目錄

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美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：20-F

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☐   根據1934年《證券交易法》第12(B)款或第(G)款作出的註冊聲明

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或

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☑   根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節提交的年度報告

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截至本財年的2020年12月31日

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☐   根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節提交的過渡報告

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或

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☐根據1934年《證券交易法》第13節或第15(D)節提交的空殼公司報告

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需要本空殼公司報告的事件日期_

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由_

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委員會檔案號：001-36345

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Galmed製藥有限公司。

(其章程所指明的註冊人的確切姓名)

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不適用

(註冊人姓名英文譯本)

狀態，狀態以色列

(成立為法團或組織的司法管轄權)

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Tiomkin街16號, 特拉維夫, 以色列6578317

(主要行政辦公室地址)

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艾倫·巴哈拉夫(Allen Baharaff)

總裁兼首席執行官

Tiomkin街16號

特拉維夫, 以色列6578317

電郵：郵箱：ab@galmedpharma.com

電話：+972.3.693.8448

傳真：+972.3.693.8447

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼和地址)

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根據該法第12(B)條登記或將登記的證券。

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根據該法第(12)(G)款登記或將登記的證券。

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根據該法第15(D)款登記或將登記的證券。

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註明截至年報所涵蓋期間(2020年12月31日)結束時，發行人所屬各類資本或普通股的流通股數量：21,325,975普通股已發行

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用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。是◻ 不是⌧

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目錄

如果此報告是年度報告或過渡報告，請用複選標記表示註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第(13)或15(D)節提交報告。是◻ 不是⌧

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注：選中上面的複選框不會免除根據1934年證券交易法第13或15(D)節要求提交報告的任何註冊人根據這些條款承擔的義務。

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第(13)或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是⌧ 不是◻

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交併張貼此類文件的較短時間內)以電子方式提交併張貼在其公司網站(如果有)中，根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交和張貼的每個互動數據文件。是⌧ 不是◻

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用複選標記表示註冊人是大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者還是新興成長型公司。請參閲《交易法》規則第312b-2條中對“大型加速申請者”、“加速申請者”和“新興成長型公司”的定義。

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如果一家根據美國公認會計原則編制財務報表的新興成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據證券法第7(A)(2)(B)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。⌧

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用複選標記表示註冊人在編制本文件中包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

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如果在回答上一個問題時勾選了“其他”，則用複選標記表示註冊人選擇遵循哪個財務報表項目：項目17.◻項目18◻

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如果這是年度報告，請用複選標記標明註冊人是否為空殼公司(如交易法規則第312b-2條所定義)。是☐ 不是⌧

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(只適用於過去五年參與破產程序的發行人)

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在根據法院確認的計劃分發證券後，用複選標記表示註冊人是否提交了1934年證券交易法第12、13或15(D)條要求提交的所有文件和報告。是◻不是◻

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2

目錄

關於這份年度報告

除文意另有所指外，本20-F表格年度報告或我們的年度報告中提及的所有“我們”、“本公司”和“本公司”均指Galmed製藥有限公司及其子公司。除非上下文另有要求，所有提到的Aramchol指的是Aramchol酸或Aramchol葡甲胺(鹽)。凡提及“股份”或“普通股”，均指我們的普通股，每股面值0.01新謝克爾。所有提到“以色列”的地方都是指以色列國。“美國公認會計原則”是指美國公認的會計原則。除非另有説明，否則本年度報告中提供的所有財務信息都是根據美國公認會計準則編制的。任何表格中所列金額的合計和總和之間的任何差異都是由於四捨五入造成的。除另有説明或文意另有所指外，本年度報告中提及的某一會計年度的財務和運營數據是指本公司截至該年度12月31日的會計年度。

我們的報告貨幣和財務貨幣是美元。在這份年報中，“NIS”指的是新以色列謝克爾，“美元”、“美元”和“美元”指的是美元。

關於前瞻性陳述的警示説明

這份年度報告包含關於我們的期望、信念或意圖的前瞻性陳述，這些陳述涉及我們的產品開發努力、業務、財務狀況、經營結果、戰略或前景。此外，我們或我們的代表不時以口頭或書面形式作出或可能作出前瞻性陳述。前瞻性陳述可以通過使用“相信”、“預期”、“打算”、“計劃”、“應該”、“預期”、“可能”、“可能”、“尋求”、“目標”、“將會”、“項目”、“預測”、“繼續”或這些詞語的否定或變體或其他類似詞語來識別，或者通過這些陳述與歷史事件無關的事實來識別。這些前瞻性聲明可能包含在我們向美國證券交易委員會(SEC)提交的各種文件、由我們的一名授權高管或經其批准發表的新聞稿或口頭聲明中。前瞻性陳述涉及預期或預期的事件、活動、趨勢或結果。由於前瞻性陳述涉及尚未發生的事項，這些陳述固有地受到風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果大不相同。許多因素可能導致我們的實際活動或結果與前瞻性陳述中預期的活動和結果大不相同，包括但不限於以下概述的因素：

1

目錄

我們相信這些前瞻性陳述是合理的；然而，這些陳述只是當前的預測，會受到已知和未知的風險、不確定性和其他因素的影響，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們或我們的行業的實際結果、活動水平、業績或成就與前瞻性陳述中預期的大不相同。我們在本年度報告的“風險因素”標題下和本年度報告的其他部分更詳細地討論了其中的許多風險。鑑於這些不確定性，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。

可歸因於我們或代表我們行事的所有前瞻性陳述僅在本年報發佈之日發表，其全部內容受本年度報告中包含的警告性陳述的明確限定。我們沒有義務更新或修改前瞻性陳述，以反映發生日期之後發生的事件或情況，或反映意外事件的發生。在評估前瞻性陳述時，您應該考慮這些風險和不確定性。

2

目錄

解釋性註釋

本年度報告中使用的市場數據和某些行業數據和預測來自公司內部調查、市場研究、公司委託的顧問調查、公開信息、政府機構的報告以及行業出版物和調查。本公司委託進行的行業調查、出版物、顧問調查和預測一般表明，其中包含的信息是從被認為可靠的來源獲得的。然而，這一信息可能被證明是不準確的，因為獲得估計數據的一些數據的方法，或者由於原始數據的可用性和可靠性的限制、數據收集過程的自願性以及其他限制和不確定性，這些信息並不總是完全確定地得到核實。因此，本年度報告中包含或引用的市場和行業數據和預測，以及基於這些數據的估計和信念可能不可靠。我們依賴於來自第三方的某些數據，包括內部調查、行業預測和市場研究，根據我們管理層對該行業的瞭解，我們認為這些數據是可靠的。然而，我們還沒有確定其中所依賴的潛在經濟假設。預測特別可能是不準確的，特別是在很長一段時間內。此外，我們不一定知道在編制我們引用的預測時使用了哪些關於一般經濟增長的假設。據我們所知，有關我們市場地位的陳述是基於最新的數據。雖然我們並不知悉有關本年報所載行業數據的任何錯誤陳述，但我們的估計涉及風險及不確定因素，並可能會因各種因素而有所改變。, 包括本年度報告中“風險因素”項下討論的內容。

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目錄

第I部分

項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

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第二項報價統計及預期時間表。

不適用。

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第三項：關鍵信息。

A.選定的財務數據。

下表列出了我們選定的截至截止日期的綜合財務數據，其中反映了本公司的財務數據以及在英屬維爾京羣島註冊成立的控股公司Galmed Holdings Inc.，或我們的前身GHI在重組前的財務數據(如下所述)。以下精選的本公司綜合財務數據應與本年度報告和我們的綜合財務報表及相關附註中提供的財務信息“項目5.經營和財務回顧與展望”以及其他信息一併閲讀。本節中選定的合併財務數據並不是為了取代合併財務報表，因此是完全合格的。我們的管理層認為，我們未經審計的綜合財務報表包含所有必要的調整，這些調整隻包括正常的經常性調整，以便公平地列報截至財務報表所示期間的財務狀況、經營業績和現金流量。

截至2018年12月31日、2019年和2020年12月31日的三個年度的選定合併運營報表數據，以及截至2019年12月31日和2020年12月31日的選定合併資產負債表數據，均源自本年度報告其他部分列出的經審計的合併財務報表。截至2016年12月31日、2016年和2017年12月31日的精選綜合資產負債表數據來源於我們未包括在本年報中的經審計的綜合財務報表。

合併業務報表數據

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4

目錄

合併資產負債表數據：

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B.資本化和負債。

不適用。

提供和使用收益的原因。

不適用。

D.危險因素。

風險因素摘要

對我們普通股的投資有很多風險。下面總結了部分(但不是全部)這些風險。請仔細考慮本年度報告中“項目3.關鍵信息-D風險因素”中討論的所有信息，以更全面地描述這些風險和其他風險。

與我們的財務狀況和資本金要求有關的風險

與我們的商業、行業和監管要求相關的風險

5

目錄

與我們對第三方的依賴相關的風險

與我們的知識產權有關的風險

與我們普通股所有權相關的風險

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目錄

與以色列法律和我們在以色列的行動有關的風險

危險因素

投資我們的普通股有很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下風險、不確定性和假設。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的額外風險和不確定性也可能損害我們的業務。如果這些風險中的任何一個發生，我們的業務、財務狀況和經營業績都可能受到損害，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失部分或全部投資。

與我們的財務狀況和資本金要求有關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，有運營虧損的歷史。我們預計未來會出現重大的額外虧損，而且可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，其運營歷史僅限於臨牀前和臨牀藥物開發，沒有獲得批准的產品。此外，我們的運營經驗有限，尚未證明有能力成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素，特別是在製藥行業。到目前為止，我們主要通過私募和公開發行的收益為我們的研發計劃和運營提供資金。我們目前還沒有產品獲準在美國或任何其他司法管轄區銷售，到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，儘管我們已經從與Samil製藥公司的許可協議中獲得了收入。Co.，Ltd.，或Samil。自2000年我們的前身成立以來，我們每年都會出現運營虧損。截至2018年12月31日、2019年和2020年12月31日的三個年度，我們普通股持有人應佔虧損分別約為990萬美元、2050萬美元和2880萬美元。截至2020年12月31日，我們累計赤字為1.357億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的開發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。

我們盈利的能力取決於我們創收超過支出的能力。到目前為止，我們還沒有產生任何收入，不包括我們記錄的與特定SAMIL協議相關的許可收入(定義如下)，因為我們的主要候選產品Aramchol仍處於臨牀開發階段，尚未獲得FDA的批准，也沒有任何其他候選產品。我們不知道何時或是否會從銷售Aramchol、Amilo-5MER和/或任何其他候選產品中獲得任何收入。我們預計不會產生與SAMIL協議或其他潛在許可協議相關的後續特許權使用費和/或里程碑以外的收入，除非我們或最終第三方許可方或收購方獲得Aramchol或任何其他候選產品的監管和營銷批准，並將其商業化。我們將繼續進行有意義的研究

7

目錄

以及與我們運營相關的開發、一般和行政費用。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，這可能是巨大的，這些損失可能會隨着我們的以下情況而增加：

在任何適用的監管機構批准、商業化和/或產生收入之前，我們可能會超過Aramchol或任何其他候選產品的許可，包括通過地區許可、全球許可或特定適應症的許可，這取決於許多因素，包括但不限於我們是否有能力：

即使Aramchol或任何其他候選產品被批准用於商業銷售，它也可能不會獲得市場認可或取得商業成功。此外，我們預計與尋求監管批准和商業化相關的成本會很高。在產生產品收入後，我們可能不會很快實現盈利，如果有的話。如果我們無法產生產品收入，我們將無法盈利，如果沒有額外的資金，我們將無法繼續運營。

我們預計，由於我們的裝甲研究和任何其他臨牀前或臨牀試驗的啟動，我們的研發費用將大幅增加。此外，如果我們獲得Aramchol、Amilo-5Mer或任何其他候選產品的營銷批准，並選擇自己將其商業化，我們最初可能會產生與將銷售、營銷和製造功能外包給第三方相關的鉅額費用，以及持續的研發費用。此外，我們預計作為一家上市公司會產生額外的運營成本。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發醫藥產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。

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目錄

我們有限的經營歷史使我們很難評估我們的業務和前景。

我們的運營歷史僅限於一種產品的臨牀前和臨牀開發，到目前為止，我們的運營主要限於研發、籌集資金和招募科學和管理人員以及第三方合作伙伴。因此，可能很難評估我們的業務和前景。我們還沒有證明有能力將任何候選產品商業化或獲得監管部門的批准。因此，對我們未來業績的任何預測都可能不準確，您可能無法全面評估我們完成候選產品開發和/或商業化、獲得監管部門批准或為候選產品獲得市場認可或優惠定價的能力。

我們還沒有將任何產品商業化，也可能永遠不能商業化，即使商業化了，也可能不會被市場接受。

我們還沒有將任何產品商業化，我們可能永遠也無法做到這一點。我們不知道我們何時或是否會完成Aramchol或任何其他候選產品的開發，獲得監管部門的批准，或成功地將任何批准的產品商業化。即使我們成功地開發出被批准上市的產品，我們也不會成功，除非這些產品以優惠的報銷率獲得市場對適當適應症的接受。市場對這些產品的接受程度將取決於多個因素，包括：

醫生、患者、第三方付款人或醫療界一般可能不願接受、使用或推薦，如果是第三方付款人，則報銷我們計劃中的任何未來產品。因此，我們無法預測未來虧損的程度或實現盈利所需的時間(如果有的話)。即使我們成功開發了一種或多種產品，我們也可能無法盈利。

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目錄

我們未來將需要大量的額外資本。如果沒有額外的資金，我們將不得不推遲、減少或停止運營。

截至2020年12月31日，我們的淨營運資本為4400萬美元，現金和現金等價物為690萬美元，限制性現金為10萬美元，短期存款為380萬美元，可交易債務證券為4010萬美元。根據我們目前的運營計劃，我們目前估計，我們的現金狀況將支持我們目前進行的臨牀試驗和運營，從本年度報告發布之日起超過12個月。我們將需要籌集大量的額外資金來支持我們的運營，並開發Aramchol和Amilo-5MER，以便在它們目前的開發階段及之後進行開發，並最終實現商業化，如果我們選擇自己這樣做的話。此外，我們可能會選擇擴大我們目前的研發重點，或其他臨牀操作，以及開發Aramchol或任何其他候選產品，用於其他適應症或開發其他分子和/或Aramchol與其他分子的組合，用於NASH或其他肝臟和炎症性疾病以及非侵入性生物標記物，這也可能需要額外的資金。我們未來的資本需求可能會很大，並會視乎很多因素而定，包括：

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目錄

不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，例如失去我們在EMA的中小型企業地位，這使我們有權大幅降低費用。由於與Aramchol或任何其他候選產品的開發和商業化相關的風險和不確定性很多，我們無法估計與我們預期的臨牀試驗相關的增加資本支出和運營支出的金額。我們沒有承諾的外部資金來源。當我們需要時，可能無法獲得額外的融資，或者可能無法以對我們有利的條款獲得額外的融資，額外的融資可能會導致我們現有股東的股權被嚴重稀釋。如果我們不能及時獲得足夠的資金，或者根本沒有足夠的資金，我們可能需要終止或推遲Aramchol或任何其他候選產品的計劃或正在進行的臨牀試驗或其他開發活動。

籌集額外資本可能代價高昂或難以獲得，並將稀釋現有股東的所有權利益，可能會造成很大影響。

我們可能需要或渴望的任何債務、股權或結構性融資可能不會以對我們有利的條款提供，或者根本不會。如果我們通過戰略合作或許可安排獲得資金，我們可能需要放棄我們對某些技術、產品或營銷區域的權利。如果我們無法獲得所需的額外資本，我們可能不得不縮減增長計劃或削減現有業務，如果我們無法從維持業務所需的運營中獲得足夠的收入，我們可能無法繼續運營。

我們在尋求未來的資本融資時可能會產生大量成本，包括投資銀行費用、律師費、會計費、遵守證券法的費用、印刷和分發費用以及其他成本。我們還可能被要求確認與我們發行的某些證券(如可轉換票據和認股權證)相關的非現金費用，這可能會對我們的資本結構、財務狀況和經營業績產生不利影響。

通過出售股權或與股權掛鈎的證券籌集的任何額外資本都將稀釋我們目前股東對我們的所有權，可能會大幅稀釋，還可能導致我們普通股的市場價格下降。我們在未來資本交易中發行的那些證券的條款和條件可能對新投資者更有利，可能包括髮行權證或其他衍生證券，這可能會產生進一步的稀釋效應。

由於與Aramchol或任何其他候選產品的開發和商業化相關的不確定性，我們無法估計我們的長期資本需求。如果我們不能獲得運營所需的資金，我們將無法開發和商業化Aramchol或任何其他候選產品。

我們的長期資本需求，預計會視乎很多潛在因素而定，其中包括：

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如果我們無法獲得運營所需的資金，我們將無法開發和商業化Aramchol或任何其他候選產品，這將對我們的業務、流動性和運營結果產生重大和不利影響。

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與我們的業務、行業和監管要求相關的風險

我們的業務受到流行病帶來的風險，例如最近的新冠肺炎大流行，它已經並可能繼續影響我們的業務。

2019年末，中國武漢報道了一種新的新冠肺炎毒株，也被稱為冠狀病毒。最初，疫情主要集中在中國，但它迅速蔓延到全球各國，包括以色列和美國。包括以色列和美國在內的世界上許多國家都實施了重大的政府措施來控制病毒的傳播，包括暫時關閉企業，嚴格限制旅行和人員流動，以及對商業行為的其他實質性限制。作為迴應，我們已經根據以色列衞生部的要求為我們的員工實施了遠程工作和工作場所協議，以確保員工的安全。在我們的盔甲研究中，我們的許多試驗點都位於目前受新冠肺炎影響的地區，人們普遍對在醫療中心進行預定的或選擇性的程序感到不安。考慮到全球醫療體系面臨的巨大壓力，在2020年期間，我們暫時停止了對裝甲研究新患者的篩查，並暫時暫停了新試驗點的開放。雖然我們隨後恢復了篩查活動和招募，但在2020年12月，我們宣佈在ARMAR研究中增加一個開放標籤部分，並暫時暫停將新患者隨機納入ARM研究的雙盲、安慰劑對照組織學註冊階段，因為目前登記的患者將過渡到開放標籤部分。開放標籤部分是在ARM研究的一個較小的子集中進行的，該子集受到新冠肺炎疫情的影響較小。我們繼續密切關注美國和世界其他國家的當地情況。為了幫助減輕成本超支，我們採取了幾項降低成本的措施，包括將臨牀相關費用降至最低。, 根據當前和預測的活動水平對臨牀人員和薪酬進行了一定的調整，我們縮減了內部臨牀力量，並在2020年上半年將董事現金費用降低了50%。

此外，新冠肺炎疫情的快速發展和流動性排除了對該疾病將對我們的臨牀試驗、我們的運營和我們的業務產生最終影響的任何確切估計，也無法預測第二波和任何進一步的新冠肺炎浪潮的影響。因此，目前對新冠肺炎大流行影響的任何評估，包括這種疾病對ARM研究和任何其他臨牀前或臨牀研究的影響，都很難預測，可能會發生變化，我們可能會遇到進一步的中斷，這可能會嚴重影響我們的業務、臨牀試驗和供應鏈，包括：

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此外，新冠肺炎的蔓延已經並可能繼續嚴重影響我們普通股的交易價格，並可能影響我們及時或根本無法籌集額外資本的能力。新冠肺炎大流行繼續快速發展。新冠肺炎大流行可能在多大程度上繼續影響我們的業務將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疾病的地理傳播、大流行的持續時間、旅行限制、隔離、就地避難所訂單和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。新冠肺炎疫情的影響可能還會加劇本年度報告20-F表格中“風險因素”部分描述的許多其他風險。

臨牀試驗過程複雜而昂貴，臨牀試驗的開始和完成可能會因為多種原因而推遲或阻止，其中包括新冠肺炎大流行。

我們可能無法完成或啟動支持我們向FDA提交NDA、向EMA提交營銷授權申請或MAA或向其他國家/地區的監管機構提交任何類似申請的臨牀試驗。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，我們的臨牀試驗的任何階段都可能出現延遲或失敗。FDA、EMA或其他監管機構允許一家公司進行人體臨牀試驗並不能保證或保證試驗會成功。相反，大多數開始臨牀試驗的候選藥物都沒有被證明是成功的，也不會導致提交NDA、MAA或類似的申請。成功完成一個階段臨牀試驗的候選藥物可能會在隨後的階段被證明是不成功的。人體臨牀試驗非常昂貴，很難設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求，部分原因是臨牀試驗的結果本質上是不確定和不可預測的。監管機構，如FDA，可能拒絕允許臨牀試驗繼續進行，也可能暫停之前允許進行的臨牀試驗。此外，臨牀試驗過程非常耗時，試驗的任何階段都可能失敗。我們可能會遇到一些問題，導致我們放棄或重複臨牀試驗。臨牀試驗的開始和完成可能會因幾個因素而延遲，包括：

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即使我們啟動了第三階段裝甲研究，裝甲研究仍然可能因為(但不限於)安全信號而終止。此外，我們、FDA或其他監管機構、某一地點的首席調查員、此類委員會監督試驗的地點的IRBs或監督相關臨牀試驗的數據安全監測委員會(DSMB)或其他監管機構可能會因多種原因暫停或終止裝甲研究或其他臨牀試驗，這些因素包括：

到目前為止，我們已經在裝甲研究和逮捕研究中都經歷了重大延誤，這主要是因為招募速度比預期慢得多，逮捕研究主要是因為招募速度比預期慢得多，以及獲得監管授權進行臨牀試驗所需的時間長度。我們的任何或所有臨牀試驗可能會進一步延遲，特別是由於新冠肺炎大流行，而且不能保證在我們計劃的臨牀試驗進展過程中，我們未來不會遇到這樣的風險。

此外，我們的候選產品以前的臨牀研究中的陽性結果可能不能預測未來的臨牀試驗中會有類似的結果。此外，臨牀試驗期間的中期結果(如果有的話)也不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早期和中期開發取得了令人振奮的結果。因此，我們候選產品已完成的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測我們在後期試驗中可能獲得的結果。我們的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，我們可能會決定，或監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀和/或臨牀前試驗，甚至完全終止開發計劃。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前和臨牀研究中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或EMA或其他監管機構對其產品的批准。

此外，如果我們似乎使參與者面臨不可接受的健康風險，或者如果監管機構發現我們的監管提交文件或此類試驗的實施存在缺陷，我們或監管機構可以隨時暫停我們的臨牀試驗。任何臨牀試驗的暫停都將推遲可能的監管批准(如果有的話)，並對我們開發產品和創造收入的能力產生不利影響。

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任何正在研究的新藥的監管審批過程都存在很大的不確定性，可能需要進行大量的進一步測試和驗證，監管審批可能會受到限制、延遲或拒絕，其中任何一項都可能延誤或阻止我們成功獲得上市批准，並對我們的業務造成重大損害。

藥品一般都要經過嚴格的非臨牀測試和臨牀研究，以及FDA和外國監管機構規定的其他批准程序。各種聯邦和外國法規也管理或對藥品的生產、安全、標籤、儲存、記錄保存和營銷產生重大影響。獲得這些批准以及隨後遵守適當的美國和外國法律法規的過程是耗時的，需要花費大量資源。至於Aramchol，到目前為止，還沒有批准的治療NASH的方法。像我們這樣的候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或經過廣泛研究的藥品或其他候選產品更昂貴，花費的時間也更長。目前還沒有一條經過測試和成功的NASH藥物審批路徑可以作為例子，我們預計，隨着我們和其他公司完善我們的監管批准策略並與監管機構互動，這樣一條監管批准NASH療法的路徑在短期內可能會繼續發展。

2019年9月，我們啟動了裝甲研究。作為我們正在進行的審查過程的一部分，我們收到了FDA對我們的裝甲研究試驗設計和統計分析計劃的指導意見，其中FDA建議我們應該考慮將研究的第一階段(基於組織學)的持續時間延長到52周以上，並增加研究安全性數據庫。我們正在與FDA就這些評論進行對話，並對ARM研究進行了某些修改，包括增加一個開放標籤部分，將基於組織學的階段延長到72周，同時將基於組織學階段的患者數量從1200人減少到1000人。不能保證FDA會接受這些變化。由於裝甲研究設計的改變，這導致了裝甲研究的持續時間延長，並使臨牀試驗過程變得更加昂貴。我們計劃從不含Aramchol的酸過渡到Aramchol葡甲胺(鹽)，這可能會進一步推遲裝甲研究的完成，並可能導致進一步的臨牀試驗費用。此外，我們治療脂肪肝的Aramchol的主要用途專利預計將在提交新藥申請(NDA)之前到期，這排除了主要用途專利的任何專利恢復期限(見“在我們正在進行的裝甲研究中，未能獲得FDA或任何外國監管機構對從Aramchol遊離酸到Aramchol葡甲胺(鹽)的任何潛在轉換的批准或延遲，可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。此外，雖然我們已經為我們正在開發的Aramchol鹽提交了專利申請，但不能保證我們會獲得任何專利。“)。即使我們收到並納入了這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已經滿足了他們的要求，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。此外，FDA已經表示，裝甲研究的結果必須是明確的，具有很強的説服力，才能支持單一的第三階段研究，以支持NDA的批准。因此，即使盔甲研究符合其所有的統計目標和協議終點，FDA可能也不會認為結果足以支持NDA。在完成裝甲研究或任何額外的臨牀前研究或臨牀試驗方面的任何額外延誤都將需要我們花費大量額外資源，並可能顯著延長臨牀開發在市場批准之前的時間表。因此，Aramchol和任何其他候選產品的研發、臨牀前研究和臨牀測試都是昂貴的，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身就不確定。在開發過程中隨時可能發生故障。

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目錄

我們目前正計劃在我們的隨機、雙盲、安慰劑對照部分的ARM研究中將不含Aramchol的酸轉變為Aramchol葡甲胺(鹽)。作為我們研發研究的一部分，我們證實了幾種Aramchol鹽與現有形式的Aramchol遊離酸相比，具有更好的溶解性。我們有一項正在申請中的專利申請，並且已經獲得了一項關於Aramchol葡甲胺和一系列其他鹽的組合物專利申請，以及一種治療肝纖維化和非酒精性脂肪酸性肝病纖維化的方法。此外，自那以後，我們還為Aramchol葡甲胺提交了額外的專利申請，包括一種低劑量的Aramchol葡甲胺組合物。自那以後，我們已經獲得了Aramchol鹽的物質成分專利，其中包括在歐洲和某些其他國家治療脂肪肝的權利要求，而在美國和其他一些國家的專利申請仍在等待中。我們在美國獲得了Aramchol葡甲胺的低劑量物質成分專利。我們已經獲得授權的涉及Aramchol葡甲胺專利的物質成分專利將於2034年到期，條件是需要支付適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。我們正在申請的治療肝纖維化和非酒精性脂肪性肝病肝纖維化的阿米膽爾葡甲胺將於2037年到期。不能保證美國專利商標局或美國專利商標局或任何其他外國同等機構會根據我們為保護我們的Aramchol鹽而提交的專利申請頒發任何額外的專利，美國專利商標局或外國同等機構也不應就Aramchol鹽向我們頒發任何專利, 我們將獲得針對潛在競爭產品的充分保護。此外，如果美國專利商標局或國外同等機構向我們頒發了一項或多項Aramchol鹽專利或已經頒發的Aramchol鹽專利，則不能保證所頒發的專利具有任何商業價值，也不能保證私人或競爭對手不會成功挑戰這些專利或規避這些專利在美國或國外的同行。如果沒有足夠的專利保護，我們的業務可能會受到開發類似技術或產品的競爭對手的不利影響，我們的商業前景可能會受到實質性的不利影響。

最近在狗身上進行的交叉PK研究測試了單劑量和多劑量口服的阿拉姆酚遊離酸和阿拉姆膽爾葡甲胺，結果顯示生物等效性和可變性降低。我們計劃將這些結果和其他支持數據一起提交給FDA，並儘快與FDA討論一項計劃，在正在進行的裝甲研究中適當地從Aramchol遊離酸過渡到Aramchol葡甲胺。根據我們對FDA相關指南和先例的監管和科學審查，我們預計我們將被要求向FDA證明，Aramchol葡甲胺在人體內與Aramchol遊離酸在生物上是等效的，並解決了其他一些數據考慮因素。要證明生物等效性，需要有證據表明，與被認為是可互換的產品相比，活性成分在作用部位被吸收和可利用的速度和程度沒有顯着差異。然而，FDA或任何外國監管機構可能會確定，我們的數據不足以支持在裝甲試驗中過渡到Aramchol葡甲胺。如果是這樣的話，FDA或任何外國監管機構可能會要求我們提供額外的生物等效性數據、臨牀前或臨牀數據或其他數據，以提供證據支持向Aramchol葡甲胺的過渡。它的大小、範圍, FDA或任何外國監管機構可能要求提供此類數據的任何新的或補充的測試或臨牀試驗的長度和成本目前尚不清楚。未能或延遲獲得FDA或外國監管機構對過渡到Aramchol Gglumine或FDA或任何要求我們提供更多臨牀數據的外國監管機構的批准，可能會導致我們當前預計的裝甲研究時間表出現延誤，並可能對我們的業務、運營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。此外，即使我們獲得FDA或外國監管機構的授權，改用Aramchol葡甲胺，我們也可能會在生產和供應用於裝甲研究或任何其他臨牀試驗的臨牀試驗材料方面遇到延誤或其他中斷，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

