根據2020年7月23日提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的文件。
註冊號碼333-239971
美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區,20549
生效前的第1號修正案
至
表格F-1
註冊聲明
在……下面
1933年證券法
BioNTech SE
(註冊人的確切姓名 如其章程所規定)
不適用
(註冊人姓名英文譯本)
德意志聯邦共和國 | 2836 | 98-151-1032 | ||
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) |
(主要標準工業 分類代碼編號) |
(税務局僱主 識別號碼) | ||
Ugur Sahin教授,醫學博士。 An der Goldgrube 12 D-55131 Mainz 德國 電話:+496131-9084-0 (註冊人主要執行辦公室的地址,包括郵政編碼和電話號碼,包括區號) |
BioNTech美國公司
伊利大街40號,110套房
馬薩諸塞州劍橋02139
+1 (617) 337-4701
(服務代理的名稱、地址(包括郵政編碼)和電話號碼(包括區號))
複製到:
保羅·克萊登 布萊恩·K·羅森茨韋格 馬修·T·蓋爾(Matthew T.Gehl) Covington&Burling LLP 265股 倫敦WC2R 1BH 英國 +44 20 7067 2000 |
約亨·迪塞爾霍斯特(Jochen Dieselhorst) 彼得·韋爾斯蒂根(Peter Versteegen) Freshfield Bruckhaus Deringer LLP 呼和浩特布萊辰7號 20354 漢堡 德國 +49 40 36 90 60 |
卡賈·考拉莫(Katja Kaulamo) 斯卡登,阿普斯,斯萊特 Meagher&Flom LLP TaunusTurm Taunustor 1 60310美因河畔法蘭克福 德國 +49 69 74 22 00 |
迪安娜·柯克帕特里克 牙生·克什瓦爾加 Davis Polk&Wardwell LLP 列剋星敦大道450號 紐約, 紐約10017 +1 (212) 450-4000 |
建議向公眾銷售的大概開始日期:在本註冊聲明生效日期後儘快向公眾出售 。
如果根據1933年證券法規則415 ,本表格中註冊的任何證券將以延遲或連續方式發售,請選中以下複選框。
如果根據證券法下的規則462(B)提交此表格是為了註冊發行的額外證券 ,請選中以下框,並列出同一發行的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐
如果此表格是根據證券法下的規則462(C)提交的生效後修訂,請選中以下框並列出同一產品的較早生效註冊表的 證券法註冊表編號。☐
如果此表格是根據證券法下的規則462(D)提交的生效後修訂,請選中以下框,並列出同一產品的較早生效註冊表的證券法註冊表編號 。☐
用複選標記表示註冊人是否為1933年證券法規則405中定義的新興成長型公司。
新興成長型公司
如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表,請用複選標記表示註冊人是否已 選擇不使用延長的過渡期來遵守任何新的或修訂的財務會計準則 根據證券法第7(A)(2)(B)條提供。☐
新的或修訂的財務會計準則一詞是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後對其會計準則編碼 發佈的任何更新。
註冊費的計算
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每一級的標題 證券須予註冊(1) |
總額為 被註冊(2) |
擬議數 極大值 供奉 |
擬議數 極大值 發行價(2)(3) |
金額 註冊費(5) | ||||
普通股,每股無面值 |
7,505,596 | $93.00 | $698,020,428 | $90,604 | ||||
認購普通股的權利 |
| | | (4) | ||||
總計 |
| | $698,020,428 | $90,604 | ||||
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(1) | 所有普通股將由美國存托股份(ADS)代表,每股ADS代表一股 普通股。在此登記的普通股存入時可發行的美國存託憑證根據F-6表格中的單獨登記聲明進行登記(文件 第333-233898號)。 |
(2) | 包括普通股、普通股認購權和美國存託憑證認購權。 |
(3) | 根據修訂的1933年證券法或證券法下的第457(G)條,以認購價為基礎。 |
(4) | 認購權是在沒有對價的情況下發行的。根據證券法第457(G)條的規定,不需要就本協議提供的認購權支付單獨的註冊費。 |
(5) | 與本登記聲明有關的登記費為70,607美元。茲額外支付 美元19997美元。 |
註冊人 特此修改本註冊聲明的生效日期,以推遲其生效日期,直至註冊人提交進一步的修正案,明確規定本註冊聲明此後將根據修訂後的1933年證券法第8(A)條生效,或直至註冊聲明於委員會根據該第8(A)條決定的日期生效。
解釋性註釋
本註冊聲明涉及向我們的普通股股東和美國存托股份(ADS)持有者(代表我們的普通股)進行的配股發行,我們稱之為配股發行。配股發行是全球發售的一部分,全球發售將包括(I)配股發售和(Ii)確定承諾包銷發售,或 包銷發售。根據德國法律,如果一家公司從某些現有股東那裏獲得了具有約束力的、不可撤銷的協議,即不轉讓或行使將在未來配股中授予的權利,則該公司被允許在配股之前或之後嘗試 出售此類權利所代表的新股。基於不轉讓或行使吾等從若干普通股持有人(佔吾等已發行普通股(包括由美國存託憑證代表的普通股) 74.83%)取得的權利的具約束力的不可撤銷協議,吾等於本註冊書所登記的供股開始前根據另一份註冊聲明及招股説明書進行包銷發售 。
承銷產品中設定的公開價格是權利 產品的認購價。截至各自普通股記錄日期的股東和ADS持有人以及尚未同意放棄行使權利的代表我們普通股的美國存託憑證(ADS)將有機會在配股中 按認購價認購最多1,889,189股新普通股或新美國存託憑證(相當於我們已發行普通股的約0.81%)。在包銷發售中購買的美國存託憑證無權獲得在供股中認購普通股或美國存託憑證的權利。因此,本公司可於全球發售中出售最多7,389,189股普通股(包括由新美國存託憑證代表的新普通股)。
配股最多7,505,596股普通股,包括以美國存托股份為代表的普通股
我們向普通股東提供認購新普通股的權利,並通過紐約梅隆銀行、我們的託管人和ADS 權利代理向美國存托股份(ADS)持有人提供根據供股或供股認購新ADS的不可轉讓權利。若干普通 股東已不可撤銷地同意在本次發售中不轉讓或行使其購買總計5,616,407股普通股的權利,代表我們普通股的5,500,000股新美國存託憑證以承銷 公開發售或包銷發售的方式發售,價格與本次供股中發售的新普通股和新美國存託憑證相同。因此,我們預計在供股中發行最多1,889,189股新普通股,包括以美國存託憑證為代表的 股普通股。每一股新的ADS代表一股新的普通股,每股沒有面值。這些美國存託憑證在納斯達克全球精選市場上市,代碼是BNTX。2020年7月22日,納斯達克全球精選市場上美國存託憑證的最新報告售價為104.12美元/ADS。我們的普通股沒有在任何國家的證券市場或交易所上市。
向美國存託憑證持有人提供
美國存託憑證持有者將 在下午5:00收到每一個已登記ADS的ADS版權。(紐約市時間)2020年7月24日。31 ADS權利持有人將有權以每ADS 93美元的價格認購和購買一個新的ADS。 要認購新的美國存託憑證,ADS權利持有人必須向紐約梅隆銀行支付該認購價。部分美國存託憑證將不會發行。ADS轉播權將於上午12:01到期。(紐約時間)2020年8月14日。請參閲向美國存託憑證持有人提供的配股説明。
向普通股持有人要約
普通股持有者將在晚上11點59分之後的一分鐘內,以每股登記在冊的普通股換取一股普通股權利。(德國美因茨 時間)2020年7月29日。31股普通股將使此類權利的持有人有權認購和購買一股新普通股,認購價為每股新普通股80.32歐元,相當於每股新ADS的 美元價格,根據2020年7月22日的有效匯率換算。或者,普通股持有者可以改為支付每股新普通股93美元,這是每股新ADS的美元價格。不會發行 股零碎普通股。認購新普通股的權利將在晚上11點59分後一分鐘到期。(德國美因茨時間)2020年8月14日。請參閲向 普通股持有人提供配股的説明。
全球服務
如本招股説明書所述,供股和包銷發售是最多7,505,596股普通股(包括由美國存託憑證代表的普通股 )的單一全球發售的一部分。
投資我們的普通股和代表我們普通股的美國存託憑證涉及高度風險。請參閲本招股説明書第22頁開始的風險因素。
我們是一家新興的成長型公司,也是一家根據美國聯邦證券法定義的外國私人發行人,因此,我們有資格 降低上市公司的披露要求。有關更多信息,請參閲招股説明書摘要和作為新興成長型公司和外國私人發行商的影響。
美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和任何州證券委員會都沒有批准或不批准這些證券,也沒有確定本 招股説明書是否真實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。
配股中的普通股和美國存託憑證預計將於2020年8月27日左右交付。
經銷商經理
摩根大通 |
美國銀行證券 |
貝倫伯格 |
日期為2020年7月23日的招股説明書
目錄
關於這份招股説明書 |
i | |||
關於全球產品的信息 |
i | |||
財務資料的列報 |
i | |||
商標、服務標記和商號 |
II | |||
市場和行業數據 |
II | |||
招股説明書摘要 |
1 | |||
危險因素 |
22 | |||
有關前瞻性陳述的警示説明 |
31 | |||
收益的使用 |
33 | |||
股利政策 |
35 | |||
大寫 |
36 | |||
稀釋 |
38 | |||
選定的合併財務數據 |
40 | |||
未經審計的備考濃縮合並財務信息 |
42 | |||
生意場 |
49 | |||
主要股東 |
186 | |||
股本及公司章程説明(SATZUNG) |
189 | |||
配股説明 |
204 | |||
美國存托股份説明 |
210 | |||
有資格在未來出售的股份和美國存託憑證 |
218 | |||
徵税 |
220 | |||
配送計劃 |
233 | |||
全球發售的費用 |
237 | |||
法律事務 |
238 | |||
專家 |
238 | |||
法律程序文件的送達及法律責任的強制執行 |
238 | |||
在那裏您可以找到更多信息 |
240 | |||
以引用方式併入某些資料 |
241 |
我們、交易商經理和認購代理均未授權任何人向您提供與本招股説明書、本招股説明書的任何修訂或補充、或我們授權向您交付或提供的任何免費書面招股説明書中包含的信息不同的 信息。我們經銷商經理和 訂閲代理均不對他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性負責或提供任何其他信息。我們授予認購普通股和美國存託憑證的權利,並僅在允許要約和銷售的 司法管轄區出售普通股和美國存託憑證。本招股説明書中包含的信息僅截至本招股説明書封面上的日期為準確,無論本招股説明書的交付時間或任何普通 股票或美國存託憑證的出售情況如何。我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能自本招股説明書封面上的日期起發生變化。
對於美國以外的投資者:我們、交易商經理和認購代理均未採取任何行動,允許 在除美國以外的任何司法管轄區發行或持有或分發本招股説明書。獲得本招股説明書的美國境外人士必須通知 自己,並遵守與發行代表本公司普通股的普通股和美國存託憑證以及將本招股説明書分發到美國境外有關的任何限制。特別是,ADS權利不得 由或代表位於歐洲經濟區且不是歐盟招股説明書條例(條例(EU)2017/1129)中定義的合格投資者的任何人或歐盟合格投資者行使。通過簽署ADS 認購表,您將確認如果您或您代理的受益所有人是或位於歐洲經濟區或居住在歐洲經濟區,您就是或它是歐盟合格投資者。
本文第1頁開始的招股説明書摘要重點介紹了 本招股説明書中其他部分包含的信息,並不包含您在做出投資決策時應考慮的所有信息。在決定投資我們的普通股或美國存託憑證之前,您應仔細閲讀整個 招股説明書,包括本招股説明書中的風險因素部分和業務部分,以及風險因素、業務部分和管理層對 財務狀況和經營結果的討論和分析,以及我們的合併財務報表和相關注釋,這些報表以20-F和6-K表格的形式併入本文作為參考 。你亦應閲讀以引用方式併入註冊説明書的其他文件,而本招股説明書是註冊説明書的一部分。查看哪裏可以找到更多信息。
關於這份招股説明書
除非另有説明或上下文另有要求,否則本招股説明書中提及的術語BioNTech、The The Company、?We、?us?和?都是指BioNTech SE和我們的全資子公司。
關於全球服務
本招股説明書涉及向我們的普通股東和代表我們普通股的 美國存托股份(ADS)持有者進行的供股,我們稱之為供股。配股發行是全球發售的一部分,全球發售包括(I)配股發售和(Ii)確定承諾 包銷發售或包銷發售。根據德國法律,如果一家公司從某些現有股東那裏獲得了具有約束力的、不可撤銷的協議,即不轉讓或行使將在未來配股中授予的權利, 公司可以在配股之前或之後嘗試出售這些權利所代表的股份。基於不轉讓或行使吾等 普通股(佔本公司已發行普通股(包括美國存託憑證代表的普通股)74.83%)某些持有人的權利的具約束力的不可撤銷協議,吾等於 供股開始前根據另一份註冊聲明及招股説明書進行包銷發售。
在包銷發行中設定的公開價格是配股發行的認購價。於本公司普通股及代表本公司普通股的美國存託憑證的股東 及ADS持有人(截至各自記錄日期),尚未同意放棄行使其權利者,將有機會在供股中按認購價認購最多 1,889,189股新普通股或新美國存託憑證(約佔我們已發行普通股的0.81%)。在包銷發售中購買的美國存託憑證無權獲得認購配股中普通股或美國存託憑證的權利。因此,本公司於全球發售中最多可出售7,389,189股普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)。
財務資料的列報
本招股説明書包括來自我們截至2019年12月31日和2018年12月31日以及截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的經審計綜合財務報表的財務信息,這些財務信息是根據國際會計準則委員會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)編制的,這些準則在 某些重大方面與美國公認會計準則(U.S.GAAP)不同,並通過引用併入本文。它還包括來自我們截至2020年3月31日以及截至2020年和2019年3月31日的三個月的未經審計的中期簡明綜合財務報表的財務信息,這些財務信息是按照與經審計的財務報表相同的基礎編制的,並通過引用併入本文。
我們的財務信息是用歐元表示的。為了方便讀者,我們將部分財經信息翻譯成 美元。除非另有説明,否則這些換算是按照紐約聯邦儲備銀行2020年5月29日中午買入匯率1澳元至1.1107美元的匯率進行的。此類美元金額不一定代表在指定日期兑換歐元時實際購買的美元金額 。本招股説明書中提及的所有?$?表示美元,所有提及的?表示歐元,以及本招股説明書中提及的所有 提及的?k$和?k?分別指數千美元和數千歐元。?
我們對這份招股説明書中的一些數字進行了四捨五入的調整。因此,在某些 表中顯示為總計的數字可能不是其前面數字的精確算術聚合。
i
商標、服務標記和商號
BioNTech SE徽標,FixVac®, RiboMab®,核細胞因子®,MammaTyper®,偵察®和NEO-STIM本招股説明書中出現的BioNTech的其他商標或服務標誌均為公司財產。僅為方便起見,本招股説明書中提及的某些商標、服務標記、徽標和商號不含®和但此類引用並不意味着我們不會根據適用法律在最大程度上主張我們或適用許可人 對這些商標、服務標記和商號的權利。本招股説明書包含其他公司的其他商標、服務標誌和商號。據我們所知,本招股説明書中出現的所有商標、服務標誌和商號均為其各自所有者的 財產。我們不打算使用或展示其他公司的商標、服務標記、版權或商號來暗示我們與任何其他公司的關係,或暗示任何其他公司對我們的支持或贊助。
市場和行業數據
本招股説明書包含行業、市場和競爭地位數據,這些數據基於行業出版物和第三方進行的研究,以及我們自己的內部評估和研究。這些行業出版物和第三方研究一般聲明,它們包含的信息是從被認為可靠的來源獲得的,儘管它們不保證 此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些出版物和第三方研究都是可靠的,但我們沒有獨立核實從這些第三方來源獲得的市場和行業數據。 從這些來源獲得的預測和其他前瞻性信息與本招股説明書中包含的其他前瞻性陳述受到相同的限制和不確定性。這些預測和前瞻性 由於各種因素(包括風險因素中描述的因素)而受到不確定性和風險的影響。這些因素和其他因素可能會導致結果與我們的預測或估計中或獨立第三方的預測或估計中表達的結果大不相同 。雖然我們相信我們的內部研究是可靠的,我們對市場和行業的定義是適當的,但這些研究或這些定義都沒有得到任何獨立消息來源的核實。
II
招股説明書摘要
本摘要重點介紹了本招股説明書和我們在此引用的文檔中包含的精選信息 。此摘要並不包含您在做出投資決策之前應考慮的所有信息。您應該仔細閲讀整個招股説明書,特別是投資於我們的普通股和代表我們普通股的美國存託憑證(ADS)的風險,見 風險因素從第23頁開始以及我們的合併財務報表和合並財務報表的附註,以及通過引用併入本招股説明書中的其他信息 。
概述
BioNTech成立於2008年,我們深知每個癌症患者的腫瘤都是獨一無二的,為了有效應對這一挑戰,我們必須為每個患者創造個性化的治療方法。為了實現這一願景,我們結合了幾十年來在免疫學方面的開創性研究、尖端的治療平臺以及一套患者概況和生物信息學工具,以開發癌症和其他疾病的免疫療法。我們利用強大的新治療機制,利用多種生物靶點,利用每個患者免疫系統的力量,解決每個患者潛在疾病的獨特 分子特徵。我們廣泛的免疫治療技術和專業知識也使我們能夠開發治療方法來應對一系列罕見和傳染性疾病,我們最近迅速動員了這些技術,以應對新冠肺炎大流行。我們相信,我們在開發和商業化下一代免疫療法方面具有得天獨厚的優勢,有可能顯著改善患者的臨牀結果 ,並開啟個性化藥物的新時代。
我們對腫瘤學治療發展的方法是基於癌症異質性的關鍵驅動因素。癌症和免疫系統之間的相互作用是由各種宿主、腫瘤和環境因素決定的。患者間異質性的這些來源之間的複雜相互作用既影響病程,也決定了最合適的治療選擇。
1
利用我們在免疫學領域的專業知識,我們和我們的合作者已經推進了20多種候選產品的開發 管道,其中12種已經進入了13項正在進行的臨牀試驗。我們最先進的項目集中在腫瘤學上,到目前為止,我們已經治療了17種腫瘤類型的500多名患者。在我們的第一階段試驗中,我們 觀察到接受BNT111治療的90%以上的晚期黑色素瘤患者出現了單劑抗原特異性免疫反應,BNT111是我們的FixVac平臺提供的全資領先的現成免疫治療候選產品。此外,我們還觀察到接受BNT121(RO7198457(BNT122)的前身)治療的患者的單劑抗原特異性免疫反應。BNT121是我們與Genentech,Inc.或Genentech共同開發的iNeST平臺的領先個性化新抗原特異性免疫治療產品候選產品。對於這兩種候選產品,我們還觀察到在單一治療和檢查點聯合治療設置下,腫瘤體積持續減少,包括客觀反應。
我們相信,我們的技術和專業知識可廣泛應用於多個治療領域,例如傳染病和罕見的 疾病。2020年4月,我們為我們的BNT162疫苗計劃啟動了一項首個人類臨牀試驗計劃,以預防新冠肺炎,該計劃包括基於三種不同mRNA格式的四種候選疫苗變體。我們正在與輝瑞公司(Pfizer Inc.)在全球(不包括中國)以及中國上海復星醫藥(集團)有限公司(Fosun Pharma)共同開發BNT162。我們發起了BNT162計劃
2
在2020年1月下旬,為應對全球新冠肺炎大流行,並在臨牀前研究之後和啟動研究計劃後大約三個月內啟動了人體試驗 。我們快速設計和測試多種疫苗變體的能力充分利用了我們在mRNA疫苗方面的豐富經驗和我們之前在傳染病領域的臨牀前工作。
我們的候選免疫療法產品涵蓋四個不同的藥物類別:
| 信使核糖核酸治療學。我們已經開發了多種專有形式和配方的信使核糖核酸或mRNA,將遺傳信息傳遞給細胞,在細胞中它被用來表達蛋白質以達到治療效果。 |
| 細胞療法。我們正在開發一系列細胞療法,包括CAR-T細胞、基於新抗原的T細胞療法和TCR療法,在這些療法中,患者的T細胞被修飾或啟動以靶向癌症特異性抗原。 |
| 抗體。我們正在開發下一代抗體,包括雙特異性抗體,旨在針對免疫檢查點和新的癌症抗原。 |
| 小分子免疫調節劑。我們使用小分子通過誘導特定和離散的免疫調節模式來增強其他藥物類別的活性。 |
我們的方法
在腫瘤學方面,我們專注於為癌症患者提供個性化免疫治療的承諾。我們相信,我們可以通過應用以下原則來實現這一點 :
| 通過利用多種藥物類別和解決多種 互補免疫途徑來充分利用免疫系統的潛力。 |
| 擴大從癌症免疫治療中受益的患者的範圍。 |
| 通過開發和設計高效、精確和靶向特異的候選藥物(無論是現成的還是個性化的免疫療法)來提高治療成功率。 |
| 通過解決個體間差異和癌症異質性,專注於治療方法。 |
同樣,在傳染病方面,我們正在部署我們的全套技術和免疫治療知識 ,以開發針對新冠肺炎等新興傳染病的信使核糖核酸疫苗,其設計方式比傳統疫苗開發更快、更容易擴展,結構也更靈活。
3
我們以患者為中心的方法首先利用目標 識別引擎進行分析和診斷。該引擎結合了下一代測序、基因組學、生物信息學、機器學習和人工智能,以(A)識別感興趣的基因靶標,(B)表徵這些靶標的功能相關性 (即,提高針對或通過靶標的免疫反應的能力),以及(C)展示它們的可藥性。從我們成立以來,我們一直在開發將確定的目標與最佳個性化治療方法相匹配所需的新技術。我們以病人為中心的模式如下所示。
4
我們的管道
我們正在推進從我們的四個藥物類別派生的深入而廣泛的候選產品組合。
5
我們相信,我們技術的廣度使我們能夠以一種 協調的、潛在的協同作用的方式結合行動模式,以比目前現有療法更有效的方式治療癌症。例如,通過將我們的CAR-T細胞開發與我們FixVac平臺上基於 的CARVac底漆相結合,我們充分利用了產品組合中的協同效應。我們進一步相信,我們以患者為中心的方法和我們廣泛的、潛在協同的藥物平臺組合使我們處於腫瘤學向個性化免疫療法的範式轉變的前沿,並使 我們能夠潛在地解決更大比例的癌症患者,如下所示:
我們已經與七家制藥合作伙伴建立了合作關係,其中包括Genentech、賽諾菲(Sanofi)、賽諾菲(Sanofi)、Genmab A/S或Genmab、Genevant Sciences GmbH、Genevant AG、拜耳(Bayer AG)、拜耳(Pfizer Inc.)或輝瑞(Pfizer)以及上海復星製藥(集團)有限公司(Fosun Pharmtics(Group)Co.,Ltd.),以提升我們的科研開發能力並提供資金,其中大部分已此外,我們還與賓夕法尼亞大學(University Of Pennsylvania)和美因茨大學(Translationale Onkologie an der Universityätsmedizin der Johannes Gutenberg University Mainz gemeinnützige GmbH)的翻譯腫瘤學建立了研究合作關係(Translationale Onkologie an der Universityätsmedizin der Johannes Gutenberg Universityät Mainz gemeinnützige GmbH,簡稱TRON)。我們完全擁有或保留對我們所有臨牀階段項目的重大權利, 形式為在某些市場與我們的合作者分享全球利潤和共同商業化權利,或支付高額版税和里程碑費用。
我們開發、控制和優化候選產品製造的能力是核心戰略支柱和競爭優勢, 尤其適用於我們的個性化mRNA候選產品。我們在德國經營着三家經過GMP認證的製造工廠,為我們自己的流水線和外部客户生產mRNA療法和工程細胞療法。 我們在德國經營着三家獲得GMP認證的製造工廠,為我們自己的流水線和外部客户生產mRNA療法和工程細胞療法。我們在德國經營着第四家制造工廠,我們在那裏生產定製肽,以支持我們廣泛的免疫監測活動,這對我們的開發計劃至關重要。此外,我們還與西門子股份公司(Siemens AG)合作,開發高效的半自動流程,按需生產我們的個性化mRNA免疫療法。
我們的團隊由免疫學和腫瘤學領域的先驅和企業家組成,他們在新的、前瞻性的治療應用方面擁有領先的尖端技術 的經驗,以便
6
抓住新機遇。我們的每一位科學創始人都有超過25年的經驗來描述癌症的分子特徵,並發現有效的高精度免疫療法。 他們正在將這些知識結合在一起,開發高度個性化的治療方法,以針對特定的癌症和其他疾病的患者。我們的聯合創始人,首席執行官Ugur Sahin教授,醫學博士和監事會成員Christoph Huber教授,醫學博士,以及我們的首席醫療官,醫學博士,在免疫學和腫瘤學領域發表了廣泛的文章,並被公認為各自學科的思想領袖。
最新發展動態
2020年6月30日初步財務結果
截至2020年6月30日,我們的現金和現金等價物為5.73億歐元 (6.364億美元)。截至2020年6月30日的現金和現金等價物是初步的、未經審計的,有待完成,可能與截至2020年6月30日的三個月未經審計的中期財務報表中反映的情況不同。我們截至2020年6月30日止三個月及六個月之未經審核中期簡明綜合財務報表,將不會在供股普通股行權期或ADS行權期 結束前向閣下提供。
除了截至2020年6月30日的5.73億歐元(6.364億美元)現金和現金等價物外,我們預計還將收到2.239億歐元(2.51億美元,按當時德國央行公佈的匯率折算)(德意志聯邦銀行)作為2020年6月私募的收益 ,預計將於2020年8月結算。
輝瑞新冠肺炎合作
2020年4月9日,我們宣佈我們和輝瑞公司達成了一項合作協議,共同開發我們潛在的一流新冠肺炎mRNA疫苗計劃,BNT162,旨在預防新冠肺炎。根據協議條款,輝瑞同意支付1.85億美元的預付款,包括1.039億歐元(1.13億美元)的股權投資(1.13億美元,按德國中央銀行(BC.N:行情)公佈的當時有效匯率折算).德意志聯邦銀行)),2020年4月下旬收到,現金付款6550萬歐元(7200萬美元,按德國中央銀行公佈的當時有效匯率折算),以及現金付款6550萬歐元(7200萬美元,折算為德國中央銀行公佈的當時有效匯率)(德意志聯邦銀行)),於2020年5月收到。發行了2,377,446股普通股,票面金額 為2,377,446股,已在商業登記簿上登記(處理程序寄存器)截至2020年5月5日。我們有資格獲得未來高達5.63億美元的里程碑付款,潛在總對價為7.48億美元 億美元。輝瑞和我們將平分開發成本。最初,輝瑞將為100%的開發成本提供資金,如果達到基於成功的里程碑,我們將償還輝瑞50%的費用,或者如果獲得批准,我們將用疫苗商業化產生的收益 償還輝瑞50%的費用。如果疫苗項目不成功或沒有產生足夠的收益,我們將不需要償還我們所產生的50%的研發成本。
我們和輝瑞公司正在聯合進行四種新冠肺炎候選疫苗變種的臨牀試驗,最初是在美國和歐洲 跨多個地點。2020年4月下旬,我們和輝瑞公司宣佈,德國監管機構Paul-Ehrlich-Institut批准了1/2期臨牀試驗,我們的1/2期臨牀試驗的第一批隊列中的第一批患者隨後不久就開始服藥。2020年5月初,輝瑞和我們在美國啟動了BNT162的臨牀試驗,不久之後,第一批參與者接受了劑量治療。2020年7月13日,我們 和輝瑞公司宣佈,我們的BNT162b1和BNT162b2候選疫苗變種獲得了FDA的快速通道稱號。在臨牀開發階段,我們和我們的合作伙伴將從我們在歐洲的GMP認證的mRNA生產設施提供疫苗的臨牀供應。我們和輝瑞公司正在共同努力擴大面臨風險的製造能力,以提供全球供應,以應對大流行。如果候選疫苗獲得批准,我們和輝瑞公司還將共同努力將疫苗商業化。
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全球(不包括中國,這是我們與復星醫藥的合作範圍)。如果候選疫苗獲得批准,我們和輝瑞預計到2020年底將生產1億劑,到2021年底可能超過13億劑。
2020年7月20日,我們宣佈我們與輝瑞就與英國的供應協議簽訂了 具有約束力的條款説明書。根據條款説明書,如果獲得批准,我們和輝瑞公司預計將向英國供應3000萬劑BNT162。根據具有約束力的條款説明書的條款,我們和輝瑞 有資格在簽署最終供應協議後獲得每劑可全額退款的預付款。預付款將被視為合同數量BNT162的總費用的預付款,合同價格的剩餘部分將在合同劑量交付時支付。
2020年7月22日,我們宣佈, 美國政府已同意購買1億劑BNT162的首批訂單,並有權從我們和輝瑞購買至多5億劑額外的BNT162。根據FDA的授權或批准,美國政府將在收到第一批1億劑疫苗後支付19.5億美元。
我們還在與其他政府和 政府機構就建立BNT162供應協議(如果獲得批准)進行後期談判。我們預計,我們和輝瑞最早將於2020年和2021年簽訂進一步的具有約束力和非約束性的協議,以提供額外劑量的BNT162。 某些協議還可能提供在特定情況下購買額外劑量的選擇權。
2020年7月BNT162數據公告
2020年7月1日,我們和輝瑞公司宣佈了我們正在進行的BNT162b1在美國的1/2期試驗的初步數據。 這項隨機、安慰劑對照、觀察者盲法研究的初始部分是評估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我們BNT162計劃的四種候選疫苗變體之一,正在開發中,在45名年齡在18至55歲的健康成年人中使用。
參與者接受了相隔21天的兩劑安慰劑,即10微克或30微克的BNT162b1,或單劑100微克的候選疫苗。由於有較強的疫苗強化作用,中和滴度在接種後第28天的第2次10µg或30µg後7d最高。在10µg和30µg劑量水平下,中和GMT分別為168和267,相當於在38份感染患者的血清中觀察到的94的中和GMT的1.8倍和2.8倍SARS-CoV-2。
在所有24名接受BNT162b1 10µg和30µg兩次免疫的受試者中,在免疫後第7天的第28天,分別接種4813和27872單位/ml的GMC後,觀察到RBD結合IgG濃度的升高。在38份來自感染者的血清中,這些濃度分別是602單位/毫升GMC的8倍和46.3倍 SARS-CoV-2。
在單次注射後第21天,接受100µg BNT162b1的12名受試者的RBD結合IgG GMC為1778個單位/ml,SARS-CoV中和GMT為33,分別是恢復期血清組GMC和GMT的3倍和0.35倍。
在10µg或 30µg劑量水平下,第二次注射後的不良反應(包括低燒)比第一次注射後更常見。在劑量2之後,接受10µg BNT162b1的參與者中有8.3%和接受30µg BNT162b1的參與者中有75.0%的人報告發燒38.0°C。注射10µg和30µg BNT162b1後的局部反應和全身事件是劑量依賴性的,通常是輕度到中度的,並且是短暫的。最常見的局部反應是注射部位疼痛,除12例中的1例外,均為輕度至中度。
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接受100微克劑量的受試者,這是嚴重的。沒有嚴重不良反應的報道。考慮到在單次100µg劑量後出現局部反應和全身事件的受試者數量較多,且免疫原性與30µg劑量水平相比沒有顯著增加,100µg組的12名參與者沒有接受第二次劑量。
2020年7月20日,我們和輝瑞公司宣佈了我們正在進行的德國BNT162b1 1/2期試驗的初步數據。這項 開放、非隨機、非安慰劑對照研究的初始部分是評估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我們BNT162計劃中正在開發的四種候選疫苗變體之一,在60名年齡在18至55歲之間的健康成年人中,BNT162b1是正在開發的四種候選疫苗變體之一。我們報告的初步數據來自12名受試者,他們分別接受了1微克、10微克、30微克和50微克的兩次劑量(除了10微克和50微克中各有一人因非研究藥物相關原因而停用外),以及12名受試者接受了60微克的單次劑量。參與者接受的兩次劑量 相隔21天。
36名受試者中有34人分別接種了10µg、30µg、 或50µg劑量的BNT162b1疫苗,觀察到RBD特異性CD4+T細胞反應。除最低劑量水平的兩個例外外,所有受試者都有RBD特異性CD4+T細胞的細胞因子譜,顯示這些細胞具有TH1顯性譜。雖然不同個體的記憶反應程度不同,但CD4+T細胞對RBD反應最強的參與者在鉅細胞病毒(CMV)、愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)、流感病毒和破傷風類毒素衍生的免疫優勢肽板刺激下,在同一參與者中觀察到的記憶反應是相同參與者的10倍以上。RBD特異性CD4+T細胞反應的強度與RBD結合IgG和SARS-CoV-2中和抗體滴度。在疫苗誘導的CD8+T細胞反應中,在36名參與者中有29人觀察到,大多數參與者都有強烈的反應,與同一參與者對CMV、EBV、流感病毒和破傷風類毒素的記憶反應相當。RBD特異性CD8+T細胞反應的強度與疫苗誘導的CD4+T細胞反應呈正相關,但與SARS-CoV-2中和抗體滴度。此外,儘管接種1微克BNT162b1的免疫原率較低(8名參與者中有6名),但在一些參與者中,疫苗誘導的CD4+和CD8+T細胞的數量幾乎與50µg BNT162b1的水平一樣高。
高程SARS-CoV-2 在第21天觀察到RBD結合IgG濃度,相應的GMC從265個單位/毫升到1,672個單位/毫升。在第二次注射後7天的第29天,與RBD結合的IgG GMCs從2015個單位/ml到25,006個單位/ml。在第43天,與RBD結合的IgG GMCs從3920個單位/ml到18,289個單位/ml。這些濃度 是38名感染者一組血清中602個單位/ml的GMC的6.5-30.4倍 SARS-CoV-2。在第29天,SARS-CoV-2中和GMT達到36(1µg劑量)、158 (10µg劑量)、308(30µg劑量)和578(50µg劑量),而恢復期血清組觀察到94箇中和GMT。在第43天,SARS-CoV-2 中和GMT達到0.7倍(1微克劑量)至3.2倍(50微克劑量)SARS-CoV-2感染恢復期的人血清。此外,在假病毒中和試驗中,接種疫苗的受試者的血清在16個小組中顯示出廣泛的中和活性。SARS-CoV-2公開提供的RBD變體SARS-CoV-2序列,並對抗 新顯性的D614G菌株。總之,BNT162b1在我們的德國臨牀試驗中引起的抗體反應在很大程度上反映了我們在美國臨牀試驗中觀察到的抗體反應。
在10µg、30µg和50µg劑量水平下,某些不良反應,包括低燒,在第二次注射後比第一次注射後更常見。在第二次注射後,分別接受10µg、30µg和50µg劑量的參與者中,分別有25.0%、25.0%和33.3%的人報告發燒至少38.0攝氏度。注射10µg、30µg和50µg BNT162b1後的局部反應和全身反應是劑量依賴性的,一般是輕度到中度和一過性的,偶爾會出現流感樣 症狀和注射部位反應的嚴重事件(3級)。最常見的局部反應是注射部位疼痛,輕度到中度,除了接受60微克劑量的12名受試者中的一名,這是嚴重的。沒有報告嚴重的不良事件,也沒有因疫苗相關的不良事件而停藥。基座
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關於50微克增強劑量後報告的不良反應,最初接受60微克劑量的參與者沒有接受第二次60微克劑量。
有關這些初步結果的更多信息,請查看我們於2020年7月1日和2020年7月20日提交給證券交易委員會的Form 6-K報告 ,並將其併入本文作為參考。
根據迄今觀察到的臨牀前和臨牀數據 ,我們和輝瑞已決定將我們的BNT162開發計劃推進到2b/3階段試驗,預計將於2020年7月下旬開始,這取決於 適當監管機構的投入和批准。對於初始階段2b/3試驗,我們打算選擇BNT162b1或BNT162b2。BNT162b1和BNT162b2候選疫苗都獲得了FDA的快速通道狀態。由於BNT162b2候選藥物的臨牀評估比BNT162b1晚幾周開始,目前只有BNT162b2候選藥物的初步臨牀數據可用。用10微克BNT162b2免疫18-55歲的受試者所獲得的一組數據表明,BNT162b2能引起與BNT162b1相似的病毒中和抗體反應。初步觀察結果有待進一步的數據收集和分析。對依賴劑量的免疫反應和安全性的評估以及對T細胞反應的分析目前尚待解決。根據預計將在未來幾天收集和分析BNT162b1和BNT162b2的更多數據,以及FDA的投入,我們打算選擇一名主要候選者進行2b/3期試驗。我們和輝瑞公司目前希望在此次上市結束前通知FDA我們選擇了BNT162候選變種。根據我們在美國和德國正在進行的BNT162b1 1/2期試驗的臨牀數據,BNT162b1似乎是進入2b/3期試驗的可行變種。然而,鑑於有關BNT162b2的更多信息將在未來幾天內提供, 我們和輝瑞計劃根據多個因素(包括總體觀察到的安全性)對最終候選方案做出最終決定, 每個候選疫苗在不同劑量水平下的耐受性和免疫原性概況,完整的免疫原性數據集,以及FDA對為每個候選疫苗收集的數據的反饋。如果我們最終推進BNT162b2變體,這將是因為,根據我們在選擇時獲得的全部臨牀前數據和臨牀數據以及上述其他因素的科學判斷,BNT162b2變體在臨牀和商業成功方面具有更好的潛力。在我們獲得FDA批准開始2b/3期臨牀試驗之前,我們不打算透露選擇了哪種BNT162變體 ,在我們做出選擇之前,我們可能不會公佈任何關於BNT162b2變體的數據。
2020年6月iNeST數據更新
2020年6月,我們公佈了我們的RO7198457(BNT122)1期多實體腫瘤單一療法劑量發現隊列的數據,其中觀察到RO7198457(BNT122)具有可控的安全性,並在低和中等突變負荷腫瘤類型的患者中誘導了強烈的新抗原特異性免疫反應。這項數據涉及31名患者,這些患者的劑量從25-100µg不等。最常見的腫瘤類型是HR+/HER2+乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌,以前的治療中位數為5行(範圍1-17)。通過免疫組織化學檢測,大多數入選的患者腫瘤中PD-L1的表達水平較低(在接受RO7198457(BNT122)作為單一治療的患者中,約86%的患者檢測到97%的體外T細胞反應患者。對MHC多聚體的分析顯示,在外周血中誘導了高達5.3%的具有效應記憶表型的新表位特異性CD8T細胞。在治療後的腫瘤活檢組織中檢測到RO7198457(BNT122)誘導的抗多種新抗原的T細胞。在26名接受過至少一次腫瘤治療的患者中
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評估,1例胃癌和轉移性肝病變患者在1.5年後(3.8%)獲得持續的最佳應答,且仍在研究中,12例患者(46.2%)病情穩定。
同樣在2020年6月,我們公佈了132名患者的數據,這些患者登記在隊列中,劑量從15µg到50µg的RO7198457(BNT122)和1200 mg的阿替唑單抗聯合使用。入選的最常見的腫瘤類型是非小細胞肺癌(NSCLC),三陰性乳腺癌,或TNBC,黑色素瘤和結腸癌,中位數為以前治療的3行 (範圍1-11)。通過免疫組織化學檢測,大多數入選的患者腫瘤中PD-L1表達水平較低(63例患者中有46例(73%)外周血中觀察到93%的體外T細胞反應。在外周血中觀察到高達5.7%的MHC 多聚體染色的具有效應記憶表型的CD8+T細胞的誘導。在治療後的腫瘤活檢組織中檢測到RO7198457(BNT122)誘導的抗多種新抗原的T細胞。在108例至少接受一次腫瘤評估的患者中,1例完全緩解(0.9%),8例部分緩解(7.4%),53例病情穩定(49.1%)。
基於我們對BNT121作為轉移性黑色素瘤患者手術輔助治療的研究數據,我們認為RO7198457(BNT122)可能非常適合於控制腫瘤負擔較低的患者的轉移性復發。此外,RO7198457(BNT122)作為一種單一療法,與阿替唑單抗聯合使用,迄今已被觀察到具有可控的安全性,並能誘導顯著水平的新抗原特異性免疫反應,即使在晚期、大量預治療的患者中也是如此。因此,我們和我們的合作者Genentech打算在2020年下半年啟動另外兩個隨機2期試驗,在早期和佐劑期非小細胞肺癌和結直腸癌中進行,我們認為RO7198457(BNT122)的作用機制最適合這些試驗。我們還在繼續研究RO7198457(BNT122)與培溴利珠單抗聯合治療一線黑色素瘤的第二階段試驗。
2020年6月私募
2020年6月29日,我們宣佈與淡馬錫資本管理有限公司(Temasek Capital Management Pte)相關基金簽署私募投資協議。有限公司,或淡馬錫, 和另一個經認可的投資者,我們稱之為2020年6月私募。2020年6月的私募規模約為1.239億歐元(1.389億美元,按德國央行(BR)公佈的當時有效匯率計算)。德意志聯邦銀行)普通股和1.121億澳元(1.121億美元,按德國央行公佈的當時有效匯率計算)和1.121億澳元(合1.121億美元)的普通股和1.121億澳元(合1.121億美元)。德意志聯邦銀行))四年 強制性可轉換票據。根據慣例的成交條件,預計於2020年8月進行的2020年6月私募結束後,投資者將獲得總計2595,996股我們的普通股,並將 接受180天的禁售期。四年期強制性可轉換票據的票面年利率為4.5%,轉換溢價為參考價之上20%。
收購霓虹燈治療公司(Neon Treateutics,Inc.)
2020年5月6日,我們宣佈通過股票交易完成對Neon Treeutics,Inc.或Neon的收購,Neon是一家開發基於新抗原的新型T細胞療法的生物技術公司,包括De Minimis現金對價或合併。合併最初是在2020年1月16日宣佈的。霓虹燈,現在是BioNTech US Inc.,或BioNTech US,作為我們的 全資子公司運營。這項交易將兩個組織結合在一起,它們擁有共同的翻譯科學先驅文化,並有共同的願景
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癌症免疫療法的未來。通過此次收購,我們利用Neon在開發新抗原療法方面的深厚專業知識,同時具備疫苗和T細胞能力。我們在合併中獲得的最先進的計劃是NEO-PTC-01,這是一種個性化的新抗原靶向T細胞治療候選方案,由多個T細胞羣體組成,靶向來自每個患者腫瘤的最具治療相關性的新抗原。我們 還獲得了一項精確的T細胞治療計劃,目標是在基因定義的患者羣體中共享新抗原。這一方法的主要項目NEO-STC-01是一種針對共享RAS新抗原的T細胞治療候選方案。此外,霓虹燈還組裝了針對常見HLA上各種共享新抗原的高質量TCR文庫。這條管道的基礎是Neon的平臺技術,包括Recon®、其 機器學習生物信息學平臺和NEO-STIM,它的專利過程是在體外直接啟動、激活和擴增新抗原靶向的T細胞。
根據收購日期股價,合併對價的隱含合計價值約為8990萬 (9710萬美元),通過發行新普通股作為股票交易提供資金,幷包括為結算Neon的已發行股票期權而支付的De Minimis現金對價。新子公司位於馬薩諸塞州劍橋市 ,是我們的美國總部。
“新冠肺炎”帶來的影響
2020年3月11日,世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為大流行,疫情繼續在美國、歐盟和世界各地蔓延。隨着我們臨牀項目的推進,我們與我們的主要研究人員和臨牀站點保持密切聯繫,他們位於受新冠肺炎大流行影響的司法管轄區,並正在 持續評估新冠肺炎大流行對我們臨牀試驗、預期時間表和成本的影響。鑑於最近與新冠肺炎大流行相關的事態發展,醫療保健提供者和醫院目前的主要重點是抗擊這種新型冠狀病毒。此外,為了應對新冠肺炎的傳播,我們已經修改了我們的業務做法,包括限制員工出差、為員工制定社交距離計劃以及取消 實際參加會議、活動和會議。此外,對於我們的某些早期項目,包括BNT141和BNT142(核抗體),BNT151和BNT152/153(核細胞因子),BNT161(流感),BNT171(罕見疾病)和BNT411 (TLR7),我們推遲了試驗的開始,經歷了患者招募放緩或由於新冠肺炎大流行而出現的其他延誤。這種部分中斷,甚至是暫時的,可能會延遲我們的臨牀試驗和臨牀前研究的進度,從而嚴重影響我們的運營和整體業務 。由於新冠肺炎疫情的影響,本招股説明書中列出的所有預期里程碑都可能在未來進行進一步調整。參見風險因素。
與我們的業務相關的風險
我們的 業務面臨許多風險,您應該在做出投資決定之前意識到這些風險。這些風險在緊接本招股説明書摘要之後的本招股説明書標題為Risk Functions 摘要的章節以及我們截至2019年12月31日的Form 20-F年度報告中題為Risk Fees的章節中進行了更全面的討論,通過引用將其併入本招股説明書 摘要之後。這些風險包括(但不限於)以下風險:
| 我們新冠肺炎疫苗開發項目的數據不能預測任何候選疫苗的安全性或有效性 。即使新冠肺炎疫苗獲得批准使用,我們也需要投入大量資源來擴大我們的製造和分銷能力,這將轉移我們 其他臨牀和臨牀前項目的資源。即使新冠肺炎疫苗被批准使用,也不能保證它會變得有利可圖,原因包括政府的興趣、公眾對疫苗的看法以及正在開發的競爭療法。 |
| 我們是一家臨牀階段的生物製藥公司,沒有任何藥品被批准用於商業銷售。 我們自成立以來遭受了重大損失,我們預計我們將 |
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在可預見的未來繼續遭受重大損失,這使得我們很難評估未來的生存能力。 |
| 我們將需要大量額外資金來實現我們的目標,如果不能以 可接受的條款或根本不能獲得這筆資金,可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。 |
| 我們需要發展和擴大我們的公司,在管理這種發展和擴張方面可能會遇到困難 ,這可能會擾亂我們的運營。 |
| 目前還沒有獲得批准的mRNA免疫療法,也可能永遠不會獲得批准。由於這類新療法的新穎和史無前例的性質,mRNA藥物開發具有相當大的臨牀開發和監管風險。 |
| 我們的候選產品可能無法按預期工作,可能會導致不良副作用,或可能具有其他特性 ,這些特性可能會延遲或阻礙其監管審批,限制已批准標籤的商業形象,或在上市審批(如果有的話)後導致重大負面後果。 |
| 臨牀開發涉及一個漫長且昂貴的過程,結果不確定,並且可能由於我們無法控制的各種原因而延遲 。我們候選產品的臨牀試驗可能會延遲,某些計劃可能永遠不會在臨牀上取得進展,或者執行成本可能比我們預期的更高,這些都可能影響我們為公司提供資金的能力,並將對我們的業務產生實質性的不利影響。 |
| 我們 不時公佈或公佈的研究或試驗的臨時頂線和初步數據可能會隨着更多數據的出現而發生變化,並受審計和驗證程序的約束,這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。 |
| 我們面臨與衞生流行病相關的風險,例如當前的新冠肺炎 疫情,這可能會對我們的運營產生不利影響。 |
| 我們計劃中的臨牀試驗或我們合作者的試驗可能會揭示我們的 臨牀前或非臨牀研究中未見的重大不良事件,並可能導致安全狀況,從而延遲或終止臨牀試驗,或延遲或阻止監管部門批准或阻止我們的任何候選產品獲得市場認可。 |
| 我們的一些候選產品被FDA和EMA歸類為基因療法,FDA已表示 我們的候選產品將在其生物製品評估和研究中心(CBER)內進行審查。儘管我們的mRNA候選產品被設計為具有與基因療法不同的作用機制,但我們的 候選產品與基因療法的關聯可能會導致監管負擔增加,損害我們候選產品的聲譽,或對我們的平臺或業務產生負面影響。 |
| 根據適用的國際 法規要求,我們的候選產品可能無法獲得法規批准。拒絕或推遲此類批准將推遲我們候選產品的商業化,並對我們創造收入的潛力、我們的業務和我們的運營結果產生不利影響。 |
| 在快速的技術和科學變革環境中,我們面臨着激烈的競爭,如果我們不能有效競爭,我們將無法實現顯著的市場滲透。我們的大多數競爭對手擁有比我們多得多的資源,我們可能無法成功競爭。 |
| 即使我們的候選產品獲得監管部門的批准,這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他商業成功所必需的市場接受度 。 |
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| 我們的mRNA候選產品基於新技術,我們開發的任何候選產品都可能很複雜 並且難以製造。我們可能會在製造、產品發佈、保質期、測試、儲存、供應鏈管理或運輸方面遇到困難。如果我們或與我們合作的任何第三方製造商遇到此類困難, 我們為臨牀試驗或任何經批准的產品提供材料的能力可能會被推遲或停止。 |
| 我們的某些候選產品是為每個患者獨特製造的,我們可能會在 生產中遇到困難,特別是在擴大我們的製造能力方面。如果我們或與我們簽約的任何第三方製造商遇到此類困難,如果獲得批准,我們為臨牀 試驗提供我們的候選產品或為患者提供我們的產品的能力可能會被推遲或停止,或者我們可能無法保持商業上可行的成本結構。 |
| 我們已經與相關方就執行非臨牀研究項目達成了幾項安排,這些安排存在潛在的利益衝突。 |
| 我們現有的協作或我們可能達成的任何未來協作安排可能不會 成功,這可能會顯著限制從協作中獲得潛在經濟效益的可能性,並對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響。 |
| 如果我們在獲取、維護、保護、捍衞和/或執行與我們的 候選產品和技術相關的知識產權方面的努力不夠,我們可能無法在我們的市場上有效競爭。 |
| 我們可能無法完全實現Neon收購的預期收益或在預期的 時間內實現這些收益。 |
| 美國存託憑證的價格可能波動很大,這可能會給美國存託憑證的購買者造成重大損失。 |
企業信息
我們於2008年6月2日註冊成立,名稱為彼得斯堡91,V V AG,一家德國股份公司(阿克提恩格斯爾斯哈夫特)。我們於2008年12月11日更名為BioNTech AG。2019年3月8日,我們改製為一家歐洲股份公司(歐洲社會(Societas Europaea),或SE),根據德國和歐盟的法律,稱為BioNTech SE。我們於2019年10月完成首次公開募股 。代表我們普通股的美國存託憑證目前在納斯達克全球精選市場上市,代碼為BNTX。
我們的主要執行辦事處位於德國美因茨D-55131德戈德格魯貝12號。我們的 電話號碼是+49 6131-9084-0。我們的網址是http://www.biontech.de.本 招股説明書中不包含本網站包含的信息或可通過本網站訪問的信息,並未通過引用將其合併到本招股説明書中。我們僅將我們的網站地址作為非活動文本參考。
作為一家新興成長型公司和一家外國私人發行人的含義
新興成長型公司
作為一家上一財年收入不到10.7億美元的公司,我們是一家新興的成長型公司,正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act中所定義的 。因此,我們可以利用適用於非新興成長型公司的上市實體的各種報告要求的某些豁免。 這些豁免包括:
| 只能包含兩年的經審計財務報表和相關的兩年 管理層對財務狀況和運營披露結果的討論和分析; |
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| 根據經修訂的2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act),在評估我們對財務報告的內部控制時,豁免審計師認證要求; |
| 在我們不再有資格作為外國私人發行人的範圍內,(I)減少了我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務 ,以及(Ii)免除了就高管薪酬(包括黃金降落傘薪酬)舉行不具約束力的諮詢投票的要求;以及 |
| 豁免遵守上市公司會計監督委員會通過的關於提供有關審計和財務報表額外信息的審計師報告附錄的要求 。 |
因此,此招股説明書中包含的信息可能與您從您持有股份的 其他上市公司收到的信息不同。
就業法案第107條還規定,新興成長型公司可以利用延長的 過渡期,遵守適用於上市公司的新的或修訂後的會計準則。這一規定允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則,直到這些準則 適用於私營公司。此過渡期僅適用於美國公認會計準則。因此,我們將在國際會計準則理事會要求或允許採用這些準則的相關日期採用新的或修訂的會計準則。
我們可能會在首次公開募股(IPO)完成後最多五年內利用這些條款,或者直到我們不再是一家新興成長型公司的更早 時間。如果出現以下情況,我們將不再是一家新興成長型公司:(I)我們的年度總收入超過10.7億美元的第一個財年的最後一天, (Ii)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期,以及(Iii)截至我們最近結束的第二財季的最後一個工作日,我們由非關聯公司持有的普通股市值超過 第一年的次年第一天。截至2020年6月30日,也就是我們最近完成的第二財季的最後一個工作日,我們非附屬公司持有的普通股市值超過7億美元。因此,我們預計在2020年12月31日之前,我們將不再是一家新興成長型公司,我們預計從該日期起,我們將有資格成為大型加速申請者。因此,我們預計,自2020年12月31日起,除其他事項外,我們將被要求遵守 財務報告內部控制評估中的審計師認證要求,以及遵守上市公司會計監督委員會通過的關於提供有關 審計和財務報表的更多信息的審計師報告附錄的要求。有關更多信息,請參閲我們截至2019年12月31日的Form 20-F年度報告中的風險因素,通過引用將其併入本文。
外國私人發行商
根據修訂後的1934年證券交易法或交易法,我們將 報告為具有外國私人發行人身份的非美國公司。即使我們不再符合新興成長型公司的資格,但只要我們繼續符合《交易所法》規定的外國私人發行人資格,我們就不受《交易所法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束,包括:
| 《交易法》規定,國內申報機構必須發佈根據美國公認會計原則(GAAP)編制的財務報表; |
| 交易法中有關 根據交易法註冊的證券的委託書、同意書或授權的徵求意見的章節; |
15
| 交易法中要求內部人提交其股權和交易活動的公開報告的條款,以及在短時間內從交易中獲利的內部人的責任;以及 |
| 《交易法》中要求向美國證券交易委員會(SEC)提交包含未經審計財務報表和其他指定信息的Form 10-Q季度報告以及發生 重大事件時的當前Form 8-K報告的規則規定了重大事件的發生。 |
儘管有這些豁免,我們仍將在每個會計年度結束後四個月內,或SEC要求的適用時間內,向SEC提交包含由獨立註冊會計師事務所審計的財務報表的Form 20-F年度報告。
我們可能會利用這些豁免,直到我們不再是外國私人發行人為止。如果超過50%的未償還有表決權證券由美國居民持有,且以下三種情況之一適用:(I)我們的大多數高管或董事是美國公民或居民, (Ii)我們50%以上的資產位於美國,或(Iii)我們的業務主要在美國管理,則我們將不再是外國私人發行人。 我們將不再是外國私人發行人,且以下三種情況之一適用:(I)我們的大多數高管或董事是美國公民或居民, (Ii)我們50%以上的資產位於美國,或者(Iii)我們的業務主要在美國管理。
外國私人發行人和新興成長型公司也不受某些更嚴格的高管薪酬披露規則的約束 。因此,只要我們仍然是外國私人發行人,即使我們不再有資格成為新興成長型公司,我們也將繼續免除對既不是新興成長型公司也不是外國私人發行人的公司所要求的更嚴格的薪酬披露。
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配股發行
向美國存託憑證持有人提供
ADS版權代理 |
紐約梅隆銀行 |
ADS版權 |
代表我們普通股的美國存托股份的持有者,截至下午5:00。(紐約市時間)2020年7月24日,也就是ADS記錄日期,在ADS記錄日期擁有的每個ADS都將獲得一個ADS版權。 |
ADS錄製日期 |
下午5:00(紐約時間)2020年7月24日 |
ADS行權期 |
從凌晨12:01開始(紐約市時間)2020年7月28日至凌晨12:01(紐約時間)2020年8月14日 |
ADS認購倍數 |
31 ADS權利將使此類權利的持有者有權訂閲和購買一個新的ADS。 |
ADS訂閲價 |
訂閲價格為每臺新ADS 93美元。 |
最低訂閲要求 |
沒有最低訂閲要求。我們將在到期日前完成配股,無論行使ADS權利或普通股權利所籌集的金額。 |
可轉讓性 |
購買美國存託憑證的權利不可轉讓。 |
期滿 |
如果您沒有在ADS權利行使期限內行使ADS權利,這些權利將會過期,並且沒有進一步的價值。 |
不得撤銷
在適用法律的約束下,ADS權利的所有行使都是不可撤銷的,即使您後來瞭解到您認為不利於您行使ADS權利的信息。除非您確定希望以上述ADS訂閲價格購買美國存託憑證,否則您不應行使ADS權利。 ?參見向美國存託憑證持有人提供的權利提供説明?無撤銷或更改。
向普通股持有人提供 普通股
普通股權利 |
截至晚上11:59後一分鐘,我們普通股的持有者。(德國美因茨時間)2020年7月29日,也就是普通股記錄日期,普通股記錄日期所擁有的每股普通股將獲得一項普通股權利。 |
普通股記錄日期 |
晚上11點59分過1分鐘(德國美因茨時間)2020年7月29日 |
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普通股行權期 |
從凌晨12點01分前1分鐘開始。(美因茨德國時間)2020年7月28日至晚上11:59過1分鐘(德國美因茨時間)2020年8月14日。 |
普通股認購倍數 |
31股普通股將使您有權認購和購買一股新普通股。 |
普通股認購價 |
認購價為每股新普通股80.32歐元,相當於每股新ADS的美元價格,根據2020年7月22日的有效匯率換算。或者,普通股 持有者也可以支付每股新普通股93美元,也就是每股新ADS的美元價格。 |
最低訂閲要求 |
沒有最低訂閲要求。我們將在到期日前完成配股,無論行使普通股或ADS權利所籌集的金額。 |
終止、取消和修改 |
在某些情況下,吾等或認購代理可以根據交易商-經理和認購代理協議中規定的條款終止經銷商-經理和認購代理協議,該協議的形式載於本協議附件1.1 。如果交易商經理和認購代理協議在商業登記簿上該股票的增資登記實施前終止 (處理程序寄存器),所有普通股權利將無償失效,我們將及時安排退還從普通股持有人那裏收到的所有資金,無息或扣除。如果交易商經理和 認購代理協議在與本次配股發行有關的增資的第二部分在商業登記冊上登記後終止(處理程序寄存器),新普通股將產生 ,行使普通股權利的股東和認購權購買者將有權按認購價獲得認購的新普通股。如有任何終止或取消,將在可行的情況下立即發佈公告 。 |
可轉讓性 |
購買新普通股的權利是可以轉讓的。我們不會安排這些權利在任何證券交易所上市或交易。 |
期滿 |
如果您在普通股行權期內不行使您的普通股權利,這些權利將到期,並且沒有進一步的價值。 |
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全球服務
在供股中,我們提供購買最多7,505,596股普通股(包括美國存託憑證代表的普通股)的權利。 然而,我們普通股的某些持有人(佔我們已發行普通股(包括美國存託憑證代表的普通股)的74.83%)已不可撤銷地同意不轉讓或行使他們在供股中認購普通股的權利 。因此,5,616,407股新普通股(代表新美國存託憑證)中的5,500,000股改為以包銷公開發售或包銷發售的方式發售,價格與供股中發售的普通股和美國存託憑證相同 。在包銷發售中購買的美國存託憑證無權獲得配股發售的權利。承銷發售和供股發售是單一的全球發售的一部分,我們 在本招股説明書中將其稱為全球發售。由於不會行使相當於5,616,407股普通股的權利,我們預計在供股發售中出售的普通股(包括美國存託憑證代表的普通股)不超過1,889,189股(包括美國存託憑證代表的普通股) ,我們在全球發售中出售的普通股(包括由美國存託憑證代表的普通股)總數最多為7,389,189股。
除非另有説明,否則我們在全球發售後將發行的普通股數量基於截至2020年3月31日的226,779,744股已發行普通股,不包括:
| 截至2020年3月31日行使已發行期權時可發行的普通股16,338,305股 ; |
| 根據我們截至2020年3月31日的長期激勵計劃,在行使預計於2021年和 2022年授予的期權時,可發行254,065股普通股; |
| 截至2020年3月31日,根據我們的員工持股計劃或任何未來的股票期權計劃,可供未來發行的普通股為5,282,436股(考慮到預計將於2021年和2022年授予的期權的發行); |
| 與復星醫藥合作向復星醫藥發行1,580,777股普通股; |
| 就我們與輝瑞的合作向輝瑞發行2,377,446股普通股; |
| 1,935,488張美國存託憑證,相當於我們在合併中向Neon前股東發行的普通股;以及 |
| 國庫持有的5,524,506股普通股。 |
除非另有説明,否則本招股説明書中包含的所有信息:
| 不包括將在2020年6月私募中發行的2595,996股普通股,預計將於2020年8月結束 ; |
| 假設不行使上述未償還期權; |
| 假設不行使授予承銷商的選擇權,在承銷發行中從與MIG Verwaltungs AG或出售股東相關的某些基金購買最多825,000份額外的美國存託憑證;以及 |
| 不包括我們收購Neon的影響;有關更多信息,請參閲未經審計的形式濃縮 綜合財務信息。 |
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彙總合併財務數據
下表彙總了截至2019年12月31日、2018年和2017年截至2020年3月31日的年度以及截至2020年3月31日和2019年3月31日的三個月的歷史綜合財務數據。我們根據經審計的合併財務報表 得出截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度業績摘要,以供參考。截至2020年3月31日及截至2020年及2019年3月31日止三個月的彙總綜合財務數據,取自我們未經審核的中期簡明綜合財務報表 ,並按與經審核財務報表相同的基準編制。管理層認為,未經審計的中期數據反映了在該等報表中公平列報財務 信息所需的所有調整。我們按照國際會計準則委員會發布的“國際財務報告準則”,以歐元列報合併財務報表。
下面的彙總合併財務數據應與我們的合併財務報表和相關注釋一起閲讀,以及本招股説明書中其他地方包含的未經審計的中期精簡合併財務報表,以及本招股説明書中標題為“精選合併財務數據”的部分和名為“管理層討論和分析財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分,其中的20-F和6-K表格通過引用併入本文。我們之前任何時期的歷史業績不一定代表未來任何時期的預期業績,截至2020年3月31日的三個月的業績也不一定代表截至2020年12月31日的全年預期業績。
在截至的三個月內 三月三十一號, |
在過去的幾年裏 十二月三十一日, |
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2020 | 2019 | 2019 | 2018 | 2017 | ||||||||||||||||
(除每股數據外,以千為單位) | (未經審計) | |||||||||||||||||||
合併業務報表: |
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與客户簽訂合同的收入 |
| 27,663 | | 26,154 | | 108,589 | | 127,575 | | 61,598 | ||||||||||
銷售成本 |
(5,842 | ) | (3,205 | ) | (17,361 | ) | (13,690 | ) | (9,318 | ) | ||||||||||
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毛利 |
| 21,821 | | 22,949 | | 91,228 | | 113,885 | | 52,280 | ||||||||||
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研發費用 |
(65,122 | ) | (57,241 | ) | (226,466 | ) | (143,040 | ) | (85,496 | ) | ||||||||||
銷售和營銷費用 |
(486 | ) | (560 | ) | (2,718 | ) | (3,041 | ) | (6,603 | ) | ||||||||||
一般和行政費用 |
(15,815 | ) | (9,276 | ) | (45,547 | ) | (26,334 | ) | (23,520 | ) | ||||||||||
其他營業收入 |
425 | 331 | 2,724 | 5,396 | 2,349 | |||||||||||||||
其他運營費用 |
(100 | ) | (38 | ) | (739 | ) | (720 | ) | (288 | ) | ||||||||||
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營業虧損 |
| (59,277 | ) | | (43,835 | ) | | (181,518 | ) | | (53,854 | ) | | (61,277 | ) | |||||
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財政收入 |
6,417 | 3,578 | 4,122 | 8,046 | 2,133 | |||||||||||||||
財務費用 |
(103 | ) | (74 | ) | (326 | ) | (48 | ) | (26,007 | ) | ||||||||||
與租賃負債有關的利息支出 |
(415 | ) | (425 | ) | (1,718 | ) | (1,721 | ) | (676 | ) | ||||||||||
權益損失法被投資人份額 |
| | | (84 | ) | (78 | ) | |||||||||||||
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税前虧損 |
| (53,378 | ) | | (40,756 | ) | | (179,440 | ) | | (47,662 | ) | | (85,905 | ) | |||||
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所得税 |
(8 | ) | (6 | ) | 268 | (600 | ) | (45 | ) | |||||||||||
當期虧損 |
| (53,386 | ) | | (40,762 | ) | | (179,172 | ) | | (48,262 | ) | | (85,950 | ) | |||||
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母公司股東應佔虧損 |
(53,386 | ) | (40,646 | ) | (179,056 | ) | (48,019 | ) | (85,653 | ) | ||||||||||
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可歸因於非控股權益的損失 |
| (116 | ) | (116 | ) | (243 | ) | (297 | ) | |||||||||||
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每股基本和攤薄虧損 |
| (0.24 | ) | | (0.20 | ) | | (0.85 | ) | | (0.25 | ) | | (0.51 | ) | |||||
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20
下表顯示我們截至2020年3月31日的綜合財務狀況摘要(I)按實際計算,(Ii)按預計計算,以實施(A)發行1,935,488股代表我們收購Neon普通股的美國存託憑證,(B)以私募方式向復星醫藥發行1,580,777股普通股,所得款項為4,560萬瑞郎(合5,000萬美元,按當時有效匯率換算德意志聯邦銀行)和 (C)以私募方式向輝瑞公司發行2377,446股普通股,收益1.039億澳元(1.13億美元,使用德國央行公佈的當時有效匯率折算) (德意志聯邦銀行)及(Iii)按經調整的備考基準,進一步落實吾等以公開發售或認購價每股普通股或ADS出售最多7,389,189股普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股),並在扣除承銷折扣及佣金、手續費及估計吾等應付的發售開支後,進一步出售吾等於全球發售中出售的最多7,389,189股普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)。
截至2020年3月31日 | ||||||||||||
實際 | 形式上的(1) | 形式上的 調整後的(1) |
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(單位:千) | (未經審計) | |||||||||||
綜合財務狀況表: |
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現金和現金等價物 |
| 451,597 | | 601,055 | | 1,181,385 | ||||||
總資產 |
732,208 | 971,214 | 1,551,544 | |||||||||
總負債 |
284,078 | 284,078 | 284,078 | |||||||||
股本 |
232,304 | 238,198 | 245,587 | |||||||||
資本公積 |
686,714 | 919,826 | 1,492,767 | |||||||||
累計損失 |
(478,213 | ) | (478,213 | ) | (478,213 | ) | ||||||
總股本 |
448,130 | 687,136 | 1,267,466 |
(1) | 未反映發行2,595,996股普通股和四年期強制性可轉換票據,預計總收益為2.239億盧比(2.51億美元,按當時德國央行公佈的匯率折算為2.51億美元), 預計總收益為2.239億盧比(合2.51億美元)。德意志聯邦銀行))在2020年6月進行私募,預計將於 8月完成。2020年。 |
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危險因素
投資我們的普通股和代表我們普通股的美國存託憑證涉及高度風險。您應仔細考慮以下 風險,以及本招股説明書和我們提交給美國證券交易委員會(SEC)的文件中包含的所有其他信息,我們已通過引用將這些信息併入本招股説明書中。如果實際發生以下任何風險 ,我們的業務、前景、經營業績和財務狀況都可能受到重大影響。在這種情況下,代表我們普通股的美國存託憑證的交易價格可能會下跌,您可能會損失全部或部分投資。
與我們的新冠肺炎疫苗開發計劃和我們的知識產權相關的風險
在我們正在開發BNT162作為潛在的新冠肺炎疫苗的公告和數據發佈之後,我們代表普通股的美國存託憑證的市場價格可能會出現大幅波動。
正在開發潛在療法和疫苗以對抗新冠肺炎的生物製藥公司 和SARS-CoV-2,包括BioNTech SE在內的許多公司在發佈臨牀前和臨牀數據以及有關其開發計劃的消息後,其證券價格都出現了大幅波動 。例如,在宣佈我們與輝瑞和復星製藥合作開發BNT162(我們的新冠肺炎預防候選疫苗計劃)之後,代表我們普通股的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場上的最後一次報告銷售價格從宣佈前一天的2020年3月13日的30.93美元上漲到2020年3月18日的92.0美元,然後下降到2020年3月20日的46.5美元。 在宣佈之前一天,代表我們普通股的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場上的最後一次報告銷售價格從2020年3月13日的30.93美元上漲到2020年3月18日的92.0美元,然後又下降到2020年3月20日的46.5美元。除了我們和輝瑞已經披露的與我們的BNT162開發計劃相關的臨牀前和臨牀數據外,我們和輝瑞還打算在接下來的幾個月裏公開幾個額外的新冠肺炎疫苗數據讀數和臨牀更新。我們還希望在適當的時候公佈其他三種候選疫苗變種的數據,作為BNT162計劃的一部分,我們目前正在測試這些變種對新冠肺炎的預防作用。2020年7月20日,我們宣佈我們和輝瑞公司已與英國簽訂了具有約束力的供應協議條款單,並於2020年7月22日宣佈美國政府已同意從我們和輝瑞公司購買劑量的BNT162。此外,如果 獲得批准,我們正在與其他政府和政府機構就建立BNT162供應協議進行後期談判。一旦任何或全部這些供應安排的條款公佈,我們無法預測公眾的反應或代表我們普通股的美國存託憑證的市場價格受到的影響。我們也不能保證我們簽訂的最終供應 協議(如果有的話), 這將是我們目前估計的劑量,根據任何此類供應協議將收到的總對價最終將是我們目前預期的。鑑於人們對 新冠肺炎疫情的關注,以及迄今為止公眾對新冠肺炎發展公告和數據發佈的審查,我們預計我們和輝瑞 打算在未來幾個月就BNT162的正在進行的開發發佈的公開公告將引起極大的關注和審查,因此,代表我們普通股的美國存託憑證的價格在此 期間可能會特別不穩定。
我們目前正在開發BNT162計劃中的多個候選變種,這些變種依賴於不同的作用機制,一個變種的有效性或安全性並不能預示或預測另一個變種的有效性或安全性。
作為BNT162計劃的一部分,我們目前正在開發四種預防新冠肺炎的候選疫苗變體。第一個是BNT162b1,這是我們和輝瑞在2020年7月1日和7月20日公佈的1/2期數據的變體,它利用核苷修飾的mRNA(ModRNA)並編碼受體結合結構域抗原。我們的四種候選疫苗變體中有兩種,包括BNT162b1,包括一種核苷修飾的mRNA(ModRNA),一種包括含有mRNA(Urna)的尿苷 ,第四種變體利用自擴增mRNA(Sarna)。每種mRNA形式與脂質納米顆粒(LNP)配方相結合。較大的尖峯序列包括在兩個候選疫苗變異體中,而來自尖峯蛋白的較小的優化受體結合域包括在另外兩個候選變異體中。每種變體都有不同的作用機制,因此,從一種變體觀察到的臨牀活性或安全性結果可能不能 指示或預測另一種變體的療效或安全性概況或觀察到的結果。例如,我們最近為我們的
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BNT162b1變種在本質上可能與其他候選疫苗變種的安全性或有效性不同,不應被視為我們其他候選疫苗變種的安全性或有效性的預測。
我們不能保證我們選擇推進到後期臨牀開發的BNT162變種將 表現得比我們沒有選擇推進的任何變種都要好。此外,即使我們證明BNT162具有足夠的安全性,我們也可能無法在隨後的試驗中證明足夠的有效性以獲得監管部門的批准。
根據迄今觀察到的臨牀前和臨牀數據,我們和輝瑞已經決定將我們的BNT162開發計劃 推進到2b/3階段試驗,我們計劃於2020年7月下旬開始,具體時間取決於相關監管機構的投入和批准。在最初的2b/3期試驗中,我們打算選擇我們已經公開公佈數據的疫苗候選變異體BNT162b1,或者我們針對2P突變的全尖峯蛋白的modRNA疫苗候選變異體BNT162b2。BNT162b1和BNT162b2候選疫苗都獲得了FDA的快速通道狀態。由於BNT162b2候選藥物的臨牀評估比BNT162b1晚幾周開始,目前只有BNT162b2候選藥物的初步臨牀數據可用。用10微克BNT162b2免疫18-55歲的受試者的一組數據顯示,BNT162b2可誘導強烈的病毒中和抗體反應,其滴度與BNT162b1相似。初步觀察還有待進一步的數據收集和分析。 劑量依賴性免疫反應和安全性的評估以及T細胞反應的分析目前尚待解決。根據預計將在未來幾天收集和分析BNT162b1和BNT162b2的更多數據,以及FDA的投入,我們打算選擇一名主要候選者進行2b/3期試驗。我們和輝瑞公司目前希望在此次上市結束前通知FDA我們選擇了BNT162候選變種。根據我們在美國和德國正在進行的BNT162b1的1/2期臨牀試驗的臨牀數據,BNT162b1似乎是進入2b/3期試驗的合適變種。如果我們和輝瑞最終決定推出BNT162b2變種, 我們打算 基於多個因素做出這一決定,包括每個候選疫苗在不同劑量水平下的總體觀察安全性、耐受性和免疫原性概況,以及FDA對為每個候選疫苗收集的數據的反饋。 如果我們最終推進BNT162b2變種,這將是因為根據我們在選擇時獲得的全部臨牀前數據和臨牀數據以及上述其他因素進行的科學判斷 ,BNT162b在我們獲得FDA批准開始2b/3期臨牀試驗之前,我們不打算公佈選擇了哪種BNT162變體,我們也不打算在做出選擇之前公佈有關BNT162b2變體的任何數據。
我們不能保證我們選擇的候選 變體最終證明是最佳變體。我們和輝瑞打算根據我們當時獲得的臨牀前和臨牀數據,根據我們的科學判斷,選擇最有可能取得成功的 變體。關於我們選擇的變體的後續數據可能被證明不那麼有利,或者來自不先進的變體的後續數據可能被證明是更有利的。此外, 公眾對我們選擇推進的變種後續發佈數據的看法可能是負面的,並可能導致我們的股價下跌,而不管2b/3階段試驗的進展如何。FDA也可能 不同意我們的變種選擇或對我們的變種選擇有疑問,這可能會推遲我們2b/3期試驗的開始。
無論我們為階段2b/3選擇的 變體如何,我們都不能保證後續數據分析和公告的結果與我們之前發佈的數據一致。此外,與我們打算在2b/3期評估的患者數量相比,第一階段評估的患者總數 較少,這可能不表明BNT162在更大和更多樣化的患者羣體中的安全性或免疫原性。同樣,用於評估在臨牀研究中接受BNT162的受試者產生的抗體水平的恢復期血清樣本,或新冠肺炎康復者的血液樣本,也是從少數人身上提取的,可能不能代表更廣泛的新冠肺炎康復者的抗體水平。與其他恢復期血清樣本中的抗體水平相比,未來BNT162的臨牀試驗結果可能不會那麼陽性。
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此外,由於用於測量和分析新冠肺炎疫苗有效性的分析方法是最近才開發出來的,並且還在繼續發展,因此在我們的1/2期試驗中觀察到的免疫原性和免疫持續時間可能不能預測臨牀相關終點的實現。
此外,根據定義,我們的1/2期臨牀試驗只評估安全性,而不評估療效。 這些1/2期試驗的陽性結果不能保證我們能夠在2b/3期試驗中證明BNT162是有效的。更具體地説,我們還不知道預防新冠肺炎感染所需的免疫水平,也還沒有測試我們的候選疫苗預防人類感染的能力。未能充分證明BNT162的安全性或最終證明BNT162的足夠有效性可能會延誤或阻止我們獲得BNT162的監管批准, 不能保證BNT162會及時獲得批准(如果有的話)。
我們BNT162計劃的開發可能會將資源 從我們其他候選產品的臨牀開發中分流出來,並且我們可能無法收回在該計劃中的投資。
雖然我們 相信我們的BNT162計劃可以產生一種有效的新冠肺炎疫苗,但臨牀試驗涉及一個漫長而昂貴的過程,結果不確定。鑑於新冠肺炎疫情的嚴重性和緊迫性,我們已承諾投入大量資金和資源來資助和供應BNT162的開發。然而,BNT162的發展將需要我們花費財力、人力和其他資源,並可能導致延遲或以其他方式對我們的其他發展計劃產生負面影響,儘管圍繞新冠肺炎作為全球衞生問題的壽命和程度存在不確定性。此外,我們的業務可能會受到 我們為全球健康威脅分配大量資源的負面影響,這一威脅是不可預測的,可能會迅速消散,或者我們的疫苗如果開發出來,可能不會部分或完全有效。
如果我們成功生產了針對新冠肺炎的疫苗,我們可能需要投入大量資源來擴大和開發它。
如果BNT162的任何臨牀試驗被認為是成功的,我們可能需要通過各種政府機制,如美國的緊急使用授權計劃,努力實現這種候選疫苗的大規模技術開發、生產擴大和更大規模的部署。我們可能還需要獲得能夠快速製造BNT162的設施,以支持大規模臨牀試驗或商業銷售。如果我們無法進行 生產和製造活動,或者如果我們的疫苗需要比預期更多的劑量才能達到足夠的效果,我們可能無法及時完成產品開發或商業化工作。此外,在需要控制疾病傳播的全球性 健康危機(如新冠肺炎大流行)期間,關閉或嚴格監管國家邊界將給我們的開發和生產活動帶來挑戰和潛在延遲,並可能需要我們採取戰略,在獨立的國家或國際邊界內開發和生產我們的候選疫苗變種,這可能會花費更高的費用, 公開分發的時間也會更長。
由於政府的興趣和公眾對疫苗的看法,不能保證BNT162即使獲得批准也會盈利。
由於許多國家的緊急情況,新冠肺炎疫苗在某些國家可能受到政府不利行動的風險增加,包括知識產權徵收、強制許可、嚴格的價格管制或其他行動。此外,我們 可能需要,或者政府或非政府機構可能要求我們留出特定劑量的BNT162用於指定的用途或地理區域。我們很可能面臨與BNT162供應分配有關的挑戰,特別是地理分佈方面的挑戰。因此,即使BNT162獲得批准,這樣的政府行動也可能限制我們收回當前和未來費用的能力。
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此外,公眾對新冠肺炎疫苗商業化的情緒可能會限制或否定我們通過銷售BNT162獲得收入的能力。鑑於新冠肺炎已被指定為流行病,並代表着緊迫的公共衞生危機,我們可能會面臨公眾 對未來與BNT162相關的任何商業模式和定價決策的高度關注和審查。如果我們不能成功管理這些風險,我們可能會面臨嚴重的聲譽損害,這可能會對代表我們普通股的 美國存託憑證的價格產生負面影響。
BNT162的調控途徑是高度動態的,並在繼續演變,可能會導致意想不到或 無法預見的挑戰。
到目前為止,BNT162已經迅速通過了FDA和外國監管機構的監管審查程序。各方正在採取行動創造和測試許多治療方法和疫苗的速度SARS-CoV-2而且 新冠肺炎是不尋常的,美國食品和藥物管理局和外國監管機構內部不斷演變或改變的計劃或優先事項,包括基於對新冠肺炎 的新知識以及該疾病如何影響人體的變化,可能會對BNT162的監管時間表產生重大影響。臨牀測試的結果可能會提出新的問題,並要求我們重新設計擬議的臨牀試驗,包括修改擬議的終點 或增加新的臨牀試驗地點或受試者隊列。
例如,FDA在2020年6月30日通過了指南,概述了FDA關於促進疫苗臨牀開發和許可以預防新冠肺炎所需數據的當前建議。特別是,2020年6月30日的指南建議, 安慰劑對照療效試驗的主要療效終點估計應至少為50%。該指南還包括對化學品、製造和控制以及安全問題的討論。雖然我們打算根據這一指南為BNT162設計任何未來的臨牀試驗,但我們不能確定,隨着調控途徑的不斷髮展,我們是否能夠根據FDA當時有效的指南和法規完成臨牀試驗。如果未能根據當時有效的指南和法規在 中完成臨牀試驗,可能會削弱我們獲得BNT162批准的能力,這可能會對我們的運營結果、聲譽和籌集資金以及進行或保持合作以推動我們的其他候選產品 的能力產生不利影響。
此外,FDA有權授予緊急使用授權,允許未經批准的 醫療產品在緊急情況下使用,以診斷、治療或預防嚴重或危及生命的疾病或狀況,但沒有足夠、批准和可用的替代方案。如果我們獲得了 BNT162的緊急使用授權,我們將能夠在FDA批准之前將BNT162商業化。但是,FDA可能會在確定基本醫療緊急情況不再存在或需要此類授權的情況下撤銷緊急使用授權,而我們 無法預測緊急使用授權將保留多久(如果有的話)。此類撤銷可能會以各種方式對我們的業務產生不利影響,包括如果BNT162尚未獲得FDA的批准,以及如果我們和我們的製造 合作伙伴已根據緊急使用授權在供應鏈中投資以提供BNT162。
即使獲得監管部門對候選BNT162疫苗的批准,後來發現與BNT162相關的以前未知的問題也可能導致限制,包括將該產品從市場上召回,並導致重大責任和聲譽損害。
由於任何新冠肺炎疫苗的上市審批途徑尚不清楚,因此在我們收到上市審批之前,我們可能會有一種廣泛使用的疫苗 在美國或其他國家/地區流通。意想不到的安全問題,包括我們在BNT162的1/2期臨牀試驗中尚未觀察到的任何問題,可能會導致BioNTech和我們的技術平臺在未來遭受重大聲譽 損害,以及其他問題,包括我們其他計劃的延遲、需要重新設計我們的臨牀試驗以及需要大量額外的 財政資源。
我們也可能被限制或禁止銷售或製造BNT162疫苗,即使在獲得 產品批准之後,如果產品或其製造存在以前未知的問題,則我們也可能被限制或禁止銷售或製造BNT162疫苗
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隨後發現。我們不能保證監管部門批准後不會出現新發現或新開發的安全問題。隨着廣大患者 使用任何疫苗,可能會不時發生嚴重的不良事件,這些事件在產品的臨牀試驗中沒有出現,或者最初似乎與疫苗本身無關,只有在收集後續信息後才發現與該產品有因果關係。任何此類安全問題都可能導致我們暫停或停止銷售我們批准的產品,可能使我們承擔重大責任,並對我們的創收能力和我們的 財務狀況產生不利影響。
在競爭對手或新冠肺炎疫情得到有效控制或冠狀病毒感染風險顯著降低之前,我們可能無法生產出成功的新冠肺炎疫苗,併為我們的疫苗建立具有競爭力的 市場份額。
大量疫苗生產企業、學術機構等組織目前都有開發新冠肺炎候選疫苗的方案。雖然我們並不瞭解我們所有競爭對手的努力,但我們相信牛津大學/阿斯利康公司、燦華生物公司、賽諾菲/葛蘭素史克公司、英諾威製藥公司、中國醫藥集團/北京生物製品研究所和武漢生物製品研究所、現代公司、強生公司、諾華公司和其他公司都在 我們追求候選疫苗的競爭對手可能比我們擁有更多的資金、候選產品開發、製造和營銷資源。較大的製藥和生物技術公司在其產品的臨牀測試和獲得監管批准方面擁有豐富的經驗,並且可能擁有大量投資來加速其候選疫苗的發現和開發。
如果競爭對手在我們之前開發並商業化一種或多種新冠肺炎疫苗,或者如果他們開發並商業化一種或多種新冠肺炎疫苗,這些疫苗比我們可能開發的任何候選疫苗都更安全、更有效、對新冠肺炎產生更長的免疫力、需要更少的管理、或更少的副作用、更廣泛的市場接受度、更方便或更便宜,那麼我們開發BNT162以供監管批准和商業化的努力可能會失敗。
其他公司或組織可能會挑戰我們的知識產權,或可能主張阻止我們 開發和商業化我們的候選產品和其他技術的知識產權。
我們在新的和不斷髮展的科學領域開展業務, 這些領域的持續發展和潛在用途已導致尋求在該領域獲得知識產權保護的組織和個人提出了許多不同的專利和專利申請。我們擁有和許可專利 申請,並頒發了描述和/或要求某些技術的專利,包括產品、試劑、配方和方法(包括用途和製造方法),或其中任何技術的功能或方面。這些已頒發的專利和 正在申請的專利申請要求與治療方式和我們的輸送技術(包括LNPs)的發現、開發、製造和商業化相關的某些物質和方法的成分。如果我們、我們的共同所有者或 我們的許可人無法獲得、維護、保護、捍衞或執行關於我們的候選產品和其他技術以及我們開發的任何候選產品和技術的專利保護,我們的業務、財務狀況、運營和前景 可能會受到嚴重損害。
隨着科學領域的成熟,我們的已知競爭對手和其他第三方 已經並將繼續提交專利申請,聲稱在美國和國外該領域的發明。哪些專利將頒發,如果它們頒發,何時頒發,授予誰,以及要求什麼,都存在不確定性。關於許可內知識產權和自有知識產權,我們無法預測我們和我們的許可人目前正在申請的專利申請是否會作為專利在任何特定司法管轄區頒發,或者任何已頒發專利的權利要求是否會提供足夠的保護以免受競爭對手的侵害。
我們、我們的共同所有人或我們的許可人未來可能成為美國、歐洲或其他司法管轄區專利訴訟或優先權糾紛的一方。“萊希-史密斯美國發明法”(Leahy-Smith America發明法)
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2011年9月頒佈的《美國發明法》包括一些重大變化,這些變化將影響專利申請的起訴方式,也可能影響專利訴訟。這些 包括在專利訴訟期間允許第三方向USPTO提交現有技術,以及通過USPTO管理的授權後程序(包括授權後審查、各方間審查和派生程序)攻擊專利有效性的附加程序。我們預計我們的競爭對手和其他第三方將對我們以及我們擁有和許可內的專利和專利申請提起訴訟和其他訴訟,例如干擾、複審和反對訴訟,以及各方之間和授權後審查 訴訟。例如,不同的第三方已經提交了反對文件,挑戰我們頒發的EP專利2714071,該專利與我們的iNeST候選產品有關,並且 其權利要求列舉了與新抗原選擇相關的步驟。
我們預計,在歐洲或其他外國司法管轄區,我們將面臨與我們投資組合中的專利和專利申請相關的類似訴訟或優先權糾紛,包括異議。
如果我們、我們的共同所有人或我們的許可人在任何干擾訴訟或其他優先權或有效性爭議中失敗,包括我們或他們所受的任何 派生、授予後審查、各方審查或反對意見,我們可能會因縮小或丟失擁有或未獲許可的一項或多項專利而失去寶貴的知識產權,或者我們所擁有的或 未獲許可的專利權利可能被縮小、無效或無法強制執行。在許多情況下,我們或我們的對手都有上訴的可能性,可能需要數年時間才能在某些司法管轄區對這些 專利做出不可上訴的最終裁決。這些和其他訴訟的時間和結果是不確定的,如果我們不能成功地捍衞我們未決和已發佈的專利權利要求的專利性和範圍,可能會對我們的業務產生不利影響。此外,第三方可能會試圖使我們的知識產權無效。即使我們的權利沒有受到直接挑戰,糾紛也可能導致我們的知識產權被削弱。我們對第三方規避或使我們知識產權無效的任何企圖的辯護對我們來説可能代價高昂,可能需要我們管理層投入大量時間和精力,並可能對我們的業務以及我們成功 與當前和未來競爭對手競爭的能力產生重大不利影響。
我們的mRNA產品候選產品或其他候選產品可能需要許多已發佈和正在申請的專利申請,其中包括與相關交付技術相關的專利申請。 這些專利申請要求我們的技術 。還有許多已頒發的專利聲稱靶向基因或部分基因可能與我們希望開發的免疫療法相關。此外,可能存在已發佈和待決的專利申請,這些專利申請可能會在法庭程序中或基於主張方認為我們可能需要此類 專利來開發、製造和商業化我們的候選產品而對我們提出異議。因此,一個或多個組織,從我們的競爭對手到非執業實體或專利主張實體,有可能擁有或將擁有我們可能需要許可的 專利權,或者擁有可能對我們主張不利的專利權。此類許可可能無法按商業合理條款獲得,也可能根本不存在,或者可能是非排他性的。如果這些組織拒絕以合理條款授予我們此類專利權的許可,或者法院裁定我們需要針對我們主張的此類專利權,而我們無法以合理條款或根本無法獲得許可,則我們可能無法進行研究和 開發或其他活動或銷售此類專利所涵蓋的產品,並且我們可能需要停止我們可能開發的一個或多個候選產品的開發、製造和商業化。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景造成 實質性的不利影響。
與美國存託憑證和全球產品所有權相關的風險
全球發售後,我們已發行普通股總數的很大一部分將被限制立即轉售,但可能在不久的將來出售。即使我們的業務表現良好 ,但大量符合出售條件的股票或受要求我們註冊出售的權利約束的大量股票可能會導致美國存託憑證的市場價格大幅下跌 。
出售大量普通股或美國存託憑證可隨時進行,但須受下文所述的某些限制 。這些出售,或者説市場上的看法是,持有大量股票的人
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打算出售股票,可能會降低美國存託憑證的市場價格。假設供股全部認購(不包括向持有人提供的不可撤銷地同意不轉讓或行使其權利的普通股和美國存託憑證相關權利),根據截至2020年7月23日的已發行普通股數量,全球發售後我們將有240,062,644股已發行普通股。
關於包銷發售,吾等、吾等全體董事及高級管理人員及若干重要股東已與承銷商就包銷發售訂立鎖定協議,根據該協議,除特別例外外,吾等同意在與包銷發售有關的 招股説明書公佈之日起至少90天內,不出售我們的任何股份。剩餘的普通股將在此次全球發售後出售,因為它們不受轉售的合同和法律限制。受禁售期協議約束的部分或全部股票,可由承銷發行的主承銷商酌情決定在禁售期屆滿前解除。如果股票 在禁售期結束前被釋放,並且這些股票被出售到市場上,美國存託憑證的市場價格可能會下降。
我們打算根據經 修訂的1933年證券法或證券法提交一份或多份表格S-8註冊聲明,以註冊根據我們的股權計劃發行或可發行的所有普通股。任何此類S-8格式的註冊聲明將在提交後自動生效。 因此,在適用的禁售期結束後,根據此類註冊聲明註冊的股票將可在公開市場出售。有關出售股票的限制的更詳細説明,請參閲本招股説明書中其他地方出現的有資格 未來出售的股票和美國存託憑證。
限制終止或根據註冊權出售美國存託憑證或我們的普通股可能會使我們更難在未來以我們認為合適的價格通過出售股權證券來為我們的運營融資。 這些出售還可能導致美國存託憑證的交易價下跌,使您更難出售美國存託憑證。
如果您在供股中行使 認購權購買新的普通股或美國存託憑證,您的投資的賬面價值將立即大幅稀釋。此外,如果您不行使 權利產品中授予您的權利,您的利益將受到稀釋。
如果您在供股中購買新的普通股或美國存託憑證,您的普通股或美國存託憑證的有形賬面淨值將立即大幅稀釋 。根據全球發售公開發售或認購價每股普通股或ADS 93美元計算,全球發售普通股或美國存託憑證的購買者將立即經歷每股普通股或ADS有形賬面淨值87.57美元的稀釋。此外,在全球發售生效並假設悉數認購供股後 (不包括向不可撤銷地同意不轉讓或行使其權利的持有人發售的新普通股和美國存託憑證相關權利),在全球發售中購買普通股或美國存託憑證的投資者將貢獻股東自成立以來投資總額的34.67%,但只擁有已發行普通股的3.08%。有關在全球發售中向新投資者稀釋的更詳細説明,請參閲稀釋?
