目錄
根據第424(B)(1)條提交的 
 註冊號333-252213​
招股説明書
700萬股
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/lg_passage-4c.jpg<notrans>]</notrans>
普通股
我們提供700萬股普通股。
我們的普通股在納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)上市，代碼為“PASG”。2021年1月21日，我們普通股在納斯達克全球精選市場上的最後一次報道售價為每股22.82美元。
我們是聯邦證券法定義的“新興成長型公司”和“較小的報告公司”，上市公司的報告要求有所降低。
​ ​ ​
每股
​ ​
合計
​
公開發行價 ​ ​ ​ $ 22.00 ​ ​ ​ ​ $ 154,000,000 ​ ​
承保折扣和佣金(1) ​ ​ ​ $ 1.32 ​ ​ ​ ​ $ 9,240,000 ​ ​
進入Passage Bio，Inc.，扣除費用 ​ ​ ​ $ 20.68 ​ ​ ​ ​ $ 144,760,000 ​ ​
(1)有關向承銷商支付的賠償説明，請參閲“承保”。
我們已授予承銷商為期30天的選擇權，可以按公開發行價從我們手中額外購買至多1,050,000股普通股，減去承銷折扣和佣金。
投資我們的普通股風險很高。請參閲本招股説明書第10頁開始的“風險因素”。
美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)或任何其他監管機構都沒有批准或不批准這些證券，也沒有傳遞本招股説明書的充分性或準確性。任何相反的陳述都是刑事犯罪。
承銷商預計在2021年1月26日左右向購買者交付普通股。
​ 摩根大通 ​ ​
高盛有限責任公司
​ ​
考恩
​
​
韋德布什PacGrow
​ ​ ​ ​ ​
查爾丹
​
2021年1月21日
目錄​
 
目錄
​ ​ ​
第 頁
 ​
招股説明書摘要
​ ​ ​ ​ 1 ​ ​
產品
​ ​ ​ ​ 7 ​ ​
彙總財務數據
​ ​ ​ ​ 8 ​ ​
風險因素
​ ​ ​ ​ 10 ​ ​
有關前瞻性陳述的特別説明
​ ​ ​ ​ 63 ​ ​
市場、行業等數據
​ ​ ​ ​ 65 ​ ​
收益使用情況
​ ​ ​ ​ 66 ​ ​
大寫
​ ​ ​ ​ 68 ​ ​
稀釋
​ ​ ​ ​ 69 ​ ​
選定的財務數據
​ ​ ​ ​ 70 ​ ​
管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
​ ​ ​ ​ 71 ​ ​
業務
​ ​ ​ ​ 85 ​ ​
管理
​ ​ ​ ​ 147 ​ ​
高管薪酬
​ ​ ​ ​ 156 ​ ​
某些關係和關聯方交易
​ ​ ​ ​ 167 ​ ​
主要股東
​ ​ ​ ​ 172 ​ ​
股本説明
​ ​ ​ ​ 175 ​ ​
有資格未來出售的股票
​ ​ ​ ​ 180 ​ ​
美國聯邦所得税對非美國持有者的重大後果
​ ​ ​ ​ 182 ​ ​
承銷
​ ​ ​ ​ 186 ​ ​
法律事務
​ ​ ​ ​ 196 ​ ​
專家
​ ​ ​ ​ 196 ​ ​
您可以在哪裏找到更多信息
​ ​ ​ ​ 196 ​ ​
財務報表索引
​ ​ ​ ​ F-1 ​ ​
除本招股説明書或我們準備的任何免費書面招股説明書中包含的信息或陳述外，我們和承銷商均未授權任何人提供任何信息或作出任何陳述。我們和承保人對其他人可能提供給您的任何其他信息的可靠性不承擔任何責任，也不能提供任何保證。本招股説明書是一項僅出售在此發售的股票的要約，但僅限於在合法的情況下和司法管轄區內出售。本招股説明書中包含的信息只有在本招股説明書發佈之日才是準確的，無論本招股説明書的交付時間或普通股的任何出售時間。
對於美國以外的投資者：我們和承銷商都沒有采取任何措施，允許在任何需要為此採取行動的司法管轄區(美國除外)發行或擁有或分發本招股説明書。擁有本招股説明書的美國境外人士必須告知自己，並遵守與發行普通股和在美國境外分銷本招股説明書有關的任何限制。
 
目錄​
 
招股説明書摘要
本摘要重點介紹了本招股説明書其他部分包含的精選信息。此摘要不包含您在投資我們的普通股之前應考慮的所有信息。在作出投資決定前，你應仔細閲讀整份招股説明書，包括第10頁的“風險因素”，以及本招股説明書末尾的財務報表及相關附註。如本招股説明書所用，除上下文另有規定外，所指的“Passage Bio”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”均指Passage Bio，Inc.
概述
我們是一家基因藥物公司，專注於為罕見的單基因中樞神經系統(CNS)疾病開發變革性療法，這些疾病的治療選擇有限或沒有批准的選擇。我們的願景是通過開發突破性的療法來改變罕見的單基因中樞神經系統疾病患者的生活，最終實現基因治療的承諾。為了實現我們的願景，我們組建了一支世界級的團隊，其成員在基因藥物和罕見疾病藥物的開發和商業化方面擁有數十年的集體經驗。基因醫學領域正在迅速擴大，我們相信我們有一種差異化的方法來開發罕見的單基因中樞神經系統疾病的治療方法，使我們能夠以更高的技術和監管成功概率選擇和推進候選產品。我們已經與賓夕法尼亞大學(University Of Pennsylvania)或賓夕法尼亞大學的基因治療計劃(GTP)的受託人進行了戰略研究合作，該計劃由基因藥物領域的領先者安德魯·詹姆斯·威爾遜博士(Dr.J.James Wilson)領導。我們還利用我們與賓夕法尼亞孤兒疾病中心(ODC)的密切合作關係，開發歷史和預期可比較的自然病史患者檔案，以便與介入試驗的參與者進行比較。通過這一合作，我們彙集了豐富的候選基因藥物產品組合，其中包括我們的三個主要候選產品，所有這些產品我們都保留全球權利：用於治療GM1神經節苷脂增多症(GM1)的PBGM01，用於治療額顳部痴呆(FTD)的PBFT02，以及用於治療Krabbe病的PBKR03。食品和藥物管理局(FDA)最近取消了對我們的調查新藥申請(IND)的臨牀限制，英國藥品保健品監管機構(MHRA)最近批准了我們的臨牀試驗授權, 或CTA，用於我們治療嬰兒GM1的全球1/2期PBGM01臨牀試驗，或IMAGINE-1試驗。我們最近還向FDA提交了用於治療FTD的PBFT02和用於治療Krabbe的PBKR03的IND申請。我們預計將在2021年第一季度啟動GM1第一階段1/2試驗的患者登記，2021年上半年開始FTD試驗，2021年上半年開始Krabbe病試驗。我們還將繼續探索進行新的合作，以建立我們的渠道。
我們與GTP的研究合作使我們有機會接觸到世界上一流的研究機構之一，以發現和臨牀前開發候選基因藥物產品，並獲得某些罕見的單基因中樞神經系統疾病的獨家權利。作為這項合作的一部分，我們擁有對我們選擇的多達17種罕見的單基因中樞神經系統適應症的所有發現工作和啟用IND的研究的獨家權利。除了我們的三個主要候選產品外，我們還有四個正在進行的研究項目和一個從GTP獲得10個額外項目許可的選項。此外，在受到一定限制的情況下，我們擁有與GTP共同開發的Passage Bio產品發現計劃產生的技術的獨家權利，如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方。我們擁有我們所有候選產品的全球商業權，並相信我們為目前未得到充分服務的罕見、危及生命的疾病開發療法的方法提供了一個機會，通過臨牀開發、監管批准和最終商業化來有效推進我們的候選產品。
我們創建Passage Bio的目的是通過將我們團隊在罕見和神經疾病開發、製造和商業化方面的經驗與GTP在基因治療方面的開創性研究專業知識相結合，建立一家差異化的中樞神經系統基因藥物公司，為患者提供變革性治療。我們有目的地專注於罕見的單基因中樞神經系統疾病，我們相信，基於GTP數十年的研究，我們的遺傳醫學方法為這些疾病提供了獨特的技術優勢。GTP進行嚴格的臨牀前研究，以確定有前途的候選產品。我們的協作使我們能夠訪問切割
 
1
目錄
 
遺傳醫學研究領域的前沿能力和創新，包括衣殼工程和下一代衣殼文庫、載體工程、轉基因設計和基因治療模式、動物疾病模型和相關研究，以實現候選產品的領先優化。此外，我們相信，我們的團隊在罕見和神經疾病方面的豐富臨牀開發經驗將使計劃周密的臨牀試驗有可能有效地獲得監管部門的批准。此外，我們正在與罕見的單基因中樞神經系統疾病領域的主要意見領袖、從業者和患者倡導團體接觸，為我們的臨牀開發活動提供戰略投入並幫助提供信息。我們相信，我們執行上述原則的能力為我們提供了具有更好的臨牀開發狀況和更高的成功概率的候選產品。
我們由在基因藥物、罕見疾病藥物開發、製造和商業化方面擁有數十年集體經驗的先驅和專家領導。我們的科學創始人斯蒂芬·斯奎託博士、詹姆斯·威爾遜博士和山田忠孝博士都是罕見病和基因醫學領域的研發領域的世界領先者。我們的創始人蔘與了學術研究和臨牀藥物開發，使我們能夠及早洞察為我們的商業戰略提供信息的新興技術。我們組建了一個團隊，其成員在以下公司成功開發、製造和銷售罕見疾病和基因藥物產品方面擁有豐富經驗：Alexion製藥公司、Alls治療公司、Biogen公司、葛蘭素史克公司、揚森製藥公司、Lycera公司、默克公司、Momenta製藥公司、NPS製藥公司、PharmAsset公司、Ultragenyx製藥公司和ViroPharma公司。
我們的方法
基因醫學領域正在迅速擴大，我們相信我們已經開發出一種差異化的方法來開發罕見的單基因中樞神經系統疾病的治療方法，使我們能夠以更高的技術和監管成功概率選擇和推進候選產品。我們的基因治療產品候選產品使用腺相關病毒或AAV，這是一種小型、非致病性病毒，經過基因工程後可用作遞送載體或載體。我們方法的核心原則包括：
•
選擇候選產品的嚴格流程。在選擇我們的候選產品時，我們首先關注四個關鍵的評估領域：選擇給藥路線以最大化轉基因生物分佈；選擇衣殼、轉基因和啟動子；生物機制(如利用交叉校正機制幫助克服載體生物分佈和CNS轉導低效的限制)；以及生物標誌物的有效使用。
​
•
在IND提交之前降低計劃的早期開發風險。我們與GTP的戰略研究合作使我們能夠選擇通過在臨牀前疾病模型中進行廣泛測試而得到驗證的計劃。
​
•
通過我們與賓夕法尼亞孤兒疾病中心的關係，降低臨牀開發風險。我們利用我們與賓夕法尼亞大學ODC的密切合作關係，為每種疾病開發歷史和預期的外部數據，用於建立介入試驗參與者的可比患者檔案。
​
我們的渠道
我們已經為罕見的單基因中樞神經系統疾病彙集了豐富的候選遺傳藥物產品組合，這些疾病的特點是高度未得到滿足的醫療需求。隨着該領域技術的進步，我們打算進一步擴大我們的產品組合，推出其他罕見的單基因中樞神經系統疾病的候選遺傳藥物產品，以及其他治療方法。我們的開發計劃包括：
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d4-tbl_ourpipe4c.jpg<notrans>]</notrans>
 
2
目錄
 
​
(*)計劃包括正在進行的對嬰兒和青少年GM1神經節苷脂沉着症患者的自然病史研究。
我們還有四個項目處於研究階段：PBML04用於異色性腦白質營養不良(MLD)，PBAL05用於肌萎縮側索硬化症(ALS)，PBCM06用於Charcot-Marie-Tooth 2A型(CMT2A)，以及一種未披露的候選方案用於治療成人CNS症狀。
治療GM1的PBGM01
我們目前正在開發PBGM01，它利用一種專利的下一代AAVhu68型衣殼，將編碼嬰兒生長激素1的溶酶體酸性β-半乳糖苷酶(β-Gal)的GLB1基因傳遞到大腦和外周組織。目前，還沒有被批准用於治療GM1的疾病修飾療法。我們相信PBGM01可以為患者提供顯著改善的結果。在臨牀前模型中，我們觀察到使用我們的ICM給藥方法和我們的下一代AAVhu68衣殼相結合的方式，GM1患者的中樞神經系統和關鍵外周器官都有了有意義的轉導。ICM，或枕大池內注射，涉及在顱頸交界處注射。最近，FDA取消了對我們IND的臨牀控制，我們收到了MHRA對PBGM01的CTA。我們預計將在2021年第一季度啟動IMAGINE-1試驗的患者登記，並預計將報告2021年年中最初隊列中30天的初步安全性和生物標記物數據。我們目前正在資助一項由賓夕法尼亞大學ODC進行的GM1自然史研究，以收集嬰兒和青少年GM1臨牀疾病進展的前瞻性數據。這些數據將被用來構建自然病史患者檔案，用作配對病例對照，以便與我們計劃的第一階段1/2臨牀試驗中接受治療的參與者的檔案進行比較。
治療FTD-GRN的PBFT02
我們目前正在開發PBFT02，它利用AAV1衣殼將編碼PROGRN的功能性顆粒素(GRN)輸送到大腦，用於治療由於缺乏PROGRN(FTD-GRN)而導致的FTD。目前，還沒有被批准用於治療FTD-GRN的疾病修飾療法。我們相信PBFT02可以為患者提供顯著改善的結果。在非人類靈長類動物或NHP模型中，我們觀察到使用我們的ICM給藥方法和AAV1衣殼相比於其他AAV衣殼，中樞神經系統的轉導效果更好。我們最近向FDA提交了PBFT02的IND，並正在與FDA就IND進行討論。我們預計在2021年上半年啟動第一階段1/2試驗的患者登記。我們預計臨牀數據將在2021年末或2022年初公佈。
PBKR03用於治療克雷伯病
我們目前正在開發PBKR03，它利用專利的下一代AAVhu68衣殼將編碼半乳糖基神經酰胺酶水解酶的功能性GALC基因輸送到大腦和外周組織，用於治療嬰兒克拉貝病。目前，還沒有被批准用於治療Krabbe病的疾病修正療法。我們相信PBKR03可以為患者提供顯著改善的結果。在臨牀前模型中，我們觀察到，使用我們的ICM給藥方法和我們的下一代AAVhu68衣殼相結合，Krabbe患者的中樞神經系統和關鍵外周器官都有了有意義的轉導。我們最近向FDA提交了PBKR03的IND，並正在與FDA就IND進行討論。我們預計在2021年上半年啟動第一階段1/2試驗的患者登記。我們預計臨牀數據將在2021年末或2022年初公佈。
我們相信我們的主要候選產品有潛力為患者提供顯著改善的結果，因為我們選擇了ICM給藥途徑，我們選擇的目標分泌蛋白可能利用交叉校正機制，從而減少了轉導需求，以及我們的衣殼和轉基因選擇過程，使我們能夠選擇適合特定適應症的載體。
我們還有四個項目處於研究階段。PBML04針對的是ARSA基因突變的MLD患者，PBAL05針對的是C9orf72基因功能獲得突變的ALS患者，PBCM06針對的是Mfn2基因突變的CMT2A患者，治療An的候選對象未披露
 
3
目錄
 
成人中樞神經系統症狀。除了這一產品組合，通過我們與GTP的研究合作，我們還可以選擇在2025年之前為另外10個罕見的單基因中樞神經系統適應症授權計劃。
我們的戰略
我們的願景是通過開發突破性療法來改變罕見單基因中樞神經系統疾病患者的生活，最終實現基因治療的承諾。為了實現我們的願景，我們組建了一支世界級的團隊，其成員在基因藥物和罕見疾病藥物的開發和商業化方面擁有數十年的集體經驗。我們利用這一經驗，以及我們科學創始人數十年的經驗，以及基因醫學技術的變革潛力，開發出能夠改善嚴重、危及生命的罕見疾病患者預後的治療方法。在我們做出的每一個決定中，每一步都會考慮到病人。
我們戰略的關鍵要素包括：
•
專注於我們可以對患者生活產生革命性影響的罕見的、服務不足的適應症。
​
•
通過商業化，我們的領先候選產品迅速進入臨牀開發。
​
•
通過確定和開發更多候選產品來推進和擴大我們的渠道。
​
•
擴展現有關係並與患者和患者倡導團體建立新的關係。
​
•
繼續開發專有製造能力。
​
•
有選擇地與一流的研究機構建立新的發現關係，並擴大我們現有的合作。
​
與我們業務相關的風險
我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響，包括緊跟在本招股説明書摘要之後標題為“風險因素”的章節中強調的風險和不確定因素。這些風險包括但不限於以下風險：
•
我們是一家臨牀前階段的基因藥物公司，有運營虧損的歷史，我們可能無法實現或維持盈利。我們預計在可預見的未來，我們將繼續蒙受損失。我們有限的運營歷史可能會使您很難評估我們迄今的成功，也很難評估我們未來的生存能力。
​
•
即使此次發行成功，我們預計也需要籌集更多資金，然後才能從我們產品的任何潛在未來銷售中盈利。
​
•
導致新冠肺炎的新型冠狀病毒SARS-CoV-2的爆發可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前開發活動和計劃中的臨牀試驗。
​
•
我們的開發工作處於非常早期的階段。我們的業務取決於我們通過臨牀前研究和臨牀試驗推動我們當前和未來的候選產品、獲得市場批准並最終將其商業化的能力。
​
•
臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成當前候選產品或任何未來候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。
​
•
基因治療是一項新技術，這使得很難預測產品候選開發的時間和成本，並隨後獲得監管部門的批准。
​
•
我們的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，這可能會推遲或阻止它們進入臨牀試驗或監管審批，限制商業潛力或導致嚴重的負面後果。
​
•
我們尋求治療的疾病患病率很低，可能很難識別患有這些疾病的患者，這可能會導致我們試驗的註冊延遲或商業收入減少(如果獲得批准)。
​
​
 
4
目錄
 
•
我們目前完全依賴於與賓夕法尼亞州立大學的合作進行臨牀前研究和開發，包括髮現、臨牀前開發和進行所有支持IND的研究，用於我們的主要候選產品和我們近期的未來流水線。
​
•
基因療法新穎、複雜且難以製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲或以其他方式損害我們的業務。
​
•
在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法或技術。
​
•
我們目前並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們候選產品的臨牀供應。
​
如果我們無法獲得並維護我們產品和技術的專利保護或其他必要權利，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，或者我們在許可專利下的權利不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。
公司信息
我們於2017年7月根據特拉華州法律註冊成立，名稱為Passage Bio，Inc.。我們的主要執行辦公室位於賓夕法尼亞州費城2001年市場街28樓商業廣場2號，郵編19103，我們的電話號碼是(267866311)。我們的網址是www.passageBio.com。本招股説明書中包含或可通過本網站獲取的信息不是本招股説明書的一部分，也不會以引用方式併入本招股説明書。投資者不應依賴任何此類信息來決定是否購買我們的普通股。
商標和商號
“Passage Bio，Inc.”標記、Passage Bio徽標和所有產品名稱是我們的普通法商標。本招股説明書中出現的所有其他服務標誌、商標和商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本招股説明書中提及的商標和商號沒有使用®和™符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商號的權利。
作為一家新興成長型公司和規模較小的報告公司的意義
作為一家上一財年營收不到10.7億美元的公司，我們符合《2012年創業啟動法案》(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或《就業法案》(JOBS Act)所定義的“新興成長型公司”的資格。新興成長型公司可能會利用降低的報告要求，否則這些要求適用於上市公司。這些規定包括但不限於：
•
本招股書只允許提交兩年的經審計的財務報表和兩年的相關《管理層對財務狀況和經營業績的討論與分析》；
​
•
未被要求遵守經修訂的2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404節關於我們財務報告內部控制有效性的審計師認證要求；
​
•
未被要求遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制輪換審計公司或補充審計師報告提供有關審計和財務報表的附加信息的任何要求；
​
•
減少有關高管薪酬安排的披露義務；以及
​
​
 
5
目錄
 
•
免除就高管薪酬和股東批准之前未批准的任何黃金降落傘支付進行不具約束力的諮詢投票的要求。
​
我們已選擇利用本招股説明書所屬的註冊説明書中某些降低的披露義務，並可能選擇在未來的備案文件中利用其他降低的報告要求。因此，我們向股東提供的信息可能與您從您持有股權的其他公開報告公司獲得的信息不同。
《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用較長的過渡期遵守新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這一延長過渡期的好處，因此，我們將不會受到與其他非新興成長型公司的公眾公司相同的新會計準則或修訂會計準則的約束。因此，我們的財務報表可能無法與遵守這種新的或修訂的會計準則的公司的財務報表相比較。在我們不再是新興成長型公司或明確且不可撤銷地選擇退出1933年證券法(經修訂)或證券法第7(A)(2)(B)節規定的豁免之日之前，當適用於我們的財務報表且上市公司和私營公司的生效日期不同的新的或修訂的會計準則發佈時，我們將披露非新興成長型公司需要採用的日期以及我們將採用最近發佈的會計準則的日期。
我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)在我們的第一個財年的最後一天(A)截至2025年12月31日，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(C)當我們被認為是一個大型加速申報公司時，這意味着截至前一年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過700.0美元，以及(Ii)在前三年期間，我們發行了超過10億美元的不可轉換債務證券。
我們也是一家“規模較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值加上此次發行給我們帶來的擬議毛收入總額不到700.0美元，在最近結束的財年，我們的年收入不到100.0美元。在此次發行後，如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於250.0美元，或(Ii)在最近結束的財年，我們的年收入低於100.0美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於700.0美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。在此之後，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司，條件是(I)我們由非關聯公司持有的股票的市值低於250.0美元，或者(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於700.0美元。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家規模較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財年的經審計財務報表，而且，與新興成長型公司類似，規模較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。
 
6
目錄​
 
產品
我們提供的普通股
700萬股
購買額外股份的選擇權
我們已授予承銷商在本招股説明書發佈之日後30個月內可行使的選擇權，可按每股公開發行價減去承銷折扣和佣金從我們手中購買最多1,050,000股額外股票。
本次發行後立即發行的普通股
52,917,084股(如果承銷商全面行使購買額外股份的選擇權，則為53,967,084股)。
收益使用情況
我們估計此次發行的淨收益約為1.442億美元，如果承銷商在扣除承銷折扣和佣金以及預計發行費用後，根據每股22.00美元的公開發行價，全面行使購買額外股份的選擇權，則本次發行的淨收益約為1.442億美元。
我們打算將此次發售中獲得的淨收益用於推進臨牀試驗中的領先產品、推進臨牀試驗中的領先產品、推進我們的發現和候選選擇階段計劃，以及用於生產擴張和一般企業用途。請參閲“收益的使用”。
風險因素
有關決定投資我們普通股之前需要仔細考慮的因素的討論，請參閲“風險因素”。
納斯達克全球精選市場代碼
“PASG”
本次發行後我們普通股的流通股數量以截至2020年12月31日的45,917,084股流通股為基礎，不包括：
•
截至2020年12月31日，根據我們的2018年修訂和重新確定的股權激勵計劃(或稱2018年計劃)和我們的2020年股權激勵計劃(或稱2020計劃)，在行使期權時可發行的普通股6,928,111股，加權平均行權價為每股12.36美元；
​
•
根據我們的2020年計劃，行使2020年12月31日之後授予的期權可發行43,000股普通股，行權價為每股28.24美元；
​
•
截至2020年12月31日，根據我們的基於股票的薪酬計劃，額外預留了3,734,620股普通股供未來發行，包括(I)在上述獎勵發行後，根據我們的2020計劃為未來發行預留的3,320,729股普通股，以及(Ii)根據我們的2020員工購股計劃為未來發行預留的413,891股普通股。
​
截至2020年12月31日的流通股包括302,277股被沒收或回購的股票。
除另有説明外，本招股説明書中的所有信息均假定或生效：
•
2020年12月31日之後不再行使未償還期權；以及
​
•
承銷商未行使購買額外普通股的選擇權。
​
​
 
7
目錄​
 
彙總財務數據
下表彙總了截至和截止於指定日期的歷史財務數據。以下提供的截至2018年12月31日和2019年12月31日的三個年度的運營數據摘要報表來自本招股説明書其他部分包括的我們經審計的財務報表。我們從本招股説明書其他部分包括的未經審計的中期財務報表中提取了截至2019年9月30日和2020年9月30日的9個月的運營彙總報表數據和截至2020年9月30日的資產負債表彙總數據。吾等已按與經審核財務報表相同的基準編制未經審核中期財務報表，並已包括所有調整，只包括我們認為為公平陳述該等財務報表所載資料所需的正常經常性調整。閲讀以下摘要財務數據時應結合本招股説明書中其他部分包含的“選定的財務數據”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及我們的財務報表和相關説明。我們的歷史業績不一定代表未來任何時期可能預期的結果，截至2020年9月30日的9個月的運營結果也不一定代表截至2020年12月31日的全年或任何未來時期的預期結果。本節中的彙總財務數據並不打算取代財務報表，其全部內容受本招股説明書其他部分包含的財務報表和相關附註的限制。
​ ​ ​
年終
12月31日
​ ​
截至9個月
09月30日
​
(千，不包括每股和每股數據)
​ ​
2018
​ ​
2019
​ ​
2019
​ ​
2020
​
運營報表數據： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
運營費用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研發
​ ​ ​ $ 9,167 ​ ​ ​ ​ $ 29,738 ​ ​ ​ ​ $ 19,766 ​ ​ ​ ​ $ 53,856 ​ ​
收購了正在進行的研發
​ ​ ​ ​ 3,371 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 928 ​ ​ ​ ​ ​ 6,951 ​ ​ ​ ​ ​ 3,331 ​ ​ ​ ​ ​ 19,990 ​ ​
運營損失
​ ​ ​ ​ (13,466) ​ ​ ​ ​ ​ (37,189) ​ ​ ​ ​ ​ (23,597) ​ ​ ​ ​ ​ (73,846) ​ ​
未來分期權公允價值變動
責任
​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
利息收入淨額
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ 255 ​ ​ ​ ​ ​ 558 ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ $ (12,770) ​ ​ ​ ​ $ (45,634) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​
普通股每股基本和稀釋後淨虧損(1)
​ ​ ​ $ (3.55) ​ ​ ​ ​ $ (10.77) ​ ​ ​ ​ $ (7.70) ​ ​ ​ ​ $ (2.02) ​ ​
加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股(1)
​ ​ ​ ​ 3,597,913 ​ ​ ​ ​ ​ 4,236,061 ​ ​ ​ ​ ​ 4,218,907 ​ ​ ​ ​ ​ 36,273,495 ​ ​
​
(1)有關我們如何計算基本和稀釋每股淨虧損以及在計算這些每股金額時使用的加權平均股數的説明，請參閲本招股説明書其他部分包括的經審計財務報表附註3和未經審計財務報表附註3。
​ ​ ​
截至2020年9月30日
​
(千)
​ ​
實際
​ ​
調整後(1)
​
資產負債表數據： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
現金、現金等價物和有價證券
​ ​ ​ $ 335,701 ​ ​ ​ ​ $ 479,861 ​ ​
營運資金(2)
​ ​ ​ ​ 330,404 ​ ​ ​ ​ ​ 474,564 ​ ​
總資產
​ ​ ​ ​ 358,691 ​ ​ ​ ​ ​ 502,851 ​ ​
總負債
​ ​ ​ ​ 19,788 ​ ​ ​ ​ ​ 19,788 ​ ​
股東權益總額
​ ​ ​ ​ 338,903 ​ ​ ​ ​ ​ 483,063 ​ ​
 
8
目錄
 
(1)調整後的資產負債表數據在扣除承銷折扣和佣金以及預計發行費用後，進一步影響了本次發行中700萬股普通股的發行和出售，公開發行價為每股22.00美元。
(2)我們將營運資本定義為流動資產減去流動負債。
 
9
目錄​
 
風險因素
投資我們的普通股風險很高。在決定是否投資於我們的普通股之前，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本招股説明書中其他所有信息，包括財務報表、財務報表附註以及本招股説明書其他部分中題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到或認為無關緊要的額外風險和不確定性也可能成為對我們的業務產生不利影響的重要因素。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營結果和未來前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們股票的市場價格可能會下跌，你可能會損失部分或全部投資。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們是一家臨牀前階段的生物技術公司，有運營虧損的歷史，我們可能無法實現或維持盈利。我們預計在可預見的未來，我們將繼續蒙受損失。我們有限的經營歷史可能會使您很難評估我們業務到目前為止的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。
我們是一家臨牀前階段的基因藥物公司，運營歷史有限，可作為您投資決策的依據。生物技術產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們的業務主要侷限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金以及簽訂合作和供應商協議，為我們的候選產品進行臨牀前研究和開發活動。我們所有的主要候選產品仍處於臨牀前測試階段。我們沒有臨牀開發或批准用於商業銷售的產品，也沒有從商業產品銷售中獲得任何收入，我們將繼續產生與我們的臨牀開發和持續運營相關的大量研發和其他費用。到目前為止，我們通過出售可轉換優先股和完成首次公開募股(IPO)的收益為我們的運營提供了資金，預計未來許多年都不會收到收入(如果有的話)。
自2017年成立以來，我們出現了淨虧損。截至2020年9月30日的9個月以及截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我們分別淨虧損7330萬美元、4560萬美元和1280萬美元。截至2020年9月30日，我們累計逆差132.0美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計在未來幾年和可預見的未來，我們將繼續招致重大費用和運營虧損，因為我們打算繼續進行研發、臨牀測試、合規活動、製造活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的一般和行政費用，可能會導致我們在可預見的未來遭受重大虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。
我們預計還需要幾年時間，如果真的有的話，我們才能擁有商業化的產品。我們預計，如果以下情況發生，我們的費用將大幅增加：
•
繼續推進我們現有候選產品和發現階段計劃的臨牀前和臨牀開發；
​
•
為成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管批准；
​
•
增聘臨牀、質量控制、監管、製造、科學和管理人員；
​
•
擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員；
​
 
10
目錄
 
•
維護、擴大和保護我們的知識產權組合；以及
​
•
運營我們的業務會產生額外的法律、會計或其他費用，包括與上市公司運營相關的額外成本。
​
此外，作為一項新業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們希望從一家專注於招聘員工、建立關鍵合作和融資的小型初創公司迅速轉型為一家能夠支持臨牀開發、製造和商業活動的更全面的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。
我們從未從產品銷售中獲得收入，可能永遠不會實現或保持盈利。
我們沒有臨牀開發或批准用於商業銷售的產品，也沒有從商業產品銷售中獲得任何收入。為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動可能包括完成臨牀前研究，啟動和完成我們候選產品的臨牀試驗，獲得這些候選產品的上市批准，製造、營銷和銷售那些獲得批准並滿足任何上市後要求的產品。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。由於與醫藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。
即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
我們需要籌集更多資金，然後才能預期從我們產品未來的任何潛在銷售中盈利。這筆額外的融資可能不會以可接受的條款提供，或者根本不會。如果在需要時不能獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他操作。
我們將需要大量的未來資金，以便完成PBGM01、PBFT02、PBKR03和任何其他候選產品(如果有)的計劃和未來的臨牀前和臨牀開發，並有可能將這些候選產品商業化(如果獲得批准)。我們預計，在我們的臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗(如果有的話)方面，我們的支出水平將大幅增加，這些都是我們的主要候選產品。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計，作為一家上市公司，我們將繼續產生與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些許可活動、我們的研發計劃或其他業務。
自成立以來，我們的運營消耗了大量現金。截至2020年9月30日，我們的現金、現金等價物和有價證券為335.7美元。我們相信，此次發行的淨收益，加上我們現有的現金、現金等價物和有價證券，將使我們能夠為我們的運營提供至少24個月的資金。然而，我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的運營計劃可能會因為我們目前未知的因素而改變。因此，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們的資本資源。有關更多信息，請參閲“收益的使用”。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•
我們候選產品的發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、時間、進度和結果；
​
 
11
目錄
 
•
生產我們的臨牀試驗候選產品以及為上市審批和商業化做準備的成本；
​
•
為了進一步開發我們的候選產品，我們與其他第三方進行合作或達成其他安排的程度；
​
•
準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及維護與知識產權相關的索賠的成本；
​
•
與其他候選產品或技術的發現、獲取或許可相關的成本和費用；
​
•
我們能夠以優惠條件建立合作關係(如果有的話)；
​
•
擴大我們的臨牀、監管和製造能力所需的成本；
​
•
未來商業化活動的成本(如果有)，包括為我們獲得市場批准的任何候選產品建立銷售、營銷、製造和分銷能力；以及
​
•
如果我們的任何候選產品獲得市場批准，則從我們候選產品的商業銷售中獲得收入(如果有)。
​
因此，我們將需要繼續依賴額外的融資來實現我們的業務目標，這些融資可能無法以可接受的條款提供，或者根本無法提供。由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。如果我們不能及時或按我們可以接受的條款獲得足夠的資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止一個或多個候選產品或發現階段計劃的臨牀前研究、臨牀試驗或其他開發活動，或者延遲、限制、減少或終止我們建立銷售和營銷能力或任何候選產品商業化所必需的其他活動(如果獲得批准)。
籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，包括本次發行中我們普通股的購買者，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在我們能夠產生可觀的產品收入之前(如果有的話)，我們希望通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換為股權的證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可行)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出或宣佈股息。
如果我們通過與第三方的協作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
與產品開發和監管審批相關的風險
導致新冠肺炎的新型冠狀病毒SARS-CoV-2的爆發可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前開發活動和計劃中的臨牀試驗。
流行病或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務造成不利影響。2019年12月，引起新冠肺炎的新型冠狀病毒--非典冠狀病毒2型在中國武漢浮出水面。
 
12
目錄
 
從那時起，新冠肺炎已經擴展到包括美國在內的多個國家。由於新冠肺炎爆發或類似的流行病，我們可能會遇到中斷，這些中斷可能會嚴重影響我們的業務、製造、臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗，包括：
•
臨牀前開發活動延遲或中斷，特別是在賓夕法尼亞州立大學，包括非臨牀實驗和研究性新藥申請-由於員工資源或供應鏈中不可預見的情況，實現良好的實驗室實踐標準毒理學研究；
​
•
美國食品和藥物管理局(FDA)和類似的外國監管機構的運作中斷或延遲，這可能會影響監管提交和審查、試驗啟動和監管批准的時間表；
​
•
我們的CRO和合作者未能在預期的最後期限內完成或遵守與臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃的臨牀試驗相關的法規要求，因此中斷或延遲；
​
•
由於人員短缺、生產放緩或停頓以及交付系統中斷，我們的CMO(尤其是Catalent)的候選產品供應中斷或延遲；
​
•
任何臨牀站點啟動計劃的延遲或困難，包括在獲得IRB批准、招募臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員方面的困難；
​
•
招募患者參加臨牀試驗的延遲或困難；
​
•
患者因感染新冠肺炎或被迫隔離而退出任何計劃中的臨牀試驗的比例增加；
​
•
將醫療資源從我們的臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃的臨牀試驗的實施中分流，包括將醫院作為任何潛在的臨牀試驗地點和支持我們計劃的臨牀試驗進行的醫院工作人員的分流；
​
•
由於聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制或臨牀試驗受試者訪問和研究程序中斷(特別是任何可能被認為不必要的程序)，可能會影響受試者數據和計劃的臨牀研究終點的完整性，計劃中的關鍵臨牀試驗活動(如臨牀試驗現場數據監測)中斷；
​
•
員工或合作者資源受到限制，否則將專注於我們臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗的實施，包括員工或其家人生病、員工希望避免與大量人羣接觸、越來越依賴在家工作或公共交通中斷；以及
​
•
由於全年預定的會議取消，降低了與醫療界和投資界接觸的能力。
​
新冠肺炎大流行引發的這些和其他因素可能會在已經受到新冠肺炎影響的國家惡化，可能會繼續蔓延到更多國家，或者可能重新出現在大流行已得到部分控制的國家，每一種情況都可能進一步對我們開展臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗的能力以及我們的業務產生不利影響，並可能對我們的運營、財務狀況和業績產生重大不利影響。
此外，由於新冠肺炎疫情及其對經濟活動的影響，我們普通股和其他生物製藥公司以及更廣泛的股票和債券市場的交易價格一直非常不穩定。因此，我們可能會在需要的時候遇到融資困難，而且任何這樣的出售都可能以對我們不利的條件進行。此外，如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，現有股東的所有權權益將被稀釋。
新冠肺炎疫情繼續快速發展。疫情對我們的業務、製造業、臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，無法有把握地預測。這些動態包括新冠肺炎的最終地理傳播、疫情持續時間、旅行限制和行動
 
13
目錄
 
控制疫情或治療其影響，例如美國和其他國家的社會距離和隔離或封鎖、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家採取的控制和治療疾病的行動的有效性。
我們的開發工作處於非常早期的階段。我們的業務取決於我們通過臨牀前研究和臨牀試驗推動我們當前和未來的候選產品、獲得市場批准並最終將其商業化的能力。如果我們無法做到這一點，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
我們的開發工作處於非常早期的階段，我們所有的候選產品仍處於臨牀前開發階段。此外，我們還有一系列項目，包括本招股説明書“業務-我們的渠道”部分列出的項目，這些項目處於臨牀前開發的早期階段，可能永遠不會進入臨牀階段的開發。我們創造產品收入的能力(我們預計這在很多年內都不會發生，如果有的話)將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。
我們的每個計劃和候選產品都需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、多個司法管轄區的監管批准、獲得製造供應、產能和專業知識、建立商業組織或成功外包商業化、大量投資和重大營銷工作，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。在我們的候選產品商業化之前，我們的候選產品必須獲得美國食品和藥物管理局(FDA)或美國食品和藥物管理局(FDA)或某些其他前美國監管機構的授權才能上市。
我們候選產品的臨牀和商業成功將取決於以下幾個因素：
•
在適用的情況下，及時併成功地完成臨牀前研究，包括毒理學研究、生物分佈研究、生物相容性研究和動物最低有效劑量研究；
​
•
有效的IND或類似的國外應用，允許開始我們計劃的臨牀試驗或我們候選產品的未來臨牀試驗；
​
•
成功登記和完成臨牀試驗，包括FDA當前的良好臨牀實踐(CGCP)和當前的良好實驗室實踐(CGLP)；
​
•
我們未來的臨牀計劃的積極結果支持我們的產品候選產品在目標人羣中的安全性和有效性以及可接受的風險-收益概況；
​
•
收到相關監管部門的上市審批；
​
•
與第三方製造商或我們自己的設施建立臨牀供應安排，並在適用的情況下建立商業製造能力；
​
•
為我們的候選產品建立和維護專利和商業祕密保護或法規排他性；
​
•
我們的候選產品的商業發佈(如果獲得批准)，無論是單獨發佈還是與他人合作；
​
•
如果患者、醫療界和第三方付款人批准，接受我們的候選產品的好處和使用，包括給藥方法；
​
•
與其他療法的有效競爭；
​
•
建立和維持醫療保險和適當的報銷，以及患者在沒有此類保險和適當報銷的情況下自付費用的意願；
​
•
建立醫生培訓系統和網絡，通過注入ICM來管理我們的產品候選人；
​
•
知識產權和索賠的執法和辯護；以及
​
 
14
目錄
 
•
我們的候選產品在獲得批准後繼續保持可接受的安全性、耐受性和有效性。
​
如果我們不能及時或完全成功滿足這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將候選產品商業化，這將嚴重損害我們的業務。如果我們不能將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遭遇重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成當前候選產品或任何未來候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。
我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段，他們失敗的風險很高。我們目前完全依賴GTP進行臨牀前研究和IND支持研究。我們無法預測我們的任何候選產品何時或是否會獲得監管部門的批准。為了獲得將任何候選產品商業化所需的監管批准，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和漫長、複雜且昂貴的臨牀試驗來證明我們的候選產品在人體上是安全有效的。例如，我們用於治療GM1的PBGM01的IND被臨牀擱置，我們必須提交建議的ICM遞送裝置的額外生物相容性風險評估，以消除這種臨牀擱置。即使FDA取消了對PBGM01的IND的臨牀控制，我們的其他候選產品，包括PBFT02和PBKR03，在未來可能會受到臨牀限制。我們最近向FDA提交了PBFT02和PBKR03的IND，並正在與FDA就這些IND進行討論。在我們尚未解決FDA提出的任何問題的範圍內，FDA可能會對此類IND實施臨牀擱置。臨牀測試可能需要數年時間才能完成, 而且它的結果本質上是不確定的。我們將依靠CRO為我們的主要候選人進行臨牀開發。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗或早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗或我們臨牀試驗的後期隊列的結果。早期臨牀試驗，特別是早期臨牀試驗的初始隊列，通常比後期臨牀試驗或同一臨牀試驗的後期隊列招募的患者要少得多，而且可能不像大型試驗那樣具有預測性。我們可能無法確定相關監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點，或就臨牀試驗設計的其他方面達成一致。此外，臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗。早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的市場批准。生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，原因是療效不佳或安全性不佳。, 儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。通過臨牀試驗的候選產品通常有很高的失敗率。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品，不能保證我們未來的任何臨牀試驗最終會成功或支持我們當前或任何未來候選產品的臨牀開發。
我們或我們的合作者在啟動或完成臨牀試驗時可能會遇到延遲。我們或我們的合作伙伴還可能在我們可能進行的任何未來臨牀試驗期間或由於這些試驗而遇到許多不可預見的事件，這些試驗可能會延遲或阻止我們獲得市場批准或將我們的主要候選產品或任何未來候選產品商業化，包括：
•
FDA等監管機構可能會暫停我們的臨牀試驗；例如，FDA將我們治療GM1的PBGM01臨牀試驗從2020年7月暫停到2020年12月；
​
•
機構審查委員會或IRBs、FDA或道德委員會可能不會授權我們或我們的調查人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
​
 
15
目錄
 
•
我們可能會延遲或無法與潛在的試驗點和潛在的合同研究機構或CRO就可接受的條款達成協議，這些協議的條款可以進行廣泛的協商，並且在不同的CRO和試驗點之間可能會有很大差異；
​
•
個臨牀試驗地點偏離試驗方案或退出試驗；
​
•
新療法，如安全性特徵較差的基因療法，可能需要較慢或更多交錯的早期臨牀試驗登記，以充分評估安全性數據；
​
•
任何候選產品的臨牀試驗可能無法顯示安全性或有效性，產生陰性或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者我們可能決定放棄產品開發計劃；
​
•
任何候選產品的臨牀試驗所需的受試者數量可能比我們預期的多，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的慢，或者受試者可能退出這些臨牀試驗或無法以高於我們預期的速度返回治療後隨訪；
​
•
我們的第三方承包商可能沒有及時遵守法規要求或履行對我們的合同義務，或者根本不遵守，或者可能偏離臨牀試驗方案或退出試驗，這可能需要我們增加新的臨牀試驗地點或調查人員；
​
•
我們可能會選擇，或監管機構、IRBs或倫理委員會可能會要求我們或我們的調查人員因各種原因暫停或終止臨牀研究或試驗，包括不符合法規要求或發現我們試驗的參與者面臨不可接受的健康風險；
​
•
我們的任何候選產品的臨牀試驗成本都可能比我們預期的要高；
​
•
我們候選產品的質量或對我們候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足以啟動或完成給定的臨牀試驗；
​
•
我們無法生產足夠數量的候選產品用於臨牀試驗；
​
•
其他療法的臨牀測試報告可能會引起對我們候選產品的安全性或有效性的擔憂；
​
•
我們未能根據候選產品的臨牀或臨牀前數據以及來自與我們候選產品相同類別的其他分子的數據，為該候選產品建立適當的安全配置文件；以及
​
•
FDA或前美國監管機構可能會要求我們提交其他數據，如長期毒理學研究，或施加其他要求，然後才允許我們啟動臨牀試驗。
​
患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、我們登記的臨牀地點的數量和位置、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、無法獲得和維持患者的同意、登記的參與者在完成之前退出的風險、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢的看法。包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥或治療性生物製品。此外，我們希望依靠我們的合作者、CRO和臨牀試驗站點來確保我們未來的臨牀試驗的適當和及時的進行，包括患者登記過程，我們對它們的表現的影響有限。此外，如果治療醫生遇到與招募患者參加我們候選產品的未來臨牀試驗相關的懸而未決的倫理問題，而不是開出已經確立安全性和有效性的現有治療方案，我們可能會遇到延誤。
如果我們、進行臨牀試驗的機構的IRBs、FDA或其他監管機構暫停或終止臨牀試驗，或者數據安全監測委員會建議暫停或終止臨牀試驗，我們也可能遇到延誤。暫停或終止可能由於多種因素，包括未按照規定進行臨牀試驗
 
16
目錄
 
根據法規要求或我們的臨牀規程，FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良反應、未能證明使用產品或治療的益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。由於中期結果不明確或負面，臨牀研究也可能被推遲或終止。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計之後，也可能改變審批要求。
如果我們在臨牀測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
我們尚未在臨牀試驗中測試我們的任何候選產品。早期臨牀前研究或臨牀試驗的成功可能不代表後來的臨牀前研究和臨牀試驗取得的結果。
我們所有的候選產品都處於臨牀前發現階段。進行臨牀前試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。根據程序的類型、複雜性和新穎性，這種測試的時間長度可能會有很大不同，每個程序通常可以是幾年或更長時間。與我們正在進行臨牀前測試和研究的項目相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。雖然像我們這樣的基因治療候選產品已經在臨牀試驗中被別人評估過，但我們的候選產品從未在人體臨牀試驗中被評估過，未來我們可能會遇到意想不到的或不利的結果。我們將被要求通過充分和良好控制的臨牀試驗證明，我們的候選產品是安全有效的，具有良好的益處-風險概況，可用於其目標適應症，然後我們才能尋求監管機構批准其商業銷售。我們最初的臨牀試驗將從相對較小的隊列開始，然後在隨後的隊列中擴大規模。如果在早期隊列中出現安全問題，我們可能會被推遲或阻止隨後擴展到更大的試驗隊列。其他人進行的早期基因治療臨牀試驗也使用腺相關病毒(AAV)載體。然而，不應依賴這些研究作為我們計劃中的臨牀試驗將會成功的證據。以前試驗的試驗設計和結果不一定能預測我們未來的臨牀試驗設計或結果，我們可能觀察到的初步積極結果可能不會在對完整的試驗數據進行全面分析後得到證實。此外, 我們在臨牀前動物模型中為我們的候選產品觀察到的積極結果可能不能預測我們未來的人類臨牀試驗。我們的候選產品也可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，即使它們成功地通過了初步臨牀試驗。
我們或我們的合作伙伴不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“一線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時公佈臨牀試驗的臨時背線或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或背線數據仍需遵守審計和核實程序，這可能會導致最終數據與之前公佈的初步數據或背線數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待中期和初步數據。中期或初步或背線數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。
 
17
目錄
 
如果我們不能在我們宣佈和預期的時間範圍內實現預期的發展目標，我們產品的商業化可能會延遲。
我們不時評估各種科學、臨牀、法規、製造和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成臨牀前研究和臨牀試驗，以及提交監管文件，包括IND提交。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑現在和將來都是建立在各種假設的基礎上的。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。在我們進行的任何未來臨牀試驗期間，或由於我們進行的任何臨牀試驗，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力。
基因治療是一項新技術，這使得很難預測產品候選開發的時間和成本，並隨後獲得監管部門的批准。目前，只有數量有限的基因治療產品在美國和國外獲得批准。
我們目前的候選產品基於基因治療技術，我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。管理我們開發的任何新的候選基因治療產品的監管要求並不完全明確，可能會發生變化。FDA和前美國監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或經過廣泛研究的候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。此外，由於我們正在開發針對疾病的新療法，在這些疾病中，幾乎沒有使用新終點和新方法的臨牀經驗，因此FDA或類似的外國監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供臨牀有意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。到目前為止，只有有限數量的基因療法產品在美國和其他國家獲得批准，這使得很難確定我們的產品候選產品在美國或其他司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢。此外，前美國監管機構的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼，反之亦然。
我們的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，這可能會推遲或阻止它們進入臨牀試驗或監管審批，限制商業潛力或導致嚴重的負面後果。
雖然已經開發了新的AAV載體來減少之前報道的第三方基因治療中的副作用，但基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在延遲不良事件的潛在風險。
基因治療產品可能出現的副作用包括服藥後早期的免疫反應，雖然不一定對患者的健康不利，但可能會大大限制治療的有效性。例如，在之前涉及AAV載體用於基因治療的第三方臨牀試驗中，一些受試者經歷了T細胞抗體反應的發展，在載體進入靶細胞後，細胞免疫反應系統觸發激活的T細胞清除轉導細胞。最近涉及大劑量AAV載體的其他臨牀試驗也導致了肝臟損傷和死亡。此外，在注射任何AAV載體後，患者可能會產生針對所注射載體的中和抗體。其他臨牀前研究表明，大劑量的AAV給藥可能會導致背根節的變性，從而導致毒性。我們的PBGM01和PBFT02候選產品的NHP毒理學初步研究結果顯示，三叉神經節和背根節具有毒性。根據這些結果，如果我們的向量顯示
 
18
目錄
 
如果在其他計劃中有類似的效果，我們可能會決定或被要求執行額外的臨牀前研究，或者停止或推遲我們候選產品的進一步臨牀開發。
除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。我們的每一種候選主要產品都將被注射到ICM中。雖然這種給藥方法已經存在幾十年了，但它在治療中的應用相對較新，目前還沒有批准使用ICM給藥的療法，而且它可能被認為比更常見的給藥方法(如靜脈注射)具有更大的風險。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良事件不是由藥物或給藥過程或相關程序引起的，FDA或前美國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，這樣的事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，FDA可以要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)，以確保產品的益處大於風險，其中可能包括概述產品風險的藥物指南，以便分發給患者，以及向醫療從業者提供溝通計劃。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：
•
監管部門可以暫停或撤回對該候選產品的審批；
​
•
監管部門可能要求在標籤上附加警告；
​
•
我們可能需要更改候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；
​
•
我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；以及
​
•
我們的聲譽可能會受損。
​
任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
{br]公眾對基因藥物的負面看法可能會對監管部門對我們潛在產品的批准和/或需求產生負面影響。
對我們潛在產品的監管批准和/或需求在一定程度上將取決於公眾對使用基因藥物預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因藥物不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能得不到公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出處方，他們的病人願意接受涉及使用我們可能開發的候選產品的治療。
過去在遺傳藥物治療中曾報告過幾種嚴重的副作用。例如，1999年，在一項使用腺病毒載體的基因治療臨牀試驗中，一名臨牀試驗受試者死亡後，公眾對基因治療產生了強烈反對。後來發現，腺病毒可能會產生極端的免疫系統反應，可能危及生命。我們的首席科學顧問約翰·威爾遜博士是1999年試驗的聯合調查員，當時他是賓夕法尼亞大學人類基因治療研究所的所長。我們的臨牀試驗中的嚴重不良事件，或我們或我們的競爭對手進行的其他涉及基因療法的臨牀試驗，即使最終不能歸因於相關的候選產品，以及由此產生的宣傳，都可能導致政府監管增加，不利的公眾認知，以及我們候選產品的臨牀測試或批准可能出現的監管延誤。
 
19
目錄
 
作為一個組織，我們的設計經驗有限，沒有實施臨牀試驗的經驗，而且我們從未進行過關鍵的臨牀試驗。未能充分設計試驗或對試驗設計的不正確假設可能會對啟動試驗、招募患者、完成試驗或根據試驗結果獲得監管批准的能力產生不利影響，並導致增加或意外的成本。
臨牀試驗的設計和實施是一個複雜的過程。作為一個組織，我們的設計經驗有限，沒有實施臨牀試驗的經驗，我們可能無法成功或經濟高效地設計和實施達到我們期望的臨牀終點的臨牀試驗，甚至根本不能。設計不好的臨牀試驗可能會推遲甚至阻止試驗的啟動，可能會導致招募患者的難度增加，可能會使根據研究結果獲得監管部門對候選產品的批准變得更加困難，或者即使候選產品獲得批准，也可能會使產品成功商業化或從第三方付款人那裏獲得補償變得更加困難。此外，設計不好的試驗可能效率低下或成本更高，或者我們可能錯誤地估計實施臨牀試驗的成本，這可能導致資金短缺。
我們尋求治療的疾病患病率很低，可能很難識別患有這些疾病的患者，這可能會導致我們試驗的註冊延遲或商業收入下降(如果獲得批准)。
基因定義的疾病一般發病率和流行率都很低，尤其是我們目前的候選產品所針對的疾病。例如，我們估計嬰兒GM1的發病率約為每100,000名活產兒中有1.4例，Krabbe病的發病率約為每100,000名新生兒中有2.6例，美國大約有3,000至6,000人患有FTD-GRN。雖然某些州目前有強制性的新生兒Krabbe病基因篩查，但沒有強制性的GM1篩查。如果沒有強制性的篩查，我們可能很難找到足夠數量的合格患者來進行臨牀試驗。這些可能是及時招募和登記足夠數量的符合條件的患者參加我們的試驗的重大障礙。此外，我們預計將在一定程度上依賴我們與孤兒疾病中心和其他患者權益倡導團體的關係，以幫助確定符合條件的患者，而這些關係的任何惡化都可能阻礙我們成功招募患者的能力。患者登記可能受到其他因素的影響，包括：
•
正在調查的疾病的嚴重程度；
​
•
學習方案設計；
​
•
試用資格標準；
​
•
正在研究的候選產品的感知風險、收益和管理方便性；
​
•
我們為促進及時登記臨牀試驗所做的努力；
​
•
針對同一適應症正在進行的其他臨牀試驗的可用性；
​
•
醫生的患者轉介做法；以及
​
•
臨牀試驗地點對潛在患者的接近性和可用性。
​
我們無法招募足夠數量的患有這些疾病的患者參加我們計劃的臨牀試驗，這將導致重大延誤，並可能要求我們不啟動或完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。
此外，我們對患有GM1、FTD、Krabbe病和我們的其他候選產品的人數，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的預測，都是基於估計，包括我們委託的第三方分析。我們候選產品的總潛在市場機會最終將取決於我們每個候選產品的最終批准產品標籤(如果我們的候選產品在我們的目標適應症中被批准銷售)、醫療界和患者准入的接受度、藥品定價和報銷。全球的患者數量可能會低於預期，患者可能無法以其他方式接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。我們的產品
 
20
目錄
 
可能會一次性給藥，這意味着如果我們的臨牀試驗獲得批准，註冊參加臨牀試驗的患者可能沒有資格在商業基礎上接受我們的產品，從而導致收入潛力降低。
即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門批准將候選產品商業化，而且批准範圍可能比我們尋求的範圍更窄。
在商業化之前，我們的候選產品必須根據美國的生物製品許可證申請(BLA)獲得FDA的批准，並獲得美國以外的類似監管機構的批准。無論是在美國還是在國外，獲得營銷批准的過程都是昂貴的，如果真的獲得了批准，也需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。如果未獲得候選產品的營銷批准，我們將無法將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們公司在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面沒有經驗。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得市場批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外, 對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。
我們候選產品的審批可能會因多種原因而延遲或被拒絕，其中包括：
•
FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施，包括收集和分析數據的方法、統計分析計劃，以及缺乏同時控制分支或使用外部或歷史控制的決定；
​
•
FDA可能不同意我們臨牀試驗中使用的療效終點適合在目標人羣中建立臨牀益處；
​
•
我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明我們的候選產品對於其建議的任何適應症都是安全有效的；
​
•
臨牀試驗結果可能不符合FDA或國外同類監管機構審批的統計顯著性水平；
​
•
我們可能無法證明我們的候選產品的臨牀和其他益處超過了它們的安全風險；
​
•
FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前項目或臨牀試驗數據的解釋；
​
•
從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持在外國司法管轄區提交BLA或其他類似的提交，或者不足以獲得美國或其他地方的監管批准；
​
•
與我們簽訂合同的第三方製造商的設施可能不足以支持我們的候選產品的審批；以及
​
•
FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
​
 
21
目錄
 
即使我們的候選產品在臨牀試驗中達到了安全性和有效性終點，監管部門也可能無法及時完成審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。
監管機構還可以批准具有比要求更有限的適應症的候選產品，也可以以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能要求在使用條件方面採取預防措施或禁忌症，或者他們可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，監管部門可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或需要的產品標籤聲明。上述任何情況都可能對我們候選產品的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
FDA和其他前美國監管機構在對基因療法的監管方面表現出了謹慎。對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致對我們候選產品的開發和商業化產生額外的法規或限制，這可能很難預測。
FDA和美國聯邦和州一級的其他前美國監管機構、美國國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術行業，包括基因治療和基因測試。任何此類進一步的規定都可能延遲或阻止我們的部分或全部候選產品商業化。
美國和國外對基因治療產品的監管要求經常變化，未來可能還會繼續變化。除了FDA，我們計劃進行臨牀試驗的每個機構的機構生物安全委員會和IRB都需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)內的細胞、組織和基因治療辦公室整合了對基因治療和相關產品的審查，細胞、組織和基因治療諮詢委員會就其審查向CBER提供建議。其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。
這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查流程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的審批和商業化，或者導致審批後的重大限制或限制。當我們推介我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能會被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和審批過程比我們預期的更長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將我們當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)的能力產生負面影響。
FDA和其他政府機構的資金變化可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的及時開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、聘用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助也受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。
 
22
目錄
 
FDA和其他機構的中斷還可能會減慢必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關門，FDA等某些監管機構不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止重要活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果不能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售，並將限制我們充分發揮其市場潛力的能力。
為了最終在任何特定的外國司法管轄區銷售我們的任何候選產品，我們必須在每個司法管轄區建立並遵守眾多不同的關於安全性和有效性的法規要求。如果獲得美國FDA的批准，並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。外國監管部門的審批過程涉及與FDA審批相關的所有風險。此外，基因治療產品被認為是轉基因生物或轉基因產品，在每個國家都有這樣的監管。轉基因產品類型的指定以及隨後的處理和處置要求可能因國家而異，在整個歐盟也是不同的。滿足每個特定國家的要求並獲得在這些國家開始臨牀試驗的批准，可能會導致臨牀試驗的啟動、進行或完成的延遲。我們沒有任何候選產品被批准在任何司法管轄區銷售，包括國際市場。, 而且我們沒有在國際市場獲得監管批准的經驗，預計將依賴第三方顧問。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮產品市場潛力的能力將無法實現。
此外，英國退出歐盟，也就是所謂的“英國退歐”，繼續造成政治和經濟上的不確定性，特別是在英國和歐盟。由於英國的監管框架有很大一部分來自歐盟的指令和法規，英國退出歐盟可能會對我們的產品候選產品在英國或歐盟的審批方面的監管制度產生重大影響。
我們建立其他候選產品渠道的努力可能不會成功。
我們的業務模式以開發針對罕見的單基因中樞神經系統疾病患者的療法為中心，通過建立有重點的選擇標準來選擇、開發和推進候選產品，我們相信這些候選產品在開發商業化過程中獲得技術和監管成功的可能性很高。除了我們通過與賓夕法尼亞大學的GTP合作建立的候選產品管道之外，我們可能無法繼續識別和開發新的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發。例如，它們可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們不能根據我們的方法成功地開發和商業化候選產品，我們將無法在未來獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。
 
23
目錄
 
與我們依賴第三方相關的風險
我們目前完全依賴與賓夕法尼亞州立大學的合作進行臨牀前研究和開發計劃，包括髮現、臨牀前開發和進行所有支持IND的研究，以供我們的主要候選產品和我們近期的未來渠道使用。賓夕法尼亞州立大學未能或延遲履行協議下對我們的全部或部分義務，雙方合作破裂，或完全或部分失去這種關係，都將對我們的業務造成實質性損害。
我們與賓夕法尼亞大學的合作對我們的業務至關重要。我們於2018年9月18日與賓夕法尼亞大學簽訂了研究、合作和許可協議(經2020年5月修訂和重述)，或賓夕法尼亞大學協議，以發現和開發某些基於AAV載體的療法，在此類合作下開發的產品目前代表了我們的所有產品線和研究計劃。我們目前完全依賴賓夕法尼亞大學的所有臨牀前研究和開發能力，特別是在約翰·威爾遜博士的指導下的GTP。根據賓夕法尼亞大學協議，賓夕法尼亞大學負責發現、臨牀前開發活動，包括所有支持IND的非臨牀研究和研究級製造，以及資助研究計劃中規定的其他合作活動。根據賓夕法尼亞協議的條款，任何一方在某些情況下都有權終止合作。如果賓夕法尼亞大學推遲或未能履行其在《賓夕法尼亞協議》下的義務，不同意我們對合作條款或我們的發現計劃的解釋，或者終止我們現有的協議，我們的候選產品渠道將受到嚴重不利影響，我們的前景將受到實質性損害。
賓夕法尼亞協議研究資助部分的期限將於2025年5月到期，根據該協議，我們有權獲得針對罕見的單基因中樞神經系統適應症的額外基因治療產品的獨家權利。此外，根據發現計劃，我們有權為我們的候選產品獲得新技術，該計劃目前也將於2025年5月到期。如果我們尋求擴大我們的合作，我們將需要談判達成一項新的或修訂的協議，而這些協議可能不會以同樣有利的條件提供給我們，如果有的話。賓夕法尼亞州立大學還與包括我們的某些競爭對手在內的第三方進行了合作，解決了我們合作範圍之外的目標和疾病跡象。因此，賓夕法尼亞大學可能在其優先事項和資源方面存在利益衝突。我們可能與賓夕法尼亞大學在解釋賓夕法尼亞協議、資源使用或其他方面存在分歧，這可能會導致我們與賓夕法尼亞大學的關係惡化。因此，賓夕法尼亞州立大學可能會減少他們對我們項目的關注，並減少分配給我們的資源，這可能會推遲或終止我們通過臨牀前研究推進候選產品的能力。此外，如果威爾遜博士離開賓夕法尼亞大學或以其他方式不再有意義地參與我們的工作，我們的臨牀前研究和開發能力可能會大幅下降。
此外，根據賓夕法尼亞協議，賓夕法尼亞大學主要負責起訴和維護我們許可的知識產權，它可能無法正確起訴、維護或保護此類知識產權。在這種情況下，如果我們無法以其他方式維護或捍衞這些知識產權，我們可能面臨知識產權的潛在無效或受到訴訟或仲裁，任何這些都將是耗時和昂貴的。為了執行“賓夕法尼亞協議”規定的許可知識產權，我們需要與賓夕法尼亞大學協調，這可能會減緩或阻礙我們執行許可知識產權的能力。在這種情況下，我們可能會面臨更激烈的競爭，這可能會對我們的業務產生實質性的負面影響。
有關賓夕法尼亞協議的詳細説明，請參閲“商業許可協議”。
我們依靠第三方進行臨牀前研究，將依靠他們進行臨牀試驗，並依靠他們為我們完成其他任務。如果這些第三方不能成功履行合同職責、在預期期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。
雖然我們招募了一支有臨牀試驗經驗的團隊，但作為一家公司，我們沒有進行臨牀試驗的經驗。此外，我們目前完全依賴賓夕法尼亞大學進行我們的發現和臨牀前研究，並將繼續依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和
 
24
目錄
 
其他第三方或我們的CRO，為我們的候選產品進行未來的臨牀試驗。我們預計將在很大程度上依賴這些各方為我們的候選產品執行臨牀前和未來的臨牀試驗，並僅控制它們活動的某些方面。如果這些各方減少我們的候選產品活動的努力和資源水平，優先考慮與我們的競爭對手的合作，或者如果我們與這些各方之間發生糾紛，他們可能無法滿足我們的預期最後期限，或者無法為我們的監管申報提供足夠的材料。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀前和臨牀試驗都是根據適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。對於我們的臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高(包括刑事起訴)的民事處罰。
我們、賓夕法尼亞大學和我們的CRO將被要求遵守法規，包括執行、監測、記錄和報告臨牀前和臨牀試驗結果的CCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險並保護他們的權利。這些規定由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何藥物執行。FDA通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點來執行CGCP法規。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的CCCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合CCCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規要求生產的候選產品進行。我們或我們的CRO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將延誤監管批准過程，也可能使我們受到執法行動的影響。
雖然我們目前正在設計並打算繼續為我們的候選產品設計計劃中的臨牀試驗，但在可預見的未來，CRO將進行我們所有計劃中的臨牀試驗。因此，我們發展計劃的許多重要方面，包括其實施和時間安排，都不在我們的直接控制範圍之內。我們依賴第三方進行未來的臨牀前研究和臨牀試驗，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的日常控制也會減少。
如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果需要更換CRO，或者如果CRO獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程、法規要求或其他原因而受到影響，則與CRO相關的任何臨牀前研究或臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止。在這種情況下，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准或將其成功商業化。因此，我們的財務業績和候選產品在該主題中的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。
我們希望依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未按合同要求履行職責、未能滿足法律或法規要求、錯過預期截止日期或終止合作關係，我們的開發計劃可能會被推遲，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生潛在的實質性和不利影響。
我們希望依靠第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織和顧問來協助或提供我們候選產品的臨牀試驗的設計、實施、監督和監控。由於我們打算依賴這些第三方，將沒有能力獨立進行所有臨牀試驗，因此我們對臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制將比我們自己進行臨牀試驗時要少。這些調查人員、CRO和顧問將不是我們的員工，我們將對他們用於我們 的時間和資源的數量進行有限的控制。
 
25
目錄
 
個程序。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。我們可能與之簽約的第三方在進行臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或不及時，導致臨牀試驗延誤或不成功。
如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方不履行其合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能滿足預期的最後期限，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，並在其他方面受到不利影響。無論如何，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照試驗的一般調查計劃和方案以及適用的法律和法規要求進行的。FDA一般要求臨牀前研究必須按照良好的實驗室做法進行，臨牀試驗必須按照良好的臨牀做法進行，包括設計、進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。我們對我們無法控制的第三方的依賴不會解除我們的這些責任和要求。由於我們對第三方的依賴，我們的臨牀前研究或臨牀試驗中的任何不利發展或延遲都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們與這些第三方CRO或其他機構的任何關係終止，我們可能無法達成替代安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或添加額外的CRO涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性的不利影響。
我們未來可能會與其他第三方合作，以發現、開發和商業化我們的候選產品。如果我們當前或未來的任何合作者根據我們的合作協議停止開發工作，或者如果這些協議中的任何一個終止，這些合作可能無法產生商業產品，我們可能永遠不會收到這些協議下的里程碑式付款或未來的版税。
我們未來可能會與第三方合作，對其他治療技術或候選產品進行研究、開發和商業化。生物技術公司可能是我們未來在任何營銷、分銷、開發、許可或更廣泛的合作安排方面的合作伙伴。
在未來的任何協作協議中，我們預計對我們的合作者用於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間的控制是有限的。此外，我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。
我們未來與候選產品的潛在合作可能會給我們帶來以下風險：
•
協作者在確定將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權；
​
•
合作者可能不會對我們的候選產品進行開發和商業化，也可能會根據臨牀前研究或臨牀試驗結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如轉移資源或創建競爭優先級的收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；
​
•
合作者可能會推遲臨牀試驗、為臨牀試驗計劃提供資金不足、停止臨牀試驗或放棄候選產品、重複或進行新的臨牀試驗或要求新配方的候選產品進行臨牀測試；
​
•
如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品；
​
 
26
目錄
 
•
擁有一個或多個產品的營銷和分銷權限的協作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷該產品或產品；
​
•
合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或者可能會使用我們的專有信息，從而招致可能危及或破壞我們的知識產權或專有信息的訴訟，或使我們面臨訴訟或潛在責任；
​
•
合作者可能會侵犯第三方的知識產權，這可能會使我們面臨訴訟、賠償義務和潛在的責任；
​
•
合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致我們候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致昂貴的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源；合作可能會終止，如果終止，可能需要額外的資金來進一步開發或商業化適用的候選產品；
​
•
如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在此類合作下對我們產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、削弱或終止；以及
​
•
協作協議可能會限制我們獨立開發新產品候選產品的權利。
​
由於上述原因，未來的任何協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致我們候選產品的開發或商業化。如果我們的合作者參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、削弱或終止。根據我們當前或任何未來的合作協議，如果不能成功開發或商業化我們的候選產品，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
此外，如果我們現有或未來的任何合作伙伴終止合作協議，我們可能會被迫獨立開發我們的候選產品和研究計劃，包括資助臨牀前研究或臨牀試驗、承擔營銷和分銷成本以及維護和保護知識產權，或者在某些情況下完全放棄候選產品，這任何一種情況都可能導致我們的業務計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能無法找到更多的合作伙伴來繼續開發我們的某些候選產品，或在某些適應症的市場上成功商業化或競爭。
我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發我們的一些候選產品，並將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。任何新協作的條款對我們來説都可能不是最優的，例如，如果候選產品的開發或審批延遲、已批准候選產品的銷售達不到預期或協作者終止協作，我們可能無法維持任何新協作。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作伙伴的數量減少。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選對象產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭藥物的潛力、我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的價值以及一般的行業和市場條件的情況下對技術所有權提出挑戰的話就可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得可能可供協作的類似適應症，以及是否
 
27
目錄
 
對於我們的候選產品而言，這樣的協作可能比與我們的協作更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。
根據現有的協作協議，我們可能還會受到限制，不能與潛在的協作者就某些條款簽訂未來協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。
我們可能無法及時、按可接受的條款或根本無法協商其他合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。
我們可能與我們的合作伙伴發生衝突，這可能會延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化。
我們可能與包括賓夕法尼亞大學在內的合作伙伴發生衝突，例如關於臨牀前或臨牀數據的解釋、里程碑的實現、合同義務的解釋、服務付款、開發義務或在我們合作期間開發的知識產權所有權方面的衝突。如果與我們的任何合作者(包括賓夕法尼亞大學)發生任何衝突，該合作者的行為可能與我們的最佳利益背道而馳。任何此類分歧都可能導致以下一種或多種情況，其中每一種情況都可能延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化，並反過來阻礙我們產生收入：合作者不願意向我們支付我們認為在合作中應支付的里程碑式付款或特許權使用費，這可能需要我們籌集額外的資本；由於我們的合作活動而產生的知識產權所有權的不確定性，這可能會阻止我們進行更多的合作；合作者不願意在產品的開發或製造中進行合作，包括提供合作者不願隨時向我們通報其開發和商業化活動的進展情況或允許公開披露這些活動的結果；任何一方啟動訴訟或替代爭議解決方案以解決爭議；或任何一方試圖終止相關協議。
我們未來可能會尋求進行戰略交易，以獲取或許可新產品、候選產品或技術。如果我們不能成功完成此類交易或從中獲益，可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響，影響我們的現金狀況，增加我們的支出，並給我們的管理層帶來重大幹擾。
我們可能會不時考慮戰略性交易，例如額外的協作、公司收購、資產購買、合資企業以及新產品、候選產品或技術的許可內許可，我們認為這些交易將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購有前景的市場或技術的資產，如果我們不能成功地將它們與我們現有的技術相結合，我們可能無法實現收購這些資產的好處。我們在開發、測試、製造和營銷因戰略收購而產生的任何新產品時可能會遇到許多困難，這些新產品會延遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。
我們不能向您保證，在完成任何此類戰略交易後，我們將實現預期的協同效應，從而證明交易是合理的。例如，此類交易可能要求我們產生非經常性費用或其他費用，增加我們的短期和長期支出，並對整合或實施構成重大挑戰，或擾亂我們的管理或業務。這些交易將帶來許多運營和財務風險，包括承擔未知負債、中斷我們的業務以及轉移我們管理層的時間
 
28
目錄
 
為管理合作或開發收購的產品、候選產品或技術而引起的關注，支付交易對價或成本的大量債務或稀釋發行的股權證券，高於預期的收購或整合成本，資產減記或商譽或減值費用，增加的攤銷費用，促進交易或合併任何收購企業的運營和人員的困難和成本，由於管理層和所有權的變化而損害與任何收購企業的主要供應商、製造商或客户的關係，以及無法留住任何收購企業的關鍵員工
因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易，但我們確實完成的任何交易都可能受到前述或其他風險的影響，並將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。相反，任何未能達成對我們有利的戰略交易都可能推遲我們候選產品的開發和潛在商業化，並對任何進入市場的候選產品的競爭力產生負面影響。
與製造相關的風險
基因療法新穎、複雜且難以製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲或以其他方式損害我們的業務。
我們目前依賴第三方來開發、製造和測試我們候選產品的臨牀用品。在我們的初步臨牀試驗中，我們依靠Catalent Marland(前身為Paragon Bioscience)或Catalent的製造工廠供應我們的候選產品，並依靠賓夕法尼亞大學管理向Catalent轉讓生產所需的技術。我們希望建立自己的生產設施，以滿足長期的商業市場供應。然而，作為一家公司，我們在開發製造設施方面的經驗有限。我們在建造工廠和向工廠轉讓技術方面可能會遇到延誤，或者在招聘專家為我們自己的製造工廠配備員工和運營方面遇到困難，因此，我們的產能可能會受到限制。用於生產我們的候選產品的製造工藝複雜、新穎，並且尚未經過商業用途的驗證。許多因素可能導致生產中斷，包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。
我們的候選產品需要比大多數小分子藥物更復雜的處理步驟。此外，與小分子不同的是，像我們這樣的生物的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，成品的化驗可能不足以確保產品在各批次之間保持一致或將以預期的方式運行。因此，我們採用多個步驟來控制製造過程，以確保過程一致地工作，並嚴格和一致地按照過程製造候選產品。製造過程中的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、低成品率、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。因此，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA或其他適用的標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。
此外，FDA和前美國監管機構可能會要求我們隨時提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA或前美國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要大量分發。製造過程中的輕微偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批次故障、低批次良率或產品召回。批量失敗、低成品率或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會給我們帶來高昂的成本，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
 
