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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

 

表格10-K

 

(馬克·科恩)

☒

根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節提交的年度報告

截至的財政年度十二月三十一日，2020

或者

☐

根據1934年《證券交易法》第13節或15(D)節的過渡報告，為從現在到現在的過渡期，即從現在到現在的過渡時期，即從現在到現在的過渡期內，即從現在開始到現在的過渡時期內，過渡報告將根據證券交易所法案第13節或15(D)節的規定提交，過渡期為從現在開始到現在為止的過渡期，即從現在到現在的兩個月內的過渡期。

 

委員會文件編號：001-37923

 

CRISPR治療公司

(註冊人的確切姓名載於其約章)

 

 

瑞士

不適用

(述明或其他司法管轄權

公司或組織)

(税務局僱主

識別號碼)

巴勒街14號

6300祖格, 11.瑞士

不適用

(主要行政辦公室地址)

(郵政編碼)

註冊人電話號碼，包括區號：+41 (0)41561 32 77

 

根據該法第12(B)節登記的證券：

 

每節課的標題

 

交易

符號

 

註冊的每個交易所的名稱

普通股，面值0.03瑞士法郎

 

CRSP

 

納斯達克全球市場

 

根據該法第12(G)節登記的證券：無

用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據法案的第13或15(D)節提交報告。他説：是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)，(1)已提交了1934年《證券交易法》第(13)或15(D)節要求提交的所有報告；以及(2)在過去90天內，註冊人一直遵守此類提交要求。他説：是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規(本章232.405節)第405條規定必須提交的每個互動數據文件。他説：是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

 

大型加速濾波器

 

☒

  

加速的文件管理器

 

☐

 

 

 

 

非加速文件服務器

 

☐

  

規模較小的新聞報道公司

 

☐

 

 

 

 

 

 

 

新興成長型公司

 

☐

 

 

 

 

 

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。他説：☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(美國聯邦法典第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所完成的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法規則第312b-2條所定義)。他説：是 ☐ 不是 ☒

註冊人非關聯公司持有的普通股總市值約為#美元。4.5根據註冊人普通股在2020年6月30日(註冊人2020財年第二財季的最後一個交易日)在納斯達克全球市場的收盤價計算。

截至2021年2月11日，註冊人發行的普通股數量為75,428,927.

以引用方式併入的文件

註冊人打算在截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內根據第14A條向證券交易委員會提交的與2021年股東周年大會有關的最終委託書的部分內容通過引用併入本報告的第III部分。

 

 

 

 

 

 

目錄

 

 

 

 

 

頁面

第一部分

 

 

 

 

第一項。

 

業務

 

1

項目1A。

 

風險因素

 

48

項目1B。

 

未解決的員工意見

 

96

第二項。

 

屬性

 

96

第三項。

 

法律程序

 

96

第四項。

 

煤礦安全信息披露

 

96

 

 

 

 

 

第II部

 

 

 

 

第五項。

 

註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

 

97

第6項。

 

選定的財務數據

 

99

項目7。

 

管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

 

100

項目7A。

 

關於市場風險的定量和定性披露

 

113

第8項。

 

財務報表和補充數據

 

114

項目9。

 

會計與財務信息披露的變更與分歧

 

114

項目9A。

 

管制和程序

 

115

項目9B。

 

其他信息

 

117

 

 

 

 

 

第III部

 

 

 

 

第(10)項。

 

董事、高管與公司治理

 

118

第11項。

 

高管薪酬

 

118

項目12。

 

某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜

 

118

第(13)項。

 

某些關係和相關交易，以及董事獨立性

 

118

第(14)項。

 

首席會計費及服務

 

118

 

 

 

 

 

第IIIV部

 

 

 

 

第15項。

 

展品、財務報表明細表

 

119

第16項。

 

表格10-K摘要

 

123

 

 

 

i

 

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，在對我們的業務做出投資決定之前，您應該意識到這些風險和不確定因素。這些風險在本年度報告的Form 10-K中的“風險因素”部分有更全面的討論。這些風險包括但不限於以下風險：

 

•

自成立以來，我們已經遭受了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續虧損。

 

•

我們將需要籌集大量額外資金，這將稀釋我們的股東。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消一些產品開發計劃或商業化努力。

 

•

我們的發展努力還處於非常早期的階段。我們或我們的合作者需要很多年才能將候選產品商業化。如果我們不能將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遭遇重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

 

•

我們的CRISPR/Cas9候選基因編輯產品基於一種新的基因編輯技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。基於基因編輯技術的候選產品的臨牀試驗數量有限，還沒有基因編輯產品在美國或歐盟獲得批准。

 

•

美國食品和藥物管理局(FDA)、美國國立衞生研究院(NIH)和歐洲藥品管理局(EMA)在對基因治療治療的監管方面表現出謹慎，對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致我們候選產品的開發和商業化受到額外的監管或限制，這可能很難預測。

 

•

如果我們可能開發的任何候選產品或我們依賴的交付方式導致不良副作用，可能會延誤或阻止其監管審批，限制商業潛力，或者在任何潛在的營銷批准之後導致重大負面後果。

 

•

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

 

•

我們的業務可能會受到持續的冠狀病毒大流行的不利影響。

 

•

我們候選產品的早期臨牀前研究的陽性結果或臨牀試驗的初步結果不一定能預測我們候選產品的後續臨牀前研究和任何未來臨牀試驗的結果。如果我們不能在以後的臨牀前研究、臨牀試驗和未來的臨牀試驗中複製我們對候選產品的早期臨牀前研究的積極結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化。

 

•

基因編輯產品是新奇的，可能很複雜，很難製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

 

•

公眾對基因編輯和細胞治療產品的負面看法可能會對我們候選產品的需求或監管批准產生負面影響。

 

•

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。

 

•

在快速技術變革的環境中，我們面臨着激烈的競爭。我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

 

•

我們的合作者和戰略合作伙伴可能會控制我們臨牀試驗的各個方面，這可能會導致我們建議的產品商業化的延遲和其他障礙，並對我們的運營結果造成實質性損害。

 

•

如果我們不能獲得或保護與我們的專有基因編輯技術和候選產品相關的知識產權，我們就可能無法在我們的市場上有效地競爭。

 

•

圍繞基因編輯技術(包括CRISPR/CAS9)的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會發起法律訴訟，聲稱我們授權或擁有的專利無效，或者我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

II

 

 

 

在本Form 10-K年度報告中，除文意另有所指外，“公司”、“CRISPR”、“CRISPR治療”、“我們”、“我們”和“我們”均指CRISPR治療股份公司及其合併子公司，“我們的董事會”指CRISPR治療股份公司的董事會。

 

“CRISPR Treateutics®”標準文字標誌和設計標誌，“CTX001TM，“”CTX110TM，“”CTX120TM、“和”CTX130TM”這些是CRISPR治療股份公司的商標和註冊商標。本10-K表格年度報告中包含的所有其他商標和註冊商標均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式引用的商標、服務標記和商號可在沒有®或™但此類引用並不意味着我們不會根據適用法律在最大程度上主張我們對這些商標、服務標記和商號的權利，這並不意味着我們不會以任何方式表明我們對這些商標、服務標記和商號的權利。

關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的“前瞻性陳述”。本年度報告(Form 10-K)中包含的除歷史事實陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述。這些表述通常通過使用諸如“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛在”、“將”、“將”或這些詞語的否定或複數或類似的表達或變體來識別，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些可識別的詞語。本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

 

•

我們各種臨牀方案(包括CTX001方案)的安全性、有效性和臨牀進展TM，CTX110TM，CTX120TM和CTX130TM;

 

•

我們和我們的合作者正在開發的候選產品的臨牀試驗、開發時間表以及與監管機構的討論情況；

 

•

我們臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、時間、進度和結果，包括我們正在進行的臨牀試驗和任何計劃中的CTX001、CTX110、CTX120和CTX130臨牀試驗，以及我們的研發計劃, 包括：臨牀試驗、非臨牀試驗和研究性新藥應用促進研究的延誤或中斷;

 

•

FDA指定的實際或潛在益處，如孤兒藥物、快速通道和再生醫學高級療法，或此類歐洲等價物，包括優先藥物(Prime)指定；

 

•

我們推動候選產品進入併成功完成臨牀試驗的能力；

 

•

我們候選產品的市場規模和增長潛力，以及我們為這些市場提供服務的能力；

 

•

我們候選產品的市場接受率和程度，以及已有或即將推出的競爭療法的成功程度；

我們計劃將我們在大波士頓地區的美國辦事處合併到一個單一地點；

 

•

我們的知識產權覆蓋範圍和立場，包括我們許可人和第三方的立場，以及涉及任何此類知識產權的訴訟的狀況和潛在結果；

 

•

我們的預期費用、為我們的運營獲得資金的能力以及我們的現金資源是否充足；

 

•

CRISPR/Cas9基因編輯技術和療法的治療價值、開發和商業潛力；以及

 

•

冠狀病毒大流行可能帶來的潛在影響，例如臨牀試驗延誤、中斷或其他不利影響、監管審查延誤、製造和供應鏈中斷、醫療保健系統的不利影響和全球經濟中斷，以及冠狀病毒大流行對我們的業務、財務狀況和運營業績的整體影響。

本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述都反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和假設，這些風險、不確定性和假設可能會導致我們的實際結果和某些事件的時間與前瞻性陳述中明示或暗示的未來結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於本文中確定的因素，以及本10-K年度報告第I部分第1A項中“風險因素”一節所討論的因素。你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。此類前瞻性陳述僅説明截至本報告日期。我們的前瞻性陳述並不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

三、

 

您應該完整地閲讀本Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果、業績或成就可能與我們的預期有很大的不同。除法律另有規定外，我們不承諾更新任何前瞻性陳述的義務反映該等聲明發表日期後的事件或情況.

這份Form 10-K年度報告包括統計數據和其他行業和市場數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及行業和一般出版物以及由第三方進行的研究、調查和研究。行業出版物、研究和調查一般聲明，它們是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些研究和出版物中的每一項都是可靠的，但我們還沒有獨立核實來自第三方來源的市場和行業數據。雖然我們相信我們公司內部的研究是可靠的，市場定義是適當的，但這樣的研究和這些定義都沒有得到任何獨立消息來源的核實。

 

四.

 

第一部分

項目1.業務

生意場

概述

我們是一家領先的基因編輯公司，專注於基於CRISPR/CAS9的療法的開發。CRISPR/CAS9代表C有光澤的R尤其是I空格S霍爾特P無名氏REpeats(CRISPR)/CRISPR-AS結合蛋白9(Cas9)是一項革命性的基因編輯技術，是精確改變基因組DNA特定序列的過程。我們的目標是應用這項技術來幹擾、刪除、糾正和插入基因，以治療基因定義的疾病，並設計先進的細胞療法。我們相信，我們的科學專長，加上我們的基因編輯方法，可能會為患有罕見和常見疾病的患者提供一種全新的高效和潛在的治療方法，目前的生物製藥方法對這些患者的成功有限。我們最先進的項目針對的是基因定義的疾病輸血依賴型β地中海貧血(TDT)和嚴重鐮狀細胞病(SCD)，這兩種血紅蛋白疾病有很高的醫療需求未得到滿足。我們還在進行幾個基因編輯的同種異體細胞治療計劃，首先是三個同種異體嵌合抗原受體T細胞，或CAR-T候選細胞，用於治療血液病和實體瘤癌症。

使用CRISPR/Cas9進行基因編輯源於細菌中一種自然發生的病毒防禦機制，被領先的科學期刊描述為一項突破性技術。CRISPR/CAS9用於基因編輯的應用是我們的科學創始人之一Emmanuelle Charpentier博士共同發明的，他是德國柏林Max Planck病原體科學單位的代理和創始主任。Charpentier博士和她的合作者發表了一項工作，闡明瞭CRISPR/Cas9的關鍵組成部分Cas9核酸內切酶可以被編程在特定位置切割雙鏈DNA的機制。查彭蒂埃博士和她的合作者、加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德納(Jennifer Doudna)博士因他們的開創性工作分享了2020年諾貝爾化學獎。我們已經從Charpentier博士那裏獲得了包括CRISPR/CAS9和相關技術在內的知識產權的權利，並通過我們自己的研究和額外的許可內努力，繼續加強我們的知識產權，進一步鞏固我們在基於CRISPR/CAS9的療法開發方面的領先地位。

我們的產品開發和合作戰略旨在充分發揮CRISPR/CAS9平臺的潛力，同時最大限度地提高成功開發我們的候選產品的可能性。對於我們最先進的候選產品，我們已經考慮了體外實驗在給病人使用CRISPR/CAS9之前，我們使用CRISPR/CAS9編輯體外細胞的方法。我們也在追求精選。體內在這些應用中，我們將基於CRISPR/CAS9的治療藥物直接輸送到人體內的靶細胞。

血紅蛋白病

我們的主要候選產品ctx001是一種正在研究的產品。離體CRISPR基因編輯療法正在為患有TDT或嚴重SCD的患者進行評估，在這種療法中，患者的造血幹細胞被改造為在紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白(HBF；血紅蛋白F)。HBF是一種攜帶氧氣的血紅蛋白，它在出生時自然存在，然後被成人形式的血紅蛋白取代。CTX001升高HbF有可能消除TDT患者的輸血需求和SCD患者痛苦和衰弱的血管閉塞危象。CTX001是根據我們和Vertex製藥公司(Vertex)之間的共同開發和共同商業化協議開發的。

β地中海貧血

我們和Vertex公司正在對CTX001進行1/2期開放臨牀試驗，名為GRAPH THAL-111，該試驗旨在評估單劑CTX001在12歲至35歲的TDT患者中的安全性和有效性。2019年第四季度，我們擴大了CTX001的TDT患者羣體，將Beta 0/Beta 0亞型包括在內。試驗中的前兩名患者接受了順序治療，根據最初兩名患者的初步數據顯示植入術成功，安全性狀況可接受，試驗開始了同步劑量。攀登THAL-111的設計是為了在輸液後對患者進行大約兩年的跟蹤。每個患者都將被要求參加一項長期的隨訪研究。CTX001已被FDA授予再生醫學高級治療(RMAT)稱號，以及用於治療TDT的快速通道稱號和罕見兒科疾病稱號。此外，治療TDT的CTX001還獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)和歐盟委員會(European Commission)的孤兒藥物稱號(ODD)。

2020年第四季度，在美國血液學會(ASH)年度會議和博覽會的科學全體會議期間，我們公佈了正在進行的SCRAPH THAL-111試驗中使用CTX001治療TDT的首批7名患者的額外臨牀數據。有關初步臨牀數據的更多信息，請參見“商務—我們的鉛血紅蛋白病候選產品--CTX001。“

1

 

鐮狀細胞病

我們和Vertex公司還在1/2期開放臨牀試驗中研究CTX001，該試驗名為GRAPH SCD-121，旨在評估單劑CTX001在12歲至35歲嚴重SCD患者中的安全性和有效性。與TDT的試驗類似，試驗中的前兩名患者接受了順序治療，根據最初兩名患者的數據顯示植入成功，安全性可接受，試驗開始進行同步劑量治療。攀登SCD-121的設計是為了在輸液後對患者進行大約兩年的跟蹤。每個患者都將被要求參加一項長期的隨訪研究。CTX001已被FDA授予治療SCD的RMAT稱號，以及快速通道稱號和罕見兒科疾病稱號。此外，用於治療SCD的CTX001已經從FDA和歐盟委員會獲得了ODD。此外，CTX001已被歐洲藥品管理局授予治療SCD的優先藥物(PRIME)稱號。

在2020年第四季度，在ASH年會和博覽會的科學全體會議期間，我們發佈了正在進行的SCD-121試驗中CTX001治療SCD的前三名患者的額外臨牀數據。有關初步臨牀數據的更多信息，請參見“商務—我們的鉛血紅蛋白病候選產品--CTX001。“

免疫腫瘤學

我們相信CRISPR/CAS9有潛力創造下一代CAR-T細胞療法，與目前的自體療法相比，這種療法可能具有更好的產品特性，並允許更廣泛的患者羣體使用。從世界上抽絲剝繭離體除了通過我們的領先計劃獲得的基因編輯能力，我們正在推進幾個免疫腫瘤學細胞治療計劃。

CTX110。我們的主要免疫腫瘤學候選藥物CTX110是一種針對分化簇19的健康供體基因編輯的同種異體CAR-T療法。CTX110正在進行一項正在進行的單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗CarC的研究，旨在評估幾種劑量水平的CTX110治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤的安全性和有效性。在2020年第四季度，我們發佈了正在進行的Carbon試驗中使用CTX110治療的前11名患者的初步臨牀數據。有關初步臨牀數據的更多信息，請參閲“商業- 我們領先的免疫腫瘤學候選產品--CTX110。“

CTX120。CTX120是一種針對B細胞成熟抗原的健康供體衍生基因編輯的同種異體CAR-T研究療法。CTX120正在進行一項正在進行的單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX120治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的安全性和有效性。CTX120已經收到了FDA的ODD。

CTX130。CTX130是一種針對分化簇70(CD70)的健康供體基因編輯的同種異體CAR-T研究療法，CD70是一種表達在各種實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤上的抗原。CTX130正在被開發用於治療實體腫瘤，如腎細胞癌，以及T細胞和B細胞血液系統惡性腫瘤。CTX130正在進行兩項獨立的1期、多中心、開放標籤臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX130分別用於治療復發或難治性腎細胞癌和各種類型淋巴瘤的安全性和有效性。

其他計劃

再生醫學。為了進一步擴大我們的離體在基因編輯專業知識的幫助下，我們加大了在再生醫學領域的努力。再生醫學，或使用幹細胞修復或替代因疾病、損傷或年齡而喪失的組織或器官功能，具有治療罕見和常見疾病的潛力。我們正在尋求基因編輯方法，通過使用CRISPR/Cas9實現免疫逃避、改善現有細胞功能和指導細胞命運，從而允許幹細胞衍生療法的同種異體使用。我們在這一領域的第一個主要努力是與我們的合作伙伴ViaCyte，Inc.或ViaCyte一起在糖尿病方面做出努力。

活着。除了我們的離體計劃，我們正在進行一些體內基因編輯程序。我們最初的目標是體內這些應用針對肝、肺和肌肉疾病，並利用成熟的基於基因治療的遞送技術，例如基於脂質納米顆粒的遞送載體(LNP)和腺相關病毒載體(AAV載體)。

戰略夥伴關係

鑑於CRISPR/CAS9的眾多潛在治療應用，我們進行了戰略性合作，通過獲取特定技術和/或疾病領域的專業知識，拓寬我們可以追求和加速項目開發的適應症。我們保持着三個廣泛的戰略夥伴關係，在特定疾病領域開發基於基因編輯的療法。

2

 

頂點. WE在2015年建立了我們的初步合作協議使用頂點，它側重於TDT，SCD，囊性纖維化和選擇其他適應症。2017年12月，我們與Vertex簽訂了聯合開發和商業化協議，作為合作的一部分，共同開發和共同商業化CTX001。2019年6月，我們擴大了合作，進入了一項戰略合作和許可協議，用於開發和商業化治療Duchenne肌營養不良症和強直性肌營養不良1型肌營養不良症的產品。有關此合作伙伴關係的更多信息，請輸入乙“業務-戰略性夥伴關係和協作.”

ViaCyte。2018年9月，我們與ViaCyte簽署了一項研究與合作協議，以尋求用於治療糖尿病的基因編輯異基因幹細胞療法的發現、開發和商業化。ViaCyte的幹細胞能力和我們的基因編輯能力相結合，有可能使一種貝塔細胞替代產品成為可能，這種產品可能會為患者帶來持久的好處，而不需要免疫抑制。有關此合作伙伴關係的更多信息，請參閲“業務-戰略合作伙伴關係和協作”(Business-Strategic Partner and Collaborations.”

拜耳。2019年第四季度，我們進行了一系列交易，根據這些交易，我們和拜耳醫療有限責任公司(Bayer Healthcare LLC)終止了2015年的協議，該協議創建了合資企業Casebia Treateutics Limited責任Partnership(Casebia)，以發現、開發CRISPR/Cas9基因編輯療法並將其商業化，以治療出血性疾病、自身免疫性疾病、失明、聽力損失和心臟病的遺傳原因。在這方面，卡塞比亞成為我們的全資子公司。我們和拜耳還簽訂了一項新的期權協議，根據該協議，拜耳有權在指定的一段時間內共同開發和共同商業化兩種產品，用於診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病A疾病，或者在某些情況下，獨家許可該等可選產品。有關此合作伙伴關係的更多信息，請參閲“業務-戰略合作伙伴關係和協作”(Business-Strategic Partner and Collaborations.”

我們的使命是為嚴重的人類疾病創造變革性的基於基因的藥物。我們相信，我們經驗豐富的團隊，加上我們的科學專業知識、產品開發戰略、合作伙伴關係和知識產權，使我們成為基於CRISPR/CAS9的療法開發領域的領先者。

基因編輯背景

有成千上萬種疾病是由DNA序列異常引起的。傳統的小分子和生物療法在治療其中許多疾病方面的成功有限，因為它們未能解決潛在的遺傳原因。RNA療法和病毒基因療法等較新的方法更直接地針對與疾病相關的基因，但每種方法都有明顯的侷限性。基於RNA的療法，如mRNA和siRNA，面臨重複劑量和相關毒性的挑戰。非整合病毒基因治療平臺，如AAV，可能具有有限的持久性，因為它們不會永久性地改變基因組，並且由於產生的免疫反應而在重新給藥時療效有限。整合病毒基因治療平臺，如慢病毒，永久性地改變基因組，但這樣做是隨機的，這導致了潛在的不良突變。此外，細胞可能會識別轉導的基因是外來的，並通過減少它們的表達來做出反應，從而限制了它們的有效性。因此，雖然自繪製人類基因組圖譜以來，我們對遺傳病的瞭解有了極大的提高，但我們有效治療這些疾病的能力卻是有限的。

我們相信，基因編輯有可能實現下一代療法，並通過精確的基因修飾為許多遺傳病提供潛在的治癒療法。基因編輯的過程包括精確地改變細胞基因組中的DNA序列，使用酶在特定位置切割DNA。切割完成後，自然的細胞過程會修復DNA，使其沉默或糾正不受歡迎的序列，從而潛在地逆轉其負面影響。重要的是，由於基因組本身在這個過程中被修改，這種變化對患者來説是永久性的。

此外，精確改變DNA序列的能力不僅適用於基因定義的疾病的治療。CRISPR/Cas9基因編輯還可以使基於細胞的療法的基因組工程成為可能，使它們更有效、更安全，並可用於更廣泛的患者羣體。細胞療法已經開始對某些疾病產生有意義的影響，基因編輯可以幫助加快不同疾病領域的進展，包括腫瘤學和糖尿病。

早期的基因編輯技術，如鋅指核酸酶(ZFNs)、轉錄激活物樣效應核酸酶(TALEN)和巨核酸酶，都依賴於基因工程的蛋白質-DNA相互作用。雖然這些系統是展示基因編輯潛力的重要第一步，但由於工程蛋白質-DNA相互作用的複雜性，它們的開發在實踐中一直具有挑戰性。相比之下，CRISPR/CAS9是由RNA-DNA相互作用指導的，這種相互作用更可預測，工程和應用也更直接。鑑於CRISPR/CAS系統的優點，多個學術團體開發了基於CRISPR/CAS9的新技術，如基礎編輯和素數編輯。雖然這類基於CRISPR/CAS的新技術仍處於初級階段，但在特定的應用領域，它們可能比現有的基因編輯技術(包括CRISPR/CAS9技術)更具優勢。

3

 

CRISPR/CAS9技術

CRISPR/Cas9進化為一種天然的防禦機制，保護細菌免受病毒感染。Charpentier博士和她的合作者闡明瞭這一機制，並開發了一些方法來調整和簡化它，以用於基因編輯。為了表彰這一開創性的工作，查彭蒂埃博士與她的合作者、加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德納博士一起被授予2020年諾貝爾化學獎。他們描述的CRISPR/CAS9技術由三個基本組件組成：CRISPR-AS相關蛋白9，或Cas9，CRISPR RNA，或crRNA，以及反式激活CRISPR RNA，或tracrRNA。Cas9與這兩個RNA分子結合在一起，被描述為可以對選定的雙鏈DNA進行特定切割和編輯的“分子剪刀”。

Charpentier博士和她的合作者通過將crRNA和tracrRNA組合成稱為引導RNA的單個RNA分子，進一步簡化了用於基因編輯的系統。引導RNA與Cas9結合，並可根據Watson-Crick鹼基配對規則編程將Cas9酶定向到特定的DNA序列。CRISPR/Cas9技術可以用來在目標基因的特定位置切割DNA，為開發基於基因編輯的療法提供了一個強大的工具。

一旦DNA被切割，細胞就會使用自然發生的DNA修復機制來重新連接被切割的末端。如果進行一次切割，稱為非同源末端連接的過程可能會導致鹼基對的添加或缺失，擾亂原始DNA序列並導致基因失活。更大的DNA片段也可以通過使用兩個針對不同位點的引導RNA來刪除。在每個位點切割後，非同源末端連接將分離的末端連接在一起，從而刪除了插入的序列。或者，如果在CRISPR/Cas9機制旁邊添加DNA模板，細胞可以通過稱為同源定向修復的過程糾正一個基因，甚至插入一個新基因。

CRISPR/CAS9基因編輯

 

 

我們認為CRISPR/CAS9是一種多功能技術，可以用來幹擾、刪除、糾正或插入基因。我們打算利用CRISPR/CAS9系統的多功能性和模塊性，為特定的疾病應用調整和快速定製單個組件。因此，我們認為CRISPR/CAS9可能形成一類新的療法的基礎，具有治療罕見和常見疾病的潛力。

4

 

我們的管道

下表彙總了我們產品開發渠道的狀態：

 

 

造血計劃

背景

我們主要是利用離體治療與造血系統有關的疾病的方法。造血系統是指與血液生產有關的器官和組織系統，如骨髓、脾和淋巴結。今天，我們針對的許多造血系統疾病都是通過異基因造血幹細胞移植(allo-HSCT)來治療的。在進行allo-HSCT時，醫生用從另一個人那裏獲得的含有正常基因的細胞替換患者的含有缺陷基因的造血細胞。不幸的是，並不是所有的患者都能找到合適的捐獻者。確實接受allo-HSCT的患者面臨與免疫抑制、移植排斥反應和移植物抗宿主病相關的感染等併發症的高風險，移植組織(移植物)中的免疫細胞識別接受者(宿主)為“異體”，並開始攻擊宿主細胞。

與allo-hsct不同，我們的方法是直接從患者身上獲取幹細胞，編輯目標基因。離體，並將這些相同的細胞重新注入患者體內。我們相信這一點離體使用患者自身細胞的基因編輯方法可能比allo-HSCT提供更好的結果。

我們的主要項目--血紅蛋白病

血紅蛋白病是一組不同的遺傳性血液疾病，由血紅蛋白的合成或結構變化引起。我們與Vertex合作的血紅蛋白疾病領導項目旨在開發一種單一的、具有潛在療效的基於CRISPR/CAS9的療法，同時治療β地中海貧血和SCD。這些疾病是由編碼β珠蛋白的基因突變引起的。β-珠蛋白是血紅蛋白的重要組成部分，血紅蛋白是紅細胞中的一種蛋白質，可以輸送氧氣並清除全身的二氧化碳。有幾個因素使這些誘人的先導適應症具有吸引力，包括：(一)高度未得到滿足的醫療需求，(二)令人信服的市場潛力，(三)人們熟知的遺傳學，以及(四)僱用醫生的能力。離體基因破壞策略。

5

 

測試版T滷性貧血

概述

β地中海貧血是一種與血紅蛋白生成減少有關的血液疾病。這種疾病是由導致β珠蛋白表達不足的突變引起的，這可能導致的症狀不僅與血紅蛋白缺乏有關，還與紅細胞中不成對的α珠蛋白積聚有關。與β地中海貧血相關的症狀的嚴重程度取決於血細胞中功能性β珠蛋白的水平。未配對的α珠蛋白鏈對紅細胞有毒性，並縮短紅細胞壽命。在最嚴重的情況下，被描述為嚴重的β地中海貧血，功能性β珠蛋白要麼完全缺失，要麼減少，導致嚴重貧血。在這些患者中，骨髓不能與紅細胞的破壞保持同步，因此這些患者需要定期輸血。雖然慢性輸血可以有效地解決症狀，但它們往往會導致鐵負荷過高，進行性心臟和肝臟衰竭，最終導致過早死亡。患有輕度β地中海貧血的患者可能會經歷一些輕度貧血，甚至沒有症狀。據估計，全世界每年的β地中海貧血總髮病率為60,000名新生兒，美國和歐盟的總患病率估計約為16,000人，全世界有20多萬人活着，並登記為正在接受這種疾病的治療。

當前治療方案的侷限性

貝塔地中海貧血最常見的治療方法是慢性輸血。依賴輸血的患者通常每兩到四周接受一次輸血，長期輸血往往會導致體內鐵水平升高，這可能會在相對較短的時間內導致器官損傷。患者經常被給予鐵螯合劑，或降低血液中鐵水平的藥物，這與他們自己的重大毒性有關。在發展中國家，由於沒有長期輸血，大多數患者在兒童早期死亡。此外，一種治療β地中海貧血的疾病修改療法Reblozyl(luspatercept-AAMT)於2019年獲得FDA批准。

治療這種疾病的潛在療法是異基因造血幹細胞移植(allo-HSCT)，但考慮到其相關的發病率和死亡率，以及缺乏匹配和自願的捐贈者，很少有患者選擇接受這種手術。此外，歐洲藥品管理局(EMA)對Zynteglo(自體CD34)給予了有條件的營銷授權+編碼β的細胞A-T87Q-珠蛋白基因)，一種慢病毒基因療法，用於2019年治療某些TDT患者。我們相信，我們的治療方法可以為這種毀滅性的疾病提供一種潛在的治療方法。

鐮狀細胞病

概述

SCD是一種遺傳性紅細胞疾病，由β珠蛋白基因的一種特殊突變引起，該突變導致紅細胞功能異常。在氧氣濃度低的情況下，異常的血紅蛋白聚集在紅細胞內，導致紅細胞呈鐮刀狀，變得僵硬。這些鐮狀細胞阻塞血管，限制流向器官的血液，最終導致嚴重疼痛、感染、中風、整體生活質量低下和過早死亡。患者還會經歷溶血增加，導致貧血。據估計，全球每年SCD的發病率為30萬名新生兒，全球有2000萬至2500萬人患有這種疾病。在美國和歐盟，估計總患病率為15萬人。

當前治療方案的侷限性

與貝塔地中海貧血一樣，在可以獲得現代醫療服務的地區，溶血水平較高的SCD患者的標準治療包括長期輸血，這與螯合療法相關的鐵超載和毒性風險相同。FDA和/或EMA也批准了幾種治療SCD的疾病修飾療法，包括羥基脲、Adakveo(crizanlizumab-TMCA)和Oxbryta(Voxelotor)。兩種治療SCD的疾病修改療法Adakveo(crizanlizumab-TMCA)和Oxbryta(Voxelotor)也於2019年獲得FDA批准。異基因造血幹細胞移植是另一個潛在的治療選擇。雖然allo-HSCT為SCD提供了唯一可能治癒的治療途徑，但考慮到這些患者中與移植相關的發病率和死亡率的巨大風險，以及缺乏匹配和自願的捐贈者，通常會避免使用allo-HSCT。

我們的基因編輯方法

我們治療β地中海貧血和SCD的治療方法採用基因編輯來上調γ珠蛋白的表達，這是一種通常只存在於新生兒中的血紅蛋白亞單位。含有γ-珠蛋白而不是β-珠蛋白的血紅蛋白被稱為胎兒血紅蛋白，或稱HBF。在大多數人中，HBF在嬰兒時期就消失了，因為γ珠蛋白通過自然發生的γ珠蛋白基因抑制被β珠蛋白取代。β地中海貧血和SCD的症狀通常在出生後幾個月才會顯現，那時HBF水平已經顯著下降。一些患有β地中海貧血或SCD的患者HBF水平升高，並持續到成年，這種情況被稱為遺傳性。

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胎兒血紅蛋白的持續性，或稱HPFH。HPFH患者通常沒有症狀，或經歷較輕的疾病形式。這種保護性的HPFH情況已被證明是由於這些患者的基因組DNA發生了特殊的變化，要麼是在珠蛋白基因區域，要麼是在控制珠蛋白基因表達水平的某些遺傳調控元件上。

鐮狀細胞病和β地中海貧血患者HbF水平與發病率的關係

 

 

CRISPR/CAS9治療血紅蛋白疾病的另一種方法是糾正突變的β珠蛋白基因。我們選擇HBF上調策略作為我們最初的方法，因為涉及的基因中斷策略的有效性和一致性，這一策略能夠抵消各種不同的β珠蛋白突變，包括β地中海貧血患者，以及支持HPFH患者沒有症狀的自然病史數據。

我們的鉛血紅蛋白病候選產品-CTX001

我們的主要候選產品CTX001使用CRISPR/Cas9來模擬HPFH患者自然產生的高水平HBF。為了達到這一效果，CTX001使用CRISPR/Cas9來幹擾BCL11A基因的紅系特異性增強子。該基因編碼BCL11A蛋白，這是使大多數人的HBF水平保持在較低水平的關鍵因素。破壞BCL11A紅系特異性增強子會降低BCL11A在紅系細胞中的特異性表達，從而上調γ珠蛋白的表達並增加HBF水平。

我們的治療方法包括從患者身上分離出造血幹細胞，或稱造血幹細胞，這種幹細胞可以產生紅細胞，並對這些細胞進行治療。離體使用CRISPR/Cas9來破壞BCL11A紅系特異性增強子，並將編輯後的細胞重新引入患者體內。我們相信，一旦重新注入患者體內，這些轉基因幹細胞將產生含有高水平HBF的紅細胞。在β地中海貧血中，升高HbF可能會降低未配對的α-珠蛋白鏈的毒性，從而延長紅細胞壽命。因此，CTX001有可能減少甚至消除這些患者的輸血需求。在SCD中，升高的HbF可能會阻止細胞鐮狀，因此在大多數紅細胞中達到足夠高的HbF可以顯著減輕或消除與疾病相關的症狀。

我們相信，我們的CRISPR/CAS9基因編輯策略在治療血紅蛋白疾病的開發中可能比其他基因療法具有顯著的優勢。例如，基於慢病毒的治療包括在整個基因組中隨機整合珠蛋白基因的一個或多個拷貝。根據DNA在基因組中的確切位置，新引入的基因的表達水平可能會有所不同，從而導致表達水平的不一致和可變。我們相信，我們的策略可能會導致珠蛋白在高比例細胞中的表達更加均勻。此外，每一次隨機的慢病毒整合都可能產生突變，這可能會帶來相關的安全問題，包括致癌的可能性。相反，CRISPR/Cas9針對一個特定的基因組位點進行編輯，到目前為止，我們還沒有檢測到我們的CTX001引導RNA的脱靶活性。

臨牀前研究

在使用CTX001進行的臨牀前研究中，我們的CRISPR/Cas9基因編輯過程證明，在大量細胞中，能夠在臨牀規模上以大約80%的等位基因編輯效率編輯造血幹細胞。我們在所有幹細胞亞羣中都觀察到了這種高編輯效率，包括在長期重新填充造血幹細胞中。之後體外培養對於紅系分化，這種編輯導致HbF在編輯的細胞中佔總血紅蛋白的30%以上，而在研究的對照組中，HbF約為10%。在每個細胞的基礎上，超過90%的細胞在所需位置進行了修改，76%的細胞在目標基因的兩個拷貝中都進行了編輯，16%的細胞在目標基因的一個拷貝上進行了編輯。我們估計之後體外培養

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紅系分化這種編輯率導致在目標基因的兩個拷貝上編輯的細胞中HBF的表達水平超過35%，而在一個基因上編輯的細胞中HBF的表達水平超過20%.

人CD34的編輯效率+細胞和由此產生的HBF比率體外培養紅系分化

 

 

在旨在測試CTX001安全性的臨牀前小鼠模型中，基因編輯的造血幹細胞保持了長期移植和分化為多個譜系的能力。毒理學研究顯示，與對照組相比，編輯細胞的生物分佈沒有顯著發現，也沒有差異。最後，在評估了5000多個同源位點和2000多個同源無關位點後，沒有檢測到CTX001引導RNA的脱靶活性。

 

CTX001植入法體內小鼠1

 

 

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臨牀試驗

我們和Vertex公司正在兩個1/2期開放臨牀試驗中研究CTX001，這些試驗旨在評估單劑CTX001對12歲至35歲的TDT(攀登Thal-111)和嚴重SCD(攀登SCD-121)患者的安全性和有效性。2020年12月5日，我們和Vertex宣佈了正在進行的臨牀試驗中使用CTX001治療TDT或嚴重SCD的前10名患者的安全性和有效性數據。結果在ASH年度會議和博覽會的科學全體會議上分享，以及發表在新英格蘭醫學雜誌上的結果的子集。這些臨牀試驗正在進行中。

攀登THAL-111和攀登SCD-121階段1/2試驗研究程序示意圖

 

 

2020年12月5日，我們公佈了7名TDT患者的數據，他們在服用CTX001劑量後至少獲得了3個月的隨訪(範圍從3.8個月到21.5個月)，因此可以評估初步的安全性和有效性結果。這7名患者都表現出相似的反應模式，在最後的分析中，總血紅蛋白和HbF迅速而持續的增加，以及輸液的獨立性。在最後一次就診時，所有7名患者的總血紅蛋白水平都正常或接近正常，其中包括3名嚴重的β0/β0和IVS-I-110基因型的患者。所有7名患者的總血紅蛋白水平在9.7到14.1g/dL之間，HbF水平在最後一次就診時從40.9%到97.7%。第一例接受CTX001治療的TDT患者在服用CTX001 18個月後，最後一次就診時，總血紅蛋白水平為14.1g/dL，HbF水平為13.1g/dL。在所有五名隨訪至少六個月的患者中，超過99%的紅細胞或紅細胞表達HBF，表明HBF在全細胞中分佈。此外，可用的骨髓等位基因編輯數據，包括4名患者6個月的隨訪和1名患者12個月的隨訪，顯示出持久的效果。所有患者的HbF升高均轉化為輸液獨立性。所有7名患者都在注射CTX001後不久停止接受包裝紅細胞(PRBC)輸注，最後一次pRBC輸注發生在CTX001注射後0.7至2.0個月之間。第一位接受CTX001治療的TDT患者在數據截止日期時已經20個月以上沒有輸血。

 

 

 

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早期達到並維持有臨牀意義的HbF和總Hb在TDT中

 

 

 

CTX001輸注後的輸液獨立期

 

 

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所有七名患者的安全數據 大體上與自體幹細胞移植與清髓性調理。大多數不良事件或不良反應發生在注射CTX001後的前60天內。兩名患者總共經歷了五次嚴重的僅與丁硫丹相關或可能相關的AES或SAE：靜脈閉塞性肝病(兩名患者)、發熱性中性粒細胞減少症(一名患者發生兩起事件)和結腸炎；所有這些問題都得到了解決。1例患者經歷了4種與CTX001相關或可能與CTX001相關的SAE：頭痛、噬血細胞淋巴組織細胞增多症(HLH)、急性呼吸窘迫綜合徵和特發性肺炎綜合徵(後者也與白花丹有關)。所有SAE都發生在衞生與公眾服務部的背景下，並已得到解決。其餘患者均未發現與CTX001相關的SAE。

重度SCD的APRAPH-121試驗

2020年12月5日，我們公佈了三名SCD患者的數據，他們在服用CTX001後至少獲得了3個月的隨訪(範圍從3.8個月到16.6個月)，因此可以評估初步的安全性和有效性結果。所有三名患者都表現出相似的反應模式，通過最後的分析，總血紅蛋白和HbF迅速而持續地上升，血管閉塞性危象(VOC)也消失了。最後一次就診時，3例患者的總血紅蛋白水平均為正常至接近正常，總血紅蛋白水平為11.5g/dL~13.2g/dL，HbF水平為31.3%~48.0%。在兩名隨訪至少六個月的患者中-UP中，98%以上的紅細胞表達HBF，表明HBF在全細胞中分佈。此外，從CTX001輸注後隨訪6個月的1名患者和隨訪12個月的1名患者收集的骨髓等位基因編輯數據顯示了持久的效果。HbF的升高在所有三名患者中都轉化為臨牀益處。自從注射CTX001以來，這些患者中沒有人經歷過VOC，而在同意參與研究之前的兩年裏，這些患者平均每年經歷4.0到7.5次VOC。第一位接受CTX001治療的SCD患者，截至數據截止日期，VOCs消失時間超過16個月。最後，所有三名患者都有可檢測到的結合珠蛋白和乳酸脱氫酶(LDH)水平的改善，這表明沒有溶血的證據。

 

 

SCD早期達到並維持有臨牀意義的HbF和總Hb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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持續時間從VOCsCTX001輸液後

 

 

所有三名患者的安全性數據與自體幹細胞移植和清髓性調理大體一致。大多數不良反應發生在注射CTX001的前60天內。在注射CTX001後，只有一名患者出現了SAE：膿毒症(與白花丹有關)、膽結石和腹痛(均與任何研究藥物無關)；所有這些都消失了。沒有被認為與CTX001相關的SAE。

攀登Thal-111和攀登SCD-121正在進行中。到目前為止，在這兩項研究中，已有20多名患者服用了CTX001。

免疫腫瘤學項目

O在過去的幾年裏，在免疫腫瘤學領域，即利用免疫系統攻擊癌細胞的治療方面，腫瘤界的興趣迅速增長。工程免疫細胞療法就是這樣一種方法，通過對T細胞等免疫系統細胞進行基因改造，使其能夠識別和攻擊癌細胞。

工程細胞療法已經顯示出令人鼓舞的結果，導致三項針對CD19的自體Car-T產品獲得批准，並可能成為一類全新的腫瘤學療法；然而，實現這一全部潛力將需要克服一些關鍵挑戰。大多數正在開發中的工程細胞療法需要為每個接受治療的患者創造獨特的產品，這一方法在過去被證明在腫瘤學領域具有挑戰性，而且成本令人望而卻步。此外，這些版本的工程細胞療法在治療實體腫瘤方面的能力似乎有限，並表現出次優的安全性。相比之下，同種異體工程T細胞療法可以立即獲得，因為它們可以“現成”使用，由於使用健康捐贈者的起始材料而提高了效力，由於每批都產生了許多劑量，所以一致性更好，通過避免患者分離的需要而改善了獲得途徑，以及靈活的劑量，無論是通過劑量滴定還是重複劑量。

我們預計，在免疫腫瘤學中最終成功的細胞工程策略將涉及多種基因修飾，我們相信CRISPR/CAS9將在這方面發揮核心作用。雖然其他基因編輯平臺可能用於這些目的，但CRISPR/CAS9特別適合於多重編輯，即在單個細胞內修飾和/或插入多個基因。由於效率、細胞毒性和/或製造方面的挑戰，當前的基因編輯技術在每次基因修飾需要不同的蛋白質酶時可以同時進行的編輯次數可能受到限制。相反，CRISPR/Cas9有可能使用單個Cas9蛋白和多個小的引導RNA分子有效地進行多次編輯。

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在我們的免疫腫瘤學細胞療法中，e 計劃利用CRISPR/CAS9的多路複用能力不僅是至啟用同種異體給藥，但也要引入額外的基因編輯以提高這些產品的有效性和安全性候選人。此類編輯可能包括刪除免疫檢查點s或引入安全元素。我們繼續擴大我們的多路複用能力，以幫助我們實現工程細胞療法在所有腫瘤類型(包括實體腫瘤)的免疫腫瘤學中的全部潛力。鑑於我們相信CRISPR/Cas9將在未來的工程細胞治療中發揮重要作用，我們到目前為止選擇了保留對…的完全所有權我們的免疫系統o-腫瘤學項目。

我們領先的免疫腫瘤學候選產品-CTX110

我們的領先免疫腫瘤學候選產品CTX110是一種健康的供體衍生基因編輯的同種異體CAR-T研究療法，針對CD19陽性的惡性腫瘤，如某些淋巴瘤和白血病。CTX110的一個主要目標是通過從單一批次治療許多不同的患者，克服為每個特定腫瘤類型的患者創建獨特產品的低效和成本，我們將其稱為一種新的“現成”治療方法。為了生成CTX110，我們使用我們的基因編輯技術對從健康捐贈者那裏獲得的T細胞進行了三次修改：(I)消除了T細胞受體(TCR)，以降低候選產品中移植物抗宿主病(GvHD)的風險；(Ii)將CD19導向的CAR特異性地插入到跟蹤基因和(Iii)從細胞表面去除I類主要組織相容性複合體MHC I，以提高主要的CAR-T細胞在一種完全“現成”的環境中的持久性。(3)從細胞表面去除I類主要組織相容性複合體MHC I，以提高主要的CAR-T細胞在完全“現成”的環境中的持久性。我們相信，與其他正在開發中的同種異體CAR-T產品相比，這種方法將具有優勢，這些產品使用集成病毒半隨機插入汽車，並且不包括MHC I基因敲除，以增加持久性。

臨牀前研究

如下圖所示，我們已經證明瞭高效生成CTX110所需的編輯能力，並且在臨牀前測試中，CTX110通過CD19陽性異種移植瘤模型延長了小鼠的存活時間，該模型與當前一代CAR-T產品相當。

 

 

通過多重編輯高效生產CTX110並延長CTX110治療小鼠在播散性Nalm6異種移植瘤模型中的存活

 

 

臨牀試驗

 

我們目前正在對CTX110進行一期單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗Carbon的研究，該試驗旨在評估幾種劑量水平的CTX110治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤的安全性和有效性。碳臨牀試驗正在進行中。

 

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碳素試驗設計

 

 

2020年10月21日，我們分享了我們碳臨牀試驗的初步數據。截至2020年9月28日的數據截止日期，已有12名患者入選並接受CTX110輸注。報告了截至數據截止日期至少完成了一個月評估的11名患者的數據。所有11例患者都有瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，包括高度惡性淋巴瘤(如三重打擊)、轉化性濾泡性淋巴瘤(TfL)和裏希特氏轉化(Richter‘s Transform)。患者在使用氟達拉濱(30 mg/m)去淋巴3天后輸注CTX110。2/天)和環磷酰胺(500毫克/米2/天)。劑量遞增始於3000萬個CAR陽性T細胞(劑量水平1；DL1)，並升級到6億個CAR陽性T細胞的最高劑量(劑量水平4；DL4)。

CTX110具有劑量依賴性抗腫瘤活性的早期證據。根據2014年盧加諾反應標準，通過集中的獨立放射學審查進行疾病評估。在劑量水平2或DL2、劑量水平3或DL3和DL4時獲得完全反應。在DL3，四分之二的患者有完全反應。截至數據截止日期，這兩名患者仍處於完全緩解狀態。

 

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CTX110的劑量依賴性反應觀察

 

 

CTX110的完整回覆顯示出在3個月及以後的耐用性

 

 

在所有劑量水平上完全有效的4名患者都有很深的反應，包括結外病變完全消失，所有結節病變正常化到1.5釐米或更小，多維爾評分為2或更低。此外，其中一名骨髓中有30%淋巴母細胞的患者在注射CTX110後獲得了完全清除。複發性疾病患者(包括自體幹細胞移植後的復發)以及原發患者均獲得完全緩解。難治性和自體幹細胞移植後復發的患者。

 

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CTX110對腫瘤大小的劑量依賴性縮小作用

 

 

在DL2和更高版本所有患者均在多個時間點檢測到CTX110，峯值擴增出現在輸液後1-2周，最晚檢測到細胞輸注後180天。在沒有使用毒性更強的淋巴清除劑的情況下獲得了應答，這與CTX110用於免疫逃避的工程是一致的。

 

CTX110在DL3及以下的安全數據

 

 

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在DL1、DL2和DL3治療的10名患者中，n未觀察到DLT。儘管同種異基因CAR-T供者與患者HLA高度不匹配，但仍未發現GvHD病例。未觀察到去淋巴化療或CTX110的輸注反應。細胞因子釋放綜合徵，或CRS,發生於3例患者(30%)，每例均為2級或2級以下，使用tocilizumab後消失。1名患者(10%)出現2級免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵，或聖像,通過標準幹預，這種情況在24小時內得到了改善。另外兩個嚴重的不良事件(眼眶周圍蜂窩織炎和發熱性中性粒細胞減少症)在注射CTX110後發生，這兩個症狀都得到了緩解，並被確定與疾病進展或CTX110無關。

1例患者接受CTX110的DL4治療。第5天，患者出現2級CRS，5天后消失。第25天的PET/CT評估顯示患者完全緩解。第二天，患者因發熱性中性粒細胞減少而住院，並出現短期記憶喪失和神志不清的症狀。症狀最終發展到需要插管的嚴重閉塞。他最初接受了類固醇、阿納金拉和鞘內化療的治療，但沒有改善。這名患者後來被發現HHV-6和HHV-6腦炎重新激活，並接受了抗病毒治療。決定撤銷支持性治療，患者在注射CTX110 52天后死亡。

CTX120

我們的第二個免疫腫瘤學候選或CTX120是一種健康的供者衍生基因編輯的同種異體CAR-T的研究療法，針對BCMA，正在開發中，用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤。BCMA在CAR-T細胞治療方面具有誘人的特性，即表達於B系細胞表面，尤其是與多發性骨髓瘤相關的漿細胞，而不表達於其他組織和細胞類型。因此，BCMA已成為自體CAR-T細胞治療的一個有前途的靶點。我們認為，在多發性骨髓瘤治療中，考慮到患者T細胞健康狀況較差，經過許多先前的治療，異基因療法可能比自體CAR-T有明顯的優勢。

臨牀前研究

為了生成CTX120，我們對健康捐贈者的T細胞進行了與CTX110相同的三次修改，但插入了BCMA特異性CAR。CTX120利用了為CTX110開發的許多功能和試劑，加快了其開發速度。如下圖所示，在CTX120的臨牀前研究中，我們觀察到CTX120治療的所有小鼠的異種移植多發性骨髓瘤模型完全消除。

CTX120消除皮下RPMI-8226多發性骨髓瘤模型

 

 

臨牀試驗

 

我們目前正在對CTX120進行一期單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX120治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的安全性和有效性。根據該計劃到目前為止的進展，CTX120已獲得FDA的孤兒藥物指定。

 

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CTX130

我們的第三個免疫腫瘤學候選或CTX130是一種健康的供者基因編輯的同種異體CAR-T的研究性療法，靶向CD70，CD70是一種表達在各種實體腫瘤和血液惡性腫瘤上的抗原。CTX130正在開發中，用於治療實體腫瘤，如腎癌，以及T細胞和B細胞的血液惡性腫瘤。幾種癌症表達CD70，包括非霍奇金淋巴瘤、某些T細胞淋巴瘤、腎癌、膠質母細胞瘤和胰腺癌。肺癌和卵巢癌組織中CD70的表達極低，而正常組織中CD70的表達極少或不表達。這一目標使我們能夠從血液病癌症，如非霍奇金淋巴瘤，過渡到實體腫瘤癌症，如腎癌。

臨牀前研究

要生成CTX130，除了CTX110和CTX120中使用的三個修改之外，我們還包括額外的編輯。如下圖所示，我在CTX130的臨牀前研究中，我們觀察到CTX130治療的所有小鼠的異種移植腎癌模型都完全消除。

CTX130對A498腎癌皮下移植瘤模型的消除作用

 

 

臨牀試驗

 

我們目前正在進行兩項獨立的1期、單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗，對CTX130進行研究，旨在評估幾種劑量水平的CTX130分別用於治療復發或難治性腎細胞癌和各種類型淋巴瘤的安全性和有效性。

 

再生醫學項目

再生醫學，或使用幹細胞修復或替代因疾病、損傷或年齡而喪失的組織或器官功能，具有治療罕見和常見疾病的潛力。這一領域正在接近可能開始出現概念臨牀證據的地步。這些努力大多使用未經修飾的幹細胞，通過基因編輯對這些細胞進行基因工程的潛力很大。我們正在尋求基因編輯方法，通過使用CRISPR/Cas9實現免疫逃避、改善現有細胞功能和指導細胞命運，從而允許幹細胞衍生療法的同種異體使用。我們在這一領域的第一個主要努力是與我們的合作伙伴ViaCyte一起治療糖尿病。

糖尿病中的ViaCyte協作

C胰島移植的臨牀數據表明，β細胞替代方法可能對需要胰島素的糖尿病患者有利。ViaCyte開創了從幹細胞中產生胰腺系細胞並將其安全有效地輸送給患者的方法。ViaCyte的主要候選產品PEC-Direct目前正在臨牀上進行評估，它使用一種非免疫保護性輸送裝置，允許細胞療法直接血管化。這種方法有可能帶來持久的好處；然而，因為患者的免疫系統會識別這些細胞是外來的，PEC-Direct將需要長期的

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免疫抑制以避免排斥反應。因此，PEC-Direct正在被開發為一種治療1型糖尿病併發症風險較高的患者的方法。

我們的基因編輯技術提供了通過以下方式保護移植細胞免受患者免疫系統傷害的潛力離體編輯用於產生胰腺系細胞的幹細胞系內的免疫調節基因。我們相信，CRISPR/CAS9的速度、特異性和多路複用效率使我們的技術非常適合這項任務。通過我們的同種異體CAR-T計劃，我們已經在免疫逃避基因編輯方面建立了專業知識。ViaCyte的幹細胞能力和我們的基因編輯能力相結合，有可能使一種貝塔細胞替代產品成為可能，這種產品可能會為患者帶來持久的好處，而不需要免疫抑制。

在Vivo程序中

除了血紅蛋白疾病之外，我們還在尋求幾種遺傳性疾病的治療方法。這些項目中的大多數都涉及體內基因編輯，或將基於CRISPR/CAS9的治療藥物直接輸送到人體內的組織。我們最初的體內應用程序將利用成熟的交付技術，如LNP和AAV載體。

我們正在研究肝病，因為向肝臟輸送核酸療法已經在臨牀上得到了證實，而且現在已經有了經過驗證的輸送技術。我們相信，這種概念驗證減少了與提供基於CRISPR/CAS9的療法相關的挑戰體內進入肝臟。在肝臟內，我們正在研究基因聯繫非常清楚的疾病，例如糖原儲存疾病Ia型，或稱GSDIa。有證據表明，僅在一小部分肝細胞中糾正突變基因可能對這種疾病有顯著的治療效果，這使得基因糾正策略是可行的。

糖原貯積症Ia

GSDIa，也被稱為Von Gierke病，是一種常染色體隱性遺傳性葡萄糖代謝錯誤，由編碼葡萄糖-6-磷酸酶蛋白(G6Pase)的G6PC基因突變引起。在患有GSDIa的患者中，缺乏G6Pase會阻止葡萄糖從肝臟釋放，導致一種被稱為糖原的大鍊形式的葡萄糖積累。患有GSDIa的患者無法調節血糖水平，會導致低血糖或低血糖，並在患者不進食時導致乳酸水平升高，這要求患者堅持繁重的飲食制度。GSDIa患者還面臨生長遲緩、神經病變和腎結石等長期風險。此外，由於肝臟中糖原的積累，超過25歲的患者中有70%至80%會發展為肝細胞腺瘤，這是肝臟的一種非癌性生長，其中約10%會進展為肝細胞癌，這是一種潛在的致命肝癌。全世界每年大約有1000例GSDIa新病例。

目前還沒有針對GSDIa患者的疾病修正治療選擇。碳水化合物供應的任何中斷都可能導致低血糖水平，這可能會導致危及生命的後果，包括癲癇發作、昏迷和死亡。為了將急性併發症的風險降至最低，患者被要求堅持高負擔的終身飲食方案，如隔夜服用生玉米澱粉或糖果糖等緩釋碳水化合物產品。這些方案的不依從性很高，導致嚴重長期併發症的風險增加。

我們正在開發CRISPR/Cas9候選產品，以糾正GSDIa患者的突變。動物模型實驗證明，G6PC基因功能拷貝的加入可以糾正GSDIa中G6Pase蛋白的缺陷，僅需G6Pase正常水平的3%就可以恢復血液和肝臟中葡萄糖和糖原的平衡。我們的方法是直接在G6PC基因的原生位置進行校正。我們相信，這種直接的基因校正將導致G6Pase蛋白的適當表達。其他方法依賴於通過病毒傳遞方法添加基因副本，我們認為這可能導致G6Pase蛋白過度表達和血糖水平控制無效。

