美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格
(馬克·科恩)
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根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節提交的年度報告 |
截至的財政年度
或
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根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節提交的過渡報告 |
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在從日本到日本的過渡期內，日本和日本之間的過渡期，日本和日本之間的過渡期，美國和日本之間的過渡期。
委員會文件編號：
(註冊人的確切姓名載於其約章)
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(述明或其他司法管轄權 公司或組織) |
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(税務局僱主 識別號碼) |
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(主要行政辦公室地址) |
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(郵政編碼) |
註冊人電話號碼，包括區號：(
根據該法第12(B)節登記的證券：
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每節課的標題 |
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交易 符號 |
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註冊的每個交易所的名稱 |
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根據該法第12(G)節登記的證券：無
用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。
用複選標記表示註冊人是否不需要根據法案的第13或15(D)節提交報告。他説：是 ☐
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)，(1)已提交了1934年《證券交易法》第(13)或15(D)節要求提交的所有報告；以及(2)在過去90天內，註冊人一直遵守此類提交要求。他説：
用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規(本章232.405節)第405條規定必須提交的每個互動數據文件。他説：
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
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☒ |
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加速的文件管理器 |
☐ |
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非加速文件服務器 |
☐ |
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規模較小的新聞報道公司 |
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新興成長型公司 |
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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。他説：☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。他説：
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法規則第312b-2條所定義)。他説：是
註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。
以引用方式併入的文件
註冊人提交給美國證券交易委員會(SEC)的最終委託書的部分內容與註冊人2021年股東年會相關，在本年度報告的第III部分以10-K表格作為參考納入本年度報告的第III部分，該部分將根據本條例第14A條的規定提交給美國證券交易委員會(SEC)，並與註冊人2021年股東年會相關。此類委託書將在註冊人截至2020年12月31日的財年結束後120天內提交給SEC。
i
目錄
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頁面 |
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第一部分 |
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第一項。 |
業務 |
3 |
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項目1A。 |
風險因素 |
36 |
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項目1B。 |
未解決的員工意見 |
85 |
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第二項。 |
屬性 |
85 |
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第三項。 |
法律程序 |
85 |
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第四項。 |
煤礦安全信息披露 |
85 |
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第II部 |
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第五項。 |
註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場 |
86 |
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第6項。 |
選定的財務數據 |
88 |
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項目7。 |
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 |
89 |
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項目7A。 |
關於市場風險的定量和定性披露 |
98 |
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第8項。 |
財務報表和補充數據 |
98 |
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項目9。 |
會計與財務信息披露的變更與分歧 |
99 |
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項目9A。 |
管制和程序 |
99 |
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項目9B。 |
其他信息 |
100 |
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第III部 |
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第(10)項。 |
董事、高管與公司治理 |
101 |
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第11項。 |
高管薪酬 |
101 |
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項目12。 |
某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜 |
101 |
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第(13)項。 |
某些關係和相關交易，以及董事獨立性 |
101 |
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第(14)項。 |
首席會計費及服務 |
101 |
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第IIIV部 |
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第15項。 |
展品、財務報表明細表 |
102 |
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項目16 |
表格10-K摘要 |
105 |
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簽名 |
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106 |
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II
第一部分
關於前瞻性陳述的特別説明
本年度報告(年度報告)可能包括符合“1933年證券法”(修訂後的“證券法”)第227A節的定義的前瞻性表述，與未來事件或我們未來的財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述明示或暗示的未來結果、活動水平、業績或成就大不相同。諸如但不限於“相信”、“預期”、“預期”、“估計”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“目標”、“可能”、“將會”、“將會”、“可能”、“應該”、“繼續”以及類似的表達或短語，或這些表達或短語的否定，這些表述旨在識別前瞻性表述，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些標識性詞彙。這些陳述反映了我們對相關主題的信念和意見，並基於截至本年度報告日期我們掌握的信息。儘管我們相信本年度報告中包含的每一種前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述基於的信息可能是有限或不完整的，我們對未來的預測可能受到已知和未知風險和不確定性以及其他因素的影響，這些因素可能會導致這些前瞻性陳述明示或暗示的實際結果、活動水平、業績或成就有所不同。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。本年度報告中標題為“業務”、“風險因素”的章節, 和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及本年度報告中的其他部分，討論一些可能導致這些差異的因素。這些前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：
•我們計劃研究、開發和商業化我們的候選藥物，包括我們的repotrectinib、TPX-0022和TPX-0046的臨牀試驗時間，以及我們提交的研究新藥(IND)和計劃的TPX-0131的1/2期臨牀試驗；
•我們的產品開發活動和臨牀試驗的成功、成本和時機，包括三叉戟-1的第二階段部分是否將支持repotrectinib在ROS1+高級非小型蜂窩肺癌(NSCLC)和NTRK+晚期實體瘤；
•新冠肺炎疫情對我們的業務、運營和財務狀況的影響；
•我們有能力獲得並保持對repotrectinib或任何其他當前或未來候選藥物的監管批准，以及已批准候選藥物標籤上的任何相關限制、限制和/或警告；
•如果我們的候選藥物被批准用於商業用途，以及我們可能開發的任何額外的候選藥物，我們對目標患者人羣的規模有多大的期望；
•我們獲得運營資金的能力；
•如果獲得批准，我們候選藥物的商業化；
•我們有能力吸引具有開發、監管和商業化專業知識的合作者；
•我們對我們獲得、維護、執行和捍衞我們對候選藥物的知識產權保護的能力的期望；
•未來與第三方就repotrectinib或我們目前或未來的任何其他候選藥物商業化達成的協議；
•我們候選藥物的市場規模和增長潛力，以及我們為這些市場提供服務的能力；
•我們候選藥物的市場接受率和程度，以及我們候選藥物的第三方付款人承保範圍和報銷範圍；
•美國和其他國家的法規和法律發展；
•我們第三方供應商和製造商的表現；
•已有或可能獲得的競爭性療法的成功；
•我們吸引和留住主要科研或管理人員的能力；以及
•我們對費用、資本需求和額外融資需求的估計的準確性。
1
我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性聲明中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份年度報告中包含了重要的警告性陳述，特別是在“風險因素”部分，我們認為這些陳述可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。
您應該完整地閲讀本年度報告和我們在本年度報告中引用的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述是截至本年度報告之日作出的，我們不承擔、也不特別否認任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。
本年度報告還包含有關我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括有關這些市場的估計規模以及某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本質上會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究以及由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得本行業、企業、市場和其他數據。
風險因素摘要
我們的業務面臨重大風險和不確定性。如果下列任何風險得以實現，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響。您應該仔細審查和考慮本年報第I部分第1A項“風險因素”一節對我們風險因素的全面討論。以下是截至提交本年度報告之日的主要風險因素彙總表：
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自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損，沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計在可預見的未來將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。 |
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我們高度依賴我們的主要候選藥物repotrectinib的成功，該藥物目前處於第二階段潛在註冊臨牀試驗，以及我們處於早期臨牀開發的其他候選藥物。我們還沒有成功完成任何候選藥物的後期臨牀試驗，也沒有獲得監管部門的批准。我們可能永遠不會獲得任何候選藥物的批准，也可能永遠不會實現或維持盈利。 |
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藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程。我們在完成repotrectinib或我們的其他候選藥物的開發和商業化過程中可能會產生額外的成本或遇到延遲，或者最終無法完成。 |
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如果我們在正在進行或計劃中的臨牀試驗中招募患者時遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。 |
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新冠肺炎疫情影響了我們的三叉戟-1臨牀試驗，並可能對我們的其他臨牀試驗和業務產生不利影響。 |
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與repotrectinib、TPX-0022或我們的其他候選藥物相關的不良副作用或其他安全風險可能會延遲或阻止批准，導致我們暫停或中止臨牀試驗或放棄進一步的開發，限制已批准標籤的商業形象，或導致上市批准後的重大負面後果(如果有)。 |
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醫藥產品的開發和商業化受到廣泛的監管，我們可能不會及時或根本不能獲得repotrectinib或任何其他候選藥物的監管批准。 |
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如果我們不能為我們的候選藥物獲得並保持足夠的專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，包括我們的競爭對手在內的第三方可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們成功將候選藥物商業化的能力可能會受到不利影響。 |
我們候選藥物的目標患者人羣的發病率和流行率還沒有準確地確定。如果我們候選藥物的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入潛力和實現盈利的能力將受到不利影響。
2
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的精確腫瘤學生物製藥公司，設計和開發針對癌症基因驅動因素的下一代療法，以改善患者的生活。我們已經開發了一個大週期平臺，在這個平臺上，我們設計了我們目前的專有小而緊湊的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的流水線，這些TKIs具有剛性的結構，比其他激酶抑制劑具有更高的精確度和親和力，能夠與其靶點結合。我們的藥物發現方法將腫瘤生物學與基於結構的藥物設計相結合，我們相信從我們的藥物發現平臺產生的TKI有潛力成為同類中最好的藥物，以滿足TKI幼稚和耐藥環境中未得到滿足的需求。
Repotrectinib
我們的主要候選藥物repotrectinib正在進行一項名為三叉戟-1的1/2期試驗，用於治療慢性阻塞性肺疾病患者。ROS1+晚期非小細胞肺癌(NSCLC)和NTRK+晚期實體腫瘤。美國食品和藥物管理局(FDA)已批准repotrectinib突破性療法指定用於治療慢性阻塞性肺疾病患者ROS1+沒有接受ROS1 TKI治療的轉移性NSCLC。此外，FDA已經批准孤兒藥物指定用於開發患有腺癌組織學的晚期NSCLC患者的repotrectinib；以及三個快速通道指定用於治療(1)NTRK+曾接受過一次化療和一次或兩次TRK TKI治療的晚期實體腫瘤患者，(2)ROS1+曾接受過一次以鉑為基礎的化療和一次ROS1 TKI和(3)先期ROS1 TKI治療的晚期非小細胞肺癌患者ROS1+之前沒有接受過ROS1 TKI治療的晚期NSCLC患者。
我們的三叉戟-1多隊列第二階段註冊部分正在進行中，我們計劃在北美、歐洲和亞太地區的大約120個地點進行試驗，並在中國境內增加地點。三叉戟-1的第二階段部分是一個註冊試驗，可能會在ROS1+高級NSCLC和NTRK+晚期實體腫瘤。基於突破性的治療方案，用於治療慢性阻塞性肺疾病患者ROS1+未接受ROS1 TKI治療的轉移性非小細胞肺癌患者，以及ROS1+我們在2021年1月報道了TKI-naive NSCLC人羣(EXP-1)，我們計劃在2021年第二季度與FDA舉行的B型會議上討論在該患者人羣中潛在註冊repotrectinib的下一步步驟。我們預計，在2021年第二季度，該研究第一階段和第二階段的EXP-1登記人數將達到50名患者。我們還預計在2021年下半年為研究中的其他隊列提供臨牀數據和登記更新。除了三叉戟-1研究外，我們還在對兒童和青壯年患者進行瑞波替尼的1/2期研究。ALK+, ROS1+或NTRK+雷波曲替尼治療晚期實體腫瘤，並計劃在2021年年中啟動瑞波曲替尼治療KRAS突變型晚期實體腫瘤的多臂臨牀聯合研究的第一個隊列。
TPX-0022
我們的MET/SRC/CSF1R抑制劑TPX-0022正在進行MET/SRC/CSF1R抑制劑的1期Shield-1臨牀試驗，用於MET基因改變的晚期實體腫瘤患者。第一階段試驗旨在評估TPX-0022的總體安全性、藥代動力學和初步療效，包括劑量發現部分，然後在MET改變和腫瘤類型的多個隊列中進行劑量擴展。我們目前正在評估研究劑量發現部分的多個劑量/計劃，目標是在2021年第二季度選擇推薦的第二階段劑量。*一旦確定建議的第二階段劑量，我們預計將啟動研究的第一階段劑量擴展部分。我們計劃與FDA討論正在進行的1期Shield-1研究，以潛在地將該研究修改為註冊1/2期設計。我們的目標是在2021年下半年啟動該研究的第二階段，等待FDA的反饋。我們預計在2021年下半年報告Shield-1研究中劑量發現部分的最新數據。同時，還計劃在2021年下半年啟動一項聯合研究，使用TPX-0022和表皮生長因子受體(EGFR)靶向治療EGFR突變MET擴增的非小細胞肺癌患者。
TPX-0046
我們的RET抑制劑TPX-0046在存在RET基因改變的晚期實體腫瘤患者中的1/2期臨牀試驗的第一階段劑量發現部分正在進行中。這項試驗旨在招募RET改變的非小細胞肺癌、甲狀腺癌和其他晚期癌症的TKI初治和TKI預處理患者在多個隊列中，以評估TPX-0046的安全性、耐受性、藥代動力學和初步臨牀活性，目標是在第一階段劑量發現部分招募大約50名患者，在第二階段擴大部分招募大約300名患者。這項試驗的目的是在多個隊列中招募RET改變的非小細胞肺癌、甲狀腺癌和其他晚期癌症患者，以評估TPX-0046的安全性、耐受性、藥代動力學和初步臨牀活性。
3
在北美、歐洲和這個亞太地區。我們目前正在評估研究中劑量發現部分的多個劑量/計劃。*我們預計將報告來自以下方面的初步數據大約15到20在這項研究的劑量發現部分的初始患者在第二季度2021年的.
TPX-0131
我們的第四種候選藥物TPX-0131是下一代臨牀前ALK抑制劑。TPX-0131被設計成具有緊湊的大環結構，在臨牀前研究中已被證明能有效地抑制野生型ALK和許多ALK突變，特別是臨牀觀察到的G1202R溶劑前沿突變、L1196M關守突變和G1202R/L1196M複合突變。此外，臨牀前體內研究表明TPX-0131具有顯著的腦組織穿透性。我們計劃在2021年第二季度的一次醫學會議上展示更多的臨牀前數據，強調TPX-0131的體外和體內概況。我們計劃啟動TPX-0131在TKI預處理患者中的1/2期全球研究ALK+高級NSCLC，2021年第二季度。IND向FDA提交的報告預計將於2021年第一季度提交，澳大利亞道德委員會已經批准了這項研究設計。
發現平臺
我們的大週期平臺是我們目前候選藥物管道的基礎，我們正在應用整合腫瘤生物學和基於結構的藥物設計的新穎小分子設計方法來開發新一代口服專有TKI，我們相信這種藥物將能夠在TKI-NAIve和TKI預處理患者中保持或增強對靶向激酶的抑制。我們預計，我們對腫瘤學候選的內部和外部探索將繼續包括Kinome靶點和其他致癌信號蛋白和途徑，以滿足高度未得到滿足的醫療需求。
新冠肺炎大流行
我們經歷了新冠肺炎疫情導致我們的業務運營中斷。由於新冠肺炎大流行對全球的持續演變和不確定影響，我們無法準確確定或量化此次大流行將對我們持續的業務、運營和財務業績產生的影響。我們已經為所有員工制定了在家工作的政策，但執行或支持關鍵業務活動的員工除外，例如我們的實驗室和設施員工中的某些成員。在大多數員工繼續在家工作的同時，我們繼續根據聯邦、州和地方政府當局的指導來評估和更新這項政策。對於我們正在進行和計劃中的臨牀試驗，雖然我們預計並已經經歷了一些由於新冠肺炎大流行而導致的臨時延遲或中斷，特別是在激活更多的臨牀試驗站點和患者招募方面，但在我們導航並尋求緩解新冠肺炎對我們的臨牀研究和當前時間表的影響時，我們將繼續與我們的合同研究組織(CRO)和臨牀站點密切合作。我們為應對新冠肺炎採取的措施，包括在可行的情況下，進行遠程臨牀試驗地點激活和數據監測，使患者能夠在離家更近的地方進行常規檢查，允許試驗地點按照當地程序遠程評估某些患者，以及直接對患者進行藥物運輸。此外，我們目前有足夠的供應或供應計劃，以滿足我們對候選藥物到2021年的預期臨牀開發需求。然而，根據新冠肺炎疫情的持續時間和最終影響，我們的供應商可能會受到不利影響，這可能導致我們目前或未來的供應鏈延遲或中斷。
我們將繼續評估新冠肺炎大流行的持續時間、範圍和嚴重程度，以及對我們的業務、運營和財務業績的現有和潛在影響，我們將繼續與我們的第三方供應商、CRO、合作者和其他各方密切合作，以尋求儘快推進我們的候選藥物管道，同時將我們員工及其家人、醫療保健提供者、患者和社區的健康和安全作為重中之重。請參閲本年度報告(Form 10-K)第I部分IA項中的風險因素，以進一步討論與新冠肺炎大流行相關的風險。
4
我們的戰略
我們的戰略是專注於新型靶向療法的設計、開發和商業化，以滿足未得到滿足的醫療需求，並有可能成為同類中最好的。我們戰略的關鍵要素包括：
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迅速開發我們的主要候選藥物repotrectinib，用於治療ROS1+晚期NSCLC和NTRK患者+晚期實體腫瘤，包括那些患有中樞神經系統(CNS)疾病或CNS轉移的腫瘤，並尋求全球監管批准. |
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擴大repotrectinib的市場機會 通過追求綜合療法. |
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利用我們在基於結構的藥物設計方面的廣泛專業知識，擴大我們的靶向候選藥物的渠道，並將我們的候選藥物開發為單藥療法和/或組合療法。. |
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評估戰略機遇，以加快開發時間表並增強我們候選藥物的商業潛力. |
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建立有效地將我們的候選藥物商業化的能力，包括在北美建立一支有針對性的專業銷售隊伍，以支持repotrectinib和我們的其他候選藥物(如果獲得批准)的商業化. |
激酶及其抑制劑的研究現狀和侷限性
激酶是一種對外界刺激做出反應的酶，可以調節細胞的大量活動，如增殖、存活和遷移。ATP被激酶用於磷酸化，從而觸發信號傳遞過程。這一磷酸化過程將激酶從非活性構象(非磷酸化激酶)轉變為活性構象(磷酸化激酶)。一種激酶通常會被其他氨基酸取代它原來的氨基酸，這也被稱為突變。激酶在活性構象和非活性構象之間維持可控的平衡，但激活突變使激酶向活性構象傾斜，這可能導致細胞異常增殖，從而導致某些癌症的發生。如果激酶基因，如ROS1, NTRK或ALK，進行基因組重排，導致融合到另一個基因，導致融合激酶的組成性磷酸化和某些癌症的發生。
激酶抑制劑被設計成佔據ATP結合位點，從而阻止ATP的結合。大多數傳統的激酶抑制劑比ATP大得多，並且有額外的基序延伸到激酶的ATP口袋之外，以便使激酶與化合物有比與ATP更強的相互作用。在常規TKIs治療過程中，激酶結構域經常發生獲得性突變。這些突變改變了激酶的表面，阻止了過大的TKI在ATP結合位點的佔據，而不影響ATP的結合。同一蛋白質中的兩個或兩個以上突變稱為複合突變。
根據額外基序的取向，激酶抑制劑可以分為兩類：
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I型激酶抑制劑，如Xalkori(Crizotinib)，通常有額外的基序延伸到激酶的開放溶劑前區。對這些抑制劑產生耐藥性的最常見的治療方法是溶劑前沿突變。 |
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II型激酶抑制劑，如格列衞(伊馬替尼)，它有額外的基序延伸到激酶的後袋。對這些抑制劑產生耐藥性的最常見的治療方法是看門人突變。 |
TKI已經成為一類重要的癌症治療藥物，因為它們能夠阻斷失控的激酶信號，從而導致細胞生長和腫瘤進展。自2001年以來，FDA已經批准了近50種TKIs用於治療癌症。2019年，TKIs在全球藥品銷售額中約佔250億美元。儘管這類藥物取得了成功，但新一代TKI仍有很大的機會解決目前療法的缺點。這些缺點包括由內在或獲得性耐藥性引起的無法實現應答或應答的持久性有限，以及限制劑量水平和治療持續時間的毒性。許多傳統的激酶抑制劑體積過大，側基龐大，化學結構多樣性有限，有些與QT延長(異常心電圖)和肝毒性(肝臟損害)等安全問題有關。此外，同一類激酶抑制劑通常有許多結合相似之處，因此通常不能連續給藥來有效克服常見的治療耐藥突變。
我們的方法
5
OUR大循環平臺是我們目前候選藥物流水線的基礎，我們正在應用結合腫瘤生物學和基於結構的藥物設計的新的小分子設計方法。開發新一代口服專有TKI，我們相信這些TKI將能夠在TKI-NAYVE和TKI預處理患者中維持或增強對靶向激酶的抑制。我們的策略在發展我們目前的管道時設計小的(低分子量)，緊湊的TKI，具有堅硬的大環結構，結合在目標激酶的ATP口袋內。通過完全結合在ATP口袋內，我們的TKI可以與溶劑前突變激酶結合，這些激酶立體地排除了傳統的TKI。除了潛在地解決從先前的TKI療法發展而來的耐藥性，我們相信我們的TKI還可以防止或推遲新的耐藥突變的出現。此外，與傳統的平面二維激酶抑制劑結構不同，我們認為剛性的 結構使我們的TKI能夠以高效、精確和高效的方式靶向所選的激酶，這為良好的激酶選擇性圖譜提供了基礎。我們發現潛在的新的和差異化的候選藥物的方法是使用一種以OU為基礎的方法r 以結構為基礎的藥物設計專業知識，加上有紀律的化學方法和使生物學成為可能。我們的戰略是研究我們的當前和未來潛在的管道候選對象兩者都有單一藥物和由強大的生物學理論支持的聯合藥物之間的協同作用，同時專注於未得到滿足的醫療需求的關鍵領域.
作為一家精確的腫瘤學公司，我們尋求從腫瘤的分子圖譜中識別可操作的靶點，並開發具有成為同類最佳靶向治療潛力的候選藥物。在這種方法下，記錄良好的或新穎的基因組改變可能被用於更精確地治療一系列實體腫瘤，包括多種變異的非小細胞肺癌。精確醫學得到了分子診斷測試和下一代測序的進步的支持，這些進步增強了醫生識別更有可能從靶向治療中受益的患者的能力。此外，分子靶點已被證明會隨着時間的推移而產生耐藥性，這為開發新的治療選擇創造了機會，從而演變出治療範例。
我們的管道
我們正在利用我們的大週期平臺，並應用我們在基於結構的藥物設計方面的專業知識。 開發一系列高度有效的TKI專利候選藥物，這些候選藥物與現有的激酶抑制劑不同，我們相信它們有可能成為同類中最好的藥物。我們目前擁有我們所有候選藥物的全球開發權和商業化權利，但在中國大陸、香港、澳門和臺灣授權給ZAI用於repotrectinib和TPX-0022的權利除外。“下面的圖表總結了我們的產品線。
6
生物標誌物頻率與估計流行病學
下表反映了與我們目前的流水線相關的適應症中目標突變的估計生物標記物頻率，以及美國、英國、法國、德國、西班牙和意大利(EU5)以及日本和中國的相應估計患者數量。
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Repotrectinib |
TPX-0022 |
TPX-0046 |
TPX-0131 |
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高級非小細胞肺癌 |
晚期實體瘤 |
高級非小細胞肺癌 |
EGFR突變型TKI耐藥晚期非小細胞肺癌 |
進展期胃癌 |
高級非小細胞肺癌 |
晚期甲狀腺髓樣癌 |
晚期乳頭狀甲狀腺癌 |
高級非小細胞肺癌 |
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美國患者 |
140,000 |
710,000 |
140,000 |
20,000 |
15,000 |
140,000 |
700 |
13,000 |
140,000 |
|
EU5患者 |
140,000 |
755,000 |
140,000 |
20,000 |
30,000 |
140,000 |
500 |
10,000 |
140,000 |
|
日本和中國的病人 |
540,000 |
2,045,000 |
540,000 |
215,000 |
340,000 |
540,000 |
2,700 |
54,000 |
540,000 |
|
生物標誌物頻率 |
2% (ROS1)
33% (KRAS) |
0.3% (NTRK) |
3-4% (Met Exon 14)
1-2% (MET放大) |
15-20% (MET放大) |
3-5% (MET放大) |
1-2% (RET) |
70% (RET) |
10-20% (RET) |
3-5% (ALK) |
流行病學數據基於美國國家癌症研究所的SEER數據庫和GLOBOCAN 2018(2020年訪問)中適用的晚期實體腫瘤中預測的新癌症病例，以及美國癌症協會對肺癌病例中NSCLC發病率的估計，以及基於已發表文獻的Biomarker頻率。
Repotrectinib
我們正在開發我們的主要候選藥物repotrectinib，一種口服TKI的藥物，用於治療TKI-naive和TKI預處理的患者ROS1+高級NSCLC和NTRK+晚期實體腫瘤。REpotrectinib正在進行一項名為三叉戟-1的1/2期試驗，用於治療ROS1+晚期非小細胞肺癌和NTRK+晚期實體腫瘤。FDA已批准repotrectinib突破性治療指定用於治療慢性阻塞性肺疾病患者ROS1+未接受ROS1 TKI治療的轉移性非小細胞肺癌。此外，fda已批准孤兒藥物指定用於開發患有腺癌組織學的晚期非小細胞肺癌患者的repotrectinib；以及三個用於治療(1)的快速通道指定藥物。NTRK+曾接受過一次化療和一次或兩次TRK TKI治療的晚期實體腫瘤患者，(2)ROS1+曾接受過一次以鉑為基礎的化療和一次ROS1 TKI和(3)先期ROS1 TKI治療的晚期非小細胞肺癌患者ROS1+未接受過ROS1 TKI治療的晚期NSCLC患者。除了在中國大陸、香港、澳門和臺灣授權給ZAI的權利外，我們目前擁有repotrectinib的全球開發權和商業化權利。
三叉戟-1的多隊列第二階段註冊部分正在進行中，我們計劃在北美、歐洲和亞太地區的大約120個地點進行第二階段試驗，並在中國境內增加地點。這項試驗旨在招募總共約320名患者。
7
目前，對於repotrectinib靶向的每個患者羣體，有兩種批准的TKI。Xalkori(Crizotinib)和Rozlytrek(Entrectinib)被批准用於轉移性患者ROS1+NSCLC，Vitrakvi(Larotrectinib)和Rozlytrek(Entrectinib)已被加速批准用於具有NTRK基因融合(NTRK+晚期實體瘤)，沒有已知的獲得性耐藥突變。現有TKI%s可以顯示易感性收購的突變和毒性可以限制治療持續時間。此外，Crizotinib在中樞神經系統內的活性有限。開發能夠克服內在和獲得性耐藥性、治療腦轉移的新療法仍然是一種高度未得到滿足的醫學需求。，及延長響應持續時間, 擁有更多可容忍的總括安全配置文件.
Repotrectinib 是ROS1、TRK和ALK的小(低分子量)大環TKI。Repotrectinib被設計用來有效地與活性激酶構象結合，並避免各種臨牀耐藥突變，特別是ROS1和TRK激酶的溶劑前沿和守門人突變帶來的立體幹擾。Repotrectinib具有剛性結構，比目前批准的ROS1、TRK和ALK抑制劑更小。堅硬的結構使repotrectinib能夠精確和有效地結合到其致癌靶標上，並具有理想的選擇性分佈。我們認為，抑制JAK2、SRC和FAK可能會導致接受瑞波替尼治療的患者的反應持續時間更長。
三叉戟-1期1/2試驗
三叉戟-1的第一階段，劑量遞增部分，包括三個部分：1a階段(已完成，n=44)；1b階段(已完成，n=28)；1c階段(已完成，n=21)。2019年6月，我們啟動了三叉戟-1的第二階段註冊部分，這是一項針對大約320名患有ROS1+高級NSCLC和NTRK+晚期實體瘤。三叉戟-1號藥物第1期部分的主要目標是確定最大耐受量(MTD)和推薦的第2期repotrectinib劑量。第一階段部分的安全終點包括評估DLT和不良事件。第1階段的次要終點採用RECIST v1.1通過獨立放射學盲法評價(BICR)確認客觀反應率(ORR)。
主要納入標準包括：組織學或細胞學證實的局部晚期或轉移性實體腫瘤的診斷，包括非霍奇金淋巴瘤(根據AJCC v.7分類為IV期)。ALK、ROS1、NTRK1, NTRK2，或NTRK3基因融合由當地檢測確定；東部合作腫瘤學小組的表現狀態為0-1(能夠進行全(0)次或輕度(1)次日常活動)；年齡≥18歲；允許接受化療和/或免疫治療；根據RECISTv1.1，至少有一處可測量的靶區病變(僅包括中樞神經系統)。關鍵排除標準包括：症狀性腦轉移；過去6個月主要心血管病史；或QTc間期延長病史。
實體瘤根據RECIST V1.1評估，在基線、第二週期結束時、每兩個週期後(至第18週期)、然後每三個週期(至第36週期)進行CT或MRI掃描。如果確定了初步反應，確認反應需要隨後的CT或MRI掃描，通常是四周後。
三叉戟-1的初步臨牀數據
2019年9月報告的第一階段數據
2019年9月，我們報告了瑞波雷替尼治療慢性阻塞性肺疾病患者的初步安全性、耐受性和療效數據。ROS1+高級NSCLC，利用2019年7月22日的數據截止日期，中位數隨訪時間為20.1個月(範圍：5.3至24.9+)。截至2019年7月22日數據截止日，共給93名患者用藥，23名患者仍在接受治療，未達MTD。在93名患者中，52名患者中有40名ROS1+高級NSCLC和10項中的5項NTRK+晚期實體瘤按BICR評價。所有患者在9個劑量組中至少接受了一次瑞波曲尼治療，劑量從40毫克，每日一次至200毫克，每日一次。
這40人的平均年齡ROS1+晚期NSCLC可評估患者的年齡為57.0歲(範圍從30到79歲)，65%是女性，53%是亞洲人。基線時有20例(50%)報告了中樞神經系統轉移。在29名(73%)接受治療的患者中，既往ROS1TKI的中位數為1(範圍為1到3)。在29名患者中，18名接受過一次TKI治療(其中12名接受過Crizotinib治療)，7名接受過2次TKI治療，4名接受過3次TKI治療。有34名患者(85%)在化療前至少接受過一次化療。
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• |
TKI-幼稚ROS1+高級NSCLC可評估人羣(n=11)： |
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o |
BICR確認ORR為91%(10/11)(95%CI：59-100)，中位有效時間(DOR)為23.1個月(95%CI：5.6-NR)(根據Kaplan-Meier估計)。DOR≥為9個月、≥為12個月和≥為18個月的概率分別為78%、65%和65%。 |
8
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此外，repotrectinib顯示中位無進展生存期(PFS)為24.6個月(95%可信區間：7.2-NR)。這個臨牀受益率(CBR)包括病情穩定至少兩個週期或確認部分或完全緩解的患者，其有效率為100%(11/11)(95%可信區間，72%至100%). |
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o |
有三名患者有可測量的CNS轉移，在這三名患者中，確認的IC-ORR為100%(3/3)(95%CI，29~100)，所有三名可測量的CNS轉移患者也都實現了確認的顱外反應。在這三名患者中，兩名患者在數據截止時的應答分別為14.8個月和17.6個月以上，一名患者在23.1個月時進展，但在數據截止時仍在接受25.7個月以上的治療。 |
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• |
接受TKI預處理的ROS1+晚期NSCLC可評估人羣(n=29，包括最多有3次TKI的患者)： |
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o |
在……裏面ROS1+晚期非小細胞肺癌患者接受過一次TKI治療，確診ORR為39%(7/18)(95%CI，17~64)。在我們的第二期劑量160 mg，qd或以上的情況下，55%(6/11)的患者以前接受過一次ROS1 TKI治療後獲得了確認的PR。此外，57%(4/7)的患者以前接受過一次以鉑為基礎的化療方案和一次ROS1 TKI治療，第二階段劑量為160 mg，qd或以上，獲得了確認的PR。 |
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o |
在之前接受兩次TKI治療的七名患者中，兩名(29%)(95%CI，4至71)獲得了確認的PR。 |
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o |
在數據切斷時，在該區域內的9個應答者中ROS1+TKI預處理患者羣體中，兩名患者的DORS分別為4.4和13.0個月，儘管病情進展，但仍分別接受治療21.2月和22.0個月。兩名患者雖然在停止治療時仍有反應(一名是由於臨牀進展，另一名是由於撤回同意)，但仍被提前審查。其餘5名患者的DOR從3.7個多月到11.1個月不等，繼續接受治療的時間從5.5個多月到19.3個多月不等。 |
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o |
在基線可測量的中樞神經系統疾病的5名接受TKI預處理的患者中，有4名曾接受過一次TKI治療，這些患者中確認的IC-ORR為75%(3/4)(95%CI，19~99)，其中80%(4/5)的患者在接受任何數量的TKI治療後顯示腫瘤消退。 |
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• |
在40名可評估的患者中，ROS1+接受repotrectinib治療的晚期NSCLC中，45%(18/40)的患者截至2019年7月22日的數據截止時仍在接受治療。停止治療的主要原因是放射學或臨牀疾病進展(18例患者)。兩名患者因不良事件停止使用repotrectinib；一名患者為3級缺氧和呼吸困難的DLT，劑量為160g，bid，另一名患者為ROS1+NSCLC最初接受120毫克qd治療，由於疾病進展，他在呼吸衰竭的5級治療緊急不良事件(TEAE)事件發生前30天上升到160毫克BID，據報道與疾病進展有關，與治療無關。 |
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• |
Repotrectinib總體耐受性良好。TEAE發生率>25%的患者有頭暈(58%)、動作障礙(48%)、貧血(30%)、乏力(30%)、便祕(30%)、呼吸困難(29%)和感覺異常(29%)。與3級治療相關的不良反應很少(貧血3例，頭暈3例，呼吸困難、低磷、缺氧、淋巴細胞減少、胸腔積液、暈厥、體重增加(均為1例))，無4級治療相關不良反應或因頭暈導致停止治療的病例。 |
臨時第二階段數據和更新的第一階段數據，於2020年8月報告
2020年8月19日，我們利用2020年7月10日的數據截止日期，報告了三叉戟-1第二階段部分的早期中期數據，在截至數據截止日期至少進行了一次基線後掃描的前39名接受治療的患者中。根據RECIST V1.1，至少28天后進行後續掃描確認應答，並由醫生評估確定。患者被招募到六個國家。在所有報告的隊列中，中位隨訪時間為3.6個月(範圍：40.4-7.4+)，中位治療持續時間為3.7個月(範圍：80.7-8.2+)。
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o |
在ROS1陽性的TKI-幼稚NSCLC人羣(EXP-1：NSCLC=7)中，6名患者獲得確認應答，ORR為86%。應答時間從0.9+到2.0+個月不等，所有獲得應答的患者在數據截止時仍處於應答狀態。 |
9
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o |
在ROS1+NSCLC人羣在化療前接受一次TKI預處理(EXP-2：N=5)，兩名患者獲得確認應答，ORR為40%，包括我們第一個確認的完成響應，或CCR，在一名有記錄的G2032R溶劑前沿突變患者中，該患者在先前使用entrectinib治療後發生了突變。在數據截斷時，響應持續時間分別為4.5個月和5.6個月以上. |
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o |
在ROS1+非小細胞肺癌患者在未接受化療的情況下接受了一次TKI預處理(EXP-4：N=6)，4名患者獲得了確認應答，ORR為67%。應答持續時間從1.0+到5.7+個月不等，所有4名患者在數據截止時仍處於應答狀態。 |
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o |
在ROS1+接受過兩次TKI預處理而沒有事先化療的非小細胞肺癌患者(根據初始方案登記的患者，在單獨的隊列中進行療效分析，實驗-其他：n=5)有兩名患者獲得了確認應答，ORR為40%。在數據截斷時，兩名患者的反應持續時間均為1.9個月以上。未觀察到任何客觀反應。ROS1+接受過兩次TKI治療並接受過化療的非小細胞肺癌患者羣體，一組經過大量預處理的四線患者羣體(EXP-3：n=10)，但有5名患者病情穩定。 |
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o |
在NTRK+接受TKI預處理的晚期實體瘤患者(EXP-6：n=6)，3名患者獲得確認應答，ORR為50%。應答持續時間從1.7+到3.6+個月不等，所有三名患者在數據截止時仍處於應答狀態。 |
10
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o |
下表彙總了從三叉戟-1研究的第一階段(劑量等於或超過第二階段劑量的患者)和第二階段部分收集的數據. |
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Repotrectinib的三叉戟-1研究 (第二階段隊列) |
階段1+2三叉戟-1數據組合 (第一階段的患者劑量等於或超過第二階段的劑量) |
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或 |
95%CI |
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ROS1+TKI-幼稚 (實驗-1)
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86% (12/14) |
(57-98) |
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ROS1+TKI預處理1-之前TKI，之前以鉑為基礎的化療 (實驗-2)
ROS1+TKI-預處理1-之前TKI而不事先進行鉑類化療 (Exp-4)
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50% (6/12)
67% (6/9) |
(21-79)
(30-93) |
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ROS1 TKI預處理的2次TKI，沒有之前的鉑類化療1 (Exp-Other)
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33% (2/6) |
(4-78) |
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NTRK TKI-預處理(EXP-6)
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43% (3/7) |
(10-82) |
1代表了修改後的EXP-3隊列患者，這些患者以前在沒有接受化療的情況下曾接受過2次TKIs治療。
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o |
Repotrectinib總體耐受性良好。大多數TEAE為1級或2級。超過25%的患者的TEAE(任何級別)為頭暈(62%)、乏力(39%)、便祕(33%)、運動障礙(33%)和呼吸困難(28%)。沒有頭暈導致停止治療的病例。與治療相關的不良事件(TRAE)多為1級或2級，無4級或5級TRAE。 |
在國際肺癌研究協會2020年世界肺癌大會上提交的數據
2021年1月29日，我們報告了最新的三叉戟-1號第二階段的中期療效數據，利用2020年12月31日的數據截止日，在15年ROS1+TKI-天真的NSCLC患者至少接受了兩次基線後掃描，由醫生評估，他們與研究第一階段劑量等於或高於第二階段劑量的7名患者合用。臨時安全更新包括使用2020年10月30日截止日期的研究第一階段和第二階段總共185名患者。
11
截至2021年1月29日，大約有40個ROS1+在三叉戟-1研究的1期和2期研究中登記的TKI-幼稚非小細胞肺癌患者，他們的劑量等於或超過2期劑量。截至2020年12月31日截止日期：
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o |
在三叉戟-1第二期部分接受治療的15名患者中，有14名獲得了93%的確認ORR值(95%CI：68-100)。在數據截斷時，1名無反應者仍在接受治療，病情穩定，腫瘤減少了13%。此外，在數據截止日期時部分緩解的14名患者中，有一名後來獲得了確認的完全緩解。 |
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o |
有效時間從1.25+到7.4+個月不等，平均治療時間從3.7+到10.9+個月不等，15名患者中有14名仍在接受治療。截至數據截止日期，另有一名患者(未包括在確認的ORR計算中)出現未經確認的部分反應，另一名患者正在接受治療，等待確診掃描。 |
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o |
從第一階段和第二階段收集的22名患者中，有20名獲得了91%的最終確認ORR值(95%CI：71-99)。在第一階段劑量達到或超過第二階段劑量的7名患者中，首次治療持續時間從10.9個月到37.3個月不等，中位數為30.9個月，其中4名患者接受治療的時間超過30個月。截至數據截止時，7名患者中有2名仍在接受治療。 |
截至2020年10月30日的1期和2期臨時安全數據
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o |
在三叉戟-1研究的第一階段和第二階段治療的185名患者中，repotrectinib總體上耐受性良好，大多數TRAE被報告為1級或2級。 |
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o |
如下表所示，在超過15%的患者中發現TEAE，包括頭暈(58%)、運動障礙(43%)、便祕(32%)、呼吸困難(31%)、疲勞(27%)、感覺異常(25%)、貧血(22%)、噁心(20%)和肌肉無力(16%)。 |
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o |
有4例(2%)出現3級頭暈；沒有頭暈導致患者停止治療。由於使用TEAE導致的劑量修改很少見，其中18%導致劑量減少，9%導致停藥。 |
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o |
沒有四年級和五年級的TRAE。 |
12
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不良事件，n(%) |
所有接受治療的患者(N=185) |
||||
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TEAE(≥佔患者的15%) |
TRAE |
||||
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所有年級 |
3年級 |
四年級 |
3年級 |
四年級 |
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頭暈 |
108 (58.4) |
4 (2.2) |
– |
4 (2.2) |
– |
|
地方性功能障礙 |
80 (43.2) |
– |
– |
– |
– |
|
便祕 |
60 (32.4) |
– |
– |
– |
– |
|
呼吸困難 |
58 (31.4) |
13 (7.0) |
3 (1.6) |
1 (0.5) |
– |
|
疲乏 |
50 (27.0) |
3 (1.6) |
– |
– |
– |
|
感覺異常 |
47 (25.4) |
– |
– |
– |
– |
|
貧血 |
41 (22.2) |
15 (8.1) |
– |
6 (3.2) |
– |
|
噁心 |
37 (20.0) |
2 (1.1) |
– |
– |
– |
|
肌肉無力 |
30 (16.2) |
3 (1.6) |
– |
1 (0.5) |
– |
Repotrectinib臨牀發展計劃
三叉戟-1正在進行的第二階段是我們在大約320名患者中進行的單臂臨牀試驗，以支持repotrectinib在慢性阻塞性肺疾病患者中的註冊。ROS1+高級NSCLC和NTRK+晚期實體瘤。該試驗正在評估repotrectinib作為單一藥物在推薦的第二階段劑量下的作用，並在6個患者擴展隊列中招募患者，ROS1+高級NSCLC(EXP-1、EXP-2、EXP-3和EXP-4)，以及NTRK+晚期實體瘤(EXP-5和EXP-6)。三叉戟-1第二階段部分的試驗設計如下圖所示。
三叉戟-1第二階段的所有患者在治療的前14天口服repotrectinib，起始劑量為160毫克，qd，之後根據患者的耐受性，劑量可能增加到160毫克，每天2次，連續28天，重複四周週期。主要目標是根據RECIST V1.1評估的BICR確定確認的ORR。每兩個週期對患者進行一次CT或MRI評估，在初步反應確定後大約四周確認反應。治療結束後將進行CT或MRI掃描。如果患者正在獲得臨牀益處，患者可以在有記錄的疾病進展後繼續治療。停止研究治療的患者將進入生存隨訪期，並繼續接受試驗，直到死亡、失去隨訪期或撤回同意(以先發生者為準)。該試驗的主要次要目標包括顱內腫瘤反應和反應持續時間。2018年12月，我們與FDA完成了第一階段會議的結束，在此期間，我們收到了關於三叉戟-1的反饋和關於第二階段部分設計的指導：
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• |
EXP-1。目前的單臂設計既可以支持加速審批，也可以支持標準審批。對於所有有反應的患者，至少需要從反應開始起計12個月的隨訪時間才能支持標準批准。 |
13
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• |
EXP-2和EXP-3。目前的單臂設計可以支持在提交時可用療法的背景下加速批准。 |
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• |
EXP-4。這個隊列在與FDA的第一階段會議結束後進行了修訂。 |
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• |
EXP-5和EXP-6。目前的單臂設計可以在至少評估五種不同的腫瘤類型的情況下支持批准。對於所有有反應的患者，至少需要從反應開始起計的12個月的隨訪時間。 |
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FDA的可能批准將基於與ORR和反應持續時間相關的全部證據，以及在現有治療背景下的總體風險-效益評估。 |
2020年8月，我們報告了從FDA收到的更多反饋，以及自那以來我們對三叉戟-1研究設計進行的修改，這可能為repotrectinib的潛在批准提供了一條更快的途徑。FDA重申，除其他要點外，支持批准的數據的充分性將取決於觀察到的ORR和在新藥申請(NDA)審查期間的風險-效益分析中根據可用的治療評估的反應持續時間。研究設計修改和FDA反饋包括以下內容：--
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• |
支持潛在批准的2期隊列樣本量可能包括以推薦的2期劑量治療的1期患者。 |
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在EXP-2隊列中(ROS1 TKI-用一種先前的TKI和一種基於鉑的方案進行預處理)，樣本量從先前的100名患者減少到60名患者，在大約30名患者之後進行一次正式的中期分析。從上次回覆起最短6個月的隨訪時間可能足以支持批准。 |
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• |
在EXP-4隊列中(ROS1 TKI-接受一次TKI預處理，沒有接受化療)，樣本量增加到60名患者的目標，在大約30名患者之後進行一次正式的中期分析。在此之前，EXP-4在該患者羣體中是一個探索性隊列。從上次回覆起最短6個月的隨訪時間可能足以支持批准。 |
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在EXP-5和EXP-6隊列(TRK TKI-Naive和TKI預處理)中，從最後一次響應開始的至少9個月和6個月的隨訪可能足以支持批准。 |
基於突破性的治療方案，用於治療慢性阻塞性肺疾病患者ROS1+根據尚未接受ROS1 TKI治療的轉移性非小細胞肺癌患者，以及我們在2021年1月報告的EXP-1中的初步數據，我們計劃在2021年第二季度與FDA舉行的B型會議上討論在該患者羣體中潛在註冊repotrectinib的下一步步驟。我們還預計在2021年下半年為研究中的其他隊列提供臨牀數據和登記更新。
配套診斷
我們已經開發了一種伴隨診斷的原型，該診斷正被用作臨牀試驗化驗，以確認存在ROS1+或NTRK在三叉戟-1第二階段部分登記的患者中+基因融合。2019年5月，我們的臨牀試驗化驗獲得了FDA的研究設備豁免，允許將其用作三叉戟-1的第二階段部分的研究設備，並支持未來向FDA提出潛在的上市前批准(PMA)申請。我們還根據選定的實驗室開發測試(LDT)和臨牀站點使用的其他測試的結果，將患者納入三叉戟-1號試驗的第二階段。
14
兒科戰略
除三叉戟-1號外，我們正在進行一項開放標籤的1/2期單臂、多中心、劑量遞增、安全性和藥代動力學臨牀試驗。ALK+, ROS1+，或NTRK+晚期實體瘤。這項試驗的第一階段是對年齡在NTRK+TKI-NAYVE的患者進行的劑量發現研究，(2)*NTRK+TKI-預處理和(3)未另行説明的其他NTRK、ALK、ROS1基因改變。
組合策略
我們相信三叉戟-1的初步安全性數據和抗腫瘤活性支持尋求repotrectinib的聯合療法。臨牀前研究表明，repotrectinib抑制JAK2、SRC和FAK，從而導致信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)信號的調節，STAT3是固有和獲得性耐藥的主要信號通路之一。瑞波曲尼與KRAS G12C抑制劑聯合應用顯示出臨牀前協同抑制KRAS G12C腫瘤細胞增殖、抑制受體酪氨酸激酶上調和減少KRAS G12C腫瘤細胞細胞因子釋放的作用。體內聯合應用瑞波曲尼和KRAS G12C抑制劑與單獨使用兩種藥物相比，在肺模型(H2122，G12C)中的存活率顯著提高。Repotrectinib與一種MEK抑制劑的組合在突變的KRAS NSCLC、結直腸癌和胰腺癌細胞株中顯示出臨牀前的協同作用，並在體內顯示出增強的活性。這些結果表明，repotrectinib與MEK抑制劑聯合使用可以抑制突變的KRAS信號網絡，從而獲得更有效和持久的抗腫瘤活性。基於我們對repotrectinib與針對KRAS驅動的實體腫瘤的研究和批准的藥物的臨牀前研究，我們計劃在2021年年中啟動一項多臂2期聯合研究，評估repotrectinib與其他藥物聯合治療KRAS突變的晚期實體腫瘤患者。這項計劃中的試驗是一項1b/2期多中心開放標籤研究，旨在評估瑞波替尼與抗癌藥物聯合治療的安全性、耐受性、藥代動力學和療效。, 用於治療晚期KRAS突變實體瘤患者。每個隊列被設計為由1b期劑量發現部分和2期劑量擴展部分組成。我們計劃在#年第二季度的一次醫學會議上提出更多的臨牀前數據，強調repotrectinib在KRAS突變疾病中的聯合潛力。 2021.
