美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格
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根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條規定的季度報告 |
在截至本季度末的季度內
或
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根據1934年證券交易所法令第13或15(D)條提交的過渡報告 |
的過渡期 至
委託文件編號：
(註冊人的確切姓名載於其約章)
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(述明或其他司法管轄權 |
(税務局僱主 |
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公司或組織) |
識別號碼) |
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(主要行政辦公室地址) |
(郵政編碼) |
(註冊人電話號碼，包括區號)*
根據該法第12(B)條登記的證券：
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每節課的標題 |
商標 |
註冊的每個交易所的名稱 |
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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見“交易法”第12b-2條對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
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☒ |
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加速的文件管理器 |
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☐ |
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非加速文件服務器 |
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☐ |
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規模較小的新聞報道公司 |
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新興成長型公司： |
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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是
截至2021年4月30日註冊人普通股流通股數量：
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第一部分-財務信息 |
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項目1.財務報表(未經審計) |
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截至2021年3月31日和2020年12月31日的簡明合併資產負債表 |
3 |
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截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月的簡明綜合經營報表和全面虧損 |
4 |
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截至2021年3月31日和2020年3月31日三個月的簡明現金流量表 |
5 |
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簡明合併財務報表附註 |
6 |
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第二項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析 |
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項目3.關於市場風險的定量和定性披露 |
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項目4.控制和程序. |
27 |
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第二部分-其他資料 項目1.法律訴訟 |
28 |
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第1A項。風險因素 |
28 |
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I項目2.未登記的股權證券銷售和收益的使用 |
73 |
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項目6.展品 |
74 |
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簽名 |
75 |
2
第一部分-財務信息
項目1.財務報表
Intellia治療公司
簡明綜合資產負債表(未經審計)
(除每股和每股數據外，金額以千為單位)
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三月三十一號， 2021 |
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12月31日， 2020 |
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資產 |
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流動資產： |
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現金和現金等價物 |
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有價證券 |
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應收賬款 |
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預付費用和其他流動資產 |
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流動資產總額 |
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有價證券-非流動證券 |
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財產和設備，淨值 |
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經營性租賃使用權資產 |
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其他資產 |
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總資產 |
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負債和股東權益 |
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流動負債： |
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應付帳款 |
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應計費用 |
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經營租賃負債的當期部分 |
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遞延收入的當期部分 |
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流動負債總額 |
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遞延收入，扣除當期部分 |
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長期經營租賃負債 |
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承付款和或有事項(附註6) |
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股東權益： |
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普通股，$ 分別於2021年3月31日和2020年12月31日 |
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額外實收資本 |
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累計其他綜合(虧損)收入 |
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累計赤字 |
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股東權益總額 |
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總負債和股東權益 |
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$ |
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見簡明合併財務報表附註。
3
Intellia治療公司
簡明合併經營報表和全面虧損(未經審計)
(除每股數據外，金額以千計)
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截至3月31日的三個月， |
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2021 |
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2020 |
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協作收入 |
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運營費用： |
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研發 |
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一般事務和行政事務 |
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總運營費用 |
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營業虧損 |
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利息收入 |
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淨損失 |
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每股基本和稀釋後淨虧損 |
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加權平均流通股、基本股和 水稀釋了。 |
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其他綜合(虧損)收入： |
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有價證券的未實現(虧損)收益 |
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綜合損失 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
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見簡明合併財務報表附註。
4
Intellia治療公司
現金流量表簡明合併報表(未經審計)
(金額(以千為單位))
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截至3月31日的三個月， |
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2021 |
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2020 |
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經營活動的現金流： |
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淨損失 |
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對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整： |
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折舊及攤銷 |
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基於股權的薪酬 |
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攤銷/增加投資溢價/折扣 |
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營業資產和負債變動情況： |
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應收賬款 |
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預付費用和其他流動資產 |
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經營性使用權資產 |
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其他資產 |
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應付帳款 |
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( |
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應計費用 |
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遞延收入 |
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經營租賃負債 |
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用於經營活動的現金淨額 |
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投資活動的現金流： |
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購置物業和設備 |
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購買有價證券 |
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有價證券的到期日 |
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投資活動提供的淨現金(用於) |
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融資活動的現金流： |
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通過在市場上發行普通股取得的收益， 扣除發行成本後的淨額 |
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行使期權所得收益 |
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融資活動提供的現金淨額 |
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現金及現金等價物和限制性現金及現金淨(減)增 兩個等價物 |
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現金和現金等價物以及限制性現金和現金等價物 第一個時期 |
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期末現金和現金等價物及限制性現金和現金等價物 |
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現金和現金等價物以及限制性現金和現金的對賬 精簡合併資產負債表的以下等價物： |
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現金和現金等價物 |
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$ |
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包括在預付款和其他流動資產中的限制性現金和現金等價物 資產和其他資產 |
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現金和現金等價物總額以及限制性現金和現金等價物 |
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現金流量信息的補充披露： |
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購買期末未支付的財產和設備 |
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根據經營租賃獲得的使用權資產 |
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在市場上發行的收益在期末未支付 |
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- |
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見簡明合併財務報表附註。
5
Intellia治療公司
簡明合併財務報表附註(未經審計)
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1. |
演示概述和基礎 |
Intellia治療公司(“Intellia”或“公司”)是一家領先的臨牀階段基因組編輯公司，專注於開發具有潛在療效的專利CRISPR/Cas9療法。CRISPR/Cas9，縮寫為 C盧斯特德，R尤其是I空格S霍爾特P無名氏REPEATS(“CRISPR”)/CRISPR Associated 9(“Cas9”)，是一種基因組編輯技術，即改變選定的基因組脱氧核糖核酸(“DNA”)序列的過程。該公司相信，突破性的CRISPR/Cas9技術有潛力通過生產通過單劑治療永久編輯和/或糾正人體內與疾病相關的基因的療法和創造增強型工程細胞療法來改變醫學。該公司將深厚的科學、技術和臨牀開發經驗、在基因組編輯和傳輸技術方面的專有創新與其知識產權(“IP”)組合結合在一起，使其能夠開啟CRISPR/Cas9技術的廣泛治療應用，並創造新的治療產品類別。
本文所包括的本公司簡明綜合財務報表是根據美國證券交易委員會(“證券交易委員會”)的規則和規定編制的，未經審計。按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的年度財務報表中通常包含的某些信息和腳註披露已在該等規則和法規允許的情況下在本報告中被濃縮或省略。因此，這些簡明綜合財務報表應與公司截至2020年12月31日年度的10-K表格年度報告(“年度報告”)中的財務報表及其附註一併閲讀。
未經審計的簡明合併財務報表包括Intellia治療公司及其全資控股的子公司Intellia證券公司的賬目。所有公司間餘額和交易都已在合併中沖銷。綜合虧損包括有價證券的淨虧損和未實現損益。
按照美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計、判斷和假設，這些估計、判斷和假設會影響財務報表和附註中報告的金額。這些簡明合併財務報表中對收入、研發費用和基於股權的薪酬費用的計算做出了重大估計。本公司的估計基於歷史經驗和管理層認為在作出這些估計時的情況下合理的各種其他假設。實際結果可能與這些估計不同。該公司根據情況、事實和經驗的變化定期審查其估計。19型冠狀病毒病(“新冠肺炎”)對公司經營和財務業績的影響程度將取決於某些事態發展，包括這場流行病的持續時間和嚴重程度，以及它對我們的員工、合作者和供應商的影響，所有這些都是不確定和無法預測的。該公司無法合理估計中斷可能對其綜合經營業績或財務狀況產生重大影響的程度。
估計中重大修訂的影響從估計變化之日起預期反映在簡明綜合財務報表中。
管理層認為，所提供的信息反映了公平列報所報告中期業績所需的所有調整，所有這些調整都是正常和經常性的。該公司考慮在資產負債表日期之後、財務報表發佈之前發生的事件或交易，以提供與某些估計有關的額外證據，或確定需要額外披露的事項。中期的經營業績不一定代表全年或任何其他中期的預期業績。
流動性
自成立以來至2021年3月31日，該公司共籌集了$
6
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2. |
重要會計政策摘要 |
公司的重要會計政策在截至2020年12月31日的年度報告中包含的綜合財務報表的附註2“重要會計政策摘要”中進行了説明。那裏在截至2021年3月31日的三個月內，除以下説明外，沒有實質性變化.
最近的會計聲明-通過
2019年12月，FASB發佈了ASU 2019-12，所得税(話題740)：簡化所得税會計(“ASU 2019-12”)，旨在簡化所得税的會計處理。.ASU 2019-12刪除了主題740中一般原則的某些例外，還澄清和修改了現有指南，以改進一致性應用。公司於2021年1月1日採用ASU 2019-12。這項採用對本公司的簡明綜合財務報表沒有實質性影響。
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3. |
有價證券 |
下表彙總了公司截至2021年3月31日和2020年12月31日按賬面淨值計算的可供出售的有價證券：
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2021年3月31日 |
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攤銷 成本 |
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未實現的毛利率 收益 |
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未實現的毛利率 損失 |
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估計交易會 價值 |
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(單位：千) |
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有價證券： |
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美國財政部和其他政府證券 |
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金融機構債務證券 |
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公司債務證券 |
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其他資產支持證券 |
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總計 |
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2020年12月31日 |
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攤銷 成本 |
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未實現的毛利率 收益 |
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未實現的毛利率 損失 |
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估計交易會 價值 |
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(單位：千) |
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有價證券： |
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美國財政部和其他政府證券 |
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金融機構債務證券 |
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公司債務證券 |
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其他資產支持證券 |
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總計 |
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( |
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可供出售證券的攤銷成本根據溢價攤銷和到期時增加的折扣進行調整。截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司累計其他綜合(虧損)收入中的餘額由與公司可供出售的有價證券相關的活動構成。有幾個
本公司在簡明綜合資產負債表中被歸類為短期有價證券的可供出售證券將在資產負債表日起一年或更短時間內到期。在簡明合併資產負債表中被歸類為非流動資產負債表的可供出售證券是指在此之後到期的證券。
7
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4. |
公允價值計量 |
該公司使用三級層次結構對以公允價值為基礎的計量進行分類，並對用於計量公允價值的投入進行優先排序。這種層次結構要求實體最大限度地使用可觀察到的輸入，最大限度地減少使用不可觀察到的輸入。用於計量公允價值的三個級別的投入如下：第一級，相同資產或負債在活躍市場的報價市場價格；第二級，不包括在第一級中的報價市場價格的可觀察投入，例如不活躍的市場的報價或其他可觀察到或可被可觀測市場數據證實的投入；第三級，很少或沒有市場活動支持的、對資產或負債的公允價值具有重大意義的不可觀測投入，包括某些定價模型、貼現現金流量方法和類似的技術。
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截至2021年3月31日的公允價值 |
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總計 |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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(單位：千) |
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現金等價物和限制性現金等價物 |
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$ |
- |
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有價證券： |
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美國財政部和其他政府證券 |
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金融機構債務證券 |
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公司債務證券 |
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其他資產支持證券 |
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總有價證券 |
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總計 |
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$ |
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截至2020年12月31日的公允價值 |
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總計 |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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(單位：千) |
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現金等價物和限制性現金等價物 |
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有價證券： |
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金融機構債務證券 |
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公司債務證券 |
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其他資產支持證券 |
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總有價證券 |
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總計 |
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該公司的某些金融資產，包括現金等價物、限制性現金等價物和有價證券，最初按交易價估值，隨後在每個報告期結束時利用第三方定價服務或其他可觀察到的市場數據重新估值。定價服務利用行業標準估值模型和可觀察到的市場投入來確定價值。。在完成驗證程序後，截至2021年3月31日或12月，公司沒有調整或覆蓋定價服務提供的任何公允價值計量。31, 2020.
其他金融工具，包括應收賬款、應付賬款和應計費用，均按成本列賬，由於存續期和到期日較短，因此接近公允價值。
8
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5. |
應計費用 |
應計費用包括以下內容：
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3月31日， |
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12月31日， |
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2021 |
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2020 |
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(單位：千) |
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應計研究與開發 |
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員工薪酬和福利 |
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應計法律和專業費用 |
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應計其他 |
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應計費用總額 |
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6. |
承諾和或有事項 |
訴訟
有過沒有實質性的變化 自2020年12月31日以來，除下文所述外，本公司不是任何未決訴訟的當事人，也不是任何新訴訟的當事人。欲瞭解更多信息，請參閲公司截至2020年12月31日的年度報告中的綜合財務報表附註。
馴鹿仲裁
2018年10月17日，公司對Cariou Biosciences，Inc.(“Cariou”)提起仲裁程序，聲稱Cariou違反了公司於2014年7月與他們簽訂的與某些知識產權(“Cariou許可證”)有關的許可協議的條款和條件，以及對公司的其他合同和法律義務，使用並尋求向第三方許可據稱由Cariou發明或控制的兩個與特定結構或化學修飾指南RNA(“gRNA”)有關的專利族
2019年9月26日，公司宣佈，仲裁小組發佈了一項臨時裁決，得出結論，根據Cariou許可證，結構和化學gRNA修飾技術均由Cariou獨家許可給公司。然而，仲裁小組僅就臨牀上修改的基因RNA宣佈，它將宣佈Cariou享有公平的“回租”，並將其描述為排他性、永久性和世界性的(“Cariou獎”)。Cariou獎不包括仲裁中也有爭議的結構指南修改IP，由Cariou根據Cariou許可證獨家授權或再許可給公司的任何其他IP(包括但不限於由加州大學維也納大學董事會和Dr.Emmanuelle Charpentier博士共同擁有的基礎性CRISPR/Cas9 IP)，或公司的任何其他IP，也不包括Cariou根據Cariou許可證向公司獨家授權或再許可的任何其他IP(包括但不限於由加州大學維也納分校董事會和Dr.Emmanuelle Charpentier博士共同擁有的基礎性CRISPR/Cas9 IP)，或公司的任何其他IP。2020年2月6日，專家小組澄清説，Cariou獎僅限於一個正在進行的Cariou項目，該項目旨在開發針對CD19的嵌合抗原受體T(“CAR-T”)產品。按照專家組的指示，雙方一直在就Cariou獎的條款進行談判，包括Cariou未來向公司支付的款項。
許可協議
該公司是許可協議的一方，其中包括或有付款。如果達到某些開發、監管和商業里程碑，這些付款將成為可支付的。截至2021年3月31日，或有付款的滿意度和時間是不確定的，也不能合理評估.
|
7. |
協作 |
為了在多個治療領域加速基於CRISPR/CAS9的產品的開發和商業化，該公司已經並打算尋求其他機會與能夠加強其在CRISPR/CAS9治療開發方面的領導地位的合作者結成戰略聯盟。截至2021年3月31日，公司的應收賬款和合同負債與公司與Regeneron的合作有關。截至2020年3月31日，公司的應收賬款和合同負債與公司與Regeneron和諾華生物醫學研究所(“諾華”)的合作有關。
9
下表列出了截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月期間公司應收賬款和合同負債的變化(單位：千)：
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餘額為 開始於 期間 |
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加法 |
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扣減 |
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期末收支平衡 期間的 |
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截至2021年3月31日的三個月 |
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應收賬款 |
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合同責任： |
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遞延收入 |
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餘額為 開始於 期間 |
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加法 |
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扣減 |
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期末收支平衡 期間的 |
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截至2020年3月31日的三個月 |
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應收賬款 |
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合同責任： |
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遞延收入 |
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在截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月中，由於合同負債餘額的變化(以千計)，公司確認了以下收入：
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截至3月31日的三個月， |
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當期確認的收入來自： |
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2021 |
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2020 |
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期初合同負債中包含的金額 |
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獲得和履行合同的費用
本公司並無為取得合作協議而招致任何開支，而履行該等合約的成本亦不會產生或增加本公司的資源。因此，在任何時期都沒有將獲得或履行合同的成本資本化。
Regeneron製藥公司
許可和協作協議
於2016年4月，本公司與Regeneron訂立許可及合作協議(“2016 Regeneron協議”)。2016年Regeneron協議有兩個主要組成部分：(I)產品開發組成部分，根據該組成部分，雙方將主要研究、開發基於CRISPR/CAS的治療產品並將其商業化，主要集中於肝臟基因組編輯；(Ii)技術合作組成部分，根據該組成部分，本公司和Regeneron將從事研究相關活動，旨在發現和開發新技術，並改進CRISPR/CAS技術，以增強公司的基因組編輯平臺。根據這項協議，該公司還可以訪問Regeneron遺傳學中心和由Regeneron為公司有限數量的肝臟計劃提供的專有小鼠模型。於二零一六年Regeneron協議開始時，Regeneron選擇了其10個目標中的第一個，即經甲狀腺素澱粉樣變性(“ATTR”)，該疾病須受本公司與Regeneron之間的共同發展及共同推廣協議(“ATTR Co/Co”)所規限。
於2020年5月30日，本公司訂立(I)2016年度《再生能源協議》第1號修正案(《2020年再生能源修正案》)、(Ii)共同開發及共同出資治療血友病A及乙型血友病協議(以下簡稱《血友病股份/公司》)及(Iii)新股認購及收購協議。(三)本公司於二零一六年五月三十日訂立《再生能源協議》第1號修正案(以下簡稱《2020年再生能源修正案》)、(Ii)共同開發及共同資助治療血友病A及乙型血友病的協議及(Iii)認購股份協議。合作的擴大建立在聯合開發的定向轉基因插入能力的基礎上，旨在持久地恢復丟失的治療性蛋白質，並克服傳統基因療法的侷限性。合作被延長到2024年4月，屆時Regeneron可以選擇續簽兩年。2020年Regeneron修正案還授予Regeneron獨家開發另外五個產品的權利。體內*基於CRISPR/CAS的治療性肝臟靶點和非獨家權利，可獨立開發和商業化，最多10個。離體使用特定定義的細胞類型製作的基因編輯產品。
自2020年12月31日起，《2016年再生體協議》和《2020年再生體修正案》(《經修訂的協議》)的關鍵條款沒有實質性變化。有關這些協議的條款和條件的更多信息，請參閲公司截至2020年12月31日的年度報告中的綜合財務報表附註。
10
收入確認-協作收入。截至2021年3月31日，不包括分配給Regeneron購買公司普通股的金額，公司記錄了#美元
截至2021年3月31日，大約有
截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司的應收賬款為$
諾華生物醫學研究所
2014年12月，本公司與諾華公司簽訂戰略合作協議(“2014年諾華協議”)，主要致力於研究新的體外實驗CRISPR/Cas9編輯的使用CAR-T細胞和造血幹細胞(“HSCs”)的療法。該協議於#年修訂。
收入確認-里程碑。在截至2020年3月31日的三個月裏，美國食品和藥物管理局(FDA)接受了諾華公司提交的用於治療鐮狀細胞疾病的基於CRISPR/Cas9的工程細胞療法的研究新藥(IND)申請。由於達到了這一里程碑，公司確認了$
截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司擁有
|
8. |
租契 |
11
租期。這些限制性現金等價物在公司簡明綜合資產負債表的“其他資產”中列報。
|
9. |
基於股權的薪酬 |
2016年4月，本公司通過了修訂後的2015年股票期權激勵計劃(“2015計劃”)。2015年計劃規定授予激勵性股票期權、非限制性股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位(“RSU”)和其他基於股票的獎勵。激勵性股票期權和非限制性股票期權的接受者有資格以相當於授予日股票公允價值的行使價購買公司普通股。
截至2021年3月31日，有
權益補償費用在簡明合併經營報表和綜合損失表中分類如下：
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截至3月31日的三個月， |
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2021 |
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2020 |
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(單位：千) |
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研發 |
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一般事務和行政事務 |
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總計 |
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限制性股票
限制性股票以公司普通股的報價為基礎，按公允價值計量。
下表彙總了公司截至2021年3月31日的三個月的限制性股票活動：
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數量 股票 |
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加權 平均助學金 公允價值日期 每股 |
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截至2020年12月31日的未歸屬限制性股票 |
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授與 |
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既得 |
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取消 |
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截至2021年3月31日的未歸屬限制性股票 |
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2021年3月，公司授予
12
截至2021年3月31日的未歸屬限制性股票包括
截至2021年3月31日，
股票期權
截至授予日，使用Black-Scholes期權定價模型估算的加權平均期權公允價值為#美元。
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截至3月31日的三個月， |
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2021 |
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2020 |
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無風險利率 |
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期權的預期壽命 |
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標的股票的預期波動率 |
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預期股息收益率 |
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無風險利率。*無風險利率以授予時生效的美國公債收益率曲線為基礎，到期日大致等於期權的預期期限。
預期股息收益率。*預期股息率假設是基於本公司從未派發過現金股息，目前無意派發現金股息。
預期的波動性。*預期波動率是由本公司的歷史波動率和本公司行業內多家同業公司的歷史股票波動率平均值混合而成的，兩者的期間均相當於股票期權授予的預期期限。
預期期限。*預期期限代表股票期權獎勵預期未償還的期間。對於被認為是“普通的”期權授予，公司使用簡化的方法確定預期期限。簡化的方法認為期限是期權的歸屬時間和合同期限的平均值。本公司使用簡化方法是因為其沒有足夠的歷史期權行使數據來提供合理的基礎來估計預期期限。
13
該公司使用納斯達克全球精選市場報告的普通股的市場收盤價來確定普通股相關股票期權股票的公允價值。
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數量 選項 |
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加權 平均值 鍛鍊 單價 分享 |
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加權 平均值 剩餘 合同 術語 |
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集料 固有的 價值 |
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(以年為單位) |
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(單位：萬人) |
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在2020年12月31日未償還 |
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授與 |
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練習 |
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沒收 |
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截至2021年3月31日未償還 |
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可於2021年3月31日行使 |
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截至2021年3月31日，
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10. |
每股虧損 |
公司計算每股基本虧損的方法是，將每期淨虧損除以每期已發行普通股的加權平均數。本公司在考慮期內已發行的股票期權和未歸屬限制性股票的稀釋效應後計算每股攤薄虧損，除非該等證券具有反攤薄作用。
每股基本虧損和攤薄虧損計算如下：
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截至3月31日的三個月， |
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2021 |
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2020 |
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(單位：千) |
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淨損失 |
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加權平均流通股，基本股 加了水，然後稀釋了 |
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每股基本和稀釋後淨虧損 |
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( |
) |
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( |
) |
以下普通股等價物被排除在每股稀釋虧損的計算之外，因為它們被包括在內將是反稀釋的：
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截至3月31日的三個月， |
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2021 |
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2020 |
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(單位：千) |
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未歸屬限制性股票 |
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股票期權 |
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14
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11. |
股東權益 |
下表顯示了截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月期間股東權益的變化(除股票數據外，以千計)：
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其他內容 |
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累計 其他 |
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總計 |
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普普通通 |
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實繳 |
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全面 |
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累計 |
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股東的 |
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股票 |
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金額 |
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資本 |
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收益(虧損) |
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赤字 |
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權益 |
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2020年12月31日的餘額 |
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( |
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通過在市場上發行普通股 首次公開發行，扣除發行成本$ |
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股票期權的行使 |
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基於股權的薪酬 |
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其他綜合損失 |
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( |
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淨損失 |
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- |
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- |
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( |
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( |
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2021年3月31日的餘額 |
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( |
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其他內容 |
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累計 其他 |
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總計 |
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普普通通 |
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實繳 |
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全面 |
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累計 |
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股東的 |
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股票 |
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金額 |
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資本 |
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收入 |
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赤字 |
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權益 |
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2019年12月31日的餘額 |
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$ |
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$ |
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$ |
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( |
) |
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通過在市場上發行普通股 首次公開發行，扣除發行成本$ |
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股票期權的行使 |
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基於股權的薪酬 |
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其他綜合收益 |
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淨損失 |
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2020年3月31日的餘額 |
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在市場上提供計劃
I於2019年8月，本公司與Jefferies訂立公開市場銷售協議(“2019年銷售協議”)，根據該協議，Jefferies可不時以“按市價”發售總收益高達$的普通股。
在截至2021年3月31日的三個月內，本公司發行了
截至2021年3月31日，美元
|
12. |
關聯方交易 |
在正常業務過程中，本公司可以從與符合本公司關聯方標準的關聯方有關聯的實體購買材料或用品。這些交易每季度審查一次，到目前為止，這些交易對公司的簡明綜合財務報表沒有實質性影響。
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第二項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
前瞻性信息
本季度報告(Form 10-Q)包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的。這些陳述可以通過前瞻性術語“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的負面含義來識別。我們的前瞻性陳述是基於對我們公司的一系列預期、假設、估計和預測，不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。我們可能無法真正實現這些前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的業務和前瞻性陳述涉及大量已知和未知的風險和不確定性，包括我們的陳述中固有的風險和不確定性，這些風險和不確定性涉及：
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我們執行NTLA-2001臨牀研究戰略的能力，這是我們治療轉甲狀腺素澱粉樣變性的計劃； |
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我們治療急性髓系白血病的計劃NTLA-5001的臨牀前研究、生產活動、我們的研究性新藥申請(“IND”)或同等法規申請以及臨牀研究的預期時間； |
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針對NTLA-2002的臨牀前研究、生產活動、我們的IND申請或同等法規申請以及臨牀研究的預期時間，我們的治療計劃遺傳性血管性水腫； |
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我們能夠使用模塊化平臺功能或其他策略高效地發現和開發候選產品，包括將從一個計劃中學到的知識應用到其他計劃中； |
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我們研究、開發或維護候選產品渠道的能力； |
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我們為臨牀前和臨牀研究以及我們的候選產品製造或獲取材料的能力； |
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我們有能力推動和成功完成任何候選產品的臨牀研究，包括監管批准和商業化所需的臨牀研究，並向監管機構證明候選產品是安全、有效、純淨和有效的，其益處大於對目標患者羣體的已知和潛在風險； |
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我們提高基因組編輯和治療交付能力的能力； |
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我們能夠開發、建立和維護的知識產權(包括專利和許可權)的保護範圍，包括我們的候選產品和技術； |
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我們的運營能力，包括將產品商業化，而不侵犯或違反他人的專有權或合同權； |
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發佈或執行與基因組編輯和我們的候選產品相關的臨牀前和臨牀研究方面的法規要求和指南，並遵守這些要求和指南； |
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如果我們的產品獲得批准，我們的候選產品的市場接受度、定價和報銷； |
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對我們的支出、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計； |
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戰略協議的潛在好處，如合作、共同開發和共同商業化、收購、處置、合併、合資和投資協議，以及我們在有利條件下建立和維持戰略安排的能力； |
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我們獲得和維護相關知識產權許可和權利的能力，以及這些權利的範圍和條款； |
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與我們的許可方、被許可方、我們從中獲得權利的第三方、合作者、競爭對手和我們的行業相關的發展； |
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2019年冠狀病毒病(“新冠肺炎”)大流行對我們業務運營的上述任何方面或其他方面的影響，包括緩解措施和經濟影響；以及 |
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其他風險和不確定性，包括在“風險因素”標題下列出的風險和不確定性。 |
截至本季度報告發布之日，我們所有的明示或暗示的前瞻性陳述僅限於Form 10-Q。在每種情況下，實際結果都可能與這些前瞻性信息大不相同。我們不能保證這樣的期望或前瞻性陳述將被證明是正確的。本季度報告(Form 10-Q)中提及的、或我們提交給美國證券交易委員會(SEC)的其他公開披露或其他定期報告、其他文件或文件中提到的一個或多個風險因素或風險和不確定因素的發生或任何重大不利變化，可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。除非法律另有要求，否則我們不承諾或計劃更新或修改任何此類前瞻性表述，以反映在本季度報告10-Q表日之後發生的實際結果、計劃、假設、估計或預測的變化或其他影響此類前瞻性表述的情況，即使這些結果、變化或情況明確表示任何前瞻性信息將無法實現。我們在本Form 10-Q季度報告之後發佈的任何公開聲明或披露，如果修改或影響本Form 10-Q季度報告中包含的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本Form 10-Q季度報告中的此類陳述。
管理概述
Intellia治療公司(“我們”、“Intellia”或“公司”)是一家領先的臨牀階段基因組編輯公司，專注於開發具有潛在療效的基於CRISPR/Cas9的專利療法。CRISPR/Cas9，縮寫為C盧斯特德，R尤其是I空格S霍爾特P無名氏R泥炭(“CRISPR”)/CRISPRa關聯9(“Cas9”)，是一種基因組編輯技術，改變選定的基因組脱氧核糖核酸(“DNA”)序列的過程。我們相信，突破性的CRISPR/Cas9技術有可能通過生產通過單劑治療永久編輯和/或糾正人體內與疾病相關的基因的療法和創造增強型工程細胞療法來改變醫學。我們深厚的科學、技術和臨牀開發經驗，以及在基因組編輯和傳輸技術方面的專有創新，再加上我們的知識產權組合，使我們能夠開啟CRISPR/Cas9技術的廣泛治療應用，並創造出新的治療產品類別。.