29
目錄
 
我們或我們的第三方合作伙伴在聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員時也可能遇到問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。
我們或我們的第三方合作伙伴的製造流程或設施中的任何問題都可能導致我們計劃的臨牀試驗延遲並增加成本，並可能降低我們作為潛在合作伙伴(包括較大的生物技術公司和學術研究機構)的吸引力，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發計劃。這也可能要求我們尋找替代的製造工藝，這可能是我們無法以有吸引力的條件獲得的，或者根本沒有。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足未來市場對我們產品的潛在需求的能力。
更改候選產品製造或配方的方法可能會導致額外成本或延遲。
隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面(如製造方法和配方)通常會在此過程中進行更改，以努力優化過程和結果。這樣的改變有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變工藝製造的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這樣的變化還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，並危及我們開始銷售和創造收入的能力。
我們目前並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們候選產品的臨牀供應，我們尚未與任何此類製造商簽訂具有約束力的協議來支持商業化。基因治療合同開發、製造和檢測服務的競爭非常激烈。此外，這些製造商沒有在商業層面生產我們的候選產品的經驗，可能無法獲得必要的監管批准或在支持商業化所需的質量、數量、地點和時間上生產我們的候選產品。
我們目前不打算為我們計劃的臨牀項目獨立生產大部分材料。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方來生產我們的臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗材料，因此，我們只能控制他們活動的某些方面。基因治療合同的開發、製造和測試的競爭非常激烈。依賴第三方製造商可能會使我們面臨與我們自己製造候選產品不同的風險，包括但不限於來自其他基因生物技術公司使用此類第三方製造商的潛在競爭。
雖然我們已與Catalent達成協議，生產我們候選產品的臨牀供應，但我們尚未確保我們候選產品的商業批量生產能力。雖然我們打算建立自己的製造設施，以滿足長期的商業市場供應，但如果獲得監管部門的批准，我們可能需要依賴第三方製造商將我們的候選產品商業化。到目前為止，雖然我們與Catalent就專門的潔淨室套房達成了合作協議，但我們只與這樣的製造商簽訂了支持我們臨牀研究的協議。我們可能無法與製造商談判有約束力的協議，以商業合理的條件支持我們潛在的商業化活動。
在我們的任何第三方製造商和供應商能夠開始商業化生產我們的候選產品之前，他們必須向監管機構證明，我們候選基因治療產品的計劃化學、製造和控制滿足特定要求。用於臨牀和商業用途的候選產品的製造必須符合cGMP和適用的前美國法規要求。CGMP要求管理質量控制和文件政策和程序。要符合cGMP和前美國的法規要求，我們需要在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保我們的候選產品符合適用的規格和其他
 
30
目錄
 
要求。我們的第三方製造商還必須向FDA證明，他們可以根據cGMP要求製造候選產品，作為FDA批准候選產品之前的審批前檢查的一部分。如果不能通過審批前檢查，可能會大大推遲FDA對我們候選產品的審批。如果我們的任何第三方製造商未能遵守這些要求，我們可能會受到監管行動的影響，這可能會限制我們獲準銷售產品的司法管轄區。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。
此外，我們的第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應產生重大不利影響。
即使我們的第三方製造商遵守適用的法規要求，我們也不能向您保證他們能夠及時或經濟地成功生產更大規模的其他候選產品，或者根本不能。如果他們不能成功地擴大我們的製造規模或產能，我們候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或不可行，任何最終產品的監管批准或商業發佈可能會推遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。
我們的第三方製造商和供應商使用生物材料並可能使用危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置相關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。
我們的第三方製造商和供應商可能使用危險材料，包括可能危害人類健康和安全或環境的化學品、生物製劑和化合物。我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、搬運和處置。遵守適用的環境法律法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而造成的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。
我們的第三方製造過程中的任何污染、原材料、勞動力或試劑的短缺，或者我們的任何主要供應商未能交付我們平臺的必要組件，都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲。
鑑於生物製品生產的性質，存在污染風險。任何污染都可能對我們或我們的第三方供應商按時生產我們的基因療法的能力造成實質性的不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。
我們的第三方供應商製造流程所需的原材料來自生物來源。我們不能向您保證，我們的第三方供應商擁有或將能夠以商業合理的條款獲得這些來自生物來源的材料的足夠權利。這些原材料很難獲得，也可能受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對我們的候選產品的臨牀和商業生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的運營結果和開發時間表產生實質性的不利影響。
我們依賴第三方供應商提供和製造我們技術的某些組件。如果我們從供應商處採購這些材料組件的能力受到影響，我們將繼續
 
31
目錄
 
在找到替代供應商、獲得資格並進行測試之前，運營將受到影響，這可能會限制我們生產候選產品的臨牀和商業供應的能力，並損害我們的業務。
我們依賴第三方供應商提供用於生產我們候選產品的材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠的材料可能會損害我們的業務。
我們依賴第三方供應商提供生產我們的候選產品所需的某些材料和組件。我們對這些第三方供應商的依賴，以及我們在獲得充足的材料供應方面可能面臨的挑戰，涉及幾個風險，包括對定價、供應、質量和交貨時間表的有限控制。用於製造基因治療產品的某些原材料的需求量很大，但供應有限。作為一家小公司，我們的談判籌碼是有限的，我們可能會獲得比我們規模更大的競爭對手更低的優先級。我們不能確定我們的供應商是否會繼續向我們提供我們需要的這些原材料的數量，或者滿足我們預期的規格和質量要求。有限或獨家來源的原材料的任何供應中斷都可能嚴重損害我們製造候選產品的能力，直到新的供應來源(如果有的話)被確定和合格為止。我們可能無法在合理的時間或商業上合理的條件下找到足夠的替代供應渠道。我們供應商的任何表現失誤都可能推遲我們候選產品的開發和潛在商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
商業化相關風險
在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法或技術，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。
生物技術和製藥行業，包括基因藥物領域，其特點是技術日新月異、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的基因療法，還有幾家公司正在研究修飾基因和調節基因表達的方法。我們還可能面臨來自大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。
對於GM1的治療，目前還沒有獲得批准的疾病修正療法。我們認為，在治療GM1的PBGM01方面，我們最直接的競爭對手是SIO Gene Treaties，Inc.和Lysogene，S.A.。SIO Gene Treaties，Inc.於2019年8月開始對早期和晚期嬰兒/青少年GM1進行基因治療的臨牀試驗，Lysogene，S.A.目前正在與監管機構合作，在開始GM1基因治療的第一階段臨牀試驗之前獲得必要的授權。其他潛在的競爭對手包括針對β-半乳糖苷酶活性的蛋白質調節劑。
對於FTD的治療，目前還沒有批准的疾病修正療法。我們認為，關於用於治療FTD-GRN的PBFT02，我們最直接的競爭對手是Alector，Inc.，該公司於2020年7月宣佈開始FTD-GRN的第三階段臨牀試驗免疫神經學生物學，以及Prevail Treeutics Inc.，該公司正在招募FTD-GRN基因療法的第一階段1/2臨牀試驗。Alkermes公司和Arkuda治療公司正在進行鍼對特定組蛋白去乙酰化酶的小分子方法的臨牀前研究，以治療FTD-GRN患者。德納利治療公司除了第一階段口服EIF2a調節劑外，還有一種正在評估的臨牀前重組前顆粒蛋白。我們還知道，可能針對FTD-GRN患者的臨牀前開發中的其他治療方法。
對於Krabbe病的治療，目前還沒有批准的疾病修飾療法。最近，Forge Biologics宣佈它打算開發一種Krabbe基因治療候選藥物，它結合了骨髓移植和基因治療。我們還了解到匹茲堡兒童醫院正在進行的一項疾病進展研究和某些學術研究。有一些證據表明，人類幹細胞移植對患有克拉貝病的無症狀嬰兒是有益的。
 
32
目錄
 
我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起，都比我們擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手的產品獲得FDA或其他監管機構批准的速度也可能比我們獲得批准的速度更快，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位(如果有的話)。此外，我們的競爭對手開發的新技術或先進技術可能會使我們當前或未來的候選產品變得不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手推銷我們的候選產品。
我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。
對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫生、患者和一般基因治療產品的醫療保健付款人是否接受，特別是我們的候選產品，因為它們是醫學上必要的、具有成本效益的和安全的，我們的候選產品將在一定程度上取決於醫生、患者和醫療保健付款人對基因治療產品的普遍接受程度，特別是我們的候選產品是否具有醫療必要性、成本效益和安全性。我們商業化的任何產品都可能得不到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能不會盈利。市場對基因治療產品，特別是我們的候選產品的接受程度，如果被批准商業化銷售，將取決於幾個因素，包括：
•
臨牀試驗證明的此類候選產品的有效性、耐用性和安全性；
​
•
候選產品相對於替代療法的潛在優勢和感知優勢；
​
•
相對於替代治療的治療成本；
​
•
候選產品獲得FDA或前美國監管機構批准的臨牀適應症；
​
•
醫生開新療法和使用ICM管理的意願；
​
•
我們成功培訓神經外科醫生和介入放射科醫生對我們的候選產品進行ICM管理的能力；
​
•
目標患者羣體嘗試新療法的意願；
​
•
任何副作用的流行程度和嚴重程度；
​
•
FDA或前美國監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品批准的標籤中包含的任何限制或警告；
​
•
相對方便和易於管理；
​
•
營銷和分銷支持的實力；
​
•
競爭產品投放市場的時機；
​
•
關於我們的產品或競爭產品和治療的宣傳；以及
​
•
足夠的第三方付款人保險和足夠的報銷，以及患者在沒有此類保險和足夠報銷的情況下自付費用的意願。
​
即使潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在產品上市後才能完全確定。
 
33
目錄
 
如果將來我們無法在美國或全球建立銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化，並且我們可能無法產生任何收入。
我們目前沒有營銷或銷售團隊負責任何可能獲得監管部門批准的候選產品的營銷、銷售和分銷。任何產品在獲得批准後要商品化，我們必須逐個地區建立營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或與第三方安排這些服務，這樣做可能不會成功。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們可能會決定建立一個具有技術專長和支持分銷能力的內部銷售或營銷團隊，將我們的候選產品商業化，這將是昂貴和耗時的，並且需要我們的高管給予極大的關注來管理。我們的內部銷售、市場營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都將對我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化產生不利影響。
對於我們所有或某些候選產品的商業化，我們可以選擇在全球範圍內或在逐個地區的基礎上，與擁有直銷隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。如果我們不能在需要時以可接受的條款達成此類安排，或者根本不能，我們可能無法成功地將我們的任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。如果我們不能成功地將我們的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。
我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選產品或指示，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或指示。
由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究計劃和候選產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。開發我們的三個主要候選產品和四個正在進行的研究項目需要大量資源。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利。
與知識產權相關的風險
如果我們無法獲得並維護我們產品和技術的專利保護或其他必要權利，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，或者我們在許可專利下的權利不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們能否在美國和其他國家獲得並維護我們當前候選產品和未來產品的專有或知識產權保護，以及我們的核心技術，包括我們的製造訣竅。我們通過尋求、維護和捍衞我們的知識產權(無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的)，努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在 中的專有地位。
 
34
目錄
 
基因治療領域。此外，我們打算依靠通過稀有藥物指定、數據獨佔性和市場獨佔性以及專利期延長(如果可能)提供的監管保護。
目前，我們的知識產權保護僅包括我們根據賓夕法尼亞協議從賓夕法尼亞大學獲得內部許可的專利申請。獲得許可的專利申請針對某些新的AAV衣殼、能夠將某些基因送入人體細胞以治療中樞神經系統單基因疾病的重組AAV病毒或rAAV、使用rAAV治療這些單基因疾病的方法以及我們的製造能力和相關技術的某些方面。
根據賓夕法尼亞協議，我們還可以選擇將其他知識產權添加到我們現有的許可證中，如“商業許可協議”一節中所述。到目前為止，我們已經針對夏科-瑪麗牙病行使了一項選擇權。
生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的對象。在某些情況下，我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度可能無法獲得或受到嚴格限制，並且可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何許可專利申請將成熟為已頒發的專利，也不能保證任何此類專利一旦頒發，將包括範圍足以保護我們當前和未來的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，專利只能在頒發專利的司法管轄區強制執行。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然到期時間通常是其首次非臨時美國申請後20年。根據適用的當地法律的規定，美國境外專利的自然失效時間有所不同，但一般是從最早的當地申請日期算起20年。可以有多種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。
此外，我們的獨家許可證受到領域限制和保留的權利，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。請參閲“商業許可協議”。我們獲得許可的專利組合可能不會為我們提供充分和持續的專利保護，不足以阻止其他公司將與我們候選產品類似的產品商業化，包括此類產品的生物相似版本。此外，授權給我們的專利組合已經或可能授權給我們許可領域以外的第三方，這些第三方可能擁有一定的強制執行權。因此，授權給我們的專利可能會在由另一被許可人提起或針對另一被許可人提起的訴訟中，或在另一被許可人因迴應此類訴訟或其他原因而提起或針對另一被許可人提起的行政訴訟中，面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險。
其他方已開發出可能與我們的技術相關或具有競爭力的技術，這些方可能已提交或可能提交專利申請，或可能已收到或可能收到專利，要求的發明可能與我們自己的專利申請或頒發的專利中要求的發明重疊或衝突。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，在某些情況下甚至根本不發表。因此，我們不能肯定我們已獲許可的專利和申請的發明人，是否最先提出該等專利或未決專利申請所聲稱的發明，抑或是他們最先就該等發明申請專利保護。此外，我們不能向您保證已找到與我們的許可專利和專利申請相關的所有潛在相關的現有技術。如果存在這樣的現有技術，它可以使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性和商業價值都不能肯定地預測。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，都可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們或我們的許可人可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請
 
35
目錄
 
方式。此外，最初提交審查的索賠範圍可能會在發出時大幅縮小(如果有的話)。在獲得專利保護之前，我們或我們的許可方也有可能無法識別我們研發成果的可專利方面。我們不能保證我們將能夠根據我們的研發努力尋求或獲得額外的專利保護，也不能保證我們創造的任何此類專利或其他知識產權將提供任何競爭優勢。此外，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或控制專利的維護，包括我們從第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式提交、起訴或維護這些專利和申請。
即使我們獲得了我們期望能夠保持競爭優勢的專利保護，專利的頒發也不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性結論。包括競爭對手在內的第三方可能會對其發明性、範圍、有效性或可執行性提出質疑，這可能會導致此類專利的範圍縮小、無效或無法強制執行。如果頒發，我們的許可專利可能會在美國和國外的專利局受到挑戰，或者在法庭上受到挑戰。例如，我們可能需要第三方將現有技術提交給美國專利商標局(USPTO)，以質疑我們許可的專利的一項或多項權利要求一旦發佈後的有效性。此類申請也可以在專利頒發之前提交，從而排除了基於我們的一項未決許可專利申請授予專利的可能性。我們可能會在美國或國外參與反對、複審、各方審查、授權後審查、派生、幹預或類似的訴訟，挑戰我們已授權的專利的權利主張。此外，我們獲得許可的專利一旦頒發，可能會在法庭上受到挑戰。競爭對手可能聲稱他們在我們的許可專利的發明人之前發明了這些專利或專利申請中要求的發明，或者可能已經在我們的許可專利的發明人之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了它的專利，因此我們不能實踐我們授權的專利申請和專利中聲稱的我們的技術(如果頒發的話)。因此，我們許可的專利的一項或多項權利要求可能會縮小或失效。在訴訟中，競爭對手可能會聲稱，如果我們的專利被頒發，出於多種原因，我們的專利是無效的。如果法院同意, 我們將失去對這些受到挑戰的專利的權利。
即使未受到挑戰，我們的許可專利和未決專利申請(如果已頒發)可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，以非侵權方式開發類似或替代技術或療法來規避我們的許可專利。例如，即使我們擁有有效和可強制執行的專利，如果對方能夠證明他們在我們的申請日期之前將發明用於商業，或者對方受益於強制許可，我們也不能排除其他人實踐我們的發明。此外，第三方可能開發具有競爭力的產品，該產品提供與我們的一個或多個候選產品類似的好處，但使用的載體或表達結構超出了我們的專利保護或許可權的範圍。如果我們對我們的候選產品持有或申請的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。
雖然目前我們所有的專利申請都是許可內的，但類似的風險將適用於我們未來可能擁有或許可的任何專利或專利申請。
除了專利保護外，如果我們的任何候選產品被FDA批准為美國BLA下的生物製品，我們相信該產品將有資格獲得12年的專營期。其他法規排他性可能是可用的，例如孤兒藥品排他性，在不同的外國具有類似的數據、營銷和孤兒排他性。但是，此類法規排他性的範圍可能會發生變化，可能不會為我們提供足夠和持續的保護，以排除其他公司將與我們的候選產品類似的產品商業化。
我們目前的所有候選產品和研究項目都是從第三方獲得許可或基於第三方的許可進行許可的，並且僅限於某些特定的適應症。如果本許可協議被終止或被解讀為縮小我們的權利，我們基於這些技術提升當前候選產品或開發新候選產品的能力將受到重大不利影響。
我們現在依賴賓夕法尼亞州立大學，並將繼續依賴賓夕法尼亞州立大學和其他第三方的許可和轉授許可，以及潛在的與第三方的其他戰略關係，以進行研究、開發
 
36
目錄
 
我們當前候選產品的製造和商業化。如果我們的任何許可證或關係或我們許可證所基於的任何許可證內的許可證被終止或被破壞，我們可能會：
失去我們當前候選產品的開發和營銷權利；
•
失去對我們當前候選產品的專利或商業祕密保護；
​
•
我們當前候選產品的開發或商業化過程中遇到重大延遲；
​
•
無法以可接受的條款獲得任何其他許可證(如果有的話)；或
​
•
承擔損害賠償責任。
​
此外，即使沒有終止或違反，我們的知識產權許可或再許可也可能在合同解釋方面存在分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們的財務或其他義務。
如果我們遇到上述任何情況，可能會對我們的業務產生重大不利影響，並可能迫使我們停止運營，從而可能導致您的所有投資損失。
如果我們違反許可協議，可能會對我們的候選產品商業化努力產生重大不利影響。
如果我們違反任何協議，根據這些協議，我們將從第三方獲得產品候選或技術的使用、開發和商業化權利，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。我們目前的主要候選產品和流水線是，我們預期的近期流水線將是從賓夕法尼亞大學獲得許可的。
根據《賓夕法尼亞協議》，我們有多種義務，包括盡職義務，如開發和商業化義務，以及潛在的特許權使用費支付和其他義務。如果我們未能履行任何這些義務或以其他方式違反我們的許可協議，我們的許可人可能有權全部或部分終止適用的許可。一般來説，失去我們現有的任何一個許可證，或我們未來可能獲得的任何其他許可證，都可能損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。
知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：
•
根據許可協議授予的權利範圍以及其他與解釋相關的問題；
​
•
我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
​
•
我們根據合作開發關係將專利和其他知識產權再許可給第三方的權利；
​
•
我們在使用與我們的候選產品的開發和商業化相關的許可技術方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
​
•
由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權；以及
​
•
發明人是否以及在多大程度上能夠對將其權利轉讓給我們的許可人提出異議。
​
如果我們許可的知識產權糾紛妨礙或損害了我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，或者根本無法維持現有許可安排，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。此外，如果在特許知識產權的擁有權方面出現爭議，我們追求或執行特許專利權的能力可能會受到損害。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。
 
37
目錄
 
我們通過許可證內獲取關鍵技術權利的戰略可能不會成功。
我們尋求在一定程度上通過授予關鍵技術的權利來擴大我們的候選產品渠道。我們業務的未來增長將在一定程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品或技術的權利。我們不能向您保證，我們將能夠以可接受的條款或根本不能從第三方獲得任何候選產品或技術的許可或權利。
這些技術的內部許可和收購是一個競爭領域，許多更成熟的公司也在實施戰略，以許可或收購我們可能認為有吸引力的候選產品或技術。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將版權授權給我們。此外，我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的候選產品或技術。如果我們不能成功地獲得合適的候選產品或技術的權利，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到影響。
第三方可能會提起法律訴訟，指控侵犯知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生重大不利影響。
我們的商業成功取決於我們和我們的合作者在不侵犯第三方專有權利和知識產權的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品和未來產品以及使用我們的專有技術的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而頻繁。未來，我們可能會參與或威脅與我們的候選產品、未來產品和技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權或挪用索賠，聲稱我們的療法、製造方法、配方或管理方法受他們的專利保護。在我們追求候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。例如，在我們的組建過程中，我們被間接告知第三方可能就我們的AAVhu68衣殼對我們或我們的合作者提出的索賠。我們相信，我們將對這些和任何其他此類索賠進行有效的辯護；但是，如果任何此類索賠最終獲得成功，我們可能需要許可證才能繼續使用和銷售使用此類AAV載體的任何候選產品。此類許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得。
2020年2月18日，我們收到Regenxbio Inc.或ReGenX的一封信，信中表示，使用我們的AAVhu68外殼侵犯了ReGenX擁有獨家許可且將於2024年到期的專利主張。ReGenX還表示，它擁有與通過ICM管理的AAV載體的使用有關的各種未決專利申請的獨家許可，這些申請可能會導致發佈聲明，ReGenX認為，如果發佈，這些聲明可能會涵蓋我們計劃的主要候選產品的管理方法。我們相信，對於ReGenX提出的與AAVhu68有關的索賠，我們擁有有效的辯護理由。此外，對懸而未決的專利申請的起訴存在很大的不確定性，目前還不清楚這些懸而未決的ReGenX專利申請是否會頒發任何專利，更不用説與我們候選產品的管理相關的索賠了。ReGenX還要求提供有關我們在擔任ReGenX顧問期間與約翰·威爾遜博士的關係的信息。ReGenX的信中還提出討論向他們授權適用的專利組合。2020年4月，我們回覆ReGenX表示，我們認為目前我們不需要任何特定ReGenX專利或專利申請的許可證，我們發現威爾遜博士與我們的關係與他對ReGenX的義務是一致的。我們將繼續關注情況，並在必要時採取適當行動，可能包括回覆ReGenX的進一步通信，並與ReGenX就他們的索賠進行討論。如果任何這樣的專利是可強制執行的，並且這些索賠最終成功，我們可能需要許可證才能繼續使用和銷售使用這種AAV載體的任何候選產品。
此外，我們不知道我們將使用哪些流程來商業化生產我們未來的產品，或者由第三方擁有或控制的哪些技術可能被證明對這些流程很重要或必不可少。
 
38
目錄
 
鑑於我們的技術領域擁有大量專利，我們不能確定或保證我們不會或不會侵犯現有專利，也不能保證我們不會侵犯未來可能授予的專利。許多公司已經提交了，並將繼續提交與基因治療和孤兒疾病相關的專利申請。其中一些專利申請已經被批准或發佈，另一些可能在未來發布。由於這一領域競爭激烈，製藥和生物技術公司對此興趣濃厚，未來可能會有更多的專利申請和授予，以及預計未來會有更多的研究和開發項目。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，在提交後可能需要18個月或更長時間的保密，並且可以在發佈前進行修改，因此可能存在正在等待的申請，這些申請可能會導致已頒發的專利因製造、使用、銷售或進口我們的候選產品或未來的產品而受到侵犯。如果專利持有者認為製造、使用、銷售、出售或進口我們的候選產品或未來產品侵犯了其專利，即使我們已經為我們的技術授予了其他專利保護許可，專利持有者也可以起訴我們。此外，我們可能會面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的產品收入，因此我們的許可專利組合可能對他們沒有威懾作用。
也有可能我們未能識別相關的第三方專利或申請。例如，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請，在專利頒發之前不會在美國境外提交，這些申請將保持保密。此外，包括我們在內的行業參與者很難確定可能與我們的產品候選和技術相關的所有第三方專利權，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或者可能無法識別潛在感興趣的未決專利申請，但錯誤地預測了此類專利申請可能發佈與我們的技術相關的聲明的可能性。此外，我們可能不知道當前或未來候選產品的製造、銷售、進口或使用將侵犯一項或多項已頒發的專利，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被我們的活動侵犯的結論。此外，在某些限制的限制下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們的未來產品或我們未來產品的製造或使用。
第三方可能會根據現有知識產權和未來可能授予的知識產權向我們提出侵權索賠。如果我們要在法庭上挑戰已頒發的美國專利的有效性，例如與我們的一些候選產品或未來產品或製造或使用方法具有潛在相關性的已頒發的美國專利，我們將需要克服附加於每項美國專利的有效性法定推定。這意味着，為了勝訴，我們必須就專利權利要求的無效性提出明確而令人信服的證據。不能保證法院會在侵權或有效性問題上做出有利於我們的判決。
專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果是不確定的。如果我們被發現或認為我們有被發現侵犯第三方知識產權的風險，我們可能會被要求或可能選擇從該第三方獲得許可，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何此類許可，或者根本無法獲得此類許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。如果沒有這樣的許可，我們可能會被迫(包括法院命令)停止將侵權技術或產品商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將未來的產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性的損害。或者，我們可能需要重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。如果我們在外國專利訴訟中敗訴，指控我們侵犯了競爭對手的專利，我們可能會被阻止在一個或多個外國營銷我們的療法，和/或為了繼續營銷，我們可能被要求支付侵權或版税的金錢賠償。聲稱我們盜用了第三方的機密信息、商業祕密或其他知識產權，這可能會對我們的業務產生類似的負面影響。這些結果中的任何一個都會對我們的業務產生實質性的不利影響。
 
39
目錄
 
即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額成本，並轉移管理層在進行這些訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們產生實質性的不利影響。如果我們無法避免侵犯他人的專利權，我們可能會被要求尋求許可，為侵權行為辯護，或在法庭上挑戰專利的有效性，或者重新設計我們未來的產品或流程。專利訴訟既昂貴又耗時，我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。我們可能沒有足夠的資源來圓滿結束這些行動。此外，由於知識產權訴訟或行政訴訟需要披露大量資料，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發工作，對我們籌集額外資金的能力產生不利影響，並可能限制我們繼續運營的能力。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。
除了專利提供的保護外，我們還依靠非專利的商業祕密保護、非專利的技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求通過與承包商、合作者、科學顧問、員工和顧問簽訂保密協議以及與顧問和員工簽訂發明分配協議來保護我們的專有技術和流程。然而，儘管普遍存在保密協議和其他合同限制，我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。監管未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為本協議當事人的任何承包商、合作者、科學顧問、員工和顧問違反或違反本協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施。因此，我們可能會丟失我們的商業機密。強制要求第三方非法獲取並使用我們的商業祕密，就像專利訴訟一樣，既昂貴又耗時，結果不可預測。此外，美國以外的法院有時不太願意或不願意保護商業祕密。
否則，我們的商業祕密可能會被我們的競爭對手知曉或獨立發現。競爭對手可能會購買我們的候選產品，並試圖複製我們從我們的開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或者開發他們自己的不屬於我們知識產權的有競爭力的技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密得不到充分保護或不足以提供相對於競爭對手的優勢，我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也可能受到影響。此外，如果我們為保護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方盜用我們的商業祕密。
獲得和維護專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
美國專利商標局和各種外國政府專利代理機構在專利申請過程中要求遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，已頒發專利的定期維護費通常必須在專利有效期內支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。雖然在許多情況下，非故意失效可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式得到補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請過早放棄或失效，導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定時間內對官方行動作出迴應
 
40
目錄
 
限制、未支付費用以及未正確合法化和提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們候選產品相同或相似的藥物，這將對我們的業務產生重大不利影響。
我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。
在全球所有國家申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。對可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。此外，許可合作伙伴可能不會在我們可能獲得商業權利的某些司法管轄區起訴專利，從而排除了以後在這些國家獲得專利保護的可能性。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，也可以將侵權產品出口到我們有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。
我們被AAVhu68 Capsids吸引的授權內專利系列正在包括美國、加拿大、歐洲、日本、韓國和中國在內的主要製藥市場以及其他司法管轄區待決；我們將無法在任何未提交申請的司法管轄區強制執行該專利。在全球所有國家/地區申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，我們或我們的許可人可能無法預測，也可能無法在最終需要保護的司法管轄區尋求專利保護。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了嚴重問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們專有權的競爭產品。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時且不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。除了聲稱我們的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之之外，我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，我們無權阻止對方使用有爭議的發明。那裏
 
41
目錄
 
還有一個風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋專利權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括髮明為理由，裁定我們無權阻止對方使用爭議中的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能削弱或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況產生不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方對相關商標擁有更高的權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標。
即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不發佈禁止進一步侵權活動的禁令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟所需披露的資料數目龐大，我們的一些機密資料可能會因在訴訟期間披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。此外，不能保證我們有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。
美國和非美國司法管轄區專利法的變更可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。
與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。
過去或未來的專利改革立法可能會增加圍繞起訴我們的專利申請以及執行或保護我們已頒發的專利的不確定性和成本。例如，2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Inents Act)，或稱《美國發明法》(America Inventents Act)，美國從“第一個發明”轉變為“第一個發明人提交申請”的專利制度。在“發明人先申請”制度下，假設其他有關可專利性的條件均獲符合，最先提出專利申請的發明人一般會享有該項發明的專利，而不論是否有另一名發明人較早前已作出該項發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，以及建立新的授權後審查制度。隨着美國專利商標局繼續頒佈與《美國發明法》相關的新法規和程序，這些變化的影響目前尚不清楚，專利法的許多實質性修改，包括“發明人優先申請”條款，直到2013年3月才開始生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本申請中討論的關於特定專利的新規定的適用性尚未確定，需要進行審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。
此外，美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下，Assoc。在分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.一案中，美國最高法院裁定，DNA分子的某些主張沒有資格獲得專利保護。我們無法預測
 
42
目錄
 
法院、美國國會或美國專利商標局未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變化也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能會受到以下索賠的影響：我們的員工、顧問、顧問或合作者錯誤地使用或披露了他們當前或以前僱主的所謂商業機密，或者我們認為我們擁有或許可的知識產權的所有權或其他權利。
我們的許多員工、顧問或顧問，以及我們的許可人的員工、顧問或顧問，目前或以前受僱於大學、醫院或其他生物技術或製藥公司或附屬於大學、醫院或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。此外，我們的一些許可人以及我們或我們的許可人的員工、顧問或顧問與包括我們的競爭對手在內的多個機構和公司有關聯或有合同關係，可能有或曾經對他們負有義務。這樣的機構和公司可能會挑戰我們的許可權或我們許可人的知識產權所有權。可能有必要提起訴訟來抗辯這些索賠，在某些情況下，我們可能有義務賠償我們的員工、顧問、顧問或合作者。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。
此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的員工和承包商執行將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。
專利的壽命有限。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨包括仿製藥在內的競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在我們或我們的合作伙伴將這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
如果我們可能開發的任何候選產品沒有獲得專利期延長，我們的業務可能會受到嚴重損害。
根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期延長不得超過自產品批准之日起1400年的剩餘專利期，每個產品只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求。然而，即使我們尋求延長專利期，也可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在 內申請等原因而不被批准。
 
43
目錄
 
適用期限、未在相關專利到期前申請或任何其他未能滿足適用要求的情況。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。
我們授權的某些知識產權可能是通過政府資助的計劃發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，例如“進場”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。
我們獲得許可的許多知識產權都是通過使用美國政府資金產生的，因此受某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)或貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)及其實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們或我們的許可人將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)為了滿足公共衞生或安全需要，政府採取行動是必要的；或者(Iii)為了滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)，政府採取行動是必要的。如果我們或適用的許可方未能向政府披露發明並未在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權取得這些發明的所有權。這些時間限制最近被法規改變了，未來也可能會改變。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外, 美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們目前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。
與政府監管相關的風險
新批准的產品的定價、保險範圍和報銷狀態不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。
我們的主要產品目標適應症是患者人數較少的適應症。為了使專為治療較小患者羣體而設計的產品在商業上可行，此類產品的報銷金額必須相對較高，以解決數量不足的問題。因此，我們將需要對任何獲得批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略，這些候選產品佔較小的潛在市場規模。如果我們無法為第三方付款人提供的任何未來候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。
我們預計，當我們正在開發的那些基因治療產品獲得監管部門的批准時，單用一劑基因治療產品的成本將會很高。因此，我們預計政府和私人付款人的覆蓋和補償將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們所有候選產品的銷量將在很大程度上取決於國內和國際市場。
 
44
目錄
 
我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。
新批准產品的保險覆蓋範圍和報銷存在重大不確定性。在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)的一個機構，因為CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險(Medicare)下覆蓋和報銷。私人付款人傾向於在很大程度上遵循CMS。然而，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。很難預測CMS將如何決定對我們這樣的新產品的報銷，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。
在美國以外，國際運營通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品等療法的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低很多。其他國家允許公司固定自己的產品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
此外，在美國和國際上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織限制已批准新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋我們的候選產品或為其提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、某些第三方付款人(如健康維護組織)的影響力不斷增加以及額外的立法變化，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。醫療成本總體上的下行壓力，特別是處方藥、外科手術和其他治療，已經變得非常巨大。因此，新產品進入醫療保健市場的壁壘越來越高。
除了CMS和私人付款人之外，美國醫學會(American Medical Association)等專業組織還可以通過確定護理標準來影響有關新產品報銷的決策。此外，許多私人付款人與銷售軟件的商業供應商簽約，這些供應商提供的指導方針試圖限制某些被認為對現有替代產品提供有限好處的產品的使用，並因此對其進行報銷。這些組織可能會制定準則，限制報銷或使用我們的候選產品。即使我們或我們的協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。
FDA指定的突破性療法，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
如果臨牀數據支持一個或多個候選產品的突破療法指定，我們可能會為我們的候選產品尋求突破療法指定。突破性療法被定義為藥物或生物療法
 
45
目錄
 
旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的生物製品也有資格獲得加速批准。
FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會帶來更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能會決定該產品不再符合資格條件。
FDA指定的再生醫學高級療法或RMAT，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
如果臨牀數據支持一個或多個候選產品的RMAT指定，我們計劃尋求RMAT指定。RMAT指定是一項促進和批准再生醫學產品的快速計劃，初步臨牀證據表明，該計劃有可能解決危及生命的疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。與突破性療法指定類似，RMAT指定允許開發再生醫學療法的公司與FDA更密切、更頻繁地合作，RMAT指定的產品可能有資格獲得優先審查和加速批准。FDA已經證實，包括轉基因細胞在內的對細胞或組織產生持續影響的基因療法可能符合再生醫學療法的定義。對於已經獲得RMAT指定的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。
指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合RMAT指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使候選產品符合RMAT療法的條件，FDA稍後也可能決定該候選產品不再符合資格條件。
如果我們決定尋求FDA的快速指定，可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程。
我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求快速通道認證。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以申請FDA Fast Track稱號。FDA擁有廣泛的自由裁量權來決定是否授予該稱號，因此即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得該稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予該稱號。即使我們獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會體驗到更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。
 
46
目錄
 
我們已獲得每個主要候選產品的孤兒藥物稱號。作為我們業務戰略的一部分，我們可能會繼續為更多候選產品尋求孤兒藥物指定，並且我們可能無法成功獲得新的指定，或者可能無法獲得或保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括可能出現的孤兒藥物排他性。
我們已經獲得了治療GM1神經節苷脂沉積症的PBGM01、治療FTD-GRN的PBFT02和治療Krabbe病的PBKR03的孤兒藥物名稱。我們已經並可能繼續為我們的一個或多個其他候選產品尋求孤兒藥物指定，我們可能不會成功。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥物法案》，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，這種藥物通常被定義為患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回研發藥物的成本。“孤兒藥物法”(Orphan Drug Act)規定，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，通常定義為在美國患者人數少於20萬人，或者患者人數超過20萬人，而在美國的銷售中沒有合理的預期可以收回開發藥物的成本。在美國，孤兒藥物指定使當事人有權獲得經濟激勵，如税收優惠和用户費用減免。用於治療罕見疾病的藥物的臨牀試驗也可能有機會獲得臨牀試驗費用的贈款資金，無論這些藥物是否被指定為孤兒使用。此外，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的產品，除非在有限的情況下。對於大分子藥物，包括基因療法，相似性是基於產品的主要分子結構特徵來確定的。作為基因療法的應用，fda最近發佈了指南草案，其中聲明將考慮某些關鍵特徵。, 如基因治療所表達的轉基因和用於傳遞轉基因的載體，是主要的分子結構特徵。關於媒介，FDA打算在個案的基礎上考慮來自同一病毒類別的兩個媒介是否相同或不同。FDA不打算將轉基因和載體之間的微小差異視為不同的主要分子結構特徵。FDA還打算考慮最終基因治療產品的其他特徵，如調控元件和轉導的細胞類型(對於轉基因細胞)是否也應被視為主要的分子結構特徵。
雖然我們已經為我們的主要候選產品獲得了孤兒藥物稱號，即使我們在特定適應症中為我們的其他候選產品獲得了孤兒藥物稱號，但由於與開發醫藥產品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得這些孤兒指定適應症候選產品的上市批准的公司。如果競爭對手的產品被FDA確定為與我們的候選產品之一相同，並在我們之前獲得市場批准，用於我們正在追求的相同適應症，並獲得孤兒藥物獨家經營權，則除非我們能夠證明我們的候選產品在臨牀上優越，否則我們的候選產品可能在專營期結束之前不會獲得批准。即使在獲得批准之後，我們銷售產品的能力也可能受到限制。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商不能保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同主要分子結構特徵的不同藥物可以被批准用於相同的條件。即使在孤兒產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全，那麼FDA隨後也可以針對相同的情況批准具有相同主要分子結構特徵的相同藥物, 更有效或對病人護理做出重大貢獻。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。此外，雖然我們可能會為我們的一些候選產品申請孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會獲得這樣的稱號。
最近的税改立法於2017年12月22日簽署成為法律，將贊助商可能聲稱為抵免的指定孤兒產品的合格臨牀研究費用的金額從50%降至25%。因此，進一步限制了優勢，並可能影響我們未來尋求孤兒藥物稱號的商業戰略。
 
47
目錄
 
FDA為我們的任何候選產品指定罕見兒科疾病不能保證該產品的BLA在獲得批准後有資格獲得優先審查憑證，也不會加快開發或監管審查流程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
根據罕見兒科疾病優先審查代金券計劃，在符合治療罕見兒科疾病資格的BLA獲得批准後，此類申請的發起人將有資格獲得罕見兒科疾病優先審查代金券，該代金券可用於獲得後續BLA或NDA的優先審查。2024年9月30日前指定候選產品，2026年9月30日前通過即有資格領取代金券。雖然我們已經獲得了用於治療GM1神經節苷脂增多症的PBGM01和用於治療Krabbe病的PBKR03的罕見兒科疾病名稱，但尚不確定這兩種候選產品是否會在2026年9月30日之前獲得批准。如果到那時還沒有獲得批准，我們將無法獲得優先審查券，除非國會在2024年9月當前日落日期之後進一步重新授權該計劃。此外，指定一種治療罕見兒科疾病的藥物並不能保證BLA在申請獲得批准時符合罕見兒科疾病優先審查憑證的資格標準。最後，一種罕見的兒科疾病指定不會導致產品更快的開發或監管審查，也不會增加它獲得上市批准的可能性。
我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到廣泛的上市後監管要求的約束，並可能受到上市後限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到處罰。
我們的候選產品以及與其開發和潛在商業化相關的活動，包括其測試、製造、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷，均受FDA和其他監管機構的全面監管。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、cGMP、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護相關的要求，包括FDA和其他監管機構的定期檢查，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。
FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測任何經批准的產品的安全性或有效性。FDA嚴格監管藥品和生物製品的審批後營銷和促銷，以確保藥品和生物製品的銷售僅限於批准的適應症，並符合批准的產品標籤的規定。FDA對製造商在使用其產品方面的溝通施加了嚴格的限制。如果我們宣傳我們的候選產品超出其潛在批准的適應症，我們可能會因標籤外促銷而受到執法行動的影響。違反與處方藥推廣相關的聯邦食品、藥物和化粧品法案可能會導致調查，指控他們違反了聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法。
此外，稍後發現我們的候選產品、製造商或製造流程出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：
•
對此類候選產品、製造商或製造工藝的限制；
​
•
對產品標籤或營銷的限制；
​
•
產品分銷或使用限制；
​
•
進行上市後研究或臨牀試驗的要求；
​
•
警告或無標題信件；
​
•
任何經批准的產品退出市場；
​
•
拒絕批准我們提交的待定申請或已批准申請的補充申請；
​
•
召回候選產品；
​
•
罰款、返還或返還利潤或收入；
​
•
暫停或撤回上市審批；
​
 
48
目錄
 
•
拒絕允許進口或出口我們的候選產品；
​
•
產品查獲；或
​
•
禁令或施加民事或刑事處罰。
​
不遵守歐洲關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品相關的要求，也可能導致重大經濟處罰。同樣，不遵守有關保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。
我們打算尋求批准的候選產品可能會比預期更早面臨來自生物仿製藥的競爭。
經2010年醫療保健和教育協調法案(ACA)修訂的患者保護和平價醫療法案(ACA)包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)。BPCIA為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡短的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與現有參考產品的相似性，可能將其指定為可互換的生物相似物。根據BPCIA，生物相似產品的申請要在最初的品牌產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定這些旨在實施BPCIA的過程何時可以完全被FDA採用，但任何這樣的過程都可能對我們生物製品未來的商業前景產生重大的不利影響。
我們認為，如果我們的任何候選產品根據BLA被批准為生物製品，它應該有資格獲得12年的專營期。然而，FDA有可能不會考慮我們的任何候選產品作為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造生物相似競爭的機會。此外，這一監管排他期不適用於通過自己的傳統BLA尋求監管批准的公司，而不是通過簡化的途徑。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。最後，公眾一直在討論可能會將專營期從目前的12年縮短。如果這樣的改變得以實施，我們的候選產品如果獲得批准，其專營期可能比預期的要短。
質疑ACA合憲性的訴訟可能會影響BPCIA。例如，2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA是整體違憲的，因為作為減税和就業法案(TCJA)的一部分，國會已經廢除了“個人強制令”。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。2020年3月2日，美國最高法院批准了要求對此案進行移審令狀審查的請願書，並於2020年11月10日進行了口頭辯論，儘管尚不清楚何時會做出裁決，也不清楚美國最高法院將如何裁決。還可能有其他努力來挑戰、廢除或取代ACA。根據BPCIA，我們繼續評估ACA及其可能的廢除和取代對我們的業務和獨家經營權的影響。目前還不確定任何此類變化可能會對我們的業務或財務狀況產生多大影響。
頒佈和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，針對醫療保健系統進行了多項立法和法規更改以及擬議的更改，這些更改可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市審批的產品的能力。
 
49
目錄
 
例如，2020年3月頒佈了ACA，目的是擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。由於ACA的實施仍在進行中，該法律似乎可能會繼續對藥品定價施加下行壓力，特別是在醫療保險計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。
仍然存在司法和國會挑戰，以及特朗普政府廢除或取代ACA某些方面的努力。例如，2017年的減税和就業法案(TCJA)包括一項條款，該條款從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人實施的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官或德克薩斯州地區法院法官裁定，個人授權是ACA的一個關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也是無效的。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定《平價醫療法案》的其餘條款是否也無效。美國最高法院目前正在審查此案，但尚不清楚何時會做出裁決。目前也不清楚這樣的訴訟和其他廢除和取代ACA的努力將如何影響ACA。
此外，《藥品供應鏈安全法》對藥品製造商施加了與產品跟蹤和追蹤相關的新義務。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能肯定會否制定額外的法例修訂，或現行的規例、指引或釋義會否更改，或該等更改對我們的業務有何影響(如有的話)。
鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，政府最近加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查、行政命令，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。此外，州立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和醫療器械定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。我們不能確定是否會制定更多的立法修改，或者現行的法規、指導或解釋是否會改變，特別是考慮到最近的總統選舉，或者這些改變可能會對我們的業務產生什麼影響(如果有的話)。此外，政府有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。
我們與客户和第三方付款人的運營和關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少等處罰。
醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品時發揮主要作用。我們未來與提供商、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。
適用的美國聯邦和州醫療法律法規的限制可能包括：
•
聯邦反回扣法規禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物向 索要、提供、收受或提供報酬
​
 
50
目錄
 
誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，這些商品或服務可根據聯邦醫療計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)支付費用；
•
聯邦虛假申報法，包括聯邦虛假申報法，對故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性付款申請，或通過虛假陳述逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金義務的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或Qui-tam訴訟；
​
•
1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，對明知和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或做出與醫療保健事項有關的虛假陳述等行為施加刑事和民事責任；
​
•
經《經濟和臨牀健康衞生信息技術法案》(HITECH)及其實施條例修訂的HIPAA還對某些類型的個人和實體施加了保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款；
​
•
聯邦醫生支付陽光法案要求根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)支付的承保藥品、設備、生物製品和醫療用品的適用製造商報告向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院的付款和其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益，其中包括年度數據收集和報告義務。從2022年開始，適用的製造商還將被要求報告前一年與醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊助產士之間的關係；以及
​
•
類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。
​
一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息。其他州的法律要求報告某些定價信息，包括漲價。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將候選產品排除在政府資助的醫療計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外、返還、監督監測、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
 
51
目錄
 
與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險
我們預計將迅速擴展我們的製造、開發和監管能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在製造和臨牀戰略領域，並增強我們進行臨牀試驗的能力。為了管理我們目前的發展計劃和預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財力有限，而且我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們高度依賴我們的管理、科學和臨牀團隊的研發、臨牀和業務發展專業知識。我們還受益於我們的首席科學顧問約翰·威爾遜博士的研究專長。雖然我們與威爾遜博士簽訂了諮詢協議，但他可能隨時終止與我們的關係。雖然我們已經與我們的高管簽訂了聘書協議或僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，來幫助我們制定研發和製造戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力就會受到限制。
招聘和留住合格的科研、臨牀、製造以及銷售和營銷人員(如果需要)也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和將藥物商業化所需的技能和經驗的個人數量有限，特別是在基因治療領域。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招募和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。
我們的內部計算機系統，或我們的第三方協作者或其他承包商的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的開發計劃嚴重中斷。
我們相信，我們採取了合理的措施，旨在保護我們收集、使用、存儲和披露的信息的安全性、完整性和機密性，但儘管我們做出了努力，仍可能發生意外或未經授權的數據訪問。例如，我們的系統保護可能無效或不充分，或者我們可能受到軟件錯誤或其他技術故障以及員工錯誤或瀆職的影響。雖然到目前為止，我們還沒有因為任何系統故障、事故或安全漏洞而遭受任何重大損失，但我們過去也曾受到過某些網絡釣魚攻擊。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會對我們的開發計劃和我們的 造成實質性中斷
 
52
目錄
 
業務運營，無論是由於丟失我們的商業機密或其他專有信息，還是由於其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，賠償與此類事件相關的任何損失的保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋所有潛在損失。這些系統、控制和流程的開發和維護費用高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而不斷監測和更新。
如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。
我們利用淨營業虧損結轉的能力可能會受到限制。
截至2019年12月31日，我們的聯邦州和城市淨營業虧損結轉(NOL)分別為4400萬美元、4400萬美元和4380萬美元；聯邦和州NOL中總計30萬美元將於2037年開始到期，如果未使用，其餘的將無限期結轉。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)。根據美國聯邦税收立法(通常指減税和就業法案，或TCJA)所做的立法修改，2018年和未來幾年發生的美國聯邦淨營業虧損可以無限期結轉，但利用此類聯邦淨營業虧損來抵消應税收入的能力被限制在扣除此類淨營業虧損結轉之前我們應税收入的80%。目前還不確定各個州是否會遵守TCJA，以及在多大程度上符合TCJA。
根據修訂後的1986年《國税法》(IRC)第382和383節，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”(通常定義為在三年內其股權所有權變化超過50%(按價值計算)，則該公司使用變更前NOL和其他變更前税收屬性(如研究性税收抵免)來抵銷變更後收入的能力可能會受到限制。我們沒有進行第382節的研究，可能我們之前經歷了一次或多次所有權變更，因此我們對淨營業虧損的使用受到限制。我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化。因此，如果我們賺取應税收入淨額，我們使用變動前的NOL抵銷美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制NOL的使用，這可能會加速或永久增加州應繳税款。
美國聯邦所得税改革和其他税法的變化可能會對我們產生不利影響。
2017年12月，TCJA簽署成為法律，對IRC進行了重大改革。除其他事項外，TCJA還包括美國聯邦税率的變化，對商業利息的扣除施加了重大的額外限制，允許資本支出的支出，在當前基礎上對某些外國收入徵税，並修改或廢除了許多商業扣減和抵免。
我們仍在等待美國國税局(IRS)和其他税務機關就可能影響我們的TCJA更改提供指導，TCJA的部分內容可能會在未來的立法中被廢除或修改。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守TCJA或任何新頒佈的聯邦立法。此外，任何政府當局均可制定可能影響我們税務負擔的新法例或規例。我們無法預測這些與税務有關的發展的時間或程度，因為這些發展可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，我們使用我們最好的判斷，試圖量化和保留這些納税義務。然而，税務機關的挑戰、我們利用税收優惠(如結轉或税收抵免)的能力，或偏離其他與税收相關的假設，可能會對我們的業務、運營結果或財務狀況產生實質性的不利影響。
 
53
目錄
 
我們的員工、主要調查人員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴面臨欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA和非美國監管機構的規定，向FDA和非美國監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。這些不當行為也可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為所採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。
我們將面臨與在臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們將任何候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，責任索賠可能導致：
•
對我們可能開發的任何候選產品的需求減少；
​
•
我們的聲譽受損和媒體的重大負面關注；
​
•
監管機構發起調查；
​
•
臨牀試驗參與者退出；
​
•
為相關訴訟辯護所需的大量時間和費用；
​
•
從我們的業務運營中分流管理和科學資源‘
​
•
向試驗參與者或患者發放鉅額獎金；
​
•
收入損失；以及
​
•
無法將我們可能開發的任何候選產品商業化。
​
作為一家臨牀前公司，我們目前承保有限的產品責任保險。我們將需要購買額外的產品責任保險，因為我們開始我們的臨牀試驗，我們擴大我們的臨牀試驗，如果我們開始商業化我們的候選產品。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會減少我們的現金，並對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
我們受美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這些違規行為可能會損害我們的業務。
我們受制於出口管制和進口法律法規，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》、美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、修訂後的《1977年美國反海外腐敗法》、《美國法典》第18編第201條所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》、《美國愛國者法》，
 
54
目錄
 
以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會在美國境外聘請第三方進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷往國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為我們的員工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致大量民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。
與我們的普通股和本次發行相關的風險
我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會導致我們普通股的購買者在此次發行中遭受重大損失。
我們的股票價格一直在波動，而且很可能會繼續波動。一般的股票市場，特別是生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以公開發行價或高於公開發行價的價格出售你的普通股。我們普通股的市場價格可能會受到很多因素的影響，包括：
•
我們的候選產品或競爭對手的臨牀前研究或臨牀試驗結果；
​
•
與使用我們的任何候選產品相關的意外或嚴重安全問題；
​
•
不利的監管決定，包括我們的任何候選產品未獲得監管批准；
​
•
具有競爭力的藥物或技術的成功；
​
•
適用於我們候選產品的美國和其他國家/地區的法規或法律動態；
​
•
我們潛在患者羣體的規模和增長；
​
•
關於我們的合作者、外部製造商或內部製造能力的發展；
​
•
無法為臨牀前研究、臨牀試驗或未來商業銷售的任何候選產品獲得足夠的產品供應，或無法以可接受的價格提供這些產品；
​
•
有關專利申請、已頒發專利或其他專有權利的開發或爭議；
​
•
關鍵人員的錄用或離職；
​
•
與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；
​
•
我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選產品或藥物的結果；
​
•
關於財務結果、開發時間表或證券分析師建議的估計或發佈有關我們或我們行業的研究報告的實際或預期變化；
​
•
我們的財務業績或被認為與我們相似的公司的財務業績變化；
​
•
醫療支付體系結構變化；
​
•
生物技術領域的市場狀況；
​
•
我們的現金狀況或宣佈或預期額外的融資努力；
​
•
一般經濟、行業和市場狀況；以及
​
•
其他因素，包括本“風險因素”部分中描述的因素，其中許多是無法控制的。
​
 
55
目錄
 
本次發行後，我們的高管、董事、主要股東及其附屬公司將繼續對我們的公司施加重大影響，這將限制您影響公司事務的能力，並可能延遲或阻止公司控制權的變更。
截至2020年12月31日，我們的高管、董事、持有我們5%或更多股本的實益所有者及其各自的附屬公司實益擁有的股份佔我們股本的很大一部分。
此次發行後，這批股東將有能力通過這一所有權地位控制我們，即使他們在此次發行中不購買任何額外的股份。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這些提議或要約符合您的最大利益。這羣股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。
請參閲本招股説明書中的“主要股東”，瞭解有關我們的高管、董事以及持有5%或更多股本的實益所有人對我們已發行普通股的所有權的更多信息。
未來出售和發行我們的普通股或普通股購買權，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的股權比例進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。
我們的大量普通股隨時可能在公開市場上出售。如果我們的股東在公開市場上大量出售我們的普通股，或者市場認為我們的股東打算出售大量普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。我們無法預測在公開市場上出售我們的股票或可供出售的股票將對我們普通股的市場價格產生什麼影響(如果有的話)。然而，未來在公開市場上大量出售我們的普通股，包括行使已發行期權後發行的股票，或者認為可能會發生這種出售，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。
我們還預計未來可能需要大量額外資本來繼續我們計劃的運營，包括進行我們計劃的臨牀試驗、製造和商業化努力、擴大研發活動以及與上市公司運營相關的成本。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。此次發行後，根據截至2020年12月31日的流通股數量，我們將有52,917,084股已發行普通股。這包括我們在此次發行中出售的700萬股票，這些股票可以立即在公開市場上不受限制地轉售。20,483,491股我們的普通股將受到與此次發行承銷商的鎖定協議和/或市場僵局協議的約束，這些協議限制股東在本招股説明書發佈之日起90天內轉讓我們普通股的能力。
此外，在某些條件下，持有我們普通股共計18,848,517股的股東有權要求我們提交其股票的登記聲明，或將其股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。見“股本登記權説明書”。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響。
由於我們預計在可預見的將來不會對我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來這樣做。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於開發、運營
 
56
目錄
 
並擴大我們的業務，預計在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。對股東的任何回報將僅限於股票的增值。因此，投資我們普通股的成功將取決於該股票未來的任何增值。我們不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能維持我們股東購買股票的價格。
我們的管理層將對我們在此次發行中獲得的收益的使用擁有廣泛的自由裁量權，並且可能不會以增加您的投資價值的方式應用收益。
我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權來使用本次發行的淨收益，包括用於標題為“收益的使用”一節中所述的任何目的，您將依賴於我們管理層對這些收益的應用做出的判斷。您將沒有機會影響我們如何使用收益的決定，我們可能不會將此次發行的淨收益用於增加您的投資價值的方式。由於將決定我們使用此次發售淨收益的因素的數量和變化性，它們的最終用途可能與目前的預期用途有很大不同。我們希望將此次發行的淨收益用於推進我們候選產品計劃的臨牀前和臨牀開發，並用於包括營運資本在內的一般企業用途。我們也可以將收益的一部分用於收購或投資於與我們業務互補的技術、知識產權或業務，儘管我們目前沒有這樣的承諾或協議。如果我們的管理層不能有效地運用這些資金，可能會損害我們的業務。在使用之前，我們打算將此次發行的淨收益投資於有價證券，這些有價證券可能包括投資級計息證券、貨幣市場賬户、存單、商業票據和美國政府的擔保債務。這些投資可能不會給我們的股東帶來有利的回報。如果我們不以提高股東價值的方式投資或運用此次發行的淨收益，我們可能無法實現預期的財務結果，這可能會導致我們的股價下跌。
如果您在此次發行中購買我們的普通股，您的股票的賬面價值將立即大幅稀釋。
我們普通股的公開發行價將大大高於我們普通股調整後的每股有形賬面淨值。因此，您在此次發行中購買的普通股的有形賬面淨值將立即大幅稀釋。在本次發售中，我們以每股22.00美元的公開發行價出售了7,000,000股我們的普通股，扣除承銷折扣和佣金以及我們預計應支付的發售費用後，本次發售的新投資者將立即產生每股12.80美元的攤薄。
過去，我們發行期權和其他證券，以低於公開發行價的價格收購普通股。在這些已發行證券最終被行使的情況下，在此次發行中購買普通股的投資者將遭受進一步稀釋。有關在此次發行中向新投資者攤薄股份的更詳細描述，請參見“攤薄”。
如果我們未來不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績，損害投資者對我們的看法，從而損害我們普通股的價值。
我們目前不需要遵守美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱SEC)實施薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節的規則，因此不需要為此目的對我們的財務報告內部控制的有效性進行正式評估。根據第404節，我們的管理層將要求我們提交一份關於我們財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的認證報告。為了在規定的期限內達到第404條的規定，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃來評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取步驟
 
57
目錄
 
適當改進控制流程，通過測試驗證控制是否按照文檔規定運行，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進流程。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404節的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不良反應，因為我們對財務報表的可靠性失去了信心。此外，如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克股票市場有限責任公司(Nasdaq Stock Market LLC)或納斯達克(Nasdaq)上市。
隨着我們的發展，我們預計會招聘更多人員，並可能利用外部臨時資源來實施、記錄和修改政策和程序，以保持有效的內部控制。然而，我們可能會發現我們內部控制中的缺陷和弱點。如果我們的內部控制存在重大弱點或缺陷，並且沒有被發現或補救，我們的財務報表可能包含重大錯誤陳述，當未來發現這些錯誤陳述時，可能會導致我們無法履行未來的報告義務，並導致我們的普通股價格下跌。
作為上市公司運營，我們的成本將繼續增加，我們的管理層將繼續需要投入大量時間來實施新的合規計劃。
作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後，我們將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬營公司沒有發生的。此外，2002年的“薩班斯-奧克斯利法案”以及美國證券交易委員會和納斯達克隨後實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來執行這些合規計劃。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。我們是一家“新興成長型公司”和“較小的報告公司”，降低適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。
根據2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act的定義，我們是一家“新興成長型公司”。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)我們的年度總收入達到或超過10.7億美元的財年的最後一天；(Ii)2025年12月31日；(Iii)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；或(Iv)根據美國證券交易委員會的規則，我們被視為大型加速申請者的日期，這意味着截至我們最近完成的第二財季的最後一個工作日，非附屬公司持有的我們普通股的市值超過700.0美元。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：
•
未被要求遵守2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404節的審計師認證要求；
​
•
未被要求遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制輪換審計公司或補充審計師報告提供有關審計和財務報表的附加信息的任何要求；
​
•
除任何規定的未經審計的中期財務報表外，僅允許提交兩年的已審計財務報表，並相應減少本招股説明書中“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”的披露；
​
•
減少有關高管薪酬的披露義務；以及
​
•
免除就高管薪酬和股東批准之前未批准的任何黃金降落傘支付進行不具約束力的諮詢投票的要求。
​
我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們利用了這份招股説明書減輕了報告負擔的優勢。特別是，我們只提供了兩年的審計財務
 
58
目錄
 
聲明，並未包括如果我們不是一家新興成長型公司所需的所有高管薪酬信息。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍可能有資格成為一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多同樣的披露要求豁免，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第2404條的審計師認證要求，以及減少本招股説明書以及我們的定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。
此外，《就業法案》還規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。
我們也是一家“規模較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值加上此次發行給我們帶來的擬議毛收入總額不到700.0美元，在最近結束的財年，我們的年收入不到100.0美元。在此次發行後，如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於250.0美元，或(Ii)在最近結束的財年，我們的年收入低於100.0美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於700.0美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。在此之後，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司，條件是(I)我們由非關聯公司持有的股票的市值低於250.0美元，或者(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於700.0美元。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家規模較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財年的經審計財務報表，而且，與新興成長型公司類似，規模較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。
我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律中的獨家法院條款可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。
我們重述的公司證書，在法律允許的最大範圍內，規定特拉華州衡平法院將是以下情況的獨家審理場所：代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；任何聲稱違反受託責任的訴訟；根據特拉華州公司法或DGCL、我們重述的公司證書或我們重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；或者根據內部事務原則對我們提出索賠的任何訴訟。這一排他性法院條款不適用於為執行1934年證券交易法(修訂後的證券交易法)或交易法規定的義務或責任而提起的訴訟。然而，它可以適用於專屬法院條款中列舉的一個或多個類別的訴訟，並根據證券法主張索賠，因為證券法第222條為聯邦和州法院創建了對所有訴訟的同時管轄權，以執行證券法或其下的規則和法規產生的任何責任或責任。法院是否會根據《證券法》強制執行此類條款還存在不確定性，我們的股東不會被視為放棄了對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。
在2020年3月，我們修改並重申了我們重述的章程，規定在法律允許的最大範圍內，美國聯邦地區法院將成為解決根據《證券法》或聯邦論壇條款提出訴因的任何投訴的獨家論壇。我們決定通過聯邦論壇的一項條款之前，特拉華州最高法院裁定，根據特拉華州的法律，這些條款在表面上是有效的。雖然不能保證聯邦或州法院會跟隨特拉華州最高法院的舉行，也不能確定聯邦論壇的規定應該
 
59
目錄
 
在特定情況下強制執行，聯邦論壇條款的適用意味着我們的股東為執行證券法產生的任何義務或責任而提起的訴訟必須向聯邦法院提起，而不能向州法院提起。
這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司證書或修訂和重述的法律中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。
此外，DGCL第203節可能會阻止、推遲或阻止對我公司控制權的變更。第203條對我們與持有我們15%或更多普通股的人之間的合併、業務合併和其他交易施加了一定的限制。
我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能會對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們重述的公司證書和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括您的股票可能獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。除其他事項外，這些規定：
•
建立分類董事會，不是所有董事會成員都是一次選舉產生的；
​
•
只允許董事會確定董事會人數和填補董事會空缺；
​
•
規定只有在獲得三分之二股東同意的情況下，才能“出於原因”罷免董事；
​
•
需要絕對多數票才能修改我們重述的公司證書和重述的章程中的一些條款；
​
•
授權發行“空白支票”優先股，我們的董事會可以用來實施股東權利計劃，也被稱為“毒丸”；
​
•
取消我們股東召開股東特別會議的能力；
​
•
禁止股東在書面同意下采取行動，這要求所有股東行動都必須在我們的股東會議上採取；
​
•
禁止累計投票；以及
​
•
確定提名進入我們董事會或提出股東可以在年度股東大會上採取行動的事項的提前通知要求。
​
此外，我們受特拉華州公司法第2203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非該人以規定的方式批准了該合併或合併。
在某些情況下，我們的憲章文件或特拉華州法律中的任何條款都可能壓低我們普通股的市場價格。請參閲標題為“股本説明”的部分。
 
60
目錄
 
一般風險因素
我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會分散管理層的注意力。
我們普通股的市場價格一直並可能繼續波動。總的來説，股票市場，尤其是納斯達克和生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司都會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額費用，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移開來，這可能會嚴重損害我們的業務。
如果證券分析師不發佈有關我們業務的研究或報告，或者如果他們發佈對我們股票的負面評價，我們股票的價格可能會下跌。
我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對分析師或他們報告中包含的內容和意見沒有任何控制權。如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，我們股票的交易價格可能會下降。如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的估值，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。
我們受到各種隱私和數據安全法律的約束，不遵守這些法律可能會損害我們的業務。
我們保存着大量敏感信息，包括與我們的臨牀前研究和員工相關的機密業務和個人信息，並受管理此類信息隱私和安全的法律法規的約束。在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全違規通知法以及聯邦和州消費者保護法。這些不斷演變的定律中的每一個都可能受到不同的解釋。2018年5月，一項新的隱私制度-一般數據保護條例(General Data Protection Regulations，簡稱GDPR)在歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)生效。GDPR管理歐洲人個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理。除其他事項外，GDPR對個人數據的安全和向國家數據處理主管部門通知數據處理義務提出了要求，改變了可以處理個人數據的法律基礎，擴大了個人數據的定義，要求改變知情同意做法，以及向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外，GDPR加強了對個人數據從位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點向美國和其他司法管轄區轉移的審查，歐盟委員會認為這些司法管轄區沒有“足夠的”數據保護法, 並對違規和違規行為處以鉅額罰款(最高可達2000萬歐元，佔我們全球合併年度總收入的4%)。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。
遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能會面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，法律並不一致，在發生大範圍數據泄露的情況下遵守法律的成本也很高。此外，各州正在不斷採用新法律或修改現有法律，需要注意頻繁變化的監管要求。例如，加州於2018年6月28日頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，該法案將於2020年1月1日生效，被稱為第一部類似GDPR的法律
 
61
目錄
 
在美國。CCPA賦予加州居民更多的權利來訪問和刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息共享，並通過要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露(如該術語的廣義定義)，併為這些消費者提供選擇退出某些個人信息銷售的新方式，獲得有關其個人信息如何被使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在責任。一些觀察人士指出，CCPA可能標誌着美國更嚴格的隱私立法趨勢的開始。其他州也開始通過類似的法律。例如，內華達州隱私法修正案於2019年10月1日生效，要求我們向消費者提供選擇不出售其個人信息的權利。
不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。
我們的運營結果可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷。嚴重或長期的經濟低迷，如全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致我們的客户推遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。
我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞了關鍵基礎設施(如我們的製造設施)，或者中斷了運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
 
62
目錄​
 
有關前瞻性陳述的特別説明
本招股説明書包含有關我們的業務、運營和財務業績和狀況的前瞻性陳述，以及我們對業務運營和財務業績和狀況的計劃、目標和預期。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“相信”、“可能”、“將會”、“潛在”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“可能”、“將”、“項目”、“計劃”、“預期”以及表達未來事件或結果不確定性的類似表述來識別前瞻性表述，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些詞語。這些前瞻性陳述會受到許多風險、不確定因素和假設的影響，包括“風險因素”和本招股説明書中其他部分所描述的風險、不確定因素和假設。此外，我們是在競爭激烈、瞬息萬變的環境中運營的，新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，也不能評估任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本招股説明書中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。前瞻性表述包括有關以下方面的表述：
•
我們開發、獲得監管機構批准PBGM01、PBFT02、PBKR03和我們未來候選產品的能力；
​
•
我們啟動臨牀試驗的時間以及PBGM01、PBFT02、PBKR03和其他未來候選產品的預期臨牀結果的時間；
​
•
我們在早期臨牀前研究或臨牀試驗中的成功，這可能不代表在以後的研究或試驗中取得的結果；
​
•
我們的候選產品的潛在優勢；
​
•
我們有能力獲得監管部門的批准，將我們現有或任何其他候選產品商業化；
​
•
我們能夠識別使用PBGM01、PBFT02、PBKR03或我們未來的候選產品治療的患者，並招募患者參加試驗；
​
•
我們有能力成功生產足夠數量的臨牀和商業候選產品；
​
•
我們擴大候選產品渠道和開發適銷對路產品的努力取得成功；
​
•
我們獲取、維護和保護知識產權的能力；
​
•
我們對第三方授權的知識產權的依賴；
​
•
我們識別、招聘和留住關鍵人員的能力；
​
•
我們預計將使用本次發行的淨收益以及此類淨收益以及我們的現金和現金等價物，為我們的運營提供資金；
​
•
我們的財務業績；以及
​
•
與我們的競爭對手或行業相關的發展或預測。
​
前瞻性陳述基於管理層對我們的業務和所在行業的當前預期、估計、預測和預測，管理層的信念和假設不能保證未來的業績或發展。
您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。雖然我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或發生。我們不承擔公開更新任何 前瞻性聲明的義務
 
63
目錄
 
除非法律另有要求，否則在本招股説明書發佈之日後，有理由使這些陳述符合實際結果或我們預期的變化。
您應閲讀本招股説明書以及我們在本招股説明書中引用並已作為註冊説明書一部分提交給證券交易委員會的文件，並瞭解我們未來的實際結果、活動水平、業績以及事件和情況可能與我們預期的大不相同。
 
64
目錄​
 
市場、行業等數據
本招股説明書包含由獨立各方做出的估計和其他統計數據，以及我們委託的獨立第三方的分析，並與我們所在的行業和市場相關，包括關於我們的市場地位、市場機會、某些醫療狀況的發生率以及其他行業數據的估計和統計數據。這些數據在一定程度上包含估計或預測，涉及許多假設和限制，請注意不要過度重視此類估計或預測。儘管我們尚未獨立核實這些行業出版物和報告中包含的數據的準確性或完整性，但根據我們的行業經驗，我們認為這些出版物是可靠的，出版物和報告中包含的結論是合理的，本招股説明書和我們的估計中包含的第三方信息是準確和完整的。雖然我們不知道這裏提供的行業、調查或研究數據有任何錯誤陳述，但我們的估計涉及風險和不確定因素，可能會根據各種因素而發生變化，包括那些在題為“風險因素”和“關於前瞻性陳述的特別説明”的章節中討論的因素。這些因素和其他因素可能導致結果與這些出版物和報告中表達的結果大不相同。
 
65
目錄​
 
收益使用情況
我們估計，在此次發行中出售700萬股普通股給我們帶來的淨收益約為1.442億美元，如果承銷商全面行使購買額外股票的選擇權，則淨收益約為1.659億美元，公開發行價為每股22.00美元，減去承銷折扣和佣金以及估計的發售費用。
我們目前打算利用此次發行獲得的淨收益，以及我們現有的現金、現金等價物和有價證券，來推進我們在臨牀試驗中的領先產品，推進我們的研究和候選人遴選階段計劃，通過根據賓夕法尼亞協議進行潛在的選擇權行使來擴大我們的渠道，並用於生產擴張和一般公司目的。
根據我們計劃使用此次發行的淨收益，我們估計這些資金，加上我們現有的現金、現金等價物和有價證券，將使我們能夠為我們的運營提供至少24個月的資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地使用可用的資本資源。
根據我們當前的計劃和業務狀況，此次發行淨收益的預期用途代表了我們的意圖。我們在這些領域的實際支出金額和時間可能與我們目前的意圖有很大不同，並將取決於許多因素，包括研究和產品開發工作的成功、未來運營產生的現金以及運營我們業務的實際費用。我們可以將淨收益的一部分用於收購或投資於補充我們業務的業務，儘管我們目前沒有承諾或協議。因此，我們的管理層將在淨收益的應用方面擁有廣泛的自由裁量權，投資者將依賴我們管理層對此次發行淨收益的應用做出的判斷。
此次發行的預期淨收益不足以讓我們通過監管部門的批准為我們的任何候選產品提供資金，我們需要籌集大量額外資金來完成我們候選產品的開發和商業化。
在上述用途之前，我們打算將此次發行的淨收益投資於短期內的投資級計息證券，如貨幣市場賬户、存單、商業票據和美國政府的擔保債務。
 
66
目錄
 
股利政策
我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們的業務運營，並預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金紅利。
 
67
目錄​
 
大寫
下表列出了我們截至2020年9月30日的現金、現金等價物、有價證券和資本總額：
•
按實際計算；以及
​
•
在扣除承銷折扣和佣金以及預計發售費用後，按公開發行價每股22.00美元發行和出售本次發行的7,000,000股普通股。
​
您應將此表與“管理層對財務狀況和運營結果的討論與分析”、“精選財務數據”以及我們的財務報表和相關注釋一起閲讀，這些內容均包含在本招股説明書的其他部分。
​ ​ ​
截至2020年9月30日
​
(千，不包括每股和每股金額)
​ ​
實際
​ ​
調整後的
​
現金、現金等價物和有價證券
​ ​ ​ $ 335,701 ​ ​ ​ ​ $ 479,861 ​ ​
股東權益： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
優先股，每股面值0.0001美元，授權1000萬股，無
實際和調整後的已發行或已發行股票
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
普通股，每股面值0.0001美元：經調整後，已授權300,000,000股，已發行45,885,052股，已發行45,534,682股；已發行52,885,052股，已發行52,534,682股
​ ​ ​ $ 4 ​ ​ ​ ​ $ 5 ​ ​
新增實收資本
​ ​ ​ ​ 470,890 ​ ​ ​ ​ ​ 615,049 ​ ​
累計其他綜合損失
​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​
累計虧損
​ ​ ​ ​ (131,951) ​ ​ ​ ​ ​ (131,951) ​ ​
股東權益總額
​ ​ ​ ​ 338,903 ​ ​ ​ ​ ​ 483,063 ​ ​
總市值
​ ​ ​ $ 338,903 ​ ​ ​ ​ $ 483,063 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
上表不包括以下共享：
•
根據我們的2018年計劃和2020年計劃，根據我們的2018年計劃和2020年計劃，在行使截至2020年9月30日的已發行期權時，可發行的普通股為6,606,155股，加權平均行權價為每股12.00美元；
​
•
根據我們的2020年計劃，在2020年9月30日之後授予的期權行使時可發行的376,900股普通股，加權平均行權價為每股20.45美元；
​
•
截至2020年9月30日，根據我們的基於股票的薪酬計劃，為未來發行預留的額外普通股為3,754,729股，包括(I)在上述獎勵發行後，根據我們的2020計劃為未來發行預留的3,320,729股普通股，以及(Ii)根據我們的2020員工購股計劃為未來發行預留的434,000股普通股。
​
 
68
目錄​
 
稀釋
如果您在本次發行中投資我們的普通股，您的所有權權益將立即稀釋至本次發行中普通股購買者支付的每股金額與緊接此次發行後普通股的調整後每股有形賬面淨值之間的差額。
每股有形賬面淨值是通過將我們的總有形資產減去我們的總負債除以普通股流通股數量來確定的。我們截至2020年9月30日的歷史有形賬面淨值為338.9美元，或每股7.44美元，基於截至2020年9月30日的已發行普通股45,534,682股。
本次發行對新投資者的每股有形賬面淨值攤薄是指本次發行中普通股購買者支付的每股金額與緊接本次發行完成後普通股的調整後每股有形賬面淨值之間的差額。在以每股22.00美元的公開發行價出售700萬股我們的普通股後，扣除承銷折扣和佣金以及估計的發售費用後，截至2020年9月30日，我們的調整後有形賬面淨值為4.831億美元，或每股9.20美元。這意味着我們的現有股東的有形賬面淨值立即增加了1.76美元，此次發行的投資者的有形賬面淨值立即稀釋了12.80美元，如下表所示：
​
每股公開發行價
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ $ 22.00 ​ ​
​
截至2020年9月30日的歷史有形賬面淨值
​ ​ ​ $ 7.44 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​
可歸因於此次發行的新投資者的每股有形賬面淨值增加
​ ​ ​ ​ 1.76 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​
本次發行後調整後的每股有形賬面淨值
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 9.20 ​ ​
​
對參與此次發行的新投資者每股攤薄
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ $ 12.80 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
如果承銷商全面行使購買額外股份的選擇權，本次發行後的調整後每股有形賬面淨值將為每股9.42美元，對現有股東的調整後每股有形賬面淨值將增加0.22美元，對新投資者的稀釋將為每股12.58美元。
截至2020年9月30日的普通股流通股數量不包括：
•
根據我們的2018年計劃和2020年計劃，根據我們的2018年計劃和2020年計劃，在行使截至2020年9月30日的已發行期權時，可發行的普通股為6,606,155股，加權平均行權價為每股12.00美元；
​
•
根據我們的2020年計劃，在2020年9月30日之後授予的期權行使時可發行的376,900股普通股，加權平均行權價為每股20.45美元；
​
•
截至2020年9月30日，根據我們的基於股票的薪酬計劃，為未來發行預留的額外普通股為3,754,729股，包括(I)在上述獎勵發行後，根據我們的2020計劃為未來發行預留的3,320,729股普通股，以及(Ii)根據我們的2020員工購股計劃為未來發行預留的434,000股普通股。
​
如果行使這些已發行的股票期權，授予新的股票期權或其他股權獎勵，或者我們未來增發普通股，將進一步稀釋新投資者的權益。此外，出於市場狀況或戰略考慮，我們可能會選擇籌集額外資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，這些證券的發行可能會進一步稀釋我們的股東。
 