此外,如果您不行使您在供股中獲得的權利,您的利益將被稀釋至 其他現有股東和ADS持有人在供股中分別行使購買新普通股和美國存託憑證的權利的程度。此攤薄將與我們股本增加的百分比 以及股東不參與增資的程度成正比。
美國存託憑證持有人可能無法參與未來的任何優先認購權發行或選擇收取股票股息,這可能會導致其所持股份進一步稀釋。
根據德國法律,一家公司的現有股東在發行任何普通股、可轉換債券、債券時,一般都有按其持有的股份數量的比例優先購買權。
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認股權證、利潤分享權和參與債券。然而,我們的股東可以在股東大會上以代表出席會議的 股本的至少四分之三的多數投票放棄這項優先購買權,前提是從公司的角度來看,有充分和客觀的理由放棄這種放棄。
存款協議規定,除非向ADS持有人分銷 權利和任何相關證券已根據證券法註冊或根據證券法豁免註冊,否則託管機構不需要向您提供權利。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交註冊聲明,也沒有義務 努力使此類註冊聲明宣佈生效。此外,我們可能無法根據證券法建立註冊豁免。因此,ADS持有者可能無法參與我們未來的權利發行 ,並且他們持有的股份可能會被稀釋。此外,如果託管機構無法出售未行使或未分發的權利,或者如果出售不合法或不合理可行,它將允許權利失效,在這種情況下,您將不會收到這些權利的任何價值。
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的普通股 ,並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制權。
我們的高管、 董事、5%的股東及其關聯公司實益擁有我們約69.99%的普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股),並在全球發售結束時承擔對配股發行的全額認購(不包括向不可撤銷地同意不轉讓或行使其權利的持有人提供的普通股和美國存託憑證標的權利),並假設承銷商不行使其選擇權,在包銷發售中向出售股東購買額外的美國存託憑證 。因此,即使在全球發售之後, 這些股東仍有能力通過其所有權地位影響我們。例如,這些股東一起行動,可能會對董事選舉、修改我們的 組織文件,或者批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易等事項產生重大影響。這可能會阻止或阻止您認為符合您作為我們股東之一的最佳 利益的對我們普通股的主動收購建議或要約。
認購新美國存託憑證的權利不可轉讓。
在供股中認購新美國存託憑證的權利不可轉讓。因此,如果不行使認購權併為您訂閲的任何新ADS支付適用的認購價,您將無法實現認購權的固有 價值。未行使認購權的現有ADS持有者將不會因其認購權獲得 經濟價值,因為此類未行使的認購權將在適用的權利行使期限結束時失效且一文不值。
如果您不在分配的時間內行使您的認購權,您的認購權將到期並變得一文不值。
您必須採取行動,從您的ADS權利或普通股權中實現任何價值。如果您在適用權利認購期內未行使購買我們新的 普通股和/或新美國存託憑證的權利,您的ADS權利或普通股權利將毫無價值地到期。如果您不採取行動,您的ADS權限或普通股權將失效,並且您 將不會因任何過期的權限而獲得補償。
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美國存託憑證的市價可能在 適用行權期屆滿前跌破ADS和普通股認購價。
美國存託憑證的市價可能會在適用供股行權期屆滿前跌至每股普通股及ADS的認購價以下,原因包括(其中包括)市場因素及供股中將發行的新普通股(包括美國存託憑證所代表的普通股)數目。 此外,您不得撤銷對您的ADS權利的任何行使,即使您後來瞭解到您認為不利於行使您的ADS權利的信息,或者如果ADS的市場價格此後降至低於 ADS訂閲價格。如果您不可撤銷地行使您的ADS權利,並且在就此類權利向您發放新的美國存託憑證之日,美國存託憑證的市場價低於ADS認購價,則您將以高於市場價的價格購買了這些 美國存託憑證。配股完成後,市場價格的任何下降都可能繼續。
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有關前瞻性陳述的警示説明
本招股説明書包含有關我們的業務、運營和財務業績和狀況的前瞻性陳述,以及 我們對業務運營和財務業績和狀況的計劃、目標和預期。本招股説明書中包含的許多前瞻性表述都可以通過使用預測、相信、可能、估計、預期、意圖、可能、目標、 等前瞻性詞彙來識別,這些詞彙都是對未來事件和未來趨勢的預測或暗示,不過並不是所有的前瞻性表述都包含這些標識性詞彙。
前瞻性陳述基於我們管理層的信念和假設,以及我們 管理層目前可獲得的信息。此類陳述會受到風險和不確定因素的影響,由於各種因素,實際結果可能與前瞻性陳述中明示或暗示的結果存在實質性差異,這些因素包括但不限於本招股説明書中“風險因素”一節以及我們在截至2019年12月31日的20-F表格年度報告(通過引用併入本文)中識別的那些 。這些風險和不確定性包括與以下因素相關的因素:
| 我們研發計劃的啟動、時間、進度、結果和成本,以及我們當前和 未來的臨牀前研究和臨牀試驗,包括有關研究或試驗和相關準備工作的開始和完成時間、試驗結果將在多長時間內可用以及我們的 研究和開發計劃的聲明; |
| 獲得和維護我們候選產品的監管批准的時機和能力; |
| 我們的新冠肺炎疫苗開發計劃,包括其時間(包括與候選變體的選擇和FDA接受我們的候選變體以進入2b/3期試驗有關的時間)、從中獲得的數據,以及我們成功將任何批准的疫苗商業化的能力; |
| 我們供應BNT162數量的能力,以支持臨牀開發和(如果獲得批准)市場需求, 包括我們對2020年和2021年的產量估計; |
| 根據美國政府從美國和輝瑞購買額外劑量的選擇權,向美國政府提供高達5億劑額外劑量的BNT162 ; |
| 我們對進入市場的時間、潛在劑量覆蓋的數量以及 供應我們的新冠肺炎候選疫苗BNT162的潛在協議下的對價金額的預期,如果獲得批准; |
| 新冠肺炎疫情演變的影響,以及全球對此的反應 ; |
| 我們識別研究機會以及發現和開發研究藥物的能力; |
| 我們的第三方合作者繼續研發活動的能力和意願 與我們的開發候選藥物和研究藥物相關; |
| 我們對候選產品的患者數量的期望,如果被批准用於商業用途的話; |
| 我們對費用、持續虧損、未來收入和資本需求的估計,以及我們需要或 獲得額外融資的能力; |
| 我們識別、招聘和留住關鍵人員的能力; |
| 我們和我們的合作伙伴是否有能力為我們的 專有和協作候選產品保護和執行我們的知識產權保護,以及此類保護的範圍; |
| 與我們的競爭對手或我們的行業相關的發展和預測; |
| 如果獲得批准,我們將我們的候選產品商業化的能力; |
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| 如果獲得批准,我們的研究藥物的定價和報銷; |
| 我國研究藥物的市場接受率和程度; |
| 使用淨營業虧損和研發抵免來抵消未來應納税所得額和我們的能力 ; |
| 我們管理髮展和擴張的能力; |
| 美國和其他國家的監管動態; |
| 我們製造候選產品的能力在週轉時間或製造成本方面具有優勢; |
| 我們實施、維持和改進有效內部控制的能力; |
| 能夠及時或完全實現與我們收購霓虹燈和其他 收購、重組活動(包括與我們收購霓虹燈相關的)或其他計劃相關的交易的預期收益; |
| 配股認購的程度; |
| 我們使用全球發售所得款項;以及 |
| 我們對成為外國私人發行人的時間的預期。 |
以上列表並不是我們所有前瞻性陳述的詳盡列表。本招股説明書中包含的 前瞻性陳述僅代表截至本招股説明書發佈之日的情況,除非法律另有要求,否則我們不承擔任何義務根據新信息或未來發展進行更新,或公開發布對這些 陳述的任何修訂,以反映後來發生的事件或情況,或反映意外事件的發生。
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收益的使用
在扣除 承銷折扣和佣金以及我們預計應支付的發售費用後,我們從承銷發行中獲得的淨收益約為4.78億美元(4.304億英鎊)。
如果供股獲得全額認購 (不包括向不可撤銷地同意不轉讓或行使其權利的持有人提供的普通股和美國存託憑證基本權利),我們將獲得約1.666億美元(1.5億歐元)的額外淨收益, 扣除費用和我們應支付的預計發售費用後,我們將獲得額外的淨收益約1.666億美元(約合1.5億歐元)。我們目前打算使用全球發售的淨收益來:
| 將我們的iNeST計劃候選者RO7198457(BNT122)推進到後期試驗; |
| 為我們的FixVac候選產品BNT111、BNT112、 BNT113、BNT114、BNT115和我們的靶向癌症抗體MVT-5873(BNT321)推進我們正在進行的和目前計劃中的臨牀試驗,並資助我們與賽諾菲、GEN1046(BNT311)和GEN1042(BNT312)合作開發的SAR441000(BNT131)的研究和開發費用部分,SAR441000(BNT131)是與賽諾菲(Sanofi)、GEN1046(BNT311)和GEN1042(BNT312)合作開發的 |
| 啟動其他候選產品的臨牀試驗,包括我們的CAR-T、RiboMabs、RiboCytokines和TCR腫瘤學平臺的候選產品; |
| 進一步加快和擴大我們的傳染病免疫治療項目; |
| 推進我們在腫瘤學之外的罕見病蛋白質替代治療平臺; |
| 推進更多臨牀前候選產品,利用我們的 治療平臺開發更多候選產品,併為我們核心技術的進一步開發提供資金;以及 |
| 提供資金,進一步擴大我們的製造和實驗室能力,繼續發展我們的基礎設施,併為BNT162的商業化準備(如果獲得批准)進行投資。 |
我們預計將 全球發售的任何淨收益的剩餘部分,以及我們現有的現金和現金等價物,用於一般企業用途。我們還可以單獨或與協作者一起使用部分淨收益進行許可或 收購或投資於互補技術、產品、業務或資產。然而,我們目前沒有這樣做的計劃、承諾或義務。
根據我們目前的計劃和業務狀況,我們對全球發售淨收益的預期用途代表了我們目前的意圖, 這些計劃和業務條件可能會隨着我們計劃和業務條件的發展而變化。我們實際使用淨收益的金額和時間將取決於眾多因素,包括我們候選產品的臨牀開發進度,包括 我們正在進行的臨牀試驗。因此,我們無法確切預測在全球發售結束時將收到的淨收益的所有特定用途,或我們將在上述用途上實際支出的金額 。我們的管理層將在運用全球發售的淨收益方面擁有廣泛的酌處權。
我們預計,為了繼續推進我們的渠道,我們將 需要在全球產品之外籌集大量額外資金。特別是,我們需要額外的資金,以推動我們的候選產品通過第三階段臨牀試驗,並實現 潛在的商業化。我們可能尋求通過公共或私募股權或債務融資、政府或其他第三方贈款或資金、出售資產、營銷和分銷安排、其他合作或這些方式的組合來籌集資金。
根據我們計劃使用全球發售的淨收益以及我們現有的現金和現金等價物 ,我們估計這些資金將足以為我們的運營費用和資本提供資金
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至少在未來18個月內的支出要求。我們基於可能被證明是不正確的假設做出了這一估計,我們可以比目前預期更快地使用可用的資本資源 。
在我們使用全球發售的淨收益之前,我們計劃將淨收益投資於短期和 中期計息金融工具。
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股利政策
我們從未對我們的普通股支付或宣佈任何現金股息,我們預計在可預見的未來也不會對我們的普通股 支付任何現金股息。我們打算保留所有可用的資金和未來的任何收益,為我們業務的發展和擴張提供資金。此外,根據我們與比爾和梅琳達·蓋茨基金會達成的協議條款,我們支付現金股息的能力在某些情況下也是有限的。 根據我們與比爾和梅琳達·蓋茨基金會達成的協議條款。本招股説明書提供的美國存託憑證所代表的所有股票通常與我們所有其他已發行的 股票享有相同的股息權利。
根據德國法律,我們只能從可分配利潤(比蘭格温)反映在我們未合併的 財務報表(與我們和我們子公司的合併財務報表相反)中,這些財務報表是根據《德國商法典》(Handelsgesetzbuch),並由我們的管理委員會採納 (Vorstand)和監事會(自閉症大鼠),或(視情況而定)由我們的股東在股東大會上表決。參看《股本説明》和《公司章程》(薩宗),更詳細地解釋了我們必須遵循的程序以及決定我們是否有權宣佈股息的德國法律條款。
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大寫
下表列出了我們的現金和現金等價物以及截至2020年3月31日的總資本:
| 在實際基礎上; |
| (I)發行1,935,488股美國存託憑證,相當於我們收購Neon中的普通股 ;(Ii)以私募方式向復星醫藥發行1,580,777股我們的普通股,所得款項為4560萬澳元(合5,000萬美元,按德國中央銀行當時公佈的有效匯率折算) ,以預計方式實施(I)發行1,935,488股代表我們普通股的美國存託憑證 ;(Ii)以私募方式向復星醫藥發行1,580,777股普通股,所得款項為4560萬澳元(合5,000萬美元德意志聯邦銀行)和(Iii)以私募方式向輝瑞公司發行2377,446股普通股,所得收益1.039億歐元(1.13億美元,按德國中央銀行公佈的當時有效的匯率折算為 )(德意志聯邦銀行));及 |
| 按經調整的備考基準計算,以進一步落實吾等在扣除吾等應支付的估計承銷折扣、手續費及發售開支後,以公開發售或每股普通股或ADS的認購價出售最多7,389,189股普通股(包括以美國存託憑證為代表的 普通股)。 |
下表未反映2020年6月私募發行2,595,996股普通股和強制性 可轉換票據的影響,私募預計將於2020年8月結束,我們收到的收益為2.239億歐元(2.51億美元,使用德國中央銀行公佈的當時有效匯率換算)(德意志聯邦銀行))從那裏。
我們在全球發售後的資本將根據 全球發售的實際條款進行調整,包括實際認購的普通股或美國存託憑證數量以及實際發售費用高於或低於預期的金額。您應結合本招股説明書中包含的 合併財務報表和相關注釋,以及本招股説明書中標題為收益的使用和所選合併財務數據的章節,以及我們的20-F和6-K表格中管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析的章節閲讀此表,以供參考。
截至2020年3月31日 | ||||||||||||
實際 | 形式上的 | 形式上的 作為調整後的 |
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(未經審計) | ||||||||||||
(除共享數據外,以千為單位) | ||||||||||||
現金和現金等價物 |
| 451,597 | | 601,055 | | 1,181,385 | ||||||
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債務總額 |
19,548 | 19,548 | 19,548 | |||||||||
權益 |
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普通股,每股無面值:232,304,250股,實際;238,197,961股,預計 ;245,587,150股,調整後預計 |
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股本 |
232,304 | 238,198 | 245,587 | |||||||||
資本公積 |
686,714 | 919,826 | 1,492,767 | |||||||||
庫存股 |
(5,525 | ) | (5,525 | ) | (5,525 | ) | ||||||
累計損失 |
(478,213 | ) | (478,213 | ) | (478,213 | ) | ||||||
其他儲備 |
12,850 | 12,850 | 12,850 | |||||||||
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總股本 |
448,130 | 687,136 | 1,267,466 | |||||||||
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總市值 |
| 467,678 | | 706,684 | | 1,287,014 | ||||||
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36
我們實際發行和發行的普通股數量是根據截至2020年3月31日的232,304,250股普通股(包括國庫持有的5,524,506股)計算的,不包括:
| 截至2020年3月31日行使已發行期權時可發行的普通股16,338,305股 ; |
| 根據我們截至2020年3月31日的長期激勵計劃,在行使預計於2021年和 2022年授予的期權時,可發行254,065股普通股;以及 |
| 截至2020年3月31日,根據我們的員工持股計劃或任何未來的 股票期權計劃,可供未來發行的普通股為5,282,436股(計入預計將於2021年和2022年授予的期權的發行)。 |
37
稀釋
如果您不行使權利在供股中認購新的普通股或美國存託憑證,您的權益將被稀釋。此外,即使您在供股中行使認購新普通股或美國存託憑證的權利,您的權益也會被攤薄至每股普通股或ADS認購價與我們在全球發售完成後的每股普通股或ADS的經調整有形賬面淨值之間的差額。本節中的討論沒有反映2020年6月私募發行的2595,996股普通股和強制性可轉換票據 的發行效果,以及我們收到的2.239億盧比(2.51億美元,使用德國央行公佈的當時有效匯率換算)的影響(預計將於2020年8月結束)。德意志銀行 德國央行))從那裏獲得收益。
ADS有形賬面淨值是指我們的總資產減去我們的總負債(不包括無形資產)的金額除以截至2020年3月31日我們已發行的普通股數量。截至2020年3月31日,我們的歷史有形賬面淨值為3.542億盧比(合3.934億美元), 相當於每股普通股有形賬面淨值1.56億盧比(合1.73美元)(相當於每股ADS 1.73美元)。我們截至2020年3月31日的預計有形賬面淨值為5.932億澳元(合6.589億美元),相當於預計每股普通股有形賬面淨值2.55億澳元(相當於每股ADS 2.83美元),這是根據截至2020年3月31日我們已發行的普通股總數計算的,並在實施(I)發行了代表我們普通股的1,935,488股美國存託憑證(ADS)後,這些美國存託憑證相當於我們收購Neon的普通股。(Ii)以私募方式向復星醫藥發行1,580,777股普通股,所得款項為4,560萬歐元 (5,000萬美元,使用德國中央銀行當時公佈的匯率(德意志聯邦銀行)及(Iii)以私募方式向輝瑞發行2,377,446股普通股,所得款項 1.039億歐元(1.13億美元,使用德國央行當時公佈的匯率(德意志聯邦銀行)).
在實施本公司以公開發售或認購價每股ADS 93.00美元(或按每股普通股歐元價格計算)發行及出售最多7,389,189股普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)後,扣除承銷折扣及佣金、手續費及估計應支付的發售費用後,截至2020年3月31日,我們的預計有形賬面淨值預計為11.736億歐元(合13.035億美元),而截至2020年3月31日,經調整的有形賬面淨值為11.736億歐元(合13.035億美元),扣除承銷折扣和佣金、手續費及預計應支付的發售費用後,預計截至2020年3月31日,我們的預計有形賬面淨值為11.736億歐元(合13.035億美元)。相當於每股普通股有形賬面淨值4.89歐元(合5.43美元)(相當於每股ADS 5.43美元)。這意味着對現有股東來説,每股普通股的有形賬面淨值立即增加2.34澳元(合2.6美元)(相當於每股ADS 2.6美元),對在全球發售中購買普通股或美國存託憑證的新投資者來説,每股普通股或ADS的賬面淨值立即稀釋87.57美元。 每股普通股或ADS對新投資者的攤薄是通過從新投資者支付的每股普通股或ADS的認購價中減去我們的備考金額,即調整後的每股有形賬面淨值或ADS來確定的。
下表説明瞭此稀釋以每個ADS 為單位:
每股普通股認購價或ADS |
$ | 93.00 | ||
截至2020年3月31日的每股普通股或ADS的歷史有形賬面淨值 |
$ | 1.73 | ||
截至2020年3月31日的預計每股普通股有形賬面淨值或ADS |
$ | 2.83 | ||
可歸因於全球發售的每股普通股或ADS有形賬面淨值的增加 |
$ | 2.60 | ||
預計為全球發售後調整後每股普通股或ADS的有形賬面淨值 |
$ | 5.43 | ||
每股普通股或ADS向參與全球發售的新投資者攤薄 |
$ | 87.57 |
調整後的信息僅供參考,我們將根據全球發售的實際 條款進行調整,包括實際認購的普通股或美國存託憑證數量以及實際發售費用高於或低於預期的金額。
38
下表按截至2020年3月31日的預計調整基準列出,在實施(I)發行1,935,488股代表我們收購Neon的普通股的美國存託憑證後,(Ii)以私募方式向復星醫藥發行1,580,777股我們的普通股, 收益4560萬澳元(合5,000萬美元,使用德國中央銀行當時公佈的匯率)(德意志聯邦銀行)和(Iii)以私募方式向輝瑞發行2,377,446股普通股,收益1.039億澳元(合1.13億美元,使用德國央行當時公佈的匯率)(德意志聯邦銀行)),現有 股東擁有並將由購買全球發售普通股或美國存託憑證的新投資者擁有的普通股數量,現有股東及購買全球發售普通股或美國存託憑證的新投資者支付的總代價,我們現有股東支付的每股普通股平均價格,以及購買全球發售普通股或美國存託憑證的新投資者將支付的每股普通股或ADS平均價格。以下計算是基於全球發售中的公開發售 或認購價每股普通股或ADS 93美元,然後扣除我們預計應支付的發售費用:
普通股 購得 |
總對價 | 平均值 價格 每股 |
每件商品的平均價格 廣告 |
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數 | 百分比 | 金額 | 百分比 | |||||||||||||||||||||
現有股東 |
232,673,455 | 96.92 | % | $ | 1,294,746,948 | 65.33 | % | $ | 5.56 | $ | 5.56 | |||||||||||||
參與全球發售的投資者 |
7,389,189 | 3.08 | % | $ | 687,194,577 | 34.67 | % | $ | 93.00 | $ | 93.00 | |||||||||||||
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總計 |
240,062,644 | 100 | % | 1,981,941,525 | 100 | % | $ | 8.26 | $ | 8.26 |
我們已發行和已發行普通股的實際數量是基於截至2020年3月31日的226,779,744股已發行普通股 ,不包括:
| 截至2020年3月31日行使已發行期權時可發行的普通股16,338,305股 ; |
| 根據我們截至2020年3月31日的長期激勵計劃,在行使預計於2021年和 2022年授予的期權時,可發行254,065股普通股; |
| 截至2020年3月31日,根據我們的員工持股計劃或任何未來的股票期權計劃,可供未來發行的普通股為5,282,436股(考慮到預計將於2021年和2022年授予的期權的發行);以及 |
| 國庫持有的5,524,506股普通股。 |
由於市場狀況或戰略考慮,我們可能會選擇籌集額外資本,即使我們相信我們有足夠的資金 我們當前或未來的運營計劃。如果通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本,發行此類證券可能會進一步稀釋我們股東的權益。
39
選定的合併財務數據
下表顯示了截至2019年12月31日、截至2018年和2017年12月31日的年度、截至2020年3月31日的年度以及截至2020年3月31日和2019年3月31日的三個月的精選綜合財務數據。我們從經審計的合併財務報表中得出截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的精選綜合經營表以及截至2019年12月31日的精選 綜合財務狀況數據。截至2020年3月31日及2019年3月31日止三個月的選定綜合經營報表數據及截至2020年3月31日的選定綜合財務狀況表數據,均取自本公司未經審核的中期簡明綜合財務報表,並以此作為參考, 已按與經審核財務報表相同的基準編制。管理層認為,未經審計的中期數據反映了在該等報表中公平列報財務信息所需的所有調整。我們 按照國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則,以歐元列報合併財務報表。
40
以下選定的合併財務數據應與我們的合併 財務報表和相關附註、我們未經審計的中期精簡合併財務報表,以及本文引用的20-F 和6-K表格中題為財務狀況和運營結果的討論和分析的章節,以及本招股説明書中標題為資本化的章節一起閲讀。我們之前任何時期的歷史業績不一定表示未來任何時期的預期業績,以及 的業績
在截至的三個月內 三月三十一號, |
在過去的幾年裏 十二月三十一日, |
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2020 | 2019 | 2019 | 2018 | 2017 | ||||||||||||||||
(除每股數據外,以千為單位) | (未經審計) | |||||||||||||||||||
合併業務報表: |
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與客户簽訂合同的收入 |
| 27,663 | | 26,154 | | 108,589 | | 127,575 | | 61,598 | ||||||||||
銷售成本 |
(5,842 | ) | (3,205 | ) | (17,361 | ) | (13,690 | ) | (9,318 | ) | ||||||||||
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毛利 |
| 21,821 | | 22,949 | | 91,228 | | 113,885 | | 52,280 | ||||||||||
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研發費用 |
(65,122 | ) | (57,241 | ) | (226,466 | ) | (143,040 | ) | (85,496 | ) | ||||||||||
銷售和營銷費用 |
(486 | ) | (560 | ) | (2,718 | ) | (3,041 | ) | (6,603 | ) | ||||||||||
一般和行政費用 |
(15,815 | ) | (9,276 | ) | (45,547 | ) | (26,334 | ) | (23,520 | ) | ||||||||||
其他營業收入 |
425 | 331 | 2,724 | 5,396 | 2,349 | |||||||||||||||
其他運營費用 |
(100 | ) | (38 | ) | (739 | ) | (720 | ) | (288 | ) | ||||||||||
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營業虧損 |
| (59,277 | ) | | (43,835 | ) | | (181,518 | ) | | (53,854 | ) | | (61,277 | ) | |||||
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財政收入 |
6,417 | 3,578 | 4,122 | 8,046 | 2,133 | |||||||||||||||
財務費用 |
(103 | ) | (74 | ) | (326 | ) | (48 | ) | (26,007 | ) | ||||||||||
與租賃負債有關的利息支出 |
(415 | ) | (425 | ) | (1,718 | ) | (1,721 | ) | (676 | ) | ||||||||||
權益損失法被投資人份額 |
| | | (84 | ) | (78 | ) | |||||||||||||
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税前虧損 |
| (53,378 | ) | | (40,756 | ) | | (179,440 | ) | | (47,662 | ) | | (85,905 | ) | |||||
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所得税 |
(8 | ) | (6 | ) | 268 | (600 | ) | (45 | ) | |||||||||||
當期虧損 |
| (53,386 | ) | | (40,762 | ) | | (179,172 | ) | | (48,262 | ) | | (85,950 | ) | |||||
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母公司股東應佔虧損 |
(53,386 | ) | (40,646 | ) | (179,056 | ) | (48,019 | ) | (85,653 | ) | ||||||||||
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可歸因於非控股權益的損失 |
| (116 | ) | (116 | ) | (243 | ) | (297 | ) | |||||||||||
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每股基本和攤薄虧損 |
| (0.24 | ) | | (0.20 | ) | | (0.85 | ) | | (0.25 | ) | | (0.51 | ) | |||||
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自.起 | ||||||||
三月三十一號, 2020 |
十二月三十一日, 2019 |
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(單位:千) | (未經審計) | |||||||
綜合財務狀況表: |
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現金和現金等價物 |
| 451,597 | | 519,149 | ||||
總資產 |
732,208 | 797,647 | ||||||
總負債 |
284,078 | 304,155 | ||||||
股本 |
232,304 | 232,304 | ||||||
累計損失 |
(478,213 | ) | (424,827 | ) | ||||
總股本 |
| 448,130 | | 493,492 |
41
未經審計的備考壓縮合並財務信息
2020年5月6日,BioNTech SE或BioNTech宣佈完成對Neon治療公司或Neon的收購。合併 協議於2020年1月16日首次宣佈。根據收購日期股價,合併對價的隱含合計價值約為9,710萬美元(按截至 收盤時的匯率計算為8,990萬美元),通過發行新普通股作為股票交易融資,幷包括為結算Neon的已發行股票期權而支付的de Minis現金對價。
以下未經審核的備考簡明合併財務信息基於BioNTech根據國際會計準則委員會(IFRS)發佈的國際財務報告準則編制的歷史綜合財務報表 ,以及Neon為實施我們對Neon的收購而調整的歷史綜合財務報表。由於Neon根據美國公認會計原則(U.S.GAAP)編制其財務報表,並採用美元作為其報告貨幣,因此進行了調整,將Neon的財務報表轉換為IFRS,並將其 報告貨幣轉換為歐元。有關將Neon公司的財務信息從美國公認會計準則轉換為國際財務報告準則所作的調整的討論,請參閲未經審計的備考簡明合併財務信息的附註2和3。
截至2019年12月31日的年度和截至2020年3月31日的三個月的未經審計的備考簡明綜合營業報表使本次交易生效,就像它發生在2019年1月1日一樣。截至2020年3月31日的未經審計的備考簡明合併財務狀況表使這項交易生效,就像它發生在2020年3月31日一樣。
未經審核的備考簡明綜合財務資料包括Neon將收購的資產和將承擔的負債的最新公允價值估計,以及根據成交時的實際情況對收購價格的相關分配。這些數字適用於截至2020年3月31日的未經審計的簡明合併財務狀況表 。由於詳細的估值研究仍在進行中,這些估計和假設可能會發生變化。
如未經審核備考簡明綜合財務資料附註5所示,BioNTech已作出若干調整,以調整Neon資產及負債的歷史賬面價值,以反映編制未經審核備考簡明綜合財務資料所需公允價值的初步估計,以及估計購買價格超出Neon淨資產(經調整以反映估計公允價值,記為商譽)的差額 。
此外,如未經審核備考簡明合併財務信息附註 2所示,與應用國際財務報告準則有關的估計影響是基於初步評估,並如未經審核備考簡明合併財務信息附註3所示,報告貨幣是基於簡化方法應用的。一旦BioNTech完成必要的估值研究 以最終確定所需的收購價分配並最終確定Neon的符合性會計變更,實際結果預計將與這份未經審計的備考簡明合併財務信息有所不同。這樣的差異可能是實質性的。
未經審核的備考簡明綜合財務資料調整的假設及估計載於附註 ,附註應與備考簡明綜合財務資料一併閲讀。未經審計的備考簡明合併財務信息應與以下內容一起閲讀:
| BioNTech截至2019年12月31日和2018年12月31日以及截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日的經審計的合併財務報表和相關附註,通過引用併入本 註冊表; |
42
| BioNTech截至2020年3月31日的三個月和截至2019年3月31日的三個月的未經審計的中期簡明合併財務報表和相關注釋, 在本註冊聲明中引用; |
| NEON截至2019年12月31日和2018年12月31日的經審計綜合財務報表和相關附註,以及當時截止的年度 通過引用併入本註冊説明書;以及 |
| 霓虹燈截至2020年3月31日及截至2020年和2019年3月31日止三個月的未經審核中期簡明綜合財務報表及相關附註,通過引用併入本註冊説明書。 |
未經審計的備考簡明合併財務信息不包括預期因合併而實現的任何未來成本節約或重組 或整合費用。
未經審核的備考簡明合併財務資料 並不代表或指示合併公司的綜合經營業績及財務狀況(倘若收購已於呈列日期完成),且不應 被視為代表合併公司未來的綜合經營業績或財務狀況。
未經審計的備考簡明合併財務狀況表
截至2020年3月31日
(單位: 千)
BioNTech公司 硒 歷史學 IFRS 歐元 |
霓虹燈 治療學, 公司 歷史學 美國公認會計原則 美元 |
霓虹燈 治療學, 公司 歷史學 美國公認會計原則 歐元1 |
霓虹燈 治療學, 公司 IFRS 調整 歐元1 |
形式上的 調整 歐元1 |
備註 | 形式上的 聯合 歐元1 |
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無形資產 |
93,932 | | | | 83,618 | 5a)、5e) | 177,550 | |||||||||||||||||||
財產、廠房和設備 |
96,290 | 6,694 | 6,110 | | (482 | ) | 5 e) | 101,918 | ||||||||||||||||||
使用權 資產 |
49,131 | 7,228 | 6,597 | 290 | | 2 a) | 56,018 | |||||||||||||||||||
其他非流動資產 |
| 471 | 430 | | | 430 | ||||||||||||||||||||
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非流動資產總額 |
239,353 | 14,393 | 13,137 | 290 | 83,136 | 335,916 | ||||||||||||||||||||
盤存 |
9,629 | | | | | 9,629 | ||||||||||||||||||||
貿易應收賬款 |
10,310 | | | | | 10,310 | ||||||||||||||||||||
遞延費用和其他流動資產 |
21,319 | 1,962 | 1,791 | | | 23,110 | ||||||||||||||||||||
現金和現金等價物 |
451,597 | 15,047 | 13,734 | | | 465,331 | ||||||||||||||||||||
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總資產 |
732,208 | 31,402 | 28,662 | 290 | 83,136 | 844,296 | ||||||||||||||||||||
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股東權益總額 |
448,130 | 14,431 | 13,172 | 290 | 74,868 | 2a)、5a)、5d) | 536,460 | |||||||||||||||||||
合同責任 |
75,187 | | | | | 75,187 | ||||||||||||||||||||
遞延税項負債 |
| | | | 7,931 | 5 b) | 7,931 | |||||||||||||||||||
其他非流動負債 |
66,848 | 6,204 | 2 | 5,663 | | | 72,511 | |||||||||||||||||||
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非流動負債總額 |
142,035 | 6,204 | 5,663 | | 7,931 | 155,629 | ||||||||||||||||||||
貿易應付款 |
19,417 | 3,043 | 2,777 | | | 22,194 | ||||||||||||||||||||
合同責任 |
94,824 | | | | | 94,824 | ||||||||||||||||||||
其他流動負債 |
27,802 | 7,724 | 3 | 7,050 | | 337 | 5 c) | 35,189 | ||||||||||||||||||
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總負債 |
284,078 | 16,971 | 15,490 | | 8,268 | 307,836 | ||||||||||||||||||||
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負債和權益總額 |
732,208 | 31,402 | 28,662 | 290 | 83,136 | 844,296 | ||||||||||||||||||||
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(1) | 請參閲未經審計的備考簡明合併財務信息的附註3。 |
(2) | 包括6200美元的經營租賃負債和4美元的其他負債。 |
(3) | 包括應計費用6437美元和經營租賃負債1287美元。 |
43
未經審計的備考簡明合併業務表
截至2019年12月31日的年度
(單位為千,每股信息除外)
BioNTech公司 硒 歷史學 IFRS 歐元 |
霓虹燈 治療學, 公司 歷史學 美國公認會計原則 美元 |
霓虹燈 治療學, 公司 歷史學 美國公認會計原則 歐元1 |
霓虹燈 治療學, 公司 IFRS 調整 歐元1 |
形式上的 調整 歐元1 |
備註 | 形式上的 聯合 歐元1 |
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收入 |
108,589 | | | | | 108,589 | ||||||||||||||||||||
銷售成本 |
(17,361 | ) | | | | | (17,361 | ) | ||||||||||||||||||
研發費用 |
(226,466 | ) | (59,718 | ) | (53,768 | ) | (226 | ) | (1,117 | ) | 2 a)、2 b) | (281,577 | ) | |||||||||||||
銷售和營銷費用 |
(2,718 | ) | | | | | (2,718 | ) | ||||||||||||||||||
一般和行政費用 |
(45,547 | ) | (21,420 | ) | (19,286 | ) | (715 | ) | | 2 a)、2 b) | (65,548 | ) | ||||||||||||||
其他營業收入 |
2,724 | | | | | 2,724 | ||||||||||||||||||||
其他運營費用 |
(739 | ) | | | | | (739 | ) | ||||||||||||||||||
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營業虧損 |
(181,518 | ) | (81,138 | ) | (73,054 | ) | (941 | ) | (1,117 | ) | (256,630 | ) | ||||||||||||||
財務收入,淨額 |
2,078 | 1,401 | 1,261 | (660 | ) | | 2 a) | 2,679 | ||||||||||||||||||
其他費用 |
| (39 | ) | (35 | ) | | | (35 | ) | |||||||||||||||||
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税前虧損 |
(179,440 | ) | (79,776 | ) | (71,828 | ) | (1,601 | ) | (1,117 | ) | (253,986 | ) | ||||||||||||||
所得税 |
268 | | | | | 268 | ||||||||||||||||||||
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當期虧損 |
(179,172 | ) | (79,776 | ) | (71,828 | ) | (1,601 | ) | (1,117 | ) | (253,718 | ) | ||||||||||||||
可歸因於非控股權益的本期虧損 |
(116 | ) | | | | | (116 | ) | ||||||||||||||||||
普通股股東應佔淨虧損 |
(179,056 | ) | (79,776 | ) | (71,828 | ) | (1,601 | ) | (1,117 | ) | (253,602 | ) | ||||||||||||||
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每股基本和攤薄虧損 |
(0.85 | ) | (1.19 | ) | ||||||||||||||||||||||
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加權平均股價 |
211,499 | 1,935 | 213,434 |
(1) | 請參閲未經審計的備考簡明合併財務信息的附註3。 |
44
未經審計的備考簡明合併業務表
截至2020年3月31日的三個月(單位為千,每股信息除外)
BioNTech公司 硒 歷史學 IFRS 歐元 |
霓虹燈 治療學, 公司 歷史學 美國公認會計原則 美元 |
霓虹燈 治療學, 公司 歷史學 美國公認會計原則 歐元1 |
霓虹燈 治療學, 公司 IFRS 調整 歐元1 |
形式上的 調整 歐元1 |
備註 | 形式上的 聯合 歐元1 |
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收入 |
27,663 | | | | | 27,663 | ||||||||||||||||||||
銷售成本 |
(5,842 | ) | | | | | (5,842 | ) | ||||||||||||||||||
研發費用 |
(65,122 | ) | (9,446 | ) | (8,566 | ) | 407 | (279 | ) | 2 a)、2 b) | (73,560 | ) | ||||||||||||||
銷售和營銷費用 |
(486 | ) | | | | | (486 | ) | ||||||||||||||||||
一般和行政費用 |
(15,815 | ) | (7,220 | ) | (6,548 | ) | 518 | | 2 a)、2 b) | (21,845 | ) | |||||||||||||||
其他營業收入 |
425 | | | | | 425 | ||||||||||||||||||||
其他運營費用 |
(100 | ) | | | | | (100 | ) | ||||||||||||||||||
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營業(虧損)收入 |
(59,277 | ) | (16,666 | ) | (15,114 | ) | 925 | (279 | ) | (73,745 | ) | |||||||||||||||
財務收入,淨額 |
5,899 | 68 | 62 | (167 | ) | | 2 a) | 5,794 | ||||||||||||||||||
其他費用 |
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税前(虧損)收入 |
(53,378 | ) | (16,598 | ) | (15,052 | ) | 758 | (279 | ) | (67,951 | ) | |||||||||||||||
所得税 |
(8 | ) | | | | | (8 | ) | ||||||||||||||||||
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普通股股東應佔淨(虧損)收入 |
(53,386 | ) | (16,598 | ) | (15,052 | ) | 758 | (279 | ) | (67,959 | ) | |||||||||||||||
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每股基本和攤薄虧損 |
(0.24 | ) | (0.30 | ) | ||||||||||||||||||||||
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加權平均股價 |
226,779 | 1,935 | 228,714 |
(1) | 請參閲未經審計的備考簡明合併財務信息的附註3。 |
45
關於未經審計的備考簡明合併財務信息的説明
1 | 製備基礎 |
BioNTech和Neon的歷史綜合財務報表已在未經審核的備考濃縮合並財務信息中進行了調整,以實施(1)直接歸因於業務合併、(2)可事實支持和(3)關於 業務的未經審核備考簡明合併報表的備考事件,預計這些事件將對業務合併後的合併結果產生持續影響。該業務合併按照國際財務報告準則3,業務合併的會計收購法進行會計核算。作為會計上的收購方,BioNTech對Neon收購的資產和承擔的負債的公允價值進行了初步估計,並進行了初步轉換,以使Neon 的美國GAAP會計政策符合其根據國際財務報告準則制定的會計政策。
2 | 會計政策整合變化 |
霓虹燈的歷史財務信息是根據美國公認會計準則編制的。以下初步調整將Neon的財務信息從美國GAAP轉換為IFRS,並使Neon的會計政策與BioNTech應用的會計政策保持一致。
a) | 霓虹燈自2019年1月1日起採用ASC 842進行租賃會計。在截至2019年12月31日的年度 和截至2020年3月31日的三個月,BioNTech應用IFRS 16進行租賃會計。以下調整反映出,截至2019年1月1日,Neon似乎已經採用了IFRS 16: |
| 截至2019年12月31日的年度,由於增加折舊和將經營租賃利息費用重新分類為財務費用,研發費用減少了349克朗,一般和行政費用減少了 78克朗,財務費用增加了660克朗。 |
| 在截至2020年3月31日的三個月中,由於增加折舊和將經營租賃利息費用重新分類為財務費用,研發費用減少99克朗,一般和行政費用減少22克朗,財務費用增加167克朗。 |
| 增加使用權截至2020年3月31日,資產 和股東權益總額為290 k。 |
b) | 以下調整反映了根據IFRS 2從直線法改為加速法確認 股票薪酬費用,以及按市值計價授予非員工的股票期權費用: |
| 截至2019年12月31日的年度,研發費用增加575 k?,一般和管理費用增加 793 k? |
| 截至2020年3月31日的三個月,研發費用減少308克朗,一般和行政費用減少496克朗。 |
3 | 外幣調整 |
霓虹燈的歷史綜合財務報表以美元表示。使用以下歷史匯率將歷史財務信息 從美元轉換為歐元:
$ / | ||||
截至2019年12月31日的年度平均匯率 |
1.11 | |||
截至2020年3月31日的三個月的平均匯率 |
1.10 | |||
截至2020年3月31日的期末匯率 |
1.10 | |||
截至收盤的匯率 |
1.08 |
46
4 | 企業合併 |
融資交易
生物科技完成以0.063股新美國存託憑證收購Neon,換取Neon每股已發行普通股,並以現金結算Neon的已發行股票期權。
初步購進價格分配
BioNTech對Neon的資產和負債的公允市場價值進行了初步估值分析。下表 彙總了截至2020年3月31日的初步採購價格分配,包括基於截至成交日期的實際情況的對價(以千為單位)。總對價是根據截至 收盤時發行的新股計算的,其中包括收購日期股價以及將用於結算Neon已發行股票期權的現金對價。美元對價使用截至2020年3月31日的期末匯率 換算為2020年3月31日的歐元。
總對價 |
| 88,667 | ||
無形資產 |
| 482 | ||
財產、廠房和設備 |
| 5,628 | ||
使用權 資產 |
| 6,887 | ||
正在進行的研究和開發 |
| 29,032 | ||
預付費用和其他資產 |
| 2,221 | ||
現金和現金等價物 |
| 13,734 | ||
長期負債 |
| (5,663 | ) | |
應付帳款 |
| (2,777 | ) | |
其他負債 |
| (7,050 | ) | |
遞延税項負債,淨額 |
| (7,931 | ) | |
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|||
商譽 |
| 54,104 | ||
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這一初步採購價格分配已用於在未經審計的預計合併財務狀況表和經營報表中編制預計調整 簡明合併財務狀況表和業務表。最終的收購價格分配將在BioNTech完成詳細的估值和必要的計算後確定。最終分配可能 與預計調整中使用的初步分配有很大不同。最終分配可能包括對無形資產(如許可證、技術和客户關係)分配的重大變化,以及商譽 和資產和負債的其他變化。
5 | 形式調整 |
預計調整基於BioNTech的初步估計和假設,這些估計和假設可能會發生變化。以下 調整已反映在未經審計的備考簡明合併財務信息中:
a) | 反映了BioNTech收購的無形資產按其估計公允價值進行的調整。作為初步估值分析的一部分,BioNTech以正在進行的研發項目的形式確定了無形資產。可確認無形資產的公允價值主要採用收益法確定。由於截至本文件提交之日,尚無法獲得對霓虹燈無形資產進行詳細估值分析所需的所有信息,因此,就這些未經審計的形式簡明合併財務信息而言,BioNTech使用了基於行業公開數據的某些假設。截至2019年12月31日的年度和截至2020年3月31日的三個月的正在進行的研究和開發的攤銷金額分別為1,117克朗和279克朗,已反映在壓縮的未經審計的備考表格中。 |
47
綜合操作報表。這些對公允價值的初步估計可能與BioNTech在完成詳細估值分析後計算的最終金額不同, 差異可能對附帶的未經審計的備考濃縮合並財務信息產生重大影響。無形資產估值的變化將對應商譽餘額的增加或減少。 |
b) | 調整因收購而產生的遞延税項負債。遞延税負債預計增加至7,931 k?主要源於基於27.32%的估計税率對不可抵扣無形資產進行的公允價值調整。遞延所得税餘額的這一估計是初步的,可能會根據管理層對所收購資產和司法管轄區承擔的負債的公允價值的最終確定而發生變化。 |
c) | 表示結算Neon已發行股票期權將支付的現金對價。 |
d) | 表示取消Neon的歷史股本併發行普通股為收購提供資金,具體如下(以千為單位): |
發行本公司每股0.063股Neon美國存托股份和現金結算Neon已發行股票期權所得淨權益 |
| 88,330 | ||
減去:截至2020年3月31日,歷史霓虹燈股東換算為歐元和IFRS調整後的股本 |
| (13,462 | ) | |
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股東權益的形式調整 |
| 74,868 | ||
|
|
e) | 此次調整將k?482的軟件資產從財產、廠房和設備重新分類為無形資產,以 符合BioNTech的報告餘額的報告。 |
48
生意場
I. | 概述 |
BioNTech成立於2008年,我們深知每個癌症患者的腫瘤都是獨一無二的,為了有效應對這一挑戰,我們必須為每個患者創造個性化的治療方法。為了實現這一願景,我們結合了幾十年來在免疫學方面的開創性研究、尖端的治療平臺以及一套患者概況和生物信息學工具,以開發癌症和其他疾病的免疫療法。我們利用強大的新治療機制,利用多種生物靶點,利用每個患者免疫系統的力量,解決每個患者潛在疾病的獨特 分子特徵。我們廣泛的免疫治療技術和專業知識也使我們能夠開發治療方法來應對一系列罕見和傳染性疾病,我們最近迅速動員了這些技術,以應對新冠肺炎大流行。我們相信,我們在開發下一代免疫療法並將其商業化方面具有得天獨厚的優勢,有可能顯著改善患者的臨牀結果,並開啟個性化藥物的新紀元。
我們和我們的合作者已經推進了20多種候選產品的 開發流程,其中12種已進入13項正在進行的臨牀試驗。雖然我們相信我們的方法廣泛適用於許多治療領域,但我們最先進的項目側重於腫瘤學,到目前為止,我們已經治療了17種腫瘤類型的500多名患者。我們的免疫治療藥物類別包括信使核糖核酸(或mRNA)、治療藥物、細胞治療藥物、抗體和小分子免疫調節劑。我們的產品 涵蓋腫瘤學、傳染病和罕見疾病。
我們組建了一支由1400多名員工組成的傑出團隊,並與七家制藥合作伙伴建立了 關係,其中包括Genentech,Inc.或Genentech,Sanofi S.A.或Sanofi,Genmab A/S,Genmab,Genevant Sciences GmbH,Genevant,Bayer AG,或Bayer,Pfizer Inc.,或Pfizer,以及上海復星製藥(集團)有限公司,或復星製藥(集團)有限公司我們建立了全面、高度自動化的按需內部製造能力,以補充我們個性化免疫療法的開發 。
我們的候選免疫療法產品涵蓋以下四個不同的藥物 類別:
| 信使核糖核酸治療學。我們正在利用信使核糖核酸或mRNA將遺傳信息傳遞給 細胞,在那裏它被用來表達蛋白質以達到治療效果。我們正在開發一系列免疫療法,利用四種不同的mRNA格式和三種不同的配方,衍生出五種不同的治療癌症的平臺。其中三個平臺目前正在進行人體測試:(I)我們的現成的其中包括:(I)與基因泰克合作的共享抗原免疫療法(FixVac);(Ii)新抗原特異性免疫療法(INeST)的個體化治療;(Iii)與賽諾菲(Sanofi)合作的腫瘤內免疫療法。此外,我們正在開發兩個平臺,在這兩個平臺中,我們使用mRNA在患者體內直接表達(A)特定的抗體或RiboMab,或(B)特定的細胞因子或核細胞因子。我們還與輝瑞公司、賓夕法尼亞大學、基因萬特公司和復星製藥公司合作,利用我們的信使核糖核酸技術,使其超越腫瘤學 ,用於治療新冠肺炎、流感、其他傳染病和罕見疾病。 |
| 細胞療法。我們正在開發一系列細胞療法,包括嵌合抗原受體(CAR)、T細胞、基於新抗原的T細胞療法和T細胞受體(TCR)療法,在這些療法中,患者的T細胞被修飾或預備以靶向癌症特異性抗原。我們還將我們的mRNA FixVac平臺與我們的第一個候選CAR-T產品相結合,使用CARVac免疫增強劑來增強CAR-T細胞的持久性體內. |
| 抗體。我們正在與Genmab合作開發下一代雙特異性抗體,這種抗體 旨在針對調節患者對癌症的免疫反應的免疫檢查點。我們還在利用我們的內部和最近獲得的抗體能力,探索更多的靶向癌症抗體方法。 |
49
| 小分子免疫調節劑。我們使用小分子通過誘導特定和離散的免疫調節模式來增強其他藥物類別的活性。我們正在開發一種小分子Toll樣受體7,或TLR7,用於治療實體腫瘤的免疫調節劑。 |
我們利用這四類藥物建立了強大的候選產品渠道。我們的產品線包括正在進行的13項 臨牀試驗中的12種候選產品。我們最先進的項目集中在腫瘤學上,到目前為止,我們已經治療了17種實體腫瘤類型的500多名患者。我們還在開發10多個額外的 臨牀前項目,並預計在不久的將來啟動其中幾個項目的臨牀測試。我們的目標是在2020年將最多三個候選產品推向臨牀,預計到2020年底將更新多達四個額外 計劃的臨牀數據。在我們的第一階段試驗中,我們觀察到超過90%的晚期黑色素瘤患者接受我們的鉛修復Vac BNT111治療後的抗原特異性免疫反應。現成的產品候選人,作為單一代理商。此外,我們還觀察了接受BNT121治療的患者的單劑抗原特異性免疫反應,BNT121是我們的主要候選iNeST產品RO7198457(BNT122)的前身。在這兩個試驗中,我們都觀察到了在單一治療和檢查點聯合治療環境下的持久客觀反應(腫瘤體積減少)。
我們相信,我們的技術和專業知識可廣泛應用於多個治療領域,例如傳染病和罕見的 疾病。2020年4月,我們發起了一項人類第一人我們預防新冠肺炎的BNT162疫苗計劃的臨牀試驗計劃, 包括基於三種不同信使核糖核酸格式的四種候選疫苗變體。我們正在與輝瑞全球(不含中國)和中國復星醫藥 共同開發BNT162。我們在2020年1月下旬啟動了BNT162計劃,以應對全球新冠肺炎大流行,並在臨牀前研究之後和啟動研究計劃後大約三個月內啟動了人體試驗。2020年7月1日和7月20日,我們和輝瑞公司宣佈了BNT162的1/2期臨牀試驗的初步數據。我們快速設計和測試多種疫苗變體的能力充分利用了我們在mRNA疫苗方面的豐富經驗和我們之前在傳染病領域的臨牀前工作。
我們已經建立了多個合作 以提升我們的科學和開發能力並提供資金,其中大部分是非稀釋的。我們已經與領先的製藥公司進行了選擇性合作,合作者可能會帶來我們目前沒有的增量專業知識或 資源。到目前為止,我們已經與七家制藥公司建立了合作關係,其中包括基因泰克、賽諾菲、Genmab、Genevant、拜耳、輝瑞和復星製藥。我們已經加入了其中一些合作,以推動我們的技術和業務走出最初專注於癌症的領域。我們正在與輝瑞公司合作開發流感疫苗,並與輝瑞公司和復星製藥公司合作開發新冠肺炎疫苗,每種疫苗都利用了我們基於信使核糖核酸的免疫療法技術。我們還與Genevant合作,在多達5種罕見疾病適應症中開發蛋白質替代療法。 此外,我們還與賓夕法尼亞大學(Penn)合作,在多達10種其他傳染病適應症中開發基於mRNA的疫苗。我們與美因茨大學美因茨分校(Translationale Onkologie an der University sitätsmedizin der Johannes Gutenberg University Mainz gemeinnützige GmbH)的大學醫學中心(Translationale Onkologie an der Universityätsmedizin der Johannes Gutenberg University gemeinnützige GmbH)的轉化腫瘤學建立了合作關係,以進一步推進我們的免疫療法研究。我們全資擁有或 保留對我們所有臨牀階段項目的重大權利,其形式是在某些市場與我們的合作者分享全球利潤和共同商業化權利,或支付高額 版税和里程碑。
我們開發、控制和優化製造流程的能力是我們整個產品組合的核心戰略支柱和 競爭優勢,尤其是對於我們的個性化產品候選產品而言。我們在德國經營着三家經過GMP認證的製造工廠,為我們自己的流水線和外部客户生產mRNA療法和細胞療法。我們在德國經營着第四家制造工廠,在那裏我們生產定製的多肽,以支持我們在開發計劃中廣泛的免疫監測活動。我們與西門子股份公司(Siemens AG,簡稱西門子)合作,開發高效、半自動的流程,按需生產我們的個性化mRNA免疫療法。
50
我們隊
我們的團隊結合了久經考驗的生物技術企業家、世界知名的免疫學家和經驗豐富的生物製藥投資者。我們是由我們的科學創始人,醫學博士Ugur Sahin教授、醫學博士Christoph Huber教授和醫學博士Ozlem Türeci於2008年創立的,由Strüngmann家族通過其投資工具AT Impf和MIG Fonds(簡稱MIG)提供1.5億澳元的種子投資。安德烈亞斯和託馬斯·斯特倫格曼(Andreas Strüngmann)是連續創業家,他們共同創立了德國製藥公司Hexal AG,並將其出售給諾華公司,同時他們還以56億元人民幣(當時為83億美元)的價格持有美國上市制藥公司意昂實驗室(Eon Labs,Inc.)的多數股權。在出售Hexal後,他們創建了一家專注於醫療保健的家族理財室。Strüngmann家族辦公室和MIG單獨或共同投資、幫助建立和出售了許多生物技術和醫療保健公司,如SuppreMol、Ganymed AG或Ganymed、CorImmun、Sivantos(前西門子助聽器業務)、Press Ganey(手術調查公司) 和Apceth(細胞治療製造公司)。Helmut Jegger和Michael Motschmann分別代表Strüngmann家族和MIG,以及Huber博士,是我們監事會的創始成員。
BioNTech自成立以來一直得到醫學博士Rolf Zinkernagel教授和博士Hans Hengartner教授的支持,他們是我們 科學顧問委員會的成員。Zinkernagel博士是蘇黎世大學醫院的榮譽退休教授,也是蘇黎世實驗免疫學研究所的前所長。1996年,Zinkernagel教授因發現免疫系統如何識別受病毒感染的細胞而獲得諾貝爾獎。亨加特納教授是世界著名的免疫學家,也是蘇黎世聯邦理工學院和蘇黎世大學的榮譽退休教授。
在BioNTech成立時,Sahin博士和Türeci博士分別是Ganymed的首席科學官和首席醫療官,Ganymed是一傢俬營生物技術公司,成立於2001年,專注於開發針對CLDN18.2(唑貝妥昔單抗)的單克隆抗體。Strüngmann家族理財室和MIG是Ganymed的主要投資者。當沙欣博士成為BioNTech的首席執行官時,他辭去了甘尼德管理委員會的職務,成為其科學顧問委員會的主席。Türeci博士繼續領導Ganymed擔任首席執行官 ,直到2016年Ganymed以高達14億美元的價格被出售給Astellas Pharma Inc.。
我們首批科學創始人 已有經驗豐富的製藥高管、免疫學家和生物技術專業投資者加入。我們的首席商務官兼首席商務官Sean Marett領導Evotec的業務開發團隊,之前是美國葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)的 高管。我們的首席財務官兼首席運營官Sierk Poeting博士從Sandoz加入我們,他在Sandoz擔任北美首席財務官。瑞安·理查森(Ryan Richardson)是我們的首席戰略官,從摩根大通證券有限責任公司(J.P.Morgan Securities LLC)加盟BioNTech,他在摩根大通證券有限責任公司擔任醫療保健投資銀行業務執行董事。我們還吸引了才華橫溢的科學家,如我們的高級副總裁兼RNA蛋白質替代負責人Katalin Karikó,他擁有30多年的RNA工作經驗,發表了70多篇同行評議的論文,是mRNA相關專利的共同發明人,其中包括一項與修飾mRNA相關的基礎性專利。
51
我們的候選產品渠道
我們正在推進一系列深入而廣泛的候選產品組合,這些候選產品來自我們的四個藥物類別,主要用於治療癌症、傳染病和罕見疾病。
52
1.腫瘤學
固定真空。我們的FixVac候選產品包含經過藥物優化的尿苷mRNA的精選組合,編碼已知的癌症特異性共享抗原。它們以我們專有的免疫原性mRNA骨架和專有RNA-脂複合物或RNA-LPX遞送配方為特色,旨在增強穩定性和翻譯性,靶向樹突狀細胞,並觸發先天和獲得性免疫反應。我們和調查人員目前正在評估5種FixVac候選產品的臨牀試驗,包括BNT111用於晚期黑色素瘤的1期試驗,BNT112用於前列腺癌的1/2期試驗,BNT113用於HPV+頭頸部癌症的1期試驗,BNT114用於三陰性乳腺癌的1期試驗,BNT115用於卵巢癌的1期試驗。
截至2019年7月的臨時截止日期,95名轉移性黑色素瘤患者在我們的BNT111第一階段臨牀試驗中至少服用了一次 。其中42名患者在入選時有肉眼腫瘤病變,這些患者接受了初步的臨牀活動評估,其中25名患者接受BNT111作為單一治療,17名患者接受BNT和檢查點抑制劑的聯合治療。在接受BNT111單一治療的25名患者中,有3名患者表現出部分反應,1名患者的代謝完全反應通過FGD-PET成像 測量,7名患者在治療後病情穩定。在接受BNT111聯合檢查點抑制劑治療的17名患者中,有6名患者在治療後出現部分反應,2名患者病情穩定。我們打算在2020年發表一篇同行評議的文章,其中包含我們正在進行的BNT111黑色素瘤試驗的更多數據。
我們希望在2020年下半年啟動BNT111在轉移性黑色素瘤中的註冊潛力的2期試驗。我們在2019年下半年招募了 第一位BNT112(我們針對前列腺癌的FixVac候選產品)1/2期試驗的患者。此外,我們計劃在2020年底之前啟動BNT113在HPV陽性的頭部和頸部癌症中的註冊潛力的第二階段試驗。
個體化新抗原特異性免疫治療(INeST)。我們的iNeST免疫療法包含 未經修飾的、經過藥理優化的mRNA,編碼多達20個患者特定的新抗原,並以我們專有的RNA-LPX配方為特色。我們正在與基因泰克合作,對我們的iNeST候選產品RO7198457(BNT122)進行多項 臨牀試驗。INeST 1a期(單一療法)/1b期(與atezolizumab聯合)試驗是一項非註冊的信號尋找研究,主要招募了 名晚期癌症患者,其中包括多個先前治療失敗的患者。我們認為iNeST特別適合腫瘤負擔較低的患者。這一定位得到了我們之前報道的第一階段試驗中顯示的臨牀活性的支持,在該試驗中,13名轉移性黑色素瘤患者接受了BNT121的結內注射。在這項試驗中,截至2019年10月,我們觀察到9名患者在手術和BNT121治療後穩定、無進展存活長達60 個月。此外,五分之三的患者有客觀反應,兩名患者單獨接受iNeST治療,第三名患者也接受檢查點免疫治療。我們還觀察到,與治療前相比,治療後累積複發率顯著降低。基於這些發現,我們與基因泰克合作,啟動了一項針對轉移性黑色素瘤一線患者的iNeST第2期隨機試驗,聯合使用培溴利珠單抗(Pembrolizumab,Pembrolizumab)。2020年6月,我們報告了我們的RO7198457(BNT122)1期試驗在多個實體腫瘤中進行的單一療法劑量發現隊列的數據,數據顯示離體在接受RO7198457(BNT122)作為單一療法治療的患者中,大約有86%的患者檢測到T細胞應答 ,後來在2020年6月,我們提供了與阿替唑珠單抗聯合使用的額外隊列的數據更新。我們和基因泰克希望在2020年下半年提供RO7198457(BNT122)2期一線黑色素瘤試驗的最新登記情況。我們預計本次登記更新將包括正在進行的研究的最新情況,包括患者登記數量,並預計在2021年下半年的中期更新中提供療效和安全性 數據。我們和基因泰克計劃在2020年啟動RO7198457(BNT122)在佐劑NSCLC和佐劑性結直腸癌的另外兩項臨牀試驗。
MRNA瘤內免疫治療。與賽諾菲合作,我們正在進行SAR441000(BNT131)的一期試驗,這是我們第一個基於mRNA的腫瘤內免疫療法,作為一種單一療法,並與cymplimab聯合用於實體瘤患者。SAR441000(BNT131)由一個修飾的mRNA組成,編碼IL-12sc、IL-15sushi、GM-CSF和IFN-α細胞因子。SAR441000(BNT131)設計用於管理
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直接進入腫瘤以改變腫瘤微環境並增強免疫系統識別和抗擊腫瘤內(近端)以及其他未治療部位(遠端)癌症的能力。
CLDN6CAR-T細胞免疫治療。我們正在開發一種專有的嵌合抗原受體T細胞,或CAR-T,候選產品BNT211,靶向Claudin-6,或CLDN6,一種新的實體腫瘤特異性抗原。我們利用我們的目標發現引擎開發了 BNT211,我們計劃將其與CARVac?引物一起使用,以增強免疫反應並促進CAR-T細胞的持久性。我們預計在2020年下半年啟動BNT211在晚期CLDN6+實體瘤患者中的1/2期臨牀試驗。
以新抗原為基礎的T細胞治療。我們最近 獲得了一個基於新抗原的T細胞平臺。我們在這個平臺下的主要候選產品,NEO-PTC-01(BNT221)是一種針對新抗原的個性化過繼T細胞治療候選方案,由多個T細胞羣組成,靶向來自每個患者腫瘤的最具治療相關性的新抗原。我們預計將在#年啟動一期臨牀試驗。NEO-PTC-01(BNT221)在2020年下半年發生轉移性黑色素瘤。
下一代檢查點免疫調節劑。我們正在與Genmab合作開發新一代雙特異性抗體,旨在有條件地激活免疫刺激性檢查點分子。我們的第一個雙特異性候選基因是GEN1046(BNT311),它結合4-1BB靶向PD-L1,以及GEN1042(BNT312),它結合CD40與4-1BB靶向。雖然4-1BB是一個已知的免疫檢查點靶點,它表達在T細胞和自然殺傷細胞(NK)上,但以前用單克隆抗體靶向4-1BB的嘗試受到肝臟毒性的嚴重限制。我們的4-1BB靶向候選產品旨在通過有條件地激活4-1BB受體以及PD-L1或CD40的結合來避免毒性。我們已經啟動了GEN1046(BNT311)和GEN1042(BNT312)在實體腫瘤的1/2a期試驗。我們預計在2020年下半年報告GEN1046(BNT311)的中期數據。
靶向抗癌抗體。2019年5月,我們獲得了一種具有新作用模式的抗體, MVT-5873(BNT321)。BNT321是一種針對胰腺和其他實體腫瘤特異性表達的新表位sialyl Lewis A(SleA)的全人IgG1單克隆抗體。MVT-5873(BNT321)目前正處於胰腺癌的一期臨牀開發階段,我們於2019年12月在第一例患者登記後恢復了這一階段的臨牀研究。2018年2月公佈了積極的中期數據 。
此外,我們還有其他幾個癌症免疫治療項目正在開發中,包括:
| RiboMabs:基於信使核糖核酸(MRNA)的新型療法,旨在將抗體直接編碼在患者體內。我們預計將在2021年上半年為我們的前兩個候選RiboMab產品BNT141和BNT142啟動第一階段臨牀試驗。 |
| 核細胞因子:基於信使核糖核酸(MRNA)的新型療法,旨在將細胞因子直接編碼在患者體內 。我們預計將在2021年上半年為我們的第一個候選核細胞因子產品BNT151和BNT152/BNT153(組合)啟動第一階段臨牀試驗。 |
| TCR療法:帶有專門針對癌細胞的工程TCR的T細胞。 |
| 精確T細胞療法:針對許多實體腫瘤中普遍存在的共享RAS新抗原的自體、非工程T細胞 。 |
| 小分子免疫調節劑:新型腫瘤內藥物,可引發炎症並改善抗原提呈細胞的抗原提呈。我們在2019年第四季度為我們的第一個小分子免疫調節劑候選產品BNT411提交了IND,並於2020年7月為我們第一階段臨牀試驗中的第一名患者提供了BNT411治療實體腫瘤的劑量。 |
2.傳染病免疫療法
我們已與第三方合作,開發我們的mRNA藥物類別的免疫治療特性,用於治療和預防傳染病 。值得注意的是,我們最近開始開發四個
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預防新冠肺炎的候選疫苗變體。我們預計我們的流感疫苗將在2021年底進入臨牀,我們在賓夕法尼亞大學合作的第一個項目 將在2021年上半年進入臨牀。
| 新冠肺炎疫苗:為了應對新冠肺炎大流行,我們正在開發一種基於信使核糖核酸技術的候選疫苗,以誘導免疫並預防新冠肺炎,以應對該疾病構成的日益嚴重的全球健康威脅 。在我們與輝瑞現有合作的基礎上,我們於2020年4月宣佈,我們和輝瑞達成了一項合作協議,共同開發我們的潛力一流的新冠肺炎基因疫苗計劃,BNT162,旨在預防新冠肺炎。我們和輝瑞公司正在聯合進行四種新冠肺炎候選疫苗變種的臨牀試驗,最初是在美國和歐洲的多個地點。如果候選疫苗獲得批准,我們和 輝瑞還將共同努力將疫苗在全球範圍內商業化(不包括與復星製藥合作覆蓋的中國)。如果候選疫苗獲得批准,我們和輝瑞預計到2020年底將生產1億劑 ,到2021年底可能超過13億劑。2020年3月,我們與復星醫藥達成戰略聯盟,在中國共同開發新冠肺炎疫苗。一旦監管部門批准,復星醫藥將在中國將疫苗商業化,同時我們保留在世界其他地區研發和商業化疫苗的全部權利 (與輝瑞聯合)。2020年7月1日和7月20日,我們和輝瑞公司宣佈了BNT162的1/2期臨牀試驗的初步數據。 |
| 流感疫苗:2018年8月,我們與輝瑞公司合作開發基於mRNA的免疫療法來預防流感,候選產品BNT161。 |
| 傳染病:2018年10月,我們與賓夕法尼亞大學達成了一項研究合作,根據該合作,我們 擁有開發和商業化mRNA免疫療法的獨家選擇權,用於治療多達10種傳染病適應症。2019年8月,我們與比爾和梅林達·蓋茨基金會(Bill&Melinda Gates Foundation)簽訂了一項書面協議和投資協議,以推進預防和/或治療艾滋病毒和結核病以及多達三種其他傳染病的免疫療法的開發。 |
3.罕見病蛋白替代療法
我們正在與Genevant合作,以便利用我們的mRNA技術在罕見疾病適應症方面的機會, 具有快速進入市場的特點。我們正在將我們的mRNA技術與Genevant的脂質納米顆粒(LNP)傳遞技術相結合,創建最多五種mRNA蛋白替代療法,用於治療高度未得到滿足的醫療需求的罕見疾病。我們預計我們的第一個化合物將在2021年下半年進入臨牀。
二、我們的優勢所在
我們正在開發廣泛的技術和候選產品組合,我們相信這些技術和產品將使我們處於下一代靶向、特異性免疫療法的前沿 。我們的主要優勢包括:
我們是下一代免疫治療強國,開創了個性化免疫療法 ,以解決癌症和其他具有重大未滿足需求的適應症的現有治療方法的缺點。
| 我們已經在免疫學和腫瘤學方面建立了領導地位和專業知識。通過11年嚴格的科學研究和臨牀翻譯,我們開發了一系列顛覆性免疫治療技術,旨在應對疾病異質性和患者多樣性的挑戰。 |
| 我們的團隊一直是先行者,已在領先的同行評審期刊上發表了150多篇科學論文 。我們是第一個開發靜脈給藥的基於mRNA的人類療法,第一個將基於mRNA的個體化癌症免疫療法推進到臨牀試驗,第一個為這種候選產品建立規模化的內部生產。 |
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| 自2008年成立以來,我們已將我們的四個治療平臺推進到人體臨牀試驗中, 產生了幾種癌症臨牀活性的可喜早期證據,從知名的全球生物製藥投資者那裏籌集了16億美元的資本,與七家領先的製藥公司建立了合作關係,並收購了 從研發和製造部門到臨牀項目的互補資產。 |
| 我們的努力由1,400多名員工推動,其中包括600多名研發人員, 由我們的創始人監督,他們在各自領域是國際公認的思想領袖。 |
我們正在開發針對高度特定的免疫腫瘤學靶點的候選產品 ,採用與技術無關的方法。
| 我們的產品組合包括四類藥物,跨越mRNA療法、細胞療法、抗體和小分子免疫調節劑,它們可以單獨使用或聯合使用,以增強療效併產生潛在的協同效應,正如我們將BNT211 CAR-T候選產品 與CARVac免疫引物結合使用所證明的那樣。 |
| 我們的腫瘤學產品線包括12個正在進行的臨牀試驗中的11個候選產品,以及10多個臨牀前 項目。 |
| 我們在為特定癌症的特定和個體化治療選擇最佳靶點組合方面已經發展出重要的專業知識。我們已經組裝了200多個專有或已知共享抗原的文庫,並開發了預測算法,能夠在個性化的基礎上為任何患者有效地識別多個新抗原。通過收購Neon,我們進一步增強了這些能力。 |
| 我們的方法能夠在生物監測的反饋迴路中實時監測免疫系統的治療效果,我們相信這有可能進一步提高個性化免疫治療方法的成功。 |
我們已經在500多名患者中測試了我們的候選Lead mRNA,並且在我們的兩個Lead 計劃中已經顯示出單劑臨牀活性的跡象。
| 我們最先進的項目集中在腫瘤學上,到目前為止,我們已經為17種實體腫瘤類型的500多名患者提供了劑量。 |
| 在我們的第一階段試驗中,我們觀察到超過90%的晚期黑色素瘤患者使用我們的領先藥物BNT111治療時出現了單劑抗原特異性免疫反應。現成的免疫治療產品候選利用我們全資擁有的FixVac平臺。此外,我們還觀察了接受BNT121治療的患者的單劑抗原特異性免疫反應,BNT121是我們的領先個性化新抗原特異性免疫治療產品候選產品的前身,源自我們的iNeST平臺。2020年6月,我們報告了我們的RO7198457(BNT122)1期試驗在多個實體腫瘤中的單一治療劑量發現隊列的數據,數據顯示離體在接受RO7198457(BNT122)作為單一療法治療的患者中,大約有86%的患者檢測到T細胞應答, 2020年6月晚些時候,我們提供了與阿替唑珠單抗聯合使用的額外隊列的數據更新。對於這兩位候選人,我們在單一治療和檢查點組合設置中都觀察到了持久的客觀反應。 |
我們已經開發了一種非常廣泛和先進的mRNA治療組合,用於癌症的治療。
| 我們有十多年的經驗,開創了將mRNA作為藥物類別的先河,在腫瘤學中產生了五個不同的mRNA 平臺,每個平臺都有可能產生多個一流的候選產品。 |
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| 我們已經開發了四種不同的mRNA形式,每一種都是為特定的治療應用量身定做的。我們還 為我們的mRNA候選產品(包括我們專有的非病毒RNA-LPX)開發和優化了多種遞送配方,以系統地遞送我們的mRNA,並 將其靶向身體的相關器官。 |
| 這些平臺、格式和給藥配方的組合旨在解決廣泛的疾病靶點,為全身或腫瘤內給藥量身定做藥物產品,以及在體內直接編碼mAb或細胞因子。 |
| 廣泛的mRNA專業知識是我們公司的核心戰略資產。它受到全球專利組合 以及我們的專有技術知識和商業祕密的保護。 |
我們有一個深入、多樣化的渠道,預計到2020年底最多 四個腫瘤學項目和一個傳染病項目的數據更新。
| 我們已經將我們的產品組合推進到了成熟的關鍵階段,多個計劃同時進行 。我們預計近期會有大量候選產品開發更新,包括: |
| 到2020年底,最多更新5個臨牀項目的數據;以及 |
| 在2020年將最多三個候選產品推向臨牀。 |
| 我們的臨牀前腫瘤學渠道進展迅速。我們於2019年啟動了我們兩個候選的Lead 檢查點免疫調節劑抗體產品的臨牀試驗,並招募了首批患者參加BNT112和BNT321(MVT-5873)的臨牀試驗。我們在2020年上半年為新冠肺炎啟動了BNT162的臨牀試驗,並在2020年7月啟動了我們的小分子產品候選藥物BNT411的臨牀試驗。我們預計將在2020年下半年啟動我們的主要CAR-T候選產品BNT211和我們最近收購的採用T細胞療法候選產品 neo-PTC-01(BNT221)的臨牀試驗。我們還預計在2021年上半年啟動我們的RiboMab和RiboCytokine候選產品的臨牀試驗。 |
| 我們在2020年上半年啟動了針對新冠肺炎的BNT162的臨牀試驗。我們預計將在2020年報告我們的傳染病和罕見疾病平臺的目標 適應症和首批候選產品。 |
我們與領先的製藥公司建立了多次 合作關係,並在我們的產品組合中保留了重要的開發、商業和財務權利。
| 我們選擇在腫瘤學領域建立合作,以快速推進我們的科學,增強我們的開發能力 ,更快地將我們潛在的顛覆性療法帶給患者,並提供資金,其中大部分是非稀釋的。 |
| 我們目前正在與三家在腫瘤學方面擁有專業知識的製藥公司合作,這三家公司分別是基因泰克(Genentech)、賽諾菲(Sanofi)和基因泰克(Genmab),並在我們的每一項合作中都保留了重要的權利。 |
| 此外,我們還與領先的製藥公司建立了合作關係,將我們的足跡擴大到腫瘤學以外的領域。我們與輝瑞(Pfizer)在流感和新冠肺炎方面有合作,與復星製藥(Fosun Pharma)在新冠肺炎方面有合作。我們正在與賓夕法尼亞大學合作,為多達10種額外的傳染病適應症開發基於mRNA的免疫療法。我們還與Genevant就多達五種罕見疾病的適應症進行了合作。 |
| 我們保留FixVac、RiboMabs、RiboCytokines和CAR-T 平臺下所有候選產品的全球版權。 |
我們創建了具有全面內部製造能力的垂直整合業務 。
| 我們認為,要成功地將個性化免疫療法帶給患者,關鍵是要控制生產和供應過程。因此,我們選擇及早投資,以擴大我們的內部能力。 |
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| 我們目前在德國運營着四家制造工廠,涵蓋mRNA和肽生產、病毒載體 和工程T細胞,我們將繼續在這些活動上投入大量人力和財力。 |
| 與西門子合作,我們正在優化我們的iNeST生產流程,將週轉時間從目前的三個多月減少到不到六週,目標是提供按需商業供應。 |
我們公司的科學DNA是BioNTech方法的基礎,吸引了來自全球50多個國家的優秀團隊。
| 我們的聯合創始人兼首席執行官Ugur Sahin醫學博士和我們的首席醫療官Ourzlem Türeci醫學博士是醫生、科學家和創新者。他們在個性化癌症免疫治療領域做出了突破性的科技貢獻,是100多項專利的共同發明人。他們日常工作的動力來自於他們作為研究人員和癌症醫生的經驗,他們致力於利用科學洞察力和推動技術進步來開發 可以幫助個別患者的商業可行產品,這種態度和文化已經成為BioNTech的DNA。 |
| 我們的DNA有着深厚的求知慾和創新文化,使我們成為科學先驅的首選目的地。這種文化吸引了來自世界50多個國家的一支才華橫溢的團隊。 |
| 我們參與了近300種科學出版物,其中100多種是領先的同行評議期刊 。 |
三、我們的戰略
我們的願景是利用人類免疫系統的力量,為癌症和其他嚴重疾病開發真正個性化和以患者為中心的治療方法。我們的目標是迅速開發、製造和商業化一系列新型免疫療法,包括這兩種療法。現成的藥物 和個體化治療。我們為實現這一願景而制定的戰略的主要內容如下:
迅速提升我們的潛力一流的從我們的FixVac和iNeST平臺派生的候選產品將在腫瘤學領域獲得市場批准,無論是我們自己還是與我們的合作者合作。
| 我們和研究人員正在與我們的全資子公司進行五項一期臨牀試驗現成的修復Vac mRNA免疫治療。我們目前最先進的FixVac候選產品BNT111目前正在115名晚期黑色素瘤患者身上進行評估, 我們預計將在2020年下半年啟動具有註冊潛力的第二階段試驗。 |
| 我們還與基因泰克合作,在兩項針對八種以上腫瘤類型的臨牀試驗中推進我們的iNeST個性化新抗原特異性mRNA 免疫療法,並計劃在2020年進行另外兩項臨牀試驗。我們最先進的iNeST計劃是我們的候選產品RO7198457(BNT122)在132名轉移性黑色素瘤患者 中的第二階段試驗,評估iNeST與pembrolizumab聯合作為一線療法。 |
| 我們相信FixVac和iNeST都有治療多種實體腫瘤的潛力。我們已在其他適應症中確定了 個重要的市場機會,並計劃尋求可能加快市場審批的途徑。 |
通過臨牀開發取得更多候選產品,利用我們的多種藥物類別以及它們之間的協同效應, 擴展我們的腫瘤學渠道。
| 除了FixVac和iNeST,我們還與賽諾菲合作,對我們的腫瘤內免疫治療產品候選SAR441000(BNT131)進行了一期臨牀試驗,作為 |
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晚期黑色素瘤患者的單一療法和聯合療法 抗PD-1/PD-L1抗體檢查點抑制劑在某些實體腫瘤患者中的應用。 |
| 除了mRNA,我們還計劃將其他候選產品從我們的免疫治療藥物類別迅速推向臨牀。概念驗證實體腫瘤適應症研究。 |
| 與Genmab合作,我們已經啟動了我們的候選產品GEN1046 (BNT311)和GEN1042(BNT312)的1/2a期臨牀試驗。這些候選產品是基於我們的新型檢查點免疫調節劑雙特異性單克隆抗體,我們相信這種抗體在廣泛的癌症中具有潛力。 |
| 我們還為我們的小分子產品候選BNT411啟動了實體腫瘤的第一階段臨牀試驗 ,並計劃為我們全資擁有的CAR-T產品候選BNT211啟動一期/二期臨牀試驗,目標是一種新的實體腫瘤特異性抗原CLDN6,並計劃為我們最近獲得的過繼T細胞治療候選產品啟動一期臨牀試驗 。NEO-PTC-01(BNT221)在2020年下半年。 |
最大限度地發揮和利用我們的mRNA藥物類別在癌症以外的其他治療領域的廣泛適用性,包括通過 選擇性合作。
| 除了腫瘤學,我們打算利用我們的mRNA技術來指導免疫系統對抗一系列傳染病,並解決某些罕見疾病中缺失或缺陷的蛋白質問題。 |
| 我們與輝瑞公司在流感和新冠肺炎方面的合作,復星製藥在新冠肺炎方面的合作,以及與吉尼萬特在罕見疾病方面的合作,突顯了我們方法的潛力。我們打算繼續尋求與領先的行業參與者的增值合作,他們貢獻了自己的能力和技術訣竅,以補充我們強大的技術套件,以應對我們在腫瘤學核心治療重點之外的挑戰性疾病。 |
