DRS

於2020年7月31日祕密提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。

本註冊聲明草案尚未向美國證券交易委員會公開提交，本聲明中的所有信息均嚴格保密。

(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號 )

(提供服務的代理商的名稱、地址(包括郵政編碼)和電話號碼(包括區號))

建議向公眾銷售的大概開始日期：在本註冊聲明宣佈生效後，在切實可行的範圍內儘快開始。

如果根據1933年《證券法》(Securities Act)第415條規定，本表格中登記的任何證券將以延遲或連續方式發售，請勾選以下複選框。☐

如果根據證券法下的規則462(B)，本表格是為了註冊發行的其他證券而提交的，請選中以下框，並列出相同發售的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐

如果此表格是根據證券法下的規則462(C)提交的生效後修訂，請選中以下框並列出同一產品的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐

如果此表格是根據證券法規則462(D)提交的生效後修訂，請選中以下框，並列出同一產品的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲交易法規則12b-2中的大型加速申報公司、加速申報公司、較小報告公司、新興成長型公司的定義。

如果是新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據證券法第7(A)(2)(B)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

註冊人特此修改本註冊聲明的生效日期，以推遲其生效日期，直至註冊人提交進一步的修訂，明確規定本註冊聲明此後將根據1933年證券法第8(A)條生效，或直至註冊聲明將於委員會根據上述第8(A)條決定的日期生效。

這份初步招股説明書中的信息不完整，可能會被更改。在提交給美國證券交易委員會的註冊聲明生效之前，這些證券不得出售。本初步招股説明書不是出售這些證券的要約，也不尋求在任何不允許要約或出售的司法管轄區購買這些證券的要約。

在此次發行之前，我們的普通股沒有公開市場。目前預計每股首次公開募股價格將在$到 $之間。我們打算申請將我們的普通股在納斯達克全球市場上市，交易代碼為TSHA。

我們是根據美國聯邦證券法定義的新興成長型公司，因此，本招股説明書和未來備案文件的上市公司報告要求將有所降低。

投資我們的普通股涉及風險。請參見第頁開始的風險因素[14]瞭解您在購買我們普通股前應考慮的因素。

美國證券交易委員會和任何州證券委員會都沒有批准或不批准這些證券，也沒有對本招股説明書的準確性或充分性進行評估。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

在承銷商出售超過股普通股的範圍內，承銷商有權以初始價格減去承銷折扣向公眾最多額外購買我們的股票。

除本招股説明書或我們準備的任何免費書面招股説明書中包含的信息外，吾等和承銷商均未授權任何人提供任何信息或作出任何陳述。我們和承保人對其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性不承擔任何責任，也不能提供任何保證。我們僅在允許要約和銷售的司法管轄區出售普通股，並尋求購買普通股的要約。本招股説明書中包含的信息僅在本招股説明書發佈之日才是準確的，無論本招股説明書的交付時間或普通股的任何出售時間。

對於美國以外的投資者：我們沒有，承銷商也沒有采取任何措施，允許在除美國以外的任何司法管轄區發行或擁有或分發本招股説明書。在美國境外擁有本招股説明書的人必須告知自己，並遵守與發行普通股和在美國境外分發本招股説明書有關的任何限制。

本招股説明書中出現的所有商標、商號和服務標誌均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本招股説明書中的商標和商品名稱可在沒有^®和符號，但此類引用不應解釋為其各自所有者不會主張其權利的任何指示。

根據《修復美國地面運輸法》的適用條款，我們將省略截至和截至2020年3月31日的三個月的簡明財務報表。雖然S-X規例對截至2020年3月31日止三個月的財務資料有其他要求，但我們有理由相信，在擬進行發售時，該等資料將不會包括在S-1表格申報文件內。在向投資者分發初步招股説明書之前，我們打算修改註冊説明書，以包括S-X法規在修訂之日所要求的所有財務信息。

招股説明書摘要

本摘要重點介紹了本招股説明書中其他部分包含的信息，並對其全部內容進行了限定。此摘要不包含您在投資我們的普通股之前應考慮的所有信息。在做出投資決定之前，您應仔細閲讀整個招股説明書，特別是題為風險因素和管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析的章節，以及我們的財務報表和本招股説明書中其他地方的相關説明。如本招股説明書中所使用的，除非上下文另有規定，否則所指的指的是我們、我們、我們的公司、Taysha和Taysha基因療法公司(Taysha Gene Treaties，Inc.)，而泰莎基因療法公司(Taysha Gene Treaties，Inc.)則指泰莎基因療法公司(Taysha Gene Treaties，Inc.)。

泰莎基因療法公司

概述

我們是一家以患者為中心的基因治療公司，專注於開發和商業化基於AAV的基因療法，用於治療罕見和大量患者羣體中的單基因中樞神經系統疾病。我們是與德克薩斯大學西南醫學中心(UT Southwest)合作成立的，目的是開發變革性基因療法並將其商業化。與德克薩斯大學西南分校一起，我們正在推進一個由17個候選基因治療產品組成的深度和可持續的產品組合，並擁有免費獲得4個額外開發計劃的獨家選擇權。通過將我們的管理團隊在基因治療藥物開發和商業化方面久經考驗的經驗與德州大學西南分校世界級的基因治療研究能力相結合，我們相信我們已經創建了一個強大的引擎來開發變革性治療方法，以顯著改善患者的生活。我們希望在加拿大的臨牀試驗申請(CTA)下，啟動我們最先進的候選產品TSHA-101的1/2期臨牀試驗，用於治療GM2神經節苷脂沉積症。此外，我們計劃通過TSHA-101、TSHA-102(Rett綜合徵)、TSHA-103(SLC6A1)和TSHA-104(SURF1)向美國食品和藥物管理局(FDA)提交四個項目的試驗性新藥申請(或稱IND)：TSHA-101、TSHA-102(Rett綜合徵)、TSHA-103(SLC6A1)和TSHA-104(SURF1)。除了我們的候選產品線外，我們還在構建下一代技術平臺，以優化我們基於AAV的基因療法的關鍵組件，包括重組、轉基因調控和衣殼蛋白開發。

我們基因治療開發方法的基本組成部分是9型腺相關病毒，或AAV9型，衣殼，鞘內遞送，以及有效的製造工藝。我們使用AAV9衣殼來傳遞治療性基因，這些基因可以取代突變的基因，增強沉默基因的表達或降低基因的表達，這取決於特定疾病的潛在生物學。我們使用鞘內給藥，將我們的基因療法直接輸送到腦脊液(CSF)中，以促進中樞神經系統(CNS)內的最佳生物分佈和細胞轉導。我們靈活的製造工藝使我們能夠高效地規模化生產我們的候選基因療法產品。通過我們與UT Southwest的合作，我們可以獲得符合良好製造規範(或GMP)的製造套件，該套件利用懸浮HEK293工藝生產AAV9。我們還打算建立自己的商業規模、符合GMP的製造工廠，以滿足我們的候選產品獲得上市批准時的需求。

我們的管道

我們正在推進一個深度和可持續的產品組合，其中包括17個針對CNS單基因疾病的候選基因治療產品組合，適用於罕見和大型患者羣體，

免費獲得四個附加開發計劃的獨家選項。我們目前的渠道，包括我們每個候選產品的開發階段，如下面的表所示。

LOGO

我們的基因治療候選產品組合針對三個不同的治療類別的廣泛神經適應症：

神經退行性疾病，是指以中樞神經系統結構和功能進行性退化為特徵的疾病。

神經發育障礙，是指在大腦發育期間出現的一組疾病，是主要與神經系統和大腦功能相關的殘疾的反映。

遺傳性癲癇，指與大腦發育異常相關的反覆發作的疾病。

我們最先進的候選產品包括：

TSHA-101，正在開發用於治療GM2神經節苷脂沉積症，一個嚴重的神經退行性疾病家族，包括泰-薩克斯病和桑德霍夫病。我們正在開發TSHA-101作為雙順反管HEXBP2A-六角形在CAG啟動子的控制下，將轉基因包裝到AAV9載體中。我們已經進行了評估安全性和生物分佈的臨牀前研究，並計劃在加拿大啟動CTA下的1/2期臨牀試驗。我們計劃在之前向FDA提交TSHA-101的IND。

正在開發的TSHA-102用於治療Rett綜合徵，這是導致嚴重智力殘疾的最常見的遺傳原因之一，其特徵是發育迅速退化，在許多情況下是由Rett綜合徵的雜合性功能突變引起的MeCP2，這是大腦中神經元和突觸功能所必需的基因。TSHA-102是由神經元特異性啟動子MeP426與MiniMECP2轉基因，一個截短版本的MeCP2，以及miRNA-Responsive Auto-Regulatory 元件，或miRARE，我們的新型miRNA靶板，封裝在自互補AAV9中。我們計劃於年前向FDA提交TSHA-102的IND。

正在開發的TSHA-103用於治療SLC6A1 單倍體功能不全障礙，SLC6A1單倍體功能不全是癲癇最常見的單基因病因之一，其特徵是肌陣攣失張發作、自閉症譜系障礙和智力殘疾。TSHA-103由人類的密碼子優化版本構建而成SLC6A1在JET啟動子的控制下，基因被包裝在自我互補的AAV9病毒載體中。我們計劃在之前向FDA提交TSHA-103的IND。

TSHA-104，正在開發用於治療過量基因1或SURF1缺乏症的藥物。TSHA-104是由密碼子優化版本的人類SURF1基因包裝在自互補AAV9病毒載體中，受雞肌動蛋白(CBA)啟動子CBA雜交內含子的修飾版本控制。我們計劃在年底前向FDA提交TSHA-104的IND。

我們與德克薩斯大學西南醫學中心的戰略合作伙伴關係

我們與德克薩斯大學西南分校的合作伙伴關係有別於傳統的產業界和學術界的合作，因為我們擁有得克薩斯大學西南分校的師資隊伍、製造設施以及綜合研究和臨牀護理方法，我們相信這些合作伙伴關係將使我們能夠快速和大規模地推進我們的發展計劃。根據我們與德州大學西南分校的合作條款和許可協議，我們持有獨家的全球免版税許可，可以為我們的流水線發現、開發和商業化基因療法。在我們的合作框架內，德克薩斯大學西南分校將進行發現和臨牀前研究，領導支持IND的研究，製造用於臨牀前研究和臨牀試驗的GMP載體，並執行自然歷史研究以支持我們候選產品的開發。我們負責所有臨牀開發、監管、戰略、商業化生產和商業化。

通過我們的合作伙伴關係，我們能夠利用德克薩斯大學西南研究人員、臨牀醫生和研究人員的集體專業知識，這些研究人員在進行尖端研究和提供臨牀護理方面擁有數十年的經驗，包括神經退行性疾病、神經發育障礙和遺傳性癲癇治療類別。此外，德克薩斯大學西南分校最新情況ART、GMP Virus 載體制造設施由全流程開發實驗室和500升GMP套件組成，能夠同時支持多種臨牀前和早期臨牀開發工作。

德克薩斯大學西南分校的教職員工總共獲得了六項諾貝爾獎，其中包括24名美國國家科學院院士、16名美國國家醫學院院士和13名霍華德·休斯醫學研究所的研究人員。德克薩斯大學西南基因治療計劃由史蒂文·格雷博士和Berge Minassian醫學博士領導。格雷博士的核心專長是基於AAV的基因治療載體工程和向中樞神經系統輸送治療性轉基因的優化方法。米納西安醫生是一位兒科神經科醫生，他的臨牀專長是癲癇、神經退行性疾病和神經發育狀況。

我們的戰略

我們正在建立一個以患者為中心的業務，目標是開發基於AAV的基因療法，用於治療罕見和大量患者羣體的中樞神經系統單基因疾病。我們專注於執行我們戰略的以下要素：

打造可持續發展的基因治療公司。我們的目標是建立一家基因治療公司，擁有可持續的候選產品流水線和源源不斷的新商業產品發佈流。為此，我們專注於快速推進我們目前基於AAV9的基因療法流水線，同時積極開發我們的下一代平臺，以發現和開發更多的候選產品。

通過臨牀試驗將我們的主要候選產品推向商業化。我們的產品組合目前由17種候選基因治療產品組成，目標是各種罕見和流行的中樞神經系統適應症，並擁有從德克薩斯大學西南分校免費獲得4個額外開發項目的獨家選擇權。我們打算開發、尋求監管部門批准並將我們產品組合中的每個候選產品商業化。我們預計將啟動我們最先進的神經退行性產品候選產品TSHA-101的1/2期臨牀試驗 by，我們計劃向FDA提交四個項目的IND ：TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103 和TSHA-104。如果我們的臨牀試驗成功，我們計劃與監管機構討論加快監管審批策略。

充分利用我們與德克薩斯大學西南分校的關係。我們與德克薩斯大學西南分校建立了差異化的戰略合作伙伴關係，使我們能夠接觸到一支經驗豐富的研究人員和臨牀醫生團隊，他們在單基因中樞神經系統疾病的潛在生物學和治療以及他們治療的患者羣體方面擁有豐富的經驗。我們相信，我們與德克薩斯大學西南分校的合作伙伴關係為我們在快速發現、開發和商業化新的基因療法方面提供了顯著的優勢。

利用可擴展的製造技術。開發包括基因療法在內的任何複雜生物療法的一個關鍵組成部分是能夠有效地規模化製造這種療法。通過我們與UT Southwest的合作，我們可以獲得靈活、可擴展且功能齊全的GMP製造套件，該套件利用懸浮HEK293工藝生產AAV9，我們相信這將使我們能夠以成本和時間高效的方式生產適合臨牀試驗的材料。我們相信，德州大學西南分校製造工廠提供的產能將足以滿足我們整個候選產品流水線的臨牀需求。由於我們目前在整個產品組合中使用AAV9衣殼，我們的候選產品主要因其治療性轉基因而不同，我們相信，生產每個候選產品只需對我們優化的上下游工藝進行最小程度的更改。此外，如果我們的候選產品獲得市場批准，我們打算建立自己的商業規模符合GMP的製造設施，以滿足商業需求。

開發我們的下一代平臺技術。除了我們基於AAV9的基因治療流水線外，我們還在積極開發三種不同的平臺技術，以實現新基因治療的發現、開發和快速翻譯：一項專有技術，允許修改基於AAV的基因治療、轉基因調節(MiRARE)和新型衣殼蛋白開發。

我們的方法

我們利用AAV9，這是一種AAV血清型，具有穿過血腦屏障並轉導中樞神經系統細胞的獨特能力。AAV9在眾多臨牀前研究中被廣泛描述為

和超過15項正在進行或已完成的臨牀試驗，並具有良好的生物分佈、安全性、耐受性和療效特徵。2019年，FDA批准Zolgensma，第一個使用AAV9的系統基因療法，用於治療嬰兒1型脊髓性肌萎縮症。

鞘內給藥是指將一種療法直接注射到腦脊液中。該程序通常在門診環境下進行，一般耐受性良好。我們打算對我們的候選產品進行鞘內給藥，因為我們認為鞘內給藥在向中樞神經系統提供基因療法方面有幾個優勢。與靜脈給藥相比，鞘內給藥允許較低的治療劑量，因為載體僅限於中樞神經系統，對靶外組織的攝取有限。由於中樞神經系統具有免疫特權，即使存在AAV抗體，鞘內基因治療也可以進行。最後，鞘內注射的基因療法對周圍器官的暴露是有限的，這使得更高濃度的載體能夠被輸送到感興趣的病變組織。越來越多的文獻支持腰椎鞘內注射給中樞神經系統注射AAV9 的安全性和相關性，並獲得良好的生物分佈和轉基因表達譜。與其他AAV血清型相比，AAV9通過腰椎鞘內注射可以更好地在中樞神經系統內轉導多個細胞。

我們採用懸浮細胞培養技術，將質粒DNA瞬時轉染哺乳動物HEK293 細胞，從而為我們的候選產品採用可擴展的生產工藝。我們的生產流程，包括所有流程開發、產品表徵、分析能力和純化技術，旨在高效擴展以支持我們的臨牀和商業開發需求。在我們的產品組合中使用AAV9衣殼，使我們能夠在對優化的上下游流程進行最小更改的情況下生產每種產品，因為我們的每種候選產品主要因其治療性轉基因而不同。

我們的治療策略

我們根據疾病目標的潛在生物學和我們認為將為患者帶來最大治療益處的特性來設計我們的候選產品：

基因替代療法。治療因基因缺失或基因表達受限而引起的疾病或障礙功能喪失對於突變，我們設計我們的候選產品來替換感興趣的基因。一般而言，這些候選產物由編碼感興趣的野生型基因的密碼子優化的DNA轉基因，以及為確保在感興趣的細胞或組織類型中表達而選擇的啟動子組成。

受管制的基因替代療法。在許多疾病中，包括Rett綜合徵和FOXG1綜合徵，治療性轉基因的表達需要調節。在這些疾病中，高劑量的轉基因表達載體可能是有害的，而低劑量的轉基因表達載體可能會避免毒性，但卻是亞治療的。對於需要替換劑量敏感基因的疾病，我們將高通量microRNA(即miRNA)、圖譜分析和基因組挖掘相結合，創建了我們的新型miRNA靶板miRARE。此方法旨在使我們的候選產品能夠保持大腦中安全的轉基因表達水平。重要的是，這個內置的調節系統完全是內源性的，因此不需要任何額外的外源性藥物應用。

矢量化miRNA基因療法。在我們正在研發中的某些疾病中，包括拉福拉病、成人多聚葡聚糖身體疾病和甲狀腺疾病，我們候選產品的目標是抑制與疾病發生和發展有關或被認為是疾病發生和發展的根本原因的基因的表達。為了實現這一點，我們設計了表達miRNA的轉基因，這是一種導致基因表達沉默的小的、非編碼的RNA序列。

矢量化shRNA基因療法。在某些疾病中，如Prader-Willi綜合徵和Angelman綜合徵，我們候選產品的目標是激活一種結構性沉默的基因，以在細胞內源性啟動子的控制下產生治療效果。我們利用表達短髮夾狀RNA的轉基因，或 shRNA，當它與目標結合時，被設計來重新激活沉默的基因。

我們的下一代平臺技術

除了我們的AAV9候選產品流水線外，我們正在構建一套平臺來開發下一代技術，可以優化基於AAV的基因療法的關鍵組件。

允許重新添加的新管理途徑

我們正在開發一種新的AAV給藥平臺，通過直接對迷走神經實施基於AAV的基因治療，有可能促進減肥。在成年大鼠的臨牀前研究中，我們觀察到AAV9注射到迷走神經可以有效地靶向迷走神經。在狗的臨牀前研究中，AAV運送到迷走神經在所有劑量下耐受性良好。屍檢分析顯示迷走神經纖維和神經元在顯微鏡下是正常的。

我們相信，將我們的AAV9療法直接應用於迷走神經可能有助於治療我們正在研究中的中樞神經系統疾病的外周和自主神經表現。我們計劃進一步評估這種方法在非人類靈長類動物身上的安全性和可行性。

利用miRARE調控轉基因表達

一種新的衣殼鑑定方法

我們正在開發一種新型的AAV衣殼平臺，它利用機器學習、衣殼洗牌和定向進化來改進定向交付。我們的方法使我們能夠在小鼠和NHP中並行識別具有改進特性的衣殼，以最大限度地提高它們的翻譯相關性。我們正在利用單分子、實時測序分析對這些衣殼進行高通量鑑定。

我們相信，我們的方法將使我們能夠快速識別新的衣殼，將具有新的生物分佈和轉導特徵的中樞神經系統疾病的新候選產品推向我們的開發流程。

我們的歷史和團隊

我們相信，我們已經在推進基因療法的發展方面確立了獨特的地位。我們的科學創始人史蒂文·格雷博士( 擔任我們的首席科學顧問)，以及

Berge Minassian博士是我們的首席醫療顧問，在開發複雜中樞神經系統疾病的基因療法和臨牀試驗方面擁有豐富的經驗。我們的管理團隊在基因療法的發現、開發、製造和商業化方面擁有豐富的經驗。我們領導團隊的成員擁有在Audentes Treeutics、AveXis、BioMarin、PTC Treeutics和Sanofi-Genzyme等公司開發的專業知識。我們的董事會在公司的形成過程中發揮了不可或缺的作用，成員包括AveXis董事會主席兼前首席執行官Sean Nolan、PBM Capital的Paul Manning、AveXis的前首席醫療官Sukumar Nagendran醫學博士以及我們的總裁、首席執行官兼創始人RA Session II。自成立以來，我們已通過出售優先股籌集了總計約1.26億美元的總收益，包括來自領先的機構和生命科學投資者，如PBM Capital、富達管理和研究公司(Fidelity Management&Research Company LLC)管理的某些基金、 Nolan Capital、GV(前身為Google Ventures)、Invus、Casdin Capital、Franklin Templeton、Octagon Capital、Perceptive Advisors LLC、Sands Capital、ArrowMark Partners、Venrock Healthure

與我們的業務相關的風險

我們的業務面臨許多風險，您在做出投資決定之前應該意識到這一點。這些風險在標題為風險因素的部分中有更詳細的描述，其中包括：

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠無法實現或保持盈利。

即使此次發行成功，我們也需要大量額外資金來履行我們的財務義務並實現我們的業務目標。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫縮減計劃中的業務和對增長戰略的追求。

我們的開發工作處於非常早期的階段，我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段。如果我們無法針對這些或任何其他適應症成功開發、獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化，或無法成功開發任何其他候選產品，或者在開發過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到損害。

因為基因療法是新穎的，管理我們可能開發的任何候選產品的監管環境是嚴格的、複雜的、不確定的，而且可能會發生變化，所以我們無法預測獲得監管批准的時間和成本(如果我們獲得批准的話)。

FDA、EMA和類似的外國機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們的候選產品不能獲得所需的監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

我們還沒有在臨牀試驗中測試任何候選產品。臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能不代表未來臨牀試驗的結果。

我們努力構建更多候選產品或我們的下一代平臺技術的努力可能不會成功。

我們的業務和運營可能會受到不斷演變和持續的新冠肺炎全球疫情的不利影響。

基因療法新穎、複雜且難以製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化出現延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

我們目前完全依賴與德克薩斯大學西南分校的合作進行臨牀前研究和開發項目，包括髮現、臨牀前開發和進行所有支持IND的研究，用於我們的主要候選產品和我們近期的未來流水線。UT Southwest未能或延遲履行其在本協議下對我們的全部或部分義務，雙方之間的合作破裂或完全或部分失去此關係將對我們的業務造成重大損害。

對基因治療的負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會對我們當前和未來候選產品的開發或商業成功產生不利影響。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，結果還不確定。特別是，我們知道有一項或多項第三方專利要求AAV載體具有AAV9衣殼血清型，該第三方可能會主張此類專利，以阻止我們在候選產品於2026年到期之前將其商業化。

如果我們無法獲得或保護與我們的任何候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

作為一家新興成長型公司和一家規模較小的報告公司的含義

我們符合2012年Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act中定義的新興成長型公司的資格。只要我們仍然是一家新興的成長型公司，我們就可以利用某些報告要求和其他一般適用於上市公司的負擔的緩解。這些規定包括：

減少財務數據方面的義務，包括只需提交兩年經審計的財務報表，以及任何要求的未經審計的中期財務報表，相應減少財務狀況和運營結果披露的管理層討論和分析；

不符合經修訂的《2002年薩班斯-奧克斯利法案》第404條的審計師認證要求的例外情況；

減少定期報告、委託書和註冊報表中有關高管薪酬安排的披露；

免除對高管薪酬或黃金降落傘安排進行不具約束力的諮詢投票的要求；以及

豁免遵守上市公司會計監督委員會關於在審計師的財務報表報告中傳達關鍵審計事項的要求。

我們可以利用這些條款，直到本次發行五週年之後的財年最後一天，或者更早的時間，使我們不再符合新興成長型公司的資格。我們將在以下日期中最早的日期停止成為新興成長型公司：(I)本次發行完成五週年後本財年的最後一天，(Ii)本財年總收入超過10.7億美元的財年的最後一天，(Iii)根據美國證券交易委員會(SEC)的規定，我們被視為大型加速申報公司的日期，這意味着非關聯公司持有的我們普通股的市值在前一年6月30日超過7億美元，或(Iv)我們

在之前的三年內發行了超過10億美元的不可轉換債券。我們可能會選擇利用部分(但不是全部)這些減輕的報告負擔。我們利用了本招股説明書中某些降低的報告要求。因此，此處包含的信息可能與您從您持有股權的其他上市公司獲得的信息不同。

此外，根據就業法案，新興成長型公司可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，並採用新興成長型公司可用的某些降低的披露要求。由於會計準則選舉的結果，我們將不會像其他非新興成長型公司的上市公司那樣受到新的或修訂的會計準則實施時間的限制，這可能會使我們的財務狀況與其他上市公司的財務狀況進行比較變得更加困難。由於這些選舉，我們在此招股説明書中提供的信息可能與您從您持有股權的其他上市公司收到的信息不同。此外，一些投資者可能會因為這些選舉而發現我們的普通股吸引力下降，這可能會導致我們普通股的交易市場不那麼活躍，我們的股價波動更大。

我們也是一家規模較小的報告公司，這意味着我們由非附屬公司持有的股票的市值加上此次發行給我們帶來的擬議毛收入總額不到7億美元，我們在最近結束的財年的年收入不到1億美元。在本次發行後，如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於 7億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們在不再是新興成長型公司時是一家較小的報告公司，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇只在Form 10-K的年報中顯示最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

企業信息

我們於2019年9月根據德克薩斯州的法律註冊成立。2020年2月，我們轉變為特拉華州的一家公司。我們的主要執行辦公室位於德克薩斯州達拉斯因伍德路2280號，郵編75235，電話號碼是(214)61200000。我們的網址是Www.tayshagtx.com。本招股説明書中不包含本招股説明書中包含的或可通過本網站獲取的信息。我們在此招股説明書中包括我們的網站只是作為非活躍的文本參考。

供品


我們提供的普通股		股票

承銷商購買額外股份的選擇權		個共享

普通股將在本次發行後緊隨其後發行		股票 (如果承銷商完全行使購買額外股票的選擇權，則為股票)

收益的使用		我們估計，在扣除估計承銷折扣和佣金以及估計應支付的發售費用後，假設首次公開募股(IPO)價格為每股 $，即本招股説明書封面所列價格區間的中點，本次發行的淨收益約為百萬美元(如果承銷商全面行使其購買最多普通股的選擇權，則約為百萬美元)。我們目前打算將此次發行的淨收益連同我們現有的現金、現金等價物和短期投資一起用於運營資本和其他一般公司用途，其餘部分用於營運資金和其他一般公司用途。有關更多信息，請參閲標題為“收益的使用開始”的部分。

風險因素		在決定投資我們的普通股之前，您應該閲讀標題為？風險因素？的一節，瞭解您應該仔細考慮的因素，以及本招股説明書中包含的所有其他信息。

建議的納斯達克全球市場代碼		·TSHA？

本次發行後我們普通股的流通股數量是基於我們截至2020年6月30日的已發行普通股25,647,048股，在實施了我們所有已發行的可轉換優先股的轉換後，包括我們於2020年7月發行的A系列可轉換優先股3,800,000股和我們於2020年7月發行並將於2020年8月發行的B系列可轉換優先股5,647,048股，共計15,647,048股普通股，以及

根據我們2020年股權激勵計劃或現有計劃(在2020年6月30日之後授予)的期權的可發行的普通股股票，加權平均行權價為$；，根據我們的2020年股權激勵計劃或現有計劃授予的期權可發行的普通股，加權平均行權價為$；

我們的限制性普通股股票在2020年6月30日之後根據現有計劃授予；

根據現有計劃為未來發行預留的普通股哪些股票將在我們2020年的股票激勵計劃生效時停止可供發行，或者新計劃將被添加到新計劃中並可根據新計劃進行發行；

根據我們的新計劃為未來發行預留的普通股股份，該計劃將與本次發行相關生效，以及根據新計劃為未來發行預留的普通股股數的任何自動增加；以及

根據我們的2020員工購股計劃(ESPP)為未來發行預留的普通股股份，以及根據ESPP為未來發行預留的普通股數量的任何自動增加。該計劃將與本次發行相關生效。

除非另有説明，否則本招股説明書中包含的所有信息，包括此次發行後將發行的普通股數量，均假定或生效：

我們的可轉換優先股的所有流通股一對一基數為15,647,048股我們的普通股，這將發生在本次發行結束時；

a -換庫存我們普通股的拆分影響；

本次發行結束時，我們修訂和重述的公司證書的備案和有效性；

在2020年6月30日之後，不再行使上述尚未行使的期權；以及

承銷商沒有行使購買我們普通股額外股份的選擇權。

財務數據彙總

下表列出了我們從2019年9月20日(我們成立之日)到2019年12月31日期間的運營數據摘要。我們從本招股説明書中其他部分的經審計財務報表中獲取了2019年9月20日(我們成立之日)至2019年12月31日期間的運營報表數據。截至2020年6月30日的6個月的營業報表數據和截至2020年6月30日的資產負債表數據來自本招股説明書其他部分的未經審計的中期財務報表，的編制基準與經審計的財務報表相同。管理層認為，未經審計的數據反映了所有調整，只包括正常的經常性調整，被認為是在這些報表中公平列報財務信息所必需的。

您應閲讀以下彙總財務數據以及本招股説明書其他地方包含的財務報表和相關注釋，以及本招股説明書中標題為？選定的財務數據和管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析的章節。本節中的彙總財務數據並不打算取代我們的財務報表，它們的全部內容受我們的財務報表和本招股説明書其他地方包含的相關注釋的限制。我們的歷史結果並不一定代表未來應該取得的結果。


	自9月20日起， 2019年(初始日期) 截止到2019年12月31日			截至六個月 2020年6月30日
運營報表數據：
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
運營費用：
研發	$	987		$
一般事務和行政事務		128

總運營費用		1,115

淨損失	$	(1,115	)	$

普通股基本和稀釋後每股淨虧損	$	(0.13	)	$

加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股		8,834,951

預計每股普通股基本和攤薄淨虧損(未經審計)(1)				$

用於計算預計每股淨虧損的加權平均流通股(未經審計)(1)

(1)	有關用於計算曆史和預計每股淨虧損以及歷史和預計加權平均已發行普通股的方法的説明，請參閲本招股説明書中其他地方出現的未經審計的中期財務報表。

截至2020年6月30日

實際

親
表格(1)

形式上的
已調整(2)

資產負債表數據：

(單位：千)

現金和現金等價物

營運資金(3)

總資產

可轉換優先股

累計赤字

股東(赤字)權益總額

(1)	預計列反映了(I)在2020年7月和8月發行和出售我們的A系列和B系列可轉換優先股的淨收益總額為百萬美元，以及 (Ii)本次發行完成後，我們的可轉換優先股的所有已發行優先股轉換為我們普通股的總計15,647,048股，包括轉換於2020年7月發行的3,800,000股A系列可轉換優先股和5,647,048股B系列可轉換優先股就好像這樣的轉換髮生在2020年6月30日。

(2)

經調整的備考一欄反映了上述備考調整，以及在扣除估計承銷費和佣金以及本公司應支付的估計發售費用後，本次發行中的股普通股，假設首次公開募股(IPO)價格為每股美元，這是本招股説明書首頁列出的價格區間的中點。此備考表格(經調整後的資料)僅供參考，並將視乎實際首次公開發售價格及定價時釐定的本次發售的其他條款而定。假設我們在本招股説明書封面上列出的首次公開募股(IPO)價格為每股$1美元，也就是本招股説明書封面上列出的價格區間的中點，每增加或減少1.00美元將增加或減少備考金額，即現金和現金等價物、營運資金、總資產和總股東權益的調整金額百萬美元，前提是本招股説明書首頁列出的我們提供的股票數量保持不變，扣除假設假設每股首次公開募股(IPO)價格不變，扣除估計承銷折扣和佣金後，我們發售的股票數量每增加或減少100萬美元，預計現金和現金等價物、營運資本、總資產和總股東權益的調整金額將分別增加或減少600萬美元。假設每股假設首次公開募股(IPO)價格不變，扣除估計承銷折扣和佣金後，預計將增加或減少備考金額。假設每股假設首次公開募股(IPO)價格不變，

(3)	我們把營運資本定義為流動資產減去流動負債。請參閲本招股説明書中其他位置顯示的我們的財務報表。

投資我們的普通股有很高的風險。在決定是否購買我們的普通股之前，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本招股説明書中的所有其他信息，包括我們的財務報表和相關注釋。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們不知道或目前認為不重要的其他風險和不確定性也可能成為影響我們的重要因素。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到實質性的不利影響。在這種情況下，我們普通股的價格可能會下跌，你可能會損失部分或全部投資。

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠無法實現或保持盈利。

自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續發生重大的費用和運營虧損。從2019年9月20日(我們成立之日)至2019年12月31日以及截至2020年6月30日的6個月期間，我們的淨虧損分別為110萬美元和100萬美元。截至2020年6月30日，我們的累計赤字為百萬美元。到目前為止，我們通過私募可轉換優先股籌集了約1.26億美元的毛收入，為我們的運營提供了資金。我們沒有獲準商業化的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。

我們所有的候選產品仍處於臨牀前測試階段。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計可能需要幾年時間(如果有的話)，才能實現商業化產品。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

到目前為止，我們還沒有產生任何收入。要實現並保持盈利，我們必須成功開發並最終將產生可觀收入的候選產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，獲得監管部門的批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品，以及發現和開發其他候選產品。我們只處於這些活動的初步階段，我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生任何足以實現盈利的收入或收入。

即使我們實現盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。如果我們不能實現盈利並保持盈利，將會降低我們公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持開發努力、獲得產品批准、使產品多樣化或繼續運營的能力。我們公司的價值縮水也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們的運營歷史有限，沒有將產品商業化的歷史，這可能會讓投資者很難評估我們業務到目前為止的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀前階段的基因治療公司，運營歷史有限。我們於2019年開始運營，到目前為止，我們的運營主要集中在組織和配備我們的公司人員、業務規劃、籌集資金以及簽訂合作和許可協議，為我們的候選產品和基因治療流水線開展臨牀前研究和開發活動。到目前為止，我們尚未證明我們有能力成功完成臨牀試驗，包括關鍵臨牀試驗、獲得監管批准、大規模生產產品或安排第三方代表我們這樣做，或開展成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化產品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知的因素。我們需要開發商業能力，但我們可能無法成功做到這一點。

即使此次發行成功，我們也需要大量的額外資金來履行我們的財務義務和實現我們的業務目標。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫縮減計劃中的業務和對增長戰略的追求。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一項既耗時又昂貴的工作

且不確定的流程需要數年才能完成，我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。我們預計未來幾年將繼續招致鉅額費用和運營虧損，因為我們對我們的候選產品進行臨牀試驗，啟動候選產品的未來臨牀試驗，推進我們的臨牀前計劃，為成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求營銷批准，並推進我們可能開發或以其他方式收購的任何其他候選產品。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的收入(如果有的話)將來自銷售我們預計在幾年內(如果有的話)無法投入商業銷售的產品。如果我們開發或以其他方式收購的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、分銷和製造相關的鉅額商業化費用。我們還預計，與創建額外基礎設施以支持上市公司運營相關的費用將會增加。

截至2020年6月30日，我們擁有現金和現金等價物百萬美元。2020年7月和8月，我們從發行和出售A系列和B系列可轉換優先股融資中獲得了總計100萬美元的淨收益。我們相信，此次發行的預期淨收益，加上我們現有的現金和現金等價物，將足以支付我們的運營費用和資本需求。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地使用可用的資本資源。可能會發生我們無法控制的變化，導致我們在此之前耗盡我們的可用資金，包括我們開發活動的變化和進展、其他候選產品的收購以及法規的變化。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

我們需要額外的資金來實現我們的業務目標。額外的資金可能不會及時以優惠條件獲得，或者根本不會，如果籌集到這些資金，可能還不夠

使我們能夠繼續實施我們的長期業務戰略。此外，我們籌集額外資本的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化的不利影響，以及最近美國和世界各地的信貸和金融市場因持續的新冠肺炎疫情而中斷和波動。如果我們無法籌集足夠的額外資本，我們可能會被迫縮減我們的計劃運營和對增長戰略的追求。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果在我們可以產生可觀收入的情況下，我們可能會通過股權發行、政府或私人團體贈款、債務融資以及許可和協作協議的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何其他承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優先選項，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的協作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能需要放棄對我們的技術、未來的收入流或候選產品的寶貴權利，以可能對我們不利的條款授予許可證，或者承諾未來的支付流。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們的開發工作處於非常早期的階段，我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段。如果我們無法針對這些或任何其他適應症成功開發、獲得監管部門對我們的候選產品的批准並將其商業化，或無法成功開發任何其他候選產品，或者在開發過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到損害。

我們的開發工作處於非常早期的階段，我們所有的候選產品仍處於臨牀前開發階段。我們希望通過與加拿大衞生部簽訂臨牀試驗協議(CTA)，開始TSHA-101的1/2期臨牀試驗。我們的每個計劃和候選產品都需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、監管審批、獲得製造供應、產能和專業知識、建立商業組織或成功外包商業化、大量投資和重大營銷工作，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們從候選產品中獲得收入的能力(我們預計在幾年內不會出現)(如果有的話)將在很大程度上取決於候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化。TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或我們開發或以其他方式可能獲得的任何其他候選產品的成功將取決於幾個因素，包括：

如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法將我們開發的候選產品成功商業化，這將嚴重損害我們的業務。如果我們開發的任何候選產品都未獲得營銷批准，我們可能無法繼續運營。

我們打算識別和開發新的候選基因治療產品，這使得我們很難預測候選產品開發的時間、成本和潛在的成功。

我們的戰略是識別、開發和商業化候選基因治療產品使用腺相關病毒血清9型或AAV9衣殼，用於鞘內將治療性轉基因運送到特定類型的細胞。我們未來的成功取決於這些新的治療方法的成功開發。到目前為止，很少有利用基因轉移的產品獲得批准。

美國或歐洲沒有使用鞘內給藥方法的基因治療產品獲得批准。基因轉導技術的臨牀試驗數量有限，只有兩種候選產品獲得了FDA的批准。

雖然AAV9已在眾多臨牀試驗中進行了測試，並且已在目前批准的兩種產品中使用，但我們不能確定我們的AAV9候選產品能否成功完成臨牀前研究和臨牀試驗，也不能確定它們不會引起重大不良事件或毒性。我們也不能確定我們在未來的臨牀前研究或臨牀試驗中是否能夠避免引發毒性，或者我們的鞘內給藥方法不會引起不可預見的副作用或其他挑戰。任何此類結果都可能影響我們開發候選產品的能力，包括我們招募患者參加臨牀試驗的能力。由於這些因素，我們更難預測候選產品開發的時間和成本，我們無法預測我們的方法應用於基因治療或任何類似或競爭計劃是否會導致任何候選產品的識別、開發和監管批准，或者其他基因治療計劃不會被認為更好或更具吸引力。不能保證我們未來遇到的與我們當前的基因治療產品候選產品或我們的任何研究計劃相關的任何開發問題不會導致重大的延遲或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。在實現可持續、可再生和可擴展的生產方面，我們可能還會遇到延遲和挑戰。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或臨牀試驗，或將我們可能在及時或有利可圖的基礎上開發的任何候選產品商業化(如果有的話)。

由於基因療法是新穎的，管理我們可能開發的任何候選產品的監管環境是嚴格、複雜、不確定的，並且可能會發生變化，因此我們無法預測獲得監管批准的時間和成本(如果我們獲得批准的話) 我們可能開發的任何候選產品。

管理我們開發的任何新的候選基因治療產品的監管要求並不完全明確，可能會發生變化。在更廣泛的遺傳醫學領域，很少有治療產品獲得FDA或歐洲藥品管理局(EMA)的營銷授權。即使對於更多符合基因療法或細胞療法類別的成熟產品，監管格局仍在發展中。基因治療產品和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能會繼續變化。此外，負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人員也有很大重疊。例如，在美國，FDA在其生物製劑評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級治療辦公室(Office Of Tuctures And Advanced Treaties)，以整合對基因療法和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，以就其審查向CBER提供建議。

我們的候選產品需要符合FDA管理的監管框架下適用於任何新生物的安全性和有效性標準。根據美國國立衞生研究院(National Institutes of Health，簡稱NIH)頒佈的指導方針，除了FDA的監督和機構審查委員會(IRBs)的監督外，基因治療臨牀試驗還要接受機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督。IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。雖然FDA決定是否可以進行單獨的基因治療方案，但審查過程和其他審查機構的確定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查並批准了該試驗的啟動。

同樣的情況也適用於歐盟。EMA高級治療委員會(CAT)負責評估高級治療藥物的質量、安全性和有效性。先進治療藥物包括基因治療藥物、體細胞治療藥物和組織工程藥物。CAT的角色是為提交給EMA的基因治療候選藥物的上市授權申請準備一份意見稿。在歐盟，基因治療產品的開發和評估必須在相關歐盟指南的背景下考慮。EMA可能會發布關於基因治療產品開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。因此，應用於基因治療產品和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何候選基因治療產品，但目前仍不確定。

在基因治療和基因調控產品領域，其他機構進行的臨牀前研究或臨牀試驗的不利發展可能會導致 FDA、EMA和其他監管機構修改我們可能開發的任何候選產品的審批要求或限制使用基因調控技術的產品，這兩種情況都可能損害我們的業務。此外，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性、以及預期用途和市場，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準有很大差異。與其他更知名或經過更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，我們這樣的候選產品的監管審批流程可能更昂貴，花費的時間也更長。此外，由於我們正在開發新的潛在疾病治療方法，在某些情況下，對於潛在的新終點和方法幾乎沒有臨牀經驗，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供臨牀有意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。此外，我們可能無法確定或開發適當的動物疾病模型來啟用或支持計劃中的臨牀開發。我們在臨牀開發中可能進行或依賴的任何自然歷史研究可能不會被FDA、EMA或其他監管機構接受。管理現有或未來法規或立法的監管機構可能不允許及時或在技術或商業可行的條件下利用基因調控技術生產和銷售產品。在添加中, 監管行動或私人訴訟可能會導致我們的研究計劃或最終產品的商業化產生費用、延誤或其他障礙。此外，一個監管機構的批准可能不代表其他監管機構可能需要批准的內容。

上述監管審查委員會和顧問組及其發佈的新指南可能會延長監管審查流程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療藥物的批准和商業化，或者導致批准後的重大限制或限制。在推進我們的研究計劃和開發未來的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。如果我們沒有做到這一點，我們可能會被要求推遲或停止我們確定和開發的任何候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審核和審批流程比我們預期的更長。由於監管審批流程增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延遲可能代價高昂，可能會對我們及時完成臨牀試驗和將我們當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響(如果有的話)。

臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴、耗時、難以設計和實施的，而且涉及不確定的結果。此外，我們在完成候選產品的開發過程中可能會遇到很大的延誤。

我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段，他們失敗的風險很高。我們候選產品的臨牀試驗和製造，如果獲得批准，我們產品的製造和營銷將受到美國和我們打算測試和營銷我們候選產品的其他國家和地區眾多政府機構的廣泛而嚴格的審查和監管。在獲得監管部門批准將我們的任何候選產品商業化銷售之前，我們必須通過漫長、複雜且昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。特別是，由於我們的候選產品作為生物製品受到監管，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和目標用途中展示足夠的風險與收益簡檔。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，並且受到不確定性的影響。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。即使我們未來的臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定其結果是否支持我們候選產品的安全性和有效性，或支持此類候選產品的繼續臨牀開發。我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

此外，即使這些試驗成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供審批之前，可能還需要進行更多試驗。對於非常罕見的疾病的臨牀試驗尤其如此，例如用於治療GM2神經節苷脂沉積症的TSHA-101和用於治療Rett綜合徵的TSHA-102，這些疾病的患者人數非常少，使得很難或不可能進行兩項傳統的、充分的和受控良好的研究，因此FDA或類似的外國監管機構通常需要靈活批准此類疾病的治療方法。此外，一個司法管轄區可接受的支持審批的結果可能會被另一個監管機構認為不足以支持該另一個司法管轄區的監管審批。如果FDA或外國監管機構在支持營銷申請方面對試驗結果不滿意，我們可能需要花費大量資源(我們可能無法獲得這些資源)來進行額外試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

到目前為止，我們還沒有啟動或完成任何批准我們的候選產品所需的臨牀試驗。我們在進行任何臨牀試驗時可能會遇到延誤，我們不知道我們的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募和招募患者，或者是否會如期完成，或者根本不知道臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募和招募患者，或者根本不知道臨牀試驗是否會如期完成。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，或者大幅增加此類試驗的成本，包括：

如果要求我們對候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試超出我們目前考慮的範圍，如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅呈輕度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們、進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監控委員會或FDA、EMA或其他監管機構暫停或終止臨牀試驗，我們可能會遇到延遲。此類主管部門可能會由於多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA、EMA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有療效、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

在我們準備提交生物製品許可證申請(BLA)或營銷授權申請(MAA)以供監管部門批准之前，我們所有的候選產品都需要進行廣泛的臨牀測試。我們無法肯定地預測我們是否或何時可能完成候選產品的臨牀開發，並提交BLA或MAA以供監管部門批准我們的任何候選產品，或者任何此類BLA或MAA是否會獲得批准。我們還可能尋求FDA、EMA或其他監管機構對我們的臨牀開發計劃的反饋，FDA、EMA或此類監管機構可能無法及時提供此類反饋，或者此類反饋可能不太有利，這可能會進一步推遲我們的開發計劃。

我們不能以任何確定的方式預測我們是否或何時可能完成給定的臨牀試驗。如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從候選產品中獲得收入的能力可能會延遲或喪失。此外，臨牀試驗中的任何延誤都可能增加我們的成本，減緩開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創收的能力。這些情況中的任何一種都可能損害我們的業務、財務狀況和經營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們的候選產品無法獲得監管部門的批准。

獲得FDA、EMA和類似外國機構的批准或其他上市授權所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的裁量權。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，審批政策、法規以及獲得審批所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因轄區而異。我們尚未獲得監管部門對任何候選產品的批准，我們可能永遠不會獲得監管部門對我們未來可能尋求開發的任何產品的批准。在我們獲得FDA對BLA的監管批准之前，我們以及當前或未來的任何合作伙伴都不允許在美國銷售任何候選藥物產品；在我們獲得EMA對MAA的批准或其他國家/地區所需的監管批准之前，我們不能在歐盟銷售BLA。到目前為止，我們只與FDA就臨牀開發計劃或美國境內任何候選產品的監管批准進行了有限的討論。此外，我們只與加拿大衞生部進行了有限的討論，沒有與EMA和其他可比的外國機構就臨牀開發計劃或美國以外任何候選產品的監管審批進行討論。