69
目錄​
 
選定的財務數據
下表列出了我們選定的截止日期和截止日期的財務數據。下面提供的截至2018年12月31日和2019年12月31日的三個年度的精選運營報表數據以及截至2018年12月31日和2019年12月31日的精選資產負債表數據來自本招股説明書其他部分包括的我們經審計的財務報表。我們從本招股説明書其他部分包括的未經審計的中期財務報表中提取了截至2019年9月30日和2020年9月30日的9個月的精選運營報表數據和截至2020年9月30日的精選資產負債表數據。吾等已按與經審核財務報表相同的基準編制未經審核中期財務報表，並已包括所有調整，只包括我們認為為公平陳述該等財務報表所載資料所需的正常經常性調整。本節中包含的選定財務數據並不打算取代本招股説明書中其他部分包含的財務報表和相關附註。以下精選財務數據應與本招股説明書中其他部分的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及我們的財務報表和相關説明一併閲讀。我們的歷史業績不一定表明未來任何其他時期的預期結果，截至2020年9月30日的9個月的運營結果不一定表明截至2020年12月31日的全年或任何其他未來時期的預期結果。
​ ​ ​
截至9個月
09月30日
​ ​
年終
12月31日
​
(千，不包括每股和每股數據)
​ ​
2020
​ ​
2019
​ ​
2019
​ ​
2018
​
運營報表數據： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
運營費用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研發
​ ​ ​ $ 53,856 ​ ​ ​ ​ $ 19,766 ​ ​ ​ ​ $ 29,738 ​ ​ ​ ​ $ 9,167 ​ ​
收購了正在進行的研究和
開發
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ 3,371 ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 19,990 ​ ​ ​ ​ ​ 3,331 ​ ​ ​ ​ ​ 6,951 ​ ​ ​ ​ ​ 928 ​ ​
運營損失
​ ​ ​ ​ (73,846) ​ ​ ​ ​ ​ (23,597) ​ ​ ​ ​ ​ (37,189) ​ ​ ​ ​ ​ (13,466) ​ ​
未來分期權公允價值變動
責任
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​
利息收入淨額
​ ​ ​ ​ 558 ​ ​ ​ ​ ​ 255 ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​ ​ ​ $ (45,634) ​ ​ ​ ​ $ (12,770) ​ ​
普通股每股基本和稀釋後淨虧損(1)
​ ​ ​ $ (2.02) ​ ​ ​ ​ $ (7.70) ​ ​ ​ ​ $ (10.77) ​ ​ ​ ​ $ (3.55) ​ ​
加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股(1)
​ ​ ​ ​ 36,273,495 ​ ​ ​ ​ ​ 4,218,907 ​ ​ ​ ​ ​ 4,236,061 ​ ​ ​ ​ ​ 3,597,913 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
(1)有關我們如何計算基本和稀釋普通股每股淨虧損、基本普通股和稀釋普通股每股淨虧損以及用於計算這些每股金額的加權平均流通股的説明，請參閲本招股説明書其他部分包括的經審計財務報表附註3和未經審計財務報表附註3。
​ ​ ​
截至12月31日
​ ​
截至9月30日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​ ​
2020
​
資產負債表數據： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
現金、現金等價物和有價證券
​ ​ ​ $ 24,861 ​ ​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​ ​ ​ $ 335,701 ​ ​
營運資金(1)
​ ​ ​ ​ 33,092 ​ ​ ​ ​ ​ 162,094 ​ ​ ​ ​ ​ 330,404 ​ ​
總資產
​ ​ ​ ​ 33,461 ​ ​ ​ ​ ​ 178,613 ​ ​ ​ ​ ​ 358,691 ​ ​
總負債
​ ​ ​ ​ 2,516 ​ ​ ​ ​ ​ 4,261 ​ ​ ​ ​ ​ 19,788 ​ ​
可轉換優先股合計
​ ​ ​ ​ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ 230,605 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
股東權益總額(虧損)
​ ​ ​ ​ (12,173) ​ ​ ​ ​ ​ (56,253) ​ ​ ​ ​ ​ 338,903 ​ ​
(1)我們將營運資本定義為流動資產減去流動負債。
 
70
目錄​
 
管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
您應閲讀以下關於我們的財務狀況和運營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本招股説明書中其他部分包含的相關説明和其他財務信息。本討論和分析中包含的一些信息包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。您應該閲讀本招股説明書中標題為“風險因素”的部分，以討論可能導致實際結果與下面描述的結果大不相同的重要因素。
概述
我們是一家基因藥物公司，專注於為罕見的單基因中樞神經系統疾病開發變革性療法，這些疾病的治療選擇有限或沒有獲得批准的選擇。我們的願景是通過開發突破性的療法來改變罕見的單基因中樞神經系統疾病患者的生活，最終實現基因治療的承諾。為了實現我們的願景，我們組建了一支世界級的團隊，其成員在基因藥物和罕見疾病藥物的開發和商業化方面擁有數十年的集體經驗。基因醫學領域正在迅速擴大，我們相信我們有一種差異化的方法來開發罕見的單基因中樞神經系統疾病的治療方法，使我們能夠以更高的技術和監管成功概率選擇和推進候選產品。我們已經與賓夕法尼亞大學(University Of Pennsylvania)或賓夕法尼亞大學的基因治療計劃(GTP)的受託人進行了戰略研究合作，該計劃由基因藥物領域的領先者安德魯·詹姆斯·威爾遜博士(Dr.J.James Wilson)領導。我們還利用我們與賓夕法尼亞大學ODC的密切工作關係來開發歷史和預期的可比較的自然病史患者檔案，以便與介入試驗的參與者進行比較。通過這些合作，我們已經組建了一系列基因藥物候選產品的深度組合，我們保留所有這些產品的全球權利。
我們於2017年7月根據特拉華州法律註冊成立。自成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到獲取和開發產品和技術權利、進行研發、組織和配備員工、業務規劃和籌集資金上。我們發生了經常性虧損，其中大部分是由於研發活動和運營現金流為負。從歷史上看，我們通過出售可轉換優先股為我們的運營提供資金，然後在2020年第一季度，我們完成了首次公開募股，獲得了227.5美元的淨收益。截至2020年9月30日的三個月和九個月，我們的淨虧損分別為2850萬美元和7330萬美元。截至2020年9月30日，我們累計逆差132.0美元。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出，其次是一般和行政支出。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們目前或未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計，在可預見的未來，隨着我們推動我們的候選產品通過所有階段的開發和臨牀試驗，並最終尋求監管部門的批准，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將繼續產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計方面的成本。, 投資者關係和其他費用，這是我們作為一傢俬人公司沒有招致的。我們的淨虧損可能在季度間和年度間波動很大，這取決於我們臨牀試驗的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出。
我們將需要籌集大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們計劃通過出售股權、債務融資或其他資本來源(可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易)來為我們的運營提供資金。不能保證我們會在需要時成功地獲得足夠的資金，以便以我們可以接受的條件或根本不接受的條件為我們的運營提供資金。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。如果我們無法獲得足夠的額外費用
 
71
目錄
 
如果沒有資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲潛在的許可證內或收購。
截至2020年9月30日，我們擁有335.7美元的現金、現金等價物和有價證券。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，加上此次發行的淨收益，將使我們能夠為我們的運營提供至少24個月的資金。
新冠肺炎影響
我們正在繼續主動監測和評估當前的冠狀病毒病2019年或新冠肺炎全球大流行。自3月初以來，我們已經啟動了一個管理團隊特別工作組，以評估和監控這場快速演變的危機可能對我們的業務造成的潛在影響，並避免我們的計劃出現任何不必要的潛在延誤。目前，我們的主要項目和研究活動仍在進行中。到目前為止，我們和我們的合作伙伴，包括賓夕法尼亞大學和卡特倫特大學，一直在繼續運營，對我們的計劃沒有實質性影響。此外，為了應對疫情，我們已經或正在計劃實施各種策略，以最大限度地減少對我們計劃中的臨牀研究的任何干擾，包括遠程臨牀評估、禮賓服務和對參與者家中的結構化視頻捕獲。員工、患者和合作夥伴的安全和福祉是我們的首要任務。
財務運營概覽
許可協議
賓夕法尼亞大學
2020年5月，我們與賓夕法尼亞大學簽訂了修訂並重述的研究、合作和許可協議，或賓夕法尼亞大學協議，用於研發合作和某些產品和技術的專利獨家許可權，該協議取代了我們於2018年9月與賓夕法尼亞大學簽訂的贊助研究、合作和許可協議。根據賓夕法尼亞協議，除了有義務資助與我們六個許可項目的臨牀前開發相關的某些研究外，我們還將從2020年5月開始資助賓夕法尼亞大學進行的為期五年的發現研究，並將在某些限制的限制下，獲得與GTP開發的Passage Bio產品發現計劃產生的技術的獨家權利，如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方改進。我們的資金承諾是五年內每年500萬美元，每季度支付130萬美元。根據賓夕法尼亞協議，我們有11個選項可供我們在2025年5月之前開始罕見的單基因中樞神經系統適應症的額外許可計劃。如果我們行使這11個選項中的任何一個，我們將欠賓夕法尼亞大學每個產品適應症100萬美元的不可退還的預付款，並有義務資助與這些許可計劃的臨牀前開發相關的某些研究。
《賓夕法尼亞協議》要求我們在第一個適應症的許可產品達到特定開發里程碑事件後，為每個候選產品支付總計高達1650萬美元的款項，減少第二個和第三個適應症的開發里程碑付款，而不支付後續適應症的開發里程碑付款。此外，在逐個產品的基礎上，我們有義務根據許可產品超過定義門檻的年銷售額，為每個許可產品支付高達5500萬美元的銷售里程碑付款。
使用許可技術成功實現產品商業化後，我們有義務按許可產品和國家/地區向賓夕法尼亞州立大學支付此類許可產品每年全球淨銷售額的中位數至個位數的分級版税(須按慣例減少)。此外，我們有義務向賓夕法尼亞支付從許可收入的一個百分比，從中位數的個位數到較低的兩位數，根據賓夕法尼亞協議，我們有義務向賓夕法尼亞支付分許可收入的一定比例。
協作、製造和供應協議
目錄
我們與Catalent Marland，Inc.或Catalent(前身為Paragon Bioservices，Inc.)簽訂了協作協議，或Catalent協作協議。作為Catalent協作協議的一部分，我們向Catalent
 
72
目錄
 
潔淨室套房的調試、資格鑑定、驗證和設備的預付費用。根據2020年第四季度完工的潔淨室套房的驗證，我們將為潔淨室套房的使用支付五年的年費。我們已經開始在該套件中進行生產，以支持我們的鉛基因治療候選產品的AAV生產，用於治療罕見的單基因中樞神經系統疾病。
2020年4月，我們與Catalent簽訂了開發服務和臨牀供應協議或製造和供應協議，以確保我們的基因治療產品候選產品的活性藥物成分批次的臨牀規模製造能力。製造和供應協議規定期限為五年，我們可以選擇將期限延長一次，再延長五年。製造和供應協議確認了合作協議中預期的條款。根據其條款，協作協議繼續有效。
根據Catalent協作協議和製造和供應協議，我們每年至少向Catalent承諾1060萬美元，從潔淨室套房驗證開始的五年內，受某些通脹調整的影響。
經營成果構成
研發和收購正在進行的研發
研發費用主要包括與我們的候選產品發現和開發相關的成本。這些費用包括：
•
進行必要的臨牀前研究和臨牀試驗所需的費用，包括支付給賓夕法尼亞州立大學進行臨牀前開發的費用；
​
•
獲得與技術未達到技術可行性且未來沒有替代用途的技術相關的技術許可所產生的成本；
​
•
人員費用，包括從事研發職能人員的工資、福利和股份薪酬費用；
​
•
資助第三方進行的研究的成本，包括根據與CRO以及進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的調查地點和顧問達成的協議；
​
•
根據與合同製造組織或CMO達成的協議發生的費用，包括製造規模費用以及獲取和製造臨牀前研究和臨牀試驗材料的成本；
​
•
支付給協助研發活動的顧問的費用；
​
•
與監管活動有關的費用，包括支付給監管機構的備案費用；以及
​
•
為設施成本分配的費用，包括租金、水電費、折舊和維護。
​
我們逐個計劃跟蹤特定候選產品的外包開發成本和其他外部研發成本，例如我們與賓夕法尼亞大學合作產生的費用、支付給CRO、CMO和與我們的臨牀前開發、流程開發、製造和臨牀開發活動相關的研究實驗室的費用。但是，我們不按計劃跟蹤內部研發費用，因為這些費用主要與薪酬、早期研究和其他成本有關，這些成本部署在多個正在開發的項目中。
研發活動是我們業務模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，隨着人員成本的增加，未來幾年我們的研發費用將大幅增加。
 
73
目錄
 
包括基於股份的薪酬，為當前和未來的候選產品進行臨牀試驗(包括後期臨牀試驗)，併為我們的候選產品準備監管備案文件。
如果獲得許可的技術尚未達到技術可行性且將來沒有其他用途，則獲得技術許可所產生的成本將計入獲得的正在進行的研究和開發費用。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括執行、財務、會計、法律和人力資源職能的員工和顧問的人事費用，包括工資、福利和基於股份的薪酬費用。一般和行政費用還包括公司設施成本，包括租金、水電費、折舊和維護，其他未計入研發費用，以及與知識產權和公司事務相關的法律費用，以及會計和諮詢服務費用。
我們預計未來我們的一般和管理費用將增加，以支持我們持續的研發活動、潛在的商業化努力以及上市公司運營成本的持續增加。這些增長可能包括與僱用更多人員有關的增加成本，以及外部顧問、律師和會計師的費用，以及其他費用。此外，我們預計與上市公司相關的成本會增加，包括與保持遵守納斯達克股票市場、有限責任公司和證券交易委員會的要求有關的服務費用、保險和投資者關係成本。如果我們當前或未來的任何候選產品獲得美國監管部門的批准，我們預計與建立銷售和營銷團隊相關的費用將大幅增加。
未來分期權負債公允價值變動
我們於2018年9月發行的A-1系列可轉換優先股包括一項未來部分參與權，允許投資者在2019年12月31日之前以每股2.15美元的固定收購價購買22,209,301股A-2系列可轉換優先股。未來分期權使用Black-Scholes期權定價模型按公允價值記錄，並在每個報告期重新計量，直到2019年5月行使贖回功能，當時估計的公允價值被重新分類為可轉換優先股。
利息收入淨額
利息收入，淨額由我們的現金等價物和有價證券賺取的利息，被我們有價證券的溢價和折價攤銷所抵消。
 
74
目錄
 
運營結果
截至2020年9月30日的9個月與2019年9月30日的比較
下表列出了截至2019年9月30日和2020年9月30日的9個月的運營結果。
​ ​ ​
截至9個月
09月30日
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
(千)
​ ​
2019
​ ​
2020
​ ​
更改
​
運營費用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研發
​ ​ ​ $ 19,766 ​ ​ ​ ​ $ 53,856 ​ ​ ​ ​ $ 34,090 ​ ​
收購了正在進行的研發
​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (500) ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 3,331 ​ ​ ​ ​ ​ 19,990 ​ ​ ​ ​ ​ 16,659 ​ ​
運營損失
​ ​ ​ ​ (23,597) ​ ​ ​ ​ ​ (73,846) ​ ​ ​ ​ ​ (50,249) ​ ​
未來分期權負債公允價值變動
​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 9,141 ​ ​
利息收入淨額
​ ​ ​ ​ 255 ​ ​ ​ ​ ​ 558 ​ ​ ​ ​ ​ 303 ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​ ​ ​ $ (40,805) ​ ​
​
研發費用
截至2020年9月30日的9個月，研發費用增加了3410萬美元，從截至2019年9月30日的9個月的1980萬美元增加到5390萬美元。增加的主要原因是，為準備IND備案而發生的研發成本增加了500萬美元，臨牀製造成本增加了1330萬美元，臨牀開發成本增加了400萬美元，諮詢費用增加了200萬美元，因為我們為2020年底和2021年初開始的臨牀試驗做準備。由於研發部門員工人數的增加，我們的人事相關成本(包括基於股份的薪酬)增加了890萬美元，設施和其他成本增加了90萬美元。
我們跟蹤特定項目的外包開發、外包人員成本和其他外部研發成本。我們不按計劃跟蹤內部研發成本。研發費用按項目彙總，見下表：
​ ​ ​
截至9個月
09月30日
​
(千)
​ ​
2019
​ ​
2020
​
GM1
​ ​ ​ $ 3,665 ​ ​ ​ ​ $ 10,349 ​ ​
FTD-GRN
​ ​ ​ ​ 6,558 ​ ​ ​ ​ ​ 14,714 ​ ​
Krabbe
​ ​ ​ ​ 4,807 ​ ​ ​ ​ ​ 11,240 ​ ​
MLD
​ ​ ​ ​ 1,339 ​ ​ ​ ​ ​ 2,186 ​ ​
肌萎縮側索硬化症
​ ​ ​ ​ 982 ​ ​ ​ ​ ​ 756 ​ ​
CMT2A
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 578 ​ ​
內部成本，包括與人員相關的成本
​ ​ ​ ​ 2,415 ​ ​ ​ ​ ​ 14,033 ​ ​
研發總成本
​ ​ ​ $ 19,766 ​ ​ ​ ​ $ 53,856 ​ ​
​
收購正在進行的研發費用
在截至2019年9月30日的9個月內，我們與賓夕法尼亞大學發生了50萬美元的許可費。
 
75
目錄
 
一般和行政費用
截至2020年9月30日的9個月，一般和行政費用增加了1670萬美元，從截至2019年9月30日的9個月的330萬美元增加到2000萬美元。這一增長主要是由於員工人數增加，與人員相關和基於股份的薪酬支出增加了1160萬美元。我們的專業費用也增加了190萬美元，保險和設施成本增加了330萬美元，因為我們擴大了業務以支持我們的研發努力，併產生了與上市公司運營相關的更多成本。
未來分期權負債公允價值變動
我們與A-1系列優先股相關的未來分期權負債的公允價值變化主要是由於我們A-2系列可轉換優先股的估計公允價值增加。未來部分權利責任於2019年5月結算。
利息收入淨額
截至2020年9月30日和2019年9月30日的9個月，淨利息收入分別為60萬美元和30萬美元。這類收入主要歸因於現金、現金等價物和有價證券的利息收入。
截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度對比
下表列出了截至2018年12月31日和2019年12月31日的三個年度的運營結果。
​ ​ ​
年終
12月31日
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​ ​
更改
​
運營費用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研發
​ ​ ​ $ 9,167 ​ ​ ​ ​ $ 29,738 ​ ​ ​ ​ $ 20,571 ​ ​
收購了正在進行的研發
​ ​ ​ ​ 3,371 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​ ​ ​ (2,871) ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 928 ​ ​ ​ ​ ​ 6,951 ​ ​ ​ ​ ​ 6,023 ​ ​
運營損失
​ ​ ​ ​ (13,466) ​ ​ ​ ​ ​ (37,189) ​ ​ ​ ​ ​ (23,723) ​ ​
未來分期權負債公允價值變動
​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​ ​ ​ ​ (9,837) ​ ​
利息收入
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ $ (12,770) ​ ​ ​ ​ $ (45,634) ​ ​ ​ ​ $ (32,864) ​ ​
​
研發費用
研發費用增加了2060萬美元，從截至2018年12月31日的年度的920萬美元增加到截至2019年12月31日的年度的2970萬美元。這一增長主要是由於與賓夕法尼亞協議相關的研究和開發成本增加了1660萬美元，以及其他研究成本增加了100萬美元。由於研發部門員工人數的增加，我們的人事相關成本增加了270萬美元，設施和其他成本增加了30萬美元。
 
76
目錄
 
我們跟蹤特定項目的外包開發、外包人員成本和其他外部研發成本。我們不按計劃跟蹤內部研發成本。研發費用按項目彙總，見下表：
​ ​ ​
年終
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
GM1
​ ​ ​ $ 2,074 ​ ​ ​ ​ $ 6,186 ​ ​
FTD-GRN
​ ​ ​ ​ 5,114 ​ ​ ​ ​ ​ 9,390 ​ ​
Krabbe
​ ​ ​ ​ 606 ​ ​ ​ ​ ​ 6,493 ​ ​
MLD
​ ​ ​ ​ 573 ​ ​ ​ ​ ​ 2,123 ​ ​
肌萎縮側索硬化症
​ ​ ​ ​ 402 ​ ​ ​ ​ ​ 1,353 ​ ​
CMT2A
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 57 ​ ​
內部成本，包括與人員相關的成本
​ ​ ​ ​ 398 ​ ​ ​ ​ ​ 4,136 ​ ​
研發總成本
​ ​ ​ $ 9,167 ​ ​ ​ ​ $ 29,738 ​ ​
​
收購正在進行的研發費用
截至2018年12月31日的年度，收購的正在進行的研發費用為340萬美元，而截至2019年12月31日的年度為50萬美元。收購的正在進行的研究和開發費用的減少是由於根據賓夕法尼亞協議產生的許可費較低。
一般和行政費用
一般和行政費用增加了600萬美元，從截至2018年12月31日的年度的90萬美元增加到截至2019年12月31日的700萬美元。這一增長的主要原因是，由於員工人數的增加，與人員相關的和基於股份的薪酬支出增加了380萬美元。隨着我們擴大業務以支持我們的研發努力，我們的專業費用和設施成本分別增加了200萬美元和20萬美元。
未來分期權負債公允價值變動
我們與A-1系列優先股相關的未來分期權負債的公允價值變化主要是由於我們A-2系列可轉換優先股的估計公允價值增加。未來部分權利責任於2019年5月結算。
利息收入
在截至2019年12月31日的年度內，我們確認利息收入為70萬美元，主要來自現金收益的投資。
流動資金和資本資源
概述
從成立到2020年9月30日，我們通過出售可轉換優先股為我們的運營提供資金，總共獲得了221.1美元的淨收益。在完成首次公開募股後，我們獲得了227.5美元的淨收益。截至2020年9月30日，我們擁有335.7美元現金、現金等價物和有價證券，累計赤字132.0美元。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，加上此次發行的淨收益，將使我們能夠為我們的運營提供至少24個月的資金。
資金需求
我們使用現金的主要用途是為運營費用提供資金，其中最重要的是研發支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未償應付賬款、應計費用和預付費用的變化中。
 
77
目錄
 
由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：
•
我們候選產品的發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、時間、進度和結果；
​
•
生產我們的臨牀試驗候選產品以及為上市審批和商業化做準備的成本；
​
•
為了進一步開發我們的候選產品，我們與其他第三方進行合作或達成其他安排的程度；
​
•
準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及維護與知識產權相關的索賠的成本；
​
•
與其他候選產品或技術的發現、獲取或許可相關的成本和費用；
​
•
我們能夠以優惠條款建立更多合作關係(如果有的話)；
​
•
擴大我們的臨牀、監管和製造能力所需的成本；
​
•
未來商業化活動的成本(如果有)，包括為我們獲得市場批准的任何候選產品建立銷售、營銷、製造和分銷能力；以及
​
•
如果我們的任何候選產品獲得市場批准，則從我們候選產品的商業銷售中獲得收入(如果有)。
​
我們將需要額外的資金來滿足臨牀試驗、其他研發支出和業務發展活動的運營需求和資本要求。我們目前沒有信貸安排，也沒有承諾的資金來源。由於與我們候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀研究相關的增加的資本支出和運營支出的金額。
在我們能夠產生可觀的產品收入(如果有的話)之前，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排等多種方式為我們的運營提供資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
 
78
目錄
 
現金流
下表顯示了我們在指定時期的現金流摘要：
​ ​ ​
年終
12月31日
​ ​
截至9個月
09月30日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​ ​
2019
​ ​
2020
​
經營活動中使用的現金
​ ​ ​ $ (18,567) ​ ​ ​ ​ $ (39,896) ​ ​ ​ ​ $ (22,418) ​ ​ ​ ​ $ (51,096) ​ ​
投資活動中使用的現金
​ ​ ​ ​ (2,543) ​ ​ ​ ​ ​ (1,693) ​ ​ ​ ​ ​ (1,650) ​ ​ ​ ​ ​ (135,560) ​ ​
融資活動提供的現金
​ ​ ​ ​ 45,971 ​ ​ ​ ​ ​ 175,602 ​ ​ ​ ​ ​ 176,401 ​ ​ ​ ​ ​ 228,352 ​ ​
現金和現金等價物淨增長
​ ​ ​ $ 24,861 ​ ​ ​ ​ $ 134,013 ​ ​ ​ ​ $ 152,333 ​ ​ ​ ​ $ 41,696 ​ ​
​
經營活動中使用的淨現金
在截至2020年9月30日的9個月中，我們在運營活動中使用了5110萬美元的淨現金。用於經營活動的現金反映淨虧損7330萬美元。現金的主要用途是為我們與候選產品開發相關的業務提供資金。經營活動中使用的現金被與基於股票的薪酬、折舊、溢價和折扣攤銷、遞延租金淨額和變化以及我們營業資產和負債淨增加1120萬美元相關的非現金費用110萬美元部分抵消。
在截至2019年9月30日的9個月中，我們在運營活動中使用了2240萬美元的淨現金。經營活動中使用的現金反映出淨虧損3250萬美元，以及我們的營業資產和負債淨減少60萬美元。使用的現金被1060萬美元的非現金費用部分抵消，其中包括我們未來股權負債公允價值變化的損失910萬美元，與收購的正在進行的研發費用有關的50萬美元，基於股份的薪酬40萬美元，以及我們遞延租金餘額的50萬美元變化。
在截至2018年12月31日的一年中，我們在運營活動中使用了1860萬美元的淨現金。經營活動中使用的現金反映了我們1280萬美元的淨虧損，我們未來股權負債公允價值變化帶來的70萬美元的非現金收益，以及我們的營業資產和負債淨增加850萬美元。現金的主要用途是為我們與候選產品開發相關的業務提供資金。這些活動中使用的現金被與賓夕法尼亞協議相關的340萬美元的收購中研發非現金費用以及我們遞延租金餘額的變化部分抵消。
在截至2019年12月31日的一年中，我們在經營活動中使用了3990萬美元的淨現金。經營活動中使用的現金反映了我們4560萬美元的淨虧損和590萬美元的營業資產和負債的淨增加。使用的現金被我們未來股權負債公允價值變化的非現金費用910萬美元、基於股票的薪酬150萬美元、與收購的正在進行的研發費用有關的50萬美元、10萬美元的折舊費用和我們遞延租金餘額的50萬美元的變化所抵消。
用於投資活動的淨現金
在截至2020年9月30日的9個月中，我們購買了135.2美元的有價證券。在截至2020年9月30日和2019年9月30日的9個月裏，我們分別使用了30萬美元和120萬美元購買房產和設備。在截至2019年9月30日的9個月裏，我們還從賓夕法尼亞大學獲得了正在進行的研發技術許可證，價格為50萬美元。
在截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年中，我們分別使用了2.8萬美元和120萬美元購買房產和設備。在截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年裏，我們還分別使用了250萬美元和50萬美元從賓夕法尼亞大學購買了技術版權。
 
79
目錄
 
融資活動提供的淨現金
在截至2019年9月30日和2019年9月30日的9個月中，融資活動分別從出售我們的普通股和可轉換優先股中提供了228.3美元和176.2美元。在截至2020年9月30日和2019年9月30日的9個月內，我們分別從股票期權的行使中獲得了9萬美元和20萬美元。
在截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年中，融資活動分別通過出售我們的可轉換優先股提供了4,600萬美元和176.2美元的優先股。2019年，我們從股票期權的行使中獲得了20萬美元，並支付了80萬美元的遞延發行成本。
合同義務和其他承諾
下表彙總了我們在2019年12月31日的合同義務和承諾：
(千)
​ ​
少於
1年
​ ​
1到
3年
​ ​
3到
5年
​ ​
超過
5年
​ ​
合計
​
經營租賃
​ ​ ​ $ 210 ​ ​ ​ ​ $ 435 ​ ​ ​ ​ $ 457 ​ ​ ​ ​ $ 358 ​ ​ ​ ​ $ 1,460 ​ ​
欠Catalent的潔淨室費用(1)
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 8,000 ​ ​ ​ ​ ​ 8,000 ​ ​ ​ ​ ​ 4,000 ​ ​ ​ ​ ​ 20,000 ​ ​
合計
​ ​ ​ $ 210 ​ ​ ​ ​ $ 8,435 ​ ​ ​ ​ $ 8,457 ​ ​ ​ ​ $ 4,358 ​ ​ ​ ​ $ 21,460 ​ ​
​
(1)假設潔淨室在2021年通過驗證。潔淨室認證發生在2020年。
2018年9月，我們達成協議，在賓夕法尼亞州費城租賃8887平方英尺的辦公空間，租期為7年。租約包括續簽選擇權，再延長五年。初始租金起價為每年20萬美元，每年基本租金上漲2.5%，外加運營費用、房地產税、水電費和清潔費。我們在2019年初佔據了這個空間。於2020年4月，吾等簽訂了本租約的修正案，其中規定，只要吾等沒有違反初始租賃協議，初始租賃協議應在一次商務開始日期後五個工作日終止，定義如下。
2020年4月，我們達成協議，租賃賓夕法尼亞州費城約37,000平方英尺的辦公空間或One Commerce Lease，預計開始日期為2021年1月1日，或One Commerce開始日期，預計到期日為2031年11月1日。我們可以選擇將One Commerce Lease的期限延長最多兩個五年期。One Commerce Lease首期應支付的租金總額估計為2040萬美元。我們將寄出3.4萬美元的保證金。One Commerce Lease的房東還將向我們提供最高280萬美元的租户改善津貼。
2020年12月，我們簽訂了約62,000平方英尺的實驗室空間租賃協議。根據租約，最初的年租金約為150萬美元(在第一年部分租金減免後)。據估計，租約首期應支付的租金總額約為4030萬美元。
根據合作協議，在2020年第四季度完成的潔淨室套房驗證後，我們將支付五年的潔淨室套房年費。
2020年4月，我們與Catalent簽訂了製造和供應協議，以確保我們的基因治療產品候選產品的活性藥物成分批次的臨牀規模製造能力。製造和供應協議規定的期限為五年，我們可以選擇將期限延長一次，再延長五年。考慮到潔淨室套房的使用，我們同意在短期內每年的最低購買量承諾，但要根據通貨膨脹進行調整。在事先書面通知的情況下，我們有權出於方便或《製造與供應協議》中規定的其他原因終止《製造與供應協議》。我們或Catalent可在另一方違反未治癒的材料時終止製造和供應協議，時間為
 
80
目錄
 
如果另一方破產或無力償債，或者如果另一方被FDA或美國政府暫停或除名。如果我們因方便或某些其他特定事件而終止製造和供應協議，我們有義務向Catalent支付提前解約費。
此外，作為2020年5月修訂和重申《賓夕法尼亞協定》的一部分，我們同意資助賓夕法尼亞大學進行為期五年的發現研究，從2020年5月開始。我們的撥款承諾為每年500萬元，為期5年。
上表中的承諾額與可強制執行且具有法律約束力的合同相關聯，這些合同指定了所有重要條款，包括要使用的固定或最低服務、固定、最低或可變價格規定，以及根據合同採取行動的大致時間。取消時應支付的款項僅包括所提供服務的付款或發生的費用，包括我們服務提供商截至取消日期的不可取消義務，由於此類付款的金額和時間尚不清楚，因此不包括在上表中。
合同義務表不包括根據我們與賓夕法尼亞大學的許可和協作協議我們可能需要支付的任何潛在版税付款。我們不包括這些專營權費，因為現時不能合理估計任何這類款項的支付時間。我們也不包括與賓夕法尼亞大學承諾用於研究和開發的任何金額，因為某些條款規定提前取消此類承諾金額。
表外安排
在本報告所述期間，我們與未合併實體或金融合夥企業沒有任何關係，目前也沒有任何關係，包括有時被稱為結構性融資或特殊目的實體的實體，這些實體是為了促進表外安排或其他合同狹隘或有限的目的而設立的。我們不從事表外融資安排。此外，我們不從事涉及非交易所交易合約的交易活動。因此，我們相信，如果我們參與這些關係，我們不會面臨任何可能出現的融資、流動性、市場或信用風險。
關鍵會計政策和估算
我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的財務報表，這些報表是按照美國公認會計原則編制的。這些財務報表的編制要求我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們財務報表中報告的資產、負債和費用金額以及或有資產和負債的披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與應計費用和基於股份的薪酬相關的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及各種其他被認為在當時情況下是合理的因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的重要會計政策在本招股説明書其他部分的年度財務報表附註3中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。
研發費用
研發費用主要包括與我們的候選產品開發相關的成本。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。
我們根據對已完成工作比例的估計，為賓夕法尼亞大學和其他供應商進行的臨牀前研究和臨牀試驗活動累計費用。我們通過審查合同來確定估算，
 
81
目錄
 
供應商協議和採購訂單，並通過與我們的內部臨牀人員和外部服務提供商就試驗或服務的進度或完成階段以及為此類服務支付的商定費用進行討論。然而，臨牀試驗的實際成本和時間是高度不確定的，受到風險的影響，可能會根據包括我們的臨牀開發計劃在內的許多因素而變化。
我們根據當時已知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。如果實際提供服務的時間或努力程度與估計有所不同，我們會相應調整應計項目。不可退還的商品和服務預付款，包括將在未來研發活動中使用的過程開發或臨牀用品的製造和分銷費用，將被遞延，並在相關商品或服務被消費或提供服務期間確認為費用。
基於股份的薪酬
我們根據授予日獎勵的估計公允價值確認與授予員工和董事的股票獎勵相關的薪酬成本，包括股票期權和歸屬限制性股票。我們使用Black-Scholes期權定價模型估計授予日期的公允價值，以及由此產生的基於股票的薪酬。基於股票的獎勵的授予日期公允價值在必要的服務期(通常是相應獎勵的歸屬期間)內按直線原則確認。
Black-Scholes期權定價模型要求使用主觀假設來確定股票獎勵的公允價值。這些假設包括：
•
普通股公允價值-從歷史上看，在我們首次公開募股(IPO)之前的所有時期，我們基於股票的獎勵所依據的普通股股票的公允價值都是由我們的董事會在每個授予日進行估計的。為了確定我們普通股基礎期權授予的公允價值，我們的董事會考慮了其他因素，其中包括由一家無關的第三方估值公司根據美國註冊會計師協會實踐指南提供的指導對我們普通股的估值、作為補償發行的私人持股股權證券的估值或實踐援助。自從成為一家上市公司以來，我們一直用我們的股票價格來確定我們普通股的公允價值。
​
•
預期期限-預期期限代表基於股票的獎勵預期未完成的期限。期權授予的預期期限是使用簡化方法確定的。簡化方法將預期期限視為股票獎勵的歸屬日期和合同期限之間的中點。
​
•
預期波動率-作為一傢俬人持股公司，我們的普通股沒有任何交易歷史；因此，預期波動率是根據可比上市生物技術公司在與股票期權授予的預期期限相等的一段時間內的平均波動率估計的。可比較的公司是根據它們在生命週期或專業領域中相似的規模、階段來選擇的。作為一家上市公司，我們已經計算了我們自己股票價格的歷史波動性，並將繼續使用我們普通股的歷史波動性數據。
​
•
無風險利率-無風險利率基於授予時有效的美國財政部零息債券，期限與預期期權期限相對應。
​
•
預期股息-我們從未為我們的普通股支付過股息，也沒有計劃為我們的普通股支付股息。因此，我們使用的預期股息收益率為零。
​
 
82
目錄
 
下表列出了用於估計授予的股票獎勵的公允價值的加權平均假設。在2019年之前沒有授予基於股票的獎勵。
​ ​ ​
年終
12月31日
2019
​ ​
截至9個月
9月30日
2020
​
無風險利率
​ ​
2.0%
​ ​
1.2%
​
預期股息收益率
​ ​
—
​ ​
—
​
預期壽命
​ ​
5.75年
​ ​
6.06年
​
預期波動率
​ ​
88.4%
​ ​
95.5%
​
我們將繼續使用判斷來評估基於股份的薪酬費用計算所使用的假設。除了Black-Scholes期權定價模型中使用的假設外，我們在財務報表中確認的基於股票的薪酬費用包括實際的股票期權沒收。
最近的會計聲明
有關適用於我們財務報表的最新會計聲明的説明，請參閲本招股説明書中其他地方的中期財務報表附註3。
就業法案會計選舉
我們是《2012年創業法案》(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或《就業法案》(JOBS Act)中定義的“新興成長型公司”。根據JOBS ACT，新興成長型公司可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，這些準則是在JOBS法案頒佈後發佈的，直到這些準則適用於私營公司。
我們選擇使用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些會計準則對上市公司和私營公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是新興成長型公司或(Ii)肯定且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期的日期(以較早者為準)。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。
我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)到我們第一個財年的最後一天(A)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(B)我們被認為是“大型加速申報公司”，這意味着截至上一財年6月30日，由非附屬公司持有的我們普通股的市值超過700.0美元，這意味着我們將一直是一家新興的成長型公司，直到我們第一財年的最後一天(A)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(B)我們被視為“大型加速申報公司”，(2)在前三年期間我們發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期；(3)截至2025年12月31日的日期。
此外，《就業法案》還規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，須遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。
我們也是一家“規模較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值加上此次發行給我們帶來的擬議毛收入總額不到700.0美元，在最近結束的財年，我們的年收入不到100.0美元。在此次發行後，如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於250.0美元，或(Ii)在最近結束的財年，我們的年收入低於100.0美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於700.0美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。在此之後，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司，條件是(I)我們由非關聯公司持有的股票的市值低於250.0美元，或者(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於700.0美元。如果我們在不再是新興成長型公司時是一家規模較小的報告公司，我們可能會繼續
 
83
目錄
 
依賴較小的報告公司可獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只顯示最近兩個財年的經審計財務報表，而且，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。
 
84
目錄​
 
業務
概述
我們是一家基因藥物公司，專注於開發針對罕見的單基因中樞神經系統疾病的變革性療法，這些疾病的治療方案有限或沒有獲得批准。我們的願景是通過開發突破性的療法來改變罕見的單基因中樞神經系統疾病患者的生活，最終實現基因治療的承諾。基因醫學領域正在迅速擴大，我們相信我們有一種差異化的方法來開發罕見的單基因中樞神經系統疾病的治療方法，使我們能夠以更高的技術和監管成功概率選擇和推進候選產品。我們已經與賓夕法尼亞大學的GTP進行了戰略研究合作，該合作由基因藥物領域的領先者安德魯·詹姆斯·威爾遜博士領導。我們還利用我們與賓夕法尼亞大學ODC的密切工作關係來開發歷史和預期的可比較的自然病史患者檔案，以便與介入試驗的參與者進行比較。通過這一合作，我們彙集了豐富的候選基因藥物產品組合，其中包括我們的三個主要候選產品，我們保留所有這些候選產品的全球權利：用於治療GM1的PBGM01、用於治療FTD的PBFT02和用於治療Krabbe病的PBKR03。最近，FDA取消了對我們IND的臨牀控制，我們從MHRA獲得了CTA，用於我們對PBGM01的IMAGINE-1試驗。我們最近還向FDA提交了用於治療FTD的PBFT02和用於治療Krabbe病的PBKR03的IND申請。我們預計在2021年第一季度啟動GM1第一階段1/2試驗的患者登記，2021年上半年開始FTD試驗，2021年上半年開始Krabbe病試驗。我們還將繼續探索進行新的合作，以建立我們的渠道。
我們與GTP的研究合作使我們有機會接觸到世界上一流的研究機構之一，以發現和臨牀前開發候選基因藥物產品，並獲得某些罕見的單基因中樞神經系統疾病的獨家權利。作為這項合作的一部分，我們擁有對我們選擇的多達17種罕見的單基因中樞神經系統適應症的所有發現工作和啟用IND的研究的獨家權利。除了我們的三個主要候選產品外，我們還有四個正在進行的研究項目和一個從GTP獲得10個額外項目許可的選項。此外，在受到一定限制的情況下，我們擁有與GTP共同開發的Passage Bio產品發現計劃產生的技術的獨家權利，如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方。我們擁有我們所有候選產品的全球商業權，並相信我們為目前未得到充分服務的罕見、危及生命的疾病開發療法的方法提供了一個機會，通過臨牀開發、監管批准和最終商業化來有效推進我們的候選產品。
我們創建Passage Bio的目的是通過將我們團隊在罕見和神經疾病開發、製造和商業化方面的經驗與GTP在基因治療方面的開創性研究專業知識相結合，建立一家差異化的中樞神經系統基因藥物公司，為患者提供變革性治療。我們有目的地專注於罕見的單基因中樞神經系統疾病，我們相信，基於GTP數十年的研究，我們的遺傳醫學方法為這些疾病提供了獨特的技術優勢。GTP進行嚴格的臨牀前研究，以確定有前途的候選產品。我們的合作使我們能夠獲得遺傳醫學研究領域的尖端能力和創新，包括衣殼工程和下一代衣殼蛋白文庫、載體工程、轉基因設計和基因治療模式、動物疾病模型和相關研究，以實現候選產品的領先優化。此外，我們相信，我們的團隊在罕見和神經疾病方面的豐富臨牀開發經驗將使計劃周密的臨牀試驗有可能有效地獲得監管部門的批准。此外，我們正在與罕見的單基因中樞神經系統疾病領域的主要意見領袖、從業者和患者倡導團體接觸，為我們的臨牀開發活動提供戰略投入並幫助提供信息。我們相信，我們執行上述原則的能力為我們提供了具有更好的臨牀開發狀況和更高的成功概率的候選產品。
我們專注於開發可以對患者生活產生革命性影響的疾病修正療法並將其商業化。利用我們嚴格的遴選過程，我們已經為罕見的單基因中樞神經系統疾病彙集了豐富的候選產品組合。我們的第一個候選產品PBGM01採用下一代
 
85
目錄
 
AAVhu68衣殼向腦和外周組織傳遞編碼嬰兒神經節苷脂溶酶體β-半乳糖苷酶或β-GAL的功能性Glb1基因。我們的第二個候選產品PBFT02利用AAV1衣殼向大腦遞送編碼PROGRN(PGRN)的功能性GRN基因，用於治療由PROGRIN缺乏(FTD-GRN)引起的FTD。我們的第三個候選產品PBKR03利用下一代AAVhu68衣殼向大腦和外周組織輸送編碼嬰兒克拉貝病水解酶半乳糖神經酰胺酶(GALC)的功能基因。目前還沒有針對這些疾病批准的疾病修正療法。我們相信，我們的主要候選產品有潛力為患者提供顯著改善的結果，因為我們選擇的ICM給藥途徑是在顱頸交界處注射，我們的目標選擇是利用交叉矯正機制的分泌蛋白，從而減少轉導需求以及我們的衣殼和轉基因選擇過程，使我們能夠選擇適合特定適應症的載體。
我們還有四個處於研究階段的計劃：針對MLD的PBML04，針對ALS的PBAL05，針對CMT2A的PBCM06，以及針對未公開目標的一個計劃。PBML04針對的是ARSA基因突變的MLD患者，PBAL05針對的是C9orf72基因發生功能獲得突變的ALS患者，PBCM06針對的是Mfn2基因突變的CMT2A患者，我們未公開的計劃針對的是成年CNS適應症。我們還可以選擇在2025年前以罕見的單基因中樞神經系統適應症授權賓夕法尼亞大學的另外10個項目。
我們由在基因藥物、罕見疾病藥物開發、製造和商業化方面擁有數十年集體經驗的先驅和專家領導。我們的科學創始人斯蒂芬·斯奎託博士、詹姆斯·威爾遜博士和山田忠孝博士都是罕見病和基因醫學領域的研發領域的世界領先者。我們的創始人蔘與了學術研究和臨牀藥物開發，使我們能夠及早洞察為我們的商業戰略提供信息的新興技術。我們組建了一個團隊，其成員在以下公司成功開發、製造和銷售罕見疾病和基因藥物產品方面擁有豐富經驗：Alexion製藥公司、Alls治療公司、Biogen公司、葛蘭素史克公司、揚森製藥公司、Lycera公司、默克公司、Momenta製藥公司、NPS製藥公司、PharmAsset公司、Ultragenyx製藥公司和ViroPharma公司。
我們的渠道
我們已經為罕見的單基因中樞神經系統疾病彙集了豐富的候選遺傳藥物產品組合，這些疾病的特點是高度未得到滿足的醫療需求。隨着該領域技術的進步，我們打算進一步擴大我們的產品組合，推出其他罕見的單基因中樞神經系統疾病的候選遺傳藥物產品，以及其他治療方法。我們的開發計劃包括：
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d4-tbl_line4c.jpg<notrans>]</notrans>
​
(1)
10個附加許可證選項
​
(2)
項目包括正在進行的對嬰兒和青少年GM1神經節苷脂沉着症患者的自然病史研究。
​
 
86
目錄
 
治療GM1的PBGM01
我們目前正在開發PBGM01，它利用一種專利的下一代AAVhu68型衣殼，將編碼嬰兒GM1的β-GAL的功能性Glb1基因輸送到大腦和外周組織。嬰兒神經節苷脂是最常見和最嚴重的神經節苷脂，患者的GLB1基因發生突變，產生很少或沒有殘留的β-半乳糖酶活性。β-GAL是一種催化神經節苷脂自然降解第一步的酶。β-Gal活性降低導致神經節苷脂在整個大腦的神經元中積累有毒水平，導致快速進行性神經變性，預期壽命為兩到四年。目前，還沒有被批准用於治療GM1的疾病修飾療法。早發性嬰兒GM1的特點是在生命的前6個月發病，而晚發性嬰兒GM1的特點是發病在6到24個月之間。我們相信PBGM01可以為患者提供顯著改善的結果。在臨牀前模型中，我們觀察到使用我們的ICM給藥方法結合我們的下一代AAVhu68衣殼(涉及在顱頸交界處注射)，GM1患者的中樞和關鍵外周器官都有有意義的轉導。
2020年6月，我們向FDA提交了我們的IND申請PBGM01，用於治療早期和晚期嬰兒患者。2020年7月，IND被臨牀擱置，等待對擬議的ICM輸送裝置進行額外的生物相容性風險評估和/或測試。2020年12月，FDA通知我們，PBGM01的臨牀擱置已從我們的IND中移除，這允許我們繼續進行臨牀試驗。作為IND批准的結果，我們預計將在2021年第一季度啟動我們的IMAGINE-1試驗，這是一項針對被診斷為早期和晚期嬰兒GM1的PBGM01的國際多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗。2020年12月，我們從英國MHRA收到了針對PBGM01的IMAGINE-1試驗的CTA。我們預計在2021年第二季度將患者招募到英國臨牀研究網站，這是國際項目的一部分。我們預計將在2021年年中報告最初隊列中30天的初步安全和生物標誌物數據。
治療FTD-GRN的PBFT02
我們目前正在開發PBFT02，它利用AAV1衣殼將編碼PGRN的GRN基因傳遞到大腦，用於治療FTD-GRN。FTD-GRN是一種可遺傳的FTD，患者GRN基因發生突變，導致PGRN缺陷。PGRN是一種複雜的高度保守的蛋白質，被認為在細胞生物學、發育和炎症中具有多種作用。新的證據表明，PGRN在FTD和其他神經退行性疾病中的致病作用與溶酶體功能的關鍵作用有關。目前，還沒有被批准用於治療FTD-GRN的疾病修飾療法。我們相信PBFT02可以為患者提供顯著改善的結果。在NHP模型中，我們觀察到，與其他AAV衣殼相比，使用我們的ICM給藥方法和AAV1衣殼對中樞神經系統的轉導效果更好。我們最近向FDA提交了PBFT02的IND，並正在與FDA就IND進行討論。我們預計在2021年上半年啟動第二階段1/2試驗的患者登記，預計臨牀數據將在2021年底或2022年初提供。
PBKR03用於治療克雷伯病
我們目前正在開發PBKR03，它利用專利的下一代AAVhu68衣殼將編碼嬰兒克拉貝病水解酶半乳糖神經酰胺酶的功能性GALC基因輸送到大腦和外周組織。Krabbe病是一種常染色體隱性溶酶體儲存疾病，由GALC基因突變引起，GALC基因為製造一種名為半乳糖神經酰胺酶的酶提供了指令，該酶能分解某些脂肪，包括半乳糖神經酰胺和精神苷。這會導致精神激素的積累，導致中樞神經系統和周圍神經系統(PNS)中產生髓鞘的細胞廣泛死亡。如果沒有髓鞘，大腦和身體其他部位的神經就不能正常傳遞信號，從而導致Krabbe病的症狀和體徵。目前，還沒有被批准用於治療Krabbe病的疾病修正療法。我們相信PBKR03可以為患者提供顯著改善的結果。在臨牀前模型中，我們觀察到，使用我們的ICM給藥方法和我們的下一代AAVhu68衣殼相結合，Krabbe病患者的中樞和其他關鍵外周器官都可以得到有意義的轉導。我們最近向FDA提交了PBKR03的IND，目前正在與
 
87
目錄
 
FDA關於IND。我們預計在2021年上半年啟動第一階段1/2試驗的患者登記，並預計在2021年底或2022年初提供臨牀數據。
研究項目
根據我們與賓夕法尼亞大學的許可協議，我們還有四個處於研究階段的計劃：針對MLD的PBML04、針對ALS的PBAL05、針對CMT2A的PBCM06，以及治療成人CNS症狀的未披露候選方案。PBML04的目標客户是ARSA基因突變的MLD患者，PBAL05的目標客户是C9orf72基因功能獲得突變的ALS患者，PBCM06的目標客户是Mfn2基因突變的CMT2A患者。除了這一投資組合之外，通過我們與GTP的研究合作，我們還可以選擇為罕見的單基因中樞神經系統的其他十個適應症授予項目許可，以及賓夕法尼亞大學開發的新基因治療技術的權利和許可，例如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方。
我們的戰略
我們是一家基因藥物公司，專注於開發針對罕見的單基因中樞神經系統疾病的變革性療法，這些疾病的治療方案有限或沒有獲得批准。我們的願景是通過開發突破性的療法來改變罕見的單基因中樞神經系統疾病患者的生活，最終實現基因治療的承諾。
為了實現我們的願景，我們組建了一支世界級的團隊，其成員在基因藥物和罕見疾病藥物的開發和商業化方面擁有數十年的集體經驗。我們利用這一經驗，以及我們的科學創始人約翰·斯奎託博士、大衞·威爾遜博士和山田博士數十年的經驗，以及基因藥物技術的變革潛力，開發出能夠改善患有嚴重、危及生命的罕見疾病患者預後的治療方法。在我們做出的每一個決定中，每一步都會考慮到病人。
我們戰略的關鍵要素包括：
•
專注於我們可以對患者生活產生革命性影響的罕見的、服務不足的適應症。我們相信，基因醫學有可能對罕見的單基因中樞神經系統疾病以及患者的生活產生變革性的影響，因為它為患者提供了一種在沒有獲得批准的疾病修改治療的情況下威脅生命的疾病的治療方法。
​
•
通過商業化，我們的領先候選產品迅速進入臨牀開發。我們利用與GTP的合作以及我們的內部能力，基於廣泛的臨牀前數據(包括動物數據和特定疾病的動物模型和生物標記物)，為每個適應症選擇最佳候選產品，從而提高我們候選產品臨牀成功的可能性。我們的目標是選擇有潛力解決高度未得到滿足的臨牀需求並對我們的患者產生變革性治療效果的候選藥物。如果我們的臨牀試驗成功，我們計劃與監管部門會面，討論加快監管審批戰略。
​
•
通過確定並向臨牀開發更多候選產品來推進和擴大我們的渠道。我們相信，我們差異化的藥物開發方法以及我們內部和合作的研究能力可能使我們能夠解決一系列罕見的單基因中樞神經系統疾病，從而擴大我們的渠道。通過與GTP的合作，我們繼續開發更多針對危及生命的罕見中樞神經系統單基因疾病的基因藥物候選產品。除了我們最初的三個主要候選產品外，我們還有四個額外的產品正在進入發現階段。我們還可以選擇從GTP到2025年再授權10種罕見的單基因中樞神經系統適應症。
​
•
擴展現有關係並與患者和患者倡導團體建立新的關係。病人是我們工作的核心。自我們成立以來，我們一直在與他們和他們的倡導團體接觸，並對我們如何才能積極影響他們的生活有了深入的瞭解。在我們開發並最終尋求將我們的候選產品商業化的過程中，這些關係深深地告訴了我們。我們與賓夕法尼亞大學ODC的關係是我們戰略的一個例子，它目前正在為我們資助的GM1進行一項自然歷史研究，並一直在幫助我們有效地與患者打交道。我們還建立了
​
 
88
目錄
 
與Invitae合作，通過Invitae的檢測溶酶體儲存障礙，促進基因測試，支持GM1的早期識別，並向醫生和患者提供臨牀試驗信息。
•
繼續開發專有製造能力。我們相信，我們基因藥物製造技術和技術訣竅的質量、可靠性和可擴展性將是我們長期成功的關鍵優勢。我們目前可以通過Catalent Marland(前身為Paragon Gene Treatment)，Catalent Biologics，Inc.或Catalent的一個部門，獲得最先進的適合用途的製造套件。我們預計，如果獲得批准，該設施將能夠生產足夠我們的候選產品進行臨牀試驗的產品，並有可能用於我們的主要候選產品的初步商業投放。Catalent還將通過其FastChain®Demand Lead Supply產品提供包裝、標籤和分銷服務，我們相信FastChain®Demand Lead Supply產品非常適合先進治療藥物的研究。我們預計在2021年第二季度開設自己的實驗室，最初將專注於最先進的分析能力、臨牀分析開發和驗證、生物標記物分析驗證和臨牀產品測試，以支持病毒載體制造和臨牀開發。我們將繼續投資於發展我們的製造能力，並計劃建立自己的製造設施，用於長期商業供應。
​
•
有選擇地與一流的研究機構建立新的發現關係，並擴大我們現有的合作。我們將繼續促進我們與賓夕法尼亞大學的良好關係，並有可能進行新的合作，以建立我們的管道。我們將通過緊跟下一代衣殼發育、啟動子選擇、轉基因設計、基因沉默和基因編輯方面的進展來培育我們的基因藥物技術能力，這將幫助我們設計出最佳的產品配置，以解決以高度未得到滿足的醫療需求為特徵的危及生命的罕見單基因中樞神經系統疾病。
​
遺傳醫學背景
每個人的遺傳物質或基因組都由脱氧核糖核酸(DNA)組成，這些脱氧核糖核酸或DNA由稱為基因的遺傳密碼序列組成。人類基因組中的DNA包含大約30億個核苷酸鹼基對，在鹼基對中經常發生微小的變化或突變。單個基因的突變可以改變該基因表達的蛋白質的數量或活性，導致畸形和疾病。目前，估計有1萬多種疾病是由單個基因的遺傳異常引起的。這些也被稱為單基因疾病。根據我們委託進行的研究，我們認為至少有790種罕見的單基因中樞神經系統疾病。我們認為，目前還沒有針對任何罕見的單基因中樞神經系統疾病的疾病修飾療法。
調節人類基因表達和糾正致病基因缺陷的分子療法的發展在幾十年前就出現了，隨着科學的進步和對人類遺傳學理解的加深，它已經擴展到包括更廣泛的遺傳藥物，這些藥物有可能通過額外的分子機制來調節基因的表達。
這些變革性的基因藥物包括基因療法(傳遞外部基因以取代缺陷基因)、基因沉默(傳遞基於DNA或核糖核酸或RNA的治療性藥物，可調節有害基因產物的轉錄或翻譯)、基因編輯(提供糾正靶基因表達的基於DNA或RNA的治療性藥物)以及這些治療方法的組合。我們相信，這個擴展的分子生物學工具箱將提供新的治療方法，有可能對各種遺傳病進行高度有效和安全的幹預，提供幾個優勢，包括：
•
有可能治療大多數遺傳病因疾病。從理論上講，應該有可能設計和提供一種基因藥物來糾正任何人類蛋白質的表達，這些蛋白質的存在、缺失或活性會導致疾病。
​
•
針對那些未被傳統小分子或基於蛋白質的療法有效或安全地調節的機制的潛力。針對獨特核酸序列的基因藥物的固有特異性可以提供高治療指數，這是由於藥物的高效力和提供足夠劑量的潛力，同時避免了偏離目標的安全責任。
​
 
89
目錄
 
•
高效提供變革性療法。由於基因藥物的設計目的是在單次給藥後產生長期效果，這些療法的單劑量有可能提供多年的臨牀益處。
​
可以設計基因藥物來緩解其他方法在開發中樞神經系統療法方面面臨的挑戰。罕見的單基因中樞神經系統疾病對患者及其家人的影響是最具破壞性的疾病之一。這些疾病通常會危及患者的生命。由於大腦容易受到單基因突變的影響，因此非常需要能夠針對這些基因的基因藥物。由於製藥行業歷史上傾向於開發適用於更廣泛的中樞神經系統適應症的藥物，這些罕見的中樞神經系統疾病中的許多目前還沒有得到批准的治療方法。我們關注罕見的單基因中樞神經系統疾病，因為它們為基因藥物的有效應用提供了一個令人信服的機會。
我們的方法
基因醫學領域正在迅速擴大，我們相信我們已經開發出一種差異化的方法來開發罕見的單基因中樞神經系統疾病的治療方法，使我們能夠以更高的技術和監管成功概率選擇和推進候選產品。我們的基因治療產品候選使用AAV，這是一種小型、非致病性病毒，經過基因工程，可用作遞送載體或載體。AAV被注射給患者，在一個被稱為轉導的過程中，將一個健康的突變基因拷貝引入細胞中。AAV基因治療載體的組成部分包括組成DNA有效載荷(或轉基因)的治療性基因，包裹DNA有效載荷(或衣殼)的病毒外殼，以及添加到載體中以促進轉基因表達的任何啟動子。AAV通常用載體的血清型或毒株來描述。我們方法的核心原則包括選擇候選產品的嚴格流程，通過與領先研究人員和學術機構的關係來降低早期開發風險，以及通過與患者倡導團體、關鍵意見領袖和從業者建立深厚的關係來降低臨牀開發風險。總而言之，這些關係使我們能夠直接受益於數十年的集體經驗、最新技術和患者及其經驗的當代視角。
選擇候選產品的嚴格流程
在選擇我們的候選產品時，我們首先專注於優化特定適應症目標組織中轉基因的轉導和表達。這包括優先考慮以下原則：選擇給藥途徑以最大化轉基因生物分佈；選擇衣殼、轉基因和啟動子以優化靶組織中轉基因和表達的效率；利用交叉校正等生物學機制最大限度地提高轉基因產品對靶細胞的可用性；以及有效利用生物標誌物來評估對轉基因、轉基因表達和疾病病理生理學的治療效果。
•
最佳給藥途徑：確定AAV基因治療的最佳給藥途徑對於在中樞神經系統的靶部位實現安全和有效的轉基因表達水平至關重要。CNS治療的最佳給藥途徑還應該利用CNS的免疫優勢方面，以減少中和抗體(NAB)對AAV衣殼的潛在影響，這是基因治療產品候選者經常面臨的問題。我們將評估臨牀前研究和其他數據，以決定在逐個項目的基礎上更好的給藥途徑。對於我們的三種主要候選產品，我們認為，與其他潛在的給藥機制相比，ICM給藥是最佳的給藥途徑，因為它具有彌散分佈，有可能改善大腦和脊髓的生物分佈和轉導，而且預期毒性較低。與靜脈給藥相比，通過ICM給藥也可以減少NABS的潛在影響。我們相信，通過使用ICM，我們可以在比其他傳遞途徑所需的更低的劑量下獲得類似的蛋白質表達。
​
•
衣殼、轉基因和啟動子選擇：對於我們的每個項目，我們都進行嚴格的研究，以選擇衣殼、轉基因和啟動子用於我們的候選產品。我們根據目標適應症、CNS和/或PNS轉導的目標以及目標腦區和細胞類型，為我們的每個適應症確定最佳的AAV基因治療。通常，我們比較NHP中的多個衣殼，以確定最適合每個程序的衣殼。
​
 
90
目錄
 
•
交叉校正：我們的三個候選領先產品利用了交叉校正機制，通過這種機制，轉導細胞分泌的基因產物被非轉導神經元吸收。我們相信，這種交叉校正機制可以幫助克服載體生物分佈和中樞神經系統轉導效率低下的限制，這是其他遺傳醫學方法的特徵，並最終推動臨牀效益。
​
•
生物標記物的有效使用：我們的開發計劃目標必須有可測量的、可預測的生物標記物，以便為早期有效的臨牀開發決策提供信息。其中包括確認轉導和基因表達達到目標水平的藥效學生物標誌物，以及確認下游對潛在疾病病理生理學影響的疾病活動性和進展性生物標誌物。
​
在IND提交之前降低項目的早期開發風險
我們與GTP有戰略研究合作，該合作由我們的聯合創始人兼首席科學顧問約翰·威爾遜博士領導，我們相信這使我們處於基因治療研究的前沿。這種協作使我們能夠獲得差異化的發現技術和專業知識，這為我們的候選產品選擇和後續開發奠定了基礎。
我們與GTP的戰略研究合作使我們能夠在2025年之前進入世界一流的基因治療研究機構，以發現和臨牀前開發候選基因治療產品，並獨家獲得某些罕見的單基因中樞神經系統疾病的獨家權利，包括下一代AAV衣殼技術和載體工程，以及包括NHP模型在內的最先進的臨牀前動物研究。GTP目前僱傭了大約300名員工，他們在基因治療研究和臨牀前開發方面擁有尖端的專業知識和能力。
我們與GTP的合作使我們能夠選擇已經或將通過臨牀前疾病模型廣泛測試驗證的計劃，一旦被選中，就可以與GTP合作，進一步優化我們的候選產品，例如載體選擇、轉基因構建和給藥途徑。我們相信，這一合作提高了我們在開發提供變革性臨牀益處的候選產品方面在技術和監管方面取得成功的可能性。
一旦我們選擇了一種特別罕見的單基因中樞神經系統適應症進行進一步開發，GTP就會在我們的密切參與和監督下，開始一項合理的發現和開發計劃，以設計可能提供更好臨牀益處的候選產品。我們通常使用多個不同的衣殼在NHP中評估轉導效率和生物分佈，以選擇最適合靶向適應症的衣殼。GTP還致力於通過平衡交付、有效性、安全性、宿主免疫力和易於管理來優化用於每個候選產品的交付方法。我們相信，GTP提供的翻譯臨牀前表徵，包括使用NHP模型進行媒介篩選和毒理學，降低了我們候選產品的早期開發風險。
根據我們的研究合作，GTP還將在2025年前作為其發現計劃的一部分，通知我們它發現、開發或設計的任何新技術。然後，我們可以選擇將這些新技術用於我們選定的適應症候選產品。
通過我們與賓夕法尼亞大學ODC的關係降低臨牀開發風險
我們與賓夕法尼亞大學的ODC關係也很密切。作為我們與GTP研究合作的一部分，我們可以接觸到賓夕法尼亞大學ODC在罕見疾病研究方面的洞察力和能力。我們利用我們與賓夕法尼亞大學ODC的密切合作關係，為每種疾病開發歷史和預期的外部數據，用於建立介入試驗參與者的可比患者檔案。此外，我們相信賓夕法尼亞大學的ODC與治療罕見的單基因中樞神經系統疾病的領先臨牀中心的密切聯繫將提高我們識別潛在患者進行試驗登記的能力，並提高患者保留率和數據質量。賓夕法尼亞大學的ODC目前正在進行一項由我們資助的GM1自然歷史研究。
 
91
目錄
 
我們的候選產品
GM1-PBGM01
GM1概述
GM1是一種罕見且常常危及生命的單基因隱性溶酶體儲存病，可導致中樞神經系統和外周組織進行性損害。這種嬰兒型疾病的特點是在生命的頭兩年起病，症狀包括低張力(肌張力降低)，進行性中樞神經系統功能障礙導致耳聾、失明、肝脾腫大、僵硬和進行性骨骼發育不良，導致限制性肺部疾病和吸入性肺炎。早發性嬰兒GM1，也被稱為I型，其特點是在生命的前6個月發病，而晚發性嬰兒GM1，也被稱為IIa型，其特點是在6至24個月之間發病。這種疾病進展迅速，早期嬰兒GM1的預期壽命不到兩年，晚期GM1的預期壽命為5至10年。
神經節苷脂GM1是由編碼溶酶體酸性β-半乳糖苷酶(β-GAL)的GLB1基因隱性突變引起的，GM1是神經節苷脂自然降解的第一步。β-GAL活性降低導致神經節苷脂在整個大腦的神經元中積累有毒水平，導致迅速進展的神經變性。GM1表現為臨牀嚴重程度的連續體，從起病較早、病情較重和進展較快的嬰兒到起病較晚、進展較慢和症狀較輕的青少年或成人。
全球GM1發病率估計為每10萬名活產兒中有0.5至1例，嬰兒GM1約佔此類病例的62.5%。沒有一個州將GM1納入強制性嬰兒篩查。我們聘請了一家第三方數據分析公司對各種不確定的電子病歷進行分析。基於這一分析，我們估計嬰兒GM1的發病率約為每100,000人中有1.4人。目前，還沒有獲得批准的疾病修正療法。支持性治療選擇包括對患有GM1的嬰兒使用餵養管或呼吸機。
節目選擇
我們選擇GM1作為我們的主要臨牀計劃之一，因為它符合我們對罕見的單基因中樞神經系統疾病的標準，我們相信，在這些疾病中，我們可以開發出技術和監管成功概率更高的候選產品，並對嚴重缺乏服務的患者的生活產生重大影響。GM1提供了潛在的交叉校正、生物標記物數據和臨牀前驗證，這些都支持將GM1推向臨牀。
•
交叉校正：經PBGM01處理後，我們預計新合成的β-GAL可由轉導細胞分泌，從而提供可被其他細胞吸收的分泌酶，從而具有交叉校正和廣泛的中樞及外周器官酶替代的潛力。
​
•
生物標記物：GM1中有一些已知的生物標記物是可測量的，可用於輔助藥物開發。
​
•
藥效學生物標誌物。在我們的臨牀前研究中，包括β-GAL活性和己糖苷酶活性在內的生物標記物在PBGM01治療的GLB1基因敲除小鼠中顯示出與治療相關的效應。屍檢時收集的腦脊液顯示β-GAL活性超過無疾病雜合對照小鼠。經PBGM01處理的GLB1基因敲除小鼠腦內β-Gal活性與正常對照組小鼠相似。外周器官，包括心、肺、肝和脾，在PBGM01處理的小鼠中也顯示出β-Gal活性升高。
​
•
疾病進展生物標誌物。最近對患有GM1的嬰兒的MRI研究顯示，嬰兒GM1的縱向變化與進行性腦萎縮和腦室擴大一致，這表明腦MRI將是一種有用的生物標誌物，可以檢測和幫助驗證疾病病理生理方面的治療效果。
​
•
臨牀前驗證：在臨牀前研究中，我們使用了我們的GLB1基因敲除小鼠疾病模型，顯示了GM1的臨牀和組織學表現。在這些研究中，我們觀察到PBGM01治療後，神經狀態、組織學溶酶體儲存病理和存活率均有明顯的劑量相關改善。
​
 
92
目錄
 
候選產品開發戰略
出於幾個原因，我們選擇了最早和最嚴重的GM1用於臨牀開發。在GM1中，嬰兒GM1代表着最大的醫療需求，因為受影響的嬰兒往往活不到兩年，因此迫切需要有效的治療。我們預計，在這種進展更快的GM1治療後，與治療相關的療效將會更快地被測量出來。發病形式晚於嬰兒的兒童是由於β-Gal酶活性降低不太嚴重所致，通常表現為進展較慢，臨牀病程多變，可能需要更大、更長的臨牀試驗和更廣泛的對照組。如果我們最初的嬰兒GM1臨牀試驗是成功的，我們打算探索在較晚發病形式的GM1中進行試驗的適應症的擴展。
我們的候選產品
我們正在開發PBGM01，用於治療嬰兒GM1，單劑PBGM01通過ICM注射。PBGM01利用下一代AAVhu68型病毒載體將編碼β-GAL酶的改良dna運送到患者的細胞中。這種載體和遞送方法的目的是提高中樞和外周組織中β-GAL酶的水平。我們選擇了AAVhu68衣殼和ICM途徑，因為在中樞神經系統和外周器官的細胞中觀察到了優越的轉導，這兩種途徑都在GM1疾病患者中受到影響。基於先前的衣殼比較研究，我們選擇了AAVhu68載體，因為它有可能為中樞和外周組織提供校正的β-Gal酶，我們相信這使我們有可能治療中樞神經系統的病理和GM1病中觀察到的外周表現。
我們相信，pBGM01的基因替換以及隨之而來的β-Gal酶在腦內的廣泛分佈和攝取，有可能極大地減少GM1神經節苷脂的積累，逆轉神經元毒性，從而恢復患者的發育潛力，提高患者的生活質量。我們將通過評估防止進一步發育倒退和恢復發育軌跡來臨牀評估這一點，根據公認的臨牀評分、觀察者報告的結果和視頻記錄，通過發育里程碑來衡量這一點。
臨牀前研究
概念驗證GLB1基因敲除小鼠研究
臨牀前研究使用GM1的GLB1基因敲除小鼠模型(攜帶GLB1基因純合子突變的小鼠，或GLB1-/-小鼠)。這些研究比較了接受PBGM01治療的GLB1-/-小鼠、接受賦形劑(磷酸鹽緩衝鹽水或PBS)治療的GLB1-/-小鼠以及使用賦形劑治療的雜合GLB1突變攜帶者或GLB1+/-小鼠的無病小鼠。在這項研究中，所有小鼠在一個月大時接受治療，並觀察到四個月大，此時GM1小鼠通常會出現明顯的步態異常，與大腦GM1神經節苷脂水平類似，與患有晚期疾病的嬰兒GM1患者相似。所有小鼠均接受腦室注射PBGM01(在下圖中表示為AAV)或賦形劑的治療。治療90天后，所有動物都被安樂死，並收集組織，稱為屍檢，進行組織學和生化分析。於治療後不同時間點(0、10、28、60、90d)檢測血清β-GAL活性。在屍檢時檢測腦組織、腦脊液和外周器官中β-GAL的活性。
下圖顯示PBGM01處理的GLB1-/-小鼠在治療後的血清β-Gal活性顯著高於賦形劑處理的GLB1-/-小鼠，而β-Gal活性與賦形劑處理的雜合對照小鼠相似。所有用PBGM01治療的小鼠在治療後不久，血清β-Gal活性(以每毫升每小時納摩爾每毫升或nmol/ml/h為單位)都得到了提高，並且在整個研究過程中，除了兩隻PBGM01治療小鼠外，其他所有小鼠都表現出了抗人β-Gal抗體。
 
93
目錄
 
血清β-GAL活性
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_serum4clr.jpg<notrans>]</notrans>
下圖顯示了屍檢後腦組織和腦脊液中的β-GAL活性，單位為納摩爾/毫克/小時或納摩爾/毫克/小時。在腦和腦脊液中，用PBGM01處理的小鼠的β-Gal活性都超過了用賦形劑處理的GLB1-/-小鼠。
PBGM01治療可提高腦組織和腦脊液中β-Gal活性
敲除鼠標模型
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_braincsf4clr.jpg<notrans>]</notrans>
*p
統計顯著性很重要，在此使用時用p值表示。P值是報告的結果純粹是偶然獲得的概率(例如，p值
下圖顯示了屍檢後肺、肝、心臟和脾臟中的β-GAL活性。在每個器官中，用PBGM01處理的GLB1-/-小鼠的β-Gal活性都超過了用賦形劑處理的GLB1-/-小鼠的活性水平。這是
 
94
目錄
 
數據支持PBGM01為外周器官提供校正β-Gal酶活性的潛力，並提示PBGM01治療可以同時解決在GM1患者中觀察到的中樞神經系統和外周表現。
PBGM01可提高A外周器官β-Gal活性
敲除鼠標模型
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_lunglive4clr.jpg<notrans>]</notrans>
**p
我們還使用屍檢後的生化和組織學分析評估了腦部異常的矯正情況。溶酶體酶在溶酶體儲存性疾病中經常上調，這一觀察結果已在GM1患者中得到證實。因此，我們測定了腦裂解物中溶酶體酶HEX的活性。下圖顯示，與GLB1+/-對照小鼠相比，PBGM01處理的GLB1-/-小鼠的HEX活性正常，而賦形劑處理的GLB1-/-小鼠的總HEX活性升高。
 
