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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(馬克·科恩)

截至的財政年度十二月三十一日，2020

或

委員會文件編號：001-37566

Synlogic，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其約章)

(617) 401-9975

(註冊人電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規則中定義的知名經驗豐富的發行人。是  ☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是  ☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，(1)已提交了1934年《證券交易法》第(13)或15(D)節要求提交的所有報告；以及(2)在過去90天內，註冊人一直遵守此類備案要求。是  ☒    不是  ☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規(本章232.405節)第405條規定必須提交的每個交互數據文件。是  ☒    不是  ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)條提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法規則第312b-2條所定義)。回答是肯定的。☐*☒

截至2020年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二季度的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值為$。38.02000萬美元，基於2020年6月30日每股2.03美元的收盤價計算。

截至2021年3月18日，有39,657,841註冊人的普通股，每股票面價值0.001美元，已發行。

目錄

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前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據1995年“私人證券訴訟改革法”和其他聯邦法規中的避風港條款做出這樣的前瞻性陳述。證券法律。本新聞稿中除有關歷史事實的陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的負面意義來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於有關以下方面的陳述：

本年度報告(Form 10-K)中的任何前瞻性陳述都反映了我們對未來事件或我們的未來的當前看法金融這些前瞻性表述中包含的風險、不確定因素和其他因素可能會導致我們的實際結果、表現或成就與這些前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括，除其他外，列在第一部分第(1A)項下的因素。“風險因素”和本年度報告Form 10-K中的其他部分。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，否則我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

這份Form 10-K年度報告還包含有關我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括有關某些醫療狀況的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本質上會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究以及由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得本行業、企業、市場和其他數據。

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標準桿T I

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於合成生物™藥物的發現和開發。合成生物藥物是從Synlogic的專利藥物發現和開發平臺上產生的，使用合成生物學並利用可複製的模塊化方法來開發執行或提供關鍵治療功能的有益微生物。合成生物藥物旨在代謝有毒物質，彌補缺失或受損的代謝途徑，或提供治療因素的組合。我們的目標是發現、開發並最終實現合成生物藥物的商業化。Synlogic公司的專利流水線包括用於治療代謝紊亂的合成生物藥物，包括苯丙酮尿症(PKU)和腸道高草酸尿症。我們還在建立免疫學和腫瘤學領域的合作伙伴資產組合。

我們得到了我們的董事會和科學顧問委員會的支持，這兩個委員會都提供了藥物發現和開發方面的補充經驗，以及在建立上市公司、管理和業務發展方面的專業知識。我們的創始科學來自麻省理工學院(MIT)的詹姆斯·柯林斯(James Collins)教授和蒂莫西·盧(Timothy Lu)教授的實驗室，他們仍然高度致力於指導我們平臺的開發和應用。

產品管道：代謝性疾病

苯丙酮尿症

我們最先進的候選產品是SYNB1618，這是一種用於治療PKU的口服療法，PKU是一種罕見的代謝性疾病，由於遺傳缺陷，一種名為苯丙氨酸(Phe)的氨基酸會在體內積聚。苯丙氨酸水平升高對大腦有害，並可能導致神經功能障礙。SYNB1618的設計目的是在患者的腸道內發揮作用，以減少過量的苯丙氨酸，目標是降低血液和其他組織中的水平。SYNB1618已經從美國食品和藥物管理局(FDA)獲得了北大的快速通道稱號和孤兒藥物稱號。

我們在2020年第三季度啟動了SYNB1618的第二階段臨牀試驗。第二階段試驗被稱為SynPheny-1研究，旨在評估SYNB1618固體制劑的安全性和耐受性，以及它降低成年PKU患者血液中苯丙氨酸水平的潛力。SynPheny-1研究的設計是靈活的，受試者可以親自來到診所或從患者家中利用家庭醫療服務參與。

我們完成了SYNB1618早期液體配方的1/2a期臨牀試驗，並於2018年9月公佈了這項研究中評估的健康志願者的頂級數據。2019年7月，我們公佈了數據，證明SYNB1618是安全的，耐受性良好，並在健康志願者和PKU患者中實現了菌株活性的機制證明。在使用液體制劑進行研究之後，我們開發了SYNB1618的凍乾製劑。我們在一項針對健康志願者的橋接研究中對這種凍乾製劑進行了評估。對SYNB1618這種更適合患者和商業化的呈現形式的研究表明，與早期液體制劑相比，SYNB1618具有活性和更好的耐受性。

SYNB1618是消耗苯丙氨酸的SYNB菌株家族的成員。我們有更多的Phe消耗菌株用於臨牀前開發中的PKU，包括SYNB1934。

腸源性高草酸尿

腸源性高草酸尿是一種獲得性代謝紊亂。腸源性高草酸尿是由膳食草酸吸收增加引起的，草酸存在於許多健康食品中，如綠葉蔬菜、堅果和巧克力，因此很難通過飲食幹預來控制。腸源性高草酸尿通常是由於對腸道的原發傷害所致，例如炎症性腸病、短腸綜合徵或外科手術，如Roux-en-Y減肥手術。這種疾病可能會導致危險的高尿草酸水平和進行性腎損害、腎結石形成和腎鈣沉着症。目前還沒有批准的治療方法。

2020年5月，我們宣佈了腸源性高草酸尿症的臨牀候選藥物SYNB8802。我們在2020年第四季度啟動了SYNB8802的一期臨牀試驗。這項研究將評估SYNB8802的安全性、耐受性和動力學，以及SYNB8802對血和尿中菌株活性生物標誌物變化的影響，以及降低尿草酸的可能性。這項研究分為兩部分：A部分是在健康志願者中進行的多劑量遞增研究，我們將通過飲食誘導暫時性高草酸尿；B部分是一項針對Roux-n-Y胃旁路手術後腸源性高草酸尿患者的安慰劑對照交叉設計研究。

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其他新陳代謝計劃

我們正在推進一系列研究中的合成生物藥物，用於治療罕見、利基和常見的代謝紊亂，這些疾病類似於北京大學和腸源性高草酸尿症，在胃腸道中發現了一種有毒的代謝物。我們將披露這些項目在臨牀前開發過程中的更多細節。

楓糖漿尿病(MSUD)是一種遺傳性的罕見代謝性疾病，其特徵是缺乏分解某些氨基酸所需的酶。我們一直在進行研究，以推進MSUD的臨牀前候選。這些原型菌株不符合預先指定的候選申報標準。因此，我們在2020年第三季度停止了治療MSUD的努力，以優先考慮其他代謝紊亂。

產品線：免疫調節

腫瘤學

我們還開發了一系列合成生物藥物來治療某些癌症，這些藥物旨在改變腫瘤微環境，激活免疫系統，並導致腫瘤減少。這些合成生物藥物可以與其他癌症療法(如檢查點抑制劑)結合使用。我們的第一個合成生物臨牀免疫腫瘤學(IO)候選者是SYNB1891，這是一種瘤內給藥的合成生物藥物，設計成具有雙重先天和適應性免疫激活劑的作用。SYNB1891已經被設計用來激活腫瘤中的免疫反應，通過E.coli尼斯勒底盤和生產週期雙AMP，幹擾素基因刺激物的激活物，也被稱為刺痛途徑。刺痛通路在啟動抗腫瘤免疫反應中起着關鍵作用。2020年1月，我們治療了SYNB1891在晚期實體瘤和淋巴瘤患者中的第一階段臨牀試驗的第一個受試者。臨牀試驗旨在確定SYNB1891作為單一療法提供的最大耐受量(MTD)。一旦確定了MTD，我們將評估SYNB1891和檢查點抑制劑atezolizumab(Tecentriq)的聯合治療，這是通過與羅氏的供應協議提供的。儘管新冠肺炎大流行，1期臨牀試驗仍然對現有登記的患者和新登記的患者開放。我們在2020年12月發佈了這項試驗中正在進行的單一療法的中期數據，該數據證明瞭靶向參與和與STING激活一致的生物標記物的產生。2020年12月，我們還啟動了一期臨牀試驗的聯合ARM。關於這項研究的更多數據可能會在未來的醫學會議上分享。

免疫學我們還利用我們的專有技術平臺開發合成生物藥物來治療更廣泛的人類疾病。為了實現這一目標，我們與關鍵的疾病專家合作，他們開發了相關疾病的強大模型，併為我們的轉化醫學戰略提供了信息。這些合作者帶來了臨牀前開發、臨牀開發和商業化方面的互補專業知識。炎症性腸病(IBD)是我們技術的一個有吸引力的目標，因為合成生物藥物可以設計成在當地提供補充療法的組合，以潛在地滿足維持疾病緩解的未得到滿足的醫療需求。2020年5月，我們宣佈終止與AbbVie S.à.r.l的合作。(AbbVie)開發用於治療各種炎症性腸病(IBD)的合成生物藥物，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。終止後，我們重新獲得了為所有針對IBD的效應者開發這些和新的IBD合成生物藥物的權利。這使我們能夠充分利用我們在菌株工程、數量生物學、監管和製造方面的專業知識，擴大我們全資擁有的基於GI的項目組合，將IBD包括在內。我們進一步獲得了與這些IBD項目合作的權利。我們未來可能會加入更多的戰略合作伙伴關係，以最大限度地提高我們的項目和我們的合成生物平臺的價值。

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我們的節目流水線如下所示。

隨着我們領先項目的推進，我們將繼續學習和改進我們的合成生物平臺，這將為所有未來的投資組合項目提供信息。因此，我們相信，我們有一個強大的引擎，可以建立一條跨越一系列疾病的新型合成生物藥物的可持續流水線。通過我們內部團隊和合作夥伴網絡的力量，我們相信我們可以兑現合成生物藥物的承諾，改善有重大未得到滿足的醫療需求的患者的生活。

我們的戰略

為實現這一目標，我們正在實施以下關鍵戰略：

推進研究合成生物藥物的內部組合，通過代謝胃腸道中的有毒物質來治療罕見或利基代謝性疾病。

北京大學應用SYNB1618的臨牀研究進展.我們在2020年第三季度啟動了SYNB1618的第二階段臨牀試驗。第二階段試驗被稱為SynPheny-1研究，旨在評估SYNB1618固體配方的安全性和耐受性，以及它降低成年PKU患者血液Phe水平的潛力。

我們完成了SYNB1618早期液體配方的1/2a期臨牀試驗，並於2018年9月公佈了這項研究中評估的健康志願者的頂級數據。2019年7月，我們公佈了數據，證明SYNB1618是安全的，耐受性良好，並在健康志願者和PKU患者中實現了菌株活性的機制證明。2019年9月，我們公佈了1/2a期臨牀試驗的數據，該試驗證明SYNB1618的早期液體制劑在健康志願者和PKU患者中是安全的，並實現了機制驗證，證明SYNB1618在胃腸道中消耗Phe。2019年下半年，我們在健康志願者中啟動了一項橋樑研究，以評估一種新的固體凍幹配方，該配方提供了更適合商業用途的SYNB1618呈現方式。橋接研究表明，與早期液體制劑相比，冷凍乾燥的SYNB1618的耐受性有所提高，並使我們能夠確定要在患者身上進行測試的MTD。

SYNB8802治療腸源性高草酸尿的臨牀研究進展2020年5月，我們宣佈了腸源性高草酸尿症的臨牀候選藥物SYNB8802。我們在2020年第四季度啟動了SYNB8802的一期臨牀試驗。

SYNB8802將在第一階段臨牀研究中評估安全性和耐受性、菌株動力學、菌株活性的血漿和尿液生物標記物的變化，以及降低尿草酸的可能性。這項研究分為兩部分：A部分是在健康志願者中進行的多劑量遞增研究，我們將通過飲食誘導暫時性高草酸尿；B部分是一項針對Roux-n-Y胃旁路手術後腸源性高草酸尿患者的安慰劑對照交叉設計研究。

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創建研究合成生物藥物組合那調節免疫系統,然後我們可以與第三方合作進行進一步的開發。

我們的第一個免疫腫瘤學項目SYNB1891的高級臨牀開發。我們啟動了我們的第一個IO計劃SYNB1891的第一階段臨牀試驗，用於晚期實體瘤和淋巴瘤患者，並於2020年1月宣佈我們已經治療了第一個受試者。這項研究的第一項研究旨在評估SYNB1891作為一種單一療法，並建立一種MTD，它將告知第二項藥物的劑量，在第二項中，SYNB1891將與阿特唑珠單抗一起進行評估。我們在2020年12月發佈了這項試驗中正在進行的單一療法部分的中期數據，證明瞭靶向參與和與STING激活一致的生物標記物的產生。2020年12月，我們還啟動了一期臨牀試驗的聯合ARM。

通過利用戰略協作最大化合成生物平臺的價值. 我們希望繼續探索戰略合作伙伴關係，利用我們合作伙伴的互補能力開發合成生物藥物，並最大限度地發揮我們合成生物平臺的價值。

擴展我們的合成生物平臺能力，包括在合成生物學、微生物和疾病生物學、工藝開發和製造、臨牀和監管開發方面的專業知識。

通過擴大生產和配方能力來支持臨牀流水線的進展。通過與位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆的良好製造規範(GMP)潔淨室簽訂租賃協議，我們建立了生產臨牀試驗材料液體和固體口服制劑的內部製造能力，用於中期研究。 潔淨室設施提供了負擔得起且靈活的選擇，最大限度地控制了我們的流程和時間表，使我們能夠高效地完成臨牀開發。我們繼續評估用於後期臨牀研究和最終商業化的合成生物藥物的其他配方和呈現選擇。

增強我們的合成生物平臺能力以擴大我們的合成生物藥物渠道。作為開發用於治療的工程非致病性細菌的領先者，我們打算通過繼續創新和擴大我們平臺的潛力，為患者提供臨牀上有意義的好處，從而推動合成生物藥物領域的發展。我們打算以我們在設計、優化和製造方面的專業知識為基礎，進一步開發合成生物平臺，使其成為一種可重現和可擴展的引擎，以產生一系列針對廣泛疾病的創新候選產品。我們與銀杏生物工程公司(Ginkgo)建立了技術合作關係，以實現合成生物候選的快速優化。我們將在適當的時候與其他組織合作，進一步發展我們的平臺能力。

保護和利用我們的知識產權組合和專利。我們相信，我們擁有廣泛的知識產權組合，其中包括與基於合成生物學和非致病性細菌代謝工程的人類治療產品的工程、開發、製造和配方相關的專利和專利申請。我們打算通過維護和擴大我們在全球的知識產權組合來繼續保護和利用我們的知識產權資產，包括以我們的合成生物項目和我們的技術平臺為重點的物質組成和其他知識產權的追求。

我們的焦點：合成生物藥物

我們新穎、專有的合成生物學發現和開發平臺將合成生物學和代謝工程結合在一起，重新設計有益的非致病微生物的遺傳電路。合成生物藥物的設計目的是進行代謝轉化，以彌補患者缺失或缺陷的通路，或產生有益於治療的分子。合成生物藥物作為潛在的治療藥物具有獨特的優勢。基因工程微生物可以通過編程來實現傳統藥物治療無法實現的功能，例如小分子或抗體。合成生物藥物可以起催化作用，因為單個活細胞可以在患者體內進行多個週期的預期治療活動。

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利用非病原菌合成生物學和代謝工程生產合成生物藥品

非致病性細菌。細菌已經從人類微生物區系中分離出來，並被廣泛用作被認為對健康有益的補充劑(益生菌)。細菌經過數百萬年的進化，適應、生存並積極代謝，以消耗或產生人體內的代謝物。它們也容易受到基因操縱的影響。為了賦予治療效果，我們利用細菌的基本生物學特性和合成生物學的工具，從非致病微生物中開發合成生物藥物，最初集中在單個細菌菌株上。大腸桿菌尼塞爾。

利用合成生物學產生合成生物藥物。我們的科學家利用“線路”或生物電路對這種非致病性細菌進行基因工程，以類似於設計電路的方式來指導細胞生物學過程。工程合成生物醫學的關鍵部分包括(1)“底盤”或非致病性細菌，(2)效應器模塊，這是一個編碼提供治療功能的核心生物活性的基因或途徑，以及(3)可調開關，用於精確確定效應器模塊在什麼情況下將處於活動狀態，以及效應器本身的效力、性能和輸出。我們的目標是精確和適當地控制合成生物藥物的數量、位置和活性，以治療特定的疾病。

合成生物平臺部件示意圖：底盤、效應器模塊、開關

(1)機箱：我們的合成生物平臺從一種特性良好的細菌開始，用作益生菌，作為我們構建活藥物的底盤。我們最初的程序使用E.coliNissle，這是從人類微生物區系分離出的許多非致病性菌株之一。大腸桿菌Nissle是非定植性的，多年來一直被用作益生菌補充劑，以促進腸道健康。許多臨牀研究證明，E.coli日產迅速從大多數沒有重大安全問題的個人身上清除(Clin.事務處理SCI。(2017)00，1-8)。在我們最近進行的SYNB1020第一階段臨牀試驗中，我們也觀察到健康志願者的清除率相似(SCI。事務處理地中海醫院。2019年：第11卷，第475期，前7975期)。我們相信大腸桿菌Nissle作為益生菌的廣泛使用證明瞭它作為一種安全的背景底盤的效用，以應用合成生物學來賦予治療益處。此外，Nissle還有許多額外的特徵E.coli尼斯勒有機體，使其成為我們平臺的一個有吸引力的底盤：

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(2)搭建效應器模塊或電路：合成生物藥物的優點是它們可以設計成具有多個途徑的成分。 我們已經開發出專有的整合系統，將多個遺傳回路和通路穩定地插入到最佳染色體位置，或稱為“着陸墊”。E.coli尼塞爾。這使得編碼酶和其他蛋白質的多個基因能夠高效和穩定地表達。當這些活動組合在一起或在可調開關的控制下時，這些活動可以進一步改善以達到治療效果，這些開關確定何時應該激活這些機制。我們的合成生物平臺允許我們在合成生物藥物中設計兩種類型的機械活動：1)我們可以設計能夠進行新陳代謝轉換的合成生物製劑，以替代或彌補患者缺失或缺陷的途徑；2)我們可以設計合成生物製劑來生產有益於治療的分子。產生或消耗分子所需的酶途徑通過它們在細胞質中的位置而免受惡劣的胃腸道環境的影響。E. 大腸桿菌我們利用專利工具、技術訣竅和知識產權來構建多種合成生物鉛菌株，在臨牀前實驗中產生治療相關的效果。這些菌株作為高度未得到滿足需求的疾病的候選產品的進展，是基於優先考慮那些具有可行藥物開發路徑的菌株，以提供信息的動物模型和存在的生物標記物來指導有效的臨牀開發。

(3)可調開關：我們還設計和設計專利開關，以調節我們引入合成生物藥物的新途徑的活性，目的是控制工程電路或其治療輸出。為了優化合成生物菌株的適合性，只有在適當的時間和地點激活效應器是至關重要的。這些開關基於被稱為“可誘導啟動子”的DNA工程元件，這些元件被設計用來對疾病狀態、特定的環境信號或外源添加的誘導分子做出反應。我們的目標是設計和開發帶有開關的合成生物藥物，以精確地在正確的時間和地點產生治療效果，例如腸道的厭氧環境，或者在局部炎症或其他致病因素的背景下產生治療效果。

我國合成生物藥物開發平臺和合成生物活性藥物的優勢

我們相信，我們的平臺有潛力為患者提供安全有效的治療，因為我們的合成生物學方法具有以下幾個屬性：

合成生物藥物有潛力解決未得到滿足的需求，其機制是其他模式不可能實現的

合成生物藥物提供局部治療，以降低安全風險

我們相信，當在當地提供合成生物藥物時，有可能避免通常與全身療法相關的劑量限制副作用的風險，特別是當需要全身療法的組合時。我們針對代謝性疾病的合成生物計劃設計為口服給藥，在腸道轉運時局部作用，從而降低血液中有毒代謝物的水平，從而為患者提供全身治療益處。這種方法非常適合於調節患者體內代謝副產物的量，特別是當體循環和腸道之間的代謝物流動不受限制的時候。考慮到慢性口服給藥的潛力，合成生物藥物在劑量預測和活性可逆性方面可能有好處。

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合理設計合成生物藥物以實現可預測的類藥物特性

對於我們的主導項目，我們已經證明瞭在短短三年內將一個項目從概念轉化為臨牀開發的能力。我們的合成生物平臺的特點使高效的藥物發現和開發過程成為可能，並有可能比其他新型或新興模式更快、更有效地推動候選產品的發展。這些措施包括：

生物標記物作為機械和臨牀活動的指示物，也可能從一開始就被設計成合成生物藥物，以推動優化和決策。通過評估我們的合成生物計劃在體外培養和體內臨牀前模型，我們可以模擬人類的活動。隨着臨牀研究的進展，我們預計我們的預測藥理學模型將進一步完善，為我們其他計劃的劑量和開發決策提供信息。

在小型、中型和第一階段的臨牀活動中，我們已經開發並執行了3,000至5,000劑活性藥物的生產流程，生產努力證明瞭可重複性、產量和穩定性。2018年12月，我們達成協議，從Azzur Group，LLC租賃GMP潔淨室空間。該協議擴大了我們的製造能力，使我們能夠自行生產液體和固體制劑，用於我們口服和瘤內注射的合成生物藥物的中期臨牀試驗。

我們的產品線

關於選擇治療區域的探討

我們相信，我們的合成生物平臺具有治療代謝和免疫介導疾病的潛力，我們正在通過不同的給藥途徑(口服或注射)在不同的作用地點對這些藥物進行評估。我們最初專注於代謝性疾病的決定是基於合成生物平臺的潛力，以獨特的方式解決以下情況：(1)未得到滿足的醫療需求，以及(2)充分理解的生物學，即(3)基於我們的菌株可以消耗的代謝物的不平衡，以及(4)代謝物可在腸腔內獲得或源自腸腔的情況。其他考慮因素包括動物模型、相關生物標記物和可行的臨牀發展路徑。我們最初的臨牀和臨牀前計劃一直專注於某些罕見的遺傳性或獲得性代謝性疾病，這些疾病具有這些特徵。口服時，我們的合成生物藥物旨在從腸道發揮作用，以補償功能失調的代謝途徑，從而降低全身有毒代謝物的水平。我們相信，這些項目的臨牀成功將使我們能夠展示我們的口服合成生物藥物在解決代謝功能障礙方面的潛力，同時為患有這些令人衰弱的疾病的患者的生活帶來有意義的改變。我們主要的代謝性疾病治療計劃是正在開發的SYNB1618用於治療PKU，SYNB8802正在開發用於治療腸性高草酸尿。

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我們正在利用我們的專利技術平臺開發合成生物藥物來治療其他疾病，包括代謝性疾病、炎症和癌症。我們在腫瘤學方面有一個臨牀階段計劃，利用我們細菌底盤的天然免疫刺激特性，我們已經使用了一種合理的方法來設計細菌，以產生特定的效應器來刺激免疫系統的固有和適應性手臂。我們已經產生了其他菌株，這些菌株已經被設計成產生效應器，旨在改變腫瘤微環境，潛在地使我們能夠選擇相關機制和治療的組合來治療特定的腫瘤類型。

我們最初的計劃：代謝性疾病概述

有許多代謝性疾病，其特徵是代謝途徑失調，導致代謝物的有毒積累，從而導致有害的健康後果。在這些疾病的一個子集中，有毒代謝物起源於腸道或存在於腸道中。我們的合成生物藥物可以設計成消耗這種代謝物，預期的結果是降低全身水平，從而獲得治療益處。雖然在某些情況下調整飲食可能是有益的，但由於目前幾乎沒有針對這些疾病的治療方法，因此仍有很高的醫療需求未得到滿足。

罕見的代謝性疾病

患有罕見代謝性疾病的患者缺乏某些酶，這些酶負責代謝常見的消化副產物。這些酶的缺失要麼是由以包括PKU在內的代謝途徑功能失調為特徵的基因突變所致，要麼是由器官功能障礙引起的，如 腸源性高草酸尿。在患有此類疾病的患者中，副產品可能在腸道和全身蓄積到有毒水平，導致嚴重的健康後果，包括不可逆轉的神經功能障礙。

雖然有數百種疾病屬於這一類，但個別疾病被認為是孤兒疾病，在美國，每種疾病影響的患者不到20萬人，在歐盟，每萬人中只有不到5人受到影響。這包括氨基酸代謝紊亂，如蛋白激酶U(PKU)。