我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是基於本季度報告Form 10-Q中包含的未經審計的簡明綜合財務報表，這些報表是我們根據美國公認的中期會計原則(“美國公認會計原則”)和根據修訂後的1934年“證券交易法”頒佈的S-X條例編制的，這些財務報表是由我們按照美國公認的中期會計原則(“美國GAAP”)和根據修訂後的“1934年證券交易法”(Securities Exchange Act)頒佈的S-X條例編制的。本討論及分析應與本季度報告Form 10-Q中其他地方包含的未經審計簡明綜合財務報表及其附註以及本公司截至2020年12月31日的Form 10-K年度報告(“年度報告”)中包含的經審計財務報表及其附註一併閲讀。
我們的使命是通過開發治癒的基因組編輯療法來改變嚴重疾病患者的生活。我們相信，通過專注於四個關鍵要素，我們可以實現我們的使命，併為我們所有的利益相關者提供長期利益：
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開發以CRISPR/CAS9為基礎的治療性藥物； |
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推動我們的科學進步； |
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成為進行治療的最佳場所；以及 |
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着眼於長期可持續性。 |
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我們的戰略是通過利用我們的模塊化平臺，打造一家全方位的基因組編輯公司，以推動體內和離體對高度未滿足需求的疾病的治療。為體內在解決遺傳病的應用中，我們部署CRISPR/Cas9作為針對體內細胞的治療。到目前為止，我們所有的收入都是協作收入。因為我們的從一開始到2021年3月31日，我們已經籌集了一筆我們的運營資金約為11.653億美元，其中2.75億美元來自我們的合作協議，1.705億美元來自我們的首次公開募股(IPO)和同時進行的私募，4.383億美元來自後續公開募股，1.965億美元來自市場發行，8500萬美元來自出售可轉換優先股。
我們的領先優勢體內用於治療轉甲狀腺素澱粉樣變性(“ATTR”)的候選藥物NTLA-2001是第一個進入臨牀評估的以CRISPR/Cas9為基礎的系統用藥。與此同時，我們正在發展離體這些應用程序用於解決免疫腫瘤學和自身免疫性疾病，其中CRISPR/Cas9是創造工程細胞療法的工具。我們最先進的離體項目包括全資擁有的T細胞受體(TCR)-T細胞候選，用於治療急性髓系白血病(AML)的NTLA-5001，以及與諾華生物醫學研究公司(諾華公司)合作設計的用於治療鐮狀細胞疾病的造血幹細胞(HSCs)的計劃，該計劃包括一種全資擁有的T細胞受體(TCR)-T細胞候選藥物NTLA-5001，用於治療急性髓系白血病(AML)，以及與諾華生物醫學研究公司(諾華公司)合作設計的用於治療鐮狀細胞疾病的造血幹細胞(HSCs).
我們的管道
在活體中節目
我們的選擇標準包括：確定起源於肝臟的疾病；具有明確的突變，可通過單一的基因敲除、修復或插入方法解決；具有易於測量的治療終點，具有可觀察到的臨牀反應；以及缺乏有效治療、治療有限或負擔過重。我們最初的目標是體內這些適應症針對遺傳性肝病，包括我們的ATTR和遺傳性血管性水腫(HAE)開發計劃。我們目前在這方面所做的努力。體內遞送的重點是使用脂質納米顆粒(LNPs)將CRISPR/Cas9複合物遞送到肝臟。
轉甲狀腺素澱粉樣變性(“ATTR”)計劃
背景
ATTR是一種進行性和致命性疾病，其原因是不溶性澱粉樣蛋白纖維沉積到多個器官和組織，導致全身衰竭。血源性轉甲狀腺素(TTR)蛋白由肝細胞產生，通常以可溶性同源異構體的形式循環，通過視黃醇結合蛋白和甲狀腺激素甲狀腺素促進維生素A的轉運。基因突變TTR基因導致TTR蛋白的產生，而TTR蛋白的四聚體形式是不穩定的。這些四聚體更容易解離成單體形式，然後形成聚集性形式，從而導致組織中澱粉樣蛋白的沉積。這些沉積物會損害這些組織，導致遺傳性TTR澱粉樣變性(“hATTR”)。目前已知有120多種不同的基因突變可導致hATTR。
TTR澱粉樣蛋白在心臟、神經和/或其他組織中的沉積可導致不同的疾病表現，包括兩種主要的遺傳形式-hATTR伴多神經病(“hATTR-PN”)和hATTR伴心肌病(“hATTR-CM”)。典型的疾病症狀出現在成年期，可能在兩到十五年內致命。據估計，全世界大約有5萬名患者患有hATTR。
除了上述遺傳形式外，ATTR也可以在沒有任何遺傳形式的情況下自發發育TTR基因突變。這種野生型ATTR(“wtATTR”)越來越多地被認為是老年人心力衰竭的一個重要且經常未被診斷的原因，也是積極研究的對象。最近的估計表明，全球可能有20萬至50萬人患有心肌病的wtATTR(“wtATTR-CM”)。
在非人類靈長類動物(“NHP”)的研究中，我們已經證明瞭在一次系統地注射含有我們的CRISPR/Cas9複合物的LNPs後，我們有能力將循環中的TTR蛋白降低到估計的治療相關水平。2019年12月，我們完成了一項為期一年的鉛LNP配方的耐久性研究，在單劑NHP後，血清TTR蛋白的平均降幅保持在95%以上。我們各種NHP研究的數據顯示，經過編輯後，我們專有的模塊化LNP輸送系統會迅速從循環中清除，因此暴露在成分中是短暫的，所有CRISPR/Cas9複合體在給藥後14天內在血液中都檢測不到。
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關於NTLA-2001臨牀項目
2020年11月，我們宣佈在我們的全球第一階段研究中，第一位患者已經服用了NTLA-2001，我們正在開發一種單劑量、潛在的治療ATTR的方法。我們正在進行我們的全球第一階段研究，以評估NTLA-2001用於hATTR-PN患者。我們的第一位患者是在英國(“英國”)接受劑量治療的。根據我們的臨牀試驗申請(“CTA”)的授權，該申請已於2020年10月從英國藥品和保健品監管機構(Medicines And Healthcare Products Regulatory Agency)獲得。2020年11月，作為我們正在進行的NTLA-2001第一階段研究的一部分，我們獲得了新西蘭藥品和醫療器械安全局的第二個CTA授權，可以在臨牀地點招募ATTR患者。作為我們正在進行的全球發展戰略的一部分，我們正在其他國家提交更多的監管申請。2021年3月，我們宣佈歐盟委員會(“EC”)授予NTLA-2001孤兒藥物稱號。
我們的全球第一階段試驗是一項開放標籤、多中心、分兩部分的NTLA-2001在患有hATTR-PN的成人中的研究。該試驗的主要目的是評估NTLA-2001的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。患者通過靜脈注射接受單劑量的NTLA-2001。這項研究將招募最多38名參與者(年齡18-80歲)，在第一部分包括單次遞增劑量階段，在確定最佳劑量後，在第二部分增加一個隊列。在安全性評估和劑量優化之後，我們打算在更廣泛的ATTR患者羣體(包括多發性神經病和心肌病患者)中進一步評估NTLA-2001。我們預計將在2021年年中報告評估NTLA-2001在患有hATTR-PN的成人中的單次遞增劑量部分的中期臨牀數據。NTLA-2001是針對我們與Regeneron製藥公司(“Regeneron”)、ATTR(“ATTR Co/Co”)的第一個合作目標的共同開發和共同推廣(“Co/Co”)協議的一部分，我們是該協議的臨牀和商業牽頭方，Regeneron是參與方。Regeneron公司在ATTR項目的全球開發成本和商業利潤中佔有大約25%的份額。有關我們與Regeneron合作的更多信息，請參閲下面標題為“協作-Regeneron製藥公司”
遺傳性血管性水腫(“HAE”)計劃
背景
HAE是一種罕見的遺傳性疾病，以反覆發作、疼痛和不可預測的嚴重腫脹為特徵。身體最常見的腫脹部位是四肢、面部、腸道和呼吸道。輕微的創傷或壓力可能會引發發作，但腫脹通常是在沒有已知觸發因素的情況下發生的。累及腸道的發作會引起嚴重的腹痛、噁心和嘔吐。氣道腫脹會限制呼吸，導致危及生命的氣道阻塞。這種疾病是由緩激肽水平升高引起的，緩激肽是一種導致腫脹的蛋白質。大多數HAE患者都缺乏C1酯酶抑制劑(“C1-INH”)蛋白，這通常會阻止緩激肽的不受調節的釋放和積聚。據估計，每50,000人中就有1人受到HAE的影響，在美國和歐洲，估計有11,000到21,500名確診的HAE患者。
目前，有多種療法被批准用於治療HAE，包括急性和預防性方法。急性治療是用來治療發作的病人的。預防性治療用於減少患者可能經歷的發作次數。事實證明，預防性治療在減少大多數患者的發作次數方面是有效的，儘管一些患者仍然經歷突破性發作，而且這種治療方案需要定期注射，這可能會導致嚴重的治療負擔和對生活質量的影響。
使用我們的模塊化LNP交付系統，我們的目標是淘汰激肽釋放酶B1(“KLKB1”))基因，永久性地降低血漿激肽釋放酶蛋白和活性，從而改善HAE發作的頻率和強度。我們希望我們的方法可以消除HAE患者目前的重大治療負擔，並通過廣泛和持續地降低血漿激肽釋放酶活性，最大限度地降低突破性發作的風險。我們相信KLKB1基因敲除是安全的，因為患有前激肽釋放酶缺乏的人似乎沒有已知的健康影響。此外，抑制激肽釋放酶活性已被證明是一種預防HAE的臨牀有效方法。
NTLA-2002是我們全資擁有的治療HAE的開發候選藥物。2021年3月，我們提交了臨牀前結果，證實血清激肽釋放酶蛋白水平和活性比目前治療HAE的標準有更大的降低，在正在進行的一項NHP研究中，這種下降持續了17個月以上。此外，我們提供了一個人源化的KLKB1小鼠模型的數據，該模型研究了緩激肽介導的血管通透性，證實單次給藥NTLA-2002可以預防卡託普利誘導的血管滲漏。這些結果證實了NTLA-2002預防HAE發作的治療假説。我們計劃在2021年下半年左右提交NTLA-2002的IND或相當於IND的報告。
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在活體中研究計劃
我們繼續致力於各種以肝臟為重點的項目，例如血友病A和血友病B，我們正在與Regeneron共同開發這些項目，包括原發性I型高草酸尿症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症以及其他肝臟靶標，這些項目是獨立進行的，也是與Regeneron合作進行的，Regeneron利用我們的能力敲除、插入和連續編輯基因組。2020年9月，我們提供的數據顯示了中國經濟的持續性。活體實驗在小鼠模型中，CRISPR/Cas9在再生肝組織中的編輯，包括敲除和插入，以及相應的部分肝切除(“PHX”)和肝再生後效應的持久性。與傳統的基因治療不同的是，在插入PHX模型中觀察到轉基因表達的顯著損失(超過80%)，我們的靶向基因插入方法產生了持久的編輯，沒有顯著的表達損失。
此外,我們已經開發了通過LNP傳遞編輯機制和通過腺相關病毒(“AAV”)載體傳遞修復和插入模板的組合方法。例如，在阿爾法-1基金會的20戈登·L·斯奈德關鍵問題研討會：基於基因幹預阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症的前景，我們證明瞭在單次給藥後，人α-1抗胰蛋白酶(“AAT”)的生理蛋白水平在NHP中的表達。與傳統的AAV基因治療相比，我們的靶向肝基因插入技術能夠在單劑治療後以穩定和持久的方式達到治療性水平的蛋白質表達。
我們正在進一步研究以肝外組織為靶點的給藥策略。例如，在2021年3月的Keystone電子研討會：基因組、表觀基因組和轉錄組的精確工程上，我們提供了臨牀前數據，為小鼠骨髓和造血幹細胞的非病毒基因組編輯建立了概念驗證。這是我們第一次展示系統體內使用我們專有的非病毒傳遞平臺在骨髓中進行基因組編輯。這些結果擴展了我們的模塊體內治療遺傳性血液疾病(如鐮狀細胞病)的能力。
前活體節目
我們正在獨立研究和開發專有的工程細胞療法，用於治療各種腫瘤學和其他疾病適應症，例如用於免疫腫瘤學的TCR工程T細胞和嵌合抗原受體T(“CAR-T”)細胞，以及用於自身免疫性疾病的工程調節性T細胞。我們多樣化的產品策略包括多種元素。特別是：
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我們正在開發TCR工程T細胞作為免疫腫瘤療法。例如，在我們與米蘭Ospedale San Raffaele，一家領先的歐洲研究型大學醫院的現有合作中，我們已經確定了識別腫瘤靶點的優化TCR，腎母細胞瘤1(“WT1”)，可用於治療多種血癌和實體瘤； |
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我們尋求開發同種異體細胞療法，這些療法來自不匹配的捐贈者，並在人體外進行修改，使其能夠用於無關的患者。這些療法既可用於治療腫瘤疾病，也可用於治療免疫疾病；以及 |
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我們還在探索將CRISPR/Cas9編輯應用於分化簇4(“CD4”)免疫細胞以誘導不可逆轉的調節性T細胞表型的方法，以創造針對自身免疫性疾病的治療方法。 |
此外，我們的合作伙伴諾華公司正在開發針對選定目標的療法，使用CAR-T細胞作為腫瘤學適應症，以及基於造血幹細胞和眼乾細胞(“OSC”)的療法。
急性髓系白血病(AML)
背景
急性髓系白血病包括一組由髓系造血細胞惡性擴張引起的異質性血癌。急性髓細胞白血病與虛弱、疲勞和健康的骨髓細胞耗盡引起的出血有關，如果不立即治療，通常會迅速進展和致命。急性髓細胞白血病是一種侵襲性強且難以治療的癌症，導致不到30%的患者在確診後存活超過五年。急性髓細胞白血病是成人中最常見的急性白血病，與美國每年死於白血病的人數最多有關。據估計，美國每年有超過11000人死於急性髓細胞白血病，2020年美國新增近2萬例急性髓系白血病病例。雖然急性髓細胞白血病可以發生在任何年齡，但這種疾病的患病率隨着年齡的增加而增加，導致確診時的中位年齡為68歲。
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在過去的幾年裏，針對急性髓系白血病的新療法不斷湧現，其作用機制各不相同。雖然這些治療方法提高了應答率，在某些情況下提高了總存活率，但迄今為止證明的結果是漸進的，急性髓細胞白血病的長期結果仍然非常差。
NTLA-5001是我們針對急性髓細胞白血病(AML)的工程化T細胞療法開發候選藥物，利用我們的TCR導向方法來靶向WT1細胞內抗原。由於WT1在90%以上的AML細胞中過表達，我們正在開發NTLA-5001作為一種廣泛適用於AML的治療方法，而不考慮患者白血病的突變亞型。這種方法使用CRISPR/Cas9複合物來敲除患者的內源性TCR，並將其替換為天然的、高親和力的治療性TCR。由此產生的細胞被設計成能夠在沒有骨髓細胞毒性的情況下特異性和有效地殺死AML細胞。2020年12月，我們公佈了NTLA-5001上的數據，強調了在急性白血病的概念驗證小鼠模型中觀察到的高抗腫瘤活性，以及與使用標準基因組編輯過程設計的T細胞相比，用我們的專利方法制造的T細胞更快的擴張和更優越的功能。
我們預計在2021年年中提交NTLA-5001的IND或IND等價物。這項首例人體試驗旨在評估曾接受過一線治療的持續性或複發性急性髓細胞白血病患者的安全性和活動性。其他研究工作正在進行中，以評估NTLA-5001治療WT1陽性實體腫瘤的潛在用途。
前活體研究計劃
我們正在開發工程細胞療法來治療一系列血液和實體腫瘤。我們正在尋求在多種適應症中具有廣泛潛力的方式，如TCR。我們繼續推進從自體治療到同種異體治療，從液體腫瘤到固體腫瘤的努力。我們的研究人員正在開發和改進細胞工程製造和交付過程，我們相信，這可能會使我們能夠提供高度編輯、強大的細胞擴張水平、理想的記憶表型、改進的功能和不高於背景水平的易位的T細胞療法。我們專有的T細胞工程過程可以進行多個順序的基因編輯，與通常用於將蛋白質和核酸導入細胞的標準工程過程相比，這是一個重大改進。這些平臺的進步支持NTLA-5001和其他正在進行的工程細胞研究計劃。
在2021年3月舉行的第七屆年度冷泉港實驗室虛擬科學會議上，我們展示了我們的第一個臨牀前數據集，這是我們新穎的專有胞嘧啶脱氨酶鹼基編輯技術。我們展示了這項技術在增強細胞工程方面的潛力，多個同時的基因敲除達到了90%以上的T細胞編輯效率，並且沒有檢測到高於背景水平的易位增加。
諾華公司主導的鐮刀細胞病和其他研究計劃
2019年12月，我們與諾華公司於2014年簽訂的合作協議(“2014年諾華協議”)下的研究期限結束，儘管2014年的諾華協議仍然有效。根據2014年的諾華協議，諾華公司已經選擇了繼續開發的特定CAR-T細胞、HSC和OSC目標。諾華公司已經啟動了兩種候選治療藥物OTQ923和HIX763的臨牀研究，這兩種藥物基於CRISPR/Cas9對造血幹細胞的編輯，這是我們與它們進行研究合作的結果。諾華公司目前正在招募患者參加其治療鐮狀細胞疾病的1/2期研究。諾華公司正在開發2014年諾華協議產生的其他幾種候選產品。有關我們與諾華公司合作的更多信息，請參閲下面標題為 “協作-諾華生物醫學研究所公司
協作
為了在多個治療領域加速基於CRISPR/CAS9的產品的開發和商業化，我們已經並可能尋求其他機會與能夠加強我們在CRISPR/CAS9治療開發方面的領導地位的合作者結成戰略聯盟。
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再生
如注7所述，“協作-再生製藥，我們在2016年4月與Regeneron簽訂了許可和合作協議(“2016 Regeneron協議”)，根據我們在本季度報告10-Q表格中其他地方出現的簡明合併財務報表，我們與Regeneron簽訂了許可和合作協議(“2016 Regeneron協議”)。2016年Regeneron協議有兩個主要組成部分：(I)產品開發組成部分，根據該組成部分，雙方將研究、開發基於CRISPR/CAS的治療產品，並將其商業化，主要側重於肝臟的基因組編輯；(Ii)技術合作組成部分，根據該組成部分，雙方將從事研發活動，旨在發現和開發新技術，並改進CRISPR/CAS技術，以增強我們的基因組編輯平臺。根據2016 Regeneron協議，我們還可以訪問Regeneron遺傳學中心和由Regeneron為我們有限數量的肝臟計劃提供的專有小鼠模型。
2020年5月30日，我們簽署了2016年再生協議的第1號修正案(“2020再生修正案”)，根據該修正案，我們擴大了現有的合作，共同開發治療血友病A和血友病B的潛在產品。合作範圍的擴大建立在聯合開發的靶向轉基因插入能力的基礎上，旨在持久地恢復丟失的治療性蛋白，並克服傳統基因療法的侷限性。合作被延長到2024年4月，屆時Regeneron可以選擇續簽兩年。2020 Regeneron修正案還授予Regeneron為另外五個國家開發產品的權利體內基於CRISPR/CAS的治療性肝臟靶點和非獨家權利，可獨立開發和商業化最多10個離體使用特定定義的細胞類型製作的基因編輯產品。
截至2021年3月31日，不包括分配給Regeneron購買我們普通股的金額，我們已根據2016年Regeneron協議和2020年Regeneron修正案(“經修訂協議”)記錄了1.45億美元的預付款，以及主要用於ATTR Co/Co協議下的研發服務的3560萬美元，如本季度報告10-Q表其他部分的簡明合併財務報表附註7所述。截至2021年3月31日，我們在所有安排下確認了1.297億美元的協作收入，包括截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月分別為640萬美元和790萬美元。這包括截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月分別為90萬美元和480萬美元，主要是Regeneron根據ATTR Co/Co協議應支付的款項，該協議根據會計準則編碼808核算。協作安排截至2021年3月31日和2020年12月31日，我們的應收賬款分別為100萬美元和210萬美元，與這些安排相關的遞延收入分別為6840萬美元和7390萬美元。
諾華
如附註7所述，“Collaborations-Novartis Institutes for BioMedical Research，Inc.”我們的簡明合併財務報表出現在本季度報告10-Q表的其他地方，i2014年12月，我們與諾華公司簽訂了一項戰略合作協議(“2014年諾華協議”)，主要專注於開發新的離體*CRISPR/Cas9-使用CAR-T細胞和造血幹細胞編輯的療法。該協議於2018年12月修訂(“諾華修正案”)，也包括對OSCs的研究。
2019年12月，根據2014年諾華協議的條款，研究期限結束，儘管2014年諾華協議仍然有效，我們將有資格在未來獲得里程碑和特許權使用費付款。自2020年12月31日以來，2014年諾華協議和諾華修正案的關鍵條款沒有實質性變化。有關這些協議的條款和條件的更多信息，請參閲我們截至2020年12月31日的年度報告中的綜合財務報表附註。
收入確認-里程碑。在截至2020年3月31日的三個月裏，美國食品和藥物管理局(FDA)接受了諾華公司提交的IND申請，即基於CRISPR/Cas9的工程細胞療法用於治療鐮狀細胞疾病。由於達到了這一里程碑，我們在精簡的綜合運營報表和全面虧損中確認了500萬美元的協作收入。在截至2021年3月31日或2020年3月31日的三個月裏，沒有實現2014年諾華協議和諾華修正案下的其他里程碑。我們有資格獲得額外的下游基於成功的里程碑和版税。
截至2021年3月31日和2020年12月31日，我們沒有與2014年諾華協議和諾華修正案相關的應收賬款或遞延收入。
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財務概述
協作收入
我們的收入包括協作收入，包括與許可證的前期技術訪問付款、技術訪問費、研究資金以及根據我們與Regeneron和諾華的協作和許可協議賺取的里程碑付款相關的確認金額。
研究與開發
研發費用包括進行研發活動所產生的費用，如全職研發員工的薪酬和福利(包括基於股權的薪酬)、分配的設施相關費用、管理費用、許可費和里程碑費用、合同研發、開發和製造服務以及其他相關成本。
一般事務和行政事務
一般和行政費用主要包括高管、財務、法律、業務發展和支持職能的薪酬和福利，包括基於股權的薪酬。一般和行政費用中還包括未列入研發費用的設施相關費用、差旅費和審計、税務和法律服務的專業費用(包括與知識產權相關的法律服務)，以及其他諮詢費和開支。
利息收入
利息收入是從我們的現金、現金等價物、受限現金等價物和有價證券上賺取的收入。
經營成果
以下有關財務狀況和經營成果的討論應與所附的簡明合併財務報表及其相關腳註一併閲讀。
截至3月底的三個月比較3月31日、2021年和2020年
下表彙總了截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月的運營結果：
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截至3月31日的三個月， |
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期限至- |
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2021 |
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2020 |
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週期變化 |
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|||
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協作收入 |
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$ |
6,445 |
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|
$ |
12,916 |
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|
$ |
(6,471 |
) |
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運營費用： |
|
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研發 |
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39,276 |
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34,650 |
|
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|
4,626 |
|
|
一般事務和行政事務 |
|
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13,594 |
|
|
|
11,314 |
|
|
|
2,280 |
|
|
總運營費用 |
|
|
52,870 |
|
|
|
45,964 |
|
|
|
6,906 |
|
|
營業虧損 |
|
|
(46,425 |
) |
|
|
(33,048 |
) |
|
|
(13,377 |
) |
|
利息收入 |
|
|
220 |
|
|
|
1,242 |
|
|
|
(1,022 |
) |
|
淨損失 |
|
$ |
(46,205 |
) |
|
$ |
(31,806 |
) |
|
$ |
(14,399 |
) |
協作收入
在截至2021年3月31日的三個月中，協作收入減少了650萬美元，降至640萬美元，而截至2020年3月31日的三個月為1290萬美元。在截至2021年3月31日的三個月中，協作收入下降的主要原因是諾華公司為2020年IND提交OTQ923賺取了500萬美元的里程碑付款。有關詳細信息，請參閲本季度報告10-Q表中其他部分的簡明綜合財務報表附註7。
研究與開發
在截至2021年3月31日的三個月裏，研發費用增加了460萬美元，達到3930萬美元，而截至2020年3月31日的三個月為3470萬美元。
23
下表彙總了我們在截至前三個月的研發費用。三月 31, 2021和2020，以及該等項目的變動(以美元(千元)為單位)及相應的變動百分率：
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截至3月31日的三個月， |
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期限至- |
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|
百分比 |
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|||||||
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2021 |
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|
2020 |
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週期變化 |
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|
變化 |
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按計劃劃分的外部開發費用： |
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美國NTLA-2001 |
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$ |
2,322 |
|
|
$ |
7,046 |
|
|
$ |
(4,724 |
) |
|
|
-67 |
% |
|
美國NTLA-2002 |
|
|
|
2,155 |
|
|
|
833 |
|
|
|
1,322 |
|
|
|
159 |
% |
|
*NTLA-5001 |
|
|
|
4,528 |
|
|
|
1,628 |
|
|
|
2,900 |
|
|
|
178 |
% |
|
未分配的研發費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
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|
