已於2020年8月10日以保密方式提交給美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission)。

註冊編號333-

美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格S-1

註冊聲明

在……下面

1933年證券法

博爾特生物治療公司(Bolt BioTreateutics，Inc.)

(其章程所指明的註冊人的確切姓名)

特拉華州		2834		47-2804636
(述明或其他司法管轄權 公司或組織)		(主要標準工業 分類代碼編號)		(税務局僱主 識別號碼)

切薩皮克大道900號

加利福尼亞州紅杉城，郵編：94063

(650) 665-9295

(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)

蘭德爾·C·沙茨曼(Randall C.Schatzman)博士

首席執行官

博爾特生物治療公司(Bolt BioTreateutics，Inc.)

切薩皮克大道900號

加利福尼亞州紅杉城，郵編：94063

(650) 665-9295

(提供服務的代理商的名稱、地址(包括郵政編碼)和電話號碼(包括區號))

複製到：

索尼婭·F·埃裏克森 約翰·T·麥肯納 Cooley LLP 第七大道1700號 華盛頓州西雅圖，郵編：98101 (206) 452-8753		艾倫·F·德南伯格 斯蒂芬·薩蒙 Davis Polk&Wardwell LLP 1600 El Camino Real 門洛帕克，加利福尼亞州94025 (650) 752-2000

建議向公眾銷售的大約開始日期：在本註冊聲明宣佈生效後儘快 。

如果根據1933年證券法下的規則415，本表格中註冊的任何證券將 以延遲或連續方式提供，請選中以下複選框。☐

如果根據證券法下的規則462(B)，本表格是為了註冊發行的額外證券而提交的，請選中 下面的框，並列出同一發行的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐

如果此表格是根據證券法下的規則462(C)提交的生效後修訂，請選中以下框並 列出同一產品的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐

如果此表格是根據證券法下的規則462(D)提交的生效後修訂，請選中以下框並 列出同一產品的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者、較小的報告公司還是新興的成長型公司。請參閲交易法規則12b-2中的大型加速申報公司、加速申報公司、較小報告公司和新興成長型公司的定義。

大型加速濾波器		☐		加速文件管理器		☐
非加速文件服務器				規模較小的報告公司
				新興成長型公司

如果是新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用 延長的過渡期，以遵守證券法第7(A)(2)(B)節規定的任何新的或修訂的財務會計準則。

註冊費的計算

每一級的標題 正在註冊的證券		建議的最大值 集料 發行價(1)(2)		數量 註冊費
普通股，每股票面價值0.00001美元		$		$

(1)	估計僅用於根據修訂後的1933年證券法規則457(O)計算註冊費金額。

(2)	包括承銷商有權購買的額外股票的總髮行價， (如果有)。

註冊人特此修改本註冊聲明的生效日期 ，以推遲其生效日期，直至註冊人提交進一步的修訂，明確規定本註冊聲明此後將根據1933年證券法第8(A)條生效 ，或直至註冊聲明將於證監會根據上述第8(A)條決定的日期生效 。

此初步招股説明書中的信息不完整，可能會更改。在提交給證券交易委員會的註冊聲明生效之前，我們不能出售這些證券。 這份初步招股説明書不是出售這些證券的要約，我們也不會在任何不允許要約或出售的司法管轄區徵求購買這些證券的要約。

招股説明書(待填寫)

發佈日期，2020年

股票

普通股

Bolt BioTreateutics，Inc.正在發行普通股。這是我們的首次公開募股，我們的普通股目前不存在公開市場。 我們預計首次公開募股(IPO)價格將在每股$1至 $之間。

我們打算申請 將我們的普通股在納斯達克全球市場掛牌上市，代碼為？Bolt。

根據聯邦證券法的定義，我們是一家新興成長型公司。投資我們的普通股是有風險的。見第11頁開始的風險因素。

每股價格 $

		每股				總計
首次公開發行(IPO)價格			$				$
承保折扣和佣金 (1)			$				$
扣除費用前的收益，給我們			$				$

(1)	有關向承銷商支付的賠償的説明，請參閲承銷商？

我們已授予承銷商以首次公開發行(IPO)價格減去承銷折扣和佣金以彌補超額配售的選擇權，最多可額外購買 股普通股。

美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和州證券監管機構尚未批准或不批准這些證券，也未確定本招股説明書是否屬實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

承銷商預計在2020年將普通股股票交付給購買者。

摩根士丹利		SVB Leerink		斯蒂費爾		古根海姆證券

, 2020

目錄

到2020年 (本招股説明書發佈之日後第25天)(含該日)，所有交易我們普通股股票的交易商，無論是否參與本次發售，都可能被要求提交招股説明書。這是交易商在擔任承銷商和未售出的配售或認購時， 交付招股説明書的義務之外。

除本招股説明書或我們準備的任何免費書面招股説明書中包含的信息外，我們和承銷商沒有授權任何人向您提供任何信息或作出 以外的任何陳述。我們和承銷商對其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性不承擔任何責任，也不能保證這些信息的可靠性。 我們僅在允許要約和銷售的司法管轄區出售我們普通股的股票，並尋求購買普通股的要約。本招股説明書或任何適用的免費寫作招股説明書中包含的信息僅在本招股説明書或任何適用的免費撰寫招股説明書(視情況而定)發佈之日起 才是準確的，無論其交付時間或我們普通股的任何出售時間。自該日起，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景可能已發生變化 。

對於美國以外的投資者：我們或任何承銷商都沒有 在需要為此採取行動的任何司法管轄區(美國除外)進行任何允許發行、擁有或分發本招股説明書的行為。在美國以外擁有本招股説明書的人 必須告知自己，並遵守與發行本招股説明書的普通股股票和將本招股説明書分發到美國境外有關的任何限制。

i

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

危險因素

投資我們的普通股有很高的風險。在做出投資決定之前，您應仔細考慮並閲讀下面描述的所有風險和 不確定性，以及本招股説明書中包含的其他信息，包括本招股説明書其他部分包含的財務報表和相關注釋。如果實際發生以下任何風險 ，可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。除非另有説明，否則提及我們的業務在這些風險因素中受到損害的情況將包括對我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果、淨收入和未來前景的損害。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來已出現重大虧損，我們預計在可預見的未來，我們可能會繼續虧損 ，可能永遠無法實現或保持盈利。

生物製藥產品 開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家免疫腫瘤學公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。除了我們的主要候選產品BDC-1001外，我們的所有開發項目都處於臨牀前開發或藥物發現階段。我們從2015年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織 和為公司配備人員、業務規劃、籌集資金、開發我們專有的Boltbody ISAC方法、確定候選產品、建立我們的知識產權組合以及進行研究、臨牀前研究和 臨牀試驗。我們基於Boltbody ISAC方法發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發出臨牀開發成功的候選產品 或具有商業價值的產品。作為一個組織，我們尚未完成任何臨牀試驗，尚未獲得監管部門的批准，尚未生產商業規模的產品(或安排第三方代表我們這樣做)，也尚未開展成功的產品商業化所需的銷售和 營銷活動。因此，如果我們有成功開發生物製藥產品並 將其商業化的歷史，那麼對我們未來的成功或生存能力所做的任何預測都可能不那麼準確。

自2015年成立以來，我們沒有產生任何產品收入， 出現了重大運營虧損。2018年和2019年，我們的淨虧損分別為1160萬美元和3050萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為4770萬美元。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。自成立以來，我們將幾乎所有的努力都投入到候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發上，並致力於建立我們的管理團隊和基礎設施。我們可能至少還需要幾年時間，如果有的話，才能有商業化的藥物。我們造成的淨虧損可能會隨季度和年度的變化而大幅波動。我們預計在以下情況下，我們的費用 將大幅增加：

•

繼續推進我們候選產品的研究以及臨牀前和臨牀開發；

•

為我們的候選產品擴大和啟動進一步的臨牀試驗；

•

尋求確定其他候選產品；

•

為我們成功完成臨牀試驗的候選產品尋求營銷批准(如果有的話)；

•

建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可以 獲得市場批准的任何產品商業化；

•

維護、擴大、保護和執行我們的知識產權組合，並獲得第三方知識產權許可證 ；

•

吸引、聘用和留住更多的行政、臨牀、監管和科學人員；

11

•

建立臨牀試驗、生產和供應的第三方關係；以及

•

在運營我們的業務時產生額外的法律、會計和其他費用，包括與上市公司運營相關的額外 成本。

此外，由於與藥品和開發相關的眾多風險和 不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，以及我們何時或是否能夠實現盈利。如果FDA或其他監管機構(如歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或歐洲藥品管理局(EMA)或英國藥品和醫療保健產品監管局(MHRA))決定或要求我們在目前預期的基礎上進行研究或試驗，或者如果我們當前和未來候選產品的任何計劃或未來臨牀前研究或臨牀試驗的開發或完成出現任何延誤，我們的費用可能會增加， 盈利能力可能會進一步延遲。即使我們 完成上述開發和監管流程，我們預計也會產生與推出當前和未來候選產品並將其商業化相關的鉅額成本。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。 如果我們不能實現盈利並保持盈利，將會降低我們公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下跌 也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們需要大量資金來實現我們的業務目標 。如果我們不能在需要時或在對我們有利的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或終止我們的產品開發、其他業務或商業化努力。

識別和開發潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠不會生成獲得監管部門批准並開始銷售任何批准的產品所需的必要數據或結果。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將增加 ，特別是我們正在進行和計劃中的臨牀前研究，為我們的候選產品啟動額外的臨牀試驗，並尋求監管部門批准我們當前的候選產品和我們可能開發的任何 未來候選產品。如果FDA要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗和其他研究，我們的費用可能會增加到超出我們目前的預期。此外，如果我們的任何候選產品獲得 營銷批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金 。如果我們不能在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或終止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

截至2019年12月31日，我們擁有3480萬美元的現金和現金等價物。我們經常性的運營虧損和 負現金流令人對我們作為一家持續經營企業的持續經營能力產生了極大的懷疑。因此，我們得出的結論是，我們作為一家持續經營的公司能否繼續下去，存在很大的疑問。同樣，我們的獨立註冊會計師事務所 在其截至2019年12月31日的財務報表報告中包含了一段説明，描述了我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業存在很大的疑問。 我們相信，此次發行的成功完成將消除這種懷疑，使我們能夠繼續作為一家持續經營的企業；但是，如果我們無法在此次發行中籌集足夠的資本，我們可能需要獲得替代融資，或者 大幅修改我們的運營計劃，以便我們繼續作為一家持續經營的企業繼續經營。 我們相信，如果我們無法通過此次發行籌集足夠的資金，我們可能需要獲得替代融資，或者 大幅修改我們的運營計劃，以便我們繼續作為一家持續經營的企業根據我們目前的運營計劃和假設，我們相信，我們現有的現金和現金等價物，包括此次首次公開募股的淨收益 ，將足以為我們的運營提供資金，至少在本招股説明書發佈之日起的未來幾個月內。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設 ，我們可以比預期更快地使用可用的資本資源。可能會發生我們無法控制的變化，導致我們消費

12

我們在此之前的可用資金，包括我們開發活動的變化和進展以及法規的變化。我們未來的資本需求將取決於許多因素， 包括：

•

我們候選產品的藥物發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；

•

我們可能追求的候選產品的數量和開發要求，以及 我們可能追求的當前候選產品的其他指標；

•

對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

•

製造開發和商業製造活動的範圍和成本；

•

與任何經批准的候選產品商業化相關的成本；

•

發展我們建立銷售和營銷能力的能力(如果有)的成本和時間；

•

準備、提交和起訴專利申請，維護、執行和保護我們的 知識產權，為與知識產權相關的索賠辯護，以及獲得第三方知識產權許可的成本；

•

根據我們的許可協議，我們需要支付里程碑和特許權使用費的時間和金額；

•

我們在有利條件下建立和維持合作的能力(如果有的話)；以及

•

我們獲得或許可其他候選產品以及技術和相關知識產權的程度 。

我們將需要額外的資金來完成我們為當前候選產品計劃的臨牀開發計劃 以獲得監管部門的批准。任何額外的籌資努力都可能使我們的管理層分流他們的注意力 日常工作如果獲得批准，這可能會對我們當前和未來候選產品的開發和商業化能力產生不利影響。

此外，我們不能保證未來的融資將及時、充足的金額或我們可以接受的條款 (如果有的話)可用。此外，任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行的額外證券(無論是股權還是債務)，或者市場對此類 發行可能發生的看法，都可能導致我們普通股的市場價格下跌。如果我們不能在可接受的條件下及時獲得資金，我們可能需要推遲、減少或終止我們的一個或多個研究和開發計劃或任何可能獲得批准的候選產品的商業化。這可能會損害我們的業務，並可能導致我們停止運營。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋、限制我們的運營或要求我們放棄所有權 權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排相結合的方式來滿足我們的現金 需求。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的 所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約 ，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們 可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法籌集

13

如果需要通過股權或債務融資獲得額外資金，我們可能需要推遲、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予 第三方開發和營銷我們原本更願意自行開發和營銷的候選產品的權利。

我們可能無法 利用我們結轉的淨營業虧損的很大一部分。

截至2019年12月31日，我們 的聯邦和州淨運營虧損(NOL)分別為4620萬美元和4630萬美元。聯邦NOL包括440萬美元和4180萬美元，其中440萬美元可用於抵消高達100%的未來應税收入，除非以前使用，否則將於2035年開始 到期。到期結轉的淨營業虧損可能到期未使用，無法抵銷未來所得税負債。根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修改的減税和就業法案或税法，在2017年12月31日之後的應税年度和未來應税年度發生的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉 ，但此類聯邦淨營業虧損在2020年12月31日之後的應税年度的扣除是有限的。各州對《税法》和《關愛法案》的反應各不相同。此外，出於州所得税的目的，可能會有暫停或以其他方式限制NOL使用的時間段，例如加州最近的立法限制了從2020年開始到2023年前的納税年度NOL的可用性。

另外，根據1986年修訂的“美國國税法”(Internal Revenue Code)第382節，或“國税法”(Internal Revenue Code)的相應條款，以及 州法律的相應條款，如果公司在三年內的股權所有權發生變化(通常定義為股權價值變化超過50%)，則公司利用變動前淨營業虧損結轉和其他變動前税前税項屬性抵消變動後收入或税項的能力可能受到限制。根據第382條的規定，此次 發售的完成，加上我們成立以來進行的私募和其他交易，可能會觸發此類所有權變更。我們尚未完成第382條的分析，因此， 無法保證NOL不會受到限制。

我們可能會因為股票所有權的後續 變化而經歷所有權變化，其中一些變化可能不在我們的控制範圍之內。如果發生所有權變更，而我們使用我們的淨營業虧損結轉的能力受到實質性限制，它將有效地 增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們主要依賴於我們的主要候選產品BDC-1001的成功，該產品正處於臨牀開發階段，尚未完成關鍵試驗。如果我們在一個或多個適應症中沒有獲得監管部門的批准併成功將我們的主要候選產品商業化，或者我們在這樣做的過程中遇到重大延誤，或者如果我們 無法通過臨牀前和臨牀開發推進我們的其他候選產品，無法獲得監管部門的批准併成功將我們的一個或多個適應症中的其他候選產品商業化，或者我們在這樣做的過程中遇到重大延誤 ，我們可能永遠不會產生任何收入或盈利。

我們沒有任何產品已 獲得監管部門批准，可能永遠無法開發適銷對路的候選產品。我們的發展努力還處於非常早期的階段。我們的主要候選產品BDC-1001仍處於臨牀開發的早期階段，是我們僅有的超越臨牀前研究的候選產品。我們投入了幾乎所有的精力來開發我們的Boltbody ISAC方法，確定潛在的候選產品，並進行臨牀前研究。我們預計，在未來幾年中，我們的大部分努力和開支將用於我們正在進行和計劃中的HER2表達實體腫瘤(包括HER2低表達腫瘤的亞類)的臨牀試驗中BDC-1001的開發。因此，我們的業務目前在很大程度上依賴於 BDC-1001在一個或多個這些適應症中的成功開發、監管批准以及(如果獲得批准)商業化。我們

14

即使BDC-1001獲得監管部門的批准，也不能確定它是否會獲得監管部門的批准或成功商業化。BDC-1001的研究、測試、製造、安全性、有效性、標籤、批准、銷售、營銷和分銷一直並將繼續受到FDA和國外類似監管機構的全面監管。在獲得任何候選產品商業化銷售的監管批准之前，我們必須通過臨牀前研究和臨牀試驗證明，該候選產品可安全有效地用於每個 目標適應症。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，我們的臨牀試驗的任何階段都可能出現延遲或失敗。如果我們的候選產品未能獲得監管部門的批准，我們將無法 將我們的候選產品進行商業化和營銷。BDC-1001和任何其他候選產品(包括我們的CEA Boltbody ISAC)治療CEA表達的實體腫瘤的成功將取決於其他幾個因素，包括：

•

完成證明其安全性和有效性的臨牀試驗；

•

成功啟動臨牀試驗；

•

成功的患者登記，並完成臨牀試驗；

•

能夠為我們的Boltbody ISACs成功開發、授權或以其他方式獲得 其他靶向代理；

•

獲得有關監管部門的上市批准；

•

為我們的候選產品獲取、維護、保護和執行專利、商業祕密和其他知識產權 以及監管專有權；

•

完成相關監管部門要求的任何上市後研究；

•

為我們候選產品的臨牀和商業供應與第三方製造商進行安排和維護，或建立製造 能力；

•

建立銷售、營銷和分銷能力，併成功啟動我們的 產品的商業銷售，如果獲得批准，無論是單獨還是與其他公司合作；

•

我們的候選產品所經歷的不良事件的流行率和嚴重程度；

•

患者、醫療界和第三方付款人接受我們的產品候選；

•

批准後持續可接受的安全概況；

•

為我們的候選產品獲得並維護醫療保險和足夠的報銷；

•

有效地與其他癌症療法競爭，包括在我們 候選產品的銷售和營銷方面(如果獲得批准)；以及

•

獲得我們認為必要或可取的任何第三方知識產權許可證。

其中許多因素是我們無法控制的，包括充分完成臨牀 測試所需的時間、監管提交流程、對我們知識產權的潛在威脅以及競爭格局的變化。即使我們花費 大量時間和資源尋求監管部門的批准，我們的候選產品也有可能永遠不會獲得監管部門的批准。如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功完成臨牀試驗、獲得監管 批准或(如果獲得批准)將我們的候選產品商業化，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，FDA、EMA、MHRA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構可能用來確定候選產品安全性和有效性的標準 因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或經過廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，像我們這樣的新型 候選產品的監管審批流程可能更昂貴，花費的時間也更長。

15

我們基於我們的 Boltbody ISAC方法發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品，或者競爭的技術方法是否會限制我們候選產品的商業價值或使我們的平臺 過時。

我們業務的成功主要取決於我們基於我們專有的Boltbody ISAC方法識別、開發和商業化 產品的能力，該方法利用了一種新穎且未經驗證的方法。雖然基於我們的技術，我們已經取得了良好的臨牀前研究結果，但我們還沒有、也可能不會成功地證明 任何候選產品在臨牀試驗中或之後獲得市場批准時的安全性和有效性。我們的主要候選產品BDC-1001正在進行臨牀開發，我們尚未完成任何候選產品的臨牀試驗 。我們的研究方法和免疫療法的新方法可能無法成功識別其他候選產品，任何基於我們技術的候選產品可能被證明具有 有害副作用，或者可能具有其他特徵，可能需要額外的臨牀測試，或者使候選產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。此外，由於我們所有的候選產品和 開發計劃都基於我們的技術方法，因此我們其中一個計劃的不利發展可能會對我們其他計劃的實際或感知成功可能性和價值產生重大不利影響。

此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術進步迅速。我們未來的成功在一定程度上取決於我們使用Boltbody ISAC方法保持競爭地位的能力。如果我們不能站在技術變革的前沿，利用我們的Boltbody ISAC方法創建和開發候選產品 ，我們可能無法有效競爭。我們的競爭對手可能會因為現有技術方法的進步(例如，使用與我們使用的不同的抗體藥物結合物或ADC技術)或開發新的或不同的方法而使我們的Boltbody ISAC方法過時，或者限制我們候選產品的商業價值，這可能會消除我們認為從我們的研究方法和 專利技術中獲得的藥物發現過程中的優勢。相比之下，與試圖使用類似方法的其他公司相比，不利的發展可能會對我們Boltbody ISAC方法的實際或預期價值以及我們 候選產品的潛力產生不利影響。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

我們的 候選產品基於一種新技術，因此很難預測候選產品開發的時間和成本。

我們已將我們的產品研究和開發努力集中在我們的新型治療方法上，我們未來的成功 取決於我們的領先候選產品BDC-1001和其他候選產品的成功開發。不能保證我們未來遇到的與我們的 新療法相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能得到有效解決。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造流程或將該流程轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們及時完成臨牀試驗或將候選產品商業化(如果有的話)。

我們目前正在開發，未來可能會開發與其他療法相結合的候選產品，這可能會使我們面臨額外的風險。

我們正在開發BDC-1001，作為單一藥物療法之外的一種聯合療法。此外，我們可能會開發未來的候選產品，與目前批准的一種或多種癌症療法結合使用。即使我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，或者 被商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們也將繼續面臨fda或類似藥物的風險。

16

外國監管機構可以撤銷對與我們的候選產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。 聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發我們的任何候選產品與其他藥物聯合使用或用於癌症以外的適應症，我們將面臨類似的風險。這可能會導致我們自己的產品從市場上撤出，或者在商業上不那麼成功。

我們還可能 將BDC-1001或任何其他未來的候選產品與一個或多個尚未獲得FDA或類似的外國監管機構批准上市的其他癌症療法結合起來進行評估 。我們將不能營銷和銷售BDC-1001或我們開發的任何候選產品，這些產品與最終未獲得市場批准的任何此類未經批准的癌症療法相結合。

如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合BDC-1001或我們開發的任何候選產品進行評估的藥物出現 安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得BDC-1001或我們開發的任何候選產品的批准或上市。

我們可能會要求FDA加速批准我們的部分或全部候選產品，但FDA可能不同意，並可能要求在考慮對BLA進行審查之前完成額外的臨牀試驗。

我們可能尋求加速批准BDC-1001用於治療HER2表達的實體瘤患者。根據FDA的加速審批計劃，FDA可根據可合理預測臨牀益處的替代終點，或基於可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，批准可為嚴重或危及生命的疾病提供比現有治療更有意義的治療益處的藥物或生物製劑 ，同時考慮病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏，從而合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。對於獲得加速批准的藥物和生物製品，需要進行確認性 試驗以確認安全性和臨牀益處，並將申請轉換為完全批准。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。此外，如果出現以下情況，FDA可能會撤回對根據 加速審批路徑批准的申請的審批：

•

驗證我們候選產品的預期臨牀益處所需的一項或多項試驗未能驗證 此類益處，或者沒有證明足夠的臨牀益處(包括其有效性的持續時間)來證明與該產品相關的風險是合理的；

•

其他證據表明，該產品在使用條件下未顯示為安全或有效；

•

我們沒有盡職進行任何必要的審批後試驗；或

•

我們散佈與相關產品相關的虛假或誤導性促銷材料。

臨牀試驗非常昂貴、耗時且難以設計和實施，而且涉及不確定的 結果。此外，早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。

我們的候選產品失敗的風險很高。無法預測我們的候選產品 何時或是否會在人體上證明是有效或安全的，或者是否會獲得監管部門的批准。要獲得上市和銷售我們的任何候選產品所需的監管批准，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗 證明我們的候選產品在人體上用於每個目標適應症都是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身也不確定。失敗可能在 臨牀試驗過程中的任何時候發生。

此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀前研究或臨牀試驗的結果。到目前為止在臨牀前研究或臨牀試驗中產生的結果

17

我們的候選產品不能確保以後的臨牀前研究或臨牀試驗會顯示類似的結果。我們的候選產品的臨牀數據有限。 儘管我們目前還沒有候選產品，但在臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵，儘管已通過臨牀前和早期臨牀試驗。例如，我們正在進行的BDC-1001在表達HER2的實體瘤患者中的試驗的有利結果可能不能預測後續試驗中的類似結果。在後期臨牀試驗中，我們 可能要接受比已完成的早期臨牀試驗更嚴格的統計分析。製藥行業的許多公司在後期臨牀試驗中都遭遇了重大挫折，原因是不良的 安全性特徵或缺乏療效，儘管在早期試驗中取得了令人振奮的結果，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和 分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的上市批准。

在某些情況下，由於多種因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、對給藥方案和其他臨牀試驗方案的遵守情況、 以及臨牀試驗參與者的退出率。如果我們計劃的任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗沒有產生積極的結果，我們候選產品的開發時間表和監管批准以及 商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，都將受到實質性和不利的影響。

我們的臨牀試驗可能會遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使 適用的監管機構滿意。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品 之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品對其預期適應症的安全性和有效性。臨牀試驗昂貴、耗時且結果不確定。我們不能 保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀 開發的事件包括：

•

延遲與監管部門就試驗設計達成共識；

•

延遲與預期CRO和臨牀試驗地點達成協議或未能就可接受的條款達成一致 ；

•

延遲開設網站和招募合適的患者參與我們的臨牀試驗；

•

由於旅行或檢疫政策或其他因素，與新冠肺炎、其他流行病或其他我們無法控制的事件相關的延遲註冊；

•

由於嚴重不良事件、對某類候選產品的擔憂或對我們的臨牀試驗操作或試驗地點的檢查，監管機構強制實施臨牀暫停；

•

延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；

•

與候選產品相關的嚴重不良事件的發生，被認為超過了其 潛在益處；或

•

需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的更改。

例如，持續的新冠肺炎大流行和政府當局採取的措施可能會擾亂供應鏈以及我們候選產品用於研究和臨牀試驗的藥品物質和成品的製造或運輸，推遲、限制或阻止我們的 員工和CRO繼續進行研發活動，阻礙患者登記或繼續參加

18

臨牀試驗，或阻礙測試、監測、數據收集和分析或其他相關活動，其中任何一項都可能延遲我們的臨牀試驗並增加我們的開發成本，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

任何不能及時成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們實現監管和商業化里程碑的能力。此外，如果我們對我們的 候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的測試，以便將修改後的候選產品連接到更早的版本。如果獲得批准，臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品 商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將同類藥物推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營和前景的結果 。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：

•

延遲獲得上市批准(如果有的話)；

•

獲得對適應症或患者羣體的批准，這些適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；

•

使用包括重大使用或分發限制或安全警告的標籤獲得批准；

•

接受額外的上市後測試要求；

•

需要進行額外的臨牀試驗以支持批准或接受額外的 上市後測試要求；

•

讓監管部門撤回或暫停對該藥物的批准，或以修改後的風險評估和緩解戰略(REMS)的形式對其分銷施加限制。

•

以附加警告或禁忌證等標籤説明為準；

•

被起訴；或

•

我們的聲譽受到損害。

如果我們在測試或獲得上市批准方面遇到延誤，我們的藥物開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始、需要重組或按計劃完成(如果有的話)。

此外，如果我們或我們的 合作者未能根據法規要求(包括FDA當前的良好臨牀實踐(GCP)法規)將參與者暴露在不可接受的健康風險中，或者FDA發現我們的調查性新藥申請(IND)或這些試驗的進行中存在 缺陷，則我們、FDA或機構審查委員會可以隨時暫停我們的臨牀試驗。因此，我們不能肯定地預測未來臨牀試驗的開始和完成時間表。如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到負面影響，我們從候選產品中獲得收入的能力可能會延遲或完全消失。

我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選產品或 指示，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或指示。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在為特定的 適應症確定的研究項目上。因此，我們可能會放棄或推遲對其他產品商機的追求

19

候選人或稍後證明具有更大商業潛力的其他適應症。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業療法或 有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在我們 保留該候選產品的獨家開發和商業化權利更有利的情況下，我們可能會通過協作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

如果我們的任何候選產品獲得了 上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物沒有之前認為的那麼有效，或者引起了之前沒有發現的不良副作用，我們銷售該藥物的能力可能會受到影響。

我們候選產品的臨牀試驗是在已同意參加 臨牀試驗的精心定義的患者子集中進行的。因此，我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用 。如果我們的一個或多個候選產品獲得了監管部門的批准，而我們或其他人後來發現它們的效果不如之前認為的那樣有效，或者造成了不良的副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面 後果，包括：

•

監管部門撤銷或者限制對該產品的批准；

•

被監管部門查封的產品；

•

產品召回；

•

對產品或其任何組件的製造工藝的營銷限制；

•

監管機構要求在標籤上附加警告，如黑匣子警告或禁忌；

•

要求我們實施REMS或創建藥物指南，概述此類副作用的風險，以便 分發給患者；

•

承諾在批准前進行昂貴的額外安全研究或 監管機構要求的上市後研究；

•

產品可能會變得不那麼有競爭力；

•

啟動監管調查和政府執法行動；

•

對我們採取法律行動，要求我們對給患者造成的傷害承擔責任；以及

•

損害我們的聲譽並由此損害醫生或患者對我們產品的接受度。

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定 候選產品的市場接受度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或 受到其他不利影響。

由於各種原因，我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難。臨牀試驗能否按照他們的方案及時完成，除了其他因素外，還取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。由於各種原因，我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到 困難。病人的登記取決於許多因素，包括：

•

協議中規定的患者資格標準；

20

•

分析試驗的主要終點所需的患者羣體大小和健康狀況；

•

患者與研究地點的距離；

•

試驗的設計；

•

我們招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力；

•

臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法(包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥)的潛在優勢的看法；

•

我們取得和維持病人同意的能力；以及

•

參加臨牀試驗的患者在完成試驗前退出試驗的風險。

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪 與我們的候選產品在同一治療領域的候選產品，此次競爭將減少我們可以使用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗 。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少 可在此類臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，潛在的患者及其醫生可能會 傾向於使用傳統療法，而不是讓患者參加任何未來的臨牀試驗。

延遲患者 登記可能會導致成本增加，或者可能會影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

無論是在診所測試我們的候選產品時，還是在 商業階段，我們都可能面臨昂貴和破壞性的責任索賠，我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。

我們 面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險存在於醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用中。我們目前沒有已批准用於商業銷售的產品。 但是，我們當前和將來在臨牀試驗中使用候選產品，以及未來銷售任何已批准的產品，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。此外，我們還同意賠償與我們的候選產品相關的知識產權許可人免受某些知識產權侵權、 挪用和其他索賠。任何針對我們的索賠，或我們有義務提供賠償的索賠，無論其是非曲直，都可能難以抗辯或解決，並可能影響市場對我們候選產品的接受程度 或我們候選產品的任何商業化前景(如果獲得批准)。有關與知識產權相關訴訟的風險的更多信息，請參閲風險因素和與我們的知識產權相關的風險。

儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用 ，但即使在監管部門批准之後，藥物也可能出現不可預見的副作用。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或在候選產品獲得批准後導致不良副作用， 我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守識別已知潛在不良反應的任何警告，以及不應該使用我們的候選產品的患者。

雖然我們維持產品責任保險範圍，但此類保險可能不足以覆蓋我們 可能產生的所有責任。我們可能需要在每次開始臨牀治療時增加我們的保險覆蓋範圍。

21

試用版，以及我們是否成功將任何候選產品商業化。由於保險範圍的費用不斷增加，我們可能無法以合理的成本或 足夠的金額來維持保險範圍，以滿足可能出現的任何責任。如果因未投保的負債或超過投保的負債向我們提出成功的產品責任索賠或一系列索賠，我們的資產可能不足以支付此類索賠 ，我們的業務運營可能會受到損害。

與我們的候選產品商業化相關的風險

我們從未將候選產品商業化，我們可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來成功 將我們單獨或與合作伙伴一起獲得監管批准的任何產品商業化。

我們 從未將候選產品商業化。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲得我們的候選產品的權利以及對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗 。我們目前沒有銷售隊伍、營銷、製造或分銷能力。為了使我們的候選產品取得商業成功，如果有任何候選產品獲得批准，我們將必須發展我們自己的 銷售、營銷和製造能力，或者將這些活動外包給第三方。

可能影響 我們的候選產品商業化能力的因素包括招聘和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員、説服足夠數量的醫生為我們的候選產品開處方，以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的其他 不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織需要大量投資，非常耗時，而且可能會推遲我們候選產品的發佈。我們可能 無法在美國、歐盟或其他關鍵的全球市場建立有效的銷售和營銷組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品 商業化，我們可能很難從他們那裏獲得收入。