SYNB1618，用於PKU

PKU是一種遺傳性代謝性疾病，由苯丙氨酸羥化酶(PAH)基因缺陷導致苯丙氨酸(Phe)在血液和大腦中積聚，具有神經毒性，可導致神經功能障礙甚至死亡。目前PKU的疾病治療包括限制飲食蛋白質和食用不含苯丙氨酸的蛋白質補充劑。目前有兩種已獲批准的藥物用於治療北卡羅來納州大學：

儘管有支持終身控制Phe水平的建議，但由於飲食的高度限制性，遵從性是具有挑戰性的，這會使患者面臨認知和精神疾病的風險，並支持對新治療方法的需求。

我們的合成生物平臺通過提供替代代謝途徑來消耗苯丙氨酸，非常適合補充PKU患者缺失的酶功能。SYNB1618的設計目的是通過將血液中多餘的苯丙氨酸轉化為無毒的代謝物來去除多餘的苯丙氨酸。FDA於2017年10月為北大授予SYNB1618孤兒藥物稱號，並於2018年4月授予快車道稱號。

北大概況

苯丙氨酸是一種必需的氨基酸，主要通過飲食蛋白質進入人體，如果沒有充分分解和消除，可能是有毒的。肝臟對苯丙氨酸的代謝依賴於肝酶PAH和其活性所必需的輔因子四氫生物蝶呤(BH4)的充分功能。當PAH基因突變和/或BH4的產生被阻斷時，Phe不能被充分分解並積累到毒性水平(即高苯丙氨酸血癥)，這可能導致不可逆轉的腦損傷。PKU是一種遺傳性代謝性疾病，表現為嚴重的高苯丙氨酸血癥。

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PKU的病程通常包括從嬰兒期或兒童早期開始的神經功能惡化。臨牀表現取決於酶突變的嚴重程度、診斷和治療開始的時間以及依從性。症狀可能是廣泛的，比如嚴重的認知障礙，或者它們可能反映了更中度的神經認知或身體問題，比如智力低於平均水平，行為或情緒障礙，記憶力喪失，注意力難以集中，運動功能下降，濕疹，體臭，以及震顫或癲癇。患有PKU的婦女懷孕後，如果飲食不嚴格控制，可能會患上母源性PKU，嬰兒出生時有可能患有一種或多種出生缺陷，如認知障礙、小頭畸形症或先天性心臟病。

根據發達國家在20世紀60年代開始的新生兒篩查工作的成功經驗，人們認為幾乎所有40歲以下的北大患者在出生時就被診斷出來了。全國北大聯盟估計，目前在美國有16500人與北大生活在一起，估計全世界有5萬名患者。

目前，北京大學的治療需要嚴格調整飲食，限制蛋白質攝入，並補充必需的氨基酸和維生素。特殊的醫療食品，包括不含苯丙氨酸的蛋白質配方，為患者提供膳食蛋白質，並滿足其他營養需求。然而，對於大多數PKU患者來説，即使在支持家庭和社會網絡的努力下，要堅持限制飲食到能夠提供必要的Phe水平控制的水平也是具有挑戰性的。患者經常難以堅持飲食，尤其是在青春期獨立性增強的時期出現了特別的挑戰。此外，獲得低蛋白食品可能是具有挑戰性的，因為它們比高蛋白、未經修飾的食品更昂貴，營養更差。

庫萬^®(鹽酸腐胺蝶呤)是2007年批准用於治療PKU的第一種藥物。提示對PAH活性殘留的高苯丙氨酸血癥患者的血液苯丙氨酸有降低作用，因為它是BH4輔因子的合成形式。Kuvan將與限制Phe的飲食一起使用。大約25%-50%的PKU患者對口服(片劑或粉劑)Kuvan有反應。然而，Kuvan並不能消除所有患者持續飲食管理的需要。大的中性氨基酸也顯示出阻止腸道和大腦吸收過量苯丙氨酸的活性，但目前只在青少年和成年人中使用。

Paylnziq^TM(pegvaliase-pqpz)注射是重組苯丙氨酸解氨酶(PAL)的聚乙二醇化形式，PAL是一種代謝苯丙氨酸但不需要輔因子活性的酶，FDA於2018年批准將其用於PKU和血液苯丙氨酸失控的成年患者。雖然每天注射Palynziq已被證明可以降低苯丙氨酸水平，但許多患者會出現注射部位反應和/或對該產品產生抗體。Palynziq的標籤上有過敏反應風險的黑匣子警告，目前Palynziq僅適用於成年患者。其他處於早期開發階段的療法包括各種基因療法、改良的細胞療法和改良的口服酶替代療法。

儘管最近北京大學的治療有所改善，但患者的預後仍然很差。即使是早期診斷和治療的患者，也會增加神經認知異常和精神併發症的風險，並揹負着終身掙扎以遵守嚴格的飲食調整的負擔。現有的藥物治療顯示出有限的療效，伴隨着免疫學和其他毒性，可能仍然需要患者保持嚴格限制的飲食。我們相信一個真正的變革性療法應該是口服劑量，並提供持續、安全的苯丙氨酸濃度，同時保證正常或僅適度限制的飲食。我們相信，合成生物藥物可能是一種有效的口服療法，它從腸道消耗過量的Phe，從而降低血液中的水平，而不需要嚴格的Phe限制或全身毒性的風險。

SYNB1618設計

SYNB1618是一株大腸桿菌Nissle説，我們已經設計出在口服給藥後在PKU患者中表達Phe轉運和代謝的合成途徑。SYNB1618的設計目的是彌補PKU患者缺失的酶功能，通過補充途徑降低腸道中的苯丙氨酸水平，從而降低體循環中的苯丙氨酸水平。

在設計SYNB1618的過程中，我們整合了基因，包括一種將苯丙氨酸轉化為無毒副產物的PAL酶運輸肉桂酸(TCA)，然後在肝臟中轉化為馬尿酸(HA)，並在尿液中排泄。TCA和HA可作為SYNB1618活性的有用生物標誌物體內。SYNB1618還被設計成表達第二條苯丙氨酸消耗途徑，L-氨基酸脱氨酶(LAAD)，該酶能產生另一種無毒產物苯丙酮酸(PP)。2018年9月(NAT)發表了SYNB1618的工程和在疾病和健康的非人類靈長類動物模型中的臨牀前研究數據的詳細描述。生物技術。36,857-864(2018))。

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SYNB1618預臨牀計劃

臨牀前療效研究

活體內PKU小鼠模型的研究(enu2-/-)結果表明，與未經基因工程處理的小鼠相比，SYNB1618處理的小鼠尿液HA濃度呈劑量依賴性增加。大腸桿菌Nissle對照沒有苯丙氨酸降解途徑。我們還觀察到，皮下注射苯丙氨酸限制飲食的小鼠血液中苯丙氨酸濃度迅速升高。口服SYNB1618與服用非工程對照菌株相比，與這種苯丙氨酸挑戰相關的增加明顯減弱。  SYNB1618在健康的非人類靈長類動物中也產生了類似的數據。隨着SYNB1618口服劑量的增加，我們觀察到血漿TCA和尿HA水平的增加，表明SYNB1618在靈長類腸道中具有功能。 綜上所述，這些數據表明SYNB1618在胃腸道中具有活性，並且可以通過降解循環苯丙氨酸以及飲食中的苯丙氨酸來降低血液中的苯丙氨酸水平。2018年9月(NAT)發表了SYNB1618的工程和在疾病和健康的非人類靈長類動物模型中的臨牀前研究數據的詳細描述。生物技術。36,857-864(2018))。 

SYNB1618臨牀發展計劃

2018年4月，我們啟動了一項1/2a期隨機、雙盲、安慰劑對照研究，以評估SYNB1618早期液體制劑的安全性、耐受性和胃腸道清除率。我們用單次或多次遞增劑量的SYNB1618治療健康成年志願者，在確定MTD後，一小部分PKU患者接受SYNB1618作為單劑和多劑治療。

這項研究的主要終點是安全性、耐受性和確定用於評估PKU患者的合適劑量。此外，還設計了探索性終點來評估SYNB1618的藥效學效應，包括產生與SYNB1618活性、血漿中的TCA和尿液中的HA相關的先前確定的生物標記物，併為健康志願者和PKU患者提供機制和臨牀見解。

56名健康志願者口服SYNB1618或安慰劑(比例為3：1)，其中24人在SAD部分的6個隊列中，32人在MAD部分的3個隊列中。2017年9月，我們公佈了頂級數據，顯示在健康志願者中，SYNB1618在劑量不超過2x10的情況下是安全的，耐受性良好¹¹CFU每天三次，連續七天。高劑量與輕度到中度的胃腸道症狀有關，主要是噁心和嘔吐。數據還證明瞭SYNB1618的機制證明。

在研究的治療部分，受試者被安置在臨牀單元，並提供明確的飲食。在服用含有一定量蛋白質的標準化早餐飲料後，在SAD和MAD隊列中的禁食受試者中評估了SYNB1618的活性。在研究的SAD部分，在一個劑量水平下，用含有等量蛋白質的固體食物代替流食。此外，口服標記Phe示蹤劑(D5-Phe)。在隨後的6小時內採集血液和尿液，並測定幾種代謝物，包括苯丙氨酸和SYNB1618苯丙氨酸代謝的特異性生物標誌物，血中的三氯乙酸和尿液中的透明質酸。這是在給藥當天在SAD隊列中進行的，在MAD隊列中在第一天(基線)和第七天(給藥的最後一天)進行。

在接受SYNB1618治療的受試者中，血漿TCA和尿液HA均有顯著的劑量依賴性增加，而服用安慰劑的受試者則沒有。Phe作為遊離氨基酸給予的代謝物的產生與Phe作為整體蛋白給予的代謝產物的產生相似。此外，無論蛋白質是以液體形式攝入還是以固體食物形式攝入，代謝產物的產生都是相似的。在所有Phe代謝正常的健康志願者中，這對血液Phe水平沒有影響。所有參與研究的健康志願者都在預期的時間框架內清除了胃腸道中的SYNB1618。

2019年7月，我們公佈了液體制劑1/2a期研究的患者隊列中的陽性頂級臨牀數據，在該研究中，14名受試者接受SYNB1618或安慰劑(3：1)治療，4名受試者接受單劑治療(7x10¹⁰)和10個多劑量。主要目的是評估早期液體制劑在患者中的安全性和耐受性。研究結果與評估SYNB1618的藥效學效應有關，包括測量先前確定的生物標記物TCA和HA，這些生物標記物與SYNB1618消耗苯丙氨酸的工程能力有關。SYNB1618活性的這些生物標誌物在接受SYNB1618治療的受試者中觀察到有統計學意義的增加，但在服用安慰劑的受試者中沒有觀察到。

根據第1/2a期研究的數據，證明SYNB1618能夠在北京大學患者和健康志願者的胃腸道中消耗等量的苯丙氨酸，我們在健康志願者的橋接研究中研究了SYNB1618的固體配方。這項研究的目的是評估安全性和耐受性以及苯丙氨酸的消耗活性，通過三氯乙酸和HA的生產來確定，並與早期液體配方進行比較。2019年12月，我們宣佈SYNB1618固體制劑比液體制劑耐受性更好，並確定最大耐受量為2x10¹²活細胞(5.3 x 10¹¹菌落形成單位，或CFU)。這項研究進一步證明，劑量梯度提高了SYNB1618的耐受性，凍幹菌株保持了苯丙氨酸消耗活性，菌株需要pH緩衝才能達到最大活性。

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SYNB1618即將推出臨牀里程碑

2020年第三季度，我們啟動了SYNB1618的第二階段臨牀試驗。第二階段試驗被稱為SynPheny-1研究，旨在評估SYNB1618固體配方的安全性和耐受性，以及它降低成年PKU患者血液Phe水平的潛力。

腸源性高草酸尿症的綜合生物治療方案

腸源性高草酸尿症綜述

高草酸尿症是一種由體內草酸含量過高引起的疾病。草酸可以在人體內自然存在，也可以在綠葉蔬菜、土豆、杏仁、咖啡和豆類等草酸含量較高的食物中找到。但人類對草酸沒有固有的生理需求，草酸通常會通過腎臟排泄或通過腸道重新吸收。如果草酸在尿液中含量過高，會與腎臟中的鈣結合，導致腎結石。如果草酸在尿液中含量過高，則會與腎臟中的鈣結合，導致腎結石。如果草酸含量過高，則會與腎臟中的鈣結合，導致腎結石。當草酸存在於尿液中時，草酸會與腎臟中的鈣結合，導致腎結石。

有兩種類型的高草酸尿症。原發性高草酸尿症是一種遺傳性疾病，身體產生過量的草酸。已批准的針對原發性高草酸尿遺傳原因的原發性高草酸尿治療方法對腸源性高草酸尿患者沒有好處。腸源性高草酸尿是由胃腸道問題引起的，這會導致飲食中草酸的吸收不良。通常導致腸源性高草酸尿的常見情況包括炎症性腸病、某些減肥手術、短腸綜合徵、囊性纖維化和乳糜瀉。

高草酸尿症患者通常會因腎結石而到醫療保健系統就診。在腸源性高草酸尿症患者中，尿草酸升高與腎結石事件或其他腎臟不良後果的概率增加有直接聯繫。即使適度減少尿草酸，也能降低患腎結石的機率。最近對297名腸源性高草酸尿症患者進行的流行病學研究表明，尿草酸減少20%可使第二年患腎結石的風險降低25%(D‘Costa，Nephrol Dial TransPlant 2020)。

腎結石，其中80%已被發現含有草酸鹽晶體，非常痛苦，估計給美國醫療體系帶來超過50億美元的經濟負擔。腎結石患者接受阿片類藥物治療以控制疼痛，結石要麼自然排出，要麼用衝擊波碎石術粉碎結石，或通過手術取出結石。患者患上一個腎結石後有60%-80%的複發率。許多復發的腎結石已被證明會導致腎損傷、終末期腎臟疾病，並需要進行腎臟移植。

據估計，美國有20萬至25萬名腸源性高草酸尿症患者，超過8萬名患者因高草酸尿症而復發腎結石。目前還沒有被批准的藥物療法來降低腸性高草酸尿症患者的尿草酸水平。現有的治療方案一般都是非特異性的，包括高液體攝入量以使尿量增加到每天兩到三升以上，低鹽和草酸鹽飲食，口服檸檬酸鹽和/或補鈣和/或補鎂。

我們認為，對於腸源性高草酸尿患者來説，顯然需要降低危險的高草酸尿液中草酸水平的治療方法。我們相信，有針對性的慢性口服療法可以降低尿草酸水平，這將為這一未得到充分服務的患者羣體提供實質性的好處。

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SYNB8802臨牀前計劃

臨牀前療效研究

活體內對小鼠和非人類靈長類動物的研究表明，SYNB8802降低了飲食幹預引起的急性高草酸尿症模型的尿草酸水平。體內。在小鼠身上，我們觀察到使用冷凍液體和冷凍乾燥的SYNB8802配方的C-13標記草酸的減少。在通過飲食幹預提高草酸水平的非人類靈長類動物中，我們觀察到尿草酸水平在統計學上顯著降低，C-13標記草酸水平也在統計學上顯著降低(按肌酸水平歸一化)。

SYNB8802的工程和來自疾病和健康非人類靈長類動物動物模型的臨牀前研究數據的詳細描述在2020年美國腎臟學會腎臟週會議上公佈(Renaud等人，海報編號PO0650)。 

SYNB8802即將問世的臨牀里程碑

2020年5月，我們宣佈了腸源性高草酸尿症的臨牀候選藥物SYNB8802。我們在2020年第四季度啟動了SYNB8802的一期臨牀試驗。

SYNB8802將在第一階段臨牀研究中評估安全性和耐受性、菌株動力學、菌株活性的血漿和尿液生物標記物的變化，以及降低尿草酸的可能性。這項研究分為兩部分：A部分是在健康志願者中進行的多劑量遞增研究，我們將通過飲食誘導暫時性高草酸尿；B部分是一項針對Roux-n-Y胃旁路手術後腸源性高草酸尿患者的安慰劑對照交叉設計研究。

治療其他高需求代謝疾病的合成生物藥物

我們北京大學項目的菌株設計和工程、轉譯研究、臨牀和監管規劃以及可擴展的製造為未來臨牀候選項目的發展提供了信息，包括腸道高草酸尿項目。根據我們發現和開發的合成生物藥物的專業知識，我們選擇了其他臨牀前計劃，這些藥物消耗一種已知與相關臨牀終點相關的有毒代謝物，並可在胃腸道獲得。

我們用於免疫腫瘤學的合成生物藥物

我們認為，增強人體對腫瘤細胞的免疫反應是癌症治療中最有希望的進展之一。所謂的“熱腫瘤”，即免疫細胞浸潤強烈，特別是T細胞浸潤的腫瘤，對PD-1和CTLA-4檢查點抑制劑等免疫療法反應良好。檢查點抑制劑通過阻斷抑制T細胞的途徑發揮作用，從而使它們能夠識別和摧毀腫瘤。檢查點抑制劑顯著延長了幾種癌症類型患者的生命，在某些情況下，還導致了完全的臨牀反應。然而，很大一部分腫瘤是“冷”的(即它們缺乏T細胞)，對目前的免疫療法反應很差。

我們的目標是利用我們的合成生物平臺設計能夠參與多種免疫調節途徑的活藥物，以增強腫瘤炎症，促進強大的T細胞反應，從而實現廣泛的腫瘤反應和緩解。我們相信，這些藥物有可能擴大可以從免疫療法中受益的患者羣體。我們最初的方法是直接向腫瘤提供強有力的治療組合，而不會有明顯的全身暴露。合成生物藥物也在開發中，可以通過腫瘤內注射或對於胃腸道癌症通過口服給藥，並可以通過工程實現三種類型的功能：免疫抑制代謝物的代謝消耗，免疫激活代謝物的產生，蛋白質(細胞因子、趨化因子、受體配體和單鏈抗體結構域，稱為scFv)的分泌或細菌表面展示。

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我們相信，我們的合成生物平臺可以以合理、機械的方式進行部署，並可以提供多種經過驗證的機制，以在腫瘤微環境中引發特定的免疫反應. 缺乏有效的腫瘤特異性抗原提呈給T細胞被認為是啟動腫瘤免疫反應的一個重要限制因素。我們的領先臨牀項目免疫-腫瘤學(SYNB1891)是一種激活免疫系統和增強T細胞啟動的方法,充分利用經濟增長的先天刺激作用E.coli日產底盤，並在此基礎上定向交付額外的免疫-刺激性因素是。SYNB1891是一個經過精心設計的E.coli日產應變設計用來生產, 但不是祕密的，刺痛激動劑.STING通路通過啟動抗腫瘤免疫反應和推動腫瘤消退，在控制腫瘤生長中起着關鍵作用。SYNB1891可以直接輸送到腫瘤中，在那裏它被抗原提呈細胞(APC)吞噬，使其在腫瘤微環境中的作用部位局部化。使用的方法瘤內注射在腫瘤中引起刺痛激活,但不是系統從本質上講潛在地降低了可能因產生全身幹擾素而引起的不良事件的風險。此外，由於其產生的刺痛激動劑不會分泌，而是直接釋放到APC中，因此可能受到暴露負面影響的免疫細胞(如T細胞)將倖免於難。

SYNB1891正在難治性實體腫瘤和淋巴瘤患者的1期開放標籤、多中心、劑量遞增試驗中進行評估。這項研究的主要目標是評估作為單一療法的腫瘤內給藥SYNB1891遞增劑量的安全性和耐受性。一旦確定了最大耐受劑量，患者將接受不斷增加的劑量水平的SYNB1891與PD-L1阻斷檢查點抑制劑atezolizumab(Tecentriq^®)為聯合療法建立推薦的第二階段劑量。

我們在2020年12月發佈了這項試驗中正在進行的單一治療部分的中期數據，該數據證明瞭靶向參與和與STING激活一致的生物標記物的產生。2020年12月，我們還啟動了一期臨牀試驗的聯合ARM。

我們治療炎症性腸病(IBD)的合成生物藥物

IBD是一組以胃腸道局部炎症為特徵的疾病，通常由T細胞、激活的巨噬細胞和上皮屏障功能受損引起。IBD的發病機制既與遺傳因素有關，也與環境因素有關，可能是由於腸道微生物和腸道免疫系統之間相互作用的改變引起的。目前治療IBD的方法主要集中在調節免疫系統和抑制炎症的療法上。這些療法包括類固醇(如潑尼鬆)和腫瘤壞死因子抑制劑(如Humira®(Adalimumab))。然而，這些方法與全身性免疫抑制有關，包括對傳染病和癌症的易感性更高。根據美國疾病控制與預防中心的數據，2015年，據報道，美國約有300萬成年人被診斷為IBD。

腸屏障功能受損在自身免疫性疾病的發病機制中也起着核心作用。單層上皮細胞將腸道內容物與宿主循環系統和體內的免疫細胞分開。破壞上皮層會導致管腔中外來抗原的病理性暴露，從而增加自身免疫性疾病的易感性。腸道微生物區系和宿主之間的相互作用被認為在維持上皮屏障和動態平衡免疫中起着關鍵作用。因此，增強屏障功能和減輕胃腸道炎症是治療或預防自身免疫性疾病的潛在治療機制。我們的合成生物平臺允許大腸桿菌Nissle的有效編程來執行這些功能，包括代謝產生短鏈脂肪酸等因子以增強屏障功能，以及分泌蛋白質(如免疫調節細胞因子)。

在免疫疾病中，IBD對我們的合成生物平臺特別有吸引力，因為它使我們能夠利用從我們的口服代謝計劃中收集的知識和專業知識來開發能夠在腸道疾病部位發揮局部作用的活性藥物。因為我們的方法是基於炎症部位的局部給藥，而不是全身給藥，我們預計我們的合成生物藥物在這種情況下可能會提供一個有吸引力的安全概況。2015年，我們與AbbVie進行了多年的全球合作，重點是發現和開發治療IBD的合成生物藥物。該協議於2020年終止，IBD合成生物技術的所有開發權歸Synlogic所有。

協作協議

為了加快對患者的合成生物藥物的開發和商業化，我們已經並打算尋求其他機會與合作者建立戰略聯盟，以擴大我們的治療開發和候選產品的渠道。我們還與多個學術、研究和轉化醫學組織和實體合作，並打算尋求更多的合作機會，以加深我們對具有治療疾病和障礙潛力的生命藥物的理解和開發。

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銀杏生物w奧克斯

2019年6月，我們與銀杏達成協議。該協議為銀杏公司溢價向Synlogic公司提供了8000萬美元的股權投資，並達成了一項長期戰略平臺合作，以擴大和加快Synlogic公司合成生物藥物流水線的開發。我們正在使用銀杏的細胞編程平臺構建和測試數千種微生物菌株，以加速早期臨牀前線索的進展，從而為進一步的臨牀開發優化候選藥物。

作為協議的一部分，銀杏購買了6340,771股我們的普通股和附帶的預資金權證(“預資金權證”)，以購買最多2,548,117股我們的普通股，合計價格為每股9.00美元和預資金權證。毛收入約為8000萬美元。根據協議，我們向銀杏支付了3000萬美元的預付款，用於支付銀杏向我們提供的鑄造服務，最初的期限為5年，可以延長。在該初始期限以及(如果適用)該額外期限屆滿後，我們預付款中未用於從銀杏購買服務的任何部分將由銀杏保留。我們擁有作為合作的一部分而開發的任何合成生物藥物的獨家權利，以及涵蓋此類產品的知識產權。

艾伯維

2015年7月，我們與子公司Synlogic IBDCo，Inc.(IBDCo)簽訂了許可協議，並與AbbVie簽訂了合併協議和計劃(統稱為AbbVie協議)，以合作發現和開發用於治療IBD的合成生物藥物。AbbVie協議為AbbVie提供了收購IBDCo的獨家選擇權，IBDCo將獲得開發和商業化最多三種治療IBD的特定合成生物藥物的全球獨家許可證。2020年5月，我們宣佈終止與AbbVie的合作。終止後，我們重新獲得了為所有針對IBD的效應者開發這些和新的IBD合成生物藥物的權利。這使我們能夠充分利用我們在菌株工程、數量生物學、監管和製造方面的專業知識，擴大我們全資擁有的基於GI的項目組合，將IBD包括在內。我們進一步獲得了與這些IBD項目合作的權利。

