美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-K

截至的財政年度六月三十日，2021

或

的過渡期

佣金檔案編號001-37823

金塔拉治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

12707高鈍度DR., 套房200

聖地亞哥, 鈣, 92130

(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)

(858) 350-4364

(註冊人電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無。 

用複選標記標明註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。☐是☒ 不是

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。☐是☒  不是

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。☒ 是   ☐*否

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。☒ 是   ☐*否

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐ 

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(根據該法第12b-2條的定義)☐是☒*否

截至2020年12月31日，根據我們普通股的收盤價1.28美元，註冊人的非關聯公司持有的已發行和已發行普通股的總市值約為1.28美元。26.9百萬美元。僅為上述陳述的目的，所有董事、被點名的高管和10%的股東均被假定為關聯公司。對附屬公司地位的確定不一定是出於任何其他目的的決定性確定。

截至2021年9月28日，已發行普通股數量為43,174,989. 

以引用方式併入的文件- 無

表格10-K

截至2021年6月30日的財年

目錄

i

第一部分

項目1.業務

背景

金塔拉治療公司(“金塔拉”)是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於癌症新療法的開發和商業化。

於2020年6月9日，吾等由我們在特拉華州註冊成立的全資附屬公司Adgero Acquisition Corp.(“合併子公司”)與特拉華州的Adgero BiopPharmticals Holdings，Inc.(“Adgero”)訂立合併及重組協議及計劃(“合併協議”)，並由Adgero Acquisition Corp.(“Adgero Acquisition Corp.”)與Adgero BiopPharmticals Holdings，Inc.(“Adgero”)訂立。於二零二零年八月十九日，根據合併協議所載條款及條件，合併附屬公司與Adgero合併及併入Adgero(“合併”)，合併附屬公司的獨立法人地位終止，而Adgero根據特拉華州法律繼續作為合併中尚存的公司存在，併成為吾等的直接全資附屬公司。作為合併的結果，每股已發行和發行的Adgero普通股，每股面值0.0001美元(“Adgero普通股”)(不包括Adgero持有的庫存股)，被自動轉換為獲得我們普通股1.5740股(“交換比例”)的權利，以及以現金代替任何零碎股票的權利。此外，購買Adgero普通股的每份已發行認股權證均轉換為可行使本公司普通股的該數量的認股權證，該數目等於(X)即可行使該認股權證的Adgero普通股股份總數與(Y)換股比率的乘積。

合併完成後，我們從DelMar製藥公司更名為Kintara治療公司，並開始在納斯達克交易，代碼為“KTRA”。

我們是Del Mar PharmPharmticals(BC)Ltd.(“Del Mar(BC)”)的母公司，該公司是加拿大不列顛哥倫比亞省的Adgero公司和Adgero BiopPharmticals，Inc(“Adgero Biophma”)的母公司。我們也是加拿大不列顛哥倫比亞省0959454 B.C.有限公司(“Callco”)和0959456 B.C.Ltd.(“Exchangeco”)的母公司。

提及“我們”、“我們”和“我們的”時，指的是金塔拉和我們的全資子公司德爾瑪(BC)、Adgero、Adgero BioPharma、Callco和Exchangeco。

我們致力於為有未得到滿足的醫療需求的患者開發新的癌症療法。我們的使命是通過開發和商業化抗癌療法，使患者受益，這些患者的實體腫瘤表現出使他們對現有療法產生抵抗力或不太可能產生反應的特徵，特別是針對孤兒癌症適應症。

我們的兩個主要候選藥物是Val-083，這是一種新型的、有效的DNA靶向藥物，用於治療耐藥實體腫瘤，如多形性膠質母細胞瘤(GBM)和潛在的其他實體腫瘤，包括卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)和瀰漫性固有橋膠質瘤(DIPG)，以及REM-001，這是一種用於治療皮膚轉移性乳腺癌(CMBC)的晚期光動力療法(PDT)。起到催化劑的作用，產生一種能誘導局部腫瘤細胞死亡的氧氣。

最近的亮點

2

有針對性的臨牀里程碑

(歷季)

以下是我們在所註明的各個時間段內已完成的、計劃的或預期的里程碑：

Q1 2021

Q2 2021

Q3 2021

Q2 2022

Q3 2022

3

產品管道

VAL-083

背景

VAL-083是一種一流的小分子DNA靶向化療藥物，在美國國家癌症研究所(NCI)贊助的先前第一階段和第二階段臨牀研究中顯示了對一系列腫瘤類型的活性。“一流”是指Val-083體現了一種獨特的分子結構，它不是用於治療癌症的任何已獲批准的產品或正在開發的產品的類似物或衍生物。作為我們業務戰略的一部分，我們利用NCI之前的這些投資和來自40多項NCI-1期和2期臨牀研究的數據，其中包括大約1,200名患者的安全數據庫，並以此為基礎。

先前對Val-083的研究表明，與單純放療相比，Val-083的中位總生存期增加，證實了陽性腫瘤影響Val-083的特性。我們的研究突出了Val-083獨特的作用機制提供的機會，以及它在更大的GBM人羣中解決明確定義和公認的生物標記物選擇人羣中未得到滿足的醫療需求的潛力。從歷史上看，我們的開發重點是那些腫瘤表現出生物學特徵的患者，這些患者對國家綜合癌症網絡(NCCN)確定的目前可用的治療方法具有抵抗力或不太可能產生反應。例如，我們的研究證明Val-083在GBM中的活性獨立於O6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶(“MGMT”)甲基化狀態，這使得我們能夠根據這一重要的生物標記物集中進行第二階段研究的患者選擇，從而提高我們當前和未來臨牀研究的成功概率。

在GBM，我們是GBM敏捷研究(GBM Agile Study)的一部分，該研究是GBM註冊的2/3期臨牀研究。這項研究是一項革命性的、以患者為中心的適應性平臺研究，用於註冊評估新診斷和復發的GBM患者的多種療法。VAL-083是目前在這項研究中對所有三種GBM患者亞型進行評估的唯一治療劑：新診斷的甲基化MGMT；新診斷的未甲基化的MGMT；以及復發。

我們還完成了MGMT非甲基化GBM的兩項開放標記、生物標記物驅動的第二階段研究。MGMT是一種DNA修復酶，與對TMZ的耐藥性有關，TMZ是目前用於治療GBM的標準化療。超過60%的GBM患者患有MGMT未甲基化的腫瘤，並表現出MGMT的高表達，這與TMZ治療失敗和不良患者預後有關，正如目前NCCN的GBM治療指南所指出的那樣。我們的研究表明，Val-083的抗腫瘤活性不依賴於MGMT的表達。在我們已完成的第二階段研究中，我們使用MGMT作為生物標記物，在三個不同的GBM患者羣體中識別接受Val-083治療的患者：

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我們還進行了卵巢癌的研究。卵巢癌是女性第五種最常見的癌症，也是被診斷為婦科惡性腫瘤的女性的主要死亡原因。我們正在評估卵巢癌的最佳治療方案，包括Val-083與PARP抑制劑的潛在聯合應用。FDA批准了在卵巢癌治療中使用Val-083的孤兒藥物指定。

除了我們在美國的臨牀開發活動外，根據我們與廣西五洲藥業(集團)有限公司(“廣西五洲藥業”)的合作，我們還向廣西五洲藥業提供了Val-083在中國的某些商業權，在中國，Val-083被批准用於治療慢性粒細胞白血病(CML)和肺癌的化療藥物。廣西五洲藥業公司是目前唯一獲得中國食品藥品監督管理局(“CFDA”)許可為中國市場生產該產品的製造商。

我們擁有廣泛的專利組合來保護我們的知識產權。我們的專利和專利申請要求Val-083及其相關化合物的使用方法、合成方法以及Val-083製造過程的質量控制。我們相信，我們的知識產權組合為Val-083的商業化提供了可靠的市場地位。此外，根據“孤兒藥物法案”和歐洲藥品管理局(“EMA”)，Val-083已被FDA指定為孤兒藥物，用於治療膠質瘤，包括GBM。FDA還批准了Val-083治療髓母細胞瘤和卵巢癌的孤兒藥物説明。

我們的企業發展戰略是在逐個適應症的基礎上推進Val-083，然後在其成熟到足以保證適當的許可估值時考慮進行外包許可。除了VAL-083對多種實體腫瘤適應症的適用性外，我們還在不斷評估許可或獲得更多候選產品，以便建立一個產品線，並使我們為股東價值的長期可持續性和增長做好準備。我們相信，我們的臨牀開發團隊的經驗將使我們能夠有效地開發可能的候選藥物，我們可能會在未來獲得或許可這些候選藥物。

我們打算繼續評估我們戰略方向的各種選擇。這些選擇可能包括籌集額外資本、收購另一家公司和/或補充資產、我們的出售或其他類型的戰略合作伙伴關係。

MGMT-非甲基化GBM

膠質瘤是最常見、最致命的膠質瘤。在美國和歐洲加起來，每年大約有3萬例新的GBM病例被診斷出來。在GBM患者羣體中，超過60%的患者在他們的MGMT狀態下沒有甲基化。

MGMT(O6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶)甲基化狀態的測定已成為臨牀上的常規做法，作為與TMZ(泰莫達)標準化療耐藥相關的生物標誌物^®)，以及患者的GBM結果。超過60%的GBM患者的腫瘤以“MGMT非甲基化”為特徵，並表現出MGMT的高表達，MGMT是一種自然產生的DNA修復酶，其活性使TMZ的化療活性喪失。對於MGMT未甲基化的GBM缺乏特定的治療方法是一個重大的未得到滿足的醫療需求。目前的NCCN指南指出，對於帶有未甲基化的MGMT啟動子的GBM患者，TMZ的治療益處可能較低。

我們已經證明Val-083的抗腫瘤機制是活躍的，不依賴於MGMT狀態。體外培養。我們認為，這種獨特的作用機制表明，Val083有潛力替代目前的標準治療化療替莫唑胺，在MGMT甲基化和MGMT非甲基化的GBM中都是如此。我們利用MGMT甲基化狀態來識別不太可能對TMZ有反應的GBM患者，並在我們目前的Val-083的第二階段臨牀研究中只納入了MGMT未甲基化的患者。在gCar GBM Agile研究中，我們最近獲得批准用於治療新診斷的甲基化、新診斷的未甲基化和復發的GBM患者，作為我們治療臂的一部分。

我們相信，我們的研究強調了Val-083作為治療MGMT甲基化和非MGMT甲基化的GBM的潛在新標準的機會。

VAL-083臨牀研究

GBM敏捷性

2020年6月4日，我們接受了gCar的邀請，將Val-083納入gCar的GBM Agile Study，這是一個適用於GBM患者的適應性臨牀研究平臺。2020年10月21日，我們宣佈已與gCar達成最終協議，2021年1月13日，我們宣佈開始為GBM Agile的Val-083研究分支招募患者

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研究。我們還宣佈Val-083正在運行。目前正在對所有三種GBM患者亞型進行評估的LY治療劑在GBM敏捷研究中：新診斷的甲基化的MGMT；新診斷的未甲基化的MGMT；以及復發t. E GBM敏捷研究採用經濟高效、適應性強的學習設計有階段1(階段2)學習和適應階段2和階段2(階段3)擴展和確認階段。在八月17, 2021, 我們宣佈那26個診所站點s在美國已被激活為了這項研究。 GCar計劃在美國和加拿大的40多個地點招募150-200名患者參加這項研究的Kintara分支機構，有可能將這一總數增加到65名臨牀患者學習中心遍佈世界各地。

GBM Agile是一項國際性的創新平臺研究，旨在通過反應適應性隨機化和無縫的2/3階段設計，更快速地確定和確認治療膠質母細胞瘤患者的有效療法。這項研究由130多名關鍵意見領袖構思，在主方案下進行，允許同時評估來自不同製藥夥伴的多種療法或療法組合。由於其創新設計和高效的操作基礎設施，我們相信GBM Agile研究的數據可以作為新藥申請(NDA)和生物醫學的基礎。我們相信，GBM Agile研究的數據可以作為新藥申請(NDA)和生物醫學的基礎。我們相信，GBM Agile研究的數據可以作為新藥申請(NDA)和BiA的基礎

GCar是一個501(C)(3)非營利性組織，它聯合了醫生、臨牀研究人員、倡導和慈善組織、生物製藥、衞生當局和醫療保健領域的其他關鍵利益相關者，通過作為包括主方案和平臺研究在內的創新和複雜研究的贊助商，加快發現和開發罕見和致命疾病患者的治療方法。GCar是GBM Agile的贊助商。GBM Agile研究工作的主要戰略合作伙伴包括美國國家腦瘤學會(NBTS)、國家癌症研究基金會和亞洲癌症研究基金會。

新診斷的MGMT非甲基化GBM的第2期研究

2017年9月，我們在中國廣州SYSUCC啟動了一項單臂、生物標記物驅動的開放標籤第二階段研究，對象是新診斷的MGMT非甲基化GBM患者。這項研究是在我們與廣西梧州藥業公司的合作協議下進行的。

在這項第二階段的研究中，Val-083與放射治療相結合，作為用替莫唑胺治療MGMT未甲基化的GBM患者的標準治療放化療的潛在替代藥物。這項研究的目的是確認為期三天的Val-083劑量方案與放射治療相結合的安全性，並調查Val-083與放射治療相結合治療MGMT非甲基化GBM患者的療效。

我們已經完成了這項研究的登記，總共有29名新診斷的MGMT非甲基化的GBM患者，我們也已經完成了這項研究中患者的治療。與目標人羣的歷史結果相比，這項研究的療效終點包括腫瘤反應(由神經腫瘤學反應評估(RANO)評估)、無進展生存期(PFS)、6個月無進展生存期(PFS6)和總生存期(OS)。研究分兩部分進行：(1)劑量確認：隊列(20，30和40 mg/m)中的VAL-083²/每天IV天×每21天3次)，以評估與X射線治療(“XRT”)同時使用時的安全性和活動性，以確定最大耐受劑量(“MTD”)，以及(2)擴展：根據研究的劑量確認部分確定的與XRT同時使用的目標劑量，對另外20名患者進行了VAL-083研究。安全性和耐受性評估用於支持Val-083結合放射治療的進一步臨牀開發。血漿和腦脊液中Val-083的藥代動力學評估被用來將中樞神經系統中的藥物暴露與患者預後相關聯。

研究20、30和40 mg/m的劑量確認隊列²/每21天x三次已經完成。根據研究的劑量確認階段，我們選擇30 mg/m²/d，聯合放射治療新診斷的MGMT-非甲基化的GBM患者。這項研究完全納入了29名患者。

2021年4月10日，在虛擬AACR年會上，我們提供了關於患者數據的主要結果如下：

雖然這不是一項面對面的研究，但這一PFS數據與TMZ的歷史控制數據相比是有利的。Hegi等人發表了數據。(2005-新英格蘭醫學雜誌)和Tanguturi等人。(2017-神經腫瘤學)表明，接受當前治療標準的MGMT未甲基化患者的中位PFS分別為5.3個月和6.9個月。Val-083的多個治療週期為30 mg/m²與標準放射治療(2Gy/天，5天/周)相結合的每日劑量顯示總體上是安全的，耐受性良好。

與德克薩斯大學MD安德森癌症研究中心合作進行的MGMT非甲基化GBM第二階段研究

2017年2月，我們與MD Anderson合作，啟動了一項針對復發GBM患者的生物標記物驅動、開放標籤、單臂2期研究。目前，這項生物標記物驅動的研究(MGMT甲基化狀態測試)已經完成。這項研究登記在冊。

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總共8個9名患者，35名患者(35名可評估療效)，最初接受40 mg/m的Val083劑量²/d，54例患者(48例可評價療效)最初接受30 mg/m的治療劑量²/天，在21天週期的第1、2和3天。這個30毫克的劑量相當於目前在GBM敏捷研究的Val-083研究分支中正在研究的劑量。

這項研究旨在確定Val-083治療在替莫唑胺治療後腫瘤復發的GBM患者中提高總存活率的潛力。這些患者以前沒有接受過阿瓦斯丁治療。^®.

複發性學習臂

2021年7月1日，我們報告了以下背線患者數據：

雖然這不是一項面對面的研究，但從歷史上看，根據Wick等人發表的數據顯示，洛莫司汀是這些患者最常用的化療藥物，其MOS為7.2個月。(2017年-新英格蘭醫學雜誌)。

我們相信，這項研究的積極結果將有助於支持Val-083被批准用於治療MGMT未甲基化的複發性GBM。

這項研究的詳細描述可以在Clinictrials.gov上找到，識別碼：NCT02717962。

新診斷的佐劑研究臂

2019年7月24日，我們宣佈在MD Anderson進行的第二階段研究的新診斷輔助手臂中招募第一名患者。新診斷的輔助手臂最初計劃為24名患者，但基於令人鼓舞的結果，我們將新診斷的輔助手臂的登記人數從最初計劃的24名患者增加到最多12名額外的患者。這些患者將在放療的同時接受最初週期的替莫唑胺治療，但還不會開始隨後的TMZ週期(即維持期TMZ患者)。

2021年9月22日，我們報告的背線數據如下：

雖然這不是一項面對面的研究，但這項PFS數據與Hegi等人公佈的5.3個月和6.9個月的TMZ對照歷史數據相比是有利的。(2005-新英格蘭醫學雜誌)和Tanguturi等人。(2017-神經腫瘤學)。

根據我們的MD Anderson和SYSUCC臨牀研究公佈的數據，我們認為有很大的機會治療處於替莫唑胺前維持階段(即輔助劑)的GBM患者。我們之前已經報道，骨髓抑制(血小板減少和中性粒細胞減少)是與Val-083相關的最常見的不良事件。

這項研究的詳細描述可以在Clinictrials.gov上找到，識別碼：NCT02717962。

跨研究的安全問題

與以前的研究一致，在MD Anderson的復發GBM和輔助治療環境中，Val-083是最常見的副作用。在30毫克/米²/日起始劑量隊列(GBM AGILE研究中正在研究的劑量)在復發組中，5名受試者經歷了可能與Val-083有關的嚴重不良事件(“SAE”)，在相關數據截止日期，新診斷的輔助組中有1名患者經歷了可能與藥物相關的SAE。

在SYSUCC進行的新診斷的一線研究中，三名受試者經歷了可能與Val-083有關的SAE。Val-083在30 mg/m的多次治療週期²與標準放射治療(2Gy/天，5天/周)相結合，一般是安全的，耐受性良好。這項研究已經完全納入，所有患者都已經完成了Val-083的治療，目前正在隨訪中。

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VAL-083快速通道指定

FDA已經批准我們在復發的GBM中使用Val-083的快速通道。

快車道指定旨在加快對在治療危及生命的疾病和解決未得到滿足的醫療需求方面有希望的藥物的審查，目標是更早地為患者提供新的治療方法。快速通道指定為贊助商提供了增加與FDA溝通頻率的機會，以確保最佳的開發計劃，並收集支持藥物批准所需的適當數據。指定Fast Track的其他好處可能包括加速審批、優先審查和滾動審查。加速批准的藥物證明對合理可能預測臨牀益處的替代物或中間終點有影響。優先審查將FDA對新藥的審查過程從10個月縮短到6個月，適用於在現有療法的安全性和有效性方面都有顯著改善的藥物。滾動審查為製藥公司提供了提交其NDA的完整部分供FDA審查的機會。通常，在製藥公司向FDA提交了整個申請後，NDA審查才會開始。通過快速通道的指定，FDA試圖確保藥物開發過程中提出的問題得到快速解決，通常會導致更早的批准和更多的患者進入。