我們面臨着激烈的 競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨競爭，這些競爭來自大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司等。我們 在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場開發用於治療癌症的免疫療法。還有其他公司致力於開發治療癌症的免疫療法，包括不同規模的大型製藥和生物技術公司的部門。其中一些有競爭力的產品和療法基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。潛在競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立協作安排的公共和私人研究組織。

我們正在開發用於癌症治療的首批候選產品，目前這些療法都沒有獲得批准。目前已有多種可用於癌症的藥物療法，目前批准的一些藥物療法是品牌並受專利保護， 其他藥物療法是在仿製藥的基礎上提供的。這些批准的藥物中有許多都是成熟的療法，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用通用 產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。這可能會使我們很難實現我們的商業戰略，即將我們的候選產品與現有療法 結合使用，或者用我們的候選產品替換現有療法。

22

由於藥物發現和開發技術的商業適用性方面的進步，以及癌症治療投資資金的更多可獲得性，競爭可能會進一步加劇。 我們知道諾華公司和Silverback公司正在開發針對HER2的ISACs，其他公司可能會開發ISACs和Toll樣受體(TLR)激動劑，這些激動劑可能對治療HER2表達的癌症和我們目標的其他適應症有用。關於BDC-1001，有許多公司開發和銷售專注於HER2表達癌症的療法 ，這些療法利用了一系列其他技術和科學方法，包括ADDC、疫苗、雙特異性抗體和受體酪氨酸激酶抑制劑。這些公司中有幾家已經批准了療法， 包括西雅圖遺傳公司、第一三共製藥公司、羅氏公司、諾華公司和阿斯利康公司，還有許多其他公司也有正在進行臨牀開發的療法，包括Zymeworks、MacroGenics、Merus和Ambrx。我們目前的產品和未來的候選產品還將 與開發替代天然免疫系統和適應性免疫系統治療癌症方法的公司展開更廣泛的競爭。

我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功開發、收購或許可比我們可能開發的任何候選產品更有效或 更便宜的產品。此外，這些公司中的大多數都比我們擁有更多的銷售、營銷和其他經驗和儲備。

老牌製藥公司可能會大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能會降低我們候選產品競爭力的新化合物。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，才能克服價格競爭並在商業上取得成功。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得專利保護、發現、開發、獲得FDA批准或 將藥物商業化，這將對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們的競爭對手產品的可用性可能會限制我們對任何商業化候選產品(如果有的話)的需求和價格。無法與現有或隨後推出的藥物競爭將損害我們的 業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們的任何候選產品獲得營銷 批准，他們也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所必需的市場接受度。

如果BDC-1001和我們當前和未來的其他候選產品獲得市場 批准，無論是作為單一藥物還是與其他療法聯合使用，它們仍可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前批准的免疫療法，以及其他癌症療法，如化療和放射療法，在醫學界都很有説服力，醫生可能會繼續依賴這些療法。如果我們的任何候選產品沒有達到足夠的接受度 ，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能永遠不會盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

•

與替代療法相比的療效和潛在優勢；

•

如果獲得批准，有能力提供我們的產品以具有競爭力的價格出售；

•

與替代療法相比，更方便、更容易給藥；

•

目標患者羣體嘗試新療法的意願和醫生開出這些療法的意願(br})；

•

營銷和分銷支持的實力；

•

足夠的第三方覆蓋或補償，包括聯合療法；

23

•

患者願意支付全部或部分自掏腰包在沒有足夠的第三方保險和足夠的報銷的情況下，與我們的產品相關的成本；

•

採用伴隨診斷或補充診斷；以及

•

任何副作用的流行率和嚴重程度。

我們某些候選產品的成功商業化在一定程度上將取決於政府當局和健康保險公司在多大程度上建立了足夠的承保範圍、報銷水平和定價政策。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷範圍(如果獲得批准)，可能會限制我們營銷這些產品的能力 並降低我們的創收能力。

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人的承保範圍和報銷範圍的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品至關重要。我們 能否實現政府機構、私人健康保險公司和其他組織對產品的可接受承保和報銷水平，將影響我們將候選產品成功商業化的能力，並 吸引更多協作合作伙伴投資於我們候選產品的開發。某些政府計劃(如Medicare、Medicaid、340B藥品定價計劃和TRICARE)可能不適用於我們的某些候選產品。假設我們通過第三方付款人獲得特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為 高得令人無法接受的共同付款。我們不能確保我們可能開發的任何產品都能在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何報銷。

第三方付款人對藥品和 服務的收費提出了越來越多的挑戰，許多第三方付款人可能會在有同等的仿製藥、生物相似或價格較低的療法可用時，拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為 我們的候選產品和其他療法是可替代的，並且只向患者報銷價格較低的產品。即使我們對候選產品表現出更好的療效或更好的管理便利性， 現有藥物的定價可能會限制我們對候選產品收取的費用。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法實現產品開發投資的適當回報。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，並且 可能無法從我們可能開發的產品中獲得滿意的財務回報。

新批准產品的保險覆蓋範圍和報銷存在重大不確定性 。在美國，第三方付款人(包括私人和政府付款人，如Medicare和Medicaid計劃)在確定新藥和生物製品的承保範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)計劃越來越多地被用作私人付款人和其他政府付款人如何制定藥品和生物製劑的保險和報銷政策的典範。 一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。 目前很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出哪些決定。

獲取和維護報銷狀態既耗時又昂貴。美國的第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策 。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程 ，這將要求我們分別向每個付款人提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和

24

將始終如一地申請或首先獲得足夠的報銷。此外，有關報銷的規章制度經常變化，在某些情況下會在短時間內通知， 我們認為這些規章制度可能會發生變化。

此外，美國和國外的政府和 第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品提供足夠的保險或提供足夠的 付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力越來越大，以及額外的法律變更，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本特別是處方藥的下行壓力非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘 。政府、保險公司、管理醫療機構和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：

•

對我們可能獲得監管部門批准的任何產品的需求；

•

我們有能力為我們的產品設定一個我們認為是公平的價格；

•

我們獲得產品承保和報銷批准的能力；

•

我們創造收入、實現或保持盈利的能力；以及

•

我們被要求支付的税收水平。

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，我們也可能無法獲得市場認可，這將限制我們可以從銷售任何已批准的候選產品中獲得的 收入。

即使FDA批准我們開發的任何候選產品 上市，醫生、患者、第三方付款人或醫學界也可能不接受或使用這些產品。教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力 候選人可能需要大量資源，而且可能不會成功。市場是否接受BDC-1001和我們的其他候選產品(如果有)將取決於許多因素，其中包括 其他因素：

•

與其他現有藥物、療法或療法相比，BDC-1001和我們的其他候選產品治療癌症的能力；

•

與BDC-1001和我們的其他候選產品相關的任何不良副作用的流行率和嚴重程度；

•

FDA批准的 BDC-1001或我們的其他候選產品的標籤中包含的限制或警告；

•

替代治療的可用性；

•

目標患者羣體的規模，以及目標患者羣體嘗試新療法的意願和醫生開這些療法的意願；

•

市場營銷和分銷支持的實力以及競爭產品上市的時機；

•

宣傳我們的候選產品以及與之競爭的產品和治療方法；

•

定價和成本效益；

•

我們銷售和營銷策略的有效性；

•

我們有能力通過營銷努力提高我們的候選產品的知名度；

25

•

我們有能力獲得足夠的第三方保險和足夠的補償；以及

•

FDA可能施加額外要求以限制我們候選產品的促銷、廣告、分銷或銷售的可能性。

我們候選產品的市場接受度也將在一定程度上取決於市場對其他治療癌症的免疫療法的接受程度。雖然許多其他癌症免疫療法已經獲得監管部門的批准，並正在商業化，但我們利用ISACs的方法是新穎的。我們候選產品的臨牀試驗或其他開發類似產品的臨牀試驗中的不良事件以及由此引起的宣傳，以及免疫腫瘤學領域未來可能發生的任何其他不良事件，都可能導致對BDC-1001或我們可能開發的任何其他候選產品的需求減少。如果公眾的認知受到使用癌症免疫療法不安全的説法的影響， 無論是我們的療法還是我們競爭對手的療法，我們的產品都可能不被普通公眾或醫學界接受。免疫腫瘤學或生物製藥行業未來的不良事件通常也可能導致更多的政府監管和更嚴格的標籤要求。

如果我們的任何一個候選產品獲得批准，但 沒有達到患者、醫生和第三方付款人足夠的接受度，我們可能無法產生足夠的收入來實現或保持盈利，我們的業務可能會受到損害。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們仍將受到持續的監管監督。

即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也將受到廣泛且持續的 製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、抽樣和記錄方面的監管要求的約束。這些要求包括為我們在批准後進行的任何臨牀試驗提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及繼續遵守當前良好的生產實踐或cGMP、法規和GCP，所有這些都可能導致鉅額費用 ，並限制我們將此類產品商業化的能力。此外，我們為候選產品獲得的任何監管批准也可能受到產品上市的批准指示用途的限制或 批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括第4階段臨牀試驗，以及監控候選產品的安全性和有效性的要求。FDA還可能要求將REMS作為批准我們候選產品的 條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的附加要素的要求，例如受限分發方法、患者登記表和其他風險最小化工具。

FDA和其他監管機構的監管政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的 政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管審批。我們無法預測美國或國外未來立法或 行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們不能保持合規性，我們可能會失去 我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利。此外，如果法律或監管政策的應用發生變化，或者如果發現產品或我們的 產品生產存在問題，或者如果我們或我們的某個分銷商、被許可人或合作營銷者未能遵守監管要求，監管機構可能會採取各種行動。這些措施包括：

•

發出警告信或者無題信函的；

•

申請禁制令或者處以民事、刑事處罰、罰款的；

•

暫停或限制運營，包括產品製造；

26

•

扣押或扣留產品，拒絕允許產品進出口或請求我們 啟動產品召回；

•

暫停或撤回我們的營銷授權；

•

暫停任何正在進行的臨牀試驗；

•

拒絕批准我們提交的待決申請或補充申請；或

•

要求我們進行額外的臨牀試驗，更改我們的產品標籤或提交額外的 上市授權申請。

如果發生上述任何事件，我們銷售此類 產品的能力可能會受損，並且我們可能會因遵守監管要求而產生大量額外費用，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，而我們無法建立銷售和營銷 能力，或者無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，那麼如果我們的候選產品獲得批准，我們將無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售、營銷或分銷能力或經驗。要使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的產品取得商業成功 ，我們必須建立一個銷售和營銷組織，這將是昂貴和耗時的，或者將這些功能外包給其他第三方。將來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們可能會選擇 構建集中的銷售和營銷基礎設施，以銷售這些候選產品，或與我們的合作者一起參與這些候選產品的銷售活動。

建立我們自己的銷售和營銷能力以及與 第三方達成執行這些服務的安排都存在風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售人員並 建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能成本高昂，如果我們不能留住或 重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將產品商業化的因素 候選產品包括：

•

我們無法招聘和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；

•

銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出任何未來的候選產品；

•

缺乏銷售人員提供的補充產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及

•

與創建獨立的銷售和營銷組織相關的意外成本和費用。

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排， 我們的產品收入或這些產品收入給我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與 第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款銷售和營銷我們的候選產品。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入都將取決於 第三方的努力，我們不能向您保證，這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或投入必要的資源和精力有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立 銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

27

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們沒有自己的製造能力，將依賴第三方生產BDC-1001和我們當前和未來的其他候選產品的臨牀和商業供應。

我們在藥品配方和製造方面的經驗有限，不擁有或運營藥品製造、儲存、分銷或測試設施，也不希望擁有或運營這些設施。我們已與Piramal Healthcare(Br)UK Ltd(或Piramal)簽訂供應協議，生產藥品和藥品，以及EirGenix，Inc.，根據協議，我們同意為我們的Boltbody ISAC購買單克隆抗體，包括一種生物相似的曲妥珠單抗。我們當前的第三方CMO可能 無法或不願意向我們提供足夠的臨牀和商業級臨牀材料，原因是由於持續的新冠肺炎大流行或其他原因導致生產短缺或其他供應中斷 這些材料是由我們的競爭對手之一或決定不繼續向我們供應這些材料的另一家公司購買的，或者出於其他原因。如果發生其中一個或多個事件，而我們無法及時 從一個或多個第三方CMO建立替代供應，則在我們定位和鑑定新制造商時，我們的開發工作可能會出現延遲。在這種情況下，我們可能需要在 採購訂單的基礎上接收供使用的藥品，因此，不能保證我們確實收到了足夠的數量。另請參閲名為 的風險因素：我們的業務、運營和臨牀開發計劃以及時間表和供應鏈可能會受到健康流行病(包括持續的新冠肺炎大流行)對我們或與我們有業務往來的第三方(包括我們的CMO、CRO、託運人和其他人)進行的製造、臨牀試驗和其他業務活動的影響 的不利影響。

此外，我們對第三方 製造商的依賴使我們面臨無法控制的風險，包括以下風險：

•

不能始終如一地滿足我們的產品規格和質量要求；

•

延遲或無法採購或擴大足夠的製造能力；

•

製造和質量問題，包括與擴大製造規模相關的問題 ；

•

額外擴展所需的新設備和設施的成本和驗證 ；

•

生產企業不符合cGMP等國外同類標準的；

•

無法以商業上合理的條件與第三方談判製造協議；

•

終止或不續簽與第三方的製造協議，其方式或時間對我們來説代價高昂或造成損害；

•

依賴有限數量的來源，在某些情況下，僅依賴單一來源的成分，因此如果我們 無法確保這些藥物成分的充足供應，我們將無法及時、足量或在可接受的 條件下製造和銷售BDC-1001或其他候選產品；

•

目前從單一或單一來源供應商採購的零部件缺乏合格的後備供應商；

•

我們的第三方製造商或供應商的運營可能會受到與我們的 業務或運營無關的條件的幹擾，包括製造商或供應商破產或FDA Form 483通知或警告信的發佈；

•

超出我們控制範圍的承運商中斷或成本增加；以及

•

未能在指定的存儲條件下及時交付產品。

其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或全部或部分暫停生產。此外，我們的第三方製造商和供應商也不定期接受FDA的檢查。我們的第三方製造商和供應商未能通過此類檢查，否則 不能圓滿完成FDA對我們的候選產品的審批流程，可能會導致監管行動，如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或禁令或吊銷運營許可證。 此外，我們的第三方製造商和供應商還受到許多監管措施的影響。 此外，我們的第三方製造商和供應商還受到許多監管措施的影響，如發出FDA Form 483的觀察通知、警告信或禁令或吊銷營業執照。

28

環境、健康和安全法律法規，包括有關處理、使用、儲存、處理和處置廢物產品的法律法規，如果不遵守這些法律和法規，可能會導致與此類第三方的民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。根據監管行動的嚴重程度，我們的臨牀或商業藥品供應以及包裝和其他服務可能會中斷或受到限制 ，這可能會損害我們的業務。

此外，我們的CMO正在或可能與其他 公司接洽，為此類公司供應和製造材料或產品，這也使我們的供應商和製造商面臨生產此類材料和產品的監管風險。因此，如果不能滿足生產這些材料和產品的監管 要求，還可能影響合同供應商或製造商工廠的監管審批。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些 設施用於供應或製造我們的候選產品，或者如果它在未來撤回其批准，我們可能需要尋找替代供應或製造設施，這將對我們開發、獲得 監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力產生負面影響(如果獲得批准)。

隨着我們為後期臨牀試驗和 潛在商業化做準備，我們將需要採取措施擴大我們候選產品的生產規模，其中可能包括將生產轉移給新的第三方供應商或製造商。為了對我們的候選產品進行更大規模或後期 規模的臨牀試驗，並提供足夠商業數量的最終藥物產品及其成分，如果該候選產品獲準銷售，我們的CMO和供應商將需要生產更大數量、更具成本效益的候選產品，在某些情況下，還需要以比目前更高的產量生產我們的候選產品。這些第三方承包商可能無法以及時或經濟高效的方式或根本不能成功地提高任何此類產品的製造能力 候選產品。生產規模的顯著擴大可能需要額外的工藝、技術和驗證研究，這些過程、技術和驗證研究成本高昂，可能不會成功，而且FDA和外國監管機構必須審查和批准這些過程、技術和驗證研究。此外，由於候選產品本身的固有屬性，或者候選產品與製造和包裝過程中添加的其他成分的組合，或者在活性藥物成分或成品的運輸和儲存過程中添加的 組合，在這些擴大活動期間可能會出現質量問題。如果我們的第三方CMO無法以足夠的質量和數量並以商業合理的價格成功擴大我們的任何候選產品的生產規模，並且我們無法找到一個或多個能夠以基本相同的 成本以基本相同的數量和質量生產的替代供應商或製造商，並且我們無法及時成功地轉移工藝, 該候選產品的開發和任何最終產品的監管審批或商業發佈可能會 延遲，或者可能出現供應短缺，這兩種情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲、無法獲得監管部門的批准或影響我們將任何潛在的未來候選產品成功商業化的能力。

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們打算利用我們自己的臨牀資源進行未來的臨牀試驗，同時適當地利用CRO的專業知識和協助 。我們目前沒有能力在沒有外部援助的情況下獨立進行大規模臨牀試驗，如3期臨牀試驗。

我們已經並計劃繼續依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方(如CRO)對我們的候選產品進行或協助我們正確、及時地進行符合GCP標準的臨牀試驗，目前可能不具備這樣做所需的所有 合同關係。一旦我們與這些第三方CRO建立了合同關係，我們對他們實際執行這些活動的控制將是有限的。

29

我們和我們的CRO和其他供應商必須遵守cGMP、GCP和 GLP，這些法規和指南由FDA、歐盟成員國的主管當局以及任何類似的外國監管機構對我們所有的臨牀前和臨牀候選產品 執行。監管部門通過定期檢查試驗發起人、主要研究人員、臨牀試驗地點和其他承包商來執行這些規定。儘管我們依賴CRO進行任何當前或計劃中的符合GLP的臨牀前研究和GCP合規的臨牀試驗，並且對其實際表現的影響有限，但我們仍有責任確保我們的每項臨牀前研究和臨牀試驗都按照其研究計劃和方案以及適用的法律法規進行，我們對CRO的依賴不會解除我們的監管責任。如果我們或我們的任何 CRO或供應商未能遵守適用的法規，我們的臨牀前研究和臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA、MHRA或任何類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前 執行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的所有臨牀試驗 均符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP要求下生產的產品。如果我們不能遵守這些要求，我們可能需要重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的 審批流程。

雖然我們將就他們的活動達成協議，但我們的CRO將不是我們的員工，我們 將無法控制他們是否為我們未來的臨牀前和臨牀項目投入足夠的時間和資源。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能 也在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們業務的藥物開發活動。我們面臨CRO可能未經授權披露、侵權、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權的風險， 這可能會降低我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手和其他第三方訪問和利用我們的專有技術。CRO還可能使用我們的專有信息和知識產權， 招致訴訟或其他與知識產權相關的訴訟，從而危及或使我們的專有信息和知識產權無效。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能 在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、 延遲或終止，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，我們可能無法獲得監管部門對我們開發的任何候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的 財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會延遲。

如果我們與這些CRO的關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排或以商業上合理的條款這樣做 。更換或增加額外的CRO涉及大量成本，需要管理時間和重點，可能會推遲我們候選產品的開發和商業化。此外，當新的CRO開始工作時，會有一個自然的 過渡期。因此，延遲會發生，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生負面影響。儘管我們打算謹慎管理與CRO的關係，但不能 保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務和財務狀況產生負面影響。

如果我們無法維持當前的協作關係並建立進一步的協作關係，我們可能不得不更改一些未來的 開發和商業化計劃。

我們的產品開發計劃和候選產品的潛在商業化 將需要大量額外資金來支付費用。我們與東麗工業公司或東麗簽訂了聯合開發和許可協議，或東麗開發協議，與東麗合作 開發和商業化含有東麗專有抗體或相關抗體的癌症治療藥物產品，以及我們專有的Boltbody ISAC方法。我們可能會與製藥公司和 生物技術公司簽訂其他合作協議，以實現未來的發展和潛力

30

我們的候選產品商業化。我們可能會有限地控制我們的合作者專門用於開發或商業化 我們可能尋求與他們共同開發的任何候選產品的資源的數量和時間。我們無法預測我們已經或將要進行的任何合作的成功與否。

我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，一些更成熟的公司可能也在 尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、財務資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們更具競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們是否就協作達成最終協議將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、提議協作的條款和條件以及提議的協作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或 結果、獲得FDA、EMA、MHRA或類似外國監管機構批准的可能性、候選研究產品的潛在市場、製造和向患者交付候選產品的成本和複雜性、競爭產品、我們對技術所有權的不確定性(如果在不考慮挑戰的是非曲直的情況下對此類所有權存在挑戰)，以及一般的行業和市場狀況 。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及此類協作是否會比與我們合作的協作對我們的候選產品更具吸引力 。根據未來的許可協議，我們還可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂特定條款的協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外, 大型製藥公司之間最近發生了大量業務合併，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時、可接受的條件下談判進一步的合作，甚至根本無法談判。即使我們能夠 獲得感興趣的知識產權許可，我們也可能無法獲得獨佔權利，在這種情況下，其他人可能會使用相同的權利並與我們競爭。我們現有的協作合作伙伴可能不會優先考慮我們的候選產品 ，或者不能有效地開發我們的候選產品，這可能會延遲、減少或終止候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃，或者推遲其潛在的 商業化。此外，如果我們無法成功獲得所需的第三方知識產權，或無法維護和保護我們現有的知識產權，我們可能不得不推遲、減少或終止該候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的 支出，並自費進行開發或商業化活動。這樣做可能會損害我們執行商業計劃的能力。如果我們選擇自己增加支出來資助開發或商業化活動 ，我們可能需要獲得額外的資金，而這些資金可能無法以可接受的條款或根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場 併產生產品收入。

與合規相關的風險

頒佈和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的市場批准並將其商業化的難度和成本 並影響我們可能向此類候選產品收取的價格。

美國和許多外國 司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們 有利可圖地銷售我們獲得營銷批准的任何產品的能力。

31

2010年3月，通過了經 2010年《醫療保健和教育和解法案》(或統稱為《平價醫療法案》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》，其中包括的措施極大地改變了政府和私營保險公司為醫療提供資金的方式。“平價醫療法案”的一些條款尚未實施，“平價醫療法案”的某些方面受到了司法和國會的挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和 其他指令，旨在推遲“平價醫療法案”(Affordable Care Act)某些條款的實施，或以其他方式規避“平價醫療法案”(Affordable Care Act)規定的一些醫療保險要求。此外，雖然國會尚未 通過全面廢除立法，但它已經頒佈法律修改“平價醫療法案”的某些條款，例如從2019年1月1日起取消對不遵守“平價醫療法案”個人 購買醫療保險的規定的處罰。此外，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出方案永久取消，《平價醫療法案》(Affordable Care Act)規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的凱迪拉克税(Cadillac Tax)，以及從2021年1月1日起，還取消了醫療保險公司税。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，平價醫療法案整體違憲，因為作為税法的一部分，國會廢除了個人強制要求。此外，2019年12月18日, 美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即 個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定《平價醫療法案》的其餘條款是否也無效。目前尚不清楚這一決定、未來的決定、隨後的 上訴以及廢除和取代《平價醫療法案》的其他努力將如何影響《平價醫療法案》和我們的業務。我們將繼續評估《平價醫療法案》及其可能的廢止和替代對我們 業務的影響。

此外，自“平價醫療法案” 頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。例如，2011年8月，時任總統奧巴馬簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括創建了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的建議。 赤字削減聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，這引發了立法對幾個政府項目的自動削減。這包括到2029財年，除非國會採取額外行動，否則對 提供商的醫療保險支付總額將平均減少2%。最近，美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣與日俱增。 具體地説，美國國會最近進行了幾次調查和立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，審查 定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。此外，特朗普政府發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的藍圖，其中 包含了其他建議，以增加藥品製造商的競爭，提高某些聯邦醫療計劃的談判力，激勵製造商降低其產品的標價，並降低消費者支付的藥品的自付成本。 該藍圖包含了其他建議，以增加製藥商的競爭，提高某些聯邦醫療保健計劃的談判力，激勵製造商降低其產品的標價，並降低消費者支付的藥品的自付成本。衞生與公眾服務部已就其中一些措施徵求反饋意見，並根據其現有權力實施了其他措施。在州一級, 立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品成本的法規。

我們預計， 已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入 。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止 我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

32

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來關係將直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他 醫療法律法規的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨重大處罰。

雖然我們目前沒有任何產品上市，但我們的業務可能直接或間接通過我們的 處方者、客户和第三方付款人，受各種美國聯邦和州醫療法律法規的約束，包括但不限於美國聯邦反回扣法規、美國聯邦民事和刑事虛假索賠法律 以及醫生支付陽光法案和法規。對於我們獲得市場批准的任何產品，醫療保健提供者、醫生和其他人在推薦和處方中扮演着主要角色。除其他事項外，這些法律可能會影響我們當前的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、營銷和教育計劃，並限制財務安排的業務以及與醫療保健提供者、醫生和其他方的關係，我們可以通過這些業務來營銷、銷售和分銷我們獲得市場批准的產品。此外，我們可能受到美國聯邦政府和我們開展業務所在州的患者數據隱私和安全法規的約束。最後，在我們開展業務的司法管轄區，我們可能會受到額外的醫療保健、法律和監管要求以及外國監管機構的強制執行。可能影響我們運營能力的法律 包括：

•

美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索要、提供、收受或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以誘使或獎勵 個人推薦或購買、租賃、訂購或推薦可全部或部分支付的任何商品、設施、物品或服務個人或 實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規；

•

美國聯邦虛假索賠，包括可通過舉報人 行動強制執行的《虛假索賠法》和民事罰款法，除其他事項外，該法對個人或實體故意向美國聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准申請，明知而做出、使用或導致做出或使用虛假或欺詐性索賠的虛假記錄或陳述，或故意做出虛假陳述的虛假記錄或陳述，處以刑事和民事處罰減少或隱瞞向美國聯邦政府支付資金的義務 。此外，政府可以斷言，違反美國聯邦反回扣法規而產生的包括物品和服務在內的索賠，就《虛假索賠法》 而言，構成虛假或欺詐性索賠；

•

1996年美國聯邦健康保險攜帶和責任法案(HIPAA)，除其他事項外，對明知和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的任何重大虛假陳述，施加刑事和民事責任；與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解法規 或有違反該法規的具體意圖即可實施違規；

•

HIPAA，經2009年《衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法》(或HITECH)及其實施條例修訂，並經根據HITECH和遺傳信息非歧視法對HIPAA隱私、安全、執行和違反通知規則的修改再次修訂；對2013年1月公佈的HIPAA規則(通常稱為最終HIPAA綜合規則)進行的其他修改，該規則規定了某些義務，包括強制性合同條款，以保護

33

受HIPAA最終綜合規則約束的實體，即健康計劃、醫療信息交換所和某些醫療保健提供者，以及為他們或代表他們提供涉及使用或披露個人可識別健康信息的特定 服務的商業夥伴；

•

美國聯邦食品、藥物和化粧品法案，其中包括禁止在藥品、生物製品和醫療器械上摻假或貼錯品牌；

•

美國聯邦立法通常被稱為醫生支付陽光法案，作為《平價醫療法案》及其實施條例的一部分頒佈，該法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以報銷的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫)和教學醫院支付某些款項和其他價值轉移有關的信息

•

類似的州法律和法規，包括：州反回扣和虛假索賠法，可能適用於 我們的業務實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業自願合規指南和美國聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向 醫療保健提供者和其他人支付費用要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告的州法律法規，其中要求跟蹤提供給醫療保健專業人員和實體的禮物和其他薪酬以及價值 的項目；州和地方法律要求藥品銷售代表註冊；以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州法律，其中許多法律彼此之間存在重大差異，而且往往不會被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化；以及

•

每項法律的歐洲和其他外國法律等價物，包括詳細説明與醫療保健提供者的互動和向其付款的報告要求。

確保我們的內部運營和 未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合當前 或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的法規、法規、機構指導或案例法。如果我們的經營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、 或其他國家或司法管轄區的類似計劃、返還、監禁、合同損害、名譽損害、利潤減少。如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控以及我們業務的延遲、減少、終止或重組，則需要額外的報告要求和監督。此外，防禦任何此類操作都可能耗資巨大且耗時，而且可能需要大量的財力和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何針對我們的此類訴訟，我們的業務也可能會受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或 其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政處罰，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外 和監禁。如果發生上述任何一種情況，都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

34

如果不遵守當前或未來的聯邦、州和外國法律以及 與隱私和數據保護法律相關的法規和行業標準，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的運營結果和業務產生負面影響 。

我們和我們的合作者以及第三方提供商可能受聯邦、 州和外國數據隱私和安全法律法規的約束。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規(包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法 隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的 運營或我們的合作者和第三方提供商的運營。

在許多司法管轄區，執法行動 和不遵守行為的後果正在上升。在美國，這些措施包括根據聯邦機構和州總檢察長以及立法機構和消費者保護機構頒佈的規則和條例採取執法行動。此外，隱私權倡導者和行業團體經常提出，將來也可能提出法律或合同上適用於我們的自律標準。如果我們不遵守這些安全標準， 即使沒有客户信息泄露，我們也可能面臨鉅額罰款或成本大幅增加。許多州立法機構已經通過立法，規範企業如何在網上運營，包括與隱私、數據安全和數據泄露相關的措施。所有50個州的法律都要求企業向個人身份信息因數據泄露而泄露的客户提供通知。法律不一致， 在發生大範圍數據泄露的情況下遵守法律的成本很高。各州也在不斷修改現有法律，要求注意經常變化的監管要求。此外，加利福尼亞州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，並於2020年1月1日生效。CCPA賦予加州居民訪問和刪除其個人信息、選擇不共享某些個人信息以及接收有關其個人信息如何使用的詳細 信息的更多權利。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。目前，我們不 收集加州居民的個人數據，但我們是否應該開始這樣做, CCPA將對我們的業務施加新的繁重的隱私合規義務，並將增加潛在罰款和集體訴訟的新風險。

外國數據保護法，包括歐盟一般數據保護條例(GDPR)，也可能適用於與健康相關的 和在美國以外獲得的其他個人信息。2018年5月25日生效的GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，以及對違規公司的潛在罰款，最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%。該法規對個人信息的收集、使用和披露提出了許多新的要求，包括關於同意和 必須與數據主體共享的有關其個人信息如何使用的信息的更嚴格的要求、向監管機構和受影響的個人通報違反個人數據的義務、廣泛的新的內部隱私治理義務以及 尊重個人在其個人信息方面擴大的權利(例如，訪問、更正和刪除其數據的權利)的義務。在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到 未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國(包括美國)，歐盟和美國之間現有轉移機制的有效性和持久性仍不確定。例如，2016年，歐盟和美國同意了從歐盟向美國傳輸數據的傳輸框架，稱為隱私盾牌，但隱私盾牌於2020年7月被歐盟法院宣佈無效。目前，我們不相信我們受到GDPR的約束，但如果這一變化，GDPR將增加我們在處理個人數據方面的責任和潛在責任。, 我們可能需要實施 其他機制，以確保遵守歐盟新的數據保護規則。

遵守美國和外國的數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響

35

我們在某些司法管轄區運營的能力。如果我們或我們的合作者和第三方提供商未能遵守美國和外國的數據保護法律和法規，可能會導致 政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的運營結果和業務產生負面影響。此外，我們或我們的 潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享此信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權， 未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們被認定不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，可能會導致負面宣傳，並可能對我們的 業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的候選產品和 技術獲得、維護和保護足夠的專利和其他知識產權，或者如果獲得的專利和其他知識產權的範圍不夠廣泛，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們的能力，以及我們的許可方和合作者獲取、維護、 強制執行和保護與我們的候選產品和技術有關的專利和其他知識產權的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知識產權的情況下運營我們的業務的能力 。我們已經從利蘭·斯坦福初級大學(或稱斯坦福大學)董事會那裏獲得了兩項專利權的許可。有關更多信息，請參閲業務許可和協作協議。此外，我們已向斯坦福大學提交了專利 申請，這些申請由我們獨資擁有或共同擁有，斯坦福大學已授予我們獨家許可其權利。截至2020年6月30日，我們只有一項專利授權。我們 唯一頒發的專利是與斯坦福大學共同擁有並由斯坦福大學獨家授權給我們的美國專利。我們擁有、與 斯坦福共同擁有或從斯坦福獲得許可的許多專利申請都是美國臨時專利申請。在我們提交一個或多個相關臨時專利申請的12個月內提交 非臨時專利申請之前，美國臨時專利申請沒有資格成為已獲授權的專利。對於此類美國臨時專利申請，如果我們或我們的許可人 沒有及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去與我們的臨時專利申請相關的優先權日期，以及對我們 臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測是否會有任何此類專利申請 導致頒發為我們提供任何競爭優勢的專利。