潛在的未來合作

我們相信，戰略夥伴關係可以成為加速我們開發合成生物藥物目標的重要驅動力，我們將繼續尋求與合作伙伴的戰略聯盟，這些合作伙伴可以幫助我們資助、開發和商業化我們的新型治療開發和候選產品，特別是在大型代謝適應症和免疫腫瘤學方面。由於我們的合成生物技術平臺的潛在應用非常廣泛，我們還計劃繼續尋找能夠為我們的項目提供專業知識和資源的學術、研究和轉化醫學組織和實體，使我們能夠更快地將我們的影響擴大到更廣泛的患者羣體。

知識產權和技術許可證

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論這些專利權是我們內部開發的，還是從我們的合作者或其他第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的某些司法管轄區提交與我們的專有技術、發明、改進和候選產品有關的專利申請，這些技術、發明、改進和產品候選對我們的業務發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新以及許可內的機會來發展、加強和保持我們在合成生物學領域的專有地位。此外，我們還依賴於數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)，並計劃尋求和依賴通過孤兒藥物指定提供的監管保護。我們的商業成功在一定程度上可能取決於我們是否有能力獲得並維護對我們的技術、發明和改進的專利和其他專有保護；保護我們的商業祕密的機密性；維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證；捍衞和執行我們的專有權利(包括我們的專利)；以及在不侵犯有效和可強制執行的專利以及第三方其他專有權利的情況下運營。

我們相信我們在知識產權方面處於有利地位，因為我們：

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我們相信，我們的知識產權組合為我們的合成生物平臺和適用的疾病相關技術提供了廣泛的覆蓋範圍，這些技術針對與高苯丙氨酸血癥、其他罕見的代謝性疾病和代謝紊亂、自身免疫和其他炎症性疾病和腫瘤學相關的疾病和狀況。截至2021年3月18日，我們在美國和外國司法管轄區擁有161項Synlogic擁有的專利和專利申請，其中17項已獲得頒發或批准。

Synlogic知識產權

疾病相關應用

我們知識產權組合中的疾病相關應用涉及某些病理狀況，包括但不限於高氨血癥、高苯丙氨酸血癥、某些遺傳性代謝疾病和狀況、代謝紊亂、與炎症狀態相關的疾病、與腸炎相關的疾病、受損的腸粘膜屏障(泄漏腸)和各種自身免疫性疾病以及在免疫腫瘤學中的使用，並涵蓋具有專門針對這些狀況和相關疾病狀態的基因電路的工程菌。知識產權組合涵蓋了針對工程細菌菌株的組合物、製造細菌菌株的方法和治療疾病的方法。目前，與這項技術相關的知識產權包括在美國和外國司法管轄區待決的申請，以及幾項針對物質成分和藥物成分聲明的已頒發的美國專利，這些專利涵蓋了我們的臨牀候選藥物。我們當前知識產權的專利期從2035年12月到2038年1月不等，這取決於適應症，不包括任何專利期的調整或延長。

平臺技術應用

除了與疾病相關的技術，我們的知識產權組合還包括針對我們內部開發的平臺技術的應用。示例性平臺技術包括細菌底盤相關和遺傳電路相關的技術開發，包括例如在誘導基因調節、細菌細胞生長控制(包括其自動調節)、用於導入代謝物的系統以及治療效應器的生產方面的改進。這些平臺技術及其知識產權覆蓋範圍廣泛適用於我們的治療性合成生物藥物。

一般考慮事項

個別專利的展期不同，取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限。一般來説，在美國申請的專利有效期為自最早生效的非臨時申請日起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以説明美國專利商標局(USPTO)起訴延遲的原因，和/或重新獲得因FDA監管審查期限而實際上丟失的期限的一部分。在某些情況下，專利期限可以延長，以説明美國專利商標局(USPTO)的起訴延遲和/或重新獲得因FDA監管審查期而實際上丟失的部分期限。對於監管延遲，恢復期限不能超過五年，包括恢復期限在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。美國以外地區的專利期限根據適用的當地法律規定有所不同，但通常也是從最早生效的非臨時申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於合成生物學領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外的專利情況更加不確定。對於許可的和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品和用於製造這些產品的方法方面會有商業上的用處，我們也不能確定我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品和用於製造這些產品的方法方面是否會獲得專利。有關其他風險，請參閲標題為“風險因素--與知識產權有關的風險”一節。

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商標

我們的註冊商標組合目前包含21個註冊商標、1個許可和5個待處理的申請。

其他

通常，我們尋求保護我們的技術和候選產品，部分是通過與能夠訪問我們機密信息的人員(包括員工、承包商、顧問、合作者和顧問)簽訂保密協議。在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。我們致力於維護我們專有技術、商業祕密和過程的完整性和保密性，維護我們場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果公司員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的爭議。有關我們的專有技術、發明、改進和產品的這一風險和更全面的風險，請參閲標題為“風險因素-與知識產權有關的風險”一節。

監管事項

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級政府當局，以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥必須通過新藥申請(NDA)流程獲得FDA的批准，新的生物製劑必須通過生物製品許可證申請(BLA)流程獲得FDA的批准，此類產品才能在美國合法上市。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)監管藥品，對於生物製品，也根據公共衞生服務法(PHSA)和實施條例進行監管。我們的候選產品將作為生物製品受到FDA的監管。獲得監管批准以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決的申請、撤回批准、吊銷執照、臨牀封存、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。美國食品和藥物管理局在生物藥物在美國上市前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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一旦一種候選藥物被確定用於開發，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前測試包括對產品化學和配方的實驗室評估、動物毒性和藥理學研究，以評估不良事件的可能性，在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的實施受到聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的規定。

IND贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗結果以及生產信息和分析數據，作為IND的一部分。2016年6月，FDA發佈了一份最新的行業指南，題為“活體生物治療產品的早期臨牀試驗：化學、製造和控制信息”，其中包括FDA關於活體生物治療產品早期臨牀試驗的IND中應包括的化學、製造和控制信息的建議。這份指南反映了FDA在發佈時對某一主題的想法，雖然它對FDA或贊助商沒有約束力，但它為我們提供了關於IND中應包括哪些內容的額外信息。贊助商還將在IND中包括一份協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果第一階段研究有助於進行療效評估)。一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在研究候選藥物的IND提交給FDA並啟動人體臨牀試驗後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗或不符合FDA特定要求的安全擔憂，在FDA通知贊助商暫停暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。

所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行，並符合GCP要求。它們必須在詳細説明試驗目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的方案下進行。每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA，對於嚴重的和意想不到的不良事件，必須及時向FDA和調查人員提交安全報告。參與臨牀試驗的每個機構的機構審查委員會(IRB)必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准每個方案，還必須批准有關試驗的信息和必須提供給每個試驗受試者或其法律代表的同意書，監督研究直到完成，並以其他方式遵守IRB的規章制度。研究對象必須簽署IRB批准的參與臨牀試驗的知情同意書。

此外，代表每間參與臨牀試驗的機構的內部評審委員會，必須在該機構開始任何臨牀試驗的計劃前，檢討和批准該計劃，而該委員會必須至少每年進行一次持續的覆核和重新批准該試驗。IRB必須審查和批准提供給臨牀試驗受試者的試驗方案和知情同意信息等。IRB的運作必須符合FDA的規定。

人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並：

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批准後試驗，有時被稱為第四階段，可能會在最初的市場批准之後進行。這些試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗作為批准BLA的條件。

FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果某項臨牀試驗沒有按照臨牀規程、GMP或IRB的要求進行，或該藥物與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。第一階段、第二階段和第三階段測試可能無法在任何指定時間內成功完成(如果有的話)。

在一種新生物的開發過程中，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交BLA之前。可以要求在其他時間開會。這些會議可以為贊助商提供一個機會，讓贊助商分享到目前為止收集的數據的信息，讓FDA提供建議，並讓贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段會議結束的時間與FDA討論他們的第二階段臨牀結果，並提出他們認為將支持批准新生物的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。如果發生這種類型的討論，贊助商可以申請特殊方案評估(SPA)，其目的是與FDA就3期臨牀試驗方案設計和分析的設計達成一致，這將構成療效聲明的主要基礎。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成可能需要批准的額外動物研究，還必須開發關於生物化學和物理特性的額外信息，並根據GMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產質量合格的候選產品批次，尤其是製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在IND處於活動狀態並獲得批准之前，必須至少每年向fda提交進度報告，並且必須向fda和調查人員提交書面的ind安全報告，以確定是否存在嚴重和意外的可疑不良反應、來自其他研究表明暴露於相同或類似藥物的人體存在重大風險的研究結果、來自動物或動物的研究結果。體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀重要的疑似不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。年度報告通常以藥物安全最新報告(DSUR)的形式提交，該報告被認為等同於IND年度報告，也符合歐盟(EU)和國際協調會議(ICH)的要求。

此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。FDA監管產品的大多數臨牀試驗的贊助商都被要求註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可以在www.clinicaltrials.gov上公開獲得。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商還有義務在完成臨牀試驗後，在規定的時間框架內提交臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。然而，發佈所有與試驗相關的信息的規則不斷變化，要求不斷增加，涉及從未獲得批准的藥物的試驗數據和其他信息將需要披露。未能及時公佈臨牀試驗結果將被處以每日罰款和其他潛在處罰。

美國審查和審批流程

假設成功完成所需的臨牀測試，非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及與產品的化學、製造和控制、穩定性、質量控制和產品發佈程序、建議的標籤和其他相關信息一起的詳細信息將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。提交BLA需要支付一筆可觀的使用費(例如，2020財年的申請費超過290萬美元)；儘管在某些有限的情況下，包括在生物藥物已被指定為孤兒藥物的情況下，可以獲得此類費用的豁免。獲得批准的BLA的贊助商還需繳納計劃年費，目前每個計劃的費用超過30萬美元。這些費用通常每年都會增加，但在某些情況下可能會有豁免和豁免(例如，對符合條件的小企業提交的第一次人類藥物申請的豁免，以及對孤兒產品的豁免)。

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根據FDA根據處方藥使用費法案(PDUFA)就原始BLAS達成的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對標準申請的初步審查並回應申請人，而優先審查的申請則有六個月的時間。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清以及贊助商迴應此類詢問的過程往往會大大延長審查過程。FDA的審查通常需要自BLA提交FDA之日起12個月(標準審查)和BLA提交之日起8個月(“優先審查”)，因為FDA在BLA提交後有大約兩個月或60天的時間做出“備案”決定。

FDA審查所有提交的BLAS，以確保它們在接受備案之前足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受BLA的備案。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在申請人提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的懸而未決的缺陷。

在批准BLA之前，FDA通常會對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。

FDA可以將任何BLA，包括提出安全性或有效性難題的新生物候選的申請，提交給諮詢委員會，以審查、評估和建議是否應該批准該申請，以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。審批過程很漫長，而且往往很困難，如果適用的監管標準沒有得到滿足，或者可能需要額外的臨牀或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准BLA。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。。在FDA對BLA進行評估後，它將出具批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的處方信息。CRL表示申請的審核週期已結束，不會以目前的形式批准該申請。CRL通常描述FDA確定的BLA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵3期試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商必須重新提交BLA，解決信中指出的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定BLA不符合批准標準。FDA審查BLA的目的之一是確定該產品是否安全, 產品純度高、效力強，其製造、加工、包裝或保持的設施符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。

BLAS接受標準或優先審查。在治療、預防或診斷疾病方面有顯著進步的藥物可優先接受審查。對原始BLA的優先審查應在BLA提交之日起6個月內進行。此外，被研究用於治療嚴重或危及生命的疾病的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的產品，可能會得到加速批准，並可能在充分和良好控制的臨牀試驗的基礎上獲得有條件的批准，這些試驗證明藥物產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率。作為批准的一項條件，FDA可能會要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的4期臨牀試驗。優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快審批過程。

如果產品獲得監管部門的批准，批准僅限於BLA中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)，這可能會限制該產品的商業價值。此外，根據需要解決的具體風險，FDA可能會要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求贊助商進行涉及臨牀試驗的第四階段測試，這些臨牀試驗旨在BLA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃來監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解策略(REMS)，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准BLA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。任何這些審批或營銷方面的限制都可能限制商業廣告

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產品的促銷、分銷、處方或配藥。如果不符合監管要求，或者在最初的營銷之後出現問題，營銷許可可能會被撤回。

兒科研究公平法(PREA)要求贊助商對大多數新近批准的藥物和生物製品、新的活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始BLAS及其補充物必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所需的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，藥物或生物製劑已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。孤兒症狀不受PREA的約束。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

專利期恢復與市場排他性

根據FDA批准我們藥品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch Waxman修正案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期通常是IND生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，而且必須在專利到期前申請延期。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期的申請。日後，我們打算就其現時擁有或獲許可的部分專利申請恢復專利期，以延長專利有效期至超過現時的到期日，視乎預期的臨牀試驗期限及提交有關的“專利協議”所涉及的其他因素而定。

兒科專有權是在美國可獲得的一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，它規定在任何現有的監管專有權或上市專利的期限上附加額外的6個月的市場保護。如果NDA贊助商提交的兒科臨牀數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面要求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則無論產品的法定或監管獨家或專利保護期將延長6個月。這不是專利期的延長，但它有效地延長了FDA不能批准同一生物的另一項申請的監管期限。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。到目前為止，我們還沒有收到或要求FDA的任何書面請求。

2009年生物製品價格競爭與創新法

患者保護和平價醫療法案，經2010年醫療保健和教育負擔能力協調法案(統稱ACA)修訂，其中包括BPCIA，修訂了PHSA，為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的批准途徑。去年，德克薩斯州聯邦地區法院的一項裁決以合憲性為基礎推翻了《平價醫療法案》(Affordable Care Act)，2019年12月，第五巡迴上訴法院維持了下級法院的裁決，即個人強制執行該法律是違憲的。然而，第五巡迴法院也推翻了此案，並將案件發回地區法院，以確定是否可以將作為《平價醫療法案》一部分頒佈但與個人任務或醫療保險(包括BPCIA)無關的其他改革與《平價醫療法案》的其他部分分開，以免被宣佈無效。目前尚不清楚這一決定、隨後的上訴(包括可能向美國最高法院提起的上訴)以及廢除和取代平價醫療法案的其他努力將如何影響該法律的實施和我們的業務。到目前為止，FDA已經批准了一些生物仿製藥，許多生物仿製藥已經在歐洲獲得批准。FDA還發布了幾份指導文件，概述了其審查和批准生物仿製藥和可互換生物仿製藥的方法。生物相似產品被定義為，儘管臨牀非活性成分有微小差異，但與參考產品高度相似，並且在安全性方面生物製品和參考產品之間沒有臨牀上有意義的差異。, 產品的純度和效價。可互換產品是一種生物相似產品，可以預期在任何給定的患者身上產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥給藥的個體，產品和參考產品可以在先前給藥後交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物產品而降低療效的風險。

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沒有這種改變或轉換的產品。在獲得FDA許可後，一種可互換的生物相似物 可以替代參比產品，而無需開出參比產品的保健提供者的幹預。

生物相似申請者必須基於以下數據證明產品是生物相似的：(1)顯示生物相似產品與參考產品高度相似的分析研究；(2)動物研究(包括毒性)；以及(3)一項或多項臨牀試驗，以證明在參考產品獲得批准的一個或多個適當使用條件下的安全性、純度和效力。此外，申請人必須證明生物相似產品和參比產品在標籤、給藥途徑、劑量和強度上的使用條件具有相同的作用機制，並且生產設施必須符合旨在確保產品安全、純度和效力的標準。

參考生物製品從該產品首次獲得許可時起將被授予12年的數據獨佔期，而第一個獲得批准的可互換生物產品將被授予長達一年的獨佔期，該獨佔期最長為其首次商業化銷售後的一年。如果FDA應書面要求進行兒科研究並予以接受，12年的專營期將再延長6個月。此外，FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可的日期後四年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括參考產品的補充物獲得許可的日期(並且沒有新的專有期可供使用)，該補充物用於由參考產品的同一發起人或製造商(或許可人、感興趣的前身或其他相關實體)隨後提出的更改(不包括對生物製品結構的修改)，從而導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度，或者對生物製品的結構的修改不會導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度，或者對生物製品的結構的修改不會導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度，或者改變生物製品的結構因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構進行修改，從而導致安全性、純度或效力發生變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身專有期的第一次許可。如果獲得批准，是否有後續申請, 由於生物製品的“首次許可”是根據贊助商提交的數據逐案確定的，因此保證了排他性。

BPCIA很複雜，FDA才剛剛開始解釋和實施。此外，政府最近的提案尋求縮短12年參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和意義都存在很大的不確定性。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒藥物稱號。這種疾病或疾病通常被定義為在美國影響少於20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。“孤兒藥物法案”(Orphan Drug Act)規定，這種疾病或疾病的治療通常被定義為在美國影響少於20萬人或超過20萬人的疾病或疾病，而在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物的成本無法從該藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒使用情況；該帖子還將表明一種藥物是否不再被指定為孤兒藥物。多個候選產品可以獲得同一適應症的孤兒藥物稱號。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得FDA對其具有孤兒藥物稱號的疾病的第一次批准，則該產品有權享有七年的孤兒產品專營權，除非在非常有限的情況下。如果贊助商在獲得批准後未能證明該藥物在臨牀上優於之前批准的藥物，FDA將不承認孤兒藥物獨家批准，無論批准的藥物是否被指定為孤兒藥物或具有孤兒藥物排他性。因此，如果競爭對手獲得FDA定義的相同藥物的批准，而我們無法展示我們藥物的臨牀優勢，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，則孤立藥物獨家經營權也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。

2017年10月，FDA批准SYNB1618孤兒藥物指定用於治療北大。

快速通道、突破性療法和優先審查稱號

FDA有權指定某些產品進行加速開發或審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。

為了有資格獲得快速通道認證，fda必須根據贊助商的要求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有可能通過提供以下產品來滿足未得到滿足的醫療需求。

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一種根本不存在的療法，或者一種基於療效或安全因素可能優於現有療法的療法。快速通道指定為與FDA審查團隊進行更頻繁的互動提供了機會，以加快產品的開發和審查。FDA還可以在提交完整的申請之前滾動審查NDA或BLA中的快速通道產品部分，前提是贊助商和FDA就提交申請部分的時間表達成一致，並且贊助商在提交NDA或BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。此外，如果臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定，贊助商可能會撤回該指定，或FDA會撤銷該指定。

此外，隨着2012年FDASIA的頒佈，國會應IND贊助商的要求，為FDA指定為“突破性療法”的候選產品創建了一個新的監管計劃。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物或生物製品也有資格加快批准其各自的市場申請。FDA必須對突破性療法採取某些行動，如及時與產品贊助商舉行會議並向其提供建議，以加快突破性療法批准申請的開發和審查。

最後，FDA可以指定優先審查的產品，如果該產品是治療嚴重疾病的藥物或生物產品，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA在提交營銷申請時，根據具體情況確定，與其他現有療法相比，建議的藥物是否代表着在治療、預防或診斷疾病方面有顯著改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的藥物反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，這可能導致嚴重結果的改善，或者有證據表明新亞羣的安全性和有效性。優先審查指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從最初的BLA的10個月縮短到6個月，或者從提交之日起對新的分子實體採取NDA。

即使一種產品符合這些計劃中的一項或多項，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。

2018年4月，FDA批准使用SYNB1618治療PKU的快速通道指定。

加速審批途徑

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的產品，可能會得到FDA的加速批准，並可能在充分和受控的臨牀試驗的基礎上獲得批准，這些試驗證明藥物產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。如果產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，FDA也可以批准加速批准此類藥物或生物製劑。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後的臨牀試驗，以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預期效果，該產品可能需要進行快速退出程序。獲得加速批准的藥品和生物製品必須符合與獲得傳統批准的藥品和生物製品相同的安全和有效性法定標準。

出於加速審批的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的度量，但其本身並不是臨牀益處的度量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地有可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有依據得出治療效果合理地可能預測藥物的最終長期臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。

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加速批准路徑最常用於病程較長且需要較長時間來測量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。例如，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，這些癌症的治療目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的臨牀試驗才能證明臨牀或生存方面的好處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認該產品的預期臨牀益處，將允許FDA撤回對該藥物的批准。根據加速審批計劃正在考慮和批准的所有候選產品的宣傳材料都要經過FDA的事先審查。

審批後要求

新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括監測和記錄保存活動、報告產品的不良反應、產品抽樣和分銷限制、遵守促銷和廣告要求，其中包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣生物製品(即“標籤外使用”)以及限制行業贊助的科學和教育活動。雖然醫生可能會開合法的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的BLA或BLA補充劑的批准，這可能需要申請人開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS以確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。

FDA的規定要求產品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。CGMP規定包括與人員組織、建築物和設施、設備、部件和成品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。我們候選產品的製造設施必須符合cGMP要求，並滿足FDA或類似的外國監管機構的要求，然後才能批准任何產品和我們的商業產品可以生產。根據cGMP規定，我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的臨牀和商業批量的產品。這些製造商必須遵守cGMP法規，其中要求質量控制和質量保證，維護記錄和文件，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。參與生產和分銷批准的藥品或生物製品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的合規性。FDA和其他監管機構未來的檢查可能會發現我們CMO設施中的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或者需要大量資源才能糾正。此外，發現違反這些規則的條件，包括不符合cGMP, 可能會導致執法行動，在批准後發現產品問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括自願召回和監管制裁，如下所述。

一旦批准，如果沒有保持符合監管標準，或者在產品上市後發生或發現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，可能會強制修改已批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級監管藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都限制處方藥產品樣本的分發，並要求確保分發中的責任。最近，美國頒佈了《藥品供應鏈安全法案》(Drug Supply Chain Security Act，簡稱DSCSA)，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥，包括大多數生物製品。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在10年內承擔分階段和資源密集型的義務，預計將在2023年11月達到頂峯。

國會不時會起草、提出和通過新的立法，這些立法可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。無法預測是否會頒佈進一步的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

外國監管

除了美國的法規外，我們還將受到各種外國法規的約束，這些法規管理着我們在美國以外的臨牀試驗的表現，以及我們產品在美國以外的商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區(如歐盟)的類似監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。目前尚不清楚英國將於2020年1月31日退出歐盟，這將如何影響英國醫藥產品的審批。臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批流程和要求因國家和司法管轄區的不同而有很大差異，可能涉及額外的測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准不能確保另一個國家或司法管轄區的監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。

歐盟藥品開發、審查和批准

在歐盟，我們的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。正如在美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

臨牀試驗指令2001/20/EC、關於GCP的指令2005/28/EC以及歐盟個別成員國的相關國家實施條款管理着歐盟的臨牀試驗審批制度。根據這一制度，申請者必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國國家主管部門的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附有IMPD(通用技術文件)，其中包括2001/20/EC號指令、2005/28/EC號指令規定的支持信息，並在相關情況下符合歐盟各成員國實施的國家規定，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。在臨牀試驗期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的主管國家當局和道德委員會報告。

2014年4月，通過了新的臨牀試驗條例，(歐盟)第536/2014號(臨牀試驗條例)，預計將於2020年底或2021年初開始應用。臨牀試驗條例將直接適用於所有歐盟成員國，廢除目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。在新的臨牀試驗條例生效之前，在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受到當前適用條款的約束。這個

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正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到“臨牀試驗規例”的監管，這將取決於“臨牀試驗規例”何時適用以及個別臨牀試驗的持續時間。如臨牀試驗自“臨牀試驗規例”適用之日起計持續超過3年，則“臨牀試驗規例”屆時將開始適用於該臨牀試驗。

新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該規定的主要特點包括：簡化了通過單一入口點--“歐盟門户”--的申請程序；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗發起人報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關倫理委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

為了獲得一種藥物在歐盟的上市授權，我們可以根據所謂的集中式或國家授權程序提交營銷授權申請或MAA。

集中程序

集中化的程序規定，根據歐洲藥品管理局(EMA)的有利意見，授予單一的營銷授權，該授權在所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。通過特定生物技術生產的藥物、被指定為孤兒藥物的產品、高級治療藥物(如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)以及含有用於治療特定疾病的新活性物質的產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病或自身免疫性疾病以及其他免疫功能障礙和病毒性疾病，必須實行集中程序。對於代表重大治療、科學或技術創新的產品，或者其授權將有利於公眾健康的產品，集中程序是可選的。根據集中程序，環保局評估MAA的最長時限為210天(不包括計時器)，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答人用藥品委員會(CHMP)提出的問題。在特殊情況下，CHMP可能會批准加速評估，因為預計一種醫藥產品將具有重大的公共衞生利益，特別是從治療創新的角度來看。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括停止時鐘。