TPX-0022--一種新型MET/SRC/CSF1R緩蝕劑
背景
我們正在研發TPX-0022，我們的MET/SRC/CSF1R口服TKI，同時治療TKI-NAYVE和TKI預處理的患者MET中存在基因改變的晚期實體瘤。我們正在進行的TPX-0022的1期Shield-1臨牀試驗旨在評估TPX-0022的總體安全性、藥代動力學和初步療效。我們目前擁有TPX-0022的全球開發權和商業化權利，但在中國大陸、香港、澳門和臺灣授權給ZAI的權利除外。
MET-改變在多發性實體腫瘤中有很好的記錄，特別是非小細胞肺癌和胃腸道癌症，如胃和結直腸腫瘤。據估計，3%到4%的非小細胞肺癌是由MET外顯子14跳躍突變引起的，高達6%的NSCLC是由MET擴增引起的。據估計，大約15-20%的EGFR驅動的非小細胞肺癌患者在接受EGFR TKI治療後會因為MET擴增而產生耐藥性。此外，據估計，3-5%的胃癌是由MET擴增引起的。目前有兩種FDA批准的MET TKIs，Tabrecta(卡馬替尼)和Tepmetko(替波替尼)，用於MET外顯子14跳躍突變的非小細胞肺癌患者。仍然存在高度未得到滿足的醫療需求，即開發治療MET驅動的疾病的新療法，這些療法可以延長MET外顯子14跳過總體安全性更好的NSCLC的反應持續時間，以及在沒有批准的治療方法的NSCLC和其他腫瘤類型中進行MET擴增。
TPX-0022是一種多靶點口服生物利用型TKI，具有新穎的大環結構，在臨牀前試驗中可以有效地抑制MET、SRC和CSF1R。MET是一種受體酪氨酸激酶。肝細胞生長因子(HGF)是MET的高親和力天然配體。MET改變，包括點突變、擴增、融合、外顯子14跳過，以及HGF-MET自分泌循環的產生，已在許多癌症中被報道。
SRC和STAT3可以協同作用作為HGF表達的上游調節因子，導致HGF自分泌/旁分泌環路的建立、信號放大和侵襲性表型的形成。抑制SRC可能有可能減少或取消HGF的上調通過STAT3信號的調製。靶向csf1r(集落刺激因子1受體)導致腫瘤相關巨噬細胞(Tams)的調節，是tpx-0022單藥或聯合標準化療和免疫治療的一種很有前途的治療策略。
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實體瘤。巨噬細胞是免疫系統中的細胞，通常檢測和破壞患病細胞。然而，TAMs是一種巨噬細胞，基於其分泌生長因子和抑制免疫系統的能力，具有促進腫瘤的功能。TAMS的存活是通過CSF1R信號介導的。此外，肝細胞生長因子的自分泌和旁分泌上調可以限制目前研究中的met抑制劑在臨牀上取得反應的可能性和持續時間。.
臨牀前數據表明，TPX-0022可以重新編程腫瘤相關巨噬細胞，並支持腫瘤微環境(TME)內T細胞的抗原呈遞和激活。這種獨特的自分泌信號通路有望更有效地抑制CSF1R/MET介導的腫瘤細胞和間質信號轉導，從而促進腫瘤的侵襲和轉移。我們計劃在2021年第二季度的一次醫學會議上展示更多的臨牀前數據，強調TPX-0022對腫瘤微環境的影響。
Shield-1階段1試用
TPX-0022目前正在進行的一項名為Shield-1的第一階段研究中進行評估，該研究用於治療患有晚期實體腫瘤的患者，這些患者患有相遇了，該項目於2019年7月啟動。MET基因改變--外顯子14跳過、擴增、融合或致癌激酶結構域突變--通過局部檢測進行評估。這項研究的劑量發現部分採用3+3設計，計劃一旦達到推薦的第二階段劑量(RP2D)，就會轉移到多個隊列中的劑量擴展。響應由RECIST v1.1評估。本研究的主要目的是評估TPX-0022的安全性和耐受性，並確定最大耐受量和RP2D。在確定推薦的第二階段劑量後，這項研究將評估針對大約180名患者的目標登記的多劑量擴展隊列。
來自Shield-1的初步臨牀數據
2020年10月，我們利用2020年10月15日的數據截止日期，報道了來自Shield-1的劑量發現部分的早期中期數據。截至數據截止日期，共有22名MET改變的腫瘤患者入選研究，其中21名患者接受了劑量從20 mg qd至120 mg qd的TPX-0022治療。通過局部檢測篩選出MET改變患者，包括外顯子14跳過、MET擴增、融合或致癌激酶結構域突變。患者的中位數為之前的三個治療路線(範圍從1到6)，大多數患者之前接受過多輪聯合化療。所有患者都接受了至少一種先前的化療和/或免疫治療。.
截至數據截止日期，15名患者的療效可評估，包括10名TKI初治患者(4名結直腸癌(CRC)患者、3名非小細胞肺癌(NSCLC)患者和3名胃或胃食管(GE)交界癌患者)和5名接受TKI預處理的患者(均為NSCLC患者)。7名患者的療效無法評估，包括4名正在等待首次基線後掃描的患者；2名在首次基線後掃描前停止治療的患者；以及1名沒有基線可測量疾病的患者。在10例MET TKI-NAYVE患者中，有5例部分緩解，包括3例胃癌或GE交界癌患者，1例大腸癌患者和1例非小細胞肺癌患者。所有三名可評估的胃或GE交界處腫瘤患者均有反應。在五名有反應的患者中，有三名患者獲得了確認的應答，兩名患者在應答中仍在接受治療，並在數據截止時等待確認。在5名接受MET TKI預處理的非小細胞肺癌患者中，3名接受過多輪先前治療的患者獲得了穩定疾病的最佳反應，2名患者的腫瘤測量改善(相應地分別為-27%和-75%)。15例患者中有9例(9/15)獲得臨牀益處(確診或未確診的部分應答或病情穩定)。15例患者中有6例(6/15)仍在接受治療，療程從7.6+周到34+周不等。.
TPX-0022一般耐受性良好，最常見的TEAE是1級或2級頭暈。20%以上的患者出現頭暈(n=12；57%)；脂肪酶增高(n=7；33%)；乏力(n=7；33%)；澱粉酶增高(n=6；29%)；噁心(n=6；29%)；嘔吐(n=6；29%)；便祕(n=5；24%)；貧血(n=5；24%)。大多數TRAE為1級或2級。截至數據截止日：有1個TRAE為3級體重增加，沒有4級或5級TRAE；5名TEAE患者的最大耐受劑量尚未確定，導致劑量減少；在120 mg/d劑量下，有1例與治療相關的2級頭暈的限量毒性導致停止治療。此外，截至數據截止日，臨牀藥代動力學數據顯示，在所有劑量的給藥間隔內，多巴酚丁胺持續抑制。.
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TPX-0022臨牀發展計劃
TPX-0022的1期屏蔽-1研究正在進行中。我們目前正在評估多個劑量/計劃，以優化藥代動力學、安全性和療效概況，以確定推薦的第二階段劑量，目標是在2021年第二季度選擇建議的第二階段劑量。在確定推薦的第二階段劑量後，這項研究將評估針對大約180名患者的目標登記的多劑量擴展隊列。我們計劃與FDA討論正在進行的1期Shield-1研究，可能會將試驗修改為註冊1/2期設計，目標是在2021年下半年啟動2期部分，等待FDA的反饋。我們預計在2021年下半年報告Shield-1研究中劑量發現部分的最新數據。與此同時，根據Shield-1研究的初步結果，還計劃在2021年下半年啟動一項與TPX-0022聯合進行的1b/2期研究，並計劃在2021年下半年啟動EGFR突變MET擴增的非小細胞肺癌患者的EGFR靶向治療。
新型RET抑制劑TPX-0046
TPX-0046是一種多靶點口服生物利用型I型TKI，具有新的大環結構，正在作為RET激酶抑制劑開發。我們對攜帶RET基因改變的晚期實體腫瘤患者進行的TPX-0046 1/2期臨牀試驗的1期部分正在進行中。該試驗旨在招募TKI-naive和TKI預處理的患者。我們目前擁有TPX-0046的全球開發權和商業化權利。
RET是一種受體酪氨酸激酶(RTK)。RET通過功能獲得突變、擴增和融合在多種腫瘤類型中被發現，包括肺癌、甲狀腺癌和結腸癌。到目前為止，已批准的兩種RET抑制劑GAVRETO(Pralsetinib)和RETEVMO(Selpercatinib)已上市用於RET陽性的非小細胞肺癌和甲狀腺癌患者。此外，抑制RET的多靶點TKI已經被FDA批准用於甲狀腺癌。我們在表達KIF5B-RET、KIF5B-RET V804M、KIF5B-RET Y806N、KIF5B-RET G810S或KIF5B-RET G810R的Ba/F3細胞中評價了TPX-0046、pralsetinib和selpercatinib的抗增殖活性。在可接受的實驗變化範圍內，TPX-0046對同一細胞株的實驗結果在不同實驗之間可能略有不同。在Ba/F3 KIF5B-RET細胞增殖實驗中，TPX-0046對野生型RET和許多突變的RET顯示出與pralsetinib和selpercatinib相當或更強的抗野生型RET和許多突變的RET的效力，而對把關突變的RET V804M的效價則低於Pralsetinib和selpercatinib。最近發表的一項研究報告，RET G810溶劑前沿突變代表了臨牀上首次描述的對selpercatinib選擇性RET抑制耐藥的復發機制。在Ba/F3 KIF5B-RET G810/R/S細胞增殖實驗中，TPX-0046被證明是最有效的化合物，而普拉塞替尼和塞爾培卡替尼對溶劑前沿突變RET G810R的活性最低。研究結果總結如下。
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細胞增殖集成電路50(海里) |
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阻垢劑 |
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BA/F3 KIF5B-RET WT |
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BA/F3 KIF5B-RET G810R (溶劑正面 突變) |
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BA/F3 KIF5B-RET G810S (溶劑正面 突變) |
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BA/F3 KIF5B-RET Y806N (鉸鏈突變) |
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BA/F3 KIF5B-RET V804M (看門人 突變) |
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TPX-0046 |
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0.4 |
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16.9 |
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0.4 |
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10.6 |
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533 |
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普拉塞替尼 |
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0.2 |
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568 |
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72.9 |
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16.3 |
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23.4 |
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賽培卡替尼 |
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0.7 |
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749 |
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6.9 |
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27.9 |
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1.1 |
普羅塞替尼和賽培卡替尼的數據基於從商業來源而不是從開發各自的激酶抑制劑的製藥公司購買的每個相應的代理化合物的評估。集成電路50WT、G810R和V804M的值來自至少3個獨立的實驗。50G810S和Y806N的值是1到2個獨立的實驗，並且至少包括三個獨立的重複。
正如上述基於酶和基於細胞的檢測數據所證明的那樣，TPX-0046對野生型和許多突變的RET顯示出強大的效力，儘管與野生型和溶劑前沿突變G810R相比，TPX-0046對RET守門人突變的效力不如野生型和溶劑前沿突變G810R。
為了進一步支持TPX-0046對溶劑前沿突變G810R的活性，我們在Ba/F3KIF5B-RET G810R細胞來源的腫瘤模型中評估了TPX-0046以及selpercatinib和pralsetinib。與體外細胞和酶學數據一致，TPX-0046對G810R突變有較強的抗腫瘤活性，每天兩次給藥10 mg/kg可使9只小鼠腫瘤完全消退，而在相同劑量水平下，普羅塞替尼和賽培卡替尼對腫瘤生長的抑制作用最小(按腫瘤生長抑制率計算)。結果表明，TPX-0046對G810R突變有較強的抗腫瘤活性，10只小鼠中有9只腫瘤完全消退。
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TPX-0046臨牀發展計劃
TPX-0046的1/2期研究的1期劑量發現部分正在進行中。根據研究設計，在確定推薦的第二階段劑量後，該研究將評估針對大約300名患者的目標登記的多劑量擴展隊列。我們計劃在2021年第二季度報告該研究第一階段劑量發現部分的早期初始數據，這將主要集中在安全性和任何早期療效信號上，我們預計將包括大約15至20名來自多個劑量的患者。
TPX-0131--新一代鹼性激酶抑制劑
我們正在研發TPX-0131，我們的口服鹼性磷酸酶抑制劑治療慢性阻塞性肺疾病存在ALK基因融合的晚期實體瘤。TPX-0131已經證明瞭抗野生型ALK融合蛋白的臨牀前效力，以及廣泛的獲得性耐藥突變，特別是目前缺乏任何有效的ALK抑制劑治療的複合突變。臨牀前的體內研究表明，TPX-0131在重複口服給藥後有顯着的腦組織滲透作用，腦組織濃度達到血漿濃度的60%以上，支持跨越血腦屏障的潛力。我們計劃在2021年第二季度的一次醫學會議上展示更多的臨牀前數據，強調TPX-0131的體外和體內概況。我們計劃年啟動TPX-0131的1/2期全球研究ALK+2021年第二季度的高級NSCLC。IND向FDA提交的報告預計將於2021年第一季度提交，澳大利亞道德委員會已經批准了這項研究設計。我們的試驗旨在評估TPX-0131的安全性、耐受性和藥代動力學，確定推薦的第二階段劑量，並評估TKI預處理患者的初步臨牀活性。之後確定推薦的第二階段劑量在研究的劑量發現部分，TPX-0131將在多劑量擴展隊列中進行評估，有針對性地招募大約180000名患者。我們目前擁有TPX-0131的全球開發權和商業化權利。
臨牀意義ALK基因融合是致癌的驅動因素，已經在許多人類癌症中發現，特別是在非小細胞肺癌中。大約3-5%的非小細胞肺癌腫瘤具有致癌性。ALK兩次融合。目前，有五種FDA批准的ALK抑制劑可用於治療ALK+NSCLC。使用下一代選擇性ALK抑制劑的序貫療法是治療ALK耐藥突變的關鍵策略，該抑制劑可以提高對ALK耐藥突變的效力和有效性。ALK+非小細胞肺癌患者。最常見的溶劑前沿突變ALK G1202R對目前批准的ALK抑制劑具有耐藥性，一項研究顯示，在接受先前ALK抑制劑治療的患者中，約有40%的患者出現了這種特定的溶劑前沿突變，這些患者出現了耐藥突變。洛拉替尼是唯一被批准的ALK抑制劑，已顯示出臨牀療效ALKALK G1202R突變來自先前ALK TKI的+NSCLC患者。最近，有報道稱，接受兩到三種ALK TKI治療的患者出現了複合突變。一個這樣的例子是複合突變ALK G1202R/L1196M，它使人對目前批准的治療方法產生耐藥性，包括勞拉替尼。
TPX-0131是下一代ALK抑制劑候選藥物，具有緊湊的大環結構，臨牀前研究已證明能有效抑制野生型ALK和眾多ALK突變，特別是臨牀觀察到的G1202R溶劑前沿突變和G1202R/L1196M化合物突變。
在Ba/F3細胞增殖試驗中，TPX-0131對野生型ALK和許多突變形式的ALK顯示出與其他ALK抑制劑相當或更強的效力，總結如下。在細胞增殖試驗中，TPX-0131對守門人突變(L1196M)的效力是前幾代ALK抑制劑的11-550倍。在臨牀前階段體內大鼠腦分佈研究表明，TPX-0131經口給藥後有顯著的腦滲透作用。我們相信，進入中樞神經系統隔區對於治療腦轉移瘤將是非常重要的。
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BA/F3細胞增殖集成電路50(海里) |
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阻垢劑 |
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ALK WT |
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ALK G1202R |
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ALK G1202R/ L1196M |
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ALK G1202R/ L1198F |
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ALK G1202R/ C1156Y |
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ALK L1196M/ L1198F |
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TPX-0131 |
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0.2 |
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阿萊替尼 |
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2.8 |
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10000 |
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>10000 |
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1787 |
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2171 |
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837 |
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布里加替尼 |
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16 |
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176 |
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1152 |
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1578 |
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925 |
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134 |
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塞利替尼 |
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5.1 |
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265 |
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1298 |
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1681 |
|
1395 |
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624 |
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勞拉替尼 |
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1.3 |
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58 |
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4087 |
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921 |
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435 |
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462 |
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克唑替尼 |
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44.8 |
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369 |
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764 |
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135 |
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898 |
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112 |
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除TPX-0131外，數據基於從商業來源而不是從商業化或開發各自的激酶抑制劑的製藥公司購買的每個相應的代理化合物的評估。
發現平臺
我們的大週期平臺是我們目前候選藥物管道的基礎，我們正在應用整合腫瘤生物學和基於結構的藥物設計的新型小分子設計方法，開發新一代口服專有靶向藥物，我們相信這些藥物將有潛力滿足患者尚未滿足的重要醫療需求。我們預計，我們對腫瘤學候選的內部和外部探索將繼續包括Kinome靶點和其他致癌信號蛋白和途徑，以滿足高度未得到滿足的醫療需求。
協作和許可協議
Zai-repotrectinib
於2020年7月，吾等與ZAI(Zai Repotrectinib協議)訂立許可協議，據此，吾等授予ZAI獨家權利，於中國內地、香港、澳門及臺灣(統稱大中華區或ZAI地區)開發及商業化含有Repotrectinib(Repotrectinib產品)的產品，並保留(其中包括)在ZAI地區以外開發、製造及商業化Repotrectinib產品的獨家權利。根據Zai Repotrectinib協議的條款，我們收到了2,500萬美元的預付現金付款，並將有資格獲得最高151.0美元的開發和銷售里程碑付款，其中包括最高4,600萬美元的開發里程碑和最高105.0美元的銷售里程碑。此外，在Zai Repotrectinib協議期間，Zai有義務向我們支付Repotrectinib產品在Zai地區的年淨銷售額的分級百分比特許權使用費，範圍從十幾歲到十幾歲不等，可在特定情況下進行調整。
根據Zai Repotrectinib協議的條款，Zai將負責在Zai地區進行與Repotrectinib產品相關的開發和商業化活動，費用由Zai自費，但有限的例外情況下，我們可能會負責成本。根據Zai Repotrectinib協議的生效日期，Zai將通過在Zai地區的臨牀試驗地點參與Repotrectinib產品的全球臨牀研究，在Zai的選擇下，Zai可能會通過在Zai地區的臨牀試驗地點參與未來的Repotrectinib產品的全球臨牀研究，費用由Zai公司承擔。
除特定例外情況外，在ZAI Repotrectinib協議期限內，ZAI已同意其或其聯屬公司、其被許可人及其再被許可人不會在ZAI地區內或以外進行與Repotrectinib產品競爭的特定產品的任何開發、製造和商業化活動，並且我們已同意，我們或我們的Repotrectinib產品的聯屬公司、被許可人和再被許可人都不會在ZAI地區內對此類競爭產品進行任何開發、製造和商業化活動，並且我們已同意，我們或我們的聯屬公司、被許可人和再被許可人都不會在ZAI地區內與Repotrectinib產品進行任何開發、製造和商業化活動。根據Zai Repotrectinib協議的條款，如果我們在控制權變更交易中被收購，我們的收購人將有權優先與Zai談判在Zai地區共同商業化Repotrectinib產品的權利。
根據Zai Repotrectinib協議的條款，如果我們尋求在主要包括Zai地區一個或多個地區(但不包括擬議的全球許可)的地區獲得將任何此類候選藥物商業化的權利，ZAI有權首先在Zai地區談判許可給我們正在籌備中的另外兩個候選藥物。ZAI已經對這些候選藥物之一TPX-0022行使了第一談判權。
Zai Repotrectinib協議將一直有效，直至Zai地區任何地區的Repotrectinib產品的最後一個使用費期限屆滿，其中一個地區的Repotrectinib產品的使用費期限持續到(I)我們專利權內涵蓋Zai地區該地區的Repotrectinib產品的最後一個到期有效權利要求屆滿之時；(Ii)該Repotrectinib產品的監管排他性期滿根據Zai Repotrectinib協議的條款，ZAI可為方便起見向我們提供書面通知來終止Zai Repotrectinib協議，終止將在規定的通知期後生效。此外，如果ZAI或某些其他方挑戰我們的專利權，我們可以在特定情況下終止ZAI Repotrectinib協議。任何一方都可以終止Zai Repotrectinib協議，原因是另一方實質上違反了Zai Repotrectinib協議，並有慣常的通知和補救期限；如果另一方破產，或者如果另一方收購了第三方，而被收購方正在從事與競爭產品有關的活動，但在規定的期限內沒有剝離或停止經營，則任何一方都可以終止Zai Repotrectinib協議。終止後(但不是自然過期)，除
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由於ZAI的某些原因終止，我們有權從ZAI保留使用Repotrectinib產品的全球永久許可。.
ZAI-TPX-0022
2021年1月，我們與ZAI簽訂了一項許可協議(ZAI TPX-0022協議)，根據該協議，我們授予ZAI獨家權利，在ZAI地區開發和商業化含有我們的候選藥物TPX-0022(TPX-0022產品)的產品。除其他事項外，我們保留在扎伊地區以外開發、製造和商業化TPX-0022產品的獨家權利。根據Zai TPX-0022協議的條款，我們將收到2,500萬美元的預付現金付款，並有資格獲得最高約336.0美元的開發和銷售里程碑付款，其中包括最高約121.0美元的開發里程碑和最高215.0美元的銷售里程碑。此外，在ZAI TPX-0022協議期限內，ZAI將向我們支付TPX-0022產品在ZAI地區的年淨銷售額的分級百分比特許權使用費，範圍從十幾歲到二十歲以下，視具體情況而定。
根據Zai TPX-0022協議的條款，Zai將負責在Zai地區進行與TPX-0022產品相關的開發和商業化活動，費用由Zai自費，但有限度的例外情況下，我們可能會負責費用。根據ZAI TPX-0022協議的生效日期，ZAI將通過在ZAI地區的臨牀試驗地點參與TPX-0022產品的全球臨牀研究，在ZAI的選擇下，除特定的例外情況外，ZAI可以通過ZAI地區的臨牀試驗地點參與未來的TPX-0022產品的全球臨牀研究，費用由ZAI承擔。
除特定例外情況外，在Zai TPX-0022協議期限內，Zai已同意其或其聯屬公司、其被許可人及其再被許可人不會在ZAI地區內或之外與TPX-0022產品進行任何與TPX-0022產品競爭的特定產品的開發、製造和商業化活動，我們已同意，除製造外，我們或我們的TPX-0022產品的聯屬公司、被許可人和再被許可人不會在ZAI地區對該等競爭產品進行任何開發、製造和商業化活動根據ZAI TPX-0022協議的條款，如果我們在控制權變更交易中被收購，我們的收購人將擁有與ZAI談判在ZAI地區共同商業化TPX-0022產品的優先權利。
根據ZAI TPX-0022協議的條款，如果ZAI為候選藥物提交IND，我們有權優先協商在ZAI地區以外的地區向來自ZAI的某個流水線項目的潛在候選藥物發放許可證。
ZAI TPX-0022協議將繼續有效，直到ZAI地區任何地區的TPX-0022產品的最後一個專利權使用費期限屆滿為止，其中一個地區的TPX-0022產品的專利權使用費期限持續到(I)我們專利權內涵蓋該地區的TPX-0022產品的最後一個到期有效權利要求屆滿之時；(Ii)該TPX-0022產品的監管專有權期滿之時(以較晚者為準)為止；(Ii)在ZAI地區的任何地區的TPX-0022產品的最後一個專利權使用費期限屆滿之前，該地區的TPX-0022產品的專利權使用費期限將持續到(I)我們專利權內涵蓋該地區的TPX-0022產品的最後一個到期有效權利要求屆滿之時或(Iii)當日營業結束，即該TPX-0022產品在該地區首次商業銷售之日整整10年後。根據ZAI TPX-0022協議的條款，為方便起見，ZAI可通過向我們提供書面通知來終止ZAI TPX-0022協議，終止將在規定的通知期後生效。此外，如果ZAI或某些其他方挑戰我們的專利權，我們可以在特定情況下終止ZAI TPX-0022協議。任何一方均可因另一方未治癒的實質性違反ZAI TPX-0022協議而終止ZAI TPX-0022協議，並有慣常的通知和補救期限，或如果另一方破產，或如果另一方收購了第三方，而被收購方正在從事與競爭產品有關的活動，而該競爭產品未在規定期限內剝離或停產，則任何一方均可終止ZAI TPX-0022協議。終止後(但不是自然到期)，除ZAI因某些原因終止外，我們有權保留ZAI在全球範圍內使用TPX-0022產品的永久許可。
商業運營
對於repotrectinib，我們打算在美國建立自己的商業和營銷組織，並有選擇地在美國以外的市場建立合作伙伴關係。我們打算建立一支專門的銷售隊伍，瞄準那些經常開出治療實體腫瘤處方的醫生。我們預計銷售隊伍將得到銷售管理、內部銷售支持、內部營銷小組和分銷支持的支持。此外，我們預計銷售和營銷團隊將管理與主要客户的關係，例如管理型醫療組織、團購組織、醫院系統、醫生團體網絡和政府帳户。為了開發合適的商業基礎設施，我們預計將投入大量的財務和管理資源，其中一些將在批准repotrectinib之前投入，而我們可能永遠無法獲得這些資源。
20
對於我們的其他候選藥物，我們打算保留在美國的商業化權利，並利用我們的商業和營銷組織來開發repotrectinib，前提是我們在美國獲得了監管部門的批准。對於某些候選藥物，我們將考慮與戰略合作伙伴建立關係，以擴大正在進行的臨牀開發，同時為我們的股東保留重大價值。這些製藥公司的合作伙伴關係可以專注於特定的患者羣體和他們的照顧者，關注地區發展，或者關注分銷和銷售。
製造和供應
我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴，並預計在可預見的未來將繼續依賴第三方生產我們用於臨牀前和臨牀試驗的候選藥物，以及我們可能商業化的任何藥物的商業生產。到目前為止，我們已經從第三方製造商那裏獲得了repotrectinib和我們的其他候選藥物的活性藥物成分(API)和臨牀藥物供應，用於我們的臨牀前和正在進行的和計劃中的第一階段和第二階段測試。我們是以採購訂單的方式從這些製造商那裏獲得供應的，沒有長期的供應安排。我們目前並沒有安排過量供應原料藥和藥物。對於我們所有的候選藥物，我們打算在向FDA提交保密協議或向其他監管機構提交其他營銷授權申請之前，確定並確認其他製造商提供原料藥和藥品的資格。
我們所有的候選藥物都是低分子量的化合物，通常被稱為小分子。它們可以用容易獲得的原料以可靠和可重複的合成工藝製造，這些合成工藝易於放大，在製造過程中不需要專門的設備。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以低成本高效地生產的候選藥物。我們通常希望依賴第三方來製造我們可能開發的任何配套診斷程序。
競爭
製藥和生物技術行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專利藥物。我們在製藥、生物技術和其他相關市場領域展開競爭，這些市場涉及癌症中的激酶抑制問題。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選藥物都將與現有藥物和未來可能上市的新藥展開競爭。
與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物科技和診斷行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者登記方面與我們競爭，以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們競爭。
如果我們的競爭對手開發和商業化比repotrectinib或我們可能開發的任何其他藥物更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便管理、更便宜或標籤更有利的藥物，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選藥物成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、伴隨診斷的有效性、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。
Repotrectinib競賽
如果我們成功開發repotrectinib，我們預計repotrectinib將與批准的藥物競爭，包括：crizotinib，它由輝瑞公司以Xalkori的名稱銷售，用於治療糖尿病ROS1+和ALK+NSCLC，entrectinib，由F.Hoffman La Roche AG以Rozlytrek的名稱銷售，用於治療ROS1+NSCLC和Trk+實體腫瘤；以及由拜耳股份公司以Vitrakvi商標銷售的larotrectinib，用於
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治療Trk+實體瘤。我們還預計，repotrectinib將與目前處於臨牀晚期開發階段的其他化合物競爭，包括處於第二階段或更晚階段的TKI。 用於治療ROS1+非小細胞肺癌的公司包括輝瑞(勞拉替尼)、諾華製藥公司(Ceritinib)、貝塔製藥有限公司(Ensartinib)、Exelixis，Inc.(Cabozantinib)和安心治療公司(Taletrectinib)以及TKIs處於第二階段或更晚的臨牀開發階段用於治療Trk+包括拜耳股份公司(Bayer AG)在內的公司出現實體瘤塞利替尼)Exelixis，Inc.(Cabozantinib)和AnHeart治療公司(Taletrectinib).