在獲得批准將任何候選藥物產品在美國或國外商業化之前，我們必須從嚴格控制的臨牀試驗中獲得令FDA或外國監管機構滿意的確鑿證據，證明這些候選藥物對於其預期用途是安全、純淨和有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以以不同的方式解釋。即使我們相信我們候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准之前或之後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們臨牀開發計劃的內容。

在大量正在開發的產品中，只有一小部分產品成功完成了FDA或外國監管部門的審批流程並已商業化。漫長的審批和營銷授權過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准和營銷授權來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們投入了大量的時間和財力來開發我們的臨牀前候選產品。我們的業務取決於我們能否成功完成TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104和任何未來候選產品的臨牀前和臨牀開發，獲得監管部門的批准，並在獲得批准的情況下，成功地將其商業化。

即使我們最終完成臨牀測試，並獲得TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或任何未來候選產品的BLA或國外營銷申請的批准，FDA、EMA或適用的外國監管機構可能會根據昂貴的額外臨牀試驗(包括上市後臨牀試驗)的表現授予批准或其他營銷授權。FDA、EMA或適用的外國監管機構也可以批准或授權銷售比我們最初要求的更有限的適應症或患者羣體的候選產品，而FDA、EMA或適用的外國監管機構可能不會批准或授權我們認為候選產品成功商業化所必需或需要的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准或其他營銷授權方面的任何延誤都會延遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會改變他們的政策，發佈額外的法規或修訂現有法規，或採取其他行動，這可能會阻止或推遲我們未來正在開發的產品及時獲得批准。此類政策或法規更改可能會對我們施加額外要求，可能會延遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何營銷授權的能力。

我們還沒有在臨牀試驗中測試任何候選產品。臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能不代表未來臨牀試驗的結果。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果或提供足夠的數據來證明候選產品的有效性和安全性。臨牀前試驗以及第一階段和第二階段臨牀試驗的主要目的是測試安全性，研究藥代動力學和藥效學，並瞭解候選產品在不同劑量和時間表下的副作用。臨牀前或動物研究以及早期臨牀試驗的成功並不能保證以後的大規模療效試驗將會成功也不能預測最終結果。例如，我們可能無法為我們的候選產品確定合適的動物疾病模型，這可能會推遲或阻礙我們進入臨牀試驗或獲得市場批准的能力。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出所需的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或者已經成功地通過了初步臨牀試驗。此外，我們計劃的TSHA-101 1/2期臨牀試驗將涉及一小部分患者。由於樣本量較小，這項試驗的結果可能不能代表未來臨牀試驗的結果。此外，儘管其他人進行的其他基因治療臨牀試驗也使用了AAV9載體，但這些試驗不應被視為我們計劃的臨牀試驗將會成功的證據。

製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會有不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會由於許多因素(包括我們的候選產品開發期間監管政策的變化)而遇到監管延遲或拒絕。任何此類延遲都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

？我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時頂線和初步結果可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這些程序可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時地公佈臨牀試驗的臨時頂線或初步結果。我們可能完成的臨牀試驗的中期結果可能存在這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的出現，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或最重要的結果也仍然受到審計和核實程序的制約，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看中期數據和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品的安全性和有效性，或者在我們的候選產品的開發過程中可能會發現嚴重的不良或不可接受的副作用，這可能會阻止或推遲監管部門的批准和商業化，增加我們的成本，或者有必要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

在獲得監管部門批准將我們的候選產品商業化銷售之前，我們必須通過漫長、複雜且昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品是安全、純淨和有效的，可用於每個目標適應症，並且在測試的任何階段都可能失敗。臨牀前研究和臨牀試驗往往不能證明針對目標適應症研究的候選產品的安全性或有效性。任何基於病毒載體的基因治療產品的風險包括免疫原性風險、肝酶升高風險和插入致癌風險，即在對細胞生長或分裂起重要作用的基因附近插入功能基因導致細胞分裂失控的過程，這可能會潛在地增加惡性轉化的風險。

雖然已經開發了新的AAV載體來減少以前在第三方基因治療中報告的副作用，並且AAV9在臨牀試驗和批准的產品中普遍耐受性良好，但是基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因治療產品後也存在延遲不良事件的潛在風險。

基因治療產品可能出現的副作用包括服藥後早期的免疫反應，雖然不一定對患者的健康不利，但可能會大大限制治療的有效性。例如，在之前涉及其他AAV載體用於基因治療的第三方臨牀試驗中，一些受試者經歷了T細胞抗體應答的發展，在載體進入靶細胞後，細胞免疫應答系統觸發激活的T細胞清除轉導細胞。其他臨牀前研究表明，大劑量的AAV給藥可能會導致背根節的變性，從而導致毒性。如果我們的載體在其他計劃中顯示出類似的效果，我們可能決定或被要求進行額外的臨牀前研究，或者停止或推遲我們候選產品的進一步臨牀開發。

除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。我們的每個候選主要產品預計都將通過鞘內注射給藥。雖然這種給藥方法已經存在幾十年了，但它在治療中的應用相對較新，目前還沒有基因療法被批准用於鞘內給藥，而且它可能被認為比更常見的給藥方法(如靜脈注射)具有更大的風險。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良事件不是由藥物或給藥過程或相關程序引起的，FDA、EMA或外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的產品任何或所有目標適應症的候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們的候選產品與臨牀試驗中的副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄其開發或將開發限制在更窄的範圍內

從風險-收益的角度來看，副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受的使用。FDA或IRB還可能要求我們基於安全信息暫停、停止或限制我們的臨牀試驗，或者要求我們進行額外的動物或人體研究，以瞭解我們的候選產品的安全性和有效性，這是我們未曾計劃或預期的。此類調查結果可能會進一步導致監管機構無法為我們的候選產品提供營銷授權，或者限制批准的適應症的範圍(如果獲得批准)。許多在早期測試階段顯示出希望的候選產品後來被發現會導致副作用，從而阻礙候選產品的進一步開發。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

不能保證我們會及時或完全令FDA或外國監管機構滿意地解決與任何產品相關的不良事件相關的任何問題。此外，這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

作為一個組織，我們正在準備進行第一階段1/2臨牀試驗，但從未進行過關鍵的臨牀試驗，可能無法對我們可能開發的任何候選產品進行試驗，包括TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103和TSHA-104。

我們需要成功完成正在進行和計劃中的臨牀試驗，包括關鍵的臨牀試驗，才能獲得FDA批准將我們的候選產品推向市場。進行後期臨牀試驗和提交成功的BLA是一個複雜的過程。作為一個組織，我們正在準備進行我們的第一個 1/2期臨牀試驗，之前沒有進行過任何後期或關鍵臨牀試驗，在準備、提交和起訴監管文件方面經驗有限，也沒有提交過任何產品的BLA 候選產品。此外，我們與FDA的互動有限，不能確定需要對我們的候選產品進行多少額外的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。因此，我們可能無法以導致提交BLA並批准任何候選產品的方式成功、高效地執行和完成必要的臨牀試驗。我們可能需要比競爭對手更多的時間和更高的成本，並且可能無法成功獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或延遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的候選產品商業化。

我們尋求治療的疾病患病率很低，可能很難識別和登記患有這些疾病的患者。如果我們在臨牀試驗的患者登記和/或維護方面遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會延遲或阻止。

成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者。患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質以及對其他試驗患者的競爭。一般來説，遺傳性疾病，特別是我們目前的一些候選產品所針對的罕見疾病，發病率和流行率都很低。例如，我們估計TSHA-101的目標適應症GM2神經節苷脂沉積症的全球發病率約為每150,000例活產中就有1例，因此，我們可能很難識別和及時招募足夠數量的合格患者來進行臨牀試驗。此外，我們或我們的合作者可能進行的任何自然歷史研究可能無法為我們的臨牀試驗提供患者，因為參加自然歷史研究的患者可能不是我們臨牀試驗的理想候選對象，或者可能選擇不參加我們的臨牀試驗。

試驗可能會因為患者登記花費的時間比預期的更長或患者退出而受到延遲。如果我們無法按照FDA、EMA或外國監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法為我們的候選產品啟動或繼續進行臨牀試驗。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募受試者的成功程度。科目收生受其他因素影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者參加臨牀試驗將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄一項或項臨牀試驗。這些臨牀試驗的註冊延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，我們對它們的表現的影響將是有限的。

此外，即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以在我們的臨牀試驗中保持名此類患者的登記人數。

我們可能會為我們的某些候選產品申請孤兒藥物指定，但我們可能不會成功，或者可能無法為我們獲得孤兒藥物指定的候選產品保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療相對較少的患者人羣的藥物或生物製品指定為孤兒藥物產品。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物或生物藥物旨在治療一種罕見疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常被定義為在美國患者人數少於 20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，而在美國，開發藥物的成本無法通過在美國的銷售收回的合理預期。

在美國，孤兒藥物指定使當事人有權獲得經濟激勵，如税收優惠和用户費用減免。用於治療罕見疾病的藥物或生物製品的臨牀試驗也可獲得臨牀試驗資金的機會，無論藥物或生物製品是否指定為孤兒使用。此外，如果具有孤兒藥物稱號的藥物或生物製劑隨後獲得了其具有該稱號的適應症的首次上市批准，則該產品有權享有七年的市場排他期，這將阻止FDA在此期間批准同一藥物和適應症的另一個上市申請，除非在有限的情況下。如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤立藥物獨家經營權，對於構成相同藥物的產品，並且將視為與我們的候選產品相同的適應症，我們可能在很長一段時間內不能讓競爭對手的產品獲得適用監管機構的批准。

我們已經從FDA獲得了治療GM2神經節苷脂沉積症的TSHA-101和治療SLC6A1相關疾病的TSHA-103的孤兒藥物名稱。我們可能會為我們當前和未來的某些其他候選產品申請孤兒稱號。但是，我們可能無法成功獲得這些或其他候選產品的孤兒藥物指定，並且可能無法保持與孤兒藥物指定相關的福利。即使我們獲得了任何候選產品的孤立藥物獨家經營權，這種獨家經營權也可能無法有效地保護這些候選產品免受競爭的影響，因為不同的藥物可以被批准用於相同的條件，而孤立藥物獨家經營權不會阻止FDA在其他適應症中批准相同或不同的藥物。即使在孤兒藥物獲得獨家專利並獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在在很大一部分目標人羣中被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA仍可在七年專營期結束前批准隨後針對相同疾病的同一藥物的申請。(br}如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好，被證明在很大一部分目標人羣中更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻)，FDA仍可隨後批准針對相同疾病的相同藥物的後續申請。此外，如果指定的孤兒藥物被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更寬的用途，則該藥物不能獲得孤兒藥物獨家經營權。而且，孤兒藥物排他性如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法生產足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的營銷權。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或審批過程中給藥物帶來任何優勢。

我們已經申請了治療GM2神經節苷脂增多症的TSHA-101、治療Rett綜合徵的TSHA-102、治療SLC6A1單倍體功能不全的TSHA-103和治療SURF1缺乏症的TSHA-104的兒科罕見病名稱。 TSHA-101用於治療GM2神經節苷脂沉積症，TSHA-102用於治療Rett綜合徵，TSHA-103用於治療SLC6A1單倍體功能不全。但是，TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103和TSHA-104的營銷申請如果獲得批准，可能不符合優先審查代金券的資格標準，或者罕見兒科疾病指定計劃可能會在FDA 考慮我們提供代金券之前日落。

我們已經申請了用於治療GM2神經節苷脂增多症的TSHA-101、用於治療Rett綜合徵的TSHA-102、用於治療SLC6A1單倍體功能不全的TSHA-103和用於治療SURF1缺乏症的TSHA-104。將一種藥物或生物製劑指定為一種罕見兒科疾病的產品並不能保證該藥物或生物製劑的BLA 在申請獲得批准時符合罕見兒科疾病優先審查憑證的資格標準。根據聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA)，我們需要在我們的原始BLA中申請TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104以及我們提交營銷申請的任何其他候選產品的罕見兒科疾病優先級審核憑證。FDA可以確定，TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103 或TSHA-104的BLA如果獲得批准，不符合優先審查憑證的資格標準，原因包括：

FDA對在2020年9月30日之前獲得罕見兒科疾病指定的藥物授予罕見兒科疾病優先審查券的權力目前將於2022年9月30日到期。如果TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103或TSHA-104的BLA因任何原因未在2022年9月30日之前獲得批准，無論其是否符合兒科罕見病優先審查憑證的標準，都將沒有資格獲得優先審查憑證。然而，FDA授予罕見兒科疾病優先審查券的權力也有可能通過聯邦立法進一步擴大。

我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選產品或指示，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或指示。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須將重點放在我們為特定適應症確定的開發計劃和候選產品上。因此，我們目前主要專注於我們最初四個臨牀項目的開發：TSHA-101(GM2神經節苷脂沉積症)、TSHA-102(Rett綜合徵)、TSHA-103(SLC6A1)和TSHA-104(SURF1)。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品的機會，或稍後證明具有更大商業潛力的這些候選產品的其他指示。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來發展計劃上的支出以及

特定適應症的候選產品可能無法生產任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過協作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

我們計劃並可能在未來為我們的候選產品在美國以外進行額外的臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們計劃在加拿大進行臨牀試驗，未來可能會選擇在美國以外(包括澳大利亞、歐洲或其他外國司法管轄區)進行更多臨牀試驗。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制。如果在美國境外進行的臨牀試驗數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA一般不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)該數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗是由具有公認能力的臨牀調查人員進行的， (Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者，如果FDA認為有必要進行這樣的檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的方式來驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多國外監管機構都有類似的審批要求。此外，這類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將需要個額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並會延誤我們業務計劃的各個方面, 這可能導致我們的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化的批准或許可。

我們的商業模式以開發針對罕見的單基因中樞神經系統疾病患者的療法為中心，通過建立有重點的選擇標準來選擇、開發和推進候選產品，我們相信這些候選產品將通過開發商業化而在技術和監管方面取得成功的可能性很高。除了我們與德克薩斯大學西南醫學中心(UT Southwest Medical Center)合作建立的候選產品管道之外，我們可能無法繼續識別和開發新的候選產品，包括我們的下一代平臺技術。我們與德克薩斯大學西南醫學中心(UT Southwest Medical Center)合作建立了候選產品管道。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發。例如，它們可能被證明具有有害副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們不能根據我們的方法成功開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間範圍內實現預期的發展目標，我們產品的商業化可能會延遲。

我們可能會不時地估計各種科學、臨牀、法規、製造和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成臨牀前研究。

和臨牀試驗以及提交監管文件，包括IND提交。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑現在和將來都是基於各種假設的。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。在我們進行的任何未來臨牀試驗期間或作為結果，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力。

我們的業務和運營可能會受到不斷演變和持續的新冠肺炎全球大流行的不利影響。

我們的業務和運營可能會受到最近發展中的新冠肺炎病毒的負面影響，該病毒被世界衞生組織宣佈為全球大流行。新冠肺炎大流行導致旅行和其他限制，以減少疾病的傳播，包括美國和歐盟的公共衞生指令和命令，其中包括在不同時期指示個人在其居住地避難，指示企業和政府機構停止在實物地點的非必要行動，禁止某些非必要的集會和活動，並下令停止非必要的旅行。未來的遠程工作政策和類似的政府命令或其他與新冠肺炎疫情相關的業務運營限制可能會對生產率產生負面影響，並可能擾亂我們正在進行的研發活動以及我們的臨牀計劃和時間表，其程度在一定程度上將部分取決於這些限制的長度和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力受到的其他限制。此外，此類訂單還可能影響材料的可用性或成本，從而擾亂我們的供應鏈和製造工作，並可能影響我們進行持續和計劃中的臨牀試驗和準備活動的能力。

儘管我們計劃的臨牀試驗到目前為止還沒有受到新冠肺炎大流行的影響，但我們未來可能會遇到相關的中斷，這可能會嚴重影響我們的臨牀試驗，包括：

新冠肺炎的傳播在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響及其持續時間可能很難評估或預測，但一場大流行可能會導致全球金融市場嚴重中斷，降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和普通股價值產生重大影響。

全球新冠肺炎大流行繼續快速演變。新冠肺炎大流行對我們的業務和運營(包括我們的臨牀開發和監管努力)的影響程度將取決於在本招股説明書發佈時高度不確定和無法充滿信心地預測的未來事態發展，例如疾病的最終地理傳播、疫情爆發的持續時間、業務中斷的持續時間和影響，以及美國和其他國家為控制和治療該疾病而實施的旅行限制、隔離、社會距離要求和企業關閉的短期影響和最終有效性。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。但是，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

此外，如果持續的新冠肺炎大流行對我們的業務和運營結果產生不利影響，它還可能增加本風險因素一節中描述的許多其他風險和不確定性。

英國退出歐盟可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，通常被稱為英國退歐。根據聯合王國和歐盟商定的正式退出安排，英國將有一個過渡期，直至2020年12月31日，或過渡期，在此期間，歐盟規則將繼續適用。過渡期結束後，英國和歐洲聯盟之間關於聯合王國和歐盟之間的海關和貿易關係的談判預計將繼續進行。

由於英國的監管框架有很大一部分適用於我們的業務，而我們的候選產品源自歐盟指令和法規，因此過渡期過後，英國退歐可能會對我們候選產品在英國或歐盟的開發、製造、進口、審批和商業化的監管制度產生重大影響。例如，由於圍繞英國退歐的不確定性，EMA從倫敦遷至阿姆斯特丹。過渡期結束後，英國將不再適用於從EMA獲得歐盟範圍內的營銷和製造授權的集中程序，除非達成具體協議，否則英國將需要一個單獨的藥品授權流程，其潛在流程目前尚不清楚。由於英國退歐或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們將我們的候選產品在英國或歐盟商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。此外，我們可能需要為將我們的候選產品進口到歐盟而支付税款或關税，或面臨其他障礙，或者我們可能會因在歐盟建立製造工廠而產生費用，以規避這些障礙。如果出現上述任何結果，我們可能會被迫限制或推遲在英國或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力，或者產生大量額外費用來運營我們的業務，這可能會

嚴重損害或推遲我們創造收入或實現業務盈利的能力。由於英國退歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化都可能給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，可能會顯著減少全球貿易，尤其是受影響國家與英國之間的貿易。還有一種可能是，英國退歐可能會對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，特別是那些來自歐盟的員工。

基因療法新穎、複雜且難以製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發延遲或商業化，或者以其他方式損害我們的業務。

基因治療產品的製造在技術上很複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的可獲得性。

我們目前依靠德克薩斯大學西南基因治療計劃來生產我們的候選產品。雖然我們打算建立自己的製造工廠，為我們的候選產品提供臨牀和商業供應，但在可預見的未來，我們預計將依靠德克薩斯西南大學來滿足我們的製造需求。到目前為止，德克薩斯大學西南分校滿足了我們對項目材料的製造要求和質量標準，我們預計德克薩斯大學西南分校將能夠提供足夠數量的項目材料，以滿足預期的臨牀試驗規模需求。我們相信，我們的計劃材料還有其他供應來源可以滿足我們的臨牀和商業需求，儘管我們不能確定確定這些來源並與其建立關係(如有必要)不會導致重大的延遲或材料額外成本。

藥品製造商必須遵守嚴格執行的cGMP要求、州和聯邦法規，以及適用時的外國要求。如果我們或我們的合同製造組織未能遵守或記錄此類法規要求，可能會導致FDA、EMA或外國監管機構無法獲得用於臨牀試驗或執法行動的計劃材料。如果我們或我們的製造商不遵守FDA、EMA或其他監管機構的規定，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制以及刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應產生重大不利影響。我們未來可能依賴他人生產我們的候選產品，這也可能對我們未來的利潤率和我們將任何及時獲得監管部門批准的候選產品進行商業化的能力產生不利影響，這些產品都是在及時和具有競爭力的基礎上獲得監管部門批准的。

生物產品本來就很難製造。儘管我們認為我們候選產品的製造可能會因為它們共享的原材料和其他相似之處而簡化，但我們不能確定是否會是這樣，我們可能需要開發最終與候選產品有很大不同的製造方法，這將需要我們投入大量時間和資金來開發合適的製造方法。我們的計劃材料使用技術複雜的工藝製造，需要專門的設備和設施、高度特定的原材料、電池和試劑，以及其他生產限制。我們的生產流程需要大量高度特定的原材料、電池和試劑，供應商有限。儘管我們的目標是有後備的原材料，細胞

和試劑只要有可能，如果我們的主要來源不可用，我們不能確定它們是否足夠。關鍵原材料、細胞系或試劑的短缺或製造過程中的技術問題可能會導致臨牀開發或商業化計劃的延遲。我們特別容易受到任何短缺、延誤或無法獲得合適的AAV9原材料的影響，因為我們目前和計劃中的所有候選產品都需要這種起始材料。我們使用的原材料組件的製造過程中的任何變化都可能導致我們的製造過程中出現意想不到的或不利的影響，從而導致延誤。

我們和我們的AAV9合同製造商在生產我們的產品時受到嚴格的監管。我們所依賴的第三方製造設施以及我們未來可能擁有的任何製造設施可能產能有限或無法滿足適用的嚴格監管要求。

我們目前與數量有限的供應商建立了生產質粒和病毒的關係，這些供應商是我們候選產品的組件。但是，如果我們的工廠或製造合作伙伴的工廠出現減速或問題，並且無法建立或擴展我們的內部製造能力，我們將需要繼續與能夠生產我們產品的臨牀前、臨牀和商業供應的製造商簽訂合同。如果此類工藝不屬於供應商所有或不屬於公共領域，則每個供應商可能需要許可證才能製造此類組件，而我們可能無法按合理的商業條款許可此類知識產權，也無法轉讓或再許可我們可能擁有的與此類活動相關的知識產權。

所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品組件的合同製造商，都受到廣泛的監管。經歐盟批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。這些法規管理生產流程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運行，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。生產流程控制不善可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。考慮到我們的候選產品已經並在可預見的將來將在相同的生產線上生產，我們面臨更大的風險我們或我們的合同製造商必須及時提供所有必要的文件，以支持BLA或MAA。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管部門可隨時審核或檢查與準備我們的候選產品或我們的其他潛在產品或相關質量體系相關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的規定, 如果我們的合同開發和製造組織(CDMO)的設施沒有通過這樣的審計或檢查，他們可能會暫停我們的一項或多項臨牀試驗。如果這些設施不能通過預先批准的工廠檢查，FDA將不會批准該產品。

在批准產品銷售後，監管機構還可以隨時檢查或審計我們或我們第三方承包商的製造設施。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果違反我們的產品規格或適用法規的行為獨立於此類檢查或審核而發生，則我們或相關監管機構可能要求我們或相關監管機構採取可能代價高昂和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停

臨牀試驗或商業銷售或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽約的第三方的任何此類補救措施都可能損害我們的業務。如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准新藥產品或生物製品的未決申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到損害。此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，商業供應可能會嚴重中斷。替代製造商將需要通過BLA和/或MAA補充獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴新的製造商進行商業生產，監管機構可能還需要進行額外的研究。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需審批或商業化的延遲，導致我們招致更高的成本，並阻止我們的產品成功商業化(如果獲得批准)。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

我們依賴第三方供應商提供用於生產我們候選產品的材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠的材料可能會損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供生產我們的候選產品所需的某些材料和部件。我們對這些第三方供應商的依賴以及在獲得充足的材料供應方面可能面臨的挑戰涉及幾個風險，包括對定價、供應、質量和交貨時間表的控制有限。用於製造基因治療產品的某些原材料的需求量很大，但供應量有限。作為一家小公司，我們的談判籌碼是有限的，我們可能會獲得比我們規模更大的競爭對手更低的優先級。我們無法確定我們的供應商是否會繼續向我們提供我們需要的這些原材料的數量，或者滿足我們預期的規格和質量要求。有限或獨家來源的原材料的任何供應中斷都可能嚴重損害我們製造候選產品的能力，直到新的供應來源(如果有)被確定併合格。我們可能無法在合理的時間內或在商業上合理的條件下找到足夠的替代供應渠道。我們供應商的任何性能故障都可能推遲我們候選產品的開發和潛在商業化，包括限制臨牀試驗和監管審批所需的供應，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們的製造過程中的任何污染或中斷、原材料短缺或我們的質粒和病毒供應商無法提供必要的組件都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲。

鑑於基因療法生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按期生產候選產品的能力產生不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。我們生產過程中所需的一些原材料來自生物來源。此類原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生產我們的候選產品時使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

更改候選產品的製造方法或配方可能會導致額外成本或延遲。

隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面(如製造方法和配方)在此過程中被更改以努力優化工藝和產品特性，這是很常見的。此類更改有可能無法實現我們的預期目標。任何此類更改都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果，這些試驗是使用經過更改的工藝生產的材料進行的。這樣的變化還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的審批，並危及我們開始銷售和創收的能力。此外，我們可能需要在我們的管道中對上下游流程進行重大更改，這可能會推遲我們未來候選產品的開發。

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫療界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，它們可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場認可。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的收入，也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

對基因治療的負面輿論以及加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會對我們當前和未來候選產品的開發或商業成功產生不利影響。

我們潛在的治療產品包括通過鞘內給藥將遺傳物質導入患者的細胞。我們潛在產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾是否接受使用基因療法和基因調控來預防或

人類疾病的治療。公眾的態度可能會受到基因治療和基因監管不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能得不到公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方，以及他們的患者是否願意接受治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療，並且可能有更多的臨牀數據可用。

更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或一旦獲得批准，對任何產品的需求。例如，在2003年，使用早期版本的鼠γ-逆轉錄病毒載體的試驗，這種載體與宿主細胞的DNA整合，從而改變宿主細胞的DNA，導致了幾個廣為人知的不良事件，包括報道的白血病病例。雖然我們目前的候選產品都沒有使用鼠γ逆轉錄病毒載體，但我們的候選產品使用的是AAV9病毒載體。在任何基於病毒載體的基因治療產品中，風險包括免疫原性風險、肝酶升高風險和插入致癌風險。如果我們的任何載體顯示出類似的效果，我們可能決定或被要求停止或推遲任何使用該載體的候選產品的進一步臨牀開發。我們或其他人的臨牀試驗中的不良事件，即使最終不能歸因於我們的候選產品，以及由此產生的宣傳可能導致政府監管加強、公眾看法不利、我們候選產品的測試或審批過程中可能出現監管延遲、對已批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。癌症的風險仍然是基因治療的一個令人擔憂的問題，我們不能保證它不會出現在我們計劃或未來的任何臨牀試驗中，或者在其他公司進行的任何臨牀試驗中。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因治療產品後存在延遲不良事件的潛在風險。在添加中, 對於我們需要嚴格調控治療性轉基因表達的受監管基因替代療法候選對象(如TSHA-104)，我們可能會無意中導致過度表達，這可能會導致許多問題，包括安全性和毒性問題。此外，這些調節性基因替代療法候選者需要將miRNA靶標插入病毒基因組，據我們所知，這項技術在任何批准的基因治療產品中都不存在。如果發生任何此類不良事件，我們候選產品的商業化或臨牀試驗的進一步推進可能會暫停或推遲，這將對我們的業務和運營產生負面影響。

如果我們無法為TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或任何其他可能獲得監管批准的候選產品建立銷售、營銷和分銷能力，那麼如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施。要實現TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或我們可能獲得市場批准的任何其他候選產品的商業成功，我們需要建立一個銷售和營銷組織。未來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們希望建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以便在美國進行營銷。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力存在風險。例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售人員並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，而被迫與第三方簽訂協議並依賴第三方提供這些服務，我們的收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發此類能力的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能無法控制這些第三方，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們其他候選產品的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少，這可能會影響我們候選產品的潛在市場。

我們目前將研究和產品開發的重點放在幾種孤兒疾病的適應症上。但是，我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，是基於我們對這些疾病的瞭解和理解而做出的估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會進一步降低這種疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地區的患者數量可能會低於預期，可能無法接受我們的候選產品治療，或者患者可能變得越來越難以識別和接觸，所有這些都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的候選產品的總潛在市場機會最終將取決於一系列因素，包括最終標籤中包含的診斷和治療標準(如果批准在指定適應症中銷售)、醫學界的接受度、患者准入以及產品定價和報銷。發病率和流行率估計經常基於不準確和可能不合適的信息和假設，方法是前瞻性和投機性的。我們使用為我們的目標適應症制定估計發病率和流行範圍的過程涉及從多個來源整理有限的數據。因此，應謹慎查看本招股説明書中包含的發病率和患病率估計。此外，本招股説明書中使用的數據和統計信息(包括由此得出的估計)可能與我們的競爭對手或由獨立來源進行的當前或未來研究的信息和估計不同。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

藥物開發，特別是在基因治療領域，競爭非常激烈，並受到快速而重大的技術進步的影響。因為一個重要的未得到滿足的醫療需求存在於

在神經學領域，特別是在治療神經退行性疾病、神經發育障礙和遺傳性癲癇方面，有幾家大大小小的製藥公司專注於提供治療這些疾病的療法。此外，未來很可能會有更多的藥物可用於治療我們的目標適應症。

我們相信，我們的大多數項目將面臨有限的競爭，因為目前還沒有獲得批准的疾病修改療法來治療GM2神經節苷脂沉積症、Rett綜合徵、SLC6A1單倍體功能不全、SURF1缺乏症、SLC13A5障礙、脆性X綜合徵、Angelman綜合徵或我們正在籌備的其他開發項目。然而，我們意識到我們的競爭對手正在開發針對我們候選產品的疾病治療候選產品。關於TSHA-101，我們知道Axovant正在開發Axo-AAV-GM2用於治療GM2神經節苷脂沉積症，關於TSHA-102，我們知道諾華公司正在開發用於治療Rett綜合徵的AVXS-201。我們還知道，Rett綜合徵研究信託基金、Amicus治療公司和Sarepta治療公司已經披露了治療Rett綜合徵的發現階段基因療法計劃。

我們的許多現有或潛在競爭對手擁有比我們多得多的財務、技術和人力資源，在發現和開發候選產品以及獲得美國和外國監管機構批准這些候選產品方面的經驗也要豐富得多。我們當前和潛在的未來競爭對手也可能擁有更豐富的藥品商業化經驗，特別是基因療法和其他已獲準上市的生物製品。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。

在神經病學領域，我們將面臨來自其他藥物或當前批准或未來將批准的其他非藥物產品的競爭，包括我們打算針對的治療類別中的疾病和障礙的治療。因此，我們能否成功競爭，在很大程度上取決於我們是否有能力：

我們的競爭對手的產品供應可能會限制我們開發的任何候選產品的需求和我們能夠收取的價格。如果無法與現有或隨後推出的藥物競爭，將對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。此外，其他公司批准的基因療法的報銷結構可能會影響我們基因療法的預期報銷結構(如果獲得批准)，以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

老牌製藥公司可能會投入巨資來加速新化合物的發現和開發，或者來授權可以製造我們產品的新化合物

競爭力較弱的候選人。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面顯示出令人信服的優勢，才能克服價格競爭並在商業上取得成功。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得專利保護、發現、開發、獲得監管和營銷批准或將藥物商業化，這將對我們的業務和運營結果產生不利影響。

任何我們打算尋求批准為生物製品的候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

經《醫療和教育協調法案》(或統稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(簡稱ACA)包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品首次獲得FDA許可的日期後四年才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA(包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性)，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，它的最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定FDA何時可以完全採用這些旨在實施BPCIA的工藝，但任何此類工藝都可能對我們生物製品未來的商業前景產生不利影響。

根據BLA被批准為生物製品的我們的任何候選產品都有可能沒有資格獲得12年的專營期，或者由於國會的行動或其他原因，這種專有性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，我們的任何一種參考產品將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式被替代，這還不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。如果競爭對手能夠獲得我們候選的生物仿製藥的市場批准，如果獲得批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和潛在的不利後果。

我們候選產品的成功將在很大程度上取決於覆蓋範圍和足夠的報銷，或者患者是否願意為這些程序買單。

我們相信，我們的成功取決於我們的候選產品獲得並保持覆蓋範圍和足夠的補償，包括治療GM2神經節苷脂增多症的TSHA-101，治療Rett綜合徵的TSHA-102，治療SLC6A1的TSHA-103和治療SURF1缺乏症的TSHA-104，以及患者願意支付的程度自掏腰包對於此類產品，在未報銷全部或部分費用的情況下。在美國和其他國家/地區，接受治療的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。第三方付款人(包括政府醫療保健計劃(例如，Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型醫療服務提供者、私營健康保險公司、健康維護組織和其他組織)對我們產品的承保範圍和報銷充足程度為

對於大多數患者來説，能夠負擔得起醫療服務和醫藥產品(如我們的候選產品)至關重要。第三方付款人在設置自己的承保和報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。不過，有關承保範圍和發還金額的決定，是按付款人而定的。一個付款人決定為藥品提供保險並不能保證其他付款人也會提供保險和足夠的報銷。有關新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定產品是否以及在多大程度上將被納入聯邦醫療保險(Medicare)並得到報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS的規定。

第三方付款人決定他們將覆蓋哪些產品和程序，並建立報銷級別。即使第三方付款人承保特定的產品或程序，由此產生的報銷付款率也可能不夠高。因疾病在辦公室接受治療的患者通常依靠第三方付款人報銷與該程序相關的全部或部分費用，包括與程序期間使用的產品相關的費用，如果沒有此類保險和足夠的報銷，他們可能不願意接受此類程序。如果不在保險覆蓋範圍內，醫生可能不太可能提供此類治療的程序，並且可能不太可能購買和使用我們的候選產品(如果獲得批准)用於我們聲明的適應症，除非提供保險並且報銷充足。此外，對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和充分報銷可能特別困難，因為此類藥物通常價格較高。

第三方付款人的報銷可能取決於多個因素，包括第三方付款人確定程序安全、有效且在醫學上是必要的；適合特定患者；符合成本效益；得到同行評審醫學期刊的支持；包括在臨牀實踐指南中；以及既非美容、實驗，也非研究。此外，美國和國外的第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法承保或為我們的候選產品提供足夠的付款。為了確保任何可能被批准銷售的產品的承保範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或類似監管批准所需的成本。此外，我們可能還需要向購買者、私人醫療計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此，我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人認為某個產品與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會在批准後將產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果第三方付款人認為該產品的支付水平不足以使公司在盈利的情況下銷售其產品，則第三方付款人可能不會承保該產品。我們預計在潛在銷售我們的任何候選產品時，都會遇到來自第三方付款人的定價壓力。

外國政府也有自己的醫療報銷制度，這些制度因國家和地區的不同而有很大差異，我們不能保證在任何外國報銷制度下使用我們的產品的治療都能得到覆蓋和足夠的報銷。

不能保證TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或任何其他候選產品如果獲準在美國或其他國家銷售，在醫學上是合理和必要的；不能保證第三方付款人認為具有成本效益；不能保證覆蓋範圍或足夠的報銷水平將可用；不能保證美國和銷售我們產品的外國的報銷政策和做法不會對我們的產品銷售能力產生不利影響

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或藥物造成傷害的索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

雖然我們維持產品責任保險範圍，但這種保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們可能需要隨着我們擴大臨牀試驗或開始將我們的候選產品商業化，來增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能出現的責任的金額維持保險範圍。

如果發生計算機系統故障、網絡攻擊或網絡安全缺陷，我們的業務和運營將受到影響。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的那些第三方計算機系統仍容易受到計算機病毒、惡意軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、電子郵件附件、組織內部人員或有權訪問組織內部系統的人員的破壞。我們的內部計算機系統以及我們所依賴的第三方計算機系統很容易受到計算機病毒、惡意軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、電子郵件附件、組織內部人員或有權訪問組織內部系統的人員的破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵(包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子)。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的產品開發計劃發生實質性中斷。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或機密或專有信息的不當披露，我們可能會招致重大法律索賠和責任，並對我們的聲譽造成損害，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

我們受到各種隱私和數據安全法律的約束，如果我們不遵守這些法律，可能會損害我們的業務。

我們保存着大量的敏感信息，包括與我們的臨牀試驗進行相關的、與我們的員工相關的機密業務和個人信息，

我們受有關此類信息隱私和安全的法律法規的約束。在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律以及法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全違規通知法以及聯邦和州消費者保護法。這些不斷演變的定律中的每一個都可能受到不同的解釋。2018年5月，一項新的隱私制度，即一般數據保護條例(General Data Protection Regulations，簡稱GDPR)，在歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)生效。GDPR管理歐洲人個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理。除其他事項外，GDPR向主管的國家數據處理機構提出了有關個人數據安全和數據處理義務通知的要求，改變了可以處理個人數據的法律依據，擴大了個人數據的定義，要求改變知情同意做法，以及對臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外，GDPR加強了對將個人數據從位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點轉移到美國和其他司法管轄區的審查，歐盟委員會不承認這些司法管轄區有足夠的數據保護法，並對違反和違規行為處以鉅額罰款(最高可達2000萬歐元或全球合併年度總收入的4%)。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。

遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且時間密集的過程，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，法律並不一致，在發生大範圍數據泄露的情況下遵守法律的成本也很高。此外，各州不斷採用新法律或修改現有法律，需要注意頻繁變化的監管要求。例如，加州於2018年6月28日頒佈了加州消費者隱私法(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，並於2020年1月1日生效，並於2020年7月1日由加州總檢察長強制執行，被稱為美國第一部類似GDPR的法律。CCPA賦予加州居民訪問和刪除其個人信息的更大權利，通過要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露(該術語定義廣泛)，選擇退出某些個人信息共享並獲得有關如何使用其個人信息的詳細信息，以及為此類消費者提供選擇退出某些個人信息銷售的新方式。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及針對數據泄露的私人訴訟權利，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在責任。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息有例外情況，但目前編寫的, CCPA可能會影響我們的某些業務活動。一些觀察人士指出，CCPA可能標誌着美國更嚴格的隱私立法趨勢的開始。其他州也開始通過類似的法律。例如，2019年10月1日生效的內華達州隱私法修正案要求我們向消費者提供選擇不出售其個人信息的權利。

我們目前完全依賴與德克薩斯大學西南分校的合作進行臨牀前研究和開發計劃，包括髮現、臨牀前開發和進行所有支持IND的研究，用於我們的主要候選產品和我們近期的未來流水線。UT Southwest未能或延遲履行協議項下對我們的全部或部分義務、雙方合作破裂或完全或部分失去此關係將對我們的業務造成重大損害。

我們與德克薩斯大學西南分校的合作對我們的業務至關重要。我們已經與UT Southwest簽訂了研究、合作和許可協議，或UT 西南協議，以發現和開發某些基於AAV載體的療法，在這種合作下開發的候選產品目前代表了我們所有的流水線和發現計劃。我們目前完全依賴德克薩斯大學西南分校的所有臨牀前研究和開發能力，特別是由Steven Gray博士和Berge Minassian博士指導的德克薩斯大學西南基因治療計劃。根據UT 西南協議，UT Southwest主要負責發現、臨牀前開發活動，包括所有支持IND的非臨牀研究和研究級製造，以及資助研究計劃中規定的其他合作活動，包括與FDA和其他監管機構的領導互動。雖然我們計劃成為每種候選產品的贊助商，但德克薩斯大學西南分校將是TSHA-101的加拿大衞生部CTA的持有者。在某些情況下，任何一方均有權根據德克薩斯大學西南協議的條款終止合作。如果UT Southwest延遲或未能履行UT Southwest協議下的義務，不同意我們對合作條款或我們的發現計劃的解釋，或者終止我們現有的協議，我們的候選產品渠道將受到嚴重不利影響，我們的前景將受到實質性損害。

根據UT西南協議的研究資助部分，我們有權獲得針對罕見的單基因中樞神經系統適應症的額外基因治療產品的獨家權利，該協議的期限將於2021年11月到期，但須雙方同意根據贊助的研究協議延長研究資助。如果我們尋求延長合作的研究部分，我們將需要協商一項新的或修訂的協議，該協議可能無法以同樣優惠的條款提供給我們(如果有的話)。德克薩斯大學西南分校還與包括我們的某些競爭對手在內的第三方進行了合作，解決了我們合作範圍之外的目標和疾病跡象。因此，UT 西南大學在優先事項和資源方面可能存在利益衝突。我們可能與UT Southwest在解釋UT Southwest協議、資源使用或其他方面存在分歧，這可能會導致我們與UT Southwest的關係惡化。因此，德克薩斯大學西南分校可能會減少他們對我們項目的關注以及分配給我們的資源，這可能會推遲或終止我們通過臨牀前研究推進候選產品的能力。此外，如果Gray博士或Minassian博士中的任何一位離開德克薩斯大學西南分校或以其他方式不再有意義地參與我們的工作，我們的臨牀前研究和開發能力可能會大幅降低。

此外，根據UT Southwest協議，UT Southwest主要負責起訴和維護我們許可的知識產權，它可能無法正確起訴、維護或保護此類知識產權。在這種情況下，如果我們無法以其他方式維護或保護此類知識產權，我們可能會面臨知識產權的潛在無效，或者受到訴訟或仲裁，任何一種訴訟或仲裁都將是耗時和昂貴的。要執行UT Southwest協議下的許可知識產權，我們需要與UT Southwest協調，這可能會減慢或阻礙我們執行許可知識產權的能力。在這種情況下，我們可能會面臨更激烈的競爭，這可能會對我們的業務產生實質性的負面影響。

我們打算依賴第三方為候選產品進行很大一部分現有臨牀試驗和潛在的未來臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗。

我們打算聘請CRO進行我們計劃的臨牀試驗，包括我們計劃的 TSHA-101的1/2階段試驗。我們預計將繼續依賴第三方，包括臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員進行這些臨牀試驗。這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的合約，有些是在未治癒的重大違約情況下終止的，有些是出於方便隨時終止的。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法及時與替代第三方達成安排，或者無法以商業上合理的條款這樣做(如果有的話)。更換或增加CRO涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，會有一個自然的過渡期。因此，延遲會發生，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。儘管我們打算謹慎管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。此外，我們CRO的工作也可能會因持續的新冠肺炎大流行而中斷，包括旅行或檢疫政策、作為醫療保健提供者的CRO工作人員對新冠肺炎的暴露程度增加或針對大流行的資源優先排序。

此外，進行我們臨牀試驗的任何第三方都不是我們的員工，除了根據我們與該等第三方的協議我們可以獲得的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀項目投入了足夠的時間和資源。如果這些第三方未能成功履行其合同義務或義務或在預期截止日期前完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或無法成功將其商業化。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會大幅增加，我們的創收能力可能會顯著延遲。

我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，通常不控制他們的活動。我們對這些第三方進行研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都是按照試驗的總體調查計劃和方案進行的。此外， FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準(通常稱為良好臨牀實踐或GCP)，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並且試驗參與者的權利、完整性和機密性受到保護。我們還需要註冊正在進行的臨牀試驗，並在指定的時間範圍內將已完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov 上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。如果我們或我們的任何CRO或其他第三方(包括試驗地點)未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在指定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用在cGMP條件下生產的產品。我們未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將延遲監管審批過程。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在……下面

在某些情況下，我們可能需要向FDA報告其中一些關係。FDA可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能導致FDA延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或任何其他候選產品的上市審批被拒絕。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分銷產品供應。我們的總代理商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷審批，或者推遲我們產品的商業化，從而造成額外損失並剝奪我們潛在的收入。

我們可能會尋求與第三方合作，以開發我們的候選產品或將其商業化。如果這些協作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們可能會為我們候選產品的開發和商業化尋找第三方合作伙伴，包括將我們的任何獲準在美國境外營銷的候選產品商業化。任何此類安排都可能與我們合作，合作伙伴包括地區性和全國性製藥公司和生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何額外的此類安排，我們很可能會對我們的合作者用於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的協作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們未來的任何合作伙伴參與業務合併，對我們產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減弱或終止。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就任何協作達成最終協議將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、提議協作的條款和條件以及提議的協作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選對象產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性的存在、如果在不考慮挑戰的優劣以及行業和市場狀況的情況下對此類所有權提出挑戰時可能存在的不確定性。對於類似的指示，協作者還可以考慮替代候選產品或技術進行協作，以及此類協作是否會比我們與我們的候選產品協作更具吸引力。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法協商更多的合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不縮減該候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加自己的支出來資助開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資金，我們可能無法以可接受的條款獲得這些資金，或者根本無法獲得這些資金。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生收入。

如果我們無法獲得或保護與我們的任何候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家/地區就我們的專有技術和候選產品獲得並維護專利和其他知識產權保護的能力。

截至招股説明書發佈之日，我們授權了13項在美國待審的專利申請，其中一項是美國實用專利申請，如果發佈，預計將於2037年到期，12項是美國臨時專利申請，其中聲稱優先於這些條款專利申請的專利申請，如果發佈，預計將在2040年至2041年之間到期。我們不能保證將發佈我們的哪些專利申請、產生的任何專利的廣度，或者是否會發現任何已發佈的專利無效、無法強制執行或將受到第三方的威脅。我們不能保證我們授予的專利的廣度足以阻止競爭對手開發和商業化產品，包括與我們的一個或多個候選產品競爭的生物相似產品。此外，在專利頒發後，對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間可能會縮短。

專利訴訟過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的商業成本或及時或在所有司法管轄區準備、提交和起訴所有必要或理想的專利申請。也有可能在獲得專利保護之前，我們無法識別開發和商業化活動中的發明的可申請專利的方面。此外，根據我們未來可能加入的任何內部許可的條款，我們可能無權控制專利申請的準備、備案和起訴，或維護專利，包括從第三方獲得內部許可的技術。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行。

除了我們的專利權提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不受專利保護的專有技術。雖然我們通常要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和能夠訪問我們的專有技術訣竅、信息或技術的任何第三方簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會泄露。此外，我們的競爭對手可以自主開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和訣竅。如果獲得批准，競爭對手可以購買我們的產品，並複製我們在上沒有專利保護的技術開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手自主開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們還通過維護我們的辦公場所和實體的物理安全以及我們信息技術系統的電子安全來維護我們的數據和商業祕密的完整性和機密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但我們的

可能會違反協議或安全措施，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，如果為保護我們的商業祕密而採取的措施被認為不充分，我們可能對盜用商業祕密的第三方沒有足夠的追索權。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，FDA正在考慮是否定期公開額外的信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策在未來可能會如何變化。如果我們無法阻止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且不能保證我們會有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位，如果我們沒有根據 Hatch-Waxman修正案和類似的非美國法律獲得保護，以延長適用於我們每個候選產品的專利期限，我們的業務可能會受到實質性損害。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久過期。根據FDA批准我們候選產品上市的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和歐盟的類似立法獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。專利期限延長不能超過自產品批准之日起總計14年的專利剩餘期限。只能延長一項專利，並且只能延長那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求。但是，如果我們未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能無法獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們可以對該產品實施專利權的期限將縮短，我們的競爭對手可能會更快獲得市場競爭產品的批准。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們未能在當前和未來與第三方的知識產權許可中履行我們的義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的權利。