頂點合作計劃

我們已經在其他疾病領域與我們的某些項目合作，例如Duchenne肌營養不良症(DMD)、強直性肌營養不良1型(DM1)和囊性纖維化(CF)。我們已經與Vertex公司簽訂了關於這三個項目的合作協議，Vertex公司是罕見疾病領域的全球領先者，在CF領域擁有廣泛的疾病領域專業知識。我們相信，我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術非常適合於解決DMD、DM1和CF，所有這些疾病都有大量的患者羣體，但醫療需求仍未得到滿足。

杜氏肌營養不良症(DMD)

DMD是一種X連鎖隱性遺傳病，由dystrophin基因突變引起，導致dystrophin蛋白缺失。因為肌營養不良蛋白在肌肉纖維功能中起着關鍵的結構作用，所以肌肉細胞中不存在該蛋白。

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導致嚴重的細胞損傷，最終導致肌肉細胞死亡和纖維化。有這種疾病經歷的患者肌肉退化、活動能力喪失和過早死亡。DMD是最流行的嚴重遺傳病之一，全世界每3300名男嬰中就有一名發生。 目前，美國有兩種獲得批准的疾病修飾療法用於治療DMD，一種是針對已確認可跳過第51外顯子的dystrophin基因突變的患者，另一種是已確認可跳過外顯子53的dystrophin基因突變的患者。這些突變分別影響大約13%和8%的DMD人羣。

強直性肌營養不良1型(DM1)

DM1是一種常染色體遺傳病，由CTG三核苷酸重複序列在非編碼區的擴增引起。DMPK吉恩。這種疾病影響骨骼肌和平滑肌，也影響其他器官系統，如眼睛、心臟、內分泌系統和中樞神經系統。DM1的臨牀表現從輕到重是一個連續的過程。根據這些表型，DM1可分為三種重疊的類型：輕度、經典型和先天。患有輕度DM1的患者壽命正常，通常會發展成白內障，並經歷輕度持續性肌肉收縮或肌強直。那些患有典型DM1的人往往有肌肉無力和消瘦，肌強直，白內障，通常還有心臟傳導異常，可能會身體殘疾，壽命縮短。先天性DM1患者通常有智力殘疾，通常在出生時就有低張力和嚴重的全身性虛弱，通常伴有呼吸功能不全和過早死亡。全球約每8000人中就有一人受到DM1的影響。目前還沒有批准的治療方法來治療這種潛在疾病；相反，迄今為止大多數幹預措施的目標都是針對該疾病的特定症狀。

囊性纖維化(CF)

CF是一種進行性疾病，由囊性纖維化跨膜調節因子(CFTR)基因突變引起，導致CFTR蛋白功能喪失或降低。CF患者在重要器官，特別是肺、胰腺和胃腸道產生濃厚的粘液。因此，CF患者經歷慢性嚴重呼吸道感染、慢性肺部炎症、營養吸收不良、進行性呼吸衰竭和早期死亡。2017年，美國死於CF的年齡中值為31歲，大多數死亡原因是呼吸衰竭。 CF是一種孤兒疾病，估計在美國和歐洲影響超過7萬名患者。Cf患者需要終生接受多種每日藥物治療和數小時的自我護理。它們通常需要頻繁住院，有時甚至需要肺移植，這可以延長生存時間，但不能治癒。

拜耳合作項目

我們還在調查診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼疾和血友病A類疾病，拜耳可以從這些疾病中選擇與我們共同開發和共同商業化兩種產品，或者在某些情況下，獨家許可此類可選產品。

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進一步釋放我們CRISPR/Cas9平臺的潛力

我們正在努力優化我們的CRISPR/Cas9平臺。以下是我們重點關注的領域。

 

 

核酸酶工程

自然界中發現的Cas9核酸酶是高效和特異的。我們認為，對於許多基因編輯應用，自然產生的Cas9變體具有支持有效治療所需的所有特性。然而，我們在某些疾病領域和器官系統也看到了潛力，在那裏修改版本的Cas9可能更有效，我們正在內部和通過我們的外部合作來改造Cas9。

我們的研究和開發努力尋求增強Cas9的幾個特性，包括大小、特異性、免疫原性和支持不同類型編輯策略的能力。我們認為，優化這些不同參數的過程可能會產生具有不同特性的新型Cas9版本，每個版本可能最適合某一疾病領域或類型的基因編輯。

引導RNA優化

選擇引導RNA的序列是設計我們的候選產品過程中的關鍵一步。一旦我們選擇了一種基因編輯策略，我們就會試圖找出能夠以高效率、不可檢測或極低的脱靶切割來執行所需編輯的引導RNA。雖然計算模型可以相當準確地預測效率和脱靶效應，但我們認為，為了可靠地選擇可能的最佳指導RNA，計算和實驗方法的結合是必要的。

我們的引導RNA選擇過程結合了生物信息學和實驗分析，以便在每個實驗中篩選大量的引導RNA。這一過程從專有的生物信息學算法開始，這些算法選擇了一大批被預測具有所需特性的引導RNA。然後使用模型細胞系中的高通量篩選平臺測試這些導向器的目標部位切割效率。然後對最有效的嚮導進行兩個篩選過程，以確定可能出現的偏離目標的效果。首先，生物信息學算法被用來識別基因組中最有可能顯示脱靶效應的10到20個位點，並通過高通量分析對這些位點進行經驗性脱靶切割。其次，進行同源性無關的篩選，以確定任何潛在的偏離目標的切割，即使是在不可預測的位置。最後，在為我們的項目選擇一個或多個先導導向器之前，在治療感興趣的細胞類型中測試具有最高效率和最低脱靶潛力的一小部分導向器。

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高級編輯

雖然今天使用CRISPR/Cas9可以實現基因校正，但它比更直接的基因破壞策略更困難，效率更低。我們最初的基因糾正計劃針對的是那些僅通過糾正一小部分細胞就能達到治療效果的疾病，而其他潛在的適應症可能需要糾正比例高得多的細胞。我們正在努力提高基因校正的效率，以促進這些額外適應症的潛在治療。

我們開發工作的一箇中心重點是優化通常校正率較低的單元類型的校正率。其中一些優化是在內部進行的，以測試CRISPR/CAS9系統的不同參數對校正效率的影響。我們還與DNA修復領域的領先者進行了更廣泛的合作，以探索其他方法來優化糾正率。

我們還專注於擴展同時執行多個編輯的能力。與其他基因編輯技術不同，其他基因編輯技術需要廣泛的蛋白質工程，併為每個新的遺傳目標增加一個額外的結構，而CRISPR/Cas9只需要使用簡單的Watson-Crick鹼基配對的新的引導RNA來針對一個新的遺傳位點。因此，您可以使用CRISPR/Cas9一次輕鬆地執行多個編輯，這一過程稱為多路複用。我們相信，多路複用在細胞治療中前景看好，進行幾次修改可能會導致一種更安全、更有效的治療方法。我們在這一領域的研究工作強調製定策略，在不增加偏離目標活動的風險的情況下，在多路複用的同時保持較高的編輯率。

合成生物學

將工程學原理應用於生物系統，也就是廣為人知的合成生物學，可以促進改進的細胞療法的發展。這一領域的新策略和新工具，如基於布爾邏輯調節基因表達的遺傳電路，可能允許我們控制特定的細胞活動，如蛋白質的分泌，以響應選定的輸入，如給藥的小分子或細胞表面感知的標記。我們相信，合成生物學在與CRISPR/Cas9基因編輯相結合時是有希望的，因為CRISPR/Cas9能夠將這種電路精確地工程到細胞療法的基因組中，以改善它們的治療特性。鑑於這一潛力，我們正在積極努力開發和測試這種合成生物學工具，以便納入未來的免疫腫瘤學和再生醫學細胞療法。

戰略夥伴關係和協作

我們打算獨立開發基於CRISPR/CAS9的療法，並與當前和潛在的未來企業合作伙伴合作。我們將戰略合作伙伴關係視為我們戰略的核心組成部分，使我們能夠獲得支持我們治療計劃的能力和資源。我們已經建立了三個廣泛的戰略夥伴關係，在特定疾病領域開發基於基因編輯的療法。

頂點

我們已經與Vertex簽訂了一系列協議，考慮涉及不同目標的某些研究、開發、製造和商業化活動。自2015年10月以來，我們簽訂了經2017年和2019年修訂的戰略協作、期權和許可協議，或2015年的協作協議；a聯合開發和
商業化協議(JDA)；以及戰略協作和許可協議(2019年協作協議)。

2015年協作協議

根據2015年的協作協議，我們同意向Vertex提供技術和選項，以獲得與我們的CRISPR/CAS技術相關的許可證，以換取7500萬美元的預付款。2015年，在初步達成2015年合作協議的同時，Vertex還向美國進行了3000萬美元的股權投資。

2015年Vertex合作的最初重點是使用CRISPR/Cas9技術來發現和開發基於基因的血紅蛋白疾病和囊性纖維化治療方法。2017年，Vertex行使了共同開發和共同商業化血紅蛋白病計劃的選擇權，根據需要，雙方將平等分享淨利潤和虧損。與血紅蛋白疾病靶標有關的事項由日本藥品監督管理局管理，概述如下。進一步的發現工作集中在特定數量的其他基因靶點上。根據2015年的合作協議，Vertex有權根據我們的某些平臺和背景知識產權，獨家授權針對特定數量的合作目標進行治療，這些合作目標是在我們的某些平臺和背景知識產權下進行的，以開發、製造、商業化、銷售和使用針對每個此類合作目標的治療藥物。我們負責發現活動，相關費用由Vertex全額支付。

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2019年10月, 頂點練習了剩餘授予的期權對它來説在2015 C協作協議書至獨家In-License三個額外的目標，用於開發基於基因的使用基於CRISPR的基因編輯的治療。靶點包括囊性纖維化跨膜電導調節基因和兩個未公開的靶點。根據2015年協作協議的條款，我們收到了30美元的預付款.0與行使期權有關的100萬美元，並有可能獲得最高410美元.0百萬美元的開發、法規和商業里程碑以及特許權使用費以個位數支付給十來歲以下的青少年三個目標中每一個的產品淨銷售額. 里程碑和特許權使用費在 2015協作協議。 為了這些目標，Vertex獨家負責所有研究、開發、製造和全球商業化活動和頂點接收d在全球獨家開發和商業化與這些目標相關的產品. 2015年的研究術語C協作協議書已過期，Vertex不再擁有在以下項下許可其他目標的權限2015年協作協議.

任何一方均可在另一方實質性違約時終止2015年的合作協議，但須遵守特定的通知和補救條款。為方便起見，Vertex還有權在任何產品獲得上市批准前90天的書面通知以及產品獲得上市批准後270天的通知後隨時終止2015年的合作協議。如果Vertex挑戰我們的任何專利權，我們也可以終止2015年的合作協議。

如果不提前終止，2015年的合作協議將持續到Vertex根據2015年的合作協議支付義務到期為止。

聯合開發協議

2017年12月，我們與Vertex成立了JDA。JDA最初的重點是為TDT和SCD開發CTX001。在加入JDA方面，我們從Vertex獲得了700萬美元的預付款，隨後在給第二名患者使用最初的候選產品進行臨牀試驗時，我們獲得了一次性較低的七位數里程碑付款。根據JDA產生的淨利潤和淨虧損(如適用)將由我們和Vertex平分。

聯合聲明除其他事項外，還包括與以下內容有關的規定：

治理。我們和Vertex將組成以下委員會：(I)成立一個聯合指導委員會，就JDA涵蓋的活動提供高層監督和決策；(Ii)成立一個聯合開發委員會，提供有關開發活動的監督和決策；(Iii)成立一個聯合商業化委員會，提供有關商業化活動的監督和決策；以及(Iv)成立一個聯合制造委員會，提供有關製造活動的監督和決策。每個委員會將包含來自我們每個人和Vertex的同等數量的代表。

商業化。*JDA規定，我們將負責在美國的商業化活動，Vertex將負責美國以外的商業化活動。

終止。*任何一方都可以在另一方實質性違約時終止JDA，但須遵守特定的通知和補救條款，或者在Vertex的情況下，如果我們受到指定的破產、清盤或類似情況的影響，則可以終止JDA。任何一方在另一方開始或參與對根據JDA授權給其的任何專利的有效性或可執行性提出質疑的任何訴訟或程序的情況下，均可終止JDA。為方便起見，Vertex還有權在事先發出書面通知後隨時終止JDA。

如果出現因未治癒的實質性違約而導致一方有權終止JDA的情況，該當事方可選擇保持JDA的效力，並使該違約方被視為已就與此類未治癒的實質性違約相關的產品行使了其選擇退出的權利(如下所述)，應支付給違約方的特許權使用費將減少指定的百分比。

選擇退出的權利。任何一方都可以在候選產品的開發過程中預先確定點之後，逐個候選地選擇退出JDA下的候選產品開發。在這種選擇退出的情況下，選擇退出的一方將不再分享與此類候選產品相關的淨利潤和淨虧損，相反，如果商業化，選擇退出的一方將有權從此類產品的淨銷售額中獲得高單項至15%的版税。

2019年協作協議

2019年6月6日，我們和Vertex簽訂了2019年合作協議，根據協議，我們和Vertex同意合作開發治療DMD和DM1的產品並將其商業化。

2019年合作協議除其他外，包括與以下相關的條款：

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治理. 我們Vertex將成立一個聯合諮詢委員會，對2019年合作協議涵蓋的活動提供高級別監督和協調。

發展與商業化。2019年合作協議規定，Vertex將負責開發和商業化活動，取決於我們的選擇，可在指定的演練期間行使，共同開發和共同商業化治療DM1的產品。

財務術語。關於簽訂2019年協作協議，我們從Vertex收到了1.75億美元的預付款。我們有資格從Vertex獲得總計高達8.25億美元的里程碑付款，這取決於實現預定開發和商業里程碑的產品的數量和類型。我們也有資格從低個位數到低兩位數的產品銷售中獲得版税。

共同開發和共同商業化選項。如果我們選擇共同開發和共同商業化治療DM1的產品，我們將向Vertex報銷由Vertex產生的DM1研發成本的50%(50%)，並將承擔此類成本的50%(50%)。我們將獲得此類產品銷售利潤的50%(50%)，而不是與DM1開發和商業化活動相關的進一步里程碑或特許權使用費支付，並將承擔所有損失的50%(50%)。

終端。任何一方均可在另一方實質性違約時終止2019年合作協議，但須遵守特定的通知和補救條款。如果Vertex開始或參與質疑根據2019年合作協議授權給Vertex的任何專利的有效性或可執行性的任何行動或程序，我們也可以終止2019年合作協議。Vertex還可以在我們破產或資不抵債時終止2019年合作協議，或者為方便起見，在發出書面通知後隨時終止。

如果出現因未治癒的重大違約而導致Vertex有權終止2019年合作協議的情況，Vertex可以選擇保持2019年合作協議的有效性，並將違約產品的適用版税減少指定的百分比。

拜耳

2015年12月，我們和拜耳簽訂了一項合資協議或合資協議，根據該協議，我們和拜耳成立了Casebia，以發現、開發CRISPR/Cas9基因編輯療法並將其商業化，以治療出血性疾病、自身免疫性疾病、失明、聽力損失和心臟病的遺傳原因。根據合資協議，拜耳提供了蛋白質工程專業知識和相關的疾病知識，我們提供了我們專有的CRISPR/Cas9基因編輯技術和知識產權。我們和拜耳分別持有卡塞比亞50%的合夥權益。

2019年12月，我們、拜耳、我們和拜耳的某些子公司和附屬公司以及Casebia進行了一系列交易，其中包括Casebia成為我們的全資子公司；我們和拜耳終止了合資企業；我們和拜耳簽訂了新的期權協議，或2019年期權協議。

退休協議

2019年12月13日，我們、拜耳和Casebia達成了一項協議或退休協議，根據該協議，Casebia註銷拜耳的未償還合夥權益，以換取從Casebia返還的至多2,200萬美元的運營現金減去某些估計的中期運營費用，受潛在的交易後調整或退休的影響。

關於退休，我們的全資子公司同時收購了Casebia 1%的合夥權益，以換取相當於Casebia公平市值1%的出資額。因此，在退休後，我們和我們的全資子公司擁有卡塞比亞100%的合夥權益。退休工作的完成與《退休協議》的簽署同步進行。

退休協議包含此類交易的慣例陳述和擔保以及其他慣例條款。

關於退休，雙方還簽訂了若干其他附屬協議，包括合資企業終止協議和期權協議，每項協議概述如下。

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合資企業終止協議

就訂立退休協議而言，吾等、拜耳、吾等及拜耳的若干附屬公司及聯屬公司，以及Casebia訂立協議或合資終止協議，據此，吾等與拜耳同意根據該協議的條款終止合資協議。

根據合資企業終止協議，卡西比亞擁有的專利、專有技術和技術現在由我們和拜耳共同擁有，但須遵守其中授予的某些獨家許可。此外，雙方修改了經修訂和重述的知識產權管理協議下的權利和義務，並終止了雙方之間與合資企業有關的其他協議，包括截至2016年3月16日與卡塞比亞簽訂的CRISPR知識產權貢獻協議，根據該協議，我們和我們的某些附屬實體向Casebia授予了獨家的、全球範圍的、全額支付的、免版税的許可，包括再許可的權利，允許使用我們的CRISPR/CAS技術來研究、開發、生產、商業化和銷售某些領域的產品現有期權協議，日期為2016年3月16日，由我們、拜耳和卡塞比亞簽署。

2019年期權協議

在簽訂退休協議和合資企業終止協議的同時，我們和拜耳還簽訂了2019年期權協議，根據該協議，拜耳獲得了一項期權(可在未來事件定義的特定行使期內行使，但在任何情況下不得超過2019年期權協議生效日期後五年)，共同開發和共同商業化兩種產品，用於診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病A疾病。如果拜耳選擇共同開發和共同商業化產品，雙方將就該產品協商並達成共同開發和共同商業化協議，或共同商業化協議，拜耳將承擔我們未來為該產品產生的50%的研發費用。拜耳將從此類產品的銷售中獲得所有利潤的50%，並將承擔所有損失的50%。

如果拜耳選擇行使其共同開發和共同商業化產品的選擇權，拜耳將向我們一次性支付2000萬美元，或期權付款，一旦雙方就該可選產品簽署共同商業化協議，這筆款項將不予退還。期權付款僅針對拜耳根據2019年期權協議首次行使期權支付一次。

此外，在拜耳對可選產品行使選擇權和/或簽署共同商業化協議後，自該共同商業化協議生效之日起至該生效日期三個月週年日或該共同商業化協議的90天談判過程中(以較早者為準)，拜耳有權就開發和商業化該可選產品的獨家許可進行談判。如果拜耳行使該權利，雙方將按雙方同意的條款就該可選產品簽訂獨家許可協議。此外，為該等可選產品支付的期權付款將計入根據該獨家許可或與2019年期權協議相關訂立的任何其他獨家許可到期支付的款項。

任何一方均可在另一方實質性違約時終止2019年期權協議，但須遵守特定的通知和補救條款。如果拜耳開始或參與對任何CRISPR專利的有效性或可執行性提出質疑的行動或訴訟，我們也可以終止2019年期權協議，該專利對於作為2019年期權協議標的的產品的研究、開發、製造或商業化是必要的或有用的。拜耳還可以在我們破產或資不抵債時終止2019年期權協議，或在發出書面通知後隨時為方便起見終止2019年期權協議。

ViaCyte

2018年9月，我們和ViaCyte達成了一項研究合作協議，即ViaCyte合作協議。根據ViaCyte合作協議，我們和ViaCyte制定了一項研究計劃或研究計劃，目的是設計和推進從基因編輯的人類幹細胞中提取的同種異體細胞療法，用於治療1型糖尿病、2型糖尿病和胰島素依賴型糖尿病。

為了在研究計劃下開展雙方各自的活動，每一方都向另一方授予了在研究期內執行這些活動的非排他性、免版税、全額付費的全球許可。此外，雙方還授予對方研究、開發、製造和商業化用於現場使用的產品和候選產品的非排他性許可，該許可僅在發生某些終止事件時可行使。

我們和ViaCyte已經成立了一個聯合研究委員會，或稱JRC，由我們和ViaCyte各自的三名代表組成，以審查研究活動的進展。司法人員推薦委員會的所有決定均以協商一致方式作出，但須遵守特定的爭端解決程序。ViaCyte協作協議的每一方都將負責與

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他們各自的活動都列在研究計劃中。在研究期限內，任何一方或其任何附屬公司不得單獨或與第三方合作，對採用基因衍生的同種異體細胞療法的任何產品進行發現、研究、開發、製造或商業化活動。-編輯後的人類幹細胞用於野外使用。

根據ViaCyte合作協議，我們於2018年總共發行了380,148股，並向ViaCyte支付了總計120萬美元，以履行我們的預付款義務。有關更多信息，請參閲本年度報告中包含的綜合財務報表附註9(Form 10-K)。

任何一方在收到指定期限的通知後，均可出於方便或未治癒的實質性違約而終止ViaCyte合作協議。如果另一方對屬於另一方的任何專利權的可執行性、有效性或範圍提出質疑，任何一方也可以在接到通知後終止ViaCyte合作協議，除非提出異議的一方在規定期限內撤回或導致撤回質疑。ViaCyte協作協議也可由任何一方在另一方破產時終止。如果任何一方被指定的第三方收購，ViaCyte合作協議可在未被收購的第三方的選舉中，在此類收購結束時終止。

知識產權

我們努力通過尋求、維護和捍衞專利權(無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的)來保護和提升我們認為對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明、訣竅和改進，這些專利權涵蓋我們的基因編輯技術、現有的和計劃中的治療計劃。我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的專有技術和訣竅，以保護我們的業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面，以及持續的技術創新和尋求許可內的機會，以發展、加強和保持我們在基因編輯領域的專有地位。此外，我們還依賴於通過孤兒藥物指定、數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長提供的商標保護、版權保護和監管保護。我們的成功將在很大程度上取決於我們為我們的技術獲得和保持專利和其他專有保護的能力，我們捍衞和執行我們知識產權的能力，以及我們在不侵犯任何有效和可強制執行的專利和第三方專有權利的情況下運營的能力。我們還通過維護我們辦公場所的物理安全以及我們信息系統的物理和電子安全來保護我們的數據、專有技術和商業祕密的完整性和機密性。

來自Charpentier博士的授權內知識產權

2014年4月，根據與Charpentier博士的獨家許可，我們授予了全球專利組合的某些權利，該組合涵蓋了我們的基因組編輯平臺技術的各個方面，例如，物質的組成(包括額外的CRISPR/TRACR/CAS9複合體)和使用方法(包括它們在靶向或切割DNA中的使用)。我們將這一全球專利組合稱為“專利組合”。例如，到目前為止，這一專利組合包括在美國、英國、德國、歐洲、日本、中國、烏克蘭、新西蘭、新加坡、澳大利亞、墨西哥、突尼斯、香港、以色列、祕魯、菲律賓和南非授予或允許的五十(50)多項專利，以及在美國、歐洲、加拿大、墨西哥、澳大利亞和中美洲、南美、亞洲和非洲的其他選定國家正在申請的專利。本許可證僅限於用於治療或預防人類疾病、紊亂或狀況的治療產品，如藥品和生物製品以及任何相關的伴隨診斷。有關本許可證的更多信息，請參閲“Dr.Charpentier的商業-CRISPR許可證”。

除了查彭蒂埃博士，專利組合還提名了將權利轉讓給加州大學(University Of California)、加州大學(California)、維也納大學(University of維也納)或維也納的發明人。加州的權利對其研究贊助商(包括霍華德·休斯醫學研究所和美國政府)負有某些壓倒一切的義務。馴鹿生物科學公司(Cariou)報告説，它獲得了加利福尼亞州和維也納的獨家專利權，但保留了允許非營利性實體將發明用於研究和教育目的的權利。Intellia治療公司或Intellia治療公司報告説，它擁有Cariou在某些領域的此類權利的獨家許可證。我們統稱加利福尼亞州的Charpentier博士和維也納的CVC集團。我們在美國專利商標局(USPTO)和歐洲專利局(European Patent Office)面臨涉及專利組合的準訴訟、各方之間的行政訴訟。有關這些訴訟風險的進一步信息，請參閲“風險因素--與知識產權有關的風險”。

2016年12月15日，我們與加利福尼亞州維也納、Charpentier博士、Intellia Treeutics、Cariou、ERS基因組有限公司(ERS Genology Ltd.)以及我們的全資子公司TRACR血液學有限公司(TRACR)達成了一項同意轉讓、許可和共同所有權及發明管理協議(IMA)。根據IMA，加利福尼亞州和維也納根據我們與Charpentier博士的許可，在美國和全球範圍內追溯性地同意Dr.Charpentier將她對CRISPR/Cas9知識產權的權利許可給我們、TRACR和ERS。IMA還規定共有人對我們、TRACR和其他特許持有人授予的再許可的追溯性同意，對他們將來可能授予的再許可的預期同意，追溯

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(I)各方之間在專利維護、辯護和起訴方面的真誠合作；(Ii)費用分擔安排；(Iii)在第三方侵犯主題專利的情況下以及針對CRISPR/CAS9知識產權的某些不利索賠人的通知和協調。除非雙方提前終止，否則IMA將繼續有效，直到與本協議相關的專利的最後到期日中較晚的日期為止。基因編輯技術，或最後一項潛在專利申請被放棄的日期。有關共同所有權在美國和世界其他司法管轄區的影響的更多信息，請參閲“風險因素--保護我們核心的知識產權基因編輯技術是共同擁有的，我們的許可證只來自其中一個共同所有者，這嚴重限制了我們在美國和其他司法管轄區的權利.”  

CRISPR擁有的知識產權

除了專利組合，我們還擁有廣泛的知識產權，其中包括眾多專利系列，涵蓋我們的CRISPR/CAS9技術和旨在提供多層保護的開發計劃的關鍵方面。這些專利系列包括我們的開發計劃(如物質組成、使用方法、製造工藝、劑量和配方)、CRISPR/CAS9基因編輯系統的使用和改進修改(如對核酸酶和單一或修改的引導RNA等組成系統的改進)、傳遞蛋白質/蛋白質的技術等申請。以及與幹細胞療法相關的技術。

總體而言，我們的知識產權包括美國、英國、歐洲、日本、中國、烏克蘭、新西蘭、新加坡、澳大利亞、墨西哥、突尼斯、香港、以色列和南非的40多個有效專利家族和50多個授予或允許的專利，以及美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、中國、日本、墨西哥和中美洲、南美、中東、亞洲和非洲其他選定國家的未決專利申請。這些專利家族授予的專利和最終可能頒發的任何其他專利預計將於2033年到期。

我們在美國的商標權包括7項未決申請，包括CTX001、CTX101、CTX110、CTX120、CTX130和CRISPR TX，以及5項美國註冊，包括CRISPR Treeutics和CRISPR Treeutics徽標。我們的國際商標資產包括在德國、西班牙和意大利的3個待處理的CRISPR治療申請，在英國和比荷盧的2個註冊，以及在巴西、比荷盧和香港的5個CRISPR治療和設計註冊。我們還有三個CTX001國際註冊，CTX101指定歐盟、瑞士和英國，CRISPR治療徽標指定澳大利亞、加拿大、瑞士、日本、韓國、墨西哥、俄羅斯、新加坡、越南和英國。

專利轉讓協議

2014年11月，我們與Charpentier博士、Ines Fonfara博士和維也納簽訂了專利轉讓協議，即專利轉讓協議。根據專利轉讓協議，Charpentier博士、Fonfara博士和維也納向我們轉讓了與某些物質組成(包括額外的CRISPR/TRACR/Cas9複合物)和使用方法(包括它們在靶向或切割DNA中的使用)相關的一系列專利申請的所有權利。

作為分配給我們的專利權的對價，我們同意支付預付款、從在另一個國家提交美國研究新藥申請或類似申請開始的里程碑付款、最低年度特許權使用費、對其製造、使用、銷售或進口由所分配專利權覆蓋的產品的淨銷售收取較低的個位數特許權使用費，以及較低的個位數百分比的許可收入。

我們有義務以商業上合理的努力獲得監管部門的批准，以銷售其製造、使用、銷售或進口受指定專利權保護的產品，包括但不限於在2021年11月之前使用商業上合理的努力提交美國研究新藥申請(或在主要市場國家的等價物)的義務。

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許可協議

CRISPR許可證，由Charpentier博士頒發

2014年4月，我們與我們的聯合創始人之一Charpentier博士簽訂了一項許可協議，即Charpentier許可協議，根據該協議，我們獲得了根據Dr.Charpentier在專利組合中的共同所有權權益而獲得的獨家許可，可以研究、開發和商業化治療產品，如藥物或生物製劑，以及任何相關的伴隨診斷，用於治療或預防人類疾病、疾病或疾病(血紅蛋白病除外)，我們稱之為CRIS該許可證是獨家的，即使對Charpentier博士也是如此，除了她保留將該技術用於自己的研究目的以及與學術和非營利性合作伙伴進行研究合作的不可轉讓權利。獨家許可僅在Charpentier博士在專利申請中的利益下授予，獨家許可不在任何其他共同所有人的利益下授予。此外，Charpentier許可協議授予我們獨家的全球免版税的再許可，包括再許可的權利，可以研究、開發、生產、商業化和銷售與CRISPR領域相關的治療產品，這些產品包含TRACR在其與Dr.Charpentier的許可下開發的任何知識產權。反過來，我們授予了Charpentier博士獨家許可，有義務將我們在許可下開發的用於治療和預防人類血紅蛋白疾病(包括但不限於鐮狀細胞疾病和地中海貧血)的任何知識產權再許可給TRACR。

根據Charpentier許可協議的條款，作為許可的對價，Charpentier博士收到了技術轉讓費、非實質性的年度維護費、將在臨牀試驗啟動後到期的非實質性里程碑付款、特許產品淨銷售額的較低個位數百分比特許權使用費，以及較低的個位數百分比分許可收入特許權使用費。我們有義務使用商業上合理的努力來獲得監管部門的批准，以銷售獲得許可的治療產品。CRISPR必須在2021年4月之前以商業上合理的努力提交美國研究用新藥申請(或CRISPR領域治療產品在主要市場國家的等價物)。此外，CRISPR必須在2024年4月之前以商業上合理的努力為CRISPR領域的一種治療產品提交美國研究用新藥申請(或在主要市場國家的同等申請)。

除非提前終止，否則特許人許可協議的有效期將在每個國家的基礎上到期，即在該國家的專利組合的最後一個有效權利要求到期時到期。我們有權在向查彭蒂埃博士發出60天的書面通知後隨意終止協議。如果另一方發生實質性違約，且在90天通知期內未得到補救，我們和查彭蒂埃博士可提前90天通知終止協議。如果我們對任何專利組合的可執行性、有效性或範圍提出質疑，Charpentier博士可能會立即終止許可協議。

TRACR許可證，由Charpentier博士頒發

2014年4月，在我們與Charpentier博士簽訂許可協議的同時，TRACR與TRACR的少數股東Charpentier博士根據專利組合簽訂了許可協議或TRACR許可協議。根據TRACR許可協議，TRACR獲得了全球獨家、有版税的許可，包括再許可的權利，用於治療和預防人類血紅蛋白疾病(包括鐮狀細胞疾病和地中海貧血)或TRACR Field的治療和診斷產品的研究、開發、生產、商業化和銷售。TRACR還獲得了非獨家的全球免版税許可，包括在TRACR領域之外為治療產品進行內部藥物研究的再許可權利，以及獨家的全球免版税的再許可，包括再許可的權利，研究、開發、生產、商業化和銷售與TRACR領域相關的治療產品，這些產品包含CRISPR在其許可下開發的任何知識產權。反過來，TRACR授予了Charpentier博士獨家許可，可以將TRACR根據許可開發的任何知識產權再許可給CRISPR，用於CRISPR領域。

根據許可協議，TRACR有義務使用商業上合理的努力來研究、開發和商業化至少一種用於預防或治療人類疾病的治療產品。TRACR必須在2021年4月之前以商業上合理的努力為TRACR領域的治療產品提交美國研究用新藥申請(或在主要市場國家的同等申請)。此外，TRACR必須在2024年4月之前以商業上合理的努力為TRACR領域的治療產品提交美國研究用新藥申請(或在主要市場國家的同等申請)。TRACR獨自承擔所有臨牀、監管和開發成本。

根據TRACR許可協議，Charpentier博士有權獲得TRACR商業化的每種產品的非實質性臨牀和監管里程碑付款。TRACR還被要求就其、其附屬公司或其分許可人制造的任何經批准的治療或診斷產品的淨銷售額向Dr.Charpentier支付較低的個位數百分比版税，以及向分許可收入支付較低的個位數百分比版税。

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除非提前終止，否則許可協議的期限將在最後一個有效的專利權利要求到期時，在逐個國家的基礎上到期投資組合在這樣的國家。TRACR有權在向Charpentier博士發出60天的書面通知後隨意終止協議。如果另一方發生實質性違約，TRACR和Charpentier博士可以在90天通知的情況下終止協議，而在90天的通知期內沒有治癒。如果TRACR對任何專利權的可執行性、有效性或範圍提出質疑，Charpentier博士可以立即終止許可協議。

支持技術

我們還簽訂了許多其他協作和許可協議，以支持我們的離體和體內方案，包括與以下相關的協議：交付CRISPR/CAS9的技術離體和體內增加我們的造血幹細胞和體內計劃，包括一筆贈款，以推進艾滋病毒的基因編輯療法；以及增強我們的免疫腫瘤學和再生醫學細胞治療計劃和平臺。例如，我們已經簽訂了協議，包括與MaxCyte Inc.離體交付我們的血紅蛋白病和免疫腫瘤學計劃，ProBioGen AG關於開發新的體內在我們的同種異體免疫腫瘤學項目的知識產權方面，KSQ治療公司與針對多種不同疾病的再生醫學細胞療法的大學健康網絡建立了合作關係。

製造業

我們已經與第三方供應商達成了一定的製造和供應安排，以支持我們候選產品及其零部件的生產。我們計劃繼續依靠合格的第三方組織來生產或加工散裝化合物、配方化合物、病毒載體或工程細胞，用於IND支持活動和早期臨牀試驗。我們預計，我們可能尋求開發的任何化合物、載體或工程細胞的商業批量都將在符合FDA和其他法規的設施和工藝中生產。在產品開發過程中的適當時候，我們將決定是建立製造設施，還是繼續依賴第三方來生產我們可能成功開發的任何產品的商業批量。2020年第二季度，我們宣佈正在馬薩諸塞州弗雷明翰建造一個細胞治療製造設施，用於臨牀和商業生產我們的研究用細胞治療候選產品。這個設施還沒有投入使用，我們不能保證我們將能夠擴大我們的內部製造能力。在美國和歐洲以外的地方，在適當的情況下，我們未來可能會選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售力量來幫助我們的產品商業化。在某些情況下，我們可以考慮建造我們自己的商業基礎設施。

隨着候選產品通過我們的渠道，我們的商業計劃可能會改變。特別是，我們的一些研究項目針對的是潛在的更大的適應症。數據、開發計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們在美國、歐洲和世界其他地區的戰略。

競爭

生物技術和製藥行業，包括基因編輯、基因治療和細胞治療領域，其特點是技術進步迅速，競爭激烈，非常重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們目前面臨並將繼續面臨來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司；學術機構和政府機構；以及公共和私營研究機構，其中一些或所有機構可能比我們更容易獲得資本或資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，我們還將不得不與未來可能出現的新療法競爭。

我們在製藥、生物技術和其他相關市場領域展開競爭，這些市場利用包含基因組藥物的技術創造療法，包括基因編輯、基因療法和細胞療法。此外，我們還與致力於在與我們的特定研發計劃相關的領域開發療法的公司展開競爭。

我們的平臺和產品重點是開發使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法。我們知道有幾家公司專注於使用CRISPR/Cas9基因編輯技術開發各種適應症的治療方法，包括Intellia治療公司和Editas Medicine公司。此外，幾個學術小組已經開發了基於CRISPR/Cas9的新的基因編輯技術，例如鹼基編輯和基序編輯，這些技術可能在治療開發中具有實用價值。尋求開發基於這些技術的療法的公司包括光束治療公司和Prime Medicine公司。

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也有一些公司正在開發使用額外的基因編輯技術，比如TALEN、巨核酸酶和ZFN。這些公司包括同種異體基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。

我們也知道一些公司正在開發與我們的具體研發計劃相關的各個領域的療法。在血紅蛋白疾病方面，這些公司包括加速器製藥公司、Aruvant治療公司、光束治療公司、藍鳥生物公司、Editas醫藥公司、全球血液治療公司、諾華製藥公司和Sangamo治療公司。在免疫腫瘤學方面，這些公司包括同種異體基因治療公司、藍鳥生物公司、百時美施貴寶公司、Cellectis公司、命運治療公司、吉利德科學公司、諾華製藥公司、波塞達治療公司和精密生物科學公司。在再生醫學領域，這些公司包括Bluerock Treeutics(2019年被拜耳收購)、Sana Biotechnology和Semma Treeutics(2019年被Vertex收購)。在……裏面體內這些公司包括Editas Medicine、Intellia治療公司、Sarepta治療公司、Ultragenyx和Verve治療公司。

基因編輯是一個非常活躍的研究領域，與CRISPR相關或無關的新技術都可能被發現併產生新的競爭。這些新技術在某些應用上可能比CRISPR/Cas9基因編輯更有優勢，而且不能肯定其他基因編輯技術在產品開發方面不會被認為比我們的技術更好或更具吸引力。例如，Editas獨家授權了一個涉及不同CRISPR相關核酸酶Cas12a(Cpf1)的CRISPR系統，該系統也可以編輯人類DNA，以及高級形式的Cas9。Editas及其某些科學創始人斷言，Cas12a在某些情況下可能比Cas9工作得更好。Cas9可能被確定為不如Cas12a或其他尚未發現的CRISPR蛋白那麼有吸引力。多個學術實驗室和公司也發表了其他與CRISPR相關的核酸酶變體，可以編輯人類DNA。

除了來自其他基因編輯療法或基因或細胞療法的競爭外，我們可能開發的任何產品都可能面臨來自其他類型療法的競爭，例如小分子、抗體或蛋白質療法。此外，新的科學發現可能會導致CRISPR/CAS9技術，或者作為一個整體的基因編輯，被認為是一種劣質的治療形式。

此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便、更廣泛的接受度和更高的報銷率，或者比我們可能開發的任何產品更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能針對競爭對手開發的任何候選產品。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性。, 便利性和報銷的可用性。

如果我們目前的項目被批准用於我們目前正在計劃的臨牀試驗的適應症，它們可能會與目前正在開發的其他產品競爭，包括基因編輯、基因治療和細胞治療產品。與目前正在開發的其他相關產品的競爭可能包括對臨牀試驗地點、患者招募和產品銷售的競爭。此外，由於基因編輯領域正在進行緊張的研究和開發，包括我們和我們的競爭對手，知識產權領域的格局是多變的，競爭非常激烈。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟和訴訟，涉及我們擁有的和未獲許可的，以及其他第三方、知識產權和專有權利。例如，請看我們對‘048’幹預、‘115’幹預和歐洲反對黨程序的討論。風險因素-與知識產權相關的風險-第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。”

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政府監管

美國的聯邦、州和地方政府當局，以及其他國家和司法管轄區(包括歐盟)，除其他事項外，對藥品(包括生物製品)的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告，以及進出口等都有廣泛的監管。美國以外的一些司法管轄區也對這類產品的定價進行監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得營銷批准的過程，以及隨後對適用的法規和其他監管機構的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，我們的候選產品根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)及其實施條例作為生物製品或生物製品進行監管。在產品開發過程中的任何時候，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會延誤研究的進行、監管審查和批准，和/或行政或司法制裁。這些制裁可能包括但不限於：FDA拒絕申請人繼續進行臨牀試驗、拒絕批准待決的申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、無標題或警告函、不良宣傳、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款，以及FDA或司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

尋求批准在美國銷售和分銷新生物的申請者通常必須滿意地完成以下每一步：

 

•

臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究都是根據FDA的良好實驗室規範(GLP)進行的；

 

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向FDA提交人體臨牀試驗的IND申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效；

 

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在啟動每項臨牀試驗之前，由代表每個臨牀地點的獨立機構審查委員會或IRB批准，或在適當的情況下由中央IRB批准；

 

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根據FDA的良好臨牀實踐(GCP)規定，進行充分且控制良好的人體臨牀試驗，以確定每個建議適應症的候選產品的安全性、有效性和純度；

 

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為要求銷售一個或多個建議適應症的生物製品準備並向FDA提交生物製品許可證申請(BLA)，包括提交有關該產品的製造和成分的詳細信息以及建議的標籤；

 

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在適當的情況下或在適用的情況下，由FDA顧問委員會對產品進行審查；

 

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令人滿意地完成FDA對生產產品或其組件的一個或多個製造設施(包括第三方)的一次或多次檢查，以評估符合cGMP要求，並確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度，如果適用，還應保持FDA當前用於人類細胞和組織產品的良好組織規範(CGTP)；

 

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令人滿意地完成FDA對非臨牀研究和臨牀試驗地點的任何審計，以確保分別符合GLP和GCP，以及支持BLA的臨牀數據的完整性；

 

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支付使用費並確保FDA批准BLA；以及

 

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遵守任何批准後的要求，包括實施風險評估和緩解策略(REMS)的潛在要求、不良事件報告，以及遵守FDA要求的任何批准後研究。

臨牀前研究與探索性新藥應用

在人體上測試任何生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估動物療效和毒性潛力的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求。臨牀前試驗的結果，連同生產信息和分析數據一起，作為IND申請的一部分提交給FDA。IND自動

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在FDA收到後30天生效，除非在此之前FDA基於對擬議臨牀試驗的產品或行為的擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理和重大的健康風險，而實施臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或不允許試驗按照發起人在IND中最初指定的條款開始。如果FDA在最初的30天內或在IND研究進行期間的任何時候提出擔憂或問題，包括安全擔憂或因不遵守規定而引起的擔憂，它可能會實施部分或全部臨牀擱置。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，FDA已通知該公司，調查可能會繼續或重新開始，但只能根據FDA授權的條款。這可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗包括根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，給健康志願者或要接受治療的疾病患者服用候選研究產品。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和後續方案修正案。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果非美國臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交精心設計和良好進行的臨牀試驗的數據，以支持BLA，只要臨牀試驗是按照GCP進行的，並且FDA能夠通過現場檢查驗證研究的數據(如果FDA認為有必要)。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。IRB將考慮臨牀試驗設計、受試者知情同意、道德因素和人體安全等因素。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或終止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行，或受試者或患者面臨不可接受的健康風險。同樣地，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准其所在機構進行的臨牀試驗。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組可能會建議按計劃繼續研究，改變研究進行方式，或基於對研究中某些數據的訪問，在指定的檢查點停止研究。最後，涉及感染源、危險化學品、重組DNA和轉基因生物和製劑的研究活動可能需要經過機構生物安全委員會(IBC)的審查和批准，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在國家衞生研究院(NIH)下建立的基礎和臨牀研究，該機構是根據國家衞生研究院(NIH)建立的涉及重組或合成核酸分子的研究指南, 或NIH指南。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這三個階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

 

•

第1期臨牀試驗最初在有限的人羣中進行，以測試候選產品的安全性，包括在健康人中的不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄和藥效學，有時也在患者(如癌症患者)中進行。

 

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第二期臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估候選產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可能會進行多個第二階段臨牀試驗，以在開始規模更大、成本更高的第三階段臨牀試驗之前獲得信息。

 

•

第三期臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的，以進一步評估劑量並收集有關有效性和安全性的額外信息，這是評估藥物總體效益-風險關係所需的，併為醫生標籤提供充分的基礎。

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如果知道，詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年提交給FDA。書面的IND安全報告必須在15個歷日內提交給FDA和調查人員保薦人或其代理人的收據在確定該信息符合以下條件之後這樣的提速報道。嚴重和危險情況下需要IND安全報告 意想不到的疑似不良事件，來自其他研究或動物或體外培養試驗表明暴露於藥物中的人有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的相比，嚴重疑似不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。此外，贊助商必須 在收到有關任何意外、致命或危及生命的疑似不良反應的信息後7個歷日內通知FDA。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為第四階段臨牀試驗。這些研究用於從預期治療適應症患者的治療中獲得更多經驗，並證明在加速批准條例下批准的生物製品的臨牀益處。未能對進行第四階段臨牀試驗進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。

關於基因治療產品的特別規定和指南

FDA將基因治療產品定義為通過轉錄和/或翻譯轉移的遺傳物質或專門改變宿主(人類)基因序列來調節其效果的產品。基因治療產品的例子包括核酸(例如，質粒、體外轉錄的核糖核酸)、轉基因微生物(例如，病毒、細菌、真菌)、用於人類基因組編輯的工程位點特異性核酸酶和體外轉基因人類細胞。該產品可用於在體內修飾細胞，或在給受者給藥之前在體外轉移到細胞。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，對基因療法和相關產品的審查整合在組織和高級療法辦公室，FDA成立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，就CBER的審查提供建議。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。

雖然FDA已經表示，其關於基因療法的指導文件沒有法律約束力，但我們認為，為了獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，我們很可能有必要遵守這些指導文件。這些指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及基因療法的適當臨牀前評估；IND應用程序中應包括的化學、製造和控制信息；測試的適當設計以衡量支持IND或BLA應用的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者。根據產品類型的不同，長期隨訪時間可以長達15年，也可以短至5年。

以前，如果基因治療試驗是在接受NIH重組DNA研究資金的機構進行的或由其贊助的，則在向FDA提交IND之前，必須根據NIH指南向NIH生物技術活動辦公室(OBA)提交方案和相關文件，並在OBA進行註冊。此外，許多公司和其他機構在其他方面不受NIH指導方針的約束，他們自願遵循這些指導方針。NIH將召集重組DNA諮詢委員會(RAC)，這是一個聯邦諮詢委員會，在其季度公開會議上討論提出新的或特別重要的科學、安全或倫理考慮的協議。OBA向FDA通報了RAC關於對基因治療方案進行全面公開審查的必要性的決定。RAC會議記錄和報告張貼在OBA網站上，可供公眾查閲。2018年8月，美國國立衞生研究院(NIH)在《聯邦登記冊》(Federal Register)上發佈了一份通知，就其修改NIH指南的提議徵求公眾意見，以簡化對人類基因轉移臨牀研究協議的監督，減少重複報告要求，同時更具體地將NIH指南的重點放在與涉及重組或合成核酸分子的研究相關的生物安全問題上。該通知包括建議的修正案，以取消對NIH的人類基因轉移研究方案的RAC審查和報告要求，並修改調查人員、機構、IBCS、RAC和NIH的角色和責任，以與這些目標保持一致。在評議期內，自2018年8月起，NIH聲明將不再接受新的人類基因轉移協議，用於NIH指南下的協議註冊過程, 或者召集RAC審查單獨的人類基因轉移協議。根據NIH指南，NIH科學政策辦公室也不會接受任何先前註冊的人類基因轉移協議的年度報告、安全報告、修正案或其他文件。2019年4月，NIH宣佈了反映這些擬議變化的最新指南，並澄清這些試驗仍將受到FDA的監督和其他臨牀試驗法規的約束，地方層面的監督將繼續遵守NIH指南中的規定。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延誤。只有在FDA、IBC和其他相關批准到位後，這些方案才能繼續進行。

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符合cGMP和CGTP要求

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所需規格下的一致性生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行生產控制的重要性。

對於基因治療產品，如果製造商不符合CGTP，FDA也不會批准該產品。這些要求可在FDA法規中找到，這些法規管理用於製造人體細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/Ps)的方法、設施和控制，HCT/Ps是用於植入、移植、輸注或轉移到人體受者體內的人體細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的傳入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/P，並在適用的情況下，通過篩選和測試對捐贈者進行評估。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人還必須向FDA和某些州機構登記其工廠，以供美國市場使用，並向類似的衞生監管機構註冊供全球其他市場使用的產品。美國和非美國的製造企業在首次參與制造過程時，都必須註冊並向FDA和/或其他衞生監管機構提供附加信息。由未經註冊的工廠生產或進口的任何產品，無論是在美國還是非美國，都被視為在FDCA下貼錯了品牌，並可能在其他司法管轄區受到類似和其他合規性問題的影響。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA或其他衞生管理機構的檢查可能會導致產品被視為摻假。

審查和批准BLA

候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，都將作為BLA的一部分提交給FDA，要求獲得該產品的營銷許可證。BLA必須包含廣泛的製造信息以及有關產品組成和建議的標籤以及支付使用費的詳細信息。

FDA在提交申請後有60天的時間進行初步審查，以確定是否足以接受備案，這是基於FDA的門檻確定，即它足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA根據處方藥使用費法案(PDUFA)達成的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並回應申請人，有6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求通常會大大延長審查過程。如果FDA要求，或者如果申請人在PDUFA目標日期之前的最後三個月內通過提交主要修正案提供了關於提交的信息中已經提供的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可以延長三個月。

根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，FDA可能會批准BLA。

根據FDA對申請的評估和相關信息，包括對生產設施的檢查結果，以及FDA為確保符合GLP和GCP而對非臨牀研究和臨牀試驗地點進行的任何審計的結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果申請未獲批准，FDA將發佈一封完整的回覆信，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下概述贊助商可能採取的建議行動，以獲得申請的批准。收到完整回覆信的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整回覆的信息。根據PDUFA的規定，此類重新提交被歸類為第一類或第二類。重新提交的分類是基於申請人在迴應行動信函時提交的信息。根據FDA在PDUFA下同意的目標和政策，FDA有兩個月的時間審查一級重新提交，有六個月的時間審查二級重新提交。FDA不會批准申請，直到完整的回覆信中確定的問題得到解決。或者，收到完整回覆信的發起人可以撤回申請或要求舉行聽證會。

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FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准該申請。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估該產品在批准後的安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以包括但不限於針對處方或配藥、僅在特定情況下配藥、特殊監控以及專利登記處的使用的特定或特殊培訓或認證。FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快車道、突破性治療、優先審查和再生性先進治療指定

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和再生高級治療指定。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品打算單獨使用或與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供(且FDA必須批准)提交剩餘信息的時間表，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持該指定，或者如果指定的藥物開發計劃不再進行，FDA可能會撤回快車道指定。

其次，FDA有一個新的監管方案，允許加快對被指定為“突破性療法”的產品的審查。如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會在突破性療法方面採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供開發和批准方面的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指派一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟有效地設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA在個案的基礎上確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的不良反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對這類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

最後，FDA可以加快對被指定為再生先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此稱號。再生性高級治療指定的好處包括與FDA的早期互動。

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為了加快開發和審查，突破性療法可獲得的好處，優先審查的潛在資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響的基礎上，為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)的影響，並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

出於加速審批的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身不是臨牀益處的度量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地有可能預測一種產品的臨牀益處，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果一項研究證明在慢性病環境中有相對短期的臨牀益處，而評估臨牀益處的持久性對於傳統審批至關重要，但短期益處被認為合理地有可能預測長期益處，則此類終點通常可以支持加速審批。

加速批准路徑最常用於病程較長且需要較長時間來測量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，這些癌症的治療目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成第四階段或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA加速將該產品從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

審批後規例

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，檢查是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行一定的測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行協議。此外，FDA可能會在批次發放前對一些產品進行一定的驗證性測試。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性相關的實驗室研究。

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一旦批准，如果沒有遵守監管要求或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果未能遵守監管要求s除其他事項外，還包括：

 

•

限制產品的銷售或製造、產品完全退出市場或產品召回；

 

•

罰款、無標題或警告函或暫停批准後的臨牀試驗；

 

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FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或吊銷產品許可證批准；

 

•

扣押、扣留產品或者拒絕允許產品進出口的；

 

•

禁制令或施加民事或刑事處罰。

FDA嚴格監管上市許可和批准產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能按照批准的適應症和批准的標籤的規定進行宣傳。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

孤兒藥物名稱

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場獨佔權。被指定為孤兒產品的申請可以在申請批准該產品上市之前的任何時候提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室(OOPD)的孤兒藥物指定時，它就會成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過商業分銷的審查和批准程序。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或者為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品與已經批准的孤兒藥物在其他方面是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以為隨後的產品尋求並獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物稱號。對於同一種罕見疾病或疾病，多個贊助商可以獲得同一產品的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商都必須提交一份完整的指定申請。

專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可能會批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或者第二次申請該產品的臨牀高級版本用於相同的用途。然而，除非得到贊助商的同意或贊助商不能提供足夠的數量，否則FDA不能在市場獨佔期內批准另一家制造商生產的相同產品用於相同的適應症。

兒科研究與排他性

根據修訂後的2003年“兒科研究公平法”(PREA)，BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含申請人計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求，以及法規要求的其他信息。申請人、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可以隨時要求修改該計劃。

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FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品。；然而，他們將向BLA申請一種新的活性成分，如果該生物是用於治療成人癌症的分子靶向癌症產品，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或發展實質上相關的分子靶點，則該新活性成分是孤兒指定的。.

兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，可以在任何現有的監管專有權(包括非專利和孤兒專有權)的條款上附加額外的6個月的市場保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面要求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管專營期或專利保護期延長6個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

生物仿製藥與排他性

患者保護和平價醫療法案(ACA)於2010年3月簽署成為法律，其中包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

根據BPCIA，製造商可以提交“生物相似”或“可與”先前批准的生物製品或“參考產品”互換的生物製品許可證申請。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或與獨家使用參考生物製劑相關的療效降低的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年後才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA(包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力)，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些專有期。在這一關頭，還不清楚FDA認為“可互換”的產品實際上是否會被受州藥劑法管轄的藥房輕易取代。

專利期的恢復和延長

根據1984年“藥品價格競爭和專利期恢復法”或“哈奇-瓦克斯曼修正案”，聲稱擁有新生物產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該修正案允許對在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期進行最長5年的專利恢復。涵蓋產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和營銷申請提交日期之間的時間的一半，加上營銷申請提交日期和最終批准日期之間的時間，減去申請人沒有盡職調查的任何時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過1400年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涉及多個申請批准的產品的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局將在與FDA協商後審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

歐洲藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性方面的眾多和不同的監管要求，以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論產品是否獲得fda批准，申請人都需要獲得類似衞生監管部門的必要批准，然後才能開始。

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在這些國家或司法管轄區進行該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，管理醫藥產品批准的程序歐洲大體上遵循與美國相同的路線，儘管在美國批准一種醫藥產品並不能保證同樣的產品在美國獲得批准。歐洲，或者在與美國可能批准的時間尺度相同的時間範圍內。這一過程需要令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品對每個建議的適應症的安全性和有效性。它還要求向EMA或相關主管部門提交營銷授權申請，或MAA，並由EMA或這些主管部門授予營銷授權，然後產品才能在市場上銷售歐洲.