TPX-0022大賽
如果我們成功開發出TPX-0022，我們預計它將與批准的藥物競爭，包括：卡馬替尼，由諾華製藥公司以Tabrecta的名稱銷售，用於治療成年轉移患者 NSCLC的腫瘤突變導致MET外顯子14跳躍，以及由默克KGaA以Tepmetko的名稱銷售的替波替尼，用於治療轉移的成年患者 我們還預計，TPX-0022將與Xalkori(Crizotinib)和其他處於第二階段或更晚臨牀開發階段的化合物競爭，治療MET+腫瘤的公司包括阿斯利康和和記黃埔醫療技術有限公司(Savolitinib)，Exelixis，Inc.(Cabozantinib)，Apollology，Inc.(APL-101)，強生(Amvantamab
TPX-0046大賽
如果我們成功開發TPX-0046，我們預計它將與selpercatinib和pralsetinib競爭，selpercatinib由Eli Lilly and Company以Retevmo的名稱銷售，用於治療非小細胞肺癌、髓樣甲狀腺癌和其他類型的甲狀腺癌(RET基因突變患者)；pralsetinib由F.Hoffman La Roche AG和Blueprint Medicines Corporation以Gavreto的名稱銷售，用於治療非小細胞肺癌、髓樣甲狀腺癌和其他類型的甲狀腺癌還有兩種針對RET的多靶點抑制劑，由Exelixis，Inc以Cometriq和vandetanib的名稱銷售的Cabozantinib，由Sanofi Genzyme以Caprelsa的名稱銷售，這兩種藥物都用於治療進行性髓樣甲狀腺癌(MTC)。
TPX-0131大賽
如果我們成功開發出TPX-0131，我們預計TPX-0131將與批准的藥物競爭，包括：由F.Hoffman La Roche AG以Alecensa的名義銷售的治療ALK+NSCLC的阿萊替尼；由武田製藥有限公司以Alunbrig的名稱銷售的治療ALK+NSCLC的布里加替尼；由諾華製藥公司以Alunbrig的名義銷售的ceritinibROS1+以及羅拉替尼，由輝瑞公司以Lorbrena和Lorviqua的名稱銷售，用於治療經TKI預處理的ALK+NSCLC，並正在接受FDA的審查，作為ALK+NSCLC的一線治療藥物，該藥由輝瑞公司(Pfizer Inc.)以Lorbrena和Lorviqua的名稱銷售，用於治療TKI預處理的ALK+NSCLC。我們還預計，TPX-0131將與目前處於臨牀晚期開發階段的其他化合物競爭，包括處於第二階段或更晚階段的TKIs，在包括Betta製藥有限公司(Ensartinib)在內的公司治療ALK+NSCLC方面展開競爭。
知識產權
我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求、獲得和保持專利保護，以涵蓋我們候選藥物的成分、它們的使用方法、相關技術和其他對我們的業務重要的發明。除了專利保護，我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護我們的候選藥物以及與我們業務相關的其他重要商業技術、發明和訣竅的專利和其他專有保護，保護和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的知識產權和專有權利的情況下運營。
像我們這樣的生物技術和製藥公司的專利地位通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們無法預測我們目前正在進行的專利申請是否會作為專利在任何特定的司法管轄區頒發，或者任何專利的權利要求是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利頒發之前大幅縮小，其範圍在專利頒發後可以重新解釋，甚至可以提出質疑。此外，許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰專利，這可能導致專利主張的進一步縮小甚至取消。因此，我們不能保證我們的任何候選藥物將受到可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。此外，我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。為
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有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。
截至2021年2月1日，我們在美國擁有兩項針對repotrectinib的專利，在美國擁有三項針對結構相關化合物的專利，其中一項也針對TPX-0022。此外，關於repotrectinib和TPX-0022，截至2021年2月1日，我們還在澳大利亞、中國、智利、哥倫比亞、歐亞大陸、香港、歐洲、日本、墨西哥、俄羅斯、新加坡、南非等多個司法管轄區擁有外國專利。這些專利預計將在2035年1月至2036年7月之間到期，具體取決於專利和國家，如果適用，不考慮任何可能的專利期延長。我們還有針對repotrectinib及其在北美、歐洲、亞洲和其他全球地區使用的未決專利申請，如果發佈，預計將在2035年1月至2040年11月之間到期，不考慮潛在的專利期延長。我們還有針對TPX-0022的未決專利申請，以及它在北美、南美、歐洲、亞洲和其他全球地區的使用，如果發佈，預計將在2035年1月至2041年3月之間到期，這還不考慮潛在的專利期限延長。
除了repotrectinib和TPX-0022計劃，截至2021年2月1日，我們在美國擁有一項針對TPX-0046和結構相關化合物的專利。我們還有針對TPX-0046和TPX-0131的物質組成和結構相關化合物的未決專利申請，以及它們在治療疾病(包括癌症)中的用途，如果頒發，這些專利申請預計將在2038年至2040年之間到期，而不考慮潛在的專利期延長。
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們申請的大多數國家，專利期是從最早提交非臨時專利申請之日起20年。
在美國，在某些情況下，涵蓋FDA批准的新藥的專利期限可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延長專利期限，作為FDA監管審查過程中專利期損失的補償。展期最長可達五年，但不能將專利剩餘期限延長至自產品批准之日起共計1400年。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，而且只有那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才能延長。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。涵蓋repotrectinib、TPX-0022和TPX-0046的美國專利以及TPX-0131的專利可能或將有權延長專利期限。如果我們的候選藥物獲得FDA的批准，我們打算申請延長專利期限(如果有)，以延長涵蓋獲得批准的候選藥物的專利有效期。我們還打算在任何有專利期限延長的司法管轄區尋求延長專利期限；但是，不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應該批准延長期限的評估，即使批准了延長期限的長度。
除了專利保護外，我們的專有信息也依賴於商業祕密保護，這些信息不受專利保護或我們認為不適合專利保護，包括我們製造工藝的某些方面。然而，商業祕密可能很難保護。儘管我們採取措施保護我們的專有信息，包括限制訪問我們的機密信息，以及與我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、合同製造商、CRO、醫院、獨立治療中心、供應商、合作者和其他第三方簽訂保密和保密協議，但這些各方可能會違反此類協議並泄露我們的專有信息(包括我們的商業祕密)，因此我們可能無法獲得足夠的補救措施。此外，第三方可以獨立開發相同或類似的專有信息或以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。
政府監管
FDA和聯邦、州、地方以及國外的其他監管機構對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監控和審批後報告等方面進行了廣泛的監管。我們將與第三方承包商一起被要求滿足以下各項臨牀前、臨牀和商業審批要求
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我們希望對我們的候選產品進行研究或尋求批准或許可的國家的監管機構。
FDA在候選藥品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
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根據FDA現行的良好實驗室規範(GLP)完成臨牀前實驗室測試和動物研究； |
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向FDA提交IND，該IND必須在臨牀試驗開始之前生效，並且必須每年更新或在發生重大變化時更新； |
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在試驗開始前，由每個臨牀地點的獨立機構審查委員會或倫理委員會批准； |
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進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定擬開發的候選藥物的安全性和有效性，以達到其預期目的； |
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在所有關鍵臨牀試驗完成後，準備並向FDA提交一份NDA； |
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如果適用，令人滿意地完成FDA諮詢委員會的審查； |
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FDA在收到保密協議後60天內決定提交複審申請； |
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令人滿意地完成FDA對生產建議產品的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估對cGMP的遵從性，以及對選定的臨牀調查地點的審查，以評估對良好臨牀實踐(GCP)的遵從性；以及 |
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FDA審查和批准NDA，允許該產品在美國使用的特定適應症的商業營銷。 |
臨牀前和臨牀發展
在開始候選產品的首次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是美國食品和藥物管理局(FDA)授權給人類使用研究用新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人體數據或文獻來支持該研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。
臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供參與任何臨牀研究的知情同意書。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。在產品開發過程中進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，每個擬進行臨牀試驗的地點均須有一個獨立的內部評審委員會，在該地點開始臨牀試驗前，審核和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並監察該項研究，直至研究完成為止。監管當局、IRB或贊助商可以各種理由隨時暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不大可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他原因(如沒有顯示療效)，可能會停止臨牀試驗。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果。
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出於NDA批准的目的，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。
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第一階段-研究產品最初被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或條件的患者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。 |
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第二階段-研究產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前，可能會進行多個2期臨牀試驗以獲取信息。 |
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第三階段-研究產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供統計上顯著的臨牀療效證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理上分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比，併為產品批准提供充分的基礎。 |
註冊試驗是一種臨牀試驗，它充分滿足監管機構對候選藥物的療效和安全性的評估要求，從而可以用來證明該藥物的批准是合理的。一般來説，註冊試驗是3期試驗，但如果試驗設計提供了對臨牀益處的可靠評估，特別是在醫療需求未得到滿足的情況下，則可能是2期試驗。
在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准新開發協議的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發測試最終產品的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
保密協議的提交和審查
假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。NDA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。FDA在收到NDA後60天內決定提交其完整性審查申請，該決定在提交時啟動。如果FDA確定在建議的藥物產品、建議的適應症以及解決任何給定缺陷所需的時間範圍內，缺失或不完整的信息具有重大意義，它可以發出拒絕提交函。提交保密協議需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。
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一旦提交了保密協議，FDA的目標是在接受提交申請後10個月內審查標準申請，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受提交申請後6個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。FDA審查NDA的目的之一是確定產品是否安全有效。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或生產設施不可接受，它將在提交文件中列出不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合審批的監管標準。
在FDA對NDA進行評估並對將生產該產品的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在NDA中發現的所有缺陷。在發出完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使NDA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。
如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解策略(REMS)的NDA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續使用這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件批准該產品。一旦獲得批准，如果符合以下條件，fda可以撤銷產品批准。前-如果產品投放市場後出現問題，或者沒有維持上市後的要求。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。
加快發展和審查計劃
FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊頻繁互動，一旦提交保密協議，該產品就有資格接受優先審查。快速通道產品也可能符合滾動審查的條件，在提交完整申請之前，FDA可以滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分，並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。
旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。
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任何產品如果與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改善的潛力，就有資格接受優先審查。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查下為10個月)。
此外，為治療嚴重或危及生命的疾病或病症的安全性和有效性而研究的產品，在確定該產品對合理可能預測臨牀益處的替代終點有效，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有效，並考慮到病症的嚴重性、稀有性或流行度以及是否有替代療法，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，可加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件，預先批准宣傳材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。
即使一種產品符合這些計劃中的一項或多項，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒。罕見疾病或疾病是指在美國影響不到20萬人的疾病或疾病，或者在美國有治療對象的超過20萬人沒有合理的期望認為，在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。
如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製劑，或針對不同疾病或狀況的相同藥物或生物製劑。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和申請使用費的減免。
指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。
審批後要求
我們根據FDA的批准製造或分銷的任何產品都受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的使用費要求，根據這一要求，FDA對批准的NDA中確定的每種產品進行年度計劃費用評估。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了一定的程序和文件要求。生產流程的變更受到嚴格監管，根據變更的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。
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如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產過程，或未能遵守法規要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
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限制產品的銷售或製造、產品完全退出市場或產品召回； |
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對批准後的臨牀研究處以罰款、警告信或擱置； |
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FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷現有的產品批准； |
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產品被扣押或扣留，或美國食品藥品監督管理局拒絕允許產品進出口；或 |
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禁制令或施加民事或刑事處罰。 |
FDA嚴格監管生物製品和藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能提出那些與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明，這些聲明是FDA批准的，並符合批准的標籤的規定。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。不遵守這些要求可能導致負面宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。內科醫生可能會認為，這種非標籤使用是不同情況下患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。
美國食品和藥物管理局(FDA)關於陪伴診斷的規定
一種治療產品可能依賴於體外培養配對診斷，用於選擇對該療法更有可能有效的患者。如果體外診斷對於治療產品的安全和有效使用是必不可少的，那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷。根據FDA的指導，用於在藥物臨牀試驗中做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已獲得批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據該指南，如果一種診斷設備和一種藥物要一起研究以支持它們各自的批准，如果試驗同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項研究試驗中進行研究。該指南規定，根據試驗計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或者同時提交IND和IDE。
尋求FDA對體外伴隨診斷的批准將需要上市前通知，也稱為510(K)許可，或者該診斷的上市前批准，或PMA。伴隨診斷的審查包括與FDA設備和放射健康中心的審查協調。
PMA過程，包括臨牀和非臨牀數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。申請人必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，包括有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤等方面的信息。PMA申請需交納申請費。此外，設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且控制良好的臨牀試驗的結果，以確定設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明該診斷產生了可重現的結果。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。
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美國專利期恢復與市場排他性
根據FDA批准我們候選藥物的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期限在專利正常到期後最長五年，僅限於批准的適應症(或在延長期內批准的任何額外適應症)，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過1400年。專利期恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間時間的一半左右，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延長，只有那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才能延長，延長的申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期的申請。將來，我們打算為我們目前擁有的一項專利申請恢復專利期，如果有資格申請恢復專利期，我們將根據臨牀試驗的預期長度和提交相關保密協議所涉及的其他因素，在其當前到期日之後增加專利期。
美國聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA)下的營銷排他性條款也可能推遲競爭產品的某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請人提供了為期五年的美國境內非專利和營銷獨家經營權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，這種活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA進行審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的其中一項專利的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA還為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這項為期三年的專營權僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的申請。五年和三年的專營權不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，, 提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參照權，以證明安全和有效所需的所有臨牀前研究和充分和受控的臨牀試驗。如下所述的孤兒藥物專營權可以提供七年的市場專營期，但在某些情況下除外。兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專有權，將使現有的專有期和專利條款增加6個月。這一為期6個月的專營權從其他專有性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。
歐洲藥物開發
在歐洲，我們未來的藥物也將受到廣泛的監管要求。正如在美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。
與美國類似，歐洲的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國已經以不同的方式調換和應用了該指令的規定。這導致了成員國制度的重大變化。在目前的制度下，臨牀試驗在啟動之前，必須在每個歐盟國家獲得批准，在這些國家，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(ECs)。根據現行制度，在臨牀試驗期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的國家藥品監督管理局和歐洲藥品監督管理局報告。
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2014年，通過了新的臨牀試驗條例536/2014，取代了目前的指令。一旦歐盟門户網站和數據庫全面運行，新條例將直接適用於所有歐盟成員國(無需國家實施)。預計該條例將於2021年底實施。新法規尋求簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。例如，贊助商應通過歐盟門户網站提交一份臨牀試驗批准申請。作為申請過程的一部分，贊助商應建議一個報告成員國，該成員國將協調對申請的驗證和評估。報告成員國應與其他有關成員國協商和協調。如果申請被拒絕，可以通過歐盟門户網站修改並重新提交。如果獲得批准，贊助商可以在所有相關成員國開始臨牀試驗。然而，在有限的情況下，有關成員國可以宣佈退出批准。在這種情況下，臨牀試驗不能在該成員國進行。該規例還旨在精簡和簡化關於安全報告的規則，並引入更高的透明度要求，例如強制向歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要.
歐洲藥品審查和審批
在由歐盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(EEA)，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的營銷授權：
共同體MA，由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)的意見，通過集中程序頒發，在整個歐洲經濟區有效。對某些類型的藥物是強制性的，例如來自生物技術的藥物，如基因工程藥物、孤兒藥物、基因治療、體細胞治療或組織工程藥物等高級治療藥物，以及含有用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的新活性物質的藥物。對於含有歐洲藥品管理局(EEA)尚未授權的新活性物質的藥品、構成重大治療、科學或技術創新或有利於歐盟公共衞生的藥品，集中程序是可選的。
國家MA由歐洲經濟區成員國的主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的藥品。如果一種藥物已經被授權在歐洲藥品管理局的成員國上市，該國家MA可以通過相互承認程序在其他成員國得到承認。如果該藥物在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在不同的成員國同時獲得批准。根據非集中化程序，向申請MA的每個會員國的主管當局提交一份相同的檔案，申請人選擇其中一個作為參考成員國(RMS)。藥品監督管理局的主管當局編寫一份評估報告草案、一份藥品特性概要草案(SPC)和一份標籤和包裝傳單草案，送交其他成員國(簡稱相關成員國)批准。如果CMS基於對公眾健康的潛在嚴重風險，沒有對RMS提出的評估、SPC、標籤或包裝提出異議，該藥物隨後將在所有成員國獲得國家MA(即在RMS和CMS中)。
根據上述程序，在授予MA之前，歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局根據有關藥品質量、安全性和有效性的科學標準，對藥品的風險-效益平衡進行評估。
歐洲數據和營銷排他性
在歐洲，新的活性物質，在獲得市場授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權和另外兩年的市場獨家經營權。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可能會被引用，但兩年內不能獲得批准。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有人獲得了一個或多個新治療適應症的授權，而這些適應症在授權前的科學評估期間被認為與現有療法相比能帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最多11年。
英國退歐與英國的監管框架
繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，俗稱英國退歐。根據英國和歐盟達成的正式英退安排，英國在2020年12月31日(過渡期)之前有一個過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。
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勾勒出兩國未來貿易關係的交易英國歐盟於2020年12月達成協議，並已得到每個歐盟成員國和英國(該協議).該協議暫時自2021年1月1日起生效。(完)
由於英國適用於我們的業務和我們的候選產品的監管框架的很大一部分來自歐盟指令和法規，英國退歐已經並將繼續對我們的候選產品在英國或歐盟的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。大不列顛(由英格蘭、蘇格蘭和威爾士組成)不再受EEA的營銷授權授予程序的管轄(北愛爾蘭將受集中授權程序的管轄，並可受分散或相互承認程序的管轄)。在英國銷售藥品需要單獨的營銷授權。目前還不清楚英國的MHRA是否有足夠的準備來處理它可能收到的越來越多的營銷授權申請。在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都將推遲或阻止我們的候選產品在英國或歐盟商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。
雖然該協議規定了英國和歐盟之間的醫藥產品免關税貿易，但這種貿易可能會產生過渡期結束前不存在的額外非關税成本。此外，如果英國在醫藥產品的監管角度與歐盟背道而馳，未來可能會徵收關税。因此，我們現在和未來都可能面臨巨大的額外費用(與過渡期結束前的情況相比)，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害或損害由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化都可能給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或者認為其中任何一種都可能發生的看法，可能會大幅減少全球貿易，特別是受影響國家與英國之間的貿易。此外，英國退歐也有可能對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，特別是來自歐盟的員工。
在英國脱歐後，英國被指定為孤兒的基礎與歐盟的基本相同，但基於這種情況在英國的流行程度。因此，目前在英國被指定為孤兒的條件將不再被指定為孤兒，而在歐盟目前未被指定為孤兒的條件將在英國被指定為孤兒。
歐盟一般數據保護條例
除了與我們產品的批准和商業化相關的歐盟法規外，我們還可能受歐盟的一般數據保護法規(GDPR)的約束。GDPR於2018年5月25日生效。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，以及對不合規公司的潛在罰款，最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%。該條例對個人信息的收集、使用和披露提出了許多新的要求，包括關於同意和必須與數據當事人分享其個人信息如何使用的更嚴格的要求，向監管機構和受影響的個人通報違反個人數據的義務，廣泛的新的內部隱私治理義務，以及尊重個人在其個人信息方面擴大的權利(例如，訪問、更正和刪除其數據的權利)的義務。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR將增加我們在處理個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的歐盟數據保護規則。此外，英國退出歐盟，通常被稱為英國退歐，給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，目前尚不清楚聯合王國是否會制定等同於GDPR的數據保護立法，以及如何監管進出聯合王國的數據傳輸。
世界其他地區的監管
歐盟和美國以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的某些國家，對進行臨牀試驗、藥物發牌、定價和發還費用的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照GCP要求以及源自赫爾辛基宣言的適用法規要求和倫理原則進行。
如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。
承保和報銷
我們藥品的銷售將在一定程度上取決於我們的藥品將在多大程度上由第三方付款人承保，如政府醫療項目、商業保險和管理的醫療機構。這些第三方付款人是
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越來越多地減少醫療藥品和服務的報銷。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。
對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着一種藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率可以覆蓋我們的成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。
我們計劃自行或與合作者合作，為我們的候選藥物開發某些適應症的體外伴隨診斷測試。一旦獲得批准，我們或我們的合作者將被要求單獨獲得這些測試的覆蓋範圍和報銷，除了我們為我們的候選產品尋求的覆蓋範圍和報銷之外。
此外，在一些外國，藥品的建議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制供人使用的藥品的價格。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以對將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家會允許對我們的任何藥品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的藥物並不遵循美國的價格結構，通常傾向於明顯較低。
醫療改革
在美國和一些外國司法管轄區，已經有了一些關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選藥物的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響生物製藥公司有利可圖地銷售任何批准的藥物的能力。
2003年的聯邦醫療保險處方藥、改善和現代化法案(MMA)建立了聯邦醫療保險部分D計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍並不標準化。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有覆蓋的D部分藥物付費，每個藥物計劃都可以制定自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括覆蓋的D部分藥物的每個治療類別和類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的藥品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們藥品的任何談判價格都可能低於我們本來可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於醫療保險受益人的藥品福利，但私人第三方付款人在設定自己的付款率時往往遵循醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA導致的任何付款減少都可能導致非政府和第三方付款人付款的類似減少。
2009年的美國復甦和再投資法案為聯邦政府提供資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。美國衞生與公眾服務部(HHS)、醫療研究與質量局(Agency For Healthcare Research And Quality)和美國國立衞生研究院(National Institutes For Health)於2012年公佈了這項研究的計劃，並定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。雖然比較有效性研究的結果並不是為了授權公共或私人第三方付款人的承保政策，但目前還不清楚，如果任何此類藥物或它們打算治療的情況是試驗的對象，研究將對我們候選藥物的銷售產生什麼影響(如果有的話)。證明競爭對手藥物的益處的比較有效性研究也有可能對我們候選藥物的銷售產生不利影響。如果
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第三方付款人不認為我們的藥物與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將我們的藥物作為他們計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣做了，支付水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的藥物。
經2010年3月頒佈的《2010年醫療和教育和解法案》(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》對醫療行業產生了重大影響。ACA擴大了對未參保者的覆蓋範圍，同時控制了總體醫療成本。關於藥品，除其他事項外，ACA解決了一種新的方法，即對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下所欠的回扣，提高了在Medicaid藥品回扣計劃下製造商所欠的最低Medicaid回扣，並將回扣計劃擴大到在Medicaid管理的醫療機構註冊的個人，建立了對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，以及新的Medicare Part D覆蓋缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件。
廢除或取代ACA的某些方面一直存在行政、司法和國會方面的挑戰。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經頒佈了法律，修改了ACA的某些條款，比如從2019年1月1日開始，取消對ACA不遵守ACA個人購買醫療保險的規定的處罰，推遲實施ACA規定的某些費用，以及增加參加Medicare D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣。此外，2020年聯邦支出方案永久取消，從2020年1月1日起，ACA要求對高成本僱主徵收的卡迪拉克税(Cadillac)2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官(德克薩斯州地區法院法官)裁定，個人強制令是ACA的一個關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為2017年頒佈的立法的一部分被廢除，非正式名稱為《減税和就業法案》，ACA的其餘條款也無效。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。美國最高法院目前正在審查此案，儘管尚不清楚何時會做出裁決。目前也不清楚這樣的訴訟將如何影響ACA和我們的業務。
此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法案(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會削減開支制定了措施。一個赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這包括從2013年4月開始，對醫療保險提供者支付的醫療保險總金額從2013年4月開始削減最高2%，由於隨後的立法修訂，這一削減將持續到2030年，除非國會採取額外行動，否則將在2020年5月1日至2021年3月31日期間因新冠肺炎疫情而暫停支付。2013年1月2日，時任美國總統簽署了2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)，簡稱ATRA，其中還減少了向醫院、成像中心和癌症治療中心等幾家提供者支付的醫療保險，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
此外，最近政府對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦一級，前總統政府的第二財年預算提案021包括1350億美元的津貼，用於支持尋求降低藥品價格、增加競爭、降低患者自付藥品成本以及增加患者獲得成本較低的仿製藥和生物相似藥物的立法提案。此外，上屆政府此前發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的“藍圖”，其中包含增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價和降低消費者支付的藥品自付成本的建議。2020年7月24日和2020年9月13日，前政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。因此，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，自2020年11月30日起生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。
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經理和製造商。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，執行特朗普總統的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時終審規則。特朗普政府其他任何改革舉措實施的可能性都不確定，特別是考慮到新總統政府。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎大流行.
其他醫療保健法
我們還可能受到聯邦政府以及各州和外國政府的醫療監管和執法的約束，如果獲得批准，我們可以在這些州和外國政府銷售我們的候選藥物。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全以及醫生陽光法律法規。
除其他事項外，聯邦反回扣法令禁止任何人在知情的情況下直接或間接地提供、索取、收受或支付報酬，以引薦個人購買商品或服務或購買或訂購商品或服務，這些報酬可根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)進行支付。在聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)下，任何人不得直接或間接地提供、索取、接受或支付報酬，以誘導個人推薦商品或服務，或購買或訂購商品或服務。聯邦反回扣法規可能會有不同的解釋。過去，政府曾執行聯邦反回扣法規，基於與醫生的虛假諮詢和其他財務安排，與醫療保健公司達成大規模和解。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，政府可以斷言，根據《虛假索賠法》，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。大多數州也有反回扣法，該法建立了類似的禁令，在某些情況下可能適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的項目或服務。
此外，聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括虛假索賠法案和民事罰款法，禁止在知情的情況下向美國政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠。根據“虛假申報法”提起的訴訟可由司法部長或作為金龜潭個人以政府名義採取的行動。聯邦政府正在利用“虛假索賠法案”(False Claims Act)以及隨之而來的重大責任威脅，對全美各地的製藥和生物技術公司進行調查和起訴，例如，涉及推廣用於未經批准用途的產品以及其他銷售和營銷行為。除了根據適用的刑法對個人進行刑事定罪外，政府還根據“虛假索賠法”(False Claims Act)獲得了數百萬美元和數十億美元的和解。鑑於實際和潛在和解的巨大規模，預計政府將繼續投入大量資源，調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。
1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案(HIPAA)還對明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或製造任何重大虛假、虛構的行為，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或製造任何重大虛假、虛構的行為，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或做出任何重大虛假、虛構的行為，規定了額外的聯邦民事和刑事處罰與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要對法規有實際瞭解，也不需要有違反該法規的具體意圖就可以實施違規。
*許多州都有類似的醫療欺詐和濫用法律，這些法律可能在很大程度上與彼此和聯邦法律不同，從而使合規努力複雜化。例如，各州有反回扣和虛假索賠的法律，這些法律的範圍可能比類似的聯邦法律更廣泛，並且可能適用於任何付款人。
最近還出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加大了對支付給醫生和其他醫療保健提供者的監管力度。ACA通過醫生支付陽光法案，要求根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)支付費用的承保藥品、器械、生物製品和醫療用品的適用製造商跟蹤並報告他們向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付的款項，以及這些醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年開始，這些義務將包括向某些其他醫療保健專業人員支付和其他轉讓前一年提供的價值，包括醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊助產士。被覆蓋的製造商必須向政府提交年度報告，並
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這些報告發布在CMS維護的網站上。某些州還要求實施合規計劃，對藥品製造商的營銷行為施加限制，要求藥品銷售代表註冊和/或要求跟蹤和報告向醫生支付的禮物、補償和其他報酬。
我們還可能受到數據隱私和安全要求的影響，這些要求可能會影響我們進行研究和運營業務的方式。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例(包括2013年1月25日發佈的最終綜合規則)規定了保護覆蓋實體(包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所)以及代表涉及個人可識別健康信息的覆蓋實體(稱為商業夥伴)及其服務的個人和實體的隱私、安全和傳輸的義務，包括強制性合同條款。此外，我們可能會直接受到某些有關隱私和數據安全的州法律的約束。例如，加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(CPPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭某些個人數據的實體施加了更多隱私和安全義務。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關該等公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供新的方式，以選擇退出某些個人信息的銷售或轉移，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA於2020年1月1日生效，加州總檢察長可能會從7月1日開始對違規行為採取執法行動, 2020年。這可能會影響我們的業務活動，並説明我們的業務易受與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。管理個人身份信息的隱私和安全的現有州法律，在一些州，以及一些州的健康信息，施加了不同的要求，因此使我們的合規努力複雜化。
如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁和被排除在聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，並承擔額外的報告和監督義務。如果我們預期與之開展業務的醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
遵守環境規例
我們的業務涉及危險材料、化學品和生物材料的受控使用。在美國，我們受《職業安全與健康法》、《環境保護法》、《美國環境保護局》、《加州環境保護局》、《有毒物質控制法》、《資源保護與回收法》、《受控物質法》以及其他聯邦、州或地方法規的監管。
我們將來可能會受到更多這樣的規定的約束。儘管我們相信我們的運營在所有實質性方面都符合適用的環境法律法規，但這些材料造成意外污染或傷害的風險是無法消除的。如果發生這樣的事故，我們可能要對由此造成的任何損害承擔責任，責任的程度可能超出我們的資源範圍。我們對這些法律法規的遵守沒有，也不會對我們的資本支出、經營業績或競爭地位產生實質性影響。
人力資本資源
截至2020年12月31日，我們有142名員工，他們都是全職員工，其中32人擁有博士、藥學或醫學學位。在這些員工中，107人從事研發活動，35人從事一般和行政活動。我們還聘請臨時工和顧問。。我們認為我們的文化和人才是我們業務的重要推動力，也是我們未來前景的關鍵。我們有5名敬業的全職員工負責執行我們的人力資本管理戰略，並監督我們人力資源流程的各個方面，以支持我們的員工。 我們目前的勞動力都不在集體談判協議的覆蓋範圍內，我們考慮到我們與員工的關係很好。
我們最新的人力資本和管理理念和目標專注於確保我們吸引、聘用和留住一支與我們的高績效文化相一致的員工隊伍。*我們正在努力專注於專業發展和參與。我們定期召開全體員工更新會議，並利用管理層頻繁的電子郵件通信讓員工瞭解情況。我們通過定期員工調查徵求反饋意見。我們支持員工在組織的各個層面成長和發展，所有員工都有年度職業發展目標。
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我們努力提供具有市場競爭力的薪酬、福利和服務，並創造激勵機制來吸引和留住員工。我們有一種按績效支付薪酬的理念，將薪酬與公司和個人的績效掛鈎。我們的薪酬方案包括具有市場競爭力的薪酬、基礎廣泛的績效獎金和股權補助。我們利用外部市場數據尋求總薪酬的公平，以確保薪酬水平具有競爭力，並通過內部股權審查，在公司內部提供公平的薪酬。我們致力於為員工提供全面的福利待遇。我們提供各種靈活的計劃，以滿足員工的個人健康和健康需求。我們正在努力尋找回饋社區的方法，並參與企業社會責任倡議。我們每年為所有員工提供8小時的帶薪假期，用於志願者活動，以支持他們選擇的社區組織。隨着我們員工基礎的擴大，我們計劃在這些領域擴大我們的努力。
公司和其他信息
我們的主要執行辦事處位於聖彼得堡科學中心大道10628號。200，加利福尼亞州聖地亞哥，我們的電話號碼是(858)926-5251。我們的公司網站地址是Www.tptherapeutics.com我們還定期在我們的網站上張貼新聞稿副本以及關於我們的更多信息。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據經修訂的1934年證券交易法(Exchange Act)第13(A)和15(D)條提交的報告修正案，在我們以電子方式向證券交易委員會(SEC)提交或提供給證券交易委員會(SEC)後，在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費提供。本年度報告中包含或可通過本公司網站獲取的信息不屬於本年度報告的一部分，本年度報告中包含本公司網站地址僅作為非主動文本參考。
第1A項。風險因素。
危險因素
除本文包含的歷史信息或以引用方式併入的歷史信息外，本年度報告和以引用方式併入的信息包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。這些報表包括對我們的會計和財務的預測、未來的計劃和目標、未來的經營和經濟業績以及其他有關未來業績的報表。這些聲明不是對未來業績或事件的保證。我們的實際結果可能與這裏討論的結果大不相同。可能導致或導致我們實際業績不同的因素包括以下部分討論的因素，以及在第二部分第7項“財務狀況和經營結果的管理討論和分析”以及本年度報告的其他部分以及通過引用併入本年度報告的任何其他文件中討論的因素。您應仔細考慮以下風險因素，以及本年度報告中包含或合併的所有其他信息。這些風險因素中的每一個，無論是單獨存在還是合併在一起，都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響，也會對我們普通股投資的價值產生不利影響。可能還有我們目前不知道的或我們目前認為是無關緊要的額外風險，這也可能損害我們的業務和財務狀況。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損，沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計在可預見的未來將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
對藥物發現和開發的投資是一項高度投機的事業，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的精確腫瘤學生物製藥公司，成立於2013年，於2014年開始運營。我們沒有批准用於商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們繼續產生鉅額研發費用和其他與我們持續運營相關的費用。因此，我們從來沒有盈利過，自成立以來每年都出現虧損。在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的前幾年，我們報告的淨虧損分別為1.573億美元、7210萬美元和2480萬美元。截至2020年12月31日，我們的累計赤字為2.802億美元。
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自成立以來，我們幾乎所有的努力和財政資源都集中在我們的研究和開發上。主要候選藥物，repotrectinib，以及我們的其他候選藥物。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售普通股和可轉換優先股的收益。從一開始到現在2020年12月31日，我們收到了總計$1,311.4 從這類銷售中獲得的淨收益為100萬美元。截至2020年12月31日，我們的現金和現金等價物以及有價證券為1,122.5百萬美元。
我們預計，在可預見的未來，特別是當我們通過臨牀開發推進repotrectinib和我們的其他候選藥物時，運營虧損水平將會增加。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計，由於我們的藥物發現活動以及我們正在進行和計劃中的臨牀試驗，我們的研發費用將大幅增加，包括正在進行的三叉戟-1期部分臨牀試驗、TPX-0022的1期Shield-1臨牀試驗、兒科患者的repotrectinib的1/2期臨牀試驗、TPX-0046的1/2期臨牀試驗、以及我們計劃的TPX-0022的2期臨牀試驗、TPX-0131的1/2期臨牀試驗以及repotrectinib和此外，如果我們獲得repotrectinib或我們的任何其他候選藥物的上市批准，我們將產生與這些候選藥物商業化相關的鉅額銷售、營銷和外包製造費用，因此，我們預計在可預見的未來將繼續招致重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發醫藥產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。
我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們也不知道何時或是否會產生這樣的收入。如果我們就我們的任何候選藥物或知識產權簽訂許可或合作協議，例如ZAI Repotrectinib協議或ZAI TPX-0022協議(統稱為ZAI許可協議)，我們未來可能會從此類許可或合作協議的付款中獲得收入。除非我們能夠從未來的產品銷售中獲得收入，否則我們預計我們的收入(如果有的話)將主要來自ZAI許可協議，以及我們未來可能簽訂的任何合作或附加許可協議。W除非我們獲得市場批准，並開始銷售repotrectinib或另一種候選藥物，否則我們不會期望產生可觀的收入，除非我們獲得市場批准，並開始銷售repotrectinib或另一種候選藥物。我們創造收入的能力取決於多個因素，包括但不限於，我們有能力：
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圓滿完成三叉戟一號二期工程； |
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啟動併成功完成所有安全性、藥代動力學和其他研究，以獲得美國和國外的市場批准，將repotrectinib作為治療慢性阻塞性肺疾病患者的藥物ROS1+晚期非小細胞肺癌和NTRK+晚期實體瘤； |
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啟動併成功完成滿足其臨牀終點的其他後期臨牀試驗，包括我們計劃的TPX-0022第二階段臨牀試驗； |
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從我們的臨牀試驗中獲得有利的結果，申請並獲得雷波曲替尼或其他候選藥物的上市批准； |
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建立許可、協作或戰略合作伙伴關係，以增加我們計劃的價值； |
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成功製造或與他人簽約生產瑞波曲替尼和我們的其他候選藥物； |
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建立和維護銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何產品商業化，包括協助我們的被許可方ZAI努力在大中華區開發和商業化repotrectinib和TPX-0022(如果獲得批准)，和/或與第三方達成額外許可和/或合作； |
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獲取、維護、保護和捍衞我們的知識產權組合；以及 |
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實現市場對瑞波曲替尼和我們的其他候選藥物的接受，這些藥物在醫學界和其他第三方付款人中都是如此。 |
為了實現並保持盈利，我們必須成功地設計、開發並最終實現商業化，從而產生可觀的收入。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括
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為我們的候選藥物完成臨牀前測試和臨牀試驗，設計額外的候選藥物，與第三方建立生產我們候選藥物的臨牀用品的安排，為我們的候選藥物獲得上市批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得上市批准的任何產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。
如果我們成功獲得監管部門的批准，銷售我們的一種或多種候選藥物，我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、獲得保險和報銷的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的潛在患者數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇或治療指南而縮小了治療人羣，即使獲得批准，我們也可能不會從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。
由於與醫藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將發生的增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果我們決定或要求美國食品和藥物管理局(FDA)如果我們要求或其他監管機構在目前預期之外進行研究或臨牀試驗，或者如果在為我們的任何候選藥物建立適當的生產安排、啟動或完成我們當前和計劃的臨牀試驗或開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會大幅增加，盈利能力可能會進一步推遲。
即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
我們將需要大量的額外資金。如果我們不能在需要的時候以優惠的條件籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研究或藥物開發計劃或任何未來的商業化努力。
我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是當我們通過臨牀開發和進一步發展我們的流水線來推進我們的主要候選藥物Repotrectinib、TPX-0022和我們的其他候選藥物時。隨着我們繼續我們的研究和開發，啟動更多的臨牀試驗，併為repotrectinib和我們的其他候選藥物尋求上市批准，我們預計費用會增加。此外，如果我們獲得任何候選藥物的上市批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計，作為一家上市公司，我們將繼續產生與運營相關的鉅額成本。
此外，我們的候選藥物如果獲得批准，可能不會在商業上取得成功。我們的商業收入(如果有的話)將來自我們預計至少在未來幾年內(如果有的話)無法商業銷售的產品的銷售，而這些資金如果籌集到，可能不足以使我們繼續實施我們的商業戰略。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。我們可能不會以優惠的條件獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。此外，新冠肺炎大流行繼續快速發展，已經導致全球金融市場嚴重混亂。我們籌集更多資本的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化以及美國和世界各地信貸和金融市場因大流行而進一步中斷和波動的不利影響。如果這種幹擾進一步加深，我們可能會遇到無法獲得額外資本的情況。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。如果我們無法在需要時或在優惠條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃、商業化計劃或其他業務。我們相信，截至2020年12月31日，我們現有的現金和現金等價物以及有價證券將足以為我們至少未來12個月的運營費用提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。可能會發生超出我們控制範圍的變化，導致我們在此之前動用我們的可用資金。, 包括我們藥物開發活動的變化和進展，以及法規的變化。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：
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我們的三叉戟-1的第二期部分的進展和結果，我們對repotrectinib的1/2期兒科研究，以及評估repotrectinib的任何其他額外的臨牀試驗； |
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我們正在籌備中的其他候選藥物，包括TPX-0022、TPX-0046和TPX-0131的藥物設計、臨牀前開發和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本； |
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我們開發、許可或獲得其他流水線候選藥物或技術的程度； |
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我們可能追求的其他候選藥物的數量和開發要求，以及我們可能追求的現有候選藥物的其他適應症； |
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對我們的候選藥物和我們可能進行的任何伴隨診斷進行監管審查的成本、時間和結果； |
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與第三方製造商就我們候選藥物的臨牀和商業供應作出安排或建立製造能力的範圍和成本； |
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與任何已批准的候選藥物商業化相關的成本，包括建立銷售和營銷能力； |
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完成FDA或其他監管機構要求的任何上市後研究或試驗的相關成本； |
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如果獲得批准，從repotrectinib或我們的其他獲得上市批准的流水線候選藥物的商業銷售中獲得的收入(如果有)； |
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根據我們的ZAI許可協議或我們未來可能簽訂的任何合作或其他許可協議(如果有的話)，實現里程碑或發生觸發付款的其他發展，包括但不限於里程碑或特許權使用費付款； |