減少與員工相關的費用 |
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|
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13,667 |
|
|
|
10,661 |
|
|
|
3,006 |
|
|
|
28 |
% |
|
*研究材料和簽約服務 |
|
|
|
6,977 |
|
|
|
5,927 |
|
|
|
1,050 |
|
|
|
18 |
% |
|
*與設施相關的費用 |
|
|
|
5,183 |
|
|
|
4,978 |
|
|
|
205 |
|
|
|
4 |
% |
|
*基於股票的薪酬 |
|
|
|
3,491 |
|
|
|
2,160 |
|
|
|
1,331 |
|
|
|
62 |
% |
|
其他 |
|
|
|
953 |
|
|
|
1,417 |
|
|
|
(464 |
) |
|
|
-33 |
% |
|
研發費用總額 |
|
|
$ |
39,276 |
|
|
$ |
34,650 |
|
|
$ |
4,626 |
|
|
|
13 |
% |
這個增加 與截至2020年3月31日的三個月相比，截至2021年3月31日的三個月的研發費用主要歸因於：
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|
• |
與我們的主要候選產品NTLA-2001的開發有關的外部成本減少了470萬美元，這主要是由於與前一時期相比合同服務和製造部件的減少； |
|
|
• |
與開發NTLA-2002有關的外部成本增加了130萬美元，主要是因為我們準備進入臨牀時增加了組件； |
|
|
• |
與NTLA-5001開發有關的外部費用增加290萬美元，主要是由於我們準備進入診所時合同服務增加； |
|
|
• |
與員工相關的費用增加了300萬美元，這是由於我們計劃的推進導致了我們的勞動力規模的增加； |
|
|
• |
研究材料和訂約承辦服務增加110萬美元，主要原因是採購材料增加； |
|
|
• |
與設施有關的開支增加20萬元，主要涉及租金、折舊和撥作研究及發展的技術開支；以及 |
|
|
• |
在我們更多的勞動力和股票估值的推動下，股票薪酬增加了130萬美元。 |
到2021年，隨着我們繼續壯大我們的開發團隊，執行ATTR的臨牀試驗，並將我們的AML和HAE計劃推向臨牀，我們預計研發費用將會增加。
一般事務和行政事務
在截至2021年3月31日的三個月裏，一般和行政費用增加了230萬美元，達到1360萬美元，而截至2020年3月31日的三個月為1130萬美元。這一增長主要與員工相關費用有關，包括基於股票的費用。薪酬為90萬美元。
利息收入
在截至2021年3月31日的三個月中，利息收入減少了100萬美元，降至20萬美元，而截至2020年3月31日的三個月為120萬美元。這一下降是由於市場狀況導致投資收入下降。
24
流動性與資本資源
從我們成立到2021年3月31日，我們已經提出了一個總計1,165.3美元百萬美元來資助我們的運營，其中2.75億美元來自我們的合作協議，1.705億美元來自我們的首次公開募股(IPO)和同時進行的私募，4.383億美元來自後續公開募股，1.965億美元其中8500萬美元來自市場發行，8500萬美元來自出售可轉換優先股。
截至2021年3月31日，我們有$600.8 百萬現金、現金等價物和有價證券。
根據與諾華公司的合作，我們有權獲得研究費用，也有資格賺取可觀的在每種情況下，在我們與諾華公司的合作下，以每種產品為基礎，在我們與Regeneron的合作下，以每一目標為基礎，計算里程碑付款和特許權使用費的金額。我們賺取這些里程碑付款的能力以及實現這些里程碑的時間取決於我們的研究和開發活動的結果，目前還不確定。我們根據合作協議獲得付款的權利是我們唯一承諾的外部資金來源。
在市場上提供計劃
2019年8月，我們與Jefferies簽訂了公開市場銷售協議(“2019年銷售協議”)，根據該協議，Jefferies可以不時以“按市場”發行的方式提供和出售我們普通股的股票，總收益高達1.5億美元。我們同意根據2019年銷售協議向Jefferies支付普通股銷售毛收入3.0%的現金佣金。
在截至2021年3月31日的三個月內，我們通過一系列出售發行了641,709股普通股，平均價格為每人$72.79根據2019年銷售協議，向Jefferies支付現金佣金後的淨收益總額為4530萬美元大約10萬美元與銷售相關的法律、會計和其他費用有關。
截至2021年3月31日，根據2019年銷售協議，4740萬美元的普通股仍有資格出售。
資金需求
我們資本的主要用途是，我們預計將繼續用於研發合同服務、補償和相關費用、實驗室和辦公設施、研究用品、法律和監管費用、專利訴訟申請和我們授權知識產權的維護成本，以及一般管理成本。在2021年期間，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將比前幾個時期有所增加，因為我們繼續擴大我們的研發團隊，並將更多的項目推進到臨牀開發中。
由於我們的領先項目仍處於臨牀前或早期臨牀階段，這些努力的結果尚不確定，我們無法估計成功完成任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際金額，也無法估計我們是否或何時可能實現盈利。在我們能夠產生可觀的產品收入之前(如果有的話)，我們預計將通過股權融資和合作安排為我們持續的現金需求提供資金。我們從Regeneron獲得ATTR和血友病項目的費用補償。此外，根據我們與諾華公司的合作，以及我們與Regeneron的合作，我們都有資格獲得里程碑式的付款和版税，在每種情況下，我們都有資格根據我們與諾華公司合作的每種產品和我們與Regeneron的合作，根據我們與每一家公司的協議條款，獲得里程碑式的付款和特許權使用費。除了這些資金來源，我們不會有任何承諾的外部流動性來源。如果我們未來通過出售股權籌集更多資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對現有股東權利產生不利影響的優惠。如果我們未來通過協作安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
25
展望
根據我們的研發計劃和與項目進展相關的預期，我們預計，截至2021年3月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券，以及Regeneron提供的研究和成本補償資金，將使我們能夠至少在未來24個月內為我們的持續運營費用和資本支出需求提供資金，不包括任何潛在的英里根據與Regeneron和諾華的合作協議或目前不在基本案例規劃假設中的任何戰略資本使用，可以賺取和分配的石頭付款或延期費用。我們基於目前可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地使用我們的資本資源。
我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括：開發我們的交付技術和我們的CRISPR/Cas9技術平臺；選擇合適的候選產品進行開發；完成選定候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；為我們完成臨牀試驗的候選產品獲得監管批准和營銷授權；為候選產品開發可持續和可擴展的製造流程；推出和商業化我們直接或與合作伙伴或分銷商獲得監管批准和營銷授權的候選產品；獲得市場對我們產品的接受。在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中協商有利條件；與我們的合作者和許可人保持良好關係；維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；以及吸引、聘用和留住合格的人員。.
現金流
以下為截至2021年3月31日和2020年3月31日的三個月現金流量摘要：
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截至3月31日的三個月， |
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2021 |
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2020 |
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(單位：百萬) |
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用於經營活動的現金淨額 |
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$ |
(52.4 |
) |
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$ |
(38.5 |
) |
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|
投資活動提供的淨現金(用於) |
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(25.5 |
) |
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57.4 |
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融資活動提供的現金淨額 |
|
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58.6 |
|
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4.9 |
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淨現金用於經營活動
在截至2021年3月31日的三個月中，運營活動中使用的淨現金為5240萬美元，這主要反映了我們研發活動支出的增加，但部分被同期從我們的協作合作伙伴收到的240萬美元付款所抵消。在截至2020年3月31日的三個月中，運營活動中使用的淨現金為3850萬美元，這主要反映了我們研發活動支出的增加，但這部分被同期從我們的協作合作伙伴那裏收到的100萬美元付款所抵消。
投資活動提供的淨現金(用於)
在截至2021年3月31日的三個月內，我們的投資活動使用的現金淨額為2550萬美元。這個截至2021年3月31日的三個月下降的主要原因是這一時期的有價證券活動減少，購買了1.483億美元的有價證券，1.252億美元的有價證券到期。現金減少的另一個原因是，在此期間購買財產和設備的費用為240萬美元。在截至2020年3月31日的三個月中增長的主要原因是，這一時期的有價證券活動增加了5830萬美元，8950萬美元的有價證券到期，3120萬美元的有價證券被購買。這一增加的現金部分被該期間用於購買財產和設備的80萬美元現金所抵消。
融資活動提供的現金淨額
在截至2021年3月31日的三個月裏，融資活動提供的淨現金為5860萬美元，其中包括4530萬美元的市場發行淨收益和1330萬美元的股票期權行使收到的現金。在截至2020年3月31日的三個月裏，融資活動提供的淨現金為490萬美元，其中包括450萬美元的市場發行淨收益和30萬美元的股票期權行使收到的現金。
26
關鍵會計政策
我們的關鍵會計政策要求在編制精簡綜合財務報表時作出最重要的判斷和估計。管理層已確定，我們最關鍵的會計政策是與收入確認和基於股權的薪酬相關的政策。與截至2020年12月31日的年度報告中討論的政策相比，我們的關鍵會計政策沒有任何變化。
近期會計公告
請閲讀本季度報告第I部分第1項“簡明綜合財務報表附註”中的註釋2“重要會計政策摘要”，以瞭解適用於我們業務的最新會計聲明的描述。該附註包含在本季度報告的第I部分第1項“簡明綜合財務報表附註”中。
合同義務
在截至2021年3月31日的三個月裏，我們的合同義務沒有實質性變化。有關我們合同義務的完整討論，請參閲我們的管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析在我們截至2020年12月31日的年度報告中。
表外安排
在提交期間，我們沒有，目前也沒有任何根據SEC規則和法規定義的表外安排。
第三項關於市場風險評估的定量和定性披露
我們的金融工具和財政狀況所固有的市場風險，代表了利率不利變動所帶來的潛在損失。截至2021年3月31日，我們擁有現金等價物和有價證券6.08億美元，包括計息貨幣市場賬户、商業票據、資產支持證券、公司和金融機構債務證券以及美國國債。我們的市場風險的主要風險敞口是利率敏感度，利率敏感度受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資主要是在有價證券上。由於我們的投資組合持續時間較短，而且我們的投資風險較低，我們不相信立即調整100個基點或1個百分點，將對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。 然而，利率的下降將減少未來的投資收入。.
我們沒有任何外幣或衍生金融工具。通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和項目成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們截至2021年3月31日的三個月的運營結果有實質性影響。
項目4.控制和程序
對.的評價 披露控制和程序
我們已經建立了披露控制和程序，旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中需要披露的信息在SEC的規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並累積並傳達給管理層，包括首席執行官(首席執行官)和首席財務官(首席財務官)，以便及時做出有關要求披露的決定。
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的監督下，在首席財務官的參與下，評估了截至本季度報告10-Q表格所涵蓋的期間結束時，我們的披露控制和程序(如交易所法案下的規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義)的有效性。管理層認識到，任何披露控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證。我們的披露控制和程序旨在為實現其目標提供合理保證。基於這樣的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年3月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
財務報告內部控制的變化
在截至2021年3月31日的三個月內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化.
27
第二部分-其他資料
項目1.法律訴訟
在日常業務運作中，我們不時涉及與知識產權、商業安排和其他事宜有關的訴訟、索償、調查、法律程序和訴訟威脅，而任何此等法律程序的結果，不論是非曲直，本質上都是不明朗的。此外，訴訟和相關事務的費用高昂，可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源就會投入到其他活動中。如果我們不能在任何此類法律訴訟中勝訴，我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況可能會受到不利影響。
我們在截至2020年12月31日的財政年度的Form 10-K年度報告(“年度報告”)中的“第3項法律訴訟”包括對我們當前法律訴訟的額外討論。
第1A項。風險因素
投資我們的普通股有很高的風險。在評估我們和我們的業務時，除了本Form 10-Q季度報告、我們截至2020年12月31日的年度報告以及我們提交給SEC的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。如果下列風險和不確定性實際發生，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。下面總結和描述的風險並不是詳盡的，也不是我們面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，我們無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生的影響。
與我們業務相關的重大風險摘要
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CRISPR/Cas9基因組編輯技術尚未在臨牀上用於人類治療。我們正在使用CRISPR/CAS9系統發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。如果我們不能開發可行的候選產品，不能獲得監管部門對任何候選產品或市場的批准，不能銷售任何候選產品，我們可能永遠不會實現盈利。 |
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• |
我們的臨牀前活動和研究的結果(包括積極結果)並不一定預示着我們正在進行的和未來的其他臨牀前和臨牀研究，也不保證或表明任何潛在的候選產品獲得美國食品和藥物管理局(FDA)或任何其他監管機構批准的可能性。如果我們不能複製我們的任何臨牀前或臨牀活動和研究的積極結果，我們可能無法成功開發任何潛在的候選產品，獲得監管部門的批准，並將其商業化。 |
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活體內基因組編輯產品和離體基於CRISPR/Cas9基因組編輯技術的工程細胞療法是新穎的，可能會很複雜，很難製造。我們可能會遇到製造問題或監管要求，導致我們候選產品的開發、審批或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。 |
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• |
臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成任何候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲。 |
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如果我們在招募患者參加臨牀試驗方面遇到延誤或困難，我們完成臨牀試驗的能力或獲得必要的監管批准的能力可能會被推遲或阻止。 |
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• |
即使我們獲得了監管機構對任何候選產品的批准，這些候選產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界其他人的市場認可。 |
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新冠肺炎爆發或類似的公共衞生危機造成的業務中斷可能會導致我們候選產品的開發中斷，並對我們的業務產生不利影響。 |
28
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在快速技術變革的環境中，我們面臨着激烈的競爭。我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，或者損害我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。 |
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• |
我們能否從產品銷售中創造收入並實現盈利取決於我們將CRISPR/CAS9技術應用於人類治療的成功與否，這還處於開發的早期階段，需要大量的額外發現工作、臨牀前測試和臨牀研究以及製造能力，以及FDA和其他類似監管機構關於臨牀前測試和臨牀研究的適用法規指導，然後我們才能尋求監管部門的批准，並開始任何潛在的候選產品的商業銷售。 |
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負面輿論和加強對CRISPR/CAS9使用、基因組編輯或基因療法的監管審查通常可能會損害公眾對我們開發的任何候選產品的安全性的看法，並對我們開展業務或獲得此類候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。 |
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我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的運營和開發工作受到實質性破壞。 |
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我們的技術進步和任何潛在的收入可能部分來自我們與諾華生物醫學研究研究院(“Novartis”)和Regeneron製藥公司(“Regeneron”)的合作，如果這些合作協議中的任何一項被終止或以不利的方式進行重大改變，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都將受到損害。 |
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根據我們與Cariou Biosciences，Inc.(“Cariou”)的許可協議，我們從加州大學董事會和維也納大學董事會分許可了由Emmanuel Charpentier博士共同擁有的專利系列。與這一專利家族相關的正在進行的法律程序的結果，以及可能的未來程序，可能會影響我們利用根據我們與Cariou的許可協議再許可的某些知識產權的能力。 |
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我們可能無法為我們的一個或多個產品或候選產品獲得或保持足夠的專利保護，也可能無法主張和捍衞保護我們產品和技術的知識產權。 |
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我們可能無法避免、獲得或使第三方的專利權無效，這些專利權是在一個或多個司法管轄區開發、製造或商業化我們的候選產品所必需的。 |
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自成立以來，我們在每個時期都出現了淨虧損，預計未來還會繼續出現淨虧損，而且可能永遠不會實現盈利。 |
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我們普通股的價格在歷史上一直不穩定，這可能會影響你出售我們普通股的任何股票的價格。 |
與我們的業務相關的風險
與臨牀開發相關的風險
CRISPR/Cas9基因組編輯技術尚未在臨牀上用於人類治療。我們正在使用CRISPR/CAS9系統發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。如果我們不能開發可行的候選產品，不能獲得監管部門對任何候選產品或市場的批准，不能銷售任何候選產品，我們可能永遠不會實現盈利。
我們專注於利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術開發治療藥物，包括體內療法和工程細胞療法。儘管近年來在基因治療和基因組編輯領域取得了重大進展，體內基於CRISPR的基因組編輯技術相對較新，它們的治療效用在很大程度上還沒有得到證實。我們開發療法的方法集中在使用CRISPR/Cas9技術來改變、引入或移除遺傳信息體內來治療各種疾病，或者改造人類細胞離體創造治療性細胞，這些細胞可以被引入人體來治療潛在的疾病。
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我們成功開發產品將需要解決許多問題，包括開發或獲得技術以將治療劑安全地輸送到人體內的靶細胞或在體外改造人類細胞，從而使修飾後的細胞在輸送給患者時能夠產生治療效果，優化此類產品的療效和特異性，以及確保和展示此類產品的治療選擇性、有效性、效力、純度和安全性。不能保證我們會成功地解決任何或所有這些問題。事實上，沒有基因組編輯體內美國(“美國”)、歐盟(“歐盟”)國家或其他主要司法管轄區已經批准了基因工程細胞療法或基因組編輯工程細胞療法。尤其是基於CRISPR/CAS9的療法，w我們開始在臨牀上測試我們的潛力體內 候選治療，並未獲得開始臨牀試驗的許可ouR工程設計的飛機有Y個候選人。此外，據我們所知，沒有任何臨牀試驗證實安全性和有效性是由任何第三方完成的。因此，我們的任何CRISPR/CAS9療法成功獲得批准的潛力仍未得到證實。
我們未來的成功還高度依賴於基於CRISPR的基因組編輯技術、細胞遞送方法和適應症治療應用的成功開發，我們正在進行的研究和開發工作就集中在這些適應症上。我們可能會決定改變或放棄這些計劃，因為有了新的數據，我們在開發基於CRISPR/CAS9的療法方面獲得了經驗。我們不能確保我們的CRISPR/CAS9努力和技術將在我們選擇的適應症或我們追求的任何其他適應症中產生安全有效、足夠純淨或有效、可製造、可擴展或有利可圖的令人滿意的產品。我們不能保證任何特定CRISPR/CAS9治療產品的開發進展或成功將轉化為其他CRISPR/CAS9產品。
公眾對潛在治療相關療效或安全問題的認知和相關媒體報道，包括採用新療法或新的治療方法，以及特別與基因組編輯和CRISPR/CAS9相關的倫理問題，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願或任何治療方案獲得批准的醫生和患者接受這些新穎和個性化治療的意願產生不利影響。醫生、醫療保健提供者和第三方付款人採用新產品、技術和治療實踐的速度往往很慢，特別是那些可能還需要額外的前期成本和培訓的產品、技術和治療實踐。醫生可能不願意接受培訓來採用這些新穎的和潛在的個性化療法，可能會認為在沒有適當培訓的情況下采用特定的療法太複雜或可能有風險，並且可能選擇不實施該療法。此外，由於健康狀況、基因特徵或其他原因，某些患者可能不適合接受治療。此外，聯邦和州機構、國會委員會和外國政府對負面公眾看法、道德關切或財務考慮的迴應可能會導致新的立法、法規或醫療標準，這可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。政府可能會制定新的要求，可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。我們無法預測立法是否會改變，條例、政策或指引會否改變，機關或法院的解釋會否改變，或這些改變會有甚麼影響(如果有的話)。基於這些和其他因素, 衞生保健提供者和付款人可能會決定這些新療法的益處不會或不會超過它們的成本。
臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成任何候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲。
我們所有的主要項目仍處於發現、臨牀前或早期臨牀階段。我們目前和未來的候選產品將需要在我們打算銷售產品的每個司法管轄區進行臨牀前和臨牀活動和研究、監管審查和批准、大量投資、建立製造能力、獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。在獲得監管部門批准銷售候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明該產品在人體上的安全性、有效性和有效性。我們無法預測我們的任何程序何時或是否會在人體上被證明是有效和安全的，或者是否會獲得監管部門的批准。臨牀前和臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們可能無法建立監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點，臨牀試驗在任何階段都可能失敗。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品仍未能獲得批准。
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對於每個候選產品，成功完成臨牀試驗是向FDA提交生物製品許可證申請(“BLA”)以及向可比的外國監管機構提交類似申請以及最終批准任何候選產品並將其投入商業市場的先決條件。我們不知道我們的臨牀試驗是否會如期開始或完成(如果有的話)。.
