年度以及本納税年度或任何未來納税年度的PFIC地位不發表任何意見。

根據《守則》，非美國公司在以下任何課税年度將被視為PFIC：(1)75%或以上的總收入由被動收入組成，或(2)其資產的季度加權平均值的50%或以上 由產生被動收入或為產生被動收入而持有的資產組成。就這些測試而言，被動收入包括 股息、利息、出售或交換投資物業的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接 或間接擁有另一家公司至少25%的股份的非美國公司被視為持有其按比例持有的資產份額，並直接從該另一公司的收入中獲得按比例分配的 。如果我們在任何課税年度由美國持有人(如下文“重大所得税考慮事項和美國聯邦所得税考慮事項 針對美國持有人的重大考慮事項”所定義)持有我們的股票或代表我們股份的美國存託憑證(ADS)，則在美國持有人擁有該等股份或代表我們股份的美國存託憑證(ADS)之後的所有年度中，我們將繼續被視為PFIC，無論我們是否繼續符合上述PFIC測試，除非美國持有者在我們停止 成為PFIC後進行指定的選擇。如果我們在任何課税年度被歸類為PFIC，而美國持有人持有我們的股票或代表我們股票的美國存託憑證(ADS)，則無論我們是否繼續符合PFIC的資格，該美國持有人都可能受到不利的税收後果 ，包括不符合資本利得或實際或被視為股息的任何優先税率，某些被視為遞延的税項的利息費用 , 以及額外的報告要求。有關PFIC規則和我們被歸類為PFIC時的不利美國聯邦所得税後果的進一步討論，請參閲 題為 “美國聯邦所得税考慮事項和美國持有者的重大所得税考慮事項”的 部分。強烈建議潛在的美國持有者就PFIC身份對購買、擁有和處置我們的股票或ADS的影響、投資PFIC對他們的影響、關於我們的 股票或ADS的任何選擇以及關於購買、擁有和處置PFIC的股票或ADS的美國國税局信息報告義務諮詢他們自己的税務顧問。

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目錄

如果一名美國人被視為擁有我們至少10%的股份，則該持有者可能受到 不利的美國聯邦所得税後果的影響。

如果美國股東被視為直接、間接或建設性地擁有我們股票價值或投票權的至少10%(直接 或以代表我們股票的美國存託憑證的形式)，則該美國股東可能被視為我們公司集團中的每個“受控外國公司”(如果有)的“美國股東”。 如果該集團包括一個或多個美國子公司，我們的非美國子公司將被視為受控外國公司，無論我們是否被視為受控制的外國 公司。受控外國公司的美國股東可能被要求每年報告其在美國的應税收入中按比例分配的“F子部分收入”、 “全球無形低税收入”以及受控外國公司對美國財產的投資，無論我們是否進行任何分配。對於受控外國公司而言，作為美國 股東的個人通常不會被允許為 美國公司的美國股東提供某些税收減免或外國税收抵免。不遵守這些報告義務可能會使美國股東受到鉅額罰款，並可能阻止該股東從報告開始的年度的美國聯邦所得税申報單的訴訟時效 。我們不能保證將協助我們的投資者確定 我們的任何非美國子公司是否被視為受控外國公司，或者該投資者是否被視為此類受控外國公司的美國股東 。進一步, 我們不能保證我們將向任何美國股東提供遵守本風險因素中描述的報告和納税義務所需的信息 。美國持有者應諮詢他們的税務顧問，瞭解這些規則在他們對我們股票或代表我們股票的美國存託憑證(ADS)的投資中的潛在應用。

税務機關可能不同意我們對某些税務立場的立場和結論，從而導致 意外的成本、税款或無法實現預期收益。

税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。税務機關可以 斷言我們在我們認為尚未建立應税聯繫的司法管轄區(根據國際税務條約通常被稱為“常設機構”)納税。 這種斷言如果成功，可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税責任。税務機關可能認為我們應支付實質性所得税債務、利息和 罰款，在這種情況下，我們預計我們可能會對這種評估提出異議。對這樣的評估提出異議可能會耗時很長且成本高昂，如果我們對 評估提出異議失敗，結果可能會提高我們預期的實際税率。

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目錄

關於前瞻性陳述的特別説明

本招股説明書含有涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將會”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“ ”、“繼續”和“正在進行”或這些術語的負面含義來識別 前瞻性陳述。或旨在標識關於未來的陳述的其他可比術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、 不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與 這些前瞻性陳述中明示或暗示的信息大不相同。本招股説明書中包含的前瞻性陳述和意見基於截至本招股説明書發佈之日我們掌握的信息，雖然我們 認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了 詳盡的調查或審查。前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

•

我們候選產品的開發，包括關於啟動、完成臨牀前研究或臨牀試驗及相關準備工作的時間、完成時間和結果、研究或試驗結果將在多長時間內可用以及我們關於候選產品的研發計劃；


•

我們有能力在我們計劃開發的適應症中獲得並保持對我們的候選產品的監管批准，以及批准的藥物或療法標籤中的任何 相關限制、限制或警告；



•

我們計劃與合作伙伴公司進行協作，或關於正在進行的協作的聲明；



•

我們計劃研究、開發、製造和商業化我們的候選產品；



•

我們為候選產品提交監管申請的時間；



•

我們候選產品的市場規模和增長潛力；



•

我們籌集額外資本的能力；



•

我們的商業化、營銷和製造能力和戰略；



•

我們對獲得和維護知識產權保護能力的期望；



•

我們吸引和留住合格員工和關鍵人員的能力；



•

我們與第三方供應商和製造商簽訂合同的能力以及他們充分履行合同的能力；



•

我們對未來收入、費用和額外融資需求的估計；



•

我們相信，截至2020年9月30日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們的 運營費用和資本支出要求，至少到



•

美國、歐盟和其他司法管轄區的監管動態。

您 應參考“風險因素”一節，討論可能導致我們的實際結果與 我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。由於這些因素，我們不能向您保證本招股説明書中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性 陳述被證明是不準確的 ，那麼這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為

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目錄

我們 或任何其他人，我們將在任何指定的時間範圍內實現我們的目標和計劃，或者根本不會實現我們的目標和計劃。除非法律另有要求，否則我們不承擔公開更新任何前瞻性陳述的義務，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。您應該完整地閲讀本招股説明書以及我們在本招股説明書中引用並已將其作為證物提交給 註冊説明書的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明對所有 前瞻性聲明進行限定。

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目錄

收益的使用

我們估計，在扣除估計的承銷佣金和估計的發售費用後，我們從全球發售中獲得的淨收益 我們應支付的費用約為$(基於假設的公開發行價$/ADS)，這 是我們的美國存託憑證在納斯達克 股票市場於2020年最後報告的銷售價格)。

假設ADS的假設公開發行價每增加或減少1美元，我們從全球發行中獲得的淨收益將增加或減少(視情況而定) ，假設我們在本招股説明書封面上提供的股票(包括美國存託憑證形式的股票)的數量保持不變，在扣除我們估計的承銷佣金和估計的我們應支付的發售費用後， 將增加或減少 百萬美元。假設假設公開發行價 保持不變，在扣除估計承銷佣金和我們應支付的估計發售費用後，我們發行的股票(包括以 美國存託憑證形式的股票)數量增加或減少100萬美元(視情況而定)，將使我們從全球發售中獲得的淨收益增加或減少100萬美元。應付給吾等的實際淨收益將根據吾等實際售出的 股(包括以美國存託憑證形式出售的股份)、實際公開發售價格及按定價釐定的其他全球發售條款作出調整。

我們 打算使用全球發售的淨收益，以及手頭的現金，根據我們的變構 調節劑開發能力，開發我們的候選專利藥物組合。這些藥物包括用於治療帕金森氏病和肌張力障礙的mGlu5陰性變構調節劑迪普格魯特，以及我們的臨牀前流水線。我們還將在較小程度上部署資源用於企業開發活動，旨在通過合作伙伴關係和贈款提供商獲得資源，以推進我們的臨牀和臨牀前 計劃，以及我們的變構調節劑發現平臺。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，全球發售的淨收益，加上我們現有的現金，將使我們能夠為2023年後的計劃運營費用和 資本支出提供資金。我們是否有能力在這段時間後繼續運營併為我們計劃的發展計劃提供資金，將取決於我們通過 合作伙伴關係或贈款獲得額外資金的能力，以及我們可能通過進一步融資(如額外的股權發行)籌集的金額。

根據我們目前的計劃和業務狀況，我們 預期使用全球發售的淨收益代表了我們的意圖。截至本招股説明書發佈之日，我們無法 確切預測全球發售完成後將收到的淨收益的所有特定用途，或我們將在上述用途上實際支出的金額。

我們的 管理層將在使用全球發售的淨收益方面擁有廣泛的自由裁量權。我們支出的金額和時間將取決於眾多因素， 包括我們研發工作的結果，臨牀前研究和正在進行的臨牀試驗或臨牀試驗的時間、成本和成功程度，我們未來可能開始的臨牀試驗或臨牀試驗，監管提交的時間，我們獲得額外融資的能力，通過我們現有的合作和未來的合作(如果有)獲得的現金金額，以及任何不可預見的現金需求 。

在 上述用途之前，我們可能會將全球發售的淨收益投資於中短期計息債券、投資級票據、存單或擔保政府債券。

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目錄

股利政策

我們從未派發過股息，我們預計在可預見的未來也不會派發股息。我們打算保留所有可用資金和 任何未來收益，為我們業務的發展和擴張提供資金。因此，只有當我們的股票升值時，我們股票的投資者才能在可預見的未來受益。

根據瑞士法律，任何股息都必須由我們的董事會提議並經股東大會批准。此外，我們的審計師必須確認我們 董事會的股息建議符合瑞士成文法和我們的公司章程。瑞士公司只有在有足夠的可分配利潤的情況下才能支付股息 (“賈雷斯格温“)或從上一業務年度結轉(”Gewinnvortrag“)或是否有 可分配儲量(”弗雷·弗弗巴爾保留區)，根據瑞士法律編制的經審計的獨立法定資產負債表 ，並在扣除瑞士法律及其公司章程要求的準備金分配後證明。可分配準備金一般記為“自由準備金” (免費預訂)或“出資額準備金”(保留Aus Kapitaleinlagen)。 已發行股本的分配，即公司已發行股份的面值總額，只能通過減少股本的方式進行。參見“股份説明 資本和公司章程”。

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目錄

大寫

下表列出了我們截至2020年6月30日的現金和資本總額：

•

實際基礎；以及


•

在調整後的基礎上，使我們在全球發售的股票 (包括以 美國存託憑證形式的股票)的發行和出售生效，假設公開發行價為每股ADS$，基於假設的公開發行價每股 瑞士法郎，這是我們股票於2020年在Six Swiss Exchange最後一次報告的出售 價格，假設2020年前瑞士法郎/美元匯率為 瑞士法郎兑1.00美元。

以下列出的經調整信息 未經審核，僅用於説明目的，將根據實際公開發行價格和定價確定的 全球發售的其他條款進行調整。您應結合我們的財務報表和本招股説明書中其他地方的相關説明，以及本招股説明書中標題為“選定的合併財務數據”和“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”的 部分閲讀本信息。

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目錄

稀釋

如果您在全球發售中投資我們的美國存託憑證，您的所有權權益將立即稀釋至全球發售中ADS的公開發行價與ADS在全球發售後的調整後有形賬面淨值之間的差額。稀釋是因為ADS的公開發行價 大大高於ADS的有形賬面淨值。

截至2020年6月30日，我們的歷史有形賬面淨值為每股0.57瑞士法郎(合每ADS 3.74美元)。每股歷史有形賬面淨值代表我們的合併有形資產總額減去我們的合併負債總額，除以截至2020年6月30日的流通股數量。稀釋的確定方法是： 在實施我們將從全球發行中獲得的額外收益後，從假設發行價每股 瑞士法郎(每ADS美元)中減去每股歷史有形賬面淨值，這是我們股票在2020年在瑞士六家交易所公佈的最後一次銷售價格 ，在扣除估計承銷佣金和我們應支付的估計發售費用後，減去每股歷史有形賬面淨值。

在不考慮2020年6月30日之後有形賬面淨值的任何其他變化的情況下，除使我們以假設發行價每股瑞士法郎(ADS$)出售我們在全球發售中提供的股票和美國存託憑證(這是我們股票在2020年 在瑞士六家交易所的最後報告銷售價 )外，扣除我們估計的承銷佣金和我們估計應支付的發售費用，我們截至6月30日的調整後有形賬面淨值為……(=2020年 將 為每股1美元，或ADS 1美元。這意味着調整後的有形賬面淨值 對我們現有股東的每股有形賬面淨值($Per ADS)立即增加，對在全球發售中購買美國存託憑證的投資者的有形賬面淨值(每股ADS美元)立即稀釋 。

下表説明瞭按ADS計算的攤薄情況：

假設公開發行價每股ADS($1)增加或減少1.00瑞士法郎，我們股票於2020年在瑞士證券交易所 6最後一次報告的銷售價格(經調整以反映ADS對股票的比率)將增加或減少， 視情況而定，我們截至2020年6月30日的調整有形賬面淨值在全球發售生效後每股約為每股瑞士法郎，若本招股説明書首頁所載吾等發售的股份(包括美國存託憑證形式的股份)數目不變，並在扣除吾等估計的承銷佣金及估計應付的發售費用後，ADS向全球發售投資者的經調整 每股有形賬面淨值(ADS每股$)將增加或減少攤薄 每股ADS有形賬面淨值或每股ADS有形賬面淨值(假設ADS發售股數不變)的調整後的每股ADS有形賬面淨值(或每股ADS有形賬面淨值)(假設ADS發售的股份(包括美國存託憑證形式的股份)數目不變)。我們還可能減少我們提供的 股票數量(包括美國存託憑證形式的股票)。假設假設公開發行價保持不變，我們發售的股票(包括美國存託憑證形式的股票)的數量減少100萬股，將使我們截至2020年6月30日的調整後有形賬面淨值減少約每股瑞士法郎 (每ADS 1美元)，並將使全球發行中的 投資者的攤薄比例增加約每股瑞士法郎(每ADS 1美元)。扣除我們應支付的預計承銷佣金和預計發行費用後。

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目錄

調整後的 信息僅作為説明性信息，我們將根據實際公開發行價格和按 定價確定的全球發售的其他條款調整此信息。

下表彙總了截至2020年6月30日在調整基礎上現有股東與投資者在向我們購買的股份數量 (以美國存託憑證或股票的形式)、支付的總對價、扣除估計承銷佣金和估計應支付的 發售費用之前的每股平均價格和每股ADS支付的平均價格之間的差異。

假設我們股票的假設公開發行價每股ADS($EPS)增加或減少1.00瑞士法郎(即我們股票於2020年在瑞士證券交易所 最後報告的銷售價)，並進行調整以反映ADS對股票的比率，假設我們提供的 股票(包括美國存託憑證形式的股票)的 數量 如本招股説明書首頁所述，新投資者支付的總對價將增加或減少扣除我們預計的承銷佣金和 預計應支付的發行費用。

對於 我們未來增發股票或美國存託憑證或股票的程度，參與全球發行的投資者將進一步稀釋。此外，基於市場狀況或戰略考慮，我們 可能會選擇籌集額外資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，這些證券的發行可能會進一步稀釋我們股東的權益。

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目錄

選定的合併財務數據

下表列出了我們選定的各個時期的綜合財務數據。我們已從本招股説明書其他部分的經審核合併財務報表中得出以下截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的綜合運營報表數據以及截至2019年12月31日和2018年12月31日的綜合資產負債表數據 。截至2017年12月31日的綜合資產負債表數據來源於我們 未包括在本招股説明書中的經審計的綜合財務報表。我們已從本招股説明書其他部分包含的未經審計的中期簡明綜合財務報表 中推導出截至2020年6月30日的6個月 的綜合損益表和其他全面收益數據，以及截至2020年6月30日的財務狀況彙總報表數據。吾等已按與經審核綜合財務報表相同的基準編制未經審核中期簡明綜合財務報表，而 未經審核財務數據包括所有調整，僅由正常經常性調整組成，吾等認為該等調整是公平呈列截至所列示期間的綜合財務狀況及經營業績 所必需的。本招股説明書中包含的我們的綜合財務報表是根據國際會計準則委員會採納的國際財務報告準則(IFRS)編制的, 或者國際會計準則委員會。您應將此數據與本 招股説明書中其他地方包含的我們的合併財務報表和相關注釋一起閲讀，以及“彙總合併財務數據”和“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”標題下的信息。我們過去的 結果不一定代表我們未來的結果。截至2020年9月30日，瑞士法郎對美元的匯率為1瑞士法郎兑1.0883美元。

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目錄

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目錄

管理層對財務狀況和財務狀況的探討與分析
行動結果

您應該結合我們的經審計的綜合財務報表閲讀以下討論，包括從F-1頁開始的相關附註 。除了歷史信息外，本次討論還包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。您應該 閲讀本招股説明書中標題為“風險因素”和“有關前瞻性陳述的特別説明”的部分，以討論可能導致我們的實際結果與預期大不相同的因素 。

概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，專注於新型口服小分子藥物(稱為變構調節劑)的開發和商業化。變構調節劑以特定的受體或蛋白質為靶標，通過一種新的作用機制改變人體自身信號分子對靶標的影響。與傳統的非變構分子相比，這些創新的小分子候選藥物提供了幾個潛在的優勢，並可能為現有的藥物治療提供一種改進的治療方法 。到目前為止，我們的研發工作主要集中在基於我們的變構調節劑開發能力構建專有候選產品組合 。變構調節器原理在廣泛的生物靶點和治療領域具有廣泛的適用性，但我們的主要關注點是G蛋白偶聯受體(GPCR)，這些靶點與神經系統疾病有關，我們認為在這些領域對新的治療方法有明顯的醫學需求。

利用我們的變構調節劑發現能力，我們已經開發了一系列臨牀和臨牀前階段專利候選藥物。我們或我們的合作伙伴正在開發這些 臨牀和臨牀前階段專利候選藥物，用於那些沒有批准的療法或需要改進療法的疾病。這些疾病包括與帕金森氏症相關的左旋多巴誘發的運動障礙、非帕金森病肌張力障礙、成癮(包括酒精使用障礙)、癲癇、夏科-瑪麗-牙科1A型神經病或CMT1A，以及其他神經退行性疾病。其中一些適應症被歸類為罕見疾病，可能允許美國、歐洲和日本等主要商業市場的監管機構指定孤兒藥物。孤兒藥物指定可能使接受者有權在授予該指定的司法管轄區內享受福利，例如在批准和協助 臨牀試驗設計後獲得市場獨佔權、降低使用費或與開發費用相關的税收抵免。

我們 正在開發我們的主要候選藥物，地普格魯特，作為mGlu5NAM，用於治療PD-LID。我們計劃在2021年第一季度啟動安慰劑對照的2b/3期關鍵臨牀試驗，用於PD-LID患者，等待政府和機構的限制解除，並減輕全球冠狀病毒大流行對美國醫療系統的影響 ，這推遲了我們之前預計在2020年第一季度開始的試驗。臨牀試驗將在美國大約50個地點進行， 的目標是招募大約140名患者。我們已經收到了美國食品和藥物管理局(FDA)對PD-LID中的迪普格魯特的孤兒藥物指定，預計將在2022年第四季度報告TOPLINE結果。同時，我們正在開發用於治療肌張力障礙的新型口服mGlu5 NAM的地普格魯特緩釋製劑 ，並計劃在2020年啟動一項臨牀計劃，最初的目標適應症是眼瞼痙攣。我們希望在2021年第一季度開始一項針對眼瞼痙攣患者的探索性安慰劑對照臨牀試驗，使用目前的迪普格魯特速釋製劑 。

我們的 合作伙伴Janssen PharmPharmticals，Inc.或Janssen已獲得我們第二個臨牀項目(ADX71149)的全球授權，並負責開發、製造 和商業化。詹森已經分別完成了精神分裂症和焦慮性抑鬱症的第一階段和第二階段研究。詹森已經對癲癇進行了幾項臨牀前研究，並計劃啟動一項

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目錄

2021年第一季度ADX71149用於癲癇患者的2a期 概念驗證臨牀試驗。根據我們與Janssen達成的協議，Janssen負責為ADX71149的開發和商業化(如果有的話)提供資金。

我們的 合作伙伴Indior PLC或Indior已向我們的GABA授予全球版權_BPAM，編程，並負責任何選定GABA的所有開發、製造和商業化_B帕姆毒品候選人。根據協議，我們負責執行由Indior資助的一項研究計劃，以發現新的GABA_B PAM候選藥物。Intilor的主要治療重點是成癮，包括酒精使用障礙，根據協議，我們有權選擇某些候選藥物，用於未來 某些獨家適應症的獨立開發，包括CMT1A。我們預計在2020年第四季度開始臨牀候選人遴選階段。

此外，我們正在進行一些早期研究計劃，包括mGlu7 NAM、mGlu2 NAM、mGlu4 PAM和mGlu3 PAM。

我們 成立於2002年5月，並於2007年5月在瑞士證券交易所完成首次公開募股。2020年1月29日，我們在美國證券交易委員會(SEC)宣佈我們在F-1和F-6表格中的註冊聲明生效後，將代表我們股票的美國存托股份 (ADS)在納斯達克股票市場上市。

到目前為止，我們的 業務包括組織和配備我們的公司，籌集資金，授予我們研究階段項目的許可權，包括mGlu2 PAM和 GABA_BPAM計劃並進行臨牀前研究和臨牀試驗。到目前為止，我們已經通過出售許可權和為我們的某些研究項目進行 資助的研究活動獲得了5900萬瑞士法郎的收入。在歷史上，我們主要通過出售股權來為我們的運營提供資金。截至2020年6月30日，我們已通過出售股權籌集了總計3.25億瑞士法郎的毛收入。

我們 自成立以來從未實現過盈利，並且在每個時期都出現了嚴重的淨虧損。截至2020年6月30日的6個月期間，我們的淨虧損為740萬瑞士法郎 ，截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度分別為1480萬瑞士法郎、170萬瑞士法郎和330萬瑞士法郎。 截至2020年6月30日，我們累計虧損3.083億瑞士法郎。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們 預計與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

•

繼續投資於我們的變構調節劑發現平臺和流水線的研發，特別是與我們治療PD-LID的2b/3期臨牀試驗有關的 ，以及我們可能為候選產品進行的任何其他臨牀試驗；


•

聘請更多研發人員以及一般和管理人員；



•

維護、擴大和保護我們的知識產權組合；



•

確定並獲得許可或獲取其他候選產品；以及



•

在美國作為一家上市公司運營會產生額外的成本。

我們 將需要大量額外資金來支持我們的運營活動，因為我們通過臨牀開發推進我們的研究和候選產品，尋求監管批准 ，併為我們的候選產品進行商業化做準備，如果我們的任何候選產品獲得批准。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，或者根本沒有。