我們非常依賴某些專利權和專有技術的許可來開發我們的候選產品，特別是UT西南協議和我們與金斯頓皇后大學的許可協議。這些許可協議將勤奮、開發和商業化時間表以及里程碑式的付款、特許權使用費、保險和其他義務強加於我們。如果我們未能履行我們的義務，我們的許可人可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷我們從該許可人處獲得許可的知識產權所涵蓋的任何產品，並可能面臨其他處罰。這種情況會對我們的業務前景造成重大不利影響。

我們的開發計劃可能需要的額外第三方技術和材料的許可可能在未來無法獲得，或者可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。儘管我們控制着對持證人員的起訴、維護和執行

對於與我們的候選產品相關的再許可知識產權，我們可能需要我們的許可方和任何上游許可方的合作，但這可能不會實現。因此，我們不能確定這些專利權的起訴、維護和執行是否符合我們業務的最佳利益。如果我們或我們的許可方未能維護這些專利，或者如果我們或我們的許可方失去了這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何候選產品的權利可能會受到不利影響。除上述內容外，與我們從第三方許可的專利權相關的風險也將適用於我們未來可能擁有的專利權。此外，如果我們未能履行我們的許可協議規定的開發義務，我們可能會失去與該協議有關的專利權逐個領地這將影響我們在全球範圍內的專利權。

終止我們當前或任何未來的許可協議將減少或取消我們在這些協議下的權利，並可能導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。上述任何一項都可能阻止我們將其他候選產品商業化，這可能會對我們的運營業績和整體財務狀況產生重大不利影響。

此外，我們將來授權的知識產權可能是第三方擁有的知識產權下的子許可，在某些情況下可能會通過多個級別。因此，即使我們遵守了許可協議下的所有義務，我們的許可人的行為也可能影響我們使用轉授的知識產權的權利。如果我們的許可人或任何上游許可人未能履行其根據協議承擔的義務(根據該協議，他們獲得了轉授給我們的權利)，或者此類協議被終止或修改，我們開發和商業化我們候選產品的能力可能會受到嚴重損害。

專利改革立法可能會增加圍繞起訴我們的專利申請以及執行或保護我們未來專利的不確定性和成本。

我們獲得專利的能力非常不確定，因為到目前為止，一些法律原則仍未解決，在美國專利中允許的權利要求的廣度或解釋方面沒有一致的政策。此外，由於相關法律、科學和事實問題的複雜性，支持和解釋專利權利要求所需的專利和專利申請的具體內容非常不確定。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。

例如，2011年9月16日，“萊希-史密斯美國發明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。萊希-史密斯法案包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局(USPTO)已經制定了新的未經考驗的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的全面實施，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，於2013年3月生效。Leahy-Smith法案還引入了一些程序，使第三方可以更容易地挑戰已頒發的專利，以及幹預專利申請的起訴。最後，Leahy-Smith法案包含了新的法定條款，要求美國專利商標局發佈新的法規來實施，法院可能需要數年時間來解釋新的法規的條款。現在判斷“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)將對我們的業務運營以及知識產權的保護和執行產生什麼影響(如果有的話)還為時過早。然而，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞我們的專利申請和專利申請的起訴的不確定性和成本

加強或保護我們未來的專利。此外，美國最高法院近年來對幾個專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給獲得專利後的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們已經擁有或許可或未來可能獲得的專利的能力。如果無法獲得、執行和保護涵蓋我們專有技術的專利，將對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

同樣，其他國家或司法管轄區專利法律法規的變化、執行它們的政府機構的變化或相關政府機構執行專利法律或法規的方式的變化可能會削弱我們獲得新專利或實施未來可能獲得的專利的能力。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會在美國和國外遇到重大問題。例如，如果在某一特定國家頒發涵蓋某項發明的專利之後，沒有在其他國家頒發涵蓋同一發明的專利，或者如果對在一個國家頒發的專利的有效性、權利要求的可執行性或範圍、或書面描述或啟用作出的任何司法解釋與對另一個國家頒發的相應專利的解釋不同，我們在這些國家保護我們的知識產權的能力可能會受到限制。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會大幅降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時且不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們申請的專利。為了反擊侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能既昂貴又耗時。如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們的產品或候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴很常見，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們主張的專利主張無效和/或不可強制執行，或者可能會以我們的專利主張不涵蓋相關技術為理由，拒絕阻止另一方使用相關技術。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、撥款後審查、各方之間的審查以及在外國司法管轄區進行的同等訴訟(例如，反對訴訟)。此類訴訟可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的現有技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張獲勝，我們至少會失去部分，可能會失去全部, 對我們的候選產品的專利保護。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

由第三方發起或由我們提起的幹擾程序可能對於確定與我們的專利申請有關的發明的優先權是必要的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者迫使我們在勝利方的專利權下獲得許可(如果有的話)。此外，如果勝利方不以合理的商業條款向我們提供許可，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的知識產權被盜用，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現要求，我們的一些機密信息可能會在此類訴訟期間因披露而泄露。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能無法獲得開發和商業化我們候選產品所需的許可或從第三方獲取知識產權。

第三方可能擁有知識產權，包括對我們候選產品的開發和商業化非常重要或必要的專利權。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲取或獲得此類知識產權的許可，而我們可能無法以商業合理的條款或根本無法做到這一點。許可或收購第三方知識產權是一個競爭領域，另外幾家老牌公司可能會採取我們可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，結果還不確定。

隨着我們當前和未來的候選產品走向商業化，針對我們的專利侵權索賠的可能性增加。我們不能保證我們當前和未來的候選產品不會侵犯其他方的專利或其他專有權，競爭對手或其他方可能會斷言我們在任何情況下都侵犯了他們的專有權。我們可能會成為針對我們當前和未來候選產品知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括在美國專利商標局進行的幹預或派生訴訟。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利有效、可強制執行和被侵犯，這可能會對我們將TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或任何未來候選產品商業化的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何這類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，需要我們提出明確而令人信服的證據，證明任何這樣的聯合航空公司是無效的

美國專利權利要求，不能保證有管轄權的法院會同意我們的意見並宣佈任何此類美國專利的權利要求無效。此外，考慮到我們技術領域的大量專利，我們不能確定我們沒有侵犯現有專利，或者我們不會侵犯未來可能授予的專利。

雖然我們可能決定在未來發起訴訟以質疑這些或其他專利的有效性，但我們可能不會成功，美國和海外的法院或專利局可以維持任何此類專利的有效性。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，而且未決的專利權利要求可以在發佈之前進行修改，因此現在可能有一些正在處理的申請，這些申請可能會導致已頒發的專利因製造、使用或銷售我們的候選產品而受到侵犯。無論何時提交申請，我們都可能無法識別相關第三方專利或專利申請，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效或未被我們的候選產品或活動侵犯的結論。如果專利持有者認為我們的候選產品侵犯了其專利，即使我們的技術已獲得專利保護，專利持有者也可能起訴我們。此外，我們可能會面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。如果針對我們的專利侵權訴訟受到威脅或提起訴訟，我們可能會被迫停止或推遲實際訴訟或威脅訴訟所針對的候選藥物或產品的研究、開發、製造或銷售。

我們知道已頒發的第三方專利或聲稱具有AAV9衣殼血清型的AAV載體的專利。如果我們在沒有許可證的情況下在2026年這些專利到期之前將我們的任何候選產品商業化，專利所有者可以提起侵權訴訟。如果我們被發現侵犯了第三方的有效知識產權，我們可能需要獲得該第三方的許可才能繼續將我們的候選產品商業化。但是，我們可能無法按商業合理條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得許可給我們的相同技術或知識產權。如果我們無法獲得所需的許可證，我們可能無法基於我們的技術有效地銷售候選產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們創造足夠維持運營的收入。或者，我們可能需要重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在某些情況下，我們可能會被迫(包括法院命令)停止將我們的候選產品商業化。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，如果我們被發現故意侵犯相關專利，我們可能被判承擔鉅額金錢損害賠償責任，可能包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止部分業務運營。, 這可能會損害我們的業務。任何第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業祕密都可能對我們的業務產生類似的負面影響。

我們為任何與專利或其他專有權相關的訴訟或其他訴訟辯護或提起訴訟的成本可能是巨大的，即使解決方案對我們有利，訴訟也會分散我們管理層的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發努力，並限制我們繼續運營的能力。

我們可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。

我們僱傭的是以前受僱於其他生物技術或生物製藥公司的人。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問

如果我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了我們的員工、前僱主或其他第三方的機密信息，請不要在他們的工作中使用或使用他人的專有信息或技術訣竅。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們未來專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。不能保證成功地為這些索賠辯護，即使我們勝訴，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

我們可能會面臨挑戰我們未來專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能受到前員工、合作者或其他第三方對我們的專利申請、我們未來的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們未來可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突。儘管我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的員工和承包商執行將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，並且我們不能確定我們與此類各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護，或者是否不會被違反，對於這些挑戰，我們可能沒有足夠的補救辦法。知識產權轉讓可能不是自動執行的，也可能違反轉讓協議，因此可能需要針對這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠進行抗辯。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

依賴第三方要求我們共享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

如果我們依賴第三方製造或商業化我們的候選產品，或者如果我們與其他第三方合作開發此類候選產品，我們有時必須與他們分享商業機密。我們還可能實施聯合研發計劃，可能要求我們根據研發合作伙伴關係或類似協議的條款共享商業機密。在開始研究或披露專有信息之前，我們尋求通過與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議以及(如果適用)材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們的機密信息(包括我們的商業祕密)的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但由於需要共享商業祕密和其他機密信息，此類商業祕密可能會被我們的競爭對手知曉、被無意中納入他人的技術中，或者被披露或違反這些協議而被使用。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們可能無法阻止未經授權披露或使用我們的

本協議各方的技術訣竅或其他商業祕密。此外，我們不能保證已與可能或曾經訪問我們的機密信息或專有技術和流程的每一方簽訂此類協議。監控未經授權的使用和泄露很困難，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的措施是否有效。如果參與這些協議的任何合作者、科學顧問、員工、承包商和顧問違反或違反這些協議的任何條款，我們可能無法對任何此類違反或違規行為採取足夠的補救措施，因此我們可能會丟失我們的商業機密。此外，如果我們的合作伙伴、合作者或其他人向我們許可或披露的機密信息被無意中泄露或遭到破壞或違規，我們可能要對該機密信息的所有者承擔責任。強制要求第三方非法獲取並使用我們的商業祕密，就像專利訴訟一樣，既昂貴又耗時，結果不可預測。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業祕密。

對於某些專利，我們可能只享受有限的地理保護，並且我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

在全球所有國家提交和起訴專利申請以及保護我們候選產品的專利費用將高得令人望而卻步。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，而且可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執行權沒有美國或歐洲那麼強。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，我們未來的專利或其他知識產權可能不會有效或不足以阻止它們競爭。

此外，我們可能會決定在授予國家和地區專利申請之前放棄這些申請。每一項國家或地區專利申請的審查是一個獨立的程序。因此，同一系列中的專利申請可能在某些司法管轄區(如美國)作為專利頒發，但可能作為不同範圍的權利要求頒發，甚至可能在其他司法管轄區被拒絕。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。

雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不夠，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們在保護知識產權方面遇到困難或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他知識產權的額外競爭。

某些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不及美國、和歐洲的法律或規章制度，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞此類權利時遇到了很大困難。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的實施，這可能會使我們很難阻止侵犯我們未來專利或以侵犯我們專有權的方式營銷競爭產品的行為。在其他司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們未來的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請可能不會作為專利頒發，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟以及損害賠償或其他補救措施中獲勝

獲獎(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

一些國家也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能被強制向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低此類專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們的專利和/或申請以及將來可能獲得的任何專利權的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和其他各種專利和/或申請政府費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利代理機構。此外，美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似條款。在許多情況下，專利或專利申請的疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式來治癒。但是，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們已經獲得或可能獲得的任何商標都可能被侵犯或以其他方式侵犯或成功挑戰，從而損害我們的業務。

我們希望將商標作為一種手段，將我們的候選產品(如果獲得批准上市)與我們競爭對手的藥品區分開來。一旦我們選擇了新的商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會被批准。第三方可能反對或試圖取消我們的商標申請或商標，或者以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新命名我們的藥品，這可能會導致品牌認知度下降，並可能需要我們投入資源為新品牌做廣告和營銷。我們的競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。上述任何事件都可能對我們的業務產生重大不利影響。

知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權是有限制的，可能無法充分保護我們的業務或使我們無法保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

如果這些事件中的任何一種發生，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們與客户、醫療服務提供者(包括醫生)和第三方付款人的關係直接或間接受聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨重大處罰。

美國和其他地區的醫療保健提供者(包括醫生和第三方付款人)將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品時發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人之間的安排使我們受制於各種聯邦和州欺詐和濫用法律以及其他醫療法律，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及通常被稱為醫生付款的法律陽光法案和根據此類法律頒佈的法規。這些法律將影響我們的臨牀研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃，以及與醫療保健專業人員的其他互動。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展或可能開展業務的州的患者隱私法的約束。將影響我們運營的法律包括但不限於：

由於這些法律的廣度，以及現有的法定例外和監管安全港的範圍較窄，我們的某些業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的法規、法規或判例法。如果我們的經營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃之外，如 Medicare和Medicaid，額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，合同損害減少。任何一件事都可能損害我們的生意。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款有多種解釋。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規的努力將涉及大量成本。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了防禦，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規性環境，以及構建和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規性和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能會與一項或多項要求發生衝突的可能性。

即使我們獲得TSHA-101、 TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或任何未來候選產品的監管批准，它們仍將受到持續的監管監督。

即使我們獲得了TSHA-101、 TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或任何未來候選產品的監管批准，這些候選產品一旦獲得批准，也將受到適用於製造、標籤、包裝、儲存、廣告、推廣、抽樣、記錄保存和提交安全及其他上市後信息等方面的持續監管要求的約束。對於TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或任何未來的候選產品，我們獲得的任何監管批准也可能受到風險評估和緩解策略、對該藥物可上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者要求我們進行可能代價高昂的上市後測試，包括監控藥物質量、安全性和有效性的第4階段試驗和監測。一個

不成功的上市後研究或未完成此類研究可能會導致撤回市場審批。我們還將被要求立即向監管部門報告任何嚴重的和意外的不良事件以及產品的某些質量或生產問題，以及其他定期報告。

任何解決藥品安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化延遲，或增加成本以確保合規。我們還必須遵守有關產品廣告和促銷的要求。有關處方藥產品的促銷信息受各種法律和法規限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不允許為未經批准的適應症或用途推廣我們的產品，通常稱為標籤外促銷。已批准的BLA的持有者必須提交新的或補充申請，並事先獲得批准，才能對已批准的產品、產品標籤或製造流程進行某些更改。如果一家公司被發現不正當地推廣其產品的標籤外用途，可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。

此外，藥品製造商必須支付使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP要求，並遵守在BLA或國外營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現一種藥物存在以前未知的問題，例如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該藥物的生產設施存在問題，或者如果監管機構不同意該藥物的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該藥物、該生產設施或我們施加相關限制，包括請求召回或要求將該藥物從市場上召回或暫停生產。

如果我們在批准TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或任何未來的候選產品後未能遵守適用的法規要求，監管機構可以：

任何政府對涉嫌違法的調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將TSHA-101、TSHA-102、 TSHA-103、TSHA-104或任何未來候選產品商業化的能力，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們在美國或歐盟獲得FDA或EMA批准，我們的任何候選產品也可能無法在任何其他司法管轄區獲得批准或商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須建立並遵守眾多不同的監管要求。逐個國家的基礎上關於安全性和有效性。

美國FDA或歐盟EMA的批准並不能確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准。然而，在一個司法管轄區未能獲得批准可能會對我們在其他司法管轄區獲得批准的能力產生負面影響。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准不能保證任何其他國家的監管批准。

審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和增加成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。我們沒有任何候選產品獲準在任何司法管轄區銷售，包括在國際市場銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們開發的任何產品充分發揮市場潛力的能力將無法實現。

醫療保健立法或監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和法規變更以及擬議的變更，這些變更可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷審批的候選產品的能力。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA除其他事項外：(I)對生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體，根據其在一些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤，設立了不可抵扣的年度費用；(Ii)擴大了根據340B藥品定價計劃有資格享受折扣的實體；(Iii)將醫療補助藥品退税計劃下製造商必須支付的法定最低退税提高到大多數品牌和仿製藥平均製造商價格的23.1%和13%，並將創新藥物的總退税金額限制在平均製造商價格(AMP)的100%；(Iv)擴大了醫療補助計劃的資格標準，除其他事項外，允許各州為更多的個人提供醫療補助覆蓋範圍，併為收入低於聯邦貧困水平133%(根據計算，收入佔138%)的個人增加新的資格類別，從而潛在地增加製造商的醫療補助退款責任；(V)解決了一種新的方法，即對吸入、輸注的某些藥物和生物製品計算製造商在醫療補助藥物退款計劃下欠下的退款。

灌輸、植入或注射；(Vi)推出新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商現在必須同意提供70%銷售點在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥物的協議價格折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件 (根據2018年兩黨預算法，從2019年1月1日起從50%提高)；(Vii)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行比較臨牀有效性研究，以及為此類研究提供資金；以及(Viii)在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心(Center For Medicare And Medicaid Innovation)，以監督、確定優先事項，並進行比較臨牀有效性研究，併為此類研究提供資金；以及(Viii)在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心(Center For Medicare And Medicaid Innovation)

ACA的某些方面仍然存在司法和國會挑戰，以及特朗普政府廢除或取代ACA某些方面的努力。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。2017年減税和就業法案，或税法，包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些個人徵收的基於税收的分擔責任付款，這些個人未能在通常被稱為個人強制醫保的一年的全部或部分時間內保持合格的醫療保險。此外，從2020年1月1日起永久取消了2020年聯邦一攬子支出計劃，ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的凱迪拉克税(Cadillac Tax)將從2020年1月1日起生效還取消了健康保險公司税。2018年兩黨預算法案(BBA)等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，以縮小大多數聯邦醫療保險藥物計劃(通常稱為甜甜圈洞)的覆蓋缺口。2018年12月，CMS發佈了一項新的最終規則，允許進一步向ACA風險調整計劃下的某些ACA合格健康計劃和醫療保險發行商收取和支付款項，以迴應聯邦地區法院關於CMS 使用的方法的訴訟結果。2020年4月27日，美國最高法院推翻了聯邦巡迴法院的一項裁決，該裁決此前支持國會拒絕向風險走廊提供120億美元的資金。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA整體違憲，因為作為税法的一部分，國會已廢除了個人強制令。另外，在十二月十八號，, 2019年，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA 的其餘條款是否也無效。2020年3月2日，美國最高法院批准了要求移審令審查此案的請願書，並撥出一小時進行口頭辯論，預計辯論將在秋季進行。目前尚不清楚此類訴訟以及廢除和取代ACA的其他努力將如何影響ACA和我們的業務。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的2011財年預算控制法案，向提供者支付的醫療保險總金額減少2%，由於隨後對該法規(包括BBA)的立法修訂，除非採取額外的國會行動，否則這些變化將一直有效到2030年。冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，於2020年3月簽署成為法律，旨在為受新冠肺炎疫情影響的個人和企業提供財政支持和資源，從2020年5月1日至2020年12月31日暫停實施2%的醫療保險自動減支，將自動減支延長一年，至2030年。2012年的《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)除其他外，進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們候選產品的客户以及我們的財務運營產生不利影響。

此外，鑑於處方藥和生物製品成本不斷上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府的2021財年預算提案包括一筆1350億美元的津貼(在一段時間內)，用於支持尋求降低藥品價格、增加競爭、降低成本的立法提案自掏腰包降低患者的藥品成本，增加患者獲得成本較低的仿製藥和生物相似藥的機會。2020年3月10日，特朗普政府向國會提交了藥品定價原則，呼籲立法限制聯邦醫療保險(Medicare)D部分受益人的上限自掏腰包藥房費用，提供每月為Medicare Part D受益人設置上限的選項自掏腰包費用，並限制藥品價格上漲。此外，特朗普政府此前發佈了一項降低藥品價格和降低藥品自付成本的計劃，其中包含增加製藥商競爭、提高某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低其產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的建議。HHS已就其中一些措施徵求反饋意見，並根據其現有的權限實施了其他措施。2020年7月24日，特朗普總統宣佈了四項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議，其中包括一項將聯邦醫療保險B部分藥物的價格與國際藥品價格掛鈎的政策；一項指示衞生和公眾服務部敲定之前由衞生和公眾服務部發布的加拿大藥品進口擬議規則，並做出其他允許個人從加拿大進口藥品的修改程序；一項指示衞生和公眾服務部最終確定關於修改計劃、藥店的反回扣法避風港的規則制定程序。這些新宣佈的政策的成功概率及其對美國處方藥市場的影響尚不清楚。雖然其中一些措施和其他措施可能需要額外授權才能生效，但國會和特朗普政府已經表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規。, 包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家/地區進口和批量購買。

我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並給我們收到的任何批准藥物的價格帶來額外的下行壓力。任何聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷金額的減少都可能導致私人付款人支付的金額出現類似的減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥品商業化。也有可能採取額外的政府行動來應對新冠肺炎大流行。

此外，FDA可能會修訂或重新解釋FDA的法規和指南，其方式可能會對我們的業務和產品產生重大影響。特朗普政府還採取了幾項行政行動，包括髮布了一些行政命令，這可能會對FDA從事日常監督活動(如通過制定規則、發佈指導以及審查和批准營銷申請來實施法規)造成重大負擔，或以其他方式嚴重拖延。很難預測這些要求將如何解釋和實施，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果這些行政行動限制了FDA在正常過程中從事監督和執行活動的能力，我們的業務可能會受到負面影響。任何新的法規或指南，或對現有法規或指南的修訂或重新解釋，都可能

對TSHA-101、TSHA-102、 TSHA-103、TSHA-104或任何未來的候選產品徵收額外費用或延長FDA審查時間。我們無法確定法規、法規、政策或解釋在發佈、實施或採用時的變化會對我們未來的業務產生怎樣的影響。除其他事項外，這些變化可能需要：

此類更改可能需要大量時間並帶來巨大成本，或者可能會降低TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103、TSHA-104或其他候選產品的潛在商業價值，並可能對我們的業務和財務業績造成重大損害。此外，延遲收到或未能獲得任何其他產品的監管許可或批准將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們的商業活動將受到“反海外腐敗法”(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)以及類似的反賄賂和反腐敗法律的約束。

當我們在美國以外擴展業務活動(包括臨牀試驗)時，我們將受到《反海外腐敗法》和我們所在國家的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。FCPA一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並設計和維護適當的內部會計控制系統。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與公共官員(包括非美國政府的官員)的大量互動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易將受到《反海外腐敗法》的監管。最近，SEC和司法部增加了針對生物技術和製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。不能確定我們的所有員工、代理商、供應商、製造商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工的罰款、刑事制裁、關閉設施，包括我們的供應商和製造商的設施，要求獲得出口許可證，停止在受制裁國家的業務活動。, 執行合規計劃，並禁止開展業務。任何此類違規行為都可能包括：禁止我們在一個或多個國家/地區提供我們的產品，以及製造或繼續開發我們的產品時遇到困難，並可能嚴重損害我們的聲譽、品牌、國際擴張努力、吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

FDA、SEC和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題造成的中斷可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻礙新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平，聘用和留住關鍵人員的能力以及接受

支付使用費以及法定、法規和政策變更。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，美國證券交易委員會和我們業務可能依賴的其他政府機構(包括那些為研發活動提供資金的機構)的政府資金也受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷還可能減慢新藥或生物製品由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，包括最近一次從2018年12月22日到2019年1月25日，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不讓FDA、SEC和其他政府員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長時間停擺，可能會嚴重影響FDA 及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局於2020年3月10日宣佈，在當地、國家和國際條件允許的情況下，打算推遲對外國製造設施和產品的大部分檢查。FDA已經開發了一個評級系統，以幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會遇到監管活動的延誤。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴我們的高管，特別是我們的總裁兼首席執行官RA Session II的管理、開發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。我們的每一位高管目前都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供關鍵人員保險。

招募和留住合格的科學和臨牀人員，如果我們推動我們的產品管道的發展，以擴大商業化、製造和銷售和營銷人員的規模，這也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們實現發展和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將產品商業化所需的技能和經驗的人員數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，考慮到眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們還依賴顧問和顧問(包括科學和臨牀顧問)來幫助我們制定開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。

我們目前的員工數量有限，我們依靠PBM Capital Group，LLC提供各種行政和管理服務。

我們目前依賴PBM Capital Group，LLC提供的支持和管理服務，PBM Capital Group，LLC及其附屬公司PBM TGT Holdings，LLC持有超過5%的

根據我們與PBM Capital Group，LLC的服務協議，我們的股本。我們不期望根據這些服務協議向我們提供服務的人員和支持人員將管理和管理我們的業務作為他們的主要責任，或者專門為我們行事。因此，這些人不會把他們所有的時間和資源都分配給我們。請參閲我們與PBM Capital Group，LLC的特定關係和相關交易方交易。

如果PBM Capital Group，LLC未能根據服務協議條款履行其義務，我們可能難以運營我們的業務。PBM Capital Group，LLC未能有效管理其向我們提供的行政或其他服務，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。此外，我們與PBM Capital Group，LLC的關係終止，以及在指定或尋找合適的替代供應商(如果存在)方面的任何延誤都可能使我們難以運營我們的業務。

此外，隨着時間的推移，我們需要從接受PBM Capital Group，LLC目前提供的服務過渡到在內部執行此類活動。如果我們在承擔此類服務責任時沒有足夠的財務資源或人員和系統，我們可能無法成功或有效地將這些服務從PBM Capital Group，LLC轉移過來，這可能會擾亂我們的業務，並對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。即使我們能夠成功過渡這些服務，它們也可能比我們在過渡期內從PBM Capital Group，LLC獲得的服務成本更高或效率更低。

我們希望擴大我們的臨牀開發和監管能力，並有可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2020年6月30日，我們有7名員工。隨着我們開發的進展，我們預計我們的員工數量和業務範圍將出現顯著增長，特別是在臨牀產品開發、法規事務以及如果我們的任何候選產品獲得市場批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括違反FDA法規的故意、魯莽和/或疏忽行為，包括要求向FDA報告真實、完整和準確信息的法律、製造標準、聯邦和州醫療保健法律和法規，以及要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排必須遵守旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規。這些法律法規可能會限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務

安排。這些各方的不當行為還可能涉及對個人身份信息的不當使用，包括但不限於在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。我們採用了商業行為和道德規範，但並不總是能夠識別和阻止不當行為，我們採取的預防措施檢測和防止此類活動可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求以及監管(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及削減

與此次發行相關的風險、我們普通股的所有權以及我們作為上市公司的地位

我們普通股的活躍交易市場可能無法發展，您可能無法以或高於初始發行價轉售您的普通股(如果有的話)。

在這次發行之前，我們的普通股還沒有公開市場。我們普通股的首次公開募股價格是通過與承銷商談判確定的，可能不代表本次發行結束後我們普通股的交易價格。雖然我們的普通股已獲準在納斯達克全球市場上市，但在此次發行之後，我們股票的活躍交易市場可能永遠不會發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場沒有形成或持續，您可能很難以有吸引力的價格出售您在此次發行中購買的股票。

我們普通股的交易價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股票價格可能會波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於股票支付價格的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

股票市場，特別是納斯達克全球市場和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動通常與這些公司的經營業績無關或不成比例，包括最近與正在進行的新冠肺炎大流行有關的波動，這導致許多公司的股價下跌，儘管它們的基本商業模式或前景沒有根本改變。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素，包括潛在的經濟狀況惡化和與持續的新冠肺炎疫情相關的其他不利影響或事態發展，都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本節描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和實質性的不利影響。

此外，在過去，在製藥和生物技術公司的股票市場價格出現波動之後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

如果您在此次發行中購買我們的普通股，您的投資將立即受到稀釋。

我們普通股的首次公開募股(IPO)價格大大高於我們普通股的每股有形賬面淨值(赤字)。因此，如果您在本次發行中購買我們普通股的股票，您將在此次發行後支付大大超過我們預計的調整後每股有形賬面淨值的價格。根據本招股説明書封面所述價格區間的中點，即假設的每股首次公開募股價格($br})，您將立即感受到每股$ 的稀釋，代表本次發行後我們預計的調整後每股有形賬面淨值與假設首次公開募股價格之間的差額。

此外，截至2020年，我們擁有已發行的股票期權，可按加權平均行權價每股美元購買總計普通股。在行使這些未償還期權的情況下，此次發行將進一步稀釋投資者的權益。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到股票研究分析師發佈的有關我們和我們業務的研究和報告的影響。作為一家新上市的公司，我們只有有限的股票研究分析師的研究報道。股票研究分析師可能會選擇不提供我們普通股的研究覆蓋範圍，這種缺乏研究覆蓋範圍可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們確實有股票研究分析師的報道，我們將無法控制分析師或他們報告中包含的內容和觀點。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們股票的價格可能會下跌。如果一位或多位股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，進而可能導致我們的股價或交易量下降。

我們總流通股的很大一部分被限制立即轉售，但可能在不久的將來出售給市場。這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東在公開市場出售大量普通股，或者市場認為我們的股東打算在公開市場上出售大量普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下跌。

本次發售完成後，我們將擁有股已發行普通股，在自動將我們的已發行可轉換優先股轉換為15,647,048股普通股後，並假設未行使未行使期權購買我們的可贖回可轉換優先股的股份。在這些股票中，本次發售的股票將可以自由交易，在我們的部分股東和承銷商之間的鎖定協議到期後，從本招股説明書發佈之日起180天起，基本上所有的額外普通股都將可以在公開市場上出售。高盛公司、摩根士丹利公司和傑富瑞公司可以在沒有通知的情況下隨時解除這些股東與承銷商的鎖定協議，這將允許更早地在公開市場出售股票。

此外，在本次發行結束後，我們打算根據修訂後的1933年證券法或證券法在表格S-8上立即提交一份或多份註冊聲明。

根據我們的股權激勵計劃登記普通股的發行，受期權或其他股權獎勵的約束或預留供未來發行。根據本註冊聲明以表格S-8登記的股份將可在公開市場出售，但須遵守歸屬安排和行使期權、上述鎖定協議以及規則144(對於我們的聯屬公司)的限制。

此外，在本次發行之後，我們普通股合計股的持有者或其受讓人將有權在一定條件下要求我們提交一份或多份關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為我們自己或其他股東提交的登記聲明中。如果我們登記轉售這些股票，它們就可以在公開市場上自由出售。如果這些額外的股票在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖更換我們的管理層，並阻礙獲得我們控股權的努力，因此我們普通股的市場價格可能會更低。

我們的公司註冊證書和章程中有一些條款將在本次發行結束後生效，這些條款可能會使第三方難以收購或試圖收購我們公司的控制權，即使您和其他股東認為控制權變更也是如此。例如，我們的董事會將有權發行最多的優先股。董事會可以確定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制，而無需我們的股東進一步投票或採取任何行動。發行優先股可能會延遲或阻止控制權變更交易。因此，我們普通股的市場價格以及我們股東的投票權和其他權利可能會受到不利影響。發行優先股可能會導致其他股東失去表決權控制權。

我們的憲章文件還將包含其他可能具有反收購效力的條款，包括：

此外，我們還受特拉華州公司法第203條的反收購條款約束，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的業務合併來規範公司收購。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能延遲或阻止控制權變更交易。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您最大利益的交易。這些規定還可能阻止我們管理層的變動或限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東中可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

我們的高管、董事和目前持有5%或更多普通股的實益所有人及其各自的關聯公司實益擁有我們已發行普通股的%。因此，這些人共同行動，將能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事、任何合併、合併、出售我們全部或幾乎所有資產，或其他重大公司交易。

這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於我們普通股當前市場價格的價格購買了他們的股票，並且持有的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取背離其他股東利益的戰略。

我們是一家新興成長型公司和一家規模較小的報告公司，由於適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露和治理要求降低，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。

我們是一家新興成長型公司，符合2012年Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act的定義，我們打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的報告要求豁免，包括：

我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股吸引力降低，因為我們將依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興成長型公司。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到本財年最後一天(I)在我們首次公開募股(IPO)結束五週年之後，(Ii)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(Iii)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元，以及我們發行了超過10億美元的不可轉換股票的日期之前，我們將一直是一家新興的成長型公司。 (Ii)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或者(Iii)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元，以及我們發行了超過10億美元的不可轉換股票

即使在我們不再有資格成為新興成長型公司後，在某些情況下，我們仍有資格成為較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括在我們的定期報告和代理聲明中減少關於高管薪酬的披露義務。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

本次發行結束後，我們將遵守1934年證券交易法、2002年薩班斯-奧克斯利法案或薩班斯-奧克斯利法案的報告要求，以及我們普通股上市的股票市場的規則和規定。薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序，以及對財務報告的內部控制。

從截至2021年12月31日的財年開始，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以便管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，在我們該年度的10-K表格申報文件中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這將需要我們產生大量額外的專業費用和內部成本來擴展我們的會計和財務功能，並且我們需要花費大量的管理努力。在此次發行之前，我們從未被要求在指定期限內測試我們的內部控制，因此，我們可能會遇到及時滿足這些報告要求的困難。

我們可能會發現內部財務和會計控制系統以及程序中的薄弱環節，這些缺陷可能會導致我們的財務報表出現重大誤報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有的錯誤和欺詐。控制系統，無論設計和操作有多好，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標能夠實現。由於所有控制系統的固有限制，任何控制評估都不能絕對保證不會發生因錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述，也不能保證檢測到所有控制問題和欺詐實例。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到我們普通股上市的證券交易所、美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)或其他監管機構的制裁或調查。

我們在使用此次發行所得收益方面擁有廣泛的自由裁量權，可能會以您不同意的方式以及可能不會增加您的投資價值的方式投資或使用這些收益。

我們將對此次發行所得資金的使用擁有廣泛的自由裁量權。您可能不同意我們的決定，我們使用收益可能不會為您的投資帶來任何回報。我們預計將使用此次發行為我們帶來的淨收益，以及我們現有的現金和現金等價物，用於。此外，我們可能會將此次發行所得的一部分用於實施我們的戰略，即授權或收購更多候選產品。我們未能有效運用此次發行的淨收益可能會影響我們實施增長戰略的能力，我們可能無法從這些淨收益的投資中獲得顯著回報(如果有的話)。您將沒有機會影響我們如何使用此次發行的淨收益的決定。

我們的有效税率可能會波動，我們在税收管轄區承擔的義務可能會超過應計金額。

我們在多個税收管轄區繳税。因此，我們的有效税率是由我們運營的各個地方的適用税率的組合得出的。在編制我們的財務報表時，我們估計在每種情況下需要繳納的税額。

個位置。然而，由於許多因素，我們的有效税率可能會與過去有所不同，包括新頒佈的聯邦所得税立法的通過、我們的盈利能力從司法管轄區到司法管轄區的組合變化、我們税務申報的審查和審計結果、我們無法與税務機關達成或維持可接受的協議、所得税會計的變化以及税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致我們的實際税率與前幾個時期或我們當前的預期有很大不同，並可能導致納税義務超過我們財務報表中的應計金額。

我們預計未來將產生重大的聯邦和州淨運營虧損，或NOL結轉。這些NOL結轉可能會在未使用的到期，並且不能用於抵銷未來的所得税負債。根據經CARE法案修改的減税和就業法案或税法，在2017年12月31日之後的納税年度和未來納税年度發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但此類聯邦NOL在2020年12月31日之後的納税年度發生的扣除是有限的。目前還不確定各州將如何迴應税法和CARE法案。此外，根據修訂後的1986年《國税法》第382條和州法律的相應規定，如果一家公司經歷了

-所有權變更(通常定義為股權在三年內按價值變化超過50%)，公司使用變更前NOL結轉和其他變更前税收屬性抵銷變更後收入或税款的能力可能會受到限制。根據第382條，本次發行的完成，連同我們成立以來發生的私募和其他交易，可能會觸發此類所有權變更。我們還沒有完成第382條的分析。我們可能會因為隨後的股權變更而經歷所有權變更，其中一些變更可能不在我們的控制範圍之內。如果所有權發生變化，我們使用NOL結轉的能力受到實質性限制，這將有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的普通股支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您收益的唯一來源，而且您的投資可能永遠不會獲得回報。

您不應依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。到目前為止，我們還沒有宣佈或支付我們普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的收益(如果有的話)，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。尋求現金股利的投資者不應購買我們的普通股。

作為一家在美國上市的上市公司，我們將產生大量額外的法律、會計和其他成本，我們預計每年可能在100萬至200萬美元之間。這些額外的成本可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，不斷變化的與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準，包括SEC和Nasdaq Stock Market實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時。這些法律、法規和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源以符合不斷髮展的法律、法規和標準，這項投資可能會導致一般和行政費用增加，並分散管理層的時間和注意力

從創收活動到合規活動。如果儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但我們沒有遵守，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

不遵守這些規則還可能使我們更難獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者為獲得相同或類似的承保而招致更高的費用。這些事件的影響還可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高級管理層成員。

我們修訂並重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院將是我們與我們股東之間幾乎所有爭議的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工之間的爭議。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是特拉華州成文法或普通法下下列類型訴訟或訴訟的獨家論壇：

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟同時擁有管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂並重述的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出訴因的任何投訴的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經認定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在排他性法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力維護我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決此類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們以及我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修改和重述的註冊證書中的任何一項獨家法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決爭端相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。

本招股説明書含有涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。前瞻性陳述主要包含在招股説明書摘要、風險因素、管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析、商業以及本招股説明書的其他部分。招股説明書的標題為：招股説明書摘要、風險因素、管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析、商業和本招股説明書的其他部分。在某些情況下，您可以通過以下術語來識別前瞻性陳述，例如：可能、將會、？應該、？預期、？計劃、？預期、？可能、？打算、？目標、？項目、？估計、？相信、？估計、？預測、？潛在？或？繼續？這些術語或旨在識別關於未來的陳述的其他類似表述的否定。(br}？這些陳述僅在本招股説明書發佈之日發表，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

上述風險清單並不詳盡。本招股説明書的其他部分可能包含可能損害我們的業務和財務業績的其他因素。此外，我們在不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能會不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。由於這些因素，我們不能向您保證本招股説明書中的前瞻性陳述將被證明是準確的。除非適用法律另有要求，否則我們不打算因任何新信息、未來事件、環境變化或其他原因而公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性聲明。但是，您應該審閲我們將在本招股説明書發佈之日後不時向證券交易委員會提交的報告中描述的因素和風險以及其他信息。

由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性無法預測或量化，而有些則超出了我們的控制範圍，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為本招股説明書中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的大不相同。您應參考本招股説明書的風險因素部分，討論可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。

您應該完整地閲讀本招股説明書以及我們在本招股説明書中引用並已作為註冊説明書的證物提交的文件( )，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

本招股説明書中的行業、統計和市場數據來自我們自己的內部估計和研究，以及行業和由第三方進行的一般出版物和研究、調查和研究。本招股説明書中使用的所有市場數據都涉及一些假設和限制，這些數據的來源不能保證這些信息的準確性或完整性。雖然我們不知道有關第三方信息的任何錯誤陳述，並且我們相信這些研究和出版物中的每一項都是可靠的，但由於各種重要因素(包括標題為風險因素的章節中描述的因素)，我們經營的行業受到高度的不確定性和風險。這些因素和其他因素可能會導致結果與第三方和我們的估計中所表達的結果大不相同。

我們估計，我們發行和出售本次發行的普通股的淨收益約為百萬美元(如果承銷商全面行使購買最多額外股票的選擇權，則約為百萬美元)，假設首次公開募股價格為每股 $，這是本招股説明書封面上規定的價格區間的中點。在扣除預計承保費用折扣和佣金以及我們應支付的預計發售費用之後。

假設本招股説明書封面所載的我們發行的股票數量保持不變，在扣除我們估計的承銷折扣和佣金以及估計應支付的發售費用後，假設假設首次公開募股(IPO)每股價格每增加(減少)1.00美元，我們從本次發行中獲得的淨收益將增加(減少)約百萬美元。假設假設首次公開募股價格保持不變，我們發行的股票數量每增加(減少)100萬股，我們從此次發行中獲得的淨收益將增加(減少) 扣除我們估計的承銷折扣和佣金以及估計應支付的發售費用後，淨收益將增加(減少)約100萬美元。我們預計發行價或股票數量的變化不會對本次發行淨收益的預期用途產生實質性影響，儘管這可能會影響我們可能需要尋求額外資本之前的時間量。

截至2020年6月30日，我們的現金餘額為百萬美元。2020年7月和8月，我們額外完成了A系列可轉換優先股融資以及B系列可轉換優先股的發行和出售，獲得了總計100萬美元的淨收益。我們打算將此次發行的淨收益與我們現有的現金和現金等價物一起使用，如下所示：

我們相信，此次發行的淨收益，加上我們現有的現金，將使我們能夠通過為我們的運營提供資金。根據我們目前的運營計劃和假設，我們預計我們的現金和現金等價物，加上此次發行的淨收益，將足以。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出這些估計，我們可以比預期更快地使用可用的資本資源。

我們還可以將剩餘淨收益的一部分用於許可、收購或投資於互補業務、技術、產品或資產，儘管我們目前沒有這樣做的協議、承諾或諒解。

此次發售的淨收益以及我們現有的現金和現金等價物的預期用途代表了我們基於當前計劃和業務條件的意圖，這些情況可能會隨着我們計劃和業務條件的發展而在未來發生變化。我們實際支出的金額和時間可能會因眾多因素而有很大差異，包括我們的開發進度、臨牀試驗的狀態和結果，以及我們可能與第三方就我們的候選藥物進行的任何合作，以及任何不可預見的現金需求。因此，我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權來運用此次發行的淨收益，投資者將依賴我們管理層對這些淨收益的應用做出的判斷。我們實際支出的時間和金額將基於許多因素，包括運營現金流和我們業務的預期增長。在這些用途之前，我們計劃將這些淨收益投資於美國的短期計息債務、投資級票據、存單或直接或擔保的債務。

我們從未宣佈或支付過，在可預見的將來也不會宣佈或支付我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營併為我們業務的增長和發展提供資金。未來與我們的股息政策相關的任何決定將由我們的董事會自行決定，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景以及董事會認為相關的其他因素。

下表列出了我們的現金和現金等價物，以及截至2020年6月30日的資本：

本次發行結束後，我們的資本將取決於實際的首次公開募股(IPO)價格和定價確定的本次發行的其他條款。您應將此信息與我們的財務報表和本招股説明書末尾的相關注釋、本招股説明書中標題為 n精選財務數據？和？？管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析以及本招股説明書中包含的其他財務信息的部分一起閲讀。

假設首次公開募股(IPO)價格為每股 $，即本招股説明書封面所列價格區間的中點，每股增加(減少)1.00美元，將增加(減少)經調整的現金和現金等價物、額外實收資本、股東總股本和總資本額約萬美元的備考金額，假設我們在本招股説明書首頁所述的發行股票數量為……(注：本招股説明書首頁所列的股票數量為：-1,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000保持不變，在扣除預計承保折扣和佣金以及我們應支付的預計發售費用後保持不變。同樣，我們每增加(減少)100萬股的股票數量，假設的首次公開募股價格為每股$ ，這是本招股説明書封面上價格區間的中點，將增加(減少)預計，作為調整後的每個額外實收資本、總股東權益和總資本的金額約為百萬美元。

如果您在本次發行中投資於我們的普通股，您的所有權權益將立即稀釋至本次發行後每股首次公開募股(IPO)價格與我們普通股調整後每股有形賬面淨值之間的差額(預計值為調整後的每股有形賬面淨值)。

截至2020年6月30日，我們的歷史有形賬面淨值(赤字)為100萬美元，或每股普通股美元。我們每股的歷史有形賬面淨值(赤字)等於總有形資產減去總負債，除以截至2020年6月30日我們普通股的流通股數量。

截至2020年6月30日，我們的預計有形賬面淨值為100萬美元，或每股普通股價值為1美元。預計有形賬面淨值代表我們的有形資產總額減去我們的總負債，在實施(I)於2020年7月和8月從發行和銷售A系列和B系列可轉換優先股中收到百萬美元淨收益，以及(Ii)轉換我們所有已發行的可轉換優先股，包括轉換於2020年7月發行的3800,000股A系列可轉換優先股和於年發行的5,647,048股B系列可轉換優先股後，我們的有形賬面淨值表示我們的總有形資產減去我們的總負債。總計15,647,048股我們的普通股，就像這樣的轉換髮生在2020年6月30日。預計每股有形賬面淨值是指在實施上述預計調整後，預計有形賬面淨值除以截至2020年6月30日的已發行股票總數。

在進一步實施本次發行中普通股的股票出售後，假設首次公開募股(IPO)價格為每股$，這是本招股説明書封面頁規定的價格區間的中點，扣除估計的承銷折扣和佣金以及我們估計應支付的發售費用後，截至2020年6月30日，我們的預計有形賬面淨值為百萬美元，或每股$。這一數額意味着我們現有股東的每股有形賬面淨值預計立即增加美元，而此次發行的新投資者的每股預計有形賬面淨值立即稀釋 $。我們通過從新投資者在本次發行中購買普通股所支付的現金金額中減去預計值，即本次發行後調整後的每股有形賬面淨值來確定攤薄。

以上討論的稀釋信息僅為説明性信息，將根據實際首次公開發行價格和定價時確定的本次發行的其他條款進行更改。假設首次公開募股(IPO)價格每股$ 每增加(減少)1.00美元(這是本招股説明書封面上價格區間的中點)，預計本次發行後調整後的每股有形賬面淨值將增加(減少)約 $，以及

假設我們在本招股説明書封面頁上列出的股票數量保持不變，並在扣除估計承銷折扣和佣金以及估計我們應支付的發售費用後，向新投資者攤薄預計每股有形賬面價值約$。假設假定每股首次公開發行(IPO)價格不變，扣除估計的承銷折扣和佣金後，我們發行的股票數量增加100萬股，將本次發行後調整後每股有形賬面淨值的備考金額增加$，並將對參與此次發行的新投資者的每股攤薄減少$ 。假設假設每股首次公開募股(IPO)價格不變，扣除估計的承銷折扣和佣金後，我們發行的股票數量減少100萬股，預計本次發行後調整後每股有形賬面淨值將減少 $，並將對參與此次發行的新投資者的每股攤薄增加 $。，假設每股假設首次公開募股(IPO)價格不變，扣除估計的承銷折扣和佣金後，預計每股有形賬面淨值將減少 $，對參與此次發行的新投資者的稀釋將增加 $。

如果承銷商全額行使購買我們普通股額外股份的選擇權，本次發行後調整後的有形賬面淨值預計為每股$，預計每股有形賬面淨值將增加 $，對新投資者的每股攤薄將為$ ，在每種情況下，假設首次公開募股價格為每股$。這是本招股説明書封面所列價格區間的中點。