國家授權程序

在幾個歐盟國家，還有另外兩種可能的途徑來授權醫藥產品，這兩種途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：

分散的程序。使用分散程序，申請人可以在一個以上的歐盟國家申請同時批准尚未在任何歐盟國家獲得授權且不屬於集中程序的強制範圍的醫藥產品。

互認程序。在互認程序中，根據一個歐盟成員國的國家程序，一種藥物首先在該國獲得授權。在此之後，可以在相關國家同意承認原始的國家營銷授權的程序中向其他歐盟國家尋求進一步的營銷授權。

根據上述程序，在批准銷售授權之前，歐洲經濟區管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

有條件批准

在特定情況下，歐盟立法(歐盟第14(7)條、(EC)第726/2004號條例和(EC)第507/2006號條例關於人用藥品的條件營銷授權)允許申請人在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前獲得條件營銷授權。如果(1)候選產品的風險-收益平衡是肯定的，(2)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(3)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(4)有關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了額外數據仍然存在這一事實所固有的風險，則可以對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准。(4)如果候選產品的風險-效益平衡是肯定的，(2)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(3)產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(4)有關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了額外數據仍然存在這一事實所固有的風險

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必填項。有條件的營銷授權可能包含營銷授權持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估是否需要附加或修改條件或特定義務後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

兒科研究

在歐盟獲得營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，該計劃涵蓋兒科人口的所有子集，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。(EC)第1901/2006號條例(稱為“兒科條例”)規定了所有營銷授權程序的各自要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會(PDCO)可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合在兒童身上開發藥物時，PDCO也可以批准豁免，例如隻影響老年人的疾病。

在提交營銷授權申請或修改現有營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

歐盟監管排他性

在歐盟，授權上市的新產品(即參考產品)有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據專有期防止仿製藥或生物相似申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場專有期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的十年後。如果在十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了一種或多種新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估中，認為這些適應症與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，那麼十年的市場專營期最多可以延長到十一年。

歐盟孤兒指定和排他性

歐盟指定孤兒藥品的標準，原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條，在下列情況下，可將某一醫藥產品指定為孤兒：(1)該藥品旨在診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟的影響不超過萬分之五，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的；(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療此類疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這樣的方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的那些受這種疾病影響的人有顯著的益處。孤兒藥品有資格獲得減費或免費等財政獎勵，並在獲得營銷授權後，有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔權。孤兒指定申請必須在申請上市許可之前提交。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得營銷授權申請的費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，那麼歐盟的十年市場獨佔權可能會減少到六年。此外，在下列情況下，可隨時針對相同的適應症向類似產品授予營銷授權：

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素數名稱

EMA將優先藥品(Prime)計劃授予研究藥物，並確定有初步數據表明有可能解決未得到滿足的醫療需求，併為患者帶來主要的治療優勢。作為該計劃的一部分，EMA提供早期和加強的對話和支持，以優化符合條件的藥物的開發，並加快其評估速度，旨在更快地為患者帶來有希望的治療方法。

授權期和續約期

營銷授權原則上有效期為五年，根據EMA或授權成員國主管當局對風險-收益平衡的重新評估，營銷授權可以在五年後續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的合併版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒相關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。未在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中程序)或授權成員國市場的任何授權(所謂的日落條款)。

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因司法管轄區而異。此外，臨牀試驗必須按照CGCP要求以及源自赫爾辛基宣言的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

承保範圍、定價和報銷

醫藥產品的銷售在很大程度上取決於第三方保險和報銷的可用性。第三方付款人包括政府醫療保健計劃，如聯邦醫療保險(Medicare)、管理醫療提供者、私人健康保險公司和其他組織。我們預計第三方付款人將為我們的產品提供報銷。然而，這些第三方付款人越來越多地挑戰價格，並審查醫療產品和服務的成本效益。此外，新批准的保健品的報銷狀況存在重大不確定性。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷費率的過程分開，一旦保險被批准，付款人將為該產品支付費用。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。第三方報銷可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。我們的候選產品可能不會被認為具有成本效益。我們向第三方付款人尋求補償既耗時又昂貴。報銷可能無法獲得或不足以讓我們在具有競爭力和盈利的基礎上銷售我們的產品。

聯邦醫療保險是一項由聯邦政府管理的聯邦醫療保健計劃，涵蓋65歲及以上的個人以及某些殘疾人士。根據藥物的性質以及與給藥地點相關的條件，藥物可能被納入聯邦醫療保險的一個或多個部分。例如，根據D部分，醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些實體為門診處方藥提供保險。D部分計劃包括獨立處方藥福利計劃和處方藥覆蓋範圍，作為聯邦醫療保險優勢計劃的補充。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的承保範圍不是標準化的。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有D部分藥物支付費用，每個藥物計劃都可以開發自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。

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聯邦醫療保險B部分涵蓋大多數在住院環境中使用的注射藥物，以及一些由醫院門診部和醫生辦公室的有執照的醫療提供者管理的藥物。聯邦醫療保險B部分由聯邦醫療保險行政承包商管理，通常負責做出承保決定。根據某些支付調整和限制，聯邦醫療保險通常根據製造商報告的平均銷售價格的百分比支付B部分承保藥物的費用，並定期更新。我們認為，我們打算在腫瘤內給藥的候選產品將受聯邦醫療保險B部分規定的約束。

我們預計，將繼續有多項聯邦和州提案，以實施政府定價控制，並限制醫療成本的增長，包括處方藥成本。例如，2010年3月頒佈的ACA預計將對醫療行業產生重大影響。ACA幾乎自通過以來就一直受到美國國會的審查，ACA的某些條款尚未得到全面實施或有效廢除。因此，它的壽命仍然不確定。此外，美國正在進行的計劃已經增加，並將繼續增加藥品定價的壓力。宣佈或採用任何這樣的計劃都可能對我們可能成功開發的任何候選產品的潛在收入產生不利影響。

此外，在一些外國，藥品的建議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。第三方報銷可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以轉而採用直接或間接控制我們的盈利能力的制度，將醫藥產品推向市場。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟和其他國家推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

醫療費用特別是處方藥總體下行壓力較大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，作為成本控制措施的一部分，政府和其他利益攸關方可能會對價格和補償水平施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分銷(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家都不允許優惠的報銷和定價安排。

美國其他醫療保健法律法規

如果我們的候選產品在美國獲得批准，我們將必須遵守與醫療欺詐和濫用有關的各種美國聯邦和州法律、規則和法規，包括反回扣法律和醫生自我推薦法律、規則和法規。違反欺詐和濫用法律的行為將受到刑事和民事制裁，在某些情況下，包括被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)。這些法律包括：

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一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南，或聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息，只要這些法律施加的要求比《醫生支付陽光法案》(Doctors Payments Sunsun Act)更嚴格。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

美國的醫療改革與醫療保健法的潛在變化

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。例如，2016年12月，21世紀治療法案(21世紀治療法案)簽署成為法律。《治療法案》(Cures Act)的目的之一是使藥品和器械的監管現代化，並刺激創新，但其最終實施情況尚不確定。此外，2017年8月，FDA重新授權法案被簽署為法律，該法案重新授權了FDA的用户收費計劃，幷包括了建立在治療法案基礎上的額外藥物和設備條款。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去原本可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如前所述，美國醫療保健行業和其他地方的主要趨勢是控制成本。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額，減少醫療保險和其他醫療保健資金，並應用新的支付方法來控制成本。例如，2010年3月頒佈了《平價醫療法案》，其中除其他事項外，提高了醫療補助藥品退税方案下大多數製造商所欠的醫療補助退税的最低限額；採用了一種新的方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品退税方案下欠下的退税；將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用參加醫療補助管理的護理計劃的個人的處方；將某些聯邦醫療保險D部分受益人的強制性折扣作為一項條件。並在美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心(Center For Medicare Innovation)，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，平價醫療法案的某些方面一直受到司法和國會的挑戰，我們預計未來還會有更多的挑戰和修正案。現任總統政府和美國國會議員表示，他們可能會繼續尋求修改、廢除或以其他方式廢除平價醫療法案的全部或某些條款。例如，2017年頒佈了減税和就業法案，其中取消了對不遵守個人購買醫療保險規定的處罰。如上所述，2018年聯邦地區法院的一項裁決全面推翻了“平價醫療法案”，儘管第五巡迴上訴法院最近將其限制在個人授權範圍內，並將案件發回地區法院，以確定是否可以將其他與個人授權或醫療保險無關的改革與“平價醫療法案”的其他部分分開。目前尚不清楚這一決定、隨後的上訴(包括可能向美國最高法院提起的上訴)以及廢除和取代平價醫療法案的其他努力將如何影響該法律的實施和我們的業務。

此外，自《平價醫療法案》以來，美國還提出並通過了其他影響醫療支出的立法修改。近年來，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品和生物產品的計劃補償方法。值得注意的是，2019年12月20日，特朗普總統簽署了《2020年進一步綜合撥款法案》(P.L.116-94)，其中包括一項兩黨立法，名為《2019年創建和恢復平等獲取等效樣本法案》(Creates Act)。Creates Act旨在解決FDA和其他業內人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制了其產品的分銷

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通過援引某些產品是否存在可再生能源管理系統，禁止仿製藥和生物相似產品開發商獲取品牌產品的樣品。由於仿製藥和生物相似產品開發商需要樣品來進行FDA要求的某些比較測試，一些人將無法及時獲得樣品歸咎於仿製藥和生物相似產品延遲進入市場的原因。為了消除這種擔憂，Creates Act設立了一個私人訴訟理由，允許仿製藥或生物相似產品開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物相似產品的開發是否以及如何使用這一新途徑，以及對Creates Act條款提出任何法律挑戰的可能結果，仍然高度不確定，它對我們未來商業產品的潛在影響尚不清楚。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。

其他監管事項

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。這些操作可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們與第三方簽訂了處理這些材料和廢物的合同。我們的產品被定義為轉基因生物(GMO)或轉基因微生物(GMM)，根據它們的分類和控制，可能會受到監管。

美國沒有任何專門針對轉基因生物的聯邦立法。轉基因生物是根據管理常規產品的健康、安全和環境立法進行監管的。美國監管轉基因生物的方法是以這樣的假設為前提的，即監管應該關注產品的性質，而不是它們的生產過程。

在歐盟和其他地方，GMM的臨牀開發和營銷在每個國家都受到不同的法規和做法，這可能涉及到環境或其他監管機構以及衞生當局的批准，並可能規定對該產品的測試或授權進行風險評估的要求。

製造業

我們已經並將繼續對我們的製造組織進行重大投資，包括工藝開發和cGMP生產基礎設施，以建立旨在支持臨牀試驗材料生產的製造工藝。製造工藝旨在使我們能夠在臨牀規模和後來的商業規模上重複生產高質量的生命藥物，從而使我們的候選產品能夠獲得批准。通過租賃馬薩諸塞州沃爾瑟姆的cGMP潔淨室，我們建立了一個完全集成的開發和製造組織，擁有內部流程開發團隊、質量團隊和製造能力。這個設施 使我們能夠為我們罕見的代謝性疾病和IO計劃的早到中期研究提供臨牀試驗材料。我們繼續建設組織，以支持規模擴大和商業化發展。我們目前希望繼續與合同製造組織(CMO)合作，生產晚期臨牀試驗材料。

用於治療高氨血癥的SYNB1020和用於北京大學的SYNB1618的臨牀試驗材料是由CMO生產的，用於治療高氨血癥的SYNB1020和用於北京大學的SYNB1618。這些首批臨牀試驗使用液體制劑作為藥物呈現形式。從那時起，我們在我們的配方開發上進行了額外的投資，現在可以為我們的臨牀項目生產液體和固體劑量配方。堅實的口服配方能力使我們能夠為後期臨牀開發和未來的商業使用製作更友好的演示文稿。我們正在繼續投資和調查我們合成生物藥物的固體制劑(包括膠囊)的額外陳述的效用。

為了能夠生產高水平的細胞或生物量，我們可以設計出具有開關的合成生物藥物。這些開關由轉錄因子和啟動子對組成，這些轉錄因子和啟動子對允許我們的合成生物藥物產生的治療效應的受控表達。為了確保細胞的代謝能力在生產過程中被分配給生產高水平的生物量，合成生物程序中的效應器電路在這個生長階段不表達。在製造過程結束時，然後感應或激活電路。這種分兩步走的方法旨在實現高水平的生物質生產，並在管理時提供必要的活動。我們將繼續投入資源進行工藝開發和改進產品的開發。

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隨着我們在臨牀開發方面的進步，我們將需要擴大我們的規模，並最終走向商業規模的生產。我們正在評估符合我們標準的CMO，以提供我們的晚期臨牀開發和商業供應。我們將比較與一個或多個符合我們標準的CMO合作的優點和在內部建立GMP製造能力和能力的可能性。

競爭

生物技術行業在開發新產品的競賽中競爭異常激烈。雖然我們相信，憑藉在合成生物學和非致病性細菌代謝工程方面的行業領先專業知識、臨牀開發專業知識和強大的知識產權地位，我們擁有顯著的競爭優勢，但我們目前並將繼續面臨來自使用合成生物學或細胞治療開發平臺的公司以及專注於更傳統治療方式(如小分子和抗體)的公司對我們開發計劃的競爭。競爭可能來自多個來源，包括較大的製藥公司、生物技術公司和學術界。這些競爭對手中的許多人可能比我們能夠獲得更多的資本和資源。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊以及獲取支持我們計劃的技術方面與我們展開競爭。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

競爭對手包括開發其他合成生物學方法的其他合成生物學公司，基於細胞和微生物組的公司，基於DNA和RNA的公司，以及開發小分子或其他生物製品的公司。就我們自己的合成生物藥物針對的適應症而言，競爭對手包括但不限於：

我們的團隊：高管、創始人和科學顧問

我們的高管團隊在成功將科學願景轉化為成功的商業治療產品、解決開發新療法的複雜問題以及通過監管批准開發新的和新的產品方面擁有良好的業績記錄。我們的科學創始人Timothy Lu，M.D.，Ph.D.和James Collins，Ph.D.都是新興合成生物學領域的專家。除了我們的管理團隊和創始人，我們還與致力於為有重大未得到滿足的醫療需求的患者開發合成生物治療產品的研究人員和臨牀醫生建立了諮詢關係，他們的專業知識橫跨合成生物學、代謝工程、新陳代謝、免疫調節和免疫腫瘤學領域。我們的

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科學顧問包括盧博士和柯林斯博士；合成生物學和細菌新陳代謝專家保羅·米勒博士、克里斯托弗·福格特博士、卡米·萊瑟博士、醫學博士、博士和克里斯塔拉·普拉瑟博士。我們期望隨着我們的成長，擴大我們的顧問委員會。我們所有的創始人和顧問都是我們的股東，並以科學顧問的身份獲得報酬。雖然他們可以定期進行科學諮詢，但我們與這些個人的安排並不使我們有權獲得他們的任何現有或未來知識產權，這些知識產權來自他們的獨立研究或與其他第三方的研究。

員工

截至2021年3月18日，我們有72名全職員工。在我們的全職員工中，有60人主要從事研發活動。我們所有的員工都不受集體談判協議的約束。我們相信我們與員工的關係很好。

企業信息和歷史

我們最初於2007年12月在特拉華州註冊成立，名稱為“Mirna Treateutics，Inc.”。我們直接和通過我們的子公司開展業務。

我們的子公司Synlogic Operating Company，Inc.於2014年3月14日作為TMC治療公司在特拉華州註冊成立。2014年7月15日，TMC治療公司更名為Synlogic，Inc.(合併前稱為私有Synlogic(定義如下))。2015年7月2日，Private Synlogic的普通股和優先股股東簽署了Synlogic，LLC出資協議，根據該協議，該等普通股和優先股股東出資該等股東在Private Synlogic的股權，以換取新成立的母公司Synlogic，LLC的普通股和優先股(2015年重組)。此外，作為2015年重組的一部分，IBDCo是Synlogic，LLC的子公司，我們與AbbVie簽訂了一項許可證、選擇權和合並協議，用於開發IBD的治療方法。

二零一七年五月，Private Synlogic完成重組(“2017重組”)，據此Synlogic，LLC與Private Synlogic合併並併入Private Synlogic，Private Synlogic繼續作為倖存的公司。根據2017年的重組，Synlogic，LLC的普通股和優先股分別交換為Private Synlogic的普通股和優先股，其中包括A類優先股、或有可贖回A類優先股和B類優先股。此外，根據Synlogic，LLC 2015股權激勵計劃(“2015 LLC計劃”)的終止，Private Synlogic根據Synlogic 2017股票激勵計劃(“2017計劃”)頒發股權獎勵，以取代被取消的激勵單位。

2017年8月28日，Synlogic，Inc.(前身為Mirna Treateutics，Inc.(Nasdaq：MIRN)(以下簡稱“Mirna”))根據截至2017年5月15日由Mirna、Meerkat Merger Sub，Inc.(“合併子公司”)和Private Synlogic(“合併協議”)簽署的合併重組協議和計劃完成了與Private Synlogic的業務合併，根據該協議，Merge Sub與Private Synlogic合併並併入Private Synlogic，Private Synlogic存續2017年8月25日，與合併相關並在合併完成前，米爾納對其普通股進行了反向股票拆分(“反向股票拆分”)，2017年8月28日，合併完成後，米爾納立即更名為“Synlogic，Inc.”。(納斯達克市場代碼：SYBX)

根據合併協議的條款，Mirna向Private Synlogic的股東發行普通股，在計入反向股票拆分後，按照緊接合並前已發行的Private Synlogic普通股和優先股的每股換股比率(換股比率)。此外，Mirna承擔了Synlogic 2017股票激勵計劃(2017計劃)下所有未償還的股票期權，這些股票期權從此代表購買一定數量Mirna普通股的權利，等於交換比率乘以以前由該等期權代表的私人Synlogic普通股的股票數量。MiRNA還承擔了2017年的計劃。

我們的互聯網地址是www.synlogictx.com。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及對這些報告的所有修訂，在以電子方式提交給美國證券交易委員會(SEC)或以電子方式提交給美國證券交易委員會(SEC)後，可在合理可行的情況下儘快通過我們的網站免費向您提供。

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第1A項。風險因素。

投資我們的普通股有很高的風險。我們的業務、前景、財務狀況或經營業績可能會受到以下確定的風險以及我們目前未知或我們目前認為不重要的其他風險的重大不利影響。此外，這些因素代表風險和不確定因素，可能導致實際結果與前瞻性陳述中暗示的大不相同。因此，在評估我們的業務時，除了本Form 10-K年度報告和我們提交給證券交易委員會的其他公開文件中包含的其他信息外，我們鼓勵您考慮以下對風險因素的整體討論。以下風險因素可能會不時被我們未來提交給證券交易委員會的其他報告所修正、補充或取代。

在以下有關風險因素的討論中，提及的“我們”、“我們”、“我們”及類似術語指的是Synlogic，Inc.在2017年8月28日合併後的合併業務。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括下面這一節強調的風險和不確定性，這些風險和不確定性代表着我們在成功實施我們的戰略方面面臨的挑戰。以下風險因素中更詳細描述的一個或多個事件或情況的發生，無論是單獨發生還是與其他事件或情況一起發生，都可能對我們的業務、現金流、財務狀況和運營結果產生不利影響。這些風險包括但不限於：

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與我們的財務狀況、資本要求和經營業績相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，有虧損的歷史，我們預計在可預見的未來將繼續虧損，我們可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於合成生物藥物的開發，自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的財年，我們的淨虧損分別約為5920萬美元和5140萬美元。截至2020年12月31日，我們的累計赤字約為230.3美元。到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們在市場上還沒有產品，預計還需要很多年，如果有的話，我們才能有一個可以商業化的候選產品。

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在可預見的未來，我們沒有也不希望產生任何產品收入，我們預計在可預見的未來，由於研發、臨牀前研究和臨牀試驗的成本、候選產品的監管審查過程以及任何獲準商業銷售的候選產品的製造和營銷能力的發展，我們將繼續遭受重大運營虧損。我們未來的潛在損失數額是不確定的。為了實現盈利，我們必須成功開發候選產品、獲得監管部門批准將候選產品推向市場並將其商業化、以商業合理的條款製造任何經過批准的候選產品、為任何經過批准的候選產品建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代產品，並籌集足夠的資金來資助我們的業務活動。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們的價值下降也可能導致我們的股東損失全部或部分投資。

我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。

我們使用了大量資金來發現和開發我們的計劃和專利藥物開發平臺，並將需要大量額外資金來進行進一步的研究和開發，包括對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，為我們的候選產品尋求監管部門的批准，以及製造和銷售任何獲準用於商業銷售的產品。我們未來的資本需求和我們預計現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同。我們每月的支出水平根據新的和正在進行的研發和公司活動而有所不同。由於我們不能確定與我們的候選產品的成功開發和商業化相關的時間或活動的長度，我們無法估計我們將需要多少實際資金來開發和商業化這些產品。

我們預計在可預見的未來不會從產品銷售或特許權使用費中獲得任何可觀的收入(如果有的話)。我們的收入來源將仍然非常有限，除非我們的候選產品完成臨牀開發，並獲準商業化併成功上市。到目前為止，我們主要通過出售我們的證券、我們的第三方合作和合並來為我們的運營提供資金。我們打算在未來通過合作、股權或債務融資、信貸或貸款安排或一種或多種融資來源的組合來尋求額外的資金。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。在可接受的條件下，我們可能無法獲得額外的資金，或者根本不能獲得額外的資金。如果我們通過發行股權或可轉換債券來籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋，任何融資條款都可能對我們股東的權利產生不利影響。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可能會要求並可能被授予比現有股東更高的權利。如有債務融資，可能涉及限制我們日後進行業務活動的靈活性的限制性契約，而一旦出現無力償債情況，債券持有人會在權益證券持有人獲得任何公司資產分配之前獲得清償。

如果我們不能及時或在可接受的條件下獲得資金，或者根本不能獲得資金，我們可能不得不推遲、限制或終止我們的研發計劃和臨牀前研究或臨牀試驗(如果有的話)，限制戰略機會或進行裁員或其他公司重組活動。我們還可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄一些我們原本會自行開發的產品候選或技術的權利。

我們的季度和年度經營業績未來可能會波動。因此，我們可能達不到研究分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。

我們的財務狀況和經營業績未來可能會因各種因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的。可能導致這些波動的與我們業務相關的因素包括以下因素，以及本年報10-K表和其他表格中其他部分描述的因素：

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由於上述各種因素以及其他因素，不應依賴之前任何季度或年度的業績作為我們未來經營業績的指標。

我們的股票價格波動很大，我們的股東可能無法以或高於他們支付的價格轉售我們普通股的股票。

我們普通股的交易價格波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，例如行業分析師的報告、投資者的看法或涉及類似技術或疾病的其他公司的負面聲明。這些因素亦包括本年報10-K表格的“風險因素”一節所討論的因素，以及其他因素，例如：

此外，整個股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場都經歷了極端的波動，這些波動往往與發行人的經營業績無關。這些廣泛的市場波動可能會對我們普通股的交易價格或流動性產生不利影響。過去，當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者有時會對發行人提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起這樣的訴訟，我們可能會招致鉅額的訴訟辯護費用，我們管理層的注意力將從我們的業務運營中轉移出來。

我們短暫的經營歷史可能會讓股東很難評估到目前為止我們業務的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。我們從2014年開始積極運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、研發活動、業務規劃和籌集資金。2018年4月，我們宣佈我們的1b/2a期臨牀試驗中的第一名患者使用SYNB1020治療肝硬化患者的高氨血癥。根據本次臨牀試驗獲得的數據，SYNB1020計劃於2019年8月停止。2018年4月，我們在SYNB1618的1/2a期臨牀試驗中給我們的第一個受試者服用了藥物，該藥物正在開發中，用於治療PKU患者。2020年1月，我們宣佈我們已經給SYNB1891的第一階段臨牀試驗中的第一個受試者提供了劑量，該藥物正在開發中，用於治療實體瘤和淋巴瘤患者。2020年5月，我們宣佈了腸源性高草酸尿症的臨牀候選藥物SYNB8802。我們在2020年第四季度啟動了SYNB8802的一期臨牀試驗。我們所有的其他治療項目仍處於臨牀前開發階段。我們需要從一家專注於研究的公司過渡到一家能夠支持臨牀的公司