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目錄

我們 沒有製造設施，我們所有的製造活動都外包給第三方。此外，我們目前利用第三方臨牀研究機構(CRO)進行臨牀開發和試驗。我們還沒有一個銷售組織。

與獨立用户簽訂的許可協議

2018年1月，我們與Indior就新型GABA的發現、開發和商業化達成協議_B用於治療成癮和其他中樞神經系統疾病的PAM 化合物。該協議包括選定的臨牀候選藥物ADX71441。此外，Indior同意資助Addex的一個研究項目， 發現新的GABA_BPAM化合物。

個人 單獨負責(包括資金責任)通過臨牀前和臨牀試驗開發協議項下選定的化合物，以及在全球範圍內進行註冊 程序和商業化(如果有的話)。根據協議，個人有權為選定的化合物設計開發方案。通過參與聯合開發委員會 ，我們以顧問身份審查Indior設計的任何開發計劃。然而，Indior有權開發此類選定化合物的所有方面。

根據 協議條款，我們已授予Indior獨家許可，允許其使用與Indior選定的候選產品的開發和商業化有關的相關專利和專有技術 。根據商定的條件，Addex和Indior共同擁有共同開發的所有知識產權，Addex或Indior單獨擁有Addex或Indior單獨開發的所有 知識產權。Addex保留從研究計劃中選擇化合物的權利，以便在Indior 興趣之外的領域進一步開發，包括Charcot-Marie-Tooth 1A型神經病，或CMT1A。在一定條件下，但受一定後果的限制，個人可以終止本協議。

根據 協議條款，我們收到了500萬美元的不可退還的預付費用，以獲得臨牀候選ADX71441的使用權，包括與該臨牀候選相關的所有材料和專有技術 。此外，如果成功實現預先指定的總計3.3億美元的臨牀、監管和商業里程碑，我們有資格獲得付款， 以及從中位數到低兩位數的淨銷售額的特許權使用費。2019年2月14日，Indior終止了他們選擇的化合物ADX71441的開發。

另外， 個人根據雙方同意的研究計劃為Addex的研究提供資金，以發現新的GABA_BPAM化合物。這些未來小説 GABA_BPAM化合物，如果被Indior選中，就成為許可化合物。我們與Indior達成協議，最初的研究期限為兩年，可延長12個月的增量 ，併為Addex研發費用每年提供最低200萬美元的資金。在個人選擇了一種新確定的化合物之後，Addex有權再選擇一種新確定的化合物。Addex 負責為其選定化合物的所有開發和商業化成本提供資金，Indior無權使用Addex選定化合物。最初的兩年研究期 預計從2018年5月持續到2020年4月。2019年，Indior同意在研究期間額外提供160萬美元的研究資金。2020年10月，研究期限 延長至2021年6月30日，Indior同意額外提供280萬美元的研究資金。

合同包含兩個不同的實質性承諾和履行義務：(1)符合許可化合物定義的選定化合物ADX71441， 其使用權和利益已於2018年1月轉讓，以及(2)將由Addex進行並由Indior資助的研究服務，以發現新的GABA_BPAM 用於臨牀開發的化合物，可在協議的研究期限內發現並由Indior選擇。

49

目錄

與Janssen簽訂的許可協議

根據我們與Janssen PharmPharmticals，Inc.(前身為Ortho-McNeil-Janssen PharmPharmticals Inc.)或Janssen的協議，我們 授予Janssen獨家許可使用與Janssen根據協議選擇的候選產品的開發和商業化有關的相關專利和專有技術，並 授予Janssen使用相關專利和專有技術對合作化合物進行研究的非獨家全球許可。在特定條件下，我們和他們同意共同擁有我們共同開發的所有 知識產權，以及雙方單獨開發的所有知識產權。在某些條件下，但受某些 後果影響，Janssen可以以任何理由終止本協議，但須有90天的通知期。

Janssen 在美國、日本、英國、德國、法國、西班牙和意大利對根據協議通過臨牀前和臨牀試驗開發選定化合物以及註冊 程序和商業化(如果有的話)負全部責任(包括資金責任)。根據協議，揚森有權為選定的化合物 設計開發計劃。通過參與聯合開發委員會，我們以顧問的身份審查Janssen設計的任何開發項目。但是，Janssen擁有 選定化合物開發的所有方面的權力，並可能開發第三方化合物或將其商業化。

根據 揚森協議的條款，我們在2005至2007年的研究期間收到了460萬瑞士法郎的預付款和640萬瑞士法郎的研究資金。 此外，我們有資格在成功實現預先指定的臨牀和法規里程碑並在淨銷售額上獲得較低的兩位數版税的情況下獲得付款。我們 收到了與2009年7月ADX71149進入第一階段相關的150萬瑞士法郎里程碑付款，以及與2011年6月ADX71149進入第二階段相關的260萬瑞士法郎里程碑付款。Janssen計劃在2021年第一季度啟動ADX71149在癲癇患者中的2a期概念驗證臨牀試驗 。我們有資格再獲得1.09億歐元的成功開發和監管里程碑，以及淨銷售額的較低兩位數版税。

經營成果構成

收入

從2017年1月初到2020年6月，我們確認了1060萬瑞士法郎的收入，這主要是根據我們與Indior的許可協議 。我們沒有獲得任何候選產品的營銷或商業化許可，我們從未從銷售產品中獲得收入，在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。在批准候選產品之前，我們將尋求從許可費、與合作或戰略關係有關的 里程碑付款、候選藥物許可產生的版税以及贊助研發活動的付款中獲得收入。

來自協作安排的收入 包括銷售產品和服務的公允價值、扣除增值税、退税和折扣。提供 服務的收入在提供服務的會計期間確認，以實際提供的服務佔應提供的服務總額的 比例為基準，參照具體交易的完成情況進行確認。 提供服務的收入在提供服務的會計期間確認，具體交易是根據實際提供的服務佔應提供的服務總額的比例評估的。協作安排的收入可能包括收取不可退還的許可費、里程碑付款和研發 付款。當我們在協議條款下有持續的履約義務時，不可退還的費用和付款將根據履約義務的完成情況和協議的經濟實質確認為收入。

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目錄

我們的 收入各不相同，我們預計收入每年都會有很大變化，這取決於里程碑活動的結構和時間，以及我們的開發 和商業化戰略，以及我們的協作合作伙伴為我們的候選產品制定的發展戰略和商業化戰略。因此，我們認為歷史時期之間的比較沒有意義，不應依賴 作為我們未來收入和業績潛力的指標。

其他收入

從2017年1月初到2020年6月，我們確認了130萬瑞士法郎為其他收入，其中包括邁克爾·J·福克斯帕金森研究基金會(MJFF)提供的120萬瑞士法郎贈款，用於與帕金森病左旋多巴誘導的運動障礙(PD-LID)和TrkB PAM發現活動中的地普格魯特開發相關的某些臨牀活動。2019年，我們從Eurostar/Innossuisse獲得了一筆贈款，用於與 發現活動相關的名為“解除恐懼”的項目，該項目的10萬瑞士法郎已被確認為成立以來的收入。

贈款 按其公允價值確認，前提是有合理保證將收到贈款，並且我們將遵守所有相關條件。與 成本有關的贈款在全面損失表中確認為其他收入，在必要的期間內將其與擬補償的成本相匹配。

運營費用

研發成本

從2017年1月初到2020年6月，我們的研發成本為2590萬瑞士法郎。它們主要包括 直接研究成本，其中包括：與使用合同研究組織(CRO)和聘請顧問協助我們的研發活動相關的成本， 人員成本，我們員工和顧問的股份薪酬，與法規事務和知識產權相關的成本，以及用於研究和開發活動的資產折舊。

我們 通常在整個研發計劃中使用員工、顧問和基礎設施資源。我們按計劃跟蹤CRO和 顧問的直接歸屬成本。

下表提供了截至2019年12月31日、2018年和2017年的年度以及截至2020年6月30日和2019年6月30日的六個月期間我們的外包研發成本細目，這些成本直接歸因於指定計劃。 截至2019年12月31日、2018年和2017年，以及截至2019年6月30日的六個月期間，我們的外包研發成本分別為：

我們 預計，在可預見的未來，隨着我們尋求推進我們項目的發展，我們的研發成本將會增加。目前，我們無法合理估計 ，也無法知道完成我們的候選產品開發所需工作的性質、時間和估計成本。我們也無法預測何時(如果有的話)現金淨流入將從我們候選產品的銷售中開始。這是由於與開發此類候選產品相關的眾多風險和不確定性造成的。 包括：

•

與發現臨牀候選對象相關的不確定性；


•

與高效製造和分銷藥品相關的不確定性；



•

競爭對手的知識產權限制了我們的經營自由；



•

臨牀試驗所需的病人數量和地點；

51

目錄

•

招募患者、進行臨牀試驗和分析結果所需的時間長度；以及



•

我們的臨牀試驗結果。

此外，我們所有候選產品的成功概率將取決於眾多因素，包括競爭、製造能力和商業可行性。對於我們的任何候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果發生變化都會顯著改變與該候選產品的開發相關的成本、時間和可行性。 這兩個變量中的任何一個變量的結果發生變化，都會顯著改變與該候選產品的開發相關的成本、時間和可行性。

一般和管理成本

一般和行政成本主要包括人員成本，包括員工的工資、福利和基於股份的薪酬成本，以及研發費用中未包括的公司設施成本、與公司事務相關的法律費用以及會計和財務或税務諮詢服務費用 。

我們 預計未來我們的一般和管理成本將會增加，以支持持續的研發活動。

財務結果，淨額

財務結果淨額主要由貨幣兑換差異、自2018年1月以來瑞士法郎 現金存款負利率相關的利息支出部分抵消了自2019年9月以來美元銀行存款和短期存款的正利息收入。

徵税

我們在瑞士要繳納公司税。根據瑞士法律，我們還有權結轉在 七年內發生的任何虧損，並可以將我們的虧損結轉到未來的税收中。截至2019年12月31日，我們的税收損失結轉總額為1.9億瑞士法郎，其中1600萬瑞士法郎將於2020年底到期。遞延所得税不被確認，因為我們認為我們不可能產生足夠的應税利潤來利用 這些税項虧損結轉。

經營成果分析

下表顯示了2019財年、2018財年和2017財年以及截至 2020和2019年6月30日的六個月期間的綜合運營結果。

52

目錄

截至2020年6月30日的6個月與截至2019年6月30日的6個月相比

收入

下表列出了我們在截至2020年6月30日和2019年6月30日的六個月期間的收入：

收入 在截至2020年6月30日的6個月期間比截至2019年6月30日的6個月期間增加了50萬瑞士法郎，原因是根據我們的許可和與Indior簽訂的與我們GABA相關的研究協議收到的金額 _BPAM計劃並確認為收入，因為外包研發和其他內部成本已產生 。

其他收入

下表列出了截至2020年6月30日和2019年6月30日的6個月期間的其他收入：

與截至2019年6月30日的6個月相比，截至2020年6月30日的6個月期間，其他 收入增加了10萬瑞士法郎，這主要是由於我們的Eurostar/Innosuisse研究補助金獎確認的 金額在收入中確認，因為發生了研發成本。

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目錄

研發費用

下表列出了我們在截至2020年6月30日和2019年6月30日的六個月期間的研發費用：

與截至2019年6月30日的六個月相比，截至2020年6月30日的六個月期間的研發成本保持穩定。

一般和管理成本

下表列出了截至2020年6月30日和2019年6月30日的六個月期間的一般和行政成本：

與截至2019年6月30日的六個月相比，在截至2020年6月30日的六個月期間，一般 和行政成本增加了40萬瑞士法郎 主要是由於我們於2020年1月29日在納斯達克上市後董事和高級管理人員責任保險增加了60萬瑞士法郎所推動的其他運營成本。

54

目錄

財務結果，淨額

財務 結果淨虧損，在截至2020年6月30日的六個月期間，與截至2019年6月30日的六個月相比增加了10萬歐元，這主要是由於 主要由於瑞士法郎走強，現金和現金等價物項目在現金和現金等價物項目上存在匯率差異。

截至2019年12月31日的年度與截至2018年12月31日的年度相比

收入

下表列出了我們2019年和2018年的收入。

與2018年相比，2019年的收入 減少了330萬瑞士法郎，這主要是因為沒有在2018年1月從Indior收到500萬美元(480萬瑞士法郎)的預付款 ，這部分被Indior提供的合作研究資金的增加所抵消。

其他收入

下表列出了2019年和2018年的其他收入。

與2018年相比，2019年其他 收入減少了60萬瑞士法郎，這主要是由於沒有2018年確認的MJFF研究補助金。2019年，研究撥款與金額 相關

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目錄

在我們的歐洲之星/Innosuisse獎品獎下獲得認可 。其他服務收入與我們的財務和行政部門提供的諮詢服務有關。

研發費用

下表列出了我們2019年和2018年的研發費用。

與2018年相比，我們的研發成本在2019年增加了750萬瑞士法郎，這主要是因為與我們的PD-LID計劃相關的外包研發費用增加了560萬瑞士法郎，以及與我們的GABA相關的外包研究成本增加了100萬瑞士法郎_BPAM程序。除了直接增加 可歸因於CRO和諮詢的成本外，我們在2019年大幅增加了員工人數，導致員工成本增加了60萬瑞士法郎。折舊和 攤銷的增加涉及根據2019年1月1日起生效的IFRS16確認長期經營租賃的使用權資產。

一般和行政成本

下表列出了2019年和2018年的一般成本和行政成本。

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目錄

與2018年相比，2019年一般 和管理成本增加了180萬瑞士法郎，這主要是由於員工人數的增加以及與準備 美國存託憑證在納斯達克股票市場上市相關的成本。折舊和攤銷增加涉及根據自2019年1月1日起生效的 IFRS16確認長期經營租賃的使用權資產。由於差旅、保險費和相關的上市成本，2019年其他運營成本增加。

財務結果，淨額

財務業績，2019年淨額與2018年相比保持穩定，主要涉及貨幣兑換差異利息支出， 與自2018年1月以來瑞士法郎現金存款的負利率相關，部分被自2019年9月以來美元銀行存款和短期存款的正利息收入所抵消。

截至2018年12月31日的年度與截至2017年12月31日的年度相比

收入

下表列出了我們2018年和2017年的收入。

收入 從2017年的零增加到2018年的600萬瑞士法郎，這是因為根據我們的許可以及與Indior簽訂的與我們的 GABA相關的研究協議收到的金額_BPAM程序。

其他收入

下表列出了2018年和2017年的其他收入。

與2017年相比，2018年其他 收入增加了20萬瑞士法郎，這主要是由於MJFF研究撥款確認的收入增加。MJFF研究資助 與我們的PD-LID計劃和TrkB PAM發現計劃相關的某些活動。其他服務收入與我們的財務和行政部門提供的諮詢服務有關。

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目錄

研發費用

下表列出了我們2018年和2017年的研發費用。

與2017年相比，2018年的研究和開發費用增加了230萬瑞士法郎，這主要是因為與我們的PD-LID計劃相關的外包 開發活動的成本增加了60萬瑞士法郎，以及與我們的GABA相關的外包研究活動的成本增加了50萬瑞士法郎_BPAM程序 以及我們的mGlu4 PAM程序(程度較小)。除了直接歸因於CRO和諮詢成本的增加外，我們在2018年大幅增加了員工人數，導致員工成本增加了80萬瑞士法郎。

一般和管理成本

下表列出了2018年和2017年的一般成本和行政成本。

與2017年相比，2018年一般 和行政成本增加了210萬瑞士法郎，這主要是因為向員工、顧問和董事會成員授予股權激勵單位，這反過來又導致基於股票的薪酬增加，這些薪酬記錄在專業費用和員工成本中。

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目錄

財務結果，淨額

財務業績，2018年淨支出增至20萬瑞士法郎，而2017年幾乎為零，這主要是由於 貨幣兑換差異和與對瑞士法郎現金存款收取負利率相關的利息支出。

流動性和資本資源

從我們成立到2020年6月30日，我們已經創造了5900萬瑞士法郎的收入，我們的運營出現了淨虧損和 負現金流。我們主要通過出售股權來為我們的運營提供資金。從成立到2020年6月30日，我們通過出售股權總共籌集了3.25億瑞士法郎的毛收入。截至2020年6月30日，我們擁有2070萬瑞士法郎的現金和現金等價物。

我們 現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出。用於為運營費用提供資金的現金受我們支付 這些 費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付帳款和應計費用的變化中。我們目前沒有持續的物質融資承諾，如信用額度或擔保。

我們 預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續推進我們的候選產品組合、啟動進一步的臨牀試驗 併為我們的候選產品尋求市場批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與計劃銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用 ，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作伙伴的責任。因此，我們 將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、 減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

我們 預計我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠滿足到2021年底的運營費用和資本支出要求。我們基於可能被證明是錯誤的假設 做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用可用的資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素， 包括：

•

我們正在進行和計劃中的PD-LID計劃的臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本；


•

根據我們的許可協議，我們可能收到的里程碑和特許權使用費付款的時間和金額；



•

我們許可或獲取其他候選產品和技術的程度；



•

我們可能追求的其他候選產品的數量和開發要求；



•

對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；



•

新冠肺炎大流行的持續時間和嚴重程度；



•

與擴建我們的瑞士和美國業務相關的成本；以及



•

我們獲得上市批准的任何 候選產品的未來商業化活動(包括藥品製造、營銷、銷售和分銷)的成本和時間。

確定潛在候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要多年才能完成， 而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功 。我們的收入，如果

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目錄

任何， 都將來自我們預計多年內不會上市的產品(如果有的話)的銷售。

在 我們能夠產生可觀的產品收入之前(如果有的話)，我們可能會通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。 如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋， 任何其他證券的條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資(如果可用)可能涉及的協議 包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果 我們通過與第三方的其他協作、戰略聯盟或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金 ，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的候選產品的權利 。

下表顯示了我們在指定時期的現金流摘要：

經營活動

來自經營活動或用於經營活動的現金流量淨額包括經營運資金變動調整的淨虧損，即流動資產和流動負債，以及折舊和基於股票的服務價值等非現金項目的淨虧損。

在截至2020年6月30日的六個月期間，經營活動使用了1030萬瑞士法郎的現金，主要原因是我們的淨虧損740萬瑞士法郎 和負營運資本流動390萬瑞士法郎，部分被主要與基於股票的服務價值相關的80萬瑞士法郎的非現金項目所抵消。 營運資金出現負增長的主要原因是與董事和高級管理人員責任保險相關的預付款增加了110萬瑞士法郎，以及180萬瑞士法郎的應計項目和應付款項減少，這主要是由於2020年第二季度COVID 19大流行導致Dipraglurant PD-LID計劃的研發活動減少和應付款項減少所致。

在截至2019年6月30日的6個月期間，經營活動使用了460萬瑞士法郎的現金，這主要是因為我們的淨虧損為750萬瑞士法郎 部分被正營運資本所抵消

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目錄

移動 150萬瑞士法郎和非現金項目130萬瑞士法郎，主要與基於股票的服務的價值有關。

在截至2019年12月31日的一年中，經營活動使用了950萬瑞士法郎的現金，這主要是因為我們調整後的淨虧損為1480萬瑞士法郎 淨營運資本為290萬瑞士法郎，非現金項目為210萬瑞士法郎。非現金項目主要涉及以股份為基礎的服務的價值。 營運資本的變化主要與應付款項和應計項目分別增加110萬瑞士法郎和90萬瑞士法郎有關，這主要與我們的擴張劑 PD-LID計劃和與我們最近在納斯達克股票市場上市的美國存託憑證相關的專業服務費有關，以及與我們 資助的研究合同有關的70萬瑞士法郎的合同負債增加。

在截至2018年12月31日的年度內，經營活動產生了180萬瑞士法郎的正現金流，這主要是由於與InDior達成的許可和研究協議帶來的600萬瑞士法郎的收入，該協議將綜合淨虧損限制在170萬瑞士法郎，非現金項目 瑞士法郎240萬瑞士法郎，主要包括基於股票的服務的價值。淨營運資本70萬瑞士法郎的變化主要包括與迪普魯明製造和PD-LID臨牀試驗準備成本相關的應付款項和應計費用增加110萬瑞士法郎，由遞延收入減少40萬瑞士法郎抵消，這主要與確認MJFF的研究撥款有關。

在截至2017年12月31日的年度內，經營活動使用了210萬瑞士法郎的現金，這主要是由於我們的淨虧損330萬瑞士法郎， 根據淨營運資本的正變化30萬瑞士法郎和主要與股票服務價值相關的非現金項目80萬瑞士法郎進行了調整。

投資活動

投資活動中使用的現金淨額主要包括對計算機和實驗室設備的投資、與 實驗室和辦公場所相關的保證金以及購買我們自己的股票。

在截至2020年6月30日和2019年6月30日的六個月期間，投資活動中使用的淨現金接近於零，主要與硬件和實驗室設備投資有關。

在截至2019年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額主要與我們美國辦事處的安全租賃押金投資有關，其次是計算機和實驗室設備的投資 。

在截至2018年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額主要與與實驗室和辦公空間相關的安全租賃押金投資有關， 計算機和實驗室設備投資較少。

截至2017年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額主要與計算機和實驗室設備投資有關。

融資活動

融資活動的淨現金流量包括出售股權證券的收益，而用於融資 活動的淨現金流量主要涉及IFRS 16項下的租賃支付的主要因素和瑞士法郎現金存款的利息支出。

在截至2020年6月30日和2019年6月30日的六個月期間，用於融資活動的現金流量淨額主要與採用IFRS16產生的租賃付款的主要要素和相關的 利息支出有關，自2019年1月1日起生效。

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目錄

在截至2019年12月31日的年度內，用於融資活動的現金流量淨額主要與採用IFRS16產生的租賃付款的主要要素和相關利息支出有關，自2019年1月1日起生效。

在截至2018年12月31日的年度內，融資活動的淨現金主要與出售股權證券的收益有關。

截至2017年12月31日的年度內，融資活動的現金淨額主要與出售庫存股的收益有關。

租賃負債和承諾額

截至2019年12月31日，根據IFRS 16與經營租賃相關的租賃付款到期日如下：

租賃 有關本集團使用的實驗室、設備、辦公室及相關空間的租金。在5年內沒有可取消的經營租賃承諾。

我們 在正常業務過程中與CRO簽訂臨牀試驗、臨牀前研究、製造和其他用於運營目的的服務和產品的合同。這些 合同通常規定在通知後終止，因此我們認為我們在這些協議下的不可撤銷義務不是實質性的。

表外安排

截至本次討論和分析之日，在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有任何美國證券交易委員會規則和法規中定義的表外 安排。

