美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格20-F/A

修正案第1號

(標記一)

或

截至2020年12月31日的財年

或

在從中國到日本的過渡期內，中國從中國到日本，從中國到日本的過渡期，都是從中國到日本的過渡時期。

或

需要此空殼公司報告的事件日期

委託檔案第001-39487號

沉默治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

不適用

(註冊人姓名英文譯本)

英國

(成立為法團或組織的司法管轄權)

哈默士美道72號

倫敦W14第8區

英國

(主要行政辦公室地址)

馬克·羅瑟拉

首席執行官

沉默治療公司

哈默士美道72號

倫敦W14第8區

英國

電話：+442034576900

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼和地址)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券：

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券：無

根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：無

註明截至年報所涵蓋期間結束時發行人所屬各類資本或普通股的流通股數量。

普通股，每股面值0.05 GB：截至2020年12月31日的83,306,259股

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。☐：是，不是，是，不是

如果本報告是年度報告或過渡報告，請用勾號表示註冊人是否不需要根據1934年證券交易法第13或15(D)節提交報告。☐：是，不是，是，不是

用複選標記表示註冊人(1)是否已在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是，但不是☐。

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。*是，不是，而是☐，不是

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲“交易法”第12b-2條中對“大型加速申請者”、“加速申請者”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速申報公司☐集團和加速申報公司☐集團、非加速申報公司集團和新興成長型公司。

如果一家新興成長型公司根據美國公認會計原則編制其財務報表，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。-☐

†新的或修訂的財務會計準則是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人在編制本文件中包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，請用勾號表示註冊人選擇遵循哪個財務報表項目。☐項目：17個項目：☐項目：18個項目

如果這是年度報告，請用複選標記標明註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。☐：是，不是，是，不是

説明性説明：

本修正案第1號修正案最初於2021年3月30日提交給美國證券交易委員會(SEC)的截至2020年12月31日的年度報告Form 20-F(“2020 Form 20-F”)，其目的僅在於：(1)修訂2020 Form 20-F第100頁上的大股東表；以及(2)根據S-T法規第405條的規定，在第19項“證物”中增加附件101，並將互動數據文件披露作為附件101。

除上述明文規定外，2020 Form 20-F的第1號修正案沒有、也沒有意圖修改、更新或重述2020 Form 20-F的任何其他項目中的信息，或反映2020 Form 20-F最初提交後發生的任何事件。

目錄

i

一般信息

除非另有説明或上下文另有要求，否則本報告中提及的術語“Silence”、“Silence Treeutics”、“Silence Treeutics plc”、“the Company”、“We”、“us”和“Our”均指Silence Treeutics Plc及其子公司。在本年度報告中，美國證券交易委員會被稱為“證券交易委員會”，1933年的“證券法”經修訂後被稱為“證券法”，1934年的“證券交易法”經修訂後被稱為“交易法”。

財務和其他數據的列報

我們以英鎊保存我們的賬簿和記錄，並根據國際會計準則委員會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)進行報告。本報告所包括的財務報表都不是按照美國公認的會計原則編制的。本報告中所有提到“$”的都是美元，所有提到“GB”的都是英鎊。除以合同條款或其他方式説明的美元金額外，本報告中提供的所有美元金額都是根據紐約聯邦儲備銀行2020年12月31日中午的買入價從英鎊折算而來，僅為方便起見，假定匯率為1.37美元/GB 1.00。我們不代表本年度報告中提及的任何英鎊或美元金額已經或可能以任何特定匯率兑換成美元或英鎊(視具體情況而定)。這些換算不應被視為任何此類金額在該日期或任何其他日期已經、可能或可以從英鎊兑換成美元或任何其他匯率的陳述。

我們已對本年報所載的部分數字作出四捨五入的調整。因此，在某些表格中顯示為總計的數字可能不是其前面的數字的算術聚合。此外，在本年度報告中，國標100,000以下的數字已四捨五入為最接近的千。

本年報中提及的所有“股份”均指Silence Treeutics plc的普通股，每股面值為0.05 GB。

商標、商標名和服務標誌

本年度報告包括商標、商號和服務標記，其中某些屬於我們和其他屬於其他組織的財產。僅為方便起見，本報告中提及的商標、商標名和服務標記未使用^®、™和^SM雖然沒有這些符號，但我們不會以任何方式表明我們不會主張我們的權利，或者適用的所有人不會根據適用法律最大程度地主張其對這些商標、商號和服務標記的權利。我們不打算使用或展示其他方的商標、商號或服務標誌，並且此類使用或展示不應被解釋為暗示與這些其他方有關係，或由這些其他方背書或贊助我們。

1

關於前瞻性陳述的警告性聲明

本年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將會”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”和“正在進行”或這些術語的否定或其他類似術語來識別前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的信息大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述和意見基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

有關可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論，請參閲本年度報告中題為“風險因素”的章節。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中存在的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，甚至根本不能。前瞻性陳述僅説明截止日期，我們不作此陳述。

2

承擔根據新信息或未來發展更新這些聲明的任何義務，或公開發布對這些聲明的任何修訂，以反映後來的事件或情況，或反映意外事件的發生。

您應閲讀本年度報告以及我們在本年度報告中引用並已作為年度報告證物完整歸檔的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

3

第一部分

項目1：董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

第二項：報價統計和預期時間表

不適用。

第三項：關鍵信息

A.選定的財務數據。

下表列出了截至所示日期和期間的選定合併財務數據。我們已從本年度報告其他部分包括的經審計綜合財務報表中得出截至2020年、2019年和2018年12月31日止年度的選定綜合經營報表數據和截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的綜合資產負債表數據，該等綜合財務報表是根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制的，並根據PCAOB(美國)的標準進行審計。

您應該閲讀這些數據，同時閲讀本年度報告中其他部分的綜合財務報表和相關注釋，以及“經營和財務回顧與展望”部分中的信息。我們的歷史結果並不一定預示着我們未來的結果。

4

B.資本化和負債。

不適用。

提供和使用收益的原因。

不適用。

5

D.危險因素。

投資代表我們普通股的美國存託憑證涉及高度風險。在投資美國存託憑證之前，您應仔細考慮以下風險因素和本年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關附註。以下所述的風險和不確定因素是我們目前已知且特定的重大風險因素，我們認為這些因素與投資美國存託憑證有關。如果這些風險中的任何一個成為現實，我們的業務、運營結果或財務狀況都可能受到影響，美國存託憑證的價格可能會下降，你可能會損失部分或全部投資。我們目前不知道或我們現在認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能傷害我們，並對您在美國存託憑證的投資產生不利影響。

與我們的業務相關的風險

我們的業務受到許多風險的影響，在做出投資決定之前，你應該意識到這些風險。您應仔細考慮本報告中列出的所有信息，尤其是在決定是否投資我們的美國存託憑證之前，應評估標題為“風險因素”一節中列出的具體因素。這些重要風險包括但不限於以下幾點：

6

作為一家新興成長型公司和一家外國私人發行人的含義

新興成長型公司

我們是一家“新興成長型公司”，根據“2012年創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就業法案”(JOBS Act)的定義。因此，我們可能會利用適用於其他非新興成長型公司的上市實體的各種報告要求的某些豁免。這些豁免包括：

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到以下最早的一天：(1)我們的年度總收入超過10.7億美元的第一個財年的最後一天；(2)2025年的最後一天；(3)根據交易法第12b-2條的規定，我們成為“大型加速申報公司”的日期，這將發生在任何財年的最後一天，即截至我們最近結束的第二財季的最後一個工作日，非附屬公司持有的我們普通股的全球總市值超過7億美元；或(4)我們在任何三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期。

外國私人發行商

根據交易所法案，我們作為一家擁有外國私人發行人地位的非美國公司進行報告。即使我們不再符合新興成長型公司的資格，但只要我們符合《交易所法》規定的外國私人發行人資格，我們將不受《交易所法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，這些條款包括：

7

外國私人發行人也不受某些更嚴格的高管薪酬披露規則的約束。因此，即使我們不再符合新興成長型公司的資格，但仍是一家外國私人發行人，我們將繼續免除對既不是新興成長型公司也不是外國私人發行人的公司所要求的更嚴格的薪酬披露。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們有過淨虧損的歷史，我們預計在可預見的未來，我們將繼續蒙受重大虧損。

近年來，我們的業務主要侷限於開發我們的siRNA產品平臺，圍繞siRNA目標進行基礎研究，為我們的初步開發計劃進行臨牀前研究，並授予我們的一些知識產權。我們還沒有完成任何潛在的臨牀試驗，也沒有獲得任何候選產品的營銷監管批准。因此，對我們未來成功或生存能力的任何預測，或者對我們的業務和前景的任何評估，都可能是不準確的。

自成立以來，我們每年都虧損。截至2020年12月31日的年度，我們的淨虧損為3250萬GB；截至2019年12月31日的年度，我們的淨虧損為1960萬GB；截至2018年12月31日的年度，我們的淨虧損為1840萬GB。我們將大部分財務資源投入研發，包括我們的臨牀前和臨牀開發活動。

我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損，儘管這些虧損可能在不同時期之間波動很大。我們預計，隨着我們繼續獨立或根據我們與第三方的合作協議，對我們的候選產品進行研究、臨牀前和臨牀開發，我們的費用將大幅增加。我們還會為成功完成臨牀試驗(如果有的話)的任何候選產品尋求市場批准，並最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，以便將我們可能獲得市場批准的任何產品商業化，從而產生額外的費用。我們還需要維持、擴大和保護我們的知識產權組合，招聘更多的人員，並創建更多的基礎設施，以支持我們的運營和我們的產品開發以及計劃中的未來商業化努力。我們預計，所有這些額外費用都將導致我們的總支出在短期內大幅超過我們的收入，從而導致持續的運營虧損和不斷增加的累積赤字。

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與協作合作伙伴成功完成候選產品的開發、獲得必要的監管批准並將其商業化的能力。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力將在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

8

由於與醫藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，以及我們何時能夠實現或保持盈利(如果有的話)。此外，如果FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或EMA、英國藥品和保健產品監管局(UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，簡稱MHRA)或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行研究和試驗，我們的費用可能會增加。“

即使我們的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與我們自己將任何批准的產品商業化相關的成本也會很高。即使我們能夠從銷售任何批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得。

我們已經使用了大量資金來開發我們的RNAi技術，並將需要大量資金來進行進一步的研究和開發，包括對我們的候選產品進行臨牀前測試和臨牀試驗，以及製造、營銷和銷售我們的任何可能被批准用於商業銷售的產品。由於與成功開發我們的候選產品相關的時間或活動長度可能比我們預期的要長，我們無法估計開發和商業化這些產品所需的實際資金。“

開發藥品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，都是昂貴的。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的研究和開發費用將大幅增加，特別是當我們推動我們的候選產品進入或通過臨牀試驗時。我們將需要籌集額外的資金來支持我們的運營，而這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們選擇啟動Mallinckrodt和阿斯利康(AstraZeneca)目前許可的候選產品的臨牀試驗，我們可能需要籌集額外的資本，或者以其他方式通過額外的戰略合作獲得資金。無論如何，我們將需要額外的資金才能獲得監管部門的批准，並將未來的候選產品商業化。

在可預見的未來，我們預計將主要依靠額外的非稀釋合作安排，以及股權和/或債務融資，為我們的運營提供資金。通過出售證券籌集額外資本可能會對我們的股東造成嚴重稀釋。任何額外的籌資努力都可能轉移我們管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。我們籌集額外資金的能力將在一定程度上取決於我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及其他產品開發活動的成功，監管事件，我們識別和實施許可或其他戰略安排的能力，以及可能影響我們的價值或前景的其他事件或條件，以及與金融、經濟和市場狀況相關的因素，其中許多因素是我們無法控制的。不能保證在需要時或在可接受的條件下，我們將獲得足夠的國際資金，如果有的話。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本，我們可能會被要求：

9

任何這些事件都將對我們的業務、經營業績和前景產生實質性的不利影響，並可能嚴重損害您對我們美國存託憑證的投資價值。“

籌集額外資本可能會對我們的持有者(包括我們的美國存託憑證(ADS)持有者)造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們預計，未來將需要大量額外資金來繼續我們計劃中的運營，包括擴大研發活動和潛在的商業化努力。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過證券發行、債務融資、許可和合作協議以及研究撥款和税收抵免的任何或組合來滿足我們的現金需求。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資(如果可行)可能會導致固定支付義務，我們可能會被要求接受限制我們產生額外債務能力的條款，迫使我們維持特定的流動性或其他比率，或限制我們支付股息或進行收購的能力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。此外，我們還可能被要求在較早階段通過與合作者或其他人的安排尋求資金，而不是在其他情況下是可取的。

如果我們通過研究撥款或利用研發税收抵免來籌集資金，我們可能會受到某些要求的約束，這可能會限制我們使用資金的能力，或者要求我們分享研發信息。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予第三方開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。通過這些或其他任何方式籌集額外資本可能會對我們的業務以及我們主要股東的持股或權利產生不利影響，這可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下降。“

與我們候選產品的發現、開發、監管批准和潛在商業化相關的風險。

我們正在採取的發現和開發藥物的方法是新穎的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們將我們的治療產品研發努力集中在siRNA技術上，我們未來的成功取決於基於我們的siRNA產品平臺的這項技術和產品的成功開發。儘管自2018年以來，FDA已經批准了三種siRNA療法在美國上市，但不能保證FDA會批准任何其他siRNA療法，比如我們的。

形成我們努力發現和開發基於siRNA技術的候選產品的科學發現是相對較新的。支持基於這些發現開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。如果我們不能基於我們的技術方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們可能無法實現盈利，我們普通股的價值可能會下降。

此外，我們只專注於開發藥物的siRNA技術，而不是用於藥物開發的多種更成熟的技術，這增加了與持有我們普通股相關的風險。如果我們不能成功地開發出任何使用siRNA技術的候選產品，我們可能會被要求更改範圍。

10

以及我們產品開發活動的方向。在這種情況下，我們可能無法確定併成功實施替代產品開發戰略。

我們發現或發現潛在候選產品的努力可能不會成功。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化siRNA療法的能力。我們的研究計劃可能在確定潛在的候選產品方面顯示出初步的前景，但由於以下幾個主要原因而未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

我們增加我們產品線的努力可能不會成功，包括為我們目前的候選產品尋求更多的適應症，為我們的專有平臺技術確定更多的適應症，或者在許可範圍內，或者為其他適應症獲得更多的候選產品。“

我們可能無法開發或確定安全、耐受和有效的候選產品。即使我們繼續成功地建立我們的渠道，我們確定、許可或獲得的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發，包括因為被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得市場批准並獲得市場接受的產品。“

我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功。如果我們不能從這些研究和試驗中獲得成功的結果，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到實質性的損害。

我們投入了大量的精力和財力來確定和開發基於siRNA的候選產品。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。“

我們候選產品的成功將取決於幾個因素，包括但不限於以下幾個因素：

11

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功完成候選產品的開發或商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。“

如果我們候選產品的臨牀試驗未能開始，或一旦開始，未能證明安全和功效令監管機構滿意，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。“

在臨牀開發中，候選產品失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明是有效或安全的，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售候選產品之前，我們或戰略合作伙伴必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。截至本文發佈之日，我們的兩個候選產品正在進行第一階段的臨牀試驗，而我們的其他候選產品則處於臨牀前階段。臨牀試驗昂貴，難以設計和實施，可能需要很多年才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終的結果。生物製藥行業的一些知名公司由於缺乏療效或不良的安全性狀況，在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得市場對其產品的批准。

除其他事項外，可能導致臨牀開發延遲或不成功完成的事件包括：

12

如果我們或我們當前或未來的戰略合作伙伴被要求對任何候選產品進行超出當前預期的額外臨牀試驗或其他測試，無法成功完成任何此類候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅呈中度陽性，或者如果存在安全問題，我們和他們可能：

許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，如果我們在測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。任何無法獨立或與戰略合作伙伴成功完成臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑付款和特許權使用費中獲得收入的能力。

進行成功的臨牀試驗需要招募大量的患者，而合適的患者可能很難識別和招募。

患者參加臨牀試驗以及完成患者參與和隨訪取決於許多因素，其中包括患者人羣的規模；試驗方案的性質；被登記受試者接受治療的吸引力或與之相關的不適和風險；是否有合適的臨牀試驗研究人員可用；支持人員；競爭相同患者的同一適應症中正在進行的臨牀試驗的數量；患者是否接近臨牀地點，以及是否有能力遵守參與臨牀試驗的資格和排除標準以及患者的依從性。例如，如果試驗方案要求患者接受廣泛的治療後程序或隨訪以評估我們產品的安全性和有效性，或者如果他們確定根據試驗方案接受的治療不具吸引力或涉及不可接受的風險或不適，則可能不鼓勵患者參加我們的臨牀試驗。如果患者選擇參加競爭產品的同期臨牀試驗，他們也可能不參加我們的臨牀試驗。

13

我們依賴第三方進行我們的製造、研發活動的某些方面，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在最後期限前完成研究或臨牀測試，或者可能終止我們的協議。

我們不期望獨立地進行我們的藥物發現活動、研究或候選產品的臨牀前和臨牀研究的所有方面。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行藥物開發研究和化學合成的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成其他安排，這可能不會推遲我們的產品開發活動。我們對這些第三方進行研究和開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。如果這些第三方不能按照法規要求或我們聲明的研究計劃和方案成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的研究，我們將無法完成或可能延遲完成必要的臨牀前研究，以使我們能夠為試驗性新藥或IND提交可行的候選產品，並且將無法成功開發和商業化這些候選產品，或者我們的努力可能會延遲。

雖然我們的研發服務只能由我們或由我們自行決定，但我們依賴第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和顧問來設計、實施、監督和監控與我們的候選產品相關的臨牀前研究和臨牀試驗。由於我們依賴第三方，沒有能力獨立進行臨牀試驗，與我們自己進行臨牀試驗相比，我們對臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制較少。這些調查人員、CRO和顧問不是我們的員工，我們對他們用於我們項目的時間和資源控制有限。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者根本不能，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能滿足預期的最後期限，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，或者受到其他方面的不利影響。在任何情況下，我們都有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照試驗的總體研究計劃和方案進行的。FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的良好臨牀實踐(GCP)，以確保數據和報告的結果是可信、準確和完整的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。例如，我們依賴於, 在質量控制方面向第三方負責，這些方面對於監督GCP要求的遵守和避免臨牀研究中的任何研究人員欺詐或不當行為尤其重要，例如，做法包括遵守研究計劃；準確的記錄保存；藥物問責；獲取完整的知情同意書；及時報告或任何藥物不良反應；通知適當的機構審查委員會(IRBs)和道德委員會，以瞭解進展報告和任何重大變化；以及獲得有文件記錄的IRB批准。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。與我們簽約的第三方在進行臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或不及時，從而可能導致我們在質量控制或臨牀試驗管理的其他方面出現一個或多個失誤，臨牀試驗可能會延誤或不成功。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。“

我們對協作者能力和資金的依賴意味着，如果任何協作者大幅修改或終止與我們的協作協議，或未能履行該協議下的義務，我們的業務可能會受到不利影響。我們目前或未來的合作，如果有的話，可能不會在科學或商業上取得成功。未來可能會出現關於與合作者共同開發的技術或產品的所有權的爭議，這可能會對我們開發和商業化任何受影響的候選產品的能力產生不利影響。我們目前的合作允許，我們預計未來的任何合作都將允許任何一方因對方的實質性違約而終止合作。此外，為了方便起見，在某些情況下，我們的協作者可能會對協作或協作下的特定計劃擁有額外的終止權。例如，我們與Mallinckrodt就SLN500和其他補體目標產品的獨家全球許可達成的合作協議，以及我們與阿斯利康(AstraZeneca)達成的發現、開發和商業化治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法的合作協議，這些協議可能分別由Mallinckrodt和阿斯利康在事先書面通知的情況下隨時終止。如果我們失去了一個商業化的合作者，我們將不得不吸引一個

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新的合作伙伴或在內部開發擴展的銷售、分銷和營銷能力，這將需要我們投入大量的財務和管理資源。

我們依靠第三方製造商生產我們的臨牀前和臨牀候選產品，我們打算依靠第三方生產未來候選產品的臨牀供應，我們將這些供應推進到臨牀試驗和任何批准的候選產品的商業供應中。“

依賴第三方製造商會帶來風險，包括如果我們自己製造候選產品就不會受到的風險，包括：

我們面臨依賴代工組織(CMO)固有的風險，因為任何中斷，如火災、自然災害、大流行、流行病或CMO 傳染病的爆發，都可能嚴重中斷我們的製造能力。如果有必要避免未來的中斷，我們可能不得不建立替代的製造來源。這將需要我們方面的大量資金，而我們可能無法以商業上可以接受的條件獲得這些資金，或者根本無法獲得這些資金。此外，當我們建造或定位替換設施並尋求並獲得必要的監管批准時，我們可能會遇到製造延遲。如果發生這種情況，我們將無法及時滿足他們的製造需求，如果有的話。此外，運營任何新的設施都可能比運營我們現有的設施更昂貴。此外，業務中斷保險可能不足以補償我們可能發生的任何損失，我們將不得不承擔任何中斷的額外成本。出於這些原因，製造設施發生重大破壞性事件可能會產生嚴重後果，包括危及我們的金融穩定。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測我們是否或何時會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，因此，我們無法預測未來產品產生任何收入的時間。“

在適當的監管機構(如FDA、EMA或MHRA)對候選產品進行審查和批准之前，我們或任何戰略合作伙伴都不能將產品商業化。監管機構可能不能及時完成審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或類似的外國政府機構建議限制批准或建議不批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們或戰略合作伙伴可能會體驗

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由於政府在未來立法或行政行動中的額外監管，或在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而造成的延誤或拒絕。

即使我們獲得監管部門對某一候選產品的批准，我們仍將面臨廣泛的監管要求，我們的產品可能會面臨未來的發展和監管困難。

即使我們獲得美國和歐盟或歐盟的監管批准，FDA和EMA仍可能對我們的候選產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。在美國獲得批准的新藥申請(NDA)或在歐盟獲得上市授權(MA)的持有者有義務監測和報告不良事件(AE)以及產品未能達到NDA中的規格的任何情況。已批准的NDA或MA的持有者還必須提交新的或補充申請，並獲得監管部門的批准，以便對已批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。廣告和促銷材料必須符合相關的監管規則，在美國，除了其他可能適用的聯邦和州法律外，還必須接受FDA的審查。

此外，藥品製造商及其設施必須支付使用費，並持續審查和定期檢查監管機構是否遵守當前良好的生產實踐，或cGMP，以及遵守在NDA或MA中做出的承諾。如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良反應，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或製造設施施加限制，包括要求將該產品召回或從市場上召回或暫停生產。

如果法律或監管政策的應用發生變化，或者如果發現產品或我們的產品製造存在問題，或者如果我們或我們的分銷商、被許可人或合作營銷者之一未能遵守監管要求，監管機構可以採取各種行動，例如：

任何政府對涉嫌違法的調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們未來產品商業化和創收的能力。

即使我們在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的批准，我們的候選產品也可能永遠不會獲得其他司法管轄區的其他監管機構的批准。我們的產品在美國和歐盟以外的銷售將受到外國監管機構對臨牀試驗和營銷批准的要求以及持續的監管審查的約束。我們將受到監管機構持續的義務和監督，包括不良事件報告要求、營銷限制，以及潛在的其他上市後義務，所有這些都可能導致鉅額費用，並限制我們將此類產品商業化的能力。

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我們可能無法為我們的任何候選產品獲得或維護孤兒藥物指定，我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物。在美國，根據 孤兒藥物法案，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品孤兒稱號。這類疾病和狀況在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和提供治療這些類型疾病或狀況的藥物的成本將從藥物的銷售中收回。然而，在提交NDA之前，必須要求指定孤兒藥物，而且不能保證任何這樣的指定都會被批准。如果FDA批准孤兒藥物指定，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途將由該機構公開披露。孤兒藥物指定不會在監管審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間。

在美國，孤兒藥物指定接受者可以利用FDA提供的特殊激勵措施，例如(I)作為第一讚助商，該產品在七年內具有潛在的市場排他性，(Ii)指定孤兒產品的合格臨牀研究的税收抵免，以及(Iii)在向FDA提交營銷申請時免除相關費用。

同樣，在歐盟，指定孤兒的目的是促進醫療產品的開發，這些產品旨在(I)診斷、預防或治療影響不超過萬分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或旨在診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，而在沒有激勵措施的情況下，在歐洲的銷售額不太可能足以證明必要的投資，以及(Ii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法。(Ii)如果沒有激勵措施，歐洲的銷售額不太可能足以證明必要的投資，以及(Ii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法。(Ii)如果沒有激勵措施，歐洲的銷售額不太可能足以證明必要的投資，以及(Ii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法。該醫藥產品將對受影響的人有重大益處。在歐洲，孤兒指定使一方有權獲得一系列激勵措施，如專門針對指定孤兒藥物的禮儀援助和科學建議，以及根據贊助商的地位有可能降低費用。歐洲的孤兒藥物還受益於10年的市場排他性，這使得EMA不能在這段時間內批准同一藥物和適應症的另一項營銷申請。然而，如果一種藥物不再符合孤兒指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，則可以將這一市場排他期縮短至6年。在這段時間裏，如果一種藥物不再符合孤兒指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，EMA就不能批准另一種營銷申請。

我們的候選產品SLN124已獲得EMA指定的治療β-地中海貧血的孤兒藥物，以及FDA指定的治療成人β-地中海貧血和MDS的孤兒藥物。即使我們擁有這些名稱，或者如果我們將來獲得這些或其他適應症候選產品的孤兒藥物獨家經營權，排他性也可能不能有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的療法可以被批准用於相同的病情，相同的療法可以被批准用於不同的病情，但可以在標籤外使用。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果監管機構得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA或EMA隨後也可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。如果監管機構後來確定最初的指定請求存在重大缺陷，孤兒藥物的排他性也可能會喪失。此外，孤兒藥物排他性並不妨礙監管當局批准含有不同活性成分的相同或類似適應症的競爭藥物。此外，如果隨後的藥物被批准上市，其適應症與我們獲得上市批准的任何候選產品的適應症相同或相似，我們可能面臨更激烈的競爭，失去市場份額，而不考慮孤兒藥物的排他性。“

雖然我們已經獲得了SLN124治療β-地中海貧血的罕見兒科疾病名稱，但我們可能沒有意識到這一名稱的預期好處。“

2012年，國會授權FDA向某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商頒發優先審查代金券。這一規定旨在鼓勵開發用於預防和治療某些罕見兒科疾病的新藥和生物製品。具體地説，根據這項計劃，贊助商如果獲得了一種藥物或生物藥物的批准，可以獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請進行優先審查的優惠券。在這項計劃下，贊助商可以獲得一張優惠券，以獲得對其他產品的後續營銷申請的優先審查。一項活動的發起人

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獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品可將該憑證轉讓(包括出售)給另一讚助商。在憑證使用之前，只要進行轉讓的發起人尚未提交申請，該憑證就可以被進一步轉讓任意次數。如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日起一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。

SLN124已被授予罕見兒科疾病稱號，但指定一種治療罕見兒科疾病的藥物 並不能保證在申請獲得批准時，NDA將符合 罕見兒科疾病優先審查憑證的資格標準。具體地説，2020年12月27日，國會延長了罕見兒科疾病優先審查券計劃。根據目前的法定日落條款，在2024年9月30日之後，FDA只有在贊助商對藥物有罕見兒科疾病指定，並且該指定是在2024年9月30日之前授予的情況下，才能為批准的罕見兒科疾病產品申請頒發代金券。2026年9月30日之後，FDA可能不會頒發任何罕見兒科疾病優先審查券。此外， 罕見兒科疾病的指定不會導致該產品更快的開發或監管審查，也不會增加其獲得上市批准的可能性。我們可能會也可能不會從收到代金券中獲得任何好處。  

我們可能會使用我們的財力和人力資源來追求特定的研究計劃或候選產品，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃或候選產品。

由於我們的財力和人力資源有限，我們打算利用我們現有的許可和合作協議，並可能簽訂新的戰略合作協議，在具有潛在巨大商業市場的適應症中開發和商業化我們的計劃和潛在的候選產品，同時將我們的內部開發資源和我們可能建立的任何未來內部銷售和營銷組織集中在針對選定市場或患者羣體(如罕見疾病)的研究項目和候選產品上。因此，即使我們優先考慮對大量人羣有擴展機會的罕見適應症，我們也可能放棄或推遲追求其他計劃或候選產品，或後來證明具有更大商業潛力的其他適應症。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過戰略協作、許可或其他版税安排將寶貴的權利讓給該候選產品，在這種情況下，我們可能會更有利地保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利，或者我們可能會將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，而在該治療領域進行合作安排會更有利。

我們的任何候選產品都可能造成不利影響，或具有可能延遲或阻止其監管批准或限制任何批准的標籤或市場接受度的範圍的其他特性。“

我們的候選產品導致的AES可能會導致我們、其他審查實體、臨牀試驗地點或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致監管部門拒絕批准。已經觀察到某些寡核苷酸療法會導致注射部位的反應和促炎作用，也可能導致腎或肝功能的損害。我們未來的產品候選產品可能會引發類似的企業效應，這是有風險的。

如果在我們候選產品的任何臨牀試驗中觀察到不良反應，包括戰略合作伙伴可能根據與我們達成的協議開發的臨牀試驗，我們或我們的合作者獲得監管部門批准候選產品的能力可能會受到負面影響。

此外，如果我們未來的任何產品，無論是在被批准用於商業銷售時，如果造成嚴重或意想不到的副作用，都可能導致一些潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一項都可能阻止我們或我們的合作者獲得或維持市場對受影響產品的接受程度，並可能大幅增加我們未來產品的商業化成本，並削弱我們單獨或與合作者從這些產品的商業化中獲得收入的能力。

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，他們也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度。