臨牀試驗批准

根據目前適用的臨牀試驗指令2001/20/EC和關於GCP的指令2005/28/EC，歐盟的臨牀試驗審批制度已經通過歐盟成員國的國家立法實施。根據這一制度，申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的國家主管部門(NCA)的批准，或者如果臨牀試驗要在多個成員國進行，則必須在多個成員國獲得批准。此外，申請人只有在倫理委員會(EC)對臨牀試驗發表了贊成的意見後，才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有2001/20/EC號指令和2005/28/EC號指令以及相關歐盟成員國的相應國家法律規定的支持信息的研究藥品檔案，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。根據現行制度，在臨牀試驗期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的國家藥品監督管理局和歐洲藥品監督管理局報告。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例將取代目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。它將徹底改革歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，這項新立法將直接適用於所有歐盟成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。例如，新的臨牀試驗規例規定，通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格規定臨牀試驗申請的評估截止日期。預計新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號將在通過獨立審計確認臨牀試驗信息系統(新的臨牀試驗條例預見的歐盟中央臨牀試驗門户和數據庫)的全部功能後生效，目前預計將於2021年12月進行。

營銷授權

要獲得歐洲經濟區(由歐盟成員國加上冰島、挪威和列支敦士登組成)的產品營銷授權，申請人必須提交MAA，要麼根據歐洲經濟區管理的中央程序，要麼根據歐洲經濟區成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互認可程序)。營銷授權只能授予在歐洲經濟區設立的申請人。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得EEA的營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有子集的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲實施PIP中包括的一項或多項措施。

集中程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲經濟區成員國有效的單一營銷授權。根據(EC)第3726/2004號條例，對於特定產品，包括通過特定生物技術生產的藥物，被指定為孤兒藥物的產品，高級治療藥物產品，或ATMP，以及含有指示用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症、艾滋病毒/艾滋病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的產品，必須進行集中管理。 對於那些不強制使用集中程序的產品，申請人可以選擇使用集中程序，條件是該產品含有用於治療其他疾病的新活性物質， 或者申請人可以證明該產品構成了一項重大的治療、科學或技術創新，或者對該產品而言，集中過程符合歐盟一級患者的利益。

具體地説，歐洲經濟區對含有可存活的人體組織或細胞的產品(如基因治療藥品)的營銷授權受關於ATMP的第2001/83/EC號法規(EC)第1394/2007號法規管轄，該法規與歐洲議會和理事會的第2001/83/EC號指令(通常稱為醫療產品共同體代碼)相結合。歐盟委員會第1394/2007號條例對基因治療藥物產品、體細胞治療藥物產品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒作出了具體規定。先進療法藥物產品的製造商必須向EMA的先進療法委員會(CAT)證明其產品的質量、安全性和有效性，該委員會對MAA進行科學評估，併為ATMP提供關於MAA的意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

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T在EMA設立的人用藥品委員會(CHMP)負責發佈關於ATMP是否 符合要求的質量、安全性和有效性要求，以及產品是否具有正面的收益/風險概況。在集中程序下，評估的最長時間框架MAA由收到有效MAA之日起計210天內發出，不包括申請人在回答CHMP問題時提供額外信息或書面或口頭解釋時的停時時間。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它就會提供意見,以及支持文檔,提交給歐盟委員會，他們做出了批准營銷的最終決定授權.在特殊情況下，當一種醫藥產品從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，具有重大意義時，CHMP可能會給予加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，則時間框架共210天用於評估將減少到150天(不包括時鐘停頓)，但如果CHMP確定以下情況，則它可能會恢復到集中程序的標準時限應用程序不再適合進行加速評估。

既然英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經離開歐盟，大不列顛將不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中營銷授權的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國營銷授權。從2021年1月1日起的兩年內，英國藥品監管機構(MHRA)可能會依賴歐盟委員會(European Commission)在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權。然而，仍然需要單獨的應用程序。

 

素數方案

EMA現在提供了一項計劃，通過提供與EMA的早期對話和EMA的監管支持等方式，促進臨牀候選產品的開發，這些適應症通常是罕見的，目前幾乎沒有針對這些適應症的治療方法。該計劃旨在通過建立在EMA提供的科學建議計劃和加速評估程序的基礎上，刺激創新，優化發展，並實現對優先藥物(Prime)的加速評估。該計劃是自願的，藥物必須符合資格標準才有資格獲得Prime。

Prime計劃對正在開發中的藥品開放，申請人打算通過集中程序申請初步上市授權申請。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的條件(這意味着歐洲經濟區沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來主要的治療優勢)，它們必須展示出通過引入新方法或療法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。申請者通常處於開發的探索性臨牀試驗階段，並將在患者身上獲得初步的臨牀證據，以證明該藥物有希望的活性及其在很大程度上解決未得到滿足的醫療需求的潛力。在特殊情況下，學術部門或中小企業(中小型企業)的申請者可以在開發的早期階段提交資格申請，前提是相關模型中令人信服的非臨牀數據提供了有希望的活動的早期證據，並且首先是人體研究表明有足夠的暴露於所需的藥物治療效果和耐受性。

如果為Prime方案選擇了一種藥物，則EMA：

 

•

從CHMP或CAT指定一名報告員，以提供持續支持，並在提交上市授權申請之前積累藥物知識；

 

•

發佈對申請人總體發展規劃和監管策略的指導意見；

 

•

與報告員和有關環境管理協會委員會和工作組的專家組織啟動會議；

 

•

提供專職EMA聯絡人；以及

 

•

在關鍵的發展里程碑上提供科學建議，必要時讓更多的利益相關者參與，如衞生技術評估機構和患者。

被選入Prime計劃的藥品預計也將受益於EMA在申請上市授權時的加速評估程序。如果一種藥物在研發過程中不再符合資格標準，優質計劃下的資助可能會被撤回。

歐洲經濟區的監管數據保護

在歐洲藥品管理局，根據完整的獨立數據包批准的創新醫藥產品在獲得市場授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權，並根據法規獲得額外兩年的市場獨家經營權。

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(EC)第726/2004號(經修訂)及第2001/83/EC號指令(經修訂)。數據獨佔性防止通用或生物相似的申請者從引用創新者的臨牀前和臨牀數據在申請時參考產品的檔案中包含的內容仿製藥或生物相似 營銷授權，期間八年的時間自參考產品首次在歐洲經濟區獲得授權之日起。在額外的兩年市場獨佔期內，仿製藥或生物相似可以提交營銷授權申請，可以引用創新者的數據，但不能泛化或生物相似醫藥產品在市場專營權期滿前可以銷售。期間。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年。在授權前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種創新的醫藥產品獲得規定的數據獨佔期後，如果另一家公司獲得了該產品的另一個版本，則該公司可以銷售該產品的另一個版本。 a基於完整的MAA的營銷授權賴斯藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的獨立數據包。

授權期和續約期

集中營銷授權原則上有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡進行重新評估而續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少九個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全和功效的文件的合併版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期期。在授權失效後三年內，未在授權後三年內將藥品投放EEA市場(在集中程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放藥品的任何授權。

營銷授權後的監管要求

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守一系列適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的要求。這些措施包括遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝過程中使用的方法、設施和控制措施，以確保藥品的安全和身份，對於這些產品來説，單獨的製造商許可證是強制性的。最後，歐盟根據修訂後的2001/83/EC指令和成員國的相關國家實施立法，對授權產品的營銷和促銷，包括針對藥品處方者的廣告，進行了嚴格的監管。歐盟不允許向普通公眾投放僅限處方藥的廣告。

孤兒藥物名稱和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(I)在提出申請時影響歐洲經濟區不超過萬分之五的生命威脅或慢性衰弱的疾病，或(Ii)危及生命或慢性衰弱的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲經濟區的銷售不太可能產生對於上述(I)和(Ii)兩種情況中的任何一種，申請人必須證明歐洲藥品管理局(EEA)已授權沒有令人滿意的診斷、預防或治療相關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

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孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助和申請集中化藥品的能力。在整個歐洲經濟區(EEA)範圍內 營銷授權。授予一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這段市場排他期內，歐盟委員會和M餘燼STates可以接受申請或授予“類似醫藥產品”的營銷授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與授權孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場獨佔是合理的，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至6年。有一種少數受限 對十年市場獨佔期的減損，根據這一期限，歐盟委員會可對同一治療適應症中的類似醫藥產品授予營銷授權，它們是：

 

•

如果第二申請人可以證明，雖然他們的產品與已經授權的孤兒藥物相似，但第二種產品更安全、更有效或在臨牀上更好；

 

•

上市許可持有人同意第二次孤兒藥品申請的；

 

•

銷售許可持有人不能供應足夠的孤兒藥品的。

對於我們未來可能尋求產品商業化獲得上市批准的其他市場，還有其他尋求批准的衞生監管制度，我們需要確保持續遵守適用的衞生監管程序和標準，以及每個適用司法管轄區的其他管理法律和法規。

 

英國退歐與英國的監管框架

2016年6月，英國選民投票贊成脱離歐盟(俗稱《脱歐》)。此後，2017年3月，該國根據《里斯本條約》第50條正式通知歐盟有意退出，英國於2020年1月31日正式退出歐盟。過渡期從2020年2月1日開始，在此期間歐盟藥劑法仍然適用於英國。這一過渡期於2020年12月31日結束。由於英國涵蓋藥品質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和醫藥產品分銷的監管框架源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品和候選產品的監管制度產生重大影響，因為英國的立法現在有可能與歐盟立法背道而馳。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國的監管制度，還有待觀察。由於過渡期已經結束，MHRA最近發佈了詳細的指導意見，供行業和組織從2021年1月1日起遵循，這些指導意見將隨着英國對醫藥產品的監管立場隨着時間的推移而更新。

承保範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場，接受處方治療的病人和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的很大一部分成本。即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人(包括美國的政府健康計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理式醫療機構)為這些候選產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。付款人在確定報銷時考慮的因素取決於產品是否符合以下條件：

 

•

其健康計劃下的覆蓋福利；

 

•

安全、有效和醫學上必要的；

 

•

適用於特定的患者；

 

•

符合成本效益；以及

 

•

既不是試驗性的也不是調查性的。

確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷費率的過程分開，一旦保險被批准，付款人將為該產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，檢查醫療必要性，並審查醫療產品和服務的成本效益

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服務和實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單(也稱為處方集)上的特定產品，該清單可能不包括特定適應症的所有批准的產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大的不同。第三方報銷和覆蓋可能無法使我們維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

控制醫療成本也已成為美國國內和全球其他國家各聯邦、州和/或地方政府以及其他付款人的優先事項，藥品價格一直是這些努力的重點。政府和其他付款人對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何候選產品提供足夠的覆蓋範圍和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能會遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們商業化努力的延遲。

在歐盟，各國的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了報銷價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的健康技術評估，或HTA)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品定價所需的折扣水平，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。醫療費用特別是處方藥的下行壓力越來越大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易(低價和高價成員國之間的套利), 可以進一步降價。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，都會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、顧問、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法律、向醫生和教學醫生支付款項的報告以及患者隱私法律法規和其他醫療保健法律法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們的業務和/或財務安排。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

 

•

美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體直接或間接、公開或隱蔽地索要、提供、支付或接受現金或實物報酬，以換取或意圖誘使或獎勵個人轉介，或購買、訂購或購買、訂購、支付或收受報酬，或直接或間接、公開或隱蔽地索取、提供、支付或接受報酬，以換取或意圖誘使或獎勵個人轉介他人，或購買、訂購或支付或收受報酬。

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可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃全部或部分付款的任何商品或服務的推薦；

 

•

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括美國民事虛假索賠法案和民事罰款法律，禁止個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或報表，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，政府可以斷言，根據美國《虛假索賠法》的目的，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品和服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；

 

•

聯邦虛假陳述法規禁止故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述；與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要對法規有實際瞭解或具體意圖即可違反；

 

•

反誘導法，除其他事項外，禁止向醫療保險或醫療補助受益人提供或給予報酬，其中包括但不限於向醫療保險或醫療補助受益人免費或低於公平市價的任何物品或服務的轉讓(有限的例外情況)，此人知道或應該知道這些物品或服務可能會影響受益人選擇可由聯邦或州政府計劃報銷的物品或服務的特定供應商；

 

•

經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)及其各自實施條例修訂的1996年聯邦《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)，對故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人付款人)的計劃，或以虛假或欺詐性藉口、陳述或承諾獲取由或根據HIPAA擁有或根據HIPAA擁有或根據HITECH擁有的任何財產的任何金錢或財產，施加刑事和民事責任。HIPAA，或HIPAA，經2009年HITECH健康信息技術法案(HITECH)及其各自的實施條例修訂，規定明知並故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃(包括私人付款人)的計劃，或通過虛假或欺詐性藉口、陳述或承諾，獲得由以任何伎倆、手段隱瞞、掩蓋與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的重大事實或作出重大虛假陳述的；

 

•

HIPAA規定了保護構成受保護健康信息的個人可識別信息的隱私、安全和傳輸的義務，包括強制性合同條款和對未經適當授權使用和/或披露此類信息的限制；

 

•

ACA下的聯邦透明度要求被稱為聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向美國衞生與公眾服務部(HHS)內的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與該實體向醫生(目前定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付和其他價值轉移有關的信息，並要求某些製造商和醫療補助服務中心(CMS)每年向美國衞生與公眾服務部(HHS)內的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與該實體向醫生(目前定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院進行的付款和其他價值轉移有關的信息，並要求某些製造商和這些報告義務將擴大到包括向某些非醫生提供者(如醫生助理和執業護士)進行的價值轉移；

 

•

聯邦政府價格報告法，要求我們準確、及時地計算並向政府項目報告複雜的價格指標；

 

•

聯邦消費者保護法和不正當競爭法，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管；

 

•

《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act)禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇，向非美國官員支付、提供或承諾不正當的款項；以及

 

•

其他國家司法管轄區和州的類似法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務。

一些州和其他法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和其他法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。

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此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。這些變化自2021年1月19日起生效，但其中一些已經受到行業組織的法律挑戰。目前我們還不確定這些變化會對我們的業務產生什麼影響。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療體系的其他變化的提案。

例如，美國和各州政府繼續提出並通過旨在降低醫療成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。在ACA的條款中，對我們的潛在候選產品非常重要的條款包括：

 

•

對生產或進口指定品牌處方藥和生物製品的任何實體收取的不可抵扣的年度費用，根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤，儘管這項費用不適用於專門為孤兒適應症批准的某些產品的銷售；

 

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擴大醫療補助計劃的資格標準，其中包括允許各州向收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；

 

•

擴大了醫療補助藥品退税計劃下製造商的退税責任，提高了品牌和仿製藥的最低退税，修改了用於計算和報告門診處方藥價格的醫療補助藥品退税的“平均製造商價格”(AMP)的定義，並將退税責任擴大到參加聯邦醫療保險優勢計劃(Medicare Advantage Plan)的個人處方；

 

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提出了一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸液、滴注、植入或注射的產品的回扣；

 

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擴大符合340億元藥品折扣計劃的實體類型；

 

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建立了聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，要求製造商在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用產品談判價格70%的銷售點折扣，作為製造商的門診產品納入聯邦醫療保險D部分的條件，該折扣根據2018年兩黨預算法增加，該法案於2019年生效；

 

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一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；以及

 

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在CMS內建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。2011年至2019年，已撥出資金支持醫療保險和醫療補助創新中心的使命。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)的任務是建議在2012年至2021年期間有針對性地削減至少1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月生效的每財年向提供者支付的醫療保險總額最高減少2%，根據隨後的立法，除非國會採取額外行動，否則醫療保險支付將一直有效到2030年。然而，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE Act)和隨後的立法，由於一種名為SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2)或冠狀病毒的新病毒株爆發，這些醫療保險自動減支措施將在2020年5月1日至2021年3月31日期間暫停。冠狀病毒可導致2019年冠狀病毒病，或新冠肺炎。擬議中的立法如果獲得通過，將把這一暫停措施延長至新冠肺炎大流行結束。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)，其中包括進一步減少向包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

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自頒佈以來，有許多司法、行政、行政和 ACA的某些方面面臨立法挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修訂。ACA的各個部分目前正在接受法律和憲法方面的挑戰。這個美國最高法院；特朗普政府發佈了各種行政命令那 取消了成本分攤補貼和各種條款，這些條款將給各州帶來財政負擔，或者給個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來成本、費用、税收、罰款或監管負擔；國會提出了幾項旨在大幅修訂或廢除ACA的立法。目前還不清楚ACA是否會被推翻、廢除、取代或進一步修改。我們無法預測ACA的進一步變化會對我們的業務產生什麼影響。

此外，CMS最近敲定了法規，在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面給予各州更大的靈活性，這可能會放鬆ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法(一種事先授權)。目前還不清楚這樣的努力會對我們的業務產生什麼樣的影響(如果有的話)。

政府還加強了對製造商為其上市產品定價的方式的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。美國個別州也越來越積極地制定和實施旨在控制藥品定價的立法和法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。除了對ACA的挑戰外，還頒佈了其他立法措施，可能會給我們的業務帶來額外的定價和產品開發壓力。例如，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以獲得某些試驗性新藥產品，這些產品已經完成了第一階段臨牀試驗，目前正在進行調查，等待FDA的批准。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權利法案》，藥品製造商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者，但製造商必須制定一項內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。我們預計未來將採取更多的外國、聯邦和州醫療改革措施。, 其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致覆蓋範圍和報銷範圍有限，一旦獲得批准，對我們產品的需求就會減少，或者帶來額外的定價壓力。

在美國和全球其他司法管轄區，以及美國或其他司法管轄區內的一些地區、州和/或地方層面，已經並可能繼續有旨在擴大醫療保健可獲得性並控制或降低醫療保健成本的立法和監管提案。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

附加法規

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。施加類似義務的第三國也通過了同等的法律。

員工

 

截至2020年12月31日，我們有410名全職員工。沒有員工由工會代表，也沒有遵守集體談判協議。大多數員工都在馬薩諸塞州的劍橋，另外還有一些員工在加利福尼亞州的觀瀾灣、瑞士和英國工作。113名員工擁有製藥博士學位。或醫學博士學位。354人主要從事研發或技術運營，56人從事業務發展、財務、信息系統、設施、人力資源、法律職能或行政支助。我們認為我們的員工關係很好。

 

我們的人力資本資源重點包括吸引、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工。我們的競爭性股權、現金薪酬和福利計劃的主要目的是吸引、留住和

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獎勵新員工和現有員工。我們認為我們的人力資本資源戰略是全面的，我們通過持續的努力，如員工調查、培訓和發展計劃，以及圍繞我們的核心工作方式建立的其他計劃，與員工建立了牢固的關係，並在員工之間建立了牢固的關係：c協作性強，u氣餒了，e創業精神，以及r結果-o租來的。 隨着我們的發展，我們計劃繼續發展和增加我們的人力資本資源。

Internet上提供的信息

投資者和其他人應注意，我們通過投資者關係網站(https://crisprtx.gcs-web.com/)，)向投資者發佈重要信息，包括證券交易委員會文件、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播。我們使用這些渠道以及社交媒體與公眾交流我們的公司、我們的業務、我們的產品候選人和其他事項。我們在社交媒體上發佈的信息可能被認為是重要信息。因此，我們鼓勵投資者、媒體和其他對我們公司感興趣的人查看我們在投資者關係網站上列出的社交媒體渠道上發佈的信息。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提供的報告的修正案，在我們以電子方式向SEC提交或向SEC提供這些材料後，在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費提供。

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第1A項。風險因素。

本報告包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與本報告中討論的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括但不限於本報告下文和其他部分討論的因素，以及通過引用納入本報告的任何文件中的那些因素。

您應該仔細考慮以下風險因素，以及本報告中的所有其他信息，包括我們的財務報表和附註，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件。如果以下任何風險，或我們目前不知道或我們目前認為不重大的其他風險發展為實際事件，那麼我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能會受到重大不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的市場價格可能會下跌，股東可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自我們開始以來，我們已經遭受了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續虧損。

我們通過公開和非公開發行我們的股本證券、私募我們的優先股、可轉換貸款以及與戰略合作伙伴的合作協議為我們的運營提供資金。除了截至2019年12月31日的一年我們產生了6690萬美元的淨收入外，自我們成立以來，我們每年都發生重大的淨運營虧損，包括截至2020年12月31日的年度虧損3.489億美元，截至2018年12月31日的年度虧損1.65億美元。截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們的累計赤字分別為5.736億美元和2.247億美元。我們預計，在未來幾年和可預見的未來，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。我們預計，如果我們執行以下操作，我們的費用將大幅增加：

 

•

繼續我們各種項目的臨牀試驗；

 

•

繼續我們目前的研究計劃以及我們的臨牀前和臨牀候選產品的開發；

 

•

尋求確定其他研究項目和其他候選產品；

 

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進行IND支持的臨牀前研究，併為我們的候選產品啟動臨牀試驗；

 

•

為我們確定和選擇開發的任何其他候選產品啟動臨牀前研究和臨牀試驗；

 

•

擴大、維護、執行和/或保護我們的知識產權；

 

•

為我們成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求市場批准；

 

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進一步發展我國的基因編輯技術；

 

•

聘請更多的臨牀、質量控制和科學人員；

 

•

建立、擴大或收縮製造能力；

 

•

增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們產品候選開發的人員；

 

•

獲得或許可其他技術；以及

 

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最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何產品商業化。

因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發候選基因編輯產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。例如，雖然由於Vertex的協作收入和Casebia整合帶來的收益，我們在截至2019年12月31日的一年中實現了盈利，但在截至2020年12月31日的一年中，我們沒有保持這種盈利能力，我們預計未來幾年也不會盈利。

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我們將需要籌集大量額外資金，這將稀釋我們的股東。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消一些產品開發計劃或商業化努力。

候選基因編輯產品的開發是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、啟動臨牀前研究和臨牀試驗併為我們的候選產品尋求市場批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是拜耳、Vertex或其他未來合作伙伴的責任。如果我們選擇為我們的候選產品尋求更多的標誌或地理位置，或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張，我們可能還需要更快地籌集額外的資金。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些研發計劃或未來的商業化努力。

截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券分別約為16.903億美元和9.438億美元。截至2020年12月31日，我們手頭有現金、現金等價物和有價證券，我們預計現金、現金等價物和有價證券至少在未來24個月內足以為我們目前的運營計劃提供資金。

我們未來的資本需求將視乎多項因素而定，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

 

•

我們全資和合作候選產品的臨牀試驗、藥物發現、臨牀前開發和實驗室測試的範圍、進度、結果和成本；

 

•

我們研發項目的範圍、優先順序和數量；

 

•

對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

 

•

為我們的候選產品的開發和製造建立和維護供應鏈的成本；

 

•

我們與Vertex和ViaCyte合作的成功；

 

•

我們有能力以有利的條件建立和維持額外的合作關係(如果有的話)；

 

•

根據我們獲得的任何其他合作協議實現里程碑或發生觸發付款的其他事態發展；

 

•

根據未來合作協議，我們有義務報銷或有權獲得臨牀試驗費用報銷的程度(如果有的話)；

 

•

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的費用；

 

•

履行我們根據《同意轉讓、許可和共同所有權與發明管理協議》承擔的義務的費用，以補償其他各方與起訴和維護相關專利權有關的費用；

 

•

我們獲得或許可其他候選產品和技術的程度；

 

•

如果我們獲得監管部門的批准來生產我們的候選產品，建立或簽約製造能力的成本；

 

•

如果我們獲得監管部門的批准來推銷我們的候選產品，建立或簽訂銷售和營銷能力的合同的成本；以及

 

•

我們有能力建立和維持醫療保險和足夠的報銷。

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任何額外的籌款努力都可能轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。例如，由於冠狀病毒大流行，我們普通股和其他生物製藥公司的電子交易價格波動很大。. 此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行的額外證券(無論是股權還是債務)，或此類發行的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有股東的權益，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。負債會導致固定付款義務增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們招致額外債務的能力的限制，對我們獲取、出售或許可知識產權的能力的限制，以及其他可能對我們的業務開展能力產生不利影響的經營限制。我們還可能被要求通過與合作者的安排或其他方式在比其他情況更可取的更早階段尋求資金，並可能被要求放棄對我們的某些技術或產品候選的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營業績和前景產生重大不利影響。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅縮減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

我們的運營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們的技術和產品開發能力，並預測我們未來的業績。

我們成立於2013年10月，沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們創造產品收入或利潤的能力(我們預計這在很多年內都不會發生，如果有的話)將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們的開發工作還處於早期階段，我們所有候選產品的第一次臨牀試驗於2018年底啟動。在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的所有項目都需要臨牀開發、多個司法管轄區的監管批准、獲得製造供應、產能和專業知識、建立商業組織、大量投資和重大營銷努力。此外，在我們將任何產品商業化之前，我們的候選產品必須獲得FDA或包括EMA在內的某些其他衞生監管機構的批准才能上市。

我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因編輯領域，可能會使我們很難評估我們的技術和行業，並預測我們未來的表現。我們作為一家運營公司的短暫歷史使我們對未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到初創公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。同樣，我們預計我們的財務狀況和經營業績將因各種因素而出現較大波動，其中許多因素是我們無法控制的，因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標，因此，我們預計我們的財務狀況和經營業績將因各種因素而大幅波動，其中許多因素超出了我們的控制範圍，因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

此外，作為一家處於早期階段的公司，我們遇到了不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的情況。當我們推進我們的候選產品時，我們將需要從一家專注於研究的公司過渡到一家能夠支持臨牀開發和成功的商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

我們在瑞士使用税損結轉的能力可能有限。

 

根據瑞士法律，我們有權在七年內結轉我們遭受的虧損，我們可以抵消未來的利潤(如果有的話)。税收損失只有在與應税利潤相抵時才會由税務機關進行最終評估(如果我們是虧損的，情況就不會是這樣)。如果不使用，這些税收損失將在發生當年的七年後到期。由於我們的收入有限，結轉的税收損失有很高的風險部分或全部到期，因此不會用於減少未來的現金税款支付。

自2020年1月1日起，祖格州出臺了關於瑞士公司税改革的新法律。根據這項新法律，普通有效企業所得税税率在2020年降至11.91%(聯邦、州和社區)，並可能在2021年略微降至11.85%(取決於隨後舉行全民公投的公眾投票確認)。

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與我們的業務、技術和行業相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段。我們或我們的合作者需要很多年才能將候選產品商業化。如果我們無法將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准並最終將我們的候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的開發工作還處於早期階段，到目前為止，我們的研究和開發工作主要集中在CRISPR/CAS9、基因編輯技術、確定我們最初的目標疾病適應症和最初的候選產品上。我們未來的成功在很大程度上取決於我們CRISPR/Cas9候選基因編輯產品的成功開發。我們已經投入了幾乎所有的精力和財力來確定我們目前的候選產品並進行臨牀前開發。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們預計這在很多年內都不會發生。例如，我們的研究計劃，包括那些受我們與Vertex和ViaCyte的合作協議以及與拜耳的期權協議約束的研究計劃，可能由於多種原因而無法確定臨牀開發的潛在候選產品，或者可能無法成功推動任何候選產品通過臨牀開發。我們的研究方法可能無法成功識別潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，這些特徵可能會使產品不切實際地用於生產、無法銷售或不太可能獲得市場批准。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們必須向監管機構提交美國研究用新藥申請(IND)、臨牀試驗申請(CTA)或其等價物，才能開始臨牀試驗。我們開發的任何其他候選產品的未來CTA或IND的備案取決於具有可接受效率的指南RNA的識別和選擇。此外，開始我們的任何臨牀試驗還需要歐洲監管機構或同等機構接受我們的CTA或FDA對我們的IND的認可，並根據與適用監管機構的討論最終確定試驗設計。如果歐洲監管機構、FDA或類似機構要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求滿足其他要求，我們的臨牀試驗可能會被推遲。即使在我們收到並納入這些監管機構的指導之後，他們也可能不同意我們已經滿足了他們開始臨牀試驗的要求，或者改變了他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的候選產品將需要額外的臨牀前和臨牀開發、多個司法管轄區的監管和營銷批准、獲得製造供應、產能和專業知識、建立商業組織、大量投資和重大營銷努力。此外，在我們的候選產品商業化之前，我們的產品開發計劃必須獲得FDA、EMA或某些其他衞生監管機構的批准才能上市。

我們候選產品的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

 

•

圓滿完成臨牀試驗和臨牀前研究；

 

•

我們有足夠的財政和其他資源來完成必要的臨牀試驗和臨牀前研究；

 

•

為我們的客户開發安全有效的交付機制的能力體內治療方案；

 

•

識別最佳RNA序列以指導基因組編輯的能力；

 

•

參與合作以進一步開發我們的候選產品；

 

•

批准我們產品候選的CTA或IND開始臨牀試驗；

 

•

成功參加並完成臨牀試驗和臨牀前研究；

 

•

來自我們臨牀項目的成功數據支持我們的產品候選對象對預期患者羣體的可接受的風險-收益概況(Risk-Benefit Profile)；

 

•

收到相關監管部門的監管和營銷批准；

 

•

與第三方製造商建立臨牀供應和商業製造的安排，並在適用的情況下建立商業製造能力；

 

•

成功開發我們的內部製造流程，並轉移到由合同製造組織或我們運營的更大規模的設施；

 

•

為我們的候選產品建立和維護專利和商業祕密保護或法規排他性；

 

•

我們的候選產品的商業發佈，如果獲得批准，無論是單獨或與其他公司合作；

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•

如果患者、醫療界和第三方付款人批准，則接受產品候選；

 

•

與其他療法和治療選擇的有效競爭；

 

•

建立和維持醫療保險和適當的報銷；

 

•

知識產權和索賠的執法和辯護；

 

•

在獲得批准後，保持候選產品的持續可接受的安全狀況；以及

 

•

達到預期適應症的理想藥用性能。

此外，由於我們的技術涉及多種細胞和組織類型的基因編輯，我們面臨着基因療法面臨的許多挑戰和風險，包括：

 

•

基因和細胞治療產品的監管要求經常變化，未來可能還會繼續變化；到目前為止，美國還沒有批准涉及患者細胞基因改造的產品，歐盟只批准了一種基因治療產品；

 

•

基因序列不正確插入患者的染色體可能導致淋巴瘤、白血病或其他癌症，或其他功能異常的細胞；以及

 

•

FDA建議所有接受基因療法治療的患者的隨訪觀察期為15年或更長時間，我們可能需要對我們的候選產品採用並支持這樣的觀察期。

如果我們不能及時或完全成功地滿足這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將嚴重損害我們的業務。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

我們的CRISPR/Cas9基因編輯產品候選產品基於一種新的基因編輯技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。基於基因編輯技術的候選產品的臨牀試驗數量有限，沒有基因編輯產品在美國或歐盟獲得批准。

CRISPR/CAS9基因編輯技術相對較新，基於CRISPR/CAS9或其他類似基因編輯技術的產品尚未在美國或歐盟獲得批准，僅開始了有限數量的基於基因編輯技術的候選產品的臨牀試驗。因此，很難準確預測我們的候選產品在產品發現或鑑定、臨牀前研究和臨牀試驗過程中可能遇到的開發挑戰。例如，因為我們只有非常有限的CTX001和CTX110臨牀試驗數據，我們還不能完全評估人體的安全性。此外，由於我們最近才開始對我們的某些其他候選產品進行臨牀試驗，我們還不能評估對人體的安全性。我們開發的任何候選產品的治療可能會產生目前無法預測的長期影響。我們可能開發的任何候選產品都將在DNA水平上發揮作用，而且，由於動物DNA與人類DNA不同，在動物模型中測試我們的候選產品可能無法預測我們在候選產品的人體臨牀試驗中觀察到的安全性或有效性的結果。此外，對於我們在項目中選擇研究的某些疾病，動物模型可能不存在。由於這些因素，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，也無法預測我們的基因編輯技術或任何類似或有競爭力的基因編輯技術的應用是否會導致識別、開發, 以及監管部門對任何產品的批准。我們不能保證我們未來遇到的任何與我們的基因編輯技術或我們的任何研究項目相關的開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證這些開發問題能夠得到解決。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗，或者將我們可能在及時或有利可圖的基礎上開發的任何候選產品商業化(如果有的話)。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。目前還沒有基於基因編輯技術的產品獲得監管機構的批准。因此，像我們這樣的候選產品的監管審批過程是不確定的，可能比基於其他更知名或更廣泛研究的技術的候選產品的審批過程更昂貴，花費的時間更長。很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定將我們的候選產品商業化需要多長時間。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准所需的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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FDA、NIH和EMA在基因治療治療的監管方面表現出謹慎，對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致我們候選產品的開發和商業化受到額外的監管或限制，這可能很難預測。

FDA、NIH和EMA都表示有興趣進一步規範生物技術，包括基因治療和基因測試。例如，EMA提倡一種基於風險的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步規範生物技術產業。此類行動可能會延遲或阻止我們的部分或全部候選產品商業化。

美國和其他司法管轄區對基因治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。2020年1月，FDA發佈了幾份關於基因治療產品的新指導文件。FDA在其生物製品評估和研究中心內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，為這一審查提供建議。除了政府監管機構外，我們對候選產品進行臨牀試驗的每家機構的IBC和IRB，或者如果合適的話，或者一箇中央IRB，都需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的候選基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的審批要求。同樣，EMA管理着歐盟基因療法的發展，並可能發佈關於基因療法產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。這些監管審查機構和委員會及其頒佈的新要求或指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推介我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管機構和委員會協商，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們不能做到這一點, 我們可能會被要求推遲或停止這類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和審批過程比我們預期的更長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延遲可能代價高昂，並可能對我們或我們的合作者及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)的能力產生負面影響。

如果我們可能開發的任何候選產品或我們依賴的任何管理流程導致不良副作用，可能會延誤或阻止其監管審批，限制商業潛力，或在任何潛在的營銷審批之後導致重大負面後果。

我們可能開發的候選產品可能與不良或不可接受的副作用、意想不到的特徵或其他嚴重的不良事件有關，包括死亡、脱靶DNA切割或在目標序列以外的位置引入DNA切割。這些非靶標切割可能會導致DNA中非預期位點的基因或基因調控序列的中斷，或者，在我們還提供一段DNA作為修復模板的情況下，在非靶標切割事件發生後，這種修復模板中的DNA可能會在非預期位點整合到基因組中，從而潛在地擾亂另一個重要的基因或基因組元件。

由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因編輯療法後還存在延遲不良事件的潛在風險。使用基因編輯產品治療可能出現的副作用包括給藥後的免疫反應，這可能會大大限制治療的有效性。

免疫療法及其利用人體免疫系統的作用方法是強大的，可能會導致嚴重的副作用，我們只有在臨牀試驗中才會發現這些副作用。不可預見的副作用可能出現在臨牀開發過程中，或者，如果此類副作用更為罕見，則可能發生在我們的候選產品獲得監管機構批准並且批准的產品已經上市之後，從而導致更多患者暴露。如果我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術顯示出類似的效果，我們可能決定或被要求停止或推遲我們候選產品的臨牀前開發或臨牀開發。

除了我們可能開發的任何候選產品引起的嚴重不良事件或副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。參加我們CTX001臨牀試驗的患者有他們自己的CRISPR/Cas9編輯的造血幹/祖細胞CTX001，作為幹細胞移植的一部分，將其回輸到患者體內，這一過程涉及到除其他外，患者正在接受清髓性白花丹調理治療。接受幹細胞移植的患者也可能會遇到與使用CTX001無關的副作用(從輕微到嚴重)。參加我們的免疫治療試驗的患者要接受淋巴淨化方案，通常包括可能導致嚴重不良事件的氟達拉濱和環磷酰胺。因為這些療法會導致短暫的，有時是延長的

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如果出現免疫抑制，患者患某些感染的風險將會增加，這些感染可能無法被患者清除，而且可能最終導致死亡。治療醫務人員可能無法正確認識或處理任何副作用。我們或我們的合作者希望使用我們可能開發的任何候選產品對醫務人員進行培訓，以瞭解我們的臨牀試驗以及此類候選產品商業化後的副作用情況。對這些候選產品的潛在副作用認識不足或管理不當可能會導致患者受傷或死亡。

如果發生任何不良或不可接受的副作用、意外特徵或其他嚴重不良事件，我們的臨牀試驗我們單獨開發或與合作伙伴合作開發的任何候選產品或產品的商業分銷可能會被暫停或終止，我們的業務和聲譽可能會受到重大損害。

如果將來我們不能證明這些不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他類似的衞生監管機構可以命令我們停止進一步的臨牀研究，或拒絕批准我們能夠為任何或所有目標適應症開發的任何候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，這樣的事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求延遲、暫停或終止我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們成功開發了候選產品並且獲得了上市批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)，以確保使用該候選產品治療的好處大於每個潛在患者的風險，其中可能包括概述產品風險的藥物指南，分發給患者的溝通計劃，廣泛的患者監控，或者比行業典型的高度受控、限制性和成本更高的分銷系統和流程。此外，如果我們或其他人後來發現我們開發的任何候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

 

•

監管部門可以吊銷許可證，或者暫停、變更或者撤銷對該產品候選產品的審批；

 

•

監管部門可能要求在標籤上附加警告；

 

•

我們可能會被要求改變候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；

 

•

我們可能會被起訴，並對對病人造成的傷害承擔責任；以及

 

•

我們的聲譽可能會受損。

此外，其他方面調查的候選基因治療產品已經導致了嚴重的不良事件，包括死亡，FDA或其他監管機構可能會在意識到與我們候選產品屬於同一類別的產品或候選產品的不良事件後，對我們候選產品的臨牀試驗施加臨牀擱置。

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對我們的基因編輯技術以及我們可能確定和開發的任何候選產品的接受程度，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的工程同種異體T細胞產品候選代表了一種新的癌症治療方法，這給我們帶來了巨大的挑戰。

為根據我們的免疫腫瘤學計劃，我們正在開發一條候選同種異體T細胞產品的管道(目前包括CTX110、CTX120和CTX130)，這些產品由健康的捐贈者T細胞改造而成，可以表達嵌合抗原受體(CARS)，旨在用於任何患有某些癌症的患者。與自體CAR-T療法不同，對於同種異體CAR-T療法，我們依賴於接受健康的供體材料來生產我們的候選產品。健康供者T細胞的類型和質量各不相同，這種變異使得生產標準化的同種異體候選CAR-T產品具有挑戰性，並使這些候選產品的開發和商業化道路變得不確定。

我們已經開發了篩選程序，旨在提高我們的CAR-T細胞候選產品生產中使用的T細胞的質量和一致性，但我們的篩選過程可能無法確定合適的供體材料，並且我們可能會在生產後發現材料存在故障。我們可能還必須針對可能出現的新風險更新我們的規範，例如篩查新病毒。

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我們對捐贈者的材料有嚴格的規格，其中包括監管部門要求的規格。如果我們無法識別和獲得符合規格的供體材料，無法與監管機構就適當的規格達成一致，或無法解決供體T細胞的可變性問題，則我們生產的候選產品可能存在不一致之處，或者我們可能無法在預期的時間內啟動或繼續正在進行的臨牀試驗，這可能會損害我們的聲譽，並對我們的業務和前景產生不利影響。

此外，已批准的和正在開發的自體CAR-T療法已經顯示出細胞因子釋放綜合症、神經毒性、嚴重感染、長期細胞減少和低丙種球蛋白血癥以及其他導致患者死亡的嚴重不良事件的頻繁發生率。我們預計我們的同種異體CAR-T候選產品也會出現類似的不良反應。此外，有資格接受同種異體CAR-T細胞療法，但由於侵襲性癌症和無法等待自體CAR-T細胞療法而不能接受自體CAR-T細胞療法的患者，可能面臨更大的併發症和治療死亡風險。我們的同種異體CAR-T細胞候選產品還可能引起與供者和患者之間的差異相關的獨特不良事件，例如移植物抗宿主病(GvHD)或輸液反應。當同種異體T細胞開始識別患者的正常組織為異體時，就會導致GVHD。

我們設計了我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術，以消除健康捐贈者T細胞的T細胞受體，以降低候選產品中GvHD的風險，並從細胞表面去除I類主要組織相容性複合體，以限制患者的免疫系統攻擊同種異體T細胞，並提高非CAR-T細胞的持久性。然而，我們候選產品的基因編輯可能不能成功地限制患者發生GvHD或過早排斥的風險。此外，我們的免疫腫瘤學臨牀試驗的結果可能顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和盛行率，這是不可接受的。

如果在服用我們的候選產品時觀察到嚴重的GvHD或其他不良事件，或者如果任何候選產品被認為不如自體療法或其他同種異體療法安全或有效，我們開發其他同種異體療法的能力可能會受到不利影響。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求，或根據需要為給定的試驗提供適當的統計數據，我們或我們的合作者可能無法為我們確定或開發的任何候選產品啟動或繼續臨牀試驗，因為我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗。對於我們未來可能瞄準的任何罕見的基因定義的疾病，登記可能特別具有挑戰性。此外，如果患者因生物技術、基因治療或基因編輯領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、與競爭產品的臨牀試驗或其他原因而不願參加我們的基因編輯試驗，則我們可能開發的任何候選產品的招募患者、進行研究和獲得監管部門批准的時間可能會推遲。此外，我們的一些競爭對手可能正在對候選產品進行臨牀試驗，這些試驗將與我們可能開發的任何候選產品的適應症相同，否則有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會報名參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

患者登記還受到其他因素的影響，包括：

 

•

被調查疾病的嚴重程度；

 

•

患者羣體的大小和確定研究對象的過程；

 

•

試驗方案的設計；

 

•

符合條件的潛在患者的可用性，這些患者本來就是競爭性臨牀試驗的合格患者；

 

•

接受調查的疾病批准藥物的可獲得性和有效性；

 

•

對潛在患者進行基因檢測的可用性；

 

•

獲得並維護當事人同意的能力；

 

•

登記的受試者在試驗結束前退出的風險；

 

•

有關試驗的資格和排除標準；

 

•

被試產品候選產品的感知風險和收益；

 

•

認為基因編輯和細胞療法作為治療方法的風險和益處；

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•

努力促進及時登記參加臨牀試驗；

 

•

醫生的病人轉介做法；

 

•

在治療期間和治療後充分監測患者的能力；

 

•

為潛在患者提供臨牀試驗地點的距離和可用性；以及

 

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冠狀病毒大流行。

我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們可能開發的任何候選產品的開發成本增加，這將導致我們的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們或我們的合作者難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的業務可能會受到持續的冠狀病毒大流行的不利影響。

我們的業務可能會在臨牀試驗地點或其他商業活動集中的地區受到衞生流行病的不利影響，並可能對我們所依賴的第三方製造商和CRO的運營造成重大中斷。例如，從2019年末開始，冠狀病毒的爆發已經演變為一場全球大流行。截至2020年3月下旬，冠狀病毒已蔓延至世界大部分地區。自2020年3月以來，我們一直在評估與冠狀病毒大流行相關的實際和潛在業務影響。

由於冠狀病毒的流行，我們已經經歷了，並可能進一步經歷破壞，暫停和/或延遲已經並可能進一步對我們的業務、運營和/或相關時間表產生不利影響的因素，包括：

 

•

我們正在為受冠狀病毒大流行影響的地區的嚴重血紅蛋白疾病和免疫腫瘤學領域的候選產品進行多項臨牀試驗。我們相信，冠狀病毒大流行已經並可能繼續對我們臨牀試驗的各個方面產生影響。例如，關於我們針對嚴重血紅蛋白疾病(特別是輸血依賴型β地中海貧血和嚴重鐮刀細胞疾病)的CTX001臨牀試驗，自從ICU病牀和相關的E選擇在大流行的早期階段暫停患者劑量，並可能選擇在我們的某些試驗中再次暫停患者劑量，如果ICU牀位和相關醫療資源受到嚴重限制美國政府或政府當局將再次實施額外的商業或旅行限制例如，就我們的免疫腫瘤學臨牀試驗而言，調查人員可能不想冒着讓癌症患者接觸冠狀病毒的風險，因為患者的劑量是在住院環境中進行的。冠狀病毒大流行對我們各種臨牀試驗的其他潛在影響包括患者劑量和研究監測，這可能會由於各個臨牀地點的政策變化、聯邦、州、地方或外國法律、規則和條例的變化而暫停或延遲，包括檢疫或其他旅行限制，將醫療資源優先用於大流行努力，包括作為臨牀試驗研究人員的醫生注意力減弱，以及支持我們臨牀試驗進行的現場工作人員的可用性減少，fda的運作中斷或延誤，或其他與冠狀病毒大流行相關的原因。美國食品和藥物管理局最近發佈了新冠肺炎大流行期間生產研究用細胞和基因治療產品的指南，並提供了基於風險的建議，以將冠狀病毒向患者和設施人員的潛在傳播降至最低。FDA期望製造商評估冠狀病毒在其特定產品、設施、工藝和製造控制方面是否構成新的風險，並識別和減輕可能允許冠狀病毒傳播給患者和設施人員的因素，並在任何IND和BLA中包括風險評估和緩解策略的説明。如果冠狀病毒大流行繼續下去，我們的臨牀試驗的其他方面可能會受到不利影響、延遲或中斷，例如，包括現場啟動、患者招募和登記、臨牀試驗材料的可用性等。, 和數據分析。一些患者和臨牀研究人員可能無法遵守臨牀試驗方案，患者可能選擇退出我們的研究，或者我們可能不得不暫停登記，或者我們可能選擇或被要求暫停正在進行的臨牀試驗的登記和/或患者劑量，以保護醫療資源和保護試驗參與者。目前還不清楚這些暫停或中斷會持續多久。

 

•

我們目前依賴第三方生產原材料，生產我們臨牀試驗的候選產品，運送研究藥物和臨牀試驗樣品，進行質量測試，並提供其他商品和服務來運營我們的業務。我們的某些第三方製造商和供應商暫停了運營在大流行的早期階段，由於更多的冠狀病毒大流行浪潮影響了當地社區，一些人再次暫停了運營。我們的其他第三方製造商和供應商在提供他們的服務方面遇到了其他方面的延誤。因此，我們可能無法生產用於臨牀試驗的候選產品，無法進行其他研究和開發操作，也無法保持當前的臨牀和臨牀前狀態。

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時間線。此外，如果我們的材料供應鏈中更多的第三方受到冠狀病毒大流行帶來的限制(包括人員短缺、生產放緩和交付系統中斷)的不利影響，我們的供應鏈可能會以其他方式中斷，進一步限制我們生產用於臨牀試驗的候選產品和進行研發運營的能力。

 

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隨着我們逐漸按照國家和地方的規定重返工作崗位，wE維護所有員工的臨時在家工作程序，但執行必須在現場完成的基本活動的人員和承包商除外。如果與冠狀病毒大流行相關的負面發展繼續下去，包括繼續出現所謂的“死灰復燃”或更多的“浪潮”，我們可能需要再次限制我們辦公室和實驗室的現場工作人員。例如，在2020年3月，我們關閉了我們的辦公室，並要求我們的大多數人員(包括我們所有的行政員工)遠程工作，將現場工作人員限制為那些必須執行必須在現場完成的基本活動的人員和承包商，並限制了任何特定研發實驗室的員工數量。我們對在家工作人員的日益依賴可能會對生產率產生負面影響，或擾亂、延誤或以其他方式對我們的業務產生不利影響。此外，這可能會增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響，任何通信中斷都可能對我們的業務運營產生不利影響，或推遲與當地和聯邦監管機構、道德委員會、製造地點、研究或臨牀試驗地點以及其他重要機構和承包商的必要互動。

 

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我們進行研發活動的員工和承包商可能在很長一段時間內無法訪問我們的實驗室，或者無法按照需要頻繁訪問我們的實驗室，這是因為對現場工作人員的限制和對我們辦公室的訪問減少，以及如果發生更多冠狀病毒感染浪潮，政府當局現在或未來可能會進一步修改目前的限制。因此，這可能會推遲臨牀前活動的及時完成，包括完成啟用IND/CTA的研究或我們選擇未來開發候選者的能力，以及為我們的其他開發計劃啟動額外的臨牀試驗。此外，當我們重新開放我們的設施時，我們可能會在實施預防措施以降低我們的設施和員工暴露在冠狀病毒下的風險方面遇到延誤(例如，實施篩查程序或購買適當的非醫療個人防護設備，供在我們的設施內使用)，或者在處理實際或潛在接觸冠狀病毒的問題上遇到延誤(例如，暫時關閉全部或部分設施，或對可能接觸冠狀病毒的設施的全部或部分進行消毒)。

 

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由於冠狀病毒大流行，全球衞生監管機構的運作可能會受到幹擾。FDA和類似的外國監管機構可能反應時間較慢，或者資源不足，無法繼續監控我們的臨牀試驗，因此，審查、檢查和其他時間表可能會嚴重延遲。自2020年3月以來，FDA在很大程度上暫停了國內外的檢查，FDA在2020年7月宣佈了恢復優先國內檢查的計劃。如果FDA確定需要進行檢查才能批准營銷申請，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，FDA已表示，它通常打算出具完整的回覆信。此外，如果沒有足夠的信息來確定設施的可接受性，FDA可能會推遲對申請採取行動，直到檢查完成。2020年，幾家公司宣佈收到完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，監管活動可能會出現延誤。目前還不清楚這些幹擾會持續多久，也不知道它們會發生什麼。我們的臨牀試驗的任何延期或取消優先級，或此類中斷導致的監管審查延遲，都可能對我們候選產品的開發和研究產生實質性影響。例如，監管機構可能要求我們在相關機構授權發佈候選產品之前，不得分發該候選產品。這種釋放授權可能會因冠狀病毒大流行而延遲，並可能導致我們的臨牀試驗延遲。

 

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由於冠狀病毒大流行，我們普通股和其他生物製藥公司的股票交易價格波動很大。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集資金的困難，或者這樣的出售可能會以不利的條款進行。此外，冠狀病毒傳播導致的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。

這個冠狀病毒大流行繼續快速演變。冠狀病毒大流行對我們業務運營的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，將取決於無法準確預測的未來發展，包括大流行的持續時間、額外或修改的政府行動、將出現的有關新冠肺炎和冠狀病毒嚴重程度和影響的新信息以及為遏制冠狀病毒或應對其短期和長期影響而採取的行動等。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、我們的研究計劃、醫療保健系統或全球經濟的潛在延遲或影響的全部程度。我們會繼續密切監察有關情況。

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早期臨牀前研究的積極結果或臨牀試驗的初步結果我們候選產品中的任何一個都不一定能預測我們候選產品後來的臨牀前研究和任何未來臨牀試驗的結果。如果我們不能在以後的臨牀前研究中複製我們對候選產品的早期臨牀前研究的積極結果，臨牀試驗在未來的臨牀試驗中，我們可能無法成功開發、獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化。

我們的臨牀前研究或我們候選產品的臨牀試驗的初步結果中的任何積極結果都不一定能預測後來所需的臨牀前研究和臨牀試驗的結果。隨着更多的患者數據可用，我們臨牀試驗的初步、中期和主要數據可能會發生變化。我們臨牀試驗的初步、中期或頂線數據不一定能預測最終結果。臨時數據、主要數據和初步數據仍需遵守審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待初步、中期和頂線數據。與中期數據相比，最終數據的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，初步、中期和頂級數據可能面臨這樣的風險，即當患者在研究中成熟、繼續進行患者登記或其他正在進行的或未來的候選產品臨牀試驗進一步發展時，隨着更多的患者數據可用，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。過去的臨牀試驗結果可能不能預測未來的結果。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常基於更廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的材料或其他適當信息。我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。類似, 即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃中的候選產品的臨牀前研究或任何未來的臨牀試驗，我們候選產品的此類臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果可能不會在後續的臨牀前研究或臨牀試驗結果中重複。

製藥和生物科技行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們不能肯定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前和其他非臨牀發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察(包括以前未報告的不良事件)引起的。此外，臨牀前、非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或EMA的批准。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻礙我們獲得我們可能開發的任何候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們可能開發的候選產品商業化或延遲商業化，我們的創收能力將受到嚴重影響。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構、歐盟EMA和其他國家類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在特定司法管轄區將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得任何候選產品上市的批准或許可，我們的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准或許可。我們在提交和支持獲得市場批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方合同研究機構(CRO)或監管顧問來協助我們完成這一過程。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定生物產品候選藥物的安全性、純度、有效性和效力。要獲得監管部門的批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

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無論是在美國還是在其他司法管轄區，獲得市場批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要數年時間，如果完全獲得批准的話，而且可能會根據各種因素(包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性)而有很大的不同。開發期間市場審批政策的改變、附加法規或法規的改變或對每個提交的產品申請的監管審查的改變，都可能導致延遲批准或拒絕申請。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

 

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的任何候選產品在美國可能永遠不會獲得FDA的批准，即使我們這樣做了，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或將我們的任何候選產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了最終在任何特定司法管轄區銷售我們的任何候選產品，我們必須在每個司法管轄區建立並遵守眾多不同的關於安全性和有效性的法規要求。如果獲得美國FDA的批准，並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。在多個司法管轄區尋求監管批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在某些國家推出。美國以外的監管審批流程涉及與FDA審批相關的所有風險。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區(包括國際市場)獲得批准銷售，作為一家公司，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮產品市場潛力的能力將無法實現。

突破性治療指定、快速通道指定、再生醫學高級治療指定或FDA的優先審查、歐盟委員會的孤兒藥物指定或EMA的PRIME計劃，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發、監管審查或審批過程，也可能不會增加我們的任何候選產品獲得標記批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也可能有資格獲得優先審查和加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到候選產品的突破性療法指定可能不會帶來更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

我們已經獲得並可能為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。例如，CTX001已被FDA授予用於治療TDT和SCD的Fast Track稱號，CTX120已被FDA授予用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤的Fast Track稱號。如果一種療法的目的是治療嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則治療贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權來決定是否授予該稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得該稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予該稱號。

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即使我們獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會體驗到更快的開發過程、審查或批准。為F天冬氨酸T機架產品，贊助商可能會與FDA有更大的互動，FDA可能會啟動對F天冬氨酸T機架產品的市場營銷在申請完成之前提交申請。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定F天冬氨酸T機架產品可能是有效的。贊助商還必須提供(且FDA必須批准)提交剩餘信息的時間表，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查的時間段目標是一個申請書的最後一部分提交後才開始申請。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。快速通道指定本身並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

我們的一些候選產品已經獲得並可能尋求再生醫學高級療法(RMAT)認證。例如，CTX001已被FDA授予治療TDT和SCD的RMAT稱號。2017年，fda設立了rmat指定，作為其實施《21世紀治療法案》的一部分，以加快對任何符合以下標準的藥物的審查：它有資格成為rmat，定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，或使用這些療法或產品的任何組合產品，但有有限的例外；它旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足對此類疾病或條件的未得到滿足的醫療需求。與突破性療法指定一樣，RMAT指定也提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及獲得滾動審查和優先審查的資格。根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據(包括通過擴展到更多地點)，被授予RMAT資格的產品也有資格獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可以通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源來適當地滿足批准後的要求。, 例如電子健康記錄；通過收集更大的驗證性數據集；或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測。不能保證我們能夠獲得其他候選產品的RMAT認證。RMAT指定不會改變FDA的產品批准標準，也不能保證這樣的指定會加速審查或批准，也不能保證批准的適應症不會比指定所涵蓋的適應症更窄。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定可能會被撤銷。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是標準的10個月審查期限。FDA在是否給予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予它。此外，與傳統的FDA程序相比，優先審查指定並不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會在批准方面帶來任何優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能保證批准。

我們的一些候選產品已經獲得並可能尋求歐盟委員會的孤兒藥物稱號(ODD)。例如，CTX001已經被歐盟委員會批准用於治療TDT和SCD。ODD提供了許多好處，包括降低費用、監管援助，以及申請歐盟集中營銷授權的能力。授予一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這一市場排他期內，歐盟委員會和成員國都不能接受“類似醫藥產品”的同一治療適應症的申請，也不能批准其上市。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合ODD標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專有性是合理的。還有一些對十年市場獨佔期的有限減損，根據這一期限，歐盟委員會可以批准同一治療適應症的類似醫藥產品的營銷授權，包括第二申請人可以證明，儘管他們的產品與已經授權的孤兒醫藥產品相似，但第二種產品更安全、更有效或在臨牀上更優越。不能保證我們能為其他候選產品獲得ODD。ODD不改變產品批准的標準，也不能保證這樣的指定會加速審查或批准。

最後，我們已經獲得並可能尋求根據EMA的優先藥物(Prime)計劃對我們的候選產品進行資格認證。例如，CTX001已被授予治療SCD的優質稱號。Prime計劃對正在開發中的藥品開放，申請人打算通過集中程序申請初步上市授權申請。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的條件(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來主要的治療優勢)，它們必須展示出通過引入新方法或療法或改進現有的方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。

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一個。不能保證我們將能夠獲得以下項目的優質資格其他我們的候選產品。PRIME不會更改產品審批標準，也不能保證此類資質會加快審批速度。而且，如果一種藥物在研發過程中不再符合資格標準，優質計劃下的資助可能會被撤回。

基因編輯產品是新奇的，可能會很複雜，很難製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

用於生產基於CRISPR/CAS9的候選產品的製造過程可能很複雜，因為它們是新穎的，還沒有經過臨牀和商業生產的驗證。幾個因素可能導致生產中斷，包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害(包括冠狀病毒大流行)、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。有關冠狀病毒大流行影響的其他資料，請參閲“風險因素-我們的業務可能會受到持續的冠狀病毒大流行的不利影響.”