95
目錄
 
PBGM01對基因敲除小鼠腦內氨基己糖苷酶活性正常化的治療
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_hexacti4clr.jpg<notrans>]</notrans>
**p
組織學分析
除了基因敲除小鼠模型外，我們還對PBGM01處理的GLB1-/-小鼠與賦形劑處理的GLB1-/-小鼠和GLB1+/-對照小鼠進行了屍檢後的組織學分析。我們用與GM1神經節苷脂結合的熒光分子Filipin對腦切片進行染色，並對溶酶體相關膜蛋白1進行免疫染色，以評估溶酶體儲存損傷。Filipin染色顯示，賦形劑治療的GLB1-/-小鼠的皮層、海馬和丘腦的神經元中有顯著的GM1神經節苷脂積聚，而在接受PBGM01治療的GLB1-/-小鼠中，GM1-/-小鼠的GM1神經節苷脂積聚是正常的。免疫組織化學結果顯示，賦形劑處理的GLB1-/-​小鼠大腦皮質和丘腦的溶酶體膜染色增加，而PBGM01處理的GLB1-/-小鼠的溶酶體膜染色減少，與GLB1+/-對照小鼠相似。
神經功能治療效果評價
為了評估經PBGM01治療的GLB1-/-小鼠的神經功能，在4個月齡(PBGM01或車輛注射後3個月)連續兩天使用貓步XT步態分析系統(一種常用的小鼠運動能力評估)進行步態分析。在測試的第二天，通過至少三次評估，對每隻動物的平均行走速度和後爪印的長度進行了量化。較慢的速度和拉長的爪印表明運動能力受損。如下圖所示，接受PBGM01治療的GLB1-/-小鼠的行走速度和爪印長度比使用交通工具治療的GLB1-/-小鼠顯著提高，與GLB1+/-對照小鼠相似。
 
96
目錄
 
PBGM01治療改善了基因敲除小鼠模型的步態評估
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_aveprint4clr.jpg<notrans>]</notrans>
*p
劑量範圍藥理學研究
進行了一項藥理學研究，以評估腦室注射PBGM01後GLB1GM1基因敲除小鼠模型的最低有效劑量和β-GAL的表達水平。在本研究中，GLB1/-​小鼠腦室注射四種不同劑量的PBGM01。其他GLB1-/-小鼠和雜合子GLB1小鼠腦室注射賦形劑。小鼠被分成兩組，一組在第150天剖檢，或150天組，另一組在第300天剖檢，或第300天組，另一組在第150天或第150天剖檢，另一組在第300天或第300天剖檢。每組中每組有12只小鼠。
在本研究中，側腦室注射PBGM01可穩定、劑量依賴地增加轉基因產物在腦和外周器官中的表達，緩解腦溶酶體儲存損傷，改善神經表型，提高GLB1-/-小鼠的存活率。評估的最低劑量被認為是MED，基於該劑量下存活率、神經檢查分數和腦儲存損傷的統計顯著改善。
生存數據
下圖顯示了研究的第300天組中每個隊列的生存數據。所有12只接受藥物治療的GLB1-/-小鼠都在預定的研究終點之前按照研究定義的安樂死標準實施了安樂死，原因是疾病進展有神經體徵，特徵是共濟失調、震顫和四肢無力。這組患者的中位生存期為268天(185-283天)。在最低劑量的隊列中，12只小鼠中有5只因疾病進展而被安樂死。在第二低劑量的隊列中，12只小鼠中有一隻因疾病進展而被安樂死。兩個最高劑量組的所有小鼠都存活到了研究終點。
 
97
目錄
 
使用PBGM01或車輛後的生存曲線
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_survi4clr.jpg<notrans>]</notrans>
神經檢查
每隔60天至第240天進行一次標準化的神經學檢查，並獲得平均總嚴重程度評分。第150天組和第300天組的數據按治療和基因型合併。下圖顯示了截至每個評估期每個隊列的平均總嚴重程度得分。使用賦形劑治療的GLB1-/-小鼠的結果顯示，從第120天評估開始，總的嚴重程度評分逐漸升高，表明有進行性的神經體徵。在最低劑量的PBGM01中，在第120天的評估中也觀察到總嚴重度分數的遞增，儘管在同一評估點總嚴重度分數明顯低於使用賦形劑的GLB1-/-小鼠。在第二低劑量的PBGM01中，在第240天的評估中，12只小鼠中有7只可以檢測到最小的異常。在兩個最高劑量的PBGM01中，神經異常並不明顯，在每個評估點，這些組的總嚴重程度評分與接受GLB1+/-治療的對照組相似。
第240天的神經學檢查
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_neuro4clr.jpg<notrans>]</notrans>
組織學分析
對PBGM01處理的GLB1-/-小鼠、賦形劑處理的GLB1-/-小鼠和賦形劑處理的GLB1+/-對照組小鼠在基線、第150天和第300天的腦組織切片進行組織學分析。對腦切片進行溶酶體膜蛋白LAMP1染色，並使用自動化程序對LAMP1陽性的皮質細胞(即顯示溶酶體膨脹的細胞)在掃描切片中進行定量。對於由於疾病進展而未能存活到預定日期的動物進行300次屍檢(所有動物均存活到第300天
 
98
目錄
 
(br}150)，大腦是在安樂死時收集的，數據是作為300天隊列的一部分呈現的。此分析的結果如下圖所示。與未經處理的GLB1+/-​基線對照組相比，第一天尸解的未經處理的GLB1-/-基線小鼠顯示出更高比例的LAMP1陽性細胞。在第150天和第300天，PBGM01處理的小鼠與溶劑處理的GLB1-/-對照相比，LAMP1陽性細胞的比例顯示出劑量依賴性的降低。在PBGM01的兩個最高劑量下，LAMP1陽性細胞的比例在第150天和第300天降低到與賦形劑處理的GLB1+/-對照組相似的水平。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_day4clr.jpg<notrans>]</notrans>
β-GAL活性
在給藥當天和此後每隔60天檢測一次血清β-GAL活性，直至第240天。在屍檢時，測量了腦和外周器官(心、肝、脾、肺和腎)的β-GAL活性。如下圖所示，在服用最高劑量PBGM01的第300天組中，GLB1-/-小鼠血清中的平均β-Gal活性大約是使用賦形劑的GLB1+/-對照組的10倍。在第二高劑量的PBGM01中，GLB1+/-小鼠血清β-GAL活性與賦形劑處理的GLB1+/-對照組相似。GLB1-/-小鼠的血清β-Gal活性在所有其他劑量的PBGM01中與賦形劑處理的GLB1-/-對照組相似。
 
99
目錄
 
PBGM01和賦形劑(第240天)對Glb1-/-小鼠血清β-半乳糖苷酶活性的影響
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-bc_galact4clr.jpg<notrans>]</notrans>
如下圖所示，所有受試小鼠的腦脊液中都檢測到β-GAL活性。給予兩個最高劑量PBGM01的GLB1-/-小鼠的平均腦脊液β-GAL活性水平超過了賦形劑處理的GLB1+/-對照組。因為沒有一隻存活到300天的GLB1-/-小鼠存活，所以沒有從賦形劑處理的GLB1-/-小鼠身上收集CSF。下圖中的灰色陰影區域反映了GLB1-/-小鼠腦脊液中β-GAL活性的範圍，這是基於先前研究中的10只使用藥物治療的動物的數據。腦脊液中β-GAL活性一般呈劑量依賴性，儘管兩個最低劑量組的β-GAL活性相似。
 
100
目錄
 
PBGM01GLB1-/-小鼠腦脊液中β-半乳糖苷酶活性
和車輛處理控制(第300天)
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_activ4clr.jpg<notrans>]</notrans>
下圖顯示了屍檢後大腦、心臟和肝臟中的β-GAL活性。在腦中，β-GAL活性在PBGM01處理的GLB1-/-小鼠中以劑量依賴的方式增加。各劑量組的平均β-Gal活性均高於賦形劑處理的GLB1-/-對照組。然而，在兩個評估點上，只有兩個最高劑量組的平均β-Gal活性高於賦形劑治療的GLB1+/-對照組。
PBGM01給藥後，一些外周器官的β-GAL活性也呈劑量依賴性升高。心臟表現出劑量依賴性的β-Gal活性增加，導致平均水平高於所有劑量的賦形劑治療的GLB1-/-小鼠。然而，在兩個評估點上，只有最高劑量的兩個劑量將β-Gal活性恢復到與使用GLB1+/-藥物的對照組相似或更高的水平。
PBGM01給藥後，肝臟β-Gal活性呈劑量依賴性升高。在除最低劑量外的所有劑量下，兩個評估點的平均β-Gal活性水平均高於賦形劑處理的GLB1-/-小鼠，與賦形劑處理的GLB1+/-小鼠相近或高於賦形劑處理的GLB1+/-小鼠。
 
101
目錄
 
PBGM01處理組大鼠腦、心、肝組織中β-半乳糖苷酶活性
GLB1-/-小鼠和車輛處理對照
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_mice4clr.jpg<notrans>]</notrans>
NHP毒理學研究
在NHP中進行了為期120天的良好實驗室操作規範或符合GLP的毒理學研究，以評估在ICM給藥後PGM01的安全性、耐受性、生物分佈和排泄(排出)情況。
(Br)幼年雄性和雌性恆河猴接受單一ICM載體或三個劑量水平的PGM01之一的注射。給藥後60天或120天，每個隊列的動物都被安樂死。生活評估包括每天進行臨牀觀察、多次預定的體檢、標準化的神經監測、感覺神經傳導研究(NCS)、體重、血液和腦脊液的臨牀病理、血清循環NAB的評估以及載體藥代動力學和載體排泄的評估。對動物進行屍檢，並採集組織進行全面的組織病理學檢查、T細胞反應測量和生物分佈分析。
這項研究的主要結果是：
•
PBGM01的ICM給藥在評估的所有劑量下耐受性良好。PBGM01對臨牀和行為體徵、體重、神經和體格檢查沒有不良影響。除部分動物腦脊液白細胞輕度一過性升高外，與PBGM01相關的血液和腦脊液臨牀病理均未見異常。
​
•
[br]ICM注射PBGM01後，載體分佈在腦脊液中，高水平的基因轉移到腦、脊髓和背根神經節(DRG)。PBGM01在外周血液和肝臟中也達到較高水平。
​
 
102
目錄
 
•
PBGM01DNA排泄檢測顯示，給藥後5d尿液和糞便中均可檢測到載體DNA，60d內達到檢測不到的水平。
​
•
大多數PBGM01處理的動物外周血單個核細胞和/或組織淋巴細胞(肝、脾、骨髓)可檢測到對載體衣殼和/或人轉基因產物的T細胞應答。T細胞反應通常與任何異常的臨牀或組織學結果無關。
​
•
在一些動物中檢測到載體衣殼的預先存在的NaB，似乎不影響基因向腦和脊髓的轉移，儘管預先存在的NAB的存在與肝臟基因轉移的減少有關。
​
•
NHP腦脊液和血清中轉基因表達和β-Gal酶活性受檢測性質的限制，不能區分人β-Gal酶和內源性β-Gal酶。第14天后轉基因產物的活性迅速喪失，這可能是由於對人類轉基因產物的抗體反應，這也使分析變得複雜。儘管有這些警告，但在注射PBGM01 14天后，所有劑量組的動物腦脊液和血清中都能檢測到β-Gal活性。
​
•
在腦脊液中，接受兩個較高劑量的動物表現出的β-GAL活性水平分別比接受賦形劑治療的對照組高出近兩倍和四倍。此外，腦脊液中的表達不受載體衣殼的預先存在的NaB的影響，這支持了無論NAB狀態如何，GM1嬰兒和嬰兒晚期患者在中樞神經系統實現治療活性的潛力。
​
•
在血清中，缺乏對載體衣殼的預先存在的NaBS的動物，與賦形劑處理的對照組或對載體衣殼的預先存在的NaBS陽性的動物相比，傾向於更高的β-Gal酶活性。這一結果表明，NAB陰性的嬰兒和晚期嬰兒GM1患者的外周器官具有治療活性的潛力。
​
•
PBGM01可導致三叉神經節(TRG)、DRG感覺神經元及其相關的中樞和外周軸突無症狀變性。這些損傷的嚴重程度通常是輕微到輕度的。這些發現沒有明顯的劑量依賴性，儘管在中劑量和高劑量隊列中有更嚴重的損害的趨勢。第120天感覺神經元胞體的退化沒有第60天嚴重，這表明這些損傷並不是進行性的，儘管隨後的軸突退化和纖維化可能會在幾個月後繼續演變。與這些發現一致的是，兩隻在第120天屍檢時表現出最嚴重的軸突丟失和正中神經纖維化的動物在第28天時正中神經感覺動作電位振幅降低，隨後沒有進展。由於所有劑量組均存在無症狀感覺神經元損害，未定義未觀察到的不良反應水平。
​
下圖顯示了截至120d的背根節、脊髓和正中神經軸突的變性以及正中神經纖維化，根據組織學分析和病變嚴重程度從0(無)到5(嚴重)的評分，顯示了背根節、脊髓和正中神經軸突的變性和正中神經纖維化。兩種動物表現出最嚴重的軸突丟失和纖維化，感覺神經動作電位(SNAP)下降，以紅色顯示。
 
103
目錄
 
第120天背根節、脊髓和正中神經病變的嚴重程度
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_drgdegen4clr.jpg<notrans>]</notrans>
下圖顯示了研究中每個測量點的正中感覺神經傳導的變化，以微伏為單位用中位感覺動作電位測量。
正中感覺神經傳導研究
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_median4clr.jpg<notrans>]</notrans>
臨牀開發
我們的臨牀開發計劃是從嬰兒GM1的試驗開始，如果成功，將探索擴大適應症，進行較晚發病形式的GM1的試驗。
 
104
目錄
 
我們預計從2021年第一季度開始，在被診斷為早期和晚期嬰兒GM1的患者中，啟動PBGM01的多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗的患者招募。我們最初的隊列將是患有晚期嬰兒GM1的患者，我們預計將在2021年年中報告該隊列的最初30天安全性和生物標記物數據。在IND審查期間，我們解決了FDA提出的具體臨牀和方案問題，該機構證實，沒有關於啟動試驗的進一步臨牀信息要求。基於與FDA的討論，我們改變了設計，在不同的、較小的隊列中專門研究早期和晚期嬰兒患者。我們現在計劃招募總共四個隊列，每個隊列兩名患者，對晚發性嬰兒GM1患者(發病年齡在18個月前)和早發性嬰兒GM1患者進行單獨的劑量遞增隊列。這將測試超過我們臨牀前研究中確定的MED的低劑量和高3倍的高劑量。第一個隊列將在診斷為嬰兒晚期GM1的患者中使用低劑量治療。在一個隊列內給藥的受試者之間將有60天的間隔，以便在給下一個受試者給藥之前對生物標記物和安全性數據進行審查。在第一個隊列完成和安全性結果審查之後，我們將同時開始招募高劑量晚期嬰兒GM1和低劑量早期嬰兒GM1隊列。在低劑量早期嬰兒隊列完成後，將納入一個高劑量隊列。在這些劑量遞增隊列之後，每個患者羣體將被登記到一個確認性隊列中。患者將在兩年內接受安全性和有效性評估。, 隨後又進行了36個月的長期隨訪。我們已經生產了PBGM01臨牀供應品，並建立了臨牀供應鏈，以支持美國和英國的臨牀試驗啟動。下圖説明瞭這一計劃中的試驗設計。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d4-fc_dsmbrev4c.jpg<notrans>]</notrans>
我們預計預先指定的主要終端將包括安全性和有效性。療效將通過防止進一步發展倒退和恢復發展軌跡來評估，根據公認的臨牀量表、觀察員報告的結果和視頻記錄通過發展里程碑來衡量。次要結果將包括血清和腦脊液β-GAL酶活性和疾病進展終點，包括使用腦電圖和核磁共振進行評估。我們最初的生物標記物數據將包括血液和腦脊液β-Gal酶活性。由於血液中的正常活性水平，血液中的β-GAL活性通常是可以測量的，但由於腦脊液中的正常活性水平較低，因此在腦脊液中可能很難檢測到它。我們正在努力提高我們的分析能力，以檢測較低水平的B-半乳糖活性。由於我們提供的ICM，我們相信，如果檢測到與治療相關的血液B-半乳糖酶活性增加，這將表明腦脊液β-GAL酶活性也與治療相關的增加。
 
105
目錄
 
根據劑量遞增隊列的結果，我們計劃從監管機構獲取有關在美國和國際上提交監管部門批准商業化的要求的意見。
自然歷史數據
我們目前正在資助賓夕法尼亞大學ODC正在進行的GM1自然歷史研究，以收集有關嬰兒和青少年GM1臨牀疾病進展的前瞻性數據。這些數據將被用來構建自然病史患者檔案，用作配對病例對照，以便與我們計劃的第一階段1/2臨牀試驗中接受治療的參與者的檔案進行比較。
監管名稱
2020年4月，FDA授予孤兒藥物稱號(ODD)，2020年5月，FDA授予PBGM01治療GM1神經節苷脂增多症的罕見兒科疾病稱號(RPDD)。我們認為，這些稱號代表着對GM1患者迫切需要有效的治療選擇的重要認識。ODD給予我們財政激勵，以支持臨牀開發，並有可能在監管部門批准後在美國獲得長達七年的市場排他性，而根據RPDD計劃，獲得藥物或生物藥物批准的贊助商可能有資格獲得優先審查代金券，這些代金券可能會出售或轉讓。2020年10月，歐盟委員會向PBGM01授予ODD。
臨牀試驗審批
我們在2020年6月提交了PBGM01的IND。2020年7月，FDA通知我們，IND被臨牀擱置，等待對擬議的ICM遞送裝置進行額外的生物相容性風險評估和/或測試。2020年12月，FDA通知我們，我們對PBGM01的IND的臨牀限制被取消，這使得我們可以繼續進行臨牀試驗。2020年12月，我們的CTA也獲得了MHRA對PBGM01的IMAGINE-1試驗的批准。
FTD-PBFT02
FTD-GRN概述
FTD是早發性(中年)痴呆較為常見的原因之一，會導致行為、語言和執行功能受損，在65歲以下的患者中發生的頻率與阿爾茨海默病相似。FTD表現為一種進展迅速的臨牀綜合徵。個人和社會行為的改變發生在疾病的早期階段，包括喪失抑制力、冷漠、社交退縮、誇張(對物體的嘴巴)和儀式性的強迫行為。這些症狀嚴重致殘，可能導致誤診為心理或情感上的問題，或者，在老年人中，會被誤認為孤僻或古怪。FTD進展為靜止不動，喪失語言和表達能力。症狀出現後平均存活8年。
在大約5%到10%的FTD患者中，這種疾病是由顆粒蛋白(GRN)基因突變引起的，導致原顆粒蛋白缺乏。PGRN是一種複雜的高度保守的蛋白質，被認為在細胞生物學、發育和炎症中具有多種作用。新的證據表明，PGRN在FTD和其他神經退行性疾病中的致病作用與溶酶體功能的關鍵作用有關。
目前還沒有批准用於治療FTD的疾病修飾療法。抗抑鬱藥已被證明可以控制一些行為症狀。我們聘請了一家第三方數據分析公司對各種不確定的電子病歷進行分析。基於這一分析，我們估計FTD在美國的患病率約為62,000人。文獻中發現，由GRN突變引起的FTD患病率為5%~10%。因此，我們估計FTD-GRN缺乏症在美國的流行率約為3,000到6,000。
 
106
目錄
 
節目選擇
我們選擇FTD-GRN作為我們最初的主導計劃之一，因為它符合我們針對罕見的單基因中樞神經系統疾病的標準，我們相信在這些疾病中，我們可以開發出技術和監管成功概率更高的候選產品：
•
交叉糾正：在PBFT02治療後，我們相信在中樞神經系統的一部分細胞中過表達PGRN可以提供一個可被周圍細胞攝取的分泌蛋白儲存庫，從而有可能在整個大腦中交叉糾正和廣泛恢復神經元溶酶體功能。
​
•
生物標記物：在FTD-GRN中有一些已知的生物標記物是可測量的，可用於輔助藥物開發。
​
•
藥效學生物標誌物。PGRN是一種可在腦脊液和血漿中檢測到的分泌性蛋白，已被證明在人類GRN突變攜帶者的腦脊液中表達降低。
​
•
疾病進展生物標誌物。我們期望能夠利用FTD臨牀疾病進展生物標記物的最新進展，包括腦脊液(CSF)、神經成像和視網膜生物標記物，通過早期檢測疾病病理生理學上的治療效果來促進臨牀發展。
​
•
臨牀前驗證：在我們對GRN-/-小鼠的臨牀前研究中，icv給藥導致中樞和腦脊液中PGRN水平升高，溶酶體儲存損傷得到緩解。在沒有這種疾病表型的NHP中，ICM給藥導致中樞和腦脊液中PGRN水平的顯著增加。
​
我們的候選產品
我們正在開發PBFT02，用於通過ICM注射單劑PBFT02治療FTD-GRN。PBFT02是一種基因療法，它利用AAV1病毒載體將編碼GRN基因的修改後的DNA輸送到患者的細胞中。這種載體和遞送方法的目的是向中樞神經系統提供比正常水平更高的PGRN，以克服GRN突變攜帶者的PRGRN缺乏，已經觀察到GRN突變攜帶者的CSF PGRN水平降低了正常突變非攜帶者的PGRN水平的30%到50%。我們選擇了AAV1衣殼和ICM傳遞途徑，因為在NHP研究中觀察到轉基因在整個大腦中的優越轉導，包括特別高轉導排列在腦室(CSF間隙)的室管膜細胞和分泌在大腦周圍循環的CSF。室管膜細胞分泌PGRN到腦脊液有望增加腦脊液中PGRN的水平，提高PGRN在其他腦區的生物利用度。
臨牀前研究
概念驗證藥理學小鼠模型
使用AAVhu68載體在小鼠模型中進行了一項藥理學研究，以評估將人GRN基因送入大腦是否可以提高GRN-/-小鼠的腦PGRN水平，消除現有的溶酶體儲存物質，並降低GRN-/-小鼠(下圖中顯示為基因敲除小鼠，或KO小鼠)大腦中上調的溶酶體酶HEX活性，這些酶早在兩個月大的GRN-/-小鼠的大腦中就存在。因此，我們用表達人GRN的AAVhu68載體(在下面的圖中顯示為AAV)或PBS載體icv注射2到3個月齡的GRN-/-小鼠，每組10只。此外，對10只野生型(WT)小鼠進行了注射賦形劑的隊列研究。注射後60天，動物被安樂死，並進行屍檢。
生物標誌物評估
用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測腦和腦脊液中人PGRN蛋白的水平(單位為納克/毫升，或ng/mL)，以確定轉導水平。如右下圖所示，在AAV處理組的大腦中證實了可測量到的人PGRN水平，而在賦形劑處理組和野生型組中，人PGRN的水平都低於檢測水平。我們進一步評估了腦脊液中PGRN蛋白水平，如左下圖所示。AAV組小鼠腦脊液中人PGRN的平均濃度高於賦形劑組和野生型組。
 
107
目錄
 
AAV介導的人PGRN(HPGRN)蛋白在腦脊液和腦中的表達
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_aavmedi4clr.jpg<notrans>]</notrans>
組織學分析
在確認了PGRN蛋白在GRN-/-小鼠大腦中的表達後，我們評估了PGRN過表達是否減少了海馬、丘腦和皮質中脂褐素沉積的數量。如下圖所示，AAV處理的GRN-/-小鼠在所有大腦區域的脂褐素沉積(用熒光點表示)比賦形劑處理的GRN-/-小鼠要少，與野生型小鼠的脂褐素沉積相當。
腦內脂褐素沉積的比較
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-ph_compar4clr.jpg<notrans>]</notrans>
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-ph_compar14clr.jpg<notrans>]</notrans>
*p
非人靈長類的媒介比較研究
PBFT02利用AAV1載體將編碼原顆粒的GRN功能基因送入大腦。AAV1載體之所以被選為其他潛在載體，是因為它在NHP研究中顯示出對排列在腦室的室管膜細胞的高度趨向性。
 
108
目錄
 
本研究旨在評價不同AAV載體ICM注射後人PGRN蛋白在成人NHP腦脊液中的表達。這項研究的主要目的是確定ICM AAV傳遞是否可以達到與在基因敲除小鼠模型中被證明具有藥理活性的CSF PGRN水平相似的水平，並確定實現最強勁表達的載體衣殼和轉基因序列。在這項研究中，成年恆河猴接受了一次ICM注射表達人GRN的AAV1、AAV5或AAVhu68載體，每組兩個NHP。AAVhu68(V2)載體使用了不同的GRN編碼序列和不同的啟動子，與所評價的其他載體中使用的不同。採用酶聯免疫吸附法測定腦脊液和血漿中人PGRN蛋白的含量。治療FTD-GRN不需要增加中樞神經系統外PGRN的表達，檢測血漿中PGRN蛋白水平，以確定是否有任何載體失衡增加了腦脊液外的PGRN，這可能導致潛在的不良副作用。
下面的數字顯示，所有處理的NHP的腦脊液中人PGRN蛋白的產量都超過了健康的正常人對照樣本的水平。用AAV1載體處理的NHP的CSF產量最高，導致其濃度比正常的人CSF PGRN濃度高50倍以上。AAVhu68和AAV1載體的血漿PGRN產量與正常人相似。AAVhu68(V2)組未進行血漿分析。
ICM AAV接種後NHP腦脊液和血漿中人PGRN蛋白的產生
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_product4clr.jpg<notrans>]</notrans>
在這項NHP研究中，動物在注射病媒28天后被解剖。用免疫組織化學方法檢測AAVhu68和AAV1組動物腦內多個區域的室管膜細胞轉導。如下圖所示，與AAVhu68組(1-2%)相比，AAV1組的室管膜細胞轉運率(由變暗的室管膜細胞密度所示)顯著高於AAVhu68組(48%)，而AAVhu68組的室管膜細胞轉運率(1%-2%)顯著高於AAVhu68組(1-2%)。
 
109
目錄
 
腦脊液注射表達綠色熒光蛋白的AAV1和AAVhu68載體後室管膜細胞的轉導
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-ph_ependy4clr.jpg<notrans>]</notrans>
根據NHP載體比較研究的結果，我們選擇AAV1作為PBFT02候選產品的外殼。
在我們的NHP臨牀前研究中，使用AAV1衣殼生產PGRN的能力是AAVhu68和AAV5的3到5倍。因此，我們認為PBFT02有可能提供大量的中樞神經系統原顆粒素庫，可被大腦各處的神經元廣泛攝取，恢復溶酶體功能和神經元存活，從而減緩或阻止FTD的進展。此外，AAV1不會強烈地轉導肝臟，也不會導致循環中PGRN水平的相對升高。這可能是一個優勢，因為它降低了PGRN在中樞神經系統以外未知副作用的潛在風險。
已證實GRN突變攜帶者的腦脊液原顆粒水平降低，範圍為正常、突變非攜帶者觀察到的PGRN水平的30%至50%。根據我們的臨牀前研究，我們認為PBFT02有潛力充分提高細胞外PGRN水平，以克服細胞內PGRN缺乏，而不會大幅增加外周PGRN水平。
用GRN-/-小鼠進行藥理學研究以確定最小有效劑量
腦室注射PBFT02後，在GRN-/-小鼠模型上進行了一項藥理學研究，以評估MED。在這項研究中，6.5到8.5個月齡的GRN-/-小鼠被給予四個不同劑量水平的PBFT02，並進行了90天的評估。其他GRN-/-小鼠和野生型小鼠給予賦形劑。之所以選擇給藥的初始年齡，是因為在這個年齡段，GRN-/-小鼠的大腦中觀察到脂褐素沉積增加和溶酶體HEX活性上調。這個年齡也允許在5個月大的時候評估神經炎，這種炎症在疾病進展中發展較晚。因此，這些小鼠反映了預期患者羣體(年輕/成熟成人到中年成人)的發育階段，並可以評估與疾病相關的神經病理特徵。由於GRN-/-小鼠沒有表現出明顯的神經退行性變或神經症狀，而且它們的壽命正常，因此研究持續時間為90天。選擇研究持續時間是為了在轉基因表達的預期開始、峯值和平臺期之後進行評估。90天還可以檢測在注射PBFT02時GRN-/-小鼠已經存在的生化和神經病理學結果的變化，並被認為是檢測治療後疾病相關表型改善的足夠時間。
在這項研究中，給GRN-/-小鼠注射PBFT02後，組織病理學得到了劑量相關的糾正，在最高劑量下觀察到了與治療相關的最廣泛的脂褐素、神經炎症和溶酶體酶活性的影響。PBFT02的最低劑量被認為是最低有效劑量，因為它顯著改善了GRN相關神經變性患者的關鍵神經病理特徵，包括防止丘腦中的脂褐素積聚和減少由海馬區CD68表達定義的神經炎症。
PGRN表達式
[br]PBFT02注射90天后，在屍檢小鼠腦脊液中檢測到人PGRN的表達。如下圖所示，與賦形劑處理的GRN-/-對照相比，兩種最高劑量的PBFT02使人PGRN在CSF中的表達增加。人PGRN在GRN-/-小鼠體內的表達
 
110
目錄
 
PBFT02的最低劑量與賦形劑處理的GRN-/-小鼠和野生型對照組相似。然而，PGRN ELISA檢測的檢測限(LOD)為1.25 ng/mL，從而限制了在兩個最低劑量下檢測PGRN表達變化的能力，以及在賦形劑處理的GRN-/-和野生型對照中檢測PGRN表達變化的能力。
PBFT02或賦形劑對GRN-/-小鼠腦脊液中PRGN表達的影響
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_hummani4clr.jpg<notrans>]</notrans>
腦部異常的組織學分析
由於GRN-/-小鼠丘腦、皮層和海馬的脂褐素積聚和神經炎症/小膠質細胞增生明顯，因此選擇丘腦、皮層和海馬對脂褐素沉積和CD68的表達進行定量。此外，在GRN相關神經變性患者中，這些腦區表現出廣泛的神經病理改變。
脂褐素沉澱物
在基線和PBFT02注射後90天，即第90天，對屍檢的小鼠的三個大腦區域(丘腦、皮層和海馬)的脂褐素沉積進行了量化。下面的數字顯示，在基線和第90天，丘腦的脂褐素沉積比皮層和海馬更豐富，這表明丘腦可能比其他腦區對評估脂褐素聚集體提供更高的敏感性。
在丘腦中，未經處理的GRN-/-小鼠的基線脂褐素計數高於未經處理的野生型對照組。在第90天，接受賦形劑治療的GRN-/-小鼠的平均脂褐素計數高於未治療的GRN-/-基線對照組，這表明脂褐素沉積逐漸增加。相反，所有PBFT02處理組的脂褐素計數均顯著低於賦形劑處理組的GRN-/-小鼠。由於所有PBFT02治療組的平均脂褐素計數與未治療的GrN-/-​基線對照組相似，在90天的研究中，所有劑量水平的PBFT02治療似乎都能防止脂褐素的逐漸積累。
在大腦皮層和海馬區，在第90天，使用賦形劑的grn-/-​小鼠的平均脂褐素計數也高於使用賦形劑的野生型小鼠。所有PBFT02治療劑量組在第90天的平均脂褐素計數都比賦形劑治療的GRN-/-小鼠少，儘管這種減少只有在第三高劑量時在皮質中才有統計學意義。沒有觀察到劑量依賴性的反應，因為所有四個PBFT02劑量組的脂褐素計數都是相似的。
 
111
目錄
 
PBFT02或賦形劑對GRN-/-小鼠腦內脂褐素沉積的定量研究
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-bc_thalamus4clr.jpg<notrans>]</notrans>
*p
神經炎
[br]分別於注射PBFT02前和注射PBFT02後90d，對屍檢小鼠的丘腦、皮層和海馬三個腦區的神經炎性標誌物CD68進行定量檢測。下圖顯示，在基線和第90天，與未經處理的野生型對照組相比，未經處理的GRN-/-小鼠的丘腦、皮層和海馬中CD68的平均表達水平更高。在第90天的丘腦中，觀察到了普遍的劑量依賴性反應，與賦形劑治療的GRN-/-小鼠相比，三個最高PBFT02劑量組的CD68表達顯著降低。值得注意的是，與使用賦形劑治療的GRN-/-小鼠相比，服用最高劑量PBFT02的小鼠的CD68表達減少了大約4倍。在第90天的皮層，所有PBFT02處理組的平均CD68表達都降低了，儘管這種降低與賦形劑處理的GRN-/-小鼠的CD68表達沒有顯著差異。未觀察到劑量依賴性反應。在第90天的海馬區，所有PBFT02劑量組的CD68表達均顯著低於賦形劑處理的GRN-/-小鼠。此外，在所有劑量的PBFT02中，CD68的表達與賦形劑處理的野生型對照相似。這種反應不是劑量依賴性的，因為CD68的表達在所有劑量的PBFT02中都是相似的。
 
112
目錄
 
PBFT02或賦形劑對GRN-/-小鼠腦內CD68表達的定量研究
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-bc_thalamu14clr.jpg<notrans>]</notrans>
*p
溶酶體酶活性(己糖苷酶活性)
在PBFT02注射前和注射PBFT02 90天后，對大腦第三額部的裂解產物進行了HEX活性測定，因為溶酶體儲存性疾病中溶酶體酶經常上調，這一觀察結果已在GM1患者中得到證實。基線時，未經處理的GRN-/-小鼠的大腦HEX活性高於未經處理的野生型對照組。在第90天，服用最高劑量PBFT02的GRN-/-小鼠與使用賦形劑的GRN-/-小鼠相比，大腦HEX活性顯著降低。此外，最高劑量組的HEX活性與賦形劑處理的野生型對照組相似，表明在該劑量下大腦HEX水平正常化。
NHP毒理學研究
在NHP中進行了一項為期90天的符合GLP的毒理學研究，以評估ICM給藥後PBFT02的安全性、耐受性、生物分佈和排泄(排出)情況。
在這項研究中，成年雄性和雌性恆河猴接受了三個劑量水平之一的單一ICM注射賦形劑或PBFT02。給藥後90天，每個隊列的動物都被安樂死。生活中的
 
113
目錄
 
評估包括每日進行的臨牀觀察、標準化的神經監測、感覺神經傳導研究(NCS)、體重、血液和腦脊液的臨牀病理、對載體衣殼的血清循環NAB的評估，以及對載體藥代動力學和載體排泄的評估。動物身體解剖，並採集組織進行全面的組織病理學檢查，測量T細胞對載體衣殼和轉基因產物的反應，生物分佈分析，以及評估人PGRN表達和抗人PGRN抗體反應。
這項研究的主要結果是：
•
ICM給藥PBFT02在評估的所有劑量下耐受性良好。所有動物都在預定的屍檢中存活下來，PBFT02對臨牀和行為體徵、體重或神經學檢查沒有不良影響。PBFT02給藥後，除部分動物腦脊液白細胞輕度一過性升高外，未見血液或腦脊液臨牀病理異常。
​
•
如下圖所示，PBFT02可導致DRG和TRG感覺神經元無症狀變性(9只動物中有8只)，以及相關的中樞和外周軸突(9只動物中有9只動物)。大多數這些損傷的嚴重程度都是輕微到輕度的。這些發現表明，中劑量組和高劑量組有更嚴重的病變趨勢。在兩隻表現出最嚴重的脊髓軸突丟失和周圍神經內膜纖維化的動物中，高劑量組中的一隻動物在第90天時雙側正中神經感覺動作電位幅度明顯降低。
​
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_snapampl4clr.jpg<notrans>]</notrans>
•
在基線時，11只動物中有3只(27%)在血清中檢測到載體衣殼的預先存在的NaB，但似乎不影響基因向腦和脊髓的轉移，儘管預先存在的NAB的存在與肝臟基因轉移顯著減少相關。在PBFT02處理的大多數動物的外周血單核細胞或肝臟或脾臟的組織淋巴細胞中，都能檢測到T細胞對載體衣殼或人類轉基因產物的反應。T細胞反應通常與異常的臨牀表現無關。
​
•
在第90天，ICM注射PBFT02導致腦脊液中的載體分佈和高水平的基因轉移到腦、脊髓和背根節。PBFT02在外周血液中的濃度也達到了顯著水平。
​
 
114
目錄
 
{br]肝脾。對PBFT02載體DNA排泄的評估顯示，給藥後5天尿液和糞便中可檢測到載體DNA，60天內達到檢測不到的水平。
•
PBFT02給藥後7~14d，所有動物腦脊液和血清中均可檢測到人PGRN的表達。人PGRN在腦脊液和血清中的表達在第14-28天達到高峯，且一般呈劑量依賴性。到第60天，所有PBFT02處理的動物腦脊液和血清中人PGRN的表達水平從峯值水平下降。這一下降與所有PBFT02治療的動物的CSF和血清中都出現了針對轉基因產物的抗體(即抗人PGRN抗體，預計FTD-GRN單倍體不足的患者不會出現這種抗體)有關。
​
人PGRN在NHPS和健康人CSF中的最大表達量比較表明，PBFT02中、高劑量組的PGRN表達量是健康人CSF的15倍左右，而低劑量PBFT02組的PGRN表達量是健康人CSF的7倍左右。我們相信這些藥理學數據支持在ICM使用PBFT02後，FTD患者的中樞達到治療性PGRN表達水平和交叉校正的可能性。
人PGRN蛋白
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_protein4clr.jpg<notrans>]</notrans>
臨牀開發
我們的臨牀開發計劃是通過ICM注射單劑量PBFT02治療FTD-GRN，我們的初步臨牀試驗重點是具有GRN突變的有症狀的FTD患者。
計劃試驗的主要終點將是安全性和耐受性。此外，我們還將觀察幾個次要終點，包括腦脊液和血漿原顆粒水平、疾病病理生理學生物標記物、FTD疾病進展生物標記物和臨牀結果指標，以評估PBFT02治療的影響。
•
我們將利用在FTD中被廣泛接受的功能和臨牀量表，以及比較治療和對照參與者的臨牀進展情況。
​
•
我們打算評估腦脊液和血漿PGRN水平作為中樞神經系統轉導的指標。雖然克服神經元遺傳性原顆粒不足所需的細胞外原顆粒數量尚不清楚，但我們在NHP中使用AAV1的數據表明，與其他載體相比，PBFT02可能導致CNS PGRN水平增加約五倍。我們打算研究PBFT02的劑量，我們期望達到高於正常水平的CNS PGRN，並經驗性地確定中斷FTD病理生理所需的PGRN替代量。
​
•
我們打算測量治療對視網膜脂褐素沉積的影響，這在患有FTD-GRN的人類中已經得到了很好的描述。為了支持這一臨牀生物標記物，在基因敲除小鼠疾病模型中的研究表明，在PBFT02治療後，海馬、丘腦和皮質中的脂褐素沉積顯著減少。
​
•
我們將利用MRI來跟蹤額葉中部和頂葉區域的厚度變化，這些區域是目標人羣中所有臨牀表現中最常受到影響的大腦區域。患者
​
 
115
目錄
 
PGRN缺乏症主要表現為額葉和顳葉的神經細胞丟失，症狀出現後全腦體積通常以每年3.4%的速度減少。
•
我們將利用腦脊液生物標記物來評估神經退行性變的潛在治療效果，以及相關的神經炎性和小膠質細胞活性，包括與治療相關的神經絲輕鏈和其他神經退行性、小膠質和炎症性生物標記物腦脊液水平的變化。
​
我們已經提交了PBFT02的IND，並計劃於2021年上半年開始在美國開始進行PBFT02的多中心、開放標籤、單臂1/2期劑量遞增臨牀試驗，患者被診斷為FTD並伴有GRN突變。試驗的主要終點將包括安全性和耐受性。作為IND審查的一部分，該試驗的最終設計可能會受到FDA的進一步反饋。
2019年3月與FDA舉行了IND前會議，我們收到了對我們擬議的第二階段1/2臨牀試驗的反饋。與MHRA的科學建議會議於2020年11月舉行，也就我們提出的協議提供了反饋。我們還打算向美國以外的其他監管機構尋求反饋。
根據最初隊列的結果，我們計劃就在美國和國際上提交監管部門批准商業化的要求徵求監管機構的意見。
監管名稱
2021年1月，FDA批准PBFT02治療FTD-GRN。我們認為，這一稱號代表着對FTD-GRN患者迫切需要有效的治療選擇的重要認識。ODD給予我們財政獎勵，以支持臨牀開發，並有可能在監管部門批准後在美國獲得長達7年的市場獨家經營權。
Krabbe病-PBKR03
Krabbe病概述
Krabbe病是一種罕見且常常危及生命的溶酶體儲存症，表現為患者生命早期，導致大腦和三叉神經節進行性損害。嬰兒可能會表現出極度易怒和過度哭泣、進食困難、雙手握拳、頭部控制不良、僵硬和拱形。早期嬰兒型Krabbe病通常出現在6個月大之前，是最嚴重的形式，佔Krabbe病診斷的60%至70%。在這些患者中，疾病過程高度可預測，進展迅速，包括後天里程碑的喪失、凝視發作、呼吸暫停、周圍神經病變、嚴重虛弱、對刺激無反應、癲癇、失明、耳聾和兩歲前死亡。晚期嬰兒患者的症狀與早期嬰兒Krabbe病相似，症狀出現後的中位生存期約為5年。嬰兒晚期Krabbe病的定義是在7到12個月大之間發病。它約佔病例的10%到30%，在臨牀表現上表現出更大的變異性。
Krabbe病是一種常染色體隱性溶酶體儲存疾病，由GALC基因突變引起，該基因提供了一種名為半乳糖基神經酰胺酶的酶的製造指令，該酶能分解某些脂肪，包括半乳糖神經酰胺和精神苷。中樞神經系統和三叉神經節中的髓鞘產生細胞對精神肽的積聚特別敏感，導致這些細胞羣體的廣泛死亡。如果沒有髓鞘，大腦和身體其他部位的神經都無法正常傳遞信號，從而導致Krabbe病的症狀和體徵。
目前還沒有針對Krabbe病的經批准的疾病修飾療法。對於Krabbe病，只有支持性護理，包括餵養管、呼吸支持和癲癇控制，直到死亡。雖然有一些證據表明，人類幹細胞移植(HSCT)對患有克拉貝病的無症狀嬰兒是有益的，但還沒有確定的方法來預測哪些患者會出現症狀。此外，與造血幹細胞移植相關的風險也很嚴重，包括相對較高的死亡率。當在這些患者出現明顯症狀後進行HSCT時，HSCT只能起到很小的神經改善作用，並不能顯著提高存活率。
 
116
目錄
 
目前，有九個州對克拉貝病進行了強制性篩查，另有四個州通過了立法，將克拉貝病納入強制性篩查，但還沒有增加這樣的篩查。我們聘請了一家第三方數據分析公司對有篩查歷史的六個州的篩查數據進行了分析，根據對篩查數據的評估，我們認為Krabbe病的發病率約為每10萬名新生兒中有2.6例。
節目選擇
我們選擇嬰兒Krabbe病作為我們的首批臨牀項目之一，因為它符合我們對罕見的單基因中樞神經系統疾病的標準，我們相信，在這些疾病中，我們可以開發出技術和監管成功概率更高的候選產品。該適應症提供交叉校正、生物標記物數據和臨牀前驗證，支持將克拉貝病的治療推進到臨牀。
•
交叉校正：經PBKR03處理後，新合成的半乳糖基神經酰胺酶有望由轉導細胞分泌，潛在地提供了一個可被其他細胞吸收的分泌酶儲存庫，從而有可能進行交叉校正和廣泛的CNS和PNS酶替代。
​
•
生物標記物：Krabbe病中有一些已知的生物標記物是可測量的，可用於輔助藥物開發。
​
•
藥效學生物標誌物。Krabbe病患者的GALC活性降低，可以在腦脊液和血漿中檢測到GALC活性。Krabbe病患者的精神藥物水平也是可測量的，並且升高了。我們將在腦脊液和血漿中檢測這些生物標誌物，以評估PBKR03轉導和恢復GALC活性的效率。
​
•
疾病進展生物標誌物。我們將利用一些神經成像、電生理和流體生物標誌物來評估疾病進展的治療效果，包括通過擴散張量MRI測量的中樞神經系統髓鞘形成、神經傳導速度(NCV)來評估周圍神經髓鞘和傳導，以及視覺和腦幹誘發電位來評估中樞神經系統的髓鞘和傳導。
​
•
臨牀前驗證：在Krabbe病小鼠模型的臨牀前研究中，腦脊液注射PBKR03導致中樞GALC表達水平提高，從而挽救了運動功能，提高了存活率。小鼠腦脊液注射也減少了周圍神經脱髓鞘和球狀細胞浸潤。
​
我們的候選產品
我們正在開發PBKR03來治療嬰兒Krabbe病，這是Krabbe病最常見和最嚴重的形式。PBKR03利用下一代AAVhu68衣殼將編碼GALC酶的DNA傳遞給患者的細胞。PBKR03將通過腦脊液中的ICM注射作為單劑量給藥。
選擇AAVhu68衣殼和ICM給藥途徑是臨牀前研究中觀察到的中樞神經系統(CNS)和三叉神經節(PNS)細胞的優越轉導途徑，這兩種細胞都受到Krabbe病患者的影響。該載體有可能為CNS和PNS提供校正的GALC酶，我們相信這種酶可以治療CNS病理和在許多Krabbe病患者中觀察到的嚴重的周圍神經病變。
臨牀前研究
無症狀抽搐小鼠的媒介選擇研究
在無症狀的抽搐小鼠身上進行了一項概念驗證研究，以確定最適合治療嬰兒Krabbe病的給藥途徑、衣殼和劑量範圍。抽搐小鼠，在下面的圖中表示為twi/twi，是一種自然發生的小鼠突變，由編碼半乳糖神經酰胺酶的基因異常引起，因此在基因上等同於Krabbe病。檢測了AAV3b、AAV5、AAV1和AAVhu68四種不同的編碼人GALC的AAV衣殼。每個AAV載體均經側腦室注射。作為對照，一組無症狀的抽搐小鼠僅給予PBS載體。如下圖所示，雖然所有四種衣殼都提高了小鼠的存活率，但AAVhu68衣殼比AAV3b、AAV5和AAV1的存活率更高。因此，我們選擇了AAVhu68衣殼蛋白進行後續研究。
 
117
目錄
 
腦室注射GALC至症狀前抽動者後的存活曲線
使用不同AAV衣殼的小鼠
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_curves4clr.jpg<notrans>]</notrans>
抽搐小鼠的藥效學研究
在選擇我們的AAVhu68衣殼使用之後，我們使用抽搐小鼠模型來檢驗PBKR03的治療效果。在臨牀前研究中，PBKR03通過腦室注射進入腦脊液。
如下圖所示，側腦室注射PBKR03 28天后，PBKR03處理組小鼠腦、肝和血清中GALC活性水平均高於賦形劑處理組和健康對照組小鼠相同組織中的GALC活性水平(下圖+/+)。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_pharma4clr.jpg<notrans>]</notrans>
 
118
目錄
 
抽搐小鼠的藥理學研究
還進行了對早期症狀抽搐(TWI/TWI)小鼠的藥理學研究。Twitcher小鼠在出生後12天ICV注射PBKR03，或PND，其他年齡匹配的早期症狀Twitcher小鼠、未受影響的雜合子(twi/+)和野生型(+/+)小鼠僅在PND第12天icv注射PBS載體。PND 12被選為給藥日，因為對於腦成熟相當於2個月大嬰兒的PNS動物來説，PND 12是在PNS脱髓鞘開始後不久。
從給藥10天后開始，每天監測所有小鼠的臨牀體徵。臨牀體徵通過緊握能力、步態、震顫、後凸和毛皮質量的評估進行評分。這些措施根據受試者通常出現的症狀有效地評估了受試者的臨牀狀態。得分高於0表示臨牀惡化。
使用這項評估，接受PBKR03治療的早期症狀TWI/TWI小鼠的臨牀評分接近0，這與未受影響的TWI/+和+/+小鼠的評分相當，如下圖所示。相比之下，年齡匹配的TWI/TWI治療的TWI/TWI小鼠在大部分時間過程中表現出更高的評估分數，表明臨牀病情惡化。
 
119
目錄
 
臨牀評分
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_clinic4clr.jpg<notrans>]</notrans>
作為一種補充功能測試，在PND 35上進行了轉杆測試，這是一種常用的評估小鼠運動協調性的測試。如下圖所示，早期有症狀的PBKR03治療的TWI/TWI小鼠的跌倒潛伏期與未受影響的TWI/+和+/+小鼠相當，而年齡匹配的賦形劑治療的TWI/TWI小鼠的跌倒潛伏期在統計學上顯著縮短(p )
 
120
目錄
 
互補功能檢測：
Rotarod第35天-對症治療
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_compl4clr.jpg<notrans>]</notrans>
為確定PBKR03給藥對功能終點的益處是否與組織學改善相關，所有小鼠在icv給藥28天后剖檢，並對後肢坐骨神經進行組織學檢查。之所以選擇坐骨神經進行組織學研究，是因為與中樞神經系統相比，TWI/TWI小鼠的周圍神經更容易受到脱髓鞘的影響。
如下圖所示，賦形劑治療+/+對照組的坐骨神經髓鞘豐富(深藍色染色)，一般無球形細胞浸潤(粉紅色染色)。然而，在有症狀的TWI/TWI小鼠中，觀察到坐骨神經嚴重的亞全性脱髓鞘，並伴有神經增厚和球狀細胞的浸潤。相反，有症狀的PBKR03治療的TWI/TWI小鼠的坐骨神經中保留了髓鞘，儘管沒有在年齡匹配的+/+小鼠中觀察到的程度。PBKR03處理的TWI/TWI小鼠的神經中也觀察到比賦形劑處理的TWI/TWI小鼠更少的球狀細胞。
側腦室注射PBKR03對有症狀的抽搐小鼠的坐骨神經組織學：
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-ph_sciat4clr.jpg<notrans>]</notrans>
確定Twitcher小鼠模型最小有效劑量的藥理學研究
[br}採用腦室注射PBKR03建立嬰幼兒Krabbe病抽動小鼠模型，進行藥理學研究，以確定MED和GALC的表達水平。在這項研究中，幼年TWI/TWI小鼠
 
121
目錄
 
(出生後一天，或PND，10到14天)接受了四種劑量水平中的一種的PBKR03單次注射。另外兩隻小鼠/野生型小鼠和野生型小鼠作為對照，要麼通過載體注射，要麼保持不治療。選擇動物的年齡作為早期症狀性嬰幼兒Krabbe病的疾病階段模型。
在這項研究中，MED被確定為第三高劑量(四種劑量中的一種)，因為與賦形劑治療的對照組相比，該劑量在存活率、身體消瘦和無法茁壯成長(體重減輕)、與Krabbe病相關的臨牀症狀(臨牀評估評分)以及預防表型淋巴細胞減少(提示減少自主神經變性)方面都有顯著改善。與使用賦形劑的對照組相比，這種劑量增加了髓鞘形成，減少了腦內球狀細胞的浸潤和神經炎症，同時也減小了大腦和脊髓中的球狀細胞大小。這個劑量也是導致大腦中GALC酶表達顯著增加的最小劑量，大腦是一個關鍵的靶組織。
自然產生的Krabbe犬模型
Krabbe犬是一種自然發生的常染色體隱性遺傳病模型，源於GALC基因的自發突變。突變的GALC蛋白具有接近0%的殘留酶活性，這與在嬰兒形式的Krabbe病患者中觀察到的GALC活性水平相似。
在Krabbe犬模型中進行了一項臨牀前研究，評估了含有密碼子優化的犬GALC cDNA的AAVhu68載體的治療效果，我們稱之為AAV處理的狗，或使用ICM給藥途徑直接給腦脊液的載體。本研究中，4只Krabbe犬單次注射PBKR03，2只Krabbe犬接受假手術治療，1只野生型對照犬接受假手術治療。
生存
兩隻接受車輛治療的Krabbe犬在第35天或第66天達到了預先定義的人道終點，特徵是後肢嚴重虛弱，無法站立和行走，這與該病的自然病史一致。相比之下，所有四隻接受PBKR03治療的狗都保持了正常的運動功能，沒有達到與後肢癱瘓相關的預先定義的人類終點。
其中一隻接受AAV治療的狗在39周時疑似癲癇發作後被安樂死。在癲癇發作之前，動物表現出正常的表型。病理報告顯示，Krabbe相關的脱髓鞘和球狀細胞浸潤的病變沒有車輛治療的Krabbe狗對照組明顯，與28周預定屍檢時間點的兩隻治療狗相似。脊髓和周圍神經未見脱髓鞘，提示治療效果保持不變，與癲癇發作前正常運動功能一致。另一隻接受AAV治療的狗在19.5個月(82周)大時因體重減輕而被安樂死。體重下降是反覆嘔吐和反流的結果。經屍檢和組織病理學檢查，發現迷走神經中度脱髓鞘和球狀細胞浸潤，食管肌間神經叢中度萎縮。自主神經(迷走神經)功能障礙可能與Krabbe病有關，也是導致這隻狗體重減輕的原因之一。
GALC表達式
如下圖所示，所有接受AAV治療的Krabbe犬在治療後28天，腦脊液GALC酶活性均高於第0天測得的基線水平。在研究期間，每隻AAV處理的Krabbe狗的水平都保持在或高於車輛處理的野生型GALC活性水平，包括治療後長達19.5個月。在研究期間，AAV治療的Krabbe犬在大多數動物中的表達水平保持相對穩定，但動物K933除外，K933動物的GALC酶活性在第28天出現顯著峯值，隨後在治療後第100天至19.5個月下降至穩定水平。最後，在第28天和第70天，所有接受AAV治療的Krabbe犬的GALC酶活性水平都超過了人道安樂死前接受賦形劑治療的對照組。
 
122
目錄
 
CSF GALC活性-AAV處理
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_csfgalcbwlr.jpg<notrans>]</notrans>
腦脊液中的精神藥物水平
{br]從治療後第0天到第180天，使用藥物治療的野生型犬的腦脊液中未檢測到精神病素。雖然在基線(第0天)時，兩隻接受藥物治療的Krabbe犬的腦脊液中都檢測不到精神藥物，但在第28天，兩隻動物的腦脊液中的精神藥物水平都升高了，而且隨着人道安樂死時間的推移，精神藥物水平進一步上升。在車輛治療的Krabbe犬中，精神激素的升高與神經症狀的發生和發展相關。
相比之下，所有四隻接受AAV治療的Krabbe犬在大多數時間點都檢測不到精神藥物。一隻動物在評估的所有時間點都表現出無法檢測到的精神藥物水平，而其他動物則觀察到輕微或短暫的升高。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_psych4clr.jpg<notrans>]</notrans>
神經傳導研究
如下圖所示，週期性的NCV記錄顯示假治療的Krabbe犬的信號變慢或未被檢測到，而所有四隻AAV治療的Krabbe狗都有與野生型對照犬相似的正常化速度。
 
123
目錄
 
運動神經和感覺神經的神經傳導速度
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_nerve4clr.jpg<notrans>]</notrans>
腦幹聽覺誘發反應(Baer)通路中樞傳導
由於Krabbe病進展過程中聽力損失是常見的，因此評估腦幹聽覺誘發反應(BAER)測試下的聽力閾值。其中一隻車輛處理的Krabbe犬不能測得聽閾(>90dB)，但與另一隻車輛處理的Krabbe犬的聽力閾值相似。在整個研究過程中，所有接受治療的Krabbe狗的聽力閾值都與接受車輛治療的野生型狗相似，直到19.5個月(82周)出生時實施安樂死。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_baer4clr.jpg<notrans>]</notrans>
組織學分析
還進行了組織學分析，評估髓鞘形成和神經炎症程度。
如下圖所示，所有四隻AAV治療的Krabbe犬在組織學上都顯示出腦、脊髓和周圍神經中髓鞘形成的增加和球狀細胞浸潤的減少，而與賦形劑治療的Krabbe狗相比，這四隻Krabbe犬都表現出更多的髓鞘形成和更少的球狀細胞浸潤。
 
124
目錄
 
ICM注射AAV後Krabbe犬神經系統脱髓鞘和類球形細胞浸潤的半定量評分
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-bc_histo4clr.jpg<notrans>]</notrans>
體重
如下圖所示，所有接受治療的狗的生長和體重增加都是正常的。一隻接受AAV治療的狗在19.5個月大(82周)時因體重下降而被安樂死。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_bodyweig4clr.jpg<notrans>]</notrans>
年齡(周)
體重曲線
 
125
目錄
 
此外，如下圖所示，在第70天后，沒有一隻狗表現出有意義的腦脊液細胞增多症或白細胞計數增加，正常的野生型狗水平由虛線表示。AAV治療的Krabbe犬在6個月時沒有出現與治療相關的組織病理學損害。
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_csfpleo4clr.jpg<notrans>]</notrans>
臨牀病理學(血液學和臨牀化學)
3只AAV治療的Krabbe犬在注射2周後出現輕微的一過性淋巴細胞增多症。這一發現可能與治療有關，因為在使用載體治療的Krabbe或野生動物中沒有觀察到這一發現。由於低等級海拔和瞬變性質，它不被認為是不利的。
凝血蔘數和血清臨牀化學均無載體相關性改變。
2只AAV治療的Krabbe犬在注射4周後出現一過性輕度腦脊液單核細胞增多症。這一發現與病媒有關，並不被認為是有害的，因為它是自我限制的，沒有任何神經體徵。
GLP NHP毒理學研究
為評估PBKR03在ICM給藥後的安全性、耐受性、生物分佈和排泄情況，進行了一項為期180天的符合GLP的毒理學研究。
[br]幼年雄性和雌性恆河猴接受3個劑量(低、中、高)之一的PBKR03單次ICM注射。給藥後90天或180天，每個隊列的動物都被安樂死。生活評估包括每日臨牀觀察、體格檢查、標準化神經監測、感覺NCS、體重、血液和腦脊液的臨牀病理、血清循環NABS的評估、載體藥代動力學和載體排泄的評估，以及腦脊液和血清中GALC酶的表達和抗人GALC抗體的評估。
這項研究的主要結果是：
•
ICM給藥PBKR03在評估的所有劑量下耐受性良好。PBKR03對臨牀和行為體徵、體重、神經和體格檢查沒有不良影響。除部分動物腦脊液白細胞輕度一過性升高外，與PBKR03給藥相關的血液和腦脊液臨牀病理均未見異常。
​
•
如下圖所示，注射PBKR03後，主要是DRG感覺神經元的少量零星變性，導致相關的中樞和外周軸突繼發變性
​
 
126
目錄
 
(軸索病)。在一些動物中，DRG損傷是不存在的，當存在時，損傷的嚴重程度很小。與DRG損傷相關的繼發性軸索病變，雖然有劑量依賴性，但大多是輕微到輕度的。這些發現是劑量依賴性的，中劑量組和高劑量組有更嚴重的損傷趨勢。在第90天和第180天，DRG的發現和相應的軸突病變相似，表明沒有進展。在大多數NHP中，發現是無症狀的。高劑量組中有一隻動物在第28天時左側正中神經SNAP波幅出現單側降低，這與第90天屍檢時發現的左側正中神經軸索病變相關的神經內膜纖維化相關，這與第28天時左側正中神經SNAP波幅單側降低相關。由於所有劑量組均存在無症狀感覺神經元損害，因此未定義未觀察到的不良反應水平。
感覺神經傳導研究
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/tm2038048d1-lc_snap4clr.jpg<notrans>]</notrans>
•
在基線時，18只接受PBKR03治療的動物中有11只在血清中檢測到預先存在的針對載體衣殼的NAB，隨後在第28天，在18只接受PBKR03治療的動物中，有18只觀察到了對AAVhu68衣殼的NAB應答。先前存在的針對載體衣殼的nabs沒有導致異常的臨牀或組織病理學表現。
​
•
在PBKR03處理的18只動物中，有15只在外周血單個核細胞或組織淋巴細胞中檢測到對載體衣殼或人轉基因產物的T細胞應答。T細胞對人類轉基因產物的反應比T細胞對載體衣殼的反應更頻繁，幅度更大。載體衣殼的預先存在的NaB不影響T細胞對載體衣殼的應答。T細胞對載體衣殼蛋白或人類轉基因產物的反應通常與任何異常的臨牀或組織病理學結果無關。
​
•
從評價的第一個時間點開始，各劑量組動物腦脊液和血清中均檢測到GALC酶活性。在腦脊液中，接受兩個較高劑量的動物顯示出GALC活性水平，分別是接受賦形劑治療的動物的兩倍和1.75倍。在血清中，所有三個劑量組的動物都表現出GALC活性水平，分別比賦形劑治療的動物水平高出約2倍、5.7倍和6.6倍。
​
•
轉基因產物在腦脊液和血清中的表達不受載體衣殼的預先存在的NAB的影響，我們相信這支持在Krabbe病患者的靶器官系統(CNS和PNS)實現治療活性的潛力，而不管NAB狀態如何。但是，可測量的快速損失
​
 
127
目錄
 
觀察到轉基因產物的活性，這歸因於腦脊液和血清中對外源人轉基因產物的NHP抗體反應。這種對外來人類轉基因產品的體液反應與異常的臨牀或組織病理學結果無關。
臨牀開發
我們的臨牀開發計劃是從嬰兒Krabbe病的試驗開始，如果成功，考慮進一步探索擴大適應症的範圍，在較晚發病的Krabbe病中進行試驗。試驗的主要終點將是安全性和耐受性。我們還將評估幾個輔助終端，例如下面列出的終端，以評估PBKR03治療的影響：
•
我們將通過CNS、血清GALC活性和精神素水平的測定來確認CNS和外週轉導。
​
•
我們將評估PBKR03對疾病病理的影響。我們打算提出測量髓鞘形成的變化、與髓鞘形成相關的功能結果以及潛在的疾病生物標誌物。
​
•
我們將測量中樞脱髓鞘的治療效果。我們將利用擴散張量磁共振成像對白質區域的各向異性測量和對皮質脊髓運動束的纖維跟蹤，這些變化是疾病狀態和進展的指示器。
​
•
我們將測量外周脱髓鞘。我們將通過對運動神經(腓深神經、脛骨神經和尺神經)和感覺神經(腓腸神經和正中神經)的神經傳導速度研究來間接測量這一點，以監測表明生物活性髓鞘變化的波動。
​
•
我們將評估PBKR03對那些在治療前沒有出現明顯視力喪失的受試者延緩或預防視力喪失的能力。根據一項研究，視力障礙在早期嬰兒Krabbe中很常見，61.2%的人在疾病的某個時候出現視力喪失。視覺誘發電位的測量將被用來客觀地測量對視覺刺激的反應，作為中樞視覺損傷或喪失的指標。
​
•
我們將測量聽力異常的早期指徵。聽力損失在疾病發展過程中也很常見，並將進行測量。
​
•
我們將獲得縱向腦MRI掃描，以檢測和驗證AAV治療對疾病病理生理的影響。最近對嬰兒Krabbe的腦MRI研究顯示，齒狀/小腦白質信號增強以及大腦深層白質的改變佔主導地位。
​
•
我們將在臨牀上衡量恢復發展潛力和提高接受治療患者的生活質量。我們認為，PBKR03基因替代可以顯著減少半乳糖脂(如半乳腦苷脂)的積聚，這些半乳糖脂通常導致中樞和三叉神經節脱髓鞘，或減少毒性的神經鞘磷脂，逆轉神經毒性，從而為患者帶來有意義的臨牀益處。我們將通過防止進一步的發育倒退和恢復發育軌跡來衡量臨牀益處，根據公認的臨牀評分、觀察者報告的結果和視頻記錄通過發育里程碑來衡量。
​
我們已經提交了PBKR03的IND，並計劃從2021年上半年開始在美國啟動PBKR03的多中心、開放標籤、單臂階段1/2劑量遞增臨牀試驗，對象是被診斷為嬰兒Krabbe病GALC突變和酶活性降低的患者。預先指定的主要終點將包括安全性和耐受性，表現為防止進一步發育退化和恢復發育軌跡，通過使用公認的臨牀量表、觀察者報告的結果和視頻記錄的發育里程碑來衡量。作為IND審查的一部分，該試驗的最終設計可能會受到FDA的進一步反饋。
2019年4月與FDA舉行了IND前會議，我們收到了對我們擬議的第二階段1/2臨牀試驗的反饋。我們還收到了EMA對我們的臨牀前研究和擬議的臨牀試驗的反饋。
 
128
目錄
 
與賓夕法尼亞大學的ODC合作，我們目前還在尋求為我們的Krabbe臨牀試驗開發比較器數據集。在幾個病例研究和自然歷史研究中總結了對克拉貝病的臨牀認識。
根據此階段1/2試驗的結果，我們計劃就在美國和國際上提交監管部門批准商業化的要求徵求監管機構的意見。
監管名稱
2020年10月，FDA授予PBKR03治療Krabbe病的ODD和RPDD。我們認為，這些稱號代表着對克雷布患者迫切需要有效治療選擇的重要認識。ODD給予我們財政激勵，以支持臨牀開發，並有可能在監管部門批准後在美國獲得長達七年的市場排他性，而根據RPDD計劃，獲得藥物或生物藥物批准的贊助商可能有資格獲得優先審查憑證，該憑證可能會出售或轉讓。
三叉神經節和背根節毒性
PBGM01、PBFT02和PBKR03的NHP毒理學研究的主要發現是TRG和DRG毒性，繼而導致周圍和脊髓軸索病變。這些發現之前曾被報道為AAV平臺風險，基於NHP研究，在給藥後14至30天內觀察到輕微至輕度的DRG毒性，沒有臨牀表現。檢測DRG毒性的慢性研究顯示，在給藥後4到6個月或長達4年的時間裏，病情沒有增加，也沒有臨牀表現。同樣，在PBGM01和PBFT02毒理學研究中，在詳細的神經學檢查或日常觀察中，沒有觀察到任何動物的臨牀表現。
我們認為，通過ICM途徑用AAV載體治療的NHP中觀察到的無症狀感覺神經元的發現可能代表了接受AAV基因治療的NHP的一種普遍的DRG病理。已發表的數據表明，通過血液或腦脊液向NHP注射AAV載體可導致背根神經節及其相關軸突的損傷。在靜脈注射AAV9的一種工程變種後也觀察到了類似的發現。最近，對256個NHP中的33項非臨牀研究進行了薈萃分析，評估了5種不同衣殼、5種不同啟動子和20種不同轉基因(包括在ICM注射後170天表達抗體的AAV9載體)的DRG病理嚴重程度，同時還比較了不同的ROA、劑量、時間進程、研究行為、動物年齡和性別。薈萃分析顯示，所有被測衣殼和啟動子均可觀察到以單核細胞浸潤、神經元變性和繼發性軸突病變為主要特徵的輕至中度無症狀DRG病理改變，其中83%的NHP鞘內注射AAV，32%的NHP靜脈注射AAV，其中83%的NHP經鞘內注射AAV，32%的NHP經靜脈注射AAV，其中83%的NHP鞘內注射AAV，32%的NHP靜脈注射AAV。DRG病理在給藥後14天前消失，注射後1-5個月相似，6個月後不那麼嚴重。轉基因似乎對感覺神經元病理的嚴重程度影響最大。, 這表明轉基因過表達導致了導致神經元退化的早期事件。AAV劑量越高，病情越嚴重。與成人NHP相比，年輕的NHP(嬰兒和青少年)表現出較輕的病理改變。動物性別和媒介純化方法均無影響。感覺神經傳導研究在少數動物中發現了與更嚴重的周圍神經軸索病變相關的異常。對於大多數研究來説，不可能確定沒有觀察到的不良反應水平高於MED。到目前為止，檢測DRG毒性的NHP研究顯示，在給藥後4到6個月或長達4年的時間裏，沒有臨牀表現。
為了更好地理解這些發現的臨牀意義，我們計劃在我們的GM1、FTD和Krabbe病幹預試驗中實施臨牀監測，包括神經傳導研究和側重於感覺和周圍神經功能的神經學檢查。
GTP最近發表了關於microRNA介導的抑制轉基因表達的某些技術的數據，以降低AAV載體對DRG的毒性。我們計劃與賓夕法尼亞大學合作，評估將這項技術納入我們的研究計劃的適當性，但不希望將這項早期技術納入我們目前針對GM1、FTD或Krabbe的領先臨牀計劃。我們可以使用此技術，身份為
 
129
目錄
 
作為我們與GTP合作的一部分，我們可以獲得新的衣殼、毒性降低技術以及交付和配方改進。
研究項目
我們還有四個計劃處於發現和候選選擇階段，PBML04用於MLD，PBAL05用於ALS，PBCM06用於CMT2A，還有一個未披露的候選方案用於治療成人CNS症狀。MLD是一種單基因常染色體隱性遺傳性鞘脂沉積病，由溶酶體酶ARSA編碼基因突變引起。我們已經為PBML04啟動了啟用IND的研究。MLD患者表現為CNS和PNS進行性腦白質營養不良(脱髓鞘)，神經細胞死亡，隨後所有運動和認知功能喪失，導致過早死亡，尤其是起病較早的患者。PBAL05針對的是C9orf72基因功能獲得突變的ALS患者。肌萎縮側索硬化症是一種運動神經元疾病，其特徵是上下運動神經元迅速變性，導致進行性虛弱和過早死亡。大多數ALS病例是散發性的，病因不明，但也有一些遺傳形式的疾病是以常染色體顯性方式遺傳的。C9orf72基因突變是ALS中最常見的遺傳缺陷，約佔家族性ALS病例的34%，約佔散發性ALS病例的5%。Mitofusin 2或Mfn2基因突變與CMT2A有關，CMT2A是一種神經疾病，表現出複雜的表型，不僅包括與神經病變相關的特徵，還包括中樞神經系統的全身性損害。CMT2A是CMT最常見的軸突形式，約佔診斷病例的20%。臨牀上，CMT2A的典型特徵是身體虛弱、足部畸形、行走困難和反射障礙。我們正在與GTP協調，為這些項目進行發現階段的臨牀前研究。除了這一產品組合，通過我們與GTP的研究合作，我們還可以選擇許可其他10種適應症的計劃, 以及賓夕法尼亞大學開發的新基因治療技術的權利和許可證，如新型衣殼、毒性降低技術以及遞送和配方。
製造
基因療法制造是新型基因藥物成功開發和商業化的關鍵因素，為此，我們與合同開發和製造組織Catalent(簡稱CDMO)建立了合作關係，以滿足我們最初的製造需求。
我們的基因治療製造策略採用以HEK293哺乳動物細胞為底物的生產平臺方法、三重質粒瞬時轉染和一次性使用的固定牀iCellis®生物反應器系統來生產我們的AAV候選產品。我們正在使用一個功能齊全的生產平臺，該平臺已經用於商業和臨牀AAV產品和候選產品。我們相信，我們的方法將使快速開發、產品質量控制和法規遵從性成為可能。Catalent在iCellis®生物反應器平臺和HEK293瞬時轉染基因治療製造方面擁有豐富的經驗。作為我們與GTP研究合作的一部分，我們可以獲得廣泛和深入的早期過程科學能力和經驗，以支持將可擴展過程的技術轉移到我們的CDMO，以及用於產品質量測試和分析表徵的最先進的分析能力。GTP目前為我們提供臨牀前和毒理學研究級病媒供應，而Paragon將在賓夕法尼亞大學向Catalent進行技術轉讓後，為我們的臨牀試驗提供cGMP AAV臨牀用品。我們所有三種候選鉛的生產工藝已經在Catalent的工廠達到GMP標準，所有三種候選鉛的臨牀材料已經或正在生產。
我們與Catalent有協作協議，或Catalent協作協議。作為Catalent協作協議的一部分，我們向Catalent支付了潔淨室套房的調試、資格鑑定、驗證和設備的預付費用。根據2020年第四季度完工的潔淨室套房的驗證，我們將為潔淨室套房的使用支付五年的年費。我們在專用套件中啟動了cGMP生產，使我們有能力通過臨牀研究和早期商業化來滿足我們目前的主要候選產品的生產要求。我們相信，我們的平臺製造方法以及專門的製造能力和產能提供了核心戰略優勢，並將我們定位為解決罕見的單基因中樞神經系統疾病的領先藥物開發公司。
 
130
目錄
 
2020年4月，我們與Catalent簽訂了開發服務和臨牀供應協議或製造和供應協議，以確保我們的基因治療產品候選產品的活性藥物成分批次的臨牀規模製造能力。製造和供應協議規定期限為五年，我們可以選擇將期限延長一次，再延長五年。考慮到潔淨室套房的使用，除了我們的年費外，我們還同意在這個期限內每年的最低購買量承諾，但要根據通貨膨脹進行調整。
2020年12月，我們簽訂了一份租約，為我們的基因治療項目提供化學、製造和控制實驗室運營支持。這家新實驗室計劃於2021年第二季度開業，最初將專注於最先進的分析能力、臨牀分析開發和驗證、生物標記物分析驗證和臨牀產品測試，以支持病毒載體制造和臨牀開發。
我們相信，我們的製造能力為我們提供了以下優勢：更好地控制藥物開發時間表，改進對臨牀資產組合的媒介供應的控制，以及通過改進製造平臺提高產品質量的控制。
我們希望建立自己的生產設施，以滿足長期的商業市場供應。隨着研發流水線的推進和發展，我們打算根據需要擴大內部製造能力。
我們還預計，我們將繼續進行重大投資，以進一步優化我們的製造能力，以生產高質量、高成本效益的AAV載體，我們還將繼續在流程和分析科學方面進行投資，在內部或與第三方合作，評估和開發製造流程改進，以提高我們製造平臺流程的生產率和效率。
比賽
生物技術和製藥行業，包括基因藥物領域，其特點是技術日新月異、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的基因療法，還有幾家公司正在研究修飾基因和調節基因表達的方法。我們還可能面臨來自大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及採用遺傳醫學和其他治療方法的公共和私營研究機構的競爭。
我們認為我們在治療GM1的PBGM01方面最直接的競爭對手是SIO Gene Treaties，Inc.和Lysogene，S.A.。SIO Gene Treaties，Inc.於2019年8月開始對早期和晚期嬰兒和青少年GM1進行基因治療的臨牀試驗，Lysogene，S.A.已經啟動了一項自然歷史研究，目前正在與監管機構合作，在開始GM1基因治療的第一階段臨牀試驗之前獲得必要的授權。
我們認為，關於用於治療FTD-GRN的PBFT02，我們最直接的競爭對手是Alector，Inc.，它正在進行FTD-GRN免疫神經學治療的第二階段臨牀試驗，以及Prevail Treateutics Inc.，它已經啟動了FTD-GRN基因治療的第一階段1/2臨牀試驗。Alkermes公司和Arkuda治療公司正在進行使用小分子方法治療FTD-GRN患者的臨牀前研究。德納利治療公司在第一階段臨牀試驗中，除了口服EIF2a調節劑外，還有一種臨牀前重組前顆粒蛋白正在評估中。我們也知道在臨牀前開發中可能針對FTD-GRN患者的其他治療方法。
最近，Forge Biologics宣佈，它打算開發一種將骨髓移植和基因治療相結合的Krabbe基因治療候選藥物。我們還了解到匹茲堡兒童醫院正在進行的一項疾病進展研究和某些學術研究。有一些證據表明，人類幹細胞移植對患有克拉貝病的無症狀嬰兒是有益的。
我們的許多潛在競爭對手，單獨或與他們的戰略合作伙伴一起，擁有比我們多得多的財政、技術和其他資源，如更大的研發、臨牀、營銷和
 