我們正在開發的候選產品基於新技術或治療方法。醫藥市場的主要參與者，如醫生、第三方付款人和消費者，可能不會接受旨在改善基於RNAi技術的治療效果的產品。因此，我們可能更難説服醫療界和第三方付款人接受和使用我們的產品，或者提供優惠的報銷。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於以下幾個主要因素，包括：

持續的新冠肺炎 疫情可能會對我們的運營產生不利影響，包括我們的臨牀試驗地點，以及我們的CRO或與我們有業務往來的其他第三方的業務或運營。  

我們的業務可能會受到迅速演變的新冠肺炎大流行的影響，這種大流行被世界衞生組織宣佈為全球大流行。新冠肺炎大流行導致旅行和其他限制，以減少疾病的傳播，包括在我們歐洲業務集中的倫敦和柏林，以及我們美國業務集中的紐約。紐約州宣佈與新冠肺炎傳播相關的緊急狀態，紐約州州長和其他衞生官員在

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紐約州和周邊各州已經宣佈了積極的命令、健康指令和建議，以減少疾病的傳播。此外，紐約州州長髮布了一項行政命令，指示所有非必要的私人企業關閉實體業務，實施在家工作的時間表，自2020年3月20日起生效，而英國於2020年3月23日發佈了類似的命令，德國於2020年3月22日發佈了社會疏遠措施。因此，我們對所有員工實施了在家工作政策，並繼續在我們運營的司法管轄區遵循國家、地區和地方政府的指導和規則。行政命令和我們的在家工作政策的影響可能會對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其程度部分取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們正常開展業務的能力受到的其他限制。這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

此外，我們計劃的臨牀試驗可能會受到新冠肺炎疫情的影響。由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，臨牀站點的啟動、患者登記和首次劑量已經推遲。如果隔離阻礙了患者的行動或中斷了醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，我們招募和留住患者、主要研究人員和現場工作人員的能力可能會對我們的臨牀試驗運營產生不利影響，因為作為醫療保健提供者，他們可能增加了對導致新冠肺炎的病毒的暴露。這在尋求招募患有心血管疾病或糖尿病等基礎疾病的患者的試驗背景下可能尤其具有挑戰性，這些疾病會增加與新冠肺炎相關的嚴重發病率和死亡率的風險。此外，在參加臨牀試驗或未來的臨牀試驗之前或之後，接觸或接種任何可用的新冠肺炎疫苗的患者可能會影響對我們的一個或多個候選藥物的反應，或者以未知的方式混淆對我們的臨牀試驗結果的解釋。如果沒有可靠的新冠肺炎抗體測試，或者急性感染患者的病毒分子分析結果不可用或假陰性，我們評估和調整新冠肺炎或新冠肺炎疫苗對我們臨牀試驗數據的潛在影響的能力可能會變得困難。

如果我們的CMO、CRO和我們所依賴的其他服務提供商在提供服務方面遇到延誤，我們的業務、運營和臨牀開發時間表和計劃也可能受到新冠肺炎疫情的不利影響。

新冠肺炎的傳播已經在全球範圍內產生了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場廣泛而持久的流行病可能會導致全球金融市場長期嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎的傳播導致的衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們的美國存託憑證的價值產生實質性的影響。

新冠肺炎的全球大流行繼續快速演變。新冠肺炎大流行對我們業務的影響程度、我們的臨牀開發和監管努力將取決於高度不確定和無法自信預測的未來發展，例如疾病的最終地理傳播、爆發持續時間、旅行限制、隔離、社會距離要求、任何疫苗或治療的未知時間或有效性、美國和其他國家的治療和企業關閉、業務中斷以及美國和其他國家為控制和治療該疾病而採取的行動的有效性。雖然最近在包括英國、德國、西班牙、意大利和法國在內的幾個西歐國家以及北美的一些地區出現了感染率下降的現象，但各州和國家放鬆社會距離要求的決定，或者一個地區內普遍不遵守感染控制預防措施，可能會導致當地新冠肺炎感染的死灰復燃。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

此外，如果正在進行的新冠肺炎大流行對我們的業務和運營結果產生不利影響，它還可能會增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險和不確定性。

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我們面臨着來自其他公司的競爭，這些公司正在努力開發使用與我們類似的技術的新藥和技術平臺。如果這些公司開發藥物的速度比我們更快，或者他們的技術，包括輸送技術更有效，我們成功實現藥品商業化的能力可能會受到不利影響。

除了我們面臨的競爭藥物的競爭外，我們還面臨着來自其他公司的競爭，這些公司致力於使用與我們自己的技術更直接競爭的技術來開發新藥。我們知道還有其他幾家公司正在努力開發RNAi治療產品。其中一些公司和我們一樣，正在尋求開發化學合成的siRNA分子作為藥物。其他人正在遵循基因療法的方法，目標是不用合成的siRNA治療患者，而是用合成的、外源引入的基因治療患者，這些基因旨在細胞內產生類似siRNA的分子。致力於化學合成siRNA的公司包括但不限於Aligos治療公司、Alnylam製藥公司、Arbutus Biophma公司、Arcturus治療公司、箭頭製藥公司、Atalanta治療公司、阿維迪生物科學公司、Dicerna製藥公司、e-Treeutics公司、Genevant Sciences公司、納米肽生物技術公司、Nitto Biophma公司、Olix製藥公司、Quark製藥公司Alnylam PharmPharmticals、Arcturus Treeutics、Arrohead PharmPharmticals、Aviditym Biosciences、Dicerna PharmPharmticals、Genevant Sciences、OliX PharmPharmticals、Nitto BioPharma和Quark PharmPharmticals與諾華公司合作，正在開發Pelacarsen(Telacarsen)。與安進公司合作的箭頭製藥公司正在開發Olpasiran(AMG 890)，這是一種針對Lp(A)的不同siRNA。禮來公司正在開發一種口服小分子脂蛋白(A)抑制劑，作用機制不詳。我們認為這三種產品都是具有潛在競爭力的產品。Abcenta正在開發Orticumab，一種針對氧化型低密度脂蛋白的抗體, 這可能會降低Lp(A)的致病性，因此也是一個潛在的競爭對手。關於我們針對Lp(A)的SLN360候選產品，Ionis製藥公司和Akcea治療公司與諾華公司合作正在開發針對Lp(A)的單鏈反義寡核苷酸療法TQJ230，與Amgen合作的箭頭製藥公司正在開發AMG 890，這是一種針對Lp(A)的不同siRNA。這可能會降低Lp(A)的致病性，因此也是一個潛在的競爭對手。關於我們針對TMPRSS6進行鐵調節的SLN124候選產品，潛在的競爭對手包括但不限於百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)的Luspatercept(Reblozyl®)、Ionis製藥公司的Ionis-TMPRSS6-LRx、Vifor Pharma的Vit-2763、Disc Medicine的Matritase-2Imara的IMR-687、Agios的Mitapivat、Phoenicia的Benserazide、Roivant的ARU-1801、Kymab的KY-1066、Astellas的roxadustat、Geron的Imetelstat、Apogenix的Asunercept、Keros的Ker-050、ASTEX的ASTX727、MedPacto的Vactosertib(Tew-7197)、Lixte的LB-百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)的Luspatercept(Reblozyl®)、Ionis PharmPharmticals的Ionis-TMPRSS6-LRx、Vifor Pharma的VIT-2763、Disc Medicine的Mattritase-2抑制劑、主角的PTG-300、藍鳥的LentiGlobin(Zynteglo®)、Orchard Treeutics的OTL-300、Vertex的CTX001、賽諾菲, Agios的Mitapivat、阿斯利康/Astellas的Troxadustat、H3 Biomedicine的H3B-8800型、勃林格-英格爾海姆的BI-836858以及阿斯特克斯的ASTX727型。然而，其他公司也可能為我們已經確定的可能用我們的siRNA分子治療的疾病開發替代療法。如果這些替代療法更有效、更便宜、更方便或副作用更少，我們的市場機會就會減少。

除了在RNAi和特定產品方面的競爭外，我們還面臨着發現和開發安全有效的方法來向相關細胞和組織傳遞siRNA的激烈競爭。我們的競爭對手可能會開發出安全而有效的方法，將siRNA運送到相關的細胞和組織類型，而我們成功將競爭產品商業化的能力將受到不利影響。此外，第三方正在花費大量資源，努力發現和開發一種安全有效的方法，將siRNA輸送到相關的細胞和組織類型中，無論是在學術實驗室還是在企業部門都是如此。我們的一些競爭對手擁有比我們大得多的資源，如果我們的競爭對手能夠就第三方開發的那些交付解決方案的獨家使用權進行談判，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。

過去也有過，將來可能還會有這樣的例子，我們的競爭對手一旦向公眾披露，就會針對我們正在瞄準的相同基因靶點或適應症開發候選產品，

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在這種情況下，我們可能會失去競爭優勢或市場份額。我們的競爭對手也可能試圖盜用我們的技術，這可能會迫使我們通過法律行動來強制執行我們的知識產權，這可能代價高昂，耗時長，最終可能被證明是有效的，也可能不是。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴高管團隊的主要成員，失去他們的服務可能會對我們目標的實現產生不利影響。*為我們的業務招聘和留住其他合格的員工，包括科技人員，也將是我們成功的關鍵。目前，我們這個行業缺乏有技能的高管，這種情況可能會持續下去。因此，對技能人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。鑑於眾多生命科學公司對擁有相似技能的人的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才。此外，未能在臨牀前研究和臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。

如果無法招聘或失去任何高管或關鍵員工的服務，可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。“

我們可能需要擴大我們的組織，在管理這種增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2020年12月31日，我們擁有約74名員工，未來我們可能會擴大我們的員工基礎，以增加我們的管理、科學、運營、商業、財務和其他資源，並聘請更多的顧問和承包商。未來的增長將給我們的管理層帶來巨大的額外責任，包括需要確定、招聘、維持、激勵和整合更多的員工、顧問和承包商。此外，我們的管理層可能需要將過多的注意力從日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們的業務擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤，失去商業機會，員工流失，以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如開發更多的候選產品。此外，如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。“

如果我們不能跟上技術進步的步伐，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。

與規模較大的競爭對手相比，我們在技術創新上的投入相對較低。有一種風險是，競爭對手將更快地開發新技術、針對相同基因靶標的新產品或將核酸輸送到新細胞類型的新方法，特別是在競爭對手瞭解到我們或我們的合作者為開發siRNA分子而選擇的新基因靶標之後。我們需要成功地推出新產品來實現我們的戰略業務目標。我們成功的產品開發將取決於許多因素，包括我們是否有能力吸引強大的人才來領導我們的研發工作，適應新技術，及時獲得監管部門的批准，展示令人滿意的臨牀結果，以經濟和及時的方式製造產品，為我們的產品獲得適當的知識產權保護，獲得並保持我們產品的市場接受度，以及使我們的產品有別於競爭對手。此外，其他人獲得的專利可能會阻止或推遲我們的產品商業化。我們不能保證目前正在開發的任何產品或我們將來可能尋求開發的任何產品都會達到技術上的可行性、獲得監管部門的批准或獲得市場的接受。如果我們不能成功推出新產品或適應不斷變化的技術，我們的產品可能會變得過時，我們的收入和盈利能力可能會受到影響。

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我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險，包括與我們產品中的雜質相關的索賠或潛在的產品召回。消費者、醫療保健提供者、生命科學公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。某些單鏈寡核苷酸療法已導致注射部位反應和促炎作用，還可能導致腎或肝臟功能受損。我們目前和未來的候選產品雖然是雙鏈的，但可能會引發類似的或其他不良事件，這是有風險的。如果我們不能成功地對產品責任索賠進行抗辯，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠可能會導致以下情況：

我們維持與臨牀試驗中使用我們的療法相關的產品責任保險。然而，這樣的保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，在不久的將來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。*如果我們獲得候選產品的營銷批准，我們打算擴大我們的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內；但是，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的不良影響的藥物的集體訴訟中，會做出大額判決。一個成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出了我們的保險覆蓋範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。“

網絡安全風險，以及未能維護我們的計算機硬件、軟件、互聯網應用程序和相關工具和功能的機密性、完整性和可用性，可能會損害我們的聲譽和/或使我們面臨成本、罰款或訴訟。

我們的業務需要處理、分析和存儲大量數據。我們還維護員工的個人身份信息。因此，我們的業務依賴於我們的計算機硬件、軟件、網絡、互聯網服務器、第三方技術服務提供商和相關基礎設施的持續、有效、可靠和安全的運行。為了防止我們的硬件或軟件故障或內部研究人員對我們數據的訪問中斷，我們的業務可能會受到影響。員工和公司數據的完整性和保護對我們的業務至關重要，員工對我們將充分保護他們的個人信息抱有很高的期望。管理信息、安全和隱私法的監管環境要求越來越高，而且還在繼續發展，如下所述。遵守適用的安全和隱私法規可能會增加我們的運營成本。儘管我們的計算機和通信硬件系統通過物理和軟件安全措施得到嚴格保護，但我們仍然容易受到火災、風暴、洪水、斷電、地震、電信故障、物理或軟件入侵、軟件病毒、意外或惡意內部行為以及類似事件的影響。這些事件可能導致未經授權訪問、披露和使用非公開信息。犯罪分子用來攻擊計算機系統的技術非常複雜，

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變化頻繁，可能來自世界上監管較少的偏遠地區，而且越來越多地涉及資源豐富的威脅行為者，如有組織的罪犯和民族國家。因此，我們不能保證我們主動解決這些技術或實施足夠的預防措施的努力總是成功的。如果我們的計算機系統遭到破壞，我們可能會面臨罰款、損害賠償、訴訟和執法行動，而且我們可能會丟失商業機密，如果發生這種情況，可能會損害我們的業務。此外，其他公司提供的互聯網接入系統或網絡接入的任何持續中斷都可能損害我們的業務。

個人信息的收集、處理和跨境轉移受到限制性法律法規的約束。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的隱私和數據保護法律法規的約束。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，這一領域的合規性受到越來越多的關注，這可能會影響我們的業務。“

在歐盟，個人數據(包括健康數據)的收集和使用受一般數據保護條例(GDPR)的規定管轄，該條例於2018年5月25日在當時的所有歐盟成員國生效並可強制執行。GDPR加強了個人數據處理者和控制者的數據保護義務，包括大幅擴大明確説明的構成個人數據的定義，要求更多披露個人數據的使用方式，對個人數據的保留施加限制，在某些情況下建立強制性的數據泄露通知要求，並對僅代表他人處理個人數據的服務提供商建立繁重的新義務，以及關於個人數據的安全和保密的義務。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外實施嚴格的規則包括美國。GDPR已經將其覆蓋範圍擴大到包括任何處理與向歐盟個人提供商品或服務和/或監控他們的行為有關的個人數據的業務，無論其位置如何。這一擴大將包括歐盟成員國的任何臨牀試驗活動。GDPR對“敏感信息”實施特殊保護，包括居住在歐盟的數據對象的健康和遺傳信息。GDPR還給予個人反對處理其個人信息的機會，允許他們在某些情況下請求刪除個人信息, 並提供了一項明確的權利，在個人認為他或她的權利受到侵犯的情況下尋求法律補救。如果不遵守GDPR的要求，可能會被處以高達上一財政年度全球年營業額總額4%的罰款，或2000萬歐元，以金額較大者為準。除了行政罰款外，對於潛在和涉嫌違反GDPR的行為，主管當局還擁有廣泛的其他潛在執法權力，包括廣泛的審計和檢查權，以及下令暫時或永久禁止不合規行為者對個人數據進行全部或部分處理的權力。我們已採取措施遵守GDPR，並在適用的成員國實施立法，包括尋求為我們作為控制人進行的各種處理活動建立適當的法律基礎，審查我們的安全程序，並與相關客户簽訂數據處理協議。*儘管我們已採取措施遵守GDPR，並在適用的成員國實施立法，包括尋求為我們作為控制人進行的各種處理活動建立適當的法律基礎，審查我們的安全程序，並與相關客户簽訂數據處理協議我們不能保證我們實現並保持合規的努力已經並/或將繼續取得完全成功。

此外，英國退出歐盟(通常被稱為英國退歐)以及英國正在發生的事態發展給英國的數據保護監管帶來了不確定性。在英國於2020年1月31日退出歐盟後，根據聯合王國和歐盟之間商定的過渡安排，GDPR繼續在聯合王國的法律上有效，並持續到2020年12月31日，就這樣的目的而言，就好像聯合王國仍然是歐盟成員國一樣。在2020年12月31日之後，以及這些過渡安排期滿後，GDPR的數據保護義務繼續適用於根據所謂的“英國GDPR”(即GDPR)以實質上不變的形式對個人數據進行的與聯合王國相關的處理(即GDPR)，因為它憑藉經修訂(包括各種數據保護、隱私和電子通信(修正案等)的2018年歐盟(退出)法案第3條繼續成為聯合王國法律的一部分。)(歐盟退出))。然而，展望未來，英國和歐洲經濟區在適用、解釋和執行數據保護法方面的差異將會越來越大。此外，英國與歐洲經濟區在數據保護法的某些方面的關係仍然有些不確定。例如，尚不清楚是否會根據歐盟委員會(European Commission)未來的充分性決定，允許將個人數據從歐洲經濟區轉移到英國，或者是否會有一個“轉移機制”，如

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標準合同條款，將是必需的。與此同時，根據歐盟和英國之間的退歐後貿易與合作協議，或貿易與合作協議，雙方同意，從歐盟成員國向英國轉移個人數據將不被視為從2021年1月1日起向非歐洲經濟區國家轉移個人數據，期限最長為四個月，外加可能再延長兩個月，或延長充分性評估期。這也將適用於從歐洲經濟區成員國向聯合王國的轉移，前提是這些成員國同意《貿易與合作協定》的相關規定。雖然目前延長的充分性評估期的最長期限為6個月，但可能會更快結束，例如，如果歐盟委員會就英國通過了充分性決定，或者聯合王國在未經歐盟同意的情況下修訂了英國GDPR和/或根據英國2018年GDPR/數據保護法(GDPR/Data Protection Act 2018)對數據傳輸進行了某些更改(除非這些修訂或決定只是為了使英國的相關法律與歐盟的數據保護制度保持一致)。如果歐盟委員會不在延長的充分性評估期屆滿前就英國通過一項關於英國的“充分性決定”，那麼從那時起，英國將成為GDPR下的一個“不充分的第三國”，而從歐洲經濟區向英國傳輸數據將需要一個“轉移機制”，例如標準合同條款。“

此外，如上所述，聯合王國已從2021年1月起通過英國GDPR將GDPR轉變為聯合王國國內法，這可能使我們面臨兩個平行的制度，其中每一個制度都可能授權對某些違規行為處以類似的罰款和其他可能不同的執法行動(例如，有權對某些違規行為處以最高罰款，最高可達全球年收入的4%，或20,000,000歐元(歐盟)或17,500,000 GB(聯合王國))。此外，在英國退歐後的過渡安排到期後，英國新聞專員辦公室無法成為我們在GDPR目的的任何“跨境處理”方面的“牽頭監督機構”。只要我們不能和/或不能從2021年1月1日起在歐洲經濟區成員國指定一個主要監管機構，我們就不能從GDPR的“一站式”機制中受益。其中，這將意味着，如果違反GDPR的行為影響到整個英國和歐洲經濟區的數據主體，我們可能會受到英國信息專員辦公室和每個數據主體受到此類違規影響的歐洲經濟區成員國的監管機構的調查，並最終被罰款。其他國家也已經通過或正在考慮通過法律，要求在當地居住數據和/或限制數據的國際轉移。

同樣，如果不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，我們可能會進一步受到隱私和數據保護法的懲罰。即使我們沒有被認定違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務。

我們的員工、顧問和承包商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求或違反內幕交易，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工、顧問或承包商的不當行為可能包括故意不遵守政府法規，不遵守美國、英國和其他司法管轄區的醫療欺詐和濫用以及反回扣法律法規，或者沒有準確地向我們報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。尤其是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。員工不當行為還可能涉及不當使用(包括基於在臨牀研究過程中獲得的信息進行不當交易)，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了商業行為和道德規範以及強有力的合規計劃，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

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醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國，有關醫療保健系統的立法和監管發展一直並將繼續，這些發展可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷批准的候選產品的能力，這些發展可能會阻礙或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷審批的候選產品。此外，鑑於處方藥和生物製品成本不斷上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。雖然任何擬議的措施都需要通過額外的立法授權才能生效，但國會和本屆政府都表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或成功將我們的藥品商業化。

英國退出歐盟(通常稱為“英國退歐”)可能會對我們在歐盟獲得候選產品的監管批准的能力造成不利影響，導致限制或徵收將我們的候選產品進口到歐盟的税收和關税，並可能要求我們在歐盟開發、製造和商業化我們的候選產品。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日退出歐盟，也就是俗稱的英國退歐。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國有一個過渡期，直到2020年12月31日，也就是過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。貿易與合作協議(Trade And Cooperation Agreement)，或稱貿易與合作協議，概述了英國與歐盟之間未來的貿易關係，於2020年12月達成。

由於英國適用於我們的業務和我們的候選產品的監管框架的很大一部分來自歐盟指令和法規，英國退歐已經並可能繼續對我們的候選產品在英國或歐盟的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選產品將需要單獨的營銷授權。目前還不清楚MHRA是否有足夠的準備來處理它可能收到的越來越多的營銷授權申請。由於英國退歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，都可能使我們更難在歐盟或英國將我們的候選產品商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。雖然《貿易與合作協定》規定聯合王國和歐盟之間的醫藥產品可以免關税貿易，但這種貿易可能會有過渡期結束前不存在的額外非關税成本。此外，如果英國在醫藥產品的監管角度與歐盟出現分歧，未來可能會徵收關税。因此，我們現在和將來都可能面臨巨大的額外費用(與過渡期結束前的情況相比)來運營我們的業務。, 這可能會嚴重和實質性地損害或推遲我們創造收入或實現業務盈利的能力。由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化都可能給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，可能會顯著減少全球貿易，特別是受影響國家與英國之間的貿易。英國退歐也有可能對我們吸引和留住員工(特別是來自歐盟的員工)的能力產生負面影響，並使我們在英國和德國辦事處之間的旅行比以前更加困難、耗時和昂貴。

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圍繞英國退歐的法律、政治和經濟不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成重大貨幣波動，對我們在英國的運營產生不利影響，並對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果構成額外風險。

過渡期結束後，未來的英國法律法規缺乏明確性，包括金融法律法規、税收和自由貿易協定、知識產權、數據保護法、供應鏈物流、環境、健康和安全法律法規、移民法和就業法，這可能會對英國的外國直接投資產生負面影響，增加成本，抑制經濟活動，並限制資本的獲取。

過渡期後英國與歐盟的法律、政治和經濟關係的不確定性可能成為國際市場不穩定的根源，造成重大的貨幣波動，和/或以其他方式對貿易協議或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。

這些事態發展，或者認為其中任何一種可能發生的看法，已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場的穩定產生重大不利影響，可能會顯著降低全球市場流動性，限制關鍵市場參與者在某些金融市場運營的能力。尤其是，它可能還會導致英國金融和銀行市場以及歐洲監管過程經歷一段相當不確定的時期。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。

如果英國和歐盟無法就可接受的貿易和關税條款進行談判，或者如果其他歐盟成員國尋求退出，英國與其他歐盟成員國之間或整個歐洲經濟區之間的無障礙准入可能會減少或取消。英國退歐的長期影響將取決於英國和歐盟之間的任何協議(或沒有協議)，特別是英國在過渡期後保留歐盟市場準入的任何貿易安排。

這樣的退出歐盟是史無前例的，目前尚不清楚英國進入歐盟內部商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場，以及更廣泛的商業、法律和監管環境，將如何影響我們在英國的業務和客户。

過渡期過後，圍繞英國退歐後果的經濟不確定性可能會繼續存在，這可能會對客户信心造成不利影響，導致客户減少對我們產品的支出預算，這可能會對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果產生不利影響，並可能對我們美國存託憑證的市場價格產生不利影響。

匯率波動可能會對我們的經營業績和現金流產生不利影響。

我們的功能貨幣是英鎊，我們的交易通常以英鎊計價。然而，根據我們的合作協議，我們收到以美元支付的款項，我們的部分費用以其他貨幣支付，主要是歐元。因此，匯率的波動，特別是英鎊與美元和歐元之間的波動，可能會對我們報告的運營業績和現金流產生不利影響。自2016年英國退歐公投以來，這些匯率的波動性明顯增加，英鎊整體走軟。我們的業務和我們美國存託憑證的價格可能會受到英鎊與這些貨幣和其他貨幣之間匯率波動的影響，任何一種匯率波動都可能對我們的運營業績和現金流產生重大影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者招致成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的

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運營還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。

儘管我們維持工人補償保險，以支付我們因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能招致的成本和其他費用，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與我們的知識產權相關的風險。

如果我們不能獲得或保護與我們當前或未來的產品和候選產品相關的知識產權，我們可能就無法在我們的市場上有效競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們當前和未來的產品和候選產品相關的知識產權。生物技術和生命科學領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。我們擁有的專利申請可能無法產生涵蓋我們在美國、歐洲國家或其他地區的當前和未來候選產品的專利。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利的範圍縮小或無效。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權或我們當前和未來的候選產品，也可能不會阻止其他人圍繞我們的權利要求進行設計。

如果我們就候選產品持有和/或已獲得外部許可的專利申請未能發佈，或者如果它們的保護廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將未來產品商業化的能力。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，或者是否會發現任何已頒發的專利無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。專利可以通過幾種行政訴訟中的一種或多種受到挑戰，包括授予專利後的質疑、複審或在美國專利局或歐洲專利局以及其他司法管轄區提出異議。例如，對我們擁有的專利的重新審查或反對之前已經啟動，雖然我們認為這些已結束的訴訟程序不會對單個專利造成商業上的相關影響，但對我們擁有的專利或任何其他專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們成功將我們或我們的戰略聯盟合作伙伴開發的任何候選產品商業化所必需的權利。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，因此我們不能確定我們是第一個提交與產品候選或siRNA相關技術或方法相關的專利申請的公司。此外，在某些情況下，如果我們和一個或多個第三方在美國提交了要求相同主題的專利申請，則行政訴訟(以前稱為幹擾)現在可能屬於稱為派生程序的訴訟範圍, 可以發起以確定哪個申請人有權獲得該主題的專利。由第三方發起或由我們提起的此類行政訴訟可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們的聯盟合作伙伴的專利或專利申請相關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們在這樣的訴訟中對專利或專利申請的辯護可能不會成功，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，專利的壽命是有限的。在美國和世界上許多其他國家和地區，專利的自然有效期一般是在作為非臨時專利申請或PCT國際專利申請提交後20年。可能有各種延期，但是，專利的有效期及其提供的保護是有限的。一旦產品的專利有效期到期，我們可能會接受來自

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仿製藥。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的最短時間可能會縮短。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的方法，以及我們藥物發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。雖然我們的每位員工都同意通過員工發明協議將他們的發明轉讓給我們，並且我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方都簽訂了保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或機密專有信息，並獨立開發實質上等效的信息和技術。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密、專有技術和信息。例如，作為透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否將額外的信息定期公開，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前還不清楚FDA的披露政策未來可能會如何改變，如果會改變的話。

此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不符。因此，在美國、歐洲和其他司法管轄區，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會遇到重大問題。如果我們不能阻止與我們的技術相關的非專利知識產權向第三方披露，並且不能保證我們將有任何這樣的可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上有賴於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內和國外，生物技術和生命科學行業都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟。在我們和我們的戰略合作伙伴正在尋求開發候選者的領域，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。

第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的序列、結構、材料、配方、製造方法或治療方法的第三方專利或專利申請。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們獲得了適用專利的許可，或者直到該等專利到期。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的成分、配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能會阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可證都可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本就不能獲得。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將極大地分流我們的管理層、其他員工和我們業務上的資源。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能不得不支付鉅額損害賠償金，包括三倍的損害賠償金和故意支付的律師費。

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侵權，支付特許權使用費，重新設計我們的侵權產品，或者從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了反擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，即使我們最終獲勝，這也可能是昂貴和耗時的。例如，2017年，我們開始對Alnylam製藥公司(Alnylam)提起專利侵權訴訟。2018年12月，我們與Alnylam達成和解和許可協議，以了結與Alnylam的RNAi產品ONPATTRO相關的訴訟。作為和解協議的一部分，我們現在向Alnylam許可特定的專利，Alnylam向我們支付高達其在歐盟的ONPATTRO淨銷售額1%的分級特許權使用費。

除了與在訴訟中強制執行我們的專利相關的成本和潛在的分心之外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可強制執行，或者他們可能會以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。“

我們在訴訟中的努力可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的美國存託憑證(ADS)價格產生實質性的不利影響。“

我們可能會受到指控，稱我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露了第三方的機密信息。

我們僱傭的是以前受僱於其他生物技術或生命科學公司的人。我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了我們員工的前僱主或其他第三方的機密信息。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們的專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。不能保證成功地為這些索賠辯護，如果我們成功了，訴訟可能會導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。“

與我們的美國存託憑證和股票相關的風險。

我們美國存託憑證的活躍交易市場可能無法發展，你可能無法以或高於你支付的價格轉售你的美國存託憑證，如果有的話。

雖然我們的普通股自1995年以來一直在AIM交易，我們的美國存託憑證(ADS)自2020年9月8日以來一直在納斯達克(Nasdaq)上市，但不能保證美國存託憑證活躍的交易市場將持續下去。缺乏活躍的交易市場也可能降低美國存託憑證的公平市場價值，也可能影響我們在AIM的普通股的市場價格。我們的美國存託憑證在納斯達克的交易價格可能與我們的普通股在AIM的交易價格相關，也可能不相關。

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我們的美國存託憑證的交易價格可能會波動，你可能會損失全部或部分投資。

我們的美國存託憑證的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。一般的股市，特別是生物製藥公司的市場，都沒有經歷過極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買美國存託憑證的價格出售他們的美國存託憑證。除了本“風險因素”一節和本報告其他部分討論的因素外，預計會影響我們證券市場價格的因素包括：