未償債務

我們不從事非交易所交易合約的交易活動，目前也沒有任何未償債務。因此，我們 相信，如果我們參與這些關係，我們不會受到任何融資、流動性、市場或信用風險的實質性影響。

關鍵會計政策和重要判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表， 我們是根據國際財務報告準則(IFRS)編制的。在編制我們的合併財務報表時，我們需要做出影響資產、負債、成本和費用報告金額的估計、假設和 判斷。我們的估計和假設基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的其他因素 。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。我們的實際結果可能與這些估計不同。

我們的重要會計政策在本招股説明書其他部分的綜合財務報表附註4中有更詳細的説明。我們認為， 遵循的會計政策對於理解我們的歷史財務業績最為關鍵，因為它們涉及到涉及管理層判斷和估計的更重要的領域。

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目錄

收入確認

根據IFRS 15，當我們的客户 獲得承諾服務的控制權時，我們將我們不可退還的許可費、里程碑、研究活動和特許權使用費確認為收入，金額反映了我們預期從這些提供的服務中獲得的對價。為評估我們確定屬於IFRS 15範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定 合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在我們 履行履約義務時(或在履行義務時)確認收入。只有當我們很可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉讓給客户的服務時，我們才會將五步模式應用於合同。

在 合同開始時，一旦合同被確定在IFRS 15的範圍內，我們就會評估每份合同中承諾的服務，確定那些是 履約義務的服務，並評估每項承諾的服務是否各不相同。我們使用最可能的方法來估計任何可變對價，並根據 估計的獨立銷售價格將此類對價計入 交易價格金額中。當履行義務(或作為履行義務)得到履行時，收入被確認為各自的履行義務。

其他收入

當我們有合理保證將收到贈款並且所有條件都將得到遵守時，我們按其公允價值確認贈款。 贈款在會計期間確認，因為它們打算補償的成本已經發生。

研發成本確認

我們根據我們對每個單獨簽約的研究或活動的完成階段 的最佳估計，確認開展我們的研究和開發活動所產生的費用。這包括計算每個期末的研發應計項目，以説明已發生的支出 。這就要求我們估計完成每一項研究或活動的全部成本，並估計當前完成的階段。根據 所列期間發生的實際成本，沒有對估計數進行重大調整。在所有情況下，我們都會在收到最終研究報告或產品(如果適用) 之前，支付每項研究或活動的全部費用。

我們 只有在創建了可以識別的資產時，才會確認開發活動產生的內部生成的無形資產，創建的資產 很可能會產生未來的經濟效益，並且資產的開發成本可以可靠地計量。我們已確定，監管和營銷審批是最早達到創建內部生成無形資產的可能門檻的 點。因此，在獲得 此類審批之前發生的所有研發支出均由我們承擔。我們的候選產品還沒有獲得監管和營銷批准。

基於股份的薪酬

我們根據授予日獎勵的估計公允價值來計量和確認所有股權激勵單位的薪酬支出。 我們只向員工、關鍵顧問和董事會成員授予股權激勵單位。公允價值在必要的服務期內確認為費用，扣除預計沒收金額， 通常是相應獎勵的獲得期。

股權激勵單位授予日的公允價值是通過使用Black-Scholes模型或二項式估值模型的期權定價方法確定的。在 建立這些

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目錄

模型， 管理層做出了許多假設。我們股票的每股公允價值是由Six Swiss Exchange在適用的授予日報告的我們股票的收盤價。這些模型對標的股票的波動性和無風險利率做出了許多假設。

員工福利

我們在瑞士為所有員工維護一個養老金計劃，該計劃是通過向一個合法獨立的集體基金會支付來維持的。 根據國際財務報告準則，該養老金計劃有資格成為固定收益養老金計劃。美國的子公司沒有養老金計劃。

資產負債表中確認的關於固定收益養老金計劃的負債是指報告期末固定收益義務的現值減去計劃資產的公允價值 。固定福利債務每年由獨立精算師使用預測單位貸記法計算。固定收益債務的現值是通過使用優質公司債券的利率對估計的未來現金流出進行貼現來確定的，這些債券以支付福利的貨幣計價， 到期期限接近相關養老金義務的條款。

精算 因經驗調整和精算假設改變而產生的損益在發生期間記入或記入其他全面收益的權益 。過去的服務成本立即在綜合全面損失表中確認。

最近的會計聲明

採用國際會計準則理事會發布的國際財務報告準則和國際財務報告準則解釋委員會發布的對2020年1月1日或之後開始的財政年度首次有效的解釋 對我們的財務狀況或在我們的精簡綜合中期財務報表中所作的披露沒有實質性影響 。

關於財務風險的定性和定量披露

我們主要在瑞士、歐洲和美國開展業務，因此面臨市場風險，即由於金融市場價格和利率的不利變化而可能影響我們財務狀況的損失風險 。

截至2019年12月31日，我們擁有3150萬瑞士法郎的現金和現金等價物，沒有債務。

利率風險

我們的現金存放在現成的支票和貨幣市場賬户中。截至2020年6月30日，瑞士法郎餘額佔公司現金和現金等價物的64.57%。自2018年1月1日起，銀行向客户部分重新開具支付給瑞士國家銀行(Swiss National Bank)的瑞士法郎存款負利率的部分發票。在截至2020年6月30日的六個月期間，Addex支付的瑞士法郎現金存款的實際負利率限制在0.40%。因此，市場利率的變化不會對我們的財務狀況或經營業績產生任何重大影響。截至2020年6月30日，我們沒有債務，因此沒有 重大利率風險敞口。

外幣兑換風險

我們主要在瑞士、美國和更廣泛的歐洲開展業務，我們的功能貨幣是瑞士法郎，因此， 我們面臨(1)交易性外匯

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目錄

兑換 我們或子公司以本幣或其本位幣以外的貨幣進行交易時的風險，以及(2)我們將外國子公司的財務 報表從其本位幣轉換為瑞士法郎時的換算外匯風險。

交易風險

我們的費用通常以發生相關交易的國家/地區的貨幣計價，主要在 瑞士、美國，其次是歐元區國家和英國。我們瑞士公司的外幣交易按相關交易當日的 適用匯率以瑞士法郎記錄。因此，我們的經營業績和現金流會因外幣匯率的變化而波動， 未來可能會因外幣匯率的變化而受到不利影響。

翻譯風險

由於我們的報告貨幣是瑞士法郎或瑞士法郎，當我們位於瑞士以外國家的子公司的損益表使用該期間的平均匯率換算成瑞士法郎時，我們可能面臨換算風險，雖然收入和 成本以當地貨幣保持不變，但匯率的變化可能會對收入、成本和以瑞士法郎計算的結果的折算餘額產生影響。

截至 日期，我們的風險管理政策是在接下來的12個月內對每種主要貨幣的預期交易100%進行經濟對衝。隨着我們業務的增長，我們將 繼續重新評估我們管理與外幣匯率波動相關的風險的方法。

資本風險

我們不受監管，也不受特定資本要求的約束，但我們的目標是符合瑞士法律的特定需求。 為確保滿足法定資本要求，我們定期和每年對資本進行監測。我們可能會不時在股東大會上採取適當措施或建議增資 ，以確保必要的資本保持不變。

就業法案過渡期

在符合某些條件的情況下，作為一家新興成長型公司，我們可以依賴2012年《創業法案》(Jumpstart Our Business Act Of 2012)或《就業法案》(JOBS Act)規定的某些豁免，包括但不限於：(1)根據《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)條提供關於我們財務報告內部控制制度的審計師證明報告，以及(2)遵守上市公司會計監督委員會可能採納的關於強制性審計公司 輪換或審計的任何要求。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)美國證券交易委員會(SEC)宣佈我們在F-1和F-6表格上的註冊聲明生效五週年之後，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(C)根據美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission，簡稱SEC)的規則，我們被視為“大型加速申請者”之前，我們將一直是一家新興的 成長型公司。這意味着截至前一年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7億美元， (2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

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目錄

生意場

概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，專注於新型口服小分子藥物(稱為變構調節劑)的開發和商業化。變構調節劑以特定的受體或蛋白質為靶標，通過一種新的作用機制改變人體自身信號分子對靶標的影響。與傳統的非變構分子相比，這些創新的小分子候選藥物提供了幾個潛在的優勢，並可能為現有的藥物治療提供一種改進的治療方法 。 到目前為止，我們的研究和開發工作主要集中在基於我們變構調節劑的開發能力建立一系列專利候選藥物上。變構調節器原理在廣泛的生物靶點和治療領域具有廣泛的適用性，但我們主要關注與神經系統疾病有關的G蛋白偶聯受體(GPCR)靶點，我們認為在這方面有明顯的醫學需求需要新的治療方法。 變構調節器原理在廣泛的生物靶點和治療領域具有廣泛的適用性，但我們主要關注的是與神經系統疾病有關的G蛋白偶聯受體(GPCR)靶點。

利用我們的變構調節劑發現能力，我們已經開發了一系列臨牀和臨牀前階段專利候選藥物。我們或我們的合作伙伴正在開發這些 臨牀和臨牀前階段專利候選藥物，用於那些沒有批准的療法或需要改進療法的疾病。這些疾病包括帕金森氏症、非帕金森病、肌張力障礙、成癮(包括酒精使用障礙)、癲癇、夏科-瑪麗-圖斯1A型神經病(CMT1A)和其他神經退行性疾病。其中一些適應症被歸類為罕見疾病，可能允許美國、歐洲和日本等主要商業市場的監管機構指定孤兒藥物。孤兒藥物指定可能使 接受者有權在授予該指定的司法管轄區內享受福利，例如在批准和協助臨牀試驗設計後獲得市場獨佔權、減少與開發費用相關的使用費或税收抵免 。

我們 正在開發我們的主要候選藥物，地普格魯特，作為mGlu5NAM，用於治療PD-LID。我們計劃在2021年第一季度啟動安慰劑對照的2b/3期關鍵臨牀試驗，用於PD-LID患者，等待政府和機構的限制解除，並減輕全球冠狀病毒大流行對美國醫療系統的影響 ，這推遲了我們之前預計在2020年第一季度開始的試驗。臨牀試驗將在美國大約50個地點進行， 的目標是招募大約140名患者。我們已經收到了美國食品和藥物管理局(FDA)對PD-LID中的迪普格魯特的孤兒藥物指定，預計將在2022年第四季度報告TOPLINE結果。同時，我們正在開發用於治療肌張力障礙的新型口服mGlu5 NAM的地普格魯特緩釋製劑 ，並計劃在2020年啟動一項臨牀計劃，最初的目標適應症是眼瞼痙攣。我們希望在2021年第一季度開始一項針對眼瞼痙攣患者的探索性安慰劑對照臨牀試驗，使用目前的迪普格魯特速釋製劑 。

我們的合作候選藥物ADX71149是一種新型口服活性代謝性穀氨酸受體亞型2，或mGlu2 PAM，用於治療癲癇。我們的合作伙伴揚森製藥有限公司或強生的子公司揚森製藥公司計劃在2021年第一季度啟動一項安慰劑對照的2a期概念驗證臨牀試驗，將ADX71149用於癲癇 患者。根據我們與Janssen達成的協議，Janssen負責為ADX71149的開發和商業化(如果有的話)提供資金。

我們 還在與InDior UK Limited或Indior進行戰略合作伙伴關係的研究計劃，以發現新的口服GABA_B帕姆斯。我們 目前處於後期領導優化階段，預計在2020年第四季度進入臨牀候選人選擇階段，Indior將開發成癮藥物。根據與 Indior的協議條款，我們有權選擇在成癮以外的某些獨家適應症中開發的候選藥物。我們計劃

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開發我們選定的CMT1A候選藥物，這一適應症已被GABA的鄰位立體激動劑巴氯芬(Baclofen)臨牀驗證_B.

變構 調節劑對於許多臨牀驗證的GPCR靶點具有廣泛的適用性，這些靶點涉及多種治療適應症。我們打算繼續 利用我們在變構調節方面的科學專長和我們的專有技術平臺來發現治療神經疾病的新藥候選藥物。

基於我們在變構調節方面的專業知識，我們的目標是打造一家領先的神經科學公司，專注於當前治療選擇有限且存在未得到滿足的醫療需求的情況。 我們的業務戰略包括與第三方達成合作安排的可能性，以完成我們的專利候選藥物的開發和商業化，例如我們與Janssen針對ADX71149的合作伙伴關係，以及我們與Indior針對GABA的戰略合作伙伴關係_B帕姆。我們無法以任何程度的確定性預測哪些 專有產品或指示(如果有)將受到未來全部或部分合作安排的約束，以及此類安排將如何影響我們的開發計劃或資本要求 。到目前為止，我們已經從以下機構獲得了贈款和其他資金：邁克爾·J·福克斯帕金森研究基金會(MJFF)，用於開發治療PD-LID的迪普格魯特； 美國國家藥物濫用研究所(NIDA)，以生成關於GABA作用的重要數據_B歐洲之星聯合計劃(Eurostar Joint Program)，或歐洲之星(Eurostar)，以確定治療創傷後應激障礙(PTSD)的mGlu7 NAM上的新候選藥物；瑞士創新署(Innosuisse)，以增進我們對候選藥物在神經退行性疾病和精神疾病中的作用的瞭解；以及歐洲之星(Eurostar)，以促進我們對治療PTSD的mGlu7 NAM的作用的瞭解。隨着我們 臨牀和臨牀前項目的推進，我們將繼續申請補貼、資助和政府或機構贊助的研究，以抵消或降低我們的開發成本。

藥品的開發和商業化競爭激烈。我們與各種跨國製藥公司和專業製藥公司競爭， 包括已批准上市的產品和/或正在開發的候選產品，針對我們正在開發的每個候選產品和每個適應症。此外， 美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、 包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和國外獲得 監管批准的流程，以及隨後遵守適用的法律和法規，都需要花費大量的時間和財力 資源。

研發組合

利用我們的變構調節劑平臺以及藥物發現和開發專業知識，我們在內部和與合作伙伴建立了一系列臨牀和臨牀前項目。

內部開發的候選產品

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用於治療與帕金森病相關的左旋多巴誘導的運動障礙。我們正在開發一種新的口服mGlu5 NAM來治療PD-LID。PD-LID是一種具有重大商業機會的疾病，因為需要改進治療方法。我們相信，如果獲得監管部門的批准，迪普格魯特可能會提供一種與現有療法不同的創新和差異化治療方法。在美國和歐洲進行的28天的2a期安慰劑對照臨牀試驗中，在PD-LID患者中，迪普格魯特達到了其主要終點，總體耐受性良好，安全監測參數沒有出現明顯的臨牀異常。 此外，在第1天和第14天，根據MIMS的測量，迪普魯蘭對PD-LID的臨牀症狀顯示出統計上的顯著效果。然而，越來越多的安慰劑反應導致 在第28天，地普格魯特對PD-LID臨牀症狀的影響沒有統計學意義。我們已經基本完成了開始PD-LID註冊研究的準備工作 ，預計將在2021年第一季度啟動PD-LID患者的2b/3期安慰劑控制的關鍵臨牀試驗，等待取消政府和 機構限制，減輕全球冠狀病毒大流行對美國醫療系統的影響，這推遲了我們先前預計在2020年第一季度啟動。 臨牀試驗將在大約2021年第一季度開始。 臨牀試驗將在大約2021年第一季度開始。 臨牀試驗將在大約2021年第一季度進行，等待取消政府和 機構限制，並減輕全球冠狀病毒大流行對美國醫療系統的影響，這些影響推遲了我們先前預計在2020年第一季度開始的研究。 臨牀試驗將在大約我們還從FDA 收到了PD-LID中的地普格魯特的孤兒藥物指定，預計將在2022年第四季度報告TOPLINE結果。

雙氫吡咯啉，用於治療非帕金森病肌張力障礙。我們正在開發用於治療肌張力障礙的新型口服mGlu5 NAM的地普格魯特緩釋製劑 ，並計劃在2020年啟動一項臨牀計劃，目標適應症為眼瞼痙攣。在美國，有許多類型的肌張力障礙影響着多達30萬人 。眼瞼痙攣是肌張力障礙的三種最常見形式之一，其特徵是不自主的肌肉收縮和眼瞼肌肉痙攣，導致持續的眼瞼閉合，導致嚴重的視覺障礙或功能性失明。在超過一半的患者中，肌張力障礙的症狀擴散到其他面部肌肉以及身體其他部位的肌肉 。這會導致生活質量的進行性下降和功能損傷的增加。治療僅限於注射肉毒桿菌毒素。我們預計將在2021年第一季度啟動一項針對眼瞼痙攣患者的小型探索性安慰劑對照臨牀試驗，使用目前的速釋製劑，並在2022年上半年進行更大規模的2a期概念驗證。我們相信，如果獲得監管部門的批准，地普格魯特可能會為多種類型的肌張力障礙提供一種創新和差異化的治療方法，並提供一個重要的商業機會。

外部開發的外部許可候選產品

ADX71149(MGlu2 PAM)用於治療癲癇。我們的候選合作藥物ADX71149是一種新的口服活性mGlu2 PAM。 我們的合作伙伴Janssen 已經分別完成了精神分裂症和焦慮性抑鬱症的1期和2期2a臨牀試驗。Janssen已經在癲癇方面進行了幾項臨牀前研究，並計劃在2021年第一季度在癲癇患者中啟動2a期概念驗證臨牀試驗。根據我們與Janssen達成的協議，Janssen負責為ADX71149的開發和商業化(如果有的話)提供資金。

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材料內部研究計劃

γ-氨基丁酸_BPAM用於治療成癮，包括酒精使用障礙。我們的合作伙伴Indior已向我們的 GABA授予了 全球版權_BPAM計劃，負責任何選定GABA的所有開發、製造和商業化_BPAM毒品候選人。根據協議，我們負責 執行由Indior資助的研究計劃，以發現新的候選藥物。個人有權選擇GABA_B我們研究項目中的PAM候選藥物。我們預計在2020年前 開始臨牀候選選擇階段。我們認為，上癮是一種跡象，具有重要的商業機會。現有的治療方法通常不能有效地控制症狀，或者有阻礙堅持治療的副作用。根據監管部門的批准，我們認為GABA_BPAM可能在現有療法的基礎上提供一種創新和差異化的治療方法 ，並可能為患者帶來好處。

γ-氨基丁酸_BPAM治療CMT1A。我們與Indior簽訂的許可協議規定了一項資助的研究計劃， 根據該計劃，我們有權選擇 某些非成癮適應症的候選藥物進行獨家開發，包括CMT1A(一種罕見疾病的適應症)。我們計劃為CMT1A的一種選定候選藥物尋求孤兒藥物指定。我們相信口服小分子γ-氨基丁酸_BPAM每天給藥一次，沒有巴氯芬的依從性限制副作用，目前在標籤外使用，可以給患者帶來好處，因此 為我們提供了一個重要的商業機會。

MGlu7NAM治療創傷後應激障礙：我們正在開發mGlu7NAMS作為一種新的口服治療方法，以減少創傷後應激障礙患者的恐懼記憶 。這是一種會導致強烈恐懼和焦慮的紊亂。目前的藥物治療沒有特效性，有許多副作用。通過使用NAMS選擇性地靶向mGlu7，參與恐懼和焦慮的大腦回路可以得到更精確的調節，潛在地導致比目前的治療方法更集中的反應和更少的副作用。如果獲得監管部門的批准，我們相信我們的mGlu7 NAM可能會提供一種與現有療法不同的創新和差異化治療方法。我們處於較晚的領先優化階段，由我們牽頭的一個財團已經從歐洲之星聯合計劃獲得了485萬歐元的贈款，以將該計劃推進到候選藥物階段。

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早期內部研究項目

MGlu2-NAM治療mNCD：我們正在開發mGlu2 NAM作為一種新的口服療法，用於治療與 阿爾茨海默病、 帕金森病和抑鬱症相關的mNCD。 我們目前正在優化多種化學系列的高選擇性mGlu2 NAM，化合物正處於鉛優化的後期階段。

MGlu4 PAM治療帕金森病：我們正在開發mGlu4 PAM作為一種新的口服治療帕金森病的方法。我們目前正在優化多個化學系列的高選擇性mGlu4 PAM，化合物處於早期優化階段。

MGlu3 PAM用於治療神經退行性疾病：我們正在開發mGlu3 PAM作為一種新的口服治療神經退行性疾病 的方法。我們目前正在優化多個化學系列的高選擇性mGlu3 PAM，化合物處於早期的先導優化階段。

變構調製簡介

疾病和蛋白質的作用

蛋白質是一種複雜的生物分子，在人體內具有許多結構和功能作用。它們是人體細胞間通信線路 中的關鍵組件，稱為信號通路。現在人們認識到，在許多疾病狀態下，信號通路是通過改變基本的 蛋白的功能而改變的，這些蛋白是正常生物學活動所需的一系列細胞事件的基礎。大多數藥物治療的重點是通過改變被懷疑在特定疾病的表現中起關鍵作用的選定蛋白質的活性譜來改變這些生物信號通路。藥物發現的主要目標蛋白包括膜結合受體，如G蛋白偶聯受體或GPCRs，或離子通道受體和酶。

作為藥物靶點的GPCR

GPCRs是最大的整合膜受體家族，約佔人類基因組的3-4%。GPCRs已經進化到識別一系列內源性刺激，並將以刺激編碼的信息從細胞外部傳遞到細胞內部。GPCRs無處不在的細胞表面分佈及其參與幾乎所有的生物過程使GPCRs成為藥物開發的極具吸引力的靶標。事實上，大多數目前上市的藥物都作用於GPCR， 強調了它們對藥物開發的重要性。

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GPCR藥物發現的常規方法

藥物發現過程包括設計與目標相互作用的分子，具有高度的特異性和有效性。傳統的藥物發現方法側重於模仿或抑制靶受體的內源性激活劑的作用。傳統上，這是通過設計和化學合成小分子激動劑(激活劑)或拮抗劑(抑制劑)來實現的，這些小分子激動劑(激活劑)或拮抗劑(抑制劑)通過與內源性激活劑相同的結合位點相互作用而以競爭的方式發揮作用。

競爭性的 激動劑和拮抗劑必須對靶受體具有足夠高的親和力，才能取代內源性激活劑，並且必須在受體區域保持足夠高的 濃度才能發揮作用。在這些條件下，激動劑會誘導激活狀態，拮抗劑會誘導失活狀態，在這兩種狀態下，受體都不會對內源性激活劑水平的自然波動做出反應，從而幹擾正常的生理信號。

雖然這種方法在歷史上已經產生了許多重磅炸彈藥物，如氯吡格雷(Clopidogrel)或Plavix、沙美特羅(Salmeterol)或Serevent，以及阿立哌唑(Aripirazole)或阿比利(Abilify)，但由於缺乏受體選擇性或不良的副作用，繼續開發具有治療用途的GPCR競爭性激動劑或拮抗劑仍然存在重大的 挑戰 。