下表彙總了截至2020年6月30日，在上述調整後的備考基礎上，向我們購買的股票數量、以現金支付給我們的總對價以及現有股東和新投資者購買該等股票的平均每股價格之間的差額。以下計算是基於假設的首次公開發行(IPO)價格每股$，這是本招股説明書封面所列價格區間的中點，然後扣除估計的承銷折扣和佣金以及我們應支付的估計發售費用。

以上表格和計算基於截至2020年6月30日我們已發行普通股的數量，在實施將我們所有已發行的可轉換優先股轉換為總計15,647,048股普通股後，包括轉換於2020年7月發行的3800,000股A系列可轉換優先股和於2020年7月發行並將於2020年8月發行的5,647,048股B系列可轉換優先股，不包括：

只要我們行使股票期權，根據我們的股權激勵計劃發行新的股票期權，或者我們未來增發普通股股票，參與此次發行的投資者將進一步稀釋。此外，出於市場狀況或戰略考慮，我們可能會選擇籌集額外資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，這些證券的發行可能會進一步稀釋我們的股東。

下表列出了我們精選的2019年9月20日(我們成立之日)至2019年12月31日期間的運營報表數據以及截至2019年12月31日的精選資產負債表數據。我們已從本招股説明書其他部分的經審計財務報表中獲取了2019年9月20日(我們成立之日)至2019年12月31日期間的運營報表數據和截至2019年12月31日的資產負債表數據。截至2020年6月30日的6個月的營業報表數據和截至2020年6月30日的資產負債表數據均取自本招股説明書其他部分的未經審計的中期財務報表，並與經審計的財務報表在相同的基礎上編制。管理層認為，未經審計的數據反映了所有調整，只包括正常的經常性調整，被認為是在這些報表中公平列報財務信息所必需的。

您應閲讀以下精選財務數據以及本招股説明書中其他地方包含的我們的財務報表及其相關注釋，以及本招股説明書中名為《管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析》的部分。？本節中所選的財務數據並不是為了取代我們的財務報表，而是由本招股説明書中其他地方包含的我們的財務報表和相關注釋完全限定的。我們的歷史結果並不一定預示着未來應該取得的結果。

您應該閲讀以下關於我們的財務狀況和運營結果的討論和分析，以及本招股説明書中其他部分的精選財務數據部分以及我們已審核的財務報表和相關注釋。本討論和分析中包含的一些信息或本招股説明書中的其他信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本招股説明書風險因素部分闡述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

我們是一家以患者為中心的基因治療公司，專注於開發和商業化基於AAV的基因療法，用於治療罕見和大量患者羣體中的單基因中樞神經系統疾病。我們是與德克薩斯大學西南醫學中心(UT Southwest Medical Center，簡稱UT Southwest)合作成立的，目的是開發變革性基因療法並將其商業化。與德克薩斯大學西南分校一起，我們正在推進一個由17個候選基因治療產品組成的深度和可持續的產品組合，並擁有免費獲得4個額外開發項目的獨家選擇權。通過將我們的管理團隊在基因治療藥物開發和商業化方面久經考驗的經驗與德州大學西南分校世界級的基因治療能力相結合，我們相信我們已經創造了一個強大的引擎來開發變革性療法，以顯著改善患者的生活。我們希望在加拿大根據臨牀試驗申請，啟動我們最先進的候選產品TSHA-101的1/2期臨牀試驗，用於治療GM2神經節苷脂沉積症。此外，我們計劃在之前向美國食品和藥物管理局(FDA)提交四個項目的研究新藥申請，即IND：TSHA-101，TSHA-102(Rett綜合徵)，TSHA-103(SLC6A1除了我們的候選產品線外，我們正在構建下一代技術的平臺，以優化我們基於AAV的基因療法的關鍵組件，包括重組、轉基因調控和衣殼蛋白開發。

我們的運營歷史有限。自成立以來，我們的運營一直專注於組織和配備我們的公司人員、業務規劃、籌集資金以及簽訂合作協議，為我們的候選產品開展臨牀前研究和開發活動。我們所有的主要候選產品仍處於臨牀前測試階段。我們沒有任何個已批准銷售的候選產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們通過出售股權為我們的運營提供資金，到目前為止，通過出售我們的可轉換優先股股票，總共籌集了大約1.26億美元的毛收入。

自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損。從2019年9月20日(成立之日)到2019年12月31日，我們的淨虧損為110萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為110萬美元。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

2019年11月，我們代表德克薩斯大學西南分校與德克薩斯大學系統董事會簽訂了《德克薩斯大學西南分校協議》，該協議於2020年4月修訂。

關於UT Southwest 協議，我們在UT Southwest的某些專利權下獲得了全球獨家免版税許可，在UT Southwest的某些專有技術下獲得了非獨家的全球免版税許可，在每種情況下，我們都可以製造、製造、使用、銷售、提供銷售和進口許可產品，以用於某些特定的適應症。此外，我們在UT Southwest的某些專利和專有技術項下獲得了非獨家、全球範圍內的免版税許可，用於所有人類用途，並有權優先在某些此類專利權項下獲得獨家許可，並有權在此類專利權的其他項下協商獨家許可。我們需要使用商業上合理的努力來開發、獲得監管部門的批准，並將至少一種許可產品商業化。

與UT西南協議的簽訂有關，我們向UT西南公司發行了2,000,000股股我們的普通股。根據UT Southwest協議，我們對UT Southwest沒有任何未來里程碑或特許權使用費義務，但與專利維護相關的費用除外。

2020年2月，我們與金斯頓女王大學(Queen S University At Kingston)或女王大學(Queen S University)簽訂了許可協議或女王大學協議。關於皇后大學協議，我們獲得了獨家的、永久的、全球性的、有版税負擔的許可，並有權根據皇后大學的某些專利權和專有技術授予再許可，包括某些專利權利和專有技術。

對前述內容進行改進，以製造、製造、使用、提供銷售、銷售和進口許可產品，並以其他方式利用此類專利和技術用於特定的特定適應症。我們還獲得了許可某些下一代技術和皇后大學改進的獨家談判權，這些技術和改進並不構成對許可技術的已獲許可的改進。

關於皇后大學協議，我們向皇后大學支付了一次性費用300萬美元作為預付費用，並向皇后大學支付了大約220,000美元以補償某些質粒生產成本。我們有義務在實現某些監管里程碑後向皇后大學支付總計1,000萬美元，在實現某些商業里程碑後向皇后大學支付總計最高1,000萬美元，對許可產品的淨銷售額支付較低的個位數特許權使用費，根據某些慣例的減幅，以及非特許權使用費分許可收入的百分比在較低的兩位數範圍內。特許權使用費是在獲得許可的按許可銷售產品產品基礎和逐個國家/地區在涵蓋該許可產品的許可專利在該國家/地區的最後一項有效權利要求到期之前，以及該許可產品在該國家/地區的任何監管排他性到期之前。此外，我們有義務向皇后大學支付與銷售許可產品相關的任何金額的較低兩位數部分，不得超過較低的八位數金額。

根據我們與皇后大學之間的單獨研究資助協議條款，我們還有義務支付總計高達380萬美元的資金，以資助某些製造費用。

到目前為止，我們沒有確認任何來源的收入，包括產品銷售收入，我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中獲得任何收入。如果我們針對候選產品的開發工作取得成功，並獲得監管部門批准或與第三方達成許可協議，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。不過，我們不能保證何時才會有這類收入，如果真的會有的話。

研發費用主要包括我們候選產品的臨牀前開發和發現工作，包括進行臨牀前研究、製造開發工作、準備臨牀試驗以及與我們候選產品的監管備案相關的活動。研發費用被確認為已發生，在收到用於研發的商品或服務之前支付的款項被資本化，直到收到商品或服務為止。如果獲得許可的技術尚未達到技術可行性且未來沒有其他用途，則通過資產收購獲得技術許可所產生的成本將計入研發費用。研發費用包括或可能包括：

研發活動是我們商業模式的核心。我們目前沒有跟蹤我們的研發費用逐個節目因此，這些費用被部署在多個正在開發的項目中。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們計劃在可預見的未來大幅增加我們的研發費用，因為我們將繼續開發我們的候選產品和製造工藝，併為我們的臨牀前項目開展發現和研究活動。由於臨牀前和臨牀發展本身的不可預測性，我們無法確定我們產品候選產品當前或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、法規發展以及我們對每個候選產品的持續評估，來決定要追求哪些候選產品以及持續為每個候選產品提供多少資金。我們預計會根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、法規發展以及我們對每個候選產品的持續評估來決定持續為每個候選產品提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。隨着我們開始臨牀試驗，我們的臨牀開發成本預計將大幅增加。根據以下因素，我們未來的費用在每個時期可能會有很大差異：

一般和行政費用包括或將主要包括行政和行政職能人員的工資和相關費用，包括基於股票的薪酬、差旅費用和招聘費用。其他一般和行政費用包括法律、會計的專業費用以及與税務相關的服務和保險費。我們在截至2020年6月30日的季度開始支付員工工資和相關費用，並在截至2020年9月30日的季度向員工和顧問發放股權獎勵。

我們預計，隨着我們增加員工以支持擴大的基礎設施，以及啟動和繼續我們的臨牀前研究和臨牀試驗，我們的一般和管理費用將在未來增加。我們還預計，由於支付會計、審計、法律、諮詢服務費用，以及與遵守納斯達克上市規則和SEC要求相關的成本、董事和高級管理人員責任保險、投資者和公關活動以及與上市公司運營相關的其他費用，我們的一般和行政費用將會增加。我們預計，這些服務的額外成本每年將使我們的一般和管理費用增加100萬至 200萬美元。

下表彙總了我們在2019年9月20日(成立之日)至2019年12月31日期間的運營結果：

從2019年9月20日(成立之日)至2019年12月31日期間的研發費用約為100萬美元，主要原因是向UT Southwest發行2,000,000股股票，作為根據UT Southwest協議授予的許可權的對價。我們在研發費用中支出了許可證的初始成本，因為它沒有其他未來用途，並根據授予日期向UT Southwest發行的普通股的總公允價值98萬美元，或每股0.49美元來計算許可證成本。我們預計，隨着我們項目的發展，我們的研發費用將繼續增加。

從2019年9月20日(成立之日)到2019年12月31日，一般和行政費用約為10萬美元，主要歸因於法律和成立成本。我們預計，隨着我們增加員工以支持我們的擴展運營，以及與我們上市公司合規努力相關的成本增加，未來我們的一般和管理費用將會增加。

自成立以來，我們沒有產生任何收入，並且出現了嚴重的運營虧損。我們通過出售可轉換優先股為我們的運營提供資金，到目前為止，通過出售我們可轉換優先股的股票總共籌集了大約1.26億美元的毛收入。在2020年3月發行和出售A系列可轉換優先股之前，我們沒有現金。截至2019年12月31日，在收到發行和銷售A系列可轉換優先股的收益後，於2020年支付了20萬美元的未償還應計費用。

到目前為止，我們還沒有從批准的藥品的商業銷售中獲得任何收入，我們預計至少在未來幾年內不會產生實質性的收入。如果我們不能及時完成候選產品的開發，或者不能獲得他們的監管批准，我們未來創造收入的能力將受到影響。我們不知道我們何時或是否會從我們的候選產品中獲得任何收入，除非我們獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化，否則我們預計不會產生可觀的收入。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們繼續研發、啟動臨牀試驗併為我們的候選產品尋求市場批准的情況下。此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們預計將產生與銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，在本次發行完成後，我們預計將產生與作為上市公司運營相關的額外成本。我們預計，我們將需要大量額外資金用於我們的持續運營。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

我們相信，此次發行的預期淨收益，加上我們現有的現金和現金等價物，將使我們能夠通過為我們的運營費用和資本需求提供資金。我們打算將此次發行的大部分淨收益用於我們候選產品的臨牀和臨牀前開發。我們基於可能被證明是不準確的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。

由於與生物製品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程需要多年才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入(如果有)將來自銷售候選產品，我們預計這些產品在短期內不會投入商業使用(如果有的話)。因此，我們將需要繼續依靠額外融資來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。就我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本而言，這些股權證券或債務的條款可能會限制我們的運營能力。任何未來的債務融資和股權融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制和限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出、達成利潤分享或其他安排或宣佈股息。如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。

我們正在繼續評估新冠肺炎疫情可能對我們的業務和運營產生的影響。新冠肺炎對我們業務和運營的影響程度將取決於高度不確定和無法有把握預測的未來發展，例如疾病的最終地理傳播、疫情爆發的持續時間、業務中斷的持續時間和影響，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而實施的旅行限制、隔離、社會距離要求和企業關閉的短期影響和最終效果。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

截至2019年12月31日，我們沒有任何承諾或合同義務。此外，我們在正常業務過程中與CRO、CMO和其他供應商就運營目的的研發服務簽訂了協議，這些協議通常可在書面通知下取消。因此，這些付款不包括在我們的合同義務中。

在提交期間，我們沒有，目前也沒有任何表外安排，根據證券交易委員會的規則和法規定義。

本管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析以我們的財務報表為基礎，這些報表是根據美國公認會計原則(即美國公認會計原則)編制的。這些財務報表的編制要求我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們財務報表中報告的資產、負債和費用金額以及或有資產和負債的披露。根據美國公認會計原則，我們持續評估我們的估計和判斷，包括與應計費用和基於股票的薪酬相關的估計和判斷。我們的估計基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及各種其他被認為在當時情況下是合理的因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

我們將我們的關鍵會計政策定義為要求我們對不確定且可能對我們的財務狀況和運營結果產生重大影響的事項以及我們應用這些原則的具體方式作出主觀估計和判斷的會計原則。雖然我們的重要會計政策在本招股説明書其他部分的財務報表的附註2中有更全面的描述，但我們認為以下是在編制我們的財務報表時使用的關鍵會計政策，需要進行重大估計和判斷。

我們已與研究機構和其他公司簽訂了研發合同。這些協議通常是可以取消的，相關付款在發生時被記錄為研究和開發費用。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與發生的成本模式不同，並在資產負債表中反映為預付或應計費用。我們記錄估計的正在進行的研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，我們分析研究進展，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。

研發成本主要包括實驗室成本和其他用品，以及獲得第三方許可證的成本。

如果獲得許可的技術尚未達到技術可行性且未來沒有替代用途，則通過資產收購獲得技術許可所產生的成本將計入研發費用。

從2019年9月20日(成立之日)到2019年12月31日，我們沒有向任何員工、董事或顧問發放任何基於股票的薪酬。我們在截至2020年9月30日的季度開始向員工發放股權獎勵。

我們希望根據授予日獎勵的估計公允價值來衡量並確認所有選項的補償費用。我們使用Black-Scholes期權定價模型

估計期權獎勵的公允價值。當歸屬的唯一條件是繼續服務時，公允價值按直線基礎確認為必要服務期內的費用，該服務期通常是相應授予的獲得期。我們將在罰沒發生時對其進行解釋。對於受市場或績效條件制約的獎勵，費用確認將基於派生的服務期。有業績條件的獎勵的費用將根據我們對業績條件將被滿足的概率的評估，按季度進行估計和調整。

使用期權定價模型確定授予日期期權的公允價值主要受我們對普通股股票的估計公允價值的影響，需要管理層做出許多其他假設，包括期權的預期壽命、標的股票的波動性、無風險利率和預期股息。我們的 Black-Scholes期權定價模型中使用的假設代表了管理層在授予時的最佳估計。這些估計是複雜的，涉及許多變量、不確定性和假設，以及管理層判斷的應用，因為它們本質上是主觀的。如果任何假設發生變化，我們基於股票的薪酬支出在未來可能會有很大不同。

從2020年7月開始，隨着我們的董事會批准我們的2020股權激勵計劃，我們的董事會在每個授予日估計作為我們期權基礎的普通股的公允價值。為了確定公允價值，我們的董事會根據美國註冊會計師協會審計和會計實務援助系列：作為補償發行的私人持股股權證券的估值提供的指導，除其他外，考慮了由無關的第三方評估公司編制的我們普通股的同期估值。鑑於我們的股本沒有公開交易市場，我們的董事會將做出合理的判斷，並考慮一些客觀和主觀因素，以確定公允價值的最佳估計。由於我們的股本沒有公開交易市場，我們的董事會將做出合理的判斷，並考慮一些客觀和主觀因素，以確定公允價值的最佳估計。由於我們的股本沒有公開交易市場，我們的董事會將做出合理的判斷，並考慮一些客觀和主觀因素，以確定公允價值的最佳估計

在確定普通股的估計公允價值時，我們的董事會考慮了上面討論的主觀因素，以及由獨立第三方編制的我們普通股的最新估值。我們的董事會在確定2020年7月1日授予獎勵的普通股估計公允價值時使用了截至2020年6月15日準備的獨立估值。截至2019年11月19日準備的獨立估值用於確定向UT Southwest發行普通股以換取UT Southwest協議許可權的估計公允價值。我們的董事會在一定程度上依賴於這些第三方估值，確定了截至2020年6月15日的普通股估值為每股0.87美元，截至2019年11月19日的普通股估值為每股0.49美元。在2020年7月1日，根據我們的2020股權激勵計劃，我們授予了購買總計2,658,822股普通股(行使價為每股0.87美元)和705,882股限制性普通股的選擇權。

在評估我們普通股的公平市場價值時，我們的董事會首先使用公認的估值方法確定我們業務的權益價值。對於截至2020年6月15日和2019年11月19日的估值，我們使用了期權定價模型(OPM)，在該模型下，通過根據每個股權類別的清算偏好和轉換條款創建一系列行權價格的看漲期權來對股票進行估值。優先股和普通股的估計公允價值是通過分析這些期權而推斷出來的。具體地説，我們使用OPM反向求解方法來估計我們普通股的公允價值，該方法從涉及另一種證券(例如我們的A系列和B系列可轉換優先股的股票)的同時交易中得出一種股權證券的隱含權益價值。我們使用OPM Backsolve 方法，因為我們處於開發的早期階段，未來的流動性事件很難預測。由於缺乏市場，我們實行了折扣，以解決無法進入活躍的公開市場的問題。

本次發行結束後，我們普通股的公允價值將是我們普通股在納斯達克全球市場的收盤價，正如在授予日報告的那樣。

所得税按照ASC 740、所得税或ASC 740進行記錄，後者使用資產負債法規定遞延税金。我們確認遞延税項資產和負債是指已包含在財務報表或納税申報表中的事件的預期未來税收後果。遞延税項資產及負債乃根據資產及負債的財務報表與税基之間的差額 (採用預期差額將轉回的年度的現行税率)、淨營業虧損(NOL)結轉及研發税結轉及研發税結轉而釐定。若根據現有證據的分量，部分或全部遞延税項資產更有可能無法變現，則會提供估值免税額。我們已記錄了全額估值津貼，以將我們的遞延所得税淨資產降至零。如果我們確定將來能夠實現部分或全部遞延所得税資產，對遞延所得税資產的調整

有關適用於我們財務報表的最新會計聲明的説明，請參閲本招股説明書中其他地方的財務報表附註2。

我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資，包括現金等價物，可能是貨幣市場基金的形式。

通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們2019年9月20日(成立之日)至2019年12月31日期間的業務、財務狀況或運營結果有實質性影響。

2012年4月，《就業法案》頒佈。就業法案第107條規定，新興成長型公司可以利用修訂後的1933年證券法第7(A)(2)(B)條規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。因此，新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於非上市公司。我們選擇延長遵守新的或修訂的會計準則的過渡期，這將推遲這些會計準則的採用，直到它們適用於傢俬營公司。

此外，作為一家新興的成長型公司，我們可能會利用特定的減少披露和其他要求，即一般適用於上市公司。這些規定包括：

我們可以利用這些條款，直到本次發行五週年之後的財年最後一天，或者更早的時間，使我們不再符合新興成長型公司的資格。我們將在以下日期中最早的日期停止符合新興成長型公司的資格：

(I)本次發行完成五週年後本財年的最後一天，(Ii)本財年總收入超過10.7億美元的財年的最後一天，(Iii)根據美國證券交易委員會的規定，我們被視為大型加速申報機構的日期，這意味着截至前一年6月30日，非附屬公司持有的我們普通股的市值超過7億美元。或(Iv)我們在之前的三年內發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。我們可能會選擇利用這些減輕的報告負擔中的一部分，但不是全部。我們利用了本招股説明書中某些降低的報告要求。因此，此處包含的信息可能與您從您持有股權的其他上市公司獲得的信息不同。

我們也是一家較小的報告公司，這意味着我們由非附屬公司持有的股票的市值加上此次發行給我們帶來的擬議毛收入總額不到 7億美元，我們在最近結束的財年的年收入不到1億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的會計年度的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，那麼在此次發行後，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們在不再是一家新興成長型公司時是一家較小的報告公司，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

我們是一家以患者為中心的基因治療公司，專注於開發和商業化基於AAV的基因療法，用於治療罕見和大量患者羣體中的單基因中樞神經系統疾病。我們是與德克薩斯大學西南醫學中心(UT Southwest Medical Center，簡稱UT Southwest)合作成立的，目的是開發變革性基因療法並將其商業化。與德克薩斯大學西南分校一起，我們正在推進一個由17個候選基因治療產品組成的深度和可持續的產品組合，並擁有免費獲得4個額外開發項目的獨家選擇權。通過將我們的管理團隊在基因治療藥物開發和商業化方面久經考驗的經驗與德州大學西南分校世界級的基因治療研究能力相結合，我們相信我們已經創造了一個強大的引擎來開發變革性療法，以顯著改善患者的生活。我們希望我們最先進的候選產品TSHA-101根據臨牀試驗申請(CTA)在加拿大啟動1/2期臨牀試驗，用於治療GM2神經節苷脂沉積症。此外，我們計劃通過以下方式向美國食品和藥物管理局(FDA)提交四個項目的新藥研究申請(IND)： TSHA-101、TSHA-102(Rett綜合徵)、TSHA-103(SLC6A1)和TSHA-104(SURF1)。除了我們的候選產品線外，我們還在構建下一代技術平臺，以優化我們基於AAV的基因療法的關鍵組件，包括重組、轉基因調控和衣殼蛋白開發。

我們的流水線包括基於AAV9的基因療法，這些療法打算通過鞘內給藥途徑提供。我們的製造過程使用懸浮HEK293細胞培養，從臨牀前開發階段到商業化都具有高度的可擴展性。我們相信，AAV9、鞘內給藥和懸浮細胞培養的這種結合將加快我們的產品開發時間，同時提高我們成功開發安全、有效的患者療法並將其商業化的可能性。

我們使用腺相關病毒血清型9，或AAV9，衣殼蛋白，來傳遞治療性基因，根據特定疾病的潛在生物學，替換突變基因，增強沉默基因的表達或降低基因的表達。在臨牀前研究中，已觀察到AAV9衣殼在中樞神經系統(CNS)細胞中的轉導效率明顯高於其他基因治療方案中使用的AAV血清型。在第三方臨牀試驗中，AAV9已被證明耐受性良好，2019年，Zolgensma被批准為第一個使用AAV9治療脊髓性肌萎縮症(SMA)的系統基因療法，SMA是一種嚴重的神經退行性疾病。

我們使用鞘內給藥，包括將我們的基因療法直接輸送到腦脊液(CSF)，以促進中樞神經系統內的最佳生物分佈和細胞轉導。由於中樞神經系統具有免疫特權，即使存在AAV抗體，鞘內基因治療也可以進行。我們認為，鞘內注射基於AAV9的基因療法為患有嚴重、危及生命的神經系統疾病的患者提供了最高的變革性療效。

我們靈活的製造流程使我們能夠高效地規模化生產我們的候選基因治療產品。通過我們與UT Southwest的合作伙伴關係，我們可以獲得符合良好製造規範(GMP)的製造套件，該套件利用懸浮HEK293工藝生產AAV9。我們相信，這一能力將足以滿足我們所有候選產品的臨牀需求。我們還打算建立自己的商業規模、符合GMP標準的製造設施，以滿足我們的候選產品獲得上市批准的需求。

我們的基因治療候選產品組合針對三個不同治療類別的廣泛神經學適應症：神經退行性疾病、神經發育障礙和遺傳性癲癇。神經退行性疾病是指以中樞神經系統結構和功能進行性退化為特徵的疾病。我們最先進的神經退行性疾病候選產品是TSHA-101，用於治療GM2神經節苷脂沉積症(包括Tay-Sachs病和Sandhoff病在內的一系列嚴重神經退行性疾病)，以及 TSHA-104，用於治療SURF1缺乏症(一種致命的早發性神經退行性疾病)。神經發育障礙是在大腦發育期間出現的一組疾病，是主要與神經系統和大腦功能相關的殘疾的反映。我們最先進的神經發育候選產品是TSHA-102，用於治療Rett綜合徵，這是導致嚴重智力殘疾的最常見的遺傳原因之一。遺傳性癲癇是指與大腦發育異常相關的反覆發作的疾病。我們最先進的遺傳性癲癇候選產品是TSHA-103，用於治療SLC6A1單倍性功能不全障礙，這是導致癲癇的最常見的單基因原因之一。我們預計將在加拿大的CTA下啟動TSHA-101的1/2期臨牀試驗，我們計劃分別針對TSHA-101、TSHA-102、TSHA-103和TSHA-104向FDA提交IND。

我們與美國首屈一指的學術醫療中心之一德克薩斯大學西南分校建立了獨家、差異化的合作伙伴關係。我們持有德克薩斯大學西南分校的全球獨家免版税許可，為我們的流水線發現、開發和商業化基因療法。在我們的合作框架內，德克薩斯大學西南分校將進行發現和臨牀前研究，領導支持IND的研究，製造用於臨牀前研究和臨牀試驗的GMP載體，並進行自然歷史研究，以支持我們候選產品的開發。我們負責所有已批准候選產品的臨牀開發、法規備案、戰略、商業化生產和商業化。德克薩斯大學西南分校已經開發出一種最先進的GMP病毒載體制造設施，有能力支持我們的候選產品從發現階段到早期臨牀開發。我們相信這些因素使我們與德克薩斯大學西南分校的合作有別於傳統的產業界和學術界之間的合作，並將使我們能夠快速和大規模地推進我們的發展計劃。我們與德克薩斯大學西南分校的合作由史蒂文·格雷(Steven Gray)博士和Berge Minassian博士領導，前者是開發基於AAV的中樞神經系統疾病基因療法的專家，後者是診斷、管理和治療罕見兒科神經疾病的專家。格雷博士和米納西安博士也是我們的科學創始人，目前分別擔任我們的首席科學顧問和首席醫療顧問。

我們相信，我們已經在推進基因療法的發展方面確立了獨特的地位。我們的科學創始人Gray博士和Minassian博士在開發複雜中樞神經系統疾病的基因療法和進行臨牀試驗方面擁有豐富的經驗。我們的管理團隊在基因療法的發現、開發、製造和商業化方面擁有豐富的經驗。我們領導團隊的成員擁有在Audentes Treeutics、AveXis、BioMarin、PTC Treeutics和Sanofi-Genzyme等公司開發的專業知識。我們的董事會在公司的形成中發揮了不可或缺的作用，成員包括我們的董事會主席兼AveXis前首席執行官Sean Nolan、PBM Capital的Paul Manning、AveXis的前首席醫療官Sukumar Nagendran醫學博士和我們的總裁、首席執行官兼創始人RA Session II。自成立以來，我們已通過出售優先股籌集了總計約1.26億美元的總收益，其中包括領先的機構投資者和生命科學投資者，如PBM Capital、富達管理和研究公司(Fidelity Management&Research Company LLC)管理的某些基金、諾蘭資本(Nolan Capital)、GV(前身為谷歌風險投資)、Invus、Casdin Capital、Franklin Templeton、Octagon Capital、Perceptive Advisors LLC、Sands Capital、ArrowMark Partners、Venrock Healthure

我們正在推進一個深度和可持續的產品組合，其中包括17個針對罕見和大型患者羣體的中樞神經系統單基因疾病候選基因治療產品組合，並擁有免費獲得4個額外開發項目的獨家選項。我們的基因治療候選產品組合針對三個不同治療類別的廣泛神經學適應症：神經退行性疾病、神經發育障礙和遺傳性癲癇。我們目前的渠道，包括我們每個候選產品的開發階段，如下表所示。

我們最先進的神經退行性疾病候選產品TSHA-101正在開發中，用於治療GM2神經節苷脂沉積症，包括Tay-Sachs病和Sandhoff病。GM2神經節苷脂沉積症是指一組溶酶體儲存障礙，原因是β-氨基己糖苷酶A酶缺乏，導致GM2神經節苷脂在溶酶體中積聚，最終導致神經細胞死亡和神經變性。我們正在開發TSHA-101作為雙順反管HEXBP2A-六角形在CAG啟動子的控制下，將轉基因包裝到AAV9載體中。我們計劃在加拿大的CTA下由啟動TSHA-101的1/2期臨牀試驗，並計劃在以下時間向FDA提交IND。

我們最先進的神經發育障礙候選產品TSHA-102正在開發中，用於治療Rett綜合徵，這是導致嚴重智力殘疾的最常見的遺傳原因之一，其特徵是發育迅速退化，在許多情況下是由Rett綜合徵的雜合性功能突變引起的。MeCP2 我們設計了TSHA-102，通過將miRNA靶標插入病毒基因組的3個非翻譯區，來防止基因過度表達相關的毒性。我們設計了TSHA-102，通過將miRNA靶標插入病毒基因組的3個非翻譯區，來防止基因過度表達相關的毒性。這種過度表達MeCP2在臨牀上可見於一種稱為Rett重複綜合徵的患者，在這種情況下，MeCP2導致在症狀和嚴重程度上與Rett綜合徵相似的臨牀表型。TSHA-102是由神經元特異性啟動子MeP426與MiniMECP2轉基因，一個截短版本的MeCP2，以及我們的新型miRNA靶板miRNA反應自動調節元件(MiRARE)，封裝在自互補的AAV9中。我們計劃在以下時間向FDA提交TSHA-102的IND 。

我們最先進的遺傳性癲癇候選產品TSHA-103正在開發中，用於治療SLC6A1單倍體功能不全障礙，SLC6A1單倍體功能不全是導致癲癇的最常見的單基因原因之一，其特徵是肌陣攣失張發作、自閉症譜系障礙和智力殘疾。TSHA-103由人類的密碼子優化版本構建而成SLC6A1在JET啟動子的控制下，基因被包裝在自我互補的AAV9病毒載體中。我們計劃在之前向FDA提交TSHA-103的IND。

我們第二先進的神經退行性疾病候選產品TSHA-104正在開發中，用於治療過量基因位點1或SURF1缺乏症，這是一種致命的早發性神經退行性疾病。TSHA-104是由人類密碼子優化版本構建的SURF1基因包裝在自互補AAV9病毒載體中，受雞肌動蛋白(CBA)啟動子CBA雜交內含子(CBH)的修飾版本控制。我們計劃在以下時間向FDA提交TSHA-104的IND。

我們與德克薩斯大學西南分校建立了差異化的合作伙伴關係，該中心是美國首屈一指的學術醫療中心之一，專注於將開創性的生物醫學研究與卓越的臨牀護理和教育相結合。德克薩斯大學西南分校的教職員工總共獲得了六項諾貝爾獎，其中包括24名美國國家科學院院士、16名美國國家醫學院院士和13名霍華德·休斯醫學研究所的研究人員。2700多名教師負責突破性的醫學進步，並致力於將科學驅動的研究迅速轉化為新的臨牀治療方法。

德克薩斯大學西南基因治療計劃由病毒載體核心主任、兒科副教授Steven Gray博士和兒童神經科主任Berge Minassian醫學博士領導。

格雷博士是我們的首席科學顧問。他的核心專長是基於AAV的基因治療、載體工程和優化向中樞神經系統輸送治療性轉基因的方法。他的研究還包括設計和執行臨牀前研究，將這些方法應用於開發神經疾病的治療方法，包括巨大軸索神經病(GAN)、克拉貝病、巴滕病、泰-薩克斯病、桑德霍夫病和雷特綜合徵。他是GAN基因治療項目的首席研究員，該項目是第一個通過鞘內注射傳遞AAV9的臨牀開發項目。格雷博士在以下期刊上發表了50多篇同行評議論文新英格蘭醫學雜誌, 分子治療, 自然生物技術, 基因治療和美國國家科學院院刊。他的研究得到了國家神經疾病和中風研究所以及眾多大大小小的研究基金會和患者倡導組織的資助。2019年，格雷博士獲得了美國基因和細胞治療學會傑出新研究者獎。他在範德比爾特大學獲得分子生物學博士學位，在奧本大學以優異成績獲得理學學士學位。他在北卡羅來納大學教堂山分校(University of North Carolina，Chapel Hill)世界知名基因治療專家裘德·薩穆爾斯基(Jude Samulski)的實驗室裏從事基因治療方面的博士後研究。

米納西安博士是我們的首席醫療顧問。他是德克薩斯大學西南分校兒科、神經病學、神經治療學和神經科學系的教授。他是兒童神經科主任，在德克薩斯大學西南分校兒童醫學中心研究所任教。米納西安醫生是一位兒科神經科醫生，他的臨牀專長是癲癇、神經退行性疾病和神經發育狀況。2004年，米納西安博士描述了一種新的MeCP2異構體， MECP2B及其編碼蛋白MECP2B。米納西安博士也是

由於發現了EPM2A和EPM2B導致拉福拉病的基因。他發表了120多篇學術文章，撰寫或投稿了10本書，他獲得的許多專業榮譽包括雅各布階梯2014諾曼·桑德斯傑出科學家國際研究獎、美國神經病學學會2007年Dreifuss-Penry癲癇獎、加拿大兒科學會2008年賽諾菲·巴斯德研究獎和美國癲癇學會1996年青年研究者獎。米納西安博士是加拿大皇家內科和外科學院(神經病學)的研究員。

我們與德克薩斯大學西南分校的合作伙伴關係有別於傳統的產業界和學術界的合作，因為我們擁有得克薩斯大學西南分校的師資隊伍、製造設施以及綜合研究和臨牀護理方法，我們相信這些合作伙伴關係將使我們能夠快速和大規模地推進我們的發展計劃。根據我們與德克薩斯大學西南分校的合作條款和許可協議，我們已經獲得了在全球範圍內免版税的獨家許可，可以為我們的流水線發現、開發和商業化基因療法。

通過我們的合作關係，我們能夠利用德克薩斯大學西南分校的研究人員、臨牀醫生和研究人員的集體專業知識，他們在進行尖端研究和提供臨牀護理方面擁有數十年的經驗，包括神經退行性疾病、神經發育障礙和遺傳性癲癇治療類別。Gray博士和Minassian博士預計，在未來五年內，附屬於基因治療計劃的基因治療過程開發和製造方面的研究人員、臨牀醫生、科學家和專家的數量將大幅增長。

德克薩斯大學西南分校最新情況ART，GMP病毒載體制造設施由全流程開發實驗室和500升GMP套件組成，能夠同時支持多種臨牀前和早期臨牀開發工作。

德克薩斯大學西南分校是一個主要的兒科神經學住院醫師項目。米納西安博士花了二十多年的時間診斷患有罕見的、通常是致命的中樞神經系統疾病的患者。Minassian博士致力於通過整合患者護理和教學來轉變臨牀神經學實踐，目標是促進新的疾病修正療法的開發。這種研究和臨牀護理的獨特結合為我們提供了對我們的患者疾病及其進展、症狀和對生活質量的影響的關鍵洞察力。我們計劃利用這些洞察力來設計和完善我們的臨牀前研究和臨牀試驗，瞭解我們打算治療的疾病和紊亂的發病率、流行率和分子流行病學，為我們的療效研究選擇合適的臨牀終點，並識別和表徵血清和成像生物標記物。我們還預計，德克薩斯大學西南分校將成為我們臨牀試驗的招募來源，這對我們正在籌備中的不太流行的疾病至關重要。我們與德克薩斯大學西南分校合作，促進與患者倡導組織和研究基金會的關係，包括全國泰薩克斯和聯合疾病協會、泰薩克斯治療和行動、SLC6A1 Connect、TESS研究基金會、Cure Surf1基金會、Rett綜合徵研究信託基金和國際FOXG1基金會。

我們正在建立一個以患者為中心的業務，目標是開發基於AAV的基因療法，用於治療罕見和大量患者羣體中的單基因中樞神經系統疾病。我們專注於執行我們戰略的以下要素：

我們快速開發和商業化基因療法的方法是使用AAV9通過鞘內給藥直接輸送到CSF。我們使用可擴展的HEK293懸浮液工藝生產我們的療法。我們相信，將懸浮生產的AAV9和鞘內交付的AAV9相結合，將使我們能夠迅速推進我們產品線中的候選開發項目。

自從50多年前被發現以來，AAV一直是研究最充分的基因治療載體之一，已經進行了250多項臨牀試驗。我們利用AAV9，這是一種AAV血清型，具有穿過血腦屏障並轉導中樞神經系統細胞的獨特能力。AAV9在眾多的臨牀前研究和超過15項正在進行或已完成的臨牀試驗中被廣泛描述，並且具有良好的生物分佈、安全性、耐受性和有效性。

配置文件。2019年，FDA批准了Zolgensma，這是第一個使用AAV9的系統基因療法，用於治療嬰兒SMA 1型。

鞘內給藥是指將一種療法直接注射到腦脊液中。該程序通常在門診環境中進行，通常耐受性良好。我們打算給我們的候選產品鞘內給藥，因為我們相信鞘內給藥給中樞神經系統的基因治療帶來了幾個優勢。與靜脈給藥相比，鞘內給藥允許較低的治療劑量，因為載體僅限於中樞神經系統，對非靶組織的攝取有限。由於中樞神經系統具有免疫特權，因此即使在存在AAV抗體的情況下，也可以進行鞘內基因治療。最後，鞘內注射的基因療法對周圍器官的暴露是有限的，這使得更高濃度的載體能夠被輸送到感興趣的病變組織。越來越多的文獻支持腰椎鞘內注射AAV9到中樞神經系統的安全性和相關性，並獲得良好的生物分佈和轉基因表達譜。與其他AAV血清型相比，AAV9通過腰椎鞘內注射可以更好地在中樞神經系統內轉導多個細胞。

我們認為，鞘內注射基於AAV9的基因療法比替代給藥方法更有可能在臨牀和監管方面取得成功。第三方正在對32名患者進行臨牀試驗，以評估一次性鞘內注射AAV9的有效性、安全性和耐受性SMN1 基因治療2型SMA。截至2019年12月，鞘內給藥的患者與靜脈給藥的患者相比，觀察到相似的耐受性和不良事件譜。同一第三方已經給600多名患者鞘內或靜脈注射了這種AAV9療法，並觀察到這種療法耐受性良好，服藥後的耐受性最高可達5年。在CLN6Batten病患者的第三方臨牀試驗中，12名嬰兒和兒童患者接受了AAV9分娩CLN6通過鞘內給藥。在這項試驗中，候選AAV9產品耐受性良好，沒有觀察到與藥物有關的不良反應。同一第三方目前正在進行AAV9候選產品的臨牀試驗CLN3通過鞘內給藥。到目前為止，已有4名患者服用了藥物，沒有觀察到嚴重的不良事件。

對於我們的候選產品，我們採用可擴展的生產工藝，採用懸浮細胞培養工藝，在懸浮細胞培養工藝中，哺乳動物HEK293細胞瞬時轉染質粒DNA。我們的生產流程，包括所有流程開發、產品表徵、分析能力和純化技術，旨在高效擴展以支持我們的臨牀和商業開發需求。在我們的整個產品組合中使用AAV9衣殼，使我們能夠生產每種產品，而我們優化的上下游流程預計只需進行最小程度的更改，因為我們的每種候選產品主要因其治療性轉基因而有所不同。

我們根據疾病目標的潛在生物學和我們相信將為患者帶來最大治療益處的特性來設計我們的候選產品。

基因替代療法。治療因基因缺失或基因表達受限而引起的疾病或障礙功能喪失對於突變，我們設計我們的候選產品來替換感興趣的基因。一般説來，這些候選產物由編碼目的野生型基因的密碼子優化的DNA轉基因和為確保在目的細胞或組織類型中表達而選擇的啟動子組成。

受管制的基因替代療法。在許多疾病中，包括Rett綜合徵和FOXG1綜合徵，治療性轉基因的表達需要調節。在這些

對於疾病來説，高劑量的轉基因表達載體可能是有害的，而低劑量的轉基因表達載體可能會避免毒性，但不是有效的。對於需要替換劑量敏感基因的疾病，我們將高通量microRNA或miRNA、圖譜分析和基因組挖掘相結合，創建了miRARE，這是我們的新型miRNA靶板。此方法旨在使我們的候選產品在大腦中保持安全的轉基因表達水平。重要的是，這個內置的調控系統完全是內源性的，因此不需要任何額外的外源性藥物應用。

矢量化miRNA基因療法。在我們正在研發中的某些疾病中，包括拉福拉病、成人多聚葡聚糖體病和tauopathies，我們候選產品的目標是抑制與疾病發生和發展相關或被認為是疾病發生和發展根本原因的基因的表達。為了做到這一點，我們設計了表達miRNA的轉基因，這是一種導致基因表達沉默的小的非編碼RNA序列。

矢量化shRNA基因治療。對於某些疾病，如Prader-Willi綜合徵和Angelman綜合徵，我們候選產品的目標是激活一個結構性沉默的基因，在細胞內源性啟動子的控制下產生治療效果。我們利用表達短髮夾狀RNA或shRNA的轉基因，這種RNA一旦與目標結合，就可以重新激活沉默的基因。

我們將我們的臨牀前研究設計為高度轉化為臨牀試驗，包括在疾病模型進展和表型更明顯的時間點複製給藥時間，包括作為疾病目標護理標準的相關免疫抑制方案或通常與基因療法一起使用，並使用反映人類疾病嚴重程度的動物模型。(br})我們的臨牀前研究旨在使我們的臨牀前研究高度轉化為臨牀試驗，包括在疾病模型進展和表型更明顯時複製給藥時間，包括作為疾病目標護理標準的相關免疫抑制療法或通常與基因療法一起使用的動物模型，以及使用反映人類疾病嚴重程度的動物模型。我們的目標是評估我們候選產品的安全性、有效性和生物分佈，併產生劑量-反應數據，為我們選擇臨牀翻譯的最佳劑量提供信息。我們相信，我們在臨牀前研究中評估療效的嚴格方法將轉化為臨牀試驗，並可能預測我們候選產品的臨牀效果。

除了我們的AAV9候選產品流水線外，我們還在構建一套平臺來開發下一代技術，這些技術可以優化基於AAV的基因療法的關鍵組件。

我們正在開發一種新的AAV給藥平臺，通過直接對迷走神經進行基於AAV的基因治療，有可能促進減肥。在成年大鼠的臨牀前研究中，我們觀察到AAV9可以有效地靶向迷走神經。在狗的臨牀前研究中，AAV注射到迷走神經在所有劑量下都有很好的耐受性。屍檢分析顯示迷走神經纖維和神經元在顯微鏡下是正常的。

在許多疾病中，包括Rett綜合徵和FOXG1綜合徵，治療性轉基因的表達需要調節。在這些疾病中，高劑量的轉基因表達

載體可能是有害的，而低劑量可能會避免毒性，但不是有效的。對於需要替換劑量敏感基因的疾病，我們將高通量microRNA(或miRNA)、圖譜分析和基因組挖掘相結合，創建了miRARE，這是我們的新型miRNA靶板。此方法旨在使我們的候選產品在大腦中保持安全的轉基因表達水平。重要的是，這種內置調節系統是完全內源性的，因此不需要任何額外的外源性藥物應用。

我們正在開發一種新穎的AAV衣殼平臺，它利用機器學習、衣殼洗牌和定向進化來改進定向交付。我們的方法使我們能夠在小鼠和NHP中並行識別具有改進特性的衣殼，以最大限度地提高它們的翻譯相關性。我們正在利用單分子、實時或SMRT測序分析來高通量表徵這些衣殼。

我們相信，我們的方法將使我們能夠快速識別新的衣殼，將具有新的生物分佈和轉導特徵的中樞神經系統疾病的新候選產品推向我們的開發流程。

我們的神經退行性疾病計劃針對的是以中樞神經系統結構和功能進行性退化為特徵的疾病。神經細胞的退化和死亡會導致一系列症狀，包括認知能力下降、功能障礙，最終導致死亡。在全球範圍內，神經退行性疾病是一個巨大的未得到滿足的醫療需求，由於缺乏有效的對症和疾病修正療法，疾病管理變得複雜。進行性神經變性是許多嚴重疾病的標誌，每種疾病都有不同的病因。常見的神經退行性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症、SMA和GM2神經節苷脂沉積症。

我們正在開發TSHA-101，這是我們最先進的神經退行性產品候選藥物，用於治療GM2神經節苷脂沉積症，我們預計將於2010年啟動1/2期試驗。我們還在開發治療SURF1缺乏症的TSHA-104。我們正在開發其他候選產品，用於治療常見的神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森氏病和其他肌肉疾病，以及罕見的疾病，如成人多聚葡聚糖體病和拉福拉病。

神經節苷脂沉積症(GM2)又稱Tay-Sachs病和Sandhoff病，是由於神經節苷脂GM2在中樞神經系統細胞溶酶體內積聚而引起的一組溶酶體儲存障礙。神經節苷脂是細胞膜的脂質成分，在神經元的質膜中尤為豐富。GM2神經節苷脂的積聚是由於引起GM2神經節苷脂水解或分解的六角氨基酸酶A(Hex A)缺乏所致。這種積聚導致溶酶體破裂，導致一個知之甚少的炎性級聯反應，從而導致神經細胞死亡和神經變性。全球GM2神經節苷脂沉積症的發病率約為每150,000名活產兒中就有一例。大約80%到85%的患者被診斷為嬰兒形式的GM2神經節苷脂沉着症，其餘的被診斷為青少年或成年早期形式的疾病。目前還沒有獲得批准的治療方法

GM2神經節苷脂沉着症，治療通常是姑息性的。被診斷為嬰兒GM2神經節苷脂沉積症的兒童在出生時看起來是正常的，但經歷了快速的神經變性，最終在四歲之前死亡，幼年GM2神經節苷脂沉積症的患者很少能活到十幾歲以上。

HexA酶是由兩個亞基組成的異源二聚體：β-氨基己糖苷酶a(在人類中由六角形基因)和β-氨基己糖苷酶(在人類中由HEXB基因)。GM2神經節苷脂沉積症是由GM2基因突變引起的六角形基因被稱為泰-薩克斯病，而桑德霍夫病是由基因突變引起的HEXB吉恩。泰-薩克斯病和桑德霍夫病導致臨牀上無法區分的表型，沒有有效的治療方法。如下圖所示，在嬰兒GM2神經節苷脂沉着症(其最常見和最嚴重的形式)中，該病的特徵是Hex A酶活性缺乏，而青少年GM2神經節苷脂沉着症的特徵是Hex A酶活性低於正常活性的0.5%至不到2%。十六進制A酶活性水平在正常壽命內大於正常十六進制A活性的4%，稱為臨界閾值，已被證明足以維持正常新陳代謝。