由於這些都是新的治療方法，我們的候選產品的發現、開發、製造和商業化使我們在完成臨牀前研究和啟動或完成臨牀試驗方面面臨一系列挑戰或延遲。在我們可能進行的任何未來臨牀試驗期間或作為結果，我們還可能遇到許多不可預見的事件，這可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力，包括：
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通過新藥研究申請(IND)或美國以外的其他國家監管機構(如英國的藥品和保健產品監管機構(MHRA))通過相應的申請(如臨牀試驗申請(CTA)、臨牀試驗通知或臨牀試驗豁免)獲得在美國開始臨牀試驗的監管批准或批准方面的挑戰，因為這些機構在CRISPR/Cas9療法的臨牀開發方面經驗非常有限或沒有經驗 |
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成功開發安全使用這些產品的流程，包括對使用我們的任何候選產品進行治療的患者進行長期隨訪； |
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監管機構、機構審查委員會(“IRBs”)或倫理委員會不得授權我們或我們的研究人員開始臨牀試驗或進行臨牀試驗； |
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無法與試驗地點和合同研究機構(“CRO”)就可接受的條款達成協議或延遲達成協議； |
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任何候選產品的臨牀試驗可能無法顯示安全性或有效性，或者可能產生陰性或不確定的結果，這可能導致不得不進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者終止產品開發計劃； |
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在以下情況下，我們可能無法啟動或完成候選產品的臨牀試驗：所需受試者數量超過我們的預期，願意登記的受試者數量少於所需受試者，登記速度慢於預期，或者受試者退出或未能以高於我們預期的速度返回進行治療後隨訪； |
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我們可能需要教育醫務人員，包括臨牀研究人員和患者，瞭解我們每種候選產品的潛在益處和副作用； |
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與現有的治療方式相比，監管機構可能要求我們進行更廣泛或更長的臨牀測試； |
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我們的第三方承包商可能不能及時遵守法規要求或履行他們對我們的合同義務，或者根本不遵守，或者可能偏離臨牀試驗方案或退出試驗，這可能需要我們增加新的臨牀試驗地點或研究人員； |
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我們可能會選擇，或監管機構、IRBs或倫理委員會可能會要求我們或我們的研究人員因各種原因暫停或終止臨牀研究或試驗，包括不遵守監管要求或發現參與者暴露在不可接受的健康風險中； |
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任何候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的成本可能比我們預期的要高； |
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我們候選產品的供應或質量或對我們候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足或不足，或在合理的時間範圍內無法獲得； |
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我們在為用於製造和加工我們的候選產品的材料採購臨牀和商業用品(如果獲得批准)方面可能面臨挑戰，這可能包括在不同司法管轄區之間進口或出口材料； |
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我們的候選產品可能有不良的副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的研究人員、監管機構、IRBs或倫理委員會暫停或終止試驗，或者報告可能來自對其他基因療法或基於基因組編輯的療法的臨牀前或臨牀測試，從而引起對我們候選產品的安全性或有效性的擔憂； |
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FDA或其他監管機構可能會要求我們提交額外的數據，如長期毒理學研究，或在允許我們啟動或依賴臨牀試驗之前提出其他要求； |
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我們可能無法開發出具有商品成本的製造流程和分銷網絡，從而獲得誘人的投資回報； |
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我們在預期並在獲得任何監管批准以獲得市場授權後，在建立銷售和營銷能力方面可能面臨挑戰；以及 |
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我們可能最終無法獲得BLA或美國以外的相應申請的監管批准，例如來自英國和其他類似監管機構(如歐洲藥品管理局(EMA)的營銷授權申請(MAA)，這些監管機構可能在CRISPR/Cas9療法的臨牀開發方面經驗非常有限或沒有經驗。 |
此外，新冠肺炎大流行造成的幹擾可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成計劃中的臨牀試驗時遇到此類困難或延誤的可能性。如果我們、正在進行臨牀試驗的機構的IRBs或相關道德委員會、此類試驗的數據安全監測委員會(“DSMB”)、FDA或其他相關監管機構暫停或終止臨牀試驗，我們也可能遇到延誤。這些主管部門可能會由於多種原因而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、導致強制實施臨牀暫停、生產或質量控制問題、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品或治療有益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政行動的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計之後，也可能改變審批要求。
另外，因為我們的體內儘管技術可能涉及多種細胞和組織類型的基因組編輯，但我們面臨着其他基因組編輯療法和基因療法所面臨的許多挑戰和風險，包括：
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關於基因和基因組編輯治療產品要求的監管指南已經改變，並可能在未來繼續改變； |
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到目前為止，只有數量有限的產品涉及體內基因轉移已在全球範圍內獲得批准； |
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基因序列的不正確調整，包括無意的編輯事件或將序列插入患者染色體的特定位置，可能會導致癌症、其他功能異常的細胞或其他疾病，包括死亡； |
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瞬時表達Cas9蛋白可能會導致患者對這些細胞產生免疫反應，這可能是嚴重的或危及生命的； |
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在患者細胞中正確表達缺失的蛋白質可能會導致該蛋白質被識別為外源蛋白，並導致對錶達的蛋白質或表達的細胞產生持續的免疫反應，這可能是嚴重的或危及生命的；以及 |
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監管機構可能要求延長使用基因組編輯產品接受治療的患者的隨訪觀察期，包括FDA為這些患者推薦的15年隨訪觀察期，如果相關監管機構要求，我們將需要對我們的候選產品採用此類觀察期，這可能會因國家或地區而異。 |
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此外，因為我們的離體雖然候選產品包括編輯人體細胞，然後將修改後的細胞交付給患者，但我們面臨着工程細胞療法面臨的許多挑戰和風險。例如，使用工程細胞基因療法的臨牀試驗可能需要為每個患者創造獨特的產品，這種個性化的製造可能既低效又成本高昂。
到目前為止，人類臨牀試驗使用的是體內或離體基於CRISPR/CAS9的療法，包括我們的NTLA-2001臨牀試驗轉甲狀腺素澱粉樣變性(“ATTR”)，目前還處於早期階段。FDA或其他類似機構是否會繼續對我們所有的CRISPR/CAS9候選產品應用其適用於其他產品的相同監管途徑和要求還不確定體內治療或離體工程療法。此外，如果任何候選產品遇到安全或功效問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務可能會受到嚴重損害。此外，正在開發的競爭對手體內或離體具有類似技術的產品可能會遇到候選產品或計劃的問題，這反過來可能會導致我們識別候選產品和計劃存在的問題，而這些問題可能會損害我們的業務。
負面輿論和加強對CRISPR/CAS9使用、基因組編輯或基因療法的監管審查通常可能會損害公眾對我們開發的任何候選產品的安全性的看法，並對我們開展業務或獲得此類候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。
總的來説，基因治療，特別是基因組編輯，仍然是新技術，到目前為止，美國和歐盟只批准了有限數量的基因治療產品。公眾的認知可能會受到以下説法的影響：基因治療或基因組編輯(包括使用CRISPR/Cas9)不安全或不道德，或者存在副作用的過度風險，例如對患者染色體中的基因序列進行不當修改可能導致癌症，基因治療或基因組編輯可能得不到公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的疾病的醫生，他們開出的治療方法涉及使用我們的候選產品來代替或補充他們更熟悉的、可能獲得更多臨牀數據的現有治療方法。此外，美國、州或外國政府對公眾負面看法或道德問題的迴應可能會導致新的立法或法規，可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。更嚴格的法律制度、政府法規或負面輿論可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，某些基因治療試驗導致了幾起廣為人知的不良事件，包括白血病和死亡病例。在我們的臨牀試驗或涉及基因治療或基因組編輯產品或我們競爭對手的產品的其他臨牀試驗中發生的嚴重不良事件，即使最終不能歸因於相關候選產品, 隨之而來的宣傳可能會導致政府監管增加，公眾看法不利，在測試或批准我們的候選產品時可能會出現監管延誤，對獲得批准的候選產品的標籤要求更嚴格，對任何此類候選產品的需求都會減少。此外，第三方在我們沒有追求的領域使用該技術，例如用於胚胎細胞的靶向和編輯，可能會對公眾和政府對CRISPR/CAS9技術的倫理和風險的看法產生不利影響，並導致社會或法律變化，從而限制我們應用該技術開發治療疾病的人類療法的能力。例如，關於在中國和俄羅斯使用CRISPR/Cas9編輯胚胎的報道在子宮內已經產生並可能繼續產生公眾對這項技術在人類身上使用的負面看法。公眾和政府對這項技術的負面看法，或政府對我們技術的額外監管，也可能對我們的股價或我們進行創收合作或從公開市場獲得額外資金的能力產生不利影響。
與商業化相關的風險
如果在未來，我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方簽訂基於我們的技術銷售、營銷和分銷產品的協議，那麼當任何候選產品或療法獲得批准時，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，我們可能無法產生任何收入。
我們目前沒有銷售、營銷或分銷基礎設施，作為一家公司，我們沒有銷售、營銷或分銷治療產品的經驗。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的候選產品在商業上取得成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。建立我們自己的銷售和營銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。
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可能阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：
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我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員； |
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銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出我們可能開發的任何未來候選產品的處方； |
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缺乏銷售人員提供的補充治療，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢； |
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需要我們的候選產品的患者的位置以及可能開該產品處方的治療醫生；以及 |
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與創建和運營銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和開支，以及法律和法規要求。 |
如果我們與第三方達成協議，提供銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或盈利能力可能會低於我們自己營銷和銷售我們的候選產品。此外，我們可能無法與第三方達成銷售和營銷安排，或無法以對我們有利的條款達成安排。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是通過第三方，我們都可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們的業務、經營結果、財務狀況和前景將受到實質性的不利影響。
與競爭相關的風險
在快速技術變革的環境中，我們面臨着激烈的競爭。我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，或者損害我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。
生物技術和製藥行業在開發新產品的競賽中競爭異常激烈。雖然我們相信，憑藉在基因組編輯、臨牀開發專業知識和佔主導地位的知識產權方面的行業領先專業知識，我們擁有顯著的競爭優勢，但我們目前並將繼續面臨來自使用基因組編輯或基因治療開發平臺的公司以及專注於更傳統治療方式(如小分子和抗體)的公司對我們開發計劃的競爭。競爭可能來自多個來源，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。這些競爭對手中的許多人可能比我們能夠獲得更多的資本和資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。
根據競爭對手的產品發現平臺，我們為患者提供基因療法的競爭對手至少可以分為三組：
我們的平臺和產品重點是開發使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法。專注於基於CRISPR的技術的基因組編輯公司包括：BEAM治療公司、Cariou生物科學公司、CRISPR治療公司、Editas Medicine公司和ToolGen公司。
也有一些公司使用額外的基因編輯技術開發療法，其中包括異體基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis S.A.、Precision Biosciences公司、Sangamo治療公司、Homology Medicines公司和Poseida治療公司。
我們也知道一些公司正在開發與我們的具體研發計劃相關的各個領域的療法。在免疫腫瘤學方面，這些公司包括異種基因治療公司、精密生物科學公司、CRISPR治療公司、Cellectis S.A.和Editas Medicine，Inc.體內這些公司包括Editas Medicine，Inc.、CRISPR Treateutics AG、Locus Biosciences，Inc.、Excision BioTreateutics，Inc.和Precision Biosciences，Inc.。
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我們的競爭對手將要也包括正在或將要開發其他基因組編輯方法以及小分子、生物製劑、體內基因療法，工程化 細胞療法(自體和同種異體)和核酸療法的適應症與我們的CRISPR/Cas9療法的目標相同.
競爭對手在基因療法、工程細胞療法或基因組編輯技術方面取得的任何進展都可能被用來開發可以與我們的任何候選產品競爭的療法。
許多競爭對手的研發能力和財務、科學、技術、知識產權、製造、營銷、分銷和其他資源都比我們強得多，我們可能無法成功地與他們競爭。
即使我們成功地選擇和開發了任何候選產品，為了成功競爭，我們可能需要率先進入市場，或者證明我們基於CRISPR/CAS9的產品優於基於相同或不同治療方法的療法。如果我們不是第一個進入市場，或者不能表現出這樣的優勢，任何我們能夠獲得批准的產品都可能在商業上不成功。此外，在某些司法管轄區，如果競爭對手的產品處於孤兒藥物狀態，而我們的候選產品被確定在競爭對手的孤兒藥物排他性範圍內，那麼我們的產品在該適應症或疾病上的批准可能會被阻止，例如，在美國最長可達7年，在歐盟最長可達10年。
我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。
與行業相關的風險
我們最初的臨牀前活動和研究的結果，包括積極的結果，並不一定預示着我們正在進行的和未來的臨牀前和臨牀研究，它們也不保證或表明FDA或任何其他監管機構批准任何潛在的候選產品的可能性。如果我們不能複製我們的任何臨牀前或臨牀活動和研究的積極結果，我們可能無法成功開發任何潛在的候選產品，獲得監管部門的批准，並將其商業化。
對於通過臨牀前和臨牀研究的候選產品來説，有很高的失敗率，以及潛在的實質性和意想不到的延遲。即使我們能夠成功完成針對任何潛在候選產品的持續和未來的臨牀前和臨牀活動及研究，我們也可能無法在我們未來的任何臨牀前和臨牀試驗中複製這些或任何其他研究的任何積極結果，或可能不得不投入大量精力、資源和時間來複制，並且它們不能保證FDA或任何其他必要的監管機構及時或完全批准任何潛在的候選產品。有關這些風險的更多信息，請參閲上面題為“風險因素”的章節與臨牀開發相關的風險“。
在我們或其他人進行的臨牀試驗中，不確定的結果、缺乏療效、不良事件或額外的安全顧慮可能會阻礙監管審批過程或市場對我們未來候選產品的整體接受。
基因組編輯技術的治療應用，特別是CRISPR/Cas9體內這些產品和工程細胞療法中的藥物未經證實，在獲得上市授權之前必須經過嚴格的臨牀試驗和監管審查。如果我們或任何其他第三方的臨牀研究結果(包括基因組編輯技術或基因工程細胞療法)沒有定論、沒有顯示出療效，或者如果該等臨牀試驗引起安全問題或不良事件，我們可能會：
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被阻止或延遲獲得我們未來候選產品的上市批准； |
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獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛； |
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使用包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤獲得批准； |
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附加標識聲明，如警告或禁忌症，或其他類型的監管限制或審查； |
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產品的使用方式可能會發生變化； |
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需要進行額外的臨牀研究以支持批准或接受額外的上市後測試要求； |
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讓監管機構修改或撤回關於適用的監管審批途徑或相關產品的任何審批的法律要求或書面指導(如果有)，或以修改後的風險評估和緩解策略(“REMS”)的形式對其分發施加限制； |
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被起訴；或 |
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我們的聲譽受到損害。 |
此外，我們未來的候選產品可能會導致其他尚未預測的不良事件，而基因組編輯效應的潛在永久性，包括CRISPR/Cas9對人體器官中的基因或新型細胞療法的影響，可能會使這些不良事件不可逆轉。將危重患者納入我們或我們競爭對手的臨牀研究可能會導致死亡或其他不良醫療事件，包括這些患者可能正在使用的其他療法或藥物造成的死亡或其他不良醫療事件。這些事件中的任何一個都可能阻止我們獲得或維持監管部門對我們未來候選產品的批准或市場接受度，並削弱我們實現盈利的能力。
生物製藥產品的研發本身就有風險。我們可能無法成功地使用和增強我們的基因組編輯技術來創建候選產品管道、建立必要的製造能力、獲得監管批准並開發商業上成功的產品，或者我們可能會將有限的資源花在不能產生成功候選產品的項目上，並且無法利用潛在的候選產品或可能更有利可圖或成功可能性更大的疾病。如果我們不能開發出候選產品，我們的商業機會(如果有的話)將是有限的。
我們正處於開發的早期階段，我們的技術和方法還沒有，也可能永遠不會導致監管機構批准或商業化我們的任何候選產品，包括用於ATTR的NTLA-2001，或者用於臨牀開發和最終批准的其他候選產品，包括用於HAE的NTLA-2002或用於AML的NTLA-5001。即使我們成功地建立了候選產品流水線，完成了臨牀開發，建立了必要的製造流程和能力，獲得監管批准並將候選產品商業化，也需要大量的額外資金，並面臨治療產品開發固有的失敗風險。對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明可接受的安全性和有效性，無法獲得監管部門的批准，或無法在商業上可行。
我們不能保證我們能夠在整個研發過程中成功推進我們的任何候選產品，包括NTLA-2001、NTLA-2002或NTLA-5001。我們的任何其他項目都可能顯示出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發或商業化的候選產品。有關這些風險的更多信息，請參閲上面題為“風險因素”的部分與臨牀開發相關的風險.”
