美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度2020年12月31日

的過渡期            至            

委員會檔案號：001-37627

浪潮生命科學有限公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：+656236 3388

根據該法第12(B)節登記的證券：

根據該法第12(G)節登記的證券：無

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。☐*☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)節提交報告。☐*☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，(1)已提交了1934年《證券交易法》第(13)或15(D)節要求提交的所有報告；以及(2)在過去90天內，註冊人一直遵守此類備案要求。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T條例第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司還是新興的成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。 ☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐ 

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。--是。-是  ☐*編號：  ☒

登記人的非關聯公司持有的有表決權普通股和無表決權普通股的總市值(不承認其股票不包括在計算中的任何人都是關聯公司)，是根據截至登記人最近結束的第二財季(2020年6月30日)的最後一個營業日普通股的最後出售價格計算的，總市值為$。267,103,358。截至2021年2月22日，註冊人的已發行普通股數量為48,997,368.

以引用方式併入的文件

浪潮生命科學有限公司。

表格10-K的年報

目錄

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關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告(Form 10-K)包含符合1933年“證券法”(下稱“證券法”)第27A節和1934年“證券交易法”(下稱“交易法”)第21E節的前瞻性表述，這些前瞻性表述與未來事件或我們未來的業務或財務表現有關。任何前瞻性陳述都涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與此類前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、活動水平、業績或成就大不相同。在某些情況下，前瞻性陳述由以下詞語標識：“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“未來”、“目標”、“打算”、“可能”、“正在進行”、“目標”、“計劃”、“潛力”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”，“戰略”、“目標”、“將”和“將”或這些術語的否定或其他類似術語旨在識別有關未來的陳述，儘管並不是所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。除有關歷史事實的陳述外，前瞻性陳述包括但不限於：我們為未來業務提供資金的能力；我們的財務狀況、收入、成本、支出、現金使用和資本需求；我們對額外融資的需求或我們現有現金資源足以滿足我們運營需求的時期；我們研發活動、臨牀前研究和臨牀試驗的成功、進度、數量、範圍、成本、持續時間、時間或結果。, 包括啟動或完成任何臨牀前研究和臨牀試驗的時間，或提供任何臨牀前研究和臨牀試驗的結果，或提交、審查或批准任何監管申請的時間；我們獲得並維持任何候選產品的監管批准的時間和能力；我們的任何候選產品可能帶來的潛在好處；我們與第三方合作的成功；我們的合作伙伴可能向我們支付的任何款項；我們識別和開發新產品候選產品的能力；我們的知識產權地位；我們的商業化、營銷和製造能力和戰略；我們發展銷售和營銷能力的能力；我們對未來費用和額外融資需求的估計；我們識別、招聘和留住關鍵人員的能力；我們的財務業績；與行業競爭對手有關的發展和預測；我們的流動性和營運資金要求；新會計準則的預期影響；以及我們對新冠肺炎及其變體對我們的研發活動、臨牀前研究和臨牀試驗、藥品供應以及我們的員工的影響的預期.

雖然我們相信本報告中包含的每一種前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述是基於我們對未來的估計或預測，這些估計或預測會受到已知和未知的風險和不確定性以及其他重要因素的影響，這些因素可能會導致任何前瞻性陳述明示或暗示的實際結果、活動水平、業績或成就有所不同。這些風險、不確定性和其他因素包括，但不限於我們的關鍵會計政策，以及：我們的臨牀前研究產生足以支持全球臨牀試驗申請提交及其時間安排的數據的能力；我們繼續建設和維護實現我們目標所需的公司基礎設施和人員的能力；我們的計劃的臨牀結果和時間安排，這些可能不支持我們候選產品的進一步開發；監管機構的行動，這可能會影響臨牀試驗的啟動、時間安排和進度；我們管理當前和未來臨牀試驗和監管過程的有效性；我們的平臺在我們繼續開發和接受核酸療法作為一類藥物的能力；我們在臨牀試驗中展示立體視覺候選藥物治療益處的能力，包括我們在多種治療方式下開發候選藥物的能力；我們獲得、維護和保護知識產權的能力；針對侵權者強制執行我們的專利和針對第三方挑戰捍衞我們的專利組合的能力；我們為運營提供資金和根據需要籌集額外資本的能力；來自其他開發類似用途療法的競爭；新冠肺炎大流行的嚴重性和持續時間；以及新冠肺炎大流行及其變種的能力。, 這些前瞻性聲明可能會對我們的臨牀試驗的進行、登記、完成和報告的時間產生負面影響；新冠肺炎疫情對我們業務的任何其他影響，以及在本年度報告(Form 10-K)和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的“風險因素”一節提出的其他風險和不確定性，都有可能對我們的臨牀試驗的進行及登記、完成和報告產生負面影響。

本報告中的每一項前瞻性陳述都是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預期，我們不能確定這些事實和因素。

由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的Form 10-K表中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中存在的重大不確定性，這些陳述不應被視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，甚至根本不能。我們告誡您不要過度依賴任何前瞻性陳述。

此外，本報告中的任何前瞻性陳述僅代表我們在本報告發表之日的觀點，不應被視為代表我們在隨後任何日期的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展可能會導致我們的觀點發生變化。儘管我們可能選擇在未來某個時候公開更新這些前瞻性陳述，但我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因，除非適用法律要求。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

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如本Form 10-K年度報告中所用，除非另有説明或上下文另有説明，否則所提及的“Wave”、“Company”、“We”、“Our”、“Us”或類似術語均指Wave Life Sciences Ltd.和我們的全資子公司。

浪潮生命科學有限公司和浪潮生命科學有限公司。浪潮生命科學有限公司的名稱、浪潮生命科學標誌、PRISM以及浪潮生命科學有限公司的其他註冊和待定商標、商號和服務標誌均為浪潮生命科學有限公司所有。本年度報告中的10-K表格還包含屬於浪潮生命科學有限公司和其他公司的其他商號、商標和服務標誌。我們不打算使用或展示其他方的商標、商號或服務標誌，並且此類使用或展示不應被解釋為暗示與這些其他方有關係，或由這些其他方背書或贊助我們。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K表示的商標和商號沒有使用®和™符號，但此類引用不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律在最大程度上主張其權利的任何指示。

風險因素摘要

我們以Form 10-K的形式提供本年度報告中包含的風險因素的以下摘要，以提高我們風險因素披露的可讀性和可讀性。我們鼓勵您仔細審閲本年度報告(Form 10-K)中包含的全部風險因素，以獲得有關使我們的證券投資具有投機性或風險性的重大因素的更多信息。這些風險和不確定因素包括但不限於：

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第一部分

概述

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，致力於為與毀滅性疾病作鬥爭的人們提供改變生命的治療方法。使用我們的專利發現和藥物開發平臺PRISM™，能夠精確設計、優化和生產新型立體寡核苷酸，我們渴望為高度未得到滿足的需求的基因定義疾病開發同類最好的藥物。

我們正在開發以核糖核酸(RNA)為靶標的寡核苷酸，以減少致病蛋白的表達，或者將功能失調的突變蛋白的生產轉化為功能蛋白的生產。通過RNA水平的幹預，我們有可能解決傳統上難以用小分子或生物製劑治療的疾病，同時保留滴定劑量的能力，並避免永久性的非靶標遺傳變化和與DNA編輯或基因治療方法相關的其他挑戰。我們目前使用的寡核苷酸靶向RNA的機制包括沉默、剪接和ADAR(作用於RNA的腺苷脱氨酶)介導的RNA編輯(“ADAR編輯”)。寡核苷酸作為一種治療類別還有其他優勢，包括能夠進入多種組織類型，以及能夠調節劑量的頻率，以確保隨着時間的推移在組織中廣泛分佈。寡核苷酸也有完善的製造工藝和經過數十年改進而得到驗證的測試方法。

我們正在與PRISM一起開發的寡核苷酸是立體的，不同於目前市場上或其他公司正在開發的基於混合的寡核苷酸。立體寡核苷酸是由原子在每個連接處以三維方向精確排列的分子組成的。根據我們的臨牀前研究，我們相信，控制每個主幹位置的立體化學將使我們的寡核苷酸的藥理學特徵得到優化，從而最大限度地提高潛在的治療效益，同時將潛在的副作用和安全風險降至最低。為了進一步減輕藥理風險和潛在的製造挑戰，我們的方法側重於設計不需要運送工具的寡核苷酸。通過我們開發立體寡核苷酸的工作，我們已經創建並繼續發展我們的專利發現和藥物開發平臺PRISM。

PRISM使我們能夠通過多種治療方式使用立體寡核苷酸來針對基因定義的疾病。PRISM將我們構建立體寡核苷酸的獨特能力與對寡核苷酸序列、化學和骨架立體化學之間的相互作用如何影響關鍵藥理學特性的深刻理解結合在一起。通過迭代分析體外培養和體內除了設計結果和機器學習驅動的預測建模，我們繼續定義我們在各個項目中部署的設計原則，以快速開發和製造符合預定義產品配置文件的臨牀候選產品。2020年8月，我們推出了我們的新型PN主幹化學修飾，這些化學修飾是通過PRISM發現的，並已在臨牀前證明可以提高各種方式的效力、組織暴露和耐久性。

我們的主要臨牀開發項目專注於神經學中的遺傳性疾病。我們正在開發的第一批立體治療候選藥物WVE-120101和WVE-120102旨在選擇性地針對突變的亨廷頓蛋白(“mHTT”)，並將野生型或健康的亨廷頓蛋白(“wtHTT”)用於治療亨廷頓病(“HD”)。WVE-120101和WVE-120102目前正在進行兩個1b/2a期臨牀試驗，PRECISION-HD1和PRECISION-HD2，我們預計將在2021年第一季度末提供這兩個試驗的數據。我們還預計在2021年開始使用含有我們新的PN主幹化學修飾的化合物進行三項新的臨牀試驗。這些新程序包括用於治療HD的mHTT SNP3程序WVE-003、用於治療肌萎縮側索硬化症(ALS)和額顳部痴呆(FTD)的C9orf72程序WVE-004，以及用於治療Duchenne肌營養不良(DMD)的Exon 53程序WVE-N531。我們繼續在SCA3中推進我們的ATXN3計劃。我們還與武田藥品工業株式會社(“武田”)合作，在中樞神經系統疾病(“CNS”)方面開展更多項目，包括阿爾茨海默病、帕金森氏病和其他疾病。除了神經學，我們正在籌備的項目包括肝臟疾病，包括α-1抗胰蛋白酶疾病(“AATD”)，以及眼科疾病，特別是遺傳性視網膜疾病。我們繼續對PRISM進行投資，以繼續發展和應用我們獨特平臺的擴展能力和承諾。我們還建立並繼續增強我們的內部現行良好製造規範(“cGMP”)製造能力，以提高對我們的藥品供應鏈的控制和可見性，同時繼續創新寡核苷酸製造。

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我們目前的節目

關於我們計劃的更多細節如下所述。

神經病學

亨廷頓病(HD)HD是一種罕見的遺傳性神經退行性疾病，會導致早期死亡，目前還沒有治癒的方法。HD是由HTT基因的突變(即，擴大的CAG三聯體重複)引起的，該突變導致產生突變的HTT(“mHTT”)蛋白。在HD患者中，大腦中的神經元逐漸喪失，導致認知、精神和運動障礙。HD患者仍然擁有野生型(健康)HTT(“wtHTT”)蛋白，這種蛋白對神經元功能很重要，而且越來越多的證據表明wtHTT可能對成人大腦具有神經保護作用。此外，mHTT蛋白功能的優勢增強和wtHTT蛋白功能的喪失可能是HD病理生理學的重要組成部分。因此，抑制wtHTT可能會產生有害的長期後果。A 2020年自然出版(Poplawski，G.H.D.等人)受損的成年神經元退回到胚胎轉錄生長狀態。自然581，77-82(2020))描述了在4個月大的小鼠(神經元發育後)中有條件地敲除亨廷頓蛋白的結果，這表明亨廷頓蛋白處於再生轉錄組的中心，在神經可塑性中起着至關重要的作用。2019年10月，在我們的分析師和投資者研究日上，HD研究的主要輿論領袖提交了數據，表明wtHTT在成人大腦中具有神經保護作用；關鍵神經營養因子(如腦源性神經營養因子(BDNF))的運輸受wtHTT水平的調節；HD可能是由mHTT功能的優勢增強和wtHTT蛋白功能的喪失引起的。此外，wtHTT和mHTT的相對比例是至關重要的，因為有證據表明，wtHTT相對於mHTT的量增加可能會導致較慢的疾病進展(以發病年齡衡量)。此外，根據症狀出現後的疾病進展來衡量，缺乏wtHTT的HD患者的病情要嚴重得多。

我們的高清產品組合：在HD方面，我們目前正在推進三個臨牀項目。WVE-120101和WVE-120102是我們在HD中的第一個臨牀程序，每個程序都是一個獨特的立體反義寡核苷酸，旨在選擇性地靶向與致病突變亨廷頓蛋白(Mhtt)mrna轉錄本相關的單核苷酸多態性(Snp)。HTT基因：rs362307(MHTT SNP1)和rs362331(MHTT SNP2)。我們的第三個HD項目，WVE-003，也是一個立體反義寡核苷酸，目的是針對一個未公開的SNP3，“mHTT SNP3。”WVE-003結合了我們新穎的PN主幹化學改進，以及從前兩個高清計劃中學到的東西。我們在2020年12月提交了臨牀試驗申請(“CTA”)，啟動了WVE-003的臨牀開發。大約50%的HD人口攜帶SNP1或SNP2，重疊後，高達70%的HD人口攜帶SNP1和/或SNP2。大約40%的HD人口攜帶SNP3，加上重疊，多達80%的HD人口攜帶SNP1、SNP2和/或SNP3中的至少一個。靶向mRNA

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有了這些SNPs，我們就可以降低文本的表達方式突變的等位基因，而健康的轉錄本相對完整。健康的成績單需要出具小波變換HTT蛋白對神經元功能起重要作用。我們通常將這種方法(或途徑)稱為“等位基因-有選擇性地瞄準。“SNP是給定基因序列中自然發生的變異，在某些情況下可以用來區分基因的兩個相關拷貝，其中只有一個與致病蛋白的表達有關。我們的等位基因-選擇性的方法也可能使我們能夠解決未來出現症狀前期或無症狀的HD患者羣體。我們已經證明，在臨牀前通過靶向mHTT SNP1和mHTT SNP2體外培養研究表明，可以選擇性地減少與HD相關的致病蛋白的產生。此外，我們已經證明，通過在臨牀前靶向mHTT SNP3體外培養研究，WVE-003有選擇地減少s的表達方式mHTT，並在臨牀前通過靶向mHTT SNP3體內研究表明，WVE-003能夠持久而有效地抑制mHTT mRNA。.

1b/2a期臨牀試驗Precision-HD是一個全球性的臨牀項目，由Precision-HD1和Precision-HD2兩個臨牀試驗組成。Precision-HD1和Precision-HD2是兩個平行的、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的1b/2a期臨牀試驗，分別評估鞘內注射WVE-120101和WVE-120102，包括單次遞增劑量和多次遞增劑量部分。這兩項試驗的主要目的是評估鞘內劑量WVE-120101和WVE-120102對早期顯性HD患者的安全性和耐受性。其他目標包括總HTT蛋白和mHTT蛋白的測量，以及探索性藥代動力學、藥效學、臨牀和MRI終點。每項試驗設計了5個多劑量隊列(2、4、8、16和32毫克)，每個隊列中有12名年齡在25-65歲、患有I期或II期HD的患者，他們已經對SNP1或SNP2的存在進行了陽性篩查。在美國以外，我們正在進行PRECISION-HD1和PRECISION-HD2試驗的單上升劑量和多上升劑量部分。在美國，我們獲得了繼續進行兩項試驗的單劑部分的批准。然而，FDA向我們表示，除非我們進行額外的臨牀前研究，並將結果數據提交FDA審查，否則我們不能在美國進行這些試驗的多劑量遞增部分。對於美國PRECISION-HD1試驗的單劑量部分，升級到我們建議的最高劑量取決於FDA對額外監測計劃的審查和批准。WVE-120101和WVE-120102已被美國食品和藥物管理局授予治療HD的孤兒藥物稱號。

Precision-HD2試用版: 2019年12月，我們公佈了正在進行的Precision-HD2試驗的初步臨牀數據。在一項分析中，所有接受鞘內多劑量WVE-120102治療的患者與安慰劑相比，在統計學上顯著降低了12.4%(p

Precision-HD1試用版：Precision-HD1試驗已完全登記，最高可達32毫克。我們預計將在2021年第一季度末報告包括16毫克隊列在內的所有已完成隊列的生物標記物和安全性數據。

Precision-HD1和Precision-HD2的開放標籤擴展：2019年10月，我們為參與該試驗的患者啟動了Precision-HD2試驗在美國以外的開放標籤擴展(OLE)。2020年2月，我們還在美國境外發起了一項針對參與該試驗的患者的PRECISION-HD1試驗的OLE of the Precision-HD1試驗。除了PRECISION-HD1和PRECISION-HD2試驗的數據，我們預計將在2021年第一季度末報告在試驗的OLE部分接受8毫克或16毫克WVE-120101或WVE-120102多次劑量的患者的數據。

WVE-003臨牀試驗：2020年12月底，我們提交了CTA，啟動了WVE-003的臨牀開發。我們預計在2021年開始對HD患者進行WVE-003的1b/2a期臨牀試驗。

肌萎縮側索硬化症(ALS)和額顳葉痴呆(FTD)：在ALS和FTD中，我們正在推進WVE-004，它優先針對含有六核苷酸的轉錄本G4C2在全球範圍內的擴張C9ORF72吉恩。WVE-004的設計目的是將對患者正常C9orf72蛋白的影響降至最低，從而降低潛在的靶向風險。離體，WVE-004可以有效和選擇性地減少IPSC來源的運動神經元中的V3轉錄本，而IPSC來源的運動神經元來自一名攜帶C9orf72重複擴增的患者。在C9BAC轉基因小鼠中，WVE-004導致包含重複的C9orf72轉錄本和二肽重複(DPR)蛋白大幅減少，至少持續6個月，而不會中斷總蛋白的表達。

WVE-004臨牀試驗：在 2020年12月，我們提交了一份CTA，啟動了WVE-004的臨牀開發。我們預計在2021年開始對C9-ALS和C9-FTD患者進行WVE-004的1b/2a期臨牀試驗。

SCA3：在脊髓小腦性共濟失調3(SCA3)中，我們正在繼續推進我們的計劃，目標是。ATXN3。SCA3是一種罕見的遺傳性(常染色體顯性)、進行性、神經退行性疾病，由腦內CAG-Repeat基因擴增引起。ATXN3：基因.

其他中樞神經系統疾病：我們正在與武田合作，推進基因定義的目標，用於治療其他中樞神經系統疾病，包括阿爾茨海默病和帕金森病。根據協議條款，我們可以與武田合作。

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在四年的任期內，任何時候都可以參加多達六個臨牀前項目。武田有權在期限內獨家授權我們的多個臨牀前項目。.