我們認為，成功的基因療法治療泰-薩克斯病或桑德霍夫病需要表達a和B亞基的比例為1：1，以確保十六進制A的表達帶來治療益處。任何一個亞基的不平衡表達都可能導致功能失調的同源二聚體或相同蛋白的形成，這將限制治療的效果。幾種治療方法利用單一載體編碼a或？亞基，而其他方法已經利用了多個攜帶六角形和HEXB基因是分開的。然而，這些方法要麼不能以適當的比例傳遞十六進制A亞單位，要麼需要同時轉導細胞才能達到效果。

與其他溶酶體酶類似，Hex A普遍表達，因此與脱靶效應或過度表達相關的擔憂是有限的。此外，十六進制A由分泌

被轉導的細胞，可以被相鄰的細胞吸收以糾正其表型，從而可以治癒這些疾病，而不需要轉導每個細胞，這一過程被稱為交叉校正。研究表明，將Hex A酶水平恢復到正常的約10%可能會導致疾病的表型完全消失。

我們正在開發TSHA-101，這是我們最先進的神經退行性產品候選藥物，用於治療GM2神經節苷脂沉積症。TSHA-101是一個雙順反子或雙轉錄位點， HEXBP2A-六角形在CAG啟動子的控制下，將轉基因包裝到AAV9載體中。我們設計了TSHA-101來連接人類六角形和HEXB基因，利用可切割的肽鏈，以確保每個亞基的表達以適當的1：1比例同時發生。這種方法旨在最大化十六進制A酶的表達，同時將所需的治療劑量降至最低。

因為GM2神經節苷脂沉積症在臨牀上有很好的定義，我們相信我們可以利用這一知識來開發 TSHA-101，具有更高的臨牀和監管成功的可能性。如果獲得批准，我們相信TSHA-101可能會對這些嚴重缺乏服務的患者及其家人產生變革性的影響。由於TSHA-101的設計目的是從轉導細胞分泌十六進制A酶，相鄰細胞通過交叉校正攝取該酶有可能產生與其轉導狀態無關的治療益處。此外，血清和腦脊液中Hex A酶之間的相關性是一個公認的生物標誌物，可以在臨牀發展的早期階段檢測和幫助驗證對GM2神經節苷脂沉積症的治療效果。

在臨牀前研究中，我們觀察到所有劑量水平的TSHA-101在行為分析和GM2神經節苷脂積累方面都有改善的證據，我們認為這支持了TSHA-101的繼續發展。在這些研究中，TSHA-101通過鞘內腰椎穿刺給藥三個劑量水平給一個桑德霍夫病小鼠模型，選擇該模型是因為它能夠概括人類疾病的嚴重程度：2.5x10的高劑量。¹¹Vg/只，中等劑量 1.25x10¹¹Vg/只小鼠，低劑量0.625×10¹¹VG/鼠標。小鼠在六週大的時候給藥，當它們八週大的時候接受一系列的行為測試。16周後，對一組小鼠實施安樂死，觀察GM2神經節苷脂的蓄積、Hex A酶水平和載體的生物分佈。另一組受試者接受了人道的長期終點治療，定義為體重減輕15%或缺乏翻正反射。

在所有劑量水平下，我們觀察到使用TSHA-101治療的小鼠與單獨使用賦形劑治療的小鼠相比，存活率顯著提高，如下圖所示。明確的劑量反應

與賦形劑對照組相比，高、中、低劑量TSHA-101可使小鼠的存活率分別提高3.4倍、2.3倍和1.5倍，兩者之間存在一定的相關性(br})，即TSHA-101高、中、低劑量組小鼠的存活率分別為對照組的3.4倍、2.3倍和1.5倍。

當結果是隨機發生的概率，而不是來自治療效果的概率足夠低時，該結果被認為是具有統計意義的。用於確定結果的統計顯著性的傳統方法被稱為p值，其表示隨機機會導致該結果的概率(例如，p值=0.01意味着控制組和處理組之間的差異有1%的概率純粹是由於隨機機會造成的)。通常，p值小於0.05被認為具有統計意義。

我們在開場測試和旋轉棒測試中對小鼠的行為評估中觀察到了類似的劑量依賴性反應，這兩種測試都是評估小鼠運動協調性的常用測試，如下所示。

在16周時，我們對所有治療組小鼠的大腦中段進行了GM2神經節苷脂分析。我們觀察到神經節苷脂蓄積呈劑量依賴性下降，如下所示，提示Hex A酶活性恢復。

在旨在評估安全性的臨牀前研究中，沒有觀察到TSHA-101的不良發現或毒性證據。為了研究TSHA-101的安全性，小鼠鞘內注射2.5×10的TSHA-101。¹¹Vg/只小鼠或高劑量的5x10¹¹VG/鼠標。同時對免疫抑制劑的作用進行了研究。小鼠每天服用潑尼鬆和雷帕黴素，這兩種免疫抑制劑通常與基因療法結合使用。

在5周大的時候，9只小鼠被安樂死作為基線對照。這些小鼠沒有接受基因治療或免疫抑制。實驗小鼠開始接受24微克潑尼鬆和100微克雷帕黴素的每日劑量，或者接受持續研究剩餘時間的交通工具灌胃。6周後，實驗小鼠接受賦形劑治療或低劑量或高劑量的TSHA-101治療。小鼠繼續每天灌胃，直到它們預先分配的終點。第一組、第二組和第三組的5只雄性和5只雌性小鼠分別在基因治療注射後1周、4周和3個月被安樂死。來自第四組的所有小鼠在基因治療後4周被安樂死。

對全血和血清樣本進行全血細胞計數和生化分析。分別在注射後4周和3個月對安樂死小鼠進行酶聯免疫斑點試驗，以評估小鼠的免疫應答。通過定量聚合酶鏈反應檢測病毒的生物分佈。

我們計劃向加拿大衞生部提交一份TSHA-101的CTA，並在確診為GM2神經節苷脂沉積症的患者中啟動一項開放標籤的單中心1/2期臨牀試驗。患者將接受超過一年的評估，隨後將有更長的延長期，以監測持續的安全性、發展進程、選擇療效指標和生物標誌物。

與其他兒科基因治療試驗一致。一個獨立的數據安全監控委員會將持續審查每個患者的數據，以確保未滿足停止標準，並監控試驗中患者的福祉。患者將接受TSHA-101，總劑量為5x10¹⁴VG(隨年齡變化)鞘內給藥。我們預計試驗將以安全性為主要終點，關鍵的次要終點包括療效和生物標記物。療效將通過運動功能量表、防止發育倒退、控制癲癇活動和防止里程碑丟失來評估，由經驗證的量表衡量。其他療效測量預計包括血漿和腦脊液Hex A酶活性、GM2神經節苷脂減少和磁共振成像。我們還打算使用適當且可接受的量表和觀察者報告的結果來衡量患者的生活質量和照顧者負擔。根據我們的1/2期臨牀試驗的初步結果，我們計劃在之前向FDA提交IND，以便在美國開始TSHA-101的臨牀試驗，我們相信這可能會成為一項關鍵試驗，以支持註冊，但需與FDA進行討論。

我們正在開發TSHA-104，這是我們第二先進的神經退行性產品候選藥物，用於治療SURF1缺乏症。這個SURF1該基因編碼SURF1蛋白，在線粒體翻譯中起關鍵作用，並參與細胞色素c氧化酶複合體的組裝。基因突變SURF1導致SURF1缺乏症，這是一種隱性遺傳性線粒體疾病，也是Leigh綜合徵的最常見原因，Leigh綜合徵是一種以中樞神經系統退化為特徵的快速進展的神經系統疾病。到目前為止已有100多人SURF1突變，包括無義、移碼和錯義變體在文獻中都有描述。據估計，SURF1缺乏症的發病率約為每100,000名活產兒中就有1名。

SURF1缺乏可導致嬰兒期吞嚥困難，隨後無法發育。嚴重的肌肉緊張導致呼吸衰竭、運動障礙和平衡異常是很常見的。根據文獻，僅有少數患者被報道存活超過10歲。在大多數SURF1缺陷患者中，血清乳酸水平升高，腦脊液中也有血清乳酸水平升高的報道，這表明線粒體功能障礙。我們正在尋求一種基因替換策略，目標是恢復由以下原因引起的SURF1缺乏症患者的線粒體功能功能喪失突變。

我們正在用人類的密碼子優化版本構建TSHA-104SURF1基因包裝在CBH啟動子控制下的自互補AAV9病毒載體中。我們計劃在之前向FDA提交TSHA-104的IND。

我們正在開發TSHA-112，用於治療成人多聚葡糖體疾病(APBD)。APBD是由糖原分支酶(GBE1)活性降低引起的。GBE1負責糖原合成過程中分支的形成，GBE1活性降低會導致肝、肌肉和中樞神經系統中糖原的拉長變化，形成難溶的聚集體(聚葡聚糖小體)。APBD的症狀包括腿部感覺喪失、進行性肌肉無力、步態障礙、泌尿困難和輕度認知障礙。APBD是一種發病較晚的青壯年疾病，發病年齡在40到50歲之間。APBD的患病率尚不清楚，但據估計，美國的APBD患者從2700人到12000人不等。

我們正在開發TSHA-112作為一種基因替代療法，將野生型GBE1包裝在自我互補的AAV9載體中。

我們正在開發TSHA-111用於治療拉福拉病，這是一種致命的糖原儲存障礙。拉福拉病始於健康的青少年，通常為肌陣攣或非自主性肌肉痙攣，迅速發展為進行性痴呆、難治性癲癇、小腦性共濟失調和呼吸衰竭，通常在大約10年內導致死亡。拉福拉病的流行病學尚不清楚，儘管估計全球約每25萬人中有1人流行。目前，還沒有治療拉福拉病的方法。

拉福拉病是由基因突變功能喪失引起的。EPM2A或EPM2B分別編碼糖原磷酸酶Laforin或E3泛素連接酶Malin的基因。Laforin和Malin都參與調節糖原代謝的形成，缺乏這兩種蛋白都會導致胞質內含物分枝不良，稱為Lafora小體。研究表明，這些包涵體是司機和神經退行性變以及其他與拉福拉病相關的大腦異常的主要原因。

我們正在開發TSHA-111作為一種基因替代療法，將野生型Laforin或Malin包裝在自我互補的AAV9載體中，用於單次鞘內給藥。

我們正在開發TSHA-113，用於治療肌萎縮側索硬化症。Tau的積聚預示着阿爾茨海默病的神經變性，tau聚集體的增殖被認為介導了幾種神經退行性疾病的進展，包括進行性核上性癱瘓、皮質基底變性、行為變異額顳葉變性、慢性創傷性腦病、額顳葉痴呆和與17號染色體相關的帕金森病。

因此，目前正在測試多種策略以減少tau並改善這些疾病的影響。臨牀前研究在PS19肌萎縮側索硬化症小鼠模型中測試tau反義寡核苷酸，或ASO，可防止神經元丟失，並顯示病理性tau沉積和播種的逆轉。這種療法正在進行臨牀試驗。雖然ASO很有希望，但在小鼠中，ASOS只降低了大約50%的tau蛋白水平，而且他們需要反覆終身鞘內給藥才能達到這一最大效果。

我們正在開發TSHA-113，以利用AAV介導的基因沉默，在單次給藥後終生降低神經元中tau蛋白的水平。我們正在開發tau特異性的 miRNA航天器，它被設計成針對在人腦和/或小鼠腦中發現的所有六種tau亞型的mRNA。我們在細胞中的初步數據顯示，我們的tau miRNA選擇性地減少了人或小鼠tau的表達。在體外我們已經將我們的miRNA穿梭機包裝在AAV9衣殼中，以便在人類緊張症的小鼠模型上進一步評估。

我們正在開發TSHA-115用於治療糖原儲存疾病。 TSHA-115旨在利用miRNA方法敲除GYS1，從而抑制大腦中的糖原合成酶。我們相信這種方法不僅對Lafora病或APBD有治療作用，而且對其他潛在的糖原貯存性疾病也有潛在的治療作用。

我們的初步數據表明，RNA幹擾介導的GYS1信使RNA或mRNA的沉默，通過減少大腦中異常糖原的形成，在低劑量小鼠模型中提供了治療益處。

神經發育障礙是一組疾病，其發病年齡發生在大腦發育期間，通常是在嬰兒期和青春期之間。神經發育障礙可以表現為語言、言語和溝通、運動技能、行為、記憶、學習和其他神經功能方面的困難。發育缺陷的範圍各不相同，從學習或控制執行功能的非常特殊的限制，到社交技能、智力和運動功能的嚴重全球障礙。

神經發育障礙的治療是為症狀管理量身定做的，由神經學家、臨牀心理學家、認知治療師、言語和語言專家、行為治療師和其他專家組成的跨學科團隊進行管理。藥理學幹預包括但不限於典型和非典型的抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗抑鬱藥物和抗焦慮藥物。

我們正在開發TSHA-102，這是我們最先進的神經發育候選產品，用於治療Rett綜合徵。我們還在開發治療其他神經發育障礙的候選產品，包括Angelman綜合徵、脆性X綜合徵、Prader-Willi綜合徵和FOXG1綜合徵。

Rett綜合徵是世界範圍內導致嚴重智力殘疾的最常見的遺傳原因之一，發病率為每10,000名活產女嬰中就有一名。經過一段時間的正常發育後，患有Rett綜合徵的女孩會經歷以語言和運動控制能力喪失為特徵的快速發展退化期。認知和智力障礙很常見，導致呼吸、心血管和胃腸道的自主神經系統功能障礙也很常見

異常。大約95%的Rett綜合徵患者是攜帶雜合子的女性功能喪失中的突變MeCP2，一種編碼甲基CpG結合蛋白的基因，對大腦中的神經元和突觸功能至關重要。

目前，Rett綜合徵還沒有治癒的方法，現有的治療方法主要是對症下藥。對症治療的主要重點是確保患者能夠獲得適當的護理專家以及職業治療、語言治療和物理治療的機會。丙戊酸鈉、拉莫三嗪、左乙拉西坦、卡馬西平和氯巴嗪是控制癲癇發作的常用處方。Rett綜合徵的猝死率為26%，患者主要死於心臟併發症、呼吸道感染和呼吸衰竭。

2007年2月，愛丁堡大學遺傳學教授阿德里安·伯德爵士(Sir Adrian Bird，Ph.D.)發表了一篇開創性的論文，證明瞭小鼠Rett綜合徵相關症狀的可逆性。這項研究首次表明，由於缺乏藥物而導致的神經損傷MeCP2在患有Rett綜合徵的兒童和成人中可能是可逆的。為了證明逆轉Rett綜合徵發病的能力，伯德實驗室的研究人員建立了小鼠模型，在小鼠模型中MeCP2表達被有條件地沉默，導致神經和行為缺陷，這反映了在被診斷為Rett綜合徵的患者中看到的情況。在重新激活MeCP2基因、行為缺陷得到恢復，電生理功能也恢復到野生型小鼠的水平。這些發現代表了該領域的一個里程碑式的時刻，並提供了證據，表明不僅有可能阻止Rett綜合徵的症狀，而且有可能逆轉疾病的進程。

幾篇同行評議的出版物隨後探討了以AAV為基礎的基因療法治療Rett綜合徵的安全性和有效性，包括臨牀前研究表明，MeCP2而且，最近，MiniMECP2，延長了MeCP2基因敲除小鼠，這是一種常用的小鼠模型，可概括Rett綜合徵的症狀。然而，AAV交付的MeCP2或迷你MeCP2導致野生型和野生型的劑量依賴性毒性MeCP2消滅老鼠。考慮到這種疾病的潛在生物學，研究人員一致認為，這些模型中的毒性很可能與不受調控的基因表達有關MeCP2或MiniMECP2。這種過度表達MeCP2在臨牀上可見於一種稱為Rett重複綜合徵的患者，在這種情況下，MeCP2導致在症狀和嚴重程度上與Rett綜合徵相似的臨牀表型。

我們正在開發TSHA-102，這是我們最先進的神經發育候選產品，用於治療Rett綜合徵。為了開發一種治療雷特綜合徵的有效方法，MeCP2需要滴定表達式以更正MeCP2缺乏營養，同時避免與毒性過度表達相關的副作用。

MeCP2是細胞內的一種轉錄因子，調節許多其他涉及神經發育功能的基因。級別MeCP2在細胞內由許多不同的miRNA內源性調節。我們利用這種自然的調節現象來開發miRARE，我們的miRNA靶板。MiRARE結合那些因外源刺激而上調錶達水平的內源性 miRNA物種MeCP2蛋白質表達。當miRARE被整合到我們的表達盒的3個非翻譯區中時，它起到了允許治療性表達的機制的作用MeCP2同時緩衝有毒的過度表達，如下圖所示。

TSHA-102是由神經元特異性啟動子MeP426與MiniMECP2轉基因和我們的miRARE面板採用自互補AAV9封裝。

在臨牀前研究中，我們觀察到TSHA-102在野生型小鼠模型中具有良好的耐受性並提高了存活率。在這些研究中，野生型小鼠被給予1x10的低劑量治療。¹¹VG或高劑量的1x10¹² 未受管制的AAV9/MeCP2，不受監管的AAV9/MiniMECP2或TSHA-102在4至5周齡。接受高劑量非調控構建體治療的小鼠出現早期死亡，而低劑量非調控構建體的小鼠與載體相似。接受TSHA-102治療的小鼠沒有與治療相關的死亡，如下圖所示。

MeCP2在接受不受調控的AAV9/AAV9治療的隊列中，觀察到劑量依賴性副作用，導致小鼠使用的公認的、有效的RETT行為評估工具的總分增加。MeCP2或AAV9/MiniMECP2，如下圖所示。總分的增加反映了過度表達MeCP2在這些小鼠中引起類Rett症狀，就像在Rett重複綜合徵中看到的那樣。相比之下，TSHA-102的耐受性很好，總得分與只接受賦形劑治療的小鼠相似。該總量表包括6個子量表，分別為異常活動、異常步態、後肢抱抱、震顫、異常呼吸和異常外貌。每個子量表的評分範圍從0到12，其中12是可達到的最高總分。記分者對治療和基因型視而不見，得分越低，耐受性越好。

在……裏面MeCP2基因敲除小鼠，未受調控的AAV9/MiniMECP2在測試的兩種劑量下，均未能延長存活期。相比之下，TSHA-102的劑量為1x10¹²VG/小鼠的存活率提高了56%。重要的是，儘管用AAV9/AAV9治療的小鼠存活率有提高的強烈趨勢MeCP2，在野生型小鼠中進行的研究顯示，在此劑量下，該載體設計具有不可接受的毒性。

我們觀察到TSHA-102耐受性良好，沒有行為異常或與以下各項相關的其他副作用MeCP2過度表達。我們評價了TSHA-102鞘內給藥對野生型小鼠的安全性。而AAV9/MeCP2和AAV9/MiniMECP2在服用TSHA-102的小鼠中，沒有觀察到體重減輕，而是引起了劑量反應的體重減輕。此外，在TSHA-102處理的小鼠中沒有觀察到尾部損傷。相比之下，8%至17%的野生型小鼠在接受非調控AAV9/治療後觀察到病變。MiniMECP28%的小鼠接受了未調控的AAV9/MeCP2.

在完成NHP的良好實驗室操作規範(GLP)毒理學研究和額外的臨牀前研究之後，我們打算在以下時間向FDA提交IND。在臨牀試驗中，我們打算利用多種臨牀標記物和生物標記物來評估安全性、耐受性和有效性。據報道，超過66%的Rett綜合徵患者存在呼吸障礙，通常會導致睡眠障礙。患者過度換氣、屏息和呼吸暫停，導致睡眠質量較差。因此，我們計劃在臨牀試驗中同時測量睡眠質量和呼吸。此外，據報道，60%以上的Rett綜合徵患者患有癲癇，在我們的試驗中，癲癇可能會作為次要療效終點。

我們正在開發TSHA-106，用於治療Angelman綜合徵，這是一種由母體發育不足引起的神經發育障礙UBE3A吉恩。Angelman綜合徵的特徵是嚴重的發育遲緩、共濟失調和步態障礙、睡眠障礙、癲癇發作、高度焦慮和攻擊性以及嚴重的言語障礙。全世界大約每12,000到20,000名患者中就有一名患有安傑曼綜合症。

安吉爾曼綜合徵是一種印記障礙，母體基因缺失，父方的UBE3A完整但被長的非編碼RNA沉默，UBE3A反義轉錄本，或UBE3A-ATS。以UBE3A-ATS為靶點的反義寡核苷酸在轉基因小鼠模型中顯示出改善Angelman綜合徵症狀的良好結果。

我們正在開發 TSHA-106，目標是UBE3A-使用基於AAV的策略通過shRNA擊倒ATS轉錄本，以便在單次鞘內注射後實現shRNA表達盒在整個CNS中的廣泛分佈。

我們正在開發TSHA-114，用於治療脆性X綜合徵，這是導致自閉症和認知障礙的最常見的單基因原因，全球約每6000人中就有一人受到影響。脆性X綜合徵在三歲左右被診斷出來，其特徵是焦慮、攻擊性、多動症、注意力缺陷以及睡眠和交流中斷。

脆性X綜合徵是由脆性X綜合徵的5個非翻譯區的CGG三聯體重複序列的病理性擴張引起的。FMR1 吉恩。三聯體的擴張高於正常的5-55個重複到200個

或更多會導致基因啟動子的高甲基化，以及編碼蛋白、脆性X智力低下蛋白或FMRP的轉錄和翻譯停止。擴展的重複序列還可以誘導RNA：DNA異源雙鏈的形成，從而導致表觀遺傳基因沉默。雖然大多數脆性X綜合徵患者不表達FMRP，但一些完全突變的個體產生的FMRP量很低(不到正常水平的10%)。FMRP在未受影響的人中的表達在不同的人之間有很大的差異。目前脆性X綜合徵的藥物治療僅針對緩解症狀。

我們正在開發TSHA-114，使用截短的啟動子來模擬FMRP的自然發育表達。此外，我們還選擇表達人的FMRP亞型，以確保FMRP的表達以適當的比例定位於胞漿、軸突、神經末梢和細胞核。

我們正在開發TSHA-116用於治療Prader-Willi綜合徵，這是一種由父親引起的遺傳性疾病功能喪失15q11-q13染色體區域的基因，或PWS基因，由於印記缺陷。據估計，Prader-Willi綜合徵的患病率約為每10,000至30,000人中就有一例。在嬰兒期，Prader-Willi綜合徵患者有餵養困難、生長不良和肌張力弱的特點。隨着患者開始變老，他們的食慾變得貪得無厭，導致肥胖和2型糖尿病。此外，患者通常有輕度到中度的智力殘疾、行為問題和睡眠異常。

在Prader-Willi綜合徵患者中，母體基因是完整的，但由於表觀遺傳調節或基因表達的調節而沉默。表觀遺傳調節是由常染色質的組蛋白賴氨酸完成的。N-甲基轉移酶-2，或EHMT2、吉恩(Gene.)

我們正在開發TSHA-116，通過重新激活沉默的母體基因來恢復基因功能。為了實現這一點，我們正在設計針對目標的載體EHMT2通過shRNA擊倒和降低水平EHMT2，這又會激活沉默的PWS吉恩。

我們正在開發治療FOXG1綜合徵的TSHA-117。FOXG1綜合徵是一種神經發育障礙，由致病基因突變引起。FOXG1吉恩。FOXG1綜合徵的症狀包括嚴重的發育和智力障礙、小頭畸形、癲癇和多動-運動障礙。到目前為止，全世界大約有700名FOXG1綜合徵患者被確診，發病率估計為每30,000名活產兒中就有一名。隨着更多的兒童接受自閉症譜系障礙和其他遺傳性疾病的檢測，預計確診的患者數量將穩步增加。目前，還沒有針對FOXG1綜合徵的特效治療方法，對該疾病的醫療管理主要集中在症狀緩解上。

文獻表明，該藥物的劑量FOXG1需要對基因進行調控，以避免脱靶表達或過度表達FOXG1.

我們正在開發TSHA-117，使用我們的miRARE面板來調節 FOXG1表達式級別。

我們的遺傳性癲癇類別針對的是與大腦發育異常相關的反覆癲癇發作的障礙。在早發性癲癇兒童中，失控的不良影響

癲癇發作通常與癲癇發作後出現的神經發育障礙有關，並可能是其原因。許多兒童期發作的癲癇是由單一基因突變引起的，是基因治療的一個引人注目的靶點。我們候選產品的目標是針對疾病的潛在原因，同時控制癲癇發作和治療任何相關的發育合併症。

我們正在開發TSHA-103，這是我們最先進的遺傳性癲癇候選產品，用於治療SLC6A1 單倍體功能不全。我們還在開發用於治療其他疾病的候選產品，包括SLC13A5疾病和KCNQ2相關疾病。

SLC6A1單倍體功能不全是由功能喪失基因突變SLC6A1吉恩。基因缺失的功能突變SLC6A1基因被認為是癲癇伴肌陣攣性無張力發作(或短暫性和突發性發作，然後是肌肉力量喪失)以及自閉症譜系障礙和智力殘疾的最常見的單基因致病因素之一。

被診斷為SLC6A1單倍體功能不全障礙的患者通常表現為發育遲緩、不同程度的智能障礙、癲癇發作和以廣泛性棘波放電為特徵的異常腦電圖。大多數患者對藥物控制癲癇無效，儘管部分患者在疾病進展過程中癲癇消失。重要的是，癲癇控制與認知結果的改善無關，這突顯了疾病的複雜性以及針對其潛在病理的新療法的必要性。

大約81%的SLC6A1單倍體功能不全患者有癲癇，伴有典型的失神發作，發作突然，其次是意識缺失，是觀察到的主要形式。此外，91%的人表現出發育遲緩，超過80%的人被描述為輕度或中度智力殘疾。共濟失調或震顫在大約29%的個體中存在，而在大約24%的被診斷為SLC6A1單倍體功能不全的個體中觀察到自閉症或自閉症的特徵。

這個SLC6A1該基因編碼γ-氨基丁酸，或GABA，轉運蛋白1，或GAT1。GAT1是一種電壓依賴性轉運蛋白，負責GABA的再攝取。GABA是一種非蛋白氨基酸，在哺乳動物中樞神經系統中是一種主要的抑制性神經遞質。GAT1在神經元突觸和細胞外間隙重新攝取GABA的過程中起着關鍵作用，因此在平衡神經元興奮中起着關鍵作用。當GABA運輸中斷時，大腦發育會受到負面影響，導致注意力和認知障礙以及癲癇發作。

SLC6A1單倍體功能不全疾病的確切發病率和患病率尚不清楚。根據最近公佈的數據，SLC6A1單倍體功能不全的發病率約為每36,000名活產兒中就有1名。我們認為SLC6A1單倍體功能不全被低估了，因為其潛在的生物學基礎最近才被闡明，而且該基因並不是商業上可獲得的遺傳性癲癇篩查小組的一部分。臨牀醫生教育和包括SLC6A1在內的基因篩查小組的擴大使用可能會增加對這些突變個體的識別。

我們正在開發TSHA-103，這是我們最先進的遺傳性癲癇候選產品，用於治療SLC6A1單倍體功能不全。TSHA-103是一種基因替代療法

由密碼子優化版本的人類SLC6A1在JET啟動子的控制下，基因被包裝在自我互補的AAV9病毒載體中。我們目前正在進行TSHA-103的臨牀前研究，並計劃在之前向FDA提交TSHA-103的IND。

我們正在開發TSHA-105用於治療SLC13A5缺乏症，SLC13A5缺乏症是一種罕見的常染色體隱性遺傳性癲癇腦病，其特徵是在出生後幾天內發作。受影響的兒童在粗大運動功能和言語產生方面存在障礙，但相對保留了精細運動技能和接受性言語。SLC13A5缺乏症是由功能突變的雙等位基因缺失引起的SLC13A5該基因編碼一種鈉依賴的檸檬酸轉運蛋白，或稱NACT，主要在大腦和肝臟中表達。到目前為止，所有檢測到的突變都會導致細胞中檸檬酸的含量沒有或大大減少。

NACT功能減弱會導致神經元對檸檬酸和其他代謝物(如琥珀酸)的攝取喪失，這些代謝物對大腦能量代謝和功能至關重要。目前，還沒有批准的治療SLC13A5缺乏症的方法，治療主要是針對症狀。

我們正在開發TSHA-105作為SLC13A5缺乏症的基因替代療法。TSHA-105是由密碼子優化的人類SLC13A5 基因包裝在自互補的AAV9衣殼中。

我們有來自德克薩斯大學西南分校的獨家選擇權，可以開發TSHA-110用於治療KCNQ2 發育性和癲癇性腦病，或KCNQ2。患有KCNQ2的患者通常在出生後第一週出現癲癇發作。癲癇發作表現為強直性發作，或伴有身體僵硬，通常與抽搐、呼吸或心率改變有關。這些癲癇發作通常在幾個月到幾年內消失，但兒童有一定程度的發育障礙，涉及一個或多個領域(運動、社會、語言、認知)。被診斷為KCNQ2的患者的症狀差異很大。有些人的癲癇發作活動非常有限，甚至沒有明顯的發作活動，發育障礙可以從輕微到嚴重不等，這取決於許多不同的因素。一些兒童還可能有自閉症特徵或其他共病。KCNQ2的發病率約為35000名活產兒中的1名。

我們計劃行使選擇權，從UT Southwest獲得TSHA-110的權利，然後我們預計將TSHA-110作為KCNQ2轉基因包裝在AAV9載體中。

除了我們的AAV9候選產品外，我們還在建設一套開發下一代技術的平臺，這些技術可以優化基於AAV的基因療法的關鍵組件，這是我們戰略的一部分，目的是開發可持續的候選產品管道和持續的新商業產品發佈流。

我們正在開發一種新的AAV給藥平臺，通過直接對迷走神經進行基於AAV的基因治療，有可能促進減肥。從歷史上看，在給予初始劑量的AAV中和抗體後，用基因療法減輕患者的痛苦的能力是一個挑戰。在成年大鼠的臨牀前研究中，我們觀察到AAV9注射到迷走神經可以有效地靶向自主神經系統(ANS)中的迷走神經元。我們隨後進行了實驗，以評估在已經鞘內注射AAV9的大鼠中將基因靶向ANS神經元的可行性。AAV9/GaN鞘內注射AAV9免疫大鼠，鞘內注射AAV9/GFP後4周或14周直接注射AAV9/GFP迷走神經。AAV9免疫的大鼠在迷走神經纖維和神經元中有有效的綠色熒光蛋白(GFP)轉導。沒有神經炎症或明顯的慢性炎症浸潤的證據。

在狗的臨牀前研究中，成年獵犬接受了直接迷走神經注射，增加了車輛的體積，並允許恢復兩週。AAV注射到迷走神經在所有劑量下耐受性良好。手術前後監測發聲、體重、進食和排泄量，死後分析顯示迷走神經纖維和神經元顯微鏡下正常。

我們計劃進一步評估這種方法在衞生保健計劃中的安全性和可行性。

在許多疾病中，包括Rett綜合徵和FOXG1綜合徵，治療性轉基因的表達需要調節。在這些疾病中，高劑量的轉基因表達載體可能是有害的，而低劑量的轉基因表達載體可能會避免毒性，但不是有效的。對於需要替換劑量敏感基因的疾病，我們將高通量microRNA(或miRNA)、圖譜分析和基因組挖掘相結合，創建了miRNA反應自動調節元件(MiRARE)，這是我們的新型miRNA靶板。此方法旨在使我們的候選產品在大腦中保持安全的轉基因表達水平。重要的是，這個內置的調控系統完全是內源性的，因此不需要任何額外的外源性藥物應用。相反，miRARE系統利用內源性轉基因反應miRNA在發生過度表達的情況下下調轉基因表達。雖然我們的初衷是利用我們的miRARE小組來開發Rett綜合徵和FOXG1綜合徵的基因替代療法，但我們相信該系統可能適用於其他一些劑量敏感基因。

基因治療的成功臨牀翻譯依賴於整個中樞神經系統有效的轉基因傳遞和表達。定向進化是開發新型AAV載體衣殼蛋白的有效且成熟的方法，該載體衣殼具有不同於自然出現的血清型的特性。然而，到目前為止，大多數新的衣殼都是從齧齒類動物或體外模型中獲得的，它們的特性可能會也可能不會轉換到其他物種，特別是靈長類動物。

我們開發了一種新的方法，利用AAV全衣殼洗牌和定向進化，結合機器學習技術，在小鼠和非人類靈長類動物中並行開發新的AAV衣殼。我們正在利用SMRT測序分析對恢復的AAV全衣殼基因進行高通量評估。SMRT測序具有測序的優勢

一次讀取整個衣殼基因的精確度很高，能夠對整個洗牌衣殼進行測序，而不僅僅是插入區域或條形碼。

我們相信，我們的方法將使我們能夠迅速確定用於治療中樞神經系統疾病的新衣殼，並將具有新的生物分佈和轉導特徵的新候選產品帶入我們的開發流程。

生物技術和製藥行業的特點是技術日新月異，競爭激烈，並且非常重視知識產權。神經退行性疾病、神經發育障礙和遺傳性癲癇的治療方法的開發和商業化，以及廣泛的跨基因治療也是如此。雖然我們相信我們的專注、團隊實力、基因治療專業知識、科學知識和知識產權為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自幾個不同來源的競爭，包括大大小小的生物製藥公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們不僅必須與其他專注於基因轉移技術的公司競爭，而且我們成功開發並商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、臨牀試驗、監管審批和產品營銷方面擁有更多的財務資源和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊，以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的協作安排。

我們的大多數計劃面臨有限的競爭，因為還沒有批准的疾病修改療法來治療GM2神經節苷脂沉積症、Rett綜合徵、SLC6A1單倍體功能不全、SURF1缺乏症、SLC13A5障礙、脆性X綜合徵、Angelman綜合徵或我們正在開發的其他計劃。

Axovant正在研發AXO-AAV-GM2用於GM2神經節苷脂沉積症的治療。AXO-AAV-GM2提供兩個AAVrh8向量，每個向量編碼六角形或HEXB基因，直接進入中樞神經系統，目的是產生功能性的β氨基己糖苷酶。

通過收購AveXis，諾華公司正在開發一種治療Rett 綜合徵的候選產品AVXS-201，這是一種臨牀前AAV9衣殼載體，攜帶AAV ITR序列和最小的MeCP2啟動子被設計成以不受調控的方式在中樞神經系統中活躍。此外，Rett 綜合症研究信託基金、Amicus治療公司和Sarepta公司已經披露了發現階段基因治療計劃的存在，儘管這些計劃的開發狀況尚不清楚。

通過我們與德克薩斯大學西南基因治療計劃的合作，我們可以獲得一個新的，最先進的AAV生產設施，包括約2,000平方英尺的實驗室空間，用於工藝開發和研究級AAV載體生產，以及1,000平方英尺的ISO7淨室設施，專門用於cGMP AAV載體生產。

該設施配備了2018年和2019年購買的新設備，用於研究級和GMP級AAV 矢量生產。工藝開發實驗室配備了兩個Sartorius BioStat B控制器站，其中包括四個10升玻璃生物反應器和四個2升玻璃生物反應器、一個帶控制器的Sartorius BioStat STR 50升生物反應器和一個Sartorius Ambr 250過程開發生物反應器。我們與德克薩斯大學西南分校的戰略合作伙伴關係為我們提供了使用這一設施的機會，使我們能夠為開發項目進行流程開發。

得克薩斯大學西南GMP設施配備了一臺帶控制器的Sartorius BioStat STR 50升生物反應器、一臺帶控制器的Sartorius BioStat STR 500升生物反應器、Sartoflow智能切向流過濾裝置、一臺Sartorius FlexAct UD、兩臺生物處理工作站和一臺自動分配器，以支持我們早期臨牀試驗的AAV9生產需求。我們相信，這一產能將足以滿足我們所有候選產品的臨牀需求。

除了UT Southwest提供的製造能力外，我們目前還與一家外部諮詢公司合作，幫助我們制定全面的設施建設戰略，包括管道和產能規劃評估、選址評估、基準、質量體系和計劃，以及與設計和建造新設施相關的其他戰略工作，以支持我們的管道項目的商業規模製造。

2019年11月，我們代表UT Southwest與德克薩斯大學系統董事會簽訂了研究、合作和許可協議，或UT Southwest協議，該協議於2020年4月修訂。根據UT Southwest協議，UT Southwest主要負責用於某些特定適應症的許可產品的臨牀前開發活動(直至啟用IND的研究)，我們負責與許可產品相關的所有後續臨牀開發和商業化活動。德克薩斯大學西南分校將根據雙方同意的贊助研究協議進行為期兩年的臨牀前活動，該協議由我們提供資金。在最初的研究階段，我們有權根據德克薩斯大學西南協議擴大指定適應症的範圍。根據UT西南協議，我們目前有15個候選產品，關於KCNQ2的選項權利，以及另外四個指示的選項。研究計劃的活動將由一個聯合指導委員會監督。

關於UT Southwest協議，我們在UT Southwest的某些專利權下獲得了獨家的全球免版税許可和非獨家的全球許可。

UT Southwest根據某些專有技術獲得免版税許可，在每種情況下製造、製造、使用、銷售、提供銷售和進口許可產品，以供在特定的特定適應症中使用。此外，我們在UT Southwest 的某些專利和專有技術項下獲得了非獨家的、全球範圍內的、免版税的許可，用於所有人類用途，有權優先在某些此類專利權項下獲得獨家許可，並有權在其他專利項下免費協商獨家許可。我們需要使用商業上合理的努力來開發、獲得監管部門對至少一種許可產品的批准並將其商業化。

關於許可證授予，我們向德克薩斯大學西南分校發行了200萬股我們的普通股。根據UT Southwest協議，我們對UT Southwest沒有任何未來里程碑或版税義務，但與維護專利相關的費用除外。

UT西南協議將於到期逐個國家/地區並獲得許可按許可銷售產品在該許可產品在該國家/地區的許可專利的最後一項有效權利要求到期後的產品基礎上。在初步研究期限結束後，我們可以在逐個指示並獲得許可按許可銷售產品根據產品，在指定的任何時間向德克薩斯大學西南分校發出書面通知。任何一方如實質性違約或另一方資不抵債，均可終止協議。

2020年2月，我們與金斯頓女王大學(Queen S University At Kingston)或女王大學(Queen S University)簽訂了許可協議或女王大學協議。關於皇后大學協議，我們獲得了獨家的、永久的、全球性的、有版税負擔的許可，有權根據皇后大學的某些專利權和專有技術，通過多個層次授予再許可，包括對該等專利權和專有技術的某些改進，以便在任何領域開發使用根據皇后大學協議許可的專利或許可專利、或與皇后大學協議許可的專利相關的技術、信息和知識產權的一個或多個有效主張的產品。使用、銷售、提供銷售、進出口許可產品以及以其他方式利用此類專利和訣竅用於特定的特定適應症。我們還獲得了對皇后大學某些下一代技術和改進的獨家優先談判權，這些技術和改進並不構成對許可技術的已獲許可改進。

我們必須在開發許可產品在商業上合理的國家/地區使用許可技術，包括在特定時間段內達到特定的盡職調查里程碑。此外，我們對許可專利的備案、起訴或維護擁有最終決定權。

關於皇后大學協議，我們向皇后大學支付了一次性費用300萬美元作為預付款，並向皇后大學支付221,300美元以補償某些質粒生產成本。我們有義務在實現某些監管里程碑後向皇后大學支付總計1,000萬美元，在實現商業里程碑後向皇后大學支付總計1,000萬美元，對許可產品的淨銷售額支付較低的個位數版税(受某些慣例減免)，以及非版税分許可收入的百分比在較低的兩位數範圍內。特許權使用費是在獲得許可的按許可銷售產品產品基礎和逐個國家/地區在適用於該國家/地區的該許可產品的許可專利的最後一項有效權利要求到期之前，以及該許可產品在該國家/地區的任何監管排他性到期之前，該許可產品將一直有效。此外，我們有義務向皇后大學支付與銷售許可產品相關的任何金額的較低兩位數部分，不得超過較低的八位數金額。

皇后大學協議在許可產品的最後一個版税期限到期時到期。任何一方如實質性違約或另一方資不抵債，均可終止協議。如果事先書面通知皇后大學，我們可以選擇終止協議。

根據另一項研究資助協議的條款，我們還有義務償還皇后大學某些臨牀製造生產成本約380萬美元。

我們積極尋求通過各種方式保護我們的專有技術、發明和其他對我們的業務發展具有重要商業意義的知識產權，例如尋求、維護和捍衞專利權，無論這些專利權是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還可以依靠與我們的專有技術平臺相關的商業祕密和技術訣竅，依靠持續的技術創新和許可內機會來發展，加強和保持我們在基因治療領域的地位，這可能對我們的業務發展非常重要。我們還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權利來保護可用於發現和驗證靶標以及可能用於製造和開發新型基因治療產品的其他技術。我們是許可協議的一方，這些協議賦予我們在我們的基因治療產品和生產我們的產品中使用特定技術的權利。還可以通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)來提供額外的監管保護。

截至2020年7月30日，我們授權在美國等待批准的13項專利申請，其中一項是美國實用專利申請，如果發佈，預計將在2037年到期，12項是美國臨時專利申請，其中聲稱優先於這些條款專利申請的專利申請，如果發佈，預計將在2040年至2041年之間到期。我們的政策是提交專利申請，以保護可能對我們的業務發展具有商業重要性的技術、發明和發明改進。我們的政策是提交專利申請，以保護可能對我們的業務發展具有商業重要性的技術、發明和改進。

我們授權一項與我們的TSHA-103 SLCA61計劃相關的美國臨時專利申請，其中聲稱優先於此臨時專利申請的專利申請如果發佈，預計將於2040年到期，而不會考慮任何可能的專利期限調整。我們授權了一項與我們的TSHA-104 SURF1計劃相關的美國臨時專利申請，其中聲稱優先於此臨時專利申請的專利申請(如果發佈)預計將於2040年到期，而不會考慮任何可能的專利期限調整。針對我們最先進的候選產品的專利申請摘要如下：

我們授權一項針對雙順反子的美國公用事業專利申請 HEXBP2A-HEXA轉基因包裝成AAV載體，以及使用該載體治療GM2神經節苷脂沉積症的方法，如Tays-Sachs病或Sandhoff病，如果發佈，預計將在2037年到期，而不考慮任何可能的專利期調整。這個應用程序沒有國外的對應程序。

我們授權了四項針對微型基因編碼的美國臨時專利申請MeCP2包裝成AAV載體，以及使用該載體治療Rett綜合徵的方法。聲稱優先於這些臨時專利申請的專利申請，如果發佈，預計將在2040年至2041年之間到期，而不考慮任何可能的專利期限調整。

我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和機密信息來發展和維護我們的專有地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分方式是與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和其他可能可以訪問專有信息的人員簽訂保密協議和發明轉讓協議，根據這些協議，他們有義務向我們轉讓在其任職期間或服務期限內做出的發明。我們還通過維護我們辦公場所的物理安全以及我們信息技術系統的物理和電子安全來保護我們的數據和商業祕密的完整性和機密性。

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監控和審批後報告等方面進行了廣泛的監管。我們正在開發的生物製劑的研發、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監控和審批後報告。

生物製品受《食品、藥品和化粧品法》(FDCA)、《公共衞生服務法》(PHSA)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。我們與第三方承包商將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業審批要求。

美國食品和藥物管理局(FDA)在生物製品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在開始候選產品的首次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是指美國食品和藥物管理局(FDA)授權人類使用正在研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是一般研究計劃以及臨牀前研究和臨牀試驗的方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究，化學、製造和控制信息，以及任何可用人類數據或文獻，以支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，涉及重組或合成核酸分子的某些人體臨牀試驗還必須接受NIH指南中規定的地方層面的監督。具體地説，根據美國國立衞生研究院的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括機構生物安全委員會(IBC)的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供參與任何臨牀研究的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗以及後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，提議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點臨牀試驗開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並且必須監督研究直到完成。監管機構、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其聲明的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的獨立的合格專家小組的監督，稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，對研究是否可以在指定的檢查點進行提供授權，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他原因(如沒有顯示療效)，可能會停止臨牀試驗。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀前研究、臨牀試驗和臨牀研究結果。

為了對候選產品進行BLA審批，人體臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這些階段可能會重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能會成為批准《法案》的一項條件。在進行臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究並開發有關候選產品特性的更多信息，並且必須根據cGMP 要求最終確定商業批量生產產品的流程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，並且除其他事項外，還必須開發用於測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法，或者對於生物製品、安全性、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在其保質期內不會發生不可接受的變質。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監控和審計。FDA或贊助商或其數據安全監控委員會可隨時以各種理由暫停臨牀研究，包括髮現研究患者或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣，如果臨牀研究不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀研究的批准。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。FDA監管產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.clinicaltrials.gov上公開獲得。

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將產品用於一個或多個適應症。BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及肯定的發現，以及與產品的化學成分、製造、控制和建議的標籤有關的詳細信息。

其他事情。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。FDA自申請人提交BLA(br})之日起有60天的時間發出拒絕提交信函或接受BLA備案，表明其已足夠完整，可以進行實質性審查。

一旦BLA被接受備案，FDA的目標是在接受備案申請後十個月內審查標準申請，或者，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受備案申請後六個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供額外的信息或澄清通常會大大延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在保證和保存產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交文件中列出不足之處，並且通常會要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的額外信息，FDA最終可能會決定該申請不符合審批的監管標準。

在FDA對BLA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆函。批准函授權產品的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。完整的回覆函將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，則FDA可以出具完整的回覆函，而無需首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准狀態，包括要求提供更多信息或澄清，其中可能包括可能需要進行額外的臨牀研究。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監控以監控產品的安全性或有效性。

如果產品獲得監管批准，則此類批准將被授予特定適應症，並可能對此類產品可能上市的指定用途進行限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略(REMS)批准BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續使用這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登記表和其他風險最小化工具。FDA還可能以更改建議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果未能保持符合上市前和上市後的要求，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監督，以進一步評估和監控產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。Fast Track計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的流程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並顯示出解決該疾病或病症未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道認證。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。Fast Track產品的贊助商有機會在產品開發期間與審查團隊頻繁互動，一旦提交了BLA，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能符合滾動審查的條件，在提交完整申請之前，FDA可以考慮滾動審查BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分，並確定時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