膠質瘤和多形性膠質母細胞瘤的治療現狀

膠質瘤是一種中樞神經系統(“CNS”)腫瘤，起源於大腦或脊柱中的膠質細胞。神經膠質細胞是圍繞神經的細胞。它們的主要功能是為中樞神經系統中的神經元提供支持和保護。

GBM的常見症狀包括頭痛、癲癇、噁心、虛弱、癱瘓和人格或認知變化，如喪失語言或清晰思考困難。基底膜進展迅速，患者病情迅速惡化，最終導致死亡。GBM患者的前景普遍不佳。在接受最佳治療的新診斷的GBM患者中，總的中位生存期不到15個月，兩年和五年的生存率分別約為30%和10%。新診斷的未甲基化GBM患者的中位總生存期為12.2個月。

GBM的推薦治療方案包括手術切除儘可能多的腫瘤(“去瘤”)，然後放射治療，同時輔以替莫唑胺化療，加或不加腫瘤治療場(“TTF”)。對於腫瘤編碼DNA修復酶MGMT(一種與替莫唑胺耐藥相關的生物標誌物)基因的未甲基化啟動子的GBM患者，手術後可以單獨接受放射治療。

具有未甲基化MGMT啟動子的患者有高水平的MGMT，這是一種自然產生的DNA修復酶，可以修復TMZ誘導的抗腫瘤損傷，從而允許患者的腫瘤在接受治療後繼續生長，這會導致不良的結果。在臨牀實踐中，MGMT甲基化狀態的測量已經成為常規的生物標記物，與TMZ的療效和GBM的患者預後相關。

GBM患者生存概率與MGMT酶的表達相關(未甲基化的啟動子=高MGMT表達和顯著縮短生存期)

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TTF(Optune)^®)是成人GBM的一種非侵入性技術。TTF使用交變電場擾亂腫瘤細胞分裂，或導致細胞死亡，從而防止腫瘤迅速生長或擴散。一項臨牀研究報告説，使用TTF聯合TMZ治療的GBM患者比單用TMZ治療的患者存活時間更長。

大多數GBM患者的腫瘤在最初治療後6-12個月內復發。根據NCCN對符合條件的患者的指南，建議通過臨牀研究進行實驗性治療。NCCN指南還建議採用全身化療，如洛莫司汀(“CCNU”)。對於符合額外手術清除條件的患者，可以使用卡莫司汀(“BCNU”)晶片進行局部化療。CCNU和BCNU與TMZ靶向相同的DNA位點，也受到MGMT相關抗性的影響。

阿瓦斯丁(Avastin)^®(一種抗血管內皮生長因子抗體)最近在美國、加拿大、澳大利亞和日本獲得全面批准，成為先前治療後復發的GBM患者的單一藥物。阿瓦斯丁帶有FDA的“黑匣子警告”，涉及嚴重的、有時是致命的副作用，如胃腸道穿孔、傷口癒合併發症和出血。沒有數據表明使用阿瓦斯丁治療的GBM患者的疾病相關症狀得到改善或存活率提高。

復發的GBM患者，特別是那些使用阿瓦斯丁治療後腫瘤進展的患者，治療選擇有限或沒有選擇，預後非常差。根據已發表的文獻，服用阿瓦斯丁後腫瘤進展不到5個月的GBM患者的中位生存期不到5個月。

VAL-083作用機制

幾乎所有癌症的治療都以化療為基礎。我們認為，Val-083可能有效地治療表現出生物學特徵的腫瘤，這些腫瘤對目前可用的化療產生耐藥性，特別是對於那些對其他治療方案失敗或產生耐藥性的患者。

根據已發表的研究和我們自己的數據，Val-083的細胞毒性官能團和作用機制與通常用於癌症治療的烷基化藥物在功能上是不同的。VAL-083之前已經在對其他類型的化療耐藥的細胞系中顯示出活性。已發表的臨牀研究中沒有交叉耐藥的證據。

我們的研究表明，Val-083通過一種獨特的作用機制攻擊癌細胞，這與用於癌症治療的其他化療藥物不同。我們的數據表明，Val-083在N端形成鏈間交聯⁷鳥嘌呤在癌細胞DNA上的位置。我們的數據還表明，這種交聯形成迅速，不易被癌細胞修復，導致癌細胞細胞週期停滯和致命的雙鏈DNA斷裂。VAL-083很容易通過血腦屏障。已發表的臨牀前和臨牀研究表明，與正常細胞相比，Val-083在腫瘤細胞中更容易被吸收。

離體我們的數據還表明，Val-083的獨特機制可能能夠克服對一系列癌症的耐藥性。例如，Val-083對MGMT未甲基化的GBM細胞具有活性，這些細胞對替莫唑胺和亞硝脲具有抗藥性。VAL-083在p53突變的非小細胞肺癌(“NSCLC”)、卵巢癌和髓母細胞瘤細胞系中也保持高水平的活性，這些細胞系對鉑類化療具有抗藥性。

重要的是，針對上述每一種腫瘤的臨牀活性都是在先前NCI贊助的第二階段臨牀研究中確定的。我們相信，這些歷史臨牀數據和我們自己的研究支持Val-083作為一種潛在的治療多種癌症的新療法的發展。

在以前的NCI贊助的臨牀研究和我們自己的臨牀研究中，與使用Val-083相關的主要劑量限制毒性(“DLT”)是骨髓抑制，特別是血小板減少。骨髓抑制，包括血小板減少，是化療的常見副作用。骨髓抑制是負責提供免疫力、攜帶氧氣和導致正常血液凝結的細胞減少。血小板減少是血小板數量的減少，有助於凝血。現代醫學可以更好地管理骨髓抑制副作用。我們相信，這提供了一個潛在的機會，通過大幅增加Val-083的劑量來改善該藥物已經確立的療效，該藥物可以安全地應用於癌症患者。

沒有證據表明，即使延長了Val-083的治療時間，也沒有肺、肝或腎的毒性。來自中國市場的數據支持NCI研究的安全性發現，在中國市場，該藥物已獲得批准超過15年。

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VAL-083有源，獨立於MGMT

我們已經在幾個同行評議的會議上公佈了數據，表明Val-083在GBM細胞系和其他CNS腫瘤細胞中的活性獨立於MGMT耐藥。我們和其他人的研究表明，Val-083獨特的細胞毒機制在N端形成DNA交聯。⁷鳥嘌呤的位置，並保持不依賴於MGMT表達的細胞毒活性。體外培養。我們的研究表明，與TMZ相比，Val-083對腦瘤細胞具有更強的活性，並克服了與MGMT相關的耐藥性，這表明Val-083有可能超過目前治療GBM的標準。

此外，歷史的NCI臨牀研究數據和我們自己的研究支持Val-083作為放射治療增強劑的活性。放療聯合替莫唑胺是目前治療新診斷的GBM的標準治療方法。我們的研究表明替莫唑胺和放療對高表達MGMT的GBM細胞無效，而Val-083增強了輻射對腫瘤的殺傷作用，而這種作用不依賴於MGMT的表達。此外，Val-083與放射聯合使用已被證明在體外對GBM腫瘤幹細胞(“CSCs”)具有活性。腫瘤幹細胞通常對化療有抵抗力，是腫瘤復發和轉移的基礎。GBM CSCs對TMZ表現出很強的耐藥性，即使在MGMT低表達的地方也是如此。然而，我們的數據表明，GBM CSCs對Val-083易感，不受MGMT表達的影響。

VAL-083的其他指示-潛在的未來機會

VAL-083在卵巢癌中的作用

隨着美國食品和藥物管理局(FDA)批准我們的卵巢癌研究新藥申請(“IND”)，我們未來計劃對復發的鉑耐藥卵巢癌患者進行Val-083的1/2期開放標籤多中心研究(“REPROMPE”)。以鉑為基礎的化療是卵巢癌治療的標準治療方案。幾乎所有的卵巢癌患者最終都會對以鉑為基礎的化療產生抗藥性，導致治療失敗和患者預後不佳。我們已經證明Val-083在體外對鉑耐藥的卵巢癌具有活性。然而，根據正在進行的評估和我們卵巢癌顧問委員會的意見，我們正在重新評估Val-083治療卵巢癌的開發。我們正在評估卵巢癌的最佳治療方案，並正在評估戰略選擇，包括Val-083與PARP抑制劑的潛在聯合。因此，我們在探索替代研究設計的同時，停用了IND。

VAL-083在肺癌中的作用

肺癌是世界各地癌症死亡的主要原因，儘管治療方法取得了進步，但肺癌的有效治療仍然是一個重要的全球需求，尚未得到滿足。美國肺癌的發病率約為每10萬人中有47%，其中大多數(85%)是最常見的肺癌類型非小細胞肺癌(NSCLC)。根據Evaluate Pharma發佈的一份報告，到2033年，全球肺癌治療市場可能超過240億美元。

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Val-083對實體腫瘤(包括肺癌)的活性已經在NCI進行的臨牀前和人類臨牀研究中得到證實。我們已經開發了非臨牀數據來支持Val-083在現代肺癌治療中的應用。在已建立的小鼠NSCLC異種移植模型中，將Val-083的活性與以順鉑為基礎的標準鉑療法對人NSCLC細胞株A549(TKI敏感)和H1975(TKI耐藥)進行了比較。在這項研究中，VAL-083在治療TKI敏感(A549)腫瘤和耐TKI腫瘤(H1975)方面顯示出卓越的療效和安全性。

實體瘤的中樞神經系統轉移

現代靶向治療全身性腫瘤的成功，增加了肺癌和其他實體腫瘤中樞神經系統轉移的死亡率。2013年6月，我們將我們的1/2期臨牀研究方案分成了兩個獨立的研究：一個只關注難治性GBM，另一個關注由其他腫瘤擴散到大腦導致的繼發性腦癌。

根據過去的臨牀活動和我們自己的研究，我們認為Val083可能適合治療目前治療選擇有限的中樞神經系統轉移患者。在財政和運營資源可用的情況下，我們計劃制定單獨的方案，在實體腫瘤擴散到腦內導致繼發性腦癌的患者中繼續探索Val-083。

小兒腦腫瘤

大腦和脊椎腫瘤約佔所有兒童癌症的20%，是僅次於白血病的第二種最常見的兒童癌症。

Val-083對兒童和青少年腦腫瘤的活性已經在NCI進行的臨牀前和人類臨牀研究中得到證實。我們提供的數據表明，Val083為治療兒童腦腫瘤提供了潛在的治療選擇，包括SHH-p53突變的髓母細胞瘤。2016年3月，FDA批准使用Val-083治療髓母細胞瘤的孤兒藥物指定。在資源允許的情況下，我們打算與領先的學術研究人員合作，繼續探索Val-083作為兒童腦瘤的潛在治療方法。

VAL-083的其他適應症

在美國國家癌症研究所贊助的歷史研究中，Val-083顯示出對包括中樞神經系統腫瘤、實體腫瘤和血液惡性腫瘤在內的一系列腫瘤類型的臨牀活性。我們收集了非臨牀數據，支持Val-083在對現代靶向治療有耐藥性的不同類型癌症中的活性，我們相信Val-083獨特的細胞毒性機制可能在一系列適應症上為患者提供好處。我們打算繼續研究這些機會，並在適當的情況下，擴大我們的臨牀開發努力，以包括更多的適應症。他説：

VAL-083目標市場

來源：1-GlobalData；2-iHealthcare Analyst。

DNA靶向劑，如烷化劑或以鉑為基礎的化療，構成了用於癌症治療的主要化療方法。例如，TMZ的年銷售額在2010年達到11億美元的峯值，苯達莫司汀(Bendamustine)的年銷售額在2014年達到8億美元的峯值。

我們相信Val-083是一種具有新作用機制的一流DNA靶向劑。VAL-083的抗癌活性是在先前NCI贊助的臨牀研究中在一系列腫瘤類型中確定的。基於這一新的機制，我們已經證明，對於對其他DNA靶向藥物具有耐藥性的腫瘤細胞，這種抗癌活性是保持不變的。我們相信，這使Val-083成為孤兒和主要癌症適應症中腫瘤對當前標準護理化療耐藥的患者的潛在化療選擇。

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我們正在進行的研發活動集中在VAL-083在NCI贊助的先前研究中顯示出有前景的活性的跡象，以及我們的研究表明有機會解決由於現有治療失敗而未得到滿足的重大醫療需求。

多形性膠質母細胞瘤

新診斷的GBM患者最初是通過侵入性腦手術治療的，儘管手術切除後的疾病進展幾乎是100%。替莫唑胺(替莫達爾)^®)聯合放射治療是手術後GBM的一線治療方法。2010年，Temodar品牌的全球收入達到11億美元。約60%的GBM患者接受泰莫達治療^®在一年內經歷腫瘤進展。新診斷的未甲基化GBM患者的中位總生存期為12.2個月。

貝伐單抗(阿瓦斯丁^®)已被批准用於治療Temodar衰竭患者的GBM^®。在臨牀研究中，大約20%的患者未能通過Temodar^®迴應阿瓦斯丁^®據報道，治療後中位生存期沒有改善。

難治(阿瓦斯丁失敗)GBM的市場僅限於那些阿瓦斯丁被批准用於治療GBM的司法管轄區。美國、加拿大、澳大利亞、日本和瑞士是阿瓦斯丁用於治療GBM的主要市場。

根據GlobalData 2018年11月的一份報告，我們認為GBM預計存在約8億美元的市場機會，預計到2027年將達到約18億美元。

REM-001

背景

通過REM-001，我們正在開發我們的光動力療法(“PDT”)，用於治療罕見的、未得到滿足的醫療需求。PDT是一種使用光敏化合物或光敏劑的治療方法，當暴露在特定波長的光下時，這種化合物作為催化劑產生一種形式的氧，導致局部腫瘤細胞死亡。REM-001由激光光源、光傳輸裝置和REM-001藥物產品(統稱為“REM-001療法”)三部分組成。REM-001由脂質製劑中的活性藥物成分(“原料藥”)組成。REM-001原料藥是SnET2(“錫乙基硫嘌呤”)，它是第二代PDT光敏劑。我們相信REM-001與上一代PDT化合物相比具有多方面的優勢。

我們對REM-001的主要適應症是CMBC，這是一種可能會襲擊晚期乳腺癌患者的疾病，其有效的治療選擇有限。在四項針對CMBC患者的2期和/或3期臨牀研究中，REM-001療法主要針對以前接受過化療和放射治療失敗的患者，能夠減少或消除大量已治療的CMBC腫瘤。具體地説，我們對從這些研究中收集的數據的分析表明，在接受REM-001療法治療的可評估腫瘤部位中，大約80%的患者完全有效；這意味着後續臨牀評估顯示沒有可見的腫瘤殘留證據。我們相信臨牀數據表明，REM-001療法有望在這一難以治療的患者羣體中局部消除或減緩經治療的皮膚癌腫瘤的生長。

2012年，Adgero從Miravant的債權人手中收購了某些資產和監管文件，包括由Miravant Medical Technologies及其全資子公司(統稱為“Miravant”)開發的REM-001療法，以及相關技術、臨牀數據和知識產權。收購這項技術的主要動機是為了獲得REM-001療法及其相關技術、專利工藝和監管文件的權利，我們相信這些權利已經經歷了實質性的臨牀開發，這將有助於加快獲得監管部門批准將我們的REM-001療法推向市場的進程。

Miravant在20世紀90年代開始了REM-001及其相關設備組件的商業開發。這導致了CMBC的晚期臨牀研究，也導致了在“濕性”老年性黃斑變性(AMD)方面的臨牀研究。在這兩個適應症中，AMD代表了一個更大的市場，1998年，我們認為主要是出於商業原因，Miravant停止了其CMBC計劃，並與公司合作伙伴一起或通過其公司合作伙伴，最終在2000年將其REM-001的開發工作集中在AMD上。Miravant向FDA提交了一份使用REM-001治療AMD某方面的保密協議。FDA審查了這份申請，並批准了Miravant使用REM-001治療AMD的批准信，最終批准取決於成功完成一項3期研究。Miravant在完成本研究之前於2006年停止了運營。

雖然Miravant沒有尋求CMBC的適應症直到獲得批准，但它確實在四項Miravant CMBC研究中彙編了大量的臨牀數據。這些研究中的前兩項是2/3期研究，治療了68名CMBC患者，這些患者大多以前放射治療失敗，然後接受了REM-001療法。Miravant彙編了安全性和有效性數據。

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對於這兩項研究。當Miravant停止其CMBC計劃時，REM-001療法還在另外兩項2期或3期臨牀研究中進行測試，這些研究總共治療了81名CMBC患者。我們對Miravant內部記錄的審查表明，所有四項研究的數據總體上都是按照良好的臨牀實踐收集的，並對數據進行了安全性分析，並向FDA提交了報告。我們的審查還表明，在過去的兩項研究中，Miravant從未對81名患者進行過療效分析，這些研究尚未完成

根據我們對81名CMBC患者的分析，以及從最初68名患者收集的數據，我們認為REM-001療法在CMBC患者中提供了有希望的安全性和有效性，這些結果加在一起，為REM-001療法作為這種疾病的潛在療法提供了強有力的支持。此外，我們認為，之前授予Miravant的關於其在AMD方面對REM-001的NDA的批准信可能表明，REM-001所需批准的許多要素已經完成。

治療CMBC的方法很多，包括各種形式的化療、放射治療、手術切除、熱療、冷凍治療、電化學治療、局部藥物治療和皮內注射化療。然而，在很大程度上，我們認為這些療法往往是不夠的，因為每種療法的療效、毒副作用和/或副作用都是有限的。我們相信我們的REM-001療法對於這一適應症有幾個優點：它可以高度直達腫瘤部位，具有最小的全身影響或正常組織毒性，可以與其他療法結合使用，並且可以定期重複使用。

作為我們審查的結果，我們以C類格式向FDA提交了問題，以審查技術和結果，並確定監管批准的預期要求。2017年3月3日，我們收到了FDA對這些問題的書面迴應。基於這一回應，我們相信，我們計劃通過修改先前的質量標準來製造REM-001，以滿足目前推薦的監管標準，這一計劃將是可以接受的。FDA還表示，我們計劃使用已被證明在功能上與Miravant使用的設備相當的光傳輸設備，這一計劃將是可以接受的。