專利起訴過程 既昂貴又耗時。我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理成本或及時準備、提交和起訴所有必要或合意的專利申請。 我們或我們的許可人也有可能在競爭對手或其他第三方提交涵蓋類似的獨立開發發明的專利申請或發佈信息披露之前，無法及時識別我們的研發成果的可專利方面以獲得專利保護，或未能提交涵蓋開發過程中的發明和商業化活動的專利申請。 我們或我們的許可人也有可能無法及時識別我們的研發成果的可專利方面，或未能提交涵蓋開發過程中的發明和商業化活動的專利申請。此類競爭對手或其他第三方的專利申請 可能會對我們獲得專利保護的能力構成障礙，或限制我們可能獲得的專利保護範圍。儘管我們與 有權訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方(如我們的員工、合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方)簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現， 美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個製造在我們擁有或許可的專利或正在申請的專利申請中聲明的 發明，或者是第一個為此類發明申請專利保護的人。

36

生物技術和製藥公司的專利地位通常是不確定的 ，涉及複雜的法律和事實問題，是許多訴訟的主題。因此，我們和我們當前或未來許可方專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是不確定的 。我們和我們的許可方正在申請和將來申請的專利可能不會全部或部分地保護我們的技術或候選產品，也不會有效地阻止其他公司將具有競爭力的技術和候選產品商業化 。專利審查過程可能要求我們或我們的許可人縮小我們待決和未來專利申請的權利要求範圍，因此，即使此類專利申請作為 專利頒發，它們也不能以能夠為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發放。我們和我們的許可人的專利 申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從此類申請中頒發，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋此類技術的範圍內。我們持有或許可的任何專利 可能會受到第三方的質疑、限制、規避或無效。因此，我們不知道我們的任何候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護 。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。 以上任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們為候選產品和技術獲得的專利 保護可能會受到挑戰，或者不足以為我們提供任何競爭優勢。

即使我們擁有或許可的專利申請作為專利頒發，任何此類專利的頒發也不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性 ，此類專利可能被質疑、無效、縮小或認定為不可強制執行，包括在美國和國外的法院或專利局，或被規避。我們可能 將現有技術提交給美國專利商標局(USPTO)或同等異物的第三方預發行，或參與反對、派生、撤銷、 複審、授權後和各方間審查或幹擾挑戰我們專利權或他人專利權的程序。在任何此類提交、訴訟或訴訟中做出不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並在不向我們付款的情況下直接與我們競爭，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或 商業化產品。此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權或所有權，或 授權後的質疑程序，如在外國專利局的異議，挑戰發明優先權或其他可專利性特徵。此類訴訟和任何其他專利挑戰可能會導致專利權的喪失、 排他性的喪失、優先權的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術和候選產品的 專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致巨大的成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，可能會 公佈與上述任何程序相關的聽證會、動議或其他事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會導致我們 普通股的股價下跌。上述任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，我們擁有或授權的一些專利和專利申請是(而且未來可能會是)與第三方共同擁有的。如果我們無法獲得對此類專利或專利申請感興趣的任何此類共同所有人的獨家許可，則這些共同所有人可以將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，這些第三方可以營銷競爭產品和技術。此外，我們可能需要任何此類共同所有人的合作 才能對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。

此外，我們擁有的和許可中的專利可能需要一個或多個第三方保留 權利。例如，我們對斯坦福大學擁有的某些知識產權的許可受某些權利的約束。

37

斯坦福大學為自己和其他非營利性研究機構保留。此外，我們從 斯坦福大學獲得許可的專利所聲稱的技術是使用美國政府資助開發的。因此，美國政府對這些專利權和技術擁有一定的權利，包括進入權和授權政府將發明用於非商業目的的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息或允許第三方 使用我們許可的技術。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，或未能緩解健康或安全需求，或未能滿足聯邦法規的要求，或未能優先考慮美國工業，則政府也可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能受在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束 。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們嚴重依賴特許知識產權。如果我們失去許可知識產權的權利，如果獲得批准，我們可能無法 繼續開發或商業化我們的候選產品。如果我們違反任何協議，根據這些協議，我們將從第三方 獲得我們的候選產品或技術的使用、開發和商業化權利，或者在某些情況下，我們無法在特定的開發截止日期前完成開發，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們嚴重依賴第三方對我們的候選產品(包括BDC-1001)的開發非常重要或必要的某些專利權和其他知識產權的許可。例如，2015年5月和2018年6月，我們與斯坦福大學簽訂了許可協議，根據該協議，我們獲得了BDC-1001的開發和商業化所必需或對我們的業務非常重要的知識產權的 權利。我們可能還需要獲得額外的許可證，以推進我們當前候選產品和我們可能開發的其他候選產品的 開發和商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何額外的許可證，或者根本無法獲得，或者此類 許可證可能是非獨佔的。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或 許可證替換技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發受影響的候選產品或將其商業化，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況 、運營結果和前景。

我們與斯坦福和東麗簽訂的現有許可協議 規定，未來的許可協議將向我們施加各種開發、監管和/或商業盡職調查義務，要求我們支付里程碑式或特許權使用費，或分享收入和其他義務。如果我們 未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們受到破產相關事件的影響，許可方可能有權終止許可，如果他們行使該權利，我們將無法開發、營銷或 以其他方式將許可涵蓋的技術和候選產品商業化，在我們2015年與斯坦福達成的許可協議中包括BDC-1001。例如，如果 任何當前或未來的許可證終止，如果許可人未能遵守許可證條款，如果被許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法按照可接受的 條款簽訂必要的許可證，我們的業務可能會受到影響。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，知識產權許可協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛， 包括：

•

根據許可協議授予的權利範圍以及其他與解釋相關的問題；

•

我們的技術和流程是否侵犯、挪用或以其他方式侵犯許可方不受許可協議約束的知識產權，以及侵犯的程度；

•

我們將專利和其他權利再許可給第三方的權利；

38

•

我們在使用與我們的候選產品的開發和商業化相關的許可技術方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

•

由我們的許可人和我們以及我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明權或所有權 ；

•

專利技術的發明優先權；

•

我們轉讓或轉讓許可證的權利；以及

•

終止合同的影響。

可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的 權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和 前景。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化 受影響的候選產品。

我們可能會簽訂對我們的業務 必要或有用的第三方知識產權的附加許可。根據某些許可協議，例如根據東麗開發協議，我們可能無法控制許可知識產權的準備、備案、起訴或維護，或者可能沒有 優先執行知識產權的權利。在這些情況下，我們可能無法充分影響專利起訴或執行，或無法防止因未支付維護費而導致的意外覆蓋範圍失效，我們也不能確定 這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護是否符合我們業務的最佳利益，並且不會損害專利權。如果我們未能 履行當前或未來許可協議下的任何義務，許可方可能會聲稱我們違反了許可協議，並可能相應地尋求終止我們的許可。終止我們當前或未來的任何許可證 可能會導致我們失去許可知識產權的使用權，如果獲得批准，這可能會對我們開發和商業化候選產品或產品的能力產生重大不利影響，並損害我們的競爭業務 地位和業務前景。根據某些許可協議，終止還可能導致轉讓或授予我們某些知識產權下的權利，以及與根據許可 正在開發的候選產品相關的信息，例如法規信息。如果這些許可證終止，或者基礎專利未能提供預期的排他性，包括我們的競爭對手在內的第三方將有權尋求監管部門批准 並銷售與我們相同的產品。此外, 我們可能尋求從我們的許可方獲得更多許可，在獲得此類許可時，我們可能會同意以對許可方更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意允許包括我們的競爭對手在內的第三方獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，如果我們的許可人未能遵守許可條款，如果許可人未能阻止侵權， 第三方盜用或侵犯許可的知識產權，如果許可的知識產權或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的 條款簽訂必要的許可，我們的業務、競爭地位、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

我們對第三方的依賴要求我們共享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

因為我們依賴第三方來開發和製造我們的候選產品，所以我們有時必須與他們 共享商業機密。我們尋求在一定程度上保護我們的專有技術，方法是與

39

在開始研究或披露專有信息之前，與我們的合作者、顧問、 員工和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、協作研究協議、諮詢協議或其他類似協議(如果適用)。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。儘管與第三方簽訂了這些 合同協議，但共享商業祕密和其他機密信息會增加此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入他人技術或 被泄露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的技術訣竅和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他 未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能損害我們的業務。

此外，這些 協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。 競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟中，這可能是昂貴、耗時且不成功的，如果受到挑戰，涉及我們候選技術和產品的已頒發專利可能會被發現無效或無法強制執行。

競爭對手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們頒發的專利或其他知識產權 或我們許可人的專利或其他知識產權。此外，我們的專利或許可人的專利可能會涉及發明權或優先權糾紛。我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的 第三方強制執行，除非且直到專利從此類申請中頒發。為了反擊侵權或其他未經授權的使用，我們可能會被要求提交侵權索賠，這可能是昂貴的 和耗時的。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們的專利是無效的或不可強制執行的。在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項專利全部或部分無效或不可執行，狹義地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利不涵蓋該技術為理由拒絕阻止另一方使用該技術。 在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，或者以我們的專利不涵蓋該技術為理由拒絕阻止對方使用爭議技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們擁有或許可的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。我們可能會發現， 針對某些第三方強制執行我們的知識產權是不切實際或不可取的。

在美國的專利訴訟中，被告 聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、 未啟用或書面説明不充分。不可執行性斷言的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。第三方也可以向美國專利商標局或同等的外國機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。可能的程序包括重新檢查、撥款後審查、各方間外國司法管轄區的覆核、幹擾訴訟、衍生訴訟及同等訴訟(例如：，反對程序)。此類 訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，從而不再涵蓋我們的技術或我們可能開發的任何候選產品。法律聲明無效 和不可執行性之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能肯定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告 勝訴於無效或不可強制執行的法律斷言，我們將至少部分甚至全部失去對無效或不可強制執行的專利所涵蓋的適用產品候選或技術的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

40

對於確定與我們的專利或專利申請有關的發明的所有權或優先權，可能需要第三方引發的、由我們提起的或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或嘗試 從勝利方獲得許可權利。此類許可可能不按商業合理條款提供，也可能根本不提供，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得並維護此類許可證， 我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個候選產品。此外，如果我們或我們的許可人在我們或他們面臨的任何發明糾紛中失敗，我們 可能會失去寶貴的知識產權，例如我們擁有的或許可內的專利的獨家所有權或獨家使用權。失去排他性或縮小我們擁有的和 許可的專利主張可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、 運營結果或前景造成重大不利影響。即使我們在上述任何糾紛中取得成功，也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。此外，由於知識產權訴訟 需要披露大量信息，因此在此類訴訟或訴訟過程中，我們的某些機密信息可能會因披露而泄露。

此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於 開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的大多數競爭對手都比我們大，擁有比我們多得多的資源。因此，他們可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財力和更成熟、更發達的知識產權組合 。因此，儘管我們做出了努力，我們可能無法阻止第三方侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他 法律程序也可能導致鉅額成本和管理資源轉移，這可能會損害我們的業務。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們 籌集必要資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的內部研究計劃或獲得所需技術或其他候選產品許可的能力。還可能公佈 聽證結果、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會導致我們普通股的股價下跌。上述 任何事件都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能無法在全球範圍內保護我們的 知識產權。

在全球所有國家/地區對我們的候選產品申請、起訴、維護、保護和實施專利和其他知識產權的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛 。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方 在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們未獲得專利保護或其他知識產權的司法管轄區 使用我們的技術來開發自己的產品，並可能向我們擁有專利或其他知識產權保護的地區出口侵權、挪用或侵權產品 ，但執行權不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止 它們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國司法管轄區的知識產權方面遇到了重大問題。 一些國家的法律制度不支持專利和其他知識產權的實施，這可能會使我們很難從總體上阻止侵犯、挪用或其他 侵犯我們知識產權的行為。為執行我們的知識產權而進行的法律程序

41

在外國司法管轄區的權利可能會導致大量成本，分散我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨無效或 狹義解釋的風險，我們的專利申請可能會面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有 商業意義。

包括歐盟國家、印度、日本和中國在內的許多國家都有強制性的 許可法，根據這些法律，專利權人在特定情況下可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在 這些國家，如果專利被侵犯或如果我們被迫向第三方授予許可，我們的補救措施可能有限，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們的潛在收入機會。 因此，我們在世界各地實施知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢，這可能會對我們的 業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或者 可能會錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們或我們的許可方的任何專利搜索或分析(包括識別 相關專利、專利權利要求的範圍或相關專利的到期時間)是完整或徹底的，我們也不能確定我們已經識別出與我們的候選產品在任何司法管轄區商業化相關或必需的、在美國和 國外的每一項第三方專利和未決專利申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國專利申請和在該日期之後提交的某些美國專利申請在專利發佈之前不會在美國境外提交 ，這些申請都是保密的。美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種 最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及我們候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下由第三方提交的。此外，已發佈 的待定專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或使用我們的候選產品，但受某些限制的限制。專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面 披露和專利的起訴歷史決定。我們對專利或待決申請的關聯性或範圍的解釋可能是不正確的, 這可能會對我們推銷候選產品的能力產生負面影響。我們 可能會錯誤地確定我們的候選產品不受第三方專利的保護，或者可能會錯誤地預測第三方的待定申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的截止日期 的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別並正確解釋相關專利可能會 負面影響我們開發和營銷我們的候選產品的能力。

如果我們不能識別和正確解釋相關專利，或者如果我們無法獲得相關專利的許可，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們 在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付可能非常嚴重的損害賠償外，我們還可能被暫時或永久禁止將任何被認定為侵權的候選產品商業化。如果可能， 我們還可能被迫重新設計候選產品，以便我們不再侵犯第三方知識產權。這些事件中的任何一項，即使我們最終獲勝，都可能需要我們轉移大量的財務和管理資源 我們本來可以投入到我們的業務中，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

42

如果我們無法以商業上合理的條款從第三方獲得許可證 或未能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。

我們可能需要 使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們需要獲得這些第三方的許可。許可或收購第三方知識產權 是一個競爭領域，另外幾家老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們擁有 競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。如果 我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到嚴重損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化 受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以申請禁止我們銷售的禁令，或者，對於我們的銷售，我們有義務 支付版税和/或其他形式的賠償。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得許可給我們的相同技術。

如果我們未能履行我們在許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止 這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類 協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能導致 我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或者阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。有關與我們的知識產權許可相關的風險的更多信息，請參閲風險因素和與我們的知識產權相關的風險 我們嚴重依賴許可的知識產權。如果我們失去了許可知識產權的權利，如果獲得批准，我們可能無法繼續開發或商業化我們的候選產品。如果我們違反了 任何協議，根據這些協議，我們可以從第三方獲得候選產品或技術的使用、開發和商業化權利，或者在某些情況下，我們無法在某些開發截止日期前完成開發，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可 權利。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位 。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有 維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能有多種延期，但專利的有效期及其提供的保護都是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們也可能面臨競爭藥物(包括仿製藥)的競爭。 考慮到開發、測試和監管審查候選新產品所需的時間，保護候選產品的專利可能會在候選產品商業化之前或之後不久到期。因此， 我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和條件，我們的一項或多項 美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)獲得有限的專利期延長，而我們的一項或多項外國專利可能有資格根據類似的法律(例如在歐盟)獲得專利 期限的延長。在美國，《哈奇-瓦克斯曼修正案》(Hatch-Waxman Amendment)允許專利期

43

將涵蓋已批准產品的專利延長最多五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期。然而， 不能保證FDA或任何類似的外國監管機構或國家專利局會全部或部分批准此類延期。例如，如果我們未能在 測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求，我們可能得不到延期。此外，延期的長度可能比我們要求的短 。每個批准的產品只能延長一項專利，延長的總專利期從批准之日起不能超過14年，只有涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才能延長。如果我們無法獲得專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對適用的候選產品實施專利權的期限將縮短 ，我們的競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資 ，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害 。

專利法的修改可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力 候選產品。

在製藥行業獲得和執行專利本身就是不確定的，部分原因是專利法的持續變化。根據國會、聯邦法院、美國專利商標局和其他司法管轄區的同等機構的決定，管理專利及其解釋的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會削弱我們和我們的許可人或合作者獲得新專利或強制執行現有或未來專利的能力。例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決， 要麼在某些情況下縮小了專利保護的範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。因此，關於我們和我們的許可方或 合作者未來獲得專利的能力的不確定性增加，以及獲得專利後的價值的不確定性增加。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們和我們的許可人或合作者專利申請的起訴，以及我們或我們的許可人或合作者頒發的專利的強制執行或辯護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或 2011年9月頒佈的《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國過渡到第一個發明人申請專利的制度，在這種制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權 獲得一項發明的專利，而不管所要求保護的發明是否是第三方最先發明的。Leahy-Smith法案還包括一些重大變化，這些變化會影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向USPTO提交現有技術，以及通過USPTO管理的授權後程序攻擊專利有效性的額外程序，包括 授權後審查，各方間審查和派生程序。美國專利商標局最近制定了管理《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)的新法規和程序，以及與《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一次修改Inventor到文件規定。因此，尚不清楚《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)會對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話) 。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們或我們的許可人專利申請的起訴以及我們或我們的 許可人頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

44

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果我們不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發的專利和申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用 需要在專利有效期內分幾個階段向美國專利商標局和外國專利代理機構支付。在某些情況下，我們依賴我們的許可方來支付這些費用。美國專利商標局和各種外國專利代理機構還要求 在專利申請和起訴過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似要求。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件 包括未在規定期限內回覆官方通信、未支付費用以及未正確合法化和提交正式文件。雖然在許多 案例中，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式得到補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請不可撤銷地放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的部分或全部專利權喪失。如果我們或我們的許可方或合作者未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手 可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權 ，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生負面影響。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術的能力，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和其他專有權利。生物技術和製藥行業有相當多的知識產權訴訟 。我們可能成為未來與我們的候選產品和技術有關的知識產權對抗性訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括重新審查、幹預、授權後審查、各方之間的審查或向美國專利商標局或同等外國機構提起的派生程序。在我們開發候選產品的領域中，存在大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決專利申請 。例如，我們知道某些第三方專利，包括我們競爭對手的專利，這些專利可能被解釋為涵蓋將我們的Boltbody ISAC 用於癌症治療，以及未決的專利申請，如果按照目前的權利要求範圍發放，這些專利可能被解釋為涵蓋我們的Boltbody ISAC方法和更一般的候選產品。如果這些專利中的任何一項被主張對我們不利，我們相信我們將能夠防禦任何此類行為，包括此類專利無效或我們將能夠用替代的、 非侵權技術替換此類技術。但是，如果針對我們主張任何此類專利，並且我們對此類主張的辯護不成功，並且除非我們獲得此類專利的許可，否則此類替代技術不可用，或者在技術上或在商業上都不可行，我們可能要承擔損害賠償責任。, 如果我們被發現故意侵犯此類專利，這可能會很嚴重，包括三倍的損害賠償金和律師費，我們可能被 禁止將最終被認定侵犯此類專利的任何候選產品商業化。未來任何與這些專利相關的潛在法律訴訟都可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術人員和管理人員的正常職責。如果我們對這些專利的挑戰失敗，並受到訴訟或無法以商業上合理的條款獲得有關這些專利的許可， 這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

第三方可以基於現有專利或未來可能授予的專利向我們提出 侵權索賠，而不管其是非曲直。即使我們認為第三方知識產權索賠沒有法律依據，也不能保證法院在侵權、有效性、可執行性或優先權問題上會 做出對我們有利的判決。有管轄權的法院可以裁定第三方專利對我們不利

45

是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將可能開發的任何候選產品以及主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或 技術進行商業化的能力產生重大不利影響。為了成功地在聯邦法院挑戰任何這樣的美國專利的有效性，我們需要克服有效性的推定。由於這一負擔很重，要求我們 就任何此類美國專利主張的無效性提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果我們被發現侵犯、挪用 或以其他方式侵犯了第三方的知識產權，而我們未能成功證明此類權利是無效或不可強制執行的，我們可能需要獲得該第三方的許可才能繼續 開發和營銷我們的產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是 非獨家的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術，並且可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫(包括通過法院 命令)停止將侵權技術或候選產品商業化。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付鉅額損害賠償金，包括三倍的損害賠償金和故意侵權的律師費、支付特許權使用費和其他費用、重新設計侵權藥物或從第三方獲得一個或多個 許可證, 這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的 業務產生類似的負面影響。上述任何事件都會損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們可能會 受到第三方的索賠，這些第三方聲稱我們或我們的員工侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工以前受僱於其他生物技術或製藥公司。儘管我們努力 確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被要求使用或 披露任何此類個人的前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

此外，我們或我們的許可人可能會要求前員工、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利或其他知識產權中擁有 權益。雖然我們的政策是要求我們的員工和 可能參與知識產權開發的承包商執行將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法成功地與實際上構思、開發或 縮減為我們自己的知識產權的每一方執行此類協議。我們和他們的轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能向我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們知識產權的所有權。

如果我們不起訴或 辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功起訴或辯護此類索賠，訴訟也可能導致巨大的 成本，延誤我們候選產品的開發，並分散管理層的注意力。上述任何事件都會損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力 。

即使解決方案對我們有利，但與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能還會公佈聽證結果、動議

46

或其他臨時程序或發展，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響 。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或 其他資源來充分開展此類訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。因發起和繼續專利訴訟或其他訴訟而產生的不確定性 可能會損害我們在市場上的競爭能力，包括影響我們籌集繼續臨牀試驗所需資金的能力、 繼續我們的研究計劃、從第三方許可必要的技術或進行開發合作，以幫助我們將候選產品商業化(如果獲得批准)。上述任何事件都會損害我們的業務、 財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

我們依靠商業祕密和保密協議來 保護我們的非專利技術訣竅、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。關於我們的Boltbody ISAC方法和開發計劃，我們認為商業祕密和技術訣竅是我們知識產權的重要來源之一，包括我們對某些藥物輸送技術和抗體偶聯的廣博知識。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議 ，例如我們的員工、合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問 簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方 都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或盜用交易機密的聲明是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的, 我們沒有權利阻止他們利用這些技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或者 由競爭對手或其他第三方自主開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

我們 可能無法保護和執行我們的商標和商號，也無法在我們感興趣的市場建立知名度，從而損害我們的競爭地位。

我們打算依靠註冊權利和普通法權利來保護我們的商標。我們尚未在所有潛在市場註冊我們的某些 商標，包括我們的Boltbody和Bolt BioTreateutics商標。我們目前正在向美國專利商標局申請註冊這些商標，未來可能會尋求在美國和其他國家註冊更多的 商標。我們當前和未來的商標申請可能不會被及時或根本不允許註冊，我們的註冊商標可能不會得到維護或強制執行。此外，我們擁有的 註冊或未註冊的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、宣佈通用、失效或被認定為侵犯或稀釋其他商標。我們可能無法保護我們在這些 商標和商品名稱中的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。此外，第三方已經(並可能在未來)申請註冊與我們的商標相似或相同的商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。如果他們成功註冊或開發了此類商標的普通法權利，而 如果我們挑戰此類權利不成功，我們可能無法利用這些商標來發展品牌

47

對我們的技術、產品或服務的認可。此外，其他註冊商標或 商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠，這些商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。

在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構對我們商標註冊提出的反對意見。雖然我們將有機會迴應這些異議，但我們可能 無法克服此類拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請和/或尋求註銷註冊的 商標。未來可能會對我們的商標申請或註冊提起反對或撤銷訴訟，我們的商標申請或註冊可能無法繼續存在。此外，第三方可以先在某些國家/地區 申請我們的商標。如果他們成功註冊了此類商標，而我們未能成功挑戰此類第三方權利，我們可能無法使用這些商標在這些國家/地區營銷我們的產品。 如果我們的商標不能獲得註冊，我們在向第三方強制執行這些商標時可能會遇到比其他情況更大的困難。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認知度，我們可能 無法有效競爭，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權 具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

•

其他公司可能能夠生產與我們可能開發或利用的類似技術 的任何候選產品類似的產品，但這些產品不在我們現在或將來擁有或許可的專利的權利要求範圍內；

•

我們，或我們當前或未來的許可人，可能不是第一個做出我們現在或將來擁有或許可的 已頒發專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司；

•

我們，或我們當前或未來的許可人，可能不是第一個提交涵蓋我們或他們的某些發明的專利申請的公司；

•

其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術 而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；

•

我們正在處理的擁有或許可的專利申請或我們可能在 未來擁有或許可的專利申請可能不會產生已頒發的專利；

•

我們擁有權利的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行，包括由於我們的競爭對手的法律挑戰 ；

•

我們的競爭對手可能會根據FDA相關的安全港專利侵權豁免在美國和/或我們沒有專利權的國家開展研發活動，然後利用從此類活動中學到的信息開發有競爭力的產品，在我們的 主要商業市場銷售；

•

我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；

•

他人的專利可能會損害我們的業務；以及

•

為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能選擇不申請專利，而第三方隨後可能會提交涵蓋這些知識產權的專利。

如果發生任何此類事件，都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

48

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

我們的業務、運營和臨牀開發計劃以及時間表和供應鏈可能會受到 衞生流行病(包括持續的新冠肺炎大流行)對我們或與我們有業務往來的第三方(包括我們的CMO、CRO、託運人和其他人)執行的製造、臨牀試驗和其他業務活動的影響的不利影響。

我們的業務可能會受到衞生流行病的不利影響，無論我們在哪裏有 個臨牀試驗地點或其他業務運營。此外，衞生流行病可能會對我們所依賴的CMO、CRO和其他第三方的運作造成重大幹擾。例如， 新冠肺炎疫情在全球範圍內對公共衞生和經濟構成巨大挑戰，並正在影響員工、患者、社區和企業運營，以及美國經濟和 金融市場。許多地理區域已經，或者未來可能會實施，-就地避難所控制新冠肺炎傳播的命令、隔離或類似命令或限制 。我們的總部位於舊金山灣區，我們的CMO位於美國和英國。目前，我們已對所有員工實施 在家工作政策。行政命令和我們在家工作政策的影響可能會對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其程度將部分取決於限制的長度和嚴重程度，以及對我們正常開展業務的能力的其他限制。 這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

我們在臨牀試驗中使用的產品依賴於全球供應鏈 ，如果獲得監管部門的批准，還將用於商業化。隔離區、就地避難所和類似的政府訂單，或者 預期可能發生的此類訂單、關閉或其他限制，無論是與新冠肺炎或其他傳染病相關的，都可能影響美國和其他國家/地區的第三方製造設施的人員 ，或者材料或用品的可用性或成本，這可能會擾亂我們的供應鏈或我們招募患者參加臨牀試驗或進行臨牀試驗的能力。例如，目前在英國和美國的工廠生產的BDC-1001或任何未來的候選產品的任何製造 供應中斷，都可能對我們進行正在進行的和未來的BDC-1001和任何未來候選產品的臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，運輸公司和運輸樞紐的關閉可能會對我們的臨牀開發和未來的任何商業化時間表產生重大影響。

如果我們與供應商或其他供應商的關係因 新冠肺炎疫情或其他衞生流行病而終止或縮減，我們可能無法與其他供應商或供應商達成安排，或無法以商業合理的條款或及時這樣做。 更換或增加其他供應商或供應商涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的供應商或供應商開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，通常會出現延遲 ，這可能會對我們滿足所需臨牀開發和任何未來商業化時間表的能力產生不利影響。儘管我們謹慎地管理與供應商和供應商的關係，但不能保證我們 在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。請參閲風險因素和與我們對第三方的依賴相關的風險 。

此外，我們的臨牀試驗已經並可能繼續受到新冠肺炎大流行的影響。臨牀站點啟動和患者登記可能會延遲，原因是醫院資源優先用於新冠肺炎疫情，或者 患者對在大流行期間參與臨牀試驗的擔憂，以及臨牀站點所在國家的國家政府實施的公共衞生措施。如果隔離阻礙患者移動或中斷醫療服務，一些患者可能難以遵循臨牀試驗方案的某些方面。同樣，如果我們不能成功招募和留住患者以及作為醫療保健 提供者的首席研究人員和現場工作人員，他們可能已經增加了對新冠肺炎的風險敞口，或者受到其機構、市或州政府的額外限制，可能會對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。我們繼續 評估新冠肺炎疫情對

49

我們的臨牀開發時間表。一旦我們獲得有關新冠肺炎大流行進展情況的更多信息，我們將提供臨牀開發時間表的最新信息。

新冠肺炎的蔓延還導致了全球資本市場的混亂和波動，這增加了資本獲取的成本，並對其產生了不利影響，並增加了經濟的不確定性。由於新冠肺炎的影響，其他生物製藥公司普通股的交易價格有時會出現很大的波動。就新冠肺炎疫情對我們的業務、財務業績和普通股價值產生不利影響的程度而言，它還可能 影響我們獲得資本的能力，這在未來可能會對我們的流動性產生負面影響。

新冠肺炎的全球大流行持續快速演變。新冠肺炎大流行或類似的衞生流行病的最終影響高度不確定，可能會發生變化。我們還不知道 對我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或整個全球經濟的潛在延遲或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注新冠肺炎的情況。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴我們的高管以及我們科學和臨牀團隊的其他成員的管理、研發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。雖然我們與我們的每一位 高管都有聘書，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供關鍵人員保險。

招聘和留住合格的科學和臨牀人員，如果我們成功地獲得了產品候選人、銷售和營銷人員的市場批准，這對我們的成功至關重要。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現 ，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化所需的技能和經驗的人員 數量有限。我們行業招聘合格人員的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們 可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。此外，如果我們從 競爭對手那裏僱傭人員，我們可能會受到指控，稱他們被不當徵集，或泄露了專有或其他機密信息，或者他們的前僱主擁有他們的研究成果。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭 。此外，我們還依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問。, 協助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能 繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們預計將擴展我們的開發和監管能力，並有可能實施銷售、營銷和分銷 能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2020年6月30日，我們擁有53名員工。隨着我們臨牀開發的進展，我們預計我們的員工數量和運營範圍都將增長，特別是在研究、臨牀運營、法規事務、一般和行政領域，如果我們的任何候選產品獲得了營銷批准、銷售、營銷 和分銷。為了管理我們預期的未來增長，我們

50

必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的 財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理具有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張或招聘和培訓更多合格的 人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO和供應商可能從事 不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、主要調查人員、CRO和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或未經授權的活動，這些行為或未經授權的活動違反了(1)FDA、EMA、MHRA和其他類似監管機構的法律和法規，包括那些要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律，(2)製造標準，(3)聯邦和 州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他美國和國外的醫療法律法規，以及(4)要求真實、完整和準確報告財務信息的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或 禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。這些各方的不當行為還可能涉及不當使用可單獨識別的 信息，包括在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造欺詐性數據，或非法挪用候選產品，這可能導致監管制裁和 嚴重損害我們的聲譽。

我們打算採用商業行為和道德規範，但並非總是可以 識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，而且我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受政府 調查或其他因未遵守此類法律或法規而引起的訴訟。此外，即使沒有 發生，我們也面臨個人或政府可能指控此類欺詐或其他不當行為的風險。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、歸還、監禁、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害以及我們業務的延遲、減少、 終止或重組。

我們的國際業務可能會使我們面臨與在美國境外開展業務相關的商業、監管、政治、 運營、財務、定價和報銷風險。

我們的業務受到與國際業務有關的風險的影響。我們的一些供應商、行業合作伙伴 和臨牀研究中心位於美國以外。此外，我們的業務戰略納入了潛在的國際擴張，因為我們尋求獲得監管部門的批准，並將我們的產品候選產品商業化，以滿足美國以外的患者 羣體的需求。如果獲得批准，我們可以聘請銷售代表，並在美國以外的地方開展醫生和患者協會的外展活動。在國際上開展業務涉及許多風險， 包括但不限於：