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開發和商業活動。我們還沒有證明我們有能力成功完成大規模的關鍵臨牀試驗，獲得市場批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。通常情況下，開發一種新的候選產品需要多年的時間，從發現它到它可以用於治療患者的時間。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素，這些因素可能會阻礙我們成功地將一個或多個候選產品商業化。此外，藥物開發是一項資本密集型和高度投機性的工作，涉及很大程度的風險。你應該考慮我們的前景，考慮到公司在開發和臨牀試驗的早期階段經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難。如果我們有更長的經營歷史或成功開發和商業化醫藥產品的歷史，有關我們未來前景、計劃或可行性的任何前瞻性陳述都可能不那麼準確。

與我們的候選產品開發相關的風險

臨牀試驗既昂貴又耗時，而且存在內在風險，我們可能無法證明其安全性和有效性，令相關監管機構滿意。

候選產品的臨牀開發是昂貴的、耗時的，而且涉及重大風險。我們不能保證我們承諾進行的任何臨牀試驗都會按計劃進行或如期完成，甚至完全不會。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在發展的任何階段。可能妨礙我們的候選產品成功或及時完成臨牀開發的事件包括但不限於：

如果我們的候選產品不能成功完成臨牀開發並獲得監管部門的批准，可能會給我們帶來額外的成本，或削弱我們的創收能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行生產或配方更改，我們可能需要進行額外的臨牀前研究和/或臨牀試驗，或者從這種新配方獲得的結果可能與之前獲得的結果不一致。臨牀試驗延遲還可能縮短我們候選產品的任何預期專利專有期，並可能允許競爭對手在我們之前開發產品並將其推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

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我們正在採取的利用合成生物學創造新藥來發現和開發新療法的方法是未經證實的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

形成我們努力產生和開發候選產品的基礎的科學發現是相對較新的。支持基於我們的方法開發藥物的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。合成生物藥物代表了一種新的治療方式，我們成功地開發它們可能需要更多的研究和努力來優化它們的治療潛力。我們開發的任何候選產品都可能無法在患者身上展示實驗室和其他臨牀前研究中歸因於它們的治療特性，它們可能會以不可預見的、無效的甚至有害的方式與人類生物系統相互作用。如果我們不能基於這種技術方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們可能永遠不會盈利，我們的股本價值可能會下降。

我們的合成生物候選產品基於一種相對較新的技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。

到目前為止，我們基於我們的合成生物治療平臺和確定我們最初的目標疾病適應症，將我們的研究和開發努力集中在有限數量的候選產品上。我們未來的成功取決於我們成功開發出可行的候選產品。不能保證我們在開發候選產品時不會遇到問題或延遲，也不能保證這些問題或延遲不會導致意想不到的成本，也不能保證任何這樣的開發問題都能得到解決。

FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)和其他監管機構的臨牀試驗和製造要求，以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的治療方式相比，合成生物藥物等候選新產品的監管審批過程可能更昂貴，耗時更長。很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定將我們的候選產品商業化需要多長時間，即使批准上市也是如此。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或國家監管機構的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼，反之亦然，可能需要不同或額外的臨牀前研究或臨牀試驗來支持每個司法管轄區的監管批准。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准所需的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們使用和擴展我們的開發平臺來構建候選產品管道的努力可能不會成功。

我們戰略的一個關鍵要素是利用我們有針對性的重點和經驗豐富的管理和科學團隊來創造可用於治療廣泛的人類疾病的合成生物藥物，以便建立一條候選產品的管道。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經產生了潛在的候選產品，但我們可能無法繼續識別和開發更多的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發。例如，這些潛在的候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們不能根據我們的方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害。我們不能保證我們的臨牀前和臨牀開發會成功，而且無論如何，獲得監管批准的過程都需要花費大量的時間和財政資源。

我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或阻礙其監管批准、限制已批准標籤的商業可行性或在上市批准(如果有的話)後導致重大負面後果的特性。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或終止我們的臨牀試驗，或導致標籤受到限制，或推遲FDA或類似外國機構的監管批准。其他適應症的不良副作用和負面結果可能會對我們的候選產品的開發和批准其建議適應症的潛力產生負面影響。

此外，即使我們的一個或多個候選產品獲得市場批准，並且我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，也可能會導致潛在的重大負面後果，包括但不限於：

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這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對候選產品的接受程度，即使獲得批准，也可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的產品開發計劃可能不會揭示服用我們候選產品的患者可能經歷的所有可能的不良事件。在臨牀試驗期間接觸我們的候選產品的受試者數量和臨牀開發計劃中的平均暴露時間可能不足以檢測罕見的不良事件或偶然發現，而這些不良事件或偶然發現可能只有在產品用於更多的患者和更長的時間後才能檢測到。

從本質上講，臨牀試驗使用的是潛在患者羣體的樣本。然而，由於患者數量和暴露時間有限，我們不能完全保證我們的候選產品的罕見或嚴重副作用將被揭露。這樣的副作用可能只有在接觸該藥物的患者數量明顯增加的情況下才會被發現。如果在候選產品上市後發生或發現此類安全問題，FDA可能會要求我們修改該產品的標籤或召回該產品，甚至可能撤回對該產品的批准。這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對候選產品的接受程度，即使獲得批准，也可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們在很大程度上依賴於我們的候選產品的成功。到目前為止，我們的一些候選產品已經在臨牀前環境中產生了結果，但沒有一個候選產品完成了所有必需的臨牀試驗，我們不能保證我們將為任何候選產品生成足夠的數據，以獲得我們計劃中的適應症的監管批准，這將是它們商業化之前所需的。

我們投入了幾乎所有的精力和財力來確定、收購和開發我們的候選產品組合。我們未來的成功取決於我們成功地進一步開發、獲得監管部門對一個或多個候選產品的批准並將其商業化的能力。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法開發或商業化候選產品。

2019年8月20日，我們宣佈停止我們第一個進入臨牀試驗的治療計劃SYNB1020，這是一種治療高氨血癥的早期臨牀候選產品。終止該計劃的決定是基於對23名肝硬化和血氨升高患者進行的1b/2a期合成生物藥物隨機、雙盲、安慰劑對照的中期分析的主要數據。雖然SYNB1020在1b/2a期研究中耐受性良好，但研究表明它不能降低肝硬化患者的血氨。因此，我們更加依賴SYNB1618、SYNB1891和SYNB8802計劃以及新的早期開發計劃的成功。

此外，我們的候選產品都沒有進入我們建議的適應症的任何關鍵臨牀試驗，任何關鍵臨牀試驗的啟動和完成(如果有的話)可能需要數年時間。在我們獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得這樣的監管批准。我們不能確定我們的任何候選產品將在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。此外，我們的候選產品即使在臨牀試驗中取得成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

如果我們不能獲得或維持我們某些產品的孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會獲得批准，銷售治療同樣疾病的競爭藥物，我們的收入將會減少。

作為我們業務戰略的一部分，我們已經並可能在未來開發符合FDA和歐盟委員會孤兒藥物指定資格的候選產品。2017年10月，FDA批准SYNB1618為治療北京大學的孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，如果一種產品旨在治療、診斷或預防在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，FDA可能會將該產品指定為孤兒藥物。在歐盟，可以將孤兒藥物指定給旨在治療、診斷或預防一種危及生命或慢性衰弱的疾病的藥物，這種疾病在歐盟的流行率不超過萬分之五。首次獲得FDA批准用於治療相關罕見疾病的指定孤兒藥物的公司，將獲得在七年內針對所述疾病使用該藥物的市場獨家經營權。在幾種情況下，孤兒藥物獨家營銷權可能會喪失，包括FDA後來認定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物。類似的規定也在歐盟生效，市場獨佔期為10年。

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因為我們的一些候選產品的專利保護範圍和範圍可能是有限的，所以獲得孤兒藥物指定對任何可能有資格獲得孤兒藥物指定的產品候選來説尤其重要。對於符合條件的產品，我們計劃依靠《孤兒藥品法》規定的專營期來保持競爭地位。如果我們沒有為我們沒有廣泛專利保護的候選產品獲得孤兒藥物稱號，我們的競爭對手可能會尋求銷售一種競爭藥物來治療同樣的疾病，我們的收入(如果有的話)可能會受到不利影響。

儘管我們已經獲得了某些候選產品的孤兒藥物稱號，並打算為其他候選產品申請孤兒藥物稱號，但不能保證我們會第一個獲得任何特殊罕見適應症的上市批准。此外，即使我們已經獲得了某些候選產品的孤兒藥物指定，或者即使我們獲得了其他潛在候選產品的孤兒藥物指定，這種指定也可能不能有效地保護我們免受競爭，因為不同的藥物可能被批准用於相同的條件，相同的藥物可能被批准用於不同的條件，並可能在孤立適應症的標籤外使用。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，FDA隨後也可以出於幾個原因批准一種與之競爭的藥物，原因包括，如果FDA得出結論認為後者更安全或更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

產品開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。

候選產品的臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果可能無法預測該候選產品或任何其他候選產品的後續受試者或後期臨牀試驗中將獲得的結果。在臨牀試驗進展良好之前，臨牀試驗設計中的缺陷可能不會變得明顯。我們在設計臨牀試驗方面的經驗有限，我們可能無法設計和執行臨牀試驗來支持監管部門批准我們的候選產品。此外，臨牀前研究和臨牀試驗數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。看似在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的候選產品仍然可能無法獲得監管部門的批准。通過臨牀試驗的藥物有很高的失敗率。許多製藥和生物技術行業的公司在早期的研究中取得了令人振奮的結果，但在臨牀開發方面仍遭遇了重大挫折，我們的臨牀開發中的任何此類挫折都可能對我們的業務和運營業績產生負面影響。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們的成本可能會高於預期，我們收到必要的監管批准可能會延遲或阻止。

新產品候選產品的臨牀試驗需要登記足夠數量的患有該產品候選產品擬治療的疾病或狀況的患者，並滿足其他資格標準。病人入院率受多種因素影響，包括潛在病人的數目、病人的年齡和情況、疾病或情況的階段和嚴重程度、協議的性質和要求、病人是否接近臨牀地點、有關疾病或情況是否有有效的治療方法、正在研究的候選產品的風險、益處和服用的便利性、醫生的病人轉介做法、我們為促進及時登記臨牀試驗所做的努力，以及臨牀試驗的資格標準。患者登記的延遲或困難或留住試驗參與者的困難，包括現有或其他研究治療的可獲得性，可能會導致成本增加、開發時間延長或臨牀試驗終止。

此外，我們的成功可能在一定程度上取決於我們識別符合臨牀試驗資格的患者的能力，或者可能從我們開發的任何候選產品中受益的患者，這將要求這些潛在患者接受篩選測試，以確定是否存在特定的基因序列或臨牀特徵。一般來説，基因定義的疾病，特別是我們目前的候選產品所針對的疾病，患病率可能相對較低。例如，我們估計在美國大約有16,500名患者可能被診斷為PKU。如果我們或我們聘請來協助我們的任何第三方無法成功識別患有這些疾病的患者，或在此過程中遇到延誤，那麼我們可能無法實現我們開發的任何候選產品的全部商業潛力。

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我們可能面臨潛在的產品責任索賠，如果對我們提出的索賠勝訴，我們可能會招致大量的責任和成本。如果使用或誤用我們的候選產品傷害了患者，或者被認為傷害了患者，即使這種傷害與我們的候選產品無關，我們的監管批准(如果有的話)可能會被撤銷或受到其他方面的負面影響，我們可能會面臨代價高昂且具有破壞性的產品責任索賠。如果我們不能獲得足夠的保險，或者需要為被排除在我們的保險範圍之外或超出我們的保險範圍的索賠而產生的責任支付，這種責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

在臨牀試驗中使用或誤用我們的候選產品，以及銷售我們可能獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨潛在的產品責任索賠風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們的候選產品和經批准的產品(如果有)的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地對產品責任索賠進行抗辯，我們可能會招致大量的責任和成本。患有我們候選產品所針對的疾病的患者可能已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的也有未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會遭受不良事件，包括死亡，原因可能與我們的候選產品有關。此類事件可能使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，延誤、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄商業化努力。即使在不良事件與我們的候選產品無關的情況下，對該情況的調查也可能很耗時或不確定。這些調查可能會延遲我們的監管審批過程或影響，並限制我們的候選產品獲得或維護的監管審批的類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

雖然我們有產品責任保險，包括我們可能在美國進行的任何臨牀試驗，但我們的保險可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。我們還可能被要求增加我們計劃啟動的高級臨牀試驗的產品責任保險範圍。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們將需要擴大我們的保險覆蓋範圍，以包括商業產品的銷售。我們沒有辦法知道我們是否能夠繼續獲得產品責任保險，並獲得我們可能需要的擴大保險，以足夠的金額保護我們免受責任損失，以可接受的條款，或者根本不能。我們可能沒有足夠的資源來支付因被排除在我們的保險範圍之外或超出我們的保險範圍的索賠而產生的任何責任。如果我們根據與第三方的協議向第三方提供賠償，這些第三方也有可能承擔責任並根據此類賠償提出索賠。個人可能向我們提出產品責任索賠，聲稱我們的某個候選產品或產品造成或聲稱造成傷害，或被發現不適合消費者使用。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。對我們提出的任何產品責任索賠，無論是否合理，都可能導致：

產品責任索賠可能會使我們面臨上述風險和其他風險，這些風險可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生實質性的不利影響。

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我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

地震或其他自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞了關鍵基礎設施(如我們第三方合同製造商的製造設施)，或者中斷了運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

大流行、流行病或傳染性疾病(如新冠肺炎)的爆發可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

冠狀病毒的爆發影響了全球經濟的各個領域，並可能對我們的業務造成實質性影響，包括我們臨牀試驗活動的潛在重大中斷。新冠肺炎於2019年12月起源於中國武漢，此後該病毒傳播到多個國家，包括美國，我們目前正在美國進行臨牀試驗。冠狀病毒的持續傳播可能會導致一段時間的業務中斷，包括我們臨牀試驗的重大延誤。此外，新冠肺炎可能會對美國食品和藥物管理局或其他衞生部門的業務產生潛在影響，這可能會導致審查和批准的延遲，包括對我們候選產品的審查和批准。

這種持續的全球傳播還可能對我們在美國和其他地方的臨牀試驗運營產生實質性的不利影響，包括我們招募和留住患者以及主要研究人員和現場工作人員的能力，如果他們所在的地區發生疫情，作為醫療保健提供者，他們可能已經增加了對新冠肺炎的接觸。

我們正在密切監測冠狀病毒爆發的潛在影響，以及已經實施的相關旅行和工作限制對我們的業務以及臨牀前和臨牀試驗的影響。冠狀病毒對我們的影響程度將視乎未來的發展而定，這些發展極不確定，也無法預測，包括可能出現的有關冠狀病毒嚴重程度的新資料，以及控制冠狀病毒或治療其影響的行動等。在接下來的幾周和幾個月裏，我們將繼續密切關注我們每一項臨牀試驗的情況，並遵循當地和聯邦衞生當局的指導。

新冠肺炎還可能影響第三方合同研究機構和代工組織位於我們進行臨牀試驗所依賴的受影響地區。此外，我們已經採取了一些預防措施，並可能採取其他措施，旨在幫助將病毒對我們員工的風險降至最低，包括暫時要求所有員工遠程工作，暫停我們員工在世界各地的所有非必要旅行，以及不鼓勵員工參加行業活動和麪對面的工作相關會議，這可能會對我們的業務產生負面影響。

我們目前無法預測當前或未來的業務關閉和中斷會在多大程度上影響或限制我們或與我們合作的任何第三方按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力。任何此類影響或限制都可能對我們的業務以及我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。雖然冠狀病毒爆發帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場大範圍的疫情可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性造成負面影響。此外，新冠肺炎傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

與監管部門批准我們的候選產品相關的風險以及其他法律合規性問題

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求突破性的治療指定，但我們可能不會獲得此類指定，即使我們獲得了此類指定，此類指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的產品候選獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求FDA的突破性治療指定。突破性療法被定義為一種藥物或生物製品，旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物或生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑。被FDA指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。

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指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合資格並被指定為突破性療法，FDA稍後可能會決定這些藥物或生物製品不再符合指定條件，該指定可能會被撤銷。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求快速通道認證，但我們可能不會獲得此類認證，即使我們獲得了此類認證，此類認證實際上也可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程。

如果候選產品用於治療嚴重疾病，並且非臨牀或臨牀數據顯示有可能解決該疾病未得到滿足的醫療需求，則產品贊助商可以申請FDA Fast-Track稱號。我們於2018年4月獲得SYNB1618快速通道稱號。快速通道指定並不能確保我們將獲得候選產品的營銷批准，也不能確保我們將在任何特定的時間範圍內獲得批准。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到快速通道指定的更快的開發或監管審查或批准過程。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。快速通道指定本身並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，我們仍將受到持續的監管要求的約束。

如果我們的任何候選產品獲準上市，我們將遵守持續的法規要求，包括製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後臨牀試驗以及提交安全性、有效性和其他審批後信息，包括美國聯邦和州的要求以及可比的外國監管機構的要求。

製造商和製造商的工廠必須持續遵守FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合當前的良好製造規範(GMP)法規和相應的外國監管制造要求。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對GMP的遵守情況，以及對任何BLA或營銷授權申請中做出的承諾的遵守情況。

我們為候選產品獲得的任何監管批准可能會受到候選產品上市的已批准指示用途的限制，或受到批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監控候選產品的安全性和有效性的監督要求。我們將被要求向FDA和類似的外國監管機構報告不良反應和生產問題(如果有)。任何解決藥品安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。如果我們最初對候選產品的上市批准是通過加速審批途徑獲得的，我們可能需要進行成功的上市後臨牀試驗，以確認我們產品的臨牀益處。不成功的上市後臨牀試驗或未能完成此類試驗可能導致撤回上市批准。

如果監管機構發現某種產品存在以前不為人知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產該產品的設施存在問題，或不同意對該產品進行促銷、營銷或貼標籤，該監管機構可以對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法機構可能會採取其他措施：

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政府對涉嫌違法的任何調查，預計都需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們開發和商業化產品的能力產生重大不利影響，我們的價值和經營業績也將受到不利影響。

FDA、SEC和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，美國證券交易委員會(SEC)和我們的業務可能依賴的其他政府機構(包括那些為研發活動提供資金的機構)的政府資金受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減慢必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不讓至關重要的FDA、SEC和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在此次發行完成後，在我們作為一家上市公司的運營中，未來的政府關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地將我們的業務資本化並繼續運營。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的財務狀況或經營業績產生重大不利影響。

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，ACA獲得通過，該法案旨在大幅改變政府醫療項目和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生重大影響。除其他事項外，ACA引入了一種新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下的退税，提高醫療補助藥品退税計劃下製造商欠下的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到參加醫療補助管理的醫療機構的個人，建立對指定品牌處方藥製造商的年費和税收，並推廣新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃。

ACA幾乎自通過以來就一直受到美國國會的審查，ACA的某些條款尚未得到全面實施或有效廢除。因此，它的壽命仍然不確定。此外，美國正在進行的計劃已經增加，並將繼續增加藥品定價的壓力。宣佈或採用任何這樣的計劃都可能對我們可能成功開發的任何候選產品的潛在收入產生不利影響。

預計ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們的客户可能獲得的產品報銷構成額外的下行壓力。此外，ACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰，預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案，特別是隨着最近政府的更迭。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

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我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律以及健康信息隱私和安全法律的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨重大處罰。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們的運營可能會受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦虛假索賠法案和醫生陽光法律法規。這些法律可能會影響我們提議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州對患者隱私的監管。可能影響我們運作能力的法律包括：

由於這些法律範圍廣泛，而法定例外情況和避風港的範圍又很狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。此外，最近的醫療改革立法加強了這些法律。例如，ACA除其他外，修改了聯邦反回扣和刑事醫療欺詐法規的意圖要求。個人或實體不再需要對這一法規有實際瞭解，也不再需要有違反它的具體意圖。此外，ACA規定，政府可以斷言，根據虛假索賠法案的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們可能受制於或將來受制於美國聯邦和州以及外國法律和法規，這些法律和法規對我們如何收集、使用、披露、存儲和處理個人信息施加了義務。我們實際或認為未能履行此類義務可能會導致責任或聲譽損害，並可能損害我們的業務。確保遵守這些法律也可能損害我們維持和擴大客户基礎的努力，從而減少我們的收入。

在許多活動中，包括臨牀試驗的進行，我們都受到法律法規的約束，這些法規涉及數據隱私以及與健康相關的個人信息和其他個人信息的保護。這些法律和法規規範我們對個人數據的處理，包括個人數據的收集、訪問、使用、分析、修改、存儲、傳輸、安全漏洞通知、銷燬和處置。我們必須遵守與個人資料國際轉移有關的法律法規。

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個人數據的來源位置和處理位置。儘管有促進個人數據從歐洲經濟區(EEA)和瑞士轉移到美國的法律機制，但歐洲法院宣佈安全港框架無效的裁決增加了遵守歐盟隱私法要求的不確定性。由於這一決定，不再可能依賴安全港認證作為將個人數據從歐盟轉移到美國實體的法律基礎。2016年2月，歐盟委員會(European Commission)宣佈與商務部(Department of Commerce，簡稱DOC)達成一項協議，以新的歐盟-美國框架取代失效的避風港框架。“隱私盾牌”2016年7月12日，歐盟委員會通過了一項關於隱私盾牌提供的保護是否充分的決定。隱私盾牌旨在滿足歐洲法院(European Court Of Justice)在最近的裁決中提出的要求，對公司施加更嚴格的義務，由DOC和聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission)提供更強有力的監督和執法，並讓公共當局在獲取信息方面做出承諾。

存儲、維護、接收或傳輸的個人身份信息(包括電子信息)的隱私和安全在美國和國外都受到嚴格的監管。雖然我們努力遵守所有適用的隱私和安全法律和法規，但隱私的法律標準仍在不斷髮展，任何不遵守或被認為不遵守的行為都可能導致政府實體或其他人對我們提起訴訟或採取行動，或者可能造成聲譽損害，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

許多外國、聯邦和州法律法規規範個人身份健康信息的收集、傳播、使用和保密，包括州隱私和保密法(包括要求披露違規行為的州法律)；聯邦和州消費者保護和就業法；HIPAA；以及歐洲和其他外國數據保護法。這些法律法規在複雜性和數量上都在增加，可能會頻繁變化，有時還會發生衝突。

HIPAA建立了一套國家隱私和安全標準，用於保護個人可識別的健康信息，包括受保護的健康信息或PHI，由健康計劃、某些以電子方式提交某些承保交易的醫療信息交換所和醫療保健提供者，或其“業務夥伴”，即為承保實體或代表承保實體提供涉及創建、接收、維護或傳輸PHI的特定服務的個人或實體。雖然我們目前不是HIPAA的承保實體或業務夥伴，但我們可能會從這些實體收到可識別的信息。如果不能正確收到這些信息，我們可能會受到HIPAA的刑事處罰，其中可能包括每次違規最高罰款250,000美元和/或監禁。此外，迴應政府對涉嫌違反這些和其他法律法規的調查，即使最終得出的結論是沒有發現違規行為或沒有施加懲罰，也可能會消耗公司資源並影響我們的業務，如果公開，也會損害我們的聲譽。

此外，加州和馬薩諸塞州等州也實施了類似的隱私法律法規，如加州醫療信息保密法，對健康信息和其他個人身份信息的使用和披露施加了限制性要求。除了對違規者施加罰款和懲罰外，其中一些州法律還向那些認為自己的個人信息被濫用的個人提供了私人訴訟權利。例如，加州的病人隱私法規定最高罰款25萬美元，並允許受害方起訴要求損害賠償。聯邦和州法律的相互作用可能會受到法院和政府機構的不同解釋，給我們和我們的客户帶來複雜的合規問題，並可能使我們面臨額外的費用、不利的宣傳和責任。此外，隨着監管機構對隱私問題的關注不斷增加，以及有關保護個人信息的法律法規不斷擴大和變得更加複雜，我們業務面臨的這些潛在風險可能會加劇。