2017年10月，我們與FDA舉行了B型面對面指導會議，主要關注CMBC第三階段研究的設計。然後，在2018年5月，我們與FDA舉行了B類第二階段末期會議，重點討論了我們解決與CMBC工作相關的CMC和設備主題的計劃。在這些互動中，FDA提供了一些它希望我們在計劃中的臨牀研究中測量的臨牀參數的指導，以及相關的CMC和設備計劃的指導。根據FDA的反應，我們計劃在CMBC進行一項初步的開放標籤15名患者研究，以確認計劃的劑量和優化的研究設計，隨後進行第三階段臨牀研究，以測試REM-001療法的安全性和有效性，以獲得上市批准。2018年6月，我們向FDA提交了一份第三階段協議和統計分析計劃，納入了FDA在2017年10月會議上收到的反饋意見。我們也與臨牀研究機構進行了廣泛的討論，以進行這項研究，並收到了其中五個機構的詳細建議。自2018年5月的會議以來，我們已經聘請了一家合同製造商，該製造商生產了我們原料藥的原材料，並根據GMP生產了兩批原料藥。我們目前正計劃進行製成品的GMP生產，以供初步計劃的臨牀研究使用。藥物物質和藥品製造以及相關的分析方法目前正在為第三階段進行優化。

我們還相信，REM-001療法有望用於治療CMBC以外的皮膚轉移性癌症，以及局部進展性基底細胞癌，如基底細胞癌痣綜合徵(“BCCNS”)和皮膚複發性基底細胞癌。2018年1月16日，FDA批准了我們的請求，將錫乙基硫嘌呤(REM-001中的活性藥物成分)指定為治療BCCNS的孤兒藥物。根據這一指定，我們聯繫了BCCNS和相關適應症的臨牀專家，尋求他們對這些適應症中REM-001治療最合適的臨牀路徑的指導。

我們相信REM-001療法對某些心血管疾病也有希望，包括對血液透析患者的心血管通路部位進行從頭治療，以改善目前較高的失敗率。我們還持有一項最初授予米拉萬特的孤兒藥物稱號，用於預防血液透析患者移植失敗。我們一直在努力進一步開發這一適應症，包括與這一領域的一位關鍵意見領袖接觸，並提交一份NIH晚期臨牀前研究撥款提案，我們認為這可能直接導致IND和臨牀研究。)2020年7月17日，我們收到了授予該撥款的通知。

REM-001監管備案文件

用於REM-001治療的IND申請是IND 39,940，於1992年6月提交給FDA腫瘤學和肺部藥物產品部門。該IND現在由FDA腫瘤學產品部門負責。所有的CMBC研究都是在這個IND下進行的。Miravant保留了這一IND，但在2005年，他們將其置於非活動狀態，因為他們將REM-001的開發努力集中在眼科上。2012年，在聖克勞德對Miravant採取止贖行動後，我們隨後購買了Miravant資產，聖克勞德將該Ind的所有權轉讓給了我們。FDA正式承認了這一轉移，並於2012年12月14日更改了贊助商的信函。我們與fda在cmbc方面的互動是在這項協議的支持下進行的。

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工業根據監管顧問的意見，我們期望CMBC、非CMBC皮膚轉移癌和BCCNS基底細胞痣綜合徵的臨牀開發將在該IND下進行。FDA最近批准的局部晚期基底細胞癌，包括BCCNS患者，一直在FDA腫瘤學產品部門的職權範圍內。

作為我們與聖克勞德的購買協議的一部分，另外兩個IND的贊助商被轉移到我們手中。2013年2月25日，FDA的皮膚病和牙科產品部門通過更改贊助商信函通知我們，它承認我們是IND 50,116的贊助商。2013年5月8日，FDA的移植和眼科產品部門通過更改贊助商信函通知我們，它承認Adgero為IND 49,648的贊助商。目前，我們預計我們計劃的或預期的任何臨牀開發活動都不會在這兩個IND之下。

REM-001療法

我們的REM-001治療產品由三個部分組成，DD系列激光光源(或等效光源)、ML2-0400光傳輸裝置(或等效光源)和藥物REM-001。根據Miravant腫瘤學IND，FDA先前批准所有三種成分一起用於某些Miravant CMBC研究。在使用中，藥物REM-001首先通過靜脈輸注給藥，然後允許在體內分佈並被腫瘤吸收。然後，使用連接在激光光源上的光傳輸裝置用光照射腫瘤，這樣累積的藥物REM-001就可以被激活，達到預期的臨牀效果。我們對Miravant CMBC研究收集的臨牀數據的分析表明，REM-001療法在腫瘤組織中比在健康組織中提供了更強的反應，這是REM-001配方的目標。

我們的計劃是為CMBC使用在功能上與Miravant DD2相當的新激光器，Miravant DD2是在某些Miravant臨牀研究中使用的激光器。Miravant DD2激光器能夠提供2瓦的光功率，中心波長為664納米。根據我們與FDA的互動，我們相信使用這種新的功能相當的激光器將會被FDA接受。

我們計劃在CMBC項目中使用的光傳輸設備與Miravant之前在其臨牀研究中開發和使用的基本設計相同。在皮膚治療的情況下，例如使用CMBC，光傳遞裝置由光纖組成，該光纖具有修飾的一端，以允許其將均勻的光治療場傳遞到腫瘤。我們的計劃是讓一家合同醫療設備製造商使用基本的Miravant設計製造臨牀光傳輸設備，並按照與以前使用的相同的性能規格進行測試。

REM-001藥物

REM-001是一種用於光動力療法的光敏性藥物。在光激活過程中，光敏劑藥物起到催化劑的作用，吸收光能，並將光能傳遞給周圍的含氧分子，產生活性氧(ROS)。活性氧可以啟動各種生物學作用機制：

REM-001是第二代光敏劑藥物，設計具有以下屬性，以克服較早的第一代光敏劑藥物的幾個缺點：

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REM-001安全性和毒理學

我們認為PDT具有固有的安全優勢，因為它使用的光敏劑化合物基本上是非活性的，除非它們被特定波長的強光照射。然而，藥物分子，包括光敏劑分子，本身就可能存在安全或毒理風險。REM-001之前在其整個開發週期中都經歷了臨牀前和臨牀研究，並經歷了FDA藥物批准通常所需的某些測試。在之前的臨牀研究中，REM-001已經安全地應用於1100多名患者。最重要的是，REM-001之前已經被FDA作為Miravant提交的使用REM-001治療AMD(一種非CMBC適應症)的NDA的一部分進行了審查。在那次審查之後，FDA於2004年在AMD的一個方面批准了REM-001，最終批准取決於成功完成3期研究等。雖然不是決定性的，但我們相信這封信，以及我們從FDA會議上收到的反饋，表明與REM-001相關的重大安全或毒理學問題不太可能最終阻止上市批准。

根據我們對Miravant CMBC研究的臨牀數據的回顧，我們認為疼痛是這些研究中患者經歷的最常見的與治療相關的不良事件。REM-001遇到的第二個最常見的安全問題是暫時性光敏，這意味着應該避免在強光和直射陽光下長時間暴露。所有光敏劑都會在一定程度上發生暫時性光敏。我們相信，這個問題可以通過減少治療後兩到四周暴露在強光和陽光下的時間來解決。總的來説，在這些CMBC研究中觀察到的潛在的與治療相關的不良事件在性質(疼痛、水腫、皮膚光敏)和嚴重程度上都是預期的，並且在研究過程中大多得到解決。

REM-001治療目標市場

我們的REM-001療法的發展計劃專注於癌症中罕見的未得到滿足的需求的治療，特別是那些腫瘤可以通過光傳輸光纖設備訪問的癌症。

CMBC

雖然大多數內癌可以轉移到皮膚，但最常見的內癌是乳腺癌。放射治療經常被用作乳腺癌的輔助治療，部分原因是為了幫助防止局部復發，包括CMBC。然而，乳腺癌倖存者仍有可能發生CMBC病變，即使在最初的癌症治療後十多年也是如此。事實上，醫生經常將皮膚(皮膚表面)轉移作為乳腺癌復發的徵兆。2003年對大約2萬名癌症患者進行的薈萃分析發現，被納入分析的轉移性乳腺癌患者中有24%發生了皮膚轉移，這是所有癌症類型中皮膚轉移率最高的。考慮到大約155,000名婦女患有轉移性乳腺癌，我們認為CMBC在美國的患病率可能接近40,000。在許多CMBC病例中，手術切除是不可能的，所以各種標準的癌症治療，特別是放療或化療，是第一個療程。我們認為，考慮到眾所周知的劑量限制毒性、有限的療效和/或每種療法的副作用，這些療法是不夠的。我們不知道有任何前瞻性的臨牀研究已經導致FDA批准了一種專門用於治療CMBC的療法，我們預計在不久的將來不會有任何藥物獲得批准。

根據Charles River Associates 2018年4月的市場評估，CMBC的治療估計有大約5億美元的市場機會。

皮膚轉移癌

一項薈萃分析顯示，大約5%的內癌(非黑色素瘤、非淋巴癌、非白血病)患者的皮膚會發生皮膚轉移腫瘤。根據美國這類內部癌症的估計發病率為1,500,000，這意味着這種皮膚轉移的發病率約為75,000，考慮到個人經常與轉移癌一起生活多年的事實，其患病率要高得多。不管癌症的主要來源是什麼，這些皮膚轉移腫瘤通常開始時都是小的皮膚結節，但隨着癌細胞的擴散，更多的結節形成，最終可以覆蓋大片皮膚。隨着病情的發展，腫瘤通常會變得更加痛苦，因為腫瘤可能會變得更大、更多、潰爛、出血和帶有強烈的氣味。我們的部分目標是儘早治療這些皮膚腫瘤，要麼使它們在局部被消除，要麼充分減緩它們的生長，以減少它們的晚期發展。

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基底細胞癌痣綜合徵(BCCNS)

除了Miravant在CMBC使用REM-001療法進行的臨牀研究外，它還產生了基底細胞癌痣綜合徵(“BCCNS”)患者的臨牀數據，這些患者發展為廣泛的基底細胞癌。BCCNS是一種罕見但嚴重的疾病，其特徵通常是形成多發性和複發性皮膚基底細胞癌病變。根據癌症網(Cancer.net)的數據，截至2020年4月，美國約每40,000人中就有1人患有導致BCCNS的潛在遺傳疾病，其中約90%患有BCCNS，FDA已將其視為孤兒症狀。在Miravant 1/2期臨牀研究(CA001B)中，14名BCCNS患者入選並接受REM-001治療，劑量條件與CMBC研究中使用的相同。這些患者總共治療了157個皮損，總有效率為91%。這包括68%的完全應答率(沒有殘留可見的病變證據)和23%的部分應答率(病變的大小縮小了50%以上)。此外，7%的病灶有穩定的疾病(病灶大小的任何增加都不到25%)。不同的應答率顯示在下面的圖表中，與我們預期的在CMBC患者中看到的結果相似。基於這些結果，我們申請並被批准了錫乙基硫嘌呤的孤兒藥物名稱，這是REM-001中的原料藥。

在FDA分別在大約6年和9年前批准藥物Odomzo和Erivedge之前，這些BCCNS患者的治療選擇非常有限。然而，我們認為，基於它們的包裝插入，Odomzo和Erivedge的劑量限制毒性分佈範圍比迄今為止使用REM-001療法觀察到的主要暫時性不良反應的範圍更廣。我們認為，與現有治療BCCNS相關的潛在毒性限制，加上REM-001療法在臨牀研究中產生的陽性1/2期數據，表明REM-001療法可能是治療BCCNS患者復發基底細胞癌的一種可行的替代方案。

CMBC的當前治療和實驗治療

與許多癌症一樣，目前CMBC的標準治療方法是手術切除。然而，由於腫瘤範圍或皮膚狀況的原因，這通常是不可行的，特別是在接受過放射治療的患者中。許多其他療法已經用於CMBC患者，包括各種形式的化療、放射治療、熱療、冷凍治療、電化療、局部藥物和皮內注射化療。研究人員還試圖將各種療法結合起來，以努力提高療效。然而，我們認為，考慮到每種療法的療效、毒副作用和/或副作用有限，這些療法往往是不夠的。對於那些可能已經經歷了廣泛的手術以及全程放療和/或全身化療的患者來説，與治療相關的副作用可能特別困難。此外，CMBC腫瘤在這些治療後繼續發展的事實也是一個信號，表明腫瘤細胞可能已經對其中一些方法產生了抵抗力。根據我們與臨牀醫生的討論和文獻綜述，以及FDA於2017年3月3日的迴應，我們認為，治療無法切除的CMBC腫瘤在很大程度上是一個未得到滿足的醫療需求，特別是對於已經接受了廣泛放療和化療的患者。

CMBC的臨牀結果

雖然Adgero尚未進行任何臨牀研究，但我們已經對Miravant以前使用REM-001療法進行的1期和4期2期和/或3期CMBC臨牀研究(“Miravant CMBC研究”)進行了分析，並得出結論，在這些研究中，REM-001療法提供的腫瘤應答率高於通常所見的替代CMBC療法，但該計劃於1998年停止。我們對Miravant記錄的審查進一步表明，在這一決定之後，Miravant繼續監測CMBC研究中的患者，並按照協議要求收集數據，但他們進行了

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不再使用REM-001療法對CMBC患者進行進一步治療。我們認為，Miravant最初選擇停止這一計劃是為了將其REM-001開發努力集中在“濕”AMD的一個方面。

第1期臨牀研究

Miravant最初進行了一期劑量遞增臨牀研究，以建立REM-001劑量學，用於隨後的安全性和有效性研究。這項研究始於1993年，招募了22名患有各種皮膚癌病變的患者。其中，213個皮膚癌病變使用遞增的REM-001藥物和光劑量進行治療。這項研究使用了比後來研究中使用的更早一代的光傳輸設備，但這些設備提供的光輸出與後來研究中使用的那些設備相同。在這些研究中，REM-001藥物劑量從0.1J/kg到1.2 mg/kg，輕劑量從100到200J/cm²治療時間點為24~72h。本研究表明藥物劑量為0.8 mg/kg或更高，輕劑量為200J/cm。²在各種皮膚癌病變中，24小時給藥提供了很高的總體應答率。1.2毫克/公斤的劑量隨後在第二階段第一研究中進一步測試，在27個皮膚腫瘤病變中使用，提供了66%的完全應答率和90%的總應答率。基於這些結果，該劑量學被用於隨後的CMBC研究，包括下文所述的Miravant CMBC研究。

第2/3期研究

Miravant使用REM-001治療CMBC進行了四項2/3期研究，總結如下。這些研究都使用瞭如上所述的相同劑量學方法，而且大多數患者以前都曾接受過放射治療和化療。這些研究中使用的光傳輸裝置是ML1-0400或功能等效的ML2-0400。其中三項研究使用的激光光源是Miravant DD2激光器，另一項研究使用的是LaserScope製造的KTP模型激光器。每項研究都是在Miravant癌症研究所的指導下進行的，採用了良好的臨牀實踐，並收集了相應的安全性和有效性數據。在我們收購Miravant資產的過程中，該Ind的所有權已轉讓給我們。

下表總結了Miravant CMBC研究。CA008、CA009和CA019研究要求入選的患者之前接受過放射治療。CA013研究沒有這一特定的納入要求，但我們對數據的回顧表明，在CA013的56名患者中，至少有50人之前接受過放射治療。這些研究的第二個不同之處在於，研究CA008、CA009和CA019的隨訪期為24周，而研究CA013的隨訪期為52周。此外，在研究CA008和CA009中，每個患者的兩個腫瘤病灶被隨機選擇為對照組，沒有接受光激活。CA013是由Miravant的一家企業合作伙伴在歐洲進行的。除了上面提到的這些差異和那些設備差異，我們認為這些研究之間沒有其他實質性的差異，所有的研究都納入了相似的患者。

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2期和/或3期Miravant CMBC研究表

(注：SnET2現在稱為REM-001。)

CA008和CA009研究的主要終點是客觀的腫瘤應答率、生活質量變化、設備性能和患者安全性。我們對腫瘤應答率和生活質量終點的回顧表明，它們的定義如下：

下表顯示了Miravant計算的CA008和CA009研究的這兩個終點的結果。在某些情況下，患者在評估病變反應之前退出了研究，或者他們沒有完成他們的生活質量問卷。此表和下表中的合格患者列是指每個病例中有足夠數據來計算相關終點的患者數量。

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FDA通常要求p值為0.05或更低才能獲得批准。基於上述結果，配對反應終點似乎在CA008和CA009研究中都達到了統計學意義。然而，據我們所知，FDA質疑這一數據的強度，部分原因是涉及的患者數量很少，而且每個患者只有兩個對照病灶。

在與FDA討論後，增加了一個名為臨牀成功的終點，作為腫瘤反應的額外衡量標準。其定義如下：

下表提供了Miravant計算的CA008和CA009研究的臨牀成功率：

在這兩項研究中都沒有觀察到明顯的設備故障。CA008和CA009的次要終點是患者疾病負擔、反應持續時間和患者疼痛評估。Miravant的分析表明，對於有數據的患者，在疾病負擔(CA008的p=0.0017，CA009的p=0.0020)和應答持續時間(p )方面有治療益處。

研究CA013和CA019使用相似的終點，但有一個明顯的例外。在這些研究中，通過配對反應來測量腫瘤反應是不可能的，因為這種測量依賴於對照病變，而CA013和CA019不包括對照。Miravant沒有對這兩項研究進行療效分析，但我們對關鍵的CA008和CA009研究中使用的生活質量和臨牀成功終點進行了分析。下表顯示了該分析的結果：

在這四項研究(CA008、CA009、CA013、CA019)中看到的最常見的不良反應是疼痛和光敏，這兩者都是這種療法所預期的。在這四項研究中，總共有17個嚴重不良事件(SAE)被調查人員判斷為可能、可能或肯定與治療有關。調查人員沒有將這些人歸類為危及生命的人，也沒有人導致死亡。在這17例SAE中，8例與治療皮損壞死有關，3例與治療野感染有關，4例與治療相關疼痛，1例為光敏性皮膚反應，1例為過敏反應。

我們相信，這些研究的數據表明，REM-001療法是治療CMBC的一種有前途的療法。然而，由於CMBC尚無已獲批准的治療方法，我們沒有將這些結果與現有療法進行比較的依據。根據FDA 2017年3月3日的迴應，我們相信FDA將把這些結果視為支持性數據，我們的計劃是進行一項新的關鍵第三階段研究，以支持新藥申請。

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下圖顯示了對Miravant臨牀數據的初步初步分析結果，並描述了每個Miravant CMBC研究中有完整研究的可評估病變的百分比迴應；也就是説，所有可見的腫瘤臨牀證據在接受REM-001治療後都消失了。

臨牀發展計劃

CMBC

我們的計劃是在CMBC進行最初的開放標籤、15名患者的研究，以確認計劃的劑量和優化的研究設計，然後在CMBC進行第三階段臨牀研究。2018年6月，我們向FDA提交了第三階段方案和統計分析計劃，納入了在2017年10月會議上從FDA收到的反饋。