•

多項相互衝突和不斷變化的法律法規，如隱私法規、税法、出口和進口限制、就業法、監管要求和其他政府批准、許可和許可證；

51

•

我們未能獲得並保持在不同國家使用我們產品的監管批准；

•

國外臨牀試驗數據被其他國家主管部門拒絕或合格的；

•

影響國外原材料供應或製造能力的任何事件(包括持續的新冠肺炎疫情可能導致的事件)導致臨牀試驗材料供應延遲或中斷；

•

其他可能相關的第三方專利和其他知識產權；

•

獲取、維護、保護和執行我們的知識產權的複雜性和困難；

•

駐外業務人員配備和管理困難；

•

與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；

•

我們打入國際市場的能力有限；

•

財務風險，如較長的付款週期，難以收回應收賬款，當地 和地區性金融危機對我們候選產品的需求和付款的影響，以及面臨外幣匯率波動的風險；

•

自然災害，政治和經濟不穩定，包括戰爭，恐怖主義和政治動亂， 疾病的爆發，包括新冠肺炎和相關就地避難所訂單、旅行、社會隔離和檢疫政策、抵制、削減貿易和其他商業限制；

•

某些費用，包括差旅、翻譯和保險等費用；以及

•

與反腐敗合規和記錄保存相關的監管和合規風險，這些風險可能屬於美國《反海外腐敗法》、其會計條款或反賄賂條款或其他國家/地區反腐敗或反賄賂法律條款的管轄範圍 。

這些因素中的任何一個都可能損害我們未來的國際擴張和運營，從而損害我們 運營的結果。

我們的內部計算機系統或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的計算機系統可能會出現故障或遇到安全漏洞或其他未經授權或不正當的訪問。

儘管實施了安全措施，我們的 內部計算機系統以及我們所依賴的CRO和其他第三方的計算機系統仍容易受到隱私和信息安全事件的影響，例如數據泄露、計算機病毒和未經授權的訪問造成的破壞、惡意軟件、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信、互聯網上的電氣故障、網絡攻擊或網絡入侵、電子郵件附件、我們組織內部的人員或有權訪問我們組織內部系統的人員。隨着來自世界各地的未遂 攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或中斷的風險(尤其是通過網絡攻擊或網絡入侵(包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子))普遍增加。雖然據我們所知，到目前為止我們還沒有遇到任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷， 可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾。例如，已完成、正在進行或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲 ，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能 對我們的業務產生重大不利影響。

未經授權泄露敏感或機密數據，包括 個人身份信息，無論是通過破壞計算機系統、系統故障、員工疏忽、欺詐或挪用，

52

或其他原因，或未經授權訪問或通過我們的信息系統和網絡訪問我們的信息系統和網絡，無論是我們的員工還是第三方，都可能導致負面宣傳、法律責任並損害我們的聲譽 。未經授權披露個人身份信息也可能使我們因違反世界各地的數據隱私法律法規而受到制裁。如果任何中斷或安全漏洞導致 我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

隨着我們越來越依賴信息技術進行運營，網絡事件(包括蓄意 攻擊和試圖未經授權訪問計算機系統和網絡)的頻率和複雜性可能會增加。這些威脅對我們系統和網絡的安全、我們數據的機密性、可用性和完整性構成風險，這些風險既適用於我們，也適用於我們依賴其系統進行業務的第三方。由於用於獲取未經授權的訪問、禁用或降級服務或破壞系統的技術經常更改 並且通常在針對目標啟動之前無法識別，因此我們和我們的合作伙伴可能無法預見這些技術或實施足夠的預防措施。此外，我們對我們的雲和服務提供商(包括代表我們收集、處理和存儲個人數據的任何第三方供應商)的 設施或技術的運營沒有任何控制權。我們的系統、服務器和平臺以及我們的服務提供商的系統、服務器和平臺可能容易受到 計算機病毒或物理或電子入侵的攻擊，而我們或他們的安全措施可能無法檢測到這些入侵。能夠規避此類安全措施的個人可能會盜用我們的機密或專有 信息、擾亂我們的運營、損壞我們的計算機或以其他方式損害我們的聲譽和業務。我們可能需要花費大量資源和進行大量資本投資，以防範安全漏洞或減輕任何此類漏洞的影響 。不能保證我們或我們的第三方提供商將成功阻止網絡攻擊或成功減輕其影響。任何中斷或安全漏洞都會 導致我們的數據或應用程序丟失或損壞, 或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們未來候選產品的進一步開發和商業化可能會 延遲。

與本次發行和我們的普通股相關的風險

我們發現我們的財務報告內部控制存在重大缺陷。如果我們不能彌補重大弱點， 或者如果我們在未來經歷更多的重大弱點，或者未來不能保持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或 運營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

在本次發行完成之前，我們一直是一傢俬人公司，會計人員有限，無法充分 執行我們的會計流程，用於解決我們財務報告內部控制的監督資源也有限。在對截至2018年12月31日和截至2019年12月31日的年度財務報表進行審計時，我們發現財務報告內部控制存在重大缺陷。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性 無法及時防止或發現。

我們沒有根據 美國證券交易委員會(SEC)的規則和法規設計也沒有維護有效的控制環境。具體地説，我們缺乏足夠數量的具有適當會計知識、培訓和經驗的專業人員來及時、準確地適當分析、記錄和披露會計事務 ，同時保持適當的職責分工。在沒有這些專業人員的情況下，我們沒有設計、目前也沒有維護正式的會計政策、程序和控制，以實現完整、準確和 及時的財務會計、報告和披露，包括對賬户對賬和日記帳分錄的準備和審查的控制。

53

上述重大弱點並未導致誤報，但它 可能導致我們的帳户餘額或披露的誤報，從而導致我們的年度或中期財務報表的重大誤報，這是無法防止或檢測到的。

為了解決實質性問題，我們已開始增加人員，如首席財務官，並實施了新的 財務流程。我們打算繼續採取措施，通過聘用更多有經驗的會計和財務報告人員，正式記錄政策和程序，並 進一步發展會計流程，包括實施適當的職責分工，來彌補這一重大弱點。

我們不能向您保證 我們迄今已採取並將繼續實施的措施足以彌補我們已確定的重大弱點或避免未來潛在的重大弱點。如果我們採取的措施不能及時糾正重大缺陷 ，我們將無法得出結論，我們對財務報告保持有效的內部控制。因此，我們的財務 報表的重大錯報仍有可能無法及時防止或發現。

如果我們不能糾正我們現有的重大弱點 或在財務報告內部控制中發現新的重大弱點，如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，如果我們不能得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所不再是一家新興的 成長型公司，我們無法就我們對財務報告的內部控制的有效性發表意見，投資者可能會對其準確性失去信心。由於此類失敗，我們還可能受到納斯達克全球市場、SEC或其他監管機構的 調查，並受到投資者和股東的訴訟，這可能會損害我們的聲譽和財務狀況，或從我們的正常業務活動中轉移財務和管理資源 。

我們普通股的活躍交易市場可能無法發展，您可能無法 以初始發行價或高於發行價轉售您的普通股(如果有的話)。

在此次 發行之前，我們的普通股尚未公開上市。我們無法預測本次發行後我們普通股的活躍市場將發展或維持到何種程度，也無法預測此類市場的發展可能如何影響我們普通股的 市場價格。我們普通股的首次公開募股價格將通過與承銷商的談判確定，可能不代表本次發行結束後我們普通股的交易價格。 雖然我們已經申請將我們的普通股在納斯達克全球市場上市，但在此次發行之後，我們股票的活躍交易市場可能永遠不會發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場沒有 發展或持續，您可能很難以有吸引力的價格出售您在此次發行中購買的股票。

我們普通股的交易價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股票價格可能會波動。一般的股票市場，特別是製藥公司的市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。 我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

•

不利的監管決定；

•

我們對候選產品的監管申報中的任何延誤，以及與適用監管機構對這些產品的審查相關的任何不利發展或被認為不利的發展

54

提交文件，包括但不限於FDA發佈拒絕提交書面材料或請求提供更多信息；

•

新冠肺炎大流行的影響；

•

我們未來可能進行的任何臨牀試驗的開始、登記或結果，或我們候選產品的 開發狀態的變化；

•

臨牀試驗的不良結果、延遲或終止；

•

與使用我們的候選產品相關的意想不到的嚴重安全問題；

•

在批准商業化後，我們的候選產品的市場接受度低於預期；

•

我們或任何可能跟蹤我們股票的證券分析師的財務估計變更；

•

我們行業的狀況或趨勢；

•

同類公司的市場估值變化；

•

可比公司的股票價格和成交量波動，尤其是那些在製藥行業運營的公司的股價和成交量波動；

•

發表有關本公司或本行業的研究報告或正面或負面推薦或撤回證券分析師的研究報道 ；

•

我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作或資產剝離；

•

宣佈對我們的運營進行調查或監管審查，或對我們提起訴訟；

•

投資者對我們公司和業務的普遍看法；

•

關鍵人員的招聘或者離職；

•

股票市場的整體表現；

•

本公司普通股成交量；

•

與知識產權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項 以及我們為我們的技術獲取、維護、辯護、保護和執行專利和其他知識產權的能力；

•

重大訴訟，包括專利或股東訴訟；

•

建議對美國或外國司法管轄區的醫療保健法進行修改，或有關此類修改的猜測 ；

•

一般政治和經濟狀況；以及

•

其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。

此外，在過去，在製藥和生物技術公司股票的市場價格出現波動之後，股東曾對這些公司提起集體訴訟 。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的 影響。我們目前沒有，也可能永遠不會獲得股票研究分析師的研究報道。股票研究分析師可能會選擇在此次發行後不對我們的普通股提供 研究覆蓋範圍，這種研究覆蓋範圍的缺失可能會對我們的市場價格產生不利影響

55

普通股。如果我們確實有股票研究分析師的報道，我們將無法控制分析師或他們報告中包含的內容和觀點。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們 股票的價格可能會下跌。如果一位或多位股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告， 對我們股票的需求可能會減少，進而可能導致我們的股價或交易量下降。

如果您在此次發行中購買我們普通股的股票 ，您的投資將立即受到稀釋。

假設我們普通股的初始公開發行價 大大高於我們普通股的調整後每股有形賬面淨值的預計價格。因此，如果您在本次發行中購買我們普通股的股票，您將在此次發行後支付的每股 股票的價格大大超過我們預計的調整後每股有形賬面淨值。基於本招股説明書首頁規定的 價格區間的中點-每股假定首次公開募股(IPO)價格，您將立即感受到每股$的稀釋，這代表了我們預計的本次發行後調整後每股有形賬面淨值 與假定首次公開募股價格之間的差額。此外，在行使未償還股票期權的程度上，此次發行將進一步稀釋投資者的權益。此外，如果承銷商行使 超額配售選擇權，或者如果我們發行了額外的股本證券，您將經歷額外的攤薄。有關此次發行中對投資者的稀釋情況的更詳細説明，請參見稀釋？

我們總流通股的很大一部分被限制立即轉售，但可能在不久的 將來出售給市場。這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在符合以下 限制和限制的情況下，我們的普通股可以隨時在公開市場上出售。如果我們的股東在此次發行後在公開市場上出售了大量普通股，或者市場認為我們的股東打算出售我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下跌。

本次發行完成後，假設承銷商不行使超額配股權和 未行使期權，於2019年12月31日將70,490,863股已發行的可轉換優先股轉換為同等數量的普通股，並在自動淨行使認股權證時發行普通股後，我們將 擁有普通股流通股。在這些股票中，本次發行中出售的股票將可以自由交易，其餘普通股將在本招股説明書 發佈之日後180天結束後在公開市場上出售，這是在我們的股東與本次發行的某些承銷商之間的鎖定協議到期後開始的，但如果是我們的關聯公司，則受 1933年證券法(經修訂)或證券法下第144條規定的條件的約束。(#**$$} 招股説明書 招股説明書日期後180天結束後，我們的股東與本次發行的某些承銷商之間的鎖定協議到期後，剩餘的普通股將可在公開市場上出售。)摩根士丹利有限公司和SVB Leerink LLC可以代表承銷商隨時解除這些股東的鎖定協議 而無需通知，這將允許在符合證券法第144條條件的情況下提前在公開市場出售股票。

此外，在本次發行結束後，我們打算立即提交一份或多份S-8表格的登記聲明，登記發行約100萬股普通股，但須受期權或其他股權獎勵的限制 根據我們的股權激勵計劃，已發行或預留供未來發行的普通股。在表格S-8中根據此等註冊聲明登記的股份將可在公開市場出售，但須受歸屬 安排和行使期權、上文所述的鎖定協議以及(就我們的聯屬公司而言)規則144的限制。

此外，在本次發行之後，我們普通股合計 股的持有者或他們的受讓人將有權在一定條件下要求我們提交一份或多份關於他們股票的登記 聲明，或者將他們的股票包括在我們可以自己提交的登記聲明中。

56

或其他股東。如果我們登記轉售這些股票，它們可以在公開市場上自由出售，不受限制。如果這些額外的股票被出售，或者如果 被察覺到它們將在公開市場上出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

反收購 我們的章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，限制我們的股東更換或撤換我們目前管理層的嘗試，並限制我們普通股的市場價格。

我們修訂和重述的公司證書以及修訂和重述的章程中的條款可能具有延遲或阻止控制權變更或管理層變更的 效果。我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程包括以下條款：

•

規定一個董事會分類，董事會成員的任期是交錯的；

•

授權我們的董事會發行未指定的 優先股，其條款、權利和優先權由我們的董事會決定，可能優先於我們的普通股，而不需要股東採取進一步的行動；

•

要求我們的股東採取的任何行動必須在正式召開的年度或特別會議上進行，而不是通過書面同意。

•

明確我們的股東特別會議只能由我們的董事會、我們的董事會主席或我們的首席執行官召開；

•

建立股東提案提交年度會議的預先通知程序， 包括建議提名的董事會成員人選；

•

禁止在董事選舉中進行累積投票；

•

規定只有在持有至少662/3%的流通股 普通股的持有者投票通過後，我們的董事才可因此被免職；

•

規定我們董事會的空缺只能由當時在任的大多數董事填補， 即使不足法定人數；以及

•

需要我們的董事會或持有至少66 2/3%的我們普通股流通股的持有者批准才能修改我們的章程和公司註冊證書的某些條款。

這些 條款可能會使股東更難更換負責任命我們管理層 成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203節的規定管轄，除某些例外情況外，該條款一般禁止特拉華州 公司在股東成為有利害關係的股東之日起三年內與任何有利害關係的股東進行任何廣泛的業務合併。任何延遲或 阻止控制權變更、交易或管理層變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東身上，可能會阻止 新的投資者影響重大的公司決策。

根據我們截至2019年12月31日的已發行普通股(包括本次發售中將要出售的股份)，本次發售結束後，持有5%或更多普通股的我們的高管、董事和當前實益所有人將合計實益擁有我們已發行普通股的約%。這些股東共同行動，將能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事以及 任何合併或其他重大公司交易。這部分股東的利益可能與其他股東的利益不一致。

57

這些個人或實體中的某些人或實體可能與您的興趣不同。 例如，由於這些股東中的許多人以遠低於本次發行股票的出售價格購買股票，並且持有股票的時間較長，因此他們可能比其他投資者更有興趣將我們的 公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。

我們將因遵守影響 美國上市公司的法律法規而對我們的管理層產生成本和要求，這可能會損害我們的業務。

作為一家在美國上市的上市公司，我們將產生 大量額外的法律、會計和其他費用。此外，不斷變化的與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準，包括SEC和Nasdaq Global Market實施的法規，可能會 增加法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時。這些法律、法規和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而發展。我們打算投入資源以符合不斷髮展的法律、法規和標準，這項投資可能會導致一般和行政費用增加，並將 管理層的時間和注意力從常規業務活動轉移到合規活動上。如果我們不遵守新的法律、法規和標準，監管部門可能會對我們提起法律訴訟 ，我們的業務可能會受到損害。

不遵守這些規則還可能使我們更難 獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者為獲得相同或類似的承保而招致更高的費用。 這些事件的影響還可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高級管理層成員。

我們是一家新興成長型公司和一家規模較小的報告公司，由於適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低了 ，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。

根據就業法案的定義，我們是一家新興的成長型公司。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條的審計師 認證要求，免除就高管薪酬舉行不具約束力的諮詢投票的要求，以及股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款的要求 。作為一家新興的成長型公司，我們只需報告兩年的財務業績和精選的財務數據，而其他上市公司報告的可比數據分別為三年和五年。我們 可以利用這些豁免，直到我們不再是一家新興成長型公司。我們可能在長達五年的時間內成為一家新興成長型公司，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位， 包括如果在此之前的任何6月30日(我們的第二季度末)，我們由非關聯公司持有的普通股總市值超過7億美元，在這種情況下，我們將不再 從次年12月31日(我們的年終)起不再是新興成長型公司即使我們不再有資格成為新興成長型公司，我們仍可能有資格成為較小的報告公司，這將使我們能夠繼續利用許多相同的披露要求豁免。, 包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條的審計師認證要求，以及減少了本招股説明書以及我們的定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降 ，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們普通股的交易市場可能會變得不那麼活躍，我們普通股的價格可能會更加波動。

58

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到影響。

本次發行結束後，我們將 遵守修訂後的1934年證券交易法或交易法、薩班斯-奧克斯利法案和納斯達克全球市場規則和法規的報告要求。薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第302條要求我們在季度和年度報告中報告披露控制和程序的有效性，從我們截至2021年的年度報告開始，薩班斯-奧克斯利法案第404條要求 我們對財務報告的內部控制進行系統和流程評估和測試，以便管理層能夠在該年度的10-K申報表格中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。 這將需要我們產生大量額外的專業費用和內部成本來擴展我們的會計和財務功能，並且我們需要花費大量的管理 努力。在本次發行之前，我們從未被要求在指定期限內測試我們的內部控制，因此，我們可能會遇到及時滿足這些報告要求的困難。此外，我們的 獨立註冊會計師事務所將被要求在我們不再是 新興成長型公司或較小的報告公司之後向SEC提交的第一份年度報告中證明我們對財務報告的內部控制的有效性。

作為一家上市公司，我們將被要求對財務報告保持內部 控制，並報告這些內部控制中的任何重大弱點。我們發現，截至2018年12月31日和截至2019年12月31日的年度，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點， 與缺乏SEC規則和法規所要求的有效控制環境有關。在2020年期間，我們增加了人員，包括一名首席財務官，並實施了新的財務流程。我們的補救工作正在 進行中。一個控制系統，無論設計和操作有多好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標能夠實現。由於所有控制系統的固有限制，任何控制評估 都不能絕對保證不會發生因錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和欺詐實例都會被檢測到。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們 不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)、美國證券交易委員會(SEC)或其他監管機構的制裁或 調查。此外，我們的普通股可能無法繼續在納斯達克全球市場或任何其他證券交易所上市。

我們將在使用此次發行的淨收益方面擁有廣泛的自由裁量權，可能不會有效地使用它們。

我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權來運用此次發行的淨收益，並可以將 收益用於不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。我們打算將此次發行的淨收益用於我們的臨牀試驗，為BDC-1001在幾個應用領域的持續研發提供資金，為其他研發活動提供資金，並用於營運資金和其他一般企業用途。如果我們的管理層未能有效使用這些資金，可能會 導致財務損失，這可能會對我們的業務產生不利影響，導致我們普通股的價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式 投資此次發行的淨收益。

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的普通股 支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源，而且您的投資可能永遠不會獲得回報。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。到目前為止，我們還沒有宣佈或支付普通股的現金 股息。我們目前打算保留我們未來的收益，

59

如果有，為我們業務的發展和增長提供資金。此外，任何現有或未來債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本 增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。尋求現金股利的投資者不應購買我們的普通股。

我們修訂和重述的公司註冊證書將在本次發行結束後生效，該證書將規定特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院將成為我們與我們股東之間幾乎所有爭議的獨家論壇，這可能會限制我們的股東 獲得有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂並 重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是特拉華州成文法或普通法下下列類型訴訟或程序的獨家法庭：

•

代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；

•

主張違反受託責任的任何行為；

•

根據特拉華州公司法、我們修訂和重述的公司證書或我們修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；以及

•

任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的行為。

為了避免不得不在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院裁決不一致或 相反的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的 投訴的獨家論壇。這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，證券法第22條規定，聯邦法院和州法院可同時 管轄所有此類證券法訴訟。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在表面上是有效的，但股東仍然可以尋求在排他性法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力維護我們修訂和重述的公司註冊證書的排他性 論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他司法管轄區的法院執行 。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們以及我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司證書中的任何一項專屬論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的進一步重大額外費用，所有這些 都可能損害我們的業務。

60

關於前瞻性陳述的特別説明

本招股説明書包含有關我們和我們所在行業的前瞻性陳述，涉及重大風險和 不確定性。除本招股説明書中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的經營結果、財務狀況、業務戰略和計劃以及未來經營的管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以識別前瞻性陳述，因為它們包含以下詞彙：預期、相信、思考、繼續、 可能、估計、期望、意圖、可能、計劃、潛在、預測、項目、項目、應該、目標、將、或將、否定或這些詞或其他類似的術語或表達。

我們這些 前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略和財務需求。這些前瞻性 陳述受風險因素和本招股説明書其他部分中描述的大量風險、不確定因素、因素和假設的影響，除其他外，這些風險、不確定性、因素和假設涉及：

•

我們產品開發活動和臨牀試驗的成功、成本和時機；

•

我們對獲得監管批准的時間和開發項目成本的預期；

•

我們有能力為我們的運營獲得資金，包括完成我們候選產品的進一步開發和商業化所需的資金 ；

•

新冠肺炎疫情對我們業務的影響；

•

如果獲得批准，我們的候選產品的商業化；

•

我們計劃對我們的候選產品進行研究、開發和商業化；

•

我們獲取、維護、擴展、保護和執行我們知識產權的能力；

•

我們能夠在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權的情況下運營我們的業務；

•

我們利用開發、監管和商業化專業知識吸引合作者的能力；

•

未來與第三方就我們的候選產品商業化達成協議；

•

我們候選產品的市場規模和增長潛力，以及我們服務於這些 市場的能力；

•

我們候選產品的市場接受率和程度；

•

美國和其他國家的監管動態；

•

我們與第三方供應商和製造商簽訂合同的能力以及他們充分履行合同的能力；

•

已有或可能獲得的競爭性療法的成功；

•

我們吸引和留住關鍵科學或管理人員的能力；

•

我們估計的費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的準確性 ；

•

我們對《就業法案》(JOBS Act)規定的新興成長型公司和聯邦證券法規定的較小報告公司資格的期望值 ；

•

我們對此次發行所得資金的使用；以及

•

我們維持適當和有效的內部控制的能力。

61

這些風險並不是包羅萬象的。本招股説明書的其他部分可能 包含可能損害我們的業務和財務業績的其他因素。新的風險因素可能會不時出現，我們的管理層無法預測所有風險因素，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同的程度。

你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。本招股説明書中包含的前瞻性 陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。我們沒有義務更新本招股説明書中所作的任何 前瞻性陳述，以反映本招股説明書日期之後的事件或情況，或反映新信息或意外事件的發生，除非法律另有要求。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。我們的前瞻性陳述不反映未來任何收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

此外，我們認為 的陳述和類似的陳述反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本招股説明書發佈之日我們掌握的信息。雖然我們認為這些信息為這些 陳述提供了合理的基礎，但這些信息可能是有限的或不完整的。我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的， 提醒投資者不要過度依賴這些陳述。

您應該閲讀本招股説明書以及我們 作為註冊説明書證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果、活動水平、業績和成就可能與我們預期的不同。我們通過這些警告性聲明對所有 前瞻性聲明進行限定。

62

行業和市場數據

本招股説明書包含有關我們的行業和業務的估計、預測和其他信息，包括 估計的市場規模、預計的增長率和某些醫療條件的發生率。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和 由第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得本行業、業務、市場、醫療和其他信息。在某些情況下，我們沒有明確提及這些信息的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到 此類信息的一個或多個來源時，您應假定同一段落中出現的其他此類信息來自相同的來源，除非另有明確説明或上下文另有要求 。

此行業、業務、市場、醫療和其他信息涉及許多假設和 限制，請注意不要過度重視此類估計。我們沒有獨立核實任何第三方信息，也不能向您保證其準確性或完整性。雖然我們對本招股説明書中包含的所有 披露負責，並且我們相信本招股説明書中包含的市場地位、市場機會、市場規模和醫療信息是可靠的，但這些信息本質上是不準確的。此外，由於各種因素的影響，對我們未來業績和我們所在行業未來業績的預測、 假設和估計必然會受到高度不確定性和風險的影響，這些因素包括 題為風險因素的章節和本招股説明書其他部分中描述的那些因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們估計的結果大不相同。

63

收益的使用

我們估計，在扣除承銷折扣和佣金以及我們預計應支付的發售費用後，按假設的首次公開募股(IPO)價格每股 $計算，本次發行中出售普通股給我們帶來的淨收益約為100萬美元，這是本招股説明書封面上列出的價格區間的中點。如果 承銷商全面行使其超額配售選擇權，我們估計扣除承銷折扣和佣金以及估計的 我們應支付的發售費用後，我們獲得的淨收益約為100萬美元。

假設本招股説明書 封面所載我們發行的股票數量保持不變，扣除承銷折扣和佣金以及我們預計應支付的發售費用後，假設我們的首次公開募股價格(每股)每增加或減少1.00美元，我們的淨收益將分別增加或減少百萬美元。我們也可能增加或減少我們發行的股票數量。假設假設首次公開募股(IPO)價格不變，我們發行的股票數量增加或減少1,000,000股將分別增加或減少本次發行的淨收益，扣除承銷折扣和佣金後的淨收益為100萬美元。 假設首次公開募股(IPO)價格保持不變，我們的股票數量增加或減少1,000,000股將分別增加或減少此次發行的淨收益。

我們目前預計將按如下方式使用此次 發售的淨收益：

•

大約100萬美元，用於資助BDC-1001的臨牀開發，通過完成我們現有的1/2期臨牀試驗，治療4組不同的HER2表達癌症患者；

•

大約100萬美元，用於完成Ind-Enabling研究、化學、製造和控制(CMC)活動以及我們的CEA Boltbody ISAC計劃的臨牀開發；以及

•

剩餘收益用於PD-L1 Boltbody ISAC計劃、研究和開發活動，以及營運資金和一般企業用途。

然而，由於產品開發過程中固有的 不確定性，很難確切估計此次發行可能用於上述目的的淨收益。我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權 使用此次發行的淨收益。我們支出的金額和時間將取決於眾多因素，包括我們研發工作的結果、臨牀前研究和任何正在進行的 臨牀試驗或臨牀試驗的時間和成功程度、監管提交的時間以及通過未來合作獲得的現金金額(如果有的話)。在此次發行之後，我們將需要額外的資金，以便 完成臨牀開發並將我們的主要候選產品BDC-1001商業化，並完成任何其他候選產品的臨牀開發。

我們相信，通過收購或許可互補性公司、藥品或技術，可能會不時有機會擴大我們目前的業務。雖然我們目前沒有任何具體收購或 許可證內的協議、承諾或諒解，但我們可能會將淨收益的一部分用於這些目的。

在如上所述使用本次發行所得資金之前，我們打算將所得資金淨額投資於 有息投資級證券或政府證券。

64

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和 未來收益(如果有)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來有關宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會 自行決定，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會 認為相關的其他因素。

65

大寫

下表列出了截至2019年12月31日的我們的現金和現金等價物以及我們的資本：

•

實際基礎；

•

實施以下事項的備考基準：(1)將截至2019年12月31日已發行的70,490,863股可轉換優先股 在本次發行結束時轉換為同等數量的普通股；(2)在緊接本次發行結束前自動淨行使已發行認股權證時發行普通股 ，行權價為每股0.01美元，假設首次公開募股價格為每股 股$，即中期(3)經修訂和重述的公司註冊證書的備案和效力；

•

在扣除承銷折扣和佣金以及本公司應支付的預計發售費用後，預計將以調整後的基準形式以每股假定首次公開發行價格(即本招股説明書封面所述價格區間的中點)發行和出售本次發行中的普通股。 每股假設首次公開發行價格為每股$s，即本招股説明書首頁價格範圍的中點，以進一步實現本次發行中普通股的發行和銷售。

您應將此信息與我們的財務報表和本招股説明書其他地方包含的相關注釋、管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析以及本招股説明書其他地方包含的其他財務信息一起閲讀。

		截至2019年12月31日
		實際				親 表格				形式上的 作為調整後的(1)
		(以千為單位，不包括股票和每股 共享數據)
現金和現金等價物		$	34,826			$				$
可轉換優先股，面值0.00001美元，授權83,541,150股，已發行和已發行股票70,490,863股，實際；沒有授權、已發行或已發行股票，形式和調整後的形式		$	77,505			$				$
股東權益(赤字)：
優先股，面值0.00001美元；實際無授權、已發行或已發行股份； 已授權股份，無已發行或已發行股份，形式和調整後的形式			—
普通股，面值0.00001美元，授權發行1.26億股，已發行13,451,593股，實際流通股 ；授權股份， 股已發行和已發行股份，預計 形式；授權股份，已發行和已發行股份，調整後預計數			—
額外實收資本			1,825
累計赤字			(47,671	)
股東權益總額(赤字)			(45,846	)
總市值		$	31,659			$				$

(1)	假設我們在 本招股説明書封面上列出的首次公開募股(IPO)價格為每股普通股 $1，即價格區間的中點，每股增加(減少)1.00美元，現金和現金等價物、額外實收資本、股東權益總額和總資本將分別增加(減少)100萬美元，假設我們提供的股票數量保持不變，在扣除承銷折扣和佣金後，我們將增加(減少)現金和現金等價物、額外實收資本、總股東權益和總資本。 本招股説明書封面所載的假設首次公開募股價格為每股普通股 美元，即價格區間的中點，假設我們提供的股票數量保持不變，扣除承銷折扣和佣金，以及

66

預計我們應支付的產品費用。同樣，我們提供的1,000,000股普通股每增加(減少)1,000,000股將增加(減少)現金和現金等價物、 額外實收資本、股東總股本和總資本100萬美元，假設假設的首次公開募股價格為每股普通股 $$，即本招股説明書封面上的價格區間的中點，在扣除承銷折扣和佣金後保持不變。調整後的形式信息僅供參考，將取決於實際的首次公開募股(IPO)價格、發行的股份數量以及在定價時確定的本次發行的其他條款。

下表中的流通股信息基於截至2019年12月31日已發行的83,942,456股普通股(包括轉換後的 優先股)，不包括：

•

截至2019年12月31日，可通過行使已發行股票期權發行的14,109,134股普通股，加權平均行權價為每股0.37美元；

•

截至2019年12月31日，根據我們的2015股權激勵計劃，為未來發行預留的6,233,461股額外普通股 ，這些股票將在我們的2020股權激勵計劃與本次發行相關的生效時停止發行；

•

根據我們的2020股權激勵計劃為未來發行預留的普通股股份，該計劃將在本次發行的承銷協議簽署後生效，以及根據本計劃為未來 發行預留的普通股數量的任何自動增加；以及

•

根據我們的2020員工購股計劃為 未來發行預留的普通股，該計劃將在本次發行的承銷協議簽署後生效，以及根據本計劃為 未來發行預留的普通股數量的任何自動增加。

自2019年12月31日至2020年6月30日，我們以每股1.15美元的價格發行和出售了36,135,260股C-1系列優先股。

67

稀釋

如果您在本次發行中投資於我們的普通股，您的所有權權益將立即稀釋至首次公開募股(IPO)每股價格與預計價格之間的 差額，即本次發行後緊隨其後的調整後普通股每股有形賬面淨值。

截至2019年12月31日，我們的預計有形賬面淨值為 百萬美元，或每股普通股1美元。預計每股有形賬面淨值代表我們的總有形資產減去我們的總負債， 除以截至2019年12月31日的已發行普通股數量，在實施(I)在本次發行結束時將所有已發行的可轉換優先股轉換為同等數量的普通股後，以及(Ii)在緊接交易結束前 自動淨行使已發行認股權證時發行普通股，行使價為每股0.01美元。假設首次公開募股(IPO)價格為每股$， 為本招股説明書首頁定價區間的中點。