變構調節劑作為GPCR藥物

與競爭性的正構化合物不同，GPCRs的變構調節劑與與內源性激活劑的結合位點在拓撲上不同的結合位點相互作用，因此不與內源性激活劑競爭。這意味着變構調節劑本身並不激活或抑制受體，但只有在存在內源性激活劑的情況下，它們才能增強(正向調節)或抑制(負調節)受體的自然生理活性。因此，變構調節劑提供了維持正常生理受體功能的可能性，同時控制內源性受體過度激活或激活不足引起的病理活動。

我們 相信，通過應用這種非競爭性變構調節劑方法，我們可能能夠生產出具有潛在益處的有效候選藥物 ：

•

新藥類別：變構調節劑是一類新型的口服小分子候選藥物，其化學結構與競爭性激動劑或拮抗劑藥物的化學結構無關，因此代表着具有高潛力的物質組成專利保護的候選藥物。


•

優越的受體亞型選擇性：一般來説，內源性 激動劑的結合位點在GPCR家族中是高度保守的，而競爭性激動劑在家族內實現受體亞型選擇性並不總是可能的。最好的例子是毒鼠鹼型乙酰膽鹼和代謝型穀氨酸受體家族，到目前為止，針對它們開發競爭性的亞型選擇性激動劑還沒有成功。相比之下，變構調節劑結合位點不受內源性刺激的影響，具有比內源性激活劑結合位點更高的結構多樣性，因此 為合成具有更高亞型選擇性的候選藥物提供了可能性。



•

能夠為更多的GPCR靶點發現小分子藥物 ：由於內源性激活劑與受體相互作用的複雜性，例如包括某些肽、高分子量激素和脂質，一些GPCR靶點目前被認為超出了傳統的競爭性藥物發現方法的範圍。對於這些靶點，變構 調節劑方法代表了一種開發口服活性激活劑或抑制劑小分子的新途徑。

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•

在製藥業 已用盡競爭性複合藥物發現方法的情況下，重新解決具有良好特徵和臨牀驗證的GPCR目標的能力：變構調節劑候選藥物提供了一種重新審視這些靶點的有希望的方法，提供了新的小分子 ，同時利用了現有的關於經過充分驗證的GPCR靶點的知識。



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提高了安全性：變構調節劑在控制病理活性的同時，由於在沒有內源激活劑的情況下缺乏作用，因此保留了天然的生理信號活性。此外，當長期給藥時，它們對它們的效果沒有或更少的耐受性，因此不需要增加劑量，這通常是競爭性化合物的情況。與其競爭性類似物相比，這些變構調節劑化合物具有優異的選擇性，具有提高安全性的潛力 。



•

臨牀聯合使用：鑑於變構調節劑針對傳統激動劑或拮抗劑的不同結合位點，變構調節劑藥物可能在某些臨牀適應症的聯合治療中找到臨牀用途。

口服 有效的腦穿透性小分子候選藥物對其治療靶點具有高度的選擇性，並以一種調節的方式與其靶點相互作用，保留了 天然的生理信號，特別適用於神經系統疾病。

我們在變構調製領域的平臺和競爭定位

我們相信，我們在變構調節劑研發方面擁有公認的專業知識。自2002年成立以來，我們一直專注於 變構調節劑藥物的發現和開發。我們聘請了變構調節領域的領先專家，他們在工業和學術界都有多年的 經驗，包括我們的發現生物學負責人Robert Lutjens和我們的發現化學負責人Jean-Philippe Rocher。

我們 建立了一個獨特的化學庫，其中包括70,000多種變構調節劑化合物，以及鑑定和篩選高親和力、口服活性小分子變構調節劑所需的高度專業化的生物系統。與我們的變構調節劑文庫相結合，這些高通量檢測系統使我們能夠構建我們認為是最大的臨牀和臨牀前專有變構調節劑化合物組合。

Dipraglurant， 一種mGlu5 NAM，是我們的領先開發化合物。它處於後期開發階段，計劃於2021年第一季度在PD-LID患者中啟動安慰劑控制的2b/3期關鍵臨牀試驗，等待政府和機構限制的取消，以及全球冠狀病毒大流行對美國醫療保健系統的影響 ，這推遲了我們之前預計在2020年第一季度啟動。預計2022年第四季度將公佈背線結果。ADX71149是一種授權給Janssen的mGlu2 PAM，已經 完成了第一階段和第二階段2a臨牀試驗，證明瞭良好的耐受性。Janssen計劃在2021年第一季度啟動ADX71149在癲癇患者中的2a期概念驗證臨牀試驗。此外，我們相信，我們內部發現的產品組合的深度進一步展示了我們在變構調製領域的專業知識。

我們的戰略

基於我們在變構調節方面的專業知識，我們的目標是打造一家領先的神經科學公司，專注於當前治療選擇有限和存在未得到滿足的醫療需求的情況。自成立以來，我們已經通過股權融資籌集了總計3.25億瑞士法郎的資金，創造了總計5900萬瑞士法郎的收入，我們用這些資金搭建了我們專有的變構調節劑技術平臺，以及我們的藥品和候選藥物流水線。

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我們 已從領先的美國醫療保健投資者那裏獲得融資，包括New Enterprise Associates、New Leaf Venture Partners和CAM Capital。我們戰略的關鍵要素包括 以下內容：

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繼續推進吡咯啉治療PD-LID。我們 計劃在2021年第一季度啟動一項安慰劑對照的2b/3期關鍵臨牀試驗，用於PD-LID患者，等待取消政府和機構 限制，並減輕全球冠狀病毒大流行對美國醫療系統的影響，這推遲了我們先前預計在2020年第一季度啟動。 臨牀試驗將在美國大約50個地點進行，目標是招募大約140名患者。我們預計將在2022年第四季度公佈數據。


•

尋求吡咯啉的其他適應症。我們相信地普格魯特在PD-LID之外還有 應用，包括非帕金森病肌張力障礙。我們計劃在2021年第一季度啟動一項針對眼瞼痙攣的探索性臨牀試驗，並將繼續 評估其他適應症



•

繼續推進我們的GABA_BPAM研究項目。我們 目前正在執行一項由Indior資助的研究項目，以發現新的GABA_BPAM毒品候選人。我們目前處於較晚的領先優化階段，預計將在2020年第四季度開始Indior的臨牀候選 選擇階段，以開發成癮和我們專注於CMT1A的內部計劃。



•

繼續推進我們的臨牀前項目。我們目前正在對多個高度創新的計劃進行 主導優化活動，目標是在2021年為至少一個計劃選擇IND支持研究的候選藥物。



•

為安定製定有針對性的商業化戰略。我們發明了安定，因此擁有與之相關的所有商業權利。隨着我們通過PD-LID註冊計劃使其獲得監管部門的批准，我們將評估 商業化的選擇。這些選項可能包括建立我們自己的內部銷售隊伍，與另一家制藥公司達成聯合營銷安排，或將某些權利外包給 另一家制藥公司。



•

利用我們在變構調節方面的專業知識和經驗。我們 專注於開發從我們專有的發現技術平臺中發現的變構調節劑。我們將繼續投資於我們的平臺，並追求新的藥物靶點，我們相信我們的 平臺可以在存在未得到滿足的醫療需求的地方提供新的候選藥物。



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尋求與其他製藥公司的合作安排。我們 可能會尋求與第三方的合作安排，以推進我們候選藥物的開發和商業化。

我們的優勢

我們目前的戰略重點是開發我們現有產品組合中的某些候選專利藥物。我們相信，我們擁有 多項競爭優勢，這些優勢使我們有別於我們的競爭對手。

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強大的內部發現渠道，主要候選產品進入關鍵註冊臨牀 試驗。我們已經建立了一個內部發現的8個臨牀和臨牀前專有項目的流水線。在內部，這些計劃 包括治療帕金森病LID和肌張力障礙的吡咯啉，GABA_BPAM治療CMT1A。合作項目包括用於治療癲癇的ADX71149，它已授權給Janssen和GABA_BPAM用於治療成癮，包括酒精使用障礙，這是授權給Indior的。我們還收到了FDA指定的用於PD-LID中的地普格魯特的孤兒藥物，我們預計將啟動一項安慰劑對照的2b/3期關鍵臨牀試驗

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2021年第一季度用於PD-LID患者的安定 ，等待政府和機構限制的取消，以及全球冠狀病毒大流行對美國醫療系統影響的減輕 ，這推遲了我們之前預計在2020年第一季度啟動的計劃。

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高價值的合作伙伴關係。2018年1月，我們與Indior就新型GABA的發現、開發和商業化達成了戰略合作伙伴關係和許可協議_B用於治療成癮和其他神經疾病的PAM化合物。根據協議，InDior獨家負責(包括資助)通過臨牀前和臨牀試驗開發協議項下選定的化合物，以及註冊程序和商業化(如果有的話)。我們負責執行由Indior資助的研究項目，以發現新的GABA_BPAM毒品候選人。根據協議的 條款，我們有資格獲得最低400萬美元的研究資金，並在成功實現預先指定的臨牀、監管和 商業里程碑以及從高個位數到低青少年兩位數的淨銷售額水平上支付3.3億美元的分級版税。2004年12月，我們與 Janssen簽訂了一項合作和許可協議，以發現、開發用於治療神經系統疾病的新型mGlu2 PAM化合物並將其商業化。ADX71149是Janssen發現並選擇用於 開發的候選藥物之一，根據協議，Janssen將通過臨牀前和臨牀 試驗、註冊程序和商業化(如果有的話)獨家負責(包括為協議項下選定化合物的開發提供資金)。根據協議條款，我們有資格在成功實現 預先指定的臨牀和法規里程碑並按淨銷售額支付兩位數的固定低使用費後，獲得1.09億美元的付款。


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在一個新興的毒品類別中處於全球領先地位。變構調節劑是一類新興的口服小分子藥物，有可能成為許多疾病適應症的候選藥物。我們相信，我們的專業知識、獨特的知識庫 和專有的生物篩選工具使我們成為基於變構調節的藥物發現和開發領域的領先者，我們有潛力開發可申請專利的、新穎的、高度 差異化的口服小分子藥物，用於臨牀驗證的被認為是“不可治療”或超出傳統藥物發現方法所及範圍的藥物。



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重點關注醫療需求未得到高度滿足的罕見疾病。我們計劃專注於具有大量未得到滿足或未得到滿足的醫療需求和商業潛力的治療適應症，包括FDA將罕見疾病指定為孤兒藥物的適應症。 如果我們獲得候選藥物的孤兒指定，該指定將提供一些好處，如批准後的市場獨佔性，以及可能減少與 開發費用相關的使用費或税收抵免。此外，在我們通過臨牀開發推進藥物產品的過程中，我們將繼續遵循適用於我們的監管途徑(如突破性療法 指定、快速通道或加速審批和優先審查)，以加快我們的計劃並加快審批時間。



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經驗豐富的團隊。我們的團隊擁有豐富的全球經驗，其成員 都是各自領域公認的專家。我們尋求在我們的藥物發現和開發方法中利用團隊成員的互補技能集，並利用他們之前在領先的國際公司以及製藥和生物技術公司獲得的 經驗。羅傑·米爾斯博士是一位經驗豐富的首席醫療官和開發主管，他於2016年加入我們 ，領導我們的臨牀開發組織，特別是PD-LID中地普魯特的開發。米爾斯博士和他的更廣泛的團隊在為帕金森氏症患者開發藥物方面擁有豐富的經驗和成功的記錄。

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我們內部開發的候選產品

泛影葡胺

Dipraglurant是一種選擇性的口服活性小分子藥物產品，其作用相當於mGlu5NAM。我們發現了地普魯胺，並持有美國和歐洲授予的物質組成和變形專利。Dipraglurant對mGlu5具有選擇性，與其他mGlu或其他中樞神經系統受體(如5-羥色胺、GABA或多巴胺受體)沒有顯著的活性或結合親和力。目前市場上還沒有這類藥物。

左旋多巴誘發運動障礙(PD-LID)治療帕金森氏病的臨牀研究(英文) 帕金森氏病左旋多巴誘導的運動障礙(PD-LID)

我們已經在PD-LID中進行了一項2a期的概念驗證臨牀試驗，在該試驗中，迪普格魯特達到了其主要終點， 總體耐受性良好。我們預計將在2021年第一季度啟動一項安慰劑對照的2b/3期關鍵臨牀試驗，用於PD-LID患者，等待取消 政府和機構限制，並減輕全球冠狀病毒大流行對美國醫療系統的影響，這推遲了我們之前預期的2020年第一季度啟動。這項註冊臨牀試驗將以90%為動力，這是行業標準，目的是證明在12周的治療期間對PD-LID患者的臨牀症狀有好處。研究的“能力”一詞是對臨牀試驗是對臨牀試驗旨在測試的假設(或主要終點)進行有意義的測試的概率的度量。 臨牀試驗旨在測試這些假設(或主要終點)。這項研究將在美國大約50個地點進行，目標是招募大約140名患者。

帕金森病是一種進行性神經退行性疾病，導致黑質多巴胺能神經元丟失。這種疾病中多巴胺耗盡的一個後果是一系列的運動障礙，包括運動遲緩、動作遲緩、震顫、步態障礙和平衡問題。在疾病早期，帕金森病的這些運動症狀可以通過使用左旋多巴或多巴胺D2受體激動劑或單胺氧化酶B抑制劑的多巴胺替代有效地治療。然而，隨着病情的發展， 這些藥物在控制運動症狀方面變得不那麼有效，PD-LID經常出現。

PD-LID 是一種不自主運動，可能會影響身體的任何部位，包括面部、軀幹或四肢。口服左旋多巴是目前最有效的治療帕金森氏症相關運動症狀的方法。然而，長期使用左旋多巴往往與運動障礙的發展有關，運動障礙可能與帕金森氏症的症狀一樣致殘。

運動障礙主要由兩種運動組成：舞蹈症是一種快速的不受控制的運動，而肌張力障礙是一種緩慢的、通常是痛苦的扭動運動。

儘管左旋多巴提供了比其他目前可用的療法更有效的運動症狀控制，但醫生傾向於儘可能長時間地推遲使用左旋多巴，在疾病的早期使用多巴胺激動劑或單胺氧化酶B抑制劑，因為使用左旋多巴會不可避免地出現運動障礙。多巴胺激動劑和單胺氧化酶B抑制劑隨着帕金森病的進展而變得不那麼有效，並與劑量限制副作用有關，包括脈衝控制障礙或ICD，如對賭博、購物、進食或性行為的病理性上癮。

PD-LID的發生與PD的神經退變過程有關，而不僅僅與多巴胺替代治療的時間有關。例如，在嚴重的晚期帕金森氏症患者中，服用第一次大劑量左旋多巴後可能會引發運動障礙。長期或高劑量多巴胺替代治療本身並不會導致運動障礙，但隨着神經退變的進展，給藥後運動障礙發生的閾值可能會降低。努力減少大劑量左旋多巴或多巴胺激動劑的使用，通過更頻繁地使用低劑量或緩釋劑，可以改善運動障礙，但可能會以最佳運動為代價。

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功能。 在帕金森病的晚期，患者和醫生必須在良好的運動症狀控制和左旋多巴誘導的運動障礙的發生之間取得平衡。

如果運動障礙能得到有效治療，甚至延緩或消除，醫生很可能會更早地使用左旋多巴治療帕金森氏症。目前可用的治療方法，如金剛烷胺和腦深部刺激，或DBS手術，對患者的療效或耐受性往往有限。患者對金剛烷胺的反應差異很大，它的仿製形式通常用於治療運動障礙。通常情況下，金剛烷胺只對患者患有的某些(如果有的話)運動障礙有效。金剛烷胺通常有副作用， 可能會限制其使用，一些患者根本不能耐受它。金剛烷胺的一些更常見的副作用包括視力模糊、消化問題、體位性低血壓、頭暈、跌倒、腳踝水腫、嗜睡、睡眠困難、抑鬱和精神病症狀。DBS手術是一種非藥物治療策略，主要用於那些用藥物不能令人滿意地控制症狀的患者。患者接受DBS手術的結果各不相同，即使在DBS手術中運動症狀得到較好控制的患者也可能出現持續的運動障礙症狀。此外，許多患者不願意接受DBS手術，因為這是一種昂貴的侵入性手術，可能會導致併發症。

圖1：吡格朗和左旋多巴在人體內的藥代動力學

目前的速釋(IR)劑型中的泛影葡胺吸收快，半衰期相對較短，被認為非常適合用於PD-LID。迪普格魯特(IR)的藥代動力學或PK曲線反映了左旋多巴的藥代動力學或PK曲線，峯值血漿濃度與左旋多巴的血藥濃度峯值出現的時間和血漿暴露時間 覆蓋了“開啟”期(左旋多巴起作用的時間，圖1)。運動障礙主要發生在左旋多巴服藥後立即；麻煩的 峯值劑量運動障礙(嚴重幹擾患者日常活動的運動障礙)通常在左旋多巴達到C級時出現。_最大值與臨牀受益最大的時期平行。基於相似的PK譜，預計在左旋多巴峯值劑量時，地普格魯特最佳抑制穀氨酸異常刺激，而在正常活動時釋放受體。此外，地普格魯特會在不需要的時候洗出 ，釋放mGlu5受體。即當左旋多巴消退的時候。

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Dipraglurant完成2a期PD-LID臨牀試驗

我們在為期四周的2a期概念驗證、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組門診臨牀試驗中，對76例伴有中度或重度眼瞼的帕金森病患者(地普魯胺n=52，安慰劑n=24)的有效性、安全性和耐受性進行了評估。這項研究是在美國、法國、德國和奧地利的25箇中心進行的。臨牀醫生和患者使用修改的異常不自主運動量表(MIMS)、患者日記和患者總體變化印象(PGIC)和臨牀醫生總體變化印象(CGIC)對帕金森病的運動障礙和運動症狀進行評估。帕金森病的運動症狀採用統一帕金森病評定量表(UPDRS)進行評估。

泛影葡胺治療PD-LID的2a期概念驗證臨牀試驗達到了其主要終點，總體耐受性良好，未發生 安全監測參數的臨牀顯著異常 。此外，在第1天和第14天，使用殘障人士測得的PD-LID表現出顯著的統計學意義。然而，安慰劑反應的增加導致了在第28天，地普格魯特對PD-LID症狀的影響沒有統計學意義。

圖2：Dipraglurant 2a期PD-LID臨牀試驗設計

圖3：Dipraglurant 2a期PD-LID臨牀試驗劑量計劃

患者 按2：1的比例隨機接受積極或安慰劑治療。治療的前3周採用了盲法劑量滴定方案。 從第22天開始，首次服用含有50毫克或與之匹配的安慰劑的單粒膠囊，劑量和給藥頻率逐漸提高到100毫克，tid(每日總劑量300毫克)的目標方案 ；可根據耐受性定製向上滴定方案。在第1天、第14天和第28天，使用正午劑量的地普格魯特和左旋多巴的殘疾人測量運動障礙。由於吡咯啉的半衰期較短，50 mg劑量的急性效應在第1天測定，100 mg劑量的急性效應在第14天和第28天測定，而50 mg劑量的急性效應在第1天測定，100 mg劑量的急性效應在第14天和第28天測定。

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結果衡量標準

這項研究的主要目標是安全性和耐受性。這是根據生命體徵、身體和神經檢查、心電圖、實驗室測試和AE監測進行評估的。

次要療效結果評估包括MAIM、UPDRS第三部分和患者日記。

主要療效終點是面部、頸部、軀幹以及上下肢運動障礙的殘障人士所確定的運動障礙的嚴重程度。在篩查時，患者必須在上午10點半到下午3點半之間指定左旋多巴的劑量，該劑量通常與中度到重度運動障礙有關。AS運動障礙的嚴重程度通常與左旋多巴(峯值劑量運動障礙)和AS T的血漿濃度 相關_最大值與地普格魯特相似，研究用藥應在左旋多巴之前15分鐘內服用。殘障人士在第0、1、14和28天評估了該午間劑量 後的運動障礙。

圖4：MMRM分析地普格魯特對報告為較基線下降的最高殘障評分的影響

上圖顯示了在第1天、第14天和第28天使用殘疾人測量的地普格魯特對運動障礙的影響。在28天的所有治療中，與安慰劑相比，地帕格朗減少了運動障礙，在第1天和第14天顯示出統計上的顯著效果，並改善了³在第14天保持30%，並持續到第28天 28。在每個時間點和第28天，使用地普格魯特的改善程度大約是安慰劑的兩倍。然而，越來越多的安慰劑反應導致了吡咯啉對PD-LID症狀的影響，在第28天沒有顯示出統計學意義。我們認為，劑量滴定技術與活性藥物與安慰劑的2：1隨機化一起使用，以及研究中沒有采用安慰劑緩解技術的事實，對安慰劑反應起到了作用。

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圖5：PD-LID患者峯值殘值較基線變化>30%的Dipraglurant累積百分比

應答者 被定義為與基線相比，最高殘障評分改善至少30%的患者。在所有的訪問中，地普格魯特治療組的應答者百分比高於安慰劑組，在第14天和第28天，應答率超過50%，並顯示出與安慰劑有統計學意義的差異。

圖6：臨牀醫生對服用地普格魯胺和安慰劑後LID患者的總體印象進行評分

根據研究人員的判斷，CGI-C有了顯著的改善。圖6總結了每個分數水平和每個治療組在第28天的結果。與基線相比，調查醫生在第28天對改善運動障礙的CGIC進行了評估。在第28天(p )，與安慰劑組的49.9%相比，吡咯烷組改善了71.2%(p

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其他二級療效測量

雙氫吡咯啉不會惡化運動控制

左旋多巴給藥後的UPDRS第三部分評分在治療組之間沒有差異。沒有證據表明泛影葡胺 導致帕金森病加重或“停經”。考慮到作用機制，這是一個預期的結果，但確定這一點很重要，因為它證實了通過治療觀察到的抗運動障礙益處並不是以惡化的運動控制為代價的。

患者報告了對帕金森病運動症狀和運動障礙的影響，並記錄了日記數據

在第1、2和3周，每個治療組的平均每日“關閉”時間有減少的趨勢，但在第4周，安定組每天的“關閉”時間減少了約50分鐘 ，而安慰劑組則增加了約9分鐘。儘管第4周的差異沒有統計學意義，也沒有NSS(這項研究不是為了檢測這些變化)，但它仍然很有趣，並表明在這一患者羣體中治療有可能帶來額外的好處。

圖7.患者日記中報告的地普格魯特組患者一天內運動併發症的模式，基線與4周

基線

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第4周

兩個治療組的平均每天處於“ON”狀態的時間百分比都增加了，沒有運動障礙。在第4周，與安慰劑組(NSS)相比，吡咯啉組增加了2.28小時，而安慰劑組(NSS)增加了1.78小時。

總體而言，安慰劑組中報告“按時”無(w/o)運動障礙的患者較多，報告“按時”有運動障礙的患者較少(圖7)。在這項分析中，從早上到下午晚些時候，吡咯啉治療提高了患者沒有蓋上蓋子的“按時”時間的百分比。