目前，我們估計必要的關鍵研究設計將是一項3期多中心研究，該研究將納入大約100-150名之前接受過放射治療和化療的CMBC患者。這項研究設計結合了FDA的意見，目的是通過FDA的一個或多個加速項目獲得加速開發和審查。在我們與FDA會面後，我們對最初的Miravant研究數據進行了進一步的分析，並得出結論，這些數據可能支持使用比Miravant在最初研究設計中使用的劑量更低的劑量。使用這樣的低劑量可能有潛在的好處，包括更快的治療後癒合和反應評估，以及更低的藥物暴露。基於這一分析以及與監管和臨牀顧問(包括前FDA員工或顧問)以及臨牀研究組織的討論，我們計劃在我們的第三階段研究中增加一個初步的驗證性因素，或者，如果它提供了一條更快的途徑，我們可能會將其正式組織為獨立的第二階段研究。這一驗證性因素預計最多可治療15名患者，劑量低於Miravant使用的劑量。在這一確認階段接受治療的患者將不包括在關鍵研究療效人羣中，但他們的結果應該提供一個跡象，即較低的劑量可能與最初的Miravant劑量一樣有效，它們可能被用來進一步初步證實REM-001療法在CMBC中的潛力，如果結果足夠令人信服，我們可能會將它們用作在關鍵研究中使用略低劑量的指導。這一確認階段已包括在2018年6月提交給FDA的協議中，我們尚未收到FDA對此的評論，儘管根據我們監管顧問的指導，我們相信FDA將支持這一設計。

如果獲得批准，FDA將為一個新的化學實體(“NCE”)授予五年的數據獨佔權。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性成分的新藥，那麼一種藥物就是NCE。我們相信，REM-001將有資格獲得這種形式的獨家經營權。

製造業

VAL-083

VAL-083是一種小分子化療藥物。活性藥物成分(“原料藥”)的化學合成最初是由NCI建立的。我們已經對這一工藝進行了改進，並獲得了這些改進的專利。目前的製造過程只涉及不到五個合成步驟。

VAL-083藥品是一種凍幹(凍幹)製劑，可重組用於靜脈注射。我們預計，最終商業化產品的總成本將與其他可注射的小分子藥物相似。

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對於我們在中國進行的臨牀研究，Val-083的供應是通過我們與廣西五洲藥業公司的合作提供的。廣西五洲藥業有限公司作為一家制造商，在最初為NCI開發的北美工藝的基礎上建立了商業規模的生產工藝，該工藝已獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)的許可，可以在中國商業供應Val-083。然而，到目前為止，他們還沒有達到達到FDA製造標準所需的系統質量。

為了滿足滿足FDA標準的需求，我們聘請了有能力建立必要的流程、程序和質量體系以滿足美國、加拿大、歐盟和其他國際製造要求的第三方合同製造商，以符合良好的製造規範(“cGMP”)法規。我們現在已經收到了在完全cGMP條件下生產的藥品供應。我們打算將這些藥物供應用於所有未來的臨牀研究。

我們已經開發並申請了某些與質量控制相關的知識產權，這些知識產權用於我們在美國進行臨牀研究的Val-083的發佈。根據中國食品藥品監督管理局的指導方針，該知識產權也是產品發佈所必需的，為此，我們已授權使用我們的知識產權。

REM-001

REM-001原料藥的製造工藝經過十年的開發，我們相信現在已經很成熟，適合商業規模生產。這一過程也包括在Miravant之前的使用REM-001治療AMD的保密協議中，該協議經過了FDA的審查，並獲得了批准函。最終的REM-001藥物產品是一種基於脂質的製劑，以前是由一家合同製造商以商業規模生產的，用於Miravant過去的臨牀研究和商業化活動。我們不擁有或運營生產REM-001的製造設施，也沒有用於REM-001治療的激光光源或光傳輸設備。我們的所有原材料、REM-001藥物物質、藥品和REM-001療法、激光光源和光傳輸設備的商業和臨牀研究供應都將依賴第三方供應商和製造機構。我們已經聘請了一家合同製造商，該製造商已經為我們的原料藥生產了原料，然後根據GMP生產了兩批原料藥，並正在進行穩定性測試。我們目前正在進行藥品成品的GMP生產，以便在我們計劃的臨牀研究中使用。根據FDA的反饋，我們可以利用現有的功能相同的激光系統或設備，進行了深入的評估，以確定哪種途徑是合適的。已經確定，在以前的臨牀研究中使用的現有激光將不會在當前的臨牀研究中使用。我們已經聘請了一家第三方合同醫療產品製造商來製造新的激光和光傳輸設備，培訓臨牀工作人員如何使用這些設備，併為這些設備提供監管支持。, 並在研究中使用時對設備進行維護。我們相信，製造REM-001所需的所有原材料和相關所需的照明設備部件都有現成的供應。

研發合作

廣西梧州藥業公司

根據日期為二零一二年十月至二十五日的諒解備忘錄及合作協議，吾等與上市的廣西梧州中恆集團有限公司(股份代號：600252)的附屬公司廣西梧州藥業建立戰略合作關係(“廣西協議”)。VAL-083在中國被批准用於治療慢性粒細胞白血病(“CML”)和肺癌，廣西梧州藥業公司是唯一獲得中國食品藥品監督管理局許可的為中國市場生產該產品的製造商。通過廣西協議，我們已經為我們在中國正在進行的第二階段研究以及在美國的某些臨牀研究提供了藥物產品。此外，我們還在中國獲得了某些商業權利。

根據廣西協議，我們已向廣西五洲藥業授予免版税許可，允許我們的某些知識產權在中國使用，因為這些知識產權涉及Val-083的質量控制和藥物生產方法。此外，待就最終商業條款達成成功協議後，吾等已同意廣西梧州製藥公司將成為我們用於臨牀研究和商業銷售的Val-083的獨家供應商，但廣西梧州製藥公司必須獲得並保持FDA、EMA或其他適用監管機構的cGMP認證，並且廣西梧州製藥公司能夠滿足我們訂購的數量。到目前為止，廣西梧州製藥公司生產的Val-083還沒有通過cGMP認證。

這份廣西協議還為我們提供了與藥品供應相關的某些獨家商業權利。具體地説，“廣西協議”建立了我們與廣西五洲藥業公司在中國市場和中國以外所有市場的獨家供應關係。廣西梧州藥業同意，不得向我們以外的任何其他採購商銷售面向中國境外市場的Val083，前提是在監管部門批准Val083在特定國家或地區銷售後的頭三年內，我們必須達到廣西梧州製藥設定的建議銷售量。

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國家或地區的公司。此外，廣西梧州製藥公司授予我們在中國的優先購買權(以我們接受建議的銷售量和價格為準)，購買廣西梧州製藥公司生產的Val-083。

關於GBM將在中國進行的第三階段或註冊研究，以便最終將Val-083在中國商業化，我們沒有義務參與此類研究。然而，我們在中國、為中國市場參與這樣的研究，將是我們與廣西五洲藥業之間更大的談判過程的一部分，以確定如何進行這樣的研究。我們計劃進行第三階段研究，並在中國境外尋求Val-083的批准，對於我們計劃在中國境外進行的研究，我們對廣西五洲製藥公司沒有依賴性或義務。

廣西協議的期限(涉及中國市場的獨家權利除外)是無限期的，須經各方書面同意終止，或如任何一方違反任何重大條款而未能在收到違約通知後30天內糾正該違約行為，或如雙方未就根據該協議採取的任何行動達成一致，只要該事項已提交雙方的首席執行官，且雙方無法在90天內解決該事項，則廣西協議的期限將為無限期的(除非該條款涉及中國市場的獨家權利)，或如任何一方違反任何重大條款而未能在收到違約通知後30天內糾正該違約行為，或雙方未能在90天內解決該事項，則廣西協議的期限為無限期。根據廣西協議，迄今尚未向Kintara或廣西梧州藥業公司支付任何款項，或從Kintara或廣西梧州製藥公司支付任何款項。

St.Cloud資產購買協議

Adgero通過與St.Cloud Investments，LLC(“St.Cloud”)於2012年11月26日達成經修訂的資產購買協議(“St.Cloud協議”)，收購了Miravant的某些資產，包括REM-001療法及相關技術和知識產權。隨着與Adgero的合併於2020年8月19日完成，我們承擔了聖克勞德協議。聖克勞德之前是Miravant的債權人，並根據聖克勞德根據加州法律完成的止贖程序收購了這些Miravant資產。根據聖克勞德協議的條款，我們有義務根據該協議支付某些款項。根據該協議支付或拖欠的金額如下：

關於上文提到的300,000美元和700,000美元的潛在里程碑付款(每一筆都是“里程碑付款”)，如果其中一個里程碑付款成為可支付的，並且如果我們選擇以我們普通股的股票支付此類里程碑付款，普通股的價值將等於最近一次融資的每股價格，或者，如果我們被認為是一家上市公司，則等於在上述適用事件首次公開宣佈後的二十(20)個交易日內我們普通股的每股平均收盤價。

此外，我們必須向聖克勞德和Steven Rychnovsky博士支付總計6%(6%)的特許權使用費，在特許權使用費期限內，每個國家和產品的使用費為淨銷售額的6%，St.Cloud收取的特許權使用費為百分之四點八(4.8%)，Steven Rychnovsky博士的特許權使用費為百分之一點二(1.2%)。產品的特許權使用費期限從該產品(如REM-001療法)在任何國家/地區的首次商業銷售開始，特許權使用費必須在每個收取收入的日曆季度的30天內支付。特許權使用費期限在(I)在聖克勞德協議中獲得的任何專利的有效主張因在進行商業銷售的國家銷售而受到侵犯的最後一個失效、撤銷、失效或到期時終止，或(Ii)在我們根據聖克勞德協議被授予該權利的情況下，在我們持有該產品在該國的獨家營銷權的期限屆滿時終止，以下列兩者中的較晚者為準：(I)在聖克勞德協議中收購的任何專利的有效權利因在進行商業銷售的國家的銷售而受到侵犯，或者(Ii)我們在該國持有該產品的獨家營銷權的期限屆滿時終止。

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專利和專有權利

我們的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力通過獲得和保持強大的專有地位來保護我們現有的候選產品以及我們收購或許可的產品。為了發展和保持我們的地位，我們打算繼續依靠我們專利的有效性和可執行性、專利保護、孤兒藥物狀況、哈奇-瓦克斯曼公司的專有性、商業祕密、專門知識、持續的技術創新和許可機會。“

不能保證我們將來可能提交、擁有或許可的任何專利申請都會被授予專利，也不能保證我們現有的任何專利或我們未來可能擁有或許可的任何專利都將有助於保護我們的技術。

VAL-083

我們已經提交了專利申請，要求使用VAL-083並對其進行改進。我們的專利申請還包括建議的治療方案、對生產工藝的改進、活性藥物成分的配方和成分，以及Val-083的成品劑型。我們正在起訴我們在美國和其他司法管轄區的專利申請，我們認為這些申請對Val-083的潛在商業成功很重要。

我們的VAL-083專利和專利申請可以歸納為以下14個系列：

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除了專利保護，我們還可以在任何時候申請孤兒藥物地位。如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了其具有這種指定的適應症的第一次監管批准，則該產品有權獲得孤兒排他性，這意味着，除非在非常有限的情況下，在美國和加拿大的七年和歐盟的10年內，適用的監管機構不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請。孤兒藥物指定不能阻止競爭對手為同一適應症開發或銷售不同的藥物，或為不同的臨牀適應症開發或銷售相同的藥物。

VAL-083已獲得FDA和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)根據孤兒藥物法案(Orphan Drug Act)的保護，用於治療膠質瘤，包括GBM。FDA還批准Val-083用於治療髓母細胞瘤和卵巢癌的孤兒藥物保護。

2012年2月，FDA授予Val-083治療膠質瘤的孤兒藥物地位。2013年1月，EMA還授予Val-083治療膠質瘤的孤兒藥物保護。2016年春天，FDA孤兒產品開發辦公室授予Val-083治療卵巢癌和髓母細胞瘤的孤兒藥物名稱。

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除了我們的專利和孤兒藥物保護，我們還打算依靠Hatch-Waxman修正案為Val-083提供為期五年的數據獨佔權。根據Hatch-Waxman修正案，新批准的藥物和適應症將受益於法定的非專利市場獨佔期。這些修正案為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請者提供了為期五年的數據排他性，這意味着FDA之前沒有批准過任何其他含有相同活性成分的新藥。哈奇-瓦克斯曼修正案禁止在五年排他期內，如果沒有列出專利，則禁止批准縮短的新藥申請，也被稱為ANDA或仿製藥申請。如果有列出的專利，ANDA申請人證明NDA持有者對該產品的列出的專利無效或不會受到侵犯，ANDA可以在NDA批准四年後提交。根據Hatch-Waxman修正案的保護，不會阻止提交或批准另一份完整的NDA；但是，申請人將被要求進行自己的臨牀前研究，以及充分和受控的臨牀研究，以證明其安全性和有效性。Hatch-Waxman修正案還規定，如果新的臨牀研究是由贊助商或代表贊助商進行的，並且對批准申請至關重要，則Hatch-Waxman修正案還規定了三年的數據排他性，用於批准以前批准的藥物和補充NDA的新臨牀研究，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的專營權只涵蓋與補充NDA相關的新變化，並不禁止FDA批准含有原始活性成分的藥物的ANDA。

我們的機密和專有信息也依賴於商業祕密保護。我們相信，開發技術創新(例如與VAL-083相關的製造工藝)所需的大量成本和資源將幫助我們保護我們候選產品的競爭優勢。

與美國相比，中國對知識產權的保護相對較弱，這可能會對我們從Val-083獲得收入的能力產生負面影響。中國的Val-083是根據與中國食品藥品監督管理局(CFDA)目前唯一獲得許可為中國市場生產該產品的製造商簽訂的合作協議生產的，Val-03被批准用於治療慢性粒細胞白血病和肺癌。

我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其披露的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就僱員和顧問而言，協議規定，個人構思的所有發明都是我們的專有財產。

REM-001

我們的REM-001知識產權和產品線基於我們獲得的技術，這些技術最初是由Miravant開發的。我們是通過資產購買協議獲得這一知識產權的，我們是否保留知識產權取決於我們是否符合該協議的條款，其中大部分是里程碑式的、基於特許權使用費的付款。獲得的知識產權包括科學和法規數據以及產品專有技術。我們已經提交了兩份美國臨時申請，目前正在審理中。我們擁有的專有法規數據包括兩個在腫瘤學和眼科使用REM-001的IND，以及一個使用REM-001治療AMD的NDA。

FDA批准了我們的請求，將錫乙基硫嘌呤(REM-001中的活性藥物成分)指定為治療BCCNS的孤兒藥物。我們還持有最初授予Miravant的用於預防血液透析患者通路移植物疾病的孤兒藥物稱號。

政府管制與產品審批

美國和其他國家政府當局的監管是影響我們研究和產品開發活動的成本和時間的一個重要因素，也將是任何經批准的產品的製造和營銷的一個重要因素。我們的候選產品在商業化之前需要得到政府機構的監管批准。特別是，我們的產品受到FDA和其他國家類似監管機構的嚴格臨牀前和臨牀測試以及其他批准要求的約束。各種法規也管理或影響我們產品的製造、安全、報告、標籤、運輸和儲存、記錄保存和營銷。尋求這些批准的漫長過程，以及隨後遵守適用的法律和法規，都需要花費大量的資源。我們未能獲得必要的監管批准或延遲獲得必要的監管批准，都可能損害我們的業務。

與我們產品的測試、製造和營銷相關的法規要求可能會不時變化，這可能會影響我們進行臨牀研究的能力，以及獨立研究人員在我們的支持下進行自己研究的能力。

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我們產品的臨牀開發、製造和營銷受到美國、歐盟和其他國家的各種機構的監管，包括美國的FDA、加拿大的FDA、加拿大衞生部和歐盟的EMA。《聯邦食品、藥品和化粧品法》、美國的《公共衞生服務法》以及加拿大和歐盟的眾多指令、法規、當地法律和指南管理着我們產品的檢測、製造、安全、功效、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷。這些監管框架內的產品開發和審批需要數年時間，並涉及大量資源支出。

我們尋求開發產品的所有主要市場都需要獲得監管部門的批准。至少，批准需要生成和評估與擬使用的研究產品的質量、安全性和有效性相關的數據。所需的具體數據類型和與這些數據相關的法規將因地區、涉及的藥物、建議的適應症和開發階段而有所不同。

一般説來，新的化學物質會在動物身上進行測試，直到有足夠的安全證據被確定，以支持擬議的臨牀研究方案設計。新產品的臨牀研究通常分三個可能重疊的連續階段進行。在第一階段，首先將該藥物引入健康的人類志願者或疾病患者(20至50名受試者)，重點是安全性(不良反應)、劑量耐受性、新陳代謝、分佈、排泄和臨牀藥理學測試。第二階段涉及在有限的患者羣體(50至200名患者)中進行研究，以確定該藥物對特定靶向適應症的初步療效，確定劑量耐受性和最佳劑量，並確定可能的不良副作用和安全風險。一旦一種化合物顯示出一些有效性的初步證據，並在第二階段評估中被發現具有可接受的安全性，就會進行第三階段研究，以便在充分和良好控制的研究中更全面地評估更多患者的臨牀結果，這些研究旨在產生統計上足夠的臨牀數據，以證明有效性和安全性。

在美國，具體的臨牀前數據、製造和化學數據，如上所述，需要作為IND申請的一部分提交給FDA，除非FDA反對，否則將在FDA收到後30天內生效。在人類志願者身上進行的第一階段研究只有在應用程序生效後才能開始。歐盟成員國也需要事先獲得監管部門對人體健康志願者研究的批准。目前，在歐盟每個成員國，在成功完成第一階段研究後，數據將以摘要格式提交給成員國適用的監管機構，以申請進行後來的第二階段研究。歐盟的監管機構通常有一到三個月的時間對擬議的研究提出反對意見，他們通常有權酌情延長這一審查期。在美國，在第一階段研究完成後，有必要就第二階段和第三階段研究向監管機構進一步提交報告，以更新現有的IND。

在允許研究開始之前，當局可能需要更多的數據，如果存在重大的安全問題，當局可能會要求隨時停止研究。除了監管審查外，涉及人體受試者的研究必須得到獨立機構的批准。這個機構的確切組成和職責因國家而異。例如，在美國，每項研究都將在進行研究的每個機構的獨立機構審查委員會(IRB)的主持下進行。IRB考慮的因素包括：研究的設計、道德因素、“健康保險可攜帶性與責任法案”(Health Insurance Porability And Accounability Act)所界定的受保護健康信息的隱私、受試者的安全以及該機構可能面臨的責任風險。保護受試者權利和福利的同等規則適用於歐盟的每個成員國，在這些國家，一個或多個獨立的倫理委員會將審查進行擬議研究的倫理問題，這些委員會的運作通常類似於IRB。世界其他地方的其他監管機構在進行臨牀研究和進出口藥劑製品方面的要求略有不同。我們有責任確保我們按照每個相關地區的規定開展業務。

為了獲得上市批准，我們必須向相關機構提交一份檔案進行審查，這在美國被稱為NDA，在歐盟被稱為營銷授權申請(MAA)。格式通常是具體的，由每個權威機構制定，儘管通常它將包括有關產品的化學、製造和製藥方面的質量信息，以及非臨牀和臨牀數據。一旦提交的保密協議被FDA接受備案，它就會承擔目前平均需要10個月的審查過程，除非批准了需要6個月才能完成的快速優先審查。如果在獲得最終批准之前需要多個10個月的審查週期，批准可能需要幾個月到幾年的時間。

審批流程可能會受到多種因素的影響。NDA可能需要額外的臨牀前、生產數據或臨牀研究，這可能會在10個月的NDA審查週期結束時要求，從而推遲批准，直到提交額外的數據，並可能涉及大量未編入預算的成本。