此外，我們早期的Aramchol葡甲胺處方前研究的成功並不能保證以後的研究將會成功，而且後來的研究結果可能不會複製我們之前的形成前研究的結果。此外，未來任何一項PK和製劑開發研究中的任何一項或兩項研究都可能無法證明Aramchol葡甲胺能改善溶解性和生物利用度。如果任何此類研究不支持我們的説法，Aramchol葡甲胺的開發可能會大大推遲或放棄，並可能導致我們放棄開發不含Aramchol的酸，這將對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

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目錄

我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品Aramchol的成功，我們可能無法獲得Aramchol的監管批准。

我們幾乎所有的努力和財力都投入到了我們的主要候選產品Aramchol的研發(臨牀和臨牀前)上。因此，我們的業務在很大程度上取決於裝甲研究的成功，以及我們及時完成Aramchol的開發、獲得監管部門批准併成功商業化的能力。開發Aramchol，獲得監管部門的批准，並將其商業化是一個漫長、複雜、昂貴的過程，其結果也不確定。

藥品的研究、開發、測試、臨牀試驗、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷都受到FDA和其他國家監管機構的廣泛監管。這些規定因司法管轄區的不同而有所不同。我們還沒有在任何司法管轄區獲得Aramchol的營銷批准。在我們從FDA或任何外國獲得新藥申請或NDA的批准之前，我們不允許在美國銷售Aramchol或任何其他候選產品，直到我們獲得這些國家各自監管機構的必要批准。臨牀試驗的結果可能並不令人滿意，即使我們認為這些臨牀試驗是成功的，FDA或其他監管機構也可能不會批准我們要求的上市授權。

批准的要求和時間長度在不同的司法管轄區有所不同，可能涉及對Aramchol的額外研究，而不是我們目前預期的研究，包括可能的批准後研究。在其他國家獲得批准所需的時間可能與在美國獲得FDA批准所需的時間不同。在其他國家/地區的上市審批過程可能包括上面詳述的關於FDA審批的所有風險以及其他風險。特別是，在美國以外的許多國家，要求產品在商業化之前必須獲得定價和報銷批准。這可能會導致這些國家出現重大延誤。在其他國家，產品批准取決於是否顯示出優於批准的治療方法。這可能會導致進行復雜臨牀試驗的鉅額費用。最後，我們沒有任何產品獲準在任何司法管轄區銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮Aramchol或任何其他候選產品市場潛力的能力將受到損害。

一個司法管轄區的上市審批不能確保另一個司法管轄區的上市審批，但一個司法管轄區的上市審批失敗或延遲可能會對其他司法管轄區的監管流程產生負面影響。未能在其他國家獲得上市批准，或在獲得此類批准方面出現任何延誤或挫折，都將削弱我們為Aramchol開發國外市場的能力。這將降低我們的目標市場，並限制Aramchol的全部商業潛力。

在美國以外的司法管轄區開始我們的裝甲研究取決於監管當局對國外相當於我們的IND的認可。

2019年9月，我們啟動了裝甲研究，最近我們在研究中增加了一個開放標籤部分。如果FDA或任何其他監管機構要求我們完成額外的臨牀前和/或臨牀研究，或者我們被要求滿足FDA或其他監管機構的其他要求，在適用司法管轄區或我們的任何其他項目中的裝甲研究的開始可能會被推遲或根本不開始。例如，歐洲的某些監管機構要求我們在這些司法管轄區啟動盔甲之前進行額外的臨牀研究。即使我們收到並納入了這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們開始臨牀試驗的要求，或改變他們對我們計劃的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。如上所述，任何候選產品的研發、臨牀前研究和臨牀測試都是昂貴的，可能需要數年時間才能完成，其結果本質上是不確定的。在開發過程中隨時可能發生故障。

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目錄

我們可能被迫放棄開發Aramchol或任何其他候選產品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能迫使我們停止運營。

在完成任何臨牀或臨牀前試驗和/或測試後，結果可能不支持預期的使用適應症。此外，早期臨牀試驗的成功並不能保證以後的臨牀試驗也會成功，後期臨牀試驗的結果可能不會複製先前的臨牀試驗或臨牀前試驗的結果。臨牀試驗過程可能無法證明Aramchol或任何其他候選產品對於我們尋求的適應症是安全和/或有效的。任何此類失敗都可能導致我們放棄Aramchol或任何其他候選產品，並可能延遲其他潛在候選產品的開發。我們臨牀試驗的任何延遲、終止或暫停都可能延遲向FDA或其他監管機構提交必要的文件，最終也會推遲我們將Aramchol或任何其他候選產品商業化並創造產品收入的能力。2019年9月，我們啟動了裝甲研究。

我們最近開始聯合其他療法開發Aramchol，這使我們面臨更多的風險。

我們最近開始結合研究療法開發Aramchol。例如，我們最近達成了一項研究協議，旨在聯合使用ASC41(Thr-β激動劑)和Aramchol(SCD 1抑制劑)治療NASH，我們最近與MyBiotics Pharma Ltd.或MyBiotics達成了一項研究合作，以研究MyBiotics的微生物治療平臺與Aramchol的結合。如果未經批准的療法最終不能單獨或與我們的候選產品一起獲得市場批准，我們將無法營銷和銷售Aramchol或我們與未經批准的療法聯合開發的任何候選產品。此外，未經批准的療法面臨與Aramchol或目前正在開發和臨牀試驗的任何其他候選產品相同的風險，包括可能出現嚴重不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA或EMA批准。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構沒有批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的候選產品進行評估的產品出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或將其推向市場。

缺乏一種可靠的非侵入性診斷NASH的方法很可能會對Aramchol的市場滲透率構成重大挑戰，如果真的商業化的話。

肝活檢是診斷與NASH相關的炎症和纖維化的標準方法。然而，手術相關的發病率，在極少數情況下，死亡率，樣本錯誤，費用，患者不適，因此患者對接受手術缺乏興趣限制了它的使用。因此，只有NASH風險較高的患者，包括代謝綜合徵患者和有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指徵的患者，通常才會被送往肝臟活檢。因為NASH在疾病進展之前往往是無症狀的，所以許多NASH患者在疾病達到晚期(如果有的話)之前都沒有得到診斷。缺乏可靠的非侵入性NASH診斷方法可能會對Aramchol的市場滲透構成重大挑戰，因為許多從業者和患者可能沒有意識到患者患有NASH，需要治療。因此，Aramchol的使用可能不會像我們的實際目標市場那樣廣泛，這可能會限制Aramchol的商業潛力。

Aramchol的市場滲透面臨的另一個挑戰是，目前肝臟活檢是衡量NASH患者改善程度的標準方法。因為如果所有服用Aramchol的患者在獲得批准的情況下都接受定期和重複的肝臟活檢是不切實際的，所以很難向從業者和患者證明Aramchol的有效性，除非出現可靠的非侵入性診斷和監測NASH的方法，而這一點無法得到保證。

雖然我們和該行業的其他公司目前正在努力推進非侵入性診斷方法，但這些方法都沒有經過臨牀驗證，商業驗證的時間表(如果有的話)也是不確定的。此外，這種診斷也可能受到FDA或其他監管機構作為醫療器械的監管，可能需要上市前的批准或批准。

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目錄

我們的Amilo-5Mer計劃是根據與耶路撒冷希伯來大學的Yissm研究開發公司(Yissm)達成的一項研究和選項協議進行的。如果我們決定在計劃的人類第一階段研究之外進一步開發Amilo-5Mer，我們將需要行使與Yissm談判並達成最終許可協議的選擇權。如果我們不能達成最終的許可協議，我們就沒有能力繼續Amilo-5Mer的開發和潛在的商業化。

我們與Yissm就我們的Amilo-5Mer項目簽署了一項研究和期權協議。根據這項協議，我們能夠研究和初步開發Amilo-5Mer，需要為最初的研究提供資金，並已被授予獨家選擇權，根據某些預先商定的條款和待商定的其他條款，與Yissm談判並達成Amilo-5Mer的最終許可協議。如果我們選擇在目前設想的人類第一階段研究之後繼續開發Amilo-5Mer，我們將需要行使談判和達成最終許可協議的選擇權。如果我們行使與Yissm簽訂任何最終許可協議的選擇權，就不能保證我們會與Yissm就條款達成一致，也不能保證它會以對我們有利的條款達成。如果我們沒有達成最終的許可協議，那麼我們將沒有能力繼續Amilo-5Mer的開發和潛在的商業化。

即使我們簽訂了最終許可協議，我們也將承擔各種額外義務，包括有關資金、開發和商業化活動的義務，以及在簽訂最終許可協議並實現某些里程碑和產品銷售版税時的付款義務。此外，如果最終許可協議終止或違約，我們可能會：

此外，即使我們的知識產權許可沒有被終止或違反，我們的知識產權許可也可能會在合同解釋上存在分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或者增加我們的財務或其他義務。如果我們遇到上述任何一種情況，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，由於Amilo-5Mer處於開發的早期階段，在任何商業化之前，它將需要大量額外的研究、開發、製造、臨牀前和臨牀測試、營銷授權以及大量額外資源的承諾。這些活動將需要大量現金，我們將需要籌集更多資金。此外，Amilo-5Mer容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括Amilo-5Mer可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。

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目錄

如果我們獲取或許可額外的技術或候選產品，我們可能會產生鉅額增量費用，可能會遇到集成困難，可能會遇到其他風險，這些風險可能會損害我們的業務和運營結果。

我們目前正在評估其他候選產品和技術的收購或授權。在商業銷售之前，我們授權或獲得的任何候選產品或技術都可能需要額外的開發工作，包括廣泛的臨牀前或臨牀測試，或兩者兼而有之，並獲得FDA和適用的外國監管機構(如果有)的批准。所有候選產品都容易出現藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品或基於許可內技術開發的產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能保證我們基於獲得的或獲得監管批准的許可技術開發的任何候選產品都將以經濟的方式製造或生產、成功商業化、被廣泛接受或在市場上具有競爭力。此外，集成任何新收購的或許可中的候選產品可能既昂貴又耗時。如果我們不能有效地管理我們業務戰略的這些方面，我們的業務可能不會成功。

即使在據信成功的臨牀試驗之後，獲得NDA或其他監管部門的批准也是一個不確定的過程。

即使我們完成了計劃中的臨牀試驗，並相信臨牀數據證實Aramchol、AMILO-5Mer或任何其他候選產品對於其預期用途或用途都是安全有效的，獲得NDA或其他監管批准是一個廣泛、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA和其他監管機構可能會出於許多原因推遲、限制或拒絕批准此類候選產品，包括但不限於以下事實：

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目錄

在我們(或我們的商業化合作夥伴，視情況而定)向FDA提交保密協議或向其他監管機構提交類似的批准申請(視情況而定)之前，必須進行一項或多項臨牀試驗，這些臨牀試驗的範圍將比我們之前完成的試驗廣泛得多。在開始任何此類試驗之前，我們還需要與FDA或任何其他監管機構就任何臨牀試驗的方案達成一致。儘管之前的臨牀試驗是成功的，但臨牀試驗經常產生不令人滿意的結果。因此，我們可能進行的任何先前試驗或任何未來臨牀試驗的結果可能會成功，也可能不會成功。在考慮或重新考慮NDA或類似的監管申請之前，適用的監管機構可能會暫停所有臨牀試驗，或要求我們進行額外的臨牀、臨牀前、生產、驗證或藥物產品質量研究，並提交這些額外研究的數據。根據這些或任何其他研究的程度，我們提交的任何申請的批准可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比我們可用的資源更多的資源。如果進行並完成其他研究，適用的監管機構也可能認為這些研究不足以提供監管批准。如果出現上述任何結果，我們將無法獲得Aramchol或任何其他候選產品的批准，並可能被迫停止運營。

即使我們獲得了Aramchol或任何其他候選產品的監管批准，批准也可能包含與藥物批准用於的適應症、使用限制(包括但不限於某些標籤人羣、年齡組、警告、預防措施或禁忌症)相關的重大限制，或者可能需要進行重大的上市後研究或風險緩解要求。如果我們不能成功地將Aramchol或任何其他候選產品商業化，我們可能會被迫停止運營。

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目錄

我們的候選產品可能會產生不良的副作用或具有其他特性，可能會推遲或阻止其監管審批，或者在上市審批(如果有的話)後導致重大負面後果，這可能會大幅增加商業化成本，甚至迫使我們停止運營。

Aramchol或任何其他候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或適用的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。到目前為止，我們已經完成了七項Aramchol的臨牀試驗，另外一項針對膽結石患者的概念驗證研究和一項2a期研究者發起的臨牀試驗已經完成。雖然在我們已完成的臨牀試驗中，我們沒有看到任何反應引起安全問題的證據，但FDA可能會要求提供有關我們試驗中出現的任何不良事件的更多數據。我們未來的試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或適用的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有目標適應症的Aramchol或任何其他候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或登記患者完成未來試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

即使Aramchol或任何其他候選產品獲得市場批准，我們或其他人稍後也可能發現該產品造成的不良副作用。在這種情況下，監管部門可以：

除了這些潛在的重大負面後果外，我們還可能被要求改變產品的給藥方式，進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者限制或停止產品的分銷或使用，和/或被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任。上述或其他事件可能會阻止我們實現或保持市場對受影響候選產品的接受程度，並可能大幅增加商業化成本，甚至迫使我們停止運營。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質，患者與臨牀地點的接近程度，試驗的資格標準，臨牀試驗的設計，患者在nash試驗中接受肝臟活檢的意願，競爭性臨牀試驗和臨牀醫生，以及患者對正在研究的產品候選相對於其他可用療法(包括任何可能被批准用於我們正在調查的適應症的新藥)的潛在優缺點的看法，以及實際或威脅公共健康的因素。Aramchol或任何其他候選產品的潛在患者可能沒有被充分診斷或識別出患有我們目標的疾病，或者可能不符合我們研究的入選標準。

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目錄

我們將被要求在美國確定並招募足夠數量的NASH患者，用於我們計劃中的每一項Aramchol的臨牀試驗。我們在確定和招募符合我們計劃的臨牀試驗資格標準的美國NASH患者時也可能會遇到困難。如果我們找不到足夠數量的合格患者參加FDA或其他外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程可能會被證明是昂貴的。到目前為止，我們已經經歷了臨牀試驗的重大延誤，這在很大程度上與招募速度明顯慢於預期以及獲得進行臨牀試驗的監管授權所需的時間長度有關。我們無法為我們的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，可能會導致進一步的重大延誤、額外的費用，或者可能需要我們放棄一項或多項臨牀試驗。

在我們的臨牀試驗期間，可能會發生法規要求和指南的變化或意外事件，這可能會導致臨牀試驗方案的必要更改，這可能會增加我們的成本、推遲我們的開發時間表或降低成功完成臨牀試驗的可能性。

在我們的臨牀試驗期間，法規要求或指南的變化或意外事件可能會導致我們需要修改臨牀試驗方案。2020年12月，我們宣佈在我們的裝甲研究中增加一個開放標籤部分，這涉及到對臨牀試驗方案的重大修改。修訂可能需要監管機構和/或IRBs的審查和批准，並重新同意受試者，這可能會對臨牀試驗的成本、時間或成功完成產生不利影響。如果我們的任何臨牀試驗延遲完成或終止，Aramchol或任何其他候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲，可能是實質性的。

即使Aramchol或我們開發的任何其他候選產品獲得上市批准，我們也將繼續面臨廣泛的監管監督和要求，任何此類產品仍可能面臨未來的監管風險或新的要求。

即使我們獲得監管機構批准銷售某一特定候選產品，任何此類產品仍將受到廣泛的監管要求，包括與製造、標籤、包裝、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、分銷和記錄相關的要求。即使產品獲得監管批准，批准也可能受到產品上市用途或批准條件的限制，或者可能包含昂貴的上市後測試和監督要求，以監控產品的安全性或有效性，這可能會通過減少收入或增加費用對我們產生負面影響，並導致獲得批准的候選產品在商業上不可行。此外，隨着一種藥物在批准後的臨牀經驗的擴大，通常是因為批准後使用該藥物的患者比臨牀試驗期間更多、更多樣化，隨着時間的推移，可能會觀察到批准後的副作用和其他問題，這些問題在批准前的研究中是看不到或預料不到的。候選產品批准和上市後觀察到的任何不良影響都可能導致批准產品的使用受到限制，撤回FDA對以前批准的產品的批准，或自願退出批准產品的市場。缺乏長期安全數據也可能限制Aramchol或任何其他候選產品的批准使用(如果有的話)。如果我們未能遵守FDA以及其他適用的美國和外國監管機構的監管要求，或發現任何經批准的商業產品、製造商或製造流程存在以前未知的問題，我們可能會受到行政或司法制裁或其他挫折，包括：

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目錄

此外，我們運營的各個方面都受聯邦、州或地方法律、規則和法規的約束，其中任何一項都可能會不時發生變化。任何監管發展所產生的成本可能既耗時又昂貴，並可能分散管理資源和注意力，因此可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。

監管審批的拖延、監管審批的限制以及監管審批的撤回可能會對本公司產生重大不利影響。如果我們在進行臨牀試驗的測試或獲得批准或簽字方面遇到重大延誤，Aramchol或任何其他候選產品的開發成本將會增加，我們超過候選產品許可的能力可能會受到阻礙。

如果我們獲得批准將任何候選產品在美國境外商業化，或將候選產品授權給美國以外的其他地區，與國際運營相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果任何候選產品被批准在美國境外商業化，或者我們將候選產品授權給美國以外的其他地區，我們很可能會與第三方簽訂協議，將候選產品在美國境外商業化。我們預計我們將面臨與建立或維持國際業務關係相關的額外風險，包括但不限於：

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目錄

如果不能及時有效地應對與建立或維持國際業務關係相關的額外風險，可能會對我們的業務、流動性、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們的候選產品獲得市場批准，銷售將受到限制，除非該產品獲得廣泛的市場認可。

我們從FDA或其他監管機構獲得營銷批准的候選產品的商業成功將取決於其批准標籤的廣度以及醫學界(包括醫生、患者和醫療保健付款人)對該產品的接受程度。任何經批准的產品的市場接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：

如果產品候選獲得批准，但沒有達到醫生、醫療保健付款人和患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，我們也可能無法盈利。此外，我們教育醫療界和第三方付款人瞭解該產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

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目錄

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現不正當地推廣標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格監管有關處方藥的促銷聲明。特別是，不得將產品用於與FDA批准的適應症和批准的標籤(包括處方信息)中包含的其他條件或限制不一致的用途。特別是，FDA或其他外國監管機構批准的候選產品的任何標籤都必然限制其在某些患者羣體中的特定條件下的使用。此外，作為強制性計劃的一部分，監管機構可能會對Aramchol或任何其他候選產品的分銷或使用施加進一步的要求或限制，例如將處方限制在某些經過專業培訓的醫生或醫療中心，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者，以及要求接受治療的患者登記註冊。如果我們獲得了候選產品的市場批准，醫生可能仍然會以與批准的標籤不一致的方式向他們的患者開出候選產品，這通常被稱為“標籤外”使用。如果我們被發現推廣任何候選產品用於這種“標籤外”用途，根據美國監管機構通常指控的各種法定理論，我們可能會承擔重大責任。特別是，美國聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，禁止幾家公司從事標籤外促銷，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令改變或限制特定的促銷行為。

如果發生計算機系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響。

儘管我們實施了安全措施，但我們內部的計算機系統，以及我們所依賴的CRO和其他第三方的計算機系統，很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡攻擊、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。如果發生這樣的事件並中斷我們的運營，可能會導致我們的藥物開發計劃受到實質性的破壞。例如，正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，商業祕密丟失或機密或專有信息(包括受保護的健康信息或員工或前員工的個人數據)的不當披露，訪問我們的臨牀數據，或中斷生產過程，我們可能會招致責任，我們候選藥物的進一步開發可能會延遲。我們也可能容易受到黑客或其他不法行為的網絡攻擊。此類對我們網絡安全的破壞可能會危及我們的機密信息和/或我們的財務信息，並對我們的業務造成不利影響或導致法律訴訟。此外，這些網絡安全漏洞可能會對我們造成聲譽損害，可能導致市場價值下降，侵蝕公眾信任。

我們可能在多個司法管轄區受到廣泛的環境、健康和安全以及其他法律法規的約束。

我們的業務涉及通過我們的服務提供商控制危險材料、各種生物化合物和化學品的使用，因此，我們、我們的代理和我們的服務提供商可能受到各種環境、健康和安全法律和法規的約束，包括有關空氣排放、水和廢水排放、噪音排放、危險、放射性和生物材料和廢物的使用、管理和處置以及污染場地清理的法律和法規。這些材料造成意外污染或傷害的風險無法消除。如果發生事故、泄漏或泄漏任何受管制的化學品或物質，我們可能要對由此造成的損害負責，包括調查、補救和監測污染，包括自然資源損害，其成本可能是巨大的。我們可能會招致鉅額資本成本和運營費用，並可能需要徵得同意才能遵守任何環境和健康法律或法規以及根據這些法律和法規所需的任何許可證的條款和條件，包括我們為我們的服務提供商安裝新的或更新的污染控制設備、修改我們的運營或在我們的設施或我們的服務提供商的設施執行其他糾正措施所產生的費用。此外，我們、我們的代理和/或我們的服務提供商可能會因不遵守環境、健康和安全及其他法律法規，或未能獲得或遵守所需的環境或其他許可或同意的條款和條件而被處以罰款和處罰。

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目錄

我們預計，由於醫療改革，醫療行業將面臨更多的報銷、回扣和其他付款限制，這可能會對Aramchol或任何其他候選產品的第三方覆蓋範圍產生不利影響，以及醫療保健提供者將在多大程度上或在何種情況下開出或管理Aramchol或任何其他候選產品。

在美國和其他國家，Aramchol或任何其他候選產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人的報銷情況，第三方付款人包括政府當局、管理保健組織和其他私人健康保險公司。第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的成本效益。

在美國，不斷增加的醫療支出一直是公眾關注的話題。私營和政府實體都在尋找降低或控制醫療成本的方法。美國國會或國會以及一些州立法機構已經提出或提出了許多可能改變美國醫療體系的提案，包括減少處方藥的報銷，以及降低消費者和醫療保健提供者購買藥品的報銷水平。

在美國，2003年的醫療保險處方藥、醫療改進和現代化法案，或稱現代化法案，在許多方面改變了醫療保險覆蓋和支付大多數藥品的方式。聯邦醫療保險是最大的單一第三方支付計劃，由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)管理。聯邦醫療保險傳統上涵蓋由醫生管理的處方藥。現代化法案引入了一種新的補償方法，基於其中許多藥物的平均銷售價格。現代化法案還為購買B部分藥物建立了一個新的競爭性收購計劃。這一計劃一旦全面實施，很可能會降低這些藥品的價格。雖然現代化法案中的聯邦醫療保險條款只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人付款人在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，聯邦立法或法規導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

最值得注意的是，現代化法案還通過新的D部分擴大了覆蓋範圍，將普通的自我管理的門診藥物包括在內。不過，聯邦醫療保險D部分通過私營保險公司運營，這些保險公司與藥店和製造商談判價格。激烈的談判可能會導致製造商的收入減少。

在美國，不斷增加的醫療支出一直是公眾關注的話題。私營和政府實體都在尋找降低或控制醫療成本的方法。美國國會和一些州立法機構已經提出或提出了許多可能改變美國醫療體系的提案，包括減少處方藥的報銷，以及降低消費者和醫療保健提供者購買藥品的報銷水平。

2010年3月，美國總統巴拉克·奧巴馬(Barack Obama)簽署了《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)和2010年的《醫療保健和教育可負擔性協調法案》(Health Care And Education Affordable Care Conciliation Act)，或稱《平價醫療法案》(Affordable Care Act)，這是一部全面的法律，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，為醫療保健和醫療保險行業增加新的透明度要求，對製藥和醫療器械製造商徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。《平價醫療法案》(Affordable Care Act)擴大了製造商的醫療補助退税責任，將發放給參加醫療補助管理醫療機構的個人的承保藥物也包括在內，將創新藥物的最低退税從製造商平均價格的15.1%(即AMP)提高到AMP的23.1%。創新藥物的返點為單位AMP的23.1%，或AMP與最佳單位價格之間的差額，並由基於上市日期和當前季度AMP的消費物價指數(CPI-U)進行調整。創新藥物的總退税金額上限為AMP的100.0%。平價醫療法案和隨後的立法也縮小了AMP的定義。此外，“平價醫療法案”(Affordable Care Act)對生產或進口某些品牌處方藥產品的公司徵收每年不可抵扣的鉅額費用。平價醫療法案似乎可能繼續對藥品定價施加壓力，特別是在聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。

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“平價醫療法案”受到了司法和國會的挑戰。如果頒佈一項法律，PPACA的許多(如果不是全部)條款可能不再適用於處方藥。雖然我們無法預測最終可能會實施哪些變化，但如果未來的變化影響到政府和私人付款人支付和償還任何未來產品的方式，我們的業務可能會受到不利影響。2018年12月14日，德克薩斯州一家聯邦地區法院裁定，PPACA是違憲的，因為《減税和就業法案》是一項聯邦所得税改革立法，此前由國會通過，特朗普總統於2017年12月22日簽署，該法案取消了PPACA中的個人強制部分。德克薩斯州等人訴美利堅合眾國(N.D.Texas)一案屬於異類，裁決法官擱置了該裁決，但2019年，第五巡迴上訴法院隨後維持了下級法院的判決，該判決隨後上訴至美國最高法院。美國最高法院拒絕迅速審理上訴，因此在2021年初下一屆最高法院任期結束之前，預計不會做出任何決定。在進一步的法院行動和可能的上訴之前，我們無法確定這一法院裁決將對我們的業務產生什麼影響。2020年11月，約瑟夫·拜登(Joseph Biden)當選總統，2021年1月，民主黨獲得參議院控制權。由於這些選舉事態的發展，繼續立法廢除PPACA的可能性不大。取而代之的是，可能會採取行政和監管舉措以及立法來加強或改革PPACA。我們不能肯定地説，潛在的立法將對我們的業務產生什麼影響。

此外，自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，奧巴馬總統簽署了2011年預算控制法案(Budget Control Act)，其中包括成立了赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現2013年至2021年兩年間超過1.2萬億美元的有針對性的赤字削減，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這包括從2013年開始，每財年向醫療保健提供者支付的聯邦醫療保險(Medicare)總金額最高可減少2.0%。除非國會採取額外行動，否則這些減排將一直有效到2030年。然而，新冠肺炎的救濟立法暫停了從2020年5月1日到2021年3月31日的2%的醫療保險自動減支。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)，其中包括減少向幾類醫療保健提供者支付的聯邦醫療保險(Medicare)，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。如果我們獲得監管部門的批准並將Aramchol或任何其他候選產品商業化，這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈額外的立法修改，或者fda的條例、指南或解釋是否會改變。, 或者這些變化會對Aramchol或任何其他候選產品的營銷審批產生什麼影響。此外，2010年的赤字削減法案指示CMS與一家供應商簽訂合同，以確定“涵蓋的門診藥物的零售調查價格，代表此類藥物的全國消費者購買價格的平均水平，扣除所有折扣和回扣(只要有關於此類折扣和回扣的任何信息)。”該調查信息可用於確定全國平均藥品採購成本(NADAC)。一些州已經表示，他們將根據NADAC進行報銷，這可能會導致各種門診藥物的價格進一步降低。

一些州，如加利福尼亞州，也已採取措施考慮和制定法律或法規，旨在提高藥品定價的可見性，以降低藥品的銷售價格。由於這些不同的實際和擬議的法例修訂，目的是在各州而非全國的層面上進行，因此我們不能預測這些立法活動將來會對我們的業務產生甚麼全面影響。

雖然我們無法預測實施現有法律或根據醫療保健和其他立法改革頒佈額外法律對我們業務的全面影響，但我們相信，減少Aramchol或任何其他候選產品的報銷或限制覆蓋範圍的立法或法規可能會對醫療保健提供者在多大程度上或在何種情況下開出或管理我們的產品產生不利影響。這可能會降低我們創造收入、籌集資金、獲得更多合作伙伴和營銷Aramchol或任何其他候選產品的能力，從而對我們的業務產生實質性的負面影響。此外，我們認為，美國對管理性醫療的日益重視已經並將繼續給藥品的價格和使用帶來壓力，這可能會對任何其他產品的銷售產生不利影響。