在進一步實施 以假設的首次公開募股(IPO)價格每股$出售本次發行中我們出售普通股的淨收益後，本招股説明書封面上的價格 區間的中點，扣除承銷折扣和佣金以及我們估計應支付的發售費用後，截至2019年12月31日，我們的預計有形賬面淨值為 百萬美元，或每股普通股$。這意味着我們的現有股東的預計有形賬面淨值立即增加了 $，而購買本次發行普通股的投資者的每股預計賬面淨值立即減少了$。

下表説明瞭此次發行中對投資者的每股攤薄：

假設每股首次公開發行(IPO)價格						$
截至2019年12月31日的預計每股有形賬面淨值		$
由於投資者在此次發行中購買股票，預計每股有形賬面淨值增加
預計本次發行後調整後每股有形賬面淨值
本次發行中向投資者攤薄的預計每股有形賬面淨值						$

假設本招股説明書封面所列價格區間的中點--每股首次公開募股(IPO)價格每增加(減少)1.00美元，預計本次發行後經調整的每股有形賬面淨值將增加(減少) $，向投資者攤薄的比例將增加(減少)$，前提是本招股説明書封面所列的我們提供的普通股數量保持不變，扣除承銷折扣和假設假設首次公開發行(IPO)價格保持不變，扣除承銷折扣和佣金後，我們發行的普通股數量增加1,000,000股，預計調整後的有形賬面淨值將增加每股 美元，此次發行對投資者的攤薄將減少每股$。假設假設首次公開發行(IPO)價格保持不變，扣除承銷折扣和佣金後，我們發行的普通股數量減少1,000,000股，預計調整後的有形賬面淨值將減少每股 美元，此次發行對投資者的攤薄將增加每股$。

如果承銷商全數行使購買 額外股票的選擇權，發行後調整後的有形賬面淨值預計為每股$，向現有股東提供的每股預計有形賬面淨值將增加$ ，本次發行中向投資者攤薄的每股將為$，在每種情況下，假設首次公開發行價格 為每股$，即本招股説明書首頁規定的價格區間的中點。

68

以上稀釋信息僅用於説明目的。我們預計本次發售結束後調整後的有形賬面淨值將取決於實際的首次公開募股(IPO)價格和本次發售的其他定價條款。

下表彙總了截至2019年12月31日的數據：

•

我們的現有股東和購買本次發行股票的投資者向我們購買的普通股總數 ；

•

在扣除承銷折扣和 佣金以及我們應支付的與此次發行相關的預計發售費用之前，我們的現有股東和購買本次 股票的投資者向我們支付的總對價，假設首次公開募股價格為每股$，即本招股説明書封面上規定的價格區間的中點；以及

•

現有股東為本次發行前發行的股票支付的每股平均價格，以及 購買此次發行股票的投資者支付的每股平均價格。

		購買的股份								總對價								平均值 價格 每股
		數				百分比				金額				百分比
現有股東										$								$
新投資者
總計							100	%		$					100	%

假設我們在本招股説明書首頁提出的股票數量保持不變，在扣除承銷折扣之前，假設本招股説明書封面所列價格區間的中點-每股首次公開募股價格( )每增加或減少1.00美元，投資者在本次發行中支付的總對價將分別增加或減少 百萬美元和增加或減少1%，即假設我們在本招股説明書首頁列出的首次公開募股(IPO)價格每股增加或減少1.00美元，即本招股説明書首頁列出的價格區間的中點，將分別增加或減少投資者在本次發行中支付的總對價 百萬美元和總對價百分比(假設本招股説明書首頁所列的我們提供的股票數量保持不變)。

除另有説明外，以上討論和表格假定承銷商不會行使購買 額外股票的選擇權。如果承銷商全額行使購買額外股份的選擇權，我們的現有股東將擁有%的股份，本次發行的投資者將在本次發行結束時擁有已發行普通股總數的 %。

下表中的流通股信息基於截至2019年12月31日的83,942,456股普通股(包括轉換後的 優先股)，不包括：

•

截至2019年12月31日，可通過行使已發行股票期權發行的14,109,134股普通股，加權平均行權價為每股0.37美元；

•

截至2019年12月31日，根據我們的2015股權激勵計劃，為未來發行預留的6,233,461股額外普通股 ，這些股票將在我們的2020股權激勵計劃與本次發行相關的生效時停止發行；

•

根據我們的2020股權激勵計劃為未來發行預留的普通股股份，該計劃將在本次發行的承銷協議簽署後生效，以及根據本計劃為未來 發行預留的普通股數量的任何自動增加；以及

•

根據我們的2020員工購股計劃為 未來發行預留的普通股，該計劃將在本次發行的承銷協議簽署後生效，以及根據本計劃為 未來發行預留的普通股數量的任何自動增加。

69

自2019年12月31日至2020年6月30日，我們 以每股1.15美元的價格發行並出售了36,135,260股C-1系列優先股。

只要行使了任何未償還期權，購買此次發行的投資者將進一步被稀釋。

70

選定的財務數據

截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度運營報表數據和截至 2018年12月31日和2019年12月31日的資產負債表數據均取自本招股説明書其他部分包括的經審計財務報表。我們的歷史結果不一定代表未來任何其他時期可能預期的結果。

您應閲讀下面列出的選定財務數據以及本招股説明書其他部分包含的管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析中的 附註和信息。本節中包含的選定財務數據並非 意在取代財務報表，其全部內容受本招股説明書其他部分包含的財務報表和相關附註的限制。

		截至十二月三十一日止的年度，
		2018				2019
		(以千為單位，但分享和 每股金額)
運營報表數據：
協作收入		$	—			$	215
運營費用：
研發			9,420				26,002
一般事務和行政事務			2,209				5,182
總運營費用			11,629				31,184
運營虧損			(11,629	)			(30,969	)
其他收入(費用)，淨額：
利息收入			193				524
可轉換優先股購買權負債公允價值變動			(153	)			(42	)
其他收入(費用)合計(淨額)			40				482
淨虧損和綜合虧損		$	(11,589	)		$	(30,487	)
每股基本和稀釋後淨虧損		$	(1.00	)		$	(2.18	)
加權平均流通股、基本股和稀釋股			11,555,760				13,954,354
預計每股淨虧損，基本和 攤薄(1)						$
預計加權平均流通股、基本股和稀釋股(1)

(1)	有關預計每股淨虧損和預計加權平均流通股的計算詳情，請參閲本招股説明書中其他部分的營業和全面虧損報表和財務報表附註11 。

		截止到十二月三十一號，
		2018				2019
		(單位：千)
資產負債表數據：
現金和現金等價物		$	13,634			$	34,826
總資產			15,975				48,447
營運資金(1)			11,345				27,244
總負債			3,551				16,788
可轉換優先股			28,367				77,505
累計赤字			(17,184	)			(47,671	)
股東赤字總額			(15,943	)			(45,846	)

(1)	我們把營運資本定義為流動資產減去流動負債。有關我們流動資產和流動負債的詳細信息，請參閲本招股説明書其他部分包含的財務報表和 相關注釋。

71

管理信息系統的探討與分析

財務狀況和經營業績

您應閲讀以下對我們的財務狀況和運營結果的討論和分析，以及 本招股説明書中其他地方包含的我們的財務報表和相關注釋。此討論和分析中包含的一些信息在本招股説明書的其他部分闡述，包括有關我們的業務計劃和 業務及相關融資戰略的信息，幷包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本招股説明書題為風險 因素一節中列出的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的免疫腫瘤學公司，正在開發腫瘤靶向療法，利用先天免疫系統和適應性免疫系統的力量。我們的專利Boltbody ISAC方法使用免疫刺激劑來激活包括巨噬細胞和樹突狀細胞在內的髓樣細胞，這些細胞通過吞噬直接殺死腫瘤細胞，並將腫瘤新抗原暴露給適應性免疫系統。這會導致細胞毒性T細胞的募集和額外的殺瘤髓系細胞，從而將免疫學上的冷腫瘤轉化為熱腫瘤。我們認為，這一過程導致了系統免疫記憶的發展，表位擴散到新的抗原上，這對實現長期的抗腫瘤反應至關重要。我們的主要候選產品BDC-1001是一種HER2 Boltbody ISAC，由與我們的專利TLR7/8激動劑之一結合的曲妥珠單抗的HER2靶向生物類似物組成，用於治療HER2表達的實體腫瘤患者，包括HER2低表達腫瘤的患者。在我們的臨牀前研究中，我們觀察到了完全消退和持久的抗腫瘤效果，以及良好的安全性 ，這對BDC-1001的治療潛力是令人鼓舞的。我們在2020年第一季度啟動了BDC-1001的1/2期試驗，用於治療 名錶達HER2的實體瘤患者。我們目前正處於試驗的劑量遞增部分，預計在2021年進入關鍵實體腫瘤適應症的第二階段劑量擴展，這些適應症的醫療需求尚未得到滿足。我們預計，我們的1/2期 數據將為我們的HER2 Boltbody ISAC方法提供臨牀概念驗證。我們還針對CEA和PD-L1推出了更多Boltbody ISAC候選產品，這兩種產品目前都處於臨牀前開發階段。我們預計在2022年將我們的CEA Boltbody ISAC推向臨牀。

自2015年1月成立以來，我們主要專注於公司的組織和人員配備、業務規劃、許可和開發知識產權、籌集資金、開發候選產品以及進行臨牀前研究和早期臨牀試驗。我們沒有記錄任何產品銷售收入。我們唯一的收入來自與東麗的合作。2019年3月，我們簽訂了東麗開發協議，共同開發和商業化使用東麗專利抗體的Boltbody ISAC。到目前為止，我們主要通過私募我們的可轉換優先股為我們的運營提供資金，毛收入為1.219億美元，其中包括東麗以毛收入1000萬美元購買5022,601股T系列可轉換優先股。

自成立以來，我們遭受了 運營虧損。2018年和2019年，我們的淨虧損分別為1160萬美元和3050萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為4770萬美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損 ，我們還預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

•

進行我們正在進行和計劃中的臨牀試驗；

•

繼續我們的研發計劃；

•

擴大我們的臨牀、監管、質量和製造能力；

72

•

為我們的候選產品尋求監管批准；以及

•

作為一家上市公司運營。

我們的淨虧損可能會從 季度到季度和年復一年，具體取決於我們計劃的 臨牀試驗和臨牀前研究的時間，以及我們在其他研發活動上的支出。

經營成果構成

收入

到目前為止，我們唯一的收入是來自與東麗合作的協作收入。我們正在與東麗合作開發一種Boltbody ISAC，它結合了一種針對新的腫瘤抗原靶點的專有東麗抗體。我們共同負責早期開發並提供技術和法規支持，東麗將支付 第一階段開發結束前的所有計劃費用。在這次合作中，東麗以1000萬美元的價格購買了我們T系列可轉換優先股5022,601股。我們 與東麗購買T系列可轉換優先股一起評估了合作，並從股票購買收益中將150萬美元分配給遞延收入，我們確認，隨着時間的推移，隨着我們履行對東麗的履約義務，從東麗收到的基於商定的全職等值費率和自付成本的報銷款項將作為協作收入。

我們預計，由於開發活動的時間和結果、付款的時間和金額(包括預付款和里程碑付款)以及其他因素，我們從當前協作和任何未來協作 合作伙伴獲得的任何協作收入在未來都會波動。

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，除非 並且在我們獲得監管部門的批准並將我們的候選產品商業化之前，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。

運營費用

研究與開發

研發費用主要用於早期研究和發現活動，以及我們候選產品的臨牀前和 臨牀開發。研發費用被確認為已發生，在收到用於研發的貨物或服務之前支付的款項將資本化，直到收到貨物或 服務為止。

研發費用包括：

•

外部研發費用，包括實驗室材料和用品，以及支付給合同 研究機構、調查地點和顧問，以進行我們的臨牀試驗以及臨牀前和非臨牀研究；

•

參與研發工作的個人的工資、工資税、員工福利和基於股票的薪酬費用 ；

•

與生產我們用於臨牀試驗和臨牀前研究的候選產品相關的成本，包括支付給第三方製造商的費用；以及

•

設施和其他分攤費用，包括租金、保險和 其他用品的直接和分攤費用。

73

我們的直接研發費用主要包括外部 成本，例如支付給與我們的臨牀前和毒理學研究相關的合同研究機構和顧問的費用，以及與我們臨牀前研究的材料製造相關的成本。自我們成立至2019年12月31日為止，我們的絕大多數第三方費用都與BDC-1001的研發有關。除了與東麗的合作外，我們不會將員工 成本和與我們的發現工作、實驗室用品和設施相關的成本(包括其他間接成本)分配給特定的候選產品，因為這些成本部署在多個計劃中，因此沒有單獨 分類。我們主要使用內部資源進行研究以及管理我們的臨牀前開發、過程開發、製造和臨牀開發活動。我們在所有的研究和開發活動中部署我們的人員，由於我們的員工在多個計劃中工作，因此我們目前不按候選產品來跟蹤我們的成本。

我們計劃在可預見的未來大幅增加我們的研發費用，因為我們繼續 開發候選產品，特別是考慮到處於開發後期的候選產品通常比處於開發早期階段的產品具有更高的開發成本。由於臨牀和臨牀前開發本身的不可預測性，我們無法確定 啟動的時間、未來臨牀試驗和臨牀前研究的持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發 時間表、成功概率和開發成本可能與預期大不相同。

我們預計， 我們將根據正在進行和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、法規發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，持續決定要追求哪些候選產品和開發計劃，以及為每個候選產品或計劃提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。此外，我們無法預測哪些 候選產品可能會受到未來合作的影響，何時會確保此類安排(如果有的話)，以及此類安排會在多大程度上影響我們的開發計劃和資本要求。

根據以下因素，我們未來的臨牀開發成本可能會有很大差異：

•

臨牀前和IND支持研究的數量和範圍；

•

每位患者的試驗費用；

•

需要批准的試驗次數；

•

參與試驗的地點數目；

•

進行試驗的國家；

•

登記符合條件的病人所需的時間長短；

•

參與試驗的病人人數；

•

患者接受的劑量；

•

患者的輟學率或中斷率；

•

監管機構要求的潛在額外安全監控；

•

患者參與試驗和所有 隨訪的持續時間；

•

製造我們的候選產品的成本和時間；

•

我們候選產品的開發階段；以及

•

我們候選產品的安全性和有效性。

74

一般事務和行政事務

一般和行政費用主要包括高管、財務和其他行政職能人員的工資和與員工相關的成本，包括基於股票的 薪酬。其他重大成本包括與知識產權和公司事務相關的法律費用、會計和諮詢服務的專業費用以及與設施相關的成本。

我們預計，在可預見的未來，我們的一般和管理費用將會增加，以 支持我們增加的研發活動和上市公司運營成本的增加。這些增加的成本可能包括與審計、法律、監管和 與維持納斯達克和證券交易委員會要求相關的税務相關服務、董事和高級管理人員保險費以及與上市公司運營相關的投資者關係成本相關的更高費用。

其他收入(費用)，淨額

利息收入，淨額

利息收入包括現金和現金等價物的利息。

優先股購買權負債的公允價值變動

關於我們於2016年9月發行的A-1系列可轉換優先股和於2018年7月發行的B系列可轉換優先股，投資者同意在實現預先定義的里程碑後，以原始發行價購買並出售此類優先可轉換股的額外股份。這些合同義務要求在每個報告日期作為負債入賬並重新計量為公允價值，公允價值的任何變化均作為其他收入(費用)的組成部分 報告。2018年2月和2019年7月，我們分別發行了A-1系列可轉換優先股和B系列可轉換優先股的此類增發股份，因此 這些合同義務得到清償，優先股購買權負債在購買日重新計量為公允價值，並重新分類為永久股權。

經營成果

截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度比較

		截至十二月三十一日止的年度，
		2018				2019				變化
						(單位：千)
協作收入		$	—			$	215			$	215
運營費用：
研發			9,420				26,002				16,582
一般事務和行政事務			2,209				5,182				2,973
總運營費用			11,629				31,184				19,555
運營虧損			(11,629	)			(30,969	)			(19,340	)
其他收入(費用)，淨額			40				482				442
淨虧損和綜合虧損		$	(11,589	)		$	(30,487	)		$	(18,898	)

協作收入

從2018年到2019年，收入增加了20萬美元。收入增加的原因是在2019年3月執行了東麗 開發協議，並確認了交易價格與在此期間使用基於項目小時數的輸入法執行服務所需的工時和預計總工時成正比。

75

研發費用

研發費用從2018年的940萬美元增加到2019年的2600萬美元，增加了1660萬美元。 增加的主要原因是，隨着我們完成了GLP毒理學計劃並提交了BDC-1001的IND申請，與BDC-1001和其他臨牀前計劃相關的費用增加了1220萬美元，此外，由於增加了員工人數，與人員相關的費用增加了290萬美元，與設施相關的費用增加了120萬美元。

一般和行政費用

一般和行政費用增加了300萬美元，從2018年的220萬美元增加到2019年的520萬美元。 增加的主要原因是與會計服務、法律費用和其他專業服務相關的專業服務費用增加了120萬美元，人員相關費用增加了150萬美元。 員工增加了 。

其他收入(費用)，淨額

2018年和2019年的其他淨收入分別約為10萬美元和50萬美元。增加的主要原因是利息收入增加，這是因為我們在2019年7月出售我們的可轉換優先股的淨收益4860萬美元，以及我們在2019年3月出售我們的可轉換優先股和執行東麗開發協議獲得的1000萬美元 的淨收益導致現金和現金等價物餘額增加。

流動性和資本資源

流動資金來源

自成立以來，我們在運營中出現了淨虧損和負現金流，並預計在可預見的未來，我們將繼續 出現淨虧損。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為4770萬美元。我們在2018年12月31日和2019年12月31日的淨虧損分別為1160萬美元和3050萬美元，我們 預計未來還會出現更多虧損。我們評估了我們目前的現金狀況、歷史業績、預測的現金流和有關流動性的計劃。考慮到所有這些因素，我們認為，如果沒有此次上市，我們在未來12個月內作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在 很大的疑問。

到目前為止，我們主要通過私募我們的可轉換優先股來為我們的 業務提供資金，並從此類出售中獲得了1.219億美元的毛收入。截至2019年12月31日，我們擁有3480萬美元的現金和現金等價物。 2020年6月，我們以每股1.15美元的價格出售了36,135,260股C-1系列可轉換優先股，淨收益總計4130萬美元。在達到指定的 里程碑後，買方同意額外購買39,277,459股C-2系列可轉換優先股，我們也同意出售，每股價格為1.3225美元，潛在的額外毛收入為5,190萬美元。

下表列出了我們在指定的每個時期的現金流摘要 ：

		截止的年數 十二月三十一日，
		2018				2019
		(單位：千)
提供的現金淨額(用於)
經營活動		$	(9,872	)		$	(26,343	)
投資活動			(290	)			(508	)
融資活動			19,094				48,627
現金、現金等價物和限制性現金淨增長		$	8,932			$	21,776

76

經營活動

2018年和2019年，運營活動中使用的淨現金分別為990萬美元和2630萬美元。2018年運營活動中使用的淨現金 主要是由於我們淨虧損1,160萬美元，經60萬美元的非現金費用以及110萬美元的運營資產和負債變動調整後的淨虧損。淨營業資產的變化 主要是由於我們的應付帳款和應計費用增加，這與研發費用的增加和供應商付款的時間安排有關。2019年運營活動中使用的淨現金主要是由於我們的淨虧損 3050萬美元，經190萬美元的非現金費用以及230萬美元的運營資產和負債變化調整後。淨營業資產的變化主要是由於我們的應收賬款和應計費用增加 與研發費用的增加和供應商付款的時間安排有關，以及我們與2019年簽訂的東麗開發協議項下未履行的履約義務相關的遞延收入的增加(br}被我們的經營租賃負債的增加部分抵消)。

投資活動

投資活動中使用的淨現金是由於在所有列報期間購買了其他資產以及財產和設備。

融資活動

2018年融資活動提供的淨現金為1910萬美元，這是由於2018年7月發行可轉換優先股的淨收益為1910萬美元。2019年融資活動提供的淨現金為4860萬美元，這是由於我們發行了39,913,673股可轉換優先股 的淨收益4860萬美元。

資金需求

如果不兑現此次發行的預期淨收益，我們認為我們現有的現金和現金等價物 不足以為我們未來12個月的運營提供資金。因此，我們得出的結論是，我們作為一家持續經營的公司能否繼續下去，存在很大的疑問。有關我們評估的其他信息，請參閲本招股説明書其他部分包含的財務報表附註1 。同樣，我們的獨立註冊會計師事務所在其截至2019年12月31日和截至 12月31日的年度財務報表報告中包含了一段解釋性段落，描述了我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業存在重大疑問。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，此次發行的估計淨收益，加上我們 現有的現金和現金等價物，將足以為我們至少從本招股説明書發佈之日起的未來幾個月的運營提供資金。具體地説，我們預計此次發行的淨收益將使我們能夠進行臨牀試驗，為BDC-1001在多個應用領域的持續研發提供資金，併為其他研究和開發活動提供資金。然而，我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與此大不相同 。我們基於一些可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更快地耗盡我們的資本資源。此外，在臨牀試驗中測試候選產品的過程成本高昂，這些試驗的進展和費用的時間 也不確定。

我們未來的資本需求將取決於許多因素， 包括：

•

我們臨牀試驗的類型、數量、範圍、進展、擴展、結果、成本和時間；

•

針對我們的候選產品或其他潛在候選產品或我們 正在進行或可能選擇在未來進行的適應症的臨牀前研究；

77

•

對我們的候選產品進行監管審查的結果、時間和成本；

•

我們候選產品的製造成本和時間，包括商業製造；

•

我們努力加強運營系統和增聘人員，以履行我們作為上市公司的義務，包括加強財務報告的內部控制；

•

隨着我們臨牀前和臨牀活動的增加，僱傭更多人員和顧問的相關成本 ；

•

如果任何候選產品獲得批准，建立或確保銷售和營銷能力的成本和時間；

•

我們有能力獲得足夠的市場接受度、覆蓋面和來自第三方付款人的足夠補償 任何批准的產品都有足夠的市場份額和收入；

•

患者是否願意支付費用 自掏腰包對於任何經批准的產品，在第三方付款人沒有承保和/或足夠補償的情況下；

•

建立和維護協作、許可和其他類似安排的條款和時間；

•

獲得、維護、保護和執行我們的專利和其他知識產權的成本 ；以及

•

與我們可能獲得許可或收購的任何候選產品、產品或技術相關的成本。

在我們能夠從銷售我們的候選產品中獲得可觀的 收入之前，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。 但是，我們可能無法在需要時以優惠條款或根本無法籌集更多資金或達成此類其他安排。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和股權融資(如果 可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方合作、 或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、未來收入流或研究計劃的寶貴權利，或者可能不得不以對我們不利的條款授予許可，和/或可能 降低我們普通股的價值。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者 授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷此類候選產品。

合同義務和承諾

下表彙總了截至2019年12月31日我們的合同義務和承諾：

		按期到期付款
		總計				較少 比1年				1-3 年數				3-5 年數				更多 比5年
		(單位：千)
經營租賃義務(1)		$	11,863			$	3,644			$	4,051			$	3,198			$	970
總計		$	11,863			$	3,644			$	4,051			$	3,198			$	970

(1)	我們的經營租賃義務與我們在加利福尼亞州雷德伍德城的兩個設施有關。根據2023年1月到期的運營租約，我們租賃了9,400平方英尺的辦公空間和25,956平方英尺的

78

運營租約將於2025年7月到期的辦公和實驗室空間。2019年12月31日之後，我們簽訂了45,690平方英尺寫字樓和 實驗室空間的租賃協議，該協議將於2031年5月到期，毗鄰我們位於加利福尼亞州雷德伍德城的總部設施。新的租賃協議還為我們現有的25,956平方英尺的設施提供了租賃，使其與 新設施同時終止。在新租賃協議期限內，我們對新設施的合同義務約為3380萬美元，對延長我們現有設施的合同義務約為1180萬美元。

我們在正常業務過程中與臨牀試驗地點和臨牀用品製造商以及 供應商簽訂臨牀前研究和其他用於運營目的的服務和產品的合同。這些合同一般規定在通知期後終止，因此屬於可撤銷合同，不包括在上表中。

根據下面討論的供應協議和許可協議，我們沒有將潛在的或有付款義務 包括在上面的表格中，因為此類付款的時間和可能性尚不清楚。這些付款通常只有在達到某些開發、管理或商業里程碑時才到期和支付。

合同供應協議

2019年3月，我們與EirGenix，Inc.簽訂了一項供應協議，根據該協議，EirGenix同意在 非獨家的基礎上向我們供應EG12014的原料藥，其單克隆抗體正在開發為曲妥珠單抗的生物類似物，我們將其用於生產我們的BDC-1001 HER2 Boltbody ISAC。根據該協議，根據我們的HER2 Boltbody ISAC實現的某些監管里程碑，我們必須向EirGenix支付里程碑式的 總計200萬美元。有關我們與EirGenix的供應協議的更多信息，請參閲 《商業與製造》。

許可和協作協議

2015年5月和2018年6月，我們與斯坦福大學簽訂了許可協議，根據該協議，斯坦福大學根據與我們的Boltbody ISAC專有技術和用於癌症免疫治療的髓系調製相關的某些專利，分別授予我們全球獨家許可 。根據這些協議，我們有義務支付每年的許可證維護費，這些費用是象徵性的，並可在適用年度從根據此類協議支付給斯坦福大學的任何版税中扣除。在每個協議中，我們都需要為符合某些專利頒發、臨牀和監管里程碑的協議下的第一個許可產品 支付總計40萬美元的里程碑式付款，併為每一次額外的監管批准支付20萬美元的額外里程碑式付款。我們還在每份協議中同意向斯坦福大學支付許可產品淨銷售額的斯坦福分級 版税，按較低的個位數百分比計算，但須按慣例減少。我們的版税義務在每個協議期限內持續存在，我們需要為在協議期限內製造、使用、進口或提供銷售但在協議期限之後銷售的任何許可產品支付 版税。此外，在每份協議中，我們都有義務根據再許可日期 向斯坦福支付一定比例的對價，這是我們因向許可專利授予再許可而獲得的。根據每項協議，我們將報銷斯坦福大學的專利費用，包括協助我們起訴和維護許可專利所產生的合理費用。有關我們與斯坦福的許可協議的更多信息，請參閲商業許可和協作協議。

表外安排

在2018年和2019年期間，我們沒有任何根據SEC規則和法規定義的表外安排 。

79

關於市場風險的定量和定性披露

利率風險

截至2019年12月31日，我們的現金和現金等價物包括隨時可用的支票賬户中的現金和貨幣 市場賬户中的現金。我們不持有任何短期投資。因此，我們投資組合的公允價值對利率變化相對不敏感。

外幣風險

我們面臨着與外幣匯率變化相關的市場風險。我們與位於 美國境外的供應商簽訂合同，某些發票以外幣計價。我們會受到與這些安排相關的外幣匯率波動的影響。我們目前沒有對衝我們的外匯兑換風險。截至2019年12月31日，我們以外幣計價的負債為40萬美元。由於我們現金和現金等價物的性質，假設利率立即發生10%的變化不會對我們的現金和現金等價物的公允價值產生實質性影響。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析基於我們的財務 報表，該報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。編制這些財務報表要求我們在財務報表和附註中做出影響資產、負債和費用報告金額以及或有資產和負債披露的估計和判斷。我們的估計基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及各種其他因素，這些因素被認為在當時的情況下是合理的，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值做出判斷的基礎，這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來不太明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同 。雖然我們的重要會計政策在本招股説明書其他部分的財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策和估計 對我們財務報表的編制最為關鍵。

收入確認

自2018年1月1日起，我們採用了ASC主題606的規定，與客户簽訂合同的收入， 或ASC 606，使用修改的回溯過渡方法。根據ASC 606，我們確認收入是因為研究和開發活動的執行金額反映了我們期望從這些 商品和服務中獲得的對價。

在呈列的所有期間，我們都按照ASC 606的規定確認收入。. 根據ASC 606，我們執行以下五個步驟，以確定我們在履行每個協議下的義務時應確認的適當收入金額：

•

合同中承諾的貨物和服務的標識；

•

確定承諾的貨物或服務是否為履約義務，包括它們在合同上下文中是否 不同；

•

交易價格的計量，包括對可變對價的任何約束；

•

將交易價格分配給履行義務；以及

•

當我們履行每項履約義務時，確認收入。

如果協議包括我們的知識產權許可，並且該許可被確定為有別於協議中確定的其他 履行義務，我們確認分配給

80

許可證轉讓給客户，客户能夠使用許可證並從中受益。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來 評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是在一段時間內還是在某個時間點得到滿足，如果隨着時間的推移，確定衡量進展的適當方法，以便 確認來自不可退還的預付費用的收入。我們在每個報告期評估進度衡量標準，並在必要時調整績效衡量標準 和相關收入確認。

關於我們對東麗開發協議的評估，我們確定了 多個交付商品和服務的承諾，其中包括：(I)技術和專利、信息和專有技術的許可證；以及(Ii)開發服務， 包括我們提供的研究服務、技術和監管支持。我們為協議下的所有交付內容確定了一項履約義務，因為交付的要素在合同範圍內要麼不能區分，要麼不能 區分。因此，我們將確認固定或可確定協作的收入，其金額與 預期交付其履行義務的期間內發生的時數和預計總時數成正比。我們會在適當的時候定期檢查和更新估計小時數，從而調整該期間確認的收入百分比。雖然我們預估的這些變化不會對我們報告的現金流 產生影響，但這一時期記錄的收入可能會受到實質性影響。

在滿足上述收入確認標準之前收到的金額 將確認為遞延收入，直到滿足所有適用的收入確認標準。遞延收入是指收到的尚未賺取的付款部分。

應計研究與開發費用

我們需要估計我們根據與供應商、顧問和CRO簽訂的合同承擔的費用， 與開展研發活動相關的費用。這些合同的財務條款因合同而異，可能導致付款流程與 此類合同提供材料或服務的期限不匹配。我們在財務報表中通過將研發費用與服務和努力支出的時間相匹配來反映這些費用。

我們根據臨牀前研究的進展(通過研究或相關活動的各個方面的時間來衡量)來核算這些費用。我們通過審查基礎合同以及與我們的第三方服務提供商和我們的人員討論正在進行的研究或其他服務的進度來確定應計估計。 在研究過程中，如果實際結果與估計結果不同，我們會調整費用認知率。

雖然我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所執行服務的 狀態和時間的估計與所執行服務的實際狀態和時間不同，可能會導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。到目前為止，我們對此類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異 。

優先股購買權負債

我們已經進行了可轉換優先股融資，除了最初的成交外，投資者還同意在實現某些商定的里程碑的情況下以固定價格購買該可轉換優先股的額外股份。 我們同意以固定價格出售該可轉換優先股的額外股份。我們評估這項購買權，並評估其是否符合 獨立工具的定義，如果符合，則確定購買權負債的公允價值並將其記錄在資產負債表上，募集的剩餘收益分配給可轉換優先股。優先股 購買權負債在每個報告期重新估值，負債的公允價值變動記為其他收入(費用)的一部分，淨額為

81

營業報表和全面虧損。優先股購買權負債在結算時重新估值，由此產生的公允價值屆時重新分類為可轉換 優先股。優先股購買權負債的估計公允價值是使用估值模型確定的，該估值模型考慮了實現必要里程碑的可能性、我們的資本成本、優先股預計未償還時間 、可轉換優先股收到的對價、為滿足優先股購買權而發行的股份數量以及價格，以及首次公開募股完成的可能性 。

在確定我們的優先股購買權負債的公允價值時，有許多內在的判斷和估計。如果我們做出不同的假設，我們優先股的賬面價值、淨虧損和每股普通股淨虧損可能會有很大不同。

基於股票的薪酬費用

基於股票的薪酬支出是指授予日在獎勵的 必需服務期(通常是歸屬期間)內以直線方式確認的股權獎勵的公允價值的成本。我們使用Black-Scholes期權定價模型估計股票期權獎勵的公允價值，並在發生沒收時確認沒收。