即使我們獲得了監管機構對任何候選產品的批准，這些候選產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界其他人的市場認可。
使用CRISPR/CAS9系統創建基於基因組編輯的療法是最近的發展，可能不會被患者、醫療保健提供者、第三方付款人和其他利益相關者廣泛接受。影響我們的候選產品是否被市場接受的因素有很多，例如：
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我們的候選產品獲得批准的臨牀適應症； |
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我們的候選產品相對於替代療法的潛在優勢和感知優勢； |
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任何副作用的發生率和嚴重程度，包括任何意想不到的DNA改變； |
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FDA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求； |
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FDA或其他監管機構批准的標籤中包含的限制或警告； |
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我們的候選產品投放市場的時機； |
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競爭產品的可用性或存在； |
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與替代治療相關的治療費用； |
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醫療保健提供者管理我們的候選產品所需的前期成本或培訓金額； |
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政府當局和其他第三方付款人是否提供足夠的保險、報銷和定價； |
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患者獲得能夠提供我們候選產品的醫療保健提供者的能力； |
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在政府當局和其他第三方付款人沒有保險和補償的情況下，患者願意和有能力自付費用； |
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目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願； |
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相對方便和容易給藥，包括與替代療法和競爭性療法相比； |
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對我們的候選產品與其他藥物一起使用的任何限制； |
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我們的候選產品與患者正在服用的其他藥物的相互作用； |
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我們或其他人在基因治療和基因組編輯領域開發的任何產品的潛在不良事件，或與監管機構的負面互動；以及 |
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我們的銷售和營銷努力以及分銷支持的有效性。 |
即使我們的產品獲得市場認可，如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們也可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。此外，由於圍繞治療方案的倫理和社會爭議而產生的負面宣傳體內使用CRISPR/CAS9、基因編輯修飾細胞或其他治療介質(例如我們可能在臨牀試驗中使用的病毒載體)可能會限制市場對我們候選產品的接受。如果我們的候選產品獲得批准，但無法獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。我們教育醫療保健提供者、患者和第三方付款人瞭解我們的產品的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。
與醫療保健相關的風險
如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍可能是有限的或不可用的，這可能會使我們很難有利可圖地銷售任何候選產品或療法。
我們候選產品的成功(如果獲得批准)取決於第三方付款人(包括政府機構、私人健康保險公司和健康維護組織)是否提供足夠的保險和報銷。任何新批准的產品，特別是新型基因編輯和工程細胞產品的保險覆蓋範圍和報銷都存在很大的不確定性。所有經有關部門批准的治療適應症可能不在承保範圍或報銷範圍內。此外，我們不能確定我們的候選產品是否可獲得保險和報銷，或準確估計其潛在收入，因為它們是使用新技術和交付方法的疾病新療法。
在美國和其他一些司法管轄區，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如美國的聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid))和商業支付者的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。
政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保哪些藥物和治療以及報銷金額。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人支付者通常遵循CMS的覆蓋決定。其他司法管轄區設有機構，例如英國的國家健康與護理卓越研究所(“NICE”)，評估療法的使用和成本效益，這會影響這些司法管轄區內藥物的使用率和價格。
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在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個潛在付款人提供使用我們產品的支持性科學、臨牀和成本效益數據，而不能保證從所有或任何一個付款人那裏獲得承保和足夠的報銷。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率也可能不足，或者可能需要患者認為不可接受的高共付率，這可能會阻礙我們實現或維持盈利。此外，第三方付款人可能不會覆蓋使用我們的基因修改產品後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。
此外，我們尋求批准銷售我們的候選產品的每個國家都有獨特的法律和市場慣例，規範人類療法的覆蓋範圍和報銷。我們的產品在每個國家和地區的市場接受度和銷售量將取決於我們是否有能力滿足每個司法管轄區對保險和報銷的要求。此外，國家現有要求的變化也可能影響我們未來將產品商業化或通過銷售實現盈利的能力。
圍繞聯合王國退出歐盟的法律、政治和經濟不確定性是不穩定和不確定的根源。
英國退出歐盟或英國退歐於2020年1月31日生效。在2020年12月31日結束的過渡期內，包括藥劑法在內的歐盟法律繼續適用於英國。英國和歐盟簽署了歐盟-英國貿易與合作協定，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2020年12月30日得到英國議會的批准，但仍需得到歐盟的批准才能正式適用。該協議詳細説明瞭英國和歐盟在醫藥產品方面的關係的某些方面將如何運作，特別是在良好製造規範方面，但仍有許多不確定因素。過渡期結束後，目前在英國適用的許多法規(包括金融法律法規、税收、知識產權、數據保護法、供應鏈物流、環境、健康和安全法律法規、藥品審批和法規、移民法和就業法)可能會在未來隨着英國決定其新方法而進行修改，這可能會導致與歐盟法規的重大差異。英國未來的法律法規及其與歐盟法律法規之間的相互作用缺乏明確性，這增加了我們在英國和歐盟經營和做生意的監管負擔。
英國退歐的長期影響將在一定程度上取決於歐盟-英國貿易與合作協議，以及英國和歐盟未來簽署的任何協議在實踐中如何生效。這樣的退出歐盟是史無前例的，目前尚不清楚對英國進入歐盟內商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場以及更廣泛的商業、法律和監管環境的限制，會如何影響我們目前和未來在英國的業務和臨牀活動。
我們還可能面臨新的監管成本和挑戰，這些成本和挑戰可能會因英國退歐而對我們的運營產生不利影響。由於英國涵蓋醫藥產品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對未來在英國批准我們未來的任何候選產品的監管制度產生重大影響。例如，英國現在將不再受從歐洲經濟區(EEA)獲得藥品營銷和製造授權的集中程序的保護，英國將需要一個單獨的藥品授權程序。從2021年1月1日起的兩年內，MHRA可能依賴於歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地授予英國營銷授權，但仍需要單獨申請。由於英國退歐或其他原因，在獲得任何監管批准方面的任何延誤或無法獲得任何監管批准，都將推遲或阻止我們目前或未來的候選產品在英國進行商業化，並可能限制我們從該市場創造收入的能力。
我們預計，現在過渡期已經結束，英國退歐可能會導致法律上的不確定性，並可能導致各國法律法規的差異，因為英國將決定複製或取代哪些歐盟法律，包括與醫藥產品監管相關的法律。英國退歐的任何這些影響，以及其他我們無法預料的影響，都可能對我們在英國的業務和運營結果產生負面影響。
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英國脱歐後與歐盟法律、政治和經濟關係的不確定性也可能成為國際市場不穩定的根源，造成顯著的貨幣波動，和/或以其他方式對貿易協議或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。
我們可能直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫生支付透明度法律、醫療信息隱私和安全法律以及反腐敗法律的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律或有關的外國法律，我們可能會面臨沉重的懲罰。
人類療法的銷售、分銷和營銷，以及數據隱私和與醫療保健提供者的關係，都受到美國和大多數其他司法管轄區法律的嚴格監管，我們打算在這些司法管轄區為我們的候選產品尋求批准。不遵守這些法律可能會削弱我們在特定司法管轄區正確銷售我們的候選產品的能力，並使我們承擔來自私人和政府實體的責任。此外，a在無數司法管轄區處理這些不同的、有時相互矛盾的要求，可能需要我們在合規努力上花費大量資源。任何不遵守這些規定的行為都可能使我們面臨可能的執法行動和潛在的責任。
可能影響我們運作能力的法律包括：
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聯邦反回扣條例“(Anti-Kickback Statement)，除其他事項外，一般禁止故意索取、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以引薦個人或誘導根據聯邦醫療計劃(如聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)計劃)可能支付的交易。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。違規者將受到民事和刑事罰款和處罰，以及監禁和被排除在政府醫療保健計劃之外； |
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聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括聯邦虛假索賠法案(FCA)，該法律一般禁止故意向聯邦政府(包括聯邦醫療保險、醫療補助和其他政府付款人)提出虛假或欺詐性的付款或批准索賠，或故意試圖隱瞞、減少或逃避向聯邦政府付款的義務。某些間接行為，如在標籤外促銷產品，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，也可以被視為違反FCA。此外，根據經2010年“醫療保健和教育和解法案”(統稱為“平價醫療法案”或“ACA”)修訂的“患者保護和平價醫療法案”，違反聯邦“反回扣法令”也可能構成FCA下的虛假或欺詐性索賠。這些法律對違規者施加刑事和民事處罰。私人可以攜帶民事舉報人或龜潭代表聯邦政府對涉嫌違反FCA的行為提起訴訟； |
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根據ACA創建的美國聯邦醫生支付透明度要求(有時被稱為“醫生支付陽光法案”)及其實施條例，要求根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)支付的某些產品(包括生物製藥產品)的製造商報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健提供者和教學醫院支付款項或其他對價有關的信息，以及這些醫療保健提供者及其持有的所有權和投資權益不遵守可能會導致民事罰款。從2022年1月1日起，美國聯邦醫生透明度報告要求將擴大到包括向某些非醫生提供者(如醫生助理和執業護士)進行的價值轉移； |
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反海外腐敗法“(”FCPA“)和其他法律，一般禁止美國個人和實體為獲得或保留業務而向外國政府及其官員和政黨支付或提供不當款項。例如，在英國，“2010年反賄賂法”禁止給予經濟或其他方面的好處，以鼓勵人們不正當地履行職責； |
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《聯邦食品、藥品和化粧品法》(Federal Food，Drug and Cosmetic Act)禁止將摻假或品牌錯誤的藥品商業化，《公共衞生服務法》(Public Health Service Act)禁止在沒有生物製品許可證的情況下將生物製品商業化； |
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類似的國家和外國法律要求： |
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可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠，範圍可能比州反回扣和虛假索賠法等聯邦對應法律更廣泛； |
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要求遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者支付費用； |
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要求向醫生和其他醫療保健提供者報告與付款和其他考慮事項有關的信息或營銷支出；以及 |
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管理藥品分銷和銷售的其他國家和地方法律，包括對許可、記錄保存、儲存和安全要求施加要求。 |
這些法律的範圍和執行並不總是確定的，可能會受到立法、司法或檢察方面的修改。此外，由於這些法律的範圍廣泛，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。事實上，美國聯邦和州執法機構越來越多地審查醫療保健公司和提供者的互動，這導致了該行業的一些調查、起訴、定罪和和解。確保商業安排符合適用法律，以及迴應政府當局可能進行的調查，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務的注意力。
我們的業務日益全球化，包括臨牀開發工作，這使我們受到國內外反賄賂和反腐敗法律法規的約束，如《反海外腐敗法》(FCPA)和英國《反賄賂法案》(UK Briefit Act)。這些活動造成了未經授權的付款或付款提議的風險，這些付款是《反海外腐敗法》(FCPA)、英國《反賄賂法案》(UK Briefit Act)或類似法律所禁止的。我們的政策是實施保障措施，以阻止我們的員工和代理人採取這些做法。然而，這些保障措施最終可能被證明是無效的，我們的員工、顧問和代理人可能會從事我們可能要承擔責任的行為。違反《反海外腐敗法》可能會導致嚴厲的刑事或民事制裁，我們還可能承擔其他責任，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生負面影響。
此外，美國聯邦和州政府以及其他司法管轄區有無數法律規範僱員、患者、代理人和其他人的數據收集、存儲、分發和使用。這些不同的法律管轄着健康和其他個人信息的隱私和安全往往在很大程度上不同，可能沒有相同的有效要求，從而使遵守各自條款的努力複雜化。。例如：
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在美國，經2009年“經濟和臨牀健康信息技術法案”(HITECH)修訂的HIPAA對某些承保醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其為其提供涉及使用或披露此類信息的服務的業務夥伴的個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了相關要求。這些法律實施民事和刑事罰款，並授權州總檢察長向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁令，以及律師費，以執行法律； |
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加州消費者隱私法“(CCPA)要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，並賦予這些消費者關於其個人信息的新權利，包括以下權利：要求刪除他們的信息、為他們接收記錄在案的信息、知道關於他們的信息被保留了哪些類別，以及選擇退出其信息的某些銷售。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對某些導致個人信息丟失的數據泄露行為的私人訴權，這可能會增加數據泄露訴訟的可能性和相關風險。CCPA於2020年1月生效，2020年7月開始實施； |
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美國其他州，如馬薩諸塞州、內華達州、伊利諾伊州和紐約州，已經頒佈和/或正在考慮實施嚴格的隱私和/或數據安全要求的法律；以及 |
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在 歐盟和歐洲經濟區 個人資料的收集和使用受以下因素監管“一般資料保障規例”(“GDPR”)和 委員們的相關的數據保護和隱私法，以及在英國由ITS2018年數據保護法而且，從2021年1月1日起，英國GDPR(該等法律集體地被稱為“歐洲數據保護法”)。因為我歐洲數據保護法適用於任何企業 向歐盟或美國的個人提供商品或服務.K.、它可適用於我們。歐洲數據保護法提出了嚴格的要求，包括對“敏感信息”的特殊保護，其中包括歐盟或美國個人的健康和基因信息。.K.;關於以下方面的更大披露這個個人資料使用; 信息保留限制;強制性數據泄露通知要求;以及其他監督義務與以下內容相關的第三部分IES保留到處理個人數據。歐洲數據保護法撥款S或增強以下內容的權利：個人關於他們的個人數據，包括權利反對數據的處理和請求刪除一樣的. 它還 有嚴格的要求關於將個人數據轉移出歐盟或美國的問題.K.未被認為提供“充分”隱私保護的地區，如美國。不遵守歐洲數據保護法的要求可能會導致警告信、強制性審計、停止/更改命令這個數據的使用,以及經濟處罰，包括高達全球收入的4%或2000萬歐元的罰款，以金額較大者為準。此外，數據主體可以尋覓損害賠償對於違規行為，以及非營利組織能代表數據主體提出索賠。 |
與確保遵守這些法律(特別是歐洲數據保護法)相關的成本可能非常繁重，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，由於英國脱歐，我們在遵守英國GDPR和任何其他有關英國和歐盟之間轉移的發展規定方面可能會面臨額外的成本和運營挑戰。我們可能還需要依賴多個第三方來滿足這些法律要求，如果他們不遵守，我們可能會承擔額外的責任。
確保我們遵守所有適用的醫療保健和數據隱私法律法規以及其他國內外法律要求的努力將涉及鉅額成本。美國或美國以外的政府和執法機構可能會得出結論，認為我們的商業行為不符合當前或未來的法律要求。如果對我們提起任何不遵守規定的訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、歸還、罰款、個人監禁、被排除在聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、業務縮減或重組，以及如果我們受到公司誠信協議的約束，還將承擔額外的報告義務和監督。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。任何違反這些法律的行為，即使辯護成功，都可能導致鉅額法律費用，轉移管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售(包括進口或出口)或撤回未來上市的產品可能會以不利的方式對業務產生重大影響。
醫療成本控制措施，包括醫療立法和監管改革措施，可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
美國和許多其他司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的法律改革，這些法律改革可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，影響我們一旦獲得批准就能有利可圖地銷售候選產品的能力，並限制或監管審批後的活動。法律要求或其解釋的變化可能會影響我們的業務，例如，迫使我們修改：我們的製造安排；產品標籤；定價和補償安排；私人或政府保險範圍；我們產品的銷售實踐或可用性；或記錄保存活動。如果有任何這樣的改變，可能會對我們的業務運營產生不利影響。
第三方付款人，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。在美國和某些其他司法管轄區，醫療保健系統已經並預計將繼續進行多項立法和監管改革，這些改革可能會影響我們有利可圖地銷售產品的能力。然而，在美國，醫療保健的提供和融資存在重大不確定性，因為新當選的政府和聯邦立法者已經公開宣佈，他們打算審查並可能大幅修改目前的醫療保健系統的法律和監管框架。
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目前美國聯邦和州一級的立法旨在降低醫療成本，提高醫療質量。例如，2010年3月頒佈的美國《平價醫療法案》使生物產品面臨低成本生物仿製藥的潛在競爭；引入了一種新的方法來計算某些藥物(包括輸液或注射藥物)在醫療補助藥物退税計劃下的製造商退税；增加了醫療補助藥物退税計劃下製造商的最低醫療補助退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到參加醫療補助管理的醫療機構的個人的藥品處方；對某些品牌處方藥和生物製劑徵收新的年費和税；創建了聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供某些品牌藥品的銷售點折扣(截至2019年1月1日)，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分承保的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。目前，“平價醫療法案”對我們業務的全面影響仍不明朗。
自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修訂。例如，ACA的各個部分目前正在美國最高法院接受法律和憲法挑戰。此外，特朗普政府發佈了各種行政命令，取消了成本分攤補貼和各種條款，這些條款將給各州帶來財政負擔，或者給個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來成本、費用、税收、罰款或監管負擔。上屆國會也提出了幾項旨在大幅修訂或廢除ACA的立法，但沒有一項獲得通過。鑑於美國總統約瑟夫·拜登(Joseph Biden)和民主黨最近當選，確保了美國國會參眾兩院的多數席位，目前尚不清楚未來如何修改或修改ACA。我們無法預測ACA的進一步未知變化會對我們的業務產生什麼影響。
自“平價醫療法案”(Affordable Care Act)頒佈以來，美國已經通過了其他與醫療保健制度相關的立法修改。2011年8月，2011年8月，除其他外，2011年預算控制法案(Budget Control Act Of 2011)為國會削減開支制定了措施。一個赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月生效的每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則醫療保險支付將一直有效到2030年。然而，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(“CARE法案”)和隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，2011年預算合同法案下的聯邦醫療保險自動減支計劃已於2020年5月1日至2021年3月31日期間暫停。擬議中的立法，如果獲得通過，將延長這一暫停措施，直到大流行結束。2013年1月，2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心、癌症中心和其他治療中心在內的幾家提供者支付的醫療保險，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。如前所述，由於美國行政和立法部門最近的變化，以及民選官員公開宣佈他們打算大幅修改或廢除當前的立法框架，當前醫療保健立法和法規的未來範圍和效果存在重大不確定性。我們無法預測未來可能採取的舉措，其中任何舉措都可能限制或修改外國、聯邦和州政府以及包括患者在內的私人付款人為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
與製造和供應相關的風險
活體內基因組編輯產品和離體基於CRISPR/Cas9基因組編輯技術的工程細胞療法是新穎的，可能會很複雜，很難製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發、審批或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。
用於生產基於CRISPR/CAS9的製造工藝體內和 工程細胞療法 候選產品可能很複雜，因為它們是新奇的，沒有經過後期臨牀和商業生產的驗證，可能需要難以獲得或根據法規要求按必要數量生產的組件。許多可能導致生產中斷的因素包括：設備故障；工廠不可用或污染；原材料成本、短缺或污染；自然災害，如新冠肺炎大流行；公用事業服務中斷；人為錯誤；人員不足；無法滿足法律或監管要求；或者供應商運營中斷。
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由於我們的候選產品可能會作為生物製品受到監管，它們的加工步驟將比大多數小分子藥物的加工步驟更復雜。此外，與小分子不同的是，像我們這樣的複雜產品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，成品或相關成分的分析可能不足以確保產品按預期方式運行。因此，我們將採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程產生符合其規格的候選產品，但任何一個步驟的複雜程度都可能對我們的產品製造產生不利影響。此外，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA或其他相關監管機構的適用標準或我們的規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。製造過程的不規範，甚至是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造問題，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠和訴訟、庫存不足或生產中斷。此外，如果FDA和其他監管機構要求我們提交批次樣本、測試結果和協議，或者如果他們要求我們在授權產品發佈之前不能分發大量產品，產品的製造和供應可能會延遲。
此外，我們的某些候選產品可能需要無法獲得或難以獲得或難以在必要規模上獲得或製造的組件，並符合法規要求，以支持我們的臨牀試驗或(如果獲得批准)商業努力。此外，我們還依賴第三方CMO來製造這些組件和最終候選產品。我們可能無法完全控制這些CMO，他們可能會優先考慮其他客户，或者無法為我們提供足夠的製造能力來實現我們的目標。即使我們決定自己製造候選產品或其部件，我們也可能面臨極高的成本和長時間的製造設施建設和維護。此外，我們候選產品的某些組件可能依賴美國以外的CMO，並可能受到進口法規的約束，這可能會影響我們的製造能力或增加我們候選產品的成本。
我們還可能遇到僱用和留住操作或監督必要製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。
任何這些製造和供應問題或延誤都可能限制我們滿足臨牀或市場對我們產品的需求的能力，對我們來説代價高昂，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。
與數據和隱私相關的風險
我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的運營和開發工作受到實質性破壞。
我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息)。我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性，這一點至關重要。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多第三方供應商，他們可能或可能會訪問我們的機密信息。我們的第三方合作者、供應商和服務提供商還可以訪問與我們的運營相關的大量機密信息，包括我們的研發工作。我們的信息技術系統以及第三方供應商、服務提供商和合作者的系統的規模和複雜性，以及這些系統上存儲的大量機密信息，使得這些系統可能容易受到服務中斷或系統故障的攻擊，或我們的員工、第三方供應商、服務提供商、合作者和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或惡意第三方的網絡攻擊造成的安全漏洞。
除了這些風險外，採用新技術還可能增加我們面臨網絡安全漏洞和故障的風險。此外，由於新冠肺炎疫情，我們有很大一部分員工長時間在家工作，這會使我們面臨更大的網絡安全攻擊風險。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、拒絕服務攻擊、社會工程、“網絡釣魚”詐騙和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。這些信息技術系統的嚴重中斷或安全漏洞可能會對我們的業務運營產生不利影響，和/或導致機密信息的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問機密信息
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(包括但不限於商業祕密或其他知識產權、專有商業信息和個人信息)，並可能對我們造成財務、法律、商業和聲譽損害，並將對我們的運營產生不利影響，包括我們的發現和研發計劃。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們員工或未來臨牀試驗參與者的個人信息)的事件都可能損害我們的聲譽，要求我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國等效法律(如GDPR或英國的“數據保護法”)，並在其他情況下根據保護個人信息隱私和安全的法律法規對我們承擔責任，包括經濟處罰和罰款。此外，分別從已完成或未來的臨牀前或臨牀試驗中丟失臨牀前或臨牀試驗數據，可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。安全漏洞和其他不適當的訪問很難檢測到，在識別它們方面的任何延遲都可能導致上述總結和描述的類型的危害增加。雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的信息技術系統和基礎設施，但不能保證這些措施將防止可能對我們的業務產生不利影響的服務中斷或安全漏洞。
服務器系統的可用性或與互聯網或基於雲的服務的通信中斷，或未能維護存儲在此類系統上的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，都可能損害我們的業務。
我們依賴各種互聯網服務提供商、第三方虛擬主機設施、雲計算平臺提供商和軟件即服務供應商來支持我們的業務。如果不能保持存儲在這類系統上的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，可能會導致我們的運營中斷，損害我們在市場上的聲譽，增加我們的服務成本，導致我們招致鉅額成本，使我們承擔損害賠償和/或罰款的責任，並將我們的資源轉移到其他任務上，其中任何一項都可能m對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成不利影響。如果我們的安全措施或我們的第三方數據中心託管設施、雲計算平臺提供商或第三方服務合作伙伴的安全措施遭到破壞，並獲得對我們的數據或信息技術系統的未經授權的訪問，我們可能會招致重大的法律和財務風險及責任。
我們也無法控制我們的雲服務提供商、軟件即服務供應商或我們的第三方網絡託管提供商的設施的運營，他們也可能容易受到自然災害、網絡安全攻擊、恐怖襲擊、停電和類似事件或不當行為的損害或中斷。此外，這些提供商服務級別的任何變化都可能對我們滿足要求和運營業務的能力產生不利影響。
此外，由於全球範圍內的新冠肺炎疫情，美國國內外的監管機構可能會出現延誤或積壓。
與新冠肺炎大流行相關的風險
新冠肺炎爆發或類似的公共衞生危機造成的業務中斷可能會導致我們候選產品的開發中斷，並對我們的業務產生不利影響。
公共衞生危機，如大流行或類似疫情，可能會對我們的業務產生不利影響。目前的新冠肺炎疫情不斷演變，迄今已導致馬薩諸塞州、美國各地和其他國家實施了各種應對措施，包括政府實施的隔離、旅行限制和其他公共衞生安全措施，以及據報道對醫療資源、設施和提供者的不利影響。美國政府以及某些外國政府對進出美國和其他司法管轄區的旅行施加了限制，這可能會延誤或阻礙我們及時高效地開展業務。新冠肺炎對我們或我們第三方合作伙伴業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，包括疫情持續時間、額外或修改的政府行動、將出現的有關新冠肺炎嚴重程度和影響的新信息，以及遏制新冠肺炎或解決其短期和長期影響的行動等。
此外，我們針對ATTR的NTLA-2001臨牀試驗的執行，以及其他候選產品(如用於HAE的NTLA-2002和用於AML的NTLA-5001)的臨牀前活動的及時完成和計劃臨牀試驗的啟動，取決於例如臨牀前和臨牀試驗地點、研究人員和研究者、監管機構人員和材料的可用性，這些都可能受到全球健康問題(如流行病)的不利影響。我們計劃在目前受新冠肺炎影響的地區為我們的研究候選藥物產品開展臨牀前活動和臨牀試驗。
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此外，為應對疫情並根據州和地方政府當局的指示，我們已經並可能繼續主要限制人員和第三方進入我們的設施，這些人員和第三方必須執行必須在現場完成的關鍵活動，限制在任何時候可以在我們設施內工作的此類人員的數量，並要求人員酌情遠程工作。如果政府當局進一步修改目前的限制，我們從事研發或製造活動的員工可能無法進入我們的實驗室或製造空間，我們的核心活動可能會受到嚴重限制或減少，可能會持續很長一段時間。
新冠肺炎大流行的一些因素可能會推遲或以其他方式對我們的臨牀前活動的完成和我們的研究藥物候選產品以及我們的總體業務的臨牀試驗計劃的啟動產生不利影響，包括：
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可能將醫療資源從進行臨牀前活動和臨牀試驗轉移到關注大流行問題，包括必要材料的可用性和作為我們臨牀試驗調查員的醫生、作為我們臨牀試驗地點的醫院以及支持我們進行預期臨牀試驗的醫院工作人員的注意力； |
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對可能中斷關鍵臨牀前活動和試驗活動的旅行的限制，例如臨牀試驗地點的啟動和監測、員工、承包商或患者前往臨牀試驗地點的國內和國際旅行，包括政府實施的任何旅行限制或檢疫措施，這些限制或隔離將影響患者、員工或承包商前往我們的研究、製造和臨牀試驗地點或獲得簽證或入境許可的能力或意願，任何這些限制或限制都可能推遲或對我們預期臨牀試驗的進行或進展產生不利影響。 |
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FDA、MHRA和類似的外國監管機構的運作中斷或延遲，這可能影響審查、檢查、審批和批准時間表； |
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全球運輸中斷影響了臨牀試驗材料的運輸，如患者樣本、研究用藥物候選產品和我們未來臨牀試驗中使用的調理藥物和其他供應品； |
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由於人員短缺、生產減速或停產以及輸送系統中斷，我們的CMO向我們的研究藥物產品供應中斷或延遲； |
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地方、州或聯邦政府對我們業務運作的限制，可能會影響我們開展臨牀前或臨牀活動的能力，包括完成我們的IND支持研究或我們選擇未來開發候選者的能力； |
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潛在的工作場所、實驗室和辦公室關閉以及對在家工作員工的依賴增加所導致的業務中斷、正在進行的實驗室實驗和操作的中斷或延遲、人員短缺、差旅限制或通信或公共交通中斷，其中任何一項都可能對我們的業務運營造成不利影響，或延遲與當地監管機構、倫理委員會、製造地點、研究或臨牀試驗地點以及其他重要機構和承包商的必要互動； |
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與我們相當一部分員工長時間在家工作相關的業務中斷或網絡安全風險；以及 |
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市場波動對我們有價證券和其他金融資產估值的影響。 |
新冠肺炎引發的這些和其他因素可能會在已經受到冠狀病毒困擾的國家惡化，或者可能繼續蔓延到更多的國家，其中每一個因素都可能進一步對我們進行臨牀試驗的能力和我們的總體業務產生不利影響，並可能對我們的運營、財務狀況和業績產生重大不利影響。
此外，由於新冠肺炎大流行，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格波動很大。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集資金的困難，或者這樣的出售可能會以不利的條款進行。中國新冠肺炎疫情持續快速演變。疫情對我們的業務、臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，無法有把握地預測，例如疾病的最終地理傳播、疫情持續時間、旅行限制和其他遏制疫情或應對其影響的行動，例如在美國和其他國家的社會距離和隔離或封鎖、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和應對疾病而採取的行動的有效性。
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與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
與過去財務狀況相關的風險
我們從未從產品銷售中獲得任何收入，我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功。
我們沒有獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，在我們獲得監管部門對我們候選產品的商業銷售的批准之前，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。我們能否創造收入、實現並保持盈利能力，在很大程度上取決於我們在許多方面的成功，包括：
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選擇商業上可行的候選產品和有效的交付方式； |
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成功完成候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發； |
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取得產品的監管批准和上市授權； |
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為候選產品開發可持續和可擴展的製造流程，包括與第三方(如CMO)建立和維護商業上可行的供應關係，以及潛在地建立我們自己的製造能力和基礎設施； |
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在給定候選產品的安全性和有效性的臨牀證據之前，投入大量資源開發大規模製造、分析流程和操作基礎設施； |
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直接或與合作者或分銷商合作，對我們獲得監管批准和營銷授權的候選產品進行投放和商業化； |
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準確評估潛在患者羣體的規模和可尋址能力； |
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使我們的候選產品獲得市場認可，成為可行的治療方案； |
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應對任何相互競爭的技術和市場發展； |
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在我們可能加入的或我們開發、製造或商業化我們候選產品所必需的任何合作、許可或其他安排中談判有利條件； |
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與我們的合作者和許可方保持良好的關係； |
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維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術； |
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避免侵犯或獲得由第三方擁有或控制的任何有效知識產權的許可；以及 |
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吸引、聘用和留住人才。 |
即使我們發現和開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與任何獲得批准的候選產品商業化相關的鉅額成本，以及這些成本的時間可能不在我們的控制範圍之內。如果我們不能從任何經批准的產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠不會盈利。
我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估到目前為止我們業務的成功和對我們未來生存能力的評估.