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這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們美國存託憑證的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者以或高於為美國存託憑證支付的價格出售美國存託憑證，否則可能會對我們美國存託憑證的流動性產生負面影響。

一些股票交易價格出現波動的公司已經成為證券集體訴訟的對象。我們作為當事人的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們還可能決定以不利的條件解決訴訟。

任何這樣的負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的業務做法產生不利影響。為訴訟辯護既昂貴又耗時，這可能會分散我們公司管理層和關鍵員工的注意力以及我們的資源。此外，在訴訟過程中，可能會有負面的公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，這可能會對我們的美國存託憑證的市場價格產生負面影響。

代表我們股票或我們股票的大量美國存託憑證的未來銷售，或未來銷售的可能性，可能會對此類證券的價格產生不利影響。“

未來出售大量美國存託憑證或股票，或認為此類出售將會發生，可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下降。如果持有者在納斯達克出售大量美國存託憑證或在AIM出售普通股，或者如果市場認為可能發生此類出售，美國存託憑證的市場價格以及我們未來通過發行股權證券籌集資金的能力可能會受到不利影響。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者發表不利的研究或報告，我們的美國存託憑證的價格和交易量可能會下降。

我們美國存託憑證的交易市場將受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。作為一家承認在AIM進行交易的公司，我們的股權證券目前受到多名外國分析師的覆蓋，但我們目前沒有、也可能永遠不會獲得在美國發表的股票研究分析師的廣泛研究報道。股票研究分析師可能會選擇不提供我們的美國存託憑證的研究覆蓋範圍，這種研究覆蓋範圍的缺乏可能會對我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響。我們不會對這些分析師的報告或他們報告中包含的內容和觀點進行任何控制。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的美國存託憑證評級或發佈其他對我們不利的評論或研究，我們的美國存託憑證的價格可能會下降。如果一位或多位股票研究分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們的美國存託憑證的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的美國存託憑證的交易價或交易量下降。

普通股的首次兩地上市可能會對我們普通股和美國存託憑證的流動性和價值產生不利影響。

我們的普通股在AIM交易，我們的美國存託憑證在納斯達克掛牌交易。美國存託憑證和普通股的雙重上市可能會稀釋這些證券在一個或兩個市場的流動性，並可能對我們的美國存託憑證活躍交易市場的發展產生不利影響。我們的美國存託憑證的價格也可能受到我們普通股在AIM交易的不利影響。

我們普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)的所有權集中在我們現有的高級管理層、董事和主要股東之間，可能會阻止新投資者影響重大的公司決策和提交給股東批准的事項。

根據截至2021年3月1日發行和發行的普通股數量，我們的高級管理層成員、5%或以上普通股的董事和當前實益所有人以及他們各自的關聯公司，合計實益擁有我們已發行和已發行普通股的約70.4%。因此，根據我們股東出席股東大會的程度，這些人共同行動，將能夠對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括選舉、連任和重新選舉。因此，根據我們股東出席股東大會的程度，這些人將能夠對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括選舉、連任和發行普通股。因此，根據我們股東出席股東大會的程度，這些人將能夠共同行動，對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括選舉、連任和

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罷免董事、任何合併、安排計劃或出售我們全部或大部分資產，或其他重大公司交易，以及修改我們的公司章程。此外，這些人一起行動，可能有能力控制我們公司的管理和事務。因此，這種所有權集中可能會通過以下方式損害我們美國存託憑證的市場價格：

此外，這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於AIM普通股當前市場價格的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取背離其他股東利益的策略。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股(包括以美國存託憑證(ADS)為代表的普通股)支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源，您的投資可能永遠不會獲得回報。

您不應依賴對我們美國存託憑證的投資來提供股息收入。根據英國現行法律，一家公司的累計已實現利潤必須超過其累計已實現虧損(在非合併基礎上)，才能支付股息。因此，在發放股息之前，我們必須有可分配的利潤。我們過去從未宣佈或支付過普通股的股息，目前我們打算保留我們未來的收益(如果有的話)，為我們的技術和候選產品的開發以及我們業務的增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們美國存託憑證的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。尋求現金股息的投資者不應購買我們的美國存託憑證。

由於我們的美國存託憑證(ADS)同時在美國上市，我們的普通股獲準在英國AIM上市，我們的成本增加了，我們的高級管理層將被要求投入大量時間來研究新的合規舉措和公司治理實踐。“

作為一家其證券在美國公開上市的公司，特別是在我們不再符合“新興成長型公司”(EGC)的資格之後，我們產生了鉅額的法律、會計和其他費用，這些費用是我們在2020年第三季度美國存託憑證(ADS)在納斯達克(Nasdaq)上市之前沒有發生的。例如，2002年的“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)、“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法”(Dodd-Frank Wall Street改革and Consumer Protection Act)、納斯達克(Nasdaq)的上市要求以及其他適用的美國證券規則和法規對非美國上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的高級管理層和其他人員需要在這些合規倡議上投入大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動變得更加耗時和昂貴。例如，對於我們來説，獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴。

根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條或第404條，無論我們是否為EGC，我們都必須提交一份高級管理層關於我們財務報告內部控制的報告，從我們提交給SEC的截至2021年12月31日的年度報告開始，我們預計將於2022年4月提交。然而，雖然我們仍然是EGC，但我們不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了準備最終遵守第404條，包括一旦我們不再有資格成為EGC所需的證明報告，我們將參與一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續投入內部資源，可能需要聘請外部顧問，通過詳細的工作計劃來評估和記錄內部控制的充分性。

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在財務報告方面，繼續採取步驟酌情改進控制流程，通過測試驗證控制是否按照文件規定運作，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進流程。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。

此外，作為一家ADS在納斯達克上市的美國上市公司和一家允許普通股在美國第二板市場交易的英國上市公司，信息披露會受到影響，需要遵守兩套適用的規則。*這可能會不時導致合規事項的不確定性，並導致對雙重法律制度的法律分析、持續修訂披露以及堅持加強治理實踐所必需的更高成本。*由於美國證券法加強了披露要求，我們報告的商業和財務信息被廣泛傳播，投資者非常容易看到，我們認為這些信息可能會增加包括競爭對手和其他第三方，即使不成功，這也可能轉移我們管理層和關鍵員工對我們業務的財務資源和注意力。

我們發現了財務報告內部控制的重大弱點。如果我們不能彌補這些重大弱點，或者如果我們在未來發現更多的重大弱點，或者以其他方式未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或運營結果，這可能會對我們的業務產生不利影響。

在編制截至2020年12月31日的年度財務報表時，我們發現財務結算和報告流程的內部控制存在重大缺陷。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性不能得到及時預防或發現和糾正。我們發現的重大弱點與某些關鍵賬户的及時對賬和分析控制有關，包括與收入確認以及CRO和CMO活動等研發相關費用的確認和應計有關的控制措施。我們得出的結論是，之所以出現這些重大弱點，是因為作為一家最近在納斯達克上市的公司，滿足納斯達克上市公司會計和財務報告要求所需的財務資源、業務流程和相關內部控制仍在開發和建立中，因此我們認為，這些重大弱點的產生是因為，作為一家最近在納斯達克上市的公司，滿足納斯達克上市公司會計和財務報告要求所需的財務資源、業務流程和相關內部控制仍在開發和建立中。

我們仍在考慮全面實施程序，以補救上述重大弱點。我們的初步補救計劃包括實施更有力的審查程序，以及增加對財務報告程序和我們的會計人員的監督和監測。我們將確保企業會計人員具備與我們的財務報告要求相適應的會計和控制知識和經驗，並在必要時建立財務報告內部控制程序的培訓計劃。初步補救計劃還包括在更精確的水平上對與收入和研發相關費用相關的計算、分析和結論進行控制。我們亦會為企業會計職能增撥資源，包括聘請具備足夠專業知識的獨立顧問，協助擬備和審核某些非經常性交易、及時審核賬目核對，以及擬備年中和年終報告。

我們不能向您保證，我們迄今採取的措施以及未來可能採取的行動足以彌補導致我們財務報告內部控制重大缺陷的控制缺陷，也不能保證它們將防止或避免未來潛在的重大缺陷。此外，我們的管理層和獨立審計師都沒有根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的規定對我們的財務報告內部控制進行評估，因為沒有要求這樣的評估。如果我們或我們的獨立審計師根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的規定對我們的財務報告內部控制進行評估，可能會發現更多重大弱點。如果我們不能成功彌補我們財務報告內部控制中現有或未來的任何重大弱點，或發現任何其他重大弱點，我們的財務報告的準確性和時機可能會受到不利影響，可能會導致我們的財務報表重述，我們可能無法保持遵守證券法關於及時提交定期報告的要求和適用的納斯達克上市要求，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們的股價可能會因此下跌。

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我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求，可能會降低我們的美國存託憑證對投資者的吸引力.“

根據SEC的規則和條例，我們是EGC，並且我們將一直是EGC，直到以下較早發生的情況發生：(1)2025年的最後一天，(2)我們的年度總收入至少10.7億美元的財年的最後一天，(3)根據SEC規則我們被視為“大型加速申報機構”的財年的最後一天，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的股權證券的市值超過7億美元，(3)根據SEC的規則，我們被視為“大型加速申報機構”的財年的最後一天，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的股權證券的市值超過7億美元。(4)我們在前三年內發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。只要我們仍然是EGC，我們就被允許並打算依賴於某些適用於其他非EGC的公眾公司的披露要求的豁免。這些豁免包括：

我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們在這份報告中利用了報告負擔減輕的優勢，尤其是，我們可能沒有包括如果我們不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我們無法預測，如果我們依賴某些或全部這些豁免，投資者是否會發現我們的美國存託憑證(ADS)吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的美國存託憑證吸引力下降，那麼我們的美國存託憑證交易市場可能不那麼活躍，我們的ADS價格可能會更加波動。

我們有資格成為一家外國私人發行人，因此，我們將不受美國委託書規則的約束，並將遵守《交易法》(Exchange Act)的報告義務，在某種程度上，這些義務比美國國內上市公司更寬鬆、更少發生。

根據交易所法案，我們作為一家擁有外國私人發行人地位的非美國公司進行報告。由於我們符合“交易所法”規定的外國私人發行人資格，因此我們不受“交易所法”中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，包括(I)“交易所法”中規範就根據“交易所法”註冊的證券徵集委託書、同意書或授權的條款；(Ii)“交易所法”中要求內部人士提交有關其股票所有權和交易活動的公開報告的條款，以及在短時間內從交易中獲利的內部人士的責任；(Ii)“交易所法”中要求內部人士提交有關其股票所有權和交易活動的公開報告的條款，以及在短時間內從交易中獲利的內部人士的責任；以及(Iii)《交易法》規定的規則，要求向證券交易委員會提交包含未經審計的財務和其他指定信息的Form 10-Q季度報告，或在發生指定的重大事件時提交Form 8-K的當前報告。此外，外國私人發行人在每個財年結束後120天之前不需要提交Form 20-F年度報告，而作為加速提交者的美國國內發行人則被要求在每個財年結束後75天內提交Form 10-K年報。外國私人發行人也不受公平披露規則的約束，該規則旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。因此，你可能得不到給予非外國私人發行人公司股東的同等保護。

作為一家外國私人發行人，我們被允許在與納斯達克公司治理上市標準顯著不同的公司治理問題上採用某些母國做法。如果我們完全遵守納斯達克公司治理上市標準，這些做法對股東的保護可能會比他們所享受的要少。

作為一家在納斯達克上市的外國私人發行人，我們必須遵守公司治理上市標準。然而，納斯達克規則允許像我們這樣的外國私人發行人遵循其母國的公司治理做法。

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以代替某些納斯達克公司治理上市標準。英國(我們的母國)的某些公司治理做法可能與納斯達克公司治理上市標準有很大不同。例如，英國的公司法和我們的公司章程都不要求我們的大多數董事必須是獨立的；我們可以將非獨立董事包括在我們的提名和薪酬委員會的成員中；我們的獨立董事不一定會定期舉行只有獨立董事出席的會議。我們被要求遵守倫敦證券交易所發佈的公司AIM規則，我們已經採用了上市公司聯盟發佈的公司治理準則。因此，與適用於美國國內發行人的納斯達克公司治理上市標準相比，我們的股東可能得到的保護較少。有關適用於外國私人發行人的納斯達克公司治理規則的豁免，請參閲第16.G項公司治理。

我們可能會失去外國私人發行人的身份，這將要求我們遵守交易所法案的國內報告制度，並導致我們招致鉅額法律、會計和其他費用。

作為一家外國私人發行人，我們沒有被要求遵守適用於美國國內發行人的交易所法案的所有定期披露和當前報告要求。從2021年6月30日起，我們可能不再是外國私人發行人，這將要求我們遵守自2022年1月1日起適用於美國國內發行人的交易法的所有定期披露和當前報告要求。為了保持我們目前作為外國私人發行人的地位，(A)我們的大多數有投票權的證券必須由非美國居民直接或間接擁有，或者(B)(I)我們的大多數高管或董事不能是美國公民或居民，(Ii)我們50%以上的資產必須位於美國境外，(Iii)我們的業務必須主要管理在美國以外。如果我們失去了外國私人發行人的地位，我們將被要求遵守Exchange Act報告和其他適用於美國國內發行人的要求，這些要求比對外國私人發行人的要求更詳細、更廣泛。我們還可能被要求根據SEC和Nasdaq的各種規則改變我們的公司治理做法。根據美國證券法，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的報告要求，我們面臨的監管和合規成本可能會遠遠高於我們作為外國私人發行人所產生的成本。因此，我們預計，失去外國私人發行人的地位將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動非常耗時和昂貴。我們還預計，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的規章制度, 這將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能被要求接受降低的承保範圍和/或產生更高的承保成本。這些規章制度也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

在AIM交易的證券可能比在其他交易所交易的證券具有更高的風險，這可能會影響您的投資價值。

我們的普通股目前在AIM交易。在AIM交易的股票投資有時被認為比在上市要求更嚴格的交易所(如倫敦證券交易所(LSE)、紐約證券交易所(New York Stock Exchange)或納斯達克(Nasdaq)的主要市場)報價的股票風險更高。這是因為與其他交易所相比，AIM對公司治理和持續報告的要求不那麼嚴格。此外，AIM只要求半年一次的財務報告，而不是季度財務報告。您應該知道，我們普通股的價值可能受到許多因素的影響，其中一些因素可能是我們特有的，其中一些因素可能會影響AIM公司的一般情況，包括市場的深度和流動性、我們的業績、我們普通股的交易量大小、法律變化以及一般經濟、政治或監管條件，價格可能會波動並受到廣泛波動的影響。因此，我們普通股、美國存託憑證或美國存託憑證相關普通股的市場價格可能不能反映我們公司的潛在價值。“

美元和英鎊匯率的波動可能會增加持有美國存託憑證和普通股的風險。

我們普通股的股價在AIM上以英鎊報價，而我們的美國存託憑證在納斯達克以美元交易。美元和英鎊之間的匯率波動可能會導致我們的美國存託憑證的價值和我們普通股的價值之間存在差異，這可能會導致尋求利用這種匯率差異的投資者進行大量交易。另外，由於匯率的波動，

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美元和英鎊之間的匯率也可能下降。英鎊是美國存託憑證持有人在英國出售從存託機構提取的任何普通股時將獲得的收益的美元等值，以及以英鎊支付的美國存託憑證代表的普通股的任何現金股息的美元等值。

我們美國存託憑證的持有者擁有的權利比我們的股東少，必須通過存託機構採取行動才能行使他們的權利。

本公司美國存託憑證持有人與直接持有本公司普通股的股東不享有相同的權利，只能根據存款協議的規定對相關普通股行使投票權。美國存託憑證持有人將指定存託機構或其被指定人為其代表，行使與美國存託憑證所代表的普通股相關的投票權。當召開股東大會時，如果閣下舉行美國存託憑證，閣下可能不會收到足夠的股東大會通知，以準許閣下撤回閣下的美國存託憑證相關普通股，以便閣下就任何特定事項投票。我們將盡商業上合理的努力，促使託管機構及時擴大您的投票權，但我們不能向您保證，您會及時收到投票材料來指示託管機構投票，您或通過經紀人、交易商或其他第三方持有其美國存託憑證的人有可能沒有機會行使投票權。此外，保管人不會對任何未能執行任何投票指示的情況承擔責任，特別是對任何投票的方式或任何此類投票的效果承擔任何責任。因此，如果您的美國存託憑證沒有按照您的要求投票，您可能無法行使您的投票權，並且您可能沒有追索權。此外，作為ADS持有者，你將不能召開股東會。

您的美國存託憑證的轉讓可能會受到限制。)

您的美國存託憑證可以在存託機構的賬簿上轉讓。然而，在任何情況下，在遵守適用的美國證券法的前提下，託管人可以在履行職責時善意地或在我們合理的書面要求下，隨時或不時地關閉其轉讓賬簿，這是它真誠地認為是必要的或可取的。此外，當我們的賬簿或託管人的賬簿關閉時，託管人一般可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓，或者如果我們或託管人認為出於法律或任何政府或政府機構的任何要求，或者根據存款協議的任何規定，或者出於任何其他原因，我們或託管人認為這樣做是可取的，則託管人可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓，但必須遵守註銷美國存託憑證和撤回相關普通股的某些權利。取消美國存託憑證和撤回相關普通股可能會出現暫時延遲，因為託管機構已經關閉了轉讓賬簿，或者我們已經關閉了轉讓賬簿，普通股轉讓被阻止，以允許在股東大會上投票，或者因為我們正在為我們的普通股支付股息，或者因為我們正在支付普通股的股息或類似的公司行動。

我們美國存託憑證的託管人有權向持有者收取各種服務的費用，包括年度服務費。

本公司美國存託憑證的託管銀行有權就各種服務向持有人收取費用，包括在存放普通股時發行美國存託憑證、註銷美國存託憑證、派發現金股息或其他現金分派、根據股份股息或其他免費股份分派美國存託憑證、分發美國存託憑證以外的證券以及年度服務費。在存託機構向存託信託公司(DTC)發行美國存託憑證的情況下，DTC參與者將根據DTC參與者當時有效的程序和做法，向適用的受益人賬户收取費用。我們美國存託憑證的託管銀行一般不負責因發行或轉讓美國存託憑證而產生的任何英國印花税或印花税儲備税。

如果將美國存託憑證提供給美國存託憑證持有人是非法或不切實際的，您可能不會收到美國存託憑證所代表的我們普通股的分配或它們的任何價值。

雖然我們目前沒有宣佈或支付任何股息的計劃，但如果我們宣佈並支付任何股息，美國存託憑證的存託人已同意向您支付其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派(扣除其費用和費用後)。您將獲得與您的美國存託憑證所代表的我們普通股數量成比例的這些分配。然而，根據存款協議中規定的限制，做出以下行為可能是非法的或不切實際的

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美國存託憑證持有者可獲得的分銷。我們沒有義務根據美國證券法登記任何通過此類分配獲得的美國存託憑證、普通股或其他證券的發行。我們也沒有義務採取任何其他行動，允許向美國存託憑證持有人分發美國存託憑證、普通股、權利或其他任何東西。這意味着，如果向您提供普通股是非法或不切實際的，您可能不會收到我們對普通股進行的分配或從中獲得的任何價值。這些限制可能會對你的美國存託憑證的價值產生不利影響。

你參與未來任何配股發行的權利可能會受到限制，這可能會導致你持有的股份被稀釋。

根據英國法律，在發行新股換取現金時，股東通常擁有按比例認購的優先購買權。不在英國居住的某些股東行使優先購買權可能會受到英國和海外司法管轄區適用法律或慣例的限制。“我們可能會不時向我們的股東分配權利，包括購買我們證券的權利。但是，我們不能在美國向您提供權利，除非我們根據證券法註冊與權利相關的權利和證券，或者可以免除註冊要求。此外，根據存款協議，開户銀行不會向您提供權利，除非權利和任何相關證券都已根據證券法登記，或者向ADS持有人分發這些權利免於根據證券法登記。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交註冊聲明，或努力使此類註冊聲明宣佈生效。此外，我們可能無法根據證券法建立註冊豁免。如果託管人不分配權利，根據存款協議，它可以在可能的情況下出售這些權利，或者允許這些權利失效。因此，您可能無法參與我們的配股發行，並可能遭遇您所持股份的稀釋。根據英國法律，我們也被允許不應用優先購買權(取決於我們股東通過特別決議批准或在我們的公司章程中加入取消此類權利的權力)，從而將某些股東(如海外股東)排除在配股發行之外(通常是為了避免違反當地證券法)。

如果我們是一家被動的外國投資公司，可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據經修訂的一九八六年國税法或該守則，在任何課税年度內，如(1)我們的總收入有75%或以上是被動收入，或(2)我們的資產的平均季度價值有50%或以上是由產生或持有作產生被動收入(包括現金)的資產組成，我們將會成為被動外國投資公司或被動外國投資公司(PFIC)，而在任何課税年度內，我們的總收入中有75%或以上是被動收入，或50%或以上的資產是為產生被動收入(包括現金)而持有的。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資物業的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司至少25%股份的非美國公司被視為持有其比例的資產份額，並直接獲得該另一公司的收入比例份額。如果我們是美國持有者持有我們的美國存託憑證的任何課税年度的PFIC(如下面“美國持有者的税務材料美國聯邦所得税考慮事項”所定義)，則無論我們是否繼續符合PFIC的資格，美國持有者都可能受到不利的税收後果，包括不符合資本利得或實際或被視為股息的任何優惠税率，某些被視為遞延的税種的利息費用，以及額外的報告要求。“

基於對我們收入和資產的估計，以及關於我們的資產被描述為主動或被動的某些假設，我們不相信我們在截至2020年12月31日的納税年度是PFIC。然而，對於我們過去、當前或未來的任何納税年度，都不能提供關於我們PFIC地位的保證。對我們是否為PFIC的判定是每年一次的事實密集型判定，適用的法律可能會有不同的解釋。因此，我們的美國法律顧問對我們在之前、當前或未來任何納税年度的PFIC地位不發表任何意見。

有關PFIC規則以及在我們被歸類為PFIC的情況下美國聯邦所得税的不利後果的進一步討論，請參閲標題為“税收--針對美國持有者的重要美國聯邦收入考慮因素”一節。

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我們可能無法利用英國結轉的税收損失來減少未來的税收支付，或者從有利的英國税收立法中受益。

作為一家英國居民貿易實體，我們需要繳納英國公司税。由於我們業務的性質，我們從一開始就產生了虧損。截至2020年12月31日，我們累計結轉税損135.6-10萬。在任何相關限制的情況下(包括限制可由結轉虧損減少的利潤百分比的限制，以及那些在公司普通股過半所有權發生變化以及交易性質、行為或規模發生重大變化的情況下，可以限制結轉虧損的使用)，我們預計這些限制將可用於結轉並抵消未來的營業利潤。

作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們受益於英國中小企業計劃下的研發税收抵免制度。根據中小企業計劃，我們可以退還部分因符合條件的研發活動而產生的交易損失，以換取此類符合條件的研發支出高達33.35%的現金回扣。根據員工人數、營業額和總資產的規模標準，如果我們不再有資格成為中小企業，我們未來可能無法繼續申請應支付的研發税收抵免。符合條件的支出主要包括研究人員的僱傭成本、研究材料、外包CRO成本和作為研究項目一部分發生的研發諮詢成本。指定的轉包資格研究支出有資格獲得高達21.67%的現金回扣。

如果我們在未來產生收入，我們可能會受益於英國的“專利箱”制度，該制度允許對來自專利或專利產品的收入的利潤按10%的有效税率徵税。我們是一項專利和多項專利申請的獨家被許可人或所有者，如果發佈這些專利申請，將涵蓋我們的候選產品，因此，未來的預付款、里程碑費用、產品收入和版税可以按此税率徵税。當與我們的研發支出得到加強的減免結合在一起時，我們預計公司税的長期較低有效税率將適用於我們。然而，如果英國研發税收抵免制度或“專利箱”制度出現意想不到的不利變化，或由於任何原因，我們無法獲得這種優惠的税收立法，或者我們無法利用淨營業虧損、税收抵免結轉和某些內在虧損來減少未來的納税，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。這可能會影響我們正在進行的投資需求，以及需要額外投資的時間框架。

在我們開展業務的國家，税收制度的變化和不確定性可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大不利影響，並減少我們股東的淨回報。“

我們在英國、德國和美國開展業務，並在多個司法管轄區提交所得税申報單。我們的綜合有效所得税率可能會受到幾個因素的實質性不利影響，包括：不斷變化的税收法律、法規和條約，或其解釋；正在考慮的税收政策舉措和改革(如與經濟合作與發展組織(OECD)、税基侵蝕和利潤轉移(BEPS)項目、歐盟委員會(European Commission)的國家援助調查和其他舉措相關的舉措)；我們開展業務的司法管轄區税務當局的做法；税務審計或審查產生的問題的解決以及任何相關的利息或處罰。這種變化可能包括(但不限於)對營業收入、投資收入、收到的股息或(在特定的預扣税情況下)支付的股息徵税。

税務機關可能不同意我們對某些税收立場的立場和結論，或者可能以不可預見的方式適用現有規則，導致意想不到的成本、税收或無法實現預期收益。

税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。例如，英國税務海關總署(HMRC)、美國國税局(US Internal Revenue Service)或其他税務機構可能會根據我們的公司間安排和轉讓定價政策，對我們按税收管轄權進行的收入分配以及我們關聯公司之間支付的金額(包括與我們知識產權開發相關的金額)提出質疑。同樣，税務機關可以斷言，我們在我們認為沒有建立應税聯繫的司法管轄區內應納税，這種聯繫通常被稱為“永久性聯繫”。

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根據國際税收條約建立，這樣的斷言，如果成功，可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税責任。

税務機關可能採取由我們支付重大所得税債務、利息和罰款的立場，例如，在技術上違反了相對較新的、沒有經過廣泛審查或解釋的相互矛盾的法律法規時，在這種情況下，我們預計我們可能會對此類評估提出異議。知名公司可能特別容易受到不明確要求的激進應用的影響。許多公司必須與税務檢查員談判他們的税單，他們可能會要求比適用法律似乎規定的更高的税收。就這樣的評估提出異議可能會耗時很長，成本也會很高，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會在適用的情況下提高我們預期的實際税率。“

英國城市收購與合併法典或收購守則條款中的保護措施可能會推遲或阻止收購企圖，包括可能有利於我們美國存託憑證持有人的企圖。

收購守則除適用於其他事項外，亦適用於對註冊辦事處在英國，而其證券獲準在英國的多邊交易設施(包括AIM)進行交易的上市公司的要約。“因此，我們目前須受收購守則規管。”

收購守則提供了一個框架，在這個框架內，對在聯合王國組織的某些公司的收購受到監管和進行。以下是收購守則中一些最重要規則的簡要摘要：

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我們股東的權利可能與通常提供給美國公司股東的權利不同。

我們是根據英國法律註冊成立的。普通股持有人的權利，以及我們美國存託憑證持有人的某些權利，均受英國法律管轄，包括英國“2006年公司法”或“公司法”的規定，以及我們的公司章程。這些權利在某些方面與典型美國公司的股東權利不同。有關適用於我們的《公司法》條款與特拉華州公司法(例如，關於股東權利和保護的特拉華州通用公司法)之間的主要差異的説明，請參閲作為本報告附件2.3提交的《股本和公司章程説明--公司法中的差異》。

作為一家英國上市公司，某些資本結構決定將需要股東批准，這可能會限制我們管理資本結構的靈活性。

英國法律規定，董事會只有在獲得股東以簡單多數票通過的普通決議的事先授權下，方可配發股份(或授予認購任何證券或將任何證券轉換為股份的權利)，該授權載明所涵蓋的股份面值總額，有效期最長為五年，每一項均在公司章程細則或相關股東決議中規定。在任何一種情況下，此授權都需要在到期時由我們的股東續簽(即至少每五年更新一次)。通常，英國上市公司會在年度股東大會上重新授權其董事每年分配股份。

英國法律通常還規定，當新股以現金形式發行時，股東可以優先購買權。不過，組織章程或股東可在股東大會上通過一項特別決議案，而該決議案須以最少75%的票數通過，才可不適用優先購買權。該優先購買權的不適用期限最長為五年，自公司章程通過之日起計算，或自股東特別決議通過之日起最長五年，但不得超過與該不適用相關的配發股份的授權的期限。在公司章程中包含優先購買權的情況下，優先購買權的不適用期限最長為五年；如果優先購買權不適用於股東特別決議案，則最長可自股東特別決議案通過之日起生效，但不得超過與該不適用相關的股份分配授權的期限。在任何一種情況下，都需要更新這種取消應用程序。

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到期時(即至少每五年一次)由我們的股東支付。通常，英國上市公司在年度股東大會上每年都會延長優先購買權的不適用期限。

英國法律一般也禁止上市公司在沒有股東事先批准的情況下回購自己的股票，普通決議是以簡單多數投票通過的決議，以及其他手續。這種批准的最長期限可能長達五年。見本報告附件2.3的“股本和公司章程説明”。

美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。

我們是根據英國法律註冊成立的。我們所有的資產基本上都位於美國以外。我們的大多數高級管理層和董事會都居住在美國以外。因此，投資者可能無法在美國境內向這些人送達法律程序文件，或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決。 ：

美國和英國目前並無條約規定相互承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)。因此，由美國法院做出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在英格蘭和威爾士得到承認或執行。此外，英格蘭和威爾士法院是否會受理在英格蘭和威爾士根據美國或美國任何一個州的證券法對我們或我們的董事或高級管理人員提起的原創訴訟，還存在不確定性。在美國法院獲得的任何最終和決定性的金錢判決，只要符合英國法律和公共政策的某些要求，英格蘭和威爾士法院就會將其視為訴訟理由，並被作為債務提起訴訟，因此不需要重審這些問題。根據美國證券法的民事責任條款作出的判決是否符合這些要求，是英國法院做出此類裁決的問題。如果英國法院就美國判決應支付的金額作出判決，英國判決將可通過通常可用於此目的的方法強制執行。 ：