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準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為我們可能面臨的與知識產權有關的索賠辯護的費用； |
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就我們尋求戰略合作的程度而言，包括將repotrectinib或我們的任何其他候選藥物商業化的額外合作，我們以有利的條件建立和維持合作的能力(如果有的話)；以及 |
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我們獲得或許可其他候選藥物及相關知識產權的程度。 |
我們將需要額外的資金來完成我們目前候選藥物的臨牀開發計劃，以獲得監管部門的批准。任何額外的籌資努力都可能轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，如果獲得批准，這可能會對我們目前和未來候選藥物的開發和商業化能力產生不利影響。
籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選藥物的權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。2020年8月，我們進入了自動櫃員機設施，根據該設施，我們可以隨時自行決定提供和出售高達2.5億美元的普通股。到目前為止，我們還沒有在自動櫃員機設施下出售任何普通股。
如果我們通過與第三方的額外合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究項目或候選藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或者授予第三方開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選藥物的權利。
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與我們候選藥物的設計和開發相關的風險
我們高度依賴我們的主要候選藥物repotrectinib的成功，該藥物目前處於第二階段潛在註冊臨牀試驗，以及我們處於早期臨牀開發的其他候選藥物。我們還沒有成功完成任何候選藥物的後期臨牀試驗，也沒有獲得監管部門的批准。我們可能永遠不會獲得任何候選藥物的批准，也可能永遠不會實現或維持盈利。
我們未來的成功在很大程度上取決於我們是否有能力獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的主要候選產品repotrectinib和我們處於早期開發階段的其他候選藥物商業化。我們目前沒有批准銷售的產品。我們的主要候選藥物repotrectinib的Trident-1臨牀試驗的第二階段註冊部分正在進行中，我們目前正在進行臨牀試驗的其他候選藥物僅處於第一階段研究。不能保證repotrectinib或我們正在開發的其他候選藥物將在他們的臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。
我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於repotrectinib或其他正在開發的候選藥物的成功開發和最終商業化。我們預計這在很多年內都不會發生。我們的候選藥物(包括repotrectinib)的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：
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圓滿完成臨牀前研究和臨牀試驗； |
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接受FDA的INDS或其他臨牀試驗或外國監管機構的類似申請，用於我們未來的流水線候選藥物的臨牀試驗； |
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及時和成功地招募患者參加臨牀試驗，並完成臨牀試驗，取得良好結果； |
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展示我們候選藥物的安全性、有效性和可接受的風險-效益概況，使FDA和外國監管機構滿意； |
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我們或我們合作者的能力，及時或根本不能開發和獲得配套診斷的許可或批准； |
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獲得相關監管部門的上市批准及相關條款，包括完成任何所需的上市後研究或試驗； |
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籌集必要的額外資金，以完成我們候選藥物的臨牀開發和商業化； |
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為我們的候選藥物獲得和維護專利、商業祕密和其他知識產權保護和法規排他性； |
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與第三方製造商安排，或建立生產能力，為我們的候選藥物的臨牀和商業供應； |
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制定和實施市場營銷和報銷策略； |
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建立銷售、營銷和分銷能力，並在獲得批准後啟動我們產品的商業銷售，無論是單獨還是與其他公司合作，如ZAI，我們在大中華區的repotrectinib和TPX-0022的許可證獲得者； |
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如果患者、醫療界和第三方付款人認可我們的產品，則接受我們的產品； |
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有效地與其他療法競爭； |
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獲得並維護第三方付款人保險和適當的報銷； |
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在我們的知識產權組合中保護和執行我們的權利；以及 |
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在獲得批准後，保持產品的持續可接受的安全狀況。 |
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其中許多因素是我們無法控制的，即使我們花費大量時間和資源尋求監管部門的批准，我們的候選藥物也可能永遠不會獲得批准。如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選藥物商業化，這將嚴重損害我們的業務。例如，如果我們的repotrectinib或其他候選藥物的臨牀試驗結果與我們的預期相反，我們的業務可能會受到損害。
藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程。我們在完成repotrectinib或我們的其他候選藥物的開發和商業化過程中可能會產生額外的成本或遇到延遲，或者最終無法完成。
我們目前有三種候選藥物在臨牀開發中，一種候選藥物正在等待IND提交，失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選藥物何時或是否會在人體上證明是有效或安全的，或者是否會獲得上市批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選藥物之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期或初步結果也不一定能預測最終結果。特別是，我們早期臨牀試驗的患者數量少，地域有限，可能會使這些試驗的結果不太能預測後來的臨牀試驗的結果。儘管我們在正在進行的repotrectinib三叉戟-1臨牀試驗的第一階段中觀察到令人鼓舞的初步總應答率，但主要目標是確定repotrectinib的安全性、耐受性和最大耐受量，並確定推薦的第二階段劑量，而不是證明療效。這部分臨牀試驗的療效評估並不是為了證明統計學意義，也可能不能預測repotrectinib進一步臨牀試驗的結果。, 我們在2020年8月和2021年1月報告的三叉戟-1號試驗第二階段的早期中期數據只是來自一小部分患者的醫生評估數據，可能不能預測試驗的最終結果。我們在2020年10月從TPX-0022第1期Shield-1試驗中報告的初步中期數據僅是參加試驗劑量遞增部分的初始患者的醫生評估數據，可能不能預測試驗的最終結果或TPX-0022的任何進一步試驗。
在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將候選藥物商業化的能力，包括：
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監管機構或機構審查委員會(IRBs)/倫理委員會(ECs)不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗； |
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我們可能會在與預期試驗地點就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議方面遇到延誤或無法達成協議； |
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我們候選藥物的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗、推遲臨牀試驗或放棄產品開發計劃； |
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我們候選藥物的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多，這些臨牀試驗的登記人數可能比我們預期的要慢，參與者退出這些臨牀試驗的速度可能比我們預期的要高，或者這些臨牀試驗的持續時間可能比我們預期的要長； |
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從研究和批准的療法中爭奪臨牀試驗參與者可能會使我們的臨牀試驗更難招募患者； |
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如果需要，我們或第三方合作者可能無法及時或根本無法獲得配套診斷測試的許可或批准； |
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我們的第三方承包商可能不能及時履行他們對我們的合同義務，或者根本不履行，或者可能不遵守監管要求； |
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我們可能會因為各種原因而暫停或終止候選藥物的臨牀試驗，包括我們或數據監測委員會在試驗中發現參與者面臨不可接受的健康風險； |
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我們的候選藥物可能有不良或意想不到的副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的研究人員、監管機構或IRBs/ECs暫停或終止試驗； |
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我們候選藥物的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高； |
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我們的候選藥物或為候選藥物進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不充分，從而導致我們的臨牀試驗延遲或暫停；以及 |
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我們或診斷開發合作伙伴可能無法獲得與市場產品一起使用的配套診斷的監管批准。 |
如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗或在獲得市場批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。我們不知道我們計劃中的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會及時開始，或者根本不會開始。我們不知道我們正在進行的任何臨牀試驗是否需要重組，或者是否會如期完成，或者根本不知道。例如，FDA可能會出於各種原因暫停我們的任何臨牀試驗的部分或全部臨牀試驗。2018年2月，我們收到FDA的缺陷-潛在擱置問題信，信中指出，在三叉戟-1的第一階段部分接受治療的患者數量超過了協議規定的劑量遞增登記計劃。此外，開發安全更新報告(DSUR)和研究人員手冊(IB)沒有更新現有的臨牀安全信息。在與FDA討論後，我們的IND被部分臨牀擱置，等待提交修訂的方案、更新的DSUR和更新的IB。在修改了要求的文件並恢復了三叉戟-1號患者的登記後，部分臨牀擱置於2018年6月29日被取消。
重大的臨牀前或臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有候選藥物商業化獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選藥物商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。
我們正在進行的、計劃中的或未來的臨牀試驗的開始或完成、終止或暫停的任何延遲都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。
在我們開始對任何適應症的候選藥物進行臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交臨牀前研究的結果以及其他信息，包括候選藥物的化學、製造和對照信息，以及我們建議的臨牀試驗方案，作為IND或類似監管文件的一部分。
在獲得FDA或類似外國監管機構的上市批准之前，在任何適應症下銷售repotrectinib或任何其他候選藥物之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，耗時長，結果不確定。此外，我們預計將在一定程度上依賴我們的CRO和其他第三方生成的臨牀前、臨牀和質量數據，為我們的候選藥物提交監管申請。雖然我們已經或將會就這些第三方的服務達成協議，但我們對它們的實際表現的影響力有限。如果這些第三方不向我們提供數據，或(如果適用)根據我們與他們的協議及時提交監管文件，我們的開發計劃可能會顯著延遲，我們可能需要獨立進行額外的研究或收集額外的數據。無論哪種情況，我們的開發成本都會增加。我們將要求FDA在美國啟動TPX-0131的任何臨牀試驗之前接受IND，或我們的任何候選藥物或任何其他未來潛在候選藥物的任何未來組合研究。FDA可能會要求我們對任何候選藥物進行額外的臨牀前研究，然後才允許我們在任何IND下啟動臨牀試驗，這可能會導致額外的延遲，並增加我們臨牀前開發計劃的成本。
我們正在進行的、計劃中的或未來的臨牀試驗的開始或完成的任何延誤都可能嚴重影響我們的產品開發成本。我們不知道我們計劃中的試驗是否會按時開始，或者根本不知道，或者是否會如期完成，如果有的話。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下方面相關的延遲：
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FDA或類似的外國監管機構不同意我們臨牀試驗的設計或實施，或不同意我們為任何流水線項目推薦的劑量； |
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獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)或類似的外國監管機構授權開始試驗或者與監管機構就試驗設計達成共識的； |
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未能獲得監管機構批准或批准我們可能用來識別參加臨牀試驗的患者的配套診斷方法； |
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與CRO和臨牀試驗地點達成協議的任何失敗或延誤，其條款可以進行廣泛的談判，並且在不同的CRO和試驗地點之間可能有很大差異； |
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獲得一個或多個IRBs/ECs的批准； |
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IRBs/ECs拒絕批准、暫停或終止在調查地點進行的試驗，禁止招募更多受試者，或者撤回對試驗的批准； |
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修改臨牀試驗方案； |
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臨牀站點偏離試驗方案或者退出試驗的； |
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未能生產或獲得足夠數量的候選藥物或(如果適用)用於臨牀試驗的聯合療法； |
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未能以我們預期的速度登記或繼續參加我們的試驗的患者，或未能返回接受治療後隨訪的患者，包括由於行動限制、健康原因或新冠肺炎大流行導致的其他原因而未能繼續參加我們的試驗的患者； |
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患者選擇替代療法，或參與競爭性臨牀試驗； |
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缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗； |
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出現嚴重或意想不到的藥物不良反應的患者； |
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在其他公司進行的同類藥物試驗中發生嚴重不良事件的； |
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選擇或被要求使用需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點； |
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由於違反當前的良好生產規範(CGMP)法規或其他適用要求，或者在生產過程中候選藥物受到感染或交叉污染，FDA要求生產我們的候選藥物或其任何組件的工廠暫時或永久關閉； |
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醫療機構、製造商、供應商或其他供應商因新冠肺炎等衞生流行病或大流行而中斷運營； |
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可能需要或希望對我們的製造工藝進行的任何更改； |
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第三方臨牀研究人員失去進行臨牀試驗所需的執照或許可，未按預期時間表或符合臨牀試驗規程、良好臨牀實踐(GCP)或其他法規要求進行臨牀試驗； |
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美國或我們的第三方承包商未及時或準確地進行數據收集或分析，或不適當地過早或以其他方式披露數據，違反臨牀試驗協議；或 |
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第三方承包商因違反監管要求而被FDA或其他政府或監管機構禁止或暫停或以其他方式處罰，在這種情況下，我們可能需要尋找替代承包商，並且我們可能無法使用此類承包商提供的部分或全部數據來支持我們的營銷應用。 |
如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs/ECs、此類試驗的數據監測委員會或FDA暫停或終止，我們也可能遇到延誤。此類主管部門可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能
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需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們重新向IRBs/ECs提交我們的臨牀試驗方案進行復查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。
我們的某些科學顧問或顧問從我們那裏獲得了報酬，他們是我們臨牀試驗的研究人員。在某些情況下，我們可能需要向FDA報告其中一些關係。雖然我們相信我們現有的關係在FDA的指導方針之內，但FDA可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能導致FDA延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致repotrectinib或其他候選藥物的上市審批被拒絕。如果我們延遲完成或終止任何repotrectinib或任何其他候選藥物的臨牀試驗，這些候選藥物的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力也將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
如果我們在正在進行或計劃中的臨牀試驗中招募患者時遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。
如果我們不能按照FDA的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們正在進行的或計劃中的候選藥物臨牀試驗。此外，我們的一些競爭對手可能已經計劃或正在進行臨牀試驗，或擴大已批准和/或研究藥物的准入計劃，這些藥物將與repotrectinib或我們的其他候選藥物治療相同的患者，而原本有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會轉而參加我們競爭對手的臨牀試驗或擴大准入計劃。這與我們開發瑞波曲尼治療慢性阻塞性肺疾病密切相關。ROS1+高級NSCLC和NTRK+治療晚期實體腫瘤的TPX-0022的研製相見+晚期實體瘤和我們開發的TPX-0046用於治療晚期實體腫瘤患者RET+晚期實體腫瘤，批准和/或研究藥物正在爭奪臨牀試驗參與者的適應症。患者登記還受到其他因素的影響，包括：
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被調查疾病的嚴重程度； |
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我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員； |
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我們的目標適應症的發生率和流行率； |
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臨牀醫生和患者對我們的候選藥物相對於其他現有療法的潛在優勢和風險的認識和看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新藥； |
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招募患者和獲取候選藥物在臨牀試驗期間表現的證據所需的侵入性程序； |
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接受調查的疾病批准藥物的可獲得性和有效性； |
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有關試驗的議定書中規定的資格標準； |
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我們的同伴診斷學識別病人的能力； |
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分析試驗主要終點所需的患者羣體大小； |
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努力促進及時登記參加臨牀試驗； |
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我們的任何臨牀試驗是否需要部分或全部臨牀擱置； |
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醫生不願鼓勵患者參與臨牀試驗； |
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在治療期間和治療後充分監測患者的能力； |
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我們獲得和維護患者同意的能力； |
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對潛在患者的臨牀試驗地點的近似性和可用性，以及 |
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我們有能力在正在進行的新冠肺炎大流行期間及時激活臨牀試驗地點。 |
我們無法招募和保留足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。
新冠肺炎疫情影響了我們的三叉戟-1臨牀試驗，並可能對我們的其他臨牀試驗和業務產生不利影響。
在美國和其他國家(我們已規劃或正在進行臨牀試驗地點以及我們的第三方製造商開展業務的國家/地區)的新冠肺炎大流行可能會造成重大中斷，從而可能嚴重影響我們的業務和臨牀試驗，包括：
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在我們的臨牀試驗中篩選、招募和留住患者方面的延遲或困難； |
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臨牀站點啟動的延遲或困難，包括招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員的困難； |
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將醫療資源從臨牀試驗的進行中分流，包括將用作我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員分流； |
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受試者不能或不願意前往臨牀試驗地點； |
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數據收集、分析及其他相關活動出現延誤或困難； |
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臨牀試驗地點所需的臨牀試驗活動和來源數據核查質量降低； |
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由於聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，中斷了關鍵的臨牀試驗活動，如臨牀試驗場地監測； |
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員工資源方面的限制，否則將集中在我們的臨牀試驗和其他研發活動上，包括因為員工或他們的家人生病或採取諸如封鎖和社交距離等緩解措施； |
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延遲獲得當地監管部門的批准以啟動我們計劃中的臨牀試驗； |
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臨牀地點延遲接收進行臨牀試驗所需的物資和材料； |
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全球運輸中斷，可能會影響臨牀試驗材料的運輸，例如我們臨牀試驗中使用的研究藥物產品； |
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作為應對新冠肺炎大流行的一部分，當地法規的變化可能需要我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意想不到的成本、延遲或完全停止臨牀試驗； |
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由於員工資源有限或政府僱員被迫休假，延誤了與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動； |
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FDA或EMA等監管機構拒絕接受受影響地區的臨牀試驗數據；以及 |
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對全球經濟狀況的不利影響，可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，包括削弱我們在需要時籌集資金的能力。 |
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此類中斷可能會阻礙、延遲、限制或阻止我們正在進行的臨牀試驗和臨牀前研究的完成或新臨牀試驗的開始，並最終導致我們候選產品的監管審批延遲或被拒絕，這將嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和開支。我們正在與我們的CRO和臨牀站點保持密切聯繫，以尋求減輕新冠肺炎對我們的研究和當前時間表的影響。我們為應對新冠肺炎採取的措施，包括在可行的情況下，進行遠程臨牀試驗地點激活和數據監測，使患者能夠在離家更近的地方進行例行檢查，允許試驗地點按照當地程序對某些患者進行遠程評估，以及直接對患者進行藥物運輸。這種對電子監測的更大依賴可能會被證明是不太可靠的，並可能增加數據隱私和網絡安全風險。然而，儘管做出了這些努力，我們由於新冠肺炎大流行，我經歷了一些暫時的延誤或中斷，特別是在激活更多的臨牀試驗地點和患者方面篩選和招生. 我們也可能會遇到延誤。在試驗數據收集和分析方面。這些延誤可能會對我們的時間表和業務產生不利影響。如果患者退出我們的試驗，錯過預定劑量或隨訪，或以其他方式未能遵循試驗規程，或者如果我們的試驗因新冠肺炎或採取措施減緩其傳播而引起爭議，我們試驗數據的完整性可能會受到損害，或不被食品和藥物管理局或其他監管機構接受，這將對適用的計劃構成重大挫折，並可能對我們的業務產生不利影響。 新冠肺炎大流行還可能影響美國食品和藥物管理局、美國食品藥品監督管理局或其他衞生當局的業務，這可能導致與計劃或完成的臨牀試驗相關的會議延遲，並最終延誤對我們候選產品的審查和批准。全球新冠肺炎大流行繼續快速演變。新冠肺炎大流行可能在多大程度上影響我們的業務和臨牀試驗，將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法有信心地預測，例如疾病的最終地理傳播、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷，以及美國和其他國家採取的控制和治療疾病的行動的有效性。.
與repotrectinib、TPX-0022或我們的其他候選藥物相關的不良副作用或其他安全風險可能會延遲或阻止批准，導致我們暫停或中止臨牀試驗或放棄進一步的開發，限制已批准標籤的商業形象，或導致上市批准後的重大負面後果(如果有)。
我們候選藥物的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和盛行率，這是不可接受的。我們的候選藥物引起的不良副作用可能會導致我們或FDA出於多種原因而推遲、暫停或終止臨牀試驗。此外，由於我們最初尋求開發的癌症的高死亡率，以及我們的repotrectinib、TPX-0022和TPX-0046臨牀試驗中許多患者的預處理性質，這些臨牀試驗中的大量患者可能會在試驗期間死亡，這可能會影響我們候選藥物的開發。如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止任何臨牀試驗，我們候選藥物的商業前景將受到損害，我們從該候選藥物獲得產品收入的能力將被推遲或取消。臨牀試驗中觀察到的嚴重不良事件可能會阻礙或阻止市場接受我們的候選藥物。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成重大損害。
此外，如果我們的候選藥物在臨牀試驗中與不良副作用有關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄或將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制我們候選藥物的商業預期(如果獲得批准)。我們還可能被要求根據我們候選藥物的臨牀試驗結果修改我們的研究計劃。許多最初在早期測試中表現出希望的藥物後來被發現會產生副作用，阻礙進一步的開發。此外，監管部門可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。ZAI有權在大中華區內開發和商業化含有repotrectinib的產品和含有TPX-0022的產品。如果在Zai進行的任何有關repotrectinib或tpx-0022的臨牀試驗中發生嚴重不良事件，fda和其他監管機構可能會推遲、限制或拒絕批准repotrectinib或tpx-0022，或者要求我們進行額外的臨牀試驗，作為上市批准的條件，這將增加我們的成本。.
當我們在更大、更長時間和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選藥物時，包括使用不同的劑量方案，或者在任何監管批准之後，我們候選藥物的使用變得更加廣泛，患者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或批准後才知道(如果有)，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。
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此外，如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，而我們或其他人後來發現使用該藥物治療引起的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：
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監管部門可以撤銷對該藥品的批准； |
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我們可能會被要求召回一種產品或改變給病人用藥的方式； |
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監管機構可能要求在標籤上附加警告，如“黑匣子”警告或禁忌，或發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿或其他包含警告或其他有關產品安全信息的通信； |
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我們可能需要實施風險評估和緩解策略(REMS)或創建藥物指南，概述此類副作用的風險並分發給患者； |
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可對特定產品的營銷或促銷或該產品或其任何組件的製造工藝施加額外限制； |
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我們可能會被起訴，並對給病人造成的傷害承擔責任； |
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這種藥物可能會變得不那麼有競爭力； |
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我們的聲譽可能會受損。 |
這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或維持市場對我們的候選藥物的接受程度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這些程序可能會導致最終數據發生實質性變化。
我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的初步、中期或主要數據，例如我們的repotrectinib Trident-1試驗的第一階段和第二階段部分的初步中期數據，以及我們的TPX-0022第一階段Shield-1試驗的初步中期數據。這些臨時更新基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的發現和結論可能會發生變化。對於我們在2020年8月和2021年1月進行的三叉戟-1數據更新，我們報告了由試驗研究人員或醫生使用標準RECIST v1.1標準評估的初步安全性和有效性數據。這項研究的主要終點是總體應答率(ORR)，不是由試驗研究人員確定的，而是由盲目的獨立中央審查(BICR)確定的，以限制治療醫生在總體療效評估中實施的任何潛在偏見。已發表的文獻表明，醫生評估和BICR評估之間經常存在不一致之處，醫生評估的總體反應數據往往高於BICR的評估數據。因此，初級醫生評估我們在2020年8月和2021年1月報告的三叉戟-1數據存在風險，可能與BICR評估的數據存在實質性差異。
我們也會做出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的中期、初步和背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。此外，我們可能只報告某些端點的中期分析，而不是所有端點的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據和最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害我們的業務和前景。此外，我們或我們的競爭對手未來額外披露中期數據可能會導致我們普通股價格的波動。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選藥物或產品以及我們公司的總體批准或商業化。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。您或其他人可能不同意我們確定的
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在我們的披露中包含的重大或其他適當信息，以及我們決定不披露的任何信息，最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的初步或背線數據與後期、最終或實際結果不同，或者其他人(包括監管部門)不同意得出的結論，我們獲得批准並將repotrectinib或任何其他候選藥物商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
如果我們不能成功地為我們的候選藥物開發需要這種測試的配套診斷測試，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能沒有充分認識到這些候選藥物的商業潛力。
我們計劃自行或與合作伙伴共同開發針對某些適應症的候選藥物的配套診斷測試。為了取得成功，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。我們之前沒有醫療設備或診斷測試開發的經驗。如果我們選擇自行開發和尋求FDA對配套診斷測試的批准，我們將需要額外的人員。我們可能會依賴第三方為我們的候選治療藥物設計、開發和製造需要此類測試的配套診斷測試。如果這些方不能成功地為這些候選治療藥物開發配套診斷，或者延遲開發，我們可能無法為我們當前和計劃的臨牀試驗招募足夠的患者，這些候選治療藥物的開發可能會受到不利影響，這些候選治療藥物可能無法獲得上市批准，我們可能無法充分認識到這些獲得上市批准的治療藥物的全部商業潛力，因此，我們可能無法為這些候選治療藥物招募足夠的患者進行臨牀試驗，這些候選治療藥物的開發可能會受到不利影響，這些候選治療藥物可能無法獲得上市批准，我們也可能無法實現這些獲得上市批准的治療藥物的全部商業潛力。我們已經開發了一種伴隨診斷的原型，該診斷正被用作臨牀試驗化驗，以確認存在ROS1+或NTRK三叉戟-1第二階段患者的+基因融合。我們還根據選定的實驗室開發測試(LDT)和臨牀站點使用的其他測試的結果，將患者納入三叉戟-1號試驗的第二階段。不能保證從這類LDT或其他測試中獲得的結果將與我們的原型伴隨診斷獲得的結果一致。任何不一致都可能導致納入假陽性檢測結果的患者，這可能會對臨牀試驗的結果產生不利影響，並對配套診斷的開發和批准產生不利影響。我們已經選擇了一個診斷合作伙伴來支持配套診斷的開發和向FDA提交PMA申請。2019年5月，FDA批准了一項研究設備豁免(IDE)，允許在三叉戟-1的第二階段部分使用這種臨牀試驗測試，該測試根據歐洲的體外診斷醫療設備指令(IVDD)獲得CE標誌。可能需要經過批准的配對診斷才能獲得瑞波曲替尼在慢性阻塞性肺疾病患者中的市場批准。ROS1+晚期非小細胞肺癌和NTRK+晚期實體瘤。任何未能成功開發這種伴隨診斷的情況都可能阻止我們最終尋求批准repotrectinib用於慢性支氣管炎患者的治療。ROS1+晚期非小細胞肺癌和NTRK+晚期實體瘤。因此，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到實質性的損害。
我們可能進行的任何配套診斷測試未能獲得所需的監管許可或批准，可能會阻止或推遲我們的任何候選藥物的批准。此外，我們任何需要配套診斷的候選藥物在商業上的成功都將取決於獲得任何所需的監管許可或批准，以及此類測試的持續可獲得性。
對於我們的候選藥物的某些適應症的臨牀開發，我們可能會與合作者合作開發或獲得配套的診斷測試，以便為我們的候選藥物識別合適的患者。我們可能依賴第三方開發、測試和製造這些配套診斷程序，申請和接收任何所需的監管許可或批准，以及這些配套診斷程序的商業供應。FDA和外國監管機構將伴隨診斷作為醫療設備進行監管，這些設備可能需要與候選藥物的臨牀試驗一起進行分析和臨牀驗證研究，並且在商業化之前需要單獨的監管批准或批准。這一過程可能包括與衞生當局的額外會議，例如提交前會議和提交IDE的要求。對於被指定為“重大風險設備”的伴隨診斷，例如我們在三叉戟-1的第二階段使用的臨牀試驗化驗，在將這種診斷與相應候選藥物的臨牀試驗結合使用之前，需要獲得FDA和IRB的IDE批准。2019年5月，FDA批准了一種IDE，用於我們正在三叉戟-1的第二階段使用的臨牀試驗化驗。我們或我們的第三方合作者可能無法獲得所需的監管許可或批准，這可能會阻止或推遲我們候選藥物的批准。此外, 我們任何需要配套診斷的候選藥物的商業成功將取決於是否獲得所需的監管機構批准或批准，以及這些第三方在相關地區以合理條款向我們提供配套診斷服務的持續能力。
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我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選藥物或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選藥物或適應症。
由於我們的財力和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和候選藥物上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選藥物或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選藥物上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估某一候選藥物的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向該候選藥物放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留對該候選藥物的獨家開發和商業化權利會更有利。
我們設計更多潛在候選藥物的努力可能不會成功。
我們戰略的一個關鍵要素是應用我們對激酶抑制劑的結構、生物學和活性的知識和理解來設計候選藥物。我們正在進行的治療設計和開發活動可能不會成功地開發出對治療癌症或其他疾病有用的候選藥物。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選藥物方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選藥物，包括：
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使用的研究方法可能不能成功識別潛在的候選藥物； |
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潛在的候選藥物在進一步研究後可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准或獲得市場接受的藥物；或 |
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潛在的候選藥物在治療他們的目標疾病方面可能沒有效果。 |
識別和設計新藥候選藥物的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在一個最終被證明是不成功的潛在候選藥物上。如果我們不能確定和設計適合臨牀前和臨牀開發的候選藥物，我們將無法在未來時期從產品銷售中獲得收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。
我們可能無法獲得或維持候選藥物的孤兒藥物指定或排他性。
包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為“孤兒藥物”。根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，如果一種候選藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，通常定義為美國患者人數少於20萬人，或者如果該疾病或疾病在美國影響的人數超過20萬人，並且沒有合理的預期在美國為該類型的疾病或疾病開發和生產藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回，FDA可以將該候選藥物指定為孤兒藥物。
孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權。這意味着FDA在七年內可能不會批准任何其他申請，將同一藥物或生物製品用於同一適應症，除非在某些情況下，包括證明臨牀優勢(即另一種產品更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻)。然而，競爭者可能會因孤兒產品具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准，或者獲得相同產品的批准，但其適應症與孤兒產品具有排他性的適應症不同。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，在美國的獨家營銷權可能會受到限制，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，可能會失去獨家營銷權。
我們在美國獲得了孤兒藥物稱號，用於用瑞波曲替尼治療腺癌組織學檢查的非小細胞肺癌。我們可能會在其他地區申請類似的名稱，或者將來為我們的其他候選藥物申請類似的名稱。孤兒藥物地位並不保證我們將在特定市場獲得市場獨家經營權，我們也不能向您保證，未來在任何其他地區或與任何其他候選藥物有關的任何孤兒藥物指定申請都會獲得批准。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。
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與我們對第三方的依賴有關的風險
我們依賴並打算繼續依賴第三方進行臨牀試驗，並進行一些研究和臨牀前研究。如果這些第三方未能令人滿意地履行其合同職責，未能遵守適用的法規要求或未能在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃可能會被推遲或成本增加，或者我們可能無法獲得監管部門的批准，這每一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們自己沒有能力獨立進行臨牀前試驗或臨牀試驗的所有方面。因此，我們依賴第三方對repotrectinib和我們的其他候選藥物進行正在進行和計劃中的臨牀試驗和其他研究。因此，這些研究和試驗的啟動和完成時間將部分由這些第三方控制，並可能導致我們的開發計劃延遲。具體地説，我們的CRO、臨牀研究人員和顧問在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。然而，我們無法控制他們活動的方方面面。然而，我們有責任確保每一項臨牀試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行，我們對CRO和其他第三方的依賴不會減輕我們的監管責任。我們和我們的CRO被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA在臨牀開發中對候選藥物執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀試驗研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO或臨牀試驗站點未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中生成的數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們的臨牀試驗符合GCP。此外, 我們的臨牀試驗必須使用cGMP規定生產的產品。我們的失敗或我們所依賴的第三方未能遵守這些規定可能需要我們停止和/或重複臨牀試驗，這將延誤上市審批過程。
不能保證我們所依賴的任何此類CRO、臨牀試驗研究人員或其他第三方會在我們的開發活動上投入足夠的時間和資源，或按照合同要求執行任務。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足法規要求、以不符合標準的方式執行或終止與我們的合約，我們的開發計劃的時間表可能會延長或延遲，或者我們的開發活動可能會暫停或終止。如果我們的臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會失去參與此類臨牀試驗的受試者的後續信息，除非我們能夠將這些受試者轉移到另一個合格的臨牀試驗站點，而這可能是困難或不可能的。此外，我們的某些科學顧問或顧問從我們那裏獲得報酬，他們是我們臨牀試驗的臨牀試驗調查員。儘管我們相信我們現有的關係符合FDA的指導方針，但如果這些關係和任何相關賠償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們提交的任何營銷申請被FDA推遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將repotrectinib或任何其他候選藥物商業化。
此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們可能還在為這些競爭對手進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥品開發活動。如果這些第三方不能根據法規要求或我們聲明的方案成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得repotrectinib或任何其他候選藥物的上市批准，也將無法或可能推遲我們的產品成功商業化的努力。
製藥產品的生產非常複雜，由於各種原因容易造成產品損失。我們與第三方簽訂合同，生產我們的候選藥物，用於臨牀前測試和臨牀試驗，並預計將繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選藥物或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們沒有任何生產設施。我們在實驗室生產非常少量的小分子，以便在我們的研究項目中進行評估。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選藥物，用於臨牀前和臨牀試驗，以及如果我們的候選藥物獲得上市批准的話用於商業生產。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量供應足夠數量的候選藥物或產品或此類數量的風險，這可能會延誤、阻止或損害我們的
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開發或商業化的努力。我們在很大程度上依賴中國的製造商為我們的候選藥物提供原料。生產我們的任何候選藥物的起始材料供應的任何延誤或中斷都可能推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。“我們目前有足夠的供應或計劃供應，以滿足我們到2021年對repotrectinib、TPX-0022、TPX-0046和TPX-0131的預期臨牀開發需求。然而，根據新冠肺炎疫情的持續時間和最終影響，我們的供應商可能會受到不利影響，這可能會導致我們當前或未來的供應鏈延遲或中斷。
我們可能無法與第三方製造商建立任何協議或以優惠條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：
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依賴第三方進行監管、合規和質量保證； |
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我們的第三方製造商或供應商的運營可能會受到與我們的業務或運營無關的條件的幹擾，包括製造商或供應商破產或FDA Form 483通知或警告信的發佈； |
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第三方可能違反制造協議； |
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可能盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和技術訣竅； |
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第三方可能在代價高昂或給我們帶來不便的時間終止或不續簽協議； |
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超出我們控制範圍的承運商中斷或成本增加；以及 |
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未能在規定的儲存條件下及時交付我們的藥品。 |
我們對候選藥物只有有限的供應安排，這些安排不適用於商業供應。我們在採購訂單的基礎上獲得了許多關鍵材料。因此，我們對我們的候選藥物和其他材料沒有長期的承諾安排。如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，我們將需要與第三方建立商業生產協議。
第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商和供應商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷執照、沒收或召回候選藥物或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。此外，我們的第三方製造商和供應商受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理廢物處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規，如果不遵守這些法律法規，可能會導致與對這些第三方的民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。根據未來可能對這些第三方採取的監管行動的嚴重性，我們的臨牀或商業藥品供應以及包裝和其他服務可能會中斷或受到限制，這可能會損害我們的業務。
我們的候選藥物和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選藥物和產品競爭生產設施。因此，我們可能無法優先使用這些設施，甚至根本不能使用這些設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。
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隨着我們為後期臨牀試驗和潛在的商業化做準備，我們將需要採取措施增加我們候選藥物的生產規模。我們還沒有擴大任何候選藥物的生產工藝。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選藥物或製造候選藥物的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，則可能需要長時間關閉此類生產設施以調查和補救污染。
我們現有或未來製造商的任何業績失誤都可能延誤臨牀開發或市場批准。我們目前並沒有安排大量藥物供應過剩或有第二個來源。如果我們目前臨牀前和臨牀材料的合同製造商不能按照協議履行，我們可能會被要求更換這些製造商。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選藥物，但在識別和鑑定任何此類替代製造商或能夠與任何替代製造商達成協議時，我們可能會產生額外的成本和延誤。此外，由於資源限制或自然災害、勞資糾紛、不穩定的政治環境或公共衞生流行病(如最近的新冠肺炎疫情)，我們的第三方製造商可能會遇到製造或運輸困難。如果我們目前的第三方製造商不能按照協議履行，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換它們。
我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選藥物或產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得上市批准的產品商業化的能力產生不利影響。
我們可能會與第三方合作開發我們的候選藥物並將其商業化。如果這些合作，包括但不限於，我們與ZAI關於在大中華區開發和商業化repotrectinib和TPX-0022的許可安排不成功，我們可能無法利用這些候選藥物的市場潛力。
我們目前擁有並可能在未來尋求第三方合作伙伴，以便在選定的基礎上開發我們的一些候選藥物並將其商業化。我們任何合作安排的可能合作者包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。例如，我們已經授予中美商業階段生物製藥公司Zai開發和商業化包含以下內容的產品的權利Repotrectinib in該公司最近還授予Zai公司在大中華區開發和商業化含有TPX-0022的產品的權利。因此，我們能否在大中華區從repotrectinib或TPX-0022中獲得任何收入取決於我們與ZAI保持合作的能力。“我們對ZAI將投入這些努力的資源數量和時間的控制有限。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就未來可能尋求的任何合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對許多因素的評估。
在我們所擁有的範圍內，如果我們確實與任何第三方達成任何進一步的此類安排，我們很可能對我們的合作者用於我們候選藥物的開發或商業化的資源的數量和時間的控制是有限的。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。涉及我們候選藥物的合作，例如我們與Zai的合作，給我們帶來了許多風險，包括：
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合作者在決定他們將應用於這些合作的努力和資源方面有很大的自由裁量權，並且可能不會按預期履行他們的義務； |
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合作者可以淡化或不追求我們候選藥物的開發和商業化，或者可以根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點的變化(包括業務部門或開發功能的出售或處置)、可用的資金或外部因素(如轉移資源或創建競爭優先級的收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃； |
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合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗項目提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選藥物，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選藥物配方進行臨牀試驗； |
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合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或候選藥物競爭的產品，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發或可以以比我們更具經濟吸引力的條款商業化； |
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與其他產品相比，擁有多個產品營銷和分銷權利的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷我們的產品； |
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合作者可能無法正確獲取、維護、辯護或強制執行我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息和知識產權，從而招致訴訟或其他與知識產權相關的訴訟，從而危及我們的專有信息和知識產權或使我們面臨潛在的訴訟或其他與知識產權相關的訴訟； |
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合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致我們的產品或候選藥物的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致昂貴的訴訟或仲裁，從而轉移管理層的注意力和資源； |
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合作可能會被終止，如果終止，可能會導致需要額外的資金來進一步開發適用的候選藥物或將其商業化； |
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合作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選藥物的開發或商業化；以及 |
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如果我們的合作者參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、削弱或終止。 |
如果我們與ZAI的許可安排或我們未來可能達成的任何許可或合作(如果有)不成功，我們的業務、財務狀況、運營結果、前景和開發以及商業化努力可能會受到不利影響。任何ZAI許可協議的終止或到期，或我們未來可能達成的任何許可或合作(如果有的話)，都可能對我們的財務造成不利影響，或損害我們的商業聲譽、開發和商業化努力。
與我們的候選藥物的監管審批和營銷相關的風險以及其他法律法規
合規事項
醫藥產品的開發和商業化受到廣泛的監管，我們可能不會及時或根本不能獲得repotrectinib或任何其他候選藥物的監管批准。
臨牀開發、製造、標籤、包裝、儲存、記錄保存、廣告、促銷、出口、進口、營銷、分銷、不良事件報告，包括提交安全和其他上市後信息和報告，以及其他可能與我們的候選藥物有關的活動，都受到廣泛的監管。藥品在美國的上市審批需要向FDA提交新藥申請(NDA)，在獲得FDA對該產品的新藥申請(NDA)批准之前，我們不允許在美國銷售任何候選藥物。NDA必須有廣泛的臨牀和臨牀前數據支持，以及關於藥理學、化學、製造和控制的廣泛信息。
FDA對NDA的批准並不是有保證的，審查和批准過程是一個昂貴和不確定的過程，可能需要幾年時間。FDA在審批過程中也有很大的自由裁量權。NDA批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型因候選藥物、疾病或候選藥物治療的條件以及適用於任何特定候選藥物的法規而異。例如，如果成功，我們認為三叉戟-1的第二階段部分可能足以支持FDA批准repotrectinib的NDA，但FDA可能不同意我們數據的充分性，需要進行額外的臨牀試驗。此外，根據三叉戟-1號藥物第二階段的結果，我們可能會選擇尋求H分部加速批准repotrectinib，這將需要完成一項或多項驗證性試驗，以驗證該藥物的臨牀益處。儘管與臨牀前研究和臨牀試驗相關的時間和費用都很高，但失敗在任何階段都可能發生。Repotrectinib或任何其他候選藥物的臨牀前和早期臨牀試驗結果可能不能預測我們後期臨牀試驗的結果。
臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括試驗設計缺陷、劑量選擇、安慰劑效應、患者入選標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵，臨牀試驗也可能失敗。
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在任何階段。製藥行業的公司經常因為缺乏療效或不良的安全性而在臨牀試驗的推進中受挫，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。根據陰性或不確定的結果，我們可能決定，或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。此外，從臨牀試驗獲得的數據容易受到不同解讀的影響，監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解讀，這可能會進一步推遲、限制或阻止上市審批。
FDA可以出於許多原因推遲、限制或拒絕對候選藥物的批准，包括因為：
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可能不認為我們的候選藥物與現有療法相比是足夠安全和有效的； |
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可能不同意從臨牀前研究和臨牀試驗收集的數據是可接受的或足以支持提交NDA或其他提交或獲得監管批准，並可能對額外的臨牀前研究或臨牀試驗提出要求； |
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可能確定我們候選藥物的臨牀試驗參與者所經歷的不良事件代表不可接受的風險水平； |
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可能確定在臨牀試驗中研究的人羣可能沒有足夠的廣泛性或代表性來確保我們尋求批准的全部人羣的安全性； |
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可能不接受來自試驗的臨牀數據，這些試驗是在臨牀機構進行的，或者是在醫療標準可能與美國不同的國家進行的； |
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可能對配方、標籤和/或規格有不同意見； |
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不得批准與我們的候選藥物相關的製造工藝或設施； |
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可以改變審批政策或採用新的規定；或 |
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可能由於提交的內容或格式等原因而不接受提交。 |
一般來説，公眾對藥品安全性的擔憂可能會延遲或限制我們獲得監管部門批准的能力，導致在我們的標籤中包含不利信息，或者要求我們進行其他可能產生額外成本的活動。我們還沒有獲得FDA對任何產品的批准。這種經驗的缺乏可能會阻礙我們及時獲得FDA對repotrectinib或任何其他候選藥物的批准(如果有的話)。
如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得repotrectinib或我們的其他候選藥物的批准，我們的商業前景將受到損害，我們的創收能力將受到嚴重損害，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。
Fda對repotrectinib的突破性治療指定，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加repotrectinib獲得上市批准的可能性。.