鞏固我們在高度自動化、按需個性化治療製造領域的領先地位 ,目標是在全球範圍內提供我們的治療。
| 我們將繼續投資以縮短週期,提高流程的自動化程度,並在所有平臺上擴展我們的 製造能力,以支持我們的候選產品高效地進入後期臨牀試驗和商業化。 |
| 我們將繼續投資並擴大我們先進的內部GMP 在mRNA和細胞治療生產方面的製造能力和產能。 |
建立一個商業組織,將我們的癌症和傳染病免疫療法 產品組合帶給患者。
| 我們相信,發展我們自己的商業基礎設施將是使我們的計劃價值最大化的關鍵。 我們打算共同參與我們保留重要商業權利的協作計劃的商業化。 |
| 我們擴大了在美國的足跡,並通過收購Neon繼續這樣做, 創建了一個美國研發中心。 |
通過繼續開發現有和新的藥物 類別和平臺,並有選擇地採用與我們現有渠道互補的許可內技術,來擴展我們當前的技術套件。
| 隨着我們對免疫學和腫瘤學的理解不斷髮展,我們計劃繼續開發符合我們戰略的現有和新的 藥物類別和平臺,特別關注那些可以從我們的內部專業知識中受益的藥物。 |
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| 正如我們最近對Neon的收購所證明的那樣,我們還不斷評估新的 藥物類別、平臺和候選產品的外部環境,這些環境可以進一步擴大和改進我們的創新免疫療法渠道,並幫助我們執行我們的戰略。 |
保持我們卓越的科學文化,繼續推動未來的創新。
| 我們致力於與科學界和學術界保持密切聯繫,通過培養我們許多 長期的大學關係。 |
| 我們還打算繼續保持我們在癌症免疫治療協會(CIMT)的領導地位,該協會為我們提供了潛在的創新來源和學術合作機會。 |
四、癌症的免疫治療
免疫系統經過數億年的進化,以極高的效率識別和根除身體中的外來物質。免疫系統的功效歸功於大約一萬億個高度多樣化的免疫細胞,這些細胞不斷地在全身傳播,並以協調的方式相互作用。它們依靠廣泛的免疫識別受體,能夠高精度地檢測和消除 病細胞和病原體。它們強大的機制既相互協同又相互調節。
腫瘤學領域的免疫治療的目標是利用免疫系統的力量將惡性腫瘤細胞識別為異物,克服癌症採用的免疫逃避機制,根除癌細胞,從而消除腫瘤。
癌症的免疫治療方法有很長的歷史。近年來,這一領域的科學進步和臨牀突破都在加速。過去十年推出的檢查點抑制劑(如Yervoy、Opdivo、Keytruda和Tecentriq)以及CAR-T療法(如Yescarta和Kymriah)已經證明,即使利用一種單一機制來駕馭免疫系統,也可能為部分患者帶來前所未有的、顯著改善的臨牀結果。
雖然這些第一代免疫療法點燃了向免疫腫瘤學的範式轉變,但它們也有侷限性。例如,只有不到40%的患者對檢查點抑制劑有反應,而CAR-T療法主要侷限於部分患者的血癌,並受到毒副作用的阻礙。
充分發揮免疫治療的潛力是下一代免疫腫瘤學藥物開發的目標。
五、癌症治療面臨的挑戰和機遇
癌症的原因是,隨着時間的推移,細胞基因組中的異常(稱為體細胞突變)積累,導致惡性轉化,再加上免疫系統未能檢測和根除這種轉化的細胞。由於它們的隨機性,這些畸變中的絕大多數是個別患者特有的。
因此,異質性是癌症的固有特徵,給癌症治療帶來了關鍵挑戰:
| 個體間腫瘤異質性。腫瘤,即使在同一種癌症類型中,也在分子水平上有所不同。例如,兩名患有相同類型癌症的患者通常有不到5%的突變。因此,患者對同一種藥物的反應往往非常不同。 |
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| 瘤內異質性。在同一患者體內,癌症也會隨着時間的推移而進化,因此不同的腫瘤細胞克隆會以一種稱為克隆進化的方式共存。因此,患者的癌症可能是腫瘤內的,也可能是腫瘤間的異質性的。治療可能只針對 個腫瘤細胞克隆的一小部分。這可能導致免疫逃逸和治療失敗。 |
| 癌症進化和免疫逃逸。癌細胞能夠適應治療壓力,從而產生抗藥性。在免疫治療過程中,腫瘤細胞克隆可能不再表達T細胞識別的抗原或其抗原提呈機制存在缺陷。 |
| 腫瘤微環境。腫瘤誘導各種形式的免疫抑制微環境,阻止T細胞增殖和執行其抗腫瘤效應功能。 |
| 宿主、環境和免疫系統。每個患者免疫系統的功能狀態取決於患者的年齡、基因構成和環境暴露。例如,人類白細胞抗原(HLA)單倍型,或編碼主要組織相容性複合體的基因組成,是高度個體化和決定性的,其抗原表位被呈遞給T細胞。雖然一種給定的腫瘤抗原在一名患者身上可能是一個很好的靶點,但另一名患者可能根本不能對其產生反應。 |
下圖描述了影響患者獨特腫瘤特徵的三個關鍵因素之間的相互作用:
患者個體間的異質性。腫瘤與免疫系統之間的相互作用受宿主、腫瘤和環境因素的影響。患者間異質性的這些來源之間複雜的相互作用影響着病程和免疫治療的療效。
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這些因素加在一起,使癌症成為一種極其複雜和異質的疾病。因此,在大多數癌症類型中,只有不到40%的接受治療的個體從高度有效的批准療法中受益,而且反應往往不持久。雖然癌症的這些特徵對癌症治療是一個挑戰,但它們也為免疫治療提供了機會。這些相互關聯的複雜性和變異性需要對單個癌症有深刻的瞭解,並需要以患者為中心的方法,以便找到最佳的治療方法。
癌症治療的變革
我們相信,最近生命科學中突破性技術的融合使創新的概念能夠解決核心癌症的免疫生物學問題。其中一項突破是在癌症治療的寶庫中建立了癌症免疫療法。另一個原因是個體化醫療的新進展。諸如下一代測序(NGS)等技術已經毫無疑問地證實了患者間水平上腫瘤的問題多樣性。同時,NGS能夠快速、經濟高效和精確地繪製每個患者的單個疾病的高分辨率地圖。我們 相信這些突破性技術的應用具有改變藥物開發和深刻改變腫瘤治療格局的潛力。
將單個腫瘤的全面分子圖譜轉化為治療決策的能力,以及提供個性化定製療法的能力,已成為下一代癌症治療的重點。腫瘤學跨越式發展所需的技術現在已經存在,但要實現其潛力,需要在藥物開發方面進行徹底的範式轉變。
VI.生物技術方法
在腫瘤學方面,我們致力於將癌症免疫療法帶入下一代。我們相信,我們可以通過應用 以下原則來實現這一點:
| 充分發揮免疫系統的潛力。我們廣泛的產品線包括基於mRNA的免疫激活劑、抗原靶向T細胞和抗體,以及確定的各種免疫細胞機制的免疫調節劑。此產品組合旨在反映免疫系統依賴於多條互補途徑的進化過程。 |
| 擴大從癌症免疫治療中受益的患者的範圍。我們發現並開發了新的 目標和目標組合。我們的目標是將免疫療法的效用擴大到目前不能接受免疫療法或不能從當前免疫療法的目標中受益的患者羣體。一個例子是低突變負荷的腫瘤患者,例如胰腺癌和前列腺癌,我們用腫瘤相關抗原來解決這些問題。 |
| 提高成功率。我們設計和開發高度有效的候選藥物,旨在實現特定目標的精確度 。我們通過將化合物與非重疊、協同作用機制相結合,例如將我們的FixVac 免疫療法(CARVac)與我們的新型CAR-T療法相結合,進一步增強了活性並抵消了耐藥性機制。 |
| 注重治療方法。復發或無法根除腫瘤的根本原因是個體間的差異和腫瘤的異質性。解決這一生物現實是我們開發的候選產品的強制性設計方面之一。例如,我們的每一種癌症免疫療法在 中都包含多個靶點,以解決這種變異性。 |
我們已將這四項指導原則應用於廣泛的治療性 平臺,針對獨特的行動模式、高精確度靶向、高效力和有效性進行了優化。我們希望每個平臺都能產生一條候選藥物管道,以供進一步開發。
我們相信,這一系列與技術無關的平臺和候選產品使我們能夠始終站在腫瘤學向個性化定製、以患者為中心的治療方法轉變的前沿。
同樣,在傳染病方面,我們正在部署我們的全套技術和免疫治療知識,以開發針對新冠肺炎等新興傳染病的信使核糖核酸疫苗,其設計方式比傳統疫苗開發更快、更容易擴展, 並且結構更靈活。
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以患者為中心的方法
我們相信,下一代癌症免疫療法將從單個患者身上發生的分子變化的角度出發,然後為該患者提供一種特定的治療方法。我們相信,BioNTech是推動這一轉變的理想選擇。
我們以患者為中心的方法首先利用目標識別引擎進行分析和診斷。該引擎結合了下一代測序、基因組學、生物信息學、機器學習和人工智能,以(A)識別感興趣的基因靶標,(B)表徵這些靶標的功能相關性(即,對靶標或通過靶標引發免疫 應答的能力),以及(C)展示它們的可藥性。從一開始,我們就一直在開發將確定的目標與最佳個性化治療方法相匹配所需的新技術。
我們以患者為中心的方法如下所示和描述:
我們以病人為中心的方法。利用患者檔案、診斷和生物信息學,我們從我們的藥物類別 中進行選擇,以提供最佳的個性化治療。我們的治療包括現成的藥物以及高度量身定做的免疫療法,是按需為個別患者生產的。
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利用此方法:
1. | 我們開發並利用我們在靶標發現、生物標記物科學和計算醫學方面的能力, 全面分析患者的腫瘤樣本和免疫細胞,以選擇合適的靶點和治療方法。結合我們在免疫腫瘤學和產品願景方面的深厚專業知識,我們能夠利用這些數據開發 下一代候選產品。 |
2. | 我們已經開發並正在反覆優化利用四種藥物 類的下一代治療平臺。每個治療平臺都捆綁了創新,旨在提供一種獨特的行動模式,具有高精度的靶向性、高效力和有效性。每個平臺都在開發中,以提供具有互補和潛在協同作用模式的候選藥物管道。 |
3. | 我們的藥物平臺具有高度的通用性,支持可擴展製造流程的快速開發。 我們開發並建立了高度數字化和自動化的製造技術和質量控制流程,能夠快速交付定製療法,包括 現成的藥物、按需免疫療法及其組合。 |
每當我們遇到可能限制臨牀成功的技術障礙時,我們就會投資於創新。我們不瞭解技術,我們尋求 利用最適合各自目的的技術。通過專注於過去十年中討論的上述三大支柱,我們已將免疫療法的所有組成部分整合到一個屋檐下,從而實現了與 優化患者結果的潛力相結合的方法。
廣泛且具有潛在協同性的平臺套件
我們相信,我們對免疫系統和癌症生物學的理解的深度和廣度使我們能夠創建一條廣泛的管道,提供特定的 和潛在有效的候選產品。我們正在開發已知的和專有的治療相關免疫腫瘤學靶點的綜合曲目,並正在開發不同的免疫治療方法,如下圖所示。
我們認為,利用互補的、潛在的協同作用模式增加了治療成功的可能性,降低了出現二次耐藥機制的風險,也釋放了一個更大的潛在市場。最重要的是,這種方法使我們能夠追求一種技術不可知的方法,為預期的患者和目的提供最合適的 治療平臺或其組合。
例如,我們相信我們的新抗原 免疫療法特別適合在輔助環境下治療高突變載量癌症,以防止腫瘤在手術等初步治療後擴散或復發。在這種情況下,腫瘤體積往往較低,而且由於患者的免疫系統沒有受到先前的治療路線和檢查點的削弱,因此仍有可能產生強烈的T細胞反應。
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單靠抑制往往風險效益不佳或應答率低。同樣,我們相信我們的FixVac、CAR-T、新抗原靶向T細胞和 下一代檢查點免疫調節器平臺可能在卵巢癌或前列腺癌等突變負擔較低的腫瘤中具有特別強的潛力,這些腫瘤佔腫瘤的很大比例,而且通常對檢查點抑制反應較差。同樣,我們認為單克隆靶向癌症抗體和CAR-T細胞療法特別適用於抗原呈遞機制有缺陷的腫瘤。
我們相信,我們的技術廣度使我們能夠以協調的方式將多種行動模式結合起來,以比目前現有療法更有效的方式治療癌症。我們進一步相信,我們以患者為中心的方法和我們廣泛的、潛在協同的藥物平臺組合使我們處於向個性化免疫療法的範式轉變的前沿。
癌症患者羣體的多樣性、挑戰和我們的治療策略。我們相信,我們多樣化的 產品組合使我們有可能滿足很大一部分癌症患者的需求。縮寫:B2M,β-2微球蛋白,MHC的一種成分。
七、治療靶點和治療方法的選擇
免疫治療的靶點可以歸類為抗原對於具有基於抗體或T細胞的效應器的靶向免疫治療 機制和免疫調節靶點可用於提高免疫細胞的抗腫瘤功能。
A.靶向 癌症抗原
為了應對儘可能多的患者,我們的治療靶向癌症抗原庫 包含腫瘤相關抗原、病毒新抗原和突變新抗原:
1.腫瘤相關抗原
腫瘤相關抗原,或TAA,是癌症的選擇性靶點,通常在正常組織中有高度限制性的表達模式 ,但在廣泛的人類癌症中經常表達。在過去的一段時間裏
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15年來,我們已經建立了一個包含大約200個癌症選擇性抗原的數據庫,其中包括可以用作基於免疫治療方法的靶點的專有疾病靶點。
| 癌症-生殖系和癌症-胚胎-胎兒抗原,通常在胚胎髮育期間表達,出生後沉默或僅限於生殖系細胞。這些抗原在各種人類惡性腫瘤中異常表達,通常在健康組織中不表達,這使得它們特別適合我們基於FixVac、抗體和CAR-T細胞的治療方法。 |
| 分化抗原,通常在正常組織中以高度組織特異性的方式表達 (例如:在黑色素細胞或前列腺細胞上),但也存在於從這些組織衍生的高比例腫瘤中,它們非常適合用FixVac和抗體方法進行靶向治療。 |
| 腫瘤相關碳水化合物抗原是由腫瘤細胞特異性異常糖基化產生的基於碳水化合物的細胞表面腫瘤抗原,它使抗體和CAR-T細胞療法的發展成為可能。 |
2.病毒新抗原
病毒癌蛋白,或病毒新抗原,是病毒衍生的蛋白,可以驅動病毒對感染細胞的致癌轉化, 可以致癌。例如來自人乳頭瘤病毒(HPV)的E6和E7癌蛋白。病毒癌蛋白通常被認為是安全和有希望的免疫治療靶點,因為它們(I)不存在於任何非感染組織中,(Ii)高度免疫原性,因為它們不傾向於中樞耐受機制,(Iii)不會因為基因沉默而免疫逃逸,因為它們對維持腫瘤細胞的轉化狀態至關重要。我們利用病毒新抗原作為我們治療HPV16+頭頸癌的BNT113 FixVac計劃的靶點。
3.突變型新抗原
體細胞突變,或非生殖系細胞的突變,是癌症的標誌。驅動突變 促進致癌過程,而乘客突變被認為是功能無關的。然而,這兩種類型的突變都可以改變蛋白質的序列,併產生新的表位,這些表位被加工並呈現在專門的主要組織相容性複合體(MHC)分子上。被T細胞識別的突變表位稱為新表位,其衍生的序列改變的蛋白稱為新抗原。它們是很有前途的腫瘤免疫治療靶點,因為(Br)(I)針對這些抗原的免疫系統的激活具有高度特異性(它們只在癌細胞上表達),(Ii)突變的新抗原不受中樞耐受的影響,因此T細胞對新抗原的親和力可能顯着優於 。我們利用個性化突變新抗原作為我們iNeST候選產品的靶點。
B.免疫調節靶點
免疫細胞的活動可以通過以受體為靶點來控制或操縱,這些受體控制着這些細胞中的關鍵生物學過程,即所謂的免疫調節。免疫調節靶向策略包括:
1.檢查點禁止
檢查點抑制是一種治療方法,通過mAb來刺激T細胞的功能,mAb可以阻斷其抑制性的 受體,癌細胞可以利用mAb來關閉T細胞的活性。檢查點目標的示例有PD-1、PD-L1、 CTLA-4、TIGIT、LAG3等。這一概念被稱為鬆開剎車,已被證明對免疫細胞浸潤較強的腫瘤具有治療效果。我們的GEN1046(BNT311)候選產品是下一代雙特異性檢查點免疫調節劑,單臂針對PD-L1。
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2.免疫刺激
免疫刺激方法是針對已知可直接激活免疫細胞的受體。這些靶點的例子包括CD40和4-1BB等共刺激分子或IL-2R、IL-7R和IL-12R等細胞因子受體。免疫刺激方法提供了一個增強免疫激活的強大機會,即使是在由於缺乏免疫細胞浸潤而對檢查點抑制沒有反應的癌症類型中也是如此。 然而,這種方法通常受到與劑量限制毒性相關的狹窄治療窗口的限制。
我們相信,通過開發精確設計的分子,例如我們的BNT151 RiboCytokine程序或我們針對CD40和4-1BB的下一代雙特異性檢查點免疫調節劑GEN1042(BNT312),這兩個 概念可以以潛在的協同和安全方式結合在一起。
C.個性化免疫治療的計算方法
生物信息學在個性化治療的生產中起着至關重要的作用。通過我們正在進行的研究、臨牀前研究和臨牀試驗,我們在突變檢測、癌症基因組學和免疫治療的生物信息學 方法方面積累了高水平的經驗。
我們經過驗證的以患者為中心的生物信息學過程,如下所示,允許在藥品生產環境中將複雜算法應用於患者的 數據。我們的生物信息學流程穩健且可擴展,融合了我們在高通量環境中處理基因組數據的經驗,我們的目標是使個性化免疫療法的按需生產在商業上可行。
從病人到分析。我們選擇新表位的生物信息學過程。
1.排序
我們 使用NGS技術對患者的腫瘤和健康組織樣本進行排序。通過比較患者腫瘤和健康樣本的序列,我們可以從中確定個體化癌症免疫療法設計的靶點。這是一個多步驟的過程,其中突變檢測和新抗原預測尤為重要。
2.突變檢測
突變檢測定義了任何癌症中存在的腫瘤特異性突變,是確定個體化免疫治療靶點的起點。從NGS數據中高精度和高靈敏度地確定突變是具有挑戰性的,因為許多因素可能導致假陽性,這可能會掩蓋突變。儘管該領域取得了進展,但常用的突變檢測算法仍然顯示出很高的假陽性突變檢測。為了應對這些挑戰,我們獨家授權了一項技術
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來自Tron的,將腫瘤建模和突變檢測相結合的技術,稱為MyMUT。MyMUT是下一代突變檢測系統,我們認為它具有以下關鍵特點:
| 高特異性和穩健性。通過結合腫瘤建模、複雜的統計和基因組過濾器以及重複採樣,MyMUT在檢測突變方面實現了臨牀精確度,同時對 具有相當的敏感度最先進的突變檢測系統。更高的特異性轉化為潛在的更有效的免疫療法,生產速度更快,成本更低。MyMUT旨在為所有患者提供統一的性能,而不考慮腫瘤複雜性、突變負擔或樣本純度。MyMUT在低突變腫瘤方面的表現也使我們能夠為腫瘤突變負擔較低的患者提供個性化免疫治療。 |
| 瘤內異質性。通過進行腫瘤建模,MyMUT還可以高精度地識別克隆性和亞克隆性 突變,使我們能夠在新抗原導向的免疫療法中優先考慮前者,並通過針對在腫瘤內較高比例的癌細胞中常見的突變來解決腫瘤內的異質性。 |
| 質量控制(QC)。通過分析測序樣本的基因組特性,MyMUT可以檢測出通過標準測序QC的錯誤 ,確保個性化免疫治療的質量和安全性。 |
3. 新表位選擇
只有一部分突變肽(新表位)適合提高免疫應答。體內。 我們的方法側重於激發涉及CD8+T細胞和CD4+T細胞的反應。我們通過使用mRNA表達水平 和MHC結合親和力預測等因素的數據來識別新表位作為MHC肽複合物呈現給T細胞受體的可能性。例如,在我們的第一項個體化新表位免疫治療臨牀研究中,所有13名選擇接受治療的III和IV期黑色素瘤患者都產生了CD4+和/或CD8+T細胞 應答,對預測的新表位的總體免疫應答率達到60%。
然而,在MHC分子上呈現新的表位並不能保證T細胞的識別,綜合考慮影響免疫原性的幾種特性是必要的。我們的算法隨着各種來源的數據收集而不斷改進和擴展,例如我們過去和現在的臨牀研究以及HLA數據。通過將機器學習方法應用於這些大型數據集,我們的目標是進一步提高針對患者特定的HLA 類型定製的新表位整體呈現的預測。通過收購Neon,我們通過添加Neon的Recon生物信息學引擎進一步增強了我們的新表位選擇能力。Recon使用來自每個患者的大量輸入,包括來自腫瘤和正常組織樣本的DNA序列、來自腫瘤樣本的RNA序列以及患者特定的MHC等位基因圖譜。Recon使用專有的算法組合處理來自這些輸入的數據,以便生成可生產用於我們的候選產品的 新抗原靶向多肽的優先列表。
八、我們的信使核糖核酸類藥物
一瞥:mRNA作為一種治療藥物類別
| 天然分子,普遍存在於細胞內,具有良好的特性。 |
| 適合於對抗體、抗原、細胞因子和任何其他類型的蛋白質進行編碼。 |
| 短暫的,具有適應性的活性和半衰期。避免了基因 治療中有時出現的基因組整合問題,潛在地導致了更好的安全性。 |
| 可在藥理學和免疫學上進行設計和優化,使其適用於廣泛的 應用。 |
| 快速可製造性,使其成為一種經濟高效且靈活的治療產品。 |
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在過去的十年中,mRNA已經發展成為一種很有前途的新的藥物類別,具有治療多種疾病的潛力,這些疾病具有高度未得到滿足的醫療需求。信使核糖核酸是一種長的聚合分子,由四種不同的核苷酸組成。在mRNA中,成百上千個這樣的核苷酸以獨特的順序連接在一起,將遺傳信息傳遞給細胞,在細胞中它被用來表達具有生物效應的蛋白質。
考慮到所有的 mRNA都是由四個不同的構建單元產生的,但具有獨特的序列順序,所以所有治療性mRNA具有高度相似的組成,同時具有編碼各種不同蛋白的能力。這些特性使得mRNA療法得以迅速發展,廣泛應用於許多疾病的治療,包括癌症、傳染病和罕見疾病。我們的mRNA管道解決了所有這些治療領域。
A.信使核糖核酸藥理學的一般原理
作為一種藥物,製造的mRNA向靶細胞提供指令,以產生所需的治療性蛋白。MRNA藥物將暫時 改變靶細胞的狀態,在那裏這些指令被翻譯成蛋白質。根據mRNA編碼的信息,蛋白質要麼分泌,要麼留在細胞內。這種信使核糖核酸藥物最終會被降解並從體內排出。
我們的信使核糖核酸藥物是從DNA模板合成的。除5個封口外,模板 確定mRNA的所有結構元素。該mRNA分子包括:
| 一個開放閲讀框架,或稱ORF,編碼目的蛋白; |
| ORF兩側的未翻譯區域或UTR;以及 |
| 帽和聚(A)尾是線性mRNA的兩個末端結構,它們負責提高mRNA的穩定性和翻譯效率。 |
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MRNA藥物需要適當的配方,以保護其免受細胞外核糖核酸酶的破壞。根據預期的應用和遞送路線選擇配方。在被靶細胞攝取後,mRNA分子被裝載到核糖體中,在那裏翻譯成蛋白質。隨後, mRNA被細胞機制降解。在免疫治療應用的情況下,蛋白質被降解成免疫原性表位。它們被裝載到專門的分子上,即MHC I或MHC II。這些分子將表位呈遞給免疫細胞,以激發所需的免疫反應。在其他信使核糖核酸的應用中,信使核糖核酸編碼由細胞分泌的蛋白質,如抗體,並在細胞外發揮作用。
信使核糖核酸藥理學總則。第一步:mRNA要麼在緩衝溶液中以裸分子的形式輸送,要麼以納米顆粒的形式被配製成納米顆粒,以保護細胞外酶的降解,並被細胞吸收。第二步:隨後,mRNA從內體釋放到細胞質中。第三步:mRNA由宿主細胞的蛋白質合成機制翻譯。步驟4:由於mRNA的降解而終止翻譯。步驟5:翻譯的蛋白質產物在產生它的細胞中起作用。第六步:或者,蛋白質產物被分泌,並可能通過自分泌、旁分泌或系統的、全身的機制起作用。步驟7和8:為了疫苗活性,mRNA編碼的抗原被降解成較短的片段,並裝載到MHC I類和II類分子上。第9步:MHC I類和MHC II類分子可以將蛋白質衍生的表位呈現在細胞表面,從而刺激CD8+和CD4+T細胞。
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MRNA的結構元素對其性能有影響。這包括 潛在的免疫原性、翻譯效率和分子的穩定性。我們利用我們豐富的經驗來設計、合成、製造和配製我們的治療性mRNA,並調整其成分以適應所需的應用。
我們優化mRNA效價的策略。通過 分子的生化優化,可以改善mRNA的藥理性質:(1)延長mRNA的半衰期,即mRNA在降解前經過較長時間的翻譯,從而在mRNA傳遞後持續產生蛋白質;(2)提高mRNA的翻譯效率,即提高蛋白質的峯值產量。我們的優化方法依賴於將這兩種策略結合起來,以最大化mRNA的治療效果。
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B.我們的mRNA主幹概念和技術
我們的mRNA都含有基本的結構元件,包括5個帽、非翻譯區和Poly(A)尾巴,以及一個 編碼序列,這些都是由DNA模板編碼的。
| 在合成過程中,將該帽添加到mRNA的5個末端。我們的研究表明, 在mRNA中加入獨特的CAP類似物有助於通過穩定mRNA分子和指導免疫反應來實現優越的翻譯性能。這種獨特的CAP類似物對我們的免疫療法非常有用 。 |
| MRNA分子的5個非翻譯區和3個非翻譯區的組成和結構是決定mRNA細胞內穩定性的重要因素。作為對不同mRNA序列的嚴格篩選的結果,我們確定了特定的UTR,它們可以在較長時間內促進蛋白質翻譯的增加。 |
| 我們對Poly(A)尾巴的結構和 mRNA的翻譯性能進行了廣泛的研究,並相應地定製了我們的模板設計。 |
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從mRNA中去除污染的雙鏈RNA可以提高mRNA的翻譯性能。我們在不同的mRNA純化程序方面擁有廣泛的專業知識。我們還發明瞭一種新的mRNA純化方法,極大地影響了我們mRNA的可譯性。根據疾病治療所需的蛋白質 特性,我們通過專有密碼子優化過程優化DNA模板,在不改變編碼蛋白質的氨基酸組成的情況下改變模板的核苷酸序列。我們 在mRNA的生產過程中做了進一步的調整。我們相信,各個分子的這些微調對於我們的mRNA的適應性能是必不可少的。
我們的mRNA格式。如上所述,我們開發了四種mRNA格式,每種格式都針對不同的治療應用進行了優化。縮寫:Y,1-甲基假尿苷;UTR,非翻譯區。
我們的mRNA格式 包括:
1.優化的尿苷mRNA(Urna)
MRNA的核苷酸序列決定了蛋白質的氨基酸序列。此外,用於生產mRNA藥物的核苷的性質也會影響免疫系統對該分子的識別。在我們優化的尿苷mRNA中存在天然的尿苷(U),通過激活免疫感受器使其具有免疫原性。我們進一步優化了我們的尿苷mRNA的免疫原性(增強了MHCⅠ和MHCⅡ的抗原提呈)和藥理活性(增強了穩定性和翻譯效率)。當mRNA作為免疫治療佐劑用於免疫治療時,mRNA的免疫原性是一個額外的好處。這使得我們對iNeST和FixVac的治療更加有效,我們還在我們的新冠肺炎候選疫苗 變體中額外使用了這種mrna形式。
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2.核苷修飾的mRNA(ModRNA)
在產生治療性蛋白的應用中,例如在我們的RiboMab和RiboCytokine平臺上,需要避免針對mRNA藥物的免疫原性反應。我們在將自然產生的修飾核苷融入我們的治療性mRNA方面擁有深厚的專業知識。我們已經證明,在製造的mRNA中存在各種修飾的核苷會抑制其固有的免疫激活,同時導致長時間的優質蛋白質生產。通過加入修飾的核苷來降低mRNA的免疫力,有助於避免產生抗藥抗體,拓寬這類mRNA藥物的治療應用。我們相信這種定製化已經產生了既有效又耐受性好的治療性信使核糖核酸。我們還在多個新冠肺炎候選疫苗變體中測試這種信使核糖核酸形式,包括BNT162b1和BNT162b2。BNT162b1是我們和輝瑞於2020年7月1日和7月20日公佈的1/2期臨牀試驗的初步數據。
3.自擴增信使核糖核酸(Sarna)
我們的自我放大信使核糖核酸(SARNA)藥物使用病毒複製的概念,而不是傳染性的致病因子。 SARNA類似於編碼目標蛋白的傳統信使核糖核酸,但也編碼一種名為複製酶的聚合酶,該聚合酶在靶細胞內複製部分信使核糖核酸。在細胞內自我擴增的過程中,會產生一種雙鏈RNA 中間體,細胞內免疫感受器可以識別該中間體。這使得Sarna成為一種非常有效的免疫系統激活劑,因此是一種優秀的免疫療法。正如我們已經證明的那樣,我們的SARNA只需少量的初始mRNA輸入即可確保高水平的持續抗原產生。我們的科研團隊設計了這項mRNA技術,作為預防性疫苗的有力工具,在醫療需求較高的傳染病中具有潛在的應用前景。因此,我們正在新冠肺炎候選疫苗的一個變種中測試這種信使核糖核酸形式。
4.反式擴增mRNA(TARNA)
我們還擴展了自我擴增mRNA的能力,開發了一種新的mRNA擴增技術,通過分離要擴增的目標mRNA 和編碼mRNA的複製酶來實現。這一進展使治療性mRNA的開發變得更加靈活,從而拓寬了應用範圍,因為複製酶不僅可以擴增編碼一種蛋白質的mRNA,而且可以擴增幾種不同蛋白質的mRNA編碼。在疫苗的情況下,這使我們可以提前生產複製酶,以便與不同的疫苗一起使用。我們的反式放大信使核糖核酸是一種專有的信使核糖核酸形式,特別適合用於預防傳染病的預防性疫苗。
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C.我們的mRNA傳遞配方技術
我們在信使核糖核酸治療藥物的靶向傳遞方面擁有深厚而廣泛的專業知識。我們堅信,與我們自己的治療性mRNA相結合,開發合適的遞送 配方是一項關鍵的競爭優勢。
我們的信使核糖核酸傳遞配方技術。我們利用一系列信使核糖核酸製劑來滿足不同的治療需求 。
我們採用多種mRNA傳遞配方,每種配方設計用於不同的功能,並針對治療性 產品需求進行優化:
| Lipoplex:我們的Lipoplex配方,或LPX,將mRNA嵌入脂質雙層之間,用於我們的FixVac和iNeST平臺。我們使用一種專有的大小和電荷為基礎的非病毒mRNA脂質體,該脂質體被開發為將mRNA輸送到淋巴組織(如脾臟)中的樹突狀細胞,以實現最佳的抗原呈遞和免疫反應激活。 |
| LNPs:對於其他應用,我們將我們的mRNA包裹在脂質納米顆粒(LNPs)中。這些配方 適用於我們的RiboMab、RiboCytokine和罕見疾病蛋白質替代平臺。我們的LNP配方可以根據我們的需要進行調整,以輸送到特定的目標組織,例如在我們罕見疾病的情況下的肝臟 蛋白質替代平臺。 |
| 多聚體:我們的產品組合還包括多聚體,這些多聚體被用於我們的某些發現 項目,在這些項目中,mRNA與聚合物結合,然後形成納米顆粒。 |
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如下圖所示,我們的信使核糖核酸平臺利用我們廣泛的信使信使格式、信使核糖核酸傳遞配方和信使核糖核酸傳遞途徑來優化和量身定製治療。
我們的治療性mRNA技術工具箱。我們的候選產品使用多種信使核糖核酸格式、廣泛的 遞送配方以及使用各種遞送路線的應用。
D.我們的mRNA平臺
我們正在開發多種基於mRNA的治療平臺。這些藥物包括FixVac、iNeST、基於mRNA的腫瘤內免疫療法、腫瘤學領域的核單抗和核細胞因子。此外,我們還建立了mRNA平臺,用於開發傳染病疫苗和罕見病的蛋白質替代療法。
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重要的是,這些平臺中的每一個都支持開發多個製藥 候選產品或計劃。
我們的mRNA平臺。我們有多個基於mRNA的平臺,利用不同的mRNA格式和傳遞配方, 針對腫瘤學以及傳染病和罕見疾病中的一系列生物靶點。
1.癌症免疫療法
我們的目標是開發安全、有效、有效和成本效益高的癌症免疫療法,刺激並有效地擴大癌症患者腫瘤細胞特異性的CD4+和CD8+T細胞。我們的癌症免疫治療開發整合了我們在mRNA骨架優化、配方開發和免疫學研究方面的能力。
我們已經開發了新的免疫治療方法來複制免疫系統在應對病毒感染時高度有效的自然激活。我們的第一代mRNA癌症免疫療法是在超聲引導下將裸露的mRNA注射到患者的淋巴結中,並在針對晚期黑色素瘤患者的突變新抗原時誘導T細胞反應和抗腫瘤活性。為了進一步提高這種效力和抗原特異性,我們開發了一種用於靜脈注射的納米顆粒mRNA脂質體免疫療法。
RNA-LPX技術
RNA-LPX腫瘤免疫治療技術一覽
| 電勢一流的臨牀 靜脈注射納米顆粒mRNA免疫療法,允許全身給藥。 |
| 通過全身靶向淋巴組織中的樹突狀細胞而產生很強的效力。 |
| 普遍適用於所有癌症抗原。 |
| 並行傳遞多種抗原的機會,從而能夠誘導多特異性T細胞應答。 |
| Toll樣受體7(TLR7)觸發和I型幹擾素驅動的先天性和獲得性免疫刺激介導的同步佐劑效應。 |
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| 臨牀前抗腫瘤活性被證明是針對多種腫瘤的。 |
| 針對共享TAA的史無前例的臨牀免疫反應。 |
| 在晚期黑色素瘤患者中表現出有益的臨牀活動。 |
為了從局部到系統樹突狀細胞(DC)靶向,我們開發了一種創新的基於脂質體的RNA-Lipoplex配方,RNA-LPX,它允許靜脈注射我們的mRNA癌症免疫療法。我們已經在臨牀上證明,以mRNA為靶點的系統性DC 癌症免疫療法可以在極低劑量下產生強大的活性。因此,治療大量患者所需的材料更少,從而使製造更具成本效益。
我們的RNA-LPX技術。我們專有的RNA-LPX配方旨在將疫苗mRNA精確地輸送到脾臟和其他淋巴室的DC和巨噬細胞中。RNA-LPX具有固有的佐劑功能,刺激細胞因子如IFN-α的釋放,從而促進DC的活化和誘導強烈的T細胞反應。縮寫:BM,骨髓;LN,淋巴結;DC,樹突狀細胞;PDC,漿細胞樣樹突狀細胞;Mø,巨噬細胞;IFN-α,幹擾素α。
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RNA-LPX保護mRNA不會在細胞外降解,並介導其在不同樹突狀細胞羣中對編碼抗原的有效攝取和表達。我們的RNA-LPX技術旨在針對多種抗原,並針對具有所有可能的HLA單倍型的癌症患者。利用RNA-LPX,我們可以通過我們的FixVac平臺針對固定的已知共享抗原組,通過我們的iNeST平臺針對一類全新的患者特異性新抗原靶點。
a) | 固定Vac |
一目瞭然:我們的FixVac平臺
| 概念:針對共同抗原的癌症免疫療法,我們已經確定這些抗原經常在特定癌症類型的患者中表達。 |
| 信使核糖核酸形式:優化的尿苷信使核糖核酸具有優越的免疫原性。 |
| 信使核糖核酸遞送製劑:針對DC的專有的基於大小和電荷的RNA-LPX。 |
| 發展方針:全球權利;全資擁有。 |
| 主要候選者:轉移性黑色素瘤的BNT111。 |
| 數據要點:BNT111單一治療後,25名登記時有轉移病灶的患者中有3個部分應答,1個完全應答和7個穩定的疾病 。 |
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我們的FixVac方法涉及 現成的針對選定患者羣體的針對癌細胞特異性共享腫瘤相關抗原的mRNA免疫療法。我們的FixVac產品候選對象為 TAA,它通常由特定癌症類型中的相當一部分患者表達。我們開發了一種複雜的靶點選擇過程,使我們能夠生產多特異性FixVac免疫療法,覆蓋高達95%的特定癌症類型的 患者。對.的使用現成的FixVac免疫療法允許大批量生產並及時供應給患有以下疾病的患者現成的藥物,確保直截了當的成本和時間效率的製造過程和有利的物流。
除了針對通常表達的TAA,我們的靶點選擇策略還有助於識別合適的病毒癌蛋白,用於HPV+頭頸癌等病毒誘導的癌症的治療。如果需要,可以在臨牀現場或中心實驗室使用標準生物技術方法輕鬆地進行患者分層,從而降低治療成本。由於 病毒基因組相對較小,僅編碼少數蛋白質,我們相信我們的FixVac方法非常適合治療病毒誘導的癌症。
我們的FixVac發展計劃
我們 目前有6個FixVac項目正在開發中,其中5個處於人體試驗階段,包括我們正在進行的晚期黑色素瘤的1期試驗、HPV+頭頸癌的1期試驗和三陰性乳腺癌的1期試驗。我們希望在2020年下半年將我們的高級黑色素瘤計劃進展到具有註冊潛力的第二階段臨牀試驗。我們招募了第一名患者參加前列腺癌的1/2期試驗,第一名患者在2019年下半年參加了卵巢癌的一期試驗 。此外,我們計劃在2020年底之前啟動一項具有FixVac在HPV+癌症中註冊潛力的第二階段研究。
侯選人 |
抗原 |
發展階段 |
下一個潛在的里程碑 | |||
BNT111 | 黑色素瘤特異性抗原:NY-ESO-1,酪氨酸酶、MAGE-A3和TPTE | 1期:晚期黑色素瘤 | 報告第一階段數據:即將發佈;2020年下半年啟動具有註冊潛力的第二階段試驗 | |||
BNT112 | 五種前列腺癌特異性抗原,包括PAP和三種內部識別的抗原 | 1/2期:前列腺癌 | | |||
BNT113 | 人乳頭瘤病毒E6和E7癌蛋白 | 1期:HPV+頭頸部癌(IST) | 到2020年底啟動具有註冊潛力的第二階段試驗 | |||
BNT114 | 選定的乳腺癌特異性抗原 | 第1階段:TNBC | 2020年下半年報告數據更新 | |||
BNT115 | 選定的卵巢癌特異性抗原 | 階段1 | | |||
BNT116 | 非小細胞肺癌 | 臨牀前 | |
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B)個體化新抗原特異性免疫療法(INeST)
一目瞭然:我們的iNeST平臺
| 概念:針對新抗原的個體化癌症免疫治療,由患者根據患者的情況確定,並根據免疫原性進行選擇。 |
| 信使核糖核酸形式:優化的尿苷信使核糖核酸具有優越的免疫原性。 |
| 信使核糖核酸遞送製劑:針對DC的專有的基於大小和電荷的RNA-LPX。 |
| 開發方式:與基因泰克各佔一半的成本。 |
| 主要適應症:RO7198457(BNT122)作為黑色素瘤的一線治療藥物,與培溴利珠單抗聯合使用。 |
| 數據亮點:在BNT121之前的第一階段試驗中,我們觀察到人類第一人13名轉移性黑色素瘤患者的數據顯示,9名患者的穩定無進展生存期長達60個月,5名轉移性黑色素瘤患者中有3名在接受iNeST治療時出現了額外的客觀反應,其中包括1名接受聯合治療的患者。我們還觀察到,與治療前相比,治療後累積複發率顯著降低。2020年6月,我們報告了我們的RO7198457(BNT122)1期試驗在多個實體腫瘤中進行的單一療法劑量發現隊列的數據,數據顯示離體在接受RO7198457(BNT122)作為單一療法治療的患者中,大約86%的患者檢測到T細胞應答,後來在2020年6月,我們提供了與阿替唑珠單抗聯合使用的額外隊列的數據更新。 |
我們是開發完全個性化癌症免疫療法的先驅和全球領導者。我們已經開發出首個基於患者腫瘤突變特徵的按需生產工藝來治療每個患者。我們正在與基因技術公司合作,在臨牀上研究這種治療方法。
我們的iNeST流程。上圖描述了我們的iNeST流程,用於按需生產個性化的mRNA癌症免疫療法。
我們的iNeST流程總結如下:
| 從患者身上採集血液樣本和腫瘤活檢,以獲取健康細胞和腫瘤組織。我們從患者的血液樣本中提取健康細胞,從腫瘤樣本中提取腫瘤細胞。我們使用NGS來分析這些細胞的遺傳物質(DNA和RNA),以確定與健康細胞相比,癌細胞中存在哪些突變。 |
| 我們應用專有的生物信息學算法來識別腫瘤特異性突變。癌症細胞內的突變在不同患者之間差異很大,並形成每個腫瘤的獨特特徵。這些基因組信息可以進一步用於分析腫瘤的異質性和微環境,以及免疫系統的各個方面,如HLA類型。 |
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| 基於這些生物信息學算法,然後我們選擇最有希望的治療靶點的突變。患者免疫系統的特異性,包括人類白細胞抗原(HLA)類型,是選擇最合適的靶點的關鍵。選擇多個突變會增加誘導強大T細胞反應的機會,並降低腫瘤隨着時間的推移逃脱T細胞攻擊的風險 。我們通過優先選擇在所有腫瘤細胞上表達的突變來解釋每個腫瘤的異質性。重要的是,選定的突變旨在確保CD4+和CD8+T 細胞的誘導。 |
| 在突變選擇之後,我們設計了iNeST產物的結構。所選突變必須按特定順序 排列,並且必須優化突變的DNA序列。這對於確保iNeST產品的GMP生產所需的起始材料或DNA基質的穩健生產非常重要。 |
| 接下來,我們在GMP條件下生產針對患者的iNeST產品,該iNeST產品經過無數次 不同的質量控制測試。 |
| 醫生將iNeST產品轉移到醫院並注射到同一患者體內。 |
| 此流程專為按需交付我們的iNeST 產品而設計,目前大約需要六週時間。 |
我們的iNeST發展計劃
我們目前正在開發iNeST療法,用於治療轉移性黑色素瘤和多發性實體瘤。我們正在與基因泰克合作進行iNeST的兩項 臨牀試驗,其中一項是一線黑色素瘤的隨機2期試驗,聯合使用培布羅利珠單抗,另一項是針對局部晚期或轉移性腫瘤(包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌和其他實體腫瘤)患者的1a/1b期試驗,作為單一療法與阿替唑珠單抗聯合使用。2020年6月,我們公佈了我們的RO7198457(BNT122)1a/1b期多發性實體腫瘤試驗的單一治療劑量發現隊列的數據,後來在2020年6月,我們提供了與阿替唑單抗聯合使用的另一個隊列的數據更新。此外,我們預計將在2020年下半年提供一線 黑色素瘤試驗的登記更新,並在2021年下半年提供中期數據更新。我們和基因泰克計劃在2020年啟動RO7198457(BNT122)在非小細胞肺癌和結直腸癌佐劑環境下的另外兩項臨牀試驗 。
侯選人 |
抗原 |
發展階段 |
下一個潛在的里程碑 | |||
RO7198457(BNT122) | 每名患者最多選擇20種新抗原 | 2期:一線黑色素瘤聯合培溴利珠單抗 | 2020年下半年更新招生計劃;12021年下半年中期數據更新 | |||
1a/1b期:多發性實體瘤 | 計劃於2020年下半年在非小細胞肺癌和結直腸癌輔助治療中進行第二階段試驗 |
1 | 我們預計此次登記更新將包括正在進行的研究的更新,包括患者登記 號,以及預計在2021年下半年進行的中期更新的完整療效和安全性數據。 |
C)瘤內信使核糖核酸免疫治療
一覽無餘:我們的腫瘤內信使核糖核酸平臺
| 概念:將編碼免疫調節劑的mRNA直接注射到腫瘤內,以避免非靶向毒性。 |
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| MRNA格式:核苷修飾的mRNA被設計為最低限度的免疫原性,以避免免疫 檢測,並允許編碼的細胞因子在細胞內發生翻譯。 |
| 信使核糖核酸製劑:多種劑型,瘤內注射。 |
| 發展方式:根據我們的選擇,與賽諾菲合作,共同開發和共同商業化。 |
| 主要候選者:SAR441000(BNT131),用於晚期實體腫瘤的單一療法,並與cymplimab聯合使用。 |
與賽諾菲合作,我們正在利用我們的mRNA技術開發瘤內免疫療法,用於實體瘤的治療。腫瘤內免疫治療的目的是促進針對腫瘤的先天和獲得性免疫反應,而沒有與全身給藥相關的毒性。我們的腫瘤內免疫治療包括將編碼細胞因子的mRNA直接注射到腫瘤中,以改變腫瘤微環境,促進更大的T細胞活性。這種方法已在臨牀前研究中發現,可以增強局部癌症特異性免疫反應,同時由於適當激活的抗腫瘤免疫細胞的循環,也會在身體的偏遠部位產生腫瘤反應,這被稱為異常效應。
我們合作的第一個腫瘤內免疫治療產品SAR441000(BNT131)包括編碼IL-15壽司、IL-12sc、GM-CSF和IFN-α細胞因子的修飾基因。在臨牀前研究中,SAR441000(BNT131)促進了腫瘤微環境中局部細胞因子的表達水平,並激活了針對腫瘤的先天和獲得性免疫反應。
腫瘤內信使核糖核酸免疫治療的作用模式。上圖展示了SAR441000(BNT131) 如何促進腫瘤自身細胞因子的表達。
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我們的腫瘤內發展計劃
我們合作的主要腫瘤內mRNA協作產品正在由賽諾菲贊助的一期臨牀試驗中進行研究 。這項試驗預計將招募大約264名患有某些晚期實體腫瘤的患者,作為一種單一療法,並與西米普利單抗聯合使用。這項試驗目前正在歐洲的四個地點進行。此試驗的數據更新可能會在2020年下半年上報 。由於試驗是由賽諾菲贊助和進行的,數據更新的時間不在我們的控制之下,賽諾菲可能會改變。
侯選人 |
編碼細胞因子 |
發展階段 |
接下來的步驟 | |||
SAR441000(BNT131) | IL-15壽司、IL-12sc、GM-CSF和IFN-α | 階段1:晚期實體腫瘤作為單一療法並聯合西米普利單抗 | 2020年下半年數據更新* |
* | 由於試驗是由賽諾菲贊助和進行的,數據更新的時間不在我們的控制之下,賽諾菲可能會 進行更改。 |
2.傳染病疫苗
一覽無餘:我們的傳染病疫苗接種平臺
| 概念:針對傳染病病原體的mRNA疫苗。 |
| MRNA格式:多個。 |
| 信使核糖核酸遞送配方:LNPs。 |
| 開發方式:與輝瑞和復星醫藥合作,與賓夕法尼亞大學達成獨家選擇權安排。 |
| 領先候選:新冠肺炎候選疫苗BNT162; 流感疫苗候選BNT161。 |
除了我們的腫瘤學研究,我們正在利用我們的mRNA 技術更有效地指導免疫系統對抗傳染病。我們的傳染病候選疫苗包含針對目標病原體的自我複製或反式複製的經修飾的mRNA編碼抗原,以不同的LNP配方遞送 ,以激活和引導T細胞和B細胞對抗病原體。
新冠肺炎疫苗
2020年3月,我們與復星醫藥達成戰略聯盟,在中國推進新冠肺炎疫苗 。2020年7月,我們收到了BNT162b1在中國開始臨牀試驗的驗收通知。一旦監管部門批准,復星醫藥將在中國將該疫苗商業化,同時我們保留在世界其他地區研發和商業化該疫苗的全部權利。 同樣在2020年3月,我們和輝瑞開始合作,共同開發我們的潛力 一流的新冠肺炎基因疫苗計劃,BNT162旨在預防新冠肺炎 。我們和輝瑞公司正在聯合進行新冠肺炎候選疫苗的臨牀試驗,最初是在美國和歐洲的多個地點。 作為該計劃的一部分,我們目前正在利用多種不同的信使核糖核酸格式開發四種潛在的候選疫苗。2020年4月下旬,我們和輝瑞宣佈,德國監管機構Paul-Ehrlich-Institut批准了1/2期臨牀試驗,我們1/2期臨牀試驗的第一批隊列隨後不久就開始用藥。2020年5月初,輝瑞和我們在美國啟動了BNT162的臨牀試驗,隨後不久,第一批 參與者接受了劑量治療。我們在2020年1月下旬啟動了BNT162計劃,以應對全球新冠肺炎大流行,並在臨牀前研究之後和啟動研究計劃後大約三個月內啟動了人體試驗。
在臨牀開發階段,我們和我們的 合作伙伴將從我們在歐洲的GMP認證的mRNA生產設施提供疫苗的臨牀供應。我們和輝瑞公司正在共同努力擴大 面臨風險的製造能力,以提供全球供應,以應對大流行。如果候選疫苗
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獲批後,我們和輝瑞還將共同努力,在全球範圍內(不包括與復星醫藥合作覆蓋的中國)將疫苗商業化。如果候選疫苗獲得批准,我們和輝瑞預計到2020年底將生產1億劑,到2021年底可能超過13億劑。
2020年7月數據公佈
2020年7月1日,我們和輝瑞宣佈了我們正在進行的BNT162b1在美國的1/2階段試驗的初步數據。這項隨機、安慰劑對照、觀察者盲法研究的初始部分是在45名18至55歲的健康成年人中評估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我們的BNT162計劃中正在開發的四種候選疫苗變體之一。
參與者接受了相隔21天的兩劑安慰劑、10微克或30微克的BNT162b1,或單劑100微克的候選疫苗。由於疫苗有較強的加強免疫作用,中和效價在接種後第28天的第2次10µg或30µg後7天達到最高。在10µg和30µg劑量水平下,中和GMT分別為168和267,相當於在38份感染患者的38份血清中觀察到的94的中和GMT的1.8倍和2.8倍SARS-CoV-2。
在所有24名接受了10µg和30µg劑量BNT162b1的2次疫苗接種的所有受試者中,在免疫後第28天,即免疫後7天,分別接種4813和27872 單位/ml的GMC後,RBD結合IgG濃度均有升高。在38份感染了 病毒的受試者的血清中,這些濃度分別是602單位/毫升GMC的8倍和46.3倍SARS-CoV-2。
在單次注射BNT162b1後第21天,接受100µg BNT162b1的12名受試者的RBD結合IgG GMC為1778個單位/ml,SARS-CoV中和GMT為33,分別是恢復期血清組GMC和GMT的3倍和0.35倍。
在10µg或 30µg劑量水平下,第二次注射後的不良反應(包括低燒)比第一次注射後更常見。在劑量2之後,接受10µg BNT162b1的參與者中有8.3%和接受30µg BNT162b1的參與者中有75.0%的人報告發燒38.0°C。注射10µg和30µg BNT162b1後的局部反應和全身事件是劑量依賴性的,通常是輕度到中度的,並且是短暫的。最常見的局部反應是注射部位疼痛,輕度到中度,除了接受100微克劑量的12名受試者中的一名,這是嚴重的。沒有嚴重不良反應的報道。考慮到在單次100微克劑量後出現局部反應和全身事件的受試者數量較多,且免疫原性與30微克劑量水平相比沒有顯著增加,因此100微克劑量組的12名參與者沒有接受第二次劑量。
2020年7月20日,我們和輝瑞公司宣佈了我們正在進行的德國BNT162b1 1/2期試驗的初步數據。 這項開放標籤、非隨機、非安慰劑對照研究的初始部分是評估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我們BNT162計劃中正在開發的四種候選疫苗變體之一,在60名18歲至55歲的健康成年人中使用。我們報告的初步數據來自12名受試者,他們分別接受了1微克、10微克、30微克和50微克兩種劑量(除了10微克和50微克中各有一人因非研究藥物相關原因而停用外)和12名受試者分別接受了60微克的單次劑量。 參與者接受的兩次劑量相隔21天。
在36名接受10µg、30µg或50µg劑量BNT162b1兩次接種的受試者中,有34人觀察到RBD特異性CD4+T細胞反應。除最低劑量水平的兩個例外外,所有受試者都有RBD特異性CD4+T細胞的細胞因子譜,顯示這些細胞具有TH1顯性譜。雖然不同個體的記憶反應程度不同,但CD4+T細胞對RBD反應最強的參與者在刺激時,在同一參與者身上觀察到的記憶反應是相同參與者的10倍以上
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鉅細胞病毒(CMV)、愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)、流感病毒和破傷風類毒素衍生的免疫優勢肽組。RBD特異性CD4+T細胞反應的強度與RBD結合IgG和SARS-CoV-2中和抗體滴度。在疫苗誘導的CD8+T細胞反應中,36名參與者中有29名被觀察到,大多數參與者產生了強烈的反應,與同一參與者對CMV、EBV、流感病毒和破傷風類毒素的記憶反應相當。RBD特異性CD8+T細胞反應的強度與疫苗誘導的CD4+T細胞反應呈正相關,但與 無關。SARS-CoV-2中和抗體滴度。此外,儘管1微克的免疫原率較低(8名參與者中有6名),但在一些參與者中,疫苗誘導的CD4+和CD8+T細胞的數量幾乎與50微克的BNT162b1一樣高。
高程SARS-CoV-2觀察到RBD結合IgG濃度,第21天的GMC分別為265個單位/毫升至1,672個單位/毫升。在第二次接種7天后的第29天,與RBD結合的IgG GMCs從2015個單位/ml到25,006個單位/ml。在第43天,與RBD結合的IgG GMCs從3920個單位/ml到18,289個單位/ml。這些濃度是38名感染者一組血清中602個單位/ml的GMC的6.5-30.4倍SARS-CoV-2。在第29天,SARS-CoV-2中和GMT達到36(1µg劑量)、158 (10µg劑量)、308(30µg劑量)和578(50µg劑量),而恢復期血清組觀察到94箇中和GMT。在第43天,SARS-CoV-2 中和GMT達到0.7倍(1微克劑量)至3.2倍(50微克劑量)SARS-CoV-2感染恢復期的人血清。此外,在假病毒中和試驗中,接種疫苗的受試者的血清在16個小組中顯示出廣泛的中和活性。SARS-CoV-2公開提供的RBD變體SARS-CoV-2序列,並對抗 新顯性的D614G菌株。總之,BNT162b1在我們的德國臨牀試驗中引起的抗體反應在很大程度上反映了我們在美國臨牀試驗中觀察到的抗體反應。
在10µg、30µg和50µg劑量水平下,某些不良反應,包括低燒,在第二次注射後比第一次注射後更常見。在第二次注射後,分別接受10µg、30µg和50µg劑量的參與者中,分別有25.0%、25.0%和33.3%的人報告發燒至少38.0攝氏度。注射10µg、30µg和50µg BNT162b1後的局部反應和全身反應是劑量依賴性的,一般是輕度到中度和一過性的,偶爾會出現流感樣 症狀和注射部位反應的嚴重事件(3級)。最常見的局部反應是注射部位疼痛,輕度到中度,除了接受60微克劑量的12名受試者中的一名,這是嚴重的。沒有報告嚴重的不良事件,也沒有因疫苗相關的不良事件而停藥。根據50µg強化劑量後報告的不良反應,最初接受60µg劑量的受試者不再接受60µg劑量的第二次60µg劑量。
有關這些初步結果的更多信息,請查看我們於2020年7月1日和2020年7月20日提交給證券交易委員會的Form 6-K報告,並在此引用作為參考。
根據迄今觀察到的臨牀前和臨牀數據,我們和輝瑞公司已決定將我們的BNT162開發計劃進展為2b/3階段試驗,預計將於2020年7月下旬開始,具體時間取決於相關監管機構的投入和批准。對於初始階段2b/3試驗,我們打算選擇BNT162b1或 BNT162b2。BNT162b1和BNT162b2候選疫苗都獲得了FDA的快速通道狀態。由於對BNT162b2候選藥物的臨牀評估比BNT162b1晚幾周,目前只有BNT162b2候選藥物的初步臨牀數據。對18-55歲的受試者進行10微克BNT162b2免疫的一組數據表明,BNT162b2誘導的病毒中和抗體反應與BNT162b1相似。初步觀察結果有待進一步的數據收集和分析。劑量依賴性免疫反應和安全性的評估以及T細胞反應的分析目前尚待解決。根據預計將在未來幾天收集和分析BNT162b1和BNT162b2的更多數據,以及FDA的投入,我們打算選擇一名主要候選者進行2b/3期試驗。我們和輝瑞目前 希望在本次發售結束前通知FDA我們選擇了BNT162候選變種。根據我們在美國和德國正在進行的BNT162b1的1/2期試驗的臨牀數據,BNT162b1似乎是一種可行的 變種,可以進入2b/3期試驗。然而,鑑於有關BNT162b2的更多信息將在未來幾天內提供,我們和輝瑞公司計劃做出最終的
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根據多個因素決定最終候選疫苗,這些因素包括每個候選疫苗在不同劑量水平下的總體觀察安全性、耐受性和免疫原性概況、完整的免疫原性數據集以及FDA對為每個候選疫苗收集的數據的反饋。如果我們最終推進BNT162b2變體,這將是因為,根據我們在選擇時獲得的全部臨牀前數據和臨牀數據以及上述其他因素的科學判斷,BNT162b2變體在臨牀和商業成功方面具有更好的潛力。在我們獲得FDA批准開始2b/3期臨牀試驗之前,我們不打算透露選擇了哪種BNT162變體 ,在我們做出選擇之前,我們可能不會公佈任何關於BNT162b2變體的數據。
流感疫苗
我們正在與輝瑞公司合作,利用我們基於mRNA的免疫療法技術開發流感疫苗。目前的流感疫苗由滅活流感病毒抗原、重組流感血凝素(HA)蛋白或減毒活流感病毒組成,分為三價(含兩株甲型流感和一株乙型流感)或四價(含兩株甲型流感和兩株乙型流感)疫苗。目前可用的流感疫苗是在雞蛋或細胞培養中生產的,大約需要5到6個月的時間才能生產出來。這要求世界衞生組織(WHO)提前很久選擇下一季疫苗的成分,以便按時提供疫苗,這降低了這一預測的可靠性。
我們預計,我們的基於mRNA的疫苗可以在建議發佈後的三個月內生產,包括克隆和生產,因此世衞組織對疫苗成分的審查可以在接近流感季節時進行,以獲得更可靠的 預測。此外,mRNA製造過程被設計為生產一種與正在傳播的流感病毒株的HA相匹配的HA疫苗抗原,而不是基於雞蛋或細胞的過程,後者可以 在HA氨基酸序列中引入突變。MRNA疫苗平臺的靈活性可以產生針對基因漂移的季節性病毒或大流行毒株的疫苗。由於我們新冠肺炎疫苗開發工作的優先順序,我們和輝瑞已經將預期的mRNA流感疫苗計劃的第一階段 開始推遲到2021年。
其他傳染病
2018年10月,我們與賓夕法尼亞大學達成了一項研究合作,根據這項合作,我們擁有開發預防性mRNA免疫療法並將其商業化的獨家選擇權,可治療多達10種傳染病適應症。我們希望在此合作下報告我們的第一個候選產品,並在2021年上半年將我們的第一個候選產品推向臨牀。
2019年8月,我們與比爾和梅琳達·蓋茨基金會(Bill&Melinda Gates Foundation)簽訂了一項書面協議和投資協議,以推進預防和/或治療艾滋病毒和結核病以及多達三種其他傳染病的免疫療法的開發。
3.基於mRNA的罕見病蛋白質替代平臺
一覽無餘:我們針對罕見疾病的蛋白質替代平臺
| 概念:由mRNA編碼的治療性蛋白在患者體內產生,作為重組蛋白替代的替代品。 |
| MRNA形式:核苷修飾的mRNA,去免疫以避免免疫激活,以允許治療蛋白在細胞中的 翻譯。 |
| 信使核糖核酸遞送製劑:肝靶向LNPs。 |
| 發展思路:與吉尼萬特各佔一半的成本和利潤。 |
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通過在我們的mRNA中加入修飾的核苷,我們能夠降低候選產品的免疫原性,從而允許將其用於治療蛋白生產。此外,我們利用先進的信使核糖核酸傳遞方法來保護信使核糖核酸貨物。在途中並促進其在肝臟 細胞中的攝取。目前基於蛋白質的替代療法是通過注射重組蛋白來治療罕見疾病的。這種療法僅限於缺失蛋白質功能在細胞外的疾病。然而,基於mRNA的蛋白質替代療法也有可能治療細胞內蛋白質缺陷的疾病,只要mRNA能夠被輸送到受影響的細胞中。
我們基於mRNA的蛋白質替代療法具有以下特點:
| 核苷修飾的mRNA。用修飾的類似物替換mRNA中的尿苷對於避免免疫激活很重要,因為免疫激活會引起抗藥物抗體的產生,並會限制治療的效果。 |
| 肝靶向表達。編碼治療性蛋白的信使核糖核酸(MRNA)利用Genevant公司擁有的經許可、經臨牀驗證的LNP遞送技術製成LNP。MRNA負載的LNPs的大小小於100 nm。當靜脈注射時,這些顆粒被肝細胞選擇性地吸收,肝細胞是肝臟的主要細胞成分。 |
我們基於mRNA的蛋白質替代技術。上圖描繪了我們基於mRNA的蛋白質替代 治療罕見疾病的過程。
我們的蛋白質替代技術專為治療以下疾病而設計:
| 由於蛋白質缺失或缺陷而表現出來的遺傳性疾病,其中mRNA需要在一生中定期給藥 。 |
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| 由蛋白質(如荷爾蒙)短暫耗盡引起的急性疾病,用一劑或幾劑編碼mRNA來治療這類疾病是可以治癒的。 |
由mRNA編碼的治療性蛋白既可以在細胞內作用,也可以在細胞內分泌和細胞外作用,以達到預期的治療效果。
基於mRNA的蛋白質替換 技術比重組蛋白質有幾個優勢:
| 不需要開發蛋白質純化程序。重組蛋白的開發是一個費力且昂貴的過程,因為每種蛋白都需要一個獨特的純化方案。在基於mRNA的蛋白質替換過程中,蛋白質是由患者產生的,我們認為這避免了純化的需要,也加速了藥物的開發。 |
| 該蛋白具有適當的翻譯後修飾。為了正常發揮功能,大多數重組蛋白 需要在合成後進行修飾。患者從mRNA產生的蛋白質比培養的細菌或哺乳動物細胞產生的重組蛋白質更有可能獲得正確的修飾。 |
| 連續式體內提供編碼蛋白質。重組蛋白,特別是那些半衰期短的重組蛋白,可以非常快地從體內清除,從而限制了治療效果。在基於mRNA的治療中,編碼的治療性蛋白產生的持續時間更長(E.g., 10-14天)。 |
| 胞內蛋白質的產生。重組蛋白在細胞內的治療效果有限。 相比之下,mRNA編碼的蛋白可以到達任何細胞隔間,可能有助於治癒治療蛋白需要在不同的亞細胞位置(包括線粒體、細胞核或細胞膜)發揮作用的疾病。 |
我們的罕見病蛋白質替代發展計劃
我們預計在2021年下半年啟動我們的第一個罕見疾病臨牀試驗。
4.核抗體(RiboMabs)
一目瞭然:我們的RiboMab平臺
| 概念:由mRNA編碼的抗體,在患者體內產生,作為重組抗體的替代品 。 |
| MRNA格式:核苷修飾的mRNA設計為最低限度的免疫原性,以避免免疫 檢測,並允許編碼抗體在細胞內發生翻譯。 |
| MRNA遞送製劑:各種肝靶向LNP製劑,靜脈遞送,以確保系統可利用度和抗體的長時間生產。體內. |
| 發展方針:全球權利;全資擁有。 |
| 主要候選:多發性實體瘤的BNT141。 |
我們的候選RiboMab產品設計用於編碼分泌抗體以供表達體內通過病人的細胞。我們 相信我們的RiboMab技術代表了下一代基於抗體的藥物。抗體藥物是治療各種疾病的主要生物製品,但有一些侷限性。抗體的開發目前面臨着生產、純化和配製重組蛋白的高要求和昂貴的程序的挑戰,我們認為這阻礙了這類新藥的快速開發和臨牀測試。重組蛋白抗體需要發展一種細胞系,建立和適應生產、純化和分析測試的過程。整個過程通常需要18到30個月的時間來優化、擴大規模並生產首批臨牀批次。其中一些抗體的產量很低,因此不適合用於治療。
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相比之下,mRNA不僅涉及更簡單和更便宜的製造過程,而且比使用重組蛋白產生類似效果所需的量要小得多。核單抗提供抗體的mRNA序列,身體自己進行生產工作。這種簡單性旨在讓 既縮短開發時間,又增加可用藥靶點的多樣性。為了高效生產RiboMab,編碼的mRNA被包裹在LNPs中,LNPs將mRNA運送到肝細胞。對於癌症治療,我們將重點放在腫瘤相關抗原上,以儘量降低對患者的不良反應。我們相信我們可以在編碼RiboMab的mRNA中整合任何抗體序列。
我們已經證明瞭我們的RiboMab技術對多種抗體形式的可行性,例如全免疫球蛋白(Ig)、主要是IgG或不同的雙特異性抗體變體,所有這些抗體都能利用患者自身的免疫細胞來清除抗原陽性的腫瘤細胞。
我們的RiboMab技術。上圖描述了體外培養轉錄型(IVT)IgG和bi-(ScFv)2核抗體。編碼治療性抗體的IVT-mRNA被包裹在LNPs中,並靜脈注射到患者體內。MRNA被運送到肝臟,在那裏它被轉化為抗體,並分泌到血液中。縮寫:A100,多聚腺苷尾;bi-(ScFv)2,雙特異性單鏈可變區;C, C末端;CH,恆定重域;CL,恆定輕域;IgG,免疫球蛋白G;IVT,體外培養轉錄;L,接頭;LNP,脂質納米粒;m1y, 1-甲基假尿苷;N,N-末端;TAA,腫瘤相關抗原;VH,可變重域;VL,可變輕域;UTR,非翻譯區。
我們相信,我們廣泛的抗體格式組合將使我們能夠生產出編碼適當抗體格式的mRNA,以滿足患者的醫療需要和所需的治療方案(例如,單一療法或聯合療法)。
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我們的RiboMab發展計劃
我們的第一個開發候選藥物BNT141是一種IgG抗體,我們預計將在2021年上半年進入臨牀,進行一項針對多種實體腫瘤類型的籃子試驗 。我們目前還在評估臨牀前環境中的多個額外的RiboMab開發候選藥物,包括編碼雙特異性抗體的RiboMab,其中一種是BNT142,我們預計將在2021年上半年進入 臨牀。
侯選人 |
靶子 |
發展階段 |
下一個潛在的里程碑 | |||
BNT141(單特異性) | 未披露 | 臨牀前 | 在2021年上半年啟動第一階段試驗 | |||
BNT142(雙特異性) | CD3xCLDN6 | 臨牀前 | 在2021年上半年啟動第一階段試驗 |
5.核細胞因子
一目瞭然:我們的RiboCytokine平臺
| 概念:由mRNA編碼的細胞因子在患者體內產生,作為重組細胞因子的替代品。 |
| MRNA格式:核苷修飾的mRNA被設計為最低限度的免疫原性,以避免免疫 檢測,並允許編碼的細胞因子在細胞內發生翻譯。 |
| 信使核糖核酸製劑:各種肝靶向LNP製劑,靜脈給藥,以確保系統可利用度和細胞因子的長時間產生。體內. |
| 發展方針:全球權利;全資擁有。 |
| 主要候選:BNT151,治療多種晚期惡性腫瘤。 |
我們的候選核細胞因子產品利用編碼所需細胞因子的mRNA進行表達體內通過患者的細胞。 細胞因子代表一大組相對較小的蛋白質(
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我們已經開發了一種全資擁有的、基於mRNA的新型平臺技術,稱為核細胞因子(RiboCytokines), 旨在解決重組表達的細胞因子的侷限性。
我們核細胞因子技術的概念。上圖描繪了我們的核細胞因子技術,包括在LNPs中配製並注射使用的mRNA ,具有有益的藥代動力學特徵。
我們的RiboCytokine平臺允許 持續傳遞編碼的細胞因子,半衰期延長,包括通過:
| N1-甲基假尿苷修飾mRNA的應用N1-甲基假尿苷作為核苷類似物,可以阻止TLR識別mRNA,從而避免對核細胞因子的免疫攻擊。 |
| 肝靶向表達。核細胞因子是使用Genevant擁有的經過臨牀驗證的LNP遞送技術 配製而成的。LNPs選擇性地以肝臟為靶點,導致高水平的表達。 |
我們相信,除了 有益的藥代動力學特徵外,我們基於mRNA的核細胞因子技術與其他類型的細胞因子療法相比還有許多額外的優勢:
| 免疫原性低於重組細胞因子。由於獨特的抗炎微環境,肝臟中自身和外源抗原的表達與免疫耐受有關。我們預計,與重組核細胞因子相比,核細胞因子不太可能引發免疫反應。 |
| 更短的開發時間和更大的多樣性。重組細胞因子的開發是一個挑戰 ,因為CMC的生產、純化和配製過程要求高且成本高。我們的mRNA製造的簡單性允許更短的開發時間和更多的可用藥靶點的多樣性。 |
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我們相信,我們的RiboCytokine技術特別適合識別 與我們專有的CAR-T細胞和癌症免疫治療平臺聯合治療的候選藥物。
我們的核細胞因子發展計劃
我們預計我們的前兩個候選核細胞因子產品BNT151和BNT152/BNT153(組合)將在2021年上半年進入臨牀,進行鍼對多種晚期惡性腫瘤的籃子試驗 。
侯選人 |
細胞因子 |
發展階段 |
下一個潛在的里程碑 | |||
BNT151 | 優化的IL-2 | 臨牀前 | 在2021年上半年啟動第一階段試驗 | |||
BNT152/BNT153 | IL-7/IL-2 | 臨牀前 | 2021年上半年啟動1/2期試驗 |
IX.我們的細胞療法藥物班
對癌症患者的自體T細胞進行量身定製的重新編程,以識別和攻擊他們的腫瘤,已經成為一項顛覆性的醫學創新。T細胞的重定向可以通過將腫瘤特異性受體導入患者來源的T細胞來實現。為此,T細胞主要是通過逆轉錄病毒基因轉移來表達T細胞受體(TCR)或嵌合抗原受體(CARS)。最近,表達CAR基因的T細胞(或CAR-T細胞)成為首個獲得FDA批准用於某些B細胞性血液系統惡性腫瘤的工程化T細胞療法。 此外,通過我們的Neon收購,我們最近獲得了一個針對患者特異性和共享新抗原的過繼T細胞平臺。該平臺利用專有的離體共培養 過程,NEO-STIM,以啟動、激活和擴增針對每個患者的一組個人新抗原或一組選定的共享新抗原的自體新抗原特異性T細胞。
A.CAR-T細胞
一目瞭然:我們的CAR-T平臺
| 概念:第二代CAR-T療法旨在克服實體瘤CAR-T療法的缺點。 |
| 機制:帶有CARS的T細胞被設計成針對癌症特異性抗原,包括從我們的專有抗原庫中選擇的新抗原 ,並與基於mRNA的免疫增強劑(我們稱為CARVac)一起使用,以增強CAR-T細胞的增殖和持久性。 |
| 發展方針:全球權利;全資擁有。 |
| 主要候選:BNT211用於多發性實體瘤。 |
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CARS是一種人工受體,由與細胞內T細胞信號域相連的腫瘤特異性抗體 衍生的抗原識別結構域組成。CARS通過特異性識別腫瘤細胞上表達的天然表面蛋白,重定向T細胞以根除腫瘤。非MHC限制舉止。因此,CAR-T細胞可以用於腫瘤表達相應靶點的所有個體的治療,而與個體的HLA基因型無關。CARS既可以用於CD4+T細胞的重定向,也可以用於CD8+T細胞的重定向。
第二代車。上圖顯示了第二代汽車的基本結構,例如我們的BNT211和BNT212候選產品中包含的那些 汽車。
雖然CAR-T療法在B細胞惡性腫瘤患者中顯示出強大的抗腫瘤反應,但到目前為止對實體瘤的臨牀療效有限。在實體腫瘤中應用CAR-T療法的主要障礙是:
| 缺乏安全有效的腫瘤靶向所需的高度腫瘤選擇性靶點;以及 |
| 由於工程化T細胞擴增不足,導致抗腫瘤活性低下。 |
我們正在開發下一代工程T細胞療法,它可以:
| 靶向新的和已知的腫瘤特異性抗原,包括突變的新抗原,以及在廣泛的癌症中表達的廣泛的腫瘤相關抗原;以及 |
| 利用我們專有的CARVac技術體內刺激、激活和擴增工程T細胞。 |
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我們開發下一代工程化T細胞療法的平臺。我們的工程細胞療法將我們的抗原選擇能力與我們的疫苗免疫療法相結合,以增強T細胞的激活和擴增。
CAR-T細胞強大的 特性,包括它們清除靶腫瘤細胞的潛力,以及它們在宿主體內的潛在終身存續期,都需要仔細的靶點選擇。我們認為 基於T細胞的免疫療法的理想抗原的基本特徵是:
| 在任何毒性相關的非惡性組織中不表達,以防止 腫瘤外/靶上毒性;以及 |
| 在腫瘤細胞表面的表達水平足以被CAR-T細胞識別和裂解。 |
我們正在開發針對Claudin家族兩個不同成員(即CLDN6和CLDN18.2)的CAR-T計劃 。克勞丁,或CLDNs,是調節上皮細胞屏障功能和極性的緊密連接的中心成分。大多數CLDN廣泛表達,而CLDN6和CLDN18.2僅在不同的高度需要醫療的癌症中表達。緊密連接分子的紊亂和失調是癌細胞的一個常見標誌,通常與惡性轉化和轉移有關,因此與疾病進展有關。
CLDN6是胚胎幹細胞在胎兒發育過程中表達的一種癌胎兒細胞表面抗原。編碼CLDN6的基因是嚴格沉默的,在健康的成人組織中不表達,但在不同的癌症中重新激活,這些癌症有很高的醫學需求,包括卵巢癌、子宮內膜癌、睾丸癌和肺癌。
與CLDN6不同,CLDN18.2是一種組織限制性標記物,僅在胃粘膜短暫分化的細胞中表達。CLDN18.2在很大一部分胃癌中被觀察到。此外,CLDN18.2在多種腫瘤實體中被異常激活,包括食道癌、胰腺癌和膽管癌。
體內利用脂質體mRNA擴增工程T細胞
除了以理想的腫瘤特異性抗原為靶點外,患者體內CAR-T細胞的頻率和持久性是決定抗腫瘤療效的關鍵因素。在幾個針對CD19的CAR-T試驗中,臨牀結果與CAR-T細胞植入和持久性呈正相關。兩者在實體瘤環境中都往往受到更多的限制,可能是因為缺乏循環抗原提呈細胞(APC),如表達靶CAR抗原的樹突狀細胞( 樹突狀細胞)。
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為了解決這個關鍵因素,我們開發了一種方法體內通過我們的專有FixVac技術與我們的CAR-T候選產品相結合,系統地傳遞mRNA,從而刺激CAR-T細胞。靜脈注射編碼腫瘤抗原的FixVac可誘導次級淋巴組織中抗原提呈細胞表達所需靶點。FixVac治療方便體內CAR-T細胞以 劑量依賴方式擴增。此外,重複使用FixVac可改善CAR-T細胞的持久性,並增強抗腫瘤活性。
我們的CAR-T細胞免疫療法與CARVac介導的聯合治療在 活體中擴張。(A)將用於表達CAR的自體T細胞過繼轉移到患者體內。(B)編碼全長CAR靶基因的mRNA與脂質體絡合形成RNA-LPX脂質體(CARVac)。(C)靜脈注射CARVac可選擇性地針對次級淋巴器官中的APC,促進APC的攝取、抗原表達和成熟。CAR-T細胞暴露於靶細胞後產生CAR-T細胞體內擴張。(D)CARVac可以重複使用,以實現治療窗口內CAR-T細胞的可控擴張和持久性。
我們的CAR-T發展計劃
我們的第一款CAR-T候選產品BNT211包括針對CLDN6的第二代汽車。我們的第二個候選產品是BNT212,其中包括一款針對CLDN18.2的汽車。我們希望在2020年下半年啟動我們的新組合CLDN6 CAR-T細胞和CLDN6 CARVac候選產品在多發性實體腫瘤中的1/2期籃子試驗。
侯選人 |
抗原靶點 |
發展階段 |
下一個潛在的里程碑 | |||
BNT211 | CLDN6 | 臨牀前 | 2020年下半年啟動1/2期試驗 | |||
BNT212 | CLDN18.2 | 臨牀前 | |
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B.新抗原靶向T細胞
概覽:我們的新抗原靶向T細胞平臺
| 概念:針對個人或共享的癌症新抗原集合的過繼T細胞療法。 |
| 機制:利用專有的抗原特異性T細胞誘導方案(NEO-STIM)啟動、激活和擴增自體的新抗原特異性T細胞,以針對每個患者的一組個人新抗原或一組選定的共享新抗原。 |
| 發展方針:全球權利。 |
| 主要候選:BNT221用於轉移性黑色素瘤和其他潛在癌症適應症。 |
通過我們最近獲得的Neon,我們獲得了一個新的抗原靶向T細胞平臺。該平臺可 使用兩種不同的方法在幾種新抗原靶向的非工程和工程T細胞療法中開發候選產品:
| 一種個性化的方法,使新抗原靶向治療能夠針對每個患者腫瘤的個體特徵而量身定做。 |
| 一種共享的新抗原方法,使新抗原療法能夠針對在不同患者亞羣或腫瘤類型之間共享的流行新抗原進行治療。 |
我們的Recon生物信息學引擎旨在預測與每個患者的腫瘤相關的最具 治療相關性的新抗原靶點。有效的預測是至關重要的,因為儘管患者腫瘤內的許多突變會導致突變蛋白的產生,但並不是所有突變的 蛋白都會導致合適的治療新抗原靶點。Recon使用來自每個患者的大量輸入,包括來自腫瘤和正常組織樣本的DNA序列、來自腫瘤樣本的RNA序列以及患者特定的MHC等位基因 圖譜。Recon使用一種專有的算法組合來處理這些輸入的數據,以便產生一份新抗原靶向多肽的優先列表,這些多肽可以被製造出來用於候選產品。在選擇了 目標新抗原之後,我們的專利方法離體T細胞刺激,我們稱之為neo-STIM,允許我們直接啟動、激活和擴增抗原特異性T細胞。
我們以新抗原為靶點的T細胞過程。上面的插圖顯示了我們在個性化和共享的新抗原方法下,針對新抗原的T細胞 的開發過程。
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我們的新抗原靶向T細胞發展計劃
我們在這個平臺下的主要候選產品是我們的個性化新抗原靶向T細胞療法,NEO-PTC-01(BNT221)。我們預計將啟動一項第一階段劑量遞增試驗NEO-PTC-01(BNT221)在2020年下半年的轉移性黑色素瘤中。第二個計劃中的適應症是NEO-PTC-01(BNT221)是轉移性卵巢癌。
侯選人 |
抗原靶點 |
發展階段 |
下一個潛在的里程碑 | |||
BNT221 |
個性化 | 臨牀前 | 2020年下半年啟動第一階段試驗 |
C.TCR
T細胞受體,或TCR,是複雜信號機制的一部分,包括負責抗原識別的TCRα和B鏈,輔助受體CD4+或CD8+,以及CD3信號轉導複合體。TCR將細胞表面的抗原識別為負載在患者HLA分子上的小肽。 這些肽是由細胞內降解後的蛋白質衍生而來的。與僅識別天然膜蛋白的CARS不同,合適的TCR靶抗原包括TAA和突變的新抗原。
TCR複合體。上圖顯示了TCR複合體的基本結構。
我們的TCR發現和驗證平臺
我們已經開發了一個集成的技術平臺,用於從單個抗原反應性T細胞中系統地鑑定具有功能的、完全人類的TCR。這項技術包括一種專有的高通量方法,用於快速檢索、克隆和快速驗證新的成對T細胞受體序列。我們的方法有助於分離抗多種抗原和各種HLA I、II類等位基因的腫瘤細胞特異性TCR。
我們相信,我們的TCR發現技術有潛力 解鎖一系列適合臨牀使用的針對患者和腫瘤的TCR。我們相信這項技術具有潛在的效用:
| 含有針對特定抗原的單個TCR的治療性TCR產品; |
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| 包含多個TCR以靶向一個或多個腫瘤抗原的治療性TCR倉庫;或 |
| 個性化T細胞治療包括按需識別和 及時製造定製的工程T細胞,這些T細胞帶有針對新表位的自體TCR,用於過繼轉移。 |
十、我們的 抗體藥物類別
在過去的幾十年裏,單克隆抗體(MAb)已經從科學工具轉變為強大的人類療法。作為增長最快的藥物之一,到目前為止,已有40多種單抗被批准用於治療多種疾病,包括癌症、炎症、自身免疫性疾病等。此外,識別的抗原結合 結構域也是構建新的治療形式和製劑的基本要素,例如CAR-T細胞、雙特異性治療和靶向納米顆粒。
我們開發了多種互補抗體和抗體模擬蛋白技術,並將其整合到我們的整體治療方法組合 中。
答:我們的下一代檢查點免疫調節器
一目瞭然:我們的下一代檢查點免疫調節器
| 概念:用於雙重免疫調節的雙特異性抗體,最初針對4-1BB,4-1BB是一種表達在T細胞和NK細胞上的免疫檢查點,可以促進免疫細胞的增殖和激活,同時聯合抑制檢查點。 |
| 機制:只有當PD-L1或CD40同時結合時,4-1BB檢查點才有條件地激活(在我們最初的候選病例中),通過將4-1BB激活定位於腫瘤環境,潛在地避免了先前嘗試的4-1BB激動劑的毒性。 |
| 開發方法:與Genmab各佔一半的成本和利潤,將Our和Genmab的免疫刺激抗體和廣泛的免疫學專業知識與Genmab的DuoBody相結合。®雙特異性抗體平臺。 |
| 主要候選人:GEN1046(BNT311),我們的 PD-L1x4-1BB多發性實體瘤的候選產品。 |
隨着針對CTLA-4、PD-1或PD-L1的免疫檢查點阻斷抗體在癌症治療中的成功,雙特異性抗體方法代表了下一代新興的免疫療法,具有進一步提高臨牀療效的潛力。除了雙特異性T細胞結合形式將T細胞的細胞毒作用重定向到惡性腫瘤細胞外,雙特異性抗體還可以形成腫瘤靶向免疫調節劑和雙重免疫調節劑 。腫瘤靶向免疫調節劑直接對腫瘤浸潤的免疫細胞進行有效的免疫共刺激,而雙重免疫調節劑同時作用於兩個免疫調節靶點,導致抑制靶點的阻斷、抑制細胞的耗盡或免疫效應細胞的激活。
我們正在與Genmab合作,應用Genmab的專利DuoBody,開發起腫瘤靶向和雙重免疫調節劑作用的雙特異性抗體。®技術與我們的聯合目標識別和 產品概念專業知識相結合。這些下一代檢查點免疫調節劑被認為可以誘導有益的共刺激,促進特異性T細胞的激活、存活、增殖和T細胞效應器的功能。我們的合作包括三類潛在的免疫治療性雙特異性抗體:
| 腫瘤靶向DuoBody®分子是針對惡性腫瘤細胞表達的腫瘤特異性抗原和腫瘤浸潤性免疫細胞表達的免疫調節受體的雙特異性抗體。這有望誘導腫瘤特異性效應免疫細胞的強大激活,降低免疫相關不良事件的風險。 |
| 順式激活 多體®分子是雙特異性抗體,結合同一細胞上的兩個不同的免疫調節靶點。這些靶點特異性地表達在激活的免疫細胞上,其原理是通過雙重免疫調節的相加或協同效應來增強現有的免疫反應。 |
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| 反式激活多體®分子是雙特異性 抗體,結合在兩個不同細胞亞羣上表達的兩個不同的免疫調節靶點。例如,通過同時針對效應器免疫細胞和抗原呈遞細胞,這些化合物被認為可以放大免疫細胞的啟動過程,並增強後續的效應器反應。 |
下一代檢查點免疫調節劑。我們與Genmab的合作可能包括來自三個不同類別的雙特異性抗體 :反式激活抗體、順式激活抗體和腫瘤靶向抗體。
我們的下一代檢查點免疫調節器開發計劃
我們目前正在與Genmab合作開發兩個下一代檢查點 免疫調節劑候選產品:我們共同擁有的PDL1x4-1BB雙特異性抗體GEN1046(BNT311)和我們共同擁有的 CD40x4-1BB雙特異性抗體GEN1042(BNT312)。
侯選人 |
目標 |
發展階段 |
下一個潛在的里程碑 | |||
GEN1046(BNT311) |
PD-L1x4-1BB | 多發性實體腫瘤的1/2a期試驗 | 2020年下半年數據更新 | |||
GEN1042(BNT312) |
CD-40x4-1BB | 多發性實體腫瘤的1/2a期試驗 | |
B.我們的抗體發現引擎
我們相信,我們的多抗體發現引擎極大地擴展了我們的靶向曲目,使我們能夠直接、快速和 高效地產生新的mAb候選。此外,通過我們的抗體發現引擎識別出的抗原結合結構域序列還可以提供給我們專有的CAR-T細胞和mRNA編碼的RiboMab 平臺,以及我們與下一代檢查點免疫調節劑的合作。例如,作為我們與Genmab合作的下一代檢查點免疫調節劑的一部分,人類4-1BB的結合體是從之前的抗體生成活動中鑑定出來的,目前正在 臨牀和臨牀前開發中。我們於2019年從MabVax Treeutics收購的人類抗體發現引擎HuMab導致了針對sialyl Lewisa(SLEA)的 全人IgG1單克隆抗體候選產品的臨牀開發,sialyl Lewisa(SLEA)是一種碳水化合物部分,存在於90%以上的胰腺癌和很大一部分胃腸癌中。
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1.基於兔子的抗體發現引擎
隨着2019年收購MAB Discovery GmbH的抗體生成部門,我們集成了一個獨特的、專有的基於兔子的 抗體發現平臺,該平臺可以生成和開發針對傳統蛋白質和受體以及各種更具挑戰性的靶點的高質量、功能性mAb。兔單克隆抗體種類繁多,不需要親和力成熟,因為親和力一直很高。他們經常識別在齧齒類動物身上不具有免疫原性的人類抗原表位,從而增加了靶向表位的總數。兔抗體多樣化的機制使臨牀前數據可以輕鬆、快速地轉化為臨牀數據,並提高了成功的可能性。為了高效生產高親和力的兔單抗,我們建立了一套高效的兔免疫半自動流程。
我們基於兔子的抗體發現引擎。上圖描述了我們發現和生產高親和力兔單抗的半自動流程。
2.我們的全人抗體發現引擎
我們的HuMab發現技術專注於實體腫瘤上上調的異常碳水化合物靶點。糖基化異常是一種常見的癌細胞表型改變,主要影響糖鏈的外層。這些異常的碳水化合物結構被稱為腫瘤相關碳水化合物抗原(TACA),它們與腫瘤的惡性程度、侵襲、轉移和不良預後有關。TACA被認為是利用單克隆抗體或CAR-T細胞進行治療幹預的有前途的新靶點。然而,TACA通常只誘導低親和力的體液免疫反應,因為碳水化合物部分不會觸發必要的T細胞反應。
通過B細胞分選、HIT鑑定、測序、抗體生產和高通量抗體篩選,我們能夠從多個臨牀確診的患者中選擇最佳的TACA特異性抗體
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免疫治療應答者。從這個平臺發出的所有抗體都是完全人類的,不需要額外的人源化,免疫原性的風險最小。
我們的全人類抗體發現引擎。上圖顯示了我們發現和開發新型全人抗體治療和診斷試劑的專利方法。
我們的靶向腫瘤抗體開發計劃
侯選人 |
目標 |
發展階段 |
下一個潛在的里程碑 | |||
MVT-5873(BNT321) |
Slea | 多發性實體腫瘤的1期籃子試驗;第一名患者入選 | |
習。我們的小分子免疫調節劑類藥物
一目瞭然:我們的小分子免疫調節劑
| 概念:小分子療法,特別側重於TLRs,可與其他癌症療法(包括我們產品組合中的其他候選產品)協同使用。 |
| 發展方針:全球權利;全資擁有。 |
| 主要候選藥物:BNT411,我們的TLR7激動劑候選產品,用於單一治療或與化療和/或檢查點抑制劑聯合使用。 |
小分子癌症療法可用於調節癌症生長、阻止腫瘤中的血管形成、向癌細胞輸送毒素以及標記癌細胞以供免疫系統破壞。與更大的基於抗體的癌症治療不同,小分子化合物通常是針對位於細胞內的靶點而開發的,因為它們的物理性質和低分子量使它們可以更容易地進入細胞。與較大的化合物相比,小分子通常也有其他固有的好處,包括相對容易和生產成本,以及更經常地有可能給患者口服。它們還可以與其他療法協同使用,如mRNA、檢查點抑制劑、放射治療和化療。
我們的目標是發現和開發下一代小分子免疫調節化合物,以提高護理水平。我們有一支由大約25名科學家和技術人員組成的團隊,他們擁有豐富的小分子經驗,專注於藥物發現。
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我們的免疫調節性小分子產品類別專注於一系列已知可刺激多種免疫細胞活性的胞內和胞內靶點。我們特別強調TLR。TLR是一個模式識別受體家族,其功能是作為先天免疫系統的主要傳感器來識別病原體。我們相信TLRs代表了癌症免疫治療的一個很有前途的靶類,特別是對於腫瘤微環境的炎症性重新編程。在許多癌症中,腫瘤受到抗炎環境的保護,這降低了免疫系統攻擊癌細胞的能力。TLR7激動劑能夠啟動直接的細胞免疫反應,例如,通過激活未成熟的樹突狀細胞、細胞毒性T細胞和NK細胞,以及刺激信號分子的釋放,如細胞因子和趨化因子,包括IFN-a和IP-10,可以直接針對腫瘤細胞。天然免疫系統和獲得性免疫系統的激活以及細胞因子和趨化因子的釋放,例如我們的小分子TLR7激動劑,導致對抗原特異性T細胞、B細胞和天然免疫細胞(如NK細胞和巨噬細胞)的有效刺激。
我們最初的重點是小分子候選產品,它們通過TLR7激活先天免疫系統和適應性免疫系統,並被設計為與化療藥物以及檢查點抑制劑聯合使用。
我們的小分子免疫調節劑開發計劃
我們最初開發的候選藥物是一種有效的TLR7激動劑,我們正在開發它作為小細胞肺癌的單一療法或聯合療法,以及其他實體腫瘤的單一療法。
侯選人 |
靶子 |
發展階段 |
下一個潛在的里程碑 | |||
BNT411 |
TLR7 | 廣泛期小細胞肺癌的1/2a期試驗 | |
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十二、我們的候選產品
我們正在開發一條廣泛而深入的渠道,涵蓋我們四個藥物類別的20多種候選產品。我們的候選產品目前正在進行12項臨牀試驗 調查。
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A.我們在腫瘤學方面的mRNA產品類
1.固定Vac
FixVac是我們全資擁有的,系統的,現成的基於mRNA的癌症免疫治療平臺,我們正在開發幾個人類第一人和潛力 一流的候選產品。我們的FixVac候選產品包含經過藥物優化的尿苷mRNA的精選組合,這些mRNA編碼已知的癌症特異性 共有抗原。FixVac候選產品採用我們專有的免疫原性mRNA主幹和專有RNA-LPX遞送配方,旨在增強穩定性和翻譯性,並觸發先天和獲得性免疫反應。
A)BNT111:我們治療晚期黑色素瘤的FixVac癌症免疫療法
我們正在開發我們的基於mRNA的FixVac候選產品BNT111,用於治療轉移性腫瘤患者的晚期黑色素瘤,並作為腫瘤切除後的輔助治療。我們目前正在進行1期臨牀試驗,研究BNT111。
黑色素瘤
黑色素瘤是一種日益流行的致命皮膚癌,黑素細胞是皮膚着色的細胞,形成惡性細胞。全球每年新增確診病例13.2萬例,黑色素瘤在所有皮膚癌中所佔比例不到5%。然而,近幾十年來,黑色素瘤的發病率幾乎比任何其他癌症類型上升得都快,在過去10年中平均每年增長1.5%。2018年,美國新診斷的黑色素瘤病例約為91,000例,佔美國所有新發癌症病例的5.3%。
黑色素瘤是最致命的皮膚癌,佔皮膚癌死亡人數的大部分。據估計,2018年美國有9300人死於黑色素瘤。無論疾病分期如何,黑色素瘤的五年存活率約為91.8%,而III期黑色素瘤患者的五年存活率約為63%。轉移性黑色素瘤(IV期)的五年存活率約為20%。
目前的治療方案包括早期階段的手術切除,而一些靶向治療,如BRAF和MEK 抑制劑,以及檢查點抑制劑,或CPIs,被批准用於晚期疾病。消費物價指數包括用於晚期或轉移性黑色素瘤切除後的nivolumab(Opdivo),以及用於無法切除或轉移性疾病的pembrolizumab(Keytruda)。
我們的BNT111目標
BNT111旨在誘導對以下四種抗原的免疫應答,這四種抗原均已被發現與黑色素瘤有關:
| 紐約食管鱗狀細胞癌1,或 NY-ESO-1,一種眾所周知的癌症-睾丸抗原,在許多癌症中也有表達,包括黑色素瘤; |