杜氏肌營養不良症(“DMD”): 在DMD方面，我們正在推進WVE-N531，是針對抗肌營養不良蛋白基因內的外顯子53設計的。WVE-N531的設計目的是使細胞剪接機器在mRNA前處理過程中跳過這個外顯子，從而恢復dystrophin mRNA閲讀框架，並能夠生產截短的、但功能正常的dystrophin蛋白。外顯子跳躍在天然基因調控元件的控制下，從內源性dystrophin基因(不是載體表達的微小或微型dystrophin)產生dystrophin，導致正常的時空表達。WVE-N531將是我們的第一個包含PN主幹化學修飾的剪接候選，將在臨牀上進行評估。

WVE-N531臨牀試驗: 我們預計在2021年第一季度末提交WVE-N531的CTA。

肝

α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)： 我們正在利用我們的ADAR編輯平臺能力來開發一種潛在的治療AATD的新方法，AATD是一種罕見的遺傳性疾病，通常由AATD的Z等位基因的G-to-A點突變引起SERPINA1吉恩。這種突變導致肝細胞中α-1抗胰蛋白酶(“AAT”)蛋白的錯誤摺疊和聚集，以及肺中功能AAT的缺乏。AATD患者通常表現為進行性肺損傷、肝損傷或兩者兼而有之，導致頻繁住院，並有可能導致終末期肺部疾病和/或肝臟疾病。雖然為數不多的幾種已批准的治療AATD的方法可以適度提高那些有肺病理的患者的循環AAT水平，但目前還沒有已批准的治療方法來解決肝臟病理問題。在美國和歐洲，大約有20萬人是Z等位基因純合的，Z等位基因是最常見的嚴重疾病形式。2020年11月，我們宣佈我們的第一個ADAR編輯程序將用於AATD。我們新穎的RNA編輯平臺功能使用A-to-I(G)鹼基編輯寡核苷酸的內源性ADAR酶，使其成為一種潛在的同類最佳模式，用於糾正由A-to-I(G)編碼的mRNA中的G-to-A致病突變SERPINA1Z等位基因。通過糾正單個RNA鹼基突變，ADAR編輯可能為提高循環中野生型AAT蛋白的水平和減少肝臟中的聚集提供一種理想的方法，從而同時解決該病的肺和肝表現。

在原代肝細胞中SERPINA1在Z細胞模型中，我們證明瞭將Z等位基因mRNA編輯回野生型可以防止蛋白質錯誤摺疊，並增加肝細胞分泌編輯後的AAT蛋白。我們期待着交付體內數據支持我們的AATD計劃在2021年上半年繼續發展。

眼科

在眼科，我們已經產生了體外、體外和體內臨牀前研究中的數據支持我們的立體定向寡核苷酸用於治療罕見的遺傳性眼病。我們的臨牀前數據表明，在非人類靈長類動物的眼內單次玻璃體內注射立體寡核苷酸(“NHP”)可導致視網膜中的靶RNA至少4個月內被擊倒95%以上。根據這些數據，我們的目標是設計一年只需兩劑就能達到治療效果的候選藥物。我們的流水線包括兩個臨牀前階段項目：Usher綜合徵2A型(“USH2A”)和由P23H突變引起的視網膜色素變性Rho基因(“RhoP23H”)。在……裏面九月2020，我們展示了體外培養, 離體，並且在體內關於我們的USH2A計劃的臨牀前數據，該計劃旨在促進USH2A外顯子13的跳躍，我們提出了體外培養和體內我們的RhoP23H程序上的數據，該程序旨在選擇性地使RhoP23H轉錄本靜音。我們還展示了我們首次在NHP視網膜上實現ADAR編輯的結果離體使用立體寡核苷酸。

新冠肺炎全球大流行札記

正在進行的新冠肺炎全球大流行及其變種正在對全球社會、經濟、金融市場和商業實踐產生廣泛、快速發展和不可預測的影響。我們正在密切關注大流行的影響和相關發展，我們的重點仍然是保障員工和患者的健康，同時將對我們業務的負面影響降至最低，並繼續推進我們候選治療藥物的研究和開發。有關新冠肺炎全球大流行對我們業務和財務業績的影響的討論，請參閲本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中的“風險因素”和本年度報告第II部分第7項中的“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”。

我們的戰略

我們正在打造一家完全集成的基因藥物公司，利用PRISM設計、開發和商業化優化的疾病修改藥物，用於基因定義疾病中高度未得到滿足的醫療需求的適應症。我們的主要項目專注於神經學，旨在解決HD、ALS、FTD和DMD問題。我們還在與武田合作開展更多的CNS項目。除了神經學，我們的計劃還包括肝病的臨牀前項目，包括

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AATD和眼科。除了推動臨牀和臨牀前項目外，我們還在不斷投資PRISM，以充分釋放我們獨特和不斷擴大的平臺能力的潛力。

我們戰略的主要組成部分如下：

寡核苷酸

大多數傳統療法，如小分子和生物製品，都是通過與導致疾病的蛋白質相互作用來發揮作用的。然而，人們認為“可下藥”的蛋白質數量有限；目前估計，大約80%的人類蛋白質靶標不能通過這些傳統方法來解決。相反，我們認為，將藥物定向到RNA，而不是蛋白質本身，有可能顯著增加可用藥靶點的數量。RNA對蛋白質的產生至關重要，而不是蛋白質本身。通過RNA水平的幹預，我們保留了滴定劑量的能力，同時避免了永久性的非靶基因改變和其他與DNA編輯或基因治療方法相關的挑戰。我們還認為，利用和建立針對RNA的基因藥物方面已建立的科學、管理、操作和商業知識庫，使我們有最大的成功機會迅速向需要治療的患者提供治療。

核酸療法，包括寡核苷酸，是一類創新的藥物，可以調節靶RNA的功能，最終影響疾病相關蛋白的產生或防止致病RNA物種的積累，這些RNA物種正在成為人類疾病的重要因素。寡核苷酸可以通過幾種不同的分子機制調節蛋白質和RNA。這些機制大致可分為沉默機制，促進靶RNA降解的機制，包括反義和RNAi機制；剪接機制，涉及與靶RNA結合並通過促進外顯子跳躍來調節其功能的機制；以及ADAR介導的RNA編輯機制。

寡核苷酸處理影響多個治療領域的廣泛基因組靶點的獨特能力，為我們開發治療廣泛人類疾病的分子創造了潛在的重要市場機會，包括目前沒有藥物或現有治療方法不是最優的疾病。

我們目前正在開發的寡核苷酸使用以下分子機制：

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寡核苷酸骨架修飾導致複雜藥物混合物

寡核苷酸是由一系列核苷酸組成的，這些核苷酸是RNA和DNA的構件，通過化學鍵的骨架連接在一起。在尚未修飾用於治療的核酸分子中，核苷酸通過磷酸二酯(PO)鍵連接，如下所示。

這種未經修飾的核酸分子不適合用作治療藥物，因為它們迅速降解，很快被腎臟清除，並且很難被靶細胞吸收。

骨架化學修飾，如硫代磷酸(PS)修飾，是寡核苷酸中最常見的骨架修飾之一，可以改善寡核苷酸的穩定性、生物分佈和細胞攝取。

在寡核苷酸中引入主鏈修飾(如PS修飾)的一個結果是，它還在每個磷上引入一個手性中心，產生被指定為“一個”的立體異構體。SP“或”RP“異構體。如下所示，這些立體異構體具有相同的化學組成，但其原子的三維排列不同，因此具有不同的化學和生物學特性。

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在傳統的寡核苷酸合成過程中，每個手性骨架修飾處的異構體構型是隨機的(或者RP或Sp)。因為寡核苷酸包含一串具有相關手性主幹修飾的核苷酸，所以合成過程產生包含許多立體異構體的複雜混合物。以PS修飾為例，每個PS連接使產物中的立體異構體數量加倍，因此傳統的含PS寡核苷酸製備方法包含2^N立體異構體，其中N表示PS修飾的數量。如下所示，傳統的完全PS修飾的反義寡核苷酸(長度為20個核苷酸，19個PS修飾)是500,000多個立體異構體的混合物，每個立體異構體具有相同的核苷酸序列，但其骨架上的立體化學不同。

立體異構體可以具有不同的化學和藥理特性。例如，某些立體異構體可以驅動藥物的治療效果，而其他立體異構體的益處可能較小，甚至可能導致不良副作用。一種藥物的組成立體異構體之間的差異越大，當它是一種複雜的混合物時，降低藥物有效性和安全性的可能性就越大。

在我們的技術發展之前，不可能產生立體寡核苷酸，這意味着在化學合成過程中，每個手性主鏈的構型都可以精確控制的分子。此外，由於混合物中存在大量的立體異構體，從混合物中物理分離出最具治療效果的立體異構體是不切實際的，如果不是不可能的話。由於這些原因，目前市場上和其他公司正在開發的所有手性骨架修飾的寡核苷酸都是許多立體異構體的混合物，我們認為這些立體異構體在穩定性、催化活性、有效性和毒性方面都沒有得到優化。

在小分子療法方面，美國監管機構長期以來一直在尋求消除含有多種立體異構體的藥物混合物可能帶來的風險。自1992年以來，FDA建議對小分子藥物混合物中的立體異構體進行全分子表徵。從歷史上看，核酸治療藥物混合物不可能實現這樣的表徵，因為它可能包含數萬到數百萬種不同的藥理實體。基於我們已發表的和正在進行的臨牀前研究，我們相信我們可以設計和合成立體化學修飾的寡核苷酸，與基於混合物的寡核苷酸相比，這些寡核苷酸顯示出更好的藥理學特性。我們相信PRISM有可能為複雜核酸治療藥物混合物的分子表徵設定一個新的行業標準。

我們繼續開發除了PS改性之外的新型主幹改性，這些改性可以用我們的技術進行手性控制。

PRISM：我們的專利發現和藥物開發平臺

通過我們的專利發現和藥物開發平臺PRISM，我們已經發現並期望繼續闡述寡核苷酸的化學組成(包括其原子的三維取向或排列)與其藥理學(即藥物的穩定性、靶標活性、靶標特異性和藥物安全性)之間的關係。此外，我們定義了核苷酸的各種2‘-糖修飾(如甲氧基、甲氧乙基、氟、鎖定)和骨架的立體化學之間的關係，這些修飾增強了寡核苷酸的藥理作用，提供了增強的治療方案。

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基於寡核苷酸序列、化學和骨架的相互作用，我們設計立體寡核苷酸的合理過程立體化學，使我們能夠選擇性地優化分子機制，以產生同類中最好的寡核苷酸。有了PRISM，我們利用主幹立體化學創造的多樣性來擴展我們探索的參數，以優化寡核苷酸。我們正在利用這些正在進行的發現來指導我們的藥物開發活動。，其中我們相信，這將導致更具體的藥物，可以在更低的濃度，更少的頻率，或這些藥物的某種組合特點以及改進的治療方案。

我們方法的優勢

我們相信PRISM是寡核苷酸發展的一個重大進步。我們的方法的優勢包括：

我們的專利化學

主幹立體化學

在我們的自然生物技術紙(Iwamoto N，et al.)自然生物技術。2017；35(9)：845-851)，我們描述了我們的研究，利用自己的專利化學設計和合成了基於美普莫森的立體視覺寡核苷酸和寡核苷酸混合物。這些和其他臨牀前研究已經證明立體化學和藥理學是直接相關的，通過控制立體化學，我們可以影響藥理學的多個方面，包括穩定性、催化活性、有效性、特異性和安全性。我們之所以研究米帕莫森，是因為當時，它是唯一一種被批准商業化的系統注射核酸療法，而且評估米帕莫森上市審批的監管機構的文件是公開的。美波生(以前以Kynamro品牌銷售，現已停產)於2013年獲得FDA批准，用於治療純合子家族性高膽固醇血癥，旨在通過反義機制抑制載脂蛋白B(“APOB”)的產生。

Mipomsen是一種含有20個核苷酸和19個PS修飾的寡核苷酸，由傳統的寡核苷酸化學合成；因此，它是50多萬種不同立體異構體的混合物(2¹⁹=524,288)。我們合理地設計和合成了米帕莫森的各個立體異構體，每個立體異構體都具有位置特異性和不同的立體化學，並將這些定義的立體異構體與米帕莫森立體混合進行了比較研究。

我們隨後發表了更多的證據支持這樣的觀點，即立體寡核苷酸可以被開發成具有比立體隨機更好的藥理學，包括在我們的翻譯視界科技論文(Byrne M，et al.TRANS VS Sci Tech.2021年；10(1)：23)和我們的自然通信論文(劉勇，等)自然通訊。2021年；12：847)，分別在“商業-治療計劃-眼科”和“商業-治療計劃-肌萎縮側索硬化症和額顳痴呆”部分進行了更深入的討論。

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PNB脊骨C化學M修飾

我們最初對寡核苷酸藥理學的骨架化學和立體化學的研究主要集中在廣泛使用的PO和PS骨架上，因為它們對所有核酸形式都適用。2020年8月，我們宣佈在我們的主幹修飾系列中引入新的PN主幹化學修飾(“PN”)，包括用含氮部分取代非橋氧原子，如下所示。

具體地説，我們已經將其中一種含有磷酰胍的PN修飾結合到寡核苷酸化合物中。與PS修飾一樣，PN修飾是手性的，我們有能力控制PN主幹立體化學。與PS修飾不同，PN修飾是中性的，這意味着每向骨架添加一次PN修飾，寡核苷酸的負電荷就會減少。在臨牀前實驗中，我們已經證明，在立體寡核苷酸中明智地使用PN主幹化學修飾通常可以提高我們的沉默、剪接和編輯方式的效力、組織暴露和耐久性。

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PRISM在多種治療方式中的應用

利用PRISM，我們設計和優化了不同的立體純寡核苷酸，這使得我們能夠表徵和比較不同立體異構體的行為。有了每個新的目標，我們就能深入瞭解序列、化學(包括2‘-修飾和主幹化學)和立體化學之間的相互作用是如何影響活動的，並將這些學習納入我們未來的計劃。在我們用立體隨機形式的寡核苷酸進行的初步篩查中，命中率(定義為在篩查試驗中產生活性的總寡核苷酸的百分比)從10%到15%不等。通過應用早期節目的經驗來生成新的放映格式，點擊率有所上升，我們最有成效的放映點擊率高達80%。這種不斷提高的命中率表明，化學和立體化學的正確組合可以通過立體隨機形式的不活躍或僅輕度活躍的序列產生活性，支持我們的信念，即寡核苷酸的活性取決於序列、化學和骨架立體化學之間的相互作用。

在下一節中，我們描述了三種不同的模式，我們已經使用PRISM來優化立體寡核苷酸。

沉默-核糖核酸酶H介導的降解

我們已經使用了MALAT1，一種在細胞核中普遍表達和豐富的長非編碼RNA，作為我們的RNaseH沉默計劃的概念驗證靶點。使用PRISM，我們可以在臨牀前實驗中生產出促進有效和特異的RNaseH活性的立體視寡核苷酸。

在我們的翻譯視覺科技紙(Byrne M，et al.TRANS VS Sci Tech.2021年；10(1)：23)，我們描述了一種優化的立體視覺反義寡核苷酸MALAT1-200，與其立體隨機對應物MALAT1-181相比，在小鼠和NHP眼中注射IVT後，MALAT1 RNA耗竭的效力、有效性和持久性都得到了提高。因為MALAT1-200與MALAT1-181具有相同的序列和化學修飾模式，所以它代表組成MALAT1-181的65,000多個立體異構體中的一個立體異構體。這些結果提供了與我們之前的工作一致的概念證明，識別具有理想活性分佈的立體異構體比隨機生成的立體異構體的混合物更有好處。

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在左下圖中，立體隨機(50ug)和立體(50ug)寡核苷酸在1周時顯示了眼睛後部的PK-PD關係。MALAT1剩餘的百分比是根據組織中檢測到的寡核苷酸濃度繪製的(n=7)；每個點代表一隻接受治療的眼睛的數據。立體寡核苷酸比立體隨機寡核苷酸更有活性，我們也觀察到立體寡核苷酸比立體隨機寡核苷酸有更大的組織暴露。在右下圖中，顯示了在NHPS中進行的一項長期研究的示意圖，該研究評估了單劑450微克立體視寡核苷酸的持久性。動物在第0天(D0)單次注射450µg IVT，在第8天(d8，1周後，藍色箭頭)、56天(d56，2個月後)和112天(d112，4個月後)對樣本進行評估。NHP視網膜經磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)(米色，0µg)或立體視覺寡核苷酸(藍色，MALAT1-200)處理後，在d8、d56和d112表達MALAT1。在注射後1周、2個月和4個月，經處理的視網膜中的MALAT1RNA水平降低了∼與PBS處理的對照組相比提高了95%。

我們已經確定了RNaseH1(綠色)與含有替代靶mRNA(紅色)和立體寡核苷酸(藍色)的異源雙鏈結合的X射線晶體結構。在我們的自然生物技術在這篇論文中，我們預測RNaseH1磷酸結合口袋中的氨基酸將與寡核苷酸骨架上的三個連續的磷酸鹽進行立體化學分化接觸。在該結構中，磷酸鹽結合袋被示為接觸3‘-SpSpR立體純寡核苷酸中的P-5‘硫代鍵。這種結構證實了我們的假設，並支持了我們的發現，即骨架立體化學在寡核苷酸中的最佳位置可以提供對RNaseH1活性的控制。

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為了説明PN骨架化學修飾對沉默方式的影響，我們在體外利用自由攝取對iCell神經元中的RNAseH靶向序列進行了篩選。這個篩選最初是用具有PS和PO主幹化學修飾的立體分子進行的，並且寡核苷酸根據它們的效力從左到右排序。接下來，我們與含有相同序列和相同2‘-核糖化學的分子進行了面對面的比較，但在骨架的特定位置添加了PN化學。少量PN鍵的引入顯著提高了絕大多數立體PS/PO分子的效率，其中~80%的PS/PO分子至少產生75%的擊倒。這些結果如下所示，表明我們能夠鎖定原本無法訪問的序列空間。

移動體內，PN骨架化學修飾的加入對我們的沉默分子產生了重大影響。在下面顯示的一個未披露目標的結果中，非人類靈長類動物通過鞘內注射獲得了單次12毫克的劑量。給藥一個月後，我們觀察到候選基因廣泛分佈於中樞神經系統，包括脊髓、大腦皮層和海馬。這一單次劑量導致整個中樞神經系統組織中的靶mRNA大約90%被擊倒。

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剪接--外顯子跳過

有了PRISM，我們已經優化了促進高效外顯子跳躍的立體寡核苷酸體外培養和離體。在我們的外顯子跳過計劃中，就像我們的其他模式一樣，寡核苷酸的序列、化學和骨架立體化學影響它們的活性。

為了強調PN化學對外顯子跳躍的影響，我們繪製了含有PS/PO主幹化學修飾的化合物的體外跳躍效率圖，在下面的圖表中用青綠色的圓點描繪，這些藍點根據它們在成肌細胞中的外顯子跳躍效力從左到右排序。更強大的分子在恢復表達時會向上移動。海軍藍圓點表示在具有其他相同序列和2‘-核糖化學修飾的化合物中幾個立體PN修飾的影響。在PS/PO/PN化合物中，活性總體上移，在大多數情況下表現出顯著的效力增強。

在一項為期六週的雙基因敲除“dKO”小鼠模型研究中，每週劑量為75毫克/千克的含PN化合物(如海軍所示)或PS/PO修飾(如下圖所示為淺藍色)被用來評估這兩類化合物的PK-PD關係。我們發現，與PS/PO化合物相比，含PN的化合物在所有肌肉類型中積累的水平都更高(如下圖所示，上圖所示)。含PN的化合物還導致所有肌肉中更多的外顯子跳躍(如下圖所示，中間的圖表所示)和更多的肌營養不良蛋白的恢復(如下圖所示)，尤其是心臟和膈肌。這些結果表明，幾個PN鍵的影響-沒有遞送載體或共軛物-顯著改善了立體化合物的PK-PD輪廓。

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編輯-ADAR介導的RNA編輯

最近，我們已經將我們的PRISM平臺應用於RNA編輯寡核苷酸的生成。在臨牀前研究中，我們評估了數千種寡核苷酸，評估了各種糖或鹼基修飾、骨架化學和立體化學，以及其他參數，如寡核苷酸長度，以深入瞭解寡核苷酸的結構和引發ADAR編輯活性的能力之間的關係。

有了PRISM，我們已經產生了立體反義寡核苷酸，針對化學和立體化學進行了優化，在細胞模型中通過內源性腺苷脱氨酶作用於RNA(ADAR)酶來促進RNA編輯。如下圖所示，我們展示了具有和沒有PN連接的β-肌動蛋白編輯立體寡核苷酸與匹配的立體隨機寡核苷酸(以黑色顯示)在原代人肝細胞中的活性。這些寡核苷酸被GalNAc結合以增加肝細胞的攝取。PN化學的加入大大提高了效力和編輯效率。

我們已經用我們的寡核苷酸在體外實現了多種細胞系的高效RNA編輯，包括非人靈長類動物和人類原代肝細胞，如下圖所示。我們觀察到，通過GalNAc介導的攝取，三種化學上不同的立體寡核苷酸進行了有效的、劑量依賴的RNA編輯。

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接下來，我們對這些數據進行了相同的評估ACTB-在NHP中編輯體內的寡核苷酸，結果如下圖所示。在這項研究中，我們每天皮下注射一次NHPs，連續5天。我們在最後一次服藥後的兩天和45天採集肝活檢樣本，以評估編輯效果。我們在最後一次服藥兩天後檢測到高達50%的編輯，而基線為0%編輯，如左下圖所示。這些編輯結果是持久的：在最後一次服藥45天后，我們繼續看到顯着的編輯。右下圖所示的藥代動力學數據證實，當時仍可在肝臟中檢測到相當數量的寡核苷酸。

為了評估ADAR編輯寡核苷酸的特異性，我們在原代人肝細胞中進行了RNA-SEQ。在左下圖中，顯示了模擬處理組(上圖)和寡核苷酸處理樣本(下圖)整個ACTB轉錄本的總序列覆蓋率。編輯僅在肌動蛋白轉錄本中的目標序列處被檢測到，並且顯示了每組未編輯的“T”和編輯的“C”讀數的百分比。

為了評估整個轉錄組的非靶標編輯，使用了一個突變調用軟件來調用編輯位點。從這個分析中，我們觀察到整個轉錄組的名義非靶標編輯。發生潛在非靶標編輯的位點主要映射到轉錄組的非編碼區，並且在分析中具有較低的閲讀覆蓋率，或者以低於10%的低百分比發生，這表明這些事件相對較少，如右下圖所示。

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我們打算將我們的RNA編輯方式應用於神經學，我們已經評估了神經元和星形膠質細胞的體外編輯活性。我們的含PN的立體視覺分子在iCell神經元和iCell星形膠質細胞中都能引發有效的編輯，在體外星形膠質細胞的EC50達到200 nm範圍，如下圖所示。這些效力是通過在自由攝取條件下單獨對寡核苷酸進行化學修飾而獲得的。在這些實驗中沒有使用傳遞載體和結合物。

我們還評估了含有PN的立體寡核苷酸在一次注射到專有的人源化小鼠模型的中樞神經系統後的編輯活性，如下圖所示。我們觀察到整個中樞神經系統的編輯活動，在許多組織中有50%或更多的編輯活動。這些結果是評估UGP2編輯的初步結果，UGP2是一種比ACTB更具挑戰性的抄本。

治療方案

我們最先進的治療項目是神經學。我們正在對我們的兩個HD初始計劃(WVE-120101和WVE-120102)進行臨牀試驗，並將在2021年啟動第三個HD計劃(WVE-003)、我們的C9orf72計劃(WVE-004)和我們的DMD外顯子53計劃(WVE-N531)的臨牀試驗。我們繼續在SCA3中推進我們的ATXN3計劃。我們還在與武田合作開展更多的中樞神經系統項目，包括阿爾茨海默病、帕金森氏病等。除了神經學，我們正在推進我們的第一個α-1抗胰蛋白酶紊亂的ADAR編輯程序。我們還在評估眼科項目，並繼續探索神經學和肝病的其他靶點。

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有關這些計劃和我們針對的疾病的更多信息，請參見下面的內容。