我們的候選產品將需要比大多數小分子藥物更復雜的加工步驟。此外，與小分子不同，生物製品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們將採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程有效，並嚴格和一致地按照該過程生產候選產品。製造過程中的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到一些問題，無法獲得符合FDA、EMA或其他適用標準或規範的臨牀級材料的足夠數量和質量，以及一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA、EMA和其他衞生監管機構可能會要求我們隨時提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用檢測結果的方案。在某些情況下，FDA、EMA或其他衞生監管機構可能會要求我們在相關機構授權發佈之前，不能大量分發。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們生產過程中的問題可能會限制我們滿足市場對我們產品的需求的能力。

我們還可能遇到直接或通過合同製造組織聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。我們的製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的發展項目。

公眾對基因編輯和細胞療法產品的負面看法可能會對我們候選產品的需求或監管批准產生負面影響。

我們的候選產品涉及編輯人類基因組。我們候選產品的臨牀和商業成功在一定程度上將取決於公眾對使用基因編輯療法預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因編輯不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能得不到公眾或醫學界的接受。公眾對基因治療的普遍負面反應可能會導致政府對基因編輯產品(包括我們的任何候選產品)進行更嚴格的監管和更嚴格的標籤要求，並可能導致對我們可能開發的任何產品的需求減少。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方，以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品，以取代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

特別是，由於與將基因編輯技術應用於人類胚胎或人類生殖繫有關的倫理問題，基因編輯技術受到了公眾的辯論和更嚴格的監管審查。例如，2016年4月，一羣科學家報告了他們試圖編輯人類胚胎基因組，以修改血紅蛋白β基因的嘗試。這是遺傳性血液疾病β地中海貧血患者發生突變的基因。雖然這項研究是有目的地在不能存活的胚胎中進行的，但這項工作促使人們呼籲暫停或其他類型的限制人類卵子、精子和胚胎的基因編輯。此外，2018年11月，生物物理學研究員、副研究員何建奎博士

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據報道，中國深圳南方科技大學生物系的教授聲稱，他創造了第一個人類基因編輯的嬰兒，雙胞胎女孩。這一説法，以及另一種説法，即何博士幫助創造了第二個基因編輯的懷孕，隨後得到了中國當局的證實，特別是公眾的負面反應。通過科學界的人。新聞報道顯示，2019年12月，何醫生因與此類活動有關的非法行醫行為被中國政府判處三年有期徒刑和43萬美元罰款。在這一聲明之後，世界衞生組織成立了一個新的諮詢委員會，為人類基因編輯制定全球治理和監督標準。位於華盛頓特區的再生醫學聯盟呼籲自願暫停使用基因編輯在涉及改變人類胚胎或人類生殖細胞的研究中，包括CRISPR/CAS9在內的技術並已還發布了在治療應用中使用基因編輯的原則，這些原則得到了一些使用基因編輯的公司的認可基因編輯技術。同樣，美國國立衞生研究院已經宣佈，它將不會資助任何使用基因編輯他指出，目前有多項立法和監管禁令禁止這類工作，包括“迪基-威克修正案”，該修正案禁止使用為研究目的創造人類胚胎或用於銷燬人類胚胎的研究的撥款。英國法律禁止將轉基因胚胎植入女性體內，但在獲得人類受精和胚胎學管理局許可的情況下，研究實驗室可以對胚胎進行改造。在許多其他歐洲國家，對胚胎的研究受到更嚴格的控制。

儘管我們不使用我們的技術來編輯人類胚胎或人類生殖系，但這種關於在人類胚胎中使用基因編輯技術的公開辯論以及更嚴格的監管審查可能會阻止或推遲我們候選產品的開發。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。我們的臨牀前研究或臨牀試驗，或我們的競爭對手或使用基因編輯技術的學術研究人員的不良事件，即使最終不能歸因於我們可能確定和開發的候選產品，由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，我們可能確定和開發的潛在候選產品的測試或批准方面的潛在監管延遲，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

如果在未來，我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方簽訂協議來銷售和營銷基於我們技術的產品，如果任何候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，並且我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售或營銷基礎設施，作為一家公司，我們在銷售、營銷或分銷治療產品方面沒有經驗。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的候選產品在商業上取得成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。將來，我們可能會選擇構建集中的銷售和營銷基礎設施，以銷售我們的一些候選產品(如果有的話)，或與我們的合作者一起參與銷售活動。

建立我們自己的銷售和營銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地招致這些商業化費用。如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，這可能是代價高昂的，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

 

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我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；

 

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銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出我們可能開發的任何未來產品的處方；

 

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缺乏銷售人員提供的補充治療，這可能會使我們在與擁有更廣泛產品線的公司相比處於競爭劣勢；以及

 

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與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。

如果我們與第三方達成協議，提供銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或從這些收入流中獲得的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都可能無法

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成功地將我們的候選產品商業化。此外，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景都將受到重大不利影響。

即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴為我們開發的任何候選產品獲得營銷批准，我們產品的批准條款和持續監管也可能需要大量的資源支出，並可能限制我們或他們製造和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、現行良好製造規範或cGMP、與質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護相關的要求，以及有關記錄保存的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含昂貴的上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性的要求。該批准可能會受到產品可能上市的指定用途或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測產品的安全性或有效性。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS以確保產品的安全使用。如果FDA認為需要REMS，生物製品許可證申請(BLA)的贊助商必須提交一份建議的REMS才能獲得批准。REMS可以包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了我們開發的一個或多個候選產品的營銷批准，我們和這樣的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域(包括製造、生產、產品監控和質量控制)花費時間、金錢和精力。如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

我們或我們可能擁有的任何合作伙伴獲得營銷批准的任何候選產品都可能受到限制或退出市場，如果我們或他們未能遵守監管要求，或者如果我們或他們的產品遇到意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們或他們可能會受到重大處罰。

FDA和其他監管機構密切監管生物製品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症銷售，並符合批准的標籤的規定。FDA和其他監管機構對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們可能擁有的任何合作伙伴沒有按照其批准的適應症銷售我們的產品，我們或他們可能會受到FDA和其他聯邦和州執法機構(包括美國司法部)的標籤外營銷執法行動的影響。違反“聯邦食品、藥品和化粧品法”和其他法規(包括“虛假索賠法”)，涉及處方藥的促銷和廣告，也可能導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，後來發現候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們或其他合作者的製造流程，或未能遵守法規要求，除其他事項外，可能會導致：

 

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對此類產品、製造商或製造工藝的限制；

 

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對產品標籤或營銷的限制；

 

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對產品分銷或使用的限制；

 

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進行上市後臨牀試驗的要求；

 

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收到警告信或無標題信件；

 

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限制產品的銷售或製造，將產品從市場上召回，或自願或強制的生物召回；

 

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拒絕批准我們或我們的合作者提交的待定申請或已批准申請的補充申請；

 

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罰款、返還或者返還利潤、收入；

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暫停、撤銷上市許可或者吊銷生物製品許可證的；

 

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暫停任何正在進行的臨牀試驗；

 

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拒絕允許我公司產品進出口的；

 

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檢取或扣留產品；及

 

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禁制令或施加民事或刑事處罰。

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的協作者無法保持法規遵從性，我們或我們的協作者可能會失去我們或我們的協作者可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景以及實現或維持盈利的能力產生不利影響。

任何政府對涉嫌違法的調查，包括對我們任何供應商的調查，都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰也可能會抑制我們或我們的合作者將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫療界其他人接受的程度。

對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在很大程度上仍將取決於醫生、患者和一般基因療法產品的醫療保健付款人，特別是我們的候選產品是否具有醫療必要性、成本效益和安全性。我們商業化的任何產品都可能得不到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的接受。市場對基因治療產品，特別是我們的候選產品的接受程度，如果獲準商業化銷售，將取決於幾個因素，包括：

 

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在未來的臨牀試驗中證明的這些候選產品的有效性、耐用性和安全性；

 

•

候選產品相對於替代療法的潛在和感知優勢；

 

•

相對於替代療法的治療費用；

 

•

產品候選獲得FDA、EMA或其他監管機構批准的臨牀適應症；

 

•

患者意識到並願意尋求基因分型；

 

•

醫生開出新療法的意願；

 

•

目標患者羣體嘗試新療法的意願；

 

•

任何副作用的流行率和嚴重程度；

 

•

FDA、EMA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品批准標籤中包含的任何限制或警告；

 

•

相對方便和容易管理；

 

•

營銷和分銷支持的實力；

 

•

競爭產品投放市場的時機；

 

•

宣傳我們的產品或競爭產品和治療方法；以及

 

•

足夠的第三方付款人保險和報銷。

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和未來的臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。如果我們的候選產品在監管部門批准後沒有達到足夠的接受度(如果有的話)，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。

64

 

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或指示，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或指示。

我們的財務和管理資源有限。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

生物技術和製藥行業，包括基因編輯、基因治療和細胞治療領域，其特點是技術進步迅速，競爭激烈，非常重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們目前面臨並將繼續面臨來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司；學術機構和政府機構；以及公共和私營研究機構，其中一些或所有機構可能比我們更容易獲得資本或資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，我們還將不得不與未來可能出現的新療法競爭。

我們在製藥、生物技術和其他相關市場領域展開競爭，這些市場利用包含基因組藥物的技術創造療法，包括基因編輯、基因療法和細胞療法。此外，我們還與致力於在與我們的特定研發計劃相關的領域開發療法的公司展開競爭。

我們的平臺和產品重點是開發使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法。我們知道有幾家公司專注於使用CRISPR/Cas9基因編輯技術開發各種適應症的治療方法，包括Intellia治療公司和Editas Medicine公司。此外，幾個學術小組已經開發了基於CRISPR/Cas9的新的基因編輯技術，例如鹼基編輯和基序編輯，這些技術可能在治療開發中具有實用價值。尋求開發基於這些技術的療法的公司包括BEAM治療公司和Prime Medicine公司

還有一些公司正在開發使用其他基因編輯技術的療法，如轉錄激活物樣效應核酸酶、巨核酸酶和鋅指核酸酶。這些公司包括同種異體基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。

我們也知道一些公司正在開發與我們的具體研發計劃相關的各個領域的療法。在血紅蛋白疾病方面，這些公司包括加速器製藥公司、Aruvant治療公司、光束治療公司、藍鳥生物公司、Editas醫藥公司、全球血液治療公司、諾華製藥公司和Sangamo治療公司。在免疫腫瘤學方面，這些公司包括同種異體基因治療公司、藍鳥生物公司、百時美施貴寶公司、Cellectis公司、命運治療公司、吉利德科學公司、諾華製藥公司、波塞達治療公司和精密生物科學公司。在再生醫學領域，這些公司包括Bluerock Treeutics(2019年被拜耳收購)、Sana Biotechnology和Semma Treeutics(2019年被Vertex收購)。在……裏面體內這些公司包括Editas Medicine、Intellia治療公司、Sarepta治療公司、Ultragenyx和Verve治療公司。

基因編輯是一個非常活躍的研究領域，與CRISPR相關或無關的新技術都可能被發現併產生新的競爭。這些新技術在某些應用上可能比CRISPR/Cas9基因編輯更有優勢，而且不能肯定其他基因編輯技術在產品開發方面不會被認為比我們的技術更好或更具吸引力。例如，Editas獨家授權了一個涉及不同CRISPR相關核酸酶Cas12a(Cpf1)的CRISPR系統，該系統也可以編輯人類DNA，以及高級形式的Cas9。Editas及其某些科學創始人斷言，Cas12a在某些情況下可能比Cas9工作得更好。Cas9可能被確定為不如Cas12a或其他尚未發現的CRISPR蛋白那麼有吸引力。多個學術實驗室和公司也發表了其他與CRISPR相關的核酸酶變體，可以編輯人類DNA。

除了來自其他基因編輯療法或基因或細胞療法的競爭外，我們可能開發的任何產品都可能面臨來自其他類型療法的競爭，例如小分子、抗體或蛋白質療法。此外，新的科學發現可能會導致CRISPR/CAS9技術，或者作為一個整體的基因編輯，被認為是一種劣質的治療形式。

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此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管部門的批准和營銷批准的產品比我們做的更多。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。擁有更廣泛的接受度和更高的報銷比例-政黨付款人或者比我們可能開發的任何產品都便宜。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能針對競爭對手開發的任何候選產品。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

如果我們目前的項目被批准用於我們目前正在計劃的臨牀試驗的適應症，它們可能會與目前正在開發的其他產品競爭，包括基因編輯、基因治療和細胞治療產品。與目前正在開發的其他相關產品的競爭可能包括對臨牀試驗地點、患者招募和產品銷售的競爭。此外，由於基因編輯領域正在進行緊張的研究和開發，包括我們和我們的競爭對手，知識產權領域的格局是多變的，競爭非常激烈。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟和訴訟，涉及我們擁有的和未獲許可的，以及其他第三方、知識產權和專有權利。

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟，我們的專利可能不足以阻止我們的競爭對手將競爭對手的產品商業化。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。

為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動可以包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷和報銷批准，製造、營銷和銷售那些獲得批准並滿足任何上市後要求的產品。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們價值的下降也可能導致股東損失全部或部分投資。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這將損害我們的業務。

管理新生物產品上市審批、定價和報銷的規定因國而異。一些國家要求產品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從市場或產品許可批准後開始。在一些非美國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長一段時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品都獲得了市場批准。

66

 

我們成功地將任何產品商業化的能力，在一定程度上還將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。T第三方付款人，如私人健康保險公司, 健康維護組織，以及醫療保險和醫療補助等政府項目，決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷級別。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府Al和私人第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。我們不能確定我們商業化的任何產品是否可以報銷，如果可以報銷，報銷水平如何。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們獲得市場批准的任何候選產品商業化。

新批准的產品在獲得報銷方面可能會有重大延誤，報銷範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或以覆蓋我們的成本(包括研發、製造、銷售和分銷)的費率支付。新產品的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本產品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口產品。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們可能開發的任何批准產品的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

與我們與第三方的關係相關的風險

如果我們與我們的合作者或戰略合作伙伴之間出現衝突，這些各方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。

如果我們的公司或學術合作者或戰略合作伙伴與我們發生衝突，對方可能會採取對我們不利的方式，並可能限制我們實施戰略的能力。我們的一些學術合作者和戰略合作伙伴正在與我們合作的每個領域進行多項產品開發工作。但是，我們的合作者或戰略合作伙伴可能會單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與作為這些合作主題的產品或潛在產品具有競爭力。無論是由協作者或戰略合作伙伴開發的競爭產品，還是由協作者或戰略合作伙伴擁有權利的競爭產品，都可能導致合作伙伴撤回對我們的候選產品的支持。

我們的一些合作者或戰略合作伙伴在未來也可能成為我們的競爭對手。我們的合作者或戰略合作伙伴可能開發競爭產品、阻止我們與其競爭對手進行合作、未能及時獲得監管批准、過早終止與我們的協議或未能投入足夠的資源用於產品的開發和商業化。這些發展中的任何一個都可能損害我們的產品開發努力。

我們的合作者或戰略合作伙伴可能決定採用替代技術，或者可能無法使用我們的技術開發具有商業可行性的產品，這將對我們的收入和我們開發這些產品的戰略產生負面影響。

我們的合作者或戰略合作伙伴可能會採用替代技術，這可能會降低我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術的市場價值。此外，由於我們當前的合作者或戰略合作伙伴是，而且我們預計任何未來的合作者或戰略合作伙伴都將致力於多個開發項目，他們可以選擇將其資源轉移到他們正在與我們合作的項目之外的項目。如果他們這樣做，這將推遲我們測試我們技術的能力，並將推遲或終止基於我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術的潛在產品的開發。此外，我們的合作者和戰略合作伙伴可以選擇不開發由我們的協作和戰略合作安排產生的產品，或者將足夠的資源投入到這些產品的開發、製造、營銷或銷售中。如果不能根據我們與當前或未來合作伙伴的協議開發和商業化候選產品，我們將無法收到未來的里程碑和版税付款，這將對我們的收入產生負面影響。

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我們的合作伙伴和戰略合作伙伴可能會控制我們的臨牀試驗和商業化努力的各個方面，這可能會導致我們建議的產品商業化的延遲和其他障礙，並對我們的運營結果造成實質性損害。

對於一些項目，我們將依賴第三方合作伙伴和戰略合作伙伴來設計和進行我們的臨牀試驗，對於任何批准的產品，我們將依賴這些產品的商業化。因此，我們可能無法按照目前預期的方式或時間表執行這些計劃，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。此外，如果這些合作者或戰略合作伙伴中的任何一個撤回對我們的計劃或提議的產品的支持，或者以其他方式損害它們的開發或商業化，我們的業務可能會受到負面影響。例如，2015年10月，我們與Vertex簽訂了2015年的合作協議，研究、開發和商業化針對人類疾病(包括β地中海貧血和鐮刀細胞)的潛在遺傳原因的新療法。2017年12月，我們與Vertex簽訂了JDA協議，最初用於治療β地中海貧血和鐮狀細胞疾病的CTX001的開發和商業化。2019年6月，我們與Vertex簽訂了2019年合作協議，開發治療DMD和DM1的產品並將其商業化。

根據我們2015年與Vertex的合作協議，Vertex擁有選擇要追求的基因目標的獨家權力，我們不能控制針對所選基因目標的任何候選產品的開發。根據JDA，我們和Vertex在JDA考慮的各個委員會中擁有同等數量的代表，這將阻止我們獨家控制CTX001的開發或任何受JDA約束的未來候選產品。此外，根據JDA的規定，Vertex公司將完全負責在美國境外受JDA約束的任何經批准的產品的商業化活動。此外，根據與Vertex的2019年合作協議，Vertex擁有根據該協議開發和商業化產品的獨家權力(取決於我們選擇共同開發和共同商業化治療DM1的產品)。我們在與Vertex的協議中缺乏對臨牀開發和商業化活動的控制，可能會在候選產品的開發和商業化方面造成延遲或其他困難，這可能會阻止及時完成預期的IND申請(如果有的話)，或者阻止BLA申請的完成或延遲。

此外，終止我們與Vertex的協議將使我們無法根據該協議獲得任何里程碑、特許權使用費和其他福利，這可能會對我們的運營結果產生實質性的不利影響。

我們可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的候選產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來資助開支。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作開發這些候選產品，並將其商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就任何額外的合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選對象產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭藥物的潛力、我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及一般的行業和市場條件的情況下對此類所有權提出挑戰時可能存在的不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。

根據現有的協作協議，我們可能還會受到限制，不能與潛在的合作者就某些條款簽訂未來的協議。例如，我們已經向Vertex授予了某些基因目標的獨家權利，在合作協議期限內，我們將被限制向其他各方授予使用我們的基因編輯技術進行鍼對這些基因目標的治療的權利。本協議中的競業禁止條款可能會限制我們與未來合作伙伴進行戰略合作的能力。

我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法協商更多的合作。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。如果我們無法協商並達成新的合作，我們可能不得不減少我們尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出來資助發展或

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如果我們自己進行商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能不是我們可以接受的條款，或者根本就不能獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

我們希望依靠第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗和某些方面的臨牀前研究。如果這些第三方不能成功履行合同職責、遵守監管要求或在預期期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們預計將依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方(如CRO)進行未來的臨牀試驗，目前我們依賴第三方為我們的候選產品進行某些方面的臨牀前研究。然而，我們有責任確保我們贊助的每項臨牀前研究和任何未來臨牀試驗都按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都是按照試驗的總體調查計劃和方案進行的。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的法規(通常稱為良好臨牀實踐或GCP)，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。對於我們的臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高(包括刑事起訴)的民事處罰。

我們和我們的CRO將被要求遵守包括GCP在內的法規，進行、監測、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和結果具有科學可信度和準確性，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險，以及他們的權利受到保護。這些規定由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的衞生監管機構對臨牀開發中的任何藥物執行。FDA通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點來執行GCP規定。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的衞生監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合GCP。此外，我們未來的臨牀試驗必須根據cGMP法規的要求生產候選產品。我們的CRO未能或未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程，還可能使我們受到執法行動的影響，並需要更大的支出。

雖然我們打算為我們的候選產品設計臨牀試驗，但CRO將進行所有的臨牀試驗。因此，我們發展計劃的許多重要方面，包括其實施和時間安排，都不在我們的直接控制範圍之內。我們依賴第三方進行未來的臨牀前研究和臨牀試驗，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制也會減少。與外部各方的溝通也可能是具有挑戰性的，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

 

•

人員配備困難；

 

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不履行合同義務的；

 

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有監管合規性問題的經驗；

 

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改變優先順序或陷入財務困境；或

 

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與其他實體建立關係，其中一些可能是我們的競爭對手。

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO沒有以令人滿意的方式進行臨牀前研究和未來的臨牀試驗，違反他們對我們的義務或不遵守監管要求，我們候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴CRO收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長

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我們進行的任何臨牀試驗的持續時間或規模都會增加，這可能會大大推遲商業化，並需要更大的支出。

我們希望依賴第三方來生產我們的臨牀產品供應，並且我們打算在候選產品的製造過程中至少依賴第三方。如果第三方不能向我們提供足夠數量的產品投入品，或者不能以可接受的質量水平或價格提供，我們的業務可能會受到損害。

我們目前沒有任何可用作臨牀規模製造和加工設施的設施，必須依賴外部供應商來生產供應品，並在我們對候選產品進行的任何臨牀試驗中加工我們的候選產品。雖然我們宣佈，我們正在馬薩諸塞州弗雷明翰建造一個細胞治療製造設施，用於臨牀和商業生產我們的研究用細胞治療候選產品，但該設施尚未投入使用，我們不能保證我們將能夠擴大我們的內部製造能力。我們還沒有使任何候選產品實現商業規模的製造或加工，並且可能無法對我們的任何候選產品進行這樣的生產或加工。我們將在努力優化製造過程的同時做出改變，我們不能保證即使是過程中的微小改變也會產生安全有效的治療方法。

根據我們向FDA或其他衞生監管機構提交申請後進行的檢查，用於生產我們候選產品的設施必須獲得FDA或其他司法管轄區的其他衞生監管機構的批准。我們不會控制合同製造合作伙伴的製造過程，而是完全依賴合同製造合作伙伴遵守法規要求，也就是所謂的cGMP要求，以生產我們的候選產品。如果我們的合同製造商不能成功地製造出符合我們的規格和FDA或其他監管機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法直接控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的衞生監管機構不批准這些設施來生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。此外，如果我們的合同製造商由於FDA或類似的衞生監管機構採取的行動或冠狀病毒大流行而無法及時履行職責或分心，我們可能會遇到生產延遲或可能需要尋找替代製造設施，這在任何情況下都會嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

雖然我們目前沒有任何產品上市，但一旦我們開始將我們的候選產品商業化，我們將受到額外的醫療保健法律和法規要求以及美國聯邦政府和各州以及我們開展業務的其他司法管轄區的其他國家、地區或地方政府的強制執行。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們可能開發並獲得市場批准的任何候選產品時扮演着主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的候選產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

 

•

除其他事項外，聯邦反回扣法令禁止任何人在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物索取、提供、收受或提供報酬，以換取或意圖誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可能是根據州或聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)支付的。違反法令可能導致刑事和/或民事處罰；

 

•

聯邦民事和刑事虛假申報法，包括民事虛假申報法，對個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或刑事訴訟，針對個人或實體故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假、虛構或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府支付者的付款或批准索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或報表，以避免、減少或隱瞞支付義務。此外，政府可以斷言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品和服務的索賠，就《虛假索賠法》而言，構成欺詐性索賠的虛假索賠；

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•

聯邦醫生支付透明度要求，有時也被稱為《平價醫療法案》(Affordable Care Act)下的“陽光法案”，要求根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)可報銷的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商向衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)報告與向醫生(目前定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院以及醫生持有的所有權和投資權益轉移醫生薪酬和其他價值轉移有關的信息從2022年1月1日起，這些報告義務將擴大到包括向某些非醫生提供者(如醫生助理和執業護士)進行的價值轉移；以及

 

•

美國各州以及我們可能開展業務的其他國家、地區或地區的類似法律法規，例如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務。

在歐盟禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵他們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為一般也受歐盟成員國的國家反賄賂法律管轄，英國的《2010年反賄賂法》(Briefit Act 2010)違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它進一步規定，如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢優惠或實物利益不貴，且與醫藥或藥房實踐相關，否則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益。這一條款已被轉載到2012年人類藥品法規中，因此儘管脱離了歐盟，但仍適用於英國。

在某些歐盟成員國，支付給醫生的款項必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管機構，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業規範或專業行為準則中有所規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。由於這些法律範圍廣泛，而法定例外情況和避風港的範圍又很狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的運營，包括我們建立的銷售和營銷團隊可能進行的活動，被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款，被排除在政府資助的醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律承擔的責任可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與員工事務相關的風險、管理增長風險以及與我們業務相關的其他風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴首席執行官Samarth Kulkarni博士以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的研發、臨牀、商業和業務發展專業知識。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。此外，我們還依賴顧問和顧問(包括科學和臨牀顧問)來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。失去高管或其他關鍵員工或顧問的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。如果我們不能留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力就會受到限制。

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我們還需要招聘和留住合格的科學、臨牀和商業人員，因為我們正在推進我們的候選產品和產品線的開發。鑑於眾多製藥和生物科技公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學、臨牀和商業人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招募和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

有關高管薪酬的瑞士公司治理可能會影響我們的業務。

瑞士聯邦委員會反對上市公司過高薪酬的條例，或該條例，除其他事項外，(A)要求股東就我們執行管理層和董事會成員的薪酬進行具有約束力的“薪酬話語權”投票，(B)一般禁止向我們的執行管理層和董事會成員支付遣散費、預付款、交易溢價和類似的款項，以及(C)該條例要求公司在其組織章程中具體説明與薪酬相關的各種事項，從而要求它們必須經股東投票批准。在我們的年度股東大會上，我們的股東被要求批准我們的董事會和我們的執行管理團隊的最高總薪酬。該條例還規定，如果董事和執行管理層成員不遵守該條例的某些規定，將受到刑事處罰。該條例可能會對我們吸引和挽留執行管理層和董事局成員的能力造成負面影響。

我們需要發展和擴大我們的公司，我們在管理這種發展和擴張時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2020年12月31日，我們有410名全職員工，我們預計在2021年及以後繼續增加員工數量和業務範圍，以推動我們候選產品的開發和商業化(如果成功)。為了管理我們預期的發展和擴張，我們必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些擴張活動。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多的合格人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作失誤、失去商業機會、員工流失，以及剩餘員工的生產力下降。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如開發我們的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的擴張，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。

我們的員工、首席調查員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、顧問、商業合作伙伴和主要調查人員欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和其他司法管轄區的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們採用了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果有人對我們採取這樣的行動, 如果我們沒有成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行為可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少以及我們業務的縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

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如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的成本。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們與第三方簽訂了處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用任何危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律法規的懲罰相關的鉅額費用。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們將面臨與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的候選產品進行商業銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

 

•

對我們可能開發的任何候選產品的需求減少；

 

•

損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；

 

•

臨牀試驗參與者退出；

 

•

相關訴訟的辯護費用較高；

 

•

對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；

 

•

收入損失；以及

 

•

無法將我們可能開發的任何候選產品商業化。

雖然我們已經獲得了產品責任保險，但這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。此外，我們預計，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們將需要增加我們的保險範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們必須遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的要求，該法案要求我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。特別是，我們必須根據薩班斯-奧克斯利法案第404節的要求，進行系統和流程評估，記錄我們的控制措施，並對我們對財務報告的關鍵控制進行測試，以使管理層和我們的獨立會計師事務所能夠報告我們對財務報告的內部控制的有效性。我們的測試，或我們獨立會計師事務所隨後的測試，可能會揭示我們在財務報告的內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點。如果我們不能及時遵守第404節的要求，或者如果我們或我們的會計師事務所發現我們的財務報告內部控制存在被認為是實質性弱點的缺陷，我們的股票市場價格很可能會下跌，我們可能會受到監管機構的訴訟、制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。

我們繼續投資於更強大的技術和更多的資源，以管理這些報告要求。對我們的內部控制實施適當的改變可能會分散我們的官員和員工的注意力，如果我們實施新的流程或修改現有的流程，可能會導致大量成本，並需要大量時間才能完成。實施這些控制的任何困難或延誤都可能影響我們及時報告財務業績的能力。此外，我們目前在一些領域依賴人工流程，這增加了我們在報告財務業績時面臨的人為錯誤或幹預的風險。由於這些原因，我們可能會在及時和準確地報告我們的財務結果方面遇到困難，這將影響我們提供

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為我們的投資者及時提供信息。因此，我們的投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們的股價可能會下跌。

此外，任何此類變化都不能保證我們將有效地保持內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性的情況都可能阻止我們準確報告我們的財務業績。

我們可能無法遵守不斷演變的歐洲和其他隱私法。

我們目前在歐洲經濟區(EEA)進行臨牀試驗。因此，我們必須遵守額外的隱私法。一般數據保護條例，(歐盟)2016/679，或GDPR，於2018年5月25日生效，涉及個人數據的處理和此類數據的自由流動。GDPR對受GDPR約束的公司施加了廣泛的嚴格要求，包括以下方面的要求：擁有處理與可識別個人有關的個人信息並將這些信息轉移到歐洲經濟區以外(包括美國)的法律依據、向這些個人提供處理其個人信息的細節、保持個人信息的安全、與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議、迴應個人對其個人信息行使權利的請求、向主管國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全違規行為、任命數據保護官員。GDPR大幅提高了我們在任何不遵守規定的情況下可能受到的處罰，包括對某些相對較輕的罪行處以最高1000萬歐元或我們全球年營業額總額的2%的罰款，對較嚴重的罪行處以最高2000萬歐元或我們全球年營業額總額的4%的罰款。鑑於迄今為止GDPR的執行有限，我們面臨着對審判新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋新法律時所要求的所有措施。

特別是，歐盟成員國的國家法律實施的國家法律可能部分偏離了GDPR，並對各國施加了不同和更具限制性的義務，因此我們預計歐盟不會在統一的法律環境下運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉讓，GDPR明確允許成員國制定法律，施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷史上一直存在很大差異，導致了額外的不確定性。

此外，我們還必須確保我們保持足夠的保障措施，以便能夠按照歐洲數據保護法將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地方，特別是轉移到美國。我們預計，我們將繼續面臨不確定性，即我們在履行歐洲隱私法規定的義務方面所做的努力是否足夠。如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護機構的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或跨國客户或製藥合作伙伴在繼續使用我們的產品和解決方案時的猶豫、不情願或拒絕，原因是某些數據保護機構在解釋現行法律(包括GDPR)時對他們施加的當前(特別是未來)數據保護義務帶來的潛在風險。這些客户或醫藥合作伙伴也可能認為任何其他合規方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成重大損害。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。

我們可能面臨被盜用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失公司和供應商信息系統和網絡中維護的信息(包括我們員工和研究對象的個人信息以及公司和供應商機密數據)所導致的風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們或我們供應商的系統，或以欺詐手段誘使我們的人員或我們供應商的人員披露敏感信息，以獲取對我們的數據和/或系統的訪問權限。我們的數據和系統可能會受到威脅，包括

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惡意代碼和病毒、網絡釣魚和其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。如果我們的信息技術系統或供應商的信息技術系統發生重大破壞，可能會損害市場對我們安全措施有效性的看法，並可能損害我們的聲譽和信譽。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。此外，我們可能會受到監管行動和/或個人和團體在私人訴訟中提出的索賠，這些訴訟涉及與數據收集和使用做法有關的隱私問題和其他數據隱私法律和法規，包括關於濫用或不當披露數據的索賠，以及不公平或欺騙性的做法。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而持續監測和更新。此外，儘管我們作出了努力，但這些事件發生的可能性仍不能完全消除。隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與付款人和患者進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。此外，我們不能保證我們的內部資訊科技系統或我們的第三方承辦商的系統，或我們的顧問為實施足夠的保安和控制措施所作的努力，將足以保障我們免受故障的影響。, 在系統故障時服務中斷、數據惡化或丟失，或在可能導致金融、法律、商業或聲譽損害的網絡攻擊、安全漏洞、工業間諜攻擊或內部威脅攻擊時防止數據被盜或損壞。

我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

我們的業務受到與國際業務有關的風險的影響。我們和我們的許多供應商以及合作和臨牀研究關係都位於美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到多種因素的影響，包括：

 

•

經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是非美國經濟體和市場的政治不穩定；

 

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非美國國家對藥品審批的不同監管要求；

 

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可能減少對知識產權的保護；

 

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在遵守非美國法律法規方面遇到困難；

 

•

美國以外的法規和海關、關税和貿易壁壘的變化；

 

•

非美國貨幣匯率和貨幣管制的變化；

 

•

特定國家或者地區政治、經濟環境的變化；

 

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美國或非美國政府的貿易保護措施、進出口許可要求或其他限制性行動；

 

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税法變更帶來的負面後果；

 

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在美國境外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；

 

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在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；

 

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與人員配備和管理國際業務相關的困難，包括不同的勞資關係；

 

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因任何影響美國以外的原材料供應或製造能力的事件而導致的生產短缺；

 

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因地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)或自然災害(包括洪水和火災)造成的業務中斷；以及

 

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英國2016年6月23日公投脱歐，隨後於2017年3月29日援引《里斯本條約》第50條，英國將於2020年1月31日正式退出歐盟，對全球金融市場、政治機構和監管機構造成不利影響和不穩定。

圍繞英國退出歐盟的法律、政治和經濟不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成重大貨幣波動，對我們在英國的運營產生不利影響，並對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果構成額外風險。

2016年6月23日，英國舉行公投，多數合格選民投票決定脱離歐盟，即通常所説的英國脱歐。根據歐盟條約第50條，英國於2020年1月31日停止作為歐盟成員國。實施期從2020年2月1日開始，一直持續到2020年12月31日，在此期間，英國。

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繼續遵循歐盟的所有規則，歐盟的製藥法仍然適用於英國，英國的貿易關係保持不變。這個英國和 歐盟已經簽署了一份歐盟-英國《貿易與合作協定》，或者TCA，該法案於1月1日開始臨時適用。1, 2021年，一旦雙方批准，將正式適用英國和 歐盟。本協議提供了有關如何在某些方面使用.K.歐盟的關係將會運作展望未來然而，仍有許多不確定因素。. TCA在實踐中將如何生效也是個未知數。英國未來的法律法規及其與歐盟法律法規之間的相互作用缺乏明確性可能會對英國的外國直接投資產生負面影響，增加成本，抑制經濟活動，並限制獲得資本的機會。

英國脱歐後與歐盟法律、政治和經濟關係的不確定性可能成為國際市場不穩定的根源，造成匯率大幅波動，和/或以其他方式對英國脱歐後的貿易協議或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。

這些事態發展可能會對全球經濟狀況和全球金融市場穩定產生重大不利影響，並可能大幅降低全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。特別是，它還可能導致英國金融和銀行市場以及歐洲監管過程的一段相當不確定的時期。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。此外，如果其他歐盟成員國尋求退出，英國與其他歐盟成員國之間或整個歐洲經濟區之間的無障礙准入可能會減少或取消。

這種退出歐盟是史無前例的，目前尚不清楚對英國進入歐盟內商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場或單一市場的限制，以及更廣泛的商業、法律和監管環境，將如何影響我們目前和未來在英國的業務(包括由第三方和合同製造商代表我們進行的業務活動)和臨牀活動(包括但不限於CTX001的臨牀活動)。此外，我們在英國的業務支持我們當前和未來的業務和臨牀活動(包括但不限於，但不限於CTX001的臨牀活動)。(CTX001)在歐盟和歐洲經濟區(EEA)的其他國家的臨牀活動，這些運營和臨牀活動可能會因英國退歐而中斷。

我們還可能面臨新的監管成本和挑戰，這可能會對我們的運營產生不利影響。現在英國已經離開歐盟，英國將失去歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協定的好處，這可能會導致貿易壁壘增加，這可能會使我們在歐盟和歐洲經濟區做生意變得更加困難。由於英國涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對未來在英國批准我們的候選產品的監管制度產生重大影響，因為英國的立法現在可能與歐盟的立法不同。例如，英國現在將不再受從EMA獲得歐洲經濟區範圍內藥品營銷和製造授權的集中程序的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)，英國將需要單獨的藥品授權程序，導致授權僅涵蓋聯合王國或大不列顛。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對產品候選和產品的監管要求，還有待觀察。由於英國退歐或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何監管批准，都將阻止我們將我們的候選產品在英國和/或歐盟商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現上述任何結果，我們可能會被迫限制或推遲在英國和/或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。甚至在英國與歐盟的關係發生任何變化之前，英國退歐的宣佈就已經造成了圍繞英國退歐條款的經濟不確定性，其後果可能會對客户信心造成不利影響，導致客户減少對我們解決方案的支出預算，這可能會對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果產生不利影響，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們的業務在國際上有很大的影響力，我們未來可能會進一步擴張，這對我們的業務運營管理提出了挑戰。

我們的總部設在瑞士的祖格，在美國和英國設有辦事處。此外，我們未來可能會將我們的國際業務擴展到其他國家。雖然我們已經獲得了大量的管理人員和其他具有豐富經驗的人員，但在多個國家開展業務使我們面臨着各種風險和複雜性，這些風險和複雜性可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生實質性和不利的影響，其中包括：

 

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管理國際業務所固有的複雜性和成本增加；

 

•

在我們所在或開展業務的一個或多個國家，不同的監管、金融和法律要求，以及這些要求未來的任何變化；

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•

針對具體國家的税收、勞動和就業法律法規；

 

•

有效管理不同地理位置的員工所固有的挑戰，包括需要調整系統、政策、福利和合規計劃以適應不同的勞工和其他法規；

 

•

對我們的國際業務或產品候選人的活動或與之相關的責任；

 

•

貨幣匯率的變化；以及

 

•

與數據安全以及未經授權使用或訪問商業和個人信息有關的法規。

我們繼續擴大我們的業務，我們的公司結構和税收結構複雜。就我們目前和未來潛在的合作伙伴關係而言，我們正在積極參與技術和知識產權的開發和應用，以期在全球範圍內實現產品的商業化，通常是與商業化合作夥伴合作。在這些活動中，我們已經並可能繼續從事複雜的跨境和全球交易，涉及我們的技術、知識產權和其他資產，涉及我們與合作伙伴和被許可方等其他實體之間，以及我們與我們的子公司之間的交易。這種跨境和全球性的安排都很難管理，而且可能會在税務處理等領域引起復雜的問題，特別是考慮到我們受到多種税制的約束，不同的税務當局也可能對同一筆跨境交易或安排持不同的看法。我們不能保證我們將有效地管理這種日益複雜的情況，而不會遇到運營效率低下、控制缺陷或納税負擔的問題。要有效地管理我們公司日益增加的複雜性，需要大量的管理時間和精力，如果我們不能成功做到這一點，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

與知識產權相關的風險

如果我們不能獲得或保護與我們專有的基因編輯技術和候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他司法管轄區獲得並維護對我們的CRISPR/CAS9平臺技術以及我們開發的任何專有產品候選和技術的專有或知識產權保護。我們依靠一系列知識產權，包括專利權、商業祕密保護和保密協議來保護與我們的基因編輯技術和候選產品相關的知識產權。目前，我們擁有某些知識產權的權利，通過第三方的許可和我們擁有的專利權，開發我們的基因編輯技術和/或候選產品。例如，通過我們2014年與Dr.Charpentier的獨家許可，我們獨家授權全球專利組合的某些權利，包括超過五十(50)項已授予或允許的專利，以及正在處理的專利申請，這些專利涵蓋我們基因組編輯平臺技術的各個方面，例如， 物質的組成，包括額外的CRISPR/TRACR/CAS9複合物，以及使用方法，包括它們在靶向或切割DNA時的使用。我們將這一全球專利組合稱為“專利組合”。此外，我們還為我們的候選產品提交了大量專利申請。

我們尋求保護我們的專有地位，方法是將知識產權納入許可範圍，以涵蓋我們的平臺技術，並在美國和其他司法管轄區提交專利申請，這些申請與我們的技術和產品候選有關，這些技術和產品對我們的業務非常重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的專有和知識產權地位。如果我們或我們的許可方無法獲得或保持對我們的CRISPR/CAS9平臺技術以及我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

然而，生物技術和製藥領域，特別是基因組編輯領域的專利強度通常涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定，我們不能提供任何保證，如有的話，我們擁有的或許可中的專利權將被頒發，任何此類專利權的廣度，或任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。例如，我們在美國和其他國家可以獲得的專利保護範圍是不確定的。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的知識產權、獲得、維護、捍衞和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。對於未經許可的專利和擁有的知識產權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利要求是否會提供足夠的保護，不受競爭對手的影響，或者如果我們的競爭對手提出挑戰，任何此類專利是否會被發現無效、不可強制執行或不受侵犯。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。也有可能我們

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將不能及時識別我們研發成果的可專利方面以獲得專利保護。儘管我們與有權獲得我們研發成果的機密或可專利方面的各方(如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問顧問和其他第三方)簽訂了保密協議和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，n在我們正在開發我們的基因編輯技術和/或候選產品的領域中，存在着大量的美國和外國頒發的專利以及第三方擁有的未決專利申請。有可能是我們未能識別出相關的第三方專利或申請。更有甚者在美國和其他司法管轄區，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現和專利申請，通常在提交後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們不能在任何程度上確切地知道，我們的特許專利和申請的發明人是否最先提出了我們擁有的或任何特許專利或未決專利申請中所聲稱的發明，或者我們是第一個為這些發明申請專利保護的。此外，不能保證與我們擁有的和許可內的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。

我們提交的任何未決或允許的專利申請的最終結果是不確定的，專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈之前可以大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。即使我們目前或將來許可或擁有的專利申請作為專利發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。

此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和未授權的專利可能會在美國和其他司法管轄區的法院或專利局受到挑戰。在挑戰專利方面有大量的訴訟和行政訴訟，包括美國專利商標局的幹擾、派生、複審和其他授權後訴訟，以及外國司法管轄區的異議和其他類似訴訟，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，我們預計CRISPR/CAS9領域也是如此。看見風險因素-第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的侵犯知識產權的索賠可能會阻止或推遲我們的產品發現和開發工作瞭解更多信息. 此類挑戰可能導致獨佔性或經營自由的喪失，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們實施發明的能力或阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品，或限制我們的技術和產品的專利保護的持續時間。？考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

競爭對手也可能聲稱他們在發明人之前發明了這些已頒發的專利或專利申請中聲稱的發明，或者可能已經在我們的發明人之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們的產品和技術侵犯了它的專利，因此，如果我們的專利申請被髮布，我們就不能實踐我們的技術。任何此類索賠中的不利裁決都可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。競爭對手也可以通過證明發明不符合專利資格、不新穎、明顯或專利主張不符合任何其他可專利性要求來質疑我們的專利(如果頒發)。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，或者允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款。

此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的額外幹預程序，以確定發明的優先權或授權後的挑戰程序，例如在美國以外的其他專利局的反對意見，這些程序挑戰發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致全部或部分專利權的喪失、獨家經營權或經營自由的喪失，或專利主張的縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致巨大的成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。

此外，即使沒有受到挑戰，我們擁有和授權的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權、為我們的候選產品提供排他性，或者阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們持有的專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並可能威脅到我們將候選產品商業化的能力。因此，我們不知道我們的基因組編輯平臺的任何進展和候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能會通過開發類似或替代技術來繞過我們的專利。

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或以非侵權方式銷售產品。例如，我們知道第三方建議將CRISPR技術與Cas9以外的蛋白質結合使用。我們擁有和授權的專利可能不包括此類技術。如果我們的競爭對手將CRISPR技術與Cas9以外的蛋白質一起商業化，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以銷售受專利保護的候選產品的時間將會縮短。

由於我們的基因編輯技術和候選產品可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權、購買或使用這些專有權的能力。我們可能無法從我們確定的第三方獲取或獲得此類知識產權的許可內。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。此外，隨着工業界、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴張，頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的基因編輯技術、候選產品或此類候選產品的使用不侵犯第三方專利。由於專利權是由司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們候選產品的能力，可能會因國家而異。

這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，而第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。我們正在處理的和未來的專利申請，或我們通過許可內安排獲得權利的專利申請，可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或未來的候選產品全部或部分，或者有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的改變可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。此外，我們亦致力維持物業的實體安全，以及資訊科技系統的實體和電子安全，以確保我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

雖然我們期望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠獲得我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。盜用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果我們採取的保護商業祕密的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化(如果有的話)。

此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不符。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們不能阻止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且不能保證我們會有任何這樣的可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況造成實質性的不利影響。

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第三方C羊羔Of I智能化P羅伯蒂I邊緣A反擊 Us, O我們L感應器Or O我們C合作者M是啊P事件Or D延長線O我們P產品DISOVERY和D發展E福茨.

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的有效專利和專有權利。

在我們開發候選產品的領域中，存在大量美國和外國頒發的專利以及第三方擁有的未決專利申請。隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴張，頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的技術、未來的候選產品或此類候選產品的使用不侵犯第三方專利。也有可能是我們未能識別出相關的第三方專利或申請。由於專利權是由司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們候選產品的能力，可能會因國家而異。

第三方可能會聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。可能有我們目前不知道的第三方專利，包括我們發現和開發的候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方未來可能會獲得專利，並聲稱使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品侵犯了這些專利。如果任何此類第三方專利由有管轄權的法院持有以涵蓋我們的技術或候選產品，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用的候選產品商業化，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到此類專利到期或最終被認定為無效或不可強制執行。這樣的許可可能不會以商業合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受損或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

第三方的知識產權聲明可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

第三方可能尋求要求與我們擁有的或從他們或其他人獲得許可的知識產權相包含或重疊的知識產權。可能會啟動法律程序來確定這些權利的範圍和所有權，並可能導致我們失去權利，包括禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請相關的發明的優先權或正確的發明權。不利的結果可能會導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟、幹預或派生程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

例如，第三方可以斷言我們沒有某些CRISPR/CAS9技術的權利，或者可以斷言並在過去已經斷言，CVC集團沒有某些CRISPR/CAS9技術的權利，包括CVC集團的某些專利的發貨權和所有權，或者這些權利是有限的。

具體來説，博德學院和麻省理工學院，在某些情況下，還包括哈佛學院的校長和院士，我們單獨和統稱為布羅德公司擁有一系列專利，其中包括在美國和歐洲頒發的專利，這些專利聲稱CRISPR/CAS9系統的某些方面可以編輯真核細胞(包括人類細胞)中的DNA。2016年1月，美國專利商標局宣佈，包括在專利組合中的當時正在審理的一項美國專利申請(現在作為美國專利第10,266,850號發佈)與遠大共同擁有的12項已頒發的美國專利之間存在幹擾(幹擾號106,048，或‘048幹擾以確定哪一組發明人最先發明，從而有權在美國獲得發明專利。T他得出結論認為，應停止所宣佈的幹預，因為所涉及的索賠集被認為在專利上彼此不同。在CVC集團提出上訴後，2018年9月10日，聯邦巡迴法院確認了PTAB終止幹擾程序的決定，但沒有確定哪些發明者實際上發明了CRISPR/Cas9基因組編輯技術在真核細胞中的使用。

此外，我2019年6月，美國專利商標局宣佈，CVC集團共同擁有的十四(14)項未決美國專利申請與十三(13)項專利以及遠大共同擁有的一項專利申請之間存在另一次幹擾(幹擾編號106,115，或‘115幹擾)。遠大的專利包括那些在048事件中受到幹擾的專利。 I2020年9月，PTAB發佈了一項命令，除其他事項外，將訴訟程序提前到優先階段，在此階段，將承擔舉證責任的CVC集團和布羅德將提交各自的證據，試圖證明是他們首先發明的。這種幹擾是

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正在進行中，並將在PTAB對發明優先權。E PTAB‘s判決可以上訴到聯邦巡迴法院。

除了遠大，其他第三方，如維爾紐斯大學、ToolGen，Inc.、MilLiporeSigma(默克KGaA的子公司)和哈佛大學，在CVC集團申請提交後大約或一年內提交了要求CRISPR/Cas9相關發明的專利申請，並聲稱(或可能聲稱)他們發明了CVC集團在CVC集團之前要求的一項或多項發明。如果USPTO認為這些當事人中的一方或多方的索賠範圍與CVC Group申請中允許的索賠充分重疊，USPTO可以宣佈其他幹預程序，以確定此類索賠的實際發明人。例如,2020年12月，美國專利商標局宣佈了ToolGen專利申請與CVC集團共同擁有的14項美國專利申請之間的幹擾(幹擾No.106,127或‘127幹擾)，該專利申請要求CRISPR/Cas9系統的某些方面來編輯包括人類細胞在內的真核細胞中的DNA，而CVC集團共同擁有的14項美國專利申請也參與了’115幹擾。這一干預正在進行中，並將在PTAB對發明優先權的判斷期間繼續待決。PTAB的判決可能會上訴到聯邦巡迴法院。

CVC集團、遠大集團、ToolGen、維爾紐斯大學、米爾利普雷西格瑪和哈佛大學都可以在美國和其他地方申請現有的或新的專利申請。由於CVC集團和這些第三方都聲稱擁有知識產權，聲稱擁有CRISPR/CAS9系統和方法在真核細胞(包括人類細胞)中編輯DNA的重疊方面，我們營銷和銷售基於CRISPR/CAS9的人類療法的能力可能會受到不利影響，這取決於競爭專利組合中聲稱的發明的範圍和實際所有權。

展望未來，美國專利商標局可能會向CVC集團或我們個人宣佈與CRISPR/CAS9技術的使用有關的新的幹擾。此外，我們和CVC集團繼續起訴涉及CRISPR/CAS9發明的其他專利主張，這也可能導致在美國獲得允許或頒發的專利。CVC集團和我們正在起訴的某些索賠，如果被美國專利商標局認定是允許的，可能會導致針對第三方擁有的專利或專利申請的幹擾訴訟，包括上面列出的那些專利或專利申請。如果USPTO認為這些當事人中的一方或多方的權利要求的範圍與專利組合或我們的專利組合內的專利或專利申請的允許權利要求充分重疊，USPTO可以宣佈其他幹擾程序，以確定此類權利要求的第一個發明人。我們不能確定這些結果中的哪一個(如果有的話)會真正發生。如果有額外的幹擾，幹擾的任何一方都可以再次向聯邦巡迴上訴不利的決定。此外，CVC集團的任何現有或新專利或我們現有或新專利的有效性或可執行性可能會受到其他挑戰。任何這樣的結果對我們和我們的知識產權狀況可能產生的影響目前尚不清楚。

如果任何第三方成功幹預並在其庫存索賠中獲勝，或通過這些不同的法律程序獲得涵蓋我們的候選產品或相關活動的專利索賠，則該第三方可以尋求根據我們基於CRISPR/CAS9的活動(包括商業化)向我們主張其已頒發的專利。向我們主張其專利權的第三方可能尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地限制或阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品的能力。如果我們被發現侵犯了第三方的有效知識產權，我們可能會被要求獲得該第三方的許可，以繼續開發和營銷我們的產品和技術，或者避免或使該第三方的知識產權無效。這些第三方沒有義務向我們授予任何此類許可，並且此類許可可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得並保持這樣的許可證，我們和我們的合作伙伴可能需要停止我們的核心基因編輯實踐，以及我們可能開發的一個或多個候選產品的開發、製造和商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將一個或多個候選產品商業化，迫使我們重新設計侵權產品，或迫使我們停止部分或全部業務運營，其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害，並可能阻止我們進一步開發和商業化我們提議的未來候選產品，從而給我們造成重大損害。排他性的喪失或我們專利主張的縮小可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務產生類似的負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景造成實質性的不利影響。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，將極大地轉移我們業務中的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。

無論如何，可能需要數年時間才能最終決定優先次序。根據與Dr.Charpentier的許可協議條款，我們負責支付或報銷Dr.Charpentier與我們許可的技術相關的專利訴訟、辯護和相關費用.

第三方擁有的與CRISPR/CAS9相關的知識產權或開發、製造和商業化可行的CRISPR/CAS9療法所需的其他相關技術--如產品或成分的組成、治療方法、

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這些技術、化學修飾、分析和製造方法--可能會對我們最終營銷和銷售產品的能力產生不利影響。第三方可能擁有涵蓋我們技術和潛在產品的所有或各個方面的知識產權(包括專利)，這可能是我們開發可行產品或將其商業化所必需的。如果我們無法成功許可、避免或挑戰此類第三方知識產權，我們可能無法在所有或某些司法管轄區開發可行的產品並將其商業化。此外，如果覆蓋我們產品或我們擁有或許可的技術的知識產權在法律上受損或丟失，我們可能無法實現足夠的財務回報來支持我們產品的開發或商業化。

此外，第三方通常會提交其美國申請的國際同行，其中一些申請已經或未來可能在歐洲和/或其他非美國司法管轄區獲得批准。我們和其他黨派已經對其中一些贈款提起了反對程序，我們未來可能會反對向這些或其他申請者提供其他贈款。同樣，我們的知識產權正在並可能在未來捲入歐洲或其他司法管轄區的反對程序。這些反對意見可能導致全部或部分專利被撤銷，或者可能導致索賠範圍縮小，從而削弱或排除我們在歐洲針對競爭對手執行專利的能力。例如，2018年2月，幾方向歐洲專利局提出反對，反對授予我們的第一項授權內歐洲專利。2018年晚些時候和2019年，幾方向歐洲專利局提出反對，要求授予我們的第二和第三項授權內歐洲專利。2020年初，歐洲專利局以修改後的形式支持了我們的第一項授權內的歐洲專利。異議訴訟可能導致專利的全部撤銷；維持授予的專利，或以修改後的形式維持專利。異議訴訟通常需要數年時間才能解決，包括任何一方可以提起的上訴所需的時間。我們不能保證對我們授權內的歐洲專利的異議的結果，不利的結果可能會阻止我們在歐洲向第三方強制執行我們的權利。/我們不能保證對我們授權內的歐洲專利的異議的結果，而不利的結果可能會阻止我們在歐洲向第三方強制執行我們的權利。(我們不能保證對我們授權內的歐洲專利的異議的結果，而且不利的結果可能會阻止我們在歐洲向第三方強制執行我們的權利。

我們無法預測這些事件的結果，也無法對不利結果可能導致的損失金額或範圍(如果有的話)做出有意義的估計。*未來，我們可能會成為正常業務過程中產生的法律問題和索賠的一方，我們預計這些問題的解決不會對我們的財務狀況、運營業績或現金流產生重大不利影響。

我們開發和商業化候選技術和產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可條款和條件。

我們依賴於來自第三方的某些知識產權許可證，這些知識產權對於我們的基因編輯技術和候選產品的開發是重要或必要的。這些許可和其他許可可能不會提供在所有相關使用領域使用此類知識產權和技術的獨家權利，也不會覆蓋我們未來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有地區。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發競爭產品並將其商業化。

此外，根據我們的許可內協議，包括2014年與Dr.Charpentier達成的獨家許可協議，我們將被要求根據我們使用許可技術銷售產品的收入支付版税，這些版税支付可能會對我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。根據我們與Charpentier博士達成的每一項許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發並獲得監管部門的批准，以銷售獲得許可的治療產品。我們與Charpentier博士簽訂的許可協議還包括在2021年4月之前提交IND(或在主要市場國家提交等價物)的義務，以及在2024年4月之前提交IND(或主要市場國家的等價物)的義務。我們將來可能無法及時或根本不成功地履行這些義務。我們未能履行這些義務可能會使Charpentier博士有權終止我們的許可權。在我們的許可協議所涵蓋的產品的臨牀開發的許多方面，我們將需要外包和依賴第三方。這些第三方的延遲或失敗可能會對我們履行盡職調查義務的能力以及我們與第三方許可方的許可協議的延續產生不利影響。

儘管我們盡了最大努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的產品和技術。如果這些許可證內的產品被終止，或者基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們完全相同的產品。此外，我們可能會尋求從我們的許可人那裏獲得額外的許可，在獲得此類許可的過程中，我們可能會同意修改我們現有的許可。風度這可能對許可方更有利，包括同意允許第三方(可能包括我們的競爭對手)獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

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保護我們核心基因編輯技術的知識產權是共同擁有的，我們的許可證只來自其中一個共同所有者，這大大限制了我們在美國的權利在其他司法管轄區

我們從Charpentier博士那裏獲得獨家許可的專利組合是我們基因編輯技術的核心專利保護。然而，這個家族包括其他被點名的發明家，他們將自己的權利轉讓給了加利福尼亞州或維也納。因此，專利組合目前由加利福尼亞州和維也納的Charpentier博士共同擁有。2016年12月15日，我們與加利福尼亞州、維也納及其被許可人(包括Cariou和Cariou的被許可人Intellia Treeutics)達成了一項同意轉讓、許可、共同所有權和發明管理協議(IMA)。根據IMA，共同所有人向其他共同所有人的被許可人和分被許可人提供了相互的全球交叉同意，並就支持和管理基礎CRISPR/Cas9基因編輯知識產權達成了許多其他承諾和義務，包括費用分攤協議。正如下面更詳細地解釋的那樣，這使得我們只能持有保護我們核心基因編輯技術的專利權的非獨佔或共同獨佔權利，我們必須繼續履行IMA項下的合同義務，以保持加州和維也納同意我們從Charpentier博士那裏獲得許可的有效性。

在美國，每個共同所有人都有許可和利用該技術的自由。因此，我們無法獨家獲得Charpentier博士與加州和維也納等其他實體共同擁有的任何知識產權。因此，我們與Dr.Charpentier的許可對於此類共同所有的權利是非排他性的。此外，在美國，每個共同所有人都被要求加入我們可能提出的任何索賠或訴訟的一方，以強制執行這些專利權。此外，在美國，非獨家許可沒有資格向法院提起專利侵權訴訟。因此，對於加州和維也納擁有的專利，如果沒有加州和維也納及其潛在被許可人的合作，我們沒有能力追究第三方侵權索賠。雖然我們已經與維也納和加利福尼亞州及其被許可人簽訂了IMA，其中規定了在第三方侵犯專利組合中的專利權的情況下的通知和協調，但不能保證維也納和加利福尼亞州在未來的任何侵權行為中都會與我們合作。如果我們不能強制執行我們從Charpentier博士那裏獲得的核心專利權，我們可能無法阻止第三方與我們競爭，也可能無法説服公司對我們的技術進行再許可，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們與我們獲得知識產權許可的第三方發生糾紛，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權

我們從第三方獲得了涵蓋我們基因編輯技術的知識產權許可，我們希望在擴大我們的基因編輯技術的同時，繼續獲得額外的第三方知識產權許可。由於各種原因，我們可能會與我們向其授權知識產權的第三方發生糾紛，包括：

 

•

許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

 

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我們的技術和流程在多大程度上侵犯或源自不受許可協議約束的許可方的知識產權；

 

•

根據我們的合作開發關係和與再許可相關的義務，對專利和其他權利進行再許可；

 

•

我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

 

•

由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及

 

•

專利技術發明的優先權。

此外，我們目前根據哪些協議向第三方許可知識產權或技術，或根據IMA保持同意，這些協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響，或者可能會發生衝突，從而使我們違反一個或多個協議，這將使我們容易與我們的一個或多個許可合作伙伴或IMA各方發生曠日持久且代價高昂的糾紛。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以商業上可接受的條款維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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我們可能無法成功獲取或維護任何候選產品或我們可能通過收購和許可證內開發的其他技術的必要權利。

我們目前擁有知識產權的權利，通過來自第三方的內部許可，可以識別和開發候選產品，以及使用其他技術。許多製藥公司、生物技術公司和學術機構都在基因編輯技術領域與我們競爭，並提交可能與我們的業務相關的專利申請。例如，我們知道有幾項第三方專利申請，如果發佈，可能會被解釋為涵蓋我們的基因編輯技術和候選產品。為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現從這些第三方知識產權所有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。我們還可能需要從第三方獲得基因編輯技術的某些修改或改進組件(如修改的核酸)以及非CRISPR/CAS9技術(如我們正在評估用於我們可能開發的候選產品的交付方法)的許可證。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要許可，以滿足這些共同所有人對該等專利的利益。但是，對於我們可能開發的候選產品和基因編輯技術，我們可能無法從第三方獲得此類許可，或以其他方式獲得或獲得許可中的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或獲取是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或獲取策略。由於規模較大，較成熟的公司可能比我們更有競爭優勢。, 資本資源和更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。我們不能保證我們會能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品或技術的知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關程序、技術或候選產品的開發，或停止我們的核心CRISPR/CAS9基因編輯技術的實踐，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

適用於我們候選技術和產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可強制執行或在美國專利商標局或類似的外國機構.