除了獲得每種產品的批准外，在許多情況下，每一家制藥廠都必須獲得批准。監管部門通常會對相關的生產設施進行檢查，並審查生產程序，

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操作系統和人員資質。在產品的整個生命週期內，可能會進行進一步的檢查。作為監管審批程序的一部分，可能需要主管當局對臨牀調查地點進行檢查。作為上市批准的一項條件，監管機構可能要求上市後監測不良影響或其他被認為合適的額外研究。在最初的適應症獲得批准後，可能需要進一步的臨牀研究才能獲得對任何其他適應症的批准。任何批准的條款，包括標籤內容，都可能比預期的更具限制性，並可能影響產品的適銷性。

FDA提供了許多監管機制，為我們正在努力的適應症中的選定藥物提供快速或加速的審批程序。這些措施包括根據該機構的NDA批准條例H分部加快批准，快速通道藥物開發程序，突破性藥物指定和優先審查。目前，我們還沒有確定這些審批程序是否適用於我們目前的候選藥物。

通過利用現有的臨牀前和臨牀安全性和有效性數據，我們尋求在現有知識庫的基礎上加快我們的研究。此外，通過我們對目前沒有治療選擇的終末期人羣的關注，有時可能會以更快的方式獲得商業化的監管批准。FDA在這一類別中的加速批准可能是基於客觀應答率和應答期，而不是生存益處的證明。因此，治療終末期難治性癌症適應症的藥物研究歷來涉及的患者較少，通常比其他適應症的藥物研究完成得更快。我們知道，FDA和其他類似機構正在定期審查使用客觀終點進行商業批准的情況，政策變化可能會對需要批准的研究的規模、時間表和支出產生重大影響。

美國、歐盟和其他司法管轄區可能會對用於治療一種“罕見疾病或病症”的藥物授予孤兒藥物稱號。在美國，這種疾病或病症通常是一種影響不超過20萬人的疾病或病症。在歐盟，在以下情況下可以被指定為孤兒藥物：這種疾病危及生命或使人長期虛弱，在歐盟每10萬人中只有50人受到影響；如果沒有激勵措施，藥物不太可能產生足夠的回報來證明必要的投資是合理的；並且沒有令人滿意的治療這種疾病的方法，或者如果存在，新藥將為受這種疾病影響的人提供顯著的好處。如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了其具有這種指定的適應症的第一次監管批准，則該產品有權獲得孤兒排他性，這意味着除了在非常有限的情況下，在美國的七年和歐盟的10年期間，適用的監管機構可能不會批准任何其他針對同一適應症銷售相同藥物的申請。孤兒藥物指定不會阻止競爭對手為同一適應症開發或銷售不同的藥物，或者為不同的適應症開發或銷售相同的藥物。在提交NDA或MAA之前，必須申請指定孤兒藥物。在孤兒藥物指定被批准後，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途被公開披露。孤兒藥物指定不會在審查和批准過程中傳達優勢，也不會縮短審查和批准過程的持續時間。然而，這一指定免除了根據處方藥法案向NDA贊助商收取的營銷和授權費(PDUFA費用)。

要基本遵守適當的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。藥品製造商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠，在獲得批准後，FDA和這些州機構進行定期的突擊檢查，以確保繼續遵守正在進行的監管要求，包括cGMP。此外，在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，還需接受FDA的進一步審查和批准。FDA可能會要求批准後的測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性和有效性。我們根據FDA批准生產或分銷的任何藥品均受FDA持續監管，包括：

此外，FDA對投放市場的產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息進行了嚴格的監管。有許多法規和政策規範着向保健專業人員和消費者傳播信息的各種手段，包括向行業贊助的科學和教育活動、向媒體提供的信息和通過互聯網提供的信息。藥品只能按照批准的適應症，並按照批准的標籤的規定進行推廣。

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FDA擁有非常廣泛的執法權力，如果不遵守適用的監管要求，可能會導致對我們或我們批准的產品的製造商和分銷商實施行政或司法制裁，包括警告函、拒絕政府合同、臨牀持有、民事處罰、禁令、返還和返還利潤、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產或分銷、撤回批准、拒絕批准待決申請，以及刑事起訴，最終導致罰款和監禁。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。此外，即使在獲得監管部門批准後，後來發現一種產品存在以前未知的問題，可能會導致該產品受到限制，甚至完全退出市場。

我們候選產品的銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於這些產品將在多大程度上由第三方付款人承保，如政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療機構。這些第三方付款人越來越多地限制醫療產品和服務的覆蓋範圍或減少報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用，並建立報銷水平。第三方付款人在設置自己的保險和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。然而，對於我們開發的任何候選藥物的覆蓋範圍和報銷金額，我們將根據付款人的情況做出決定。每個付款人決定是否為治療提供保險，將向製造商支付多少治療費用，以及將被放置在處方的哪一層。付款人的承保藥物清單或處方清單上的位置通常決定了患者獲得治療所需支付的共同費用，並可能對患者和醫生採用此類治療產生強烈影響。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們候選產品的使用，並對我們的銷售產生實質性的不利影響, 經營業績和財務狀況。

由於我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要研究人員、顧問、客户和第三方付款人的安排，我們還將接受聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的醫療監管和執法，包括我們的臨牀研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃。如果不遵守這些法律，可能會被處以重大的民事處罰或刑事處罰，或兩者兼而有之。除其他外，可能影響我們運作能力的美國法律包括：經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的1996年聯邦健康保險可攜帶性和責任法，或HIPAA，該法案規範某些電子醫療交易的進行，並保護受保護的健康信息的安全和隱私；某些州法律規範在某些情況下健康信息的隱私和安全，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，從而使合規努力複雜化。聯邦醫療保健計劃的反回扣條例，除其他事項外，禁止個人直接或間接故意索取、接受、提供或支付報酬，以換取或誘使個人推薦、購買、訂購或推薦根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃等聯邦醫療保健計劃可以支付的任何商品或服務；聯邦虛假報銷法，其中禁止個人或實體在知情的情況下提出或導致提交聯邦醫療保險的付款申請。, 或其他虛假或欺詐性的第三方付款人；聯邦刑法，禁止執行詐騙任何醫療福利計劃或做出與醫療事務有關的虛假陳述的計劃；《醫生付款陽光法案》，該法案要求藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院以及所有權和投資進行付款和其他價值轉移有關的信息。以及與上述聯邦法律等同的州法律，如反回扣和虛假索賠法律，這些法律可能適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的項目或服務。

此外，許多州都有類似的法律法規，如反回扣和虛假申報法，除了根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務外，這些法律的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人。另外，如果我們的產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

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我們還受到許多環境和安全法律和法規的約束，包括那些關於使用和處置危險材料的法律和法規。遵守和違反這些規定的成本可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。儘管我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序符合州和聯邦法規規定的標準，但這些材料可能會發生意外污染或傷害。遵守有關保護環境的法律和法規，並沒有對我們的資本支出或競爭地位產生實質性影響。然而，我們無法預測政府監管的程度，以及其對我們競爭地位的成本和影響，這可能是任何與環境或安全事務有關的立法或行政行動所導致的。

競爭

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們預計，在Val-083和REM-001以及我們未來可能尋求開發或商業化的任何其他候選產品方面，我們將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭。具體地説，由於巨大的未得到滿足的醫療需求、全球人口結構和相對有吸引力的報銷動態，腫瘤學市場競爭激烈，目前有一些大型製藥和生物技術公司正在營銷和銷售產品，或者正在開發治療癌症的候選產品。我們的競爭對手可能會成功開發、獲得或許可比我們目前正在開發或可能開發的任何候選產品更有效、副作用更少或更容易容忍或成本更低的技術和藥物產品，這可能會使我們的候選產品過時且不具競爭力。

全球十大製藥公司和許多中型製藥公司都在腫瘤學領域擁有強大的研發和商業存在。較小的公司也專注於腫瘤學，包括Clovis Oncology，Inc.，Epicyme，Inc.，ImmunoGen，Incell Corporation，Infinity PharmPharmticals，Inc.，MacroGenics，Inc.，Merrimack PharmPharmticals，Inc.，Onconova Treateutics，Inc.，Pharmaccyclics，Inc.，Puma Biotechnology，Inc.和Seagen，Inc.等公司。

此外，我們目前正在參與gCar的GBM敏捷研究，以促進Val-083的臨牀開發。作為這項研究的一部分，目前還有另外兩種候選產品正在研究中：Kazia治療有限公司(Paxalisib)和拜耳製藥(Regorafenib)，這兩家公司也都在尋求GBM的批准。

有幾家公司正在營銷和開發腫瘤學免疫療法產品。擁有獲準用於GBM的市場腫瘤學產品的公司有默克(Temodar^®)和基因泰克(Avastin^®)。臨牀開發GBM腫瘤免疫治療產品的公司包括但不限於西北生物治療公司(DCVAX-L)、Celldex治療公司(Rindopepimut(CDX-110))和免疫細胞治療公司(ICT-107)。

我們不知道在美國有任何專門批准用於CMBC的療法。Igea Medical S.p.A.正在開發一種針對CMBC的電化療療法。Advanz Pharma Healthcare Corp.的子公司Pinnacle Biologics Inc.銷售第一代光動力療法產品Photofrin，用於治療某些支氣管內非小細胞肺癌和食道癌。PHOTOFRIN目前正處於複發性膠質瘤的第二階段研究。據我們所知，CMBC還沒有關於Photofrin的開發計劃的報道。羅傑斯科學公司是一家醫療設備公司，該公司正在開發一種光傳輸設備，用於皮膚癌的PDT治療，他們目前正在CMBC患者的第二階段研究中進行臨牀測試。

目前治療CMBC患者的方法很多，包括化療、放射治療、手術切除、熱療、冷凍治療、電化療、局部藥物和皮內注射化療，但據我們所知，目前還沒有PDT療法被FDA批准用於治療CMBC或類似的皮膚癌。一些局部PDT藥物已經被FDA批准用於光化性角化病，這是一種癌前皮膚病，它們已經在其他一些國家獲得批准，用於一些我們認為具有較低醫療風險的疾病，如基底細胞癌和痤瘡。

在BCCNS領域，我們知道美國批准的藥物包括vismodegib(Eviredge)、Odomzo(Sonidegib)、咪喹莫特和局部氟尿嘧啶，這些藥物有時在標籤外使用。PellePharm最近也在BCCNS完成了一項第三階段的研究，但據我們所知，還沒有獲得上市批准.

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能在我們獲得批准之前獲得FDA或其他市場批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

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與我們相比，我們許多現有的和潛在的未來競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀研究、獲得營銷批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。小點,或更早 舞臺,公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀研究地點和臨牀研究患者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。

我們預計，我們的有效競爭能力將取決於我們以下方面的能力：

未能完成其中一項或多項活動可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

企業歷史

我們是一家內華達州公司，成立於2009年6月24日，名稱為Berry Only Inc。2013年1月25日，我們與德爾瑪製藥(BC)有限公司(“德爾瑪(BC)”)、0959454 B.C.有限公司(“Callco”)和0959456 B.C.Ltd.(“Exchangeco”)以及德爾瑪(BC)的證券持有人簽訂並完成了一項交換協議(“交換協議”)。交換協議完成後，德爾瑪(BC)成為我們的全資子公司(“反向收購”)。

2020年8月19日，我們收購了Adgero BiopPharmticals Holdings Inc.(“Adgero”)，並將我們的名稱從DelMar PharmPharmticals，Inc.更名為Kintara Treateutics，Inc.我們是以下實體的母公司：

研究與開發

在截至2021年和2020年6月30日的年度內，我們分別確認了約1180萬美元和360萬美元的研發費用。

員工

我們有四名全職員工，並以獨立承包商/顧問和合同僱用的方式保留了大約20人的服務。因此，我們目前在一個“虛擬”的公司結構中運作，以最大限度地減少固定人員成本。

可用的信息

我們有一個互聯網網站www.kintara.com。我們不會將我們網站上的信息納入本報告，您也不應將其視為本報告的一部分。

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第1A項。風險因素

風險因素摘要

投資我們的普通股有很高的風險。在決定是否購買我們的普通股時，投資者在決定購買我們的證券之前，應該仔細考慮下面描述的所有重大風險，以及本報告中包含的其他信息。投資者只有在他或她能夠承受全部投資損失的情況下才應該購買我們的證券。

與我們的業務相關的風險

我們對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力表示了極大的懷疑。

正如截至2021年6月30日止年度的綜合財務報表附註1所述，我們截至2021年6月30日止年度的綜合財務報表包括一段説明，説明該等財務報表的編制假設我們將繼續經營下去。持續經營基礎假設我們將在可預見的未來繼續經營，並考慮在正常業務過程中變現資產和清償負債。

在截至2021年6月30日的一年中，我們報告虧損約3830萬美元，運營現金流為負約1890萬美元。我們的累計赤字約為1.112億美元，現金和現金等價物為

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大約$10550萬自.起6月30日, 2021. 我們是在臨牀階段和HAVE到目前為止還沒有產生任何收入。我們沒有有實現收入的前景，直到這樣的時候我們的候選產品是商業化的，或者是合作的，這可能永遠不會發生。在不久的將來,我們將需要額外的資金來維持我們的臨牀研究、研發項目和一般業務。這些情況表明，人們對以下問題存在很大的懷疑我們的能夠在合併文件提交之日起一年內作為持續經營企業繼續經營f財務報表。

儘管在2021年6月30日之後完成了一項註冊的直接融資，淨收益約為1360萬美元，但我們將需要額外的融資來完成我們所有計劃的運營。因此，管理層正在尋求各種融資替代方案來為我們的運營提供資金，以便我們能夠繼續作為一家持續經營的企業。然而，冠狀病毒(“新冠肺炎”)的大流行給信貸和資本市場帶來了重大的經濟不確定性和波動性。管理層計劃通過發行新股和/或達成戰略夥伴關係安排來獲得必要的融資，但新冠肺炎疫情對我們籌集更多資金的能力的最終影響是未知的，將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，包括新冠肺炎爆發的持續時間以及可能出現的關於新冠肺炎疫情嚴重程度的任何新信息。我們可能無法籌集足夠的額外資金，並可能根據我們未來能夠籌集的資金數額定製我們的候選藥物開發計劃。然而，不能保證這些舉措會成功。

如果我們不能繼續經營下去，財務報表不會對資產和負債的數額和分類進行任何必要的調整。這樣的調整可能是實質性的。

我們是一家臨牀期公司，有運營虧損的歷史，預計還會出現顯著的額外運營虧損。

我們是一家臨牀分期公司 我們有運營虧損的歷史。在截至2021年6月30日和2020年6月30日的財年中，我們的淨虧損分別約為3830萬美元和910萬美元，截至2021年6月30日的累計赤字約為1.11億美元。我們的前景必須考慮到類似運營階段的公司經常遇到的不確定性、風險、費用和困難。隨着我們的研究、開發、臨牀研究和商業活動的增加，我們預計在未來幾年將產生大量額外的淨費用和虧損。

未來虧損的數額以及我們何時實現盈利都是不確定的。我們創造收入和實現盈利的能力將取決於其他因素，包括成功完成候選產品的臨牀前和臨牀開發；獲得FDA和國際監管機構必要的監管批准；成功的製造、銷售和營銷安排；以及籌集足夠的資金為我們的活動提供資金。如果我們的部分或全部業務不成功，我們的業務、前景和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

我們將需要籌集額外的資本，這可能會導致我們的股東被稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄技術或候選產品的權利。

在我們能夠產生可觀的產品收入之前(如果有的話)，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資和/或與協作合作伙伴簽訂許可和開發協議來滿足我們的現金需求。截至2021年6月30日，我們的現金和現金等價物約為1050萬美元。我們預計2021年6月30日的可用現金，以及2021年6月30日之後收到的註冊直接融資淨收益約1360萬美元的現金，將為我們計劃的運營提供資金，完成GBM敏捷研究的第一階段，這可能導致我們畢業到最後的確認階段，這是研究的潛在NDA支持部分。我們需要籌集更多的資金來資助我們計劃中的行動。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，那麼現有股東的利益可能會被實質性稀釋，而此類證券的條款可能包括清算或其他對他們作為普通股股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制性契約，這些契約限制了我們採取特定行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。此外，債務融資將導致固定支付義務。

如果我們通過與第三方的合作、戰略夥伴關係或營銷、分銷或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。

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我們無法獲得額外的資金可能會對我們履行計劃中的臨牀研究義務的能力產生不利影響，並可能對我們臨牀結果的時間產生負面影響。

我們履行義務並繼續研發我們的候選產品的能力取決於我們繼續籌集足夠資金的能力。我們可能無法在任何時間或任何時期成功獲得所需金額的額外融資，或者如果有的話，可能無法以我們滿意的條款獲得該等額外融資。如果我們無法獲得這樣的額外資金，我們可能無法履行我們計劃的臨牀研究規定的義務，我們可能不得不根據我們籌集的資金數額為我們的候選藥物量身定做藥物開發計劃，這可能會對我們的臨牀結果的時間產生負面影響。此外，我們可能會被要求停止運營。

我們面臨着與新冠肺炎大流行或任何其他傳染性疾病的廣泛爆發相關的重大風險，這些風險可能會對我們的業務、財務狀況、流動性和運營業績產生實質性的不利影響。

我們面臨與衞生流行病或傳染病爆發有關的風險，包括最近在世界各地爆發的高度傳染性和致病性冠狀病毒新冠肺炎。此類傳染病的爆發可能導致廣泛的健康危機，可能對許多國家的一般商業活動以及經濟和金融市場造成不利影響。

2019年12月，據報道，一種新的冠狀病毒株新冠肺炎在中國武漢出現，並於2020年3月11日被世界衞生組織宣佈為大流行。新冠肺炎大流行對我們業務的最終影響是未知的，將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，包括新冠肺炎爆發的持續時間，可能出現的有關新冠肺炎大流行嚴重程度的新信息，以及各國政府或我們可能確定需要採取的任何額外預防和保護行動。

到目前為止，新冠肺炎大流行還沒有對我們的GBM Agile或我們的第二階段臨牀研究造成重大幹擾。我們的每一項第二階段臨牀研究現在都已完成。但它們都是在單一地點進行的，這降低了中斷的風險。在各自的研究期間，患者訪問分別在MD Anderson癌症中心和中山大學癌症中心按計劃進行。根據每項研究方案，對患者治療的任何干擾都在允許範圍內。在新冠肺炎大流行期間，我們的臨牀監測人員在第二階段研究期間對研究地點的訪問受到限制，但兩個研究地點的研究數據和患者治療的記錄都是按照協議進行的。關於REM-001的藥品供應，我們目前在合同製造時間表和供應方面遇到了一些延誤，我們將其歸因於新冠肺炎。因此，目前的延誤可能會影響我們的REM-001計劃時間表。