對於限制性股票獎勵，獎勵的公允價值是我們的普通股在授予日的估計公允價值，由我們的董事會決定 。

Black-Scholes期權定價模型需要使用主觀假設， 包括無風險利率、預期股價波動、股票期權預期期限、預期股息收益率以及授予日標的普通股的公允價值。假設的變化可能會 對公允價值以及最終確認多少基於股票的薪酬支出產生重大影響。這些輸入是主觀的，通常需要大量的分析和判斷才能形成。有關我們在應用Black-Scholes期權定價模型以確定2018年和2019年授予的股票期權的估計公允價值時使用的某些具體假設的信息，請參閲本招股説明書其他部分包括的財務報表附註10。

截至2019年12月31日，與股票期權相關的未確認股票薪酬支出為260萬美元 ，預計將在約3.3年的加權平均期間確認為支出。

普通股估值

在進行公允價值 計算時，我們需要估計作為股權獎勵基礎的普通股的公允價值。作為我們股權獎勵基礎的普通股的公允價值是由我們的董事會在每個授予日確定的，同時考慮了管理層的意見和獨立的第三方估值分析。所有 購買我們普通股股票的期權都將根據我們在授予日期 已知的信息，以不低於授予日這些期權相關普通股每股公允價值的行權價授予。在我們的普通股沒有公開交易市場的情況下，在每個授予日，我們都會對普通股的公允價值進行估算，以確定期權授予的行權價格。我們對普通股公允價值的確定採用與美國註冊會計師協會會計和估值指南一致的方法、方法和假設：作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值 或者練習輔助器。

我們的董事會考慮了各種客觀和主觀 因素，以及管理層的意見，以確定我們普通股的公允價值，包括：

•

我們的開發階段和業務戰略，包括我們候選產品的研發狀況以及與我們的業務和行業相關的重大風險；

82

•

我們的經營業績和財務狀況，包括我們的可用資本資源水平；

•

生命科學和生物技術領域上市公司的估值，以及最近完成的同行公司的合併和收購；

•

作為一家民營公司，我國普通股缺乏市場化；

•

我們在公平交易中出售給投資者的可轉換優先股的價格，以及我們的可轉換優先股相對於我們普通股的權利、優先權和特權；

•

在當時的市場條件下，為我們普通股持有者實現流動性事件的可能性，如首次公開募股(IPO)或出售我們公司的可能性；

•

本行業的趨勢和發展；以及

•

影響生命科學和生物技術行業的外部市場狀況。

實踐援助規定了幾種確定企業價值的估值方法，如成本、收入和市場方法，以及將企業價值分配到普通股的各種方法。成本法根據複製或更換資產的成本來確定企業的價值 減去折舊和功能或經濟上的陳舊(如果存在)。收益法根據合理反映我們未來業務的未來現金流現值確定企業價值，並以適當的風險調整貼現率或資本化率折現至 現值。市場法的基礎是假設一項資產的價值等於具有相同特徵的替代資產的價值。我們的估值中考慮了每種 估值方法。

截至2019年12月31日，我們使用收益法和期權定價方法(OPM)估計了我們的業務和基礎股票期權授予的企業價值 ，以將企業價值分配給各種股票類別。未來現金流的現值被用來估計我們的 當前權益價值。根據OPM，股票的估值是通過創建一系列看漲期權來進行的，這些期權的行使價格基於每個股權類別的清算偏好和轉換條款。優先股和普通股的價值是通過分析這些選項 推斷出來的。考慮到各種潛在流動性結果的不確定性，以及考慮到我們處於早期發展階段，選擇和支持具體結果的難度，我們認為OPM是當時最合適的方法。2020年，我們改用OPM和概率加權預期收益率(PWERM)的混合方法。PWERM是一種基於情景的分析，基於預期未來投資回報的概率加權現值( )估計每股價值，考慮到我們可以獲得的每種可能結果，以及每種股票類別的經濟和控制權。在這種混合方法下，我們考慮了預期的首次公開募股(IPO)流動性 情景，但也使用了OPM在近期首次公開募股(IPO)不發生的情況下捕捉所有其他情景。IPO流動性情景股權價值是基於生命科學和生物技術行業最近的IPO估值進行估計的，並根據預期的IPO時機貼現至現值。OPM方案的股權價值是根據最近的一項獨立可轉換優先股融資的條款確定的，這意味着股權價值由 考慮到我們的資本結構以及我們每類股票的權利和偏好而確定。

我們進一步調整了 普通股的公允價值，以認識到由於我們的股東無法進入與上市公司股東類似的公開交易市場而導致與普通股相關的流動性不足 。因此，我們根據加權平均預期流動性時間，應用折扣來反映我們普通股缺乏市場性。

在確定我們普通股的公允價值時，有許多內在的判斷和估計。這些 判斷和估計包括對我們未來經營業績、完成首次公開募股(IPO)或其他流動性事件的時間以及適當估值方法的確定的假設。如果我們做了不同的 假設，我們的基於股票的薪酬費用、淨虧損和淨虧損

83

普通股可能存在顯著差異。本次發行結束後，我們普通股的公允價值將基於納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)報告的我們普通股的收盤價 。

假設公開發行價為每股 美元，這是本招股説明書封面上設定的估計發行價區間的中點，基於這一假設，截至2019年12月31日，所有未償還股票期權的內在價值為100萬美元，其中100萬美元與既有期權有關，100萬美元與非既有期權有關。

新興成長型公司和規模較小的報告公司現狀

2012年4月，《就業法案》頒佈。就業法案第107條規定，新興成長型公司 可以利用證券法第7(A)(2)(B)條規定的延長過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。因此，新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則 ，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不使用新的或修訂的會計準則的豁免，因此，我們將遵守與其他非新興成長型公司的上市公司相同的新的或修訂的 會計準則。我們打算依賴就業法案提供的其他豁免，包括但不限於不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的審計師認證 要求。

我們也是一家規模較小的報告公司， 這意味着我們由非附屬公司持有的股票的市值加上此次發行給我們帶來的毛收入總額不到7億美元，我們在最近結束的財年的年收入 不到1億美元。如果(I)在第二財季的最後一個工作日， 非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或者(Ii)在最近結束的 財年，我們的年收入不到1億美元，並且截至第二財季最後一個工作日，非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會在此次發行後繼續成為一家規模較小的報告公司。(I)在第二財季的最後一個工作日，我們由 非關聯公司持有的股票的市值低於2.5億美元，或者(Ii)我們在最近結束的 財年的年收入不到1億美元。如果我們在停止 成為新興成長型公司時是一家較小的報告公司，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可以選擇在我們的Form 10-K年度報告中僅顯示最近兩個財政年度的已審計財務報表，並且與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關 高管薪酬的披露義務。

淨營業虧損和研發結轉等所得税信息

截至2019年12月31日，我們有聯邦和州NOL結轉分別為4620萬美元和4630萬美元， 。聯邦NOL包括440萬美元，可用於抵消高達100%的未來應税收入，除非以前使用，否則將於2035年開始到期，另有4180萬美元不會到期。到期結轉的淨營業虧損 可能到期未使用，無法抵銷未來所得税負債。不受到期影響的聯邦NOL每年可無限期抵銷高達80%的應税收入。 州NOL結轉將於2035年開始到期，除非以前使用過。截至2019年12月31日，我們還有聯邦和州研究信貸結轉，分別為150萬美元和130萬美元。聯邦研發税收抵免結轉從2038年開始到期，除非以前使用過，而州研發税收抵免結轉不會過期。由於圍繞這些資產變現的不確定性，我們已經針對我們的NOL和 研發積分建立了估值津貼。

我們尚未 完成第382節的研究，以評估所有權變更是否已發生，或者自我們成立以來，由於此類研究的複雜性和成本，以及未來可能會有更多此類所有權變更的事實，是否發生了多次所有權變更。根據《國税法》第382和383條，如果所有權在三年內累計變動超過50%，我們的NOL和研發税收抵免結轉的年度使用可能會受到限制。

84

近期發佈的會計公告

2016年2月，財務會計準則委員會發布了會計準則更新，或ASU，第2016-02號，租賃(主題842)。ASU 2016-02提供了新的全面租賃會計指導，取代了現有的租賃指導。新標準 確立了使用權，或ROU，即要求承租人在資產負債表上記錄所有租賃的ROU資產和租賃負債的模式。租賃將被 分類為財務或經營性租賃，分類會影響損益表中的費用確認模式。該指南適用於所有公共企業實體和某些非營利組織2018年12月15日之後開始的財年中的實體，以及2021年12月15日之後開始的財年中的所有其他實體。我們在2019年1月1日採用了主題842 採用了修改後的回溯法，沒有重述比較期間。我們選擇應用實用的權宜之計套餐，該套餐允許我們不必重新評估之前關於租賃識別、租賃分類 和初始直接成本的結論。此外，我們作出了會計政策選擇，將期限在12個月或以下的租賃排除在確認要求之外。我們沒有選擇使用事後諸葛亮的實際權宜之計。由於2019年1月1日採用了該標準，我們根據資產負債表上租賃的固定付款總額190萬美元和淨資產收益率200萬美元的現值確認了租賃負債。 採用新標準對我們的運營報表和全面虧損或現金流沒有實質性影響。

2017年8月，FASB發佈了ASU No.2017-12，衍生品和套期保值(主題815), 針對套期保值活動的會計改進 。新指南通過更改 合格對衝關係的指定和衡量指南以及對衝結果的呈現，更好地協調了實體的風險管理活動和對衝關係的財務報告。新的指導意見還做出了一些有針對性的改進，以簡化對衝會計準則的應用，減輕對衝文件要求和評估對衝有效性的行政負擔 。該標準在2018年12月15日之後的財年生效，並允許提前採用。我們選擇在2018年1月1日提前採用該標準。採用 新標準並未對我們的財務報表和相關披露產生實質性影響。

新會計公告尚未採用

2018年8月，FASB發佈了ASU第2018-13號，披露 框架-公允價值計量披露要求的變化。該標準的主要重點是提高公允價值計量的披露要求的有效性。該標準適用於從2019年12月15日開始的 財年和過渡期。我們目前正在評估採用這一標準的影響。

85

生意場

概述

我們是一家臨牀階段的免疫腫瘤學公司，正在開發腫瘤靶向療法，利用先天免疫系統和適應性免疫系統的力量。我們的專利Boltbody ISAC方法使用免疫刺激劑來激活包括巨噬細胞和樹突狀細胞在內的髓樣細胞，這些細胞通過吞噬直接殺死腫瘤細胞，並將腫瘤新抗原暴露給適應性免疫系統。這會導致細胞毒性T細胞的募集和額外的殺瘤髓系細胞，從而將免疫學上的冷腫瘤轉化為熱腫瘤。我們認為，這一過程導致了系統免疫記憶的發展，表位擴散到新的抗原上，這對實現長期的抗腫瘤反應至關重要。我們的主要候選產品BDC-1001是一種HER2 Boltbody ISAC，由與我們的專利TLR7/8激動劑之一結合的曲妥珠單抗的HER2靶向生物類似物組成，用於治療HER2表達的實體腫瘤患者，包括HER2低表達腫瘤的患者。在我們的臨牀前研究中，我們觀察到了完全消退和持久的抗腫瘤效果，以及良好的安全性 ，這對BDC-1001的治療潛力是令人鼓舞的。我們在2020年第一季度啟動了BDC-1001的1/2期試驗，用於治療 名錶達HER2的實體瘤患者。我們目前正處於試驗的劑量遞增部分，預計在2021年進入關鍵實體腫瘤適應症的第二階段劑量擴展，這些適應症的醫療需求尚未得到滿足。我們預計，我們的1/2期 數據將為我們的HER2 Boltbody ISAC方法提供臨牀概念驗證。我們還針對CEA和PD-L1推出了更多Boltbody ISAC候選產品，這兩種產品目前都處於臨牀前開發階段。我們預計在2022年將我們的CEA Boltbody ISAC推向臨牀。

我們的Boltbody ISAC 方法開創了一種新的免疫療法，通過激活和招募髓系細胞，將抗體靶向的精確性與先天和適應性免疫系統的力量結合在一起，從而 重新編程腫瘤微環境，以激發適應性免疫反應。我們的Boltbody ISAC是系統提供的，但通過高度有針對性的方法在當地發揮作用，通過以下旨在優化安全性和避免系統性免疫刺激的三因素身份驗證流程，觸發深刻的 局部抗腫瘤免疫級聯。

1.

腫瘤抗原識別：我們的選擇性和特異性腫瘤靶向Boltbody ISACs識別並將 特異性結合到目標抗原表達的腫瘤上。

2.

依賴於FCR的吞噬作用：優化的Fc結構域的結合 觸發髓系介導的Boltbody ISAC結合腫瘤細胞的吞噬作用。這個過程直接殺死表達抗原的腫瘤細胞，並將腫瘤新抗原運送到髓系細胞。

3.

TLR介導的激活：我們專有的TLR激動劑結合物 激活髓樣細胞，使腫瘤相關新抗原呈遞給細胞毒性T細胞，從而啟動機體的適應性抗腫瘤免疫反應，並將免疫學上的冷瘤轉化為熱瘤 。此外，這些激活的髓樣細胞還鼓勵額外的髓樣細胞介導的吞噬作用，以放大先天和獲得性免疫反應。

在此三因素認證期間，腫瘤相關髓樣細胞吞噬Boltbody ISAC結合的腫瘤細胞，攜帶腫瘤新抗原，並遷移到淋巴結，在那裏它們介導腫瘤反應性T細胞的激活和快速擴張，以清除腫瘤細胞，包括那些沒有初始靶抗原的細胞。因此，患者的免疫系統決定哪些新抗原對消除靶腫瘤最重要。我們認為，這代表了系統免疫記憶的發展，表位擴散到新的抗原上，這將導致 長期的抗腫瘤反應。

與單純尋求緩解免疫抑制的免疫腫瘤學方法不同，Boltbody ISACs通過在癌症免疫循環的多個時間點啟動免疫系統來發揮作用。Boltbody ISACs激活腫瘤相關的髓樣細胞，導致腫瘤吞噬，並將腫瘤新抗原呈遞給T細胞，從而產生高效的抗癌反應。以下關鍵功能為我們提供了

86

在各種實體腫瘤上開發強大的應用程序，旨在提供有效和安全的治療方法，提供持久的反應。

•

解決問題的能力 難治之症實體瘤，包括那些對當前治療無效的腫瘤;

•

激發身體的先天和獲得性免疫反應；

•

隨着表位的擴散產生免疫記憶，以提供長期的抗腫瘤反應並防止復發；

•

靶向腫瘤抗原的能力，細胞表面表達密度較低；

•

通過TLR活性和選擇性以及Fc工程調節髓系細胞活性的能力；

•

良好的安全性和耐受性 通過避免意外的全身性免疫刺激; 和

•

有可能使適應性免疫反應有缺陷的患者受益。

我們的主要候選產品BDC-1001目前正在臨牀開發中，用於治療HER2表達的實體瘤患者，包括HER2低表達腫瘤的患者。我們將BDC-1001設計為Boltbody ISAC，由HER2靶向的生物相似曲妥珠單抗與我們的專利TLR7/8激動劑之一結合而成，以最大限度地發揮潛在的抗腫瘤反應。通過我們的臨牀前研究，我們已經證明，全身給藥HER2 Boltbody ISACs表現出局部的免疫激活，導致單劑活性，產生完全的腫瘤消退和免疫記憶，對抗具有表位擴散的癌症。此外，臨牀前數據顯示，對對曲妥珠單抗和阿多曲珠單抗有抗藥性的腫瘤具有令人信服的抗腫瘤效果，免疫記憶對不再表達HER2抗原的腫瘤細胞提供保護。我們觀察到的臨牀前抗腫瘤反應，加上基於GLP毒理學研究的良好安全性，使我們相信BDC-1001為HER2表達的癌症(包括HER2低表達腫瘤)患者提供了長期和有意義的反應的潛力。我們在2020年第一季度啟動了BDC-1001的1/2期試驗，用於治療表達HER2的實體瘤患者。我們目前正處於試驗的劑量遞增部分，預計2021年將在四個具有臨牀重要性和商業吸引力的適應症上進入第二階段劑量擴展。我們預計，我們的1/2期數據將為我們的HER2 Boltbody ISAC方法提供臨牀概念驗證。

我們的第二個項目將重點放在CEA上，CEA是一種眾所周知的腫瘤抗原，在各種有重大醫療需求但未得到滿足的實體腫瘤中過度表達，包括但不限於結直腸癌、非小細胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌。CEA在這些癌症的細胞表面上調，並顯示最小的受體介導的內化進入癌細胞。CEA使我們能夠針對這些癌症，其中一些是免疫寒冷的。 在我們的臨牀前研究中，我們觀察到了有希望的體內和體外培養在異種移植模型中具有顯著的抗腫瘤活性。我們預計在2022年將我們的CEA Boltbody ISAC推向臨牀。

我們的第三個項目，PD-L1 Boltbody ISAC，專注於治療對免疫檢查點阻斷無反應或變得無效的 腫瘤患者。這包括每年影響數百萬患者生活的超過15種不同的腫瘤類型。我們的PD-L1方案是一種三功能療法，其機制如下：1)抗體依賴的腫瘤細胞吞噬作用；2)髓系激活和適應性T細胞反應；3)Pd-L1/Pd-1檢查點抑制。在我們的臨牀前研究中，與單獨使用檢查點抑制相比，我們觀察到了更好的抗腫瘤效果，並使用我們的PD-L1 Boltbody ISAC誘導了同基因小鼠模型 的免疫記憶。

我們的管道

我們正在利用我們的髓系生物學專業知識來建立一條強大的免疫刺激、髓系參與的治療藥物管道。我們目前的渠道如下圖所示。除了下面的程序外，

87

我們還在探索傳統上難以用藥的各種眾所周知的靶點，我們的髓系專業知識和Boltbody ISAC方法可能會釋放這些 有希望的抗原作為可行癌症靶點的潛力。我們擁有所有列出的節目的全球獨家轉播權。

在此圖中，HER2=人表皮生長因子受體2；CEA=癌胚抗原；PD-L1=程序性細胞死亡配體1；TAM1=腫瘤相關巨噬細胞1抗原；NSCLC=非小細胞肺癌；CRC=結直腸癌；SCLC=小細胞肺癌。

我們的公司歷史和團隊

我們公司成立於2015年，旨在捕捉我們的創始人埃德加·G·恩格曼博士的開創性工作，他是斯坦福大學醫學院病理學和醫學教授，也是斯坦福癌症研究所免疫學和免疫療法項目的聯席主任。恩格曼博士在將癌症免疫療法從工作臺轉化到牀邊方面的專業知識包括髮現了一種基於樹突狀細胞的技術，該技術是FDA批准的第一種主動免疫療法的基礎。也是在恩格曼實驗室，前景看好的新免疫療法激活了腫瘤中的樹突狀細胞。在原地，而不需要移除和激活它們在體外，是與Yaron Carmi博士合作發現的，並導致Bolt 生物療法公司的成立。英格曼實驗室的持續研究促使科學聯合創始人邁克爾·阿隆索博士和謝利·阿克曼博士發明了構成我們前景看好的Boltbody ISAC平臺基礎的技術。

我們組建了一支在髓系生物學、藥物發現和開發方面擁有豐富經驗的高素質管理團隊來執行我們的使命。我們的科學創始人和管理團隊共同在免疫學、腫瘤學藥物開發和病人護理方面擁有豐富的經驗。我們是業內資深人士，曾在Alder、Astellas、Gilead、Jazz、Roche/Genentech、Sunesis等公司擁有 經驗。我們的團隊共同在其他公司發現、開發和商業化了許多已獲批准的療法，如Alecensa、Cytovene、Evenity、Gazyva、Herceptin、Kadcyla、Polivy、Perjeta、Rituxan、Tecentriq、Valcell、Venclexta和Vyepti。自成立以來至2020年6月30日，我們總共籌集了1.22億美元的總收益 ，我們的投資者包括Novo Holdings、Vivo Capital、Pivotal BioVenture Partners、Sofinnova Investments、南豐生命科學、RA Capital Management、Surveyor Capital(A Citadel Company)、Rock Springs Capital、輝瑞風險投資公司(Pfizer Ventures)和 Samsara BioCapital。

88

戰略

我們的目標是成為一家領先的免疫腫瘤學公司，利用我們的髓樣生物學專業知識和專利的Boltbody ISAC 方法來發現、開發和商業化變革性治療，以滿足癌症方面尚未得到滿足的關鍵醫療需求。我們戰略的主要組成部分是：

•

利用我們的Boltbody ISAC方法和髓系專業知識開發我們的免疫激活療法 。我們在髓系生物學和免疫腫瘤學方面的專業知識引導我們研究實體腫瘤中的各種腫瘤抗原，在這些實體腫瘤中，仍有大量的醫療需求未得到滿足。我們在藥物化學和mAb工程方面的專業知識，以及我們調節TLR接頭有效載荷的能力，使我們能夠優化針對任何特定腫瘤抗原的候選產品的治療概況，作為我們研究和發現工作的一部分，以產生持久的抗腫瘤反應。我們相信 我們的方法適用於廣泛表達在癌症上的腫瘤相關抗原，包括那些對現有療法無效的腫瘤相關抗原。

•

迅速推進我們的鉛Boltbody ISAC候選產品 BDC-1001的開發，用於治療HER2表達的癌症患者。BDC-1001目前正在進行1/2期臨牀試驗，用於治療表達HER2的實體瘤患者。基於我們前景看好的臨牀前活性，BDC-1001有可能作為單一療法和現有療法聯合治療HER2表達的實體瘤患者而有效。雖然目前批准的HER2靶向藥物對於一些表達HER2的實體瘤患者來説是重要而有效的治療選擇，但很大比例的患者對這些治療沒有反應，在最初有效後出現腫瘤進展，或者不適用於當前的HER2靶向治療。這些龐大的患者羣體沒有足夠的治療選擇可供他們選擇。因此，我們打算在多種HER2表達的癌症中快速發展BDC-1001，包括在HER2表達的癌症和某些HER2低表達的癌症中。

•

儘快推進我們的流水線，重點放在其他有希望的目標上，包括CEA和PD-L1。我們強大的流水線包括CEA Boltbody計劃和PD-L1 Boltbody計劃，我們已經觀察到這兩個計劃具有良好的臨牀前活性。這些計劃代表着 將我們的Boltbody ISAC方法與尋求抑制關鍵腫瘤學途徑的傳統免疫腫瘤學療法區分開來的更多機會。相比之下，我們的Boltbody ISACs利用目標腫瘤抗原將附近的髓樣細胞 帶入目標腫瘤微環境，以啟動強大的先天和獲得性免疫反應。我們相信，這種差異化的方法可以通過產生持久的抗腫瘤反應來改善患者的生活。

•

繼續投資於我們的髓系專業知識和Boltbody ISAC方法，以探索我們 靶向免疫療法治療癌症的全部潛力。我們的專業知識、嚴謹和不偏不倚的數據驅動方法可能會帶來額外的研究和發現計劃，這些計劃是對我們的Boltbody ISAC方法和我們不斷增長的天然免疫刺激劑庫的補充或獨立。我們的研究和發現工作正在為Boltbody ISAC方法探索更多的免疫激動劑，並在腫瘤相關的髓樣細胞中確定新的靶點，這些靶點可以用於深遠的抗腫瘤結果。我們相信這類藥物有可能將支持腫瘤的巨噬細胞重新編程為破壞腫瘤的巨噬細胞，從而引發有效的抗腫瘤免疫反應。這一方法可能會為進一步開發具有免疫調節劑的精確醫學提供一條途徑 。

•

有選擇地進行合作，以擴展和增強我們專有的Boltbody ISAC方法和 髓系專業知識，以提高我們未來候選產品的影響力。為了改進患者的治療方案，我們可能會有選擇地與其他擁有互補技術或資源的公司合作，以最大化我們候選產品的 價值，並擴大我們的渠道。這樣的合作可能會為我們提供新的技術、靶點、製劑或方法，補充我們的髓系專業知識和創新的Boltbody ISAC方法，以改善癌症患者的生活 。

89

骨髓細胞生物學背景

腫瘤髓系細胞生物學研究概況

髓樣細胞是一組屬於天然免疫系統的免疫細胞，由單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和粒細胞組成。這些細胞在人體免疫系統中扮演各種重要角色。特別是，髓系抗原提呈細胞，或髓系APC，包括單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞， 在調節T細胞反應中起着關鍵作用，因此連接了我們身體的先天免疫系統和獲得性免疫系統。由於腫瘤微環境中產生的各種免疫抑制因子，這些細胞的正常功能可能會受到抑制，並限制它們產生高效的抗腫瘤免疫反應的能力。這些免疫抑制因子的來源可以是癌細胞、腫瘤相關的成纖維細胞、腫瘤相關的中性粒細胞、T調節細胞、腫瘤相關的巨噬細胞或髓系來源的抑制細胞。當功能正常時，髓系APC可以在體內激發深刻的抗腫瘤效應，包括通過吞噬直接殺死腫瘤細胞，然後激活T細胞 以實現持久的腫瘤細胞殺傷。這種類型的T細胞反應對於持久的抗腫瘤免疫至關重要，當Boltbody ISAC以表達抗原的腫瘤細胞為目標，讓髓系APC(如樹突狀細胞)吞噬時，這種類型的T細胞反應就開始了。當被Boltbody ISAC或其他刺激物適當激活時，這些髓系細胞轉化為有效的抗原提呈細胞，可遷移到淋巴結，激活腫瘤抗原特異性T細胞，而腫瘤抗原特異性T細胞對直接殺死腫瘤細胞至關重要。這些激活的髓系APC還分泌促炎的趨化因子和細胞因子，幫助將免疫上冷性腫瘤轉化為熱性腫瘤。因此，支持腫瘤的髓樣細胞轉化為破壞腫瘤的髓樣細胞。, 進一步放大先天和獲得性免疫反應，從而產生高效和持久的抗腫瘤免疫反應。

Toll樣受體及其在癌症中的應用綜述

Toll樣受體，或TLR，是一類模式識別受體，與細菌、病毒和其他微生物上存在的分子結合。它們由髓系APC和其他天然免疫細胞高度表達，在免疫系統對微生物入侵的反應中起着關鍵作用。TLR受到天然配體或合成激動劑的刺激，可誘導促炎細胞因子的分泌，以及參與抗原處理和提呈的分子的上調。作為TLR激活的一部分，某些病原體可能被吞噬和消化，並將其抗原呈遞給T細胞，從而進一步增強先天免疫反應。這些事件最終導致先天和獲得性免疫反應的橋樑，導致TLR激活的髓系APC誘導強大的T細胞反應，這對於發展對外來病原體和癌細胞的持久免疫至關重要。

TLR7和TLR8在科學文獻中經常被描述在一起，因為它們具有高度的同源性和共同的功能。 它們都是檢測病毒相關單鏈RNA(SsRNA)的細胞內TLR，並且在髓系APC(包括單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞)中有不同程度的表達。TLR8的獨特之處在於其表達僅限於髓系APC，而TLR7則由髓系APC、B細胞和漿細胞樣樹突狀細胞表達。重要的是，TLR7和TLR8激動劑都能強烈激活髓系APC並誘導保護性T細胞應答。因此，針對TLR7和TLR8 可激活更廣泛的免疫細胞，從而有助於產生高效的抗腫瘤免疫反應。

TLR激動劑 已被測試可以激活先天免疫反應以產生抗腫瘤活性。如果全身給藥，TLR激動劑本身存在全身免疫激活的風險，這可能導致細胞因子釋放綜合徵。因此，他們 已通過瘤內注射給藥。腫瘤內TLR方法的例子包括CMP-001、SD-101和NKTR-262。 雖然TLR激動劑作為單一療法可能具有抗腫瘤效果，我們在自然界這表明，如果免疫刺激劑與腫瘤靶向抗體聯合使用，抗腫瘤反應可以大大增強，因為聯合使用能使髓系細胞更有效地攝取(吞噬)腫瘤新抗原，並將腫瘤新抗原呈遞給T細胞。此外，我們的臨牀前數據表明，與未結合的TLR激動劑和腫瘤靶向抗體聯合給藥相比，TLR激動劑與腫瘤靶向抗體的結合大大增強了抗腫瘤效果。

90

Boltbody ISACs啟動一種新的先天抗腫瘤免疫反應，導致具有後續免疫記憶的獲得性免疫

雖然目前的大多數免疫治療方法主要集中在獲得性免疫反應，即上述癌症免疫週期的右側，但成功地利用癌症免疫週期左側(陰影)的先天免疫反應的方法仍然有限。我們的ISACs旨在通過使用單一治療劑使先天免疫系統觸發新的適應性免疫反應，從而引發全方位的免疫反應。

目前的免疫療法試圖解決腫瘤生存的免疫抑制問題。雖然這些方法對患者的生活產生了巨大影響，但它們也有幾個缺點和侷限性：

•

T細胞耗盡：由於慢性抗原刺激，激活的T細胞隨着時間的推移變得不那麼有效，由於抑制性受體的持續表達而喪失了大部分功能。

•

個性化T細胞方法的複雜性和成本：個性化方法的成本很高，這限制了它們的使用，而且製造和管理的複雜性進一步限制了進入主要是學術中心的機會

•

復發時的再次治療：缺乏適應性免疫會降低長期抗腫瘤反應的可能性，因為腫瘤生存機制通常會進化到脱落初始抗原，導致腫瘤復發/復發。

•

無法靶向不可藥物的腫瘤靶點：可獲得的抗原靶點數量有限 降低了治療完全參與免疫系統的能力

•

全身性過度刺激免疫系統：直接靶向腫瘤的能力有限可能導致細胞因子釋放綜合徵和危及生命的毒性，從而縮小治療窗口。

91

我們通過我們的腫瘤靶向Boltbody ISACs進行全新的免疫 反應來解決這些缺陷，這種ISACs有可能安全地刺激髓系細胞內的TLR，最終導致T細胞驅動的抗腫瘤反應。

我們的Boltbody ISAC方法

我們的Boltbody ISAC方法開創了一種新的靶向免疫療法，專為系統管理而設計，如 循環Boltbody ISAC重新編程腫瘤微環境。在腫瘤微環境中，Boltbody ISACs通過涉及以下內容的三因素認證過程啟動抗腫瘤活動：

1.

腫瘤抗原識別：我們的選擇性和特異性腫瘤靶向Boltbody ISACs識別並將 特異性結合到目標抗原表達的腫瘤上。

2.

依賴於FCR的吞噬作用：優化的Fc結構域的結合 觸發髓系介導的Boltbody ISAC結合腫瘤細胞的吞噬作用。這個過程直接殺死表達抗原的腫瘤細胞，並將腫瘤新抗原運送到髓系細胞。

3.