亨廷頓病

背景和市場機遇

亨廷頓病(HD)HD是一種罕見的遺傳性神經退行性疾病，會導致早期死亡，目前還沒有治癒的方法。HD是由HTT基因的突變(即，擴大的CAG三聯體重複)引起的，該突變導致產生突變的HTT(“mHTT”)蛋白。在HD患者中，大腦中的神經元逐漸喪失，導致認知、精神和運動障礙。HD患者仍然擁有野生型(健康)HTT(“wtHTT”)蛋白，這種蛋白對神經元功能很重要，而且越來越多的證據表明wtHTT可能對成人大腦具有神經保護作用。此外，mHTT蛋白功能的優勢增強和wtHTT蛋白功能的喪失可能是HD病理生理學的重要組成部分。因此，抑制wtHTT可能會產生有害的長期後果。A 2020年自然出版(Poplawski，G.H.D.等人)受損的成年神經元退回到胚胎轉錄生長狀態。自然581，77-82(2020))描述了在4個月大的小鼠(神經元發育後)中有條件地敲除亨廷頓蛋白的結果，這表明亨廷頓蛋白處於再生轉錄組的中心，在神經可塑性中起着至關重要的作用。2019年10月，在我們的分析師和投資者研究日上，HD研究的主要輿論領袖提交了數據，表明wtHTT在成人大腦中具有神經保護作用；關鍵神經營養因子(如腦源性神經營養因子(BDNF))的運輸受wtHTT水平的調節；HD可能是由mHTT功能的優勢增強和wtHTT蛋白功能的喪失引起的。此外，wtHTT和mHTT的相對比例是至關重要的，因為有證據表明，wtHTT相對於mHTT的量增加可能會導致較慢的疾病進展(以發病年齡衡量)。此外，根據症狀出現後的疾病進展來衡量，缺乏wtHTT的HD患者的病情要嚴重得多。

HD的症狀通常出現在30歲到50歲之間，並在接下來的10到20年裏惡化。許多人將HD的症狀描述為類似於同時患有肌萎縮側索硬化症、帕金森病和阿爾茨海默病。患者會經歷運動功能下降和心理障礙。症狀出現後的預期壽命約為20年。在症狀最嚴重的階段，通常持續10年以上，受影響的人變得完全依賴他人來管理日常生活的所有活動；他們失去了決策、自我餵養和行走的能力，往往需要過早地將其安置在長期護理設施中。據估計，美國大約有3萬人患有症狀性HD。我們的等位基因選擇方法也可能使我們能夠解決未來出現前期症狀或無症狀的HD患者羣體。在美國，超過20萬人面臨患HD的風險。

當前的治療方法

目前還沒有批准的治療方法可以逆轉或減緩HD的進展。目前的藥物治療只針對HD症狀。抗精神病藥物被用來治療抑鬱、易怒和舞蹈症(不自主運動)。賽尼嗪(四苯那嗪)和奧斯特多(德曲苯嗪)是美國僅有的兩種被批准用於治療與HD相關的舞蹈症的療法。

我們的節目

我們的高清產品組合：在HD方面，我們目前正在推進三個臨牀項目。WVE-120101和WVE-120102是我們在HD中的第一個臨牀程序，每個程序都是一個獨特的立體反義寡核苷酸，旨在選擇性地靶向與致病突變亨廷頓蛋白(Mhtt)mrna轉錄本相關的單核苷酸多態性(Snp)。HTT基因：rs362307(MHTT SNP1)和rs362331(MHTT SNP2)。我們的第三個HD項目，WVE-003，也是一個立體反義寡核苷酸，目的是針對一個未公開的SNP3，“mHTT SNP3。”WVE-003結合了我們新穎的PN主幹化學改進，以及從前兩個高清計劃中學到的東西。我們在2020年12月提交了臨牀試驗申請(“CTA”)，啟動了WVE-003的臨牀開發。大約50%的HD人口攜帶SNP1或SNP2，重疊後，高達70%的HD人口攜帶SNP1和/或SNP2。大約40%的HD人口攜帶SNP3，加上重疊，多達80%的HD人口攜帶SNP1、SNP2和/或SNP3中的至少一個。利用這些SNPs靶向mRNAs，我們可以降低突變等位基因的轉錄本的表達，同時保持健康的轉錄本相對完整。健康的轉錄本是產生wtHTT蛋白所必需的，而wtHTT蛋白對神經元功能很重要。我們通常將這種方法(或途徑)稱為“等位基因選擇性靶向”。SNP是給定基因序列中自然發生的變異，在某些情況下可以用來區分基因的兩個相關拷貝，其中只有一個與致病蛋白的表達有關。我們的等位基因選擇方法也可能使我們能夠解決未來出現前期症狀或無症狀的HD患者羣體。我們已經證明，在臨牀前通過靶向mHTT SNP1和mHTT SNP2體外培養研究表明，可以選擇性地減少與HD相關的致病蛋白的產生。此外，我們已經證明，通過在臨牀前靶向mHTT SNP3體外培養研究表明，WVE-003選擇性地降低mHTT的表達，並通過靶向mHTT SNP3在臨牀前體內研究表明，WVE-003對mHTT mRNA有持久而有效的抑制作用。

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對於我們的所有三個高清節目，我們都展示了體外培養這些都是寡核苷酸S優先靶向mHTT轉錄本，而使wtHTT mRNA在人類神經系統中基本保持不變。. T這些人的能力寡核苷酸S降低mHTT mRNA的表達依賴於mHTT mRNA的具體定位。RP立體化學。

SNP定相技術： 為了驗證HD患者至少有一個我們針對突變等位基因的SNP，我們調查了多種技術，這些技術可以提供高精度的結果和快速的好轉。我們對HD患者中SNP1和SNP2的頻率進行了前瞻性觀察研究，證實了在HD患者中快速和前瞻性地識別與mHTT等位基因相關的SNP1和/或SNP2的可行性。這項研究發表在2020年5月的“神經學遺傳學”上，手稿的標題是“亨廷頓病的等位基因選擇性治療的基因分型單核苷酸多態”。此外，在2020年10月，我們在一篇名為“亨廷頓基因單倍型階段化的調查分析”的分子治療手稿中總結了我們的SNP階段化方法。2019年，我們與分子診斷公司Asuragen，Inc.(“Asuragen”)達成了一項協議，為我們的研究中的WVE-120101和WVE-120102 HD等位基因選擇性治療計劃開發伴隨診斷並可能將其商業化。自那以後，我們擴大了與Asuragen的協議，使我們能夠在我們的WVE-003臨牀試驗中使用他們的可擴展SNP階段化技術。

1b/2a期臨牀試驗Precision-HD是一個全球性的臨牀項目，由Precision-HD1和Precision-HD2兩個臨牀試驗組成。Precision-HD1和Precision-HD2是兩個平行的、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的1b/2a期臨牀試驗，分別評估鞘內注射WVE-120101和WVE-120102，包括單次遞增劑量和多次遞增劑量部分。這兩項試驗的主要目的是評估鞘內劑量WVE-120101和WVE-120102對早期顯性HD患者的安全性和耐受性。其他目標包括總HTT蛋白和mHTT蛋白的測量，以及探索性藥代動力學、藥效學、臨牀和MRI終點。每項試驗設計了5個多劑量隊列(2、4、8、16和32毫克)，每個隊列中有12名年齡在25-65歲、患有I期或II期HD的患者，他們已經對SNP1或SNP2的存在進行了陽性篩查。在美國以外，我們正在進行PRECISION-HD1和PRECISION-HD2試驗的單上升劑量和多上升劑量部分。在美國，我們獲得了繼續進行兩項試驗的單劑部分的批准。然而，FDA向我們表示，除非我們進行額外的臨牀前研究，並將結果數據提交FDA審查，否則我們不能在美國進行這些試驗的多劑量遞增部分。對於美國PRECISION-HD1試驗的單劑量部分，升級到我們建議的最高劑量取決於FDA對額外監測計劃的審查和批准。WVE-120101和WVE-120102已被美國食品和藥物管理局授予治療HD的孤兒藥物稱號。

Precision-HD2試用版: 2019年12月，我們公佈了正在進行的Precision-HD2試驗的初步臨牀數據。在一項分析中，所有接受鞘內多劑量WVE-120102治療的患者與安慰劑相比，在統計學上顯著降低了12.4%(p

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Precision-HD1試用版: Precision-HD1試驗已完全登記，最高可達32毫克。我們預計會報告生物標誌物與安全性來自所有已完成隊列的數據最高可達16毫克，包括16毫克2021年第一季度末。

Precision-HD1和Precision-HD2的開放標籤擴展：2019年10月，我們為參與該試驗的患者啟動了Precision-HD2試驗在美國以外的開放標籤擴展(OLE)。2020年2月，我們還在美國境外發起了一項針對參與該試驗的患者的PRECISION-HD1試驗的OLE of the Precision-HD1試驗。除了PRECISION-HD1和PRECISION-HD2試驗的數據，我們預計將在2021年第一季度末報告在試驗的OLE部分接受8毫克或16毫克WVE-120101或WVE-120102多次劑量的患者的數據。

WVE-003臨牀試驗：2020年12月底，我們提交了CTA，啟動了WVE-003的臨牀開發。我們預計在2021年開始對HD患者進行1b/2a期臨牀試驗。

臨牀前研究

WVE-120101和WVE-120102：在我們的臨牀前研究中，如下所示，立體寡核苷酸WVE-120101(環)或立體隨機寡核苷酸(三角形)與wtHTT或者我HTTMRNA，與人核糖核酸酶H(左圖)孵育。WVE-120101產生了更大的擊倒mHTT與立體隨機寡核苷酸進行比較。此外，WVE-120101對微生物具有選擇性。HTT超過重量HTT，產生相對較少的wt擊倒HTT。立體隨機寡核苷酸是非選擇性的，它擊倒了兩個wt。HTT和我HTT.

使用nhp血清，我們分析了一組立體隨機寡核苷酸和親本立體隨機寡核苷酸對補體系統的激活作用。HTT。每個寡核苷酸在生理温度下孵育於三種動物的NHP血清中。在指定的時間取出樣本，用ELISA分析方法檢測補體C3a水平的升高來測量補體激活情況。如上圖(右圖)所示，某些立體寡核苷酸和立體隨機寡核苷酸顯示C3a的產生增加；然而，暴露於WVE-120101後沒有C3a的產生，這也區分了野生型和突變型。HTT。

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對WVE-120101的擊倒能力和選擇性進行了測試。HTTMRNA在細胞報告實驗中的表達。WVE-120101的目標客户是HTTMRNA與兩種報告質粒共轉染HEK293細胞：一種帶有V5標記的全長質粒HTT含有U變異型SNP1(突變體)和帶有標誌標記的全長HTT的質粒，該質粒含有C變異型SNP1(野生型)。M的擊倒HTT定量逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-qPCR)檢測mHTT mRNA表達，Western blot檢測mHTT蛋白表達。所有結果均歸一化為非特異性立體隨機寡核苷酸作為對照。如下所示，WVE-120101有效地降低了HTTMRNA(左圖)和mHTT蛋白(右圖)，並顯示出明顯的選擇性。HTT在所有劑量的測試中。這項研究證明瞭擊倒m的能力。HTT離開wt時的等位基因HTT(健康的)相對不受影響的等位基因。

在這些有希望的臨牀前實驗之後，我們研究了WVE-120101在NHP中的分佈特徵。基於我們的臨牀前研究，我們認為立體化學可以改善蛋白質的結合和分佈。下圖展示了在一項國家衞生計劃研究中WVE-120101的有意義的分佈。在這項臨牀前研究中，我們採用了一種原地雜交(“ISH”)ViewRNA實驗。視圖RNA分析為我們提供了染色寡核苷酸的能力，從而增加了對WVE-120101在大腦中分佈的可見性和了解。如下所示，鞘內給藥後，我們發現WVE-120101(紅色)在NHP灰質結構中的核周和核內分佈。NHP ViewRNA分析顯示廣泛的組織分佈，包括皮質和紋狀體。這些發現是令人鼓舞的，因為我們相信，分佈和滲透到大腦的幾個區域將是成功治療HD的關鍵。

WVE-120102的臨牀前研究在核糖核酸酶H介導的活性方面也有類似的結果，mHTTNHP腦內的等位基因特異性及其分佈。

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WVE-003：利用PRISM和我們的PN化學骨架修飾，我們設計了WVE-003，一種等位基因選擇性的立體視覺寡核苷酸，它特異性地靶向mHTT mRNA上的mHTT SNP3，同時在體外保持wtHTT mRNA的相對完整。在一項使用誘導多能幹細胞(IPSC)衍生運動神經元的臨牀前研究中，WVE-003顯示mHTT mRNA被有效擊倒。

在生化實驗中，WVE-003促進了RNase H介導的mHTT RNA的降解，而省略了wtHTT RNA的降解。

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我們進一步證明瞭WVE-003在來自HD患者的誘導多能幹細胞(IPSC)神經元中進行的檢測中的選擇性，這些神經元是SNP3雜合子。這些細胞服從自由攝取遞送方法，這是PRISM的組成部分。WVE-003選擇性地沉默突變的轉錄本，同時在很大程度上保留野生型轉錄本。相比之下，泛沉默活性比較器可以沉默突變型和野生型htt轉錄本。

接下來我們測試了我們的SNP3化合物體內在亨廷頓病的BACHD模型中。這個模型表達了人類HTT基因的一個突變版本。該模型是SNP3的純合子，因此它不適用於評估選擇性，但可以評估目標交戰。體內。重要的是，這個模型表達了轉基因的多個拷貝；然而，並不是所有的拷貝都含有SNP3，所以我們的SNP3化合物不能沉默這些小鼠中所有的mHTT轉錄本。給藥後，與磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)相比，WVE-003在紋狀體的最高濃度和皮質中除最低濃度外均顯著下調mHTT mRNA的表達。WVE-003顯示mHTT mRNA的降低與泛沉默寡核苷酸相似，儘管這些小鼠的靶標較少。

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在BACHD小鼠的大腦皮層，WVE-003與PBS相比，在第4周表現出顯著的mHTT基因敲除。在紋狀體，WVE-003與PBS相比，mHTT基因敲除顯著且持久，持續了12周。在第12周，WVE-003導致的基因敲除明顯多於泛沉默參考化合物。由於這個模型中的大多數(但不是所有)轉基因都含有SNP3，我們的SNP3化合物與泛沉默活性比較器相比略有障礙。

肌萎縮側索硬化症與額顳葉痴呆

六核苷酸G4C2的擴增C9ORF72基因是肌萎縮側索硬化症(ALS)和額顳葉痴呆(FTD)散發性和遺傳性的最常見的遺傳原因之一。一些患者同時表現出ALS和FTD的特徵，這表明這些疾病構成了一系列神經系統疾病的一部分，它們之間的症狀有一些重疊。

肌萎縮側索硬化症的背景和市場機遇

肌萎縮側索硬化症是一種以大腦和脊髓運動神經元的進展和退化為特徵的神經退行性疾病。診斷可能需要長達12個月的時間，臨牀上是通過評估身體同一區域的上下運動神經元變性的跡象來做出的。患者最初表現為肢體起病(約70%的患者)、球起病(約25%的患者)或最初的軀幹或呼吸受累(約5%的患者)。發病年齡一般在50歲中後期，中位生存期為3年；然而，高達24%的患者存活5到10年。慢性阻塞性肺疾病患者的存活率C9ORF72肌萎縮側索硬化症可能比散發性肌萎縮側索硬化症患者短。

在美國和歐洲加起來，每10萬人中大約有3到5名ALS患者。這意味着在美國大約有13,000名確診患者，儘管美國的總患病率可能在20,000人左右。在美國和歐洲，每年每10萬人中就有一到兩個新診斷的肌萎縮側索硬化症病例，導致美國每年大約有5000名新診斷的患者。雖然大多數肌萎縮側索硬化症病例是散發性的，但大約10%的病例被發現是家族性的。這個C9ORF72基因突變是目前發現的與肌萎縮側索硬化症相關的最常見的突變，大約40%的家族性肌萎縮側索硬化症和8-10%的散發性肌萎縮側索硬化症患者存在基因突變。

ALS電流治療

對於肌萎縮側索硬化症的治療，還有大量未得到滿足的需求。目前有兩種藥物在美國被批准用於治療肌萎縮側索硬化症。Rilutek(利魯唑)是一種穀氨酸釋放的抑制劑，於1995年被批准用於治療ALS患者。它被證明可以延長3到6個月的生存期。Radicava(依達拉奉)於2017年被批准用於治療肌萎縮側索硬化症。與安慰劑相比，依達拉奉治療6個月後，肌萎縮側索硬化症功能配置量表修訂版(ALSFRS-R)的降幅明顯小於安慰劑。

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FTD背景與市場機遇

FTD是一種大腦額葉和前顳葉的神經退行性疾病。它的特點是個性、認知(如語言障礙和執行功能障礙)和行為(如去抑制、冷漠和強迫症)的改變。診斷標準根據表現時觀察到的主要症狀將FTD分為行為變異型(約60%的患者)或言語/語言變異型(約40%的患者)；然而，FTD會導致所有患者的痴呆。大多數FTD與G4C2在C9ORF72基因被歸類為行為變種。FTD通常在中年發病，死亡通常發生在發病後3到14年內。FTD是65歲以下人羣中僅次於AD的第二種最常見的早發性痴呆症。

在FTD中，C9ORF72基因突變出現在大約38%的家族性病例和大約6%的散發性病例中。在美國大約有55000人受到FTD的影響，其中10%-50%是家族性病例，50%-90%是散發性病例。

FTD電流治療

目前還沒有被批准用於治療FTD的疾病修飾療法。到目前為止，治療包括使用對症治療的藥物。

我們的計劃

在ALS和FTD中，我們正在推進WVE-004，它優先針對含有六核苷酸的轉錄本G4C2在全球範圍內的擴張C9ORF72吉恩。WVE-004的設計目的是將對患者正常C9orf72蛋白的影響降至最低，從而降低潛在的靶向風險。離體，WVE-004可以有效和選擇性地減少IPSC來源的運動神經元中的V3轉錄本，而IPSC來源的運動神經元來自一名攜帶C9orf72重複擴增的患者。在C9BAC轉基因小鼠中，WVE-004導致包含重複的C9orf72轉錄本和二肽重複(DPR)蛋白大幅減少，至少持續6個月，而不會中斷總蛋白的表達。

WVE-004臨牀試驗：在 2020年12月，我們提交了一份CTA，啟動了WVE-004的臨牀開發。我們預計在2021年開始對C9-ALS患者和C9-FTD患者進行1b/2a期臨牀試驗。

G4C2重複序列的擴展改變了G4C2重複序列的正常表達C9ORF72基因，並導致含有重複序列的RNA的產生。這些RNA以RNA焦點的形式聚集在細胞核中，並可以翻譯成DPR蛋白。與重複擴增表達相關的神經元變性被認為是由於C9orf72蛋白減少導致的毒性功能喪失機制，或者是通過RNA焦點和/或dprs在腦和脊髓中積累而導致的毒性RNA功能獲得機制。

在我們的公司裏自然通信論文來源：(Liu，Y等，《NAT Comms》)2021)，我們報告發現了一種新的靶向序列，這是所有人都共有的C9ORF72但在多重模型和C9BAC轉基因小鼠中能夠優先敲除含有重複序列的轉錄本。C9ORF72等位基因產生三種mRNA轉錄本：變異體1(V1)、變異體(V2)和變異體(V3)。我們應用我們的平臺來產生以外顯子1b-內含子1連接處的序列為靶點的立體寡核苷酸，稱為剪接位點-1b(SS1b)，這對所有人來説都是共同的C9ORF72轉錄本(如下所示，在“b”中，對應於V1-V3的前mRNA被舉例説明；珊瑚星表示SS1b)。在多個體外模型系統中，未優化的立體結構寡核苷酸可優先敲除含有外顯子1a的轉錄本。這個自然通信論文描述了我們識別和驗證靶點以實現含有擴展的C9orf72轉錄本的變體選擇性敲除的工作。該出版物強調了導致我們的臨牀候選人發展的基礎性工作。

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通過靶向包含G4C2擴增的V1和V3mRNA轉錄本，並保留V2轉錄本和健康的C9orf72蛋白，WVE-004具有降低基於RNA和基於蛋白質的毒性的潛力，從而影響疾病進程，減緩ALS或FTD的進展。

離體，WVE-004可以有效和選擇性地減少IPSC來源運動神經元中的V3轉錄本，這種轉錄本來自一名攜帶A基因的患者。C9ORF72重複擴展。

WVE-004可劑量依賴性地抑制小鼠脊髓組織中V3轉錄本和dprs的表達。在轉基因模型中，小鼠表達人類C9ORF72來自細菌人工染色體(“BAC”)插入的含有重複序列的基因。我們在小鼠皮質組織中觀察到V3轉錄本和PolyGP DPR蛋白在質量上類似的劑量依賴的敲除(數據未顯示)。

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在C9BAC轉基因小鼠中，WVE-004導致含有重複序列的小鼠顯著減少C9ORF72轉錄本和二肽重複(DPR)蛋白，可持續至少六個月，而不中斷總蛋白表達。

脊髓小腦性共濟失調3

背景和市場機遇

SCA3是一種罕見的遺傳性(常染色體顯性)進行性神經退行性疾病，導致上肢和下肢缺乏肌肉控制和協調。SCA3的症狀和體徵可能始於兒童和成年後期，而且差異很大。症狀可能包括手臂和腿部進行性笨拙、痙攣、步態困難，以及説話、吞嚥和眼球運動障礙。隨着時間的推移，這種疾病的症狀會惡化，最終導致癱瘓。一些SCA3患者出現肌張力障礙或類似帕金森病的症狀，包括面部或舌頭抽搐，以及神經損傷(神經病變)。預期壽命從較嚴重的35歲左右，到病情較輕的人幾乎正常的預期壽命。

SCA3是由ATXN3基因，導致編碼的ataxin-3蛋白中有異常長的多谷氨醯胺伸展。突變的ataxin-3蛋白被認為會導致大腦和脊髓中廣泛的神經元丟失，很可能是通過一種有毒的功能獲得機制。SCA3是最常見的顯性遺傳性共濟失調。SCA3的流行率被認為是每10萬人中有一到兩個病例，具有顯著的地理和種族差異。