新冠肺炎周圍環境的變化，例如政府當局施加的額外旅行限制可能會導致新患者無法參加我們的研究，或現有患者無法繼續接受治療，這可能會影響我們研究的成本，因為我們可能不得不招募更多的患者來獲得能夠結束我們的研究所需的數據。我們無法預測我們的臨牀試驗點是否會暫時或永久退出參與我們的任何研究。此外，即使我們能夠完全登記和治療我們研究中的所有患者，無法運送和分析樣本，或者無法完成數據評估，也可能會影響完整數據的獲取。此外，如果我們臨牀研究中登記的患者感染了新冠肺炎，我們的臨牀研究中可能會有更多的不良事件和死亡。如果符合臨牀研究條件的患者羣體受到冠狀病毒病的影響，我們在臨牀研究中招募患者也可能面臨困難。易受感染的患者，如參加我們臨牀研究的癌症患者，感染新冠肺炎的風險可能更高，並可能出現更嚴重的疾病症狀，對我們獲得監管部門批准的機會產生不利影響，或需要進一步的臨牀研究。新冠肺炎在全球的持續傳播，以及隨之而來的各國政府為幫助阻止新冠肺炎傳播而實施的旅行限制，可能會對我們的臨牀研究運營產生不利影響，包括我們的主要研究人員和現場工作人員前往我們的臨牀研究地點旅行的能力，以及我們招聘和留住主要研究人員和現場工作人員的能力，這些人作為醫療保健提供者，如果他們所在的地區發生疫情，可能已經增加了對新冠肺炎的接觸。

此外，新冠肺炎疫情在我們的臨牀藥物供應擁有製造業務的地區，或者我們的供應商或分銷商運營的地區，或者如果這些地區的新冠肺炎疫情加劇，以及受影響國家政府採取的措施，可能會通過限制我們的製造或運輸材料的能力，或者迫使我們暫時關閉所依賴的設施，從而對我們的業務、財務狀況或運營結果產生持續影響。

新冠肺炎的傳播已經在全球範圍內產生了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播引起的經濟衰退或市場調整可能會對我們的業務和普通股價值產生重大影響。

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雖然我們的普通股預計將繼續在納斯達克資本市場上市，但不能保證這樣的上市將持續多久。

我們的普通股在納斯達克資本市場(“納斯達克”)掛牌交易。我們必須滿足納斯達克持續上市的要求，其中包括連續30個工作日每股1.00美元的最低收盤價要求。如果一家公司的普通股連續30個工作日低於1.00美元的最低收盤價要求，納斯達克將發出缺額通知，通知該公司已被給予180個歷日的“合規期”，以重新遵守適用的要求。此後，如果該公司未能重新遵守出價要求，則可能有第二個180天的合規期，前提是(I)如果該公司滿足公開持有股票市值的持續上市要求以及所有其他適用於在納斯達克首次上市的要求，包括我們可能無法滿足的股東權益要求(出價要求除外)，以及(Ii)如果它向納斯達克發出書面通知，表明其打算在第二合規期內通過進行反向股票拆分來彌補這一不足之處(如有必要)。如果公司未能在最初180個歷日期滿前重新遵守規則5550(A)(2)，並且如果納斯達克股票市場有限責任公司上市資格部的工作人員(“納斯達克工作人員”)認為公司無法彌補不足之處，或者如果公司沒有其他資格，納斯達克工作人員將向公司發出書面通知，通知其證券將從納斯達克退市。屆時，該公司可就退市決定向聆訊小組提出上訴。

如果我們不能滿足任何其他持續上市的要求，包括股東權益要求，我們的證券可能會從納斯達克退市，在場外交易市場集團(OTC Markets Group Inc.)或其他小型交易市場交易，這可能會大幅降低我們普通股的流動性，並導致我們普通股價格相應大幅下降。此外，退市可能會損害我們籌集資金的能力 我們可能會以我們可以接受的條款，或根本不接受的條款，通過其他融資渠道籌集資金，並可能導致投資者、員工和業務發展機會的潛在信心喪失。這樣的退市很可能會削弱您出售或購買我們普通股的能力，如果您想這樣做的話。此外，如果我們從納斯達克(Nasdaq)退市，我們的普通股可能不再被承認為“擔保證券”，我們將受到提供證券的每個州的監管。因此，從納斯達克退市可能會對我們通過公開或私下出售股權證券籌集額外資金的能力產生不利影響，將嚴重影響投資者交易我們證券的能力，並將對我們普通股的價值和流動性產生負面影響。

C系列優先股擁有的權利、優先權和特權不會由我們普通股持有人持有，而且將優先於我們普通股持有人的權利，這可能會對公司的流動性和財務狀況產生不利影響，並可能導致C系列優先股持有人的利益與我們普通股持有人的利益不同。

在清算優先權方面，C系列優先股與我們A系列優先股的股票平價。在任何解散、清算或清盤時，無論是自願的還是非自願的，C系列優先股的持有者將有權從我們的資產中獲得相當於每股1,000美元的分配，外加所有應計和未支付的股息，無論是資本還是盈餘，然後才能對我們的普通股進行任何分配。

此外，C系列優先股的持有者將有權獲得紅利，紅利以我們普通股的股票形式支付，股息率分別為C系列優先股轉換後可發行普通股數量的10%、15%、20%和25%。, 24, 36和48個本月是2020年8月19日首次私募結束的週年紀念日。紅利將以我們普通股的股票支付，只支付給那些在2020年8月19日這一週年紀念日繼續持有C系列優先股的持有者。

對C系列優先股持有者的這些分紅義務可能會限制我們獲得額外融資的能力，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響。上述優先權利也可能導致C系列優先股的持有者和我們普通股的持有者之間的利益分歧。

在轉換C系列優先股時發行我們的普通股將會對我們當時的現有股東造成稀釋，並可能壓低我們普通股的市場價格。

C系列優先股以每年10%的初始利率計入我們普通股的股票股息，在2020年8月19日首次私募結束48個月後，這樣的股息率將增加到每年25%。每一類C系列優先股都有一個轉換價格，該價格將等於(I)在緊接C系列優先股發行的定向增發的適用截止日期的適用約束協議簽署前一天我們普通股在納斯達克的收盤價，或(Ii)在緊接C系列優先股發行的定向增發的適用截止日期的適用約束協議簽署前五個交易日我們普通股在納斯達克的平均收盤價，以較低者為準。(I)C系列優先股發行的定向增發適用截止日期的適用約束協議簽署前一天，我們普通股在納斯達克的收盤價；或(Ii)C系列優先股發行的定向增發適用結束日期的適用約束協議簽署前五個交易日，我們普通股在納斯達克的平均收盤價。

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調整。C-1系列優先股、C-2系列優先股和C-3系列優先股的轉換價格分別為1.16美元、1.214美元和1.15美元。

在C系列優先股轉換後發行我們的普通股，並支付C系列優先股的股息，將導致我們普通股持有者的利益立即大幅稀釋，隨着時間的推移，這種稀釋將隨着C系列優先股紅利的應計而增加。

我們可能會產生優先於C系列優先股的未來債務，或在股息支付和清算優先股方面與C系列優先股平價或優先於C系列優先股的額外優先股系列。

我們可能會招致大量的額外債務和其他債務，這些債務和其他債務將優先於C系列優先股，而C系列優先股的條款並不限制我們可能產生的此類債務或其他債務的金額。C系列優先股的條款不會禁止我們發行與C系列優先股平價的額外優先股系列。這些條款允許董事會在沒有股東進一步批准的情況下創建新的優先股系列，這可能會對C系列優先股和普通股的持有者的權利產生不利影響。其他系列優先股的發行可能會在清算事件中減少C系列優先股的可用金額。如果我們發行的具有投票權的優先股稀釋了我們普通股的投票權，我們普通股的市場價格可能會下降，從而對C系列優先股的價值產生不利影響。更多優先股的發行和出售，或認為此類發行和出售可能發生的看法，可能會導致我們普通股的現行市場價格下降，並可能對我們有時在金融市場籌集額外資本的能力和對我們有利的價格產生不利影響。

如果我們不能有效地維持財務報告的內部控制制度，我們就可能無法準確或及時地報告我們的財務業績，我們的股票價格可能會受到不利影響。

2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節和相關法規要求我們評估截至每個財年結束時我們對財務報告的內部控制的有效性，並在該財年的Form 10-K年度報告中包括一份評估我們對財務報告的內部控制有效性的管理報告。任何未能實施新的或改進的控制，或在實施或操作這些控制時遇到的困難，都可能損害我們的運營，降低我們財務報告的可靠性，並導致我們無法履行我們的財務報告義務，這可能會對我們的業務產生不利影響，並降低我們的股價。

我們 受加利福尼亞州法律的約束，這些法律要求總部位於加州的上市公司董事會的性別和多樣性配額。

*2018年9月，加利福尼亞州頒佈了SB 826，要求總部位於加州的上市公司在董事會中保持最低女性代表性，具體如下：到2019年12月31日，上市公司董事會必須至少有一名女性董事；到2021年12月31日，五名成員的上市公司董事會將被要求至少有兩名女性董事，六名或更多成員的上市公司董事會將被要求至少有三名女性董事。

此外，2020年9月30日，加利福尼亞州頒佈了AB 979法案，要求在2021年12月31日之前，每家在加州設有主要執行辦公室的上市公司必須至少有一名董事來自基於種族和性取向的代表性不足的社區。到2022年12月31日，如果這些公司有四名以上但不到九名董事，每家公司將被要求至少有兩名來自此類代表性不足社區的董事，如果公司有九名或更多董事，每家公司將被要求至少有三名來自代表性不足社區的董事。

我們不能保證我們能夠招聘、吸引和/或留住合格的董事會成員，並繼續滿足加州法律要求的性別和多樣性配額(前提是此類法律沒有在合規截止日期之前被廢除)，這可能會導致某些投資者轉移他們在我們證券中的持股，並使我們面臨經濟處罰和/或聲譽損害。

我們是一家臨牀階段的公司，可能永遠不會實現我們候選產品的商業化或盈利。

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我們是臨牀階段二次開發和商業化我們的候選技術和產品s. 我們有 不尚未開始銷售任何產品，因此尚未開始從商業化中獲得收入我們的產品s. 我們的產品s在商業化之前將需要大量額外的臨牀試驗和投資。承諾投入大量資源，由我們而且，有可能，我們的在以下情況下，將需要合作伙伴進行耗時的研究和臨牀研究我們是完成……的開發我們的候選產品s。不能保證我們的候選產品s將達到適用的監管標準，獲得所需的監管批准，能夠以合理的成本進行商業批量生產或成功上市。我們的候選產品s 是如果有的話，預計幾年內都不會上市。

我們目前正專注於兩個候選產品的開發。

我們的產品開發工作目前集中在兩種候選產品上：用於GBM的VAL-083和用於CMBC的REM-001。如果VAL-083或REM-001未能達到臨牀終點或表現出意想不到的毒性，或者如果競爭對手開發了更好的產品，我們獲得監管部門批准並將其商業化的前景可能會受到負面影響。從長遠來看，我們希望建立一個多種候選產品的渠道。但是，目前我們還沒有任何正式協議授予我們任何其他候選產品的權利。

即使我們能夠將我們開發的任何候選產品商業化，該產品也可能會受到不利的定價法規、第三方付款人報銷做法或醫療改革舉措的影響，這可能會損害我們的業務。

我們當前或未來候選產品的商業成功將在很大程度上取決於國內外，我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府健康管理機構(如聯邦醫療保險和醫療補助)、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷，或者只能獲得有限的報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立和維持足夠的定價，從而實現有意義的投資回報。

與第三方付款人覆蓋和新藥報銷相關的不確定性很大。新藥產品的上市審批、定價和報銷因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從市場或產品許可批准後開始。在一些非美國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲該產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們在該國家銷售該產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

我們將Val-083、REM-001或任何其他候選產品商業化的能力部分取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的承保和報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保哪些藥物，並建立報銷水平。醫療保健行業非常關注成本控制，無論是在美國還是在其他地方。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們銷售候選產品的盈利能力。這些付款人可能不會認為我們的產品(如果有)具有成本效益，並且我們的客户可能無法獲得保險和報銷，或者可能不足以讓我們的產品(如果有)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制舉措可能會導致我們降低可能為產品制定的價格，這可能會導致產品收入低於預期。如果我們產品的價格(如果有的話)下降，或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供足夠的保險或補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。

新批准的藥物在獲得覆蓋和報銷方面也可能會出現延誤，覆蓋範圍可能比FDA或類似的非美國監管機構批准的藥物適應症更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率可以覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。例如，根據藥物的使用和使用的臨牀環境，報銷費率可能會有所不同。報銷費率也可以基於已經為低成本藥品設定的報銷水平，或者可以併入其他服務的現有付款中。

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此外，越來越多的第三方付款人要求提供更高水平的證據，證明新技術的益處和臨牀結果，並對所收取的價格提出挑戰。我們不能確保覆蓋範圍將適用於符合以下條件的任何候選產品我們，或第三方，商業化，如果有的話，報銷費率將是足夠的。此外，如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化，藥品的淨報銷可能會進一步減少。不能及時從政府資助的和私人支付的人那裏獲得保險和足夠的付款率我們的其候選產品我們獲得上市許可可能會對……產生實質性的不利影響我們的經營業績，我們的有能力籌集產品商業化所需的資金我們的整體財務狀況。

根據我們轉換的B系列優先股、Valent Technologies、LLC(“Valent”)專利轉讓協議和St.Cloud協議的條款，我們可能需要支付特許權使用費。

根據價價專利轉讓協議和我們的B系列優先股指定證書以及相關的B系列優先使用費協議的條款，如果我們從產品銷售或與VAL-083的合作中獲得收入或里程碑付款，我們將被要求支付特許權使用費。如果我們獲得FDA或EMA對VAL-083的批准，和/或如果我們產生了此類產品的銷售，或者我們從VAL-083的許可或其他處置中獲得任何收益，我們必須向B系列優先股轉換後收到的普通股持有人支付個位數的特許權使用費。此外，我們還需要為Valent開發和商業化Val-083的所有收入支付未來的特許權使用費。特許權使用費支付權利將在適用產品的專利到期時到期。

此外，根據我們的聖克勞德協議，我們必須向聖克勞德博士和Steven Rychnovsky博士支付合計6%(6%)的特許權使用費，這筆特許權使用費是基於各個國家和產品的特許權使用費期限內淨銷售額的6%(6%)，其中聖克勞德博士獲得的特許權使用費為百分之四點八(4.8%)，Steven Rychnovsky博士獲得的特許權使用費為百分之一點二(1.2%)。產品的特許權使用費期限從該產品(如REM-001療法)在任何國家/地區的首次商業銷售開始，特許權使用費必須在每個收取收入的日曆季度的30天內支付。特許權使用費期限在(I)在聖克勞德協議中獲得的任何專利的有效主張因在進行商業銷售的國家銷售產品而受到侵犯的最後一個失效、撤銷、失效或到期時終止，或(Ii)在我們根據聖克勞德協議被授予該權利的情況下，在我們持有該產品在該國的獨家營銷權的期限屆滿時終止，以下列兩者中的較晚者為準：(I)在聖克勞德協議中取得的任何專利的有效權利因在進行商業銷售的國家的銷售而受到侵犯，或者(Ii)我們在該國持有該產品的獨家營銷權的期限屆滿時終止。

我們依賴於獲得某些專利並保護我們的專有權利。

我們的成功在一定程度上將取決於我們是否有能力獲得專利、維護商業祕密保護，以及在不侵犯第三方專有權或第三方規避我們權利的情況下運營。我們已經為我們的產品提交了專利申請，並正在積極尋求專利申請。生物技術、生物製藥和製藥公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題。因此，不能保證我們的任何專利申請將導致專利的發放，不能保證我們將開發更多可申請專利的專有產品，不能保證向我們頒發的任何專利或已經頒發的專利將為我們提供任何競爭優勢或不會受到任何第三方的挑戰，不能保證他人的專利不會阻礙我們開展業務的能力，也不能保證第三方無法繞過我們的專利。此外，不能保證其他公司不會獨立開發類似的產品，複製我們任何不受專利保護的產品，或者，如果我們獲得專利，不會圍繞我們開發或將開發的專利產品進行設計。

我們可能需要從第三方獲得許可，以避免侵犯專利或其他專有權。不能保證在任何此類專利或專有權利下所需的任何許可都會以我們認為可以接受的條款提供(如果有的話)。如果我們沒有獲得這樣的許可證，我們可能會在產品推出方面遇到延誤，或者可能會發現需要這種許可證的產品的開發、製造或銷售可能會被禁止。

許多製藥、生物製藥和生物技術公司以及研究和學術機構已經就可能與我們的業務相關或影響我們的業務的各種技術開發了技術、提交了專利申請或獲得了專利。其中一些技術、應用或專利可能與我們的技術或專利申請相沖突。這種衝突可能會限制我們能夠獲得或導致我們的專利申請被拒絕的專利的範圍(如果有的話)。此外，如果將涵蓋我們活動的專利頒發給其他公司，也不能保證我們能夠以合理的成本獲得這些專利的許可，也不能保證我們能夠開發或獲得替代技術。如果我們沒有獲得這樣的許可證，我們可能會在產品推出方面遇到延誤，或者可能會發現需要這種許可證的產品的開發、製造或銷售可能會被禁止。此外，我們可能會在就其可能侵犯的專利對我們提起訴訟時為自己辯護，或者在對他人提起訴訟要求宣佈這些專利無效時產生鉅額費用。

39

在以下情況下，在美國的專利申請是保密的，不會公佈：(I)申請是臨時申請，或者(Ii)申請是提交的，並且我們要求不發表，並證明所公開的發明“過去和將來都不會”成為已公佈的外國申請的主題。否則，美國或外國同行(如果有)在優先權申請提交後18個月公佈。由於科學或專利文獻中發現的公佈常常落後於實際發現，我們不能肯定我們或任何許可方是未決專利申請所涵蓋的發明的第一創建者，或者我們或者，這樣的許可人是第一個為此類發明提交專利申請的人。而且，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，這可能會導致大量成本我們，即使最終結果對我們。不能保證我們的如果專利被頒發，法院將認定其有效或可強制執行，或者競爭對手的技術或產品將被發現侵犯了此類專利。

此外，我們可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的預發行申請，或者參與反對、派生、複審。各方間審查、授權後審查或幹擾程序挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手或許能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

此外，與美國相比，中國對知識產權的保護相對較弱(我們的臨牀候選產品之一Val-083是根據與目前唯一獲得CFDA許可為中國市場生產Val-083的製造商的合作協議生產的，並且Val-083已獲準用於治療慢性粒細胞白血病和肺癌)，這可能會對我們在中國從Val-083的銷售中獲得特許權使用費收入的能力產生負面影響。

我們的許多技術訣竅和技術可能不能申請專利。為了保護我們的權利，我們要求員工、顧問、顧問和合作者簽訂保密協議。然而，不能保證這些協議將在任何未經授權的使用或披露的情況下為我們的商業祕密、技術訣竅或其他專有信息提供有意義的保護。此外，我們的業務可能會受到獨立開發競爭技術的競爭對手的不利影響，特別是如果我們沒有獲得專利保護，或者只獲得了狹隘的專利保護。

我們沒有任何專利涵蓋我們用於REM-001的激光光源或光傳輸設備。

我們的激光光源和光傳輸設備目前沒有任何專利；我們沒有任何正在申請的專利，目前也不打算為這些設備尋求專利保護。因此，只要競爭對手不侵犯其或第三方持有的任何其他有效專利，這些競爭對手就可以使用與我們的激光光源和/或光傳輸設備相同的技術來提供和銷售產品或藥物輸送技術(視情況而定)。