我們是一家處於早期臨牀階段的公司。我們成立於2014年年中，並於2014年年中開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務和科學規劃、籌集資金、獲取和開發技術、確定潛在的候選產品、為我們自己和合作者進行潛在候選產品的研究和早期臨牀前研究、發展必要的製造能力。評估我們流水線項目的臨牀路徑。我們所有的候選產品仍處於臨牀前開發或臨牀階段。我們還沒有證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗，獲得市場批准，生產臨牀和商業規模的療法，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。我們創造產品收入或利潤的能力(我們預計這在很多年內都不會發生，如果有的話)將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。
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我們的每個項目都可能需要額外的發現研究，然後是臨牀前和臨牀開發，在多個司法管轄區獲得監管批准，獲得製造供應、產能和專業知識，建立商業組織，進行大量投資和重大營銷工作，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，在我們將任何產品商業化之前，我們的候選產品必須獲得FDA或某些其他外國監管機構的批准才能上市。
我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因組編輯領域，可能會使我們很難評估我們目前的業務和預測我們未來的業績。我們作為一家運營公司的歷史相對較短，因此對我們未來成功或生存能力的任何評估都會受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域中遇到非常早期的公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。
自成立以來，我們在每個時期都出現了淨虧損，預計未來將繼續出現淨虧損，可能永遠不會實現盈利。
我們沒有盈利，自成立以來，每一個時期都出現了虧損。截至2021年3月31日的三個月，我們的淨虧損為4620萬美元。截至2021年3月31日，我們累計赤字為4.813億美元。我們預計，隨着我們繼續承擔與我們持續運營相關的大量研發和其他費用，為我們未來的候選產品尋求監管批准，擴大製造能力，維持、擴大和保護我們的知識產權組合，並聘請更多的人員來支持我們候選產品的開發，並加強我們的運營、財務和信息管理系統，這些損失將會增加。雖然我們相信我們的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠至少在未來24個月內為我們的運營和資本支出需求提供資金，但我們無法預測由於各種因素，包括我們員工的健康、供應商繼續運營和交付的能力、英特利亞維持運營的能力、運輸資源的持續獲得、政府和/或公共部門為應對疫情而採取的任何進一步行動和/或公共行動，新冠肺炎疫情對未來運營和財務狀況的影響。我們希望通過協作收入、股權或債務融資或其他來源(可能包括與第三方的協作)為我們的運營提供資金。鑑於新冠肺炎對美國和全球金融市場的影響，我們可能無法在需要時獲得進一步的股權或債務融資。
我們戰略的一個關鍵方面是對我們的技術進行大量投資，以提高我們發現的潛在候選產品的有效性和安全性。即使我們成功地發現、開發並最終將這些候選產品中的一個或多個商業化，在可預見的未來，我們仍將因用於開發我們技術的大量研發支出而蒙受損失。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他未知因素，這些因素可能會對我們的業務產生不利影響，比如新冠肺炎疫情。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。此外，我們的淨虧損可能會在每個季度和每年大幅波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不能很好地預示我們未來的表現。
與未來財務狀況相關的風險
我們可能需要籌集大量額外資金來資助我們的行動。如果我們不能獲得額外的資金，我們可能無法完成任何候選產品的開發和商業化。
我們的運營從一開始就需要大量的現金，我們預計將在未來的探索計劃和未來的開發工作上花費大量的財務資源。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發、製造(或已經生產)候選產品和組件，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們未來的任何候選產品在人體上的安全性和有效性。由於臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，我們可能需要額外的資金才能完成這些工作。此外，如果我們能夠確定最終獲得批准的候選產品，我們將需要大量額外資金才能推出我們的候選產品並將其商業化。在可預見的未來，我們預計將繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括我們當前或未來候選產品的藥物發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本，包括可歸因於調整我們的開發計劃(包括任何供應相關事項)的額外費用。
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我們將需要額外的資金來進一步開發任何候選產品並將其商業化，如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，或者由於其他意想不到的因素，我們可能需要更快地籌集額外資金。整個金融市場的中斷，以及最近的新冠肺炎疫情，都使得股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足籌款需求的能力產生實質性的不利影響.
我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外的資金，或者根本不能。我們沒有確定的額外資本來源，如果我們不能以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品或其他研發計劃的開發、製造或商業化。如果我們無法履行協議項下的付款或其他義務，我們的合作和許可協議也可能終止。我們可能被要求在比其他情況下更早的階段為候選產品尋找合作伙伴，或者以比其他條件更差的條款為候選產品尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或許可我們對候選產品的權利，否則我們將尋求自己在市場上進行開發或商業化。
上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。
籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，並限制我們的經營。
我們未來需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。此外，新冠肺炎疫情對經濟和金融市場的影響壓低了上市公司的估值，這可能需要以更低的價格出售股權，以確保適當的資本。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。
不利的國家或全球經濟狀況或政治發展可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的經營業績可能會受到國內或全球經濟和金融市場總體狀況的不利影響。例如，政府聲明、行動或政策、政治動盪和全球金融危機可能導致資本和信貸市場的極端波動和破壞。嚴重或長期的經濟低迷、政治動盪或額外的全球金融危機，包括當前新冠肺炎大流行引發的危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括如果獲得批准，對我們產品的需求減弱，或者我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟環境、進一步的政治發展和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。
美國境內或境外FDA和其他政府機構的資金不足、優先事項的改變或中斷可能會阻礙他們聘用、留住或部署關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
美國食品藥品監督管理局和其他類似監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員的能力以及接受用户費用支付的授權、資源重新分配以解決獨特或新的醫療問題(如新冠肺炎疫情)，以及法律、法規和政策的變化。例如，由於美國的這些因素，FDA在該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們業務可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。
FDA和其他類似機構的中斷也可能會減緩新產品申請被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始，美國政府已經多次關門，FDA和SEC等某些監管機構不得不讓FDA、SEC和其他政府關鍵員工休假，並停止關鍵活動。
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如果在我們計劃進行臨牀試驗、製造或其他操作的美國或其他司法管轄區發生政府長時間停擺(或者如果新冠肺炎疫情繼續擾亂或阻止監管機構進行的定期檢查、審查或其他監管活動)，可能會嚴重影響相關機構(如fda)及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。.
與我們對第三方的依賴相關的風險
與我們對諾華和Regeneron的依賴相關的風險
我們的技術進步和任何潛在的收入可能部分來自我們與諾華和Regeneron的合作，如果這些合作協議中的任何一項被終止或實質性改變，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都將受到損害。
2014年12月，我們與諾華公司簽訂了一項合作協議，並於2018年12月修訂了該協議(“諾華協議”)，內容是發現主要使用嵌合抗原受體T細胞(“CAR-T”)、造血幹細胞(“HSC”)和某些角膜緣幹細胞的基於CRISPR/Cas9的新療法。被諾華公司選中。根據諾華協議，諾華公司承諾推進這些單元中的計劃，我們授予它獨家權利，根據它在研究期限內從這些計劃中選擇的目標，進一步開發和商業化候選產品。我們與諾華公司協議的研究部分於2019年12月結束，我們不能保證諾華公司將繼續執行其選定的任何計劃。
2016年4月，我們與Regeneron簽訂了合作協議，並於2020年5月進行了修訂(“修訂後的Regeneron協議”)。修訂後的Regeneron協議包括一個產品部分，用於研究、開發和商業化主要專注於肝臟基因組編輯的基於CRISPR/CAS的治療產品，以及一個技術合作部分，根據該部分，我們和Regeneron將開展研發活動，旨在發現和開發新技術以及CRISPR/CAS技術改進，以增強我們的基因組編輯平臺。根據修訂後的Regeneron協議，我們授予Regeneron獨家選擇最多15個初始目標的權利，但須受某些限制和修改。我們保留了單獨開發某些適應症的權利，並有權在合作期間為我們自己的開發選擇額外的肝臟靶點。雙方都明確了就對方選擇的適應症簽訂共同開發和共同推廣(“Co/Co”)協議的權利。某些適應症，如ATTR、血友病A和血友病B，須遵守Co/Co協議。例如，2018年7月，我們達成了一項ATTR Co/Co，根據該協議，我們是ATTR產品的臨牀和商業領先者。2019年12月，Regeneron行使了ATTR Co/Co協議下的權利，將截至2020年6月中旬其在全球開發成本和利潤中的份額從50%修改為25%。2020年5月，我們簽訂了兩份針對血友病A和血友病B各自的共同開發和共同資助協議(“血友病聯合-合作”)，根據協議，Regeneron將擔任這些項目的臨牀和商業領導。根據血友病合作協議，任何未來承保產品的全球開發成本和利潤將由Regeneron和我們平分，分別為65%和35%。
諾華或Regeneron可能會改變其戰略重點或尋求替代技術，從而導致我們的收入減少、延遲或沒有收入。諾華公司和Regeneron公司本身或與其他公司(包括我們的一些競爭對手)都有各種營銷產品和候選產品，諾華公司或Regeneron公司各自的公司目標可能與我們的最佳利益不一致。Regeneron可能會改變其在參與和資助我們的聯合ATTR活動方面的立場，這可能會影響我們成功實施該計劃的能力。如果我們的任何一個協作合作伙伴未能從各自協作協議管轄的開發計劃中開發、獲得監管部門批准或最終將任何候選產品商業化，或者違反或終止我們與其的合作，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到損害。此外，未來我們與諾華或Regeneron的合作協議的任何重大變更，或與諾華或Regeneron的糾紛或訴訟程序，都可能推遲開發計劃，造成知識產權所有權或訪問的不確定性，分散管理層對其他業務活動的注意力，併產生鉅額費用。
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我們現有的和未來的合作將對我們的業務非常重要。如果我們無法維持這些協作中的任何一個，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的產品發現和開發能力有限，還沒有任何銷售、營銷或分銷能力。因此，我們已經並計劃與其他公司進行合作，包括我們與諾華公司和Regeneron公司簽訂的專注於治療的合作協議，我們相信這些公司可以提供這樣的能力。這些當前和未來以治療為重點的合作可以為我們的計劃和技術提供重要的技術和/或資金。我們現有和未來的治療合作可能會有一些風險，包括合作者：
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在決定他們將應用的努力和資源方面有很大的自由裁量權； |
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可能未按預期履行義務的； |
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可以就所欠款項的數額提出爭議； |
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不得根據臨牀試驗結果、戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如可能轉移資源或創造競爭優先權的戰略交易)，對獲得監管批准的任何候選產品進行開發和商業化，或可能選擇不繼續或續簽開發或商業化計劃或許可安排； |
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可能延遲、資金不足、停止、啟動新的或重複的臨牀試驗，重新配製供臨牀試驗的候選產品，或放棄候選產品； |
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可以獨立開發或與第三方合作開發直接或間接與我們的產品和候選產品競爭的產品； |
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可能會認為在我們的協作中發現的候選產品與他們自己的候選產品或產品具有競爭力，這可能會導致合作者停止為我們候選產品的開發或商業化投入資源； |
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可能對聯合開發的技術或知識產權的所有權或權利產生爭議； |
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可能未能遵守有關候選產品或產品的開發、製造、銷售、分銷或營銷的適用法律和法規要求； |
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擁有我們產品的銷售、營銷、製造和分銷權利的候選人可能沒有投入足夠的資源用於產品的銷售、營銷、製造和分銷； |
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可能與我們在重大問題上存在分歧，包括所有權、合同解釋、付款義務或首選的發現、開發、銷售或營銷過程，這些問題可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，導致我們對候選產品承擔額外且繁重的責任，或導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的； |
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可能無法正確維護或捍衞他們或我們的相關知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而招致可能危害或破壞我們的知識產權或專有信息的訴訟，或使我們面臨潛在的訴訟和責任； |
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可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任； |
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可能參與業務合併或停止，這可能會導致他們淡化或終止我們許可的任何候選產品的開發或商業化；以及 |
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可能會終止我們的合作，這可能需要我們籌集額外的資金來開發或商業化適用的候選產品，或者失去對合作者的知識產權的訪問。 |
如果我們的治療合作沒有成功地發現、開發和商業化產品，或者如果合作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或特許權使用費付款。本報告中總結和描述的所有與產品發現、開發、監管批准和商業化相關的風險也適用於我們的治療合作者的活動。
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此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的認知可能會受到不利影響。
作為我們業務戰略的一部分，我們可能尋求收購或許可資產或收購業務，或處置資產或技術。我們還可能尋求利用我們的核心技術和行業經驗的戰略聯盟和合資企業。如果我們決定與其他公司合作發現、開發和商業化治療產品，我們在尋找合適的合作者方面將面臨激烈的競爭，因為例如，第三方對CRISPR/CAS9系統或類似的基因組編輯技術擁有類似的權利。此外，我們在收購、處置或許可資產，或組建戰略聯盟和合資企業方面的經驗有限。我們能否就合作達成最終協議，除其他因素外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議合作者對許多因素的評估。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作者達成協議，我們可能不得不縮減、推遲或放棄發現工作或開發計劃，以及候選產品的開發、製造或商業化，或者增加我們的支出並自費開展這些活動。如果我們選擇自己資助和承擔發現、開發、製造或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條款或根本無法獲得的。如果我們不能進行合作，沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的發現、開發、製造和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品、製造候選產品、將它們推向市場或繼續開發我們的技術，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。此外，wE可能無法在成本效益的基礎上及時識別或完成這些交易，並且我們可能無法實現任何收購、許可、戰略聯盟或合資企業的預期收益。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們預計將部分依賴第三方生產我們的臨牀產品供應，如果獲得批准，我們打算在候選產品的製造過程中至少依賴第三方。如果第三方不能向我們提供足夠數量的產品投入品，或者不能以可接受的質量水平或價格提供，或者不能滿足法律和監管要求，我們的業務可能會受到損害。
我們目前沒有任何設施可用作臨牀規模的製造和加工設施，必須依賴外部供應商(如CMO)來製造供應品和加工我們的候選產品。我們最近才開始在臨牀規模上製造和加工候選產品組件，可能無法成功完成或繼續這樣做。我們將做出改變，以優化製造過程，不能保證即使是過程中的微小改變也會產生安全、有效、純淨或有效的療法。
在我們申請批准或上市授權後，我們的CMO用於生產我們的候選產品的設施必須經過FDA或其他外國監管機構(如果適用)的檢查和批准。我們將依賴我們的CMO合作伙伴及時並根據我們的規範適當地生產充足的候選產品和部件。我們還將依賴這些實體遵守生產我們的候選產品的相關法律和法規要求，包括當前的良好製造規範(“cGMP”)，在某些情況下，還包括當前的良好紙巾規範(“CGTP”)要求。如果他們不能成功地製造出符合我們的規格和嚴格的相關法規要求的材料，我們的CMO將無法獲得或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力，特別是在我們擴大製造材料規模的情況下。如果FDA或相關外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。
新冠肺炎疫情等事件可能會對我們的供應商(包括CMO)製造耗材、加工和交付候選產品的能力造成不利影響，或者以其他方式滿足我們或適用監管機構的要求。此外，這些事件還可能影響監管機構在我們目前預期的時間範圍內檢查和批准我們的供應商(包括CMO)的能力。
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我們將依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，或未能在預期期限內完成，或未能遵守法律和法規要求，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准或將其商業化。
我們將依賴包括獨立調查人員在內的第三方根據與大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴和其他機構達成的協議進行臨牀試驗。我們預計將不得不與CRO、試驗點和其他服務和商品提供商談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。
在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴第三方，因此，我們對臨牀研究人員和其他服務提供商的控制有限，對他們日常活動的可見性也有限，包括他們遵守批准的臨牀方案和其他法律、法規和科學標準的情況。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議和法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的法律責任。我們和這些第三方必須遵守良好臨牀實踐(GCP)，這是FDA、EMA和類似的外國監管機構在臨牀開發過程中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或任何這些第三方未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，相關監管機構可能會要求我們暫停或終止這些試驗，或者在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查之後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP下生產的產品，在某些情況下，CGTP要求並可能需要大量的測試患者。
如果我們或這些第三方未能遵守這些要求或未能招募足夠數量的患者，我們可能需要推遲、暫停、重複或終止臨牀試驗，這將延誤監管審批過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反適用的聯邦、州或地方以及外國法律和法規，例如欺詐和濫用或虛假聲明法律和法規或隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。在英國和歐盟等司法管轄區，違反隱私法和其他法規的處罰可能在經濟上意義重大。此外，如果我們的任何CRO、臨牀研究人員或其他參與我們臨牀試驗的人員未能遵守此類法律法規，我們可能要對其行為或疏忽負責，並受到負面影響。 如果不遵守歐洲數據保護法，我們可能會被處以鉅額罰款和其他處罰，對於某些相對輕微的違規行為，我們可能會被處以高達10,000,000歐元或我們全球年營業額總額的2%的罰款，對於較嚴重的違規行為，我們可能會被處以高達20,000,000歐元或我們全球年營業額總額的4%的罰款。
進行我們未來臨牀試驗的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與這些第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目投入足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能履行其合同義務、法律要求或預期截止日期，需要更換，或者由於未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或其他原因而產生不準確或不合格的臨牀數據，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法完成候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功將其商業化。此外，新冠肺炎大流行或類似事件，以及做出反應的政府行動，可能會轉移醫療資源，包括必要的材料和臨牀試驗人員，從我們的臨牀試驗地點轉移到關注大流行的問題上。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。
新冠肺炎大流行和政府採取的應對措施可能會對我們的CRO、臨牀站點和其他服務和商品提供商產生重大影響，這可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力。
如果我們與這些第三方CRO、臨牀站點或其他第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO、臨牀站點或其他第三方達成安排，或無法以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO、臨牀站點或其他提供商涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，向新CRO的過渡可能會導致延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。雖然我們謹慎地處理與這些各方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
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與員工事務和管理我們的增長相關的風險
與招聘和留用相關的風險
我們預計將擴大我們的研發、製造、臨牀和監管能力，因此，我們在招聘有能力的人員和管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍都會增長，包括技術研究、產品開發和製造、臨牀、監管和質量事務，如果有任何候選產品獲得市場批准，還包括銷售、營銷和分銷。為了管理我們預期的增長，我們必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，我們的市場和行業對員工的競爭非常激烈，而且我們的管理團隊在管理具有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法招聘和培訓更多合格的人員或以其他方式有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致巨大的成本，並轉移我們的管理和業務資源。任何無法管理增長的情況都可能延遲或中斷我們業務和運營計劃的執行。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
我們高度依賴我們總裁兼首席執行官John M.Leonard醫學博士、執行副總裁兼首席財務官Glenn Goddard、執行副總裁兼首席醫療官David Lebwohl、執行副總裁兼總法律顧問JoséE.Rivera、執行副總裁兼首席運營官Andrew Schiermeier和執行副總裁兼首席科學官Laura Sepp-Lorenzino的研發、臨牀、法律、財務和業務發展專業知識雖然我們已與我們的行政人員訂立聘用安排，但他們均可隨時終止受僱。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。
招聘和留住合格的科研、臨牀、製造、銷售和營銷人員對我們的成功也很重要。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將使用我們技術的產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司、大學和研究機構之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。在生物科技領域，特別是在馬薩諸塞州劍橋市及其周邊地區，對合格的生物技術人才的需求尤其激烈，尤其是基因組編輯和基因治療領域。此外，我們還依賴顧問和顧問(包括科學和臨牀顧問)來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，我們僱傭和招募的一些合格人員不是美國公民，由於本屆美國政府宣佈打算修改非美國公民在美國就業的法律框架，他們未來的就業狀況存在不確定性。, 新冠肺炎疫情和包括移民政策變化在內的政府限制和指令等事件可能會對我們招聘、留住或替換實現我們的目標和戰略要務所需的關鍵員工的能力產生不利影響，如果我們無法繼續吸引和留住高素質人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。
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與政府監管相關的風險
與獲得監管批准相關的風險