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當前的治療方法

目前還沒有被批准用於治療SCA3的疾病修飾療法。到目前為止，治療包括使用對症治療的藥物。

我們的計劃

在SCA3中，我們繼續推進針對ATXN3的計劃。

杜氏肌營養不良症

背景和市場機遇

DMD是一種罕見的遺傳性進行性神經肌肉疾病，由 營養不良蛋白 X染色體上的基因影響全世界大約每5,000個新生兒中就有一個(每年大約20,000個新病例)。肌營養不良蛋白是一種名為肌營養不良蛋白相關蛋白複合體的蛋白質複合體的一部分，它起着錨的作用，通過肌肉細胞膜將每個肌肉細胞的結構框架與細胞外的蛋白質和其他分子的晶格連接起來。肌營養不良蛋白相關蛋白複合體在收縮和放鬆過程中保護肌肉免受損傷。DMD患者通常在早年出現肌肉無力，並在十幾歲時坐輪椅。隨着病情的發展，DMD患者通常會出現呼吸、骨科和心臟併發症。心肌病和呼吸困難通常從20歲開始，患有DMD的人很少能活到30歲以上。

當前的治療方法

雖然已經批准了治療DMD的方法，但沒有治癒方法，而且仍然有大量未得到滿足的醫療需求。在大多數國家，皮質類固醇是標準的藥物治療，它可以減緩肌肉無力的進展，並將失去行走的時間推遲兩到三年。2017年2月，FDA批准了恩弗拉扎(Flecazacort)，這是美國批准的第一種用於治療5歲以上DMD患者的皮質類固醇藥物。

2016年，賽瑞普塔治療公司的Exondys 51™ (Eteplirsen)在美國獲得加速批准，用於治療DMD患者，這些患者已確認有Dstrophin基因突變，可跳過第51外顯子。2019年，賽瑞普塔治療公司的Vyondys 53™(Golodirsen)在美國獲得加速批准，用於治療確診為可跳過外顯子53的營養不良蛋白基因突變的DMD患者。此外，在2020年，食品和藥物管理局加速批准NS製藥公司的Viltepso™(Viltolarsen)用於突變可跳過外顯子53的DMD患者。NS製藥公司還獲得了Viltepso在日本的營銷授權。根據美國加速審批指南，在FDA批准時不需要建立臨牀效益，依替普生、Golodirsen或Vitolarsen的臨牀效益也尚未確定。因此，根據美國加速審批條例，FDA要求Sarepta進行臨牀試驗，以驗證和描述eteplirsen，Golodirsen的臨牀益處，並要求NS Pharma進行臨牀試驗，以驗證和描述Viltolarsen的臨牀益處。如果這些驗證性試驗中的任何一個未能證實臨牀益處，FDA可以啟動程序，撤回對各自藥物的批准。

2014年，PTC治療公司的Translarna™(阿塔魯倫)是第一個獲得美國食品和藥物管理局有條件批准的疾病修正療法，用於治療5歲以上患有無意義突變的5歲以上的瀰漫性痴呆患者(12%的瀰漫性痴呆病例)。 抗肌營養不良蛋白基因。2016年，EMA不允許ataluren轉換為全面的營銷授權，而是批准了有條件批准的續簽。2018年，歐洲藥品管理局擴大了對Translarna的有條件批准，將治療2歲的動態DMD患者≤納入其中，這些患者在dystrophin基因中存在無義突變。2020年6月，EMA從Translarna的SmPC中刪除了一項聲明，即“尚未在非門診患者中證明療效。”

我們的計劃

在DMD方面，我們正在推進WVE-N531，是針對抗肌營養不良蛋白基因內的外顯子53設計的。WVE-N531的設計目的是使細胞剪接機器在mRNA前處理過程中跳過這個外顯子，從而恢復dystrophin mRNA閲讀框架，並能夠生產截短的、但功能正常的dystrophin蛋白。外顯子跳躍在天然基因調控元件的控制下，從內源性dystrophin基因(不是載體表達的微小或微型dystrophin)產生dystrophin，導致正常的時空表達。WVE-N531將是我們的第一個包含PN主幹化學修飾的剪接候選，將在臨牀上進行評估。我們預計在2021年第一季度末提交WVE-N531的CTA。

離體在攜帶外顯子45-52缺失的DMD患者來源的成肌細胞中，WVE-N531誘導劑量依賴性外顯子53跳躍高達49%，Dstrophin蛋白恢復高達71%。在這些實驗中，細胞在裸鼠條件下暴露於0.1µM-10µM的WVE-N531。經過4天的寡核苷酸治療後，跳過外顯子53的效率由

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定量RT-PCR。寡核苷酸處理6天后，用Western blot分析蛋白裂解產物中Dystrophin蛋白的表達。

瞭解PN主幹化學修飾的效果體內，我們在雙基因敲除或“dKO”小鼠模型中進行了一項研究，外顯子23的突變導致肌營養不良蛋白的缺乏，以及突變導致促性腺激素的缺乏。我們比較了每週150 mg/kg的PS/PO分子與相同劑量的PN化合物、每隔一週75 mg/kg的PN化合物以及注射PBS的對照組的效果。除了三個PN主鏈的位置外，這些分子具有相同的序列和化學成分。與其他處理組相比，用含PN化合物處理的動物存活率顯著提高。如左下圖所示，接受含PN分子(以深藍色和淺綠色表示)的兩組小鼠在研究結束時都有100%的存活率，平均年齡約為40周。相比之下，接受PS/PO分子每週150 mg/kg劑量的小鼠的中位生存期約為12周，而接受PBS的dKO對照組動物的中位生存期約為7周。

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α-1抗胰蛋白酶缺乏症

背景和市場機遇

我們正在利用我們的ADAR編輯平臺能力，開發一種潛在的治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)的新療法。AATD是一種罕見的遺傳性疾病，通常由Z等位基因的G-to-A點突變引起SERPINA1吉恩。這種突變導致肝細胞中α-1抗胰蛋白酶(“AAT”)蛋白的錯誤摺疊和聚集，以及肺中功能AAT的缺乏。AATD患者通常表現為進行性肺損傷、肝損傷或兩者兼而有之，導致頻繁住院，並有可能導致終末期肺部疾病和/或肝臟疾病。雖然為數不多的幾種已批准的治療AATD的方法可以適度提高那些有肺病理的患者的循環AAT水平，但目前還沒有已批准的治療方法來解決肝臟病理問題。在美國和歐洲，大約有20萬人是Z等位基因純合的，Z等位基因是最常見的嚴重疾病形式。

當前的治療方法

目前，美國批准了五種治療方法，用於因先天性缺乏α1-蛋白酶抑制劑(α1-PI)而導致成人肺氣腫的慢性增強和維持治療。根據FDA的標記，在隨機對照臨牀試驗中，任何α1-蛋白酶抑制劑強化治療對肺惡化和α1-PI缺乏症肺氣腫進展的影響尚未得到證實。AATD患者還可以採用其他肺部疾病的治療方法，包括支氣管擴張劑以開放氣道和皮質類固醇以減少AATD患者肺部常見的慢性炎症。

目前還沒有批准的治療方法來防止錯誤摺疊的AAT蛋白在肝臟中積聚。治療方法可以幫助處理腸道出血、腹部積液、營養問題和肝臟瘢痕形成的其他併發症，但最終許多患者將進展為需要肝移植。

我們的計劃

2020年11月，我們宣佈我們的第一個ADAR編輯程序將用於AATD。我們新穎的RNA編輯平臺功能使用A-to-I(G)鹼基編輯寡核苷酸的內源性ADAR酶，使其成為一種潛在的同類最佳模式，用於糾正由A-to-I(G)編碼的mRNA中的G-to-A致病突變SERPINA1Z等位基因。通過糾正單個RNA鹼基突變，ADAR編輯可能為提高循環中野生型AAT蛋白的水平和減少肝臟中的聚集提供一種理想的方法，從而同時解決該病的肺和肝表現。

在原代肝細胞中SERPINA1在Z等位基因細胞模型中，我們證明瞭編輯Z等位基因mRNA可以恢復肝細胞的蛋白質分泌，如下圖所示。我們觀察到Z等位基因mRNA回到野生型轉錄本(左)的正確率超過60%，這防止了蛋白質的錯誤摺疊，並增加了肝細胞(右)編輯AAT蛋白的分泌。質譜法證實野生型AAT蛋白為野生型，中性粒細胞彈性蛋白酶抑制實驗證實分泌的野生型AAT蛋白的功能。我們期待着交付體內數據支持我們的AATD計劃在2021年上半年繼續發展。

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眼科

在眼科，我們已經產生了體外、體外和體內臨牀前研究中的數據支持我們的立體定向寡核苷酸用於治療罕見的遺傳性眼病。我們的臨牀前數據表明，在非人類靈長類動物的眼內單次玻璃體內注射立體寡核苷酸(“NHP”)可導致視網膜中的靶RNA在至少4個月內被擊倒95%以上。根據這些數據，我們的目標是設計一年只需兩劑就能達到治療效果的候選藥物。我們的流水線包括兩個臨牀前階段項目：Usher綜合徵2A型(“USH2A”)和由P23H突變引起的視網膜色素變性Rho基因(“RhoP23H”)。在……裏面九月2020，我們展示了體外培養, 離體，並且在體內我們的USH2A項目的臨牀前數據，該項目旨在促進USH2A外顯子13跳過，我們呈現了體外培養和體內我們的RhoP23H程序上的數據，該程序旨在選擇性地使RhoP23H轉錄本靜音。我們還展示了我們首次在NHP視網膜上實現ADAR編輯的結果離體使用立體寡核苷酸。

我們相信PRISM為我們提供了一個獨特的機會來解決這些具有挑戰性的遺傳性視網膜疾病。基於PRISM開發的寡核苷酸與立體隨機寡核苷酸相比，顯示出更好的效力和持久性，並被優化以最大限度地減少免疫活性，並能產生對密切相關序列的選擇性活性。

我們已經用臨牀前的概念驗證研究證明瞭寡核苷酸靶向。MALAT1我們的立體視覺化合物特別在眼睛中表現出這些理想的特性。這些研究(見下文)支持我們的決定，即開發具有潛在有效和持久活性的治療候選藥物，這將允許通過玻璃體內注射(“IVT”)給藥頻率較低，並使我們比通過視網膜下注射或效力較低且需要頻繁注射IVT的分子更具優勢。

我們的發現研究驗證了這樣的假設，即控制寡核苷酸骨架中PS連接的手性將在眼部的效力、組織分佈和持續時間方面提供好處。在這些研究中，我們採用了MALAT1作為代孕目標。在此之前，我們生成了靶向立體視覺化合物MALAT1，一種富含核的長的非編碼RNA，並對它們進行了評估體外培養在裸體條件下的iCell神經元中。我們表現最好的化合物展示了IC₅₀與具有相似序列和化學成分的立體隨機寡核苷酸相比，其值大約低24倍。利用PN化學對稜鏡進行優化，鑑定出在IC中進一步顯示8倍位移的化合物₅₀體外培養在體操條件下。我們然後對優化後的立體視覺寡核苷酸進行評價。體內在小鼠眼睛內注射一次IVT(50微克)後。我們評估了MALAT1在九個月的時間裏，用qPCR檢測RNA。在眼球后部(視網膜、脈絡膜、鞏膜)，單次靜脈注射50µg帶有PN連接的立體視ASO(如海軍所示)可導致50%的擊倒MALAT1這種情況持續了長達九個月(如下圖所示)。幾個PN鏈接的併入帶來了相當大的耐久性好處。

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在我們的翻譯視覺科技紙(Byrne M，et al.TRANS VS Sci Tech.2021年；10(1)：23)通過靜脈注射，我們描述了一種優化的立體視覺反義寡核苷酸MALAT1-200，與其立體隨機對應物MALAT1-181相比，MALAT1 RNA在眼睛中耗盡的效力、有效性和持久性都有所提高(參見“PRISM：我們的專利發現和藥物開發平臺”一節)。在驗證了立體寡核苷酸在NHP眼睛中的有效性和持久性之後，我們在來自供體眼睛的人視網膜組織的體外培養中測試了它的活性(如下面的“A”所示)。在體操性條件下，用載體、立體隨機MALAT1-181(0.3、1和3μM)或立體寡核苷酸MALAT1-2 0 0(0.3、1和3μM)處理視網膜組織標本48h。總體而言，治療效果與劑量無關(P0.05)，表明在小鼠身上檢測到的立體視覺寡核苷酸的效力和療效益處可能會轉化為人類(如下面的“B”所示)。

這些臨牀前研究支持這樣的假設，即與立體隨機寡核苷酸相比，立體化合物可以被設計成增加眼睛的效力、組織分佈和持續時間。

USH2A計劃：Usher綜合徵2A型是一種常染色體隱性遺傳病，特徵是出生時聽力下降，青春期或成年期開始進行性視力喪失。它通常是由一種突變引起的，這種突變引入了一個終止密碼子，阻止了迎春素蛋白的翻譯，導致光感受器的進行性退化。優先促進外顯子跳躍的反義寡核苷酸可能會恢復功能性引座素蛋白的產生，並有可能為患者帶來治療益處。

在2020年的潮汐：寡核苷酸和肽治療會議上，我們展示了我們的臨牀前USH2A數據。在無攝取條件下，將WO2018055134A1中描述的針對USH2A的立體視覺反義寡核苷酸(化合物1)和立體隨機參考反義寡核苷酸(ASO)加入Y79細胞，並用qPCR檢測其外顯子跳躍。

如上所述，立體視覺反義寡核苷酸(淺藍色)誘導劑量依賴性。USH2A在裸體條件下，Y79細胞中跳過外顯子的能力是立體隨機參考ASO的2倍。

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離體這些方法使我們能夠研究NHP眼在裸眼條件下立體視覺反義寡核苷酸的活性，並彌合兩者之間的差距體外培養和體內研究。如上所述，立體寡核苷酸(淺藍色)誘導劑量依賴性USH2ANHP視網膜中的外顯子跳躍離體在體操條件下，治療後48小時。

移動體內，如上所述，立體視覺寡核苷酸在NHP視網膜中引起劑量依賴性的外顯子跳躍。

視網膜色素變性(RP)治療方案視網膜色素變性是一組罕見的遺傳性眼部疾病，導致光感受器細胞進行性死亡和逐漸喪失功能。目前，這種情況還沒有治癒的方法。大約10%的美國常染色體顯性遺傳性RP病例是由視紫紅質基因(Rho)的P23H突變引起的。突變的P23H視紫紅質蛋白被認為錯誤摺疊並與野生型視紫紅質共聚集，導致桿狀感光細胞的功能增強或顯性負效應。

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A 熒光素酶建立了報告基因實驗來評估選擇性降低突變型RhoP23H轉錄本的能力，同時保持野生型轉錄本。用PRISM鑑定的等位基因選擇性立體視覺序列以及WO2016138353A1中描述的立體隨機序列和熒光素酶報告質粒(野生型和突變型視紫紅質)轉染Cos7細胞。48h後收集細胞，測定相對發光強度。

如上所示，突變型和野生型視紫紅質轉錄本的劑量依賴性減少是由參考立體隨機分子處理引起的(左圖)。然而，只有突變體RhoP23H轉錄本在我們的立體視覺、等位基因選擇序列(中間圖)處理後發生了劑量依賴性的減少。在代孕媽媽中體內系統(右上圖)，靶向小鼠P23H突變的立體視寡核苷酸在單次IVT注射後1周以劑量依賴的方式減少靶點，為靶向該突變的概念數據提供了證據。體內。利用攜帶人類P23H突變的豬模型，我們的等位基因選擇性立體寡核苷酸在單次IVT後2周降低了人類P23H RNA的表達。

許可安排和研究合作

我們的商業戰略是開發和商業化廣泛的新型核酸療法。作為這一戰略的一部分，我們已經並可能達成新的夥伴關係和合作協議，作為推進我們自己的核酸治療計劃的一種手段，投資於第三方技術以進一步加強PRISM，並利用外部合作伙伴關係將PRISM的覆蓋範圍擴展到我們的平臺顯示出競爭優勢的治療領域。

我們的夥伴關係

武田

2018年2月，Wave Life Sciences USA，Inc.(“Wave USA”)和Wave Life Sciences UK Limited(“Wave UK”)與武田藥品株式會社(“Takeda”)達成全球戰略合作(“武田合作”)，據此，Wave USA、Wave UK和武田同意就治療中樞神經系統疾病(“CNS”)的寡核苷酸療法進行研究、開發和商業化合作。武田的合作為Wave提供了至少2.3億美元的承諾現金，武田可以選擇共同開發和共同商業化Wave的中樞神經系統開發計劃，用於(1)亨廷頓病(HD)；(2)肌萎縮側索硬化症(ALS)和額顳葉痴呆(FTD)；以及(3)Wave的發現階段計劃，目標是：(1)亨廷頓病(HD)；(2)肌萎縮側索硬化症(ALS)和額顳葉痴呆(FTD)；以及(3)Wave的發現階段計劃。ATXN3治療脊髓-小腦性共濟失調3(“SCA3”)(統稱為“1類計劃”)，我們將有權在美國共同商業化。此外，武田將有權獨家授權多個針對中樞神經系統疾病的臨牀前項目，包括阿爾茨海默病和帕金森病(統稱為“2類項目”)。2018年4月，武田的合作生效，武田向浪潮支付了1.1億美元作為預付款。武田還同意在四年的研究期內為Wave公司的研究和臨牀前活動提供6000萬美元的資金，並補償Wave公司超過這一數額的任何合作預算的研究和臨牀前費用。

在Wave USA及Wave UK與武田訂立合作及許可協議(“武田合作協議”)的同時，本公司與武田訂立購股協議(“武田股權協議”，連同武田合作協議，即“武田協議”)，據此，本公司同意以每股54.70美元的收購價向武田出售1,096,892股普通股。於2018年4月，本公司完成武田股權協議及

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收到的現金收益總額為6000萬美元。武田購買的股票受到鎖定和停頓限制，並帶有某些登記權，這是此類交易的慣例。

關於第1類項目，Wave將負責通過完成此類產品的第一個機理研究證明，研究和開發產品以及第1類項目的配套診斷。武田將擁有每個目標和所有相關產品的獨家選擇權，以及該目標的配套診斷，武田可以通過完成機理研究的證明隨時行使這一選擇權。如果武田行使這一選擇權，浪潮將獲得選擇權付款，並將領導製造和聯合臨牀藥物聯合開發活動，武田將領導美國境內的聯合藥物聯合商業活動以及美國以外的所有商業活動。全球成本和潛在利潤將各佔一半，Wave將有資格獲得開發和商業里程碑付款。除了50%的利潤份額外，Wave還有資格獲得期權行使費以及每一類第一類項目的開發和商業里程碑付款。

關於第2類項目，Wave已經授予武田公司在四年研究期限內獨家授權多個臨牀前項目的權利(根據武田合作協議，在研究期限到期之前啟動的項目可以有限度地延長)。在此期間，雙方可以在任何時候就最多六個目標的臨牀前項目進行合作。WAVE將負責研究和臨牀前開發針對商定目標的產品和配套診斷技術，通過在第一個主要市場國家完成啟用Ind的技術研究。此後，武田將擁有開發和商業化針對這些目標的產品和配套診斷的全球獨家許可證，但Wave保留領導針對這些目標的產品製造活動的權利。武田將在研究期內為Wave的研究和臨牀前活動提供6000萬美元的資金，並將報銷Wave超過這一數額的任何合作預算的研究和臨牀前費用。WAVE還有資格從武田的全球商業銷售每一類2類計劃的產品中獲得分級的個位數到的高版税。

根據武田合作協議，雙方向另一方授予特定的知識產權許可，以使另一方能夠履行其在武田合作協議下的義務和行使其權利，包括授予許可，使每一方能夠根據武田合作協議的條款進行研究、開發和商業化活動。

武田合作協議的期限從2018年4月2日開始，除非提前終止，否則將持續到：(I)對於武田沒有行使選擇權的每個第一類計劃目標，關於該目標的開發計劃到期或終止；(Ii)對於武田行使選擇權的每個第一類計劃目標，雙方都沒有研究、開發或製造針對該目標的任何產品或配套診斷的日期；或(Iii)對於每個第2類計劃目標，不再支付針對該目標的產品的版税的日期。

武田可為方便起見，提前180天通知，全部或逐個目標終止武田合作協議。除某些例外情況外，如果另一方或與其相關的第三方對許可技術內涵蓋受武田合作協議約束的任何產品或配套診斷的任何專利的可專利性、可執行性或有效性提出質疑，則每一方都有權在逐個目標的基礎上終止武田合作協議。在一方實質性違反武田合作協議的情況下，受治療權的限制，如果違反涉及所有目標，另一方可以完全終止武田合作協議，或者如果違反與特定目標有關，則另一方可以逐個目標終止武田合作協議。如果武田及其關聯公司停止針對特定目標的受武田合作協議約束的化合物或產品的開發、製造和商業化活動，Wave可能會終止與該目標有關的武田合作協議。任何一方均可因對方無力償債而終止武田合作協議。在某些終止情況下，Wave將獲得武田的許可，繼續研究、開發和製造某些產品以及相應的診斷。

阿蘇拉根

2019年11月，我們與分子診斷公司Asuragen，Inc.(“Asuragen”)達成了一項協議，為我們針對HD的研究等位基因選擇治療計劃開發伴隨診斷並可能將其商業化。此次合作旨在利用Asuragen市場領先的重複序列診斷專業知識，提供可擴展的SNP分期，以支持潛在的全球開發計劃和全球層面的未來商業化。Asuragen正在利用其AmplideX®聚合酶鏈式反應技術開發配套的診斷測試，旨在對我們的WVE-120101、WVE-120102和WVE-003三個研究治療計劃所針對的三個SNP進行HTT CAG重複序列的大小和相位調整。這些測試旨在通過識別與CAG擴展等位基因同相的SNP，幫助臨牀醫生選擇適合我們的一種或多種HD化合物的HD患者。