131
目錄
 
生產組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手的產品獲得FDA或其他監管機構批准的速度也可能比我們獲得批准的速度更快，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位(如果有的話)。此外，我們的競爭對手開發的新技術或先進技術可能會使我們當前或未來的候選產品變得不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手推銷我們的候選產品。
許可協議
賓夕法尼亞大學
2020年5月，我們與賓夕法尼亞大學(Penn)的受託人簽訂了修訂並重述的研究、合作和許可協議，或賓夕法尼亞大學(Penn)協議，用於研發合作和某些產品和技術的專利獨家許可權，該協議取代了我們於2018年9月與賓夕法尼亞大學簽訂的贊助研究、合作和許可協議。根據賓夕法尼亞協議，賓夕法尼亞大學授予我們獨家的全球許可，並有權根據賓夕法尼亞大學(I)自生效日期起控制的某些專利權或(Ii)因進行由我們資助的研究而產生的再許可權利，在每種情況下為特定的罕見單基因中樞神經系統(CNS)適應症開發和商業化許可產品。賓夕法尼亞州立大學還授予我們非獨家的全球許可，有權根據賓夕法尼亞州立大學開發和商業化此類許可產品所需或合理有用的某些專有技術和材料，對前述專利權或許可產品進行再許可。賓夕法尼亞大學的許可證授予涵蓋多達17種特定的罕見單基因中樞神經系統適應症。適應症的計劃必須在2025年5月之前選定。此外，根據我們的書面通知，如果賓夕法尼亞州立大學有權這樣做，賓夕法尼亞大學的許可授權將自動包括：(I)提供一個或多個可由同一許可產品治療的額外適應症(如果此類適應症屬於罕見的單基因中樞神經系統領域)；以及(Ii)如果滿足某些條件，特定許可產品的罕見單基因中樞神經系統領域以外的一個或多個額外適應症。
作為我們與賓夕法尼亞大學合作的一部分，我們還同意資助詹姆斯·威爾遜博士的實驗室或威爾遜實驗室的某些研究，這些研究與選定的候選產品的臨牀前開發有關，目標是確定和臨牀前開發最多17種候選產品，供我們進一步臨牀開發和商業化。我們還有義務每年支付500萬美元，資助威爾遜實驗室的發現研究，直至2025年5月。
我們最初的合作是針對五種罕見的單基因中樞神經系統適應症，並可選擇另外七種罕見的單基因中樞神經系統適應症。在2020年5月的修訂和我們最近的期權行使之後，我們的合作包括七個針對罕見單基因中樞神經系統適應症的活躍計劃，我們可以選擇在2025年5月之前與賓夕法尼亞大學和威爾遜實驗室就最多十個額外的罕見單基因中樞神經系統適應症進行合作，每種情況下都需要支付最低七位數的期權費用。
此外，賓夕法尼亞大學已同意在2025年5月之前通知我們威爾遜實驗室作為其發現計劃的一部分而發現、開發或設計的任何新技術，如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方。對於協作中的任何特定指示，我們可以將涵蓋任何此類新技術的知識產權添加到賓夕法尼亞大學的許可證授予中。
此外，賓夕法尼亞大學將在指定的研究期限內通知我們威爾遜實驗室開發的任何專利製造方法，我們有權根據賓夕法尼亞大學控制的那些專利權為我們的許可產品獲得非獨家許可。
在逐個適應症的基礎上，賓夕法尼亞州立大學已同意確保威爾遜實驗室不會與任何商業第三方合作，在同一適應症期間或為一個適應症開發另一種基因治療產品
 
132
目錄
 
一年後，它將為我們提供有關特定適應症和許可產品的工作。根據獲得許可的賓夕法尼亞州立大學專利權，賓夕法尼亞州立大學保留開展(並授權非商業性第三方開展)某些教育、研究、臨牀和病人護理活動的權利。
作為許可權利的對價，我們發行了賓夕法尼亞839,130股普通股。我們還向Penn支付了250萬美元的一次性許可證頒發費用，並同意向Penn支付低六位數的年度許可證維護費，這筆年費可從首次商業銷售許可產品後的版税中扣除。此外，對於每個許可產品，我們有義務在該許可產品實現第一個適應症的特定開發里程碑事件時，向賓夕法尼亞大學支付高達1650萬美元的開發里程碑付款，並減少第二和第三個適應症的里程碑付款。我們還有義務在逐個許可產品的基礎上向賓夕法尼亞支付總計高達5500萬美元的商業里程碑付款。我們還同意在版税期間按授權產品和國家/地區向賓夕法尼亞大學支付此類授權產品每年全球淨銷售額的中位數至個位數的分級版税(須按慣例減少)。在逐個許可產品和每個國家/地區的基礎上，許可使用費期限為從該許可產品在一個國家首次商業銷售之日起至(I)在該許可產品製造、使用或銷售的國家中涵蓋該許可產品的許可專利權內的最後一項有效權利要求屆滿之日，(Ii)該國家適用監管機構就該許可產品授予的數據專有期屆滿之日，以及(Iii)該許可產品首次商業銷售十週年之日為止。此外，我們還同意向賓夕法尼亞大學支付一定比例的再許可收入，從中位數的個位數到較低的兩位數不等。, 我們在賓夕法尼亞協議下的權利的轉授。如果我們將新計劃添加到協作中，則上述里程碑、版税和再許可收入付款可能會根據添加計劃的時間而增加。
根據《賓夕法尼亞協定》，我們有義務以商業上合理的努力，為人類預防、診斷和治療用途的每個許可適應症開發、獲得監管部門批准並將至少一種許可產品商業化。我們可以通過在指定的實現日期(在某些情況下可以延長該日期)為每個許可產品實現特定的盡職調查事件來履行這一義務。根據協議，賓夕法尼亞州立大學將負責臨牀前開發活動，包括所有支持IND的非臨牀研究和研究級製造，以及資助研究計劃中規定的其他合作活動，我們將負責所有許可產品的監管戰略和操作、臨牀開發、GMP製造和商業化。
本協議將在(I)涵蓋在該國家/地區使用該許可產品的許可專利權的最後一項有效權利主張到期時，以及(Ii)在版税期限屆滿後(以較晚的時間為準)，根據許可產品和國家/地區的許可產品而到期。在2025年5月之後的任何時候，為了方便起見，我們可以提前90天書面通知賓夕法尼亞州立大學，終止全部協議或終止許可產品的協議。如果我們未能滿足任何盡職調查事件並未能及時糾正此類違規行為，賓夕法尼亞州立大學可能會逐一終止協議，或者如果我們未能支付研究經費、未能遵守適用法律、授予任何許可專利權的擔保權益、未能履行某些融資義務或對許可專利權提出某些挑戰，賓夕法尼亞州立大學可以終止協議的全部內容。任何一方對另一方的資不抵債或者重大違約，在規定的期限內不能補救的，可以解除協議。
知識產權
我們的商業成功在一定程度上取決於我們在美國和其他國家/地區獲得和維護我們當前候選產品和未來產品的專有和/或知識產權保護的能力，以及我們的核心技術，包括我們的製造訣竅。我們通過尋求、維護和捍衞我們的知識產權(無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的)，努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在 中的專有地位。
 
133
目錄
 
基因治療領域。此外，我們打算依靠通過稀有藥物指定、數據獨佔性和市場獨佔性以及專利期延長(如果可能)提供的監管保護。
目前，我們的專利保護包括根據賓夕法尼亞大學協議從賓夕法尼亞大學獲得的專利申請，這些專利申請是根據賓夕法尼亞大學協議為我們許可的適應症中的候選產品提供的。這些獲得許可的專利申請針對的是新型AAV衣殼和某些已定義的變體、能夠將某些基因導入人類細胞以治療中樞神經系統單基因疾病的重組AAV病毒或rAAV、使用rAAV治療這些單基因疾病的方法以及我們的製造能力和相關技術的某些方面。我們授權的專利組合目前包括：
•
在美國和某些外國司法管轄區正在等待申請的專利系列，其權利要求針對具有AAVhu68外殼的rAAV。我們為我們罕見的單基因使用適應症範圍內的特許產品獨家授權專利系列。此係列申請可能頒發的任何專利預計將於2038年2月27日到期，無需任何期限調整或延長；
​
•
兩個專利家族，其權利要求指向含有用於治療GM_1的人β-半乳糖苷酶編碼序列的rAAV。第一個專利系列包括在阿根廷的一項未決申請和一項未決的專利合作條約(PCT)申請，根據PCT的申請，可能會在美國和150多個外國司法管轄區提交國家和地區專利申請。這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將於2039年9月30日到期，不會有任何期限調整或延長。第二個專利系列包括三個未決的、未公佈的美國臨時專利申請。此係列申請可能頒發的任何專利預計將於2041年2月到期；
​
•
兩個要求rAAV用於治療Krabbe的專利系列。第一個專利系列包括一項未決的PCT申請和在阿根廷和臺灣地區的未決申請。這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將於2040年2月26日到期，不會有任何期限調整或延長。第二個專利系列包括兩個未決的、未公佈的美國臨時專利申請。此係列申請可能頒發的任何專利預計將於2041年5月到期；
​
•
兩個要求rAAV用於治療FTD的專利系列。第一個專利系列包括一項未決的PCT申請和在阿根廷和臺灣地區未決的申請。這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將於2040年2月21日到期，不會有任何期限調整或延長。第二個專利系列包括一項未決的、未公佈的美國臨時專利申請。此係列申請可能頒發的任何專利預計將於2041年8月到期；
​
•
要求rAAV用於治療MLD的專利系列。專利系列包括一項未決的PCT申請和在阿根廷和臺灣地區未決的申請。這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將在2040年5月到期，沒有任何期限調整或延長。
​
根據賓夕法尼亞協議，我們還可以選擇將其他知識產權添加到我們現有的許可中，如許可協議一節中所述。到目前為止，我們已經行使了一項關於夏科-瑪麗牙病(CMT)的選擇權。目前，有一個專利家族針對這一新批准的適應症。
•
一個專利系列，其未公佈的美國臨時專利申請指向rAAV，用於治療CMT。這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將在2041年7月到期，沒有任何期限調整和延長。
​
各個專利的期限可能會根據獲得這些專利的國家/地區而有所不同。一般來説，在美國提交的申請頒發的專利有效期為自最早生效的非臨時申請日起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期限而實際上丟失的部分期限。恢復期不能超過五年，包括恢復期在內的總專利期在FDA批准後不得超過1400年。美國以外的專利的期限根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的有效國家申請日期起20年。
除了我們授權的專利和專利申請外，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。例如，我們AAV製造能力的重要方面
 
134
目錄
 
和基因治療技術基於商業祕密和技術訣竅。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，並通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和商業合作伙伴簽訂保密協議和發明轉讓協議，部分地獲得和保持對某些技術的控制和/或所有權。我們亦致力維護我們的數據、商業祕密和專門知識的完整性和保密性，包括採取措施維護我們房產的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。
我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效且可強制執行的專利或商業機密擁有權利的程度。就我們許可的知識產權而言，我們不能確定是否會就我們許可權利的任何未決專利申請或我們或我們的許可人未來可能提交的任何專利申請頒發專利，我們也不能確保我們的任何許可專利或未來可能向我們或我們的許可人頒發的任何專利在保護我們的候選產品和製造這些專利的方法方面會有商業上的用處。此外，一般情況下，我們可能無法獲得某些候選產品的專利保護，也可能無法獲得某些適應症的專利保護。請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節，瞭解與我們的知識產權相關的風險的更全面描述。
政府法規和產品審批
美國聯邦、州和地方以及其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、審批、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、審批後監控和報告以及進出口等進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後遵守適用的法規和其他監管機構的過程，都需要花費大量的時間和財力。
FDA審批流程
在美國，藥品受到FDA的嚴格監管。聯邦食品、藥品和化粧品法案，或FDC法案，以及其他聯邦和州法律法規，除其他事項外，管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。用於預防、治療或治療人類疾病或狀況的生物製品受FDC法案的監管，但FDC法案中管理新藥申請或NDA審批的部分除外。生物製品，如基因治療產品，根據公共衞生服務法(PHSA)的規定，通過生物製品許可證申請(BLA)獲準上市。不過，土地發展計劃的申請程序和審批規定與新發展區的申請程序和要求非常相似。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如臨牀擱置、FDA拒絕批准未決的NDA或BLAS、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。
在美國，新產品的生物製品開發或批准產品的某些更改通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗、向FDA提交必須在臨牀試驗開始前生效的IND，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定尋求FDA批准的每個適應症的藥物的安全性和有效性。FDA上市前審批要求的滿足通常需要數年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。
臨牀前試驗包括產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。開展臨牀前培訓
 
135
目錄
 
檢測必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室操作規範。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，如動物生殖毒性和致癌性試驗。在開始人體臨牀試驗之前，每個IND提交後需要30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。臨牀試驗涉及在合格調查員的監督下對健康志願者或患者進行調查生物學的管理。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐(GCP)，這是一項旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的協議進行。每個涉及對美國患者進行檢測的方案和隨後的方案修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA。
如果FDA認為臨牀試驗不是按照FDA的規定進行的，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，它可以隨時下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。(br}如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的規定進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以隨時下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的試驗方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會(IRB)批准。IRB亦可因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或在其認為病人面臨不可接受的風險時施加其他條件。
支持BLAS進行上市審批的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這三個階段可能會重疊。在第一階段，即最初將生物製劑引入患者體內時，對該產品進行測試，以評估安全性、劑量耐受性、新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與藥物暴露相關的副作用，並在可能的情況下獲得治療效果的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定藥物或生物製劑對特定適應症的有效性，確定最佳劑量和方案，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，就會進行第三階段試驗，以獲得有關臨牀效果的額外信息，並在更多的患者中確認有效性和安全性，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估藥物或生物的總體效益-風險關係，併為產品的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分和控制良好的第三階段臨牀試驗，以證明藥物或生物的安全性和有效性。在極少數情況下，包括針對罕見疾病的基因療法的情況下，如果有一項大型多中心試驗證明內部一致性，並且在統計學上非常有説服力的發現對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義，具有潛在嚴重後果的結果，而在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上是不可能的，那麼具有其他驗證性證據的單一第三階段試驗可能就足夠了。
此外，對於嚴重或危及生命的疾病，處於第二階段或第三階段臨牀試驗中的研究藥物的製造商必須提供，例如通過在其網站上發佈其關於評估和迴應擴大獲得此類研究藥物的請求的政策。
在完成所需的臨牀測試後，將準備一份血乳酸並提交給FDA。在美國開始銷售和分銷該產品之前，需要FDA批准BLA。BLA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。準備和提交BLA的成本是相當高的。大多數BLAS的提交還需繳納可觀的應用程序使用費。根據批准的BLA，申請者還需要繳納年費。這些費用通常每年都會增加。被指定為孤兒藥物的藥物的BLA不收取申請費，除非BLA包括非罕見疾病或疾病的適應症。FDA自收到BLA之日起有60天的時間，根據FDA確定申請是否充分的 ，決定是否接受申請備案。
 
136
目錄
 
組織並足夠完整，以便進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意某些績效目標，以完成對BLAS的審查。大多數申請被歸類為標準審查產品，在FDA接受BLA備案之日起10個月內進行審查；被歸類為優先審查的申請在FDA接受BLA備案之日起6個月內進行審查。當FDA確定生物製品具有治療嚴重或危及生命的疾病的潛力時，BLA可以被歸類為優先審查，如果獲得批准，將比現有療法在安全性或有效性方面有顯著改善。FDA可以將標準審查和優先審查的審查過程延長三個月或更長時間，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清BLA提交中已經提供的信息的信息。
FDA還可以提交新生物製品的申請，或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請，由諮詢委員會(通常是一個由臨牀醫生、統計學家和其他專家組成的小組)審查，進行審查、評估，並就是否應批准BLA提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但通常遵循這樣的建議。在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀部位，以確保符合GCP。此外，FDA還將檢查生產生物製品的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合cGMP令人滿意，並且BLA包含的數據提供了大量證據，證明該生物在聲稱的適應症中是安全的、純淨的、有效的和有效的。
FDA評估BLA並完成所有臨牀和生產現場檢查後，將出具批准信或完整的回覆函。一封完整的回覆信通常概述了BLA提交中的不足之處，可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮批准申請。如果或何時，這些缺陷在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將出具批准信。FDA已承諾在兩六個月內審查此類重新提交，具體取決於所包括的信息類型。批准書授權生物藥物的商業營銷和分銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為BLA批准的條件之一，FDA可能要求風險評估和緩解策略(REMS)，以幫助確保生物製劑的益處大於對患者的潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保產品安全使用(ETASU)的要素。ETASU可以包括但不限於，針對開出或配發產品的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配發產品、特殊監控以及特定患者登記表的使用。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，FDA可能會要求在批准後進行大量的測試和監督，以監控產品的安全性或有效性。
一旦獲得批准，如果未遵守監管標準或在初始營銷後發現問題，產品審批可能會被撤回。對批准的BLA中確定的某些條件進行更改，包括適應症、產品標籤、製造工藝或設施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA補充劑才能實施。新適應症的BLA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查BLA補充劑時使用的程序和行動與審查BLAS時使用的程序和行動相同。
基因治療產品附加標準
除了上述規定外，還有許多其他標準適用於涉及使用基因療法的臨牀試驗。FDA已經發布了關於基因療法的各種指導文件，其中概述了FDA在上述每個開發階段都將考慮的其他因素，其中包括：對基因療法的適當的臨牀前評估；應包括在IND申請中的CMC信息；正確設計測試以衡量支持IND或BLA申請的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。例如，FDA通常建議
 
137
目錄
 
贊助商觀察所有幸存的受試者，這些受試者在臨牀試驗中使用基於腺相關病毒載體的基因療法接受治療，以確定潛在的與基因治療相關的延遲不良事件，為期至少5年，然後每年進行10年的面對面或通過問卷調查。FDA不要求在審查BLA之前完成長期跟蹤。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥品法》，FDA可以向用於治療罕見疾病或疾病的生物製品授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到200,000人，或者如果在美國影響超過200,000人，則沒有合理的預期可以從產品的銷售中收回在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的產品的成本。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，該生物製品的身份及其潛在的孤兒疾病用途將由FDA公開披露。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的特定活性部分用於治療具有FDA孤兒藥物指定的特定疾病的BLA申請者，有權在美國獲得批准適應症的該產品七年的獨家營銷期。對於大分子藥物，包括基因療法，相似性是基於產品的主要分子結構特徵來確定的。對於基因治療，FDA最近發佈了指南草案，其中表示將考慮某些關鍵特徵，如基因治療表達的轉基因和用於傳遞轉基因的載體，作為主要的分子結構特徵。關於向量, FDA打算在個案的基礎上考慮來自同一病毒類別的兩個載體是相同的還是不同的。FDA不打算將轉基因和載體之間的微小差異視為不同的主要分子結構特徵。FDA還打算考慮最終基因治療產品的其他特徵，如調控元件和轉導的細胞類型(對於轉基因細胞)是否也應被視為主要的分子結構特徵。在七年的市場專營期內，FDA可能不會批准任何其他申請，將含有相同主要分子結構特徵的生物製品用於相同的適應症，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物專營性的產品的臨牀優勢。如果一種產品更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，那麼它就可以被認為是臨牀上優越的產品。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製品，或針對不同疾病或狀況的相同生物製品。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA使用費。
罕見兒科疾病優先審查券計劃
根據罕見兒科疾病優先審查優惠券計劃，FDA可以向治療或預防罕見兒科疾病的產品獲得批准的營銷申請的贊助商頒發優先審查優惠券。優惠券使贊助商有權優先審查一項後續的營銷申請。只有獲得批准的罕見兒科疾病產品申請才能獲得代金券。罕見的兒科疾病產品申請是針對治療或預防嚴重或危及生命的疾病的產品的NDA或BLA，在這些疾病中，嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人；通常，在美國，該疾病影響的此類個人必須少於20萬人；NDA或BLA必須被認為有資格優先審查；NDA或BLA不得尋求批准不同的成人適應症(即，針對不同的疾病/狀況)；該產品不得包含以前已有的活性成分NDA或BLA必須依賴於從檢查兒科人羣的研究中獲得的臨牀數據，以便批准的產品能夠為兒科人羣充分貼上標籤。在NDA或BLA批准之前，FDA可能會將正在開發的產品指定為治療一種罕見兒科疾病的產品。
要獲得罕見兒科疾病優先審查憑證，贊助商必須在提交NDA或BLA後通知FDA其申請憑證的意圖。如果FDA確定NDA或BLA是一種罕見的兒科疾病產品應用，如果NDA或BLA獲得批准，FDA將在NDA或BLA批准後向NDA或BLA的贊助商頒發代金券。FDA可能會弔銷罕見兒科疾病優先審查券，如果
 
138
目錄
 
獲獎的產品在獲得批准後365天內未在美國銷售。該憑證可轉讓給另一位贊助商，可與隨後的保密協議或BLA一起提交，並使持有者有權優先審查附帶的保密協議或BLA。提交優先審查憑證的贊助商必須在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA它打算與NDA或BLA一起提交憑證，並且除了任何其他所需的用户費用外，還必須支付優先審查用户費用。FDA必須在收到NDA或BLA後六個月內對優先審查的NDA或BLA採取行動。
2020年12月27日，罕見兒科疾病優先審查券計劃作為2021年綜合撥款法案的一部分重新授權，允許在2024年9月30日之前被指定為罕見兒科疾病產品的產品在2026年9月30日之前獲得合格NDA或BLA批准後，有資格獲得罕見兒科疾病優先審查券。目前還不清楚該計劃是否會在2024年9月當前日落日期之後繼續重新授權。
快速通道指定和優先級審核
FDA需要促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物的開發和加快審查，這些藥物沒有有效的治療方法，並且顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的產品，如果沒有有效的治療方法，且臨牀前或臨牀數據顯示有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則可獲得快速通道認證。快速通道指定既適用於該產品，也適用於該產品正在研究的特定適應症。任何提交給FDA上市的產品，包括快速通道計劃下的產品，都可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查。
用於治療嚴重或危及生命的疾病的產品可能會獲得優先審查，如果獲得批准，與現有的治療方法相比，這些產品的安全性和有效性將有顯著提高。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的申請，以努力促進審查。
突破性治療稱號
FDA還需要加快生物製品的開發和審查，這些生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病情，如果初步臨牀證據表明，生物製品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的情況。新的候選生物製品的贊助商可以要求FDA在提交候選生物製品的IND的同時或之後，將該特定適應症的候選指定為突破性療法。FDA必須在收到贊助商請求後60天內確定該生物製品是否有資格獲得突破療法指定。
再生醫學高級治療(RMAT)認證
RMAT指定是一項快速計劃，用於推進和批准旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重疾病的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明有可能滿足危及生命的疾病或條件的未得到滿足的醫療需求。與突破性療法指定類似，RMAT允許開發再生醫學療法的公司更早、更密切、更頻繁地與FDA合作，RMAT指定的產品可能有資格獲得優先審查和加速批准。再生醫學療法包括細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的聯合產品，但僅受“小靈通法案”第361條和“聯邦法規法典”第21章第1271部分監管的除外。FDA證實，包括轉基因細胞在內的對細胞或組織產生持續影響的基因療法可能符合再生醫學療法的定義。對於已獲得RMAT指定的候選產品，FDA與試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時最大限度地減少
 
139
目錄
 
接受無效控制方案的患者數量。贊助商申請指定的時間和FDA的迴應時間與突破性治療指定計劃的時間相同。
臨牀試驗信息披露
FDA監管產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須在www.clinicaltrials.gov網站上註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成臨牀試驗後披露結果。在某些情況下，臨牀試驗結果的披露可以推遲到試驗完成之日後長達兩年。競爭對手可以利用這些公開的信息來獲得有關臨牀開發計劃和臨牀試驗設計進展的知識。
兒科信息
根據兒科研究公平法，或PREA，NDA或BLAS或NDA或BLAS的補充劑必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持生物製品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以給予提交數據的全部或部分豁免或延期。除非法規另有要求，否則PREA不適用於具有孤兒產品名稱的任何生物製品，但含有新活性成分的產品除外，該新活性成分是用於治療成人癌症的分子靶向癌症產品，並且針對FDA確定的與兒科癌症的生長或進展實質相關的分子靶點，該分子靶點必須在2020年8月18日或之後提交NDA或BLA。
生物製品的附加控制
為幫助降低引入不確定因素增加的風險，PHSA強調對屬性無法精確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共健康存在危險的情況下立即暫停生物製品許可證，在出現短缺和嚴重公共衞生需求時準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國境內引入或傳播。
在BLA獲得批准後，作為批准條件，該產品還可能需要正式批次放行。作為生產過程的一部分，製造商需要對產品的每一批進行一定的測試，然後才能發佈銷售。如果產品由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次執行的所有測試結果的發佈協議。FDA還可能對許多產品(如病毒疫苗)進行某些驗證性測試，然後才允許製造商放行這些批次進行分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。與藥品一樣，在BLA獲得批准後，生物製品製造商必須解決出現的任何安全問題，召回或停產，並在獲得批准後接受定期檢查。
生物仿製藥
《2009年生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)為證明與FDA許可的參考生物製品高度相似或可互換的生物製品創建了一條簡化的審批途徑。生物相似性足以參考先前FDA批准的產品，要求在使用條件、給藥途徑、劑型和強度方面沒有差異，生物製品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。生物相似性必須通過分析試驗、動物試驗和一項或多項臨牀試驗來證明，除非衞生與公眾服務部部長放棄一項必要的要素。如果生物相似產品達到較高的證明標準，即可與之前批准的產品互換 ，則該產品可被視為可與先前批准的產品互換
 
140
目錄
 
產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後更換生物製劑和參考生物製劑，而不會增加安全風險或與單獨使用參考生物製劑相比降低療效的風險。迄今為止，根據BPCIA批准的生物相似產品為數不多，但沒有可互換的產品。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造過程，對生物相似產品的實施構成了重大障礙，FDA仍在對其進行評估。
自參考產品首次獲得許可或BLA批准之日起，參考生物被授予12年的獨家經營權，自參考產品獲得許可之日起四年內不得提交生物類似物的申請。根據生物相似簡化批准路徑提交的被確定為可與參考產品互換的第一個生物產品，對於下列情況中較小的一個具有排他性：(I)在第一個可互換生物類似物首次商業營銷後一年，(Ii)在第一個可互換生物類似物被批准後18個月(如果沒有專利挑戰)，(Iii)在解決關於參考生物的專利的訴訟之後18個月，在相同使用條件下的其他生物製品的互換性的發現上具有排他性，兩者以較小的為準：(I)在第一個可互換生物類似物首次商業營銷後一年，(Ii)在第一個可互換生物類似物被批准後18個月，如果沒有專利挑戰，(Iii)在解決關於參考生物製品專利的訴訟後18個月或者(Iv)如果在42個月內專利訴訟正在進行，則在第一個可互換生物相似物的申請獲得批准後42個月內。
審批後要求
一旦BLA獲得批准，產品將受到某些審批後要求的約束。例如，FDA密切監管生物製品的批准後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。生物製品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。
FDA批准BLA後，需要提交不良事件報告和定期安全總結報告。FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、REMS和監督，以監測批准產品的效果，或者FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，經批准後，質量控制、生物製品製造、包裝和標籤程序必須繼續符合cGMP。生物製造商和他們的某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查生物製品的製造設施，以評估其是否符合cGMP。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守要求的監管標準，如果該公司在初步營銷後遇到問題，或者後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤銷產品批准或要求產品召回。
其他美國醫療法律和合規要求
在美國，除FDA外，生物技術公司的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部的其他部門(例如，監察長辦公室和民權辦公室)、美國司法部(DoJ)和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，銷售、營銷和科學/​教育補助計劃可能必須遵守“社會保障法”的反欺詐和濫用條款、聯邦虛假索賠法律、“健康保險攜帶和責任法案”(HIPAA)的隱私和安全條款以及經修訂的類似州法律(視情況而定)。
除其他事項外，聯邦反回扣條例禁止任何個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、推薦或安排
 
141
目錄
 
購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何項目或服務。薪酬一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者和/或處方管理人員之間的安排。有一些法定的例外情況和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外情況和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管避風港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是“反回扣法令”下的非法行為。取而代之的是，將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估這項安排的合法性。實踐可能在所有情況下都不符合法定例外或監管避風港保護的所有標準。此外，法定例外情況和監管避風港可能會發生變化。
此外，《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)修訂了《反回扣法規》(Anti-Kickback Statement)下的意圖標準，該法案經2010年的《醫療保健和教育和解法案》(或統稱《ACA》)修訂，達到了更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或有違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦“虛假申報法”(下文討論)，包括因違反聯邦“反回扣法令”而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
民事罰金法規對任何個人或實體施加處罰，除其他事項外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務或虛假或欺詐性的項目或服務。
聯邦虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，除其他事項外，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，以要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，這些記錄或陳述對向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義。根據2009年“欺詐執法和追回法”(Fraud Execution And Recovery Act)的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。此外，根據民事虛假索賠法，如果製造商被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，即使他們沒有直接向政府付款人提交索賠，也可能被追究責任。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司已被起訴，罪名包括涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為產品向聯邦計劃收費。其他公司則被控導致提交虛假申索，原因是這些公司推銷該產品作未經批准的用途，因而通常是無償使用，並聲稱在提交予政府作政府價格報告用途的定價資料中隱瞞價格優惠。
HIPAA制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或企圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，騙取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意以詭計、計劃或裝置、重大事實或任何重大虛假、虛構或欺詐性的方式偽造、隱瞞或掩蓋任何金錢或財產。與“反回扣法令”類似，個人或實體不需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖，即可實施違法行為。
此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。
聯邦政府和開展業務的州制定的數據隱私和安全法規也可能適用。經《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)及其實施條例修訂的HIPAA對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了相關要求。HIPAA要求覆蓋實體限制
 
142
目錄
 
向特別授權的情況使用和披露受保護的健康信息，並要求覆蓋的實體實施安全措施，以保護其以電子形式維護的健康信息。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於代表承保實體提供服務而接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或承保實體的代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。
此外，ACA內的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求，根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的某些藥品、設備、生物和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付或分配給醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎推拿師)和教學醫院的某些付款或其他價值轉移有關的信息，或應以下要求向實體或個人報告此外，該委員會還要求報告醫生和教學醫院的所有權和投資權益，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。從2022年開始，適用的製造商還將被要求報告有關其與前一年醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊助產士的關係的此類信息。
產品的商業分銷需要遵守州法律，該法律要求在一個州註冊藥品和生物製品的製造商和批發商，包括在某些州將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠在產品通過分銷鏈時跟蹤和追蹤產品的新技術。此外，幾個州已經頒佈法律，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。某些地方司法管轄區還要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付或以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息。銷售和營銷活動還可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。
違反上述任何聯邦和州醫保法或任何其他政府法規可能會受到懲罰，包括但不限於重大民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、被排除在政府計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、監禁、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人“基坦”訴訟、拒絕簽訂政府合同、監督監督、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入。
覆蓋範圍、定價和報銷
獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，任何獲得監管批准用於商業銷售的產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類產品建立足夠的報銷水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司
 
143
目錄
 
和其他組織。用於確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設定產品價格或確定該付款人將為該產品支付的報銷費率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單(也稱為配方表)上的特定產品，該清單可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。除了獲得FDA批准所需的費用外，可能還需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明候選產品的醫療必要性和成本效益。候選產品可能不被認為是醫學上必要的或成本效益高的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來維持足以實現產品開發投資適當回報的價格水平。
其他國家/地區存在不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為消費者支付了很大一部分藥品成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只能在商定補償價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。
如果政府和其他第三方付款人未能提供保險和足夠的報銷，任何獲得監管批准用於商業銷售的候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，預計將繼續增加醫療定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
醫療改革
2010年3月，奧巴馬總統頒佈了ACA，該法案已經開始大幅改變政府和私營保險公司的醫療融資和提供方式，並開始對製藥和生物技術行業產生重大影響。ACA將影響現有的政府醫療保健計劃，並將導致新計劃的開發。
除上述條款外，對製藥和生物技術行業具有重要意義的ACA條款如下：
•
從2011年開始，對任何生產或進口特定品牌處方藥和生物製劑的實體，根據其在一些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤的年度不可抵扣費用；
​
•
根據醫療補助藥品退税計劃，製造商必須支付的法定最低退税金額從2010年1月1日起提高到大多數品牌和仿製藥平均製造商價格(AMP)的23.1%和13%，並將創新藥物的總退税金額限制在AMP的100%；
​
•
聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商現在必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件；
​
 
144
目錄
 
•
將製造商的醫療補助退款責任擴大到分配給參加醫療補助管理的醫療保健組織的個人的承保藥品；
​
•
擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州從2014年開始為更多的個人提供醫療補助，併為收入低於聯邦貧困水平133%的個人增加新的強制性資格類別，從而潛在地增加製造商的醫療補助返點責任；
​
•
擴大公共衞生服務藥品定價計劃下有資格享受折扣的實體；以及
​
•
一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，同時為此類研究提供資金。
​
ACA的某些方面仍然面臨司法和國會的挑戰，特朗普政府也在努力廢除或取代ACA的某些方面。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了幾項行政命令和其他指令，旨在推遲ACA某些條款的實施。與此同時，國會已經考慮了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會尚未通過全面的廢除立法，但它已經頒佈了法律，修改了ACA的某些條款，比如從2019年1月1日起取消對ACA不遵守ACA購買醫療保險的個人授權的處罰，取消ACA規定的某些費用的實施，以及增加參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA的整體違憲，因為“個人授權”是2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定《平價醫療法案》的其餘條款是否也無效。2020年11月10日，美國最高法院聽取了口頭辯論，但尚不清楚何時會做出裁決。
鑑於處方藥和生物製品成本不斷上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普總統宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。因此，FDA還於2020年9月24日發佈了一項最終規則，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項規定，取消了製藥商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。HHS還發布了一項臨時最終規則，為聯邦醫療保險B部分藥品支付建立了最惠國(MFN)模式。這項規定將極大地改變藥品報銷格局，因為它將50種選定藥品的聯邦醫療保險B部分付款基於外國價格，而不是平均銷售價格。, 或ASP。最惠國藥品支付金額預計將低於目前基於ASP的支付限額，因為美國藥品價格通常是全球最高的。儘管最惠國模式支付方法原定於2021年1月1日開始實施，但它面臨着不確定的實施前景。截至2020年12月底，已有三家聯邦法院發佈了阻止該規則實施的命令。除了這些訴訟外，政府的更迭或挑戰該規定的額外訴訟可能會推遲或停止該規定的實施。其中任何一項以及特朗普政府的其他改革舉措實施的可能性都不確定，特別是考慮到最近2021年1月20日政府的更迭。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、某些限制
 
145
目錄
 
產品准入和營銷成本披露以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙產品的創收、實現盈利或商業化。我們無法預測未來可能會採取什麼醫療改革舉措，特別是考慮到最近的總統選舉。然而，可能會有進一步的立法或監管，可能會損害業務、財務狀況和運營結果。此外，政府有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。
員工和人力資本資源
截至2020年9月30日，我們有61名全職員工。我們還不時聘請獨立承包商來支持我們的組織。在這些員工中，15人擁有博士、藥學或醫學博士學位，37人從事研究、開發和技術運營。我們所有的員工都駐紮在賓夕法尼亞州費城的總部。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們與員工的關係是良好的。
我們的人力資本資源目標包括根據需要確定、招聘、留住、激勵和整合現有員工和其他員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。
設施
我們的主要行政辦公室位於賓夕法尼亞州費城，我們在那裏租用了總計8887平方英尺的辦公和實驗室空間，用於我們的行政、研發和其他活動。2020年4月，我們簽訂了一份新的主要行政辦公室的租賃協議，我們預計該協議將於2021年3月開始生效，並修改了我們現有的租約，以在新租約開始時終止。新的辦公場所將包括賓夕法尼亞州費城約3.7萬平方英尺的面積。新租約預計將於2031年1月到期，這取決於我們選擇將新租約延長至多兩個額外的五年期限。
我們還在新澤西州霍普韋爾的普林斯頓西部創新園區租用了約62,000平方英尺的實驗室空間。本租約的租期為15年，從(I)2021年3月15日或(Ii)房東在充分交付條件下交付物業之日起計算。我們可以選擇將租期延長最多兩個五年期。
法律訴訟
我們可能會不時捲入正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前沒有參與管理層認為會對我們的業務產生重大不利影響的任何法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移、負面宣傳和聲譽損害等因素，訴訟都可能對我們產生不利影響。
 
146
目錄​
 
管理
高管和董事
下表提供了截至2020年12月31日我們的高管和董事的相關信息：
名稱
​ ​
年齡
​ ​
職位
​
高管： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
布魯斯·戈德史密斯博士
​ ​ ​ ​ 54 ​ ​ ​ 首席執行官、總裁兼董事 ​
斯蒂芬·斯奎託，博士
​ ​ ​ ​ 64 ​ ​ ​
代理研發主管兼總監
​
吉爾·M·奎格利
​ ​ ​ ​ 45 ​ ​ ​ 首席運營官 ​
理查德·S·莫里斯
​ ​ ​ ​ 47 ​ ​ ​ 首席財務官 ​
Gary Romano，醫學博士
​ ​ ​ ​ 59 ​ ​ ​ 首席醫療官 ​
Alex Fotopoulos
​ ​ ​ ​ 52 ​ ​ ​ 首席技術官 ​
Edgar B.(芯片)比例
​ ​ ​ ​ 57 ​ ​ ​ 總法律顧問兼公司祕書 ​
非僱員董事： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
雅典娜·康圖裏奧蒂斯醫學博士(2)
​ ​ ​ ​ 49 ​ ​ ​ 導演 ​
Patrick Heron(1)(3)
​ ​ ​ ​ 50 ​ ​ ​ 導演 ​
薩奇布·伊斯拉姆(1)
​ ​ ​ ​ 51 ​ ​ ​ 導演 ​
桑迪普·卡帕迪亞(1)
​ ​ ​ ​ 50 ​ ​ ​ 導演 ​
利亞姆·拉特克利夫醫學博士(3)
​ ​ ​ ​ 57 ​ ​ ​ 導演 ​
Tom Woiwode博士(2)
​ ​ ​ ​ 49 ​ ​ ​ 導演 ​
山田忠孝，醫學博士(2)(3)
​ ​ ​ ​ 75 ​ ​ ​ 導演 ​
(1)審計委員會成員。
(2)薪酬委員會成員。
(3)提名和治理委員會成員。
執行主任
布魯斯·A·戈德史密斯(Bruce A.Goldsmith)，博士，工商管理碩士(M.B.A.)自2020年1月以來一直擔任我們的首席執行官兼總裁和董事會成員。戈德史密斯博士在2019年1月至2020年1月期間擔任Deerfield Ventures的顧問和風險合夥人。2019年4月至2020年1月，戈德史密斯博士還曾擔任Civetta治療公司的臨時首席執行官。在此之前，戈德史密斯博士最初擔任Lycera，Corp.的首席商務官，然後在2013年4月至2019年1月擔任首席運營官。2008年至2012年，戈德史密斯博士在阿洛斯治療公司擔任副總裁，然後擔任企業發展高級副總裁。在加入Allas之前，戈德史密斯博士於2007年在GPC生物技術公司和2005年至2007年在強生公司的子公司Tibotec治療公司擔任過各種領導職務。戈德史密斯博士此前還曾在強生公司擔任腫瘤學全球戰略營銷、業務開發以及許可和收購融資方面的各種職位。在加入強生公司之前，戈德史密斯博士是諾華製藥公司(Novartis Pharma，K.K.)的研究員，在那裏他在一個神經退化藥物發現小組進行科學研究。戈德史密斯博士在高露潔大學獲得生物學學士學位，在賓夕法尼亞大學獲得生物學博士學位和神經科學研究論文，並在哥倫比亞大學獲得工商管理碩士學位。我們相信，由於他在生物製藥和生物技術行業的經驗，戈德史密斯博士有資格在我們的董事會任職。
Stephen Squinto博士自2020年1月以來一直擔任我們的代理研發主管，在此之前，他曾在2018年9月至2020年1月擔任我們的臨時首席執行官。斯奎託博士自2018年9月以來一直擔任我們的董事會成員。自2015年1月以來，斯奎託博士還擔任OrbiMed Advisors LLC的執行合夥人。自2017年8月起，斯奎託博士兼任代理
 
147
目錄
 
生物製藥公司SpringWorks Treateutics，Inc.的研發主管。斯奎託博士是Alexion製藥公司的聯合創始人，從2012年1月到2015年1月，他擔任該公司的執行副總裁兼首席全球運營官，從2007年到2012年，他擔任該公司的全球研發主管。斯奎託博士目前在Springworks治療公司的董事會任職，此前曾在製藥公司Arvinas，Inc.和生物技術公司Audentes治療公司的董事會任職。斯奎託博士獲得芝加哥洛約拉大學化學學士學位和生物化學與生物物理學博士學位。我們相信，由於他在生物製藥和生物技術行業的經驗，包括他在藥物發現和開發方面的運營經驗，斯奎託博士有資格在我們的董事會任職。
吉爾·M·奎格利(Jill M.Quigley)自2018年11月以來一直擔任我們的首席運營官。2017年1月至2018年11月，奎格利女士擔任紐崔尼亞有限公司首席執行官兼總法律顧問，該公司是一家專注於治療胃腸道罕見疾病的製藥公司。2012年7月至2016年12月，奎格利女士擔任NPS製藥公司的高級法律顧問，該公司是一家專注於開發罕見疾病治療方法的生物技術公司，於2015年3月被Shire plc收購。2011年至2012年，約翰·奎格利女士擔任製藥公司PharmAsset，Inc.的企業法律顧問。李·奎格利女士目前在私營生物製藥公司Terns PharmPharmticals，Inc.的董事會任職。Quigley女士的職業生涯始於Dechert LLP律師事務所的助理，後來擔任Integra LifeSciences控股公司的助理企業法律顧問。QUIGLEY女士擁有美國大學通信、法律機構、經濟與政府(CLEG)學士學位和羅格斯法學院法學博士學位。
理查德·S·莫里斯(Richard S.Morris)自2019年10月以來一直擔任我們的首席財務官。2017年11月至2019年7月，莫里斯先生擔任生物製藥公司Context Treeutics，LLC執行副總裁兼首席財務官。2014年5月至2016年12月，莫里斯先生擔任生物製藥公司Vitae PharmPharmticals，Inc.的首席財務官。在此之前，莫里斯先生曾在ViroPharma Inc.擔任多個領導職務，包括2012年至2014年擔任副總裁兼首席會計官；2008年至2012年擔任副總裁兼首席會計官；2008年至2011年擔任財務總監兼首席會計官；2005年至2008年擔任財務總監。在加入ViroPharma之前，莫里斯先生在畢馬威會計師事務所醫療保險業務部門工作。莫里斯先生擁有聖約瑟夫大學會計學學士學位，自1999年以來一直擔任註冊會計師。
Gary Romano，醫學博士，自2019年9月起擔任我們的首席醫療官。在此之前，羅曼諾博士曾在製藥公司Janssen Global Services，LLC工作，於2013年5月至2019年9月擔任阿爾茨海默氏症/神經病學開發部負責人，並於2009年至2013年擔任神經科學Biomarkers部門負責人。在加入楊森之前，羅曼諾博士曾在醫療保健公司強生公司和全球生物製藥公司默克公司擔任各種高級領導職務。自2017年1月至今，羅曼諾博士一直在坦普爾大學劉易斯·卡茨醫學院神經病學系擔任臨牀教職兼職。羅曼諾博士在三一學院獲得生物學學士學位，在洛克菲勒大學獲得分子神經科學博士學位，在約翰·霍普金醫學院獲得醫學博士學位，並在賓夕法尼亞大學完成了神經學研究生培訓。
Alex Fotopoulos，理學碩士，MBA，自2019年7月以來一直擔任我們的首席技術官。2017年11月至2019年7月，約翰·福託普洛斯先生擔任生物製藥公司Ultragenyx製藥公司基因治療技術運營高級副總裁。2016年5月至2017年11月，約翰·福託普洛斯先生擔任被Ultragenyx製藥公司收購的生物技術公司Dimension Treateutics，Inc.的技術運營高級副總裁，專注於開發與肝臟相關並由基因突變引起的罕見疾病的基因療法。2011年8月至2016年5月，弗託普洛斯先生在生物技術公司Momenta PharmPharmticals，Inc.擔任各種高級領導職務，包括技術運營副總裁和技術運營高級總監。在此之前，Fotopoulos先生在生物技術公司Biogen，Inc.擔任了18年多的高級領導職務，包括全球製造工程高級總監和全球工程技術總監。Fotopoulos先生獲得文憑
 
148
目錄
 
希臘雅典國立技術大學化學工程專業碩士她擁有塔夫茨大學化學工程學士學位和巴布森學院F.W.Olin商學院綜合管理工商管理碩士學位。
Edgar B.(Chip)Cale，自2019年9月起擔任我們的總法律顧問，自2019年12月起擔任公司祕書。1998年6月至2019年7月，Cale先生在跨國製藥公司葛蘭素史克(GlaxoSmithKline Plc)擔任各種高級領導職務，包括法律公司職能高級副總裁、WWBD法律運營副總裁兼副總法律顧問、葛蘭素史克疫苗副總裁兼總法律顧問和助理總法律顧問。在此之前，他曾在Venture Law Group LLP和Brobeck，Phleger&Harrison LLP擔任公司和證券律師，為生命科學和技術行業的新興成長型公司提供支持。李·凱爾先生擁有賓夕法尼亞大學生物學學士學位和加州大學伯克利分校法學博士學位。
非員工董事
雅典娜·康圖裏奧蒂斯醫學博士自2020年2月以來一直擔任我們的董事會成員。李·康圖裏奧蒂斯博士還從2018年9月起擔任轉折點治療公司首席執行官和董事會成員，2018年5月至2018年9月，她擔任轉折點治療公司首席醫療官。李·康託裏奧蒂斯博士於2017年6月至2018年5月擔任Adverum BioTechnologies，Inc.高級副總裁兼首席醫療官，在此之前於2015年1月至2017年5月擔任Halozyme Treeutics，Inc.高級副總裁兼首席醫療官。2012年2月至2014年11月，安比特被第一三共公司收購之前，康圖裏奧蒂斯博士一直擔任安比特生物科學公司的首席醫療官。在她職業生涯的早期，約翰·康圖裏奧蒂斯博士領導了輝瑞公司和百時美施貴寶公司的各種腫瘤治療臨牀開發組織。科圖裏奧蒂斯博士目前在公共腫瘤治療公司Iovance BioTreateutics，Inc.的董事會任職。科爾圖裏奧蒂斯博士之前曾在公立腫瘤治療公司Trovaene，Inc.的董事會任職。約翰·康圖裏奧蒂斯博士在加州大學洛杉磯分校獲得學士學位，在塔夫茨大學醫學院獲得醫學博士學位。她在加州大學洛杉磯分校接受了兒科學的初步培訓，並在弗雷德·哈欽森癌症研究中心接受了兒科血液學/​腫瘤學項目的額外培訓。我們相信，康圖裏奧蒂斯博士有資格在我們的董事會任職，因為她擁有廣泛的腫瘤學、生物技術領導經驗以及指導多個開發項目獲得批准的歷史。
Patrick Heron自2018年9月以來一直擔任我們的董事會成員。海倫先生也是弗雷澤生命科學公司的普通合夥人，他自1999年以來一直擔任該職位。赫倫先生積極參與公司組建和對各種生物技術公司的初始投資，包括Marcadia Biotech Inc.、Calixa Treateutics，Inc.和VentiRx PharmPharmticals，Inc.。赫倫先生還領導Frazier參與MedPointe Inc.。在加入Frazier生命科學公司之前，他曾在麥肯錫公司工作。埃隆先生目前在Mirum製藥公司、Iterum Treeutics plc、Vaxcell的董事會任職。“Heron先生一直積極參與公司的組建和對多家生物技術公司的初始投資，包括Marcadia Biotech Inc.、Calixa Treateutics，Inc.和VentiRx製藥公司。A Heron先生還領導Frazier參與MedPointe Inc.赫倫先生此前曾在這兩家制藥公司Tobira Treeutics，Inc.和Colcium PharmPharmticals，Inc.的董事會任職。海倫先生擁有北卡羅來納大學教堂山分校政治學學士學位和哈佛商學院工商管理碩士學位。我們相信海倫先生有資格在我們的董事會任職，因為他擁有豐富的商業經驗以及在風險投資和生命科學行業的經驗。
薩奇布·伊斯拉姆自2019年3月以來一直擔任我們的董事會成員。艾哈邁德·伊斯拉姆先生還從2018年8月起擔任生物製藥公司SpringWorks治療公司的首席執行官和董事會成員，並於2017年8月至2018年8月擔任SpringWorks的首席財務官和首席商務官。2016年2月至2017年8月，艾哈邁德·伊斯拉姆先生在生物技術公司莫德納治療公司擔任首席商務官。2013年2月至2016年2月，阿里·伊斯拉姆先生在製藥公司Alexion PharmPharmticals，Inc.擔任執行副總裁、首席戰略和投資組合官。在加入Alexion之前，伊斯拉姆先生在國際企業管理方面工作了超過2500年，專注於業務開發、戰略決策和
 
149
目錄
 
規劃和資本市場，之前曾在摩根士丹利(Morgan Stanley)和瑞士信貸(Credit Suisse)擔任董事總經理職位。伊斯拉姆先生擁有麥吉爾大學傳播學學士學位和哥倫比亞法學院法學博士學位。我們相信，艾哈邁德·伊斯拉姆先生有資格在我們的董事會任職，因為他在各種生物製藥和生物技術公司的運營管理和行政領導方面的經驗和專業知識。
註冊會計師工商管理碩士桑迪普·卡帕迪亞自2019年12月以來一直擔任我們的董事會成員。卡帕迪亞先生帶來了20多年的生命科學行業經驗，自2016年7月以來一直擔任Intercept PharmPharmticals，Inc.的首席財務官。在此之前，李·卡帕迪亞先生曾在諾華國際公司及其在英國、荷蘭、瑞士和美國的附屬公司擔任過19年多的財務領導職務。他目前是生物製藥公司分子夥伴公司以及幾家私營公司的董事會成員，他擁有蒙特克萊爾州立大學的會計學學士學位和羅格斯大學的工商管理碩士學位，也是美國註冊註冊的公共會計師。在此之前，卡帕迪亞先生曾在諾華國際公司及其在英國、荷蘭、瑞士和美國的附屬公司擔任過多項領導職務，目前擔任生物製藥公司分子夥伴公司以及幾家私營公司的董事會成員，並擁有蒙特克萊爾州立大學的會計學學士學位和羅格斯大學的工商管理碩士學位。我們相信，由於他在生物製藥行業的領導經驗和金融專業知識，卡帕迪亞先生有資格在我們的董事會任職。
利亞姆·拉特克里夫(Liam Ratcliffe)，醫學博士，自2019年9月以來一直擔任我們的董事會成員。拉特克里夫博士還從2019年4月開始擔任Access Industries的生物技術負責人。2008年9月至2019年4月，拉特克里夫博士擔任醫療保健風險投資公司New Leaf Venture Partners的董事總經理，專注於投資治療和治療平臺公司。在加入New Leaf之前，約翰·拉特克利夫博士在跨國製藥公司輝瑞公司擔任過多個職責日益增加的職位，包括神經科學高級副總裁兼開發主管以及臨牀研究和開發全球主管。約翰·拉特克里夫博士目前在Arvinas，Inc.的董事會任職。他之前曾在Unum治療公司、Edge治療公司、Array BiopPharmticals，Inc.、Deciphera製藥公司和Aptinyx公司的董事會任職。他獲得了密歇根大學的工商管理碩士學位，以及開普敦大學的免疫學博士學位和博士學位。我們相信，拉特克利夫博士有資格在我們的董事會任職，因為他在風險投資行業擁有豐富的經驗、醫療和科學背景和培訓，以及在各種生物製藥和生物技術公司的領導力。
託馬斯·沃伊沃德(Thomas Woiwode)博士自2018年9月以來一直擔任我們的董事會成員。自2002年以來，約翰·沃伊沃德博士一直在醫療保健投資公司Versant Venture Management，LLC擔任各種投資和運營職務，包括自2014年7月以來擔任董事總經理，並於2011年至2014年擔任風險投資合夥人。2011年至2013年，沃伊沃德博士擔任生物製藥公司Okario AG的首席運營官。此前，約翰·沃伊沃德博士與他人共同創立了歐洲風險投資公司(EuroVentures)，這是Versant Venture Management LLC內的一家全資擁有的生物技術孵化器，在擔任這一職務期間，他曾擔任三家生物技術投資組合公司的創始首席商務官。在加入範思哲之前，沃伊沃德博士曾在生物技術公司XenoPort，Inc.擔任研究科學家。沃伊沃德博士目前在Gritstone Oncology，Inc.、Adverum BioTechnologies，Inc.和Aligos Treateutics，Inc.以及幾家私營公司的董事會任職。沃伊沃德博士此前曾在兩家上市生物技術公司Audentes Treeutics，Inc.和Crispr Treateutics AG的董事會任職。沃伊沃德博士獲得加州大學伯克利分校(University of California，Berkeley)英語學士學位和化學學士學位，並在斯坦福大學(Stanford University)擔任美國國家科學基金會(NSF)研究員，獲得有機化學博士學位。我們認為，沃伊沃德博士有資格在我們的董事會任職，原因是他的教育背景、擔任生物技術和製藥公司董事會成員和高級管理人員的經驗，以及作為新生命科學公司投資者的經驗。
山田忠孝醫學博士自2017年7月起擔任我們的董事會主席。山田博士自2015年6月以來一直擔任Frazier生命科學的風險合夥人。2017年9月至2020年1月，山田博士以非僱員身份擔任我們的總裁兼財務主管。2011年6月至2015年6月，山田博士擔任武田藥業株式會社首席醫學官；2006年至2011年，山田博士擔任比爾和梅林達·蓋茨基金會全球健康項目總裁。此前，山田博士曾擔任跨國製藥公司葛蘭素史克(GlaxoSmithKline Inc.)研發部主席，此前曾在SmithKline Beecham擔任研發職位。
 
150
目錄
 
在此之前，山田醫生曾擔任密歇根大學醫學院內科主任和密歇根大學醫學中心主任醫師。山田博士是美國國家醫學院院士、帝國醫學院院士、美國醫師學院碩士、皇家醫師學院院士、美國藝術與科學學院院士、美國胃腸病學會和美國醫師協會前主席。山田博士目前在科學儀器製造和臨牀診斷公司安捷倫技術公司(Agilent Technologies，Inc.)和輝瑞製藥公司(Phathom PharmPharmticals，Inc.)的董事會任職。山田博士此前曾在武田製藥有限公司、葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline Inc.)和生物技術公司CSL有限公司的董事會任職。山田博士在斯坦福大學獲得歷史學學士學位，在紐約大學醫學院獲得醫學博士學位。我們認為，山田博士有資格在我們的董事會任職，因為他在藥物開發方面擁有廣泛的研究和經驗，並曾在多家生物技術和生物製藥公司擔任董事或高管。
我們的高管由董事會任命，並由董事會酌情決定。我們的任何董事或高管之間都沒有家族關係。
董事會組成
我們的董事會目前有九名成員。根據納斯達克的獨立董事準則，我們的七名董事都是獨立的。我們的每一位現任董事都將繼續任職，直到他或她的繼任者當選並獲得資格，或者直到他或她早先去世、辭職或被免職。
分類董事會
根據我們重述的公司證書和重述的章程的條款，我們的董事會分為三個交錯的董事會級別。在每一次年度股東大會上，一類董事都要連任，任期三年。因此，在我們的股東年度會議上，只會選出一個級別的董事，其他級別的董事將在各自三年任期的剩餘時間內繼續存在。我們的董事分為以下三類：
•
I類董事是Patrick Heron，Tadataka Yamada，M.D.和Bruce Goldsmith，Ph.D.，他們的任期將在我們2021年舉行的第一次年度股東大會上屆滿；
​
•
第二類董事是Tom Woiwode博士、Stephen Squinto博士和Liam Ratcliffe醫學博士，他們的任期將在我們將於2022年舉行的第二次年度股東大會上屆滿；
​
•
III類董事是Sandip Kapadia，SaQib Islam和Athena Counouriotis，M.D.，他們的任期將在我們將於2023年舉行的第三次年度股東大會上到期。
​
每名董事的任期一直持續到其繼任者當選並獲得資格，或其較早去世、辭職或免職。我們重述的公司註冊證書和重述的章程只授權我們的董事會填補董事會的空缺。董事人數的任何增加或減少都將分配給這三個類別，以便每個類別儘可能由三分之一的董事組成。我們董事會的這種分類可能會延遲或阻止我們公司控制權的變化。見標題為“股本説明-反收購條款-​重新頒發的公司註冊證書和重新修訂的法律條款”一節。
董事獨立性
我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市。根據納斯達克(Nasdaq)的規定，獨立董事必須在公司首次公開募股(IPO)完成後的指定期限內，在上市公司董事會中佔據多數席位。此外，納斯達克的規則要求，除特定的例外情況外，上市公司的審計、薪酬、提名和治理委員會的每一名成員都是獨立的。根據納斯達克的規定，一名董事只有在該公司董事會認為該人在履行董事職責時沒有幹擾行使獨立判斷的關係的情況下，才有資格成為“獨立董事”。
 
151
目錄
 
審計委員會成員還必須滿足交易所法案規則10A-3中規定的獨立性標準。上市公司審核委員會成員除以審核委員會、董事會或任何其他董事會委員會成員的身份外，不得(I)直接或間接接受該上市公司或其任何附屬公司的任何諮詢、諮詢或其他補償費；或(Ii)成為該上市公司或其任何附屬公司的關聯人，才可被視為根據規則第10A-3條而被視為獨立的成員：(I)除以審計委員會、董事會或任何其他董事會委員會成員的身份外，不得：(I)直接或間接接受該上市公司或其任何附屬公司的任何諮詢、諮詢或其他補償費用；或(Ii)作為該上市公司或其任何附屬公司的關聯人。此外，薪酬委員會成員不得與我們有任何關係，這對董事在履行薪酬委員會成員職責時獨立於管理層的能力是至關重要的。
我們的董事會已經對每位董事的獨立性進行了審查，並考慮了每位董事是否與我們有實質性的關係，這可能會影響他或她在履行職責時獨立判斷的能力。作為這項審查的結果，我們的董事會決定，我們所有的董事，除了斯奎託博士和戈德史密斯博士之外，都是美國證券交易委員會適用的規則和規定以及納斯達克的上市要求和規則所界定的“獨立董事”。在做出這些決定時，我們的董事會審查和討論了董事和我們提供的有關每位董事的業務和個人活動以及可能與我們和我們的管理層相關的關係的信息，包括每位非僱員董事對我們的股本的實益所有權，然後是標題為“某些關係和關聯方交易”一節中描述的涉及他們的交易。
董事會委員會
我們董事會下設審計委員會、薪酬委員會和提名治理委員會，每個委員會的組成和職責如下。以下每個委員會都有一份經我們董事會批准的書面章程，每份章程的副本都張貼在我們網站的投資者關係部分。這些委員會的成員任期至辭職或董事會另有決定為止。各委員會的組成和職能如下。
審計委員會
我們的審計委員會由桑迪普·卡帕迪亞、薩奇布·伊斯拉姆和帕特里克·赫倫組成，卡帕迪亞先生擔任我們的審計委員會主席。我們審計委員會的組成符合目前納斯達克上市標準和SEC規則和法規對獨立性的要求。我們審計委員會的每個成員都懂金融。此外，本公司董事會已認定卡帕迪亞先生為根據證券法頒佈的S-K條例第407(D)(5)(Ii)項所界定的“審計委員會財務專家”。這一任命不會強加給他或她任何比我們審計委員會和董事會成員通常承擔的責任、義務或責任更大的責任、義務或責任。除其他事項外，我們的審計委員會直接負責：
•
選聘我司獨立註冊會計師事務所；
​
•
我們獨立審計師的資格、獨立性和表現；
​
•
我們年度委託書中將包含的審計委員會報告的準備工作；
​
•
我們遵守法律和法規要求；
​
•
我們的會計和財務報告流程，包括我們的財務報表審計和財務報表的完整性；以及
​
•
審核和批准相關人員交易。
​
薪酬委員會
我們的薪酬委員會由Tom Woiwode博士、Athena Counouriotis醫學博士和Tadataka Yamada醫學博士組成，伍伊沃德博士擔任我們的薪酬委員會主席。我們的每位成員
 
152
目錄
 
薪酬委員會是非僱員董事，根據交易所法案頒佈的規則16b-3定義，符合當前納斯達克上市標準和SEC規章制度下的獨立性要求。除其他事項外，我們的薪酬委員會負責：
•
評估、推薦、批准和審查高管薪酬安排、計劃、政策和計劃；
​
•
評估並推薦非員工董事薪酬安排，由董事會決定；
​
•
管理我們的現金和股權薪酬計劃；以及
​
•
監督我們遵守與董事、高級管理人員和員工薪酬相關的法規要求。
​
提名和治理委員會
我們的提名和治理委員會由Liam Ratcliffe，M.D.，Ph.D.，Patrick Heron和Tadataka Yamada，M.D.組成，Ratcliffe博士擔任我們的提名和治理委員會主席。我們的提名和治理委員會的每一名成員都符合目前納斯達克上市標準下的獨立性要求。除其他事項外，我們的提名和治理委員會負責：
•
確定、考慮和推薦董事會成員候選人；
​
•
監督我們董事會業績的評估過程；以及
​
•
為我們的董事會提供其他公司治理方面的建議。
​
薪酬委員會相互關聯，內部人士參與
在截至2019年12月31日的年度內，我們薪酬委員會的任何成員都沒有擔任過我們的高管或員工，我們的高管也沒有擔任過任何實體的董事會成員或薪酬或類似委員會的成員，該實體有一名或多名高管曾在我們的董事會或薪酬委員會任職。
商業行為和道德規範
我們的董事會通過了適用於我們所有員工、高級管理人員和董事的商業行為和道德規範，包括首席執行官、首席財務官以及其他高管和高級管理人員。我們的商業行為和道德準則全文張貼在我們網站的投資者關係部分。本招股説明書中對本公司網站地址的引用不包括或通過引用將本公司網站上的信息或通過本招股説明書可訪問的信息合併到本招股説明書中。我們打算在適用規則要求的範圍內，在我們的網站或公開文件中披露對我們的商業行為和道德準則某些條款的未來修訂，或對這些條款的豁免。
非員工董事薪酬
下表列出了我們每位非僱員董事在截至2020年12月31日的年度中獲得的總薪酬。除下文所述外，於截至2020年12月31日止年度，本公司所有非僱員董事均無收取任何費用或報銷任何開支(與出席董事會會議有關的慣常開支除外)或任何股權或非股權獎勵。
 
153
目錄
 
​ ​ ​
賺取的費用
或以 付款
現金($)
​ ​
選項
獎項
($)(1)(2)
​ ​
所有其他
薪酬
($)
​ ​
合計
($)
​
卡爾·L·戈登，CFA博士
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
帕特里克·赫倫
​ ​ ​ ​ 46,500 ​ ​ ​ ​ ​ 458,816 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 505,316 ​ ​
薩奇布·伊斯拉姆
​ ​ ​ ​ 42,500 ​ ​ ​ ​ ​ 229,408 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 271,908 ​ ​
桑迪普·卡帕迪亞
​ ​ ​ ​ 50,000 ​ ​ ​ ​ ​ 762,259 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 812,259 ​ ​
利亞姆·拉特克利夫醫學博士
​ ​ ​ ​ 43,000 ​ ​ ​ ​ ​ 458,816 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 501,816 ​ ​
湯姆·沃伊沃德博士
​ ​ ​ ​ 45,000 ​ ​ ​ ​ ​ 458,816 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 503,816 ​ ​
山田忠孝醫學博士
​ ​ ​ ​ 74,000 ​ ​ ​ ​ ​ 458,816 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 532,816 ​ ​
雅典娜·康圖裏奧蒂斯醫學博士
​ ​ ​ ​ 33,205 ​ ​ ​ ​ ​ 458,816 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 492,021 ​ ​
​
(1)
本欄中報告的金額代表根據我們的2018和2020計劃在截至2020年12月31日的年度內授予我們董事的獎勵的授予日期公允價值，該價值是根據FASB ASC主題718計算的。本招股説明書其他部分所載本公司財務報表附註9載列計算期權獎勵一欄所載獎勵之授出日期公允價值時所使用的假設。請注意，本欄中報告的金額反映了此獎勵的會計成本，並不一定與董事可能從獎勵中獲得的實際經濟價值相對應。
​
​ ​ ​
股份數量
基礎選項
截至 持有
2020年12月31日(1)
​
卡爾·L·戈登，CFA博士
​ ​ ​ ​ — ​ ​
帕特里克·赫倫
​ ​ ​ ​ 33,836 ​ ​
薩奇布·伊斯拉姆
​ ​ ​ ​ 99,139 ​ ​
桑迪普·卡帕迪亞
​ ​ ​ ​ 80,910 ​ ​
利亞姆·拉特克利夫醫學博士
​ ​ ​ ​ 33,836 ​ ​
湯姆·沃伊沃德博士
​ ​ ​ ​ 33,836 ​ ​
山田忠孝醫學博士
​ ​ ​ ​ 33,836 ​ ​
雅典娜·康圖裏奧蒂斯醫學博士
​ ​ ​ ​ 33,836 ​ ​
(1)所有未完成的股權獎勵都是根據我們的2018或2020計劃頒發的。
非員工董事薪酬政策
在我們首次公開募股之前，我們沒有正式的政策來向我們的非僱員董事提供任何現金或股權補償，因為他們在我們的董事會或董事會委員會任職。關於我們的首次公開募股，我們的董事會批准了以下年度非僱員董事薪酬計劃，該計劃在我們首次公開募股完成後生效。
非員工董事現金薪酬
我們的非僱員董事在董事會任職每年獲得3.5萬美元的現金報酬，主席和委員會成員的額外現金報酬如下所述。所有的現金支付都是每季度拖欠一次，並按服務的任何部分季度按比例計算。
•
董事會主席：3萬美元
​
•
審計委員會主席：15,000美元
​
•
審計委員會成員(非主席)：7500美元
​
•
薪酬委員會主席：1萬美元
​
•
薪酬委員會成員(非主席)：5000美元
​
•
提名和公司治理委員會主席：8000美元
​
 
154
目錄
 
•
提名和公司治理委員會成員(非主席)：4000美元
​
非僱員董事股權授予
初始預約選擇權授予
此外，除非董事會另有決定，否則每名當選或被任命為董事會成員的非僱員董事將在董事首次被任命為董事會成員時自動獲得購買33,836股我們普通股的選擇權，這被稱為初始授予。首次授予將於授出日期的首36個月週年日的每個月內分為36個大致相等的分期付款，使首次授予將於授出日期的三年內完全歸屬及可行使，惟董事須於每個適用歸屬日期繼續服務。
年度期權授予
除非董事會另有決定，否則在緊接股東周年大會之前在董事會任職並在股東周年大會之後繼續在董事會任職的每位非僱員董事，將自動被授予在股東周年大會當日購買16,918股我們普通股的選擇權，即年度授予。每項年度授予將於(Ii)授出日期一週年或(Ii)下一屆股東周年大會(以較早者為準)成為全部歸屬及可行使，惟董事須於適用歸屬日期繼續任職。
首次公開發行期權授予
關於我們的IPO，斯奎託博士和我們IPO後在董事會任職的每位非僱員董事(伊斯拉姆先生和卡帕迪亞先生除外)被授予按與最初授予人相同的條款以每股18.00美元收購33,836股我們普通股的選擇權，伊斯拉姆先生和卡帕迪亞先生被授予以與年度授予人相同的條款以公開發行價收購我們普通股16,918股的選擇權
所有上述董事股權授予均受制於2020年股權激勵計劃的條款和條件，並將在公司交易完成後完全授予並可行使(根據我們2020股權激勵計劃的定義，並根據我們2020股權激勵計劃的條款)。
 
155
目錄​
 
高管薪酬
下表和隨附的敍述性披露列出了我們指定的高管在截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度內賺取的薪酬信息。我們任命的高管是我們的首席執行官，也是截至2019年12月31日和2020年12月31日擔任高管的兩名薪酬最高的高管(我們的首席高管除外)，他們是：
•
我們的首席執行官兼總裁布魯斯·戈德史密斯博士；
​
•
Stephen Squinto博士，我們在2020年1月之前的臨時首席執行官，現任代理研發主管；
​
•
我們的首席運營官吉爾·奎格利(Jill Quigley)；以及
​
•
Gary Romano，醫學博士，我們的首席醫療官。
​
薪酬彙總表
下表列出了在截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們的指定高管獲得的所有身份提供的服務的總薪酬信息：
姓名和主要職務
​ ​
年
​ ​
工資($)
​ ​
獎金
($)
​ ​
非股權
獎勵計劃
薪酬
($)(4)
​ ​
選項
獎項
($)(5)
​ ​
所有其他
薪酬
($)
​ ​
合計
($)
​
布魯斯·戈德史密斯博士
​ ​ ​ ​ 2020 ​ ​ ​ ​ ​ 438,462(1) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 15,985,702 ​ ​ ​ ​ ​ 12,623(6) ​ ​ ​ ​ ​ 16,436,786 ​ ​
首席執行官兼總裁
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
斯蒂芬·斯奎託，博士
​ ​ ​ ​ 2020 ​ ​ ​ ​ ​ 246,000 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 2,977,939 ​ ​ ​ ​ ​ 540,993(7) ​ ​ ​ ​ ​ 3,764,932 ​ ​
前臨時首席執行官
執行主任和
現任代理負責人
研究和
開發
​ ​ ​ ​ 2019 ​ ​ ​ ​ ​ 225,000 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 127,406 ​ ​ ​ ​ ​ 1,787,945 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 2,140,351 ​ ​
吉爾·奎格利
​ ​ ​ ​ 2020 ​ ​ ​ ​ ​ 393,462 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 3,390,497 ​ ​ ​ ​ ​ 362,922(8) ​ ​ ​ ​ ​ 4,146,880 ​ ​
首席運營官
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
    
​ ​
    
​ ​
    
​ ​
    
​ ​
    
​ ​
    
​
Gary Romano，醫學博士
​ ​ ​ ​ 2020 ​ ​ ​ ​ ​ 398,097 ​ ​ ​ ​ ​ 107,419(3) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 1,468,843 ​ ​ ​ ​ ​ 14,250(9) ​ ​ ​ ​ ​ 1,988,609 ​ ​
首席醫療官
​ ​ ​ ​ 2019 ​ ​ ​ ​ ​ 111,058(2) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 49,143 ​ ​ ​ ​ ​ 1,859,880 ​ ​ ​ ​ ​ 2,252(10) ​ ​ ​ ​ ​ 2,022,333 ​ ​
(1)戈德史密斯博士於2020年1月28日開始受僱於我們。報告的工資反映了戈德史密斯博士從開始工作到2020年12月31日的2020年年薪50萬美元中按比例計算的部分。
(2)羅曼諾博士於2019年9月9日開始受僱於我們。報告的工資反映了羅曼諾博士從開始工作到2019年12月31日的2019年年薪385,000美元中按比例計算的部分。
(3)該金額反映了2020年授予Romano博士的酌情獎金。
(4)根據我們的非股權激勵計劃計劃，應支付給戈德史密斯博士、斯奎託博士、奎格利女士和羅曼諾博士的2020年度金額尚未確定。我們將根據美國證券交易委員會的規定，在確定實際支付金額時，更新本摘要補償表中提供的信息。有關非股權激勵計劃薪酬的其他信息，請參閲標題為“年度績效獎金”的部分。
(5)代表根據FASB ASC主題第718條計算的在適用年度內授予的期權的授予日期公允價值。在計算期權獎勵一欄中報告的股票期權的授予日期公允價值時使用的假設載於本招股説明書其他部分所包括的我們財務報表的附註9。請注意，本欄中報告的金額反映了這些獎勵的總會計成本，並不一定與每個被任命的高管可能從期權中獲得的實際經濟價值相對應。
(6)代表我們的401(K)計劃下12,623美元的匹配捐款。
(7)表示540,993美元的貸款減免。請參閲“某些關係和關聯方交易--向高管提供貸款。”
(8)代表我們401(K)計劃下的14,250美元匹配捐款和324,672美元的貸款減免。見“某些關係和關聯方交易--給高管的貸款”，一筆24,000美元的車輛津貼。
(9)代表我們的401(K)計劃下的14,250美元匹配捐款。
(10)代表我們的401(K)計劃下2252美元的等額繳費。
 