雖然批准包括基因組編輯產品在內的基因治療的監管框架存在，但針對基因組編輯產品的有限的具體指導和先例可能會使監管批准過程更具不可預測性，我們可能會在臨牀開發和監管批准(如果有的話)方面遇到重大延誤。
藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷，包括基因組編輯療法和工程細胞療法，都受到美國FDA和其他司法管轄區其他監管機構的廣泛監管。例如，我們不允許銷售任何藥品或生物製品，包括體內在我們獲得相關監管機構(如美國的FDA或歐盟的EMA)的監管批准之前，我們不能使用任何產品或工程細胞療法。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管機構批准的過程中帶來挑戰或提出問題。例如，在美國，FDA既沒有批准任何體內用於人類治療用途的基於基因編輯的治療性或任何核酸酶編輯的細胞療法。FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們獲得產品候選產品批准的能力產生重大影響。此外，雖然我們不知道有任何特定的基因或生物標記物測試需要獲得監管部門的批准，才能將我們的任何候選產品推向臨牀試驗或商業化，但監管機構可能會要求開發和批准此類測試。因此，這些候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和宂長的，而且在每個司法管轄區都不同，而且可能不會在任何一個、一些或所有司法管轄區獲得批准。
其他非監管實體可能會影響監管機構和道德委員會對我們產品的評估和批准決定。例如，2018年12月，世界衞生組織(世衞組織)成立了制定人類基因組編輯治理和監督全球標準專家諮詢委員會。雖然這些標準預計將主要集中在生殖系修改上，但指南可能會影響體細胞編輯研究項目，比如我們的項目。2019年3月，世衞組織專家諮詢委員會建議啟動新的全球登記冊的第一階段，以跟蹤人類基因組編輯的研究。世衞組織接受了這一建議，並於2019年8月宣佈計劃使用國際臨牀試驗註冊平臺(ICTRP)進行註冊的第一階段。這一階段將包括體細胞編輯和生殖系編輯臨牀試驗的全球註冊。這些臨牀試驗在世界衞生組織的登記處註冊是自願的。雖然這些臨牀試驗目前在世衞組織的註冊登記中是自願的，如果不登記，可能會影響監管機構和倫理委員會的評估。
患者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，並受到許多因素的影響，包括醫生使用實驗性療法的意願、現有治療的可用性、試驗的地理位置以及每個地理位置的患者數量。此外，監管機構、IRB或其他倫理委員會(無論是地方的還是全國性的)可能會推遲我們為患者登記和給藥的能力。此外，我們、相關IRBs或倫理委員會、FDA或其他監管機構可能會由於多種原因而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、無法預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品帶來的益處、政府法規或行政措施的變化，或者缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力也將受到損害。此外，完成任何臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。
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在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功獲得其他司法管轄區候選產品的監管批准。
在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，但在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品，外國司法管轄區的可比監管機構也必須授權在這些國家營銷和銷售候選產品。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區銷售。在某些情況下，我們被允許對我們的產品收取的價格也需要得到批准或其他法律限制。
獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家推出。如果我們未能遵守相關法規要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮候選產品市場潛力的能力將受到損害。
與持續監管義務相關的風險
即使我們獲得了任何候選產品或療法的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到處罰。
如果我們的任何候選產品獲得批准，它們可能需要遵守持續的法規要求，包括製造、標籤、包裝、分銷、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存和提交安全和功效數據，以及其他上市後信息和潛在義務(例如上市後研究)，包括美國聯邦和州的要求以及可比的外國監管機構的要求。此外，我們將繼續遵守cGMP和GCP的要求，在某些情況下，我們進行的任何臨牀試驗都必須遵守CGTP的要求。
製造商和製造商的工廠必須符合廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求(如適用)，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，在某些情況下還符合CGTP要求。因此，我們和我們的CMO將接受持續的審查和檢查，以評估cGMP的遵守情況，以及對任何BLA、其他營銷申請和之前對檢查觀察的迴應中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在所有合規領域投入時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。
我們為候選產品獲得的任何監管批准可能會受到產品上市的批准指示用途或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括第四階段臨牀試驗和監測候選產品的安全性和有效性的監督要求。例如，FDA還可能要求將REMS計劃作為批准我們的候選產品的條件，這可能需要對長期患者隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們將必須遵守他們各自的法律或監管要求，包括提交安全和其他上市後信息、報告和註冊。
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如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA或其他監管機構可以尋求強制實施同意法令，撤回批准或禁止出口或進口產品。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括意外嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造流程，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
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限制我們產品的銷售或製造，將產品從市場上召回，或自願或強制召回產品； |
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罰款、警告函或者暫停臨牀試驗的； |
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FDA或相關監管機構拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷許可證批准； |
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產品被扣押、扣留或拒絕允許進口或出口我們的候選產品；以及 |
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禁制令或施加民事或刑事處罰。 |
FDA對投放美國市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管，相關的外國監管機構在各自的管轄範圍內也是如此。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。
FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的協作者無法保持法規遵從性，我們或我們的協作者可能會失去我們或我們的協作者可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景以及實現或維持盈利的能力產生不利影響。
我們的員工、獨立承包商、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能對我們的業務產生重大不利影響。
我們面臨員工、獨立承包商、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商的違規、欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，包括未能遵守聯邦和州法律以及其他適用司法管轄區的法律；向FDA和其他類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守制造標準；遵守美國和其他州的數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規以及類似的外國隱私或欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據；或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與臨牀研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷，包括促銷和營銷我們產品的標籤外用途、結構和佣金。, 一般情況下，某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們採取的檢測和防止此類活動的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
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不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。
我們和任何潛在的合作者、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問或供應商可能受到聯邦、州和外國數據保護法律法規(即涉及隱私和數據安全的法律法規)的約束。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規(包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外，我們可能會從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些第三方受HIPAA(經HITECH修訂)或其他司法管轄區類似法律的隱私和安全要求約束。根據事實和情況，如果我們故意以未經法律或法規授權或允許的方式獲取、使用或披露承保實體維護的個人身份健康信息，可能會受到民事、刑事和行政處罰。
遵守美國、州和國家以及國際數據保護法律法規可能會要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲取個人信息的臨牀試驗對象、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們被認定沒有責任，辯護也可能是昂貴和耗時的，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務。
鑑於我們正在英國進行臨牀試驗，以及我們目前和未來申請批准在英國和美國以外的其他司法管轄區進行臨牀試驗，我們正在並可能受到額外的隱私法的約束。例如，GDPR適用於治外法權，我們可能受到GDPR的約束，因為我們的數據處理活動涉及歐盟或英國與歐盟或英國臨牀試驗相關的個人數據。如上所述，GDPR通過對受GDPR約束的公司施加廣泛的嚴格要求，對歐盟或英國的數據當事人的個人數據的處理進行監管，包括要求具有處理個人數據的法律基礎並將此類信息轉移到歐盟或英國以外(包括美國)，向個人提供關於其個人數據處理的可靠披露，確保個人數據的安全，與處理個人數據的第三方簽訂數據處理協議，迴應個人對其個人數據行使權利的請求，向主管的國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全漏洞，任命數據保護官員，進行數據保護影響評估，並保存記錄。如果不遵守GDPR，我們可能會被處以鉅額罰款和其他處罰，包括對某些相對較輕的違規行為處以高達10,000,000歐元的罰款，或高達全球年營業額的2%，或高達20,000歐元的罰款。, 000歐元，或高達我們全球年營業額的4%，用於更嚴重的犯罪行為。我們面臨着對新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋法律時所要求的所有措施。
此外，由於涉及健康和基因數據的處理和轉讓，GDPR特別允許國家法律施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來存在很大差異，導致了額外的不確定性。
如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護機構的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或跨國客户或製藥合作伙伴在繼續使用我們的產品和解決方案時的猶豫、不情願或拒絕，原因是某些數據保護機構在解釋現行法律(包括GDPR)時對他們施加的當前(特別是未來)數據保護義務帶來的潛在風險。這些客户或醫藥合作伙伴也可能認為任何其他合規方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成重大損害。
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如果我們不遵守環境、健康和安全以及實驗動物福利法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。
我們受到眾多聯邦、州和地方環境、健康和安全以及實驗室動物福利法律法規的約束。這些法律規定包括管理實驗室程序和處理、使用、儲存、處理和處置危險材料和廢物的規定，以及規定在研究中照顧和使用動物的規定。我們的行動將包括使用研究動物進行研究，以及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們一般預期會與第三方簽訂合約，處理這些物料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用任何危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律法規的懲罰相關的鉅額費用。
雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們為可能因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全以及實驗動物福利法律和法規，我們可能會產生鉅額費用。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
不遵守勞動和就業法律法規可能使我們承擔法律責任和成本，包括罰款或處罰，以及可能損害我們業務的聲譽損害。
我們受到眾多聯邦、州和地方法律法規的約束，這些法規與員工和承包商的招聘、聘用、薪酬和待遇有關。這些法律法規涵蓋經濟補償(包括工資和工時標準)、福利(包括保險和401K計劃)、歧視、工作場所安全健康、福利和工人補償。
馬薩諸塞州聯邦也有法律對聯邦法律進行擴展，或者為僱員創造額外的權利，或者為僱主創造額外的義務。例如，2018年7月1日，“馬薩諸塞州同工同酬法案”生效，該法案增加了僱主必須遵守的關於“可比工作”的薪酬公平的保護措施。目前，這些新法律限制的確切範圍存在不確定性，在可預見的未來，這種不確定性可能仍然存在。我們可能會面臨增加的就業和法律費用，以確保我們遵守這項法律。此外，2018年10月1日，馬薩諸塞州一項新的競業禁止法生效，對尋求與員工簽訂競業禁止協議的僱主施加了額外限制。這項法律可能會對我們未來阻止員工與直接或間接競爭對手合作的能力產生負面影響，並可能影響我們在競爭激烈的市場中留住關鍵人才的能力。
我們不遵守這些法律和其他相關法律可能會使我們面臨民事責任，在某些情況下還會承擔刑事責任，包括罰款和處罰。此外，政府或員工聲稱我們違反了這些法律中的任何一項，即使最終被證明是錯誤的，也可能導致費用增加和管理分心，並對我們的聲譽產生不利影響。
與知識產權相關的風險
與第三方和許可知識產權相關的風險
第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻止或推遲我們的產品發現和開發工作。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的有效專利和專有權利。
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在我們正在開發候選產品的領域，以及可能與我們在研發工作中使用或可能使用的組件和方法相關的領域，存在大量美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴張，頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們的開發候選是複雜的，可能包括多種成分，如編碼Cas9蛋白或編碼Cas9蛋白的mRNA、引導RNA、靶向分子或製劑成分，如脂質。我們不能保證我們的技術、流程、未來候選產品或此類候選產品的使用中的任何組件不會侵犯第三方專利。也有可能是我們未能識別出相關的第三方專利或申請。由於專利權是由司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們候選產品的能力，可能會因國家而異。
第三方可能會聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。可能有我們目前不知道的第三方專利，包括我們發現和開發的候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方未來可能會獲得專利，並聲稱使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品侵犯了這些專利。如果任何此類第三方專利由有管轄權的法院持有以涵蓋我們的技術或候選產品，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用的候選產品商業化，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到此類專利到期或最終被認定為無效或不可強制執行。這樣的許可可能不會以商業合理的條款或根本不存在。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。我們可能會被迫(包括法院命令)停止將侵權技術或產品商業化、製造或進口。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將一個或多個候選產品商業化，迫使我們重新設計侵權產品，或者迫使我們停止部分或全部業務運營。, 其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害，並可能阻止我們進一步開發和商業化我們提議的未來候選產品，從而對我們造成重大損害。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務產生類似的負面影響。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受損或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。
第三方可能尋求要求與我們擁有的或從他們或其他人獲得許可的知識產權相包含或重疊的知識產權。可能會啟動法律程序來確定這些權利的範圍和所有權，並可能導致我們失去權利，包括禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。例如，通過Cariou許可，我們再許可加州大學和維也納大學的董事會(統稱為“UC/維也納”)在全球範圍內獲得專利組合的權利，該組合涵蓋與工程CRISPR/Cas9系統相關的使用方法和組成，除其他外，用於切割或編輯DNA以及改變包括真核細胞在內的各種生物體中的基因產品表達。我們將加州大學/維也納分校的權利授予這一組合，用於人類治療、預防和姑息治療，包括伴隨診斷，但抗真菌和抗微生物用途除外。到目前為止，這一專利組合包括，例如，在美國的多項已授予、允許和/或允許的專利申請，以及來自歐洲專利局、英國知識產權局、德國專利商標局、澳大利亞知識產權機構和中國知識產權局等機構授予的專利。由於UC/維也納與Emmanuelle Charpentier博士(我們沒有從他那裏獲得再許可權)共同擁有此專利組合，因此我們將此共同擁有的全球專利組合稱為UC/維也納/Charpentier專利系列。UC/維也納可以挑戰Cariou在其許可協議下的權利，包括Cariou將其權利再許可給其他人(如Intellia)的權利，以及授予此類再許可的條款, 其中每一項都可能對我們與Cariou的許可協議下的權利產生不利影響。
類似地，o2018年10月17日，我們對Cariou提起仲裁程序，聲稱Cariou使用並尋求向第三方許可兩個專利家族(例如，PCT No.)涵蓋的技術，違反了Cariou許可證的條款和條件，以及其他合同和法律權利。PCT/US2016/015145和PCT編號PCT/US2016/064860，以及相關的專利和申請)，涉及引導RNA的特定結構或化學修飾，據稱是由Cariou在我們獨家的人類治療領域發明或控制的。馴鹿聲稱，這兩個知識產權家族不在我們在Cariou許可證下的獨家許可權之外。
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2019年9月26日，我們宣佈仲裁小組發佈了一項臨時裁決，得出結論，結構和化學指南RNA修改技術都是由Cariou根據Cariou許可證獨家許可給我們的。在得出結論認為化學修飾技術在我們從Cariou獲得的獨家許可範圍內之後，仲裁小組注意到它的決定可能會推遲或以其他方式對這些修飾的引導RNA作為人類療法的開發產生不利影響。它還指出，我們目前沒有在我們的任何活動計劃中使用這些修改後的指南RNA。因此，僅就特定修改後的指南RNA而言，仲裁小組表示，它將宣佈Cariou享有公平的“回租”，並將其描述為排他性、永久性和世界性的(“Cariou獎”)。專家組指示各方就Cariou獎的條款進行談判，包括Cariou未來向我們支付的相同款項。
2020年2月6日，在審議了締約方提交的其他材料後，專家小組澄清，Cariou獎僅限於正在進行的特定Cariou項目，該項目旨在開發一種針對CD19的CAR-T細胞產品。專家小組指示雙方尋求根據這一範圍談判條款。因此，Cariou獎將受到條款的制約，包括Cariou未來向我們支付的款項將由雙方協商，如果不成功，則在額外的仲裁或司法程序中做出裁決。
根據2019年9月的臨時裁決，評審團頒發的Cariou獎不包括仲裁中有爭議的知識產權的結構指南修改、Cariou根據Cariou許可向我們獨家許可或再許可的任何其他知識產權(包括但不限於加州大學維也納分校和Emmanuelle Charpentier博士共同擁有的基礎性CRISPR/Cas9知識產權)，或我們的任何其他知識產權。
根據最終裁決(將在進一步的仲裁或法律程序之後)的條款，Cariou可以將爭議中的修改後的GUIDE RNA用於針對CD19的CAR-T細胞人類療法。在有限的情況下，我們或Cariou都可以對仲裁小組的決定提出質疑。 與談判或仲裁Cariou獎的條款及其最終條款相關的額外時間和法律成本可能會對我們使用有爭議的特定修改的GUIDE RNA的獨家權利產生不利影響，並使Cariou在針對CD19的CAR-T細胞人類療法的開發方面與我們(或我們的被許可人)競爭的能力，每一項都可能對我們的業務產生不利影響。
第三方可以聲稱UC/維也納/Charpentier對CRISPR/Cas9技術沒有權利，包括對當前已頒發或允許的專利的庫存和所有權，或者UC/維也納/Charpentier擁有的任何權利是有限的。如果這些第三方被發現擁有CRISPR/CAS9技術的權利，我們可能會被要求從這些第三方那裏獲得權利，或者停止我們的開發和商業化努力。例如，根據我們從Cariou獲得的再許可，我們有權獲得UC/維也納Charpentier擁有的專利申請，該專利申請涵蓋CRISPR/Cas9系統的某些方面，用於編輯包括人類細胞在內的真核細胞中的基因(統稱為“UC/維也納/Charpentier真核專利家族”)。博德研究所、麻省理工學院、哈佛學院和洛克菲勒大學的校長和研究員(統稱為“博德研究所”)共同擁有專利和專利申請，這些專利和專利申請還要求使用CRISPR/CAS9系統編輯真核細胞中的基因(統稱為“博德研究所專利家族”)。由於各種UC/維也納/Charpentier專利申請的所有者和博德研究所的專利家族都聲稱擁有要求CRISPR/Cas9系統和方法在真核細胞(包括人類細胞)中編輯基因的重疊方面的知識產權，我們營銷和銷售基於CRISPR/Cas9的人類療法的能力可能會受到不利影響，這取決於競爭專利組合中要求的發明的範圍和實際所有權。2019年6月25日, 美國專利商標局(“USPTO”)的專利審判和上訴委員會(“PTAB”)宣佈UC/維也納/Charpentier真核專利家族和布羅德研究所專利家族之間存在干涉，以確定哪個研究小組最先發明瞭CRISPR/Cas9技術在真核細胞中的使用，因此有權獲得涉及該發明的專利。2019年8月26日，PTAB再次宣佈幹預包括其他UC/維也納/Charpentier專利申請，這些申請也被USPTO發現是允許的，這些專利申請涵蓋了這項發明。2020年9月10日，PTAB發佈了一項命令，除其他事項外，將訴訟程序提前到優先階段，在此階段，將承擔舉證責任的UC/維也納/Charpentier和布羅德研究所將提交各自的證據，試圖證明他們是最先發明的。截至2021年3月31日，幹擾涉及加州大學/維也納/卡彭蒂埃真核專利家族的14項可允許的專利申請，以及遠大研究所專利家族的13項專利和1項專利申請。
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2020年12月14日，PTAB宣佈UC/維也納/Charpentier組合中相同的14項允許專利申請與ToolGen，Inc.擁有的一項專利申請之間存在額外的幹擾，該專利申請也聲稱涵蓋使用CRISPR/Cas9在真核細胞中進行基因編輯，試圖在這兩組之間確定哪一項最先發明並有權獲得由此產生的專利。這項幹預仍在其動議階段，除其他事項外，貿易及科技局可考慮在優先階段由哪一方當事人承擔舉證責任。如果遠大或ToolGen在各自的幹預中取得成功，勝利方或各方可以尋求根據我們基於CRISPR/CAS9的活動(包括商業化)向我們主張其已頒發的專利。
此外，其他第三方，如維爾紐斯大學、MillipreSigma(默克KGaA的子公司)和哈佛大學，在UC/維也納/Charpentier申請提交後大約或一年內提交了要求CRISPR/Cas9相關發明的專利申請，並聲稱(或可能聲稱)他們在UC/維也納/Charpentier之前發明了UC/維也納/Charpentier要求的一項或多項發明。如果USPTO認為這些當事人中的一方或多方的索賠範圍與UC/維也納/Charpentier申請中允許的索賠充分重疊，USPTO可以宣佈其他幹擾程序，以確定此類索賠的實際發明人。如果這些第三方在他們的發明索賠中獲勝，或者通過這些法律程序獲得涵蓋我們候選產品或相關活動的專利主張，那麼我們可能會被阻止使用我們從Cariou獲得許可的知識產權，以及開發和商業化我們的全部或部分候選產品，除非我們能夠獲得第三方知識產權的權利，或者避免或使其無效。
此外，這些第三方和其他公司還在歐盟成員國、英國、中國和日本等其他主要司法管轄區提交了專利申請，並獲得了涵蓋CRISPR/Cas9技術各個方面的專利。如果這些專利被認為是有效的，並涵蓋我們的候選產品或相關活動，我們可能會被阻止開發和商業化我們的全部或部分候選產品，除非我們許可或避免相關知識產權。
對任何潛在的侵權索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，將極大地轉移我們業務中的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。
我們依賴從第三方獲得的知識產權許可，終止或修改這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。
我們依賴專利、技術訣竅和專有技術，既有我們自己的，也有從其他公司獲得許可的，包括Cariou、諾華和Ospedale San Raffaele(“OSR”)。這些許可的任何終止、我們的許可人從他人那裏獲得的權利的喪失、我們或我們許可人的權利的減少，或者發現此類知識產權沒有法律效力，都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將任何候選產品商業化的能力。例如，UC/維也納可以挑戰Cariou在他們的協議下的權利，包括Cariou將其權利再許可給其他人(如Intellia)的權利，以及授予這種再許可的條款，每一項都可能對我們與Cariou達成的協議下的權利產生不利影響。同樣，Cariou或其他許可人，或我們從中獲得權利的其他第三方，可能會挑戰我們許可協議下的許可權利或領域的範圍，這可能會對我們在人類治療領域使用CRISPR/Cas9技術的獨家權利產生不利影響。
例如，如上所述，,2019年9月26日，我們宣佈，一個仲裁小組已經發布了一項臨時裁決，結論是結構和化學指南RNA修改技術都是根據Cariou許可證由Cariou獨家許可給我們的。在得出化學修飾技術在我們與Cariou的獨家許可範圍內的結論後，仲裁小組指出，它的決定可能會推遲或以其他方式對這些修飾的引導RNA作為人類療法的開發產生不利影響。因此，僅就特定的修改後的指南RNA而言，仲裁小組表示，它將宣佈Cariou擁有一項公平的裁決，並將其描述為排他性、永久性和世界性的裁決。根據最終裁決的條款，Cariou可以將爭議中的修改後的指南RNA用於某些人類療法。最終裁決將在雙方進一步的法律程序之後進行。雖然臨時裁決對我們的權利或目前的計劃沒有影響，也不影響Cariou在Cariou許可證下的義務，但我們無法預測臨時裁決可能對我們的業務產生的潛在影響和影響。.