安全性和容錯性數據

這項針對帕金森病患者的第一項研究達到了其主要目標，總體上證明瞭服用劑量高達100 mg，tid，共4周的泛影葡胺的耐受性。在75歲以下的帕金森病患者中觀察到的不良事件的類型，或稱不良反應，通常與健康的正常受試者相似。52名患者 與24名服用安慰劑的患者 接觸了研究藥物。

在為期4周的治療期間，吡咯烷酮組治療突發不良事件(TEAE)的總體發生率為88.5%，而安慰劑組為75%。隨着滴定期間劑量的增加 ，AE發病率也隨之增加。在第1周和第2周，服用50毫克地普魯明的患者AE發生率為53.8%，而服用安慰劑的患者為58.3%；在第3周和第4周，服用100毫克地普魯明的患者AE發病率為73.1%，而服用安慰劑的患者為62.5%。在兩個治療組中，不良反應最常發生在中樞神經系統(51.9%的地普格魯特和45.8%的安慰劑)。

與安慰劑相比， 唯一顯著增加的事件是噁心。儘管地普格魯特的運動障礙或運動障礙惡化的報告比安慰劑組更多(n=11 比3；21.2%比12.5%)，但這些報告沒有模式，而且大多數是短暫的(n=11 vs.3；21.2%vs.12.5%)。此外，在治療組中報告運動障礙惡化的11名患者中，有3名僅在 隨訪期(即不服藥時)，因此運動障礙只有在治療停止後才會復發。因此，調整後的AE%與安慰劑相似，前者為15.3%，後者為12.5%。

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兩名 名患者因TEAE而退出。兩組均為100毫克劑量組。

•

其中一個病例涉及一名68歲的男子，他在接受地普格魯特治療3周後出現了嚴重的噁心、頭暈和焦慮。在栓塞時，患者正在接受100 mg，tid。3天后停藥，不良反應消失，無後遺症。


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另一宗個案涉及一名六十九歲男子，他曾經歷數次急症室。在治療第6天，當他服用50毫克Bid時，他經歷了中度運動障礙並摔倒。在第8天，他出現輕度噁心，並繼續出現中度運動障礙和出汗。患者繼續進行規定的劑量遞增方案，並於第14天開始服用100毫克的正午劑量。第17天，研究用藥停止。到了第21天，噁心已經緩解，而運動障礙和出汗還沒有。

安慰劑組僅發生1例重度AE，且發生在治療結束2天后，被認為與研究用藥無關。

這項研究中的臨牀實驗室測試(生化、血液學和尿液分析)沒有顯示出任何相關的差異，既沒有隨着時間的推移，也沒有組間的差異。在接受普伐他汀治療的患者中，研究中沒有出現臨牀上明顯的心電圖改變。

在PD-LID註冊計劃中加入了雙氫吡咯啉臨牀開發計劃(Dipraglurant臨牀開發計劃)

PD-LID的關鍵項目目前包括兩項旨在支持註冊的安慰劑對照研究。在這兩項研究中，100毫克的tid劑量將與安慰劑相比進行評估，因為它在第1天和第14天顯示眼瞼症狀顯著減輕。在早期的POC臨牀試驗中，該藥物的耐受性也很好，沒有出現明顯的臨牀安全監測參數異常。在第一階段2b/3關鍵臨牀試驗成功完成後，將計劃在第二階段結束(即EOP2)與FDA會面，以就驗證性第三階段臨牀試驗的最終設計和 註冊計劃的任何剩餘要素達成一致。

在PD-LID患者中進行的Dipraglurant 2b/3期關鍵臨牀試驗：301項研究

我們已經基本完成了啟動PD-LID註冊研究的準備工作，預計將在2021年第一季度啟動一項針對PD-LID患者的雙盲、安慰劑對照、 平行分組設計2b/3階段的關鍵臨牀試驗，等待政府和機構限制的取消，以及 全球冠狀病毒大流行對美國醫療系統的影響的減輕，這推遲了我們之前預計的2020年第一季度啟動。該研究將在美國約50個地點進行 ， 目標登記約140名患者。此外，主要終點將是降低PD-LID的有效性，以統一運動障礙評定量表(UDysRS)中隨時間的變化來衡量，與基線相比， 周12周時的UDysRS。我們預計將在2022年第四季度公佈數據。

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圖8：PD-LID 2b/3期研究301期臨牀試驗設計

這項研究將招募30-85歲的帕金森病患者和臨牀相關的眼瞼。篩查時，將使用UDysRS和運動障礙協會統一帕金森評定量表(MDS-UPDRS)對眼瞼嚴重程度進行評估，以確定是否符合條件，以確保研究中只包括中度至重度眼瞼的患者。在篩查期間， 患者將接受適用於運動障礙的短暫心理社會治療，或BPST-Dys。這是一種結構化的非藥理學幹預，由訓練有素的現場工作人員指導。BPST已被證明可以減少與包括帕金森病在內的神經退行性疾病相關的焦慮。其目的是確保在患者進入研究的隨機期之前減少任何焦慮疊加，以便 基線症狀嚴重程度更能反映病情本身。在基線訪問時，將使用UDysRS、MDS-UPDRS和PD日記條目重新評估LID症狀的嚴重程度，以 確認患者繼續符合研究進入標準。在篩查期內有所改善但在基線訪問時不符合納入標準的受試者將在隨機化之前被 排除。雖然這可能會導致更高的篩查失敗率，但它的目的是減少安慰劑反應，並確保隨機參加研究的患者需要針對他們的情況進行藥物治療。

所有帕金森病藥物在篩查前都必須保持穩定，並在研究過程中保持穩定。

在 完成為期12周的隨機研究後，如果調查者認為 有益，選擇這樣做的患者將被允許參加單獨的開放標籤安全研究(OLS)。

目標和端點。這項研究的主要目標是評估地普格魯特在不加重帕金森氏病的伴有LID的PD患者中減輕運動障礙症狀的有效性和安全性。協議中當前規劃的主要和次要終端包括以下內容：

主端點。統一運動障礙評定量表(UDysRS)總分從基線到第12周的變化。

關鍵次要端點調整效果

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標準化患者日記基於對無麻煩的運動障礙的“開”時間和“關”時間的評估。


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其他次要終端包括臨牀醫生的全球嚴重度印象(CGI-S)

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安全評估

安全措施將在研究過程中和未選擇參加開放標籤研究的患者的一週隨訪期內進行評估。

主端點UDysRS

在這項研究中，主要終點將是UDysRS。UDysRS是Gocovri關鍵研究中使用的終點，導致該藥物獲得FDA批准用於治療PD 運動障礙。在所有用於評估運動障礙的量表中，只有UDysRS包含有錨定的、由臨牀醫生評估的運動障礙測量。在該量表中，患者執行4項任務，評分員評估每項任務的運動障礙嚴重程度和殘疾程度。雖然這一評級標準包含了殘疾人的概念，但UDysRS的優勢在於既整合了基於患者的殘疾認知，也整合了基於客觀評分者的損害和殘疾評估(Goetz等人的研究成果。，Mov Disord 2008)。

安慰劑最小化程序

在2a期POC研究中，許多因素可能導致了高安慰劑反應。因此，將在關鍵研究中 採取一些步驟，以抑制過度的安慰劑反應，減少變異性，從而能夠更準確地估計泛影葡胺在治療LID中的治療效果。 LID：

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UDysRS測量將被用作主要療效終點，而不是MAIMS。正如8級對比研究(Goetz)中所描述的那樣，MIMS對蓋子的變化不像UDysRS那樣敏感等人的研究成果。Mov Disord 2013)，它比UDysRS更容易出現安慰劑反應。MIMS 缺少UDysRS的功能/客觀項目，因此在很大程度上是主觀的。


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評分員將獲得運動障礙協會的資格，以評估UDysRS分數。此外，專家評分員培訓服務將在研究期間 審查UDysRS評分，以進一步確保這些評估的質量以及評分員之間和評分員內部的可靠性。



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隨機化的患者將被要求在篩查和基線時有反映中到重度症狀的運動障礙評分。



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非藥物幹預的BPST-Dys將被納入篩查期，以幫助將安慰劑應答者排除在 隨機對照試驗部分之外。



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與概念驗證研究中測試的4周治療期相比，較長的12周隨機治療期也應有助於減輕安慰劑反應。

用於PD-LID患者的Dipraglurant確認性3期關鍵臨牀試驗研究 303

驗證性的第三階段研究也計劃是一項雙臂雙盲、安慰劑對照、平行分組設計，比較100毫克地普格魯胺與安慰劑在帕金森病合併LID患者中的療效。治療將在6個月內進行，以評估超過12周的療效維持情況。3期試驗將遵循與2b/3期關鍵臨牀試驗類似的研究設計。雖然治療總持續時間為24周，但主要終點仍是UDysRS總分從基線到第12周的變化。24周的UDysRS評分將作為次要終點評估療效的維持。研究完成後，符合條件的患者將可以選擇 進入正在進行的OLS研究，如果研究人員認為它是有益的。

雙氫吡咯啉治療帕金森病運動症狀

越來越多的文獻表明，抑制紋狀體蒼白質通路中的mGlu5也可以改善帕金森病的運動症狀，還可以防止興奮性毒性損傷

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黑質。在氟哌啶醇誘導的帕金森病動物模型(HIC)中對吡咯啉進行了研究。氟哌啶醇是多巴胺D2受體的拮抗劑， 克服注射氟哌啶醇引起的偏癱(靜止)提示有抗帕金森病的活性，也可能與其他運動障礙有關，如遲發性運動障礙和肌張力障礙，這些都與多巴胺D2受體活性降低有關。在大鼠缺氧缺血性腦病(HIC)模型中，地普魯蘭以劑量依賴的方式減少大鼠不動的時間。 有效血藥濃度與治療MPTP獼猴運動障礙的有效血藥濃度相似，與PD-LID患者的有效血藥濃度相似。 治療MPTP獼猴運動障礙的有效血藥濃度與PD-LID患者的有效血藥濃度相似。2a期臨牀試驗的觀察結果也支持抗帕金森病活性的建議。在治療的第4周，患者報告平均每天減少50分鐘的“休息”時間。此外，與安慰劑相比，患者和臨牀醫生都報告帕金森病症狀有所改善。雖然這些結果都沒有統計學意義，但觀察結果很有趣，參與試驗的PD 專家注意到了這一點。帕金森病運動症狀的影響將繼續在更大的關鍵臨牀試驗中進行評估。

雙氫吡咯啉治療帕金森病非運動性症狀

帕金森病患者除了存在運動症狀不佳和失控的困難外，還會出現各種各樣的非運動症狀 。其中包括情感障礙(如焦慮、抑鬱和快感缺乏)和強迫性行為障礙(如性、酒精、賭博和購物成癮)。這些強迫性行為尤其與多巴胺激動劑的治療有關，更具體地説，與那些作用於多巴胺D3受體和D2受體的藥物(如普拉克索)有關。 抑制mGlu5已在臨牀前和臨牀上被證實用於治療焦慮和抑鬱，儘管目前還沒有mGlu5抑制劑上市用於這些適應症。此外，抑制 mGlu5已被證明在一些動物模型中具有抗成癮特性，包括在大鼠體內注射可卡因。這些數據表明，mGlu5抑制劑可能在治療帕金森病的某些非運動性症狀方面具有潛在的實用價值。

雙氫吡咯啉治療非帕金森病肌張力障礙

肌張力障礙是一種運動障礙，會導致肌肉不由自主地收縮和痙攣。在美國，有許多類型的肌張力障礙影響着多達30萬人。無意識的肌肉收縮迫使身體進入重複的、經常是扭曲的動作，以及笨拙、不規則、有時甚至是痛苦的姿勢。肌張力障礙 病因和症狀各不相同。大約有23種形式的肌張力障礙，數十種疾病和狀況包括肌張力障礙作為主要症狀。肌張力障礙可影響單個身體 區域(局灶性)、多個區域(節段性)或泛化到多個肌肉羣。此外，口音障礙可區分為原發的，有特發性或遺傳性原因的，或繼發性的，由藥物或毒素引起的。許多類型的肌張力障礙被歸類為罕見的，包括頸肌張力障礙、DYT1家族性全身性肌張力障礙或X連鎖肌張力障礙帕金森氏症。據估計，30%以上的PD患者出現肌張力障礙作為治療的症狀或併發症。眼瞼痙攣(BSP)，我們最初打算追求的適應症，其特徵是非隨意肌肉收縮和眼瞼肌肉痙攣，導致持續的眼瞼閉合，導致嚴重的視覺障礙或功能性失明。在超過一半的BSP患者中，肌張力障礙的症狀擴散到其他面部肌肉以及身體其他部位的肌肉。這會導致生活質量的進行性下降和 增加的功能損傷。據估計，美國至少有5萬名眼瞼痙攣患者，每年最多有2000名新確診患者。

肌張力障礙 影響所有年齡和背景的人。肌張力障礙會導致不同程度的殘疾和疼痛，從輕度到重度。目前，還沒有治癒肌張力障礙的方法。醫生經常開標籤外的治療肌張力障礙的藥物，即沒有批准適應症的藥物。

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治療。 由於這些藥物沒有被批准用於治療肌張力障礙，它們沒有經過嚴格的適應症臨牀試驗。

目前治療包括眼瞼痙攣在內的肌張力障礙的藥物包括口服藥物，如抗膽鹼能藥、多巴胺受體激動劑/拮抗劑和巴氯芬。這些藥物 的療效微乎其微，副作用進一步限制了依從性和使用。唯一可用的適應症治療是肉毒桿菌毒素注射，它只適用於局灶性或節段性肌張力障礙的治療 。此外，腦深部刺激或DBS手術有時用於局灶性和全身性頑固性肌張力障礙。然而，對於這兩種方法，患者的反應都不充分，因此需要一種口服的、安全有效的治療肌張力障礙的方法。

在LID的MPTP獼猴模型和PD LID患者的2a期臨牀試驗的一小部分患者中，最初的數據表明，地普古蘭特可能有治療肌張力障礙的潛力。 在LID的MPTP獼猴模型中，以及在PD LID患者的2a期臨牀試驗中，地普古蘭特可能具有治療肌張力障礙的潛力。在MPTP獼猴LID模型中，在左旋多巴給藥後，地普魯特降低肌張力障礙的程度與舞蹈病相同。 此外，在搖搖欲墜、DYT1和DYT25齧齒動物的肌張力障礙遺傳模型中，地普古蘭顯示出有益的效果，這表明它有可能解決幾種形式的肌張力障礙的共同機制。

我們 正在開發用於治療肌張力障礙的新型口服mGlu5 NAM的地普格魯特緩釋製劑，並計劃在2020年啟動一項臨牀計劃， 眼瞼痙攣的最初目標適應症。我們預計將在2021年第一季度開始一項針對眼瞼痙攣患者的小型探索性安慰劑對照臨牀試驗，使用目前的立即釋放製劑 地普格魯特，並在2022年上半年進行更大規模的2a期概念驗證。我們相信，如果獲得監管部門的批准，地普格魯特可能會為多種類型的肌張力障礙提供一種創新的、 差異化的治療方法，並提供一個重要的商業機會。

外部開發的外部許可候選產品

治療癲癇的ADX71149

癲癇是影響全球約6500萬人的最常見的嚴重神經疾病之一(瑟曼等人。2011年)。它 在20歲時影響1%的人口，在75歲時影響3%的人口(Holmes等人。2008年)。癲癇描述的是一個人由於一個慢性的、潛在的過程而反覆發作的一種情況。癲癇指的是一種臨牀現象，而不是單一的疾病實體，因為有多種形式和原因。癲癇的定義是：(1)至少兩次無緣無故(或反射)發作相隔超過24小時；(2)一次無緣無故(或反射性)發作，並且在接下來的10年中，在兩次無緣無故發作後，再次發作的可能性與一般復發風險相似(至少為60%)；(3)癲癇綜合徵的診斷(Fisher等人)。2014年)。突觸囊泡蛋白2A或SV2A已被確定為部分性和全身性癲癇模型中的廣譜抗驚厥靶點，動物模型和人體組織的研究表明SV2A的表達變化與癲癇有關(Mendza-Torreblanca等人)。2013年；卡明斯基等人。2012年)。SV2A配體包括左乙拉西坦(Lynch等人2004年)，這是一種商業化的抗癲癇藥物，商標為 Keppra®，在歐洲和美國被批准作為癲癇患者的單一療法或附加療法。

我們的合作候選藥物ADX71149是一種新型口服活性mGlu2 PAM。我們的合作伙伴Janssen已經分別完成了精神分裂症和焦慮性抑鬱症的1期和2期2a臨牀試驗。Janssen宣佈，ADX71149已經在癲癇的臨牀前模型中廣泛應用，顯示出單獨的活性以及與包括Keppra在內的SV2A配體的結合。Janssen已經為用於治療癲癇的mGlu2 PAM和SV2A配體的組合申請了專利，並計劃在2021年第一季度在癲癇患者中啟動2a期概念驗證臨牀 試驗。癲癇是一種具有巨大商業機會的適應症。現有的治療方法通常無法有效控制症狀，或者有副作用

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不鼓勵 遵守。我們認為，如果獲得監管部門的批准，ADX71149可能會給患者帶來實質性的好處。根據我們與Janssen達成的協議，Janssen負責ADX71149的融資、開發和商業化(如果有的話)。

材料內部研究計劃

GABA_B帕姆

γ-氨基丁酸(GABA)的激活_B受體是GPCR的C家族成員，已經在臨牀和商業上得到了驗證。通用 GABA_B受體激動劑巴氯芬(Baclofen)，也被稱為氯苯丁胺，市場上用於治療痙攣和一些脊髓損傷，用於治療膀胱過度活動症(OAB)，但由於該藥的各種副作用和快速清除，並不常用 。研究人員已經證明，巴氯芬能有效地減少藥物自我給藥、慾望和焦慮，從而促進戒毒。

我們的 GABA_BPAM候選藥物是一種新穎的口服小分子藥物，在幾種臨牀前疼痛、焦慮、成癮和OAB的齧齒動物模型中顯示出積極的效果和耐受性，在CMT1A的遺傳模型中也顯示出活性。γ-氨基丁酸_BPAM與仿製藥巴氯芬的不同之處在於，它們是PAM，而不是GABA的正構體激動劑_B受體。GABA_BPAM只有在天然配體(GABA)激活受體時才起作用，因此尊重激活的生理週期。已經提出PAM比直接激動劑產生的不良反應更少，對效果的耐受性更差(May和Christopoulos 2003；Langmead和Christopoulos 2006；Perdona等人 2011；Urwyler 2011；Gjoni等人，2008；Ahnaou等人)。

GABA_BPAM治療包括酒精使用障礙在內的成癮

我們的合作伙伴Indior已向我們的GABA授予全球授權_BPAM計劃，負責所有選定GABA的開發、生產和商業化_BPAM毒品候選人。根據協議，我們負責執行由InDior資助的研究項目，以發現新藥 候選藥物。個人有權選擇GABA_BPAM候選藥物將從我們的研究計劃中脱穎而出，我們預計到2020年底進入臨牀候選藥物篩選階段。上癮 是一個具有巨大商機的跡象。現有的治療方法往往不能有效地控制症狀，或者有阻礙堅持的副作用。根據監管部門 的批准，我們認為GABA_BPAM在現有療法的基礎上提供了一種創新和差異化的治療方法，可能對患者有實質性的好處。

科學進步徹底改變了我們對成癮的理解，它是一種慢性、複發性疾病，而不是道德上的失敗。毒癮是一種複雜的疾病，其特徵是強烈的、有時無法控制的毒癮，以及即使面臨毀滅性後果也會堅持的強迫性藥物尋求和使用。上癮會影響多個大腦回路，包括獎賞和動機、學習和記憶以及對行為的抑制控制。雖然一個人最初選擇吸毒，但隨着時間的推移，長時間接觸對大腦功能的影響會削弱選擇的能力，尋求和服用毒品會變得強迫症，往往會讓人失去自制力或意志力。因為藥物濫用和上癮有如此多的維度，擾亂了個人生活的許多方面，治療並不簡單。成癮治療必須幫助個人停止使用毒品，保持一種無毒的生活方式，並在家庭、工作和社會中實現富有成效的功能。患者通常需要長期或重複的護理，以實現持續禁慾和生活恢復的最終目標。

酒精使用障礙，或AUD，是酒精問題的廣義術語，通常表示強迫性和無節制的酒精飲料消費。在醫學上，它被認為是一種疾病，特別是一種上癮的疾病。世界衞生組織估計，

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全世界約有1.4億人遭受酒精依賴之苦。AUD患者的大腦結構和化學成分發生了重大變化。過量飲酒對人體幾乎所有器官都有損害 其累積毒性效應可導致醫療(肝硬化、胰腺炎、心臟病、消化性潰瘍、性功能障礙)和精神 (癲癇、痴呆症、精神病、焦慮和抑鬱)問題。酒精中毒的治療是複雜的，目前的護理標準通常是開給酗酒患者的，但很大程度上無法防止他們復發。2018年，美國18歲及以上的成年人中約有5.8%或1440萬人患有AUD 。這包括920萬名男性和530萬名女性。此外，2018年美國估計有40.1萬名12-17歲的青少年患有澳元。

GABA_BPAM治療CMT1A

我們與Indior的許可協議規定了一項資助的研究計劃，根據該計劃，我們有權選擇候選藥物進行 成癮以外的某些適應症的獨家開發，包括CMT1A，一種罕見疾病的適應症。我們計劃在CMT1A中為一種選定的候選藥物尋求孤兒藥物指定。根據監管部門的批准，我們認為口服小分子GABA_BPAM沒有巴氯芬的依從性限制副作用，每天給藥一次，可以給患者帶來好處， 因此為我們提供了一個強大的商業機會。我們的GABA_BPAM化合物已經證明瞭這一機制在CMT1A中的潛在作用，我們計劃完成Lead 優化，併為這一適應症選擇臨牀候選藥物。

Charcot-Marie-Tooth病以前被歸類為肌營養不良症的一個亞型，是一種罕見的遺傳性運動和感覺神經病，或稱HMSN，它會導致周圍神經脱髓鞘。這種疾病會導致覆蓋神經纖維的髓鞘受損或破壞。受影響最嚴重的神經纖維是那些刺激運動的神經纖維，腿部的神經首先受到影響，也是最嚴重的。類似的症狀可能出現在手臂和手中，可能包括爪狀的手。

由於神經疼痛和肌肉殘疾，這種疾病對患者的影響非常大。觀察到低位運動神經元型運動缺陷和感覺症狀的組合，癱瘓和肌肉萎縮伴隨無反射發展。運動神經病的慢性本質通常導致足部畸形、錘趾、非常高的足弓、小腿肌肉喪失 ，導致小腿骨瘦如柴、足部或腿部麻木、“拍打”步態(行走時雙腳重重地觸地)、足部下垂(無法保持足部水平)以及髖部、 腿部或足部無力。隨着疾病的發展，可能會有手部受累。感覺系統功能障礙的體徵很常見，包括振動和關節位置感覺喪失，隨後疼痛和温度感減弱。CMT1A發病年齡在5歲到25歲之間，患病率為1/5000。這種令人衰弱的疾病目前還沒有已知的治療方法。目前的療法 主要是對症治療，如物理療法。