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目錄

如果產品報銷受到政府當局和第三方付款人政策的限制，我們將很難有利可圖地銷售任何候選產品。

除了任何可能影響報銷的醫療改革措施外，任何候選產品的市場接受度和銷售都將取決於政府當局和第三方付款人的報銷政策。如果產品報銷受到政府當局或第三方付款人的限制，我們將很難有利可圖地銷售候選產品。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確保任何候選產品都可以獲得承保或報銷，如果有承保和報銷，還不能確定承保範圍和報銷級別。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何產品的需求或價格。此外，第三方付款人可能會對報銷提出嚴格要求，以限制標籤外使用價格更高的藥物。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品的使用是否符合以下條件的確定：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保範圍和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持的科學、臨牀和成本效益數據，以供候選產品使用。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的認可。我們不能確定是否會為任何候選產品提供保險或足夠的報銷。此外，我們不能確定報銷金額不會降低任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法將任何候選產品商業化，即使獲得批准，也無法盈利或根本無法商業化。此外，如果醫生、政府機構和其他第三方付款人不接受任何候選產品的使用或功效，我們將無法產生可觀的收入(如果有的話)。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響(如果有的話)。

在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將Aramchol或任何其他候選產品與其他現有療法的成本效益進行比較。如果我們的產品不能得到報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害，可能會造成實質性的損害。

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如果我們或我們的任何獨立承包商、顧問、合作者、製造商或服務提供商未能遵守醫療保健和數據隱私法律法規，我們或他們可能會受到執法行動，這可能會導致處罰，並影響我們開發、營銷和銷售Aramchol或任何其他候選產品的能力，並可能損害我們的聲譽。

我們正在或可能在未來受到聯邦、州和外國醫療保健和數據隱私法律和法規的約束，這些法律和法規涉及欺詐和濫用患者權利等。這些法律法規包括：

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如果我們的業務被發現違反了任何此類醫療法律和法規，我們可能會受到處罰，包括重大的行政、民事和刑事處罰、金錢損害、返還、監禁、削減或重組我們的業務、失去獲得FDA或外國監管機構批准的資格，或者被排除在參與政府合同、醫療報銷或其他政府計劃(包括Medicare和Medicaid)之外，任何這些都可能對我們的財務業績造成不利影響。任何因涉嫌或涉嫌違規而對我們採取的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護是成功的。此外，在資金、時間和資源方面，實現並持續遵守適用的法律法規可能會讓我們付出高昂的代價。

我們的員工、首席調查員、顧問、商業合作伙伴或供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準。

我們還面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴或供應商從事欺詐或其他不當行為的風險。員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴和供應商的不當行為可能包括故意不遵守歐盟法規，不向EMA或歐盟成員國當局提供準確信息，或不遵守我們已經或將建立的製造或質量標準。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排受到廣泛的法律和法規的約束，這些法律和法規旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為，如醫生推銷產品。我們開展業務的歐盟成員國對製藥公司與醫療保健專業人員的合作有不同的法律規定。除了這些法定規定外，商業協會發布的行為守則或其他非法定標準可能適用於我們的活動。法律規定和非法定法規或標準都限制向醫療保健專業人員提供的付款或其他福利，如果不遵守，可能會受到嚴厲的制裁，如禁令、行政罰款、刑事罰款甚至監禁。在歐盟，人用藥品的廣告受歐洲指令2001/83/EC第八章的監管。這些規定已經落實到歐盟成員國的法律中。這些法律特別限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。不當行為也可能涉及對臨牀研究過程中獲得的信息的不當使用。, 這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重且無法彌補的損害。

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這也可能適用於數據隱私。在歐盟，歐盟指令95/46/EEC於2018年5月25日被GDPR取代。GDPR作為一項歐盟法規並不一定要實施到成員國的國內法中，但自2018年5月25日起直接適用於所有成員國。它適用於在歐洲經濟區(EEA)設有分支機構的公司，以及向位於歐洲經濟區(EEA)的個人提供或提供商品或服務或監控位於EEA的個人的某些其他非歐洲經濟區的公司。GDPR對個人數據控制者實施了更嚴格的業務要求，例如，包括擴大披露如何使用個人信息、對信息保留的限制、增加關於健康數據和假名(即密鑰編碼)數據的要求、增加網絡安全要求、強制性數據泄露通知要求以及對控制者證明其已獲得某些數據處理活動的有效法律依據的更高標準。GDPR規定，歐盟成員國可以繼續制定自己的關於基因、生物識別或健康數據處理的進一步法律和法規，這可能會導致成員國之間持續或新的分歧，限制我們使用和共享個人數據的能力，或者可能導致我們的成本增加，並損害我們的業務和財務狀況。在將個人數據從歐盟轉移到美國方面，我們也受到不斷演變和嚴格的規則的約束。進一步修訂隱私和電子通信指令(指令2002/58/EC)或電子隱私指令可能會影響我們的營銷溝通。

我們已實施程序，以確保符合GDPR及其要求。我們實際或被指控未能遵守本法規或保護個人數據，可能會導致針對我們的執法行動和重大處罰，這可能會導致負面宣傳，增加我們的運營成本，使我們受到索賠或其他補救措施的影響，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。識別和阻止員工或其他方面的不當行為並不總是可能的。我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法保護我們免受因未遵守適用法律或法規而導致的法律或監管行動。我們的員工、首席調查員、顧問、商業合作伙伴或供應商的不當行為可能會導致重大的經濟處罰、刑事制裁、民法索賠和/或負面媒體報道，從而對我們的業務產生重大不利影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁，以及我們的聲譽。特別是，違反歐盟法律，包括違反GDPR、ePrivacy Directive和其他與個人數據安全有關的法律，可能會導致高達20,000,000歐元的罰款，或上一財年全球年營業額總額的4%(如果更高)，以及包括刑事責任在內的其他行政處罰，這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。不遵守GDPR和相關法律也可能增加私人訴訟的風險，包括GDPR提供的一種新形式的集體訴訟。

如果我們或我們的製造商不遵守生產法規，我們的財務業績和財務狀況可能會受到不利影響。

在NDA獲得批准之前，以及在我們開始任何候選產品的商業生產之前，合同製造商必須向FDA註冊或接受外國監管機構對其製造設施、工藝和質量系統的監管檢查。此外，藥品生產設施在產品批准後要接受FDA和外國監管機構的定期檢查。由於製藥產品和候選產品生產過程的複雜性，任何潛在的第三方製造商都可能無法在一開始或在持續的基礎上以經濟高效的方式滿足當地、聯邦或國際監管要求(如果有的話)。

除臨牀前和臨牀研究外，我們不打算從事Aramchol或任何其他候選產品的生產，但我們或我們的材料供應商可能會面臨制造或質量控制問題，導致產品生產和發貨延遲，或者我們或供應商可能無法繼續遵守FDA或外國監管機構的要求，這是繼續生產Aramchol或任何其他候選產品所必需的。藥品製造商正在接受FDA和相應外國監管機構的定期突擊檢查，以確保繼續遵守適用的要求。任何不遵守FDA或外國法規要求的行為都可能對我們的臨牀研究活動以及我們開發和營銷Aramchol或任何其他候選產品的能力產生不利影響。

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如果與我們簽約的第三方製造商無法遵守制造要求，我們可能會被罰款、意外合規費用、召回或扣押Aramchol或任何其他候選產品、完全或部分暫停生產和/或採取執法行動，包括禁令，以及刑事或民事起訴。這些可能的制裁可能會對我們的財務業績和財務狀況產生不利影響。

我們的市場競爭激烈。如果我們不能有效地競爭，Aramchol、Amilo-5MER或我們開發的任何其他候選產品可能會變得次優、沒有競爭力或過時。

有許多產品正在為我們的目標適應症開發，其中許多是由規模比我們大得多的製藥公司開發的，在藥物開發和商業化的各個方面都比我們擁有更多的資源和更多的經驗。再者，我們的工業競爭激烈，並受迅速而重大的科技變革影響。我們的潛在競爭對手包括全面整合的大型製藥和生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司、學術機構、政府機構和研究機構。所有這些競爭對手目前都在從事、已經從事或未來可能從事新藥的開發、製造、營銷和商業化，其中一些可能會與Aramchol、Amilo-5MER或其他候選產品競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。這些公司在開發中的產品可能優於任何Aramchol或任何其他候選產品。影響Aramchol或我們開發的任何其他候選產品商業成功的關鍵競爭因素可能是療效、起效時間、安全性和耐受性、可靠性、給藥便利性、價格和報銷。

我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在候選藥物的發現和開發、獲得FDA和其他監管機構對產品的批准以及這些產品的商業化方面的經驗也要豐富得多。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得FDA和其他藥品的上市批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的藥物可能比我們可能商業化的任何藥物更有效，或者更有效地營銷和銷售，並可能使我們開發的候選產品在我們能夠收回開發和商業化產品的費用之前處於次優、過時或不具競爭力的狀態。我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。最後，針對我們目標疾病的新治療方法的開發可能會使Aramchol或我們開發的任何其他候選產品失去競爭力或過時。如果我們不能成功地與新的或現有的產品競爭，我們的營銷和銷售就會受到影響，我們可能永遠不會盈利。

我們的競爭對手目前包括擁有上市產品和/或高級臨牀項目的公司。Aramchol的主要競爭對手包括但不限於Intercept製藥公司、Gilead Sciences公司、AbbVie公司(Abbot通過收購Allergan公司)、Madrigal製藥公司、諾華公司、諾和諾德公司和維京治療公司等。另見“項目4.公司信息--競爭”。此外，還有幾家公司報告了與我們的目標適應症相關的研究項目和概念驗證試驗的開始，包括前面那句話中提到的那些。

我們面臨潛在的產品和其他責任風險，如果對我們提出索賠，我們可能會招致重大責任。

我們的候選產品可能會導致不良事件。這些不良事件可能不會在臨牀試驗中觀察到，但仍可能在未來發生。如果發生任何這些不良事件，可能會使Aramchol或任何其他候選產品對某些患者無效或有害，我們的銷售將受到影響，對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

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此外，由Aramchol或任何其他候選產品引起的潛在不良事件可能導致產品責任索賠。消費者、醫療保健提供者或與Aramchol或任何其他候選產品接觸的其他人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

如果我們無法針對第三方的任何損失或索賠獲得足夠的臨牀試驗保險，在發生未投保或保險不足的損失或損害時，我們的財務狀況可能會受到不利影響。我們可能無法以我們負擔得起的條款獲得足以覆蓋第三方損失或索賠的保險單。如果我們的業務遭受任何第三方的損失或索賠，而這些損失或索賠沒有得到保險的承保或充分承保，我們的財務狀況可能會受到實質性的不利影響。

如果對我們提起的產品責任訴訟成功，我們的保險可能就不夠用了。

我們已經根據市場標準和適用的以色列法律為我們的臨牀試驗獲得了保險。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險的費用越來越昂貴，將來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受因責任而蒙受的損失。如果我們獲得任何候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內；但是，我們可能無法以商業合理的條款獲得該產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，會做出大額判決。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。對我們提出的成功的產品責任索賠或一系列索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。

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如果候選產品獲得監管部門的批准，我們需要獲得的與商業銷售相關的產品責任保險可能無法以有意義的金額或合理的成本獲得。如果我們的產品責任索賠成功，超出了我們獲得的任何保險覆蓋範圍的限制，我們將招致鉅額費用，這將對我們的收益產生不利影響，並要求承諾投入原本可能用於任何候選產品計劃的開發和商業啟動的資本資源。

我們通過少數高級管理人員來管理我們的業務。與處境相似的公司相比，我們對它們的依賴程度更高。

由於我們的業務具有專業的科學和管理性質，我們在很大程度上依賴於我們招聘、吸引、留住、管理和激勵具有足夠運營、科學和技術經驗的合格高級管理人員的能力。失去包括總裁、首席執行官和首席科學官在內的高級管理人員的服務，或無法聘用或留住經驗豐富的管理人員，可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。特別值得一提的是，如果我們不能及時招聘合適的接班人，失去一名或多名高級行政人員可能對我們不利。

目前，我們不為高級管理人員投保“關鍵人物”人壽保險。製藥領域對人才的爭奪十分激烈。由於競爭激烈，我們可能無法吸引和留住業務發展所需的合格人才，也無法招聘到合適的接班人。此外，如果我們在購買足夠的董事和高級人員責任保險方面遇到困難，我們有效招聘和留住合格高級人員和董事的能力也可能受到不利影響。作為一家上市公司，我們可能無法維持足夠的保險來支付針對我們的高級管理人員和董事的責任索賠。如果我們不能為我們的高級管理人員和董事提供足夠的保險，我們可能無法留住或招聘到合格的高級管理人員和董事來管理公司。

如果不能建設我們的金融基礎設施，改進我們的會計系統和控制，可能會削弱我們遵守上市公司財務報告和內部控制要求的能力。

作為一家上市公司，我們在一個日益具有挑戰性的監管環境中運營，這要求我們遵守2002年的薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，以及美國證券交易委員會(SEC)和證券交易所的相關規則和規定，擴大披露範圍，加快報告要求，以及更復雜的會計規則。薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求的公司責任包括建立公司監督，並對財務報告和披露控制和程序進行充分的內部控制。有效的內部控制對我們編制可靠的財務報告是必要的，對幫助防止財務欺詐也很重要。

薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條要求我們的管理層報告財務報告的內部控制結構和程序的有效性，並要求我們的獨立註冊會計師事務所證明這一點。我們有一個持續的計劃來執行繼續符合這些要求所需的系統和過程評估和測試。“在我們的審查和測試過程中，我們可能會發現缺陷而無法補救，然後才必須提供所需的報告。此外，如果我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，我們可能無法及時發現錯誤，我們的財務報表可能會出現重大錯報。我們或我們的獨立註冊會計師事務所可能無法持續地得出結論，認為我們對財務報告進行了有效的內部控制，這可能會損害我們的經營業績，導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，並導致我們股票的交易價格下跌。

為了建設我們的金融基礎設施，我們可能需要改善我們的會計制度、披露政策、程序和控制。如果我們未能成功建立適當的會計基礎設施，我們可能無法及時編制和披露我們的財務報表和其他要求披露的信息，或無法遵守現有或新的報告要求。任何未能準確和及時報告我們的財務業績的行為都可能導致制裁、訴訟、我們的股票從納斯達克資本市場退市或其他嚴重損害我們業務的不良後果。如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和運營結果可能會受到損害，投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心。

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目錄

我們將需要大幅擴大我們組織的規模，而且我們在管理增長方面可能會遇到困難。

為了實現我們的運營計劃，我們可能會經歷快速而實質性的增長，這將對我們的人力和資本資源造成壓力。成功實施我們的業務計劃將需要對增長進行管理，這將導致管理人員的責任水平提高。未來的任何增長都將給管理層成員帶來巨大的額外責任，包括需要確定、招聘、維持和整合更多的員工。為此，除其他事項外，我們必須能夠：

如果我們不能高效或及時地建立、擴大和改進我們的控制系統，或者如果我們在現有系統和控制中遇到缺陷，投資者可能會選擇不投資我們，這可能會導致我們的股價下跌，並對我們成功將Aramchol或任何其他候選產品商業化的能力產生負面影響。

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如果不能吸引和留住足夠數量的優秀員工，我們的人力資源將進一步緊張，並可能阻礙我們的增長或導致無效增長。如果我們不能有效地管理我們的增長，我們的虧損可能會大幅增加，這將對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

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我們的業務，包括我們的融資能力，可能會受到宏觀經濟狀況的影響。

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全球經濟狀況惡化和不確定因素可能會對我們的業務產生不利影響。例如，利率、信貸市場的流動性和資本市場的波動性也可能影響我們投資的價值(如果有的話)，以及我們清算這些投資以資助我們運營的能力。利率和進入信貸市場的能力也可能對患者和經銷商購買、支付和有效分銷Aramchol或任何其他候選產品的能力產生不利影響。

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此外，我們依賴並打算依賴第三方，包括我們的臨牀研究機構、第三方製造商和第二來源供應商，以及某些其他重要的供應商和顧問。由於動盪和不可預測的全球經濟形勢，我們的第三方承包商和供應商的業績可能會中斷或延遲。如果這些第三方不能履行他們對我們的合同承諾，我們的業務可能會受到嚴重的不利影響。

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額外的臨牀試驗可能會轉移我們的大量資源，最終可能不會成功。

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我們正在尋求將Aramchol的臨牀業務擴展到多個其他適應症，以擴大我們的渠道和商業潛力，並最終降低公司任何一項試驗取得成功的風險。如果我們啟動額外的臨牀試驗，這可能會轉移公司的大量資源，可能不會成功。

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目錄

與我們對第三方的依賴相關的風險

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我們沒有製造能力，預計Aramchol或任何其他候選產品都依賴第三方製造商。

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我們目前沒有生產Aramchol、Amilo-5MER或其原料藥的製造設施。我們仍然沒有，也可能永遠不會開發生產候選產品或用於臨牀試驗或商業目的的產品的設施。我們依賴，在可預見的未來，將繼續依賴第三方製造商生產我們的臨牀試驗所需的大宗藥物產品。我們計劃最初依靠合同製造商以及潛在的合作伙伴來生產商業批量的Aramchol或任何其他候選產品，如果獲得適用的監管機構批准上市的話。我們的合同製造商尚未完成Aramchol原料藥和藥品製造流程的商業流程驗證。如果我們的合同製造商及其設施(如果適用)沒有得到FDA或其他適用監管機構的批准，我們的藥品商業供應將大大延遲，並可能導致顯著的額外成本。我們根據臨牀供應協議從第三方購買成品Aramchol。如果我們被要求更換成品製造商，我們可能會遇到很大的延誤，而且可能會有很大的額外成本。

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如果我們的合同製造商未能按照適用的良好製造實踐和其他適用的法規要求達到並保持較高的製造標準，可能會導致患者受傷或死亡、產品短缺、產品召回或撤回、產品測試或交付中的延遲或失敗、成本超支或其他可能嚴重損害我們業務的問題。合同製造商經常遇到生產產量、質量控制和質量保證方面的困難，以及合格人員短缺的問題。

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我們現有的製造商和任何未來的合同製造商可能不會按照約定履行職責，或者可能不會繼續從事合同製造業務。如果發生自然災害、企業倒閉、罷工或其他困難，我們可能無法及時更換第三方製造商，我們候選產品的生產將中斷，從而導致延誤和額外成本。

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我們打算主要依靠第三方來營銷和銷售Aramchol或任何其他候選產品。

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我們沒有銷售或分銷能力。就我們依賴第三方將Aramchol或任何其他候選產品商業化的程度而言，如果獲得營銷批准，我們獲得的收入可能會少於我們自己商業化這些產品的收入。此外，我們對參與我們商業化努力的任何第三方的銷售努力的控制也會較少。如果我們無法與第三方營銷和銷售組織合作將Aramchol或任何其他候選產品商業化，特別是針對更廣泛的患者羣體，我們的創收能力將受到限制。

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雖然從長遠來看，我們最終可能會發展一支具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售隊伍，但我們目前並不打算這樣做，因此，我們在不久的將來將無法直接營銷我們的候選產品。要通過第三方推廣我們的任何潛在產品，我們必須為這些功能找到可接受的第三方，並以可接受的條款與他們簽訂協議，但我們可能無法做到這一點。我們能夠達成的任何第三方協議都可能導致收入低於我們通過直接營銷和銷售我們潛在的產品所能實現的收入。此外，就我們依賴第三方進行營銷和分銷的程度而言，我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，以及我們與這些第三方達成的協議條款，這在目前大多數情況下是無法預測的。因此，我們可能無法在美國或海外銷售我們的候選產品，這將對我們產生實質性的不利影響。

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39

目錄

我們未來可能達成的任何合作安排都可能不會成功，這可能會對我們目前和潛在的其他候選產品進行開發和商業化的能力產生不利影響。

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我們打算尋求與製藥或生物技術公司的合作安排，以繼續開發我們現有的和潛在的其他候選產品並將其商業化。如果我們決定簽訂合作協議，我們將在尋找合適的合作者方面面臨激烈的競爭。此外，協作安排很複雜，談判、記錄和實施都很耗時。我們建立和實施合作或其他替代安排的努力可能不會成功。我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能對我們不利。

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我們未來進行的任何合作都可能不會成功。我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延遲或將適用的候選產品商業化，在某些情況下，還會終止合作安排。如果雙方都沒有最終決定權，這些分歧可能很難解決。此外，與製藥或生物技術公司和其他第三方的合作經常被另一方終止或終止。我們的合作者的任何努力或能力不足，或任何此類分歧、終止或到期，都可能對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。

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我們依靠第三方進行臨牀試驗。

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我們依靠第三方，如合同研究機構、醫療機構、臨牀研究人員和合同實驗室來監督我們臨牀試驗的大部分操作，並進行數據收集和分析。因此，如果這些各方不及時或根據監管要求履行義務，我們可能會面臨我們無法控制的額外延誤。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務，並在預期的截止日期前完成合同，如果這些第三方需要更換，或者他們獲得的臨牀數據的質量或準確性由於未能遵守我們的臨牀協議或其他原因而受到影響，我們的財務業績和Aramchol或任何其他候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們獲得監管部門批准和開始產品銷售的能力可能會被推遲。

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與我們的知識產權有關的風險

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如果不能獲得或保持足夠廣泛和受保護的專利、許可協議和其他知識產權，可能會影響我們有效競爭的能力。

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為了有效地競爭，我們必須在我們自己的技術、知識產權、許可協議、候選產品和業務方面發展和保持專有地位。關於生物技術和生物製藥領域索賠的有效性和範圍的法律標準仍在發展中。我們無法預測Aramchol或任何其他候選產品的專利保護範圍和程度，因為製藥產品的專利地位是複雜和不確定的。因此，我們的核心技術以及任何候選產品或可能使用這些技術開發的產品的專有權未來的保護程度也是不確定的。我們在專利和其他專有權方面面臨的風險和不確定性包括但不限於以下內容：

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40

目錄

我們不能確定我們的任何未決申請都會授予專利，我們也不能確定我們的任何已頒發專利，無論是根據我們的未決申請頒發的，還是從第三方獲得許可的，都將為我們提供足夠的保護，使其免受競爭產品的侵害。例如，已頒發的專利可能被規避或挑戰，被宣佈無效或不可強制執行，或縮小範圍。此外，由於科學或專利文獻中發現的發佈往往落後於實際發現，我們不能確定我們是第一個發明或提交涉及這些發明的專利申請的公司。如果我們的任何組合物質專利或未決申請受到成功挑戰或未能頒發，我們的業務和競爭優勢可能會受到重大影響。我們現有的專利將到期，或者它們可能不再提供有意義的競爭優勢，我們可能無法充分開發新技術和獲得未來的專利保護，以保持我們的競爭優勢或避免對我們業務的不利影響。

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目錄

我們目前正計劃在ARM研究的雙盲、安慰劑對照的組織學註冊部分中，將不含Aramchol的酸轉變為Aramchol葡甲胺(鹽)。我們一直在努力在2023年上半年提交新藥申請，即NDA，假設頂線結果是積極的，然而，由於裝甲研究的登記延遲，我們將無法及時向FDA提交關於Aramchol遊離酸的NDA，這是一種新的化學實體，無法從任何潛在的Hatch-Waxman專利恢復條款中受益。作為我們研發研究的一部分，我們證實了幾種Aramchol鹽與現有形式的Aramchol遊離酸相比，具有更好的溶解性。我們有一項正在申請中的專利申請，並已獲得針對Aramchol葡甲胺和一系列其他鹽的物質組合物專利申請，以及一種治療肝纖維化和非酒精性脂肪酸性肝病纖維化的方法的專利申請。此外，自那以後，我們還為Aramchol葡甲胺提交了額外的專利申請，包括一種低劑量的Aramchol葡甲胺組合物。自那以後，我們已經獲得了Aramchol鹽的物質成分專利，其中包括在歐洲和某些其他國家治療脂肪肝的權利要求，而在美國和某些其他國家的專利申請仍在等待中，我們已經在美國獲得了Aramchol葡甲胺的低劑量物質成分專利。我們的物質成分權利要求包括已經授予的Aramchol葡甲胺專利，這些專利將於2034年和2035年到期，條件是需要支付適當的維護、續簽、年金或其他政府費用。, 我們正在申請的治療肝纖維化和非酒精性脂肪性肝病肝纖維化的阿米膽爾葡甲胺將於2037年到期。不能保證美國專利商標局、美國專利商標局或任何其他外國同等機構會基於我們為保護我們的Aramchol鹽而提交的專利申請授予任何額外的專利，也不能保證美國專利商標局或外國同等機構會就Aramchol鹽向我們頒發任何專利，也不能保證我們將獲得針對潛在競爭產品的充分保護。此外，如果美國專利商標局或國外同等機構向我們頒發了一項或多項Aramchol鹽專利或已經頒發的Aramchol鹽專利，則不能保證所頒發的專利具有任何商業價值，也不能保證私人或競爭對手不會成功挑戰這些專利或規避這些專利在美國或國外的同行。如果沒有足夠的專利保護，我們的業務可能會受到開發類似技術或產品的競爭對手的不利影響，我們的商業前景可能會受到實質性的不利影響。

其他人可能會獲得授權專利，這可能會阻止我們將候選產品商業化，或者要求我們獲得需要支付高額費用或版税的許可證，才能使我們能夠開展業務。至於我們已經許可的那些專利，我們的權利取決於根據適用的許可協議維持我們對許可方的義務，而我們可能無法做到這一點。

除了專利和專利申請，我們還依賴商業祕密和專有技術來保護我們的專有技術。我們要求我們的員工、顧問、顧問和合作者簽訂保密協議，禁止向任何其他方泄露機密信息。我們還要求我們的員工和顧問向我們披露和分配他們的想法、開發、發現和發明。然而，在任何未經授權的使用或披露的情況下，這些協議可能無法為我們的商業祕密、專有技術或其他專有信息提供足夠的保護。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

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目錄

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。這一風險對我們來説加劇了，因為我們預計Aramchol或Aramchol葡甲胺將在一些外國生產和使用。

一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。這一風險對我們來説加劇了，因為我們預計Aramchol將在一些外國生產和使用。

一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權的保護，特別是與生命科學有關的專利和知識產權保護。這可能會使我們很難阻止對我們其他知識產權的侵犯。例如，幾個外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。

儘管本公司已經申請、打算申請或已經獲得專利的大多數司法管轄區都有與美國相似的專利保護法，但也有一些司法管轄區沒有。例如，該公司預計未來將在南美、歐亞大陸、中國和印度支那開展業務，這些地區的國家可能不會提供與美國相同或類似的保護。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。此外，美國和外國法律和法院的法律裁決的變化可能會影響我們為我們的技術和知識產權的執法獲得足夠保護的能力。

我們可以依賴第三方專利。.