RMAT被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括導致細胞或組織持久修飾的轉基因細胞，可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進RMATs的有效開發和加快審查，RMATs旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況。 RMAT的新藥申請或BLA可能有資格通過以下方式獲得優先審查或加速審批：(1)合理預測長期臨牀益處的代理或中間終點，或(2)依賴從大量站點獲得的數據。此類指定的好處還包括與FDA的早期互動，以討論用於支持加速審批的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並受批准後要求約束的再生醫學療法可通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、收集較大的驗證性數據集或在批准前對所有接受此類治療的患者進行批准後監控來滿足這些要求。

任何向FDA提交審批的生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審批流程的其他類型計劃的資格，例如優先審批和加速審批。如果一種產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改善，則該產品有資格接受優先審查。對於原始BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天提交日期後的6個月內對營銷申請採取行動。

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性可能會在確定以下情況後獲得加速批准

產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點產生影響，或者對可以早於不可逆轉發病率或死亡率測量的臨牀終點產生影響，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏，合理地預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。產品對替代終點的影響可能會早於不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處。考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或盛行率以及是否有替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批促銷材料，這可能會對產品商業發佈的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、RMAT指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使產品符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物的孤兒稱號，這種疾病或疾病是指在美國影響不到200,000人的疾病或疾病，或者在美國影響不到200,000人或超過200,000人的疾病或疾病，並且無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物的成本將從該藥物或生物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。FDA批准孤兒藥物指定後，FDA會公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查或批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同的生物製劑，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優越性，或者如果孤兒藥物排他性持有者不能保證獲得足夠數量的孤兒藥物來滿足指定藥物所針對的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製劑，或針對不同疾病或狀況的相同藥物或生物製劑。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請費。

如果指定的孤兒藥物被批准的用途比其獲得孤兒指定的適應症範圍更廣，則該藥物不得獲得孤兒藥物獨家經營權。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

根據修訂後的FDCA，FDA鼓勵開發符合罕見兒科疾病定義的藥物和生物製品，定義為嚴重或危及生命的疾病，其中嚴重的危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，該疾病在美國影響不到20萬人，或影響20萬人或

更多在美國，且無法合理預期在美國開發和製造治療此類疾病或狀況的藥物的成本將從此類藥物在美國的銷售中獲得。罕見兒科疾病候選產品的贊助商可能有資格獲得優惠券，該優惠券可用於在罕見兒科疾病藥物產品批准後獲得後續人類藥物或生物應用的優先審查，稱為優先審查優惠券(PRV)。贊助商可以在提交NDA或BLA之前要求FDA指定罕見的兒科疾病。罕見兒科疾病指定不能保證贊助商在獲得NDA或BLA批准後會收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商在其營銷申請獲得批准後，如果在其原始營銷申請中請求此類憑證並且滿足所有資格標準，則仍可收到PRV。如果收到PRV，則可以無限次出售或轉讓。國會已將PRV 計劃延長至2020年9月30日，並有可能批准PRV至2022年。

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。批准後，對已批准產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均需事先接受FDA的審查和批准。還有持續的使用費要求，根據這一要求，FDA對批准的BLA中確定的每種產品評估年度計劃費用。生物製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守 cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文檔要求。生產流程的變更受到嚴格監管，根據變更的重要性，可能需要FDA 事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產過程，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。其他潛在的後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能提出與安全性和功效、純度和效力有關的聲明，這些聲明必須得到FDA的批准，並符合批准的標籤的規定。但是，公司可能會分享與FDA 批准的標籤相一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。除其他事項外，還可能導致不良宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為產品標籤中未説明且與我們測試並經FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。內科醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

經《醫療保健和教育協調法案》(或統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)包括一個副標題，名為《生物製品價格競爭與創新法案》(Biologics Price競爭and Innovation Act，簡稱BPCIA)，該法案為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。到目前為止，許多生物仿製藥已根據BPCIA獲得許可，許多生物仿製藥已在歐洲獲得批准。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了生物仿製藥的審查和批准方法。

生物相似性要求生物製品和參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明其在任何給定患者中可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，在先前給藥後可以交替或交換生物和參考生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的生產流程，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品首次獲得FDA許可的日期後四年才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的專營期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，且該競爭產品包含申請人自己的臨牀前數據和充分且控制良好的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，則另一家公司仍可銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些專有期。在這一關頭，尚不清楚FDA認為可互換的產品實際上是否會很容易被受州藥劑法管轄的藥房取代。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府提案尋求縮短12年參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響都存在很大的不確定性。

為了在美國以外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多且各不相同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們是否獲得FDA對產品的批准，我們都需要獲得可比的外國監管機構的必要批准，然後才能開始在外國和司法管轄區進行臨牀試驗或銷售該產品。儘管上述有關美國的許多問題在歐盟的情況下也同樣適用，但審批流程因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准不能確保另一個國家或司法管轄區的監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束。此類法律包括但不限於：美國聯邦反回扣法規、民事虛假索賠法案、HIPAA和類似的外國法律、聯邦和州欺詐和濫用、透明度和隱私法。

美國聯邦反回扣法規禁止個人和實體在知情和故意的情況下索取、接受、提供或支付報酬，誘使或作為回報，推薦個人或購買或推薦可根據任何聯邦醫療保健計劃支付費用的項目或服務。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西，包括股票期權。美國聯邦反回扣法規被解釋為適用於製藥商與處方者、購買者和其他人之間的安排。有許多法定例外和監管避風港保護某些常見活動不受起訴，但它們的範圍很窄，涉及報酬的做法(如諮詢協議)可能被指控旨在誘導開處方、購買或推薦，如果它們不符合例外或安全避風港的資格，則可能會受到審查。未滿足特定適用的法定例外或監管避風港的所有要求並不會使該行為本身根據美國聯邦反回扣法令被視為非法。相反，該安排的合法性將在上進行評估以個案為基礎基於對其所有事實和情況的累積審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，根據民事虛假索賠法，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事和刑事虛假申報法，以及民事金錢懲罰法律，包括民事虛假申報法，可以通過民事舉報人或刑事訴訟強制執行，其中包括禁止

在知情的情況下，個人或實體不得向聯邦政府(包括聯邦醫療保健計劃)提交或導致提交虛假或欺詐性的付款申請。例如，《民事虛假索賠法》禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假索賠，或在知情的情況下製作、使用或導致製作或使用對向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠有重要意義的虛假記錄或陳述。索賠包括對提交給美國政府的任何金錢或財產的請求或要求。幾家製藥和其他醫療保健公司已根據這些法律被起訴，原因是據稱向客户免費提供產品，並預期客户將向聯邦計劃收取產品費用。

1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，規定了額外的聯邦民事和刑事責任，其中包括明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有、保管或控制的任何金錢或財產，而無論付款人(例如，公共或私人)，以及明知而故意偽造，或以任何伎倆或手段掩蓋重大事實或作出任何重大虛假陳述，與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體在實際不瞭解法規或沒有明確意圖違反法規的情況下，可能會被判違反HIPAA有罪。此外，經“2009年健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案”(HITECH)及其各自實施條例修訂的HIPAA對HIPAA涵蓋的實體(包括某些醫療保健提供者、醫療結算中心和健康計劃)以及代表其提供涉及個人可識別健康信息(稱為商業夥伴)的服務的個人和實體(稱為商業夥伴)提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸相關的某些要求。HITECH還創建了新的民事罰款級別，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

美國聯邦醫生支付陽光法案要求根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)支付費用的某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向CMS報告與向醫生 (當前定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起這些報告義務將擴大到包括向某些非醫生提供者(如醫生助理和執業護士)進行的價值轉移。

我們還必須遵守與上述每項聯邦法律類似的其他美國州和外國法律，例如反回扣和虛假索賠法律，這些法律可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，或者無論付款人如何適用，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南，以及聯邦政府、州和地方法律頒佈的相關合規指南，這些法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和相關合規指南。這些法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和相關合規指南。這些法律可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠要求報告與藥品定價相關的信息的州法律，要求藥品銷售和醫療代表註冊的州和地方法律，以及管理健康信息隱私和安全的州和外國法律，在某些情況下，這些法律在很大程度上彼此不同，可能效果不同，從而使合規工作複雜化。如果我們的操作被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可以

將受到懲罰，包括但不限於重大民事、刑事和行政處罰、監禁損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外計劃，例如聯邦醫療保險和醫療補助計劃或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們業務的指控。

對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售(如果獲得批准)在一定程度上取決於第三方付款人(如聯邦、州和外國政府醫療計劃、商業保險和託管醫療機構)對該產品的承保範圍，以及第三方付款人對該產品的報銷水平(如果有的話)。關於是否承保我們的任何候選產品的決定(如果獲得批准)、承保範圍和提供的報銷金額在在逐個計劃的基礎上。此外，美國沒有統一的承保範圍和報銷政策，不同支付方的承保範圍和報銷可能有很大差異。

儘管如此，候選產品可能不會被認為具有醫療必要性或成本效益。如果第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會降低醫生對此類候選產品的使用率，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險的確定之外，還會有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們單獨為每個付款人提供使用我們的候選產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和首先獲得足夠的報銷是一致的。

儘管如此，候選產品可能不會被視為醫療必需或成本效益高的產品。如果第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會降低醫生對此類候選產品的使用率，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的報銷可能特別困難，因為此類藥物通常價格較高。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的利用率

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、覆蓋和報銷限制以及仿製藥替代要求。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，檢查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方決定不承保產品可能會減少醫生使用量和患者對該產品的需求。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何生物候選人提供足夠的覆蓋範圍和費用將面臨挑戰。處方藥的定價受

許多國家的政府控制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們商業化努力的延遲。在歐盟，各國的定價和報銷方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了報銷價格之後，才能銷售產品。有些國家/地區可能需要完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與當前可用的療法進行比較(所謂的健康技術評估)，以便獲得報銷或定價審批。例如，歐盟為其成員國提供了選項，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但會監測和控制處方數量，並向醫生發佈限制處方的指導。最近，歐盟的許多國家都提高了藥品的折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去。 , 特別是考慮到歐洲聯盟許多國家都經歷了嚴重的財政危機和債務危機。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力已經變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得報銷後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。不能保證對藥品實行價格控制或報銷限制的任何國家/地區如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大服務範圍為既定目標，推動醫療系統的變革是非常有意義的。BRBR在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療計劃下，以及加強政府對藥品定價的控制。

2010年3月頒佈的ACA在很大程度上改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含許多對製藥和生物技術行業特別重要的條款，包括但不限於管理聯邦醫療保健計劃登記的條款、根據醫療補助藥品返點計劃計算製造商在醫療補助藥品返點計劃下所欠回扣的新方法，以及基於製藥公司在聯邦醫療保健計劃銷售份額基礎上計算的年費。自頒佈以來，ACA的某些方面受到了司法、國會和行政部門的挑戰，我們預計未來還會有更多的挑戰和對ACA的修正案。例如，國會已經考慮了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經制定了法律，修改了ACA的某些條款，例如從2019年1月1日開始取消處罰，原因是ACA沒有遵守ACA的個人授權

醫療保險，推遲實施ACA規定的某些費用，並提高銷售點折扣這是參與聯邦醫療保險D部分的製藥商所欠的。2018年12月14日，德克薩斯州的一名美國地區法院法官裁定，ACA整體違憲，因為作為2017年頒佈的立法的一部分，國會廢除了個人強制令，該立法的非正式名稱為減税和就業法案。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院裁定個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。2020年3月2日，美國最高法院批准了複審此案的移審令狀請願書，並安排了一小時的口頭辯論時間。目前尚不清楚何時舉行此類口頭辯論，以及預計何時做出決定。目前也不清楚這類訴訟以及其他廢除和取代ACA的努力將如何影響ACA和我們的業務。

自 ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂，包括每財年向醫療保險提供商支付的總金額減少2%，並減少向幾種類型的醫療保險提供商支付的金額。這些減税措施於2013年4月生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，除非國會採取額外行動，否則這些減税措施將一直有效到2030年。然而，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案，由於新冠肺炎大流行，這些聯邦醫療保險自動減支將在2020年5月1日至2020年12月31日期間暫停。

此外，政府最近加強了對製造商為其市場產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提議並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府的2021財年預算提案包括1350億美元的津貼，以支持尋求降低藥品價格、增加競爭、降低患者自付藥品成本以及增加患者獲得低成本仿製藥和生物相似藥物的立法提案。2020年3月10日，特朗普政府向國會提交了藥品定價的原則，呼籲立法，除其他外，限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用，提供限制聯邦醫療保險D部分受益人每月自付費用的選項，並限制藥品價格上漲。2018年5月11日，特朗普政府發佈了一份旨在降低藥品價格和降低藥品自付成本的藍圖，其中包含增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療計劃的談判力、激勵製造商降低其產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。衞生和公眾服務部已經開始就其中某些措施徵求反饋意見，此外，正在根據其現有的權限立即實施其他措施。例如，在2019年5月, CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。此最終規則將CMS的政策更改編入法典，並於2019年1月1日生效。2020年7月24日，特朗普總統簽署了四項旨在降低藥品價格的行政令。行政命令指示美國衞生與公眾服務部(HHS)部長：(1)取消反回扣法令安全港對藥品製造商向聯邦醫療保險D部分計劃發起人或藥房福利經理提供的未在銷售點適用的某些追溯降價的保護；(2)允許通過個人豁免從其他國家進口某些藥物，允許再次進口胰島素產品，並優先敲定FDA 12月的報告(3)確保聯邦醫療保險計劃為某些聯邦醫療保險B部分藥物支付的費用不高於其他可比國家支付的費用(取決於製藥製造商是否同意其他措施)；以及(4)允許某些低收入個人接受聯邦合格健康中心(FQHC)購買的胰島素和腎上腺素，作為340B藥物計劃的一部分，以FQHC支付的折扣價購買這些藥物。目前還不清楚是否、何時以及目標是什麼

執行行政命令的程度。行政命令的監管和市場影響目前尚不清楚，但允許重新進口藥品的立法、法規或政策如果頒佈和實施，可能會降低我們可能開發和商業化的任何產品的價格，並可能對我們未來的收入和盈利前景產生不利影響。

作為我們與德克薩斯大學西南分校戰略合作伙伴關係的一部分，我們在德克薩斯大學西南分校為我們提供了辦公空間，用於我們認為足以滿足我們當前需求的行政活動。我們相信，未來將以商業合理的條款提供合適的額外替代空間。

截至2020年6月30日，我們有7名全職員工。我們的員工中沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們可能會不時地捲入正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。

下表提供了有關我們現任高管和董事的信息，包括他們截至2020年7月1日的年齡：

RA會話 II自2019年9月成立以來，一直擔任我們的總裁兼首席執行官和董事會成員。塞申斯先生除了擔任我們的總裁兼首席執行官外，目前還擔任駐場企業家德克薩斯大學西南醫學中心。自2020年4月以來，他一直擔任Chardan Healthcare Acquisition 2 Corp.的董事會成員。Session先生曾於2019年1月至2020年4月擔任生物製藥公司BridgeBio Pharma，Inc.基因治療子公司的首席商務官；2017年3月至2018年5月擔任基因治療公司AveXis，Inc.企業戰略和項目管理高級副總裁；2013年6月至2017年3月擔任生物製藥公司PTC治療公司的各種職務，最近擔任商業發展副總裁。塞申克先生還曾擔任多家生物技術公司的顧問，包括2019年1月至2019年12月擔任Alcyone Lifesciences，Inc.的顧問，2018年8月至2019年12月擔任4D分子治療公司的顧問，以及2018年6月至2018年9月擔任Celenex 的顧問。塞申斯先生獲得了北卡羅來納大學夏洛特分校(University Of North Carolina At Charlotte)的金融學士學位、德克薩斯農工大學(Texas A&M University-Commerce)的金融碩士學位和德克薩斯農工大學(Texas A&M University-Commerce)的工商管理碩士學位。我們的董事會認為塞申斯先生有資格擔任董事，因為他是我們的首席執行官，而且他在生物技術行業擁有豐富的管理經驗。

蘇亞什·普拉薩德(Suyash Prasad)，M.B.B.S.，F.P.M.自2020年6月以來一直擔任我們的首席醫療官和研發主管。 Prasad博士自2019年10月以來一直擔任諮詢公司Suyash Prasad Consulting LLC的負責人。他曾在2014年至2019年6月擔任基因治療公司Audentes Treateutics，Inc.的高級副總裁兼首席醫療官。Prasad博士從英國泰恩河畔紐卡斯爾大學獲得醫學學位，從英國倫敦國王學院獲得翻譯科學碩士學位(以優異成績)，並從英國皇家醫師學院藥學學院獲得藥學文憑。Prasad博士是英國董事會認證的醫生，是皇家醫師學院和皇家兒科和兒童健康學院的成員，也是英國皇家醫師學院藥劑醫學院的院士。

肖恩·P·諾蘭自2020年3月以來一直擔任我們的董事會主席。自2019年10月以來，他一直擔任投資基金Nolan Capital，LLC的總裁。諾蘭先生最近在2015年6月至2018年5月期間擔任基因治療公司AveXis，Inc.的總裁、首席執行官和董事會成員，直到該公司被諾華國際股份公司(Novartis International AG)收購。諾蘭先生自2019年7月以來一直擔任醫療保健房地產投資信託公司Ventas，Inc.的董事會成員，此前在2015年2月至2020年6月期間擔任生物製藥公司Neoleukin Treeutics，Inc.的董事會成員。諾蘭先生在約翰卡羅爾大學獲得生物學學士學位。我們的董事會相信，基於諾蘭先生在生物製藥行業29年多的廣泛領導和管理經驗，他有資格擔任董事。

保羅·B·曼寧自2020年3月以來一直擔任我們的董事會成員。曼寧目前擔任PBM Capital Group，LLC的首席執行官，這是一傢俬募股權投資公司，投資於他於2010年創立的醫療保健和生命科學相關公司。曼寧目前擔任生物製藥公司Verrica PharmPharmticals Inc.的董事會主席。此外，他還曾於2016年9月至2019年11月擔任生物製藥公司Dova PharmPharmticals，Inc.的董事會成員，並於2014年4月至2018年5月擔任基因治療公司AveXis，Inc.的董事會成員。曼寧先生獲得了馬薩諸塞大學微生物學學士學位。我們的董事會認為，基於曼寧先生在醫療保健行業30多年的管理和運營經驗，以及作為醫療保健相關公司的投資者，他有資格擔任董事。

Sukumar Nagendran醫學博士，自2020年7月以來一直擔任我們的董事會成員。Nagendran博士自2018年9月以來一直擔任生命科學公司Solid Biosciences Inc.的董事，目前擔任生物技術公司Encode Treeutics，Inc.的顧問。在與Immunovant，Inc.合併之前，他曾於2019年3月至2019年12月擔任特殊用途收購公司Health Sciences Acquisition Corp.的董事會成員。Nagendran博士最近擔任基因治療公司AveXis，Inc.的高級副總裁兼首席醫療官，從2015年9月至2018年5月，並曾擔任臨牀實驗室Quest Diagnostics Inc.美國和國際業務副總裁兼醫療事務主管。2013年3月至2015年9月。 Nagendran博士在羅格斯大學(Rutgers University)獲得學士學位，在新澤西醫學與牙科大學(University Of Medicine And Dentistry)獲得醫學博士學位，並在明尼蘇達州羅切斯特市的梅奧診所(Mayo Clinic)接受內科培訓。我們的董事會認為，根據Nagendran博士在基因治療開發和臨牀開發戰略方面30多年的經驗，他有資格擔任董事。

我們的業務和事務在董事會的指導下管理，董事會目前由四名成員組成。我們的董事是根據我們和我們所有股東之間的投票協議以及我們當前修訂和重述的公司註冊證書授予的投票權當選為董事會成員並目前在董事會任職。投票協議將在本次發售結束時終止，之後將不再有關於選舉我們的董事的進一步合同義務。

根據我們修訂並重述的將於本次發行結束後生效的公司註冊證書，我們的董事會將分為三類，每一類將盡可能由構成我們整個的董事總數的三分之一組成。

董事會，將交錯任職三年。在每一屆股東年會上，將選出任期屆滿的董事繼任者，任期從當選並獲得資格之時起至選舉後的第三次年度會議為止。我們的董事將分為以下三類：

我們修訂和重述的章程將在本次發行結束後生效，規定只有通過我們董事會多數成員批准的決議，才能更改授權的董事人數。任何因增加董事人數而增加的董事職位都將在這三個類別之間分配，以便每個類別將盡可能由三分之一的董事組成。我們的董事會分成三個級別，交錯三年任期可能會推遲或阻止我們的管理層更迭或控制權變更。

適用的納斯達克規則或納斯達克上市規則要求上市公司董事會的多數成員在上市一年內由獨立名董事組成。此外，納斯達克上市規則要求，除特定例外情況外，上市公司的審計、薪酬、提名和公司治理委員會的每個成員都必須是獨立的，並且審計委員會成員還必須滿足1934年《交易法》(經修訂)或《交易法》第10A-3條規定的獨立性標準。納斯達克獨立性定義包括一系列客觀測試，例如董事不是、至少三年沒有成為我們的員工、董事或他的任何家庭成員都沒有與我們進行過各種類型的業務往來，以及董事與持有我們5%以上普通股的人沒有關聯。此外，根據適用的納斯達克規則，只有在上市公司董事會認為董事在履行董事職責時不存在幹擾獨立判斷行使的關係時，該董事才有資格成為獨立董事。

我們的董事會已確定，除之外，代表我們的名董事的所有董事均為適用的Nasdaq規則所定義的獨立董事。在做出這樣的決定時，我們的董事會考慮了每位這樣的董事目前和以前與我們公司的關係，以及我們的董事會認為與確定他或她的獨立性相關的所有其他事實和情況，包括每位董事對我們股本的實益所有權以及標題為？某些關係和關聯方交易一節中描述的交易。

我們董事會的主要職能之一是對我們的風險管理流程進行知情監督。我們的董事會沒有常設的風險管理委員會，而是直接通過整個董事會，以及通過

我們董事會的各個常設委員會處理各自監管領域固有的風險。特別是，我們的董事會負責監控和評估戰略風險敞口。本次發行完成後，我們打算讓我們的審計委員會負責考慮和討論我們的主要財務風險敞口，以及我們的管理層已採取的監測和控制這些敞口的步驟，包括管理風險評估和管理流程的指導方針和政策。審計委員會還將監督法律和監管要求的遵守情況。

我們的董事會已經成立了審計委員會、薪酬委員會以及提名和公司治理委員會，每個委員會都按照委員會章程運作。我們的董事會可能會成立其他委員會來促進我們業務的管理。各委員會的組成和職能如下。

本次發行完成後，我們的審計委員會將由和組成，並擔任審計委員會主席。我們的董事會已確定這些個人均符合1934年證券交易法或交易法規則10A-3的獨立性要求，以及納斯達克適用的上市標準。我們審計委員會的每個成員都可以根據納斯達克審計委員會的要求閲讀和理解基本財務報表。我們的董事會還確定了符合SEC法規含義的審計委員會財務專家資格，並符合納斯達克上市規則的財務複雜性要求。在作出這些決定時，董事會已審查每名審計委員會成員的經驗範圍以及他們以前和/或目前工作的性質。

我們相信，我們審計委員會的組成和運作將符合所有適用的SEC和Nasdaq規則和法規。我們打算在將來的要求適用於我們的範圍內遵守這些要求。

本次發行完成後，我們的薪酬委員會將由和組成，並擔任薪酬委員會主席。根據交易所法案頒佈的規則16b-3的定義，這些個人都是非僱員董事，並且是外部董事，根據1986年修訂後的《國內收入法》(或該法規)第162(M)節定義。我們的董事會已經確定，這些人中的每一個都是納斯達克適用的上市標準(包括特定於薪酬委員會成員的標準)所定義的獨立人士。該委員會的職能包括：

我們相信，我們薪酬委員會的組成和運作將遵守所有適用的SEC和Nasdaq規則和法規。我們打算在將來的要求適用於我們的範圍內遵守這些要求。

本次發行完成後，我們的提名和公司治理委員會將由和組成，並擔任提名和公司治理委員會主席。我們的董事會已確定，根據納斯達克和證券交易委員會規則和法規的適用上市標準，這些個人都不是獨立的。該委員會的職能包括：

我們相信，我們提名委員會和公司治理委員會的組成和運作將符合所有適用的SEC和Nasdaq規則和法規。我們打算在將來的要求適用於我們的範圍內遵守這些要求。

作為薪酬委員會成員的我們的董事在過去一年的任何時候都不是我們的高級職員或員工。如果任何其他實體有一名或多名高管在我們的董事會或薪酬委員會任職，我們的高管目前或過去一年都沒有擔任過該實體的董事會或薪酬委員會成員。

本次發售結束後，我們將通過適用於我們所有員工、高管和董事的《商業行為和道德準則》或《行為準則》。這包括我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人員。本次發售結束後，《行為準則》全文將在我們的網站上提供，網址為Www.tayshagtx.com。我們打算在我們的

網站根據法律或納斯達克股票市場上市標準的要求，涉及對《行為準則》任何條款的任何修訂或豁免所要求的所有披露。本招股説明書中包含或可通過本網站訪問的信息不包含在本招股説明書中作為參考。我們在此招股説明書中包括我們的網站只是作為非活躍的文本參考。

從2019年9月20日(我們成立之日)到2019年12月31日，我們的董事會沒有任何名非僱員董事。在此期間，我們的總裁兼首席執行官Session先生是我們董事會的唯一成員，但他作為董事的服務沒有獲得任何額外的報酬。

我們打算採用非員工董事薪酬政策，根據該政策，我們的非員工董事將有資格因在我們的董事會和董事會委員會任職而獲得薪酬，並在本次發售完成後生效。

從2019年9月20日(我們成立之日)到2019年12月31日期間，我們唯一被任命的高管是我們的總裁兼首席執行官RA SESSION II。由於管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析一節中描述的我們有限的運營歷史，從2019年9月20日(我們成立之日)到2019年12月31日期間，我們沒有高管薪酬計劃，也沒有向任何員工、董事或顧問支付任何員工薪酬或發放任何基於股票的薪酬。

自2019年9月20日(我們成立之日 )至2019年12月31日期間，我們沒有向Session先生支付任何員工薪酬或發放任何基於股票的薪酬。

截至2019年12月31日，SESSION先生在2019年9月20日(我們成立之日)至2019年12月31日期間，沒有持有任何未完成的股權獎勵，我們也沒有授予、取消或修改任何股權獎勵。

與Session先生簽訂的僱傭協議以及終止或控制權變更時的潛在付款和福利

我們於2020年4月與 Session先生簽訂了高管聘用協議。塞申克先生與我們的僱傭關係是隨意的，我們或他可以隨時終止與我們的僱傭關係。高管聘用協議規定，初始年度基本工資為450,000美元，可由我們的董事會酌情調整，並根據我們董事會確定的個人和公司業績目標的實現情況，向Session先生發放相當於Session先生年度基本工資50%的年度獎金。高管聘用協議還規定，授予相當於授予時已發行普通股3%的限制性股票，此類限制性股票是在2020年7月1日授予的。(br}高管聘用協議還規定，初始年度基本工資為450,000美元，可由董事會酌情調整，年度獎金相當於Session先生年度基本工資的50%，基於董事會確定的個人和公司業績目標的實現情況。高管聘用協議還規定授予相當於授予時已發行普通股3%的限制性股票。

如果我們無故終止Session先生的僱傭關係，或者Session先生因合理的原因終止僱傭關係(根據高管僱傭協議的定義)，他將有權在12個月內繼續支付基本工資，並且他當時未支付的股權獎勵將全數授予我們。此類遣散費和加速福利以Session先生執行並遵守有效且不可撤銷的全面豁免、遵守某些競業禁止義務和競標義務、辭去我們的所有職位以及返還公司所有財產為條件。高管聘用協議進一步規定，如果我們經歷控制權變更 (根據高管聘用協議的定義)，或者如果Session先生去世或永久殘疾(由他的醫生合理確定)，Session先生當時未償還的股權獎勵將全額授予我們。

我們預計，在本次發行的註冊聲明生效之前，我們的董事會將通過，我們的股東將批准我們2020年的股票激勵計劃，即新的

計劃。新計劃將在本次發行的承銷協議簽署後立即生效，屆時將不會根據我們現有的計劃進行進一步的授予，請參閲《股權激勵計劃》。我們的新計劃沒有授予任何獎勵，也沒有發行我們的普通股。我們的新計劃將規定向我們的員工授予符合1986年修訂後的《國税法》(或該守則)第422節含義的股票期權為激勵性股票期權或ISO，並向我們的員工、顧問和董事授予非法定股票期權或NSO、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵、股票增值權、績效股票獎勵和其他形式的股票薪酬。我們的新計劃還將為我們的員工、顧問和董事提供績效現金獎勵。

授權股份。根據我們的新計劃最初為發行預留的普通股數量是以下各項的總和：(I)我們的普通股股票，(Ii)當新計劃生效時，根據我們現有計劃剩餘可供發行的股票數量，以及(Iii)當新計劃生效時，根據我們現有計劃接受未償還獎勵的普通股股票數量，這些股票在新計劃生效後到期或被沒收、註銷、預扣以滿足預扣税金或購買或行使獎勵，由我們或回購。在新計劃生效時，為滿足預扣税金或購買或行使獎勵，我們或將到期或被沒收、取消、預扣以滿足預扣税金或購買或行使獎勵的普通股數量之和根據新計劃為發行保留的普通股數量將在每年1月1日(從2021年1月1日至2030年1月1日)自動增加，增幅為上一歷年12月31日已發行普通股總數量的%，或由我們的董事會決定的較少數量的普通股股票數量，從2021年1月1日起至2030年1月1日止的十年內，將自動增加上一歷年12月31日已發行普通股總數量的百分比，或由我們的董事會決定的較少數量的普通股。根據新計劃行使ISO可發行的最大股票數量為。

根據我們的新計劃發行的股票可能是我們普通股的授權但未發行或重新收購的股票。受根據我們的新計劃授予的股票獎勵的股票，如果到期或終止而未完全行使，或以現金而不是股票支付，將不會減少根據我們的新計劃可供發行的股票數量。此外，根據我們新計劃下的股票獎勵發行的我們回購或被沒收的股票，以及我們作為股票獎勵的行使或購買價格的對價或為履行與股票獎勵相關的預扣税義務而重新獲得的股票，將可用於我們新計劃的未來授予。

行政管理。我們的董事會或其正式授權的委員會有權管理我們的新計劃。根據薪酬委員會章程的條款，我們的董事會已經授權薪酬委員會管理我們的新計劃。我們的董事會還可以授權我們的一名或多名高級管理人員(I)指定高級管理人員以外的員工接受指定的股票獎勵，以及(Ii)確定接受此類股票獎勵的普通股股票數量。根據我們新計劃的條款，管理人有權決定獎勵條款，包括獲獎者、股票獎勵的行使價或執行價(如果有)、每股股票獎勵的股票數量、普通股的公允市值、適用於獎勵的歸屬時間表以及任何歸屬加速、股票獎勵行使或結算時支付的對價形式(如果有)以及根據我們的新計劃使用的獎勵協議的條款和條件。

管理員有權根據我們的新計劃修改未完成獎勵。根據我們新計劃的條款，管理人有權對任何未完成的期權或股票獎勵重新定價，取消並重新授予任何未完成的期權或股票獎勵，以換取新的股票獎勵、現金或其他對價，或者在任何不利影響的參與者的同意下，採取根據普遍接受的會計原則被視為重新定價的任何其他行動。

對撥款的限制 非員工董事。在單個日曆期間，根據我們的新計劃或以其他方式授予的普通股的最大股票數量

本公司任何非僱員董事的年薪，連同本公司在本日曆年度內支付給該非僱員董事在本公司董事會任職的任何現金費用，總價值將不超過$ (任何此類股票獎勵的價值將基於其授予日期的財務報告公允市值)，或就首次任命或當選非僱員董事進入本公司董事會的日曆年度而言，不超過$。

企業交易。我們的新計劃規定，如果發生特定的公司交易，包括但不限於涉及我公司的合併、合併或類似交易，出售或以其他方式處置我公司的全部或幾乎所有資產或我公司和我們子公司的合併資產，或出售或處置超過50%的公司已發行股本，管理人將決定如何對待每一筆未償還股票獎勵。管理員可以：

管理員沒有義務以相同的方式對待所有股票獎勵或股票獎勵的一部分，即使是相同類型的股票獎勵。管理員可以對股票獎勵的已授予部分和未授予部分採取不同的操作。

更改控件。管理人可以在個人獎勵協議或我們與參與者之間的任何其他書面協議中規定，如果控制權發生變更(如新計劃所定義)，股票獎勵將受到額外加速歸屬和可行使性的約束。在沒有這樣的規定的情況下，股票獎勵不會出現這種加速。

修訂或終止。我們的董事會有權修改、暫停或終止我們的新計劃，前提是此類行動不會在未經參與者書面同意的情況下對任何參與者的現有權利造成實質性損害。在我們的董事會採納我們的新計劃之日起十週年之後，不能授予任何ISO。

我們的董事會於2020年7月通過了2020年股權激勵計劃或現有計劃，我們的股東於2020年7月批准了現有計劃。

股票獎勵。現有計劃規定授予期權，以購買我們普通股的股票，根據修訂後的《1986年美國國税法》(U.S.Internal Revenue Code，簡稱IRS)第422節，這些股票將有資格成為激勵性股票期權，或不符合條件的ISO，或NSO、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵和其他股票獎勵，或統稱為股票獎勵。ISO只能授予我們的員工和任何

母公司或子公司。所有其他獎勵可能授予我們的員工、非員工董事和顧問以及我們附屬公司的員工和顧問。我們已根據現有計劃授予股票期權和限制性股票獎勵。截至2020年8月1日，購買我們普通股的期權已發行，加權平均行權價為每股$，購買我們普通股的限制性股票獎勵尚未發行，根據現有計劃，我們普通股的股票仍可用於未來獎勵。

股份儲備。經若干資本調整後，根據現有計劃根據股票獎勵預留供發行的普通股總股數為3,529,412股。

如果根據現有計劃授予的股票獎勵到期或以其他方式終止，但未全數行使或以現金結算，則未根據股票獎勵獲得的普通股股票將再次可用於根據現有計劃進行後續發行。此外，現有計劃下的以下類型的普通股可用於授予現有計劃下的新股票獎勵：(1)在完全歸屬之前由我們沒收或回購的股票； (2)為支付收入或就業預扣税而扣繳的股票；或(3)用於支付股票獎勵的行使或購買價格的股票。本次發行結束後，任何原本會返回到現有計劃的股票將被添加到根據新計劃可供發行的普通股股份中。

行政管理。我們的董事會或其正式授權的委員會有權管理現有計劃。我們的董事會還可以授權我們的一名或多名高級管理人員(I)指定員工(其他高級管理人員除外)作為某些股票獎勵的接受者，以及(Ii)決定接受此類股票獎勵的普通股的股票數量。根據現有計劃的條款，計劃管理人決定獎勵對象、授予日期、要授予的股票獎勵的數量和類型以及適用的公平市場價值和股票獎勵的規定，包括其可行使期、適用於股票獎勵的歸屬時間表以及可能適用的任何回購權利。

計劃管理員有權修改未完成獎勵，包括降低任何未完成股票獎勵的行權、購買或執行價格，取消任何未完成股票獎勵以換取新股票獎勵、現金或其他對價，或採取根據普遍接受的會計原則被視為重新定價的任何其他行動，並徵得任何受到不利影響的參與者的同意。

股票期權。ISO和NSO是根據計劃管理員採用的股票期權協議授予的。計劃管理人決定股票期權的行權價格，前提是股票期權的行權價格通常不能低於我們普通股在授予日的公平市值的100%。按計劃管理員指定的費率在現有計劃背心下授予的期權。

計劃管理員決定根據現有計劃授予的股票期權期限，最長可達十年。除非期權持有人的股票期權協議條款另有規定，否則如果期權持有人與我們或我們的任何關聯公司的服務關係因殘疾、死亡或原因以外的任何原因而終止，期權持有人通常可以在服務終止後三個月內行使任何既得期權。如果適用的證券法或我們的內幕交易政策禁止在此類服務終止後行使期權，期權期限可能會延長。如果期權持有人與我們或我們的任何附屬公司的服務關係因殘疾或死亡而終止，或者期權持有人在服務終止後的一段時間內死亡，期權持有人或受益人通常可以

在殘疾情況下行使任何既得期權的期限為12個月，在死亡情況下行使期限為18個月。在因原因終止的情況下，期權通常在個人因原因終止後立即終止。在任何情況下，期權的行使不得超過其期滿。

可接受的購買股票期權時發行的普通股的對價將由計劃管理人決定，可能包括(I)現金、支票、銀行匯票、電子資金轉賬或匯票，(Ii)經紀人協助的無現金行使，(Iii)投標期權持有人以前擁有的我們普通股的股份，(Iv)如果是NSO，則淨行使期權，(V)延期付款或與期權持有人達成類似安排，以及(Vi)

獎勵股票期權的税收限制 。根據我們的所有股票計劃，在授予時確定的我們普通股相對於購股權持有人在任何日曆年內首次可行使的ISO的公允市值合計不得超過100,000美元。超過這一限制的期權或其部分通常將被視為非國有企業。ISO不得授予在授予日擁有或被視為擁有超過我們或我們任何關聯公司總總投票權10%的股票的任何人，除非(I)期權行使價至少是受授予日期權約束的股票公平市值的110%，以及(Ii)ISO的期限不超過授予日起計的五年。

激勵性股票期權限額。根據現有計劃行使ISO時，我們普通股的最大發行數量為10,588,236股。

限制性股票獎。限制性股票獎勵是根據計劃管理人通過的限制性股票獎勵協議授予的。限制性股票獎勵可作為(I)現金、支票、銀行匯票或匯票、(Ii)向我們或我們的關聯公司提供的服務或(Iii)任何其他形式的法律代價的代價而授予。根據限制性股票獎勵獲得的普通股可以(但不必)根據計劃管理人確定的歸屬時間表獲得以我們為受益人的股票回購選擇權。限制性股票獎勵只有在計劃管理員設定的條款和條件下才能轉讓。除適用獎勵協議另有規定外，未授予的限制性股票獎勵可由我們在參與者因任何原因停止連續服務時沒收或回購。

資本結構的變化。如果我們的資本結構發生特定類型的變化，如股票拆分或資本重組，將對(I)根據現有計劃為發行預留的股票類別和最大數量，(Ii)在行使ISO時可能發行的股票類別和最大數量，以及(Iii)接受流通股獎勵的股票的類別和數量以及每股價格進行適當調整。

企業交易記錄。現有計劃規定，如果發生某些特定的重大公司交易，除非我們與獎勵持有人之間的獎勵協議或其他書面協議另有規定，否則計劃管理人可根據交易的完成或完成，就每筆股票獎勵採取以下一項或多項行動：(I)安排由繼任公司承擔、延續或替代股票獎勵；(Ii)安排轉讓吾等就根據股票獎勵發行的普通股持有的任何回購或回購權利。(Iii)加速股票獎勵的全部或部分歸屬，並規定如果不在交易生效時間之前行使，則終止股票獎勵；(Iv)安排我們就股票獎勵持有的任何回購或回購權利全部或部分失效；(V)取消或安排取消股票獎勵，但在交易生效時間之前未授予或未行使的範圍內，以換取現金支付或不支付，如

管理人或(Vi)以計劃管理人確定的形式支付一筆款項，該款項等於持有者在緊接交易生效時間之前行使股票獎勵時收到的財產價值超過持有者應支付的任何行使價的超額(如果有的話)(支付延遲的程度與向我們普通股持有人支付與交易有關的對價的延遲程度相同，因為任何託管、扣留、溢價或其他意外情況都會導致延遲支付給我們普通股持有者的對價)，如果有任何意外情況發生，持有者將收到的財產價值超過持有者應支付的任何行使價(這一支付可能會被推遲到與交易有關的向我們普通股持有者支付對價的程度)計劃管理員沒有義務以相同的方式處理所有股票獎勵或其部分，並且計劃管理員可以對股票獎勵的已授予部分和未授予部分採取不同的操作。

根據現有計劃，重大的公司交易通常是完成(I)出售或以其他方式處置我們的全部或幾乎所有合併資產，(Ii)出售或以其他方式處置超過50%的已發行證券，(Iii)合併、合併或類似交易，之後我們不是倖存的公司，或(Iv)合併、合併或類似的交易，在合併、合併或類似交易之後，我們是倖存的公司，但緊接該交易之前已發行的普通股的股份被轉換或交換為其他公司

更改控件。如果控制權發生變化，根據現有計劃授予的獎勵將不會進一步加速歸屬和可行使性，儘管我們或我們的任何附屬公司與持有人之間的股票獎勵協議或其他書面協議可能會規定這種待遇。根據現有計劃，控制權的變更通常是：(I)個人或實體通過合併、合併或類似交易以外的方式收購我們50%以上的合併投票權；(Ii)完成合並、合併或類似交易後，我們的股東不再擁有幸存實體50%以上的合併投票權，或 (Iii)完成出售、租賃、獨家許可或以其他方式處置我們所有或基本上所有合併資產，但不是出售、租賃、獨家許可或其他方式處置超過50%的實體

可轉讓性。參與者一般不得根據現有計劃轉讓股票獎勵，除非通過遺囑、世襲和分配法或現有計劃另有規定。

修訂及終止。我們的董事會有權修改、暫停或終止現有計劃，但除某些例外情況外，此類行動不得損害未經參與者書面同意的任何參與者的現有權利。某些重大修改還需要我們股東的批准。除非我們的董事會盡快終止，否則現有計劃將於2030年7月1日自動終止。現有計劃暫停或終止期間，不得授予股票獎勵。本次發行結束後，我們的董事會已決定不再根據現有計劃進行任何獎勵。

我們預計我們的董事會將通過，我們的股東將在本次發行結束前批准我們的2020員工股票購買計劃(ESPP)。ESPP將在簽署此次發行的承銷協議後立即生效。 ESPP的目的是確保新員工的服務，留住現有員工的服務，並激勵這些員工為我們的成功盡最大努力。ESPP旨在符合本規範第423節所指的員工股票購買計劃。

共享保留。此次發行後，ESPP將根據授予我們員工或我們任何員工的購買權，授權發行我們普通股的股票

指定分支機構。2020 ESPP最初將為參與計劃的員工提供購買最多股我們普通股的機會。自2021年1月1日至2030年1月1日，我們預留供發行的普通股股數將在每個日曆年的1月1日自動增加(I)上一日曆年12月31日已發行的我們普通股總股數和(Ii)股數中的較小者；前提是在任何此類增持日期之前，我們的董事會可決定增加的股數將少於第(I)和(Ii)款規定的數額。如果根據ESPP授予的購買權在未行使的情況下終止，則未根據此類購買權購買的普通股股票將再次可根據ESPP發行。

行政管理。我們的董事會打算將管理ESPP的同時權力委託給我們的薪酬委員會。ESPP通過一系列發售實施，根據這些發售，符合條件的員工被授予在發售期間的指定日期購買我們普通股的購買權。根據ESPP，我們可以指定期限不超過27個月的產品，並可以在每次產品中指定較短的購買期。每一次發售將有一個或多個購買日期，在此日期將為參與發售的員工購買股我們的普通股。在某些情況下，根據ESPP進行的發售可能會被終止。

工資扣減。一般來説，我們或我們任何指定附屬公司僱用的所有正式員工，包括高管，都可以參加ESPP，並通常通過工資扣除，最高可貢獻其收入(根據ESPP的定義)的15%，用於根據ESPP購買我們的普通股。(=除非我們的董事會另有決定，否則在參與ESPP的員工的賬户中，普通股的購買價格將等於(I)我們普通股在發行的第一個交易日的公平市值的85%或(Ii)我們普通股在購買之日的公平市值的85%，兩者中的較低者。

侷限性。根據我們董事會的決定，員工在參加ESPP之前可能必須滿足以下一項或多項服務要求，包括：(I)每週通常受僱20小時以上；(Ii)每歷年通常受僱時間超過5個月；或(Iii)連續受僱於我們或我們的一家附屬公司一段時間(不超過兩年)。任何員工不得根據ESPP以超過25,000美元普通股的價格購買股票，該價格基於我們普通股在發售開始時的每股公平市價，且每年此類購買權都是未償還的。在此情況下，任何員工都不能根據ESPP購買價值超過25,000美元的普通股，這是基於發售開始時我們普通股的每股公平市值計算的。最後，沒有任何員工有資格獲得根據ESPP授予的任何購買權，條件是緊隨此類權利授予後，該員工根據守則第424(D)節以投票權或價值衡量，對我們已發行股本的5%或更多擁有投票權。

更改資本結構。如果通過股票拆分、兼併、合併、重組、資本重組、再註冊、股票分紅、現金以外財產分紅、大額非經常性現金分紅、清算分紅、股份合併、換股、公司結構變更或類似交易發生資本結構變化，董事會將對 (一)股東特別提款權預留股份數、(二)股份公積金每年可自動增加的最高股份數進行適當調整。(Iii)適用於所有已發行股份的股份數目及收購價及購買權及(Iv)根據持續發售而受購買限額限制的股份數目。

企業交易記錄。如果發生某些重大公司交易，包括(I)出售我們的全部或幾乎所有資產，(Ii)出售或處置超過50%的我們的

已發行證券，(Iii)完成合並或合併(如果我們不在交易中倖存)和(Iv)完成合並或合併(如果我們確實在交易中存在，但緊接交易前已發行的普通股股票因交易而轉換或交換為其他財產)，則根據 ESPP購買我們股票的任何當時未償還的權利可由任何倖存或收購實體(或其母公司)假定、繼續或替代。如果尚存或收購的實體(或其母公司)選擇不承擔、繼續或替代此類購買權，則參與者將在此類公司交易前10個工作日內使用累計工資繳款購買我們普通股的股票，並且此類購買權將立即終止。

修訂或終止。我們的董事會有權修改或終止我們的ESPP，條件是除在某些情況下，未經持有人同意，此類修改或終止不得對任何未完成的購買權造成實質性損害。根據適用法律或上市要求，我們將獲得股東批准對我們的ESPP進行任何修改。

本次發行結束後，我們修訂和重述的公司註冊證書將包含在特拉華州法律允許的最大程度上限制我們現任和前任董事對金錢損害的責任的條款。特拉華州法律規定，公司董事不對任何違反董事受託責任的行為承擔個人賠償責任，但以下責任除外：

這些責任限制不適用於根據聯邦證券法產生的責任，也不影響公平補救措施的可用性，例如禁令救濟或撤銷。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的公司章程( 將在本次發行結束後生效)將規定，我們必須在特拉華州法律允許的最大程度上賠償我們的董事。我們修訂和重述的章程還將規定，在滿足某些條件後，我們必須在任何訴訟或訴訟的最終處置之前預支董事產生的費用，並允許我們代表任何高級管理人員、董事、僱員或其他代理人為其以該身份採取的行動所產生的任何責任投保，無論我們是否根據特拉華州法律的規定被允許賠償他或她。我們修訂和重述的章程還將賦予董事會酌情決定權，在董事會確定適當的情況下對我們的高級管理人員和員工進行賠償。