因此，美國投資者可能無法針對我們或我們的高級管理層、董事會或本文中提到的某些專家(他們是英國或美國以外的國家的居民)執行在美國法院獲得的任何民商事判決，包括根據美國聯邦證券法做出的判決。

我們的組織章程規定，美國聯邦地區法院是解決任何根據證券法提出的訴因的獨家論壇。

我們的組織章程規定，美國聯邦地區法院是解決任何根據證券法提出的訴訟理由的投訴的獨家論壇。雖然特拉華州法院已裁定，根據特拉華州的法律，這項規定是可以執行的，但其他法院是否會執行這項規定還存在不確定性，其他公司的組織文件中類似選擇的法院條款的可執行性在法律訴訟中受到了質疑。如果法院發現我們的組織章程中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。這種論壇條款的選擇可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。

此外，美國存託憑證持有人在欠下手續費、税金和類似費用的款項，以及為遵守適用於美國存託憑證或撤回我們普通股或其他存款證券的任何法律或政府法規而有必要禁止提款時，可能無法註銷其美國存託憑證並提取相關普通股。

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ADS持有者可能無權就存款協議下產生的索賠進行陪審團審判，這可能會導致任何此類訴訟中對原告不利的結果。

管理我們美國存託憑證的存款協議規定，在適用法律允許的最大限度內，在因存款協議或美國存託憑證而引起或與之相關的任何法律程序中，包括根據美國聯邦證券法提出的索賠，美國存託憑證的所有者和持有人不可撤銷地放棄由陪審團審判的權利。如果這一陪審團審判豁免條款被適用法律禁止，訴訟仍可以根據陪審團審判的存款協議條款進行。儘管我們不知道是否有具體的聯邦決定在美國聯邦證券法的背景下解決陪審團審判豁免的可執行性問題，但我們的理解是，陪審團審判豁免通常是可執行的。此外，在存款協議受紐約州法律管轄的範圍內，紐約州法律同樣承認陪審團在適當情況下豁免審訊的有效性。在決定是否強制執行陪審團審判豁免條款時，紐約法院和聯邦法院將考慮協議中陪審團審判豁免條款的可見性是否足夠突出，以至於一方當事人在知情的情況下放棄了任何由陪審團審判的權利。我們認為，存款協議和美國存託憑證(ADSS)的情況就是如此。

此外，紐約法院不會強制執行陪審團免審條款，以阻止可行的欺詐抵銷或反索賠，或基於債權人疏忽的抵押品未能應擔保人的要求清算抵押品，或在故意侵權索賠(與合同糾紛相反)的情況下。存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定都不能作為美國存託憑證的任何持有者或實益所有人或我們或託管機構放棄遵守美國聯邦證券法及其頒佈的規則和條例的任何條款。“

如果我們美國存託憑證的任何所有者或持有人就存款協議或美國存託憑證項下發生的事項(包括根據美國聯邦證券法提出的索賠)向我們或託管機構提出索賠，該所有者或持有人可能無權就此類索賠進行陪審團審判，這可能會限制和阻止針對我們或託管機構的訴訟。如果根據存款協議對我們或保管人提起訴訟，只能由適用的審判法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告不利的結果，這除其他外，取決於索賠的性質、審理此類索賠的法官或法官以及聽證地點。

第四項：公司信息

A.公司的歷史和發展。

我們於1994年11月18日根據英格蘭和威爾士的法律註冊為上市有限公司，名稱為斯坦福·魯克控股有限公司，公司編號為2992058。2005年7月，我們收購了Atugen AG，這是一家專門生產siRNA的公司。2007年4月26日，我們更名為Silence Treeutics plc。我們的主要執行辦事處位於英國倫敦W14 8號Hammersmith Road 72號，電話號碼是+44(0)20-3457-6900。我們的註冊地址是倫敦伊斯卡斯爾街27號，郵編：W1W8DH。自2020年9月以來，我們的美國存託憑證已在納斯達克資本市場掛牌上市，代碼為“SLN”。我們的普通股在AIM交易，代碼為“SLN”。我們的網站地址是www.Silent-Treateutics.com。

我們在美國的加工服務代理是Silence Treateutics Inc.，郵編：434 West 33^研發紐約州紐約市大街840號辦公室，郵編：10001。

B.業務概述

我們是一家生物技術公司，專注於發現和開發包含短幹擾核糖核酸(SiRNA)的新分子，以抑制特定靶基因的表達，這些基因被認為在具有重大未得到滿足的醫療需求的疾病的病理中發揮作用。我們的siRNA分子旨在利用人體的自然RNA幹擾機制，即RNAi，通過與細胞中編碼特定靶向疾病相關蛋白的信使RNA或mRNA分子特異性結合和降解來實現。通過降解編碼疾病相關蛋白的信息，該蛋白的產量會減少，其活性水平也會降低。在……裏面

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在RNAi治療領域，這種疾病相關蛋白產量和活性的減少被稱為“基因沉默”。我們專有的mRNAi GOLD™(GalNAc寡核苷酸發現)平臺是一個精密工程藥物平臺，旨在精確定位和“沉默”肝臟中特定的疾病相關基因。使用我們的mRNAi GOLD™平臺，我們已經為我們的內部開發管道以及與第三方合作伙伴的外部許可項目生成了候選的siRNA產品。我們全資擁有的管道目前專注於三個高度未得到滿足的需求的治療領域：血液學、心血管疾病和罕見疾病。

我們全資擁有的臨牀開發項目包括SLN360，用於降低天生高脂蛋白(A)或脂蛋白(A)水平人羣心血管風險的普遍未得到滿足的需求，以及SLN124，用於治療罕見的“鐵負荷性”貧血，包括地中海貧血和骨髓增生異常綜合徵(MDS)。我們正在評估阿波羅第一階段臨牀計劃中的SLN360，對多達88名Lp(A)水平高的人進行評估，並預計2021年下半年研究的單次遞增劑量部分的數據。我們正在對多達24名成年健康志願者的雙子座第一階段研究中的SLN124進行評估，預計將在2021年上半年報告數據，這將是我們的mRNAi GOLD™平臺的第一個人體數據。同時，我們在Gemini II階段1b研究中對112名患有非輸血依賴型地中海貧血和極低風險和低風險MDS的成年人進行了SLN124評估。我們預計2021年下半年SLN124 Gemini II階段1b研究的單次上升劑量部分會有中期數據。

我們的mRNAi GOLD™平臺的潛力已通過與領先製藥公司的持續研發合作得到驗證，這些公司包括阿斯利康(AstraZeneca PLC)或阿斯利康(AstraZeneca)、美林公司(Mallinckrodt Plc)或美林公司(Mallinckrodt)以及武田製藥有限公司(Takeda Pharmtics Company Limited)。這些合作總共代表了多達14個流水線項目和高達60億美元的潛在里程碑加上特許權使用費。

我們相信，我們的mRNA GOLD™平臺在肝臟中沉默疾病相關基因的機會是巨大的。大約有1.4萬個肝臟表達的基因，其中只有1%左右是公知的siRNA的靶標。我們的目標是通過使用翻譯基因組學的高質量目標識別、機器學習來降低發現過程中的流失率，以及利用戰略合作伙伴關係來增加流水線機會(例如目標選擇)，從而最大限度地提高我們的mRNAi Gold™平臺的產量。我們打算從2023年開始，通過我們的專有和合作的流水線項目，每年提交兩到三份初步的新藥申請。

SiRNA分子和RNA幹擾的背景

信使RNA(MRNA)在細胞將遺傳信息從DNA轉化為蛋白質的過程中起着至關重要的作用。從細胞核中的DNA轉錄生成不同類型的RNA，包括mRNA，mRNA在其核苷酸序列中攜帶遺傳信息，這些遺傳信息作為翻譯或蛋白質合成所需的分子藍圖，在製造蛋白質的細胞核之外。在某些情況下，細胞錯誤地產生mRNA，導致合成過多的特定蛋白或突變蛋白變體，這可能導致疾病。我們的siRNAs被設計成與不想要的mRNA結合，從而觸發一個被稱為RNA幹擾或RNAi的自然過程，導致mRNA的催化降解，減少疾病相關蛋白的生產和活性。

RNAi是細胞內一種自然存在的生物學途徑，用於序列特異性沉默和基因表達調控。RNAi是由Andrew Fire和Craig Mello發現的，因此他們獲得了2006年諾貝爾生理學或醫學獎。RNAi療法代表了藥物開發的一項新進展，有可能改變對患有遺傳病和其他疾病的患者的護理。從歷史上看，製藥業只開發了小分子或重組蛋白來抑制疾病相關蛋白的活性。雖然這種方法對許多疾病都有效，但許多蛋白質既不能被小分子抑制，也不能被重組蛋白抑制。一些蛋白質缺乏小分子相互作用所需的結合口袋。其他蛋白質僅在細胞內，因此基於重組蛋白的療法無法獲得，而重組蛋白質療法僅限於細胞表面和細胞外蛋白質。RNAi的獨特優勢在於，RNAi不是以蛋白質為靶標，而是通過靶向破壞由基因組成的mRNAs來沉默基因本身的表達。RNAi方法不是尋求直接抑制蛋白質，而是在上游工作，從一開始就阻止它的產生。

一旦進入細胞，siRNA分子就會被內源性RNAi細胞機制識別，它會移除siRNA結構的其中一條鏈，稱為客體鏈，從而允許另一條鏈被引用

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TO作為引導鏈，尋找其靶mRNA，並通過Watson-Crick鹼基對與其結合。這種位點特異性結合觸發了RNAi幹擾的生物過程，通過這種生物過程，自然的細胞機械降解了導向鏈結合的靶mRNA，從而阻止了它被翻譯成功能蛋白。

我們的藥物旨在利用這一自然途徑，通過設計定製的siRNA序列來開發新一代療法，這些序列能夠通過Watson-Crick鹼基配對與編碼特定疾病相關基因或調節它們的基因的mRNA結合。我們的siRNA分子是通過皮下注射給藥的。一旦給藥，我們的siRNA分子就會被目標肝細胞特異性地攝取，或者在幾個小時內從體內清除。由於細胞RNAi機制的催化性質，一個單獨的siRNA分子一旦進入肝臟並併入RNAi細胞機制，就可以降解數千個靶向mRNA。因為RNAi途徑的催化活性最終會消退，RNAi介導的蛋白質還原不是永久性的。在我們的臨牀前研究中，我們觀察到候選產品具有持久的、劑量依賴性的沉默效應，在皮下注射後的幾周內，最高劑量可導致目標蛋白水平下降50%至85%或更多。雖然我們還沒有報告我們候選產品的臨牀試驗結果，但我們相信這些觀察到的結果表明，我們的候選產品可能會在人體上產生類似的結果。下圖顯示了將我們的siRNA分子與特定靶基因的mRNA序列中包含的鹼基配對所涉及的步驟。

我們相信，從理論上講，siRNA分子可以被設計成與人類基因組中幾乎任何可以傳遞siRNA的基因結合並使其沉默。SiRNA療法的這種潛在的廣泛應用可能使它們成為一種新的主要藥物類別。我們目前能夠使用N-乙酰氨基半乳糖或GalNAc將siRNA分子運送到肝細胞，用於受體介導的靶向。GalNAc是一種氨基修飾的單糖，與去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合，具有很高的親和力和特異性。當GalNAc結合的siRNA分子到達肝細胞表面時，它們被內化在這些細胞中，而那些未內化的siRNA分子被排泄出來。一旦被內化，siRNAs就會特異性地與它們的目標mRNAs結合，通過細胞的自然RNAi途徑降解它們。這種GalNAc-siRNA藥物模式旨在實現精確度

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通過Watson-Crick鹼基對將siRNA與其目標基因mRNA精確配對，再加上GalNAc介導的向含有目標基因的肝細胞遞送的特異性，我們在藥物方面取得了長足的進步。

我們的mRNAi GOLD™平臺採用了一種經過化學修飾的新型雙鏈RNA結構，旨在提高我們的siRNA分子的穩定性和有效性，並增強對靶向肝細胞的遞送。我們採用專有的化學修飾來增強我們siRNA分子的藥物特性，例如效力、穩定性和組織分佈。我們相信，這種方法將產生一種強大的模塊化技術，它將非常適合於解決改變生活的疾病。特定的siRNA分子被設計成直接降低疾病相關蛋白的水平，例如SLN360，在我們的臨牀前研究中，它已經被證明直接降低Lp(A)的表達。或者，在疾病相關蛋白通常受到調控蛋白抑制的情況下，siRNA分子被設計成通過沉默抑制蛋白來增加疾病相關蛋白的水平，從而解除抑制並間接增加通常受到抑制的蛋白的水平。在臨牀前研究中，SLN124被證明通過減少特定基因TMPRSS6的表達間接上調Hepcidin水平，TMPRSS6通常會抑制Hepcidin的產生。我們將使用這種方法來解決“鐵負荷”貧血的情況，在這種情況下，Hepcidin的表達通常很低。使用這些技術，我們相信我們可以設計siRNA分子來降低高蛋白水平，在某些情況下，根據特定的疾病基因來增加低蛋白水平。

我們的mRNAi GOLD™平臺

我們的mRNAi Gold™平臺包括GalNAc-siRNA工具箱、我們的肝細胞靶向技術以及我們的靶標選擇和篩選過程。

GalNAc-siRNA工具箱。我們的mRNAi GOLD™平臺是一個工具箱，包含幾種不同的元素，可以整合到我們的雙鏈siRNA結構中，稱為鈍端19-MERS，根據單個siRNA序列的不同，可以單獨或以不同的組合加入。工具箱元素包括：

當應用我們工具箱的這些元素時，我們的目標也是減少糖修飾的總體含量和siRNA分子中未定義的立體中心的數量。

肝細胞靶向技術。血流和窗孔，或內皮上的小開口，導致大量注射劑量的結合siRNA穿過肝臟，到達肝臟的主要細胞類型，即肝細胞。肝細胞是排列在肝竇內的立方上皮細胞。肝細胞表面大約有50萬到100萬個ASGPR。GalNAc以高親和力與ASGPR結合，當GalNAc偶聯的siRNA到達肝細胞時，它們被內化到細胞內，在那裏siRNA可以結合，結果可以降解靶mRNA，這反過來又減少了編碼蛋白的產生和蛋白的活性，從而沉默了相應的基因。最初的劑量只有一小部分到達肝細胞和細胞的右側隔室，但一旦siRNA在那裏，它可以持續幾個月，使少量內化的siRNA分子對靶mRNA產生強大的影響。我們將工具箱元素應用於銷售線索優化階段，以確定我們認為有效、持續時間長且具有良好安全性的候選產品。

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目標選擇和篩選過程。我們能夠通過專有的目標選擇流程尋找潛在的候選產品。新目標的選擇涉及對適應症背後的生物學、疾病流行病學和可針對的人羣、當前的護理標準和由此產生的醫療需求、商業前景和設想的臨牀路徑進行仔細分析。

我們的篩選過程依賴於一種專有的電子計算機算法，該算法尋求為任何給定的目標預測最有效和最特異的siRNA。這一生物信息學功能旨在不斷改進電子預測，以尋找潛在有效和安全的siRNA序列。得分最高的候選藥物隨後會經歷一個多步驟的評估過程，包括在細胞系和原代肝細胞中進行幾輪體外篩選，以確定最有效的分子。然後在動物模型中測試體外確定的最佳候選藥物的安全性和潛在療效。在該過程的這一點上，引入了額外的修飾模式和新的化學物質，以改善活性和作用持續時間，同時保持所需的安全性。要被選為臨牀試驗的候選藥物，它還需要進一步證明，在對非人類靈長類動物的研究中，分子具有良好的耐受性，沒有引起嚴重的不良反應，並實現了對目標基因的強烈而持久的敲除。

我們的管道

我們的產品線圍繞我們的肝靶向mRNAi GOLD™平臺展開，包括一系列多樣化的治療領域，包括罕見和代謝適應症。

除了我們的臨牀開發流水線外，我們還將與我們的siRNA穩定化學相關的一些知識產權授權給Quark製藥公司，用於p53靶向。由此產生的候選產品，被稱為QPI-1002，正在由夸克公司開發，目前正在進行後期臨牀試驗。

我們的siRNA候選產品

SLN360

概述

SLN360是一種siRNA分子，設計用於治療與Lp(A)升高相關的心血管疾病，Lp(A)是血液中的一種脂肪顆粒。現有的人類數據證實，Lp(A)是一個獨立的危險因素，會增加發生過早心血管疾病的機會，包括冠心病、不穩定心絞痛以及心肌梗死。SLN360有可能通過特異性地結合並誘導由LPA(編碼載脂蛋白(A)的基因，一種在Lp(A)中發現的蛋白質)產生的RNAi介導的mRNAs的降解來減少這些疾病。SLN360的行動模式創造了為幾種適應症開發這種候選產品的機會，Lp(A)已被證明是一個因果的、獨立的風險因素。在我們的臨牀前研究中，

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SLN360顯著降低健康非人類靈長類動物的Lp(A)水平。我們相信，SLN360與LPA在潛在治療各種心血管疾病方面的廣泛適用性，如果獲得批准，將為我們提供巨大的市場擴張機會。我們還在考慮多種發展選擇，作為心血管結果試驗的替代方案。

我們相信SLN360可能有益於解決與Lp(A)水平高於50 mg/dL相關的心血管風險增加問題，Lp(A)水平高於50 mg/dL被認為會影響多達20%的世界人口。Lp(A)升高的發生率在既有心血管疾病和鈣化性主動脈瓣狹窄的人羣中較高。此外，Lp(A)濃度升高與心肌梗死和缺血性中風的風險增加有關，特別是在55歲及以下的中風患者中。血漿脂蛋白(A)水平與心血管風險之間存在遺傳聯繫。遺傳導致Lp(A)水平升高的突變與心肌梗死、缺血性中風、頸動脈狹窄、外周動脈疾病(包括股動脈狹窄)、腹主動脈瘤、冠狀動脈阻塞(即冠狀動脈粥樣硬化負擔)、冠心病的早期發病、心血管和全因死亡、心力衰竭風險增加和壽命縮短有關。重要的是，這些因果關係獨立於其他脂質和脂蛋白的濃度，包括低密度脂蛋白(LDL)和傳統的心血管疾病風險因素。相反，遺傳決定的Lp(A)降低與冠狀動脈疾病風險降低29%、外周血管疾病風險降低31%、心力衰竭風險降低17%、中風風險降低13%、主動脈狹窄風險降低37%相關。

SLN360通過皮下注射給藥，預計作用時間較長，可能允許較少的治療，如每月一次，每兩個月或更長時間。2020年8月，我們獲得了美國FDA批准我們的IND申請，開始在Lp(A)高的人羣中進行第一階段劑量遞增研究。我們於2021年2月在SLN360的阿波羅第一階段研究中啟動了對高Lp(A)人羣的劑量測定，並打算在2021年下半年報告該研究的單次遞增劑量部分的數據。

現有治療方案的缺點

Lp(A)不容易受到生活方式改變的影響，目前還沒有可用的藥物治療方法可以顯著降低Lp(A)。現有的降低Lp(A)的唯一治療方法是血液分離，即通過抽血將血漿從體內去除，將其分離成血漿和細胞，並重新引入細胞，特別是在治療自身免疫性疾病時用於清除抗體。此過程可能需要兩到四個小時，每一到兩週執行一次。因此，它是侵入性的，對患者來説是負擔沉重的，而且只在有限的中心使用，成本很高。分離主要在歐洲使用，在美國沒有納入治療指南。

目前還沒有被批准的針對Lp(A)的降脂劑。已觀察到幾種主要針對LDL膽固醇的非特異性藥物僅有輕微或適度的Lp(A)降低，包括依折麥布(7%)、煙酸療法(23%)、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑(25%-40%)以及美普莫生(26%)對載脂蛋白(B)的反義寡核苷酸介導的抑制。²此外，已觀察到兩種抑制原蛋白轉換酶枯草桿菌/可信9型(或PCSK9)的單克隆抗體可使Lp(A)水平降低20%-30%。然而，隨機研究表明，為了在臨牀上顯著降低心血管風險，可能需要更大幅度地降低Lp(A)，我們認為這可以通過像我們這樣的基於RNA的靶向方法來實現。

臨牀前數據

在對食蟹猴(也被稱為長尾獼猴)的機制研究中，SLN360持續降低血清Lp(A)水平。下圖顯示了基線(BL)水平的變化，每個數據曲線圖以算術平均值加或減一個標準差(SD)表示。如下圖所示，在第0天單次注射SLN360(3毫克/千克或9毫克/千克)或在第0、7和14天注射三劑(各3毫克/千克)後超過9周，出現最大劑量。

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Lp(A)水平下降95%。研究中觀察到的單個動物的血清Lp(A)水平與它們自己的基線水平正常化，在下面的圖表中表示為標稱值100。

SLN360對食蟹猴血清Lp(A)的降低作用

SLN360已經進行了廣泛的非臨牀安全性和藥代動力學評估，包括大鼠的生物分佈，在兩種動物(大鼠和藥理相關的食蟹猴)上的重複劑量毒性，包括安全藥理學研究以及體外和體內遺傳毒性研究。SLN360表現出典型的短期藥代動力學特徵，24小時後化合物在血液循環中幾乎完全清除。SLN360主要分佈在肝臟和腎臟，其他器官(包括生殖器官)的水平不到肝臟峯值水平的1%。在標準的遺傳毒性試驗中，SLN360被證明是非遺傳毒性的。在良好實驗室操作規範(GLP)毒理學研究中，SLN360在最大劑量下耐受性良好。這兩個物種的所有發現都被認為是非有害的。在食蟹猴中，最相關的物種，無觀察到的不良反應水平，或NOAEL，是藥理活性劑量的60倍，在臨牀化學、血液學、循環和心電圖或心電圖、參數、呼吸頻率、神經行為、血漿細胞因子、補體激活或C反應蛋白水平方面沒有觀察到與劑量相關的變化。

阿波羅一期臨牀計劃

阿波羅第一階段臨牀計劃是一項全球隨機、雙盲、安慰劑控制的單次上升劑量和多次上升劑量研究，目的是調查皮下注射LPN360的安全性、耐受性、藥效學和藥代動力學反應，總共有88人的Lp(A)水平高達約≥60 mg/dL。我們在2021年2月啟動了阿波羅研究中單一上升劑量部分的劑量測定，並計劃在2021年下半年報告數據。

SLN124

概述

SLN124是一種siRNA分子，設計用於治療無效的紅細胞生成，或紅細胞的產生，與鐵超載障礙和原發性或繼發性肝素合成失調有關。這些疾病與病理上的低海普西丁相關，以及對鐵負荷程度反應不足的疾病，如β-地中海貧血、MDS和其他鐵負荷貧血。如果不進行治療，鐵超負荷疾病會對心臟、肝臟、腦垂體、腎上腺、睾丸、胰腺、卵巢、腎臟和內分泌器官造成損害。β-地中海貧血通常伴隨着大量紅細胞的破壞，這會導致身體的脾臟增大，比正常情況下更努力地工作，有可能加劇貧血。β-地中海貧血是一種罕見的疾病，總患病率為每10萬人1人，在某些地區(如地中海歐洲、中東和東南亞)上升到每10,000人1人。在全球範圍內，每年有超過6萬例新的β-地中海貧血病例，其中美國和歐洲前五位的國家大約有1.5萬例。骨髓增生異常綜合徵(MDS)被定義為罕見的遺傳性疾病，

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總流行率不到每10萬人中有20人，影響到歐洲和美國的10萬多人。SLN124具有降低全身鐵、防止器官鐵超載、促進紅細胞生成的作用。它通過特異性地結合和誘導由TMPRSS6基因產生的mRNA的RNAi介導的降解來實現這一點，TMPRSS6基因是海普西丁的負調節因子，海普西丁是控制鐵穩態的主要激素。

SLN124通過皮下注射給藥，預計作用時間較長，可能允許每月治療一次。EMA於2019年1月批准SLN124為孤兒藥物，用於治療β-地中海貧血。在美國，FDA於2020年3月批准SLN124用於治療β-地中海貧血的罕見兒科疾病指定，並於2020年4月和2020年7月分別批准用於治療MDS和成人β-地中海貧血的孤兒藥物指定。

我們正在評估SLN124在健康志願者的Gemini第一階段研究和Gemini II 1b階段的研究中，在患有非輸血依賴型地中海貧血和非常低風險和低風險MDS的成年人中。

現有治療方案的缺點

治療鐵負荷性貧血(如β-地中海貧血和MDS)的基石是定期輸注紅細胞(RBC)。儘管通過提高血紅蛋白水平(從而減少貧血)可以立即緩解症狀，但輸血紅細胞負擔沉重，需要頻繁去醫院就診(每兩到五週一次)，並有進一步鐵超載的風險。鐵螯合劑是預防鐵負荷的標準護理，可通過靜脈或皮下注射每日兩次(去鐵胺)或口服一次(去鐵昔洛酮)至每天三次(去鐵酮)。雖然目前口服螯合劑，特別是去鐵西羅克斯(Exjade)容易用藥，但一些患者仍然需要接受去鐵胺輸注。無論給藥情況如何，螯合劑的使用都有嚴重副作用的已知風險，有幾項使用限制和關於潛在的腎臟、眼科、肝臟和胃腸道或胃腸道毒性/衰竭的黑匣子警告，常見的急性胃腸道副作用包括腹痛、腹瀉、噁心和嘔吐。據報道，副作用概況以及給藥頻率和感覺到的不良口味是患者對現有治療方案依從性差的驅動因素。

Luspatercept(Reblozyl)被批准用於治療成人輸血依賴型β-地中海貧血，以及患有紅細胞生成刺激劑(ESA)難治性MDS的成人環狀鐵粒母細胞。我們認為，在獎牌獲得者身上觀察到的有限應答率，並相信關鍵研究表明，這些患者中仍有大量未得到滿足的需求。LentiGlobin(Zynteglo)是一種基因療法，目前在歐洲被批准用於治療部分沒有β的輸血依賴型β-地中海貧血患者⁰/β⁰基因型。我們認為，圍繞基因療法及其相關預處理方案的成本、安全性和持久性的懸而未決的問題將限制它們的吸收，留下治療β-地中海貧血的大量未得到滿足的需求。

臨牀前數據

在一個β-地中海貧血齧齒類疾病模型中，SLN124在35天后降低了其目標基因TMPRSS6在肝臟中的表達，同時也提高了血清中的海普西丁水平，降低了轉鐵蛋白飽和度。在研究的第1天和第15天，兩個不同的β-珠蛋白基因雜合缺失的小鼠，也被稱為Hbbth^3/+單用SLN124 3 mg/kg皮下注射，或與飲用水中提供的1.25 ng/mL去鐵酮聯合應用。一組小鼠被單獨用去鐵酮治療。對照組由攜帶TMPRSS6siRNA的小鼠組成。

Tmprss6mRNA水平通過定量逆轉錄聚合酶鏈式反應(qRT-PCR)(一種常見的實驗室技術)進行評估，並與對照組動物的內源性參考肌動蛋白(Actin)表達水平進行歸一化。這些TMPRSS6mRNA水平顯示在下圖的左面板中。血清中的海普西丁水平是用ELISA法測定的，如下圖的中間部分所示。血清鐵水平的臨牀生物標誌物轉鐵蛋白飽和度是根據血清鐵和總鐵結合量計算出來的，研究結果顯示在右圖中。

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在下圖中，我們顯示了對單個動物的給藥結果，以及每組動物的平均數加或減一個標準差。這些數字顯示，與對照組或單獨使用去鐵酮治療相比，SLN124作為單一治療或與去鐵酮聯合使用，TMPRSS6mRNA水平降低。接受SLN124的兩組小鼠與對照組或僅去鐵酮組相比，也經歷了相對較高的庚西丁水平和較低的轉鐵蛋白飽和度水平(僅去鐵酮對照數據無統計學意義或“ns”)。然而，由於這是一項臨牀前研究，觀察到的結果還需要在人體臨牀試驗中得到證實。

與去鐵酮相比，SLN124降低β地中海貧血小鼠肝臟TMPRSS6mRNA水平

與去鐵酮相比，SLN124可提高β地中海貧血小鼠的血清Hepcidin水平

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與去鐵酮相比，SLN124降低β地中海貧血小鼠的轉鐵蛋白飽和度

在我們對β-地中海貧血小鼠的臨牀前研究中，我們還觀察到，服用SLN124改善了貧血，從而導致髓外紅細胞生成減少，下圖左圖所示的脾臟重量減輕很明顯。在這些研究中，小鼠在兩週內被給藥兩次，隨後在五週內測量了它們的脾臟重量和血紅蛋白水平。如下圖右圖所示，我們觀察到，在這項研究中，接受SLN124的小鼠血紅蛋白水平的中位數增加了2.5g/dL，比對照組增加了30%。根據2018年國際工作組(International Working Group)用於顯示MDS患者血液學改善的標準化反應標準，至少1.5g/dL的增加通常被認為是臨牀相關的反應。

SLN124減輕β-地中海貧血小鼠脾重和改善貧血

數據基於與澳大利亞墨爾本莫納什醫療中心J.Vdoras博士的合作。

SLN124已經進行了廣泛的非臨牀安全性和藥代動力學評價，包括小鼠的生物分佈，在兩個相關動物物種(小鼠和食蟹猴)上的單次和重複劑量毒性，包括安全藥理學研究和體外遺傳毒性研究。還進行了藥物-藥物相互作用研究，因為初步臨牀試驗也將在可能使用伴隨藥物的患者羣體中進行。到目前為止獲得的毒理學數據被認為足以支持人類每月單次和重複的間歇性治療。