我們可能沒有一些專利或專利申請的權利，這些專利或專利申請與我們將來可能商業化的產品有關。第三方可能在美國和國外擁有或控制這些專利和專利申請。因此，在某些情況下，為了製造、銷售或進口我們的一些未來產品，我們或我們的合作者可能會選擇尋求或被要求根據在美國和國外頒發的第三方專利或根據可能由美國和外國專利申請頒發的專利申請許可證。在我們必須獲得第三方專利許可的情況下，我們可能需要向許可方支付許可費或使用費，或者兩者兼而有之。如果我們無法以可接受的條款獲得許可，我們或我們的合作者可能無法開發、製造、銷售或進口這些產品。

我們可能無法保護第三方的知識產權，我們可能會向這些第三方授權我們的某些知識產權或與我們建立了其他戰略關係，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們的某些知識產權可能從第三方獲得許可，包括大學和戰略合作伙伴。這些第三方可能決定不保護或不保護我們從他們那裏獲得許可的知識產權，我們可能無法自己保護這些知識產權，或者我們可能不得不採取代價高昂的訴訟來保護這些第三方的知識產權。不能保證我們將繼續擁有從此類第三方獲得許可的任何知識產權的專有權，或者有權通過類似的戰略關係使用這些知識產權。與從第三方獲得許可或以其他方式從與我們建立戰略關係的第三方獲得的此類知識產權相關的任何使用損失或限制，都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

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目錄

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的知識產權。

我們可能是與第三方簽訂許可協議的一方，可能需要從其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研發活動或允許我們可能確定和追求的候選產品商業化。許可協議可能會將各種開發、勤奮、商業化和其他義務強加給我們。例如，我們可能被要求使用商業上合理的努力來從事與許可產品相關的各種開發和商業化活動，並滿足特定的里程碑和版税支付義務。儘管我們做出了努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了此類許可協議規定的義務，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果這些許可終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門的批准並銷售與我們相同的產品，我們可能會被要求停止我們可能確定的候選產品的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，受許可協議約束的知識產權可能會產生爭議，包括：

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目錄

我們可能會侵犯他人的知識產權，這可能會阻礙或推遲我們的產品開發工作，阻止我們將Aramchol或Aramchol葡甲胺或任何其他候選產品商業化，或增加商業化成本。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們能否在不侵犯第三方專利和其他知識產權的情況下運營。例如，可能有已頒發的專利，而我們並不知道我們的候選產品侵犯了這些專利。也可能有一些我們認為我們沒有侵犯的專利，但我們最終可能會被發現侵犯了這些專利。此外，在某些情況下，專利申請是保密的，直到專利頒發。科學或專利文獻中發現的發表通常比潛在發現和專利申請的提交日期晚很多。因為專利可能需要很多年才能頒發，所以可能會有我們不知道的當前待批申請，這些申請可能會導致已頒發的專利被我們的候選產品侵犯。例如，可能存在提供支持的未決申請，或者可以修改以支持導致我們的候選產品侵犯已頒發專利的索賠。

第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。如果法院裁定任何第三方專利是有效的、可強制執行的，並且涵蓋我們的任何候選產品或其使用，則這些專利的任何持有者可能能夠阻止我們將任何此類候選產品商業化，除非我們獲得了適用專利的許可，或者直到專利到期。除了可能對我們提出的訴訟外，我們可能不能以合理的費用或合理的條件達成發牌安排或作出其他安排。任何無法獲得許可證或替代技術的情況都可能導致我們候選產品的推出延遲，或者導致我們禁止製造或銷售產品。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或其他知識產權。雖然我們目前沒有捲入任何訴訟，但如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行覆蓋我們候選產品的專利，被告可能會反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行性的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的陳述。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。

由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，或者根本不向我們提供許可，或者如果提供了非排他性許可，而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預或派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生實質性的不利影響。

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目錄

我們可能無法充分防止第三方披露和未經授權使用商業祕密和其他專有信息。

我們的知識產權和專有技術、我們的候選產品及其用途獲得並保持專利保護和商業祕密保護的能力對我們的商業成功非常重要。我們依靠專利法、著作權法、商標法和商業祕密法、保密和保密協議、許可證、發明轉讓協議以及其他對披露和使用的限制來保護我們的知識產權。

我們還依靠商業祕密來保護我們的專有技術訣竅和技術進步，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。我們在一定程度上依賴與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些協議可能不能有效防止機密信息的泄露，也可能不能在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟。如果不能獲得或維護商業祕密保護，競爭對手可能會利用我們的專有信息來開發與我們的候選產品競爭的產品，或者對我們的競爭業務地位造成額外的重大不利影響。

我們不能確定我們採取的措施是否會防止我們的機密信息和其他知識產權被挪用或以其他方式侵犯，特別是在外國，在這些國家，法律可能沒有像美國和其他發達經濟體那樣全面保護我們的專有權。此外，如果我們失去了任何關鍵人員，我們可能無法防止那些前僱員未經授權披露或使用我們的技術知識或其他商業祕密。如果我們不能維護我們專有技術的安全，這可能會對我們的競爭優勢、業務和運營結果產生重大不利影響。

根據適用的美國和以色列法律，我們可能無法執行不競爭的公約，因此可能無法阻止我們的競爭對手受益於我們一些前員工的專業知識。此外，員工可能有權就他們的發明要求賠償，無論他們與我們達成了什麼協議，這反過來可能會影響我們未來的盈利能力。

我們通常與員工和某些關鍵顧問簽訂競業禁止協議，或者我們的僱傭和諮詢協議包含競業禁止條款。這些協議在現有和有效的範圍內，禁止我們的員工和某些關鍵顧問(如果他們不再為我們工作)在有限的時間內與我們直接競爭或為我們的競爭對手或客户工作。我們可能無法根據我們員工工作的司法管轄區的法律執行這些協議，而且我們可能很難限制我們的競爭對手從我們的前員工或顧問在為我們工作期間培養的專業知識中獲益。例如，以色列法院要求尋求強制執行前僱員競業禁止承諾的僱主必須證明，該前僱員的競爭性活動將損害法院承認的僱主有限數量的物質利益中的一項，如保密公司機密商業信息或保護其知識產權。如果我們不能證明這些利益會受到損害，我們可能無法阻止我們的競爭對手從我們以前的員工或顧問的專業知識中獲益，我們保持競爭力的能力可能會被削弱。

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目錄

此外，根據以色列專利法(第5727-1967號)或“專利法”，僱員在過程中構思的、因其受僱於公司或因受僱於公司而產生的發明被視為屬於僱主的“職務發明”，僱員和僱主之間沒有具體協議賦予僱員職務發明權。專利法還規定，如果僱主和僱員之間沒有這樣的協議，以色列補償和使用費委員會或根據專利法組成的委員會應決定僱員是否有權因其發明獲得報酬。判例法澄清，僱員可以放棄獲得“職務發明”對價的權利，在某些情況下，這種放棄不一定是明確的。委員會將利用以色列一般合同法的解釋規則，逐案審查雙方之間的一般合同框架。此外，委員會尚未確定計算這一報酬的具體公式，而是使用專利法規定的標準。雖然我們通常與我們的員工簽訂發明轉讓協議，根據該協議，這些個人將他們受僱或聘用範圍內創造的任何發明的所有權利轉讓給我們，但我們可能會面臨要求為所轉讓的發明支付報酬的索賠。由於這些索賠，我們可能被要求向我們的現任和/或前任員工支付額外的報酬或特許權使用費，或者被迫對此類索賠提起訴訟，這可能會對我們的業務產生負面影響。

任何與侵犯知識產權有關的訴訟都將是昂貴和耗時的，這是為我們辯護或執行我們的權利所必需的。

我們可能會被要求提起訴訟，以強制執行我們的權利或為我們的活動辯護，以迴應被指控的侵犯第三方的行為。此外，我們可能會被其他擁有知識產權的人起訴，他們聲稱我們的產品候選產品侵犯了他們的權利。這些訴訟可能非常耗時和昂貴。生物技術和製藥行業一般都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。

第三方可能聲稱我們正在使用他們的專利主張的發明，並可能向法院提起訴訟，阻止我們從事正常的運營和活動，如研究、開發和銷售任何未來的產品。這樣的訴訟代價高昂，而且會耗費時間和其他資源。這樣的法院有可能判定我們侵犯了第三方的專利，並將命令我們停止專利要求的活動，重新設計我們的產品或流程以避免侵權或獲得許可，而這些許可可能不是以商業合理的條款提供的。此外，法院可能會命令我們向對方支付侵權賠償金。

此外，不能保證任何佔優勢的專利所有人會向我們提供許可，以便我們可以繼續從事專利要求的活動，或者如果向我們提供了這樣的許可，也不能保證我們可以按照商業上可接受的條款獲得這樣的許可。此外，第三方將來可以就其他候選產品、技術或其他事項對我們提出其他知識產權侵權索賠。

此外，我們的專利和專利申請可能面臨挑戰。這些挑戰中的任何一項，如果成功，都可能導致我們的任何專利和受挑戰的專利申請無效，或縮小其範圍。這些挑戰中的任何一項，無論它們是否成功，都很可能是耗時和昂貴的防禦和解決方案，並將分散我們管理層的時間和注意力。

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目錄

專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護Aramchol或任何其他候選產品的能力。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性。因此，獲得和實施藥品專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。特別值得一提的是，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。近年來，美國最高法院已經對幾起專利案件做出了裁決，未來可能會再次這樣做，要麼縮小某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據我們可能尋求專利保護的國家(包括美國國會、聯邦法院和美國專利商標局)的適用法院和立法機構的裁決，管理專利的法律法規和對此類法律的解釋可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。

獲得和維持我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的市場價格波動很大，你的投資可能會蒙受全部損失。.

自我們首次公開發行(IPO)以來，我們普通股的交易價格一直在波動，而且很可能會繼續波動。此外，交易量現在和過去都是不穩定的，經常是相對缺乏流動性的。以下因素，其中一些是我們無法控制的，加上本節中描述的其他風險因素，可能會對我們普通股的市場價格和交易量產生重大影響：

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目錄

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這些因素以及任何相應的價格波動可能會對我們普通股的市場價格和交易量產生重大不利影響，並導致我們的投資者遭受重大損失。

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目錄

此外，整個股票市場，特別是納斯達克資本市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與我們公司和小公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。此外，金融市場的系統性下跌，以及我們無法控制的相關因素，可能會導致我們的股價迅速和出人意料地下跌。如果我們普通股的交易量低，我們普通股的價格波動可能會更大。在市場波動或普通股價值大幅縮水後，股東可能會提起證券集體訴訟。如果我們捲入證券訴訟，即使我們成功了，也可能會產生巨大的成本，並將資源和管理注意力從我們的業務上轉移出去。未來我們普通股的出售也可能降低這類股票的市場價格。訴訟中任何不利的裁決也可能使我們承擔重大責任。

此外，我們普通股的流動性一直是有限的，不僅是因為可以以給定價格買賣的股票數量，而且是因為交易時間的延遲，以及證券分析師和媒體對我們的報道(如果有的話)的減少。這些因素可能會導致我們普通股的價格低於其他情況下可能獲得的價格，也可能導致我們普通股的出價和要價之間的更大價差。此外，如果沒有大的流通股，我們的普通股的流動性低於更廣泛的公有制公司的股票，因此，我們的普通股的交易價格更不穩定。在沒有活躍的公開交易市場的情況下，投資者可能無法變現其在我們普通股的投資。相對較小數量的普通股交易對我們股票交易價格的影響可能會比我們的公開流通股規模大的情況下的影響更大。我們無法預測我們的普通股未來的交易價格。

我們的普通股在納斯達克資本市場上市。因此，我們必須滿足納斯達克資本市場的持續上市要求和其他納斯達克規則，否則我們可能會面臨退市的風險。退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，這可能會使我們更難在融資中出售證券，也會使您更難出售您的普通股。

我們的普通股在納斯達克資本市場上市。因此，我們必須滿足納斯達克資本市場和其他納斯達克規則的持續上市要求，包括關於董事獨立性和獨立委員會要求、最低股東權益、最低股價和某些其他公司治理要求的要求。特別是，我們被要求將上市普通股的最低出價維持在每股1.00美元。如果我們不符合這些持續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌。我們的普通股從納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)退市將導致我們尋求在其他市場或交易所或在粉色牀單上交易的資格。在這種情況下，由於交易量較低和交易延遲，我們的股東交易普通股或獲得普通股市值報價的能力將受到嚴重限制。這些因素可能導致我們證券的出價和要價更低，價差更大。不能保證，如果我們的普通股將來從納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)退市，我們的普通股將在全國性證券交易所、全國性報價服務、場外交易市場(OTC Markets)或粉單上市。從納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)退市，甚至發佈可能退市的通知，也會導致負面宣傳，使我們更難籌集額外資本，對我們普通股的市場流動性產生不利影響，減少證券分析師對我們的報道，並削弱投資者、供應商和員工的信心。此外，威脅將我們的普通股從納斯達克資本市場退市或退市，可能會減少願意持有或收購我們普通股的投資者數量。, 這進一步限制了我們獲得股權融資的能力，並可能降低我們留住、吸引和激勵董事、高級管理人員和員工的能力。此外，由於任何此類退市，我們的股價可能會受到負面影響，我們的股東可能會發現更難出售我們的普通股，或獲得關於我們普通股價格的準確報價。

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目錄

截至2021年2月28日，我們的總裁兼首席執行官實益擁有我們約16.4%的已發行普通股。因此，我們的主要股東將能夠對提交給我們股東批准的事項施加重大控制。

截至2021年2月28日，我們的總裁兼首席執行官目前實益擁有我們約16.4%的已發行普通股。因此，我們的總裁和首席執行官將能夠對提交給我們股東批准的事項施加重大控制。由於我們的總裁兼首席執行官可能會對需要股東批准的事項產生重大影響，甚至單方面批准，包括選舉董事和批准合併或其他業務合併交易。我們總裁和首席執行官的利益可能並不總是與我們的利益或其他股東的利益一致。股權的高度集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響，因為投資者往往認為持有有控股股東的公司的股票有不利之處。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場出售我們的大量普通股，或認為這些出售可能會發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們通過出售額外股本證券籌集資金的能力。我們無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。到目前為止，禁售期已經結束，我們幾乎所有的流通股都有資格無限制出售。這些股東出售股份可能會導致我們普通股的供應遠遠超過對我們普通股的需求，並可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

籌集額外資本將導致我們現有股東的股權稀釋，並可能限制我們的運營或要求我們放棄權利。

我們可能會通過私募和公開股權發行、“按市場”發行、股權掛鈎和結構性交易、債務(直接、可轉換或其他)融資、合作和許可安排等多種方式尋求額外資本。根據我們現有的“按市場”股票發行計劃或自動取款機發行計劃，截至2021年2月28日，我們可能會不時出售高達約2270萬美元的額外普通股。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，將會導致固定支付義務的增加，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動(如舉債、進行資本支出或宣佈股息)的能力的契約。如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟和許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。根據當時的市場流動性，在任何給定時間登記的股票的額外出售可能導致我們普通股的交易價格下降。

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目錄

由於我們預期被歸類為被動外國投資公司，我們的美國股東可能會遭受不利的税收後果。

一般來説，如果在任何納税年度，我們總收入的75%或更多是被動收入，或者我們的資產平均價值的至少50%可歸因於為生產或產生被動收入而持有的資產，那麼出於美國聯邦所得税的目的，我們將被描述為被動外國投資公司(PFIC)。根據我們對財務數據的審查，我們認為我們在2020納税年度是PFIC，並預計在2021年納税年度是PFIC。由於PFIC的地位是每年確定的，並基於我們在整個納税年度的收入、資產和活動，因此在2021年納税年度之前，不可能確定我們是否會被歸類為PFIC，也不能保證我們在未來任何一年都不會被歸類為PFIC。如果出於美國聯邦所得税的目的，在任何課税年度期間，美國持有人(定義見下文)擁有普通股，我們被定性為PFIC，則該美國持有人可能面臨不利的美國聯邦所得税後果。例如，無論我們是否繼續被定性為PFIC，這些美國持有者可能會因我們的某些分配以及出售、交換或以其他方式處置我們的股票而確認的任何收益而繳納額外的税款和利息費用。如果美國持有者進行“按市值計價”的選舉或將我們視為合格選舉基金(QEF)的選舉，PFIC地位的某些不利後果可以得到緩解。根據要求，如果我們被歸類為PFIC，我們希望為美國持有人提供必要的信息，以進行“合格的選舉基金選舉”。每個投資者都被敦促就PFIC規則的應用諮詢其税務顧問。另請參閲“第10項：附加信息-E.税收-某些美國聯邦所得税的考慮事項”。

如果目前或將來將跟蹤我們股票的證券分析師，或行業分析師不發表或停止發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們改變他們的建議或發佈關於我們的業務或股票的負面報告，我們的股價和交易量可能會受到負面影響。

我們普通股的交易市場受到行業或證券分析師可能發表的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告的影響。我們對這些分析師沒有任何控制權，我們不能保證分析師會報道我們或提供有利的報道。如果任何一位確實報道或未來可能報道我們的分析師，不利地改變了他們對我們股票的推薦，或者對我們的競爭對手提供了更有利的相對推薦，我們的股價可能會下跌。如果任何跟蹤我們的分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能會對我們的股價或交易量產生負面影響。

由於我們不打算在可預見的將來宣佈普通股的現金股息，股東必須依靠我們普通股的增值來獲得他們的投資回報。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金紅利。此外，以色列“公司法”(5759-1999)或“公司法”對我們申報和支付股息的能力施加了某些限制。有關更多信息，請參閲“項目8.財務信息-合併財務報表和其他財務信息-股利政策”。

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目錄

與上市公司相關的要求需要大量的公司資源和管理層的關注。

我們須遵守1934年證券交易法或交易法、薩班斯-奧克斯利法案、交易我們普通股的納斯達克資本市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規的報告要求。“交易法”要求我們定期提交有關我們的業務和財務狀況的報告，並保持有效的披露控制和程序，以及對財務報告的內部控制。此外，SEC和納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)隨後實施的規則也可能對上市公司提出各種額外要求。因此，我們招致並將繼續招致作為一傢俬人持股公司沒有招致的額外法律、會計和其他費用，特別是從2020年12月31日起，我們不再被視為《就業法案》(JOBS Act)所定義的“新興成長型公司”。此外，建立上市公司所需的公司基礎設施的需要可能會轉移管理層對實施我們的發展計劃的注意力。我們已經並將繼續改變我們的公司治理標準、薪酬政策、披露控制以及財務報告和會計制度，以履行我們的報告義務和適用的法律。然而，我們採取的措施可能不足以履行我們作為一家上市公司的義務，這可能會使我們面臨普通股退市、罰款、制裁和其他監管行動，並可能引發民事訴訟。

作為一家“外國私人發行人”，我們被允許並且目前確實遵循某些本國的公司治理實踐，而不是其他適用的SEC和Nasdaq資本市場要求，這可能導致比適用於美國國內發行人的規則給予投資者的保護更少。

作為一家“外國私人發行人”，我們被允許(目前也是這樣做)遵循某些母國的公司治理實踐，而不是納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)上市規則或納斯達克上市規則(Nasdaq Listing Rules)對美國國內發行人的要求。舉例來説，我們目前在董事提名程序和批准人員薪酬方面，除其他事項外，均沿用以色列的母國做法。此外，我們可能會遵循本國法律，而不是納斯達克上市規則，後者要求我們在某些稀釋事件上獲得股東批准，如建立或修改某些基於股權的補償計劃，發行將導致公司控制權變更的發行，公開發行以外的涉及發行公司20%或更多權益的交易，以及收購另一家公司的股票或資產。按照我們本國的治理實踐，而不是適用於在納斯達克資本市場上市的美國公司的要求，對您提供的保護可能比根據適用於美國國內發行人的納斯達克上市規則給予投資者的保護要小。見“項目16G。公司治理。“

此外，作為一家“外國私人發行人”，我們不受“交易法”中有關委託書和某些個人高管薪酬信息的提供和內容的規則和規定的約束，我們的高級管理人員、董事和主要股東也不受“交易法”第16條中包含的報告和短期週轉利潤回收條款的約束。此外，外國私人發行人在每個財年結束後120天之前不需要提交Form 20-F年度報告，而作為加速提交者的美國國內發行人被要求在每個財年結束後75天內提交Form 10-K年度報告，而作為大型加速提交者的美國國內發行人被要求在每個財年結束後60天內提交Form 10-K年度報告。此外，作為“外國私人發行人”，我們也不受根據“交易法”頒佈的FD(公平披露)條例的要求。這些豁免和寬大減少了您作為投資者有權獲得的信息和保護的頻率和範圍。

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目錄

如果我們的普通股變成“細價股”，投資者出售普通股的難度可能會更大，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

如果我們的普通股股價低於每股5.00美元，或者我們沒有在全國證券交易所上市，或者我們沒有達到一定的有形資產淨值或平均收入要求，我們的普通股可能會成為一股“細價股”。出售細價股的經紀自營商必須向這些股票的買家提供由美國證券交易委員會(SEC)準備的標準化風險披露文件。這份文件提供了關於細價股的信息，以及投資細價股市場所涉及的風險的性質和水平。經紀亦必須以口頭或書面向購買者提供出價和要約報價，以及有關經紀和銷售員補償的資料，以書面裁定該細價股是適合購買者的投資，並取得購買者對購買的書面同意。經紀交易商還必須向在其賬户中持有細價股票的客户提供一份月結單，其中包含與細價股票有關的價格和市場信息。如果一股細價股被賣給了違反細價股規則的投資者，投資者或許可以取消購買，並拿回自己的錢。

如果適用，細價股規則可能會讓投資者難以出售其普通股。由於適用於細價股的規則和限制，細價股的交易量較少，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。此外，許多經紀人選擇不參與細價股交易。因此，投資者可能並不總是能夠在他們認為合適的時間和價格公開轉售其普通股，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

與以色列法律和我們在以色列的行動有關的風險

我們的總部和其他重要行動都設在以色列，因此，我們的成果可能會受到以色列政治、經濟和軍事不穩定的不利影響。

我們的執行辦事處位於以色列特拉維夫。此外，我們的大多數官員和董事都是以色列居民。因此，以色列的政治、經濟和軍事條件可能會直接影響我們的業務。自1948年以色列國成立以來，以色列與鄰國之間發生了多次武裝衝突。涉及以色列的任何敵對行動或中斷或減少以色列與其貿易夥伴之間的貿易，都可能對我們的行動和行動結果產生不利影響。近年來，這包括以色列和黎巴嫩真主黨以及加沙地帶的哈馬斯之間的敵對行動，這兩起事件都導致向以色列發射火箭彈，造成人員傷亡和經濟活動中斷。此外，以色列還面臨着更遠鄰國的威脅，尤其是伊朗。

自2011年2月以來，中東及周邊地區多個國家發生騷亂和起義，導致多個鄰國政局嚴重不穩，地區安全局勢下滑。這種不穩定可能會影響當地和全球經濟，可能會對商業狀況產生負面影響，因此可能會對我們的運營產生不利影響。到目前為止，這些問題對我們的業務和經營結果沒有任何實質性的影響，但地區安全形勢和世界範圍內的看法都不在我們的控制範圍之內，也不能保證這些問題將來不會對我們產生負面影響。此外，以色列的政治和安全局勢可能導致與我們簽訂了涉及在以色列履約的協議的各方聲稱，根據這些協議中的不可抗力條款，他們沒有義務履行其根據這些協議所作的承諾。

我們的商業保險不承保因與中東安全局勢有關的事件而可能發生的損失。儘管以色列政府目前承諾承保恐怖襲擊或戰爭行為造成的直接損害的恢復價值，但我們不能向您保證，這一政府保險將保持不變，或者如果維持下去，將足以全額賠償我們所遭受的損害。我們造成的任何損失或損害都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。該地區的任何武裝衝突或政治不穩定都可能對總體商業狀況產生負面影響，並可能損害我們的行動成果。

此外，在過去，以色列國和以色列公司一直是經濟抵制的對象。幾個國家仍然限制與以色列國和以色列公司的業務往來。這些限制性的法律和政策可能會對我們的經營業績、財務狀況或業務擴張產生不利影響。

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目錄

國家的立法權屬於議會，這是一個一院制議會，由120名議員組成，在比例代表制下由全國投票選出。以色列最近一次大選分別於2019年4月9日、2019年9月17日和2020年3月2日舉行。圍繞最近選舉結果的不確定性可能會持續下去。以色列實際或被認為的政治不穩定或政治環境的任何負面變化，可能個別或總體上對以色列經濟產生不利影響，進而影響我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們的行動可能會因為以色列公民服兵役的義務而中斷。

許多以色列公民有義務履行年度預備役數天，在某些情況下甚至更多，直至他們年滿40歲(對於軍官或從事某些職業的預備役人員，則為更年長)，並且在發生軍事衝突時可能被徵召現役。為了應對恐怖主義活動的增加，曾有一段時間出現了大量徵召預備役軍人的情況。未來有可能會有預備役徵召。我們的業務可能會被這樣的徵召中斷，這可能包括我們的員工或我們以色列商業夥伴的員工的徵召。這樣的中斷可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

美元和新以色列謝克爾貨幣之間的匯率波動可能會對我們的收益產生負面影響。

我們的功能貨幣是美元。我們產生了美元和新以色列謝克爾(NIS)的費用。因此，我們面臨着新謝克爾可能對美元升值的風險，或者，如果新謝爾對美元貶值，以色列的通貨膨脹率可能會超過新謝克爾的貶值速度，或者這種貶值的時機可能會落後於以色列的通脹。在任何這樣的情況下，我們在以色列的行動的美元成本都將增加，我們以美元計價的行動結果將受到不利影響。截至2020年12月31日的一年平均匯率為1美元=3.215新西蘭元。我們無法預測以色列的通貨膨脹率或新謝克爾對美元的貶值速度(如果有的話)的任何未來趨勢。截至目前，在2018年、2019年和2020年，以色列的通貨膨脹率都沒有超過新謝克爾的貶值速度。

以色列法律和我們的公司章程或章程的條款可能會延遲、阻止或以其他方式阻礙與我們公司的合併或收購，這可能會阻止控制權的變更，即使此類交易的條款對我們和我們的股東有利。

除其他事項外，“公司法”規管合併、規定收購超過指定門檻的股份時須提出收購要約、涉及董事、高級職員或大股東的交易須獲得特別批准，並規管其他可能與這類交易有關的事宜。更多信息見“項目10.補充信息--B.--根據以色列法律進行的合併和收購”。

此外，以色列的税收考慮可能會使潛在的交易對我們或我們的股東(其居住國與以色列沒有免徵以色列税的税收條約)沒有吸引力。關於更多信息，見“項目10.其他信息--E.税收--以色列的某些税收考慮”。

此外，根據本公司的章程細則，本公司董事會分為三類，每個類別的期限約為三年，規定本公司至少75%的投票權須由親身或委託代表投贊成票，並在股東大會上投票以修訂或取代本公司的章程細則，連同章程細則和以色列法律的其他規定，可能會阻止或延遲本公司未來潛在的合併、收購、收購或收購要約、委託書競爭或控制權或管理層的變更。

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目錄

在以色列或美國，執行美國法院針對我們、我們的高級職員、董事和本年度報告中點名的以色列專家的判決，在以色列主張美國證券法索賠，或向我們的高級職員、董事和這些專家送達訴訟程序，可能很困難。

我們過去和現在都是在以色列組織起來的。我們的大多數高管和董事居住在美國以外，我們的所有資產和這些人的大部分資產都位於美國以外。因此，針對我們或其中任何人獲得的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決，可能不會在美國收取，也不一定由以色列法院執行。也可能很難在美國向這些人送達訴訟程序，或者在以色列提起的最初訴訟中主張美國證券法的索賠。此外，投資者或任何其他個人或實體可能很難就以色列的美國證券法提起訴訟。以色列法院可能拒絕審理因涉嫌違反美國證券法而提出的索賠，理由是以色列不是提出此類索賠的最合適的法院。此外，即使以色列法院同意審理索賠，它也可能確定適用於索賠的是以色列法律，而不是美國法律。如果認定美國法律適用，則必須由專家證人證明適用美國法律的內容為事實，這可能是一個耗時且代價高昂的過程。某些程序事項也將受以色列法律管轄。以色列幾乎沒有具有約束力的判例法來處理上述事項。由於在以色列執行對我們不利的判決存在困難，我們的股東可能無法獲得美國或外國法院判給的任何損害賠償。

您作為股東的權利、責任和責任將受以色列法律管轄，並在某些實質性方面與美國法律規定的有所不同。

因為我們是一家以色列公司，我們股東的權利和責任受我們的條款和以色列法律的約束。這些權利、責任和責任在某些重要方面不同於美國公司股東的權利、責任和責任。特別是，以色列公司的股東有義務真誠對待公司和其他股東，並避免濫用其在公司的權力，除其他事項外，包括在股東大會上就某些事項進行表決。以色列法律規定，除其他事項外，這些義務適用於對公司章程的修訂、公司法定股本的增加、合併和需要股東批准的利害關係方交易的股東投票。此外，控股股東、明知有權決定股東投票結果的股東，或有權委任或阻止委任公司董事或行政人員的股東，對公司負有公平的責任。然而，以色列法律並沒有界定這一公平義務的實質內容。幾乎沒有判例法可以幫助理解這些規範股東行為的條款的含義。這些條款可能會被解讀為對我們普通股的持有者施加額外的義務和責任，而這些義務和責任通常不會強加給美國公司的股東。有關其他信息，請參閲“項目10.附加信息-B組織備忘錄和章程-股東責任”。

上述任何風險因素都可能對我們的業務、經營業績或財務狀況產生重大負面影響，這可能會降低我們支付股息的能力，並降低我們普通股的交易價格。上述風險並不是唯一可能存在的風險。我們目前不知道或我們認為無關緊要的其他風險也可能影響我們的業務運營。s.