TLR介導的激活：我們專有的TLR激動劑結合物 激活髓樣細胞，使腫瘤相關新抗原呈遞給細胞毒性T細胞，從而啟動機體的適應性抗腫瘤免疫反應，並將免疫學上的冷瘤轉化為熱瘤 。此外，這些激活的髓樣細胞還鼓勵額外的髓樣細胞介導的吞噬作用，以放大先天和獲得性免疫反應。

？三因素身份驗證流程提供了額外的安全益處，以確保免疫系統 有選擇地成為目標，並且只有在滿足所有三個步驟時才能完全激活。這確保了最初的局部免疫效果。在三因素認證期間，腫瘤相關髓系APC吞噬Boltbody ISAC結合的腫瘤，攜帶腫瘤新抗原，並遷移到淋巴結，在那裏它們介導腫瘤反應性T細胞的激活和快速擴張，以清除腫瘤細胞，包括那些沒有初始靶抗原的腫瘤細胞。這個過程 使人體自身的免疫系統能夠確定哪些新抗原對消除靶腫瘤最重要。我們認為，這代表了隨着表位擴散到新抗原的系統免疫記憶的發展， 將導致患者的長期抗腫瘤反應。

92

具有免疫刺激性的抗體結合物

我們設計的Boltbody ISACs有三個主要成分：腫瘤抗原靶向抗體、可設計為可切割或不可切割的接頭，以及一種專有免疫刺激劑，可激活患者的先天免疫系統和獲得性免疫系統。這些成分結合在一起，使我們的Boltbody ISACs能夠通過在癌症免疫週期的不同階段觸發人體的先天免疫系統和適應性免疫系統，從而克服現有免疫療法的侷限性，從而產生長期的抗腫瘤效果。

下圖描述了我們的Boltbody ISACs的作用機制，從全身給藥開始，然後是1) 腫瘤抗原識別，2)FCR依賴的吞噬作用和3)TLR介導的激活，以局部靶向腫瘤並激活人體的固有和適應性免疫系統 ，導致系統免疫記憶和表位擴散到新的抗原。

我們的Boltbody ISAC方法的主要特點

我們相信以下關鍵特徵對於Boltbody ISACs的成功工程至關重要，並使我們的方法有別於傳統免疫療法 。這些優勢為我們提供了在各種實體腫瘤上強有力應用的機會，這些實體腫瘤旨在提供有效和安全的治療方法，以提供持久的抗腫瘤反應。

•

解決問題的能力 難治之症實體腫瘤，包括那些對目前的治療方法無效的腫瘤：我們已經深刻地觀察到體內抗腫瘤效應適用於大型、成熟的腫瘤以及對當前治療方法無效的腫瘤；

•

激發身體的先天和適應性免疫反應：髓系APC的靶向激活以提呈抗原，鼓勵患者自身的適應性免疫系統揭示相關的腫瘤新抗原；

•

利用表位擴散產生免疫記憶，以提供長期的抗腫瘤反應並防止復發：我們的臨牀前實驗表明，Boltbody ISAC產生免疫記憶，並向腫瘤抗原擴散，這與Boltbody ISAC靶標不同。這一過程可以防止腫瘤復發 並殺死不表達原Boltbody ISAC靶抗原的相關腫瘤；

•

靶向細胞表面表達密度較低的腫瘤抗原的能力：我們在臨牀前研究中觀察到，Boltbody ISACs即使在低水平的靶抗原表達下也顯示出良好的抗腫瘤效果；

93

•

通過TLR效力和選擇性以及Fc工程調節髓系細胞活性的能力：我們的藥物化學和mAb工程專業知識使我們能夠調節我們TLR激動劑的效力、選擇性和特異性，並增強我們Boltbody ISACs的穩定性、PK/PD曲線和安全性；

•

良好的安全性和耐受性 通過避免意外的系統免疫刺激： 我們的三因素身份驗證系統為最初的局部免疫效果提供了額外的安全層，可避免意外的系統免疫激活。我們良好的臨牀前安全狀況證明瞭這一點 ，我們相信這將使我們能夠在患者病程更早的時候對他們進行治療。這可以作為單一療法使用，也可以作為聯合療法策略的一部分；以及

•

可能使適應性免疫反應缺陷的患者受益：有些患者腫瘤 在呈遞新抗原方面可能存在缺陷，使其對T細胞介導的殺傷具有抵抗力。Boltbody ISACs通過激活髓系細胞並增強其吞噬能力來克服這一障礙，從而產生抗腫瘤效果。

我們的主導計劃：BDC-1001

BDC-100118概述

我們的主要候選產品BDC-1001目前正在臨牀開發中，用於治療HER2表達的實體瘤患者，包括HER2低表達腫瘤的患者。BDC-1001提供了一個引人注目的例子，説明Boltbody ISACs 具有解決實體腫瘤中未得到滿足的醫療需求的潛力。BDC-1001是系統遞送的，通過靶向HER2表達的腫瘤和相關的轉移性疾病，觸發先天免疫系統和獲得性免疫系統的破壞，在局部發揮作用。BDC-1001由人源化單克隆抗體曲妥珠單抗的生物相似物組成，它通過一個不可切割的連接子與我們的專利TLR7/8激動劑之一化學偶聯。我們通過臨牀前研究觀察到，BDC-1001是一種人髓系抗原提呈細胞的激活劑，可能通過三種不同的機制殺傷腫瘤：曲妥珠單抗介導的細胞殺傷、強大的免疫激活和誘導免疫記憶。我們觀察到的臨牀前抗腫瘤反應，加上基於GLP毒理學研究的良好安全性，使我們 相信BDC-1001為HER2表達的癌症患者(包括某些HER2低表達腫瘤)提供了長期和有意義的反應的潛力。我們 在2020年第一季度啟動了BDC-1001的1/2期試驗，用於治療表達HER2的實體瘤患者。我們目前正處於試驗的劑量升級部分，預計將在2021年進入第二階段劑量擴展。我們預計，我們的1/2期數據將為我們的HER2 Boltbody ISAC方法提供臨牀概念驗證。

BDC-1001--行動機制

BDC-1001通過三管齊下的方式刺激抗腫瘤活性：通過曲妥珠單抗介導的機制直接殺傷腫瘤 細胞，通過激活的髓系APC對錶達HER2的腫瘤細胞進行局部吞噬和清除，以及通過T細胞對腫瘤相關抗原或新抗原產生反應所表現的持久免疫。 這些機制由我們的體內數據顯示完全腫瘤消退和免疫記憶時，我們的BDC-1001替代物治療。

髓系細胞活化的機制是三方的，BDC-1001通過抗體可變區與表達HER2的腫瘤細胞結合，通過表達FCG受體的髓系APC(巨噬細胞、樹突狀細胞和單核細胞)吞噬和殺傷腫瘤細胞。一旦內化，附着在BDC-1001上的TLR7/8激動劑可以進入吞噬酶體，並介導與TLR7/8激活相關的下游事件，包括增加細胞毒性，細胞因子分泌，免疫效應細胞的招募，以及刺激T細胞介導的免疫的腫瘤相關抗原的處理和呈遞。綜上所述，BDC-1001誘導的髓系APC活化的下游效應導致免疫學上的冷瘤轉化為熱瘤。

94

在BDC-1001介導HER2表達的腫瘤細胞吞噬後，活化的髓系APC遷移到引流淋巴結。當APC到達引流淋巴結時，激活的APC將吞噬的腫瘤細胞內的潛在腫瘤相關抗原和位於多肽-MHC複合物上的新抗原完全呈現給幼稚的T細胞和經歷過或先前耗盡的抗原。這一過程與髓系APC中TLR7/8識別後共刺激分子表達的升高一起導致T細胞的多克隆激活和擴增。因此，患者自身的免疫系統決定了哪些 是要動員的相關T細胞，用於腫瘤破壞和隨後的免疫監視，這提供了一個令人信服的例子，説明現成的靶向免疫治療(如BDC-1001)可以提供個性化的治療結果。

BDC-1001V設計/選型流程

為了展示我們Boltbody ISAC方法的前景，我們尋找了一個經過充分驗證並出現在仍有重大未滿足醫療需求的癌症適應症中的目標。我們選擇HER2作為我們第一個Boltbody ISAC的靶點，因為它符合這些標準，在多種惡性腫瘤中高水平表達 ，並且在接受HER2靶向治療期間不幸發生腫瘤進展的大多數患者中保持高水平表達。HER2表達的腫瘤也傾向於富含髓系細胞，BDC-1001利用髓系細胞啟動ISAC介導的抗腫瘤級聯反應，最終導致腫瘤的完全消退和免疫記憶，在我們的各種臨牀前研究中，HER2-BDC-1001被用來啟動ISAC介導的抗腫瘤級聯反應，最終導致腫瘤的完全消退和免疫記憶。

基於以下參數，我們選擇了生物相似的曲妥珠單抗作為BDC-1001的抗體骨架：1)曲妥珠單抗是一種經過充分驗證和成功的單克隆抗體，可以在安全性很好的患者中誘導有意義的臨牀反應；2)曲妥珠單抗有效地促進抗體依賴的細胞吞噬作用，即adcp，這是釋放我們的作用機制的全部力量的關鍵一步；3)曲妥珠單抗的免疫原性很低；3)曲妥珠單抗對bdc-1001的免疫原性很低；2)曲妥珠單抗能有效地促進抗體依賴的細胞吞噬作用(Adcp)，這是釋放我們的作用機制的全部力量的關鍵一步。3)曲妥珠單抗的免疫原率很低。因此，曲妥珠單抗的生物仿製藥可用於生產Boltbody ISACs；5)我們的臨牀前數據顯示，在相同的有效載荷下，基於曲妥珠單抗的ISACs表現優於基於pertuzumab的ISACs。

95

Boltbody ISAC的另一個關鍵設計元素是鏈接器有效載荷， 旨在促進免疫刺激。對於BDC-1001，選擇TLR7和TLR8的組合作為免疫刺激劑的原因如下：1)考慮到ISAC的安全性，靶向內體TLR是可取的，因為獲得TLR需要FCR介導的攝取髓系APC；2)基因表達數據表明TLR7和TLR8在很大程度上僅限於在包括單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞在內的髓系細胞上表達 4)小鼠TLR7的表達模式概括了TLR7和TLR8在人類中的表達組合，這使得我們能夠使用小鼠腫瘤模型作為研究ISAC介導的機制的合適環境，以及5)我們在 臨牀前實驗中產生的數據表明，雙重TLR7/8激動劑在激活髓系細胞方面優於TLR7特異性激動劑和TLR8特異性激動劑。因此，我們相信雙TLR7/8激動劑將增強產生高效抗腫瘤免疫反應的潛力。

BDC-1001在設計時考慮到了安全問題。最終的接頭-有效載荷選擇是為了在IND毒理學研究中證明良好的安全性。我們的臨牀前數據顯示，與可切割接頭相比， 不可切割接頭可導致髓系激活增加，並提供良好的藥代動力學和安全性。此外，不可切割的接頭也不太可能釋放活性的TLR激動劑，進一步降低了全身毒性的可能性。我們選擇了不可切割的接頭和TLR7/8激動劑的有效載荷，因為它在非人類靈長類動物研究中為BDC-1001提供了良好的免疫原性和藥代動力學特性，而且 重要的是，它不會誘導細胞因子釋放綜合徵。此外，BDC-1001接頭有效載荷是細胞膜不可滲透的，這限制了目標活性，並使我們的三因素身份驗證過程更加安全。

BDC-1001HER2螺栓主體ISAC方法的驗證

Boltbody ISACs優於未結合TLR7/8激動劑和曲妥珠單抗的等摩爾混合物

為了證明我們的Boltbody ISAC方法比未結合的TLR7/8激動劑和曲妥珠單抗的混合物更有效， 我們將表達HER2的腫瘤細胞株植入小鼠體內，並用我們的BDC-1001替代物曲妥珠單抗或曲妥珠單抗和未結合的TLR7/8激動劑治療小鼠。我們觀察到，與未結合的TLR7/8激動劑和曲妥珠單抗等摩爾混合物相比，單次注射我們的BDC-1001替代物可以顯著提高抗腫瘤效果。因此，我們認為，將TLR7/8激動劑以Boltbody ISAC形式共價連接到腫瘤靶向抗體(如曲妥珠單抗)上，可顯著提高瘤內注射的非偶聯TLR激動劑的免疫刺激效果和抗腫瘤效果。

圖1：與未結合的TLR7/8激動劑和曲妥珠單抗相比，BDC-1001替代物可提供更好的抗腫瘤效果 TLR7/8激動劑和曲妥珠單抗

在所有圖表中，數據均以平均值表示，並帶有平均值的標準誤差。

96

髓系APC在Boltbody ISAC後通過吞噬作用清除腫瘤

為了評估Boltbody ISAC活性受三個關鍵因素控制：腫瘤靶向、FCR參與和TLR激動度，我們進行了實驗，其中每一步都受到幹擾，並測量了隨後的抗腫瘤效果。在每個實驗中，小鼠被植入一種表達her2的腫瘤細胞系，當腫瘤體積達到50-75 mm時，被隨機分組。³。下圖顯示，我們的Boltbody ISAC遵循三因素身份驗證流程，其中腫瘤靶向、FCR和TLR參與對於啟動髓系介導的腫瘤破壞至關重要，即使在沒有適應性免疫系統的情況下也是如此。

為了證明腫瘤靶向性的要求，我們用我們的BDC-1001替代物、曲妥珠單抗、同型單抗或同型ISAC對小鼠進行了系統治療。我們觀察到，雖然我們的BDC-1001替代物導致腫瘤完全消退，但不識別HER2腫瘤抗原的同型ISAC取消了觀察到的療效。

圖2：BDC-1001代理活性 需要腫瘤靶向

為了證明對FC介導的 參與和TLR激動劑的需求，我們通過滅活FC結構域(FC-Null ISAC)或滅活有效載荷(TLR-Null ISAC)來改變ISAC。在下圖中，用我們的BDC-1001替代物曲妥珠單抗、FC-Null ISAC或TLR-Null ISAC對小鼠 進行系統治療。我們觀察到，只有BDC-1001替代物介導了腫瘤的完全消退，證實了FC介導的參與和TLR激動劑的要求。

圖3：依賴於FCR參與和TLR代理的BDC-1001代理活動

最後，為了證明BDC-1001的活性依賴於吞噬細胞的存在，將腫瘤細胞植入小鼠體內，並在BDC-1001替代治療之前和期間使用氯膦酸鈉或對照脂質體耗盡吞噬細胞。 對照脂質體不起作用。我們觀察到，吞噬細胞(包括髓系APC)的耗盡顯著降低了我們的BDC-1001替代物介導的療效。

97

圖4：BDC-1001代理活性取決於吞噬細胞的存在

Boltbody ISAC刺激的CD8⁺細胞毒性T細胞 浸潤並清除大的同源腫瘤

為了評估ISAC在功能性先天免疫系統和適應性免疫系統存在的情況下介導抗腫瘤效果的能力，我們使用了免疫學上的冷同基因小鼠乳腺癌(MMC)腫瘤模型。為了減少大鼠HER2或rHER2在MMC腫瘤中的跨物種免疫原性，採用內源性表達大鼠HER2的轉基因小鼠作為宿主。

在下圖 中，小鼠被植入MMC腫瘤細胞系，腫瘤被允許生長，直到它們變得非常大和發育良好。然後用我們的BDC-1001替代物， rHER2 mAb或同型ISAC對小鼠進行系統治療。我們觀察到，BDC-1001替代物的全身給藥耐受性良好，是導致腫瘤完全消退的唯一藥物。

圖5：BDC-1001替代物在非常大的成熟腫瘤中介導的完全腫瘤消退

為了證明免疫記憶的誘導作用，用MMC腫瘤細胞系再次攻擊最後一次治療後腫瘤完全消退>60d的BDC-1001替代治療的小鼠，並以腫瘤未成熟的小鼠作為種植對照。 BDC-1001替代治療的小鼠在最後一次治療後腫瘤完全消退>60d，再用MMC腫瘤細胞系再次攻擊；我們觀察到，我們的BDC-1001替代物產生了持久的免疫記憶，與先前治療的無瘤小鼠一樣，無瘤小鼠受到保護，免受腫瘤再次攻擊，並且無需再治療即可保持無瘤狀態。

98

圖6：BDC-1001代理程序生成的免疫記憶

為了證明BDC-1001還能誘導T細胞介導的適應性免疫反應，將MMC腫瘤細胞系移植到小鼠體內，然後用抗CD8耗竭抗體預處理，並以rIgG2b作為非耗竭對照。然後用我們的BDC-1001替代物治療小鼠。我們觀察到，BDC-1001代用品驅動的腫瘤的退化嚴重依賴於CD8T細胞的活性，因為CD8T細胞的耗盡降低了抗腫瘤效果。此外，在接受BDC-1001替代治療後，腫瘤中的吞噬細胞和CD8T細胞顯著增加，進一步支持了連接先天免疫系統和獲得性免疫系統的機制。

圖7：依賴CD8T細胞活性的BDC-1001替代活性

Boltbody ISACs產生免疫記憶&表位擴散超出HER2的證據

為了證明BDC-1001替代物誘導的T細胞反應和免疫記憶延伸到表達HER2的腫瘤細胞之外(如果發生表位擴散)，我們建立了一個穩定表達大鼠HER2的CT26細胞系(CT26-rHER2)，其中大約10%的CT26細胞在腫瘤移植後不表達 rHER2。我們觀察到，用BDC-1001替代物治療導致大約75%的小鼠腫瘤完全消退，而用未結合的 抗體治療的小鼠沒有一隻完全消退。這些數據表明，BDC-1001替代物能夠消除表達HER2的腫瘤細胞和不表達HER2的腫瘤細胞，提示BDC-1001替代物能夠誘導表位擴散。這是一個重要的觀察結果，因為人類腫瘤在細胞表面HER2的表達是異質性的。被確定為HER2陽性的腫瘤將有不同水平的HER2表達的腫瘤細胞，BDC-1001應該能夠消除那些低表達或沒有HER2表達的腫瘤細胞。

我們進行了一項再挑戰實驗，以進一步評估通過表位擴散實現免疫記憶的可能性。接受BDC-1001治療後，經歷完全消退(即無腫瘤)的小鼠

99

在存在和不存在CD4/CD8T細胞的情況下，用缺乏rHER2表達的親代CT26細胞系或基因不同的腫瘤細胞系4T1再次挑戰替代治療。我們觀察到，用親本CT26細胞系保護小鼠免受再次攻擊，這種保護需要CD4/CD8T細胞的存在。最後，我們 觀察到免疫記憶的發展和潛在的表位擴散是CT26所特有的，因為4T1腫瘤的生長沒有受到影響。

圖8：BDC-1001替代物通過表位擴散和免疫記憶誘導腫瘤消退

BDC-1001是不同HER2表達水平的人髓系APC的激活劑

BDC-1001與表達不同HER2的癌細胞共培養後，比曲妥珠單抗激活人髓系APC的程度更大。如下圖所示，BDC-1001刺激增加了CD86的表達，CD86是T細胞激活所必需的共刺激分子。BDC-1001還導致共刺激分子CD40的表達增加，並增加了TNFa的分泌，每一種刺激分子都表明有強大的髓系激活反應。 BDC-1001刺激可增加CD86的表達，CD86是T細胞活化所必需的共刺激分子。 BDC-1001還可導致共刺激分子CD40的表達增加，並增加TNFa的分泌。重要的是，當BDC-1001與高水平(IHC3+)或低水平HER2(IHC2+或IHC1+)的腫瘤細胞株共同培養時，BDC-1001激活髓系APC的程度相似。這些數據表明，BDC-1001可以激活髓系細胞，即使在腫瘤細胞表面低水平表達HER2的情況下也是如此。這些數據 突出了BDC-1001在HER2-低腫瘤患者中的潛在益處，目前曲妥珠單抗尚未被批准用於該人羣。

100

圖9：BDC-1001在腫瘤共培養實驗中激活人骨髓APC

在另一組單獨的實驗中，我們確認了三因素身份驗證的要求，因為需要FCR介導的內化將接頭有效載荷帶到細胞內，通過TLR7/8 激動劑驅動髓系激活。我們還證實，BDC-1001保留了HER2結合和HER2確定的本地trastuzumab功能。體外培養腫瘤生長抑制實驗。

BDC-1001在非人類靈長類動物中耐受性良好

為了評估BDC-1001的潛在安全性和耐受性，我們進行了一項多劑量的GLP毒理學研究，我們每週間隔給予10，30或90 mg/kg的BDC-1001，共4次。我們沒有觀察到任何與BDC-1001相關的臨牀體徵或任何活體觀察/檢查中的變化(例如，體重、呼吸頻率，以及眼科、心臟和神經終點)。 我們沒有觀察到任何與BDC-1001相關的臨牀體徵或任何活體觀察/檢查中的變化(例如，體重、呼吸頻率以及眼科、心臟和神經學終點)。此外，我們沒有觀察到任何與BDC-1001相關的血清細胞因子的變化，也沒有觀察到與BDC-1001相關的器官重量變化 。結果表明，BDC-1001在非人類靈長類動物中耐受性良好，其未觀察到的不良反應水平(NOAEL)為90 mg/kg，為測試的最高劑量。

BDC-1001FATA HER2適應症和治療範例概述

HER2是一種原癌基因，編碼一種跨膜蛋白，參與促進細胞生長和分化的信號轉導通路。HER2蛋白過度表達和基因擴增已在多種癌症中被證實。用單抗和小分子酪氨酸激酶抑制劑靶向HER2對錶達HER2的乳腺癌和胃癌患者有重大影響，但在個人和全球患者的基礎上仍有重大的醫療需求未得到滿足。我們的BDC-1001計劃旨在從三個方面改善HER2陽性腫瘤患者的治療結果：1)HER2陽性乳腺癌和胃癌，對現有的抗HER2療法無效；2)HER2表達降低的腫瘤， 未被批准治療的HER2低表達腫瘤；以及3)其他未被批准治療的HER2陽性腫瘤。此外，BDC-1001的創新Boltbody ISAC方法尋求解決這一關鍵的未得到滿足的醫療需求，不僅適用於前述晚期腫瘤患者，而且還將這一創新擴展到新佐劑和佐劑環境中。

正如科學所廣泛接受的，2015年發表在《癌症轉移綜述》上的一項研究表明，HER2陽性(IHC3+或 基因擴增)已在包括乳腺癌、胃癌、膀胱、肺、食道、結直腸、卵巢、唾液腺、胰腺癌、宮頸癌等在內的多種惡性腫瘤中被發現。HER2過度表達或 擴增的腫瘤的患病率因適應症而異。

101

圖10：實體腫瘤中HER2蛋白表達的估計陽性患病率 適應症

儘管HER2在腫瘤類型中的表達普遍存在，但靶向HER2的藥物僅被批准用於HER2陽性的乳腺癌和胃癌患者，這些患者基於蛋白過度表達或基因擴增而呈HER2陽性。只有曲妥珠單抗被批准用於這兩種適應症。其他批准的HER2靶向藥物包括：pertuzumab、trastuzumab emtansine、trastuzumab-hyaluronidase-oysk、rapatinib、neratinib，以及最近的trastuzumab-deruxtecan和tucatinib。

曲妥珠單抗-德魯克替康和圖卡替尼是治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的重要而有效的藥物。雖然這兩種藥物都為晚期乳腺癌患者提供了重要的選擇，但需要強調的是，很大比例的患者對這些治療沒有反應，或者在最初的反應後出現腫瘤進展 。目前還沒有針對這兩類患者的已獲批准的治療方法。此外，margetuximab是一種針對HER2蛋白的後期開發中的FC工程單克隆抗體。Margetuximab有一份生物製品許可證申請，或BLA，正在接受FDA的審查，以及一項已公佈的經修訂的處方藥用户費法，或PDUFA，日期為2020年12月18日。

儘管有這些針對HER2的藥物可用，但大多數晚期疾病患者和許多早期疾病患者 無法治癒，需要多種治療方法來實現疾病控制、提高生活質量和延長生存期。此外，還有一些患者在目前的HER2陽性治療範例中沒有被識別出來，比如那些HER2表達較低的腫瘤或者HER2表達的腫瘤類型不同於乳房和胃的患者。因此，利用我們的Boltbody ISAC方法通過系統免疫記憶提供潛在的長期抗腫瘤反應的HER2療法仍有很大的醫療需求未得到滿足。

BDC-1001包含臨牀發展概況

我們目前正在進行BDC-1001作為單一藥物或與免疫檢查點抑制劑聯合使用的四部分、1/2期多個遞增劑量和劑量擴展試驗。我們在2020年第一季度啟動了這項試驗，計劃在全球20個地點招募多達390名患者。這項 試驗將評估HER2陽性疾病患者(IHC3+或HER2基因擴增)以及腫瘤較低患者的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和初步抗腫瘤活性。

102

HER2表達式(定義為IHC2+)。總而言之，我們稱這些組為HER2表達組。在我們的研究中，所有患者在之前的治療後都有轉移性疾病和疾病進展。

單一療法

•

第1部分：單一治療劑量遞增，以評估安全性並確定最大耐受劑量(MTD)或推薦的第二階段劑量(RP2D)。

•

第三部分：評估4種預先定義的腫瘤類型(HER2陽性乳腺癌、HER2低度乳腺癌、HER2陽性胃癌和其他HER2陽性癌症)的安全性和初步反應的單一治療劑量擴展 。

與檢查點抑制劑結合使用

•

第2部分：結合檢查點抑制劑劑量遞增評估安全性並確定MTD或RP2D。

•

第四部分：免疫檢查點抑制劑的聯合治療對4種預先確定的腫瘤類型(HER2陽性乳腺癌、HER2低乳腺癌、HER2陽性胃癌和其他HER2陽性癌症)的安全性和初步反應進行評估 。

單一療法--第1和第3部分

檢查點抑制劑聯合治療第2、4部分

生物標記物分析將在腫瘤組織和血液中進行和評估。BDC-1001的生物活性將通過探索藥效學或可能與活性相關的預測性生物標記物進行評估，或幫助確定可能將BDC-1001作為單一療法或BDC-1001與特定抗癌療法相結合進行治療的患者。患者可以在第一週期後接受最長24個月的研究藥物治療，並可能在最後一次服藥後接受隨訪，存活時間最長可達2年。他們將繼續接受治療，直到確診的進展性疾病、啟動替代癌症治療、不可接受的毒性、撤回同意或如果出現其他原因停止治療 。

103

我們目前處於試驗的第一部分劑量升級部分， 預計將在2021年進入第二階段劑量擴展。我們預計，我們的1/2期數據將為我們針對HER2的Boltbody ISAC方法以及我們在HER2領域的BDC-1001 產品簡介提供臨牀概念驗證。

CEA計劃

我們第二個項目的重點是CEA，這是一種眾所周知的腫瘤抗原，在各種實體腫瘤中過度表達，但有大量的醫療需求未得到滿足，包括但不限於結直腸癌、非小細胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌。CEA在這些癌症的細胞表面上調，並顯示最小的受體介導的內化進入癌細胞。在我們的臨牀前研究中，我們觀察到了很有希望的抗腫瘤活性。體內具有強大的威力體外培養ADCP。

各種實體腫瘤的免疫圖譜顯示，髓樣細胞存在於免疫學上的熱腫瘤和冷腫瘤中。免疫學上的冷腫瘤包括但不限於結直腸癌和胰腺癌。CEA在這些免疫冷癌中過度表達。我們相信，結合上述特性，CEA表達腫瘤對於我們的Boltbody ISAC方法來説是一個有吸引力的治療機會。我們預計在2022年將我們的CEA Boltbody ISAC推向臨牀。

臨牀前數據

在我們的臨牀前實驗中，我們已經確定了一種針對CEA的mAb，它具有所需的CEA結合特性以及對CEACAM家族其他關鍵成員的選擇性。我們相信，這種選擇性將減少可能導致安全併發症的不必要的靶外效應。 這種mAb的良好結合特性將允許延長CEA在CEA上的停留時間，從而使髓系細胞有機會通過Fc受體與CEA mAb的Fc部分結合。

我們還測試了CEA靶向單抗在基於細胞的檢測ADCP中激活活性的能力。我們觀察到我們的先導CEA靶向mAb(CEA MAb)相對於其他mAb具有顯著的ADCP活性。我們相信這將成為CEA-ISAC的一個強大的基礎性mAb ，因為ADCP是ISAC機制的關鍵部分，導致產生有效的抗腫瘤免疫反應。

為了評估我們的CEA Boltbody ISAC計劃針對表達CEA的腫瘤的潛在療效，我們進行了體內移植人胰腺癌細胞系HPAFII小鼠的異種移植實驗。細胞表面CEA在HPAFII腫瘤中的表達被認為代表了人類胰腺癌中典型的CEA表達水平。在這項研究中，我們比較了我們的領先CEA單抗和CEA Boltbody ISAC原型(CEA-ISAC)的抗腫瘤效果。此外，我們 還將這兩組小鼠與未接受任何一種治療(未治療)的小鼠進行了比較。在整個研究過程中測量腫瘤體積顯示，與未經治療的動物組相比，HPAFII模型對裸露的CEA mAb無效，沒有抗腫瘤功效的證據。相反，CEA Boltbody ISAC在所有動物中都顯示出深刻的抗腫瘤效果和介導的腫瘤消退。我們相信，這些數據支持為CEA表達的癌症患者繼續研發CEA Boltbody ISAC。

104

圖11：活體內CEA抗體ISAC在HPAFII人胰腺異種移植模型中的作用

PD-L1計劃

我們的第三個項目PD-L1 Boltbody ISAC專注於另一個重大醫療需求未得到滿足的領域，即治療對免疫檢查點阻斷無效或無效的腫瘤患者，如非小細胞肺癌、結直腸癌、乳腺癌和其他癌症。PD-L1是一種免疫檢查點蛋白，可在癌細胞和免疫細胞上表達。這些細胞表面PD-L1的表達與PD-1檢查點接觸，導致產生的抗腫瘤免疫反應受到抑制。更具體地説，由於癌細胞上PD-L1的表達與T細胞表面的PD-1結合，並對免疫系統起剎車作用，T細胞介導的免疫反應受到顯著抑制。抑制力的發揮Pd-L1/Pd-1Axis已在多種類型的癌症中顯示出強大的抗腫瘤免疫反應；然而，相當數量的癌症患者腫瘤對免疫檢查點阻斷沒有反應或變得難以抵抗。這些患有檢查點難治性腫瘤的患者代表着巨大的未得到滿足的醫療需求。我們相信PD-L1彈體ISAC有潛力克服電流的限制抗PD-L1抗體治療。

我們的PD-L1 Boltbody ISAC是為克服這些限制而設計的三功能治療劑。因此，我們的PD-L1 ISAC是為了誘導：1)抗體依賴的腫瘤細胞吞噬，2)激活腫瘤微環境中的髓樣細胞，以增強新抗原呈遞和相應的T細胞依賴的腫瘤殺傷和免疫記憶，以及3)抑制PD-L1/PD1軸， 可以阻止T細胞依賴的反應。

臨牀前數據

在我們的臨牀前實驗中，我們已經確定了 PD-L1-目標在以細胞為基礎的檢測ADCP的實驗中具有預期活性的單克隆抗體。我們的 PD-L1-目標單抗具有ADCP活性，並且符合PD-L1錨體ISAC的標準，因為ADCP是ISAC 機制的關鍵部分，導致產生高效的抗腫瘤免疫反應。

PD-1/PD-L1封閉性是我們想要的PD-L1彈體ISAC的一個關鍵性質，以便賦予該分子一個三功能的作用機制。在我們的臨牀前 實驗中，我們觀察到我們的PD-L1-目標單克隆抗體將擾亂 Pd-L1/Pd-1基於細胞的報告分析中的相互作用。我們的前三名都是 PD-L1-目標單克隆抗體顯示出強大的生命力Pd-L1/Pd-1封鎖。我們相信PD-L1Boltbody ISAC的這一特性將大大提高誘導強大的抗腫瘤免疫反應的能力。

要進一步評估和描述 PD-1/PD-L1為了提高我們每一株PD-L1單抗的阻斷能力，我們進行了混合淋巴細胞反應(MLR)，體外培養化驗 實驗。我們的前三名都是PD-L1-目標

105

單抗顯示IFNG產生旺盛，IFNG是由 產生的一種細胞因子Pd-L1/Pd-1封鎖。這些數據與Pd-L1/Pd-1BLOCKE細胞報告 檢測表明我們的PD-L1單抗具有所需的Pd-L1/Pd-1 PD-L1螺栓閥體ISAC需要封鎖功能。

評估我們的PD-L1 Boltbody ISAC計劃的潛在療效PD-L1的表達腫瘤，我們進行了體內移植了表達人PD-L1的小鼠結腸癌細胞系MC38的同種基因實驗。在這項臨牀前研究中，我們比較了我們的一種PD-L1-目標單抗(PD-L1單抗)PD-L1-目標單抗與小鼠TLR7激動劑(PD-L1ISAC)偶聯。此外，我們還將這兩組動物與接受非腫瘤靶向單抗(同型單抗)的動物進行了比較。我們觀察到，MC38-HPD-L1在一定程度上對我們的PD-L1-目標單抗相對同型單抗處理的動物；然而，沒有觀察到完全反應。相比之下，PD-L1ISAC顯示出顯著的抗腫瘤效果，在75%的受試動物中觀察到完全反應。我們相信，這些數據支持為 繼續研發PD-L1螺栓體ISAC。PD-L1的表達癌症對於檢查站難治性腫瘤患者的潛在治療。

圖12：活體內PD-L1錨體ISAC的臨牀應用效果MC38-HPD-L1結直腸同基因腫瘤模型的建立

髓系調節劑及其未來研究

我們在髓系生物學和免疫腫瘤學方面的專業知識引導我們在實體腫瘤中研究各種腫瘤抗原，這些腫瘤仍然存在着重大的醫療需求。此外，我們在調節Boltbody ISAC的各種特性方面擁有專業知識，這將在我們的研究和發現計劃中進一步優化任何特定腫瘤抗原的特性。我們的Boltbody ISAC方法旨在誘導強大的抗腫瘤免疫反應，並具有良好的安全性。我們相信，這種方法有可能使我們能夠開發出治療各種腫瘤患者的候選產品。