雖然我們計劃通過與我們的員工、顧問、代理商和其他組織簽訂某些協議來保護與我們的激光光源和光傳輸設備相關的專有信息作為商業祕密，但我們不能保證這些協議在未經授權使用或披露我們的專有信息的情況下將有效地保護我們的專有信息。如果其他激光光源或光傳輸設備獲得批准並上市，我們將無法阻止它們使用不同的藥物分子在市場上與REM-001療法競爭，而我們擁有或授權的任何專利都不包括這種藥物分子。我們預計，一個或多個競爭產品的存在將減少我們的市場份額，並可能對REM-001療法的價格水平和第三方報銷政策產生負面影響，其中任何一個都將對我們的業務產生實質性影響。

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我們可能無法保護我們的專利和專有權利。

我們未來的成功在很大程度上將取決於我們是否有能力：

我們不能保證我們的專利權將提供任何競爭優勢，這些權利可能會受到第三方的挑戰或規避。此外，我們在美國或國外的任何懸而未決的專利申請都不能獲得專利。由於候選產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，因此在候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能到期，或者在商業化後只存在很短一段時間，從而減少或消除專利的任何優勢。

如果我們起訴他人侵犯我們的專利，法院可能會裁定這些專利無效或不可強制執行。即使我們的專利權的有效性得到法院的支持，法院也不能阻止我們的專利權被指控受到侵犯，理由是此類活動不在我們的專利主張範圍之內。

此外，第三方可能會起訴我們侵犯他們的專利。在針對我們的侵權索賠成功的情況下，我們可能被要求：

如果需要，我們不能保證我們能夠以可接受的條款獲得此類許可證，或者根本不能保證。如果我們被起訴侵權，我們可能會在候選產品的開發、製造和商業化方面遇到重大延誤。任何訴訟，無論是強制執行我們的專利權，還是針對我們侵犯第三方權利的指控進行辯護，都將是昂貴、耗時的，並可能分散管理層對其他重要任務的注意力。

就像生物技術和製藥行業中常見的情況一樣，我們僱傭的是以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。如果我們的僱員所從事的研究領域與他們在前僱主的研究領域相似，我們可能會被指控該等僱員和/或我們無意或以其他方式使用或披露了前僱主所謂的商業祕密或其他專有信息。訴訟可能是必要的，以抗辯這類索賠，這可能會導致鉅額費用，分散管理層的注意力，並可能對我們產生實質性的不利影響，即使我們成功地辯護了這類索賠。

我們受到各種政府規定的約束。

在美國、加拿大和其他司法管轄區，人體治療和診斷產品的製造和銷售受到各種法律法規的約束。這些法律要求批准生產設施，對產品進行受控研究和測試，並要求政府審查和批准一份包含製造、臨牀前和臨牀數據的文件，以便在確定產品的安全性和有效性的基礎上獲得上市批准，包括在生產和儲存期間遵守當前的cGMP，以及對營銷活動(包括廣告和標籤)的控制。

VAL-083、REM-001和我們可能開發的任何其他產品在商業化之前都需要大量的開發、臨牀前和臨牀測試以及大量資金的投資。獲得所需批准的過程可能既昂貴又耗時，而且不能保證我們將成功開發出在臨牀研究中被證明是安全有效的未來產品或獲得適用的監管批准。美國和加拿大以外的市場也有類似的限制。潛在的投資者和股東應該意識到我們可能遇到的風險、問題、延誤、費用和困難，因為我們的業務受到廣泛的監管環境的控制。

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我們可能會要求在將來優先審查我們的候選產品。FDA可能不會優先審查我們的候選產品。此外，即使FDA指定此類產品進行優先審查，這種指定也可能不會導致更快的監管審查或批准過程，而且無論如何，也不能保證FDA的批准。

如果FDA確定我們的候選產品在治療方面取得了重大進展，或者在沒有適當的治療方法的情況下提供了一種治療，我們可能有資格優先審查我們的候選產品。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是標準的10個月審查期限。FDA在是否給予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予它。因此，雖然FDA已經給予其他腫瘤學疾病產品優先審查，但如果我們決定尋求優先審查，我們的候選產品可能不會獲得類似的稱號。此外，即使我們的候選產品被指定為優先審查對象，這樣的指定也不一定意味着監管審查過程更快，或者與FDA的傳統程序相比，在批准方面不一定會有任何優勢。接受FDA的優先審查並不保證在加速的時間表內或之後獲得批准。 

我們相信，在某些情況下，我們可能能夠獲得FDA或類似的非美國監管機構的批准，使用加速開發途徑。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能需要進行超出其預期的額外臨牀前研究或臨牀研究，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。

我們預計，我們可能會為我們的候選產品尋求更快的審批途徑。根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)中的加速審批條款和FDA的實施條例，FDA可以在確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點有效時，加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品提供比現有療法更有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是一種積極的治療效果，在特定疾病的背景下具有臨牀意義，例如不可逆轉的發病率或死亡率。出於加速審批的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的度量，但其本身並不是臨牀益處的度量。中間臨牀終點是一個臨牀終點，它可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早地被測量，它合理地有可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可以用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。如果這種批准後的研究不能確認該藥物的臨牀益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。

在尋求這種加速批准之前，我們將徵求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得這種加速批准的能力。也不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定繼續或提交新藥申請(“NDA”)，要求加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA隨後的反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定提交加速批准或其他快速監管指定(例如突破性治療指定)的申請，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。FDA或其他非美國當局也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們決定尋求加速批准的任何候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

我們已經並可能在美國以外的地點對我們的某些候選產品進行臨牀研究，FDA可能不會接受在這些地點進行的研究數據。

我們已經並可能在未來選擇在美國以外進行一項或多項臨牀研究。雖然FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀研究的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的某些條件。例如，臨牀研究必須設計良好，並由合格的研究人員按照道德原則進行和執行。研究人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。一般來説，在美國境外進行的任何臨牀研究的患者羣體必須代表我們打算在美國尋求批准的人羣。此外，雖然這些臨牀研究受到適用的當地法律的約束，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定這些研究是否也符合所有

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適用的美國法律和法規。不能保證FDA會接受在美國境外進行的研究數據。如果FDA不接受來自任何我們的臨牀研究表明我們如果決定在美國境外進行，可能會導致需要額外的研究，這將是昂貴和耗時的，並會推遲或永久停止我們的開發候選產品。

此外，在美國境外進行臨牀研究可能會對我們產生重大影響。此外，進行國際臨牀研究固有的風險包括：

如果我們的臨牀研究未能證明令FDA和類似的非美國監管機構滿意的安全性和有效性，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲。

未經FDA批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。類似的非美國監管機構，如EMA，也施加了類似的限制。我們可能永遠不會得到這樣的批准。我們必須完成廣泛的臨牀前開發和臨牀研究，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，然後我們才能獲得這些批准。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身也不確定。我們之前沒有向FDA提交過NDA，也沒有向類似的非美國監管機構提交過任何候選產品的類似藥品批准文件。

任何不能成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，並削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。此外，如果(1)如果我們被要求在我們預期的研究和測試之外對我們的候選產品進行額外的臨牀研究或其他測試，(2)如果我們無法成功完成對我們的候選產品的臨牀研究或其他測試，(3)這些研究或測試的結果是不利的、不確定的或僅是適度有利的，或者(4)如果我們的候選產品存在不可接受的安全問題，我們除了招致額外的成本外，還可能：

如果我們在候選產品的臨牀研究中遇到許多可能無法預見的事件，我們候選產品的潛在市場批准或商業化可能會被推遲或阻止。

在臨牀研究期間或由於臨牀研究，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的候選產品的上市批准，包括：

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如果我們在測試或尋求上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加，我們可能需要獲得額外的資金來完成臨牀研究，併為我們的候選產品可能的商業化做準備。我們不知道任何臨牀前試驗或臨牀研究是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀前或臨牀研究延遲也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何時間，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。此外，許多導致或導致臨牀研究延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕上市批准。

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如果我們在臨牀研究的患者登記方面遇到了延遲或困難，我們的候選產品可能無法在我們預期的時間表內實現臨牀開發，或者根本無法實現，我們收到必要的監管批准可能會被延遲或阻止。.

如果我們不能找到並招募足夠數量的合格患者參與臨牀研究，我們可能無法啟動或繼續VAL-083、REM-001或任何其他候選產品的臨牀研究。患者入選是臨牀研究時間安排中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀研究，可能會導致嚴重的延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀研究。我們臨牀研究的註冊延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，延遲或停止候選產品的開發和審批過程，並危及我們實現臨牀開發時間表和目標的能力，包括我們將開始、完成和收到臨牀研究結果的日期。註冊延遲還可能延遲或危及我們開始銷售並從候選產品中獲得收入的能力。如果需要，上述任何一種情況都可能導致我們的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

Val-083和REM-001之前的臨牀研究中的陽性結果可能不會在未來的臨牀研究中複製，這可能會導致開發延遲或無法獲得上市批准。

Val-083和REM-001先前臨牀研究中的陽性結果可能不能預測未來臨牀研究中的類似結果。此外，臨牀研究期間的中期結果不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀研究中遭遇了重大挫折，即使在早期開發取得了令人振奮的結果。因此，已完成的Val-083和REM-001的臨牀前研究和臨牀研究的結果可能不能預測我們在後期研究中可能獲得的結果。我們的臨牀研究可能會產生否定或不確定的結果，我們可能會決定，或者監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀研究。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀研究中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或EMA或其他監管機構對其產品的批准。

如果FDA要求我們獲得與Val-083批准相關的配套診斷測試的批准，而我們沒有獲得或在獲得FDA批准方面面臨延遲，我們可能無法將Val-083商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。

如果FDA確定配套診斷設備對於安全有效地使用新的治療產品是必要的，FDA將要求配套診斷設備與該治療產品一起被批准或批准用於該適應症。伴隨診斷是與相關候選治療產品的臨牀計劃一起開發的，並作為醫療設備受到FDA的監管。

如果FDA要求在MGMT非甲基化GBM人羣中安全有效地使用Val-083的配對診斷，而令人滿意的配對診斷沒有獲得批准和商業化，我們可能需要創建或獲得受監管批准要求的配對診斷。獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴。任何延遲或未能開發或獲得配套診斷的監管批准或批准，都可能推遲或阻止此類候選藥物的批准或繼續營銷。

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FDA可能拒絕批准VAL-083、REM-001或未來的候選產品。

不能保證FDA最終會批准我們的NDA。FDA可能會以多種原因拒絕批准VAL-083或REM-001，包括：

如果VAL-083或REM-001不能獲得FDA的批准，我們的業務和前景將受到實質性的不利影響。

我們希望依靠孤兒藥物狀態來開發和商業化我們的候選產品，但我們的孤兒藥物名稱可能不會像預期的那樣授予市場排他性或其他預期的商業利益。

孤兒藥物指定提供的市場排他性通常是為了鼓勵藥物開發商投資開發和商業化治療影響有限患者的獨特疾病的產品。FDA可能會授予用於治療一種罕見疾病或疾病的藥物的孤兒藥物名稱，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人的疾病或疾病。維持孤兒藥物狀態的資格通常在孤兒藥物專營期內由監管部門監督，目前是從美國批准之日起七年。

對於Val-083，我們在美國獲得了GBM、卵巢癌和髓母細胞瘤的孤兒藥物稱號，在歐洲獲得了GBM的孤兒藥物稱號。此外，對於REM-001，FDA批准了我們的請求，將錫乙基硫嘌呤(REM-001的活性藥物成分)指定為治療BCCNS的孤兒藥物。我們還持有一項最初授予米拉萬特的孤兒藥物稱號，用於預防血液透析患者的移植物疾病。

我們預計我們的候選產品將依賴於孤兒藥物的獨家經營權。GBM、CMBC和移植物通路疾病的發病率和患病率可能會發生變化。如果這些疾病的發病率和流行率大幅增加，可能會失去美國的孤兒藥物指定和相關的市場排他性。此外，雖然我們已經被授予這些孤兒稱號，但FDA仍然可以批准不同的藥物用於治療相同的適應症或疾病，這將為我們創造一個更具競爭力的市場，我們的收入(如果有的話)將會減少。

此外，另一家公司也有可能在我們之前獲得相同適應症的上市批准，而另一家公司也持有同一候選產品的孤兒藥物稱號。如果發生這種情況，我們的申請可能不會獲得批准，直到競爭對手公司的專營期結束。即使我們是第一個獲得孤兒藥物適應症上市授權的公司，在某些情況下，競爭對手的產品可能會在七年的市場專營期內被批准用於相同的適應症，例如，如果後來的產品被證明在臨牀上優於孤兒產品，或者如果後來的產品被認為是與我們的產品不同的產品。此外，七年的市場獨家經營權不會阻止競爭對手獲得與我們相同的候選產品的批准，這些候選產品的適應症不同於我們被授予孤兒藥物的適應症，或者用於與我們的孤兒產品具有相同適應症的其他類型的產品。

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們未來的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們候選產品的目標患者人數較少，我們必須能夠成功識別患者並佔據相當大的市場份額，才能實現並保持盈利能力。

我們把研究和產品開發的重點放在孤兒癌症適應症的治療上。我們對其他療法失敗或醫療選擇有限的人數的預測都是基於估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變估計的發病率或流行率。美國、歐洲和其他地區的患者數量可能會低於預期，或者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，由於我們的目標患者人數很少，我們將被要求佔據相當大的市場份額，以實現並保持盈利能力。

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WE可能會因意外副作用或其他安全風險而被要求暫停或中止臨牀研究，這些風險可能會阻止批准我們的產品。

由於種種原因，我們的臨牀研究可能會在任何時候暫停。例如，如果我們在任何時候認為我們的臨牀研究對臨牀研究患者構成不可接受的風險，我們可以自願暫停或終止我們的臨牀研究。此外，如果FDA或其他監管機構認為我們的臨牀研究沒有按照適用的監管要求進行，或者它們給臨牀研究患者帶來了不可接受的安全風險，他們可能會在任何時候下令暫時或永久停止我們的臨牀研究。

給人類服用任何候選產品都可能產生不良的副作用。這些副作用可能會中斷、推遲或停止我們候選產品的臨牀研究，並可能導致FDA或其他監管機構拒絕進一步開發或批准我們候選產品的任何或所有目標適應症。最終，我們的部分或全部候選產品可能被證明對人類使用是不安全的。此外，如果任何志願者或患者因參與我們的臨牀研究而遭受或似乎遭受不利的健康影響，甚至死亡，我們可能會承擔重大責任。

我們的候選產品可能會導致不良不良事件或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象和/或在監管批准(如果有的話)後導致重大負面後果(包括退出市場)的屬性。

REM-001療法可能會表現出不良和意想不到的副作用，這些副作用可能會阻止或限制其商業採用和使用。即使獲得FDA和其他監管機構的批准，我們的產品稍後也可能出現不良副作用，阻礙廣泛使用或有必要退出市場。這些副作用的表現可能會導致其業務受損。

我們的候選產品引起的不良不良事件可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或暫停臨牀研究，並可能導致更嚴格的標籤、FDA或其他類似監管機構的監管審批延遲或拒絕，或者我們的臨牀方案甚至開發計劃發生重大變化。例如，在Miravant進行的REM-001療法的四項臨牀研究中，共有17起嚴重不良事件，其中很大一部分與治療後的皮損壞死有關。REM-001治療的一個不良事件是接受REM-001治療後的一段光敏期。這段光敏期通常是劑量依賴性的，通常會隨着時間的推移而下降。第二個這樣的不良事件是由治療引起或導致的疼痛。一些患者經歷過與治療相關的疼痛，通常使用止痛藥治療，但在某些情況下，可能需要更積極的治療。

如果對我們候選產品的臨牀研究顯示某些不良事件的嚴重程度或流行率很高且不可接受，我們的研究可能會暫停或終止，FDA和/或其他類似監管機構可能會命令我們停止對任何或所有目標適應症的候選產品進行進一步開發或拒絕批准。與我們的候選人相關的不良事件也可能影響患者招募或登記受試者完成研究的能力，並可能導致潛在的責任索賠。任何這些情況都可能嚴重損害我們的聲譽、業務、財務狀況和前景。

此外，與我們未來批准的候選產品相關的不良事件可能會導致潛在的重大負面後果，包括但不限於：

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這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對任何已獲批准的特定候選產品的市場接受度，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們實現REM-001療法上市批准的計劃在一定程度上取決於其對REM-001療法CMBC研究數據的初步療效分析的準確性。雖然我們相信我們的初步療效分析結果準確地反映了實際的臨牀研究結果，但在監管專家的監督下進行的詳細分析可能會產生不同的結果。

我們計劃在尋求REM-001療法治療CMBC的市場批准時，利用現有的REM-001療法臨牀研究數據作為支持性數據。1996年2月至1999年1月期間，Miravant在某些公司合作伙伴的支持下，進行了四項使用REM-001療法治療CMBC的臨牀研究。作為我們對REM-001治療數據包審查的一部分，我們注意到，雖然Miravant的研究人員已經對所有接受治療的患者進行了安全性分析，但這些報告表明，只對他們的四項臨牀研究中的兩項進行了療效分析。值得注意的是，另外兩項研究沒有進行療效分析，這兩項研究約佔接受REM-001療法治療的CMBC患者的一半。我們最初對所有四項CMBC研究的數據進行了初步療效分析，包括之前沒有分析過的兩項。然後，我們聘請了監管專家，他們要麼是前FDA員工，在審查類似的腫瘤學治療方面有直接相關經驗，要麼是在導致監管批准的情況下，擔任獨立顧問或向主要製藥或醫療器械公司提供高級監管指導的個人。這些人指導我們進行了第二次更深入的分析，得出了與我們最初的分析一致的結果。隨後，我們編寫了一份簡報文件，並向FDA提交了問題。雖然我們相信我們的初步療效分析結果，以及在這些專家的指導下進行的後續分析結果與最初的初步分析一致，但我們認為這些結果準確地反映了臨牀研究的實際結果，臨牀研究基礎數據的年齡並不重要。, 更深入的審查可能會得出不同的結論。這種不同的結果可能會對我們追求或實現REM-001療法的能力產生負面影響，或者導致延遲獲得REM-001療法的市場批准。我們目前所做的分析結果或我們可能進行的未來分析結果是否足夠完整，足以滿足FDA的要求，或者任何結果是否對我們有利，都不能確定。

我們打算在我們計劃的臨牀研究中使用FDA認為在功能上與Miravant設備相當的激光設備。如果我們無法證明Miravant設備與我們預期的激光設備之間的功能等價性，或者如果FDA拒絕使用我們預期的激光設備，我們將無法完成REM-001療法的臨牀研究，我們的業務將受到實質性損害。