計劃處於後期領導優化階段，我們預計在2020年第四季度進入臨牀候選人選擇階段。

mGlu7 NAM

MGlu7受體是C類GPCR，是所有mGlu亞型中最保守的，在大腦中分佈最廣。它在突觸前廣泛分佈於穀氨酸和γ-氨基丁酸能突觸，被認為是調節中樞神經系統功能的最重要的mGlu亞型之一。

mGlu7NAM治療創傷後應激障礙

臨牀前數據表明，mGlu7拮抗劑可以減輕應激相關的焦慮和抑鬱症狀，以及杏仁核依賴行為(恐懼反應和條件性味覺厭惡)的缺陷。

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這些數據與mGlu7在控制恐懼和情緒的大腦區域的豐富定位是一致的，支持mGlu7 NAM用於治療創傷後應激障礙的可能性。

PTSD 是一種嚴重的焦慮症，發生在經歷或目睹了自然災害、嚴重事故、恐怖行為、戰爭/戰鬥、強姦或其他暴力人身攻擊等創傷性事件的人身上。創傷後應激障礙可能發生在所有人中，任何種族、國籍或文化的人，以及任何年齡的人。創傷後應激障礙影響了大約3.5%的美國成年人 ，估計每11人中就有一人會在一生中被診斷出患有創傷後應激障礙。女性患創傷後應激障礙的可能性是男性的兩倍。患有創傷後應激障礙的人有強烈的、令人不安的想法和感覺，這些想法和感覺與他們的經歷有關，這種想法和感覺在創傷事件結束後很長一段時間都會持續。他們可能會通過閃回或噩夢重温這一事件；他們可能會感到悲傷、恐懼或憤怒；他們可能會感到與他人疏遠或疏遠。患有創傷後應激障礙的人可能會避開讓他們想起創傷性事件的情況或人，他們可能會對像巨大噪音或意外觸摸這樣的普通事情有強烈的負面反應。

目前的治療主要是基於心理治療，因為藥物治療是非特異性的，通常是無效的，通常會有一些副作用。

我們 正在開發mGlu7NAM作為一種新的口服治療方法，以減少創傷後應激障礙患者的恐懼記憶。通過選擇性地使用NAMS靶向mGlu7，參與恐懼和焦慮的大腦回路可以得到更精確的調節，潛在地導致更高的療效和更少的副作用。如果獲得監管部門的批准，我們相信mGlu7 NAM可能會提供一種與現有療法不同的創新和 差異化治療方法。我們處於較晚的領先優化階段，由我們牽頭的一個財團已從Eurostar 聯合計劃獲得485萬歐元的贈款，以將該計劃推進到候選藥物階段。

內部早期研究計劃

mGlu2 NAM

MGlu2受體是一種C類GPCR，廣泛分佈於大腦皮層，在海馬和穿支通路中高表達。激活mGlu2會抑制突觸中谷氨酸的釋放，因此mGlu2NAM有可能通過恢復正常的穀氨酸能張力來治療與大腦中谷氨酸水平降低有關的疾病，如阿爾茨海默病和抑鬱症的認知障礙。

MGlu2-NAM治療輕度神經認知障礙

MGlu2NAM是治療mNCD最有前景的實驗治療策略之一。我們的mGlu2 NAM已經在β澱粉樣蛋白誘導的齧齒動物記憶損害模型中進行了測試，該模型模擬了阿爾茨海默病(AD)觀察到的病理生理學和進行性記憶損害的各個方面。在這項研究中，我們的mGlu2NAM 在新的物體識別測試中以劑量依賴的方式逆轉了工作記憶損害，而不影響運動活動。以目前用於治療AD症狀的市售藥物多奈哌齊 作為陽性對照，mGlu2NAM的作用強度與多奈哌齊相似。來自其他小組的臨牀前研究表明，mGlu2NAM不僅可能減緩AD的進展，這是任何上市藥物都看不到的效果，而且當它與多奈哌齊聯合使用時，還可能對認知產生協同作用。

我們 目前正在優化多個化學系列的高選擇性口服活性mGlu2NAMS，化合物處於鉛優化的後期階段。

mGlu4 PAM

MGlu4受體是一種C類GPCR，主要在突觸前終末表達，起自身受體或異型受體的作用，激活mGlu4會導致神經元數量減少。

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神經遞質 從突觸前終末釋放。MGlu4獨特地分佈在涉及多種中樞神經系統疾病的關鍵腦區。特別是，mGlu4在紋狀體-蒼白球突觸和基底神經節迴路內的丘腦-黑質投射中含量豐富，而基底神經節迴路是運動障礙(如帕金森氏病)的關鍵區域。

MGlu4 PAM治療帕金森病

帕金森病(Parkinson‘s disease，PD)是一種進行性神經退行性疾病，由基底神經節多巴胺能神經元丟失引起。基底神經節是大腦的運動起始和協調中心。MGlu4受體被戰略性地定位於抵消神經遞質失衡和恢復患者的運動行為。

帕金森氏病的特點是運動症狀，如啟動和執行動作緩慢(分別為動作遲緩和運動遲緩)、肌肉僵硬、靜止性震顫、姿勢不穩、步態障礙和冰凍。這些症狀是由黑質多巴胺能神經元變性和紋狀體多巴胺耗竭引起的。 實際上，在健康的大腦中，基底神經節的直接和間接通路之間存在平衡。直接通路通過激活丘腦皮質神經元來刺激運動的啟動。相反，間接途徑導致丘腦皮質神經元的抑制，進而抑制運動。這兩條通路受來自黑質的多巴胺能神經元的調節，它們激活直接通路，抑制間接通路。在帕金森病中，這些多巴胺能神經元變性，紋狀體中的多巴胺丟失導致丘腦-黑質突觸穀氨酸傳遞的過度刺激，進而過度抑制丘腦皮質神經元。進行自主運動的能力受損，從而導致帕金森病的運動症狀。

目前的治療目的是通過長期給患者服用多巴胺前體左旋多巴、多巴胺分解代謝抑制劑或直接的多巴胺受體激動劑來替代或模擬其效果。雖然這些治療方法在帕金森病的早期和中期有很好的症狀緩解作用，但隨着疾病的進展，它們會失去療效， 它們的長期使用與禁用副作用(運動障礙、運動波動、行為障礙)有關。最後，沒有PD療法顯示出神經保護和延緩疾病進展。因此，需要針對基底神經節多巴胺下游的神經化學系統的帕金森病進行新的治療。

通過減少間接通路中的GABA能和穀氨酸能傳遞，mGlu4有望恢復直接通路和間接通路之間的平衡，進而恢復帕金森病的運動行為。這一點已經在動物模型中得到了證明，包括MPTP猴子模型。在動物模型中的幾項研究表明，這一策略在治療帕金森病的運動性和非運動性症狀以及疾病改良方面很有前途。在免疫系統中，樹突狀細胞上發現了mGlu4。新的數據顯示mGlu4與多種適應症有關，如多發性硬化症、帕金森氏病、焦慮症、神經性和炎症性疼痛、精神分裂症、自閉症和糖尿病。

我們 目前正在優化多種化學系列的高選擇性口服活性mGlu4 PAM，化合物處於早期先導優化階段。

mGlu3 PAM

MGlu3受體是一種C類GPCR，參與穀氨酸能神經傳遞的調節。MGlu3受體在前額葉皮質和新皮質的錐體細胞以及星形膠質細胞和少突膠質細胞中高表達。到目前為止，工業界只發現了作為mGlu3受體激動劑或拮抗劑的鄰位甾體化合物。所有這些化合物都具有較差的選擇性，並且對其他mGlu受體，特別是mGlu受體有活性。

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以mGlu3受體的變構位點為靶點提供了尋找亞型選擇性化合物的獨特途徑，並將允許一種有針對性的策略來特異性地調節涉及mGlu3受體的那些通路 。

mGlu3 PAM治療神經退行性變

科學證據表明，星形膠質細胞mGlu3受體的激活通過調節穀氨酸興奮毒性和穀氨酸轉運、神經營養素的產生和減少氧化損傷而起到神經保護作用。這表明mGlu3PAM對阿爾茨海默氏症或帕金森氏症等神經退行性疾病具有潛在的效用。

我們 目前正在優化多種化學系列的高選擇性口服活性mGlu3 PAM，化合物處於早期先導優化階段。

材料協議

與Insenor公司就開發新型GABA達成合作協議_BPAM化合物， 包括用於治療成癮和其他中樞神經系統疾病

2018年1月，我們與Indior就新型GABA的發現、開發和商業化達成協議_B用於治療成癮和其他中樞神經系統疾病的PAM 化合物。該協議包括選定的臨牀候選藥物ADX71441。此外，Indior同意資助Addex的一個研究項目， 發現新的GABA_BPAM化合物。

個人 單獨負責(包括資金責任)通過臨牀前和臨牀試驗開發協議項下選定的化合物，以及在全球範圍內進行註冊 程序和商業化(如果有的話)。根據協議，個人有權為選定的化合物設計開發方案。通過參與聯合開發委員會 ，我們以顧問身份審查Indior設計的任何開發計劃。然而，Indior有權開發此類選定化合物的所有方面。

根據 協議條款，我們已授予Indior獨家許可，允許其使用與Indior選定的候選產品的開發和商業化有關的相關專利和專有技術 。根據商定的條件，Addex和Indior共同擁有共同開發的所有知識產權，Addex或Indior單獨擁有Addex或Indior單獨開發的所有 知識產權。Addex保留從研究計劃中選擇化合物的權利，以便在Indior 興趣之外的領域進一步開發，包括Charcot-Marie-Tooth 1A型神經病，或CMT1A。在一定條件下，但受一定後果的限制，個人可以終止本協議。

根據 協議條款，我們收到了500萬美元的不可退還的預付費用，以獲得臨牀候選ADX71441的使用權，包括與該臨牀候選相關的所有材料和專有技術 。此外，如果成功實現預先指定的臨牀、監管和商業里程碑，我們有資格獲得總計3.3億美元的付款。此外，我們有資格根據適用產品在各個國家/地區的淨銷售額獲得十幾歲以下的版税。任何特定國家/地區的每種許可產品的版税期限 從該產品上市之日開始，截止於該產品上市十週年、某些適用專利權到期以及某些適用營銷或數據專營期到期 。2019年2月14日，Indior終止了他們選擇的化合物ADX71441的開發。

另外， 個人根據雙方同意的研究計劃為Addex的研究提供資金，以發現新的GABA_BPAM化合物。這些未來小説 GABA_BPAM化合物，如果被Indior選中，就成為許可化合物。我們與Indior達成了初步研究期限和持續時間為兩年的協議，可延長12個月 增量，每年至少為Addex研發費用提供200萬美元的資金。緊隨個體的

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選擇 一種新確定的化合物，Addex有權再選擇一種新確定的化合物。Addex負責為其選定化合物的所有開發和商業化費用提供資金 ，Indior無權使用Addex選定化合物。最初的兩年研究期預計從2018年5月持續到2020年4月。2019年，Indior同意 在研究期內額外提供160萬美元的研究資金。2020年10月，研究期限延長至2021年6月30日，Indior同意額外資助280萬美元的研究 。

個人 可在收到候選產品的上市批准前90天或收到上市批准後12個月的提前書面通知，完全終止或終止一個或多個國家/地區或產品的本協議。 在收到上市批准前90天的事先書面通知，或收到上市批准後12個月的事先書面通知，個人可以終止本協議的全部內容或終止一個或多個國家或產品的協議。

如果Addex 在Addex書面通知Indior 之日起90天內未能糾正該違約行為，或未能在30天內糾正任何違反付款義務的行為，則Addex 可終止本協議。

與Janssen合作開發新型mGlu2 PAM化合物，包括用於治療中樞神經系統和相關疾病的ADX71149，

2004年12月31日，我們與揚森製藥公司(Janssen PharmPharmticals，Inc.，簡稱Janssen)簽訂了一項合作和許可協議， 發現、開發新型mGlu2 PAM化合物並將其商業化，用於治療中樞神經系統和相關疾病。我們與Janssen達成了初步研究期限和持續時間為兩年 的協議，如果雙方以書面形式達成一致，該期限和期限可以延長。協議沒有延期。ADX71149是Janssen根據該協議發現並選擇開發的候選藥物之一。2012年，Janssen宣佈使用ADX71149在歐洲完成2a期臨牀試驗，用於治療精神分裂症，證明有 陰性精神分裂症症狀(如冷漠、社交退縮、情感表達喪失或睡眠障礙)的患者的主要症狀。Janssen還用ADX71149進行了一項2a期臨牀試驗，用於治療焦慮性抑鬱症患者，但沒有顯示出統計上的顯著效果。2015年和2018年，Janssen科學家發表的研究表明，在癲癇的臨牀前模型中，與Keppra(一種全球商業化的抗癲癇藥物)具有協同作用。Janssen計劃在2021年第一季度啟動ADX71149在癲癇患者中的2a期概念驗證臨牀試驗。

根據我們與Janssen的協議，我們已授予Janssen獨家許可，允許其使用與Janssen根據協議選擇的候選產品的開發和商業化相關的相關專利和專有技術，並授予Janssen使用相關專利和專有技術對協作化合物進行研究的非獨家全球許可。在符合某些 條件的情況下，我們和揚森共同擁有我們和揚森共同開發的所有知識產權，我們或揚森擁有我們或揚森單獨開發的所有知識產權 。在某些條件下，但受某些後果的影響，揚森可以以任何理由終止協議，但須有90天的通知期。

Janssen 在美國、日本、英國、德國、法國、西班牙和意大利對根據協議通過臨牀前和臨牀試驗開發選定化合物以及註冊 程序和商業化(如果有的話)負全部責任(包括資金責任)。根據 協議，Janssen有權為選定的化合物 設計開發計劃。通過參與聯合開發委員會，我們以顧問的身份審查Janssen設計的任何開發項目。但是，Janssen有權開發選定化合物的所有方面 ，並且可以為相同用途開發或商業化具有不同作用機制的第三方化合物。

根據 揚森協議的條款，我們在2005至2007年的研究期間收到了460萬瑞士法郎的預付款和640萬瑞士法郎的研究資金。 在……裏面

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此外， 如果成功實現預先指定的臨牀和法規里程碑，我們有資格獲得付款。我們還有資格對適用的 產品按國家/地區和產品/產品的淨銷售額收取十幾歲以下的版税，期限從首次銷售之日開始，至自產品在特定國家首次銷售之日起至最遲十二年期滿之日止，或我們的專利包含對揚森、其附屬公司或 分被許可人在該國家銷售的產品中所含化合物組成的索賠的專利到期之日起至最遲十二年期滿之日止，這一期限從首次銷售之日開始，直至產品在該國家/地區首次銷售之日起至最遲十二年屆滿之日止，並對適用的 產品按國家/地區和按產品計算的淨銷售額收取版税。我們於2009年7月收到了與ADX71149進入第一階段相關的150萬瑞士法郎里程碑付款，並於2011年6月收到了與ADX71149進入第二階段相關的260萬瑞士法郎 里程碑付款。我們有資格在基於成功的開發和監管 里程碑中再獲得1.09億歐元，並按淨銷售額收取較低的兩位數版税。

在研究期間未發現或鑑定出化合物的，本協議終止。

如果在研究期間或之後6個月內發現化合物但沒有發現mGlu2 PAM，我們和楊森開發mGlu2 PAM化合物商業化、支付特許權使用費和里程碑的權利和義務將終止。該合同還包含非違約方在違約時的解約權。

知識產權

專利和專有權利

我們擁有13項美國專利和230項外國專利，以及多項正在申請的專利申請，涵蓋了我們的變構調節劑 技術和發現平臺的各個方面，包括幾類可能用作mGlu5、mGlu2、mGlu4和GABA調節劑的化合物_B那就是。更具體地説，我們的專利和專利申請涵蓋化合物、藥物組合物、多晶型和醫療用化合物的用途。

我們的 專利戰略是提交有關創新和改進的專利申請，以覆蓋世界上大多數主要藥品市場。我們通常向英國專利局提交優先權 申請，以確定在每項發明的申請日提供的一般主題和實例的優先權日期。隨後，我們 根據專利合作條約(PCT)提交國際申請，並提供額外的例子來支持權利要求的範圍(國際階段)。國際階段結束後，我們將在代表我們候選藥物潛在主要市場的選定國家/地區(國家/地區階段)提交專利 申請。

通常， 假設所有維護費都已支付，專利的有效期為自最早的優先日期起20年。在某些情況下，專利期限可以增加或減少， 具體取決於頒發專利的國家或司法管轄區的法律法規。在適當和合法的情況下，我們的目標是為新分子、物質的組成、藥物和發明的用途以及新的製造和其他工藝和配方獲得專利保護。 來自我們的研發努力的藥物和發明，以及新的製造和其他工藝和配方。在每種情況下，我們 都會仔細權衡專利保護的價值和保密發明訣竅的好處。我們的目標是將我們的應用程序的聲明定位為利用現有技術中的空白 。

我們 有兩個專利家族，涵蓋作為物質組合物的地普魯特及其多晶型，它們與mGlu5 NAM一樣有用：我們已獲得111項專利，其中4項在美國，107項在其他國際司法管轄區(阿爾巴尼亞、奧地利、比利時、保加利亞、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、英國、希臘、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬其頓、馬耳他、摩納哥、荷蘭、挪威、波蘭瑞士/列支敦士登、土耳其、亞美尼亞、澳大利亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、巴西、加拿大、中國、香港、印度尼西亞、印度、以色列、日本、哈薩克斯坦、韓國、吉爾吉斯斯坦、摩爾多瓦、墨西哥

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新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、烏克蘭、塔吉克斯坦和土庫曼斯坦)。我們還有7項專利申請正在申請中。

我們 有一個專利系列，涵蓋了像GABA一樣有用的化合物_BPAMS擁有23項專利，其中兩項在美國，21項在其他國際司法管轄區(奧地利、比利時、丹麥、芬蘭、法國、德國、英國、冰島、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、摩納哥、荷蘭、挪威、西班牙、 瑞典、瑞士、澳大利亞、加拿大、中國、印度、以色列、日本和新西蘭)。

與楊森一起，我們在三個專利系列中擁有92項專利，涵蓋了作為mGlu2 PAM有用的化合物，包括ADX71149，它被明確地作為化合物和藥物組合物進行了例證和權利要求。我們在美國擁有5項專利，在其他國際司法管轄區(阿爾巴尼亞、奧地利、比利時、波斯尼亞和黑塞哥維那、保加利亞、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛)擁有87項專利(阿爾巴尼亞、奧地利、比利時、波斯尼亞和黑塞哥維那、保加利亞、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛)。巴西、加拿大、中國、智利、香港、以色列、印度、印度尼西亞、日本、科威特、韓國、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、阿曼、菲律賓、卡塔爾、 俄羅斯、新加坡、沙特阿拉伯、南非、越南、臺灣、泰國和阿拉伯聯合酋長國。

此外， 我們擁有兩個專利系列的17項專利，涵蓋具有潛在用途的化合物，如mGlu4 PAM，其中包括在美國授予的兩項專利和 歐洲(比利時、法國、德國、英國、匈牙利、意大利、西班牙和瑞士)授予的15項專利。根據我們於2007年簽訂的開發mGlu4 PAM的合作協議，一個系列由我們所有，第二個系列由我們和默克公司共同擁有。我們授予的專利有效期從2025年到2034年不等，沒有延期。

製藥和生物技術公司的專利地位是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。不能保證已 頒發的專利將在法庭上保持有效和可強制執行。即使是持有有效和可強制執行的專利，與獲得這樣的判決相關的法律程序也是耗時和昂貴的。此外，已頒發的專利可能會受到反對或其他訴訟程序的影響，這些訴訟可能會導致專利被撤銷或以修改後的形式維持專利，而且可能會以使專利不具有商業相關性或沒有廣泛覆蓋範圍的形式出現。此外，我們的競爭對手可能會繞過我們的專利，或者繞過我們的專利進行設計。即使專利已頒發 且可強制執行，因為藥品的開發和商業化可能會受到很大的延遲，因此在我們的任何專利所涵蓋的產品商業化之後，專利可能會提前到期，並且僅提供短期的保護(如果有的話)。我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹預程序，這可能會 導致專利損失或給我們帶來鉅額費用。

存在由第三方擁有的美國和外國專利權和其他專有權利，涉及藥物組合物和試劑、醫療器械和設備 以及藥物組合物的製備、包裝和交付方法。我們無法確定這些權利中的哪些(如果有)將被存在這些權利的各個司法管轄區的 當局視為與我們的技術相關，也無法確定這些權利中的哪些(如果有的話)將被第三方主張或可能被第三方主張與我們的技術相關。針對任何此類索賠，我們可能會招致 為自己和我們的合作伙伴辯護的鉅額成本。此外，提出此類索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會 有效地阻礙我們在美國和海外開發或銷售我們的部分或全部產品的能力，並可能導致判給鉅額損害賠償。如果發生 侵權索賠，我們或我們的合作伙伴可能需要從第三方獲得一個或多個許可證。不能保證我們能夠以合理的條款獲得我們確定需要的任何技術的許可(如果有的話)，也不能保證我們可以開發這些技術

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或者 以其他方式獲得替代技術。如果需要，如果不能獲得許可證，可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

我們 還依賴商業祕密保護我們的機密和專有信息。不能保證我們能切實保護我們的商業祕密。其他人可以 獨立開發實質上等效的機密和專有信息，或以其他方式獲取或披露我們的商業祕密。我們的成功將在一定程度上取決於我們能否 獲得並維護我們藥品的專利保護，保護商業祕密，防止第三方侵犯我們的專有權，並在不侵犯他人專有 權利的情況下運營，無論是在瑞士還是在全球其他地區。

我們的政策是要求我們的員工和顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他從我們那裏接收機密信息的顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時 執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向 個人披露的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。協議規定，員工構思的所有 發明都是我們的財產。但是，不能保證這些協議將在 未經授權使用或披露此類信息的情況下為我們的商業祕密提供有意義的保護或足夠的補救措施。

商標

我們在瑞士擁有Addex製藥公司的商標。我們還擁有AddeLite和ProxyLite的商標，這些商標與我們在美國、瑞士和中華人民共和國以及ProxyLite在歐盟篩選 技術相關。

競爭

藥品的開發和商業化競爭激烈。我們與各種跨國製藥公司和 專業製藥公司(包括獲準上市的產品和/或正在開發的候選產品)就我們 正在開發的候選產品的每個候選產品和每個適應症展開競爭，如下所示：