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在這些非臨牀評估中，SLN124在數小時內被高度吸收，而其藥效學效應持續數週。SLN124分佈在肝臟和腎臟，在包括大腦和生殖器官在內的其他組織中很少或沒有檢測到組織濃度。該藥的非臨牀安全性已在一系列GLP藥理學研究中進行了評估。在這些研究中，在沒有任何試驗品相關觀察的情況下，對食蟹猴的心電圖、血壓和呼吸進行了評估。在小鼠和非人類靈長類動物的每週重複劑量GLP研究中，對SLN124的評估沒有發現任何意外的發現。在小鼠和猴子身上，NOAEL都是預測有效藥理劑量的25倍以上。在哺乳動物檢測系統中進行的體外實驗證實，該藥物沒有遺傳毒性。在藥物相互作用研究中，SLN124不是所分析的細胞色素酶的直接或時間依賴的抑制劑，在所研究的條件下既不是所分析的轉運蛋白的抑制劑，也不是所分析的轉運蛋白的底物。

雙子座1期臨牀試驗

Gemini第一階段研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量研究，目的是調查SLN124皮下注射的安全性、耐受性、PK和PD反應，受試者多達24名健康志願者。我們在2021年2月完成了雙子座研究的登記，並計劃在2021年上半年報告數據。這將是我們的mRNAi GOLD™平臺的第一個人體數據。

雙子座II期1b期臨牀試驗

Gemini II階段1b研究是一項全球性、隨機、單盲、安慰劑對照、單次遞增和多次遞增劑量研究，目的是調查SLN124在多達112名患有地中海貧血和極低風險和低風險MDS的成年人中的安全性、耐受性、PK和PD反應。我們在2021年上半年啟動了雙子座II研究，並計劃在2021年下半年報告研究中單次上升劑量部分的數據。

通力合作

2020年3月，我們宣佈與阿斯利康(AstraZeneca)達成戰略合作，發現、開發用於治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法，並將其商業化。阿斯利康在2020年5月向我們預付了2000萬美元的現金，並無條件同意不遲於2021年上半年向我們額外支付4000萬美元的現金。阿斯利康還在2020年3月向我們公司進行了2000萬美元的股權投資。我們預計在合作的頭三年內啟動五個目標的工作，阿斯利康可以選擇將合作擴展到另外五個目標。阿斯利康(AstraZeneca)已同意為每行使一項選擇權支付1000萬美元，以便在額外的目標上進行合作。對於根據合作選擇的每個目標，我們將有資格在實現與啟動指定臨牀試驗、接受指定監管文件和在指定司法管轄區進行首次商業銷售相關的里程碑付款時，獲得最高1.4億美元的里程碑付款。對於每個選定的目標，我們還將有資格獲得高達2.5億美元的里程碑付款，以及按淨銷售額的百分比(從較高的個位數到較低的兩位數)的分級特許權使用費。

2019年7月，我們宣佈與Mallinckrodt進行戰略合作，開發RNAi藥物靶點並將其商業化，旨在沉默補體介導的疾病中的補體級聯。根據協議，我們向Mallinckrodt授予了我們的C3靶向項目SLN500的全球獨家許可，並有權從我們那裏獲得額外的補體介導的疾病靶點的許可，Mallinckrodt將在2020年7月額外行使兩個目標。我們負責臨牀前活動，並負責實施每個開發計劃，直到第一階段臨牀試驗結束，之後Mallinckrodt將承擔臨牀開發和全球商業化責任。關於協議的執行，Mallinckrodt向我們預付了2000萬美元的現金，併購買了500萬美元的我們的普通股。我們有資格獲得高達1000萬美元的潛在研究里程碑付款，此外還可以獲得SLN500的第一階段臨牀開發資金，包括GMP藥物製造。我們將資助所有其他臨牀前活動。2019年10月，在啟動第一個C3目標的工作時，我們收到了200萬美元的研究里程碑付款。2020年9月，在啟動第二個補充目標的工作後，我們又收到了200萬美元的研究里程碑付款。2021年2月，我們啟動了第三個補充目標的工作，引發了另一筆200萬美元的研究里程碑付款。這項合作為最初的C3目標提供了總計高達1億美元的潛在額外開發和監管里程碑付款，為兩個可選的補體介導的疾病目標分別提供了高達1.4億美元的付款，這些里程碑與啟動指定的臨牀試驗有關

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在特定的司法管轄區，並在收到特定當局的監管批准後，每種情況下都適用於多個適應症。如果每個計劃的授權產品年淨銷售額達到指定水平，我們還有資格獲得最高5.625億美元的潛在商業里程碑付款。我們還有資格從每個計劃的許可產品的淨銷售額中獲得低兩位數到高青少年百分比的分級版税。

SLN500：補體因子C3計劃

概述

我們的SLN500計劃候選是siRNAs，旨在特異性地結合和誘導RNAi介導的mRNAs降解編碼補體因子C3的mRNAs，用於治療補體途徑介導的疾病。在我們與Mallinckrodt的合作下，SLN500開發項目獲得了全額資金，直接和通過潛在的里程碑付款。我們已經提名了與Mallinckrodt合作的SLN500項目的主要候選人。

補體系統概述

補體系統在先天免疫系統和獲得性免疫系統中都發揮着關鍵作用。補體蛋白主要由肝臟產生，在血液和身體組織中循環。補體系統可能通過三條主要途徑激活，即經典途徑、凝集素途徑和替代途徑，每一條途徑都需要C3蛋白啟動三種主要免疫反應：調理、炎症和形成膜攻擊複合物(MAC)。當C3被激活時，C3片段，如C3b，在一種稱為調理的過程中標記細胞表面，該過程標記細胞從組織或血液中移除。另外兩個碎片C3a和C5a會釋放出來，導致周圍組織發炎。補體的進一步激活會在細胞表面形成MAC，穿孔並導致細胞溶解或破裂。

在過度或不受控制的激活條件下，補體系統被認為在幾種自身免疫性和炎症性疾病的發生和發展中起着關鍵作用。在這些疾病中，補體系統直接通過MAC對組織的破壞發揮作用，並通過向免疫系統的其他成分發出信號，以不適當的方式將原本健康的組織作為目標來間接發揮作用。由於補體激活在這些疾病的發生和發展中的作用還不完全清楚，因此很難開發出僅針對補體激活途徑中的一個來改善導致這些疾病的條件的治療方法。

補體激活及其效應可以通過多種方式被抑制。通過靶向C3上游的補體蛋白，可以抑制三條主要激活途徑中的一條。例如，抑制因子B或因子D會抑制替代途徑，但不會抑制經典途徑或凝集素途徑。補體系統也可以通過靶向C3下游的補體蛋白來抑制，從而導致對補體效應的有限抑制。例如，抑制C5導致抑制膜攻擊複合物的形成和C5a介導的炎症，但不影響調理或C3a介導的炎症。

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下圖説明瞭SLN500針對補體系統的作用機制：

插圖由Mastellos D.C.等人轉載，《免疫學趨勢》。

潛在的市場機會

FDA批准的第一種治療補體介導疾病的藥物eculizumab(抗C5Ab)已經證明瞭治療補體介導疾病的商業潛力。2019年，eculizumab在罕見疾病適應症方面的全球收入為40億美元。

QPI-1002

我們還向夸克製藥公司授予了與我們的siRNA穩定化學相關的某些知識產權，用於p53靶向。由此產生的候選產品，被稱為QPI-1002，目前正由夸克公司在後期臨牀試驗中開發。

競爭

生命科學產業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，對專有產品的重視程度很高。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有產品和未來可能推出的新產品展開競爭。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀研究地點和臨牀研究患者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。

在競爭對手可能獲得顯著競爭優勢之前，完成臨牀試驗、獲得必要的監管機構批准並開始藥物商業銷售的公司，如果競爭對手開發和商業化以下產品，我們的商業機會可能會減少或消失。

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與我們可能開發和商業化的任何產品相比，它更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前，為產品或特定的適應症建立強大的市場地位。因此，我們的研發工作或我們與合作伙伴的共同努力產生的藥物可能在商業上與我們競爭對手的現有產品或正在開發的產品相比沒有競爭力。

我們認為一些公司在開發siRNA分子方面是我們的競爭對手，包括但不限於Alnylam製藥公司、Arcturus治療公司、箭頭製藥公司、Avidity Biosciences公司、Dicerna製藥公司、Genevant Sciences公司、OliX製藥公司、Nitto BioPharma公司和Quark製藥公司。關於我們針對Lp(A)的SLN360候選產品，Ionis製藥公司和Akcea治療公司與諾華公司合作正在開發針對Lp(A)的單鏈反義寡核苷酸療法TQJ230，與安進公司合作的箭頭製藥公司正在開發AMG 890，一種針對Lp(A)的不同siRNA，禮來公司與Dicerna製藥公司合作正在開發LY3849889。Abcenta正在開發Orticumab，一種針對氧化型LDL的抗體，它可能會降低Lp(A)的致病性，因此也是一個潛在的競爭對手。關於我們針對TMPRSS6用於鐵調節的SLN124候選產品，潛在的競爭對手包括但不限於百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)的Luspatercept(Reblozyl®)、Ionis PharmPharmticals的Ionis-TMPRSS6-LRx、Vifor Pharma的Vit-2763、Disc Medicine的Mattritase-2抑制劑、主角的PTG-300、藍鳥的LentiGlobin(ZZAgios的Mitapivat，阿斯利康/Astellas的roxadustat，H3 Biomedicine的H3B-8800型，勃林格-英格爾海姆的BI-836858，以及阿斯特克斯的ASTX727型。然而，其他公司也可能為我們已經確定的可能用我們的siRNA分子治療的疾病開發替代療法。在某種程度上，這些替代療法更有效，更便宜, 如果使用更方便或副作用更少，我們的市場機會就會減少。

我們預計，隨着新產品和療法進入市場以及先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何治療方法都將以療效、安全性、交付、患者友好性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷為基礎進行競爭。

知識產權

專利

我們積極尋求保護我們認為對我們的業務很重要的知識產權和專有技術，包括尋求、維護、強制執行和捍衞專利權，並保護我們的siRNA平臺技術(如siRNA穩定化學)以及我們特定的siRNA靶向序列和相關療法和過程的相關技術訣竅，無論這些技術是內部開發的還是授權給第三方的。我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護專利和其他保護，包括我們候選產品和平臺技術的數據/市場獨佔權，保護我們專有技術的機密性，以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。見本報告的“風險因素--與知識產權有關的風險”一節。

我們的政策是儘早尋求保護我們的專利地位，通常是通過向歐洲專利局提交初始優先權申請。其次是根據專利合作條約(PCT)提交國際專利申請，要求從最初的申請中獲得優先權，然後在包括美國和歐洲在內的地區和國家提交專利授予申請。在每種情況下，我們都會在與專利律師和合作夥伴討論後確定所需的戰略和地區，以便在對我們的技術和產品候選具有重要商業意義的地區獲得相關覆蓋。對於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和相關方法，我們將尋求專利保護，在法律上可能的情況下，僅涵蓋siRNA序列，幷包括化學修飾、成分、使用方法、劑量和配方。如果可能，我們還可以在製造和藥物開發過程中尋求專利保護。我們還打算依賴數據獨佔性、市場獨佔性、其他法規獨佔性和專利期延長(如果有)。我們還依賴於與我們的底層平臺技術和技術相關的商業祕密和技術訣竅

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候選產品。在每一種情況下，我們都尋求在專利保護的價值和保密專有技術的優勢之間取得平衡。

已頒發的專利可以在不同的時間段內對要求保護的標的物提供排他性，通常從專利授予之日開始，到授予專利的國家的法定期限結束時到期。一般而言，假設所有維護費均已支付，專利自特定國家的非臨時專利申請或PCT國際專利申請的有效申請日起20年內提供排他性權利。在某些情況下，專利期限可以增加或減少，這取決於授予專利的國家或司法管轄區的法律法規。在美國，如果一項專利因另一項專利而被最終放棄，或者由於專利權人延遲專利起訴，專利期限可能會縮短。美國專利的有效期可以通過專利期限調整來延長，這將補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在授予專利時的行政延誤而造成的損失。歐洲專利的專利期為自其生效申請之日起20年，與美國不同，歐洲專利不會像美國專利那樣受到專利期調整的影響。

專利提供的保護水平可能會有所不同，並取決於許多因素，包括專利的類型、其權利要求的覆蓋範圍、授予專利的國家或地區的權利要求解釋和專利法、根據這些法律專利的有效性和可執行性，以及每個特定國家是否有法律補救措施。

在某些地區或國家，可以使用與監管相關的專利延期來延長要求批准的產品或方法的專利的期限。基於監管的專利期限延長允許專利權人重新獲得實際上由於產品候選的監管審查期限而損失的一部分專利期限。例如，涵蓋FDA批准的藥物或生物的美國專利的期限可能有資格獲得專利期延長，這允許恢復專利期，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復法案，或哈奇-瓦克斯曼法案，允許專利期限在專利到期後延長至多五年。專利期延長的長度與藥物或生物受到監管審查的時間長短有關。專利延期不能將專利剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲、日本和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋獲批准藥物的專利的有效期，例如歐洲的補充保護證書。未來，如果我們的產品獲得FDA的批准，我們預計將為涵蓋這些產品的專利申請監管專利期限延長。我們預計，我們的一些已頒發專利可能有資格在某些司法管轄區基於經批准的產品或方法延長專利期，但此類延長可能無法獲得，因此其商業壟斷可能僅限於專利期。

截至2021年3月1日，我們獨家擁有30項已授權專利，其中15項是美國頒發的專利，106項正在申請的專利，其中11項是美國正在申請的專利。我們持有已發佈或未決專利申請的商業或戰略上重要的非美國司法管轄區包括(除歐洲外)：澳大利亞、巴西、加拿大、中國、埃及、印度、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、韓國和越南。此外，我們還擁有三項國際PCT專利申請。

我們已授予的專利和正在申請的專利包括針對siRNA分子和組合物的物質權利要求的組合物。它們還包括針對具有特定核酸修飾和接頭以及特定核酸序列的siRNA分子的權利要求。此外，我們的有效申請日在2003年後的未決專利申請還包括與這種siRNA分子和組合物相關的使用方法和工藝的權利要求。

我們最早提交的針對具有特定siRNA修飾模式的19聚體鈍端siRNA的專利申請將於2023年8月到期，但可能會延長。我們目前針對工具箱元件的專利申請系列，如果獲得批准，預計至少要到2036年才會到期。我們目前的專利系列涵蓋針對特定目標基因的siRNA序列以及我們的SLN360、SLN124和SLN500候選產品的相關用途，如果獲得批准，預計至少要到2038年才會到期。

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政府管制與產品審批

美國新藥產品的審批情況

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和非美國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。在藥物開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、撤回批准、實施臨牀暫緩、發出警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、退還或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所要求的程序通常包括：

臨牀前研究

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須向FDA提交非臨牀試驗結果，以及生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些非臨牀試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

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臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗時都要提供書面知情同意書。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會必須在該機構展開任何臨牀試驗計劃前，檢討和批准該計劃，而在臨牀試驗進行期間，該委員會必須繼續監督該臨牀試驗的進行。

人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並。在第一階段，該藥物首先被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的初步跡象。在第二階段，該藥物通常用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更多的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來統計評估該產品的安全性和有效性以供批准，建立該產品的總體風險-效益概況，併為該產品的標籤提供足夠的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生SAE，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣地，如果某項臨牀試驗沒有按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准其所在機構進行的臨牀試驗。

上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)的指導方針，FDA的目標是從提交標準NDA之日起10個月內，讓一個新的分子實體對提交的材料進行審查並採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。

此外，根據“兒科研究公平法”，某些非專利藥品或藥品補充劑必須包含足夠的數據，足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略(REMS)計劃，以確保藥物的好處大於風險。REMS計劃可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA的申請。在這種情況下，必須重新提交申請

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有了更多的信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，除其他事項外，確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA可能會將一種新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

NDA的測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，需要幾年的時間才能完成。從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准NDA，或者根本不會批准。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及有關製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，還會出具完整的回覆函。一封完整的回覆信通常包含為確保NDA的最終批准而必須滿足的具體條件的聲明，並且可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或者施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或病症的藥物授予孤兒藥物稱號，這種疾病或病症在美國影響不到20萬人，或者如果影響超過20萬人，則沒有合理的預期認為該藥物在美國的銷售將足以抵消在美國開發和銷售該藥物的成本。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果FDA批准贊助商對用於治療指定罕見病或疾病的指定孤兒藥物的營銷申請，該贊助商有資格獲得七年的市場排他期，在此期間，FDA不得批准另一讚助商對與批准的孤兒藥物具有相同活性部分且打算用於相同用途或適應症的藥物的營銷申請，除非在有限的情況下，例如

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隨後的贊助商證明瞭它的產品在臨牀上是優越的。然而，在贊助商的孤兒藥物專營期內，參賽者可以批准活性部分不同的藥物與批准的孤兒藥物相同的適應症，或者批准活性部分與批准的孤兒藥物相同的藥物，但批准的適應症不同。如果競爭對手在我們之前獲得了用於相同適應症的具有相同活性部分的藥物的批准，則孤立藥物獨佔性可能會在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明存在撤銷孤立藥物獨佔性的理由，或者我們的產品在臨牀上是優越的。此外，如果一種指定的孤兒藥物獲得了上市批准，其適應症的範圍比它獲得孤兒藥物指定的罕見疾病或疾病的適應症範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

FDA指定的罕見兒科疾病(RPD)使優先審查憑證(PRV)能夠在美國市場批准治療罕見兒科疾病的指定藥物後獲得資格。RPD-PRV計劃旨在鼓勵開發預防和治療罕見兒科疾病的療法。該憑證在NDA批准後授予指定RPD的贊助商，可以出售或轉讓給其他實體，持有者可以使用該憑證接受未來NDA或BLA提交的優先審查，從而將FDA對此類未來提交的審查時間從10個月減少到6個月。然而，優先審查並不保證FDA會在提交申請後六個月內審查和批准申請。

審批後要求

根據FDA的批准生產或分銷的藥品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症、製造更改或其他標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA之前的審查和批准。此外，任何上市產品和製造該等產品的機構仍須繳交每年的使用費，以及臨牀數據補充申請的申請費。

即使FDA批准了產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或者施加其他條件，包括銷售限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州政府機構登記他們的機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以檢查其是否符合cGMP要求。對生產流程的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的合規性。

一旦批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良反應，或生產工藝問題，或未能遵守法規要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能用於批准的適應症，並根據批准的標籤的規定進行推廣，但醫生在執業中可以為未批准的適應症開具批准的藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級監管藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都限制處方藥產品樣本的分發，並要求確保分發中的責任。

聯邦和州欺詐和濫用、數據隱私和安全以及透明度法律和法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州醫療法律法規還限制生物製藥行業的商業行為。除其他事項外，這些法律可能會影響我們當前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、營銷和教育計劃，並限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排以及與醫療保健提供商和其他方的關係。這些法律包括反回扣和虛假聲明法律法規、數據隱私和安全以及透明度法律法規，包括但不限於下述法律。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或推薦購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何項目或服務的回報。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。根據解釋，“反回扣條例”適用於藥物製造商與處方商、購買者及處方管理人之間的安排。雖然有一些法定豁免和監管避風港保護一些常見的活動免受起訴，但這些豁免和避風港的範圍很窄。涉及報酬的做法，如果不符合豁免或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。幾家法院將該法規的意圖要求解讀為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保險覆蓋的業務，那麼該法規就被違反了。

個人或實體不需要實際瞭解本法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，政府可以斷言，包括違反聯邦反回扣法規的項目或服務的索賠，根據聯邦民事虛假索賠法案或民事罰款法規的目的，構成虛假或欺詐性索賠，該法規對任何被確定向或導致向聯邦醫療計劃提交索賠的人施加處罰，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或者是虛假或欺詐性的。

聯邦虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或在知情的情況下製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對虛假或欺詐性索賠具有重要意義。

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聯邦政府。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司已被起訴，原因是據稱向客户免費提供產品，預期客户將為產品向聯邦計劃收費。其他公司則因推銷產品作未經批准而不獲發還的用途而導致虛假申索而被檢控。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經“經濟和臨牀健康信息技術法案”(HITECH)及其各自的實施條例修訂後，對某些類型的個人和實體提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“商業夥伴”，“商業夥伴”被定義為與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多沒有得到HIPAA的先發制人，在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益。

我們還可能受到州法律的約束，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，以及州法律要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息。

由於這些法律範圍廣泛，而現有的法定和規管豁免範圍又很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的經營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、個人監禁、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、返還、被排除在政府醫療保健計劃之外以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能發生。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，例如，可能包括適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、公司合規計劃的實施以及向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

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美國的保險和報銷

我們候選產品的未來商業成功或我們的任何合作伙伴成功將任何批准的候選產品商業化的能力，在一定程度上將取決於聯邦和州政府付款人計劃(包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方付款人)在多大程度上為我們的候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平。政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織通常決定他們將支付哪些藥物，並建立醫療保健的報銷水平。尤其是在美國，私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險(Medicare)或醫療補助計劃(Medicaid)為此類治療提供補償的水平，為產品和服務提供補償。在美國、歐盟或歐盟，以及我們候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這往往會導致平均售價低於正常情況下的平均售價。此外，美國對管理型醫療保健的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和經營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和做法、與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品覆蓋和報銷政策以及一般定價相關的司法裁決和法律法規。

第三方付款人越來越多地對醫療產品的覆蓋範圍和補償水平施加額外要求和限制。例如，聯邦和州政府以不同的費率報銷承保的處方藥，通常低於平均批發價。這些限制和限制影響了醫療保健服務和產品的購買。第三方付款人可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或成本效益高的。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。進一步, 一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃成本的立法提案可能會導致我們的產品和候選產品的報銷減少，或者將我們的候選產品排除在保險範圍之外。醫療保健付款人和提供者正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能大幅減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。我們不能提供任何保證，我們將能夠獲得和維持第三方保險或足夠的報銷，我們的產品候選人全部或部分。

在過去的幾年裏，美國政府採取了幾項舉措來資助和激勵某些比較有效性的研究，包括根據2010年的患者保護和平價醫療法案(Patient Protection And Affordable Care Act)創建以患者為中心的結果研究所(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經2010年的醫療保健和教育和解法案(Health Care And Education Conmediation Act)修訂，或統稱為PPACA。證明競爭對手產品的益處的比較有效性研究也有可能對我們候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方付款人認為我們的候選產品與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會將我們的候選產品作為他們計劃下的一項福利來覆蓋(一旦獲得批准)，或者，如果他們認為支付水平不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。

此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也在不斷增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提議通過聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。這些和其他醫療改革舉措可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少。

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“反海外腐敗法”、“反賄賂法”和其他法律

《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維持足夠的內部會計控制系統。違反FCPA的活動，即使完全發生在美國以外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督和取消政府合同的資格。

我們的業務也受到非美國反腐敗法律的約束，如《反賄賂法》(Briefit Act)。與《反海外腐敗法》一樣，這些法律一般禁止我們以及我們的僱員和中介機構直接或間接地授權、承諾、提供或提供不正當或被禁止的款項或任何其他有價值的東西，以獲得或保留業務或獲得一些其他商業利益。根據《行賄法》，我們還可能因未能阻止與我們有關聯的人犯下賄賂罪行而承擔責任。

此外，我們亦須遵守其他規管我們國際業務的法律和規例，包括由英國、美國政府和歐盟當局執行的規例，包括適用的出口管制規例、對某些國家和人士的經濟制裁和禁運、反洗黑錢法例、進口和海關規定，以及統稱為貿易管制法例的貨幣兑換規例。

如果不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》以及其他反腐敗法和貿易管制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用。

歐盟對新藥產品的審查和批准

在歐盟，包括高級治療藥物(ATMP)在內的醫藥產品在上市前和上市後都受到歐盟和國家監管機構的廣泛監管。ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品，這些產品是經過實質性操作的細胞或組織，用於人體組織的再生、修復或替換。我們預計，我們的siRNA產品將作為ATMP在歐盟受到監管。歐盟一級有關於採集和檢測用於細胞療法的人類血液和血液成分的質量和安全標準的立法，這可能適用於我們的產品。此外，歐盟各成員國可能會有地方立法，這些立法可能比歐盟立法更具限制性，我們需要在適用的範圍內遵守此類立法。

臨牀試驗

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須根據歐盟和國家法規以及國際協調會議(ICH)良好臨牀實踐指南(GCP)進行。歐盟委員會特別注重可追溯性的附加GCP指南適用於ATMP的臨牀試驗。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

在開始臨牀試驗之前，發起人必須獲得主管當局的臨牀試驗授權，以及獨立倫理委員會的積極意見。臨牀試驗授權的申請，除其他事項外，必須包括一份試驗方案的副本和一份載有被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。目前，臨牀試驗授權申請必須提交給將在其中進行試驗的每個歐盟成員國的主管當局。在新的臨牀試驗條例下，目前預計

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為了在2021年生效，將有一個集中的申請程序，一個國家當局帶頭審查申請，其他國家當局只有有限的參與。臨牀試驗申請中提交的試驗方案或其他信息的任何實質性改變必須通知相關主管部門和倫理委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照cGMP生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也適用。

在醫藥產品的開發過程中，歐洲藥品管理局和歐盟內的國家藥品監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA層面，這通常是以科學建議的形式進行的，這是由人用藥品委員會(CHMP)的科學建議工作組提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用。EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等方面的問題而提供的。鑑於目前我們候選產品的開發階段，我們尚未向環境管理專員徵詢任何此類建議。不過，如果我們日後確實取得該等科學意見，根據環境管理專員的政策，該等意見對有關產品日後的任何上市授權申請均不具法律約束力。

營銷授權

為了在歐盟銷售一種新的醫藥產品，一家公司必須提交併獲得監管機構對營銷授權申請(MAA)的批准。除其他事項外，這一過程取決於醫藥產品的性質。

集中化的程序導致由歐盟委員會授予的單一營銷授權(MA)，該授權在整個歐洲經濟區(即歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威)都有效。對於以下人類藥物是強制性的：(I)源自生物技術過程，如基因工程；(Ii)含有一種新的活性物質，表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙，以及病毒性疾病；(Iii)官方指定的孤兒藥物；以及(Iv)高級治療藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。在某些其他情況下，應申請人的請求，也可以使用集中程序。因此，對於我們正在開發的產品來説，集中過程將是強制性的。

高級治療委員會(CAT)與CHMP一起負責ATMP的評估。CAT主要負責對ATMP的科學評估，並就提交上市授權申請的每個ATMP的質量、安全性和有效性起草意見草案。然後，在考慮到所確定的利益和風險的平衡情況下，CHMP在給出關於產品授權的最終建議時，會考慮禁止酷刑委員會的意見。儘管禁止酷刑委員會的草案意見提交給CHMP進行最終批准，但如果CHMP提供了詳細的科學理由，CHMP可能會偏離草案意見。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南，並出版了許多指南，包括關於基因療法和細胞療法的具體指南。這些指南就EMA將考慮的與開發和評估ATMP有關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究；應在上市授權申請中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。雖然這些指南沒有法律約束力，但我們相信，為了獲得並保持對我們任何候選產品的批准，我們遵守這些指南很可能是必要的。

根據歐洲聯盟的中央程序，環境評估機構對MAA進行評估的最長時限為210天。這不包括所謂的計時停頓，在此期間，申請人須提供額外的書面或口頭資料，以迴應CHMP提出的問題。在審查期結束時，CHMP向歐盟委員會提供意見。如果這是有利的意見，委員會可能會通過一項決定，授予MA。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天的時間內對MAA進行加速審查。這通常是從公共健康的角度，特別是從治療創新的角度來看，該產品具有重大意義的時候。

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歐盟委員會可能會授予所謂的“特殊情況下的營銷授權”。此類授權適用於申請人能夠證明在正常使用條件下無法提供有關療效和安全性的全面數據的產品，因為相關產品的適應症非常罕見，無法合理地期望申請人提供全面的證據，或者在目前的科學知識狀態下，無法提供全面的信息，或者收集此類信息將違反公認的醫學道德原則。因此，特殊情況下的營銷授權可能會受到某些特定義務的限制，這些義務可能包括：

在特殊情況下的上市許可要接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。授權的延續與年度重新評估有關，負面評估可能會導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，醫藥產品的上市授權的續簽遵循與“正常”銷售授權相同的規則。因此，在特殊情況下，營銷授權的初始期限為五年，之後授權將無限期生效，除非EMA決定安全理由值得再延長一次五年。

歐盟委員會還可以在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前，批准所謂的“有條件營銷授權”。如果(I)候選產品的風險收益平衡為正，(Ii)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(Iii)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(Iv)有關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險，則可向候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥品)授予此類有條件的營銷授權，但前提是：(I)候選產品的風險與效益平衡是肯定的；(Ii)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據；(Iii)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求；以及(Iv)有關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險。有條件的營銷授權可能包含營銷授權持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡仍為正數，並在評估了附加或修改條件和/或特定義務的必要性後，可以每年續簽一次。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用任何含有、組成或源自特定類型的人類或動物細胞，如胚胎幹細胞的醫藥產品。雖然我們正在開發的產品不使用胚胎幹細胞，但某些歐盟成員國的國家法律可能會禁止或限制我們將產品商業化，即使它們已獲得歐盟營銷授權。

數據獨佔性

仿製藥的上市授權申請不需要包括臨牀前和臨牀試驗的結果，而是可以參考監管數據排他性已經過期的參考產品的上市授權中包含的數據。如果一種含有新活性物質的醫藥產品獲得了上市授權，該產品將受益於八年的數據獨佔性，在此期間，涉及該產品數據的非專利營銷授權申請可能不會被監管機構接受。

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此外，還有兩年的市場獨佔期，在此期間，此類仿製藥不得投放市場。如果在頭八年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，那麼兩年的期限可能會延長到三年。

對於生物仿製藥，即與參考醫藥產品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度，例如，由於原材料或製造工藝的不同。對於這類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法藥物產品，目前還沒有這樣的指導方針，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見表示，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。

兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須同意EMA的兒科調查計劃(PIP)，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用延期或豁免(例如，因為相關疾病或情況只發生在成人中)。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或已批准延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。根據PIP進行的兒科臨牀試驗獲得上市授權的產品，有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)獲得6個月的保護延長，或者對於孤兒醫藥產品，有資格將孤兒市場專有權延長兩年。(注：根據PIP進行的兒科臨牀試驗的基礎上獲得上市授權的產品有資格獲得6個月的補充保護證書(如果在批准時有效)，或者，如果是孤兒醫藥產品，則可以將孤兒市場專有權延長兩年。這項兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