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第四項公司情況。

A.歷史背景與公司結構

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我們的公司Galmed PharmPharmticals Ltd.於2013年7月31日在以色列註冊成立，是一傢俬人持股公司，受公司法管轄。然而，我們的業務自2000年以來一直在同一年成立的不同公司集團或集團下運營。最初，我們是在母公司GHI下運營的。GHI擁有GTTI的所有股權和GTTI的所有股權。GTTI持有GIL的所有股權(GHI持有的股本的0.1%除外)。GIL擁有GMR和GMR的所有股權。我們的知識產權由GIL持有。這項研究和開發是由GMR在成本加成的基礎上作為GIL的一項服務進行的。吉爾負責所有的產品開發。

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目錄

2014年2月2日，我們進行了重組，根據重組，我們所有的無形資產(包括我們的知識產權)從GIL轉移到GRD。重組是通過股份轉讓和資產轉讓完成的，使本公司成為母公司，並擁有以下公司的100%股權：(1)持有本集團所有知識產權(包括本公司的專利組合)的GRD；(2)非活躍公司GIL；以及(3)於2017年清算的GTTI。GIL持有GMR，GMR於2015年成為一家不活躍的公司，並於2019年2月被清算。這次重組是為了簡化我們的資本結構，降低我們的運營成本，提高我們的籌資能力。就在重組之前，我們的所有股東總共持有9,739股GHI普通股。與重組有關，並根據税前裁決，吾等向所有該等股東發行本公司普通股，以致於重組後，吾等全體股東合共持有7,099,731股本公司普通股，佔所有股東的比例相同，反映出本公司普通股與每股GHI普通股的比率為729股。

以下是我們的公司結構圖(GTTI清算後)：

2014年3月18日，我們完成了首次公開募股(IPO)，此後一直在納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)掛牌上市，代碼為“GLMD”。

我們在以色列的主要執行辦事處和註冊辦事處位於以色列特拉維夫Tiomkin Street 16號，郵政編碼6578317，我們的電話號碼是+9723938448。我們的網址是http://www.galmedpharma.com.我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息既不是本年度報告的一部分，也不包含在本年度報告中。我們將我們的網站地址包括在本年度報告中，僅作為不活躍的文本參考。Puglisi&Associates，或Puglisi，是我們在美國的授權代表，負責某些有限的事務。普格利西的地址是特拉華州紐瓦克圖書館大道850號，郵編：19711。

證交會維護一個互聯網網站，其中包含以電子方式向證交會提交文件的發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息，網址為http://sec.gov.我們使用我們的網站(Http://www.galmedpharma.com)作為公司信息的分發渠道。我們通過此渠道發佈的信息可能會被視為重要信息。因此，投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會(SEC)文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注我們的網站。然而，我們網站的內容不是本年度報告的一部分。

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除“項目5.經營及財務回顧及展望--合約義務”所述外，自2014年1月1日以來，吾等並無任何資本開支的重大承諾，包括任何預期的廠房及設備的重大收購或於其他公司的權益。此外，自2014年1月1日以來，我們沒有任何物質資本資產剝離。

B.業務概述

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我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發Aramchol，一種針對肝臟的硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，或SCD1，調節劑，一流的新型口服療法，用於治療不同人羣的NASH。我們還在與希伯來大學合作開發AMILO-5MER，一種5個氨基酸的合成肽。

我們相信，我們的主要候選產品Aramchol有可能成為治療脂肪肝疾病(包括NASH)的疾病修飾性藥物，NASH是一種慢性疾病，構成了大量未得到滿足的醫療需求。

Armchol是膽酸(或一種膽汁酸)和花生四烯酸(或一種飽和脂肪酸)的合成結合物，這兩種物質都是以非合成形式自然產生的。這種結合分子作用於重要的代謝途徑，減少脂肪在肝臟中的堆積，改善脂肪酸氧化，調節膽固醇的運輸。Aramchol降低肝臟脂肪含量的能力也可能減少肝臟的炎症和纖維化，以及與NASH相關的心血管併發症的風險。臨牀前研究表明，Aramchol對纖維化的作用也是通過人肝星狀細胞產生膠原蛋白直接實現的。我們相信，Aramchol降低肝臟脂肪和肝纖維化的能力以及迄今觀察到的安全性，將使其能夠用於治療超重或肥胖、糖尿病前期或II型糖尿病患者的所有階段的NASH，並防止與之相關的肝臟併發症。

以下是我們的流水線項目摘要：

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目錄

2019年4月，我們完成了與FDA的第二階段結束會議，並就Aramchol第三階段開發和註冊計劃的關鍵方面以及關鍵註冊裝甲研究達成了總體一致。2019年9月，我們啟動了我們的3期裝甲研究，以評估Aramchol對NASH和纖維化患者的療效和安全性。ARMAR研究最初由兩部分組成，一部分是隨機、雙盲、安慰劑對照的組織學註冊部分，另一部分是臨牀部分，受試者將繼續接受相同的治療約五年。2020年12月，我們宣佈在ARMAR研究中增加一個開放標籤部分，並暫時暫停新患者隨機進入ARMAR的雙盲、基於安慰劑對照的組織學註冊部分，因為目前登記的患者將過渡到開放標籤部分。我們正在尋求將Aramchol Gluumine引入裝甲的隨機雙盲、安慰劑對照部分，並計劃在2021年第二季度與FDA舉行C型會議，討論過渡計劃，以期在2022年第一季度末啟動基於雙盲、安慰劑對照的組織學註冊部分。

2020年9月，我們宣佈與Ascletis Pharma Inc.(HKEx：1672)的全資公司Gattail Pharma Co.Ltd或Ascletis達成一項研究協議，旨在聯合使用ASC41(Thr-β激動劑)和Aramchol(SCD 1抑制劑)治療NASH。

2020年11月，我們宣佈與MyBiotics簽訂了一項研發合作協議，以確定和優化與對Aramchol的反應相關的選定微生物組譜系。這項研究還將專注於開發一種基於微生物羣的獨立治療NASH和纖維化的方法。

2021年3月，我們宣佈了人類第一階段臨牀試驗的第一個受試者的治療，評估了AMILO-5MER治療慢性炎症性疾病的效果。這項研究的其他科目註冊正在進行中。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

據估計，非酒精性脂肪肝(NASH)的前提條件--非酒精性脂肪肝(NAFLD)的全球患病率在普通人羣中約為25%，在某些高危人羣中要高得多。這種疾病現在也被認為是最常見的肝病之一，也是一個日益嚴重的公共衞生問題。僅在美國，據説就有8000萬至1億人受到NAFLD的影響，其患病率與代謝綜合徵(特別是肥胖症和糖尿病)同步快速增長。

NAFLD的特點是隻適度飲酒或根本不飲酒的人肝臟中脂肪積累5%或更多。導致非酒精性脂肪肝的原因可能有很多，然而，這種疾病主要與高脂肪、富含果糖的飲食有關。儘管NAFLD一般沒有症狀，但它是肝臟炎症(NASH)和瘢痕形成(纖維化和肝硬化)的主要危險因素。此外，NAFLD還與代謝綜合徵和心血管疾病有關。目前，NAFLD只能通過改善生活方式來管理，如減肥和體力活動。

NASH是一種新興的世界性危機，估計影響到3%至5%的美國人口和2%至4%的全球人口，並與肝硬化、肝功能衰竭、肝細胞癌以及代謝和心血管疾病的風險增加有關。NASH的主要特徵是肝臟脂肪升高、炎症、氣球膨脹和纖維化。

然而，儘管需求日益增長，目前還沒有批准的治療NASH的方法。NASH的治療通常建議調整肥胖和高脂血症等危險因素，適當控制糖尿病，護理標準包括改變生活方式以促進減肥，包括低卡路里、低脂肪飲食和體育活動。雖然減肥可能對延緩NASH的進展有潛在的重要意義，但研究表明，對於大多數人來説，即使在減肥手術後，通常也很難長期保持體重。

目前還沒有監管部門批准的治療NASH的藥物。儘管某些藥物，如胰島素增敏劑和降高脂藥，被開給一些NASH患者，但它們沒有被批准用於治療NASH，其療效也沒有在充分和良好控制的臨牀研究中得到證實。

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目錄

目前，無法預測哪些NAFLD患者會惡化為NASH，因為目前還不清楚是什麼原因導致了NASH的發生。研究人員目前正在關注可能有助於NASH發展的幾個因素。因此，建議所有NAFLD患者改變生活方式。

關於NASH的潛在商業市場，人們有非常廣泛的估計。這種不確定性源於(I)患者羣體的總體規模，(Ii)將被診斷並隨後尋求治療的潛在市場的百分比，(Iii)療法的最終成本，(Iv)用於NASH的批准藥物的數量及其概況，以及(V)有關監管批准過程的不確定性。其中一些因素在NASH藥物開始上市或替代活檢診斷的生物標記物得到驗證之前無法得知。獨立的估計通常估計發達國家的商業市場規模為數十億美元，儘管我們不支持任何基於一些不同的潛在假設的估計。

阿拉姆喬爾換納什

概述

我們的候選產品Aramchol是一種一流的合成脂肪酸-膽汁酸結合分子(FABAC)，我們正在開發該分子用於口服治療超重或肥胖並患有前驅糖尿病或II型糖尿病的NASH患者。

在其早期開發階段，Aramchol調節肝臟脂質代謝的能力在許多不同動物品種的臨牀前試驗中得到了觀察和驗證。與未治療的小鼠相比，餵食高脂肪食物並經Aramchol治療的小鼠沒有發生脂肪肝。在這些早期的研究中，我們還觀察到這種效應的機制不是由於腸道對脂肪的吸收不良造成的，因為FABAC處理的小鼠在整個試驗期間體重增加的程度與對照小鼠相似。這使我們得出結論，FABAC治療觸發了有益的肝內脂質代謝的調節，並降低了肝臟脂肪含量。

在……裏面離體在體內研究中，Aramchol下調了SCD1酶的表達，這是一種公認在脂肪酸新陳代謝中起重要作用的酶。SCD1酶本質上是調節體內脂肪使用和儲存的門户，通過將飽和脂肪酸轉化為單不飽和脂肪酸。實驗動物研究表明，完全抑制SCD1酶可以通過指示身體使用而不是儲存所有脂肪酸來預防飲食誘導的肥胖、肝臟脂肪變性或脂肪肝以及胰島素抵抗。然而，各種動物研究表明，這種完全抑制SCD1酶的作用機制是基於嚴重的副作用，如動脈粥樣硬化、眼睛和皮膚疾病。正如我們在迄今進行的臨牀前和臨牀研究中觀察到的，隨後分別於2008年和2010年發表在《歐洲胃腸病和肝病學雜誌》和《醫學研究檔案》上的研究表明，Aramchol的一個獨特特徵是它下調了SCD1酶的表達，但並不完全抑制它-這是一種部分效應。到目前為止，在我們的毒理學和臨牀研究中還沒有觀察到在SCD1基因敲除的動物身上觀察到的副作用。

為了更好地瞭解Aramchol在NASH中的作用，我們分析了Aramchol在MCD飲食模型中的作用。本研究的目的是利用NASH的蛋氨酸和膽鹼缺乏(MCD)飲食模型研究Aramchol的作用機制及其對纖維化的影響。我們收集了飼餵含0.1%蛋氨酸(0.1MCD)的MCD飼料四周的發生脂肪性肝炎和纖維化的小鼠的肝臟和血清，以及接受對照飼料的小鼠的肝臟和血清，並測定了代謝物和蛋白質組。以0.1 mg/kg/d灌胃給藥小鼠，連續2周給予5 mg/kg/d灌胃，取肝組織進行組織學分析。灌胃0.1MCD的小鼠，給予Aramchol可減少脂肪性肝炎和肝纖維化的發生。Aramchol下調了SCD1酶的表達，SCD1酶是甘油三酯生物合成的關鍵酶，它的缺失會增強脂肪酸的β氧化。此外，Aramchol通過跨硫途徑增加了通量，導致谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽/谷胱甘肽比值(GSH/GSSG)上升，谷胱甘肽/谷胱甘肽是維持細胞內氧化還原狀態的主要細胞抗氧化劑。比較餵食0.1MCD的小鼠和NAFLD患者的血清代謝模式，發現有很大的重疊。這些研究結果發表在《肝病通訊》2017年第1卷第9期。

由於Aramchol對纖維化的影響是首次報道，我們進一步分析了Aramchol對膠原生成的直接影響，並報道了其對肝星狀細胞(HSCs)膠原生成的下調作用。

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阿拉姆喬爾。由此，我們可以得出結論，Aramchol對膠原的產生有潛在的直接影響，因此通過減少事件的順序而下調脂肪變性，從而間接地減輕纖維化，但也直接影響膠原的產生細胞。這些研究結果發表在《肝病通訊》2017年第1卷第9期。

這些發現使我們利用硫代乙酰胺(TAA)大鼠模型進一步分析了Aramchol的作用。TAA是目前最常用的誘導肝纖維化的毒性藥物。反覆腹腔注射TAA可導致嚴重的纖維化/肝硬化。在所有的纖維化模型中，TAA模型與人類肝纖維化有許多共同的特徵，被認為是最好地預測人類療效的模型。結果表明，5 mg/kg的Aramchol可明顯抑制TAA誘導的肝纖維化，並呈劑量依賴關係。這些發現於2017年4月在阿姆斯特丹EASL會議上公佈(在TAA動物模型中，Aramchol對肝纖維化的抗纖維化作用)。

健康男性志願者單劑量和多劑量給藥試驗(NCT00776841)

Aramchol在兩個階段的臨牀試驗中進行了評估(在單一方案下)，以研究其安全性、耐受性和在健康志願者中的PK情況，包括單劑量和多劑量給藥。第一階段臨牀試驗是在17名健康受試者中進行的逐步升級的單劑量試驗，測試的Aramchol劑量從30毫克到900毫克不等，在以色列的一箇中心進行。隨後的第一階段臨牀試驗是在以色列的一箇中心進行的重複劑量試驗，在25名健康受試者中進行了為期四天的重複劑量試驗，每天重複服用30毫克和300毫克的Aramchol。兩組的分佈相似，最大血藥濃度隨劑量增加而升高。PK資料顯示，Aramchol適用於每天一次的每種劑量，在第一階段試驗中沒有觀察到重大不良事件，也沒有在生化、血液學、心血管或其他安全參數方面發生任何顯著變化。

2a期試驗：Aramchol治療NAFLD或NASH患者(NCT01094158)

2012年1月，我們在以色列的12箇中心完成了一項60名患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Aramchol 2a期臨牀試驗，該試驗針對18歲至75歲的NAFLD或NASH患者。2a期研究結果於2014年7月發表在同行評議的臨牀胃腸病和肝病雜誌上。這項試驗是在NAFLD或NASH患者身上進行的，該設計在2007年IND前的一次科學諮詢會議上被FDA認為是可接受的。該試驗的主要療效終點是降低肝臟脂肪含量，沒有考慮炎症或纖維化，後者只能通過肝臟活檢來診斷。我們認為，三個月的治療和一個月的隨訪期的短期研究並不能保證重複活檢。與安慰劑相比，這項試驗評估了每天一次100毫克和300毫克的Aramchol對肝臟脂肪含量的影響。在三個月的治療期結束時，300毫克患者組的MRS測量的肝脂濃度在統計學上有顯著的降低。具體地説，300毫克組的平均肝脂含量降低了12.57%，相比之下，100毫克組的平均降低了2.89%，而服用安慰劑的患者平均增加了6.39%。這些結果表明，Aramchol的療效是劑量依賴性的，如下圖所示，它展示了成功完成整個治療週期的57名患者的結果(3名患者因一項違反方案和兩項停藥同意而被排除在數據分析之外)。

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治療3個月後MRS與基線的相對變化

上表顯示，研究的主要終點已經達到。這項研究表明，服用Aramchol的患者肝臟中的脂肪含量有統計上的顯著降低，與劑量相關，300毫克劑量組與安慰劑組之間相差19%，而100毫克劑量組與安慰劑組之間的差別在統計學上並不顯著。值得注意的是，已經定義了Aramchol用於減脂的最小有效劑量。

三個治療組之間在任何次要終點上都沒有統計學上的顯著差異。在大劑量Aramchol組中，輕度體重減輕的趨勢無統計學意義(P=.1)。血清脂聯素水平高劑量組升高(0.2±1.7μg/mL)，低劑量組(-0.3±1.5μg/mL)和安慰劑組(-0.7±1.3μg/mL)降低(線性迴歸量效關係趨勢P=0.88)。高劑量組FMD增加1.28%±2.92%，低劑量組增加0.34%±3.54%，安慰劑組增加0.46%±2.28%。

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所有治療組的不良事件發生頻率相似，沒有一例被認為與治療有關。積極治療組的所有不良事件都是輕度或中度的，沒有嚴重的不良事件。所有患者均未因不良事件而停藥。下表顯示了最常見的不良事件(發生在³ 每組2例)。

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我們的Aramchol 2a期臨牀試驗結果發表在同行評議的臨牀胃腸病和肝病雜誌上，於2014年12月發表。這篇題為《脂肪酸-膽汁酸結合物Aramchol降低非酒精性脂肪性肝病患者的肝臟脂肪含量》的試驗手稿提供了2a期試驗的完整報告，該試驗於2012年1月完成，並在第47屆國際肝病大會上公佈。2012年歐洲肝臟研究協會年會。基於這一2a期概念驗證結果，我們制定了一項開發計劃，我們認為該計劃可以確認：(I)Aramchol的良好安全性，(Ii)Aramchol的最佳劑量，以及(Iii)對NASH患者脂肪變性和纖維化的療效。

健康志願者單劑量和多劑量遞增給藥的藥代動力學及食物效應(NCT02374437)

2014年4月28日，我們開始了對Aramchol的PK和食物效應的研究。在2013年12月關於要求的IND前會議的書面通信中，FDA建議我們在開始2b期逮捕研究之前進行此類研究。

我們在以色列特拉維夫的Sourasky醫療中心進行了食物效應和PK研究，涉及66名健康志願者，以評估單次和多次遞增劑量(200毫克、400毫克和600毫克)後Aramchol的PK，以及評估高脂肪、高卡路里膳食對健康志願者單劑後Aramchol PK的影響。

結果顯示，禁食或輕餐後200 mg、400 mg和600 mg的平均Aramchol血藥濃度(Cmax)或曲線下面積(AUC)(0-t)和AUC(Inf)的增加與劑量相關，但低於劑量比例，無論是單次給藥還是重複給藥。CMAX和AUC是用來指示藥物暴露的重要性的指標。在144小時(第7天)達到穩態。根據Cmax、AUC(0-t)和AUC(Inf)的測量，在高脂肪、高卡路里飲食後服用Aramchol的暴露量是禁食組的2.6倍。

在研究期間沒有發生嚴重的不良事件或死亡。不良事件在安慰劑和Aramchol劑量之間平均分佈，是輕微的(只有一箇中度不良事件)，大多數被定義為與Aramchol無關。PK研究提供了更多的安全性數據，以進一步支持我們的臨牀前研究以及Aramchol的1期和2a期臨牀試驗的現有安全性數據。

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FED條件下單次和多次遞增給藥的中國健康志願者藥代動力學研究(02803996)

2016年，我們進行了中國PK研究，涉及在美國定居的中國患者。我們在這項研究中招募了66名患者，由兩部分組成。在A部分，32名受試者接受了單次遞增劑量；B部分招募了34名接受多次遞增劑量的受試者。伊夫林·達裏烏斯(Evelyn Darius)博士擔任研究調查員。在這項研究中沒有發現安全信號，我們認為中國患者加入逮捕研究沒有必要改變。此外，擁有中國的PK研究數據可能會讓我們在未來與潛在的中國合作伙伴就Aramchol在中國的發展進行許可談判時搶先一步。

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Armchol的2b期止血研究(NCT 02279524)

2014年9月，FDA授予Aramchol治療NASH的快速通道指定地位。快速通道指定可能會加速開發進程，並可能加快對那些在治療嚴重的、危及生命的疾病方面表現出希望的藥物的審查，這些疾病既不存在也沒有其他藥物有效。

2015年2月1日，我們開始了逮捕研究。DARCH研究是一項2b期多中心、全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，目的是評估兩種劑量的Aramchol治療超重或肥胖、糖尿病前期或II型糖尿病患者的NASH的有效性和安全性。為了有資格參加DARCH研究，患者必須受到NASH的影響，根據中心讀取的活檢診斷(脂肪變性≥1+炎症≥1+氣球≥1，總活動度NAS1≥4)，纖維化階段1-3，超重或肥胖(以體重指數25-40或腰圍88-200 cm衡量)，男性102 cm-200 cm，以及糖尿病前期或II型糖尿病患者。我們針對的是這一特定人羣，因為他們患NASH及其併發症的風險最大。我們已經從動物模型中產生了數據，這些數據使我們相信Aramchol針對這種疾病的所有三種主要病理：脂肪變性、炎症和纖維化。

共有247名NASH患者(大約三分之一在美國，三分之一在拉丁美洲，三分之一在歐洲和以色列)接受肝臟活檢證實的NASH患者，他們超重或肥胖，並有糖尿病前期或II型糖尿病。患者被隨機分成2：2：1(600毫克、400毫克和安慰劑)，每天口服一次Aramchol(在Aramchol治療組中)或安慰劑(在安慰劑組中)。試驗的治療部分持續12個月，完成這一階段的患者被觀察了3個月的隨訪期。2017年2月，我們完成了逮捕研究的隨機化。參加DARCH研究的患者的基線組織學顯示，他們患有晚期疾病，60%的人有2期和3期纖維化，70%的人有NAS。>基準線為5。

這項研究的主要終點是由磁共振波譜(MRS)測量的肝甘油三酯比率從基線到研究結束時的變化(Aramchol 600毫克與安慰劑對照)。通過活檢證實的次要終點包括至少一個或多個階段的纖維化改善，沒有惡化的NASH(定義為炎症和/或氣球增加)和NASH消退(定義為氣球評分0和終止時的炎症評分0-1)，而沒有惡化纖維化。其他次要終點包括由NAS或SAF測量的NASH活動指數改善(2分或更多)，沒有惡化纖維化，基線改變到第52周/ALT終止(U/L)。

2018年6月12日，我們宣佈了逮捕研究的一線結果，2018年11月13日，在美國肝病研究協會2018年年會期間，在肝臟會議®2018的後期摘要口頭會議上，我們公佈了逮捕研究的一年結果的口頭摘要演示。

在247名患者中，48名患者在安慰劑組，101名患者在Aramchol 400 mg組，98名患者在Aramchol 600 mg治療組。大多數受試者完成了52周的治療和13周的隨訪(400毫克組、600毫克組和安慰劑組分別為89.1%、89.8%和85.4%)。停藥的主要原因是由於不良事件導致的同意撤銷和提前終止；由於不良事件導致的提前終止的發生率非常低，並且在各研究分支之間相似。

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停滯研究中的患者計劃接受MRS，並在基線和第52周進行肝活檢，集中讀取，對治療分配盲目進行。統計分析計劃包括預定義的分析集：(I)MRI的完整分析集(FAS-FMRI)：所有意向治療(ITT)患者，即有基線和至少一秒MRS的患者214人都包括在這個分析集中(安慰劑組41人；Aramchol 400 mg組90人；Aramchol 600 mg組83人)；以及(Ii)肝臟活檢的完整分析組(FAS-活檢)：所有ITT患者都有基線和第二次活組織檢查。198名患者包括在這組分析中(40名服用安慰劑；80名服用Aramchol 400 mg；78名服用Aramchol 600 mg)。

研究結果顯示，與安慰劑相比，服用400毫克Aramchol的MRS可以在統計學上顯著降低肝臟脂肪(p=0.0450)，而服用600 mg的MRS則沒有(p=0.0655)，因此沒有達到研究的主要終點。在一項特別研究後的分析中，肝臟脂肪減少5%的截止值被用作潛在臨牀意義的MRI減少的替代物。在這位應答者的分析中，可以觀察到劑量-反應；在Aramchol 600 mg、400 mg和安慰劑組中，應答率分別為47.0%、36.7%和24.2%。與安慰劑相比，服用600毫克的Aramchol ARM的比例有統計學意義(p=0.0279)。

這兩個活檢終點目前可能構成支持食品和藥物管理局營銷應用的3期試驗的主要終點，結果顯示：(I)服用Aramchol 600 mg的患者與服用安慰劑的患者相比，在沒有惡化纖維化的情況下實現NASH消退的患者明顯更多(16.7%比5.0%；p=0.0514)；(Ii)更高比例的患者在纖維化評分至少改善1分而沒有惡化NASH的情況下，服用Aramchol 600 mg的患者與服用安慰劑的患者相比(29.5%比.

與安慰劑組相比，兩組的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)活性均有統計學意義的降低(p≤0.0002)和(p

根據NAS和SAF活動評分、≥2分改善的次要終點顯示，患者的手臂功能改善的比例較高(600 mg>400 mg>安慰劑；P>0.0 5)。

血糖參數的研究終點顯示，服用雙臂Aramchol的患者糖化血紅蛋白(HbA1c)與安慰劑相比有統計學意義的降低(p

在52周的治療中，Aramchol繼續顯示出良好的安全性和耐受性。服用安慰劑、Aramchol 400 mg和600 mg ARMS的患者中，報告嚴重不良事件的比例分別為12.5%、8.9%和9.2%。在兩個Aramchol組中，都沒有研究人羣的事件類型或非典型事件的聚集性報道。服用安慰劑、Aramchol 400 mg和600 mg ARMS的患者中，報告的嚴重不良事件發生率分別為10.4%、6.9%和6.1%。安慰劑組、Aramchol 400 mg組和600 mg組因不良事件提前終止的發生率分別為4.2%、3.0%和4.1%。

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下表總結了最常見的不良事件。

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下表總結了逮捕結果：

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劑量分裂藥代動力學研究(NCT03774173)

由於在停滯研究中觀察到的劑量反應模式，我們最近進行了一項I期開放標籤交叉PK研究，以評估將Aramchol 600 mg劑量分割為每天兩次300 mg是否會顯著提高血漿水平。16名健康受試者參加了兩個研究階段。8名受試者在第一階段接受每個方案，在第二階段接受交替方案。在每個週期的第10天，在穩態下，在給藥間隔內獲得PK曲線。

研究結果表明，每天兩次服用300毫克的Aramchol會導致24小時的血漿濃度明顯高於每天服用600毫克的血漿濃度。(P

首例人阿拉姆膽醇葡甲胺藥代動力學研究

2020年12月，我們公佈了第一階段的新數據，這是第一項人體研究，將阿拉姆膽爾葡甲胺和阿拉姆膽酸進行了比較。12名受試者每日兩次服用Armacol acid和Aramchol megline。以下是結果摘要：

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這些初步結果表明，新的鹽型阿拉姆膽爾葡甲胺具有與阿拉姆膽酸非常相似的血漿蛋白激酶譜。研究還表明，無論使用哪種藥物，兩種劑型的給藥都會導致血液中相同形式的Aramchol，而同樣暴露於血液中的Aramchol酸需要較少的Aramchol葡甲胺。

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Armchol第三階段裝甲研究

2019年9月，我們啟動了ARM研究，這是Aramchol治療NASH的第三階段關鍵研究，此前我們於2019年4月與FDA成功舉行了第二階段會議，在會議上我們就Aramchol第三階段開發和註冊計劃的關鍵方面達成了總體協議。ARMAR研究最初由兩部分組成，一部分是隨機、雙盲、安慰劑對照的組織學註冊部分，1200名受試者將接受Aramchol或匹配安慰劑治療52周，另一部分是臨牀部分，受試者將繼續接受相同的治療約5年，考慮到FDA於2018年12月發佈的題為“非肝硬化性非酒精性脂肪性脂肪性肝炎合併肝纖維化：開發治療藥物”的指南草案，即“12月指南”。*基於組織學的數據旨在作為根據H分部加速/有條件批准的監管規定提交營銷授權申請的基礎。

鑑於Aramchol葡甲胺計劃的快速發展以及新冠肺炎大流行造成的延遲，我們於2020年12月宣佈將開放標籤部分添加到ARMAR研究中，並暫停將新患者隨機分配到基於安慰劑組織學的雙盲註冊階段，因為當前登記的患者將過渡到開放標籤部分。我們正在尋求將Aramchol Gluumine引入裝甲的隨機雙盲、安慰劑對照部分，並計劃在2021年第二季度與FDA舉行C型會議，討論過渡計劃，以期在2022年第一季度末啟動基於雙盲、安慰劑對照的組織學註冊部分。

以下是我們計劃的臨牀試驗設計摘要，可能會更改。

第三階段研究分為兩部分，開放標籤部分和隨機、雙對照、安慰劑部分，旨在評估Aramchol的安全性和有效性，預計將在美國、歐洲和拉丁美洲的大約200個地點進行。

第一部分：開放式標籤學習

第一部分是一項開放式研究，旨在評估每天兩次服用300 mg Aramchol的治療反應動力學、藥代動力學和安全性，對象是大約150名患有NASH和肝纖維化1-3期(F1上限為30名)的受試者，可能超重或不超重的NASH受試者，以及可能患有或不患有2型糖尿病或糖尿病前期的NASH受試者。這150名患者預計將包括現有的裝甲患者和新患者。患者將被隨機(1：1：1)分成三組，分別在24周、48周或72周進行基線後肝活檢。基線後的第二次肝活檢將在一年後進行，對象是在第24、48或72周的基線後肝活檢沒有顯示纖維化至少一個階段改善的受試者。開放標籤部分還旨在探索組織學結果測量的動力學，以及最先進的非侵入性測試(包括ProC3和ELF)和成像的實用性，這些測試和成像可能能夠為組織學對Aramchol的反應和長期安全數據提供早期預測，以支持計劃中的基於組織學的H部分提交FDA監管部門批准。開放標籤部分正在美國和世界各地大約50個選定的地點進行，這些地點受到新冠肺炎疫情的影響較小。第一個數據里程碑預計將在大約三分之一的研究人羣(約50名受試者)完成24周的治療後(預計在2021年第四季度)，隨後是相關患者組完成基線後肝活檢後的第二個和第三個數據里程碑。

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下面是對開放標籤部件的描述。

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第二部分：組織學和臨牀研究

ARMAR研究的第二部分是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估Aramchol 300 mg Bid以支持監管批准的安全性和有效性，包括基於組織學的階段和基於臨牀的階段。按照目前的設計，共有2000名患有NASH和肝纖維化的2期和3期患者超重，要麼是糖尿病前期患者，要麼是2型糖尿病患者，預計將以2：1的隨機比例接受Aramchol 300毫克Bid或匹配的安慰劑治療。在基於組織學的階段，我們打算用Aramchol或匹配的安慰劑治療1000名受試者72周，直到第二次活檢。基於組織學的數據旨在作為根據加速/有條件批准的法規規定提交H分部營銷授權申請的基礎。以組織學為基礎的主要終點是NASH消退而不加重纖維化或纖維化改善而不惡化NASH。在以臨牀為基礎的階段，所有受試者將繼續進行相同的治療任務長達七年，直到研究完成以確認臨牀療效。我們可能會在總共380名受試者經歷過至少一次預先指定的臨牀事件時宣佈研究結束，或者在最後一次受試者隨機分組後的5年內宣佈研究結束，以先到者為準。主要的臨牀終點預計將基於臨牀事件，包括全因死亡率、組織學進展到肝硬化、MELD評分>15和肝臟失代償事件(例如，肝性腦病、靜脈曲張出血、腹水)。如果組織學階段的臨牀試驗結果呈陽性，我們計劃向FDA提交H部分加速/有條件批准的保密協議。