| 黑色素瘤相關抗原A3,或MAGE-A3,在除睾丸和胎盤外的正常組織中不表達; |
| 酪氨酸酶,一種黑色素產生所需的酶,在黑色素瘤中水平升高;以及 |
| 具有緊張素同源的跨膜磷酸酶,或TPTE,我們在內部發現的一種新的癌症/睾丸抗原 。 |
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我們對337個黑色素瘤腫瘤進行了測序,並在超過90%的黑色素瘤腫瘤中檢測到這四種抗原中的至少一種。
在90%以上的黑色素瘤中檢測到BNT111抗原。上圖顯示了BNT111目標抗原在不同患者中的表達 。圖形底部的每一行代表一個抗原,每條垂直線代表一個患者,描述該患者是否表達每種抗原。
我們的BNT111臨牀試驗
正在進行的晚期黑色素瘤患者的1期試驗(LIPOMERIT研究)
我們正在進行一個多中心的,開放標籤的,第一個人類,第一階段劑量遞增研究評估晚期黑色素瘤患者多次靜脈注射BNT111的安全性和耐受性。這是世界上第一個通過靜脈注射mRNA為基礎的癌症免疫療法進行系統治療的臨牀試驗 。
該試驗採用傳統的3+3設計,在劑量遞增階段,患者按遞增劑量以3人為一組給藥,直到確定最大耐受劑量,隨後是擴大劑量隊列。患者接受治療的劑量從7.2微克到最高劑量400微克的總mRNA。
2019年7月中期數據
截至2019年7月臨時截止日期,95名轉移性黑色素瘤患者在德國四個中心之一至少接受了一次劑量 。基線和人口學特徵在招募有無可測量疾病的IIIB-IIIC晚期和IV期黑色素瘤患者的試驗中基本符合預期。在基線時,大約有一半的患者被切除,並且有放射學上無法評估的疾病。另一半的患者在基線時有放射學可評估的疾病,這些患者中的大多數都接受了大量的預處理。只有在基線水平上有可評估疾病的患者子集被評估為初步的臨牀活動。
免疫原性。用不同的正交試驗系統分析治療前後患者血液中針對疫苗抗原的T細胞,評估BNT111誘導的免疫應答。到目前為止,在這項正在進行的研究中,大約一半的服藥患者已經被分析了免疫反應。對18例患者進行的第一次亞羣分析評估了幹擾素-αELISpot檢測CD4+和CD8+T細胞的疫苗抗原反應性。體外培養刺激。所有接受測試的患者都表現出對至少一種BNT111編碼的腫瘤抗原的從頭免疫反應或增強免疫反應(與基線相比)。大多數患者對單個疫苗靶點表現出CD4+或同時表現出CD4+和CD8+T細胞反應。第二個分析研究了個體水平上的免疫反應的大小 ,方法是使用離體幹擾素-CD8ELISpot,由於其敏感性水平,它只能捕捉非常強的T細胞反應,並顯示超過75%的患者表現出疫苗誘導的α+或CD8+T細胞反應。它的動力學特性從頭在選定的感興趣的患者中,通過第三種方法進一步表徵了誘導的CD8+T細胞X vivo對接種前和接種後不同時間點採集的血樣進行MHC肽多聚體染色。大多數情況下,抗原特異性T細胞計數在最初的4-8周內從基線無法檢測到的水平快速上升到每百萬循環CD8+T細胞1,000到100,000以上的水平。在每月維持治療的情況下,單個抗原特異性T細胞的頻率繼續緩慢增加,或穩定到一年以上。
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臨牀活動。截至2019年7月 截止日期,在我們對中期數據的審查中,我們根據實體腫瘤1.1版或RECIST v1.1中的反應評估標準 ,評估了42名在基線時放射學可評估、可測量的疾病患者的初步臨牀活動度。在這42名患者中,25名患者接受BNT111作為單一治療,17名患者接受BNT111聯合安慰劑 抗PD-1抗體檢查點抑制劑,或CPI(pembrolizumab或nivolumab)。
在BNT111單一治療隊列中,我們觀察了所有25名患者的臨牀活動。所有這些患者之前都接受過至少一種檢查點抑制劑的治療,25名患者中有24名在之前的序貫治療或聯合治療中失敗。抗PD-1抗體25例患者中3例(12%)部分緩解(PR),1例FGD-PET顯像顯示代謝完全緩解,7例(28%)病情穩定。臨牀受益率(CBR)為44%。其中兩個PR出現在治療早期(成像第90天);另外兩個分別出現在成像第180天和第360天。
在BNT111中與抗PD-1抗體Checkpoint 抑制劑隊列,17名患者中有16名曾接受CPI治療。6名患者(35%)部分緩解,2名患者(12%)病情穩定。CBR為47%。在擴展隊列(14µg、50µg和100µg)中觀察到了所有劑量水平的客觀反應 。接受最高目標劑量100微克的10名患者中有5名(50%)出現PR。相比之下,在有抗PD1經驗的患者羣體中,抗PD1 治療的預期ORR在10%的範圍內。
安全問題。截至2019年7月截止日期 ,沒有BNT111的劑量限制毒性報告。研究的最高劑量水平是400微克總信使核糖核酸,高達100微克總信使核糖核酸的劑量在 擴展隊列中進行了進一步測試。總體不良事件概況主要由以下因素構成輕度到中度,短暫且可控的流感樣症狀 。這一特徵可能是由RNA-LPX的作用模式驅動的,RNA-LPX通過TLR信號激活抗原提呈細胞,導致靜脈注射時一系列不同的促炎細胞因子的暫時自限釋放。這些症狀是通過預先服用非甾體退燒藥(如布洛芬和對乙酰氨基酚)來控制的。8名服用BNT111的受試者經歷了相關治療-緊急嚴重不良事件(TESAE)。相關TESAE包括:2級發熱2例,2級乏力、2級頭暈、3級過敏反應、3級頭暈、3級暈厥、3級滲出性視網膜病變、3級後部可逆性腦病綜合徵、3級癲癇發作和2級疑似胰腺炎各1例。對於與TESAE相關的受試者來説,有混雜的因素,比如用其他療法或潛在的醫療條件進行治療。我們不能確定BNT111與過敏反應、視網膜病變、腦病綜合徵、癲癇和疑似胰腺炎之間的明確因果關係。在這項研究中,沒有研究人員評估為與BNT111有關的死亡。
晚期黑色素瘤患者已完成1期試驗(PRECT研究)
2016年,我們發佈了一項人類第一人劑量升級研究評估早期BNT111結內給藥治療晚期黑色素瘤患者的安全性和耐受性。在本研究中,BNT111的早期配方僅針對 NY-ESO-1還有酪氨酸酶。
這項國際多中心開放標籤幹預研究的主要終點是多次給藥的最大耐受量、安全性和不良反應以及多次給藥的耐受性概況。次要終點是:(I)觀察多個治療週期後免疫治療誘導的免疫反應;(Ii)臨牀受益(完全緩解、部分緩解和病情穩定)。
按順序給患者注射了五種劑量:50微克、100微克、300微克、600微克和1000微克。前三種劑量的樣本量 各三個。600µg劑量隊列由13名患者組成,1000µg劑量隊列由7名患者組成。在100微克、300微克和600微克劑量隊列中,總共有7名患者接受了繼續治療。總體個體化治療週期為43至51天,
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包括8個治療週期,分別在第1、4、8、11、15-17、22-26、29-35和43-51天在超聲引導下進行結內注射。對於沒有表現出不可接受的藥物相關毒性或疾病進展的患者,如果進行可選的繼續治療,則按患者在其隊列中接受的相同劑量額外實施四個治療週期。第一個繼續治療週期安排在最後一次就診後14-42天,第二個和第三個額外治療週期分別在一個月間隔後進行。然後在間隔三個月後進行第四個治療週期 。
在1000微克劑量隊列中,只有一名患者出現了新的可測量病變,而在7名患者中發現了新的不可測量病變。21名患者(75%)被歸類為免疫相關穩定疾病,6名患者(21.4%)患有免疫相關進展性疾病。
最常見的不良事件包括用藥部位條件、感染和感染、肌肉骨骼和結締組織疾病、鼻咽炎、疲勞、頭痛和背痛。在這項研究中沒有發生危及生命的不良事件或死亡。報告了13個嚴重的不良事件,包括感染、感染和血管紊亂。16名患者受到不良事件的影響,懷疑與研究藥物有關。這些症狀最常見的是疲勞、塗抹部位紅斑和塗抹部位疼痛。所有與藥物相關的不良事件都沒有被歸類為嚴重的。未觀察到劑量限制毒性。
接下來的步驟
我們預計將報告LIPOMERIT試驗的第一階段數據,並在2020年下半年啟動具有BNT111註冊潛力的第二階段臨牀試驗。
B)BNT112:我們治療前列腺癌的FixVac癌症免疫療法
我們正在開發BNT112,用於治療前列腺癌。
前列腺癌
前列腺癌 是全球第二大最常見的男性癌症,也是全球第四大最常見的癌症,2018年全球記錄的新病例約為130萬例,預計2019年僅美國就有174,650例。前列腺癌(I-IV)的分期、前列腺特異性抗原和格里森評分是確定個別病例治療方案的關鍵因素。手術或放射療法通常用於一線治療,然而在復發後(高達30%-40%的患者),採用雄激素剝奪療法,這反過來也往往變得多餘(轉移性去勢耐受前列腺癌,或mCRPC),此時患者要麼進一步使用激素藥物治療,要麼接受化療。
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我們的BNT112目標
BNT112被設計用來誘導對五種前列腺癌特異性抗原的免疫反應,包括前列腺特異性抗原(PSA)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)和另外三種腫瘤相關抗原。PSA是一種幾乎所有前列腺癌都表達的跨膜蛋白。
我們的BNT112臨牀試驗
1/2期臨牀試驗
我們在一家開放標籤的多中心招募了 第一名患者,人類第一人2019年下半年BNT112在mCRPC和高危侷限性前列腺癌(LPC)患者中的1/2期個人劑量滴定研究。符合條件的患者患有新診斷的、高風險的侷限性前列腺癌,將使用BNT112作為單一藥物,與西米普利單抗和醋酸格列林聯合治療,或單獨使用醋酸格列林治療。我們預計在多達20個研究地點總共招募60到80名患者。
本研究旨在評價BNT112在mCRPC和LPC患者中的安全性、耐受性、免疫原性和初步療效。這項研究的主要目的將是確定BNT112單獨使用,或與醋酸格列林聯合使用或不使用西米普利單抗的安全性和耐受性。該試驗的次要目標將是檢查BNT112單獨或與醋酸戈塞萊林聯合使用或不使用西米普利單抗的免疫原性,並根據前列腺特異性抗原(PSA)水平來評估抗腫瘤活性。
這項研究將由三個手臂組成。第一個ARM將從劑量滴定階段開始,以進行 初始安全評估和建議的擴展劑量範圍評估。我們預計ARM一組將有大約20名患者參加,他們將單獨接受BNT112治療,最多有9名患者參與ARM的劑量滴定部分 (交錯開始組,每組3名患者,每組間隔一週)。滴定將繼續進行,直到不可接受的毒性或疾病進展。第一個手臂的療效將通過治療中成像進行評估,第二個和第三個手臂的療效將通過腫瘤體積測量進行評估。
在至少6名患者接受了至少一個 治療週期的治療和評估之後,我們計劃開始招募第二和第三組患者,每組招募大約20名新診斷為LPC的患者。
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第二臂的患者將接受BNT112聯合醋酸格列林和西米普單抗治療,第三臂的患者將接受BNT112聯合醋酸格列林的治療,而第三臂的患者將單獨接受BNT112聯合醋酸格列林的治療。第二和第三臂的治療 週期將持續到不可接受的毒性或第八週期結束,之後將進行有計劃的根治性前列腺切除術。
c) | BNT113:我們的FixVac癌症免疫療法治療HPV陽性頭頸癌 |
我們正在開發BNT113,用於治療HPV陽性的頭頸部癌症。南安普頓大學目前正在對BNT113進行研究,這是一項由研究人員贊助的針對HPV+癌症(包括頭頸癌)的1/2期籃子研究。
HPV+頭頸癌
頭頸癌定義的是一組異質腫瘤,起源於位於頭頸部內潮濕的粘膜表面的鱗狀細胞。頭頸癌是全球第六大常見惡性腫瘤,約佔所有癌症病例的6%,佔所有癌症死亡人數的1-2%。在美國和歐洲,越來越多的癌症被歸因於HPV感染,特別是口咽部的HPV感染。在美國,HPV相關的口咽癌,或OPC,是發病率和流行率上升的僅有的五種癌症之一。與HPV有關的OPC的百分比從1984年到1989年的大約16%上升到2000年到2004年的大約72%。早期頭頸部癌症通常只接受手術或放射治療,然而,大約66%的晚期患者,其中治癒的不到30%。晚期疾病的治療包括手術、放療和化療的綜合治療。在過去的30年裏,這些患者的長期存活率並沒有顯著增加:5年存活率為60-80%。
我們的BNT113目標
BNT113旨在誘導針對HPV16衍生的癌蛋白E6和E7的免疫反應,E6和E7是在HPV16+實體癌(如頭頸部鱗狀細胞癌)中發現的具有很強免疫原性的病毒新抗原。
我們的BNT113臨牀試驗
正在進行的第1/2階段 籃子研究(調查人員贊助)
BNT113正在研究人員贊助的開放標籤、1/2期劑量遞增 籃子研究中,在大約44名HPV陽性的頭頸部和其他癌症患者中使用兩種不同的手臂進行研究。第一支手臂將使用兩個劑量隊列,對以前治療過的HPV陽性頭頸部癌症患者進行劑量遞增,以確定安全、耐受和推薦劑量的BNT113。第二個手臂將在晚期HPV陽性癌症患者(包括頭頸癌、肛門癌、陰莖癌和宮頸癌)中進行劑量遞增,使用單一隊列建立安全、可耐受和推薦的劑量。
接下來的步驟
我們打算在2020年底之前啟動一項註冊潛力為BNT113的第二階段試驗,用於HPV+癌症。
d) | BNT114:我們的FixVac癌症免疫療法治療三陰性乳腺癌 |
我們目前正在進行一項三臂臨牀試驗,研究為BNT114選擇的抗原,既可以作為單一療法,也可以與我們的RO7198457(BNT122)個體化iNeST免疫療法聯合用於三陰性乳腺癌患者。
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三陰性乳腺癌(TNBC)
乳腺癌是女性最常見的癌症,也是第二大常見癌症,2018年全球新增病例超過200萬例 ,預計2019年僅美國就有268,600例。有三種廣泛定義的乳腺癌。大約80%的乳腺癌被定義為ER+,這意味着它們的生長是對雌激素激素的反應,而其中65%的乳腺癌也被定義為PR+,因為它們也是對另一種激素黃體酮的反應而生長。這類癌症可以通過癌細胞表面雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)的存在來識別, 與ER或PR陰性的癌症相比,激素療法更有可能治療這些癌症。在大約20%的癌症中,腫瘤可以通過產生過量的HER2蛋白來識別。這種HER2+癌症傾向於侵襲性強,移動速度快 。既不表達ER或PR,也不過度表達HER2-的乳腺癌被稱為三陰性乳腺癌,簡稱TNBCs。TNBC患者約佔所有乳腺癌病例的12-15%, 然而,鑑於它通常是最具侵襲性的乳腺癌,它仍然是一個高度未得到滿足的醫療需求領域。目前尚無治療TNBC的有效方法。雖然最初的治療選擇包括手術或化療,但TNBC的特點是對化療迅速耐藥,此後剩下的治療選擇所剩無幾。
我們的BNT114目標
BNT114被設計用來激發對乳腺癌中發現的特定抗原的免疫反應。
我們的BNT114臨牀試驗
正在進行的1期臨牀試驗 (BNT114單一療法和聯合RO7198457(BNT122))
我們目前正在進行一項國際性的、 多中心、開放標籤、三臂的BNT114一期研究,作為一種單一療法,並與我們的RO7198457(BNT122)個體化iNeST免疫療法相結合,對39名以前接受過 標準護理治療(即手術、化療和/或放射治療)。這項研究的主要目的是評估安全性和耐受性。安全性將通過不良事件記錄和臨牀觀察進行分析,耐受性將基於患者的生命體徵和臨牀化學進行分析。這項研究的次要終點是觀察治療誘導的免疫反應,表現為治療誘導的T細胞反應,由多個治療週期產生 。
第一組患者接受BNT114,第二組患者接受BNT114和RO7198457(BNT122)的聯合治療,第三組患者接受BNT114和編碼破傷風毒素幫助表位的mRNA的聯合治療。
下一步
我們預計在2020年下半年報告最新數據,並評估選定抗原的免疫原性。
E)BNT115:我們的FixVac癌症免疫療法治療卵巢癌
我們正在開發BNT115,用於治療卵巢癌。BNT115目前正在進行一項由研究人員贊助的卵巢癌1期研究。
我們的BNT115目標
BNT115被設計用來激發對卵巢癌中發現的特定抗原的免疫反應。
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我們的BNT115臨牀試驗
正在進行的第一階段試驗(調查員贊助)
BNT115正在由10名患者研究人員贊助, 第一個人類,卵巢癌患者符合條件的開放式標籤第一階段劑量遞增研究 護理標準採用新輔助化療治療。8劑BNT115將在新輔助化療之前使用,並與新輔助化療結合使用,以誘導抗腫瘤免疫反應。系統免疫反應將使用在接種前、接種期間和接種後採集的外周血單核細胞來確定。識別疫苗編碼的腫瘤相關抗原的T細胞在腫瘤活檢接種之前、化療3個週期和第5次接種後(Br)將被確定為識別疫苗編碼的腫瘤相關抗原的T細胞在腫瘤內的積聚。
F)其他固定電壓適應症
我們還在探索其他癌症適應症的FixVac開發候選藥物,包括非小細胞肺癌。
2.個體化新抗原特異性免疫治療(INeST)
我們的iNeST候選產品是一種針對患者腫瘤上存在的特定新抗原的個體化癌症免疫療法。我們的iNeST免疫療法包含藥物優化的尿苷mRNA,編碼多達20個患者特定的新抗原,以及我們專有的RNA-LPX配方。我們正在與基因泰克合作開發我們的iNeST 癌症免疫療法。
A)BNT122:我們針對多種潛在適應症的iNeST癌症免疫療法
我們和我們的合作者Genentech正在開發RO7198457(BNT122),用於治療轉移性黑色素瘤和其他實體腫瘤。我們目前正在與基因泰克合作進行RO7198457(BNT122)與培溴利珠單抗聯合治療一線黑色素瘤的隨機第二階段試驗。我們還與基因泰克合作,將RO7198457(BNT122)作為單一療法進行研究,並與阿替唑單抗聯合進行1a/1b期研究,研究對象為局部晚期或轉移性實體腫瘤(包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌以及其他實體腫瘤)患者。1a/1b期試驗是一項非註冊、尋找信號的研究,招募的主要是晚期癌症患者,其中包括多個先前治療失敗的患者。
我們的RO7198457(BNT122)目標
RO7198457(BNT122)是一種個體化的新抗原特異性免疫療法。每個RO7198457(BNT122)劑量包括多達20個不同的新表位 逐個病人根據。我們認為RO7198457(BNT122)誘導的新表位特異性T細胞可以增強免疫檢查點阻斷的治療效果。
我們的RO7198457(BNT122)臨牀試驗
正在進行的第二階段臨牀試驗(培溴利珠單抗一線治療)
2019年1月,我們和基因泰克啟動了一項2期、開放標籤、多中心、隨機臨牀試驗,調查RO7198457(BNT122)聯合培布羅利珠單抗治療132例未經治療的轉移性黑色素瘤患者的安全性和有效性。試驗組的患者將每三週靜脈滴注一次培溴利珠單抗,外加指定間隔的選定劑量的RO7198457(BNT122)。積極對照組的患者將每三週靜脈滴注200毫克培溴利珠單抗。在對照組接受治療後,患者將被允許交叉 接受RO7198457(BNT122)的聯合治療。
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主端點是:
| 根據RECIST v1.1,接受RO7198457(BNT122)治療的患者與單獨接受培溴利珠單抗治療的患者相比,無進展生存期(PFS)。 |
次要端點包括:
| 在接受RO7198457(BNT122)治療的患者中,客觀有效率(ORR)與單獨接受培溴利珠單抗治療的患者相比,定義為完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的參與者比例; |
| 接受RO7198457(BNT122)治療的患者與僅接受培溴利珠單抗治療的患者相比,總體存活率或OS; |
| 根據RECIST v1.1,接受RO7198457(BNT122)治療的患者與僅接受培溴利珠單抗治療的患者的有效時間進行比較; |
| 健康相關生活質量的平均變化,接受RO7198457(BNT122)治療的患者得分與僅接受培溴利珠單抗治療的患者相比; |
| 根據RECIST v1.1,從培溴利珠單抗交叉治療到聯合治療的CR或PR患者在交叉治療後的百分比 ;以及 |
| 不良事件的發生率和嚴重程度。 |
正在進行的1期臨牀試驗
INeST(br}1a期(單一療法)/1b期(與atezolizumab聯合)試驗是一項非註冊的信號尋求研究,招募了患有局部晚期或轉移性實體腫瘤的患者,包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、結直腸癌、TNBC、腎癌、頭頸癌和肉瘤的患者。這項研究的目的是招募使用和不使用先前檢查點抑制劑方案的患者。
這項研究的主要目標是評估安全性(包括劑量限制毒性),其他目標包括免疫原性評估和抗腫瘤活性的初步評估。試驗包括1a期(單一療法)劑量遞增,1b期(聯合)劑量遞增,以及多期1b擴展隊列。 患者在誘導階段每週和每兩週間隔接受9劑疫苗靜脈注射,在維持階段每8個週期注射一次。在 試驗的1b期部分,在每21天週期的第一天給藥。
BNT122是在每個患者的基礎上生產的,包括內部癌症突變圖譜的測定、新抗原的計算預測、基於脂質體RNA(RNA-LPX)的iNeST疫苗 的設計和製造。每種疫苗包含多達20個患者特異性新表位。重要的是,在符合臨牀實踐的週轉時間內為個別患者製造BNT122被證明是可行的,它使用臨牀活檢或常規臨牀樣本,涵蓋了一系列腫瘤類型,包括那些具有低或中等腫瘤突變負擔的腫瘤。
2020年6月數據更新
2020年6月,我們公佈了我們的RO7198457(BNT122)1期多實體腫瘤單一療法劑量發現隊列試驗的數據 ,觀察到RO7198457(BNT122)具有可控的安全性,並在低和中等突變負荷腫瘤類型的患者中誘導了強烈的新抗原特異性免疫反應。這項數據涉及31名患者,這些患者參加了 個隊列,劑量從25-100µg不等。免疫組織化學檢測,大多數患者腫瘤中PD-L1的表達水平較低。 大多數不良事件為1級或2級以及發生在
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超過20%的患者出現輸液相關反應(IRR)、乏力、細胞因子釋放綜合徵(CRS)、噁心和腹瀉。IRR和CRS是一過性和可逆性的,主要表現為1級或2級寒戰和發熱。在100µg劑量水平上出現3級CRS的單劑量限制性毒性。無1例患者因不良反應停用RO7198457(BNT122)。離體單用RO7198457(BNT122)治療的患者中,約有86%的患者檢測到T細胞應答。在治療後的腫瘤活檢組織中檢測到RO7198457(BNT122)誘導的抗多種新抗原的T細胞。在26名至少接受過一次腫瘤評估的患者中,1名胃癌和轉移性肝病變患者在1.5年後(3.8%)和12名病情穩定的患者(46.2%)獲得了持續最好的應答,並在1.5年後仍在研究中。
2020年6月晚些時候,我們公佈了132名患者的數據,這些患者登記在隊列中,劑量從15微克到50微克RO7198457 (BNT122)與1200毫克阿替唑單抗聯合使用。入選的最常見的腫瘤類型是NSCLC、TNBC、黑色素瘤和結腸癌,中位數為三種既往治療方法(範圍1-11)。免疫組織化學檢測大多數患者腫瘤組織中PD-L1的表達水平較低(63例患者中有46例(73%)外周血中觀察到93%的體外T細胞反應。在外周血中觀察到高達5.7%的MHC多聚體染色的具有效應記憶表型的CD8+T細胞的誘導,在治療後的腫瘤活檢組織中檢測到RO7198457(BNT122)誘導的抗多種新抗原的T細胞。在108例至少接受一次腫瘤評估的患者中,1例完全緩解(0.9%),8例部分緩解(7.4%),53例病情穩定(49.1%)。
基於我們對BNT121作為轉移性黑色素瘤患者手術輔助治療的研究數據,我們認為RO7198457(BNT122)可能非常適合於控制腫瘤負擔較低的患者的轉移性復發。此外,RO7198457(BNT122)作為一種單一療法,與阿替唑單抗聯合使用,迄今已被觀察到具有可控的安全性,並能誘導顯著水平的新抗原特異性免疫反應,即使在晚期、大量預治療的患者中也是如此。因此,我們和我們的合作者Genentech 打算在2020年下半年啟動另外兩個隨機2期試驗,在早期和佐劑期NSCLC和結直腸癌中進行,我們認為RO7198457(BNT122)的作用機制最適合這些試驗。我們還在繼續研究RO7198457(BNT122)與培溴利珠單抗聯合治療一線黑色素瘤的第二階段試驗。
完成第一階段臨牀試驗 (BNT121第一代iNeST)
2017年,我們公佈了一名13名患者的研究結果,人類第一人我們的第一代結內iNeST候選產品BNT121在晚期惡性黑色素瘤患者中的試驗。本臨牀試驗的目的是研究iNeST的可行性、安全性、耐受性、免疫原性和潛在的抗腫瘤活性。所有患者在登記時都有穩定的疾病,復發的風險很高。
所有13名患者都對多重免疫治療新表位產生了高達個位數百分比的T細胞免疫反應。如下所示 ,60%的選定新表位可激發T細胞應答。檢測到的免疫反應是由CD4+和CD8+T細胞引起的,並且大多數是誘導的從頭,我們認為這是有效的免疫反應的一個重要要求,也是一個額外的好處,而不僅僅是檢查點抑制。
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研究中沒有嚴重藥物不良反應的報道。常見的不良事件包括流感樣症狀。
免疫反應記錄在我們之前的BNT121研究中。患者對多種新抗原表現出免疫應答,包括CD4+和CD8+ 應答。來源:自然547,222-226(2017年7月13日)。
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此外,兩名患者在接受BNT121治療後切除的轉移灶顯示,有證據表明治療誘導了BNT121誘導的新表位特異性T細胞的浸潤和腫瘤細胞的新表位特異性殺傷。治療開始後,轉移事件的累積發生率顯著降低, 導致持續的無進展生存。在參加試驗的13名患者中,8名在新表位疫苗接種開始時沒有放射學可檢測到的病變的患者沒有復發,而且在整個隨訪期間(12-23個月)一直沒有復發。5名患者在納入試驗後不久就經歷了黑色素瘤復發,儘管開始了標準治療,但在新表位治療開始時仍有進展性轉移。其中,3名患者出現了與新表位治療相關的客觀臨牀反應。其中一名患者完全緩解,26個月內無復發。 第二名患者出現免疫治療相關的部分反應。該患者晚期復發是由於作為獲得性耐藥機制的β2-微球蛋白缺陷黑色素瘤細胞的生長。第三位患者在結合PD-1阻斷治療後出現完全反應。
BNT121治療前後轉移性復發。上圖顯示了患者在接受BNT121治療前後的轉移性復發情況 。每條水平線代表單個患者的時間進程。垂直線表示BNT121的治療開始。來源:自然547,222-226(2017年7月13日 )。
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截至2019年10月,13名患者中有9名在接種疫苗後長達41個月的隨訪中保持無復發。
接下來的步驟
我們預計將在2020年下半年報告RO7198457(BNT122)2期一線黑色素瘤試驗的最新入選情況。我們和Genentech計劃在2020年啟動RO7198457(BNT122)在佐劑環境下治療一線實體癌症的另外兩項臨牀試驗,一項與阿替唑單抗聯合使用,另一項作為單一療法。
3.瘤內免疫治療
我們正在與賽諾菲合作,利用我們專有的mRNA技術開發腫瘤內免疫療法。這些免疫療法 旨在直接注射到腫瘤內,以改變腫瘤微環境,並增強免疫系統識別和抗擊腫瘤內(近端)以及其他未治療部位 (遠端)癌症的能力。
a) | SAR441000(BNT131):我們首次腫瘤內免疫療法治療實體瘤 |
我們和賽諾菲正在開發SAR441000(BNT131)作為治療實體腫瘤的瘤內免疫療法。SAR441000(BNT131)由直接注射到腫瘤中的修飾的mRNA組成,在腫瘤中它被認為表達細胞因子來改變腫瘤的微環境。SAR441000(BNT131)正在賽諾菲贊助的1期臨牀試驗中進行研究,作為晚期黑色素瘤患者的單一療法,並聯合抗PD-1/PD-L1抗體檢查點抑制劑在晚期黑色素瘤和某些晚期實體瘤患者中的應用
我們的SAR441000(BNT131)目標
SAR441000(BNT131)編碼細胞因子IL-12sc、IL-15sushi、IFN-α和GM-CSF。通過在腫瘤微環境中表達這些細胞因子,免疫系統可以更容易地識別和抗擊癌症。
我們的SAR441000(BNT131)臨牀試驗
正在進行的1期臨牀試驗
賽諾菲與BioNTech合作,已經開始第一個人類,多中心、開放標籤、1期、劑量遞增和擴大試驗,以評估其安全性、藥代動力學、藥效學和抗腫瘤作用
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SAR441000(BNT131)的活性作為單一的腫瘤內治療和與cymplimab聯合使用,估計有264名患有某些晚期實體腫瘤的患者登記入組。
我們的SAR441000(BNT131)臨牀前研究
我們與賽諾菲合作,在小鼠腫瘤模型中進行了SAR441000(BNT131)的臨牀前研究。在這些體內在腫瘤模型中,由mRNA編碼的細胞因子的抗腫瘤活性是由T細胞和NK細胞共同驅動的,同時伴隨着幹擾素γ的強烈誘導,抗原特異性T細胞的全身性增殖和顆粒酶B陽性CD8+T細胞浸潤的增加。
SAR441000(BNT131)能對優勢和次要抗原形成免疫記憶,保護長期存活者免受自體腫瘤的再次攻擊。重要的是,儘管腫瘤內注射了細胞因子mRNAs,導致了局部靶點的表達,但在雙腫瘤模型和實驗性肺轉移模型中,抗腫瘤活性延伸到了注射腫瘤之外,有效地控制了遠端腫瘤的生長。最後,在幾種臨牀前模型中,SAR441000(BNT131)顯示總存活率提高,腫瘤完全消退率更高。
小鼠模型的全身抗腫瘤作用。如上所述,BNT131顯示了腫瘤內細胞因子mRNA的局部和全身抗腫瘤作用。在這項研究中,小鼠的左右兩側各植入了一個腫瘤。其中一個瘤體內注射細胞因子mRNA(或對照mRNA),另一個瘤內未注射細胞因子mRNA。頂部中心圖形顯示了治療腫瘤(紅線)與對照(藍線)的 腫瘤體積。右上角的數字顯示了未經治療的腫瘤(紅線)與對照(藍線)的抗腫瘤效果。底部的數字顯示了與對照mRNA(右下)相比,瘤內細胞因子mRNA(中心底部)對遠端肺轉移瘤的異常影響。來源:Wagenaar等人,使用編碼促炎細胞因子的mRNAs的混合物進行局部免疫治療,可促進多種臨牀前腫瘤模型的強大抗腫瘤免疫和腫瘤根除;海報在SITC 2018上展示。
基於這些臨牀前結果,我們打算調查我們的合成mRNA技術是否有潛力提供基於細胞因子的局部癌症免疫療法,對已治療和未治療的皮損具有廣泛的抗腫瘤活性。
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接下來的步驟
這項試驗的數據更新可能會在2020年下半年公佈。由於試驗是由賽諾菲贊助和進行的,數據 更新的時間不在我們的控制之下,賽諾菲可能會更改。
4.核抗體(RiboMabs)
我們的候選RiboMab產品設計用於編碼分泌抗體以供表達體內通過病人的細胞。RiboMab 候選產品由我們專有的核苷修飾的mRNA組成,其設計目的是將mRNA的免疫調節活性降至最低,這些候選產品是使用肝靶向LNPs配製的,用於靜脈注射。RiboMabs 潛在地解決了重組抗體的侷限性,包括昂貴的製造工藝和不利的藥代動力學,例如較短的血漿半衰期。我們正在對兩個候選開發項目進行臨牀前研究,並且已經發表了令人信服的臨牀前數據。
核單抗臨牀前研究
我們已經制備了針對不同腫瘤抗原的核抗體,並在移植了人類腫瘤的小鼠身上測試了它們的治療效力,這些腫瘤重新植入了人類免疫細胞。我們在臨牀前研究中證明,注射編碼針對CD3和CLDN6抗原的雙特異性核單抗的候選RiboMab產品可以消除侵襲性生長的大腫瘤。靜脈注射微克劑量的編碼核單抗(RiboMabs)的mRNA後,肝細胞產生雙特異性核單抗,並迅速分泌到循環中,在數小時內達到峯值血藥濃度,並維持在治療有效水平一週。產生類似效果所需的重組雙特異性抗體的劑量和頻率要大得多。這是第一項臨牀前研究證明體內 成功治療癌症的mRNA編碼抗體的應用。
A)BNT141:我們最初的用於治療實體腫瘤的核單抗
BNT141是我們治療實體腫瘤的候選核單抗產品。BNT141是為編碼分泌的IgG抗體而設計的。
我們的BNT141目標
BNT141被設計用來編碼針對多種上皮性實體腫瘤(包括胃癌和胰腺癌)的分泌型抗體。
接下來的步驟
我們預計將在2021年上半年啟動BNT141的1期籃子試驗,用於治療各種實體腫瘤,包括胃腸道腫瘤。
B)BNT142:我們的第二個治療實體腫瘤的核單抗
BNT142是我們治療實體腫瘤的RiboMab候選產品。BNT142被設計用來編碼一種分泌的針對CD3和CLDN6的雙特異性抗體。
我們的BNT142目標
BNT142被設計成編碼針對CD3和CLDN6的雙特異性抗體,CD3是一種T細胞受體,在CD8+和CD4+T細胞的激活中起關鍵作用。CLDN6是一種高度特異的癌胎兒細胞表面抗原,存在於實體瘤中,但在正常細胞中不存在。
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接下來的步驟
我們預計在2021年上半年啟動BNT142的一期籃子試驗,用於治療大量實體腫瘤。
5.核細胞因子
我們的候選核細胞因子產品利用編碼所需細胞因子的mRNA進行表達體內核細胞因子候選產品由修飾的mRNA組成,其設計目的是編碼分泌的細胞因子,這些細胞因子的配方是使用肝靶向LNP靜脈給藥的。 核細胞因子候選產品由修飾的mRNA組成,設計用於編碼分泌的細胞因子,用於使用肝靶向LNP靜脈給藥。
我們的核細胞因子候選產品旨在解決重組表達的細胞因子的侷限性,包括有限的血清半衰期和生產成本。我們正在開發核細胞因子,主要用於與其他藥物聯合使用,包括我們正在研發的其他候選藥物。
在臨牀前小鼠模型中,我們觀察到核細胞因子增強了我們的RNA-LPX疫苗接種的活性,並在大腫瘤中阻斷了PD-L1。在我們的RNA-LPX疫苗和抗PD-L1單獨治療的11只小鼠中,有兩隻獲得了完全應答。我們觀察到,11只小鼠中有3只在我們的RNA-LPX疫苗接種後完全應答,1只抗PD-L1和IL7核細胞因子完全應答,6只在接受RNA-LPX疫苗接種後完全應答,11只小鼠在接種RNA-LPX疫苗、抗PD-L1和IL7和IL2核細胞因子後完全應答。
A)BNT151:我們用於治療實體瘤的首批核細胞因子
我們正在開發BNT151,我們的核細胞因子旨在編碼人類白細胞介素-2的改良版本,或優化的IL-2細胞因子,用於治療實體腫瘤。BNT151旨在刺激T細胞,而不會在腫瘤微環境中引發免疫抑制 。
我們的BNT151目標
BNT151包括我們的核苷修飾的mRNA,它編碼功能修飾的IL-2的mRNA。IL-2是T細胞免疫中的關鍵細胞因子,支持T細胞的分化、增殖、存活和效應功能。
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重組IL-2,白介素,是第一個被批准的癌症免疫療法,幾十年來一直在全球上市,用於治療晚期黑色素瘤和腎癌。大多數在IL-2治療後完全緩解的患者在最初治療後保持了25年以上的無復發,但總體應答率較低,部分原因是重組細胞因子的限制。重組IL-2的半衰期很短,需要高而頻繁的劑量和部分不利的活性譜,這導致副作用增加,從而限制了其作為癌症治療的用途。
接下來的步驟
我們預計將在2021年上半年啟動BNT151治療多發性實體腫瘤的一期臨牀籃子試驗。
B)BNT152:我們的第二個治療實體腫瘤的核細胞因子
我們正在開發BNT152,這是我們的核細胞因子,旨在編碼IL-7用於實體腫瘤的治療。
接下來的步驟
我們預計在2021年上半年啟動BNT152聯合BNT153治療多發性實體瘤的1/2期臨牀試驗。
C)BNT153:我們的IL-2變異型核細胞因子治療實體瘤
我們正在開發BNT153,這是我們的核細胞因子,旨在分泌IL-2用於治療實體腫瘤。
接下來的步驟
我們預計 將在2021年上半年啟動BNT153聯合BNT152治療多發性實體瘤的1/2期臨牀試驗。
B. 我們的腫瘤學細胞治療候選產品
1.CAR-T
我們正在推進多個CAR-T候選產品,其中最先進的BNT211針對的是實體腫瘤中新穎且高度特異的靶點CLDN6+,我們預計將於2020年下半年進入臨牀,用於治療CLDN6+實體腫瘤,包括卵巢癌。我們計劃將我們最初的CAR-T細胞候選產品與FixVac免疫療法結合使用,該療法編碼與CAR-T相同的靶點。FixVac選擇性地以樹突狀細胞為靶點,導致樹突狀細胞的攝取、抗原表達和成熟。臨牀前研究表明,樹突狀細胞成熟所提供的協同刺激可以擴增和擴增CAR-T細胞。體內,導致CAR-T的持久性增加。
A)BNT211:我們的CAR-T細胞療法治療CLDN6+實體瘤
BNT211是我們治療CLDN6+實體瘤的CAR-T細胞療法。BNT211 以CLDN6為目標,最初將結合編碼CLDN6的CARVac進行評估。
我們的BNT211目標
BNT211針對Claudin 6或CLDN6,這是一種高度特異的癌胎兒細胞表面抗原,存在於多種癌症中,包括卵巢癌、睾丸癌和肺癌,但在正常細胞中不存在。
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我們的BNT211試用版
計劃中的1/2期臨牀試驗
我們 預計在2020年下半年啟動BNT211的1/2期開放標籤、多中心劑量遞增和劑量擴展籃子研究,無論是否使用CLDN6 CARVac免疫療法。我們預計會招募表達CLDN6的晚期實體腫瘤患者 。雖然我們的臨牀前重點一直放在卵巢癌上,但我們預計子宮癌、睾丸癌、肺癌和胃癌的患者也可能參加我們即將進行的CAR-T試驗。
臨牀前研究
我們已經觀察到令人信服的BNT211臨牀前數據顯示出強大的抗腫瘤活性,包括在卵巢癌異種移植模型中根除晚期腫瘤。
強大的抗腫瘤活性。如上所述,BNT211在小鼠模型中顯示了晚期腫瘤的根除。
2020年1月,我們發表了一項臨牀前研究的結果,在該研究中,BNT211在腫瘤細胞系的體外和在人卵巢癌移植的小鼠體內進行了評估。在小鼠中,BNT211在治療開始後的兩週內顯示移植的人類大腫瘤完全消退。此外,CARVac聯合CARVac可改善CAR-T細胞在體內的植入、增殖和擴增,即使在亞治療劑量下也能使腫瘤消退。CARVac還成功地用於靶向泛癌抗原CLDN18.2和CD19的CAR-T細胞,CD19是已批准的CAR-T細胞治療的靶點。CAR-T細胞療法與CARVac的結合突顯了跨平臺協同作用的價值,以應對癌症治療中的關鍵發展挑戰。
接下來的步驟
我們計劃在2020年下半年啟動BNT211和CLDN6編碼的CARVac聯合治療CLDN6+實體腫瘤(包括卵巢癌、睾丸癌、子宮癌和肺癌)的1/2期臨牀試驗。
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B)BNT212:我們的CAR-T細胞療法治療CLDN18.2+實體瘤
BNT212是我們的CAR-T細胞療法,用於治療CLDN18.2陽性實體瘤。BNT212最初將與編碼CLDN18.2的CARVac一起評估。
我們的BNT212目標
BNT212以Claudin 18.2或CLDN18.2為靶點,CLDN18.2是一種高度特異的靶點,僅在癌症和胃粘膜分化的上皮細胞中表達,但在胃幹細胞區缺失。CLDN18.2在許多上皮性實體腫瘤中都有表達,包括胃、胰腺、食管、卵巢和肺腫瘤。
2.新抗原靶向T細胞。
我們正在開發多種針對新抗原的T細胞候選產品,其中最先進的,NEO-PTC-01(BNT221)的目標是個體化的選定新抗原,我們預計將於2020年下半年進入臨牀治療轉移性黑色素瘤。我們也在 開發NEO-STC-01(BNT222),靶向在許多實體腫瘤類型中普遍存在的共享RAS新抗原。
a) | NEO-PTC-01(BNT221):我們針對腫瘤的個體化新抗原靶向T細胞療法 |
NEO-PTC-01(BNT221)是我們針對癌症治療的個體化新抗原靶向T細胞療法。NEO-PTC-01 (BNT221)針對選定的個體化新抗原。第二個計劃中的適應症是NEO-PTC-01(BNT221)是轉移性卵巢癌。
我們的NEO-PTC-01(BNT221)目標
NEO-PTC-01(BNT221)針對使用我們的Recon生物信息學引擎選擇的多組個性化新抗原 。
我們的NEO-PTC-01 (BNT221)試用
計劃中的第一階段臨牀試驗
我們將重點放在最初的臨牀開發上。NEO-PTC-01 (BNT221)在實體腫瘤中,我們相信我們可以產生從頭新抗原T細胞羣離體。CTA於2019年12月提交給荷蘭衞生局,以評估NEO-PTC-01(BNT221)在人類第一人對檢查點抑制劑無效的患者進行臨牀試驗。我們計劃 在2020年下半年與荷蘭癌症研究所合作,在對檢查點抑制劑無效的轉移性黑色素瘤患者中啟動一期劑量遞增臨牀試驗。這項 試驗的主要目標將是評估給藥的安全性和可行性NEO-PTC-01(BNT221)給病人。其他目標將是評估免疫原性和臨牀療效。
根據第一次探索性試驗的數據,我們將決定如何以最佳方式進行進一步的臨牀 開發NEO-PTC-01(BNT221),包括擴展到其他腫瘤類型和在美國的潛在發展。
臨牀前研究
與以下內容相關的臨牀前數據 NEO-PTC-01(BNT221)在癌症免疫治療學會2019年會議上發表,強調了我們NEO-STIM誘導協議的可行性證明。這些數據在多個患者樣本中重複顯示了生成多個CD8的能力+和CD4+ T
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每個患者樣本中的細胞數量來自記憶和幼稚的隔間。這些T細胞具有很高的功能,對突變的新抗原具有特異性。此外,這些數據顯示 這些細胞能夠體外培養細胞殺滅和NEO-PTC-01誘導T細胞培養可直接識別自體腫瘤樣本材料。我們現在可以在治療性生產規模上從患者材料中重複產生這些細胞羣。
我們的NEO-STIM誘導方案產生了T細胞的多克隆羣體。一旦生成,我們 將對該細胞產物進行深入分析,以瞭解誘導細胞的特異性和功能性。來自一位黑色素瘤患者的數據分析顯示,neo-STIM可以誘導CD8。+自體患者外周血單個核細胞(PBMC)中T細胞對患者特異性新抗原的反應。具體地説,在這位患者中,正如下面和左邊的圖表 所示,先前存在的內存響應從CD8的4.5%擴大了16倍+T細胞佔CD8的72.1%+T細胞對選定的新抗原是特異的。此外,如下面和右側的圖表所示,我們推導出兩個CD8+來自幼稚隔室的T 細胞反應,產生6.5%和13.4%的CD8+T細胞。最後,在這位患者中,我們誘導了三種新抗原特異性的cd4。+T細胞反應也是如此。
接下來的步驟
我們計劃在2020年下半年啟動neo-PTC-01(BNT221)的一期劑量遞增試驗,用於治療轉移性黑色素瘤。
C.我們在腫瘤學領域的候選抗體產品
1.下一代檢查點免疫調節器
在我們與Genmab的50:50合作計劃中,我們目前正在研究兩種雙特異性抗體檢查點免疫調節劑。
a) | GEN1046(BNT311):我們共同擁有的DuoBody®PD-L1x4-1BB雙特異性抗體在實體瘤治療中的應用 |
GEN1046(BNT311),我們共同擁有PD-L1x4-1BB產品 候選產品是潛在的一流的結合PD-L1檢查點抑制和4-1BB檢查點激活的雙特異性抗體。GEN1046(BNT311)治療惡性實體腫瘤的1/2a期試驗中的第一名患者於2019年5月服用。
我們的GEN1046(BNT311)目標
GEN1046(BNT311)是一種PD-L1x4-1BB通過4-1BB刺激誘導T細胞有條件激活的雙特異性抗體,依賴於與PD-L1的同時結合。此外,
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PD-L1特定手臂的DuoBody-PD-L1x4-1BB作為一種經典的免疫檢查點抑制劑,通過阻斷PD-1/PD-L1軸,也在 缺少4-1BB結合的情況下。PD-L1是一個在腫瘤細胞上表達的有效靶點。4-1BB是一種跨膜受體,屬於TNF超家族,主要表達於活化的T細胞上。多體®是Genmab的註冊商標。
GEN1046(BNT311)試驗
正在進行的1/2a期臨牀試驗
正在進行的1/2a期開放標籤單臂GEN1046(BNT311)試驗與Genmab合作進行了 多個擴展隊列試驗,預計將招收大約192名惡性實體腫瘤患者。該試驗由劑量遞增部分和擴大部分組成。劑量遞增部分將 確定GEN1046(BNT311)在某些復發或難治性、晚期和/或轉移性惡性實體腫瘤患者中的安全性,這些腫瘤不再是標準治療的候選對象。擴張部分將在第一階段確定推薦的第二階段劑量後開始。在擴張部分,GEN1046(BNT311)將每21天靜脈注射一次。試驗的主要終點是劑量限制毒性、不良事件和安全性 實驗室參數,包括血液學、生化、凝血和內分泌學。
臨牀前研究
在臨牀前環境中,GEN1046(BNT311)通過4-1BB 刺激誘導T細胞有條件激活,這依賴於同時與PD-L1結合。此外,PD-L1特定手臂的DuoBody-PD-L1x4-1BB作為一種經典的免疫檢查點抑制劑,通過阻斷PD-1/PD-L1軸心。
接下來的步驟
我們預計將在2020年下半年報告正在進行的1/2階段試驗的數據更新。
b) | GEN1042(BNT312):我們共同擁有的DuoBody®CD40x4-1BB雙特異性抗體治療實體瘤 |
我們共同擁有的CD40x4-1BB抗體候選產品GEN1042 (BNT312)是很有潛力的一流的設計用於通過交聯CD40和4-1BB陽性細胞來誘導條件性免疫激活的雙特異性抗體。我們和Genmab於2019年8月開始招募和篩選GEN1042(BNT312)治療惡性實體腫瘤的1/2a期試驗。
GEN1042(BNT312)目標
GEN1042(BNT312)是一種雙功能抗體,通過CD40介導的條件刺激抗原提呈細胞和條件刺激4-1BB+T細胞來增強抗腫瘤免疫應答。已證實在人類腫瘤組織培養中腫瘤浸潤性淋巴細胞增殖增加。離體其誘導小鼠腫瘤消退的作用優於單純PD-L1阻斷,並伴隨腫瘤特異性CD8T細胞的增加。細胞表面分子CD40是腫瘤壞死因子受體超家族的成員。
GEN1042(BNT312)臨牀前研究
GEN1042(BNT312)被設計成針對CD40和4-1BB,以增強樹突狀細胞和抗原依賴性T細胞的激活。在臨牀前環境中,GEN1042(BNT312)激活了抗原呈遞細胞並增強了T細胞的激活。臨牀前研究還表明,GEN1042(BNT312)能夠有條件地激活和(克隆)擴增先前激活的CD8+T細胞,併產生細胞因子。
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2.靶向抗癌抗體
a) | MVT-5873(BNT321):我們治療胰腺癌的靶向腫瘤抗體 |
2019年5月,我們從MabVax Treateutics Holding,Inc. 收購了某些抗體資產,包括臨牀階段靶向癌症抗體MVT-5873(BNT321)。
胰腺癌
2019年,美國癌症協會(American Cancer Society)估計,美國每年約有56,770人被診斷出患有胰腺癌 。胰腺癌是一種侵襲性癌症,診斷後的五年存活率(所有階段加起來)為9%。
我們的MVT-5873(BNT321)目標
MVT-5873(BNT321)是一種針對唾液酸路易斯A(sialyl Lewis A,SleA)的全人IgG1單克隆抗體,唾液酸路易斯A(sialyl Lewis A,SleA)是CA19-9的一個表位,表達於胰腺癌和其他胃腸道癌中,在腫瘤黏附和轉移形成中起作用,是侵襲性腫瘤表型的標誌。
我們的MVT-5873(BNT321)試用版
MVT-5873(BNT321)正在進行一項開放標籤、多中心、 非隨機化劑量遞增1/2階段研究,評估MVT-5873(BNT321)作為單一療法和結合 標準護理化療在大約68名胰腺和其他CA19-9+惡性腫瘤患者中的安全性和推薦的第二階段劑量。次要目標包括通過RECIST 1.1評估腫瘤應答率、反應持續時間和確定藥代動力學。本研究採用傳統的3+3設計來確定推薦的2期劑量。
組合隊列的中期數據於2018年2月報告。在這個隊列中,MVT-5873(BNT321)聯合NAB-紫杉醇和吉西他濱治療新診斷為CA19-9+胰腺癌的患者。在一線化療中加入MVT-5873(BNT321)0.125 mg/kg的劑量對所有受試者的耐受性一般都很好。 所有被評估的6名患者通過RECIST都有可測量的腫瘤減少,其中4名患者符合部分反應標準,2名患者符合穩定疾病標準。
我們已經恢復了這項試驗,劑量已經開始。
D.我們的腫瘤學小分子免疫調節劑候選產品
1.BNT411:我們的小分子TLR7激動劑,用於治療實體瘤,包括小細胞肺癌、結直腸癌和膀胱癌。
BNT411是我們的新型小分子TLR7激動劑候選產物。BNT411旨在通過TLR7途徑激活適應性免疫系統和先天免疫系統。我們正在設計BNT411,既可以作為單一療法使用,也可以與化療和檢查點抑制劑聯合使用。我們於2019年11月提交了BNT411的IND申請,並於2020年7月給我們1期試驗中的第一名患者開出了劑量。
我們的BNT411目標
BNT411是一種TLR7激動劑,旨在通過TLR7途徑激活適應性免疫系統和先天免疫系統。這種活性以及細胞因子和趨化因子的釋放被設計為對抗原特異性CD8+T細胞、B細胞和天然免疫細胞(如NK細胞和巨噬細胞)的有效刺激。
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我們的BNT411臨牀前研究
在臨牀前研究中,BNT411(SC1.2/Ago1.2)被證明比臨牀競爭對手化合物Resiquimod(R848)更有效地誘導IFN-α,即使在較低濃度(BNT411的最低有效濃度)的情況下也是如此體外培養為4 nm)。與被測競爭對手 化合物相比,BNT411在低濃度時尤其是幹擾素-α被誘導,而其他(促炎)和CRS相關的 細胞因子(IL-6、IL-10、TNF-α、IL-8)僅在較高濃度下被觀察到。
E.我們的傳染病mRNA候選產品
1.預防新冠肺炎的預防性疫苗
我們正在與輝瑞和復星製藥合作,根據我們的BNT162計劃開發一種預防新冠肺炎的疫苗。我們和輝瑞公司正在聯合進行新冠肺炎候選疫苗的臨牀試驗,最初是在美國和歐洲,分佈在多個地點。
根據我們的BNT162計劃,我們已經開始開發四個候選產品變體,包括一個僅素數免疫策略和三個素數增強免疫策略,使用不同的mRNA格式。此外,我們還在繼續開發更多的候選產品變種,如果臨牀前數據 支持,我們可能會將更多的候選產品引入臨牀。
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我們的BNT162目標和mRNA格式
我們正在開發多種候選疫苗變體,其中一些針對整個2P突變的完整刺突蛋白抗原,另一些針對抗原蛋白中更特異的受體結合域亞單位。
此外,我們正在研究我們的四種候選疫苗變種中的三種不同的mRNA形式。
BNT 162候選 |
靶子 | MRNA格式 | ||
162a1 |
RBD亞基 | URNA(優質/增強型) | ||
162b1 |
RBD亞基 | ModRNA(初始/增強) | ||
162b2 |
2p突變的全長刺突蛋白(Full Spike Protein) | ModRNA(初始/增強) | ||
162c2 |
2p突變的全長刺突蛋白(Full Spike Protein) | SARNA(單次注射) |
下圖説明瞭我們的候選 變體中使用的每種mRNA格式的潛在優勢和基本原理。
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我們的BNT162臨牀試驗
我們正在進行一項多點、開放標籤、1/2期、兩部分、劑量遞增試驗, 調查我們的四種BNT162候選變異體在健康成年人中使用不同劑量方案的安全性和免疫原性。這項試驗正在德國和美國的多個地點進行。試驗分為兩個部分:劑量發現部分 (A部分),每個候選疫苗變體有四個劑量隊列(治療組),一個預先定義的劑量水平和一個可選的劑量水平用於降級方法,以及 第二部分(B部分),專門招募劑量水平從A部分產生的數據中選擇的擴展隊列。疫苗候選變體BNT162a1、BNT162b1和BNT162b2將使用主要/增強方案進行管理。候選疫苗變種BNT162c2將使用單劑方案進行接種。
2020年7月數據公佈
2020年7月1日,我們和輝瑞公司宣佈了我們正在進行的BNT162b1在美國的1/2階段試驗的初步數據。這項 隨機、安慰劑對照、觀察者盲法研究的初始部分是評估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我們BNT162計劃中正在開發的四種候選疫苗變體之一,在45名18歲至55歲的健康成年人中使用。
參與者接受了相隔21天的兩劑安慰劑、10微克或30微克的BNT162b1,或單劑100微克的候選疫苗。由於有很強的疫苗強化作用,第二次接種10µg或30µg後的第7天中和效價最高,接種後第28天中和效價最高。在10µg和30µg劑量水平下,中和GMT分別為168和267,相當於在38份感染受試者的38份血清中觀察到的94份中和GMT 的1.8倍和2.8倍SARS-CoV-2。
在所有24名接受BNT162b1 10µg和30µg兩次免疫的受試者中,在免疫後第7天的第28天,分別接種4813和27872單位/ml的GMC後,觀察到RBD結合IgG濃度的升高。在38份來自感染者的血清中,這些濃度分別是602單位/毫升GMC的8倍和46.3倍 SARS-CoV-2。
在單次注射後第21天,接受100µg BNT162b1的12名受試者的RBD結合IgG GMC為1778個單位/ml,SARS-CoV中和GMT為33,分別是恢復期血清組GMC和GMT的3倍和0.35倍。
在10µg或 30µg劑量水平下,第二次注射後的不良反應(包括低燒)比第一次注射後更常見。在劑量2之後,接受10µg BNT162b1的參與者中有8.3%和接受30µg BNT162b1的參與者中有75.0%的人報告發燒38.0°C。注射10µg和30µg BNT162b1後的局部反應和全身事件是劑量依賴性的,通常是輕度到中度的,並且是短暫的。最常見的局部反應是注射部位疼痛,輕度到中度,除了接受100微克劑量的12名受試者中的一名,這是嚴重的。沒有嚴重不良反應的報道。考慮到在單次100微克劑量後出現局部反應和全身事件的受試者數量較多,且免疫原性與30微克劑量水平相比沒有顯著增加,因此100微克劑量組的12名參與者沒有接受第二次劑量。
2020年7月20日,我們和輝瑞公司宣佈了我們正在進行的德國BNT162b1 1/2期試驗的初步數據。 這項開放標籤、非隨機、非安慰劑對照研究的初始部分是評估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我們BNT162計劃中正在開發的四種候選疫苗變體之一,在60名18歲至55歲的健康成年人中使用。我們報告的初步數據來自12名受試者,他們分別接受了1微克、10微克、30微克和50微克兩種劑量(除了10微克和50微克中各有一人因非研究藥物相關原因而停用外)和12名受試者分別接受了60微克的單次劑量。 參與者接受的兩次劑量相隔21天。
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在36名接受10µg、30µg或50µg劑量水平BNT162b1的兩次疫苗接種的36名受試者中,有34人觀察到RBD特異性CD4+T細胞反應。除最低劑量水平的兩個例外外,所有受試者都有RBD特異性CD4+T細胞的細胞因子譜,顯示這些細胞的TH1佔優勢。雖然個體間的大小不同,但CD4+T細胞對RBD的反應最強的參與者在鉅細胞病毒(CMV)、愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)、流感病毒和破傷風類毒素衍生的免疫優勢肽板刺激下,在同一參與者中觀察到的記憶反應是相同參與者的10倍以上。RBD特異性CD4+T細胞反應的強度與RBD結合IgG和SARS-CoV-2中和抗體滴度。在疫苗誘導的CD8+T細胞反應中,在36名參與者中有29人觀察到,大多數參與者都有強烈的反應,與同一參與者對CMV、EBV、流感病毒和破傷風類毒素的記憶反應相當。RBD特異性CD8+T細胞反應的強度與疫苗誘導的CD4+T細胞反應呈正相關,但與SARS-CoV-2中和抗體滴度。此外,儘管接種1微克BNT162b1的免疫原率較低(8名參與者中有6名),但在一些參與者中,疫苗誘導的CD4+和CD8+T細胞的數量幾乎與50µg BNT162b1的水平一樣高。
高程SARS-CoV-2 在第21天觀察到RBD結合IgG濃度,相應的GMC從265個單位/毫升到1,672個單位/毫升。在第二次注射後7天的第29天,與RBD結合的IgG GMCs從2015個單位/ml到25,006個單位/ml。在第43天,與RBD結合的IgG GMCs從3920個單位/ml到18,289個單位/ml。這些濃度 是38名感染者一組血清中602個單位/ml的GMC的6.5-30.4倍 SARS-CoV-2。在第29天,SARS-CoV-2中和GMT達到36(1µg劑量)、158 (10µg劑量)、308(30µg劑量)和578(50µg劑量),而恢復期血清組觀察到94箇中和GMT。在第43天,SARS-CoV-2 中和GMT達到0.7倍(1微克劑量)至3.2倍(50微克劑量)SARS-CoV-2感染恢復期的人血清。此外,在假病毒中和試驗中,接種疫苗的受試者的血清在16個小組中顯示出廣泛的中和活性。SARS-CoV-2公開提供的RBD變體SARS-CoV-2序列,並對抗 新顯性的D614G菌株。總之,BNT162b1在我們的德國臨牀試驗中引起的抗體反應在很大程度上反映了我們在美國臨牀試驗中觀察到的抗體反應。
在10µg、30µg和50µg劑量水平下,某些不良反應,包括低燒,在第二次注射後比第一次注射後更常見。在第二次注射後,分別接受10µg、30µg和50µg劑量的參與者中,分別有25.0%、25.0%和33.3%的人報告發燒至少38.0攝氏度。注射10µg、30µg和50µg BNT162b1後的局部反應和全身反應是劑量依賴性的,一般是輕度到中度和一過性的,偶爾會出現流感樣 症狀和注射部位反應的嚴重事件(3級)。最常見的局部反應是注射部位疼痛,輕度到中度,除了接受60微克劑量的12名受試者中的一名,這是嚴重的。沒有報告嚴重的不良事件,也沒有因疫苗相關的不良事件而停藥。根據50µg強化劑量後報告的不良反應,最初接受60µg劑量的受試者不再接受60µg劑量的第二次60µg劑量。
有關這些初步結果的更多信息,請查看我們於2020年7月1日和2020年7月20日提交給證券交易委員會的Form 6-K報告,並在此引用作為參考。
下一步 步
根據迄今觀察到的臨牀前和臨牀數據,我們和輝瑞已決定 將我們的BNT162開發計劃推進到2b/3階段試驗,預計將於2020年7月下旬開始,具體時間取決於相關監管機構的投入和批准。對於初始階段2b/3試驗,我們打算選擇 BNT162b1或BNT162b2。BNT162b1和BNT162b2候選疫苗都獲得了FDA的快速通道狀態。由於對BNT162b2候選藥物的臨牀評估比BNT162b1晚幾周,目前只有BNT162b2候選藥物的初步臨牀數據。對18-55歲的受試者接種10微克BNT162b2的一組數據表明,BNT162b2能引起與BNT162b1相似的病毒中和抗體反應。初步觀察結果有待進一步的數據收集和分析。劑量依賴性免疫反應的評估
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安全概況以及T細胞反應分析目前尚待解決。根據預計將在未來 天內收集和分析BNT162b1和BNT162b2的更多數據,以及FDA的投入,我們打算選擇一名主要候選者進行2b/3期試驗。我們和輝瑞公司目前希望在此次上市結束前通知FDA我們選擇了BNT162候選變種。根據我們在美國和德國正在進行的BNT162b1 1/2期試驗的臨牀數據,BNT162b1似乎是進入2b/3期試驗的可行變種。然而,考慮到有關BNT162b2的更多信息將在未來幾天內提供,我們和輝瑞公司計劃根據多個因素做出最終決定,這些因素包括每個候選疫苗在 不同劑量水平下的總體觀察安全性、耐受性和免疫原性概況,完整的免疫原性數據集,以及FDA對為每個候選疫苗收集的數據的反饋。如果我們最終推進BNT162b2變種,這將歸因於這樣一個事實,即根據我們在選擇時可獲得的全部臨牀前數據和臨牀數據以及上述其他因素的科學判斷,BNT162b2變種在臨牀和商業成功方面具有更好的潛力。在我們獲得FDA批准開始2b/3期臨牀試驗之前,我們不打算 透露選擇了哪種BNT162變體,在我們做出選擇之前,我們可能不會公佈任何有關BNT162b2變體的數據。
2.預防流感的預防性疫苗
我們正在與輝瑞公司合作,根據我們的mRNA藥物類別開發一種流感疫苗。候選產品BNT161將編碼世衞組織在流感季節之前選擇的流感病毒抗原。由於我們新冠肺炎疫苗開發工作的優先順序,我們和輝瑞公司已經將預期的mRNA流感疫苗計劃的第一階段開始時間推遲到2021年。
接下來的步驟
我們預計在2021年開始BNT161的第一次臨牀試驗。
3.其他傳染病
我們與賓夕法尼亞大學有研究合作,根據該合作,我們擁有獨家選擇權來開發和商業化預防性mRNA 免疫療法,用於治療多達10種傳染病適應症。2019年9月20日,賓夕法尼亞大學宣佈了一種使用其mRNA技術的候選疫苗產品的臨牀前陽性結果。這項臨牀前研究給小鼠和豚鼠接種了2型單純皰疹病毒疫苗。賓夕法尼亞大學報告説,免疫導致了對病毒的大部分滅菌免疫。
接下來的步驟
我們預計將在賓夕法尼亞大學的合作下於2021年上半年啟動我們的第一階段 1臨牀試驗。
F.我們的罕見病蛋白替代mRNA產品 候選產品
我們正在與Genevant合作,將我們的mRNA技術與Genevant的LNP遞送技術相結合, 創建最多五種mRNA蛋白替代療法,用於治療高度未得到滿足的醫療需求的罕見疾病。我們預計這次合作的第一個化合物將在2021年下半年進入臨牀。Genevant合作的第一個候選產品BNT171目前正在開發中,用途不詳。我們的mRNA替代產品候選與良好的耐受性和良好的蛋白表達(在小鼠中)有關, 在小鼠疾病模型中證明瞭表型挽救。
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G.其他
我們傳統的商業舞臺產品MammaTyper是一種分子體外培養定量檢測乳腺癌組織中ERBB2、ESR1、PGR和MKI67 mRNA表達的診斷試驗MammaTyper已經出現在各種科學出版物上,與傳統的免疫組織化學檢測方法相比,它提供了更好的診斷洞察力。
第十三條製造業
我們正在打造一家完全集成的生物技術公司,業務範圍從研究到臨牀開發,以及 生產到銷售和營銷。我們在德國經營着三家通過GMP認證的製造工廠,在那裏我們為自己的生產線和外部客户生產mRNA療法和工程細胞療法。我們在德國經營着第四家工廠,在那裏我們生產定製的多肽,以支持我們在開發計劃中廣泛的免疫監測活動。我們的子公司BioNTech Innovative Manufacturing Services GmbH或 BioNTech IMF自1999年以來一直生產GMP認證的蜂窩產品。該公司於2011年獲得了第一個製造mRNA的GMP許可證,並自2014年以來一直在生產個性化的mRNA產品 。
我們已經擴大了生產和供應藥物產品的能力,以支持我們和我們的 合作者開發候選產品的臨牀開發。到目前為止,我們已經在我們的生產設施中生產了大約1000個藥品批次。
我們的方法一直是根據內部研發以及我們的 合作者的需求,積極主動地建設能力。我們已經做到了這一點,我們繼續在製造基礎設施方面進行重大投資,並日益擴大我們製造mRNA、病毒載體、細胞產品和肽的能力。我們相信,在藥物開發的同時,開發和優化我們的製造流程對我們的成功至關重要。我們還與西門子合作開發了一種全自動化、按需生產 mRNA療法的流程。
我們的製造業務
mRNA我們認為,擴大mRNA的生產規模最好作為專有製造方法的一部分來執行,而不是作為外包戰略的一部分。我們相信,這種方法使我們能夠保持對我們專有工藝的控制,併為我們安排藥品批量生產所需的靈活性,以配合我們的開發計劃。 我們的mRNA製造目前在我們內部的BioNTech IMFS工廠和我們的BioNTech東翼工廠進行,後者專門用於iNeST和Bulk mRNA的製造。(br}我們的mRNA製造目前在我們內部的BioNTech IMFS工廠和我們的BioNTech東翼工廠進行,後者專門用於iNeST和Bulk mRNA製造。我們的信使核糖核酸製造 過程涉及所有信使核糖核酸構建物的標準化生產和對構建物長度的最小限制。我們有能力進行無菌過濾和最終灌裝多達1200個不同大小的瓶子。批量大小從幾毫克到 毫克不等,適用於個性化應用(即,iNeST)至10g,用於標準mRNA應用(即、FixVac、瘤內免疫療法和傳染病,例如新冠肺炎),計劃在2020年第四季度批量 最多250克。
到目前為止,我們已經生產了大約1000批次的mRNA藥材來支持我們的研究。我們 目前有基礎設施,每月可生產100多批次的mRNA藥材和處方藥品,從序列鑑定到發佈產品的週轉時間約為30至40天。我們相信,我們 目前有能力滿足我們的候選產品在臨牀試驗中的需求,直至註冊。
近年來,我們成功地縮短了為患者提供個性化免疫治療所需的時間。2014年,我們花了三個多月的時間手動製造並向患者提供個性化的免疫療法。自2017年12月起,隨着半自動GMP的實施
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通過與西門子合作生產,我們在不到六週的時間裏一直在生產和提供個性化免疫療法。這一進步代表着我們在不到28天的目標商業製造週轉時間方面取得了重大進展 。我們相信這是可以實現的,我們計劃繼續開發更多的流程改進,我們預計這將進一步減少我們的週轉時間,因為 我們在臨牀開發過程中取得了進展。
細胞治療產品。我們有端到端在細胞治療製造方面有超過20年的經驗和能力。我們的細胞產品製造流程包括分離原代人類細胞和亞羣, 包括CD34+和CD3+細胞。我們從事原代人類細胞和哺乳動物細胞系的培養、擴增和基因改造。我們的過程包括用CARS基因轉染細胞的載體生產、細胞庫和冷凍保存。
我們已經建立了一系列用於細胞治療產品表徵的質量控制分析方法,使我們能夠在短時間內對生產的藥物產品進行認證。我們在生產伽馬逆轉錄病毒載體方面處於領先地位。到目前為止,我們已經生產了50多種不同的細胞治療產品。
肽。我們的定製肽合成業務在過去三年中開發了生產數百萬肽的獨特技術,以支持我們不斷增長的臨牀流水線。這包括快速、小規模地製造多肽,用於靶標和表位發現,以及新表位的表徵和高含量陣列的生產。在我們的mRNA免疫治療試驗中,為了避免免疫監測中的假陽性,合成高純度的多肽是很重要的。我們也使用這些肽作為我們工程細胞療法的起始材料。我們已經開發出了生產高度複雜和純化的肽庫的技術,這些肽庫由跨越整個抗原或新表位的重疊多肽組成。我們計劃建立一個新的生產設施,這將使我們目前的產能大約翻一番 。
我們的製造設施
我們在德國經營着四家制造和包裝工廠。在這些設施中,我們生產和包裝個性化的mRNA、散裝的mRNA、逆轉錄病毒載體、細胞產品和肽。在美因茨,我們目前正在建設另一個商業規模的iNeST製造設施,計劃於2022年開始生產,主要供應 歐洲和美國市場。
BioNTech IMF。我們的逆轉錄病毒載體、細胞治療產品和mRNA的製造業務 由我們的全資子公司BioNTech IMF負責。BioNTech IMFs成立於1997年,專門從事創新治療方法的服務。2009年,BioNTech IMF成為我們的全資子公司,使我們能夠在開發、測試和製造服務方面獲得協同 平臺和互補的專業知識。BioNTech IMF及其前身自1999年起就具備了GMP認證的細胞和基因治療製造能力 ,並於2011年獲得了生產mRNA的GMP製造授權。2017年,BioNTech IMF開始自動化製造iNeST候選產品,並簽訂了第一份逆轉錄病毒載體的商業供應合同。BioNTech IMFS設施位於美因茨附近,佔地超過30,000平方英尺。該設施僱用了220名工作人員,他們擁有分子生物學、細胞生物學和病毒學方面的集體專業知識。
BioNtech iNeST和Bulk mRNA臨牀製造(東翼)。我們在德國美因茨總部的GMP認證 製造工廠專門生產iNeST免疫療法和原裝mRNA。2015年,我們的全資子公司BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH,或BioNTech RNA,或BioNTech RNA,與西門子宣佈合作 ,為個性化mRNA開發自動化、無紙化和數字化的生產場所。我們於2018年6月在我們的東翼工廠獲得了生產iNeST的GMP製造授權,並於次月 在那裏發佈了我們的第一個藥物產品。我們計劃在2020年第三季度擴大批量mRNA的生產許可證。
該設施擁有約17,000平方英尺的實驗室和辦公空間,其中包括4,300平方英尺的GMP設施。約有200名工作人員受僱於該設施,每天運營7天。
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周。在運營的第一年,該設施生產和釋放了250多批信使核糖核酸,自成立以來已經生產和釋放了450多批信使核糖核酸。
BioNTech臨牀製造。我們位於德國美因茨Kupferbergterrasse的GMP認證製造工廠有權進行二次包裝、貼標籤、儲存和批量放行初級包裝的研究用藥品。該設施擁有約11,500平方英尺的實驗室和辦公空間 ,其中包括1,250平方英尺的GMP設施。
JPT。我們的肽生產工廠JPT成立於2004年, 於2008年成為BioNTech的全資子公司。JPT位於德國柏林,擁有超過16,000平方英尺的潔淨房間、實驗室和辦公空間。
其他認證
BioNTech Diagnostics擁有符合ISO 13485:2016年認證的質量管理體系,日本煙草公司保持着ISO9001:2015認證的質量管理體系,以允許生產歐洲CE認證的配套診斷產品。
質量保證
我們 實施並維護了多個質量保證體系。BIONTECH IMF、BIONTECH臨牀製造和BIONTECH iNeST臨牀製造已經實施了GMP認證的質量保證體系。 BIONTECH Diagnostics擁有通過ISO 13485:2016認證的質量管理體系,JPT保持着ISO9001:2015認證的質量管理體系。
製造業融資
在 2020年6月,我們與歐洲投資銀行簽署了第二份融資安排。這筆融資的目的是部分支持BNT162的發展,併為擴大我們的製造能力提供資金,以提供BNT162的全球供應,以應對 大流行,即第二次投資。根據這一安排,歐洲投資銀行同意向我們提供最高1億美元的信貸,為第二次投資提供部分資金,條件是信貸金額不超過第二次投資成本的50% 。信貸包括(I)一筆金額為5,000萬澳元的定期貸款,可在某些里程碑事件完成後一次性提取(信貸A),以及 (Ii)一筆金額為5,000萬澳元的定期貸款,可一次提取(信貸B)。 (I)一筆金額為5,000萬澳元的定期貸款,可在實現某些里程碑事件後一次性提取(信貸A), (Ii)可一次提取金額為5,000萬澳元的定期貸款(信貸B)。信用B只有在信用A已被支取並達到某些里程碑事件後才能提取。信貸A和信貸B項下的每筆款項必須在付款之日起六年內償還。
第十四條。第三方協作
我們與擁有領域專業知識和 資源的製藥公司和學術研究機構建立了卓有成效的合作關係,努力推進和加快我們在腫瘤學方面的發現和開發計劃,並利用我們的藥物類別進入更多的疾病適應症,同時將我們的增量成本降至最低。
我們的合作包括:
| 在我們的mRNA藥物類別中,為我們的iNeST平臺提供基因泰克(Genentech); |
| 賽諾菲用於我們的信使核糖核酸藥物類的腫瘤內治療平臺; |
| 在我們的抗體藥物類別中,為我們的下一代檢查點免疫調節器平臺提供Genmab; |
| 輝瑞用於我們的新冠肺炎和流感疫苗項目,它利用了我們基於傳染病基因平臺的技術; |
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| 復星醫藥為我們的新冠肺炎疫苗項目; |
| 賓夕法尼亞大學在我們基於傳染病mRNA的平臺上提供多達10個預防適應症;以及 |
| 在我們的mRNA藥物類中,Genevant用於我們的罕見疾病蛋白質替代治療平臺。 |
我們完全擁有或保留對我們所有臨牀階段項目的重大權利,無論是以在某些市場與我們的合作者分享全球利潤和共同商業化權利的形式,還是以高額特許權使用費和里程碑的形式。我們計劃繼續尋找潛在的合作者,他們可以為我們的計劃貢獻有意義的資源和 見解,並使我們能夠更快地將我們的影響擴大到更廣泛的患者羣體。
基因泰克-iNeST協作
協作協議
2016年9月20日,我們和BioNTech RNA與Genentech和F.Hoffman-La Roche Ltd簽訂了一項合作協議,該協議於2018年6月1日和2019年12月6日修訂,我們稱為 Genentech協作協議,以聯合研究、開發、製造和商業化某些包含新表位RNA的製藥產品,或者包括我們的iNeST開發候選產品的Genentech協作產品 。根據基因泰克合作協議,我們和基因泰克同意根據一項研究計劃進行聯合研究,以進一步改善我們製造基因泰克協作產品的技術平臺 。根據基因泰克合作協議的條款,基因泰克支付了3.1億美元的預付款和近期里程碑付款。
我們和基因泰克必須根據商定的全球發展計劃,以商業上合理的努力共同開發一款或多款基因泰克協作產品,並平分開發成本。我們將自費繼續進行在執行合作協議之前啟動的某些臨牀研究,未來此類臨牀研究操作中的任何重大更改都需要得到基因泰克的批准。基因泰克可以訪問和使用這些正在進行的臨牀研究中產生的任何數據。
除了包括在全球發展計劃中的臨牀研究外,我們還可以針對未包括在全球發展計劃中的適應症 建議進行某些額外的臨牀研究,如果締約方組成的聯合開發委員會不選擇將建議的研究納入全球發展計劃,則我們可以在某些條件下並受某些限制而自費 進行研究。基因泰克有權選擇此類研究中的任何候選者,由基因泰克作為基因泰克協作產品進一步聯合開發和/或商業化。 如果基因泰克希望進行基因泰克協作產品的臨牀開發,但表明我們沒有興趣進行,則在某些條件下,我們可以選擇退出此類開發的聯合資助,基因泰克可以繼續這樣做,費用自費,但如果該產品隨後獲得監管部門批准,我們有義務償還基因泰克的開發成本 。
基因泰克擁有在全球範圍內將基因泰克協作產品商業化的獨家權利,所有因商業化而產生的盈虧將與我們平分。如果我們行使不平分任何基因泰克協作產品未來開發成本的權利,則我們將不再與基因泰克平分此類基因泰克協作產品的所有此類利潤和虧損,而是將獲得此類基因泰克協作產品全球年淨銷售額的特許權使用費,這些授權包含在我們的某些 專利和因合作而產生的某些聯合專利中包含的有效索賠所涵蓋的範圍內。此外,對於我們與Genentech共享共同促銷權的某些Genentech協作產品,我們可以選擇 承擔美國和某些其他國家(包括德國和其他主要歐洲市場)總銷售隊伍的百分比。此外,
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在某些法規和其他情況下,我們有權將基因泰克協作產品獨立商業化,前提是聯合開發委員會拒絕進行 追求,基因泰克隨後也不會選擇商業化,前提是我們使用由 締約方成立的聯合商業化委員會批准的單獨品牌和商標銷售該等基因泰克協作產品,且該商標與基因泰克正在商業化的產品沒有令人混淆的相似之處。如果我們發生控制權變更,我們研究、開發、共同推廣和/或獨立商業化Genentech 協作產品的能力可能會終止或受到限制。
我們授予基因泰克在某些知識產權項下的獨家 許可,以及我們在根據本協議開發的任何共同所有知識產權中的權益,以研究、開發、製造、銷售和進口任何包含新表位RNA的藥品。 基因泰克根據某些基因泰克知識產權授予我們獨家、不可轉讓、可再授權的許可,我們的知識產權獨家許可給基因泰克,他們在根據本協議開發的任何共同所有知識產權中享有 權益,以履行我們正在進行的工作。
在首次批准Genentech協作產品上市之前,我們已授予Genentech第一個談判獨家 許可證的權利,以開發、製造和商業化使用基於新表位RNA的藥物和基於非新表位RNA的藥物的聯合療法,用於治療人類癌症 。
只要基因泰克協作產品處於 開發或商業化階段,或者如果BioNTech行使了退出聯合開發基因泰克協作產品的選擇權,則基因泰克協作協議將一直有效。如果 協議到期,授予基因泰克的許可將變為全額支付、免版税且不可撤銷。如果我們未能實現某些里程碑目標,或為方便起見,基因泰克可能會在60天前發出書面通知或 無故隨時終止合作協議。如果發生任何此類終止,根據合作開發的基因泰克協作產品的所有開發和商業化權利將歸我們所有,基因泰克 將根據其知識產權授予我們進一步開發和商業化基因泰克協作產品的許可。我們將被要求向基因泰克支付某些版税以獲得此類許可。此外,任何一方均可在另一方重大違約或資不抵債時終止協議 。
製造業開發和供應協議
與基因泰克合作協議同時,我們和BioNTech RNA與基因泰克和F.Hoffman-La Roche Ltd簽訂了製造開發和供應協議,或管理基因泰克協作產品的製造、相關製造開發活動和供應的基因泰克製造協議。 根據基因泰克製造協議,我們負責臨牀製造和供應,開發和實施製造流程(包括根據指定的目標週轉時間),以及構建、 調試。我們被允許將臨牀製造過程中的某些步驟分包給我們的附屬公司BioNTech IMF。
此外,我們還負責開發商業製造流程,這需要比 臨牀製造流程更嚴格的週轉時間。基因泰克通常將負責商業製造。我們有義務使用商業上合理的努力來實現某些預先確定的臨牀製造能力承諾。
根據基因泰克製造協議,我們和基因泰克將共同制定製造網絡計劃,詳細説明商業製造設施的位置、產能、橫向擴展、相關時間和其他適當細節。我們可以通過我們的權利參與商業生產
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將我們在歐盟或美國的一家工廠和我們在另一個地區的一家工廠作為商業製造網絡的一部分與基因泰克達成協議(前提是我們在每個地區的工廠不是第一家被納入商業製造網絡的工廠)。
賽諾菲-腫瘤內治療合作
2015年11月2日,BioNTech RNA與賽諾菲簽訂了合作和許可協議,我們稱之為賽諾菲 協議。根據賽諾菲協議,我們和賽諾菲將在腫瘤內應用mRNA治療人類實體腫瘤方面進行合作。
賽諾菲協議設想:(I)研究,(Ii)開發和商業化,以及(Iii)可能與我們共同開發和共同商業化活動。
在研究階段,締約方尋求識別、表徵和驗證最多五種由兩個或更多編碼不同蛋白質的mRNA 在同一溶液中一起使用的混合物。賽諾菲可自行決定選擇在研究計劃下創建的最多五種混合物進行進一步開發和商業化,我們將其稱為賽諾菲 協作產品。
選定賽諾菲協作產品後,賽諾菲將負責該產品的所有開發和 商業化活動。通過支付運動費,我們可以選擇主要在美國和一些歐洲國家(包括英國、法國、德國、意大利和西班牙)共同開發和共同商業化最多兩個賽諾菲協作 產品。如果我們行使這樣的選擇權,選定的賽諾菲協作產品的共同開發和共同商業化的成本將在各方之間分攤。反過來,賽諾菲可以選擇共同開發和共同商業化由我們或與第三方開發的某些混合物,這些混合物含有一定數量的賽諾菲協作產品的RNA。
2018年3月,賽諾菲選擇了第一款賽諾菲協作產品進行進一步開發和商業化,我們行使了共同開發和聯合商業化賽諾菲協作產品的 選擇權。自2018年3月起,雙方就共同開發此賽諾菲協作產品簽訂了單獨的開發 協議。
根據賽諾菲 協議,賽諾菲已經支付了大約6000萬歐元的預付款和近期里程碑付款。在實現某些開發、法規和 商業里程碑時,我們有權獲得每種產品最高約2.6億歐元。如果成功商業化,我們還將有資格獲得中個位數到非常低的兩位數分級版税逐個國家/地區和逐個產品在(I)涵蓋該 產品的最後一項相關專利在該國家/地區到期,(Ii)該產品在該國家/地區首次商業銷售10年後,(Iii)該產品在該國家/地區的法規數據排他性到期,以及(Iv)相對於該產品在該國家/地區具有一定市場份額的仿製藥生物 產品進入市場之前。
賽諾菲協議將一直有效,直到最後一個到期的特許權使用費期限(或在共同開發選項已行使的情況下,即完成所有 共同開發和共同商業化活動)。雙方可為方便起見,無故或無故終止全部賽諾菲協議或終止某些 共同開發活動。
賽諾菲協議 規定,我們不能從事與腫瘤內注射mRNA相關的某些研究和開發活動。
Genmab-新一代免疫調節劑協作
2015年5月19日,我們與Genmab簽訂了許可和合作協議(連同所有修正案和附函,統稱為Genmab協議),以共同研究、
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利用特定的Genmab技術,開發和商業化針對某些目標組合的多肽雙特異性抗體,用於治療全球人類癌症或Genmab協議領域。與我們簽訂Genmab協議有關,Genmab向我們預付了1000萬美元的費用。
根據 Genmab協議,我們和Genmab必須使用商業上合理的努力來研究和開發臨牀候選藥物,包括我們的下一代檢查點免疫調節劑,並在研究和評估階段平分成本。我們在此階段的聯合活動由一項研究計劃管理,該計劃每年都會進行審查和更新,並指定要開發的臨牀候選藥物。此研究和評估階段目前將於2022年5月19日到期,但過去已延長。
在研究和評估階段,我們和Genmab可能會提出臨牀候選方案,供聯合研究委員會審議,以進一步進行臨牀前和臨牀開發。如果一方通過聯合研究委員會表示對任何臨牀候選產品的進一步開發和商業化不感興趣,另一方可以單方面繼續開發和商業化此類產品,費用自負。繼續此類開發和商業化的一方有義務就適用單邊產品的淨銷售額向另一方支付一定的 開發、監管和銷售里程碑付款以及版税。在任何一方開發和商業化單邊產品期間,如果該雙特異性抗體是作為本協議合作的一部分產生的,則另一方不得開發或 商業化針對該Genmab單邊產品的相同目標組合的任何雙特異性抗體。
我們和Genmab必須通過商業上合理的努力,通過臨牀前和臨牀開發,開發由聯合研究委員會挑選的候選者或Genmab 協作產品。此外,聯合研究委員會可以選擇另一個候選者或Genmab後備候選者作為每個Genmab Collaboration產品的後備,並可隨時決定將Genmab Collaboration Product替換為其Genmab後備候選者。Genmab協作產品的臨牀前和 臨牀開發將根據我們和Genmab達成一致的開發計劃進行,成本平分。聯合指導委員會可指定第三方作為Genmab Collaboration產品或其任何組件的 製造商。
我們和Genmab必須做出商業上合理的努力, 共同將Genmab協作產品商業化,並平分由此商業化產生的所有費用和利潤。我們和Genmab在 逐個產品在預期的Genmab協作產品關鍵臨牀試驗開始前至少12個月,我們雙方將共同指定 作為牽頭方,負責在每個地理區域建立分銷和營銷業務。根據雙方同意談判的單獨談判的全球商業化協議,雙方將有權平等地共同推廣產品。
除非根據協議成立的聯合 指導委員會另有協議,否則Genmab負責所有監管行動,並擁有Genmab協作產品獲得的所有監管批准。Genmab有義務定期向我們提供有關 監管活動的最新信息。
雙方根據此類第一方的某些知識產權(包括某些專利和專有技術)向另一方授予全球範圍內的、共同獨家的、可再許可的、免版税的許可,以便根據本協議進行研究,並根據Genmab協議的條款在Genmab協議領域研究、 開發、製造、進口、使用和銷售Genmab協作產品。這些許可證將在 上繼續逐個國家/地區和逐個產品只要Genmab協議項下考慮進行開發或 商業化活動,即可在此基礎上進行開發或 商業化活動。
在選擇Genmab協作產品之前的研究和評估階段,我們和Genmab都不能在Genmab協議領域從事與開發針對我們聯合主題的任何組合的任何雙特異性抗體相關的任何研究和開發活動。 我們和Genmab都不能在Genmab協議領域從事任何與開發針對我們聯合主題的任何組合的雙特異性抗體相關的研究和開發活動
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研究計劃。在任何Genmab Collaboration產品的臨牀前和臨牀開發階段,與Genmab Collaboration產品或其Genmab備份候選或任何針對該Genmab Collaboration產品或Genmab備份候選開發的相同目標組合的雙特異性抗體相關的一方單方面參與Genmab協作域 中的研究和開發活動,將需要另一方事先書面同意。
每一方都有權在以下兩點停止參與Genmab協作產品的進一步開發和商業化 :(I)當雙方就IND提交包達成一致時,以及(Ii)當第一階段1/2臨牀試驗的臨牀試驗報告草案可用時。希望退出此類進一步開發和商業化 的一方可以選擇允許另一方繼續開發和商業化Genmab Collaboration產品,或放棄其在該Genmab Collaboration產品中的權益。如果退出方允許繼續開發和商業化,另一方可以選擇將Genmab Collaboration產品單獨作為單邊產品進行開發和商業化,其費用為 ,並受預定義里程碑和版税支付以及某些額外預定義條款的約束。如果另一方不希望在此類預先定義的付款和附加條款下繼續進行此類 開發和商業化,則雙方將共同將其在Genmab Collaboration Product中的權益剝離給第三方,如果此類 剝離失敗,雙方將停止此類Genmab Collaboration Product的所有開發和商業化。或者,如果選擇退出方尋求單方面剝離其在 適用的Genmab協作產品中的權益,另一方有權首先進行排他性談判,以獲得開發和商業化該Genmab協作產品的全球獨家權利。如果在 另一方行使其第一次排他性談判權後,這種單方面資產剝離失敗, 選擇退出方可以繼續開發該Genmab協作產品並將其商業化,或向另一方提供如上所述的預定義付款和附加條款以繼續該等開發和商業化。
Genmab協議將一直有效,直至(I)最後一個到期的任何單邊產品的版税條款,以及(Ii)沒有Genmab協作產品根據本協議進行開發或商業化的時間。任何一方都可以全部終止協議,也可以在以下情況下終止 協議逐個產品對另一方未治癒的實質性違約或資不抵債立即生效。
輝瑞-新冠肺炎合作
於2020年4月9日(自2020年3月17日起生效),我們與輝瑞公司簽訂了一項合作協議,以研究和開發含有編碼SARS-CoV-2多肽或其片段的RNA的免疫原性組合物,用於在人類中預防SARS-CoV-2,我們將其稱為輝瑞電暈場。我們還簽訂了一份具有約束力的條款單,將上述成分商業化,我們將其與合作協議一起稱為輝瑞 科羅納協議。我們計劃在這樣的條款説明書的基礎上籤訂商業化協議。
我們和輝瑞同意在不包括復星地區(我們稱為輝瑞地區)的全球輝瑞電暈場進行 研發合作。此類活動的細節在一個由聯合 指導委員會管理的研發計劃中闡述。各方承擔自己的人員和資本支出成本,但雙方將平均分擔所有其他商定的開發活動的成本(包括用於臨牀試驗的製造材料的成本)。 各方將真誠地向政府基金、非政府組織和其他第三方組織尋求資金,以支持其研發活動。 每一方將真誠地向政府基金、非政府組織和其他第三方組織尋求資金,以支持其研發活動。根據輝瑞Corona協議,輝瑞將在美國領導任何候選或產品的臨牀開發並尋求監管批准,我們將領導歐盟任何候選或產品的臨牀開發並尋求監管批准,我們將就所有其他 國家的戰略達成一致。
如果候選疫苗已獲得批准,我們計劃在輝瑞 區域內持有該疫苗的營銷授權,並可以在德國和土耳其以及
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指定的發展中國家(統稱為BioNTech領域),只要我們或第三方資助組織在此類 國家進行疫苗商業化,並受未來與第三方資助組織的任何協議的約束。我們可以選擇不在德國和/或土耳其將疫苗商業化,這樣這些國家將成為輝瑞公司領土的一部分。