審批後控制

上市授權的持有者必須建立和維護藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，或QPPV，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告(PSURs)。

所有新的營銷授權申請必須包括風險管理計劃(RMP)，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了預防或最小化與產品相關的風險的措施。監管部門也可以規定特定的義務，作為批准上市的條件。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用，但需要進行有限的編輯。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。在歐盟，直接面向消費者的處方藥廣告也是被禁止的。雖然歐盟指令規定了醫藥產品廣告和促銷的一般要求，但細節受每個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。

歐盟的定價和報銷

各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響歐盟醫藥產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只能在商定補償價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他歐盟成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本特別是處方藥的下行壓力非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

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英國退歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱歐，英國於2020年1月31日正式退出歐盟。

根據聯合王國與歐盟商定的正式退出安排，英國在2020年12月31日之前有一個過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。2020年12月，英國和歐盟達成了一項貿易與合作協議，或稱貿易與合作協議，該協議概述了英國和歐盟之間未來的貿易關係。

大不列顛不再受歐洲聯盟授予銷售許可程序的管轄(北愛爾蘭受集中授權程序管轄，可由分散或相互承認程序管轄)。在英國銷售藥品需要單獨的營銷授權。從2021年1月1日起的兩年內，MHRA可以採用歐盟委員會通過集中程序批准新的營銷授權的決定，MHRA將考慮歐洲經濟區國家批准的營銷授權(儘管在這兩種情況下，只有在滿足任何特定於英國的要求的情況下，才會授予營銷授權)。目前，在聯合王國、大不列顛或北愛爾蘭，有各種國家程序可以將藥物投放市場，主要的國家程序最多有150天的時間框架(不包括提供所需的任何進一步信息或數據所需的時間)。英國的數據獨佔期目前與歐盟的一致，但貿易與合作協議規定，數據和市場獨佔期都將由國內法律確定，因此未來可能會出現分歧。目前還不清楚英國的MHRA是否有足夠的準備來處理它可能收到的越來越多的營銷授權申請。

英國脱歐後被指定為孤兒的情況與歐盟的情況基本相同，但這是基於這種情況在英國的普遍程度。因此，目前在英國被指定為孤兒條件的條件將不再被指定為孤兒條件，而在歐盟目前未被指定為孤兒條件的條件將在英國被指定為孤兒條件。

作為將於2021年底全面生效的臨牀試驗條例的一部分，歐盟正在協調臨牀試驗的監管環境，但目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。

短期內，由於聯合王國和歐盟各自的海關機構缺乏行政處理能力，有可能擾亂進出口流程，這可能會延誤對時間敏感的發貨，並對供應鏈產生負面影響。

三、組織架構。

截至2020年12月31日的子公司和註冊辦事處的完整名單如下。

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D.財產、廠房和設備。

我們在英國倫敦租用辦公空間，用於公司總部和其他行政職能，租期至2022年9月，但我們有能力在2021年9月終止租約。我們還租賃了位於德國柏林(2份租約：(1)於2021年4月終止，(2)於2021年3月終止(3個月持續展期))和紐約(於2021年4月終止)的地區辦事處和實驗室空間。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們在不久的將來的需求，並將以商業合理的條件提供適當的額外或替代空間，以適應我們可預見的未來運營。

環境問題

有關可能影響我們設施使用的環境問題的信息，請參閲項目3.d.Risk Fectors⸺Risks Related to Our Business Operations and Compliance to Government Regulations⸺如果我們未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被處以罰款或罰款，或產生的費用可能會對我們的業務成功產生重大不利影響。

項目4A：未解決的工作人員意見

沒有。

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項目5：經營和財務回顧及展望

A.經營業績

您應閲讀以下對財務狀況和經營業績的討論和分析，以及“合併財務數據選編”中的信息，以及本年度報告中其他部分包含的合併財務報表和該等財務報表的相關附註，這些財務報表是根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制的。

本次討論中有關我們業務計劃和戰略的陳述，包括對我們未來流動性和資本資源的預期，以及其他非歷史性陳述，都是前瞻性陳述。這些前瞻性陳述會受到許多風險和不確定因素的影響，包括本年度報告中題為“風險因素”一節中描述的風險和不確定因素。我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同。

概述

沉默治療公司(“我們”、“公司”或“沉默”)是一家生物技術公司，專注於發現和開發含有短幹擾核糖核酸(SiRNA)的新分子，以抑制特定目標基因的表達，這些基因被認為在具有重大未得到滿足的醫療需求的疾病的病理中發揮作用。我們的siRNA分子旨在利用人體的自然RNA幹擾機制，即RNAi，通過與細胞中編碼特定靶向疾病相關蛋白的信使RNA或mRNA分子特異性結合和降解來實現。通過降解編碼疾病相關蛋白的信息，該蛋白的產量會減少，其活性水平也會降低。在RNAi治療領域，這種疾病相關蛋白產量和活性的減少被稱為“基因沉默”。
我們專有的mRNAi GOLD™(GalNAc寡核苷酸發現)平臺是一個精密工程藥物平臺，旨在精確定位和“沉默”肝臟中特定的疾病相關基因。使用我們的mRNAi GOLD™平臺，我們已經為我們的內部開發管道以及與第三方合作伙伴的外部許可項目生成了候選的siRNA產品。我們全資擁有的管道目前專注於三個高度未得到滿足的需求的治療領域：血液學、心血管疾病和罕見疾病。

我們全資擁有的臨牀開發項目包括SLN360，用於降低天生高脂蛋白(A)或脂蛋白(A)水平人羣心血管風險的普遍未得到滿足的需求，以及SLN124，用於治療罕見的“鐵負荷性”貧血，包括地中海貧血和骨髓增生異常綜合徵(MDS)。我們正在評估阿波羅第一階段臨牀計劃中的SLN360，對多達88名Lp(A)水平高的人進行評估，並預計2021年下半年研究的單次遞增劑量部分的數據。我們正在對多達24名成年健康志願者的雙子座第一階段研究中的SLN124進行評估，預計將在2021年上半年報告數據，這將是我們的mRNAi GOLD™平臺的第一個人體數據。同時，我們在Gemini II階段1b研究中對112名患有非輸血依賴型地中海貧血和極低風險和低風險MDS的成年人進行了SLN124評估。我們預計2021年下半年SLN124 Gemini II階段1b研究的單次上升劑量部分會有中期數據。

我們的mRNAi GOLD™平臺的潛力已通過與領先製藥公司的持續研發合作得到驗證，這些公司包括阿斯利康(AstraZeneca PLC)或阿斯利康(AstraZeneca)、美林公司(Mallinckrodt Plc)或美林公司(Mallinckrodt)以及武田製藥有限公司(Takeda Pharmtics Company Limited)。這些合作總共代表了多達14個流水線項目和高達60億美元的潛在里程碑加上特許權使用費。

我們相信，我們的mRNA GOLD™平臺在肝臟中沉默疾病相關基因的機會是巨大的。大約有14000個肝臟表達的基因，其中只有1%左右是公知的siRNA的靶標。我們的目標是通過使用翻譯基因組學的高質量目標識別、機器學習來降低發現過程中的流失率，以及利用戰略合作伙伴關係來增加流水線機會(例如目標選擇)，從而最大限度地提高我們的mRNAi Gold™平臺的產量。我們打算從2023年開始，通過我們專有的和合作的流水線計劃，每年提交2-3份初步的新藥申請。

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執行摘要

與前一年相比，我們在截至2020年12月31日的一年中的運營結果反映了以下情況：

郵政期亮點

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與阿斯利康達成合作協議

2020年3月，我們與阿斯利康簽署了一項合作協議，以發現、開發和商業化用於治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法。根據該協議，阿斯利康於2020年5月向我們預付了2000萬美元的現金(截至付款日相當於1600萬GB)。阿斯利康有義務不遲於2021年上半年向我們額外支付4000萬美元的無條件現金。2020年3月，阿斯利康的一家附屬公司也認購了4,276,580股新普通股，總認購價為2000萬美元。

我們預計在合作的頭三年內啟動五個目標的工作，阿斯利康可以選擇將合作擴展到另外五個目標。阿斯利康(AstraZeneca)已同意在行使每一項合作額外目標的選擇權時支付1000萬美元。對於每個選定的目標，我們將有資格在達到與啟動指定臨牀試驗、接受指定監管文件和在指定司法管轄區進行首次商業銷售相關的里程碑時，獲得高達1.4億美元的潛在里程碑付款。對於每個選定的目標，我們還將有資格在達到指定的年度淨銷售額水平後，獲得高達2.5億美元的潛在商業里程碑付款，以及按淨銷售額的百分比(從較高的個位數到較低的兩位數)的分級特許權使用費。

與Mallinckrodt的合作協議

2019年7月，我們與Mallinckrodt plc的全資子公司Mallinckrodt Pharma IP Trading DAC達成了一項合作協議，開發RNAi藥物靶點並將其商業化，旨在沉默補體介導的疾病中的補體級聯。根據這項協議，我們向Mallinckrodt授予了我們的C3靶向項目SLN500的全球獨家許可，並有權從我們那裏獲得另外兩個補體介導的疾病靶點的許可。Mallinckrodt在2020年7月行使了期權，從我們那裏獲得了另外兩個補充目標的許可。

雖然我們負責每個病例的第一階段臨牀試驗，但Mallinckrodt將按照與準備和進行第一階段臨牀試驗相關的全職等值(FTE)基礎為我們的所有研究人員費用提供資金。我們還負責為臨牀前活動和第一階段臨牀試驗提供藥物產品，但與第一階段試驗相關的任何製造費用將由Mallinckrodt支付。在第一階段臨牀試驗完成後，Mallinckrodt將承擔臨牀開發和潛在的全球商業化責任。

這項合作為最初的C3目標提供了總計高達1億美元的潛在額外開發和監管里程碑付款，為兩個可選的補體介導的疾病目標提供了高達1.4億美元的付款，這些里程碑涉及在特定司法管轄區啟動特定的臨牀試驗，以及在收到特定當局的監管批准後，每種情況下都針對多個適應症。如果每個計劃的授權產品年淨銷售額達到指定水平，我們還有資格獲得最高5.625億美元的潛在商業里程碑付款。我們還有資格從每個計劃的許可產品的淨銷售額中獲得低兩位數到高青少年百分比的分級版税。2019年10月，在啟動第一個補充性C3目標的工作時，我們收到了200萬美元的研究里程碑付款。2020年9月，在啟動第二個補充目標的工作後，我們又收到了200萬美元的研究里程碑付款。2021年2月，我們啟動了第三個補充目標的工作，引發了另一筆200萬美元的研究里程碑付款。

關於本協議的執行，Mallinckrodt向我們預付了2000萬美元的現金(截至付款日相當於1640萬GB)。根據另一項認購協議，Mallinckrodt plc的全資附屬公司Cache Holdings Limited同時認購5,062,167股新普通股，總認購價為500萬美元(於付款日期相當於400萬GB)。

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財務運營概述

收入

我們沒有任何批准的產品。因此，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，除非我們獲得監管部門的批准，並將我們的任何候選產品商業化，否則我們預計不會從任何產品的銷售中獲得任何收入。未來，我們將尋求主要通過產品銷售以及潛在的與第三方的地區性或全球性戰略合作來創造收入。

2018年12月，我們與Alnylam製藥公司(Alnylam)達成和解和許可協議，根據該協議，我們與Alnylam解決了與其RNAi產品ONPATTRO相關的未決專利訴訟。作為和解協議的一部分，我們向Alnylam授予特定專利，Alnylam向我們支付高達ONPATTRO在歐盟淨銷售額1%的分級特許權使用費。我們有資格在2023年之前獲得這些版税。根據Alnylam向我們報告的該季度銷售數據，我們每季度向Alnylam開具欠款發票。特許權使用費收入根據相關銷售發生時的銷售水平確認。於截至二零二零年十二月三十一日止年度，我們確認Alnylam的特許權使用費收入合共226,000 GB。

根據我們與Mallinckrodt的合作協議，我們收到了2000萬美元的預付現金(截至付款日期為1640萬GB)，並有資格獲得指定的開發、監管和商業里程碑付款。在截至2020年12月31日的一年中，我們收到了200萬美元(截至付款日期為170萬GB)的里程碑式付款。除了這些潛在的付款外，Mallinckrodt還同意資助我們的一些研究人員和臨牀前開發成本。我們根據IFRS 15確認預付款、里程碑付款、人員費用付款和其他研究資金付款。在截至2020年12月31日的一年中，我們根據本協議確認了總計380萬GB的收入。

根據我們與武田的合作協議，在截至2020年12月31日的一年中，我們收到了170萬GB(200萬美元)的里程碑式付款。根據國際財務報告準則第15號，隨着時間的推移，我們確認了里程碑式的付款。在截至2020年12月31日的一年中，我們根據本協議確認了總計140萬GB的收入。

銷售成本

銷售成本包括與創收合同工作直接相關的研發支出。這包括根據員工在這些合同上工作的時間分攤的工資成本，以及材料成本和根據與CRO達成的協議發生的成本。

運營費用

我們將我們的運營費用分為兩類：研發費用和行政費用。人員成本，包括工資、福利、獎金和基於股份的支付費用，是這些費用類別中的一個重要組成部分。我們根據各自員工履行的職能分配與人事成本相關的費用。

研發費用

自成立以來，我們總運營費用中最大的部分是與我們的研究和開發活動相關的成本，包括我們候選產品的臨牀前和臨牀開發。我們根據完成階段來計算研發成本，並將其分為直接成本和間接成本。

我們的直接研發費用主要包括：

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我們的間接研發費用主要包括：

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此，我們預計，在可預見的未來，隨着項目的進展，研發成本將大幅增加。然而，我們認為目前還不可能通過商業化來準確預測特定項目的總費用。我們也無法預測我們的候選產品何時(如果有的話)將開始大量現金淨流入，以抵消這些費用。我們在當前和未來臨牀前和臨牀開發項目上的支出在時間和完成成本方面受到許多不確定性的影響。

我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

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我們沒有對我們的臨牀前候選產品逐個項目的研究和開發費用進行歷史跟蹤。

行政費用

行政費用包括人事費用、分配費用和外部專業服務的其他費用，包括法律、審計、税務和會計服務以及公共關係和投資者關係服務。人事成本包括高管、財務、業務發展和其他支持職能人員的工資、獎金、福利、招聘成本和基於股份的支付費用。其他行政開支包括沒有以其他方式撥作研發開支的寫字樓相關成本、我們的資訊系統成本，以及符合英國上市公眾公司日常要求的成本。我們預計未來我們的管理費用將繼續增加，因為我們增加了員工人數，以支持我們的候選產品的持續研發和潛在的商業化。我們還預計作為美國上市公司將產生額外費用，包括與遵守SEC和Nasdaq規則和法規有關的費用、額外保險費以及與投資者關係活動和其他行政和專業服務相關的費用。

財務及其他收入(費用)

財務和其他收入主要與我們的現金、現金等價物和短期存款賺取的利息以及外匯收益有關。財務和其他費用主要涉及租賃負債、利息費用和匯兑損失。外匯損益與以外幣(主要是歐元)持有的現金有關。

税收

我們在英國和德國都要繳納公司税。由於我們業務的性質，我們從一開始就產生了虧損。我們確認的所得税抵免是指在英國可收回的研究和開發(R&D)税收抵免的總和。如下所述，英國研發税收抵免可全額退還給我們，不依賴於當前或未來的應税收入。因此，我們將英國研發税收抵免的全部收益記錄為“税收”的抵免。

作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們目前受益於英國針對中小企業的研發税收抵免制度。在中小企業制度下，我們可以退還部分因符合資格的研發活動而產生的貿易損失，以獲得高達該等符合資格的研發開支的33.35%的現金回扣。符合資格的支出扣除任何收入貢獻後，主要包括研究人員的僱傭成本、材料、外包CRO成本和作為研究項目一部分產生的研發諮詢成本、臨牀試驗和製造成本(包括外包CRO成本、相關員工的僱傭成本和作為研發項目一部分產生的消耗品)。某些分包的合格研發支出有資格獲得高達21.68%的現金回扣。與我們的研發、臨牀試驗和製造活動相關的大部分成本都有資格包括在這些税收抵免現金退款申請中。當有可能收到時，我們確認研究和開發税收抵免。

如果我們不再有資格成為一家中小型公司，在目前的研發税收抵免計劃下，我們未來可能無法繼續申請研發税收抵免。然而，我們可能能夠根據英國研發支出抵免(RDEC)制度為大公司申請。然而，RDEC提供的救濟並不像中小企業制度那樣有利。

截至2020年12月31日及2019年12月31日的估計税項虧損總額分別為1.356億英鎊及1.126億英鎊，可用於抵扣我們未來的利潤。未上繳的英國税收損失可能會無限期結轉，以抵消未來的應税利潤，但要遵守許多使用標準和限制。每年可以抵銷的金額限制在500萬英鎊，外加英國應税利潤的50%的增量。在計入應收税項抵免後，截至2020年12月31日，我們在英國累計結轉税項虧損8410萬英磅。然而，如果一家英國公司的所有權發生變化，某些條款可能適用於限制在未來期間使用結轉税項虧損。這些規定適用於有重大風險的地方

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與所有權變更相關的交易性質或行為的改變。為免生疑問，我們不會就累計税項虧損確認遞延税項資產。除了我們在英國的累計税收損失外，截至2020年12月31日，我們還有51.5 GB的累計税收損失與我們在德國的業務有關。

如果我們在未來產生收入，我們可能會受益於英國的“專利箱”制度，該制度允許對來自專利或專利產品的收入的利潤按10%的有效税率徵税。

增值税，或增值税，是由增值税註冊企業對所有符合條件的商品和服務徵收的。在適用的情況下，商品和服務的20%的金額將被添加到所有銷售發票中，並應支付給英國税務當局。同樣，在購買發票上支付的增值税可以向英國税務機關退還。

經營成果

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度比較

下表總結了截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度運營結果。

合併損益表

收入

截至2020年12月31日的年度收入為550萬GB(2019年：20萬GB；2018年：為零)。增長主要是由於Mallinckrodt和武田的合作，在2020年分別實現了380萬GB(2019年：20萬GB；2018年：GB Nil)和140萬GB(2019年：GB Nil；2018：GB Nil)的收入。

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研發費用

下表彙總了我們在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內的研發成本，根據其直接或間接分類。

截至2020年12月31日止年度的研發開支為2020萬GB，較截至2019年12月31日止年度的1330萬GB增加690萬GB。直接研發費用增加600萬GB，間接費用增加80萬GB。研發支出增加的最大貢獻者是研發人員成本(工資、顧問、差旅、招聘費)，從2019年的480萬GB增加到2020年的740萬GB，這主要是由與SLN124和SLN360專有項目以及Mallinckrodt和阿斯利康合作項目有關的顧問支出推動的。

行政費用

截至2020年12月31日的年度的行政費用為1400萬GB，而截至2019年12月31日的年度的行政費用為960萬GB。增加的主要原因如下：

財務及其他收入(費用)

財務收入代表銀行利息，截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分別為129,000 GB和27,000 GB；增加的主要原因是由於可用現金餘額增加，2020年全年存入定期存款的資金增加。

截至2020年12月31日止年度的財務開支為16,000 GB，因與租賃負債有關的利息開支所致，而上一年度為33,000 GB。減少的主要原因是2020年倫敦租賃終止；租賃總負債較低，這反過來又轉化為2020年利息支出費用的降低。

截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度的匯兑虧損分別為307,000及130,000英鎊，對財務及其他開支總額的貢獻分別為307,000英鎊及130,000英鎊。淨匯兑損益主要來自外幣(歐元和美元)計價的銀行賬户。

税收

在2020和2019年，我們分別確認了350萬GB和310萬GB的英國研發税收抵免，這是由於研發支出比上一年有所增加，導致本年度的税收抵免增加。我們在2020年收到了關於2019年的金額。

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關於市場風險的定量和定性披露

市場風險來自我們對利率和貨幣匯率波動的風險敞口。管理這些風險的方式是，在我們運營的兩種主要貨幣中保持適當的現金存款組合，根據預期的流動性要求在不同的金融機構存放不同的期限。

利率風險

截至2020年12月30日，我們擁有3740萬GB的現金、現金等價物和定期存款。我們對利率敏感度的敞口主要受到英國銀行基礎利率變化的影響。我們的盈餘現金和現金等價物投資於有息儲蓄賬户以及定期和固定利率定期存款。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們沒有為交易或投機目的進行投資。由於我們的投資組合性質保守，是以短期到期投資的保本為前提的，利率立即變化一個百分點不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響，因此我們預計我們的經營業績或現金流不會受到市場利率變化的重大影響。

貨幣風險

我們的功能貨幣是英鎊，我們的交易通常以該貨幣計價。然而，根據我們的合作協議，我們收到以美元支付的款項，我們的部分費用以其他貨幣(主要是歐元)支付，並受到這些匯率的影響。我們試圖通過將貨幣現金餘額維持在適當的水平，以滿足這些其他貨幣的可預見的中短期支出，從而將這種風險降至最低。在預期有大量外幣現金收入的情況下，我們會考慮使用遠期外匯合約來管理我們的匯率敞口。英鎊相對於美元或歐元升值10%，不會對2020年12月31日我們的外幣淨金融資產和負債的賬面價值產生實質性影響。

信用和流動性風險

我們的現金、現金等價物和定期存款存放在信用評級等於或高於英國主要清算銀行的金融機構。我們根據正常活動過程中預計的支出時間進行流動資金的投資。所有金融負債都是短期支付的，即不超過三個月，我們在即期存款或短期存款中保持充足的銀行餘額，以在這些債務到期時償還它們。我們認為，截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們沒有任何與我們的應收貿易賬款相關的信用風險，這些應收賬款僅包括阿斯特拉捷利康(Astra Zeneca)、Mallinckrodt和Alnylam的到期金額。

關鍵會計政策、判斷和估計

在應用我們的會計政策時，我們需要對資產和負債的價值做出判斷、估計和假設，而這些資產和負債沒有明確的第三方參考。這些估計和相關假設是基於歷史經驗和其他被認為相關的因素。實際結果可能與這些估計不同。我們會在持續的基礎上審查我們的估計和假設。對會計估計的修訂，如果修訂僅影響該期間，則在修訂估計的期間確認；如果修訂影響本期和未來期間，則在修訂期間和未來期間確認。

以下是我們在應用會計政策的過程中做出的關鍵判斷，這些判斷對本報告其他部分包括的合併財務報表中確認的金額具有最重大的影響。

合作協議下的收入確認

在截至2020年12月31日的年度和截至2019年12月31日的年度，我們來自協作協議的收入的很大一部分來自我們與Mallinckrodt的協議(2020和2019年)以及

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武田(2020年)。Mallinckrodt獲得了針對補體級聯(稱為SLN500)中C3的早期RNAi計劃的全球獨家許可，並有權許可額外的補體介導的疾病靶點。

2020年1月7日，本集團與武田簽訂了一項技術評估協議，以探索利用Silence的平臺針對武田控制的一個新的、未披露的目標產生siRNA分子的潛力。沉默治療公司將獲得個位數的百萬美元研究資金。

兩家公司還同意，如果初步評估研究證明成功，將就許可協議的條款進行談判。

根據2020年3月24日的一項研究合作、選擇和許可協議，我們還向阿斯利康授予了與我們的siRNA穩定化學技術相關的一些知識產權的權利。根據該協議，我們和阿斯利康將合作發現、開發用於治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法，並將其商業化。“

阿斯利康同意預付現金6,000萬美元，其中2,000萬美元在2020年5月支付，其餘4,000萬美元將不遲於2021年上半年無條件支付，阿斯利康還向美國進行了2,000萬美元的股權投資。我們預計在合作的頭三年內啟動五個目標的工作，阿斯利康可以選擇將合作擴展到另外五個目標。阿斯利康(AstraZeneca)將有義務向我們支付期權行權費，每行使一項期權，支付1000萬美元。

在合作下，我們負責針對阿斯利康選擇的基因靶點設計siRNA分子，並製造支持GLP毒理學研究和第一階段臨牀試驗的材料。我們和阿斯利康將在發現階段進行合作，阿斯利康將領導這種合作產生的分子的臨牀開發和商業化。我們將可以選擇從第二階段臨牀試驗開始談判共同開發兩個項目。

對於根據合作選擇的每個目標，我們將有資格在實現與啟動指定臨牀試驗、接受指定監管文件和在指定司法管轄區進行首次商業銷售相關的里程碑付款時，獲得最高1.4億美元的里程碑付款。對於每個選定的目標，我們還有資格在達到指定的年度淨銷售額水平時獲得高達2.5億美元的基於銷售額的里程碑付款，以及按淨銷售額的百分比(從較高的個位數到較低的兩位數)的分級版税。

與阿斯利康公司的協議將於最後一個到期的特許權使用費期限到期，特許權使用費期限是根據許可產品逐個許可產品和國家/地區確定的，並且是(1)許可產品在該國首次商業銷售後10年，(2)專利中最後一個到期的有效權利要求，涵蓋該國許可產品中包含的許可化合物的組成，或(3)該國主要政府當局授予的對許可產品的監管專有權到期。阿斯利康有權在事先書面通知我們的情況下，以任何理由完全或逐個目標地終止協議。如果阿斯利康開始對我們專利的專利性、有效性、所有權或可執行性提出質疑，我們可能會逐個目標地終止協議。任何一方在收到書面通知後，如果另一方在規定的期限內沒有得到補救，可以逐個目標地終止協議，或者在另一方破產、資不抵債或類似情況下發出書面通知時，完全終止協議。

知識產權和研發服務的許可並不明確，因為Mallinckrodt在沒有研發服務的情況下無法從知識產權中受益，因為這些研發服務用於發現和開發候選藥物，並提高潛在知識產權的價值，這表明兩者高度相關。在此基礎上，我們得出結論，每個目標的研發服務和知識產權許可都有單一的履行義務(即，初始目標一項，代表實質性權利的每一項可選補體介導的疾病目標一項)。我們根據成本比的輸入法確認合同期限內的收入。

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與Mallinckrodt的協議有四個考慮因素：

預付款在最初的目標和可選的補體介導的疾病目標之間平均分配，因為根據考慮到每個目標的獨立銷售價格的基準測試，這些化合物處於類似的開發階段，類似的先例交易已經由可比公司公開宣佈。預付款將根據預計提供服務的時間段確認為收入。

由於根據協作協議，每個目標只有一項績效義務，因此每個對價要素的收入將根據成本比法在合同期內確認，該方法被認為是我們在合同期內所做工作的最佳可用衡量標準。合同的總費用估計包括預計在第一階段臨牀試驗期間發生的費用，我們將獲得補償。只有當金額被認為是可能的時，才會開始確認其他可變的對價因素。

在截至2020年12月31日和2019年12月31日的一年中，我們確定了合同剩餘部分的實際成本和預測成本。然後，我們計算了合同期限內的總合同成本，包括將償還給我們的成本，以及迄今發生的成本佔總合同成本的百分比。然後，我們將這個百分比乘以被認為是可能的對價，計算出待確認的累計收入。當可變對價因可能出現另一個里程碑而增加時，收入將被記錄為追趕，以反映我們在此之前已經付出的努力。

臨牀試驗費用的確認

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們可能需要估計與我們的臨牀前研究和臨牀試驗相關的應計費用。為了獲得合理的估計，我們審查未平倉合約和採購訂單。此外，我們還與相關人員進行溝通，以確定已經執行但尚未開具發票的服務。在大多數情況下，我們的供應商為我們提供月度欠款發票。我們與這些供應商確認我們的估計，並根據需要進行調整。我們應計費用的例子包括支付給CRO的臨牀前研究和臨牀試驗服務的費用，以及支付給專業服務的費用。

近期會計公告

有關近期尚未採納的新準則和解釋的討論，請參閲本報告其他部分所載截至2020年12月31日止年度經審核綜合財務報表附註的附註2“重要會計政策-會計準則”。

啟動我們2012年的創業法案(Business Startups Act Of 2012)

2012年4月，美國頒佈了“2012年創業法案”(JOBS Act)，簡稱“就業法案”(JOBS Act)。“就業法案”第107(B)條規定，“新興成長型公司”(EGC)可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。因此，企業管治委員會可延遲採納某些會計準則，直至該等準則適用於私營公司為止。鑑於我們目前根據國際會計準則理事會發布的“國際財務報告準則”進行報告，並預計將繼續按照國際會計準則進行報告，我們已不可撤銷地選擇不

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為了利用這一延長的過渡期，因此，我們將在美國其他上市公司需要採用新的或修訂的會計準則的相關日期採用此類準則。

我們打算依靠《就業法案》規定的其他豁免和降低的報告要求。在符合特定條件的情況下，作為EGC，我們可以依賴其中某些豁免，包括以下豁免：(1)根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條提供關於我們財務報告內部控制制度的審計師證明報告，以及(2)遵守PCAOB可能通過的關於強制性審計公司輪換的任何要求，或對審計師報告提供有關審計和財務報表的額外信息的補充，稱為審計師討論和分析。

我們仍會是EGC，直至(A)財政年度的最後一天，其間我們的全年總收入至少為10.7億元；(B)2025年12月31日；(C)在過去三年內，我們發行了超過10億元的不可轉換債券的日期；(C)在此之前的三年內，我們發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；(B)我們的年度總收入至少為10.7億美元的財政年度的最後一天；(B)2025年12月31日；或(D)根據修訂後的1934年證券交易法，我們被視為“大型加速申請者”的日期，如果截至我們最近結束的第二財季的最後一個營業日，我們由非關聯公司持有的股本證券的市值超過7億美元，就會發生這種情況。一旦我們不再是EGC，我們將沒有資格享受就業法案中規定的豁免。