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以下是裝甲研究的第二部分：

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AMILO-5MER

2020年8月，我們宣佈了AMILO-5MER的重大進展，這是一種5個氨基酸的合成肽MTADV(蛋氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、纈氨酸)。AMILO-5MER的5個氨基酸序列與在類風濕性關節炎(RA)患者關節滑液細胞中發現的人類CD44變異體中的一個特定的MTADV序列同源。

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AMILO-5MER是通過我們和耶路撒冷希伯來大學的研究合作開發的。這種分子起源於大衞·納爾教授的實驗室，他來自希伯來大學醫學院勞滕貝格免疫學和癌症研究中心(Lautenberg Center for Immunology and Cancer Research，簡稱Lautenberg Center for Immunology and Cancer Research)。Naor教授和他的團隊是第一個在享有盛譽的臨牀研究科學交流雜誌1上發表這一特定序列的人。

Amilo-5MER與三種致炎澱粉樣蛋白--血清澱粉樣蛋白A(SAA)、轉甲狀腺素(Transhyretin)和載脂蛋白B(ApoB)高親和力結合。但已知前兩者僅以聚合形式活躍。通過與SAA結合，AMILO-5MER幹擾SAA聚集，從而抑制破壞性的自分泌、自我放大的細胞因子環，從而引起額外的炎症反應。

SAA由急性期反應物組成，其血清濃度在受到急性刺激(如感染和創傷)時迅速升高。在多種自身免疫性疾病患者的血清中發現SAA濃度升高，最近在新冠肺炎感染的患者中也檢測到SAA的顯著升高2-3。聚集形式的SAA是一種有效而快速的細胞因子分泌誘導劑(特別是白細胞介素6(IL-6))。IL-6在慢性炎症中起重要作用，與多種自身免疫性疾病的發病機制有關，如多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎(RA)、炎症性腸病(IBD)和急性COVID19。幹預SAA的聚合和聚集是預防慢性炎症的有效靶點。

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AMILO-5MER已被證明可以顯著降低RA、IBD和MS動物模型的慢性炎症(這項研究工作得到了美國國家多發性硬化症協會(NMSS)授予Naor教授的資助)。AMILO-5MER提供了一種獨特的作用機制來幹預這一惡性循環，從而實現了對慢性炎症性疾病的特定治療。來自多個體外、體內和人體體外模型的數據表明，AMILO-5MER顯著改善了臨牀症狀。組織學上的改善和促炎細胞因子分泌的減少也被觀察到。

AMILO-5MER被認為是一種新的化學實體。因此，它有資格在2034年7月之前獲得NCE專利保護。專利已在美國(美國1061181937)、歐洲(EP 3169343)和澳大利亞(AU 2015291151)獲得授權和維護，並在日本獲得許可(JP 6671363)。

最近Amilo-5MER的研究和開發是根據我們和希伯來大學的技術轉移公司Yissm之間的一項研究和期權協議進行的。我們已經完成了AMILO-5MER的所有啟用IND的研究，包括原料藥製造、毒理學和其他支持數據。我們最近啟動了第一個用於治療慢性炎症性疾病的AMILO-5MER的人類第一階段試驗，並在2021年3月給第一個受試者提供了劑量。這項試驗是一項三部分、單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的人類首次研究，在年輕健康男性受試者中進行單次遞增劑量(第一部分)和多劑量(第二部分)，在健康老年男性和女性受試者中進行單劑量隊列研究(第三部分)。這項研究計劃招募多達64名健康的男性和女性受試者(56名年輕男性和8名老年男性和女性)。該試驗的主要目的是評估AMILO-5MER的安全性、耐受性和藥代動力學。預計2021年下半年將公佈背線數據。

如果第一階段研究成功，我們計劃行使獲得Amilo-5MER技術獨家許可的選擇權，並與Yissm達成最終許可協議，儘管我們可能會更早行使選擇權。隨後，我們計劃在2021年第三季度與FDA舉行IND前會議，目的是在2021年第四季度啟動為期6周的開放標籤1b階段概念驗證試驗，以研究AMILO-5MER在20名活動期潰瘍性結腸炎患者(10名輕至中度，10名中至重度)中的安全性和有效性。主要終點預計是第6周Mayo評分基線的下降，關鍵次要終點預計是第6周的臨牀緩解，第6周的內鏡改善，第6周的SAA、C-反應蛋白和糞便鈣保護素水平，以及組織學評分的改善。如果1b期研究成功，我們目前預計將在220-250名患者中進行為期24個月的2期隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，根據2期研究的結果，我們目前預計將進行2期3期試驗，總體研究持續時間為24個月，樣本量尚未確定。

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提交規範性文件需要額外的臨牀前和臨牀研究

毒理學研究

自2a期研究完成以來，已經進行了臨牀前毒理學研究，以支持我們正在進行的臨牀計劃和監管提交。這些研究是按照EMA的ICH M3(R2)指南進行的。Aramchol的毒性計劃包括對大鼠進行長達6個月的重複劑量研究，對狗進行長達9個月的口服給藥，這是臨牀試驗及以後的預定給藥途徑。大鼠每天1000 mg/kg和狗每天1500 mg/kg的劑量水平，這兩個物種的最大可行劑量都沒有副作用，因此研究中最高的劑量被選為未觀察到的不良反應水平，即NOAEL。在老鼠的研究中沒有注意到任何觀察結果。狗的研究結果僅限於血漿脂質的變化，包括血液總膽固醇水平、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和磷脂的下降，以及腎上腺大小的略有增加，這被認為是Aramchol主要藥理的延伸和無毒作用，以及所有Aramchol治療組從第13周開始的皮膚鱗片，發生率與劑量相關。六個月後，這並沒有伴隨着皮膚的任何微觀變化，因此被認為與毒理學無關。研究結果顯示，9個月後，所有服用Aramchol的組都出現鱗片，並伴隨着皮膚中與檢測項目相關的微小顯微鏡發現：與鱗片相關的表皮角化過度，以及毛囊中的角蛋白堵塞(男性為750/500和1500 mg/kg)。經過12周的無治療恢復期後，觀察到的鱗片較少，顯微鏡下可見部分恢復。由於這些發現是輕微的，沒有注意到像抓撓這樣的臨牀症狀，這些發現被認為是不不利的。

在Ames試驗和染色體畸變試驗中，Aramchol在體外都沒有致突變作用，這兩項試驗都是為了確定受試者的化學物質是否會導致生物體DNA的突變。此外，在2000毫克/公斤口服劑量的雄性大鼠骨髓微核試驗中(根據ICH S2(R1)的最大推薦劑量)，Aramchol不會導致分裂，這意味着它不會引起或誘導染色體的破壞或斷裂，也不會導致非整倍體，這意味着它不會導致細胞核中的染色體數量不是特定物種單倍體數量的精確倍數。

對大鼠和兔的胚胎髮育毒性進行了評估。在這兩個物種中都沒有觀察到母體或胎兒發育毒性。對母體和發育毒性的NOAEL，大鼠至少為1000 mg/kg，兔為750 mg/kg(這兩種動物的最大可行劑量)。

研究中沒有達到最大耐受量。狗的安全邊際暴露超過50倍，而大鼠則沒有。然而，對於老鼠來説，至少滿足了四個ICH M3(R2)安全邊際標準中的三個標準，對於狗來説，所有四個標準都得到了滿足。血液測試顯示，包括低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和磷脂在內的血液總膽固醇水平下降，狗的腎上腺大小略有增加，Wil Research認為這是對血液膽固醇水平下降的生理補償反應。WIL Research沒有將血液膽固醇水平的降低或腎上腺的生理反應視為一種毒性效應，而是一種藥效學效應，即藥物對人體的生化和生理效應。基於以上結論，得出結論，Aramchol的總體安全性數據足以支持擬議的2b期臨牀試驗。

為了支持任何潛在的未來NDA，我們已經開始或計劃開始幾項安全研究。此外，我們計劃在未來在兒科人羣中進行一項有關Aramchol的研究。

此外，我們正在進行致癌性研究，以確定長期服用Aramchol是否具有致瘤潛力，以支持任何未來的NDA或MAA。在FDA的指導下，我們被要求進行兩項研究，一項是在大鼠身上，另一項是在小鼠身上。對老鼠的致癌性研究是一項為期兩年的研究，於2020年2月啟動。一項轉基因小鼠研究計劃於2021年啟動。

用於治療其他適應症的Aramchol

2018年2月14日，我們宣佈了針對HIV相關性脂營養不良和NAFLD患者的研究人員發起的到達研究的背線結果。HIV患者患有晚期肝病，這是發病率和死亡率的主要原因。到達，2a期，研究人員在加州大學進行的臨牀試驗

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羅希特·倫巴教授在聖地亞哥進行了一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照的概念驗證研究，評估了每天服用600毫克的Aramchol與服用安慰劑的50名HIV相關性脂肪營養不良和非酒精性脂肪肝患者的安全性和有效性。根據MRI-PDFF的測量，成功治療的主要終點是12周時肝臟脂肪變性的改善。次要終點是總體脂肪、代謝特徵和肝臟生化的改善。在這項試點試驗中，肝活檢沒有作為評估的一部分。這項試驗表明，接受Aramchol治療12周的HIV患者與服用安慰劑的HIV患者沒有區別。Aramchol顯示出良好的安全性和耐受性。雖然病理(脂肪肝)類似於花園型NASH，但HIV脂營養不良和NAFLD的發病機制是不同的，是多因素的，包括病毒本身的作用和抗HIV藥物的作用。

2014年11月13日，我們宣佈首次使用Aramchol進行概念驗證2期臨牀試驗，用於治療減肥手術後新形成的膽固醇結石。主要目的是證明Aramchol能溶解減肥手術後新形成的膽囊結石。患者被分配到三個治療組中的一個：400毫克片劑、600毫克片劑和安慰劑。只有9名患者入選，7名患者完成了研究。由於患者招聘情況不佳以及公司重點的改變，我們決定於2015年10月1日終止研究。我們目前認為，我們不太可能重新啟動另一項關於膽固醇結石的研究。

專題開發

我們選擇測試Steamchol，通過宇宙開發路線進行概念驗證研究。因此，2015年10月13日，Steamchol收到了CAS(化學摘要服務註冊)的名稱和編號，以允許其進行化粧品開發。

2016年10月6日，我們啟動了一項為期20周的概念驗證雙盲對照研究，以評估Steamchol(一種合成的FABAC，硬脂酸(C18：0)和結腸酸的偶合物，性質類似於外用Aramchol的乳膏)對尋常痤瘡患者的療效和耐受性。這項研究是在IRSI研究所(International Research Services Inc.)進行的。在美國紐約州切斯特港。共有68名受試者參與了這項研究。2017年7月，收到了被確定為不確定的營收數據。由於數據收集不力和更優先的臨牀項目，我們決定不追求這一適應症。目前，我們認為不太可能在尋常痤瘡上重啟另一項研究。

我們的競爭優勢

我們相信，我們的主要競爭優勢包括：

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我們的戰略

我們的戰略是建立一家專業的生物製藥公司，以具有成本效益的方式開發從臨牀階段到上市準備階段的新分子。我們尋求與學術機構和生物技術或製藥公司建立全球合作伙伴關係，以便在開發投資組合方面有效合作，並最終超過Aramchol。通過這種方法，我們已經成功地將Aramchol推進到臨牀開發的各個階段。我們戰略的關鍵要素包括：

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戰略協作、研究安排和其他協議

薩米爾·帕爾瑪。中國石油天然氣股份有限公司(Co.，Co.，Ltd.)

2016年7月28日，我們與Samil就Aramchol在韓國或領土上的商業化(有權制造)達成了許可協議，在本文中稱為SAMIL協議。

根據SAMIL協議的條款，本公司已向SAMIL授予獨家許可證，或SAMIL許可證，用於大韓民國或領土內的脂肪肝指徵，包括NASH或使用領域，以及支持SAMIL申請監管批准或許可信息所需的有關Aramchol的信息，以及片劑形式的Aramchol或任何其他形式的進口、營銷、使用、銷售、要約銷售、商業化和分銷(以及，如果行使選擇權，則為製造)的專利如果行使以下選項，則使用領域內的任何產品，其開發、製造或銷售全部或部分基於或涉及使用許可信息或任何專利所涵蓋的產品，或產品。

SAMIL許可對每個產品(如果SAMIL協議沒有提前終止)將保持有效，直至：(I)涵蓋該產品的任何專利或其任何配方、劑量或管理形式的最後一個專利在該領土到期之日；以及(Ii)自SAMIL或該產品的再被許可人在該領土首次商業銷售之日起20年的期滿之日。

在簽署SAMIL協議時，SAMIL向公司支付了約210萬美元的預付款總額，2018年9月，我們收到了150萬美元的里程碑式付款。SAMIL還同意支付額外的臨牀和基於監管的里程碑付款，總計可能額外支付450萬美元，以及銷售時應支付的兩位數分級特許權使用費(如果仿製藥在該領土開始銷售，則較低)。

根據“SAMIL協定”的條款，在產品首次在領土進行商業銷售後的任何歷年首次實現淨銷售額2,500萬美元后，SAMIL有權要求許可信息包括從其原料藥中配製Aramchol的方法，以允許SAMIL製造Aramchol；但前提是我們將有權隨時擴大許可信息的定義，如上所述。

我們有權根據我們的選擇：(I)修改任何產品的SAMIL許可，使其僅具有非排他性；或(Ii)在以下情況下終止本協議項下的任何產品的SAMIL許可：(A)在韓國食品和藥物安全部批准新藥批准後6個月內，來自SAMIL的至少一種產品的第一份採購訂單未下達；(Ii)在以下情況下，我們將有權終止本協議項下的SAMIL許可：(A)在韓國食品和藥物安全部批准新藥後6個月內，來自SAMIL的至少一種產品的首次採購訂單尚未下達；或(B)該產品的商業銷售已經開始，並且(I)在一年內不得銷售任何產品，或(Ii)在開始銷售後的一年內，產品的總銷售額在每種情況下都不應達到聯合開發委員會確定的合理水平，除非是由於不可抗力或SAMIL無法控制的其他因素。此外，如果SAMIL對任何專利的有效性提出質疑，我們將有權終止SAMIL協議。如果任何此類異議不成功，SAMIL應(除我方解約權外)向我方支付8,000,000美元的違約金。任何一方均可在以下情況下終止《Samil協定》：(I)如果另一方未能在30天內糾正此類違約行為，或(Ii)在收到書面通知後14天內未能根據《Samil協定》或與《Samil協定》相關的方式支付應由Samil支付給我們的任何款項，或(Ii)在慣例事件(如清盤命令未在60天內取消)的情況下終止該協議。(I)如果另一方未能在30天內糾正此類違約行為，或(Ii)在60天內未取消清盤命令或行為，則任何一方均可終止《Samil協定》。

如果我們沒有達到研究協議中定義的主要終點，或未能成功完成逮捕研究，我們應在可行的情況下儘快通知SAMIL未能成功完成，並在成功完成後60天內，以書面形式通知SAMIL：(I)我們已決定不再為使用領域進一步開發許可信息或停止通知，或(Ii)即使未成功完成或許可方繼續通知，我們仍打算繼續進行此類開發。此外，如果我們未能成功完成潛在的第三階段研究，我們將在切實可行的情況下儘快通知SAMIL，或通知SAMIL不成功。此後，SAMIL可選擇在收到停止通知、許可方繼續通知或不執行以下操作的通知後45天內向我們送達書面通知-

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(I)終止SAMIL許可，或(Ii)繼續在領土使用領域研究和開發許可信息，或繼續研究和開發許可信息，或繼續發佈被許可人繼續通知的意向，如果適用，則表明意向：(I)終止SAMIL許可，或(Ii)繼續研究和開發領土上使用領域的許可信息，或被許可方繼續通知。如果SAMIL在停止通知或不成功通知送達後向被許可方發出續展通知，SAMIL的任何此類續展均須由SAMIL與我們簽訂書面協議，約定管理此類持續研究和開發的條款和條件，這些條款和條件將根據SAMIL自己的發展計劃進行，並由SAMIL自負費用。如果SAMIL在許可方續簽通知或協議續簽之後送達被許可方續簽通知，則SAMIL協議應按照其條款繼續生效。2018年8月，SAMIL向我們發出了被許可方續簽通知。

此外，在成功完成逮捕研究或未成功完成逮捕研究後商定繼續進行逮捕研究後，SAMIL應在我方書面通知其成功完成之日後90天內，或在未成功完成後商定繼續進行日期之後90天內，可以選擇要求將領土擴展至包括越南，或可選擇延長期限。如果SAMIL行使其延期選擇權，各方應在此後真誠地進行長達30天的談判，以商定里程碑付款，以取代SAMIL協定中規定的付款。如果在該期限內未能就此達成協議，延期選擇權將終止。關於將SAMIL許可證延長到越南的討論正在進行中。

阿米羅5-聚體研究和期權協議

我們已經與希伯來大學的技術轉移公司Yissm就我們的AMILO-5MER(一種5個氨基酸的合成肽MTADV(蛋氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、纈氨酸))達成了研究和期權協議。根據這項協議，我們能夠研究和初步開發Amilo-5Mer，需要為最初的研究提供資金，並已被授予獨家選擇權，根據某些預先商定的條款和待商定的其他條款，與Yissm談判並達成Amilo-5Mer的最終許可協議。如果我們選擇在目前設想的人類第一階段研究之後繼續開發Amilo-5Mer，我們計劃行使談判和達成最終許可協議的選擇權。如果我們行使與Yissm簽訂任何最終許可協議的選擇權，就不能保證我們會與Yissm就條款達成一致，也不能保證它會以對我們有利的條款達成。如果我們沒有達成最終的許可協議，那麼我們將沒有能力繼續Amilo-5Mer的開發和潛在的商業化。

Ascletis Pharma(Ascletis Pharma)

2020年9月，我們宣佈與Ascletis的全資公司Gattail達成一項研究協議，旨在聯合應用ASC41(Thr-β激動劑)和Aramchol(SCD 1抑制劑)治療NASH。

ASC41是一種口服甲狀腺激素受體β(Thr-β)激動劑，最近獲得中國國家醫療產品管理局(NMPA)的IND批准，用於進行非酒精性脂肪性肝炎(NASH)適應症的臨牀試驗。在一項針對65名低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高(>110毫克/分升)(NAFLD的人羣特徵)受試者的第一階段研究中，Ascletis報告説，初步數據表明，ASC41的劑量在20毫克以下是安全和耐受性良好的，在研究的倍數遞增劑量部分，初步數據表明，與安慰劑相比，每天口服一次的14天后，受試者的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和甘油三酯水平有臨牀意義和統計上的顯著降低。

MyBiotics

2020年11月，我們宣佈與MyBiotics Pharma Ltd.或MyBiotics簽訂了一項研發合作協議，以確定和優化與對Aramchol的反應相關的選定微生物組譜系。這項研究還將專注於開發一種基於微生物羣的獨立治療NASH和纖維化的方法。

根據合作協議，MyBiotics將使用其專有的超級捐贈者技術，結合其MyLiveIn計算人工智能和篩選平臺來識別和優化細菌聯合體

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重建NASH患者腸道菌羣，以提高Aramchol的臨牀療效和應答率。這項合作還旨在根據從Galmed的臨牀研究中收集的大型生物羣數據，確定Aramchol的特定微生物生物標記物，這些數據可以作為Aramchol治療早期的生物標記物。

MyBiotics的微生物羣治療技術可以根據MyBiotics獨特的培養和發酵能力設計定製的微生物聯合體。微生物組治療技術是一種自然衍生的培養和發酵技術，可以用於單個菌株、菌株組合和整個微生物組解決方案，並與計算人工智能平臺集成在一起。它增加了可用於候選產品的細菌多樣性，同時產生對胃腸道條件更具抵抗力的細菌，增加了生物利用度和定殖率。微生物羣治療技術在多個體外和體內模型中得到驗證。MyBiotics公司治療復發艱難梭菌感染(CDI)的主要候選產品MBX-SD-202預計將於2021年進入I期臨牀試驗。

Unipharm

2000年10月7日，關於某項股份認購協議，我們向Unipharm有限公司或Unipharm發出了一封信，根據信，我們同意就Unipharm按照有待商定的條款和條件使用我們的第一個專利系列內的專利(涵蓋Aramchol在以色列境內的組成)的獨家許可進行談判。信中聲明，如果獲得許可，此類許可將始終受制於我們的最大利益(由我們自行決定)，以及協議或法律要求的所有批准和程序。截至本協議發佈之日，尚未就此事簽署任何此類最終協議，現階段，我們無意達成此類協議。這封信對條款、終止以及是否具有約束力都沒有説明。

競爭

製藥行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈，研發過程高風險、高成本和長時間。對知識產權的充分保護、成功的產品開發、充足的資金以及留住技術、經驗和專業人員是製藥業成功的許多關鍵因素。

包括Intercept製藥公司、Madrigal公司、Invenva公司在內的其他公司的分子目前處於3期或4期臨牀開發階段；禮來公司、輝瑞公司、諾華公司、百時美施貴寶公司、諾和諾德公司、默克公司、維京公司、Enanta公司、Metacine公司、Terns公司、Poxel公司、Hepion公司、Cytodyn公司、CAN-Fite公司、89Bio公司和Sagimet Biosciences公司等公司的分子都處於2期臨牀開發階段。與我們相比，在治療NASH的臨牀開發早期階段，還有許多其他潛在的競爭對手，包括但不限於Terns。艾爾建和阿斯利康。

2019年2月，Intercept PharmPharmticals宣佈了其治療NASH肝纖維化的OCA藥物的第三階段結果，Intercept報告稱，它向FDA提交了NDA，尋求加速批准OCA用於NASH，並向EMA提交MAA。2020年6月，FDA發佈了一封完整的回覆信，即CRL，涉及亞奧理事會治療NASH的NDA。最近，Intercept報道説，它正在與FDA討論重新提交NDA的可能性。如果獲得批准，OCA將成為第一個獲得批准的NASH藥物。

儘管有上述規定，請參閲“項目3.關鍵信息-風險因素-與我們的業務、行業和監管要求相關的風險-我們的市場面臨着激烈的競爭。如果我們不能有效地競爭，Aramchol或我們開發的任何其他候選產品可能會失去競爭力或被淘汰。“

知識產權與專利戰略

Aramchol或Aramchol葡甲胺或任何其他候選產品的專有性質和保護，以及我們針對新適應症、工藝和技術的發現計劃對我們的業務非常重要。我們在世界各地，包括以色列境內和境外擁有Aramchol和Aramchol葡甲胺的專利權。我們已經在美國和國際上為Aramchol和我們的發現計劃尋求專利保護，並且

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在適用的情況下，我們有權使用的任何其他發明。由於專利期限調整為567天，涵蓋使用Aramchol治療脂肪肝的美國專利號7,501,403的有效期已經延長，有效到期日為2023年11月3日。我們正在申請專利，並已授予專利，涉及Aramc Hol葡甲胺和低劑量Aramchol葡甲胺的物質組合物以及一系列其他鹽，以及治療肝纖維化和非酒精性脂肪酸性肝病纖維化的方法。我們已經獲得了阿拉姆膽爾、葡甲胺和低劑量葡甲胺的組合物專利，其中包括在歐洲和某些其他國家治療脂肪肝的權利要求。我們的物質構成聲明涵蓋已被授予的低劑量Aramchol葡甲胺專利，將於2034年到期，條件是需要支付適當的維護、續簽、年金或其他政府費用，而我們針對使用Aramchol葡甲胺治療肝纖維化和非酒精性脂肪酸性肝病纖維化的未決申請將在2037年頒發時到期。

我們的政策是追求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的，並保護對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和改進。我們還依賴於對我們的業務發展可能很重要的商業祕密。

Aramchol的專利組合和阿拉姆喬爾葡甲胺

Aramchol的專利組合包括7個專利系列，包括正在申請的專利申請和針對物質組成、製造方法和使用方法的已授權專利。

第一專利家族公開並要求保護具有不同共軛部分的其他FABAC，以及這些化合物和上述第一專利家族中披露的化合物(包括Aramchol)在治療脂肪肝、降低血清膽固醇以及治療高血糖和糖尿病方面的用途。這一專利系列包括一項針對治療脂肪肝的美國專利，一項針對通過使用其他形式的FABAC來降低血清膽固醇的美國專利，以及一項針對治療高血糖和糖尿病的美國專利(部分續篇)。該專利系列還包括兩項歐洲專利，一項專利在奧地利、比利時、塞浦路斯、丹麥、芬蘭、法國、德國、愛爾蘭、意大利、盧森堡、摩納哥、荷蘭、葡萄牙、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英國獲得驗證，第二項專利在比利時、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、愛爾蘭、意大利、荷蘭、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英國獲得授權。該家族還包括澳大利亞、加拿大、中國、捷克共和國、阿塞拜疆、白俄羅斯、吉爾吉斯斯坦、哈薩克斯坦、俄羅斯聯邦、印度尼西亞、日本、韓國、以色列、墨西哥、新西蘭、挪威、波蘭、匈牙利和烏克蘭的專利。一項外國專利申請在捷克共和國獲得批准。如果支付了適當的維護、續簽、年金或其他政府費用，該專利系列的非延長專利期限將於2022年4月15日到期，以色列專利除外，該專利將於2021年4月17日到期。由於針對治療脂肪肝的美國專利7,501,403的專利期調整為567天，針對降低血清膽固醇的美國專利8,110,564的專利期調整為24天，以及針對降低血清膽固醇的美國專利8,975,246的專利期調整為356天，這一家族的美國專利的期限已被延長。美國專利7,501,403涉及治療脂肪肝的專利期限調整為567天，美國專利8,110,564涉及降低血清膽固醇的專利期限調整為24天, 這是針對與葡萄糖代謝或胰島素作用改變相關的紊亂。

針對FABAC化合物(抗痤瘡)局部使用的第二個專利家族在歐洲獲得授權，並在德國、法國、意大利、荷蘭和英國保留。如果合適，並且支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，此專利系列的非延長期限將於2033年8月左右到期，不包括任何專利期限延長。

第三專利家族公開並要求保護第二代FABAC鹽化合物，包括Aramchol葡甲胺。本專利系列包括一項待批的美國申請，並在以下國家獲得授權：歐洲(在阿爾巴尼亞、奧地利、保加利亞、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、希臘、匈牙利、冰島、意大利、拉脱維亞、立陶宛、馬其頓、馬耳他、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、聖馬力諾、塞爾維亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、荷蘭、土耳其、比利時、法國、德國、愛爾蘭、盧森堡、馬耳他、摩納哥、瑞士和英國)、中國、香港、澳門、加拿大、以色列和日本，以及澳大利亞如果獲得批准並支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，該專利系列的非延長期限將於2034年12月4日左右到期，不包括任何專利期限延長。

具有一項美國專利申請的第四專利家族公開並要求保護由USPTO授權的包含低劑量第二代FABAC化合物Aramchol葡甲胺的組合物。當

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目錄

如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，該專利系列的非延期期限將於2034年4月左右到期，不包括任何專利期限延長。

第五個家庭是針對使用Aramchol調節腸道微生物區系的治療。這一專利系列包括在以色列的一項已授權專利和一項未決的美國申請，以及在巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、日本和墨西哥的外國專利申請。當支付適當的維護、續訂、年金或其他政府費用後，該專利系列的非延期期限將於2036年1月左右到期，不包括任何專利期限延長。

第六個專利系列和第八個系列都在2017年提交了PCT國際申請，還有兩個未決的美國申請，涉及Aramchol和Aramchol葡甲胺用於治療和抑制纖維化。這兩個PCT申請在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、日本、韓國和墨西哥進入了國家階段。如果獲得批准並支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，該專利系列的非延期期限將於2037年11月左右到期，不包括任何專利期限延長。此外，美國於2018年11月提交了一份部分繼續申請，聲稱優先考慮所有上述申請，並聲稱每天兩次300毫克的Aramchol方案可以治療和抑制纖維化。基於臨牀前和停藥數據的藥理模型支持了Aramchol生物利用度的提高。

第七個專利家族針對的是一種治療脂肪肝的聯合療法，美國的一項臨時申請涉及FABAC與至少一種甲狀腺激素受體激動劑或甲狀腺激素模擬物的組合。PCT申請預計將於2021年3月6日進入國家階段。該專利系列的專利期將於2038年9月3日左右到期，不包括任何專利期延長。

我們的商業成功將在一定程度上取決於獲得和維護我們當前和其他候選產品的專利保護和商業祕密保護，以及用於開發和製造這些產品的方法，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。我們相信，我們的專利為使用Aramchol治療某些肝病和其他代謝性疾病提供了廣泛和全面的覆蓋範圍。然而，像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。我們是否有能力維持和鞏固我們在這項技術上的專利地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的索賠，並在獲得批准後強制執行這些索賠。目前還不能確定該公司的任何未決專利申請是否會導致任何專利的頒發。已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、縮小範圍、規避或發現無效或不可執行，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者限制我們產品的專利保護期。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術或複製我們開發的任何技術，根據任何已發佈或未來專利授予的權利可能不會為我們提供相對於這些競爭對手的任何有意義的競爭優勢。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，因此在我們的任何產品可以商業化之前, 任何相關專利在商業化後可能只會在很短的一段時間內失效或保持有效，從而削弱了此類專利的任何優勢。有關與我們許可的知識產權保護相關的更多風險，請參閲“第(3)項：關鍵信息-風險因素-與我們的知識產權相關的風險。”