如果候選疫苗獲得批准,輝瑞有權在輝瑞 區域的其他地區將該疫苗和相關產品商業化。在與阿拉伯聯合酋長國和東南亞某些國家相關的國家/地區基礎上,如果我們從第三方政府、非政府組織或其他組織獲得資金,使我們有義務在這些國家 將批准的疫苗商業化,我們有義務要求輝瑞公司書面決定輝瑞公司是否希望根據與第三方資助者商定的要求在該國將此類疫苗商業化。如果輝瑞公司選擇不在該國家商業化該疫苗,那麼該國家將成為生物科技領域的一部分。
如果復星協議到期或因任何原因終止,例如我們與總部設在中國境外的任何國際製藥集團 之間的協議,我們授予輝瑞公司第一次談判的權利,將輝瑞地區擴大到包括復星地區。有關復星協議的更多信息,請參見下面的v復星-新冠肺炎合作。
如果獲得批准,我們和輝瑞將共同承擔生產和供應疫苗的責任。如果供應不足以滿足 輝瑞地區對疫苗的全部需求,我們和輝瑞同意經雙方同意,在任何適用法律、出口管制、任何政府供應 義務或與第三方資助組織達成的任何協議中包括的供應義務的約束下,在公平和公平的基礎上確定供應分配。
根據輝瑞Corona 協議,我們根據我們的某些知識產權(包括我們在輝瑞Corona 領域中與尿苷RNA、修飾RNA和複製物相關的專利和技術訣竅),以及我們從第三方獲得的某些知識產權,授予輝瑞在輝瑞地區使用、研究、開發、製造、商業化和以其他方式開發根據輝瑞Corona協議選擇的候選和產品的獨家、可再許可的許可。我們承諾: 在我們簽訂協議時,我們持有的所有知識產權許可均保持完全有效,並且不會以會對輝瑞根據輝瑞《科羅娜協議》授予的任何權利產生不利影響的方式修改或修改任何此類許可。 我們有義務通知輝瑞任何違反我們當前許可證的行為,並可能有義務採取措施維護輝瑞對根據此類許可證獲得的任何知識產權的訪問權限。
在《輝瑞電暈協議》期間及之後的一段時間內,我們和輝瑞已承諾不會研究、開發、 製造、商業化或以其他方式利用輝瑞電暈領域含有rna的免疫原性成分,也不會將根據該協議開發的候選疫苗或產品用於任何用途,但前提是輝瑞有權作為第三方的合同製造商工作,且輝瑞不得被禁止獲得在收購時, 在輝瑞電暈場中積極開發包含mRNA的免疫原性組合物或將其商業化。
2020年4月9日,輝瑞還根據另一項投資協議認購了1.13億美元的普通股。此外,根據輝瑞Corona協議,輝瑞預付了7200萬美元,並同意在達到指定的監管和商業里程碑後支付最高5.63億美元的潛在款項。我們和輝瑞同意平分開發成本。但是,輝瑞將為100%的開發成本提供資金,我們將償還輝瑞50%的 份額,作為根據輝瑞光環協議我們應收到的里程碑和其他付款中的扣除,或者在我們被某些實體收購或輝瑞因某種原因終止協議的情況下作為一次性付款 。根據這一償還義務,我們和輝瑞將平均分擔疫苗商業化的成本和利潤。
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輝瑞Corona協議在(I)雙方完成所有開發和製造義務和(Ii)單獨簽署的商業化協議終止或期滿時終止,或者,如果雙方未簽訂此類協議,輝瑞將根據 具有約束力的條款單停止將疫苗產品商業化。除了在另一方重大違約未治癒的情況下授予每一方的解約權外,輝瑞還可以(I)在我方破產時或(Ii)為方便起見而終止協議,或在生效日期六個月週年之後的任何時間(180天前發出書面通知)終止協議,或 無故終止協議。
輝瑞-流感合作
2018年7月20日,我們和BioNTech RNA與輝瑞簽訂了 研究合作和許可協議,或輝瑞協議,研究、開發包含用於預防人類流感的修飾RNA和/或複製子技術的免疫原性成分,並將其商業化,我們將其稱為輝瑞協議領域。
我們和輝瑞同意在 輝瑞協議領域合作進行研究,最初為期三年。這類研究的細節在一個由聯合指導委員會管理的研究計劃中闡述,輝瑞擁有最終決策權。根據研究計劃,各方將承擔自己的 費用。如果研究計劃下的活動或交付內容因我們嚴重違反 研究計劃規定的研究義務而延遲,研究期限將自動延長一段合理的時間。此外,輝瑞可以通過向我們支付額外費用,單方面將研究期限延長至多一年。
研究期限結束後,輝瑞擁有所有候選產品和產品的開發、製造和商業化的唯一責任、權限和控制權。輝瑞承諾以商業上合理的努力,在美國和法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本以外的兩個國家/地區為一種產品尋求監管 批准,並在此類產品獲得監管批准的國家/地區將此類產品商業化。
根據輝瑞協議,我們根據我們的某些知識產權(包括我們的專利和技術訣竅,與輝瑞協議領域中的複製品和經修飾的RNA相關),以及我們從 第三方獲得的內部許可,授予輝瑞獨家、全球範圍內的可再許可許可,以使用、研究、開發、製造、商業化和以其他方式開發根據輝瑞協議選擇的候選產品和產品。我們還根據我們或其附屬公司控制的所有知識產權授予輝瑞非獨家、免版税、 可再許可的許可,允許其在輝瑞協議領域使用、開發、製造、商業化或以其他方式開發根據輝瑞協議選擇的候選產品和產品。我們 承諾在簽訂協議時完全保留我們持有的所有知識產權許可,並且不會以會對輝瑞 根據輝瑞協議授予的任何權利產生不利影響的方式修改或修改任何此類許可。我們有義務通知輝瑞任何違反我們當前許可證的行為,並可能有義務採取措施維護輝瑞對根據此類許可證獲得的任何知識產權的訪問權限。
我們還授予輝瑞第一談判權,根據我們控制的某些知識產權 ,輝瑞可以開發、製造和商業化含有用於預防呼吸道合胞病毒或人類鉅細胞病毒的RNA的免疫原性產品,從而獲得獨家的全球許可。第一談判權可行使至 研究期限結束。
考慮到根據協議授予輝瑞的權利,輝瑞根據一項單獨的投資協議認購了BioNTech AG的股份。此外,根據輝瑞協議,輝瑞支付了5000萬美元的預付款,並同意在實現指定的開發、監管和 商業里程碑時支付最高3.25億美元的潛在款項。輝瑞進一步同意,如果產品商業化,淨銷售額的中位數至非常低的兩位數分級特許權使用費。版税需要疊加
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供應。輝瑞支付特許權使用費的義務在逐個國家/地區以及一個一件一件產品,以(I)涵蓋該產品類別的最後一項有效許可專利權在該國家/地區到期時、(Ii)該產品類別的產品在該國家/地區首次商業銷售後10年和(Iii)該產品類別中的第一個產品在該國家/地區的法規數據排他性失效時為準。只有兩個產品類別:一個用於 修飾RNA,另一個用於複製子產品。
在輝瑞協議期限內,我們承諾除根據輝瑞協議外,不研究、開發、 製造、商業化或以其他方式開發輝瑞協議領域中危害RNA的免疫原性成分。
輝瑞協議以逐個國家/地區根據該國家/地區任何產品的最後一個版税期限 到期。此後,輝瑞在該國家/地區獲得的有關此類產品的許可證將轉換為永久、獨家、全額 付費和免版税的許可證。除了在另一方未治癒的材料違約的情況下授予每一方的解約權外,輝瑞還可以為方便起見,在60天前發出書面通知,隨時終止協議的全部或部分 ,無論有無理由。此外,如果輝瑞的主要 競爭對手之一獲得對我們的控制權,輝瑞有權終止協議並啟動某些知識產權的技術轉讓。
復星-新冠肺炎合作
於2020年3月13日,我們與上海復星醫藥工業發展有限公司或復星醫藥簽訂了一項開發和許可協議,用於在中華人民共和國(包括香港特別行政區、澳門特別行政區和臺灣)或復星地區開發和商業化由BioNTech產生的免疫原性成分,包括尿苷RNA、 修飾RNA和/或複製子技術,用於預防人類感染SARS-CoV-2。我們把這個協議稱為復星協議。
復星醫藥將開展的開發活動的細節將在一個由 聯合指導委員會監督的發展計劃中闡述。復星醫藥的開發活動將自費進行。復星製藥有義務根據開發計劃使用商業上合理的努力來開發候選疫苗,目標是根據開發計劃中規定的時間表,在復星領地獲得監管部門對候選疫苗的批准。復星製藥獨家負責為復星地區的候選疫苗準備、獲取和維護監管審批 。我們同意在這些活動的監管方面給予復星醫藥合理的協助。
復星製藥擁有在復星地區將候選疫苗商業化的唯一責任、權力和控制權,但 必須根據商定的商業化計劃採取商業上合理的努力,包括在獲得疫苗上市批准後三個月內在復星地區推出疫苗產品,前提是已交付足夠數量的疫苗 。
我們保留在復星地區生產(或已經制造)和供應任何疫苗 候選疫苗和產品用於開發和商業銷售的獨家權利。我們同意從GMP認證的RNA製造工廠生產和供應所有數量的疫苗。作為疫苗供應的補償 復星醫藥將補償我們的製造成本,外加10%至19%的管理費。
根據復星 協議,我們在我們擁有或許可的某些知識產權下向復星製藥授予獨家許可,包括我們與複製物、尿苷RNA和修飾RNA以及其他mRNA技術或疫苗相關的專利,以便在復星地區使用、 開發、商業化和以其他方式利用候選疫苗。如果疫苗研發失敗,我們同意授予
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復星製藥有權在復星地區就另一種合格的新冠肺炎預防疫苗進行第一次談判。
考慮到根據復星協議授予復星醫藥的權利,復星醫藥根據另一項投資協議認購了我們5000萬美元的普通股 。此外,根據復星協議,復星醫藥支付了100萬美元的預付款,並同意在實現特定開發和 監管里程碑時支付最高1,400萬美元的潛在款項,以及在實現指定銷售里程碑時支付最高7,000萬美元的潛在付款。復星醫藥還同意,如果獲得批准,將向我們支付疫苗產品淨銷售額的30%至39%的特許權使用費,期限為自該疫苗在復星地區推出之日起15年內的 。
復星協議在特許權使用費期限屆滿後終止。 復星醫藥可以選擇繼續支付特許權使用費,並延長協議及其規定的權利。除了在另一方未治癒的實質性違約或資不抵債的情況下授予每一方的解約權外,復星醫藥 可為方便起見,在180天前書面通知的任何時間,無論是否有理由,隨時終止本協議。如果協議被複星醫藥因故終止,復星製藥的許可證仍然有效,我們將 製造並交付候選疫苗或產品一年,我們將向合理可接受的合同製造組織授予非獨家許可,以製造候選疫苗或產品,然後由復星製藥在復星地區進行 開發和商業化。
在復星協議有效期內,我們承諾 不會也不會將許可的知識產權授權給任何第三方在復星區域內開發或商業化相同的候選疫苗或疫苗。
比爾和梅林達·蓋茨基金會-艾滋病毒和結核病合作
2019年8月30日,我們與比爾和梅林達·蓋茨基金會(BMGF)達成了一項書面協議和一項投資協議,根據該協議,BMGF以我們B系列融資的價格以5500萬美元收購了我們3038,674股普通股。BMGF的投資的主要目的是促進其慈善目的,這筆投資將 用於推動艾滋病和結核病預防和/或治療產品的開發。大約三分之一的投資將用於幫助為我們的基礎設施建設提供資金;該公司傳染病能力的擴大對於我們開展BMGF項目是必要的。
除了艾滋病毒和結核病項目外,BMGF有權在夥伴關係的頭五年內啟動最多三個以傳染病為重點的額外項目(從雙方商定的疾病清單中)。BMGF還可能在最初的資金協議之外繼續為某些項目提供資金。這些額外的活動可以通過BMGF提供的高達4500萬美元的贈款提供資金。我們必須接受對艾滋病毒和結核病項目的資助,直到確定的事件戳出現,並接受對其他項目的資助,直到投資結束八週年。事件郵票涉及在健康和/或受感染的個體中完成顯示特定結果的第一階段安全性和免疫原性研究 。
如果我們在完成活動郵票後選擇不繼續 任何項目,則新合作伙伴可能會進一步開發該項目並生產任何結果產品。將通過一系列定義的步驟確定此類合作伙伴,並進行 技術轉讓。如果沒有確定合適的製造夥伴,我們必須在確定合作伙伴之前生產任何產品的臨牀和商業供應。這樣的製造可能需要我們提高我們的製造能力,這可能由BMGF 提供資金。我們保留隨時生產的權利。
BMGF的主要目標是提供資金,以加速開發挽救生命的低成本藥物,以減輕發展中國家的疾病負擔。此目標稱為全局訪問
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承諾,或GAC。此合作伙伴關係中的項目與我們當前的專有和合作候選產品是分開的;但是,所有BMGF項目都將使用我們的 專有技術平臺。我們保留髮達國家產品商業化的權利。我們也可以在新的專有項目下獨立開發任何項目成果。由此 合作伙伴關係資助的成果始終可由BMGF訪問,並受GAC的約束。
我們已向我們的平臺技術授予了 非獨家、永久、免版税的許可(子許可的權利有限),該平臺技術專門用於定義的項目中,目的是 造福發展中國家的人民。本許可證稱為全球健康許可證,僅在發生慈善違約(如下所述)或我們資不抵債時才可行使。BMGF已向我們授予 解鎖許可證,以確保我們平臺技術的操作自由。如果新的合作伙伴 提出要求,我們將本着誠意進行談判,以擴大全球衞生許可證的地理範圍,將發達國家包括在內。
其目標是生產出發展中國家負擔得起、容易獲得的產品。但是, 最終價格不會低於我們製造產品的全部成本。
我們需要根據 某些開放獲取條款和條件發佈在項目下開發的結果和信息。
在某些特定情況下,BMGF有權從其投資中撤出 ,包括如果我們破產或發生慈善違約,即實質性違反GAC或違反協議中的其他指定要求。如果我們不能在規定的時間內(如果可以治癒)糾正 慈善違約,我們必須在符合適用法律的範圍內回購BMGF持有的所有股票,前提是我們有足夠的免費準備金和可用流動性,或者我們必須找到這些股票的 第三方買家。如果我們無法回購股份或找不到第三方買家,我們必須盡最大努力盡快實現BMGF的提存權,這可能意味着隨着時間的推移分 批收購股份。在法律允許的範圍內,如果出售給第三方的價格低於BMGF最初的投資,我們必須補償BMGF的任何差額。在慈善違約發生之前,我們可以為我們的股票支付 股息,前提是我們的現金儲備超過BMGF支付的每股價格乘以BMGF持有的股票數量(最初為5500萬美元),並且在法律允許的範圍內,我們必須將該 金額的年度利潤貢獻給現金儲備。慈善違約發生後,在提款權全部滿足之前,如果BMGF沒有行使任何選擇權 要求我們回購其持有的任何剩餘股份,我們只能支付超過總最低收購價的股息。對於因慈善違約而導致的任何購買,BMGF股票的總最低收購價將按 股票的原始收購價或該等股票的公允市值中較大者進行估值。
書面協議的期限永久有效。
Genevant-罕見病蛋白替代療法戰略合作
2018年7月,我們的全資子公司BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH或BioNTech RNA與Genevant Sciences GmbH或Genevant簽訂了許可和共同開發協議,共同開發某些製藥產品,並向BioNTech RNA授予Genevant脂質納米顆粒遞送 技術的特定權利。我們將該協議稱為Genevant協議。
根據Genevant協議,BioNTech RNA和Genevant 已同意合作開發包含BioNTech RNA創建的五種mRNA有效載荷中的任何一種的製藥產品,這些有效載荷封裝在Genevant(或,如果雙方同意,第三方)LNP或 聯合開發產品中,用於治療、預防和診斷肝病(不包括任何腫瘤性疾病)或共同開發領域。每一方均向另一方授予 全球範圍內的共同獨佔許可或分許可,但有限制
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根據其某些專利和專有技術進行研究、開發、製造、製造、使用、分銷、銷售、要約出售的再許可權,已按照 聯合指導委員會批准的開發和商業化計劃中的規定銷售、 進口、出口和以其他方式商業化共同開發領域中的聯合開發產品,並受Genevant協議的某些限制。
此外,BioNTech rna獲得了Genevant的lnp交付技術下的全球獨家、有版税的許可或再許可,用於研究、開發、製造、製造、使用、分銷、銷售、提供銷售、銷售、進口、出口和以其他方式商業化含有封裝在lnp中的BioNTech mRNA有效載荷的製藥產品,或BioNTech產品,用於治療、預防和診斷腫瘤學領域的疾病,或BioNTech產品。
每一方都保留某些權利,可以在共同開發領域之外或在共同開發領域內使用非共同開發產品的任何產品實踐其知識產權,但有關BioNTech的下一句 除外。在每個共同開發產品或BioNTech產品的Genevant協議期限內,BioNTech RNA已同意,除非根據 基因協議與Genevant合作,否則不會進行或啟用任何涉及將LNP與共同開發產品或BioNTech產品中包含的BioNTech mRNA有效載荷一起使用的產品的臨牀開發、推廣或商業化。Genevant還保留在BioNTech領域以外的所有目的或在BioNTech領域使用任何非BioNTech產品的知識產權的權利。
雙方共同負責共同開發產品,並且必須根據聯合指導委員會批准的開發計劃,使用商業上合理的努力來開發共同開發產品。Genevant負責聯合開發產品的臨牀前、臨牀和商業生產,BioNTech RNA有義務提供用於製造的聯合開發產品的mRNA有效載荷。雙方平均分擔共同開發產品的 開發的所有成本以及任何損益。對於每個聯合開發產品,其中一方或另一方將負責共同開發領域中聯合開發產品的 商業化。各方必須在商業上合理努力,執行聯合指導委員會批准的商業化計劃中分配給它的商業化 活動。
在聯合開發產品的IND或 等價物提交後的任何時間,每一方均可在提前90天通知的情況下選擇退出該聯合開發產品。在這種情況下,除支持製造和任何正在進行的臨牀研究的特定義務外,另一方可以自行繼續開發聯合開發產品,費用和 費用除外,但必須向選擇退出聯合開發產品的預定義法規和銷售里程碑的一方支付費用,該預定義的法規和銷售里程碑的總金額最高可達九位數,並在聯合開發產品的總淨銷售額上分級收取低至中位數的個位數百分比版税。如果一方選擇退出任何聯合開發產品的聯合開發, 選擇退出的一方授予另一方的許可將成為獨家許可,即使是選擇退出的一方也是如此。
BioNTech RNA獨自負責BioNTech產品的開發和商業化,包括臨牀前和臨牀試驗的執行、所有監管活動以及營銷和銷售,並承擔所有相關成本。BioNTech RNA必須使用 商業上合理的努力來開發和獲得美國、德國、英國、法國、西班牙和意大利BioNTech領域的BioNTech產品的監管批准。Genevant負責BioNTech產品的製造,此類製造的細節將在單獨的製造和供應協議中達成一致。BioNTech RNA有義務向Genevant支付每個BioNTech產品的監管和銷售里程碑付款,以及基於所有BioNTech產品淨銷售額合計的特許權使用費。
Genevant協議有效期至(I)到期 最後一個到期的全球任何BioNTech產品的版税條款,以及(Ii)所有聯合開發產品停止開發的日期 或
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商業化。為了方便起見,BioNTech RNA可以在提前90天或180天通知您的情況下,隨時終止與一個或多個BioNTech產品有關的協議,具體取決於 是否已獲得監管部門批准。Genevant協議授予每一方終止權:如果另一方對根據Genevant協議向其許可的任何專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑; 另一方未治癒的材料違規;另一方破產;或者如果另一方在Genevant協議簽署時、在2021年7月4日早些時候的 早些時候或在另一方進行首次公開募股之前發生控制權變更,通過該控制權由競爭對手控制,則另一方將享有終止權:如果另一方在Genevant協議中指定,則在2021年7月4日之前或當另一方進行首次公開募股時
在某些情況下,如果BioNTech RNA 終止關於特定BioNTech產品的Genevant協議,則在向第三方授予BioNTech產品中包含的BioNTech mRNA有效載荷許可證之前,Genevant有權與BioNTech談判。在 某些情況下,如果Genevant終止Genevant協議,Genevant將保留所有許可證,並擁有某些權利(但沒有義務)繼續共同開發產品的開發和商業化,BioNTech RNA有某些義務提供幫助、文檔以及某些技術訣竅和發明,以使Genevant 繼續開發和商業化共同開發產品。
第十五條。政府 法規
美國聯邦、州和地方各級以及歐盟和其他 國家和司法管轄區的政府當局對藥品(包括生物製品)的研究、開發、測試、製造、質量控制、審批、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、 批准後監控和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。此外,一些司法管轄區對醫藥產品的定價進行監管。在美國及其他國家和司法管轄區獲得營銷批准的流程 ,以及隨後遵守適用的法律法規和監管機構的其他要求,都需要花費大量的時間和財力 。
美國藥品和生物製品審批的法規和程序
在美國,FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法案》(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管,並根據FDCA、公共衞生服務法案(Public Health Service Act)或PHSA及其實施條例對生物製品進行監管。藥品和生物製品也受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管 批准以及隨後遵守適用的聯邦、州和地方法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時間未能遵守適用的美國要求 可能會使贊助商受到行政或司法制裁。這些制裁措施包括FDA拒絕批准待決申請、 撤銷批准、吊銷執照、臨牀封存、無標題或警告函、自願或強制性產品召回、市場撤回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、退還、退還以及民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。
尋求批准在美國銷售和分銷新藥或生物製品的贊助商通常必須令人滿意地 完成以下每個步驟:
| 臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究均按照適用的法規進行,包括FDA的良好實驗室規範或GLP法規; |
| 向FDA提交人體臨牀試驗的IND申請,該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效 ; |
| 在啟動每個臨牀試驗之前,由代表每個臨牀地點的IRB批准; |
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| 根據適用法規(包括GCP法規)進行充分且控制良好的人體臨牀試驗,以確定每個建議適應症的候選產品的安全性、效力和純度; |
| 製備並向FDA提交藥品的NDA或生物製品的BLA,請求 一個或多個建議適應症的上市批准,包括提交有關臨牀開發中產品的製造和成分的詳細信息、臨牀前試驗和臨牀試驗的安全性、純度和有效性的證據,以及建議的標籤; |
| 如果適用,由FDA顧問委員會對產品進行審查; |
| 令人滿意地完成FDA對生產產品或其組件的一個或多個製造設施(包括第三方)的一次或多次檢查,以評估是否符合當前的GMP要求,並確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度; |
| 令人滿意地完成FDA對臨牀研究現場的任何審核,以確保符合GCP,以及支持NDA或BLA的臨牀數據的完整性; |
| 支付使用費,並確保FDA批准NDA或BLA;以及 |
| 遵守任何審批後要求,包括實施REMS和執行FDA要求的任何審批後研究的潛在要求。 |
臨牀前和臨牀測試和審批流程 需要大量的時間、精力和財力,我們不能確定我們的研究藥物和任何未來的研究藥物的任何批准是否會及時或根本不會獲得批准。
臨牀前研究與探索性新藥應用
在人體上測試任何候選藥物或生物製品之前,候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗 包括產品化學、配方和穩定性的實驗室評估,以及評估活性和毒性潛力的動物研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須 符合聯邦法規和要求。臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起作為IND申請的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效,除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題,包括擔心 人體研究對象將面臨不合理的健康風險,並將試驗擱置臨牀。在這種情況下,IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。
因此,提交IND可能導致FDA不允許試驗按照發起人在IND中最初指定的 條款開始或不進行。如果FDA在最初的30天內或IND過程中的任何時候提出擔憂或問題,它可以選擇實施部分或完全的臨牀擱置 。如果FDA強制實施臨牀擱置,那麼在沒有FDA授權的情況下,試驗可能不會重新開始,然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此,FDA發佈的臨牀擱置可能會推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究 暫停,直到所有懸而未決的問題得到充分解決,FDA已通知該公司可能會繼續進行調查。這可能會給及時完成計劃中的臨牀試驗 帶來很大困難。
FDA可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間,出於安全性考慮或不符合要求,對生物製品候選產品實施臨牀封存。
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支持NDA或BLA的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及根據GCP要求(包括要求所有研究對象提供參與的知情同意書),在合格的主要調查員(通常是未受僱於試驗贊助商或在試驗贊助商控制下的醫生)的監督下,將研究產品候選給健康志願者或疾病患者 進行治療。臨牀試驗是根據研究方案進行的,其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數、劑量 程序和要評估的有效性標準。作為IND的一部分,必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。
希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA授權,根據IND進行臨牀 試驗。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的,只要臨牀試驗設計良好且符合GCP要求(包括獨立倫理委員會的審查和批准),贊助商可以向FDA提交臨牀試驗數據,以支持NDA或BLA,並且FDA能夠通過現場檢查(如有必要)驗證研究數據。
此外,每項臨牀試驗都必須由將進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會會考慮多項因素,包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素和人體安全。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或 臨牀試驗贊助商可以隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗,包括髮現臨牀試驗未按照FDA的要求進行,或者受試者或患者 面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。IRB還批准知情同意書的形式和內容,該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署,並且必須監督臨牀試驗直到完成。此外,一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督,該小組被稱為DATA 安全監測委員會或委員會,簡稱DSMB。該小組可能會建議按計劃繼續研究,改變研究進行方式,或基於對研究中某些數據的訪問,在指定的檢查點停止研究。
臨牀試驗通常分三個連續階段進行,但這三個階段可能會重疊或合併。批准後可能需要 其他研究。
| 第一階段臨牀試驗(或第一階段)最初在有限人羣中進行,以測試候選產品 在健康人中的安全性,包括不良反應、劑量耐受性、吸收、新陳代謝、分佈、排泄和藥效學,有時也在患者中進行,例如某些治療嚴重或危及生命的疾病的產品 ,特別是當該產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用的情況下。 |
| 第二階段臨牀試驗(或第二階段)通常在有限的患者羣體中進行,以確定可能的不良反應和安全風險,初步評估特定目標適應症的候選產品的療效,並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可能會進行多個2期臨牀試驗,以 在開始更大的3期臨牀試驗之前獲取信息。當一種藥物旨在治療危及生命或嚴重虛弱的疾病時,FDA可能會接受控制良好的第二階段臨牀試驗,認為其足以提供關於該藥物安全性和有效性的足夠 數據,以支持對其上市審批的決定,在這種情況下,將不需要進行第三階段臨牀試驗。 |
| 如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的特定劑量或 劑量範圍潛在有效並具有可接受的安全性,則繼續進行第三階段臨牀試驗(或第三階段臨牀試驗)。3期臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的,通常是在地理上 |
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分散的臨牀試驗地點,收集有關安全性和有效性的其他信息,以評估產品的總體效益-風險關係,併為產品標籤提供充分的基礎。 |
在某些情況下,FDA可能會批准候選產品的NDA或BLA,但 要求贊助商進行額外的臨牀試驗,以在批准後進一步評估候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗(或4期)。這些 研究可用於從預期治療適應症患者的治療中獲得更多經驗,並在根據加速審批條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。如果FDA批准了 產品,而公司正在進行不需要批准的臨牀試驗,則公司可以使用這些臨牀試驗的數據來滿足任何4期臨牀試驗的全部或部分要求,或者請求更改 產品標籤。未能就進行所需的第4階段臨牀試驗進行盡職調查可能會導致撤銷對產品的批准。
在臨牀開發的所有階段,監管機構都要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須及時提交給FDA和調查人員,以發現嚴重的和意想不到的不良事件、其他試驗的任何發現、實驗室動物試驗或體外培養顯示對人類受試者有重大風險的測試,或與方案或研究人員手冊中列出的測試相比,嚴重疑似不良反應 的發生率在臨牀上有任何重要增加。贊助商必須在確定該信息符合報告條件後15個歷日內提交IND安全報告。贊助商還必須在首次收到信息後七個日曆日內通知FDA 任何意外、致命或危及生命的疑似不良反應。FDA或贊助商或其DSMB可隨時基於各種 理由暫停臨牀試驗,包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣,如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的,或者如果候選新藥或候選生物製品與患者受到意外的嚴重傷害有關,IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。
此外,還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。 FDA監管的產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息,這些信息可在www.clinicaltrials.gov上公開。 有關產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和研究人員的信息隨後將作為註冊的一部分公開。贊助商還有義務在完成後討論其臨牀試驗的 結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。
符合GMP要求
在 批准NDA或BLA之前,FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請,除非它確定製造工藝和設施完全符合GMP要求,並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。除其他事項外,贊助商必須制定測試最終藥物或生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外,必須選擇和測試適當的包裝,並進行穩定性研究,以證明藥物或生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。特別是,PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行生產控制的重要性。
製造商和其他涉及藥品和生物製品製造和分銷的企業也必須向FDA和某些州機構進行登記 。無論是國內還是國外的製造企業,都必須在首次參與生產過程時向FDA註冊並提供附加信息。
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製造設施可能會受到 政府部門的定期突擊檢查,以確保符合GMP和其他法律。製造商可能必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會 導致產品被視為摻假。
審查和批准保密協議或BLA
候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果,包括否定或不明確的結果以及 陽性發現,將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA,請求獲得銷售該產品的許可證。這些應用程序必須包含大量製造信息以及有關產品組成和 建議標籤的詳細信息。FDA每年調整處方藥使用費法案(PDUFA)。在某些情況下可以減免費用,包括免除小型企業首次申請的申請費 。此外,被指定為孤兒藥物的產品的NDA或BLAS不會評估使用費,除非該產品還包括非孤兒適應症。
FDA在提交申請後有60天的時間進行初步審查,以確定NDA或BLA是否足以 根據機構確定其基本完成的閾值接受申請,以便進行實質性審查。一旦提交的申請被接受備案,FDA就會開始對申請進行深入審查 。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策,FDA的目標是在60天的提交日期後10個月內完成對標準申請的初步審查,並對贊助商做出迴應,並在6個月內對優先審查申請做出迴應。FDA並不總是滿足標準和優先NDA或BLA申請的PDUFA目標日期,其審查 目標可能會不時更改。FDA對補充信息或澄清的要求通常會大大延長審查過程。如果FDA提出要求,或者贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交文件中已經提供的信息的其他信息或澄清,則審查過程和PDUFA目標日期也可以延長三個月。
FDA審查NDA和BLA申請,以確定建議的產品對於其預期用途是否安全、有效或有效,是否具有可接受的純度概況,以及產品是否按照GMP要求生產,以確保和保持產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。根據FDA對申請的評估和附帶信息(包括對生產設施的檢查結果和FDA對臨牀試驗地點的審核結果,以確保符合GCP),FDA可簽發批准函、拒絕函或完整回覆信。批准函授權該產品的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。根據FDCA,如果FDA確定 該產品對於其預期用途是安全有效的,該藥物的益處大於任何風險,並且用於製造該藥物的方法和用於保持該藥物質量的控制措施足以保持該藥物的特性、強度、質量和純度,則FDA可以批准該NDA。 該產品對於其預期用途是安全有效的,該藥物的益處大於任何風險,並且用於維持該藥物質量的控制措施足以保持該藥物的特性、強度、質量和純度。根據PHSA,如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的,並且將生產產品的設施符合旨在確保 產品繼續安全、純淨和有效的標準,則FDA可以批准BLA。如果申請未獲批准,FDA可能會發出一封完整的回覆信,其中將包含確保申請獲得最終批准所必須滿足的條件,並在可能的情況下, 將列出贊助商可能採取的建議行動,以獲得申請的批准。如果發出了完整的回覆信,贊助商可以重新提交保密協議或BLA,以解決信中指出的所有不足之處,或者 撤回申請。
收到完整回覆信並選擇解決缺陷的贊助商可以向FDA 提交代表對FDA在回覆信中確定的問題的完整迴應的信息。根據贊助商在 對行動函的回覆中提交的信息,此類重新提交被歸類為PDUFA 1類或2類。根據FDA在PDUFA下同意的目標和政策,FDA的目標是在收到1類重新提交的兩個月後審查並採取行動,對於
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2類重新提交,在收到後六個月內。FDA不會批准申請,直到完整的回覆信中確定的問題得到解決。
FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議,以決定是否應批准該申請以及在哪些條件下批准該申請。特別是,FDA可能會將提出安全性或有效性難題的新藥或生物製品或藥物或生物製品的申請提交諮詢委員會。通常,諮詢委員會是由獨立專家組成的小組,包括臨牀醫生和其他科學專家。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
如果FDA批准一種新產品,它可能會限制該產品的批准適應症,或將批准限制在特定的 劑量。它還可能要求在產品標籤中包含某些禁忌症、警告或預防措施。此外,FDA可能會要求進行批准後研究,包括4期臨牀試驗,以便在批准後進一步評估該產品的安全性。該機構還可能要求測試和監控計劃在產品商業化後對其進行監控,或施加其他條件,包括分銷限制或其他風險管理機制(包括風險評估和緩解策略,或REMS),以幫助確保產品的益處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃,以及確保安全使用或ETASU的要素。ETASU可以包括但不限於,針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。如果FDA斷定需要 REMS,NDA或BLA的贊助商必須提交建議的REMS;如果需要,FDA將不會在沒有REMS的情況下批准NDA或BLA。FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果來阻止或限制產品的進一步銷售。經批准後,批准產品的許多類型的更改,如增加新的適應症、製造更改和附加標籤聲明,均需遵守進一步的測試要求以及FDA的審查和 批准。
快速通道、突破性療法和優先審查稱號
FDA可以指定某些產品進行快速審查,如果這些產品旨在滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。
如果某一產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症,並且該產品顯示出解決此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求的潛力,FDA可指定該產品進行快速通道審查。快速通道指定適用於產品與其正在研究的特定 指示的組合。新藥或生物製劑的贊助商可以在產品臨牀開發期間的任何時候要求FDA將該藥物或生物製劑指定為快速通道產品。對於Fast Track產品, 贊助商可能與FDA有更多的互動,FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效,則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表,並且FDA必須批准,並且贊助商必須 支付適用的使用費。然而,FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交後才開始。如果FDA認為 臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定,FDA可能會撤銷該指定。
2012年,國會頒佈了《食品和藥物管理安全與創新法案》(FDASIA)。這項法律建立了一個新的監管方案,允許加快對被指定為突破性療法的產品的審查。如果一個產品打算單獨或與一個或多個其他產品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,則該產品可被指定為突破性療法
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初步臨牀證據表明,該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出與現有療法相比的顯著改善,例如在臨牀開發早期觀察到的顯著 治療效果。對於突破性療法,FDA可能會採取某些行動,包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議;及時向產品 贊助商提供有關開發和批准的建議;讓更多高級人員參與審查過程;為審查團隊指派一個跨學科的項目負責人;以及採取其他步驟,以高效的方式促進臨牀試驗的設計 。
FDA可以指定一種產品進行優先審查,如果該產品治療嚴重疾病,並且如果獲得批准,將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA決定,在逐個案例與其他可用的療法相比,建議的產品是否有顯著的 改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面:治療某種疾病的有效性提高,限制治療的產品反應消除或大幅減少,記錄在案的患者依從性的提高,這可能導致嚴重結果的改善,以及新亞羣中安全性和有效性的證據。優先級指定旨在將整體注意力和資源集中到此類申請的評估上,並將FDA對營銷申請採取行動的目標縮短至6個月(標準審查下為10個月)。
快速通道指定、優先審查和突破性治療指定可能會加快開發或審批過程,但不會 更改審批標準。
加速審批途徑
FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品,該產品可為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢 ,其基礎是確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。如果 產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響,並且合理地有可能預測IMM或其他臨牀益處的影響,考慮到該疾病的嚴重性、罕見性或流行率以及可用或缺乏替代治療,FDA也可批准加速批准此類情況。(br}產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響,並且合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。
出於加速審批的目的,替代終點是一種標記,例如實驗室測量、 射線圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標,但其本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量,被認為合理地有可能預測一種產品的臨牀益處,例如對IMM的影響。FDA表示,儘管它在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限,但如果 有根據得出結論認為治療效果合理地可能預測產品的最終臨牀效益,則如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎,則此類終點通常可以支持加速審批。
加速審批路徑最常用於病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中。因此,加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品,這些癌症的治療目標通常是提高存活率或降低發病率,典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗才能證明臨牀或生存益處。
加速審批途徑通常取決於贊助商是否同意以勤奮的方式進行額外的 批准後驗證性研究,以驗證和描述該產品的臨牀益處。作為一個
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結果,在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規性要求,包括完成4期或批准後臨牀試驗以確認對臨牀終點的影響 。沒有進行必要的批准後研究,或者在上市後研究期間沒有確認臨牀益處,可能會導致FDA將該產品從市場上召回。根據加速法規批准的候選產品 的所有促銷材料都必須經過FDA的事先審查。
滿足特定條件的再生醫學療法可通過加速審批途徑獲得 。再生醫學療法包括細胞療法(包括同種異體和自體)、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品,以及使用任何此類療法或產品的組合產品 ,但PHSA第361條規定的除外。人類基因療法,包括對細胞或組織產生持續影響的轉基因細胞,也可能符合再生醫學療法的定義,就像異種細胞產品一樣。
旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重疾病的再生醫學療法符合FDA加速計劃的條件,包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批,前提是它們符合此類計劃的標準。他們也可能 有資格獲得再生醫學高級治療認證或RMAT認證。
研究藥物如果符合再生醫學療法的定義,旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重疾病,並且初步臨牀證據表明,再生醫學療法有可能解決此類疾病未得到滿足的醫療需求,則有資格獲得RMAT 指定。未得到滿足的醫療需求是指其治療或診斷不能通過現有的治療方法得到充分解決的情況。
RMAT指定提供了快速通道和突破性治療指定計劃的所有好處,包括與FDA的早期行動。美國食品和藥物管理局對每一項申請都進行了審查逐個案例在確定臨牀證據是否足以支持RMAT指定的基礎上,考慮數據收集的嚴謹性、結果的一致性和説服性、患者或受試者的數量以及病情的嚴重性、稀有性或流行率等因素 。如果FDA發現臨牀證據不足,可能會拒絕授予RMAT稱號 。
指定RMAT可能會加快開發或審批流程,但不會改變審批標準 。
緊急使用授權
衞生與公眾服務部部長有權授權未經批准的醫療產品(包括疫苗)在政府官員指定的實際或潛在緊急情況下銷售。新冠肺炎大流行已被指定為國家緊急狀態。緊急狀態宣佈後,衞生與公眾服務部部長可授權頒發緊急使用授權(EUA),FDA專員可根據法規規定的標準頒發使用特定產品的緊急使用授權(EUA),包括在沒有足夠、經批准和可用的替代產品的情況下, 發佈的產品可能有效地診斷、治療或預防嚴重或危及生命的疾病。EUA受附加條件和限制,並且是特定於產品的。 EUA的緊急決定終止時,EUA也將終止。EUA不是獲得FDA批准、許可或產品許可的長期替代方案。FDA可以在確定潛在的衞生緊急情況不再存在或需要此類授權的情況下撤銷EUA,因此無法預測EUA可以保留多長時間。
審批後規例
如果獲得監管部門 批准的產品上市或現有產品的新適應症,贊助商將被要求遵守嚴格和廣泛的審批後監管要求以及
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作為審批流程的一部分,FDA對特定產品施加的任何審批後要求。贊助商除其他事項外,將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題,提供最新的安全性和有效性信息,並遵守有關廣告和促銷標籤的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊 其工廠,並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查,檢查是否符合持續的法規要求,包括GMP法規,這些法規對製造商施加了某些程序和文檔要求。因此,BLA持有者及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力,以保持符合GMP法規和其他法規要求 。此外,對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施,對已批准產品的其他類型的更改(如增加新的適應症和附加標籤聲明)也需要FDA的進一步審查和批准。
一旦獲得批准,如果沒有遵守監管要求和標準,或者產品上市後出現問題,FDA 可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題,包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件 ,或生產過程中的不良事件,或未能遵守法規要求,可能會導致修訂已批准的標籤以添加新的安全信息;強制實施上市後研究要求 或臨牀試驗要求以評估新的安全風險;或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。除其他外,其他潛在後果包括:
| 限制產品的銷售或製造,完全從市場上撤出產品 或產品召回; |
| 罰款、無標題函或警告函,或者暫停批准後的臨牀試驗; |
| 不良宣傳; |
| FDA拒絕批准待決申請或已批准申請的補充申請,或暫停或 撤銷產品許可證批准; |
| 扣押、扣留產品或者拒絕允許產品進出口的; |
| 禁令、罰款、取締、返還利潤或施加民事或刑事處罰。 |
FDA嚴格規範上市產品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。 藥品只能按照批准的適應症並按照批准的標籤的規定進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規,被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。
孤兒藥物名稱
美國的孤兒藥物名稱 旨在鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國,根據法律規定,罕見疾病或病症是指在美國影響少於200,000人或在美國影響超過200,000人的疾病或病症,但無法合理預期開發和提供針對該疾病或病症的產品的成本將從產品在美國的銷售中收回。
孤兒藥物指定使公司有資格獲得某些 財務獎勵,包括税收優惠,如果產品獲得FDA對其具有孤兒藥物指定的適應症的第一次批准,則自產品上市批准之日起七年內享有市場獨佔權 。被指定為孤兒產品的申請可以在申請批准該產品上市之前的任何時候提出。一旦產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室的孤兒藥物指定 ,該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和審批流程。
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此外,如果贊助商的產品在其他方面與已經 批准的孤兒藥物相同,則該產品的贊助商可以申請並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物稱號,前提是該產品可以提出合理的假設,即其產品可能在臨牀上優於第一個產品。 多個贊助商可能會因同一罕見疾病或疾病而獲得同一產品的孤兒藥物指定,但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。
專營期從FDA批准上市申請之日開始,僅適用於該產品已指定的 指示。FDA可能會批准同一產品的第二次申請用於不同的用途,或者第二次申請該產品的臨牀高級版本用於相同的用途。但是,FDA不能在市場獨佔期內批准由另一製造商生產的相同產品的相同適應症,除非它得到贊助商的同意,製造商展示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢,或者 贊助商無法提供足夠的數量。
孤立產品指定不會傳達任何優勢,也不會縮短監管審批流程的 持續時間。
兒科研究與排他性
根據2003年的《兒科研究公平法》,NDA或BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性的數據,並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。計劃 提交含有新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥品或生物製品的營銷申請的贊助商,也必須在 評估數據之前提交兒科研究計劃,且不遲於評估後60個歷日提交期末2與FDA會面,或者,如果沒有這樣的會議,則在啟動第三階段或第二/3階段研究之前儘可能早地與FDA會面。 開始第三階段或第二/3階段研究之前。兒科研究計劃必須包含提議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱,包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的其他 信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息,相互協商,並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時請求修改該計劃 。
FDA可以主動或應贊助商的要求,批准推遲提交部分或全部兒科數據,直至批准該產品用於成人,或完全或部分免除兒科數據要求。關於延期請求和延期請求的附加要求和程序 包含在FDASIA中。除非法規另有要求,否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。
兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專有權,如果獲得批准,則可在任何現有法規專營權(包括非專利和孤兒專有權)的條款上附加額外六個月的市場保護。如果NDA或BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求,則可以授予這六個月的排他性。數據不需要顯示該產品對 被研究的兒科人羣有效;相反,如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求,則給予額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在 法定時限內提交給FDA並被FDA接受,則無論產品的法定或監管獨家或專利保護期延長六個月。這不是專利期延長,但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。
生物仿製藥與參考產品排他性
經《醫療保健和教育和解法案》(或統稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(ACA)於2010年簽署成為法律,其中包括一個名為《生物製品》(Biologics)的副標題
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2009年價格競爭與創新法案,或BPCIA,為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。到目前為止,許多生物仿製藥已根據BPCIA獲得許可,許多生物仿製藥已在歐洲獲得批准。
根據BPCIA,生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可之日起四年後才能提交給FDA。此外,FDA對生物相似產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內,如果FDA批准競爭產品的完整BLA,且該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前 數據和充分且控制良好的臨牀試驗數據,以證明其產品的安全性、純度和效力,則另一家公司仍可銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些專有期。在這一點上, 尚不清楚FDA認為可互換的產品實際上是否會很容易被受州藥劑法管轄的藥店取代。
FDA已經發布了幾份指導文件,概述了審查和批准生物仿製藥的方法。生物相似性要求 生物製品和參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異,這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。 互換性要求產品與參比產品生物相似,並且該產品必須證明,在任何給定的患者中,它都可以產生與參比產品相同的臨牀結果,對於多次給藥的產品,生物和參考生物可以在先前給藥後交替或交換,而不會增加安全風險或相對於參考生物的獨家使用 而降低藥效的風險。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性,以及此類產品的製造流程,對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。
BPCIA很複雜,FDA將繼續對其進行解釋和實施。此外,政府最近的提案尋求縮短12年參考產品專營期。BPCIA的其他方面,其中一些可能會影響BPCIA 排他性條款,也是最近訴訟的主題。因此,BPCIA的最終實施和影響受到很大的不確定性。
美國對組合產品的監管
某些產品可能由通常由不同類型的監管機構監管的組件組成,並且通常由FDA的不同中心 監管。這些產品被稱為組合產品。具體地説,根據FDA發佈的法規,組合產品可能是:
| 由兩個或兩個以上受監管的成分組成的產品,這些成分通過物理、化學或其他方式結合在一起,或者混合在一起作為單一實體生產; |
| 兩種或兩種以上單獨的產品,包裝在一起或作為一個單元,包括藥品和器械產品、器械和生物製品或生物和藥品產品; |
| 單獨包裝的藥品、器械或生物製品,根據其研究計劃或 擬議的標籤,僅用於經批准的單獨指定的藥品、器械或生物製品,如果兩者都需要達到預期的用途、適應症或效果,並且在提議的產品獲得批准後,批准產品的 標籤需要更改,則該藥品、器械或生物製品必須與批准的單獨指定的藥品、器械或生物製品一起使用。E.g.,以反映預期用途、劑型、強度、給藥途徑的變化或劑量的重大變化;或 |
| 根據其建議的 標籤單獨包裝的任何研究用藥物、裝置或生物製品只能與另一種單獨指定的研究用藥、裝置或生物製品一起使用,而這兩種藥物、裝置或生物製品都需要達到預期的用途、適應症或效果。 |
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根據FDCA,FDA負責指定具有主要管轄權的中心,或 牽頭中心,對組合產品進行審查。這一確定是基於組合產品的主要作用模式。因此,如果設備-生物組合產品的主要作用模式歸因於生物製品,負責生物製品上市前審查的FDA中心將對該組合產品擁有主要管轄權。FDA還設立了聯合產品辦公室,以解決圍繞 聯合產品的問題,併為監管審查過程提供更多確定性。該辦公室是機構審查員和行業聯合產品問題的焦點。它還負責制定指南和法規,以 闡明組合產品的監管規定,並負責指派對管轄權不明確或有爭議的組合產品進行主要管轄權審查的FDA中心。
為了在美國境外營銷任何產品,公司還必須遵守 其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性方面眾多且各不相同的法規要求,其中包括臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和產品分銷。無論是否獲得FDA對產品的批准, 申請人都需要獲得可比外國監管機構的必要批准,然後才能在這些國家或司法管轄區啟動臨牀試驗或營銷和銷售該產品。
歐盟藥品審批的法規和程序
歐盟對醫藥產品(包括生物醫藥產品和高級治療醫藥產品,簡稱ATMP)(包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品)的審批程序與美國大致相同。它需要令人滿意地完成製藥 開發、非臨牀和臨牀研究,以確定藥品對每個建議適應症的安全性和有效性。此外,申請者還必須證明有能力將產品製造到合適的質量。
臨牀試驗批准
根據目前適用的臨牀試驗指令2001/20/EC和關於GCP的指令2005/28/EC,歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗審批制度。
臨牀試驗必須按照歐盟和國家法規以及國際協調會議(ICH)關於GCP的指南進行。歐盟委員會特別注重可追溯性的附加GCP指南適用於先進治療藥物的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人未在歐盟內設立,則必須在歐盟內指定一個實體作為其法定代表人。
在此 系統中,贊助商必須獲得要進行臨牀試驗的歐盟成員國的國家主管部門的批准,或者如果要在多個成員國進行臨牀試驗,則贊助商必須獲得其國家主管部門的批准。此外,贊助商只有在獨立的倫理委員會發表了贊成的意見後,才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附有試驗方案副本和 具有2001/20/EC號指令和2005/28/EC號指令以及成員國相應國家法律規定的支持信息的研究藥品檔案,並在適用的指導文件中進一步詳細説明。 此外,發起人必須購買臨牀試驗保險單,在大多數歐盟國家,發起人有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供無過錯賠償。 此外,發起人必須購買臨牀試驗保險單,並且在大多數歐盟國家,發起人有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供不存在過錯賠償的支持信息。 此外,發起人必須購買臨牀試驗保險單。
2014年4月,歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號,該條例將取代目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。預計新的臨牀試驗條例最早將於2020年適用。它將徹底改革目前的臨牀試驗審批制度。
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歐盟。具體地説,這項將直接適用於所有成員國的新規定旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的審批。 例如,新的臨牀試驗條例規定了簡化的申請程序,使用單一切入點並嚴格限定臨牀試驗申請的評估截止日期。這意味着一個國家當局 帶頭審查申請,其他國家當局只有有限的參與。臨牀試驗申請中提交的試驗方案或其他信息的任何實質性更改必須通知相關主管部門和倫理委員會,或由其批准。
臨牀試驗贊助商必須提前 註冊臨牀試驗,並將有關產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗其他方面的信息作為註冊的一部分予以公開。臨牀試驗結果 最遲必須在試驗結束後12個月內提交主管部門,這些結果中的某些信息(非兒科一期試驗除外)將 公之於眾。
在醫藥產品的開發過程中,歐洲藥品管理局(EMA)和歐盟內的國家藥品監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA層面,這通常是以科學建議的形式進行的,這是由人用藥品委員會(CHMP)的科學建議工作組提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用。EMA提供的建議通常基於質量(化學、製造和控制 測試)、非臨牀測試和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等方面的問題。對於相關產品未來的任何營銷授權申請,建議不具有法律約束力。
營銷授權
要在歐盟監管體系下獲得產品的營銷授權,贊助商必須提交營銷授權申請(MAA),該申請由EMA管理的集中程序或歐盟成員國主管部門管理的程序(分散程序、國家程序或互認程序)之一執行。
所有申請程序都需要以通用技術文檔或CTD格式提交申請,其中包括提交有關產品製造和質量的詳細 信息,以及非臨牀和臨牀試驗信息。歐盟越來越傾向於提高透明度,雖然生產或質量信息目前通常被保護為機密信息,但EMA和國家監管機構現在有責任在營銷授權檔案中披露許多非臨牀和臨牀信息,包括完整的臨牀研究報告 ,以迴應營銷授權獲得後的信息自由請求。2014年10月,EMA通過了一項政策,根據該政策,在批准、拒絕或撤回MAA後,臨牀研究報告將發佈在該機構的網站上,但須遵守有限編輯和保護免受不公平商業使用的程序。新的臨牀試驗條例中也包含了類似的要求,目前預計最早將於2020年生效。
營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。關於兒科用藥品的(EC) 第1901/2006號條例規定,贊助商在以集中程序獲得歐盟營銷授權之前,必須證明符合EMA批准的涵蓋所有兒科人羣的兒科調查計劃中包括的所有措施,除非EMA已就 兒科調查計劃中包括的一項或多項措施批准了特定產品的豁免、類別豁免或延期。
集中程序規定由歐洲 委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例,對特定產品,包括某些公司生產的藥品,必須實行集中管理。
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生物技術產品、指定為孤兒藥物的產品、高級治療藥物產品以及用於治療某些 疾病的新活性物質產品,包括癌症治療產品。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品,以及具有高度創新性或對患者有利的集中處理的產品,集中處理可能是可選的。
根據集中程序,在EMA設立的CHMP負責 對產品進行評估,以確定其風險/收益概況。在中央程序下,評估MAA的最長時限為210天,不包括申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外信息或書面或口頭解釋 的時間。在特殊情況下,當從公共衞生的角度來看,一種醫藥產品具有重大價值時,中國藥品監督管理局可以批准加速評估。 由三個累積標準確定:(I)疾病的嚴重性(E.g(Ii)缺少或缺乏適當的替代治療方法, 和(Iii)預期有很高的治療效益。
如果CHMP接受這樣的請求,210天的期限將被壓縮 至150天,但如果CHMP確定不再適合進行加速評估,它可能會恢復到集中程序的標準期限。
高級治療委員會(CAT)與CHMP一起負責ATMP的評估。CAT主要負責對ATMP進行科學評估,並就提交MAA的每個ATMP的質量、安全性和有效性起草意見草案。然後,CHMP在考慮到利益和風險之間的平衡後,在給出關於產品授權的最終建議時,會考慮CAT的意見。儘管禁止酷刑委員會的草案意見提交給CHMP進行最終批准,但如果CHMP 提供了詳細的科學理由,則CHMP可能會偏離草案意見。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南,並出版了許多指南,包括關於基因療法和細胞療法的具體指南。這些指南( 不具有法律約束力)就EMA將考慮的與ATMP的開發和評估相關的因素提供了額外的指導,除其他外,還包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究、應在MAA中提交的生產 和控制信息;以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。
歐盟委員會可在特殊情況下授予所謂的營銷授權 。此類授權適用於申請人能夠證明其在正常使用條件下無法提供有關有效性和安全性的全面數據的產品,因為相關 產品的適應症非常罕見,以至於無法合理地期望申請人提供全面的證據,或者在目前的科學知識狀態下,無法提供全面的信息,或者收集此類信息將 違反公認的醫學道德原則。因此,特殊情況下的營銷授權可能會受到某些特定義務的限制,這些義務可能包括 以下內容:
| 申請人必須在主管當局指定的時間內完成確定的學習計劃,其結果構成重新評估收益/風險概況的基礎; |
| 有關藥品只能根據醫療處方供應,在某些情況下,只能在嚴格的醫療監督下使用,可能是在醫院,如果是放射藥物,則由授權人員進行管理;以及 |
| 包裝傳單和任何醫療信息必須提醒醫生注意以下事實: 有關該藥品的現有詳細信息在某些特定方面尚不充分。 |
在特殊情況下,上市許可須接受年度審查,以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。授權的延續與年度
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重新評估和負面評估可能會導致營銷授權被暫停或吊銷。在 特殊情況下續簽醫藥產品的營銷授權遵循與正常營銷授權相同的規則。五年後,營銷授權將在特殊情況下無限期續簽,除非EMA基於 正當理由決定再續簽一次五年。
歐盟委員會還可以在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前,批准所謂的有條件營銷授權。如果CHMP發現滿足以下所有要求,則可對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥品)授予此類條件營銷授權 :
| 產品的收益-風險平衡為正; |
| 申請人很可能能夠提供全面的數據; |
| 未得到滿足的醫療需求將得到滿足;以及 |
| 由於需要進一步的數據,該醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了 風險。 |
有條件的營銷授權可能包含營銷授權持有人必須 履行的具體義務,包括關於完成正在進行的或新的研究以及關於收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年 ,如果風險-收益平衡保持為正,並且在評估是否需要附加或修改條件和/或特定義務後,可以每年續簽一次。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。一旦獲得有關醫藥產品的全面數據,營銷授權就可以轉換為不再受特定義務約束的標準營銷授權 。最初,有效期為五年,但可以續簽,有效期不受限制。
歐盟藥品規則明確允許成員國通過國家立法,禁止或限制銷售、供應或使用含有、組成或源自特定類型的人類或動物細胞的任何醫藥產品,如胚胎幹細胞。
授權期和續約期
營銷授權原則上有效期為五年,根據EMA或授權成員國主管當局對風險收益餘額的重新評估,可在五年後續簽。為此, 營銷授權持有人必須至少在營銷授權失效前六個月,向EMA或主管當局提供有關質量、安全和功效的文件的合併版本,包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。 營銷授權停止生效前至少六個月,營銷授權持有人必須向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的合併版本,包括自授予營銷授權以來引入的所有變更。 一旦續簽,上市授權的有效期為無限期,除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續延長一個額外的五年續約期。任何授權未在授權失效後三年內將產品投放歐盟市場(在集中式程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放。
營銷授權後的監管要求
批准後,上市授權持有人必須遵守適用於 醫藥產品的製造、營銷、促銷和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則,根據這些規則,可以實施授權後研究和額外的 監測義務。上市許可持有人必須建立和維持藥物警戒制度,並任命一名個人。
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負責監督該系統的藥物警戒合格人員。主要義務包括快速報告疑似嚴重不良反應,並提交 定期安全更新報告(PSURs)。所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP,該計劃描述公司將實施的風險管理系統,並記錄預防或最大限度降低與產品相關的風險的措施。 監管部門也可以規定特定的義務,作為批准上市的條件。此類風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監控,更頻繁地 提交PSURs,或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用,但需要進行有限的編輯。
此外,授權產品的製造還必須嚴格遵守EMA的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求,這些要求規定了產品製造、加工和包裝過程中使用的方法、設施和控制 ,以確保產品的安全性和身份。具體地説,醫藥產品只能由持有國家主管部門的製造/進口授權的人在歐盟製造或從其他國家進口到歐盟。製造商或進口商必須有一名合格人員負責證明每批產品在歐盟商業分銷或臨牀試驗中使用之前,都是按照歐盟良好製造規範標準或GMP生產的。 該產品在歐盟進行商業分銷或用於臨牀試驗之前,必須有一名合格的人員負責證明每批產品都是按照歐盟良好製造規範標準或GMP標準生產的。生產設施要接受主管部門的定期檢查,以確保符合GMP。
最後,歐盟嚴格監管授權產品的營銷和推廣,包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向產品處方者和/或普通公眾的廣告 。原則上,產品的所有廣告和促銷活動必須與經批准的產品 特性摘要一致,因此禁止所有標籤外促銷。直接面向消費者歐盟也禁止處方藥廣告。儘管修訂後的2001/83/EC指令規定了醫藥產品廣告和促銷的一般要求,但細節受每個成員國的法規管轄,各國可能 有所不同。
人體細胞和組織
用於人類應用但不屬於管理醫療產品或醫療器械的規則範圍的人體細胞和組織不受上市前審查和批准,也不需要進行廣泛的臨牀前和臨牀測試。然而,歐盟對人類細胞和組織的捐贈、採購、測試和儲存有規定,無論它們是不是ATMP。這些規則還涵蓋了非ATMP的人體細胞和組織的加工、保存和分配。從事此類活動的場所必須獲得許可證 ,並接受監管部門的檢查。此類場所必須實施適當的質量體系並保持適當的記錄,以確保細胞和組織可以從捐贈者追溯到接受者,反之亦然。 還要求報告與細胞和組織的質量和安全相關的嚴重不良事件和反應。國家層面可能會有更詳細的規定。
指定的病人用品
歐洲聯盟藥品規則允許個別成員國允許在沒有營銷授權的情況下供應醫藥產品以滿足特殊需求,如果產品是根據 根據醫療保健專業人員的規範配製並由個人直接負責的真誠主動訂單提供的。在某些國家,這也可能適用於在歐盟以外的國家生產的產品 ,這些產品是為治療特定的患者或小部分患者而進口的。
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孤兒藥物名稱和排他性
條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定,產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物,前提是其贊助商能夠證明:該產品旨在診斷、預防或治療(I)在提出申請時影響不超過萬分之五的歐盟人口的危及生命或慢性衰弱的疾病,或(Ii)危及生命的疾病。如果沒有激勵措施,該產品在歐盟的銷售不可能產生足夠的回報來證明必要的投資是合理的。對於上述任何一種情況,贊助商必須證明沒有令人滿意的診斷、預防或治療該疾病的方法,即 已在歐盟獲得授權,或者,如果存在該方法,則該產品必須與適用於該疾病的產品相比具有顯著的益處。
孤兒藥物指定提供了許多好處,包括降低費用、監管協助以及申請歐盟集中營銷授權的可能性 。孤兒藥物的上市授權將導致10年的市場排他期。在此市場獨佔期內,EMA、歐盟委員會或成員國均不能接受類似醫藥產品的申請或授予營銷授權。?類似醫藥產品的定義為含有與當前授權的孤兒醫藥產品中所含的類似活性 物質的醫藥產品,且用於相同的治療適應症。然而,如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準,則授權治療適應症的市場專營期可縮短至 六年,因為例如,該產品的利潤足夠高,不足以證明市場獨佔性是合理的。
歐洲數據收集和數據保護法
我們必須遵守我們所在司法管轄區嚴格的數據保護和隱私法規,包括一般 數據保護條例(EU)2016/679,或GDPR。GDPR監管我們在歐盟收集和使用與個人有關的個人數據(E.g..、患者)。GDPR對處理此類數據的組織提出了幾項要求,包括:遵守核心數據處理原則;遵守各種問責措施;向個人提供有關數據處理活動的更詳細信息;建立處理個人 數據的法律基礎(包括加強同意要求);維護個人數據的完整性、安全性和保密性;以及報告個人數據泄露事件。GDPR還限制將個人數據轉移到歐洲經濟區(Br)以外(E.g..,適用於美國和其他被認為在其國內法律中沒有提供足夠保護的國家)。GDPR可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和責任, 要求我們建立額外的機制,以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的,並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。如果不遵守GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的 要求,可能會導致各種執法措施,包括鉅額罰款和其他行政措施。GDPR對違反數據保護規則的行為實施了鉅額罰款,增加了監管機構的權力,增強了個人權利,並制定了關於司法補救和集體補救的新規則。我們可能會受到第三方(如患者或 監管機構)的索賠,稱我們或我們的員工或獨立承包商無意中或以其他方式違反了GDPR和相關數據保護規則。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。無法保證 成功捍衞這些索賠,如果我們不勝訴,我們可能會被要求支付鉅額罰款和/或損害賠償,並可能遭受重大聲譽損害。即使我們成功了,訴訟也可能導致鉅額成本,並 分散管理層和其他員工的注意力。
歐盟對診斷產品的監管
在歐盟,體外培養診斷產品被規定為體外培養診斷醫療設備,或IVD。靜脈注射用藥的營銷必須遵守“體外診斷醫療器械指令”(External Diagnostic Medical Devices Directive)。
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98/79/EC(IVD指令)。只有在符合某些基本要求並帶有CE標誌的情況下,IVD才能在歐盟內投放市場。最基本和最基本的要求是,IVD的設計和製造方式必須不會損害患者的臨牀條件或安全,或使用者和其他人的安全和健康。此外,IVD必須 達到製造商規定的性能,並以合適的方式設計和製造。
製造商必須 通過符合性評估程序證明其IVD符合相關的基本要求。評估的性質取決於設備的分類。對於旨在確定特定條件或 檢測特定疾病的靜脈注射用藥,合格評定程序涉及通知機構。被通知的機構通常是私人實體,並得到政府當局的授權或許可進行此類評估。符合性評估程序 要求評估現有的臨牀證據、產品的文獻數據以及與已上市的類似產品相關的上市後經驗。通知機構也可以審查製造商的質量體系。如果 確認產品符合相關的基本要求,通知機構將簽發合格證書,製造商將以此作為其自身符合性聲明和CE標誌應用的基礎。對於所有其他IVD, 製造商在應用CE標誌之前執行自己的符合性評估程序並自我聲明符合性。CE標誌的應用允許IVD在歐盟全面商業化。製造商或 製造商(如果製造商位於歐盟以外)在歐盟的授權代表也必須向其所在的歐盟成員國的主管當局註冊。
2017年5月,歐盟通過了新的體外診斷醫療器械條例(EU)2017/746,或IVD條例,將 從2022年5月26日起適用於歐盟。IVD條例“並未規定一個全新的系統,但除其他事項外,明確設想對IVD進行更嚴格的控制,包括通知機構參與對更多類別的IVD的符合性評估,以及提高對IVD臨牀數據的期望。IVD法規還設想加強對通知機構及其標準的控制、提高透明度、更嚴格的設備警戒要求 以及澄清臨牀調查規則。根據過渡性條款,根據IVD指令在2022年5月26日之前頒發的已通知機構證書的IVD可以繼續投放市場,以獲得證書的剩餘有效期,最遲可持續到2024年5月27日。在任何適用的過渡期屆滿後,只有根據IVD條例獲得CE標誌的靜脈注射用藥才能投放到歐盟市場。
承保範圍、定價和報銷
對於我們可能獲得監管部門 批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。即使我們的候選產品獲準上市,這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人,包括美國的政府醫療計劃(如Medicare和Medicaid)、商業健康保險公司和管理型醫療保健組織為這些候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平的程度,這將在一定程度上取決於第三方付款人,包括美國的政府醫療計劃(如Medicare和 Medicaid)、商業健康保險公司和管理型醫療機構。在美國、歐盟成員國和其他 國家/地區的市場上,根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供商通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關醫療費用。歐盟的報銷規則和級別 不統一,因此各成員國的報銷規則和級別各不相同。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品,除非提供保險並且報銷足以支付此類候選產品成本的很大一部分 。確定付款人是否為產品提供保險的過程可能與設置價格或報銷費率的過程不同,一旦 保險獲得批准,付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰價格,審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益,並實施控制以管理成本。
為了確保任何可能獲準銷售的產品的承保範圍和報銷範圍,公司可能需要進行昂貴的 藥物經濟學研究,以證明醫療必要性和成本-
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產品的有效性,這些研究的費用將是獲得FDA或其他類似市場批准所需的費用之外的費用。即使在進行了藥物經濟學研究 之後,候選產品也可能不被認為是醫學上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品,可能會在 獲得批准後減少醫生對此類候選產品的使用率,並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外,付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。以 為例,付款人可能要求患者自付的費用高得令人無法接受。此外,一個付款人決定為產品提供保險並不能保證此類保險將繼續,或者 其他付款人也將為該產品提供保險和報銷,而且不同付款人的保險和報銷水平可能會有很大差異。第三方報銷和覆蓋範圍可能不足以使我們 保持足夠的價格水平來實現產品開發投資的適當回報。新批准的孤兒疾病產品的保險覆蓋範圍和報銷狀態尤其不確定,如果不能 為任何此類候選產品獲得或保持足夠的承保範圍和報銷,可能會限制公司的創收能力。
控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府以及法定醫療保險基金等其他第三方付款人 的優先事項,藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣,包括價格控制、限制 報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施,以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策,可能會進一步限制 公司銷售任何經批准的產品的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使公司 或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態,未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率或終止承保。
在美國以外,我們將面臨挑戰,以確保我們 開發的任何候選產品都能獲得足夠的承保範圍和付款。處方藥的定價在許多國家都受到政府的管制,特別是包括歐盟成員國。與政府當局或其他第三方付款人(如法定健康保險基金)進行的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍,並可能要求我們進行臨牀試驗,將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較 。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂,並導致我們商業化努力的延遲。