我們的專業知識可能會帶來額外的研究和發現計劃，這些計劃是獨立的，但可能是對我們的Boltbody ISAC方法和我們不斷增長的天然免疫刺激劑庫的補充。重要的是，腫瘤相關的髓樣細胞傾向於支持腫瘤而不是破壞腫瘤。考慮到人類癌症在腫瘤突變負擔和免疫學特徵方面的異質性，調節腫瘤相關髓系細胞的其他方法是有必要的。我們的研究和發現工作正在為Boltbody ISAC方法探索更多的免疫激動劑，並 確定腫瘤相關髓樣細胞中的新靶點，這些靶點可以作為其他治療方式的靶點。

下圖顯示了這些努力的一個例子，我們在實驗室中發現了單抗(抗體1-4)，它能夠與腫瘤支持的巨噬細胞上的一種新的細胞表面蛋白(我們稱之為TAM1)結合並使其痛苦。TAM1激動劑導致促炎細胞因子的產生，更符合腫瘤破壞性髓系細胞的特性。我們相信，這種分子可能有可能將支持腫瘤的巨噬細胞重新編程為破壞腫瘤的巨噬細胞，從而引發高效的抗腫瘤免疫反應。此外，KRAS和TP53突變可能上調腫瘤相關髓樣細胞上的TAM1，並可能為開發具有免疫調節劑的精確藥物提供途徑。

106

圖13：TAM1結合單抗促進腫瘤支持巨噬細胞分泌TNFa的能力

許可和協作協議

與斯坦福大學簽訂的許可協議

2015年5月，我們與斯坦福大學簽訂了許可協議或2015斯坦福協議，根據該協議，斯坦福大學 根據與我們的Boltbody ISAC專有技術相關的某些專利授予我們全球獨家、可再許可的許可，以開發、製造和商業化採用此類技術的許可產品。考慮到根據2015年斯坦福協議授予我們的 權利，我們向斯坦福支付了象徵性的不可退還的許可證發行費，並向斯坦福和兩名共同發明人發行了總計366,819股我們的普通股。根據 2015斯坦福協議，斯坦福大學保留代表自己和所有其他非營利性研究機構為任何非營利性目的實踐許可專利的權利，包括 贊助的研究和合作，但不包括提供付費或報銷的醫療保健。然而，斯坦福大學保留了為提供自己的付費或報銷醫療服務而實施許可專利的權利。

2018年6月，我們與斯坦福簽訂了第二個許可協議，即2018斯坦福協議，並集體與 2015斯坦福協議，即斯坦福協議簽訂了第二個許可協議。根據2018年斯坦福協議，斯坦福大學根據某些與癌症免疫療法髓系調製相關的專利授予我們全球獨家許可，允許我們開發、製造 包含此類技術的產品並將其商業化。考慮到根據2018年斯坦福協議授予我們的權利，我們向斯坦福支付了象徵性的不可退還的許可發放費用，並報銷了斯坦福過去的專利費用， 總計不到10萬美元。根據2018年斯坦福協議，斯坦福大學保留了代表自己、斯坦福大學醫療保健公司、斯坦福大學露西爾·帕卡德兒童醫院和所有其他 非營利性研究機構為任何非營利性目的(包括贊助研究和合作)實踐許可專利的權利。被許可的專利 還受霍華德·休斯醫學研究所持有的非獨家全球許可的約束，可出於研究目的行使此類知識產權，並有權向 非營利性和政府實體進行再許可。

根據這兩項斯坦福協議獲得許可的專利 所聲稱的技術是使用美國政府資金開發的，因此許可受美國政府持有的非排他性許可、許可產品必須在美國製造的某些要求(除非根據美國政府流程放棄)以及美國政府的介入權利的約束。有關使用政府資金開發的技術相關風險的更多信息，請參閲風險 因素與我們的知識產權相關的風險。

根據每個斯坦福協議，我們有義務支付 年許可證維護費，這些費用是象徵性的，並可在適用年度從根據該協議支付給斯坦福的任何版税中扣除。在每個斯坦福協議中，我們都需要為符合某些專利頒發、臨牀和監管里程碑的此類協議下的第一個許可產品支付總計40萬美元的里程碑式付款，併為每一次額外的監管批准支付20萬美元的額外里程碑式付款。我們還在每個斯坦福協議中 同意為我們的和我們的

107

分許可獲得許可產品的淨銷售額，按較低的個位數百分比比率計算，但須按慣例減少。我們的版税義務在每個Stanford 協議期限內繼續存在，我們需要為在該協議期限內製造、使用、進口或提供銷售但在協議期限之後銷售的任何許可產品支付版税。此外，在每個斯坦福協議中，我們有義務 根據再許可日期向斯坦福支付一定比例的對價，這是我們因向許可專利授予再許可而獲得的。根據每個斯坦福協議，我們將報銷斯坦福大學的專利費用， 包括協助我們起訴和維護許可專利所產生的合理費用。

根據每個 斯坦福協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發許可產品並將其商業化，我們還需要在特定日期之前實現特定的資金、開發和/或監管里程碑，在支付象徵性費用後可以 延長有限的次數。

斯坦福協議將一直持續到終止。 我們可以隨時以任何理由終止任何一項斯坦福協議，方法是向斯坦福大學提供至少30天的書面通知。如果我們違反斯坦福 協議中的某些條款(包括付款和資金、開發和/或監管里程碑義務)，並且未能在斯坦福書面通知後60天內糾正此類違規行為，斯坦福可能會終止此類協議。

與東麗工業聯合開發和許可協議

2019年3月，我們簽訂了東麗開發協議，以開發合作產品並將其商業化，每個 包含東麗擁有的專利抗體，或東麗抗體，或針對同一新型腫瘤抗原靶點的相關抗體，以及我們的Boltbody技術，用於治療美國、日本和歐盟或該地區的癌症。 與東麗開發協議一起，東麗購買了5022,601股我們的優先股，總收購價為1,000萬美元。

根據東麗開發協議，我們向東麗授予了與我們Boltbody技術相關的某些專利和專有技術的(與我們) 共同獨家許可，我們從東麗獲得了與東麗抗體相關的某些 專利和專有技術的(與東麗)共同獨家許可。這兩個共同獨家許可僅限於合作 產品在領土內的開發、製造和商業化，用於診斷、治療和預防由雙方選擇的特定數量的癌症適應症或適應症。雙方有義務在每個協作產品上進行獨家工作， 任何一方都不得獨立開發或商業化任何協作產品，也不得獨立使用對方在協作期間產生的特定於協作產品的技術或專利。東麗開發協議的 條款不限制我們使用獨立於東麗抗體和針對同一抗原靶標的相關抗體的Boltbody技術，也不限制東麗使用獨立於我們的Boltbody技術的東麗抗體和 相關抗體。

每一方都必須使用商業上合理的努力 根據開發計劃開展分配給它的開發和監管活動。在第一階段臨牀試驗結束之前，東麗將單獨負責雙方的開發成本，東麗有權從我們從銷售或許可協作產品所獲得的收入中分得50%的費用，作為此類開發成本的 報銷。在第一階段臨牀試驗結束後，雙方將平均分擔獲得領土內適應症合作產品監管批准所需的 開發活動的所有費用，除非任何一方選擇退出其共同資助義務或將其減半，這一選舉可以在逐個區域無論是以此為基礎，還是以整個領土為基礎。除非某一方做出這樣的選擇，否則各方將平分 所有商業化和授權外授權收入以及從協作活動中獲得的其他對價。

如果 任何一方選擇退出其共同出資義務，則另一方將擁有在適用的 指示中開發協作產品並將其商業化的獨家、可再授權的權利

108

領土的區域。退出方不是平均分享在選擇退出地區銷售協作產品的收入，而是從其他方在這些地區的協作產品淨銷售額中獲得版税，税率從個位數中位數到較高的青少年百分比， 受某些慣例減幅的限制，以及任何外發許可收入的一部分。

除非提前終止， 東麗開發協議將一直有效，直到協作產品不再在該地區銷售。任何一方都有權因另一方未治癒的實質性違約或 資不抵債而終止東麗開發協議。雙方還可以通過相互協議終止東麗開發協議。如果 協作產品的臨牀前研究或第一階段臨牀試驗的結果不符合東麗開發協議中規定的成功標準，東麗開發協議將自動終止。如果終止，根據東麗開發協議授予的所有許可證以及東麗開發協議下的所有開發和商業化義務 都將終止。如果任何一方選擇將其在任何地區的共同出資義務減半，則它將從該地區的 協作中獲得調整後的收入份額，以反映資金的減少。

製造業

我們不擁有或經營任何製造設施。我們依賴第三方CMO來生產和測試我們的臨牀 材料，包括用於製造Boltbody ISACs的連接體、有效載荷和抗體，我們希望繼續這樣做，以滿足我們的毒理學、臨牀和商業活動。我們相信，製造我們的候選產品所需的所有材料 都有多個來源。

與Piramal簽訂製造協議

2018年6月，我們與Piramal簽訂了主服務協議，根據該協議，Piramal以非獨家方式向我們提供開發和cGMP 製造服務，初步工作説明書涵蓋我們的BDC-1001藥物物質和藥物產品。本協議的初始期限為五年，除非任何一方在當前期限結束前書面通知另一方終止，否則該協議將持續 連續一年續訂期限。如果事先書面通知Piramal，我們可以終止協議或任何 工作聲明，如果我們在計劃開始日期之前沒有足夠的提前通知就取消了預定的cGMP生產時段，則可能需要支付取消費用。此外，任何一方均可因對方未治癒的材料違約而終止 協議。

與EirGenix簽訂的供應協議

2019年3月，我們與EirGenix，Inc.簽訂了一項供應協議，根據該協議，EirGenix同意在 非獨家的基礎上向我們供應EG12014的原料藥，其單克隆抗體正在開發為曲妥珠單抗的生物類似物，我們將其用於生產我們的BDC-1001 HER2 Boltbody ISAC。此外，EirGenix還向我們提供訪問其監管數據包的權限，以促進我們的開發和商業化工作，我們需要根據我們的HER2 Boltbody ISAC實現的某些監管里程碑，向EirGenix支付總計200萬美元的里程碑式付款。只要我們或我們的任何附屬公司或被許可人繼續致力於任何Boltbody ISAC的開發或商業化，該協議將繼續有效，除非提前 終止。如果EirGenix未能提供足夠數量的EG12014，或者如果EirGenix沒有獲得監管部門對EG12014作為獨立生物相似產品的批准，我們可能會終止協議。如果事先書面通知EirGenix，我們也可以終止EirGenix協議 。如果我們在超過兩年的時間內不積極開發HER2 Boltbody ISAC，EirGenix可能會終止協議。此外，任何一方均可因對方未治癒的材料 違約或資不抵債而終止協議。

競爭

生物技術和製藥行業，包括免疫腫瘤學部門，其特點是技術進步迅速，競爭激烈，對專利藥物的重視程度很高。

109

和保護知識產權。我們面臨着來自許多來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構、公共和私人研究機構以及政府機構。我們成功開發和商業化的任何候選藥物都將與正在開發並可能在未來上市的現有療法和新療法展開競爭。

市場上和正在開發的腫瘤學療法的範圍從包括化療在內的傳統癌症療法到利用人體自身免疫系統抗擊癌症的新療法。腫瘤免疫反應的重要部分涉及髓系細胞，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、單核細胞和粒細胞，所有這些細胞都動態調節腫瘤的生長和發展。市場上有幾種針對髓系細胞的療法，或者正在開發中。我們認為開發含有TLR激動劑的ISAC的公司是我們的領先項目BDC-1001的最接近的競爭對手。至少另外兩種含有TLR激動劑的ISACs正在開發中，用於腫瘤適應症，包括諾華公司的NJH-395和銀背公司的SBT6050。我們 目前不認為任何可能開發非結合TLR激動劑的公司是直接競爭對手，因為與非結合TLR激動劑相比，我們的Boltbody ISAC方法已經顯示出更高的有效性和不同的生物學特性，而且這些藥物通常是在腫瘤內給藥，或者在系統給藥時有顯著的毒性。

我們最初正在開發BDC-1001用於治療HER2表達的癌症。 HER2是一個眾所周知的和有效的腫瘤學靶點，已經有市場上的療法和其他正在開發的藥物來解決這個靶點。市場上銷售的療法包括羅氏公司的赫賽汀、Perjeta和Kadcyla、諾華公司的Tykerb、西雅圖 Genetics公司的TUKYSA以及Daiichi Sankyo和阿斯利康的ENHERTU。我們知道有幾種治療HER2表達腫瘤的藥物正在開發中，包括Zyframework的zanidatamab和ZW49，MacroGenics的margetuximab，Merus MCLA-128和Ambrx的ARX788。

與我們相比，我們目前競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前和臨牀開發、獲得監管 批准和營銷批准藥品方面擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭 招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和為我們的臨牀試驗登記受試者，以及獲取補充我們 計劃或其所需的技術。

我們的成功在一定程度上取決於BDC-1001和我們採用Boltbody ISAC方法的其他候選管道的成功開發和商業化，事實證明，在我們的目標適應症方面，這些產品比競爭產品更有效或更安全。如果我們的競爭對手開發和商業化比BDC-1001或我們可能開發的任何其他藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們可能會看到我們的 商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥物的批准，比我們獲得BDC-1001或 其他藥物批准的速度更快，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得、維護和保護我們當前和未來候選產品的知識產權 和其他專有權利，以及我們的Boltbody ISAC方法，包括尋求和維護旨在涵蓋Boltbody ISAC方法的專利、我們的產品和 組合物、它們的使用方法和製造工藝，以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他發明、新穎發現、產品開發技術 和技術訣竅挪用或侵犯我們的知識產權和專有權利。我們還依靠商標、商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和機密信息來發展和維護我們的專有地位。

110

無論我們在現有專利申請中尋求的覆蓋範圍如何， 產品或工藝的更改可能會為競爭對手提供充分的基礎來避免侵權索賠，這一風險始終存在。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利頒發前大幅縮小，法院可以在專利頒發後重新解釋專利範圍。此外，包括美國在內的許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能會導致專利主張的進一步縮小，甚至 取消。此外，我們不能保證將從我們的待決或任何未來申請中授予任何專利，也不能保證當前或未來頒發的任何專利將充分保護我們的知識產權。有關 與我們的專有技術、發明、改進、Boltbody ISAC方法和候選產品相關的此風險和其他風險，請參閲標題為？風險因素？與我們的知識產權相關的風險一節。

截至2020年6月30日，我們在美國擁有一項專利，該專利是我們與 斯坦福共同擁有的，斯坦福已將其獨家授權給我們。此外，截至2020年6月30日，我們擁有的專利申請約有58件(其中20件在美國)，包括26件正在處理的專利申請 (其中16件在美國，1件是尚未進入美國國家階段的國際(PCT)申請)。我們與斯坦福共同擁有的19項待決專利申請(其中1項在美國，7項 是尚未進入美國國家階段的國際(PCT)申請)和13項待決專利申請(其中3項在美國 )由斯坦福獨家擁有，我們根據本文所述的保留權利從斯坦福獲得獨家許可。我們在美國頒發的專利將於2037年7月7日到期，而未決的專利申請，包括我們的 許可專利申請，如果頒發，預計將在2035年至2040年之間到期，但不包括任何可用的專利期延長。有關我們與斯坦福的許可協議的更多信息，請參閲 商務許可和協作協議。

從 斯坦福大學獲得許可的專利和專利申請受斯坦福大學的保留權利，允許學術和非營利性研究機構將許可的技術和專利用於 非商業目的。根據2018年斯坦福協議從斯坦福獲得許可的專利和專利申請還受霍華德·休斯醫學研究所(Howard Hughes Medical Institute)持有的非獨家、 全球許可的約束，可出於研究目的行使此類知識產權，並有權向非營利性實體和政府實體進行再許可。

我們在美國的一些未決專利申請是臨時專利申請。臨時專利 申請在提交一項或多項相關臨時專利 申請後12個月內提交非臨時專利申請後，才有資格成為已獲授權的專利。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去臨時專利申請的優先權日期以及臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護 。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測任何此類專利申請是否會導致頒發為我們提供任何競爭優勢的專利。

個人獲得專利的期限根據專利申請的申請日或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法定期限而有所不同。通常，為在美國提交的申請頒發的實用新型專利 的有效期為自非臨時專利申請的最早有效申請之日起20年，前提是該專利未因共同所有的專利或命名共同發明人的專利或因聯合研究協議範圍內的活動而被取消資格的非共同所有的專利而被最終放棄。因此，專利的有效期及其提供的保護是有限的，一旦我們已頒發的專利的專利有效期到期，我們可能會面臨競爭，包括來自其他競爭技術的競爭。此外，在某些情況下，美國 專利的期限可以延長，以彌補美國專利商標局在發佈專利方面的部分延遲，以及因FDA監管審查期限而實際損失的部分期限。但是，對於FDA組件，恢復期限 不能超過5年，包括恢復期限在內的總專利期不能超過FDA之後的14年

111

在每個監管審查期限內，只能延長一項適用於監管審查期限的專利，並且只能延長那些涉及批准的藥物或其使用方法的權利要求。如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的 要求，我們可能得不到延期 。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。不能保證我們將從任何專利期限的任何延長或有利調整中受益。外國 專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的有效申請日期起20年。專利提供的實際保護可能因逐個產品專利的範圍取決於許多因素，包括專利的類型、覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、特定國家 的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化 。

此外，我們依靠商業祕密 和技術訣竅、機密信息、非專利技術、持續的技術創新和其他專有信息來發展、保護和保持我們的競爭地位以及我們業務中不符合或不適合專利保護的方面 ，並防止競爭對手反向工程或複製我們的技術。但是，上述權利、技術和 信息很難保護。我們尋求通過與我們的員工和顧問以及任何潛在的商業合作伙伴和合作者簽訂保密協議，以及與我們的 員工簽訂發明轉讓協議來保護他們。我們還與我們選定的顧問和任何潛在的商業合作伙伴實施或打算實施保密協議或發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有 信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何 違規行為。不能保證這些協議將自動執行或以其他方式為我們的商業祕密或其他知識產權或專有信息提供有意義的保護，此外，我們的商業祕密可能會 被競爭對手知道或獨立發現。如果我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就 相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

我們的商業成功 在一定程度上還取決於不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權或專有權。發放第三方專利可能要求我們改變開發或商業戰略， 更改我們的產品或流程，獲得額外第三方專利或其他知識產權的許可，或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得我們可能 開發或商業化我們未來產品所需的專有權許可，可能會對我們產生不利影響。鑑於美國和某些其他司法管轄區的專利申請保密時間長達18個月或更長時間，而且 在科學或專利文獻中發佈的發現往往落後於實際發現，我們無法確定第三方正在尋求的專利保護和/或此類專利申請所涵蓋的發明的優先權 。此外，我們可能需要參與幹擾、撤銷、派生、複審、撥款後審查、各方間審查或第三方提起的異議訴訟，或由美國專利商標局或同等外國機構宣佈的 。有關與我們的知識產權組合相關的這些風險和其他風險及其對我們的 潛在影響的更多信息，請參閲與我們的知識產權相關的風險因素和風險。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局， 除其他事項外，廣泛管制藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後 監測和報告、營銷和進出口。

112

生物製品，例如我們的研究藥物和任何未來的研究藥物。通常，在一種新藥或生物藥物可以上市之前，必須獲得大量的數據，證明其質量、安全性和有效性，組織成每個監管機構特定的格式，提交監管機構審查並獲得監管機構的批准。

美國的監管審批

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。除其他事項外，FDCA以及其他聯邦和州法規管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、審批、標籤、促銷和營銷、分銷、審批後監控和報告、抽樣以及 進出口。用於預防、治療或治療人類疾病或狀況的生物製品受FDCA的監管，但FDCA中管理新藥申請審批的部分除外。生物製品，如我們的Boltbody ISAC候選產品，根據公共衞生服務法的規定被批准上市。PHSA，通過BLA。然而，BLAS的申請流程和 審批要求與新藥非常相似，生物製品的審批風險和成本與藥品相似。如果不遵守適用的美國要求，公司可能會受到各種 行政或司法制裁，例如臨牀封存、FDA拒絕批准待決的NDA或BLAS、警告或無標題信函、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、 民事處罰和刑事起訴。

我們的研究藥物和任何未來的研究藥物必須根據BLA獲得FDA的 批准，然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容：

•

根據適用法規完成廣泛的臨牀前實驗室和動物研究， 包括按照GLP要求進行的研究；

•

向FDA提交IND，必須在人體臨牀試驗開始前生效；

•

在每個臨牀試驗開始之前，由每個臨牀試驗地點的IRB或獨立倫理委員會批准 ；

•

根據適用的IND 法規、GCP要求和其他臨牀試驗相關法規執行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定每個建議適應症的研究產品的安全性和有效性；

•

向FDA提交一份BLA；

•

支付FDA審查BLA的任何使用費；

•

FDA在收到BLA後60天內決定接受提交審查；

•

令人滿意地完成一個或多個FDA對將生產生物或其組件的一個或多個製造設施的審批前檢查，以評估符合cGMP要求的情況，以確保設施、方法和控制足以保持生物的特性、強度、質量和純度；

•

令人滿意地完成FDA對在BLA支持下生成數據的臨牀試驗地點的任何潛在審核，以確保符合GCP和臨牀數據的完整性；

•

FDA對BLA的審查和批准，包括考慮任何FDA諮詢委員會的意見；以及

•

遵守FDA要求作為批准條件的任何批准後要求，包括適用的REMS和批准後研究 。

113

臨牀前和臨牀測試和審批流程需要 大量的時間、精力和財力，我們無法確定我們的候選產品是否會及時獲得批准，或者根本不會獲得批准。

臨牀前研究

在人體上測試任何候選生物製品之前，候選生物製品必須經過嚴格的臨牀前測試。 臨牀前研究包括對產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束，包括安全/毒理學研究的GLP法規。IND贊助商必須將臨牀前試驗結果與生產信息、 分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求， 必須在人體臨牀試驗開始前生效。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA 對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此， 提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀開發階段涉及在合格的調查人員(通常是未受僱於試驗贊助商或在試驗贊助商控制下的醫生)的監督下給健康志願者或患者使用研究產品 。必須進行臨牀試驗：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合GCP， 旨在保護患者的權利和健康，並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明 試驗目標、用於監測安全性的參數和試驗中評估的有效性標準等內容的方案。涉及對美國患者進行測試和後續協議修訂的每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA。 此外，每個臨牀試驗都必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB審查和批准，以確保參與臨牀試驗的個人的風險降至最低，並且相對於預期益處是合理的 。 此外，每個臨牀試驗都必須由IRB審查和批准，以確保參與臨牀試驗的個人的風險降至最低，並且相對於預期益處是合理的 。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並且必須監督臨牀試驗直到完成。

此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。有關某些臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.clinicaltrials.gov網站上公佈。然後，作為註冊的一部分，將公開與產品、患者羣體、調查階段、臨牀試驗地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息。在某些情況下，這些臨牀試驗結果的披露可能會在試驗完成後推遲 至兩年。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持BLA。如果臨牀試驗是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的設計良好且進行良好的外國臨牀試驗，如果 認為有必要，FDA可以通過現場檢查來驗證數據。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段：

•

第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者或受疾病影響的患者 ，他們首先接觸單劑，然後再接觸多劑候選產品。

114

這些臨牀試驗的主要目的是評估候選產品的新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、副作用耐受性和安全性，如果可能，還評估其有效性的早期證據。

•

第二階段臨牀試驗通常涉及對受疾病影響的患者進行研究，以評估概念證據 和/或確定用於後續研究的劑量方案。同時，收集安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息，識別可能的不良反應和安全風險，並進行初步療效評估。

•

第三階段臨牀試驗通常涉及多個地點的大量患者，旨在 提供必要的數據，以證明產品的預期用途有效性、使用安全性，並確定產品的總體益處/風險關係，併為產品標籤提供充分的基礎。在大多數病例中，FDA需要兩個充足且控制良好的3期臨牀試驗來證明生物製劑的療效。

這些階段可以重疊或組合。例如，1/2期臨牀試驗可能同時包含劑量遞增階段和 劑量擴展階段，後者可能在未來的臨牀試驗(與傳統的1期臨牀試驗一樣)中確認推薦的擴展劑量的耐受性，並提供對研究中的 療法在選定亞羣中的抗腫瘤效果的洞察力。

通常，在腫瘤治療的開發過程中，參加 第一階段臨牀試驗的所有受試者都是受疾病影響的患者，因此，與 非腫瘤治療的第一階段臨牀試驗相比，在此類試驗期間可能收集到更多有關臨牀活動的信息。具有其他確認性證據的單個3期或2期試驗在極少數情況下可能足以提供有效的實質性證據(通常受額外批准後研究的 要求)。

第一階段、第二階段、第三階段和其他類型的臨牀試驗可能無法在任何指定時間(如果有的話)內成功完成。FDA、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括不符合 法規要求或發現患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求 進行的，或者如果藥物或生物與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由 臨牀試驗贊助商組織的獨立的合格專家小組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物或生物的化學和物理特性的額外 信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的流程。製造過程必須能夠 持續生產高質量的產品批次，其中，公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明研究藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

FDA審查流程

臨牀試驗完成後，臨牀前研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的 部分提交給FDA，以及建議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。為支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠確定研究產品的 安全性和有效性，使FDA滿意。在生物或藥物可以在美國上市之前，必須獲得FDA對BLA的批准。

115

準備和提交BLA的成本是相當高的。根據PDUFA， 每個BLA必須附帶可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA的使用費。在某些情況下可以減免費用，包括免除小型企業首次申請的申請費 。此外，被指定為孤兒藥物的產品的BLAS不會評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。根據批准的BLA 的申請者還需繳納年費。

FDA在接受所有提交的BLAS備案之前會對其進行審查，並可能 要求提供更多信息。FDA必須在收到BLA後60天內做出接受BLA備案的決定，這樣的決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下同意的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對新分子 實體的原始BLA的初步審查並回應申請人，以及從指定用於優先審查的原始BLA的提交日期起6個月內完成對新分子 實體的原始BLA的初步審查。FDA可以將標準審查和優先審查的審查過程再延長三個月，以考慮 某些遲提交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，審查過程可以通過FDA 要求提供更多信息或澄清來延長。

在批准BLA之前，FDA將對新產品的生產設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。除非FDA確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產，否則FDA不會批准該產品。

FDA還可以審核來自臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求以及支持安全性和有效性的數據的完整性。此外，FDA可能會將新產品或出現安全性或有效性難題的新產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個由臨牀醫生和其他 專家組成的小組進行審查、評估，並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下(如果有)提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在做出批准決定時通常遵循此類建議 。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。

在FDA評估了BLA之後，它將發出一封批准信或一封完整的回覆信。批准信 授權該生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的特定處方信息。完整的回覆信表明申請的審核週期已結束，申請將不會以其 當前形式獲得批准。完整的回覆信通常會概述BLA中的不足之處，可能需要額外的臨牀數據、額外的關鍵臨牀試驗和/或與臨牀 試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求，以便FDA重新考慮申請。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中指出的所有不足之處，或者撤回申請或請求聽證機會。FDA已承諾在兩到六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能判定BLA不符合批准標準 。

作為BLA批准的條件之一，FDA可能會要求REMS幫助確保生物製劑的益處大於對患者的潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃以及確保產品安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以 包括但不限於，針對開出或配發產品的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配發產品、特殊監控以及特定患者登記處的使用。 對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，FDA可能要求在批准後進行大量的測試和監督，以監控產品的安全性或有效性。

116

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可授予用於治療罕見 疾病或病症的藥物或生物製品孤兒稱號，這種疾病或病症通常在美國影響少於200,000人，或在美國影響超過200,000人，但無法合理預期 針對此類疾病或病症開發和製造產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。

在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。FDA批准孤兒藥物指定後，FDA會公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定本身不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着自批准之日起七年內，FDA不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一產品，但 有限情況除外，例如通過更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻的方式顯示出對孤兒獨家產品的臨牀優越性，或者在藥物實例中除外。可獲得同一適應症的不同產品或不同適應症的同一產品的批准。在後一種情況下，因為醫療保健專業人員可以自由地開出非標籤用途的產品，所以競爭對手的產品可以用於孤兒適應症，儘管另一種產品具有孤兒排他性。

FDA根據單克隆抗體元件和結合分子的功能元件的同一性確定兩個ADC是否為孤兒藥物排他性的相同產品。如果抗體的互補決定區序列與結合分子的功能性 元件相同，則兩個ADC被認為是相同的產物。這兩種元素中的任何一種都可能導致分子不同的判斷。

加快發展和審查計劃

FDA有權指定某些產品進行快速審查，前提是這些產品旨在滿足治療嚴重或危及生命的疾病或狀況中未得到滿足的醫療需求 。

如果 產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，且沒有有效的治療方法，且臨牀前或臨牀數據顯示有可能滿足該病症未得到滿足的醫療需求，則可獲得快車道稱號。快速通道 指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。新生物候選人的贊助商可以要求FDA在提交候選人IND的同時或之後為快速通道狀態指定特定指示的候選人。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定該生物候選者是否有資格獲得快速通道指定。對於Fast Track產品，贊助商可能與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品BLA部分的審查。？如果FDA在對贊助商提交的 臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供(且FDA必須批准)提交剩餘信息的時間表，並且贊助商必須支付適用的使用費。 任何提交FDA進行營銷的產品，包括快速通道計劃，都可能符合FDA旨在加快開發和審查的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速審批。

突破性治療指定可用於單獨或與一種或多種其他 產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病，初步臨牀證據表明，該產品在一種或多種 藥物上可能顯示出比目前批准的療法有實質性改善的效果。

117

更多具有臨牀意義的端點。根據突破性治療計劃，新的生物候選的贊助商可以要求FDA在提交生物候選的IND的同時或之後將特定適應症的候選指定為突破性治療 。FDA必須在收到發起人的申請後60天內確定該生物製品是否有資格獲得突破性治療指定。對於突破性療法，FDA可能會採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議，及時向產品贊助商提供開發和批准方面的建議，讓更多的高級人員參與審查過程，為審查團隊指派一名跨學科的項目負責人，以及採取其他步驟有效地設計臨牀研究。

優先審查的產品可用於治療嚴重或危及生命的疾病，如果 獲得批准，與現有療法相比，將在安全性和有效性方面提供顯著改善。FDA將嘗試將額外資源用於評估指定優先審查的申請，以努力 促進審查。

對於那些旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且通常比現有治療方法為患者提供有意義的治療優勢的產品，可能會獲得加速批准。有資格獲得加速批准的產品可能基於替代終點(合理地 有可能預測臨牀益處)，或者基於臨牀終點(可以早於不可逆轉的發病率或死亡率進行測量，合理地有可能預測對不可逆轉發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響) 考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及是否有替代治療。在臨牀試驗中，替代終點是對疾病或狀況的實驗室或臨牀體徵的測量， 替代對患者感覺、功能或生存情況的直接測量。加速審批路徑最常用於病程較長且需要較長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對替代或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療多種癌症的產品 ，這些癌症的治療目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大規模的研究來證明臨牀或生存益處。加速批准途徑取決於贊助商是否同意進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。這些驗證性試驗必須經過盡職調查才能完成，在某些情況下，FDA可能會要求設計試驗, 在批准之前啟動和/或完全註冊。沒有進行必要的批准後研究，或者在上市後研究期間沒有確認臨牀益處，將允許FDA 迅速將該產品從市場上撤回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

即使產品符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合 資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變 審批的標準，但可能會加快開發或審批過程。

生物製品的附加控制

為幫助降低引入不確定因素增加的風險，PHSA強調對屬性無法精確定義的產品進行 生產控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停執照，在出現短缺和嚴重公共衞生需求時 準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。

在BLA獲得批准後，作為批准的條件，該產品也可能需要進行正式批次放行。作為 製造流程的一部分，製造商需要對產品的每個批次進行一定的測試，然後才能將其發佈供分銷。如果產品由FDA正式發佈，

118