此外，消費者、健康相關和數據保護法律的解釋和應用往往是不確定的、矛盾的和不斷變化的。

總部設在美國的公司可能會證明符合隱私盾牌的隱私原則。然而，隱私盾牌的認證並不是強制性的。如果一家總部位於美國的公司沒有證明符合隱私盾牌(Privacy Shield)的規定，它可能會依賴其他授權機制來傳輸個人數據。

隱私和數據安全領域仍在不斷變化。2016年10月，法國三個數字權利倡導團體La Quadrature du Net、French Data Network和Fédéation FDN向歐洲法院提起訴訟，要求廢除歐盟委員會關於隱私盾牌充分性的決定。此案，即案件T738/16，目前正在歐洲法院待決。如果歐洲法院(European Court Of Justice)宣佈隱私盾牌(Privacy Shield)無效，它將不再可能根據隱私盾牌認證將數據從歐盟轉移到美國的實體，在這種情況下，需要建立其他法律機制。

此外，歐洲議會和歐盟理事會在2016年通過了一項全面的一般數據隱私法規(GDPR)，以取代現行的歐盟數據保護指令和相關的國別立法。GDPR於2018年5月生效，管理歐盟個人數據的收集和使用。GDPR，也就是

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範圍很廣，將施加幾項與同意有關的要求 與該個人資料有關的個人的資料、提供給該等個人的資料、該等個人資料、資料的保密性及保密性。 違規通知和與個人數據處理相關的第三方處理器的使用。GDPR還對 將個人數據從歐盟轉移到美國，加強執法權威，並對不遵守規定的行為處以重罰， 包括可能被處以最高2000萬歐元的罰款或侵權者全球年收入的4%，以金額較大者為準。

隱私和數據安全的立法和監管格局在繼續發展，人們越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據安全問題。不遵守當前和未來的法律法規可能會導致政府執法行動(包括施加重大處罰)、我們和我們的高級管理人員和董事的刑事和民事責任、私人訴訟和/或負面宣傳，從而對我們的業務產生負面影響。

在美國，加利福尼亞州最近通過了2018年加州消費者隱私法案(CCPA)，該法案於2020年1月開始生效。CCPA被認為是美國頒佈的第一部“類似GDPR”的隱私法規，因為它反映了歐盟“一般數據保護條例”的一些關鍵條款。CCPA為覆蓋的企業建立了一個新的隱私框架，方法是擴大個人信息的定義，為加利福尼亞州的消費者建立新的數據隱私權，對從未成年人那裏收集消費者數據實施特別規則，併為違反CCPA的行為以及未能實施合理的安全程序和做法以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們的研發活動以及我們的第三方製造商和供應商的活動涉及危險材料的受控儲存、使用和處置，包括我們候選產品的成分和其他危險化合物。我們以及我們的製造商和供應商必須遵守有關使用、製造、儲存、搬運和處置這些危險材料的法律法規。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物儲存在我們和我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們無法消除污染風險，污染風險可能會導致我們的研發工作、商業化努力和業務運營中斷以及環境破壞，從而導致成本高昂的清理工作，並根據管理這些材料和指定廢物的使用、儲存、搬運和處置的適用法律和法規承擔責任。雖然我們相信我們和我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序大體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，該責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會減少我們對特定材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們不能預測這些變化的影響，也不能確定我們未來的合規性。鑑於我們所從事的研究和開發工作的性質, 我們目前不承保生物或危險廢物保險。

管理國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們開發、實施和維護代價高昂的合規計劃。

為了在美國境外開發、製造和銷售某些產品，我們必須投入資源，以遵守我們運營的每個司法管轄區的眾多法律和法規。美國“反海外腐敗法”(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的簿冊和記錄，併為國際業務設計和維持足夠的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院是由政府運營的，醫生和其他醫院員工可能被視為政府僱員或外國官員。在其他情況下，與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不當款項，並導致了FCPA的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和

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與這些產品相關的技術數據。這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。SEC還可能暫停或禁止發行人因違反FCPA的會計條款和出口管制法律而在美國交易所交易證券。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，臨牀前或臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。

對合成生物學和基因工程的倫理、法律和社會擔憂可能會限制或阻止我們技術的使用，並限制我們的收入。

我們的技術涉及合成生物學和遺傳工程的使用。公眾對合成生物學和基因工程的安全和環境危害的認知，以及對其倫理問題的關注，可能會影響公眾對我們的技術、候選產品和工藝的接受。如果我們和我們的合作者不能克服與合成生物學和基因工程相關的倫理、法律和社會問題，我們的技術、候選產品和工藝可能不被接受。這些擔憂可能會導致費用增加、監管審查和監管加強、對合成生物藥物進口的貿易限制、延遲或其他阻礙我們的計劃或合成生物藥物的公眾接受和商業化。此外，使用我們的技術生產的合成生物藥物有可能導致不良健康影響或其他不良事件，這也可能導致負面宣傳。我們設計和生產的候選產品具有與受控實驗室中自然產生的生物體或酶相媲美或劣勢的特性；然而，將這些生物體釋放到不受控制的環境中可能會產生意想不到的後果。此類釋放產生的任何不利影響可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響，我們可能會對由此產生的任何損害承擔責任。

與我們的知識產權有關的風險

我們可能無法通過收購和許可獲得或保持對合成生物藥物、候選產品和開發流程的必要權利。

目前，我們通過來自第三方的許可以及我們擁有的專利和專利申請，擁有某些知識產權的權利。我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得、維護或執行我們和我們的許可人的知識產權，以及獲得或授權額外的專有權。例如，我們的計劃可能涉及其他候選產品或交付系統，這些產品或交付系統可能需要使用由第三方持有的其他專有權。我們的最終候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作。這些配方可能受他人持有的知識產權保護。我們可能無法獲得或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。

此外，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他第三方持有。我們可能無法從我們確定的第三方開發、獲取或獲得許可成分、使用方法、流程或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，其他一些公司可能也在採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。由於這些公司的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，它們可能比我們更具競爭優勢。

例如，我們以前曾與學術機構合作，並可能繼續與這些機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在協作中獲得的任何技術權利的許可。不管這種第一次談判權如何

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如果存在知識產權問題，我們可能無法在指定的時間範圍內或在其可接受的條款下協商許可。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功獲得第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。

我們打算依靠專利權和我們候選產品的地位(如果獲得批准)作為符合《生物製品價格競爭和創新法》(BPCIA)規定的獨家專利的生物製品。如果Synlogic不能從這些方法的組合中獲得或保持排他性，Synlogic可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠或將依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方就我們的專有技術和產品在美國和其他國家/地區獲得監管排他性並保持專利和其他知識產權保護的能力。

為了保護我們的專利地位，我們在美國和海外提交了與我們的候選產品相關的專利申請，這些候選產品對我們的業務非常重要。這一過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，其法律原則仍未解決。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品。不能保證與我們的專利和專利申請相關的所有潛在的現有技術都已被發現，這可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無法強制執行或無效。此外，即使沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或者阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，而第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

我們獨立或與我們的許可方一起提交了多項專利申請，涉及我們候選產品的各個方面。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否會被認定為無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。任何對這些專利或在專利頒發後由我們擁有或授權給我們的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間可能會縮短。

即使我們不能從我們的監管努力和知識產權(包括專利保護、數據獨佔性或孤兒藥物獨佔性)中為我們的候選產品獲得並保持有效的獨佔性保護，我們相信，我們的候選產品將受到獨佔性的保護，該獨佔性將阻止生物相似產品在美國獲得批准，期限為自其聲稱與之相似的產品首次獲得批准之日起12年。然而，2009年“生物製品價格競爭與創新法”，“專利保護和平價醫療法”第七章，副標題A，第111-148號，第124Stat.119號，第7001-02條，於2010年3月23日簽署成為法律，並編纂於美國法典第42編第262節(“BPCIA”)，為生物仿製藥創建了一個複雜而複雜的專利糾紛解決機制，可能會阻止我們在美國推出候選產品，或者可能在很大程度上推遲此類產品的發佈。目前的生物仿製藥訴訟正在解決BPCIA的某些要求，這給BPCIA的某些條款應該如何解釋帶來了不確定性，這給生物製品創新者和生物相似方都帶來了不確定性。生物相似申請者所需的BPCIA機制可能會帶來更大的風險，即專利侵權訴訟將擾亂我們的活動，增加費用，並轉移管理層的注意力。如果我們候選產品的生物相似版本在美國獲得批准，可能會對我們的業務產生負面影響。

對於我們的候選產品，我們可能沒有足夠的專利期保護來有效地保護我們的業務。

專利有一個有限的期限。在美國，專利的法定失效時間一般是提交後20年。雖然可能有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們也可能對競爭持開放態度。此外，在美國頒發時，任何專利期限都可以根據申請人或美國專利商標局造成的特定延遲進行調整。

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根據美國的《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)和歐洲的補充保護證書，可以延長我們候選產品的專利或數據獨佔期限。我們可能會尋求延長專利期，我們不能保證會獲得任何這樣的專利期延長，如果是的話，延長多長時間。因此，我們可能無法在監管部門批准(如果有的話)後的較長時間內保持我們候選產品的獨家經營權，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。如果我們沒有足夠的專利條款或監管排他性來保護我們的候選產品，我們的業務和運營結果將受到不利影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力，而最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。

與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了特定情況下可獲得的專利保護範圍，並削弱了特定情況下專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

如果我們不能為我們的候選產品或任何未來的候選產品保持有效的專有權，我們可能無法在我們提議的市場上進行有效的競爭。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術。我們還利用專利難以實施的工藝。此外，我們產品的其他要素以及我們候選產品發現和開發過程中的許多要素都涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術。商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與員工、顧問、合作者、顧問、獨立承包商或其他第三方簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。我們亦致力維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性，包括維持我們的處所和資訊科技系統的實體和電子安全。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。此外，一些國家的法律對所有權的保護程度和方式也不如美國法律。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們不能阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或者第三方盜用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務和經營業績造成實質性的不利影響。, 以及財務狀況。

雖然我們期望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，我們的所有員工、顧問、合作者、顧問、獨立承包商和任何第三方都有權獲得我們的專有技術、信息或技術來簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上等效的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。此外，如果我們採取的保護商業祕密的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。

知識產權侵權的第三方索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及在不侵犯第三方專利權的情況下使用我們的專有技術的能力。合成生物藥物領域存在大量第三方美國和非美國頒發的專利和未決申請。我們知道，第三方擁有的美國和外國專利以及正在申請的專利涵蓋了與我們正在開發的候選產品類似的治療用途。我們目前正在監測這些專利和專利申請。我們未來可能會在美國和外國專利局提起訴訟，質疑這些專利和專利申請的有效性。此外，或者作為替代，我們可能會考慮是否尋求就一項或多項此類專利和專利申請所涵蓋的技術權利許可進行談判。如果有任何專利或專利

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如果我們的應用程序涵蓋我們的候選產品或技術，我們可能無法按計劃自由製造或銷售我們的候選產品，如果沒有這樣的許可，我們可能無法以商業合理的條款獲得許可，或者根本無法獲得許可。

也有可能是我們未能識別出相關的第三方專利或申請。例如，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的申請，在專利頒發之前不會在美國境外提交的申請將保持保密。此外，包括我們在內的行業參與者很難確定可能與我們的產品候選和技術相關的所有第三方專利權，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或者可能無法識別潛在感興趣的未決專利申請，但錯誤地預測了此類專利可能發佈與我們的技術相關的聲明的可能性。此外，我們可能不知道當前或未來候選產品的製造、銷售或使用將侵犯一個或多個已頒發的專利，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被我們的活動侵犯的結論。此外，已公佈的待定專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們的候選產品或我們候選產品的使用，但受特定限制的限制。

在生物技術和製藥行業，已經有許多涉及專利和其他知識產權的第三方訴訟和其他訴訟，包括向美國專利商標局和相應的外國專利局提起的專利侵權訴訟、幹預、異議和複審、授權後審查和同等訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付鉅額損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

我們在一定程度上依賴我們的許可人提交、起訴、維護、辯護和執行對我們的業務至關重要的專利和專利申請。

雖然我們通常尋求並獲得完全起訴與我們的候選產品相關的專利申請的權利，但有時使我們的候選產品成為可能的專利申請可能由我們的許可人控制。如果我們現有或未來的任何許可方未能適當和廣泛地起訴和維護涵蓋我們任何候選產品的專利保護，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用、進口和銷售競爭產品。此外，即使我們現在有權控制我們從第三方獲得許可的專利和專利申請的專利起訴，我們仍然可能會受到我們許可人在我們控制專利起訴之前的訴訟中採取的行動或不採取行動的不利影響或損害。

如果我們未能履行協議中的義務，根據這些協議，我們向第三方許可知識產權和其他權利，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是某些知識產權許可協議的締約方，並期望在未來簽訂額外的許可協議。我們現有的協議和未來的許可協議可能會施加某些義務，包括根據我們的產品銷售收入支付里程碑和特許權使用費，這些義務使用從我們的許可方獲得許可的技術，這些義務可能會對我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。此外，在我們的許可協議涵蓋的候選產品的臨牀開發、銷售和營銷的許多方面，我們將需要外包和依賴第三方。這些第三方的延遲或失敗可能會對我們與第三方許可方的許可協議的延續產生不利影響。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們面臨破產，這些協議可能會被許可方終止，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴的、耗時的，而且不會成功。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了停止這種侵權或未經授權的使用，我們或我們的一個許可合作伙伴可能被要求向第三方提出專利侵權索賠，以強制執行我們的一項專利，該專利

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可能是昂貴的、耗時的和不可預測的。此外，在針對我們的侵權訴訟或宣告性判決訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行覆蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明確性、書面描述、清晰度或未啟用。不可執行性主張的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的陳述。第三方也可以向美國或其他司法管轄區的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、當事各方之間的審查、授予後的審查以及在外國司法管轄區進行的同等程序，例如反對或派生程序。此類訴訟可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋和保護我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間沒有意識到的無效的先前技術。如果被告以無效、不可專利和/或不可執行的法律主張勝訴，我們可能會損失至少部分，甚至全部。, 對我們的候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

由第三方引起或由我們提起或由USPTO宣佈的幹擾或派生程序可能對於確定關於我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請的發明優先權或正確的發明權是必要的。不利的結果可能會導致我們失去當前的專利權，並可能要求我們停止使用相關技術或嘗試從勝利方向我們許可權利。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、派生或幹預訴訟的辯護可能會導致不利於我們利益的決定，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，我們可能無法籌集進行臨牀試驗所需的資金，無法繼續我們的研究計劃，無法從第三方獲得必要的技術許可，也無法建立開發合作伙伴關係來幫助我們將候選產品推向市場。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。任何機密信息的泄露都可能對我們的業務造成不利影響。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們可能會面臨對我們專利和其他知識產權的發明權提出質疑的索賠。

未來，我們可能會面臨前僱員、顧問、合作者、顧問、獨立承包商或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠，或其他質疑我們專利或知識產權(包括我們授權的專利和知識產權)的所有權的索賠。因此，我們對這些專利的權利可能不是獨家的，包括競爭對手在內的第三方可能可以獲得對我們的業務非常重要的知識產權。此外，我們尚未獲得許可或轉讓的共同所有人可能會圍繞最終從該專利家族頒發的專利的庫存或所有權提出索賠，這可能會導致我們在現有許可協議下沒有權利獲得已頒發的專利。此外，在美國以外的司法管轄區，除非知識產權的所有所有人都同意或同意許可，否則許可可能無法強制執行。此外，我們可能會因參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰我們專利庫存的指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的專有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

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我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問、合作者、顧問、獨立承包商或其他第三方錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主聲稱的商業機密。

我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於大學、學術研究機構和其他生物技術或製藥公司的人員，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們與我們簽訂了書面協議，並盡一切努力確保我們的員工、顧問、合作者、顧問、獨立承包商或其他第三方不會在為我們工作時使用他人的專有信息或知識產權，但我們未來可能會受到索賠，稱我們的員工、顧問、合作者、顧問、獨立承包商或其他第三方無意或故意使用或泄露了這些第三方的機密信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且美國以外的一些國家的知識產權可能具有不同的範圍和實力，而且沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方(包括競爭對手)在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法權不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度，特別是一些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品相關的保護，這可能會使我們很難在這些司法管轄區阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。此外，此類訴訟可能使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們已經為某些與我們目前的品牌有關的商標申請了商標註冊。如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的未註冊商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

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與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們產品配方、研究、臨牀前和臨牀研究的某些方面，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類配方、研究或測試。

我們並不獨立地進行所有方面的藥物發現活動、化合物開發或候選產品的臨牀前研究。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們的研發和臨牀前研究的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，就會延誤我們的產品開發活動。我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選產品，我們將繼續負責確保我們支持臨牀試驗應用和臨牀試驗的每項研究都按照試驗的研究計劃和方案進行。如果這些第三方未能根據法規要求或我們聲明的研究計劃和協議成功履行其合同職責、滿足預期期限或進行我們的研究，我們將無法完成或可能延遲完成必要的臨牀前研究，以使我們或我們的戰略聯盟合作伙伴能夠為臨牀試驗應用提交選擇可行的候選產品，並且我們將無法成功開發該候選產品並將其商業化，或可能會延遲完成該等候選產品的開發和商業化。

我們的晚期臨牀活動依賴於第三方供應和製造合作伙伴的藥品供應，我們候選產品的任何商業供應也可能如此。

我們依賴第三方供應和製造合作伙伴提供生產晚期臨牀試驗藥物供應所需的材料和部件。我們還沒有製造或制定任何商業規模的候選產品，可能也無法為我們的任何候選產品這樣做。我們將努力開發和優化我們的製造工藝，我們不能確定該工藝是否會產生安全、有效或有效的療法。

我們不能保證我們的研發、臨牀前和臨牀開發藥物和其他材料的供應不會受到限制、中斷、限制在某些地理區域或質量令人滿意，或繼續以可接受的價格供應。特別是，我們可能聘請的任何產品配方製造商的任何更換都需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。

合成生物藥物是一種複雜且難以製造的藥物。我們可能會遇到生產或技術轉讓問題，導致我們的開發或商業化時間表延遲，或者以其他方式對我們的業務產生不利影響。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產量不足、產品缺陷或製造失敗，從而導致批次故障、庫存不足和產品召回。

大多數生物製品和藥物生產的許多共同因素也可能導致生產中斷，包括原材料短缺、原材料故障、生長介質故障、設備故障、設施污染、勞工問題、自然災害、公用事業服務中斷、恐怖活動或我們無法控制的上帝行為。我們還可能在聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的專業人員方面遇到問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

我們的製造流程或設施中的任何問題都可能會降低我們作為學術研究機構和其他各方的合作者的吸引力，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發計劃，導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲，並損害我們的業務。

候選產品的製造過程要接受FDA和外國監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如GMP法規。我們的任何供應商或製造商可能無法遵守此類要求，或未能履行我們在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的零部件或其他材料的供應可能因其他原因而受到限制或中斷。在這種情況下，我們可能選擇或被迫自己製造我們目前沒有能力或資源的材料，在其設施中與第三方合作製造，或者與另一第三方簽訂協議，這可能是我們無法以合理的條件做到的，即使我們根本不能做到這一點。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將這些技能或技術轉讓給其他第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素會增加我們對這些製造商的依賴，或者要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一個第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

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我們可以依賴於第三方如果我們獲得監管部門對任何候選產品的批准，我們將向製造商提供服務。只要我們現有或將來與第三方達成製造安排，我們將依賴這些第三方及時履行其義務，以符合合同和監管要求，包括與質量控制和保證有關的要求。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或無法以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功開發和商業化我們的候選產品。我們的或一個第三方未能執行我們的製造要求可能會在多個方面對我們的業務產生不利影響，包括：

我們在正常的業務過程中籤訂各種合同，對合同的另一方進行賠償。如果我們必須根據這些賠償條款履行義務，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在正常的業務過程中，我們定期簽訂學術、商業、服務、合作、許可、諮詢和其他包含賠償條款的協議。對於我們的學術和其他研究協議，我們通常會賠償機構和相關方因根據我們已獲得許可的協議製造、使用、銷售或執行的產品、工藝或服務而產生的索賠，以及因我們或我們的分被許可人行使協議下的權利而產生的索賠。關於我們的合作協議，我們賠償我們的合作者因產品的生產、使用或消費可能導致的任何第三方產品責任索賠，以及第三方涉嫌侵犯任何專利或其他知識產權的索賠。在顧問合約方面，我們保障顧問因真誠履行服務而引致的索償。

如果我們在賠償條款下的義務超過適用的保險範圍，或者如果我們被拒絕保險，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。同樣，如果我們依賴協作者對我們進行賠償，而協作者被拒絕投保或賠償義務超過適用的保險範圍，並且如果協作者沒有其他資產可用於對我們進行賠償，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。

只要我們能夠達成合作安排或戰略聯盟，我們就可能面臨與這些合作和聯盟相關的風險。

我們目前與AbbVie和Ginkgo簽署了協議。生物技術公司有時會依賴協作安排或戰略聯盟來完成候選產品的開發和商業化。如果我們選擇加入合作安排或戰略聯盟，這些安排可能會使我們的候選產品的開發不受我們的控制，可能要求我們放棄重要的權利，或者可能以其他對我們不利的條款。

依賴協作安排或戰略聯盟將使我們面臨一系列風險，包括以下風險：

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我們可能會嘗試在未來與我們的候選產品進行合作，但我們可能無法這樣做，這可能會導致我們改變開發和商業化計劃。

我們可能會嘗試與第三方就我們的計劃或平臺建立戰略合作關係、創建合資企業或簽訂許可協議，我們認為這些計劃或平臺將補充或增強我們現有的業務。在尋找合適的戰略合作伙伴方面，我們可能會面臨激烈的競爭，而確保合適條款的談判過程既耗時又複雜。我們可能無法以我們可以接受的條款為任何候選產品和計劃建立這樣的戰略協作關係。這可能是因為我們的候選產品和計劃可能被認為處於合作努力的開發早期階段，我們的研發渠道可能被視為不足，競爭或知識產權格局可能被視為過於激烈或風險，和/或第三方可能不認為我們的候選產品和計劃具有足夠的商業化潛力，包括可能具有足夠的安全性和有效性。

在尋找合適的合作伙伴以及達成開發和/或商業化我們候選產品的協議方面的任何延誤都可能延遲我們候選產品的開發或商業化，這可能會降低它們的競爭力，即使它們進入市場。如果沒有戰略合作伙伴，我們將需要自費進行開發和/或商業化活動。如果我們選擇自己資助和承擔開發和/或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條款或根本無法獲得的。如果我們不能做到這一點，我們可能無法開發我們的候選產品或將它們推向市場，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

與我們的候選產品商業化相關的風險

如果我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，而我們無法自行開發銷售、營銷和分銷能力，或者無法與第三方達成協議，以可接受的條款履行這些功能，我們將無法成功地將任何此類未來的產品商業化。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力或經驗。如果我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，我們將需要發展內部銷售、營銷和分銷能力，以實現此類產品的商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與第三方合作來提供這些服務。如果我們決定直接營銷我們的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資源來發展一支具有技術專長和支持分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。如果我們依賴有這種能力的第三方來營銷我們的產品，或者決定與合作者共同推廣產品，我們將需要與第三方建立和維護營銷和分銷安排，並且不能保證我們能夠以可接受的條款或根本不能保證達成這樣的安排。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入都將取決於第三方的努力，不能保證這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或成功地獲得市場對任何批准的產品的接受。如果我們不能成功地將任何獲準在未來進行營銷和商業化的產品商業化，無論是我們自己還是通過第三方，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到不利影響。

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們可能達不到我們的收入預期，假設我們的候選產品獲得批准，我們的業務可能會受到影響。由於我們候選產品市場上的患者人數可能很少，我們必須能夠成功識別患者，並獲得相當大的市場份額，才能實現盈利和增長。

考慮到患有我們目標疾病的患者數量很少，我們的合格患者數量和價格估計可能與我們的候選產品所針對的實際市場有很大不同。我們對患有適用疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能會比預期的要少。我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能比我們更快或更成功地發現、開發或商業化產品。