在歐盟,各國的定價和補償方案差別很大。一些國家/地區規定,只有在商定報銷價格之後,才能 銷售產品。有些國家可能需要完成額外的研究,將特定候選產品的成本效益與當前可用的療法進行比較(所謂的健康 技術評估),以便獲得報銷或定價批准。此外,歐盟成員國可以限制其國家醫療保險系統提供報銷的產品範圍,並控制供人使用的醫藥產品的價格 。成員國可以批准產品的具體價格,也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他成員國 允許公司自行確定產品價格,但監控處方數量並向醫生發佈限制處方的指導。最近,歐盟許多國家都提高了藥品折扣要求 ,隨着各國試圖管理醫療支出,這些努力可能會繼續下去,特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上,尤其是處方藥的醫療成本下行壓力很大。因此,對新產品進入市場設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的發展可能會 使定價談判進一步複雜化,在獲得報銷後,定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考價格和平行貿易(在低價和
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高價成員國)可以進一步降價。特殊定價和報銷規則可能適用於孤兒藥品。與任何產品一樣,將孤兒藥物納入報銷系統往往側重於 患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟效益。接受任何醫藥產品的報銷可能會伴隨着成本、使用以及通常的數量限制,這些限制也可能因國家而異 。此外,可能適用基於結果的報銷規則。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家/地區,如果在這些國家/地區獲得批准,將允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價 安排。
醫療保健法律法規
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和開具已獲得市場批准的藥品的處方中扮演主要角色。我們目前和未來與提供者、研究人員、顧問、第三方付款人和客户之間的安排受到廣泛適用的聯邦和州欺詐和濫用、反回扣、虛假聲明、透明度 和患者隱私法律法規以及其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療法律法規的約束。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括但不限於以下內容:
| 美國聯邦反回扣法規,除其他事項外,禁止個人和實體在知情的情況下 故意以現金或實物形式直接或間接地索要、接受、提供或支付報酬,以誘使或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務,而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃進行全部或部分付款。個人或實體不需要實際瞭解法規或有違反法規的特定 意圖即可實施違規。此外,政府可以斷言,包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠,對於 民事虛假索賠法而言,構成虛假或欺詐性索賠; |
| 聯邦民事和刑事虛假申報法,包括民事虛假申報法和民事貨幣懲罰法律,禁止個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠,或故意製造、使用或 導致做出或使用虛假記錄或聲明以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務; |
| HIPAA制定了額外的聯邦刑法,禁止在知情和故意的情況下 執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃或做出與醫療保健事項相關的虛假陳述的計劃。與聯邦反回扣法規類似,個人或實體不需要實際瞭解該法規或具有違反該法規的具體意圖即可實施違規; |
| 經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》修訂的HIPAA及其各自的實施條例,包括2013年1月發佈的最終綜合規則,該規則規定了在未經受法律約束的實體(如醫療保健提供者、醫療計劃和醫療信息交換所及其各自的業務夥伴)適當授權的情況下,保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸的義務,包括強制性合同條款; |
| ACA下的聯邦透明度要求稱為聯邦醫生支付陽光法案, 要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向美國衞生與公眾服務部內的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與該實體向醫生和教學醫院進行的付款和其他價值轉移有關的信息,以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益; |
| 聯邦消費者保護和不正當競爭法,廣泛監管市場活動和可能損害消費者的活動; |
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| 聯邦政府價格報告法,要求我們計算並向 政府計劃報告複雜的定價指標,並可用於計算市場產品的報銷和/或折扣; |
| “反海外腐敗法”(Foreign Corrupt Practices Act),這是一部美國法律,規定了與外國政府官員(例如,可能包括某些醫療專業人員)之間的某些財務關係; |
| 國家反賄賂法律和管理與歐盟成員國醫療保健專業人員互動的法律 ; |
| 英國“2010年反賄賂法案”;以及 |
| 類似的州和外國法律法規,例如州反回扣和虛假索賠法律, 可能適用於由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務。 |
一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的 相關合規指南,此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出和定價有關的信息 。在某些情況下,州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全,其中許多法律在很大程度上彼此不同,而且往往不會被HIPAA搶先,從而使合規工作複雜化 。
這些法律的範圍和執行都是不確定的,在當前醫療改革的環境下會迅速變化,特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查,這 導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。
違反這些法律可能 使我們受到刑事、民事和行政制裁,包括罰款、損害賠償、罰款、返還、個人監禁和被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外, 如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束,以解決有關不遵守這些法律的指控、聲譽損害,並且我們 可能被要求縮減或重組我們的業務,那麼我們將面臨額外的報告要求和監督。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律,他們可能會受到類似的 行動、處罰和制裁。確保業務安排符合適用的醫療法律,以及應對政府當局可能進行的調查,可能會耗費時間和資源,並可能分散公司 對業務的注意力。此外,我們預計將繼續有聯邦和州法律法規提出並實施,這可能會影響我們未來的運營和業務。
當前和未來的醫療改革立法
在美國和其他司法管轄區,有關 醫療保健系統的法律和法規發生了許多變化和擬議的變化,這些變化可能會阻止或推遲我們的研究藥物的上市審批,限制或規範審批後的活動,並影響我們有利可圖地銷售我們獲得 上市批准的任何研究藥物的能力。我們預計,當前的法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準,並對我們或任何 合作者可能獲得的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。
例如,ACA包含的條款使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭,並可能通過增加醫療補助計劃報銷藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的護理計劃、強制性的
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某些聯邦醫療保險D部分受益人的折扣,以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額計算的年費。對於當前的總統政府和國會,可能會有額外的行政或立法變化,包括修改、廢除或取代ACA的全部或某些條款,這可能會影響藥品和生物製品的報銷。2017年1月20日,簽署了一項行政命令,指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。2017年10月13日,簽署了一項行政命令,終止根據ACA向保險公司報銷的 費用分攤補貼。幾個州總檢察長提起訴訟,要求阻止政府終止補貼,但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加利福尼亞州的一名聯邦法官駁回。 此外,CMS最近提出的法規將給予各州在個人和小團體市場為保險公司設定基準方面更大的靈活性,這可能會放鬆ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利 。此外,國會兩院今年都提出了多項法案,旨在廢除或廢除並取代ACA的部分內容。雖然國會還沒有通過廢除法案, TCJA包括一項條款,該條款廢除了ACA對未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險(通常稱為個人強制醫保)的某些個人實施的基於税收的分擔責任支付。國會可能會考慮其他立法來廢除和取代ACA的內容。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續,結果不可預測和不確定。
此外,自ACA頒佈以來,美國還提出並通過了其他聯邦醫療改革措施:
| 2011年的預算控制法案(Budget Control Act)等,為國會削減開支創造了措施。赤字削減聯合 特別委員會的任務是建議2013至2021年至少1.2萬億美元的赤字削減目標,但該委員會無法達到所需的目標,因此觸發了立法對多個政府項目的自動削減 。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總金額最高減少2%,自2013年4月起生效,除非採取額外的國會 行動,否則將一直有效到2025年。 |
| 2012年的《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付, 將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長至五年。 |
| 2012年的中產階級減税和創造就業法案要求CMS在2013年將聯邦醫療保險臨牀 實驗室費用時間表降低2%,這是2014年及以後幾年的基礎。此外,自2014年1月1日起,CMS還開始捆綁在患者在醫院門診接受 服務時訂購的某些實驗室測試的醫療保險付款。 |
此外,政府對製造商為其市場產品定價的方式進行了更嚴格的審查,這導致了最近的幾次國會調查和擬議的法案,這些法案旨在提高產品定價的透明度,審查 定價與製造商患者計劃之間的關係,並改革產品的政府計劃報銷方法。此外,聯邦政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣,包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥替代品牌處方藥,以限制政府支付的醫療成本的增長。例如,聯邦 政府已通過立法,要求製藥商向某些實體和政府付款人提供回扣和折扣,以參與聯邦醫療保健計劃。美國各個州在通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規方面也越來越積極,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品的准入和營銷成本披露和透明度措施的限制 ,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。
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美國的包裝和分銷
如果我們的產品提供給總務署聯邦供應時間表的授權用户,則適用額外的法律 和要求。產品必須符合美國“防止毒物包裝法”中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束。
醫藥產品的分銷受到額外要求和 法規的約束,包括旨在防止未經授權銷售醫藥產品的廣泛記錄保存、許可、儲存和安全要求。
如果不遵守這些法律或法規要求中的任何一項,公司將面臨可能的法律或法規行動。根據具體情況,未能滿足適用的法規要求可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准,或拒絕允許公司簽訂供應合同,包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的行為,即使我們成功地防禦了 ,也可能導致我們招致鉅額法律費用,並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的 業務產生重大影響。
法規、法規的更改或對現有法規的解釋可能會影響我們未來的業務,例如,要求(I)更改我們的製造安排,(Ii)添加或修改產品標籤,(Iii)召回或停產我們的產品,或(Iv)額外的記錄保存要求 。如果有任何這樣的改變,可能會對我們的業務運營產生不利影響。
其他美國環境、健康和安全法律法規
我們可能受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束,包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。有時和將來,我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料,包括 化學品和生物材料,還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處理這些材料和廢品的合同,我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險 。如果因使用或處置我們的危險材料而造成污染或傷害,我們可能要對由此造成的任何損害負責,並且任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能 招致與不遵守此類法律法規的民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。
我們 維護員工補償僱主責任保險,以支付我們因員工受傷而可能產生的成本和費用,但該保險可能不足以承擔潛在責任。
此外,為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規,我們可能會產生鉅額成本。 當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外,不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
第十六條。知識產權
A.引言
我們 奉行分層知識產權戰略,以保護我們的各種技術平臺及其在癌症和其他嚴重疾病治療中的應用。我們知識產權戰略的一個重點是
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為我們目前正在開發的平臺和候選產品提供保護。我們還對可能用於未來開發計劃 和/或我們的合作者可能感興趣或可能在該領域證明有價值的資產進行知識產權保護。
專利申請對我們的技術 平臺和我們的候選產品的各個方面提出了要求。我們還酌情尋求其他形式的保護,包括商標和商業祕密保護。我們的許多知識產權資產都是由我們單獨開發和擁有的 ,有些是通過合作開發並共同擁有的,有些是通過收購和/或從第三方獲得許可的。我們預計,我們將繼續提交更多專利申請,並將 繼續尋求獲得和許可更多知識產權資產、技術、平臺或候選產品的機會,隨着事態的發展或確定。
無論如何,鑑於我們候選產品的開發還處於早期階段,我們不能確定我們追求或獲得的任何專利申請或其他 知識產權是否會為最終可能商業化的候選產品提供保護。我們最先進的候選產品目前正在進行臨牀測試,不確定 它們是否會成功,也不確定成功商業化可能不需要重大修改或調整。
我們未來的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們業務相關的重要商業技術、發明和訣竅的專利和其他專有保護;保護和執行我們的專利和其他知識產權;保護我們的商業祕密的機密性;以及在不侵犯、挪用或侵犯第三方的有效和可強制執行的專利和其他知識產權的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效且可強制執行的專利、商業祕密或其他知識產權 享有的權利的程度。就我們擁有的和許可的知識產權而言,我們不能確定是否會就我們、我們的共同所有人或我們的許可人未來可能提交的任何擁有或許可的未決專利申請或任何 專利申請頒發專利,我們也不能確保我們的任何擁有或許可的專利或將來可能向我們或我們的 許可人頒發的任何專利在保護我們最終試圖商業化的任何產品或製造或使用此類產品的任何方法方面是否具有商業用途,我們也不能確定我們的任何擁有或許可的專利是否會在保護我們最終試圖商業化的任何產品或任何製造或使用此類專利的方法方面發揮商業作用,我們也不能確定我們的任何擁有或許可的專利或將來可能向我們或我們的許可人頒發的任何專利是否在商業上有用此外,我們可能無法對我們的某些候選產品 以及某些適應症獲得專利保護。有關與我們知識產權相關的風險的更全面描述,請參閲我們在此引用的Form 20-F年度報告中的風險因素和與我們知識產權相關的風險。
截至2020年1月15日,我們總擁有和 許可內的專利組合包括200多個專利系列,每個系列至少包括一個在美國或歐洲的申請,其中幾個正在多個司法管轄區等待或授予 專利。專利系列包括至少100個由BioNTech獨資或共同擁有的專利系列,包括我們通過從MabVax治療控股公司收購抗體資產和基礎設施而獲得的某些系列,以及通過我們收購Lipoalyx GmbH和Neon治療公司而獲得的知識產權資產,以及我們從第三方獲得許可的其餘專利系列。
已頒發專利的所有者(或可能是其被許可人)有權在專利頒發所在的司法管轄區內,在指定的一段時間(專利的術語)內,排除他人制造、使用或銷售專利中要求的產品(專利的術語?在美國和許多其他國家/地區,專利的推定期限為自其 有效申請日(即專利主張優先的最早非臨時申請日)起20年。但是,包括美國在內的許多司法管轄區要求定期支付 維護費,以使專利在完整的20年期限內保持有效。美國也有條款規定,如果其權利要求與同一方擁有的另一項專利期較短的 專利過於相似,則需要縮短專利期。美國和某些其他司法管轄區也有條款允許延長要求藥物或藥物產品或其批准用途的專利的專利期,如果
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專利是在臨牀試驗完成並滿足某些其他要求之前頒發的。在美國,這樣的延長被稱為專利期延長(PTE), 期限限制為不超過五年,或者包括PTE在內的總專利期不能超過監管批准之日後的14年;每個產品批准只能延長一項專利。美國還提供一種不同的 形式的專利期限延長,稱為專利期限調整(PTA),即如果美國專利商標局(USPTO)在審查過程中造成延遲,特定專利的期限將自動延長到20年後;但是,潛在可用的PTA會因專利申請人造成的任何延遲而減少。
下面,我們彙總了我們當前專利組合的輪廓,因為它與相關技術的不同方面有關, 包括註明與這些方面相關的組合中包括的申請的所有權和20年期條款。特別是考慮到我們的商用前狀態 開發,我們不能確定我們的產品組合中的任何專利申請是否會為我們最終嘗試商業化的任何產品提供有意義的保護。
B.專利組合
我們最先進的程序的專利組合彙總如下。專利訴訟是一個漫長的過程,在此過程中, 最初由美國專利商標局及其國外同等機構提交審查的權利要求的範圍可以在發佈時顯著縮小(如果它們真的發佈了的話)。我們預計下面提到的一些未決專利 申請可能會出現這種情況。
1.信使核糖核酸(MRNA)
我們的信使核糖核酸治療平臺和候選產品的專利組合包括針對治療性信使核糖核酸 結構特徵的專利申請,其中一些已包括在當前的候選開發中。我們的專利組合還包括針對mRNA製劑的專利申請,包括目前在我們的FixVac和iNeST平臺上使用的Lipoplex配方 和目前在我們的RiboMab和RiboCytokine平臺上使用的脂質納米顆粒,以及針對mRNA製造和mRNA療法使用的專利申請。我們在下面提供有關針對這些功能的專利申請的更多詳細信息 。
MRNA結構
我們的專利組合包括針對mRNA結構的各種特徵的專利申請,例如,這可能有助於提高 免疫原性(E.g..、抗原呈遞)、翻譯效率和/或包括它們的mRNA構建體的穩定性。例如,這些特徵包括抗原-MHC融合、5個帽結構、3個UTR結構、Polya尾巴和尿嘧啶含量降低的mRNA。美國和各個外國司法管轄區已經提交了針對這些特徵中的每一個的文件,或者共同提交的mRNA結構文件。有些 此類mRNA結構文件由BioNTech SE或BioNTech RNA獨資擁有,在本節中統稱為BioNTech,有些由BioNTech和一個或多個第三方聯合擁有,有些由BioNTech許可方(如路易斯安那州立大學或路易斯安那州立大學)擁有,與路易斯安那州立大學(LSU)的適用協議條款在下文中進一步彙總。
MRNA製劑
我們的專利 組合包括針對mRNA交付的各種配方的專利申請,其中一些用於當前的開發候選產品。例如,我們的產品組合包括針對Lipoplex配方的專利申請,如果發佈,期限為20年,直到2038年,或者共同提交mRNA Lipoplex申請,儘管這些申請目前都不是已頒發的專利。此類mRNA脂質體文件由BioNTech RNA獨家擁有。
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此外,我們的投資組合還包括針對脂質 納米粒子和複合技術的美國和外國專利申請,這些專利由BioNTech RNA和Tron共同擁有,或共同提交給mRNA脂質納米顆粒/複合技術。已發佈的mRNA脂質納米顆粒/多維複合體文件具有,如果發行,待定的mRNA Lipid納米顆粒/多維複合體文件的期限將為20年,延長至本世紀30年代中期至後期。一些這樣的mRNA脂質納米顆粒/多聚體申請在某些外國司法管轄區獲得批准,但目前不包括任何美國頒發的專利。與TRON共同擁有此類專利申請的條款概述如下。 in-License。 in-License。
MRNA製造
如下所述,我們將商業祕密保護用於我們的mRNA製造技術的許多方面,包括目前用於生產我們的某些候選開發產品的 。此外,我們的專利組合包括與mRNA製造相關的某些專利申請,或統稱為mRNA製造申請,我們認為這些專利申請可能提供商業價值 以保護候選產品和/或支持合作或其他許可安排。例如,我們的信使核糖核酸製造申請包括與信使核糖核酸純化和生產的某些方面相關的美國和外國專利申請。這些 mRNA製造申請要麼由BioNTech RNA獨資擁有,要麼由BioNTech RNA和TRON共同擁有,如果發佈,期限將延長至本世紀30年代中後期,儘管目前沒有一項申請是已頒發的專利。
候選mRNA產物
我們最先進的mRNA候選產品開發項目在腫瘤學領域,涉及多個平臺。我們正在研發的產品還包括用於治療某些傳染病的候選mRNA 產品和用於某些罕見疾病的蛋白質替代療法的候選mRNA產品。
腫瘤mRNA候選產物
我們目前的臨牀項目都是腫瘤學。最先進的包括與我們的合作者Genentech共同開發的iNeST免疫治療候選產品。我們還有處於第一階段臨牀試驗的FixVac候選產品,並且已經啟動了我們通過與賽諾菲合作開發的基於mRNA的腫瘤內免疫療法的第一階段臨牀試驗。
固定Vac
我們的FixVac候選產品具有許多與我們的iNeST候選產品相同的結構元素。因此,上面討論的與我們的iNeST候選產品相關的部分或全部mRNA 結構文件也與我們的FixVac候選產品相關。這些專利文件或FixVac平臺文件包括與抗原-MHC融合相關的mRNA結構文件、特定的5個頂蓋結構、3個包含特定序列元素的UTR結構以及由BioNTech或BioNTech的許可方獨家或共同擁有的中斷Polya尾巴。 這些專利申請或FixVac平臺申請包括與抗原-MHC融合相關的mRNA結構文件、特定的5個帽結構、3個包含特定序列元素的UTR結構和中斷的Polya尾巴。已發佈的FixVac平臺申報文件,以及待定的FixVac平臺申報文件,如果發佈,有效期為20年,延長至2020年代中期至2020年代中期。雖然我們已經申請或獲得了涵蓋FixVac候選產品組件、與製造相關的方法和/或配方的專利保護,但我們目前沒有對我們的FixVac候選產品中使用的整體結構的自有或 授權授權專利提出任何要求。
我們的專利組合還包括與我們的FixVac和iNeST候選產品組合使用相關的美國和外國專利申請。 此類已發佈的專利申請(如果已發佈)的有效期為20年,直至2033年,由BioNTech RNA和TRON共同擁有。
我們目前針對FixVac候選產品的第一階段臨牀試驗正在研究這些候選產品,用於治療晚期黑色素瘤、頭頸部癌症、乳腺癌(特別是三重陰性乳腺癌)、
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前列腺癌和卵巢癌。雖然我們目前在擁有或授權的專利中沒有任何涉及在這些臨牀試驗的適應症中使用我們的 FixVac候選產品的權利要求,但某些FixVac平臺備案文件中包含對每個適應症的治療的具體引用。此外,我們與FixVac候選產品相關的專利組合 還包括與使用特定腫瘤抗原治療第一階段臨牀試驗中的三陰性乳腺癌相關的美國和外國專利申請,或三陰性乳腺癌FixVAC申請。已發佈的三重 負面乳腺癌修復Vac申請已經和即將發佈的三重負面乳腺癌修復Vac申請如果發佈,期限為20年,延長至本世紀30年代初至中期,由BioNTech SE和TRON共同擁有。 BioNTech SE和TRON共同擁有的三份負面乳腺癌修復Vac文件,如果發佈,期限將為20年前至本世紀30年代中期,由BioNTech SE和TRON共同擁有。
INeST
我們與iNeST候選產品相關的專利申請包括與增加抗原 呈遞功能相關的mRNA結構申請(E.g..、抗原-MHC融合)以及用於提高mRNA構建體的翻譯效率和/或穩定性的特徵(例如:, 某些5個帽子結構,3個包含特定序列元件的UTR 結構,以及特定長度的Polya尾巴或中斷的Polya尾巴);與負電荷脂複合物有關的mRNA脂質體文件(E.g..,用於脾靶向);以及mRNA製造 文件,或統稱為iNeST mRNA平臺文件。雖然我們已經申請或獲得了涵蓋iNeST候選產品組件、與製造相關的方法和/或配方的專利保護,但我們目前在 我們擁有或授權的專利中沒有任何權利要求涵蓋我們的iNeST候選產品中使用的整體結構。
我們的專利組合還包括針對在患者樣本中識別新抗原和/或 預測將在iNeST免疫療法產品中呈免疫反應的新抗原的美國和外國申請,或統稱為新抗原申請。某些已發佈的新抗原申請,以及某些未決的新抗原申請,如果發佈,期限將延長至本世紀30年代,儘管沒有一項是美國頒發的專利。許多新抗原檔案由BioNTech RNA獨資擁有,或由BioNTech RNA和TRON共同擁有;我們對Neon 的收購增加了各種新抗原檔案,包括BioNTech美國擁有的和許可內的檔案。BioNTech RNA和TRON共同擁有頒發的EP專利號2714071,其權利要求列舉了與新抗原選擇相關的步驟,最近遭到多個第三方的反對;相關美國案件的權利要求最近已被允許。如果我們在這些反對意見中失敗,我們的iNeST 候選產品的專利申請可能會縮小,或者根本不會頒發專利。有關這些風險的更全面的 描述,請參閲我們以引用方式併入本文的Form 20-F年度報告中與我們知識產權相關的風險。
我們目前正在研究我們的iNeST產品候選產品,用於治療轉移性黑色素瘤的第二階段臨牀試驗 ,以及用於治療各種實體腫瘤的第一階段臨牀試驗。某些iNeST mRNA平臺文件和新抗原文件涵蓋了這些適應症的治療。但是,我們目前在 我們擁有或授權的專利中沒有任何針對在這些臨牀試驗的適應症中使用iNeST候選產品的權利要求。
瘤內免疫治療
某些mRNA結構文件(包括一些與iNeST和/或FixVac候選產品相關的文件,如上所述)也針對我們的腫瘤內免疫療法的一個或多個特徵,包括我們通過與賽諾菲的合作開發的最先進的腫瘤內免疫療法,該療法最近進入了第一階段臨牀試驗。例如,與包含特定序列元件的3個UTR結構、中斷的Polya尾部結構和尿嘧啶含量降低的mRNAs相關的mRNA結構文件,如上所述,由BioNTech獨家或共同擁有,如果 發佈,期限將延長至本世紀30年代中期,為我們目前的腫瘤內免疫治療開發候選對象提供保護。但是,這些申請 目前不包括任何已頒發的專利。
我們還獲得了與腫瘤內免疫療法相關的mRNA結構的某些特徵相關技術的第三方許可。其中包括兩個非排他性的再許可--其中一個來自
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mRNA RiboTreeutics,Inc.或MRT,以及一個來自其附屬公司CellScript,LLC的許可證(這些許可證加在一起,稱為MRT-CellScript子許可證)。MRT-CellScript分許可允許我們使用、製造和/或銷售由賓夕法尼亞大學受託人擁有的美國和歐洲專利局專利申請或賓夕法尼亞大學修改的RNA專利權所涵蓋的核苷修飾的mRNA產品,這些分許可將在下面的第3部分中進一步概述。
此外,我們的合作還產生了某些專利申請,涉及的組合物包括編碼用於治療實體腫瘤的特定細胞因子 的mRNA,或mRNA細胞因子申請。這類信使核糖核酸(MRNA)細胞因子申報文件如果發佈,期限將延長至2038年,期限為20年。但是,這些申請目前不包括任何 頒發的專利。
核抗體與核細胞因子
我們擁有或授權許多針對我們的RiboMab和RiboCytokine項目的專利申請。許多是我們獨資擁有的,有些是共同擁有的 ,還有一些是被收購或許可的。
與我們的RiboMab和RiboCytokine計劃相關的專利申請包括與我們的iNeST和/或FixVac候選產品相關的某些mRNA 結構申請,具體涉及包含特定序列元件的3個UTR結構、中斷的Polya尾部結構和尿嘧啶含量降低的mRNA;mRNA Lipid納米顆粒/Polyplex申請;以及MRT-CellScript分許可下與核苷修飾mRNA相關的專利申請。
我們最近還從MabVax治療公司或MabVax申請文件中獲得了與各種抗體相關的專利資產,包括針對唾液酸路易斯A和神經節苷脂GD2的某些抗體,以及編碼它們的核酸。已發佈的MabVax申請文件,如果已發佈,則待定的MabVax申請文件的期限為20年, 將延長至本世紀30年代中期。
傳染病
正如在其他地方討論的那樣,我們已經與包括輝瑞、賓夕法尼亞大學和復星製藥在內的第三方合作,開發傳染病基因疫苗,包括新冠肺炎基因疫苗。
可能對我們的 傳染病mRNA疫苗有用的某些專利申請包括某些mRNA結構申請和mRNA脂質納米顆粒/多聚體申請,以及MRT-CellScript分許可下的某些專利申請,其中包括針對 核苷酸修飾的mRNA的專利申請。與自我放大RNA的某些特徵相關的某些專利申請也可能是相關的,包括由BioNTech RNA和Tron共同擁有的申請;此類申請在本文中統稱為自我放大RNA申請。這種自我放大的RNA申報文件如果發佈,期限將為20年,一直延伸到本世紀30年代末。這些自我放大的RNA申請目前至少包括一項在歐洲授予的專利。
我們還獲得了與某些脂質和/或脂質納米顆粒相關的技術許可,這些技術和製劑可能對某些 傳染病基因疫苗有用,包括新冠肺炎基因疫苗。
罕見疾病
我們正在通過與Genevant的合作,為幾種罕見疾病適應症開發基於mRNA的蛋白質替代療法。
MRT-CellScript再許可下的某些mRNA結構申請(包括與iNeST和/或FixVac候選產品相關的部分,如上所述)和 專利申請包括針對核苷修飾的mRNA的專利申請,還為基於mRNA的蛋白質替代候選產品的一個或多個特徵提供保護。例如,mRNA Structure 申請包括指向以下項目的專利申請
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3包含特定序列元件、中斷的聚A尾部結構和尿嘧啶含量降低的mRNAs的3個UTR結構,如上所述,這些結構由BioNTech獨家或共同擁有 ,如果發佈,期限將延長至本世紀30年代中期。然而,這些申請目前不包括任何已頒發的專利。
我們與罕見病項目相關的專利組合還包括我們從Genevant獲得許可的某些專利申請,或Genevant申請。具體地説,Genevant申報文件由作為Genevant附屬公司的Arbutus Biophma公司所有,主要涉及在這些計劃中可能有用的脂質或非脂質體制劑 ,主要在美國和歐洲備案,已發佈的Genevant申報文件和尚未發佈的Genevant申報文件的有效期為20年期中期至 2020年代中期。
2.細胞療法
工程細胞療法
我們設計的細胞治療產品類別採用嵌合抗原受體,或CAR-、T細胞或個性化T細胞受體用於腫瘤治療。我們與這些平臺和產品相關的專利申請或CAR-T/TCR申請通常由BioNTech Cell&Gene Treaties GmbH或BioNTech C>和Tron共同擁有。例如,CAR-T/TCR申請包括針對各種CAR-T格式和通過核酸疫苗增強CAR-T細胞的方法的專利申請,以及針對識別和/或製造個性化T細胞受體的過程的專利申請。CAR-T/TCR專利申請如果發佈,將有 20年的期限,將延長到本世紀30年代中後期。然而,這些申請目前不包括任何已頒發的專利。
某些CAR-T計劃涉及針對Claudin家族不同成員的CAR-T細胞候選產品 。我們的專利組合包括與我們的Claudin專用CAR-T細胞候選產品特別相關的某些專利申請,由BioNTech C>、TRON和Ganymed共同擁有,或Claudin專用CAR-T細胞申請。已發佈的克勞丁特定CAR-T細胞文件,以及即將發佈的克勞丁特定CAR-T細胞文件,如果發佈,期限將為20年,延長至本世紀30年代中期。但是,這些申請目前不包括 任何美國頒發的專利。我們與TRON和Ganymed共同擁有此類專利申請的條款概述如下:in-License(許可內許可)。
活化的T細胞
我們對Neon的收購包括使用外周血單個核細胞(PBMC)的技術。E.g..、從患者的分離材料中收集)作為誘導和/或擴展的起始材料離體針對與治療相關的新抗原的功能性T細胞。
霓虹燈 NEO-PTC-01該計劃(現在稱為BNT221)是一種個性化的過繼T細胞療法,它使用從單個患者的PBMC擴增的多個T細胞羣體,這些T細胞羣體共同靶向該患者腫瘤表達的一組新抗原。
與BNT221相關的專利申請, 這裏稱為T細胞誘導/擴展申請,通常由BioNTech US獨資擁有,或由BioNTech US和荷蘭癌症研究所(NKI)共同擁有。例如,T細胞 誘導/擴增申請包括針對治療性T細胞組合物和方法的專利申請離體抗原特異性T細胞的誘導和/或擴增,例如,使用特定表型的T細胞進行 誘導/擴增。T細胞誘導/擴展文件如果發佈,期限將為20年,從本世紀30年代末到本世紀40年代初。這些申請目前不包括任何已頒發的專利。 與NKI的某些此類專利申請的共同所有權條款彙總在下面的許可中。
某些新抗原申請也可能與BNT221有關。
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3.抗體
我們的抗體產品類別具有用於腫瘤治療的雙特異性檢查點免疫調節劑,它是通過與Genmab合作 開發的。我們開發的候選抗體包括雙特異性抗體,可在與PD-L1或CD-40同時結合時激活4-1BB。我們的專利組合包括與我們和Genmab共同擁有的此類雙功能抗體或雙功能檢查點調節器申請相關的某些專利申請。 此類雙功能檢查點調節器申請如果發佈,有效期將延長至本世紀30年代末,目前不包括任何已發佈的專利。
4.小分子免疫調節劑
我們的小分子療法產品類別以腫瘤學治療為特色,使用可通過TLR7激動劑激活免疫系統的候選小分子產品。我們的專利組合包括與這些TLR7激動劑或TLR7激動劑相關的專利申請。某些TLR7 Agonist文件針對的是取代的咪唑喹啉類藥物,如果發佈,期限將延長至本世紀30年代末。然而,這些申請目前不包括任何已頒發的專利。
C.授權內
我們的一些知識產權資產是通過收購和/或內部許可獲得的。
我們一直奉行識別和授權第三方專利的戰略,我們認為這些專利與我們自己的知識產權組合是 互補的,或者在其他方面與我們的知識產權組合有協同作用。我們已經與賓夕法尼亞州立大學、Tron、路易斯安那州立大學和MRT-CellScript簽訂了實質性知識產權許可或選擇權安排。
這些安排的關鍵條款概述如下。
賓夕法尼亞協議
2018年10月,BioNTech RNA與賓夕法尼亞大學的受託人簽訂了一項合作和許可協議,內容涉及某些mRNA疫苗和mRNA診斷技術的開發和商業化,用於傳染病的診斷、檢測、評估、預防和治療。我們把這個協議稱為賓夕法尼亞協議。
根據賓夕法尼亞協議, BioNTech RNA和賓夕法尼亞大學同意在研究和開發活動方面進行合作,並有義務使用商業上合理的努力來開發產品,這些產品使用針對傳染病領域的10種疾病的一種或多種免疫原編碼的配方mRNA(各一種賓夕法尼亞產品)。賓夕法尼亞州立大學負責在IND研究完成之前的所有研發工作以及IND支持 臨牀前工作,BioNTech RNA負責製造mRNA數量以支持臨牀前研究和IND支持研究。如果根據研究計劃開發的賓夕法尼亞大學產品達到了指定適應症的 某些驗收標準,BioNTech RNA有權根據賓夕法尼亞大學的專利權獲得全球獨家許可(以及根據賓夕法尼亞大學的 技術訣竅和材料獲得非獨家許可),以研究、開發、製造、使用或商業化該適應症的賓夕法尼亞大學產品。根據賓夕法尼亞大學協議,賓夕法尼亞大學保留在任何許可知識產權下進行和授權非商業性 第三方研究、教育和患者護理活動的某些權利。此外,賓夕法尼亞州立大學授予的許可證受授予美國政府與美國提供的政府資金相關的某些權利的約束,包括要求在美國銷售的由美國政府資助的知識產權產生的產品必須大量在美國製造。
BioNTech RNA有義務使用商業上合理的努力,對賓夕法尼亞大學授權的每個適應症進行臨牀開發、獲得監管部門批准並將其商業化 至少一種賓夕法尼亞大學產品
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協議。此外,BioNTech RNA有義務在指定的時間段內達到某些臨牀和監管里程碑,如果不能做到這一點,賓夕法尼亞大學將有權 終止賓夕法尼亞大學的《賓夕法尼亞協議》。逐個指示根據。
BioNTech RNA向賓夕法尼亞大學支付了500萬美元的預付款,用於資助研究活動,並同意在之前預付的資金耗盡後,通過 季度付款向賓夕法尼亞大學支付額外資金,總額不超過1500萬美元。根據賓夕法尼亞大學的協議,BioNTech RNA還同意向賓夕法尼亞大學支付每年的聯盟管理費。此外,如果賓夕法尼亞大學的任何產品 受賓夕法尼亞大學專利保護,BioNTech RNA將向賓夕法尼亞大學支付根據本協議獲得許可的每個賓夕法尼亞產品最高4440萬美元的開發和商業化里程碑付款,以及根據賓夕法尼亞協議獲得許可的所有賓夕法尼亞產品淨銷售額的 個位數低百分比的版税。此外,賓夕法尼亞大學將從授予第三方的分許可BioNTech RNA贈款中獲得一定比例的收入, 受賓夕法尼亞協議中規定的某些上限的限制。
BioNTech RNA擁有與合作產生的任何賓夕法尼亞大學產品相關的 臨牀開發和商業化活動的獨家責任和決策權。BioNTech RNA還負責製造mRNA,以支持臨牀開發和商業化努力。
賓夕法尼亞協議在賓夕法尼亞大學涵蓋任何許可產品或開發產品的最後一項專利到期之前一直有效。 候選產品。為了方便起見,BioNTech RNA可能會終止賓夕法尼亞協議的全部內容或逐個指示根據提前90天通知賓夕法尼亞大學。 賓夕法尼亞協議還授予雙方對未治癒的材料違規行為的終止權,包括BioNTech RNA未能履行其義務以實現某些盡職調查里程碑以及資不抵債。
TRON協議
2015年,我們和我們的子公司BioNTech RNA、BioNTech Diagnostics GmbH、BioNTech Protein Treeutics GmbH、BioNTech Cell&Gene Treaties GmbH、Eufets GmbH和JPT多肽技術有限公司與 TRON簽訂了研究服務主協議。在本研究服務主協議或TRON研究協議的同時,我們與Ganymed、TRON、約翰尼斯·古滕貝格-美因茨大學和約翰尼斯·古騰堡-美因茨大學簽訂了許可協議或TRON許可協議。TRON研究協議和TRON許可協議共同取代和取代了我們與美因茨大學2008年的合作、購買和許可協議,或2008年的合作協議 。2019年,我們及其子公司BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH、BioNTech Diagnostics GmbH、BioNTech Protein Treeutics GmbH、BioNTech Cell&Gene Treateies GmbH、BioNTech Innovation Manufacturing Services GmbH 和JPT多肽技術有限公司與TRON簽訂了框架合作協議或TRON合作協議。
Tron Research 協議
根據TRON研究協議,TRON不時根據工作指令為我們提供某些服務,這些服務可能 包括創新的應用研究項目、預先定義的研發或臨牀研究服務。我們和TRON定期會面,但不少於每年一次,以準備一份總體非約束性項目計劃,該計劃規定了在此期間考慮的相關項目的範圍、期限和成本。各個工單設定了每個項目或服務的具體約束條款。TRON 有義務按照科學標準、所有適用的實驗室和法律規定以及行業慣例提供服務。
我們有權獨家享有TRON或我們和TRON根據TRON研究協議共同開發或發現的所有發明、方法、規格、材料、文檔、數據、 專有技術和其他結果(統稱結果)的專有權,但這些發明、方法、規格、材料、文檔、技術訣竅和其他成果(統稱結果)構成TRON在相關項目中應用的 技術改進的情況除外。根據TRON研究協議,TRON授予我們
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如果繼續開發和利用 結果或製造或營銷包含任何結果且受要求任何結果的專利所涵蓋的產品,需要使用TRON改進的非排他性、免版税許可。
根據TRON研究協議,TRON在應用研究領域提供的服務按成本開具發票。對於其他服務, 固定價格將在個別工單中規定。TRON每月給我們開發票,我們的付款日期不晚於10天。此外,我們有義務就根據TRON研究協議開發的任何 產品的淨銷售額向TRON支付低個位數的分級版税,該產品受要求任何成果的專利所涵蓋。
TRON研究協議 將雙方對另一方的責任限制為故意和嚴重疏忽行為,在嚴重疏忽的情況下,不包括間接和後果性損害以及利潤損失的責任。我們有義務為 與產品相關的所有產品責任索賠以及聲稱結果侵犯第三方知識產權的第三方索賠賠償TRON。
TRON研究協議有無限期,但任何一方均可在六個月通知後終止。如果我們的一個 子公司終止其在Tron Research協議中的角色,該協議將在沒有該子公司的情況下繼續生效。
2017年11月,我們與TRON達成協議,將有關新表位RNA免疫療法的某些研發活動納入TRON研究協議。
TRON許可協議
TRON 許可協議管轄在我們與TRON、Johannes Gutenberg-University Mainz和Universityätsmedizin der Johannes Gutenberg-University Mainz(統稱為大學各方)和Ganymed根據2008年合作協議 在2015年1月1日之前提交和創建的某些專利、發明、專有技術、技術和其他知識(統稱為開發結果)的所有權和許可。 我們與TRON、Johannes Gutenberg-University Mainz(統稱為大學各方)和Ganymed合作的過程中,TRON 管理在此之前提交和創建的某些專利、發明、訣竅、技術和其他知識(統稱為開發結果)的所有權和許可。
TRON許可協議規定了各方對開發結果的權利, 主要取決於哪些各方對此類開發結果做出了貢獻。將開發成果以及某些股份的任何專利和其他知識產權的所有權分配給Tron,以及BioNTech和/或Ganymed(包括在其中的其他方面)。每一方均可將其在共有開發成果中的份額轉讓給其關聯公司,前提是該方向其他共有人提供轉讓通知和 新共有人的身份。然而,如果將該股份轉讓給第三方(重大資產出售除外),出讓方必須 責成受讓人遵守Tron許可協議的條款,轉讓方將繼續受TRON許可協議義務的約束,除非其他共有人已同意 解除出讓方的該等義務。
TRON許可協議各方根據其在開發結果中的份額 相互授予許可,具體如下。Ganymed獨家有權將開發結果用於某些抗體和抗體片段,這些抗體和抗體片段與某些特定的目標或Ganymed的使用領域相結合。我們 有權在任何其他使用領域(包括免疫療法、小分子化合物、基於siRNA的療法、微型蛋白質、基於抗體的療法)獨家使用開發成果體外培養除Ganymed(br}使用領域外)、基於長鏈RNA的診斷和治療以及其他細胞治療應用、通過針對特定特定靶點或嵌合抗基因受體的重組而轉基因的免疫細胞和基於RNA的藥物)中的應用(例如,Ganymed 使用的領域除外)、基於長鏈RNA的診斷和治療以及其他細胞治療應用(針對特定確定的靶點或嵌合的抗基因受體和基於RNA的藥物)。大學各方僅可將開發成果用於內部研究目的。我們有義務在全球範圍內以合理的努力開發和商業化我們的 使用領域的產品。
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根據TRON許可協議,我們和Ganymed必須就哪一方在提交、起訴、維護和保護共同擁有的專利方面 起主要作用達成一致。我們和Ganymed各自擁有在各自的使用領域強制執行開發結果的獨家權利,但受其他各方的某些 介入權利的約束。
我們有義務就包括在開發結果中的某些專利所涵蓋的任何產品的淨銷售額向大學方支付較低的 個位數分級版税。如果許可授予第三方,我們有義務向大學各方支付作為許可對價從此類第三方獲得的所有預付款、里程碑付款和其他報酬的個位數中位數份額。僅就預付款而言,大學 各方的份額將抵銷淨銷售額的後續許可費。此外,我們有義務向約翰尼斯·古滕貝格-美因茨大學支付某些開發和監管里程碑,最高可達七位數。
TRON許可協議包含雙方之間的責任限制,其中雙方僅對故意和嚴重疏忽的行為負責 ,在嚴重疏忽的情況下,不包括間接和後果性損害以及利潤損失的責任。我們有義務賠償大學各方和Ganymed的第三方 基於我們的產品分銷或違反適用法律而提出的產品責任或違反適用法律的索賠,或者如果我們違反TRON許可協議,或者如果我們或我們的一名代理行為有過錯。
只要我們或Ganymed有支付許可費的義務,TRON許可協議將繼續有效。 TRON許可協議到期後,各方將擁有使用開發成果的永久、非獨家、免版税許可。TRON許可協議可由任何一方在六個月通知後終止 。雙方之間授予的許可證在終止後仍然有效。TRON許可協議還授予各方未固化材料違規的終止權。如果只有一方終止其在本協議中的角色,則 本協議將在其他各方之間繼續生效。
TRON協作協議
根據TRON合作協議,TRON不時根據單獨的項目 特定協議與我們合作承擔某些項目,包括創新的非臨牀研發項目。我們和TRON定期會面,審查和更新項目計劃,每年不少於一次,就下一歷年正在進行的項目的預算達成一致。各個項目協議規定了每個項目的具體約束性條款。TRON有義務按照科學標準、所有適用的技術實驗室和法律規定以及非臨牀生物技術研究行業慣常的護理方式履行其義務。
除由TRON或RNT項目獨家資助的特定研究項目的結果外,TRON或我們與TRON根據TRON合作協議共同開發或發現的所有發明、 方法、規格、材料、文檔、數據、技術訣竅和其他結果(統稱為結果)均為 共同所有。RNT項目的成果由TRON獨家擁有。根據TRON協作協議,TRON根據其對結果的興趣授予我們獨家的、全球範圍的、可再許可的許可,用於研究、 開發和開發、製造和製造、使用、以其他方式商業化或以其他方式商業化或以其他方式商業化開發相應項目協議中指定的領域的產品。使用領域是:(A)人類和動物所有適應症的預防、診斷和治療;(B)腫瘤疾病、傳染病和罕見遺傳病的預防、診斷和治療;或(C)僅由RNT項目產生的人類直腸神經內分泌腫瘤的預防、診斷和治療。我們必須做出合理的努力,開發利用這一成果的產品,並將其商業化。
根據TRON協作協議,TRON的活動按成本開具發票。TRON每月向我們開具發票,我們的付款截止日期不晚於 10天。此外,我們有義務向
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TRON根據TRON協作協議開發的任何產品的淨銷售額的TRON低個位數分級版税,該產品受要求任何結果的專利保護,或者在某些 情況下,由構成我們選擇作為商業祕密保留的部分結果的可專利發明保護。如果結果項下的許可授予第三方,我們有義務向TRON支付作為許可對價從此類第三方獲得的所有預付款、里程碑付款和其他報酬的個位數中位數份額。此外,當根據TRON協作協議開發的產品的年銷售額首次達到低九位數時,我們有義務向TRON一次性支付七位數的低金額里程碑。
TRON協作協議將雙方對另一方的責任限制在故意不當行為和嚴重疏忽的情況下,在 嚴重疏忽的情況下,間接和後果性損害以及利潤損失的責任不包括在內。我們有義務賠償TRON與產品相關的所有產品責任索賠,以及聲稱 結果侵犯第三方知識產權的第三方索賠。
TRON協作協議自2015年1月起生效,具有追溯力 ,期限無限期,但任何一方均可在9個月通知後終止。如果我們的一家子公司終止其在Tron協作協議中的角色,該協議將繼續有效,並且在沒有該子公司的情況下繼續 。
路易斯安那州立大學許可協議
2015年5月,我們與路易斯安那州立大學、農業和機械學院(LSU)和華沙大學(UW)監事會簽訂了專利許可協議。該協議(我們稱為LSU協議)取代並取代了雙方之間早先的許可協議。
根據路易斯安那州立大學協議,華盛頓大學和路易斯安那州立大學根據與美國、歐盟和其他國家的某些司法管轄區的mRNA CAP 類似物以及合成和使用mRNA CAP的反反向硫代類似物相關的某些專利權,向我們授予獨家版税許可。作為授予許可的對價,我們有義務為使用許可專利的產品的所有淨銷售額支付 較低個位數的運行版税,並向路易斯安那州立大學支付年度維護費。
我們有義務以商業上合理的努力,利用許可的專利開發一種或多種適銷對路的產品,因此 我們將向路易斯安那州立大學支付額外的里程碑式付款。
路易斯安那州立大學協議在許可專利到期前一直有效。為方便起見,我們 有權提前60天通知終止路易斯安那州立大學協議,路易斯安那州立大學和密歇根州立大學可能會因我們未治癒的重大違規行為而終止。
CellScript和mRNA RiboTreatetics許可協議
BioNTech RNA加入了上面討論的兩個MRT-CellScript子許可。總而言之,MRT-CellScript再許可根據賓夕法尼亞大學修改的mRNA專利權(如MRT-CellScript再許可中的定義)授予BioNTech RNA全球範圍內的非排他性再許可,以研究、開發、製造、進口、使用和商業化以下產品體內用於人類和非人類動物,包括治療和預防應用,以及在診斷和預後使用領域以及某些實驗室研究或篩查用途中的某些用途。根據這些從屬許可,BioNTech RNA有權向附屬公司 和第三方授予從屬許可。
BioNTech RNA必須使用合理的努力來開發和商業化再許可下的產品。此外, BioNTech RNA有義務支付最高約2600萬美元的MRT和CellScript開發里程碑付款,以及許可產品淨銷售額的低至中個位數的特許權使用費,具體取決於使用領域。
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這些協議將一直有效,直到 最後一項許可專利到期或被放棄為止。為了方便起見,BioNTech RNA可以提前60天書面通知終止所有或某些專利權的協議。MRT或CellScript可能會因付款違約、未治癒材料違規或BioNTech RNA破產而終止各自的子許可協議 。
與布羅德學院簽訂的許可協議
通過收購Neon Treateutics,Inc.,BioNTech US成為與布羅德研究所(簡稱布羅德)簽訂的許可協議的一方,該許可協議於2015年11月13日生效,並於2018年1月和11月修訂,至今已修訂。根據遠大協議,BioNTech US已獲得由遠大、達納-法伯癌症研究所(DFCI)和馬薩諸塞州總醫院(MGH)擁有或控制的某些知識產權的全球獨家許可 ,以開發和商業化用於人類的任何診斷、預後、預防或治療性 產品,包括任何新抗原疫苗產品。 該知識產權由布羅德、達納-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute,簡稱DFCI)和馬薩諸塞州總醫院(General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital,簡稱MGH)擁有或控制。特別是,BioNTech US已經獲得了由12個專利系列組成的專利組合的獨家和非獨家許可,其中包括在美國和外國司法管轄區的某些已授權專利和 未決專利申請。
根據遠大協議的條款,BioNTech US還 獲得(I)每個機構在許可期內開發該地區該領域的許可產品的若干專利權中各自的權益的非獨家許可,以及(Ii)每個機構的許可技術項下的 非獨家許可,以在許可期內開發該地區該領域的任何診斷、預測、預防或治療產品。BioNTech US還有權 再許可根據遠大協議授予它的權利。關於遠大協議,BioNTech US與遠大擁有非獨家軟件許可,根據該許可,生物科技美國公司為多個軟件 程序許可某些對象和源代碼。這些許可證和權利受某些限制和保留的權利的約束,包括現場限制。
作為許可的 對價,BioNTech US必須支付遠大非實質的年度許可維護費。根據遠大協議,BioNTech US同意報銷遠大未來與許可協議涵蓋的專利相關的專利費用 。如果在許可協議期限內實現了某些開發里程碑,BioNTech US可能有義務向遠大支付高達1260萬美元的開發里程碑付款。此外,根據 許可協議的條款,BioNTech US有義務在實現指定的銷售里程碑時支付總計1.05億美元的款項,並根據該協議許可的產品的淨銷售額支付低至中個位數百分比的分級版税。BioNTech US需要向布羅德支付較低的兩位數百分比,這是BioNTech US從分許可人那裏收到的任何對價的對價,作為對從屬許可的對價。到目前為止,尚未實現任何開發或商業里程碑 。BioNTech US有權以任何理由終止協議,無論是否有理由。
荷蘭癌症研究所
協作和許可協議
通過收購Neon,BioNTech US與荷蘭癌症研究所(NKI)簽訂了某些許可和合作協議,授予其知識產權的某些許可和/或轉讓權利,包括T細胞誘導/擴增文件中的知識產權。
製造協議
通過我們 收購Neon,BioNTech US也成為了與NKI的製造協議或NKI製造協議的一方,根據該協議,NKI提供與BioNTech US的自體T細胞治療藥物產品製造相關的製造、分析測試和質量保證服務NEO-PTC-01(現為BNT221),用於臨牀前和臨牀活動。NKI製造協議的有效期為 三年,可由BioNTech US全權決定再延長六個月,並可由BioNTech US為方便起見提前三個月通知終止。根據NKI製造 協議發生的所有金額均在發生時確認為研發費用。
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D.商標組合
我們業務和候選產品的某些功能受商標保護。我們的商標組合包括但不限於每個FixVac的註冊®,IVAC®,MammaTyper®,核細胞因子®和RiboMab®。我們對霓虹燈的收購包括某些商標的註冊,包括霓虹燈治療®,偵察®,neo-STIM®,Precision NEO-STIM®和MAPTAC®,以及某些其他商標,包括這些商標中某些商標的設計版本。
E.商業祕密保護
我們的某些技術,特別是某些專有製造工藝或技術和/或新抗原預測技術,作為商業祕密受到保護。
除了專利保護,我們還依靠非專利的商業祕密和機密技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們保護我們的某些技術,特別是某些專有製造工藝和 技術和/或新抗原預測技術,作為商業祕密。然而,商業祕密和機密技術很難保護。我們尋求通過 與任何未來的合作者、科學顧問、員工和顧問簽訂保密協議,以及與員工簽訂發明轉讓協議來保護我們的專有信息。我們還與選定的 顧問、科學顧問和合作者簽訂了要求轉讓發明的協議。這些協議可能不會提供有意義的保護。這些協議也可能被違反,而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規行為。此外,我們的商業祕密和/或 機密技術可能會被第三方知道或獨立開發,或被我們向其披露此類信息的任何合作者濫用。儘管採取了任何措施來保護我們的 知識產權,但未經授權的各方可能會試圖複製我們產品的各個方面,或獲取或使用我們認為是專有的信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息,但第三方可以獨立 開發相同或相似的專有信息或以其他方式訪問我們的專有信息。因此,我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們知識產權相關的風險的更全面描述,請參閲我們在此引用的Form 20-F年度報告中與我們知識產權相關的風險因素和風險 。
第十七條。競爭
我們所在的行業以快速發展的技術、激烈的競爭和複雜的知識產權格局為特徵。 我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭,包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。
以下是圍繞我們每項技術的競爭描述。
信使核糖核酸療法。MRNA療法是一個新的醫學前沿,我們預計這一領域的競爭在不同的治療領域將是強勁的 。我們與多家專注於為廣泛應用開發mRNA技術的公司展開競爭,這些公司包括Modern na、CureVac、eTheRNA免疫療法、Translate Bio、Arcturus Treeutics、Esris、Genevant和葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)。
腫瘤學。總體而言,腫瘤學治療領域競爭激烈,包括大型和專業的製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。它既包括來自市場上的療法的競爭,也包括 開發中的潛在新療法。我們可能會與具有不同作用機制的產品競爭,也可能與既定的護理標準競爭。阿斯利康(AstraZeneca)、安進(Amgen)、百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)、Celgene、禮來公司(Eli Lilly)、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)、Incell、揚森製藥公司(Janssen PharmPharmticals)、默克公司(Merck&Co.)、諾華公司(Novartis)、輝瑞公司(Pfizer)、羅氏公司(Roche)和賽諾菲公司(Sanofi)等公司正在開發多樣化的免疫腫瘤學計劃,我們
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預計我們治療實體腫瘤的瘤內免疫療法候選方案將面臨來自現代和CureVac等公司的直接競爭。
我們還預計我們的FixVac和iNeST候選公司將面臨來自規模較小的專業腫瘤學公司的競爭,如與默克公司(Merck&Co.)、Aduro Biotech、Advaxis免疫療法公司、阿喀琉斯治療公司(Achilles Treeutics)、NousCom、ISA製藥公司、CureVac與禮來公司(Eli Lilly)、基因生物科學公司(Genocea Biosciences)、Vaccibody、PACT Pharma和ZIOPHARM(br}腫瘤學公司合作的小型專業腫瘤學公司Agenus、Gritstone、Vaccibody、PACT Pharma和ZIOPHARM
細胞治療藥物類。我們與許多專注於採用細胞療法的公司展開競爭,包括諾華製藥公司、吉利德科學公司、Celgene公司、同種異體基因治療公司、CRISPR治療公司、藍鳥生物公司、Medigene公司、Adaptimmune治療公司、安進公司、Atara生物治療公司、Autolus Limited公司、Cellectis公司、PACT公司、野馬生物公司、Iovance生物治療公司、TCR2治療公司、Editas Medicine公司、Celolus Limited公司、Cellectis公司、PACT公司、野馬生物公司、Iovance BioTreatetics公司、TCR2治療公司、Editas Medicine公司、Celolus Limited公司。
抗體類藥物。我們與許多業務集中在檢查點免疫調節劑的公司展開競爭,包括阿斯利康、默克、輝瑞、諾華、羅氏和百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)。
小分子免疫調節劑類藥物。我們知道還有其他一些公司在開發TLR激動劑,包括Checkmate製藥公司、Dynavax Technologies公司、Exicure公司、Gilead公司、葛蘭素史克公司、Hoffmann-La Roche公司、Mologen公司和Nektar治療公司。
傳染病。傳染病領域包括來自艾伯維(AbbVie)、拜耳(Bayer)、吉利德(Gilead)、揚森製藥(Janssen PharmPharmticals)、默克公司(Merck&Co.)和諾華(Novartis)等知名製藥公司的一般競爭。此外,Seqirus UK、賽諾菲·巴斯德(Sanofi Pasteur)、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)、魁北克生物醫學公司(Biomedical Corp.)和阿斯利康(AstraZeneca)生產流感疫苗。
具體來説,大量疫苗生產企業、學術機構等組織目前都有新冠肺炎候選疫苗研發項目。雖然我們並不瞭解我們所有競爭對手的努力,但我們相信牛津大學/阿斯利康(AstraZeneca Plc)、中信生物、賽諾菲/葛蘭素史克(Sanofi/GlaxoSmithKline plc)、英諾維奧製藥(Inovio PharmPharmticals,Inc.)、中國醫藥集團(Sinopharm)/北京生物製品研究所和武漢生物製品研究所、現代公司、強生公司、Novavax,Inc.和其他公司都處於開發的早期階段。
罕見疾病。我們與許多專注於罕見疾病 的公司競爭,包括羅氏、Alexion製藥、諾華、百時美施貴寶、賽諾菲、諾和諾德和輝瑞。
我們的許多 競爭對手和潛在競爭對手,無論是單獨還是與他們的合作者,都擁有比我們更強大的科學、研究和產品開發能力,以及更多的財務、營銷、銷售和人力資源和經驗。此外,規模較小或處於早期階段的公司,包括專注於免疫治療的治療公司,也可能被證明是重要的競爭對手,特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。我們的一些 合作伙伴,如Genmab、輝瑞和賽諾菲,也可能是同一市場或其他市場的競爭對手。因此,我們的競爭對手在技術開發和潛在商業化以及獲得廣泛的市場接受度方面可能比我們更成功。此外,我們的競爭對手可能會設計出比我們更有效、更安全或更有效的市場技術,或者副作用更少,或者可能比我們更快地獲得監管批准, 這可能會消除或降低我們的商業潛力。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀 試驗建立臨牀試驗站點和患者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。
我們預計影響我們技術的關鍵競爭 因素將是功效、安全性、成本和便利性,以及我們打造完全集成的生物技術公司的能力。可供使用的
182
政府和其他第三方付款人的報銷也將顯著影響我們產品的定價和競爭力。我們產品和 競爭產品的上市時機也會影響產品之間的競爭。我們預計,開發我們的產品、完成臨牀試驗和審批流程以及向 市場供應產品的商業批量的相對速度將是重要的競爭因素。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位 。
第十八條。僱員
截至2020年5月31日,我們有1474名全職相當於BioNTech的員工,其中400人擁有博士學位或更高學歷。 下表提供了截至2020年5月31日我們的全職當量員工按職能和地區的細分(全職當量數字四捨五入為最接近的整數,因此加起來可能不等於1,474):
功能 |
數 | |||
臨牀研究與開發 |
113 | |||
科學研究與開發 |
523 | |||
運營 |
440 | |||
質量 |
166 | |||
支持功能 |
203 | |||
商業和商業發展 |
29 |
區域 |
數 | |||
美因茨(總部) |
1,037 | |||
慕尼黑(Neured,Martinsred) |
40 | |||
伊達爾-奧伯斯坦 |
222 | |||
哈莉 |
9 | |||
柏林 |
100 | |||
美國 |
65 |
自2016年12月以來,我們的勞動力增長了300%。在接下來的幾年裏,計劃在美因茨和伊達爾-奧伯斯坦再建兩個新的 生產基地。
我們的員工中沒有一人蔘加過任何罷工。我們與員工沒有 集體談判協議,但我們在Idar-Obarstein網站上維護有關某些主題的公司協議(Betriebsvireinbarungen)。我們在伊達爾-奧伯斯坦和美因茨工廠有一個工人理事會。 但是,我們認為我們與員工的關係是積極的,沒有遇到任何重大的勞資糾紛。
第XIX號。特性
我們的總部 位於德國美因茨,我們的辦公地點:
| 約9,416平方米(相當於約101,353平方英尺)的實驗室、GMP 製造、存儲和辦公空間,租賃對象是位於美因茨的德戈德格魯貝12,55131號大樓,租約的初始期限將於2027年10月31日到期,但我們可以選擇延長至2042年10月。 |
| 根據2022年3月31日到期的租約,約1,069平方米(相當於約11,507平方英尺)的寫字樓和GMP 位於庫珀伯格特拉斯15,17019,44116美因茨的部分建築簽訂了租賃協議,提供約1,069平方米(相當於約11,507平方英尺)的辦公和生產空間。 |
| 根據 租約,約4,882平方米(相當於約52,549平方英尺)的靈活使用空間將用於亞當-歐寶-街10,55129美因茨-赫克斯海姆的整個建築,該建築擁有 |
183
初始期限將於2024年12月31日到期,但我們可以選擇延長至2027年12月31日。如果租賃在2024年12月31日之前未終止 且在此日期之前未行使選擇權,則租賃將轉換為可由任何一方提前12個月書面通知終止的無限制期限。 |
| 約82,881平方米(相當於約892,124平方英尺)的辦公空間和 另外約12,600平方米(相當於約135,625平方英尺)的土地,該辦公空間歸BioNTech所有。 |
| 我們還在美因茨55131號海克斯海默大街擁有一塊約8,753平方米(相當於94,216平方英尺)的土地。 |
此外,我們位於德國Idar-Oberstein的BioNTech IMFS設施佔地約2800平方米(相當於約30140平方英尺)。這包括650平方米(約7000平方英尺)的潔淨室面積,以及700平方米(約7500平方英尺)的開發和質量控制實驗室。根據一份初始到期日為2021年10月1日的租約,我們佔用了大約575平方米(相當於約6,200平方英尺)的主要用於存儲的空間,但 我們有權將其再延長五年。根據一份租約,我們佔用了大約100平方米(相當於約1,075平方英尺)的主要用於存儲的空間, 任何一方都可以在六個月的書面通知後(但不早於2020年5月1日)終止租約。我們佔用約80平方米(相當於約860平方英尺)的空間作為辦公空間,租賃可由任何一方在三個月書面通知後 終止。該工廠的其餘部分,包括GMP認證的製造套件,歸BioNTech所有。我們最近還在我們位於伊達爾-奧伯斯坦的IMFS設施附近購買了一棟 約802平方米(相當於8,632平方英尺)的建築,將用作辦公空間。
在我們位於德國柏林的JPT工廠,我們佔用了大約1,794平方米(相當於大約19,299平方英尺)的 辦公、實驗室和其他空間。其中約250平方米(相當於約2690平方英尺)根據租約佔用,租約的到期日為2020年6月20日,除非任何一方提前三個月書面通知終止,否則租約將再持續六個月。約1,523平方米(相當於約16,199平方英尺)根據租約被佔用,租期不定 ,但任何一方均可提前12個月書面通知終止租約。剩餘約20平方米(相當於約215平方英尺)的存儲空間按月租用 ,任何一方均可在兩週內書面通知終止。
在德國慕尼黑郊外的德國馬丁斯瑞德,我們租用了大約1,681平方米(相當於大約18,100平方英尺),租約的初始期限將於2020年12月31日到期,但我們可以選擇延長至2022年12月31日。
在德國慕尼黑郊外的Neured,根據2021年12月31日到期的租約,我們佔用了約725平方米(相當於約7800平方英尺)的實驗室和辦公空間 ,但我們可以選擇將其延長至2026年12月31日。如果租約未在2021年12月31日(未行使選擇權)或2026年12月31日(行使選擇權)之前終止,租約將自動續簽一年,直至任何一方提前發出12個月書面通知終止租約。
在德國哈勒(Saale),根據2022年2月28日到期的租約,我們自2020年初以來已佔用了約415平方米(相當於 約4467平方英尺)的寫字樓和其他空間。根據也將於2022年2月28日到期的租約,我們還佔用了90平方米(相當於約968平方英尺)的實驗室空間。每份租約將自動續訂一年,直到任何一方在租賃期結束時提前書面通知到期6個月為止 (或其任何延期)。
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在聖地亞哥,我們租用了位於加利福尼亞州聖地亞哥索倫託谷路11535號的一棟建築的一部分,租用了約14,971平方英尺的實驗室和辦公空間 ,該建築將於2022年2月28日到期。
我們打算 按如下方式擴展我們的容量:
| 2020年第三季度,我們預計將在我們將擁有的德國Idar-Oberstein的BioNTech IMFS 工廠完成兩座新建築的建設,因此我們將額外佔用780平方米(相當於約8,395平方英尺)的潔淨室空間和550平方米(相當於約5,900平方英尺)的實驗室空間,從而擴大我們生產GMP細胞療法的能力和650平方米(相當於約7,000平方英尺)的辦公空間 |
| 我們預計最早可能在2023年為我們在德國柏林的JPT業務完成一個新建築羣的建設。 建設項目完成後,我們將在實驗室、辦公室和 倉庫之間額外佔用多達約5,000平方米(相當於約53,820平方英尺)的可用建築面積。 |
我們致力於繼續發展世界級實驗室和製造業務,以 支持我們的研發和臨牀製造需求,為我們候選產品的商業化生產做準備,並實現外部商業機會。我們預計到2023年將再投入約2.5億美元。我們計劃的實驗室和製造投資包括:
| 我們的BioNTech IMFS設施有兩棟新建築,包括每棟三層的無塵室和額外的開發和質量控制實驗室; |
| 我們計劃在美因茨的商業規模的設施,將佔地超過10萬平方英尺,將容納 潔淨室,實驗室和辦公室; |
| 擴建我們的JPT設施,旨在使我們的產能增加一倍以上;以及 |
| 美因茨校區研發實驗室空間的擴展。 |
XX。法律程序
在正常的業務過程中,我們可能會不時地捲入法律程序。我們目前未參與任何重大法律或行政訴訟 。此外,我們不知道有任何針對我們的重大法律或行政訴訟。無論結果如何,由於辯護和 和解成本、管理資源轉移和其他因素,訴訟可能會對我們產生不利影響。
185
主要股東
下表列出了截至2020年6月30日,我們普通股的實益所有權信息(I)在全球發售 完成之前,以及(Ii)為反映全球發售而進行的調整:
| 我們所知的實益擁有我們已發行普通股5%或以上的每個人或關聯人集團 ; |
| 我們監事會的每一位成員; |
| 我們管理委員會的每一位成員;以及 |
| 作為一個整體,我們監事會和管理委員會的所有成員。 |
我們監事會和管理委員會的每個實體、個人和成員實益擁有的普通股數量是根據證券交易委員會的規則 確定的,這些信息不一定表明實益所有權用於任何其他目的。根據此類規則,受益所有權包括個人擁有 獨家或共享投票權或投資權的任何普通股,以及個人有權在2020年6月30日起60天內通過行使任何期權、認股權證或其他權利獲得的任何普通股。除另有説明外, 在符合適用的社區財產法的情況下,表中所列人士對其持有的所有普通股擁有獨家投票權和投資權。
全球發行前已發行普通股的百分比是根據截至2020年6月30日的232,673,455股已發行普通股 計算的。這一數額不包括以國庫持有的5524,506股,也不反映將於2020年6月私募發行的2,595,996股普通股,預計將於2020年8月結束。
186
在包銷 發售後實益擁有的股份百分比是根據包銷發售完成後已發行的股份計算的,假設承銷商沒有行使選擇權在包銷發售中購買額外的美國存託憑證 ,並假設本節所列任何人士沒有購買全球發售中的證券。於全球發售後實益擁有的股份百分比按240,062,644股於全球發售後於完成包銷發售及假設悉數認購供股後將會發行的240,062,644股股份計算。一個人有權在2020年6月30日起60天內收購的普通股 在計算持有該權利的人的所有權百分比時視為已發行,但在計算任何其他人的所有權百分比時不被視為已發行,但關於我們監事會和管理委員會全體成員作為一個整體的所有權百分比 除外。除非另有説明,否則每個受益所有人的地址是德國美因茨D-55131,Der Goldgrube 12。
股東 |
實益擁有的股份 在全球發售之前 |
實益股份 在全球之後擁有 優惠,假設 已滿 認購(1)在 配股發行 |
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數 | 百分比 | 數 | 百分比 | |||||||||||||
5%的股東 |
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阿託斯KG(2) |
114,141,520 | 49.06 | % | 114,141,520 | 47.52 | % | ||||||||||
梅丁股份有限公司(3) |
41,690,970 | 17.92 | % | 41,690,970 | 17.37 | % | ||||||||||
監事會和管理委員會成員 |
||||||||||||||||
Ugur Sahin教授,醫學博士。(4) |
41,690,970 | 17.92 | % | 41,690,970 | 17.37 | % | ||||||||||
肖恩·馬雷特(5) |
1,091,502 | * | 1,091,502 | * | ||||||||||||
Sierk Poeting博士(6) |
711,828 | * | 711,828 | * | ||||||||||||
奧茲萊姆·圖雷奇博士 |
| | | | ||||||||||||
瑞安·理查森 |
| | | | ||||||||||||
赫爾穆特·傑格爾(7) |
116,798,941 | 50.20 | % | 116,798,941 | 48.66 | % | ||||||||||
邁克爾·莫奇曼(Michael Motschmann) |
| | | | ||||||||||||
克里斯托夫·胡貝爾教授,醫學博士。(8) |
2,552,040 | 1.10 | % | 2,552,040 | 1.06 | % | ||||||||||
烏爾裏希·旺施奈德博士(9) |
4,680 | * | 4,680 | * | ||||||||||||
作為一個整體,我們監事會和管理委員會的所有成員 |
162,849,961 | 69.99 | % | 162,849,961 | 67.85 | % |
* | 不到1% |
(1) | 不包括不可撤銷地同意不轉讓或行使權利的持有者的權利。 |
(2) | 由AT Impf GmbH持有的114,141,520股普通股組成。AT Impf GmbH的唯一成員為Athos KG,因此,Athos KG被視為AT Impf GmbH所持證券的實益擁有人。赫爾穆特·傑格爾(Helmut Jegger)和託馬斯·邁爾(Thomas Maier)分別是(K完成工具),並可被視為AT Impf GmbH所持證券的受益 所有者。傑格爾先生和邁爾先生均拒絕實益擁有這些股份,除非他們在其中有金錢上的利益。 |
(3) | Medine GmbH的唯一股東是Sahin教授,因此,Sahin教授被視為Medine GmbH所持證券的 實益擁有人。 |
(4) | 由上文附註3所述股份組成。沙欣教授是Medine GmbH的唯一股東。 |
(5) | 由RLG GmbH持有的1,091,502股普通股組成。馬雷特先生是RLG GmbH的唯一股東。 |
(6) | 由Tofino GmbH持有的711,828股普通股組成。Poeting博士是Tofino GmbH的唯一股東。 |
(7) | 包括(A)上文附註2所述股份、(B)由 傑格爾先生直接持有的332,316股普通股、(C)Salvia GmbH持有的2,273,886股普通股及(D)Nils GmbH持有的51,219股普通股。 |
187
傑格爾先生對上文附註1所述的該等股份並無投票權或處分權,並放棄該等股份的實益擁有權,但他在該等股份中的金錢權益除外。傑格爾先生是Salvia GmbH的唯一股東,傑格爾先生和他的妻子是Nils GmbH的唯一股東。 |
(8) | 由CHuber 2008 GmbH持有的2,552,040股普通股組成。胡伯教授和他的妻子是CHuber 2008 GmbH的唯一股東。 |
(9) | 由BeebustCapital GmbH持有的4680股組成。 |
美國股東持有的股份
在 全球發售完成之前,我們估計約23.89%的已發行普通股由三名美國紀錄保持者持有。
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股本及章程説明 (SATZUNG)
一般信息
我們被 註冊為一家德國股份公司(阿克提恩格斯爾斯哈夫特),法定名稱為彼得斯堡91。V V AG根據德意志聯邦共和國法律,於2008年6月2日生效。我們於2008年12月11日更名為BioNTech AG。 自2019年3月8日起生效,也就是變更法律形式和公司在商業登記處註冊的日期(處理程序寄存器)當地法院(Amtsgericht德國美因茨),我們將其轉換為歐洲協會 歐洲協會法定名稱為BioNTech SE。我們於2019年10月完成了首次公開募股(IPO)。我們運作和股票發行所依據的主要立法是2001年10月8日關於歐洲公司(SE)章程的(EC)第2157/2001號理事會條例 、2001年10月8日關於歐洲公司(SE)章程的德國關於實施理事會(EC)第2157/2001號條例的法律(Gesetz zur Ausführung der Verordnung(EG)NR.2157/2001 des rate vom 8.Oktober 2001über das statut der Europäischen Gesellschaft(SE)(SE-Ausführungsgesetz-SEAG))和德國證券公司法(阿克提恩格塞茨(Aktiengesetz)),在 每個修改後的案例中。
我們已在商業登記處登記(處理程序寄存器)當地法院(Amtsgericht)在德國美因茨,編號HRB 48720。我們的法定所在地是德國美因茨,註冊辦事處是德國美因茨德戈德格魯貝12,55131。本公司的公司章程副本(薩宗)將從 商業登記簿(處理程序寄存器),在德國美因茨地方法院,以電子方式登錄www.unternehmensregister.de,並作為註冊説明書的證物,本招股説明書是其中的一部分。
股本,股本
我們已將股本 登記在商業登記簿(處理程序寄存器),金額為238,197,961.00,分為238,197,961股登記股票(Namensaktien)。所有股票都是沒有面值的股票(Stückaktien ohne Nennexelg),每股普通股名義金額為1.00歐元。已發行的每股普通股均已全額支付。
形式, 股票的認證和可轉讓性
我們的股票、集體股票和全球 股票的形式和內容由我們的董事會決定。股東對其股票進行認證的權利被排除在法律允許的範圍內,以及允許其股票或代表其的權利或證書進入交易的證券交易所不需要認證的範圍內。我們被允許發行代表我們多個或全部股票的集體股票和全球股票。
根據德國法律,我們的股份可以自由轉讓。
過去三個財政年度的股本變動情況
我們在商業登記處登記的股本(處理程序寄存器)總計238,197,961人。自2017年1月1日起,(上調 至2019年8月16日(含)增資,不實施18比1股票拆分於2019年9月18日生效), 我們的股本變動如下:
| 於二零一七年九月十四日,本公司在商業登記處登記的股本(處理程序寄存器) 增發9,083,000股; |
| 2018年2月1日,我們在商業登記處註冊的股本(處理程序寄存器) 增發1,254,884股; |
| 2018年9月12日,我們在商業登記處註冊的股本(處理程序寄存器) 增發32,373股; |
189
| 2018年10月18日,我們在商業登記處註冊的股本(處理程序寄存器) 增發186,715股; |
| 2019年1月29日,我們在商業登記處登記的股本(處理程序寄存器) 增發282,678股; |
| 2019年4月24日,我們在商業登記處登記的股本(處理程序寄存器)通過發行131,933股作為實物捐助(我們公司的股票與我們的一家子公司的股票互換)增加了 ; |
| 2019年6月26日,我們在商業登記處登記的股本(處理程序寄存器)通過發行666,123股增加了 ; |
| 2019年8月16日,我們在商業登記處登記的股本(處理程序寄存器) 增發333,310股; |
| 2019年9月18日,我們在商業登記處登記的股本(處理程序寄存器) 通過基金增資增發206,595,492股,投資者不出資; |
| 2019年9月26日,我們在商業登記處登記的股本(處理程序寄存器) 增發3,038,674股; |
| 2019年10月14日,我們在商業登記處登記的股本(處理程序寄存器) 增發1000萬股; |
| 2019年11月6日,我們在商業登記處登記的股本(處理程序寄存器) 增發517,408股; |
| 2020年4月23日,我們在商業登記處註冊的股本(處理程序寄存器)通過發行1,580,777股增加了 ; |
| 2020年5月5日,我們在商業登記處註冊的股本(處理程序寄存器)通過發行2,377,446股增加了 ;以及 |
| 2020年5月8日,我們在商業登記處註冊的股本(處理程序寄存器)通過發行1,935,488股增加了 。 |
我國憲章文件中的反收購條款
我們的公司章程(薩宗)不包括任何會對推遲、推遲或阻止控制權變更產生直接影響的條款。然而,如果發生敵意收購,我們可以利用我們的授權資本來增加我們的股本,以溢價向投資者發行新股。流通股數量的增加可能會對一方實施敵意收購的能力產生 負面影響。德國法律中與公開投標和收購相關的條款要求,任何此類投標必須以旨在保障對所有股東的平等和公平待遇的方式進行,並賦予他們在一方獲得對相關公司的控制權(該術語在該條款中定義)時以適當補償被買斷的權利,這些條款不適用。
股本的未來變化
授權資本
根據有關法律,歐洲股份公司的股東大會(歐洲社會(Societas Europaea))受德國 法律管轄,可授權董事會在監事會同意下,發行指定總面值的股票,最高可達決議生效時該公司已發行股本的50%。股東授權自在商業登記簿登記之日起生效(處理程序寄存器),此後可延長不超過五年。根據本公司章程第(4)款第(5)款 (薩宗),董事會有權在一次或多次增資最多99,924,291.00股,發行最多99,924,291股無面值的新登記股票 (吉涅米特斯“資本論”),在每種情況下,都要徵得監事會的同意。此授權將於2024年8月18日到期。
190
以法定資本發行的任何新股,將從實施增資登記時尚未向股東大會提交年度財務報表的會計年度起 開始分享利潤。授權增資 的更多細節可由管理委員會具體説明。
條件資本
根據本公司章程第4條第(6)款(薩宗),我們的股本通過發行無面值的新登記股票有條件地增加21,874,806.00 (貝丁茨“資本論” 2017/2019年員工持股計劃)。有條件資本只能用於向根據我們的員工持股計劃授予期權的持有者、我們的 董事會成員和我們的某些員工發行股票。
有條件增資將僅在我們的員工持股計劃下的股票 期權被行使,並且股票期權不通過我們提供的庫存股或現金支付來提供服務的範圍內實施。根據本公司章程第(Br)條第4(6)款根據有條件資本發行的任何新股(薩宗如股息是因行使認購權而產生,則)自上一財政年度開始至本公司股東周年大會開始為止,以及自因行使購股權而設立股息的財政年度開始起計 。
根據本公司章程第(Br)4(7)款(薩宗),我們的股本通過發行無面值的新記名股票有條件地增加87,499,260.00歐元(貝丁茨“資本論”WSV 2019)。 有條件資本只能用於發行股票給期權或轉換權的持有人或債權人,或根據認股權證掛鈎或可轉換債券負有轉換義務的持有人或債權人利用其期權或轉換 權利,或者在他們履行轉換義務的範圍內,或者在我們行使權利選擇全部或部分授予我們的股票而不是支付到期金額的情況下, 並且在每個相關情況下不授予現金補償的範圍內 。 該有條件資本只能用於向期權或轉換權的持有人或債權人發行股票, 如果他們利用其期權或轉換權 ,或者在他們履行轉換義務的情況下負有轉換義務的,或者在我們行使權利選擇全部或部分授予股票而不是支付到期金額的情況下,
根據本公司章程上述第4(7)節,根據上述有條件資本發行的任何新股,從其設立的財政年度開始,應享有 股息的權利;然而,只要法律允許,董事會可以授予新股股息權,以減損前述規定。
優先購買權
德國法律 一般規定股東在發行新股可轉換債券、帶認股權證債券、利潤分享權或參與債券時享有優先購買權。然而,這一要求也可以通過信貸機構認購證券,然後將其提供給股東購買(貝祖格斯雷希特的未婚妻).