Fda已經授予repotrectinib突破性的治療指定用於治療患者。用於治療患有慢性阻塞性肺病的患者ROS1+未接受ROS1 TKI治療的轉移性非小細胞肺癌。我們還可能為其他適應症或我們的一些其他候選藥物尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。
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指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們相信我們的候選藥物之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與其他藥物相比，收到候選藥物的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，儘管我們獲得了瑞波曲尼的突破性治療指定用於治療患者使用ROS1+未接受ROS1 TKI治療的轉移性非小細胞肺癌即使我們的其他候選藥物中有一個或多個有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能會決定這些藥物不再符合資格條件。.
FDA的快速通道指定實際上可能不會為我們的候選藥物帶來更快的開發或監管審查或批准過程。
FDA已經批准repotrectinib用於治療(I)NTRK+經過至少一次化療和一次或兩次TRK TKI治療後進展的晚期實體腫瘤患者，(Ii)ROS1+曾經接受過一次以鉑為基礎的化療和一次ROS1 TKI的前期治療的晚期非小細胞肺癌患者，以及(Iii)ROS1+未接受過ROS1 TKI治療的晚期NSCLC患者。我們也可能為其他適應症或我們的一些其他候選藥物尋求快速通道指定。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權來決定是否授予該稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選藥物有資格獲得該稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予該稱號。儘管我們已經獲得了治療(I)瑞波曲替尼的快速通道NTRK+經過至少一次化療和一次或兩次TRK TKI治療後進展的晚期實體腫瘤患者，(Ii)ROS1+曾經接受過一次以鉑為基礎的化療和一次ROS1 TKI的前期治療的晚期非小細胞肺癌患者，以及(Iii)ROS1+對於以前沒有接受過ROS1 TKI治療的晚期NSCLC患者，或者即使我們獲得了其他適應症或其他候選藥物的快速通道指定，我們可能也不會體驗到更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。
如果我們不能在外國司法管轄區獲得上市批准，我們的候選藥物將無法在國外銷售，我們在美國獲得的任何候選藥物批准都不能保證候選藥物在外國司法管轄區獲得批准。
為了在歐盟(EU)或美國以外的其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。Zai負責獲得repotrectinib和TPX-0022在大中華區的市場批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國以外的監管審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們可能不會及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們可能無法提交營銷審批，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的審批。
即使我們獲得了repotrectinib或任何其他候選藥物的上市批准，對我們產品的批准條款和持續的監管可能會限制我們生產和營銷產品的方式，遵守這些要求可能涉及大量資源，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。
即使候選藥物獲得上市批准，已獲批准的產品及其製造商和營銷商也要接受持續的審查和廣泛的監管，其中可能包括要求實施可再生能源管理系統，或進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。我們還必須遵守任何獲得上市批准的候選藥物的廣告和促銷要求。有關處方藥的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣我們開發的任何產品用於未經批准的適應症或用途。此外，獲批准產品的製造商及其工廠須確保品質控制及製造程序符合cGMP，包括與品質控制及品質保證有關的要求，以及
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記錄和文件的相應維護和報告要求。我們和我們的合同製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP。
因此，假設我們獲得了一種或多種候選藥物的上市批准，我們和我們的合同製造商將繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們不能遵守審批後的監管要求，監管機構可能會撤回我們產品的上市審批，我們營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。因此，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。
我們獲得上市批准的任何候選藥物都將受到上市後要求的持續執行，如果我們沒有遵守所有監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何一種藥物獲得批准時，我們可能會受到重大處罰，包括將我們的產品從市場上撤回。
我們獲得上市批准的任何候選藥物，以及該產品的生產流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括(但不限於)對推廣批准產品的限制、提交安全和其他上市後信息和報告的限制、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的cGMP要求，以及關於藥品分銷和向醫生分發樣本和保存記錄的要求。
FDA和其他聯邦和州機構，包括司法部，嚴格監管對處方藥產品的所有要求的遵守，包括根據批准的標籤規定銷售和推廣藥物的要求，以及根據cGMP要求生產產品的要求。例如，FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。違反這些要求可能會導致調查，指控他們違反了食品、藥物和化粧品法案(FDCA)和其他法規，包括虛假索賠法案和其他聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法。我們未能遵守所有法規要求，並且後來發現我們的產品、製造商或製造工藝存在以前未知的不良事件或其他問題，可能會產生各種結果，包括：
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涉及患者服用我們產品的訴訟； |
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對此類產品、製造商或製造工藝的限制； |
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對產品標籤或營銷的限制； |
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對產品分銷或使用的限制； |
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要求進行上市後研究或臨牀試驗； |
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警告信或無標題信； |
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產品退出市場的； |
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拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請； |
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產品召回； |
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罰款、返還或者返還利潤或者收入； |
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暫停或者撤銷上市審批； |
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破壞與任何潛在合作者的關係； |
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不利的新聞報道和對我們聲譽的損害； |
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拒絕允許我公司產品進出口的； |
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產品檢獲；或 |
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禁制令或施加民事或刑事處罰。 |
如果我們、我們的被許可方Zai或任何未來的合作伙伴不遵守法規要求，包括安全監測或藥物警戒，以及與兒科人羣產品開發相關的要求，也可能導致嚴重的經濟處罰。
我們與客户、醫療服務提供商和第三方付款人的關係可能會受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事和行政處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。
包括醫生在內的醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得上市批准的任何候選藥物方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：
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除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式索取、提供、接受或提供報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃支付； |
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聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括可由民事舉報人或代表政府提起的訴訟強制執行的《虛假索賠法》，以及民事罰金法，禁止個人或實體在知情的情況下提出或導致提交虛假或欺詐性的聯邦政府項目付款索賠，或為支付虛假索賠提供虛假陳述或記錄材料，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付款項的義務； |
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1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案(HIPAA)，除其他外，對執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或明知並自願偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述，施加刑事和民事責任； |
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• |
聯邦虛假陳述法令禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述； |
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經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(HITECH)修訂的HIPAA及其實施條例，在保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面，對某些醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所(稱為“覆蓋實體”)，以及代表被覆蓋實體(稱為“業務夥伴”)執行涉及個人可識別健康信息的職能或活動的個人或實體提出要求，包括強制性合同條款及其涵蓋分包商； |
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患者保護和平價醫療法案(Patient Protection And Affordable Care Act)下的聯邦透明度要求，經2010年醫療保健和教育和解法案(以下簡稱ACA)修訂，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的某些製造商向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、麻醉師助理和認證護士助產士以及教學醫院提供的付款和其他價值轉移有關的信息從2022年開始，適用的製造商也將被要求報告該公司在上一年與醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊助產士之間的關係；以及 |
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• |
類似的州法律法規，如州反回扣和虛假索賠法以及類似的非美國欺詐和濫用法律法規，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規法規，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移、營銷支出或藥品定價有關的信息。州和地方法律要求藥品銷售代表註冊。州法律和非美國法律在某些情況下也管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。 |
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid和其他聯邦醫療計劃)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的誠信報告和監督義務，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選藥物上市批准和商業化的難度和成本，並降低我們可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的法律和法規發生了許多變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選藥物的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何我們獲得上市批准的候選藥物的能力。
例如，ACA於2010年3月通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。
在ACA的條款中，對我們潛在的候選藥物非常重要的條款如下：
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對某些品牌處方藥製造商徵收的年費和税費； |
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對生產、進口指定品牌處方藥和生物製品的單位徵收不可抵扣的年費； |
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新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商現在必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件； |
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• |
一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥品的回扣； |
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根據醫療補助藥品退税計劃，提高製造商必須支付的法定最低退税，並將退税計劃擴大到參加醫療補助管理保健組織的個人； |
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擴大醫療欺詐和濫用法律，包括“虛假申報法”和聯邦“反回扣法令”，新的政府調查權，以及加強對不遵守規定的懲罰； |
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延長製造商的醫療補助退税責任； |
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擴大醫療補助計劃的資格標準； |
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擴大公共衞生服務藥品定價方案下有資格享受折扣的實體； |
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要求報告法律規定的與醫生和教學醫院的財務安排； |
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要求每年報告製造商和分銷商向醫生提供的藥品樣本；以及 |
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一個以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，同時為此類研究提供資金。 |
廢除或取代ACA的某些方面一直存在行政、司法和國會方面的挑戰。雖然國會尚未通過全面的廢除立法，但它已經頒佈了法律，修改了ACA的某些條款，比如從2019年1月1日開始取消對不遵守ACA購買醫療保險的個人授權的處罰，取消執行ACA規定的某些費用，以及增加參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，個人授權是ACA的一個關鍵且不可分割的功能ACA的其餘條款也是無效的。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人授權是違憲的，並將案件發回地區法院，以確定ACA的剩餘條款是否也無效。美國最高法院目前正在審查此案，儘管尚不清楚何時會做出決定。此外，也不清楚此類訴訟將如何影響ACA和我們的業務。
此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月2日，2011年預算控制法案簽署成為法律，其中包括創建了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，引發了立法自動減少到幾個政府項目。這些變化包括，從2013年開始，向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額從2013年開始每財年最多減少2%，由於隨後對法規進行的立法修訂，這些變化將一直有效到2030年，除非國會採取額外行動，否則將在2020年5月1日至2021年3月31日期間因新冠肺炎大流行而暫停支付。2013年1月，2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險(Medicare)，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少。
此外，最近政府對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦一級，前總統政府發佈了第二財年的預算提案。021包括1350億美元的津貼，用於支持尋求降低藥品價格、增加競爭、降低患者自付藥品成本以及增加患者獲得成本較低的仿製藥和生物相似藥物的立法提案。2020年3月10日，上屆政府向國會提交了藥品定價的“原則”，呼籲立法，其中包括限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用，提供限制聯邦醫療保險D部分受益人每月自付費用的選項，並限制藥品價格上漲。 此外，上屆政府此前發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的“藍圖”，其中包含增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價和降低消費者支付的藥品自付成本的建議。衞生與公眾服務部(HSS)已就其中一些措施徵求反饋意見，並根據其現有權限實施了其他措施。2020年7月24日和2020年9月13日，前政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。FDA最近還發布了一項最終規則，自2020年11月30日起生效，實施了進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，執行特朗普總統的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。2020年12月28日, 加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時最終規則。特朗普政府其他任何改革舉措實施的可能性都不確定，特別是在
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這是新一屆總統政府的亮點。此外，在州一級，各州越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。.
我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並給我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈額外的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選藥物的上市批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試以及其他要求的影響。政府也有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。
美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響(如果有的話)。
在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選藥物的成本效益與其他現有療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考價格，以及平行貿易，即低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，都會允許對任何產品進行有利的報銷和定價安排。*在歐盟，對定價和報銷的監管在各個成員國之間差別很大。一些成員國禁止在商定補償價格之前銷售產品，一些成員國可能要求完成額外的研究，以評估與現有療法的成本效益。許多成員國都實施了價格管制或利潤管制。此外，來自低價市場的跨境進口對價格構成下行競爭壓力。
管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選藥物和產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。
如果我們將我們的業務擴展到美國以外的地區，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響該第三方的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維持足夠的內部會計控制系統。
遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，FCPA給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院是由政府運營的，醫生和其他醫院員工被認為是外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不當款項，並導致了FCPA的執法行動。
各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地方開發、製造或銷售某些候選藥物和產品，這可能會限制我們的增長潛力，增加我們的開發成本。
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如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。SEC還可能暫停或禁止發行人因違反FCPA的會計規定而在美國交易所交易證券。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。
我們受到許多外國、聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍，包括任何可用的保險。
此外，根據這些法律或法規中的某些規定，我們的房地產租賃和運營可能會使我們承擔責任。根據美國現行環境法律和法規，處置或安排處置危險物質的不動產和實體的現任或前任所有者或經營者可能被要求嚴格、連帶和個別地承擔調查或補救危險物質泄漏造成的污染的費用，即使他們不知道也不對危險物質泄漏負責。
我們可能因未能遵守此類法律法規而招致重大成本和責任，這些成本和責任可能對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響，其中包括民事或刑事罰款和處罰、財產損失和人身傷害索賠、與升級我們的設施或更改我們的操作程序相關的費用，或者限制或改變我們的運營的禁令。
雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現在或將來越來越嚴格的法律法規，可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
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我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。
美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規禁止公司及其員工、代理人、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反這些法律可能導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，隨着時間的推移，我們在美國以外的活動將會增加。我們預計將依賴第三方進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他市場批准。我們可能要為我們的人員、代理人或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道這些活動。
任何違反上述法律和法規的行為都可能導致大量民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。
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與我們的知識產權有關的風險
如果我們不能為我們的候選藥物獲得並保持足夠的專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，包括我們的競爭對手在內的第三方可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們成功將候選藥物商業化的能力可能會受到不利影響。
我們的成功在很大程度上取決於我們保護我們的專有技術的能力，我們認為這些技術對我們的業務很重要，包括在美國和其他國家追求、獲得和維持專利保護，這些專利保護旨在涵蓋我們候選藥物的組成、使用方法、相關技術和其他對我們的業務重要的發明。雖然我們在美國和其他國家擁有專利，但我們不能確定我們的其他美國待決專利申請、相應的國際專利申請和某些國家的專利申請中的權利要求將被美國專利商標局、美國法院或外國專利局和法院視為可申請專利，我們也不能確定如果受到挑戰，我們專利中的權利要求不會被認定為無效或不可執行。除了專利保護，我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。如果我們不充分追求、獲取、維護、保護或執行我們的知識產權，包括我們的競爭對手在內的第三方可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。
為了保護我們的專利地位，我們在美國和國外提交了與我們認為對我們的業務重要的候選藥物相關的專利申請。專利申請和審批過程昂貴、耗時和複雜。我們可能無法以合理的成本或及時或在所有司法管轄區提交、起訴和維護所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，根據我們可能加入的任何未來許可協議的條款，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或保留專利，包括從第三方獲得許可的技術。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行。
此外，生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利允許的權利要求廣度的一致政策。美國專利商標局(USPTO)和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。此外，生物和醫藥產品專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，這些問題近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。因此，我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)、任何此類專利的廣度、是否有任何專利會被發現無效、不可執行或會受到第三方的威脅，或者是否有任何專利會有效地阻止其他人將競爭技術和候選藥物商業化。
我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到至少有一項專利從此類申請中頒發。假設滿足其他可專利性要求，目前，第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利。然而，在2013年3月16日之前，在美國，最先發明者享有該專利。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，在某些情況下甚至根本不發表。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些在發佈之前仍然是保密的，因此我們不能確定我們是第一個提交或發明(2013年3月16日之前)與我們的候選藥物相關的專利申請的公司。此外，我們與我們的員工、合作者、CRO、合同製造商、醫院、獨立治療中心、顧問、獨立承包商、供應商、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂保密和保密協議；然而，這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，如果第三方提交了與我們的候選藥物或技術相關的專利申請，我們可能無法獲得我們自己對這些候選藥物或技術的專利權。
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此外，由於專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能需要第三方向美國專利商標局提交現有技術的發行前提交，或參與授權後審查程序、異議、派生、撤銷、撤銷審查、各方間在美國或其他地方的審查或幹預程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方權利的情況下製造或商業化產品。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授予專利後的挑戰程序中，例如外國專利局的異議，挑戰發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致排他性喪失或我們的專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的挑戰也可能導致巨大的成本，並需要我們的科學家和管理層投入大量時間。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外，考慮到開發、測試和監管審查新藥候選藥物所需的時間，我們保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們的一些專利和專利申請在未來可能會與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能會將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發專利來保護我們的候選藥物(全部或部分)，或者有效地阻止其他公司將競爭產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的改變可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。
即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大幅縮小，專利發佈後可以重新解釋其範圍。因此，我們不知道我們的候選藥物是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手和其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。我們的競爭對手和其他第三方也可能尋求批准銷售他們自己的產品，這些產品與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。或者，我們的競爭對手或其他第三方可以通過向FDA提交縮寫的NDA來尋求銷售任何批准的產品的仿製版本，在此過程中，他們可能會聲稱我們擁有的專利無效、不可強制執行或未被侵犯。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或者兩者兼而有之，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何這類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可強制執行，或者我們的競爭對手正在以非侵權的方式競爭。因此，即使我們擁有有效和可強制執行的專利，這些專利也可能不能提供足以實現我們的業務目標的競爭產品或流程的保護。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
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此外，未來的專利可能受到一個或多個第三方的權利保留。例如，如果導致未來專利權或技術的研究在未來部分由美國政府資助，政府可以對任何由此產生的專利和技術擁有某些權利，包括授權政府使用發明或讓他人代表政府將發明用於非商業目的的非獨家許可。如果美國政府隨後決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。這些權利還可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府也可以行使其遊行權利。此外，我們對這類由政府資助的發明的權利可能會受到在美國製造體現這類發明的產品的某些要求的約束。政府對上述所有權的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。
美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及專利申請的執行或保護的不確定性和成本。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith Act)，可能會增加這些不確定性和成本。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。例如，《萊希-史密斯法案》允許第三方在專利起訴期間向美國專利商標局提交現有技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)來攻擊專利有效性的附加程序。各方間審查和派生程序。此外，“萊希-史密斯法案”還將美國專利制度從“最先發明”制度轉變為“最先申請”制度。在這種制度下，如果滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論該發明是否是第三方最先發明的。然而，第一批備案的條款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們或我們的合作伙伴的專利申請的起訴以及我們或我們的合作伙伴頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。
此外，企業在生物製品和藥品開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們實施專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們現有的專利組合產生重大不利影響，並削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。
我們可能會捲入訴訟或行政糾紛，以保護或執行我們的專利或其他知識產權，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利、商標、版權、商業祕密或其他知識產權。為了打擊侵權、挪用或其他違法行為，我們可能會被要求提出侵權、挪用或其他違法行為索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員、業務人員和科學人員的時間和注意力。此外，在這些訴訟程序中，我們的許多對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。
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除了聲稱我們的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之的反訴外，我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的專利或其他知識產權。在美國的專利訴訟中，對所主張的專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑的反訴是司空見慣的。同樣，第三方可能會對我們提起法律訴訟，要求我們聲明我們的某些知識產權未受侵犯、無效或不可強制執行。任何此類訴訟的結果通常都是不可預測的。
在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，我們無權阻止對方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用所爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能削弱或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。如果被告勝訴，法律斷言我們的專利無效或不可強制執行，涵蓋我們的候選藥物之一，我們可能會失去覆蓋該候選藥物的至少部分，甚至全部專利保護。競爭藥物也可能在我們的專利覆蓋範圍可能不存在或同樣強大的其他國家銷售。如果我們在外國專利訴訟中敗訴，聲稱我們侵犯了競爭對手的專利，我們可能會被阻止在一個或多個外國銷售我們的藥物。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況產生不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方對相關商標擁有更高的權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標。
即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動發出禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟所需披露的資料數目龐大，我們的一些機密資料可能會因在訴訟期間披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。此外，我們不能保證我們有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常要持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。
此外，第三方還可以向美國或外國當局的行政機構或外國當局提出無效或不可執行的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、當事各方之間的審查、授予後審查、幹預程序、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。這樣的訴訟可能會導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋和保護我們的候選藥物。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明確性、不可使用性或書面描述。不可執行性主張的理由可能是有人在起訴專利期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的陳述。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的許可人、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。此外，可能存在我們知道但不相信與我們當前或未來的專利相關的現有技術，但這可能會導致我們的專利無效。如果第三方以無效或不可執行的法律主張取勝，我們可能會失去對一個或多個候選藥物的至少部分甚至全部專利保護。任何這種專利保護的喪失都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能無法在世界各地有效地執行我們的知識產權和專有權利。
在世界上所有國家申請、起訴和保護我們候選藥物的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。對可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，未來的任何知識產權許可協議可能並不總是包括全球權利。因此，競爭者和其他第三方可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，而且可能會將其他侵權產品出口到我們可以獲得專利保護的地區，但在這些地區，專利執法力度不如美國，而我們執行專利以阻止侵權活動的能力可能也不夠充分，因此，競爭對手和其他第三方可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，而且可能會向我們可能獲得專利保護的地區出口侵權產品。這些產品可能會在這些地區以及我們沒有任何專利權或未來任何專利主張或其他知識產權的司法管轄區與我們的產品競爭。
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專有權可能不能有效或不足以阻止他們與我們競爭，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外，我們保護和執行我們的知識產權和專有權利的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權和專有權利方面遇到了重大問題。例如，包括印度、中國和其他發展中國家在內的一些國家的法律制度不支持強制執行專利和其他知識產權或專有權利，特別是與生物技術產品有關的專利和其他知識產權或專有權利，這可能會使我們難以阻止對我們的專利或其他知識產權或專有權利的侵權、挪用或其他侵犯。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的法律程序，無論是否成功, 這可能會導致大量成本並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面分流出來，可能會使我們的專利、商標或其他知識產權和專有權利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算保護我們的產品在主要市場的知識產權和專有權，但我們不能確保我們能夠在我們希望銷售產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權和專有權利的努力可能是不夠的。
如果我們因侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權或專有權而被起訴，此類訴訟或糾紛可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選藥物的開發或商業化。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選藥物以及使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和其他專有權利的能力。如果發現任何第三方專利、專利申請或其他專有權利涵蓋我們的候選藥物或任何相關的診斷藥物或其成分、使用方法或製造方法，我們可能被要求支付損害賠償金，這可能是巨大的，我們將不能自由地製造或營銷我們的候選藥物，或者在沒有獲得許可的情況下這樣做，而許可可能不是按商業合理的條款提供的，或者根本沒有。
我們未來可能會參與或威脅到與我們的候選藥物和我們在業務中使用的技術有關的知識產權或專有權的對抗性訴訟或訴訟。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權索賠，聲稱我們的候選藥物受他們的專利保護。我們不能確定我們沒有侵犯現有的專利，或者我們不會侵犯未來可能授予的專利。此外，由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，而且在提交後可能會保密18個月或更長時間，而且專利聲明可以在發佈之前進行修改，因此可能會有一些正在等待的申請可能會導致已頒發的專利因製造、使用或銷售我們的候選藥物而受到侵犯。如果專利持有者認為我們的候選藥物侵犯了其專利權，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有者也可能起訴我們。此外，我們可能會面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。
在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能會成為與我們的候選藥物有關的知識產權或專有權訴訟或其他對抗性訴訟的一方，或受到這些訴訟或訴訟的威脅，包括美國專利商標局的授權後訴訟。第三方可能根據現有或未來的知識產權或專有權利向我們提出侵權、挪用或其他索賠。知識產權訴訟和其他糾紛的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。製藥和生物技術行業產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋了各種類型的產品或使用或製造產品的方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們被起訴侵犯專利，我們需要證明我們的候選藥物、產品或使用方法、製造或其他適用活動要麼沒有侵犯相關專利的專利主張，要麼專利主張無效或不可執行，我們可能無法成功做到這一點。然而，
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證明無效或不可強制執行是困難的。例如，在美國，證明無效需要出示清楚和令人信服的證據，以克服專利享有的有效性推定。即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院會在侵權、有效性或可執行性問題上做出有利於我們的裁決。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額成本，我們的管理層、商業和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿結束這些行動。.
如果我們被發現侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知識產權或專有權利，而我們未能證明該等知識產權或專有權利是無效或不可執行的，我們可能會被迫(包括通過法院命令)停止開發、製造或商業化侵權候選藥物或產品。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，才能使用侵權技術並繼續開發、製造或銷售侵權候選藥物。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得這樣的許可，它也可以以非排他性條款授予，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠獲得許可給我們的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯第三方專利權，我們可能會被判承擔重大金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選藥物商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。
我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或顧問或我們挪用了他們的知識產權，或者要求擁有我們認為是我們自己的知識產權。
我們的一些員工和顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。這些員工和顧問可能已經簽署了與其他當前或以前的工作相關的專有權、保密和競業禁止協議或類似協議。儘管我們盡力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。訴訟可能是必要的，以抗辯這類索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能損失寶貴的知識產權或人員或遭受損害。此類知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業合理的條款或根本不存在。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們管理層的注意力。上述任何一項都將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的我們的員工、顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或向我們提出索賠。此外，此類協議可能不會自動執行，因此在未執行額外轉讓的情況下，受此類協議約束的知識產權可能無法轉讓給我們，並且我們可能無法獲得此類轉讓。此外，這樣的協議可能會被違反。因此，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為的知識產權的所有權。如果我們不能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能損失寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
對我們的候選藥物進行改進的權利可能由第三方持有。
在測試我們的候選藥物的過程中，我們已經與第三方簽訂了進行臨牀測試的協議，其中規定，我們候選藥物的改進可以由某一方單獨擁有，也可以由雙方共同擁有。如果我們確定第三方獨有的此類改進的權利對於我們的候選藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要獲得該第三方的許可才能使用這些改進並繼續開發、製造或營銷候選藥物。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得這樣的許可，它也可以以非排他性條款授予，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問相同的
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授權給我們的技術。如果不能以商業上合理的條款獲得許可，或者根本不能獲得獨家許可，可能會阻止我們將候選藥物商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。如果我們確定我們與第三方共同擁有的改良權對於我們的候選藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得獨家許可。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人對此類改進的興趣的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。此外，我們可能需要我們知識產權的任何此類共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類知識產權，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們的專利期限可能不足以保護我們在產品上的競爭地位。
考慮到新藥候選藥物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。根據我們為任何候選藥物獲得的任何FDA上市批准的時間、持續時間和其他因素，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復行動(Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還會在我們起訴專利的其他國家尋求延長。在美國，Hatch-Waxman修正案允許專利期在專利正常到期後最多延長五年，僅限於批准的適應症(或在延長期內批准的任何額外適應症)，作為對監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限延長不得超過自產品批准之日起共計1400年的剩餘期限，適用於批准的藥物的專利只有一項有資格延長，只有涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才能延長，延長申請必須在專利到期前提交。但是，包括美國FDA和USPTO在內的適用機構以及其他國家/地區的任何同等監管機構可能不同意我們對我們的專利是否可以進行此類延期的評估，可能拒絕授予我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。例如，我們可能不會獲準延期, 在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未在適用期限內提出申請、未在相關專利到期前提出申請或未滿足適用要求。如果我們無法獲得專利期延長或任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手和其他第三方可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品。上述任何一項都將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
獲得和維持我們的專利保護有賴於遵守政府專利局提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發的專利的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用都應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國的專利局。美國專利商標局和外國專利局在專利申請過程中要求遵守一些程序、文件、費用支付和其他要求。未來，我們可能會依賴許可合作伙伴向美國和非美國專利代理機構支付這些費用，並在未來的任何許可專利和專利申請方面遵守這些其他要求。雖然根據適用規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正無意中的過失，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，導致相關司法管轄區的專利或專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手和其他第三方可能會以類似或相同的技術產品進入市場，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務也會受到損害。
雖然我們已經獲得了三種候選藥物的專利，但我們也依靠專有技術以及商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術或商業祕密。我們尋求保護我們的商業祕密和專有技術，部分是通過簽訂非
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與有權獲得此類知識的各方(如我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、合同製造商、CRO、醫院、獨立治療中心、供應商、合作者和其他第三方)簽訂披露和保密協議。我們還與員工和某些顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術的每一方簽訂了此類協議。此外，我們的保密協議和其他合同保護可能不足以保護我們的知識產權免受未經授權的披露、第三方侵權或挪用。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國的一些法院和某些外國司法管轄區不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景我們的業務和競爭地位可能會受到實質性的損害。.
知識產權不一定能解決所有潛在威脅。
我們的知識產權對未來的保護程度是不確定的，因為知識產權有其侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
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其他人可能能夠製造類似於我們可能開發或利用的類似相關技術的任何候選藥物的產品，這些技術不在我們可能許可的或未來可能擁有的專利權利要求的範圍內； |
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我們，或任何未來的許可合作伙伴或當前或未來的合作者，可能不是第一個做出我們許可或未來可能擁有的專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司； |
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我們，或任何未來的許可合作伙伴，或當前或未來的合作者，可能不是第一個提交涉及我們或他們的某些發明的專利申請； |
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其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們擁有或許可的任何知識產權； |
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我們未決的專利申請或我們未來可能擁有的專利申請有可能不會產生專利； |
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我們擁有權利的專利可能被認定為無效或不可執行，包括由於我們的競爭對手或其他第三方的法律挑戰； |
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我們的競爭對手或其他第三方可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售； |
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我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術； |
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他人的專利可能會損害我們的業務；以及 |
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我們可以選擇不申請專利，以保護某些商業祕密或知道如何使用，然後第三方可能會提交涵蓋這些知識產權的專利。 |
如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
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與我們候選藥物商業化相關的風險
我們候選藥物的目標患者人羣的發病率和流行率還沒有準確地確定。如果我們候選藥物的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入潛力和實現盈利的能力將受到不利影響。
Repotrectinib和我們的其他候選藥物的全部潛在市場機會最終將取決於(但不限於)每個候選藥物的最終標籤中包含的診斷標準(如果我們的候選藥物獲準用於這些適應症的銷售)、醫學界和患者准入的接受度、藥物和任何相關的伴隨診斷定價及其報銷。我們的目標商業市場和其他地方的患者數量可能會比預期的要少，患者可能無法接受我們的藥物治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都會對我們的運營結果和業務產生不利影響。
即使我們的任何候選藥物獲得上市批准，也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度。
如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，它可能仍然無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受。例如，目前的癌症治療方法，如現有的靶向治療、化療和放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果我們的候選藥物沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選藥物獲準上市，市場的接受程度將取決於多個因素，包括：
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與替代療法相比的療效和潛在優勢； |
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任何副作用的流行率和嚴重程度，特別是與替代療法相比； |
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FDA為我們的候選藥物批准的標籤中包含的限制或警告； |
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目標患者羣體的規模； |
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目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願； |
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我們有能力以有競爭力的價格出售我們的產品； |
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與替代療法相比，給藥的方便性和簡易性； |
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營銷和分銷支持的實力； |
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宣傳我們的候選藥物以及與之競爭的產品和治療方法； |
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存在分發和/或使用限制，例如通過REMS； |
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第三方付款人覆蓋範圍和適當補償的可用性； |
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與其他產品審批相關的任何上市審批的時間； |
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病人權益團體的支持；以及 |
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任何限制我們的產品與其他藥物一起使用的限制。 |
作為一家公司，我們沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們不能建立銷售和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能就無法產生收入。
我們沒有銷售基礎設施，只是處於建立營銷基礎設施的非常早期的階段，在醫藥產品的銷售、營銷或分銷方面沒有經驗。為了取得商業上的成功
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對於我們獲得市場批准的產品，我們需要自己建立銷售、營銷和分銷能力，或者通過與第三方的合作或其他安排建立銷售、營銷和分銷能力。
我們計劃在美國建立自己的專注、專業化的銷售和營銷組織。在美國以外，除了我們現有的授予ZAI大中華區的repotrectinib和TPX-0022許可證外，我們還計劃有選擇地在美國以外的市場建立合作伙伴關係，以支持我們獲得上市批准並可以通過此類能力商業化的候選藥物的商業化。
建立我們自己的銷售和營銷能力是有風險的。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選藥物的商業投放被推遲或由於任何原因沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力預計將是昂貴的，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。
可能會阻礙我們將自己的產品商業化的因素包括：
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我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員； |
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我們無法籌集到建設商業化基礎設施所需的資金； |
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銷售人員無法接觸到醫生或對足夠數量的醫生進行有關我們產品的益處的培訓； |
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在任何地區都不利於第三方付款人覆蓋和報銷； |
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缺乏銷售人員提供的配套產品，這可能會使我們在競爭中處於劣勢，與擁有更廣泛產品線的公司相比，這可能會使我們處於競爭劣勢；以及 |
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與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。 |
由於美國以外市場的任何潛在合作伙伴關係，包括我們與ZAI的許可協議，或者如果我們無法在美國建立自己的銷售和營銷能力，而不是與第三方達成協議來提供這些服務，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成安排，以營銷和銷售我們的候選藥物，或者可能無法以我們可以接受的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，這些第三方中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們獲得上市批准的任何候選藥物商業化。
我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。
醫藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選藥物面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選藥物都將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或者正在開發用於治療我們正在開發的候選藥物的疾病適應症的產品。其中一些有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相似的科學方法，而另一些則是基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。
如果我們的候選藥物獲得批准，有大量的製藥和生物技術公司正在開發或營銷針對癌症的有針對性的治療方法，這些藥物將與我們正在開發的候選藥物競爭。這些公司中的許多公司都在開發同時也是激酶抑制劑的癌症療法。
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如果我們成功開發repotrectinib，我們預計repotrectinib將與批准的藥物競爭，包括：crizotinib，它由輝瑞公司以Xalkori的名稱銷售，用於治療糖尿病ROS1+和ALK+NSCLC；entrectinib，由F.Hoffman La Roche AG以Rozlytrek的名稱銷售，用於治療ROS1+NSCLC和TRK+實體腫瘤；以及由拜耳股份公司(Bayer AG)以Vitrakvi商標銷售的larotrectinib，用於治療TRK+實體腫瘤。我們還預計，repotrectinib將與目前處於臨牀晚期開發階段的其他化合物競爭，包括處於第二階段或更晚的臨牀開發階段的TKIs，用於治療糖尿病ROS1+諾華製藥公司(Ceritinib)、Betta製藥有限公司(Ensartinib)、Exelixis公司(Cabozantinib)和安心治療公司(Taletrectinib)等公司的非小細胞肺癌以及TKIs處於第二階段或更晚階段，用於治療trk+實體腫瘤的臨牀開發公司包括拜耳公司(Bayer AG)(BY.N：行情)和TKIs公司(TKI：行情)。塞利替尼)，Exelixis，Inc.(Cabozantinib)和AnHeart治療公司(Taletrectinib).