我們已與我們的每位董事簽訂了賠償協議，並預計在本次發售結束前與我們的每位高管簽訂賠償協議。除某些例外情況外，這些協議規定對相關費用進行賠償，其中包括律師費、判決、罰款和和解金額，這些費用中的任何一個人在任何訴訟或訴訟中都會發生。我們認為，這些附例條款和賠償協議對於吸引和留住合格人員擔任董事和高管是必要的。我們還保留了慣常的董事和高級管理人員責任保險。

我們修訂和重述的註冊證書以及修訂和重述的章程中的責任限制和賠償條款可能會阻止股東以違反受託責任為由對我們的董事提起訴訟。它們還可能降低針對我們的董事和高級管理人員提起衍生品訴訟的可能性，即使訴訟如果成功，可能會讓我們和其他股東受益。此外，如果我們按照這些賠償條款的要求向董事和高級管理人員支付和解和損害賠償費用，股東的投資可能會受到不利影響。目前，沒有涉及我們的任何董事、高級管理人員或員工的未決訴訟或訴訟要求賠償，我們也不知道有任何可能導致索賠的威脅訴訟。

鑑於根據證券法產生的責任的賠償可能允許我們的董事、高管或控制我們的人員，我們已被告知，美國證券交易委員會認為，此類賠償違反證券法規定的公共政策，因此不能強制執行。

我們的董事和高管可以採用書面計劃，稱為規則10b5-1計劃，在該計劃中，他們將與經紀商簽訂合同，定期買賣我們普通股的股票。根據規則10b5-1計劃，經紀人根據董事或高級管理人員在進入計劃時建立的參數執行交易，而無需他們進一步指示。董事或高級職員可在某些情況下修訂規則10b5-1計劃，並可隨時終止計劃。我們的董事和高管在不掌握重要的非公開信息時，也可以購買或出售規則10b5-1計劃之外的額外股票，但要遵守我們內幕交易政策的條款。在本次發行日期後180天之前，如果提前終止，董事或高級管理人員與承銷商簽訂的鎖定協議將禁止出售此類計劃下的任何股票。

以下是我們自2019年9月成立以來一直參與的交易的描述，其中涉及的金額超過或將超過120,000美元，我們的任何董事、高管或超過5%的有投票權證券的持有人或他們的任何直系親屬曾經或將擁有直接或間接的重大利益，但高管薪酬中描述的薪酬安排除外。

2019年11月，我們與UT Southwest簽訂了UT Southwest協議，UT Southwest是我們5%以上股本的實益所有者。克萊爾·奧爾德里奇(Claire Aldridge)博士，我們的前董事會成員，現任德克薩斯大學西南分校負責商業化和業務發展的協理副總裁。根據UT西南協議的條款和對價，我們於2019年11月向UT西南發行了2,000,000股普通股。根據UT Southwest協議，我們對UT Southwest沒有任何未來的里程碑或特許權使用費義務。

我們還有義務根據於2020年4月開始簽訂的與UT西南協議相關的某些贊助研究協議提供研究和開發資金。截至2020年6月30日，根據這些贊助的研究協議，我們沒有向德克薩斯大學西南分校支付任何金額。有關更多信息，請參閲與德克薩斯大學西南醫學中心簽訂的商業研究、協作和許可協議。

2019年12月，我們的校長兼首席執行官兼董事會成員Session先生與皇后大學、我們的公司和他本人簽訂了一項擔保和擔保協議，根據該協議，Session先生親自擔保在我們未能為皇后大學與我們之間的研究資助協議下的義務提供資金的情況下，向我們支付應付給皇后大學的款項。

2020年1月，Session 先生借給我們本金約170萬美元，利息年利率為10%，我們授予Session先生我們某些資產的優先擔保權益，作為貸款的抵押品。我們在2020年3月和2020年7月向 Session先生償還了總計約170萬美元的款項(包括利息)，Session先生解除了對抵押品的擔保權益。

2020年3月，我們與某些投資者簽訂了優先股購買協議，其中包括持有我們5%以上股本的實益所有者和我們董事會成員的關聯公司，根據該協議，我們以每股3.00美元的收購價向該等投資者發行和出售了總計600萬股A系列可轉換優先股，總收益為1800萬美元。

根據協議，這些投資者需要在我們實現某些目標後，購買我們A系列可轉換優先股的額外股份，總額最高可達400萬股。

里程碑。此外，該等投資者有權全權酌情購買任何或全部該等額外股份，不論本公司是否達到指定的里程碑。在2020年6月和7月，這些投資者在我們實現這些里程碑之前全面行使了購買這些額外股份的選擇權，我們向這些投資者發行和出售了總計400萬股A系列可轉換優先股，收購價為每股3.00美元，總收益為1200萬美元。

下表列出了本次融資中向我們相關方發行的A系列可轉換優先股的總股數：

2020年7月，我們與某些投資者簽訂了優先股購買協議，其中包括持有超過5%股本的實益所有者、我們的董事會成員和董事會成員的附屬公司，據此，我們以每股17.00美元的收購價向該等投資者發行和出售了總計5647,048股B系列可轉換優先股，總收益為9600萬美元。融資於2020年7月和8月完成。

下表列出了在本次融資中向我們的相關方發行的B系列可轉換優先股的股份總數：

關於上述可轉換優先股的出售，我們與可轉換優先股的持有者(包括PBM TGT Holdings，LLC，Nolan Capital，LLC以及持有我們可轉換優先股股份的PBM TGT Holdings，LLC，Nolan Capital，LLC)等簽訂了經修訂並重述的投資者權利協議，經修訂並重述的投票權協議，以及經修訂並重述的包含登記權、信息權、投票權和優先購買權的經修訂和重述的優先股和共同銷售協議。除其他事項外，我們與可轉換優先股的持有者，包括PBM TGT Holdings，LLC，Nolan Capital，LLC以及與FMR，LLC有關聯的實體簽訂了可轉換優先股協議。這些協議將在本次發行結束時終止，但根據我們修訂和重述的投資者權利協議授予的註冊權除外，如本招股説明書標題為資本説明股票註冊權的章節中更全面地描述的那樣。

2020年3月，我們與PBM Capital Group，LLC或PBM服務協議簽訂了服務協議。根據PBM服務協議，PBM Capital Group，LLC提供與工資管理、人力資源、簿記、編制財務報表和納税申報表、應付和應收賬款以及其他類似功能相關的會計和其他行政管理服務，費用為每月2500美元。

我們已經與我們的某些高管簽訂了僱傭協議或聘書協議。有關我們與總裁兼首席執行官Session先生的僱傭協議的更多信息，請參閲？高管薪酬？與Session先生的僱傭協議以及終止或控制權變更後的潛在付款和福利。

我們修訂後的和重述的公司註冊證書將在本次發行結束後生效，其中將包含限制董事責任的條款，我們修訂和重述的章程將規定，我們將在特拉華州法律允許的最大程度上對我們的每位董事進行賠償。我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程也將賦予我們的董事會在董事會認為適當的情況下酌情賠償我們的高級職員和員工的自由裁量權。

此外，我們已經與我們的每位董事簽訂了賠償協議，我們預計在本次發售結束前與我們的每位高管簽訂賠償協議。有關這些協議的更多信息，請參閲高管薪酬與責任和賠償的限制事項。

在此次發行之前，我們還沒有關於批准與關聯方交易的正式政策。關於本次發行，我們採用了關聯人交易政策，該政策規定了我們識別、審查、考慮和批准或批准關聯人交易的程序，該政策將在簽署本次發行的承銷協議後立即生效。僅就我們的政策而言，關聯人交易將是我們和任何關聯人正在、曾經或將會參與的交易、安排或關係，或任何一系列類似的交易、安排或關係。

涉及金額超過12萬美元。作為僱員或董事向我們提供的服務涉及補償的交易將不在本保單的覆蓋範圍內。相關人士將是我們任何類別有表決權證券超過5%的任何高管、董事或實益擁有人，包括他們的任何直系親屬以及由該等人士擁有或控制的任何實體。

根據該政策，如果一項交易已被確認為關聯人交易，包括最初完成時不是關聯人交易的任何交易，或者在交易完成之前最初未被識別為關聯人交易的任何交易，我們的管理層必須向我們的審計委員會提交關於該關聯人交易的信息，或者，如果審計委員會的批准不合適，則向我們董事會的另一個獨立機構提交有關該關聯人交易的信息，以供審查、審議和批准或批准。演示文稿必須包括對重大事實、相關人士的直接和間接利益、交易給我們帶來的好處以及交易條款是否與提供給或來自無關第三方的條款(視具體情況而定)或一般員工提供的條款是否相當的描述。根據該政策，我們將從每位董事、高管以及(在可行的情況下)重要股東那裏收集我們認為合理必要的信息，以使我們能夠識別任何現有的或潛在的相關人士交易，並執行該政策的條款。此外，根據我們預計將在本次發行結束前採用的行為準則，我們的員工和董事有明確的責任披露任何合理預期可能導致利益衝突的交易或關係。在考慮關聯人交易時，我們的審計委員會或我們董事會的其他獨立機構將考慮相關的現有事實和情況，包括：

該政策將要求，在決定是否批准、批准或拒絕關聯人交易時，我們的審計委員會或我們董事會的其他獨立機構必須根據已知情況，考慮交易是否符合我們和我們股東的最佳利益，因為我們的審計委員會或我們的董事會其他獨立機構真誠地行使其自由裁量權。

本節中描述的所有交易都是在採用本政策之前進行的。雖然我們沒有審查和批准與相關人士的交易的書面政策，但我們的董事會歷來都會審查和批准任何董事或高級管理人員有經濟利益的交易，包括上述交易。在批准此類交易之前，有關董事或高級管理人員在協議或交易中的關係或利益的重要事實已向我們的董事會披露。我們的董事會在評估交易和確定交易是否對我們公平以及是否符合我們所有股東的最佳利益時都會考慮這些信息。

我們已經根據美國證券交易委員會的規則確定了實益所有權。根據這些規則，受益所有權包括個人或實體擁有單獨或共享投票權或投資權的任何普通股股票。適用的所有權百分比是基於我們所有可轉換優先股的轉換生效後，截至2020年的已發行普通股的股份。在計算個人或實體實益擁有的股份數量和該個人的所有權百分比時，受該個人持有的、目前可行使或將在2020年起60天內行使的期權約束的普通股股票被視為已發行股票，儘管在計算任何其他個人的所有權百分比時，這些股票不被視為已發行股票。

除非另有説明，否則所有上市股東的地址是c/o Taysha基因療法公司，郵編：75235，德州達拉斯因伍德路2280號。

除以下腳註所示外，吾等相信，根據向吾等提供的資料，除另有註明外，除另有註明外，除適用的社區財產法另有規定外，所列各股東對股東實益擁有的股份均有獨家投票權及投資權。

以下是對我們股本的描述、我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程的某些條款，這些條款都將在本次發行完成後生效，特拉華州法律的某些條款是摘要。您還應參考修訂和重述的公司證書和修訂和重述的章程，作為本招股説明書一部分的註冊説明書的證物存檔。

本次發行完成後，我們修訂和重述的公司註冊證書將授權我們發行普通股，每股面值0.00001美元，和優先股，每股面值0.00001美元，所有優先股將不指定。我們的董事會可能會不時確定優先股的權利和優惠。

截至2020年6月30日，我們有1000萬股流通股普通股，由三名登記在冊的股東持有。截至2020年6月30日，在將我們的可轉換優先股的所有流通股(包括我們在2020年6月30日之後發行或將發行的3800,000股A系列可轉換優先股和5,647,048股我們的B系列可轉換優先股)轉換為15,647,048股普通股後，將有25,647,048股普通股已發行和發行，由43名登記在冊的股東持有。

我們普通股的每位持有者有權在提交股東表決的所有事項(包括董事選舉)上為每股股份投一票。至少66人的持有者投贊成票²/₃修訂我們修訂和重述的註冊證書的某些條款，包括修訂和重述的章程、分類董事會、董事會規模、董事免職、董事責任、董事會空缺、特別會議、股東通知、書面同意和排他性論壇行動，將需要所有當時已發行的股本的投票權(作為一個單一類別投票)的百分比來修訂我們的修訂和重述的公司章程、分類董事會、董事會的規模、董事免職、董事責任、董事會空缺、特別會議、股東通知、採取書面同意和獨家論壇的行動。

根據可能適用於任何當時發行的優先股的優惠，普通股持有人有權按比例獲得董事會可能不時從合法可用資金中宣佈的股息(如果有的話)。

在我們清算、解散或清盤的情況下，普通股持有人將有權按比例分享合法可供分配給股東的淨資產，在支付我們的所有債務和其他債務並滿足給予任何當時已發行的優先股持有人的任何清算優先權之後。

普通股持有人沒有優先購買權、轉換權或認購權，也沒有適用於普通股的贖回或償債基金條款。普通股持有者的權利、優先權和特權受制於我們未來可能指定的任何系列優先股的持有者的權利，並可能受到其不利的影響。

截至2020年6月30日，沒有優先股或B系列可轉換優先股流通股，A系列可轉換優先股流通股為620萬股。我們在2020年7月發行了總計380萬股A系列可轉換優先股，在2020年7月和8月發行了5647,048股B系列可轉換優先股。本次發行結束後，所有目前已發行的可轉換優先股將轉換為總計15,647,048股普通股。

本次發行結束後，我們的董事會將有權根據我們修訂和重述的公司註冊證書，無需股東採取進一步行動，發行一個或多個系列的最多優先股，不時確定每個此類系列要包括的股的數量，確定每個完全未發行的系列的股票的權利、優先和特權及其任何資格、限制或限制，以及增加或減少任何此類系列的股票數量，但不低於

我們的董事會可能會授權發行具有投票權或轉換權的優先股，這可能會對我們普通股持有人的投票權或其他權利產生不利影響。授權我們的董事會發行優先股並確定其權利和優先股的目的是消除與股東對特定發行進行投票相關的延遲。優先股的發行在為可能的收購和其他公司目的提供靈活性的同時，可能會產生延遲、推遲或阻止我們控制權變更的效果，並可能對我們普通股的市場價格以及我們普通股持有人的投票權和其他權利產生不利影響。在董事會確定優先股附帶的具體權利之前，無法説明發行任何優先股股票對普通股持有人權利的實際影響。

截至2020年6月30日，沒有購買已發行普通股的選擇權。有關我們2020年股權激勵計劃條款的更多信息，請參閲高管薪酬股權激勵計劃。

我們，我們現有可轉換優先股的持有者和我們現有普通股的某些持有者已經簽訂了修訂和重述的投資者權利協議。本協議的註冊權條款為這些持有者提供關於他們目前持有的普通股股票的索要、搭載和形式S-3註冊權，並在轉換我們與我們的首次公開募股相關的可轉換優先股時向他們發行。這些股票在本文中統稱為可登記證券。

在本招股説明書所屬的註冊説明書生效日期後180天開始的任何時間，當時未清償的大多數可註冊證券的持有人有權要求我們提交一份涵蓋當時未清償且總髮行價超過1,000萬美元的可註冊證券的註冊説明書(扣除某些出售費用 )。這些註冊權受特定條件和限制的約束，包括承銷商(如果有)根據指定限制任何此類註冊中包含的股票數量的權利

情況。如有此要求，我們須在切實可行範圍內儘快完成登記，但無論如何不得遲於收到此要求後60天。總計股普通股將有權獲得這些需求登記權。

如果我們提議為我們自己的賬户或其他股東的賬户註冊我們的任何證券，每個可註冊證券的持有人都將有權獲得註冊通知，並有權在註冊聲明中包括他們的普通股。這些搭載註冊權受特定條件和限制的約束，包括承銷商在特定情況下限制任何此類註冊中包含的股票數量的權利。普通股的總和將有權享有這些搭便式登記權。

在我們有資格在表格S-3上提交註冊聲明後的任何時候，當時未發行的大多數可註冊證券的持有人將有權要求我們在表格S-3註冊聲明中登記該等股票。這些表格S-3註冊權受其他指定條件和限制的約束，包括扣除某些銷售費用後的預期總髮行價至少為 500萬美元。在收到這一請求後，可登記證券的持有者將各自有權參與這一登記。總計股普通股將有權獲得這些形式的S-3登記權。

除承銷折扣和佣金、股票轉讓税以及銷售股東的任何額外律師費用外，我們需要支付所有費用，包括一名代表出售股東的律師的費用和費用(總額最高為50,000美元)，這些費用與任何要求、搭車或S-3表格註冊有關。如果應大多數可登記證券持有人的請求撤回要求登記的請求，我們無需支付登記費用，除非大多數可登記證券的持有人同意放棄其一次要求登記的權利。

修訂和重述的投資者權利協議包含慣常的交叉賠償條款，根據該條款，在適用的登記聲明中出現重大錯誤陳述或遺漏的情況下，我們有義務賠償出售股東，而出售股東有義務賠償我們在登記聲明中的重大錯誤陳述或遺漏，但受某些限制的限制。

根據投資者權利協議授予的關於任何特定股東的註冊權將於 (A)我們的公司註冊證書定義的被視為清算事件結束，(B)本次發行結束三週年，以及(C)就每個股東而言，在此時間，該股東可以根據規則144或證券法下的另一類似豁免在三個月內出售其所有股份，而無需註冊。

我們受特拉華州公司法第203條的約束，該條款禁止特拉華州公司與任何感興趣的股東進行任何商業合併

自該股東成為有利害關係的股東之日起三年內，以下情況除外：

一般而言，第203條將有利害關係的股東定義為與此人的關聯公司和聯營公司一起實益擁有公司已發行有表決權股票的15%或以上的實體或個人，或在確定有利害關係的股東身份之前的三年內實益擁有該實體或個人的實體或個人。

我們修訂和重述的公司證書將在本次發行完成後生效，或我們重述的證書，將規定我們的董事會分為三個級別，交錯三年任期。在我們的每個股東年會上，只會選出一個級別的董事，其他級別的董事將持續到他們各自的三年任期的剩餘時間。由於我們的股東沒有累積投票權，持有已發行普通股多數股份的股東將能夠選舉我們所有的董事。我們重述的證書以及在本次發行完成後生效的經修訂和重述的章程，或我們重述的附則也將規定，只有在 66投票後，股東才能以正當理由罷免董事。²/₃佔我們已發行普通股的%或更多。此外，

授權的董事人數只能通過董事會決議改變，董事會的空缺和新設立的董事職位，除非法律另有要求或董事會另有決定，否則只能由當時在董事會任職的董事的多數票填補，即使不到法定人數。

根據我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程，我們的股東將沒有累積投票權。正因為如此，有權在任何董事選舉中投票的普通股過半數持有者可以選舉所有參選董事，如果他們願意這樣做的話。

我們重述的證書和重述的章程還將規定，所有股東行動必須在正式召開的股東會議上進行，並將取消股東在未經會議的情況下經書面同意採取行動的權利。我們重述的章程還將規定，只有我們的董事會主席、首席執行官或董事會根據授權董事總數的多數通過的決議，才可以召開股東特別會議。

我們重述的章程還將規定，尋求在股東大會上提出建議以提名董事候選人的股東必須及時提前書面通知，並將對股東通知的形式和內容作出具體要求。

我們的重述證書和重述章程將規定，股東除非以66票通過，否則不能修改上述許多條款。²⁄₃佔我們已發行普通股的%或更多。

如上所述，我們重述的證書將授權我們的董事會發行一個或多個系列的最多優先股，而無需股東採取進一步行動，並擁有他們指定的任何權利、優惠和特權，包括批准收購或其他控制權變更的權利。

這些規定的結合將使我們的現有股東更難更換我們的董事會，以及另一方通過更換我們的董事會來控制我們。由於我們的董事會有權保留和解僱我們的高級管理人員，這些規定也可能使現有股東或另一方更難實現管理層變動。此外，非指定優先股的授權使我們的董事會有可能發行有投票權的優先股或其他權利或優先股，這可能會阻礙任何改變我們控制權的嘗試的成功。

這些規定旨在提高我們董事會組成及其政策持續穩定的可能性，並阻止強制性收購行為和不充分的收購要約。這些條款還旨在降低我們面對敵意收購的脆弱性，並阻止可能在代理權爭奪戰中使用的某些策略。然而，這些條款可能會阻止其他人對我們的股票提出收購要約，並可能延遲我們控制權或管理層的變更。因此，這些條款還可能抑制我們股票市場價格的波動，因為實際或傳言中的收購企圖可能會導致這種波動。我們相信，這些條款的好處，包括增加了對我們與不友好或主動提出收購或重組我們公司提案的人進行談判的潛在能力的保護，超過了阻止收購提案的壞處，因為談判收購提案可能會導致條款的改進。

我們修訂和重述的公司註冊證書將規定特拉華州衡平法院將是根據特拉華州成文法或普通法以下類型的訴訟或程序的獨家論壇：

該條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟同時擁有管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書還將規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院應是解決根據證券法提出訴訟理由的任何投訴的獨家法院。

雖然特拉華州法院已經認定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在排他性法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力維護我們重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與解決其他司法管轄區的此類訴訟相關的大量額外費用，並且不能保證這些規定將由這些其他司法管轄區的法院執行

我們修訂和重述的公司註冊證書將進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出訴因的任何投訴的獨家論壇，這取決於特拉華州對此類獨家論壇條款的可執行性的最終裁決。

我們打算申請我們的普通股在納斯達克全球市場上市，交易代碼為TSHA。

在這次發行之前，我們的普通股沒有公開市場。未來我們普通股在公開市場上的銷售，或此類股票在公開市場上的可獲得性，可能會不時對當時的市場價格產生不利影響。如下所述，由於合同和法律轉售限制，本次發行後不久將只有有限數量的股票可供出售。然而，在此類限制失效後，我們的普通股在公開市場上出售，或認為這些出售可能會發生，可能會對當時的現行市場價格和我們未來籌集股本的能力產生不利影響。

根據截至2020年6月30日的已發行股票數量，在本次發行結束時，假設沒有行使承銷商購買額外股份的選擇權，普通股將是流通股，假設沒有行使已發行的期權。本次發行中出售的所有普通股將可以自由交易，不受限制或根據證券法進行進一步登記，但出售給我們附屬公司的任何股票除外，因為該術語根據證券法第144條定義。現有股東持有的普通股剩餘股份為受限證券，該術語在證券法第144條中有定義。根據證券法頒佈的第144條(br})或其他可獲得的豁免，只有在註冊或其轉售有資格獲得下文所述豁免註冊的情況下，受限制證券才可在公開市場出售。

根據下文描述的鎖定協議以及證券法第144和701條的規定，本次發行後將被視為受限證券的普通股股票將可在公開市場上出售，如下所示：

一般而言，實益擁有本公司普通股限制性股票至少六個月的非關聯公司人士，以及擁有本公司普通股限制性或非限制性股票的任何關聯公司，均有權根據證券法第144條規定的豁免註冊，無需在證券交易委員會註冊即可出售其證券。

在以下情況下，在出售時或之前三個月內的任何時間，任何未被視為我們關聯公司之一的個人均可根據規則144出售無限數量的受限證券：

任何人在出售時或在出售前三個月內的任何時候都不被視為我們的附屬公司，並且持有受限證券至少一年，包括我們的附屬公司以外的任何先前所有人的持有期，都將有權出售無限數量的受限證券，而無論我們遵守交易法定期報告的時間長短，或者我們是否遵守交易法報告的最新情況。非關聯方轉售不受規則144的銷售方式、數量限制或通知備案條款的約束。

在出售時或在出售前三個月內的任何時候，尋求出售受限證券的人將受到上述限制的約束。他們還受到額外的限制，根據這些限制，這些人將被要求遵守規則144的出售方式和通知條款，並有權在任何三個月內僅出售數量不超過以下兩項中較大者的證券：

此外，在出售時或之前三個月內的任何時間身為我們附屬公司的人員可以根據上述第144條的要求出售不受限制的證券，而無需考慮第144條的6個月持有期，該期限不適用於不受限制的證券的銷售。

證券法第701條規定，自本招股説明書發佈之日起生效，允許依據第144條轉售股票，但不遵守第144條的某些限制，包括持有期要求。我們大多數根據書面補償計劃或合同購買股票的員工、高管或董事可能有權依賴規則701的轉售條款，但所有規則701股票的持有者必須等到本招股説明書發佈日期後90天才能出售其股票。然而，幾乎所有規則701股票都受鎖定協議的約束，如下所述，以及標題為？承銷的章節中所述的鎖定協議，並在這些協議中規定的限制到期後有資格出售。

我們打算根據證券法以表格S-8的形式提交一份或多份註冊聲明，以註冊所有普通股股票，這些股票受已發行股票期權和根據我們的股權計劃發行或可發行的普通股的約束。我們期望在本次發售結束後，儘快提交根據我們的股票計劃發售的股份的註冊説明書，允許非關聯公司不受證券法的限制在公開市場轉售該等股份，並允許關聯公司在公開市場銷售，但須遵守第144條的轉售條款以及上述鎖定協議的條款到期或解除。

我們、我們的高管和董事以及在本招股説明書發佈之日已發行普通股的幾乎所有持有者已與承銷商簽訂鎖定協議。

或以其他方式同意(除某些例外情況外)，未經高盛有限責任公司事先書面同意，我們和他們不會直接或間接提供、出售、簽訂出售合同、質押、授予任何購買選擇權、進行任何賣空或以其他方式處置或對衝我們的任何普通股、購買我們普通股的任何選擇權或認股權證、或任何可轉換為、可交換或代表接受普通股權利的證券。未經Goldman Sachs&Co.LLC事先書面同意，我們和他們不會以其他方式處置或對衝我們的任何普通股、購買普通股的任何期權或認股權證、或代表接受普通股的權利的任何證券。摩根士丹利有限責任公司和傑富瑞有限責任公司，合同期限為180天，自本招股説明書發佈之日起計算。

除了上述鎖定協議中包含的限制外，我們還與我們的可轉換優先股持有人簽訂了協議，其中包含市場對峙條款，對此類證券持有人在本招股説明書發佈之日起180天內出售或以其他方式轉讓或處置任何應註冊證券的能力進行限制。

本次發行結束後，我們普通股(包括可轉換優先股轉換後可發行的普通股)的持有者或其受讓人將有權根據證券法獲得有關其可登記股票登記的特定權利，但受某些限制和鎖定協議的到期、豁免或終止的限制。根據“證券法”註冊這些股票將導致股票在註冊生效後立即根據“證券法”不受限制地自由交易。有關其他信息，請參閲資本説明股票註冊權。

下面的摘要描述了美國聯邦所得税對非美國持有者(定義見下文)的重大影響，即收購、擁有和處置在此次發行中獲得的我們的普通股。本摘要並不是對與之相關的所有潛在美國聯邦所得税後果的完整分析，也不會根據非美國持有者的特定情況來處理可能與非美國持有者相關的非美國或美國州和地方後果，也不會涉及所得税以外的美國聯邦税收後果(如贈與税和遺產税)。與下面描述的規則不同的特殊規則可能適用於根據本守則受到特殊待遇的某些非美國持有者，例如金融機構、保險公司、免税組織、證券經紀交易商和交易商、美國僑民、受控制的外國公司、被動外國投資公司、為逃避美國聯邦所得税而積累收益的公司、在美國境外組織的公司。該州的任何州和哥倫比亞特區在美國聯邦所得税方面仍被視為美國納税人，持有我們的普通股作為跨境交易一部分的人，對衝，轉換交易，合成證券或綜合投資或其他降低風險戰略的人，通過行使期權或其他方式作為補償獲得我們的普通股的人，對淨投資收入繳納替代最低税或聯邦醫療保險繳款税的人，根據第451條規定遵守特別税務會計規則的人(在適用的測試期間，直接或間接持有我們已發行普通股5%以上的人員(以下特別列出的情況除外), ？守則第897(L)(2)節定義的合格外國養老基金和實體，其所有權益由一個或多個合格外國養老基金、合夥企業和其他直通實體或安排持有，以及此類直通實體或安排的投資者。建議非美國持有者諮詢他們的税務顧問，以確定美國聯邦、州、地方和其他可能與他們相關的税收後果。此外，以下討論基於1986年修訂後的《美國國税法》(U.S.Internal Revenue Code of 1986)或該法典的規定，以及截至本文件日期的財政部條例、裁決和司法裁決，這些授權可能被廢除、撤銷或修改(可能具有追溯力)，從而導致不同於下文討論的美國聯邦所得税後果。我們沒有也不會要求美國國税局(IRS)就以下摘要中的聲明和結論做出裁決，也不能保證IRS會同意此類聲明和結論。本討論假設非美國持有者持有我們的普通股，作為守則第1221節所指的資本資產(通常，持有的財產用於投資)。

如果在美國聯邦所得税方面被視為合夥企業的實體或安排持有我們的普通股，則合夥企業(或在美國聯邦所得税方面被視為合夥企業的實體或安排)中的合夥人的税收待遇將取決於合夥人的身份、合夥企業的活動以及在合夥人級別做出的某些決定。因此，持有我們普通股的合夥企業和此類合夥企業的合夥人應該就美國聯邦所得税對他們的影響諮詢他們的税務顧問。

本討論僅供參考，不是税務建議。考慮根據此發售購買我們的普通股的人應根據其特定情況以及根據任何其他徵税管轄區的法律產生的任何後果(包括任何州、地方或非美國的税收後果)，就收購、擁有和處置我們的普通股所產生的美國聯邦收入、遺產和其他税收後果諮詢他們的税務顧問。

在本討論中，非美國持有者一詞在美國聯邦所得税中是指不是合夥企業(或其他實體或 )的普通股受益者。

對於美國聯邦所得税而言，該安排被視為合夥企業，而無論其組織地點或組建地點如何)，並且對於美國聯邦所得税而言，不屬於下列項中的任何一項：

如上文股利政策所述，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或向普通股持有者支付任何現金股息。從我們當前或累計的收益和利潤(根據美國聯邦所得税原則確定)向非美國持有者進行的普通股分配(如果有的話)通常將構成美國聯邦收入税收用途的股息。對於美國聯邦所得税而言，未被視為股息的金額將構成資本返還，並首先在非美國持有者的普通股中應用並減少其調整後的計税基礎，但不得低於零。任何超出的部分都將被視為資本利得，並將按照下文所述的方式處理，包括銷售或其他應税處置。

根據下面關於有效關聯收入的討論，支付給非美國持有人的股息將按股息總額的30%繳納美國聯邦預扣税(或適用所得税條約規定的較低税率，前提是非美國持有人提供正確簽署的IRS表格W-8BEN(個人))或W-8BEN-E(如果是實體)或其他適當的表格，以證明非美國持有者根據該所得税條約有權享受福利)。此認證必須在支付股息之前提供給我們或我們的支付代理，並且必須定期更新。對於作為實體的非美國持有人，財政部條例和相關税收條約規定了規則，以確定在確定税收條約的適用性時，股息將被視為支付給該實體還是支付給持有該實體權益的人。如果非美國持有人通過金融機構或代表該非美國持有人行事的其他代理人持有股票，則該非美國持有人將被要求向該代理人提供適當的文件。然後，非美國持有者的代理將被要求直接或通過其他中介向我們或我們的付費代理提供認證。如果根據所得税條約，非美國持有人有資格享受降低的美國聯邦預扣税税率，並且沒有及時提交所需的證明，則非美國持有人可以通過及時向美國國税局提出適當的退款申請，獲得任何超額扣繳金額的退款或抵免。非美國持有者應諮詢他們的税務顧問，瞭解他們根據任何適用的所得税條約有權享受的福利。

如果支付給非美國持有者的股息與非美國持有者在美國境內進行貿易或業務的行為有效相關(如果適用的所得税條約要求，非美國持有者在美國維持可歸因於此類股息的永久機構)，則如果正確簽署IRS表格W-8ECI，非美國持有者將免徵上述美國聯邦預扣税，聲明股息實際上與非美國持有者在美國境內進行貿易或業務有關的信息提供給我們(或者，如果股票是通過金融機構或其他代理持有的，則提供給該代理)。

一般來説，這種有效關聯的股息將按適用於美國居民的正常税率在淨收入基礎上繳納美國聯邦所得税。獲得有效關聯股息的非美國公司持有人還可能需要繳納額外的分支機構利得税，在某些情況下，該税按30%(或適用所得税條約指定的較低税率)的税率對非美國公司的有效關聯收益和利潤徵收，但需要進行某些調整。非美國持有者應就可能規定不同規則的任何適用所得税條約諮詢其税務顧問。

根據以下有關備份預扣和外國賬户的討論，非美國持有者一般不會因出售或以其他方式處置普通股而獲得的收益繳納美國聯邦所得税，除非：

一般來説，如果我們在美國房地產的權益佔我們商業資產的一半以上(按公平市值計算)，我們就是USRPHC。我們相信我們不是，也不是，也不會成為USRPHC。即使我們被視為USRPHC，一般來説，非美國持有人在處置我們普通股時實現的收益將不會繳納美國聯邦所得税，只要(I)該非美國持有人直接、間接和建設性地在較短的 (X)之前五年期間或(Y)該非美國持有人持有我們的普通股期間和(Ii)我們的普通股在較短的時間內擁有不超過5%的我們的普通股不能保證我們的普通股將繼續符合在成熟證券市場正常交易的資格。如果我們被確定為USRPHC，並且上述例外不適用，則非美國持有者將按與美國貿易或業務行為有效相關的收益方式(受適用所得税條約的規定約束)對我們普通股的處置徵税，但分行利潤税一般不適用。

以上第一個項目符號中描述的非美國持有人一般將按常規税率按淨所得額繳納美國聯邦所得税，而上述第一個項目符號中描述的非美國企業持有人可能需要按30%的税率或適用所得税條約指定的較低税率繳納額外的分支機構利得税。

上述第二個要點中描述的收益將按統一的30%税率或適用的所得税條約指定的較低税率繳納美國聯邦所得税，這些收益可能會被某些美國來源的資本損失抵消(即使非美國持有人不被視為美國居民)，前提是非美國持有人已就此類損失及時提交了美國聯邦所得税申報單。

非美國持有者應就任何可能規定不同規則的適用税收條約諮詢他們的税務顧問。

一般來説，我們必須向美國國税局報告有關我們為普通股支付的任何股息的信息(即使支付免除預扣)，包括任何此類股息的金額、收件人的姓名和地址以及預扣税款(如果有)。類似的報告將發送給向其支付任何此類股息的非美國持有者。根據税收條約或某些其他協議，美國國税局可以將其報告提供給非美國持有人居住或設立的國家的税務機關。

我們(或我們的支付代理)向非美國持有人支付的股息也可能需要美國代扣 (目前為24%)。美國預扣備份通常不適用於提供正確執行的IRS表格W-8BEN、IRS 表格的非美國持有者W-8BEN-E或美國國税局表格W-ECI(視情況而定)，或以其他方式確立豁免。儘管如上所述，如果付款人實際知道或有理由知道持有者是非豁免收件人的美國人，則可能適用備份扣繳。

美國信息報告和備份扣繳要求通常適用於由或通過任何美國或外國經紀人的美國辦事處出售我們普通股的收益，但如果非美國持有者提供正確執行的IRS表W-8BEN或IRS表，則可以避免信息報告和此類要求W-8BEN-E或以其他方式滿足建立非美國人身份的書面證據要求，或以其他方式建立豁免。通常，如果交易是通過非美國經紀人的非美國辦事處在美國境外完成的，則美國信息報告和備份扣繳要求不適用於向非美國持有人支付處置收益。但是，如果經紀人實際知道或有理由知道持有人實際上是美國人，則信息報告和備份扣繳要求可能適用於處置收益的支付。出於信息報告的目的，某些在美國擁有大量所有權或業務的經紀人通常將受到類似於美國經紀人的對待。

備用預扣不是附加税。只要及時向美國國税局提供所需信息，根據備份預扣規則預扣的任何金額都可以從受備份預扣的人員的納税義務中扣除。

守則第1471至1474條(通常稱為FATCA)對某些付款徵收30%的美國聯邦預扣税，包括支付的股息，以及(受下文討論的擬議財政部法規的約束)處置、我們的普通股支付給非美國金融機構(如適用規則明確定義的 )，除非該機構與美國政府達成協議，扣繳某些款項，並收集有關該機構的美國賬户持有人(包括該機構的某些股權持有人，以及具有美國所有者的某些外國實體的某些賬户持有人)的大量信息，並向美國税務機關提供有關該機構美國賬户持有人的大量信息。FATCA通常還對某些付款徵收30%的美國聯邦預扣税，包括支付的股息，以及(符合下文討論的擬議的財政部法規)將我們的普通股出售給非美國實體的總收益，除非該實體向扣繳義務人提供其沒有任何直接或間接美國主要所有者的證明，或提供有關該實體的主要直接或間接美國所有者的信息。美國與適用的外國之間的政府間協定可以修改這些要求。如果非美國金融機構或非金融非美國實體有資格獲得規則豁免，上述預扣税將不適用。

上述預扣條款目前適用於股息的支付，並在符合下文所述的擬議的財政部條例的情況下，適用於出售或以其他方式處置普通股的毛收入的支付。

美國財政部發佈了擬議的財政部法規，如果以目前的形式最終敲定，將取消適用於出售我們普通股的毛收入的30%的美國聯邦預扣税。在此類擬議的財政部法規的序言中，美國財政部表示，納税人，包括扣繳義務人，通常可以依賴擬議的財政部法規，直到最終的財政部法規發佈。鼓勵非美國持有者就FATCA對他們在我們普通股的投資可能產生的影響諮詢他們的税務顧問。

每位潛在投資者應諮詢其税務顧問，瞭解購買、持有和處置我們普通股的税務後果，包括最近或擬議的適用法律變更的後果。

本公司與下列承銷商已就本次發行的股票達成承銷協議。在符合某些條件的情況下，各承銷商已各自同意購買下表所示數量的股票。高盛公司(Goldman Sachs&Co.LLC)、摩根士丹利公司(Morgan Stanley&Co.LLC)和傑富瑞公司(Jefferies LLC)是承銷商的代表。

承銷商承諾認購併支付以下期權涵蓋的股以外的所有要約股票(如果有)，除非行使該期權。承銷協議還規定，如果承銷商違約，非違約承銷商的購買承諾也可以增加或終止發行。

承銷商有權向我們額外購買最多股，以彌補承銷商出售的股票數量超過上表所列總數。他們可以執行該選項30天。如果根據此選擇權購買任何股票，承銷商將按上表所列的大致相同比例分別購買股票。

下表顯示了我們支付給承銷商的每股和總承保折扣和佣金。這些金額顯示假設沒有行使和完全行使承銷商從我們手中購買最多額外股份的選擇權。

承銷商向公眾出售的股票最初將按本招股説明書封面上的首次公開募股(IPO)價格發行。承銷商出售給證券交易商的任何股票都可以在首次公開發行價格(br})的基礎上以每股最高$的折讓出售。股票首次發行後，代表人可以變更發行價和其他出售條件。承銷商的股票發售以收到和接受為準，並受承銷商有權全部或部分拒絕任何訂單的約束。在美國境外出售的股票可以由承銷商的關聯公司進行。

電子格式的招股説明書可能會在參與發行的一個或多個承銷商或銷售集團成員(如果有)的網站上提供。承銷商可能同意向承銷商和出售集團成員分配一定數量的股票，以出售給其在線經紀賬户持有人。互聯網分銷將由代表分配給承銷商和銷售組成員，這些承銷商和銷售組成員可在與其他分配相同的基礎上進行互聯網分銷。

除某些例外情況外，我們和我們的高級管理人員、董事、以及我們幾乎所有可轉換為或可交換為我們普通股的普通股和證券的持有人已同意或將與承銷商達成協議，不處置或對衝我們或他們的任何普通股或證券。

自本招股説明書發佈之日起至本招股説明書發佈後180天止的期間內，除代表事先書面同意外，可轉換為普通股或可交換為普通股。有關某些轉讓限制的討論，請參閲有資格未來出售的股票。

但在上述第(I)、(Ii)、(Iii)、(Iv)及(Vii)條的情況下，在限制期內，無須根據交易法第16條申報持有人股份實益擁有權的減少，或須自願作出申報。

此外，持有者可以根據《交易法》規則10b5-1制定轉讓持有者股票的交易計劃，前提是該計劃不規定在限售期內進行任何普通股轉讓，並且在限售期內不得根據交易法或任何其他公開申報或披露該交易計劃。

在此次發行之前，這些股票還沒有公開市場。首次公開募股價格將在我們和代表之間協商。在確定股票首次公開募股價格時，除了當前的市場狀況外，還將考慮我們的歷史表現、對我們的業務潛力和盈利前景的估計、對我們管理層的評估，以及與相關業務公司的市場估值相關的上述因素的考慮。

我們打算申請將我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代碼為TSHA？

與本次發行相關的，承銷商可以在公開市場上買賣本公司普通股。這些交易可能包括賣空、穩定交易和買入，以回補賣空創建的頭寸。賣空涉及承銷商出售的股票數量超過其在發行中所需購買的數量，空頭頭寸代表未被後續購買覆蓋的此類出售的金額。有蓋的A？

空頭頭寸是指不超過可行使上述承銷商選擇權的額外股票金額的空頭頭寸。承銷商可以通過行使購買額外股票的選擇權或在公開市場購買股票來回補任何已覆蓋的空頭頭寸。在確定回補空頭頭寸的股票來源時，承銷商除其他事項外，將考慮公開市場上可供購買的股票價格與根據上述期權購買額外股票的價格相比。？裸賣空是指任何空頭頭寸超過可行使上述選擇權的額外股票金額的賣空交易。承銷商必須通過在公開市場購買股票來回補任何此類赤裸裸的空頭頭寸。如果承銷商擔心定價後普通股在公開市場上的價格可能存在下行壓力，可能對購買此次發行的投資者產生不利影響，那麼建立裸空頭頭寸的可能性更大。穩定交易包括承銷商在發行完成前在公開市場上對普通股進行的各種出價或購買。

承銷商也可以實施懲罰性投標。這種情況發生在特定承銷商向承銷商償還其收到的承銷折扣的一部分時，因為代表在穩定或空頭回補交易中回購了由該承銷商出售的股票或為該承銷商的賬户回購了股票。

回補空頭和穩定交易的買入，以及承銷商為自己的賬户進行的其他買入，可能具有防止或延緩我們普通股市場價格下跌的效果，與實施懲罰性出價一起，可能會穩定、維持或以其他方式影響普通股的市場價格。因此，普通股的價格可能會高於公開市場上可能存在的價格。承銷商不需要參與這些活動，並且可以隨時結束這些活動中的任何一項。這些交易可能在納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)進行，非處方藥不管是不是市場。

我們估計，不包括承銷折扣和佣金，我們在此次發行總費用中的份額約為百萬美元。我們已同意賠償保險人的某些費用，金額最高可達美元。

我們已同意賠償幾家承銷商的某些責任，包括1933年證券法規定的責任。

承銷商及其附屬公司是從事各種活動的全方位服務金融機構，可能包括銷售和交易、商業和投資銀行、諮詢、投資管理、投資研究、本金投資、對衝、做市、經紀和其他金融和非金融活動和服務。某些承銷商及其各自的關聯公司已經並可能在未來向發行人以及與發行人有關係的個人和實體提供各種此類服務，這些服務已收取或將收取慣例手續費和開支。

在各項業務活動的正常過程中，承銷商及其關聯公司、高級管理人員、董事和員工可以為自己的賬户和客户的賬户購買、出售或持有各種投資和交易活躍的證券、衍生品、貸款、商品、貨幣、信用違約互換(CDS)和其他金融工具，此類投資和交易活動可能涉及或涉及發行人的資產、證券和/或工具(直接作為擔保其他義務或其他擔保)和/或個人和實體的資產、證券和/或工具。承銷商及其各自的關聯公司也可以就該等資產、證券或工具傳達獨立的投資建議、市場色彩或交易理念和/或發表或表達獨立的研究觀點，並可隨時

持有或建議客户購買此類資產、證券和工具的多頭和/或空頭頭寸。

Chardan Capital Markets的某些附屬公司LLC在我們的A系列可轉換優先股融資中購買了333,333股A系列可轉換優先股。A系列可轉換優先股的這些股票將在本次發行完成之前立即轉換為333,333股普通股。

除美國外，我們或承銷商尚未採取任何行動，允許本招股説明書提供的證券在任何需要為此採取行動的司法管轄區公開發行。本招股説明書提供的證券不得直接或間接地在任何司法管轄區進行發售或出售，也不得在任何司法管轄區分發或發佈與發售或出售任何此類證券有關的任何其他發售材料或廣告，除非在符合該司法管轄區適用規則和規定的情況下。建議持有本招股説明書的人告知自己，並遵守與本招股説明書的發行和分發相關的任何限制。本招股説明書不構成在任何司法管轄區出售或邀請購買本招股説明書提供的任何證券的要約或要約，在任何司法管轄區，此類要約或要約都是非法的。

對於歐洲經濟區的每個成員國和聯合王國，或每個相關國家，在根據招股説明書向公眾發佈招股説明書之前，沒有或將根據招股説明書在該相關國家向公眾發行普通股，該招股説明書已由該相關國家的主管當局批准，或在適當的情況下，在另一個相關國家批准並通知該相關國家的主管當局，所有這些都符合招股説明書條例的規定)。但可根據招股説明書規定的下列豁免，在有關州的任何時間向公眾發出股票要約：

惟該等股份要約不得要求吾等或任何代表根據招股章程規例第3條刊登招股章程或根據招股章程規例第23條補充招股章程，而每名初步收購任何股份或獲提出任何要約的人士將被視為已代表、確認及同意每名代表及吾等其為招股章程規例所界定的合資格投資者。

在招股説明書第5條所用術語向金融中介機構要約的情況下，每個此類金融中介機構將被視為已陳述、承認並同意其在要約中收購的股份不是以非酌情方式收購的，也不是為了要約或轉售而收購的。在可能導致向公眾發出任何股票要約的情況下，除其在成員國向如此定義的合格投資者的要約或轉售以外，或在事先徵得代表同意的情況下，該等建議的要約或轉售。

就本條款而言，就任何相關國家的任何股票向公眾提供要約一詞，是指以任何形式和以任何方式充分

有關要約條款和將提供的任何股票的信息，以使投資者能夠決定購買或認購任何股票，以及招股説明書法規意味着法規(EU)2017/1129。

根據 National Instrument 45-106招股説明書豁免或證券法(安大略省)第73.3(1)款的定義，證券只能在加拿大出售給作為本金購買或被視為正在購買的購買者，並且是被允許的客户，如National Instrument 31-103註冊要求、豁免和持續註冊義務所定義。證券的任何轉售都必須按照豁免表格進行，或者在不受適用證券法招股説明書要求的交易中進行。