新產品的開發和商業化競爭激烈。在我們未來可能尋求開發或商業化的候選產品方面，我們面臨着來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司、大學和其他研究機構的競爭。例如，BioMarin，Inc.，NestléHealth Science S.A.(Codexis，Inc.)，Homology Medicines，Inc.，American Gene Technologies International Inc.，Sangamo Treeutics，Inc.，Sanofi S.A.，Generation Bio Co.，Agios PharmPharmticals，Inc.，Trucode Gene Repair，Inc.，SOM Biotech

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服務級別其他發現階段的公司已經或正在開發用於治療北京大學的候選產品。Allena製藥公司、Novome生物技術公司、聯合生物公司(Federation Bio，Inc.)Oxidien PharmPharmticals L.L.C.和其他公司正在開發腸源性高草酸尿症的候選產品。默克公司、春銀製藥公司、葛蘭素史克、百時美施貴寶公司、和Silicon Treateutics有刺激性激動劑用於臨牀開發. 開發其他針對刺痛或類似機制的模式的公司包括羅氏(基因泰克)和輝瑞。/默克KGaA。包括輝瑞、羅氏(基因泰克)、默克、百時美施貴寶公司、禮來公司等在內的多家公司開發和銷售稱為檢查點抑制劑的抗體。 我們的競爭對手可能會成功開發、獲得或許可比我們目前正在開發或可能開發的候選產品更有效或成本更低的技術和產品，這可能會使我們的候選產品過時且不具競爭力。除了我們面臨的疾病替代療法的競爭外，我們還知道有幾家公司也在專門致力於開發工程菌作為細胞藥物療法，例如Precigen，Inc.。此外，還有幾家公司正在努力開發其他類似的產品。第三方付款人，包括政府和私營保險公司，也可能鼓勵使用仿製藥產品。

如果我們的競爭對手比我們更快地獲得FDA或類似的外國監管機構對其候選產品的上市批准，可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

與我們相比，我們的許多競爭對手擁有更大的知名度和更多的財務、製造、營銷、研究和藥物開發資源。生物技術和製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。尤其是大型製藥公司，在臨牀前和臨牀試驗以及獲得藥品監管批准方面擁有廣泛的專業知識。此外，學術機構、政府機構和其他進行研究的公共和私人組織可以就具有潛在競爭力的產品或技術尋求專利保護。這些組織還可能與我們的競爭對手建立獨家協作或許可關係。如果我們的候選產品不能有效地與現有的治療方案或未來正在開發的新產品進行競爭，將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

即使獲得了FDA和類似的外國監管機構的批准，我們產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫療保健提供者、患者和第三方付款人是否接受我們的候選產品在醫療上有用、成本效益高和安全。我們推向市場的任何產品都可能得不到醫生、患者和第三方付款人的市場認可。市場對我們任何產品的接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：

即使一種產品在獲得批准後表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受程度仍然不確定。要教育醫療界和第三方付款人瞭解產品的好處，可能需要大量的資金

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投資和資源，可能永遠不會成功。如果我們的產品不能獲得醫生、患者、第三方付款人和其他醫療保健提供者足夠的接受度，我們將無法產生足夠的收入來實現或保持盈利。

我們可能無法成功識別、許可、發現、開發或商業化其他候選產品。

雖然我們的大量工作將集中在現有候選產品的臨牀測試、潛在批准和商業化上，但我們業務的成功也將在一定程度上取決於我們識別、許可、發現、開發或商業化其他候選產品的能力。確定新產品候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終證明不成功的潛在計劃或候選產品上。我們的研究計劃或許可工作可能無法產生更多用於臨牀開發和商業化的候選產品，原因有很多，包括但不限於：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個候選產品所做的開發工作，或者我們可能無法識別、許可、發現、開發或商業化其他候選產品，這將對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

如果不能為產品獲得或保持足夠的報銷或保險範圍(如果有的話)，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

我們批准的產品的定價、承保範圍和報銷(如果有的話)必須足以支持我們的商業努力和其他開發計劃，而第三方付款人(包括政府和私人保險公司)的承保和報銷的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。我們批准的產品(如果有)的銷售將在很大程度上取決於我們批准的產品(如果有)的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織，或政府付款人和私人付款人支付或報銷，無論是在國內還是在國外。如果不提供保險和報銷，或僅限量提供，我們可能不得不免費補貼或提供產品，或者我們可能無法成功地將我們的產品商業化。

此外，與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷相關的不確定性很大。在美國，關於新藥承保和報銷的主要決定通常由美國衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)下屬的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，因為CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險(Medicare)下承保和報銷。私人付款人傾向於在很大程度上遵循CMS建立的保險報銷政策。很難預測CMS將對像我們這樣的新產品候選人做出什麼報銷決定，以及我們的產品候選人如果獲得批准可能會收到什麼報銷代碼。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他價格限制性法規的約束，我們認為，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，產品價格受到不同的價格控制機制的制約。價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費(如果有的話)。因此，在美國以外的市場，銷售我們產品的潛在收入可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

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此外，美國和國外的政府和私人付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致新產品的承保範圍和報銷水平受到限制，因此，他們可能無法為我們的產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理式醫療保健的日益增長的趨勢，包括醫療保健組織的影響力不斷增加和額外的立法變化，我們將面臨與產品相關的定價壓力。總體來説，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力已經並預計將繼續增加。因此，即使我們的產品獲得監管部門的批准，其盈利能力(如果有的話)也可能更難實現。

與我們的業務運營和員工相關的風險

如果我們不能吸引和留住高級管理人員和關鍵科學人員，可能會妨礙我們成功開發我們的候選產品或任何未來的候選產品，無法進行臨牀試驗並將任何產品商業化。

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們相信，我們未來的成功高度依賴於我們高級管理層的貢獻，特別是我們的總裁兼首席執行官、首席醫療官，以及我們的資深科學家和高級管理團隊的其他成員。這些人中的任何一個人失去服務都可能延遲或阻礙我們產品線的成功開發、我們計劃的臨牀試驗的完成或我們開發的產品的商業化。

雖然歷史上我們在吸引和留住合格員工方面沒有遇到過重大困難，但未來我們可能會遇到這樣的問題。舉例來説，由於具備本港行業所需技能和經驗的人士數目有限，生物科技和製藥行業對合格人才的爭奪十分激烈。隨着我們擴大臨牀開發和商業活動，我們將需要招聘更多的人員。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住優秀的人才，甚至根本無法吸引和留住人才。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問和合作者可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問和合作者可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或違反以下規定的未經授權的活動：(1)我們從事與我們的候選產品有關的活動所在司法管轄區的監管機構的法規，包括那些要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；(2)違反制造法規和標準的法律；(3)欺詐和濫用以及反腐敗法律法規；或(4)要求報告真實、準確的財務信息和數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、偏見、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束，這些法律可能因國家而異。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。這些活動還包括不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們採取的檢測和防止此類活動的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果有人對我們採取這樣的行動, 如果我們沒有成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行為可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在特定國家的補貼醫療計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們業務的縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並能夠對股東批准的事項施加重大控制。

根據截至2021年3月18日我們普通股的實益所有權，我們的高管和董事，連同我們已發行普通股的5%或更多的持有者及其各自的附屬公司，實益擁有我們普通股的約39.2%。因此，這些股東對需要股東批准的公司行動的結果有重大影響，包括選舉董事、合併或出售我們的全部或幾乎所有資產或任何其他重大公司交易。這些股東的利益可能與你的利益不同，甚至可能與你的利益衝突。例如，這些股東可以推遲或阻止控制權的變更，即使這樣的控制權變更將使我們的其他股東受益，這可能會剝奪我們的股東在出售公司或我們的資產時獲得普通股溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。由於投資者認為可能存在或出現利益衝突，股票所有權的顯著集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

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未來出售我們的普通股或可轉換或可交換為我們普通股的證券可能會壓低我們的股價。

如果我們的現有股東或我們期權的持有者在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。市場上對這些出售可能發生的看法也可能導致我們普通股的交易價格下降。截至2021年3月18日，我們共有39,657,841股普通股流通股。

我們的季度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績會受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致公司股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們的憲章文件或特拉華州法律的條款可能會推遲或阻止對我們的收購，即使收購對我們的股東有利，並可能使您更難更換管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止我們的股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變化，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。此外，這些規定可能會使更換或撤換董事會變得更加困難，從而挫敗或阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。這些規定包括：

此外，特拉華州法律禁止特拉華州上市公司與利益相關股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有該公司15%或更多有表決權股票的人)進行商業合併，除非該人成為利益股東的交易日期之後的三年內，除非該商業合併以規定的方式獲得批准。因此，特拉華州的法律可能會阻止、推遲或阻止公司控制權的變更。

此外，我們修訂和重述的公司註冊證書，在法律允許的最大範圍內，規定特拉華州衡平法院將是以下任何派生訴訟或訴訟的獨家場所：代表我們提起的任何派生訴訟或程序；任何

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任何違反受託責任的訴訟；根據特拉華州公司法或DGCL、我們修訂和重述的公司證書或我們的修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；或受內部事務原則管轄的針對我們的索賠的任何訴訟。這一排他性法院條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。然而，它可以適用於專屬法院條款中列舉的一個或多個類別的訴訟，並根據證券法主張索賠，因為證券法第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行證券法或其規則和條例規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟同時擁有管轄權。法院是否會根據《證券法》強制執行此類條款還存在不確定性，我們的股東不會被視為放棄了對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

我們章程中的條款和特拉華州法律的其他條款可能會限制投資者未來願意為我們的普通股支付的價格。

我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股利；因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們的運營提供資金。此外，任何未來債務融資安排的條款可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或者發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。此外，如果我們的經營業績達不到分析師的預測，我們的股價很可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

會計規則和條例的改變或解釋可能導致不利的會計費用或要求我們改變薪酬政策。

生物製藥公司的會計方法和政策，包括管理收入確認、研發和相關費用的政策，以及基於股票的薪酬會計，將受到包括SEC在內的相關會計當局的進一步審查、解釋和指導。對會計方法或政策的更改或解釋可能需要我們重新分類、重新陳述或以其他方式更改或修訂我們的財務報表，包括本定期報告中包含的財務報表。

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第1B項。未決員工評論。

沒有。

項目2.財產

我們的公司總部和運營機構位於馬薩諸塞州劍橋市。我們目前在劍橋賓尼街301號租用實驗室和辦公場所。我們賓尼街301號的租約將於2028年到期。我們相信，在可見的將來，我們的設施是適合和足夠滿足我們的需要的。

第3項法律訴訟

在我們的日常業務活動中，我們不時會受到各種法律訴訟、索賠和行政訴訟的影響。雖然訴訟和索賠的結果不能確切預測，但截至本報告日期，我們不相信我們是任何索賠、訴訟或訴訟的當事人，如果這些索賠、訴訟或訴訟的結果對我們不利，則有理由預計其結果將個別或總體上對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，訴訟可能會因為辯護和和解成本、管理資源分流等因素而對我們產生不利影響。

第四項礦山安全信息披露

不適用。

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第二部分

第五項註冊人普通股市場、相關股東事項及發行人購買股權證券。

市場信息

自2017年8月28日以來，我們的普通股一直在納斯達克資本市場交易，交易代碼為“SYBX”，在此之前，我們的普通股交易代碼為“MIRN”。

股東

截至2021年3月18日，我們的普通股大約有111名登記在冊的股東。

分紅

自成立以來，我們從未宣佈或向股東支付過任何股息，在可預見的未來，我們也不打算宣佈或支付現金股息。我們目前預計，我們將保留任何未來的收益，用於我們的業務運營和擴張。

未登記的證券銷售

不適用。

發行人購買股票證券

沒有。

第六項：精選財務數據。

根據交易法第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目所要求的信息。

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第七項管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

前瞻性信息

本10-K年度報告第I部分第1A項的風險因素、本10-K年度報告其他部分包含的經審計的財務報表和附註，以及本管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析應一併閲讀。除了歷史信息外，這一討論和分析還包含證券法第27A節和交易所法第21E節意義上的前瞻性陳述。經營業績不一定代表整個會計年度或任何其他未來時期可能出現的結果。術語“私有Synlogic”是指在本文描述的合併完成之前的Synlogic，有限公司。術語“Mirna”是指此處描述的合併完成之前的Mirna治療公司。除非另有説明，否則所提及的術語“Synlogic”、“本公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是本文描述的合併完成之前的Private Synlogic和本文描述的合併完成後的Synlogic，Inc.(以前稱為Mirna Treateutics，Inc.)。

概述

業務

Synlogic是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於合成生物™藥物的發現和開發。合成生物藥物是從Synlogic的專利藥物發現和開發平臺產生的，利用合成生物學的可重複、模塊化方法來開發執行或提供關鍵治療功能的有益微生物。合成生物藥物旨在代謝有毒物質，彌補缺失或受損的代謝途徑，或提供治療因素的組合。Synlogic的目標是發現、開發並最終實現合成生物藥物的商業化。Synlogic公司的專利流水線包括用於治療代謝紊亂的合成生物藥物，包括苯丙酮尿症(PKU)和腸道高草酸尿症。我們正在建立免疫學和腫瘤學領域的合作伙伴資產組合。

在我們的主導項目SYNB1618的臨牀試驗中，我們展示了苯丙氨酸(Phe)的消耗，苯丙氨酸是一種在一種罕見的代謝紊亂(PKU)中積聚的氨基酸，我們正在根據該項目的經驗擴大我們的渠道。我們還證明瞭我們的臨牀前候選藥物SYNB8802可以在動物模型中消耗膳食草酸並減少高草酸尿。我們正在設計SYNB8802在腸源性高草酸尿症患者身上進行測試，這種疾病會導致危險的高尿草酸水平，目前患者幾乎沒有治療選擇。

我們相信，我們擁有合成生物學和製造領域的核心競爭力，以及轉化醫學、監管經驗和臨牀開發能力，能夠成功地發現和開發我們的合成生物藥物。2019年6月，我們宣佈擴大與銀杏生物工程公司(Ginkgo Bioworks，Inc.)的合作，以補充我們在菌株設計和開發方面的內部專業知識。銀杏使用軟件和自動化對微生物菌株進行大規模編程和優化。銀杏的技術為我們提供了一個基於合成生物學的細胞編程平臺，用於測試數以千計的微生物菌株，以加速早期臨牀前線索的進展，從而為臨牀開發提供優化的候選藥物。

雖然我們相信我們的合成生物平臺有潛力解決廣泛的疾病，但我們最初的研發重點是代謝性疾病。我們將考慮利用夥伴關係來推進其他疾病的項目，包括腫瘤學和炎症性疾病。我們最先進的項目針對的是代謝性疾病，這些疾病可能可以通過口服合成生物藥物來治療。這些疾病包括以PKU等代謝途徑失調為特徵的基因突變引起的疾病，以及由器官功能障礙引起的獲得性代謝性疾病，如腸源性高草酸尿。當口服時，合成生物藥物的設計目的是在腸道內發揮作用，消耗一種致病的有毒代謝物，從而降低其全身或尿液水平。我們相信，我們代謝性疾病項目的成功將使我們能夠展示我們的合成生物藥物的潛力，同時為患有這些令人衰弱的疾病的患者的生活帶來有意義的改變。

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新冠肺炎疫情對我們業務的影響

2019年12月，在中國武漢發現了一種新型冠狀病毒株。這種病毒繼續在全球傳播，已被世界衞生組織宣佈為大流行，並已蔓延到包括美國在內的100多個國家。這場大流行已經並可能繼續在社會的許多方面造成廣泛影響，已經並可能繼續對世界各地的企業和資本市場造成重大破壞。冠狀病毒對我們的影響程度將視乎未來的發展而定，這些發展極不確定，也無法預測，包括可能出現的有關冠狀病毒嚴重程度的新資料，以及控制冠狀病毒或治療其影響的行動等。我們登記臨牀試驗的能力將取決於許多因素，包括大流行的進展及其對患者和我們臨牀試驗地點的研究人員的影響。我們正在積極與現場和調查人員合作，以減輕這些風險。在接下來的幾周和幾個月裏，我們將繼續密切關注我們每一項臨牀試驗的情況，並遵循當地和聯邦衞生當局的指導。

苯丙酮尿症

我們最先進的候選產品是SYNB1618，這是一種用於治療PKU的口服療法，PKU是一種罕見的代謝性疾病，由於遺傳缺陷，Phe在體內積聚。苯丙氨酸水平升高對大腦有害，並可能導致神經功能障礙。SYNB1618的設計目的是在患者的腸道內發揮作用，以減少過量的苯丙氨酸，目標是降低血液和其他組織中的水平。SYNB1618已經從美國食品和藥物管理局(FDA)獲得了北大的快速通道稱號和孤兒藥物稱號。2018年4月，我們啟動了SYNB1618早期液體配方的1/2a期臨牀試驗，並於2018年9月公佈了在這項研究中評估的健康志願者的頂級數據。2019年7月，我們公佈了數據，證明SYNB1618是安全的，耐受性良好，並在健康志願者和PKU患者中實現了菌株活性的機制證明。

SYNB1618是消耗苯丙氨酸的SYNB菌株家族的成員。我們有更多的Phe消耗菌株用於PKU的臨牀前開發。我們在一項健康志願者的橋接研究中評估了SYNB1618的凍乾製劑。對SYNB1618這種更適合患者和商業化的呈現形式的研究表明，與早期液體制劑相比，耐受性有所改善。SYNB1618的下一步是進行二期臨牀試驗。第二階段試驗被稱為SynPheny-1研究，旨在評估SYNB1618固體制劑的安全性和耐受性，以及它降低成年PKU患者血液中苯丙氨酸水平的潛力。

由於持續的新冠肺炎大流行，我們繼續評估我們的臨牀項目進展。SynPheny-1研究的設計是靈活的，受試者可以親自來到診所或從患者家中利用家庭醫療服務參與。我們在2020年第三季度啟動了這項研究。

腸源性高草酸尿

腸源性高草酸尿是一種獲得性代謝紊亂，沒有批准的治療方案。這是由於膳食中草酸的吸收增加所致，草酸存在於許多常見的食物中，包括綠葉蔬菜、堅果和巧克力。腸源性高草酸尿通常是由於對腸道的原發傷害，如炎症性腸病、短腸綜合徵或外科手術(如Roux-en-Y減肥手術)所致。這種疾病可能會導致危險的高尿草酸水平和進行性腎臟損傷。

這種紊亂會導致尿草酸水平升高，從而導致進行性腎損傷、腎結石形成和腎鈣沉着症。2020年5月，我們宣佈了腸源性高草酸尿症的臨牀候選藥物SYNB8802。我們在2020年第四季度啟動了SYNB8802的一期臨牀試驗。

SYNB8802將在第一階段臨牀研究中評估安全性和耐受性、菌株動力學、菌株活性的血漿和尿液生物標記物的變化，以及降低尿草酸的可能性。這項研究分為兩部分：A部分是在健康志願者中進行的多劑量遞增研究，我們將通過飲食誘導暫時性高草酸尿；B部分是一項針對Roux-n-Y胃旁路手術後腸源性高草酸尿患者的安慰劑對照交叉設計研究。

腫瘤學

我們還開發了一系列合成生物藥物來治療某些癌症，這些藥物旨在改變腫瘤微環境，激活免疫系統，並導致腫瘤減少。這些合成生物藥物可以與其他癌症療法(如檢查點抑制劑)結合使用。我們的第一個合成生物臨牀免疫腫瘤學候選者是SYNB1891，這是一種瘤內給藥的合成生物藥物，設計成具有雙重先天和適應性

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免疫激活劑。SYNB1891已經被設計用來激活腫瘤中的免疫反應，通過E.coli尼斯勒底盤和生產週期雙AMP，幹擾素基因刺激物的激活物，也被稱為刺痛途徑。

2020年1月，我們治療了SYNB1891在晚期實體瘤和淋巴瘤患者中的第一階段臨牀試驗的第一個受試者。臨牀試驗旨在確定SYNB1891作為單一療法提供的最大耐受量(MTD)。一旦確定了MTD，我們將評估SYNB1891和檢查點抑制劑atezolizumab(Tecentriq)的聯合治療，這是通過與羅氏的供應協議提供的。儘管出現了新冠肺炎大流行，但1期臨牀試驗仍然開放，目前招募的患者仍在繼續試驗。這項研究的新患者登記也在繼續。我們在2020年12月發佈了這項試驗中正在進行的單一治療部分的中期數據，該數據證明瞭靶向參與和與STING激活一致的生物標記物的產生。2020年12月，我們還啟動了一期臨牀試驗的聯合ARM。

其他計劃

楓糖漿尿病(MSUD)是一種遺傳性的罕見代謝性疾病，其特徵是缺乏分解某些氨基酸所需的酶。我們一直在進行研究，以推進MSUD的臨牀前候選。這些原型菌株不符合預先指定的候選申報標準。因此，我們在2020年第三季度停止了治療MSUD的努力，以優先考慮其他代謝紊亂。

2019年8月，我們宣佈停止SYNB1020的開發，SYNB1020是治療高氨血癥的早期臨牀候選產品。終止該計劃的決定是基於對23名肝硬化和血氨升高患者進行的1b/2a期合成生物藥物隨機、雙盲、安慰劑對照的中期分析的主要數據。雖然SYNB1020在1b/2a期研究中耐受性良好，但研究表明它不能降低肝硬化患者的血氨。

我們還利用我們的專利技術平臺開發合成生物藥物來治療更廣泛的人類疾病。為了實現這一目標，我們與主要疾病專家合作，他們開發了相關疾病的強大模型，併為我們的轉化醫學戰略提供信息。這些合作者帶來了臨牀前開發、臨牀開發和商業化方面的互補專業知識。炎症性腸病(IBD)是我們技術的一個有吸引力的目標，因為合成生物藥物可以設計成在當地提供補充療法的組合，以潛在地滿足維持疾病緩解的未得到滿足的醫療需求。2020年5月，我們宣佈終止與AbbVie S.à.r.l的合作。(“AbbVie”)開發用於治療各種炎症性腸道疾病(包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎)的合成生物藥物。*終止後，我們重新獲得為所有針對IBD的效應者開發這些和新的IBD合成生物藥物的權利。這使我們能夠充分利用我們在菌株工程、數量生物學、監管和製造方面的專業知識，擴大我們全資擁有的基於GI的項目組合，將IBD包括在內。我們進一步獲得了與這些IBD項目合作的權利。我們未來可能會加入更多的戰略合作伙伴關係，以最大限度地提高我們的項目和我們的合成生物平臺的價值。

我們目前經營一個可報告的業務部門--合成生物藥物的發現和開發。到目前為止，我們幾乎所有的活動都致力於我們候選產品的研究和開發。截至2021年3月，我們已經收到了大約3.401億美元的收益，因為我們主要通過出售優先股、普通股、優先股、認股權證、根據AbbVie合作協議收到的付款、投資利息和合並中收到的現金來為我們的運營提供資金。

到目前為止，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，自成立以來出現了重大的運營虧損。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別約為5920萬美元和5140萬美元。截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們的累計赤字分別約為2.303億美元和1.711億美元，我們預計在可預見的未來，隨着我們開發候選產品，我們將出現虧損。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，因為我們：

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除非我們單獨或與第三方合作，成功完成臨牀開發並獲得我們候選產品的監管批准，否則我們預計不會產生產品收入。此外，我們希望利用第三方合同研究組織(CRO)和合同製造組織(CMO)來開展我們的臨牀開發和製造活動，但我們還沒有一個商業組織。如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，我們預計將產生與發展我們的內部商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。因此，我們預計我們將尋求通過公共或私人股本或債務融資、合作或許可證、融資租賃交易或其他可用的融資交易為我們的運營提供資金。然而，在需要時，我們可能無法通過這些或其他方式籌集額外資金。由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測它何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品收入，我們也可能無法盈利。

財務概述

收入

到目前為止，收入來自我們與AbbVie的合作協議。2020年5月，我們宣佈終止與AbbVie的合作。在終止與AbbVie的合作後，我們重新獲得了開發以前與AbbVie共同開發的IBD合成生物藥物以及針對所有針對IBD的效應者的新的IBD合成生物藥物的所有權利。由於本協議的終止，我們預計AbbVie不會有進一步的收入。見附註10，“協作協議: AbbVie協作“在本年報其他地方的綜合財務報表附註中，請參閲表格10-K，以便全面討論這項安排。”

研發費用

研發費用包括與發現和開發我們的候選產品相關的費用，包括進行臨牀前和臨牀研究以及產品開發，這些費用在發生時支出。這些費用主要包括：

確保新藥獲得監管批准的漫長過程需要投入大量資源。任何延誤或未能獲得監管部門的批准都將對我們的候選產品開發工作和我們的整體業務產生重大不利影響。鑑於醫藥產品開發的固有不確定性，我們無法以任何程度的確定性估計獲得監管機構批准和營銷我們的候選產品的可能性、時間或成本，因此，如果有的話，我們的候選產品何時能產生收入和現金流。

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我們候選產品的成功開發是高度不確定的，並受到許多風險的影響。請參閲標題下的風險因素與我們的候選產品開發相關的風險在第II部分的第1A項中，可在本文件的其他部分找到每年一次表格10報告-K.