如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，要求強制執行涵蓋我們可能開發的候選產品或我們的技術(包括CRISPR/Cas9)的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明確性或不可執行性。不可執行性斷言的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的聲明。

第三方對我們的某些未經許可的專利申請的有效性提出了質疑，例如我們的未經許可的CRISPR/Cas9專利申請是在歐洲和澳大利亞提交的第三方觀察和反對的背景下提出的，未來可能會向美國或其他司法管轄區的行政機構提出與我們的未經許可和擁有的專利申請和專利相關的類似索賠，甚至在訴訟範圍之外也是如此。在專利局挑戰專利有效性的機制包括複審、授權後審查。各方間在美國以外的司法管轄區進行審查、幹預訴訟、派生訴訟和等效訴訟(例如，反對訴訟)。此類訴訟可能-在用盡可用的上訴之後-導致我們的專利申請或專利的損失，或者它們的範圍縮小到不再涵蓋我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能肯定沒有無效的現有技術。如果第三方在無效或不可強制執行的法律斷言上獲勝，我們將失去至少部分甚至全部對我們的技術或平臺或我們可能開發的任何候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。.

圍繞基因編輯技術(包括CRISPR/CAS9)的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會發起並在法律訴訟中獲勝，聲稱我們許可或擁有的專利無效，或者我們正在侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

基因編輯領域，特別是基因編輯技術領域還處於起步階段，還沒有這樣的產品上市。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司在這一領域正在進行緊張的研究和開發，知識產權格局在不斷變化，未來幾年可能仍然不確定。可能會有

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未來與知識產權相關的訴訟和訴訟涉及我們擁有的和未獲許可的，以及其他第三方、知識產權和專有權利。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售任何候選產品的能力，我們可以開發和使用我們的專有技術，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。對於我們的技術和我們可能開發的任何候選產品，我們將面臨或可能在未來成為有關我們的技術和任何候選產品知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方，包括重新審查幹擾程序、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序以及其他司法管轄區的類似程序，如歐洲專利局的反對意見。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，無論其是非曲直。如果我們不能證明這些專利是無效的，並且我們不能以商業上合理的條款獲得或保持許可，那麼這些專利可能會對我們的業務行為產生重大不利影響。如果我們被發現侵犯了這些第三方專利，我們和我們的合作伙伴可能會被要求支付損害賠償金，停止侵權技術的商業化，包括我們的核心CRISPR/Cas9基因編輯技術，或者從這些第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。此外，我們在現階段還沒有對特定的候選產品進行任何操作自由分析，以確定潛在的侵權風險。在設計出具體的候選產品之前，對這類產品進行適當的分析是不可行的。

即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院在侵權、有效性、可執行性、所有權或優先權等問題上會對我們有利。有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將可能開發的任何候選產品以及主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的不利影響。為了成功地在聯邦法院挑戰任何這樣的美國專利的有效性，我們需要克服有效性的推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效性提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，並且我們未能成功證明此類專利是無效或不可強制執行的，我們可能會被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們可能開發的任何候選產品和我們的技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們還可能被迫(包括法院命令)停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，我們可能被判對重大的金錢損失負責，包括三倍的損害賠償和律師費。, 如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力。

無論有無正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，而且通常都是昂貴和耗時的，很可能會從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責，並通常損害我們的業務。此外，由於某些國家(包括美國)在知識產權訴訟中要求披露大量資料，因此在這類訴訟期間，我們的某些機密資料可能會因披露而受到損害。此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公開公佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行這類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。因此，即使我們作出努力，也未必能防止第三者侵犯或盜用我們的知識產權，或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

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我們獲得許可的一些知識產權可能是通過政府資助的計劃發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求和對美國製造商的優先考慮。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們在Charpentier博士的共同利益下獲得許可的知識產權由加利福尼亞州共同擁有，加利福尼亞州已經表明，其中一項或多項發明是根據第號授權書進行的。GM081879由美國國立衞生研究院授予。因此，這些權利受到某些聯邦法規的約束。根據1980年的貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)或貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)，美國政府對涵蓋政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利的專利擁有某些權利。這些權利包括為任何政府目的使用發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)為了滿足公共衞生或安全需求，政府行動是必要的；或者(Iii)政府行動是必要的，以滿足聯邦法規對公眾使用的要求，也稱為“遊行權利”。如果我們或適用的承包商沒有向政府披露發明，並且沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的承包商花費大量資源。此外, 美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們目前或未來的任何涉及發明的專利都是通過使用美國政府資金產生的，那麼貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和所有權。

在全球所有國家對我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。對可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到世界各地知識產權法律意外變化的不利影響。此外，一些國家的專利法對知識產權的保護程度不如美國法律。例如，與美國的專利法不同，歐洲和許多其他司法管轄區的專利法排除了人體治療方法的可專利性，並對如果比具體披露的實施方式更廣泛的情況下將授予的權利要求的範圍施加了實質性限制。

在全球不同司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們的知識產權和專有權利的競爭產品。在全球不同司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。相應地，, 我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制授予第三方許可。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。專利保護最終必須在每個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程。

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結果不確定的過程。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們在這些國家也不會享受到專利保護的好處。

美國和其他司法管轄區專利法的修改可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act，簡稱Leahy-Smith Act)，可能會增加這些不確定性和成本。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)還將美國的專利制度轉變為一種“第一個申請”的制度。然而，第一批備案的條款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。例如，在分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.最高法院裁定，“自然產生的DNA片段是自然產物，不能僅僅因為它被分離出來就有資格申請專利”，並宣佈Myriad Genetics對分離的BRCA1和BRCA2基因的主張無效。我們的某些專利權利要求涉及CRISPR/Cas9基因編輯技術，以及針對自然產生的DNA序列的引導組件。如果這種權利要求被認為是針對天然產品的，或者在孤立的天然產品之外缺乏創造性的概念，法院可以根據以下條款裁定這些權利要求是無效的數不勝數。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。歐洲計劃設立的統一專利法院可能會給我們保護和執行專利權對抗歐洲競爭對手的能力帶來特別的不確定性。雖然這個新的法院正在實施，為整個歐洲的專利執法提供更多的確定性和效率，但它也將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，用於集中撤銷我們的歐洲專利。我們還需要幾年時間才能瞭解將被承認的專利權的範圍以及該法院將提供的專利補救措施的力度。在最高法院的頭七年裏，我們將有權選擇將我們的專利排除在該系統之外，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正無意中的過失，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未適當合法化和提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有和機密信息，並保持我們的競爭地位。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。特別是，我們預計，關於我們的技術平臺，隨着時間的推移，這些商業祕密和技術訣竅將通過獨立的

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發展，發表描述該方法的期刊論文，以及人員從學術職位向行業科學職位的流動。

我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權接觸這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護專有信息。如果我們不能阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或第三方盜用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選產品的專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到嚴重損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復行動或Hatch-Waxman修正案獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計1400年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限低於我們的要求，我們將無法依靠我們的專利地位在我們的專利到期後阻止競爭產品的銷售，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權對未來的保護程度是不確定的，因為知識產權有其侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

 

•

其他人可能能夠製造與我們可能開發或利用類似基因治療技術的任何候選產品相似的基因治療產品，但這些產品不在我們許可的或未來可能擁有的專利權利要求的範圍內；

 

•

我們，或我們的許可合作伙伴或當前或未來的合作者，可能不是第一個做出我們許可或將來可能擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司；

 

•

我們，或我們的許可合作伙伴，或當前或未來的合作者，可能不是第一個提交涉及我們或他們的某些發明的專利申請；

 

•

其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；

 

•

我們待批准的專利申請或我們未來可能擁有的專利申請可能不會導致已頒發的專利；

 

•

我們擁有權利的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行，包括由於我們的競爭對手的法律挑戰；

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•

我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息，開發出有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

 

•

我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；

 

•

他人的專利可能會損害我們的業務；以及

 

•

為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能選擇不申請專利，而第三方隨後可能會申請涵蓋這些知識產權的專利。

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露其現任或前任僱主或其他第三方的機密信息，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被要求使用或披露任何此類個人的現任或前任僱主或其他第三方的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。這樣的索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的未註冊商標可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標的權利，我們需要這些商標在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們未註冊商標變體的商標所有者可能會提出商標侵權索賠。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標並根據我們的商標建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

作為一家上市公司，我們的運營產生了巨大的成本，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用。SOX、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員花了大量時間

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保持對這些要求的遵守。此外，這些要求增加我們的法律和財務合規成本以及製作有些活動更耗時、更昂貴。

根據SOX第404條，我們必須提交管理層關於財務報告內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。在這方面，我們產生了大量的會計費用，並花費了大量的管理努力。我們的測試可能會發現我們對財務報告的內部控制存在缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點或重大缺陷。如果我們發現一個或多個重大弱點，或無法及時補救的重大缺陷，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

我們普通股的市場價格一直波動很大，這可能會給股東帶來重大損失。

我們的股價過去一直是，將來可能也會受到很大的波動。此外，整個股票市場，特別是納斯達克上市的生物製藥公司經歷了極端的價格和交易量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。例如，從2016年10月19日，也就是我們在納斯達克全球市場上市的第一天開始，到2020年12月31日，我們的股票交易價格在每股181.42美元的高價和16.33億美元的低價之間。由於這種波動，我們的股東可能會遭受重大損失。此外，我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

 

•

現有或新的競爭性產品或技術的成功；

 

•

我們可能開發的任何候選產品的時間和結果；

 

•

開始或終止我們產品開發和研究項目的合作；

 

•

我們的任何產品開發和研究計劃失敗或中斷；

 

•

競爭對手候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗或監管批准結果，或競爭對手新研究項目或候選產品的公告；

 

•

發展或改變對基因組產品使用的看法，包括那些涉及基因編輯的產品；

 

•

美國和其他國家的法規或法律發展；

 

•

與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者爭議；

 

•

關鍵人員的招聘或者離職；

 

•

與我們可能開發的任何研究計劃、臨牀開發計劃或候選產品相關的費用水平；

 

•

我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選產品或產品的結果；

 

•

關於財務業績、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；

 

•

宣佈或期待進一步的融資努力；

 

•

本公司、本公司內部人士或其他股東出售本公司普通股；

 

•

市場對峙或鎖定協議到期；

 

•

我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績變化；

 

•

證券分析師對普通股的估計或建議(如有)的變動；

 

•

改變醫療保健支付制度的結構；

 

•

製藥和生物技術行業的市場狀況；

 

•

一般經濟、工業和市場狀況；以及

 

•

本“風險因素”部分描述的其他因素。

這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者隨時出售他們的普通股，否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。在過去，當一隻股票的市場價格一直是

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由於波動較大，該股票的持有者已對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起訴訟，我們可能會招致鉅額訴訟辯護費用。這樣的訴訟也可能轉移我們管理層的時間和注意力。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們普通股的負面評價，我們普通股的價格可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們普通股的估值，我們普通股的價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的普通股，我們可能會失去普通股在市場上的可見度，這反過來可能導致我們的普通股價格下跌。

我們的高級管理人員、董事、主要股東及其關聯公司能夠對我們的公司以及提交股東批准的所有事項施加重大影響。

根據截至2021年2月11日的已發行普通股數量，持有我們已發行普通股超過5%的高管、董事和股東，連同他們的關聯公司和相關人士，總共實益擁有我們普通股的26.3%。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及提交給我們股東批准的事項的結果，包括董事選舉和任何出售、合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產。投票權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望的條款收購我們公司。

此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

 

•

推遲、推遲或阻止我們控制權的變更；

 

•

妨礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併；或

 

•

阻止潛在收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得對我們的控制權

我們在使用我們的現金儲備方面有很大的自由裁量權，並且可能不能有效地使用這些現金儲備。.

我們的管理層有廣泛的自由裁量權來使用我們的現金儲備，並可能以不能改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式使用我們的現金儲備。*我們的管理層未能有效地運用這些資金可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金儲備。

我們普通股的市場價格可能會受到影響整體股票市場的市場狀況的不利影響，包括納斯達克全球市場的價格和交易波動。

市場狀況可能會導致股票市場價格的波動，進而導致我們的普通股和大量普通股在市場上的銷售，這兩種情況都與我們經營業績的變化無關或不成比例。經濟的全面疲軟最近導致了市場的極端波動，這可能會對我們普通股的市場價格產生影響。

在公開市場出售大量我們的普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售我們的大量普通股或認為這些出售可能會發生的看法可能會壓低我們普通股的市場價格，可能會使您更難在您認為合適的時間和價格出售您的普通股，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。

我們不指望分紅在可預見的未來。

自公司成立以來，我們沒有支付過任何股息。即使未來的運營帶來可觀的可分配利潤水平，我們目前也打算將任何收益再投資於我們的業務，在我們擁有支持持續股息的既定收入來源之前，不會支付股息。此外，有關向股東派發未來股息的建議，實際上將由本公司董事局及股東在考慮多項因素後酌情決定，這些因素包括

91

 

我們的業務前景、現金需求、財務業績和新產品開發。此外，根據瑞士法律或我們的公司章程，未來股息的支付受到一定的限制。因此，投資者不能依賴我們普通股的股息收入，投資我們普通股的任何回報可能完全取決於我們普通股價格未來的任何升值。對我們普通股支付的股息(如果有的話)要繳納瑞士聯邦預扣税，除非是從出資準備金中支付。，或卡皮塔萊因尼根(Kapitaleinlagen).

我們是一家瑞士公司。我們股東的權利可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東權利。

我們是一家瑞士公司。我們的公司事務受我們的公司章程和瑞士法律管轄。我們股東的權利和董事會成員的責任可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司股東和董事的權利和義務。根據瑞士法律，我們的董事會在履行職責時必須考慮公司、股東和員工的利益，並充分遵守合理和公平的原則。董事會可能會考慮與你作為股東的利益不同的利益，或者除了你作為股東的利益之外的利益。瑞士公司法限制我們的股東在法庭上挑戰我們董事會做出的決議或採取的其他行動的能力。我們的股東一般不被允許提起訴訟，以推翻我們董事會的決定或行動，而只被允許就違反注意義務和忠誠義務尋求損害賠償。根據瑞士法律，股東對我們董事會成員違反注意義務和忠誠義務的索賠必須在瑞士Zug或我們董事會相關成員的住所提出。此外，根據瑞士法律，我們的股東對我們提出的任何索賠都必須完全在瑞士祖格提起。

作為一家瑞士公司，我們受到瑞士法律條款的約束，這些條款可能會限制我們迅速實施某些計劃或戰略的靈活性。

我們需要不時評估我們在關聯公司的投資的賬面價值，如我們的瑞士獨立資產負債表所示。如果我們確定任何這類投資的賬面價值超過其公允價值，我們就可以得出這樣的投資已經減值的結論。與此類非現金減值相關的已確認虧損可能導致我們的淨資產不再涵蓋我們的法定股本和法定資本儲備。根據瑞士法律，如果我們的淨資產覆蓋法定股本和法定資本儲備的比例低於50%，董事會必須召開股東大會，並提出補救此類資本損失的措施。適當的措施取決於相關情況和已確認虧損的大小，可能包括尋求股東批准用我們的法定資本儲備抵消總虧損或部分虧損，包括符合資格的額外實收資本，否則可用於分配給股東或籌集新股本。根據情況的不同，我們可能還需要使用合格的額外實收資本進行分配，以減少我們累計的淨虧損，這種使用可能會降低我們在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配的能力。這些瑞士法律要求可能會限制我們迅速實施某些倡議或戰略的靈活性。

本公司章程中的反收購條款可能會使收購本公司變得更加困難，這可能會對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止對我們公司的收購或我們董事會組成的改變。除其他事項外，這些規定要求至少三分之二出席股東大會或在股東大會上投票的有代表的股份同意罷免我們的董事會成員，並增加我們董事會成員的最高人數；限制*任何個人或實體的累計投票權不得超過我們註冊股本的15%；限制收購方在我們董事會沒有規定豁免的一項或一系列交易中超過我們註冊股本5%的投票權，這可能會阻止或推遲我公司控制權的變更；規定董事會有權在每兩年獲得股東批准的情況下，在最長兩年期間(根據我們目前的法定股本將於2022年6月10日到期)的任何時間發行特定數量的股票，根據我們目前的法定股本，大約是在商業登記簿上登記的股本的18%，並在各種情況下限制或撤回現有股東的優先購買權；(I)通過行使與債券或類似工具(包括可轉換債務工具)有關的轉換及/或選擇權，及(Ii)與行使授予本公司或其任何附屬公司的僱員或其他服務提供者的選擇權有關；以及(Ii)與行使授予本公司或其任何附屬公司的僱員或其他服務提供者的選擇權有關；以及規定合併或分拆交易須經本公司或其任何附屬公司的僱員或其他服務提供者行使認購權，才可發行額外股份，最高限額約為商業登記冊所登記股本的百分之二十九；並規定，(I)通過行使與債券或類似工具(包括可轉換債務工具)有關的轉換及/或期權權利，可發行最多約為商業登記冊上登記股本的約百分之二十九的額外股份；以及出席股東大會的股份不少於三分之二。.

92

 

儘管我們相信，這些條款通過要求潛在收購者與我們的董事會談判，為股東提供了一個為股東獲得更大價值的機會，但即使我們董事會拒絕的要約被一些股東認為是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換目前的管理層。

我們的普通股是根據瑞士法律發行的，這可能不會保護美國A州公司提供的類似時尚的投資者。

我們是根據瑞士法律組織的。然而，不能保證瑞士法律未來不會改變，也不能保證它會以與美國公司法原則類似的方式保護投資者，這可能會對投資者的權利產生不利影響。

我們作為一家瑞士公司的身份可能會限制我們在資本管理某些方面的靈活性，並可能導致我們無法在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配。

瑞士法律允許我們的股東授權由董事會發行的股本，而無需額外的股東批准。這項授權以現有註冊股本的50%為限，必須每兩年由股東續簽一次。我們股東批准的法定股本將於2022年6月10日到期，根據現行的公司章程，法定股本不得超過我們註冊股本的18%。除特定的例外情況外，瑞士法律授予現有股東優先認購任何新發行股票的權利。瑞士法律在可以附加到不同類別股票的各種條款上也沒有其他一些司法管轄區的法律提供那麼大的靈活性。瑞士法律還將董事會在其他一些司法管轄區擁有權力的某些公司行動保留給股東批准。例如，支付股息和註銷庫藏股必須得到股東的批准。這些與我們資本管理相關的瑞士法律要求可能會限制我們的靈活性，可能會出現更大的靈活性本可以為我們的股東帶來實質性好處的情況。

 

根據瑞士法律，瑞士公司只有在公司上一財年有足夠的可分配利潤，或公司有可分配準備金(每一項都由其經審計的獨立法定資產負債表證明)，並在扣除瑞士法律和我們的公司章程要求的準備金的分配之後，才能支付股息。可自由分配的儲備通常被記為“自由儲備”或“資本貢獻”(卡皮塔萊因尼根(Kapitaleinlagen)在“出資額公積金”中，從股東那裏收到的繳款)。只有通過減資的方式，才能從註冊股本(一家公司註冊股票的總面值)中進行分配。除非我們從出資中增加股本或準備金，否則我們將無法在瑞士免税的基礎上向股東支付超過我們合格繳款總額和註冊股本的股息或其他分配。我們還可以從可分配利潤或可自由分配儲備中支付股息，但此類股息將被徵收瑞士預扣税。我們不能保證我們將有足夠的可分配利潤、自由儲備、出資額或註冊股本儲備來支付股息或進行資本削減，不能保證我們的股東會批准我們提出的股息或減資建議，也不能保證我們將能夠滿足因減資而支付或分配股息的其他法律要求。

公司向股東支付的股息和類似的現金或實物分配(包括清算收益和股票股息)需繳納瑞士預扣税(Verrechnungssteuer)，目前税率為35%(適用於應税分配總額)。本公司有義務從任何應税分配的總額中扣除瑞士預扣税，並在該分配到期日起30個歷日內向瑞士聯邦税務局繳納税款。然而，償還股份面值和償還任何符合條件的額外實收資本(出資儲備(保留Aus Kapitaleinlagen)不需要繳納瑞士預扣税。瑞士預扣税也將適用於本公司回購股份時的支付(超過各自的股本和已動用股本儲備)，(I)如果本公司的股本因該等回購(贖回股份)而減少，(Ii)如果回購的股份總數超過本公司股本的10%，或(Iii)如果回購的股份在回購後六年內沒有回售。回售回購股票的這一六年期限暫停，只要股票被保留用於支付可轉換債券、期權債券或員工股票期權計劃下的義務(如果是員工股票期權計劃，最長暫停時間為六年)。如果進行應税股份回購，瑞士將對回購價格與回購股份面值和回購時返還的人均繳款準備金之和之間的差額徵收預扣税。

 

作為私人資產持有股票的瑞士居民個人，或居民私人股東，原則上有資格全額退還或抵免瑞士預扣税的所得税，如果他們在所得税申報表中適當報告相關收入的話。此外，(I)出於納税目的居住在瑞士的公司和個人股東，(Ii)非居住在瑞士的公司和個人股東，在每種情況下，他們都將其股票作為交易或業務的一部分持有。

93

 

在瑞士通過一個常設機構進行， (三)為納税目的而設在瑞士的固定營業地點和(Iii)瑞士居民私人 出於所得税的目的，被歸類為“專業證券交易商”，原因包括交易頻繁，或 槓桿投資、股票和其他證券(統稱為“國內商業股東”) 有資格全額退還或抵免本公司所得税的原則瑞士預扣税如果他們及時報告 在其損益表或所得税申報表(視屬何情況而定)中列明基本收入。

不是瑞士居民的股東，在各自的課税年度內，沒有在瑞士境內有固定營業地點的常設機構從事貿易或業務，並且由於任何其他原因在瑞士不需要繳納公司所得税或個人所得税(統稱為“非居民股東”)，如果收款人出於税務目的居住的國家與瑞士維持避免雙重徵税的雙邊條約或税收條約，則有權全部或部分退還瑞士預扣税金，並在此情況下，可向瑞士股東退還全部或部分預扣税金，條件是該股東在各自的納税年度內沒有通過在瑞士設有固定營業地點的常設機構從事貿易或業務，並且由於任何其他原因在瑞士不繳納公司所得税或個人所得税(統稱為“非居民股東”)，只要該股東所在國家與瑞士維持避免雙重徵税的雙邊條約或税收條約。

根據《美國-瑞士税收條約》(U.S.-Swiss Tax Treaty)有資格享受福利的美國股東，可以申請退還超過15%條約税率的扣繳税款(對於擁有至少10%投票權的符合條件的公司股東，也可以申請超過5%的降低條約税率，或者在合格養老基金的情況下申請全額退還)。非居民股東應該意識到，申請條約福利的程序(以及獲得退款所需的時間)可能因國而異。非居民股東應就股票的接收、所有權、購買、出售或其他處置以及申請退還瑞士預扣税的程序諮詢自己的法律、財務或税務顧問。

如果我們是一家受控制的外國公司，某些美國股東可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響。

出於美國聯邦所得税的目的，被歸類為美國聯邦所得税目的的外國受控公司或CFC的所有非美國外國公司的每個“10%股東”(定義見下文)，一般都需要在美國聯邦税收的收入中包括這種10%的股東比例份額，包括CFC的“F分部收入”和對美國財產收益的投資，即使CFC沒有向其股東進行任何分配也是如此。在美國聯邦税收中，CFC被歸類為“受控制的外國公司”或CFC，即使CFC沒有向其股東進行分配，該公司的每個“10%股東”也必須包括在美國聯邦税收收入中的這種10%的股東比例份額。F分部收入一般包括股息、利息、租金和特許權使用費、出售證券的收益以及與關聯方進行某些交易的收入。在2017年12月31日之後的納税年度，CFC的每10%股東還被要求在收入中計入股東在此類CFC上所佔的10%的“全球無形和低税税收收入”中的份額。(注：從2017年12月31日開始的納税年度，每個10%的CFC股東還必須在收入中計入股東對此類CFC的“全球無形低税收入”。此外，通過出售或交換CFC的股份實現收益的10%的股東可能被要求將此類收益的一部分歸類為股息收入，而不是資本收益。出於美國聯邦所得税的目的，如果一家非美國公司的股東直接或間接擁有該公司所有有權投票的所有類別股票的總投票權或該公司股票總價值的50%以上，則該公司一般將被歸類為CFC。10%股東“是指擁有或被認為擁有(1)有權投票的所有類別股票的總投票權或(2)該公司所有類別股票價值的美國人(根據1986年修訂的”美國國税法“或該法典的定義)。氯氟化碳狀態的確定很複雜，而且包括歸屬規則，這些規則的應用並不完全確定。

在我們2020納税年度，我們相信我們的某些股東是美國聯邦所得税的10%的股東。然而，我們在截至2020年12月31日的納税年度和本納税年度的CFC狀態是未知的，我們可能是截至2020年12月31日的納税年度(我們的當前納税年度或下一年)的CFC。此外，最近有關釐定氯氟化碳地位的歸屬規則的更改，可能會令我們難以釐定任何課税年度的氯氟化碳地位。此外，由於最近根據減税和就業法案做出的變化，我們的非美國子公司有可能在本納税年度或未來納税年度成為CFC，即使我們在這些納税年度不是CFC。美國持有者應該就成為CFC 10%股東的潛在不利美國税收後果諮詢他們自己的税務顧問。如果我們同時被歸類為CFC和被動型外國投資公司(PFIC)，對於那些在我們是CFC期間符合10%股東定義的美國持有者，我們通常不會被視為PFIC。

如果我們被描述為被動型外國投資公司，某些美國股東可能會遭受不利的税收後果。

一般來説，如果在任何納税年度，至少75%的總收入是被動收入，或者至少50%的資產價值可歸因於產生被動收入的資產或為產生被動收入(包括現金)而持有的資產，我們將被描述為美國聯邦所得税目的的PFIC。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息和出售或交換投資物業的收益，以及租金和特許權使用費以外的租金和特許權使用費，這些收入來自與積極開展貿易或業務相關的無關各方。如果我們被定性為PFIC，我們普通股的美國持有者可能會遭受不利的税收後果，包括將出售普通股所實現的收益視為普通收入，而不是資本收益，失去適用於普通股股息的優惠利率。

94

 

作為美國持有者的個人，並收取利息費用，適用於我們的分配和出售普通股的收益。

我們作為PFIC的地位將取決於我們收入的構成以及我們資產的構成和價值，這在一定程度上可能是根據我們普通股的季度市值來確定的，普通股的季度市值可能是不穩定的。我們的地位還可能在一定程度上取決於我們如何以及以多快的速度利用從在先我們業務中的產品。我們作為PFIC的地位是每年根據事實作出的決定，我們不能就我們過去、當前或未來的任何納税年度的PFIC地位提供任何保證。

由於我們可能是2019年納税年度的PFIC，我們為我們的股東提供了必要的信息，以便在2019年納税年度對我們進行合格的選舉基金(QEF)選舉。我們在我們的網站上提供了這樣的信息(www.crisprtx.com)。就我們的股票進行QEF選舉的美國持有者被要求在當前基礎上按比例計入我們收入的一部分，無論我們是否進行分配。就2019年而言，就優質教育基金納入規則而言，我們的一般收入及淨資本收益為4,050萬美元，淨資本收益為0美元，而在2020課税年度或未來課税年度，我們可能會有大量普通收益及/或資本淨收益根據優質教育基金納入規則的目的。雖然我們還沒有確定我們是否為2020納税年度或本納税年度，也可以我們可能是2020納税年度和/或本納税年度的PFIC。對於我們是或可能是PFIC的每個課税年度，我們將盡力向您提供一份PFIC年度信息報表，其中包含您就我們進行QEF選擇所需的信息。或者，美國持有者也可以進行按市值計價的選擇，前提是我們的股票構成了該準則下的“有價證券”，這通常避免了上文討論的PFIC地位的不利後果，但將要求美國持有者每年將我們股票價值的任何增加作為普通收入報告(以及通常允許扣除我們股票價值的任何減少)。

如果我們被認定為PFIC，美國持有人通常將被視為擁有我們在我們的任何直接或間接子公司中按比例持有的股份(按價值計算)，這些子公司也是PFIC，每個都是較低級別的PFIC，在從此類較低級別的PFIC分配或處置方面將遵守類似的不利規則，在每種情況下，就像該美國持有人直接持有此類股份一樣(即使該美國持有人沒有直接收到此類分配或處置的收益)。我們尚未確定我們的任何子公司(包括TRACR和CRISPR治療有限公司)是或可能是前一個課税年度、本課税年度或未來課税年度的較低級別的PFIC，我們不打算這樣做。我們也不打算提供美國持有者就任何較低級別的PFIC進行QEF選舉所需的信息，因此您應該預計您將無法就它們進行QEF選舉。我們敦促您就我們的PFIC地位和與投資PFIC相關的税務考慮因素諮詢您自己的税務顧問，包括對我們進行QEF選舉或按市值計價選舉的可用性、可行性和程序，以及PFIC規則的應用全面税制改革立法可能會對我們的商業和財政狀況造成不利影響。”

美國股東可能無法獲得針對我們或我們的高管或董事會成員的判決或執行民事責任。

我們是根據瑞士法律成立的，我們的註冊辦事處和註冊地位於瑞士的祖格(Zug)。此外，我們的某些董事和高管以及我們每個公司的一些董事子公司不是美國居民，這些人的全部或大部分資產都位於美國境外。因此，投資者可能無法在美國境內向我們或此類人士送達法律程序文件，或對他們執行在美國法院獲得的判決，包括根據美國聯邦證券法民事責任條款進行的訴訟判決。我們的瑞士律師告知我們，對於僅以美國聯邦和州證券法為基礎的民事責任在瑞士的可執行性或在執行美國法院判決的訴訟中的可執行性，我們表示懷疑。在瑞士，僅根據美國聯邦或州證券法針對個人的原始訴訟受瑞士聯邦國際私法中規定的原則管轄。該法規規定，如果結果與瑞士公共政策不一致，瑞士法院應排除適用非瑞士國際法的條款。此外，瑞士法律的強制性條款可能適用，而不管其他任何法律是否適用。

瑞士和美國沒有規定相互承認和執行民商事判決的條約。美國在瑞士法院判決的承認和執行受“瑞士聯邦國際私法法案”規定的原則管轄。該法規原則上規定，法院作出的判決只有在以下情況下，非瑞士法院才能在瑞士強制執行：

 

•

根據瑞士聯邦國際私法，非瑞士法院擁有管轄權；

 

•

這類非瑞士法院的判決已成為終局判決，不可上訴；

95

 

 

•

該判決沒有違反瑞士的公共政策；

 

•

法院程序和導致判決的文件的送達符合正當法律程序；

 

•

涉及相同立場和相同主題的訴訟沒有首先在瑞士提起，或在瑞士判決，或在第三國較早時判決，這一決定在瑞士是可以承認的。

第1B項。未解決的員工評論。

沒有。

 

項目2.財產

 

根據一項每三個月續簽一次的房地產租賃協議，我們的主要執行辦事處設在瑞士祖格。我們的美國總部位於馬薩諸塞州劍橋市主街610號，我們在那裏租賃了約98,064平方英尺的實驗室和辦公空間，分別於2024年3月和2026年12月到期。*如果轉租人在初始租期屆滿時不打算為自己或其附屬公司使用空間，我們有權將每個轉租的期限延長五年。這個空間的一部分需要與第三方轉租，直到2020年12月。

 

2020年7月，本公司簽訂了一項租賃協議，在馬薩諸塞州波士頓的一座待建建築中租用約263,500平方英尺的辦公和實驗室空間，或2020波士頓租賃協議。2020年波士頓租賃預計將於2022年上半年開始。我們打算將新設施作為我們新的美國研發總部，並計劃將我們在大波士頓地區的各個辦事處和實驗室地點整合到這個單一地點。

 

我們還在馬薩諸塞州弗雷明翰租賃了一座大樓，該大樓將被用作細胞治療製造設施，用於臨牀和商業生產我們的研究細胞治療候選產品，並在劍橋、馬薩諸塞州、舊金山、加利福尼亞州和英國倫敦的其他地方設立商業辦事處。我們相信我們的設施足以應付目前的需要，如有需要，我們會提供適當的額外或替代地方。

在正常業務過程中，我們不時涉及與我們的知識產權(包括專利組合)、商業安排和其他事項有關的訴訟、調查、法律程序和訴訟威脅。此類訴訟可能包括美國專利商標局和歐洲專利局涉及我們的知識產權(包括專利組合)的準訴訟、各方之間的行政訴訟. T無論是非曲直，上述任何一項的結果本身都是不確定的。此外，訴訟和相關事項成本高昂，可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源本應從事其他活動。如果我們無法在任何此類訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況可能會受到不利影響。有關包括專利組合在內的知識產權風險的進一步信息，請參閲本報告第1A項所載的“風險因素--與知識產權有關的風險”。

第四項礦山安全信息披露

不適用。

96

 

第二部分

第五項註冊人普通股市場、相關股東事項及發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場交易，代碼為“CRSP”。

股票表現圖表

 

以下業績圖表和相關信息不應被視為“徵集材料”，也不應被視為根據1934年“證券交易法”(修訂本)第18節或“交易法”或“交易法”向美國證券交易委員會(SEC)“備案”，也不得通過引用方式將此類信息納入根據“1933年交易法”或“1933年證券法”(修訂本)或“證券法”提交的任何未來申報文件，除非我們特別通過引用將其納入此類申報文件中。

 

下圖比較了2016年10月19日(我們首次公開募股的日期)至2020年12月31日期間我們股票的累計股東總回報，以及同期(A)納斯達克生物技術指數和(B)納斯達克綜合指數的累計總回報。此圖假設2016年10月19日對我們的普通股、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數的投資為100美元，並假設股息(如果有的話)的再投資。該圖表假設我們在2016年10月19日的收盤價為每股14.09美元，作為我們普通股的初始價值，而不是每股14.00美元的首次公開募股價格。下圖中顯示的比較基於歷史數據。此圖中包含的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。

 

CRISPR治療股份公司、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數總回報的比較

 

 

持票人

截至2021年2月11日，我們大約有8名普通股持有者。這一數字不包括其股份以街道名義持有的受益所有者。

97

 

分紅

自成立以來，我們沒有就普通股支付任何現金股息，在可預見的未來也不會支付現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們股權薪酬計劃的信息在此併入，以10-K表格形式的本年度報告第三部分的第(12)項作為參考。

98

 

第六項：精選財務數據。

選定的合併財務數據

以下精選的綜合財務數據來自我們經審計的綜合財務報表。這些數據應與我們審計後的綜合財務報表和本年度報告中其他地方的10-K表格中包含的相關附註以及項目7中的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一起閲讀，並與本年度報告的其他部分10-K表格中的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一起閲讀。

 

 

 

12月31日，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

 

2017

 

 

2016

 

 

 

(以千為單位，不包括每股和每股金額)

 

綜合業務報表數據：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

收入：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

協作收入

 

$

543

 

 

$

289,590

 

 

$

3,124

 

 

$

40,997

 

 

$

5,164

 

贈款收入

 

 

176

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

總收入

 

 

719

 

 

 

289,590

 

 

 

3,124

 

 

 

40,997

 

 

 

5,164

 

運營費用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研發

 

 

266,946

 

 

 

179,362

 

 

 

113,773

 

 

 

69,800

 

 

 

42,238

 

一般事務和行政事務

 

 

88,208

 

 

 

63,488

 

 

 

48,294

 

 

 

35,845

 

 

 

31,056

 

總運營費用

 

 

355,154

 

 

 

242,850

 

 

 

162,067

 

 

 

105,645

 

 

 

73,294

 

營業收入(虧損)

 

 

(354,435

)

 

 

46,740

 

 

 

(158,943

)

 

 

(64,648

)

 

 

(68,130

)

其他收入(費用)，淨額

 

 

6,379

 

 

 

20,566

 

 

 

(5,485

)

 

 

(1,960

)

 

 

45,412

 

所得税前淨(虧損)收益

 

 

(348,056

)

 

 

67,306

 

 

 

(164,428

)

 

 

(66,608

)

 

 

(22,718

)

所得税撥備

 

 

(809

)

 

 

(448

)

 

 

(553

)

 

 

(1,749

)

 

 

(484

)

淨(虧損)收入

 

 

(348,865

)

 

 

66,858

 

 

 

(164,981

)

 

 

(68,357

)

 

 

(23,202

)

外幣折算調整

 

 

40

 

 

 

15

 

 

 

(22

)

 

 

40

 

 

 

(18

)

有價證券未實現虧損

 

 

(130

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

綜合(虧損)收益

 

$

(348,955

)

 

 

66,873

 

 

 

(165,003

)

 

$

(68,317

)

 

$

(23,220

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

普通股每股淨(虧損)收益-基本

 

$

(5.29

)

 

$

1.23

 

 

$

(3.44

)

 

$

(1.71

)

 

$

(1.89

)

基本加權平均已發行普通股

 

 

65,949,672

 

 

 

54,392,304

 

 

 

47,964,368

 

 

 

40,057,365

 

 

 

12,257,483

 

每股普通股淨(虧損)收益-攤薄

 

$

(5.29

)

 

$

1.17

 

 

$

(3.44

)

 

$

(1.71

)

 

$

(1.89

)

稀釋加權平均已發行普通股

 

 

65,949,672

 

 

 

56,932,798

 

 

 

47,964,368

 

 

 

40,057,365

 

 

 

12,257,483

 

 

 

 

12月31日，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

 

2017

 

 

2016

 

 

 

(單位：千)

 

合併資產負債表數據：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

現金、現金等價物和有價證券

 

$

1,690,333

 

 

$

943,771

 

 

$

456,649

 

 

$

239,758

 

 

$

315,520

 

營運資金

 

 

1,622,361

 

 

 

930,441

 

 

 

438,649

 

 

 

233,874

 

 

 

298,190

 

總資產

 

 

1,827,966

 

 

 

1,066,752

 

 

 

489,016

 

 

 

271,346

 

 

 

344,962

 

股東權益總額

 

 

1,664,234

 

 

 

939,425

 

 

 

392,195

 

 

 

187,832

 

 

 

232,846

 

 

99

 

第七項管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。 

您應該閲讀下面關於我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及本年度報告中Form 10-K中其他部分的標題為“選定的綜合財務數據”以及我們的綜合財務報表和相關附註。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分陳述的一些信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分陳述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

冠狀病毒特別提示(新冠肺炎)

 

自2020年3月以來，我們一直在評估與爆發一種名為SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸綜合徵2)或冠狀病毒(導致冠狀病毒病，或新冠肺炎)的新型病毒株相關的實際和潛在業務影響。由於冠狀病毒大流行，我們已經並可能進一步經歷中斷、暫停和/或延誤，這些已經並可能進一步對我們的業務運營和/或相關時間表產生不利影響。隨着我們逐漸按照國家和地方規定重返工作崗位，我們為所有員工保留臨時在家工作程序，但執行必須在現場完成的基本活動的人員和承包商除外。如果與冠狀病毒大流行相關的負面發展繼續下去，包括由於持續的所謂“復甦”或額外的“浪潮”，我們可能需要再次限制我們辦公室和實驗室的現場工作人員；關於我們的血紅蛋白病臨牀試驗，我們可能會選擇在某些試驗中再次暫停患者劑量。ICU牀位和相關醫療資源受到嚴重限制對於我們的免疫腫瘤臨牀試驗，參與我們臨牀試驗的研究人員可能不想冒將癌症患者暴露於冠狀病毒的風險，因為患者給藥是在住院環境中進行的；如果我們的第三方供應商和製造商因應此類負面事態發展和/或由於國家和地方法規的原因而再次暫停運營，我們供應鏈的某些方面可能會中斷。冠狀病毒大流行對我們業務運作的最終影響仍然不確定，可能會發生變化，並將取決於未來的發展，而未來的發展無法準確預測。我們將繼續密切關注事態發展。有關冠狀病毒大流行風險的討論，請參閲本年報表格10-K第I部分第IA項的風險因素。

概述

我們是一家領先的基因編輯公司，專注於基於CRISPR/CAS9的療法的開發。CRISPR/CAS9是一項革命性的基因編輯技術，允許對基因組DNA進行精確的定向改變。CRISPR/Cas9在基因編輯中的應用是由我們的科學創始人之一Emmanuelle Charpentier博士共同發明的，她和她的合作者發表了一項工作，闡明瞭CRISPR/Cas9--一種在細菌中發現的自然產生的病毒防禦機制--如何被改造成用於基因編輯。我們正在應用這項技術，通過幹擾、糾正或調節與這些疾病相關的基因，潛在地治療一系列罕見和常見的疾病。我們相信，我們的科學專長，加上我們的方法，可能會為目前生物製藥方法取得有限成功的患者提供一種全新的高度活躍和潛在的根治療法。

我們已經建立了涵蓋廣泛疾病領域的治療方案組合，包括血紅蛋白病、腫瘤學、再生醫學和罕見疾病。

我們的主要候選產品CTX001是一種研究、自體、基因編輯的造血幹細胞療法，目前正在評估用於治療輸血依賴型β地中海貧血(TDT)和嚴重鐮狀細胞病(SCD)。CTX001是根據我們和Vertex之間的共同開發和共同商業化協議開發的。

我們和Vertex正在進行一項名為GRAPH TAL-111的1/2期開放臨牀試驗，對CTX001進行研究，該試驗旨在評估單劑CTX001對12歲至35歲的TDT患者的安全性和有效性。2019年第四季度，我們擴大了CTX001的TDT患者羣體，將β0/β0亞型包括在內。試驗中的前兩名患者接受了順序治療，並根據最初兩名患者的數據顯示成功。攀登THAL-111的設計是為了在輸液後對患者進行大約兩年的跟蹤。每個患者都將被要求參加一項長期的隨訪研究。CTX001已經獲得美國食品藥物管理局(FDA)授予的治療TDT的再生醫學高級療法(RMAT)稱號，以及快速通道稱號和罕見兒科疾病稱號。此外，用於治療TDT的CTX001還獲得了美國FDA和歐盟委員會(European Commission)的孤兒藥物稱號(ODD)。在2020年第四季度，我們公佈了在ASH年會和博覽會的科學全體會議期間使用CTX001治療TDT的首批7名患者的最新臨牀數據。

100

 

我們和Vertex還在調查CTX001N個正在進行1/2期開放標籤臨牀試驗，攀登SCD-121，旨在評估單劑CTX001在12歲至35歲嚴重SCD患者中的安全性和有效性。與TDT的試驗相似，試驗中的前兩名患者接受了順序治療，根據最初兩名患者的數據顯示植入成功。以及可接受的安全配置文件，審判同時開庭配料. 攀登SCD-121被設計為在輸液後對患者進行大約兩年的隨訪。每個患者都將被要求參加一項長期的隨訪研究。 CTX001已被FDA授予治療SCD的RMAT稱號，以及快速通道稱號和罕見兒科疾病稱號。此外，用於治療SCD的CTX001已獲得FDA和歐盟委員會的ODD。此外，CTX001已被歐洲藥品管理局授予治療SCD的優先藥物(PRIME)稱號。 在2020年第四季度，我們發佈了前三位患者的最新臨牀數據使用SCDCTX001在科學全會期間的處理會話在ASH年會和博覽會上。

在……裏面加法，我們正在基於我們的基因編輯技術開發我們自己的CAR-T細胞候選產品組合。

CTX110。我們的領先腫瘤學候選產品CTX110是一種健康的捐贈者衍生基因編輯的同種異體CAR-T研究療法，靶向分化簇19，或CD19。CTX110正在進行一項正在進行的第一階段單臂、多中心、開放標籤臨牀試驗Carbon，該試驗旨在評估幾種劑量水平的CTX110治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤的安全性和有效性。

CTX120。CTX120是一種健康的供者衍生基因編輯的同種異體CAR-T研究療法，靶向是B細胞成熟抗原。CTX120正在進行一項單臂、多中心、開放標籤的第一階段臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX120治療復發或難治性多發性骨髓瘤的安全性和有效性。CTX120已經收到了FDA的ODD。

CTX130。CTX130是一種針對分化簇70(CD70)的健康供體基因編輯的同種異體CAR-T研究療法，CD70是一種表達在各種實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤上的抗原。CTX130正在開發中，用於治療實體腫瘤，如腎癌，以及T細胞和B細胞的血液惡性腫瘤。CTX130正在進行兩個正在進行的獨立的第一階段研究，這兩個階段是單臂、多中心、開放標籤的臨牀試驗，旨在評估幾種劑量水平的CTX130分別用於治療復發或難治性腎細胞癌和各種類型淋巴瘤的安全性和有效性。

鑑於CRISPR/CAS9的眾多潛在治療應用，我們進行了戰略性合作，通過獲取特定技術和/或疾病領域的專業知識，拓寬我們可以追求和加速項目開發的適應症。我們保持着三個廣泛的戰略夥伴關係，在特定疾病領域開發基於基因編輯的療法。

頂點。我們於2015年與Vertex建立了初步合作協議，專注於TDT、SCD、囊性纖維化並選擇其他適應症。2017年12月，我們與Vertex簽訂了聯合開發和商業化協議，作為合作的一部分，共同開發和共同商業化CTX001。2019年6月，我們擴大了合作，進入了一項戰略合作和許可協議，用於開發和商業化治療Duchenne肌營養不良症和強直性肌營養不良1型肌營養不良症的產品。

ViaCyte。2018年9月，我們與ViaCyte簽署了ViaCyte合作協議，致力於糖尿病基因編輯異基因幹細胞療法的發現、開發和商業化。ViaCyte的幹細胞能力和我們的基因編輯能力相結合，有可能使一種貝塔細胞替代產品成為可能，這種產品可能會為患者帶來持久的好處，而不需要免疫抑制。

拜耳。2019年第四季度，我們進行了一系列交易，即拜耳交易，根據這些交易，我們和拜耳終止了2015年的協議，該協議創建了合資企業Casebia，以發現、開發CRISPR/Cas9基因編輯療法並將其商業化，以治療出血性疾病、自身免疫性疾病、失明、聽力損失和心臟病的遺傳原因。在這方面，卡塞比亞成為我們的全資子公司。我們和拜耳還簽訂了一項新的期權協議，根據該協議，拜耳有權在指定的一段時間內共同開發和共同商業化兩種產品，用於診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病A疾病，或者在某些情況下，獨家許可此類可選產品。

有關我們與Vertex、ViaCyte和拜耳之間協議的關鍵條款的説明，請參閲本年度報告10-K表格中包含的綜合財務報表附註9。

自2013年10月成立以來，我們已將幾乎所有的資源投入到我們的研究和開發工作中，包括確定潛在的候選產品、承擔藥物發現和臨牀前開發活動、建設和保護我們的知識產權、組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金和提供一般和

101

 

為這些操作提供行政支持。到目前為止，我們主要通過私募優先股、發行普通股、可轉換貸款和與戰略合作伙伴的合作協議來為我們的運營提供資金。

到目前為止，我們的收入主要來自與合作伙伴的合作。由於Vertex的協作收入和整合Casebia帶來的收益，我們在截至2019年12月31日的一年中實現了盈利，但我們預計未來幾年我們的盈利能力不會持續下去。除截至2019年12月31日的年度外，我們自成立以來每年都發生重大淨運營虧損，包括截至2020年12月31日的年度虧損3.489億美元，我們預計在可預見的未來將繼續出現淨運營虧損。截至2020年12月31日，我們擁有16.903億美元的現金和現金等價物，累計赤字為5.736億美元。我們預計在接下來的幾年裏，我們將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，隨着我們繼續目前的研究計劃和開發活動；尋求確定更多的研究計劃和更多的候選產品；進行支持臨牀前研究的初始藥物應用並啟動候選產品的臨牀試驗；為我們確定和開發的任何其他候選產品啟動臨牀前測試和臨牀試驗；維護、擴大和保護我們的知識產權；進一步開發我們的基因編輯平臺；招聘更多的研究、臨牀和科學人員；產生與此類人員增長相關的設施成本；發展製造基礎設施；以及產生與上市公司運營相關的額外成本，這將大大增加我們的費用。 此外，為了建造和擴建我們在馬薩諸塞州波士頓的新美國研發總部和我們在馬薩諸塞州弗雷明翰的細胞療法制造工廠，我們預計在資本支出上的支出將大大超過我們歷史上的支出。有關這些設施的更多信息，請參閲本年度報告中表格10-K的第I部分第2項。

財務概述

收入確認

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，預計在不久的將來也不會這樣做。在截至 2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日，我們分別確認了與Vertex合作協議相關的50萬美元、2.896億美元和310萬美元的收入，以及在拜耳交易之前與Casebia達成的某些安排。

在截至2020年12月31日的一年中，我們與非營利性實體的某些合同相關的贈款收入為20萬美元。前幾年沒有產生贈款收入。

有關我們收入確認政策的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中包括的經審計綜合財務報表附註2和附註9。

研發費用

研發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的產品發現努力和我們的候選產品的開發，其中包括：

 

•

與員工有關的費用，包括工資、福利和股權薪酬費用；

 

•

代表我們進行研發和臨牀前活動的第三方提供服務的成本；

 

•

購買臨牀前活動和臨牀前研究材料使用的實驗室用品和非資本設備的費用；

 

•

諮詢費；

 

•

設施成本，包括租金、折舊和維修費用；以及

 

•

根據我們的第三方許可協議，與獲取和維護許可相關的費用和其他付款。

R研究和開發成本在發生時計入費用。未來收到的研發商品或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。目前，我們無法合理估計或知道完成我們可能確定和開發的任何候選產品所需的努力的性質、時間或估計成本。這是由於與開發此類候選產品相關的眾多風險和不確定性造成的，包括以下方面的不確定性：

 

•

成功完成臨牀前研究和支持IND的研究；

 

•

成功登記並完成臨牀試驗；

 

•

收到相關監管部門的上市批准；

102

 

 

•

建立商業製造能力或與第三方製造商進行安排；

 

•

獲得並維護專利和商業祕密保護以及非專利專有權；

 

•

經批准後，單獨或與他人合作開展該產品的商業銷售；

 

•

如果患者、醫療界和第三方付款人批准了該產品，則接受該產品；

 

•

有效地與其他療法和治療方案競爭；

 

•

批准後持續可接受的安全概況；

 

•

執行和捍衞知識產權、專有權利和索賠；以及

 

•

達到預期適應症的理想藥用性能。

在任何候選產品的開發或我們可能成功開發的任何候選產品隨後的商業化方面，這些變量中的任何一個的結果的變化都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本、時機和生存能力。

除了我們在與Vertex和ViaCyte的合作中執行的活動，以及在拜耳交易之前與Casebia達成的某些安排外，我們不會逐個項目跟蹤研發成本。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們當前開發項目的進展、新項目的增加以及我們繼續準備監管申報文件，我們的研發成本將大幅增加。這些增加可能包括與實施和擴大臨牀試驗地點相關的成本，以及當前和未來臨牀試驗的相關患者登記、監測、項目管理和製造費用。此外，我們預計未來一段時間我們的研發費用將會增加，因為我們與ViaCyte的合作產生了與研發活動相關的額外成本。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括與僱員有關的開支，包括行政、財務、會計、業務發展及人力資源職能人員的薪金、福利及以權益為基礎的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的設施成本、與專利和公司事務相關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

我們預計，未來我們的一般和管理費用將增加，以支持持續的研發活動，以及我們候選產品的潛在商業化。此外，我們預計與我們的某些授權內知識產權相關的第三方專利相關費用的報銷費用將會增加。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(支出)，淨額主要包括投資賺取的利息收入，2019年拜耳交易後Casebia合併產生的收益，以及2019年合併前授予Casebia員工的基於股票的薪酬獎勵的權益法投資虧損。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是我們按照美國公認會計原則編制的。我們認為，幾項會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績非常重要。我們把這些政策稱為關鍵，因為這些特定的領域通常需要我們在作出估計時對不確定的事情做出判斷和估計，而本可以使用不同的估計-這些估計也是合理的。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括下面更詳細描述的那些。吾等根據過往經驗及我們認為在當時情況下屬合理的其他特定市場或其他相關假設作出估計，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

103

 

雖然我們的重要會計政策在我們的財務報表附註中有更詳細的描述，但在本報告的其他部分表格10-K的年報，我們認為以下會計政策是幫助您充分了解和評估我們的財務狀況和經營結果的最關鍵的。

收入

自2018年1月1日起，我們通過了會計準則編碼主題606，與客户簽訂合同的收入或ASC 606，使用修改的回溯過渡方法。採用這一指導方針並未對我們的合併財務報表產生重大影響。

ASC 606適用於與客户簽訂的所有合同，但在其他標準範圍內的合同除外，例如租賃和協作安排。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：

1)確定與客户的合同

當(I)我們與客户訂立了可強制執行的合同，該合同規定了每一方對要轉讓的商品或服務的權利並確定了相關的付款條款，(Ii)合同具有商業實質，以及(Iii)我們根據客户的意圖和支付承諾的對價的能力確定有可能收取轉讓的商品和服務的幾乎所有對價時，我們就存在與客户的合同。

2)確定合同中的履約義務

合同中承諾的履約義務是根據將轉讓給客户的貨物和服務確定的，這些貨物和服務都可以是不同的，因此客户可以單獨或與其他可用資源一起從貨物或服務中受益，並且在合同上下文中是不同的，因此貨物或服務的轉讓可以與合同中的其他承諾分開識別。如果一份合同包括多個承諾的商品和服務，我們必須運用判斷來確定承諾的商品和服務是否能夠在合同的上下文中區分開來。如果不滿足這些標準，承諾的貨物和服務將作為綜合履約義務入賬。