我們利用了本報告中降低的報告要求。因此，本文中包含的信息可能與您從持有股權證券的其他上市公司收到的信息不同。

B.流動資金和資本資源

概述

自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損和負現金流。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續蒙受虧損。我們預計，我們的研發和管理費用將因進行臨牀試驗和為我們的候選產品尋求上市批准而增加，以及與在美國上市公司運營相關的成本。因此，我們將需要額外的資本來支持我們的運營，我們可以從額外的股權融資、債務融資、研究資金、合作、合同和贈款收入或其他來源獲得這些資金。

截至2020年12月31日，我們擁有3740萬GB的現金、現金等價物和定期存款，該金額用於2020年3月向阿斯利康發行普通股的收益和2020年5月從阿斯利康收到的預付款。我們有權無條件地不遲於2021年上半年從阿斯利康獲得4000萬美元的額外資金。

我們目前沒有任何批准的產品，也從未從產品銷售或其他方面獲得任何收入。到目前為止，我們的運營資金主要來自發行我們的股權證券，以及根據與第三方的合作協議從預付款、里程碑付款和研究付款中籌集資金。

除了運營租賃，我們沒有持續的重大融資承諾，如信貸額度或擔保，預計這些承諾將影響我們未來五年的流動性。

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現金流

下表彙總了截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度現金流結果。

經營活動

經營活動使用的淨現金從截至2019年12月31日的年度的現金淨流入170萬GB增加到1080萬GB，主要是由於研究、開發和行政成本上升、基於股份的付款費用增加、合同負債增加以及貿易和其他應收賬款的減少，部分被2020年上半年從阿斯利康收到的2000萬美元預付款(根據付款日的匯率相當於1600萬GB)所抵消。

截至2019年12月31日止年度，經營活動提供的現金淨額由截至2018年12月31日止年度的1,680萬加元增加至170萬加元，主要原因是根據我們與Mallinckrodt的合作協議，於2019年收到預付款及里程碑付款2,200萬美元(按各付款日期的匯率計算，相當於1,810萬加元)，以及2019年因貿易及其他應付款項的同比增長而增加190萬加元。部分被我們這幾年間增加的220萬GB的營業虧損所抵消。

投資活動

截至2020年12月31日的年度，投資活動的現金淨流入為960萬GB，而截至2019年12月31日的年度，淨現金流出為15.0 GB。這項變動主要是由於贖回短期存款所致。2020年12月31日的短期存款為1000萬GB，比2019年12月31日增加1000萬GB。

截至2019年12月31日的年度，投資活動中使用的淨現金為1500萬GB，而截至2018年12月31日的年度為480萬GB。這一變化主要是由於購買了短期存款。2019年12月31日的短期存款為2000萬GB，比上年增加1500萬GB。短期存款的增加導致現金、現金等價物和定期存款總體增加，從2018年12月31日的2650萬GB增加到2019年12月31日的3350萬GB，淨增加700萬GB。

融資活動

截至2020年12月31日止年度，來自融資活動的現金淨額增加至1,540萬GB(2019年：520萬GB；2018年：30萬GB)，這是由於阿斯利康在2020年上半年向我們的普通股投資2,000萬美元(按付款日的匯率相當於1,560萬GB)。截至2020年12月31日的年度內，唯一的其他融資活動為40萬GB(2019年：GB NIL)；2018年：GB NIL)是償還租賃負債。

截至2019年12月31日止年度，融資活動的現金淨額由截至2018年12月31日止年度的30萬GB增加至520萬GB，原因是Mallinckrodt向我們的普通股投資500萬美元，以及行使購股權時發行普通股所得款項。

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營運及資本開支規定

自成立以來，我們一直沒有實現年度盈利，我們預計未來將出現淨虧損。我們預計，隨着我們繼續投資於擴大我們的產品線，僱傭更多的員工，並增加研發費用，我們的運營費用將會增加。

此外，作為美國的一家上市公司，我們還承擔了大量的額外審計、法律和其他費用。我們相信，至少到2022年底，我們現有的資本資源將足以為我們的運營提供資金，包括目前預期的研發活動和計劃中的資本支出。

我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：

表外安排

我們在過去幾年中沒有，目前也沒有任何表外安排。

C.研發、專利和許可等。

關於我們的研究和開發活動的討論，包括過去三個財政年度公司贊助的研究和開發活動的支出，請參閲項目4.B.業務概述和項目5.a.經營業績。

D.趨勢信息

除本年報其他部分披露外，我們不知道有任何趨勢、不確定性、需求、承諾或事件合理地可能對我們的淨收入、持續經營收入、盈利能力、流動資金或資本資源產生重大不利影響，或導致所披露的財務信息不一定能反映未來的經營結果或財務狀況，這些趨勢、不確定性、需求、承諾或事件可能會對我們的淨收入、持續經營收入、盈利能力、流動性或資本資源產生重大不利影響。有關更多信息，請參閲項目4.b.業務概述、項目5.a.經營業績和項目5.b.流動性和資本資源。

E.表外安排

無

我們在過去幾年中沒有，目前也沒有任何表外安排。

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F.合同義務和承諾

下表彙總了截至2020年12月31日的我們的合同承諾和義務。

我們已經同意根據各種CRO和製造協議向CRO和製造商付款，這些協議通常規定我們可以在短時間內終止合同。我們並未將任何該等或有付款責任包括在上表內，因為該等付款的金額、時間及可能性並不固定或無法確定。

第六項：董事、高級管理人員和員工

A.行政人員和董事

下表列出了截至本報告日期我們的高管和董事的信息，包括他們截至本年度報告日期的年齡。

行政主任

馬克·羅瑟拉(Mark Rothera)自2020年9月以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官和董事會成員。2017年8月至2020年3月，羅瑟拉先生擔任Orchard Treeutics總裁兼首席執行官兼董事會成員，在此期間Orchard完成了美國存托股票在納斯達克全球市場的首次公開發行(IPO)；2013年至2017年8月，Rothera先生擔任PTC治療公司首席商務官，成為納斯達克上市的生物製藥公司，在任職期間擁有全球商業足跡。2012年至2013年，他擔任Aegarie製藥公司全球總裁；2006年至2012年，他擔任Shire人類基因療法公司在歐洲、中東和非洲的商業運營副總裁兼總經理。2000年至2005年，Rothera先生擔任ChIron生物製藥公司歐洲、中東和非洲地區副總裁，此前曾在葛蘭素史克的法國和英國業務部門擔任各種全球戰略和運營營銷及銷售職務。羅瑟拉目前是Genpharm的董事會成員。Rothera先生擁有劍橋大學自然科學碩士學位、歐洲工商管理學院(INSEAD)工商管理碩士學位和英國董事學院公司方向文憑。

克雷格·圖曼(Craig Tooman)自2021年1月以來一直擔任我們的首席財務官。圖曼先生在生物製藥行業擁有30多年的經驗，其中包括15年上市公司首席財務官的經驗。在加入我們之前，從2019年9月至2021年1月，他曾在Vyome Treeutics，Inc.擔任首席財務官兼首席運營官。

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在Vyome任職之前，從2013年11月到2019年7月，Tooman先生擔任首席財務官，隨後擔任Aratana Treeutics的首席執行官和董事會董事，在那裏他成功地與Elanco進行了合併談判。在Aratana之前，從2005年到2010年，Tooman先生一直擔任Enzon製藥公司的首席財務官，直到被Sigma Tau收購，在此之前，他領導了價值11億美元的併購計劃，並整合了ILEX腫瘤學和Genzyme Corporation。圖曼先生還曾在法瑪西亞和厄普約翰擔任要職。圖曼先生目前在CureVac的監事會、審計和薪酬委員會任職。圖曼先生獲得卡拉馬祖學院經濟學學士學位。他在芝加哥大學(University Of Chicago)獲得了金融MBA學位。

醫學博士賈爾斯·坎皮恩(Giles Campion)自2019年6月以來一直擔任我們的執行副總裁、研發主管和首席醫療官，並自2020年5月以來擔任我們的董事會成員。坎皮恩博士是轉化醫學方面的專家，在許多治療領域都是經驗豐富的生物技術和製藥專業人士，最近的研究領域是孤兒神經肌肉疾病。他曾在幾家大型製藥、診斷和生物技術公司擔任全球高級研發職務，包括董事會級別的職責。坎皮恩博士於2017年1月至2018年7月擔任Alumedix Ltd.的首席醫療官。2015年2月至2016年3月，在BioMarin收購ProSensa Holding N.V.(ProSensa Holding N.V.)後，他曾在BioMarin製藥公司(BioMarin Pharmtics Inc.)擔任神經肌肉特許經營部集團副總裁。坎皮恩博士從2009年起擔任ProSensa的首席醫療官和研發高級副總裁，直到該公司被BioMarin收購。坎皮恩博士還曾擔任MyoTherix公司的醫療顧問和PepGen有限公司的聯合創始人。坎皮恩博士擁有布裏斯托爾大學的醫學學士和博士學位，被列入普通醫學理事會(英國)專家登記冊(風濕病)。

非執行董事高級職員

伊恩·羅斯(Iain Ross)在2019年12月至2020年9月擔任執行主席後，自2020年9月以來一直擔任我們的非執行主席。他曾於2019年4月至2019年12月擔任我們的非執行主席，並於2004年至2010年擔任我們的主席。Ross先生在國際生命科學和技術領域擁有豐富的經驗，曾在Sandoz、Hoffman La Roche、Reed Business Publishing和Celltech Group plc等跨國公司擔任重要職務。他曾完成多筆融資交易，並作為董事長兼首席執行官擁有30多年的跨境管理經驗。他領導和參與了七次首次公開募股(IPO)，並在歐洲、美國和環太平洋地區擁有併購交易的直接經驗。目前，他是Redx Pharma plc(LSE)和Kazia Treeutics Limited(ASX&NASDAQ)的非執行主席，在任命新的執行管理層之前，他負責領導這兩家公司的扭虧為盈。此外，他還是Palla Pharma Limited(ASX)的非執行董事，併為多家生物技術領域的私營公司提供諮詢服務。他是一名合格的特許董事，曾任倫敦大學皇家霍洛威校董會副主席。

James Ede-Golighly自2019年4月以來一直擔任我們的董事會成員。Ede-Golighly先生目前擔任OxeHealth Ltd，East Balkan Properties Plc和Oxford Advanced Surfaces Ltd的董事長。在其他董事職位中，Ede-Golighly先生是Sarossa plc和Serendipity Capital Ltd的非執行董事，並擁有在具有國際商業利益的AIM上市公司擔任非執行董事的豐富經驗。埃德-戈萊特利2006年是Ora Capital Partners的創始人，此前曾在美林投資管理公司(Merrill Lynch Investment Managers)和德國商業銀行(Commercial Zbank)擔任分析師。Ede-Golighly先生是CFA特許持有人，擁有劍橋大學經濟學碩士學位。2012年，他被董事協會授予新的年度特許董事。

Alistair Gray自2015年11月以來一直擔任我們的董事會成員，並於2019年12月被任命為高級獨立董事。格雷先生目前擔任埃德靈頓集團員工福利信託基金的非執行董事/主席，以及蘇格蘭企業養老金信託委員會和人壽保險計劃信託委員會的非執行董事/主席。格雷也是戰略管理諮詢公司Renaissance&Company的創始人和董事。格雷先生之前曾在聯合利華和約翰伍德集團擔任高級管理職務，他還擔任AorTech International PLC和Highland Distiller PLC的審計和薪酬委員會主席。Gray先生進入Arthur Young(現為安永)管理諮詢公司和PA Consulting Group從事戰略管理諮詢工作，在那裏他擔任了十多年的董事。格雷先生還曾擔任董事學會和顧問學會的研究員。他畢業於愛丁堡大學數學與經濟學專業，之後獲得管理會計資格。他是斯特拉斯克萊德學院的教員。

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他也是該大學設計、製造和工程管理系的客座教授。他也是倫敦拉夫堡大學和斯特林大學的客座教授。

戴夫·萊穆斯自2018年6月以來一直擔任我們的董事會成員。萊姆斯先生目前是Ironshore製藥公司的首席執行官。2016年1月至2017年5月，萊穆斯先生擔任Medigene AG首席運營官兼首席財務官。從2011年到2015年，他擔任Sigma Tau製藥公司的首席執行官。1998年到2011年，萊姆斯先生擔任MorphoSys AG的首席財務官和執行副總裁，在此期間，他幫助該公司在法蘭克福證券交易所上市，這是德國首例生物技術首次公開募股(IPO)。除了在我們的董事會任職外，萊穆斯先生目前還擔任索倫託治療公司和BioHealthInnovation公司的非執行董事。萊姆斯先生獲得了麻省理工學院的碩士學位，並獲得了馬裏蘭大學帕克分校的會計學學士學位。萊姆斯先生也是美國的註冊公共會計師。

自2019年7月以來，醫學博士Steven Romano一直擔任我們的董事會成員。羅馬諾博士是一名獲得董事會認證的精神病學家和製藥高管，在廣泛的治療和疾病領域擁有25年的研究和開發經驗。羅馬諾博士目前擔任Mallinckrodt plc的執行副總裁兼首席科學官，負責研發、監管和醫療事務。在加入Mallinckrodt之前，Romano博士在輝瑞公司工作了16年，在那裏他擔任了一系列高級研究和開發以及承擔越來越多責任的醫療職務，並在最近擔任全球創新制藥業務全球藥品開發部高級副總裁兼主管。羅馬諾博士在密蘇裏大學哥倫比亞醫學院獲得醫學博士學位，畢業於聖路易斯的華盛頓大學，獲得生物學和英國文學學士學位。

邁克爾·H·戴維森(Michael H.Davidson)，醫學博士，FACC，FNLA，自2021年1月以來一直擔任我們的董事會成員。戴維森博士是芝加哥大學的醫學教授和脂質診所主任。他還擔任新阿姆斯特丹製藥公司的首席執行官。戴維森博士是脂類領域的領先專家。他進行了1000多項臨牀試驗，在醫學期刊上發表了350多篇文章，並撰寫了3本關於血脂的書籍。他的研究背景包括藥物和營養臨牀試驗，包括對他汀類藥物、新型降脂藥物和omega-3脂肪酸的廣泛研究。戴維森博士創立了芝加哥臨牀研究中心(Chicago Center For Clinic Research)，該中心成為美國最大的研究機構，並於1996年被製藥產品開發公司(Pharmtics Product Development)收購。此外，他在2008年創立了Omthera PharmPharmticals，該公司於2013年被阿斯利康(AstraZeneca)以4.4億美元收購，最近，他是Corvidia Treeutics的創始人CEO/CSO，後者於2020年被諾和諾德(Novo Nordisk)以高達21億美元的價格收購。戴維森博士擁有內科、心臟病學和臨牀血脂學方面的董事會認證。他曾任美國國家脂質協會主席(2010-2011年)，該協會被美國糖尿病協會評為過去15年來美國最好的醫生之一，2010年被美國糖尿病協會評為“年度最佳醫生”。他還擔任在納斯達克上市的Caladrius BioScience的董事會成員。

B.補償

執行主任薪酬

下表列出了在截至2020年12月31日的年度內支付給我們現任高管的薪酬。

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高管服務協議

馬克·羅瑟拉的服務協議

我們的總裁兼首席執行官Mark Rothera於2020年9月11日與我們簽訂了僱傭協議，根據該協議，他於2020年9月14日開始工作。這份協議還規定了他作為董事的任命條款。

根據僱傭協議的條款，Rothera先生有權獲得年度基本工資，最初為575,000美元，但須進行年度審查。根據僱傭協議的條款，Rothera先生還有權：(1)現金支付，以代替Rothera先生不時繳納的相當於Rothera先生年度基本工資6%的養老金；(2)參加所有僱員福利計劃和其他附帶福利計劃，這些計劃通常適用於處境相似的僱員，但須符合慣例條件；(3)每年5周的帶薪假期；(4)支付Rothera先生在英國和美國的年度納税申報表，包括他終止僱用的年份的納税申報單。(5)支付合理的律師費，以審查其僱傭協議和所有相關文件，最高不超過10,000美元；以及(6)支付最高50,000美元的搬遷津貼，用於支付受僱前12個月的費用，以及償還截至2021年12月31日的6個月在紐約市租用公寓的費用，按税收總額計算，每月最高可達9,000美元。

羅瑟拉先生有資格參加我們的酌情獎金計劃。羅瑟拉的年度獎金最高限額是其年度基本工資的150%(目標績效獎金為其年度基本工資的60%)。羅瑟拉先生受僱於我們的第一個獎金年度的任何獎金支付都將按比例計算。如果Rothera先生在任何獎金年度結束前被我們(僱傭協議中定義的“原因”、殘疾或死亡除外)或Rothera先生基於“充分的理由”(定義在僱傭協議中)終止僱用，並且他沒有違反適用於他的限制性契諾(包括離職後)，他有資格獲得：(I)在任何完整的獎金年度內全額支付：(I)在任何完整的獎金年度工作，並且沒有獎金支付的情況下，他有資格獲得以下報酬：(I)全額支付已工作的任何完整的獎金年度，並且沒有獎金支付的情況下，如果他沒有違反適用於他的限制性契約(包括終止後的契約)，他有資格獲得以下報酬：(I)在任何完整的獎金年度內全額支付，並且沒有獎金支付及(Ii)在Rothera先生執行慣常的債權解除程序後，該項免除生效(“解除條件”)，並在符合公司業績條件的情況下，(A)就Rothera先生在該年度工作的部分時間按比例發放獎金(如他無須全部或部分工作，而該180天通知期在他被解僱時適用)；及(B)就下一獎金年度本應由他工作的任何部分按比例發放獎金。

Rothera先生的僱傭是“隨意的”，任何一方都可以在不少於180天的事先書面通知下終止聘用(但他的死亡、殘疾或我們以原因終止的情況除外)。如果Rothera先生的僱傭被終止，並且他不是Severance Good Leaver，他將只有權獲得在終止日期累積的付款和福利。

如果Rothera先生是一名Severance Good Leaer，並且在符合離職條件的情況下，除終止日累積的付款和福利外，他有資格獲得(I)根據正常薪資慣例在分居期間繼續支付180天(“分居期間”)的年度基本工資，以及(Ii)如果Rothera先生選擇，根據公司的醫療計劃繼續支付不超過分居期間的保險，以及相當於保費超額的額外月度付款。(Ii)如果Rothera先生選擇，他有資格獲得：(I)根據公司醫療計劃繼續支付不超過分居期間的費用，以及相當於保費超出部分的額外月度付款；以及(Ii)如果Rothera先生選擇，則根據公司的醫療計劃，繼續支付不超過分居期間的保費如果公司選擇在沒有給予所需180天通知的情況下終止Rothera先生，離職期限將延長相當於Rothera先生未工作的通知期部分的一段時間。

Rothera先生持有的任何基於股權的獎勵將在他被終止時按照相關計劃規則和獎勵文件處理，除非Rothera先生成為Severance Good Leaver：(I)就適用的股票計劃而言，此類終止應被視為出於“好的離職理由”，任何既得期權將在僱傭終止後的一年內(或者，如果更早，在其正常到期日)內可予行使；(I)就適用的股票計劃而言，此類終止應被視為出於“良好的離職理由”，並且任何既得期權將在僱傭終止後的一年內可行使(或者，如果提前，則在其正常到期日行使)；以及(Ii)如果終止發生在2021年9月11日之前，則那些原本計劃在該日期授予的期權將按照截至終止日期的12個月內服務的完整月數的比例在終止日期歸屬。(Ii)如果終止發生在2021年9月11日之前，則計劃在該日期授予的那些期權將改為在終止日期之前按比例授予。

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羅瑟拉僱傭協議中的遣散費條款將在2021年9月11日之後接受審查。

如果發生“控制權變更”(根據僱傭協議的定義)，Rothera先生持有的任何股權獎勵將全部授予並可行使。此外，如果Rothera先生在“控制權變更”發生後12個月內成為Severance Good Leaver，Rothera先生將有權享受上述遣散費福利，但分居期限將增加到12個月。

如果Rothera先生的僱傭因其死亡或殘疾而終止(在僱傭協議所述的情況下)，Rothera先生(或他的遺產)將有權獲得：(I)在終止日期累積的款項和福利；(Ii)上一個獎金年度實際賺取的年度獎金(在解僱時未支付的部分)；以及(Iii)Rothera先生受僱於我們的年度比例的按比例獎金。(Iii)Rothera先生(或他的遺產)將有權獲得：(I)在終止日期累積的款項和福利；(Ii)上一個獎金年度實際賺取的獎金(以解僱時未支付的程度為準)；以及(Iii)按比例發放的獎金。

在他任職期間，除非我們同意，否則Rothera先生不得接受與第三方的任命。他被允許繼續在Genpharm董事會擔任職務。

支付給Rothera先生的賠償須遵守根據適用法律產生的償還和/或追回義務，或根據不時生效的任何公司追回政策以其他方式實施的償還和/或追回義務。

僱傭協議包含與知識產權所有權有關的習慣409a條款和標準轉讓條款。Rothera先生必須遵守終止僱傭後仍然有效的保密義務，並在其僱傭終止後12個月內遵守非邀約、非僱傭、非誘因和競業限制契約。

伊恩·羅斯的服務協議

我們的董事長伊恩·羅斯於2020年5月26日與我們簽訂了一項僱傭協議，根據該協議，他於2020年6月1日開始受聘。這份協議還規定了他作為董事的任命條款。僱傭協議涵蓋了我們在2020年9月14日任命新首席執行官之前的這段時間。在Rothera先生被任命為我們的新首席執行官之後，Ross先生重新擔任我們的非執行主席，年基本工資為12萬GB，並有6個月的通知期。

根據僱傭協議的條款，Ross先生有權獲得年度基本工資，最初為360,000英磅，須進行年度審查。根據僱傭協議的條款，羅斯先生還有：(1)有資格加入我們不時運營的任何養老金計劃，如果他這樣做了，我們將按羅斯先生每年基本工資的10%向該養老金計劃供款(如果羅斯先生沒有加入該養老金計劃，我們將支付等值的現金來代替供款，只要羅斯先生提供證據證明他已經有相當於或超過英國的養老金儲蓄)。(2)有權獲得每月544.86英鎊的私人醫療保險報銷；(3)有權自費參加我們的人壽保險計劃；(4)有權每年享有30天的帶薪假期，外加通常英國公眾假期期間的假日工資。羅斯先生有資格參加我們的可自由支配獎金計劃。就2020年獎金年度而言，羅斯的最高獎金額度是其年度基本工資的60%。就2020年獎金年度(僅限)而言，羅斯先生於2020年5月獲支付75,000英磅獎金，作為通常於2021年1月支付的獎金預付款。2020年5月21日，Ross先生根據員工LTIP計劃獲得了超過500,000股的期權，其中350,000份期權的行權價為GB 4.40(此類期權在三年內每季度授予一次)，150,000份期權的行權價為GB 0.05(其中100,000份將於2022年4月25日授予，前提是我們的股票已在美國證券交易所上市，其餘50,000份期權將在上市後歸屬，前提是至少4.40 GB的股價保持30天以上)。

羅斯的僱傭期限最初為18個月，將於2021年12月1日自動終止。在羅瑟拉先生被任命為我們的新首席執行官後，僱傭協議已經終止(經與羅斯先生共同同意)。

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僱傭協議包含有關知識產權所有權的標準轉讓條款。羅斯先生必須遵守在終止僱傭後仍然有效的保密義務，以及在其僱傭終止後六個月內(減去羅斯先生在花園休假期間的任何時間)的非邀約、非交易和競業禁止的限制性契諾。

在羅斯先生就任我們之前的非執行主席後，羅斯先生於2020年9月21日與我們簽訂了一份聘書，規定了他作為我們董事會非執行主席的服務條款。根據委任書的條款，Ross先生有權獲得120,000英磅的年費，其中包括所有職責，包括在董事會及其任何委員會任職和擔任主席。根據聘書條款，羅斯先生還有資格以非業績限制性股票單位的形式參加我們的2018年非員工長期激勵計劃，並有權繼續成為我們人壽保險計劃的成員，費用由我們承擔。羅斯先生的非執行主席委任可由吾等或羅斯先生於六個歷月前發出書面通知終止，或由吾等行使絕對酌情權於任何時間終止，並於支付代通知金後即時生效。有關終止羅斯先生為非執行董事的條件的進一步討論，請參閲本報告中題為“非執行董事委任書”的部分。

賈爾斯·坎皮恩的服務協議

我們的執行董事、首席醫療官兼研發主管賈爾斯·坎皮恩(Giles Campion)於2020年5月26日與我們簽訂了僱傭協議(生效日期為2020年6月1日)。這份協議還規定了他作為董事的任命條款。Campion博士從2019年6月1日開始受僱於我們(根據事先協議)。

根據僱傭協議的條款，Campion博士有權獲得年度基本工資，最初為306,000英磅，這將受到年度審查的影響。根據僱傭協議的條款，坎皮恩博士還有權：(1)有權獲得僱主養老金供款，供款率為坎皮恩博士供款的兩倍，最高僱主供款為坎皮恩博士每年基本工資的10%(或者，如果坎皮恩博士選擇退出我們的養老金計劃，他有權獲得等值的現金支付，以代替此類供款，只要坎皮恩博士提供證據證明他已經在英國或英國以外的地方有養老金儲蓄)；(2)如果坎皮恩博士選擇退出我們的養老金計劃，他有權獲得僱主養老金供款，供款率為坎皮恩博士的兩倍，最高限額為坎皮恩博士每年基本工資的10%。(2)有權自費參加我們的人壽保險計劃和私人醫療保險計劃；(3)有權享受每年25天的帶薪假期，外加通常英國公眾假期期間的假日工資。坎皮恩博士有資格參加我們的酌情獎金計劃。坎皮恩博士的最高年度獎金額度是其年度基本工資的50%。如果坎皮恩博士的僱傭在任何獎金年度結束前被終止，他有資格就他在該年度工作的比例按比例獲得獎金。

坎皮恩博士的僱傭可由任何一方提前不少於6個月的書面通知終止(在公司控制權變更後增加到12個月)。我們可以選擇在任何時候書面通知坎皮恩博士，並向他支付基本工資、福利、獎金和假日工資，以代替剩餘的通知期，從而終止坎皮恩博士的僱傭關係。我們可以選擇在未工作通知期間按月平均分期支付這種代通知金，如果我們這樣選擇，坎皮恩博士有義務在這段時間內尋求替代收入，並將收到的任何付款、保險或福利通知我們。然後，應付給坎皮恩博士的剩餘分期付款將減去這筆淨收入。我們可以選擇讓Campion博士在任何通知期的全部或部分時間內休園假。

僱傭協議包含有關知識產權所有權的標準轉讓條款。坎皮恩博士須遵守在終止僱傭後仍然有效的保密義務，以及在其僱傭終止後12個月內(減去坎皮恩博士休園假的任何時間)的非邀請書、非交易及競業禁止條款。

克雷格·圖曼的服務協議

我們的首席財務官Craig Tooman於2020年12月22日與我們簽訂了僱傭協議，根據該協議，他於2021年1月28日開始工作。

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根據僱傭協議的條款，Tooman先生有權獲得年度基本工資，最初為425000美元，但須進行年度審查。根據僱傭協議的條款，圖曼先生還有權：(1)參加所有員工福利計劃和其他附帶福利計劃，這些計劃通常適用於處境相似的員工，但須遵守慣例條件；(2)每年5周的帶薪假期；(3)支付合理的律師費，用於審查他的僱傭協議和所有相關文件，最高可達10,000美元；(4)支付60,000美元的簽約獎金。

圖曼先生有資格參加我們的酌情獎金計劃。圖曼的年度獎金最高限額是其年度基本工資的40%。如果圖曼先生的僱傭關係在任何獎金年度結束前被我們(僱傭協議中定義的“原因”除外)或圖曼先生的“正當理由”(僱傭協議中的定義)終止，並且只要他沒有違反適用於他的限制性契約(包括離職後)，他有資格獲得以下報酬：(I)在圖曼先生簽署慣例釋放債權的前提下，這種解除(包括解僱後)生效(如“離職金”所述)：(I)如果圖曼先生在任何獎金年度結束前沒有違反適用於他的限制性契約(包括離職後)，他有資格獲得以下報酬：(I)在圖曼先生簽署慣例釋放債權的情況下，這種解除(包括離職後)生效(任何已完成業績期間的任何未支付短期獎金，以及(Ii)根據適用業績目標的實現情況，按比例發放終止合同當年的獎金。

圖曼先生的僱傭是“隨意的”，任何一方都可以在不少於45天的事先書面通知的情況下終止聘用(但他的死亡、殘疾或我們以原因終止的情況除外)。如果圖曼先生的僱傭被終止，並且他不是Severance Good Leaver，他將只有權獲得在終止日期累積的付款和福利。

如果Tooman先生是一名Severance Good Leaver，並且在符合離職條件的情況下，除終止日累積的付款和福利外，他有資格獲得(I)根據正常薪資慣例在分居期間繼續支付的6個月(“分居期間”)的年度基本工資，以及(Ii)如果由Tooman先生選擇，公司醫療計劃下的持續保險不超過分居期間，以及支付COBRA保費至

Tooman先生持有的任何基於股權的獎勵將在其終止時按照相關計劃規則和獎勵文件處理，但如果Tooman先生成為Severance Good Leaver，則就適用的股票計劃而言，該終止應被視為出於“良好離職理由”。

如果發生“控制權變更”(根據僱傭協議的定義)，圖曼先生持有的任何股權獎勵將全部授予並可行使。此外，如果圖曼先生在“控制權變更”發生後12個月內成為Severance Good Leaver，圖曼先生將有權享受上述遣散費福利，但分居期限將增加至12個月。

如果Tooman先生的僱傭因其死亡或殘疾而終止(在僱傭協議所述的情況下)，Tooman先生(或他的遺產)將有權獲得：(I)在終止日期累積的款項和福利；(Ii)上一獎金年度實際賺取的年度獎金(在解僱時未支付的部分)；以及(Iii)根據Tooman先生受僱於我們的年度比例按比例發放的獎金。(Iii)Tooman先生(或其遺產)將有權獲得：(I)終止日應計的款項和福利；(Ii)上一個獎金年度實際賺取的年度獎金(以解僱時未支付的金額為準)；以及(Iii)按比例發放的獎金。