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我們與我們的許可人、我們的許可人及其許可人，或者我們與與我們的許可人或其許可人共同擁有知識產權的第三方之間已經並可能發生關於受許可協議約束的知識產權的爭議，包括與以下事項有關的爭議：
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許可協議規定的權利範圍(如有)以及其他與解釋有關的問題； |
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我們的技術、產品和流程是否侵犯許可方的知識產權，或在多大程度上侵犯或衍生出不受許可協議約束的知識產權； |
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我們的許可人或其許可人是否有權授予許可協議，或者他們是否遵守了對各自許可人的合同義務； |
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第三方是否有權因我們未經授權使用知識產權而獲得賠償或衡平法救濟，如禁制令； |
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我們將專利和其他權利再許可給第三方的權利，包括合作開發關係下的權利； |
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我們是否履行了與我們的候選產品的開發和商業化有關的使用許可技術的義務； |
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我們參與許可專利的起訴、辯護和執行，以及我們許可人的整體專利戰略； |
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我們的許可人以及我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的所有權分配；以及 |
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根據許可協議應支付的版税、里程碑或其他付款金額。 |
如果有關我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱了我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，或者不足以為我們提供使用知識產權的必要權利，我們可能無法成功地開發受影響的候選產品並將其商業化。如果我們或任何這樣的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。
我們在一定程度上依賴我們的許可人提交、起訴、維護、辯護和執行對我們的業務至關重要的專利和專利申請。
與我們候選產品相關的專利由我們的某些許可方或其各自的許可方控制。我們的每個許可人或他們的許可人一般都有權對我們從該許可人那裏獲得的專利進行備案、起訴、維護和辯護。如果這些許可人或任何未來的被許可人，在某些情況下，我們還沒有獲得許可、有權提交、起訴、維護和捍衞我們的專利權的共同所有人，不能充分開展涵蓋我們任何候選產品的專利或專利申請活動，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用或銷售競爭產品。我們不能確定我們的許可人或他們各自的許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律法規或符合我們的最佳利益，或將產生有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的許可人簽訂的許可協議的條款，許可人可能有權控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許執行或抗辯，我們也不能確保我們的許可人的合作，在某些情況下，也不能確保其他必要的各方的合作，例如我們尚未從其獲得許可的知識產權的共同所有人。我們不能確定我們的許可人或他們的許可人，在某些情況下，他們各自的共同所有人是否會分配足夠的資源，或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在被許可專利中的利益。例如，關於我們從Cariou轉授給UC/維也納/Charpentier知識產權的權利, UC在與Cariou達成的許可協議中保留了對這一知識產權的起訴、執行和辯護的控制權，並根據發明管理協議，與CRISPR治療股份公司以及在某些情況下作為知識產權的指定管理人的ERS基因公司分擔這些責任。出於這些原因，UC可能無法或不願意起訴某些對我們的候選產品最有利的專利主張，或對UC/維也納/Charpentier專利家族的侵權者強制執行其專利權。
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即使我們不是涉及我們許可的知識產權的法律行動或其他糾紛的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為這可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權來運營我們的業務。此外，即使我們有權控制對許可專利和專利申請的專利起訴、許可專利的強制執行或對聲稱這些專利無效的主張的辯護，我們仍然可能會受到我們的許可人及其律師在我們接管控制權之前或之後的行動或不作為的不利影響或損害。
我們可能無法成功獲得或維護我們產品開發流程所需的產品組件和流程或其他技術的權利。
我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或授權額外專有權的能力。例如，我們的計劃可能涉及其他候選產品、交付系統或技術，可能需要使用第三方(包括競爭對手)持有的其他專有權。我們的最終候選產品可能還需要特定的修改或配方才能有效和高效地工作。這些修改或配方可能由其他人(包括競爭對手)持有的知識產權涵蓋。我們可能無法獲得或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。
此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們可以通過談判獲得該機構在協作中獲得的任何技術權利的許可。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。
第三方知識產權的許可和收購是一種競爭行為，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模和現金資源更大，或者臨牀開發和商業化能力更強。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。
如果我們不能成功地獲得有效的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄此類項目的開發，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。
根據我們與第三方許可方簽訂的許可協議，我們可能需要支付某些里程碑和版税。
根據我們當前和未來的許可協議，我們可能需要根據我們的收入(包括我們產品的銷售收入)支付里程碑和特許權使用費，使用從第三方(包括Cariou、諾華、Regeneron和OSR)獲得許可或再許可的技術，這些里程碑和特許權使用費支付可能會對我們研究、開發和獲得候選產品批准的能力以及我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。為了維護我們在這些新的許可協議下的許可權利，在開發我們的候選產品時，我們需要滿足某些特定的里程碑，但要遵守某些治癒條款。此外，我們的許可人(或其許可人)或被許可人可能會對各自許可協議要求我們支付的條款(包括金額)提出異議。如果這些索賠導致我們需要向許可人支付的金額大幅增加，或導致違反許可的索賠，我們研究、開發和獲得候選產品批准或將產品商業化的能力可能會受到嚴重損害。
此外，這些協議包含勤奮里程碑，我們可能不會在未來及時或根本不成功地實現所有里程碑。我們的產品在臨牀開發、銷售和營銷方面的許多方面都需要外包，並依賴於第三方，這些都是我們的許可協議所涵蓋的。這些第三方的延遲或失敗可能會對我們與其第三方許可方之間的許可協議的延續產生不利影響。
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與專利和商標相關的風險
我們可能無法為我們的一個或多個產品或候選產品獲得或保持足夠的專利保護，也可能無法主張和捍衞保護我們產品和技術的知識產權。
我們預計，我們將在適當的時候在美國和其他國家提交更多的專利申請。然而，我們不能預測：
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是否以及何時將頒發任何專利； |
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任何已頒發的專利將為我們提供的針對競爭對手的保護範圍、程度和範圍，包括第三方是否會找到使我們的專利無效或以其他方式規避我們的專利的方法； |
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其他公司是否會申請或獲得與我們的專利和專利申請所涵蓋的方面相似的專利； |
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某些政府是否會侵佔我們的知識產權，並允許競爭對手使用這些知識產權；或 |
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我們是否需要發起訴訟或行政訴訟來維護或捍衞我們的專利權，這可能是代價高昂的，無論我們是贏是輸。 |
生物和醫藥產品的物質組成專利通常被認為是對這類產品最強有力的知識產權保護形式，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。但是，我們不能確定我們的待決或未來專利申請中涉及我們候選產品成分的任何權利要求是否會被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們最終頒發的任何專利中的權利要求是否會被美國或外國法院視為有效和可強制執行。使用方法專利保護特定方法對產品的使用，例如使用產品處理特定適應症的方法。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以獲得超出專利方法範圍的指示。此外，即使競爭對手沒有為我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會為我們的使用方法專利涵蓋的那些用途開這些產品的“標籤外”。雖然標籤外的處方可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。
生物技術和製藥領域的專利強度可能是不確定的，評估這類專利的範圍涉及複雜的法律和科學分析。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋在美國或其他國家/地區的任何候選產品或其用途。
此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本、及時或在所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。我們也可能需要我們的許可人或其他必要方的合作，例如我們尚未獲得許可的知識產權的共同所有人，以執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行。
外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，我們可能無法在所有主要市場尋求或獲得專利保護。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切知道我們是否最先作出任何專利或專利申請中所聲稱的發明，或最先就這類發明申請專利保護，也不能知道獲發專利證的人是最先作出所聲稱的發明，還是最先提出申請。
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專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。在挑戰專利方面有大量的訴訟和行政訴訟，包括美國專利商標局的幹擾、派生、複審和其他授權後訴訟，以及外國司法管轄區的異議和其他類似訴訟，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，我們預計CRISPR/CAS9領域也是如此。事實上，一些第三方已經提出反對意見，質疑歐洲專利局(“EPO”)授予UC/維也納/Charpentier的幾項CRISPR/Cas9基因組編輯專利的有效性，並尋求撤銷這些專利。到目前為止，UC/維也納/Charpentier已經成功地在歐洲專利局的反對黨部門面前為他們的第一項歐洲專利的有效性辯護，該專利涵蓋了由Cas9和單引導RNA分子組成的組合物，以及編輯DNA的方法體外培養或離體使用Cas9和單引導RNA。這項專利的反對者已經對歐洲專利局反對派部門的決定提出上訴。如果UC/維也納/Charpentier未能捍衞其首個歐洲專利的有效性，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如排除他人使用此類知識產權的權利。這樣的結果可能會對我們在歐洲的業務產生實質性的不利影響。同樣，第三方反對歐洲專利局向UC/維也納/Charpentier頒發的其他專利，包括他們的第二項歐洲專利，該專利最近被歐洲專利局的反對黨部門撤銷，UC/維也納/Charpentier已對這一決定提出上訴。儘管與第一項歐洲專利相比，這些其他專利的權利要求在範圍上更加有限，但無法捍衞它們各自的有效性可能會導致寶貴權利的喪失。此外，自2013年通過《美國發明法》以來，美國法律還規定了其他挑戰專利的程序，包括各方間審查和授權後審查，這增加了未來對我們開發或許可的專利和專利申請提出挑戰的可能性的不確定性。此外，對於所有權利要求均享有2013年3月16日之前優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。見上面標題為“風險因素”的風險因素。第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的侵犯知識產權的索賠可能會阻止或推遲我們的產品發現和開發工作。.”
此類挑戰可能導致獨佔性或經營自由的喪失，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們實施發明的能力或阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品，或限制我們的技術和產品的專利保護的持續時間。？考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權，或者阻止其他人設計他們的產品以避免被我們的索賠所涵蓋。如果我們持有的專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並可能威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以銷售受專利保護的候選產品的時間將會縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。
我們正在處理的和未來的專利申請，或我們通過許可內安排獲得權利的專利申請，可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或未來的候選產品全部或部分，或者有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。
挑戰我們知識產權的訴訟或其他行政訴訟，包括幹預，派生，複審，各方間審查和撥款後審查，可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，在對我們開發或許可的知識產權的發行、範圍、有效性和可執行性提出質疑的任何訴訟中，可能會公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或進展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
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任何這些潛在的負面發展都可能影響我們專利權的範圍、有效性、可執行性或商業價值，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。
我們可能會面臨對我們專利和其他知識產權的發明權提出質疑的索賠。
未來，我們可能會面臨前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠，或其他質疑我們專利或知識產權(包括我們授權的專利和知識產權)的所有權的索賠。例如，我們與Cariou的許可協議涵蓋的UC/維也納/Charpentier專利系列由UC/維也納和Dr.C.Charpentier共同擁有，我們的再許可權來自前兩個共同所有人，而不是Dr.Charpentier。因此，我們對這些專利的權利並不是排他性的，包括競爭對手在內的第三方可能可以獲得對我們的業務非常重要的知識產權。此外，我們可能會因參與開發我們的技術和產品的合作者、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟或其他法律程序可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的專有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
我們的國外知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。
我們在美國以外的知識產權有限。在世界所有國家申請、起訴、維護和保護候選產品的專利將是令人望而卻步的昂貴，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，一些外國的法律，如中國、巴西、俄羅斯、印度和南非，對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執行權沒有美國的那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。此外，在美國以外的司法管轄區，除非所有知識產權所有者都同意或同意許可，否則許可可能無法強制執行。此外，患者可以選擇前往我們沒有知識產權或不執行這些權利的國家，從這些國家的競爭對手那裏獲得產品或治療。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，如中國、巴西、俄羅斯、印度和南非，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，特別是與生物製藥產品相關的專利、商業祕密和其他知識產權，這可能會使我們很難在這些司法管轄區阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
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我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或我們的許可證的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了停止這種侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提交專利侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在針對我們的侵權訴訟或宣告性判決訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。
由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請相關的發明的優先權或正確的發明權。不利的結果可能會導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟、幹預或派生程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。
此外，如果我們的許可方，無論是被許可方還是許可方，違反或挑戰我們在相關許可協議下的權利(或者如果我們的許可方自己的許可方之一挑戰我們許可方的權利)，我們可能不得不啟動或參與法律程序來強制執行我們的權利。任何這樣的法律程序都可能既昂貴又耗時。此外，如果法院或其他法庭做出不利於我們的裁決，我們可能會失去關鍵的知識產權和金融權。無論是非曲直，起訴或抗辯這些法律索賠都將涉及大量的法律費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。此外，由於與知識產權訴訟或合同訴訟相關的大量披露要求，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟或訴訟過程中因披露而被泄露。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。例如，如上所述，,2019年9月26日，我們宣佈，一個仲裁小組已經發布了一項臨時裁決，結論是結構和化學指南RNA修改技術都是根據Cariou許可證由Cariou獨家許可給我們的。然而，仲裁小組指出，它的決定可能會推遲或以其他方式對這些修飾的引導RNA作為人類療法的開發產生不利影響。因此，僅就特定的修改後的指南RNA而言，仲裁小組表示，它將宣佈Cariou擁有一項公平的裁決，並將其描述為排他性、永久性和世界性的裁決。根據最終裁決的條款，Cariou可以使用爭議中的修改後的引導RNA來開發針對CD19的工程CAR-T細胞作為人類療法。最終裁決將在雙方進一步的法律程序之後進行。雖然臨時裁決對我們的權利或當前的項目沒有影響，也不影響Cariou在Cariou許可證下的義務，但我們無法預測臨時裁決可能產生的潛在影響和影響。
如果在法庭上或在美國專利商標局或類似的外國機構提出質疑，涵蓋我們候選產品的已頒發專利可能被發現無效或不可強制執行。
如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，要求強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或其他司法管轄區的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這樣的機制包括複查，雙方當事人之間的關係在外國司法管轄區的審查、授予後審查和同等程序，如反對或派生程序。此類訴訟可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋和保護我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間沒有意識到的無效的先前技術。如果被告在無效、不可專利和/或不可執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。例如，正如上述標題為“風險因素”的風險因素所強調的那樣。我們可能不能成功地獲得或保持足夠的專利。
67
保護我們的一個或多個產品或候選產品，或主張和捍衞保護我們產品和技術的知識產權”, 多家第三方已經對UC/維也納/Charpentier的歐洲專利的有效性提出了挑戰，這些專利涵蓋了由Cas9和Cas9組成的成分引導RNA(“GRNA”)分子，以及編輯DNA的方法體外培養或離體使用Cas9和gRNA。如果UC/維也納/Charpentier未能捍衞這些專利的有效性，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如獨家使用此類知識產權的權利。這樣的結果可能會對我們在歐洲的業務產生實質性的不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正無意中的過失，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未適當合法化和提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的未註冊商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或未來的潛在客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。
與機密性相關的風險
與員工和第三方簽訂的保密協議可能無法阻止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息。
除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的專有和機密信息。我們還利用專有工藝，很難對其實施專利。此外，我們產品發現和開發過程的其他要素涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有流程，部分是通過與我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議，我們還依賴國家和州法律，要求我們的董事、員工、承包商和合作者保護我們的專有信息。儘管我們採取合理措施保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者可能會有意或無意地將我們的商業祕密信息泄露給競爭對手。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同，因此，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會在美國和國外遇到重大問題。如果我們不能阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或第三方盜用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。
68
我們可能會受到員工、董事、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。
我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司以及學術研究機構的個人。我們可能會被指控我們或我們的員工、董事、顧問或獨立承包商無意或以其他方式使用或泄露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些索賠，這些索賠可能導致金錢損害或禁止使用某些知識產權的司法命令。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。
與我們普通股相關的風險
與證券投資相關的風險
我們普通股的活躍交易市場可能不會持續下去。
如果我們普通股的活躍市場不能持續下去，我們的股東可能很難在不壓低股票市價的情況下出售他們的股票，或者在他們想要出售的時候以或高於他們獲得股票的價格出售他們的股票。我們普通股的任何不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。
我們普通股的價格在歷史上一直不穩定，這可能會影響你出售我們普通股的任何股票的價格。
我們普通股的市場價格歷史上一直非常不穩定，可能會繼續因各種因素而大幅波動。這種波動可能會影響您出售我們普通股的價格，而大量出售我們的普通股可能會對我們的普通股價格產生不利影響。我們的股票價格可能會繼續波動，並受到市場和其他因素的重大價格和成交量波動的影響，這些因素包括：
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我們或競爭對手的產品或技術的成功； |
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我們的候選產品或競爭對手的臨牀試驗結果； |
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美國和其他國家的法規或法律動態； |
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改變醫療保健支付制度的結構； |
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製藥和生物技術行業的市場狀況； |
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公眾對基於基因組編輯的療法安全性的認知； |
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與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平； |
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我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選產品或產品的結果； |
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與專利申請、已頒發的專利或者其他知識產權有關的開發或者糾紛； |
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關鍵人員的招聘或者離職； |
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關於財務業績、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化； |
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我們的財務業績或被認為與我們相似的公司的財務業績的變化； |
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在公開市場上出售本公司的大量普通股，或者市場上認為持有大量股份的人打算出售股份； |
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一般經濟、工業和市場狀況；以及 |
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本文中總結和描述的其他因素風險因素一節。 |
69
此外，在股票市場交易的公司，特別是在納斯達克全球市場交易的公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，在市場經歷了一段時間的波動之後，證券公司經常會被提起集體訴訟。如果對我們提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或者發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師可能沒有發表足夠數量的關於我們的研究，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。此外，如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。此外，如果我們的經營業績達不到分析師的預測，我們的股價很可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。
由於我們預計在可預見的將來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
一般與所有權相關的風險
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，如果他們選擇共同行動，將能夠控制或對股東批准的事項施加重大影響。
截至2020年12月31日，我們的高管、董事、5%或以上的股東及其附屬公司實益擁有我們約51.4%的已發行有表決權股票。這些股東可能有能力通過他們的所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制董事選舉或任何合併、出售資產或其他重大公司交易的批准。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。
我們對現金和現金等價物的使用擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。
我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們的現金和現金等價物為我們的運營提供資金，並可以將這些資金用於不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層未能有效地運用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在我們用來為運營提供資金之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金和現金等價物。
作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。
作為一家上市公司，特別是由於我們不再是美國證券交易委員會(SEC)適用法規下的“新興成長型公司”，我們產生了鉅額的法律、會計和其他費用。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和條例對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。
70
根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節(“第404節”)，我們必須提交我們管理層關於財務報告內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。我們每年都會進行一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們專門提供內部資源，聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取措施改進控制程序，通過測試驗證控制正在按照文件規定的方式運作，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，正如第404節所要求的那樣。這可能會導致金融市場因對我們綜合財務報表的可靠性失去信心而出現不良反應。.
與未來財務狀況相關的風險
未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。
除了2016年5月的首次公開募股(IPO)以及2017年11月、2020年6月和2020年12月的後續公開募股所獲得的收益外，我們未來還需要額外的資金來繼續我們計劃中的運營。如果我們通過發行股權證券來籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在一次以上的交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。
於2019年8月23日，我們向美國證券交易委員會提交了一份經修訂的S-3表格的註冊聲明(“2019年框架”)，該聲明於2019年9月12日宣佈生效(第333-233448號文件)，涉及普通股、優先股、債務證券、權證及其任何組合的註冊。吾等亦同時與銷售代理訂立公開市場銷售協議(“2019年銷售協議”)，規定不時在2019年貨架項下的“按市價”發售、發行及出售總額高達1.5億美元的普通股，並受其限制。“吾等將向銷售代理支付2019年銷售協議項下普通股銷售毛利的3.0%的現金佣金。 2019年12月，在向銷售代理支付現金佣金以及與銷售相關的法律、會計和其他費用約20萬美元后，根據2019年銷售協議，我們以每股16.48美元的平均價格發行了287,231股普通股，總淨收益為440萬美元。於截至該年度止年度內德克2020年9月31日我們發行了2270,161張 股票根據2019年銷售協議，以每股22.53美元的平均價格出售我們的普通股，總淨收益為49.5美元 在向銷售代理支付現金佣金以及與銷售相關的法律、會計和其他費用後，在截至2021年3月31日的三個月內，我們根據2019年銷售協議，以每股72.79美元的平均價格，分系列發行了641,709股普通股，淨收益總額為45.3美元 在向Jefferies支付現金佣金以及與銷售相關的法律、會計和其他費用後，約為10萬美元。2020年6月，我們發行了6,301,370股普通股，包括承銷商全面行使其根據2019年貨架以每股18.25美元的公開發行價購買額外821,917股普通股的選擇權，支付佣金和費用以及與出售相關的約40萬美元的法律、會計和其他費用後，總現金對價為1.077億美元。2020年6月，我們還以私募方式向Regeneron發行了925,218股普通股現金總對價為3,000萬美元，或每股32.42美元，較公司普通股在收盤前30天內的成交量加權平均交易價溢價100%。2020年12月，我們發行了5,513,699股普通股，包括承銷商根據2019年貨架以每股36.50美元的公開發行價全面行使其額外購買719,178股票的選擇權，扣除承銷折扣、佣金和發售費用後，總現金對價為1.889億美元。此外，我們的已發行普通股中的相當數量的股票可能在任何時候在公開市場上出售。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們普通股的大量股票，他們中的許多人現在能夠在公開市場上出售。這些股份的很大一部分由相對較少的股東持有。我們的股東出售相當數量的股票，或者預期可能發生這樣的出售，可能會大大降低我們普通股的市場價格。.
71
與我們的憲章和附例相關的風險
根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得困難，限制我們的股東更換或撤換我們目前管理層的嘗試，並對我們的股價產生不利影響。
我們的公司註冊證書和章程的規定可能會延遲或阻止涉及我們控制權或管理層實際或潛在變化的交易，包括股東可能因其股票獲得溢價的交易，或者我們的股東可能認為符合其最佳利益的交易。因此，這些規定可能會對我們的股票價格產生不利影響。除其他事項外，公司註冊證書及附例：
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允許董事會發行最多500萬股優先股，並享有他們指定的任何權利、優惠和特權； |
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規定經董事會決議方可變更董事人數； |
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規定除法律另有規定外，所有空缺，包括新設的董事職位，均可由當時在任的董事以過半數的贊成票填補，即使不足法定人數； |
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將董事會劃分為三個級別； |
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規定董事只有在股東有正當理由的情況下才能從董事會中解職； |
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要求我們的股東採取的任何行動必須在正式召開的股東年會或特別會議上進行，不得經書面同意； |
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規定股東向股東大會提出建議或者在股東大會上提名董事候選人，必須及時提供書面通知，並符合股東通知的形式和內容的具體要求； |
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防止累積投票權(因此，允許有權在任何董事選舉中投票的多股普通股的持有者選舉所有參加選舉的董事，如果他們應該這樣做的話)； |
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要求股東在法律允許的最大範圍內，向我們報銷與該股東發起的訴訟有關的所有費用、成本和開支，而該股東在訴訟中未能就實質上實現所尋求的全部補救的案情作出判決； |
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規定我們的股東特別會議只能由董事會主席、我們的首席執行官(或總裁，如果首席執行官缺席)或董事會召開；以及 |
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規定股東只有在獲得當時有權在董事選舉中普遍投票的所有流通股持有人有權投出的總投票數的至少三分之二的支持下，才允許修改章程，作為一個類別一起投票。 |
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第2203節的規定管轄，該條款一般禁止特拉華州公司在股東成為“有利害關係的”股東之日起三年內與任何“有利害關係的”股東進行任何廣泛的業務合併。
我們的公司註冊證書和章程將某些法院指定為我們與股東之間某些糾紛的唯一和排他性論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們的公司證書和章程規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的州法律索賠的唯一和獨家論壇，這些訴訟包括州法律索賠、任何違反受託責任的訴訟、根據特拉華州一般公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程對我們提出索賠的任何訴訟、任何解釋、適用、強制執行或確定我們的公司證書有效性的訴訟。或根據內部事務原則(“特拉華論壇條款”)對我們提出索賠的任何訴訟。特拉華論壇條款不適用於根據“交易法”或“證券法”提出的索賠。我們的附例進一步規定，美國馬薩諸塞州地區法院將是解決根據證券法(“聯邦論壇條款”)提出的訴因的任何投訴的唯一和獨家論壇。我們選擇美國馬薩諸塞州地區法院作為此類證券法訴訟理由的獨家論壇，因為我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州劍橋市。我們的章程規定，任何個人或實體購買或以其他方式收購我們普通股的任何股份，均被視為已通知並同意前述特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款。
72
特拉華論壇的條款和聯邦論壇的條款可能會給股東帶來額外的訴訟費用，以追索上述索賠，特別是如果股東不居住在特拉華州或馬薩諸塞州聯邦或附近的情況下。此外，特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現特拉華論壇條款和聯邦論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。特拉華州衡平法院或美國馬薩諸塞州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。
與税務有關的風險
税法的改變可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
政府機構、官員和監管機構，包括美國國税局(Internal Revenue Service)和美國財政部(U.S.Treasury Department)，正在定期審查和修改涉及美國聯邦、州和地方所得税的法律和規則。自2014年我們成立以來，已經做出了許多這樣的變化，未來可能還會繼續發生變化。無法預測何時、以何種形式或何時生效的税收法律、法規和裁決可能會導致我們或我們的股東的納税義務增加，這是不能預測的，因為這些法律、法規和裁決可能會在什麼時候、以什麼形式或在什麼日期頒佈、頒佈或發佈，從而導致我們或我們的股東的納税義務增加。.
我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。
在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到這些未使用的損失到期。截至2020年12月31日，聯邦和州的NOL分別為3.725億美元和3.731億美元，其中一些將於2034年開始到期。在截至2017年12月31日的納税年度內產生的聯邦和某些州的NOL不會過期。截至2020年12月31日，我們有大約1500萬美元和1030萬美元的聯邦和州研發及其他信貸結轉，分別於2034年和2029年開始到期。根據守則第382和383條的規定，如果一家公司經歷了“所有權變更”，一般定義為超過50個百分點的變更(按價值)某些股東在三年內擁有的股權中，公司使用變更前淨額和其他變更前税收屬性(如研發税收抵免)抵銷變更後收入或税收的能力可能是有限的。我們過去可能經歷過所有權變化，未來可能會因為我們2016年5月的首次公開募股(IPO)、後續發行和/或隨後的股票所有權變化(其中一些變化不是我們所能控制的)而經歷所有權變化。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變更前的NOL和研發税收抵免分別抵銷此類應税所得税和所得税的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用。因此，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的一大部分。
第二項未登記的股權證券銷售和收益的使用
沒有。
73
項目6.展品
以下展品以引用方式併入本報告或作為本報告的一部分存檔。
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10.1 † |
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註冊人(作為Intellia Treateutics，LLC的利益繼承人)與Cariou Biosciences，Inc.之間於2014年7月16日簽署的許可協議(1) |
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10.2 † |
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註冊人和諾華生物醫學研究所之間於2014年12月18日簽署的許可和合作研究協議(1) |
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10.3 |
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第四次修訂和重新調整非僱員董事薪酬政策(一) |
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31.1 |
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根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法第13a-14(A)或15d-14(A)規則對首席執行官的認證。(1) |
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31.2 |
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根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法第13a-14(A)或15d-14(A)條規則認證首席財務官。(1) |
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32.1 |
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公司總裁兼首席執行官John M.Leonard和公司執行副總裁兼首席財務官Glenn Goddard根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的第18 U.S.C.第1350條規定的認證。(2) |
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101.INS |
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內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。(1) |
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101.SCH |
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內聯XBRL分類擴展架構文檔。(1) |
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101.CAL |
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內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。(1) |
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101.DEF |
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內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。(1) |
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101.LAB |
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內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。(1) |
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101.PRE |
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內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。(1) |
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104 |
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封面交互式數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101.*中的適用分類擴展信息)(1) |
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根據S-K條例第601(B)(10)項，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。 |
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(1) |
與本季度報告一起提交的表格10-Q。 |
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(2) |
本合同附件32.1中提供的證明被視為隨本季度報告的10-Q表格一起提供，不會被視為根據修訂後的1934年證券交易法第(18)節的規定進行了“存檔”。除非註冊人通過引用特別將其納入，否則此類證明不會被視為通過引用而納入1933年證券法(修訂本)或1934年證券交易法(修訂本)下的任何文件。 |
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簽名
根據1934年證券交易法的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的以下簽名者代表其簽署。
日期：2021年5月6日
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Intellia治療公司 |
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由以下人員提供： |
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/s/約翰·M·倫納德 |
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約翰·M·倫納德醫學博士 |
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總裁兼首席執行官 |
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(首席行政主任) |
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由以下人員提供： |
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/s/格倫·G·戈達德 |
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格倫·G·戈達德 |
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執行副總裁兼首席財務官 |
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(首席財務會計官) |
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