我們的REM-001治療產品由三個部分組成，DD系列激光光源(或等效光源)、ML2-0400光傳輸裝置(或等效光源)和藥物REM-001。根據Miravant腫瘤學IND，FDA之前批准所有這三種成分一起用於某些Miravant CMBC研究。我們的計劃是在功能上等同於Miravant DD2的新激光器，Miravant DD2是之前某些Miravant臨牀研究中使用的激光器。我們計劃在CMBC項目中使用的光傳輸設備與Miravant之前在臨牀研究中開發和使用的基本設計相同。我們的計劃是讓一家合同醫療設備製造商使用基本的Miravant設計製造臨牀光傳輸設備，並按照與以前使用的相同的性能規格進行測試。如果FDA發現我們想要的激光設備在功能上不等同於Miravant設備，FDA可能不會批准任何REM-001的營銷申請。

我們的REM-001療法臨牀研究數據可能不會被FDA認為可以接受來支持我們的新藥應用。

在尋求對REM-001的監管批准時，我們打算至少部分依賴於Miravant Medical Technologies在其最初的第一階段研究和大約20年前進行的四項後來的第二/3階段臨牀研究中收集的數據。根據我們與FDA的初步互動，我們相信FDA將接受這些結果作為支持性數據，但我們最終不能確定FDA是否會接受如此陳舊的數據來支持我們的新藥申請。同樣基於我們與FDA的初步互動，我們相信我們生產調查測試材料的計劃將導致FDA認為這些調查測試材料與Miravant的材料具有足夠的可比性，並且也適用於進一步的研究研究，但FDA稍後可能會對Miravant的調查測試材料與其製造的調查測試材料的相似性提出質疑，或者可能會對收集這些舊數據的過程和方法提出質疑，或者可能會對經過的時間段提出額外的擔憂。如果FDA不接受這一數據，我們將不得不招致巨大的成本，這可能需要額外的資金來重做部分或全部Miravant研究，或者用額外的研究補充這些研究。

我們的候選產品可能得不到監管部門的批准，或者在獲得此類批准方面可能會有延遲。

我們的產品和我們正在進行的開發活動受我們或我們的合作者和分銷商希望測試、製造或營銷我們產品的國家監管機構的監管。例如，FDA將在美國監管該產品，同等機構，如歐洲食品和藥物管理局(EMA)將在歐洲監管。這些主管部門的監管批准將取決於對擬用於其用途的產品的質量、有效性和安全性的相關數據的評估，並且不能有

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保證監管當局會發現我們的足以支持VAL-083或任何未來候選產品的產品批准的數據。

獲得監管批准所需的時間因國家而異。FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發和加快審查，這些藥物和生物製品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。填補未得到滿足的醫療需求被定義為在不存在的情況下提供一種療法，或者提供一種可能比現有療法更好的療法。根據快速通道計劃，新藥或生物候選的贊助商可以在候選產品的IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為快速通道產品。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得快速通道認證。在美國，對於沒有“快車道”地位的產品，在提交產品審批申請後，可能需要超過十八(18)個月的時間才能收到FDA的決定。即使處於快車道狀態，FDA的審查和決定也可能需要十二(12)個月以上。

2017年12月，FDA批准Val-083用於復發GBM患者的快速通道指定。

不同的監管機構可能會提出自己的要求，可能會拒絕批准，或者在批准之前可能需要額外的數據，儘管監管機構可能已經批准了其他監管機構的批准。監管審批可能會因多種原因而被推遲、限制或拒絕，包括臨牀數據不足、產品不符合安全或功效要求或任何相關製造工藝或設施不符合適用要求以及監管機構當時的案例數量。

我們可能無法遵守監管要求。

我們的成功將取決於我們以及我們的合作伙伴保持遵守法規要求(包括cGMP)和安全報告義務的能力。不遵守適用的監管要求可能導致罰款、禁令、民事處罰、完全或部分暫停監管批准、拒絕批准待決申請、召回或扣押產品、運營和生產限制以及刑事起訴。

即使我們的其中一個候選產品獲得市場批准，也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度，並且候選產品的市場機會可能比我們估計的要小。

我們從來沒有把產品商業化過。即使VAL-083、REM-001或任何其他候選產品獲得適當的監管機構批准用於營銷和銷售，它也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，即使新的、可能更有效或更方便的治療進入市場，醫生也往往不願將他們的患者從現有的治療方法中切換出來。此外，患者經常適應他們目前正在接受的治療，除非他們的醫生建議更換產品，或者由於現有治療缺乏報銷而被要求更換治療，否則患者不想更換。

教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，也可能不會盈利。VAL-083、REM-001或任何其他候選產品的市場接受度(如果批准用於商業銷售)將取決於許多因素，包括：

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我們候選產品的潛在市場機會很難準確估計。我們對潛在市場機會的估計基於許多假設，包括行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，並且這些假設的合理性沒有經過獨立消息來源的評估。如果任何一個假設被證明是不準確的，我們候選產品的實際市場可能比我們對潛在市場機會的估計要小。

如果我們的一個候選產品獲得了上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物沒有之前認為的那麼有效，或者引起了之前沒有發現的不良副作用，我們銷售該藥物的能力可能會受到影響。

我們的候選產品的臨牀研究是在已經同意進入臨牀研究的仔細定義的患者子集中進行的。因此，我們的臨牀研究可能會顯示候選產品的明顯正面效應大於實際正面效應(如果有的話)，或者沒有發現不良副作用。如果在我們的某個候選產品獲得批准後，我們或其他人發現該藥物的療效低於之前認為的效果，或引起先前未確定的不良副作用，則可能會發生以下任何不良事件：

這些事件中的任何一個都可能對我們的運營和業務產生實質性的不利影響，並可能對我們的股票價格產生不利影響。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、資格測試、批准後的臨牀數據、標籤和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續和額外要求的約束。

這些要求包括提交安全和其他上市後信息、報告、註冊和上市要求、良好的製造規範或GMP要求，這些要求與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護以及記錄保存有關。即使我們的任何候選產品獲得上市批准，批准也可能受到產品上市的指定用途或批准條件的限制，或包含昂貴的上市後測試和監督要求，以監控產品的安全性或有效性。FDA嚴格監管藥品的批准後營銷和促銷，以確保此類產品僅針對批准的適應症銷售，並符合批准的標籤的規定。

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此外，後來發現我們的產品、製造流程存在以前未知的問題，或未能遵守法規要求，可能會導致各種不利結果，包括：

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成可接受的銷售、營銷和分銷安排，如果我們開發的任何候選產品獲得批准，我們可能無法成功將這些候選產品商業化。

我們沒有銷售、營銷或分銷基礎設施，在醫藥產品的銷售、營銷或分銷方面經驗有限。為了使任何經批准的產品獲得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，將這些功能外包給第三方，或者將我們的候選產品授權給其他人。如果獲得批准，我們可能會尋求將VAL-083或REM-001授權給比我們擁有更多資源和經驗的大型製藥公司。我們可能無法以合理的條款許可VAL-083或REM-001(如果有的話)。銷售、營銷和分銷能力的開發將需要大量資源，將非常耗時，並可能推遲任何產品的發佈。我們預計，在獲得我們的候選產品批准之前，我們將開始開發這些功能。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和分銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們可能會過早或不必要地產生這些商業化成本。這樣的延遲可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資可能會損失。此外，我們可能無法在美國招聘或保留一支在我們計劃瞄準的醫療市場擁有足夠規模或足夠專業知識的銷售隊伍。如果我們不能建立或保留一支銷售隊伍以及營銷和分銷能力，我們的經營業績可能會受到不利影響。如果潛在合作伙伴擁有我們認為與我們的候選產品特別相關的開發或商業化專業知識，則我們可能會尋求與該潛在合作伙伴合作，即使我們認為我們可以以其他方式獨立開發和商業化該產品。

我們希望為我們的候選產品在美國以外的商業化尋找一個或多個戰略合作伙伴。由於與第三方簽訂了銷售、營銷和分銷服務的協議，我們的產品收入或這些產品收入的盈利能力可能會比我們直接在這些市場營銷和銷售產品的情況下更低，甚至更低。此外，我們可能無法成功地與第三方達成必要的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。此外，我們可能很少或根本無法控制這些第三方，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。

如果我們不單獨或與第三方合作建立銷售和營銷能力，我們將不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們面臨着來自其他製藥和生物技術公司的激烈競爭，如果我們不能有效地競爭，我們的經營業績可能會受到影響。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們預計，在Val-083、REM-001以及我們未來可能尋求開發或商業化的任何其他候選產品方面，我們將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭。具體地説，由於大量未得到滿足的醫療需求、全球人口結構和相對有吸引力的報銷動態，腫瘤學市場競爭激烈，目前有許多大型製藥和生物技術公司

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營銷和銷售產品，或正在尋求開發治療癌症的候選產品。我們的競爭對手可能會成功開發、獲得或許可比我們目前正在開發或可能開發的任何候選產品更有效、副作用更少或更容易容忍或成本更低的技術和藥物產品，這可能會使我們的候選產品過時且不具競爭力。全球十大製藥公司和許多中型製藥公司都在腫瘤學領域擁有強大的研發和商業存在。有幾家公司正在營銷和開發腫瘤學免疫療法產品。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能在我們獲得批准之前獲得FDA或其他市場批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

與我們相比，我們許多現有的和潛在的未來競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀研究、獲得營銷批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀研究地點和臨牀研究患者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。

如果我們無法獲得或延遲獲得分銷我們產品的州監管許可證，我們將無法銷售我們的候選產品。

大多數州需要製造商和/或批發商許可證才能向該州銷售和分銷藥品。申請過程複雜、耗時，需要專人或第三方監督和管理。如果我們延遲獲得這些州的許可證，或拒絕獲得許可證，即使獲得FDA的批准，我們也無法向該州銷售或發運產品，這將對我們的銷售和收入產生不利影響。

我們依賴關鍵人員和管理人員，如果我們不能留住或激勵關鍵人員或管理人員，或者不能聘用合格的人員，我們就可能無法有效地發展。

我們依賴於我們的某些管理層成員、科學和藥物開發人員以及顧問，其中一人或多人失去服務可能會對我們造成實質性的不利影響。

我們目前有四名全職員工，並以獨立承包商/顧問和合同僱用的方式保留了大約20人的服務。我們有效管理增長的能力將要求我們繼續實施和改進我們的管理系統，並招聘和培訓新員工。雖然我們過去曾這樣做，將來亦會這樣做，但我們不能保證能夠成功吸引和挽留技術和經驗豐富的人才。

我們的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住高素質人才的能力。我們在招聘方面與其他製藥和生物技術公司以及大學和非營利性研究機構競爭，我們可能不得不支付更高的工資來吸引和留住人才，這將是非常昂貴的。

我們可能會受到外匯波動的影響。

我們的職能貨幣和報告貨幣是美元。我們有美元和加元的銀行賬户。我們的部分支出是外幣，尤其是加元，因此我們會受到外幣波動的影響，這可能會不時影響我們的財務狀況和業績。我們可能會在特定情況下達成對衝安排，通常是通過使用遠期或期貨貨幣合約，以將加元升值的影響降至最低。為了將外匯波動的風險降至最低，我們可能持有足夠的加元來支付預期的加元支出。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

儘管我們從臨牀研究參與者那裏獲得了適當的知情同意，但我們仍面臨着由於我們的候選產品進行臨牀測試而導致的產品責任索賠的固有風險。如果我們在商業上銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱造成傷害或被發現是有害的，我們可能會被起訴。

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在臨牀試驗、製造、營銷或銷售過程中不適合使用。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們無法成功防禦我們自己針對產品責任索賠，我們可能會招致重大責任或被要求限制其商業化我們的候選產品s。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

雖然我們維持一般責任保險，但該保險可能不能完全涵蓋我們可能招致的潛在責任。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。如果我們開始銷售任何獲得市場批准的候選產品，我們將需要增加我們的保險覆蓋面。此外，保險覆蓋範圍也變得越來越昂貴。如果我們不能以可接受的成本獲得或保持足夠的保險範圍，或以其他方式防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或抑制我們候選產品的開發和商業化生產和銷售，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。 

與我們對第三方的依賴有關的風險 

我們依靠第三方為我們的候選產品進行臨牀研究。如果第三方未能履行我們在候選產品的臨牀開發方面的義務，可能會推遲或削弱我們為候選產品獲得監管部門批准的能力。“

我們依靠學術機構和私人腫瘤學中心進行臨牀研究。我們依賴第三方進行臨牀研究可能會危及所生成的臨牀數據的有效性，並對我們從FDA或其他適用的監管機構獲得上市批准的能力產生不利影響，具體取決於此類第三方的行為。

此類臨牀研究安排為我們提供了有關臨牀數據的信息權，包括訪問和使用和參考臨牀研究產生的數據(包括我們自己的監管文件)的能力。如果研究人員或機構違反了他們對我們的候選產品的臨牀研究的義務，或者如果數據被證明是不充分的，那麼我們設計和進行任何未來臨牀研究的能力可能會受到不利影響。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀研究，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在完成此類研究的最後期限前完成。

我們目前依靠第三方臨牀研究機構(CRO)進行臨牀研究。我們預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，進行我們的臨牀研究。我們與這些第三方達成的協議一般允許第三方隨時終止協議。如果我們因為任何此類終止而被要求達成替代安排，我們候選產品的上市可能會推遲。“

我們對這些第三方進行研究和開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們設計我們的臨牀研究，並將繼續負責確保我們的每一項臨牀研究都按照研究的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀研究結果的標準，通常被稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保研究參與者的權利、完整性和保密性受到保護。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。我們還被要求在規定的時間內登記正在進行的臨牀研究，並將完成的臨牀研究結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

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此外，這些第三方可能還與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的方案成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀研究，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們的候選產品成功商業化的努力。“

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀研究儲存和分發藥品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能延誤我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或我們產品的商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。 

我們可能會尋求與第三方合作，以開發我們的候選產品並將其商業化。如果我們不能進行這樣的合作，或者這樣的合作不成功，我們可能無法利用我們候選產品的市場潛力。

我們可能會為我們的候選產品的開發和商業化尋找第三方合作伙伴。我們在任何營銷、分銷、開發、許可或更廣泛的協作安排方面可能的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司、非營利組織、政府機構和生物技術公司。我們目前參與的此類安排數量有限，對我們的合作者用於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間也有有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。“

涉及我們候選產品的協作目前並將繼續給我們帶來以下風險：

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致我們候選產品的開發或商業化。如果我們的合作者參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、削弱或終止。

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如果我們不能建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來資助開支。我們可能決定與製藥和生物技術公司合作，開發我們的候選產品，並將其商業化。“

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀前研究或臨牀研究的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選受試產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性(如果在不考慮挑戰的優點以及一般的行業和市場條件的情況下對我們的所有權提出挑戰)。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。根據未來的許可協議，我們還可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂特定條款的協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款、甚至根本不能就合作進行談判。如果我們不能做到這一點，我們可能不得不減少我們的候選產品的開發，減少或推遲我們的開發計劃，推遲我們潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，也無法將其推向市場併產生產品收入。

我們目前在單一地點生產VAL-083。該設施的任何中斷都可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們聘請了一家制造商生產Val-083 GMP活性藥物成分，並聘請一家制造商生產Val-083藥品，用於我們的臨牀研究。此外，我們以前一直依賴我們的製造合作伙伴廣西五洲藥業有限公司為我們的臨牀前研究以及我們在中國進行的現已完成的第二階段臨牀研究生產Val-083的臨牀供應品。如果我們製造商的設備被損壞或摧毀，或者受到其他方面的影響，將需要相當長的提前期來更換我們的臨牀供應。在這種情況下，我們將被迫無限期地完全依賴其他第三方合同製造商。我們目前沒有與任何後備製造商建立關係。目前還沒有第三方後備廠商生產的藥品。我們的第三方製造商或廣西五洲藥業公司的任何中斷或延誤，或者他們未能達到監管合規性，都可能削弱我們開發Val-083的能力，這將對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們依賴這些第三方製造商為我們所有的Val-083臨牀研究提供藥品供應。不能保證這樣的供應商能夠以技術、時間或成本效益的方式滿足我們的需求。如果我們不能與這樣的第三方製造商執行適當的協議，我們的臨牀研究將會延遲或停止。

我們沒有REM-001的臨牀供應，我們也沒有自己的生產設施。如果第三方製造商因任何原因未能滿足適用的法規要求或向我們供貨，我們將無法完成REM-001療法的臨牀研究，我們的業務將受到嚴重損害。

我們已經聘請製造商為我們計劃的臨牀研究生產REM-001 GMP藥物成分。我們的計劃要求使用第三方製造商為我們生產產品。如果獲得批准，我們還打算讓第三方生產該產品的商業供應品。我們尚未完成技術轉讓或在這些設施生產產品，如果我們不能及時完成，將推遲我們臨牀研究的開始，還可能影響提交我們的REM-001療法NDA的時間。

我們依賴這些第三方製造商為我們計劃的所有REM-001臨牀研究提供藥品供應。不能保證這些供應商能夠以技術、時間或成本效益的方式滿足我們的需求。如果我們不能與這樣的第三方製造商執行適當的協議，我們的臨牀研究將會延遲或停止。

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我們沒有臨牀供應的光傳輸設備用於REM-001療法。此外，我們沒有自己的製造設施，也沒有與第三方簽約為我們製造這些設備。I如果第三方製造商未能滿足適用的法規要求或因任何原因無法向我們供貨，我們將無法完成REM-001療法的臨牀研究，我們的業務將受到嚴重影響。

我們沒有臨牀供應的REM-001治療光傳輸設備。我們的計劃要求使用第三方製造商為我們生產這些設備。如果第三方製造商不能及時、經濟高效地供應此類設備，將推遲我們臨牀研究的開始，還可能影響提交我們的REM-001療法保密協議的時間。

我們計劃在我們計劃的臨牀研究中使用FDA認為在功能上等同於Miravant設備的激光設備。我們沒有自己的製造設施來進行這些活動，也沒有與第三方簽約為我們製造這些設備。如果我們無法與第三方製造商簽約，或者第三方製造商因任何原因未能滿足適用的法規要求或無法供應，我們將無法完成REM-001療法的臨牀研究，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的計劃依賴於使用FDA認為在功能上等同於Miravant設備的激光設備。我們的計劃要求使用第三方製造商為我們生產新的激光設備。如果第三方製造商未能及時且經濟高效地供應此類設備，將推遲我們臨牀研究的開始，並可能影響提交我們的REM-001療法NDA的時間。

我們可能會承擔與使用危險材料所固有的風險相關的責任。

我們的發現和開發過程涉及對危險和放射性材料的控制使用。我們必須遵守聯邦、省和地方的法律法規，管理此類材料和某些廢物的使用、製造、儲存、搬運和處置。雖然我們認為我們處理和處置這些材料的安全程序符合這些法律法規規定的標準，但這些材料造成意外污染或傷害的風險並不能完全消除。如果發生這樣的事故，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。我們沒有為這一責任特別投保。儘管我們相信我們在所有重要方面都遵守了適用的環境法律法規，目前預計近期內不會在環境控制設施上進行重大資本支出，但不能保證我們未來不會因遵守環境法律法規而產生重大成本，也不能保證我們的運營、業務或資產不會受到當前或未來的環境法律或法規的重大不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的市場價格現在是，而且很可能繼續是高度波動的，並受到廣泛波動的影響。

我們普通股的市場價格波動性很大，可能會受到一些我們無法控制的因素的廣泛波動，包括：