在圖曼先生任職期間，除經我們同意外，不得接受與第三方的任命。他被允許繼續在CureVac董事會擔任職務。

支付給Tooman先生的賠償須遵守根據適用法律產生的償還和/或追回義務，或根據不時生效的任何公司追回政策以其他方式實施的償還和/或追回義務。

僱傭協議包含與知識產權所有權有關的習慣409a條款和標準轉讓條款。Tooman先生在終止僱傭後仍須遵守保密義務，並在其僱傭終止後12個月內遵守非邀約、非僱傭、非誘因和競業限制契約。

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股權激勵計劃

2018年員工長期激勵計劃

2018年2月2日，我們通過了2018年員工長期激勵計劃，即員工LTIP。員工LTIP隨後於2019年10月6日和2020年6月22日進行了修訂，當時通過了美國員工子計劃或員工美國子計劃，董事會批准了員工LTIP的重述，以提供新的股票儲備(有待於2020年7月23日獲得股東批准)。

資格和管理

我們的員工和我們子公司的員工可能會在董事會的酌情決定下不時獲得員工LTIP獎勵。員工LTIP採用十週年後不得頒發獎勵。

員工LTIP由我們的董事會管理，董事會可以將其職責授權給一個或多個由我們的董事和/或高級管理人員組成的委員會(在本摘要中統稱為董事會)。

極限

根據員工LTIP的條款，經股東於2020年7月23日重述並批准，我們被允許授予超過8700,000股普通股的獎勵，儲備將於每年1月1日自動增加，直至2028年，金額相當於上一歷年12月31日我們已發行普通股總數的5%。這一上限包括根據員工LTIP、員工美國子計劃、非員工LTIP和非員工美國子計劃(定義見下文)授予的獎勵，但不包括在我們的股東批准此類儲備之日之前通過發行股票獲得的獎勵。如果獎勵到期、失效或終止、換取現金、交出、回購或取消而未完全行使，則與該獎勵有關的未使用股份將退回儲備。

截至2021年3月1日，員工LTIP項下已發行的股票超過6854,416股(均以期權形式授予)。

在2019年10月1日或之後，如果與在該日或之後授予個人的任何其他獎勵一起計算，通常在12個月期間內授予該個人的此類獎勵的價值將超過該個人年度基本工資的250%，則該等獎勵通常不會授予該個人2019年10月1日或之後的獎勵。如果董事會認定存在特殊情況，可以給予超過這一限額的獎勵，但最高限額為個人年薪的300%。

獎項

僱員長期股權投資協議項下的獎勵可以是有條件收購股份的權利，或有條件股份獎勵的形式，即以行使價通常不低於GB 0.05(即股份的面值)收購股份的選擇權(包括如下所述的CSOP選擇權)，除非已有安排規定於相關股份發行日期繳足該等面值，或在某些情況下收購須予沒收的股份的權利，或限購股份。

CSOP期權形式的獎勵可授予符合公司股票期權計劃(CSOP)制度下標準的我們的英國員工。對我們公司有實質性利益的員工不能獲得CSOP期權。重大權益是指實益擁有或直接或間接控制超過30%的普通股股本的能力。只有當我們繼續滿足CSOP制度下的標準時，才能授予CSOP期權。

作為CSOP期權授予的獎勵受CSOP制度下此類獎勵的限制。

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一般適用於獎項的條款

在授予獎勵時，員工不需要支付任何款項。

可以指定在歸屬或行使(視情況而定)或裁決之前支付的獎勵價格。如果該獎勵價格低於股份的面值，則必須有安排在相關股份發行之日繳足該面值。以CSOP期權形式授予的獎勵必須以市場價值行使價格授予。

頒獎可根據客觀表現條件或在頒獎當日或之前設定的其他條件而定。如果發生我們認為不再適合的事件，則可以替換、更改或放棄任何此類條件。此類替代、變更或豁免必須以在當時情況下合理的方式實施，在替代或變更的情況下，這將產生更公平的性能衡量標準，並且與事件沒有發生時相比，滿足起來的難度不會有實質性的降低。獎勵通常以期權的形式授予，根據至少三年的業績狀況衡量。

獎勵可以在歸屬後的持有期內授予，在此期間，歸屬時獲得的股份不得轉讓、轉讓或以其他方式處置，除非為參與配股提供資金或支付任何適用的預扣税。獲獎者可能被要求採取某些步驟，包括將股份存入第三方，以幫助執行任何此類持有期。

除非死亡，否則獎金不能轉移給僱員的遺產代理人。

公司股本發生變動時，可以調整獎勵股票的數量、獎勵股票的名稱和/或獎勵價格。對以CSOP期權形式授予的獎勵的任何調整都必須根據CSOP制度進行。

CSOP期權以外的獎勵可按以下條款授予：在獎勵歸屬時或之後，有權獲得等同於獎勵持有人在授予日期至歸屬日期期間持有的等同於歸屬股票數量的股息的額外股份或現金的權利，這些股份或現金的價值相當於獎勵持有人在授予日至歸屬日期間所持有的股息的等值股息，而非CSOP期權的授予條款包括有權在獎勵歸屬時或之後獲得等值於獎勵持有人持有的股息的額外股份或現金。

除CSOP期權外，董事會可酌情決定以現金或“淨額”結算。

根據美國國税法第409a條確定的授予美國納税人的期權形式，其行使價格低於授予日股票公平市值的100%，如果為遵守該條款而被要求，則必須在首次可行使期權的相關美國納税年度(或如果較晚的話，則為與美國納税人接觸的實體的納税年度)結束後2.5個日曆月內行使。(注：根據《國税法》第409A條的規定，授予美國納税人的期權的行使價格低於股票公平市值的100%。)如果為了遵守該條款的規定，必須在相關美國納税年度(或如果晚些時候，是與美國納税人接觸的實體的納税年度)結束後2.5個日曆月內行使期權。

離職人員

離職條款適用於獎項，具體取決於獎項是在2019年10月1日之前頒發的，還是舊獎，還是在2019年10月1日或之後頒發的，還是新獎。

舊獎勵一般繼續授予，並且只有在獲獎者仍受僱於我們或我們的一家子公司時才可行使，此類獎勵通常在終止受僱時失效。

如果舊獎獲得者是一名優秀的離職者(定義見下文)，只要在授予之日滿足任何適用的業績條件，獎勵通常會繼續授予，直到正常的授予日期為止。董事會可以在考慮其認為相關的因素後，決定立即授予舊獎勵，授予的範圍由董事會決定。舊獎的任何已授予部分可

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在終止日期或歸屬日期之後的90天內行使，或董事會決定的其他期限內行使，此後即失效。

“好的離職者”被定義為包括因受傷、健康不佳、殘疾、獲獎者所在的僱傭公司或企業被出售出我們的集團或在任何其他情況下(如果董事會決定終止僱傭)而停止僱傭(即決解僱除外)。

如果舊獎獲得者去世，除默認行使期限為12個月外，將適用上述優秀離職者的待遇。

當獲獎者仍然受僱於我們或我們的一個子公司時，新的獎項通常會繼續授予。如果新的獲獎者是一名優秀的離職者(如上文所定義)、去世或被僱主以“原因”以外的其他原因解僱(如其僱傭協議所界定的)，新的獲獎者可在終止後的12個月內(或董事會指定的不少於90天的較短期限)行使新的獎項，此後即告失效。在所有其他情況下，新的獎勵在終止僱傭時失效。

如果CSOP期權持有人死亡，他或她的期權必須在此後12個月內行使，並在未行使的範圍內失效。

董事會還可以採取措施保護移居新國家的獲獎者的利益。

企業交易

董事會可酌情決定，所有或部分未歸屬獎勵將與公司控制權的變更(如2007年英國所得税法第995條所界定)相關。已歸屬或在此情況下歸屬的期權可在控制權變更後一個月內或董事會決定的較長期限內行使，並在該期限結束時失效。在下列情況下，董事會同樣可以酌情加快獎勵的授予：(I)根據公司法第979至982條有權或有義務收購公司股份的人；(Ii)依據法院根據公司法第899條批准的妥協或安排獲得公司控制權的人；(Iii)就公司自動清盤發出的通知；或(Iv)與公司有關的分拆、分派(非普通股息)或其他交易。董事會還可以決定在上述公司事件發生之前給予獎勵。

儘管有上述規定，董事會仍可決定在與某些公司事件有關的情況下，將獎勵交換為收購公司股票的等值獎勵(此類獎勵的授予不得加速)。

在CSOP制度下，對以CSOP期權形式授予的獎勵的處理受到某些額外限制。

退款

授予適用員工(包括高管)的獎勵可在歸屬後兩年內(或董事會指定並通知適用員工的較長期限)退還。追回可能在某些情況下適用，包括對我們的財務結果存在重大錯報、在評估受獎的業績條件或確定受獎的股票數量時出錯、違反保密義務，或某些疏忽、欺詐或嚴重不當行為。

所有獎勵在歸屬前均須作出調整(包括將獎勵股份數目減至零)，情況與可申請追回的情況相同。

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修正

董事會有權修訂僱員長期保險計劃，包括為英國境外僱員的利益採納子計劃。修正案不得對現有獲獎者的權利造成實質性不利影響，除非考慮到法律或法規的要求，或者受修正案影響的所有獲獎者都已接到通知，並且大多數獲獎者都同意這樣做。

員工美國子計劃

2020年6月22日，董事會通過了員工LTIP下的員工美國子計劃。我們的股東於2020年7月23日批准了員工美國子計劃。員工美國子計劃允許向員工LTIP下的合格參與者授予獎勵，這些參與者是美國居民和美國納税人，包括潛在的税收效率高的激勵股票期權。除非根據員工美國子計劃授予的期權的結構符合美國國税法第409a條的規定，否則根據員工美國子計劃授予的期權的行權價格不得低於根據美國國税法第409a條確定的授予日股票公平市值的100%。根據員工美國子計劃授予的有條件股票獎勵被稱為限制性股票單位，或RSU。在行使激勵性股票期權後，根據員工美國子計劃可以發行的最大股票數量為26,100,000股。

2018非員工長期激勵計劃

2018年2月2日，我們通過了2018年非員工長期激勵計劃，即非員工長期激勵計劃(Non-Employee LTIP)。非僱員LTIP隨後於2019年10月6日和2020年6月22日進行了修訂，當時通過了美國非僱員子計劃或非僱員美國子計劃，董事會批准了非僱員LTIP的重述，以提供新的股票儲備(有待於2020年7月23日獲得股東批准)。

非僱員LTIP的條款與上述僱員LTIP的條款相似，不同之處在於，只有根據提供服務合同向我們或子公司提供服務的個人、合夥企業或公司(包括我們的非執行董事)才可以參與。獎勵通常授予我們的非執行董事，作為購買我們普通股的選擇權，這些普通股在滿足某些業績條件的情況下被授予。

截至2021年3月1日，非僱員LTIP項下的已發行股票超過51萬股(均以期權形式授予)。

非員工美國子計劃

2020年6月，董事會通過了非僱員LTIP下的非僱員美國子計劃。我們的股東於2020年7月23日批准了非員工美國子計劃。非僱員美國子計劃允許向符合條件的非僱員LTIP參與者授予獎勵，這些參與者是美國居民和美國納税人。除非根據員工美國子計劃授予的期權的結構符合美國國税法第409a條的規定，否則根據非員工美國子計劃授予的期權的行權價格不得低於根據美國國税法第409a條確定的授予日股票公平市值的100%。根據非僱員美國子計劃授予的有條件股票獎勵被稱為限制性股票單位，或RSU。

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2020助學金

下表彙總了我們在2020年2018年長期激勵計劃下授予董事和高管的選項：

伊恩·羅斯(Iain Ross)於2020年5月授予的股票期權為期三年，期限為一年懸崖，此後按季度分期付款，但須滿足基於股價目標的特定業績條件。50,000英鎊與納斯達克上市相關，只要股價在30個歷日內保持在4.40 GB以上，就會被授予。他説：

Mark Rothera於2020年9月獲得180萬份股票期權，其中45萬份於2021年9月14日授予，其餘1,350,000份在2021年9月至2024年6月期間分成12批等額季度期權，每批112,500份。這些獎項不受任何表演條件的限制。

非僱員董事薪酬

下表列出了在截至2020年12月31日的一年中，我們的董事因在董事會任職而獲得的報酬：

非執行董事聘書

我們已經與我們的每一位非執行董事簽訂了聘書。吾等或董事可於三個歷月前發出書面通知終止本公司非執行董事的委任，或吾等可在任何時間行使絕對酌情權終止非執行董事的委任，並於支付代通知金後即時生效。

根據非執行董事委任書，如非執行董事：(1)嚴重或多次違反委任書規定的義務；(2)嚴重或屢次違反或不遵守其對吾等的義務；(3)犯有欺詐或不誠實行為，或作出任何我們認為會令本公司名譽受損或對本公司利益有重大不利影響的行為，本公司亦可即時終止每項委任：(1)嚴重或屢次違反委任書規定的義務；(2)嚴重或屢次違反或不遵守其對本公司的義務；(3)犯有欺詐或不誠實行為，或以任何方式令本公司名譽受損或對本公司的利益有重大不利影響；(4)不稱職或犯有嚴重失當行為及/或嚴重或持續的疏忽或失當行為；。(5)在發出書面警告後，沒有或拒絕合理及恰當地執行委任書所規定的職責；。(6)被裁定犯了可逮捕的刑事罪行(可判處罰款或非監禁刑罰的道路交通罪行除外)；。(7)被宣佈破產，或與債權人達成協議或為債權人的利益作出安排，或在另一司法管轄區遭受類似的法律程序；。(9)接受

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在未經我方事先同意的情況下，(10)在未經我方事先同意的情況下與另一家公司持有任何職務，董事會合理地認為，這可能會導致他作為本公司董事的身份與他在該另一公司的利益之間的利益衝突；或(10)犯有英國“2010年反賄賂法”所規定的任何罪行。

C.董事會慣例

本公司董事會的組成

我們的董事會目前由8名成員組成，包括羅瑟拉先生、坎皮恩博士和6名非執行董事。作為一家外國私人發行人，根據納斯達克的上市要求和規則，我們的董事會不需要有獨立董事，但我們的審計委員會必須完全由獨立董事組成，並遵守一定的分階段時間表。本公司董事會已決定，就上市公司聯盟公佈的公司管治守則(即我們在英國實施的公司管治守則)而言，本公司所有非執行董事均為獨立董事。我們的董事會已經確定，除了Rothera先生和Dr.Campion先生(他們是我們公司的執行董事)和羅斯先生(他在2020年9月14日之前一直擔任我們的執行主席)和羅斯先生(他在過去三年內一直擔任我們的執行主席)之外，沒有任何董事的關係會干擾我們在履行董事職責時行使獨立判斷，這四名董事中的每一位都是納斯達克規則所定義的“獨立”董事。我們的任何高管或董事之間都沒有家族關係。

根據吾等的組織章程細則，任何於過往兩次股東周年大會各一次擔任董事而未在任何一次股東周年大會或其後的股東大會上獲股東委任或再度委任的董事，均須於下一次股東周年大會退任。即將退休的董事有資格連任。見本報告附件2.3的“股本及章程説明--公司章程--董事會”。

我公司董事會各委員會

我們的董事會有三個常設委員會：審計和風險委員會、薪酬委員會和提名委員會。

董事會審計與風險委員會

我們的審計和風險委員會由Ede-Golighly先生、Gray先生、Lemus先生和Davidson博士組成，協助董事會監督我們的會計和財務報告流程以及對我們財務報表的審計。萊穆斯先生擔任審計和風險委員會主席。審計和風險委員會完全由精通財務的董事會成員組成，萊默斯先生被認為是證券交易委員會適用規則所定義的“審計委員會財務專家”，並具有納斯達克適用規則所定義的必要的財務經驗。我們的董事會已經確定，審計和風險委員會的所有成員都符合“交易法”規則10A-3中規定的“獨立性”要求。審計和風險委員會受符合納斯達克規則的章程管轄。

審計和風險委員會的職責包括：

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董事會薪酬委員會

我們的薪酬委員會由Ede-Golighly先生、Lemus先生、Romano博士和Davidson博士組成，協助董事會確定高管薪酬。艾德-戈萊特里擔任薪酬委員會主席。

薪酬委員會的職責包括：

董事會提名和治理委員會

我們的提名委員會由羅斯先生、羅瑟拉先生、格雷先生和羅馬諾博士組成，協助我們的董事會挑選符合我們董事會制定的公司治理原則標準的有資格成為我們董事會成員的個人和高級管理人員。羅斯擔任提名委員會主席。

提名委員會的職責包括：

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D.員工

截至2020年12月31日，我們有74名員工。在這些員工中，49名員工從事研發活動，25名員工從事其他職能領域。我們沒有與員工簽訂集體談判協議，也沒有遇到任何停工的情況。

即股份所有權

有關本公司董事會成員及行政人員的持股情況及涉及本公司員工於股本中的安排，請參閲項目6.B.薪酬、項目7.A.大股東及項目7.B.關聯方交易。

第七項：大股東及關聯方交易

A.大股東

下表列出了截至2021年3月1日我們普通股的實益所有權信息：

受益所有權是根據證券交易委員會的規則確定的。這些規則通常將證券的實益所有權歸於對這些證券擁有單獨或共享投票權或投資權的人，幷包括可以在2021年3月1日起60天內獲得的普通股。所有權百分比的計算基於截至2021年3月1日已發行和已發行的89,398,841股普通股，外加每個證券持有人有能力在2021年3月1日起60天內獲得的普通股，這符合SEC關於實益所有權披露的規則。

除另有説明外，表中反映的所有普通股均為普通股，且在適用的社區財產法的規限下，下列所有人士對其實益擁有的普通股擁有唯一投票權和投資權。該信息不一定表明受益所有權用於任何其他目的。

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除下表另有説明外，董事、行政人員和指定實益擁有人的地址均為Silence Treeutics plc，地址為英國倫敦W14 8號Hammersmith Road 72號。

B.關聯方交易。

自2020年1月1日以來，我們與我們的董事、高管或持有我們超過10%已發行股本的股東及其關聯方(我們稱為關聯方)進行了以下交易。

截至2020年12月31日止年度，本集團向董事伊恩·羅斯控制的公司Gladstone Partners Limited支付了GB 75k(2019年：GB 8k)。年末欠款為零(2019年：12k)。

C.專家和律師的利益

不適用。

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第八項：財務信息

合併報表和其他財務信息。

合併財務報表

我們的合併財務報表附在本年度報告的末尾，從F-1頁開始，並在此併入作為參考。

法律程序

我們可能會不時捲入訴訟或其他與正常業務過程中產生的索賠有關的法律程序。我們目前沒有參與任何可能對我們的經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響的法律程序。

股利分配政策

我們從未宣佈或支付任何類別的已發行股本的任何股息。我們打算保留任何收益用於我們的業務，目前不打算為我們的普通股支付股息。未來任何股息的宣佈和支付將由我們的董事會自行決定，並將取決於我們的運營結果、現金需求、財務狀況、合同限制、任何未來的債務協議或適用的法律以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。

根據英格蘭和威爾士的法律，只有在我們有足夠的可分配準備金(在非合併基礎上)的情況下，我們才可以支付股息，這些準備金是我們以前沒有分配或資本化的累積已實現利潤減去我們累積的已實現虧損，只要這些虧損以前沒有在資本減少或重組中註銷。有關更多信息，請參閲本報告附件2.3中的“股本和公司章程説明”。

B.重大變化。

2021年2月5日，寂靜治療公司宣佈向新的和現有的機構和認可投資者定向配售2022,218股公司美國存托股份(“ADS”)，每股相當於公司股本中3股面值5便士的普通股(“普通股”)，價格為每ADS 22.5美元(以下簡稱“定向配售”)。*在扣除配售代理費及其他開支前，私募的總收益約為4,500萬美元(約3,300萬英磅1)。此次發行於2021年2月9日結束。

2020年的新冠肺炎(CoronaVirus)大流行在該集團主要業務所在的歐洲和美國變得越來越流行。目前，本集團開展業務的國家政府以及與我們開展業務的外部各方國家的政府都施加了重大限制。為遵守此等限制，本集團及其僱員已適應新的工作安排，以確保在中短期內在合理可行範圍內業務的連續性。到目前為止，這已被證明是有效的，在此期間，管理層與所有員工保持着強大的溝通渠道。

大流行給集團帶來的主要風險是研發活動可能放緩，包括臨牀試驗數據可能連鎖性延遲，以及在相對不活躍時期持續的固定成本。雖然這將導致本集團的現金跑道在中期內延長，但長期而言，這些因素可能會限制本集團實現其公司目標的能力。阿斯利康合作的6,000萬美元無條件預付款和私募的4,500萬美元降低了這一風險，這兩項都大大提高了集團的基準現金跑道

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第九項：報價和列表

答：報價和上市詳情。

我們的普通股目前在倫敦證券交易所(London Stock Exchange)運營的AIM市場交易，代碼為“SLN”，我們的美國存託憑證(ADS)在納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)上市，代碼為“SLN”。

B.配送計劃。

不適用。

C.市場。

我們的普通股在倫敦證券交易所運營的AIM市場上市，代碼為“SLN”，我們的美國存託憑證(ADS)在納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)上市，代碼為“SLN”。

D.出售股東。

不適用。

E.稀釋。

不適用。

F.發行的費用。

不適用。

第10項：附加信息

A.股本。

不適用。

B.公司章程大綱和章程。

我們的公司章程複印件載於本年度報告附件1.1。本項目要求提供的信息載於本年度報告附件2.5，並通過引用併入本年度報告。

C.材料合同。

Mallinckrodt許可和協作協議

2019年7月，我們宣佈與Mallinckrodt進行戰略合作，開發RNAi藥物靶點並將其商業化，旨在沉默補體介導的疾病中的補體級聯。根據協議，我們向Mallinckrodt授予了我們的C3靶向項目SLN500的全球獨家許可，並有權從我們那裏獲得額外的補體介導的疾病靶點的許可，Mallinckrodt在2020年7月實施了兩個這樣的目標。我們負責臨牀前活動，並負責每種產品的開發計劃，直到第一階段臨牀試驗結束，之後Mallinckrodt將承擔臨牀開發和全球商業化責任。關於協議的執行，Mallinckrodt向我們預付了2000萬美元的現金，併購買了500萬美元的我們的普通股。除了包括GMP製造在內的第一階段臨牀開發資金外，我們有資格為每個項目獲得高達1000萬美元的研究里程碑付款。我們將資助所有其他臨牀前活動。根據我們針對特定C3目標的工作計劃，我們在2019年10月啟動工作後，收到了200萬美元的研究里程碑付款。2020年9月，隨着第二個補充項目的啟動，我們又收到了200萬美元的研究里程碑付款

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目標是。2021年3月，我們啟動了第三個補充目標的工作，引發了另一筆200萬美元的研究里程碑付款。這項合作為最初的C3目標提供了總計高達1億美元的潛在額外開發和監管里程碑付款，為兩個可選的補體介導的疾病目標提供了高達1.4億美元的付款，這些里程碑涉及在特定司法管轄區啟動特定的臨牀試驗，以及在收到特定當局的監管批准後，每種情況下都針對多個適應症。如果每個計劃的授權產品年淨銷售額達到指定水平，我們還有資格獲得最高5.625億美元的潛在商業里程碑付款。我們還有資格從每個計劃的許可產品的淨銷售額中獲得低兩位數到高青少年百分比的分級版税。

該協議將在最後一個到期的專利權使用費期限終止，專利費期限是在逐個許可產品和國家/地區的基礎上確定的，是(1)許可產品在該國首次商業銷售後10年，(2)該國許可專利內最後一項有效權利要求到期，或(3)該國主要政府當局對許可產品授予的監管專有權到期後的較晚期限。Mallinckrodt有權在事先書面通知我們的情況下，以任何理由完全或逐個目標地終止本協議。如果Mallinckrodt開始對我們專利的有效性、所有權或可執行性提出質疑，我們可以終止協議。任何一方在收到書面通知後，或在另一方破產、資不抵債或類似情況後發出書面通知後，如果另一方的實質性違約行為在規定的期限內沒有得到糾正，則可以終止協議。如果Mallinckrodt在我們開始針對目標的候選產品的第一階段試驗後終止與該目標的協議，則我們將有權完成或結束第一階段試驗，Mallinckrodt將負責我們在終止日期之前發生的費用。

阿斯利康研究協作、選項和許可協議

根據2020年3月24日的研究合作、選擇和許可協議，我們還向阿斯利康授予了與我們的siRNA穩定化學技術相關的一些知識產權的權利。根據該協議，我們和阿斯利康將合作發現、開發用於治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法，並將其商業化。

阿斯利康同意預付6,000萬美元現金，其中2,000萬美元在2020年5月支付，其餘4,000萬美元將不遲於2021年上半年無條件支付。阿斯利康還在2020年3月向美國進行了2000萬美元的股權投資。我們預計在合作的頭三年內啟動五個目標的工作，阿斯利康可以選擇將合作擴展到另外五個目標。阿斯利康(AstraZeneca)已同意為每行使一項選擇權支付1000萬美元，以便在額外的目標上進行合作。

在合作下，我們負責針對阿斯利康選擇的基因靶點設計siRNA分子，並製造支持GLP毒理學研究和第一階段臨牀試驗的材料。我們和阿斯利康將在發現階段進行合作，阿斯利康將領導這種合作產生的分子的臨牀開發和商業化。我們將可以選擇從第二階段臨牀試驗開始談判共同開發兩個項目。

對於根據合作選擇的每個目標，我們將有資格在實現與啟動指定臨牀試驗、接受指定監管文件和在指定司法管轄區進行首次商業銷售相關的里程碑付款時，獲得最高1.4億美元的里程碑付款。對於每個選定的目標，我們還有資格在達到指定的年度淨銷售額水平時獲得高達2.5億美元的基於銷售額的里程碑付款，以及按淨銷售額的百分比(從較高的個位數到較低的兩位數)的分級版税。

與阿斯利康公司的協議將於最後一個到期的特許權使用費期限到期，特許權使用費期限是根據許可產品逐個許可產品和國家/地區確定的，並且是(1)許可產品在該國首次商業銷售後10年，(2)專利中最後一個到期的有效權利要求，涵蓋該國許可產品中包含的許可化合物的組成，或(3)該國主要政府當局授予的對許可產品的監管專有權到期。阿斯利康有權在事先書面通知我們的情況下，以任何理由完全或逐個目標地終止協議。如果阿斯利康開始對我們專利的專利性、有效性、所有權或可執行性提出質疑，我們可能會逐個目標地終止協議。

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如果另一方在收到書面通知後的規定期限內沒有得到補救，任何一方都可以逐個目標地終止協議，或者在另一方破產、資不抵債或類似情況下發出書面通知時全部終止協議。

租賃

我們在英國倫敦租用辦公空間，用於公司總部和其他行政職能，租期至2022年9月，但我們有能力在2021年9月終止租約。我們還在德國柏林和紐約租用區域辦事處和實驗室。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們在不久的將來的需求，並將以商業合理的條件提供適當的額外或替代空間，以適應我們可預見的未來運營。

D.外匯管制。

除預扣税要求外，英國沒有任何政府法律、法令、法規或其他立法可能影響資本的進出口，包括可供我們使用的現金和現金等價物的可用性，或可能影響我們向普通股或代表我們普通股的美國存託憑證(ADS)的非居民持有人支付股息、利息或其他付款。英格蘭和威爾士的法律或條款對非居民持有或投票我們的股份的權利沒有任何限制。

E.徵税

以下摘要描述了收購、擁有和處置我們的普通股或美國存託憑證對英國和美國聯邦所得税的重大影響。本摘要不應被視為對可能與收購代表我們普通股的美國存託憑證的決定相關的所有税務考慮因素的全面描述。

美國聯邦所得税對美國持有者的重要考慮

以下是美國聯邦所得税對持有和處置我們的普通股或美國存託憑證(ADS)的美國持有者的重大影響的説明，如下所述。它不是對可能與特定個人購買證券的決定相關的所有税務考慮因素的全面描述。本討論僅適用於出於税收目的將我們的普通股或美國存託憑證作為資本資產持有的美國持有者(通常是為投資而持有的財產)。此外，它沒有描述根據美國持有人的特殊情況可能相關的所有税收後果，包括州和地方税後果、遺產税後果、替代最低税收後果、聯邦醫療保險繳費税的潛在應用、守則第451(B)節中的特殊税務會計規則，以及受特殊規則約束適用於美國持有人的税收後果，例如：

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如果根據美國聯邦所得税規定被歸類為合夥企業的實體持有普通股或美國存託憑證，則合夥企業的美國聯邦所得税待遇通常取決於合夥人的地位和合夥企業的活動。鼓勵持有普通股或美國存託憑證的合夥企業和此類合夥企業的合夥人就持有和處置普通股或美國存託憑證的特殊美國聯邦所得税後果諮詢其税務顧問。

討論的基礎是法典、行政聲明、司法裁決、最終的、臨時的和擬議的財政部條例，以及聯合王國和美國之間的所得税條約，或條約，所有這些變化都可能影響本文所述的税收後果-可能具有追溯力。

“美國持有者”是指就美國聯邦所得税而言，是普通股或美國存託憑證的實益所有人，並且有資格享受本條約利益的持有者：

我們鼓勵美國股東就在他們特殊情況下擁有和處置我們的普通股或美國存託憑證所產生的美國聯邦、州、地方和非美國税收後果諮詢他們的税務顧問。

以下討論假設存款協議所載陳述屬實，且存款協議及任何相關協議的義務將會按照其條款履行。一般來説，出於美國聯邦所得税的目的，ADS的持有者應該被視為持有ADS代表的普通股。因此，將美國存託憑證交換為普通股時，將不會確認任何損益。

被動型外商投資公司規則

非美國公司將在任何課税年度被歸類為PFIC，在該年度內，在應用某些檢查規則後，以下任一項將被歸類為PFIC：

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