如果我們成功開發了TPX-0022，我們預計TPX-0022將與卡馬替尼(由諾華製藥公司以Tabrecta的名稱銷售，用於治療MET外顯子14跳過的非小細胞肺癌)和tepotinib(由默克KGaA以Tepmetko的名稱銷售)競爭，用於治療轉移的成年患者 我們還預計TPX-0022將與Xalkori(Crizotinib)和其他處於第二階段或更晚臨牀開發階段的化合物競爭，治療MET+腫瘤的公司包括阿斯利康和和記黃埔醫療技術有限公司(Savolitinib)，Exelixis，Inc.(Cabozantinib)，Apollology，Inc.(APL-101)，強生(Amvantamab
如果我們成功開發TPX-0046，我們預計TPX-0046將與selpercatinib和pralsetinib競爭，selpercatinib由Eli Lilly and Company以Retevmo的名稱銷售，用於治療非小細胞肺癌、髓樣甲狀腺癌和其他類型的甲狀腺癌，患者患有RET基因突變。pralsetinib由F.Hoffman La Roche AG和Blueprint Medicines Corporation以Gavreto的名稱銷售，用於治療NSCLC和髓質甲狀腺公司名稱為Cometriq和VanDetinib，賽諾菲Genzyme公司以Caprelsa名稱銷售。
如果我們成功開發出TPX-0131，我們預計TPX-0131將與批准的藥物競爭，包括：由F.Hoffman La Roche AG以Alecensa的名義銷售的治療ALK+NSCLC的阿萊替尼；由武田製藥有限公司以Alunbrig的名稱銷售的治療ALK+NSCLC的布里加替尼；由諾華製藥公司以Alunbrig的名義銷售的ceritinibROS1+以及羅拉替尼，由輝瑞公司以Lorbrena和Lorviqua的名稱銷售，用於治療經TKI預處理的ALK+NSCLC，並正在接受FDA的審查，作為ALK+NSCLC的一線治療藥物，該藥由輝瑞公司(Pfizer Inc.)以Lorbrena和Lorviqua的名稱銷售，用於治療TKI預處理的ALK+NSCLC。我們還預計，TPX-0131將與目前處於臨牀開發後期階段的其他化合物競爭，包括處於第二階段的TKIs，或以後的公司治療ALK+NSCLC的臨牀開發，包括與Betta製藥有限公司(Ensartinib)競爭。
與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得市場批准以及營銷和銷售批准的產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學、管理、銷售和營銷人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、被批准用於更廣泛的適應症或患者羣體、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們獲得的任何批准更快地獲得FDA或其他營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用仿製藥。仿製藥目前正在市場上銷售，以滿足我們正在尋求的一些適應症，預計在未來幾年將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選藥物獲得上市批准，我們預計它們的定價將顯著高於任何競爭對手的仿製藥。這個
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影響repotrectinib成功的關鍵競爭因素可能是它的有效性、安全性、上市批准的範圍和限制以及報銷的可用性。
即使我們能夠將任何候選藥物商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方覆蓋和報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。
管理新藥上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從市場或產品許可批准後開始。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選藥物的成本效益與其他現有療法進行比較。在一些國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得候選藥物的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業推出，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家銷售該產品所能產生的收入(如果有的話)產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選藥物上的投資的能力，即使這些候選藥物獲得了上市批准。
我們成功地將任何候選藥物商業化的能力還將在一定程度上取決於第三方付款人(包括政府醫療計劃、私人健康保險公司和其他組織)為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和足夠的補償。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。此外，我們可能開發的與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試需要單獨承保和報銷，而且除了其配套的藥品或生物製品的承保和報銷外，還需要單獨承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何候選藥物的需求或價格。為我們的產品獲得並維持承保範圍和足夠的報銷可能很困難。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明保險和報銷或相對於其他療法的報銷水平是合理的。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們獲得上市批准的任何候選藥物商業化。
此外，我們計劃自行或與合作者合作，為我們的候選藥物開發某些適應症的體外伴隨診斷測試。一旦獲得批准，我們或我們的合作者將被要求單獨獲得這些測試的覆蓋範圍和報銷，除了我們為我們的候選產品尋求的覆蓋範圍和報銷之外。雖然我們還沒有為我們的候選產品開發任何配套的診斷測試，但如果我們開發了，基於適用於我們的候選產品的相同原因，我們獲得保險和充分報銷的能力存在很大的不確定性。
對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面也可能會出現重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着一種藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率可以覆蓋我們的成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。我們無法迅速從第三方付款人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
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針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
在人體臨牀試驗中，我們面臨着與我們的候選藥物測試相關的產品責任暴露的固有風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選藥物或產品造成了傷害，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：
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對任何候選藥物或我們可能開發的產品的需求減少； |
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損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注； |
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臨牀試驗參與者退出； |
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相關訴訟的辯護費用較高； |
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對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵； |
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收入損失； |
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減少管理層資源以推行業務策略；以及 |
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無法將我們可能開發的任何產品商業化。 |
我們目前為美國和某些其他司法管轄區提供的產品責任保險可能不足以覆蓋我們可能招致的所有責任。隨着我們擴大我們的臨牀試驗，或者如果我們開始將我們的候選藥物商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。
與員工事務相關的風險、管理增長風險以及與我們業務相關的其他風險
我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
我們高度依賴雅典娜·康圖裏奧蒂斯醫學博士的發展和管理專長，他是我們的總裁兼首席執行官，以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。
近年來，我們的行業經歷了很高的流失率。我們在競爭激烈的製藥業中競爭的能力取決於我們吸引、留住和激勵具有科學、臨牀、監管、製造和管理技能和經驗的高技能和經驗人員的能力。我們在大聖地亞哥地區開展業務，該地區有許多其他製藥公司以及許多學術和研究機構，導致對合格人才的激烈競爭。由於製藥公司對有限人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住人才。與我們競爭的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，在該行業的歷史也比我們更長。我們的競爭對手可能會提供更高的薪酬、更多樣化的機會和/或更好的職業晉升機會。任何或所有這些競爭因素可能會限制我們繼續吸引和留住高素質人才的能力，這可能會對我們成功開發和商業化我們的候選藥物以及按照目前的設想發展我們的業務和運營的能力產生負面影響。
我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
截至2020年12月31日，我們有142名全職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀開發、臨牀運營、製造、法規事務、商業和(如果我們的候選藥物獲得上市批准)、銷售、
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市場營銷和分銷。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司以及開發銷售、營銷和分銷基礎設施方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源.
此外，我們目前、而且在可預見的未來將在很大程度上繼續依賴某些第三方合同組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括對我們的臨牀試驗的進行和repotrectinib或我們當前或未來的任何其他候選藥物的生產承擔重大責任。我們不能向您保證，當需要時，此類第三方合同組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或者如果我們的供應商或顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得repotrectinib或我們目前或未來的任何其他候選藥物的市場批准，也可能無法以其他方式促進我們的業務。我們不能向您保證，我們能夠以經濟合理的條件妥善管理我們現有的供應商或顧問，或找到其他稱職的外部供應商和顧問，或者根本不能。
如果我們不能有效地管理增長和擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化repotrectinib、我們的其他候選流水藥或任何未來候選藥物所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。
我們的內部信息技術系統或我們的第三方CRO或其他供應商、承包商或顧問的系統可能會出現故障或遭受安全漏洞、數據丟失或泄露以及其他中斷，這可能會導致我們的開發計劃嚴重中斷，危及與我們業務相關的敏感信息或阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務造成不利影響。
我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息)。我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性，這一點至關重要。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問，他們可以訪問我們的機密信息。
儘管實施了安全措施，但考慮到它們的規模和複雜性以及它們所維護的機密信息的數量不斷增加，我們的內部信息技術系統以及我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統可能容易因服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障，以及我們的員工、第三方CRO、供應商、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為而造成安全漏洞，從而潛在地受到故障或其他損害或中斷的影響。或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性)，這可能會危及我們的系統基礎設施，或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統基礎設施，或導致數據泄露。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡罪犯使用的技術經常變化，可能要到啟動時才能被識別，並且可能來自廣泛的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構等外部組織, 恐怖組織或敵對的外國政府或機構。在當前的新冠肺炎疫情期間，我們員工工作和訪問我們系統的方式發生變化，可能會導致不良行為者有更多機會發動網絡攻擊，或導致員工無意中造成安全風險或事件。如果任何意外或故意的破壞或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任和聲譽損害，repotrectinib或任何其他候選藥物的進一步開發和商業化可能會延遲。與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是巨大的，並超過我們針對此類風險提供的網絡安全保險的限制。在當前的新冠肺炎大流行期間，安全漏洞或破壞的影響可能會進一步放大。如果我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的追索權來對付這些第三方。
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我們可能不得不花費大量資源來減輕這種事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生這種性質的事件。.
雖然我們迄今尚未經歷任何此類系統故障、事故或安全漏洞，並相信我們的數據保護努力和我們在信息技術方面的投資降低了未來發生此類事件的可能性，但我們不能保證我們的數據保護努力和我們在信息技術方面的投資將防止我們的系統發生重大故障、數據泄露、入侵，或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統發生重大故障，或其他可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響的網絡事件。例如，如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，或者我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的運營中斷，可能會導致我們的計劃受到實質性幹擾，我們候選藥物的開發可能會延遲。此外，repotrectinib或任何其他候選藥物的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的上市審批工作延遲，並大大增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們的內部信息技術系統或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統嚴重中斷，或安全漏洞可能導致機密信息(包括商業祕密或其他知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權的訪問、使用或披露，或阻止訪問，這可能會給我們造成財務、法律、業務和聲譽損害。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們的臨牀試驗對象或員工的個人信息)的事件都可能直接損害我們的聲譽。, 我們必須遵守聯邦和/或州的違規通知法律和外國等效法律，強制我們採取糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能會導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能會對我們的業務產生不利影響。
不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。
我們和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律法規(即涉及隱私和數據安全的法律法規)的約束。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規(包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外，我們可能會從受HIPAA(經HITECH修訂)隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。
國際數據保護法，包括被稱為一般數據保護條例(GDPR)的2016/679號法規，也可能適用於在美國以外獲得的與健康相關的信息和其他個人信息。GDPR於2018年5月25日生效。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，以及對不合規公司的潛在罰款，最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%。該條例對個人信息的收集、使用和披露提出了許多新的要求，包括關於同意和必須與數據當事人分享其個人信息如何使用的更嚴格的要求，向監管機構和受影響的個人通報違反個人數據的義務，廣泛的新的內部隱私治理義務，以及尊重個人在其個人信息方面擴大的權利(例如，訪問、更正和刪除其數據的權利)的義務。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR將增加我們在處理個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的歐盟數據保護規則。此外，GDPR禁止將個人數據轉移到歐洲經濟區(EEA)以外的國家，如美國，因為歐盟委員會認為這些國家沒有提供足夠的數據保護。瑞士也採取了類似的限制措施。儘管有法律機制允許將個人數據從歐洲經濟區和瑞士轉移到美國，但它們面臨着懸而未決的法律挑戰，如果成功，這些機制可能會失效, 限制我們處理歐洲以外歐洲人個人數據的能力，並對我們的業務造成不利影響。
此外，加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭某些個人數據的實體施加了更多隱私和安全義務。CCPA要求覆蓋的公司向消費者提供有關此類公司數據收集、使用和共享做法的新披露，為此類消費者提供新的
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選擇退出某些銷售或轉讓個人信息的方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA於2020年1月1日生效，加州總檢察長可能會從2020年7月1日開始對違規行為採取執法行動。CCPA可能會影響我們的業務活動，並説明我們的業務易受與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。
遵守美國和國際數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守美國和國際數據保護法律和法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們被判不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，從而損害我們的業務。
我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
我們公司位於加利福尼亞州聖地亞哥，這是一個容易發生野火和地震的地區。這些和其他自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞了關鍵基礎設施(如我們第三方合同製造商的製造設施)，或者中斷了運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的任何災難恢復和業務連續性計劃都可能被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。
在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。2018年1月1日之前開始的納税年度未使用的美國聯邦淨營業虧損將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到此類未使用的虧損到期。根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)修改的減税和就業法案，2017年12月31日之後的納税年度產生的未使用的美國聯邦淨營業虧損不會到期，可能會無限期結轉，但在2020年12月31日之後的應税年度中，此類聯邦淨營業虧損的扣除額限制在應税收入的80%以內。此外，如果我們經歷“所有權變更”，我們目前和未來的未使用損失和其他税收屬性都可能受到1986年“國税法”(修訂後的“税法”)第382和383節的限制，“所有權變更”通常被定義為某些股東在三年內股權所有權(按價值)變化超過50%。我們過去經歷過所有權的變化，未來也可能會因為我們的股票所有權的後續變化而經歷額外的所有權變化，其中一些可能不在我們的控制範圍內。如果所有權發生變化，我們使用我們結轉的淨營業虧損的能力受到實質性限制，這將通過有效增加我們未來的納税義務來損害我們未來的經營業績。州税法的類似規定也可能適用於限制我們使用累積的州税收屬性。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制NOL或其他税收屬性的使用，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。比如六月二十九號，, 2020年，加利福尼亞州頒佈了A.B.85，在2019年之後到2023年之前的納税年度，對加利福尼亞州淨營業虧損和某些税收抵免的可用性進行了限制。因此，即使我們實現盈利，我們也可能無法使用我們的全部或大部分NOL和其他税收屬性，這可能會對我們未來的現金流產生不利影響。
我們可能會進行戰略性交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。
有時，我們可能會考慮戰略性交易，例如收購公司、業務或資產，以及產品、候選藥物或技術的對外許可或內部許可。我們可能考慮的其他潛在交易包括各種不同的商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。任何此類交易都可能需要我們招致非經常性或其他費用，可能會增加我們的近期或長期支出，並可能造成重大整合。
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挑戰或擾亂我們的管理或業務，這可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。例如，這些交易可能會帶來許多運營和財務風險，包括：
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承擔未知負債； |
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擾亂我們的業務，轉移我們管理層的時間和注意力，以便開發收購的產品、候選藥物或技術； |
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為支付收購而招致的鉅額債務或稀釋發行的股權證券； |
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收購和整合成本高於預期； |
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資產或商譽或減值費用的減記； |
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攤銷費用增加； |
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將任何被收購企業的業務、系統和人員與我們的業務、系統和人員合併的困難和成本； |
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由於管理層和所有權的變更，與任何被收購企業的主要供應商或客户的關係受損；以及 |
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無法留住任何被收購企業的關鍵員工。 |
我們的有價證券組合受到市場、利息和信用風險的影響，這些風險可能會降低其價值。
我們的投資價值可能會下降，原因是利率上升，我們投資組合中包括的債券和其他證券評級下調，以及全球金融市場的不穩定降低了我們投資組合中證券的流動性。此外，新冠肺炎大流行已經並可能繼續對全球一些或所有國家的金融市場造成不利影響。這些事件中的每一個都可能導致我們記錄費用，以降低我們投資組合的賬面價值，或者以低於收購成本的價格出售投資。儘管我們試圖通過分散投資和持續監控投資組合的整體風險狀況來降低這些風險，但我們的投資價值仍可能下降。
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與我們普通股相關的風險
我們普通股的交易價格可能會波動很大，這可能會導致重大損失。
我們的股票價格波動很大。例如，自2019年4月17日至2020年12月31日，我們普通股的收盤價從最低的26.67美元到最高的132.92美元不等。一般的股票市場，尤其是規模較小的製藥公司的市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：
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競爭產品或技術的成功程度； |
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我們的候選藥物或競爭對手的臨牀試驗和臨牀前研究的開始、登記或結果； |
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臨牀試驗的不良結果、延遲或終止； |
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與使用我們的候選產品相關的意想不到的嚴重安全問題； |
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美國和其他國家的法規或法律發展； |
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我們對候選藥物的監管備案的任何延誤，以及與適用的監管機構審查此類備案相關的任何不利發展或被認為不利的事態發展，包括但不限於FDA發出的“拒絕備案”信函或要求提供更多信息的請求； |
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收到或未獲得監管部門批准的； |
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我們的產品候選產品在獲得商業化批准(如果有的話)後，市場接受度低於預期； |
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與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者爭議； |
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關鍵人員的招聘或者離職； |
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與我們的任何候選藥物或臨牀開發計劃相關的費用水平； |
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我們努力設計、開發、獲取或授權其他技術或候選藥物的結果； |
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關於財務業績、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化； |
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發表有關本公司或本行業的研究報告，或證券分析師提出正面或負面建議或撤回研究報道； |
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宣佈對我們的業務進行調查或監管審查，或對我們提起訴訟； |
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我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績變化； |
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有關本公司或候選藥物交易的謠言或公告； |
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美國或外國司法管轄區對醫療保健法律的擬議修改，或對此類變化的猜測，如醫療支付系統結構的變化； |
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製藥和生物技術行業的市場狀況或趨勢； |
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一般經濟、行業和市場狀況，其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的，例如新冠肺炎疫情；以及 |
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其他事件或因素，包括本“風險因素”部分中描述的事件或因素。 |
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特拉華州的法律和我們修訂和重述的公司證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會使合併、要約收購或代理權競爭變得困難，從而壓低我們普通股的交易價格。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程的條款可能會延遲或阻止涉及我們控制權或管理層實際或潛在變化的交易，包括股東可能因其股票獲得溢價的交易，或者我們的股東可能認為符合其最佳利益的交易。因此，這些規定可能會對我們普通股的價格產生不利影響。除其他事項外，我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程：
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允許我們的董事會發行最多10,000,000股優先股，以及他們指定的任何權利、優惠和特權(包括批准收購或其他控制權變更的權利)； |
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規定經董事會決議方可變更董事人數； |
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規定我們的董事會或任何個人董事只有在有理由的情況下才能被免職，並且必須得到持有我們當時已發行的所有普通股至少66-2/3%投票權的持有者的贊成票； |
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規定除法律另有規定外，所有空缺，包括新設的董事職位，均可由當時在任的董事以過半數的贊成票填補，即使不足法定人數； |
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把我們的董事會分成三類； |
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要求我們的股東採取的任何行動必須在正式召開的股東年會或特別會議上進行，而不是經書面同意； |
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規定股東向股東大會提出建議或者在股東大會上提名董事候選人，必須及時提供書面通知，並對股東通知的形式和內容作出規定； |
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不規定累積投票權(因此，允許有權在任何董事選舉中投票的普通股過半數持有者選舉所有參選董事，如果他們應該這樣做的話)； |
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規定我們的股東特別會議只能由我們的董事會主席、我們的首席執行官或董事會根據授權董事總數的過半數通過的決議召開；以及 |
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規定特拉華州衡平法院將是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列訴訟或程序的唯一和獨家論壇：(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；(Ii)聲稱我們的任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員違反對我們或我們的股東的受託責任的索賠的任何訴訟或訴訟；(Iii)針對本公司或本公司任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員提出索賠的任何訴訟或程序，所產生或依據的是《特拉華州公司法》、我們的公司註冊證書或本公司章程的任何條文；(Iv)解釋、應用、強制執行或裁定本公司公司證書或本公司章程的有效性的任何訴訟或程序；(V)特拉華州通用公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何訴訟或程序；以及(Vi)在所有情況下，在法律允許的最大範圍內，並在法院對被指定為被告的不可或缺的各方擁有個人管轄權的情況下，對我們或我們的任何董事、高級職員或其他受內部事務原則管轄的員工提出索賠的任何訴訟。這些規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，證券法第22條賦予聯邦法院和州法院對所有此類證券法訴訟的同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。 |
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任何這些條款的修訂，除了我們董事會發行優先股股票和指定任何權利、優惠和特權的能力外，都需要得到我們當時已發行普通股至少66-2/3%的持有者的批准。
此外，作為特拉華州的一家公司，我們受特拉華州公司法第2203條的約束。這些規定可能禁止大股東，特別是那些擁有我們已發行有表決權股票15%或以上的股東，在一段時間內與我們合併或合併。特拉華州的公司可以通過在其原始公司註冊證書中明確規定，或通過修改其註冊證書或股東批准的章程來選擇退出這一規定。然而，我們並沒有選擇退出這一條款。
我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程和特拉華州法律中的這些和其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得對我們董事會的控制權，或者發起當時我們的董事會反對的行動，包括推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權競爭。這些條款的存在可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並限制您在公司交易中實現價值的機會。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是我們和我們股東之間某些糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，在法律允許的最大範圍內，在法院對被指定為被告的不可或缺的當事人擁有個人管轄權的情況下，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家論壇：(I)代表我們提起的任何派生訴訟或程序；(Ii)聲稱我們的任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員違反對我們或我們的股東的受託責任的任何訴訟或程序。(Iii)針對本公司或本公司任何現任或前任董事、高級人員或其他僱員提出申索的任何訴訟或法律程序，該等訴訟或法律程序是因或依據《特拉華州一般公司法》、本公司公司註冊證書或附例的任何條文而產生或依據的；(Iv)就解釋、應用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或本公司章程的有效性而提起的任何訴訟或程序；(V)根據特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何訴訟或程序；以及(Vi)針對我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工提出受內部事務原則管轄的索賠的任何訴訟或程序。這些規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，證券法第22條賦予聯邦法院和州法院對所有此類證券法訴訟的同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。
這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，並可能阻礙此類訴訟。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到質疑，法院可能會發現這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。
作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。
作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔鉅額的法律、會計和其他費用。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和條例對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來執行這些合規計劃。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規則和規定可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這反過來可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。
我們正在評估這些規章制度，不能預測或估計我們可能產生的額外成本或這些成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於合規事項的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理做法所需的更高成本。
82
根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節(第404節)，我們必須提交管理層關於我們財務報告內部控制的年度報告，幷包括我們獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制證明報告。為了在規定的期限內達到第404條的要求，我們一直並將繼續致力於記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續撥出內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取措施改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但仍存在這樣的風險未來，無論是我們還是我們的獨立註冊會計師事務所都不能在規定的時間框架內或根本無法得出結論，認為我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404節的要求，或者我們將無法及時遵守第404節的要求。如果其中任何一種情況發生，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到SEC或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。此外，如果發現不足，投資者對我們公司的看法可能會受到影響，這可能會導致我們股票的市場價格下降。無論是否遵守第404條，我們對財務報告的任何內部控制的失敗都可能對我們聲明的經營業績產生重大不利影響，並損害我們的聲譽。如果我們不能有效或高效地執行這些要求，可能會損害我們的運營、財務報告或財務結果，並可能導致我們的獨立註冊會計師事務所對我們的財務報告內部控制產生負面看法。.
由於我們預計在可預見的將來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，我們未來可能簽訂的任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
一般風險因素
我們的員工、臨牀試驗研究人員、CRO、顧問、供應商和任何潛在的商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨着員工、臨牀試驗研究人員、CRO、顧問、供應商和任何潛在商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了以下規定：(I)違反FDA法規或類似外國監管機構的法規，包括那些要求報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)違反制造標準；(Iii)違反聯邦和州健康和數據隱私、安全、欺詐和濫用、政府價格報告、透明度報告要求以及美國和國外的其他醫療保健法律法規；(Iv)違反性騷擾和其他工作場所不當行為；或(V)法律要求真實、完整、準確地報告財務信息或數據。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們維持適用於我們的董事、高級管理人員和員工(包括首席執行官、首席財務官、首席會計官或控制員)或執行類似職能的人員的書面商業行為和道德守則，以及披露計劃和其他適用的政策和程序，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他因未能遵守這些法律或法規而引起的訴訟。如果對我們採取任何這樣的行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利, 這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在政府資助的醫療計劃(如聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療計劃)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的誠信報告和監督義務，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。
我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。
我們必須遵守交易所法案的定期報告要求。我們設計了我們的披露控制和程序，以合理地確保我們必須在根據《交易法》提交或提交的報告中披露的信息是
83
積累並傳達給管理層，並在SEC規則和表格規定的時間段內記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露管制和程序，或任何內部管制和程序，無論構思和運作如何周詳，都只能提供合理而非絕對的保證，確保管制制度的目標得以達致。
這些固有的限制包括這樣的現實：決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能披露任何關聯方交易。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。此外，我們沒有風險管理計劃或流程或程序來識別和解決其他領域給我們的業務帶來的風險。
對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變更可能會產生實質性的不利影響。關於我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果。
任何時候都可能頒佈新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税務法律、法規、規則、法規或條例可能會被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，減税和就業法案對美國税法進行了許多重大修改。美國國税局(Internal Revenue Service)和其他税務機構未來關於減税和就業法案的指導可能會影響我們，減税和就業法案的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，CARE法案修改了減税和就業法案的某些條款。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税淨資產的變現、外國收益的徵税以及税法或未來改革立法下的費用扣除可能會對我們的遞延税項資產的價值產生實質性影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。
如果證券或行業分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的普通股價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們的普通股價格和交易量下降。
84
我們的業務可能會因為維權股東的行動而受到負面影響，這種維權行動可能會影響我們證券的交易價值。
股東可能會不時地進行委託書徵集或提前提出股東建議，或以其他方式試圖對我們的董事會和管理層實施改變和施加影響。與我們的戰略方向競爭或衝突或尋求改變董事會組成的激進活動可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。委託書競爭將需要我們招致鉅額法律和諮詢費、委託書徵集費用以及行政和相關費用，並需要我們的董事會和管理層投入大量時間和精力，將他們的注意力從追求我們的業務戰略上轉移開。任何有關我們未來方向和控制權、我們執行戰略的能力的不確定性，或我們董事會或高級管理團隊的組成因代理權競爭而發生的變化，都可能導致人們認為我們的業務方向發生變化或不穩定，這可能導致失去潛在的商業機會，使我們更難實施戰略舉措，或者限制我們吸引和留住合格人員和業務合作伙伴的能力，任何這些都可能對我們的業務和經營業績產生不利影響。如果最終有特定議程的個人被選入我們的董事會，可能會對我們有效實施業務戰略和為股東創造額外價值的能力產生不利影響。我們可能會選擇因代理權競爭或因代理權競爭產生的問題而提起訴訟，這將進一步分散我們董事會和管理層的注意力，並要求我們招致重大額外成本。此外, 基於暫時性或投機性的市場看法或其他不一定反映我們業務潛在基本面和前景的因素，上述行動可能會導致我們的股價大幅波動。
我們可能會受到證券集體訴訟的影響。
過去，證券集體訴訟經常是在證券市場價格下跌後對公司提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。
第1B項。未解決的員工評論。
沒有。
項目2.財產
我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥科學中心大道10628號，郵編：92121，我們目前佔據了大約33,864平方英尺的辦公和實驗室空間。租約將於2023年6月30日到期。我們是在2021年2月簽訂的另一份約8,727平方英尺辦公和實驗室空間的轉讓和租賃協議也位於加利福尼亞州聖地亞哥科學中心大道10628號，郵編92121。轉讓的生效日期預計為2021年4月，轉讓的租約將於2021年12月31日到期。。我們相信我們的設施是適合和足夠應付我們目前的需要的，而我們亦可以在有需要時增設設施。
第3項法律訴訟
沒有。
第四項礦山安全信息披露
不適用。
85
第二部分
第五項註冊人普通股市場、相關股東事項及發行人購買股權證券。
市場信息
我們的普通股自2019年4月17日起在納斯達克全球精選市場掛牌上市，代碼為“TPTX”。
普通股持有人
截至2021年2月18日，我們普通股的記錄持有者約有245人。實際的股東人數超過了這個記錄持有者的數量，包括作為受益者的股東，但他們的股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。
根據股權補償計劃授權發行的證券
有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，通過引用本年度報告第三部分第12項的方式併入本報告。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來與我們的股息政策有關的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的經營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。
最近出售的未註冊證券
在截至2020年12月31日的年度內，我們的股權證券沒有未經登記的銷售。
發行人購買股票證券
沒有。
收益的使用
我們根據於2019年4月16日宣佈或生效的S-1表格(檔案號333-230428和第333-230911號)的登記聲明開始首次公開募股(IPO)，並登記了總計10,637,500股我們的普通股。2019年4月22日，我們完成了首次公開募股(IPO)，以每股18.00美元的公開發行價出售了10,637,500股普通股，總髮行價為1.915億美元。高盛公司(Goldman Sachs&Co.LLC)和SVB Leerink LLC擔任此次發行的聯合簿記管理人。富國銀行(Wells Fargo，LLC)還擔任聯合簿記管理人。Canaccel Genuity LLC擔任牽頭經理。
扣除承銷折扣和佣金以及發行成本後，我們的淨髮行收益約為1.752億美元。本公司並無直接或間接向本公司任何董事或高級職員(或其聯繫人)或擁有本公司任何類別股權證券百分之十或以上的人士或任何其他聯屬公司支付發售費用。
截至2020年12月31日，我們已經使用了首次公開募股(IPO)淨收益中的6150萬美元。我們正在將剩餘的淨收益投資於美國政府的短期和中期有息債務、投資級票據、存單或直接或擔保債務。我們預計將使用首次公開募股(IPO)的最終招股説明書(招股説明書)中“收益的使用”部分所述的首次公開募股的剩餘淨收益。我們不能肯定地預測首次公開招股的剩餘淨收益的所有特定用途，或我們將在招股説明書中“使用收益”項下描述的用途上實際花費的金額。我們實際使用剩餘淨收益的金額和時間將取決於許多因素，包括我們獲得額外融資的能力、我們的研究、臨牀前和臨牀開發計劃的相對成功和成本，以及我們是否能夠達成未來的許可安排。因此，我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權來運用剩餘的淨收益，投資者將依賴於我們對首次公開募股(IPO)剩餘淨收益的運用的判斷。
86
S托克性價比圖表*
以下股票表現圖表將我們的股票總回報與(I)納斯達克綜合指數和(Ii)納斯達克生物技術指數在2020年1月2日至2020年12月31日期間的總回報進行了比較。下面的數字假設在2020年1月2日以63.00美元的收盤價向我們的普通股投資100美元，在2020年1月2日向納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數投資100美元，並將股息再投資於普通股。圖表中的比較並不是為了預測或暗示我們普通股未來可能的表現。.
* 前述圖表僅隨本年報提供，並未隨本年報一起提交，且不應被視為通過引用方式併入根據證券法或交易法提交的任何其他文件中，無論是由我們在本年報日期之前或之後提交的，無論該等文件中使用的任何一般註冊語言如何，除非我們通過引用明確將這些材料納入任何此類文件中。
87
I主題6。已選擇財務數據.