3)確定成交價

交易價格是根據我們在向客户轉讓商品和服務的交換條件下有權獲得的對價來確定的。在交易價格包括可變對價(如研究、開發、監管和商業里程碑)的範圍內，我們將確定我們是否有可能收到此類金額，並且沒有出現重大收入逆轉的風險。當我們不能斷定有可能收到這樣的金額時，我們限制相關變量對價，從而將其排除在交易對價之外。在確定要限制的交易對價部分時，我們會考慮相關研究、開發、監管和商業里程碑實現的可能性和不確定性，因為研究和臨牀開發的性質以及基本計劃所處的階段。這項評估在每個報告期進行。在進行這項評估時，我們考慮了內部和外部信息，包括來自行業出版物和其他相關因素的信息。變動對價約束的改變可能會對當期確認的收入金額產生實質性影響。

4)將交易對價分配給合同中的履約義務

如果合同包含單一履行義務，則整個交易對價分配給該單一履行義務。包含多個履約義務的合同要求在相對獨立的銷售價格基礎上將交易對價分配給每個履約義務，除非交易對價是可變的，並且滿足完全分配給履約義務或構成單個履約義務一部分的不同服務的標準。將收到的對價根據相對獨立銷售價格在單獨的履約義務之間分配。在確定這些估計的獨立銷售價格時，我們做出了一些重要的判斷，包括，對於許可證，管理層對每個協作開發計劃的概率加權預計貼現現金流的假設。估計的獨立銷售價格對假設的變化很敏感，例如科學成功的概率、貼現率和構成預測現金流基礎的某些假設。在制定這些假設時，管理層同時考慮內部和外部因素。信息可用，包括來自同行業其他準則公司的信息和其他相關因素。這些假設的變化可能會對交易對價在履行義務中的分配以及確認收入的金額和時間產生實質性影響。

104

 

5)在以下情況下確認收入我們很滿意履行義務

我們根據履行義務的性質，隨時間或在某個時間點履行履行義務。如果客户同時接收和消費實體業績提供的收益，實體業績創建或增強客户在創建或增強資產時控制的資產，或者實體業績沒有創建可替代實體使用的資產，並且實體擁有可強制執行的支付迄今完成的業績的權利，則收入將隨着時間的推移而確認，則收入將隨着時間的推移予以確認，前提是客户同時接收和消費實體業績提供的收益，實體業績在創建或增強資產時創建或增強客户控制的資產。如果實體在一段時間內沒有履行履行義務，則在某個時間點通過將承諾的貨物或服務的控制權轉移給客户來履行相關的履行義務。

協作安排

我們根據ASC 808記錄表示聯合操作活動的協作協議的元素，協作安排或ASC 808。因此，表示雙方都是積極參與者並且雙方都面臨取決於活動的商業成功的重大風險和回報的活動的協作協議的要素被記錄為協作安排。

我們評估商業活動的正確呈現，以及與協作協議相關的PROfit和損失分擔。ASC 808規定，當合作安排的當事人之間的付款不在其他權威會計文獻的範圍內時，損益表的分類應基於該安排的性質、其業務運營的性質以及該安排的合同條款。如果這些付款不在其他權威會計文獻的範圍內，則這些付款的損益表分類應基於與權威會計文獻的類比，如果沒有適當的類比，則應選擇合理、合理和一貫適用的會計政策。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時估計執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月向我們開具欠款發票，用於支付所提供的服務或在達到合同里程碑時的欠款。我們根據當時已知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。估計應計研發費用的例子包括支付給：

 

•

與臨牀研究相關的CRO；

 

•

與臨牀研究有關的調查地點；

 

•

與臨牀前開發活動相關的供應商；以及

 

•

與臨牀試驗材料的開發、製造和分銷相關的供應商。

我們根據與代表我們進行和管理臨牀研究的多個CRO簽訂的合同，對所接受的服務和花費的努力進行估計，以此為基礎支付與臨牀研究相關的費用。這些協議的財務條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。根據其中一些合同支付的費用取決於一些因素，例如受試者的成功註冊和臨牀研究里程碑的完成。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量，並作出相應調整。

可變利息實體

根據ASC主題810，我們審查與我們相關的各方形成的每個法律實體以確定該實體是否為可變利益實體或VIE，整固。如果該實體是VIE，我們根據一系列因素評估我們是否是VIE的主要受益者，這些因素包括(I)哪一方有權指導對VIE的經濟表現影響最大的活動；(Ii)根據任何合同協議，各方的合同權利和責任；以及(Iii)哪一方有義務承擔損失或有權從VIE中獲益。如果我們確定我們是VIE的主要受益者，我們將VIE視為業務合併，並在確定時將VIE的財務報表合併到我們的合併財務報表中。我們每季度評估它是否繼續是任何合併VIE的主要受益者。如果我們確定我們不再是

105

 

合併VIE，或在VIE中不再具有可變權益時，我們在作出決定的期間解除VIE的合併。

如果我們確定我們是符合企業定義的VIE的主要受益人，我們將根據ASC主題805以公允價值計量新合併實體的資產、負債和非控股權益。業務合併，在我們成為主要受益人的那一天。

我們確定Casebia是VIE，並得出結論，在2019年12月13日之前，我們不是VIE的主要受益者。因此，在2019年12月13日之前，我們沒有將Casebia的業績合併到合併財務報表中。相反，我們在權益法下佔了我們在Casebia的50%的投資。2019年12月13日，Casebia成為我們的全資子公司，因此，我們整合了Casebia從那時起的財務業績。

基於股權的薪酬

我們的基於股票的薪酬計劃授予包括股票期權、限制性股票單位和限制性股票獎勵在內的獎勵。補助金授予僱員和非僱員，包括董事。

我們根據ASC主題718對我們的基於股票的薪酬獎勵進行核算，薪酬-股票薪酬，或ASC 718。ASC 718要求向員工和非員工董事支付的所有股票，包括授予員工股票期權和限制性股票單位以及對現有股票期權的修改，都必須根據其公允價值在綜合經營報表和全面虧損中確認。我們使用Black-Scholes期權定價模型來確定授予的期權的公允價值。

我們在沒收發生時對其進行核算，而不是在授予時估計沒收，如果實際沒收與其估計不同，則在隨後的時期修訂這些估計。財務報表中確認的以股票為基礎的薪酬費用是以預期業績或服務條件得到滿足的獎勵為基礎的。

在採用ASU No.2018-07之前，薪酬-股票薪酬(主題718)：非員工股份支付會計的改進，或ASU 2018-07，在2018年7月1日，非員工獎勵的衡量日期一般是服務完成的日期，導致在獎勵公允價值變化的歸屬條款期間對基於股票的薪酬進行財務報告期調整。在採用ASU 2018-07之後，非員工獎勵的衡量日期是獎勵公允價值不變的授予日期。

我們的股票獎勵受服務或績效授予條件的約束。與以服務為基礎歸屬條件的僱員、董事和非僱員的獎勵相關的補償支出按授予日期公允價值在獎勵的相關服務期(通常為歸屬期限)的直線基礎上確認。與獎勵具有績效歸屬條件的僱員和非僱員相關的補償支出，在有可能實現績效條件的情況下，根據授予日期的公允價值在必要的服務期內使用加速歸因法確認。

我們根據獎勵的公允價值在獎勵的相關服務期內以直線為基礎向員工支出限制性股票單位獎勵。

我們使用Black-Scholes期權定價模型估計我們向員工、董事和非員工授予的期權的公允價值，該模型要求輸入主觀假設，包括(I)預期股價波動，(Ii)預期獎勵期限的計算，(Iii)無風險利率和(Iv)預期股息。由於缺乏股票獎勵整個預期期限的完整公司特定歷史和隱含波動率數據，除了我們自己的波動率數據外，我們對預期波動率的估計還基於一組具有代表性的上市公司。在這些分析中，我們選擇了具有與我們自己相似特徵的公司，包括企業價值、風險概況、在行業中的地位，以及歷史股價信息足以滿足基於股票的獎勵的預期壽命。我們使用選定公司股票在計算出的基於股票的獎勵的預期期限的等價期內的每日收盤價來計算曆史波動性數據。我們將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於我們自己股票價格波動的歷史信息可用。我們使用“簡化”方法估算了員工股票期權的預期期限，即由於缺乏足夠的歷史數據，預期期限等於期權的歸屬期限和原始合同期限的算術平均值。期權預期期限內的無風險利率以到期日與相關獎勵的預期期限相稱的美國國債為基礎。我們從未支付過紅利，也不希望在可預見的未來支付紅利。

106

 

近期會計公告

有關近期會計聲明的討論，請參閲本年度報告(Form 10-K)中包含的合併財務報表附註2。

經營成果

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度比較

下表彙總了我們截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度運營結果，以及這些項目的美元變化：

 

 

 

截至2019年12月31日的年度，

 

 

期限至-

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

週期變化

 

 

 

(單位：千)

 

收入：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

協作收入

 

$

543

 

 

$

289,590

 

 

$

(289,047

)

贈款收入

 

 

176

 

 

 

—

 

 

 

176

 

總收入

 

 

719

 

 

 

289,590

 

 

 

(288,871

)

運營費用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研發

 

 

266,946

 

 

 

179,362

 

 

 

87,584

 

一般事務和行政事務

 

 

88,208

 

 

 

63,488

 

 

 

24,720

 

總運營費用

 

 

355,154

 

 

 

242,850

 

 

 

112,304

 

營業收入(虧損)

 

 

(354,435

)

 

 

46,740

 

 

 

(401,175

)

其他收入(費用)，淨額

 

 

6,379

 

 

 

20,566

 

 

 

(14,187

)

所得税前淨(虧損)收益

 

 

(348,056

)

 

 

67,306

 

 

 

(415,362

)

所得税撥備

 

 

(809

)

 

 

(448

)

 

 

(361

)

淨(虧損)收入

 

$

(348,865

)

 

$

66,858

 

 

$

(415,723

)

 

協作收入

協作收入 截至2020年12月31日的財年為50萬美元，而截至2019年12月31日的財年為2.896億美元。減少289.0,000,000美元主要是由於在截至2019年12月31日的年度內，與我們與Vertex合作的某些許可證的銷售相關確認的收入。有關與Vertex相關的已確認收入的描述，請參閲本年度報告中包含的合併財務報表附註9(Form 10-K)。

贈款收入

截至2020年12月31日的一年中，贈款收入為20萬美元，與與非營利性實體的某些合同有關。前幾年沒有確認贈款收入。

研發費用

截至2020年12月31日的一年，研發費用為2.669億美元，而截至2019年12月31日的一年，研發費用為1.794億美元。增加8,760萬元主要原因如下：

 

•

增加了3310萬美元的員工薪酬、福利和其他與員工人數相關的費用，其中1180萬美元是基於股票的薪酬支出增加，主要是因為增加了員工人數以支持整體增長；

 

•

增加的可變研發費用3230萬美元；

 

•

增加的與設施有關的費用2870萬美元；由

 

•

降低的許可費為820萬美元。

107

 

一般事務和行政事務費用s

截至2020年12月31日的一年，一般和行政費用為8820萬美元，而截至2019年12月31日的一年為6350萬美元。*增加2470萬美元的主要原因如下：

 

•

增加了1510萬美元的員工薪酬、福利和其他與員工人數相關的費用，其中1010萬美元是基於股票的薪酬支出增加，主要是因為增加了員工人數以支持整體增長；

 

•

與設施相關的費用增加610萬美元；以及

 

•

420萬美元的知識產權成本增加。

其他收入(費用)，淨額

截至2020年12月31日的財年，其他收入淨額為640萬美元，而截至2019年12月31日的財年為2060萬美元。截至2020年12月31日的年度的其他收入淨額主要包括年內現金、現金等價物和有價證券的利息收入。在截至2019年12月31日的一年中，其他收入淨額包括1010萬美元的利息收入，這是拜耳交易後Casebia合併產生的1600萬美元的收益，被lOsses來自股權方法投資，來自在拜耳交易之前授予Casebia員工的基於股票的薪酬獎勵。

截至2019年12月31日的年度與2018年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度運營結果，以及這些項目的美元變化：

 

 

 

截至2019年12月31日的年度，

 

 

期限至-

 

 

 

2019

 

 

2018

 

 

週期變化

 

 

 

(單位：千)

 

收入：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

協作收入

 

$

289,590

 

 

$

3,124

 

 

$

286,466

 

贈款收入

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

總收入

 

 

289,590

 

 

 

3,124

 

 

 

286,466

 

運營費用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研發

 

 

179,362

 

 

 

113,773

 

 

 

65,589

 

一般事務和行政事務

 

 

63,488

 

 

 

48,294

 

 

 

15,194

 

總運營費用

 

 

242,850

 

 

 

162,067

 

 

 

80,783

 

營業收入(虧損)

 

 

46,740

 

 

 

(158,943

)

 

 

205,683

 

其他收入(費用)，淨額

 

 

20,566

 

 

 

(5,485

)

 

 

26,051

 

所得税前淨(虧損)收益

 

 

67,306

 

 

 

(164,428

)

 

 

231,734

 

所得税撥備

 

 

(448

)

 

 

(553

)

 

 

105

 

淨(虧損)收入

 

$

66,858

 

 

$

(164,981

)

 

$

231,839

 

 

協作收入

截至2019年12月31日的年度協作收入為2.896億美元，而截至2018年12月31日的年度為310萬美元。增加2.865億美元的主要原因是，2019年確認了與Vertex合作協議相關的2.891億美元收入。有關與Vertex相關的已確認收入的描述，請參閲本年度報告中包含的合併財務報表附註9(Form 10-K)。    

研發費用下降。

截至2019年12月31日的一年，研發費用為1.794億美元，而截至2018年12月31日的一年，研發費用為1.138億美元。增加6560萬美元，主要原因如下：  

 

•

增加了2440萬美元的員工薪酬、福利和其他與員工人數相關的費用，其中570萬美元是基於股票的薪酬支出增加，主要是因為增加了員工人數，以支持推進計劃和研究；

108

 

 

•

$28.3百萬美元增額可變研發成本S；及

 

•

增加的設施相關費用1230萬美元。

一般和行政費用

截至2019年12月31日的年度，一般和行政費用為6350萬美元，而截至2018年12月31日的年度為4830萬美元。*增加1520萬美元的主要原因如下：

 

•

增加了820萬美元的員工薪酬、福利和其他與員工相關的費用，其中340萬美元是基於股票的薪酬支出增加，主要是因為增加了員工人數以支持整體增長；

 

•

增加的知識產權成本220萬美元；

 

•

增加的專業服務費用220萬美元；以及

 

•

增加的設施相關費用160萬美元。

其他收入(費用)，淨額

截至2019年12月31日的年度，其他收入淨額為2060萬美元，而截至2018年12月31日的年度，其他支出淨額為550萬美元。截至2019年12月31日的年度，其他收入淨額包括1,010萬美元的利息收入，這是拜耳交易後Casebia合併產生的1,600萬美元收益，被拜耳交易前授予Casebia員工的基於股票的薪酬獎勵的股權方法投資虧損550萬美元所抵消。截至2018年12月31日的年度的其他費用(淨額)包括20萬美元的利息收入，被授予Casebia員工的股票薪酬獎勵的股權方法投資虧損250萬美元和根據ViaCyte合作協議發佈的衍生負債公允價值變化相關的120萬美元所抵消。   

流動性與資本資源

流動資金來源

截至2020年12月31日，我們擁有約1,690.3美元的現金、現金等價物和有價證券 其中7.424億美元是在美國境外持有的。

根據我們截至2020年12月31日手頭的現金，我們預計現金和現金等價物將足以為我們目前的運營計劃提供至少未來24個月的資金。

自成立以來，我們主要因運營而蒙受虧損和累計負現金流，截至2020年12月31日，我們累計赤字5.736億美元。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續蒙受虧損。我們預計，我們的研發以及一般和行政費用將繼續增加，因此，我們將需要額外的資本來為我們的運營提供資金，我們可以通過公共或私人股本或債務融資、戰略合作或其他來源籌集資金。

自首次公開募股以來，我們主要通過普通股發行(如下所述)和與戰略合作伙伴的合作協議為我們的運營提供資金。最近的股權融資來源包括：

公開發行股票

 

•

2018年1月，我們完成了570萬股普通股的包銷公開發行(包括根據與發行相關的超額配售選擇權出售的股份)，這些股票以每股22.75美元的價格出售。此次發行為我們帶來了總計1.226億美元的淨收益，這是扣除820萬美元的股票發行成本後的淨收益。

 

•

2018年9月，我們完成了420萬股普通股的承銷公開發行，以每股47.50美元的價格對外出售。此次發行為我們帶來了總計1.845億美元的淨收益，這是扣除股票發行成本1240萬美元后的淨收益。2018年還支付了與2018年1月和2018年9月發行相關的額外股票發行成本310萬美元的印花税。

 

•

於2019年11月，我們透過包銷公開發售490萬股普通股(包括因行使承銷商認購額外股份選擇權而出售的股份)，公開發行價為每股64.50美元。

109

 

 

合計淨收益為$的份額297.4百萬，扣除股票發行成本1780萬美元。2019年還支付了額外的股票發行成本300萬美元的印花税。

 

•

於2020年7月，我們透過包銷公開發售740萬股普通股(包括根據行使承銷商購買額外股份選擇權而出售的股份)，公開發售價格為每股70.00美元，總收益淨額為4.897億美元，扣除股票發行成本2760萬美元后的淨收益為4.897億美元。截至2020年12月31日，額外的股票發行成本為490萬美元的印花税。

市場上的產品

 

•

2019年第一季度，我們開始根據公開市場銷售協議發行和出售證券SM我們於2018年8月與Jefferies LLC或Jefferies簽訂了協議，根據該協議，我們能夠不時提供和出售總毛收入高達1.25億美元的普通股，即2018年自動取款機(ATM)。在截至2019年12月31日的一年中，我們以每股44.38美元的平均價格發行和出售了總計280萬股普通股，淨收益總計1.206億美元，扣除股權發行成本440萬美元。此外，在截至2019年12月31日的一年中，我們支付了約90萬美元的印花税，截至2019年12月31日，我們又累計了30萬美元的印花税，這些印花税於2020年支付。

 

•

2019年8月，我們簽訂了新的公開市場銷售協議SM根據與Jefferies的協議，我們可以隨時通過Jefferies作為我們的銷售代理提供和銷售我們的普通股、每股0.03瑞士法郎的面值或2019年8月的銷售協議，根據該協議，我們可以隨時通過Jefferies作為我們的銷售代理提供和銷售我們的普通股、每股面值0.03瑞士法郎或2019年8月的銷售協議。2019年8月，我們向美國證券交易委員會(SEC)提交了招股説明書補充文件，不時提供和出售總毛收入高達2.0億美元的普通股，即2019年自動取款機(ATM)。關於我們簽訂2019年8月銷售協議，我們2018年8月公開市場銷售協議SM與傑弗瑞的關係被我們和傑弗瑞共同終止。在截至2020年12月31日的一年中，我們根據2019年自動取款機以每股89.47美元的平均價格發行和出售了總計220萬股普通股，總收益為1.955億美元，扣除450萬美元的股權發行成本。

 

•

2020年12月，關於2019年8月的銷售協議，我們向美國證券交易委員會(SEC)提交了招股説明書補充文件，不時提供和出售總收益高達3.5億美元的普通股，即2020年自動取款機(ATM)。在截至2020年12月31日的年度內，我們根據2020年自動取款機發行和出售了總計180萬股普通股，平均價格為每股169.57美元，總收益2.98億美元，扣除股票發行成本450萬美元后的淨收益。與2020年出售的股票相關的印花税與2019年和2020年自動取款機相關的額外股票發行成本為490萬美元，其中截至2020年12月31日支付的印花税為400萬美元。

 

•

2021年1月，我們在2020年自動取款機下發行和出售了總計30萬股普通股，平均價格為每股162.46美元，總收益4670萬美元，扣除股票發行成本70萬美元。這筆款項將額外繳納50萬美元的印花税。

 

•

2021年1月，關於2019年8月的銷售協議，我們向美國證券交易委員會提交了招股説明書補充文件，不時發售總毛收入高達6.0億美元的普通股。從本年度報告10-K表發佈之日起，我們已根據2021年自動取款機以平均每股169.82美元的價格發行和出售了總計110萬股普通股，總收益1.778億美元，扣除股權發行成本240萬美元后，我們已經發行和出售了總計110萬股普通股。這筆款項將額外繳納180萬美元的印花税。

流動資金來源

現金流

下表提供了有關我們在以下每個時期的現金流的信息：

 

 

 

截至2019年12月31日的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

 

 

(單位：千)

 

經營活動提供的現金淨額(用於)

 

$

(238,366

)

 

$

56,677

 

 

$

(96,239

)

投資活動提供的淨現金(用於)

 

 

(541,170

)

 

 

1,325

 

 

 

(2,773

)

融資活動提供的現金淨額

 

 

1,016,152

 

 

 

430,983

 

 

 

315,934

 

匯率變動對現金的影響

 

 

40

 

 

 

15

 

 

 

(22

)

增加(減少)現金和限制性現金

 

$

236,656

 

 

$

489,000

 

 

$

216,900

 

 

110

 

經營活動

截至2020年12月31日的一年，經營活動中使用的淨現金為238.4美元。經營活動中使用的現金淨額主要包括淨虧損3.489億美元，被非現金項目7710萬美元(主要與基於股票的薪酬和折舊有關)所抵消，以及淨營運資本收益3340萬美元，主要原因是從Vertex收到了2500萬美元的里程碑付款，該款項於2019年12月31日記錄為應收賬款，隨後於2020年收到。

截至2019年12月31日的年度，經營活動提供的現金淨額為5670萬美元，主要包括經非現金項目調整的6690萬美元的淨收入(包括4410萬美元的股權薪酬支出，470萬美元的折舊和攤銷費用，以及550萬美元的權益法投資虧損，被我們因拜耳交易而在Casebia的權益法投資收益1600萬美元所抵消)，減去了預付費用和其他流動資產3260萬美元的增加。遞延收入減少4510萬美元，這主要是由於行使了Vertex合作下的期權，但被其他負債淨額增加2500萬美元所抵消，主要與拜耳交易的研究義務有關，以及應付賬款和應計開支增加500萬美元。

截至2018年12月31日的年度，經營活動中使用的現金淨額為9620萬美元，主要包括經非現金項目調整的淨虧損1.65億美元(包括基於股權的薪酬支出3500萬美元，折舊和攤銷費用350萬美元，權益法投資虧損430萬美元)，預付費用和其他流動資產減少330萬美元，應付賬款和應計費用增加1210萬美元，遞延收入增加30萬美元，遞延租金減少430萬美元。部分被應收賬款減少250萬美元和其他負債減少20萬美元所抵消。

投資活動

截至2020年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為5.412億美元，包括購買5.228億美元的有價證券(扣除到期日)，以及購買用於研發活動的財產和設備1840萬美元。

截至2019年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為130萬美元，包括與拜耳交易有關從Casebia獲得的800萬美元淨現金和限制性現金，被購買用於研發活動的財產和設備的670萬美元所抵消.

截至2018年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額為280萬美元，包括購買用於研究和開發活動的財產和設備.

融資活動

截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為10.162億美元，其中包括髮行普通股的淨收益9.823億美元和行使股票期權的淨收益3390萬美元。

截至2019年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為4.309億美元，包括髮行普通股的淨收益4.15億美元和行使股票期權的淨收益1590萬美元。

截至2018年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為3.159億美元，包括髮行普通股的淨收益3.071億美元和行使股票期權的淨收益890萬美元，被普通股回購的10萬美元所抵消。

資金需求

我們資本的主要用途是，我們預計將繼續用於研究和開發活動、補償和相關費用、實驗室和相關用品、法律和其他監管費用、專利訴訟申請和我們授權知識產權的維護成本，以及一般管理成本。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將比前幾個時期有所增加，特別是在我們繼續研發以及臨牀前和臨牀活動，並啟動臨牀前研究以支持最初的藥物應用的情況下。我們還預計，在發展我們的製造基礎設施和設施時，我們將產生鉅額資本支出。此外，我們預計與上市公司運營相關的額外成本。

由於我們的研究項目仍處於開發的早期階段，這些努力的結果還不確定，我們無法估計成功完成任何當前或未來的開發和商業化所需的實際金額。

111

 

候選產品，如果獲得批准，或者是否或何時，我們可能實現盈利。在我們能夠產生可觀的產品收入之前，如果有的話，我們希望通過股權組合來滿足我們的現金需求。融資、債務融資和收到的與我們的合作協議相關的付款。我們有權根據我們與Vertex的合作來研究付款。此外，根據我們與Vertex的合作，我們在每種情況下都有資格按產品賺取付款。除了這一資金來源，我們沒有任何承諾的外部流動性來源。我們打算在市場條件對我們有利的情況下，考慮通過出售股權或債務證券籌集額外資金的機會。然而，包括冠狀病毒大流行在內，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格一直非常不穩定。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集資金的困難，或者這樣的出售可能會以不利的條款進行。此外，經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件，包括冠狀病毒的傳播，可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。如果我們未來通過出售股權或債務證券來籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們現有股東的權利產生不利影響的優惠。如果我們未來通過協作安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制, 減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

展望

根據我們的研發計劃和與項目進展相關的時間預期，我們預計我們現有的現金將使我們能夠為至少未來24個月的運營費用和資本支出提供資金，而不會影響我們與Vertex合作可能獲得的任何額外收益，以及我們可能完成的任何其他融資交易。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地使用我們的資本資源。考慮到我們需要額外的資金來支持我們項目的長期臨牀發展，我們打算在市場條件對我們有利的時候考慮額外的融資機會。

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括：開發我們的交付技術和我們的基因編輯技術平臺；選擇合適的候選產品進行開發；完成選定候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；為我們完成臨牀試驗的候選產品獲得監管批准和營銷授權；為候選產品開發可持續和可擴展的製造流程；推出和商業化我們直接或與合作伙伴或分銷商獲得監管批准和營銷授權的候選產品；獲得市場對我們候選產品的接受(如果在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判優惠條款；與我們的合作者和許可人保持良好關係；維護、保護和擴大我們的知識產權，包括專利、商業祕密和專有技術；以及吸引、聘用和留住合格人員。

合同義務

下表彙總了截至2020年12月31日的付款到期日我們的重要合同義務(以千為單位)：

 

 

 

總計

 

 

少於

1年

 

 

1-3年

 

 

3-5年

 

 

更多

比

5年

 

經營租賃和分租義務-已開始

 

$

101,717

 

 

$

17,020

 

 

$

26,465

 

 

$

21,026

 

 

$

37,206

 

經營租賃義務--尚未開始

 

$

311,460

 

 

$

3,483

 

 

$

32,285

 

 

$

51,608

 

 

$

224,083

 

 

經營租賃和分租義務-已開始

我們的經營租賃義務主要包括對我們在馬薩諸塞州劍橋市的研究和辦公設施的租賃費，以及對我們在馬薩諸塞州弗雷明翰的電池製造設施的租賃費，以及對馬薩諸塞州波士頓的辦公室和實驗室設施的租賃費，這些在本年度報告Form 10-K中包括的綜合財務報表的註釋7中有更詳細的描述。

112

 

經營租賃義務--尚未開始

2020年7月，我們簽訂了位於馬薩諸塞州波士頓的辦公和實驗室設施的租賃協議，這一協議在本Form 10-K年度報告中包含的綜合財務報表的附註7中有更詳細的描述。為此，我們已承諾在152個月的租約期內支付最少2.925億元的租金。

2019年11月，我們與我們的一名合作伙伴根據租賃協議與一家臨牀製造機構簽訂了一項承諾，這一協議在本Form 10-K年度報告中包含的綜合財務報表附註7中有更詳細的描述。表中的金額代表我們欠製造組織的金額，我們的合作伙伴已同意償還我們根據本協議支付的金額的50%。

2019年12月，作為拜耳交易的一部分，我們和拜耳簽訂了期權協議，根據該協議，除其他事項外，我們承諾投資 在本年度報告Form 10-K中，我們的合併財務報表附註9中更詳細地描述了某些研究和開發活動中的特定金額。

根據2016年12月15日簽署的發明管理協議，我們有義務與加利福尼亞州、維也納及其被許可人(包括Cariou)以及Cariou的被許可人Intellia Treeutics分擔CRISPR/Cas9基因編輯知識產權的專利維護、辯護和起訴相關費用。由於此類成本目前無法量化，因此未包括在上表中。

在正常業務過程中，我們與臨牀試驗和臨牀用品製造的合同研究機構簽訂協議，與臨牀前研究研究和其他運營服務和產品的供應商簽訂協議。我們沒有將這些款項包括在上面的合同義務表中，因為我們通常可以在不到180天的事先書面通知的情況下隨時取消合同。其中某些協議要求我們在實現某些開發、監管或商業里程碑時向這些第三方支付里程碑，這在本Form 10-K年度報告中包括的合併財務報表附註8中有進一步描述。與或有里程碑付款相關的金額不被視為合同義務，因為它們取決於某些開發、監管批准和商業里程碑的成功實現，而這些開發、監管批准和商業里程碑可能無法實現。

我們還有義務向第三方支付未來在實現某些里程碑時到期和應付的款項，包括未來向與我們簽訂研發和商業化協議的第三方支付的款項。我們沒有將這些承諾計入我們的資產負債表或表中。在上面因為這些里程碑的成就和時間不是固定和確定的。

表外安排

截至2020年12月31日，根據SEC適用規則的定義，我們沒有任何表外安排。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

利率敏感度

 

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2020年12月31日，我們擁有16.903億美元的現金、現金等價物和有價證券，主要投資於美國國債和政府機構證券、公司債券、商業票據和貨幣市場賬户，投資於美國政府機構證券。由於這些工具的保守性，我們不認為我們有實質性的利率風險敞口。如果利率增加或減少1%，我們的投資組合的公允價值將增加或減少一個微不足道的數額。

外幣匯率風險

由於我們的海外業務，我們面臨着外幣匯率變動的風險，主要是瑞士法郎和英鎊對美元的匯率變動。目前的風險主要來自現金、應付賬款以及公司間應收賬款和應付賬款。外匯匯率的變化會影響我們的綜合經營報表，並扭曲不同時期之間的比較。到目前為止，外幣交易損益對我們的財務報表沒有重大影響，我們也沒有進行任何外幣套期保值交易。

113

 

項目8.財務報表和補充數據

根據本項目第(8)項要求提交的合併財務報表附於本報告之後。這些財務報表的索引載於項目15中。.

第九條會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧。

無

114

 

第9A項。控制和程序。

信息披露控制和程序的評估

 

我們的首席執行官和首席財務官在評估了截至本10-K表格年度報告所涵蓋期間結束時我們的披露控制和程序(定義見1934年證券交易法下頒佈的規則第13a-15(E)條和規則15d-15(E)條，經修訂)的有效性後，得出結論認為，基於此類評估，我們的披露控制和程序是有效的。在設計和評估披露控制和程序時，我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼完善，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，我們的管理層必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本效益關係。

 

管理層關於財務報告內部控制的年度報告

 

管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告的內部控制在根據1934年證券交易法(經修訂)頒佈的規則第33a-15(F)條和規則15d-15(F)中定義，是由我們的主要高管和主要財務官設計或監督並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，旨在根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。我們對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：

 

•

與保存合理詳細、準確和公平地反映我們對資產的交易和處置的記錄有關；

 

•

提供合理保證，保證交易在必要時被記錄，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事的授權進行；以及

 

•

提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

 

我們的管理層評估了截至2020年12月31日公司財務報告內部控制的有效性。在進行這項評估時，它使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的“內部控制-綜合框架”(2013年框架)(COSO)中規定的標準。根據其評估，我們的管理層得出結論，截至2020年12月31日，公司對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。

 

我們的獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所發佈了一份關於我們財務報告內部控制的認證報告。見下文。

 

財務報告內部控制的變化

 

根據1934年證券交易法頒佈的第13a-15(F)和15(D)-15(F)條規則，我們對財務報告的內部控制在2020年第四季度沒有發生任何變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，這一變化是根據1934年證券交易法頒佈的規則第13a-15(F)和15(D)-15(F)條規定的。

115

 

獨立註冊會計師事務所報告

 

致CRISPR治療股份公司股東和董事會

 

財務報告內部控制之我見

 

我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了CRISPR治療股份公司截至2020年12月31日的財務報告內部控制。在我們看來，CRISPR治療股份公司(The Company)根據COSO標準，截至2020年12月31日，在所有實質性方面都保持着對財務報告的有效內部控制。

 

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的綜合資產負債表，截至2020年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表和全面收益(虧損)、股東權益和現金流量，以及本公司日期為2021年2月16日的相關附註和報告就此發表了無保留意見。

 

意見基礎

 

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》中財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

 

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都保持了有效。

 

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的總體設計和操作有效性，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

 

財務報告內部控制的定義及其侷限性

 

公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，保證交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收支只有按照公司管理層和董事的授權才能進行；(2)提供合理的保證，以便於根據公認的會計原則編制財務報表，以及公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(2)提供合理的保證，以記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)對可能對財務報表產生重大影響的擅自收購、使用、處置公司資產的行為的預防或及時發現提供合理保證。

 

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

 

/s/安永律師事務所

 

波士頓，馬薩諸塞州

 

2021年2月16日

 

 

116

 

第9B項。其他信息。

 

沒有。

117

 

第三部分

項目10.董事、高級管理人員和公司治理

本項目要求的信息通過參考我們提交給證券交易委員會的2021年年度股東大會的委託書納入，該股東大會將在截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

第11項高管薪酬

本項目要求的信息通過參考我們提交給證券交易委員會的2021年年度股東大會的委託書納入，該股東大會將在截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

第十二條某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項。

本項目要求的信息通過參考我們為2021年股東年會提交給證券交易委員會的委託書納入，該股東年會將在截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

本項目要求的信息通過參考我們提交給證券交易委員會的2021年年度股東大會的委託書納入，該股東大會將在截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

第14項主要會計費用及服務

本項目要求的信息通過參考我們提交給證券交易委員會的2021年年度股東大會的委託書納入，該股東大會將在截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

118

 

第四部分

項目15.證物、財務報表明細表

(A)(1)財務報表。

本報告的財務報表清單見下文F-1頁的“合併財務報表索引”。

由於不具備要求的條件或財務報表或附註中包含了所需的信息，因此省略了上文所列的附表以外的其他附表。

(A)(2)展品。

下列展品索引中所列的展品作為本10-K表格年度報告的一部分進行歸檔或合併，以供參考。

 

展品索引

 

展品

數

 

描述

 

 

 

  3.1*

 

修訂和重新修訂了CRISPR治療股份公司的協會章程，日期為2021年1月27日。

 

 

 

  4.1*

 

股本説明

 

 

 

10.1†

 

CRISPR Treeutics AG、CRISPR Treeutics Limited、CRISPR Treateutics，Inc.、TRACR Hematology Limited、Vertex PharmPharmticals，Inc.和Vertex PharmPharmticals(Europe)Limited於2015年10月26日簽署的戰略合作、期權和許可協議(本文通過參考公司於2016年10月7日提交的S-1表格註冊聲明的附件10.4合併而成)，並與CRISPR Treeutics AG、CRISPR Treeutics Limited、CRISPR Treeutics，Inc.、TRACR Hematology Limited、Vertex PharmPharmticals，Inc.和Vertex PharmPharmticals(Europe)Limited簽訂了戰略合作、期權和許可協議。

 

 

 

10.2†

 

CRISPR治療股份公司和Emmanuelle Marie Charpentier之間於2014年4月15日簽署的許可協議(通過參考公司於2016年10月7日提交的S-1表格註冊聲明的附件10.5併入本文)。

 

 

 

10.3†

 

TRACR Hematology Limited和Emmanuelle Marie Charpentier之間於2014年4月15日簽署的許可協議(本文通過參考公司於2016年10月7日提交的S-1表格註冊聲明的附件10.6併入本文)。

 

 

 

10.4†

 

CRISPR治療股份公司、Emmanuelle Marie Charpentier、維也納大學和Ines Fonfara之間簽訂的、日期為2014年11月7日的專利轉讓協議(本文通過參考公司於2016年10月7日提交的S-1表格註冊聲明的附件10.7併入本協議)，專利轉讓協議由CRISPR Treeutics AG、Emmanuelle Marie Charpentier、維也納大學和Ines Fonfara簽署，日期為2014年11月7日。

 

 

 

10.5

 

賠償協議表(在此引用本公司於2016年10月7日提交的S-1表的註冊説明書附件10.8)。

 

 

 

10.6

 

CRISPR治療股份公司和某些股東之間於2016年6月10日簽訂的註冊權協議(本文通過參考公司於2016年9月9日提交的S-1表格的註冊聲明附件10.9合併而成)。

 

 

 

10.7#

 

CRISPR治療股份公司和羅傑·諾瓦克之間於2017年12月1日簽署的僱傭協議(本文通過引用公司於2017年12月21日提交的當前8-K表格中的附件10.2併入本文)。

 

 

 

10.8#

 

CRISPR治療公司和Samarth Kulkarni之間於2017年10月2日簽署的第二次修訂和重新簽署的僱傭協議(在此併入，參考公司於2017年10月2日提交的當前8-K表格報告的附件10.1)。

 

 

 

10.9#

 

CRISPR Treateutics，Inc.和Michael Tomsicek之間於2017年11月13日簽署的僱傭協議(本文通過引用公司2018年3月8日提交的Form 10-K年度報告的附件10.13併入本文)。

 

 

 

119

 

展品

數

 

描述

 

 

 

10.10#

 

CRISPR Treateutics，Inc.和James R.Kasinger於2017年5月31日簽署的僱傭協議(本文通過參考公司於2018年3月8日提交的Form 10-K年度報告的附件10.16合併而成)。

 

 

 

10.11#

 

CRISPR Treateutics，Inc.與何鴻燊之間於2017年8月1日簽訂的僱傭協議(本文引用本公司於2018年3月8日提交的Form 10-K年度報告的附件10.17)。

 

 

 

10.12#

 

CRISPR Treateutics，Inc.和Lawrence Klein之間於2019年1月2日簽訂的僱傭協議(本文通過引用公司2019年2月25日提交的Form 10-K年度報告的附件10.16併入本文)。

 

 

 

10.13#

 

CRISPR治療股份公司和Oriolus Consulting LLC之間於2019年12月27日簽署的授權協議(本文引用本公司於2019年12月27日提交的當前8-K表格報告的附件10.1)。

 

 

 

10.14#

 

終止協議，日期為2019年12月27日，由CRISPR治療股份公司和羅傑·諾瓦克公司簽署，日期為2019年12月27日(本文通過引用公司於2019年12月27日提交的當前8-K表格報告的附件10.2併入本文)。

 

 

 

10.15#

 

CRISPR治療股份公司2015年股票期權和贈與計劃(通過參考公司於2016年9月9日提交的S-1表格註冊聲明的附件10.14併入本文)。

 

 

 

10.16#

 

CRISPR治療股份公司修訂和重新啟動了2016年股票期權和激勵計劃(本文通過參考公司於2017年6月2日提交的當前8-K表格報告的附件10.1併入本文)。

 

 

 

10.16.1#

 

CRISPR治療股份公司修訂和重訂的2016年股票期權和激勵計劃下的激勵股票期權協議表格(本文通過參考本公司於2017年11月8日提交的當前10-Q表格中的附件10.2併入)。

 

 

 

10.16.2#

 

根據CRISPR治療股份公司修訂和重新制定的2016年股票期權和激勵計劃，公司員工無保留股票期權協議的表格(本文通過參考公司於2017年11月8日提交的當前10-Q表格的附件10.3併入)。

 

 

 

10.16.3#

 

根據CRISPR治療股份公司修訂和重新制定的2016年股票期權和激勵計劃，非僱員董事非限制性股票期權協議的表格(在此併入，參考公司於2017年11月8日提交的當前10-Q表格的附件10.4)。

 

 

 

10.16.4#

 

根據CRISPR治療股份公司修訂和重訂的2016年股票期權和激勵計劃(本文通過參考公司於2017年11月8日提交的當前報告10-Q表的附件10.5併入)，限制性股票獎勵協議的表格。

 

 

 

10.16.5#

 

根據CRISPR治療股份公司修訂和重訂的2016年股票期權和激勵計劃，公司員工限制性股票獎勵協議的表格(本文通過參考公司於2017年11月8日提交的當前10-Q表格的附件10.6併入)。

 

 

 

10.16.6#

 

根據CRISPR治療股份公司修訂和重訂的2016年股票期權和激勵計劃，非僱員董事限制性股票獎勵協議的表格(在此併入，參考公司於2017年11月8日提交的當前10-Q表格的附件10.7)。

 

 

 

10.17#

 

CRISPR治療股份公司2018年股票期權和激勵計劃及其下的協議形式(通過參考2018年6月1日提交的公司S-8表格註冊聲明的附件99.1併入本文)。

 

 

 

10.17.1#

 

CRISPR治療股份公司2018年股票期權和激勵計劃下的激勵股票期權協議表格(本文通過參考公司於2018年6月1日提交的S-8表格註冊聲明的第99.2號附件併入)。

 

 

 

10.17.2#

 

根據CRISPR Treeutics AG的2018年股票期權和激勵計劃，為公司員工提供的非限制性股票期權協議表格(本文通過參考公司於2018年6月1日提交的S-8表格註冊聲明的附件99.3併入)。

 

 

 

10.17.3#

 

根據CRISPR Treeutics AG的2018年股票期權和激勵計劃，非僱員董事的非限制性股票期權協議的表格(本文通過參考公司於2018年6月1日提交的S-8表格註冊聲明的附件99.4併入)。

120

 

展品

數

 

描述

 

 

 

 

 

 

10.17.4#

 

CRISPR治療股份公司2018年股票期權和獎勵計劃下的限制性股票獎勵表格(本文通過參考公司於2018年6月1日提交的S-8表格註冊説明書第99.5號附件併入)。

 

 

 

10.17.5#

 

CRISPR治療股份公司2018年股票期權和激勵計劃下的公司員工限制性股票獎勵協議表格(本文通過參考公司於2018年6月1日提交的S-8表格註冊聲明的附件99.6併入)。

 

 

 

10.17.6#

 

CRISPR治療股份公司2018年股票期權和激勵計劃下的非僱員董事限制性股票獎勵表格(本文通過參考公司於2018年6月1日提交的S-8表格註冊聲明的附件99.7併入)。

 

 

 

10.18

 

2018年股票期權和激勵計劃的第1號修正案(通過參考本公司於2019年4月30日提交的附表14A的最終委託書附錄A併入本文)。

 

 

 

10.19

 

修正2018年股票期權和激勵計劃第2號(本文引用本公司於2020年4月24日提交的附表14A的最終委託書附錄A)。

 

 

 

10.20#

 

CRISPR治療股份公司2016年員工股票購買計劃(通過參考公司於2016年9月9日提交的S-1表格註冊聲明的附件10.16併入本文)。

 

 

 

10.21

 

轉租同意書，日期為2016年5月16日，由CRISPR Treeutics，Inc.和輝瑞之間簽署(本文通過參考本公司於2016年9月9日提交的S-1表格註冊説明書附件10.17併入本文)。

 

 

 

10.22†

 

同意CRISPR治療股份公司、加州大學維也納分校董事會、Intellia治療公司、Cariou Biosciences，Inc.、ERS基因組有限公司和TRACR血液學有限公司之間簽訂的關於用於基因組編輯的可編程DNA限制性酶的轉讓、許可和共同所有權及發明管理協議，日期為2016年12月15日(通過引用本公司當前報告的附件10.1併入本文件)，該協議由CRISPR治療股份公司、加州大學維也納分校的董事會、Intellia治療公司的Emmanuelle Charpentier博士、Cariou Biosciences，Inc.、ERS Genology Ltd.和TRACR Hematology Ltd.(通過引用本公司當前報告的附件10.1合併於此

 

 

 

10.23†

 

Vertex PharmPharmticals Inc.和Vertex PharmPharmticals(Europe)Limited簽署的聯合開發和商業化協議，以及CRISPR Treeutics AG、CRISPR Treeutics，Inc.、CRISPR Treeutics Limited和TRACR Hematology Ltd.之間的聯合開發和商業化協議，日期為2017年12月12日(合併日期為2017年12月18日的公司當前8-K表格中的附件10.1)。

 

 

 

10.24†

 

Vertex PharmPharmticals Inc.和Vertex PharmPharmticals(Europe)Limited之間以及Vertex PharmPharmticals Inc.與CRISPR Treeutics AG、CRISPR Treeutics，Inc.、CRISPR Treeutics Limited和TRACR Hematology Ltd.之間的戰略合作、期權和許可協議修訂號：截至2017年12月12日的CRISPR Treeutics AG、CRISPR Treateutics Inc.、CRISPR Treeutics Limited和TRACR Hematology Ltd.(通過引用附件10.2併入公司於2017年12月18日提交的當前8-K報表中

 

 

 

10.25#

 

高級管理人員現金獎勵獎金計劃(本文參考公司於2018年3月8日提交的Form 10-K年報附件10.26併入)。

 

 

 

10.26†

 

CRISPR治療股份公司和ViaCyte，Inc.之間的研究合作協議，日期為2018年9月17日。(在此引用本公司於2018年11月7日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1)。

 

 

 

10.27†

 

CRISPR治療股份公司和ViaCyte，Inc.之間於2019年4月30日簽署的研究合作協議的第1號修正案(通過引用公司於2020年2月12日提交的Form 10-K年度報告的附件10.25合併於此)。

 

 

 

10.28†

 

Vertex PharmPharmticals Inc.和Vertex PharmPharmticals(Europe)Limited以及CRISPR Treeutics AG、CRISPR Treeutics，Inc.、CRISPR Treateutics Limited和TRACR Hematology Ltd之間的戰略合作、期權和許可協議修正案2，日期為2019年6月6日(本文通過參考公司7月29日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1併入

 

 

 

121

 

展品

數

 

描述

 

 

 

10.29†

 

CRISPR治療股份公司和Vertex PharmPharmticals Inc.於2019年6月6日簽署的戰略合作和許可協議(本文引用該公司於2019年7月29日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.2)。

 

 

 

10.30†

 

CRISPR治療股份公司和ViaCyte，Inc.於2019年10月21日簽署的研究合作協議的第2號修正案(通過引用公司於2020年2月12日提交的Form 10-K年度報告的附件10.28合併於此)。

 

 

 

10.31†

 

本協議由拜耳醫療集團(Bayer Healthcare LLC)(第II條中的拜耳醫療保健有限責任公司(Bayer Healthcare LLC)的某些聯屬公司)、CRISPR治療股份公司(CRISPR Treeutics AG)(第II條中的CRISPR治療股份公司的某些子公司)和卡西比亞治療有限責任合夥公司(Casebia Treeutics Limited Responsibility Partnership)(本文通過參考本公司於2020年2月12日提交的10-K表格年度報告的附件10.29併入本文)簽署了一份日期為2019年12月13日的合資企業終止協議。

 

 

 

10.32†

 

卡西比亞治療有限責任合夥公司、拜耳醫療有限責任合夥公司、CRISPR治療股份公司和CRISPR治療公司於2019年12月13日簽署的退休協議(本文通過參考公司於2020年2月12日提交的Form 10-K年度報告的附件10.30併入)。

 

 

 

10.33†

 

CRISPR治療股份公司和拜耳醫療保健有限責任公司於2019年12月13日簽署的期權協議(本文引用本公司於2020年2月12日提交的Form 10-K年度報告的附件10.31)。

 

 

 

10.34†

 

轉租和轉租，日期為2019年12月13日，由Casebia Treeutics LLC和CRISPR Treateutics，Inc.(通過引用公司於2020年2月12日提交的Form 10-K年報附件10.32併入本文)。

 

 

 

10.35†

 

租約日期為2020年7月24日，由註冊人和105 W First Street所有者L.L.C.之間簽訂。(在此引用本公司於2020年7月27日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1)。

 

 

 

21.1*

 

註冊人的子公司

 

 

 

23.1*

 

安永律師事務所同意

 

 

 

31.1*

 

根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)和15d-14(A)對首席執行官進行認證。

 

 

 

31.2*

 

根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)和15d-14(A)對首席財務官進行認證。

 

 

 

32.1+

 

根據“美國法典”第18編第1350條(根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906條通過)頒發首席執行官和首席財務官證書。

 

 

 

101.INS

 

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101.SCH

 

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101.CAL

 

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101.LAB

 

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101.PRE

 

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104

 

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*

謹此提交。

+

隨信提供。

†

這個展品的機密部分被省略了。

#

根據表格10-K第15(A)(3)項規定須作為證物存檔的管理合同或補償計劃或安排。

 

122

 

項目16.表格10-K摘要

沒有。

 

123

 

簽名

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下簽名人代表其簽署本報告.