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我們的研究合作

牛津大學馬修·伍德教授實驗室

自2015年4月以來，我們一直與牛津大學神經科學教授、牛津神經肌肉科學中心聯席主任Matthew J.A.Wood博士根據與牛津大學校監、碩士和學者達成的翻譯研究合作協議進行合作。伍德博士的研究領域是神經系統和肌肉退行性疾病。他的實驗室主要致力於研究使用短核酸靶向mRNA的新的治療方法。他的團隊一直在研究單鏈反義寡核苷酸修飾mRNA剪接的可能性。2016年10月，我們擴大了研究合作，以便牛津大學在小鼠模型中表徵我們的專利異構體，以利用我們的新化學方法進一步改善寡核苷酸的藥理學。

馬薩諸塞大學醫學院

對於我們的C9orf72項目，我們一直在與醫學研究的Leo P.和Theresa M.LaChance主席、密歇根大學醫學院神經病學系主任小羅伯特·H·布朗博士(Dr.Robert H.Brown，Jr.)合作，他是該領域的國際知名研究人員和內科醫生。我們與UMMS的工作重點是表徵我們的專利異構體，以改善寡核苷酸治療ALS和FTD的藥理學，並研究特異性和高效敲除靶向突變體C9orf72 mRNA的作用機制。

製造業

為了提供內部cGMP製造能力，並提高我們藥品供應鏈的控制力和可見性，我們於2016年9月租賃了位於馬薩諸塞州列剋星敦的一個約90,000平方英尺的多用途設施，並開始擴建制造空間和相關能力。除了製造空間，列剋星敦工廠還包括額外的實驗室和辦公空間。這一設施是對我們現有的馬薩諸塞州劍橋市實驗室和辦公場所總部的補充，增強了我們為當前和未來的開發活動確保藥物物質安全的能力，並可能提供商業規模的製造能力。2017年7月，我們接管了列剋星敦工廠，並於2017年第四季度開始投產。

我們相信，通過我們的第三方合同製造商和我們的內部製造設施，我們有足夠的製造能力來滿足我們目前的研究、臨牀和早期商業需求。我們相信，我們內部cGMP製造能力的增加，加上我們在外部建立的供應能力，將足以滿足我們未來幾年的預期製造需求。我們監控藥品和藥品製造能力的可用性，並相信我們與合同製造商的供應協議以及新供應協議的交貨期將使我們能夠在需要時獲得額外的產能。我們相信，我們的候選產品可以規模化生產，並具有生產和採購效率，這將導致具有商業競爭力的成本。

知識產權

我們相信，在立體寡核苷酸的開發和商業化方面，我們擁有強大的知識產權地位。我們的知識產權組合包括旨在保護一般立體寡核苷酸組成的申請，以及旨在保護具有特定立體化學模式(例如，影響或賦予生物活性的)寡核苷酸立體組成的申請。我們的產品組合還包括專利方法和試劑的申請，以及能夠生產這種立體寡核苷酸組合物的各種化學方法。此外，我們的產品組合還包括旨在保護使用立體寡核苷酸組合物的方法的申請，以及旨在保護特定立體寡核苷酸產品的申請，例如具有特定序列、核苷和/或主幹修飾模式、主鏈連接模式和/或主鏈手性中心模式的產品。

我們擁有或擁有全球專利申請的權利，這些專利申請保護了我們製造立體寡核苷酸組合物的專有技術，也保護了組合物本身以及使用它們的方法，包括用於治療疾病的方法。我們的產品組合包括多項已頒發的專利，包括在美國、歐洲和日本等主要市場司法管轄區。*我們還在全球多個司法管轄區(包括這些主要市場司法管轄區)有申請待決。

綜合方法論

我們的專利組合包括保護合成方法和/或試劑以產生立體寡核苷酸組合物的多個系列。某些合成方法和/或試劑屬於家族的覆蓋範圍，其中包括兩項已頒發的日本專利，其期限可延長至2022-2025年。

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其他合成方法和/或試劑受我們專利組合中的其他家族保護。某些這樣的家庭的有效期為20年，從2029年到至少2040年不等。這些家族中的一些已在多個司法管轄區(包括美國、歐洲和/或日本等主要市場司法管轄區)頒發專利，在多個司法管轄區(包括這些主要市場司法管轄區)有待決申請，或正處於國際階段。

我們還與東京大學共同擁有某些文件，這些文件針對合成寡核苷酸的某些方法和/或試劑；它們的20年有效期將於2031年到期。

立體純寡核苷酸組合物

我們的某些專利申請保護立體視覺組合物，特別是與治療相關的寡核苷酸的組合物。一些這樣的申請涉及其寡核苷酸以特定的化學修飾(包括鹼基、糖和/或核苷酸間連接的修飾)和/或核苷酸間連接立體化學的特定模式為特徵的組合物。某些專利申請描述了為治療特定疾病而設計的特定組合物。我們的幾個針對立體構圖的專利申請已經在多個司法管轄區進入國家起訴階段，一些已經在一個或多個司法管轄區頒發；其他的則處於國際階段。某些申請文件提供了20年的保護期，從2033年到至少2040年不等。

我們還與新日本生物醫學實驗室有限公司共同擁有各種專利系列，其中一些包括一項或多項已頒發的專利，包括在主要市場轄區；這些申請的期限為20年，至2033-2035年。

未來提交的文件

我們堅持一個深思熟慮和雄心勃勃的計劃，以開發和保護更多的知識產權，包括新的合成方法和試劑。我們還打算在最終確定線索和收集相關數據時，準備和提交專門針對保護個別候選產品及其用途的專利申請，其中預計將包括確認我們候選產品的新穎和/或有益屬性的比較數據。

新加坡知識產權法

新加坡專利法第34條規定，居住在新加坡的人在提交新加坡境外的發明專利申請前，須獲得新加坡專利註冊處(“註冊處”)的書面授權，除非以下所有條件均已滿足：(A)該人在新加坡境外提交專利申請前至少兩個月已向新加坡專利註冊處提交同一發明的專利申請；及(B)新加坡專利註冊處沒有就本專利申請，根據新加坡專利法第33條禁止或限制發表專利申請中包含的信息或將其傳達給任何人或描述的人的指示，或如果註冊處處長已發出任何該等指示，則所有該等指示均已撤銷。違反第34條是一種刑事犯罪，可處以不超過5000新元的罰款，或不超過兩年的監禁，或者兩者兼而有之。我們曾經在新加坡以外的地方進行過一些申請，將來可能需要我們在沒有事先獲得註冊處書面授權的情況下提交此類申請。我們已將這類申請通知書記官長，自那以後，我們已採取措施，滿足第34條的要求。到目前為止，司法常務官提供了一份名單，列出了一些被考慮的罪行，每宗被考慮的案件支付50至100新元的罰款。根據新加坡法律，註冊處處長有權在支付高達2,000新元的款項的情況下提供此類罪行的複合證據。, 或起訴該罪行，但須處以上述其他刑罰。我們已向新加坡知識產權局(“IPO”)通報了尚未遵守第34條要求的多個專利系列中的約40項專利申請，並正在等待IPO就此作出決定。我們不能向您保證，註冊官將對任何此類違反第34條的行為提出複合要約，或任何複合要約的金額將與以前的複合要約類似。

競爭

生物技術和製藥市場的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。雖然我們相信我們在寡核苷酸、科學知識和知識產權方面的專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們不僅必須與其他專注於寡核苷酸的公司競爭，而且我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

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我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財力和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。製藥、生物科技和診斷行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

亨廷頓病

目前還沒有批准的治療方法來減緩HD的進展。根據公開的信息，我們認為，Annexon Biosciences公司(第二階段)、Ionis製藥公司和羅氏公司(第三階段)、Mitochon製藥公司(第一階段已經完成)、諾華公司(第一階段已經完成)、Prilenia治療公司(第三階段)、PTC治療公司(第一階段)、uniQure公司(第一階段)和Vaccinex公司(第二階段已經完成)都有正在進行臨牀開發的研究藥物。

有幾家公司正在進行HD的臨牀前計劃，包括Alnylam製藥公司、AskBio公司、亞特蘭大治療公司和Biogen公司、Avergen製藥公司、Mitoconix Bio公司、NeuBase治療公司、神經免疫公司、諾華公司、紐迪斯公司、PTC治療公司、Sangamo治療公司和武田公司、火花治療公司、Triplet治療公司、Vertex製藥公司和Voyager治療公司。

一些公司正在開發治療HD相關症狀的分子，包括Azevan製藥公司(第二階段)、Alterity治療公司(第二階段)、Sage治療公司(第一階段)和隱形生物治療公司(第二階段)等。

肌萎縮側索硬化症與額顳葉痴呆

美國批准了兩種治療ALS的方法：1995年批准的利魯唑和2017年批准的依達拉奉。有一些公司在臨牀開發中具有治療肌萎縮側索硬化症的潛在療法，包括Amylyx製藥公司(2/3期)、AB Sciences公司(3期已完成)、Orphazyme公司(3期)、BrainStorm Cell Treeutics公司(3期已完成)、BrainStorm Cell Treeutics公司(1期已完成)、Biogen(1期已完成)、Bioaven製藥公司(2/3期)和ALS TDI(1期已完成)。我們相信，只有一家公司，Biogen(第一階段)，已經啟動了一項針對ALS的臨牀試驗，原因是美國的C9orf72突變。

有幾家公司正在進行鍼對肌萎縮側索硬化症的臨牀前計劃，這些計劃可能直接或間接針對C9orf72突變患者，包括AcuraStem、AGTC、Biogen和NeurImmune、Locana Bio、MeiraGTx、Passage Bio、輝瑞和Sangamo治療公司以及uniQure。

目前還沒有批准的治療方法來減緩FTD的進展。很少有公司有專門針對FTD的臨牀開發的研究療法。Ionis製藥/生物遺傳公司(第一階段)和阿爾茨普羅特公司(第一階段)似乎正在將FTD納入其更廣泛的AD或tauopathies臨牀開發計劃。Alector(第二階段)正在一個更大的臨牀計劃中包括帶有C9orf72突變的FTD患者。

不過，有幾家公司正在進行FTD的臨牀前計劃，可能直接或間接針對C9orf72突變的患者，包括AGTC、Denali Treeutics和Takeda、Locano Bio、Passage Bio、輝瑞和Sangamo治療公司以及uniQure。

杜氏肌營養不良症

Sarepta Treeutics的Vyondys 53(Golodirsen)是一種跳過外顯子的核酸療法，於2019年在美國獲得FDA批准用於治療DMD。FDA的結論是，提交的數據顯示，Dstrophin的產量增加，這很有可能預測一些DMD患者的臨牀益處，這些患者確認了DMD基因的突變，可以跳過外顯子53。戈洛迪森的臨牀益處尚未確定。因此，根據美國加速審批條例，FDA要求Sarepta進行臨牀試驗，以驗證和描述該藥物的臨牀益處。所需的研究將需要評估Golodirsen是否改善了DMD患者的運動功能，這些患者證實了DMD基因的突變，可以跳過外顯子53。如果試驗未能證實臨牀益處，FDA可能會啟動程序，撤回對該藥物的批准。

NS Pharma的Viltepso(Viltolarsen)是一種跳過外顯子的核酸療法，於2020年在美國獲得FDA批准用於治療DMD。FDA的結論是，提交的數據顯示，Dstrophin的產量增加，這很有可能預測一些DMD患者的臨牀益處，這些患者確認了DMD基因的突變，可以跳過外顯子53。FDA要求NS Pharma進行臨牀試驗，以確認該藥物的臨牀療效。這項研究旨在評估Viltolarsen是否能改善DMD患者接受53號外顯子跳躍的時間。如果試驗未能證實臨牀益處，FDA可能會啟動程序，撤回對該藥物的批准。

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其他幾家公司在臨牀開發中有直接針對符合外顯子53跳過或更廣泛的DMD的患者的研究藥物。這些藥物包括Astellas Pharma(第一階段)、FibroGen(第三階段)、輝瑞(第三階段)、PTC治療公司(第二階段)、Santhera Pharmacauticals(第三階段)、Sarepta治療公司(第二階段)和固體生物科學公司(第二階段)。

幾家公司也有正在進行的DMD臨牀前計劃，可能直接或間接針對符合外顯子53跳過的患者。這些公司包括Audentes治療公司、Catabsis製藥公司、CRISPR治療公司、Dystgen治療公司、FibroGen公司、Fulcrum治療公司、ImmunoForge公司、PepGen公司、精密生物科學公司、Sarepta治療公司和Strykagen公司。其中包括.

α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)

美國批准了五種治療AATD的方法：Prolastin、Prolastin-C、Aralast NP、Zemaira和Glassia。這五種藥物都含有血漿來源的人α1蛋白酶抑制劑，被認為是由於先天性缺乏人α1蛋白酶抑制劑(α1-PI)而導致的成人肺氣腫的慢性增強和維持治療。FDA還在處方信息中指出，在隨機對照臨牀試驗中，任何α1-蛋白酶抑制劑強化治療對肺惡化和α1-PI缺乏症的肺氣腫進展的影響尚未得到證實。在處方信息中，每個人的處方信息中都沒有證明使用任何α1-蛋白酶抑制劑的強化治療對肺惡化和α1-PI缺乏症肺氣腫進展的影響。

還有一些公司的研究藥物正在進行臨牀開發：箭頭製藥公司和武田公司(第三階段)、Vertex公司(第二階段)、Dicerna製藥公司和Alnylam製藥公司(第二階段)、Mereo BioPharma公司(第二階段)、InhibRx公司(第二階段)、AGTC公司(第二階段)和Santhera製藥公司(第一階段已經完成)。

還有幾家公司正在進行AATD的臨牀前計劃，包括Apic Bio、BEAM治療公司、Editas Medicine公司、Intellia治療公司、LogicBio治療公司、Sangamo治療公司、Shape治療公司和Vertex公司等。

ADAR介導的RNA編輯(“ADAR-編輯”)

有幾家公司正在追求可能與我們的ADAR編輯模式競爭的編輯方法。這些公司包括通過病毒和非病毒遞送開發研究藥物的公司，用於RNA編輯(Shape Treeutics和Korro Bio)、DNA鹼基編輯(BEAM)和DNA編輯(Editas Medicine、Intellia Treeutics和Sangamo Treeutics)等。這些公司可能會利用這些方法來瞄準我們打算瞄準的相同跡象，或者我們目前沒有計劃競爭的跡象。

政府監管

美國食品藥品監督管理局(FDA)對藥品的審批程序

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)以及其他聯邦和州的法規和條例，除其他事項外，管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣以及進出口。不遵守適用的FDA或其他要求可能會使製藥公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准待決申請、臨牀封存、警告信、召回或扣押藥品、部分或全部暫停生產、從市場上撤回藥品、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

任何新藥，如新的分子或化學實體，或先前批准的產品的新劑型、新用途或新給藥路線，都需要FDA的批准才能在美國上市。FDA在新藥產品可以在美國上市之前所要求的程序通常包括：

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製造開發、臨牀前和臨牀測試以及審查過程需要大量的時間、精力和財力。製造開發包括產品化學的實驗室評估、配方、製造和控制程序的開發、穩定性的評估，以及確保持續產品質量的程序的建立。

非臨牀測試包括體外培養以及體內動物實驗，以評估候選產品的毒性和其他安全特性，以及藥物藥理學的其他重要方面。非臨牀試驗的結果，連同生產信息、分析數據和建議的臨牀試驗方案以及其他信息一起，作為IND的一部分提交給FDA。在IND提交後，一些長期的非臨牀測試將繼續進行，以進一步確定候選產品的安全性，以及製造工藝開發和藥物質量評估。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商必須先解決所有懸而未決的問題，然後才能開始臨牀試驗。因此，我們提交的IND可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗，或者如果試驗設計發生變化，也必須單獨提交給現有的IND。即使IND生效，試驗在沒有FDA最初反對的情況下進行，如果FDA有顧慮，例如如果出現不可接受的安全風險，它可能會在晚些時候停止試驗。

此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃和受試者的知情同意信息，並必須每年對研究進行持續審查，直至試驗完成。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者或患者面臨不可接受的健康風險，或試驗未按照臨牀計劃或GCP進行。同樣地，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准其所在機構進行的臨牀試驗。

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用候選產品，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗的贊助商通常必須在美國國立衞生研究院(“NIH”)維護的網站clinicaltrials.gov上註冊並報告臨牀試驗的關鍵參數。出於提交保密協議的目的，人體臨牀試驗通常按以下順序進行，這些階段可能會重疊或合併：

從臨牀試驗中收集的詳細進度和安全性數據的進度報告必須至少每年提交給FDA。如果發生某些嚴重的不良反應或SAE，安全報告的提交頻率會更高。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗

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可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合gcp和提交的臨牀數據的完整性。作為保密協議審查的一部分。作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及其他方面相關的信息都會公開。贊助商也有義務披露多數臨牀試驗完成後，儘管在某些情況下，這些試驗結果的披露可能會推遲至多兩次五年了在審判結束日期之後。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的信息，以及擬議的標籤，都將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上都足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。根據聯邦法律，提交帶有臨牀數據的NDA的費用很高(例如，在2021財年，這項申請費超過280萬美元)，獲得批准的NDA的贊助商還需要繳納年度計劃費，目前每個計劃超過33萬美元。這些費用通常每年調整一次，但在某些情況下可能會有豁免和豁免，包括被指定為孤兒的產品的NDA費用。

FDA從收到NDA之日起有60天的時間來決定是否接受申請備案，這是根據FDA的門檻確定的，即該申請足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA的申請。任何重新提交的申請，在被拒絕提起訴訟後，在FDA接受提交之前，也要接受60天的審查。

根據PDUFA，對於原始NDA，FDA有十個月的時間完成對標準申請的初步審查並回應申請人，而對於優先審查的申請，FDA有六個月的時間完成初步審查。*對於所有新的分子實體，或NME，NDA，十個月和六個月的時間段從提交日期開始；對於所有其他原始申請，十個月和六個月的時間段從提交日期開始。儘管有這些審查目標，FDA對NDA的審查超過目標日期的情況並不少見。

一旦提交的文件被接受備案，FDA就開始進行深入的審查。如上所述，FDA已同意在非處方藥的審查過程中設定具體的績效目標。大多數這類申請是在接受備案之日起10個月內進行審查(即12個月)，大多數“優先審查”產品的申請是在接受申請備案之日起6個月內進行審查(即8個月)。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在申請人提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的懸而未決的缺陷。

在批准保密協議之前，FDA可以檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP。FDA還可以檢查進行關鍵試驗的一個或多個臨牀地點，以及監督試驗的合同研究組織設施，以確保符合GCP和研究數據的完整性。

此外，FDA可能會將任何NDA，包括對提出安全性或有效性難題的新生物候選的申請，提交給諮詢委員會。通常，諮詢委員會是一個由獨立專家組成的小組，其中包括臨牀醫生和其他科學專家，他們審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略，或REMS，如果它確定有必要進行風險評估和緩解戰略，以確保藥物的益處大於其風險，並確保藥物或生物製品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登記表或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求，以及具體的REMS條款。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的NDA。

根據修訂後的“兒科研究公平法”(PREA)，NDA或NDA的補充必須包含足以評估所有相關兒科人羣中聲稱適應症的候選產品的安全性和有效性的數據，並支持該產品對每個安全有效的兒科人羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。2012年頒佈的美國食品和藥物管理局安全與創新法案(FDA Safety and Innovation Act，簡稱FDASIA)永久規定，PREA要求計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥路線的產品提交營銷申請的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃(PSP)，如果沒有此類會議，則最早提交PSP

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在該階段開始之前，在切實可行的情況下3期或2/3期臨牀試驗。最初的PSP必須包括髮起人計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括試驗目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。審批過程漫長，往往很困難，如果適用的監管標準未得到滿足，或者可能需要額外的臨牀或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA。根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，它可能會出具批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表示申請的審查週期已經結束，不會以目前的形式批准該申請。CRL概述了提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵3期臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，申請人可以選擇重新提交NDA或NDA，以解決信件中確定的所有不足之處，或者撤回申請。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交，以迴應發佈的CRL，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果以及何時這些缺陷已經得到了FDA滿意的解決, FDA通常會簽發一封批准信。

如果持續的監管要求沒有得到滿足，或者在產品上市後發現安全問題，FDA可能會撤回產品批准。此外，FDA可能會要求批准後測試，包括第四階段研究和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的效果，FDA有權根據這些上市後計劃的結果阻止或限制產品的進一步銷售。產品只能根據批准的標籤的規定銷售，即使FDA批准了產品，FDA也可以限制批准的適應症用於該產品或施加其他條件，包括標籤或分銷限制或其他風險管理機制，如盒裝警告，這突顯了在REMS計劃下應減輕的嚴重安全擔憂。此外，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的改變，公司通常被要求提交併獲得FDA對補充NDA的批准，這可能要求公司開發額外的數據或進行額外的非臨牀研究和臨牀試驗。

快速通道、突破性療法和優先審查稱號

FDA有權指定某些產品進行加速開發或審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。

為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有潛力通過提供一種不存在的療法或一種基於療效或安全因素的可能優於現有療法的療法來滿足未得到滿足的醫療需求。快速通道指定為與FDA審查團隊進行更頻繁的互動提供了機會，以加快產品的開發和審查。FDA還可以在提交完整的申請之前滾動審查快速通道產品的NDA部分，前提是贊助商和FDA就提交申請部分的時間表達成一致，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付了任何所需的使用費。此外，如果臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定，贊助商可能會撤銷該指定，或者FDA可能會撤銷該指定。

此外，隨着2012年FDASIA的頒佈，國會應IND贊助商的要求，為FDA指定為“突破性療法”的候選產品創建了一個新的監管計劃。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物或生物製品也有資格加快批准其各自的市場申請。FDA必須對突破性療法採取某些行動，如及時與產品贊助商舉行會議並向其提供建議，以加快突破性療法批准申請的開發和審查。