以下精選財務數據應與“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及本年度報告中其他部分包括的我們的財務報表和相關注釋一起閲讀。截至2020年12月31日和2019年12月31日的精選資產負債表數據和截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的精選運營報表數據來源於本年度報告中其他部分包括的經審計的財務報表。這個選定的運營報表數據截至2017年12月31日和2016年12月31日的年度，以及選定的資產負債表數據截至12月31日，2018年和2017年均源自未包括在本年報中的經審計財務報表。歷史結果並不一定預示着未來的預期結果。
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截至十二月三十一日止的年度， |
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2020 |
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2019 |
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2018 |
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2017 |
|
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2016 |
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|
收入 |
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$ |
25,000 |
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$ |
- |
|
|
$ |
- |
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$ |
- |
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|
$ |
- |
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運營費用： |
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研發 |
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113,411 |
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57,943 |
|
|
|
21,062 |
|
|
|
15,241 |
|
|
|
5,317 |
|
|
一般事務和行政事務 |
|
|
73,425 |
|
|
|
19,781 |
|
|
|
4,578 |
|
|
|
1,487 |
|
|
|
510 |
|
|
總運營費用 |
|
|
186,836 |
|
|
|
77,724 |
|
|
|
25,640 |
|
|
|
16,728 |
|
|
|
5,827 |
|
|
運營虧損 |
|
|
(161,836 |
) |
|
|
(77,724 |
) |
|
|
(25,640 |
) |
|
|
(16,728 |
) |
|
|
(5,827 |
) |
|
其他收入，淨額 |
|
|
4,544 |
|
|
|
5,593 |
|
|
|
855 |
|
|
|
135 |
|
|
|
7 |
|
|
淨損失 |
|
$ |
(157,292 |
) |
|
$ |
(72,131 |
) |
|
$ |
(24,785 |
) |
|
$ |
(16,593 |
) |
|
$ |
(5,820 |
) |
|
每股基本和稀釋後淨虧損 |
|
$ |
(3.85 |
) |
|
$ |
(2.99 |
) |
|
$ |
(7.31 |
) |
|
$ |
(4.97 |
) |
|
$ |
(1.75 |
) |
|
加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股 |
|
|
40,843,782 |
|
|
|
24,124,924 |
|
|
|
3,388,586 |
|
|
|
3,337,640 |
|
|
|
3,324,673 |
|
|
|
|
十二月三十一日， |
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資產負債表數據： |
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2020 |
|
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2019 |
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2018 |
|
|
2017 |
|
|
2016 |
|
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|
現金及現金等價物和有價證券 |
|
$ |
1,122,508 |
|
|
$ |
409,151 |
|
|
$ |
101,029 |
|
|
$ |
45,033 |
|
|
$ |
12,910 |
|
|
週轉金(1) |
|
|
1,106,287 |
|
|
|
400,915 |
|
|
|
96,201 |
|
|
|
41,089 |
|
|
|
12,518 |
|
|
可轉換優先股 |
|
|
- |
|
|
|
- |
|
|
|
145,916 |
|
|
|
66,161 |
|
|
|
21,373 |
|
|
總資產 |
|
|
1,136,713 |
|
|
|
422,202 |
|
|
|
103,280 |
|
|
|
45,908 |
|
|
|
13,588 |
|
|
累計赤字 |
|
|
(280,176 |
) |
|
|
(122,884 |
) |
|
|
(50,753 |
) |
|
|
(25,968 |
) |
|
|
(9,375 |
) |
|
股東權益合計(虧損) |
|
$ |
1,109,898 |
|
|
$ |
404,351 |
|
|
$ |
(48,406 |
) |
|
$ |
(24,844 |
) |
|
$ |
(8,658 |
) |
|
(1) |
我們把營運資本定義為流動資產減去流動負債。有關我們流動資產和流動負債的進一步詳情，請參閲本報告其他部分的財務報表。 |
88
第七項管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
你應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和相關的附註，包括在本年度報告的其他地方。本討論和分析中包含的或本年度報告中其他地方陳述的一些信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“風險因素”部分陳述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。
以下討論中提到的“我們”、“我們的”、“我們”或“轉折點”指的是轉折點治療公司。
概述
我們是一家臨牀階段的精確腫瘤學生物製藥公司，設計和開發針對癌症基因驅動因素的下一代療法，以改善患者的生活。我們已經開發了一個大週期平臺，在這個平臺上，我們設計了我們目前的專有小而緊湊的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的流水線，這些TKIs具有剛性的結構，比其他激酶抑制劑具有更高的精確度和親和力，能夠與其靶點結合。我們的藥物發現方法將腫瘤生物學與基於結構的藥物設計相結合，我們相信從我們的藥物發現平臺產生的TKI有潛力成為同類中最好的藥物，以滿足TKI幼稚和耐藥環境中未得到滿足的需求。
Repotrectinib
我們的主要候選藥物repotrectinib正在進行一項名為三叉戟-1的1/2期試驗，用於治療慢性阻塞性肺疾病患者。ROS1+晚期非小細胞肺癌(NSCLC)和NTRK+晚期實體腫瘤。美國食品和藥物管理局(FDA)已批准repotrectinib突破性療法指定用於治療慢性阻塞性肺疾病患者ROS1+未接受ROS1 TKI治療的轉移性非小細胞肺癌。此外，fda已批准孤兒藥物指定用於開發患有腺癌組織學的晚期非小細胞肺癌患者的repotrectinib；以及三個用於治療(1)的快速通道指定藥物。NTRK+曾接受過一次化療和一次或兩次TRK TKI治療的晚期實體腫瘤患者，(2)ROS1+曾接受過一次以鉑為基礎的化療和一次ROS1 TKI和(3)先期ROS1 TKI治療的晚期非小細胞肺癌患者ROS1+之前沒有接受過ROS1 TKI治療的晚期NSCLC患者。
我們的三叉戟-1多隊列第二階段註冊部分正在進行中，我們計劃在北美、歐洲和亞太地區的大約120個地點進行試驗，並在中國境內增加地點。這項試驗旨在招募總共約320名患者。三叉戟-1的第二階段部分是一項註冊試驗，可能會在ROS1+高級NSCLC和NTRK+晚期實體腫瘤。基於突破性的治療方案，用於治療慢性阻塞性肺疾病患者ROS1+根據尚未接受ROS1 TKI治療的轉移性非小細胞肺癌患者，以及我們在2021年1月報告的EXP-1中的初步數據，我們計劃在2021年第二季度與FDA舉行的B型會議上討論在該患者羣體中潛在註冊repotrectinib的下一步步驟。我們還預計在2021年下半年為研究中的其他隊列提供臨牀數據和登記更新。除了三叉戟-1研究外，我們還在對兒童和青壯年患者進行瑞波替尼的1/2期研究。ALK+, ROS1+或NTRK+晚期實體瘤，並計劃在2021年年中啟動repotrectinib治療KRAS突變晚期實體瘤的臨牀聯合研究。
TPX-0022
我們的MET/SRC/CSF1R抑制劑TPX-0022正在進行MET/SRC/CSF1R抑制劑的1期Shield-1臨牀試驗，用於MET基因改變的晚期實體腫瘤患者。第一階段試驗旨在評估TPX-0022的總體安全性、藥代動力學和初步療效，包括劑量發現部分，然後在MET改變和腫瘤類型的多個隊列中進行劑量擴展。我們目前正在評估這項研究的劑量發現部分的多個劑量/計劃，目標是在2021年第二季度選擇推薦的第二階段劑量。巴塞羅那
一旦確定了推薦的第二階段劑量，我們預計將啟動研究的第一階段劑量擴展部分。我們計劃與FDA討論正在進行的1期Shield-1研究，以潛在地將該研究修改為註冊1/2期設計。我們的目標是在2021年下半年啟動該研究的第二階段，等待FDA的反饋。我們預計將在2021年下半年報告Shield-1研究劑量發現部分的最新數據。同時，還計劃在2021年下半年啟動一項聯合研究，使用TPX-0022和EGFR靶向治療EGFR突變MET擴增的非小細胞肺癌患者。
89
TPX-0046
我們的RET抑制劑TPX-0046在攜帶RET基因改變的晚期實體腫瘤患者中的1/2期臨牀試驗的1期部分正在進行中。這項試驗旨在招募RET改變的非小細胞肺癌、甲狀腺癌和其他晚期癌症的TKI初治和TKI預處理患者參加多個隊列，以評估TPX-0046的安全性、耐受性、藥代動力學和初步臨牀活性。第一階段劑量發現部分的目標登記患者約為50人，北美、歐洲和亞太地區的第二階段擴大部分的目標登記患者約300人。我們目前正在評估研究劑量發現部分的多個劑量/計劃。*我們預計將在本研究的劑量發現部分報告大約15至20名患者的初步數據第二季度是2021年的。
TPX-0131
我們的第四種候選藥物TPX-0131是下一代臨牀前ALK抑制劑。TPX-0131被設計成具有緊湊的大環結構，在臨牀前研究中被證明能有效地抑制野生型ALK和許多ALK突變，特別是臨牀觀察到的G1202R溶劑前沿突變和G1202R/L1196M複合突變。此外，臨牀前體內研究表明，TPX-0131在重複口服後具有顯著的腦組織穿透性，支持交叉的可能性。我們計劃啟動TPX-0131在TKI預處理患者中的1/2期全球臨牀研究ALK+高級NSCLC，2021年第二季度。IND向FDA提交的報告預計將於2021年第一季度提交，澳大利亞道德委員會已經批准了這項研究設計。
發現平臺
我們的大週期平臺是我們目前候選藥物管道的基礎，我們正在應用整合腫瘤生物學和基於結構的設計的新穎小分子設計方法來開發新一代口服專有TKI，我們相信這些TKI將有能力在TKI-NAYVE和TKI預處理患者中保持或增強對靶向激酶的抑制。“我們預計我們對腫瘤學候選藥物的內部和外部探索將繼續包括Kinome靶點和其他致癌信號蛋白和途徑，以滿足高度未得到滿足的醫療需求。
新冠肺炎大流行
我們已經經歷了新冠肺炎大流行對我們業務運營的中斷。*由於新冠肺炎大流行對全球的持續演變和不確定影響，我們無法準確確定或量化這次大流行將對我們正在進行的業務、運營和財務業績產生的影響。*我們已經為所有員工制定了在家工作的政策，但執行或支持業務關鍵型活動的員工除外，如我們的實驗室和設施員工的某些成員。在大多數員工繼續在家工作的同時，我們繼續根據聯邦、州和地方政府當局的指導來評估和更新這項政策。對於我們正在進行和計劃中的臨牀試驗，雖然我們預計並已經經歷了一些由於新冠肺炎大流行而造成的臨時延遲或中斷，特別是在激活更多的臨牀試驗站點和患者招募方面，但我們在導航並尋求緩解新冠肺炎對我們的臨牀研究和當前時間表的影響的同時，仍將繼續與我們的合同研究組織(CRO)和臨牀站點密切合作。我們為應對新冠肺炎採取的措施，包括在可行的情況下，進行遠程臨牀試驗地點激活和數據監測，使患者能夠在離家更近的地方進行常規檢查，允許試驗地點按照當地程序遠程評估某些患者，以及直接對患者進行藥物運輸。此外，我們目前有足夠的供應或供應計劃，以滿足我們對候選藥物到2021年的預期臨牀開發需求。然而，根據新冠肺炎疫情的持續時間和最終影響，我們的供應商可能會受到不利影響，這可能導致我們目前或未來的供應鏈延遲或中斷。
我們將繼續評估新冠肺炎大流行的持續時間、範圍和嚴重程度，以及對我們的業務、運營和財務業績的現有和潛在影響，我們將繼續與我們的第三方供應商、CRO、合作者和其他各方密切合作，以尋求儘快推進我們的候選藥物管道，同時將我們員工及其家人、醫療保健提供者、患者和社區的健康和安全作為重中之重。
90
流動性概述
自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們的一種或多種候選藥物的成功開發和最終商業化。截至2020年12月31日，我們累計虧損2.802億美元，淨虧損大約有截至2020年12月31日的一年為1.573億美元。我們預計，至少在未來幾年內，該公司將繼續招致鉅額費用，並增加運營虧損。
2020年8月，我們達成了一項公開市場銷售協議SM與Jefferies LLC(自動櫃員機設施)合作，我們可以隨時自行決定提供和出售最多2.5億美元的普通股。到目前為止，我們還沒有在自動櫃員機設施下出售任何普通股。
在我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選藥物的批准之前，我們不會從產品銷售中獲得收入。如果我們對我們的任何候選藥物獲得監管部門的批准，而沒有達成商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的內部商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。
因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。如果需要，我們可能無法以優惠的條件籌集額外資金或達成其他協議或安排，或者根本無法達成此類協議或安排。新冠肺炎大流行繼續快速發展，已經導致全球金融市場嚴重混亂。我們籌集更多資本的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化以及美國和世界各地信貸和金融市場因大流行而進一步中斷和波動的不利影響。如果出現這種進一步的幹擾，我們可能會遇到無法獲得額外資本的情況。如果我們不能籌集資金或達成這樣的協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選藥物的開發和商業化。
2020年5月，我們完成了公開募股，以每股60.00美元的價格出售了總計6229,167股普通股。在扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，公開發行的淨收益約為3.516億美元。
2020年10月，我們完成了公開募股，以每股87.00美元的價格出售了總計5287,357股普通股。在扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，公開發行的淨收益約為4.339億美元。
我們運營結果的組成部分
收入
到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。如果我們針對候選藥物的開發努力取得成功，並獲得監管部門的批准，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。如果我們就我們的任何候選藥物或知識產權簽訂許可或合作協議，例如ZAI許可協議，我們未來可能會從此類許可或合作協議的付款中獲得收入。根據Zai Repotrectinib協議，我們在截至2020年12月31日的財年確認收入為2500萬美元。除非我們能夠從未來的產品銷售中獲得收入，否則我們預計我們的收入(如果有的話)將主要來自ZAI許可協議，以及我們未來可能簽訂的任何合作或附加許可協議。我們不能保證未來里程碑或特許權使用費的付款時間，也不能保證我們會收到任何這些付款。我們無法預測我們是否、何時或在多大程度上會從候選藥物的商業化和銷售中獲得收入。我們的任何候選藥物可能永遠不會獲得監管部門的批准。.
運營費用
研發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動所產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選藥物的開發，其中包括：
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• |
與員工有關的費用，包括從事研發職能的員工的工資、相關福利、差旅和股票薪酬費用； |
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• |
與我們候選藥物的臨牀前和臨牀開發相關的費用，包括根據與CRO達成的協議發生的費用； |
91
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• |
為我們的臨牀前研究和臨牀試驗生產藥品的顧問和合同製造組織(CMO)的成本；以及 |
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• |
設施、折舊和其他費用，包括分配的設施租金和維修費用、保險和用品費用。 |
我們將研發費用按實際發生的金額計入運營費用。將來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款被記錄為預付資產。我們的預付資產在相關貨物交付或服務執行時計入費用。
我們的直接研發費用在逐個項目的基礎上進行跟蹤，主要包括外部成本，例如與我們的臨牀前和臨牀開發活動相關的支付給顧問、中心實驗室、承包商、CMO和CRO的費用。我們根據估計的項目工作時間百分比分配間接費用，如員工工資、附加福利、設施、差旅和其他雜項費用。
下表彙總了我們的研發計劃在所示期間發生的研發費用(以千美元為單位)：
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截至十二月三十一日止的年度， |
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2020 |
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2019 |
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2018 |
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研發費用 |
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Repotrectinib |
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$ |
66,229 |
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$ |
38,022 |
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$ |
12,214 |
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TPX-0022 |
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15,249 |
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7,798 |
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- |
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TPX-0046 |
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12,765 |
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8,276 |
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- |
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其他研究項目 |
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19,168 |
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3,847 |
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8,848 |
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研發費用總額 |
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$ |
113,411 |
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$ |
57,943 |
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|
$ |
21,062 |
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處於臨牀開發後期的候選藥物通常比處於臨牀開發早期階段的候選藥物具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在近期和未來，由於我們正在進行和計劃中的臨牀和臨牀前開發活動，我們的研究和開發費用將大幅增加。目前，我們無法合理估計或知道完成我們任何候選藥物的臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時機和成本。
我們的候選藥物能否成功開發具有很大的不確定性。這是由於存在許多風險和不確定因素，包括以下幾個方面：
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• |
圓滿完成臨牀前研究和臨牀試驗； |
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• |
新冠肺炎疫情對我們的業務、運營和財務狀況的影響 |
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• |
監管機構或機構審查委員會授權我們或我們的研究人員開始我們的臨牀試驗，或我們與臨牀試驗地點或合同研究組織談判協議的能力出現延誤； |
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• |
納入試驗的臨牀地點的數量和位置； |
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• |
籌集必要的額外資金，以完成我們候選藥物的臨牀開發； |
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• |
為我們的候選藥物獲得和維護專利、商業祕密和其他知識產權保護和法規排他性； |
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• |
與第三方製造商安排，或建立生產能力，為我們的候選藥物提供臨牀供應； |
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• |
如果需要，及時或完全獲得配套診斷測試的許可或批准的能力； |
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• |
我們的臨牀試驗結果； |
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• |
在我們的知識產權組合中保護和執行我們的權利；以及 |
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• |
在獲得批准後，保持產品的持續可接受的安全狀況。 |
與我們的候選藥物的開發有關的這些變數中的任何一個的結果的變化，都可能對與我們的候選藥物的開發相關的成本和時機產生重大影響。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選藥物獲得監管部門的批准。
92
研發活動是我們商業模式的核心。與我們的任何候選藥物成功商業化相關的因素有很多，包括未來的試驗設計和各種監管要求，其中許多因素目前還不能根據我們的開發階段準確確定。此外，我們無法控制的未來監管因素可能會影響我們的臨牀開發計劃。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金和相關費用，包括股票薪酬。一般和行政費用還包括差旅費用和與設施相關的直接和分攤費用，以及法律、專利、會計和税務相關服務的專業費用和保險費。
我們預計，由於工資增加、基礎設施擴大以及諮詢、會計和投資者關係成本上升，以及與上市公司相關的董事和高級管理人員保險費上升，我們的一般和行政費用支出將繼續增加。
其他收入，淨額
其他收入，淨額由現金、現金等價物和我們的有價證券賺取的利息組成。
所得税
我們要繳納典型的美國聯邦和州公司所得税。截至2020年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉金額分別約為2.258億美元和1.115億美元。的一部分聯邦和州政府淨運營如果不加以利用，虧損結轉將於2033年開始失效。聯邦淨運營虧損2.053億美元結轉2017年產生的職位可以無限期結轉。截至2020年12月31日，我們的聯邦和州研發税收抵免分別約為320萬美元和460萬美元。截至2020年12月31日，我們有大約2060萬美元的聯邦孤兒藥物税收抵免。如果不利用，聯邦研究税收抵免將於2035年開始到期，孤兒藥物抵免將於2037年開始到期。加州研究税收抵免可以無限期結轉。
由於守則第382節和州法律類似規定的所有權變更限制，結轉的淨營業虧損的使用可能受到重大年度限制。本守則第382和383節的年度限制可能導致我們在使用前的淨營業虧損和税收抵免結轉到期。我們已經進行了分析，以確定我們的淨運營虧損和信用結轉在2020年6月30日之前，受本守則第382或383條規定的年度限制。雖然公司在2013、2015和2017年經歷了所有權變更，但所有權變更並未導致税收屬性的喪失。我們還沒有進行分析來確定我們的淨運營虧損和信用在截至2020年12月31日的納税年度的最後6個月內產生的結轉。均受本守則第382或383條所訂的年度限制所規限.
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是按照美國公認會計原則編制的。在編制我們的財務報表和相關披露時，我們需要做出影響報告期內報告的資產和負債、或有負債的相關披露以及報告的費用和其他收入的報告金額的估計和判斷。我們不斷評估我們的估計和判斷，其中最關鍵的是那些與確定價格相關的估計和判斷。與許可和協作安排相關的性能義務的獨立銷售價格，臨牀前和臨牀試驗成本以及應計和基於股票的補償成本。我們的估計和判斷是基於歷史經驗和其他我們認為在這種情況下是合理的因素。隨着環境的變化和更多信息的瞭解，可能會出現截然不同的結果。
雖然我們的重要會計政策在本年報所載財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。
收入
我們根據會計準則編纂(ASC)主題606確認收入，與客户簽訂合同的收入(ASC 606)。確認許可和協作協議收入的一個關鍵會計組成部分是確定獨立銷售價格(SSP)。在制定履約義務的SSP時，我們會考慮適用的市場條件和相關的特定實體因素，包括與客户談判協議時考慮的因素和估計成本。
93
研發費用
研發費用，包括臨牀試驗費用和應計費用， 主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選藥物的開發，其中包括：
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• |
與員工有關的費用，包括從事研發職能的員工的工資、相關福利、差旅和股票薪酬費用； |
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• |
與我們候選藥物的臨牀前和臨牀開發相關的費用，包括根據與合同研究機構(CRO)的協議發生的費用； |
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• |
為我們的臨牀前研究和臨牀試驗生產藥品的顧問和CMO的成本；以及 |
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設施、折舊和其他費用，包括分配的設施租金和維修費用、保險和用品費用。 |
我們將研發費用按實際發生的金額計入運營費用。將來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款被記錄為預付資產。我們的預付資產在相關貨物交付或服務執行時計入費用。
我們的直接研發費用在逐個項目的基礎上進行跟蹤，主要包括外部成本，例如與我們的臨牀前和臨牀開發活動相關的支付給顧問、中心實驗室、承包商、CMO和CRO的費用。我們根據估計的項目工作時間百分比分配間接費用，如員工工資、附加福利、設施、差旅和其他雜項費用。
基於股票的薪酬費用
為了計算股票薪酬，我們估計使用Black-Scholes期權定價模型發行的股票期權的公允價值。使用Black-Scholes模型確定股票支付獎勵的公允價值受我們的股價和一些假設的影響，包括預期波動率、預期壽命、無風險利率和預期股息。
預期期限-我們選擇使用“簡化方法”估計僱員期權的預期期限，即預期期限等於期權的歸屬期限和原來的合約期(一般為10年)的算術平均值。
預期波動率-由於我們有限的運營歷史，以及缺乏公司特定的歷史和隱含波動率數據，我們對預期波動率的估計是基於一組上市的類似公司的歷史波動率。歷史波動性數據是使用選定公司股票在計算出的基於股票的獎勵的預期期限的等價期內的每日收盤價來計算的。
無風險利率-無風險利率假設是基於到期日類似於我們股票期權預期期限的美國國債工具。
預期股息-我們沒有發放任何股息，預計不會在期權的有效期內發放股息。因此，我們估計股息收益率為零。
授予僱員和非僱員服務提供者的股票期權的估計公允價值按直線法在必要的服務期(通常是歸屬期限)內支出。我們會在罰沒發生時説明它們的影響。
這些估值背後的假設代表了管理層的最佳估計，這涉及到固有的不確定性和管理判斷的應用。因此，如果因素或預期結果發生變化，而我們使用的假設或估計大不相同，我們的基於股票的薪酬支出可能會有很大不同。
94
經營成果
截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比較
下表彙總了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度運營結果(單位：千)：
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截至十二月三十一日止的年度， |
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2020 |
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2019 |
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收入 |
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$ |
25,000 |
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$ |
- |
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運營費用： |
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研發 |
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113,411 |
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57,943 |
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一般事務和行政事務 |
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73,425 |
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19,781 |
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總運營費用 |
|
|
186,836 |
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|
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77,724 |
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運營虧損 |
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(161,836 |
) |
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(77,724 |
) |
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其他收入，淨額 |
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4,544 |
|
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5,593 |
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淨損失 |
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$ |
(157,292 |
) |
|
$ |
(72,131 |
) |
收入
截至2020年12月31日的一年中確認的收入為2500萬美元。與此有關。Zai Repotrectinib協議。我們確認許可證收入為2500萬美元，預付費用為與許可證的交付相關聯，並瞭解如何履行義務。
研發費用
研發費用增加了5,550萬美元，從2019年的5,790萬美元增加到2020年的113.4美元。這一增長主要是由於三叉戟-1的第二階段註冊部分、TPX-0022的第一階段試驗和第一/2階段試驗TPX-0046的正在進行的臨牀試驗的活動增加。“我們預計，隨着我們臨牀計劃的推進以及未來更多的臨牀試驗和發現工作，我們的研發費用在未來一段時間內將繼續增加.
一般和行政費用
一般和行政費用增加了5360萬美元，從2019年的1980萬美元增加到2020年的7340萬美元。這一增長主要是由於員工人數增加以及法律和會計服務的專業費用增加而導致的與人事相關的費用增加，包括基於股票的薪酬支出。
在2020年第一季度，我們產生了3260萬美元的一次性費用，與我們的創始人兼前首席科學官崔靜蓉博士簽訂的過渡離職和諮詢協議有關。我們錄得120萬美元2020年第一季度的費用，相當於我們在2020年支付給崔醫生的現金遣散費此外，由於崔博士的已發行股票期權的歸屬和預期期限的修改，我們產生了3140萬美元的非現金股票補償費用。這項一次性收費是保密的。作為一般和行政費用，因這些獎勵的性質和因修改這些獎勵而產生的非實質性服務條件.
其他收入，淨額
其他收入，淨減少110萬美元，從2019年的560萬美元減少到2020年的450萬美元。下降的主要原因是。由於我們的有價證券和貨幣市場基金的整體收益率較低。
截至2019年12月31日與2018年12月31日止年度比較
下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度運營結果(單位：千)：
95
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截至十二月三十一日止的年度， |
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2019 |
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2018 |
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運營費用： |
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|
|
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|
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研發 |
|
$ |
57,943 |
|
|
$ |
21,062 |
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|
一般事務和行政事務 |
|
|
19,781 |
|
|
|
4,578 |
|
|
總運營費用 |
|
|
77,724 |
|
|
|
25,640 |
|
|
運營虧損 |
|
|
(77,724 |
) |
|
|
(25,640 |
) |
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其他收入，淨額 |
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|
5,593 |
|
|
|
855 |
|
|
淨收入 |
|
$ |
(72,131 |
) |
|
$ |
(24,785 |
) |
研發費用
研發費用增加了3690萬美元，從2018年的2110萬美元增加到2019年的5790萬美元。增加的主要原因是2019年開始了三叉戟-1的第二階段註冊部分、TPX-0022的第一階段試驗和TPX-0046的1/2階段試驗。
一般和行政費用
一般和行政費用增加了1520萬美元，從2018年的460萬美元增加到2019年的1980萬美元。這一增長主要是由於員工人數增加以及法律和會計服務的專業費用增加而導致的人事相關費用增加，這支持了我們在2019年過渡到上市公司。
其他收入，淨額
其他收入，淨增470萬美元，從2018年的90萬美元增加到2019年的560萬美元。這一增長主要是由於我們2019年公開募股導致我們更高的有價證券和貨幣市場賬户餘額賺取的利息增加。
流動性和資本資源；運營計劃
根據我們目前和預期的運營水平，我們相信，截至2020年12月31日，我們的現金和現金等價物以及有價證券將足以為當前的運營提供至少一年的資金，從本Form 10-K年度報告提交給證券交易委員會之日起算。截至2020年12月31日，我們擁有11億美元的現金和現金等價物以及有價證券。我們的現金和現金等價物以及有價證券包括貨幣市場基金、政府機構證券、公司債券、商業票據和美國國債。我們維持與我們投資的多樣化和到期日相關的既定指導方針，以保持本金和保持流動性。
自成立以來，我們的業務主要通過出售普通股和可轉換優先股來籌集資金。截至2020年12月31日，我們通過發行普通股、可轉換優先股和行使股票期權獲得了約13億美元的淨收益。2020年5月，我們完成了公開募股，以每股60.00美元的價格出售了總計6229,167股普通股。在扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，公開發行的淨收益約為3.516億美元。
最近，在……裏面2020年10月，我們完成了公開募股，以每股87.00美元的價格出售了總計5287,357股普通股。扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，公開募股的淨收益約為4.339億美元.
2020年8月，我們進入了自動櫃員機設施，根據該設施，我們可以隨時自行決定提供和出售高達2.5億美元的普通股。到目前為止，我們還沒有在自動櫃員機設施下出售任何普通股。
96
自成立以來，我們主要將資源投入到基礎設施建設、進行研發(包括臨牀試驗)、執行業務和財務規劃以及籌集資金。為了為未來的運營提供資金，我們將需要籌集大量額外資本。未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括我們正在進行的開發活動的時間和結果、我們當前開發計劃的潛在擴展、潛在的新開發計劃以及相關的一般和行政支持。我們可能會尋求在未來通過股權或債務融資或其他來源(如潛在的合作協議)獲得額外的融資。我們不能保證預期中的額外融資會以有利的條件提供給我們，或者根本不能保證。新冠肺炎疫情繼續快速發展，已經導致全球金融市場嚴重混亂。我們籌集額外資金的能力可能會受到全球經濟狀況潛在惡化以及大流行對美國和世界各地信貸和金融市場的進一步破壞和波動的不利影響。如果發生這種進一步的破壞，我們可能會遇到無法獲得額外資本的情況，這可能會在未來對我們資助研發計劃的能力產生負面影響，包括髮現研究、臨牀前和臨牀開發活動和支持商業化的活動。雖然我們以前曾成功地通過發行股權證券獲得融資，但不能保證我們將來也能做到這一點。.
現金流
下表彙總了我們每個時期的現金來源和使用情況。(單位：千):
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截至十二月三十一日止的年度， |
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2020 |
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2019 |
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2018 |
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現金流量表數據表： |
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用於經營活動的現金淨額 |
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(82,793 |
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(57,757 |
) |
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(23,533 |
) |
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用於投資活動的淨現金 |
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(210,032 |
) |
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(361,079 |
) |
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(302 |
) |
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融資活動提供的現金淨額 |
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798,738 |
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365,995 |
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79,831 |
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經營活動
在截至2020年12月31日的一年中，運營活動使用了約8280萬美元主要是由於三叉戟-1的第二階段註冊部分、TPX-0022的第一階段試驗和TPX-0046的1/2階段試驗。用於為運營提供資金的現金部分抵消了根據Zai Repotrectinib協議從2500萬美元預付款中收到的現金。
在截至2019年12月31日的年度內，運營活動使用了約5780萬美元支持我們流水線的開發，包括正在進行的repotrectinib第一階段試驗以及TPX-0022和TPX-0046的進一步開發.
在截至2018年12月31日的一年中，由於增加了員工以支持我們管道的發展，運營活動使用了約2350萬美元。
投資活動
在.期間截至2020年12月31日的年度，投資活動使用了大約2.1億美元，主要來自購買我們的有價證券(扣除到期日)。
在.期間截至2019年12月31日的年度，投資活動使用了大約3.611億美元，主要來自購買我們的有價證券(扣除到期日)。
在.期間截至2018年12月31日的年度，投資活動使用了大約30萬美元用於購買財產和設備，主要是實驗室設備。
融資活動
在.期間截至2020年12月31日的年度融資活動提供了大約7.987億美元的淨收益，主要來自我們在2020年5月和10月公開發行股票的淨收益，以及2020財年行使期權的淨收益。
在截至2019年12月31日的一年中，融資活動提供了約3.66億美元的淨收益，主要來自我們2019年4月首次公開募股(IPO)和2019年9月公開募股的淨收益，以及2019年財年的期權行使。
97
在.期間年終2018年12月31日, 資助活動提供了大約#美元79.8百萬在……裏面出售和發行我們D系列可轉換優先股的淨收益.
合同義務和承諾
下表彙總了截至2020年12月31日我們的合同義務(不包括利息)：
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按期到期付款 |
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總計 |
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少於 1年 |
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1至3 年數 |
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4至5個 年數 |
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多過 5年 |
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(單位：千) |
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經營租賃承諾 |
$ |
3,819 |
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$ |
1,396 |
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$ |
2,423 |
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$ |
– |
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$ |
– |
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我們在正常業務過程中與不同的第三方簽訂臨牀試驗、臨牀前研究研究和測試、製造以及用於運營目的的其他服務和產品的合同。這些合同規定一經通知即可終止合同。取消時應支付的款項僅包括截至取消之日為止所提供服務的付款或發生的費用，包括我們服務提供商的不可取消義務。這些付款不包括在上面的合同義務表中。
表外安排
在提交報告的期間，我們沒有任何表外安排，目前也沒有，正如美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的規則和法規所定義的那樣。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。
我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要與股價風險和利率波動有關。我們幾乎所有的現金、現金等價物和有價證券都存放在兩家金融機構。由於存款機構的資金實力，我們認為這些金融機構的信用風險最小。金融機構持有的現金金額由聯邦存款保險公司(FDIC)承保，最高可達25萬美元。截至2020年12月31日，總計11.223億美元的現金和現金等價物以及有價證券要麼不受FDIC保險的限制，要麼超過FDIC的保險限額。我們的現金和現金等價物以及有價證券投資於短期、高等級證券，因此，我們認為信用風險最小。如果利率在2020年12月31日發生10%的變化，這一變化不會對截至該日我們投資組合的公允價值產生實質性影響。
項目8.財務報表和補充數據
本項目要求的財務報表及補充數據載於本年度報告第四部分第T15項。
98
項目9.變更和異議w帶訪問權限會計與財務披露專業。
沒有。
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
根據交易所法案第13a-15(B)條和第15d-15(B)條的要求，我們的管理層，包括我們的首席執行官和我們的首席財務官，在本年度報告所涵蓋的期間結束時對我們的披露控制程序和程序的設計和運行的有效性進行了評估。基於這一評估，管理層得出結論，截至2020年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的，我們相信本年度報告中包括的財務報表在所有重要方面都反映了我們在各個時期的財務狀況、經營業績、全面虧損和現金流量，符合美國公認會計原則。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層還負責為我們建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》第13a-15(F)條中有定義。在我們管理層(包括我們的首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013框架)對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估。根據我們在這一框架下的評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2020年12月31日起有效。
本年報所載審計本公司截至2020年12月31日及截至2020年12月31日年度財務報表的獨立註冊會計師事務所出具了一份關於本公司財務報告內部控制的認證報告，該報告如下.