此外,在股東大會本身決定將發行的新證券和與授權資本有關的情況下,由四分之三股本投票通過的股東決議可以排除 優先購買權。即,授權管理委員會在徵得監事會同意的情況下決定發行新證券;但是,在每種情況下,排除優先購買權或授權排除優先購買權必須分別以具體事實為依據,並符合德國聯邦法院(Br)的既定判例法(BGH)。德國聯邦法院(FED:行情)BGH)如果(I)服務於符合公司利益的目的,(Ii)適合於實現該目的,以及(Iii)是必要和適當的,則認為排除認購權是合理的。此外,管理委員會必須向股東大會提交書面報告,説明排除認購權的原因。
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因此,根據我們的組織章程(薩宗),在下列情況下,經監事會同意,管理委員會可將增資中的此類優先購買權排除在法定資本之外:
| 將零頭金額排除在認購權之外; |
| 在以現金出資進行增資的情況下,如果新股的發行價沒有 明顯低於最終確定發行價時公司股票在證券交易所上市的市場價格。但是,此授權僅適用於根據第186(3)條第4句AktG發行的不包括認購權的股票 在此授權生效時或在此金額較低的情況下,在此授權生效時或在行使此 授權時,不超過總股本10%的規定。股本的10%這一限制包括在本授權有效期內(直至其行使之日)直接或等效適用第186(3)條 第4句AktG時發行或處置的股票。用於償還具有可轉換或期權權利或可轉換義務的債券的股票,如果這些債券是在權利期限內根據第186(3)條第4句AktG在排除股東認購權的情況下發行的,則這些債券將抵消10%的限制。庫存股將抵銷10%的限額,在本授權期限內,庫存股由公司處置,但不包括 根據或類似適用第186(3)條第4句AktG的認購權; |
| 以實物出資換取增資的,特別是為了在購買公司、部分公司或公司權益以及許可證或工業產權時能夠 將股份提供給第三方; |
| 向公司或其所屬境內或境外集團公司發行的債券的換股或期權持有人授予新股認購權,範圍為他們在行使換股或期權權利或履行約定的換股義務後所享有的權利; |
| 實施選舉股息,股東可選擇將其股息(全部或部分)作為新股發行時的實物出資 ; |
| 如果股票將發行給我們的管理委員會成員或受僱於我們或我們的一家關聯公司的另一人,則至少有一年的最短持有期,如果受益人在整個持股期或任何其他商定的期限內沒有受僱於我們或我們的一家關聯公司,則有義務將股票轉回。 在整個持股期或任何其他商定的期限內,如果受益人沒有受僱於我們或我們的任何一家關聯公司,則有義務將股票轉回。可以約定對已發行股票的額外限制; |
| 在納斯達克上市後,如果不包括認購權,根據一家國際知名投資銀行的書面聲明,鑑於符合條件的投資者的要求,以及根據該聲明,股票發行價可能低於董事會通過使用授權資本決議時的當前證券交易所價格的折讓不超過成功配售所需的程度;以及 |
| 為了能夠滿足購買額外普通股或美國存托股份的選擇權, 已與發行銀行就以美國存托股份的形式公開發行我們的股票達成協議。 |
根據上述項目一至 三和七項規定,在不包括認購權的情況下,授權資本發行的新股總數不得超過股本的20%,無論是在本授權生效時,還是在使用授權時(如果低於此比例),均不得超過股本的20%。應計入上述20%限額的是:(一)發行人根據債券發行的服務轉換或期權權利或轉換或期權義務或投標權利而發行的股票或 債券已發行的股票或 債券項下的服務轉換或期權權利、轉換或期權義務或投標權利
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本授權期至行使時止,不包括股東認購權,以及在一定程度上(Ii)在本授權期內根據排除認購權而出售的庫藏股 (本決議案除2019年8月19日股東大會第8項外的若干例外情況外)。
在商業登記處登記(處理程序寄存器)更改本公司的公司章程(薩宗) 經我們的股東於2020年6月26日決議,排除認購權的授權清單將修改如下:
| 這個倒數第二名上述 列表中的項目符號將被刪除;以及 |
| 根據管理委員會的評估,在每種情況下,如果根據合格投資者的要求,排除認購權對股票成功配售有利,以及如果股票發行價可能低於董事會通過使用授權資本決議時的當前證券交易所價格的折讓,將增加一項授權,排除增資中的認購權 。(br}根據管理委員會的評估,如果排除認購權有利於成功配售股票,根據管理委員會的評估,股票發行價可能低於董事會通過有關使用授權資本的決議時的當前證券交易所價格 ,則不包括增資認購權,如果根據管理委員會的評估,排除認購權對成功配售股票是有利的,不超過成功配售所需的範圍,在任何情況下, 都不超過發行價確定時最新可用收盤價的10%,也不超過截至發行價確定之日最多五個交易日的成交量加權平均價的10%。 |
為了將不包括認購權的股票發行量限制在20%(如上所述 ),這一新引入的授權將在商業登記處登記後生效(處理程序寄存器),替換將被刪除的文件。此外,為了計算 這方面的實際最高股數(如上所述),公司章程(薩宗)將不再引用最初授權生效時的股本,而是本次修改 協會章程時的股本(薩宗),經2020年6月26日大會決議,將以在商業登記處登記(處理程序寄存器).
我公司的企業宗旨
我們的 業務目標,如我們的公司章程(薩宗),以及製造和銷售用於診斷、預防和治療癌症、傳染病和其他嚴重疾病的免疫學和基於RNA的藥物和檢測方法 。
股東大會和投票權
根據我們的組織章程(薩宗),股東大會可以在我們的座位上舉行,也可以在德國任何居民超過50萬的直轄市 舉行。一般來説,股東大會是由我們的管理委員會或監事會召集的。在滿足某些正式先決條件的情況下,總共至少佔我們普通股5%的股東可以要求召開股東大會。代表我們普通股總數至少5%的股東或持有總面值至少為500,000.00歐元的股票的股東可以要求在任何股東大會的議程上增加一個或多個項目。股東大會可以通過在德國聯邦公報(德國聯邦調查局(Bundesanzeiger))或通過郵寄 或(在我們2020年度股東大會決議的公司章程相關修訂生效後),甚至通過電子郵件,每種情況下通常至少在會議召開前36天。
股東在本公司 股份登記簿登記為股東,即可參加股東大會並在會上表決。有意親身或委派代表出席股東大會的股東,亦可由本公司委任(Stimmrechtsvertreter)必須註冊參加會議,註冊必須不晚於會議前六天(如果我們的管理委員會決定,也可以在較晚的日期進行)。
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每股股票在股東大會上有一票。決議根據我們的公司章程(薩宗),一般以所投選票的簡單多數取勝。然而,根據適用的德國和歐洲法律,許多決議必須以所投選票的四分之三多數 或出席會議的股本的四分之三多數通過。在這些情況下,法定人數是根據現有股本或股份(而不是例如所有有資格投票的股份)確定的,這意味着我們少數股份的持有者可能會控制決議的結果。
針對董事和股東的索賠 衍生訴訟
根據德國法律,通常情況下,在針對公司所犯錯誤的訴訟中,或在公司內部管理或監督存在違規情況的情況下,公司(而不是其股東)是適當的索賠人。因此,此類索賠只能由其管理委員會代表的公司提出,如果管理委員會成員犯了錯誤,則只能由監事會提出。這特別涉及針對管理委員會或監事會成員的索賠。
然而,根據德國判例法,監事會有義務向管理委員會提出公司索賠, 除非公司的利益阻止他們這樣做。此外,如果在股東大會上以簡單多數票解決了公司對指定 個人的索賠,則管理委員會(或如果是針對管理委員會成員的索賠,則是監事會)有義務繼續向指定的 個人提出索賠。在簡單多數票的情況下,股東也可以要求代表公司提出索賠。法院可應持有公司至少10%股本的股東或至少參與100萬歐元股本的股東的請求,任命 這樣的代表。
如果公司無法履行其第三方義務,公司的債權人可以就某些不當行為向管理委員會成員提出損害賠償要求 。
在某些情況下,股東可以代表自己向公司管理層提出損害賠償 。為了提出這樣的主張,一名股東單獨或與其他股東一起需要持有公司至少1%的股本或參與 約10萬歐元的股本。此外,索賠人必須遵守在主管法院進行的特別索賠審批程序,只有在有理由認為公司因不當行為或嚴重違反法律或公司章程而受到損害的假設 時,該法院才會批准相關請求。
股息權
根據德國法律,特定財年的股票股息分配通常由管理委員會和監事會向公司在下一財年召開的年度股東大會提交提案,並在該年度股東大會上通過決議的過程確定。(br}管理委員會和監事會向公司在下一財年舉行的年度股東大會提交提案,並在該年度股東大會上通過決議。
德國法律規定,只有在按照德國法律編制的未合併財務報表顯示淨留存利潤的情況下,才能通過有關股息及其分配的決議。在確定可供分配的利潤時,相關年度的結果必須根據上一年結轉的損益以及從準備金中提取或轉移到準備金中的利潤和虧損進行調整。一定的準備金是法律規定的,在計算可供分配的利潤時必須扣除。
股東通常按照他們持有的股份數量的比例參與利潤分配。 股東大會決議的股票股息每年在股東大會後不久支付,符合各自結算系統的規則。股息支付要求受三年訴訟時效的約束 以公司為受益人。
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授權買賣我們自己的股份
我們不得購買我們自己的股票,除非得到股東大會的授權或在 德國證券公司法規定的其他非常有限的情況下。本公司於2019年8月19日召開的股東大會授權管理委員會至2024年8月18日為止,只要符合平等待遇的法律要求,可在相關決議案或授權行使時收購最多佔本公司股本10%的庫藏股 。本公司持有的這些股份(包括根據 AktG應屬於本公司的股份)不得超過股本的10%。這些股份可以(I)通過證券交易所購買,(Ii)通過面向本公司所有股東的公開要約購買,(Iii)以公開邀請 股東提出出售要約的方式購買,或(Iv)在授權書規定的非常有限的情況下從比爾和梅琳達·蓋茨基金會購買。不得以交易為目的購買此類股票。管理委員會 僅被授權使用授權中指定的共享。
排擠小股東
根據德國法律,股份公司的股東大會可以根據持有至少95%股本的股東的要求,決議在支付足夠的現金補償後,將剩餘少數股東持有的股份轉讓給大股東(Ausschluss von Minderheitsaktionären)。此 金額必須考慮到決議時公司的全部價值,通常使用未來收益價值法(ERTGRAGSWERT方法).
合併背景下的排擠(擠壓機 擠壓機)只要求大股東持有至少90%的股本。
清算 權利
除了清算,例如,由於破產程序的結果,我們可能會被清算,由至少 股東大會上代表的股本的四分之三的持有人投票表決。如果我們被清算,我們所有債務清償後剩餘的任何資產都將根據德國成文法按持股比例分配給我們的 股東。“德國證券公司法”為債權人提供了某些保護,在清算時必須遵守這些保護。
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公司法中的差異
適用於在德國擁有法定所在地的歐洲股份公司 的《SE法規》和《德國證券公司法》的適用條款不同於適用於美國公司及其股東的法律。以下是SE法規與適用於我們的德國證券公司法和特拉華州一般公司法之間有關股東權利和保護的規定之間的某些差異的摘要。本摘要並不是對各自權利的完整討論,根據特拉華州法律以及歐洲和德國法律 其全部內容是有保留的。
歐盟/德意志聯邦共和國 |
特拉華州 | |||
董事會制度 | 歐洲股份公司可以選擇雙層董事會結構,由管理層 董事會(Vorstand)和監事會(自閉症大鼠)。我們選擇了這個結構。
管理委員會負責管理公司事務,並代表公司與第三方打交道。
根據德國法律,歐洲股份公司的監事會具有控制和監督職能。監事會並不積極管理公司,但董事會的某些行動需要得到監事會的批准。 |
根據特拉華州的法律,公司實行單一的董事會結構,董事會有責任代表公司股東並根據公司股東的最佳利益任命和監督公司的管理。
管理層負責管理公司並監督其 日常工作運營部。 | ||
董事的委任及人數 | 根據適用的歐洲和德國法律,受德國法律管轄、股本一般至少為300萬歐元的歐洲股份公司必須在其董事會中至少有兩名成員, 成員的數量應由公司的組織章程或按照公司章程規定的方式確定。 | 根據特拉華州的法律,一家公司必須至少有一名董事,董事人數應由章程或按章程規定的方式確定。 | ||
監事會必須至少由三名成員組成,但根據股本的不同,監事會成員不得超過21名。 根據這一規定,如果滿足共同決定要求,監事會成員的人數必須被三整除。公司章程必須明確監事會成員人數是否超過三人。
監事會成員 由股東大會任命或 |
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歐盟/德意志聯邦共和國 |
特拉華州 | |||
由一名或多名個人股東授權的,如果公司的公司章程有這樣的規定的話。如果監事會成員少於達到決議法定人數(法定或根據公司章程)所要求的人數,有管轄權的法院可以根據需要任命其他成員以達到法定人數。德國法律中有關員工共同決定的規定不適用於本公司。 | ||||
罷免董事 | 歐洲股份公司的董事會成員由監事會任命,任期最長為六年, 有機會連任。公司章程可以規定一個較短的期限,在我們的情況下,期限最長為五年。管理委員會的成員可以連任,甚至可以反覆選舉。監事會可在管理委員會成員任期屆滿前將其免職,原因僅限於嚴重違反職責(Grobe Pflichtverletzung),無法正確管理業務(UNFähigkeit zur Ornungsgemäß恩恩 Pflichtausübung)或股東大會期間的不信任投票(Vertrauensentzug)。股東本身無權任命或解聘管理委員會成員。
根據歐洲法律,一家公司的監事會成員可以當選,任期最長為六年。公司章程可以規定較短的期限。如果股東大會沒有就較短的 任期作出決議,我們的監事會成員將被選舉產生,任期至選舉後第四個財政年度的股東大會結束時為止。連任,包括反覆連任,都是允許的。監事會成員可通過股東大會決議以有理由或無理由的方式 免職,適用的多數要求取決於相關公司的章程。 |
根據特拉華州法律,任何董事或整個董事會都可以由當時有權在董事選舉中投票的大多數股份的持有者無故或無故罷免,但以下情況除外:(I)除非公司註冊證書另有規定,在董事會分類的公司,股東只能在有理由的情況下才能罷免;或(Ii)如屬有累積投票權的公司,如擬罷免的人數少於整個董事會的 人,而反對罷免的票數足以在整個董事會選舉中累積投票選出該董事,或如 有不同類別的董事在其所屬類別的董事選舉中投票,則不得無故罷免該董事。(Ii)如屬有累積投票權的公司,而罷免的人數少於全體董事會成員,而反對罷免的票數足以在全體董事會選舉中選出該董事,則不得無故罷免該董事。 |
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特拉華州 | |||
董事會的空缺 | 根據法律,管理委員會的空缺職位由監事會根據 任命的一般規則填補,該規則規定,空缺由出席投票或由代理人代表投票的監事會成員(在某些情況下,主席有權投決定票)以簡單多數票填補,除非 公司章程另有規定。遇有緊急情況,管理委員會的空缺職位可由法院委任的人士填補。 監事會空缺職位按照聘任通則予以填補。 |
根據特拉華州法律,空缺和新設立的董事職位可由當時在任的大多數董事(即使不足法定人數)或由唯一剩餘的董事填補,除非(I)公司註冊證書或公司章程另有規定,或(Ii)公司註冊證書指示由特定類別的股票選舉該董事,在這種情況下,由該類別選出的 名其他董事中的大多數或由該類別選出的唯一剩餘董事將填補該空缺。 | ||
週年大會 | 受德國法律管轄的歐洲股份公司必須在其財政年度結束後6個月內召開年度股東大會。年度股東大會必須在公司章程規定的地點舉行。如果公司章程沒有規定具體地點,股東大會應在公司所在地或(如果適用)其股票上市地點(在德國)舉行。 | 根據特拉華州法律,股東周年大會應在董事會不時指定或公司註冊證書或章程規定的地點、日期和時間舉行。 | ||
股東大會 | 根據法律,除年度股東大會外,特別股東大會可以由管理委員會或監事會召開。持有 公司至少5%股本的股東有權要求召開特別股東大會。如果會議當時不是這樣召開的,主管法院可以命令召開會議,或者授權 股東或其代表自己召開會議。 | 根據特拉華州的法律,股東特別會議可以由董事會召開,也可以由公司註冊證書或章程授權的一名或多名人士召開。 | ||
有關一般事宜的公告 會議 |
根據適用的歐洲和德國法律,除非公司章程另有規定或因公司章程規定的登記要求而適用,否則必須至少提前30天通知股東 | 根據特拉華州法律,除非公司註冊證書或章程另有規定,否則任何股東會議的書面通知必須在會議日期前不少於10天或 超過60天向每一位有權在會議上投票的股東發出,並應 |
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特拉華州 | |||
股東大會。此類通知必須至少註明公司名稱、公司法定所在地以及股東大會的 地點、日期和時間。此外,邀請函必須包含議程項目以及管理委員會和監事會對每個議程項目的投票建議,並根據 情況提供某些進一步信息。
如果所有有權出席 股東大會的股東都出席或派代表出席,並不反對召開股東大會,則召開股東大會的手續不適用。 |
指定會議的地點、日期、時間和目的。 | |||
代理 | 股東可以委託他人代表該 股東出席公司股東大會、發言和表決。
關於管理委員會會議, 管理委員會成員可以通過其他管理委員會成員傳遞其(書面或口頭)投票。
監事會會議,監事會成員可以向其他監事會成員 或者有權出席監事會會議的第三人出具書面表決書參加表決。 |
根據特拉華州的法律,在任何股東大會上,股東可以指定另一人代表該股東,但該委託書自其日期起三年後不得投票或代理,除非委託書 規定了更長的期限。特拉華州公司的董事不得簽發代表董事作為董事的投票權的委託書。 | ||
優先購買權 | 根據適用於受德國法律管轄的歐洲股份公司的法律,現有股東對任何額外發行的股份或可轉換為股份的任何證券擁有法定認購權,按其各自所持公司股份的面值 計算,除非(I)出席股東大會的代表註冊股本四分之三的股東已就全部或部分排除認購權作出決議,以及(Ii)存在排除認購權的充分和客觀原因。如果所有股東放棄其法定認購權,則不需要就排除認購權單獨做出決議。 | 根據特拉華州法律,股東沒有優先認購額外發行的股票或任何可轉換為此類股票的證券的權利,除非公司註冊證書中明確規定了此類權利。 |
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分配權限 | 根據適用的歐洲及德國法律,管理委員會不得配發股份、授予認購任何證券或將任何證券轉換為股份的權利,除非 公司股東大會已通過有關決議案,授予管理委員會該等權力,但須根據德國證券公司法的規定獲監事會批准。 | 根據特拉華州的法律,如果公司的公司註冊證書有這樣的規定,董事會有權授權發行股票。它可以授權發行股本以供對價 ,包括現金、任何有形或無形財產或對公司的任何利益或其任何組合。它可以通過批准一個公式來確定這種對價的金額。在交易中沒有實際欺詐的情況下,董事對此類對價價值的判斷是決定性的。 | ||
董事的法律責任及 官員 |
根據德國法律,任何聲稱 免除管理或監事會成員因與公司有關的任何疏忽、過失、失職或失信行為而承擔的任何責任的條款,無論是在公司章程中還是在任何合同或其他條款中,都是無效的。
根據德國法律,管理委員會成員和監事會成員均對公司負有責任,在某些情況下,還應對第三方或股東因違反其注意義務而對其造成的任何損害負責。除破產或特殊情況外,只有公司有權 向任一董事會成員索賠。只有在三年期滿後,公司才可以放棄對疏忽的管理人員或監事會成員的損害賠償要求。 |
根據特拉華州法律,公司的公司註冊證書可以包括一項條款,取消或限制董事對公司及其股東因違反董事的受託責任而造成的損害賠償的個人責任 。然而,任何條文都不能限制董事對以下事項的責任:
* 任何違反董事對公司或其股東忠誠義務的行為;
* 非善意或涉及故意不當行為或明知違法的行為或不作為 ;
* 故意或 疏忽支付非法股息或股票購買或贖回;或
* 董事從中獲得不正當個人利益的任何交易。 | ||
表決權 | 根據相關歐洲和德國法律,除法定無投票權優先股(我還不知道這是不是一件很重要的事呢?--《Vorzugsaktien》),使其持有人有權在 股東大會上投票,如果是無票面價值的股票,每股可投一票。雖然德國法律沒有規定股東大會的最低出席法定人數,但 公司的章程可能規定了這一點。在 | 特拉華州法律規定,除非公司註冊證書另有規定,否則每位股東持有的每股股本有權投一票。 |
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一般情況下,股東大會上通過的決議可以簡單多數票通過,除非法律或公司的組織章程要求獲得更高的多數。 | ||||
股東對某些交易的投票 | 根據適用的歐洲和德國法律,某些具有根本重要性的股東決議案要求在通過決議案時至少有四分之三的出席或參與表決的股本投票 。具有根本重要性的決議尤其包括在不包括認購權的情況下增資、減資、設立法定或有條件股本、解散一家公司、合併到另一家公司或與另一家公司合併、拆分和拆分、簽訂公司間協議(下一步),特別是支配協議 (Beherrschungsverträge)和損益轉移協議(Ergebnisabführungsverträge). | 一般而言,根據特拉華州法律,除非公司註冊證書規定有較大一部分股票的投票權,否則完成公司全部或幾乎所有資產的合併、合併、出售、租賃或交換或解散需要:
* 董事會的批准;以及
* 由持有流通股多數的 持有人投票批准,或者,如果公司註冊證書規定每股有多於或少於一票的投票權,則是有權就此事投票的公司流通股的多數投票權。 | ||
董事行為準則 | 根據適用的歐洲和德國法律,管理層和監事會成員必須以審慎商人的謹慎和勤奮處理事務,並以公司的最佳利益行事。管理和監事會成員的受託職責範圍通常由歐洲和德國立法以及法院確定。 | 特拉華州的法律沒有具體規定董事的行為標準。董事受託責任的範圍一般由特拉華州法院確定。一般而言, 董事有義務在知情的基礎上,以他們合理地認為最符合股東利益的方式,在不謀取私利的情況下行事。 | ||
|
管理委員會成員對公司的法定和受信職責包括:
* 按照 法律、公司章程和管理委員會議事規則(如果有)行事; - 定期以及在某些重要場合向監事會報告 ;
讓 保持合理的謹慎、技能和勤奮 ; |
特拉華州公司的董事對公司及其股東負有注意和忠誠的受託責任。注意義務通常要求董事真誠行事,謹慎行事,就像通常謹慎的人在類似情況下會表現的那樣。根據這一義務,董事必須告知自己關於重大交易的所有合理可獲得的重要信息。忠誠義務要求董事以他合理地認為符合公司最佳利益的方式行事。他不能利用公司職位謀取私利。 |
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* 維持適當的會計制度; *未經監事會許可, 不得直接或間接與公司競爭 董事會;以及
* 確保 在破產情況下不再進行交易。
監事會成員對公司的法定和受託職責包括:
- 有效監督董事會對公司事務的處理;
* 對某些交易進行評估併發布 決議,這些交易只有在監事會批准後才能由管理委員會進行;
* 批准公司的財務報表;
* 任命管理層 董事會成員,並在公司與管理委員會成員之間的交易中代表公司;以及
批准監事會個人成員與 公司之間的服務合同。 |
或是優勢。一般而言,但在某些例外情況下,董事的行動被推定為在知情的基礎上,本着善意和真誠地相信所採取的行動符合公司的最佳利益。然而,這一推定可能會因違反其中一項受託責任的證據而被推翻。特拉華州法院還對特拉華州一家公司的董事實施了更高的行為標準,這些董事採取任何旨在挫敗公司控制權變更威脅的行動。
此外,根據特拉華州法律,當特拉華州公司的董事會批准出售或拆分公司時,董事會在某些情況下可能有責任獲得股東合理獲得的最高價值。 | |||
股東訴訟 |
根據德國法律,一般來説,在針對公司所犯錯誤的訴訟中,或在公司的內部管理或監督存在違規情況的情況下,公司而不是其股東是適當的索賠人。因此,此類索賠只能由其董事會代表的公司提出,如果董事會成員犯了錯誤,則只能由監事會提出。 | 根據特拉華州法律,如果公司本身未能強制執行權利,股東可以發起派生訴訟來強制執行公司的權利。投訴必須: 聲明,原告在原告投訴的交易 時是股東,或此後根據法律的實施將原告的股份轉授給原告;以及
* 或者(I)具體地聲稱原告 所做的努力 |
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此外,根據德國判例法,監事會有義務追究公司向管理委員會提出的索賠, 除非公司的利益阻止他們這樣做。
如果在股東大會上以簡單多數票解決了公司對指定個人的索賠,則管理委員會( 或如果是針對管理委員會成員的索賠,則由監事會)有義務繼續追究公司的索賠。 如果在股東大會上以簡單多數票解決了這一問題,則監事會有義務追究公司對指定個人的索賠。 只需簡單多數票,股東就可以請求代表公司進行索賠。
如果公司無法履行其第三方義務,公司的債權人可以就某些不當行為向 管理委員會成員提出損害賠償要求。
在某些情況下, 股東可以代表自己向公司管理層提出損害賠償要求。為了提出這樣的主張,一名股東單獨或與其他股東一起需要持有公司至少1%的股本或100000歐元的參股股本。此外,索賠人還需要通過特別索賠審批程序。 |
原告希望向董事提起的訴訟,以及原告未能取得訴訟的原因,或者(Ii)或陳述未盡努力的原因。(二)原告希望從董事那裏獲得訴訟,並説明原告未能取得訴訟的原因(br})或(Ii)或陳述未盡努力的原因。
此外,原告在衍生品訴訟期間必須保持股東身份。未經特拉華州衡平法院 批准,該訴訟不會被駁回或妥協。 |
證券交易所上市
代表我們普通股的美國存託憑證(ADS)在納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)上市,代碼為BNTX。
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配股説明
一般資料
我們向普通股持有人(已不可撤銷地同意不轉讓或行使其權利的持有人除外)提供 認購新普通股的權利,並根據供股向代表我們普通股的美國存託憑證持有人 提供認購代表我們新普通股的新美國存託憑證的權利。我們可在供股中發行最多7,505,596股新普通股,包括由新美國存託憑證代表的普通股。每一股新ADS代表一股我們的新普通股,沒有面值,每股面值為1.00歐元。
截至2020年3月31日,在實施(I)發行1,935,488股美國存託憑證(相當於吾等收購Neon的普通股)、(Ii)以私募方式向復星醫藥發行1,580,777股吾等普通股及(Iii)以私募方式向輝瑞發行2,377,446股普通股(包括普通股)後,按預計基準計算,吾等已發行及已發行普通股共232,673,455股,包括普通股。假設本次發售的所有普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)在本次發售結束後立即售出,我們將有239,355,304股普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)已發行和流通股。
如果您在下午5:00持有美國存託憑證(紐約市時間)2020年7月24日,也就是ADS註冊日期,您將獲得一個ADS版權 對應於該日期擁有的每個ADS。31 ADS版權將使您有權訂閲和購買一個新ADS,每個新ADS的價格為93美元。不會發行零碎的美國存託憑證。ADS版權代理將在 或大約ADS記錄日期向每位註冊的美國存託憑證持有人發送一份ADS訂閲表,以及一封行使ADS權利的説明書。
如果您是在晚上11:59後1分鐘存在的普通股的 持有者。(德國美因茨時間)2020年7月29日,也就是普通股登記日期,您將獲得一項普通股權利,換取在該日期登記在冊的每股普通股。 31股普通股將使您有權(除非您不可撤銷地同意不轉讓或行使您的權利)認購和購買一股新普通股,認購價為每股新普通股80.32歐元,這相當於 相當於每股新ADS美元價格的歐元,根據以下實際匯率換算為或者,普通股持有者可以改為支付每股93美元的新普通股,這是每股新ADS的美元 價格。不會發行零碎普通股。我們不會安排普通股在任何證券交易所上市或交易。
普通股東和ADS持有者在配股時通常會受到同等對待,但以下情況除外:
| ADS權利持有人和普通股權利持有人採取某些行動的時間和期限將有所不同 。特別是,對於ADS權利人來説,最後一次行使和支付是在較早的時間。 |
| 如上所述,普通股權利持有人必須以歐元或美元支付認購價,而ADS權利持有人根據與ADS權利代理達成的協議,必須以美元支付認購價。 |
| 認購新普通股的權利將可轉讓,而認購新美國存託憑證的權利將不可轉讓 。 |
我們普通股的某些持有人(佔我們已發行普通股(包括美國存託憑證所代表的普通股)的74.83%)已不可撤銷地同意不轉讓或行使他們在供股中認購新普通股的權利。因此,這5,616,407股新普通股中的5,500,000股(相當於5,500,000股新美國存託憑證)改為以包銷公開發售或包銷發售的方式發售,價格與供股中發售的新普通股和新美國存託憑證相同。在 承銷發售中購買的美國存託憑證無權獲得配股發售中的權利。包銷發售和配股發售是單一的全球發售的一部分,我們在本招股説明書中將其稱為全球發售。由於代表5,616,407股新普通股的權利 將不會被行使,而以新美國存託憑證為代表的新普通股在包銷發售中已售出5,500,000股,我們預計本次供股發售的新普通股(包括以美國存託憑證為代表的 股)不超過1,889,189股,我們在全球發售中出售的普通股總數最多為7,389,189股。
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信息代理人
喬治森有限責任公司(Georgeson LLC)擔任配股發行的信息代理。如果您對ADS權利或普通股票權利有任何疑問,請聯繫:+1-888-219-8320(美國)或+1-781-575-2137(國際)免費。
向美國存託憑證持有人提供
總結時間表
下面的時間表摘要 列出了與ADS配股相關的一些重要日期。除非另有説明,本時間表中所指的所有時間均為紐約市時間。
ADS備案日期確定獲得ADS權利的美國存託憑證持有人的日期 |
下午5:00(紐約時間)2020年7月24日 | |
ADS認購表和説明書發送給ADS註冊持有人,並向美國存託憑證的實益擁有人提供 |
2020年7月28日左右 | |
ADS配股開始日期等於ADS配對者可以 訂閲和購買新美國存託憑證的期限開始 |
凌晨12:01(紐約時間)2020年7月28日 | |
ADS版權到期時間為ADS版權所有者可以訂閲 和購買新美國存託憑證的期限結束。請注意,您的經紀人、銀行或其他證券中介機構可能會規定必須在更早的日期之前收到您的指示。 |
凌晨12:01(紐約時間)2020年8月14日 | |
預計將存入新的普通股 |
2020年8月27日左右 | |
預計將交付新的美國存託憑證 |
2020年8月27日左右 |
以下為ADS供股的重要條款摘要。
向美國存託憑證持有人配股
如果您在ADS記錄日期持有美國存託憑證,您在該日期持有的每一個ADS將獲得一個ADS權益。31個ADS版權將使您 有權訂閲和購買一個新ADS。部分美國存託憑證將不會發行。
ADS錄製日期
確定有權獲得ADS轉播權的美國存託憑證持有者的創紀錄日期為下午5點。(紐約市時間)2020年7月24日 。只有在下午5:00有美國存託憑證記錄的持有者。(紐約市時間)在ADS備案之日將有權獲得ADS轉播權。
ADS權利 行權期限
ADS權利可在美國東部時間上午12:01起行使。(紐約市時間)2020年7月28日 至凌晨12:01(紐約市時間)2020年8月14日,是ADS權利到期時間。如果您未在ADS權利行使期限內行使ADS權利,則您的ADS權利將過期,並且不再具有任何價值。
ADS訂閲價
ADS訂閲價格為每臺新ADS 93美元。您必須用美元支付ADS訂閲費。
205
ADS權利行使程序
DTC參與者訂閲。如果您通過經紀商或其他證券中介機構持有美國存託憑證,並希望行使您的ADS 權利,您應該聯繫您的證券中介機構,並指示其在美國東部時間上午12:01之前通過存託信託公司的自動化系統代表您認購。(紐約市時間)2020年8月14日,也將 稱為ADS權利到期時間。您的證券中介機構將向您的賬户收取適用的ADS認購價。您的經紀人或其他證券中介可以設置早於上述ADS權利到期時間 的截止日期和時間來接收指令。您應該聯繫您的證券中介機構,以確定適用於您的截止日期和時間。
由ADS註冊持有者認購。如果您是美國存託憑證的註冊持有人,您可以通過以下方式行使您的ADS權利:向 託管銀行遞交一份填妥並簽署的ADS認購表原件,並全額支付新美國存託憑證的ADS認購價。您可以通過支付給紐約梅隆銀行的保兑或官方銀行支票或電匯到ADS版權認購表中提供的地址進行支付,該認購表的格式作為附件99.4附在本文件之後。
正確填寫的ADS訂閲表和付款應送達:
以掛號信、掛號信或特快專遞的方式: | 通過隔夜快遞: | |
紐約梅隆銀行 | 紐約梅隆銀行 | |
自願企業行動--Suite V | 自願企業行動--Suite V | |
郵政信箱43031 | 羅亞爾街150號 | |
羅德島普羅維登斯02940-3031號 | 馬薩諸塞州坎頓市,郵編:02021 | |
美利堅合眾國 | 美利堅合眾國 |
ADS版權代理必須在 ADS版權到期時間或之前收到ADS訂閲表格正本和ADS訂閲價格。郵寄押金不構成對ADS版權代理的交付。
ADS版權代理有 自由裁量權拒絕接受任何填寫不正確或未簽名的ADS訂閲表格。欲瞭解更多信息,請參閲ADS訂閲表和附函。
由於託管機構不能交付ADS的任何零頭,我們將通知ADS權利代理,可能會 行使ADS權利來購買下一個較少的完整數量的新美國存託憑證。
我們和ADS版權代理將確定有關 任何ADS權利行使的及時性、有效性、形式和資格的所有問題。我們可以自行決定放棄任何缺陷或違規,或允許您在我們確定的時間內糾正缺陷或違規。在我們放棄所有違規行為或您及時糾正之前,ADS訂閲表格 將不會被視為已收到或接受。我們和ADS版權代理都不會在提交ADS訂閲表格時通知您任何缺陷或違規行為。我們和ADS 版權代理不會因未能做到這一點而承擔任何責任。
您將選擇向ADS版權代理提交ADS訂閲表格並支付 ADS訂閲價格的方式,並且您將承擔與此相關的任何風險。如果您通過郵寄方式發送ADS訂閲表或付款,則應使用掛號信,並適當投保,並要求提供回執,並留出充足的時間以確保在適當的時間之前將郵件送達ADS版權代理並清除付款。
ADS權利不可轉讓
ADS權利不可轉讓,任何聲稱轉讓ADS權利的行為都將是無效的。
美國存託憑證的交付
託管人將在託管人收到普通股後,在切實可行的範圍內儘快交付根據ADS配股購買的新美國存託憑證,預計將於2020年8月27日左右。
206
ADS版權代理
紐約梅隆銀行除了擔任我們ADS項目的存託機構外,還將擔任ADS的版權代理。ADS 權利將根據我們與紐約梅隆銀行之間關於此次發行的ADS版權代理協議的條款發行。我們已將定金協議副本和ADS權利代理協議副本作為證物提交給 註冊説明書,本招股説明書是其補充部分。
不得撤銷或更改
在適用法律的約束下,ADS權利的所有行使都是不可撤銷的,即使您後來瞭解到您認為不利於您行使ADS權利的信息 。除非您確定希望以上述ADS認購價購買新的美國存託憑證,否則您不應行使ADS權利。
向普通股持有人要約
摘要 時間表
以下時間表列出了與普通股發行相關的一些重要日期。除非另有説明, 本時間表中提及的所有時間均為德國美因茨時間。
普通股記錄日期確定享有普通股權利的普通股持有人的日期 |
晚上11點59分過1分鐘(德國美因茨時間)2020年7月29日 | |
普通股發行開始日期 普通股持有人可以認購和購買新普通股的期限開始 |
凌晨12點01分前一分鐘(德國美因茨時間)2020年7月28日 | |
普通股權利Clearstream交付日期:普通股權利 (ISIN DE000A289B98)將由Clearstream Banking Aktiengesellschaft,Mergenthalerallee 61,65760 Eschborn自動登記到參與銀行的賬户中的日期,根據晚上11:59 後一分鐘的持股量。(德國美因茨時間)2020年7月29日。 |
2020年7月30日 | |
普通股到期日:普通股持有者可以認購新普通股的期限結束 |
晚上11點59分過1分鐘(德國美因茨時間)2020年8月14日 | |
普通股認購價支付日期普通股 權利持有人(紐約梅隆銀行除外)可以支付新普通股(按當日資金計算)的期限結束 |
晚上11點59分過1分鐘(德國美因茨時間)2020年8月14日 | |
增資日期增資在商業登記簿登記的日期 (處理程序寄存器) |
2020年8月21日 | |
向普通股股東交付新普通股 |
2020年8月27日左右 |
向普通股持有人配股
如果您持有在晚上11:59後1分鐘存在的普通股。(德國美因茨時間)2020年7月29日,也就是普通股登記日期,您持有的每一股普通股將獲得一股普通股權利。31股普通股將使您有權認購和購買一股新普通股,認購價為每股新 普通股約合80.32歐元,相當於每股新ADS的美元價格,根據2020年7月22日的有效匯率換算。或者,普通股持有者可以支付每股93美元的新普通股價格, 這是每股新ADS的美元價格。不會發行零碎普通股。從2020年1月1日起,新普通股將有權獲得股息(如果有的話)。
207
普通股權利
普通股不會有權證證明,也不會在任何國家的證券市場或交易所上市。
普通股記錄日期
確定享有普通股權利的普通股股東的備案日期為晚上11點59分後1分鐘。(德國美因茨時間)2020年7月29日。只有在普通股登記日期登記在冊的普通股東才有權 獲得普通股權利。提取普通股美國存託憑證的美國存託憑證持有人如果在普通股記錄日期前沒有持有普通股,將無權獲得普通股權利。
普通股行權期
普通股可以在凌晨12點01分前一分鐘內行使。(德國美因茨時間)2020年7月28日至 晚上11:59後1分鐘(德國美因茨時間)2020年8月14日。在普通股權利到期日之後,普通股權利將到期,普通股東將沒有權利參與配股 。
普通股認購價
行使普通股權利時購買的新普通股的普通股認購價為每股新普通股80.32歐元,相當於每股新ADS的美元價格,根據2020年7月22日的有效匯率換算。或者,普通股持有者可以支付每股93美元的新普通股價格, 這是每股新ADS的美元價格。
普通股行使及認購新普通股辦法
將授予紐約梅隆銀行作為美國存託憑證 的配股發行中新普通股的認購權,將由我們作為直接認購權授予。
所有其他 持有者認購普通股的權利將以間接認購權(貝祖格斯雷希特的未婚妻)根據德國法律,通過摩根大通證券公司(J.P.Morgan Securities Plc)、美林國際(Merrill Lynch International)和Joh。貝倫伯格,戈斯勒公司(Berenberg,Gossler&Co.Kg)擔任認購代理。
提供持有您普通股的證券賬户的託管銀行負責將認購新普通股的權利 記錄在您的賬户中。關於由認購代理促成的間接認購權,您可以通過您的託管銀行對Joh行使認購權。Berenberg,Gossler&Co.KG作為 認購權管理員(Bezugsstelle)。喬伊。Berenberg,Gossler&Co.KG代表認購代理並代表認購代理的賬户,承諾認購間接認購權已正式行使的新普通股,並在與供股有關的增資的第二部分在商業登記處登記後向各自股東交付如此認購的股份 (處理程序寄存器).
普通股持有人應與託管人聯繫,確認託管人行使權利的程序和時間要求 。提供持有您普通股的證券賬户的託管銀行可能會向您收取服務佣金。
208
如果您在晚上11:59之後一分鐘內仍未行使您的普通股權利,(德國美因茨 時間)於2020年8月14日,除紐約梅隆銀行外,安排您的新普通股付款,以便我們在晚上11:59後1分鐘收到全額付款。(德國美因茨時間)2020年8月14日, 您的權利將失效,不再有任何價值。
普通股權利的可轉讓性
普通股是可以轉讓的。
新普通股的交付
我們預計增資將在商業登記處登記(處理程序寄存器)大約在2020年8月21日。您在普通股發行中認購和購買的 新普通股預計將於2020年8月27日左右登記到您在託管銀行的證券賬户中。所有與配股相關而發行的新普通股,但承銷發行的股票除外,這些股票將被證券化(雜亂的),將被證券化(雜亂的),並存放在Clearstream Banking AG,大概在2020年8月27日左右。
209
美國存托股份説明
美國存托股份
紐約梅隆銀行(Bank Of New York Mellon)作為存託機構,將登記並交付美國存托股份(ADSS)。每一張ADS將代表一股(或接受一股)存放在紐約梅隆銀行SA/NV作為德國託管機構的 。每個ADS還將代表託管機構可能持有的任何其他證券、現金或其他財產。存托股份連同託管人持有的任何其他證券、現金或其他財產,稱為存入證券。管理美國存託憑證的託管辦事處及其主要執行辦事處位於紐約格林威治街240號,郵編:New York 10286。
您可以(I)直接(A)持有美國存託憑證(ADR),或持有美國存託憑證(ADR)(證明在您名下登記的特定數量的ADS),或(B)通過在您名下注冊的未經證明的ADS持有ADS,或(Ii)通過您的經紀人或作為存託信託公司(DTC)直接或間接參與者的其他金融機構持有ADS的擔保權利,間接持有ADS。如果您直接持有美國存託憑證,您就是註冊的ADS持有者或ADS持有者。此描述假定您是ADS持有者。如果您間接持有美國存託憑證,您必須依靠您的經紀人或其他金融機構的 程序來維護本節所述ADS持有者的權利。你應該諮詢你的經紀人或金融機構,瞭解這些程序是什麼。
未經認證的美國存託憑證的註冊持有者將收到存託機構的聲明,確認他們的持有量。
作為ADS的持有者,我們不會將您視為我們的股東之一,您也不會擁有股東權利。歐洲和德國法律管轄 股東權利。存託機構將是您的美國存託憑證相關股票的持有者。作為美國存託憑證的註冊持有人,您將擁有ADS持有者權利。吾等、託管人、ADS持有人及所有其他間接或實益持有美國存託憑證的人士之間的存款協議列明ADS持有人的權利以及託管人的權利和義務。紐約州法律管轄存款協議和美國存託憑證。
以下是存款協議的實質性條款摘要。有關更完整的信息,請閲讀完整的 存款協議和ADR表格。這些文件作為註冊説明書的證物存檔,本招股説明書是註冊説明書的一部分。
股息和其他分配
ADS 持有者將如何獲得股息和股票的其他分配?
託管人同意在支付或扣除ADS手續費和開支後,將其或託管人從股票或其他存款證券中收到的 現金股息或其他分派支付或分配給支付寶持有人。您將根據您的美國存託憑證 所代表的股票數量按比例獲得這些分配。
現金。存託機構將把我們為股票支付的任何現金股息或其他現金分配轉換成美元, 如果它能在合理的基礎上這樣做,並能將美元轉移到美國。如果這是不可能的,或者如果需要任何政府批准,但無法獲得,存款協議允許託管機構只能將 外幣分發給那些有可能這樣做的ADS持有者。它將持有無法轉換的外幣,將其存入尚未支付的ADS持有者的賬户。它不會投資外幣,也不會對任何利息承擔 責任。
在分發之前,將扣除必須支付的任何預扣税或其他政府費用 。請參閲本招股説明書中其他地方包含的税收。託管人將只分配整美元和美分,並將分數美分舍入到最接近的整數美分。如果匯率波動 在託管機構無法兑換外幣的 期間,您可能會損失部分分銷價值。
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股票。託管人可以派發代表我們 作為股息或免費派發的任何股票的額外美國存託憑證。存託機構將只分發整個美國存託憑證。它將出售股票,這將需要它交付ADS(或代表這些股票的美國存託憑證)的一小部分,並以與現金相同的方式 分配淨收益。如果存託機構不派發額外的美國存託憑證,已發行的美國存託憑證也將代表新股。託管人可以出售一部分已分配的股份(或代表這些股份的美國存託憑證),足以 支付與該分配相關的費用和開支。
購買額外股份的權利。如果我們向我們的 證券持有人提供認購額外股份的任何權利或任何其他權利,託管機構可以(I)代表ADS持有人行使這些權利,(Ii)將這些權利分配給ADS持有人,或(Iii)出售這些權利並將淨收益分配給ADS持有人,在每種情況下,在扣除或支付費用後,這些淨收益都會分配給ADS持有人。如果託管機構不做任何這些事情,它就會允許權利失效。在這種情況下,您將不會收到 它們的值。只有當我們要求保管人行使或分配權利,並向保管人提供令人滿意的保證,即這樣做是合法的,保管人才會行使或分配權利。如果託管機構將行使權利,它將購買與 權利相關的證券,並將這些證券或(如果是股票)代表新股的新美國存託憑證(ADS)分發給認購ADS的持有人,但前提是ADS持有人已向託管機構支付了行使價格。美國證券法可能會限制託管機構 向所有或某些ADS持有人分發權利或美國存託憑證或其他行使權利時發行的證券的能力,所分發的證券可能會受到轉讓限制。
其他分發。託管機構將以其認為 合法、公平和實際的任何方式,向ADS持有人發送我們在託管證券上分發的任何其他信息。如果它不能以這種方式進行分配,託管機構可以選擇。它可能會決定出售我們分配的東西,並分配淨收益,就像它對現金所做的那樣。或者,它可能決定持有我們分發的 ,在這種情況下,ADSS也將代表新分發的屬性。但是,除非我們提供令人滿意的證據,證明 這樣做是合法的,否則託管人不需要向ADS持有人分銷任何證券(美國存託憑證除外)。保管人可以出售所分配的證券或財產的一部分,足以支付與該分配有關的費用和開支。美國證券法可能會限制 託管機構向所有或某些ADS持有者分銷證券的能力,所分銷的證券可能會受到轉讓限制。
如果託管銀行認為向任何ADS持有者提供分銷是非法或不切實際的,它不承擔任何責任。根據證券法,我們 沒有義務註冊美國存託憑證、股票、權利或其他證券。我們也沒有義務採取任何其他行動,允許向ADS持有者分發美國存託憑證、股票、權利或任何其他東西。這 意味着,如果我們向您提供股票是非法或不切實際的,您可能不會收到我們對股票所做的分發或這些股票的任何價值。
存取款及註銷
如何發放美國存託憑證 ?
如果您或您的經紀人向 託管人存放股票或獲得股票權利的證據,託管機構將交付美國存託憑證。在支付其費用和任何税費(如印花税或股票轉讓税或手續費)後,託管機構將在您要求的名稱中登記適當數量的美國存託憑證,並根據存款人的命令將美國存託憑證交付或 。
ADS持有者如何提取存放的證券?
您可以將您的美國存託憑證交回存户以作提款之用。在支付其費用和任何税費(如印花税或股票轉讓税或手續費)後,託管機構將把股票和任何其他以美國存託憑證為基礎的證券交付給ADS持有人或ADS持有人指定的託管人辦公室的一名人員。或者,根據您的要求、風險和費用,託管人將在可行的情況下將存放的證券送到其辦公室。然而,如果存託機構需要交付存放的 股份或其他證券的一小部分,則不需要接受交出美國存託憑證。託管人可以向您收取指示託管人交付託管證券的費用和費用。
211
ADS持有者如何在有證和未證美國存託憑證之間進行兑換?
您可以將您的美國存託憑證交給託管銀行,以便將您的美國存託憑證兑換成未經認證的美國存託憑證。託管銀行將取消該 美國存託憑證,並將向ADS持有者發送一份聲明,確認ADS持有者是無證美國存託憑證的登記持有者。當託管銀行收到無證美國存託憑證登記持有人的適當指示,要求將無證美國存託憑證換成有證明的美國存託憑證 時,託管銀行將簽署一份證明這些美國存託憑證的美國存託憑證,並向ADS持有人交付證明該等美國存託憑證的美國存託憑證。
投票權 權利
ADS持有者如何投票?
ADS持有者可以指示存託機構如何投票他們的美國存託憑證所代表的存托股票數量。如果我們要求託管人 徵求您的投票指示(我們不需要這樣做),託管人將通知您召開股東大會,並向您發送或提供投票材料。這些材料將描述待表決的事項,並 解釋ADS持有者如何指示存託機構如何投票。為使指令有效,指令必須在保管人設定的日期前送達保管人。託管人將盡可能根據紐約州法律和我們的公司章程或類似文件的規定,按照ADS持有人的指示投票或讓其代理人投票股票或其他已存入的證券。如果我們不要求寄存人徵求您的投票指示 ,您仍可以發送投票指示,在這種情況下,寄存人可以嘗試按照您的指示投票,但不需要這樣做。
除非您如上所述指示託管機構,否則您將無法行使投票權,除非您交出您的美國存託憑證 並撤回股票。然而,你可能不會提前足夠早地瞭解會議情況,從而無法撤回股票。在任何情況下,託管人都不會對已存入的證券行使任何自由裁量權,它只會按照指示或以下句子中描述的方式投票或嘗試投票 。如果(I)我們要求託管人在會議日期前至少30天徵求您的指示,(Ii)託管人在指定日期之前沒有收到您的投票指示,以及(Iii)我們向託管人確認:
| 我們希望存託機構投票表決無指示的股票; |
| 我們合理地不知道任何主要股東對特定問題的反對意見;以及 |
| 這一特定問題對股東的利益沒有實質性的不利影響, |
託管機構將認為您已授權並指示其對您的美國存託憑證所代表的存入證券數量進行投票,支持我們在股東大會邀請函中提出的任何 決議。
我們無法向您保證您將及時收到投票材料 ,以確保您可以指示存託機構對您的股票進行投票。此外,存託機構及其代理人對未能執行投票指令或執行投票指令的方式不承擔任何責任。 這意味着您可能無法行使投票權,如果您的股票沒有按您的要求投票,您可能無能為力。
為了讓您有合理的機會指示託管人行使與託管證券相關的投票權, 如果我們要求託管人採取行動,我們同意在會議日期前至少30天向託管人發出任何此類會議的託管通知以及待表決事項的細節。
212
費用和開支
人存放或
退出 股票或ADS持有者必須付錢: |
為: | |
每100張美國存託憑證(不足100張美國存託憑證)$5.00(或不足100張美國存託憑證) | 發行美國存託憑證,包括因分配股份、權利或其他財產而發行的美國存託憑證
以提款為目的取消美國存託憑證,包括存款協議終止 | |
每個ADS 0.05美元(或更少) | 對ADS持有者的任何現金分配 | |
一項費用,相當於如果分發給您的證券是股票,並且這些股票是為發行美國存託憑證而存入的,則應支付的費用 | 發行給存託證券持有人的證券(包括權利),該證券由存託機構分配給ADS持有人 | |
每歷年每個ADS 0.05美元(或更少) | 託管服務 | |
註冊費或轉讓費 | 當您存入或提取股票時,我們的股票登記簿上的股票以存託人或其代理人的名義進行轉讓和登記。 | |
保管人的費用 | 電報和傳真傳輸(如果押金協議中有明確規定)
將外幣兑換成美元 | |
存託或託管人必須為任何美國存託憑證或美國存託憑證相關股票支付的税款和其他政府費用,如股票轉讓税、印花税或預扣税。 | 必要時 | |
託管人或其代理人為已交存的證券提供服務而產生的任何費用 | 必要時 |
託管機構直接向存入股票 或為提取目的而交出美國存託憑證的投資者或為其代理的中介機構收取交還和交出美國存託憑證的費用。託管機構通過從分配的金額中扣除這些費用,或通過出售可分配財產的一部分來支付費用,來收取向投資者分配的費用。託管人可以通過從現金分配中扣除,或者直接向投資者收費,或者向代表投資者的參與者的記賬系統賬户收取存託服務年費。 託管銀行可以通過從應付(或出售一部分證券或其他可分配財產)給ADS持有者的任何現金分配中扣除有義務支付這些費用的現金來收取這些費用。託管機構通常可以 拒絕提供收費服務,直到支付這些服務的費用。
託管銀行可能會不時向我們付款,以償還我們因建立和 維護ADS計劃而產生的費用和開支,免除託管銀行向我們提供的服務的費用和開支,或分享從ADS持有人那裏收取的費用收入。託管人在履行存款協議項下的職責時,可以使用託管人所有或與託管人有關聯的經紀人、交易商、外匯交易商或其他服務提供者,他們可能賺取或分享費用、利差或佣金。
託管人可以自己或通過其任何附屬機構兑換貨幣,在這種情況下,它將作為自己賬户的委託人,而不是 代表任何其他人作為代理人、顧問、經紀人或受託人,並賺取收入,包括但不限於交易價差,這些收入將保留在自己的賬户中。除其他外,收入基於根據存款協議進行的貨幣兑換分配的匯率與存款人或其附屬機構在為自己的賬户買賣外幣時收到的匯率之間的差額 。託管機構未 表示交易所
213
根據存款協議在任何貨幣轉換中使用或獲得的利率將是當時可獲得的最優惠利率,或者 確定該利率的方法將對ADS持有人最有利,但受存款協議下的託管機構義務的限制。用於確定貨幣兑換中使用的匯率的方法可根據要求提供。
繳税
您將負責 為您的美國存託憑證或您的任何美國存託憑證所代表的存款證券支付的任何税款或其他政府費用。存託機構可能拒絕登記您的美國存託憑證的任何轉讓,或允許您提取由您的美國存託憑證代表的已存入證券 ,直到支付這些税款或其他費用。它可能使用欠您的款項或出售您的美國存託憑證所代表的存款證券來支付任何欠税,您仍將對任何不足承擔責任。如果託管人 出售存放的證券,它將在適當的情況下減少美國存託憑證的數量,以反映出售情況,並向ADS持有人支付其納税後剩餘的任何收益,或向ADS持有人支付任何財產。
投標和交換要約;贖回、替換或取消已交存證券
託管人不會在任何自願投標或交換要約中投標已交存的證券,除非得到交出美國存託憑證的ADS持有人的指示 並且符合託管人可能設立的任何條件或程序。
如果託管證券在作為託管證券持有人的強制性交易中被贖回為現金 ,託管機構將要求交出相應數量的美國存託憑證,並在交出 這些美國存託憑證時將淨贖回資金分配給被催繳美國存託憑證的持有人。
如果託管證券發生任何變化,如拆分、合併或其他重新分類,或影響託管證券發行人的任何合併、合併、資本重組或重組,其中託管機構以舊的託管證券交換或取代舊的託管證券,託管機構將持有這些替換證券作為託管協議項下的託管證券。但是,如果託管機構認為持有替換證券不合法、不可行,原因是這些 證券不能分發給ADS持有人或任何其他原因,則託管機構可以轉而出售替換證券,並在美國存託憑證交回時分配淨收益。
如果更換了已交存的證券,並且託管機構將繼續持有被替換的證券,則託管機構可以 分發代表新的已交存證券的新的美國存託憑證,或要求您交出未償還的美國存託憑證,以換取識別新的已交存證券的新的美國存託憑證。
如果沒有存入的美國存託憑證(包括存入的證券被註銷),或者如果存入的美國存託憑證已明顯變得一文不值,託管機構可以在通知ADS持有人後要求退回或註銷該等美國存託憑證或註銷該等存入的美國存託憑證。
修訂及終止
如何修改存款 協議?
我們可能會同意託管機構修改存款協議和美國存託憑證,而無需您的同意 任何原因。如果一項修訂增加或提高了除税費和其他政府收費或託管人在註冊費、傳真費、送貨費或類似項目方面的支出以外的其他費用,或者損害了ADS持有人的實質性權利,該修訂直到託管機構通知ADS持有人後30天才會對未完成的美國存託憑證生效。在修訂生效時,通過繼續持有您的美國存託憑證,您將被視為同意該修訂,並受修訂後的美國存託憑證和存款協議的約束。
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如何終止存款協議?
如果我們指示託管人終止存款協議,託管人將主動終止。符合下列條件的,託管人可以提出終止 存款協議:
| 託管人告訴我們要辭職已經過去60天了,但是還沒有任命繼任的託管人,也沒有接受他的任命; |
| 我們不會將美國存託憑證從其上市的美國交易所退市,也不會將存託憑證在美國的 另一家交易所掛牌,也不會安排美國存託憑證在美國的交易。非處方藥市場; |
| 我們的普通股從其上市的美國以外的交易所退市,並且不 在美國以外的另一個交易所上市; |
| 存託機構有理由相信,根據1933年證券法,美國存託憑證已經或將沒有資格在F-6表格上註冊; |
| 我們似乎資不抵債或進入破產程序。 |
| 全部或幾乎所有已交存證券的價值已以現金或證券的形式分發; |
| 沒有美國存託憑證標的證券或標的存入證券明顯變得一文不值;或 |
| 已經有了存款證券的更換。 |
如果存款協議將終止,託管機構將至少在終止日期前90天通知ADS持有人。在終止日期後的任何時間 ,託管人可以出售已交存的證券。在此之後,存託機構將持有出售時收到的資金,以及根據存款協議持有的任何其他現金,不單獨且不承擔利息責任,以按比例造福於未交出美國存託憑證的ADS持有者。通常情況下,保管人將在終止日期後在切實可行的範圍內儘快出售。
在終止日期之後至託管人出售之前,ADS持有人仍可退還其美國存託憑證並接受已交存證券的交割 ,但託管人可以拒絕接受用於提取已存放證券的退還,或在會干擾出售過程的情況下拒絕接受之前接受的尚未結算的此類退還。 在所有已存入的證券全部售出之前,託管人可以拒絕接受以提取出售收益為目的的退還。 在所有已存放的證券均已售出之前,託管人可以拒絕接受為提取出售收益而退還的退還。 託管人將繼續收取存款證券的分派,但在終止日期 之後,託管人無需登記任何美國存託憑證的轉讓,或向美國存託憑證持有人分發任何股息或已存款證券的其他分派(直到他們交出其美國存託憑證為止),或根據存款協議發出任何通知或履行任何其他職責 ,但本款所述除外。
對義務和法律責任的限制
對我們的義務和託管人的義務的限制;對美國存託憑證持有人的責任限制
存款協議明確限制了我們的義務和保管人的義務。它還限制了我們的責任和 保管人的責任。我們和保管人:
| 只有在沒有疏忽或惡意的情況下才有義務採取存款協議中明確規定的行動,並且託管人不是受託人,也不對美國存託憑證持有人負有任何受託責任; |
| 如果我們或它被法律或事件或情況阻止或延遲,而超出我們或它的 能力範圍,以合理的謹慎或努力阻止或抵消我們或它在存款協議項下的義務,則我們不承擔任何責任; |
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| 如果我們或它行使存款協議允許的酌處權,我們或它不承擔責任; |
| 對於任何美國存託憑證持有人無法從存款協議條款下未提供給美國存託憑證持有人的任何存款證券分銷中獲益,或對任何違反存款協議條款的特殊、後果性或懲罰性賠償,不承擔任何責任; |
| 沒有義務代表您或代表任何其他人捲入與美國存託憑證或定金協議有關的訴訟或其他程序; |
| 可以信賴我們相信或善意相信的任何單據是真實的,並且是由適當的人簽署或 提交的; |
| 對任何證券存管機構、結算機構或結算系統的作為或不作為不負任何責任;以及 |
| 對於ADS持有者因擁有或持有美國存託憑證而可能招致的任何税收後果,或ADS持有者無法或未能獲得外國税收抵免、降低預扣費率或退還預扣税款或任何其他税收優惠所導致的任何税收後果,託管銀行沒有義務就我們的税收狀況做出任何決定或提供任何信息,也沒有責任 對支付寶持有者因擁有或持有美國存託憑證或任何其他税收優惠而可能招致的任何税收後果承擔任何責任,也沒有義務就ADS持有者無法或未能獲得外國税收抵免、降低預扣税率或退還預扣税款或任何其他税收優惠承擔任何責任。 |
在存款協議中,我們和託管人 同意在一定情況下相互賠償。
關於存託訴訟的要求
在託管人交付或登記美國存託憑證轉讓、對美國存託憑證進行分配或允許股票退出之前,託管人 可以要求:
| 支付股票轉讓或其他税費或其他政府收費,以及第三方因轉讓任何股份或其他存入的證券而收取的轉讓或登記費 ; |
| 其認為必要的任何簽名或其他信息的身份和真實性的令人滿意的證明;以及 |
| 遵守其可能不時確定的與存款協議一致的規定,包括 提交轉賬文件。 |
當託管人的轉讓賬簿或我們的轉讓賬簿關閉時,或者在託管人或我們認為合適的任何時候,託管人可以拒絕交付美國存託憑證或美國存託憑證的登記轉讓。
您有權 收到與您的美國存託憑證相關的股票
ADS持有者有權隨時註銷其美國存託憑證並撤回相關股票 ,但以下情況除外:
| 因(一)託管人已結清轉讓賬簿或我們已結清 轉讓賬簿,(二)股票轉讓受阻,允許在股東大會上表決,或(三)我們正在為股票支付股息而出現臨時延誤的; |
| 欠款支付手續費、税金及類似費用;或 |
| 為遵守 適用於美國存託憑證或股票或其他存款證券的任何法律或政府法規而需要禁止撤資時。 |
此提款權利不受存款協議任何其他條款的限制 。
直接註冊系統
在存款協議中,存款協議各方承認直接註冊系統(DRS)和配置文件 修改系統(配置文件)將適用於美國存託憑證。DRS是一個系統
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由DTC管理,便於通過DTC和DTC參與者在註冊持有無證美國存託憑證和持有美國存託憑證擔保權利之間進行交換。配置文件是DRS的一項 功能,它允許聲稱代表無證美國存託憑證登記持有人行事的直接存託憑證參與者,指示託管機構登記將這些美國存託憑證轉讓給直接存託憑證或其代名人,並將這些美國存託憑證交付到該直接存託憑證參與者的直接存託憑證賬户 ,而無需託管機構收到ADS持有人的事先授權來登記該轉讓。
關於並按照有關存託憑證/檔案的安排和程序,存管協議各方理解,存管機構將不會確定聲稱代表ADS持有者 如上所述代表ADS持有者請求登記轉讓和交付的存託憑證參與者是否擁有代表ADS持有者行事的實際權限(儘管統一商法典有任何要求),但存款協議各方理解,存管協議參與方不會確定聲稱代表ADS持有者請求登記轉讓和交付的存託憑證參與者是否有實際權力代表支付寶持有者行事(儘管統一商法典有任何要求)。在 存款協議中,雙方同意,託管人依賴並遵守託管人通過DRS/Profile系統收到的指令並按照存款協議的規定,不會構成託管人的疏忽或不良信用 。
股東通信;查閲美國存託憑證持有人登記冊
託管機構將向您提供它作為已存款證券持有人從我們收到的所有通信,供您在其辦公室查閲。 我們通常向已存款證券持有人提供這些信息。如果我們要求,託管機構將向您發送這些通信的副本或以其他方式向您提供這些通信。您有權檢查美國存託憑證持有人的 登記冊,但不能用於就與我們的業務或美國存託憑證無關的事項聯繫這些持有人的目的。
陪審團審判 棄權
存款協議規定,在法律允許的範圍內,ADS持有者放棄對因我們的股票、美國存託憑證或存款協議而對我們或託管人提出的任何索賠 進行陪審團審判的權利,包括根據美國聯邦證券法提出的任何索賠。如果我們或保管人反對基於 放棄的陪審團審判要求,法院將根據適用的判例法確定放棄是否可以在本案的事實和情況下強制執行。
您同意存款協議的條款不會被視為放棄了我們或託管機構對美國聯邦證券法及其頒佈的規則和條例的遵守。
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有資格在未來出售的股份和美國存託憑證
在我們首次公開募股之前,我們的普通股或代表我們普通股的美國存託憑證沒有市場。未來在公開市場上大量出售我們的普通股或代表我們普通股的美國存託憑證(ADS),或認為可能發生此類出售,可能會對我們普通股或代表我們普通股的美國存託憑證(ADS)的現行市場價格產生不利影響 。
基於2020年3月31日已發行的226,779,744股普通股,在 全球發售結束時,240,062,644股普通股(包括代表普通股的美國存託憑證)將發行在外,假設已全額認購供股(不包括向不可撤銷地 同意不轉讓或行使其權利的持有人提供的普通股相關權利),幷包括(I)發行1,935,488股代表我們與收購Neon相關的普通股的美國存託憑證。使用德國央行(ECB)公佈的當時有效的匯率(德意志聯邦銀行)和(Iii)以私募方式向輝瑞發行2377,446股我們的普通股,收益1.039億澳元(合1.13億美元,使用德國央行當時公佈的匯率)(德意志聯邦銀行)。我們在全球發售中出售的7,389,189股普通股(包括美國存託憑證代表的普通股)將可以自由交易,不受限制,也可以根據修訂後的1933年證券法或證券法進一步登記,但我們的聯屬公司購買的任何普通 股份或美國存託憑證除外,該術語在證券法第144條或第144條中定義,其銷售將受到下文第144條轉售限制的約束。我們 在首次公開募股(IPO)前發行的216,262,336股普通股只有在根據豁免註冊(如證券法第144條或第701條或第701條)註冊或出售的情況下才能在公開市場出售。
規則第144條
一般而言,根據第144條, 非我們的聯營公司且持有普通股至少六個月(包括我們的聯營公司以外的任何先前所有人的持股期)的人可以不受限制地出售這些股份,條件是 可以獲得有關我們的最新公開信息。此外,根據第144條,任何並非吾等聯屬公司且在前三個月內任何時間並非吾等聯營公司且持有其普通股至少 一年(包括除吾等聯營公司以外的任何前所有人的持股期)的人士,均有權在供股結束後立即出售無限數量的股份,而不論是否有關於吾等的最新公開 資料。
任何人如果是我們的聯屬公司或在之前 三個月內的任何時間都是我們的聯營公司,並且實益擁有受限證券至少六個月(包括除我們的聯屬公司之外的任何先前所有人的持有期),則有權在任何三個月內僅出售數量不超過以下任何一項中較大者的 證券:
| 我們當時已發行普通股數量的1%,包括以美國存託憑證為代表的普通股,假設配股發行獲得全額認購, 將在緊接全球發售後相當於約2,400,626股普通股(不包括向不可撤銷地同意 轉讓或行使其權利的持有人提供的普通股和美國存託憑證相關權利);以及 |
| 在提交有關出售的表格144通知之前的4個日曆周內,美國存託憑證在納斯達克全球精選市場的每週平均交易量 。 |
關聯公司和非關聯公司的此類銷售也必須遵守銷售方式,規則144的當前公開信息和通知規定,在 適用的範圍內。第144條規則還要求,依賴第144條出售非限制性證券的附屬公司必須遵守適用於限制性證券的相同限制,而不是持有期 要求。
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S條
證券法下的法規S規定,任何人擁有的普通股或美國存託憑證可以在沒有在美國註冊的情況下出售 ,前提是出售是在離岸交易中完成的,並且不在美國進行定向出售努力(這些術語在法規S中定義),但受某些其他條件的限制。一般來説,這意味着我們的 股票或美國存託憑證可以在美國境外銷售,無需在美國註冊。
規則第701條
一般而言,根據第701條,吾等任何僱員、董事會成員、行政管理人員、顧問或顧問於供股結束前就補償股份或購股權計劃或其他書面協議向吾等購買普通股 ,均有權轉售該等股份。
美國證券交易委員會表示,第701條規則將適用於發行人在受到修訂後的1934年證券交易法的報告 要求之前授予的典型股票期權,以及在行使該等期權時獲得的股票,包括在本招股説明書發佈之日之後的行使。依據規則701發行的證券屬於受限證券 ,可根據規則144通過以下方式出售:
| 聯營公司以外的人士,不受限制,只受銷售方式規則第144條的規定;及 |
| 附屬公司,受 銷售方式,規則144的當前公開信息和備案要求,在每種情況下,均未遵守規則144的 六個月持有期要求。 |
選項和表格S-8註冊聲明
截至2020年3月31日,購買普通股的期權共發行和發行了16,338,305股 。在已發行和未償還期權的總數中,已授予2101,842份。
我們打算 根據證券法提交表格S-8的註冊聲明,以註冊根據員工持股計劃發行或保留髮行的普通股。表格 S-8中的註冊聲明將在備案後自動生效。在行使購股權後發行並根據S-8表格登記 聲明登記的普通股,將根據歸屬條款和適用於我們聯屬公司的第144條成交量限制立即在公開市場出售,除非它們受與全球發售相關的90天禁售期的限制。
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徵税
德國税收
以下討論 涉及接收、擁有和處置新普通股或新美國存託憑證(ADS)認購權的某些德國税收後果(貝祖格斯雷切特)、新的普通股和新的美國存託憑證。除了下面概述了與德國居民持有人有關的股息税和資本利得税之外,本討論僅適用於在此次發行中獲得新普通股或新美國存託憑證的美國條約受益人(定義如下 )。本討論並不旨在全面描述可能與德國税務居民或美國條約受益人(定義見下文 )獲得新普通股或新美國存託憑證、新普通股或新美國存託憑證認購權相關的所有税務考慮因素。特別是,本討論不涉及適用於根據德國税法可能受到特殊待遇的某些類型的美國條約受益人(定義如下) 的税收考慮因素,例如金融或保險行業的公司。
本討論 以德國國內税法為基礎,包括但不限於德國税務機關發佈的通知(例如對德國法院不具約束力)和條約(定義見下文)。它基於 提交本招股説明書時生效的税法。這些法律可能會發生變化,可能具有追溯力。例如,歐盟某些成員國正在考慮開徵金融交易税(金融交易斯圖爾(FinanzTransaktionsSteuer)), 一旦推出,也可能適用於新普通股或新美國存託憑證、新普通股或新美國存託憑證認購權的銷售和/或轉讓。此外,例如,在德國,目前正在討論提高最高税率 ,這也可能對收購、擁有和處置新普通股或新美國存託憑證、新普通股或新美國存託憑證認購權的德國税收後果產生影響。不能保證 德國税務機關不會對本節中描述的一個或多個税收後果提出質疑。
此外,本討論基於存款協議和任何相關協議中的每項義務都將按照其條款履行的假設 。
本招股説明書中提供的税務信息不能替代税務建議。普通股或美國存託憑證的潛在持有人應根據其特定情況, 就新普通股或新美國存託憑證認購權的接收、所有權、處置、捐贈或繼承,或新普通股和新美國存託憑證的購買、所有權、處置、捐贈或繼承, 諮詢其自己的税務顧問,包括任何州、地方或其他外國或國內法律或税法或解釋變更的影響。這同樣適用於管理退還任何德國預扣税的 規則(卡皮特雷特斯泰斯圖爾)扣留。只有個人税務諮詢才能恰當地説明每個投資者的具體税務情況。
一般信息
根據德國聯邦財政部(BMF-Schreiben),編號為IV C1-S2204/12/10003,並經2018年12月18日的通告 修訂(編號為IV C1 S2204/12/10003),就國內股票的美國存託憑證(ADR)或美國存託憑證(ADR)徵税而言,就德國税務而言,ADS應代表生物科技相關股票的實益所有權權益,並符合美國存託憑證(ADR)的資格,就美國存託憑證(ADR)而言,美國存託憑證(ADR)應代表生物技術相關股票的實益所有權權益,並符合ADR的資格如果美國存託憑證符合《美國存託憑證税務通告》規定的美國存託憑證資格,則出於德國税務目的,股息將相應歸屬於美國存託憑證持有人 ,而不是普通股的合法所有者(I.e..,代表其普通股存放在ADS持有人境內存管處的金融機構)。此外,根據《美國存託憑證税務通告》,美國存託憑證的持有者應被視為生物科技資本和新普通股或新美國存託憑證資本認購權的實益擁有人。
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收益(見下文第#節):美國存託憑證的美國條約受益者的德國資本收益税)。然而,投資者應該注意到,德國税務機關發佈的通告(包括ADR税務通告)對德國法院(包括德國税務法院)沒有約束力,目前尚不清楚德國法院是否會遵循ADR税務通告來確定 新ADS或ADS認購權的德國税收待遇。就本德國税務章節而言,假設美國存託憑證符合“美國存託憑證税務通告”所指的美國存託憑證。
就德國所得税而言,新普通股或新美國存託憑證認購權的發行、行使和到期一般不應被視為 應税交易(但在某些情況下可能會對新普通股或美國存託憑證的税基產生影響)。
對非德國納税居民的持有者徵税
以下討論描述了收購、擁有和處置新普通股或新美國存託憑證 或將新普通股或新美國存託憑證認購權出售給美國條約受益人持有人的部分德國税收後果。就本次討論而言,就德意志聯邦共和國和美利堅合眾國之間的《關於避免對所得税和資本税及某些其他税種雙重徵税和防止逃税的1989年公約》而言,美國條約受益人是美國居民,該公約於2008年6月4日經 議定書修訂(德意志聯邦共和國的abkommen zwitchen der deutschland and den Vereinigten Staten von amerika zur Vermeidung der dopelbesteuerung der zur Verhinderung der Steuerverkürzung auf Def Dem Gebiet der Steuern vom[br]Einkommen and vom Vermögen und Einiger Ander Steuern in der Fassung vom 4.2008年6月),以下簡稱“條約”,根據“條約”有資格享受相關福利。
持有者將是有權享受普通股或美國存託憑證全額條約利益的美國條約受益人,條件包括:
| 美國存託憑證的實益所有人(及其支付的股息); |
| 美國税務居民公司或個人; |
| 不是德國税收方面的德國居民;以及 |
| 不受福利限制(即,反條約採購)在有限情況下適用的條約條款 。 |
特殊規則適用於養老基金和某些其他免税投資者。
本討論不涉及對 新普通股或美國存託憑證、普通股、美國存託憑證認購權的處理,這些新普通股或美國存託憑證是(I)與美國條約受益人在德國開展業務或提供個人服務的常設機構或固定基地相關持有的,或 (Ii)已任命常駐德國代表的部分商業資產。
非德國居民持税人徵税通則
持有普通股或美國存託憑證(ADS)的非德國居民持有者 須就來自德國的收入 繳納德國税(Beschränkte Steuerpflicht)。根據美國存託憑證税務通告,發行美國存託憑證的普通股收益應歸於美國存託憑證持有人,以供德國徵税 。因此,來自美國存託憑證的收入應被視為來自德國的收入。
德國對新普通股或新美國存託憑證的美國條約受益人的股息預扣税
一般來説,BioNTech 向非德國居民持有者分配的股息的全部金額,如果該持有人在德國沒有常設機構或其他應税存在,則受(最終)德國政府的約束。
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預扣税,總税率為26.375%(該金額包括分配股息的25%,外加預扣税額5.5%的團結附加費)。 預扣税的基礎是我們的股東大會批准分配的股息。
德國預扣税金由(I)支付機構代扣代繳 並匯給德國税務機關(即、德國信貸機構、金融服務機構、證券交易企業或證券交易銀行(每一家均由德國銀行業 法案(Kreditwesengesetz在每種情況下,包括外國企業的德國分支機構,但不包括德國企業的外國分支機構)持有或管理託管的標的股票,並(A)支付或貸記標的股票的股息收入,(B)在交付股息券時支付或貸記標的股票的股息收入,或(C)將此類股息收入支付給外國代理人;或(Ii)中央 證券託管機構(WertPapiersammelbank)根據德國《存託管理法》(Depotgesetz)以集體存款形式持有標的股票,前提是此類中央證券託管機構將標的股票的股息收入支付給外國代理,無論持有人是否出於税收目的必須報告股息,也不管持有人是否為德國居民。股息支付,資金來自BioNTech的納税確認貢獻賬户(BNTech:行情)(BNT.N:行情)斯圖裏奇·埃因拉格科多(Einlagekonto)),在某些前提條件下,不構成應納税股息收入的一部分,但應降低持有人對 新普通股或新美國存託憑證的收購成本。
根據該條約,德國預扣税一般不得超過(I)美國條約受益人收到的股息總額的15%,但持有BioNTech公司10%或以上有表決權股份的普通股或美國存託憑證的公司除外,以及(Ii)持有BioNTech公司10%或以上有表決權股份的普通股或美國存託憑證的美國條約受益人收到的股息總額的5%。 美國條約受益人持有的普通股或美國存託憑證佔BioNTech有表決權股份的10%或以上,德國預扣税不得超過(I)美國條約受益人收到的股息總額的15%,但持有普通股或美國存託憑證佔BioNTech有表決權股份10%或以上的公司除外。超過條約允許的最高預扣税率的預扣税總額(包括團結附加費) 應申請退還給美國條約受益人。例如,如果宣佈股息為100%,美國條約受益人最初將獲得73.625(100減去26.375%的預扣税,包括團結 附加費)。美國條約受益人有權從德國税務機關獲得總股息(100%)的11.375%的部分退款。因此,在退還超額預扣款後,美國條約受益人最終將獲得總計85英鎊( 已宣佈股息的85%)。然而,應該指出的是,德國税務當局將如何將退款程序應用於非德國居民持有的美國存託憑證的股息,存在不確定性。此外,此類退款還受德國反避税條約購物規則的約束(如下文“為美國條約受益人預扣退税”中所述)。
德國對新普通股或新美國存託憑證的美國條約受益人的資本利得税預扣税
非德國居民持有人出售新普通股或新美國存託憑證(及其相關認購權)所得的資本收益,如該等普通股或美國存託憑證 符合資格參與,則該等新普通股或新美國存託憑證(及其相關認購權)如符合資格參與,將被視為德國來源收入,並須繳交德國税。如果持有人在出售前五年內的任何時間直接或間接擁有BioNTech至少1%的股本,則符合資格參與,無論 是通過ADS還是通過BioNTech的股票。如果該持有人在沒有對價的情況下收購普通股或美國存託憑證,則將考慮前所有人的持有期和額度。
然而,根據該條約,由美國條約受益人出售符合條件的參與所獲得的資本收益通常免税 。根據該條約,即使在上述 段所述的情況下,美國條約受益人也無需就出售符合條件的參與所獲得的資本收益繳納德國税,因此不應就出售新普通股或新美國存託憑證(或與之相關的認購權)獲得的資本收益繳納德國税。
222
德國成文法要求支付代理對出售普通股或美國存託憑證(以及與之相關的認購權)或德國託管賬户中持有的其他證券所得的資本收益徵收預扣税 。關於德國對資本利得的徵税,支付代理人是指德國信貸機構、金融服務機構、證券交易企業或證券交易銀行(每一家均根據德國銀行法的定義,如果是外國企業,則包括一家德國分行,但不包括 德國企業的外國分行),該機構保管美國存託憑證(及其相關認購權),或為投資者管理普通股或美國存託憑證,或進行銷售或其他處置,並支付或貸記收益普通股或 。德國國內税法未明確將對資本利得徵收預扣税的義務與德國國內税法規定的納税義務或適用所得税條約規定的 德國對此類資本利得的税權掛鈎。
然而,德國聯邦財政部於2016年1月18日發佈的一份通知,參考號為IV C1-S2252/08/10004:017,最近由2019年9月16日的通知修訂,參考號為IV C1-S2252/08/10004:027,或統一税率通知,規定當託管賬户的持有人出於税收目的不是德國居民且收入不受德國税收 影響時,無需預扣税款。通知進一步指出,即使非居民持有人擁有一家德國公司至少1%的股本,也沒有義務預扣此類税款。雖然德國聯邦財政部發布的通知 僅對德國税務當局具有約束力,但對德國法院沒有約束力,但在實踐中,支付機構通常依賴此類通知中包含的指導意見。因此,如果支付代理沒有 遵循上述指導,支付代理只會對美國條約受益人通過出售德國託管賬户中持有的新普通股或新美國存託憑證而獲得的資本收益預扣26.375%的税。在這種情況下,美國條約受益人可能有權根據本條約向德國税務機關要求退還預扣税,如下文《為美國條約受益人預扣税款》中所述。還可以根據德國法定國內法要求退還因處置不符合資格的新普通股或新美國存託憑證而預扣的資本利得税。
為美國條約受益者預扣退税
根據本條約,美國條約受益人一般有資格享受條約福利,如上文關於非德國居民税收持有人的税收所述。因此,美國條約受益人一般有權要求退還(I)適用的26.375%德國預扣税(卡皮特雷特斯泰斯圖爾) 超過適用條約税率的股息和(Ii)全額德國預扣税(卡皮特雷特斯泰斯圖爾)出售新普通股或新美國存託憑證(或與之相關的認購權)所得的資本收益。此類申請一般應提交給聯邦中央税務局(德國聯邦儲備銀行(Bundeszentralamt für Steuern)).