 

 

 

CRISPR治療公司

 

 

 

 

 

日期：2021年2月16日

 

由以下人員提供：

 

/s/Samarth Kulkarni

 

 

 

 

薩馬思·庫爾卡尼

 

 

 

 

首席執行官

 

簽名和授權書

我們，以下籤署的CRISPR治療股份公司(“本公司”)的董事和高級管理人員，在此分別組成並任命Rodger Novak、Samarth Kulkarni、Michael Tomsicek和James R.Kasinger，並單獨任命我們真正合法的律師，對他們擁有全部權力，代表我們並以我們的名義以下述身份簽署本10-K表格年度報告的任何和所有修正案，並提交或安排提交該修正案。完全有權作出和執行與此相關的每一項必要和必要的作為和事情，完全符合我們每個人可能或可以親自作出的所有意圖和目的，特此批准和確認所有上述受權人，以及他們中的每一人，或他們的替代者，憑藉本授權書而作出或安排作出的一切行為和事情。在此，我同意並確認所有上述受權人，以及他們中的每一人，或他們的替代者，憑藉本授權書而作出或導致作出的一切行為和事情。

根據修訂後的1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。

 

名字

 

標題

 

日期

 

 

 

 

 

/s/Samarth Kulkarni

 

首席執行官

 

2021年2月16日

薩馬思·庫爾卡尼

 

(首席行政主任)

 

 

 

 

 

 

 

/s/Michael Tomsicek

 

首席財務官

 

2021年2月16日

邁克爾·湯姆西切克

 

(首席財務會計官)

 

 

 

 

 

 

 

/s/羅傑·諾瓦克

 

總裁兼董事

 

2021年2月16日

羅傑·諾瓦克

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/阿里巴巴-SW·貝赫巴哈尼

 

導演

 

2021年2月16日

阿里巴巴-SW·貝赫巴哈尼

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/布拉德利·博爾宗

 

導演

 

2021年2月16日

布拉德利·博爾鬆

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/西蒙·J·喬治

 

導演

 

2021年2月16日

西蒙·J·喬治

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/約翰·格林

 

導演

 

2021年2月16日

約翰·格林

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/凱瑟琳高中

 

導演

 

2021年2月16日

凱瑟琳高中

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Douglas Treco

 

導演

 

2021年2月16日

道格拉斯·特雷科

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Michael Tomsicek

 

在美國的授權代表

 

2021年2月16日

邁克爾·湯姆西切克

 

 

 

 

 

 

 

 

124

 

CRISPR治療公司

 

合併財務報表索引

 

書頁

獨立註冊會計師事務所報告

 

F-2

合併資產負債表

 

F-4

綜合經營報表和綜合(虧損)損益表

 

F-5

合併權益表

 

F-6

合併現金流量表

 

F-7

合併財務報表附註

 

F-8

 

F-1

 

獨立註冊會計師事務所報告

 

致CRISPR治療股份公司股東和董事會

 

對財務報表的意見

 

我們審計了所附CRISPR治療股份公司(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的合併資產負債表、截至2020年12月31日的三年內各年度的相關綜合運營和全面收益(虧損)、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，合併財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日和2019年12月31日的財務狀況，以及截至2020年12月31日的三年中每一年的運營結果和現金流，符合美國公認會計原則。

 

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013年框架)》中確立的標準，對公司截至2020年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2021年2月16日發佈的報告對此發表了無保留意見。

 

意見基礎

 

這些財務報表由公司管理層負責。我們的主要責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

 

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

 

關鍵審計事項

 

下文所述的關鍵審計事項是指已傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。

 

F-2

 

 

 

 

評估正在進行的協作協議的可變對價。

對該事項的描述

 

正如合併財務報表附註9所述，該公司有多項正在進行的合作協議，其中包括截至2020年12月31日的總計20.3億美元的未來付款權利，這些款項將在與某些正在開發的項目相關的各種開發、管理和商業里程碑實現後支付。這些未來付款代表包含在這些協作協議的交易價格中的可變對價，前提是公司確定根據合同確認的累計收入很可能不會發生重大收入逆轉。當本公司不能得出結論認為本合同項下的累計收入很可能不會發生重大收入逆轉時，本公司限制相關可變對價，從而將其排除在交易價之外。公司對受限制的可變對價的估計會影響合併財務報表中報告的收入和遞延收入。

 

在確定要限制的交易價格部分時，管理層會考慮相關交易價格的概率和不確定性發展、監管和商業根據臨牀開發的性質和基礎計劃的階段，將實現里程碑。這項評估在每個報告期進行。在進行這項評估時，管理層同時考慮內部和外部因素。信息可用包括來自行業出版物的信息，底層程序的開發階段以及其他相關因素。變動對價約束的改變可能會對財務報告期內確認的收入金額產生實質性影響。因此，審計將約束應用於可變對價的會計尤其需要複雜的審計師判斷。

我們是如何在審計中解決這一問題的

 

我們獲得了理解，評估了設計，並測試了對公司收入確認過程的控制的操作有效性。例如，我們測試了對管理層對其協作協議交易總價估計的控制，包括對與未來開發、法規和商業里程碑相關的可變對價應用約束的控制。

 

為了審計公司對可變對價應用約束的相關判斷，我們執行了審計程序，其中包括評估公司與實現相關未來開發、監管和商業里程碑的可能性有關的判斷。為了評估該公司實現開發、監管和商業里程碑的估計可能性，我們考慮了臨牀開發的性質和基礎計劃的開發階段與相關外部數據，並將實現里程碑的可能性與當前行業趨勢、同行業內其他指導公司的現有信息以及其他相關因素進行了比較。我們還與公司的研發經理討論了實現與每個項目開發階段相關的里程碑的可能性。

 

/s/安永律師事務所

 

自2015年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

波士頓，馬薩諸塞州

2021年2月16日

 

F-3

 

CRISPR治療公司

合併資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

 

 

 

12月31日，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

資產

 

 

 

 

 

 

 

 

流動資產：

 

 

 

 

 

 

 

 

現金和現金等價物

 

$

1,168,620

 

 

$

943,771

 

有價證券

 

 

521,713

 

 

 

—

 

應收賬款

 

 

144

 

 

 

99

 

預付費用和其他流動資產

 

 

26,143

 

 

 

43,677

 

流動資產總額

 

 

1,716,620

 

 

 

987,547

 

財產和設備，淨值

 

 

42,160

 

 

 

31,330

 

無形資產，淨額

 

 

180

 

 

 

235

 

受限現金

 

 

16,848

 

 

 

5,041

 

經營性租賃資產

 

 

50,865

 

 

 

41,502

 

其他非流動資產

 

 

1,293

 

 

 

1,097

 

總資產

 

$

1,827,966

 

 

$

1,066,752

 

負債與股東權益

 

 

 

 

 

 

 

 

流動負債：

 

 

 

 

 

 

 

 

應付帳款

 

$

9,094

 

 

$

5,944

 

應計費用

 

 

53,782

 

 

 

30,180

 

遞延收入，當期

 

 

2,341

 

 

 

960

 

應計税款負債

 

 

10,473

 

 

 

583

 

經營租賃負債

 

 

11,362

 

 

 

8,489

 

其他流動負債

 

 

7,207

 

 

 

10,950

 

流動負債總額

 

 

94,259

 

 

 

57,106

 

遞延收入，非流動

 

 

11,776

 

 

 

11,776

 

營業租賃負債，扣除當期部分後的淨額

 

 

50,067

 

 

 

44,050

 

其他非流動負債

 

 

7,630

 

 

 

14,395

 

總負債

 

 

163,732

 

 

 

127,327

 

承擔和或有事項(附註8)

 

 

 

 

 

 

 

 

股東權益：

 

 

 

 

 

 

 

 

普通股，瑞士法郎0.03面值，115,172,786和103,901,006股票

分別於2020年12月31日和2019年12月31日獲得授權，74,110,160和

   61,034,025分別於2020年12月31日和2019年12月31日發行的股票，

   73,914,844和60,783,7992020年12月31日和2019年12月31日發行的股票，

他們分別是。

 

 

2,277

 

 

 

1,847

 

國庫股，按成本價計算，195,316和250,226股票於2020年12月31日

分別是2010年和2019年

 

 

(63

)

 

 

(63

)

額外實收資本

 

 

2,235,679

 

 

 

1,162,345

 

累計赤字

 

 

(573,576

)

 

 

(224,711

)

累計其他綜合收益(虧損)

 

 

(83

)

 

 

7

 

股東權益總額

 

 

1,664,234

 

 

 

939,425

 

總負債和股東權益

 

$

1,827,966

 

 

$

1,066,752

 

 

請參閲這些合併財務報表的附註。

F-4

 

CRISPR治療公司

合併經營報表和綜合(虧損)收益

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

 

 

 

截至2019年12月31日的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

收入：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

協作收入(1)

 

$

543

 

 

$

289,590

 

 

$

3,124

 

贈款收入

 

 

176

 

 

 

—

 

 

 

—

 

總收入

 

 

719

 

 

 

289,590

 

 

 

3,124

 

運營費用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研發(二)

 

 

266,946

 

 

 

179,362

 

 

 

113,773

 

一般事務和行政事務

 

 

88,208

 

 

 

63,488

 

 

 

48,294

 

總運營費用

 

 

355,154

 

 

 

242,850

 

 

 

162,067

 

營業收入(虧損)

 

 

(354,435

)

 

 

46,740

 

 

 

(158,943

)

其他收入(費用)：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

權益法投資損失

 

 

—

 

 

 

(5,467

)

 

 

(4,275

)

其他收入(費用)，淨額

 

 

6,379

 

 

 

26,033

 

 

 

(1,210

)

其他收入(費用)合計(淨額)

 

 

6,379

 

 

 

20,566

 

 

 

(5,485

)

所得税前淨(虧損)收益

 

 

(348,056

)

 

 

67,306

 

 

 

(164,428

)

所得税撥備

 

 

(809

)

 

 

(448

)

 

 

(553

)

淨(虧損)收入

 

 

(348,865

)

 

 

66,858

 

 

 

(164,981

)

外幣折算調整

 

 

40

 

 

 

15

 

 

 

(22

)

有價證券未實現虧損

 

 

(130

)

 

 

—

 

 

 

—

 

綜合(虧損)收益

 

$

(348,955

)

 

$

66,873

 

 

$

(165,003

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

普通股每股淨(虧損)收益-基本

 

$

(5.29

)

 

$

1.23

 

 

$

(3.44

)

基本加權平均已發行普通股

 

 

65,949,672

 

 

 

54,392,304

 

 

 

47,964,368

 

每股普通股淨(虧損)收益-攤薄

 

$

(5.29

)

 

$

1.17

 

 

$

(3.44

)

稀釋加權平均已發行普通股

 

 

65,949,672

 

 

 

56,932,798

 

 

 

47,964,368

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1)  包括以下來自關聯方的收入，見附註9

 

$

—

 

 

$

746

 

 

$

3,124

 

(2)  包括來自關聯方的以下數量的研究和開發，見附註9

 

$

—

 

 

$

14,459

 

 

$

23,982

 

 

請參閲這些合併財務報表的附註。

 

 

F-5

 

CRISPR治療公司

合併股東權益報表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

 

 

普通股

 

庫存股

 

其他內容

 

 

 

 

累計

其他

 

 

 

 

 

股票

 

瑞士法郎：0.03

面值

 

股票

 

金額，

按成本計算

 

實繳

資本

 

累計

赤字

 

全面

(虧損)收入

 

總股東權益

 

2017年12月31日的餘額

 

40,592,248

 

$

1,240

 

 

444,873

 

$

—

 

$

312,018

 

$

(125,440

)

$

14

 

$

187,832

 

採用ASC 606的累積效果

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

(1,148

)

 

—

 

 

(1,148

)

發行普通股，扣除發行成本$23.8百萬

 

9,960,526

 

 

311

 

 

—

 

 

—

 

 

306,742

 

 

—

 

 

—

 

 

307,053

 

限制性股份的歸屬

 

38,761

 

 

1

 

 

—

 

 

—

 

 

112

 

 

—

 

 

—

 

 

113

 

行使既得期權，扣除發行成本#美元0.4百萬

 

946,131

 

 

26

 

 

(36,253

)

 

—

 

 

8,537

 

 

—

 

 

—

 

 

8,563

 

庫藏股回購

 

(64,952

)

 

—

 

 

64,952

 

 

(57

)

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

(57

)

向ViaCyte發行股票

 

380,148

 

 

6

 

 

(165,636

)

 

—

 

 

15,576

 

 

—

 

 

—

 

 

15,582

 

基於股票的薪酬費用

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

39,260

 

 

—

 

 

—

 

 

39,260

 

其他綜合損失

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

(22

)

 

(22

)

淨損失

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

(164,981

)

 

—

 

 

(164,981

)

2018年12月31日的餘額

 

51,852,862

 

$

1,584

 

 

307,936

 

 

(57

)

$

682,245

 

$

(291,569

)

$

(8

)

$

392,195

 

發行普通股，扣除發行成本$25.1百萬

 

7,704,068

 

 

230

 

 

(47,297

)

 

—

 

 

414,559

 

 

—

 

 

—

 

 

414,789

 

限制性股份的歸屬

 

68,009

 

 

2

 

 

—

 

 

—

 

 

41

 

 

—

 

 

—

 

 

43

 

行使既得期權，扣除發行成本#美元0.3百萬

 

1,158,860

 

 

31

 

 

(10,413

)

 

(6

)

 

15,976

 

 

—

 

 

—

 

 

16,001

 

基於股票的薪酬費用

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

49,524

 

 

—

 

 

—

 

 

49,524

 

其他綜合收益

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

15

 

 

15

 

淨收入

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

66,858

 

 

—

 

 

66,858

 

2019年12月31日的餘額

 

60,783,799

 

$

1,847

 

 

250,226

 

 

(63

)

$

1,162,345

 

$

(224,711

)

$

7

 

$

939,425

 

發行普通股，扣除發行成本$46.4百萬

 

11,412,519

 

 

366

 

 

—

 

 

—

 

 

973,015

 

 

—

 

 

—

 

 

973,381

 

限制性股份的歸屬

 

204,650

 

 

7

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

7

 

行使既得期權，扣除發行成本#美元1.2百萬

 

1,482,636

 

 

57

 

 

(37,080

)

 

—

 

 

32,718

 

 

—

 

 

—

 

 

32,775

 

根據ESPP購買普通股

 

13,410

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

694

 

 

—

 

 

—

 

 

694

 

基於股票的薪酬費用

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

66,018

 

 

—

 

 

—

 

 

66,018

 

發行許可協議的普通股

 

17,830

 

 

—

 

 

(17,830

)

 

—

 

 

889

 

 

—

 

 

—

 

 

889

 

其他綜合損失

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

(90

)

 

(90

)

淨損失

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

—

 

 

(348,865

)

 

—

 

 

(348,865

)

2020年12月31日的餘額

 

73,914,844

 

$

2,277

 

 

195,316

 

$

(63

)

$

2,235,679

 

$

(573,576

)

$

(83

)

$

1,664,234

 

 

請參閲這些合併財務報表的附註。

 

 

 

 

F-6

 

CRISPR治療公司

合併現金流量表

(單位：千)

 

 

 

截至2019年12月31日的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

經營活動

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

淨(虧損)收入

 

$

(348,865

)

 

$

66,858

 

 

$

(164,981

)

將淨虧損與經營活動中使用的淨現金進行對賬：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

折舊及攤銷

 

 

9,184

 

 

 

4,725

 

 

 

3,519

 

基於股權的薪酬

 

 

66,018

 

 

 

44,057

 

 

 

34,985

 

卡塞比亞權益法投資虧損

 

 

—

 

 

 

5,467

 

 

 

4,275

 

與ViaCyte交易相關的非現金費用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

15,582

 

從鞏固卡塞比亞中獲益

 

 

—

 

 

 

(16,000

)

 

 

—

 

其他收入(費用)，非現金

 

 

1,857

 

 

 

—

 

 

 

(169

)

以下方面的更改：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

應收賬款

 

 

(45

)

 

 

(11

)

 

 

2,538

 

預付費用和其他資產

 

 

17,338

 

 

 

(32,618

)

 

 

(3,342

)

應付賬款和應計費用

 

 

25,747

 

 

 

5,025

 

 

 

12,110

 

遞延收入

 

 

1,381

 

 

 

(45,146

)

 

 

(296

)

遞延租金

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(709

)

經營租賃資產負債

 

 

(473

)

 

 

(663

)

 

 

—

 

其他負債，淨額

 

 

(10,508

)

 

 

24,983

 

 

 

249

 

經營活動提供的現金淨額(用於)

 

 

(238,366

)

 

 

56,677

 

 

 

(96,239

)

投資活動

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

購置房產、廠房和設備

 

 

(18,358

)

 

 

(6,684

)

 

 

(2,773

)

與收購相關的淨現金和限制性現金

卡塞比亞大學

 

 

—

 

 

 

8,009

 

 

 

—

 

購買有價證券

 

 

(593,998

)

 

 

—

 

 

 

—

 

有價證券的到期日

 

 

71,186

 

 

 

—

 

 

 

—

 

投資活動提供的淨現金(用於)

 

 

(541,170

)

 

 

1,325

 

 

 

(2,773

)

融資活動

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

發行普通股所得收益，扣除發行成本

 

 

982,289

 

 

 

415,019

 

 

 

307,053

 

行使期權和ESPP繳款的收益，扣除發行成本

 

 

33,863

 

 

 

15,964

 

 

 

8,938

 

庫藏股回購

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(57

)

融資活動提供的現金淨額

 

 

1,016,152

 

 

 

430,983

 

 

 

315,934

 

匯率變動對現金的影響

 

 

40

 

 

 

15

 

 

 

(22

)

現金增加

 

 

236,656

 

 

 

489,000

 

 

 

216,900

 

期初現金、現金等價物和限制性現金

 

 

948,812

 

 

 

459,812

 

 

 

242,912

 

期末現金、現金等價物和限制性現金

 

$

1,185,468

 

 

$

948,812

 

 

$

459,812

 

補充披露非現金投融資活動

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

應付賬款和應計費用中的財產和設備購置

 

$

3,412

 

 

$

1,811

 

 

$

334

 

應付賬款和應計費用中的股權發行成本

 

$

9,590

 

 

$

295

 

 

$

375

 

 

對合並資產負債表內的金額進行對賬

 

截至2013年12月31日，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

現金和現金等價物

 

 

1,168,620

 

 

 

943,771

 

 

 

456,649

 

受限現金

 

 

16,848

 

 

 

5,041

 

 

 

3,163

 

總計

 

$

1,185,468

 

 

$

948,812

 

 

$

459,812

 

 

請參閲這些合併財務報表的附註。

F-7

 

CRISPR治療公司

合併財務報表附註

1.組織與運作

CRISPR治療股份公司(“CRISPR”或“公司”)成立於2013年10月31日在瑞士巴塞爾。該公司成立的目的是將基因組編輯技術CRISPR/CAS9轉化為基於基因的變革性藥物，用於治療嚴重的人類疾病。公司運營的基礎知識產權於2014年4月授權給公司。該公司將其幾乎所有的努力都投入到產品研究和開發活動、初步市場開發和籌集資金上。該公司的主要辦事處設在瑞士的祖格，業務設在馬薩諸塞州的劍橋。

該公司面臨與生物技術行業公司相同的風險，包括但不限於臨牀前研究和臨牀試驗失敗的風險、它可能確定和開發的任何候選藥物需要獲得市場批准、成功地將其候選產品商業化並獲得市場認可、對關鍵人員的依賴、對專有技術的保護、遵守政府規定、競爭對手開發技術創新以及從試點生產過渡到大規模生產的能力。

該公司的累計赤字為#美元。573.6截至2020年12月31日，該公司的運營資金為100萬美元，迄今的運營資金來自一系列優先股和可轉換貸款發行、首次公開募股(IPO)獲得的收益、普通股的後續公開發行，以及根據其合作和合資安排收到的預付費用和里程碑。該公司將需要大量額外資本來資助其研發和持續運營費用。

截至2020年12月31日，公司擁有現金、現金等價物和有價證券美元。1,690.3百萬美元。而該公司的淨收入為#美元。66.9百萬美元截至2019年12月31日的年度，公司有經常性虧損的歷史，包括#美元的虧損。348.9在截至2020年12月31日的一年中，該公司的利潤為100萬美元，預計在可預見的未來將繼續出現虧損。該公司預計其現金和現金等價物將足以至少在未來24個月內為目前計劃中的業務提供資金。

冠狀病毒大流行對公司業務、運營和財務業績的全面影響程度將取決於許多我們可能無法準確預測的不斷變化的因素。有關更多詳細信息，請參閲本年度報告中表格10-K中的第1A項：“風險因素”部分。在現階段，對公司業績的影響還不是很大。

2.主要會計政策摘要及列報依據

 

預算的列報和使用依據

隨附的綜合財務報表是按照美國公認的會計原則(GAAP)編制的，其中包括本公司及其全資子公司截至2020年12月31日的賬目。所有公司間賬户和交易都已取消。本説明中對適用指南的任何提及均指財務會計準則委員會的會計準則編纂(ASC)和會計準則更新(ASU)中的權威美國公認會計原則。

在2019年12月13日之前，本公司的50在股權法下，對卡西比亞治療公司、有限責任合夥企業或卡西比亞的投資百分比。如附註9所述，於2019年12月13日，Casebia成為全資附屬公司，因此，本公司自該日起合併Casebia的財務業績。

按照公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表和附註中報告的金額。在持續的基礎上，公司管理層評估其估計，包括但不限於收入確認、基於股權的薪酬支出和報告的研究和開發費用在此期間的金額。這些合併財務報表中對收入確認和基於股權的薪酬支出作出了重大估計。該公司根據歷史經驗和其認為在當時情況下合理的其他特定市場或其他相關假設作出估計。實際結果可能與這些估計或假設不同。

上一年合併財務報表中的某些項目已重新分類，以符合當前的列報方式。因此，上一年合併財務報表中的小計沒有受到影響。

F-8

 

段信息

公司和公司的首席運營決策者，即首席執行官，查看公司的運營並管理其在#年的業務一運營部門，這是一項發現、開發和商業化源自或納入基因組編輯技術的療法的業務。

外幣兑換和交易

該公司的大部分業務發生在以美元為其功能貨幣的實體中。非美元計價的功能貨幣子公司的資產和負債按年底時的有效匯率換算成美元。收入和費用金額使用該期間的平均匯率折算。外幣折算產生的未實現淨損益計入“累計其他綜合(虧損)收入”。淨外幣匯兑損益計入公司合併經營報表的“其他收入(費用)、淨額”，影響不大。

現金和現金等價物

該公司將所有自購買之日起三個月或以下的高流動性投資視為現金等價物。截至2020年12月31日和2019年12月31日，該公司擁有1,168.6百萬美元和$943.8分別為百萬現金等價物。

受限現金

截至2020年12月31日和2019年12月31日，該公司擁有16.8百萬美元和$5.0分別為限制性現金，代表擔保公司在某些租賃設施下的義務以及某些信用卡安排下的義務的信用證。信用證由存放在限制性存託賬户中的現金擔保，並在截至2020年12月31日的合併資產負債表中以限制性現金記錄。

有價證券

截至2020年12月31日和2019年12月31日，該公司擁有521.7百萬美元和$0.0百萬美元，分別為有價證券。公司的投資策略以保本為重點。本公司投資於符合本公司投資政策中概述的信用質量標準的工具。該公司將剩餘到期日超過三個月的有價證券歸類為可供出售證券。該公司在其綜合資產負債表上將可用於為當前業務提供資金的有價證券歸類為流動資產。在下列情況下，有價證券在綜合資產負債表上分類為長期資產：(I)其未實現虧損超過一年或(Ii)本公司有能力並有意持有該等證券(A)直至賬面價值收回及(B)該等持有期可能超過一年。

在估值層次中被歸類為第二級的有價證券通常由美國國債和政府機構證券、公司債券和商業票據組成。債務證券按公允價值列賬，未實現損益計入其他綜合(虧損)收入，作為股東權益的組成部分，直至實現。購買時產生的任何溢價攤銷為最早贖回日期期間的利息支出，購買時產生的任何折扣計入票據有效期內的利息收入。債務證券的已實現損益採用特定的確認方法確定，並計入其他收入(費用)、淨額。

有效2020年1月1日，本公司採用ASU 2016-13，金融工具-信用損失(主題326)：財務報表信用損失的測量，或ASC 326。由於本公司於採納時並無持有可供出售的債務證券，故本公司於採納時並無相關過渡條款適用於本公司。

該公司在每個報告日期根據ASC 326中的可供出售債務證券減值模式對其可供出售債務證券進行評估，以確定其可供出售債務證券確認的公允價值低於賬面價值的任何下降的一部分是否是信用損失的結果。本公司在合併經營報表中將信用損失和全面損失計入其他費用淨額內的信用損失費用，淨額僅限於證券的公允價值和攤餘成本之間的差額。到目前為止，該公司的可供出售債務證券沒有記錄任何信貸損失。

F-9

 

其他應收款

 在安排在ASC 808下記賬的情況下來自協作夥伴的應付金額，協作安排，或ASC 808被視為其他應收賬款，幷包括在綜合資產負債表中的預付和其他流動資產中。其他應收款包括#美元。10.7百萬美元和$4.1截至2020年12月31日和2019年12月31日，Vertex PharmPharmticals Inc.及其某些子公司(Vertex)將分別支付100萬美元。其他應收賬款按Vertex協作協議項下到期的發票金額記錄，如附註9所述。Vertex是一家信譽良好的實體，與本公司保持着持續的關係，因此，本公司不計入與該等其他應收賬款相關的估計信用損失。

信用風險和表外風險的集中度

可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要是現金、現金等價物和有價證券。該公司的現金存放在管理層認為信譽良好的金融機構的賬户中。本公司並未在該等賬户中經歷任何信貸損失，亦不相信其在該等基金上有任何重大信貸風險。本公司沒有表外虧損風險的金融工具。

金融工具的公允價值

本公司有某些按公允價值記錄的金融資產和負債，在公允價值計量會計準則所述的公允價值等級中被歸類為1級、2級或3級：

 

第1級-

在活躍市場上對相同的不受限制的資產或負債在市場日期可獲得的報價。

 

二級-

1級以外的直接或間接可觀察到的投入，如類似資產或負債的報價；不活躍市場的報價；或所有重大投入均可觀察到或可由資產或負債整個期限的可觀察市場數據證實的其他投入。

 

第三級--

很少或根本沒有市場活動支持的、對資產或負債的公允價值有重大影響的不可觀察的投入。

在某種程度上，估值是基於市場上不太容易觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，本公司在確定公允價值時所作的判斷程度最大的是分類為第3級的工具。公允價值層次中的金融工具的水平是基於對公允價值計量有重要意義的任何投入中的最低水平。

按公允價值經常性計量的項目包括有價證券(見附註3，有價證券，及注4，公允價值計量). 應收賬款、其他應收賬款、應付賬款及截至2019年12月31日綜合資產負債表所報告的應收賬款、其他應收賬款、應付賬款及應計費用的賬面金額，由於該等工具的存續期較短，其賬面價值大致為公允價值。

財產和設備

財產和設備按成本減去累計折舊入賬。未改善或延長相應資產壽命的維護和維修在發生時計入運營費用。出售時，相關成本和累計折舊將從賬目中扣除，由此產生的任何損益都將計入經營結果。折舊採用直線法記錄各自資產的估計使用年限，如下所示：

 

資產

 

預計使用壽命

計算機設備

 

3年份

傢俱、固定裝置和其他

 

5年份

實驗室設備

 

5年份

租賃權的改進

 

使用年限或剩餘租賃期較短

 

長期資產減值

當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司將審查長期資產。回收能力是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現淨現金流進行比較來衡量的。如該等資產被視為減值，應確認的減值以該資產的賬面價值超出其公允價值的金額計量，而公允價值是根據該資產產生的預計貼現未來淨現金流量計量的。

F-10

 

收入確認

有效2018年1月1日，本公司採用ASC主題606，與客户簽訂合同的收入或ASC 606，使用修改的回溯轉換方法通過認識到最初應用ASC 606作為對2018年1月1日股權期初餘額的調整的累積影響。採用這一指導方針並未對我們的合併財務報表產生重大影響。

關於採用ASC 606，t該公司選擇了一種切實可行的權宜之計，只將ASC 606適用於在首次申請之日尚未完成的合同。此外,公司運用ASC 606-10-65-1中的實際權宜之計，識別已履行和未履行的履約義務，確定交易價格，並根據ASC 606中的實際權宜之計確定交易價格和分配交易價格.

ASC 606適用於與客户簽訂的所有合同，但在其他標準範圍內的合同除外，例如租賃和協作安排。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：

1)確定與客户的合同

當(I)公司與客户簽訂了可強制執行的合同，該合同規定了每一方對要轉讓的商品或服務的權利並確定了相關的付款條款，(Ii)合同具有商業實質，以及(Iii)公司根據客户的意圖和支付承諾對價的能力確定有可能收取轉讓的商品和服務的幾乎所有對價時，與客户的合同就存在。

2)確定合同中的履約義務

合同中承諾的履約義務是根據將轉讓給客户的貨物和服務確定的，這些貨物和服務都可以是不同的，因此客户可以單獨或與其他可用資源一起從貨物或服務中受益，並且在合同上下文中是不同的，因此貨物或服務的轉讓可以與合同中的其他承諾分開識別。如果一份合同包括多個承諾的商品和服務，公司必須運用判斷來確定承諾的商品和服務是否能夠在合同的上下文中區分開來。如果不滿足這些標準，承諾的貨物和服務將作為綜合履約義務入賬。

3)確定成交價

交易價格是根據公司在向客户轉讓商品和服務的交換條件下有權獲得的對價而確定的。在交易價格包括研究、開發、監管和商業里程碑等可變對價的範圍內，本公司確定是否有可能收到此類金額，並且沒有出現重大收入逆轉的風險。當本公司不能斷定有可能收到該等金額時，本公司限制相關可變對價，從而將其排除在交易對價之外。在確定交易對價中受限制的部分時，該公司考慮到考慮到研究和臨牀開發的性質以及基本計劃所處的階段，相關研究、開發、監管和商業里程碑的實現的可能性和不確定性。這項評估在每個報告期進行。在進行評估時，公司考慮了可獲得的內部和外部信息，包括來自行業出版物和其他相關因素的信息。變動對價約束的改變可能會對當期確認的收入金額產生實質性影響。

4)將交易對價分配給合同中的履約義務

如果合同包含單一履行義務，則整個交易對價分配給該單一履行義務。包含多個履約義務的合同要求在相對獨立的銷售價格基礎上將交易對價分配給每個履約義務，除非交易對價是可變的，並且滿足完全分配給履約義務或構成單個履約義務一部分的不同服務的標準。將收到的對價根據相對獨立銷售價格在單獨的履約義務之間分配。在確定這些估計的獨立銷售價格時，該公司做出了許多重要判斷，包括，對於許可證，管理層對每個協作開發計劃的概率加權預計貼現現金流的假設。估計的獨立銷售價格對假設的變化很敏感，例如科學成功的概率、貼現率和構成預測現金流基礎的某些假設。在制定這些假設時，管理層同時考慮內部和外部因素。信息可用，包括來自同行業其他準則公司的信息和其他相關因素。這些假設的變化可能會對交易對價在履行義務中的分配以及確認收入的金額和時間產生實質性影響。

F-11

 

5)在公司履行履約義務時或在履行義務時確認收入

公司根據履約義務的性質，隨時間或在某個時間點履行履約義務。如果客户同時接收和消費實體業績提供的收益，實體業績創建或增強客户在創建或增強資產時控制的資產，或者實體業績沒有創建可替代實體使用的資產，並且實體擁有可強制執行的支付迄今完成的業績的權利，則收入將隨着時間的推移而確認，則收入將隨着時間的推移予以確認，前提是客户同時接收和消費實體業績提供的收益，實體業績在創建或增強資產時創建或增強客户控制的資產。如果實體在一段時間內沒有履行履行義務，則在某個時間點通過將承諾的貨物或服務的控制權轉移給客户來履行相關的履行義務。

 

合同餘額

當公司在客户支付對價或付款到期前將貨物或服務轉讓給客户時，公司確認合同資產，但不包括作為賬户或其他應收款出現的任何金額。合同資產是實體向客户轉讓的商品或服務的對價權利。合同負債或遞延收入主要涉及我們已收到付款但尚未履行相關履約義務的合同。該公司記錄的合同資產為#美元。0.3百萬美元和$25.7分別截至2020年12月31日和2019年12月31日。截至2020年12月31日和2019年12月31日，記錄為遞延收入的合同負債為#美元。12.2百萬美元和$12.7分別為百萬美元。記錄為遞延收入的合同資產和合同負債的變化與附註9所述與Vertex的合作協議有關。

贈款收入

該公司與某些非營利性組織簽訂了合同。該公司將與這些合同相關的預付款記錄為遞延收入，並將收入確認為提供服務。收入和相關費用在綜合營業報表中以毛數列示，因為根據與公司作為首席技術專家提供的研究和開發服務有關的安排，公司是主要義務人。截至2020年12月31日，與這些合同相關的遞延收入為1美元。1.9百萬美元。有300萬美元不是截至2019年12月31日，與這些合同相關的遞延收入。這些合同項下的贈款收入在綜合業務表中列報的期間內並不重要。

協作安排

本公司根據ASC 808記錄代表聯合經營活動的協作協議的要素，協作安排或ASC 808。因此，表示雙方都是積極參與者並且雙方都面臨取決於活動的商業成功的重大風險和回報的活動的協作協議的要素被記錄為協作安排。

該公司評估與合作協議相關的商業活動的正確陳述以及fit和損失分攤。ASC 808規定，當合作安排的當事人之間的付款不在其他權威會計文獻的範圍內時，損益表的分類應基於該安排的性質、其業務運營的性質以及該安排的合同條款。如果這些付款不在其他權威會計文獻的範圍內，則這些付款的損益表分類應基於與權威會計文獻的類比，如果沒有適當的類比，則應基於合理、合理和一貫適用的會計政策選擇。

研發費用

研發成本計入開支，因進行研發活動而產生的成本，包括薪金及福利、設施成本、管理費用、臨牀研究及相關臨牀製造成本、執照及里程碑費用、合約服務及其他相關成本。研發成本，包括支付給合作者的預付費用和里程碑，也會在發生時計入費用。在支付的金額超過所發生的成本的情況下，公司記錄預付費用。本公司根據合同研究機構、臨牀研究場所、實驗室、顧問或實施臨牀試驗活動的其他臨牀試驗供應商尚未開具發票的服務和發生的相關費用的估計，應計臨牀試驗活動的成本。該公司確認在提供服務期間，向其合作伙伴支付的與合作活動相關的報銷為研發費用。

F-12

 

租契

自2019年1月1日起，本公司採用ASC 842。租契，或ASC 842，使用所需的修改後的追溯方法，並利用生效日期作為其首次應用的日期。結果，根據ASC 840中的先前指導來呈現先前時段，租契，或ASC 840。

本公司選擇自採用期間起適用過渡條款。本公司在新標準內選擇了過渡指導下允許的一攬子實際權宜之計，其中包括允許本公司推進歷史租賃分類。此外，本公司選擇了實際權宜之計，不將租賃標準中的確認要求應用於短期租賃(租期為12個月或以下，且不包含其合理確定將行使的購買選擇權的租約)和實際權宜之計，允許承租人作出會計政策選擇(按標的資產類別)，將合同的每個單獨租賃組成部分及其相關的非租賃組成部分作為單一租賃組成部分進行會計核算。採用新標準導致記錄租賃淨資產和租賃負債#美元。26.1百萬美元和$37.6截至2019年1月1日，分別為100萬。新增租賃資產與租賃負債之間的差異主要是由於租賃獎勵的分類從負債改為減少本公司的租賃淨資產。該標準對公司的淨虧損或現金流沒有影響。

採用ASC 842對財務報表產生了以下影響：

 

 

 

1月1日，

2019

在ASC之前

842採用

 

 

ASC 842

調整，調整

 

 

1月1日，

2019

作為調整後的

 

合併資產負債表數據(千)：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

預付費用和其他流動資產(1)

 

$

9,658

 

 

$

(553

)

 

$

9,105

 

經營性租賃資產(2)

 

$

—

 

 

$

26,087

 

 

$

26,087

 

遞延租金(3)(4)

 

$

1,026

 

 

$

(1,026

)

 

$

—

 

遞延非當期租金(3)

 

$

11,052

 

 

$

(11,052

)

 

$

—

 

經營租賃負債(5)

 

$

—

 

 

$

4,930

 

 

$

4,930

 

非流動經營租賃負債(5)

 

$

—

 

 

$

32,682

 

 

$

32,682

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1)代表將預付租金重新分類為經營租賃資產。

 

(2)指經營租賃資產資本化和設備許可證從預付費用重新分類為經營租賃資產，但被遞延租金重新分類為經營租賃資產所抵消。

 

(3)表示遞延租金和租户獎勵重新分類為經營租賃資產。

 

(4)截至2018年12月31日，遞延租金餘額為$1,202，其中包括$176年底前收到但要到2019年1月1日才到期的轉租收入。

 

(5)代表對經營租賃負債的確認。

 

在安排開始時，本公司根據安排中存在的獨特事實和情況確定該安排是否為租約或包含租約。期限超過一年的租賃在資產負債表上確認為使用權資產以及短期和長期租賃負債(視情況而定)。該公司沒有融資租賃。

經營租賃負債及其相應的使用權資產最初根據預期剩餘租賃期的租賃付款現值入賬。對於收到的獎勵等項目，可能需要對使用權資產進行某些調整。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，本公司利用其遞增借款利率對租賃付款進行貼現，這反映了在類似經濟環境下，本公司可以在抵押基礎上以相同貨幣、類似期限借入租賃付款金額的固定利率。預期，本公司將調整直線租金支出或收到的任何獎勵的使用權資產，並使用租賃開始或過渡日期有效的相同增量借款利率按淨現值重新計量租賃負債。

本公司已選擇不承認資產負債表上原始期限為一年或以下的租賃。該公司在評估租賃安排時通常只包括初始租賃期。除非有合理的續期確定性，否則續訂租約的選擇權不包括在本公司的評估內。

本公司於生效日期所作的假設會在發生某些事件(包括修訂租約)後重新評估。當租約修改授予承租人額外的權利時，租約修改將產生一份單獨的合同。

F-13

 

未包括在原始租約中的使用，以及當租賃支付與附加使用權的獨立價格相稱時。當租賃修改產生單獨的合同時，其會計處理方式與新租賃相同。

基於權益的薪酬費用

該公司的基於股票的薪酬計劃授予包括股票期權、限制性股票單位和限制性股票獎勵在內的獎勵。補助金授予僱員和非僱員，包括董事。

本公司根據ASC主題718對其基於股票的薪酬獎勵進行核算，薪酬-股票薪酬，或ASC 718。ASC 718要求向員工和非員工董事支付的所有股票，包括授予員工股票期權和限制性股票單位以及對現有股票期權的修改，都必須根據其公允價值在綜合經營報表和全面收益(虧損)中予以確認。該公司使用Black-Scholes期權定價模型來確定授予的期權的公允價值。

本公司在沒收發生時進行會計核算，而不是在授予時對沒收進行估計，如果實際沒收與其估計不同，則在隨後的期間修訂該估計。財務報表中確認的以股票為基礎的薪酬費用是以預期業績或服務條件得到滿足的獎勵為基礎的。

在採用ASU No.2018-07之前，補償–股票薪酬(主題718)：非員工股份支付會計的改進，或ASU 2018-07,2018年7月1日，非員工獎勵的衡量日期通常是服務完成的日期，因此在獎勵公允價值變化的歸屬條款內，對股票薪酬的財務報告期進行了調整。採用ASU 2018-07年度後，非員工獎勵的衡量日期為授予之日，獎勵的公允價值不變。

該公司以股票為基礎的獎勵受服務或基於業績的授予條件的約束。與以服務為基礎歸屬條件的僱員、董事和非僱員的獎勵相關的補償支出按授予日期公允價值在獎勵的相關服務期(通常為歸屬期限)的直線基礎上確認。與獎勵具有績效歸屬條件的僱員和非僱員相關的補償支出，在有可能實現績效條件的情況下，根據授予日期的公允價值在必要的服務期內使用加速歸因法確認。

公司支出將股票單位獎勵限制為員工，獎勵的公允價值基於獎勵的相關服務期內的直線基礎上。

該公司使用Black-Scholes期權定價模型估計其向員工、董事和非員工授予的期權的公允價值，該模型要求輸入主觀假設，包括(I)預期股價波動，(Ii)預期獎勵期限的計算，(Iii)無風險利率和(Iv)預期紅利。由於基於股票的獎勵的整個預期期限缺乏完整的特定於公司的歷史和隱含波動率數據，公司對預期波動率的估計除了基於自己的波動率數據外，還基於一組具有代表性的上市公司。在這些分析中，公司選擇了具有與其自身類似特徵的公司，包括企業價值、風險概況、在行業中的地位，以及歷史股價信息足以滿足基於股票的獎勵的預期壽命。本公司使用選定公司股票在計算的股票獎勵預期期限的等價期內的每日收盤價計算曆史波動性數據。該公司將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的有關其股票價格波動的歷史信息可用。由於缺乏足夠的歷史數據，本公司使用“簡化”方法估算其員工股票期權的預期期限，即預期期限等於期權的歸屬期限和原始合同期限的算術平均值。期權預期期限內的無風險利率以到期日與相關獎勵的預期期限相稱的美國國債為基礎。該公司從未支付過股息，也不希望在可預見的未來支付股息。

專利費

獲得和起訴專利申請的成本以及與保護本公司知識產權相關的其他法律成本在發生時計入費用，並在本公司的綜合經營報表中歸類為一般和行政費用。

所得税

所得税根據ASC主題740記錄，所得税，或ASC 740，使用資產負債法規定遞延税款。在這種方法下，遞延税金資產和負債是根據差額確定的。

F-14

 

在財務報告和税務報告基礎上的資產和負債之間的差異，並使用頒佈的税率和法律進行計量，這些税率和法律預計將在差額預期逆轉時生效。若根據現有證據的份量，部分或全部遞延税項資產極有可能無法變現，則會提供估值免税額。本公司已評估現有證據，並得出結論，本公司可能無法實現其遞延税項資產的全部利益；因此，已為本公司認為不太可能實現的遞延税項資產金額設立估值撥備。

根據ASC 740的規定，本公司對不確定的税收狀況進行了會計處理。當存在不確定的税收頭寸時，本公司確認税收頭寸的税收優惠，以使其更有可能實現。至於税項優惠是否更有可能實現，則視乎税務情況的技術優點，以及現有的事實和情況而定。自2020年12月31日和2019年12月31日起，該公司不是I don‘我沒有任何重大的不確定的税務頭寸。本公司的做法是在所得税支出中確認與所得税相關的利息和/或罰款。有關更多詳細信息，請參見注釋14。

綜合(虧損)收益

綜合(虧損)收益由淨收益或虧損和其他綜合(虧損)收益組成，其他綜合(虧損)收益由外幣換算調整和有價證券的未實現虧損組成。

可變利息實體

根據ASC主題810，公司審查由與公司相關的各方組成的每個法律實體，以確定公司是否在該實體中擁有可變利益，以及該實體是否將滿足可變利益實體或VIE的定義，整固，或ASC 810。如果該實體是VIE，本公司將根據一系列因素評估本公司是否為VIE的主要受益者，這些因素包括(I)哪一方有權指導對VIE的經濟表現影響最大的活動；(Ii)根據任何合同協議，各方的合同權利和責任；以及(Iii)哪一方有義務承擔損失或有權從VIE中獲得利益，這些因素包括：(I)哪一方有權指導對VIE的經濟表現影響最大的活動；(Ii)根據任何合同協議，各方的合同權利和責任；以及(Iii)哪一方有義務承擔損失或有權從VIE獲得利益。如果本公司確定自己是VIE的主要受益者，本公司將在作出決定時將VIE的財務報表合併到本公司的綜合財務報表中。本公司每季度評估其是否繼續是任何合併VIE的主要受益者。如果本公司決定不再是合併VIE的主要受益人，或不再在VIE中擁有可變權益，它將在作出決定的期間解除VIE的合併。

如果本公司確定其是符合業務定義的VIE的主要受益人，則本公司按照ASC主題805按公允價值計量新合併實體的資產、負債和非控股權益。業務合併或ASC 805，在報告實體首次成為主要受益人之日。

2016年2月，Casebia在英國成立。2016年3月，在合資企業(“合資企業”)完成後，拜耳醫療有限責任公司及其若干關聯公司(“拜耳”)和本公司分別收到了一份50%的股權，以換取他們對實體的貢獻。該公司確定卡塞比亞被視為VIE，並得出結論認為它不是VIE的主要受益者。因此，該公司在歷史上沒有將Casebia的業績合併到合併財務報表中。

如附註9所述，2019年12月13日，Casebia成為一家全資子公司，因此，本公司從那時起相應地整合了Casebia的財務業績。

普通股股東應佔每股淨(虧損)收益

每股基本淨(虧損)收入的計算方法是將歸屬於普通股股東的淨(虧損)收入除以當期已發行普通股的加權平均數。每股攤薄淨收入的計算方法是，普通股股東應佔淨收益除以當期已發行普通股的加權平均數量，包括使用庫存股方法的流通股期權和限制性股票單位產生的任何攤薄影響。有關更多詳細信息，請參見注釋12。

F-15

 

新會計公告--最近採用

自指定生效日期起，公司採用的財務會計準則委員會(FASB)或其他準則制定機構會不時發佈新的會計聲明。除非下文另有討論，否則本公司不認為採用最近發佈的準則對其綜合財務報表和披露有或可能產生重大影響。

信用損失

2016年6月，FASB發佈了ASU 2016-13，金融工具-信用損失(主題326)：財務報表信用損失的測量，或ASC 326。在……上面2020年1月1日，本公司採用ASC 326。新標準要求，與按攤餘成本計量的金融資產和可供出售的債務證券有關的預期信貸損失，應通過信貸損失撥備來記錄。它還將可供出售債務證券的可確認信用損失金額限制為賬面價值超過公允價值的金額，還要求如果公允價值增加，必須沖銷之前確認的信用損失。目標轉移救濟標準允許申請者選擇不可撤銷地選擇ASC825-10的公允價值選項，金融工具--總體，在逐個儀器的基礎上適用於符合條件的儀器。該公司採用ASC 326，對所有按攤銷成本計量的金融資產採用修改後的追溯法。採用ASC 326對公司的財務狀況或採用後的經營結果沒有產生實質性影響。

新會計公告--尚未採納

 

ASU第2019-12號，所得税(主題740)：簡化所得税會計

 

2019年12月，FASB發佈了ASU 2019-12，所得税(話題740)：簡化所得税會計，或ASU 2019-12，旨在簡化所得税的會計處理。ASU 2019-12刪除了主題740中一般原則的某些例外，還澄清和修改了現有指南，以改進一致性應用。新標準將於2021年1月1日起生效。本公司目前正在評估ASU 2019-12年度採用後可能對其財務狀況和運營結果產生的潛在影響。

 

 

3.有價證券

 

按公允價值記錄的公司現金等價物和有價證券彙總表(不包括#美元395.12020年12月31日的百萬現金)如下所示(單位：千)：

 

 

 

攤銷

成本

 

 

毛收入

未實現

收益

 

 

毛收入

未實現

損失

 

 

公允價值

 

現金等價物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金

 

$

742,958

 

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

742,958

 

公司債務證券

 

 

2,526

 

 

 

1

 

 

 

(24

)

 

 

2,503

 

存單

 

 

12,527

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

12,527

 

商業票據

 

 

15,549

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

15,549

 

現金等價物合計

 

 

773,560

 

 

 

1

 

 

 

(24

)

 

 

773,537

 

有價證券：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美國國債

 

 

47,976

 

 

 

3

 

 

 

—

 

 

 

47,979

 

公司債務證券

 

 

324,569

 

 

 

43

 

 

 

(156

)

 

 

324,456

 

存單

 

 

25,162

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

25,162

 

政府支持的企業證券

 

 

33,738

 

 

 

5

 

 

 

(2

)

 

 

33,741

 

商業票據

 

 

90,375

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

90,375

 

總有價證券

 

 

521,820

 

 

 

51

 

 

 

(158

)

 

 

521,713

 

現金等價物和有價證券總額

 

$

1,295,380

 

 

$

52

 

 

$

(182

)

 

$

1,295,250

 

 

截至2019年12月31日，所有現金等價物的攤餘成本接近公允價值，本公司做到了不是截至2019年12月31日，我沒有持有任何有價證券。

 

截至2020年12月31日，處於未實現虧損狀態少於12個月的有價證券的公允價值合計為$280.3百萬美元。截止到2020年12月31日，不是有價證券在超過12個月的時間裏處於未實現虧損狀態。該公司已錄得淨未實現虧損#美元。0.1在截至2020年12月31日的年度內，與其有價證券相關的利潤為100萬美元，這些證券計入綜合經營報表的綜合(虧損)收益和綜合(虧損)收益。

F-16

 

 

本公司確定上述投資的信用風險沒有實質性變化。因此，信貸損失撥備沒有得到確認。截至2020年12月31日，本公司不打算出售此類證券，而且本公司不太可能被要求在收回其攤銷成本基礎之前出售這些證券。不是截至2020年12月31日持有的有價證券剩餘到期日超過兩年。

4.公允價值計量

 

下表列出了本公司按公允價值經常性計量的金融資產的信息，並顯示了截至2020年12月31日和2019年12月31日的公允價值層次分類(單位：千)：

 

 

 

按公允價值計量

 

 

 

2020年12月31日

 

 

 

總計

 

 

1級

 

 

2級

 

 

3級

 

現金和現金等價物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

現金

 

$

395,083

 

 

$

395,083

 

 

$

—

 

 

$

—

 

貨幣市場基金

 

 

742,958

 

 

 

742,958

 

 

 

—

 

 

 

—

 

公司債務證券

 

 

2,503

 

 

 

—

 

 

 

2,503

 

 

 

—

 

存單

 

 

12,527

 

 

 

—

 

 

 

12,527

 

 

 

—

 

商業票據

 

 

15,549

 

 

 

—

 

 

 

15,549

 

 

 

—

 

有價證券：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美國國債

 

 

47,979

 

 

 

—

 

 

 

47,979

 

 

 

—

 

公司債務證券

 

 

324,456

 

 

 

—

 

 

 

324,456

 

 

 

—

 

存單

 

 

25,162

 

 

 

—

 

 

 

25,162

 

 

 

—

 

政府支持的企業證券

 

 

33,741

 

 

 

—

 

 

 

33,741

 

 

 

—

 

商業票據

 

 

90,375

 

 

 

—

 

 

 

90,375

 

 

 

—

 

其他非流動資產

 

 

600

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

600

 

總計

 

$

1,690,933

 

 

$

1,138,041

 

 

$

552,292

 

 

$

600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

按公允價值計量

 

 

 

2019年12月31日

 

 

 

總計

 

 

1級

 

 

2級

 

 

3級

 

現金和現金等價物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

現金

 

$

13,998

 

 

$

13,998

 

 

 

—

 

 

 

—

 

貨幣市場基金

 

 

929,773

 

 

 

929,773

 

 

 

—

 

 

 

—

 

其他非流動資產

 

 

600

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

600

 

總計

 

$

944,371

 

 

$

943,771

 

 

$

—

 

 

$

600

 

 

在估值層次中被歸類為第二級的有價證券通常由美國國債和政府機構證券、公司債券和商業票據組成。該公司通過考慮從第三方定價來源獲得的估值來估計這些有價證券的公允價值。

 

本公司持有分類為3級的股本證券，該等證券對本公司的財務狀況並不重要。

5.財產和設備，淨值

財產和設備(淨額)由以下內容組成(以千為單位)：

 

 

 

截至2013年12月31日，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

計算機設備

 

$

727

 

 

$

727

 

傢俱、固定裝置和其他

 

 

3,416

 

 

 

3,215

 

實驗室設備

 

 

25,353

 

 

 

16,640

 

租賃權的改進

 

 

25,473

 

 

 

21,400

 

在建工程

 

 

8,366

 

 

 

1,394

 

財產和設備總額(毛額)

 

 

63,335

 

 

 

43,376

 

累計折舊

 

 

(21,175

)

 

 

(12,046

)

財產和設備合計(淨額)

 

$

42,160

 

 

$

31,330

 

F-17

 

 

截至2020年12月31日、2019年和2018年的年度折舊費用為9.1百萬，$4.7百萬美元，以及$3.5分別為百萬美元。

 

6.應累算開支

應計費用包括以下內容(以千計)：

 

 

 

截至2013年12月31日，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

工資總額和與員工相關的成本

 

$

22,402

 

 

$

15,229

 

研究成本

 

 

21,684

 

 

 

9,434

 

許可費

 

 

1,401

 

 

 

750

 

專業費用

 

 

1,670

 

 

 

2,040

 

知識產權成本

 

 

3,625

 

 

 

2,311

 

應計財產和設備

 

 

2,835

 

 

 

407

 

其他

 

 

165

 

 

 

9

 

總計

 

$

53,782

 

 

$

30,180

 

 

 

7.租契

於2015年6月，本公司就租賃位於馬薩諸塞州劍橋市的研究設施空間訂立租賃協議，租賃開始日期為2015年11月15日，或2015年的租約。該租約隨後在2017年和2020年進行了修訂，現在過期時間2022年9月沒有進一步的擴展選項。2015年的租約包含不斷上漲的租金條款，這要求在未來幾年支付更高的租金。隨着2019年1月採用ASC 842，公司記錄了使用權資產和相應的租賃負債。

於二零一六年五月，本公司就其位於馬薩諸塞州劍橋市的主要辦公室及研究設施訂立分租協議，開始日期為2016年12月23日，或2016年的轉租。轉租合同將於#年到期。2026年12月，而該公司已延長轉租期限的選擇權五年期如果在初始期限屆滿時，，轉讓人不打算為自己或其附屬公司使用該空間。2016年的轉租包含不斷升級的租金條款，這要求在未來幾年支付更高的租金。隨着2019年1月採用ASC 842，公司記錄了使用權資產和相應的租賃負債。使用權資產和相應的租賃負債不包括額外的五年期根據續期選擇權，本公司不能合理確定是否行使該選擇權。

於2019年5月，本公司於馬薩諸塞州劍橋市訂立辦公設施空間租賃協議，租賃開始日期為2019年6月1日，或2019年租約。租約將於#年到期。2026年11月，而該公司已延長租期的選擇權五年期根據公司控制範圍內的某些條件而定的期限。2019年租賃包含不斷上漲的租金條款，這些條款要求在未來幾年支付更高的租金。租賃開始時，公司記錄了使用權資產和相應的租賃負債。使用權資產和相應的租賃負債不包括額外的五年期根據續期選擇權，本公司不能合理確定是否行使該選擇權。

2019年12月，卡西比亞成為本公司的全資子公司。在這方面，Casebia將其位於馬薩諸塞州劍橋市的辦公和研究設施的分租，或2019年的分租，轉讓給了本公司。轉租合同將於#年到期。2024年3月而且該公司已經延長轉租期限的選擇權五年期如果在初始期限屆滿時，，轉讓人不打算為自己或其附屬公司使用該空間。2019年的轉租包含不斷升級的租金條款，這些條款要求在未來幾年支付更高的租金。該公司記錄了使用權資產和相應的租賃負債。使用權資產和相應的租賃負債不包括額外的五年期續訂選項下的期限由於該公司不能合理地確定是否行使該選擇權.

2020年5月，該公司與位於馬薩諸塞州弗雷明翰或弗雷明翰租賃公司的細胞療法制造工廠簽訂了一項租賃協議，用於臨牀和商業生產該公司的研究用細胞療法候選產品。租約將於#年到期。2036年3月此外，該公司有權將租期延長至二額外的七年期。租賃於2020年第四季度開始，租賃開始時，公司記錄了使用權資產和相應的租賃負債。使用權資產和相應的租賃負債不包括額外的七年期本公司不能合理確定是否行使續期選擇權。

F-18

 

2020年7月，本公司簽訂了位於馬薩諸塞州波士頓的辦公和實驗室設施的租賃協議，或2020波士頓租賃協議。2020年波士頓租賃預計將於2022年上半年開始。在這方面，該公司已承諾至少賺取$292.5在租賃期內支付的租金為百萬美元152月份。該公司還有義務支付與租賃改進建設相關的某些未來付款。

此外，本公司根據選定的實際權宜之計，在瑞士Zug以短期方式租賃某些未記錄使用權資產和負債的辦公空間。

公司在某些研究和許可協議中嵌入了租約，公司對這些協議記錄了使用權、資產和負債。與公司的經營租賃資產和負債總額相比，這些安排並不重要。此外，根據選定的實際權宜之計，本公司已確定其製造合同中包含的若干未記錄在本公司資產負債表上的短期租賃。

本公司在確認使用權資產和相應負債時確認和評估了以下估計：

 

•

預期租期：2019年1月1日之前開始的租約的預期租期不會隨着ASC 842的採用而改變。在採用ASC 842之後開始的租賃的預期租賃期包括不可取消的租賃期，如果適用，包括延長租約的選擇權(如果公司合理地確定行使該選擇權)所涵蓋的期限，以及如果公司合理確定不行使該選擇權則終止租賃的選擇權所涵蓋的期限。

 

•

增量借款利率：由於本公司租約中的貼現率不是隱含的，本公司根據本公司在類似期限內以抵押方式借入類似金額所需支付的利率，估計了遞增借款利率。

下表彙總了截至2020年12月31日和2019年12月31日的租賃資產和負債情況(單位：千)：

 

 

 

截止到十二月三十一號，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

資產

 

 

 

 

 

 

 

 

經營性租賃資產

 

$

50,865

 

 

$

41,502

 

租賃資產總額

 

 

50,865

 

 

 

41,502

 

負債

 

 

 

 

 

 

 

 

當前

 

 

 

 

 

 

 

 

經營租賃負債

 

 

11,362

 

 

 

8,489

 

非電流

 

 

 

 

 

 

 

 

營業租賃負債，扣除當期部分後的淨額

 

 

50,067

 

 

 

44,050

 

租賃總負債

 

$

61,429

 

 

$

52,539

 

 

下表彙總了截至2020年12月31日和2019年12月31日的12個月的研發、一般和行政費用中包括的運營租賃成本，以及轉租收入(單位：千)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

經營租賃成本

 

$

14,342

 

 

$

8,067

 

短期租賃成本

 

 

7,339

 

 

 

4,554

 

可變租賃成本

 

 

6,368

 

 

 

4,282

 

轉租收入

 

 

(587

)

 

 

(525

)

淨租賃成本

 

$

27,462

 

 

$

16,378

 

 

F-19

 

下表彙總了租賃負債項下到期的未貼現付款的到期日和這些負債的現值2020年12月31日(以千為單位)：

 

 

 

總計

 

2021

 

$

17,020

 

2022

 

 

13,815

 

2023

 

 

12,650

 

2024

 

 

10,761

 

2025

 

 

10,265

 

此後

 

 

37,206

 

總計

 

$

101,717

 

現值調整

 

 

(40,288

)

租賃負債現值

 

$

61,429

 

 

下表彙總了截至2020年12月31日和2019年12月31日的租賃期限和折扣率： 

 

 

 

截止到十二月三十一號，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

加權平均剩餘租賃年限(年)

 

 

 

 

 

 

 

 

經營租約

 

 

9.1

 

 

 

6.0

 

加權平均貼現率

 

 

 

 

 

 

 

 

經營租約

 

 

9.3

%

 

 

9.9

%

 

下表彙總了截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度計入租賃負債的金額所支付的現金 (以千為單位)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

為計量租賃負債所包括的金額支付的現金：

 

 

 

 

 

 

 

 

經營性租賃中使用的經營性現金流

 

$

(13,161

)

 

$

(8,420

)

經營租賃非現金項目：

 

 

 

 

 

 

 

 

通過租約修改和重估增加使用權資產

 

 

3,169

 

 

 

826

 

用經營性租賃負債換取的使用權資產

 

 

13,956

 

 

 

18,088

 

 

2019年11月，根據截至2020年12月31日的匯率，公司與其一個合作伙伴承諾賺取3.8根據一項租賃安排，每年向一家臨牀製造組織支付百萬英鎊的租金五年期租賃安排開始後的一段時間。租賃安排預計將於2021年第一季度開始，所有款項將由公司及其合作伙伴平分。下半身

 

8.承擔及或有事項

知識產權協議

專利轉讓協議

2014年11月，公司與Emmanuelle Charpentier博士、Ines Fonfara博士和維也納(統稱為“出讓人”)簽訂了一項專利轉讓協議，根據該協議，公司被轉讓了在美國專利申請號61/905,835中要求的某些專利權利的所有權利、所有權和權益。因此，出讓人有權獲得某些低個位數的臨牀里程碑付款和低個位數的特許權使用費，這是基於本公司、其聯屬公司和分被許可人的許可產品和許可服務的年淨銷售額計算的。

F-20

 

Charpentier許可協議

2014年4月，本公司與Charpentier博士簽訂了若干技術許可協議，據此，本公司與Charpentier博士共同擁有若干知識產權，以開發和商業化治療或預防人類疾病的產品。與此相關，Charpentier博士有權獲得名義臨牀里程碑付款、根據與第三方達成的任何再許可協議收到的再許可付款的較低個位數百分比，以及基於本公司及其附屬公司和再被許可人對許可產品和服務的年淨銷售額計算的較低個位數百分比特許權使用費。

在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內，本公司向Charpentier博士支付了一筆無形的費用，這些費用被記錄為研發費用。

研究、製造和許可協議

該公司已經聘請了幾家研究機構和公司來確定基因編輯技術的新交付策略和應用。該公司也是許多研究許可協議的一方，這些協議需要大量的預付款，並可能需要未來的特許權使用費支付和可能的里程碑付款。此外，該公司也是知識產權協議的一方，這些協議需要不時支付維護和里程碑費用。此外，該公司是一些製造協議的締約方，這些協議要求為未來的服務性能預付款項。

 

與這些協議相關的是，在按產品分類的基礎上，交易對手有資格根據特定的研究、開發和監管里程碑獲得最高8位數的低潛在付款。此外，在逐個產品的基礎上，交易對手有資格根據指定的年銷售門檻獲得潛在的商業里程碑付款。潛在付款是指定年銷售額門檻的個位數百分比。交易對手還有資格在未來的淨銷售額上獲得較低的個位數特許權使用費。

 

在某些情況下，如果未來發生某些意外事件，Vertex有資格獲得最高$395.0潛在的指定研究、開發、監管和商業里程碑，以及未來淨銷售額的分級個位數特許權使用費，請參閲附註9，以進一步討論公司與Vertex的安排。

 

其他事項  

  2016年12月15日，公司與維也納的UC、Intellia治療公司的Charpentier博士、Caribou Biosciences，Inc.、ERS基因有限公司和公司的一家子公司簽訂了一份同意轉讓、許可、共同所有權和發明管理協議(以下簡稱發明管理協議)。根據發明管理協議，公司有義務分擔與專利維護、辯護和起訴相關的費用。在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內，本公司有義務分擔與專利維護、辯護和起訴相關的費用。在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內，本公司有義務分擔與專利維護、辯護和起訴相關的費用。在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，4.5百萬，$2.9300萬美元和300萬美元2.4在分攤成本中，分別為100萬美元。公司從費用分攤中記錄了應計法律費用#美元。2.5300萬美元和300萬美元1.5分別截至2020年12月31日和2019年12月31日。公司無法預測這些事件的結果，也無法對不利結果可能導致的損失金額或範圍(如果有的話)做出有意義的估計.