我們在我們的管道中謹慎投資，我們後續發展計劃的每一個階段的資金承諾取決於是否收到明確的、支持性的數據。我們預計，我們將根據每個候選產品的科學和臨牀數據，以及競爭格局和對候選產品商業潛力的持續評估，決定繼續實施哪些額外的計劃，以及為每個計劃提供多少資金。我們預計，在可預見的未來，我們的研發成本將會很高。我們預計，隨着我們的SYNB1618、SYNB1891和SYNB8802項目在臨牀試驗和新項目的開發過程中取得進展，與SYNB1618、SYNB1891和SYNB8802項目相關的成本將會增加。

我們跟蹤直接研發費用，主要包括外部成本，例如與合同研究機構和臨牀前和臨牀藥物產品製造相關的成本，以及特定產品計劃的其他外包研發費用。在選擇候選產品時，跟蹤與特定候選產品相關的成本。我們不會將與員工和諮詢相關的成本、與我們的平臺和設施費用相關的成本(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的候選產品計劃，因為這些成本部署在研發下的多個候選產品計劃中，因此是單獨分類的。下表按成本類別彙總了我們在報告期間的研發費用(以千為單位)：

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、法律、信息技術、投資者關係、業務發展和人力資源職能人員的薪酬、福利和其他與員工相關的費用。其他成本包括為知識產權尋求專利保護的法律費用、一般及行政相關設施和資訊科技基建費用，以及會計和法律服務的專業費用。我們預計與法律費用、會計費用、董事和高級管理人員責任保險費用、投資者關係服務費用以及與實施和遵守公司治理、內部控制和適用於上市公司的類似要求有關的費用將增加。我們將所有的一般費用和行政費用計入已發生的運營費用。

其他收入(費用)

利息和投資收入包括從投資中賺取的收入。利息支出包括與融資租賃相關的費用。其他費用主要包括外幣發票的損益。

關鍵會計政策和估算

我們對公司財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們按照美國公認會計原則(GAAP)編制的綜合財務報表。編制這些財務報表需要我們做出某些估計和假設，這些估計和假設會影響報告期內報告的資產和負債額、報告的收入和費用以及相關披露。這些估計和假設，包括與收入確認和研發費用相關的估計和假設，由我們監測和分析事實和環境的變化，這些估計可能在未來發生重大變化。該等關鍵估計及假設乃基於我們的歷史經驗、我們對行業趨勢的觀察，以及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素，並構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與我們的估計不同。

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我們相信這個以下會計政策的應用，每一項都需要管理層做出重要的判斷和估計，這對於全面理解和評估是最關鍵的。我們的公佈了財務業績。我們的重要的會計政策在附註2中有更全面的描述，“重要會計政策摘要”，至我們的合併財務報表出現在本報告的其他地方表格10-K的年報.

收入確認

我們評估關於FASB-ASC主題808的協作協議，協作安排，考慮安排的性質和合同條款，以及我們業務運作的性質，以確定交易的分類。當吾等是該活動的積極參與者，並面臨取決於合作的商業成功的重大風險和回報時，吾等將在合併財務報表中按毛數記錄我們的交易，並在合併財務報表附註中説明合作安排下的權利和義務。

根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期以這些商品或服務換取的對價。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五步分析：(I)識別與客户的合同；(Ii)識別合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當實體履行履約義務時(或作為履行義務)確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步分析應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每個承諾的商品或服務是否不同。然後，我們確認在履行履行義務時(或作為履行義務)分配給各自履行義務的交易價格的金額為收入。

我們可能會簽訂研發服務的合作協議，根據這些協議，我們可能會將我們候選產品的某些權利授權給第三方。這些安排的條款通常包括向我們支付以下一項或多項：不可退還的預付許可費；某些費用的報銷；客户選擇權行使費；開發、監管和商業里程碑付款；以及許可產品淨銷售額的版税。可變對價受到限制，直到被認為不存在重大逆轉風險。

在確定我們履行合作伙伴也是客户的每項協議下的義務時應確認的適當收入數額時，我們執行以下步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同上下文中是否不同；(Iii)交易價格的計量，包括可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當(或作為)我們滿足各自條件時確認收入。作為對這些安排的會計處理的一部分，我們必須使用重大判斷來確定：a)根據上述第(Ii)步確定的履行義務的數量；b)上述第(Iii)步下的交易價格；以及c)上述第(V)步下履行義務的合同期限和履行模式。我們使用重大判斷來確定除特許權使用費以外的里程碑或其他可變對價是否應包括在交易價格中，如下所述。交易價格分配給我們預期提供的商品和服務。我們使用估計來確定履行履行義務的時間，這可能包括使用全職等值時間作為履行履行義務的衡量標準。

在滿足收入確認標準之前收到的金額作為遞延收入記錄在我們的綜合資產負債表中。預計在資產負債表日後12個月內確認為收入的金額被歸類為當期遞延收入。預計在資產負債表日後12個月內不被確認為收入的金額被歸類為遞延收入，扣除當期部分後將被歸類為遞延收入。

知識產權許可證

在評估承諾或履行義務是否有別於其他承諾時，我們會考慮客户的研究、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場的可用性等因素。此外，我們考慮客户是否可以在沒有收到剩餘承諾的情況下從承諾中獲益，承諾的價值是否取決於未兑現的承諾，是否有其他供應商可以提供剩餘的承諾，以及是否可以將其與剩餘的承諾分開識別。對於與其他承諾相結合的許可證，我們利用判斷來評估合併的履約義務的性質，以確定合併的履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。我們評估每個報告期的進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

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研發服務

如果一項安排被確定包含我們提供研發服務的承諾或義務，我們必須確定這些服務是否有別於安排中的其他承諾。在評估這些服務是否與其他承諾不同時，我們會考慮客户執行這些相同服務的能力。此外，我們考慮客户是否可以在沒有收到剩餘承諾的情況下從承諾中獲益，承諾的價值是否取決於未履行的承諾，是否有其他供應商可以提供剩餘的承諾，以及是否可以將其與剩餘的承諾分開識別。對於與其他承諾相結合的研發服務，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是在一段時間內還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，為了確認收入而衡量進展的適當方法。我們評估每個報告期的進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

客户選項

如果一項安排被確定包含允許客户獲得額外商品或服務的客户選擇權，則客户選擇權背後的商品和服務在安排開始時不被視為履約義務，因為它們取決於選擇權的行使。我們評估客户的物質權利選項，即免費或打折購買額外商品或服務的選項。如果客户選擇權被確定為代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被確認為一項單獨的履行義務。當貨物或服務(I)與合同中的原始貨物和服務相似且(Ii)按照原始合同的條款提供時，我們基於另一種方法將交易價格分配給物權。在這種選擇下，我們將從客户那裏收到的對價總額分配給預期向客户提供的全部商品或服務。分配給重大權利的金額在行使選擇權和履行義務之前不會確認為收入。

里程碑付款

在每項包括里程碑付款的安排開始時，我們評估在實現里程碑的同時提供的累計收入是否有可能大幅逆轉，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果累積收入很可能不會發生重大逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如監管審批，在收到這些審批之前不被認為是有可能實現的。對於其他里程碑，我們評估諸如科學、臨牀、監管、商業和其他必須克服的風險等因素，以便在進行此評估時實現特定的里程碑。在確定累積收入是否可能不會發生重大逆轉時，需要做出相當大的判斷。在隨後的每個報告期結束時，我們會重新評估所有受限制的里程碑的實現概率，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期內的收入和收益。

版税

對於包括基於銷售的特許權使用費(包括基於銷售水平的里程碑付款)且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目的安排，我們將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已履行(或部分履行)時確認收入。直至目前為止，我們並沒有確認任何發牌安排所帶來的專營權費收入。

合同費用

我們將與客户簽訂合同的增量成本確認為資產，如果這些成本有望收回的話。作為一種實際的權宜之計，如果我們本來會確認的資產的攤銷期限是一年或更短的話，我們會將獲得合同的增量成本確認為發生時的費用。到目前為止，我們還沒有因為與客户簽訂合同而產生任何增量成本。

研發費用

所有的研究和開發費用都在發生時計入費用。研發費用包括進行研發活動所產生的成本，包括薪酬、福利和其他員工成本；基於股權的薪酬支出；實驗室和臨牀用品及其他直接費用；設施費用；間接費用；合同服務費，包括臨牀前研究、臨牀試驗、臨牀製造和原材料費用；以及其他外部費用。研究和開發活動的不可退還預付款在相關服務期內或在收到貨物和提供服務時資本化和支出。當第三方服務提供商的賬單條款與我們的期末不符時，我們需要估計我們對這些第三方的義務，包括在特定會計期間發生的臨牀試驗成本、合同服務成本和我們候選藥物的供應成本，並在期末記錄應計費用。我們的估算基於研發項目的完成狀況和相關的未開單成本估算。

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經營成果

下面的討論總結了我們的管理層認為理解我們的綜合財務結果所必需的關鍵因素。

截至2020年12月31日的年度與截至2019年12月31日的年度比較

收入

截至2020年12月31日的財年收入為50萬美元，而截至2019年12月31日的財年收入為220萬美元。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度收入與確認根據AbbVie合作提供的服務和收到的付款的遞延收入有關。2020年5月，我們宣佈終止與艾伯維的合作。

運營費用

研發費用

截至2020年12月31日的財年，研發支出為4750萬美元，而截至2019年12月31日的財年，研發支出為4190萬美元。增加560萬美元的主要原因是非臨牀成本增加了890萬美元，與我們的SYNB8802計劃相關的臨牀開發成本增加了150萬美元，與我們的SYNB1891計劃相關的臨牀開發成本增加了80萬美元。薪酬、福利和其他與員工相關的費用減少了100萬美元，與我們的SYNB1020計劃相關的臨牀開發成本減少了200萬美元，與我們的SYNB1618計劃相關的臨牀開發成本減少了140萬美元，與我們的SYNB1618和SYNB1891計劃相關的製造成本減少了60萬美元，專業服務減少了40萬美元，研發支持成本減少了20萬美元，部分抵消了這些增加。

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一般事務和行政事務費用

截至2020年12月31日的一年，一般和行政費用為1,350萬美元，而截至2019年12月31日的一年為1,470萬美元。減少120萬美元的主要原因是與員工人數減少相關的薪酬、福利和其他與員工相關的開支減少了110萬美元，以及專業服務減少了60萬美元。支持費用增加了30萬美元，公司費用增加了20萬美元，這部分抵消了減少的費用。

其他收入(費用)

截至2020年12月31日的一年，其他收入(支出)為130萬美元，而2019年同期為310萬美元。其他收入(支出)減少180萬美元與減少額有關利息和投資收入減少，原因是現金、現金等價物和有價證券餘額減少，以及我們的投資賬户產生的利息收入減少。

流動性與資本資源

自2014年3月14日成立以來，我們已經發生了虧損，截至2020年12月31日，我們的累計赤字約為2.303億美元。到目前為止，我們主要通過出售優先股、普通股、優先股、認股權證、根據我們之前的AbbVie合作協議收到的付款、投資賺取的利息和合並中收到的現金來為我們的業務提供資金。在截至2020年12月31日的一年中，我們在自動取款機發售計劃中出售了5866258股普通股，獲得了1350萬美元的淨收益。2019年6月，我們向銀杏發行了6,340,771股普通股和配套的預資金權證(“預資金權證”)，以購買總計2,548,117股普通股，每股綜合收購價和預資金權證為9.00美元。預籌資權證的行權價為每股9.00美元，其中8.99美元的行權價在發行結束時支付。我們獲得的淨收益約為7990萬美元。截至2020年12月31日，我們擁有約1.04億美元的現金、現金等價物和短期有價證券。我們的現金和現金等價物包括貨幣市場基金持有的金額，按成本加未實現損益表示，接近公平市場價值。此外，我們可供出售的證券包括公司債務證券、商業票據和美國政府機構證券和國庫券持有的金額。根據我們的投資政策，我們投資超過眼前需要的現金，這限制了我們可以投資於任何一種投資類型的金額，並要求我們持有的所有投資都必須保持國家公認的統計評級機構的最低評級，以便主要實現流動性和保本。

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在.期間年告一段落12月31日, 2020我們的現金、現金等價物和有價證券平衡De摺痕約為$26.6 百萬美元。是 De摺痕主要是由於至用於運營我們業務的現金，包括與研發以及一般和行政費用等相關的付款，因為我們繼續投資於我們的主要候選藥物，並支持我們專有平臺的發展。

下表列出了以下各期現金、現金等價物和限制性現金的主要來源和用途：

經營活動的現金流

截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的淨現金、現金等價物和限制性現金約為3960萬美元。現金的主要用途是我們約5920萬美元的淨虧損，這部分被830萬美元的非現金項目所抵消，非現金項目主要包括折舊、基於股權的薪酬和使用權資產。有一個增長營運資本為1,140萬美元，主要是由於我們與銀杏達成的2019年6月服務協議導致預付研發費用減少，預付費用和其他流動資產減少，但被應付賬款、應計費用、經營租賃負債和遞延收入的減少所抵消。

截至2019年12月31日的年度，經營活動中使用的淨現金、現金等價物和限制性現金約為7550萬美元。現金的主要用途是我們淨虧損約5,140萬美元，營運資金減少3,100萬美元，其中3,000萬美元與預付研發費用有關，這是我們與銀杏簽訂的2019年6月服務協議的結果，是應付賬款和應計費用的減少，以及經營租賃負債和使用權資產的增加，這是由於採用ASU 2016-02：租契*(主題842)從2019年1月1日起生效，被遞延收入的增加所抵消。淨虧損被690萬美元的非現金項目部分抵消，非現金項目主要包括折舊、基於股權的補償和使用權資產。

投資活動的現金流

截至2020年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為3250萬美元，主要來自9080萬美元的有價證券到期收益和2850萬美元的有價證券贖回收益。這被購買了8650萬美元的有價證券以及40萬美元的房地產和設備所抵消。

截至2019年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為1,080萬美元，主要來自購買1.454億美元的有價證券以及購買130萬美元的財產和設備。這些用途被1.575億美元的有價證券到期收益部分抵消。

融資活動的現金流

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金總額為1340萬美元，主要與在自動取款機發售計劃中出售我們5866258股普通股所獲得的1350萬美元淨收益有關，但被我們融資租賃的付款所抵消。

截至2019年12月31日的一年，融資活動提供的淨現金總額為7960萬美元，與2019年6月向銀杏出售我們的普通股和預融資權證的淨收益7990萬美元有關，被我們融資租賃的付款所抵消。

資金需求

到目前為止，我們還沒有將任何產品商業化，也沒有實現盈利。我們預計，隨着我們進一步開發我們的候選產品，投資於我們的專有平臺技術，並作為一家上市公司運營，我們在未來幾年將繼續遭受巨大的淨虧損。

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我們有歷史產生的收入來自我們的AbbVie協作，但自我們成立以來未產生任何產品收入，除非我們獲得監管部門對我們候選產品的批准，否則不會產生任何產品收入。我們相信我們的現金、現金等價物和短期有價證券自.起12月31日, 2020, 將足以滿足我們至少在未來12個月的預期現金需求從本申請之日起。我們對我們的財政資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能因許多因素而大不相同，包括本報告題為“風險因素”一節所討論的因素。每年一次表格10報告-K。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地利用我們現有的資本資源。

由於與我們的候選產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確估計完成我們候選產品的開發並獲得監管部門批准所需的資本支出和運營支出金額。我們的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於以下各項：

作為一家初創公司，我們面臨着許多與其他生命科學公司相同的風險，包括但不限於籌集額外資本的能力、我們的競爭對手對新技術創新的開發、臨牀前研究失敗的風險、我們候選產品在臨牀試驗中的安全性和有效性、監管審批過程高效生產我們產品的能力我們的產品一旦獲得批准，就被市場接受，缺乏營銷和銷售歷史，對關鍵人員的依賴，以及對專有技術的保護。我們的治療計劃目前處於商業化前，從早期開發到發現，需要大量額外的研究和開發努力，包括廣泛的臨牀前和臨牀測試，以及在任何候選產品商業化之前獲得監管部門的批准。這些努力需要大量額外資本、充足的人員基礎設施和廣泛的合規報告能力。我們不能保證我們的研究和開發將成功完成，我們的知識產權將獲得足夠的保護，所開發的任何產品都將獲得必要的監管批准，或任何獲得批准的產品將具有商業可行性。即使我們的產品開發努力取得了成功，我們何時(如果有的話)能從產品銷售中獲得收入也是不確定的。我們可能永遠不會實現盈利，除非我們實現盈利，否則我們將繼續需要籌集額外資本或從其他來源獲得融資，例如戰略合作或合作伙伴關係。如果我們因為資金不足而不能擴大業務或把握商機，我們的業務、財政狀況和經營業績可能會受到重大的不利影響。

合同承諾和義務

我們對運營租賃的承諾涉及我們在馬薩諸塞州劍橋市賓尼街301號的辦公和實驗室空間的租賃，以及從馬薩諸塞州沃爾瑟姆的Azzur Group，LLC租用的GMP潔淨室空間。

2017年7月，我們達成協議，租賃馬薩諸塞州劍橋市賓尼街301號約41,346平方英尺的實驗室和辦公空間。年租金約為330萬美元。這份為期10年的租約從1月份開始。

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2018年，包含免費租賃期、年度租金上漲和租户改善津貼的規定。另外，我們還有已付費租户改善投資約為$2.9百萬美元。在租賃的同時，我們建立了大約100萬美元的信用證。

2018年12月7日，Synlogic，Inc.的全資子公司Synlogic Operating Company，Inc.根據公司與Azzur之間於2018年9月8日簽訂的主合同服務協議(“主服務協議”)，與Azzur Group，LLC(“Azzur”)簽訂了一份工作説明書(“SOW”)。

根據SOW，Azzur同意讓公司進入和使用將在馬薩諸塞州沃爾瑟姆建造的約700平方英尺的潔淨室空間(“Azzur Suite”)，為期44個月，從2019年5月1日至2022年12月31日(“術語”)。Azzur還同意在Azzur Suite為公司提供存儲空間和人員支持。在此期間，進入和使用潔淨室和儲藏室以及人員支助和其他服務的項目總費用估計為480萬美元。

本公司可在期限內的任何時間提前四個月書面通知終止SOW。此外，任何一方都可以因另一方違約和未能補救而終止主服務協議(包括SOW)。本公司有理由確定在2022年12月31日之前不會行使終止選擇權。

由於我們是一家臨牀階段公司，已於2017年6月進入診所進行第一階段臨牀試驗，我們預計我們最重要的臨牀試驗支出將是與CRO和CMO的合作。這些合同通常可以在通知的情況下取消，由我們決定，並且不會受到取消處罰。

表外安排

吾等與未合併實體或金融合夥企業(例如通常稱為結構性融資或特殊目的實體的實體)並無任何關係，而該等實體是為促進表外安排(如S-K條例第303(A)(4)(Ii)項所界定)或其他合約上狹窄或有限的目的而設立的。因此，如果我們參與了這些類型的關係，我們就不會面臨任何融資、流動性、市場或信用風險。我們在正常業務過程中就我們的業績和我們子公司的業績進行擔保。

就業法案

《就業法案》第107條規定，新興成長型公司可以利用《證券法》第(7)(A)(2)(B)條規定的延長過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。因此，新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不利用這一延長的過渡期，因此，我們將在其他公司需要採用新的或修訂的會計準則的相關日期採用此類準則。

近期會計公告

請閲讀本年度報告中其他部分以Form 10-K格式包含的合併財務報表附註2“重要會計政策摘要”。

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第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

利率風險

根據交易法第12b-2條的規定，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目所要求的信息。

第八項合併財務報表和補充數據

我們的合併財務報表，連同獨立註冊會計師事務所的報告，分別載於本年度報告的F-1至F-28頁，格式為Form 10-K。

第九條會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧。

沒有。

第9A項。控制和程序。

信息披露控制的定義和限制

我們的披露控制和程序(如1934年修訂的“證券交易法”(The Exchange Act)下的第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)是控制和其他程序，旨在確保在根據“交易法”提交的報告(如本報告)中要求披露的信息在SEC規則和表格指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序也旨在確保積累此類信息並酌情傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時決定需要披露的信息。我們的管理層在持續的基礎上評估這些控制和程序。

任何披露控制和程序制度的有效性都有固有的侷限性。這些限制包括人為錯誤的可能性、規避或凌駕控制和程序以及合理的資源限制。此外，由於我們的管制制度是根據某些我們認為合理的假設來設計的，而這些假設是關乎將來發生事件的可能性的，因此，我們的管制制度在未來所有可能的情況下，未必能達到預期的目的。因此，我們的披露控制和程序為實現其目標提供了合理的保證，但不是絕對的保證。

信息披露控制和程序的評估

我們的首席執行官和首席財務官在評估了截至本10-K表格所涵蓋期限結束時我們的披露控制和程序(如交易所法案規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義)的有效性後得出結論，根據這種評估，我們的披露控制和程序是有效的，以確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求我們披露的信息在SEC規則和表格指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並被累積包括我們的主要行政人員和主要財務官，或執行類似職能的人員，以便及時決定需要披露的信息。

淺談內部控制的變化

在截至2020年12月31日的財政年度內，我們的財務報告內部控制在評估該等內部控制方面並無任何重大影響或合理可能會對我們的財務報告內部控制產生重大影響的任何變化。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層有責任根據修訂後的《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的規定，建立和維護對財務報告的充分內部控制。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

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我們的管理層評估了截至20年12月31日的財務報告內部控制的有效性。20。在作出這項評估時，管理層採用了特雷德威委員會贊助組織委員會(“COSO”)在內部控制-綜合框架中 (2013)。根據我們的評估，管理相信s那就是，截止到十二月三十一號，二十20基於這些標準，我們對財務報告的內部控制是有效的。

控制措施有效性的固有限制

無論控制系統的構思和操作有多好，都只能合理地保證控制目標的實現，而不是絕對的保證。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評估都不能絕對保證公司內部的所有控制問題或錯誤陳述(如果有的話)都已被檢測到。因此，我們的管制和程序旨在提供合理的保證，而不是絕對的保證，確保我們的管制系統的目標得以實現。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

第9B項。其他信息。

沒有。

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第三部分

項目10.董事、高級管理人員和公司治理

對這一項目的迴應引用了公司2021年年度股東大會委託書中“管理和公司治理事項”、“第16(A)條(A)實益所有權報告合規性”和“行為和道德準則”等標題下的討論。

第11項高管薪酬

對這一項目的迴應以參考的方式納入公司2021年股東年會委託書中“高管和董事薪酬”一欄下對此項目的迴應討論。

第十二條某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項。

對本項目的迴應以參考的方式納入本公司2021年股東周年大會委託書中“某些實益所有者和管理層的擔保所有權”中對此項目的迴應討論。

第13項：某些關係和相關交易，以及董事獨立性。

對這一項目的迴應參考了本公司2021年股東年會委託書中“某些關係和關聯人交易”和“管理和公司治理”兩個標題下對此項目的迴應。

第14項主要會計費用及服務

本公司於2021年股東周年大會的委託書中以“獨立註冊會計師事務所”為題對此項目的迴應以參考方式納入對此項目的迴應討論。

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第四部分

項目15.證物、財務報表明細表

第15(A)項。以下文件作為本年度報告的10-K表格的一部分提交：

第15(A)(1)及(2)項請參閲本年度報告表格10-K第8項下的“合併財務報表和補充數據”。其他財務報表明細表沒有列入，因為它們不適用，或者這些信息包括在財務報表或附註中。

第15(A)(3)項以下證物作為表格10-K的本年度報告的一部分存檔，或通過引用併入本年度報告中。

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