156
目錄
 
年度績效獎金
我們高管的年度獎金基於公司和個人績效目標的實現情況。我們任命的高管2020年的目標獎金金額(以年度基本工資的10%表示)為戈德史密斯博士45%，斯奎託博士45%，奎格利女士40%，羅曼諾博士40%。2021年初，我們的董事會將召開會議，對照2020年的獎金目標審查業績，並批准任命的高管發放現金獎金。
2020財年末傑出股權獎勵
下表彙總了截至2020年12月31日，我們任命的每位高管的普通股基礎流通股激勵計劃獎勵股數。所有未完成的股權獎勵都是根據2018年計劃、2020年計劃或ESPP授予的。
​ ​ ​
期權獎勵
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
名稱
​ ​
授予
日期
​ ​
歸屬
開工
日期
​ ​
數量
證券
底層
未鍛鍊
選項
可鍛鍊
​ ​
數量
證券
底層
未鍛鍊
選項
不可行使
​ ​
選項
練習
價格($)
​ ​
選項
到期
日期
​ ​
數量
股份
庫存
沒有
已授予(#)
​ ​
市場
值
共享
沒有
已授予($)
​
布魯斯·戈德史密斯
​ ​ ​ ​ 1/28/2020(1) ​ ​ ​ ​ ​ 1/28/2020 ​ ​ ​ ​ ​ 1,919,782 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 11.00 ​ ​ ​ ​ ​ 1/28/2030 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
Steve Squinto
​ ​ ​ ​ 2/6/2019(2) ​ ​ ​ ​ ​ 9/19/2018 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2029 ​ ​ ​ ​ ​ 112,815 ​ ​ ​ ​ $ 2,884,680 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2019(2) ​ ​ ​ ​ ​ 5/8/2019 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2029 ​ ​ ​ ​ ​ 40,928 ​ ​ ​ ​ $ 1,046,529 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 10/23/2019(3) ​ ​ ​ ​ ​ 10/9/2018 ​ ​ ​ ​ ​ 225,305 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 8.07 ​ ​ ​ ​ ​ 10/23/2029 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020(4) ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020 ​ ​ ​ ​ ​ 185,776 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 18.00 ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020(5) ​ ​ ​ ​ ​ 3/27/2020 ​ ​ ​ ​ ​ 9,398 ​ ​ ​ ​ ​ 24,438.00 ​ ​ ​ ​ $ 18.00 ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
吉爾·奎格利
​ ​ ​ ​ 2/6/2019(6) ​ ​ ​ ​ ​ 11/12/2018 ​ ​ ​ ​ ​ 7,772 ​ ​ ​ ​ ​ 7,152.00 ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2029 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2019(7) ​ ​ ​ ​ ​ 5/8/2019 ​ ​ ​ ​ ​ 40,542 ​ ​ ​ ​ ​ 47,888.00 ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2029 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2019(2) ​ ​ ​ ​ ​ 2/6/2019 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 148,534 ​ ​ ​ ​ $ 3,798,014 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 1/15/2020(8) ​ ​ ​ ​ ​ 12/17/2019 ​ ​ ​ ​ ​ 15,509 ​ ​ ​ ​ ​ 46,539.00 ​ ​ ​ ​ $ 11.00 ​ ​ ​ ​ ​ 1/15/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020(9) ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 211,001.00 ​ ​ ​ ​ $ 18.00 ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
加里·羅馬諾
​ ​ ​ ​ 10/23/2019(10) ​ ​ ​ ​ ​ 8/20/2019 ​ ​ ​ ​ ​ 310,821 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 8.07 ​ ​ ​ ​ ​ 10/23/2029 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 1/15/2020(10) ​ ​ ​ ​ ​ 12/17/2019 ​ ​ ​ ​ ​ 54,850 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ 11.00 ​ ​ ​ ​ ​ 1/15/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020(11) ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2020 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 74,311.00 ​ ​ ​ ​ $ 18.00 ​ ​ ​ ​ ​ 2/27/2030 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
(1)期權於2021年1月28日歸屬總股份的25%，之後每月歸屬總股份的2.0833，於2024年1月28日歸屬總股份的100%，取決於報告人在每個歸屬日期向發行人提供的服務。該期權規定了提前行使條款，並可對未歸屬股份行使，但須受發行人回購權利的限制。
(2)斯奎託博士和奎格利女士在2019財年以每股1.02美元的原始行權價提前行使了這些股票期權，並獲得了受限股票獎勵，但受我們對未授予部分的回購權的限制。回購權利根據購股權的歸屬時間表失效，其內容如下：50%的期權相關股份在歸屬開始日期的六個月週年日歸屬，其餘50%的期權相關股份在此後36個月內按月等額分期付款歸屬，但須受高管繼續向吾等提供服務的影響。
(3)該期權受提前行使條款的約束，對於限制性股票可立即行使。於提前行使購股權時購入的限購股份須由吾等按原來的行使價回購，回購權利根據購股權的歸屬時間表失效，即：期權相關股份的1/36%於歸屬開始日期的1個月週年日歸屬，其後每月額外1/36%歸屬，但須受行政人員繼續向吾等提供服務的規限。
(4)期權於2021年2月27日歸屬總股份的25%，之後每月歸屬總股份的2.0833，於2024年2月27日歸屬總股份的100%，但須受報告人在每個歸屬日期向發行人提供服務的限制。
(5)從2020年3月27日開始，每月授予總股份2.778的期權，總股份的100%於2023年2月27日歸屬，但須受報告人在每個歸屬日期向發行人提供服務的限制。
(6)2019年11月12日歸屬總股份的25%的期權，之後每月歸屬總股份的2.0833,2022年11月12日歸屬總股份的100%，取決於報告人在每個歸屬日向發行人提供的服務。
(7)期權於2020年5月8日歸屬總股份的25%，之後按月歸屬總股份的2.0833，於2023年5月8日歸屬總股份的100%，但須受報告人在每個歸屬日期向發行人提供服務的限制。
(8)期權於2020年12月17日歸屬總股份的25%，之後每月歸屬總股份的2.0833，於2023年12月17日歸屬總股份的100%，但須受報告人在每個歸屬日向發行人提供服務的限制。該期權規定了提前行使條款，並可對未歸屬股份行使，但須受發行人回購權利的限制。
 
157
目錄
 
(9)期權於2021年2月27日歸屬總股份的25%，之後每月歸屬總股份的2.0833，於2024年2月27日歸屬總股份的100%，但須受報告人在每個歸屬日期向發行人提供服務的限制。
(10)該期權受提前行使條款的約束，對於限制性股票可以立即行使。在提前行使購股權時取得的限購股份須由吾等按原來的行使價回購，回購權利根據購股權的歸屬時間表失效，即：四分之一的期權相關股份於歸屬開始日期的一年週年歸屬，其後每月增加四分之一歸屬，但須視乎行政人員繼續向吾等提供服務而定。
(11)期權在2021年2月27日歸屬總股份的25%，之後每月歸屬總股份的2.0833,2024年2月27日歸屬總股份的100%，取決於報告人在每個歸屬日期向發行人提供的服務。
僱傭協議
我們與我們任命的每位高管簽訂了經修訂的僱傭協議，其中規定了“隨意”聘用，並規定了每位任命高管的初始基本工資、獲得員工福利的資格、目標年度獎勵獎金機會、初始股權授予，在某些情況下，還規定了某些非自願終止僱傭或公司控制權變更時的遣散費和福利。我們與斯奎託博士的僱傭協議在2020年1月被一份諮詢協議取代，具體內容如下所述。
斯奎託博士辭去了我們臨時首席執行官兼總裁的職務，從2020年1月28日起生效，現在擔任我們的代理研發主管，同時繼續擔任我們的董事會成員。關於這一過渡，我們與Squinto博士簽訂了一項諮詢協議，根據該協議，他將獲得年費309,000美元，直至2020年4月1日，以及從2020年4月1日開始每年225,000美元，每種情況下每季度支付欠款。此外，如果(I)斯奎託博士在本註冊聲明生效日期後召開的第二次股東年會期間繼續在我們的董事會任職，以及(Ii)控制權發生變化，則在這種適用的情況下，斯奎託博士當時尚未完成的未歸屬股權獎勵將加速並完全歸屬於該適用事件，但須受斯奎託博士的執行和不撤銷對我們有利的債權的釋放的限制。(I)斯奎託博士在本註冊聲明生效日期後繼續在我們的董事會任職，以及(Ii)控制權的變更，根據斯奎託博士的執行和不撤銷對我們有利的債權的釋放，每一項當時尚未完成的未歸屬股權獎勵都將加速並完全授予我們。
自2020年1月28日起，Bruce Goldsmith博士被任命為我們的首席執行官兼總裁，以及我們的董事會成員。戈德史密斯博士將獲得50萬美元的年薪，並有資格獲得相當於其年薪45%的年度目標獎金。此外，戈德史密斯博士還獲得了購買1,919,782股股票的選擇權，其中25%的股份將於2021年1月28日歸屬，其餘股份將在此後36個月內按月等額分期付款，只要戈德史密斯博士繼續在每個適用的歸屬日期為我們提供服務。
根據僱傭協議的條款，如果​Goldsmith博士被無故解僱或因“有充分理由”辭職(該條款在僱傭協議中有定義)，他將有權獲得一筆相當於(I)12個月基本工資的現金，條件是如果該博士提前被解僱，則該金額將被減至其基本工資的9個月，但前提是該金額將被減至其基本工資的9個月(根據僱傭協議中的定義)。在他被執行且未撤銷索賠的情況下，他將有權獲得相當於其基本工資的一次總付現金金額(I)至其基本工資的9個月。2021年；(Ii)按比例計算髮生解僱的年度的年度目標獎金，按比例計算部分服務年度的獎金；及(Iii)按比例計算他為維持集團醫療保險而須支付的COBRA保費金額，該保費在他被解僱之日生效，為期12個月。此外，戈德史密斯博士的股權獎勵將加快速度，並在適用的情況下變得可行使，這涉及到如果戈德史密斯博士再服務24個月將獲得的股票數量。戈德史密斯博士的每一項期權獎勵，在前述判決生效後授予的範圍內，將一直可行使，直到馬丁·戈德史密斯博士終止服務後的一年紀念日和該期權的原始到期日中最早的一年。
如果他在“控制權變更”​(該術語在其僱傭協議中定義)之前兩個月內或之後12個月內被無故解僱或因“好的理由”​(在他的僱傭協議中定義)而辭職，那麼，代替前述，在他的簽約和不撤銷索賠的前提下，戈德史密斯博士將有權獲得一筆相當於(I)18個月基本工資的現金金額(Ii)支付其終止當年年度目標獎金的1.5倍；及(Iii)支付他為維持集團醫療保險而須支付的COBRA保費金額，該保費在終止合同之日生效18個月。此外，如果繼任公司不承擔或替代戈德史密斯博士持有的與“控制權變更”相關的股權獎勵，或戈德史密斯博士持有的股權獎勵
 
158
目錄
 
在“控制權變更”​(根據其僱傭協議中的定義)之前的兩個月內或之後的12個月內，經歷如上所述的合格終止，戈德史密斯博士當時未償還的股權獎勵將變得完全歸屬並可在適用的情況下行使，對其的沒收限制將失效。除非在適用的授予協議中另有規定，否則適用於該等股權獎勵的任何績效條件將被視為達到了目標或實際績效中的較大者。戈德史密斯博士的每一項期權獎勵，在前述判決生效後授予的範圍內，將一直可行使，直到馬丁·戈德史密斯博士終止服務後的一年紀念日和該期權的原始到期日中最早的一年。
上述每項遣散費和福利均受制於戈德史密斯博士執行鍼對我們的全面索賠，以及他遵守其僱傭協議或我們的標準保密和發明轉讓協議中規定的某些競業禁止和非徵集條款。如果此類遣散費和福利是與控制權變更相關的，並且會導致1986年修訂的《美國國税法》第4999節徵收的消費税，那麼根據本僱傭協議，戈德史密斯博士將有權獲得(I)全額支付該等付款和福利或(Ii)較低的金額，從而使該等付款和福利的任何部分都不需要繳納消費税，兩者以導致戈德史密斯博士的税後淨額較大者為準。在這兩種情況下，戈德史密斯博士將有權獲得(I)全額支付該等款項和福利，或(Ii)較少的金額，從而使戈德史密斯博士的税後淨頭寸增加。
根據羅馬諾博士和奎格利女士的經修訂的僱傭協議，如果高管在沒有“原因”的情況下被解僱或因“有充分理由”辭職​(這些術語在他們各自的僱傭協議中有定義)，他或她將有權(I)獲得相當於其基本工資12個月的一次性付款，(Ii)獲得相當於12個月眼鏡蛇保費的應税一次性付款，以維持集團醫療保險，如下所示就Quigley女士而言，(Iii)按比例獲得終止當年的目標獎金，以及(Iv)將任何當時尚未支付的未歸屬股權獎勵加速12個月。
如果繼任公司不承擔或替代高管持有的與“控制權變更”相關的股權獎勵，或者如果高管在“控制權變更”​(這些條款在各自的僱傭協議中定義)前兩個月或12個月內無故終止或因“充分理由”辭職，則他或她當時未完成的未授予期權和其他股權獎勵將變得完全授予和可行使，並在適用的情況下，對其進行任何沒收限制這位高管將獲得他或她當時目標獎金的100%，一次性支付。除非在適用的授予協議中另有規定，否則適用於該等股權獎勵的任何績效條件將被視為達到了目標或實際績效中的較大者。
上述遣散費和福利取決於高管執行鍼對我們的全面索賠，以及高管遵守高管僱傭協議或我們的標準保密和發明轉讓協議中規定的某些競業禁止和非徵求條款。只要該等遣散費和福利是因控制權的改變而須支付的，並會引致1986年經修訂的美國國税法第4999條所徵收的消費税，則根據行政人員各自的僱傭協議，該行政人員將有權獲得(I)全數支付該等款項和福利或(Ii)較低的數額，以致該等款項和福利的任何部分均不須繳交消費税，兩者以結果為該行政人員的税後淨額較大者為準。
股權薪酬計劃和其他福利計劃
員工福利計劃
我們相信，我們授予股權獎勵的能力是一種寶貴的薪酬工具，使我們能夠通過使員工、顧問和董事的財務利益與股東的財務利益保持一致來吸引、留住和激勵他們。我們股權激勵計劃的主要特點總結如下。這些概要通過參考圖則的實際文本進行整體限定，這些圖則作為本招股説明書的一部分作為註冊説明書的證物提交。
 
159
目錄
 
修訂並重述2018年股權激勵計劃
我們的2018年股權激勵計劃，或稱2018年計劃，於2018年9月經董事會通過並經股東批准，並於2018年11月修訂並重述。我們的2018年計劃規定授予激勵性股票期權和非限制性股票期權，這些股票期權旨在根據守則第422節獲得優惠的税收待遇，以及授予股票增值權或SARS、限制性股票或RSA以及限制性股票交易單位(RSU)。根據2018年計劃，只能向我們的員工授予激勵性股票期權。我們可以授予我們的員工、董事和顧問所有其他類型的獎勵。
截至2019年12月31日，我們根據2018年計劃的授予保留了5567,847股普通股供發行，其中1,991,259股仍可供授予。截至2019年12月31日，已行使購買998,869股的期權，購買2,577,719股的期權仍未行使，加權平均行權價為每股5.90美元。截至2019年12月31日，在2018年計劃下沒有批准任何SARS、RSA或RSU。
2020年1月，我們的董事會和股東批准了根據2018年計劃預留髮行的1,828,364股。
我們終止了2018年計劃，並在2020年股權激勵計劃(如下所述)生效之日停止授予該計劃下的獎勵。根據2018年計劃頒發的任何懸而未決的獎勵繼續受制於2018年計劃的條款及其適用的獎勵協議，直到該等獎勵被行使或結算，或直到它們按其條款終止或到期。自本次發行之日起，我們的董事會已將2018年計劃及其下的未支付獎金的管理權授予我們的薪酬委員會。
選項。2018年計劃規定授予(I)激勵性股票期權，旨在符合經修訂的守則第422節或守則規定的税收待遇，以及(Ii)授予購買我們普通股股份的非法定股票期權，每股行使價至少等於授予日我們普通股的公平市值。授予直接或通過歸屬持有我們所有類別股本總投票權10%以上的個人的任何激勵性股票期權的行使價格，必須至少是授予當天我們普通股公平市值的110%。
除非管理員另有決定，否則期權通常以持續服務為準，並將在參與者終止其在我們的服務之日停止授予。根據2018年計劃授予的期權一般可以在終止之日授予的範圍內，在期權接受者服務終止後三個月內行使，在死亡或殘疾的情況下，行使期限為12個月，或管理人可能提供的更長或更短的期限，但在任何情況下都不晚於股票期權的到期日。股票期權通常在期權持有人因某種原因終止僱傭時終止。
根據我們的2018計劃授予的期權的最大允許期限為授予之日起十年，但授予擁有我們所有類別股本總投票權10%以上的個人的激勵性股票期權的最長允許期限為授予之日起五年。
股票增值權、限制性股票、限制性股票單位。此外，2018年計劃允許授予SARS、RSA和RSU，條款由管理員根據2018年計劃確定。我們沒有根據2018年計劃授予任何限制性股票、任何SARS、RSA或RSU的股份。
控制變更。如果我們受到“收購”或“其他組合”​(根據2018年計劃的定義)的約束，我們2018年計劃下的未完成獎勵將以證明交易的協議為準，該協議不需要以相同的方式對待所有未完成獎勵。這可以包括，未經參與者同意，下列一項或多項：(I)繼續未完成的獎勵；(Ii)由尚存的公司或其母公司承擔未完成的獎勵；(Iii)由尚存的公司或其母公司以實質上等值的新獎勵取代未完成的獎勵；(Iv)全部或部分加速可行使性或獎勵歸屬或失效；(V)全部或部分解決未完成的獎勵的全部價值
 
160
目錄
 
根據2018年計劃確定的繼任實體的現金、現金等價物或證券的獎勵(無論當時是否已授予或可行使)，可推遲到獎勵可行使或歸屬的一個或多個日期支付；或(Vi)免費取消獎勵。根據2018年計劃，“收購”或“其他組合”通常被定義為合併、出售或轉讓我們所有已發行證券超過50%的投票權或出售我們所有資產。
調整。如果我們的資本結構發生股息、資本重組、股票拆分、反向股票拆分、拆分、合併、重新分類或其他未經對價影響我們普通股股票的變化，將按比例調整根據我們2018年計劃為發行預留的股票數量；受未償還期權或SARS約束的行使價、股票數量和類別；受其他未償還獎勵的股票數量和類別；以及關於激勵性股票期權的任何適用的最高獎勵限額，取決於我們董事會或我們的股東的任何要求以及遵守適用的法律。
交換、重新定價和買斷獎項。經參與者同意，計劃管理人可以頒發新的獎勵，以換取交出和取消任何或所有未完成的獎勵。管理人還可以降低期權或SARS的行權價格，或者購買之前以現金、股票或其他對價支付的獎勵，在每種情況下，都要符合2018年計劃的條款。
可轉讓性有限。除非管理人另有決定，否則，除遺囑、繼承法和分配法或合格國內關係令外，2018年計劃下的獎勵通常不得以任何方式出售、質押、轉讓、抵押、轉讓或處置。
修訂/終止。董事會可隨時修訂或終止2018年計劃，並可在我們公司解散或清算時終止任何和所有懸而未決的裁決，但董事會不得在未經股東批准的情況下以任何根據適用法律需要批准的方式修訂該計劃。
2020股權激勵計劃
我們的2020股權激勵計劃或2020計劃是我們2018年計劃的後續計劃，該計劃於2020年2月26日生效。我們的2020計劃授權授予股票期權和不合格股票期權，這兩種股票期權旨在有資格獲得守則第422節規定的優惠税收待遇，以及授予RSA、SARS、RSU、績效獎勵和股票紅利獎勵。根據2020年計劃，激勵性股票期權只能授予我們的員工。我們可以授予我們的員工、董事和顧問所有其他類型的獎勵。
我們已初步預留了3940,000股普通股，外加1,422,823股在2020計劃生效之日根據2018計劃預留但未發行或有待授予的股份，以根據我們2020計劃授予的獎勵進行發行。根據我們的2020計劃預留供發行的股票數量將於2021年至2030年每年1月1日自動增加，增加的股票數量相當於我們的普通股截至2031年12月31日的流通股總數的5%，或由我們的董事會或薪酬委員會決定的較小數量。
此外，根據我們2020年計劃授予的獎勵，以下股票將再次可供發行：
•
根據我們2020計劃授予的受期權或SARS約束的股票，由於行使期權或SAR以外的任何原因不再受期權或SAR約束；
​
•
根據我們2020計劃授予獎勵的股票，隨後由我們以原始發行價沒收或回購；
​
•
根據我們2020計劃授予獎勵的股票，否則在不發行此類股票的情況下終止；
​
•
根據我們2020計劃授予獎勵的股票，已交出、註銷或兑換現金或其他獎勵(或其組合)的股票；
​
 
161
目錄
 
•
在2018計劃終止後，根據我們2018年計劃授予的、通過沒收或其他方式不再受此類期權或其他獎勵約束的可發行股票；
​
•
在2018計劃終止後，我們以原價沒收或回購的受我們2018計劃授予獎勵的股票；以及
​
•
根據我們的2018計劃或2020計劃進行獎勵的股票，用於支付期權的行使價或預扣，以履行與任何獎勵相關的預扣税款義務。
​
管理。我們的2020計劃由我們的薪酬委員會管理，或者由我們的董事會代替我們的薪酬委員會執行。根據2020計劃的條款和條件，除其他事項外，行政長官有權選擇可能獲獎的人員，解釋和解釋我們的2020計劃，以及確定此類獎勵的條款，並規定、修訂和廢除與該計劃或根據該計劃授予的任何獎勵相關的規則和條例。2020計劃規定，管理人可以在適用法律允許的範圍內將其權力(包括授予獎勵的權力)授權給一名或多名高管，前提是授予非僱員董事的獎勵只能由我們的董事會決定。
選項。2020年計劃規定授予根據守則第422節符合資格的激勵性股票期權，以及以規定的行使價購買我們普通股的非法定股票期權。激勵性股票期權只能授予員工，包括同時也是員工的高級管理人員和董事。根據2020計劃授予的股票期權的行權價格必須至少等於授予日我們普通股的公平市值。授予直接或通過歸屬持有我們所有類別股本總投票權10%以上的個人的激勵性股票期權，其行使價格必須至少為授予當天我們普通股公平市值的110%。根據2020年計劃授予的激勵性股票期權的行使，根據股票拆分、資本重組或類似事件，發行的股票不得超過11,820,000股。
可根據服務或績效條件的實現情況授予選項，具體由管理員決定。管理人可規定期權僅在歸屬時行使或可立即行使，行使時發行的任何股份均受我們回購權利的約束，該權利隨着股份歸屬而失效。根據我們的2020計劃，授予期權的最長期限為授予之日起十年，但直接或通過歸屬持有所有類別股本總投票權超過10%的個人獲得的激勵性股票期權的最大允許期限為授予之日起五年。
限制性股票大獎。RSA是我們發出的在有限制的情況下授予或出售我們普通股股票的要約，這些限制可能會基於對服務的滿意程度或業績條件的實現而失效。RSA的價格(如果有的話)將由管理員決定。與期權持有人不同，RSA的持有人將有投票權，根據RSA支付的任何股息或股票分派將在該等股份的限制失效時累算和支付。除非管理人另有決定，否則歸屬將在參與者不再向我們提供服務之日停止，未歸屬股份可能被沒收或由我們回購。
股票增值權。特別行政區規定以現金或股票的形式向持有者支付普通股(如果管理人確定的話，最高可達指定的最高股票數量)，支付的依據是行使日我們普通股的公平市值與預定的行使價格乘以股票數量之間的差額。特別行政區的行使價格必須至少等於授權日我們普通股的公平市值。非典型肺炎可根據服務或業績情況授予。RSU的期限自授予之日起不得超過十年。
受限股票單位。RSU代表在未來指定日期收到我們普通股股票價值的權利，可能會根據服務或業績表現進行歸屬
 
162
目錄
 
條件，可以現金、我們普通股的股票或兩者的組合進行結算。自授予之日起，任何RSU的年限不得超過十年。
績效獎。根據2020年計劃授予的績效獎勵可以是現金獎金的形式，也可以是以我們普通股股票計價的績效股票或績效單位的獎勵，這些股票或績效單位可以現金、財產或發行這些股票的方式結算，條件是滿足或達到指定的績效條件。
股票紅利獎勵。股票紅利獎勵規定以現金、我們普通股的股票或兩者的組合的形式支付，基於受管理人決定的獎勵的股票的公平市場價值。獎勵可以作為對已經提供的服務的代價，或者由管理人酌情決定，可能受到基於持續服務或業績條件的歸屬限制。
股息等價權。股息等值權利可以由管理人酌情授予，代表我們有權獲得我們就獎勵所涉及的普通股數量支付的股息(如果有的話)的價值。股息等值權利將受到與基礎獎勵相同的歸屬或業績條件的約束，只有當基礎獎勵完全歸屬時才會支付。股利等價權可以現金、股票或其他財產結算，也可以管理人決定的現金、股票或其他財產的組合結算。
如果本公司控制權發生變更，任何或所有懸而未決的獎勵可以(I)由公司繼續(如果公司是繼承人實體)；或(Ii)由繼承人公司或繼承人公司的母公司或子公司承擔或替代實質上相等的獎勵(包括但不限於現金支付或其他權利，以獲得控制權變更時支付給公司股東的相同對價)。如果繼任公司拒絕承擔或替代未完成的裁決，則在緊接擬議的控制權變更完成之前，每一項此類裁決都將成為完全歸屬的，並在適用的情況下可以行使。就上述目的而言，除非在適用的獎勵協議中另有説明，否則任何符合未被假定的傑出績效標準的獎勵將被視為已獲得並按目標水平的100%授予(如果高於目標水平，則以實際成績為基礎)。儘管如上所述，如果控制權發生變更，根據2020計劃授予我們非僱員董事的任何未償還獎勵將在控制權變更完成之前歸屬並可行使(視情況而定)。
調整。如果我們普通股的流通股數量因股票股息、非常股息或分配、資本重組、股票拆分、反向股票拆分、拆分、合併、合併、重新分類、剝離或類似的資本結構變化而未經考慮而發生變化，我們將按比例調整根據我們的2020計劃為發行預留的股票數量；接受未償還期權或SARS的行權價格、股票數量和類別；受到其他未償還獎勵的股票的數量和類別；以及與激勵性股票期權有關的任何適用的最高獎勵限制。
交換、重新定價和買斷獎項。經參與者同意，計劃管理人可以頒發新的獎勵，以換取交出和取消任何或所有未完成的獎勵。管理人還可以降低期權或SARS的行權價格，或者購買以前以現金、股票或其他對價支付的獎勵，在每種情況下，都要遵守2020計劃的條款。
董事薪酬限制。根據我們的2020計劃，非僱員董事不得獲得授予日期價值超過750,000美元或1,000,000美元的獎勵，該獎勵與他或她擔任董事服務所獲得的現金補償相結合，或在他或她首次在我們擔任非僱員董事的日曆年度獲得超過1,000,000美元的獎勵。
回收；可轉讓。所有獎勵將根據我們董事會通過的或法律規定的在 任期內的任何薪酬追回或追回政策進行追回或追回。
 
163
目錄
 
在該保單或適用協議中規定的範圍內，參與者。除有限情況外，根據我們2020計劃授予的獎勵一般不得以遺囑或世襲和分配法以外的任何方式轉讓。
修改和終止。我們的董事會或薪酬委員會可以隨時修改我們的2020計劃，但需要得到股東的批准。我們的2020計劃將在我們的董事會通過該計劃之日起十年內終止，除非我們的董事會提前終止。未經受影響參與者同意，對2020計劃的終止或修訂不得對當時尚未授予的任何裁決產生不利影響，除非為遵守適用法律而有必要。
2020員工購股計劃
我們通過了2020員工股票購買計劃(ESPP)，使符合條件的員工能夠購買我們的普通股股票，並累計扣除工資。我們的ESPP旨在符合本守則第(423)節的規定。
我們已初步預留了434,000股普通股，以根據ESPP進行發行和出售。根據我們的ESPP保留供發行和出售的股票數量將於2021年至2030年每年1月1日自動增加，增加的股票數量相當於緊接前一個12月31日我們普通股已發行股票總數的1%，或由我們的董事會或薪酬委員會決定的較小數量。根據股票拆分、資本重組或類似事件，在ESPP期限內，我們普通股的發行量不得超過4,340,000股。
管理。根據ESPP的條款和條件，我們的ESPP由我們的薪酬委員會管理，或者由我們的董事會代替我們的薪酬委員會執行。除其他事項外，管理員有權確定參加ESPP的資格，指定該計劃下的單獨產品，以及解釋、解釋和應用該計劃的條款。
資格。根據ESPP有資格參與任何發售的員工通常包括在發售期間開始時受僱於我們或我們的某些指定子公司的任何員工。然而，管理人可以排除那些受僱時間不到兩年，通常每週工作20小時或更少，通常在一個日曆年受僱5個月或更少的員工，或者根據適用的税法確定的某些高薪員工。此外，任何擁有(或由於歸屬規則被視為擁有)我們所有類別股本總投票權或總價值5%或更多的員工，或我們其中一家合格子公司的股本，或將因為參與ESPP而擁有該數額的任何員工，都將沒有資格參加ESPP。管理員可能會不時對資格施加額外限制。
產品。根據我們的ESPP計劃，符合條件的員工將有權選擇在一系列發售期間以折扣價購買我們的普通股，並在此期間累計扣除工資。每個銷售期本身可以由一個或多個購買期組成。發售期限不得超過27個月。在任何給定的購買期內，根據ESPP購買的股票的購買價將是(I)適用發售期間的第一個交易日或(Ii)購買期的最後一個交易日普通股公平市值的85%，以較小者為準。
任何參與者在任何一個購買期內不得購買超過4,000股股票，並且在發售生效的任何日曆年度內，不得認購超過25,000美元的普通股(自發售期間開始之日確定)的公允市場價值。(br}任何參與者在任何一個購買期內不得購買超過4,000股股票，也不得在發售生效的任何日曆年度認購超過25,000美元的普通股股票。管理人可以酌情設定較低的最大可購買股份數量。
資本重組後的調整。如果我們普通股的流通股數量因股票分紅、資本重組、股票拆分、反向股票拆分、拆分、合併、重新分類或類似的資本結構變化而未經考慮而發生變化，則管理人將按比例調整ESPP下可用的普通股數量和類別、任何參與者選擇購買的股票數量和數量以及參與者可以購買的最大股票數量。
 
164
目錄
 
控制變更。如果我們遇到控制權變更交易，則任何當時有效的提供期限都將縮短，並在管理員確定的最終購買日期終止。最終購買日期將發生在控制權變更交易生效日期或之前，我們的ESPP將在控制權變更交易結束時終止。
可轉讓性。參賽者一般不得轉讓、轉移、質押或以其他方式處置記入其賬户的工資扣減，或除遺囑或繼承法或分配法以外的任何與根據ESPP購買股票的選舉有關的權利。
修改；終止。董事會或薪酬委員會可以在未經股東同意的情況下隨時修改、暫停或終止ESPP，除非這樣的修改將增加ESPP下可供發行的股票數量，改變有資格參與該計劃的員工的類別或名稱，或法律要求的其他情況。如果ESPP終止，管理人可以選擇在下一個購買日期(早於最初計劃的日期)或該供應期的最後一天立即終止所有未完成的供應期。如果任何發售期限在預定完成之前終止，所有貸記參與者但尚未用於購買股票的金額將在行政上可行的情況下儘快退還給參與者。除非提前終止，否則ESPP將在根據ESPP為發行而保留的所有普通股發行日期或生效日期10週年(以較早發生者為準)終止。
401(K)計劃和其他福利
我們發起了一項基礎廣泛的401(K)計劃，旨在為符合條件的美國員工提供將符合條件的薪酬推遲至某些年度限制的機會。作為符合納税條件的退休計劃，我們所作的供款(如果有)可由我們在作出時扣除，而且在從401(K)計劃提取或分配之前，這些金額的供款和收入通常不應向員工納税。我們被任命的高管有資格參加我們的員工福利計劃，包括我們的401(K)計劃，與我們的其他員工一樣。
其他好處
我們指定的高管有資格在與其他員工相同的基礎上參與我們的員工福利計劃，包括我們的健康和福利計劃。
責任和賠償事項限制
我們重述的公司證書包含在特拉華州公司法(DGCL)允許的最大範圍內限制董事對金錢損害的責任的條款。因此，我們的董事不會因任何違反董事受託責任的行為而對我們或我們的股東承擔個人的金錢損害責任，但以下責任除外：
•
任何違反董事對我們或我們股東的忠誠義務的行為；
​
•
任何不誠實信用的行為或不作為，或者涉及故意不當行為或者明知違法的行為；
​
•
DGCL第174節規定的非法支付股息或非法股票回購或贖回；或
​
•
董事從中獲得不正當個人利益的任何交易。
​
我們重述的公司證書和重述的章程要求我們在DGCL未禁止的最大程度上賠償我們的董事和高級管理人員，並允許我們按照DGCL的規定賠償其他員工和代理人。
除了重述的公司註冊證書和重述的章程中規定的賠償外，我們已經並打算繼續與我們的董事、高級管理人員和某些關鍵員工簽訂單獨的賠償協議。這些協議除其他事項外，還要求我們賠償董事、高級管理人員和關鍵員工的某些費用，包括律師費、判決費、罰金
 
165
目錄
 
以及這些個人在向我們或我們的任何子公司或這些個人應我們的請求向其提供服務的任何其他公司或企業提供服務所引起的任何訴訟或訴訟中實際產生的和解金額。在一定的限制條件下，我們的賠償協議還要求我們提前支付董事、高級管理人員和主要員工為任何需要或允許賠償的訴訟辯護而發生的費用。
我們認為，這些賠償條款和協議對於吸引和留住合格的董事、高級管理人員和關鍵員工是必要的。我們也有董事和高級職員的責任保險。
我們重述的公司證書和重述的章程中的責任限制和賠償條款可能會阻止股東以違反受託責任為由對我們的董事和高級管理人員提起訴訟。它們還可能降低針對我們的董事和高級管理人員提起衍生品訴訟的可能性，即使一項訴訟如果成功，可能會使我們和其他股東受益。此外，如果我們按照這些賠償條款的要求向董事和高級管理人員支付和解和損害賠償的費用，股東的投資可能會受到不利影響。
目前，我們的任何董事或高管都沒有涉及需要或允許賠償的未決訴訟或訴訟程序，我們也不知道有任何可能導致索賠的訴訟或訴訟程序受到威脅。
鑑於根據證券法產生的責任的賠償可能允許董事、高管或控制我們的人員，我們已被告知，SEC認為此類賠償違反了證券法中表達的公共政策，因此不能強制執行。
 
166
目錄​
 
某些關係和關聯方交易
除了與我們的董事和高管達成的薪酬安排(包括與董事和高管的任何聘用、終止僱傭和控制權變更安排，包括標題為“管理層”和“高管薪酬”部分討論的薪酬安排)外，以下是我們自2017年7月26日成立以來的每筆交易以及目前擬進行的每筆交易的説明：
•
我們已經或即將成為參與者；
​
•
所涉金額超過或將超過(I)12萬美元和(Ii)過去兩個完整財政年度年末總資產平均值的1%，兩者以較小者為準；以及
​
•
我們的任何董事、高管或超過5%股本的持有者，或上述人士的關聯公司或直系親屬，曾經或將擁有直接或間接的重大利益。
​
除下文所述外，除薪酬安排外，我們還沒有、目前也沒有提議進行任何交易或一系列類似的交易，薪酬安排在標題為“高管薪酬”一節中有所説明。
可轉換優先股銷售
系列A-1
2018年9月，我們以每股1.075美元的收購價出售了總計44,418,606股A-1系列可轉換優先股，總收購價約為4,780萬美元。2019年2月，我們以每股1.075美元的收購價出售了總計18,604,652股A-1系列可轉換優先股，總收購價約為2,000萬美元。本次發售完成後，我們每4.43316股A-1系列可轉換優先股將自動轉換為一股我們的普通股。
下表彙總了我們的高管、董事會成員或其附屬公司以及超過5%的已發行股本的持有者購買的A-1系列可轉換優先股：
股東名稱
​ ​
股份
敞篷車
首選
庫存
​ ​
合計
購買
價格($)
​
弗雷澤生命科學IX，L.P.(1)
​ ​ ​ ​ 13,198,588 ​ ​ ​ ​ ​ 14,188,482 ​ ​
OrbiMed Private Investment VII，LP(2)
​ ​ ​ ​ 16,498,235 ​ ​ ​ ​ ​ 17,735,603 ​ ​
Versant Venture Capital VI，L.P.(3)
​ ​ ​ ​ 13,198,588 ​ ​ ​ ​ ​ 14,188,482 ​ ​
New Leaf Ventures III，L.P.(4)
​ ​ ​ ​ 6,599,294 ​ ​ ​ ​ ​ 7,094,241 ​ ​
Vivo Capital及其附屬實體(5)
​ ​ ​ ​ 6,599,294 ​ ​ ​ ​ ​ 7,094,241 ​ ​
LAV Prescience Limited(6)
​ ​ ​ ​ 6,599,294 ​ ​ ​ ​ ​ 7,094,241 ​ ​
(1) Frazier Life Science IX，L.P.或Frazier持有我們已發行股本的5%以上。我們的董事會成員帕特里克·赫倫和山田忠孝醫學博士分別是弗雷澤公司的管理普通合夥人和風險合夥人。
(2) OrbiMed Private Investment VII，LP或OrbiMed持有我們已發行股本的5%以上。卡爾·L·戈登(Carl L.Gordon)博士、首席財務官(CFA)和斯蒂芬·斯奎託(Stephen Squinto)博士分別是OrbiMed的創始合夥人和風險合夥人，他們都是我們的董事會成員。
(3) 這些證券由Versant Venture Capital VI，L.P.(“VVC VI”)登記持有。Versant Ventures VI GP，L.P.(“VV VI GP”)是VVC VI的唯一普通合夥人。Versant Ventures VI GP-GP，LLC(“VV VI GP-GP”)是VV VI GP的唯一普通合夥人，可能被視為對VVC VI持有的證券擁有投票權和投資權，因此可能被視為對該等證券擁有實益所有權。湯姆·沃伊沃德博士是VV VI GP-GP的常務董事，他可能被認為通過他在VV VI GP-GP的權益間接實益擁有這些證券。Woiwode博士否認對此類證券的實益所有權，除非他在其中的金錢利益(如果有的話)。
(4) New Leaf Ventures III，L.P.或New Leaf持有我們已發行股本的5%以上。利亞姆·拉特克利夫(Liam Ratcliffe)，醫學博士，我們的董事會成員，之前是New Leaf的常務董事。
(5) VIVO資本基金第VIII，L.P.和VIVO資本盈餘基金第VIII，L.P.合計持有我們已發行股本的5%以上。
(6) LAV Precience Limited持有超過5%的已發行股本。
 
167
目錄
 
系列A-2
2019年5月，我們以每股2.15美元的收購價出售了總計22,209,301股A-2系列可轉換優先股，總收購價約為4770萬美元。本次發售完成後，我們每4.43316股A-2系列可轉換優先股將自動轉換為一股我們的普通股。
下表彙總了我們的高管、董事會成員或其附屬公司以及超過5%的已發行股本的持有者購買的A-2系列可轉換優先股：
股東名稱
​ ​
股份
敞篷車
首選
庫存
​ ​
合計
購買
價格($)
​
弗雷澤生命科學IX，L.P.(1)
​ ​ ​ ​ 4,651,163 ​ ​ ​ ​ ​ 10,000,000 ​ ​
OrbiMed Private Investment VII，LP(2)
​ ​ ​ ​ 5,813,953 ​ ​ ​ ​ ​ 12,499,999 ​ ​
Versant Venture Capital VI，L.P.(3)
​ ​ ​ ​ 4,651,163 ​ ​ ​ ​ ​ 10,000,000 ​ ​
New Leaf Ventures III，L.P.(4)
​ ​ ​ ​ 2,325,581 ​ ​ ​ ​ ​ 4,999,999 ​ ​
Vivo Capital及其附屬實體(5)
​ ​ ​ ​ 2,325,581 ​ ​ ​ ​ ​ 4,999,999 ​ ​
LAV Prescience Limited(6)
​ ​ ​ ​ 2,325,581 ​ ​ ​ ​ ​ 4,999,999 ​ ​
(1) Frazier Life Science IX，L.P.或Frazier持有我們已發行股本的5%以上。我們的董事會成員帕特里克·赫倫和山田忠孝醫學博士分別是弗雷澤公司的管理普通合夥人和風險合夥人。
(2) OrbiMed Private Investment VII，LP或OrbiMed持有我們已發行股本的5%以上。卡爾·L·戈登(Carl L.Gordon)博士、首席財務官(CFA)和斯蒂芬·斯奎託(Stephen Squinto)博士分別是OrbiMed的創始合夥人和風險合夥人，他們都是我們的董事會成員。
(3) 這些證券由Versant Venture Capital VI，L.P.(“VVC VI”)登記持有。Versant Ventures VI GP，L.P.(“VV VI GP”)是VVC VI的唯一普通合夥人。Versant Ventures VI GP-GP，LLC(“VV VI GP-GP”)是VV VI GP的唯一普通合夥人，可能被視為對VVC VI持有的證券擁有投票權和投資權，因此可能被視為對該等證券擁有實益所有權。湯姆·沃伊沃德博士是VV VI GP-GP的常務董事，他可能被認為通過他在VV VI GP-GP的權益間接實益擁有這些證券。Woiwode博士否認對此類證券的實益所有權，除非他在其中的金錢利益(如果有的話)。
(4) New Leaf Ventures III，L.P.或New Leaf持有我們已發行股本的5%以上。利亞姆·拉特克利夫(Liam Ratcliffe)，醫學博士，我們的董事會成員，之前是New Leaf的常務董事。
(5) VIVO資本基金第VIII，L.P.和VIVO資本盈餘基金第VIII，L.P.合計持有我們已發行股本的5%以上。
(6) LAV Precience Limited持有超過5%的已發行股本。
系列B
2019年8月，我們以每股3.2745美元的收購價出售了總計33,592,907股我們的B系列可轉換優先股，總收購價約為110.0美元。本次發售完成後，我們每4.43316股B系列可轉換優先股將自動轉換為一股我們的普通股。
 
168
目錄
 
下表彙總了我們的高管、董事會成員或其附屬公司以及超過5%的已發行股本的持有者購買的B系列可轉換優先股：
股東名稱
​ ​
股份
敞篷車
首選
庫存
​ ​
合計
購買
價格($)
​
弗雷澤生命科學IX，L.P.(1)
​ ​ ​ ​ 1,918,681 ​ ​ ​ ​ ​ 6,282,721 ​ ​
OrbiMed及其附屬實體(2)
​ ​ ​ ​ 5,452,252 ​ ​ ​ ​ ​ 17,853,498 ​ ​
Versant Vantage I，L.P.(3)
​ ​ ​ ​ 3,140,241 ​ ​ ​ ​ ​ 10,282,719 ​ ​
New Leaf Ventures III，L.P.(4)
​ ​ ​ ​ 959,340 ​ ​ ​ ​ ​ 3,141,359 ​ ​
Vivo Capital及其附屬實體(5)
​ ​ ​ ​ 959,399 ​ ​ ​ ​ ​ 3,141,356 ​ ​
LAV Prescience Limited(6)
​ ​ ​ ​ 1,791,528 ​ ​ ​ ​ ​ 5,866,358 ​ ​
AI Passage LLC(7)
​ ​ ​ ​ 9,161,704 ​ ​ ​ ​ ​ 30,000,000 ​ ​
(1) Frazier Life Science IX，L.P.或Frazier持有我們已發行股本的5%以上。我們的董事會成員帕特里克·赫倫和山田忠孝醫學博士分別是弗雷澤公司的管理普通合夥人和風險合夥人。
(2) 代表由Worldwide Healthcare Trust PLC和OrbiMed Private Investment VII、LP或OrbiMed收購的股份。OrbiMed和Worldwide Healthcare Trust PLC是附屬公司，合計持有我們已發行股本的5%以上。卡爾·L·戈登(Carl L.Gordon)博士、首席財務官(CFA)和斯蒂芬·斯奎託(Stephen Squinto)博士分別是OrbiMed的創始合夥人和風險合夥人，他們都是我們的董事會成員。
(3) 這些證券由Versant Vantage I，L.P.(以下簡稱VV I)持有。Versant Vantage I GP，L.P.(“VV I GP”)是VV I的唯一普通合夥人。Versant Vantage I GP-GP，LLC(“VV I GP-GP”)是VV I GP的唯一普通合夥人，可能被視為對VV I持有的證券擁有投票權和投資權，因此可能被視為對該等證券擁有實益所有權。湯姆·沃伊沃德博士是VV I GP-GP的常務董事，他可能被認為通過他在VV I GP-GP的權益間接實益擁有這些證券。Woiwode博士否認對此類證券的實益所有權，除非他在其中的金錢利益(如果有的話)。
(4) New Leaf Ventures III，L.P.或New Leaf持有我們已發行股本的5%以上。利亞姆·拉特克利夫(Liam Ratcliffe)，醫學博士，我們的董事會成員，之前是New Leaf的常務董事。
(5) VIVO資本基金第VIII，L.P.和VIVO資本盈餘基金第VIII，L.P.合計持有我們已發行股本的5%以上。
(6) LAV Precience Limited持有超過5%的已發行股本。
(7) AI Passage LLC或Access持有我們已發行股本的5%以上。Liam Ratcliffe，M.D.，Ph.D.，我們的董事會成員之一，隸屬於Access。
內部人士參與首次公開募股(IPO)
我們的某些主要股東及其附屬實體，包括與我們某些董事有關聯的股東，於2020年3月3日在IPO中購買了總計3,233,900股我們的普通股，首次公開募股價格為每股18.00美元。下表彙總了我們的高管、董事會成員或其附屬公司以及超過5%的已發行股本的持有者購買的普通股：
股東名稱
​ ​
股份
庫存
​ ​
合計
購買
價格($)
​
弗雷澤生命科學IX，L.P.(1)
​ ​ ​ ​ 550,000 ​ ​ ​ ​ ​ 9,900,000 ​ ​
OrbiMed及其附屬實體(2)
​ ​ ​ ​ 700,000 ​ ​ ​ ​ ​ 12,600,000 ​ ​
Versant Ventures及其附屬實體(3)
​ ​ ​ ​ 225,000 ​ ​ ​ ​ ​ 4,050,000 ​ ​
New Leaf Ventures和附屬實體(4)
​ ​ ​ ​ 250,000 ​ ​ ​ ​ ​ 4,500,000 ​ ​
Vivo Capital及其附屬實體(5)
​ ​ ​ ​ 550,000 ​ ​ ​ ​ ​ 9,900,000 ​ ​
LAV Prescience Limited(6)
​ ​ ​ ​ 400,000 ​ ​ ​ ​ ​ 7,200,000 ​ ​
AI Passage LLC(7)
​ ​ ​ ​ 550,000 ​ ​ ​ ​ ​ 9,900,000 ​ ​
雅典娜·康圖裏奧蒂斯
​ ​ ​ ​ 8,900 ​ ​ ​ ​ ​ 160,200 ​ ​
(1) Frazier，持有我們已發行股本的5%以上。我們的董事會成員帕特里克·赫倫和山田忠孝醫學博士分別是弗雷澤公司的管理普通合夥人和風險合夥人。
(2) OrbiMed持有我們已發行股本的5%以上。斯蒂芬·斯奎託博士是我們的董事會成員，也是OrbiMed的風險合夥人。
 
169
目錄
 
(3) Versant Ventures持有我們已發行股本的5%以上。湯姆·沃伊沃德博士是VV I GP-GP的常務董事，他可能被認為通過他在VV I GP-GP的權益間接實益擁有這些證券。Woiwode博士否認對此類證券的實益所有權，除非他在其中的金錢利益(如果有的話)。
(4) New Leaf Ventures III，L.P.或New Leaf持有我們已發行股本的5%以上。利亞姆·拉特克利夫(Liam Ratcliffe)，醫學博士，我們的董事會成員，之前是New Leaf的常務董事。
(5) VIVO資本基金第VIII，L.P.和VIVO資本盈餘基金第VIII，L.P.合計持有我們已發行股本的5%以上。
(6) LAV Precience Limited持有超過5%的已發行股本。
(7) AI Passage LLC或Access持有我們已發行股本的5%以上。Liam Ratcliffe，M.D.，Ph.D.，我們的董事會成員之一，隸屬於Access。
修改並重新簽署投資者權利協議
我們已於2019年8月21日與我們可轉換優先股的某些持有人(包括我們某些董事所關聯的實體)簽訂了修訂並重述的投資者權利協議(IRA)。根據IRA，這些股東還有權在根據證券法進行此次發行後登記他們的股票。有關這些登記權的説明，請參閲標題為“股本登記權説明”的章節。
對高管和董事的股權獎勵
我們已經向我們的高管和某些董事授予了股票期權，在標題分別為“高管薪酬”和“管理層-非僱員董事薪酬”的章節中有更詳細的描述。
董事和首席執行官薪酬
有關董事和高管薪酬的信息，請參閲標題為“管理層-非僱員董事薪酬”和“高管薪酬”的章節。
僱傭協議
我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議。有關這些協議的更多信息，請參閲標題為“高管薪酬-僱傭協議”的部分。
諮詢協議
2019年1月，我們與賓夕法尼亞大學(University Of Pennsylvania)員工詹姆斯·M·威爾遜(James M.Wilson)、醫學博士詹姆斯·M·威爾遜(James M.Wilson)簽訂了一項諮詢協議，擔任我們的首席科學顧問。我們每年將為此類諮詢服務支付10萬美元，在每個財季開始時按季度分期付款。此外，我們向約翰·威爾遜博士授予了一項股票期權，以每股1.02美元的行權價購買137,774股我們的普通股。諮詢協議於2019年12月31日自動續簽，延長了一個歷年，並於2020年1月進行了修訂，規定一旦威爾遜博士因不續簽其諮詢協議期限的通知而終止服務，或我們終止服務時，在控制權變更前2個月內或控制權變更後12個月內死亡或殘疾(除諮詢協議中所定義的原因外)，則受威爾遜博士的執行和不撤銷對我們有利的索賠的限制。威爾遜博士當時尚未完成的每一項股權獎勵都將在服務終止後加速並完全歸屬，前提是，受績效歸屬條件約束的任何股權獎勵可以根據適用的授予協議接受替代待遇，如果授予協議中沒有任何此類待遇，歸屬加速將被視為在目標或實際業績較大時實現。
與我們首席運營官直系親屬的關係
2018年11月，我們與首席運營官吉爾·奎格利(Jill Quigley)的配偶克里斯·奎格利(Chris Quigley)簽訂了一項諮詢協議，提供金融諮詢服務。根據本協議作為對所提供服務的補償，我們在2019年向Quigley先生支付了約121,000美元。2020年1月，我們聘請了
 
170
目錄
 
約翰·奎格利先生擔任財務高級總監。他獲得了一份新的僱傭期權，以11.00美元的行使價購買了36,567股普通股，他的基本工資不到225,000美元，與支付給類似職位員工的薪酬一致。
賓夕法尼亞大學
我們與賓夕法尼亞大學的GTP簽署了一項許可、研究和合作協議，該協議由約翰·威爾遜博士領導。根據這項協議，我們向賓夕法尼亞大學發行了股票，使他們成為我們已發行普通股的5%以上的持有者。根據我們與賓夕法尼亞大學的協議，我們向賓夕法尼亞大學提供一定的資金，用於開展研究和發現工作。有關更多信息，請參閲“商業許可協議-賓夕法尼亞大學”(Business-License Agreement-of Pennsylvania)。
給高管的貸款
2019年2月，我們收到了首席運營官Jill M.Quigley，J.D.的期票，內容與Quigley女士購買我們普通股有關。票據本金為30萬美元，利息為2.91%，每年複利。這張紙條在2020年1月被完全赦免。
2019年2月，我們收到了我們前臨時首席執行官、現任代理研發主管和一名董事Stephen Squinto博士的期票，內容與斯奎託博士購買我們普通股有關。票據本金為50萬美元，利息為2.91%，每年複利。這張紙條在2020年1月被完全赦免。
賠償協議
關於此次發行，我們打算與我們的每位董事和高管簽訂新的賠償協議。賠償協議、我們重述的公司證書和我們重述的章程將要求我們在特拉華州法律不禁止的最大程度上賠償我們的董事。在受到某些限制的情況下，我們重述的章程還要求我們預支董事和高級管理人員發生的費用。有關這些協議的更多信息，請參閲標題為“高管薪酬-​對責任和賠償事項的限制”一節，瞭解我們與董事和高管之間的賠償安排。
關聯方交易政策和流程
我們採取了書面的關聯人交易政策，規定我們的高管、董事、被提名為董事的人、超過5%普通股的實益擁有人、我們的直系親屬以及與上述任何人有關聯的任何實體，在沒有我們的審計委員會或完全由獨立董事組成的委員會的審查和批准的情況下，在我們的審計委員會因利益衝突而不適合審查此類交易的情況下，不得與我們進行重大關聯人交易。(br}我們已經採取了書面的關聯人交易政策，規定如果我們的審計委員會因利益衝突而不適合審查此類交易，我們的高管、董事、被提名人、超過5%的普通股的實益擁有人，以及與上述任何人有關聯的任何實體，都不得與我們進行重大關聯人交易。該政策規定，任何要求我們與高管、董事、被提名人選舉為董事、持有超過5%普通股的實益所有者或他們的任何直系親屬或關聯公司進行交易的請求，如果涉及金額超過120,000美元，都將提交我們的審計委員會(或完全由獨立董事組成的委員會，如果適用)進行審查、考慮和批准。在批准或拒絕任何該等建議時，吾等審核委員會(或僅由獨立董事組成的委員會(如適用))將考慮現有及被視為與審核委員會(或僅由獨立董事組成的委員會，如適用)相關的相關事實及情況，包括但不限於，交易條款是否不低於獨立第三方在相同或類似情況下一般可獲得的條款，以及關連人士在交易中的權益程度。
 
171
目錄​
 
主要股東
下表和隨附的腳註列出了有關我們普通股在2020年12月31日的受益所有權的某些信息，並進行了調整以反映本次發行中將發行和出售的普通股，適用於：
•
我們每一位董事；
​
•
我們任命的每位高管；
​
•
作為一個整體，我們所有現任董事和高管；以及
​
•
實益擁有我們普通股流通股5%以上的每一個人或一組關聯人。
​
我們已根據證券交易委員會的規則確定受益所有權，該信息不一定表明受益所有權用於任何其他目的。除以下腳註所示外，我們認為，根據向我們提供的信息，下表所列個人和實體對其實益擁有的所有普通股擁有獨家投票權和獨家投資權，但須遵守適用的社區財產法。
本次發行前的實益所有權基於截至2020年12月31日的45,917,084股已發行普通股。本次發行後的實益所有權假設本次發行發行700萬股普通股。在計算一個人實益擁有的普通股股數和該人的實際所有權百分比時，我們將該個人或實體持有的目前可行使或將在2020年12月31日起60天內可行使的所有普通股視為流通股。然而，我們並沒有為了計算任何其他人的持股比例而將這些股票視為流通股。
 
172
目錄
 
除非另有説明，下表中列出的每個受益所有人的地址是賓夕法尼亞州費城市場街2號商業廣場2號商業廣場2號Passage Bio，Inc.的c/o地址，郵編：19103。
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
百分比
個共享
實益擁有的
​
受益人姓名
​ ​
數量
個共享
受益
擁有
​ ​
之前的
提供服務
​ ​
之後的
提供服務
​
任命的高管和董事： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
布魯斯·戈德史密斯博士(1)
​ ​ ​ ​ 1,922,270 ​ ​ ​ ​ ​ 4.0% ​ ​ ​ ​ ​ 3.5% ​ ​
Stephen Squinto，博士(2)
​ ​ ​ ​ 951,602 ​ ​ ​ ​ ​ 2.1% ​ ​ ​ ​ ​ 1.8% ​ ​
吉爾·M·奎格利(3)
​ ​ ​ ​ 490,180 ​ ​ ​ ​ ​ 1.1% ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
Gary Romano醫學博士(4)
​ ​ ​ ​ 384,248 ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
雅典娜·康圖裏奧蒂斯(5)
​ ​ ​ ​ 30,178 ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
帕特里克·赫倫(6)
​ ​ ​ ​ 5,020,497 ​ ​ ​ ​ ​ 10.9% ​ ​ ​ ​ ​ 9.5% ​ ​
薩奇布·伊斯拉姆(7)
​ ​ ​ ​ 56,315 ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
桑迪普·卡帕迪亞(8)
​ ​ ​ ​ 40,586 ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
利亞姆·拉特克利夫醫學博士(9)
​ ​ ​ ​ 14,078 ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​ ​ ​ ​ * ​ ​
Tom Woiwode博士(10)
​ ​ ​ ​ 4,971,047 ​ ​ ​ ​ ​ 10.8% ​ ​ ​ ​ ​ 9.4% ​ ​
山田忠孝醫學博士(11)
​ ​ ​ ​ 667,427 ​ ​ ​ ​ ​ 1.5% ​ ​ ​ ​ ​ 1.3% ​ ​
全體高管和董事(14人)(12人)
​ ​ ​ ​ 15,627,990 ​ ​ ​ ​ ​ 31.3% ​ ​ ​ ​ ​ 27.5% ​ ​
其他5%的股東： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
AI Passage LLC(13)
​ ​ ​ ​ 2,616,630 ​ ​ ​ ​ ​ 5.7% ​ ​ ​ ​ ​ 4.9% ​ ​
FMR LLC(14)
​ ​ ​ ​ 4,627,598 ​ ​ ​ ​ ​ 10.1% ​ ​ ​ ​ ​ 8.7% ​ ​
弗雷澤生命科學九號，L.P.(6)
​ ​ ​ ​ 5,009,219 ​ ​ ​ ​ ​ 10.9% ​ ​ ​ ​ ​ 9.5% ​ ​
LAV Prescience Limited(15)
​ ​ ​ ​ 2,417,328 ​ ​ ​ ​ ​ 5.3% ​ ​ ​ ​ ​ 4.6% ​ ​
OrbiMed及其附屬實體(16)
​ ​ ​ ​ 6,262,899 ​ ​ ​ ​ ​ 13.6% ​ ​ ​ ​ ​ 11.9% ​ ​
Versant Ventures及其附屬實體(17)
​ ​ ​ ​ 4,959,769 ​ ​ ​ ​ ​ 10.8% ​ ​ ​ ​ ​ 9.4% ​ ​
Vivo Capital VIII，LLC(18)
​ ​ ​ ​ 2,504,608 ​ ​ ​ ​ ​ 5.5% ​ ​ ​ ​ ​ 4.7% ​ ​
* 代表受益所有權不到1%。
(1) 代表(I)2,488股普通股和(Ii)1,919,782股購買普通股的標的期權，這些期權可在2020年12月31日起60天內行使。
(2) 代表(I)約668,575股普通股，其中134,609股未歸屬，如果斯奎託博士在股份歸屬前停止向我們提供服務，我們將回購其中的134,609股；以及(Ii)約283,027股可在2020年12月31日起60天內行使的購買普通股的基本期權。斯奎託博士是OrbiMed Advisors LLC(“OrbiMed Advisors”)的風險合夥人，OrbiMed Advisors LLC是OrbiMed Capital GP VII，LLC(“OrbiMed GP”)的管理成員，OrbiMed Capital GP VII，LP(“OPI VII”)是OrbiMed Private Investment VII，LP(“OPI VII”)的普通合夥人。斯奎託博士對OPI VII持有的股份沒有投票權或處置權。有關OPI VII的更多信息，請參見下面的註釋(16)。
(3) 代表(I)312,882股普通股，其中135,618股未歸屬，如果Quigley女士在股份歸屬前停止向我們提供服務，我們將回購其中的135,618股，以及(Ii)177,298股可在2020年12月31日起60天內行使的購買普通股的基本期權。
(4) 代表384,248股購買普通股的標的期權，可在2020年12月31日起60天內行使。
(5) 代表(I)18,900股普通股和(Ii)11,278股購買普通股的標的期權，可在2020年12月31日起60天內行使。
(6)完全基於2020年3月9日提交的附表13D的 。代表Frazier Life Sciences IX，L.P.(“Frazier Life Sciences”)持有的5,009,219股普通股，其中FHMLS IX，L.P.(“FHMLS L.P.”)是普通合夥人。FHMLS IX，L.L.C.(“FHMLS LLC”)是FHMLS L.P.的普通合夥人，我們的董事會成員Patrick Heron和James N.Topper是FHMLS LLC的成員，因此對Frazier Life Sciences持有的股份擁有投票權和投資權。弗雷澤生命科學公司的地址是西雅圖，西雅圖，3200Suit3200601Union Street，Suite3200c/o，Frazier Healthcare Partners，C/o。
(7) 代表56,315股購買普通股的基本期權，可在2020年12月31日起60天內行使。
(8) 代表(I)5,000股普通股和(Ii)35,586股購買普通股的標的期權，可在2020年12月31日起60天內行使。
 
173
目錄
 
(9) 代表(I)2,800股普通股和(Ii)11,278股購買普通股的標的期權，可在2020年12月31日起60天內行使。
(10) 代表(I)約11,278股可於2020年12月31日起60天內行使的購買普通股的相關期權，(Ii)由Versant Venture Capital VI，L.P.實益擁有的4,026,417股普通股(“VVC VI”)，及(Iii)由Versant Vantage I，L.P.實益擁有的933,352股普通股(“VV I”)。沃伊沃德博士作為VV VI GP-GP和VV I GP-GP的管理成員，可能被視為分別分享對VVC VI和VV I持有的股份的投票權和處置權。Woiwode博士是Versant Ventures的董事總經理和我們的董事會成員，他可能被視為對上述任何股份擁有投票權或否決權，並放棄對該等股份的實益所有權，但他在該等股份中的金錢利益除外。Woiwode博士否認對所有適用股票的實益所有權，但在他們各自的金錢利益範圍內除外。VVC VI和VV I的地址是One Sansome Street，Suite A3630，San Francisco，CA 94104。有關VV VI GP-GP和VV I GP-GP的更多信息，請參見下面的註釋(17)。
(11)代表(I)山田博士直接持有的496,149股普通股，(Ii)山田博士的家族信託基金持有的160,000股普通股，以及(Iii)11,278股可在2020年12月31日起60天內行使的購買普通股的基本期權。山田博士是Frazier Life Sciences的風險合夥人，對Frazier Life Sciences持有的股份沒有投票權或處置權。有關Frazier生命科學的更多信息，請參見上面的註釋(6)。
(12)代表(I)約11,647,662股普通股，其中270,227股未歸屬，如果持有人在股份歸屬前停止向我們提供服務，我們可進行回購；(Ii)3,980,328股可在2020年12月31日起60天內行使的購買普通股的基本期權。
(13)完全基於2020年3月12日提交的13G時間表。代表AI Passage LLC持有的2,616,630股普通股，其中Access Industries Holdings LLC為母公司，最終由Access Industries Management，LLC(“Access LLC”)管理。AI Passage LLC的地址是Access Industries Inc.，紐約西57街40號，28樓，NY 10019。
(14)完全基於2020年6月10日提交的13G時間表。代表FMR LLC持有的4,627,598股普通股。阿比蓋爾·P·約翰遜是FMR LLC的董事、董事長和首席執行官。約翰遜家族成員，包括阿比蓋爾·P·約翰遜，直接或通過信託是FMR LLC B系列有表決權普通股的主要所有者，佔FMR LLC投票權的49%。約翰遜家族集團和所有其他B系列股東已達成股東投票協議，根據該協議，所有B系列有表決權普通股將按照B系列有表決權普通股的多數票進行表決。因此，根據1940年的“投資公司法”，通過擁有有表決權的普通股和執行股東投票協議，約翰遜家族的成員可以被視為組成對FMR LLC的控股集團。FMR LLC和阿比蓋爾·P·約翰遜(Abigail P.Johnson)都沒有對根據“投資公司法”(“Fidelity Funds”)註冊的各種投資公司(“富達基金”)直接擁有的股票的投票權或直接投票權，這些投資公司由FMR LLC的全資子公司富達管理與研究公司(FMR Co.LLC)提供諮詢，該權力屬於富達基金董事會。FMR Co.LLC根據富達基金董事會制定的書面指導方針對股票進行投票。FRM LLC的地址是薩默街245號，波士頓，馬薩諸塞州02210。
(15)代表LAV Precience Limited(“LAV”)持有的2,417,328股普通股。易士是LAV的管理合夥人，可能被視為對LAV持有的股份擁有獨家投票權和處置權。該個人放棄對該等股份的實益所有權，但在其金錢利益範圍內除外。LAV的地址是香港德輔道中26號中化中環2號902-904室。
(16)僅基於2020年3月9日提交的13D時間表。代表(A)OrbiMed Private Investments VII，LP或OPI VII持有的5,947,323股普通股，以及(B)由Worldwide Healthcare Trust Plc(“Worldwide”)持有的1,015,576股普通股。OrbiMed Capital GP VII LLC是OPI VII的普通合夥人，OrbiMed Advisors是OrbiMed Capital GP VII LLC的管理成員。OrbiMed Capital LLC(“OrbiMed Capital”)是Worldwide的投資顧問。卡爾·戈登(Carl Gordon)博士、斯文·H·博羅(Sven H.Borho)和喬納森·T·西爾弗斯坦(Jonathan T.Silverstein)是OrbiMed Capital GP VII LLC的成員此外，OrbiMed Capital還通過一個由戈登博士、博羅先生和西爾弗斯坦先生組成的管理委員會，對環球公司持有的股份行使投票權和處分權。這些個人中的每一個都否認對OPI VII和Worldwide持有的股票的實益所有權。OrbiMed Advisors和OrbiMed Capital的地址分別是列剋星敦大道601號，紐約54樓，NY 10022。Worldwide的地址是25 Southamption Building，Holborn，London WC2A 1AL，UK。
(17)僅基於2020年3月13日提交的附表13D。代表(I)約4,026,417股由Versant Venture Capital VI，L.P.(“VVC VI”)實益擁有的普通股，及(Ii)約933,352股由Versant Vantage I，L.P.(“VV I”)實益擁有的普通股。Versant Ventures VI GP，L.P.(“VV VI GP”)是VVC VI的普通合夥人，Versant Ventures VI GP-GP，LLC(“VV VI GP-GP”)是VV VI GP的普通合夥人。布拉德利·J·博爾鬆(Bradley J.Bolzon)、傑爾·C·戴維斯(Jerel C.Davis)、柯克·G·尼爾森(Kirk G.Nielsen)、克萊爾·小澤(Clare Ozawa)、羅賓·L·普雷格(Robin L.Praeger)和湯姆·沃伊沃德(Tom Woiwode Ph.D.)作為VV VI GP-GP的管理成員，可能被視為分享對VVC VI持有的股份的投票權和處置權。Versant Vantage I GP，L.P.(“VV I GP”)是VV I的普通合夥人，Versant Vantage I GP，LLC(“VV I GP”)是VV I的普通合夥人。Bradley J.Bolzon、Jerel C.Davis、Clare Ozawa、Robin L.Praeger和Woiwode博士作為VV I GP-GP的管理成員，可被視為分享VV I持有的股份的投票權和處置權。博士是Versant Ventures的董事總經理和我們的董事會成員，並可被視為對上述任何股份擁有投票權或處置權，並否認該等股票的實益擁有權。在VV I GP-GP的管理成員中，Bradley J.Bolzon、Jerel C.Davis、Clare Ozawa、Robin L.Praeger和Dr.Woiwode博士均可被視為分享VV I GP-GP所持股份的投票權和處置權。上述股份的所有間接持有人均放棄對所有適用股份的實益所有權，但在其各自的金錢利益範圍內除外。VVC VI和VV I的地址是One Sansome Street，Suite3630，San Francisco，CA 94104。
(18)完全基於2020年3月6日提交的13G時間表。代表(I)Vivo Capital Fund第VIII，L.P.及Vivo資本盈餘基金第VIII，L.P.持有的2,243,497股普通股，(Ii)由Vivo Opportunity Fund，L.P.持有的213,477股普通股，及(Iii)由Vivo Capital Fund第IX，L.P.持有的47,634股普通股。Vivo Capital VIII，LLC是Vivo Capital Fund第VIII，L.P.及Vivo資本盈餘基金第VIII，L.P.的普通合夥人。彼等均無對該等股份擁有個人投票權或投資權，且彼等各自均放棄該等股份之實益擁有權。Vivo Opportunity LLC是Vivo Opportunity Fund，L.P.的普通合夥人。Vivo Opportunity，LLC的投票成員是Albert Cha、Gaurav Aggarwal、ShanFu、Frank Kung和Michael Chang，他們都沒有對這些股票的個人投票權或投資權，他們每個人都放棄對這些股票的實益所有權。Vivo Capital IX，LLC是Vivo Capital Fund第IX，L.P.的普通合夥人。Vivo Capital IX，LLC的表決權成員是Frank Kung、Edgar Engeman、Albert Cha、ShanFu和陳鬱，他們中沒有人對這些股票擁有個人投票權或投資權，他們每個人都放棄對這些股票的實益所有權。Vivo Capital VIII有限責任公司及其附屬實體的地址是加州帕洛阿爾託利頓大道192號，郵編：94301。
 
174
目錄​
 
股本説明
下面的描述總結了我們股本中最重要的條款。因為它只是一個摘要，所以它不包含可能對您重要的所有信息。有關完整説明，請參考我們重述的公司證書和重述章程(作為本招股説明書組成部分的註冊説明書的證物)，以及特拉華州法律的適用條款。
我們的法定股本包括3億股普通股，每股面值0.0001美元，以及1000萬股非指定優先股，每股面值0.0001美元。
普通股
股息權
根據可能適用於當時已發行的任何優先股的優先股的優惠，如果我們的董事會酌情決定發放股息，並且只能在董事會決定的時間和金額發放股息，我們普通股的持有者有權從合法可用資金中獲得股息。請參閲標題為“股利政策”的部分。
投票權
我們普通股的持有者在提交股東投票表決的所有事項上，每持有一股普通股有權投一票。我們在重述的公司註冊證書中沒有規定董事選舉的累積投票權，這意味着我們普通股的大多數股份的持有者將能夠選舉我們的所有董事。我們重述的公司註冊證書將設立一個分類的董事會，分為三個級別，交錯三年任期。在我們的股東年度會議上，只會選出一類董事，其他類別的董事將在各自三年任期的剩餘時間內繼續存在。
沒有優先購買權或類似權利
我們的普通股不享有優先購買權，也不受轉換、贖回或償債基金條款的約束。
獲得清算分配的權利
在本公司清算、解散或清盤時，可合法分配給本公司股東的資產將按比例分配給本公司普通股和當時已發行的任何參與優先股的持有人，但須優先償還所有未償債務和債務，以及優先股的優先權利和支付任何已發行優先股的清算優先股(如果有)。
優先股
截至2020年9月30日，我們沒有流通股優先股。
受特拉華州法律規定的限制，我們的董事會有權發行一個或多個系列的優先股，不時確定每個系列要包含的股票數量，並確定每個系列股票的名稱、權力、優先和權利以及它們的任何資格、限制或限制，在任何情況下，我們的股東都不需要進一步投票或採取行動。我們的董事會還可以增加或減少任何系列優先股的股票數量，但不低於當時已發行的該系列股票的數量，而不需要我們的股東進一步投票或採取任何行動。我們的董事會可能會授權發行具有投票權或轉換權的優先股，這可能會對我們普通股持有人的投票權或其他權利產生不利影響。優先股的發行，在提供與可能的收購和其他公司目的相關的靈活性的同時，除其他外，可能具有推遲、推遲或防止我們公司控制權變更的效果
 
175
目錄
 
並可能對我們普通股的市場價格以及我們普通股持有人的投票權和其他權利產生不利影響。我們目前沒有發行任何優先股的計劃。
股票期權
截至2020年9月30日，我們擁有總計6,606,155股普通股的未償還期權，加權平均行權價為12.00美元。自2020年9月30日以來，我們已經發布了購買37.69萬股普通股的期權，加權平均行權價為每股20.45美元。
註冊權
根據我們個人退休帳户的條款，截至2020年9月30日，持有18,848,517股我們普通股的持有者有權根據證券法獲得與這些股票登記相關的權利，如下所述。我們將這些股票統稱為可登記證券。
表格S-1註冊權
持有當時未償還的應登記證券的至少30%的持有人可以向我們提出申請，要求根據證券法登記至少30%的應登記證券(如果扣除銷售費用後的預期總髮行價將超過1000萬美元，則登記比例較低)。在提出此類請求後十(10)天內，我們有義務向除發起持有人以外的所有可登記證券持有人發出通知，要求其根據證券法提交一份登記聲明，涵蓋發起持有人要求登記的所有可登記證券，以及任何其他持有人要求包括在此類登記中的任何其他可登記證券。
我們只需要提交兩份註冊聲明，並在行使這些按需註冊權利後宣佈生效。吾等可在任何12個月期間內推遲就該等登記採取行動不超過一次，合共不超過60天，前提是吾等在收到登記請求後，向要求登記的持有人提交一份由吾等行政總裁簽署的證明書，聲明根據吾等董事會的善意判斷，該登記聲明若繼續生效或維持有效，將對吾等及吾等股東造成重大損害。
任何承銷發行的承銷商如果確定市場因素需要限制，則有權限制這些持有人登記的股份數量，在這種情況下，登記的股份數量將按比例(儘可能接近實際情況)與每個持有人擁有的可登記證券的數量分配，或按所有該等出售持有人相互同意的其他比例分配。然而，除非所有其他證券首先被完全排除在承銷範圍之外，否則這些持有人登記的股票數量不能減少。
表格S-3註冊權
如果我們有資格在表格S-3上提交登記聲明，並且如果向公眾提供的股票的總價格至少為300萬美元，那麼持有當時至少25%的未償還應登記證券的任何持有人或持有者團體都可以請求我們在表格S-3上登記他們的全部或部分股份。在提出此類請求後十(10)天內，我們有義務向除發起持有人以外的所有可登記證券持有人發出通知，要求其根據證券法提交一份登記聲明，涵蓋發起持有人要求登記的所有可登記證券，以及任何其他持有人要求包括在此類登記中的任何其他可登記證券。
股東可能只要求我們在12個月內完成兩份S-3表格的註冊聲明。如果我們在收到註冊請求後，向要求註冊的持有人提交了一份由我們的首席執行官簽署的證書，聲明根據我們董事會的善意判斷，這將對我們和我們的股東造成重大損害，我們可以在任何12個月內推遲對此類申請採取行動，總共不超過60天。
 