財務報告內部控制的變化
在截至2020年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發現重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
獨立註冊會計師事務所認證報告
獨立註冊會計師事務所報告
致轉折點治療公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了Turning Point Treeutics，Inc.截至2020年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，根據COSO標準，截至2020年12月31日，轉折點治療公司(本公司)在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的資產負債表、截至2020年12月31日的三年期間的相關經營報表和全面虧損、可轉換優先股和股東權益(虧損)和現金流量的變化，以及相關附註和我們日期為2021年3月1日的報告，對此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》中財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
99
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都保持了有效。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和操作有效性，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及其侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，保證交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收支只有按照公司管理層和董事的授權才能進行；(2)提供合理的保證，以便於根據公認的會計原則編制財務報表，以及公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(2)提供合理的保證，以記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)對可能對財務報表產生重大影響的擅自收購、使用、處置公司資產的行為的預防或及時發現提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/安永律師事務所
加利福尼亞州聖地亞哥
2021年3月1日
項目9B。其他信息
沒有。
100
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
我們為所有董事、高級管理人員(包括我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官)和員工制定了一份書面道德準則，稱為“商業行為和道德準則”。商業行為和道德準則可在我們的網站上查閲，網址為Www.tptherapeutics.com在我們的投資者頁面的公司治理部分。我們打算在我們的網站上及時披露未來對我們的商業行為和道德準則中適用於我們的主要高管、首席財務官、主要會計官或控制人或執行類似職能的人員的任何條款的修訂或豁免。
本項目要求的其他信息將包括在我們將於2021年6月舉行的2021年股東年會的最終委託書(委託書)中的“董事選舉”和“關於高管、董事和某些股東的薪酬和其他信息”的標題下，委託書將在截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文。
第11項高管薪酬
本項目所需信息將在委託書中陳述，並併入本文。
第十二條某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項。
本項目所需信息將在委託書中陳述，並併入本文。
第13項：某些關係和相關交易，以及董事獨立性。
本項目所需信息將在委託書中陳述，並併入本文。
第14項主要會計費用及服務
本項目所需信息將在委託書中陳述，並併入本文。
101
第四部分
項目15.證物、財務報表明細表
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(a) |
以下文件作為本年度報告的一部分存檔: |
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(1) |
獨立註冊會計師事務所報告 |
資產負債表
營業報表和全面虧損表
可轉換優先股和股東權益變動表(虧損)
現金流量表
財務報表附註
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(2) |
所有其他財務報表明細表已被省略，因為它們不適用、不需要或該等明細表要求的信息顯示在財務報表或其附註中。 |
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(3) |
陳列品 |
見下文第(B)分節第15項。
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(b) |
以下證物作為本年度報告的一部分歸檔： |
102
展品索引
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展品 數 |
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描述 |
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3.1 |
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修訂和重訂的註冊人註冊證書(作為註冊人當前報告的8-K表格的附件3.1提交，於2019年4月22日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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3.2 |
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修訂和重新修訂註冊人的章程(作為註冊人當前報告的8-K表格的附件3.2提交，於2019年4月22日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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4.1 |
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註冊人的普通股證書樣本(作為註冊人註冊聲明的附件4.1提交，經修訂，於2019年4月8日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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4.2 |
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第四次修訂和重新簽署的投資者權利協議，日期為2018年10月18日，由註冊人及其某些證券持有人之間簽署(作為註冊人註冊聲明的附件4.2提交，經修訂的S-1表格(第333-230428號文件)，於2019年3月21日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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4.3 |
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普通股説明(作為註冊人年度報告10-K表的附件4.3提交，於2020年3月18日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.1† |
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註冊人及其董事和高級管理人員之間的賠償協議表(作為註冊人註冊聲明的附件10.1提交，經修訂，於2019年4月8日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.2† |
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經修訂的Turning Point Treeutics，Inc.2013年股權激勵計劃及其下的股票期權授予通知、期權協議和行使通知的格式(作為註冊人註冊聲明的S-1表格附件10.2提交，於2019年3月21日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.3† |
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Turning Point Treeutics，Inc.2019年股權激勵計劃和股票期權授予通知、期權協議和行使通知的表格(作為註冊人註冊聲明的附件10.3提交，經修訂，於2019年4月8日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.4† |
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Turning Point Treeutics，Inc.2019年員工股票購買計劃(作為註冊人註冊聲明的附件10.4提交，表格S-1，經修訂，於2019年4月8日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.5† |
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Turning Point Treateutics，Inc.遣散福利計劃(SVP/VP)(作為註冊人註冊聲明的S-1表格的附件10.6提交，於2019年3月21日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.6† |
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註冊人與雅典娜·康圖裏奧蒂斯醫學博士之間於2018年9月29日簽訂的高管聘用協議(作為註冊人註冊聲明的附件10.7提交，於2019年3月21日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.7 |
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租約日期為2019年6月19日，由註冊人和Are-SD Region No.44，LLC之間簽訂(作為註冊人當前報告Form 8-K的附件10.1提交，於2019年6月21日提交給SEC，並通過引用併入本文)。 |
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10.8† |
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註冊人與Sheila K.Gujrathi的諮詢協議，日期為2017年11月14日(作為註冊人註冊聲明的附件10.11提交給SEC，於2019年3月21日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)，註冊人與Sheila K.Gujrathi醫學博士之間的諮詢協議日期為2017年11月14日(作為註冊人註冊聲明的附件10.11，表格S-1於2019年3月21日提交給SEC，並通過引用併入本文)。 |
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10.9† |
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註冊人和Annette North之間於2019年3月20日簽訂的高管聘用協議(作為註冊人註冊聲明的附件10.12提交，經修訂，於2019年4月8日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
103
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展品 數 |
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描述 |
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10.10† |
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行政人員聘用協議，日期為2019年7月25日，由註冊人和Yi Larson簽署(作為註冊人當前8-K表格報告的附件10.1，於2019年7月29日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.11† |
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2020年6月15日修訂的非僱員董事薪酬政策(作為註冊人季度報告10-Q表的附件10.1提交，於2020年8月10日提交給證券交易委員會，並在此引用作為參考). |
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10.12† |
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行政人員聘用協議，日期為2019年10月30日，由註冊人和Mohammad Hirmand，M.D.簽訂(作為註冊人的Form 10-Q季度報告的附件10.3提交，於2019年11月4日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.13† |
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註冊人與西格弗裏德·賴克博士簽署的、日期為2020年2月15日的高管聘用協議(作為註冊人年度報告10-K表格的附件10.14提交，於2020年3月18日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.14† |
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Turning Point Treateutics，Inc.遣散福利計劃，經修訂(C-Suite)，於2020年2月15日(作為註冊人年度報告10-K表格的附件10.15提交，於2020年3月18日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.15† |
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註冊人與崔靜榮博士於2020年1月9日簽署的“過渡分離與諮詢協議”(作為註冊人當前8-K表格報告的附件10.1提交，於2020年1月9日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.16† |
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註冊人與Andrew Partridge之間於2020年6月26日簽訂的高管聘用協議(作為註冊人的Form 10-Q季度報告的附件10.2提交，於2020年8月10日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.17† |
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轉折點治療公司2019年股權激勵計劃下的限制性股票單位授予通知和限制性股票單位獎勵協議的表格(作為註冊人的Form 10-Q季度報告的附件10.3提交，於2020年8月10日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.18* |
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註冊人與再鼎醫藥-SB(上海)有限公司於2020年7月6日簽訂的許可協議(註冊人於2020年8月10日向美國證券交易委員會提交的10-Q表格季度報告附件10.4，通過引用併入本文)。 |
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10.19 |
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公開市場銷售協議SM由註冊人和Jefferies LLC之間簽署，日期為2020年8月10日(作為註冊人當前8-K表格報告的附件1.1提交，於2020年8月10日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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10.20* |
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許可協議，日期2021年1月10日，註冊人和再鼎醫藥-SB(上海)有限公司之間。 |
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10.21 |
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註冊人和Regulus治療公司之間於2021年2月11日簽署的轉讓和承擔租賃協議(作為註冊人當前8-K表格報告的附件10.1提交，於2021年2月17日提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文)。 |
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23.1 |
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獨立註冊會計師事務所同意。 |
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24.1 |
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授權書(見簽名頁)。 |
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31.1 |
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根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)和15d-14(A)對首席執行官進行認證。 |
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31.2 |
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根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)和15d-14(A)對首席財務官進行認證。 |
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32.1** |
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根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官的認證。 |
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32.2** |
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根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906節通過的美國法典第18編第1350條對首席財務官的認證。 |
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101.INS |
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XBRL實例文檔-實例文檔不會顯示在交互數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中 |
104
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展品 數 |
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描述 |
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101.SCH |
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內聯XBRL分類擴展架構文檔 |
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101.CAL |
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內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
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101.DEF |
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內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
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101.LAB |
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內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
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101.PRE |
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內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
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104 |
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封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) |
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† |
表示管理合同或補償計劃。 |
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* |
本展品的某些部分(用“”表示[***]“)已被遺漏，因為註冊人已確定(I)遺漏的信息不是重要的，以及(Ii)遺漏的信息如果公開披露，很可能會對註冊人造成損害。 |
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** |
本認證不應被視為就交易法第18條的目的而提交，或以其他方式承擔該條款的責任，也不應被視為通過引用將其納入根據證券法或交易法提交的任何文件中。 |
項目16.表格10-K總結
無
105
簽名
根據《公約》的要求本條例第13或15(D)條“證券”(The Securities)交易所行動1934年號，經修訂，註冊人已適當地導致了這一點年報由下列簽名者代表其簽署，並正式授權。
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治療公司的轉折點。 |
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日期：2021年3月1日 |
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由以下人員提供： |
/s/ 雅典娜·康圖裏奧蒂斯 |
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雅典娜·康圖裏奧蒂斯醫學博士 |
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首席執行官 |
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授權書
通過這些禮物認識所有的人，簽名出現在下面的每個人都是組成和任命的 雅典娜·康圖裏奧蒂斯，醫學博士和易·拉爾森，他們每一位都是他或她的真正合法的事實代理人，各自都有充分的替代權力，以任何和所有的身份代表他或她簽署對本10-K表格年度報告的任何修訂，並將其連同證物和其他相關文件提交給證券交易委員會，在此批准並確認所有上述事實代理人或他們的替代律師可以或導致憑藉本表格的規定行事。
根據證券公司的要求交易所行動1934年號，經修訂，這年報已經簽署了下面由以下人員提供代表註冊人在指定的日期和能力上。
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簽名 |
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標題 |
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日期 |
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/s/雅典娜·康圖裏奧蒂斯 |
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首席執行官兼董事會成員 |
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2021年3月1日 |
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雅典娜·康圖裏奧蒂斯醫學博士 |
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(首席行政主任) |
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/s/易·拉爾森 |
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首席財務官 |
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2021年3月1日 |
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易拉爾森 |
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(首席財務官) |
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/s/Brian Baker |
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高級副總裁(財務和行政) |
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2021年3月1日 |
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布萊恩·貝克 |
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(首席財務官) |
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/s/Sheila Gujrathi |
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董事會主席 |
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2021年3月1日 |
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希拉·古吉拉蒂醫學博士 |
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/s/雅各布·M·查科 |
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董事會成員 |
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2021年3月1日 |
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雅各布·M·查科醫學博士 |
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/s/卡羅爾·加拉格爾 |
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董事會成員 |
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2021年3月1日 |
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卡羅爾·加拉格爾，藥學博士。 |
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/s/西蒙·喬治 |
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董事會成員 |
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2021年3月1日 |
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西蒙·喬治醫學博士 |
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/s/Patrick Machado |
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董事會成員 |
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2021年3月1日 |
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帕特里克·馬查多，J.D. |
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/s/加里·尼科爾森 |
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董事會成員 |
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2021年3月1日 |
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加里·尼科爾森 |
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106
財務報表索引
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獨立註冊會計師事務所報告 |
108 |
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資產負債表 |
110 |
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營業報表和全面虧損表 |
111 |
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可轉換優先股和股東權益變動表(虧損) |
112 |
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現金流量表 |
113 |
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財務報表附註 |
114 |
107
獨立註冊會計師事務所報告
致轉折點治療公司的股東和董事會。
對財務報表的意見
我們審計了Turning Point Treateutics，Inc.(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的資產負債表、截至2020年12月31日的三年內每年的相關運營和全面虧損報表、可轉換優先股和股東權益(虧損)和現金流量的變化，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，這些財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日和2019年12月31日的財務狀況，以及截至2020年12月31日的三年中每一年的運營結果和現金流，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013年框架)》中確立的標準，對公司截至2020年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2021年3月1日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
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臨牀試驗成本和應計項目 |
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對該事項的描述 |
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在2020年，公司產生了1.134億美元的研發費用，截至2020年12月31日，公司累計產生了850萬美元的研發費用，其中包括臨牀試驗成本和應計費用。如財務報表附註2所述，該公司記錄了包括臨牀試驗合同服務在內的研究和開發活動的估計成本的應計項目。該公司根據提供但尚未開具發票的估計服務金額記錄研究和開發活動的估計成本。第三方進行的臨牀試驗活動是根據根據與合同研究機構(“CRO”)和臨牀試驗地點達成的協議在單個臨牀試驗的整個生命週期內完成的工作比例和患者參保率的估計來計提和支出的。估算是通過審查合同、供應商協議和採購訂單，以及通過與內部臨牀人員和外部服務提供商就試驗或服務的進度或完成階段以及為此類服務支付的商定費用進行討論來確定的。. 審計管理層對臨牀試驗成本和應計項目的會計處理尤其具有挑戰性，因為評估公司研發協議下各項活動的進展或完成階段取決於來自第三方服務提供商和內部臨牀人員的大量數據，這些數據在電子表格和其他最終用户計算程序中進行跟蹤. |
108
|
我們是如何在審計中解決這一問題的 |
|
我們獲得了理解，評估了設計，並測試了臨牀試驗成本和應計項目會計控制的操作有效性。這包括管理層對作為臨牀試驗成本和應計項目估算基礎的假設和數據的評估。 為了測試公司臨牀試驗成本和應計項目的完整性，以及其他程序，我們獲得了為重大臨牀試驗進行的研究和開發活動的支持性證據。我們與會計和臨牀項目經理一起參加了內部臨牀試驗和項目狀態會議，以確認重大研究和開發活動的狀況。為了驗證臨牀試驗成本和應計費用的適當測量，我們將樣本交易的成本與相關發票和合同進行了比較，與第三方服務提供商確認了迄今發生的金額，並進行了回顧分析。我們還檢查了後續付款的樣本，以評估臨牀試驗成本和應計項目的完整性。 |
/s/安永律師事務所
自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州聖地亞哥
2021年3月1日
109
轉折點治療公司
資產負債表
(除股票和麪值金額外，以千為單位)
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十二月三十一日， |
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2020 |
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2019 |
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資產 |
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流動資產： |
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現金和現金等價物 |
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有價證券 |
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預付資產和其他流動資產 |
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流動資產總額 |
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財產和設備，淨值 |
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使用權租賃資產 |
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其他資產 |
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總資產 |
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負債和股東權益 |
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負債： |
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流動負債： |
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應付帳款 |
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應計費用和其他流動負債 |
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應計補償 |
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經營租賃負債的當期部分 |
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流動負債總額 |
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長期經營租賃負債 |
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承擔和或有事項(附註8) |
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股東權益： |
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優先股，$ |
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普通股，$ |
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額外實收資本 |
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累計其他綜合收益 |
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累計赤字 |
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股東權益總額 |
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總負債和股東權益 |
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$ |
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請參閲隨附的説明。
110
轉折點治療公司
營業報表和全面虧損
(以千為單位，不包括每股和每股金額)
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|
截至十二月三十一日止的年度， |
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2020 |
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2019 |
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2018 |
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收入 |
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運營費用： |
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研發 |
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一般事務和行政事務 |
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總運營費用 |
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運營虧損 |
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其他收入，淨額 |
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淨損失 |
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未實現的有價證券未實現收益(虧損)，税後淨額 |
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綜合損失 |
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每股基本和稀釋後淨虧損 |
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加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股 |
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請參閲隨附的説明。
111
轉折點治療公司
可轉換優先股變動表
和股東權益(赤字)
(單位為千，份額除外)
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敞篷車 優先股 |
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普通股 |
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其他內容 實繳 資本 |
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累計 其他 全面 收益(虧損) |
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累計 赤字 |
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總計 股東的 權益 (赤字) |
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股票 |
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金額 |
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股票 |
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金額 |
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2017年12月31日的餘額 |
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發行D系列可轉換汽車 *優先股，扣除發行後的淨額 降低成本 |
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期權練習 |
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基於股票的薪酬 這是一筆不計成本的費用。 |
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淨損失 |
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2018年12月31日的餘額 |
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年發行普通股 加強與公眾的聯繫 首次公開發行，扣除承銷後的淨額 提供折扣、佣金和 降低發行成本 |
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將優先股轉換為 *普通股 |
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期權練習 |
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員工名下發行的股票 **購股計劃 |
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基於股票的薪酬 這是一筆不計成本的費用。 |
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淨損失 |
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其他綜合收益 |
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2019年12月31日的餘額 |
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年發行普通股 加強與公眾的聯繫 首次公開發行，扣除承銷後的淨額 提供折扣、佣金和 降低發行成本 |
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期權練習 |
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員工名下發行的股票 **購股計劃 |
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基於股票的薪酬 這是一筆不計成本的費用。 |
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淨損失 |
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其他綜合損失 |
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2020年12月31日的餘額 |
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請參閲隨附的説明。
112
轉折點治療公司
現金流量表
(單位：千)
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截至十二月三十一日止的年度， |
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2020 |
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2019 |
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2018 |
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經營活動 |
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淨損失 |
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對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整： |
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基於股票的薪酬費用 |
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折舊 |
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有價證券溢價(折價)的增加 |
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經營性租賃使用權資產攤銷 |
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營業資產和負債變動情況： |
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預付費用和其他流動資產 |
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應付帳款 |
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應計費用和其他流動負債 |
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應計補償 |
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用於經營活動的現金淨額 |
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投資活動 |
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購買有價證券 |
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有價證券的出售和到期日 |
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購置物業和設備 |
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用於投資活動的淨現金 |
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根據股權激勵計劃發行普通股所得款項 |
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融資活動提供的現金淨額 |
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在應付帳款中購買財產和設備 |
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與公開發行相關的費用包括在應付帳款和應計費用中 |
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取得使用權資產所產生的經營租賃負債 |
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請參閲隨附的説明。
113
轉折點治療公司
財務報表附註
1.公司的成立及業務
組織
Turning Point Treeutics，Inc.(本公司)成立於2013年10月，並於2014年開始運營。該公司是臨牀階段的精確腫瘤學生物製藥公司，設計和開發新的小分子、靶向腫瘤學療法。公司的主要業務在美國，公司在美國運營
自成立以來，該公司的主要活動一直是建設基礎設施，進行研究和開發，包括臨牀試驗，執行業務和財務規劃，以及籌集資金。
公開發行股票
2020年5月，該公司完成了公開募股，並根據公開募股出售了
2020年10月，該公司完成了公開募股，並根據公開募股出售了
流動性
管理層評估是否存在相關條件和事件，這些條件和事件合計會使人對實體作為持續經營企業的持續經營和履行自財務報表發佈之日起一年內到期的債務的能力產生重大懷疑。
該公司的活動受到重大風險和不確定因素的影響，包括專注於該公司的領先開發計劃，該計劃與其他公司正在開發的癌症療法或已被美國食品和藥物管理局批准銷售的癌症療法構成重大競爭。
該公司受到生物技術行業早期公司常見的風險和不確定因素的影響，包括但不限於競爭對手對新技術創新的開發、對關鍵人員的依賴、對專有技術的保護、遵守政府規定以及獲得額外資本為運營提供資金的能力。目前正在開發的候選藥物將需要大量額外的研究和開發努力，包括廣泛的臨牀前和臨牀測試以及商業化前的監管批准。這些努力需要大量額外資本、充足的人員和基礎設施以及廣泛的合規報告能力。即使該公司的藥物開發努力取得成功，該公司何時(如果有的話)將從產品銷售中獲得可觀的收入也是不確定的。
2.主要會計政策摘要
收入
公司根據會計準則編纂(ASC)主題606確認收入，與客户簽訂合同的收入(ASC 606)。根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期從這些商品或服務交換中獲得的對價。為確定ASC 606範圍內安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格，包括可變對價(如果有的話)；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在(或作為)實體履行履約義務時確認收入。公司僅在實體可能收取其有權收取的對價以換取其轉讓給客户的商品或服務時，才將五步模式應用於合同。
公司對每份合同中承諾的貨物或服務進行評估，並確定哪些是履約義務。包括可由客户酌情行使的額外商品或服務的權利的安排通常被認為是選項。公司評估這些選項是否為客户提供了實質性權利，如果是，則將其視為履行義務。
114
為了確定合同中的履約義務，公司評估每一項承諾的貨物或服務是否不同。這種評估涉及主觀判斷，要求管理層對個別承諾的商品或服務作出判斷，以及這些商品或服務是否可與合同關係的其他方面分開。承諾的貨物和服務被認為是不同的，前提是：(I)客户可以單獨或與客户隨時可以獲得的其他資源一起從貨物或服務中受益(即，貨物或服務能夠是不同的)；(Ii)實體向客户轉讓貨物或服務的承諾可與合同中的其他承諾分開識別(即，轉讓貨物或服務的承諾在合同範圍內是不同的)。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，公司會考慮協作合作伙伴的研究、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場的可用性等因素。在評估承諾的貨物或服務是否可以與合同中的其他承諾分開識別時，公司還會考慮合同的預期利益。如果承諾的商品或服務不是不同的，實體需要將該商品或服務與其他承諾的商品或服務結合起來，直到它識別出一捆不同的商品或服務。
交易價格隨後被確定，並在相對SSP基礎上按其獨立銷售價格(SSP)的比例分配給已確定的履約義務。SSP是在合同開始時確定的，不會更新以反映合同開始到履行義務得到履行之間的變化。確定履約義務的SSP需要重大判斷。在制定履約義務的SSP時，公司考慮了適用的市場條件和相關的實體特定因素，包括與客户談判協議時考慮的因素和估計成本。
如果合同中承諾的對價包括可變金額，公司估計其有權獲得的對價金額，以換取將承諾的貨物或服務轉讓給客户。本公司採用期望值法或最可能值法確定可變對價金額。該公司在交易價格中計入了不受限制的估計可變對價金額。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。在隨後的每個報告期結束時，本公司重新評估交易價格中包含的估計可變對價和任何相關限制，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕為基礎記錄的。
如果一項安排包括開發和監管里程碑付款，公司將評估里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在本公司或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如監管部門的批准，通常被認為在收到這些批准之前不太可能實現。
對於包括基於銷售的使用費(包括基於銷售水平的里程碑付款)的知識產權許可安排，並且許可被視為與使用費相關的主要項目，公司將在(I)發生相關銷售時或(Ii)在已分配使用費的履行義務得到履行時確認使用費收入和基於銷售的里程碑(以兩者中的較晚者為準)。
在確定交易價格時，如果付款時間為本公司提供了重大的融資利益，本公司將對貨幣時間價值的影響進行對價調整。如合約開始時的預期是持牌人付款至向持牌人轉讓承諾貨品或服務之間的期間為一年或以下，本公司不會評估合約是否有重大融資部分。
然後，當(或作為)每項履約義務在某個時間點或一段時間內得到履行時，該公司將分配給相應履約義務的交易價格確認為收入，如果隨着時間的推移，確認是基於使用產出或輸入法。
115
預算的使用
按照美國公認的會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響公司財務報表和附註中報告的資產、負債和費用以及或有負債的披露。公司財務報表中最重要的估計與確定價格有關。與許可安排、臨牀前和臨牀試驗成本、應計費用和基於股票的補償成本相關的履約義務的SSP。管理層根據歷史經驗及管理層認為在當時情況下合理的其他各種特定市場及相關假設作出估計。雖然這些估計是基於該公司對當前事件和未來可能採取的行動的瞭解，但實際結果可能最終與這些估計和假設大不相同。儘管新冠肺炎疫情對公司關鍵業務和經營業績的影響帶來了額外的不確定性，但公司仍在繼續使用現有的最佳信息來更新其關鍵會計估計。.
現金和現金等價物
該公司將所有原始到期日為三個月或以下的高流動性投資視為現金等價物。截至2020年12月31日和2019年12月31日，現金等價物包括支票、儲蓄和貨幣市場餘額。公司將現金和現金等價物存放在信用質量較高的金融機構。該公司的所有現金和現金等價物餘額都保存在美國境內的兩家金融機構。
有價證券
本公司將所有有價證券歸類為可供出售的有價證券，因為此類有價證券可能需要在到期前出售。這些有價證券按公允價值列賬，未實現損益在實現前報告為累計的其他綜合收益(損失)。債務證券的成本是根據溢價的攤銷和到期折扣的增加進行調整的。這樣的攤銷和增值，以及利息和股息，都包括在利息收入中。出售可供出售證券(如有)的已實現損益按特定識別基礎確定，並計入利息收入。該公司的有價證券被歸類為流動資產，即使規定的到期日可能比當前的資產負債表日期晚一年或更長時間，這反映了管理層打算在必要時利用出售這些證券的收益為其運營提供資金。
信貸損失準備
該公司根據其持有的當前證券的基本風險狀況對其投資組合進行細分。本公司定期審查處於未實現虧損狀態的證券，並通過考慮歷史經驗、市場數據、發行人特定因素、當前和預期的未來經濟狀況等因素來評估當前預期的信用損失。截至2020年12月31日，該公司
金融工具的公允價值
本公司若干金融工具(包括現金、現金等價物及有價證券、預付費用及其他流動資產、應付賬款及應計負債)的賬面價值因該等項目的短期性質而接近公允價值。
信用風險集中
本公司幾乎所有的現金、現金等價物和有價證券都由兩家金融機構持有。*由於存管機構的財務實力，本公司認為這些金融機構的信用風險最小。金融機構持有的現金金額由聯邦存款保險公司(FDIC)承保，最高可達 $
財產和設備
財產和設備按成本減去累計折舊列報。折舊是在資產的估計使用年限內使用直線法計算的，其範圍為
116
長期資產減值
每當發生事件或業務環境的變化顯示資產的賬面價值可能無法完全收回時，本公司就審查包括財產和設備在內的長期資產的減值。當資產使用預期產生的估計未貼現未來現金流量少於其賬面金額時，將確認減值損失。減值虧損將基於減值資產賬面價值超過其各自公允價值的部分。本公司擁有
知識產權
公司為維護其專利權而產生的法律和專業費用自成立以來一直作為一般和行政費用的一部分支出。截至2020年12月31日和2019年12月31日，公司認定這些費用不符合資本化標準。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金和相關費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與設施有關的直接費用和分攤費用，以及法律、諮詢、會計和審計服務的專業費用。
臨牀試驗成本和應計項目
該公司臨牀試驗費用的很大一部分涉及與合同研究機構(CRO)的合同。公司CRO合同的財務條款可能導致付款流量與根據此類合同向公司提供材料或服務的期限不匹配。該公司的目標是通過將這些費用與服務和努力花費的時間相匹配，在公司的財務報表中反映適當的臨牀試驗費用。作為編制公司財務報表過程的一部分，公司評估公司首席運營官提供的成本信息，這些信息涉及作為公司臨牀試驗贊助商提供的服務和未開單義務的每月估計費用。因此，該公司的臨牀試驗收益取決於CRO和其他第三方供應商的及時和準確報告，以及該公司準確估計任何未開單債務的能力。*例如，如果合同金額因臨牀試驗方案或要執行的工作範圍的變化而發生變化，則公司會在預期的基礎上相應地修改其應計項目。合同範圍的修改，在引起修改的事實變得合理確定的期間，計入研究和開發費用。
研發費用
研究和開發成本在發生時計入費用。這些費用主要包括工資和其他與人員有關的費用，包括基於股票的薪酬；與設施相關的費用；設施和設備的折舊；實驗室消耗品；以及臨牀研究機構、研究機構和其他外部服務提供商提供的服務。
該公司根據提供但尚未開具發票的估計服務金額記錄了研究和開發活動的估計成本，並將這些成本計入應計費用和其他流動負債在資產負債表和研究開發費用內的經營表和綜合虧損。隨着實際成本的瞭解，公司將調整其應計費用和其他流動負債.
所得税
遞延税項資產及負債乃根據資產及負債的財務報告及税基之間的差額，採用制定税率釐定，該税率將於差額倒置時生效。除非根據現有證據，遞延税項資產更有可能變現，否則公司會為遞延税項淨資產提供估值津貼。
本公司遵循財務會計準則委員會(FASB)會計準則編纂的所得税專題的規定，該專題為納税申報表中採取或預期採取的納税部位的財務報表確認和計量定義了確認閾值和計量屬性。*根據所得税專題，不確定的所得税狀況對所得税申報的影響必須以相關税務機關審計後更有可能持續的最大金額確認。*如果不確定的所得税狀況低於50，將不會被確認。
117
基於股票的薪酬費用
為了計算基於股票的薪酬支出，公司使用Black-Scholes期權定價模型估計發行的股票期權的公允價值。使用Black-Scholes模型確定基於股票支付獎勵的公允價值受到公司股價和一些假設的影響，這些假設包括預期波動率、預期壽命、無風險利率和預期股息。
預期期限--公司採用“簡化法”估算員工期權的預期期限，即預期期限等於期權的歸屬期限和原合同期限的算術平均值(一般
預期波動率-由於公司的經營歷史有限，而且缺乏公司特定的歷史和隱含波動率數據，公司根據一組上市的類似公司的歷史波動率來估計預期波動率。歷史波動性數據是使用選定公司股票在計算出的基於股票的獎勵的預期期限的等價期內的每日收盤價來計算的。
無風險利率-無風險利率假設基於到期日與股票期權預期期限相似的美國國債。
預期股息-公司尚未發放任何股息，預計在期權有效期內不會發放股息。因此，該公司估計股息收益率為
授予僱員和非僱員服務提供者的股票期權的估計公允價值是以直線方式在必要的服務期(通常是授予期限)內支出的。，扣除期內的實際沒收款項後的淨額.
每股淨虧損
公司計算每股基本虧損的方法是，將普通股股東可獲得的淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數，不考慮普通股等價物。稀釋淨虧損假設轉換、行使或發行所有潛在的普通股等價物，除非納入的影響是反稀釋的。在此計算中，普通股等價物包括公司的股票期權和限制性股票單位。本公司不包括購買普通股、限制性股票單位和可轉換優先股，可轉換為公司普通股從用於計算稀釋後流通股的股票數量中扣除，因為納入這些潛在的稀釋證券將是反稀釋的。.
不包括在稀釋後每股淨虧損計算中的歷史上已發行的反稀釋證券包括以下內容：
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截至十二月三十一日止的年度， |
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2020 |
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2019 |
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2018 |
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可轉換優先股(折算後) |
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普通股期權 |
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RSU |
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總計 |
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最近採用的會計準則更新
2016年6月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了會計準則更新(ASU)2016-13號。金融工具--信貸損失這改變了金融資產減值確認的會計處理方式。在新的指導方針下，某些類型的金融工具的信貸損失將根據預期損失進行估計。新指引還修改了可供出售債務證券的減值模型，以及自信用惡化以來購買的信用惡化的金融資產的減值模型。本公司採用了以下幾種方式：亞利桑那州立大學2016-13年度在……上面
2018年8月，FASB發佈了ASU第2018-13號，公允價值計量：披露框架--公允價值計量披露要求的變化增加和修改了公允價值計量的某些披露要求。在新指引下，實體不再需要披露公允價值層次的第一級和第二級之間轉移的金額和原因，或第三級公允價值計量的估值過程。然而，上市公司將被要求披露用於制定第3級公允價值計量的重大不可觀察投入的範圍和加權平均值，以及其他計入的未實現損益的相關變化。
118
綜合收益。T他公司從一開始就採用了新標準。
3. 有價證券
T公司將多餘的現金投資於有價證券，包括金融機構的債務工具、具有投資級信用評級的公司、商業票據和政府機構。
在2020年12月31日， 有價證券包括以下內容(以千計)：
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未實現 |
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以年為單位的成熟期 |
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美國國債 |
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美國政府機構證券 |
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公司債務證券 |
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*有價證券總額 |
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截至2020年12月31日，公司對公司債務證券的投資處於未實現虧損狀態，具有高信用質量(評級為A或更高)。這些投資的未實現虧損主要是由於利率的變化。本公司並不打算出售該等投資，而本公司在收回其攤銷成本基準之前出售該等投資的可能性亦不大。
在2019年12月31日， 有價證券包括以下內容(以千計)：
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未實現 |
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以年為單位的成熟期 |
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攤銷成本 |
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收益 |
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損失 |
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公允價值 |
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美國政府機構證券 |
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公司債務證券 |
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總有價證券 |
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119
4.公允價值計量
公允價值被定義為在計量日市場參與者之間的有序交易中，為資產或負債在本金或最有利的市場上轉移負債而收取或支付的交換價格(退出價格)，公允價值被定義為在計量日為資產或負債在本金或最有利市場上進行有序交易而收到的交換價格或支付的轉移負債的交換價格。公允價值應最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。該公司使用以下三個水平的投入來確定金融資產和負債的公允價值：
第1級-投入，包括在計量日期相同資產或負債在活躍市場的報價。
第二級-直接或間接可觀察到的輸入(包括在第一級中的報價市場價格除外)，例如類似資產或負債的報價；不活躍市場的報價；或在工具預期壽命的幾乎整個期限內可以觀察到或可以由可觀察到的市場數據證實的其他輸入。
第三級-資產或負債的不可觀察的投入，包括很少或沒有市場活動。
金融工具在估值層次中的分類基於對公允價值計量有重要意義的最低投入水平。
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2020年12月31日的公允價值計量使用： |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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總計 |
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貨幣市場基金 |
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美國國債 |
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美國政府機構證券 |
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公司債務證券 |
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商業票據 |
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現金等價物和有價證券總額 |
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2019年12月31日的公允價值計量使用： |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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總計 |
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貨幣市場基金 |
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美國政府機構證券 |
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公司債務證券 |
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商業票據 |
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現金等價物和有價證券總額 |
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5.財產和設備，淨值
財產和設備，淨值如下(以千計)：
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十二月三十一日， |
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十二月三十一日， |
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2020 |
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2019 |
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實驗室設備 |
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計算機設備和軟件 |
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租户改進 |
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傢俱和固定裝置 |
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財產和設備 |
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減去：累計折舊 |
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( |
) |
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財產和設備，淨值 |
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$ |
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$ |
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截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度折舊費用為
120
6.應計費用及其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括以下內容(以千計)：
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十二月三十一日， |
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十二月三十一日， |
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2020 |
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2019 |
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應計研究與開發費用 |
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$ |
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應計一般費用和行政費用 |
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其他流動負債 |
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總計 |
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7. Zai Repotrectinib協議
協議條款
於二零二零年七月六日，本公司與再鼎醫藥-SB(上海)有限公司(下稱“ZAI”)訂立許可協議(“ZAI Repotrectinib協議”)，據此，本公司授予ZAI獨家權利，於中國內地、香港、澳門及臺灣(各自、一個地區及集體，地區)開發及商業化含有本公司候選藥物repotrectinib(該產品)的產品。除其他事項外，本公司保留在本地區以外地區開發、製造和商業化產品的獨家權利。本公司將根據供貨協議向Zai供應或已經供應產品供Zai在領土內使用，以供商定的對價，但Zai有權在其選擇的情況下將該等產品包裝並貼上標籤以供在領土內或領土外使用，但Zai有權在其選擇的情況下將產品包裝並貼上標籤，以供在領土內或領土外使用. 此外，在Zai Repotrectinib協議期限內，Zai將有義務向公司支付從中高根據領土內產品的年淨銷售額計算的15名青少年，可在特定情況下進行調整.
Zai將負責在區域內進行與產品相關的開發和商業化活動，費用由Zai自費，但有限的例外情況除外，根據這些例外，本公司可能負責成本。本公司將負責產品的全球臨牀研究，包括可能在區域內進行的部分，費用由本公司承擔，但ZAI將在本協議生效之日通過區域內的臨牀試驗地點參與產品的全球臨牀研究。Zai Repotrectinib協議並可能在Zai的選擇下，通過在該領土的臨牀試驗地點參與這些產品未來的全球臨牀研究，每種情況都由Zai承擔費用。
這個Zai Repotrectinib協議將一直有效，直至領域內任何地區的產品的最後一個專利權使用費期限屆滿，在該地區的產品的專利費期限持續到(I)公司專利權內涵蓋該地區產品的最後一個到期有效權利要求之日；(Ii)該產品在該地區的監管專有權期滿之日；或(Iii)該產品在該地區的首次商業銷售之日正好10年後的營業結束之日(以較晚的時間為準)為限，直至(I)該產品在該地區的專利權內的最後一個有效權利要求到期之日；或(Iii)該產品在該地區的第一次商業銷售之日起10年後的營業時間結束之日(以較晚的時間為準)；或(Ii)該產品在該地區的監管專有權期滿之日在符合本協議條款的前提下Zai Repotrectinib協議，扎伊可能會終止Zai Repotrectinib協議為方便起見，向本公司發出書面通知，終止通知將在規定的通知期後生效。此外，本公司可終止Zai Repotrectinib協議在特定情況下，如果ZAI或某些其他方對本公司的專利權提出異議。任何一方均可終止Zai Repotrectinib協議對於另一方未治癒的實質性違反ZAI許可協議的行為，如果另一方破產，或如果另一方收購了第三方，而被收購方從事的競爭產品在指定期限內未被剝離或停產，則應給予慣常的通知和治療期。終止後(但不是自然到期)，除ZAI因某些原因終止外，本公司有權保留ZAI的全球永久許可，以使用產品。
根據本協議的條款，“Zai Repotrectinib協議”(Zai Repotrectinib Agreement)。該公司收到了一筆預付現金#美元。
收入確認
該公司確定存在兩項履約義務：(1)與相關專有技術捆綁在一起的獨家許可證和(2)公司為該地區的臨牀開發提供repotrectinib的最初義務。
交易總價為$
121
為了履行業績義務，該公司制定了需要判斷的假設，其中包括預測收入、預期開發時間表、貼現率、技術和監管成功的可能性以及臨牀用品的生產成本。
公司於2020年第三季度向Zai交付了許可證和技術訣竅，以履行這一履行義務，相應地，公司確認了許可證收入$
該公司評估了Zai Repotrectinib協議，以確定是否有顯着性融資部分是存在的，並得出結論認為不存在重要的融資部分。銀行收到的預付款公司應代扣代繳國外税款。因此，公司在營業和全面虧損報表中將這筆税費計入一般和行政費用。
8.承擔及或有事項
經營租約
本公司擁有
截至2020年12月31日，租約規定的未來最低還款額如下(單位：千):
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2021 |
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2022 |
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2023 |
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未來最低租賃付款總額 |
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減去：代表利息的數額 |
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租賃總負債 |
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剩餘租期 |
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截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度租金支出約為$
9.股東權益
股票期權計劃
在市場上提供產品
2020年8月，本公司與Jefferies LLC或自動櫃員機設施簽訂了公開市場銷售協議，根據該協議，本公司可不時全權酌情提供和出售最高達$
股票期權計劃
期權在不超過以下期限內到期
122
授予僱員的期權的加權平均授權日公允價值為#美元。
以下是截至2020年12月31日的年度期權活動摘要：
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傑出的 選項 |
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加權 平均值 鍛鍊 價格 每股 |
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加權 平均值 剩餘 合同 期限(年) |
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集料 固有的 值(in 數千人) |
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截至2019年12月31日的餘額 |
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授予的期權 |
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行使的期權 |
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被沒收或取消的期權 |
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截至2020年12月31日的餘額 |
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截至2020年12月31日已授予並可行使的期權 |
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2020、2019年和2018年期間授予的員工股票期權的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型在以下假設下估計的：
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截至十二月三十一日止的年度， |
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2020 |
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2019 |
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2018 |
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無風險利率 |
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% |
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% |
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2.61 - 3.10% |
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波動率 |
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% |
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% |
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80.4 - 82.5% |
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預期期限(以年為單位) |
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股息率 |
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- |
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- |
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- |
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限售股單位
本公司在本報告所述期間的限制性股票單位活動摘要如下：
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未清償的限制性股票單位數 |
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加權 平均值 授予日期公允價值 |
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集料 固有的 值(in 數千人) |
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截至2019年12月31日的餘額 |
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- |
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$ |
- |
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授與 |
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既得 |
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沒收 |
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- |
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截至2020年12月31日的未償還款項 |
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$ |
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$ |
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123
2019年員工購股計劃
2019年4月，公司董事會和股東批准通過了《2019年員工購股計劃》(簡稱《ESPP》)。ESPP在與IPO相關的承銷協議日期之前立即生效。ESPP允許選擇參與ESPP下的發售的合格員工擁有最多
截至2020年12月31日，與ESPP相關的未確認薪酬支出為$
對截至2020年12月31日的年度所使用的假設以及由此產生的2020年根據股票特別提款權計劃購買的股票的加權平均每股公允價值估計如下:
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截至十二月三十一日止的年度， |
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2020 |
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2019 |
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無風險利率 |
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波動率 |
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預期期限(以年為單位) |
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股息率 |
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- |
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- |
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前首席科學官(CSO)離職
2020年1月9日，本公司與公司前CSO崔靜蓉博士簽訂了《過渡期分離與諮詢協議》(簡稱《過渡期協議》)，與此過渡期協議相關，崔博士辭去CSO職務，自2020年1月31日起生效。*之後同意根據需要擔任本公司的顧問，直至2020年6月30日。*根據過渡協議的條款，本公司錄得$
本公司確定，延長既有股票期權期限的修改是根據第I類修改。ASC 718，薪酬-股票薪酬：(ASC 718)。因此，根據ASC 718，加快未歸屬股票期權的歸屬被視為III類修改，因為根據崔博士截至辭職日期的現有僱傭協議，這些股票期權將在終止日被沒收。由於這些修改，公司確認了$
基於股票的薪酬費用
根據公司股權激勵計劃和員工股票購買計劃授予的股票薪酬費用反映在營業報表和綜合虧損中，具體如下(單位：千)：
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截至十二月三十一日止的年度， |
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2020 |
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2019 |
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2018 |
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研發 |
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$ |
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$ |
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一般事務和行政事務 |
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基於股票的薪酬總費用 |
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$ |
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$ |
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$ |
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124
預留供未來發行的普通股
為未來發行預留的普通股包括以下內容：
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十二月三十一日， |
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2020 |
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2019 |
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未償還普通股期權 |
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未完成的RSU |
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- |
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購買本計劃下可供發行的普通股的選擇權 |
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根據ESPP可購買的股票 |
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總計 |
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10.界定供款福利計劃
本公司贊助一項
11.所得税
聯邦法定所得税率與公司有效所得税率的對賬如下：
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截至十二月三十一日止的年度， |
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2020 |
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2019 |
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2018 |
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按聯邦法定税率計算的税款 |
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% |
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% |
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永久性物品 |
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— |
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基於股票的薪酬 |
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研發税收抵免 |
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孤兒藥品税收抵免 |
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其他 |
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( |
) |
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— |
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估值免税額 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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有效所得税率 |
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— |
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% |
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— |
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% |
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— |
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% |
遞延税金資產和負債由以下各項組成(以千計)：
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十二月三十一日， |
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2020 |
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2019 |
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遞延税項資產： |
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淨營業虧損結轉 |
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研發學分 |
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孤兒藥品信貸 |
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應計負債 |
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使用權資產 |
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基於股票的薪酬費用 |
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其他，淨額 |
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遞延税項資產總額 |
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遞延税項負債 |
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固定資產 |
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租賃負債 |
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總計 |
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減去：估值免税額 |
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( |
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( |
) |
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遞延税項淨資產 |
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$ |
— |
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$ |
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125
估價免税額增加了#美元。
由於遞延税項資產變現的不確定性，本公司已提供全額估值津貼，因此，
截至2020年12月31日，該公司的聯邦和州淨營業虧損結轉約為$
根據第382條和第383條，如果累計所有權變更超過382條和383條，公司淨營業虧損和信用結轉的使用可能受到限制。
與加州淨營業虧損、聯邦和加州研發以及聯邦孤兒藥品税收抵免結轉相關的未確認所得税優惠總額約為#美元。
本公司確認一項來自不確定税務狀況的税項利益，前提是該狀況很可能會根據技術上的是非曲直，經審核(包括任何相關上訴或訴訟程序的解決方案)而得以維持。所得税頭寸必須在生效日期達到確認的可能性，而不是不符合確認的可能性。截至2019年12月31日和2020年12月31日，記錄的未確認税收優惠約為
未確認税收優惠總額的期初和期末調節如下(以千為單位)：
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十二月三十一日， |
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2020 |
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2019 |
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期初餘額 |
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$ |
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前幾年取得的納税頭寸的增加(減少) |
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( |
) |
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本年度取得的税務頭寸的增加額 |
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期末餘額 |
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$ |
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$ |
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該公司按照其業務所在司法管轄區(包括美國聯邦和加利福尼亞州)的税法的規定提交納税申報單。在正常業務過程中，本公司須接受美國國税局和州司法管轄區税務機關(如適用)的審查。目前沒有懸而未決的所得税審查。本公司自2013年開始以及以後的由於未使用的淨營業虧損和研發抵免的結轉，需要接受聯邦和州税務當局的審查。本公司的做法是在所得税費用中確認與所得税有關的利息和罰款。本公司自成立以來一直未確認利息或罰金。
126
12.選定季度財務信息(未經審計)
以下為公司截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度的季度業績摘要(未經審計，以千為單位，股票和每股數據除外):
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三個月過去了， |
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12/31/2020 |
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9/30/2020 |
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6/30/2020 |
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3/31/2020 |
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運營虧損 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
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( |
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淨損失 |
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每股基本和稀釋後淨虧損 |
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$ |
( |
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( |
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( |
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加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股 |
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三個月過去了， |
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12/31/2019 |
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9/30/2019 |
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6/30/2019 |
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3/31/2019 |
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運營虧損 |
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) |
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( |
) |
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( |
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( |
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淨損失 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
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每股基本和稀釋後淨虧損 |
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( |
) |
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$ |
( |
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$ |
( |
) |
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$ |
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加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股 |
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13.隨後發生的事件
2021年1月10日，公司與再鼎醫藥-SB(上海)有限公司(ZAI)簽訂許可協議(ZAI TPX-0022協議)，據此，公司授予ZAI獨家開發和商業化含有本公司候選藥物的產品的權利。TPX-0022(TPX-0022產品)，中國大陸、香港、澳門和臺灣(統稱為領土)。除其他事項外，本公司保留在本地區以外地區開發、製造和商業化產品的獨家權利。
根據ZAI TPX-0022協議，公司將收到一筆現金預付款$
127