商業祕密

除了專利，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和商業合作伙伴簽訂保密協議和發明轉讓協議，在一定程度上保護我們的專有工藝。這些協議旨在保護我們的專有信息。我們亦致力保障我們的資料、商業祕密和專有技術的完整性和保密性，方法是維持我們處所的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但這樣的協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手或其他人知曉或獨立發現。

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目錄

季節性

我們的業務和運營一般不受季節性波動或因素的影響。

原材料和供應商

我們相信，我們生產Aramchol所需的原材料是製藥行業常用的現成商品。

製造業

我們沒有擁有或運營生產Aramchol或任何其他候選產品的製造設施，也沒有在可預見的未來發展自己的製造業務的計劃。我們目前依賴第三方合同製造商提供我們非臨牀研究和臨牀試驗所需的所有原材料、原料藥和成品。我們與這些第三方中的任何一方都沒有長期協議。如果獲得批准，我們目前也沒有任何製造Aramchol商業用品的合同關係。如果Aramchol或任何其他候選產品獲得任何監管機構的批准，我們打算與第三方合同製造商或合作伙伴以及一個或多個後備製造商簽訂協議，用於這些產品的商業生產。我們開發的任何產品的開發和商業批量都需要在符合FDA和我們正在尋求批准的其他司法管轄區監管機構的要求的設施和工藝中進行生產。我們目前僱傭內部資源來管理我們的製造承包商。我們目前的臨牀前和臨牀試驗的藥物物質和藥物產品的相關製造商告訴我們，它們同時符合cGMP和cGLP。

不能保證，如果獲得批准，Aramchol能夠以足夠的商業數量、符合法規要求並以可接受的成本生產。我們和我們的合同製造商現在和將來都會受到政府對任何藥品或醫療器械製造的廣泛監管。我們和我們的合同製造商必須按照FDA和其他監管機構的要求，確保所有工藝、方法和設備持續符合藥品的cGMP和cGLP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。

合同研究機構

我們將某些臨牀試驗活動外包給CRO。我們的臨牀CRO遵守國際人用藥品註冊技術要求協調會議的指導方針，該會議試圖協調FDA、EMA和日本藥品和醫療器械廳的法規和指南。我們根據正在研發的候選藥物的具體要求，制定和實施藥物開發計劃，並對CRO進行管理。在臨牀研究由CRO(或直接由我們)監督的範圍內，可能需要遵守某些聯邦法規，包括但不限於21個C.F.R.第50、54、56、58和312部分，這些法規涉及IRBs、知情同意、研究人員的財務利益衝突、正確的治療管理、不良事件的跟蹤、良好的實驗室做法和提交IND申請等。

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營銷、銷售和商業化

鑑於我們的發展階段，我們沒有任何內部銷售、營銷或分銷基礎設施或能力。如果我們獲得監管機構對任何候選產品的批准，我們打算在適當的情況下與製藥公司和其他戰略合作伙伴建立商業化關係，包括戰略聯盟和許可，這些公司和其他戰略合作伙伴準備通過其成熟的銷售、營銷和分銷組織營銷和/或銷售我們的候選產品，以便進入全球市場。此外，我們可能會將我們的部分或全部全球專利權授予不止一方，以實現我們開發的任何產品的最充分開發、營銷和分銷。從長遠來看，我們可能會考慮最終建立一個內部營銷、銷售和商業基礎設施。見“項目4.關於公司的信息-業務概述-戰略協作、研究安排和其他重要協議-Samil製藥公司。”有關我們與SAMIL簽訂的將Aramchol商業化(可選擇製造)用於治療脂肪肝適應症(包括NASH)的許可協議的信息，請參閲韓國的NASH。

環境問題

我們、我們的代理商和我們的服務提供商，包括我們的製造商，可能會受到各種環境、健康和安全法律和法規的約束，包括有關空氣排放、水和廢水排放、噪音排放、危險、放射性和生物材料和廢物的使用、管理和處置以及污染場地清理的法律和法規。我們相信，我們的業務、運營和設施(據我們所知，包括我們的代理商和服務提供商的業務、運營和設施)在所有實質性方面都符合適用的環境、健康和安全法律法規。根據適用的環境法規的要求，與任何化學物質有關的所有信息都作為材料安全數據表進行歸檔和存儲。根據我們目前掌握的信息，我們預計環境成本和意外情況不會對我們產生實質性的不利影響。但是，如果我們、我們的代理或我們的服務提供商被要求遵守新的或更嚴格的環境或健康和安全法律、法規或要求，未來可能需要大量支出。

政府管制與產品審批

美國和其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、標籤、包裝、促銷、儲存、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。Aramchol或任何其他候選產品必須先通過NDA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市，並通過EMA和歐盟委員會(European Commission)通過MAA程序由人類醫藥產品委員會(Committee on Human Medicinal Products，簡稱CHMP)批准，然後才能在歐洲合法上市。在其他國家銷售之前，Aramchol或任何其他候選產品將受到類似的要求。獲得監管批准以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。

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美國政府監管

保密協議審批流程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)以及執行條例和指導文件對藥品進行監管。在產品開發過程或審批過程中或在批准之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁，其中任何一項都可能對我們產生實質性的不利影響。這些制裁可能包括拒絕批准待決申請、撤回批准、實施臨牀暫緩、發出警告信、扣押產品、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、返還以及民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定是否會及時批准Aramchol或任何其他候選產品。

一旦確定了要開發的候選產品，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗結果以及生產信息和分析數據，作為IND的一部分。在IND提交後，一些臨牀前測試可能會繼續進行。除了包括臨牀前研究的結果外，IND還將包括一份臨牀試驗方案，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數，以及根據研究階段的不同，需要評估的有效性標準。除非FDA在30天內將IND置於臨牀擱置狀態，否則IND在FDA收到IND後30天自動生效。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。臨牀擱置可能在IND生命週期內的任何時候發生，原因是安全問題或不符合規定，並可能影響一項或多項特定研究或根據IND進行的所有研究。

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根據FDA的GCP規定，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行。這些規定包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，在任何機構開始任何臨牀試驗之前，IRB必須審查和批准任何臨牀試驗的計劃，包括知情同意文件。評審委員會會考慮多項因素，其中包括參與試驗的個人所面對的風險是否減至最低，以及就預期利益而言是否合理。IRB還批准贊助商分發的研究人員手冊和其他有關試驗的信息，以及必須提供給每個試驗對象或其法律代表的同意書，並必須監督研究直到完成。所有臨牀試驗必須在詳細説明試驗目標、給藥程序、研究對象納入和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的方案下進行。每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進展報告必須每年提交給FDA。贊助商還必須在設定的時間範圍內向FDA報告嚴重的和意想不到的不良反應，任何臨牀上重要的嚴重可疑不良反應發生率比方案或調查手冊中列出的增加，或者來自其他研究或動物或體外試驗的任何發現，表明暴露於該藥物的人類存在重大風險。贊助商還必須向FDA報告不屬於其他要求的報告範圍內的對協議的某些修改以及與IND有關的其他基本信息。

人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並：

人體臨牀試驗本質上是不確定的，第一階段、第二階段、第三階段和第四階段測試可能無法成功完成。FDA或贊助商可以隨時出於各種原因暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣地，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准其所在機構進行的臨牀試驗。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點通常在提交IND之前、第二階段結束時和NDA提交之前。也可以要求在其他時間開會。這些會議可以為贊助商提供一個機會，讓他們分享到目前為止收集到的數據的信息，並讓FDA提供關於下一階段開發的建議。贊助商通常利用第二階段結束時的會議討論他們的第二階段臨牀結果，並提出他們認為將支持NDA批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

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在臨牀試驗的同時，贊助商通常會完成任何剩餘的動物安全性研究，還會開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定生產商業批量產品的工藝。生產過程必須能夠持續生產高質量的藥品批次，製造商必須開發檢測藥品質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在其擬議的貨架期內不會發生不可接受的變質。

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對製造過程、分析測試和其他控制機制的描述、擬議的標籤和其他相關信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個指定適應症的市場。遞交保密協議須繳交申請費，但在特定情況下可獲豁免該等費用。作為一家向FDA提交第一份人類藥物申請的小企業，我們將尋求免除這些費用。如果豁免獲得批准，它將不會延伸到開辦費或產品費。FDA審查所有提交的NDA，以確保它們在接受備案之前足夠完整，可以進行實質性審查。它可能會要求提供額外的信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。如果適用的法定和監管標準未得到滿足，或可能需要額外的臨牀或其他數據，FDA可能會拒絕批准NDA。即使提交了這樣的數據，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。FDA審查NDA以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其生產是否符合cGMP。FDA可能會將NDA提交給一個諮詢委員會進行審查和建議，以決定是否應該批准該申請，以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產和測試產品的一個或多個設施。FDA還將檢查參與臨牀研究的選定臨牀地點，並可能檢查執行NDA中引用的GLP毒理學研究的測試設施。

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加快審批速度

FDA有各種具體的計劃，包括快速通道、突破療法、優先審查和加速審批，這些計劃都以不同的方式旨在加快藥品審查和批准的過程。即使一種藥物符合這些計劃中的一個或多個，FDA稍後也可能決定該藥物不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段將縮短。一般來説，有資格參加這些計劃的藥物是那些治療嚴重或危及生命的藥物，那些有潛力解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些比現有治療方法提供有意義益處的藥物。例如，Fast Track是一個旨在促進和加快藥物的開發和審查的過程，這些藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並填補未得到滿足的醫療需求，而突破性療法指定是為了加快用於治療嚴重疾病的藥物的開發和審查，這些藥物的初步臨牀證據表明，該藥物可能在臨牀上具有重要意義的終點比現有的治療方法有實質性的改善。優先審查旨在給予在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療的情況下提供治療的藥物在6個月內進行初步審查，而標準審查時間為10個月。雖然快速通道、突破性治療指定和優先審查不影響批准標準, FDA將努力促進與快速通道或突破性治療指定藥物的贊助商儘早和頻繁地會面，並加快對指定為優先審查的藥物申請的審查。FDA還將就有效的藥物開發計劃為突破性治療指定藥物提供密集指導，並向這些藥物開發商提供FDA的組織承諾，由高級管理人員參與。由於贊助商可以通過多種方式設計臨牀試驗，在為被指定為突破性療法的藥物提供指導時，FDA將努力確保被指定為突破性療法的產品的贊助商收到及時的建議和互動溝通，以幫助贊助商儘可能高效地設計和實施開發計劃。在這些互動過程中，FDA可能會建議，或贊助商可以建議替代臨牀試驗設計(例如，適應性設計、濃縮策略、歷史對照的使用)，這些設計可能會導致較小的試驗或更有效的試驗，需要更少的時間來完成。這樣的試驗設計還可以幫助最大限度地減少接受潛在效果較差的治療的患者數量(即，接受現有治療的對照組)。2014年9月23日，FDA授予Aramchol快速通道指定地位，用於治療超重或肥胖並患有糖尿病前期或II型糖尿病並伴有NASH的患者。

加速批准，見第21 C.F.R.§314.500ET SEQ序列..，規定批准一種新藥，該新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並基於替代終點填補未滿足的醫療需求。替代終點是用作間接或替代測量的實驗室測量或體徵，代表臨牀上有意義的結果。要用於加速審批，替代終點必須是“合理的可能性，基於流行病學、治療學、病理生理學或其他證據來預測對不可逆轉的發病率或死亡率的益處。”術語“合理的可能性”意味着代孕者與患者的臨牀益處之間的關係仍然存在一些不確定性。因此，加速批准通常取決於贊助商同意進行額外的批准後研究，以驗證和描述該藥物的臨牀益處。加速審批不會改變審批標準，但通過允許基於代理端點的有效性演示，可能會加快審批流程。

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FDA指南

2018年12月，FDA發佈了“非肝硬化性非酒精性脂肪性脂肪性肝炎合併肝纖維化：開發治療藥物”，或“12月指南”。12月份的指南雖然對FDA或美國沒有約束力，但旨在幫助贊助商臨牀開發治療伴有肝纖維化的非肝硬化NASH的藥物，描述了FDA目前對治療伴有肝纖維化的非肝硬化NASH的藥物開發計劃的必要組成部分的想法，並確定了代表該適應症藥物開發中的重大挑戰的知識差距。根據FDA的説法，NASH治療的最終目標是減緩、阻止或逆轉疾病的進展，並改善臨牀結果(即，防止進展為肝硬化和肝硬化併發症，減少對肝移植的需求，並提高存活率)。由於NASH進展緩慢，以及進行臨牀終點評估(如進展為肝硬化或存活)的試驗所需的時間，FDA建議贊助商考慮將以下肝臟組織學改善作為合理預測臨牀益處的終點，以支持根據法規加速批准：

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此外，根據FDA的説法，對於在加速批准途徑下基於肝臟組織學批准的NASH藥物，旨在描述和驗證該藥物臨牀益處的隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗應在提交上市申請時進行。臨牀益處可以通過證明在通過複合終點衡量的延緩疾病進展方面優於安慰劑而得到驗證。

EMA還發布了一份反思文件，為NASH領域的藥物開發提供指導。然而，EMA指出，除其他事項外，NASH的緩解而不加劇纖維化和改善纖維化而不惡化NASH都將是證明2期和3期纖維化具有統計學意義的中間終點。

專利期恢復與市場排他性

根據FDA批准使用Aramchol或任何其他候選產品的時間、期限和具體情況，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，美國專利可能有資格獲得有限的專利期延長。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提出。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期的申請。在未來，我們打算為我們目前擁有的一些專利申請恢復專利期，以延長專利有效期，使其超過目前的到期日，這取決於提交相關保密協議所涉及的臨牀試驗的預期期限和其他因素。

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FDCA中的市場排他性條款也可能延誤某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他期。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，這種活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在專營期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA進行審查，但申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。但是，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或已批准的NDA的補充物提供三年的市場獨家經營權，例如，現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的專營權只涵蓋與新的臨牀研究相關的條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的專營權不會延誤提交或批准完整的保密協議；但是，提交全面保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有證明安全和有效所需的臨牀前研究和充分和受控的臨牀試驗的權利。

審批後要求

一旦獲得批准，如果沒有保持遵守監管要求，或者產品上市後出現問題，FDA、歐洲當局和其他監管機構可能會撤回批准。後來發現一種產品存在以前未知的問題，可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。批准後，對已批准產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，需接受監管機構的進一步審查和批准。其中一些修改，特別是增加適應症，可能需要額外的臨牀研究。此外，FDA可能會要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的效果，FDA有權根據這些上市後計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。

我們根據FDA批准生產或分銷的任何藥品均受FDA持續監管，其中包括：備案要求；cGMP；藥品不良反應報告；向FDA提供最新的安全性和有效性信息；藥品抽樣和分銷要求；通知FDA並獲得其批准的特定生產或標籤變更；以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。

藥品製造商和其他參與批准藥品的生產和分銷的實體必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和一些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產臨牀和商業批量的Aramchol。未來的FDA和州檢查可能會發現我們合同製造商工廠的合規性問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或者需要大量資源才能糾正。

國會不時會起草、提交和通過立法，這些立法可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。此外，FDA的法規和指南經常被該機構修改或重新解釋，其方式可能會對我們的業務和我們的產品產生重大影響。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。特別是，目前還不清楚2016年第21條中是否有任何規定^ST旨在加速藥物審批的世紀治療法案將導致Aramchol目前的審批途徑發生任何變化。

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根據《平價醫療法案》(下文更詳細討論)，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)必須收集和發佈適用製造商報告的有關製造商向醫生和教學醫院支付和轉移價值的信息。當這種法律適用於我們的產品時，可能會通過強制實施額外的報告和監管要求來增加公司的監管責任。也有越來越多的州法律要求製造商在定價和營銷信息方面向州政府提交類似的報告。

償還

我們面臨着藥品定價方面的不確定性。Aramchol或任何其他候選產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人支付Aramchol或任何其他候選產品的成本的程度，如聯邦醫療計劃、商業保險和管理保健組織。這些第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構、外國政府和第三方付款人對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，這些計劃包括價格控制、定價透明度披露義務、對報銷的限制以及仿製藥的替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。如果這些第三方付款人不認為Aramchol或任何其他候選產品與其他療法相比具有成本效益，他們可能不會在他們的計劃下被批准為福利後覆蓋Aramchol或任何其他候選產品，或者，如果他們認為支付水平不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售Aramchol或任何其他候選產品。

聯邦醫療保險現代化法案根據D部分對聯邦醫療保險受益人的處方藥的分銷和定價提出了新的要求。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以登記由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有覆蓋的D部分藥物付費，每個藥物計劃都可以制定自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括覆蓋的D部分藥物的每個治療類別和類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。2014年，醫療保險和醫療補助服務中心(Centers For Medicare&Medicaid Services)發佈了一項實施醫療保險現代化法案的最終規則。與擬議的規則相反，擬議的規則將使D部分的計劃能夠提供更少的藥物，而最終規則保持了現有的六類受保護的藥物類別，但表示，一些未包括在最終規則中的建議仍有可能在未來最終敲定，這將影響付款人處方和承保決定。

2009年的美國復甦和再投資法案為聯邦政府提供資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)、醫療保健研究與質量局(Agency For Healthcare Research And Quality)和美國國立衞生研究院(National Institutes For Health)將制定研究計劃，並將定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。雖然比較有效性研究的結果並不是為了強制要求公共或私人付款人的承保政策，但如果任何此類產品或其打算治療的情況是研究的主題，目前尚不清楚研究將對任何產品的銷售產生什麼影響(如果有的話)。證明競爭對手產品的益處的比較有效性研究也有可能對Aramchol或任何其他候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方付款人不認為Aramchol或任何其他候選產品與其他可用療法相比具有成本效益，他們可能不會將Aramchol或任何其他候選產品作為其計劃下的福利，或者，如果他們認為支付水平不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售Aramchol或任何其他候選產品。

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2010年3月頒佈的《平價醫療法案》對醫療行業產生了重大影響。迄今為止，根據“平價醫療法案”進行的一些關鍵改革包括擴大對未參保者的覆蓋範圍，創建保險市場，以及增加對具有新福利、權利和保護的被保險人的保護。在醫藥產品方面，《平價醫療法案》(Affordable Care Act)對聯邦醫療保險(Medicare)處方藥計劃進行了重大改革，幫助降低了老年人的藥品成本，增加了製藥業的回扣和其他成本。

“平價醫療法案”受到了司法和國會的挑戰。2017年12月，國會通過了税收改革法案，隨後特朗普總統簽署了税收改革法案，對“平價醫療法案”(Affordable Care Act)進行了重大修改，包括廢除了旨在大力鼓勵廣泛參與醫療保險市場的“個人強制令”。。2018年12月14日，德克薩斯州一家聯邦地區法院裁定PPACA違憲，原因是《減税和就業法案》取消了PPACA中的個人授權部分。該法案是之前由國會通過並於2017年12月22日由特朗普總統簽署的聯邦所得税改革立法。德克薩斯州等人訴美利堅合眾國等人案是一個例外，但在2019年，第五巡迴上訴法院隨後維持了下級法院的判決，該判決隨後被上訴至美國最高法院。美國最高法院拒絕迅速審理上訴，因此預計最高法院本屆任期結束前的2021年某個時候才會做出決定。在進一步的法院行動和可能的上訴之前，我們無法確定這一法院裁決將對我們的業務產生什麼影響。考慮到這些變化和政治領導人的其他聲明，我們目前無法預測平價醫療法案的最終影響以及隨後對製藥業的影響。2020年11月，約瑟夫·拜登(Joseph Biden)當選總統，2021年1月，民主黨獲得參議院控制權。由於這些選舉事態的發展，繼續立法廢除PPACA的可能性不大。相反，行政和監管舉措以及立法有可能, 將致力於加強或改革PPACA。我們不能肯定地説，潛在的立法將對我們的業務產生什麼影響。

此外，在一些非美國司法管轄區，藥物的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了多種選擇，以限制其國家醫療保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對Aramchol或任何其他候選產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常傾向於大幅降低。

醫療欺詐和濫用法律

在美國，藥品和醫療器械的研究、開發、測試、製造、處理、儲存、分銷、銷售和推廣，除了FDA外，還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括聯邦醫療保險和醫療補助服務中心、美國衞生與公眾服務部的其他部門(例如，監察長辦公室)、美國司法部、州總檢察長以及其他州和地方政府機構。例如，銷售、營銷和科學/教育資助項目必須遵守適用於製藥商的欺詐和濫用條款，包括經修訂的聯邦“反回扣條例”、“民事貨幣處罰條例”、“斯塔克法”、聯邦“虛假索賠法”、州和聯邦“醫生支付陽光法”法律法規、根據“健康保險攜帶和責任法案”(HIPAA)頒佈的隱私法規以及類似的州法律。定價和回扣計劃必須符合修訂後的1990年綜合預算調節法和1992年退伍軍人醫療法案中的醫療補助藥品回扣計劃要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。所有這些活動還可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。其中一些醫保法律包括：

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反回扣法規規定，任何人，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下，索取、接受、提供或支付任何旨在誘導推薦業務的報酬，包括購買、訂購或開出特定藥品的處方，都是非法的，這些報酬可能是根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療保健計劃支付的。

聯邦虛假索賠法案禁止任何人故意提交、合謀提交、做出虛假陳述，以便提交或導致提交向聯邦計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)支付虛假或欺詐性的項目或服務(包括藥品)的索賠，對未按索賠提供的項目或服務的索賠，或對醫療上不必要的項目或服務的索賠。這項法律還禁止任何人故意少付欠聯邦計劃的債務。越來越多的美國聯邦機構要求採取非貨幣補救措施，例如在虛假索賠法案和解中達成企業誠信協議。美國司法部在2016年宣佈，它打算遵循“耶茨備忘錄”，採取更積極的方式，除了公司之外，還將個人作為“虛假索賠法案”的被告進行追查。

2010年頒佈的《醫生支付陽光法案》是《平價醫療法案》(Affordable Care Act)的一部分，該法案要求某些藥品和醫療器械製造商每年報告向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付的某些款項和其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬持有的投資權益。從2022年1月1日起，涵蓋的製造商還將被要求報告前一年向醫生助理、護士執業人員或臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊護士助產士支付和其他價值轉移的情況。近年來，美國幾個州也頒佈了立法，要求製藥公司向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，以及建立營銷合規計劃。這些法律可能會給我們帶來行政和合規負擔，從而影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動。如果不能滿足這些要求，只要這些要求適用於我們的活動，也可能導致各種政府制裁，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的業務被發現違反了上述或其他適用的醫療保健法律和法規，我們可能會受到處罰，包括重大的行政、民事和刑事處罰、金錢損害、歸還、監禁、削減或重組我們的業務、失去獲得FDA批准的資格，或被排除在參與政府合同、醫療報銷或其他政府計劃(包括Medicare和Medicaid)之外。

歐洲經濟區

除了在美國獲得批准外，我們目前還打算在歐盟尋求對Aramchol的監管批准。因此，下面是歐盟監管流程的摘要。

醫藥產品只能在由歐盟27個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區或歐洲經濟區(EEA)上市，前提是相應成員國的主管當局已根據成員國法律(基於2001/83/EC指令)頒發了營銷授權，或已根據(EC)第726/2004號法規或其前身第2309/93號法規的集中程序授予了授權，才能在歐洲經濟區(EEA)或歐洲經濟區(EEA)的市場上銷售醫藥產品，該區域由歐盟27個成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成，這些成員國的主管當局已根據成員國法律根據2001/83/EC號指令或其前身第2309/93號法規頒發了營銷授權。根據現行的歐洲製藥立法，基本上有三個社區程序，如果成功完成，允許申請人將醫療產品投放到各自的歐盟或歐洲經濟區成員國的市場上。

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英國退出歐盟於2021年1月1日生效，目前仍有27個成員國留在歐盟。自2021年1月1日起，英國是歐盟(受《歐盟英國貿易協定》條款約束)的“第三國”，歐盟法律不再直接適用於英國。然而，英國保留了歐盟監管制度，但進行了某些修改，作為獨立的英國立法。因此，英國的監管制度目前類似於歐盟的監管制度，但根據擬議的立法-藥品和醫療器械法案，英國可能會採用可能與歐盟關於藥品及其研究、開發和商業化的立法制度不同的改變後的監管制度。從2021年1月1日開始的兩年內，英國通過了過渡性條款，這些條款除其他外，適用於向英國進口藥品，並依賴於某些EMA營銷授權申請程序。

集中程序

當歐盟委員會根據歐洲市場管理局的建議以歐洲許可機構的身份行事時，條例726/2004/EC管理着集中化的程序。這一授權在整個社區都有效，直接或間接(如挪威、冰島和列支敦士登)允許申請人將產品投放到歐洲經濟區所有成員國的市場上。EMA是一個行政機構，負責協調成員國現有的科學資源，對醫藥產品進行評估、監督和藥物警戒。條例726/2004附件中所述的某些醫藥產品必須獲得中央授權。這些產品是根據該條例附件第1款通過某些生物技術過程開發的產品。含有治療適應症為獲得性免疫缺陷綜合徵或艾滋病、癌症、神經退行性疾病或糖尿病、自身免疫性疾病以及其他免疫功能障礙和病毒性疾病的新型活性物質的人用藥品也必須獲得中央授權。最後，根據第141/2000號法規被指定為孤兒藥品的所有醫藥產品，以及根據REG規定的高級治療藥品(ATMP)。(EC)第M1394/2007號和主要用作性能增強劑的獸醫用藥品必須根據集中程序進行授權。申請人也可以選擇通過集中程序進行評估，如果藥品含有新的活性物質，而該活性物質在REG時未經歐盟授權。(EC)第0726/2004號生效，或申請人能證明該醫藥產品構成一種重要的治療方法, 科學或技術創新或授權集中在社區層面上符合患者或動物健康的利益。對於每一份提交給EMA進行科學評估的申請，EMA必須確保人用藥品委員會(CHMP)在收到有效申請後210天內發表意見。這210天的期限不包括申請人在申請程序中提出的任何問題需要回答的時間，也就是所謂的“時鐘停止”期限。如果意見是肯定的，EMA被要求將意見發送給歐盟執委會，後者負責準備授予營銷授權的決定草案。本決定草案可能與CHMP意見不同，説明與CHMP意見不同的原因。決定草案被髮送給申請者和成員國，之後歐盟委員會(European Commission)做出最終決定。如果該計劃最初的意見是否定的，申請人有機會要求重新審查該意見。CHMP被要求在收到申請人的請求後60天內重新審查其意見。所有CHMP拒絕和拒絕的原因都在EMA的網站上公佈。在沒有集中營銷授權的情況下，禁止在歐盟市場上銷售必須經過集中授權的藥品。一旦歐盟委員會授予集中營銷授權，該授權在所有EEA國家的有效期為5年，並可續簽。

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目錄

相互承認和分散的程序

除經中央授權的產品外，各成員國的主管部門負責授予進入本國市場的醫藥產品的銷售授權。如果申請上市授權的人打算在一個以上的成員國銷售相同的醫藥產品，申請人可以按照相互承認或分散的程序在社區逐步尋求授權。如果藥品已在成員國獲得授權，則使用互認程序或MRP。在這種情況下，該營銷授權的持有者請求授權所在的成員國作為參考成員國，方法是準備一份更新的評估報告，然後使用該報告促進尋求批准的其他成員國(所謂的有關成員國)對現有授權的相互承認。參考成員國必須在收到有效申請後90天內準備一份更新的評估報告。本報告連同批准的《產品特性概要》、SmPC(列出產品的使用條件)以及標籤和包裝傳單一起發送給有關成員國，供其審議。有關成員國應在收到這些文件後90天內批准評估報告、SmPC以及標籤和包裝傳單。MRP的總程序時間為180天。

分散程序，或稱DCP，用於藥品在申請時尚未在歐盟獲得營銷授權的情況。申請人要求其選擇的一個成員國作為參考成員國編寫一份評估報告，然後用於促進與有關成員國達成協議，並在所有這些成員國授予國家營銷授權。在本程序中，參考成員國必須在收到有效申請後120天內編寫評估報告草案、SmPC草案和標籤和包裝傳單草案，供有關成員國審議。與相互承認的情況一樣，有關成員國需要在收到這些文件後90天內批准，即DCP的總時間為210天。

對於MRP和DCP，如果有關成員國以對公共衞生的潛在嚴重風險為由反對授予銷售授權，則可向參考成員國提出理由反對。分歧點首先提交MRP和DCP協調小組，在溝通分歧點後60天內達成協議。如果成員國不能達成協議，那麼此事將提交EMA和CHMP進行仲裁。CHMP被要求在提交此事之日起60天內提出合理的意見。CHMP通過的科學意見構成了具有約束力的歐盟委員會決定的基礎。