176
目錄
 
只要註冊聲明在其他情況下需要保持有效，註冊聲明即可生效或保持有效。
任何承銷發行的承銷商如果確定市場因素需要限制，則有權限制這些持有人登記的股份數量，在這種情況下，登記的股份數量將按比例(儘可能接近實際情況)與每個持有人擁有的可登記證券的數量分配，或按所有該等出售持有人相互同意的其他比例分配。然而，除非所有其他證券首先被完全排除在承銷範圍之外，否則這些持有人登記的股票數量不能減少。
Piggyback註冊權
如果我們註冊任何證券進行公開銷售，當時未發行的應註冊證券的持有者或其許可受讓人將有權將其應註冊證券包括在註冊聲明中。然而，這項權利不適用於與僱員福利計劃有關的登記、與公司重組有關的登記、在表格上登記的信息與銷售應登記證券的登記聲明所要求的基本相同的信息，或登記的唯一普通股是正在登記的債務證券轉換後可發行的普通股的登記。
任何承銷發行的承銷商如認為營銷因素需要限制，將有權限制這些持有人登記的股份數量，在這種情況下，登記的股份數量將按比例(儘可能接近實際情況)與每個出售持有人擁有的可登記證券的數量或所有該等出售持有人相互同意的其他比例分攤給出售持有人。(br}任何承銷發行的承銷商將有權限制這些持有人登記的股份數量，在這種情況下，將按每個出售持有人擁有的可登記證券數量的比例或所有該等出售持有人共同同意的其他比例分配給出售持有人。然而，這些持有人將登記的股票數量不能減少(I)，除非所有其他證券(我們將出售的證券除外)首先被完全排除在發售之外，(Ii)低於該發售中包括的證券總數的30%，除非該發售是首次公開募股，在這種情況下，如果承銷商決定限制，並且沒有其他股東的證券包括在該發售中，則出售持有人可能被進一步排除在外。
註冊權費用
除承保折扣和佣金外，我們一般會支付所有費用。
註冊權到期
就上述權利的任何特定持有人而言，上述登記權將於本公司首次公開發行(IPO)三週年的較早時間失效，或就每位持有人而言，在本次發行後的這段時間內到期，因為根據規則第144條，該持有人的所有應登記證券均可在三個月內無限制地出售。
反收購條款
DGCL、我們重述的公司證書和我們重述的章程的規定可能會延遲、推遲或阻止其他人獲得對我們公司的控制權。這些規定概述如下，可能會起到阻止收購要約的作用。它們的設計，在一定程度上也是為了鼓勵那些尋求獲得對我們的控制權的人首先與我們的董事會談判。我們相信，加強保護我們與不友好或主動收購方談判的潛在能力的好處大於阻止收購我們的提議的壞處，因為談判這些提議可能會導致條款的改善。
特拉華州法律
我們受DGCL第203節有關公司收購的規定的約束。一般而言，第2203條禁止特拉華州的上市公司在該人成為有利害關係的股東之日起三年內與該“有利害關係的股東”進行“業務合併”，除非：
 
177
目錄
 
•
在交易日期前，公司董事會批准了導致股東成為有利害關係的股東的企業合併或交易；
​
•
在交易開始時，有利害關係的股東至少擁有公司已發行有表決權股票的85%(不包括為確定已發行有表決權股票的目的)，但不包括有利害關係的股東擁有的已發行有表決權股票，(I)由身為董事和高級管理人員的人擁有的股份，以及(Ii)員工股票計劃擁有的股份，在該計劃中，員工參與者無權祕密決定是否將以投標或交換要約的方式投標受該計劃限制持有的股份；或
​
•
在交易當日或之後，企業合併由公司董事會批准，並在年度或特別股東大會上授權，而不是通過書面同意，由至少66.67%的非相關股東擁有的已發行有表決權股票的贊成票通過。
​
一般説來，企業合併包括合併、資產或股票出售，或其他交易或一系列交易，這些交易或一系列交易一起為相關股東帶來經濟利益。有利害關係的股東是指在確定有利害關係的股東地位之前的三年內，與關聯公司和聯營公司一起擁有或確實擁有公司已發行有表決權股票的15%或更多的人。我們預計，這一條款的存在將對董事會事先未批准的交易產生反收購效果。我們還預計，第2203條也可能會阻止可能導致股東持有的普通股股票溢價的嘗試。
重新開具公司證書，重述公司章程規定
我們重述的公司證書和重述的章程包括許多條款，這些條款可以阻止敵意收購或推遲或阻止我們公司控制權的變更，包括：
•
董事會空缺。我們重述的公司註冊證書和重述的章程只授權我們的董事會填補空缺的董事職位，包括新設立的席位。此外，我們董事會的組成人數必須由我們整個董事會的多數票通過決議才能確定。這些規定將防止股東擴大我們董事會的規模，然後通過用自己提名的人填補由此產生的空缺來控制我們的董事會。這增加了改變董事會組成的難度，但促進了管理的連續性。
​
•
分類板。我們重述的公司註冊證書和重述的章程規定，我們的董事會分為三類，每類董事的任期是交錯的三年。第三方可能會被阻止提出收購要約或以其他方式試圖獲得我們的控制權，因為股東更換分類董事會中的大多數董事更加困難和耗時。請參閲標題為“管理-董事會組成”的部分。
​
•
股東行動；股東特別會議。我們重述的公司註冊證書規定，我們的股東不得在書面同意下采取行動，而只能在我們的股東年度會議或特別會議上採取行動。因此，如果不按照我們重述的章程召開股東大會，控制我們大部分股本的股東將無法修改我們重述的章程或罷免董事。此外，我們重述的章程規定，我們的股東特別會議只能由我們的董事會多數成員、我們的董事會主席、我們的首席執行官或我們的總裁召開，因此禁止股東召開特別會議。這些規定可能會推遲我們的股東強制考慮一項提議的能力，或者推遲控制我們大部分股本的股東採取任何行動的能力，包括罷免董事。
​
•
股東提案和董事提名的提前通知要求。我們重述的章程為尋求在我們的年度股東大會上開展業務或在我們的年度股東大會上提名董事候選人的股東提供了預先通知程序。我們重述的章程還對股東通知的形式和內容提出了某些要求。這些
​
 
178
目錄
 
如果不遵循適當的程序，條款可能會阻止我們的股東向我們的年度股東大會提出事項，或者在我們的年度股東大會上提名董事。我們預計，這些規定也可能會阻止或阻止潛在的收購者進行委託書徵集，以選舉收購者自己的董事名單，或以其他方式試圖獲得對我們公司的控制權。
•
無累計投票。DGCL規定，除非公司的公司註冊證書另有規定，否則股東無權在董事選舉中累積投票權。我們重述的公司證書和重述的章程沒有規定累積投票。
​
•
僅出於原因移除導向器。我們重述的公司註冊證書規定，股東只有在有理由的情況下才能罷免董事，而且只有在至少三分之二的已發行普通股的持有者投贊成票的情況下才能罷免董事。
​
•
憲章條款修正案。對我們重述的公司註冊證書中上述預期條款的任何修改都需要得到至少三分之二的已發行普通股持有者的批准。
​
•
發行非指定優先股。本公司董事會有權發行最多10,000,000股非指定優先股，而無需股東採取進一步行動，並享有董事會不時指定的權利和優惠，包括投票權。存在授權但未發行的優先股將使我們的董事會更難或阻止試圖通過合併、要約收購、委託書競爭或其他方式獲得對我們的控制權。
​
•
論壇選擇。我們重述的公司證書規定，在法律允許的最大範圍內，特拉華州衡平法院將是代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟的獨家法院；任何聲稱違反受託責任的訴訟；任何根據DGCL、我們重述的公司證書或我們重述的章程對我們提出索賠的訴訟；或者任何根據內部事務原則對我們提出索賠的訴訟。在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的法院條款的可執行性已在法律程序中受到質疑，法院可能會發現這些類型的條款不適用或不可執行。這一排他性法院條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。然而，它可以適用於專屬法院條款中列舉的一個或多個類別的訴訟，並根據證券法主張索賠，因為證券法第222條為聯邦和州法院對所有提起的訴訟創造了同時管轄權，以執行證券法或其下的規則和法規產生的任何責任或責任。法院是否會根據《證券法》強制執行此類條款還存在不確定性，我們的股東不會被視為放棄了對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。
​
責任和賠償限制
有關我們與董事和高級管理人員簽訂的賠償協議的説明，請參閲“高管薪酬”。
轉會代理和註冊商
我們普通股的轉讓代理和登記處是北卡羅來納州的Computershare Trust Company，轉讓代理的地址是02021馬薩諸塞州坎頓市羅亞爾街250號，電話號碼是(800)962-4284。
納斯達克全球精選市場上市
我們的普通股在納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)上市，代碼為“PASG”。
 
179
目錄​
 
有資格未來出售的股票
本次發行後，在公開市場出售大量我們的普通股，包括行使已發行期權後發行的股票，可能會不時對當時的市場價格產生不利影響，並可能削弱我們通過出售股權證券籌集資金的能力。
本次發行完成後，根據截至2020年12月31日已發行的45,917,084股普通股計算，假設本次發行發行7,000,000股普通股，我們將擁有52,917,084股已發行普通股。在這些流通股中，本次發行中出售的所有普通股都將是自由交易的，但我們的關聯公司在此次發行中購買的任何股票除外，因為該術語在證券法規則第2144條中定義，只能在符合下文描述的規則第144條限制或遵守鎖定協議的情況下出售。
本公司普通股已發行股票中有20,438,491股被視為第144條所定義的“限制性證券”。受限證券只有在根據證券法註冊，或者有資格根據證券法頒佈的規則第144條或規則第701條獲得豁免註冊的情況下，才能在公開市場出售，這些規則概述如下。此外，我們的每一位董事、高管和某些聯屬公司都與承銷商簽訂了鎖定協議，根據這些協議，他們同意(除具體例外情況外)在本招股説明書日期後90天內不出售我們的任何股票，如下所述。由於這些協議以及上文“股本註冊權説明”一節中所述的我們個人退休帳户的規定，在符合規則第144條或規則第701條的規定的情況下，股票將可在公開市場上出售，如下所示：
•
自本招股説明書發佈之日起，本次發行的所有股票將立即在公開市場公開發售；
​
•
自本招股説明書發佈之日起90天起，20,483,491股股票將有資格在公開市場上出售，但須遵守規則第144條的數量和其他限制，如下所述。
​
鎖定/市場對峙協議
我們的所有董事和高管以及某些附屬公司均受鎖定協議或市場僵局條款的約束，這些條款禁止他們提供出售、出售、簽約出售、授予任何出售、轉讓或以其他方式處置我們普通股期權的任何股份的選擇權，以獲得我們普通股的股份或與我們普通股相關的任何證券或工具，或訂立任何轉移我們普通股所有權的任何經濟後果的掉期、對衝或其他安排。在未經摩根大通證券有限責任公司和高盛有限責任公司事先書面同意的情況下，在本招股説明書公佈之日起90天內，除某些例外情況外。請參閲標題為“承保”的部分。
規則編號144
一般而言，根據現行規則第144條，在出售前三個月內的任何時間，就證券法而言，任何人士均不被視為吾等聯屬公司之一，且實益擁有建議出售的股份至少六個月，包括除吾等聯營公司以外的任何先前所有人的持有期，該人士有權在不遵守第144條的出售方式、成交量限制或通知規定的情況下出售該等股份，但須遵守第144條的公開信息要求。如果該人實益擁有建議出售的股票至少一年，包括我們關聯公司以外的任何先前所有人的持有期，則該人將有權在不遵守規則第144條任何要求的情況下出售這些股票。
一般來説，根據現行的第144條規則，我們的關聯公司或代表我們的關聯公司出售股票的人員有權在上述鎖定和市場對峙協議到期時，在任何三個月內出售數量不超過以下較大者的股票：
•
我們當時已發行普通股數量的1%，這將相當於緊隨此次發行後的約529,171股；或
​
 
180
目錄
 
•
在提交與此次出售有關的表格144通知之前的四周內，我們普通股每週報告的平均交易量。
​
我們的關聯公司或代表我們的關聯公司出售股票的人員根據規則第144條進行的銷售也受某些銷售條款和通知要求的約束，並受有關我們的當前公開信息的可用性的約束。
規則第701條
第701條規則一般允許根據書面補償計劃或合同購買我們普通股股票的股東，如果在前三個月內不被視為我公司的關聯公司，則可以依賴第144條規則出售這些股票，但不需要遵守規則第144條的公開信息、持有期、數量限制或通知條款。規則第701條還允許我公司的關聯公司在不遵守規則第144條的持有期要求的情況下，出售其根據規則第144條持有的規則701股票。此外，我們還在S-8表格登記表上登記了我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股。因此，這些股票在發行時可以在公開市場上自由出售，但受適用於附屬公司的數量限制。
註冊權
我們已向某些股東授予需求、搭載和表格S-3註冊權，以出售我們的普通股。根據證券法註冊出售這些股票將導致這些股票在註冊生效後立即根據證券法不受限制地自由交易，但附屬公司購買的股票除外。有關這些權利的詳細説明，請參閲標題為“股本登記權説明”的小節。
 
181
目錄​
 
美國聯邦所得税對非美國持有者的重大後果
以下摘要描述了非美國持有者(定義見下文)收購、擁有和處置我們在本次發行中獲得的普通股所產生的重大美國聯邦所得税後果。本討論不涉及美國聯邦所得税的方方面面，不討論替代最低税、對淨投資收入徵收聯邦醫療保險繳費税或符合守則第451(B)節規定的財務報表應計收入時間的特別規則，也不涉及州或地方税、美國聯邦贈與税和遺產税法律(以下規定的有限範圍除外)，也不討論根據非美國持有者的特定情況可能與其相關的任何非美國税收後果。
不同於以下描述的特殊規則可能適用於根據本守則受到特殊待遇的某些非美國持有者，例如：
•
保險公司、銀行等金融機構；
​
•
免税組織(含私人基金會)和符合納税條件的退休計劃；
​
•
外國政府和國際組織；
​
•
證券經紀自營商和交易商；
​
•
美國僑民和某些美國前公民或長期居民；
​
•
擁有或被視為擁有我們5%以上股本的人員；
​
•
“受控外國公司”、“被動外國投資公司”以及為逃避美國聯邦所得税而積累收益的公司；
​
•
在美國、美國任何州或哥倫比亞特區以外成立的公司，但在美國聯邦所得税方面仍被視為美國納税人；
​
•
通過行使期權或其他補償方式獲得我們普通股的人員；
​
•
作為“跨境”、“對衝”、“轉換交易”、“合成證券”或綜合投資或其他降低風險戰略的一部分而持有我們普通股的人；
​
•
未將我們的普通股作為資本資產持有的人(一般為投資目的)；以及
​
•
合夥企業和其他直通實體，以及這些直通實體的投資者(無論其組織或組建地點如何)。
​
此類非美國持有者請諮詢他們自己的税務顧問，以確定可能與他們相關的美國聯邦、州、地方和其他税收後果。
此外，下面的討論基於本守則的條款、美國財政部條例、裁決和截至本協議日期的司法裁決，這些授權可能會被廢除、撤銷或修改，可能具有追溯力，並可能受到不同的解釋，這可能會導致美國聯邦所得税後果與下面討論的不同。我們沒有要求美國國税局或美國國税局就以下摘要中的聲明和結論做出裁決，也不能保證國税局會同意這些聲明和結論，也不能保證國税局不會對本文所述的税收後果採取相反的立場，也不能保證任何這種相反的立場都不會得到法院的支持，也不能保證美國國税局會同意這些聲明和結論，也不能保證國税局不會對本文所述的税收後果採取相反的立場，也不能保證任何這種相反的立場不會得到法院的支持。
考慮根據本次發行購買我們普通股的人士應根據其具體情況以及根據任何其他徵税管轄區的法律產生的任何後果(包括任何州、地方或非美國税收後果或任何美國聯邦非所得税後果)以及可能適用的税收條約，就收購、擁有和處置我們普通股所產生的美國聯邦所得税後果諮詢他們自己的税務顧問。
 
182
目錄
 
在本討論中，“非美國持有者”是指非美國持有者或合夥企業的普通股的受益者，適用於美國聯邦所得税。“美國持有者”是指我們普通股的實益所有人，就美國聯邦所得税而言，即(A)是美國的個人公民或居民，(B)是在或根據美國、本州或哥倫比亞特區的法律創建或組織(或被視為創建或組織)的公司(或其他應作為公司徵税的美國聯邦所得税實體)，(C)其收入不論其來源如何均須繳納美國聯邦所得税的遺產，或(D)如果信託(1)受美國境內法院的主要監督，並且一名或多名美國人(符合守則第7701(A)(30)節的含義)有權控制信託的所有實質性決定，或(2)根據適用的美國財政部法規進行了有效的選舉，將被視為美國人，則該信託將被視為一名美國人，或者(D)該信託受到美國境內法院的主要監督，並且一名或多名美國人(符合該守則第7701(A)(30)節的含義)有權控制該信託的所有實質性決定。
如果您是非美國公民個人，您可能會被視為居住在美國的外國人(而不是非居民外國人)，因為您在日曆年度內至少在美國居住31天，在截至本日曆年度的三年內累計至少居住183天。一般説來，當年的所有天數，前一年的三分之一，前一年的六分之一，都計算在內。
居住的外國人通常要繳納美國聯邦所得税，就像他們是美國公民一樣。出於美國聯邦所得税的目的，對於自己的居民或非居民身份不確定的個人，請諮詢他們自己的税務顧問，瞭解我們普通股的所有權或處置對美國聯邦所得税的影響。
分發
我們預計在可預見的將來不會對我們的普通股進行任何分配。然而，如果我們確實對我們的普通股進行了分配，這種對我們普通股的非美國持有者的分配將構成美國税收方面的股息，從我們當前或累計的收益和利潤(根據美國聯邦所得税原則確定)中支付。超過我們當前和累積收益和利潤的分配將構成資本回報，並減少(但不低於)非美國持有者在我們普通股中調整後的税基。任何剩餘的超額部分將被視為出售或交換我們普通股時實現的收益，如下文標題為“處置我們普通股的收益”一節所述。
我們普通股上的任何分配，如果被視為支付給非美國持有人的股息，如果與持有人在美國的貿易或業務行為沒有有效聯繫，通常將按30%的税率或美國與非美國持有人居住國之間適用的所得税條約指定的較低税率繳納預扣税。為了根據條約獲得較低的扣繳比率，非美國持有人通常需要向適用的扣繳代理人提供一份正確簽署的IRS表格W-8BEN、IRS表格W-8BEN-E或其他適當的表格，以證明非美國持有人根據該條約享有福利的權利。該表格必須在支付股息之前提供，並必須定期更新。如果非美國持有者通過金融機構或代表持有者行事的其他代理人持有股票，持有者將被要求向該代理人提供適當的文件。然後，持有人的代理人可能被要求直接或通過其他中間人向適用的扣繳義務人提供證明。如果根據所得税條約，您有資格享受降低的美國預扣税税率，您應該諮詢您自己的税務顧問，以確定您是否能夠通過及時向美國國税局提交適當的退款申請來獲得任何超額預扣金額的退款。
如果向我們提供了一份正確簽署的IRS表格W-8ECI，聲明股息與非美國持有者在美國境內的貿易或業務活動有效相關(如果適用的所得税條約要求，可歸因於持有者在美國設立的常設機構)，我們一般不需要對支付給非美國持有者的股息預扣税款(或者，如果股票是通過金融機構或其他代理持有的，則向適用的扣繳義務人)。一般來説，這種有效關聯的股息將按適用於美國人的税率在淨收入基礎上繳納美國聯邦所得税。獲得有效關聯股息的非美國公司持有人可能
 
183
目錄
 
還需繳納額外的“分支機構利得税”，在某些情況下，對非美國持有者的有效關聯收益和利潤按30%(或適用條約可能規定的較低税率)的税率徵收，但須進行某些調整。
有關可能適用於支付給某些外國金融機構或非金融外國實體的股息的其他扣繳規則，請參閲下面標題為“-外國賬户”的章節。
出售我們普通股的收益
根據以下標題為“-備份預扣和信息報告”和“-外國賬户”部分的討論，非美國持有者一般不需要繳納美國聯邦所得税或預扣税，除非(A)收益與持有者在美國的貿易或業務有效相關(如果適用的所得税條約要求，該收益可歸因於持有者在美國設立的常設機構)，否則，非美國持有者在出售或以其他方式處置我們的普通股時獲得的收益將不需繳納美國聯邦所得税或預扣税，除非：(A)該收益實際上與持有者在美國的貿易或業務有關(如果適用的所得税條約要求，該收益可歸因於持有者在美國設立的常設機構)。(B)非美國持有人是非居住在美國的外國人，並且在處置的納税年度內在美國停留183天或以上，並且滿足某些其他條件，或(C)我們是或曾經是法典第897(C)(2)節所指的“美國房地產控股公司”，在該處置之前的五年期間或持有人持有普通股期間中較短的時間內的任何時間，我們都是或曾經是“美國房地產控股公司”(United States Real Property Holding Corporation)，或(C)我們是或曾經是法典第897(C)(2)節所指的“美國房地產控股公司”。
如果您是非美國持有者，則上述(A)項所述收益將按適用於美國個人的常規美國累進聯邦所得税税率為銷售所得的淨收益繳税。如果您是非美國公司持有人，則上述(A)項所述收益也可能按30%的税率或適用所得税條約規定的較低税率繳納額外的分行利得税。如果您是上述(B)項所述的非美國個人持有人，您將被要求為出售所獲得的收益支付統一的30%的税，這些收益可能會被某些美國來源資本損失抵消(即使您不被視為美國居民)，前提是您已及時提交了有關此類損失的美國聯邦所得税申報單。關於上述(C)項，一般而言，如果守則和美國財政部條例中定義的美國不動產權益(按公平市價)至少佔我們全球不動產權益的一半，加上我們在貿易或業務中使用或持有的其他資產，我們將是美國不動產控股公司。我們相信，我們現在不是，也不打算成為一家美國房地產控股公司。不過，我們不能保證將來不會成為美國房地產控股公司。即使我們被視為一家美國房地產控股公司，非美國持有者在處置我們的普通股時實現的收益也不需要繳納美國聯邦所得税，只要(1)非美國持有者直接、間接或建設性地擁有, 在(I)在處置前的五年期間或(Ii)持有人的持有期和(2)我們的普通股在成熟的證券市場定期交易的較短時間內，我們的普通股在任何時候都不超過我們普通股的5%。然而，不能保證我們的普通股將有資格在成熟的證券市場上定期交易。
美國聯邦遺產税
非居民外國人的遺產通常要繳納美國聯邦遺產税，這些財產的所在地是美國。由於我們是一家美國公司，我們的普通股將是美國所在地的財產，因此將包括在非居民外籍死者的應税遺產中，除非美國和死者居住國之間適用的遺產税條約另有規定。“居民”和“非居民”這兩個術語在美國聯邦遺產税中的定義與在美國聯邦所得税中的定義不同。我們敦促投資者就我們普通股的所有權或處置所產生的美國聯邦遺產税後果諮詢他們自己的税務顧問。
備份扣繳和信息報告
一般來説，我們或適用的扣繳義務人必須向美國國税局報告有關我們為普通股支付的任何股息的信息，包括任何此類股息的金額、收件人的姓名和地址以及扣繳税款(如果有)。類似的報告將發送給持有任何此類信息的持有人
 
184
目錄
 
支付股息。根據税收條約或其他某些協議，國税局可以將其報告提供給接受者居住國的税務機關。
支付給非美國持有人(或我們的支付代理)的股息也可能需要美國的後備扣繳。美國後備扣繳一般不適用於提供適當簽署的IRS表W-8BEN或IRS表W-8BEN-E(視情況而定)或以其他方式確立豁免的非美國持有人，前提是適用的扣繳代理人沒有實際知識或理由知道持有人是美國人。
根據當前的美國聯邦所得税法，美國信息報告和備份預扣要求通常適用於由或通過任何美國或非美國經紀人的美國辦事處出售我們普通股的收益，除非非美國持有人提供了適當執行的IRS表格W-8BEN或IRS表格W-8BEN-E(視情況而定)，或以其他方式滿足建立非美國人身份或以其他方式建立豁免的文件證據要求。一般來説，如果交易是通過非美國經紀人的非美國辦事處在美國境外完成的，則美國信息報告和備份預扣要求將不適用於向非美國持有人支付處置收益。然而，如果經紀人實際知道或有理由知道持有人實際上是美國人，則信息報告和備份扣繳要求可能適用於處置收益的支付。出於信息報告的目的，某些在美國擁有大量所有權或業務的經紀人通常將受到類似於美國經紀人的對待。
備份預扣不是附加税。如果備份預扣適用於您，您應該諮詢您自己的税務顧問，以確定您是否多付了美國聯邦所得税，以及您是否能夠獲得多付金額的退税或抵免。
境外賬户
此外，根據通常稱為《外國賬户税收合規法》(FATCA)的立法，美國聯邦預扣税可能適用於某些類型的付款，包括支付給非美國金融機構和某些其他非美國實體的股息。具體地説，可對支付給“外國金融機構”或“非金融外國實體”​的普通股股息徵收30%的預扣税，除非(1)外國金融機構同意承擔某些盡職調查和報告義務，(2)非金融外國實體證明其沒有任何“重要的美國所有者”​(定義見本準則)或提供有關每個主要美國所有者的識別信息。(三)外國金融機構或者非金融類外國實體在其他方面有資格豁免本規定的。根據與美國簽訂的所得税條約，本段所述的30%聯邦預扣税不能降低。如果收款人是外國金融機構，並遵守上述第(1)款中的盡職調查和報告要求，它必須與美國財政部達成協議，除其他事項外，要求財政部承諾識別某些“特定美國人”或“美國所有的外國實體”​(各自在守則中的定義)持有的賬户，每年報告有關此類賬户的某些信息，並扣留向不合規的外國金融機構和某些其他賬户持有人支付某些款項的30%。根據擬議的美國財政部法規，這項預扣税將不適用於出售或處置我們普通股的總收益。扣繳義務人可以，但不是必須的, 在最終的財政部條例發佈之前，請依靠擬議中的財政部條例。位於與美國有管理FATCA的政府間協議的司法管轄區的外國金融機構可能受到不同的規則。
潛在投資者應諮詢他們的税務顧問，瞭解FATCA規定的預扣可能適用於他們對我們普通股的投資。
每個潛在投資者應就購買、持有和處置我們的普通股的税收後果諮詢自己的税務顧問，包括任何擬議的適用法律變更的後果，以及根據任何州、地方、非美國或美國聯邦非所得税法律(如遺產税和贈與税)產生的税收後果。
 
185
目錄​
 
承銷
我們通過多家承銷商發行本招股説明書中描述的普通股。摩根大通證券公司(J.P.Morgan Securities LLC)、高盛公司(Goldman Sachs&Co.LLC)和考恩公司(Cowen and Company，LLC)將擔任此次發行的賬簿管理人和承銷商代表。我們已與承銷商代表簽訂了承保協議。根據承銷協議的條款和條件，我們已同意向承銷商出售，各承銷商已分別同意以公開發行價減去本招股説明書封面上列出的承銷折扣和佣金，購買下表中其名稱旁邊列出的普通股數量：
名稱
​ ​
數量
個共享
​
摩根大通證券有限責任公司
​ ​ ​ ​ 2,311,050 ​ ​
高盛有限責任公司
​ ​ ​ ​ 2,311,050 ​ ​
Cowen and Company，LLC
​ ​ ​ ​ 1,432,200 ​ ​
韋德布什證券公司
​ ​ ​ ​ 490,000 ​ ​
查爾丹資本市場有限責任公司
​ ​ ​ ​ 455,700 ​ ​
合計
​ ​ ​ ​ 7,000,000 ​ ​
​
承銷商如果購買任何股票，承諾購買發行的全部普通股。承銷協議還規定，如果承銷商違約，可以增加非違約承銷商的購買承諾，也可以終止發行。承銷商建議以本招股説明書封面上規定的公開發行價格直接向公眾發售普通股，並以該價格減去不超過每股0.792美元的特許權向某些交易商發售普通股。股票公開發行後，承銷商可以變更發行價格和其他出售條件。在美國境外出售的股票可以由承銷商的關聯公司進行。承銷商的股票發行以收據和承兑為準，承銷商有權拒絕全部或部分訂單。
承銷商有權向我們額外購買最多1,050,000股普通股，以支付承銷商出售超過上表指定股數的股票。自本招股説明書發佈之日起，承銷商有30天的時間行使這一選擇權購買額外股份。如果用這一選項購買任何股票以購買額外的股票，承銷商將按照上表所示的大致相同的比例購買股票。如果購買了任何額外的普通股，承銷商將以與發行股票相同的條件提供額外的股票。
承銷費等於每股普通股公開發行價格減去承銷商支付給我們的每股普通股金額。承銷費為每股1.32美元。下表顯示了假設承銷商不行使和全部行使購買額外股份的選擇權，將支付給承銷商的每股和總承銷折扣和佣金。
​ ​ ​
沒有
選項
購買
其他
共享練習
​ ​
具有完整選項的
購買
其他
共享練習
​
每股
​ ​ ​ $ 1.32 ​ ​ ​ ​ $ 1.32 ​ ​
合計
​ ​ ​ $ 9,240,000 ​ ​ ​ ​ $ 10,626,000 ​ ​
我們估計，此次發行的總費用，包括註冊費、備案和上市費、印刷費以及法律和會計費用，但不包括承銷折扣和佣金，將為
 
186
目錄
 
大約60萬美元。我們已同意向承銷商償還與金融行業監管機構(Financial Industry Regulatory Authority，Inc.)批准此次發行相關的費用，金額最高可達20,000美元。
參與發行的一家或多家承銷商或銷售集團成員(如果有)維護的網站上可能會提供電子格式的招股説明書。承銷商可能同意向承銷商和出售集團成員分配一定數量的股票，以出售給其在線經紀賬户持有人。互聯網分銷將由代表分配給承銷商和銷售團成員，這些成員可能會在與其他分配相同的基礎上進行互聯網分銷。
我們已同意，除某些例外情況外，我們不會(I)提供、質押、宣佈有意出售、出售、合約出售、出售任何期權或合約、購買任何期權或合約、授予任何期權、權利或認股權證以直接或間接地購買、對衝或以其他方式處置，或根據證券法向證券交易委員會提交與我們普通股的任何股份或可轉換為或可交換或可行使的任何普通股的任何股份有關的登記聲明，或公開披露或(Ii)達成任何掉期、對衝或其他安排，轉移與任何普通股或任何此類其他證券的所有權相關的全部或部分經濟後果(無論任何這些交易是否以現金或其他方式通過交付普通股或此類其他證券的股票來結算)，在每種情況下，均未經J.P.Morgan Securities LLC和Goldman Sachs Corp.LLC事先書面同意，期限為本招股説明書日期後90天。
我們的董事和高管，以及我們的某些證券持有人在本次發行開始前與承銷商簽訂了鎖定協議，根據該協議，除有限的例外情況外，這些個人或實體在本招股説明書日期後的90天內，未經J.P.Morgan Securities LLC和Goldman Sachs&Co.LLC事先書面同意，不得(1)提出要約、質押、宣佈有意出售、出售、合同出售、出售任何期權或合同以購買、購買任何直接或間接購買、對衝或以其他方式轉讓或處置本公司普通股的任何股份或可轉換為或可行使或可交換為本公司普通股的任何證券(包括但不限於普通股或根據證券交易委員會的規則和法規被視為由該等董事、高管、經理和成員實益擁有的其他證券，以及在行使股票期權或認股權證時可能發行的證券)或(2)訂立全部轉讓的任何掉期、對衝或其他協議的權利或認股權證無論上文第(1)款或第(2)款所述的任何此類交易是以現金或其他方式交付普通股或此類其他證券來結算，還是(3)就登記我們普通股的任何股份或任何可轉換為或可行使或可交換為我們普通股的證券提出任何要求或行使任何權利。
我們已同意賠償承銷商某些責任，包括證券法下的責任。
我們的普通股在納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)上市，代碼為“PASG”。
承銷商可以在本次發行中從事穩定交易，即在公開市場上買賣普通股股票，以防止或者延緩普通股市場價格在本次發行過程中的下跌。(br}承銷商可以在本次發行中進行穩定交易，即在公開市場上投標、買賣普通股股票，以防止或者延緩普通股市場價格在本次發行過程中的下跌。這些穩定的交易可能包括賣空普通股，這涉及承銷商出售比他們在此次發行中所需購買的數量更多的普通股，以及在公開市場上購買普通股，以彌補賣空創造的頭寸。賣空可能是“回補”空頭，即不超過承銷商購買上述額外股票的選擇權的空頭頭寸，也可能是“裸”空頭，即超過該數額的空頭頭寸。承銷商可以通過行使購買全部或部分額外股票的選擇權，或者通過在公開市場購買股票的方式，平倉任何有擔保的空頭頭寸。在做出這一決定時，承銷商將特別考慮公開市場上可供購買的股票價格與承銷商可以通過購買額外股票的選擇權購買股票的價格
 
187
目錄
 
個共享。如果承銷商擔心公開市場普通股價格可能存在下行壓力，可能對購買此次發行的投資者產生不利影響，則更有可能建立裸空頭頭寸。只要承銷商建立裸空頭頭寸，他們就會在公開市場購買股票來回補頭寸。
承銷商告知我們，根據證券法第M條的規定，他們還可以從事穩定、維持或以其他方式影響普通股價格的其他活動，包括實施懲罰性出價。這意味着，如果承銷商代表在公開市場購買普通股以穩定交易或回補賣空，代表可以要求作為此次發行的一部分出售這些股票的承銷商償還他們收到的承銷折扣。
這些活動可能會提高或維持普通股的市場價格，或者阻止或延緩普通股的市場價格下跌，因此，普通股的價格可能會高於公開市場上可能存在的價格。承銷商開展這些活動的，可以隨時停止。承銷商可以在納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)、場外交易市場或其他市場進行這些交易。
其他關係
某些承銷商及其附屬公司過去曾向我們及其附屬公司提供過服務，將來可能會在正常業務過程中不時為我們及其附屬公司提供某些商業銀行、財務諮詢、投資銀行和其他服務，他們已經收取並可能繼續收取慣常費用和佣金。一些承銷商在我們2020年3月的首次公開募股(IPO)中擔任承銷商。此外，某些承銷商及其關聯公司可能會不時地為他們自己的賬户或客户賬户進行交易，並代表他們自己或他們的客户持有我們債務或股權證券或貸款的多頭或空頭頭寸，並可能在未來這樣做。
銷售限制
除美國以外，我們或承銷商尚未採取任何行動，允許本招股説明書提供的證券在需要採取行動的任何司法管轄區公開發行。本招股説明書提供的證券不得直接或間接地在任何司法管轄區進行發售或出售，也不得在任何司法管轄區分發或發佈與發售或出售任何此類證券有關的任何其他發售材料或廣告，除非在符合該司法管轄區適用規則和規定的情況下。建議擁有本招股説明書的人告知自己，並遵守與本招股説明書的發行和分發有關的任何限制。本招股説明書不構成在任何司法管轄區出售或邀請購買本招股説明書所提供的任何證券的要約，在任何司法管轄區，此類要約或要約都是非法的。
歐洲經濟區潛在投資者注意事項
就歐洲經濟區的每個成員國(每個相關國家)而言，在刊登招股説明書之前，沒有或將沒有根據招股説明書在該相關國家向公眾發行股票，該招股説明書已獲該相關國家的主管當局批准，或在適當的情況下，已在另一個相關國家批准並通知該相關國家的主管當局，但該等股票可隨時在該相關國家向公眾發行：
(A)招股説明書第2條所界定的合格投資者的任何法人實體；
(B)向150名以下的自然人或法人(招股説明書第2條所界定的合格投資者除外)出售，但須事先徵得代表的同意；或
(C)招股章程第一條第(4)款規定範圍內的其他情形
 
188
目錄
 
惟該等股份要約不得要求吾等或任何代表根據招股章程規例第293條刊登招股章程或根據招股章程規例第23條補充招股章程。
就本條文而言，與任何有關國家的股份有關的“向公眾要約”一詞，指以任何形式及以任何方式就要約條款及將予要約的任何股份作出充分資料的溝通，以使投資者能夠決定購買或認購任何股份，而“招股章程規例”一詞指規例(EU)2017/1129。
英國潛在投資者須知
在金融市場行為監管局批准的有關股票的招股説明書公佈之前，英國沒有或將沒有根據此次發行向公眾發行股票，但股票可以隨時在英國向公眾發行：
(A)屬於英國《招股説明書條例》第2條所界定的合格投資者的任何法人實體；
(B)向150名以下的自然人或法人(英國招股説明書條例第2條所界定的合格投資者除外)出售，但須事先徵得代表對任何此類要約的同意；或
(C)符合《聯邦安全管理條例》第86條規定的任何其他情況。
惟該等股份要約不得要求發行人或任何經理人根據FSMA第285節刊登招股章程或根據英國招股章程規例第293條補充招股章程。就本條文而言，有關英國股份的“向公眾要約”一詞指以任何形式及以任何方式就要約條款及將予要約的任何股份作出充分資料的溝通，以使投資者能夠決定購買或認購任何股份，而“英國招股章程規例”一詞則指根據2018年歐盟(退出)法而構成國內法律一部分的(EU)2017/1129號條例。
加拿大潛在投資者注意事項
根據National Instrument 45-106招股説明書豁免或證券法(安大略省)第73.3(1)款的定義，股票只能出售給作為本金購買或被視為正在購買的購買者，並且是根據National Instrument 31-103註冊要求、豁免和持續登記義務定義的許可客户。股票的任何轉售都必須符合適用證券法的招股説明書要求的豁免，或在不受招股説明書要求約束的交易中進行。
如果本招股説明書(包括對其進行的任何修訂)包含失實陳述，加拿大某些省或地區的證券法可以向購買者提供撤銷或損害賠償，前提是購買者在購買者所在省或地區的證券法規定的期限內行使撤銷或損害賠償。買方應參考買方所在省份或地區的證券法的任何適用條款，瞭解這些權利的細節或諮詢法律顧問。
根據National Instrument 33-105承銷衝突(NI 33-105)第3A.3節，承銷商無需遵守NI 33-105關於與本次發行相關的承銷商利益衝突的披露要求。
瑞士潛在投資者須知
股票可能不會在瑞士公開發行，也不會在瑞士證券交易所(Six Swiss Exchange)或瑞士證券交易所(Six)上市，也不會在瑞士的任何其他證券交易所或受監管的交易機構上市。本文件並不構成招股説明書意義上的招股説明書，在編制時沒有考慮到ART項下發行招股説明書的披露標準。652A或ART。瑞士債法或披露標準的1156條
 
189
目錄
 
在ART項下列出招股説明書。27次以上。六項上市規則或瑞士任何其他證券交易所或受監管交易機構的上市規則。本文檔以及與股票或發售相關的任何其他發售或營銷材料均不得在瑞士公開分發或以其他方式公開提供。
本文檔或與此次發行、本公司或股票相關的任何其他發售或營銷材料均未或將提交任何瑞士監管機構或獲得任何瑞士監管機構的批准。特別是，這份文件將不會提交給瑞士金融市場監督管理局FINMA，股票發行也不會受到瑞士金融市場監督管理局FINMA的監管，而且股票發行沒有也不會根據瑞士聯邦集體投資計劃法案(CISA)獲得授權。根據中鋼協為集體投資計劃中的權益收購人提供的投資者保障，並不延伸至股份收購人。
迪拜國際金融中心潛在投資者注意事項
根據迪拜金融服務管理局(DFSA)的市場規則2012，本文檔涉及豁免報價。本文檔僅適用於DFSA市場規則2012中指定類型的人員。它不能交付給任何其他人，也不能由任何其他人依賴。DFSA不負責審查或核實與豁免優惠相關的任何文件。DFSA未批准本招股説明書附錄，也未採取措施核實本文所述信息，對本文件不負任何責任。本文檔涉及的證券可能缺乏流動性和/或受轉售限制。有意購買發售證券的人士應自行對證券進行盡職調查。如果您不瞭解本文檔的內容，您應該諮詢授權的財務顧問。
關於本文檔在迪拜國際金融中心(DIFC)的使用，本文檔嚴格保密，僅分發給有限數量的投資者，不得提供給原始收件人以外的任何人，也不得複製或用於任何其他目的。證券權益不得在迪拜國際金融中心直接或間接向公眾提供或出售。
阿拉伯聯合酋長國潛在投資者注意事項
除非符合阿拉伯聯合酋長國(和DIFC)有關證券發行、發售和銷售的法律，否則股票沒有、也不會在阿聯酋(包括DIFC)公開發售、出售、推廣或廣告。此外，本招股説明書不構成在阿聯酋(包括DIFC)公開發售證券，也不打算公開發售。本招股説明書尚未獲得阿聯酋中央銀行、證券和商品管理局或DFSA的批准或提交。
澳大利亞潛在投資者注意事項
此招股説明書：
•
不構成《2001年公司法》(Cth)或《公司法》第6D.2章規定的披露文件或招股説明書；
​
•
沒有也不會作為公司法規定的披露文件提交給澳大利亞證券和投資委員會(ASIC)，也不打算包括公司法規定的披露文件所要求的信息；以及
​
•
只能在澳大利亞提供給能夠證明自己屬於公司法第708條規定的一類或多類投資者或豁免投資者的投資者。
​
不得直接或間接提出認購或買賣股票，不得發出認購或購買股票的邀請函，不得在澳大利亞分發與任何股票有關的草案或最終發售備忘錄、廣告或其他發售材料，除非公司法第6D章不要求向投資者披露，或者符合所有適用的
 
190
目錄
 
澳大利亞法律法規。通過提交股票申請，您代表並向我們保證您是豁免投資者。
由於本文件下的任何股份要約將在澳大利亞提出，而不會根據公司法第6D.2章進行披露，根據公司法第707條，如果第708條中的任何豁免均不適用於該轉售，則在12個月內在澳大利亞轉售該等證券的要約可能需要根據第6D.2章向投資者披露。透過申請購買股份，閣下向吾等承諾，自股份發行之日起12個月內，閣下不會向澳洲投資者提供、轉讓、轉讓或以其他方式轉讓該等股份，除非公司法第6D.2章規定無須向投資者披露，或已編制合規披露文件並向ASIC提交。
日本潛在投資者須知
這些股票沒有也不會根據《金融工具和交易法》第四條第一款的規定進行登記。因此，任何股份或其中的任何權益均不得在日本直接或間接提供或出售給任何日本“居民”(此處使用的術語是指任何在日本居住的人，包括根據日本法律組織的任何公司或其他實體)，或為直接或間接在日本再出售或轉售給日本居民或為日本居民的利益而提供或出售的任何股份或其中的任何權益，除非符合《金融工具和交易法》的登記要求豁免，並以其他方式符合《金融工具和交易法》的登記要求，否則不得向任何人提供或出售任何股份或其中的任何權益，除非符合《金融工具和交易法》的登記要求，否則不得直接或間接向其他人提供或出售任何股份或其中的任何權益，除非符合《金融工具和交易法》的登記要求和其他規定。日本在有關時間生效的條例和部級指導方針。
香港潛在投資者須知
除(A)提供予《證券及期貨條例》(第章)所界定的“專業投資者”外，該等股份並未在香港發售或出售，亦不會以任何文件的形式在香港發售或出售。(B)在其他情況下，而該文件並不是“公司(清盤及雜項條文)條例”(香港法例第571條)所界定的“招股章程”；或(B)在其他情況下，該文件並不是“公司(清盤及雜項條文)條例”(香港法例第571章)所界定的“招股章程”。32)，或“公司”，或不構成“公司”所指的對公眾的要約。任何與股份有關的廣告、邀請或文件，不論是為在香港或其他地方發行，或曾經或可能由任何人管有，而該等廣告、邀請或文件是針對香港公眾或相當可能會被香港公眾查閲或閲讀的(除非根據香港證券法例準許，則屬例外)，但與只出售給或擬出售給香港以外地方的人士或證券及期貨條例及根據該條例訂立的任何規則所界定的“專業投資者”的股份有關的廣告、邀請函或文件，不論是在香港或其他地方，或已由或可能由任何人管有的，均不會針對或相當可能會被香港公眾人士查閲或閲讀的，但與該等股份有關的廣告、邀請函或文件，則不在此限。
新加坡潛在投資者須知
每位代表均已確認，本招股説明書尚未在新加坡金融管理局註冊為招股説明書。因此，每名代表均已表示並同意，其並未提出或出售任何股份或導致股份成為認購或購買邀請書的標的，亦不會發售任何股份或導致股份成為認購或購買邀請書的標的，亦沒有直接或間接向新加坡任何人士傳閲或分發本招股説明書或與股份要約或出售或認購或購買邀請有關的任何其他文件或資料：
(A)根據《證券及期貨法》(第289章)第274節，向機構投資者(定義見新加坡《證券及期貨法》(第289章)第34A節，或《證券及期貨管理局》)；
(B)根據《國家林業局》第275(1)節向相關人士(如《國家林業局》第275(2)節所界定)，或根據《國家林業局》第2275(1A)節規定的任何人，並按照《國家林業局》第(275)節規定的條件)；或
(C)以其他方式依據並符合SFA的任何其他適用條款。
 
191
目錄
 
根據國家外匯管理局第2975條規定認購或購買股份的，相關人員為：
(A)其唯一業務是持有投資，且其全部股本由一名或多名個人擁有，且每名個人均為認可投資者的公司(不是經認可的投資者(定義見SFA第4A節))；或 (A)(A)不是經認可的投資者的公司(其唯一業務是持有投資，而其全部股本由一名或多於一名個人擁有，而每名個人均為經認可的投資者)；或
(B)信託(如受託人不是經認可的投資者)，其唯一目的是持有投資，而該信託的每一受益人均為經認可的投資者的個人，
該公司或該信託的證券或以證券為基礎的衍生品合同(各條款定義見《SFA》第2(1)節)或受益人在該信託中的權利和利益(無論如何描述)不得在該公司或該信託根據《SFA》第275節提出的要約收購股份後六個月內轉讓，但以下情況除外：
(A)機構投資者或相關人士，或因《國家外匯管理局》第275(1A)節或第276(4)(I)(B)節所指要約而產生的任何人；
(B)未考慮或將考慮轉讓的；
(C)通過法律實施轉讓的；
(D)國家林業局第276(7)節規定的；或
(E)2018年《證券及期貨(投資要約)(證券及證券衍生工具合約)規例》第37A條規定。
新加坡山地亞產品分類-結合2018年新加坡金融管理局第309b條及《新加坡金融管理局條例》，除非在股份要約發行前另有規定，本公司已確定，並特此通知所有相關人士(定義見新加坡金融管理局第309a(1)條)，該等股票為“訂明資本市場產品”​(定義見2018年“金融管理局條例”)及除外投資產品(定義見金管局公告SFA 04-N12：“關於出售投資產品的公告”及“新加坡金融管理局公告”)。(見“新加坡金融管理局公告”04-N12：“關於出售投資產品的公告”及“新加坡金融管理局公告”)。(見“新加坡金融管理局公告”04-N12：“關於出售投資產品的公告”及“新加坡金融管理局公告”)。
百慕大潛在投資者須知
在百慕大發行或出售股票必須符合《2003年百慕大投資商業法案》的規定，該法案規範了在百慕大的證券銷售。此外，非百慕大人(包括公司)不得在百慕大經營或從事任何貿易或業務，除非適用的百慕大法律允許此類人員這樣做。
沙特阿拉伯潛在投資者注意事項
本文件不得在沙特阿拉伯王國分發，除非是沙特阿拉伯資本市場管理局(CMA)董事會根據2004年10月4日的第2-11-2004號決議(經修訂的第1-28-2008號決議修訂)發佈的《證券要約規則》允許的人員。CMA對本文件的準確性或完整性不作任何陳述，並明確表示不對因依賴本文件任何部分而產生或發生的任何損失承擔任何責任。在此提供的證券的潛在購買者應對與證券有關的信息的準確性進行自己的盡職調查。如果您不瞭解本文件的內容，請諮詢授權財務顧問。
英屬維爾京羣島潛在投資者須知
這些股票不會，也不會向公眾或英屬維爾京羣島的任何人提供，以供本公司或代表本公司購買或認購。股票可以提供給根據2004年英屬維爾京羣島商業公司法(英屬維爾京羣島)成立的公司或英屬維爾京羣島公司，但只有在向完全在英屬維爾京羣島以外的相關英屬維爾京羣島公司提出要約並由其收到的情況下才可以。
 
192
目錄
 
中國潛在投資者須知
本招股説明書不會在中國傳閲或分發，股份亦不會發售或出售，亦不會向任何人士發售或出售，以直接或間接向任何中國居民再發售或轉售，除非符合中國任何適用的法律及法規的規定，否則本招股説明書將不會在中國分發或分發，亦不會向任何人士發售或出售股份以直接或間接向任何中國居民再發售或轉售。除符合適用法律法規的情況外，本招股説明書以及任何廣告或其他發售材料均不得在中國境內分發或發佈。
韓國潛在投資者須知
這些股票沒有也不會根據韓國《金融投資服務和資本市場法案》(Financial Investments Services And Capital Markets Act)及其法令和法規或FSCMA進行登記，這些股票已經並將根據FSCMA以私募方式在韓國發售。任何股份不得直接或間接在韓國或任何韓國居民發售、出售或交付，或直接或間接向任何人士或任何韓國居民再發售或再出售，除非符合韓國的適用法律和法規，包括韓國的FSCMA和外匯交易法及其下的法令和法規，或FETL的規定，否則不得直接或間接向韓國境內的任何人或任何韓國居民提供、出售或再出售任何股份，除非符合韓國的適用法律和法規，包括韓國的FSCMA和韓國外匯交易法及其下的法令和法規，或FETL。該等股份並未在全球任何證券交易所上市，包括但不限於韓國的韓國交易所。此外，股份購買者應遵守與股份購買相關的所有適用的監管要求(包括但不限於FETL的要求)。透過購買該等股份，有關持有人將被視為表示並保證(如其在韓國或為韓國居民)已根據韓國適用法律及法規購買該等股份。
馬來西亞潛在投資者須知
根據2007年資本市場和服務法案，任何招股説明書或其他與股票發售和出售相關的招股説明書或其他發售材料或文件都沒有或將會在馬來西亞證券委員會(Securities Commission Of Malaysia)或證監會註冊，以供證監會批准。因此，本招股説明書以及與股票的要約或出售、認購或購買邀請有關的任何其他文件或材料不得分發或分發，也不得直接或間接向馬來西亞境內的人提供或出售股票，或將其作為認購或購買邀請的標的，但以下情況除外：(I)由證監會批准的封閉式基金；(Ii)資本市場服務許可證的持有者；(Iii)以本金身分取得股份的人(如要約的條款是每次交易的代價不得低於25萬令吉(或其外幣等值))；。(Iv)個人的個人資產淨值或與配偶的共同淨資產總額超過300萬令吉(或其等值的外幣)(不包括其主要居住地的價值)；。(V)年收入超過30萬令吉(或其等值)的個人。(六)與配偶合計年收入40萬令吉(或等值外幣)的個人, 淨資產總額超過1,000萬林吉特(或等值外幣)的公司；(8)淨資產總額超過1,000萬林吉特(或等值外幣)的合夥企業；(9)“2010年拉布安金融服務和證券法”定義的銀行持牌人或保險持牌人；(X)“拉布安金融服務和證券法”定義的伊斯蘭銀行持牌人或Takaful持牌人。但在上述第(I)至(Xi)類中，股份的分配須由持有資本市場服務牌照並經營證券交易業務的持有人作出。本招股説明書在馬來西亞的分發受馬來西亞法律約束。本招股説明書不構成也不得用於公開發售或發行、要約認購或購買、邀請認購或購買根據2007年資本市場和服務法案需要向委員會登記招股説明書的任何證券。
臺灣潛在投資者須知
該股票尚未也不會根據相關證券法律法規在臺灣金融監督管理委員會登記，不得通過 在臺灣境內出售、發行或發行
 
193
目錄
 
公開發行或構成臺灣證券交易法所指之要約，須經臺灣金融監督管理委員會登記或核準之情形。臺灣任何人士或實體均未獲授權提供、出售、提供有關在臺灣發售及出售股份的意見或以其他方式中介出售該等股份。
南非潛在投資者注意事項
由於南非證券法的限制，不會就在南非發行股份作出任何“向公眾發售”​(定義見南非公司法，2008年第71號(經修訂或重新頒佈)或南非公司法)。因此，本文件不構成、也不打算構成根據南非公司法編制和註冊的“註冊招股説明書”​(該詞在南非公司法中有定義)，且未經南非公司和知識產權委員會或南非任何其他監管機構批准和/或提交。除非第96(1)條規定的一項或另一項豁免適用，否則不會在南非境內或向地址在南非的人轉讓、出售、放棄或交付股份，也不得轉讓、出售、放棄或交付股份：
第96(1)節(A)關於要約、轉讓、出售、放棄或交付：
(I)以委託人或代理人的身份，其日常業務或部分日常業務是從事證券交易的人；
(Ii)南非公共投資公司；
(Iii)受南非儲備銀行監管的個人或實體；
(Iv)南非法律授權的金融服務提供商；
(V)南非法律承認的金融機構；
(Vi)(C)、(D)或(E)項所述任何個人或實體的全資附屬公司，以退休基金獲授權投資組合管理人或集體投資計劃管理人的身分行事(每宗個案均根據南非法律妥為註冊為代理人)；或
(Vii)(I)至(Vi)項中的人的任何組合；或
第96(1)及(B)節規定，擔任本金的任何單一收件人的證券預期收購總成本等於或大於1,000,000茲拉爾或根據南非公司法第96(2)(A)節在南非政府憲報公佈的較高金額。
本招股説明書中提供的信息不應被視為南非2002年金融諮詢和中介服務法所定義的“建議”。
給以色列潛在投資者的通知
在以色列國，本招股説明書不應被視為根據以色列證券法(5728 - 1968)向公眾發出的購買普通股的要約，該法律規定，如果招股説明書符合以色列證券法第5728 - 1968第5715節的某些規定，則招股説明書必須由以色列證券管理局公佈和授權，其中包括：(I)要約被提出、分發或定向給不超過35名投資者，但須符合某些條件(“致名投資者”)；或(Ii)在符合某些條件的情況下，向以色列證券法第一附錄第5728 - 1968號定義的某些合格投資者提出、分發或定向要約的情況下(“合格投資者”)。合格投資者不應計入指定投資者，除35個指定投資者外，還可以向其提供購買證券的機會。該公司沒有也不會採取任何行動，要求它根據並遵守以色列證券法(5728 - 1968)發佈招股説明書。我們沒有也不會向以色列境內的任何人分發這份招股説明書，也不會向任何人發出、分發或直接要約認購我們的普通股，合格投資者和最多35名指定投資者除外。
 
194
目錄
 
合格投資者可能必須提交書面證據，證明他們符合以色列證券法第一個附錄(5728 - 1968)中規定的定義。特別是，作為提供普通股的條件，我們可以要求每個合格投資者向我們和/或代表我們行事的任何人表示、擔保和證明：(I)它是屬於以色列證券法第一附錄(5728 - 1968)所列類別之一的投資者；(Ii)關於合格投資者的以色列證券法第一附錄(5728 - 1968)所列類別中的哪一類適用於它；(Iii)它將遵守1968年第5728 - 號以色列證券法及其頒佈的條例中關於發行普通股要約的所有規定；(Iv)除根據以色列證券法第5728 - 1968號規定的豁免外，它將發行的普通股：(A)用於其自身賬户；(B)僅用於投資目的；及(C)不是為了在以色列國境內轉售而發行普通股，但按照第5728 - 1968號規定發行的普通股除外。以及(V)它願意提供其合格投資者地位的進一步證據。收件人投資者可能需要提交關於其身份的書面證據，並可能需要簽署和提交一份聲明，其中除其他外，包括收件人的姓名、地址和護照號碼或以色列身份證號碼。
 
195
目錄​​​
 
法律事務
此招股説明書提供的普通股的有效性將由加利福尼亞州舊金山的Fenwick&West LLP為我們傳遞。庫利律師事務所(Cooley，LLP)位於華盛頓特區，擔任與此次發行相關的承銷商的法律顧問。
專家
Passage Bio，Inc.截至2018年12月31日、2018年12月31日和2019年12月31日的財務報表以及截至那時的其他年度的財務報表，已根據本文其他地方出現的獨立註冊會計師事務所畢馬威有限責任公司(KPMG LLP)的報告，並經該事務所作為會計和審計專家的授權，包括在本報告和註冊説明書中。
您可以在哪裏找到更多信息
我們已根據證券法向美國證券交易委員會提交了一份表格S-1的登記聲明，內容涉及在此發行的普通股股票。本招股説明書是註冊説明書的一部分，並不包含註冊説明書或隨附的證物所載的所有信息。欲瞭解更多有關本公司和特此提供的普通股的信息，請參閲註冊説明書和隨附的展品。本招股説明書中包含的關於任何合同或任何其他文件內容的陳述不一定完整。如果已將合同或文件作為登記聲明的證物存檔，請參閲已存檔的合同或文件的副本，以瞭解該合同或文件的完整內容。本招股説明書中與作為證物提交的合同或文件有關的每一項陳述，在各方面均受提交的證物的限制。應審查登記聲明的證物，以瞭解這些合同和文件的完整內容。
根據《交易法》，我們必須向證券交易委員會提交定期報告、委託書和其他信息。證交會維護一個網站，其中包含以電子方式向證交會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關注冊人的信息。該網站的網址是www.sec.gov。
我們還在www.passageBio.com上維護一個網站。在這些材料以電子方式提交給證券交易委員會或提供給證券交易委員會後，您可以在合理可行的情況下儘快免費訪問我們的網站。我們網站中包含或可以通過我們網站訪問的信息不是本招股説明書的一部分，也不會合併到本招股説明書中。
 
196
目錄​​
 
財務報表索引
​ ​ ​
第 頁
 ​
截至2018年12月31日、2018年12月31日和2019年12月31日及截至該年度的經審計財務報表： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
獨立註冊會計師事務所報告
​ ​ ​ ​ F-2 ​ ​
資產負債表
​ ​ ​ ​ F-3 ​ ​
運營報表
​ ​ ​ ​ F-4 ​ ​
可轉換優先股和股東虧損變動表
​ ​ ​ ​ F-5 ​ ​
現金流量表
​ ​ ​ ​ F-6 ​ ​
財務報表附註
​ ​ ​ ​ F-7 ​ ​
截至2020年9月30日的未經審計財務報表以及截至2019年9月30日和2020年9月30日的三個月和九個月的未經審計財務報表：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
資產負債表
​ ​ ​ ​ F-22 ​ ​
營業報表和全面虧損
​ ​ ​ ​ F-23 ​ ​
可轉換優先股和股東權益(虧損)報表
​ ​ ​ ​ F-25 ​ ​
現金流量表
​ ​ ​ ​ F-26 ​ ​
未經審計中期財務報表附註
​ ​ ​ ​ F-27 ​ ​
 
F-1
目錄​
 
獨立註冊會計師事務所報告
致股東和董事會
Passage Bio，Inc.：
對財務報表的意見
我們審計了Passage Bio，Inc.(本公司)截至2018年12月31日和2019年12月31日的資產負債表、截至該日止年度的相關經營報表、可轉換優先股和股東赤字的變化以及現金流量，以及相關附註(統稱為財務報表)。在我們看來，財務報表在所有實質性方面都公平地反映了公司截至2018年12月31日和2019年12月31日的財務狀況，以及截至那時的四個年度的運營結果和現金流，符合美國公認會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。
我們按照PCAOB的標準進行審核。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/畢馬威有限責任公司
自2019年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
賓夕法尼亞州費城
2020年2月3日，除附註3中描述的反向股票拆分外，日期為2020年2月18日
 
F-2
目錄​
 
Passage Bio，Inc.
資產負債表
​ ​ ​
12月31日
​
(單位為千，共享數據除外)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
資產 ​ ​ ​
流動資產： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
現金和現金等價物
​ ​ ​ $ 24,861 ​ ​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​
預付費用
​ ​ ​ ​ 103 ​ ​ ​ ​ ​ 156 ​ ​
預付費研發
​ ​ ​ ​ 8,435 ​ ​ ​ ​ ​ 6,745 ​ ​
流動資產總額
​ ​ ​ ​ 33,399 ​ ​ ​ ​ ​ 165,775 ​ ​
財產和設備，淨額
​ ​ ​ ​ 28 ​ ​ ​ ​ ​ 1,087 ​ ​
其他資產
​ ​ ​ ​ 34 ​ ​ ​ ​ ​ 11,751 ​ ​
總資產
​ ​ ​ $ 33,461 ​ ​ ​ ​ $ 178,613 ​ ​
負債、可轉換優先股和股東(虧損)權益 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
流動負債： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
應付帳款
​ ​ ​ $ 212 ​ ​ ​ ​ $ 629 ​ ​
應計費用和其他流動負債
​ ​ ​ ​ 95 ​ ​ ​ ​ ​ 3,052 ​ ​
流動負債總額
​ ​ ​ ​ 307 ​ ​ ​ ​ ​ 3,681 ​ ​
未來分期權負債
​ ​ ​ ​ 2,157 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
延期租金
​ ​ ​ ​ 52 ​ ​ ​ ​ ​ 504 ​ ​
其他負債
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 76 ​ ​
總負債
​ ​ ​ ​ 2,516 ​ ​ ​ ​ ​ 4,261 ​ ​
可轉換優先股，面值0.0001美元： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
A-1系列可轉換優先股：授權63,023,258股；2018年12月31日和2019年12月31日分別發行和發行的44,418,606股和63,023,258股(2019年12月31日清算價值67,750美元)
​ ​ ​ ​ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ 74,397 ​ ​
A-2系列可轉換優先股：授權發行22,209,301股；2019年12月31日發行和發行在外的22,209,301股(2019年12月31日的清算價值為47,750美元)
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​
B系列可轉換優先股：33,592,907股授權發行；33,592,907股已發行
截至2019年12月31日的未償還金額(截至2019年12月31日的清算價值為11萬美元)
2019)
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​
可轉換優先股合計
​ ​ ​ ​ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ 230,605 ​ ​
承諾(附註7) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
股東(虧損)權益： ​ ​ ​
普通股，面值0.0001美元：授權發行1.79億股；已發行4195649股，
2018年12月31日已發行股票5,194,518股，已發行股票4,293,039股
2019年12月31日未償還
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
新增實收資本
​ ​ ​ ​ 856 ​ ​ ​ ​ ​ 2,410 ​ ​
累計虧損
​ ​ ​ ​ (13,029) ​ ​ ​ ​ ​ (58,663) ​ ​
股東(虧損)總股本
​ ​ ​ ​ (12,173) ​ ​ ​ ​ ​ (56,253) ​ ​
總負債、可轉換優先股和股東(虧損)權益
​ ​ ​ $ 33,461 ​ ​ ​ ​ $ 178,613 ​ ​
​
請參閲財務報表附註。
F-3
目錄​
 
Passage Bio，Inc.
運營説明書
​ ​ ​
截至2010年12月31日的年度
​
(千，不包括每股和每股數據)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
運營費用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研發
​ ​ ​ $ 9,167 ​ ​ ​ ​ $ 29,738 ​ ​
收購了正在進行的研發
​ ​ ​ ​ 3,371 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 928 ​ ​ ​ ​ ​ 6,951 ​ ​
運營損失
​ ​ ​ ​ (13,466) ​ ​ ​ ​ ​ (37,189) ​ ​
未來分期權負債公允價值變動
​ ​ ​ ​ 696 ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​
利息收入
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 696 ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ $ (12,770) ​ ​ ​ ​ $ (45,634) ​ ​
每股信息： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
普通股每股基本和攤薄淨虧損
​ ​ ​ $ (3.55) ​ ​ ​ ​ $ (10.77) ​ ​
加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股
​ ​ ​ ​ 3,597,913 ​ ​ ​ ​ ​ 4,236,061 ​ ​
請參閲財務報表附註。
F-4
目錄​
 
Passage Bio，Inc.
可轉換優先股和股東虧損變動表
​ ​ ​
可轉換優先股
​ ​ ​
股東虧損
​
​ ​ ​
系列A-1
​ ​
系列A-2
​ ​
系列B
​ ​ ​
普通股
​ ​
其他
實收
大寫
​ ​
累計
赤字
​ ​
合計
​
(單位為千，共享數據除外)
​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​ ​
個共享
​ ​
金額
​
2018年1月1日餘額
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 3,356,519 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ (259) ​ ​ ​ ​ $ (259) ​ ​
與賓夕法尼亞大學許可協議相關發行的普通股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 839,130 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 856 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ 856 ​ ​
出售A-1系列可轉換優先股，扣除發行成本1779美元
​ ​ ​ ​ 44,418,606 ​ ​ ​ ​ ​ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (12,770) ​ ​ ​ ​ ​ (12,770) ​ ​
2018年12月31日的餘額
​ ​ ​ ​ 44,418,606 ​ ​ ​ ​ ​ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,195,649 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 856 ​ ​ ​ ​ ​ (13,029) ​ ​ ​ ​ ​ (12,173) ​ ​
提前行使期權獎勵的授予
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 97,390 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 100 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 100 ​ ​
出售A-1系列可轉換優先股，扣除發行成本19美元
​ ​ ​ ​ 18,604,652 ​ ​ ​ ​ ​ 19,981 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
出售A-2系列可轉換優先股，扣除發行成本1,439美元
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
行使後的未來分期權負債重新分類
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 11,298 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
出售B系列可轉換優先股，
扣除102美元的發行成本後的淨額
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
基於股份的薪酬費用
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 1,454 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 1,454 ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (45,634) ​ ​ ​ ​ ​ (45,634) ​ ​
2019年12月31日的餘額
​ ​ ​ ​ 63,023,258 ​ ​ ​ ​ $ 74,397 ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ $ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ $ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,293,039 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 2,410 ​ ​ ​ ​ $ (58,663) ​ ​ ​ ​ $ (56,253) ​ ​
請參閲財務報表附註。
F-5
目錄​
 
Passage Bio，Inc.
現金流量表
​ ​ ​
年終
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
經營活動使用的現金流： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ $ (12,770) ​ ​ ​ ​ $ (45,634) ​ ​
調整以調整淨虧損與經營活動中使用的淨現金： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
未來分期權負債公允價值變動
​ ​ ​ ​ (696) ​ ​ ​ ​ ​ 9,141 ​ ​
收購了正在進行的研發
​ ​ ​ ​ 3,371 ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​
折舊攤銷
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 134 ​ ​
基於股份的薪酬
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 1,454 ​ ​
延期租金
​ ​ ​ ​ 52 ​ ​ ​ ​ ​ 452 ​ ​
經營性資產和負債變動：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
預付費用和其他資產
​ ​ ​ ​ (138) ​ ​ ​ ​ ​ (10,053) ​ ​
預付費研發
​ ​ ​ ​ (8,435) ​ ​ ​ ​ ​ 1,690 ​ ​
應付帳款
​ ​ ​ ​ 212 ​ ​ ​ ​ ​ 398 ​ ​
應計費用
​ ​ ​ ​ (163) ​ ​ ​ ​ ​ 2,022 ​ ​
經營活動使用的淨現金
​ ​ ​ ​ (18,567) ​ ​ ​ ​ ​ (39,896) ​ ​
投資活動使用的現金流：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
購買技術許可證
​ ​ ​ ​ (2,515) ​ ​ ​ ​ ​ (500) ​ ​
購置房產和設備
​ ​ ​ ​ (28) ​ ​ ​ ​ ​ (1,193) ​ ​
投資活動使用的淨現金
​ ​ ​ ​ (2,543) ​ ​ ​ ​ ​ (1,693) ​ ​
融資活動提供的現金流： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
出售A-1系列可轉換優先股和未來部分的收益
對，淨額
​ ​ ​ ​ 45,971 ​ ​ ​ ​ ​ 19,981 ​ ​
出售A-2系列可轉換優先股所得款項，淨額
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​
出售B系列可轉換優先股所得淨額
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​
延期發售成本
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (763) ​ ​
提前行權股票期權收益
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 176 ​ ​
融資活動提供的淨現金
​ ​ ​ ​ 45,971 ​ ​ ​ ​ ​ 175,602 ​ ​
現金和現金等價物淨增長
​ ​ ​ ​ 24,861 ​ ​ ​ ​ ​ 134,013 ​ ​
年初的現金和現金等價物
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 24,861 ​ ​
年終現金和現金等價物
​ ​ ​ $ 24,861 ​ ​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​
補充披露非現金投融資活動： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
應計費用和其他流動負債中的遞延發售成本
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 935 ​ ​
應付賬款中的延期發售成本
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 19 ​ ​
提前行使期權獎勵的授予
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 100 ​ ​
行使後的未來分期權負債重新分類
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 11,298 ​ ​
未來分期權負債在發行日的公允價值
​ ​ ​ $ 2,853 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
根據許可協議向賓夕法尼亞大學發行的普通股的公允價值
​ ​ ​ $ 856 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
請參閲財務報表附註。
F-6
目錄​
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
1.業務性質
Passage Bio，Inc.(本公司)是一家位於特拉華州的公司，成立於2017年7月，是一家基因藥物公司，專注於為罕見的單基因中樞神經系統疾病開發變革性療法。
2.風險和流動性
自成立以來，公司因運營而出現經常性虧損和負現金流，截至2019年12月31日累計虧損5870萬美元。該公司預計會出現更多虧損，直到它能夠為目前正在開發的候選產品帶來可觀的銷售額(如果有的話)。管理層認為，截至2019年12月31日的現金和現金等價物足以為財務報表發佈之日起至少未來12個月的預計運營提供資金。該公司將需要大量的額外資金來資助其運營和開發其候選產品。
公司的運營主要包括組織公司、獲得融資、開發許可技術、進行研究和進行臨牀前研究。該公司面臨與處於早期階段的生物技術公司相關的風險，這些公司的候選產品正在開發中。目前正在開發的候選產品將需要大量額外的研究和開發努力，包括廣泛的臨牀前和臨牀測試以及商業化前的監管批准。這些努力需要大量的額外資金，才能使公司完成研發，實現研發目標，保護知識產權，招聘和留住技術人員和主要管理層成員。即使該公司的產品開發工作取得成功，該公司何時(如果有的話)將從產品銷售中獲得可觀的收入也是不確定的。
公司計劃通過公開或私募股權發行、債務融資、其他合作、戰略聯盟和許可安排尋求額外資金。公司可能無法以可接受的條件獲得融資，或者根本無法獲得融資，公司可能無法以有利的條件達成戰略聯盟或其他安排，或者根本無法達成戰略聯盟或其他安排。任何融資條款都可能對公司股東的持股或權利產生不利影響。如果公司無法獲得資金，公司可能會被要求推遲、減少或取消研發計劃、產品組合擴展或未來的商業化努力，這可能會對其業務前景產生不利影響。
3.重要會計政策摘要
演示基礎
所附財務報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。本附註中對適用指引的任何提及均指財務會計準則委員會(FASB)頒佈的會計準則編纂(ASC)和會計準則更新(ASU)中的GAAP。
反向拆股
本公司於2020年2月14日對其普通股進行了4.43316股一股的反向股票拆分。反向股票拆分將公司的已發行普通股和已發行普通股各約4股合併為1股普通股。沒有發行與反向股票拆分相關的零碎股票。因股票反向拆分而產生的任何零碎股份已四捨五入至最接近的整體股份，本公司將以現金方式向該等零碎股份持有人支付相當於董事會釐定的該等零碎股份公允價值的金額，以代替任何零碎股份。所有普通股，每股和
 
F-7
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
財務報表和附註中顯示的相關信息已進行追溯調整，以反映反向股票拆分。​
使用預估
按照公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債的報告金額、或有資產和或有負債的披露以及報告期內報告的費用金額。實際結果可能與這些估計不同。
定期審核估計和假設，並在確定為必要的期間在隨附的財務報表中反映修訂的影響。需要管理層估計的重要領域包括公司未來部分權利負債及其普通股的公允價值。
信用風險集中
可能使公司面臨嚴重信用風險的金融工具包括現金和現金等價物。本公司在聯邦保險金融機構的存款超過聯邦保險限額。該公司在這些賬户中沒有遭受任何損失，並相信除了與商業銀行關係相關的正常信用風險之外，它不會面臨重大的信用風險。
細分市場信息
運營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席運營決策者或決策小組在決定如何分配資源和評估績效時進行評估。該公司在一個部門中查看其運營並管理其業務。
金融工具的公允價值
管理層認為，本公司金融工具(包括現金等價物、應付賬款和應計費用及其他負債)的賬面價值因該等工具的短期性質而接近公允價值。未來分期權負債按其估計公允價值入賬。
現金和現金等價物
本公司將收購時到期日在三個月或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。截至2019年12月31日的現金等價物包括商業貨幣市場賬户中的銀行存款。截至2018年12月31日，沒有現金等價物。
物業和設備
財產和設備包括計算機硬件和軟件、辦公設備、傢俱和租賃改進，並按成本入賬。沒有改善或延長相應資產壽命的維護和維修在發生時計入費用。財產和設備在其預計使用年限內按直線折舊。該公司電腦硬件和軟件的使用壽命為三年，辦公設備的使用壽命為五年，傢俱和固定裝置的使用壽命為七年。租賃改進按租賃期或資產的估計使用年限中較短者攤銷。
 
F-8
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司將審查長期資產(如財產和設備)的減值情況。如果情況需要對長期資產進行減值測試，可回收能力通過將資產的賬面價值與資產預期產生的估計未來未貼現現金流進行比較來衡量。如果資產的賬面金額超過其估計的未來現金流量，則就資產賬面金額超過資產公允價值的金額確認減值費用。自成立以來，並未記錄任何減值費用。
延期融資成本
本公司對與正在進行的股權融資直接相關的成本進行資本化，直至此類融資完成，此時此類成本將記錄在適用融資的毛收入中。如果放棄融資，就會產生遞延融資成本。如果該金融工具按其估計公允價值記錄並須重新計量，則融資成本將立即計入費用。截至2019年12月31日，公司資產負債表中其他資產的遞延融資成本為170萬美元。
基於股份的薪酬
本公司按授予日的公允價值計量基於股票的獎勵，並以直線方式記錄獎勵歸屬期間的薪酬支出。
估計股票獎勵的公允價值需要輸入主觀假設，包括公司普通股的估計公允價值，以及股票期權的預期壽命和股價波動性。當股票期權獎勵發生時，公司會對沒收進行核算。該公司使用Black-Scholes期權定價模型對其股票期權獎勵進行估值。在估計股票獎勵的公允價值時使用的假設代表管理層的估計，涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，管理層使用不同的假設，基於股份的薪酬支出對於未來的獎勵可能會有實質性的不同。
股票期權的預期壽命是使用“簡化方法”估算的，因為本公司沒有任何歷史信息可用於對其股票期權授予的未來行權模式和授予後的僱傭終止行為制定合理的預期。簡化的方法是期權的行使期和合約期限之間的中點。對於股價波動性，本公司使用可比上市公司作為其預期波動率的基礎，以計算期權授予的公允價值。無風險利率基於與期權預期壽命相稱的美國公債收益率曲線。
為換取無追索權票據而發行的股票不計入股票出售和發行。相反，它們被視為股票期權的授予和提前行使，因為它們本質上是補償性的。無追索權票據沒有記錄在資產負債表上，因為不付款將導致已發行股票的返還。如果用無追索權票據購買的股票必須歸屬，本金和利息的支付將被視為可退還的存款，並作為負債記錄，直到股票歸屬，屆時存款餘額將轉移到額外的實收資本。
研發
研發成本在發生時計入費用，主要包括支付給賓夕法尼亞大學(賓夕法尼亞大學)和其他合同研究組織用於臨牀前開發的受託人的資金，以及與員工相關的費用，包括工資、福利和差旅費報銷。發生在 中的成本
 