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最後，如果某一產品是治療嚴重疾病的藥物或生物製品，如果該產品獲得批准，將在安全性或有效性方面有顯著改善，fda可以指定該產品進行優先審查。超越現有療法。FDA在提交營銷申請時，根據具體情況確定，與其他現有療法相比，建議的藥物是否代表着在治療、預防或診斷疾病方面有顯著改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的藥物反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，這可能導致嚴重結果的改善，或者有證據表明新亞羣的安全性和有效性。優先審查指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從每月10個月縮短到現在的10個月S到六個半月的時間NME NDA自申請之日起生效。

即使一種產品符合這些計劃中的一項或多項，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。

加速審批途徑

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的產品，可能會得到FDA的加速批准，並可能在充分和受控的臨牀試驗的基礎上獲得批准，這些試驗證明藥物產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。如果產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，FDA也可以批准加速批准此類藥物或生物製劑。作為批准的一項條件，FDA將要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後的臨牀試驗，以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預期效果，該產品可能會受到加速退出程序的影響。獲得加速批准的藥品和生物製品必須符合與獲得傳統批准的藥品和生物製品相同的安全和有效性法定標準。

出於加速審批的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的度量，但其本身並不是臨牀益處的度量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地有可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有依據得出治療效果合理地可能預測藥物的最終長期臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。

加速批准路徑最常用於病程較長且需要較長時間來測量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。例如，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，這些癌症的治療目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的臨牀試驗才能證明臨牀或生存方面的好處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認該產品的預期臨牀益處，將允許FDA撤回對該藥物的批准。根據加速審批計劃正在考慮和批准的所有候選產品的宣傳材料都要經過FDA的事先審查。

使試驗設計現代化

FDA有時會啟動試點計劃，以促進溝通或其他方面的開發，以幫助推進新藥的批准。2018年8月，FDA宣佈建立複雜創新試驗設計(CID)試點會議計劃(CID試點計劃)，以促進CID方法在後期藥物開發中的使用，並通過允許FDA公開討論通過試點計劃考慮的試驗設計(包括尚未獲得FDA批准的醫療產品)來促進創新。 根據CID試點計劃，FDA將每季度接受最多兩名申請者。對於作為試點的一部分獲得批准的每個會議請求，FDA將就相同的CID和醫療產品召開初始會議和後續會議

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在大約120天的跨度內。 我們的舒沃迪生治療DMD的2/3期臨牀試驗2019年12月，我們宣佈決定停止，這是CID試點計劃的第一個試驗。

審批後要求

一旦NDA獲得批准，產品將受到FDA的持續監管，其中包括與安全監測和不良事件報告、定期報告、持續cGMP遵從性和質量監督、上市後承諾的遵從性、記錄保存、廣告和促銷以及報告製造和標籤變更相關的要求(如果適用)。

此外，藥品製造商和其他涉及經批准藥品的製造和分銷的實體(包括第三方製造商)必須向FDA和一些州機構登記其經營場所，並接受FDA和一些州機構的定期突擊檢查，以評估其遵守cGMP的情況。對生產流程的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正，有時還要求通知任何偏離cGMP的情況。這些規定對贊助商和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出了報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果發現產品存在以前未知的問題，包括未列出的嚴重程度或頻率的不良事件，或與製造工藝有關的不良事件，或未能遵守法規要求(如不符合cGMP或未能糾正先前確定的檢驗結果)，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。雖然醫生通常可以將藥物開給標籤外的用途，但製造商只能根據批准的產品標籤中提供的數據來推廣該藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現宣傳有關產品的虛假和誤導性信息的公司可能會在聯邦和州一級承擔重大責任。

FDA有權要求製造商制定REMS，以確保藥物或生物製品的好處大於其風險。在確定是否需要REMS時，FDA可能會考慮可能使用該藥物的人羣的規模、要治療的疾病或狀況的嚴重性、該藥物的預期益處、治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該藥物是否是NME。如果FDA確定REMS是必要的，藥品贊助商必須在批准時同意REMS計劃，或者在以後重大的新風險信息曝光時同意REMS計劃。REMS可能需要包括各種元素，如藥物指南、教育醫療保健提供者瞭解藥物風險的溝通計劃、對誰可以開出或分配藥物的限制，或FDA認為確保安全使用所需的其他元素，以確保使用藥物的好處大於其風險。此外，REMS必須包括評估戰略的時間表，通常是在戰略批准後18個月、3年和7年。如果FDA根據新的安全信息確定有必要對已經上市的藥物實施REMS要求，以確保該藥物的益處大於其風險，FDA也可能會對該藥物實施REMS要求。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級監管藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣品的分配進行了限制。

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並提出要求，以確保分配中的責任。最近，美國頒佈了《藥品供應鏈安全法案》(Drug Supply Chain Security Act，簡稱DSCSA)，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤某些在美國分銷的處方藥。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分發商在10年以上的時間裏承擔分階段的和資源密集型的義務。-預計將在2023年11月達到頂峯的一年。可能會不時實施新的立法和法規，這些法規可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。無法預測是否會頒佈進一步的立法或監管變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒藥物稱號，這種藥物的定義是，在美國，影響少於20萬人或超過20萬人的藥物，如果沒有合理的預期，產品開發成本將從美國的產品銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA將公開披露該藥物的身份及其潛在的孤兒使用情況；該帖子還將表明一種藥物是否已不再被指定為孤兒藥物。多個候選產品可以獲得同一適應症的孤兒藥物稱號。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

根據PREA，已被授予孤兒藥物稱號的產品的兒科調查不需要提交兒科評估。然而，根據2017年FDA重新授權法案(FDASIA)，PREA的範圍被擴大到要求對旨在治療成人癌症的產品進行兒科研究，這些產品針對的是被確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點。此外，FDA在2018年最終敲定了指南，表明它預計不會為常見疾病的兒科亞羣的產品授予任何額外的孤兒藥物指定。儘管如此，FDA仍打算在預防、診斷或治療(I)包括罕見兒科亞羣的罕見疾病，(Ii)構成有效孤兒亞羣的兒科亞羣，或(Iii)構成有效孤兒亞羣的罕見疾病，或(Iii)在兒科人羣中實際上是與成人人羣不同的疾病時，仍然向符合所有其他指定標準的藥物或生物授予孤兒藥物指定。

如果一種孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其設計的疾病的批准，該產品將有權獲得七年的產品排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，將同一藥物用於相同的適應症，除非在非常有限的情況下。孤兒排他性並不妨礙不同的藥物或生物藥物對同一罕見疾病或疾病的批准，也不會阻礙同一藥物或生物藥物對不同疾病的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的相同藥物的批准，或者如果我們的候選產品被確定為與競爭對手的相同適應症或疾病的產品相同的藥物，競爭對手的排他性可能會在七年內阻止我們的候選產品在指定的孤兒適應症上獲得批准，除非我們的產品被證明在臨牀上優於競爭對手的藥物。

歐盟孤兒藥物名稱

在歐洲聯盟(下稱“歐盟”)，歐洲委員會(下稱“歐委會”)指定的孤兒藥物為公司開發和銷售符合以下要求的療法提供了監管和財政激勵：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或使人長期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，此類疾病在歐盟內的影響不超過萬分之五，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐洲聯盟產生足夠的回報；或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會產生足夠的回報；或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐洲聯盟產生足夠的回報。以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療此類疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這樣的方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的那些受這種疾病影響的人有顯著的益處。要被考慮在歐盟指定孤兒藥物，公司必須提供數據，證明在治療這種疾病時使用研究療法的可行性，並確定該藥物有可能提供相關優勢或對患者護理做出重大貢獻，而不是現有的治療方法。

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歐盟委員會為被指定為孤兒藥物的藥品提供的激勵措施包括：產品批准後在歐盟的十年市場獨佔權、有條件營銷授權的資格、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)在產品開發階段以較低費用提供的方案援助，以及直接獲得歐盟的集中營銷授權。E排他性在下列情況下，期限可縮短至六年，在第五年末，孤兒藥物指定標準不再被滿足，包括產品被證明足夠有利可圖而不足以證明維持市場排他性是合理的。此外，經原孤兒藥品銷售授權人同意，或者原孤兒藥品生產企業不能提供足夠數量的產品時，可以在十年內對具有相同孤兒適應症的同類藥品授予銷售授權。(二)對具有相同孤兒適應症的同類藥品，經原孤兒藥品銷售授權人同意，或者原孤兒藥品生產企業不能提供足夠數量的產品時，可以在十年內批准其上市。具有相同孤兒適應症的類似藥品，如果被認為比原來的孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好，也可以批准上市。 在提交上市授權申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定本身不會在監管審查和授權過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和授權過程的持續時間。

兒科排他性和兒科使用

“兒童最佳藥品法”(“BPCA”)為NDA持有者提供了六個月的非專利營銷專有權，如果滿足某些條件，該專有權將附加於FDA列出的任何其他藥物專有權(專利或非專利)。兒科專營權的條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生益處；FDA對兒科研究提出書面請求；申請人同意進行所要求的研究並向FDA提交，根據書面請求完成研究，FDA在法定時間內接受所要求的研究報告。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則無論產品的法定或監管獨家或專利保護期將延長6個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。書面申請的發出並不要求贊助商進行上述研究。根據該計劃提出的申請，會被視為優先申請。

“哈奇-瓦克斯曼法案”與營銷排他性

1984年，隨着對FDC法案的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA之前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。還頒佈了FDC法案第505(B)(2)條。為了獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，即ANDA。為了支持這類申請，仿製藥製造商可以依賴對先前根據NDA批准的藥品(稱為參考上市藥物，簡稱RLD)進行的臨牀前和臨牀測試。具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在活性成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有“生物等效性”。

一旦NDA批准了一種新的化學實體或NCE，即一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物，該藥物將獲得五年的市場排他性。在專營期內，FDA不接受任何ANDA或505(B)(2)NDA進行審查由另一家公司提交的該藥物的另一版本，申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利. 但是，一個應用程序如果在NCE專利上提交了第四段認證，則可以在NCE專有權到期前一年提交，如果申請是基於新的適應症或新的配方提交的，則可以在批准之後的任何時間提交。

Hatch-Waxman Act還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供了三年的數據排他性，前提是申請人進行或贊助的新臨牀研究(生物利用度研究除外)被FDA認為對最終批准申請至關重要，例如，現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的後續申請。如果Orange Book中沒有列出的專利，則可能沒有第四段認證，因此，在排他期到期之前，不能提交ANDA或505(B)(2)NDA。五年和三年的專營權也不會延誤根據FDC法案第505(B)(1)條提交或批准的傳統保密協議的提交或批准。然而，提交傳統的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參照權，以證明安全和有效所需的所有臨牀前研究和充分和受控的臨牀試驗。

專利期恢復

根據FDA批准使用我們的候選治療藥物的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據“哈奇-瓦克斯曼法案”獲得有限的專利期延長。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的任何專利期的補償。

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然而，專利期恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提出。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何延長或恢復專利期的申請。在未來，我們打算為我們目前擁有或許可的一些專利申請恢復專利期，以延長專利有效期，使其超過目前的到期日，這取決於提交相關保密協議所涉及的臨牀試驗的預期期限和其他因素。

生物標誌物的體外診斷試驗

對於我們的一些候選產品，我們計劃與合作者合作開發或獲得訪問權限體外培養配套的診斷測試，以確定這些靶向治療的合適患者。如果贊助商或FDA認為診斷性測試對於安全有效地使用相應的治療產品是必不可少的，贊助商通常會與合作者合作開發體外培養診斷(“IVD”)。靜脈注射器作為醫療器械受到FDA的監管，自2014年以來，該機構已經發布了最終的和起草的指導文件，旨在幫助公司開發體外培養配套的診斷設備和開發治療產品的公司，這些產品依賴於使用特定的體外培養產品安全有效使用的配套診斷。

醫療器械的三種營銷途徑是根據聯邦食品、藥物和化粧品法案第510(K)條或510(K)條款批准上市前通知，批准上市前批准申請，或PMA，以及從頭分類請求，或從頭。如果一家公司被要求進行臨牀試驗以支持IVD的安全性和有效性，而IVD被視為一個重大風險設備，贊助商將不得不向FDA提交研究設備豁免申請，即IDE，其格式和功能與IND相似。如果診斷測試和治療藥物一起研究以支持它們各自的批准，任何涉及這兩種候選產品的臨牀試驗都必須同時滿足IDE和IND要求。

FDA預計，治療贊助商將在其治療產品開發計劃中解決對IVD伴隨診斷設備的需求，並且在大多數情況下，治療產品及其相應的IVD伴隨診斷設備將同時開發。如果配套的診斷測試將被用來做出關鍵的治療決策，如患者選擇、治療分配或治療臂，它很可能被認為是一種需要進行臨牀試驗的重大風險設備。經批准後，IVD配套診斷設備與治療產品的使用將在診斷設備和相應治療產品的標籤使用説明中規定。此外，通過PMA流程批准的診斷測試，或通過510(K)流程批准或通過510(K)流程重新分類的診斷測試從頭在此過程中，並投放市場的藥品將受到與批准藥品相同的許多監管要求的約束。

然而，fda可以決定在沒有批准或批准的情況下批准這種治療產品是合適的。體外培養當藥物或治療性生物製劑旨在治療一種嚴重的或危及生命的疾病，而該疾病沒有令人滿意的替代療法，並且FDA確定使用未經批准或未經批准的產品的益處時，配套的診斷設備體外培養配套的診斷設備是如此明顯，以至於超過了缺乏批准或許可的風險體外培養配套診斷設備。FDA鼓勵考慮開發一種需要伴隨診斷的治療產品的贊助商要求與相關設備和治療產品審查部門召開會議，以確保產品開發計劃將產生足夠的數據來確定治療產品和伴隨診斷的安全性和有效性。由於FDA關於伴隨診斷的政策僅在指南中闡述，這一政策可能會發生變化，不具有法律約束力。

歐盟對藥品的監管

除了美國的法規外，我們現在和將來都將直接或通過我們的分銷合作伙伴遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗、個人數據隱私以及我們產品的商業銷售和分銷(如果獲得批准)。

無論我們的產品是否獲得FDA批准，在這些國家開始臨牀試驗或產品營銷之前，我們都必須獲得非美國國家監管機構的必要批准。美國以外的某些國家有一個程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐洲，臨牀試驗申請(“CTA”)必須提交給主管的國家衞生當局和每個公司計劃進行臨牀試驗的國家的獨立倫理委員會。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，就可以在該國進行臨牀試驗。

管理進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異，儘管歐盟成員國已經有了一定程度的法律協調，因為

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在全國範圍內實施基本的歐盟立法。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP和其他適用的法規要求進行的。

要在歐盟獲得新藥或醫藥產品的上市許可證，贊助商必須獲得上市授權申請(“MAA”)的批准。一種醫藥產品在歐盟獲得批准的方式取決於該醫藥產品的性質。自2020年1月31日起，英國(UK)不再是歐盟成員國，因此，在英國銷售醫藥產品將需要單獨的MAA和批准。

集中化的程序導致了歐盟委員會授予的單一營銷授權，該授權在整個歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。對於以下人類藥物是強制性的：(I)來自生物技術過程的藥物，如基因工程；(Ii)含有一種新的活性物質，表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病；(Iii)官方指定的“孤兒藥物”(用於罕見人類疾病的藥物)；以及(Iv)高級治療藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。應申請人的請求，集中程序也可用於不屬於上述類別的人類藥物，如果該人類藥物(A)含有一種未經歐洲共同體授權的新活性物質；或(B)申請人證明該醫藥產品構成重大的治療、科學或技術創新，或證明在集中程序中授權符合歐洲共同體一級患者或動物健康的利益，則該集中程序也可用於不屬於上述類別的人用藥物(A)或(B)申請人證明該醫藥產品是一項重大的治療、科學或技術創新，或(B)申請人證明在集中程序中批准該藥物符合歐洲共同體一級患者或動物健康的利益。

根據歐盟的中央程序，歐洲藥品管理局(EMA)對上市授權申請進行評估的最長時限為210天(不包括計時器，申請人將在回答人用藥品委員會(CHMP)提出的問題時提供額外的書面或口頭信息)，之後由歐盟委員會(European Commission)通過實際的營銷授權。在此之後，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)對上市授權申請進行評估的最長時限為210天(不包括計時器，申請人將在回答人用藥品委員會(CHMP)提出的問題時提供額外的書面或口頭信息)。在特殊情況下，當一種醫藥產品從治療創新的角度預計具有重大公共健康利益時，CHMP可能會給予加速評估，這些標準由三個累積標準定義：要治療的疾病的嚴重性；缺乏適當的替代治療方法；以及預期極高的治療效益。在這種情況下，EMA確保在150天內完成對CHMP意見的評估，並在此後發佈意見。

批准人類藥物的互認程序(MRP)是促進歐盟內部個人國家營銷授權的另一種方法。基本上，MRP可以適用於所有不需要集中程序的人類藥物。MRP適用於大多數傳統醫藥產品，並基於一個或多個成員國承認已經存在的國家營銷授權的原則。在MRP中，一種藥物的營銷授權已經存在於歐盟的一個或多個成員國，隨後在其他歐盟成員國通過參考最初的營銷授權來提出營銷授權申請。首先獲得營銷授權的成員國隨後將充當參考成員國。隨後申請銷售授權的成員國作為相關成員國。在參考成員國完成產品評估後，該報告的副本將與經批准的產品特性摘要、標籤和包裝傳單一起發送給所有成員國。然後，有關成員國有90天的時間承認參考成員國的決定以及產品特性、標籤和包裝傳單的摘要。在個別成員國內的國家營銷授權應在協議確認後30天內授予。

如果任何成員國以潛在的嚴重公共健康風險為由拒絕承認參考成員國的營銷授權，該問題將提交協調小組處理。成員國應在60天期限內，在協調小組內盡一切努力達成共識。如果失敗，該程序將提交給EMA科學委員會進行仲裁。然後將EMA委員會的意見轉交給歐盟委員會，以便開始決策過程。與集中化程序一樣，這一過程需要酌情諮詢各歐盟委員會總幹事和人類醫藥產品或獸藥產品常設委員會。

世界其他地區的政府監管

對於美國和歐盟以外的國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP和其他適用的法規要求進行的。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、扣押產品、操作限制和刑事起訴等。

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其他醫療保健法

雖然我們目前沒有任何產品上市，但如果我們的候選產品在美國獲得批准，我們將必須遵守與醫療欺詐和濫用有關的各種美國聯邦和州法律、規則和法規，包括反回扣法律和醫生自我推薦法律、規則和法規。違反欺詐和濫用法律的行為將受到刑事和民事制裁，包括在某些情況下被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)。這些法律包括：

一些州法律要求製藥或醫療器械公司遵守相關行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。

2020年11月，美國衞生與公眾服務部(“DHHS”)完成了對實施“反回扣法令”的條例、“醫生自我推薦法”(斯塔克法)和有關受益人誘因的民事罰款規則的重大修改，目的是為醫療行業提供更大的靈活性，並減輕與這些欺詐和濫用法律相關的監管負擔，特別是在行業參與者之間基於價值的安排方面。然而，正如下面在“醫療改革”中所指出的，在2021年1月立法和行政部門的控制權發生變化後，根據“國會審查法案”，這些最終規則可能會被推翻。

在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。我們還可能受制於或將來受制於美國聯邦、州和外國法律法規，對我們如何收集、使用、披露、存儲和處理個人信息施加義務。我們實際或認為未能履行此類義務可能會導致責任或聲譽損害，並可能損害我們的業務。確保遵守這些法律也可能損害我們維持和擴大客户基礎的努力，從而減少我們未來的收入。

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藥品覆蓋範圍、定價和報銷

FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。如果我們的產品獲準在美國上市，我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷費率的過程分開，一旦保險被批准，付款人將為該產品支付費用。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。此外，這些第三方付款人越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、覆蓋和報銷限制以及仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。對我們的候選產品進行有限的第三方報銷或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

在歐洲和美國以外的其他國家，不同國家的定價和報銷計劃差別很大。一些國家規定，只有在同意報銷價格之後，藥品才能上市。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。在一些國家，來自低價市場的跨境進口施加了競爭壓力，這可能會降低一國的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家都不允許優惠的報銷和定價安排。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的幾項立法和監管改革以及擬議的改革已經並將繼續進行，這些改革可能會阻止或推遲產品和候選治療藥物的上市批准，限制或規範批准後的活動，並影響獲得營銷批准的產品和治療候選藥物的有利可圖銷售的能力。FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對我們的產品和候選治療藥物的批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去原本可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，推動醫療體系改革的興趣重大，其既定目標是控制醫療成本，提高質量和/或擴大准入。

例如，“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)經“醫療保健和教育協調法案”(Health Care and Education Harciliation Act，簡稱ACA)修訂後於2010年3月頒佈，對美國的醫療行業產生了重大影響。ACA擴大了對未參保者的覆蓋範圍，同時控制了整體醫療成本。在生物製藥產品方面，除其他事項外，ACA提出了一種新的方法，即針對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物，計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下的回扣，提高了Medicaid藥品回扣計劃下製造商所欠的最低Medicaid回扣，並將回扣計劃擴大到在Medicaid管理的醫療機構註冊的個人，對某些品牌處方藥的製造商建立了年費，並創建了一個新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃。此外，2019年12月20日，特朗普總統簽署了2020年進一步綜合撥款法案(P.L.116-94)，其中包括一項兩黨立法，名為2019年創建和恢復平等獲取同等樣本的法案，或稱“創建法案”(Creates Act)。Creates Act旨在解決FDA和其他業內人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制其產品的分銷，包括援引某些產品的REMS的存在，以阻止仿製藥開發人員獲得品牌產品的樣品。由於仿製藥研發人員需要樣品來進行FDA要求的某些對比測試，一些人將無法及時獲取樣品歸因於仿製藥進入市場的延遲。為了消除這種擔憂, Creates Act確立了一項私人訴訟理由，允許仿製藥開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥開發是否以及如何使用這一新途徑，以及對CREATES法案條款的任何法律挑戰的可能結果，仍然高度不確定，它對COSELA或我們任何其他未來商業產品未來競爭的潛在影響尚不清楚。