但是,就股息而言,前款所述的退還必須符合以下三個累積要求:(I)持有者必須在股息到期日前45天至股息到期日後45天內不間斷地作為新普通股或新美國存託憑證的實益所有人, 必須符合限制預扣税抵免的特殊規定,才有可能退還前款規定的股息。(I)持有者必須有資格成為新普通股或新美國存託憑證的實益所有人,持有期不間斷,持有期為45天,從股息到期日前45天開始,至股息到期日後45天止。(Ii)在本段(I)所述的最低持有期內,持有人須承擔與新普通股或新美國存託憑證有關的至少70%的價值變動風險 ,且並無(自行或透過關聯方)進行將價值風險變動降低超過30%的對衝交易,及(Iii)持有人毋須直接或大部分 直接或間接補償分紅給第三方的股息。(Ii)持有人須承擔本段(I)所述的最低持有期內與新普通股或新美國存託憑證有關的至少70%的價值變動風險,且未有(自行或透過關連人士)訂立對衝交易,將價值變動風險降低超過30%。如果不符合這些要求,則對於根據雙重徵税條約申請全額或部分退還 預扣税的非德國納税居民的持有人,不能退還。這一限制通常只在以下情況下適用:(A)退税申請所依據的税率低於基於股息總額的15%的税率, (B)持有人不直接擁有BioNTech 10%或更多的股份,並且在其居住州繳納所得税,而不是免税的。如果持有人在收到新普通股或新美國存託憑證之前至少實益擁有了一年,則不適用預扣税抵免限制 (祖弗拉斯)的股息。
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總體而言,正如前面所討論的,投資者應該注意到,目前尚不清楚德國税務管理部門將如何將退款流程應用於新美國存託憑證的股息。此外,這種退款受德國反避税條約購物規則的約束。一般來説,該規則要求美國條約受益人(如果是非德國居民公司)維持自己的行政實體,並開展自己的商業活動。特別是,如果持有BioNTech所有權權益的人直接獲得收入,並且外國公司實現的毛收入不是由外國公司的商業活動造成的,並且外國公司沒有經濟或其他重大原因介入,或者外國公司沒有通過擁有與其業務目的相適應的資源的商業組織參與一般商業活動,則外國公司無權獲得全額或部分退款。 然而,如果外國公司的主要股票類別定期在公認的證券交易所進行大量交易,或者如果外國公司受德國投資税法 (投資商:斯圖爾蓋塞茨(Steuergesetz))。反避税條約購物規則是否適用於新的普通股或新的美國存託憑證,以及在多大程度上適用於新的美國存託憑證,必須在個案的基礎上進行分析,並考慮所有相關的測試。此外,對這些測試的解釋是有爭議的,到目前為止,德國聯邦税務法院在這方面還沒有公開的裁決。
由於美國存託憑證的法律結構,關於美國存託憑證的實際應用和各自的限制,德國税務當局只提供了有限的指導意見。
最近,德國税務機關表示,對於美國存託憑證 計劃(被認為與ADS計劃相當),應外國存託代理的要求,股票的國內存託機構可能不再簽發集體納税證明。此外,基於電子數據交換的簡化退款程序 (Datenträgerverfahren)因藥品不良反應報銷,已被税務機關暫停報銷。
在德國居住的持税人的徵税
本節概述了股息税和資本利得税(涉及適用於 在德國納税的普通股東或ADS持有者)的一般原則。還討論了與向德國居民持有人發行的新普通股或美國存託憑證認購權有關的資本利得税。持有人是德國税務居民 如果是個人,他或她保持住所(沃西茨)或通常居住(Gewöhnlicher Aufenthalt)在德國,或者如果是一家公司,它有自己的管理地點(Geschäftsleitung)或 註冊座位(西茨)在德國。
適用於德國税務居民的德國股息和資本利得税規則要求 區分作為私人資產持有的普通股或美國存託憑證(或與之相關的認購權)(普里瓦特弗爾根(Privatvermögen))以及作為業務資產持有的資產(Betriebsvermögen).
作為私人資產的普通股或美國存託憑證(或與之相關的認購權)(Privatvermögen)
如果新的普通股或新的美國存託憑證由德國税務居民作為私人資產持有,股息和資本利得(除資本 處置符合資格的參股所獲得的資本收益)將作為投資收入徵税,並主要對資本收入徵收25%的德國統一所得税(阿比格爾通斯托(Abeltungsteuer))(外加5.5%的團結附加費 (Solidaritätszuschlag),合計税率為26.375%),以預扣税的形式徵收(卡皮特雷特斯泰斯圖爾)。換言之,一旦扣除,持有者對 股息的所得税責任將得到清償。股息支付由BioNTech的納税確認貢獻賬户(BNT.N:行情)提供資金.斯圖裏奇·埃因拉格科多(Einlagekonto)),在某些前提條件下,不構成應税股息收入的 部分,但應降低持有人購買美國存託憑證的成本。德國税務居民出售作為私人資產持有的新普通股或美國存託憑證認購權所獲得的資本收益也應 繳納上述26.375%的亞麻所得税。在計算出售認購權的資本收益時,認購權的取得成本被視為零。
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新普通股或新美國存託憑證的持有人可以申請按照一般規則和個人個人所得税税率評估其資本投資收入 ,如果這將導致較低的税負,在這種情況下實際發生的費用不能扣除。持有者將按個人總投資收入(包括新普通股或新美國存託憑證的股息或收益)徵税,減去儲户801歐元的免税額,或已婚夫婦和登記民事結合的1,602歐元的免税額(Eingetragene Lebenspartnerschaft)共同報税。私人投資者一般不能扣除與投資收益相關的費用(包括新普通股或新美國存託憑證的股息或收益)。
如果符合條件參與,則任何已實現的資本收益都被視為業務收入,因此對資本收益徵收的預扣税不會免除納税義務。取而代之的是,60%的資本利得應按此類股東的個人税率納税。扣繳的預扣税款和團結附加費將計入該 股東的納税義務,或退還其在納税評估時多付的税款。
上述徵税規則相應地適用於大股東 出售認購權。與統一税制下不同的是,認購權的收購成本是按標的股份的原始收購成本的一小部分計算的,標的股份是從股票中分離出來的,並歸因於認購權(格薩姆特沃特法(Gesamtwert Method),合計值法)。認購權行使後,其收購成本增加了新收購股份的收購成本。
出售新普通股或新美國存託憑證產生的虧損只能與出售任何股票的資本收益相抵銷 (阿克蒂安)和其他美國存託憑證。然而,如果持有者持有符合條件的股份,出售和轉讓產生的任何資本收益的60%應按持有者的個人所得税税率(外加5.5%的團結附加費)納税。 相反,任何資本損失的60%都將被確認為税收目的。
教會税一般必須根據自動數據存取程序扣繳(如果適用),除非新普通股或新美國存託憑證的持有者已提交阻止通知(Sperrvermerk)與聯邦中央税務局(Federal Central Tax Office)合作。如果教會税不是以預扣方式徵收的,則由 所得税評估方法確定。
普通股或美國存託憑證(或與之相關的認購權)作為企業資產(Betriebsvermögen)
如果新普通股或新美國存託憑證作為營業資產持有,應按持有人的法定形式徵税 (即,無論持有人是公司還是個人)。
無論股東的法律形式如何,股息都適用
26.375%的總預扣税率。預扣税通常可以抵扣各自持有人的企業所得税或所得税債務。由於對股息
的預扣税抵免有特殊規定,全額預扣税抵免要求滿足以下三個累計要求:(I)持有者必須有資格成為新普通股或新美國存託憑證的實益所有人,在股息到期日前45天至股息到期日45天內不間斷地持有45天的最低持有期。(Ii)在本段第(I)項所述的最低持有期內,持有人須承擔與新普通股或新美國存託憑證有關的至少70%的價值變動風險
,且並無(自行或透過關聯方)訂立將價值風險變動降低超過30%的對衝交易,及(Iii)
持有人毋須全額或大部分直接或間接補償向第三方派發的股息。
持有人須承擔最少70%的與新普通股或新美國存託憑證有關的價值變動風險
,且未有(自行或透過關聯方)訂立將價值變動風險降低超過30%的對衝交易。如果不符合這些要求,對股息徵收的預扣税的五分之三不得從
持有人的企業所得税或所得税負債中抵扣,但經申請,可以從持有人在相關納税評估期間的税基中扣除。一般應繳納德國所得税或企業所得税
的持有者,如果因免税而未扣除任何預扣税而獲得毛利,但根據上述要求沒有資格享受全額税收抵免,則必須相應地通知當地主管税務局,並
進行支付。
持有者必須相應通知當地主管税務局,並
進行支付
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在省略的預扣税扣除額中。限制預扣税抵免的特別規則不適用於在 評估期內總股息收入不超過20,000盧比的持有人,或者在收到新普通股或新美國存託憑證之前至少一年內一直是新普通股或新美國存託憑證實益擁有人(祖弗拉斯)的股息。
如果預扣金額超過所得税負擔,只要滿足某些要求 (包括上述要求),預扣税款將予以退還。
特別規則適用於信貸機構(KreditInstitute)、金融 服務機構(英國金融學院(FinanzdienstleistungsInstitute))、金融企業(Finanzunternehmen)、人壽保險和健康保險公司以及養老基金。
原則上,公司從德國或外國公司獲得的股息應按15.825%的税率繳納公司税(及其團結附加費 ),同時還應繳納7.0%至19.0%的貿易税,具體取決於相關市政當局適用的乘數。然而,對於合法形式的公司持有者,資本利得通常可以免徵95%的企業所得税(包括團結附加費)。 通常情況下,資本利得可以免徵95%的企業所得税(包括團結附加費)。股息一般也免徵95%的企業所得税(包括團結附加費),特別是如果股東持有註冊股本的至少10%(br})(《大資本論》)在日曆年初(合格股息)。資本利得的5%和合格股息的5%分別被視為不可抵扣的業務費用,因此應繳納企業所得税(包括團結附加費);產生股息的實際業務費用可以扣除。 收購日曆年至少10%的股份被視為發生在該日曆年年初,以確定股息是否為合格股息。參與BioNTech通過合夥企業持有的股份 ,包括共同創業(米通特內赫默斯卡夫頓),只能按其 應得權益與合夥企業利潤的比率按比例歸於各自的合夥人。
此外,德國税務居民公司的資本利得和股息收入通常要繳納德國貿易税。上述95%的資本利得税免税額一般也適用於貿易税目的。
但是,如果公司 在相關納税評估期初至少持有BioNTech註冊股本的15%,則扣除與股息相關的業務費用後的任何股息金額無需繳納貿易税。在後一種情況下,上述股息收入95%的免税也適用於貿易税目的。出售新普通股或新美國存託憑證造成的損失一般不能在企業所得税和貿易税中扣税。
出售公司持有的認購權實現的收益 全額繳納公司所得税和貿易税。出售認購權造成的損失和利潤的其他減少減少了應税收入。認購權的資本損益必須按照合計價值法計算(見上文第?節?普通股或美國存託憑證或與之相關的私人資產認購權(普里瓦特弗爾根(Privatvermögen))).
對於持有新普通股或新美國存託憑證(或與之相關的認購權)的個人,60%的股息和資本利得按個人個人所得税税率(外加5.5%的團結附加費)徵税。相應地,只有60%的與股息和資本利得相關的業務支出以及 出售新普通股或新美國存託憑證的虧損可主要用於所得税扣除。認購權的資本損益必須按照合計價值法計算(見上文第 節)普通股或美國存託憑證或與之相關的私人資產認購權(普里瓦特弗爾根(Privatvermögen)))。股息收入和60%的資本利得通常要繳納貿易税,通過一次性支付的方式,可以全部或部分抵扣個人的個人所得税。如果持有者在相關納税評估期間開始時持有的股息至少為BioNTech註冊股本的15%,則股息(扣除與其經濟相關的業務費用)可免徵貿易税。
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如果新的普通股、新的美國存託憑證(或與之相關的認購權)被作為合夥企業的 業務資產持有,則課税將被視為合夥人持有該公司的直接權益。所得税或公司所得税不是在共同創業企業的層面徵收,而是在各自合夥人的層面徵收。 因此,各自合夥人的税收取決於其納税狀況,即合夥人是公司(見上文)還是個人(見上文)。
德國遺產税和贈與税(Erbschaft-und Schenkungsteuer)
以繼承或贈與方式將新普通股或新美國存託憑證、新普通股或新美國存託憑證認購權轉讓給他人一般僅在以下情況下繳納德國遺產税和贈與税:
(i) | 遺贈人或捐贈人或繼承人、受益人或其他受讓人(A)在德國保持住所或通常居住,(B)在轉移時在德國有管理地點或註冊辦事處,(C)是在德國境外連續居住不超過5年而沒有在德國保持住所的德國公民,或(D)是為根據公法設立的德國實體服務並從德國公共資金中獲得報酬的德國公民(如果他們是德國公民),只需在其住所國或通常居住國就位於該國的資產繳納遺產税或遺產税(特殊規則適用於 既未在德國保持住所,也未在德國通常居住的某些前德國公民); |
(Ii) | 轉讓時,新普通股或新美國存託憑證(或與之相關的認購權) 由死者或捐贈人作為企業資產持有,構成德國常設機構的一部分,或已任命常駐德國代表;或 |
(Iii) | 轉讓後的新普通股或新美國存託憑證(或與之相關的認購權)構成投資組合的 部分,該投資組合在轉讓時相當於BioNTech註冊股本的10%或以上,並由遺贈人或捐贈人直接或間接持有,無論是單獨持有還是與相關人士一起持有。 |
自2000年12月21日起,《德意志聯邦共和國與美利堅合眾國關於避免遺產税和贈與税雙重徵税的協定》(Abkommen zwischen der BundesreRepublic ik Deutschland and den Vereinigten Staten von amerika zur Vermeidung der dopelbesteuerung auf Dem Gebiet der Nachlass-, Erbschaft-und Schenkungssteuern in der Fassung vom, Erbschaft-und Schenkungssteuern in der Fassung vom 21.2000年12月),以下簡稱《美國-德國遺產税和贈與税條約》,其中規定,德國遺產税或贈與税 只有在上述(I)和(Ii)的情況下才能徵收,但有一定的限制。特別規定適用於居住在德國境外的某些德國公民和前德國公民。
其他税種
購買、出售或以其他方式轉讓新普通股、新普通股或新美國存託憑證認購權不徵收德國轉讓 税、增值税、印花税或類似税。但是,如果滿足某些要求,企業家可以選擇對其他免税的交易徵收增值税。 然而,企業家可以選擇對原本免税的交易徵收增值税。財富税淨額(Vermögensteuer)目前並未在德國實施。
重要的美國聯邦所得税考慮因素
以下討論描述了美國持有者(定義見下文)的重大美國聯邦所得税考慮事項,涉及通過本次供股獲得的認購權的接收、 行使(或到期)和處置,以及美國存託憑證和我們在行使權利時收到的普通股(在本節中為 供股股份)的收購、所有權和處置。本討論適用於根據本權利要約獲得認購權並持有認購權的美國持有者
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資本資產,如果是配股股份,則根據認購權的行使獲得該等股份,並將該等股份作為資本資產持有。本討論基於 美國税法,包括修訂後的1986年《國税法》,或根據該法頒佈或提議的《國税法》、財政部條例及其行政和司法解釋,所有這些均於本協議生效日期 。這些税法可能會發生變化,可能具有追溯力,並可能受到不同的解釋,這些解釋可能會影響本文所述的税收後果。本節不涉及非美國持有者的待遇,也不涉及任何州、地方或外國税收管轄區法律下的税收待遇。
在本討論中,美國持有者是我們認購權和權利股票的實益所有者,對於美國 聯邦所得税而言,這些權利和權利股票是:
| 是美國公民或居民的個人; |
| 境內公司(或其他應作為公司徵税的實體); |
| 其收入應繳納美國聯邦所得税的遺產,無論其來源如何;或 |
| 如果(I)美國境內的法院能夠對 信託的管理進行主要監督,並且一名或多名美國人有權控制該信託的所有重大決定,或者(Ii)根據《財政部條例》進行的有效選舉,則該信託被視為美國人有效。 |
本討論並不涉及根據美國持有者的特殊情況或地位而適用於他們的美國聯邦所得税的所有方面 (例如,包括銀行和其他金融機構、保險公司、證券或貨幣經紀和交易商、選擇按市價計價的交易員、受監管的投資公司、房地產投資信託基金、合夥企業或其他直通實體、積累收益以逃避美國聯邦所得税的公司、免税組織、養老金 計劃、持有10%或更多股份的個人持有我們認購權或配股作為跨境、對衝或其他綜合投資一部分的人,繳納替代性最低税額的人,或其職能貨幣不是美元的人 )。
如果合夥企業(包括在美國聯邦所得税方面被視為 合夥企業的任何實體或安排)持有我們的認購權或權利股份,則就美國聯邦所得税而言,合夥企業中被視為合夥人的個人的税收待遇一般將取決於 合夥企業的地位和合夥企業的活動。合夥企業(以及為美國聯邦所得税目的而如此對待的其他實體或安排)及其合夥人應諮詢自己的税務顧問。
本討論僅針對美國持有者,不討論除美國聯邦所得税考慮因素以外的任何其他税收考慮因素。建議潛在的 美國持有者就接收、行使和處置認購權以及購買、擁有和處置配股股份所產生的美國聯邦、州、地方和外國税收後果諮詢其自己的税務顧問。
認購權的收據
此次配股發行的美國聯邦所得税後果將取決於配股發行是否被視為本準則所指的不成比例分配的一部分。?不成比例的分配是指公司的分配(或一系列分配),包括視為分配,其效果是一些股東 收到現金或其他財產,並增加其他股東在公司資產或收益和利潤中的比例權益。我們相信並打算採取這一立場,以下 討論假定(除非另有明確説明)認購權的發放不屬於不成比例的分配。在這種情況下,美國持有者不應因收到認購權而被要求在 收入中計入任何與認購權相關的美國聯邦所得税金額。然而,不成比例的分佈規則是複雜的,它們的應用也是不確定的。因此,美國國税局 有可能挑戰我們的地位。
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認購權中的計税依據
在就某類普通股收到認購權的情況下,如果美國持有者就該類別收到的認購權的公平市值(在分配 日期確定)小於美國持有者在分發日持有的該類別股票的總公平市值的15%,則認購權將 分配零基數用於美國聯邦所得税,除非美國持有者做出不可撤銷的選擇,在股票和認購權之間按其在分派日的相對公平 市值的比例分配其在此類股票中的基礎。這一不可撤銷的選擇必須根據美國持有人收到認購權的納税年度納税申報單中包含的聲明作出。
但是,如果美國持有人就 類普通股獲得的認購權(在分配日期確定)的公平市值是該美國持有人在分配日持有的該類別股票的公平市值的15%或更多,則該美國持有人必須根據分配日收到的股份和認購 權利的相對公平市價,在這些股票和認購權之間分配其基準。認購權在分發日的公平市價是不確定的,我們不打算在該日獲得認購權的公平市價的評估 。因此,美國持有者應諮詢他們自己的税務顧問,以確定認購權和收到認購權的股票之間的基準的適當分配。 在確定認購權的公平市場價值時,美國持有者應考慮所有相關事實和情況,包括分發日期、認購權可以行使的期限 、認購權可轉讓的事實以及認購權的交易價格(如果有交易的話)。
美國持有人在認購權中的持有期將包括美國持有人在收到認購權的 股票中的持有期。
行使認購權
美國持有人一般不會確認行使認購權時的損益,通過行使認購權獲得的供股股份 的税基將等於股票認購價和該美國持有人在認購權中的調整税基(如果有的話,如上文確定)之和。根據行使認購權獲得的 配股股份的持有期將自行使認購權之日起計算。如果美國持有人行使認購權,並在行權日前30天至行權日後30天止的 61天期間內出售我們普通股或美國存託憑證的其他股票或美國存託憑證,則清洗銷售規則可能不允許確認普通股出售時的任何損失。
認購權到期
如果美國持有者的認購權到期,美國持有者一般不會在認購權到期時確認任何用於美國聯邦所得税的損益 。如果美國持有者在到期的認購權中有計税基礎,則應將該計税基礎重新分配到收到認購權的普通股的計税基礎 。如果認購權在美國持有人處置收到認購權的普通股後到期,該美國持有人應就認購權到期時確認虧損的能力諮詢其税務顧問 (如果有)。
出售或以其他方式處置認購權
如果美國持有者在到期日之前出售或以其他方式處置認購權,美國持有者將確認等於美國持有者收到的任何財產的現金金額與公平市值之間的差額以及該美國持有者在此類認購權中的納税基礎(如果有)的資本收益或 損失。任何
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如果美國持有者在處置時認購權的持有期超過一年,資本損益將是長期資本損益。美國持有者認購權持有期的確定在上面的認購權税制基礎一節中進行了討論。非公司美國持有者的長期資本收益通常按較低的税率徵税。資本損失的扣除額是有限制的。
分紅
根據美國聯邦所得税法,並受下面討論的被動外國投資公司(PFIC)規則的約束,我們從當前或累積的收益和利潤(根據美國聯邦所得税目的確定)中就任何配股股份支付的任何股息總額 可計入美國股東的收入中,並受美國聯邦所得税的影響。 支付給非公司美國股東的股息構成合格股息收入,將按適用於長期資本利得的優惠税率徵税。只要美國持股人在除息日期前60天開始的121天內持有期超過60天,並滿足其他持有期要求。我們就配股支付的股息 一般為合格股息收入。
美國持有者必須將從股息支付中預扣的任何德國税包括在內,如上文第 項下所述,即在股息支付總額中包括非居住在德國納税的持有者的税收一般規則,即使持有者實際上並未收到股息。當存款人實際或建設性地收到股息時,股息應向持有人徵税 。由於我們不是美國公司,因此股息將不符合通常允許美國公司就從其他美國公司獲得的股息 進行的股息扣除的資格。可包含在美國持有者收入中的股息分配金額將是支付的歐元付款的美元價值,以股息分配可包含在收入中的現貨歐元/美元匯率確定,無論支付是否實際上已兑換成美元。一般而言,從股息支付計入收入之日起至股息支付兑換成美元之日止期間,因匯率波動而產生的任何損益都將被視為普通收入或損失,不符合適用於合格股息收入的特別税率。出於外國税收抵免限制的目的,損益通常是來自美國境內來源的收入 或損失。
如果 配股股票的分配超過我們當前或累計的收益和利潤(根據美國聯邦所得税原則確定),則該分配將首先被視為美國 持有人投資的免税回報,直到持有人在其配股股票中的調整計税基礎,然後被視為資本收益,這取決於以下銷售收益、交換收益或其他應税 處置中所述的税收處理。
在受到某些限制的情況下,根據本條約扣繳並上繳給德國 税務機關的德國税款可抵扣或抵扣美國持有者的美國聯邦所得税義務。如果根據德國法律或本條約,美國持有人可以退還預扣税款,則可退還的預扣税款 將沒有資格抵扣美國持有人的美國聯邦所得税義務。有關 獲得退税的程序,請參閲上面為美國條約受益者預扣退税的德國税收。
出售、交換或其他應納税的股權處置收益
受制於下述被動外國投資項下所述的PFIC規則 根據公司考慮事項,在應税處置中出售、交換或以其他方式處置配股股份的美國 持有者一般將確認資本收益或虧損,用於美國聯邦所得税目的,等於 變現金額的美元價值與持有者在配股股份中以美元確定的納税基礎之間的差額。通過行使認購權而獲得的供股股份的税基和持有期的確定在上文 標題下討論了認購權的行使。得失
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如果美國持有者在配股股份中的持有期超過一年,在此類出售、交換或其他配股股份中確認的一般將是長期資本收益。 非公司美國持有者的長期資本收益通常按優惠税率徵税。損益通常是出於外國税收抵免限制的目的,來自美國境內的收入或損失。 美國持有者扣除資本損失的能力受到限制。
被動型外商投資公司 考慮事項
我們不認為我們應該被視為,也不要期望成為PFIC。由於我們的PFIC地位是每年根據以下描述的事實測試確定的,因此,我們不能就本納税年度或未來納税年度的PFIC地位提供任何保證,也不能保證美國國税局同意我們關於我們的 PFIC地位的結論。
如果我們在任何課税年度被歸類為PFIC,美國持股人將受到有關配股股份的分配和銷售、交換和其他處置的特殊規則的約束。我們將在任何納税年度被視為PFIC,在該納税年度內,我們總收入的至少75%是被動收入,或者在納税年度內至少佔我們總資產的50%(基於每個季度末確定的資產的公平市場價值的平均值)是產生或持有用於產生被動收入的資產。為此,被動收入一般包括股息、利息、租金、特許權使用費、商品和證券交易收益,以及產生被動收入的資產收益等。但是,就PFIC測試而言,從與積極開展貿易或業務相關的無關方 收到的租金和特許權使用費不被視為被動收入。在確定我們是否為PFIC時,我們直接或 間接擁有的每個公司的收入和資產的一部分按比例計算,至少25%的利息(按價值計算)被考慮在內。
如果我們是美國持有人的PFIC,則除非該 美國持有人做出下述選擇之一,否則特殊税收制度將適用於美國持有人:(I)任何超額分派(通常是任何一年的合計分派大於持有人在前三年或權利股份持有期較短的一年中收到的平均年分派的125%),以及(Ii)出售或以其他方式處置權利所獲得的任何收益;以及(Ii)在出售或以其他方式處置權利時獲得的任何收益(通常是指任何一年的合計分派大於持有人在之前三年或持股人對權利股份的持有期中較短的一年所收到的平均年分派的125%)和(Ii)出售或以其他方式處置權利所獲得的任何收益任何超額分配和已實現收益將被視為普通收入,並將按如下方式納税:(A)超額分配或超額收益是在美國持有者持有期間按比例實現的, (B)每年被視為已實現的金額已按該年的最高邊際税率在該持有期的每一年納税(不包括分配給本期或我們成為PFIC之前的任何應税期間的收入,(br}應按本年度美國持有人的正常普通收入税率繳税,且不受以下討論的利息費用的影響),以及(C)一般適用於少繳税款的利息費用 已對該年度被視為應繳的税款徵收。如果我們被確定為PFIC,這種針對美國持有者的税收待遇也將適用於美國持有者就我們被確定為PFIC的任何子公司的股票 實現的間接分配和收益。此外,股息分配將沒有資格享受上文??股息税制下討論的適用於長期資本利得的較低税率。
在我們通常被歸類為PFIC的納税年度內的任何時候,持有配股股份的美國持有人將被要求 繼續將此類配股股份視為PFIC的股票,即使我們不再滿足上述收入和資產測試,除非美國持有人選擇確認收益,這將根據超額分配規則徵税,就像此類 配股股份是在我們是PFIC的上一個納税年度的最後一天出售的一樣。
如果我們是一家PFIC,可能會減輕PFIC地位的一些不利影響,並導致對配股股份的替代待遇, 美國持股人可能會參加某些選舉。
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敦促美國持有人就我們作為PFIC的地位以及如果我們是PFIC給他們帶來的税收後果 諮詢他們的税務顧問,包括申報要求和進行合格選舉基金選舉或 選舉的可取性和可用性 按市值計價關於配股股份的選舉。
淨投資所得税
作為個人、遺產或信託的非法人美國持有者,其收入超過某些門檻,通常要對其全部或部分淨投資收入徵收3.8%的税,其中可能 包括他們的總股息收入和處置認購權或配股的淨收益。鼓勵個人、遺產或信託的美國人諮詢其税務顧問,瞭解此淨投資所得税是否適用於其在認購權或配股股份投資方面的收入和收益。
關於外國金融資產的信息報告
個別美國持有人可能須遵守美國國税局表格8938 (指定外國金融資產説明書)中有關認購權和權利股份的某些報告義務,在此期間,美國持有人的這些資產和某些其他指定外國金融資產的合計價值超過了隨個人申報狀況而異的門檻金額。這一報告義務也適用於成立或利用其直接或間接持有特定外國金融資產(包括認購權和配股)的國內實體 。如果美國持有者被要求披露這一信息,但沒有這樣做,可能會受到重大處罰。
信息報告和備份扣繳
一般而言,IRS Form 1099中的信息報告將適用於向美國境內(以及在某些情況下,在美國境外)的持有人支付的配股股份的股息以及出售、交換或贖回認購權或配股股份的收益,除非該持有者是獲得豁免的接受者,如公司。如果認購權或配股持有者未能提供納税人識別號(通常在IRS表格W-9上)或 其他豁免身份證明,或未能全額報告股息和利息收入,則備份預扣 (目前為24%的費率)可能適用於此類付款。
備用預扣不是附加税。美國持有者 通常可以通過向美國國税局提出退款申請,獲得根據備份預扣規則扣繳的超過美國持有者所得税責任的任何金額的退款。
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配送計劃
一般概述
我們向我們普通股的 持有人提出認購新普通股的權利,並根據權利 發售向代表我們普通股的美國存託憑證持有人提出認購代表我們新普通股的新美國存託憑證的權利。認購新普通股的權利是可以轉讓的,認購新美國存託憑證的權利是不可轉讓的。我們預計將在供股中發行最多1,889,189股新普通股, 包括由新美國存託憑證代表的普通股。代表我們普通股的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場上市,代碼為BNTX。在2020年7月22日,代表我們普通股的美國存託憑證 在納斯達克全球精選市場的最新報告售價為每ADS 104.12美元。
代表我們普通股的美國存託憑證持有人 將在下午5:00從每一個登記在冊的ADS持有者獲得一個ADS權利。(紐約市時間)2020年7月24日。31 ADS版權持有者將有權訂閲和購買一個新的ADS,每個新ADS的價格為93美元。要認購 新的美國存託憑證,ADS版權持有者必須向紐約梅隆銀行、我們的存託機構和ADS版權代理支付每認購一筆新ADS 93美元。部分美國存託憑證將不會發行。ADS轉播權將於上午12:01到期。(紐約市 時間)2020年8月14日。請參閲權利提供説明(Description Of The Rights Offering)。
我們普通股的持有者將在晚上11:59之後的一分鐘內,以每股登記在冊的普通股換取1股普通股權利 。(德國美因茨時間)2020年7月29日。31股普通股將使您有權認購和購買一股新普通股,每股新普通股80.32歐元,相當於每股新ADS的美元價格,根據2020年7月22日的有效匯率換算。或者,普通股持有者可以改為支付每股93美元的新普通股 ,這是每股新ADS的美元價格。有關更多詳細信息,請參閲權利產品説明。零碎普通股將不會發行。普通股將於 晚上11點59分後1分鐘到期。(德國美因茨時間)2020年8月14日。請參閲配股產品説明。
我們估計,全球發售的總費用,包括註冊費、備案和掛牌費、印刷費、託管人費用以及法律和會計費用,將約為440萬美元。我們已同意向交易商-經理補償最高40,000美元,用於向金融業監管局清算配股發行的相關費用。
我們預計 新普通股和代表新普通股的新美國存託憑證將於2020年8月27日交付。根據交易法第15c6-1條,二級市場的交易一般要求在兩個工作日內結算,除非任何此類交易的當事人另有明確約定。因此,希望在美國存託憑證交付之前交易本協議項下提供的美國存託憑證的購買者,將被要求在任何此類交易時指定替代的 結算安排,以防止結算失敗。美國存託憑證的購買者如希望在本合同規定的交割日期之前交易美國存託憑證,應諮詢其顧問。
摩根大通證券公司(J.P.Morgan Securities LLC)、美國銀行證券公司(BofA Securities,Inc.)和貝倫伯格資本市場公司(Berenberg Capital Markets LLC)將擔任配股發行的交易商經理。根據 交易商-經理和認購代理協議中包含的條款和條件,交易商-經理將提供與配股發行相關的營銷服務,並將徵集權利的行使。交易商經理不會承銷供股,也沒有義務購買或促使購買特此提供的權利,也沒有以任何身份作為承銷商行事。
我們將授予紐約梅隆銀行作為美國存託憑證 的配股發行中新普通股的認購權,作為直接認購權。
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所有其他持有人認購新普通股的權利將通過 間接認購權(貝祖格斯雷希特的未婚妻)根據德國法律,通過摩根大通證券公司(J.P.Morgan Securities Plc)、美林國際(Merrill Lynch International)和Joh。Berenberg,Gossler&Co.kg,作為認購代理(統稱為認購代理)。
喬伊。Berenberg,Gossler&Co.KG代表認購代理並代表認購代理的賬户,承諾認購間接認購權已正式行使的普通股,並在與供股有關的增資的第二部分在商業登記冊上登記後,將如此認購的股份交付給各自的股東(處理程序寄存器).
我們 同意就其營銷和招攬服務向交易商經理支付相當於行使ADS權利每股4.8266美元和行使普通股權利每股4.1685澳元的費用。
我們同意,我們將賠償交易商經理和認購代理的某些責任,包括根據 證券法規定的責任,或支付交易商經理可能被要求就這些債務支付的款項。
交易商經理及認購代理並無就供股事宜向吾等或代表吾等普通股的普通股持有人或代表吾等普通股的美國存託憑證持有人擬備任何報告或意見, 交易商經理或認購代理亦未就認購價或供股條款的公平性準備意見。交易商經理和認購代理不會就任何人購買本公司普通股或代表本公司普通股的美國存託憑證向持有本公司普通股或代表本公司普通股的美國存託憑證的持有人發表任何意見,也不向其推薦 任何人購買本公司普通股或代表本公司普通股的美國存託憑證。交易商經理及認購代理亦對普通股或代表吾等普通股的美國存託憑證(ADS)透過購買及行使供股所提供的權利而取得的普通股或代表本公司普通股的美國存託憑證(ADS)在其發行時或未來任何時間可進行交易的價格,並無 發表意見。
某些交易商經理、認購代理和/或其各自的關聯公司已向我們和我們的關聯公司提供,並可能在未來 在其正常業務過程中不時為我們和該等關聯公司提供某些商業銀行、財務諮詢、投資銀行和其他服務,他們已經收到並可能繼續收到常規費用和佣金 。例如,某些交易商經理、認購代理及其附屬公司在承銷發行中擔任承銷商。此外,某些交易商經理、 認購代理和/或他們各自的關聯公司可能會不時地為他們自己的賬户或客户的賬户進行交易,並代表他們自己或他們的客户持有我們的債務或股權證券或貸款的多頭或空頭頭寸, 並可能在未來這樣做。
全球服務
在供股中,我們提供購買最多7,505,596股新普通股(包括美國存託憑證代表的普通股)的權利。 然而,我們普通股的某些持有人(佔我們已發行普通股(包括美國存託憑證代表的普通股)的74.83%)已不可撤銷地同意不轉讓或行使他們在供股中認購新普通股的權利 。因此,以新美國存託憑證(ADS)為代表的5,500,000股新普通股轉而在包銷發售中發售,價格與配股發售的新普通股和新美國存託憑證相同。 在包銷發售中購買的新美國存託憑證無權獲得配股發售中的權利。包銷發售和配股發售是全球發售的一部分。由於將不會行使相當於5,616,407股新普通股的權利 ,而新美國存託憑證所代表的5,500,000股新普通股將於包銷發售中出售,吾等預期在供股發售中出售的新普通股(包括美國存託憑證所代表的普通股) 不超過1,889,189股,我們於全球發售的普通股總數最多為7,389,189股。
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代表我們普通股的美國存託憑證(ADS)在納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)掛牌交易,交易代碼為?BNTX。
除美國外,我們或任何交易商經理都沒有采取任何行動,允許本招股説明書提供的證券在任何司法管轄區公開發行,只要有必要採取行動。本招股説明書提供的證券不得直接或間接地在任何司法管轄區進行發售或出售,也不得在任何司法管轄區分發或發佈與發售或出售任何此類證券有關的任何 其他發售材料或廣告,除非在符合該司法管轄區適用規則和 規定的情況下。建議擁有本招股説明書的人告知自己,並遵守與本招股説明書的發行和分發有關的任何限制。本招股説明書並不 構成在任何司法管轄區出售或邀請購買本招股説明書提供的任何證券的要約,在任何司法管轄區,此類要約或要約都是非法的。
致歐洲經濟區和英國潛在投資者的通知
就歐洲經濟區的每個成員國和聯合王國(每個相關國家)而言,在發佈有關證券的招股説明書之前,沒有或將根據招股説明書在該相關國家向公眾發行任何證券,該招股説明書已獲該相關國家的主管當局批准,或在適當的情況下,在另一個相關國家批准並通知該相關國家的主管當局,但證券要約可在招股説明書發佈前在該相關國家向公眾發行,所有這些都符合招股説明書條例的規定。
(a) | 對招股説明書規定的合格投資者的任何法人實體; |
(b) | 向150名以下的自然人或法人(招股説明書 規定的合格投資者除外)出售,但須事先徵得代表的同意;或 |
(c) | 招股章程規例第一條第(四)項所列其他情形的, |
提供任何該等證券要約均不得要求吾等或任何代表根據招股章程 規例第3條刊登招股章程或根據招股章程規例第23條補充招股章程,而每名初步收購任何證券或獲提出任何要約的人士將被視為已代表、確認及同意每名代表及本公司為招股章程規例第2(E)條所指的合資格投資者。對於招股説明書中使用的向金融中介機構要約的任何證券,每個此類金融中介機構將被視為已代表、承認並同意其在要約中收購的證券不是基於 非酌情基礎代表收購的,也不是為了要約或轉售而收購的,也不是為了以下目的而收購,即招股説明書中使用的該術語 ,每個此類金融中介機構將被視為已陳述、承認並同意其在要約收購中收購的證券不是以非酌情方式收購的,也不是為了進行要約或轉售,在可能導致向公眾出售任何證券以外的任何證券的情況下 其在相關國家向如此定義的合格投資者的要約或轉售,或在事先徵得代表同意的情況下提出的每一項建議的要約或轉售。
就本條款而言,就任何相關國家的證券向公眾提供要約是指 以任何形式和方式就要約條款和將要約提供的任何證券進行的充分信息的溝通,以使投資者能夠決定購買或認購任何證券,而詞語招股説明書法規是指(EU)2017/1129號法規(EU)2017/1129的意思是指以任何形式和方式就要約條款和將要約的任何證券進行充分信息的溝通,以使投資者能夠決定購買或認購任何證券,而招股説明書法規是指(EU)2017/1129號條例。
英國潛在投資者須知
此外,在聯合王國,本文件僅分發給,且僅面向合格投資者(如招股説明書規定)(I)在與經修訂的《2000年金融服務和市場法案2005(金融促進)令》第19(5)條範圍內的投資相關事項方面具有專業經驗的人員,並且隨後提出的任何要約僅可針對這些人。 隨後提出的任何要約可能只針對以下人員:(I)在與經修訂的《金融服務和2005年市場法(金融促進)令》第19(5)條有關的投資方面具有專業經驗的人
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(該令)及/或(Ii)屬 令第49(2)(A)至(D)條所指的高淨值公司(或以其他方式合法傳達該令的人士)(所有此等人士合稱為相關人士)或其他情況,而該等情況並未導致亦不會導致在英國向公眾發售 金融服務及市場法案所指的證券。
在英國,任何非相關人員都不應採取行動或依賴 本文檔中包含的信息,或將其用作採取任何行動的基礎。在英國,與本文件有關的任何投資或投資活動均可由相關人士獨家進行或進行。
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全球發售的費用
下表載列吾等預期於全球發售中發售普通股及美國存託憑證而產生的總成本及開支(承銷折扣及佣金及費用除外),構成吾等在包銷發售中的成本及開支,以及吾等於供股發售中的成本及開支。除 證券交易委員會註冊費和FINRA申請費外,所有這些金額都是估計數:
費用 |
金額 | |||
美國證券交易委員會註冊費 |
$ | 166,955 | ||
FINRA備案費用 |
193,937 | |||
印刷費和雕刻費 |
450,000 | |||
律師費及開支 |
1,900,000 | |||
會計費用和費用 |
300,000 | |||
託管費 |
700,000 | |||
雜項費用 |
689,108 | |||
|
|
|||
總計 |
$ | 4,400,000 | ||
|
|
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法律事務
普通股、認購權和德國法律的某些其他事項的有效性將由德國漢堡的Freshfield Bruckhaus Deringer LLP為我們傳遞。美國法律的某些事項將由紐約的Covington&Burling LLP為我們傳遞。與配股發行相關的交易商和經理人的法律顧問是德國法蘭克福的Skadden,Arps, Slate,Meagher&Flom LLP和美國法律方面的紐約Davis Polk&Wardwell LLP。富而德律師事務所(Freshfield Bruckhaus Deringer LLP)的成員是我們不到1%普通股的實益所有者。
專家
BioNTech SE於2019年12月31日及2018年12月31日及截至2019年12月31日止三年內各年度的綜合財務報表已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所Wirtschaftsprüfungsgesellschaft於其報告中所載,並以參考方式併入本文中,該等綜合財務報表於BioNTech SE於二零一零年十二月三十一日及二零一八年十二月三十一日的Form 20-F年報中納入本公司的綜合財務報表。該等合併財務報表在此引用作為參考,以所述公司作為會計和審計專家的權威給出的報告為依據。安永(Ernst&Young GmbH)Wirtschaftsprüfungsgesellschaft的註冊營業地址是德國科隆Börsenplatz 1,50667號。
霓虹燈治療公司的財務報表參考霓虹燈治療公司截至2019年12月31日的Form 10-K年度報告併入本招股説明書,是根據獨立註冊公共會計師事務所普華永道會計師事務所的報告(其中包含一段關於霓虹燈治療公司 繼續作為持續經營的企業的能力,如財務報表附註1所述)而如此併入本招股説明書的。Pricewaterhouse Coopers LLP是一家獨立註冊會計師事務所,給出了以下信息:Pricewaterhouse Coopers LLP是一家獨立的註冊會計師事務所,它的報告(其中包含一個關於Neon治療公司 能力的説明性段落)繼續作為一項持續經營的業務進行下去,如財務報表附註1所述。
法律程序文件的送達及法律責任的強制執行
我們是根據歐洲法律和德意志聯邦共和國的法律註冊成立的,目前也存在於歐洲法律和德意志聯邦共和國的法律之下。此外,我們所有的 董事和管理人員都居住在美國以外,我們和我們的非美國子公司的資產都位於美國以外。因此,投資者可能無法 向我們或該等在美國的人士送達法律程序文件,或在美國執行根據美國證券法或其他法律的民事責任或其他條款在美國法院獲得的針對我們或該等人士的判決。
在美國或其他地方提起的訴訟中,懲罰性賠償的裁決在德國可能無法執行。此外,德國法院針對BioNTech或我們的監事會和管理委員會成員、我們的高級管理層以及本文中提到的專家根據美國聯邦證券法執行責任而提起的訴訟可能會受到 某些限制;尤其是,德國法院一般不會判給懲罰性賠償。根據美國證券法作出的金錢損害賠償裁決,如果不尋求賠償索賠人遭受的損失或損害,則將被視為懲罰性賠償 ,其目的是懲罰被告。在德國,任何判決的可執行性都將取決於案件的具體事實以及當時生效的法律和條約。
在德意志聯邦共和國的訴訟也受不同於美國規則的程序規則的約束,包括 證據的採集和可採性、訴訟程序的進行和費用的分配。在德國的訴訟程序必須用德語進行,所有提交給法院的文件原則上都必須 翻譯成德語。基於這些原因,它
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根據美國聯邦證券法的民事責任條款,美國投資者可能很難向德國法院提起針對我們、我們管理和監事會的某些成員、高級管理層以及本招股説明書中點名的專家的原創訴訟。美國和德國目前沒有條約規定承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外),但根據適用的德國法律,可以在德國承認和執行外國判決。即使根據美國聯邦證券法的民事責任條款,獲得了對我們公司、我們的管理委員會成員、 監事會成員、高級管理層或本招股説明書中提到的專家不利的判決,美國投資者也可能無法在美國或德國法院執行該判決。
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在那裏您可以找到更多信息
我們已根據證券法向證券交易委員會提交了關於配股發行的表格F-1的註冊聲明 。本招股説明書是註冊説明書的一部分,不包括註冊説明書中包含的所有信息以及註冊説明書的證物、附表和修正案。有關我們和我們的普通股以及代表我們普通股的美國存託憑證的更多信息,請參閲註冊説明書以及在註冊説明書中以引用方式包含和併入的證物和附表 。本招股説明書中關於任何合同、協議或其他文件內容的陳述是關於彙總文件的所有重要信息的摘要,但不是對這些 文件的所有條款的完整描述。如果我們將這些文件中的任何一份存檔或引用為註冊聲明的證物,我們建議您參考已存檔的文件副本,以獲取其條款的完整描述。本 招股説明書中與通過引用提交或合併為證物的文件有關的每一項陳述均由提交的證物在所有方面進行限定。
我們 受適用於外國私人發行人的《交易法》的信息報告要求的約束。因此,我們必須向SEC提交報告和其他信息,包括Form 20-F年度報告和Form 6-K報告。SEC維護一個網站,其中包含以電子方式向SEC提交 文件的註冊人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。這些文件和我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.向公眾查閲。
作為一家外國私人發行人,我們根據“交易所法案”(Exchange Act)豁免遵守有關委託書的提供和內容的規則 ,我們的董事會成員、高管和主要股東也不受“交易所法案”第16條中包含的報告和短期週轉利潤回收條款的約束。此外,根據交易法,我們不需要 像其證券根據交易法註冊的美國公司那樣頻繁或及時地向SEC提交定期報告和財務報表。
我們將向我們的轉讓代理髮送一份我們股東大會的所有通知以及向股東提供的其他報告、通信和 信息的副本。轉讓代理已同意向所有股東郵寄一份通知,其中包含轉讓代理收到的任何股東大會通知中包含的信息(或信息摘要) ,並將向所有股東提供該等通知以及轉讓代理收到的所有其他報告和通信。
我們在https://www.biontech.de.上維護着一個公司網站本招股説明書中包含或可通過本網站訪問的信息不構成本招股説明書的 部分,本招股説明書中包含的本網站地址僅作為非活動文本參考。
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以引用方式併入某些資料
我們向證券交易委員會提交年度和特別報告以及其他信息(檔案號001-39081)。這些 文件包含本招股説明書中未顯示的重要信息。SEC允許我們通過引用將信息合併到此招股説明書中,這意味着我們可以通過讓您 查閲我們已經或將向SEC提交的其他文件來向您披露重要信息。我們在本招股説明書中引用以下文件:
| 我們於2020年3月31日向證券交易委員會提交的截至2019年12月31日的財政年度Form 20-F年度報告; |
| 我們於2020年5月12日向SEC提交的Form 6-K,包含截至2020年3月31日的三個月的未經審計的中期簡明合併財務報表,我們於2020年7月1日向SEC提交的Form 6-K,以及於2020年7月20日、2020年7月20日和2020年7月22日提交給SEC的Form 6-K; |
| 霓虹燈治療公司截至2019年12月31日和2018年12月31日以及當時截止的年度的經審計的合併財務報表,以及獨立註冊公共會計師事務所的審計報告,包括在霓虹燈治療公司於2020年3月2日提交給證券交易委員會的Form 10-K表格的F-1至F-28頁上; |
| 霓虹燈治療公司截至2020年3月31日的未經審計的中期簡明合併財務報表 以及截至2020年3月31日和2019年3月31日的三個月期間,包括在霓虹燈治療公司於2020年5月1日提交給證券交易委員會的10-Q表格第1項中;以及 |
| 我們於2019年10月7日提交給證券交易委員會的表格 8-A中包含的對美國存託憑證和普通股的描述,包括為更新此類描述而提交的任何修訂或報告。 |
如果您發現這些文件與本招股説明書之間存在不一致之處,則應以本招股説明書中的陳述為準。本招股説明書中出現的所有 信息全部由本文引用的文件中包含的信息和財務報表(包括其附註)限定。
如果收到書面或口頭請求,我們將免費向收到本招股説明書的每個人(包括任何受益所有人)提供一份這些文件的副本,地址如下:
BioNTech SE
An der Goldgrube 12
D-55131 Mainz
德國
注意:James Ryan,法律和知識產權副總裁
我們的證券交易委員會文件也可以從我們的網站上(免費)獲得,網址是:Www.biontech.de。 本招股説明書中包含或可從本網站訪問的信息不構成本招股説明書的一部分。
您應僅依賴 本招股説明書中包含的信息或通過引用併入本招股説明書中的信息。我們沒有授權任何其他人向您提供不同的信息。如果任何人向您提供不同或不一致的信息,您不應依賴它 。我們不會在任何不允許出售這些證券的司法管轄區提出出售這些證券的要約。您應假定本招股説明書中顯示的信息僅截至本 招股説明書封面上的日期或本招股説明書中註明的較早日期才是準確的。自那以後,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能發生了變化。
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配股最多 7,505,596股普通股,包括以美國存托股份為代表的普通股
招股説明書
經銷商經理
摩根大通 |
美國銀行證券 |
貝倫伯格 |
2020年7月23日
第二部分
招股章程不需要的資料
項目6.對董事和高級職員的賠償
作為一家德國歐洲上市有限責任公司,根據《證券交易所條例》和關於實施證券交易所(SEAG)的德國法律(br}),我們在適用的範圍內遵守《德國證券公司法》(阿克提恩格塞茨(Aktiengesetz)),經修訂。根據德國法律,我們不能賠償我們的管理委員會和監事會成員因成員違反對我們的職責而產生的相關索賠或損失 。否則,法律要求我們賠償我們的管理委員會和監事會成員因他們為我們提供的服務而產生的或與之相關的任何責任。
我們為我們的管理層和監事會成員提供董事和高級管理人員責任保險,以避免他們在代表我們公司開展活動時可能招致的民事責任。
在交易商-經理和認購代理協議(其格式作為本註冊聲明的附件1.1存檔)中,交易商-經理和認購代理將同意在特定條件下賠償我們、我們的 監事會成員、管理委員會成員和證券法意義上控制我們的公司的某些責任,但僅限於此類責任是由向我們以書面明確提供以供本次註冊使用的與交易商-經理和認購代理有關的信息引起的。
鑑於根據證券法產生的責任的賠償可能允許我們的董事會、高管或根據前述條款控制我們的人 ,我們已被告知,SEC認為此類賠償違反證券法中表達的公共政策,因此不能強制執行。
項目7.近期出售的未註冊證券
以下是我們自2017年1月1日以來根據證券法發行的所有未經註冊的證券的信息。 我們認為,根據證券法第4(A)(2)節或根據證券法頒佈的規則506作為發行人不涉及公開發行的交易,我們認為每一種此類發行都獲得了根據證券法的豁免註冊。 在每筆交易中,證券的接受者僅為投資而購買證券,而不是為了與其任何分銷相關的目的或用於銷售,並附上了適當的圖例這些交易中的每一位證券接受者要麼是證券法下法規D規則501所指的認可投資者,要麼是我們的僱員、董事或顧問,並根據我們的股權激勵計劃獲得了 證券。這些交易都不涉及任何承銷商、承銷折扣或佣金或任何公開募股。所有收件人都可以通過與我們的關係充分訪問有關我們的信息 。這些證券的出售是在沒有任何一般徵集或廣告的情況下進行的。
| 2018年2月,我們以私募方式向一羣現有和新的 投資者發行了22,587,912股普通股,總收益為2.709億美元,我們稱之為A系列融資。 |
| 2018年9月,我們發行了582,714股普通股,作為我們股票增值權計劃的一部分,總對價為590萬澳元(650萬美元)。 |
| 2018年10月,我們以私募方式向輝瑞(Pfizer)、富達(Fidelity)和一家現有投資者發行了3360870股普通股,總收益為5500萬美元。 |
| 2019年1月,我們以私募方式向賽諾菲和一家現有投資者發行了5088,204股普通股,總收益為9210萬美元。 |
II-1
| 2019年4月,我們以私募方式向禮來公司發行了2374,794股普通股。這些股票是由禮來公司根據BioNTech Cell&Gene Treaties GmbH的實物股票認購的,價值4300萬美元。 |
| 2019年6月和8月,我們以私募方式向一羣 現有和新投資者發行了總計12,465,288股普通股,總收益為2.256億美元,我們稱之為B系列融資。 |
| 我們還發行了5524506股,預計收益8930萬歐元給一家香港投資者 ,與B系列私募相關。根據B系列投資協議的條款,投資者同意在2019年8月23日之前為此類股票的成交提供資金,但未能做到這一點。這些股份是在 無對價的情況下轉讓給我們的,並以國庫形式持有。 |
| 2019年8月,我們同意以私募方式向比爾和梅林達·蓋茨基金會發行至多3038,674股普通股,總對價為4990萬澳元(5500萬美元)。該等發行是在商業登記冊上登記股份時進行的(處理程序寄存器). |
| 於2020年4月,於商業登記冊上登記股份時(處理程序寄存器),我們以私募方式向復星醫藥發行了1,580,777股普通股,總對價為4,560萬澳元(合5,000萬美元,按德國央行(DECB)公佈的當時有效匯率換算),總對價為4,560萬歐元(合5,000萬美元)。德意志銀行 德國央行)). |
| 於2020年5月,於商業登記冊上登記股份時(處理程序寄存器),我們以私募方式向輝瑞發行了2,377,446股普通股,總對價為1.039億歐元(合1.13億美元,按德國央行公佈的當時有效匯率折算為1.13億美元)。德意志銀行 德國央行)). |
| 2020年6月,我們同意發行2595,996股普通股,預期收益為1.239億歐元 (1.389億美元,使用德國央行(德意志聯邦銀行)和1.00億歐元(1.121億美元,使用德國中央銀行(BR)公佈的當時有效匯率)和1.121億美元(約合1.121億美元)。德意志聯邦銀行))向某些投資者私募的強制性可轉換票據。該等發行將於股份於商業登記冊登記後進行(處理程序寄存器),預計將在2020年8月 發生。 |
項目8.展品
(A)以下文件作為本登記聲明的一部分提交:
證物編號: |
展品 | |
1.1* | 交易商-經理和認購代理協議的格式 | |
1.2* | 權利代理協議的格式 | |
2.1* | 註冊人、Endor Lights,Inc.和Neon Treateutics,Inc.之間的合併協議和計劃,日期為2020年1月15日(通過參考2020年3月31日提交給證券交易委員會的註冊人F-4表格註冊聲明(文件編號333-237515)合併而成) | |
3.1* | 註冊人公司章程 | |
4.1* | 美國存託憑證樣本格式(附於附件4.3) | |
4.2* | 註冊人普通股證書樣本(通過引用2019年9月9日提交給證券交易委員會的F-1表格註冊人註冊聲明(文件編號333-233688)的附件 4.2併入本文) | |
4.3* | 美國存托股份登記人、存託人、持有人和實益所有人之間的存款協議,日期為2019年10月9日 | |
5.1** | Freshfield Bruckhaus Deringer LLP對正在登記的普通股有效性的意見 |
II-2
證物編號: |
展品 | |
5.2** | Freshfield Bruckhaus Deringer LLP對被登記權利有效性的意見 | |
10.1* | 註冊人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH、BioNTech Diagnostics GmbH、BioNTech Protein Treeutics GmbH、BioNTech Cell&Gene Treateies GmbH、Eufets GmbH、JPT多肽技術有限公司和Ton-Translationale Onkologie an der University Onkologie an der University Mainz der Johannes Gutenberg University Mainz 之間的研究服務主協議 | |
10.2* | 註冊人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH和Tron-Translationale Onkologie an der University的確認函,日期為2016年9月15日(通過引用註冊人於9月9日提交給證券交易委員會的F-1表格註冊説明書(文件編號333-233688)的第10.2號附件併入本文件),確認函由註冊人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH和Tron-Translationale Onkologie an der University Der Johannes Gutenberg Universityät Mainz gemeinnützige GmbH於2016年9月15日提交給美國證券交易委員會 | |
10.3* | 註冊人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH、BioNTech Diagnostics GmbH、BioNTech Protein Treeutics GmbH、BioNTech Cell&Gene Treateies GmbH、BioNTech Innovation Manufacturing Services GmbH(f/k/a Eufets GmbH)、JPT多肽技術有限公司和Tron-Translationale之間的研究服務主協議的IVAC開發補充協議{br | |
10.4* | 註冊人Ton-Translationale Onkologie an der University der Johannes Gutenberg University(Br)Mainz gemeinnützige GmbH、Johannes Gutenberg-University Mainz、Universityätsmedizin der Johannes Gutenberg-University和Ganymed PharmPharmticals AG之間的許可協議,日期為2015年1月1日(在此引用{br | |
10.5* | 註冊人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH、BioNTech Diagnostics GmbH、BioNTech Protein Treeutics GmbH、BioNTech Cell&Gene Treaties GmbH、BioNTech Innovation Manufacturing Services GmbH、JPT多肽技術有限公司和Ton-Translationale Onkologie an der University and der University的框架合作協議 | |
10.6* | 註冊人、路易斯安那州立大學監事會和農業大學以及機械學院和沃茲佐夫斯基大學之間修訂的專利許可協議,日期為2015年5月12日(通過參考2019年9月9日提交給證券交易委員會的註冊人F-1表格註冊聲明(文件編號333-233688)的附件10.6併入本文) | |
10.7* | 註冊人與Genmab A/S之間的許可和合作協議,日期為2015年5月19日(通過引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.7(文件號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.8* | 註冊人與Genmab A/S之間的許可和合作協議的第1號修正案,日期為2017年5月18日(通過引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.8(文件號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) |
II-3
證物編號: |
展品 | |
10.9* | 修正案編號 2註冊人和Genmab A/S之間的許可和合作協議,日期為2017年8月4日(本文引用註冊人於2019年9月9日提交給證券交易委員會的F-1表格註冊聲明(文件編號333-233688)附件10.9) | |
10.10* | 註冊人與Genmab A/S之間的許可和合作協議修正案3,日期為2018年5月18日 (通過引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.10合併於此(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.11* | 註冊人與Genmab A/S之間的許可和合作協議第4號修正案,日期為2019年11月25日 | |
10.12* | 註冊人與Genmab A/S之間的許可和合作協議第5號修正案,日期為2020年5月8日 | |
10.13* | 賽諾菲公司和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH之間的合作和許可協議,日期為2015年11月2日(通過引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.11(文件號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.14* | 對賽諾菲公司和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH之間的合作和許可協議的修正案,日期為2018年12月22日 (通過參考2019年9月9日提交給證券交易委員會的F-1表格註冊聲明(文件編號333-233688)附件10.12併入本文) | |
10.15* | 賽諾菲公司和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH之間的開發協議,日期為2018年3月29日(在此引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.13(文件編號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.16* | 註冊人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH,Genentech,Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd之間的合作協議,日期為2016年9月20日(通過引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.14(文件號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.17* | 註冊人BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH,Genentech,Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd之間合作協議的第一修正案,日期為2018年6月1日(通過參考2020年3月31日提交給證券交易委員會的註冊人年度報告Form 20-F的附件4.15併入本文) | |
10.18* | 註冊人BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH,Genentech,Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd之間合作協議的第二修正案,日期為2019年12月6日(通過引用2020年3月31日提交給證券交易委員會的註冊人年度報告Form 20-F的附件4.16併入本文) | |
10.19* | 由CellScript,LLC和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH簽訂的專利子許可協議,日期為2017年7月19日 (通過引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.15(文件編號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.20* | MRNA RiboTreateutics,Inc.和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH之間的專利子許可協議,日期為2017年7月19日 (通過引用F-1表格註冊人註冊聲明的附件10.16合併於此(文件號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) |
II-4
證物編號: |
展品 | |
10.21* | Genevant Sciences GmbH和BioNTech RNA PharmPharmticals之間的許可和共同開發協議,日期為2018年7月4日(通過參考2019年9月9日提交給證券交易委員會的註冊人F-1註冊聲明(文件編號333-233688)的附件10.17併入本文) | |
10.22* | 註冊人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH和輝瑞公司之間的研究合作和許可協議,日期為2018年7月20日 (通過參考2019年9月9日提交給證券交易委員會的註冊人F-1註冊聲明(文件編號333-233688)的附件10.18併入本文) | |
10.23* | 賓夕法尼亞大學和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH受託人之間的合作和許可協議,日期為2018年10月9日(通過參考2019年9月9日提交給證券交易委員會的註冊人F-1註冊聲明(文件編號333-233688)的附件10.19併入本文) | |
10.24* | 註冊人和美因茨大學之間的分租協議,日期為2013年1月14日(通過參考2019年9月9日提交給證券交易委員會的註冊人F-1表格註冊聲明(文件第333-233688號)附件10.21併入本文) | |
10.25* | 註冊人和美因茨大學之間的分租協議修正案,日期為2014年7月5日(通過參考2019年9月9日提交給證券交易委員會的註冊人F-1表格註冊聲明(文件第333-233688號)附件10.22併入本文) | |
10.26* | 註冊人和美因茨大學之間的分租協議修正案,日期為2015年6月8日(通過參考2019年9月9日提交給證券交易委員會的註冊人F-1表格註冊聲明(文件第333-233688號)附件10.23併入本文) | |
10.27* | 註冊人和美因茨大學之間的分租協議修正案,日期為2017年1月18日(通過參考2019年9月9日提交給證券交易委員會的註冊人F-1表格註冊聲明(文件編號333-233688)的附件10.24併入本文) | |
10.28* | 註冊人和Wolfram Richter之間的租賃協議,日期為2011年8月17日 (在此引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.25(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.29* | 註冊人和Wolfram Richter之間的租賃協議第1號修正案,日期為2012年2月17日 (在此引用註冊人的F-1表格註冊聲明的附件10.26(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.30* | 註冊人和Wolfram Richter之間的租賃協議第2號修正案,日期為2013年2月1日 (在此引用註冊人的F-1表格註冊聲明的附件10.27(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.31* | 註冊人和Wolfram Richter之間的租賃協議第3號修正案,日期為2013年3月6日 (通過引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.28合併於此(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.32* | 註冊人和Wolfram Richter之間的租賃協議第4號修正案,日期為2013年12月10日 (在此引用註冊人的F-1表格註冊聲明的附件10.29(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) |
II-5
證物編號: |
展品 | |
10.33* | 註冊人和Wolfram Richter之間的租賃協議第5號修正案,日期為2016年3月29日 (在此引用註冊人的F-1表格註冊聲明的附件10.30(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.34* | 註冊人和Wolfram Richter之間的租賃協議第6號修正案,日期為2017年10月6日 (通過引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.31合併於此(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.35* | 註冊人和Wista-Management GmbH之間的租賃協議,日期為2005年4月12日(通過引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.32合併於此(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.36* | 註冊人和Wista-Management GmbH之間的租賃協議修正案,日期為2018年12月27日 (在此引用註冊人的F-1表格註冊聲明附件10.33(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.37* | 註冊人和Wista-Management GmbH之間的租賃協議修正案,日期為2019年10月24日 (通過引用2020年3月31日提交給證券交易委員會的註冊人年度報告Form 20-F的附件4.35併入本文) | |
10.38* | 註冊人和Wista-Management GmbH之間的租賃協議修正案,日期為2020年6月1日 | |
10.39* | BioNTech Innovative Manufacturing Services GmbH和Deutsche Bank AG之間於2017年11月21日簽訂的貸款協議(通過引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.34(文件號)併入本文中),該協議由BioNTech Innovative Manufacturing Services GmbH與德意志銀行(Deutsche Bank AG)簽訂,日期為2017年11月21日。 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.40* | JPT多肽技術有限公司與德意志銀行之間於2018年7月18日簽訂的貸款協議(本文引用註冊人在F-1表格中的註冊説明書附件10.35(文件號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.41* | 註冊人與比爾和梅林達·蓋茨基金會之間的投資協議,日期為2019年8月30日(在此引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.36(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.42* | 註冊人與比爾和梅林達·蓋茨基金會之間的信件協議,日期為2019年8月30日(通過引用註冊人F-1表格註冊聲明的附件10.37(檔案號: 333-233688),於2019年9月9日提交給證券交易委員會) | |
10.43* | 註冊人與歐洲投資銀行之間簽訂的融資合同,日期為2019年12月12日 (本文引用註冊人於2020年3月31日提交給證券交易委員會的20-F表格年度報告附件4.41) | |
10.44* | 註冊人和歐洲投資銀行之間的融資費信函,日期為2019年12月12日 (本文引用註冊人於2020年3月31日提交給證券交易委員會的20-F表格年度報告附件4.42) | |
10.45* | 註冊人和輝瑞公司之間的合作協議,日期為2020年3月17日 | |
10.46* | 歐洲投資銀行和註冊人之間簽訂的抗病毒疫苗RDI財務合同,日期為2020年6月10日 | |
10.47* | 註冊人與歐洲投資銀行之間的融資費用函,日期為2020年6月10日 |
II-6
證物編號: |
展品 | |
10.48* | 遠大研究所公司和BioNTech美國公司(作為Neon治療公司的合併繼承人)簽訂和之間的許可協議,日期為2015年11月13日 | |
10.49* | 布羅德研究所公司和BioNTech美國公司(作為Neon治療公司的合併繼承人)之間的許可協議的第一修正案,日期為2018年1月18日 | |
10.50* | 布羅德研究所公司和BioNTech美國公司(作為Neon治療公司的合併繼承人)之間的許可協議的第二修正案,日期為2018年11月14日 | |
21.1* | 註冊人子公司名單 | |
23.1** | 獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所(Ernst&Young GmbH Wirtschaftsprüfunsgesellschaft)的同意 | |
23.2** | 獨立註冊會計師事務所普華永道律師事務所同意 | |
23.3** | Freshfield Bruckhaus Deringer LLP同意(見附件5.1和5.2) | |
24.1* | 授權書 | |
99.1** | 致美國存托股份持有人的函件格式 | |
99.2** | 致持有美國存托股份的經紀及其他證券中介人的函件格式 | |
99.3** | 致代名人持有人客户的信件格式 | |
99.4** | ADS版權認購表 |
| 某些信息已被排除在展品之外,因為它(I)不具實質性,且 (Ii)如果公開披露,可能會對註冊人造成競爭損害。 |
* | 之前提交的。 |
** | 謹此提交。 |
項目9.承諾
以下籤署的 承諾:
(A)以下籤署的登記人特此承諾在 中指定的截止日期向保險人提供承銷協議證書,其面額和登記名稱由保險人要求,以便於迅速交付給每位買方。
(B)根據上述條款,註冊人的董事、高級管理人員和控制 人員可以對根據1933年證券法產生的責任進行賠償,但註冊人已被告知,美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission,簡稱SEC)認為,這種賠償違反了法案中表達的公共政策,因此, 無法強制執行。如果註冊人的董事、高級職員或控制人就正在登記的證券提出賠償要求(註冊人支付註冊人的董事、高級職員或控制人為成功抗辯任何訴訟、訴訟或法律程序而招致或支付的費用除外),除非註冊人的律師認為此事已通過控制先例解決,否則註冊人將向具有適當管轄權的法院提交是否進行此類賠償的問題。
(C)以下籤署的註冊人特此承諾:
(1)為確定根據1933年證券法所承擔的任何責任,根據第430A條提交的招股説明書表格中遺漏的信息(br}為本註冊説明書的一部分)以及
II-7
註冊人根據證券法第424(B)(1)或(4)或497(H)條提交的招股説明書中所包含的內容,應自本註冊聲明宣佈生效之日起 視為本註冊聲明的一部分。
(2)為確定根據1933年證券法承擔的任何責任,包含招股説明書形式的每一項生效後的 修正案應被視為與其中提供的證券有關的新的註冊聲明,而當時發售該等證券應被視為其首次真誠發售 。
(D)以下籤署的註冊人特此承諾:
(1)在提出要約或出售期間,提交本登記説明書的生效後修正案:
(I)包括“1933年證券法”第10(A)(3)條所規定的招股章程;
(Ii)在招股説明書中反映在註冊説明書生效日期(或註冊説明書生效後的最新修訂)之後出現的、個別地或合計代表註冊説明書所載信息發生根本改變的任何事實或事件;
(Iii)將以前未在登記聲明中披露的有關分配計劃的任何重大信息或 對該等信息的任何重大更改包括在登記聲明中。
(2)就確定1933年證券法規定的任何責任而言,每次該等生效後的修正案均應被視為與其中所提供的證券有關的新的登記聲明,而當時發行該等證券應被視為其首次誠意要約。 該等修訂在生效後的每一次修訂均應被視為與其中所提供的證券有關的新的登記聲明,而該等證券的發售應被視為其最初的善意 發售。
(3)通過生效後的修訂,將發行終止時仍未售出的任何正在註冊的證券從註冊中刪除。(三)通過生效後的修訂,將在發行終止時仍未售出的任何正在註冊的證券從註冊中刪除。
(4)在任何延遲發售開始時或在整個連續發售期間,提交註冊説明書的生效後修正案,以包括表格20-F第8.A項所要求的任何 財務報表。
(5) 為了確定註冊人根據1933年證券法在證券初次分銷中對任何買方的責任,以下籤署的註冊人承諾,在根據本註冊聲明向 簽署的註冊人首次發售證券時,無論用於向購買者出售證券的承銷方式如何,如果證券是通過下列任何 通信方式提供或出售給購買者的,則以下籤署的註冊人將是
(I)下述註冊人的任何初步招股章程或招股章程,而該初步招股章程或招股章程與根據第424條規定須提交的發售有關;
(Ii)任何與以下籤署的註冊人或其代表擬備的發售有關的免費書面招股章程,或由下文簽署的註冊人使用或提述的任何免費書面招股説明書 ;
(Iii)任何其他免費撰寫的招股説明書中與發售有關的部分,其中載有以下籤署的註冊人或其代表提供的關於下文簽署的註冊人或其證券的重要信息 ;及
(Iv)任何其他 作為以下籤署登記人向買方提出的要約中的要約的通信。
II-8
簽名
根據1933年《證券法》的要求,註冊人證明其有合理理由相信其符合提交F-1表格的所有要求,並已於2020年7月23日在德國美因茨正式安排本註冊書由下列簽署人(正式授權人)代表其簽署。
BioNTech SE | ||
由以下人員提供: | /s/PROF. U古爾 S阿欣、M.D. | |
姓名:Ugur Sahin教授,醫學博士 | ||
頭銜:首席執行官 |
根據修訂後的1933年證券法的要求,本註冊聲明 已於2020年7月23日由以下人員以指定身份簽署:
名字 |
標題 |
日期 | ||
/s/PROF. U古爾 S阿欣、M.D. Ugur Sahin教授,醫學博士。 |
首席執行官(首席執行官) | 2020年7月23日 | ||
/s/DR. SIERK POet(設置), PH.D. Sierk Poeting博士,博士。 |
首席財務官兼首席運營官 (首席會計官) |
2020年7月23日 | ||
* 赫爾穆特·傑格爾 |
監事會主席 | 2020年7月23日 | ||
* 邁克爾·莫奇曼(Michael Motschmann) |
導演 | 2020年7月23日 | ||
* 克里斯托夫·胡貝爾教授,醫學博士。 |
導演 | 2020年7月23日 | ||
* 烏爾裏希·旺施奈德博士 |
導演 | 2020年7月23日 |
*由: | /s/PROF. U古爾 S阿欣、M.D. Ugur Sahin教授,醫學博士。 | |
事實律師 |
註冊人授權美國代表簽字
根據修訂後的1933年證券法的要求,以下籤署人,即BioNTech SE在美國的正式授權代表已於2020年7月23日簽署了本註冊聲明。
BioNTech美國公司 |
/秒/B裏安 K伊克漢姆 |
姓名:布萊恩·克漢姆(Brian Kickham) 職務:祕書 |