F-9
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
如果獲得技術許可的技術尚未達到技術可行性且將來沒有替代用途，則獲取技術許可的費用將計入獲得的正在進行的研究和開發費用。​
管理層根據公司當時所知的事實和情況，在公司財務報表中對截至每個資產負債表日期的公司應計費用進行估計。如果實際執行服務的時間或努力程度與估計值不同，本公司將相應調整應計項目。不可退還的商品和服務預付款，包括將在未來研發活動中使用的過程開發或臨牀用品的製造和分銷費用，將被遞延，並在相關商品或服務被消費或提供服務期間確認為費用。
所得税
所得税按照FASB ASC主題740，所得税(ASC 740)要求的資產負債法核算。遞延税項資產及負債因現有資產及負債的賬面值及其各自税基與營業虧損及税項抵免結轉之間的差異而產生的未來税項影響予以確認。遞延税項資產和負債使用制定的税率計量，預計適用於預計收回或結算這些臨時差額的未來幾年的應税收入。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在與制定日期相對應的期間的收入中確認。根據美國會計準則第740條，當遞延税項資產的全部或部分很可能無法通過產生足夠的未來應納税所得額變現時，需要計入估值撥備。
FASB ASC子主題740-10，所得税不確定性的會計處理(ASC 740-10)定義了個人税務頭寸必須滿足的標準，才能在符合GAAP的財務報表中確認該税務頭寸的任何部分的收益。本公司可能僅在税務機關僅根據各自税務狀況的技術優點進行審查後，更有可能維持該等税務狀況的情況下，才會確認來自不確定税務狀況的税項利益。在財務報表中確認的來自該税務狀況的税收優惠應以最終與税務機關結算時實現可能性大於50%的最大優惠為基礎進行計量。根據ASC/740-10的披露要求，公司關於所得税義務相關利息和罰金的損益表分類的政策是將該等項目分別計入利息支出總額和其他費用。
每股淨虧損
普通股每股基本淨虧損的計算方法為淨虧損除以各期間已發行普通股的加權平均股數。普通股每股攤薄虧損包括可能導致增發普通股的證券(如可轉換優先股)的行使或轉換所產生的影響(如果有的話)。對於稀釋每股淨虧損，普通股的加權平均股數與每股基本淨虧損相同，這是因為當淨虧損存在時，稀釋證券不包括在計算中，因為影響是反稀釋的。
 
F-10
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
以下潛在稀釋證券已被排除在已發行普通股的稀釋加權平均股份的計算範圍之外，因為它們將是反稀釋的：
​ ​ ​
12月31日
​
​ ​ ​
2018
​ ​
2019
​
A-1系列可轉換優先股
​ ​ ​ ​ 10,019,622 ​ ​ ​ ​ ​ 14,216,333 ​ ​
未來分期權
​ ​ ​ ​ 5,009,808 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
A-2系列可轉換優先股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 5,009,808 ​ ​
B系列可轉換優先股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 7,577,636 ​ ​
股票期權(包括回購股票)
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 3,072,322 ​ ​
已授予並行使的股票期權，但須結算無追索權本票
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 406,876 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 15,029,430 ​ ​ ​ ​ ​ 30,282,975 ​ ​
​
上表中的金額反映了普通股等價物。
最近發佈的會計公告
2016年2月，FASB發佈了ASU No.2016-02，租賃，其中要求承租人在資產負債表上記錄所有租期超過12個月的使用權資產和相應的租賃負債。對於在財務報表中列報的最早比較期間開始時或之後簽訂的資本和經營租賃的承租人，需要採用修訂的追溯過渡法，並提供某些實際的權宜之計。由於公司已選擇使用延長的過渡期來遵守根據就業法案提供的新的或修訂的會計準則，該標準從2021年1月1日起對公司生效，並允許提前採用。該公司目前正在評估該標準可能對其財務報表和相關披露產生的預期影響。
2018年8月，FASB發佈了ASU 2018-13，披露框架-公允價值計量披露要求的變化，改變了ASC 820的公允價值計量披露要求。ASU的目標是提高ASC 820披露要求的有效性。本標準適用於本公司自2020年1月1日起的會計年度及該年度內的過渡期。該公司目前正在評估採用該標準對其相關披露的潛在影響。
4.金融工具的公允價值
公允價值是在市場參與者之間有序交易中出售資產或支付轉移負債所能獲得的價格。根據適用的會計準則確定公允價值需要做出若干重大判斷。此外，根據有關披露金融工具公允價值的適用會計指引的要求，公允價值在非經常性基礎上用於評估資產的減值或用於披露目的。根據資產和負債的性質，在估計公允價值時使用不同的估值技術和假設。本公司若干金融工具(包括預付費用、應付賬款及應計費用及其他流動負債)的賬面金額按成本列示，由於該等工具的短期性質，該等工具的賬面價值接近公允價值。該公司遵循FASB ASC主題820“公允價值計量”中關於定期計量的金融資產和負債的規定。指導意見要求公允價值計量按以下三類之一進行分類和披露：
•
級別1：活躍市場的未調整報價，在計量日期可獲得相同、不受限制的資產或負債的報價。
​
 
F-11
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
•
第2級：不活躍的市場報價，或在資產或負債的整個期限內直接或間接可觀察到的投入。
​
•
第三級：價格或估值技術，需要對公允價值計量重要且不可觀察的投入(即，很少或沒有市場活動支持)。
​
以下公允價值層次表提供了有關本公司按公允價值經常性計量的未來分期權負債的信息：
​ ​ ​
公允價值計量
使用 報告日期
 ​
(千)
​ ​
報價
處於活動狀態
市場
完全相同
資產
(一級)
​ ​
意義重大
其他
可觀察
輸入
(二級)
​ ​
意義重大
看不見
輸入
(三級)
​
2018年12月31日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
負債： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
未來分期權負債
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 2,157 ​ ​
2019年12月31日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
資產： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
現金等價物
​ ​ ​ $ 155,846 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
如附註8中進一步討論的，本公司評估了2018年發行的A-1系列可轉換優先股(A-1系列)中的未來分期權特徵，並確定未來分期權是一種獨立的金融工具，被歸類為負債，並在每個報告期重新計量，直到就出售和發行A-2系列可轉換優先股(A-2系列)行使贖回功能為止。
下表彙總了公司未來分期權負債的公允價值變動(3級計量)：
(千)
​ ​
未來分期付款
權利責任
​
發行日公允價值(2018年9月18日)
​ ​ ​ $ 2,853 ​ ​
公允價值變動
​ ​ ​ ​ (696) ​ ​
2018年12月31日的餘額
​ ​ ​ ​ 2,157 ​ ​
公允價值變動
​ ​ ​ ​ 9,141 ​ ​
行權後重新分類為A-1系列可轉換優先股
​ ​ ​ ​ (11,298) ​ ​
2019年12月31日的餘額
​ ​ ​ $ — ​ ​
​
 
F-12
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
使用Black-Scholes期權定價模型估計未來分期權負債的公允價值。為評估公司未來分期權負債而準備期權定價模型時使用的重要假設如下：
​ ​ ​
09月18日
2018
(發佈日期)
​ ​
2018年12月31日
​ ​
2019年5月18日
(練習日期)
​
預期股息收益率
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
預期波動率
​ ​ ​ ​ 75.00% ​ ​ ​ ​ ​ 75.00% ​ ​ ​ ​ ​ 75.00% ​ ​
無風險利率
​ ​ ​ ​ 2.58% ​ ​ ​ ​ ​ 2.63% ​ ​ ​ ​ ​ 2.42% ​ ​
剩餘合同期限(以年計)
​ ​ ​ ​ 1.3 ​ ​ ​ ​ ​ 1.0 ​ ​ ​ ​ ​ 0.6 ​ ​
系列A-2的每股公允價值估計
​ ​ ​ $ 1.01 ​ ​ ​ ​ $ 1.03 ​ ​ ​ ​ $ 2.14 ​ ​
2019年5月，未來分配權被行使，當時估計的公允價值被重新分類為可轉換優先股。
5.物業設備
物業和設備包括：
​ ​ ​
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
租賃改進
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 691 ​ ​
施工中
​ ​ ​ ​ 25 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
傢俱、固定裝置和辦公設備
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 350 ​ ​
計算機硬件和軟件
​ ​ ​ ​ 3 ​ ​ ​ ​ ​ 180 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 28 ​ ​ ​ ​ ​ 1,221 ​ ​
減去累計折舊
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (134) ​ ​
財產和設備，淨額
​ ​ ​ $ 28 ​ ​ ​ ​ $ 1,087 ​ ​
​
截至2019年12月31日的年度折舊和攤銷費用為13.4萬美元。截至2018年12月31日止年度並無確認折舊及攤銷費用。
6.應計費用及其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括：
​ ​ ​
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
專業費
​ ​ ​ $ 56 ​ ​ ​ ​ $ 997 ​ ​
薪酬及相關福利
​ ​ ​ ​ 32 ​ ​ ​ ​ ​ 1,502 ​ ​
研發
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 507 ​ ​
其他
​ ​ ​ ​ 7 ​ ​ ​ ​ ​ 46 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 95 ​ ​ ​ ​ $ 3,052 ​ ​
​
 
F-13
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
7.承諾
Paragon協作協議
2019年6月，公司與Catalent Biologics，Inc.(Paragon)旗下的Paragon Bioservices，Inc.簽訂合作協議(Paragon Collaboration Agreement)。Paragon合作協議設想，兩家公司將簽訂一項長期的製造和供應協議，目前正在談判中。作為Paragon協作協議的一部分，公司向Paragon支付了1000萬美元的預付費用，用於潔淨室套房的調試、資格鑑定、驗證和裝備，截至2019年12月31日，潔淨室套房在隨附的資產負債表中歸類為其他資產。視潔淨室套房的驗證情況而定，本公司將為潔淨室套房的使用支付400萬美元的年費，為期5年。
與賓夕法尼亞大學的贊助研究、合作和許可安排
2018年9月，公司與賓夕法尼亞大學(賓夕法尼亞大學)簽訂了經修訂的贊助研究、合作和許可協議(賓夕法尼亞大學協議)，以進行臨牀前研究和開發合作，並獲得某些產品和技術的專利獨家許可權。作為賓夕法尼亞協議的一部分，公司向Penn支付了250萬美元的初步預付、不可貸記和不可退還的費用，併發行了839,130股公司普通股，估計公允價值為90萬美元，所有這些都在隨附的運營報表中作為正在進行的研發支出。該公司還將為賓夕法尼亞協議中商定的某些臨牀前開發活動提供資金。
賓夕法尼亞協議允許公司行使選擇權，以獲得某些當前和未來產品指示的獨家權利，每個產品指示的預付費用從80萬美元到100萬美元不等，不能退還。2019年，公司行使了其中一項選擇權，並向賓夕法尼亞支付了50萬美元，這筆錢在附帶的運營報表中作為截至2019年12月31日的年度的正在進行的研發支出。該公司將欠賓夕法尼亞大學與在生成臨牀前藥理學數據時行使這一選擇權有關的剩餘50萬美元。賓夕法尼亞協議的研究期限目前估計將於2022年到期，經雙方同意可能延長，在此之後，公司將被要求向賓夕法尼亞支付每年30萬美元的許可證維護費，在某些情況下，這筆費用可能會抵扣未來的某些特許權使用費。
《賓夕法尼亞協議》要求公司在第一個適應症的許可產品達到特定開發里程碑事件、減少第二和第三個適應症的開發里程碑付款，以及沒有後續適應症的開發里程碑付款時，向每個候選產品支付總計高達1650萬美元的款項。此外，在逐個產品的基礎上，公司有義務根據授權產品超過規定門檻的年銷售額，為每個授權產品支付高達5500萬美元的銷售里程碑付款。
使用許可技術的產品成功商業化後，公司應按許可產品和國家/地區向賓夕法尼亞州立大學支付該許可產品每年全球淨銷售額的個位數中位數的分級版税(須按慣例減少)。此外，對於賓夕法尼亞協議下的再許可，公司應向賓夕法尼亞支付一定比例的再許可收入，從中位數的個位數到較低的兩位數不等。
經營租賃
公司在賓夕法尼亞州費城以不可撤銷租約租賃辦公空間，租約將於2026年2月到期，按計劃每年增加付款，並在開始時有6個月的免租金假期
 
F-14
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
租約的 。該公司有權將租約再續約5年。該租賃被歸類為經營性租賃，本公司在租賃期內按直線原則確認租金費用。在截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年內，公司確認了與本租賃相關的租金支出分別為52,000美元和20萬美元。​
截至2019年12月31日，公司經營租賃協議下的未來最低租賃支付如下：
(千)
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
2020
​ ​ ​ $ 210 ​ ​
2021
​ ​ ​ ​ 215 ​ ​
2022
​ ​ ​ ​ 220 ​ ​
2023
​ ​ ​ ​ 226 ​ ​
2024
​ ​ ​ ​ 231 ​ ​
此後
​ ​ ​ ​ 358 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 1,460 ​ ​
​
僱傭協議
公司與關鍵人員簽訂僱傭協議，規定在特定情況下按照各自僱傭協議的規定提供補償和遣散費。
其他研發安排
公司與合同研究機構(CRO)簽訂協議，協助開展研發活動。CRO的支出將是該公司臨牀開發的一筆巨大成本。該公司還可以在未來簽訂額外的合作研究、合同研究、製造和供應商協議，這可能需要預付款和長期現金承諾。
8.可轉換優先股和普通股
可轉換優先股
2018年9月，本公司與投資者簽訂了A系列股票購買協議(股票購買協議)，根據該協議，本公司以每股1.075美元的價格出售了44,418,606股A-1系列股票，淨收益為4,600萬美元。2019年2月，公司以每股1.075美元的價格向最初的A-1系列投資者額外出售了18,604,652股A-1系列股票，淨收益為2,000萬美元。
2019年5月，最初的A-1系列投資者行使了他們的未來分配權(定義如下)，據此公司以每股2.15美元的價格出售了22,209,301股A-2系列股票，淨收益為4630萬美元。A-1系列賽和A-2系列賽擁有相同的權利和偏好(統稱為A系列賽)。
2019年8月，公司以每股3.2745美元的價格向新老投資者出售了33,592,907股B系列可轉換優先股(B系列)，淨收益為109.9美元。
以下是A系列和B系列(統稱為可轉換優先股)的權利、優先選項和條款摘要：
 
F-15
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
分紅
如果公司董事會宣佈，可轉換優先股持有人有權優先於公司普通股持有人獲得非累積股息，年利率為適用原始發行價的6.0%。如果向公司普通股持有人申報，可轉換優先股的持有者也將在轉換後的基礎上獲得等值紅利。截至2019年12月31日，沒有宣佈或支付股息。
投票
可轉換優先股的持有人有權就其股份可轉換為的每股普通股享有一票投票權，並在本公司的公司註冊證書規定或法律規定的某些可轉換優先股類別投票權的規限下，可轉換優先股和普通股的持有人按轉換後的基準一起投票。
清算優先權
如果公司發生清算、解散或清盤，無論是自願的還是非自願的，或者如果發生被視為清算的事件，包括出售公司的公司章程，可轉換優先股的持有人有權優先於所有其他股東獲得相當於其原始投資額的金額，外加任何應計和未支付的股息。如果該事件發生時，可供分配的資產和資金不足以向該等持有人支付他們有權獲得的全部金額，則合法可供分配的全部資產和資金應按比例在可轉換優先股持有人之間按比例分配，比例為他們本來有權獲得的全部金額。
轉換
每股可轉換優先股可根據持有人的選擇權隨時轉換為普通股，轉換價格為當時有效的轉換價格，相當於4.43316股可轉換優先股中的一股，但需進行調整。所有可轉換優先股股票均可在(I)持有至少多數可轉換優先股已發行股票的持有人和(Ii)持有B系列至少多數已發行股票的持有人的肯定選舉後轉換為普通股。所有已發行的可轉換優先股將在符合條件的首次公開發行普通股時自動轉換為普通股，公開發行價至少為每股19.06美元，總收益至少為5,000萬美元。所有已發行的可轉換優先股將自動按當時有效的轉換價格轉換為普通股，公開發行價至少為每股19.06美元，總收益至少為5,000萬美元。由於自動轉換價格超出了本招股説明書其他部分討論的範圍，公司獲得了可轉換優先股的必要持有者的同意，將所有可轉換優先股轉換為與此次交易相關的普通股。
贖回
可轉換優先股可根據定義的某些被視為清算事件進行贖回，因此，出於會計目的，可轉換優先股被視為或有贖回，並在公司資產負債表中被歸類為臨時權益。
未來分期權功能
根據2018年9月的A-1系列股票購買協議，A-1系列投資者可以選擇以每股2.15美元的固定收購價(未來分配權)購買本公司A-2系列股票共計22,209,301股。此外，首次新藥申請成功提交後
 
F-16
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
公司規定，持有人有義務購買A-2系列股票。如果持有者沒有購買系列A-2，他們的系列A-1的初始股票將自動轉換為公司的普通股，轉換比例為10股系列A-1與1股普通股。​
本公司認定，未來分期權符合獨立金融工具的定義，因為它可以單獨行使，並且可以在法律上分離。由於A-1系列中的或有可贖回功能，未來分期權被歸類為負債，並在每個報告期重新計量，直到A-1系列投資者在2019年5月行使這一選擇權。行使後，未來分期權負債的公允價值被重新分類為系列A-1。
9.股份薪酬
2018年9月，公司通過了修訂後的《2018年股權激勵計劃》(以下簡稱《計劃》)。截至2019年12月31日，根據該計劃授權的股票總數為5567,847股。其中，截至2019年12月31日，可供未來授予的股票為1,991,259股。根據 的規定，該計劃規定向員工、董事和其他人員授予普通股、激勵性股票期權、非限制性股票期權、限制性股票獎勵和/或股票增值權
公司董事會。該公司的股票期權根據每份獎勵協議中的條款授予，通常為期四年，期限為十年。
本公司按授予日的公允價值計量基於股票的獎勵，並以直線方式記錄獎勵歸屬期間的薪酬支出。本公司在截至2019年12月31日的年度經營報表中將以股份為基礎的薪酬支出計入以下費用類別：
(千)
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研發
​ ​ ​ $ 317 ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 1,137 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 1,454 ​ ​
​
截至2018年12月31日的年度內，未記錄基於股份的薪酬支出。
下表彙總了截至2019年12月31日的年度計劃的股票期權活動：
​ ​ ​
數量
個共享
​ ​
加權
平均
行權價
每股
​ ​
加權
平均
剩餘
合同
期限(年)
​
2019年1月1日業績突出
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
已批准
​ ​ ​ ​ 3,686,808 ​ ​ ​ ​ $ 4.43 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
早鍛鍊
​ ​ ​ ​ (998,869) ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
被沒收
​ ​ ​ ​ (110,220) ​ ​ ​ ​ $ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
2019年12月31日業績突出
​ ​ ​ ​ 2,577,719 ​ ​ ​ ​ $ 5.90 ​ ​ ​ ​ ​ 9.3 ​ ​
可於2019年12月31日行使
​ ​ ​ ​ 97,909 ​ ​ ​ ​ $ 7.78 ​ ​ ​ ​ ​ 9.5 ​ ​
已歸屬或預計將於2019年12月31日歸屬
​ ​ ​ ​ 2,577,719 ​ ​ ​ ​ $ 5.90 ​ ​ ​ ​ ​ 9.3 ​ ​
​
 
F-17
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
截至2019年12月31日的年度，授予期權的加權平均授予日期公允價值為3.26美元。截至2019年12月31日的年度，行使期權的內在價值總計為1,000萬美元。截至2019年12月31日，與未歸屬股票期權獎勵相關的未確認補償支出總額為1050萬美元，公司預計將在約225億年的加權平均期間確認這筆費用。
每個選項的公允價值在授予之日使用下表中的加權平均假設進行估計：
​
預期波動率
​ ​
88.4%
​
​
無風險利率
​ ​
2.0%
​
​
預期期限
​ ​
5.75年
​
​
預期股息收益率
​ ​
—
​
該計劃為股票期權持有者提供了在授予之前提前行使的選擇權。如果員工在原歸屬期間結束前終止僱傭，本公司有權回購提前行使的期權，而不會將相關股票的價值增值轉移給員工。回購價格是公司普通股的原始行使價格或當時的公允價值中的較低者。截至2019年12月31日，未授予提前行使期權的7.6萬美元收益在2019年12月31日的資產負債表中確認為其他負債中的非流動負債。
該計劃允許行使由無追索權票據提供資金的期權。出於會計目的，本金和利息的支付被視為期權的行權價格。因此，不確認利息收入。
下表彙總了截至2019年12月31日的年度內與股票期權早期行使相關的活動：
​ ​ ​
股份數量
​
2019年1月1日未歸屬餘額
​ ​ ​ ​ — ​ ​
授予並及早行使
​ ​ ​ ​ 998,869 ​ ​
歸屬
​ ​ ​ ​ (504,266) ​ ​
2019年12月31日未歸屬餘額
​ ​ ​ ​ 494,603 ​ ​
未歸屬和歸屬以本票為準
​ ​ ​ ​ 901,479 ​ ​
​
關聯方無追索權本票
2019年2月，公司臨時首席執行官和首席運營官分別選擇提前行使688,875和309,994份股票期權，以換取20萬美元和80萬美元的無追索權本票(“票據”)的現金收益。該批債券的利息為2.91%，並以已發行的普通股相關股份作抵押。債券可以預付，不受處罰，將於2028年2月到期。
截至2019年12月31日，共有406,876股已發行和歸屬的股票仍處於擔保狀態，但需要償還債券。就會計目的而言，該等股份不被視為已發行股份，並不計入基本及攤薄每股淨虧損計算，直至相關附註獲悉數支付或豁免為止。於2020年1月，本公司豁免與臨時行政總裁及首席運營官提前行使股票期權有關的票據及相關權益。總計406,876股
 
F-18
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
以前由於票據擔保而在會計上未被視為未償還的股票將成為未償還債券，並將在2020年計入基本和稀釋後每股淨虧損的計算中。​
10.所得税
導致大部分遞延税項資產和負債的暫時性差異的税收影響如下：
​ ​ ​
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
遞延税金資產： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
淨營業虧損結轉
​ ​ ​ $ 3,445 ​ ​ ​ ​ $ 14,864 ​ ​
研發學分
​ ​ ​ ​ 464 ​ ​ ​ ​ ​ 1,467 ​ ​
協作和許可協議
​ ​ ​ ​ 1,116 ​ ​ ​ ​ ​ 1,208 ​ ​
基於股份的薪酬
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 10 ​ ​
應計費用和其他
​ ​ ​ ​ 18 ​ ​ ​ ​ ​ 798 ​ ​
遞延税金總資產
​ ​ ​ ​ 5,043 ​ ​ ​ ​ ​ 18,347 ​ ​
減去：估值免税額
​ ​ ​ ​ (5,042) ​ ​ ​ ​ ​ (18,347) ​ ​
遞延税金淨資產
​ ​ ​ ​ 1 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
遞延納税義務
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
折舊
​ ​ ​ ​ (1) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
在評估估值免税額的必要性時，管理層必須確定將有足夠的應税收入來實現遞延税項資產。根據歷史和預期的未來虧損，管理層已經確定遞延税項資產不符合更有可能達到的變現門檻。因此，公司截至2018年12月31日和2019年12月31日的遞延税項淨資產計入了全額估值津貼。在截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年中，估值津貼分別增加了500萬美元和1330萬美元。
聯邦所得税税率與公司實際税率的對賬如下：
​ ​ ​
年終
12月31日
​
​ ​ ​
2018
​ ​
2019
​
法定税率的聯邦税收優惠
​ ​ ​ ​ (21.0)% ​ ​ ​ ​ ​ (21.0)% ​ ​
扣除聯邦福利後的州税
​ ​ ​ ​ (13.5) ​ ​ ​ ​ ​ (10.2) ​ ​
永久性差異
​ ​ ​ ​ (1.0) ​ ​ ​ ​ ​ 4.3 ​ ​
研發
​ ​ ​ ​ (3.5) ​ ​ ​ ​ ​ (2.2) ​ ​
估值免税額變動
​ ​ ​ ​ 39.0 ​ ​ ​ ​ ​ 29.1 ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ —% ​ ​ ​ ​ ​ —% ​ ​
​
 
F-19
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
下表彙總了聯邦、州和地方淨營業虧損(NOL)和研究税收抵免的結轉情況：
​ ​ ​
12月31日
​
(千)
​ ​
2018
​ ​
2019
​
聯邦政府
​ ​ ​ $ 10,267 ​ ​ ​ ​ $ 43,983 ​ ​
狀態
​ ​ ​ ​ 10,271 ​ ​ ​ ​ ​ 43,986 ​ ​
本地
​ ​ ​ ​ 10,012 ​ ​ ​ ​ ​ 43,728 ​ ​
研究税收抵免
​ ​ ​ ​ 464 ​ ​ ​ ​ ​ 1,467 ​ ​
出於聯邦和州所得税的目的，NOL結轉將於2037年開始到期；2018年1月1日之後產生的所有聯邦NOL結轉都可以無限期結轉。與費城相關的地方所得税的NOL結轉將於2021年到期。截至2019年12月31日，該公司還有150萬美元的聯邦研發税收抵免結轉，除非之前使用過，否則將於2037年開始到期。
國税局和州税務機關會對NOL和税收抵免結轉進行審查和可能的調整。如果重要股東的所有權權益在三年內累計變化超過50%，NOL和税收抵免結轉可能受到年度限制，這分別由美國國税法第382和383節以及類似的國家規定定義。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的金額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。該公司沒有進行分析，以確定自成立以來是否發生了所有權變更。某些州的NOL也可能受到限制，包括賓夕法尼亞州，該州限制NOL的利用率佔分攤應税收入的比例。
本公司將把與不確定納税狀況相關的利息和罰款確認為所得税費用的組成部分。截至2019年12月31日，本公司並無與不確定税務狀況相關的應計利息或罰金，亦未在本公司經營報表中確認任何金額。由於NOL和税收抵免結轉仍未使用，2017年和2018年納税年度的所得税申報單仍需接受税務管轄區的審查。在使用之前，NOL結轉仍需接受審查。
11.關聯方交易
賓夕法尼亞協議
賓夕法尼亞大學是本公司的股東。研發費用，包括截至2018年12月31日和2019年12月31日的三年中與賓夕法尼亞大學相關的340萬美元和50萬美元收購的正在進行的研發費用，分別為1250萬美元和2630萬美元。該公司在2018年和2019年分別向賓夕法尼亞大學支付了2040萬美元和2360萬美元的現金，截至2018年12月31日和2019年12月31日，該公司在隨附的資產負債表中分別擁有840萬美元和570萬美元的預付研發資產。
 
F-20
目錄
 
Passage Bio，Inc.
財務報表附註
諮詢協議
2019年1月，本公司與賓夕法尼亞大學員工、本公司股東James M.Wilson，M.D.，Ph.D.簽訂諮詢協議，擔任本公司首席科學顧問。在截至2019年12月31日的一年中，公司確認了10萬美元與這些服務相關的費用，其中包括25,000美元的基於股票的薪酬費用。
 
F-21
目錄​
 
Passage Bio，Inc.
資產負債表
(未經審計)
(單位為千，共享數據除外)
​ ​
09月30日
2020
​ ​
12月31日
2019
​
資產 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
流動資產： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
現金和現金等價物
​ ​ ​ $ 200,570 ​ ​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​
有價證券
​ ​ ​ ​ 135,131 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
預付費用
​ ​ ​ ​ 1,748 ​ ​ ​ ​ ​ 156 ​ ​
預付費研發
​ ​ ​ ​ 12,058 ​ ​ ​ ​ ​ 6,745 ​ ​
流動資產總額
​ ​ ​ ​ 349,507 ​ ​ ​ ​ ​ 165,775 ​ ​
財產和設備，淨額
​ ​ ​ ​ 915 ​ ​ ​ ​ ​ 1,087 ​ ​
其他資產
​ ​ ​ ​ 8,269 ​ ​ ​ ​ ​ 11,751 ​ ​
總資產
​ ​ ​ $ 358,691 ​ ​ ​ ​ $ 178,613 ​ ​
負債、可轉換優先股和股東權益(赤字) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
流動負債： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
應付帳款
​ ​ ​ $ 3,441 ​ ​ ​ ​ $ 629 ​ ​
應計費用和其他流動負債
​ ​ ​ ​ 15,662 ​ ​ ​ ​ ​ 3,052 ​ ​
流動負債總額
​ ​ ​ ​ 19,103 ​ ​ ​ ​ ​ 3,681 ​ ​
延期租金
​ ​ ​ ​ 643 ​ ​ ​ ​ ​ 504 ​ ​
其他負債
​ ​ ​ ​ 42 ​ ​ ​ ​ ​ 76 ​ ​
總負債
​ ​ ​ ​ 19,788 ​ ​ ​ ​ ​ 4,261 ​ ​
可轉換優先股，面值0.0001美元： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
A-1系列可轉換優先股：於2019年12月31日授權、發行和發行的63,023,258股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 74,397 ​ ​
A-2系列可轉換優先股：22,209,301股授權；於2019年12月31日發行併發行
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​
B系列可轉換優先股：33,592,907股授權發行
，截至2019年12月31日未償還
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​
可轉換優先股合計
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 230,605 ​ ​
承付款和或有事項(附註7) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
股東權益(虧損)： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
普通股，面值0.0001美元：授權發行300,000,000股；截至2019年9月30日，已發行45,885,052股，已發行45,534,682股；截至2019年12月31日，已發行5,194,518股，已發行4,293,039股
​ ​ ​ ​ 4 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
新增實收資本
​ ​ ​ ​ 470,890 ​ ​ ​ ​ ​ 2,410 ​ ​
累計其他綜合損失
​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
累計虧損
​ ​ ​ ​ (131,951) ​ ​ ​ ​ ​ (58,663) ​ ​
股東權益總額(虧損)
​ ​ ​ ​ 338,903 ​ ​ ​ ​ ​ (56,253) ​ ​
總負債、可轉換優先股和股東權益(赤字)
​ ​ ​ $ 358,691 ​ ​ ​ ​ $ 178,613 ​ ​
見未經審計的中期財務報表附註。
F-22
目錄​
 
Passage Bio，Inc.
營業報表和全面虧損表
(未經審計)
​ ​ ​
截至9月30日的三個月
​ ​
截至9月30日的9個月
​
(千，不包括每股和每股
數據) 		​ ​
2020
​ ​
2019
​ ​
2020
​ ​
2019
​
運營費用： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
研發
​ ​ ​ $ 20,837 ​ ​ ​ ​ $ 10,434 ​ ​ ​ ​ $ 53,856 ​ ​ ​ ​ $ 19,766 ​ ​
收購了正在進行的研發
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 7,793 ​ ​ ​ ​ ​ 1,209 ​ ​ ​ ​ ​ 19,990 ​ ​ ​ ​ ​ 3,331 ​ ​
運營損失
​ ​ ​ ​ (28,630) ​ ​ ​ ​ ​ (11,643) ​ ​ ​ ​ ​ (73,846) ​ ​ ​ ​ ​ (23,597) ​ ​
未來分期權負債公允價值變動
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (9,141) ​ ​
利息收入淨額
​ ​ ​ ​ 99 ​ ​ ​ ​ ​ 255 ​ ​ ​ ​ ​ 558 ​ ​ ​ ​ ​ 255 ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ $ (28,531) ​ ​ ​ ​ $ (11,388) ​ ​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​
每股信息： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
普通股每股基本和攤薄淨虧損
​ ​ ​ $ (0.63) ​ ​ ​ ​ $ (2.68) ​ ​ ​ ​ $ (2.02) ​ ​ ​ ​ $ (7.70) ​ ​
加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股
​ ​ ​ ​ 45,503,794 ​ ​ ​ ​ ​ 4,248,835 ​ ​ ​ ​ ​ 36,273,495 ​ ​ ​ ​ ​ 4,218,907 ​ ​
綜合損失： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ $ (28,531) ​ ​ ​ ​ $ (11,388) ​ ​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​
可供出售證券的未實現虧損
​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
全面虧損
​ ​ ​ $ (28,571) ​ ​ ​ ​ $ (11,388) ​ ​ ​ ​ $ (73,328) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​
見未經審計的中期財務報表附註。
F-23
目錄
 
Passage Bio，Inc.
可轉換優先股和股東權益(虧損)表
(單位為千，共享數據除外)
(未經審計)
​ ​ ​
可轉換優先股
​ ​ ​
股東權益
​
​ ​ ​
系列A-1
​ ​
系列A-2
​ ​
系列B
​ ​ ​
普通股
​ ​
其他
實收
大寫
​ ​
累計
其他
全面
虧損
​ ​
累計
赤字
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​ ​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
合計
​
2020年7月1日餘額
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 45,443,541 ​ ​ ​ ​ $ 4 ​ ​ ​ ​ $ 466,812 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ (103,420) ​ ​ ​ ​ $ 363,396 ​ ​
提前行使期權獎勵的授予
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 48,081 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 1 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 1 ​ ​
行使股票期權
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 43,060 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 44 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 44 ​ ​
可供出售投資未實現虧損
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​
基於股份的薪酬費用
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 4,033 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 4,033 ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (28,531) ​ ​ ​ ​ ​ (28,531) ​ ​
2020年9月30日的餘額
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 45,534,682 ​ ​ ​ ​ $ 4 ​ ​ ​ ​ $ 470,890 ​ ​ ​ ​ $ (40) ​ ​ ​ ​ $ (131,951) ​ ​ ​ ​ $ 338,903 ​ ​
​
​ ​ ​
可轉換優先股
​ ​ ​
股東權益(虧損)
​
​ ​ ​
系列A-1
​ ​
系列A-2
​ ​
系列B
​ ​ ​
普通股
​ ​
其他
實收
大寫
​ ​
累計
其他
全面
虧損
​ ​
累計
赤字
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​ ​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
合計
​
2020年1月1日的餘額
​ ​ ​ ​ 63,023,258 ​ ​ ​ ​ $ 74,397 ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ $ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ $ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,293,039 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 2,410 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ (58,663) ​ ​ ​ ​ $ (56,253) ​ ​
提前行使期權授予
獎項
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 551,130 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 34 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 34 ​ ​
行使股票期權
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 87,836 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 90 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 90 ​ ​
首次公開發行時可轉換優先股的轉換
​ ​ ​ ​ (63,023,258) ​ ​ ​ ​ ​ (74,397) ​ ​ ​ ​ ​ (22,209,301) ​ ​ ​ ​ ​ (46,311) ​ ​ ​ ​ ​ (33,592,907) ​ ​ ​ ​ ​ (109,897) ​ ​ ​ ​ ​ ​ 26,803,777 ​ ​ ​ ​ ​ 3 ​ ​ ​ ​ ​ 230,602 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 230,605 ​ ​
首次公開發行(IPO)中出售普通股，扣除發行成本3495美元
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 13,798,900 ​ ​ ​ ​ ​ 1 ​ ​ ​ ​ ​ 227,498 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 227,499 ​ ​
可供使用的未實現虧損
銷售投資
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (40) ​ ​
基於股份的薪酬費用
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 10,256 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 10,256 ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (73,288) ​ ​ ​ ​ ​ (73,288) ​ ​
9月30日的餘額
2020
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 45,534,682 ​ ​ ​ ​ $ 4 ​ ​ ​ ​ $ 470,890 ​ ​ ​ ​ $ (40) ​ ​ ​ ​ $ (131,951) ​ ​ ​ ​ $ 338,903 ​ ​
​
見未經審計的中期財務報表附註。
F-24
目錄​
 
Passage Bio，Inc.
可轉換優先股與股東虧損表
(單位為千，共享數據除外)
(未經審計)
​ ​ ​
可轉換優先股
​ ​ ​
股東虧損
​
​ ​ ​
系列A-1
​ ​
系列A-2
​ ​
系列B
​ ​ ​
普通股
​ ​
其他
實收
大寫
​ ​
累計
赤字
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​ ​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
合計
​
2019年7月1日餘額
​ ​ ​ ​ 63,023,258 ​ ​ ​ ​ $ 74,397 ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ $ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,210,315 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 1,193 ​ ​ ​ ​ $ (34,124) ​ ​ ​ ​ $ (32,931) ​ ​
提前行使期權獎勵的授予
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 76,849 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 78 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 78 ​ ​
出售B系列可轉換優先股，淨額
發行成本為102美元
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
基於股份的薪酬費用
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 95 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 95 ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (11,388) ​ ​ ​ ​ ​ (11,388) ​ ​
2019年9月30日的餘額
​ ​ ​ ​ 63,023,258 ​ ​ ​ ​ $ 74,397 ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ $ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ $ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,287,164 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 1,366 ​ ​ ​ ​ $ (45,512) ​ ​ ​ ​ $ (44,146) ​ ​
​
​ ​ ​
可轉換優先股
​ ​ ​
股東虧損
​
​ ​ ​
系列A-1
​ ​
系列A-2
​ ​
系列B
​ ​ ​
普通股
​ ​
其他
實收資本
​ ​
累計
赤字
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
​ ​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​ ​
個共享
​ ​
金額
​ ​
合計
​
2019年1月1日的餘額
​ ​ ​ ​ 44,418,606 ​ ​ ​ ​ $ 43,118 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,195,649 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 856 ​ ​ ​ ​ $ (13,029) ​ ​ ​ ​ $ (12,173) ​ ​
提前行使期權獎勵的授予
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ 91,515 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 92 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 92 ​ ​
出售A-1系列可轉換優先股，
扣除發行成本19美元后的淨額
​ ​ ​ ​ 18,604,652 ​ ​ ​ ​ ​ 19,981 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
出售A-2系列可轉換優先股，
扣除1439美元的發行成本後的淨額
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
出售B系列可轉換優先股，扣除發行成本102美元
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ ​ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
行使後的未來分期權重新分類
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 11,298 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
基於股份的薪酬費用
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 418 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 418 ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (32,483) ​ ​ ​ ​ ​ (32,483) ​ ​
2019年9月30日的餘額
​ ​ ​ ​ 63,023,258 ​ ​ ​ ​ $ 74,397 ​ ​ ​ ​ ​ 22,209,301 ​ ​ ​ ​ $ 46,311 ​ ​ ​ ​ ​ 33,592,907 ​ ​ ​ ​ $ 109,897 ​ ​ ​ ​ ​ ​ 4,287,164 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 1,366 ​ ​ ​ ​ $ (45,512) ​ ​ ​ ​ $ (44,146) ​ ​
見未經審計的中期財務報表附註。
F-25
目錄​
 
Passage Bio，Inc.
現金流量表
(未經審計)
​ ​ ​
截至9個月
09月30日
​ ​
(千)
​ ​
2020
​ ​
2019
​ ​
經營活動使用的現金流： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
淨虧損
​ ​ ​ $ (73,288) ​ ​ ​ ​ $ (32,483) ​ ​ ​
調整以調整淨虧損與經營活動中使用的淨現金： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
未來分期權負債公允價值變動
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 9,141 ​ ​ ​
收購了正在進行的研發
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 500 ​ ​ ​
折舊攤銷
​ ​ ​ ​ 522 ​ ​ ​ ​ ​ 89 ​ ​ ​
基於股份的薪酬
​ ​ ​ ​ 10,256 ​ ​ ​ ​ ​ 418 ​ ​ ​
有價證券溢價和折價攤銷淨額
​ ​ ​ ​ 47 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​
延期租金
​ ​ ​ ​ 139 ​ ​ ​ ​ ​ 467 ​ ​ ​
經營性資產和負債變動：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
預付費用和其他資產
​ ​ ​ ​ 1,127 ​ ​ ​ ​ ​ (10,011) ​ ​ ​
預付費研發
​ ​ ​ ​ (5,313) ​ ​ ​ ​ ​ 7,952 ​ ​ ​
應付帳款
​ ​ ​ ​ 2,804 ​ ​ ​ ​ ​ (133) ​ ​ ​
應計費用和其他流動負債
​ ​ ​ ​ 12,610 ​ ​ ​ ​ ​ 1,642 ​ ​ ​
經營活動使用的淨現金
​ ​ ​ ​ (51,096) ​ ​ ​ ​ ​ (22,418) ​ ​ ​
投資活動使用的現金流： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
購買有價證券
​ ​ ​ ​ (135,218) ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​
購買技術許可證
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (500) ​ ​ ​
購置房產和設備
​ ​ ​ ​ (342) ​ ​ ​ ​ ​ (1,150) ​ ​ ​
投資活動使用的淨現金
​ ​ ​ ​ (135,560) ​ ​ ​ ​ ​ (1,650) ​ ​ ​
融資活動提供的現金流： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
首次公開發行(IPO)時發行普通股的收益，扣除發行成本
​ ​ ​ ​ 228,262 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​
出售A-1系列可轉換優先股和未來分期權的收益，扣除發行成本
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 19,981 ​ ​ ​
出售A-2系列可轉換優先股的收益，扣除發行成本
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 46,311 ​ ​ ​
出售B系列可轉換優先股的收益，扣除發行成本
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 109,953 ​ ​ ​
延期發售成本
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (20) ​ ​ ​ ​ ​
提前行權股票期權收益
​ ​ ​ ​ 90 ​ ​ ​ ​ ​ 176 ​ ​ ​
融資活動提供的淨現金
​ ​ ​ ​ 228,352 ​ ​ ​ ​ ​ 176,401 ​ ​ ​
現金和現金等價物淨增長
​ ​ ​ ​ 41,696 ​ ​ ​ ​ ​ 152,333 ​ ​ ​
期初現金和現金等價物
​ ​ ​ ​ 158,874 ​ ​ ​ ​ ​ 24,861 ​ ​ ​
期末現金和現金等價物
​ ​ ​ $ 200,570 ​ ​ ​ ​ $ 177,194 ​ ​ ​
補充披露非現金投融資活動：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
對前期支付的延期發行成本進行重新分類
​ ​ ​ $ 763 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​
行使後的未來分期權負債重新分類
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 11,298 ​ ​ ​
應計費用中的B系列可轉換優先股發行成本
​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 56 ​ ​ ​
有價證券未實現虧損
​ ​ ​ $ 40 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​
應付帳款中的財產和設備
​ ​ ​ $ 8 ​ ​ ​ ​ $ 15 ​ ​ ​
提前行使期權獎勵的授予
​ ​ ​ $ 34 ​ ​ ​ ​ $ 14 ​ ​ ​
見未經審計的中期財務報表附註。
F-26
目錄​
 
Passage Bio，Inc.
未經審計中期財務報表附註
1.業務性質
Passage Bio，Inc.(本公司)是一家位於特拉華州的公司，成立於2017年7月，是一家基因藥物公司，專注於推進罕見的單基因中樞神經系統疾病的變革性療法。該公司與賓夕法尼亞大學(Penn)基因治療計劃(GTP)的受託人進行了戰略研究合作，這使公司能夠進入世界上一流的研究機構，以發現和臨牀前開發候選基因藥物，並獨家獲得某些罕見的單基因中樞神經系統(CNS)適應症的權利。在這種合作下，GTP進行新藥的發現和研究，使其能夠進行臨牀前活動，公司根據協議進行所有的臨牀開發、管理戰略和商業化活動。該公司還與Catalent Marland，Inc.(Catalent)(前身為Paragon Bioservices，Inc.)簽訂了合作協議以及開發服務和臨牀供應協議。滿足臨牀規模製造要求。
2.風險和流動性
自成立以來，公司因運營而出現經常性虧損和負現金流，截至2020年9月30日累計虧損132.0美元。該公司預計會出現更多虧損，直到它能夠為目前正在開發的候選產品帶來可觀的銷售額(如果有的話)。該公司將需要大量的額外資金來資助其運營和開發其候選產品。
2020年3月，本公司完成首次公開發行(IPO)，發行並出售了13,798,900股普通股，其中包括根據授予承銷商購買額外股份的選擇權出售的股份，公開發行價為每股18美元，扣除承銷折扣、佣金和其他發售費用後的淨收益為227.5美元。
本公司的業務主要包括組織本公司、獲得融資、開發許可技術、進行研究、進行臨牀前研究以及準備開始臨牀試驗。該公司面臨與處於早期階段的生物技術公司相關的風險，這些公司的候選產品正在開發中。目前正在開發的候選產品將需要大量額外的研究和開發努力，包括廣泛的臨牀前和臨牀測試，建立製造能力，並在商業化之前獲得監管部門的批准。這些努力需要大量的額外資金，才能使公司完成研發，實現研發目標，保護知識產權，招聘和留住技術人員和主要管理層成員。即使該公司的產品開發工作取得成功，該公司何時(如果有的話)將從產品銷售中獲得可觀的收入也是不確定的。
公司計劃通過公開或私募股權發行、債務融資、其他合作、戰略聯盟和許可安排尋求額外資金。公司可能無法以可接受的條件獲得融資，或者根本無法獲得融資，公司可能無法以有利的條件達成戰略聯盟或其他安排，或者根本無法達成戰略聯盟或其他安排。任何融資條款都可能對公司股東的持股或權利產生不利影響。如果公司無法獲得資金，公司可能會被要求推遲、減少或取消研發計劃、產品組合擴展或未來的商業化努力，這可能會對其業務前景產生不利影響。
3.重要會計政策摘要
公司重要會計政策的完整摘要可在本招股説明書中經審計的財務報表的“附註3.重要會計政策摘要”中找到。
 
F-27
目錄
 
Passage Bio，Inc.
未經審計的中期財務報表附註
演示基礎
所附財務報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。本附註中對適用指引的任何提及均指財務會計準則委員會(FASB)頒佈的會計準則編纂(ASC)和會計準則更新(ASU)中的GAAP。
中期財務報表
隨附的未經審計中期財務報表是根據中期財務信息公認會計準則和美國證券交易委員會(SEC)頒佈的允許減少中期披露的S-X法規第10-01條從公司的賬簿和記錄中編制的。僅由正常經常性調整組成的所有調整都已作出，這些調整是公平列報所附資產負債表、營業報表、可轉換優先股和股東權益(赤字)以及現金流量所必需的。雖然這些中期財務報表不包括完整年度財務報表所需的所有信息和附註，但管理層相信披露的信息足以使所提供的信息不具誤導性。未經審計的中期經營業績和現金流並不一定代表全年的預期業績。未經審計的中期財務報表和腳註應結合本招股説明書中包含的2019年12月31日財務報表和腳註閲讀。
使用預估
按照公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債的報告金額、或有資產和或有負債的披露以及報告期內報告的費用金額。實際結果可能與這些估計不同。
定期審核估計和假設，並在確定為必要的期間在隨附的財務報表中反映修訂的影響。在首次公開募股之前，需要管理層估計的重要領域包括公司未來部分權利負債及其普通股的公允價值。
金融工具的公允價值
管理層認為，本公司金融工具(包括現金等價物、預付費用和應付賬款)的賬面價值因該等工具的短期性質而接近公允價值。未來分期權負債按其估計公允價值入賬。
信用風險集中
可能使公司面臨高度集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和有價證券。本公司在聯邦保險金融機構的存款超過聯邦保險限額。該公司在這些賬户中沒有出現任何虧損，並相信其現金、現金等價物和有價證券不會面臨重大風險。
現金和現金等價物
本公司將收購時到期日在三個月或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。截至2020年9月30日的現金等價物包括貨幣市場共同基金
 
F-28
目錄
 
Passage Bio，Inc.
未經審計的中期財務報表附註
投資於原始到期日不超過三個月的美國國債、存單、商業票據和公司債務證券。​
有價證券
本公司將其有價證券歸類為可供出售證券，包括商業票據、存單、公司債務證券以及原始到期日超過三個月的美國政府和非美國政府債務證券。這些證券按公允市價列賬，未實現損益列報綜合損失，股東權益內累計其他綜合損失。出售有價證券的損益以具體的識別方法為準。
基於股份的薪酬
本公司按授予日的公允價值計量基於股票的獎勵，並以直線方式記錄獎勵歸屬期間的薪酬支出。
估計基於股票的獎勵的公允價值需要輸入主觀假設，包括在首次公開募股之前公司普通股的估計公允價值，以及對於股票期權，期權的預期壽命和股價波動。當股票期權獎勵發生時，公司會對沒收進行核算。該公司使用Black-Scholes期權定價模型對其股票期權獎勵進行估值。在估計股票獎勵的公允價值時使用的假設代表管理層的估計，涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，管理層使用不同的假設，基於股份的薪酬支出對於未來的獎勵可能會有實質性的不同。
股票期權的預期壽命是使用“簡化方法”估算的，因為本公司的歷史信息有限，無法對其股票期權授予的未來行權模式和授予後的僱傭終止行為制定合理的預期。簡化的方法是期權的行使期和合約期限之間的中點。對於股價波動性，本公司使用可比上市公司作為其預期波動率的基礎，以計算期權授予的公允價值。無風險利率基於與期權預期壽命相稱的美國公債收益率曲線。
每股淨虧損
普通股每股基本淨虧損的計算方法為淨虧損除以各期間已發行普通股的加權平均股數。普通股每股攤薄虧損包括可能導致增發普通股的證券(如可轉換優先股)的行使或轉換所產生的影響(如果有的話)。對於稀釋每股淨虧損，普通股的加權平均股數與每股基本淨虧損相同，這是因為當淨虧損存在時，稀釋證券不包括在計算中，因為影響是反稀釋的。
以下潛在稀釋證券已被排除在已發行普通股的稀釋加權平均股份的計算範圍之外，因為它們將是反稀釋的：
 
F-29
目錄
 
Passage Bio，Inc.
未經審計的中期財務報表附註
​ ​ ​
截至三個月和九個月
09月30日
​
​ ​ ​
2020
​ ​
2019
​
A-1系列可轉換優先股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 14,216,333 ​ ​
A-2系列可轉換優先股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 5,009,808 ​ ​
B系列可轉換優先股
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 7,577,636 ​ ​
股票期權(包括回購股票)
​ ​ ​ ​ 6,956,525 ​ ​ ​ ​ ​ 1,304,196 ​ ​
已授予並行使的股票期權，但須結算無追索權本票
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 301,391 ​ ​
員工購股計劃
​ ​ ​ ​ 17,411 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
​ ​ ​ ​ ​ 6,973,936 ​ ​ ​ ​ ​ 28,409,364 ​ ​
上表中的金額反映了普通股等價物。
最近發佈的會計聲明
2016年2月，FASB發佈了ASU No.2016-02，租賃，其中要求承租人在資產負債表上記錄所有租期超過12個月的使用權資產和相應的租賃負債。對於在財務報表中列報的最早比較期間開始時或之後簽訂的資本和經營租賃的承租人，需要採用修訂的追溯過渡法，並提供某些實際的權宜之計。由於公司已選擇使用延長的過渡期來遵守根據就業法案提供的新的或修訂的會計準則，該標準從2022年1月1日起對公司生效，並允許提前採用。該公司目前正在評估該標準可能對其財務報表和相關披露產生的預期影響。
2016年6月，美國財務會計準則委員會發布了美國會計準則第2016-13號，“金融工具-信用損失：金融工具信用損失的計量”​(“美國會計準則2016-13”)，它用一種反映預期信用損失的方法取代了現行美國公認會計準則下的已發生損失減值方法，並要求考慮更廣泛的合理和可支持的信息，以告知信用損失估計。ASU2016-13隨後由ASU2019-04號更新，題為“對第326號專題(金融工具--​信貸損失)、第815號專題(衍生工具和對衝)和第825號專題(金融工具)的編纂改進”，以澄清實體在估算信貸損失撥備時應包括回收。本指導方針對本公司在2022年12月15日之後開始的財年和這些財年內的過渡期有效，必須採用修改後的追溯性方法，但某些例外情況除外。該公司目前正在評估這一標準對其財務報表和相關披露的影響。
 
F-30
目錄
 
Passage Bio，Inc.
未經審計的中期財務報表附註
4.現金、現金等價物和有價證券
下表提供了有關公司現金和現金等價物組合的詳細信息：
(千)
​ ​
攤銷成本
​ ​
未實現收益
​ ​
未實現虧損
​ ​
公允價值
​
2020年9月30日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
銀行機構現金賬户
​ ​ ​ $ 74,391 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 74,391 ​ ​
貨幣市場基金
​ ​ ​ ​ 84,398 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 84,398 ​ ​
存單
​ ​ ​ ​ 4,282 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 4,282 ​ ​
商業票據
​ ​ ​ ​ 34,440 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 34,440 ​ ​
公司債務證券
​ ​ ​ ​ 3,059 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 3,059 ​ ​
合計
​ ​ ​ $ 200,570 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 200,570 ​ ​
2019年12月31日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
銀行機構現金賬户
​ ​ ​ $ 3,028 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 3,028 ​ ​
貨幣市場基金
​ ​ ​ ​ 155,846 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 155,846 ​ ​
合計
​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 158,874 ​ ​
下表提供了有關本公司有價證券組合的詳細信息：
(千)
​ ​
攤銷成本
​ ​
未實現收益
​ ​
未實現虧損
​ ​
公允價值
​
2020年9月30日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
存單
​ ​ ​ $ 2,000 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ 2,000 ​ ​
商業票據
​ ​ ​ ​ 28,040 ​ ​ ​ ​ ​ 3 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 28,043 ​ ​
公司債務證券
​ ​ ​ ​ 74,745 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (37) ​ ​ ​ ​ ​ 74,708 ​ ​
美國政府證券
​ ​ ​ ​ 24,447 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (5) ​ ​ ​ ​ ​ 24,442 ​ ​
非美國政府證券
​ ​ ​ ​ 5,939 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ (1) ​ ​ ​ ​ ​ 5,938 ​ ​
合計
​ ​ ​ $ 135,171 ​ ​ ​ ​ $ 3 ​ ​ ​ ​ $ (43) ​ ​ ​ ​ $ 135,131 ​ ​
截至2019年12月31日，公司尚無有價證券。
5.金融工具的公允價值
公允價值是在市場參與者之間有序交易中出售資產或支付轉移負債所能獲得的價格。根據適用的會計準則確定公允價值需要做出若干重大判斷。此外，根據有關披露金融工具公允價值的適用會計指引的要求，公允價值在非經常性基礎上用於評估資產的減值或用於披露目的。根據資產和負債的性質，在估計公允價值時使用不同的估值技術和假設。本公司若干金融工具(包括預付費用和應付賬款)的賬面價值按成本列示，由於這些工具的短期性質，該等工具的賬面價值接近公允價值。該公司遵循FASB ASC主題820“公允價值計量”中關於定期計量的金融資產和負債的規定。指導意見要求公允價值計量按以下三類之一進行分類和披露：
•
級別1：活躍市場的未調整報價，在計量日期可獲得相同、不受限制的資產或負債的報價。
​
•
第2級：不活躍的市場報價，或在資產或負債的整個期限內直接或間接可觀察到的投入。
​
 
F-31
目錄
 
Passage Bio，Inc.
未經審計的中期財務報表附註
•
第三級：價格或估值技術，需要對公允價值計量重要且不可觀察的投入(即，很少或沒有市場活動支持)。
​
以下公允價值層次表提供了有關按公允價值經常性計量的公司資產的信息：
​ ​ ​
公允價值計量
使用 報告日期
 ​
(千)
​ ​
報價
處於活動狀態
市場
完全相同
資產
(一級)
​ ​
意義重大
其他
可觀察
輸入
(二級)
​ ​
意義重大
看不見
輸入
(三級)
​
2020年9月30日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
資產
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
現金及現金等價物：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
貨幣市場基金
​ ​ ​ $ 84,398 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
存單
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 4,282 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
商業票據
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 34,440 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
公司債務證券
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 3,059 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
現金和現金等價物合計
​ ​ ​ ​ 84,398 ​ ​ ​ ​ ​ 41,781 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
有價證券：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
存單
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 2,000 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
商業票據
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 28,043 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
公司債務證券
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 74,708 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
美國政府證券
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 24,442 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
非美國政府證券
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 5,938 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
有價證券總額
​ ​ ​ ​ — ​ ​ ​ ​ ​ 135,131 ​ ​ ​ ​ ​ — ​ ​
金融總資產
​ ​ ​ $ 84,398 ​ ​ ​ ​ $ 176,912 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
2019年12月31日： ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
資產
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
現金及現金等價物：
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
貨幣市場基金
​ ​ ​ $ 155,846 ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​ ​ ​ $ — ​ ​
本公司評估了2018年發行的A-1系列可轉換優先股中的未來分期權特徵，並確定未來分期權是一種獨立的金融工具，被歸類為負債，並在每個報告期重新計量，直到2019年5月與出售和發行A-2系列可轉換優先股相關的贖回功能被行使。
6.應計費用及其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括：
(千)
​ ​
2020年9月30日
​ ​
2019年12月31日
​
專業費
​ ​ ​ $ 332 ​ ​ ​ ​ $ 997 ​ ​
 
F-32
目錄
 
Passage Bio，Inc.
未經審計的中期財務報表附註
(千)
​ ​
2020年9月30日
​ ​
2019年12月31日
​
薪酬及相關福利
​ ​ ​ ​ 2,923 ​ ​ ​ ​ ​ 1,502 ​ ​
研發
​ ​ ​ ​ 12,238 ​ ​ ​ ​ ​ 507 ​ ​
其他
​ ​ ​ ​ 169 ​ ​ ​ ​ ​ 46 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 15,662 ​ ​ ​ ​ $ 3,052 ​ ​
​
7.承諾和意外情況
修改並重申了與賓夕法尼亞大學的研究、合作和許可協議
2020年5月，公司修訂並重述了與賓夕法尼亞大學關於研發合作以及某些產品和技術專利的獨家許可權的研究、合作和許可協議(賓夕法尼亞協議)，該協議取代了本公司於2018年9月18日與賓夕法尼亞大學簽訂的經修訂的現有贊助研究、合作和許可協議。根據賓夕法尼亞協議，除了有義務資助與選定產品的臨牀前開發相關的某些研究外，公司還將資助賓夕法尼亞大學從2020年5月開始進行的為期五年的發現研究，並將在某些限制的限制下，獲得與GTP共同開發的公司產品的發現研究產生的技術的獨家權利，如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方改進。這一資金承諾為每年500萬美元，從2020年第三季度開始每季度支付130萬美元。賓夕法尼亞協議還增加了該公司可用於啟動針對罕見的單基因中樞神經系統適應症的額外許可計劃的剩餘選擇權的數量，從6個增加到11個，並將選擇權行使窗口延長了3年。因此，行使所有剩餘11個期權的窗口延長至2025年5月。如果該公司行使其中任何一項選擇權，它將欠賓夕法尼亞大學每個產品指示100萬美元的不可退還的預付費用。
目錄協議
2019年6月，公司與Catalent簽訂合作協議(Catalent Collaboration Agreement)。作為Catalent合作協議的一部分，該公司向Catalent支付了潔淨室套房(Clean Room Suite)的調試、資格鑑定、驗證和裝備的預付費用。根據2020年第四季度完成的Clean Room Suite的驗證，公司將為Clean Room Suite的使用支付五年的年費，並承諾最低年度購買承諾。
於2020年4月，本公司與Catalent訂立開發服務及臨牀供應協議(製造及供應協議)，以確保本公司基因治療候選產品的有效藥物成分批次的臨牀規模製造能力。製造和供應協議確認了Catalent協作協議預期的條款。根據其條款，Catalent合作協議繼續有效。
根據製造和供應協議的條款，Catalent已同意在Catalent合作協議中規定的Catalent工廠的淨室套房為本公司的基因治療候選產品生產批次藥物產品。製造和供應協議規定期限為五年，該期限可由本公司選擇延長一次，再延長五年。
本公司有權在事先書面通知的情況下，出於方便或《製造與供應協議》中規定的其他原因終止《製造與供應協議》。如果公司終止製造和供應協議，它將有義務向Catalent支付提前終止費。
 
F-33
目錄
 
Passage Bio，Inc.
未經審計的中期財務報表附註
根據合作協議和製造和供應協議，公司每年至少向Catalent承諾1,060萬美元，自潔淨室驗證之日起五年內，受某些通脹調整的影響。
經營租賃
公司根據經修訂的不可取消租賃(現有租賃協議)租賃賓夕法尼亞州費城的辦公空間。該租賃被歸類為經營性租賃，本公司在租賃期內按直線原則確認租金費用。
2020年4月，本公司簽訂了一份新的租賃協議(新租賃協議)，在費城增加辦公空間，以適應本公司的持續增長，並作為新的公司總部。新租賃協議預計於2021年3月開始生效，預計於2031年1月到期。本公司有權將新租賃協議的期限延長最多兩個五年期。於簽署新租賃協議時，本公司修訂現有租賃協議，使現有租賃協議將於新租賃協議生效後五天終止，而不會根據現有租賃協議支付其他款項。業主還將向該公司提供最高280萬美元的租户改善津貼。根據公司的新租賃協議，未來的最低租賃付款如下：
(千)
​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
2021
​ ​ ​ $ — ​ ​
2022
​ ​ ​ ​ 889 ​ ​
2023
​ ​ ​ ​ 1,098 ​ ​
2024
​ ​ ​ ​ 1,131 ​ ​
2025
​ ​ ​ ​ 1,165 ​ ​
此後
​ ​ ​ ​ 7,763 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 12,046 ​ ​
截至2020年9月30日，根據本公司現有租賃協議，預計未來最低租賃付款為10萬美元。
本公司在截至2020年9月30日和2019年9月30日的三個月內分別確認租金支出20萬美元和5萬美元，在截至2020年9月30日和2019年9月30日的九個月內確認與其經營租賃相關的租金支出分別為30萬美元和10萬美元。
僱傭協議
公司已與關鍵人員簽訂僱傭協議，規定在特定情況下提供補償和遣散費，具體內容見相關僱傭協議。
專利侵權索賠
2020年2月18日，本公司收到Regenxbio Inc.(ReGenX)的一封信，信中表示其認為使用本公司的AAVhu68外殼侵犯了ReGenX擁有獨家許可且將於2024年到期的專利主張。ReGenX還表示，它擁有使用Instar-Cisterna Magna注射給藥的AAV載體的各種未決專利申請的獨家許可證，這些申請可能會導致提出索賠，ReGenX認為，如果發佈，這些申請可能會涵蓋公司計劃的對公司主要候選產品的管理方法。該公司相信，它對ReGenX提出的與AAVhu68有關的已發佈索賠擁有有效的抗辯能力。此外，對懸而未決的專利申請的起訴具有很高的不確定性，
 
F-34
目錄
 
Passage Bio，Inc.
未經審計的中期財務報表附註
目前還不清楚這些懸而未決的ReGenX專利申請是否會授予任何專利，更不用説與本公司候選產品管理相關的索賠了。ReGenX還要求提供有關該公司在威爾遜博士擔任ReGenX顧問期間與他的關係的信息。ReGenX的信中還提出討論向他們授權適用的專利組合。2020年4月，公司回覆ReGenX表示，公司認為目前不需要任何特定ReGenX專利或專利申請的許可證，並發現威爾遜博士與公司的關係與他對ReGenX的義務一致。該公司將繼續監測情況，並在必要時採取適當行動，其中可能包括回覆ReGenX的進一步通信，並與ReGenX就他們的索賠進行討論。如果任何這樣的專利是可強制執行的，並且這些主張最終獲得成功，該公司可能需要許可證才能繼續使用和銷售使用這種AAV媒介的任何候選產品。​
8.可轉換優先股和普通股
首次公開募股
2020年3月，本公司完成首次公開募股，以每股18.00美元的公開發行價出售了13,798,900股普通股，其中包括根據授予承銷商購買額外股份的選擇權出售的股份。扣除承銷折扣、佣金和公司支付的其他發售費用後，公司獲得淨收益227.5美元。此外，緊接於2020年3月3日首次公開招股初步截止前，(I)將本公司所有已發行的可轉換優先股轉換為總計26,803,777股普通股，及(Ii)本公司提交經修訂及重述的公司註冊證書，以(其中包括)將普通股的法定股份數目增至300.0股。
9.股份薪酬
股權激勵計劃
公司有兩個股權激勵計劃：修訂後的2018年股權激勵計劃(2018年計劃)和2020年股權激勵計劃。新的獎勵只能根據2020年股權激勵計劃(該計劃)授予。截至2020年9月30日，根據該計劃授權的股票總數為5362,823股。截至2020年9月30日，其中3654,629股可供未來授予。根據本計劃授予的權利可發行的公司普通股股數自每年1月1日起自動增加，自2021年1月1日起持續十年，金額相當於上一歷年12月31日已發行的公司普通股總股數的5%，但須經董事會或薪酬委員會酌情決定，該年度應增加較少數量的股份。(注：根據本計劃授予的權利可發行的公司普通股股數自2021年1月1日起持續十年，金額相當於上一歷年12月31日已發行的公司普通股總股數的5%)，但須經董事會或薪酬委員會酌情決定，該年度應增加較少數量的股份。該計劃規定，根據公司董事會的決定，向員工、董事和其他人員授予普通股、激勵性股票期權、非限制性股票期權、限制性股票獎勵和/或股票增值權。該公司的股票期權根據每份獎勵協議中的條款授予，通常為期四年，期限為十年。
 
F-35
目錄
 
Passage Bio，Inc.
未經審計的中期財務報表附註
本公司按授予日的公允價值計量基於股票的獎勵，並以直線方式記錄獎勵歸屬期間的薪酬支出。本公司在所列期間所附營業報表中將以股份為基礎的薪酬支出計入以下費用類別：
​ ​ ​
截止三個月
09月30日
​ ​
九個月
截至9月30日
​
(千)
​ ​
2020
​ ​
2019
​ ​
2020
​ ​
2019
​
研發
​ ​ ​ $ 1,477 ​ ​ ​ ​ $ 27 ​ ​ ​ ​ $ 3,833 ​ ​ ​ ​ $ 53 ​ ​
一般和行政
​ ​ ​ ​ 2,556 ​ ​ ​ ​ ​ 68 ​ ​ ​ ​ ​ 6,423 ​ ​ ​ ​ ​ 365 ​ ​
​ ​ ​ ​ $ 4,033 ​ ​ ​ ​ $ 95 ​ ​ ​ ​ $ 10,256 ​ ​ ​ ​ $ 418 ​ ​
在截至2020年9月30日的9個月內，公司修改了某些獎勵，並確認了與修改相關的額外70萬美元，其中60萬美元確認為研發費用，10萬美元確認為一般和行政費用。
下表彙總了截至2020年9月30日的9個月的股票期權活動：
​ ​ ​
數量
個共享
​ ​
加權
平均
行權價
每股
​ ​
加權
平均
剩餘
合同
期限(年)
​
2020年1月1日業績突出
​ ​ ​ ​ 2,577,719 ​ ​ ​ ​ $ 5.90 ​ ​ ​ ​ ​ 9.3 ​ ​
已批准
​ ​ ​ ​ 4,345,318 ​ ​ ​ ​ ​ 14.81 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
鍛鍊
​ ​ ​ ​ (87,836) ​ ​ ​ ​ ​ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
被沒收
​ ​ ​ ​ (229,046) ​ ​ ​ ​ ​ 1.02 ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​
2020年9月30日業績突出
​ ​ ​ ​ 6,606,155 ​ ​ ​ ​ $ 12.00 ​ ​ ​ ​ ​ 9.5 ​ ​
可於2020年9月30日行使
​ ​ ​ ​ 689,514 ​ ​ ​ ​ $ 6.84 ​ ​ ​ ​ ​ 8.9 ​ ​
已歸屬或預計將於2020年9月30日歸屬
​ ​ ​ ​ 6,606,155 ​ ​ ​ ​ $ 12.00 ​ ​ ​ ​ ​ 9.5 ​ ​
截至2020年9月30日和2019年9月30日的9個月，授予期權的加權平均授予日期公允價值分別為11.27美元和0.76美元。截至2020年9月30日，與未歸屬股票期權獎勵相關的未確認補償支出總額為4830萬美元，公司預計將在3.2年的加權平均期間確認這筆費用。
每個選項的公允價值在授予之日使用下表中的加權平均假設進行估計：
​ ​ ​
截至9個月
09月30日
​
​ ​ ​
2020
​ ​
2019
​
預期波動率
​ ​
95.5%
​ ​
87.1%
​
無風險利率
​ ​
1.2%
​ ​
2.4%
​
預期期限
​ ​
6.06年
​ ​
5.57年
​
預期股息收益率
​ ​
—
​ ​
—
​
2018年計劃為某些股票期權持有者提供了在授予之前提前行使的選擇權。本公司有權回購提前行使的期權，而不轉移其價值的任何增值
 
F-36
目錄
 
Passage Bio，Inc.
未經審計的中期財務報表附註
如果員工在原始授權期結束前終止僱傭，則向員工支付相關股份。回購價格是公司普通股的原始行使價格或當時的公允價值中的較低者。截至2020年9月30日，42,000美元的未授予提前行使期權的收益在所附資產負債表中被確認為其他負債中的非流動負債。​
2018年計劃允許行使由無追索權票據融資的期權。出於會計目的，本金和利息的支付被視為期權的行權價格。因此，沒有確認利息收入。
下表彙總了截至2020年9月30日的9個月內與股票期權早期行使相關的活動：
​ ​ ​
數量
個共享
​
2020年1月1日未歸屬餘額
​ ​ ​ ​ 494,603 ​ ​
歸屬
​ ​ ​ ​ (144,233) ​ ​
2020年9月30日未歸屬餘額
​ ​ ​ ​ 350,370 ​ ​
關聯方無追索權本票
2019年2月，公司臨時首席執行官和首席運營官分別選擇提前行使688,875和309,994份股票期權，以換取現金收益20萬美元和無追索權本票(票據)80萬美元。該批債券的利息為2.91%，並以已發行的普通股相關股份作抵押。於2020年1月，本公司豁免與臨時行政總裁及首席運營官提前行使股票期權有關的票據及相關權益。合共406,897股以前因債券擔保而未被視為在會計方面已發行的股份，在2020年1月債券獲得寬恕後變得流通股。
員工購股計劃
公司2020年員工購股計劃(ESPP)於2020年2月28日生效。特別提款權授權發行最多43.4萬股公司普通股。根據ESPP授予的權利可能發行的公司普通股數量自每年1月1日起自動增加，自2021年1月1日起持續十年，金額相當於上一歷年12月31日已發行的公司普通股總數量的1%，但須經董事會或薪酬委員會酌情決定，該年度應增加較少數量的普通股。(注：根據ESPP授予的權利可發行的公司普通股數量將自動增加，自2021年1月1日起持續10年，金額相當於上一歷年12月31日已發行的公司普通股總數的1%)，但須經董事會或薪酬委員會酌情決定，該年度應增加較少數量的普通股。
根據ESPP，符合條件的員工可以在薪酬委員會確定的時間內通過累計工資扣減購買公司普通股。符合條件的員工可以在要約期的第一天或在要約期的最後一天以公司普通股公允市值的85%的較低價格購買公司的普通股。符合條件的員工最高可貢獻其符合條件的薪酬的15%。根據特別提款權計劃，參與者不得在每一歷年獲得購買價值超過2.5萬美元的公司普通股的權利。從2020年3月3日起，選擇參加ESPP的員工開始扣留工資，扣留的工資將累積到2020年11月15日。根據ASC718-50-Compensation-​股票補償中的指導，能夠在發售期間的第一天或發售期間的最後一天(即購買日期)以較低價格的85%的價格購買公司普通股股票是一種選擇，因此，特別提款權計劃是本指導下的一項補償計劃。因此，基於股份的
 
F-37
目錄
 
Passage Bio，Inc.
未經審計的中期財務報表附註
薪酬費用根據期權授予日期的公允價值(應用Black Scholes期權定價模型估計)確定，並在預扣期間確認。在截至2020年9月30日的三個月和九個月期間，公司確認了與員工持股計劃​相關的基於股票的薪酬支出63,000美元和10萬美元。
10.關聯方交易
賓夕法尼亞協議
作為賓夕法尼亞協議的一部分，賓夕法尼亞大學於2018年獲得了公司普通股的發行。在截至2020年9月30日和2019年9月30日的三個月裏，與賓夕法尼亞大學的研發費用分別為540萬美元和920萬美元。在截至2020年9月30日和2019年9月30日的9個月裏，與賓夕法尼亞大學的研發費用分別為2330萬美元和1880萬美元。在截至2020年9月30日的9個月中，該公司向賓夕法尼亞大學支付了1930萬美元的現金，截至2020年9月30日和2019年12月31日的資產負債表中，該公司的預付研發資產分別為990萬美元和570萬美元。
諮詢協議
賓夕法尼亞大學僱員詹姆斯·M·威爾遜博士(James M.Wilson，M.D.，Ph.D.)是本公司的聯合創始人之一，根據一項諮詢協議，他於2018年獲得本公司普通股的發行，擔任本公司的首席科學顧問。在截至2020年9月30日的三個月和九個月中，公司確認了與這些服務相關的31,000美元和93,000美元的費用，包括分別為6,000美元和18,000美元的基於股票的薪酬費用。
11.後續事件
無。
 
F-38
目錄
​
​
700萬股
<notrans>[</notrans>MISSING IMAGE: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1787297/000110465921006683/lg_passage-4c.jpg<notrans>]</notrans>
普通股
招股説明書
​ 摩根大通 ​ ​
高盛有限責任公司
​ ​
考恩
​
​
韋德布什PacGrow
​ ​ ​ ​ ​
查爾丹
​
2021年1月21日
​
​