另一個例子是，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療條款和對現有法律的修訂，包括要求聯邦醫療保險B部分涵蓋的所有藥品和生物製品製造商從2022年1月1日起向國土安全部報告產品的平均銷售價格(ASP)，並通過民事罰款強制執行。

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自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。美國國會議員表示，他們可能會繼續尋求修改、廢除或以其他方式使ACA的全部或某些條款無效。例如，減税和就業法案(TCJA)於2017年頒佈，其中包括，從2019年1月1日起取消了對不遵守ACA購買醫療保險的個人強制要求的處罰，這通常被稱為“個人強制要求”。2018年12月，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，個人強制令是ACA的一個關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款無效，整個法律違憲。2019年12月，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，但將案件發回地區法院，以確定是否可以將其他作為ACA的一部分頒佈但與個人強制令或醫療保險沒有具體相關的改革與ACA的其他部分分開，以免也被宣佈無效。2020年3月2日，美國最高法院批准了要求對此案進行審查的移審令的請願書，並撥出一小時進行口頭辯論，辯論發生在2020年11月10日。最高法院的裁決預計將於2021年春季發佈。目前尚不清楚這起訴訟和其他廢除和取代ACA的努力將如何影響ACA的實施，更廣泛地説，ACA是製藥業的, 還有我們的生意。遵守任何新的法律或逆轉根據ACA實施的變化都可能是耗時和昂貴的，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。

此外，自ACA以來，美國還提出並通過了其他影響醫療支出的立法修改。這些變化包括根據2013年開始的2011年預算控制法案，每財年向提供者支付的醫療保險總額減少高達2%，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2030年。冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，於2020年3月27日簽署成為法律，旨在為受新冠肺炎疫情影響的個人和企業提供財政支持和資源，暫停2%的聯邦醫療保險自動減支，從2020年5月1日到2020年12月31日，並將自動減支延長一年，至2030年，以抵消2020年取消自動減支帶來的額外費用。2021年綜合撥款法案隨後於2020年12月27日簽署成為法律，並將CARE法案的暫停期延長至2021年3月31日。

此外，政府對製造商為其銷售的產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。衞生部已就一些旨在降低藥品價格和降低藥品自付成本的措施徵求反饋意見，並根據其現有權力實施了其他措施。例如，2019年5月，國土安全部發布了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。這一最終規則編纂了2019年1月1日生效的國土安全部政策變化。作為特朗普政府降低藥品價格的所謂《藍圖》的一部分，國土安全部和FDA也於2019年7月31日發佈了他們的安全進口行動計劃，提出了進口外國藥品的兩條不同路徑。其中一條途徑專注於從加拿大進口某些藥物，這要求各機構通過通知和評論規則制定，而第二條途徑允許製造商分銷在國外生產的藥品，並在FDA於2019年12月首次發佈的指導文件中作為機構政策發佈。FDA關於實施州政府實體可以合法進口和分銷來自加拿大的處方藥制度的擬議規則制定通知於2019年12月底發佈，2020年9月，FDA最終敲定了規則制定。這些新規定於2020年11月30日生效，儘管未來此類計劃的影響尚不確定, 這在一定程度上是因為已經有人提起訴訟，挑戰政府頒佈這些法規的權力。根據國會審議法案(Congressional Review Act)規定的程序，最終法規也可能容易被國會反對的聯合決議推翻，該程序可能適用於特朗普政府在2020年8月21日或之後(即第116屆國會立法會期的最後60天)採取的監管行動。國會和行政部門都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本，這使得這一領域面臨持續的不確定性。此外，特朗普政府最後幾個月頒佈的其他政策的成功概率及其對美國處方藥市場的影響尚不清楚。按照目前的設想，實施這些改革可能會帶來政治和法律挑戰，2021年1月20日過渡到民主黨領導的新總統政府，帶來了進一步的不確定性。拜登總統就職後立即採取措施，下令對所有懸而未決的實質性行政行動進行監管凍結，以便允許即將上任的部門和機構負責人審查是否可能牽涉到事實、政策和法律問題，並確定如何進行。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥品福利經理(PBM)和醫療保健和藥品供應鏈的其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。

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我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，包括COSELA和我們獲得市場批准的任何未來產品。

製造要求

我們和我們的第三方製造商必須遵守適用的cGMP要求。CGMP要求包括與人員組織、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉件的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告，以及退回或回收的產品有關的要求。我們產品的生產設施必須符合cGMP要求，達到FDA認可的要求，然後才能用於生產商業產品。我們和我們的第三方製造商還必須接受FDA和其他機構對設施的定期公告或原因突擊檢查，包括用於測試和製造我們的商業產品(如果有)的程序和操作，以評估我們是否遵守適用的法規。如果不遵守法律和法規要求，製造商將面臨可能的法律或監管行動，其中包括警告或其他執行函、自願糾正行動、扣押產品、禁令、對製造業務進行重大限制或暫停的同意法令、返還利潤以及其他民事和刑事處罰。

其他監管要求

與我們的研究相關的實驗室操作、動物實驗使用，以及危險或潛在危險物質的使用和處置，我們也受到各種法律法規的約束。如上所述，FDA在上述每個領域都擁有廣泛的監管和執法權力，其中包括徵收罰款和民事處罰、暫停或推遲發放批准、扣押或召回產品以及撤回批准的能力，其中任何一個或多個都可能對我們的業務運營和創收能力產生不利影響。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研發和生產努力，從而損害我們的業務、經營業績和財務狀況。

人力資本管理

截至2020年12月31日，我們僱傭了220名員工，其中217名為全職員工。我們的管理層和專業員工中有相當一部分曾在製藥、生物技術或醫療產品公司工作過。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。管理層認為與我們員工的關係很好。

我們的人力資本管理方式是由我們的價值觀驅動的：通過創新、包容和激勵產生影響。我們的價值觀是我們作為一個組織的核心，是什麼驅使我們為受基因定義疾病影響的患者和家庭設想更光明的未來。為了讓我們建立一個世界級的組織來開發核酸藥物的新時代，我們必須建立和保持一支出色的團隊，每個成員都在其中發揮獨特和重要的作用，並接受超越我們工作的前瞻性哲學，延伸到我們如何建設我們的文化和利益。

我們認識到，保持一支敬業和一流的員工隊伍以及與我們所服務的社區的聯繫對我們的成功至關重要。同志精神和凝聚力是我們作為一家公司的核心，也是我們人力資本管理戰略不可或缺的方面。無論是全年聚集在我們的市政廳進行聯繫，還是參加全球健身挑戰以支持我們員工的健康和福祉，我們都以團隊的方式工作。我們受到彼此的鼓舞，也受到我們共同實現的可能性的鼓舞。

我們明白，為了推動創新，我們必須不斷改進我們的人力資本管理戰略，並找到促進組織內參與和發展的方法。為此，以下是我們的一些措施：

員工參與度：擁有一支敬業敬業的員工隊伍對於我們實現目標至關重要。員工敬業度確保我們的員工對他們正在做的工作充滿熱情，有了這一承諾，我們認識到這就是結果發生的時候。比以往任何時候都更加明顯的是，我們所有人都在一起，作為一家公司，我們需要讓我們的員工取得成功，並繼續培養他們對我們公司的敬業精神。我們每年進行一次員工敬業度調查，作為衡量員工敬業度和滿意度的一種手段，也是在未來一年改進我們人力資本戰略的工具。敬業度還與我們的員工之間及其團隊之間的互動直接相關。我們的浪潮活動委員會是一個跨職能的團隊，致力於組織活動，如主題社交聚會、慈善和志願者機會，以及健康和健康活動，這些活動豐富了我們的文化，並將員工聚集在一起。我們還努力確保我們

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是與我們的公司目標緊密結合作為一家公司，功能目標是明確和透明的，以及僱員瞭解他們的工作如何為公司的成功做出貢獻.

員工健康和安全：遵守環境、健康和安全(“EH&S”)法律法規是我們實施EH&S計劃的基礎。隨着我們繼續監測新冠肺炎在全球的傳播，我們已經並將繼續實施措施，以確保我們員工和患者的安全。我們組成了一個新冠肺炎響應團隊一直在評估聯邦和地方當局的指導意見，並制定了嚴格的政策和指導方針，將員工的健康和安全放在首位。EH&S管理體系包括主動評估員工和社區健康和安全風險的流程，以及跟蹤合規性、事故、檢查和糾正措施的流程。我們的培訓計劃為個人提供與風險暴露水平平行的強化培訓，以確保員工始終掌握降低風險的知識和設備。

職業發展計劃和機會：我們最大的資產是我們的員工，我們渴望為他們提供機會，這樣他們就可以在各自的領域和我們的公司內繼續成長和脱穎而出。我們員工的專業成長會帶來敬業度，並使我們能夠充分利用機會，因此我們可以從內部招聘關鍵人才。我們還實施了個人發展計劃計劃，以及領導力和管理髮展計劃。通過發展規劃，我們努力讓各級員工專注於加強其當前角色或未來潛在角色所需的技能。我們對所有員工進行正式的年度績效評估，但同樣重要的是，我們專注於在整個一年中在經理和他們的直接下屬之間建立一種指導、反饋和開放溝通的文化。我們為經理和員工提供培訓，教他們如何進行有效的前瞻性績效對話，並制定現實的、可衡量的、可實現的、相關的和有時限的(SMART)有效目標。我們提供領導力和發展機會的另一個例子是通過浪潮學習系列，該系列的開發是為了提高對浪潮所有職能領域的認識，並擴大對行業趨勢和生物製藥行業內其他感興趣和相關事項的知識。浪潮學習系列通過公司範圍內不同級別員工的演講進行，為我們的員工提供發展和跨職能接觸的機會。為了進一步幫助我們的員工，我們還向所有全職員工提供參加我們的教育援助計劃的選擇，在該計劃中，我們向員工報銷學費和符合條件的費用。

健康和福祉：我們相信，員工的整體福祉和確保他們的基本健康和健康需求得到滿足是我們作為一家公司取得成功的根本。我們提供員工援助計劃，作為一項免費福利，通過提供諮詢、推薦和資源，幫助員工及其家庭成員祕密管理日常生活、工作挑戰、壓力和其他個人問題。在2020年，鑑於新冠肺炎全球疫情，我們與員工援助計劃提供商合作，提供了一系列虛擬會議，員工可以在其中討論他們在這些前所未有的時代遇到的挑戰和成功，並討論在面對不確定性時保持彈性的重要性。

多樣性和包容性：我們致力於保持一家業績一流的公司，這意味着在多元化和包容性的環境中投資併為員工創造持續的發展機會。我們相信，多樣化的員工隊伍不僅對我們的業績產生積極影響，促進創新，激勵我們取得更大的成就，提高我們的集體能力，強化我們的文化，而且還培養了一條重要的管理經驗豐富的領導者渠道。招聘思想、背景和經驗的多樣性，以及性別、種族和民族等個人特徵的多樣性是Wave有意為之，並將繼續成為我們建設員工隊伍的一個重點領域。儘管歷來沒有在體制上強調注重科學、技術、工程和數學(STEM)教育(“STEM”)的女孩和婦女的重要性，導致男性在STEM教育的人才庫中從事不成比例的職業，但該公司優先考慮並聘用了一支性別多元化的勞動力隊伍。截至2020年12月31日，女性約佔我們全球勞動力的51%，約佔管理層的43%。我們還致力於建立一支種族和民族多元化的勞動力隊伍。截至2020年12月31日，種族多元化員工(自稱為黑人或非裔美國人、西班牙裔或拉丁裔、亞洲人或兩個或兩個以上種族的員工)約佔我們全球員工總數的42%，約佔我們管理層的21%(我們12%的員工沒有向我們提供此信息)。

社區推廣和參與：我們的社區參與活動的重點是尋求更好地瞭解患有罕見疾病的人的生活，並確定支持罕見疾病社區的機會。我們相信，與患者及其家人合作並瞭解他們的生活，將使Wave脱穎而出，並增強我們發現和開發潛在療法的能力。通過與患者、家屬和倡導組織的合作，面對面的會議，以及參與以患者為中心的會議和社區活動，我們的目標是擴大對患者和家屬需求的理解，並將這些重要的學習融入公司的各個方面。這些見解有助於我們臨牀試驗的設計和執行，豐富我們的企業文化，以及開發對人們的生活產生積極影響的計劃和服務。員工志願服務是我們社區參與倡議的另一個重要組成部分。我們與倡導和服務組織合作，為員工提供直接為當地社區做出貢獻的機會。通過參與廣泛的志願者活動，我們的員工貢獻時間和資源來支持罕見疾病社區的患者和家庭。

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獎勵和認可：我們有一個多層次的獎項s 計劃s, 包括點對點的認可，我們的員工使用表彰和獎勵彼此之間他們的貢獻和成就，考慮到結合員工的比例最能體現我們價值觀的人和這個成就結果。我們相信，提供獎勵計劃不僅能提高敬業度和績效，還能有意義地表彰那些不遺餘力地對我們的公司和文化產生積極影響的員工。

薪酬、公平和福利：我們設計了一個基礎廣泛的薪酬計劃，旨在吸引、留住和激勵我們的員工提供可持續的長期價值。我們尋求提供與公司和個人業績相稱的以業績為導向的、具有市場競爭力的獎勵機會。除了我們豐厚的福利方案外，浪潮的所有員工都將獲得基本工資、現金獎金、新聘員工股權獎勵和年度長期激勵獎勵。我們相信，向員工提供公司的所有權權益將進一步增強員工的敬業度。此外，股權獎勵有助於使我們員工的利益與我們股東的長期利益保持一致。此外，我們還有一項員工股票購買計劃(“ESPP”)，該計劃為我們的員工提供以市價15%的折扣購買我們公司股票的機會。

提供極具競爭力、行業領先的福利方案是我們薪酬計劃的另一個組成部分。值得注意的是，我們為員工提供選擇的機會，併為員工提供非常先進的醫療保險套餐，不收取保費。我們還維持一項401(K)計劃，所有員工都有資格參加，並提供相應的繳費。

我們將繼續發展和加強我們的人力資本管理戰略，同時進一步投資於我們的員工、文化、社區夥伴關係和外展以及其他人力資本措施。

企業信息

我們是以浪潮生命科學私人有限公司的名義成立的。公司(註冊號：201218209G)於2012年7月23日根據新加坡法律註冊。2015年11月16日，我們完成了首次公開募股(IPO)。為了準備我們的首次公開募股(IPO)，2015年11月5日，浪潮生命科學私人有限公司。浪潮生命科學有限公司(“浪潮”)從一傢俬人有限公司轉變為一家名為浪潮生命科學有限公司(“浪潮”)的上市有限公司。Wave有四家全資子公司：Wave Life Sciences USA，Inc.(“Wave USA”)，特拉華州的一家公司(前身為Ontorii，Inc.)；Wave Life Sciences Japan，Inc.(“Wave Japan”)，一家根據日本法律成立的公司(前身為Chiralgen，Ltd.)；Wave Life Sciences愛爾蘭有限公司(“Wave愛爾蘭”)，一家根據愛爾蘭法律成立的公司；以及Wave Life Sciences UK Limited(“Wave UK”)，一家根據英國法律成立的公司。

我們的註冊辦事處位於新加坡018936，碼頭一號東塔，海峽景觀#12-00，我們的電話號碼是+656233388。浪潮美國公司的主要辦事處位於馬薩諸塞州坎布里奇市康科德大道733號，郵編：02138，我們的電話號碼是+1-6179492900。我們浪潮日本的註冊辦事處是鹿兒島鹿兒島市宮原町2438號。郵編：891-1394，日本。我們愛爾蘭浪潮的註冊辦事處是愛爾蘭都柏林1號北牆碼頭One Spencer Dock，郵編：D01 X9R7。我們在浪潮英國的註冊辦事處是英國伯明翰B3 3Ax張伯倫廣場CS 1號。

Internet上提供的信息

我們的網址是http://www.wavelifesciences.com.我們網站上包含的或可以通過我們的網站訪問的信息不是本10-K表格年度報告的一部分，也不是以引用方式併入本年度報告中的信息。我們在這份Form 10-K年度報告中包含了我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提供的報告修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會(“證券交易委員會”)提交或向美國證券交易委員會(“證券交易委員會”)提交該等報告後，我們將在合理可行的情況下儘快通過我們網站的“面向投資者和媒體-金融信息”欄目提供這些報告。我們還在提交給證券交易委員會的文件副本提交給證券交易委員會後，在合理可行的情況下儘快在合理可行的範圍內免費提供我們的高管、董事和10%股東根據交易所法案第16條向證券交易委員會提交的報告。您可以在證券交易委員會的網站上查看我們提交給證券交易委員會的電子報告和其他信息，網址是：http://www.sec.gov.

此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“面向投資者和媒體”的部分中的信息，作為有關我們的信息來源。

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風險因素

除了本10-K表格年度報告中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下風險因素，包括本報告標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”的部分以及我們的財務報表和相關説明。如果發生以下風險因素中描述的任何事件，以及本年報10-K表格中其他地方描述的風險，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到嚴重損害，我們普通股的交易價格可能會下降。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於本年度報告(Form 10-K)中描述的因素，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

與我們的財務業績和資本要求相關的風險

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，有虧損的歷史，我們預計在可預見的未來將繼續虧損，我們可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，自2012年成立以來已經發生了重大的運營虧損。截至2020年12月31日和2019年12月31日的財年，我們的淨虧損分別為149.9美元和1.936億美元。截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們的累計逆差分別為6.833億美元和5.334億美元。到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們目前還沒有產品上市，預計可能還需要很多年，如果有的話，我們才能有準備好商業化的候選產品。我們正在對我們兩個最先進的HD項目進行臨牀試驗，預計在2021年第一季度末提供這些試驗的數據。同樣在2021年，我們預計將啟動三項新的臨牀試驗，使用含有我們新的PN主幹化學修飾的化合物，包括用於HD的WVE-003，用於ALS和FTD的WVE-004，以及用於DMD的WVE-N531。除了神經學，我們正在推進我們的第一個α-1抗胰蛋白酶紊亂的ADAR編輯程序。我們還在評估我們的眼科項目，並繼續探索神經學和肝病的其他靶點。

在可預見的未來，我們沒有也預計不會產生任何產品收入，我們預計在可預見的未來，由於研發、製造、臨牀前研究和臨牀試驗的成本以及候選產品的監管審查過程，我們將繼續遭受重大運營虧損。未來的損失數額是不確定的。為了實現盈利，我們必須成功開發候選產品、獲得監管部門批准將候選產品推向市場並將其商業化、以商業合理的條款製造任何經批准的候選產品、為任何經批准的產品建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代品，並籌集足夠的資金來資助我們的業務活動。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失全部或部分投資。

我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。

我們使用了大量資金來開發我們的項目和PRISM(我們的專有發現和藥物開發平臺)，並將需要大量資金來進行進一步的研究和開發，包括對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，為我們的候選產品尋求監管部門的批准，以及製造和銷售任何獲準商業銷售的產品。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。

我們未來的資本需求和我們預計現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同。我們預計在可預見的未來不會從產品銷售或特許權使用費中獲得任何可觀的收入(如果有的話)。除非我們的候選產品完成臨牀開發並獲準商業化併成功上市，否則我們的收入來源將極其有限。由於我們不能確定與我們的候選產品的成功開發和商業化相關的時間或活動的長度，我們無法估計我們將需要多少實際資金來開發和商業化這些產品。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於以下因素：

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到目前為止，我們主要通過出售證券和與第三方合作來為我們的運營提供資金。作為一傢俬人持股公司，我們從出售證券中總共獲得了8930萬美元。作為一家上市公司，截至2021年3月3日，我們總共收到了4.845億美元的證券公開發行毛收入，約合4.494億美元的淨收益，其中包括2015年11月首次公開募股(IPO)的毛收入1.119億美元，2017年4月的後續公開募股毛收入1.00億美元，2019年1月的後續公開募股募集資金1.726億美元，以及2020年9月的後續公開募股募集資金1.00億美元。2020年3月2日，我們提交了S-3表格註冊説明書(“註冊説明書”)的生效後修正案，因為我們不再符合修訂後的1933年證券法第405條中定義的“知名經驗豐富的發行人”的資格。註冊説明書包括一份基本招股説明書，涵蓋我們的普通股、債務證券、認股權證和權利(單獨或作為單位或其任何組合)在一項或多項發售中發售、發行和出售總額高達3.4億美元的股份。註冊聲明還包括一份招股説明書，涵蓋總計1.9億美元的普通股，根據我們於2019年5月與Jefferies LLC就我們的市場股權計劃達成的公開市場銷售協議，我們可能會不時通過Jefferies LLC作為我們的銷售代理髮行和出售普通股。截至2021年3月3日，我們根據註冊聲明，根據銷售協議招股説明書，從我們的市場股權計劃中獲得了6090萬美元的毛收入。此外, 通過與輝瑞公司的合作，我們已經收到了4000萬美元，並收到(或即將收到)總計2.3億美元的股權投資，根據我們與武田公司的合作，預付款和承諾付款，不包括任何潛在的未來里程碑和特許權使用費付款。我們打算在未來通過合作、公開或私人股本發行或債務融資、信貸或貸款安排或一個或多個這些融資來源的組合來尋求額外的資金。

我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。例如，在我們2019年12月的數據讀數方面，我們的股價大幅下跌，這可能會使我們更難以與股價下跌前一樣優惠的條款獲得額外資金。在可接受的條件下，我們可能無法獲得額外的資金，或者根本不能獲得額外的資金。如果我們通過發行股票或可轉換債券籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋，任何融資條款都可能對我們股東的權利產生不利影響。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可能會要求並可能被授予比現有股東更高的權利。如有債務融資，可能涉及限制我們日後進行業務活動的靈活性的限制性契約，而一旦出現無力償債情況，債券持有人會在權益證券持有人獲得任何公司資產分配之前獲得清償。