如果本招股説明書 (包括對其的任何修訂)包含失實陳述，加拿大某些省或地區的證券法可向買方提供撤銷或損害賠償，前提是買方在買方所在省或地區的證券法規定的期限內行使撤銷或損害賠償。買方應參考買方所在省份或地區的證券法規中有關這些權利的任何適用條款，或諮詢法律顧問。

根據National Instrument 33-105承銷衝突(NI 33-105)第3A.3節的規定，承銷商無需遵守NI 33-105關於與本次發行相關的承銷商利益衝突的披露要求。

除(I)在不構成“公司(清盤及雜項規定)條例”(第章)所指的向公眾提出要約的情況下，該等股份不得以任何文件在香港發售或出售。香港法例第32條)，或“公司(清盤及雜項規定)條例”，或不構成“證券及期貨條例”(第章)所指的向公眾發出邀請。證券及期貨條例“，或(Ii)”證券及期貨條例“及根據該條例訂立的任何規則所界定的專業投資者，或(Iii)在其他不會導致該文件成為”公司(清盤及雜項條文)條例“所界定的招股章程的情況下，以及(Ii)不得為發行的目的而發出或由任何人管有與該等股份有關的廣告、邀請或文件的情況下(在此情況下)，或(Ii)向”證券及期貨條例“及根據該條例訂立的任何規則所界定的專業投資者發出招股章程，或(Iii)在其他不會導致該文件成為”公司(清盤及雜項條文)條例“所界定的招股章程的情況下，向任何人士發出或持有與該等股份有關的廣告、邀請或文件。或其內容相當可能會被香港公眾查閲或閲讀(香港證券法允許的除外)，但僅出售給或擬出售給香港以外的人士或僅出售給香港的專業投資者(定義見“證券及期貨條例”及根據該條例制定的任何規則)的股份除外。

本招股説明書尚未在新加坡金融管理局註冊為招股説明書。因此，本招股説明書以及與股份的要約或出售、認購或購買邀請有關的任何其他文件或材料不得分發或分發，也不得直接或間接向新加坡境內的人士提供或出售股份，或將其作為認購或購買邀請的標的，但下列情況除外：(I)向機構投資者(根據新加坡第289章證券及期貨法第4A條或新加坡國家外匯管理局第274條的定義)認購或購買。本招股説明書及任何其他與股份要約或出售、認購或購買邀請有關的文件或材料不得直接或間接向新加坡境內的人士分發或分發，也不得作為認購或購買邀請書的標的。 (Ii)根據SFA第275(1)條向相關人士(如SFA第275(2)條所界定)，或根據SFA第275(1A)條規定的任何人，並按照SFA第275條規定的條件，或(Iii)以其他方式根據SFA的任何其他適用條款並按照SFA的任何其他適用條款，在每種情況下均受SFA中規定的條件的約束。(Ii)根據SFA第275(2)條的定義，或根據SFA第275(1A)條規定的條件，或(Iii)以其他方式根據SFA的任何其他適用條款並根據SFA中規定的條件，向相關人士(如SFA第275(2)條所界定)提供。

如果股份是由相關人士根據SFA第275條認購或購買的，而該人是一家公司(其唯一業務是持有投資，且其全部股本由一個或多個個人擁有，每個人都是認可投資者)(該公司不是經認可的投資者(見SFA第4A條的定義))，該公司的證券(如SFA第239(1)條所界定)在該公司根據SFA第275條收購股份後6個月內不得轉讓，但以下情況除外：(I)根據SFA第274條向機構投資者或向相關人士(如SFA第275(2)條所界定)；(Ii)如轉讓是因根據SFA第275(1A)條對該法團的證券提出要約而產生的，(Iii)(Iv)如轉讓屬法律實施，(V)如“證券及期貨條例”第276(7)條所指定，或(Vi)如新加坡“2005年證券及期貨(投資要約)(股份及債券)規例”第32條或第32條所指定。

如果股票是由相關人士根據國家外匯管理局第275條認購或購買的，而該相關人士是一個信託(受託人不是認可投資者(根據國家外匯管理局第4A條的定義))，而該信託的唯一目的是持有投資，並且該信託的每個受益人都是認可投資者，該信託的受益人權利和利益(無論如何描述)在該信託根據SFA第275條獲得股份後6個月內不得轉讓，但以下情況除外：(I)根據SFA第274條向機構投資者或向相關人士(如SFA第275(2)條所定義)轉讓；(Ii)如該項轉讓是根據一項要約產生的，而該項權利或權益是以每宗交易不少於$200,000新加坡元(或其等值的外幣)的代價取得的(不論該款額是以現金、證券交換或其他資產支付)，(Iii)在沒有或將不會就該項轉讓作出代價的情況下，(Iv)如該項轉讓是因法律的實施而進行的，(V)如國家外匯管理局第276(7)條所規定的，或(V)根據國家外匯管理局第276(7)條的規定，或(V)根據《國家外匯管理局》第276(7)條的規定，(V)(V)根據《國家外匯管理局》第276(7)條的規定，(V)

這些證券沒有也不會根據日本《金融工具和交易法》(1948年第25號法案，經修訂)、或FIEA註冊。不得直接或間接在日本或為任何日本居民(包括任何在日本居住的個人或根據日本法律成立的任何公司或其他實體)或為其利益而直接或間接向任何日本居民或任何日本居民提供或出售證券或向任何日本居民或為其利益而直接或間接再發售或轉售證券，除非豁免了FIEA的註冊要求，並以其他方式遵守日本任何相關的法律和法規。

在此提供的普通股的有效性將由紐約Cooley LLP為我們傳遞。某些法律問題將由馬薩諸塞州波士頓的Goodwin Procter LLP 轉交給承銷商。截至本招股説明書發佈之日，由Cooley LLP現任和前任合夥人和合夥人組成的實體GC&H Investments，LLC在轉換後的基礎上實益持有我們總計26,469股普通股。

本招股説明書中包括的截至2019年12月31日以及2019年9月20日(成立之日)至2019年12月31日期間的財務報表已由德勤會計師事務所(Deloitte&Touche LLP)審計，德勤會計師事務所是一家獨立的註冊會計師事務所，其報告中闡述了這一點。這類財務報表是根據該公司作為會計和審計專家提供的報告而列入的。

我們已根據證券法向證券交易委員會提交了關於本招股説明書提供的普通股的S-1表格登記聲明。本招股説明書是註冊説明書的一部分，並不包含註冊説明書及其證物中的所有信息。有關本公司和本招股説明書提供的普通股的更多信息，請參閲註冊説明書及其附件。本招股説明書中包含的有關任何合同或任何其他文件內容的聲明不一定完整，在每種情況下，我們都請您參考作為註冊聲明證物存檔的合同或其他文件的副本。這些陳述中的每一項都受本參考文獻的所有方面的限制。

你可以在互聯網上閲讀我們的證券交易委員會的文件，包括註冊聲明，網址是美國證券交易委員會的網站：Www.sec.gov。本次發行完成後，我們將遵守交易所法案的信息報告要求，我們將向證券交易委員會提交報告、委託書和其他信息。這些報告、委託書和其他信息將在Www.sec.gov.

我們還維護着一個網站，網址是Www.tayshagtx.com，在這些材料以電子方式提交給SEC或提供給SEC後，您可以在合理可行的情況下儘快免費獲取這些材料。本招股説明書中包含的信息或可通過本網站訪問的信息不屬於本招股説明書的一部分，也不包含在本招股説明書中。我們將我們的網站包含在此招股説明書中僅作為非活動文本參考。

我們審計了截至2019年12月31日的Taysha Gene Treaties，Inc.(公司)所附的資產負債表、2019年9月20日(成立之日)至2019年12月31日期間的相關運營報表、股東虧損和現金流以及相關附註(統稱為財務報表)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2019年12月31日的財務狀況，以及2019年9月20日(成立之日)至2019年12月31日期間的運營結果和現金流，符合美國公認的會計原則。

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們按照PCAOB的標準和美國公認的審計標準進行審計。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。本公司不需要對其財務報告的內部控制進行審計，也沒有聘請我們進行審計。作為我們審計的一部分，我們需要了解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行程序以評估財務報表重大錯報的風險(無論是由於錯誤還是欺詐)，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上檢查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報情況。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

Taysha Gene Treatations，Inc.(The Company Or Taysha Ya)最初是根據德克薩斯州的法律於2019年9月20日成立的(《啟始》)。泰莎於2020年2月13日轉換為特拉華州的一家公司，這對公司的面值或已發行和授權的資本結構沒有任何影響。

Taysha是一家以患者為中心的基因治療公司，專注於開發和商業化基於AAV的基因療法，用於在罕見和大量患者羣體中治療中樞神經系統單基因疾病。

本公司自創始以來已出現營業虧損，預計在可預見的未來將繼續出現重大營業虧損，可能永遠不會盈利。截至2019年12月31日，公司累計虧損110萬美元。

2020年3月至7月期間，該公司完成了總計1,000萬股A系列可轉換優先股的出售，總收益為3,000萬美元。2020年7月，該公司完成了總計5623520股B系列可轉換優先股的出售，總收益約為9560萬美元。

由於出售了A系列和B系列可轉換優先股，管理層相信其現有財務資源足以在這些財務報表發佈日期至少一年後繼續經營活動。未來的資本需求將取決於許多因素，包括研發支出的時機和程度以及市場對本公司產品的接受程度。該公司將需要獲得額外的資金，以便完成臨牀研究，並將其獲得監管部門批准的任何候選產品推出和商業化。不能保證提供此類融資或以公司可接受的條款提供此類融資。

本公司的財務報表是按照美國公認的會計原則(GAAP)編制的，幷包括公平列報本公司在本報告期間的財務狀況所需的所有調整。本公司的財務報表是按照美國公認的會計原則(GAAP)編制的，其中包括公平列報本公司在本報告期間的財務狀況所需的所有調整。

新的會計聲明不時由財務會計準則委員會(FASB？)或其他準則制定機構發佈，並由公司自指定生效日期起採用。除非另有討論，否則最近發佈的尚未生效的準則的影響不會對採用後的公司財務報表產生實質性影響。根據修訂後的2012年Jumpstart Our Business Startups Act，本公司符合新興成長型公司的定義，並選擇延長遵守新的或修訂的會計準則的過渡期，這推遲了這些會計準則的採用，直到它們適用於私營公司。

按照公認會計準則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債的報告金額、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的費用金額。公司財務報表中最重要的估計和假設涉及普通股公允價值的確定、估計臨牀前製造應計費用和應計或預付研發費用，以及遞延税項資產的估值撥備。這些估計和假設基於當前事實、歷史經驗和各種其他被認為在當時情況下是合理的因素，其結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，並記錄了從其他來源難以明顯看出的費用。實際結果可能與這些估計大不相同。如果估計結果與實際結果之間存在重大差異，公司未來的經營業績將受到影響。

公司面臨生物技術行業公司常見的風險，包括但不限於公司或其競爭對手的技術創新開發、臨牀研究失敗的風險、對關鍵人員的依賴、專有技術的保護、遵守政府法規，以及從臨牀前生產過渡到產品商業化生產的能力。

該公司的候選產品需要獲得美國食品和藥物管理局(FDA)和類似外國監管機構的批准，然後才能在各自管轄範圍內進行商業銷售。不能保證任何候選產品都會獲得必要的批准。如果本公司被拒絕審批、審批延遲或本公司無法維持對任何候選產品的審批，則可能對本公司產生重大不利影響。

運營部門被確定為企業的組成部分，其獨立的離散財務信息可供首席運營決策者在做出有關資源分配和評估業績的決策時進行評估。該公司將其運營和業務管理視為一個單一的運營部門，即開發基於AAV的基因療法，用於治療罕見的中樞神經系統單基因疾病。

公司將與正在進行的股權融資直接相關的某些法律、專業、會計和其他第三方費用作為遞延發售成本，直至此類融資完成。股權融資完成後，這些成本作為股權融資產生的額外實收資本的減少計入股東虧損。如果放棄正在進行的股權融資，遞延發行成本將立即作為營業費用計入營業報表。截至2019年12月31日，與公司於2020年3月結束的A系列可轉換優先股融資相關的資產負債表上資本化了15,000美元的遞延發行成本(見附註9)。

公司與科研機構和其他公司簽訂了研發合同。這些協議通常可以取消，相關付款在發生時記錄為研發費用。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與發生的成本模式不同，並在資產負債表中作為預付或應計費用反映。該公司記錄了估計的正在進行的研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，公司會分析研究的進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。

研發成本主要包括實驗室成本和其他用品，以及獲得許可證的成本。

如果獲得許可的技術尚未達到技術可行性且未來沒有其他用途，則通過資產收購獲得技術許可所產生的成本將計入研究和開發費用。

所得税按照美國會計準則第740條入賬。所得税(？ASC 740)，使用資產和負債方法規定遞延税金。該公司確認遞延税項資產和負債是財務報表或納税申報表中已包括的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據資產及負債的財務報表與税基之間的差額(採用預期差額將轉回的年度的現行税率)、淨營業虧損(NOL？)結轉及研發税項抵免(？R&D抵免)結轉而釐定。如果根據現有證據的份量，部分或全部遞延税項資產更有可能無法變現，則會提供估值免税額。本公司已記錄全額估值津貼，以將其遞延所得税淨資產降至零。如果本公司確定其能夠在未來變現部分或全部遞延所得税資產，調整遞延所得税資產估值免税額將增加作出該決定期間的收入。

本公司根據ASC 740的規定對不確定的税務狀況進行會計處理。當存在不確定的税收頭寸時，本公司確認税收頭寸的税收優惠，只要税務機關進行審查，該優惠更有可能實現。關於税收優惠是否更有可能實現的決定是基於税收狀況的技術優勢以及現有事實和情況的考慮。截至2019年12月31日，本公司不承擔與不確定納税頭寸相關的所得税責任。公司將在所得税税費中確認與其所得税頭寸相關的任何相應利息和罰款。自“盜夢空間”以來，2019年沒有發生所得税、利息或罰款。

綜合虧損等同於隨附的營業報表中所列的淨虧損，因為本公司在報告期內沒有任何其他綜合收益或虧損。

每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以期內已發行普通股的加權平均數。每股攤薄淨虧損與每股基本淨虧損相同，因為鑑於公司自初始以來已報告2019年淨虧損，潛在攤薄證券的影響是反攤薄的。2019年期間，在任何時候都沒有潛在的稀釋證券流出。

2014年5月，FASB發佈了ASC 606，與客户簽訂合同的收入(？ASC 606)。本指南適用於與客户簽訂轉讓商品或服務合同或簽訂非金融資產轉讓合同的任何實體，除非這些合同屬於其他標準的範圍。本指南的核心原則是，實體應確認收入，以描述向客户轉讓承諾的商品或服務的金額，其金額應反映該實體預期有權獲得的對價，以換取這些商品或服務。本指南取代了現有的收入確認指南，包括大多數特定行業的指南，以及某些有關合同成本會計的指南。該公司一開始就採用ASC 606。由於本公司沒有與客户簽訂任何合同，採用本指南不會對本公司的財務報表產生任何影響。

2018年6月，FASB發佈了會計準則更新(ASU？)第2018-07號，薪酬：股票薪酬(主題718)(ASU 2018-07)。此更新旨在降低成本和複雜性，並改進向非員工(例如，服務提供商、外部法律顧問、供應商等)發放的基於股份的付款的財務報告。ASU 擴展了主題718的範圍，薪酬-股票薪酬，目前僅包括髮放給員工的基於股份的付款，還包括髮放給非員工的商品和服務的基於股份的付款。因此，向非員工和員工支付股份的會計核算將基本一致。公司一開始就採用了ASU 2018-07。採用該ASU並未對公司在初始階段的財務報表產生實質性影響。該公司將這一會計聲明應用於向德克薩斯大學系統董事會發行股票(見附註3)。

2016年2月，FASB發佈了ASU No.2016-02，租契(主題842)，經修訂，並就租賃的會計和披露提供指導。此次更新要求承租人確認與資產負債表上期限超過12個月的所有租賃(包括經營性租賃)相關的負債。此更新還要求承租人和出租人披露有關其租賃交易的關鍵信息。本指南將在2021年12月15日之後的年度報告期和2022年12月15日之後的財年內的中期內對本公司生效。該公司目前正在評估該標準對其財務報表的影響。

2019年12月，FASB發佈了ASU第2019-12號，所得税(主題740)：簡化所得税會計 (ASU 2019-12)，其目的是簡化與所得税會計有關的各個方面。ASU 2019-12刪除了ASC 740中一般原則的某些例外，還澄清和修改了現有指南，以改進一致性應用。本指南適用於會計年度以及這些會計年度內的過渡期。

2020年12月15日之後開始，允許提前採用。該公司目前正在評估該標準對其財務報表的影響。

2019年11月19日，該公司代表西南醫學中心(UT Southwest)與德克薩斯大學系統(UT System)董事會簽訂了研究、合作和許可協議(UT Southwest Agreement)。根據UT Southwest協議，UT Southwest主要負責與用於某些特定適應症的許可產品有關的臨牀前開發活動(直至啟用IND的研究)，該公司負責與許可產品相關的所有後續臨牀開發和商業化活動。德克薩斯大學西南分校將根據雙方商定的贊助研究協議進行為期兩年的臨牀前活動，該協議於2020年4月開始生效。在最初的研究階段，公司有權根據UT西南協議擴大指定適應症的範圍。

與UT Southwest協議相關，本公司獲得了UT Southwest的某些專利權項下的全球獨家免版税許可和UT Southwest的某些專有技術項下的非獨家全球免版税許可，在每種情況下，公司都可以製造、製造、使用、銷售、發售和進口許可產品用於某些特定的適應症。此外，公司在UT Southwest的某些專利和專有技術項下獲得了非獨家、全球範圍內的免版税許可，用於所有人類用途，並有權優先在某些此類專利權項下獲得獨家許可，並有權在其他專利權項下談判獨家許可。本公司必須使用商業上合理的努力來開發、獲得監管部門對至少一種許可產品的批准並將其商業化。

德克薩斯州西南大學協議將於逐個國家/地區和許可按許可銷售產品在該國家/地區對該許可產品的許可專利的最後一項有效權利要求到期時，該許可產品將基於該產品。在初步研究期限結束後，公司可以在以下日期終止協議逐個指示並獲得許可按許可銷售產品以產品為基礎，可隨時向德克薩斯大學西南分校發出書面通知。任何一方如實質性違約或另一方資不抵債，均可終止本協議。

作為根據UT Southwest協議授予許可權的部分代價，本公司向UT Southwest發行了2,000,000股普通股，或當時已發行的完全稀釋普通股的20%。作為額外的對價，如果在合格融資完成之前或完成合格融資後，UT Southwest的持股比例在完全稀釋的基礎上降至10%以下，UT Southwest有權獲得額外的股份。2020年3月，在符合此類合格融資定義的A系列可轉換優先股協議初步完成後，反稀釋功能到期，沒有增發股票。根據UT Southwest協議，除與專利維護相關的費用外，公司對UT Southwest沒有任何未來里程碑或特許權使用費義務。2019年，與UT西南協議相關的傳遞成本總計約為16,000美元。

UT Southwest希望出售的任何股票在首次公開募股(IPO)或公司控制權變更時到期，本公司還擁有優先購買權。

已發行股份的公允價值被確定為980,000美元，計入從創始到2019年12月31日期間的普通股增加、額外實收資本和相應的研發費用。獲得此許可證的成本記錄在運營説明書中的研發費用中，因為許可證與特定的臨牀前研究和開發活動相關，這些活動在未來沒有替代用途。由於許可證的收購是通過發行本公司普通股來結算的，該交易屬於ASC主題718的範圍，因為股權是用來交換貨物(許可證)的。具體地説，該公司將許可證成本記錄為基於非員工股份的付款，在授予日計算的普通股公允價值為每股0.49美元。普通股是按股權分類的。反攤薄撥備被訂立為代表與未來流動性事件相關的業績狀況，該事件被認為不可能在2019年12月31日發生，因為它被認為不在本公司的控制範圍之內。

由於公司普通股沒有公開交易市場，向UT系統發行的普通股的估值是使用與美國註冊會計師協會審計和會計實務援助系列：作為補償發行的私人持有的公司股權證券的估值一致的方法、途徑和假設進行的。公司普通股的估計公允價值是在第三方專家的協助下使用期權定價方法(OPM)確定的。根據OPM，公司使用回溯方法，使企業價值等於最初於2020年3月4日完成的A系列可轉換優先股融資交易(見附註9)確定的公司預期價值，並考慮到2020年3月4日至2019年11月19日普通股向UT系統發行日期之間可能發生的任何產生價值的事件。在得出估值時，應用了20%的市場缺乏折扣(DLOM？)。使用的DLOM是根據公司董事會當時對發生流動性事件的時間的估計得出的，並有公司高級管理層的意見。這些估計在一定程度上是基於主觀假設。

2019年12月下旬，該公司與金斯頓皇后大學(Queen S University At Kingston)簽訂了一項研究資助協議(RGA？)，用於與AAV9載體生成相關的某些研究和開發活動。該公司承諾在女王勛章項下提供380萬美元的資金。該公司同意向女王勛章頒發承諾付款據此，皇后公司為製造用於資助研究活動的載體而直接支付的任何款項(只要該等金額尚未由本公司向皇后公司提供資金)將成為公司的貸款義務(附註)，利率為6%。票據項下的任何未償還金額必須在2020年6月30日或之前連同任何應計利息一起償還。如發生違約，任何未清償款項應視為由本公司總裁兼首席執行官Ra Session II作為個人擔保人立即支付(見附註5)。自“創始”起至2019年12月31日止期間，本公司並無招致任何與女王的 RGA有關的開支，截至2019年12月31日，本附註亦無任何款項到期或未償還。

Ra Session II，總裁兼首席執行官，公司董事會成員，是他本人、皇后和他之間的擔保和擔保協議的擔保人。

本公司以及在本公司未能向皇后支付其在RGA項下的義務的情況下，已親自擔保公司應支付給皇后的款項。

於2019年12月31日本公司獲授權發行10,000,000股普通股，每股面值0.00001美元。RA Session II和另外一名個人在公司於2019年9月20日成立時，分別發行了7950,000股和50,000股公司普通股(創辦人股)。截至2019年12月31日，RA Session II和另一名個人尚未向公司支付這些創建者股票的總面值，該總面值接近初始時的公允價值。發行這些創辦人股票的所有欠款已於2020年7月結清。

2019年11月19日，公司向UT系統發行了200萬股本公司普通股，以換取許可協議。股票在發行日的公允價值總計為98萬美元。

除向UT System發行與UT西南協議相關的普通股外，本公司自創始至2019年12月31日期間並無授予任何基於股權的獎勵。

本公司於2020年3月4日、 2020年7月2日和2020年7月28日對公司註冊證書進行了修訂，將授權發行的普通股股份總數增加到30,000,000股，授權發行的優先股股份總數增加到 15,647,052股，其中10,000,000股優先股被指定為A系列優先股，5,647,052股被指定為B系列優先股。

由於本公司自成立以來已發生營業虧損，並將某些項目資本化以徵收所得税，並針對其遞延税項淨資產維持全額估值津貼，因此未計提所得税撥備。該期間報告的所得税支出金額不同於將聯邦法定税率應用於税前淨虧損的金額，主要原因是估值免税額的變化。

遞延税項資產反映了NOL、税收抵免結轉以及用於財務報告的資產和負債的賬面金額與用於所得税的金額之間的臨時差異的税收影響。截至2019年12月31日，本公司最重要的遞延税項資產是為所得税目的資本化但為財務報告支出的無形成本。截至2019年12月31日，公司沒有美國聯邦和州NOL結轉。

該公司可能有權申請2019年研發活動的聯邦和州所得税抵免，但這些金額尚未確定。公司在2019年產生的任何研發抵免都將導致額外的遞延税項資產，該資產將受到全額估值津貼的限制。由於1986年修訂的《國税法》第383條和類似條款，未來所有權的變更可能會限制研發積分的使用。

本公司的初始納税年度為2019年，該年度仍開放進行所得税評估。

本公司不參與任何重大法律程序，也不知道有任何懸而未決或受到威脅的索賠。本公司可能不時受到在其正常業務活動過程中出現的各種法律程序和索賠的影響。

在正常業務過程中，公司與其員工、許可人、供應商和服務提供商簽訂包含各種賠償的合同。截至2019年12月31日，本公司在這些安排下的最大風險敞口未知。本公司預計不會確認與這些安排相關的任何重大損失。

該公司對截至2020年7月31日的後續事件進行了評估，也就是這些財務報表發佈之日。除下文及附註6所披露的事項外，並無其他後續事件需要在該等財務報表中確認或披露。

2020年1月，本公司與關聯方、其總裁兼首席執行官RA Session II簽訂了一份擔保本票，金額為167萬美元，利息為10%。本公司以本公司若干資產的優先擔保權益作為票據的擔保。在2020年3月期間，公司償還了165萬美元的票據，剩餘的餘額於2020年7月償還。因此，賽義夫解除了他對抵押品的擔保權益。

於2020年3月，本公司與PBM TGT Holdings，LLC的附屬公司PBM Capital Group，LLC(本公司A系列優先股融資的主要投資者，有權指定兩名本公司董事會成員)訂立服務協議，據此PBM Capital Group，LLC提供與薪資管理、人力資源、簿記、編制財務報表及納税申報表、應付及應收賬款有關的會計及其他行政及管理服務。此外，PBM Capital Group，LLC亦提供與薪酬管理、人力資源、簿記、編制財務報表及報税表、應付及應收賬款及應收賬款有關的會計及其他行政及管理服務。

2020年2月21日，公司與皇后簽訂了許可協議(皇后協議)，以獲得獨家永久、有版税的許可，有權在皇后的某些專利權和專有技術(包括對此類專利權和專有技術的某些改進)下通過多個層次進行再許可，以便在任何領域開發使用根據皇后協議許可的專利的一項或多項有效權利要求的產品。許可產品)，以及製造、使用、銷售、提供銷售、進出口許可產品以及以其他方式利用該等專利和技術用於某些特定適應症。為換取授予本公司的權利，本公司於2020年4月支付了300萬美元的現金，並有義務在一系列監管里程碑完成後支付總計1,000萬美元的現金，並在一系列商業里程碑完成後支付最高1,000萬美元的現金。為進一步考慮授予的權利，從本公司首次商業銷售許可產品開始，本公司還將根據許可產品的淨銷售額支付較低個位數的年賺取版税(受某些慣例的減少)，以及非許可使用費分許可收入的百分比在較低的兩位數範圍內。特許權使用費是在獲得許可的按許可銷售的產品產品和逐個國家/地區直至涵蓋該等許可產品的許可專利在該國家/地區的最後一次有效主張到期，以及該許可產品在該國家/地區的任何監管排他性到期為止。

2020年4月2日，該公司修訂了UT西南協議，增加了另一種獲得許可的產品和某些適應症，以及公司對某些患者劑量專利的優先購買權。與這項修正案相關的額外考慮沒有轉移。

2020年3月4日，該公司發行並出售了600萬股A系列可轉換優先股，價格為1800萬美元，或每股3美元。該公司還同意在達到某些確定的臨牀里程碑後，以每股相同的價格向這些投資者額外出售400萬股其A系列可轉換優先股。此外，該等投資者有權自行決定購買任何或全部該等額外股份，不論本公司是否達到指定的里程碑。2020年6月和7月，這些投資者在實現這些里程碑之前全面行使了購買這些額外股份的選擇權，本公司向這些投資者發行和出售了總計400萬股A系列可轉換優先股，收購價為每股3.00美元，總收益為1200萬美元。公司向PBM TGT Holdings，LLC發行和出售了8166,667股，向Nolan Capital，LLC發行了100萬股，這些股票由公司董事會成員控制。

2020年7月，本公司簽訂了一項購買協議(B系列購買協議)，私募最多5,647,052股B系列可轉換優先股。截至2020年7月31日，公司在7月份的多次成交中以每股17.00美元的價格出售了5623520股B系列可轉換優先股，總收益約為9560萬美元。參與B系列購買協議的大多數投資者都是新投資者。

2020年7月1日，公司董事會批准了2020年股權激勵計劃(2020 Plan)，該計劃允許向員工、董事、高級管理人員和顧問授予激勵性股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票、限制性股票單位和其他基於股票的獎勵。2020年7月1日，根據2020年計劃，批准發行3529,412股普通股。

2020年7月1日，根據2020計劃購買2,658,822股普通股的期權授予本公司的某些員工和顧問，行使價為每股0.87美元，通常預計將在 4年內授予。根據2020年7月1日的計劃，RA Session II還獲得了70.5882股限制性股票獎勵，預計將在3年內授予。

在2020年的前幾個月，新冠肺炎出現並隨後在世界範圍內傳播。世界衞生組織已宣佈新冠肺炎大流行導致聯邦、州和地方政府以及私人實體調解各種限制，包括旅行限制、公共集會限制、居家命令，以及建議和隔離可能接觸過該病毒的人。管理層目前正在評估新冠肺炎疫情對其未來計劃的影響，並得出結論，雖然病毒有合理的可能對公司的財務狀況和運營結果產生負面影響，但具體影響截至財務報表日期尚不容易確定。

到2020年(包括本次發售開始後的第25天)，所有購買、出售或交易我們普通股的交易商，無論是否參與本次發售，都可能被要求提交招股説明書。此交付要求是對交易商作為承銷商及其未售出配售或認購時交付招股説明書的義務的補充。

下表列出了除承銷折扣和佣金以外的與本註冊聲明中描述的發售相關的費用，所有費用均由我們支付。除美國證券交易委員會(SEC)註冊費、金融業監管局(FINRA)申請費和納斯達克全球市場初始上市費外，所有金額都是估計的。

我們是根據特拉華州的法律註冊成立的。特拉華州一般公司法第102條允許公司免除公司董事因違反董事的受託責任而對公司或其股東支付金錢損害賠償的個人責任，但董事違反忠實義務、未能誠信行事、從事故意不當行為或故意違法、授權支付股息或批准股票回購或獲得不正當個人利益的情況除外。

特拉華州公司法第145條規定，公司有權賠償公司的董事、高級管理人員、僱員或代理人以及應公司要求以相關身份服務的某些其他人的費用(包括律師費)、判決、罰款和在和解中支付的金額，這些費用(包括律師費)、判決、罰款和和解金額是人實際和合理地招致的，而他因此而成為或被威脅成為訴訟、訴訟或法律程序的一方，如果該人真誠地行事，並以他的方式行事，則該公司有權賠償該人的費用(包括律師費)、判決、罰款和在和解中支付的金額。在任何刑事訴訟或法律程序中，沒有合理因由相信其行為是違法的，但在由法團或根據法團的權利提起的訴訟中，不得就該人被判決對法團負有法律責任的任何申索、爭論點或事宜作出賠償，除非且僅限於衡平法院或其他判決法院裁定，儘管有責任裁決，但考慮到案件的所有情況，該人

根據特拉華州通用公司法的允許，我們修訂和重述的公司註冊證書和章程將在本次發行結束後生效，規定：(I)我們需要在特拉華州通用公司允許的最大程度上賠償我們的董事

(br}法律；(Ii)我們可以酌情按照特拉華州公司法的規定對我們的高級職員、僱員和代理人進行賠償；(Iii)在滿足某些條件後，我們必須預支我們董事因某些法律訴訟而產生的所有費用；(Iv)章程中所賦予的權利不是排他性的；以及(V)我們被授權與我們的董事、高級職員、僱員和代理人訂立賠償協議。

關於此次發行，我們預計將與我們的每一位董事和高管簽訂賠償協議，要求我們賠償他們在法律上有義務支付的費用、判決、罰款、和解和其他金額，這些費用、判決、罰款、和解和其他金額是與任何訴訟(無論是實際訴訟還是威脅訴訟)有關的，因為該人是或曾經是我們或我們的任何附屬公司的董事或高管，只要該人是或曾經是我們或我們的任何附屬公司的董事或高管，則該人就有法律義務支付的費用、判決、罰款、和解和其他金額(包括衍生品訴訟 )，我們預計會與我們的每一位董事和高管簽訂賠償協議，要求我們賠償他們在法律上有義務支付的費用、判決、罰款、和解和其他金額。我們的最大利益。賠償協議還將規定在根據該協議提出賠償要求的情況下適用的某些程序。我們打算在本次發售完成之前與我們的高管簽訂類似的賠償協議。目前，沒有任何訴訟或程序懸而未決，涉及我們的任何董事或高級管理人員要求賠償，我們也不知道有任何可能導致賠償要求的威脅訴訟。

我們維持董事和高級管理人員責任保險單。該保單為董事和高級管理人員以董事和高級管理人員的身份因某些不法行為而造成的未賠償損失投保，並賠償我們依法向董事和高級管理人員賠償的損失。這份保險單包含各種免責條款。

此外，作為本註冊聲明附件1.1提交的承銷協議規定我們的承銷商以及我們的高級管理人員和董事對根據證券法產生的某些責任或其他責任進行賠償。我們與某些投資者簽訂的修訂和重述的投資者權利協議還規定了與代表這些投資者註冊我們的普通股相關的交叉賠償。

以下列表列出了本公司自成立以來至招股説明書發佈之日為止出售的所有未註冊證券的相關信息，構成本註冊聲明的一部分。

2019年9月，我們向兩名認可投資者發行了總計800萬股普通股，收購價為每股0.00001美元，總對價為80美元。

2019年11月，我們向一位投資者發行了2,000,000股普通股，作為簽訂研究、合作和許可協議的對價。

2020年3月，我們以每股3.00 美元的收購價向9名投資者發行了總計600萬股A系列可轉換優先股，總對價為1800萬美元。

2020年6月，我們以每股3.00美元的收購價向六名投資者發行了總計20萬股A系列可轉換優先股，總對價為60萬美元。

2020年7月，我們以每股3.00美元的收購價向三名投資者發行了總計380萬股A系列可轉換優先股，總對價為1140萬美元。

2020年7月和8月，我們以每股17.00美元的收購價向32名投資者發行或將發行總計5647,048股B系列可轉換優先股，總對價為9600萬美元。

從2019年9月20日(我們成立之日)到本註冊聲明之日，我們根據我們的2020股權激勵計劃向我們的員工和顧問授予了以每股0.87美元的行使價購買總計2,658,822股普通股的選擇權。其中，沒有在行使期權時發行股票，也沒有期權被取消。在同一時期，我們還根據我們的2020年股權激勵計劃，對705882股普通股授予了限制性股票獎勵。

上述交易均不涉及任何承銷商、承銷折扣或佣金或任何公開發行。除非上文另有説明，否則我們認為這些交易根據證券法第4(A)(2)節(以及根據證券法頒佈的法規D或法規S)或根據證券法第3(B)節頒佈的第701條作為發行人不涉及任何公開發行的交易或根據第701條規定的與補償相關的福利計劃和合同進行的交易，而免於根據證券法第4(A)(2)條或第701條頒佈的規則701註冊。在每筆交易中，證券的接受者表示其收購證券的意圖僅用於投資，而不是為了與其任何分銷相關的目的或用於出售，並在這些交易中發行的股票上放置了適當的圖例。所有收件人都可以通過他們與我們的關係獲得有關我們的信息。這些證券的出售是在沒有任何一般徵集或廣告的情況下進行的。

以上未列出的時間表已被省略，因為其中要求列出的信息不適用或顯示在財務報表或附註中。

以下籤署的註冊人承諾在承銷協議指定的截止日期向承銷商提供承銷商要求的面額和登記名稱的證書，以便迅速交付給每位購買者。承銷商在此承諾在承銷協議規定的截止日期向承銷商提供按承銷商要求的面額和名稱登記的證書，以便迅速交付給每位購買者。

鑑於根據證券法產生的責任的賠償可根據前述條款允許註冊人的董事、高級管理人員和控制人員承擔，註冊人已被告知，SEC認為此類賠償違反證券法明示的公共政策，因此不可執行。如果註冊人的董事、高級人員或控制人就正在註冊的證券提出賠償要求(註冊人的董事、高級人員或控制人為成功抗辯任何訴訟、訴訟或法律程序而招致或支付的費用除外)，除非註冊人的律師認為該問題已通過控制先例解決，否則註冊人將向具有適當管轄權的法院提交是否通過

根據1933年證券法的要求，註冊人已於2020年的這一天在得克薩斯州達拉斯市正式授權的簽名人代表註冊人簽署本註冊聲明。

通過這些陳述，我知道在下面簽名的每個人構成並任命RA 第二次會議和，以及他們每個人作為他或她真正合法的代理人、代理人和事實上的律師，完全有權替代和替代他或她，以任何和所有身份，以他或她的名義、地點和替代，(I)採取行動，簽署並向美國證券交易委員會(SEC)提交對本註冊聲明及其所有附表和證物的任何和所有修訂(包括生效後的修訂)，以及根據經修訂的1933年《證券法》第462(B)條提交的任何隨後的註冊聲明，以及其中的所有附表和證物，(Ii)採取行動，簽署和提交任何後續的註冊聲明，並將其提交給美國證券交易委員會(SEC)，根據經修訂的《1933年證券法》第462(B)條提交的本註冊聲明及其所有附表和證物，(Ii)採取行動、簽署和提交。(Iii)根據經修訂的1933年證券法(br})根據第462(B)條提交的任何招股説明書或任何此類修訂或任何後續註冊説明書，採取行動並提交任何補充文件；以及(Iv)採取一切必要或適當的行動，盡其可能或可能親自採取的一切意圖和目的，在此批准、批准和確認所有；(Iv)採取一切必要或適當的行動，盡其可能或可能親自採取行動，在此批准、批准和確認以下所有事項：；(Iv)採取一切必要或適當的行動，盡其可能或可能親自採取行動，在此批准、批准和確認所有事實律師或其任何代替者可合法地作出或安排作出該等事情。

根據1933年證券法的要求，本註冊聲明已由下列人員以指定日期以身份簽署。



擬註冊的各類證券的名稱	建議極大值集料發行價(1)	數量註冊費用(2)
普通股，每股面值0.00001美元	$	$


假設每股首次公開發行(IPO)價格		$
截至2020年6月30日的每股有形賬面淨值(虧損)	$
可歸因於上述預計交易的每股有形賬面淨值(虧損)預計增加

截至2020年6月30日的預計每股有形賬面淨值
預計增加，調整後每股有形賬面淨值可歸因於新投資者參與此次發行

預計本次發行後調整後每股有形賬面淨值
對參與本次發行的新投資者每股攤薄		$


名字	系列A 敞篷車擇優庫存(#)		集料購貨價格($)
PBM TGT Holdings，LLC(1)		8,166,667		24,500,001.00
諾蘭資本有限責任公司(Nolan Capital，LLC)(2)		1,000,000		3,000,000.00


名字	B系列敞篷車擇優庫存(#)		集料購貨價格($)
與FMR，LLC有關聯的實體(1)		1,705,882		28,999,994.00
PBM Capital Group，LLC(2)		117,647		1,999,999.00
Sukumar Nagendran醫學博士		17,647		299,999.00
蘇亞什·普拉薩德(Suyash Prasad)，M.B.B.S.，F.P.M.		3,529		59,993.00
諾蘭資本有限責任公司(Nolan Capital，LLC)(3)		1,470		24,990.00


獨立註冊會計師事務所報告			F-2

截至2019年12月31日的資產負債表			F-3

2019年9月20日(成立之日)至2019年12月31日期間的經營報表			F-4

2019年9月20日( 成立之日)至2019年12月31日的股東虧損表			F-5

2019年9月20日(成立之日)至2019年12月31日期間的現金流量表			F-6

財務報表附註			F-7


大型加速濾波器	☐	加速文件管理器	☐
非加速文件服務器		規模較小的報告公司
		新興成長型公司


	每股	總計
首次公開發行(IPO)價格	$	$
承保折扣(1)	$	$
扣除費用前的收益捐給Taysha基因療法公司。	$	$


	頁面
招股説明書摘要		1
風險因素		14
關於前瞻性陳述的特別説明		76
市場和行業數據		78
收益的使用		79
股利政策		80
大寫		81
稀釋		84
選定的財務數據		87
管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析		89
業務		101
管理		149
高管薪酬		156
某些關係和關聯方交易		165
主要股東		169
股本説明		171
符合未來出售條件的股票		177
美國聯邦所得税對非美國持有者的重大影響		180
包銷		185
法律事務		192
專家		192
在那裏您可以找到更多信息		192
財務報表索引		F-1


	總股份數				總對價				加權的- 平均值單價分享
	數	百分比			金額	百分比			加權的- 平均值單價分享
現有股東				%	$			%	$
新投資者									$

總計			100	%	$		100	%


	自9月20日起， 2019年(成立日期) 截止到2019年12月31日			截至六個月 2020年6月30日
運營報表數據：
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
運營費用：
研發	$	987		$
一般事務和行政事務		128

總運營費用		1,115

淨損失	$	(1,115	)	$

普通股基本和稀釋後每股淨虧損	$	(0.13	)	$

加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股		8,834,951

預計每股普通股基本和攤薄淨虧損(未經審計)(1)				$

用於計算預計每股淨虧損的加權平均流通股 (未經審計)(1)


	自.起十二月三十一日， 2019			自.起六月三十日， 2020
資產負債表數據：
(單位：千)
現金和現金等價物	$			$
營運資金(1)		(135	)
總資產		15
可轉換優先股
累計赤字		(1,115	)
股東赤字總額		(135	)


	期間從 2019年9月20日 (成立日期) 穿過 2019年12月31日
	(單位：千)
運營費用：
研發	$	987
一般事務和行政事務		128

總運營費用		1,115

淨損失	$	(1,115	)


名字	年齡	職位
行政主任
RA會議II。	41	總裁、首席執行官兼董事
蘇亞什·普拉薩德(Suyash Prasad)，M.B.B.S.，F.P.M.	50	首席醫療官兼研發主管
非僱員董事
肖恩·P·諾蘭	52	董事會主席
保羅·B·曼寧	64	導演
Sukumar Nagendran醫學博士	54	導演


承銷商		數量股票
高盛有限責任公司
摩根士丹利有限責任公司
傑富瑞有限責任公司
查爾丹資本市場有限責任公司

總計


	十二月三十一日， 2019
資產
流動資產：
遞延發售成本	$	15

總資產	$	15


負債和股東赤字
流動負債：
應計費用	$	150

總負債		150


承付款和或有事項--附註8
股東虧損
普通股，每股面值0.00001美元；截至2019年12月31日，授權、發行和發行的股票為1000萬股
額外實收資本		980
累計赤字		(1,115	)

股東赤字總額		(135	)

總負債和股東赤字	$	15


高盛有限責任公司	摩根士丹利	傑弗瑞

查爾丹


	在這段期間內從… 9月20日 2019年(日期開始)至十二月三十一日， 2019
運營費用：
研發	$	987
一般事務和行政事務		128

總運營費用		1,115


淨損失	$	(1,115	)


普通股基本和稀釋後每股淨虧損	$	(0.13	)

加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股		8,834,951


	普通股			其他內容實繳資本		累計赤字			總計股東回報赤字
	股票		金額	其他內容實繳資本		累計赤字			總計股東回報赤字
截至2019年9月20日(成立之日)的餘額			$	$		$			$
創辦人股票的發行		8,000,000
UT西南牌照普通股發行		2,000,000			980					980
淨損失							(1,115	)		(1,115	)

截至2019年12月31日的餘額		10,000,000	$	$	980	$	(1,115	)	$	(135	)


	在這段期間內從… 9月20日 2019年(日期開始)至十二月三十一日， 2019
經營活動的現金流
淨損失	$	(1,115	)
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整：
非現金研發許可費用		980
營業資產和負債變動情況：
應計費用		135

用於經營活動的現金淨額

用於投資活動的淨現金

用於融資活動的淨現金


現金和現金等價物淨減少
期初現金

期末現金	$


補充披露非現金融資活動：
尚未支付的延期發行成本	$	15


	從 2019年9月20日 (成立日期)至 2019年12月31日
法定聯邦所得税税率		21.0	%
更改估值免税額		(21.0	%)

所得税撥備(福利)		0.0	%


	十二月三十一日，2019
遞延税項資產：
組織成本和啟動成本	$	28
研發許可證		206

遞延所得税資產總額		234
估值免税額		(234	)

遞延税項資產，扣除免税額後的淨額	$


	金額
證券交易委員會註冊費	$	*
FINRA備案費用		*
納斯達克全球市場首次上市手續費		*
會計師費用和開支		*
律師費及開支		*
藍天費用和費用		*
轉會代理費及開支		*
印刷費和雕刻費		*
雜類		*

總費用	$	*


展品數		展品説明

1.1*		承銷協議的格式

3.1*		註冊人註冊證書的修訂和重訂(經修訂且現行有效)

3.2*		經修訂及重新修訂的註冊人附例(現行有效)

3.3*		註冊人註冊證書格式(在本次發行結束後生效)

3.4*		經修訂及重新修訂的註冊人章程表格(於本次發售結束後生效)

4.1*		由註冊人及其某些股東於2020年7月2日修訂和重新簽署的《投資者權利協議》

5.1*		對Cooley LLP的看法

10.1*		研究、合作和許可協議，由註冊人和德克薩斯大學系統董事會代表德克薩斯大學西南醫學中心簽署，日期為2019年11月19日

10.2*		由註冊人和代表德克薩斯大學西南醫學中心的德克薩斯大學系統董事會之間簽署的研究、合作和許可協議修正案，日期為2020年4月2日

10.3*		註冊人與金斯敦皇后大學之間簽訂的許可協議，日期為2020年2月21日


展品數		展品説明

10.4+*		2020年股權激勵計劃及期權授予通知和協議、行權通知、提前行權通知和限制性股票獎勵通知的格式

10.5+*		2020年股票激勵計劃及股票期權授予通知、股票期權協議、限制性股票授予通知和限制性股票獎勵協議的格式

10.6+*		2020年員工購股計劃

10.7+*		與行政人員和董事簽訂的賠償協議格式

10.8+*		註冊人和RA第二次會議之間簽訂的高管聘用協議，日期為2020年4月1日

23.1*		獨立註冊會計師事務所德勤律師事務所同意

23.2*		Cooley LLP的同意書(包括在附件5.1中)

24.1*		授權書(包括在簽名頁上)


泰莎基因療法公司
由以下人員提供：
		RA會議II
		總裁兼首席執行官


簽名	標題	日期

RA會議II	總裁、首席執行官兼董事(首席行政主任)	, 2020

	(首席財務會計官)	, 2020

肖恩·P·諾蘭	導演	, 2020

保羅·B·曼寧	導演	, 2020

Sukumar Nagendran醫學博士	導演	, 2020

目錄

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