訴訟

在正常業務過程中，本公司不時涉及與本公司的知識產權(包括某些授權內的知識產權)、商業安排和其他事項有關的訴訟、調查、法律程序和訴訟威脅。此類訴訟可能包括美國專利商標局和歐洲專利局涉及公司知識產權的準訴訟、各方之間的行政訴訟，包括某些授權內的知識產權。T上述任何事項的結果，不論是非曲直，本身都是不確定的。此外，訴訟及相關事宜成本高昂，並可能分散本應從事其他活動的本公司管理層及其他資源的注意力。/若本公司不能在任何該等訴訟中勝訴，本公司的業務、經營業績、流動資金及財務狀況可能會受到不利影響。

F-21

 

9.重要合約

與Vertex PharmPharmticals Inc.及其某些子公司達成的協議

摘要

2015年10月26日，公司與Vertex簽訂了戰略協作、期權和許可協議，或2015年協作協議。2015年的合作協議側重於使用該公司的CRISPR/Cas9基因編輯技術來發現和開發針對人類疾病潛在遺傳原因的潛在新療法。

2017年12月12日，本公司與Vertex簽訂了2015年合作協議的第1號修正案(即第1號修正案)和聯合開發協議(JDA)。第1號修正案除其他事項外，修改了2015年合作協議的某些定義和規定，使其與聯合發展協議一致，並澄清了有多少期權與2015年合作協議規定的某些目標相關地行使(或視為行使)。第1號修正案還修訂了2015年合作協議的其他條款，包括到期條款。

關於2015年的合作協議，Vertex預付了一筆不可退還的$75.0百萬美元。根據2015年的合作協議，Vertex同意為根據協議進行的發現活動提供資金，同時保留共同獨家和獨家許可的選擇權。2017年12月，在執行JDA和第1號修正案後，Vertex行使了選擇權，獲得了開發血紅蛋白病和β-珠蛋白靶標並將其商業化的聯合獨家許可證。因此，對於潛在的血紅蛋白病治療，包括鐮狀細胞病的治療，公司和Vertex將平分所有研發成本和全球收入。關於JDA，公司收到了一美元7.0Vertex預付了100萬美元，隨後在使用最初的候選產品進行臨牀試驗的第二名患者服藥後，獲得了一次性較低的七位數里程碑付款。此外，在執行JDA和第1號修正案後，澄清了Vertex可以選擇許可最多四個剩餘的目標，為此，它將領導全球開發和商業化活動，該公司獲得了最高可獲得#美元的權利。420.0每個目標的開發、監管和商業里程碑以及產品淨銷售額的特許權使用費(包括#美元)10在行使每項獨家選擇權時到期的百萬美元)。

2019年6月，公司與Vertex達成了一系列協議，於2019年7月23日結束，包括戰略合作和許可協議，或2019年合作協議，開發治療杜氏肌營養不良(DMD)和強直性肌營養不良1型(DM1)的產品並將其商業化。根據2019年合作協議的條款，該公司收到了一筆預付的、不可退還的$175.0百萬美元。此外，該公司有資格獲得最高達$的潛在付款總額825根據DMD和DM1項目的特定研究、開發、監管和商業里程碑的成功實現，將有2000萬美元的資金投入到DMD和DM1項目的研究、開發、監管和商業活動中。該公司還有資格從此協作可能產生的任何產品的未來淨銷售額中獲得分級版税。對於DMD計劃，Vertex負責所有研究、開發、製造和商業化活動以及所有相關成本。對於DM1項目，該公司將進行特定的GUIDE RNA研究，Vertex公司負責所有其他研究、開發、製造和商業化成本。在提交研究新藥(IND)申請後，該公司可以選擇放棄DM1里程碑和特許權使用費，而是在全球範圍內共同開發和共同商業化所有DM1產品，以換取50Vertex自協議生效之日起通過IND備案產生的研發費用的%。

為執行2019年合作協議，本公司與Vertex簽訂了2015年合作協議的第二次修訂，即第2號修正案。其中，第2號修正案修改了2015年合作協議的某些定義和條款，使其與2019年合作協議一致，並規定了2015年合作協議下的合作目標的數量和身份。The Company和Vertex同意一的四經修訂的二零一五年合作協議的其餘期權將不會行使；相反，本公司將重新獲得獨家權利，並將就指定目標進行研究和開發活動。Vertex將有權在IND提交後共同開發和共同商業化指定的目標，以換取50公司自協議生效之日起通過IND備案產生的研發費用的%。如果Vertex沒有行使其共同開發和共同商業化指定目標的選擇權，Vertex有資格獲得最高$395.0潛在的特定研究、開發、監管和商業里程碑，以及未來淨銷售額的分階段個位數版税。

2019年10月，Vertex行使了剩餘的三根據2015年合作協議授予它的選擇權，以獨家許可根據2015年合作協議開發的合作目標，支付$30.02019年第四季度向公司提供了100萬美元。此外，該公司在2020年第一季度實現了2019年合作協議下的第一個里程碑，並收到了與此相關的付款#美元。25.0到2020年4月，這一數字將達到100萬。

F-22

 

會計核算頂點協議

2015年合作協議、修正案1和JDA統稱為《2015協議》，《2019年協作協議》和《修正案2》統稱為《2019年協議》。2015年合作協議、1號修正案、2號修正案、JDA和2019年合作協議統稱為《頂點協議》。

頂點協議包括如在ASC 606下定義的客户-供應商關係的組件、如在ASC 808下定義的協作安排以及如在ASC 730下定義的研發成本，研究與開發，或ASC 730。

ASC 606下的會計分析

2019年協議的核算

合同的識別

2019年的協議是對2015年協議的合同修改。因此，2019年協議和2015年協議出於會計目的合併在一起，並被視為單一安排。

履行義務的確定

本公司的結論如下：(I)DMD基因編輯產品的全球權利的獨家許可，或DMD許可；(Ii)DM1基因編輯產品的全球權利的獨家許可，或DM1許可；(Iii)DM1或DM1研發服務的特定GUIDE RNA研究的表現；(Iv)代表為指定目標或指定的目標獲得共同獨家開發和商業化許可的選擇權的重大權利，這些承諾在Vertex協議的背景下都能夠是不同的和不同的，並且代表了單獨的履行義務：(I)DMD基因編輯產品的全球獨家權利，或DMD許可；(Ii)DM1基因編輯產品的全球權利的獨家許可，或DM1許可；(Iii)DM1或DM1研發服務的指定指南RNA研究的表現(V)三項重大權利，代表最多三項獨家許可的選擇權，以開發及商業化合作目標或合作目標選項，及(Vi)放棄與Vertex就本公司重新收購指定目標的獨家權利而選擇第四項獨家許可相關的重大權利。

論交易價格的確定

總體交易價格是根據2015年協議的剩餘交易價格以及2019年協議的交易價格確定的。交易價格包括使用最可能金額法估計的可變對價。因此，該公司確定的交易價格總計為#美元。268.6百萬美元包括：(I)$57.82015年協議原有遞延收入的100萬美元；(2)非現金對價#美元10.0與放棄Vertex公司與公司重新收購指定目標的獨家權利有關的第四個獨家許可相關的材料權利有關的百萬美元；(Iii)預付款#美元175.0百萬美元；(4)可變對價#美元25.0百萬美元，這是公司與近期研發里程碑有關的估計，公司認為在交易開始時不太可能出現重大的累積對價逆轉；以及(V)可變對價#美元。0.8這代表公司估計Vertex為DM1研發服務支付的款項。

該公司決定，自2020年12月31日起，上述里程碑和特許權使用費產生的所有其他可能的可變對價都受到完全限制。公司將在每個報告期重新評估交易價格。

交易價格與履約義務的分配

每項履約義務的銷售價格是根據公司估計的獨立銷售價格或ESSP確定的。該公司為Vertex協議中包括的所有履約義務制定了ESSP，目的是確定如果該項目定期獨立銷售，它將以何種價格銷售。然後，該公司在相對獨立的銷售價格基礎上將交易價格分配給每項履約義務。

DMD許可證和DM1許可證的ESSP已確定為$224.6百萬美元和$76.2分別為百萬美元。ESSP是根據概率評估、基於內部預測的預測、行業數據、同行業內其他指導公司的信息以及其他相關因素，根據每個項目的預計全球淨利潤的概率和現值調整後的現金流確定的。在相對基礎上，$151.1百萬美元和$51.3數百萬的交易價格分別分配給了DMD許可證和DM1許可證。

F-23

 

指定的目標選項物料權限的ESSP被確定為$17.5這是根據(I)平均分享預計全球淨利潤的概率和現值調整後現金流量值減去提供給Vertex的期權價值減去行使期權時的預期行權價之間的遞增折扣額得出的(I)概率和現值調整後的現金流量值減去向Vertex提供的期權價值減去期權行使時的預期行權價之間的遞增折扣。現值調整後的現金流還考慮了基於內部預測、行業數據、來自同行業其他指導公司的信息以及其他相關因素的預測。在相對基礎上，$11.8成交價的百萬分配給了指定的目標期權物料權。

三個協作目標選項材料權限中每一個的ESSP被確定為$25.0百萬，$22.2百萬美元和$22.2這是根據獨家許可證的里程碑付款的概率和現值調整後的現金流減去行使每個期權所支付的價格確定的。在相對基礎上，$46.7交易價格中的100萬分配給了Collaboration Target Option物料權。

前述ESSP反映了相關研究領域固有的風險水平和預期成功概率。

根據2015年協議，放棄Vertex與其第四個獨家許可選擇權相關的材料權利的ESSP被確定為#美元。10.0百萬美元，或期權的合同價值。在相對基礎上，$6.7根據2015年協議，交易價格中的100萬被分配給放棄Vertex與其獲得第四個獨家許可證的選擇權相關的材料權利。

DM1研發服務的ESSP被確定為$1.7根據對相關工作和服務成本的估計，調整後的利潤率為合理利潤率，預計在類似合同下將實現這一利潤率。在相對基礎上，$1.1交易價格中的100萬分配給了DM1研發服務。

收入的確認

該公司認定DMD許可證和DM1許可證代表功能性知識產權，因為該知識產權為Vertex提供了以研發形式執行功能或任務的能力。因此，與許可證相關的收入在2019年第三季度交付時確認。

放棄與Vertex獲得第四個獨家許可相關的實質性權利的收入，與公司重新收購指定目標的獨家權利相關，在放棄選擇權的時間點，即2019年協議生效之日確認。

本公司的結論是，根據Vertex協議，指定目標選項和協作目標選項被視為重大權利。與三個協作目標選項材料權利相關的收入在Vertex行使協作目標期權的時間點確認，該時間點發生在2019年第四季度。  

隨着服務的提供，公司將隨着時間的推移確認與DM1研發服務相關的收入，最初預計為自2019年協議生效之日起18個月內，現在預計為自2019年協議生效之日起24個月內。

2015年協議核算(2019年協議執行前)

2018年1月1日，公司採用修改後的回溯法採用ASC 606。公司運用ASC 606-10-65-1中的實際權宜之計，識別已履行和未履行的履約義務，確定交易價格，並根據ASC 606中的實際權宜之計確定交易價格和分配交易價格。由於採用了ASC 606，因此對ASC 606項下確認的收入和之前的收入確認沒有重大影響。

合同的識別

第1號修正案和JDA是對2015年合作協議的合同修改。因此，2015年的協議出於會計目的被合併，並被視為單一安排。

F-24

 

履行義務的確定

該公司得出結論認為，以下重大承諾在2015年協議的框架內都可以是截然不同的，並代表着單獨的履行義務：(I)非獨家研究許可；(Ii)代表最多四個獨家許可選項的四項實質性權利，以開發合作目標並將其商業化；(Iii)代表共同獨家研究許可的綜合履行義務，以及用於開發和商業化血紅蛋白疾病和β-珠蛋白靶標的開發和商業化許可；以及(Iv)研發服務的履行。

論交易價格的確定

整個交易價格包括：(I)原始預付款#美元。75.0百萬元；。(Ii)首期付款$。7.0根據“聯合聲明”，金額為百萬元；及。(Iii)元。19.3與研發服務相關的可變對價百萬美元。

該公司確定，上述里程碑和特許權使用費產生的所有其他可能的可變對價在交易時受到完全限制。

交易價格與履約義務的分配

每項履約義務的銷售價格是根據公司的ESSP確定的。本公司為2015年協議中包括的所有履約義務制定了ESSP，目的是確定如果該項目定期獨立銷售，它將以何種價格銷售。然後，該公司在相對獨立的銷售價格基礎上將交易價格分配給每項履約義務。

研發服務的ESSP被確定為#美元。19.3百萬美元。本公司制定研發服務的ESSP主要基於將要執行的服務的性質以及對相關工作和服務成本的估計，並根據根據類似合同預期可實現的合理利潤率進行調整。該公司分配了$19.3成交價的百萬美元用於研發服務。

為獲得開發和商業化單個協作目標的獨家許可，公司剩餘的每一項材料權利的ESSP為$45.6百萬，$38.4百萬，$17.3百萬美元和$17.3百萬美元，總額為$118.6百萬美元。這些項目的ESSP是根據獨家許可證的里程碑付款所欠的可能性和現值調整後的現金流減去行使每個期權所支付的價格來確定的。在相對基礎上，$57.7成交價的一百萬被分配給了這些物質權利。

該公司的聯合獨家研究許可證以及血紅蛋白病和β-珠蛋白靶標的開發和商業化許可證的ESSP為$48.9百萬美元。本項目的ESSP是基於概率和現值調整後的現金流量確定的，該現金流量來自平均分享預計全球淨利潤。ESSP反映了相關研究領域固有的風險水平和預期成功概率。在相對基礎上，$23.8交易價格中的100萬分配給了聯合獨家研究許可證以及血紅蛋白病和β-珠蛋白靶標的開發和商業化許可證。

該公司使用基於市場的方法來確定非獨家研究許可的ESSP，金額為$1.0公司通過使用比較數據，包括在公司內部談判和簽署的許可內研究協議，確定了ESSP。在相對基礎上，$0.5成交價的100萬分配給了非獨家研究許可。

前述ESSP反映了相關研究領域固有的風險水平和預期成功概率。

收入的確認

公司認定非獨家研究許可是象徵性的知識產權，因為Vertex通過公司的持續活動從許可中獲得價值，因此，與非獨家研究許可相關的收入在協議期限內按比例確認。在執行JDA時，授予了血紅蛋白病和β-珠蛋白靶標的聯合獨家研究、開發和商業化許可。本公司確定，與這些許可證相關的收入是在2017年12月JDA成立時交付的某個時間點確認的。由於Vertex擁有獲得四個額外獨家許可以開發和商業化四個額外合作目標的選擇權，因此公司決定，分配給這些重大權利的對價將包括在獨家許可的交易價格中，並在Vertex行使選擇權或到期時在某個時間點予以確認。由於公司有權從Vertex獲得與公司價值直接對應的對價

F-25

 

鑑於研發服務迄今已完成的業績，公司按照ASC 606-10-55-18中的實際權宜之計，在發票上確認了與研發服務相關的收入。

已確認與Vertex協議相關的收入

根據Vertex協議確認的截至2020年12月31日的年度收入為$0.5100萬美元，由研發服務組成。

根據Vertex協議確認的截至2019年12月31日的年度收入為$289.1百萬美元。  $289.1截至2019年12月31日的年度確認的收入為百萬美元，包括(I)與DMD許可證和DM1許可證相關的收入$202.4百萬美元，在交付許可證的時間點確認；(Ii)與協作目標選項材料權利相關的收入$76.7百萬美元，這是Vertex在行使協作目標選項時確認的，其中包括$30.0Vertex為行使該等期權而支付的百萬美元款項，(Iii)因放棄Vertex與其第四個獨家許可相關的材料權利而分配的收入，該第四個獨家許可與公司重新收購指定目標的獨家權利相關，金額為#美元。6.7百萬美元，在放棄期權的時間點確認；(Iv)與DM1研發服務相關確認的收入#美元0.1百萬美元和(V)確認的收入為$0.1與研發服務以及根據2015年協議攤銷的非獨家研究許可證有關的100萬美元。此外，該公司在2019年第三季度對最初候選產品的臨牀試驗中的第二名患者進行劑量時，確認了與一次性較低的七位數里程碑付款相關的收入。

根據Vertex協議確認的截至2018年12月31日的年度收入為$0.6其中包括研發服務，以及根據2015年協議攤銷的非獨家研究許可證。  

截至2020年12月31日和2019年12月31日，0.4百萬美元和$0.9目前遞延收入的100萬美元分別與與Vertex的合作有關。截至2020年12月31日，11.8百萬 與Vertex合作相關的非當期遞延收入的比例，與2019年12月31日持平。此外，分配給剩餘履約義務的交易價格為$11.9100萬美元。

頂點協議下的未來里程碑

該公司已經評估了可能收到的與Vertex協議相關的里程碑。如上所述，該公司有資格獲得最高$410.0Vertex在2019年第四季度許可的三個協作目標中的每一個的額外開發、監管和商業里程碑以及產品淨銷售額的版税均為100萬美元。對於每個協作目標，每個里程碑只支付一次，而不管定向到此類協作目標的產品數量如何，這些產品都實現了相關的里程碑事件。

該公司有資格獲得額外的潛在付款，最高可達$800根據DMD和DM1項目的特定研究、開發、監管和商業里程碑的成功實現，將有2000萬美元的資金投入到DMD和DM1項目的研究、開發、監管和商業活動中。該公司還有資格就此協作可能產生的任何產品的未來淨銷售額獲得分級版税；但是，該公司可以選擇放棄DM1里程碑和版税，以便在全球共同開發和共同商業化所有DM1產品。

 截至2020年12月31日，剩餘的每一個里程碑都完全受到限制。考慮到臨牀開發的性質和CRISPR/CAS9技術的階段，獲得研究和開發里程碑的事件是否會實現還不確定。剩餘的研究、開發和監管里程碑將受到限制，直到收入可能不會出現重大逆轉。商業里程碑和特許權使用費主要與知識產權許可有關，並由基於銷售或使用的門檻確定。商業里程碑和特許權使用費在特許權使用費確認限制下計入，並將作為受約束的可變對價計入。該公司對每個商業里程碑應用版税確認限制，在隨後銷售許可產品(實現每個里程碑)之前，不會確認每個里程碑的收入。

ASC 808下的會計分析

關於2019年協議，本公司確定了以下合作要素，這些要素與2015年協議確定的內容相同，並在ASC 808項下計入：(I)共享產品的開發和商業化服務；(Ii)後續產品的研發服務；以及(Iii)委員會參與。與研發相關的成本分擔的相關影響包括在研發費用中。與公司提供服務相關的費用歸類為研發費用。從Vertex收到的部分報銷費用的付款被記錄為研發費用的減少。

F-26

 

截至2020年12月31日、2019年及2018年12月31日止年度，本公司確認48.6百萬，$29.2百萬美元和$20.2數百萬美元的研發費用分別與Vertex協議相關。2020、2019年和2018年的研發費用為淨額$28.2百萬，$15.9百萬美元和$13.8分別從Vertex獲得百萬美元的報銷。

ASC 730下的會計分析

關於2019年Vertex協議，本公司和Vertex同意一的四經修訂的2015年協議的剩餘選擇權將不會被行使；相反，本公司將為特定目標進行研究和開發活動。Vertex將有權在IND提交後共同開發和共同商業化指定的目標，以換取50公司自協議生效之日起通過IND備案產生的研發費用的%。如果Vertex沒有在指定的時間段內行使其選擇權，則Vertex有資格獲得最高$395.0潛在的特定研究、開發、監管和商業里程碑，以及未來淨銷售額的分階段個位數版税。

與此相關，本公司認定，為了使本公司獲得就指定目標進行研究和開發活動的權利，本公司放棄了獲得期權行權付款#美元的權利。10.0來自Vertex的100萬歐元，作為非現金對價包括在上述2019年協議的交易價格中。該公司隨後通過免除Vertex欠下的#美元款項，重新獲得了對指定目標的權利。10.0百萬美元，用於代表正在進行的研究和開發的許可證，因此，$10.02019年協議的執行全額支出了100萬美元的非現金對價。公司還決定，通過IND為指定目標提供的研究和開發服務，以及未來開發和商業化里程碑的任何付款，以及指定目標的基於銷售的里程碑和特許權使用費，將計入ASC 730項下的研發成本，並在發生時計入費用。此外，公司還決定，如果公司選擇在全球範圍內共同開發和共同商業化所有DM1產品，將在行使時將期權費用記錄為研究和開發費用。*此外，公司還決定，如果公司選擇在全球範圍內共同開發和共同商業化所有DM1產品，將在行使時將期權費用作為研發費用計入ASC 730項下的研究和開發費用。

與拜耳醫療有限責任公司達成協議

摘要

在……上面2015年12月19日該公司與拜耳達成協議，成立一家合資企業，專注於研究和開發治療血液疾病、失明和先天性心臟病的新療法。在……上面2016年2月12日，公司和拜耳完成了合資實體Casebia的組建。50%的股權，以換取他們各自對該實體的貢獻。當時，本公司還與Casebia簽訂了一份單獨的服務協議，根據該協議，本公司同意提供有償的研發服務。這些協議統稱為《2015年卡西比亞協議》。

2019年12月13日，本公司、拜耳和卡塞比亞進行了一系列交易，其中包括，本公司收購了100本公司及拜耳於Casebia的合夥權益(或退休協議)終止其合營企業或合資企業終止協議，而本公司及拜耳則訂立新的購股權協議或2019年購股權協議。這些協議統稱為“2019年卡西比亞協議”。

關於退休協議，Casebia註銷了拜耳的未償還合夥權益，以換取$22.0從Casebia返還的百萬美元運營現金減去某些估計的中期運營費用$6.0百萬美元，該公司收購了100卡塞比亞的合夥權益的%。

就訂立退休協議，本公司、拜耳及卡塞比亞訂立合營終止協議，因此，本公司及拜耳同意自二零一五年十二月起終止合營協議。根據合資企業終止協議，卡西比亞擁有的專利現在由本公司和拜耳共同擁有，但須受其中授予的某些獨家許可的限制。根據合資企業終止協議，公司和拜耳各自保留各自貢獻的知識產權的權利。

關於訂立退休協議及合資企業終止協議，本公司與拜耳亦訂立2019年購股權協議，根據該協議，本公司承諾投資(其中包括 在“會計分析-2019年卡西比亞協議的會計”中描述的特定研發活動中的具體金額。此外，拜耳還擁有共同開發和共同商業化的期權(可在未來事件定義的特定行使期內行使，但在任何情況下不得超過2019年期權協議生效日期後5年)二用於診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼科疾病或血友病A類疾病的產品。如果拜耳選擇共同開發和共同商業化產品，雙方將就該產品協商並簽訂共同開發和共同商業化協議或共同商業化協議，拜耳將負責50的百分比

F-27

 

公司為這類產品未來產生的研發成本。拜耳將收到50銷售該產品的所有利潤的%，並將負責50佔所有損失的%。

如果拜耳選擇行使其共同開發和共同商業化產品的選擇權，拜耳將一次性賺取$20.0支付給本公司的任何款項，或“期權付款”，一旦雙方簽署有關該可選產品的共同商業化協議，將不予退還。期權付款僅針對拜耳根據2019年期權協議首次行使期權支付一次。

此外，在拜耳對可選產品行使其選擇權和/或簽署共同商業化協議後，自該共同商業化協議生效之日起至該生效日期三個月週年日或該共同商業化協議的90天談判過程中以較早者為準的期間內，拜耳有權就開發和商業化該可選產品的獨家許可進行談判。如果拜耳行使該權利，雙方將按雙方同意的條款就該可選產品簽訂獨家許可協議。此外，為該等可選產品支付的期權付款將計入根據該獨家許可或與2019年期權協議相關訂立的任何其他獨家許可到期支付的款項。

任何一方均可在另一方實質性違約時終止2019年期權協議，但須遵守特定的通知和補救條款。如果拜耳開始或參與對作為2019年期權協議標的的產品的研究、開發、製造或商業化所必需或有用的任何公司專利的有效性或可執行性提出質疑的任何行動或程序，本公司也可終止2019年期權協議。拜耳還可以在公司破產或資不抵債時終止2019年期權協議，或在發出書面通知後隨時為方便起見終止2019年期權協議。

會計分析

2015年卡塞比亞協議的核算

該公司認定Casebia是VIE，並得出結論認為該公司不是VIE的主要受益者。因此，該公司沒有將Casebia的業績合併到合併財務報表中。相反，該公司將其在Casebia的所有權作為權益法投資入賬，其價值減記為零就在合資企業成立之後。2015年的Casebia協議包括ASC 606定義的客户-供應商關係的組成部分和ASC 808定義的協作安排。

如上所述，2018年1月1日，公司採用了修改後的回溯法ASC 606。由於採用了ASC 606，因此對ASC 606項下確認的收入和之前的收入確認沒有重大影響。

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，2015年卡西比亞協議的唯一要素是根據ASC 606有義務為卡塞比亞提供研發服務。在ASC 606-10-55-18中確認的用於研究和開發的收入是根據開具發票的權利確認的。這一履行義務在2019年卡塞比亞協議執行時終止。 

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，根據ASC 808的規定，2015年Casebia協議中唯一的要素是與Casebia就與其他供應商共享研究和技術許可證的成本分攤活動，公司認為這是一項成本/利潤分攤安排，而不是收入安排。因此，成本分擔的相關影響計入研發費用，隨着2019年卡西比亞協議的執行，成本分擔活動停止。

權益法投資虧損

截至2019年12月31日及2018年12月31日止年度，本公司確認5.5百萬美元和$4.3與Casebia員工相關的股票薪酬支出分別為100萬英鎊。超過公司對卡塞比亞股權投資的未確認權益法虧損為#美元。72.0百萬 截至2019年12月31日。截至2019年12月13日(在本公司合併Casebia之前)和截至2018年12月31日的年度，Casebia的淨虧損總額為$58.8百萬美元和$52.5分別為百萬美元。

F-28

 

協作收入

截至2019年12月31日及2018年12月31日止年度，本公司確認0.5百萬美元和$2.5百萬 分別與與Casebia的合作有關的收入。截至2019年12月31日及2018年12月31日止年度，本公司確認0.7百萬美元和$3.8百萬 研究和開發費用分別與其在協議項下的表現相關。

協作元素

該公司收到了#美元的報銷。0.2百萬美元和$0.9百萬 分別針對截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度內的研究和許可協議，這在損益表中記錄為研發費用的減少。

2019年卡塞比亞協議的核算

本公司確定，退休協議和合資企業終止協議導致本公司獲得Casebia的控股權，應作為2019年購股權協議的獨立組成部分入賬。在這樣做的過程中，公司分配了轉移的對價#美元。41.0百萬美元(包括$16.0如下表所示，已購入資產的淨額為百萬美元，如下表所示25.0分配給2019年期權協議的現金)使用相對公允價值方法在兩個組成部分之間進行。本公司釐定與取得卡塞比亞控股權益有關的相對公允價值為#美元。32.0與2019年期權協議有關的轉讓代價的相對公允價值為#美元。25.0百萬美元，其中包括$20.2與某些研究和開發活動有關的百萬美元和$4.8與上述某些選項相關的百萬美元。

作為退休協議的結果，本公司確定其已獲得VIE的控股權，併成為VIE的主要受益人。因此，在ASC 810下，整合，本公司對根據ASC 805獲得的淨資產進行了核算。業務合併。據此，公司確定收購的一套資產和承擔的負債不符合企業的定義，因為公司沒有獲得集結的勞動力，因此公司沒有獲得能夠產生產出的實質性流程。因此，沒有記錄任何善意。公司計量收到的資產和負債的公允價值，確定相對公允價值為#美元。16.0百萬美元(在支付了$16.0一百萬美元買下拜耳的50%利息)，並記錄了該金額與公司賬面金額之間的差額，即零，作為其他收入(費用)中的收益。收到的資產和負債的相對公允價值(不包括Casebia為註銷拜耳在合資企業中的權益而向拜耳支付的1600萬美元)確定如下(以千為單位)：

 

公允價值

 

金額

 

現金和現金等價物

 

$

6,784

 

預付費用和其他流動資產

 

 

2,565

 

財產、廠房和設備、淨值

 

 

9,340

 

經營性租賃資產

 

 

11,003

 

受限現金

 

 

1,226

 

應計費用和其他流動負債

 

 

(3,915

)

經營租賃負債

 

 

(11,003

)

淨資產

 

$

16,000

 

 

重新獲得的與知識產權有關的權利的價值被確定為微不足道。

本公司確定2019年期權協議應在ASC 730-20項下入賬，研發費用。此決定乃基於與研究及開發有關的財務風險已轉移至本公司的事實，因為拜耳所提供的任何資金的償還完全取決於具有未來經濟效益的研究及開發的結果。本公司進一步確定，根據2019年期權協議，它有兩個單獨的義務，包括i)研發服務和ii)未來交付最多二定義字段中的產品選項。債務的相對公允價值被確定為#美元。20.2百萬美元和$4.8分別為百萬美元。由於公司已將其作為為他人進行研究和開發的合同的義務進行了核算，對於提供研究和開發服務的義務，公司將在進行研究時確認對研究和開發費用的抵銷，對於未來為特定領域的產品提供最多兩個選擇權，在選擇權行使較早時(在IND申請提交時或接近選擇權行使時)、到期時，或者當推進計劃的商業合理努力耗盡時，公司將確認對研究和開發費用的抵銷。

截至2020年12月31日止年度，本公司錄得收益$13.22019年期權協議項下發生的合格費用的研發費用為100萬英鎊。該公司已記錄$7.0百萬美元的其他電流

F-29

 

有關的法律責任至一定的研究和發展義務s在一年內得到滿足資產負債表日期的及$4.8百萬美元的其他長期負債由以下各項的相對公允價值組成 這樣的義務s一年以上的滿足感從資產負債表日期開始以及期權的相對公允價值.

與ViaCyte，Inc.的合作協議。

2018年9月17日，該公司與ViaCyte，Inc.(“ViaCyte”)簽署了一項研究合作協議(“ViaCyte合作協議”)，重點是發現、開發和商業化用於治療糖尿病的基因編輯的同種異基因幹細胞療法。根據ViaCyte合作協議的條款，該公司和ViaCyte將共同尋求開發一種免疫逃避幹細胞系，作為異體幹細胞衍生產品道路上的第一步。在成功完成這些研究並確定候選產品後，雙方將共同承擔全球進一步開發和商業化的責任。

在協議簽署後，ViaCyte有權獲得#美元。15.0來自公司的百萬美元，應於#年支付二分期付款可以是現金，也可以是普通股，由公司選擇。該協議包括一些條款，如果ViaCyte以低於1500萬美元的合併淨收益出售從該公司收到的股票，該公司將欠ViaCyte不足的金額。如果ViaCyte以超過1500萬美元的綜合淨收益出售從該公司收到的股票，ViaCyte將欠該公司盈餘金額。2018年9月24日，本公司發佈165,636出售給ViaCyte的普通股，公允價值為$7.5百萬美元。這些股票隨後以#美元的價格出售。6.9100萬美元，造成不足的數額為#美元。0.6百萬美元。2018年11月15日，本公司發佈214,512普通股出售給ViaCyte，其公允價值為$8.1百萬美元。這些股票隨後以#美元的價格出售。7.5100萬美元，造成不足的數額為#美元。0.6100萬美元，於2018年12月18日以現金支付。已支付的總代價為$16.2百萬美元，公司確認了$15.0研發費用中的百萬美元和1.2截至2018年12月31日的12個月的營業報表中的其他(費用)收入中的100萬美元。

 

在達成協議時，ViaCyte在某些條件下有權獲得額外的$10.0本公司以可轉換本票的形式以公允價值發行的可轉換本票的形式獲得100萬歐元。自2018年11月起，這些條件已到期，公司不再需要向ViaCyte提供額外資金。ViaCyte協作協議的有效期最長可達六年了。根據協議，每一方都有義務使用商業上合理的努力，在共同開發的研究計劃下進行某些研究活動，每一方都承擔各自研究義務的費用。

 

2019年，本公司和ViaCyte修改了原始協議的條款，除其他事項外，規定了指定成本的成本份額，其中本公司同意支付60指定費用的%，ViaCyte同意支付40指定成本的%。*本公司負責ASC 808和ASC 808項下的安排。不考慮到目前為止發生的成本對公司整體運營的重要影響. 

10.股本

該公司擁有115,172,786和103,901,006 百萬 分別截至2020年12月31日和2019年12月31日的授權普通股，面值為瑞士法郎0.03每股。 股本由以下部分組成：

 

 

 

 

 

截至2013年12月31日，

 

股本類型

 

條件資本

 

2020

 

 

2019

 

普通股

 

註冊股本

 

 

75,133,951

 

 

 

61,036,566

 

普通股

 

法定股本

 

 

17,625,426

 

 

 

19,246,503

 

普通股

 

有條件股本-債券或類似債務工具

 

 

4,919,700

 

 

 

4,919,700

 

普通股

 

有條件股本-僱員福利計劃

 

 

17,493,709

 

 

 

18,698,237

 

 

 

總計

 

 

115,172,786

 

 

 

103,901,006

 

 

包括在註冊股本中的有2,906,383已登記股份，由本公司及其附屬公司持有，並預留供未來發行以供融資之用。

 

普通股發行

公開發行股票

2016年10月，本公司出售4.4通過首次公開發行(包括根據與發行相關的超額配售選擇權出售的股份)發行100萬股普通股，價格為$14.00每股收益$53.7100萬美元，扣除股票發行成本後的淨額為$8.3百萬美元。在首次公開募股(IPO)的同時，

F-30

 

公司售出2.5百萬普通股致拜耳BV在私募中, 在…a價格的 $14.00每股，淨收益總額為$35.0百萬.

2018年1月，本公司完成包銷公開發行5.7百萬股普通股(包括根據與發行有關而授予承銷商的超額配售選擇權出售的股份)，售價為#美元22.75每股。此次發行帶來的淨收益總額為#美元。122.6100萬美元，扣除股票發行成本後的淨額為$8.2百萬美元。

2018年9月，本公司完成包銷公開發行4.2100萬股普通股，以每股1美元的價格出售47.50每股。此次發行帶來的淨收益總額為#美元。184.5百萬, 扣除股票發行成本後的淨額共$12.4百萬美元。額外的股票發行成本為$3.1與2018年1月和2018年9月發行相關的印花税也在2018年支付了100萬美元。

2019年11月，本公司出售4.9通過承銷的公開發行(包括根據承銷商行使選擇權以公開發行價#美元購買額外股份)出售的普通股64.50每股淨收益合計為$297.4100萬美元，扣除股票發行成本後的淨額為$17.8百萬美元。額外的股票發行成本為$3.02019年還繳納了100萬的印花税。

2020年7月，該公司出售了7.4通過承銷的公開發行(包括根據行使承銷商購買額外股份的選擇權出售的股份)發行100萬股普通股，公開發行價為#美元。70.00每股淨收益合計為$489.7100萬美元，扣除股票發行成本後的淨額為$27.6百萬美元。額外的股票發行成本為$4.9截至2020年12月31日，已繳納印花税100萬英鎊。

市場上的產品

2019年第一季度，本公司開始根據公開市場銷售協議發行和出售證券SM於2018年8月與Jefferies LLC或Jefferies簽訂，根據該協議，公司能夠不時提供和出售總毛收入高達美元的普通股125.0100萬，或2018年的自動取款機。截至2019年12月31日止年度，本公司共發行及出售2.8百萬股普通股，平均價格為$44.38每股淨收益合計為$120.6100萬美元，扣除股票發行成本後的淨額為$4.4百萬美元。此外，該公司還支付了大約#美元。0.9在截至2019年12月31日的年度內收取印花税100萬美元，並額外累算了$0.3截至2019年12月31日的印花税為100萬美元。0.32020年印花税為100萬美元。

於2019年8月，本公司訂立新的公開市場銷售協議SM根據Jefferies，公司能夠不時通過Jefferies作為我們的銷售代理提供和出售我們的普通股，面值為瑞士法郎0.03每股，或2019年8月的銷售協議。2019年8月，公司向美國證券交易委員會提交了一份招股説明書補充文件，不時提供和出售總收益高達美元的普通股。200.0100萬，或2019年的自動取款機。關於本公司簽訂2019年8月銷售協議、2018年8月公開市場銷售協議SM與Jefferies的合同由本公司和Jefferies共同終止。於截至二零二零年十二月三十一日止年度內，本公司共發行及出售2.22019年自動取款機下的100萬股普通股，平均價格為$89.47每股收益總額為$195.5100萬美元，扣除股票發行成本後的淨額為$4.5百萬美元。

2020年12月，關於2019年8月的銷售協議，本公司向美國證券交易委員會提交了一份招股説明書補充文件，不時提供和出售總收益高達美元的普通股。350.0100萬，或2020年的自動取款機。於截至二零二零年十二月三十一日止年度內，本公司共發行及出售1.82020年自動取款機下的100萬股普通股，平均價格為$169.57每股收益總額為$298.0100萬美元，扣除股票發行成本後的淨額為$4.5百萬美元。與2020年出售的股票相關的印花税與2019年和2020年自動取款機相關的額外股票發行成本為$4.9百萬美元，其中$4.0截至2020年12月31日，已支付100萬美元。

2021年1月，本公司根據2020年自動取款機發行和銷售的總額為0.3百萬股普通股，平均價格為$162.46每股收益，總收益為$46.7100萬美元，扣除股票發行成本後的淨額為$0.7百萬美元。額外的$0.5這筆錢將繳納100萬英鎊的印花税。

2021年1月，關於2019年8月的銷售協議，本公司向美國證券交易委員會提交了一份招股説明書補充文件，不時提供和出售總收益高達美元的普通股。600.0截至本10-K表格年度報告發布之日，本公司共發行和銷售了1.12021年自動取款機下的100萬股普通股，平均價格為$169.82每股收益總額為$177.8100萬美元，扣除股票發行成本後的淨額為$2.4百萬美元。額外的$1.8這筆款項將繳納100萬英鎊的印花税。

普通股具有以下特點：

F-31

 

投票權

普通股持有人有權每股普通股一票在所有股東大會上舉行。

分紅

普通股持有人有權獲得股息，如果股東大會根據董事會各自的提議作出決議，並且公司處置足夠的可自由分配的儲備。截止到2020年12月31日，不是自公司成立以來，已宣佈或支付股息。

清算

普通股持有人有權在本公司發生任何自願或非自願清盤、解散或清盤或發生被視為清盤事件時，按比例分享本公司可供分配予股東的資產。

11.基於股權的薪酬

期權和贈款計劃

2015年4月，公司股東批准了2015年度股票期權及獎勵計劃，或2015年度計劃；2016年7月，公司股東批准了2016年度股票期權及激勵計劃，或2016年度計劃；2018年5月，公司股東批准了2018年度股票期權及激勵計劃，或2018年度計劃(統稱為《計劃》)。在首次公開募股(IPO)之後，不是根據2015年計劃，還授予了進一步的選擇權。這些計劃規定以限制性股票的形式發放股權獎勵、購買普通股的期權(可能構成激勵性股票期權或ISO或非法定股票期權或NSO)、非限制性股票單位授予，以及向符合條件的員工、高級管理人員、董事、非員工顧問和其他關鍵人員提供合格的業績獎勵和基於市場的獎勵。股權獎勵的條款，包括歸屬要求，由公司董事會決定，但須符合計劃的規定。公司授予的期權通常授予四年了合同期限為十年。限制性股票單位授予通常授予二至三年份.

股權薪酬費用

 

該公司確認的基於股票的薪酬支出總額為#美元。66.0百萬，$49.5百萬美元，以及$39.3在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內分別為100萬美元。綜合經營表和綜合收益(虧損)表中按類別分類的股票薪酬費用如下(以千計)：

 

 

 

截至2019年12月31日的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

研發

 

$

35,120

 

 

$

23,273

 

 

$

17,557

 

一般事務和行政事務

 

 

30,898

 

 

 

20,784

 

 

 

17,428

 

權益法投資損失

 

 

—

 

 

 

5,467

 

 

 

4,275

 

總計

 

$

66,018

 

 

$

49,524

 

 

$

39,260

 

 

截至2020年12月31日，132.5百萬美元和$45.7分別與未歸屬股票期權和限制性股票單位有關的未確認薪酬支出，預計將在2.8%和2.8%的加權平均期間確認2.1分別是幾年。

F-32

 

股票期權

發放給員工和非員工的每個期權的公允價值是在授予之日利用布萊克-斯科爾斯期權定價模型在以下加權平均假設下估計的：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

授予的期權

 

 

2,182,773

 

 

 

2,832,784

 

 

 

2,209,597

 

加權平均行權價

 

$

68.91

 

 

$

39.16

 

 

$

51.73

 

加權平均授權日公允價值

 

$

42.28

 

 

$

24.57

 

 

$

33.82

 

假設：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

預期波動率

 

 

69.2

%

 

 

68.9

%

 

 

71.9

%

預期期限(以年為單位)

 

 

6.0

 

 

 

6.0

 

 

 

6.0

 

無風險利率

 

 

0.6

%

 

 

2.2

%

 

 

2.8

%

預期股息收益率

 

 

0.0

%

 

 

0.0

%

 

 

0.0

%

 

下表彙總了公司股權獎勵計劃下的股票期權活動(內在價值以千計)：

 

 

 

股票

 

 

加權的-

平均值

行使價格

 

 

加權的-

平均值

剩餘

合同

期限(年)

 

 

集料

固有的

價值

 

截至2019年12月31日未償還

 

 

7,782,437

 

 

$

31.30

 

 

 

8.2

 

 

$

231,554

 

授與

 

 

2,182,773

 

 

$

68.91

 

 

 

 

 

 

 

 

 

練習

 

 

(1,517,735

)

 

$

23.53

 

 

 

 

 

 

 

 

 

取消或沒收

 

 

(345,495

)

 

$

41.61

 

 

 

 

 

 

 

 

 

在2020年12月31日未償還

 

 

8,101,980

 

 

$

42.44

 

 

 

7.8

 

 

 

896,666

 

可於2020年12月31日行使

 

 

3,838,372

 

 

$

30.43

 

 

 

7.0

 

 

$

470,907

 

歸屬並預期歸屬於

*2020年12月31日

 

 

8,101,980

 

 

$

42.44

 

 

 

7.8

 

 

$

896,666

 

 

 

在2020和2019年期間，該公司做到了不是在基於業績或基於市場的歸屬條件下，不授予股票期權獎勵。自2020年12月31日起，購買期權940,646當業績條件達到時，受基於業績的歸屬條件的普通股被授予，並且有81,387根據已發行的基於業績的歸屬條件購買普通股的期權。

 

於二零一七年，本公司授予150,000具有市場歸屬條件的期權，其中75%vest在三年制服務期限和25%vest在四年制服務期。在前幾年達到指定的平均股價後，市場狀況就得到了滿足。這些選項的費用將在必要的服務期內確認。截止到2020年12月31日，112,5006%的股票期權已被授予。

 

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度內，行使的股票期權的總內在價值(公平市值超過行使價的金額)為#美元。104.2百萬，$42.2百萬美元和$38.3分別為百萬美元。

 

 

F-33

 

限制性股票

 

下表彙總了公司股權獎勵計劃下的限制性股票活動：

 

 

 

股票

 

 

加權的-

平均值

授予日期

公允價值

 

截至2019年12月31日的未歸屬餘額

 

 

699,534

 

 

$

56.53

 

授與

 

 

437,670

 

 

 

77.92

 

既得

 

 

(204,650

)

 

 

42.92

 

取消或沒收

 

 

(38,462

)

 

 

46.33

 

截至2020年12月31日的未歸屬餘額

 

 

894,092

 

 

$

70.55

 

 

 

 

截至2020年12月31日、2019年及2018年12月31日止年度，歸屬限制性股票的總公允價值為21.6百萬，$3.6百萬美元和$11.3分別為百萬美元。

 

獎勵修改

截至2020年12月31日、2019年12月31日及2018年12月31日止年度內，本公司修改了離任員工持有的若干股權獎勵的條款，產生了$0.6百萬，$0.1百萬美元，以及$3.8在截至2019年12月31日的年度內，本公司修改了非員工持有的某些股權獎勵的條款。這些修改產生了$2.9在此期間記錄的基於股票的薪酬支出為100萬美元。在截至2020年12月31日和2018年12月31日的一年中，不是修改非員工持有的期權。

 

員工購股計劃

2016年7月19日，公司董事會通過了2016年度員工購股計劃，或稱ESPP計劃，該計劃隨後獲得股東批准，並於2016年10月19日生效。ESPP計劃授權初始發行最多總計0.4向參股員工發放公司普通股100萬股。該公司於2020年1月1日啟動了ESPP計劃。到目前為止，這些活動還沒有實質性。   

 

12.普通股股東應佔每股淨(虧損)收益

每股基本淨(虧損)收入的計算方法是將歸屬於普通股股東的淨(虧損)收入除以當期已發行普通股的加權平均數。每股攤薄淨(虧損)收益的計算方法是，普通股股東應佔淨(虧損)收入除以當期已發行普通股等價物的加權平均數，包括使用庫存股方法的已發行股票期權和認股權證產生的任何攤薄影響。該公司的淨(虧損)收入是指所有呈報期間普通股股東應佔的淨(虧損)收入。

下表列出了每股基本淨(虧損)收益和稀釋後每股淨(虧損)收益的計算方法(單位為千，每股金額除外)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

淨(虧損)收入

 

$

(348,865

)

 

$

66,858

 

 

$

(164,981

)

基本加權平均已發行普通股

 

 

65,949,672

 

 

 

54,392,304

 

 

 

47,964,368

 

潛在稀釋證券的影響：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

未償還期權

 

 

—

 

 

 

2,406,962

 

 

 

—

 

未歸屬限制性普通股

 

 

—

 

 

 

133,532

 

 

 

—

 

稀釋加權平均已發行普通股

 

 

65,949,672

 

 

 

56,932,798

 

 

 

47,964,368

 

每股普通股基本淨(虧損)收益

 

$

(5.29

)

 

$

1.23

 

 

$

(3.44

)

稀釋後每股普通股淨(虧損)收益

 

$

(5.29

)

 

$

1.17

 

 

$

(3.44

)

 

F-34

 

在計算淨值時，公司沒有將下表中的證券計算在內(虧損)計算每股收益，因為這一影響在每個時期都是反稀釋的：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

未償還期權

 

 

8,101,980

 

 

 

3,789,129

 

 

 

6,689,311

 

未歸屬限制性普通股

 

 

894,092

 

 

 

108,625

 

 

 

327,342

 

ESPP

 

 

11,257

 

 

 

—

 

 

 

—

 

總計

 

 

9,007,329

 

 

 

3,897,754

 

 

 

7,016,653

 

 

13.401(K)儲蓄計劃

 

本公司於2016年11月根據《國税法》第401(K)節(簡稱《401(K)計劃》)建立了固定繳款儲蓄計劃。401(K)計劃涵蓋所有符合規定的最低年齡和服務要求的員工，並允許參與者在税前基礎上推遲部分年度薪酬。該公司貢獻了$1.9百萬，$1.1百萬美元和$0.6分別為截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度的401(K)計劃提供100萬美元。

14.所得税

該公司需要繳納美國聯邦和各個州的企業所得税，以及外國母公司和已設立外國子公司的外國司法管轄區的税收。

 

税前淨虧損

截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日止年度，扣除所得税撥備前的(虧損)收入構成如下(單位：千)：

 

 

 

截至2019年12月31日的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

國內

 

$

7,630

 

 

$

9,155

 

 

$

5,966

 

外國

 

 

(355,686

)

 

 

58,151

 

 

 

(170,394

)

總計

 

$

(348,056

)

 

$

67,306

 

 

$

(164,428

)

 

所得税受益(撥備)包括以下內容(以千計)：

 

 

 

截至2019年12月31日的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

當期所得税：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

聯邦制

 

$

(248

)

 

$

(423

)

 

$

(416

)

狀態

 

 

(151

)

 

 

(59

)

 

 

(131

)

外國

 

 

(1

)

 

 

0

 

 

 

0

 

當期所得税總額

 

 

(400

)

 

 

(482

)

 

 

(547

)

遞延所得税：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

聯邦制

 

 

(409

)

 

 

34

 

 

 

(6

)

狀態

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

外國

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

遞延所得税總額

 

 

(409

)

 

 

34

 

 

 

(6

)

所得税(撥備)優惠總額

 

$

(809

)

 

$

(448

)

 

$

(553

)

 

F-35

 

按法定企業所得税税率計算的所得税費用與截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的實際所得税税率的對賬如下：

 

 

 

截至2019年12月31日的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

法定税率所得税費用

 

 

11.9

%

 

 

9.3

%

 

 

9.3

%

州所得税，扣除聯邦福利後的淨額

 

 

1.0

%

 

 

(2.1

)%

 

 

0.7

%

不可扣除的費用

 

 

0.1

%

 

 

(0.1

)%

 

 

0.0

%

國外利差

 

 

(0.1

)%

 

 

2.0

%

 

 

(0.4

)%

法定與美國公認會計準則永久性差異

 

 

0.0

%

 

 

0.1

%

 

 

1.0

%

基於股票的薪酬

 

 

2.3

%

 

 

(2.0

)%

 

 

1.4

%

延遲利率變動的影響

 

 

0.0

%

 

 

(12.2

)%

 

 

0.0

%

研究學分

 

 

3.3

%

 

 

(5.2

)%

 

 

1.8

%

更改估值免税額

 

 

(18.7

)%

 

 

10.9

%

 

 

(14.1

)%

有效所得税率

 

 

(0.2

%)

 

 

0.7

%

 

 

(0.3

%)

 

聯邦法定費率反映了瑞士混合公司服務費率。

 

遞延税金確認為財務報表的資產和負債基礎與所得税之間的暫時性差異。該公司遞延税金資產的重要組成部分包括以下各項(以千計)：

 

 

 

截至2019年12月31日的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

遞延税項資產：

 

 

 

 

 

 

 

 

淨營業虧損結轉

 

$

84,531

 

 

$

31,496

 

應計項目和準備金

 

 

4,785

 

 

 

2,868

 

經營租賃負債

 

 

16,782

 

 

 

14,214

 

其他遞延税項資產

 

 

1,517

 

 

 

28

 

基於股票的薪酬

 

 

9,605

 

 

 

5,217

 

遞延收入

 

 

86

 

 

 

(20

)

研究學分

 

 

19,526

 

 

 

7,150

 

遞延税項資產總額

 

 

136,832

 

 

 

60,953

 

減去估值免税額

 

 

(116,640

)

 

 

(45,913

)

遞延税項淨資產

 

 

20,192

 

 

 

15,040

 

遞延税項負債：

 

 

 

 

 

 

 

 

折舊

 

 

(6,778

)

 

 

(3,901

)

經營性租賃資產

 

 

(13,776

)

 

 

(11,068

)

無形資產

 

 

(31

)

 

 

(40

)

其他遞延税項負債

 

 

(4

)

 

 

(20

)

遞延税項負債總額

 

 

(20,589

)

 

 

(15,029

)

長期遞延税金

 

$

(397

)

 

$

11

 

 

本公司已對影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據進行了評估。根據該公司在全球範圍內的營業虧損歷史，該公司得出的結論是，其美國和非美國遞延税項資產的利益很有可能得不到實現。因此，截至2020年12月31日和2019年12月31日，公司為其TRACR子公司提供了針對其在瑞士、美國和英國的遞延税淨資產的全額估值津貼。估價免税額增加了#美元。70.7二零二零年淨虧損為一百萬元，主要是由於本年度淨虧損導致結轉的淨營業虧損增加所致。

 

截至2020年12月31日，該公司的可用非美國淨營業虧損結轉為$1,416.7其中百萬美元707.6百萬美元與瑞士有關，$707.6百萬美元與祖格州有關，以及$1.5百萬元涉及本公司在英國的全資附屬公司。瑞士和祖格州產生的淨營業虧損開始於#年到期。2023在英國產生的淨營業虧損可以無限期結轉。

F-36

 

截至2020年12月31日，該公司擁有美國國內聯邦研發信貸結轉金額為$13.9百萬美元，過期時間為2040用於聯邦目的，扣除不確定的税收頭寸#美元7.5百萬美元。截至2020年12月31日，該公司擁有美國國內州研發信貸結轉金額為$6.9 百萬美元，開始在2034，扣除不確定的税收頭寸$4.5百萬美元。

ASC 740通過規定納税申報單中所採取或預期採取的納税立場的最低確認門檻和計量，澄清了企業財務報表中確認的所得税中的不確定性的會計處理。

截至2020年12月31日，公司的未確認税收優惠總額為$12.0其中百萬美元11.0如果得到承認，100萬美元將有利地影響實際税率。本公司將確認與所得税費用中不確定税位相關的利息和罰款。截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日，公司擁有不是與不確定的税收狀況有關的應計利息或罰款，以及不是金額已在公司的綜合經營報表和全面虧損中確認。

未確認税收優惠總額的變化情況如下(以千計)：

 

 

 

截至2019年12月31日的年度，

 

 

 

2020

 

 

2019

 

 

2018

 

年初餘額

 

$

5,231

 

 

$

1,595

 

 

$

354

 

本期採取的税收頭寸增加

 

 

7,004

 

 

 

2,754

 

 

 

1,212

 

前期税收頭寸增加

 

 

—

 

 

 

882

 

 

 

29

 

本期税收頭寸減少額

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

前期税收頭寸減少額

 

 

(268

)

 

 

—

 

 

 

—

 

年終餘額

 

$

11,967

 

 

$

5,231

 

 

$

1,595

 

 

該公司在美國聯邦司法管轄區、馬薩諸塞州和某些非美國司法管轄區提交所得税申報單。該公司在截至2016年12月31日的納税年度接受美國聯邦、馬薩諸塞州和非美國所得税當局的審查。以前納税年度產生的研究抵免關閉審查的，如果已經或將在未來一段時間內使用，仍可以在未來審查時進行調整。該公司在所有年份都要接受其非美國司法管轄區當局的所得税審查。2020年3月27日，美國頒佈了冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或稱CARE法案，其影響並不是實質性的。

 

F-37

 

15.選定季度財務數據(未經審計)

下表列出了公司截至2020年12月31日的兩個年度的季度財務數據。  

 

 

2020

 

 

第一

季度

 

 

第二

季度

 

 

第三

季度

 

 

第四

季度

 

總收入

$

157

 

 

$

44

 

 

$

148

 

 

$

370

 

總運營費用

 

73,743

 

 

 

80,733

 

 

 

92,547

 

 

 

108,131

 

運營虧損

 

(73,586

)

 

 

(80,689

)

 

 

(92,399

)

 

 

(107,761

)

淨損失

 

(69,731

)

 

 

(79,656

)

 

 

(92,439

)

 

 

(107,039

)

每股普通股淨虧損：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

基本信息

$

(1.15

)

 

$

(1.30

)

 

$

(1.32

)

 

$

(1.50

)

稀釋

$

(1.15

)

 

$

(1.30

)

 

$

(1.32

)

 

$

(1.50

)

加權平均已發行普通股：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

基本信息

 

60,847,683

 

 

 

61,420,746

 

 

 

70,143,481

 

 

 

71,282,096

 

稀釋

 

60,847,683

 

 

 

61,420,746

 

 

 

70,143,481

 

 

 

71,282,096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2019

 

 

第一

季度

 

 

第二

季度

 

 

第三

季度

 

 

第四

季度

 

總收入

$

328

 

 

$

318

 

 

$

211,928

 

 

$

77,016

 

總運營費用

 

48,751

 

 

 

55,301

 

 

 

72,765

 

 

 

66,033

 

運營虧損

 

(48,423

)

 

 

(54,983

)

 

 

139,163

 

 

 

10,983

 

淨(虧損)收入

 

(48,408

)

 

 

(53,699

)

 

 

138,423

 

 

 

30,542

 

每股普通股淨(虧損)收益：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

基本信息

$

(0.93

)

 

$

(1.01

)

 

$

2.52

 

 

$

0.53

 

稀釋

$

(0.93

)

 

$

(1.01

)

 

$

2.40

 

 

$

0.51

 

加權平均已發行普通股：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

基本信息

 

52,093,208

 

 

 

53,188,041

 

 

 

54,829,057

 

 

 

57,395,839

 

稀釋

 

52,093,208

 

 

 

53,188,041

 

 

 

57,598,901

 

 

 

60,233,927

 

 

 

16.關聯方交易

木犀草

在合資企業終止之前，卡塞比亞是ASC 850的關聯方，關聯方披露(“ASC 850”). 請參閲附註9，“與拜耳醫療保健有限責任公司的協議。”

頂點

在2018年第四季度，在成為超過10%的投票權權益，Vertex成為ASC 850項下的關聯方. 自2019年7月2日起，在成為本公司投票權權益低於10%的記錄所有者後，Vertex不再是ASC 850項下的關聯方。請參閲附註9，與Vertex PharmPharmticals Inc.及其某些子公司達成的協議.”

 

F-38