無論醫藥產品是集中、非集中還是通過相互認可的程序進行評估，醫藥產品都必須按照2001/83/EC和2003/94/EC指令或2017/1572/EU指令中規定的GMP原則生產，該指令將在根據第82(3)條和第536/2014號條例提交通知時取代第2003/94/EC號指令，該指令已被多次推遲，目前尚不清楚何時會發生。

指令2003/94/EC和藥品管理規則第4卷管理着歐洲共同體的GMP。此外，共同體法律要求，在歐洲共同體進行的臨牀試驗的基礎上，支持臨牀安全性和有效性的臨牀結果必須符合2001/20/EC指令的要求，該指令在進行人用醫藥產品的臨牀試驗時實施了良好的臨牀實踐。在歐洲共同體以外進行的臨牀試驗，用於支持歐盟內的營銷申請，必須以符合指令2001/20/EC中規定的原則的方式進行。根據2001/20/EC指令，在歐盟進行臨牀試驗需要獲得進行試驗的相關國家主管當局的授權，並要求倫理委員會對試驗安排發表贊成性意見。該條例亦規定，試驗的發起人，或獲授權代表他進行試驗的人，必須在社區內成立。指令2001/20/EC將在不久的將來被關於臨牀試驗的(歐盟)第536/2014號條例取代。雖然該條例已於2014年6月16日生效，但其申請時間取決於功能齊全的歐盟臨牀試驗門户網站和數據庫的開發情況，而歐盟臨牀試驗門户網站和數據庫已被多次推遲。一旦新法規生效，歐盟的臨牀試驗法律將進一步協調。

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目錄

國家程序

本程序適用於不屬於強制集中授權範圍的藥品。成員國之間的具體程序和時間表有所不同，但沒有時鐘停止時間的程序持續時間一般為210天，並基於有關成員國主管當局的風險/功效評估，然後確定SMPC、包裝傳單和標籤文本/佈局，隨後授予營銷授權。在此基礎上授予的營銷授權不會得到其他成員國的相互承認，但稍後可以在MRP中使用國家營銷授權來獲得其他成員國的營銷授權。

有多種類型的營銷授權申請：

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對創新者數據的交叉引用

第2001/83/EC號指令第10條第(1)款和第10條第(2)款(B)款為申請人申請上市授權提供了法律依據，根據社區規定，申請人的產品是已經獲得授權的參考藥品的仿製藥(複製品)。原則上，參考產品是根據完整的細節和信息檔案授予授權的原創產品。這是仿製藥製造商獲得仿製產品營銷授權的主要豁免。如果仿製藥申請人的產品符合仿製藥產品的定義，並且創新者提交的結果的適用監管結果保護期已經到期，則仿製藥申請人不需要提供臨牀前研究和臨牀試驗的結果。非專利藥品被定義為藥品：

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在保護期屆滿前，不能就仿製藥提出申請。參照產品根據2005年10月30日前提出的申請獲得國家營銷授權的，保護期為六年或十年，具體取決於有關特定成員國的選擇。參照產品在2005年11月20日前申請集中授權上市的，保護期為10年。對於在這些日期之後提出的申請，第726/2004號條例和對2001/83/EC指令的修訂規定了統一的保護期，無論採用何種審批途徑。協調保護期共10年，其中研究數據保護8年，市場保護2年。其效果是，發起人的結果可以在八年後成為交叉轉介申請的對象，但任何由此產生的授權在未來兩年內都不能被利用。這一程序的基本原理是，如果研究數據保護期已滿，相關細節可以在發起人的檔案中找到，並用於評估仿製藥產品。10年的保護期可以延長到11年，在授權後的頭8年裏，授權的持有者獲得批准，可以獲得與現有產品相比提供顯著臨牀益處的新適應症的批准。

如果仿製產品不符合仿製藥的定義，或者如果不能通過生物利用度研究證明生物等效性，或者如果活性物質發生了某些類型的變化，或者與參考藥品相關的治療適應症、強度、藥劑型或給藥途徑發生了變化，則2001/83/EC指令第10(3)條規定，適當的臨牀前研究或臨牀試驗的結果必須由申請人提供。

久負盛名的醫藥用途

根據2001/83/EC指令第2910a條，申請人可以提供詳細的參考文獻，以替代其自己的臨牀前和臨牀研究結果，該文獻表明，根據指令2001/83/EC附件I中規定的條件，一種產品的活性物質在社區內具有良好的藥用價值至少十年，具有公認的有效性和可接受的安全水平。在這種情況下，測試和試驗結果應由適當的科學文獻取代。申請人有權參考各種不同類型的文獻，包括具有相同活性物質的臨牀試驗報告，以及表明該產品的一個或多個成分對於特定適應症具有可接受的安全性/有效性概況的流行病學研究。然而，發表的文獻豁免的使用受到限制，因為它規定，在任何情況下，如果活性物質從歐盟首次系統地和有文件記錄地使用該物質作為醫藥產品以來，使用時間少於10年，則不得被視為具有良好的用途。即使經過10年的系統使用，也可能達不到公認的藥用門檻。歐洲藥劑法要求主管當局除其他因素外，考慮一種物質的使用期限、患者對該物質的使用量、對該物質使用的科學興趣程度(如科學文獻中所反映的)以及文獻中所作的所有科學評估的一致性(一致性)。因此，不同的物質在不同的時期後可能會達到良好使用的門檻。, 但最低期限為10年。如果申請人尋求批准一種與已發表文獻所指的治療用途完全不同的治療用途，則必須提供額外的臨牀前和/或臨牀結果。

授權持有人同意

根據2001/83/EC指令第210c條，在授予上市授權後，此類授權的持有者可以同意主管當局利用其提交的藥物、臨牀前和臨牀文件獲得對醫藥產品的批准，以評估與具有相同活性物質和相同製藥形式的定性和定量成分的醫藥產品有關的後續申請。

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與兒科研究有關的法律

(EC)1901/2006號條例(經(EC)1902/2006號條例修訂)於2006年12月12日通過。該條例管理人用醫藥產品的開發，以滿足兒科人羣的特殊治療需要。它要求在2008年7月26日之後就在2007年1月26日(該條例生效之時)未在歐洲共同體獲得授權的產品提出的任何上市授權申請，應包括按照歐洲藥品管理局兒科委員會商定的兒科調查計劃進行的所有研究的結果和收集的所有信息的細節，除非該產品受到商定的豁免或延期，或者除非該產品被排除在第1901/2006號法規(仿製藥、混合藥物、生物仿製藥、順勢療法和傳統(草藥)醫藥產品以及含有一種或多種公認藥用活性物質的醫藥產品)，根據其第9條。在某些情況下，在不需要或不希望進行兒科研究的情況下，可以給予豁免。在某些情況下，可以准予延期，在某些情況下，兒科研究的開始或完成應該推遲到對成人進行適當的研究之後。如果沒有商定的PIP、延期或豁免，EMA不會評估不受(EC)1901/2006法規豁免的市場授權申請。此外，從2009年1月26日起，這一規定對尋求批准新適應症的申請人施加了同樣的義務, 已授權且仍受根據法規EC 469/2009及其前體法規(EEC)1768/92授予的補充保護證書或有資格授予此類補充保護證書的專利保護的產品的製藥形式或給藥途徑。兒科條例(EC)1901/2006還規定，在一定條件下，對進行此類兒科研究的人提供獎勵，無論提供的兒科研究結果是否導致批准兒科適應症。這一獎勵的形式是將就該產品授予的補充保護證書延長6個月，除非該產品被指定為孤兒藥物，在這種情況下，此類孤兒產品的10年市場專營期將延長至12年。如果使用了任何非集中化的上市授權程序，只有在所有成員國都獲得授權的情況下，才會批准補充保護證書的6個月延期。

授權後義務

在授權前階段，申請人必須提供一份詳細的藥物警戒計劃，表明它打算實施授權後的藥物警戒計劃。授權在歐盟銷售醫藥產品有義務遵守授權後與授權持有人的營銷和其他活動有關的許多組織和行為規定。這些規定包括與授權後療效研究、授權後安全研究、不良事件報告和其他藥物警戒要求、廣告、包裝和標籤、患者包裝傳單、分銷和批發交易有關的要求。這些法規經常在刑法框架內運作，不遵守這些要求不僅可能影響授權，還可能導致對有關公司和負責人員實施財務和其他制裁。歐盟藥物警戒立法已經根據藥物警戒指令(DIR)進行了重大修改。第2010/84/EU號法令修訂了歐盟境內銷售的藥品的藥物警戒法律框架，其中關於歐盟授權藥品的(EC)第726/2004號條例和關於國家授權藥品(包括通過相互承認和分散系統授權的藥品)的第2001/83/EC號指令規定了該法律框架。此外，歐盟委員會實施條例(EU)第520/2012號概述了營銷授權持有人、國家主管當局和EMA應遵守的實際細節，歐盟委員會關於授權後功效研究的(EU)第357/2014號授權條例規定了可能需要進行此類研究的情況。此外，歐盟良好藥物警戒實踐(GPC)規則將適用。修訂後的藥物警戒要求, 市場授權持有人的財務和組織負擔顯著增加，例如有義務維持藥物警戒系統主檔案，該系統適用於根據指令2001/83/EC或條例(EC)第726/2004號授予的所有上市授權持有人。營銷授權持有人還必須收集與在授權範圍之外使用授權產品相關的不良事件的數據。通過對含有新活性物質的生物製品和藥品的授權進行額外的監測活動，加強了對它們的藥物警戒。

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成員國當局授予的任何授權，如在授權後三年內未在授權成員國實際投放授權產品，則失效(第24條第(4)款和第(5)款，第2001/83/EC號指令)。當授權成員國以前投放市場的授權產品連續三年不再實際投放市場時，該產品的授權應失效。同樣的兩個三年期適用於歐盟委員會根據集中程序授予的授權(第14條第(4)款和第(5)款：(EC)726/2004號條例)。

其他國家

除了美國、歐盟和以色列的法規外，我們還受到其他國家臨牀試驗和商業銷售和分銷藥物的各種其他法規的約束。無論Aramchol或任何其他候選產品是否獲得FDA的批准，在我們可以在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品之前，這些候選產品必須獲得美國以外國家的可比監管機構的批准。不同司法管轄區的審批程序各不相同，時間可能比FDA審批所需的時間長或短。各國對進行臨牀試驗和產品許可的要求差別很大。

在其他國家/地區將Aramchol或任何其他候選產品商業化之前，我們和我們的合作者必須滿足獲得這些國家/地區政府機構的監管批准所必須滿足的要求，這些要求可能是嚴格、昂貴和不確定的。在歐洲國家、加拿大和澳大利亞，監管要求和審批程序原則上與美國相似。此外，根據申請批准的藥物類型，歐洲國家目前有兩條潛在的上市批准途徑：相互承認和集中程序。這些審查機制可能最終導致所有歐盟國家的批准，但每種方法都賦予所有參與國在產品批准方面的一些決策權。外國政府也有嚴格的審批後要求，包括與製造、標籤、報告、記錄保存和營銷有關的要求。如果不能充分遵守這些持續的要求，可能會導致政府對產品、我們和/或我們的代表採取行動。

相關事項

政府機構不時起草、提交和通過立法，這些立法可能會顯著改變FDA或EMA以及我們所受約束的其他適用監管機構監管的產品審批、製造和營銷的法定條款。此外，法規和指南經常被國家機構修訂或重新解釋，其方式可能會對我們的業務和我們的治療候選人產生重大影響。無法預測這樣的立法變化是否會頒佈，FDA或EMA的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。我們可能需要調整我們的業務和治療候選對象和產品，以適應未來發生的變化。

C.組織結構

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見上文“第(4)項：公司信息--歷史背景和公司結構”。

D.物業及設施的描述

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我們的公司總部位於特拉維夫Tiomkin街16號，根據一份佔地約590平方米的租約。2015年3月22日，GRD與Mintz K.Construction Company簽訂了公司總部租賃協議。租期最初為四年，在GRD的選舉中有權再延長兩年。自那以後，我們行使了選擇權，並將租約延長了兩年，最近一次是在2021年3月，直到2023年3月22日，並有權再延長一年。根據更新的租約，季度租金支付總額，加上調整和維護費，大約為133,497新謝克爾，外加增值税。

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項目4A。未解決的員工評論。

沒有。

項目5.經營和財務回顧及展望

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應結合上文“關鍵信息--選定的財務數據”以及本年度報告中其他部分所列的我們的財務報表和相關附註閲讀。除了歷史財務信息外，以下討論還包含反映我們的計劃、估計和信念的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括本招股説明書下面和其他地方討論的因素，特別是在有關前瞻性陳述的標題為“風險因素”和“告誡”的章節中。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發Aramchol，一種針對肝臟的硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，或SCD1，調節劑，一流的新型口服療法，用於治療不同人羣的NASH。2019年9月，我們啟動了我們的第三階段關鍵裝甲研究，以評估Aramchol對NASH和纖維化患者的療效和安全性。

我們還在與希伯來大學合作開發AMILO-5MER，一種5個氨基酸的合成肽，並計劃在2021年第一季度啟動第一項人體研究。

到目前為止，我們還沒有從銷售任何產品中獲得任何收入(不包括我們記錄的與Samil協議相關的許可收入)，除非我們將Aramchol商業化，或者將產品授權給其他第三方，否則我們預計不會產生任何重大收入，除非我們將Aramchol商業化，或者將產品授權給其他第三方，否則我們不會產生任何重大收入，除非我們將Aramchol商業化，或者將產品授權給其他第三方。截至2020年12月31日，公司累計虧損約1.357億美元。

我們的融資活動在下面的“流動性和資本資源”一節中描述。獲得NDA、MMA或其他類似申請的批准是一個廣泛、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA、EMA和其他監管機構可能會推遲、限制或拒絕批准Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品。

財務概述

到目前為止，我們的運營資金主要來自私募和公開發行的收益。截至2020年12月31日，我們的流動資產為5180萬美元，主要包括690萬美元的現金和現金等價物、10萬美元的限制性現金、380萬美元的短期存款和4010萬美元的短期投資證券。相比之下，截至2019年12月31日的流動資產為7640萬美元，主要包括1590萬美元的現金和現金等價物、10萬美元的限制性現金、2790萬美元的短期存款和3160萬美元的短期投資證券。我們相信，自本年度報告發布之日起，這些現有資金將足以繼續我們目前開展的業務和運營超過12個月。然而，我們將繼續遭受運營虧損，這在未來幾年可能是巨大的，我們將需要獲得額外的資金來進一步發展我們的研發計劃。

收入

我們已經就Aramchol在韓國的商業化達成了SAMIL協議。根據SAMIL協議的條款，我們已經收到了360萬美元的預付款和里程碑付款，並可能有資格獲得高達約450萬美元的額外付款，用於Aramchol在許可領土上的開發和監管里程碑。

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根據ASC 606，我們確定SAMIL協議包括一項綜合履行義務，代表交付獨家許可和完成逮捕研究。

我們確定合同開始時的交易價格為210萬美元，其中包括不可退還的預付款。所有的臨牀或監管里程碑都沒有包括在最初的交易價格中，因為所有的里程碑金額都受到了完全的限制。管理層評估説，“SAMIL協定”中的其他履約義務在合同開始時發生的可能性很小。因此，這種履約債務的獨立價值被認為是最低限度的，沒有任何交易價格分配給這些債務。與基於銷售的里程碑和特許權使用費相關的任何對價將在相關銷售發生時確認，因此也被排除在交易價格之外。

在2018年，當我們確定可能實現其第一個里程碑時，它包括150萬美元的可變對價，作為分配給合併履行義務的交易價格的一部分，包括交付許可證和完成逮捕研究。我們將在每個報告期重新評估交易價格，當事件的結果得到解決或發生其他情況變化時，表明將可變對價確認為收入是合適的。

根據輸入法，從合同開始到2018年6月逮捕研究結束，分配給許可證和相關逮捕研究綜合履行義務的收入按比例確認。

成本和運營費用

我們目前的成本和運營費用由兩部分組成：(I)研發費用；(Ii)一般和行政費用。

研發費用

我們的研發費用主要包括外包開發費用、工資和相關人員費用以及支付給外部服務提供商的費用、與專利相關的法律費用、臨牀前研究和臨牀試驗的費用以及藥物和實驗室用品的費用。所有的研究和開發費用我們都按實際發生的金額入賬。我們預計，在不久的將來，隨着我們繼續開發Aramchol和Amilo-5MER，我們的研發費用仍將是我們的主要支出。研發支出的增加或減少主要歸因於我們進行的臨牀前和臨牀研究的數量和/或持續時間。

我們預計，未來我們的研究和開發費用中將有相當一部分用於支持我們目前和預期的臨牀前和臨牀開發項目。由於臨牀前和臨牀開發研究本身的不可預測性，我們無法確定地估計在繼續開發Aramchol、AMILO-5MER和任何其他潛在的候選產品時將產生的成本。臨牀開發時間表、成功概率和開發成本可能與預期大不相同。我們目前預計將繼續在毒理學、安全性和有效性的臨牀前研究中測試Aramchol和AMILO-5mer，並對Aramchol進行更多的臨牀試驗，並啟動AMILO-5MER的首個人類臨牀研究。

雖然我們目前專注於推進Aramchol和Amilo-5Mer的開發，但我們未來的研發費用將在很大程度上取決於裝甲研究的持續時間、入選患者的數量、Aramchol的臨牀成功，以及對Aramchol商業潛力的持續評估。當我們從臨牀試驗中獲得結果時，我們可能會選擇停止或推遲我們的候選產品在某些適應症上的臨牀試驗，以便將我們的資源集中在該候選產品的更有前景的適應症上。臨牀試驗的完成可能需要幾年或更長時間，但時間長短通常會根據候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途而有所不同。

我們預計，隨着我們繼續將臨牀產品開發推進到關鍵階段試驗，並有可能獲得更多候選產品的許可，未來我們的研究和開發費用將從目前的水平增加。

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完成臨牀試驗並尋求監管部門批准Aramchol和Amilo-5MER或任何其他候選產品的漫長過程需要投入大量資源。在完成臨牀試驗或獲得監管批准方面的任何失敗或延遲，都可能導致產品收入的延遲，並導致我們的研發費用增加，進而對我們的運營產生重大不利影響。由於上述因素，我們無法確定何時確認項目帶來的現金淨流入。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括對擔任行政和運營職務的員工的補償，包括與我們活動相關的財務/會計、法律和其他運營職位。我們的其他重大一般和行政費用包括基於股票的非現金薪酬成本和設施成本(包括我們在以色列特拉維夫的辦事處的租金費用)、外部會計和法律服務的專業費用、差旅費、投資者關係、保險費和折舊。目前，我們預計新冠肺炎疫情的影響不會對我們的一般和行政費用產生實質性影響。

財務收入，淨額

我們的財政收入主要包括有價證券和短期存款的利息收入，以及有價證券變現收益和外幣收益。我們的財務費用包括與銀行活動相關的費用和變現可交易債務證券的損失。

關鍵會計政策和估算

我們根據美國公認會計準則編制財務報表。在這樣做的時候，我們必須做出影響我們報告的資產、負債和費用金額以及或有資產和負債的相關披露的估計和假設。在某些情況下，我們可以合理地使用不同的會計政策和估計。會計估計的變化很可能在不同時期發生。因此，實際結果可能與我們的估計大不相同。如果這些估計與實際結果之間存在重大差異，我們的財務狀況或經營結果就會受到影響。重要的估計包括但不限於與遞延收入、收入確認、基於股票的薪酬和可銷售債務證券的公允價值有關的估計。有關更多重要會計政策，請參閲本年度報告經審計的綜合財務報表附註2。我們相信，其中所載的會計政策對於全面瞭解和評估我們的財務狀況和經營業績至關重要。

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A.經營成果

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下表提供了我們在截至2020年12月31日的財年與截至2019年12月31日和2018年12月31日的財年相比的運營結果。

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收入

在截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們沒有許可收入，而截至2018年12月31日的年度收入為200萬美元。截至2018年12月31日的年度收入來自預付款的攤銷和根據SAMIL協議收到的150萬美元的里程碑付款。

研發費用

在截至2020年12月31日的年度內，我們的研發費用約為2610萬美元，與截至2019年12月31日的年度的約1820萬美元相比，增加了約790萬美元，增幅約為43%。*增加的主要原因是臨牀研究增加了約490萬美元，藥物開發費用增加了約240萬美元。臨牀試驗費用的增加與我們正在進行的裝甲研究有關，而藥物開發費用的增加與製造Aramchol原料藥以支持裝甲研究和開發Aramchol葡甲胺有關。

在截至2019年12月31日的年度內，我們的研發費用約為1820萬美元，與截至2018年12月31日的年度的約830萬美元相比，增加了約990萬美元，增幅約為119%。增加的主要原因是臨牀研究增加了大約480萬美元，藥物開發費用增加了大約250萬美元，這與繼續準備和開始裝甲試驗有關。

一般和行政費用

截至2020年12月31日的財年，我們的一般和行政費用約為410萬美元，與截至2019年12月31日的財年的約420萬美元相比，減少了約10萬美元，降幅為2%。減少的主要原因是基於股票的薪酬支出和專業服務減少，但部分被我們D&O保單保費成本的增加所抵消。

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截至2019年12月31日的年度，我們的一般和行政費用約為420萬美元，與截至2018年12月31日的年度的約440萬美元相比，減少了約20萬美元，降幅為5%。減少的主要原因是年終獎金減少導致薪金和福利支出減少約50萬美元。

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營業虧損

由於上述研發、一般和行政費用，以及我們未能產生可觀的運營收入，我們截至2020年12月31日的年度的運營虧損約為3020萬美元，與截至2019年12月31日的年度的約2240萬美元相比，我們的運營虧損增加了約780萬美元，或約35%。

截至2019年12月31日的年度，我們的運營虧損約為2240萬美元，與截至2018年12月31日的年度的約1070萬美元相比，我們的運營虧損增加了約1170萬美元，或約109%。

財務收入，淨額

截至2020年12月31日的財年，我們的財務收入淨額約為140萬美元，與截至2019年12月31日的財年約190萬美元相比，減少了約50萬美元，降幅約為26%。下降的主要原因是，與2019年同期相比，可交易債務證券和短期存款的利息收入減少。

截至2019年12月31日的財年，我們的財務收入淨額約為190萬美元，增幅約為100萬美元，增幅約為111%，而截至2018年12月31日的財年，我們的財務收入約為90萬美元。這一增長主要是由於可交易債務證券和短期存款的利息收入與2018年同期相比有所增加。

淨虧損

截至2020年12月31日的財年，我們的淨虧損約為2,880萬美元，與截至2019年12月31日的財年的約2,050萬美元相比，增加了約830萬美元，增幅約為40%。這一增長主要是由於上述研究開發費用的增加。

截至2019年12月31日的財年，我們的淨虧損約為2050萬美元，增幅約為1070萬美元，增幅約為107%，而截至2018年12月31日的財年淨虧損約為990萬美元。這一增長主要是由於上述研究開發費用的增加。

B.流動性與資本資源

概述

到目前為止，我們的運營資金主要來自私募和公開發行的收益。

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目錄

自成立以來，我們已經蒙受了巨大的損失。截至2020年12月31日，我們的累計赤字約為1.357億美元，營運資本(流動資產減去流動負債)約為4380萬美元。由於我們預計在可預見的未來我們將繼續不會產生實質性的收入，我們預計在可預見的未來將繼續虧損。

截至2020年12月31日，我們根據我們的投資政策投資了約690萬美元的現金和現金等價物，10萬美元的限制性現金，約380萬美元的短期存款和約4010萬美元的有價證券，總計約51.0美元的高流動性資產，而根據我們的投資政策，我們的現金和現金等價物約為1590萬美元，限制性現金約為10萬美元，短期存款約為2790萬美元，有價證券約為3160萬美元。截至2019年12月31日，高流動性資產總額約為7560萬美元。這一減少主要是由於我們在截至2020年12月31日的年度內來自運營費用的2630萬美元負現金流。2021年2月，我們通過自動櫃員機發售了約840萬美元的普通股，並通過普通股的承銷公開發行籌集了1000萬美元的毛收入。

截至2019年12月31日，我們根據我們的投資政策投資了約1,590萬美元的現金和現金等價物，10萬美元的限制性現金，約2,790萬美元的短期存款和約3,160萬美元的可出售債務證券，總計約75.6美元的高流動性資產，而根據我們的投資政策投資的現金和現金等價物約為2,420萬美元，短期存款約為600萬美元，可出售債務證券約為6,000萬美元，總額約為這一減少主要是由於我們在截至2019年12月31日的年度內來自運營費用的1490萬美元負現金流。

經營活動現金流

截至2020年12月31日的財年，我們的運營活動現金流為負2630萬美元，而截至2019年12月31日的財年，我們的運營活動現金流為負1490萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，來自經營活動的負現金流主要歸因於我們約2880萬美元的淨虧損，但被我們210萬美元的非現金股票薪酬支出部分抵消。

截至2019年12月31日的年度，我們的運營活動現金流約為負1490萬美元，而截至2018年12月31日的年度，我們的運營活動現金流約為900萬美元。截至2019年12月31日的年度，來自經營活動的負現金流主要歸因於我們約2050萬美元的淨虧損，但被約420萬美元的貿易應付賬款增加部分抵消。

投資活動的現金流

截至2020年12月31日的年度，我們來自投資活動的正現金流約為1650萬美元，而截至2019年12月31日的年度，來自投資活動的現金流約為670萬美元。截至2020年12月31日的年度來自投資活動的正現金流主要是由於淨到期額約為2440萬美元的短期存款，但部分被淨購買約780萬美元的有價證券所抵消。

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目錄

截至2019年12月31日的年度，我們來自投資活動的正現金流約為670萬美元，而截至2018年12月31日的年度，我們來自投資活動的現金流約為6000萬美元。截至2019年12月31日止年度，來自投資活動的正現金流主要是由於淨出售約2,850萬美元的有價證券，但部分被約2,180萬美元的短期存款淨投資所抵銷。

融資活動的現金流

截至2020年12月31日的年度，我們來自融資活動的正現金流約為80萬美元，而截至2019年12月31日的年度，我們來自融資活動的正現金流為10萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，來自融資活動的正現金流主要來自我們自動取款機發行的收益。

截至2019年12月31日的年度，我們來自融資活動的正現金流約為10萬美元，而截至2018年12月31日的年度，我們來自融資活動的正現金流為8020萬美元。截至2019年12月31日止年度的融資活動現金流為正，主要是由於行使期權所得款項淨額所致。

2020年5月15日，我們修改並重述了我們與Stifel，Nicolaus&Company，Inc.於2017年12月22日簽訂的銷售協議，將Cantor Fitzgerald&Co.納入為我們的“At the Market Offering”計劃(即自動櫃員機服務)的額外銷售代理。根據2020年5月15日提交給證券交易委員會的招股説明書補充文件，我們可能會提供和出售最多3190萬美元的普通股。在2020年7月，我們通過自動櫃員機發售了136,300股普通股，總淨收益約為80萬美元；在2021年2月，我們通過自動櫃員機發售額外出售了1,541,400股普通股，總淨收益約為820萬美元。因此，我們有大約2270萬美元的剩餘資金可用於自動取款機產品的未來銷售。

當前展望

雖然我們不能提供保證，但我們相信，我們現有的資金將足以維持我們目前的業務和運營，從本20-F表格年度報告發布之日起超過12個月。然而，需要額外的資金來資助我們的裝甲研究、我們的Amilo-5MER計劃和正在進行的研發工作，並在獲得批准的情況下推動我們的候選產品通過監管部門的批准並進入商業化。我們打算通過債務或股權融資、政府贈款或通過達成合作、戰略聯盟或許可協議來獲得額外資金，以增加可用於支持我們的運營和資本需求的資金。雖然我們過去曾成功籌集資金，但不能保證我們會成功地以我們可以接受的條件獲得額外融資。具體地説，新冠肺炎大流行嚴重擾亂了全球金融市場，可能會限制我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。如果沒有資金，我們可能需要推遲、縮小或取消有關Aramchol、AMILO-5MER和/或我們的其他臨牀前和臨牀計劃的研究或開發計劃，或商業化努力。這可能會讓人對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生很大的懷疑。

我們未來的資本需求程度，將視乎許多其他因素而定，包括：

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C.研發、專利和許可證

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有關我們的研發政策的信息，以及過去三個財年每年用於公司贊助的研發活動的金額的説明，請參閲“項目5.運營和財務回顧及展望-運營結果”。

D.趨勢信息

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我們是一家處於發展階段的公司，我們不可能準確地預測我們的研究、開發或商業化努力的結果。因此，我們無法準確預測任何已知趨勢、不確定性、需求、承諾或事件，這些趨勢、不確定性、需求、承諾或事件可能對我們的淨銷售額或收入、持續經營收入、盈利能力、流動性或資本資源產生重大影響，或導致報告的財務信息不一定能反映未來的經營結果或財務狀況。然而，在可能的範圍內，某些趨勢、不確定性、需求、承諾和事件都包含在這份“經營和財務回顧與展望”中。

E.表外安排

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該公司目前沒有任何對我們的財務狀況、財務狀況的變化、收入或支出、經營結果、流動性、資本支出或資本資源產生當前或未來影響的表外安排，這些安排對投資者來説是重要的。

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F.合同義務

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下表彙總了我們在2020年12月31日的重要合同義務。

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