雙氫吡咯啉治療帕金森病

金剛烷胺、Gocovri(緩釋金剛烷胺)和腦深部刺激(DBS)手術是目前治療PD-LID的有效療法。此外，目前正在臨牀開發的幾種候選藥物可能會與迪普格魯特競爭治療PD-LID。Avanir製藥公司正在開發AVP-923(NMDA拮抗劑)，Neuraltus製藥公司正在開發NP002(尼古丁受體激動劑)，Newron製藥公司正在開發薩芬酰胺(MAO-B抑制劑)，諾華製藥股份公司正在開發AQW051(α7 nAChR抑制劑)，Prilenia治療公司正在開發普立多巴啶(D2

雙氫吡咯啉治療肌張力障礙

目前可用的治療方法包括廣泛用於治療運動障礙的四苯嗪(一種多巴胺拮抗劑)、用於左旋多巴反應性肌張力障礙的左旋多巴、用於局灶性和四肢肌張力障礙的肉毒桿菌毒素以及DBS手術。其他化合物，如巴氯芬、抗膽鹼能藥物和苯二氮類藥物，在標籤外或在治療肌肉痙攣的廣泛標籤範圍內使用。此外，目前正在開發的候選藥物可能會在治療肌張力障礙方面與吡咯啉競爭，包括MT10109肉毒梭菌毒素，該毒素目前由Medytox韓國有限公司開發，用於治療頸部肌張力障礙和經顱磁刺激。

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GABA_BPAM用於治療成癮和酒精使用障礙

目前可用的成癮治療方法包括丁丙諾啡(Suboxone®，Subutex®，Probuphine®， Subblock ade®)，用於治療阿片成癮的納曲酮(Vivitrol®)；用於治療尼古丁成癮的安非他酮(Zyban®)和伐倫克林(Chantix®)；以及納曲酮 (Vivitrol®)，阿卡米鬆(Campral®)，二磺隆巴氯芬(GABA)_B激動劑)在標籤外已被大量用於治療酗酒，其批准正在法國進行審查。此外，巴氯芬的幾個新衍生物正在臨牀開發中，Astellas正處於第一階段，ASP8062是一種新的GABA_BPAM治療物質相關障礙。

GABAB PAM治療CMT1A

目前，還沒有針對CMT1A的疾病修正療法。目前批准的緩解CMT1A某些症狀(包括肌肉骨骼和神經病理性疼痛)的療法包括抗炎藥、三環類抗抑鬱藥和抗驚厥藥。此外，Pharnext公司正在尋求在美國和歐洲批准PXT3003，這是一種由巴氯芬、納曲酮和山梨醇組成的新型口服固定劑量組合。

治療癲癇的ADX71149

目前可用於治療癲癇的藥物包括：曲西坦(Briviact)或左乙拉西坦(Keppra)；苯二氮類藥物，如地西泮(安定)、氯硝西泮(Klonopin)、勞拉西泮(Ativan)；碳酰胺類藥物，如卡馬西平(Carbatrol或Tegretol)和埃斯利卡巴西平(Aptiom)；GABA類似物可能與ADX714419競爭的晚期候選藥物包括加納鬆龍、大麻二醇(Epidiolex)、Everolimus(Afinitor /Votubia)、ZX008。

政府法規和產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、進出口等方面進行了廣泛的監管。 就像我們正在開發的那些藥品的研究、開發、測試、製造、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、進出口等。在美國和國外獲得監管批准的流程，以及隨後對適用法規和 法規的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

市場營銷

美國政府法規

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。 獲得監管批准以及隨後遵守相應的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量時間和 財力。在藥物開發過程、審批過程或批准之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到 各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的新藥申請或NDA、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈 警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、

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FDA要求藥品在美國上市前的 流程通常包括：

•

根據FDA的良好實驗室實踐或GLP法規完成臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究；


•

向FDA提交研究新藥(IND)，該新藥必須在人體臨牀試驗開始前生效；



•

在啟動每項臨牀試驗之前，在每個臨牀地點獲得獨立機構評審委員會(IRB)的批准；



•

按照良好的臨牀實踐或GCP要求進行充分且控制良好的臨牀試驗，以確定建議藥物針對每個適應症的安全性和有效性；



•

支付用户費用；



•

向FDA提交保密協議；



•

滿意地完成FDA諮詢委員會的審查(如果適用)；



•

令人滿意地完成FDA對生產產品的一個或多個製造設施的檢查，以評估 對cGMP要求的符合性，並確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度；



•

令人滿意地完成FDA對選定臨牀地點的檢查，以確保符合GCP並確保臨牀數據的完整性； 和



•

FDA對NDA的審查和批准。

臨牀試驗

在開始臨牀試驗之前，贊助商必須向FDA提交IND申請，包括臨牀前研究結果、生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能會繼續進行。IND 在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將 臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會 導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀 試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下對人類受試者使用正在研究的新藥，其中 包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗時都必須提供書面知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準等內容的方案下進行的。 除其他事項外，該方案還詳細説明瞭試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。每項臨牀試驗的方案和任何後續的 方案修改必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗計劃 之前對其進行審查和批准，並且IRB必須在臨牀試驗進行期間繼續監督該臨牀試驗。有關某些臨牀試驗的信息必須在 特定時間範圍內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

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人類 臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並。在第一階段，藥物首先被引入健康人體 受試者或患有目標疾病或狀況的患者，並進行安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝、分佈、排泄測試，如果可能的話，獲得其有效性的初步跡象 。在第二階段，該藥物通常用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更大的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以生成足夠的數據來統計評估該產品的安全性和有效性以供批准，建立 該產品的總體風險-效益概況，併為該產品的標籤提供足夠的信息。

進度 詳細説明臨牀試驗結果的報告必須至少每年提交給FDA，如果發生某些嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。 第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成，或者根本不能成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物對患者造成了意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。 如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果該藥物與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止批准該臨牀試驗。

營銷審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果連同與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息一起提交給FDA，作為NDA的一部分，請求批准將該產品用於一個或多個適應症 。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)指南，FDA的目標是從提交標準NDA之日起10個月內，讓新的分子實體對提交的材料進行審查並採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA從提交之日起有60天的時間來做出“備案”決定。

此外，根據《兒科研究公平法》，某些NDA或NDA補充劑必須包含足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每一兒科亞羣的劑量和給藥。(br}此外，根據《兒科研究公平法》，某些NDA或NDA的補充劑必須包含足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性的數據，並支持該產品對每個兒科亞羣安全有效的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。 ？除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解策略(REMS)計劃，以確保藥物的益處大於其風險。REMS計劃可能包括 用藥指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分發方法、患者登記表或其他風險最小化工具。

FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整 以允許進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA的申請。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議 以

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確定 藥物是否安全有效，以及生產、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品 持續安全、質量和純度的標準。

FDA可以將新藥申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組， 負責審查、評估申請，並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束， 但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在 批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定 製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

保密協議的測試和審批流程需要大量的時間、精力和財力，需要數年時間才能完成。從臨牀前和臨牀 檢測獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時 批准保密協議，或者根本不批准。

在 評估保密協議和所有相關信息(包括諮詢委員會的建議(如果有)以及有關製造設施和臨牀試驗場所的檢查報告)後，FDA可能會出具批准信，或在某些情況下發出完整的回覆信。完整的回覆信通常包含為確保NDA的最終批准而必須滿足的具體條件的聲明，並且可能需要額外的臨牀或臨牀前測試才能讓FDA重新考慮申請。即使提交了這一額外的 信息，FDA也可能最終決定該申請不符合審批的監管標準。如果這些條件得到FDA滿意的滿足，FDA 通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使 如果FDA批准了一種產品，它也可以限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施 ，要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品上市後對該產品進行 監控，或者施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這些都可能對 潛在市場產生重大影響FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後， 對已批准產品的某些類型的更改(如增加新的適應症、製造更改和附加標籤聲明)需要進一步的測試要求和FDA的審查和 批准。

橙色圖書列表

在通過保密協議尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出某些專利，這些專利的權利要求涵蓋申請人的 產品。在NDA批准後，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中公佈，也就是眾所周知的橙皮書 。任何申請人如提交簡化的新藥申請(ANDA)，尋求批准橙皮書中所列藥物的仿製藥等效版本，並引用 橙皮書中列出的藥物，則必須向FDA證明：(1)未向FDA提交作為 申請標的的藥物產品的專利信息；(2)該專利已過期；(3)該專利的到期日期或(4)該專利的到期日期；(3)該專利過期的日期；或(4)未向FDA提交該申請所針對的藥物產品的專利信息；(2)該專利已到期；(3)該專利的到期日期；或(4)

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因生產、使用、銷售被申請藥品而受到侵害。上述第四項認證稱為第四款認證。必須向作為認證標的的專利的每個所有者和ANDA批准的保密協議的持有人提供第四款認證的通知。 申請人還可以選擇提交“第八節”聲明，證明其建議的標籤不包含(或刻出)任何有關專利使用方法的語言，而不是 證明列出的使用方法專利。本第VIII條聲明不需要通知專利持有人或保密協議所有人。也可能沒有相關的專利認證。

如果參考NDA持有者和專利所有人在收到第四款認證通知後45天內對橙皮書列出的其中一項專利提出專利挑戰， FDA不得批准該申請，直到收到第四款認證到期專利、訴訟和解或 侵權案件中對申請人有利的裁決之日起30個月內方可批准該申請。 如果參考NDA持有者和專利所有人在收到第四款認證通知後45天內對橙皮書所列專利之一提出專利挑戰 ，則在收到第四款認證到期、訴訟和解或 侵權案件中對申請人有利的裁決之前，禁止FDA批准該申請。即使45天到期，也可以提起專利侵權訴訟，並可能推遲進入市場，但這不會延長FDA相關的30個月批准期限。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應相關的要求。在 批准後，對已批准產品的大多數更改，如增加新的適應症、製造更改或其他標籤聲明，均須遵守進一步的測試要求以及FDA之前的審查和 批准。對於任何上市產品和此類產品的生產場所，還有持續的年度使用費要求，以及臨牀數據補充應用的申請費。

即使 如果FDA批准了一種產品，它也可以限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求進行測試和 監測項目，以便在產品商業化後對該產品進行監控，或者施加其他條件，包括REMS下的分銷限制或其他風險管理機制，這可能會 在實質上 FDA可能會根據上市後研究或監督計劃的結果阻止或限制產品的進一步銷售 。

此外，藥品製造商和其他涉及批准藥品的生產和分銷的實體必須向FDA和州機構註冊其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP要求的遵守情況。 此外，藥品製造商和其他參與批准藥品生產和分銷的實體必須向FDA和州政府機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP要求。對製造流程的更改受到嚴格監管， 通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求 。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面投入時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

批准後，如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。 如果產品後來發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產過程中的不良事件，或未能遵守 監管要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；強制實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或 強制實施

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RMS計劃下的 分發或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

•

對產品營銷或製造的限制、產品完全退出市場或產品召回；



•

對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；



•

FDA拒絕批准待批准的NDA或已批准的NDA的補充劑，或暫停或撤銷產品批准；



•

產品被扣押或扣留，或者拒絕允許產品進出口的；或者



•

禁制令或施加民事或刑事處罰。

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格管理。藥品只能針對已批准的適應症進行推廣，並根據已批准的標籤的規定進行推廣，儘管醫生在執業過程中可能會為未批准的適應症開具 已批准的藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現有 不正當推廣標籤外使用的公司可能會承擔責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦層面規範藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都限制處方 藥品樣品的分發，並要求確保分發中的責任。

聯邦和州欺詐和濫用、數據隱私和安全以及透明度法律法規

除了FDA對醫藥產品營銷的限制外，聯邦和州醫療保健法律法規還限制生物製藥行業的商業實踐 。這些法律可能會影響我們當前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、 營銷和教育計劃，並約束我們通過其營銷、銷售和分銷我們獲得市場批准的 產品的業務或財務安排以及與醫療保健提供商和其他方的關係。這些法律包括反回扣和虛假聲明法律法規、數據隱私和安全以及透明度法律法規，包括但不限於以下法律。

聯邦反回扣條例禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或 間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃、安排或推薦購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療計劃可報銷的任何物品或服務 。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。聯邦反回扣法規 被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴，但例外和避風港的範圍很窄。涉及可能被指控旨在誘導處方、購買或推薦的薪酬的做法，如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查。

2010年的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)也擴大了聯邦反回扣法規的適用範圍，該法案經2010年《醫療保健和教育和解法案》(或統稱為ACA)修訂，除其他事項外，該法案還修訂了

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聯邦 反回扣法規，即個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，《反回扣法案》還規定，根據《虛假索賠法》和《民事罰款條例》，政府可以斷言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠 。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括《虛假索賠法案》，除其他事項外，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致 提交向聯邦政府支付的虛假索賠，或在知情的情況下製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，向 聯邦政府提供虛假或欺詐性索賠的素材。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。幾家製藥和其他醫療保健公司已根據 這些法律被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，原因是這些公司營銷產品用於未經批准的用途，因此無法報銷，因此導致提交虛假的 報銷申請。

1996年聯邦健康保險可攜性和責任法案(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，禁止在知情和故意的情況下 執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，並在知情的情況下故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的任何 重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或 實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。

HIPAA， 經《經濟和臨牀健康衞生信息技術法案》(HITECH)及其各自實施條例修訂後，對某些健康計劃、醫療信息交換所和某些 醫療保健提供者(稱為承保實體)及其各自的業務夥伴(執行涉及使用或披露個別可識別健康信息的特定服務的獨立承包商)在未經適當授權的情況下對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸施加了某些要求 。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予 州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用 。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及適用的製造商和適用的團購 組織每年向CMS報告醫生和教學醫院持有的所有權和投資權益。

我們 還可能受到州和外國法律的約束，這些法律相當於以上每一項聯邦法律；州法律，要求製造商報告與付款和其他 向醫生和其他醫療保健提供者的價值轉移或營銷支出有關的信息；州法律，要求製藥公司遵守制藥行業自願 合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或者以其他方式限制向醫療保健提供者支付款項；州和地方法律 ，要求藥品銷售代表註冊；以及

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健康信息的 隱私和安全在某些情況下，其中許多在很大程度上是不同的，並且通常不會被HIPAA搶佔，從而使合規工作複雜化 。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規的努力將涉及大量成本。由於 這些法律的廣度，以及可用的法定例外和監管安全港的範圍較窄，我們的某些業務活動可能會受到一項或多項 此類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和 濫用或其他醫療保健法律法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的經營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨 重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控， 合同損害、聲譽損害以及削減或重組)。 如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，則我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、額外的報告要求和監督。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會遵守類似的 外國法律法規，其中可能包括(例如)適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、實施公司 合規計劃以及向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

承保和報銷

任何藥品的市場接受度和銷售量在一定程度上取決於第三方付款人(包括政府衞生行政部門、管理醫療組織和其他私人健康保險公司)對藥品的報銷程度。第三方付款人決定他們將為哪些藥品付款 並建立報銷級別。第三方付款人在設置自己的保險和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。但是， 關於藥品的覆蓋範圍和報銷金額的決定是在付款人逐個的基礎上做出的。一個付款人決定為藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險和足夠的報銷。此外，第三方付款人決定為藥品提供保險並不 意味着將批准適當的報銷費率。每個付款人決定是否為藥品提供保險，將為治療向製造商支付多少金額， 以及將被放置在處方的哪一層。付款人承保藥品清單或處方表上的位置通常決定患者獲得藥品所需的自付費用，並可能對患者和醫生採用此類藥品產生重大影響。為其病情開具處方藥產品的患者和開此類藥品的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關費用。患者不太可能使用藥物產品，除非提供保險並且報銷金額足以 支付藥物產品的大部分成本。

第三方付款人的報銷 可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定藥物產品既不是試驗性的也不是研究性的， 安全、有效和醫學上必要的、適合特定患者的、經濟實惠的、由同行評審的醫學雜誌支持幷包含在臨牀實踐指南中的。

第三方付款人試圖通過限制特定藥品的承保範圍和報銷金額來控制成本。即使可以報銷， 報銷級別也是不可預測的。保險和報銷不足可能會影響藥品的需求或價格。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者 僅限量供應，藥品可能無法成功商業化。此外，

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可能無法獲得足夠的第三方付款人報銷，使價格水平足以實現藥品開發投資的適當回報。

此外，聯邦政府和州立法機構繼續實施成本控制計劃，包括價格控制以及對承保和報銷的限制。 為了控制成本，政府醫療保健計劃和第三方付款人越來越多地挑戰價格，仔細審查醫療必要性，審查藥品 產品的成本效益。

醫療改革對我們業務的影響

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續進行多項有關醫療保健系統的立法和法規變更以及 提議的變更，這些變更可能會阻止或推遲候選藥品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選藥品的有利可圖的 銷售。

在美國和其他地方的 政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法 倡議的影響。2010年3月，ACA獲得通過，這極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並極大地影響了美國製藥業 。ACA除其他事項外：(I)提高了醫療補助藥品退税計劃下製造商所欠的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到登記在醫療補助管理的醫療保健組織中的個人 ；(Ii)對生產或進口某些指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體設立了不可抵扣的年費，根據它們在一些政府醫療計劃中的市場份額在這些實體之間進行分配；(Iii)擴大了340B藥品定價計劃下更低定價的可獲得性 (Iv)將製造商根據醫療補助藥品退税計劃必須支付的法定最低退税分別提高到大多數品牌和仿製藥製造商平均價格的23.1%和13%，並將創新藥物的總退税金額限制在製造商平均價格(AMP)的100%； (V)擴大了醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為更多的個人提供醫療補助覆蓋範圍，併為收入在或等於的個人增加新的強制性資格 類別。 (V)擴大了醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為更多的個人提供醫療補助覆蓋範圍，併為收入在或等於或等於的個人增加新的強制性資格 類別, 從而可能增加製造商的醫療補助返點責任；(Vi)建立了新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用 品牌藥品談判價格50%(以及70%，從2019年1月1日開始)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件；(Vii)創建了一個新的 以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，併為此類研究提供資金；以及 (Viii)在CMS建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥 。

ACA的一些條款 尚未實施，ACA的某些方面受到司法和國會的挑戰，以及 特朗普 政府最近為廢除或取代ACA的某些方面所做的努力。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲ACA某些 條款的實施，或以其他方式規避ACA授權的一些醫療保險要求。與此同時，國會已經考慮了廢除或廢除並 全部或部分取代ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但兩項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。2017年12月22日，新的立法簽署成為法律(H.R.1，“根據同時通過的2018財政年度預算決議標題II和標題V規定對賬的法案”，或税法)。 2018年12月22日，新的立法簽署成為法律(H.R.1，“根據同時通過的2018財政年度預算決議標題II和標題V規定對賬的法案”)。

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裁員 和就業法案)，大幅修訂了1986年修訂後的美國國税法或該法。減税和就業法案包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的某些個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為 “個人強制”。此外，2018年1月22日，特朗普總統簽署了一項關於2018財年撥款的持續決議，推遲實施ACA規定的某些費用，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收所謂的“凱迪拉克”税，根據市場份額向某些醫療保險提供商徵收年費， 以及對非豁免醫療設備徵收醫療器械消費税。此外，2018年兩黨預算法案(BBA)等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，以彌合大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，即通常所説的“甜甜圈洞”。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他 立法修改。這些變化包括根據始於2013年的2011財政年度《預算控制法案》(Budget Control Act)將醫療保險支付總額削減2% ，並且由於隨後對該法規(包括BBA)的立法修訂，除非採取額外的 國會行動，否則該法案將在2027年前一直有效。 2012年的《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)除其他外，進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的多家醫療服務提供者的醫療保險支付 ，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長至五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和 其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們候選藥物的客户以及我們的財務運營產生不利影響。

此外， 鑑於處方藥和生物製品成本的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。 這種審查導致最近幾次國會調查，並提議並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度， 審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革產品的政府計劃報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府的2019年財政年度預算提案包含可能在2019年預算過程或其他未來立法中頒佈的進一步藥品價格控制措施，例如，包括允許聯邦醫療保險D部分計劃談判聯邦醫療保險B部分下某些藥品價格的措施 ，允許一些州根據醫療補助談判藥品價格，以及取消低收入患者仿製藥的成本分擔 。雖然 任何擬議的措施都需要通過額外的立法授權才能生效，但國會和特朗普政府都已表示，將繼續尋求新的 立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制 藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度 措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

製造和供應

我們依賴第三方製造和供應合作伙伴提供臨牀前研究和臨牀試驗。我們目前沒有 個內部設施來生產我們的研發、臨牀前和臨牀藥物供應。

名員工

截至2020年9月30日，我們有27名全職員工和顧問。我們的所有員工都不代表任何集體談判單位 。我們相信，我們與員工保持着良好的關係。

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物業和設施

我們的註冊辦事處位於瑞士日內瓦Plane-les-Ouates的Chemin des Aulx 12號。我們的總部位於瑞士日內瓦Chemin des Mines 9的Campus Biotech， 根據2020年到期的租約，由大約500平方米的辦公和實驗室空間組成，其中包括我們的內部研發職能。隨着業務的擴展，我們可能 需要更多空間和設施。

法律訴訟

我們可能會不時地捲入訴訟或其他法律程序，這些訴訟或法律程序與正常業務過程中產生的索賠有關。 目前沒有針對我們的索賠或行動懸而未決，我們的管理層認為這些索賠或行動可能會對我們的運營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

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管理

高管和董事

下表列出了截至2020年9月30日有關我們的高管和董事的信息。

高管

聯合創始人、董事兼首席執行官蒂姆·戴爾：自2002年共同創立Addex以來，戴爾先生在建立Addex集團方面發揮了關鍵作用，籌集了3億瑞士法郎的資本，包括Addex首次公開募股(IPO)和與製藥行業合作伙伴談判的許可協議，產生了超過5700萬瑞士法郎的現金流入。在創立Addex之前，他在英國和瑞士的普華永道(PW)和普華永道(PwC)工作了10年，作為審計和商業諮詢小組的一員。在瑞士普華永道，戴爾先生的職責包括： 管理向各種客户提供服務，這些客户包括高增長的初創公司、國際金融機構以及風險投資和投資公司。 戴爾先生在金融、企業發展、商業運營和初創公司的建立方面擁有豐富的經驗。他是英國特許會計師，擁有英國南安普頓大學生物化學和藥理學學士學位(榮譽)。

董事兼首席醫療官Roger Mills：Mills博士在 大型全球製藥公司和較小的生物技術公司(包括阿卡迪亞製藥公司、輝瑞公司、吉利德科學公司、雅培和惠康基金會)擁有30多年的生物製藥行業經驗，涉及各種疾病領域 。他廣泛的履歷包括管理藥物開發項目，包括IND和NDA，以及上市後和非處方藥產品。最近，米爾斯博士在阿卡迪亞製藥公司工作了9年，擔任開發和首席醫療官執行副總裁。在擔任這一職務期間，他監督了治療帕金森氏病精神病的有史以來最大的國際第三階段計劃，並領導其向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了NUPLAZID的新藥申請，NUPLAZID隨後獲得批准，並且仍然是第一個也是唯一一個在這一適應症中獲得批准的藥物。米爾斯博士目前是倫敦國王學院精神病學、心理學和神經科學研究所年齡相關疾病中心的客座教授。他在英國倫敦查令十字醫院醫學院帝國學院獲得醫學學位。

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發現生物學負責人Robert Lütjens：Lütjens博士負責所有生物學活動， 在藥物發現方面擁有豐富的經驗。他建立了生物能力，搭建了公司的小分子變構調節劑生物平臺。他在內部和合作項目的成功 中發揮了關鍵作用，包括迪普格魯特和ADX71149的發現，這兩種藥物都進入了II期臨牀開發。在2002年加入Addex之前，呂特延斯博士在加利福尼亞州拉霍亞的斯克裏普斯研究所完成了神經藥理學系的博士後研究，主要研究與成癮障礙相關的分子變化。呂特延斯博士在日內瓦大學獲得生物學學位，在瑞士實驗癌症研究所獲得碩士學位，並在日內瓦葛蘭素史克分子生物學研究所和洛桑細胞生物學和形態學研究所發表博士論文。 呂特延斯博士是30多項同行評議出版物和專利的合著者。

讓-菲利普·羅徹(Jean-Philippe Rocher)，發現化學部門負責人：羅徹博士負責所有化學活動，並在藥物發現方面擁有豐富的經驗。他從Pierre Fabre返回Addex，2014年3月至2018年5月在那裏擔任CNS項目總監。羅徹博士於2002年加入Addex，確立了公司的化學能力，並建立了小分子變構調節劑化學平臺。他在內部和合作項目的成功中發揮了關鍵作用， 包括迪普格魯特和ADX71149的發現，這兩個項目都進入了II期臨牀開發。在加入Addex之前，Rocher博士是Devgen NV(比利時根特)的化學主管、葛蘭素史克KK(日本筑波)的高級研究科學家、三菱Tanabe(日本橫濱)CNS科學項目負責人以及Battelle(瑞士日內瓦)藥物發現部門負責人。他的職業生涯始於法國索菲亞-安提波利斯的Galderma皮膚病研究中心，此前他在法國里昂藥學院獲得藥物化學博士學位和製藥D學位。他是40多項研究出版物和專利的合著者。

LéNAIC Teyssédou，財務主管：Teyssédou先生自2017年6月以來一直擔任我們的財務主管 ，負責Addex的財務和行政管理。在加入公司之前，Teyssédou先生在 法國審計公司的交易支持部門工作了四年，負責包括主要金融機構在內的各種客户的收購盡職調查。Teyssédou先生是法國特許會計師，擁有法國EM Strasburg商學院的兩個金融和管理碩士學位。

非執行董事

董事會主席文森特·勞頓(Vincent Lawton)：羅頓教授曾任默克歐洲副總裁兼MSD UK常務董事 ，直到2006年卸任。在為默沙東服務了26年之後，他被英國女王任命為大英帝國司令，以表彰他對製藥行業的服務 。在他任職期間，MSD UK取得了持續的商業成功，在廣泛的治療領域向市場推出了許多新藥，成為多年來市場增長最快的 公司。他曾在法國、美國、加拿大、西班牙和整個歐洲擔任過商業、研究和高級管理職務。作為英國工業協會的主席，ABPI協商行業定價，與政府機構合作，幫助英國成為全球領先的臨牀研究中心。他在2008至2015年間擔任英國監管機構(MHRA)董事會成員。他是倫敦大學帝國理工學院醫學系的高級戰略顧問，並擔任多家領先醫療機構的顧問。他在倫敦大學學習心理學，擁有本科學位和博士學位。

雷蒙德·希爾(Raymond Hill)，董事：希爾教授曾是2008年年度股東大會至2012年的董事會成員。 目前在以下網址擔任藥理學客座教授：

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曾任倫敦帝國理工學院非執行董事、Avilex(丹麥)非執行董事、Asceneuron(瑞士)非執行董事，2008年至2019年擔任Orexo AB(瑞典)非執行董事。退休前，他曾擔任默克/MSD歐洲地區許可和外部研究執行 主任(2002-2008)；默克神經科學研究中心藥理學執行董事(1990-2002)，並負責監督日本筑波Banyu Research Labs的神經科學研究(1997-2002)。在默克公司，他主持了多個發現項目團隊，包括負責市場 產品Maxalt®和Emend®的團隊。希爾博士在倫敦大學接受了他的學術培訓(藥學博士學位)。他於2004年被布拉德福德大學授予榮譽博士學位，並於2005年當選為醫學科學院院士。1974年至1983年任布裏斯托爾大學醫學院藥理學講師，1983至1988年任劍橋大學唐寧學院藥理學導師。他於1983年加入製藥行業，擔任劍橋大學帕克·戴維斯研究中心的生物系主任和創始成員。1988年，他加入SK&F(英國)，擔任集團藥理學總監，並於1990年移居默克公司。他是英國醫學科學院前理事會成員和英國藥理學會榮譽主席。他是布裏斯托爾大學(University Of Bristol)的客座教授，並在2010年至2019年期間擔任英國政府濫用藥物諮詢委員會(UK Government Consulting Council)成員。他繼續在ACMD大麻藥用工作組任職，並是皇家藥學會科學委員會藥物濫用工作組的成員。

董事Isaac Manke：作為投資者、研究分析師、顧問和科學家，Manke博士在生命科學行業擁有超過15年的經驗。艾薩克目前是橡子生物風險投資公司的普通合夥人，專注於投資小型上市和私營生物技術公司。在加入橡子之前，Isaac在New Leaf Venture Partners(NLV)工作了 11年。除了私人風險投資，在他在NLV任職期間，他還領導了公司的公共投資活動，最初是NLV-II內的公共投資組合，從2014年到2019年，他負責NLV Biophma Opportunities基金的日常管理和監督。艾薩克曾是 幾家公司的董事會成員或觀察員，包括True North治療公司(被Bioverativ收購)和Karos製藥公司(被一家未披露的公司收購)的董事會成員。在此之前，Isaac是Sanford C.Bernstein全球生物技術股權研究小組的助理。艾薩克也是德意志銀行生物技術股權研究小組的助理，也是生物製藥和醫療器械戰略諮詢公司Health Advance的高級分析師。艾薩克在明尼蘇達州立大學(Moorhead)獲得生物學學士學位和化學學士學位，並在麻省理工學院(MIT)獲得生物物理化學和分子結構博士學位。艾薩克的發現在包括“科學”和“細胞”在內的頂級期刊上發表了幾篇文章，並被“科學”選為“2003：年度信號突破”之一。這些發現還產生了四項專利。

傑克·納恩，董事：傑克在生命科學行業有超過25年的投資、獨立董事、 研究分析師和投資銀行家的經驗。傑克目前是New Enterprise Associates(簡稱NEA)的風險顧問，他在2006年至2018年期間是NEA的合夥人，專注於後期專業製藥、生物技術和醫療器械投資，並管理着NEA在醫療保健領域的多項公共投資。傑克是Oventus Medical Ltd.(澳大利亞證券交易所市場代碼：OVN)、Regulus Treeutics (納斯達克市場代碼：RGLS)和Trevena，Inc.(納斯達克市場代碼：TRVN)的董事。他之前是Dermira公司(被禮來公司收購)、Hyperion治療公司(被Horizon Pharma PLC收購)、TriVvascular(被Endologix收購)、Aciex治療公司(被Nicox SA收購)、Transcept製藥公司(與百達達合併)的董事，以及Vertiflex，Inc.(被波士頓科學公司收購)的董事會觀察員。在加入NEA之前，傑克曾在MPM Capital擔任MPM生物股權基金(MPM BioEquities Fund)的合夥人，在那裏他專門從事公共、管道和夾層階段的生命科學投資。此前， 他是富蘭克林鄧普頓投資公司(Franklin Templeton Investments)的醫療研究分析師和投資組合經理。傑克也是亞歷克斯的投資銀行家。布朗父子公司。他擁有斯坦福大學商學院工商管理碩士學位和達特茅斯學院經濟學學士學位。傑克持有《特許經營報》

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金融 分析師稱號，是舊金山CFA協會成員，最近完成了斯坦福GSB董事聯盟高管培訓項目。

外國私人發行商豁免

作為美國證券交易委員會定義的“外國私人發行人”，我們被允許遵循本國的公司治理實踐，而不是納斯達克要求美國國內發行人遵循的某些 公司治理實踐。雖然我們遵循大多數納斯達克公司治理規則，但我們遵循的是瑞士公司治理實踐，而不是納斯達克 公司治理規則，如下所示：

•

我們不打算遵守納斯達克規則5605(B)(1)，該規則要求我們的董事會由 名獨立董事佔多數。根據瑞士的法律，這些要求並不是必需的。然而，我們確實根據瑞士公司治理實踐對我們董事的獨立性進行了評估 ，並得出結論，根據這些標準，我們的大多數董事都是獨立的。


•

我們不打算遵循關於薪酬委員會章程的納斯達克規則5605(D)(1)或關於薪酬委員會組成的納斯達克規則5605(D)(2) 。根據瑞士的法律，這些要求並不是必需的。然而，我們確實維持着一個符合瑞士法律的薪酬委員會。有關更多信息，請參閲 標題為“董事會管理委員會與薪酬委員會”的章節。



•

我們不打算遵循納斯達克規則5605(E)(1)(A)(關於由獨立董事 在只有獨立董事參與的投票中選出董事提名人選)，也不打算遵循納斯達克規則5605(E)(2)關於通過正式的書面章程或董事會決議(如果適用)來解決提名過程。根據瑞士的法律，這些要求並不是必需的。



•

我們不打算遵循納斯達克規則5620(C)關於適用於股東大會的法定人數要求。根據瑞士法律，這樣的法定人數 不是必需的。

我們 必須遵守納斯達克規則5640違規通知和規則5640投票權。此外，我們必須有一個滿足規則5605(C)(3)的審計委員會，該規則規定了審計委員會的職責和權力，並由符合規則5605(C)(2)(A)(Ii)的獨立性要求的委員會成員組成， 新上市公司的過渡期。

由於 我們是外國私人發行人，我們的董事和高級管理層不受《交易所法案》第16條規定的短期週轉利潤和內幕交易報告義務的約束。 然而，他們和我們的其他股東將受到根據交易所法案第13條和相關證券交易委員會規則報告股權變更的義務。

我們董事會的組成

我們的董事會目前由六名成員組成。作為一家外國私人發行人，根據納斯達克的上市要求和規則，我們 並不要求我們的董事會中必須有獨立董事，只是我們的審計委員會必須完全由獨立董事組成，並遵守一定的分階段時間表。 但是，我們的董事會已經確定，文森特·勞頓和傑克·納恩之間的關係不會干擾行使獨立判斷來履行董事的 職責，並且按照該術語的定義，這兩名董事都是“獨立的”。 然而，我們的董事會已經確定，文森特·勞頓和傑克·納恩之間的關係不會干擾行使獨立判斷來履行董事的責任 ，但我們的審計委員會必須完全由獨立董事組成，並遵守一定的分階段時間表。我們的任何董事或高級管理人員之間都沒有家族關係。

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我們董事會的委員會

由文森特·勞頓(Vincent Lawton)、艾薩克·曼克(Isaac Manke)和傑克·納恩(Jack Nunn)組成的審計委員會協助董事會監督我們的會計和財務報告流程。文森特·勞頓(Vincent Lawton)擔任審計委員會主席。審計委員會完全由精通財務的董事會成員組成，傑克 納恩被認為是美國證券交易委員會(SEC)適用規則所定義的“審計委員會財務專家”，並具有納斯達克相關規則和法規所定義的必要的財務經驗。 我們的董事會已確定文森特·勞頓(Vincent Lawton)、艾薩克·曼克(Isaac Manke)和傑克·納恩(Jack Nunn)是納斯達克上市規則和交易法第10A-3條下的獨立董事。審計委員會受符合納斯達克規則的章程管轄。審計委員會的職責包括：

•

審查和評估法定審計師和集團審計師的有效性，特別是他們獨立於Addex的獨立性。在 與此相關的情況下，它特別審查公司或其子公司發出的額外任務。它可能會發布與此類額外的 作業相關的約束性法規或指令；


•

審查和評估審核範圍和計劃、審核過程和審核結果，檢查審核人員提出的 建議是否得到管理層的落實；



•

審核審計師報告，與審計師和管理層討論其內容；



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批准聘用審計師的條款和條件；



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審查內部審計職能的有效性、專業資格、資源和獨立性，以及與外部審計的合作 ；



•

批准年度內部審計概念和年度內部審計報告，包括管理層對此的迴應



•

評估管理層建立的風險評估和降低風險的建議措施；



•

評估Addex內部規範的遵守情況；



•

與審計師、首席執行官和財務主管合作，審查鑑於我們的規模和複雜性，Addex及其子公司的會計原則和財務控制機制 是否合適；



•

審查擬公佈的年度和中期法定財務報表和合並財務報表。它應與首席執行官 和財務主管討論這些問題，並分別與外部審計主管討論這些問題；以及



•

就該等年度及中期法定及綜合財務報表向董事會提出建議；批准年度財務報表的責任仍由董事會負責。

薪酬委員會

薪酬委員會由文森特·勞頓(Vincent Lawton)和雷蒙德·希爾(Raymond Hill)組成，在確定高管薪酬時向董事會提供建議。薪酬委員會的職責包括：

•

定期審查和評估Addex的薪酬制度(包括管理層激勵計劃)，並就此向董事會提出建議；

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目錄

•

推薦CEO的聘用條件，特別是薪酬待遇，並就董事的薪酬 提出建議；


•

根據首席執行官的建議，建議直接向首席執行官報告的員工的僱傭條款，特別是薪酬方案，並審查與其他高級管理人員的薪酬相關的事項，以及Addex的一般員工薪酬、福利政策和人力資源做法；以及



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就Addex任何管理激勵計劃下的期權或其他證券的授予提出建議。

商業行為和道德準則

我們通過了適用於我們的員工、高管和 董事的《商業行為和道德準則》或《行為準則》。“行為守則”的副本可在我們的網站上查閲，網址為Www.addextherapeutics.com.

董事和高管薪酬

董事會

董事會成員的薪酬由固定要素和可變要素組成。固定要素包括從一次股東大會到下一次股東大會的每個董事會任期的固定年度貨幣薪酬 。可變因素包括基於出席董事會會議和股權激勵單位的貨幣薪酬 (購股權和股權分享證書)。我們的社保繳費是按固定要素和變動要素累算的。董事會成員社保繳費按股權激勵單位的公允價值計提。股權 獎勵單位是根據董事會的酌情決定權授予的。此外，在出示相應收據後，我們將持續向董事會成員報銷與其服務相關的自付費用 。最近一次對董事會成員薪酬的審查發生在2018年12月13日。

執行管理

執行管理層成員的薪酬由固定要素和可變要素組成。固定要素可以包括根據諮詢合同支付的基本工資或 現金預聘金。可變因素可能包括與績效相關的現金或股票獎金、基於收費小時數的諮詢費和股權激勵單位 (股權分享證書和股票期權)。公司對養老金計劃、死亡和傷殘保險以及社會保障繳費的繳費是根據與僱傭關係有關的所有固定和可變要素 薪酬累計的。所有股票或股權激勵單位薪酬均應計公司和員工社保繳費。 固定要素的數量取決於職位、職責、經驗和技能，並考慮到個人表現。每年年底，董事會都會對固定要素進行審查。固定要素的任何 更改將於次年1月生效。可變要素以個人和公司業績為基礎。潛在的可變現金獎金是 在僱傭合同中確定的，通常是基本工資的一個百分比。如果執行經理是根據諮詢合同聘用的，可變要素基於按合同規定的薪酬比率花費的 時間。每年年初，董事會根據公司目標的實現情況決定上一年度將授予的可變要素總額，包括現金和股權金額 。股權激勵單位是根據董事會的酌情決定權授予的。2019年支付給高管的可變現金薪酬 包括獎金和諮詢費。

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目錄

股權激勵計劃

我們股票購買、股票期權和股權分享證書計劃(請參閲綜合財務報表的附註15)的目的是為董事會成員、執行管理層、員工和某些顧問提供機會，讓他們從我們股票的潛在增值中獲益，從而 增強參與者為我們未來的成功和繁榮做出貢獻的動機，提升股票價值，造福我們的股東，並增強我們吸引和留住 優秀人才的能力。此外，這些計劃為我們提供了一種非現金對價服務的機制。董事會有權酌情決定是否授予任何購股權或股權分享證 。董事會在授予購股權或股權證書時考慮的主要因素是股東批准的有條件資本額、與 其他公司的基準以及個人業績。執行價由董事會決定，主要基於我們股票在授予日在Six Swiss Exchange的收盤價。 根據購股計劃轉讓庫存股以結算諮詢服務是基於諮詢合同的預定義條款。

間接收益

我們可以為養老金計劃繳費，併為執行管理層成員提供一定的死亡和傷殘保險。新入職人員可能有資格在 有限的時間內獲得以前僱主、國際子女學校或語言課程授予的搬遷費用、福利損失補償或股票補償。2019年沒有向高管支付任何間接福利。我們在2019年沒有向董事會成員或執行管理層成員提供任何貸款、信貸或擔保。

薪酬計量依據

薪酬各組成部分的計量依據如下：

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固定現金薪酬、可變現金薪酬、購股計劃取得的股份：權責發生制；


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股權激勵單位：根據IFRS 2估值方法在授予日的公允價值；以及



•

用人單位社會保障：權責發生制，股權激勵單位除外，名義金額按發放日 公允價值計算。

2019年董事會薪酬

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2019年高管薪酬

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關聯方交易

以下是我們自2017年1月1日以來與任何 董事或高管董事會成員以及每位持有我們5%以上股份的人達成的關聯方交易的説明。

2018私募

2018年3月28日，我們總共發行了13,037,577股我們的股票，其中136,561股記錄為庫存股，以及 購買最多5,866,898股我們的股票的權證。每股價格加上購買0.45股的認股權證的價格為3.13瑞士法郎。每份認股權證的行使價為每股3.43瑞士法郎，期限為7年。我們利用 私募單位的淨收益主要用於推進我們的藥物開發計劃和一般企業用途。下表彙總了向本公司董事會成員、本公司高管或持有本公司5%以上股份的股東發行的此類股票和認股權證的情況。 發行給本公司董事會成員、本公司高管或持有本公司5%以上股份的股東的股票和認股權證。

關於上述私募證券，我們與證券購買者簽訂了登記權協議，根據該協議，我們授予該等 購買者權利，使其股票和在行使私募購買的認股權證後可發行的股票在美國證券交易委員會登記轉售。我們以表格F-1向SEC提交了 註冊聲明，以滿足此類購買者在該表格下的權利，該表格已於2020年1月27日由SEC宣佈生效。

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與我們的高管和董事達成協議

我們已經與我們的某些高管簽訂了僱傭協議，並與我們的非執行董事簽訂了服務協議。見 標題為“董事薪酬和執行管理層的管理”一節。

我們 已經與我們的每位董事和高管簽訂了賠償協議。這些協議要求我們在法律允許的最大程度上對我們的董事和高管進行賠償。我們的首席執行官蒂姆·戴爾通過TMD Consulting Ltd liab為我們提供服務。CO，或TMDA，截止日期為2018年11月1日。他現在受僱於我們。該公司 TMDA已在2018年以2.7萬瑞士法郎的價格出租給我們的行政辦公室，2019年為零。我們已經為TMDA提供了2018年5萬瑞士法郎 和2019年為零的會計服務。

關聯方交易策略

我們採取了關聯方交易政策，規定了我們對關聯方交易的識別、審查、考慮和批准或 批准的程序。僅就我們的政策而言，關聯方交易是指我們和任何關聯方正在、曾經或將成為參與者的交易、安排或關係，或任何一系列類似的交易、安排或關係，而不是(1)在正常業務過程中，(2)保持距離，以及 (3)涉及的金額超過120,000瑞士法郎。本保單不涵蓋涉及對我們作為僱員或董事提供的服務進行補償的交易。就本政策而言，關聯方是指持有我們任何類別有表決權證券超過5%的任何高管、董事(或董事提名人)或實益擁有人，包括他們的任何直系親屬和由該等人士擁有或控制的任何實體。

根據 政策，如果交易已被確定為關聯方交易，包括最初完成時不是關聯方交易的任何交易，或者 在完成之前最初未被確定為關聯方交易的任何交易，我們的管理層必須向我們的 董事會提交有關關聯方交易的信息，以供審查、 審議和批准。演示文稿必須包括對以下內容的描述：重大事實、關聯方的直接和間接利益、交易給我們帶來的好處，以及交易條款是否與提供給無關第三方或提供給員工的條款相當(視具體情況而定)。根據 政策，我們將從每位董事、高管以及(在可行的情況下)大股東那裏收集我們認為合理必要的信息，以便我們能夠識別任何現有的 或潛在的關聯方交易，並執行政策條款。此外，董事會通過了一項商業行為和道德準則，根據該準則，我們的員工和 董事有明確的責任披露任何合理預期可能導致利益衝突的交易或關係。在考慮關聯方交易 時，我們的審計委員會或我們董事會的其他獨立機構將考慮相關的現有事實和情況 ，包括：

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給我們帶來的風險、成本和收益；


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關聯方為董事、董事直系親屬或董事所屬單位對董事獨立性的影響 ；



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同類服務或產品的其他來源的可用性；以及



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一般情況下，提供給無關第三方或提供給員工的條款，或提供給無關第三方的條款，或提供給員工或員工提供的條款，視具體情況而定。

政策要求，在決定是否批准、批准或拒絕關聯方交易時，我們的審計委員會或其他獨立的董事會機構必須 根據已知情況，考慮交易是否符合我們和我們股東的最大利益，因為我們的審計委員會或其他獨立的 董事會機構是本着善意行使其酌情權的。

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本金持有人

下表列出了截至2020年9月30日我們股票的實益所有權的相關信息 由：

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持有我們5%或以上流通股的每位實益所有者；


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我們的每位董事和高管；以及



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我們所有的董事和高管都是一個團隊。

受益 所有權根據SEC的規則確定。這些規則通常將證券的實益所有權歸於對這些證券擁有單獨或共享投票權或投資權的人，包括可以在2020年9月30日起60天內獲得的股票。所有權百分比計算 基於截至2020年9月30日已發行和已發行的32,848,635股，再加上符合SEC關於實益所有權披露規則的股份，即每個證券持有人有能力在2020年9月30日起60天內收購的股份，原因是未償還股權已歸屬或可行使。表中顯示的發售前實益擁有的股份百分比 反映了證券持有人有能力在註明的時間範圍內收購的這些增持股份。

除下表中另有説明的 外，董事和高管的地址為c/o Addex Treeutics Ltd，Chemin des Mines 9,1202，Swiss。