如果我們不能及時或在可接受的條件下獲得資金，我們可能不得不推遲、限制或終止我們的研發計劃和臨牀前研究或臨牀試驗，限制戰略機會，或進行裁員或其他公司重組活動。我們還可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄一些我們原本會自行開發的產品候選或技術的權利。

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用從出售我們的證券中獲得的收益以及我們與第三方的合作，而收益可能不會得到有效利用。

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們從出售證券和與第三方合作中獲得的收益，並可以將收益用於此類交易時所考慮的以外的目的。我們從證券銷售和合作中獲得或可能獲得的收益也有可能以一種不會為我們帶來有利回報或任何回報的方式進行投資。

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我們短暫的經營歷史可能會讓股東很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，運營歷史有限。我們於2012年開始積極運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司人員、研究和開發活動、製造、臨牀前和臨牀開發、患者倡導活動、業務規劃和籌集資金。在2017年之前，我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段。我們正在對我們兩個最先進的HD項目進行臨牀試驗，預計在2021年第一季度末提供這些試驗的數據。同樣在2021年，我們預計將啟動三項新的臨牀試驗，使用含有我們新的PN主幹化學修飾的化合物，包括用於HD的WVE-003，用於ALS和FTD的WVE-004，以及用於DMD的WVE-N531。除了神經學，我們正在推進我們的第一個α-1抗胰蛋白酶紊亂的ADAR編輯程序。我們還在評估我們的眼科項目，並繼續探索神經學和肝病的其他靶點。我們還沒有證明我們有能力成功完成關鍵的臨牀試驗，獲得市場批准，或者進行成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動。我們在商業規模生產我們的產品或安排第三方代表我們這樣做的經驗有限。通常情況下，從發現治療藥物到可用於治療患者，開發和商業化治療藥物需要多年的時間。此外，藥物開發是一項資本密集型和高度投機性的工作，涉及很大程度的風險。你應該根據生物技術公司在臨牀開發的早期階段經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難來考慮我們的前景。, 就像我們一樣。如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化醫藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

我們或我們所依賴的第三方可能面臨與健康流行病相關的風險，包括新型新冠肺炎(CoronaVirus)大流行及其變種，這可能會推遲我們完成當前臨牀試驗的能力，啟動額外的臨牀試驗，推遲監管活動，並對我們的業務和運營產生其他不利影響。

自2019年12月以來，包括美國在內的全球多個國家及其經濟一直處於間歇性關門狀態，並受到新冠肺炎全球大流行的不利影響。到目前為止，包括美國在內的世界上許多國家已經實施了社會距離、在家工作政策、旅行禁令和隔離等應對措施。我們正處於全球大流行之中，因此，我們正在繼續評估這些應對措施可能對我們的業務運營和財務狀況產生實質性不利影響的情況和程度。

作為一家臨牀階段的公司，目前正在進行多個項目和多個臨牀試驗，大流行正在影響我們臨牀試驗的執行。我們在受新冠肺炎及其變種影響的國家設有臨牀試驗地點。由於醫院資源優先有利於新冠肺炎患者，以及招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員的困難，臨牀站點啟動和患者登記已被推遲。一些患者無法遵守由於隔離阻礙患者流動和中斷醫療服務而導致的臨牀試驗方案，或者患者可能不願意前往臨牀試驗地點。同樣，我們招募和留住患者和主要研究人員以及現場工作人員的能力也受到了負面影響，這些人作為醫療保健提供者，可能會增加接觸新冠肺炎的風險，這推遲了我們臨牀試驗運營的時間表。由於供應鏈上合同研究組織和供應商的資源限制，我們的臨牀試驗和臨牀前研究繼續受到延誤和中斷。我們還可能遇到關鍵臨牀試驗活動的中斷，如臨牀試驗現場數據監控，原因是聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或者臨牀試驗受試者訪問和研究程序的中斷(特別是任何可能被認為不必要的程序)，這可能會影響受試者數據和臨牀試驗終點的完整性。

新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響美國食品和藥物管理局、食品藥品監督管理局和其他監管機構的運作，這可能會導致審查和批准的延遲，包括對我們候選產品的審查和批准。如果新冠肺炎引發的監管事項繼續阻礙監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會影響監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們業務的許多方面都依賴於第三方，包括製造我們的候選產品所使用的原材料，以及我們的臨牀試驗和臨牀前研究的進行。“雖然我們積累了庫存以幫助我們度過這一不確定的運營環境，但我們的供應商現在或未來可能會受到幹擾，這可能會影響我們採購研發活動所必需的項目的能力，並可能對我們的業務造成重大幹擾。

我們已經實施了程序來保護我們在製造和實驗室操作中的勞動力，同時確保為可以在家工作的員工實施適當的遠程工作協議。*新冠肺炎的傳播和迄今採取的應對措施限制了我們使用我們的設施，並導致我們的大多數員工在家工作。我們繼續關注新冠肺炎在全球的傳播以及國際、國家和地方當局的應對措施，以及

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我們已經並將繼續實施我們認為對我們的業務和我們員工的安全是適當和必要的措施。為了響應這些公共衞生指令和命令，我們為我們的員工實施了在家工作的政策。行政命令、居家諮詢和我們的在家工作政策的影響可能會對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其程度在一定程度上將取決於限制的長度和嚴重程度，以及對我們在正常過程中開展業務的能力的其他限制。遠程工作的增加。增加了我們的網絡安全風險，有創建d數據可訪問性問題，以及已經做出了我們更容易受到溝通中斷的影響。此外，由於潛在的就地避難所訂單或其他強制旅行限制，我們的現場工作人員正在進行研發和製造活動有體驗d困難和延遲進入我們的實驗室或製造空間。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括新冠肺炎疫情的持續不確定性和持續時間。因此，我們可能會面臨通過出售證券籌集資金的困難，或者這種出售可能會以不利的條款進行。

新冠肺炎的全球流行，包括新冠肺炎的任何新興變體，正在繼續快速演變，並可能發生變化。雖然我們正在調整我們的流程，以減輕新冠肺炎可能對我們的業務造成的影響，但我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或全球經濟造成的延遲或長期影響的全部程度。這些影響是高度不確定的，無法有把握地預測，例如病毒可能演變的變種、疫情爆發的持續時間、旅行限制以及遏制疫情或治療其影響的行動，例如美國和其他國家的社會距離和隔離或封鎖、企業關閉或商業中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們候選產品的發現、製造、開發和商業化相關的風險

我們正在採取的發現和開發寡核苷酸的方法是新穎的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們將我們的努力和研發活動集中在寡核苷酸上，並加強了我們的專利發現和藥物開發平臺PRISM。PRISM使我們能夠通過多種治療方式使用立體寡核苷酸來針對基因定義的疾病。我們未來的成功取決於立體寡核苷酸的成功開發和稜鏡的有效性。形成我們努力發現和開發新候選產品的基礎的科學發現，包括我們關於寡核苷酸立體化學和藥理學之間關係的發現，都是相對較新的。PRISM結合了我們控制骨架立體化學的獨特能力來創建立體寡核苷酸，以及我們對寡核苷酸序列、化學和骨架立體化學之間的相互作用如何影響關鍵特性的深入瞭解。支持基於這些發現開發藥物的可行性的科學證據是有限的。對開發寡核苷酸可行性的懷疑通常已經並可能繼續在科學文獻中表達出來。此外，其他公司關於其寡核苷酸開發努力的決定可能會增加市場對寡核苷酸潛力的懷疑。

其他公司進行的多項寡核苷酸產品臨牀試驗未獲成功，但有些已獲得監管部門批准。我們在實驗室研究中測試的研究化合物所具有的藥理特性在患者的臨牀試驗中可能沒有得到肯定的證明，而且它們可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人體生物系統相互作用。例如，2019年12月，基於第一階段開放標籤擴展(OLE)研究的中期分析，我們停止了針對DMD患者的蘇沃迪生的開發。如果我們的候選產品被證明無效、不安全或在商業上不可行，PRISM和我們的管道將幾乎沒有價值(如果有的話)，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，我們的方法側重於使用寡核苷酸進行藥物開發，而不是使用多種或其他更先進的經過驗證的技術，以及可能進入市場的新產品和技術，如果我們不能成功開發出一種或多種獲得監管批准的寡核苷酸，可能會使我們面臨額外的財務風險，並使籌集額外資金變得更加困難。

由於我們正在開發寡核苷酸，這被認為是一種相對較新的藥物類別，因此我們的臨牀試驗結果不足以獲得監管部門批准的風險增加。

FDA和類似的前美國監管機構在寡核苷酸方面的經驗相對有限，這可能會增加我們候選產品的監管審查過程的複雜性、不確定性和長度。到目前為止，FDA只批准了11種寡核苷酸用於市場和商業化。儘管FDA在2021年1月發佈了一份關於IND提交的針對嚴重衰弱或危及生命的遺傳病的個體化反義寡核苷酸藥物的指導文件草案，但FDA及其外國同行尚未制定任何明確的政策、做法或指南，具體涉及這些藥物的開發考慮。普遍缺乏針對寡核苷酸的政策、做法或指導方針，可能會阻礙或減緩FDA對我們可能提交的任何監管文件的審查。此外，FDA可能會

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通過定義我們可能沒有預料到的要求來回應這些提交。這樣的迴應可能會導致我們候選產品的開發嚴重延誤。此外，由於我們可能尋求批准的某些疾病可能有批准的治療方法，為了獲得監管部門的批准，我們可能需要通過臨牀試驗證明，我們開發的用於治療這些疾病的候選產品(如果有)不僅安全有效，而且比現有產品更安全或更有效。此外，近年來，FDA在新藥審批過程中受到的公眾和政治壓力越來越大，FDA的標準，特別是藥品安全方面的標準似乎變得更加嚴格。由於上述因素，我們可能永遠不會獲得任何候選產品上市和商業化的監管批准。.

即使我們獲得了監管部門的批准，批准的對象也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤。我們可能被要求進行額外的或意想不到的臨牀試驗，以獲得監管部門的批准，或接受額外的上市後研究或其他要求，以維持此類批准。因此，我們可能永遠不會成功地開發出適銷對路的產品，我們可能無法盈利，我們的普通股價值可能會下降。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功。如果我們不能將我們的候選產品商業化，或者在商業化過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們正在對我們兩個最先進的HD項目進行臨牀試驗，預計在2021年第一季度末提供這些試驗的數據。同樣在2021年，我們預計將啟動三項新的臨牀試驗，使用含有我們新的PN主幹化學修飾的化合物，包括用於HD的WVE-003，用於ALS和FTD的WVE-004，以及用於DMD的WVE-N531。除了神經學，我們正在推進我們的第一個α-1抗胰蛋白酶紊亂的ADAR編輯程序。我們還在評估我們的眼科項目，並繼續探索神經學和肝病的其他靶點。然而，我們目前還沒有產品上市。我們投入了大量的精力和財力來識別我們的寡核苷酸以及臨牀前和臨牀開發，開發PRISM和我們的新型PN主幹化學修飾，以及我們製造能力的持續增長。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，我們預計這在很多年內都不會發生。我們的成功取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將嚴重損害我們的業務。

由於各種與流程相關的因素，我們可能無法成功進行臨牀試驗，這些因素可能會對我們的業務計劃產生負面影響。

我們的任何臨牀試驗能否在與我們的業務計劃一致的時間內成功啟動和完成，取決於各種因素，包括但不限於，我們有能力：

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如果我們不能成功地管理臨牀試驗過程，我們的業務計劃可能會被推遲，或者使我們無法在計劃或要求的時間框架內執行，或者根本無法執行。

如果我們不能成功地為我們的研發和臨牀前活動生產我們的候選產品，或者不能生產足夠數量的候選產品來滿足我們的臨牀要求和時間表，我們的業務可能會受到實質性的損害。

為了開發我們的候選產品，申請監管批准並將我們的候選產品商業化，我們需要開發、簽訂合同或以其他方式安排必要的製造能力。2016年9月，我們租賃了位於馬薩諸塞州列剋星敦的一個約90,000平方英尺的多用途設施，以提供內部cGMP製造能力，並提高我們的藥品供應鏈的可控性和可見性，我們於2018年初開始在該設施生產cGMP。這一設施是對我們現有的馬薩諸塞州劍橋市實驗室和辦公場所總部的補充，增強了我們為當前和未來的開發活動確保藥物物質安全的能力，並可能提供商業規模的製造能力。然而，雖然我們已經建立並繼續增強我們的內部cGMP製造能力，但我們在商業規模製造藥物物質的經驗有限，我們在內部開發這一專業知識將產生巨大的成本。

除了我們內部生產的寡核苷酸外，我們還繼續利用CMO生產我們的臨牀前研究和臨牀試驗所需的寡核苷酸。供應寡核苷酸的製造商數量有限。製藥生產中存在固有的風險，這些風險可能會影響我們或我們的CMO滿足我們的交貨時間要求或提供足夠數量的材料來滿足我們的預期時間表內的臨牀試驗要求的能力。這些風險包括潛在的合成和提純失敗和/或製造過程中的污染，以及我們的設施或CMO的設施和遵守適用製造要求的能力的其他問題，這些問題可能導致產品無法使用，並導致製造時間表延遲，最終延誤我們的臨牀試驗，並導致我們的額外費用。為了生產我們的寡核苷酸，我們依賴第三方提供所需的原材料。我們可能需要為這些原材料尋找替代供應商，而這些替代供應商是有限的，可能不容易獲得，或者我們可能無法以合理的條件和及時地與他們達成協議。例如，我們從中國和美國以外的其他國家採購用於生產我們產品的某些材料；冠狀病毒爆發或其他類似的全球中斷可能會使我們難以進入現有供應鏈，並可能影響我們的業務。此外，我們的商品開發成本還處於早期階段。製造和加工我們的候選產品的實際成本可能比我們預期的要高，並可能對我們候選產品的商業可行性產生實質性的不利影響。

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製造過程寡核苷酸 生產過程複雜，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。

寡核苷酸的生產過程複雜，監管嚴格，存在多重風險。與我們的候選產品製造相關的複雜流程使我們面臨各種製造挑戰和風險，其中可能包括生產延遲、我們的候選產品供應不足、我們提高製造能力的能力受到限制、可能出現的產品故障和產品變異(這可能會干擾臨牀前和臨牀試驗)以及額外的成本。我們還可能出於各種原因，如控制成本、實現規模、縮短加工時間、提高製造成功率或其他原因，在開發過程中的不同階段，甚至在商業化之後，對我們的製造過程進行更改。此類更改有無法實現預期目標的風險，這些更改中的任何一項都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響當前或未來臨牀試驗的結果，或一旦商業化，影響產品的性能。在某些情況下，製造流程的更改可能需要我們執行以下操作：離體在進行更先進的臨牀試驗之前，需要進行可比性研究，並從患者那裏收集更多數據。例如，在臨牀開發過程中，我們過程中的變化可能要求我們顯示早期臨牀試驗或試驗早期使用的產品與後期臨牀試驗或試驗後期使用的產品的可比性。我們還可能在商業化之前或之後對我們的製造工藝進行進一步的更改，這些更改可能要求我們顯示最終產品與使用早期工藝的臨牀試驗中使用的產品的可比性。我們可能需要從任何修改的工藝中收集額外的臨牀數據，然後才能獲得使用這種修改的工藝生產的候選產品的上市批准。如果臨牀數據在安全性或有效性方面最終不能與早期試驗中看到的相比，我們可能需要對我們的流程進行進一步的更改和/或進行額外的臨牀測試，這兩種情況中的任何一種都可能顯著延遲相關候選產品的臨牀開發或商業化。

我們正在對我們兩個最先進的HD項目進行臨牀試驗，預計在2021年第一季度末提供這些試驗的數據。同樣在2021年，我們預計將啟動三項新的臨牀試驗，使用含有我們新的PN主幹化學修飾的化合物，包括用於HD的WVE-003，用於ALS和FTD的WVE-004，以及用於DMD的WVE-N531。除了神經學，我們正在推進我們的第一個α-1抗胰蛋白酶紊亂的ADAR編輯程序。我們還在評估我們的眼科項目，並繼續探索神經學和肝病的其他靶點。儘管我們繼續積累製造寡核苷酸的經驗，但作為一家生產商業供應候選產品的公司，我們的經驗有限。我們可能永遠不會成功地製造出足夠數量或足夠質量的候選產品用於商業用途。我們的製造能力可能受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、操作員失誤、自然災害、合格人員不可用、物流和運輸困難、產品產量或穩定性問題、污染或其他質量控制問題、停電以及許多其他因素的影響，這些因素可能會阻礙我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，在我們擴大生產規模的內部努力以及我們當前或未來的CMO過程中，可能會出現符合cGMP要求和其他質量問題。如果在我們的候選產品供應中或在我們的製造設施或CMO的製造設施中發現污染物，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。我們不能向您保證將來不會發生與我們候選產品的製造有關的任何穩定性故障或其他問題。此外，由於資源限制、勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們和我們的CMO可能會遇到製造困難。如果我們或我們的CMO遇到任何這些困難，我們在臨牀試驗中向患者提供我們的候選產品或在獲得批准後為患者提供治療產品的能力將受到威脅。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財力有限，我們打算專注於開發我們認為在監管批准和商業化方面最有可能成功的特定適應症的候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

我們開發的任何候選產品都可能在開發中失敗，或者被推遲到不具有商業可行性的程度。

在獲得監管部門批准我們的任何候選產品的商業分銷之前，我們必須自費進行廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀前和臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，並且不確定

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結果，處於臨牀前和臨牀開發階段的藥物歷史失敗率很高。例如,2019年12月，我們停止了為患有以下疾病的患者開發蘇沃迪生DMD基於第一階段開放標籤擴展(O)的中期分析樂)學習.

我們、FDA或類似的外國監管機構或IRB，或類似的外國審查委員會或倫理委員會，可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括如果我們或他們認為參與此類試驗的健康志願者受試者或患者面臨不可接受的健康風險。除其他原因外，在健康志願者受試者或臨牀試驗中的患者中，候選產品的不可接受的副作用或其他更嚴重的不良事件可能導致FDA或類似的外國監管機構暫停或終止試驗，並拒絕批准任何或所有使用適應症的特定候選產品。

臨牀試驗還需要IRBs的審查、監督和批准，IRBs審查將在其機構進行的研究的臨牀方案，以保護人類受試者的權利和福利。無法獲得或延遲獲得IRB批准可能會阻止或延遲特定地點臨牀試驗的啟動和完成。此外，在整個研究過程中未能按照要求向IRB提供信息，例如緊急安全報告和年度更新，可能會導致IRB暫停批准該試驗。我們的候選產品在臨牀試驗期間可能會遇到問題，這將導致我們或監管機構推遲、暫停或終止這些試驗，或者將延遲或混淆對這些試驗數據的分析。如果我們遇到任何此類問題，我們可能沒有財力繼續開發受影響的候選產品或任何其他候選產品。對於受影響的候選產品和我們正在開發的其他候選產品，我們也可能失去或無法達成協作安排。我們的一個或多個候選產品的開發在任何測試階段都可能失敗。在臨牀前研究和臨牀試驗期間或由於這些事件，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙監管部門的批准或我們將候選產品商業化的能力，包括：

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如果我們不能成功地進行臨牀開發，我們將無法營銷和銷售從我們的候選產品中衍生出來的產品，併產生產品收入。即使我們確實成功地完成了臨牀試驗，這些結果也不一定能預測在我們向FDA或外國監管機構提交監管批准申請之前可能需要的額外試驗的結果。如果我們的任何候選產品的開發失敗或延遲到該候選產品不再具有商業可行性的地步，我們的業務可能會受到實質性的損害。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。

候選產品的臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果可能無法預測在後續受試者或該候選產品或任何其他候選產品的後續臨牀試驗中將獲得的結果。臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持對候選產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。看似在臨牀前研究中表現令人滿意的候選產品可能仍無法獲得監管部門的批准。例如，我們對蘇沃迪森的臨牀前研究取得了積極的結果。然而，在2019年12月，針對DMD患者的suvodirsen的1期開放標籤延伸(OLE)研究的中期分析顯示，dystrophin的表達與基線沒有變化，並導致我們停止了suvodirsen計劃。通過臨牀試驗的藥物有很高的失敗率。許多製藥和生物技術行業的公司在早期的研究中取得了令人振奮的結果，但在臨牀開發方面仍遭遇了重大挫折，我們的臨牀開發中的任何此類挫折都可能對我們的業務和運營業績產生負面影響。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

新產品候選產品的臨牀試驗需要登記足夠數量的患者，包括患有該產品候選產品打算治療的疾病的患者，以及符合其他資格標準的患者。患者參保率受許多因素的影響，包括新冠肺炎全球大流行或新冠肺炎正在出現或未來的變體、患者人口的規模、患者的年齡和病情、疾病的階段和嚴重程度、方案的性質和要求、患者離臨牀地點的距離、相關疾病的有效治療方法以及臨牀試驗的資格標準。患者登記的延遲或困難或留住試驗參與者的困難，包括現有或其他研究治療的可獲得性，可能會導致成本增加、開發時間延長或臨牀試驗終止。

此外，我們的成功可能在一定程度上取決於我們識別符合臨牀試驗資格的患者的能力，或者我們可能開發的任何藥物都可能受益的患者，這將要求這些潛在患者接受篩查測試，我們也將其稱為伴隨診斷測試，以確定是否存在特定的基因序列。例如，在HD，我們正在進行WVE-120101和WVE-120102的臨牀試驗，預計將於2021年開始給WVE-003配藥。每個程序都針對與基因突變等位基因相關的不同SNPHTT大約80%的HD患者攜帶三種最常見的SNP中的一種、兩種或三種SNP，這些SNP具有特定的人口統計分佈，並定義了適合於等位基因特異性幹預的患者亞羣，大約80%的HD患者攜帶這三種最常見的SNP中的一種、兩種或三種。我們已經開發了一種新的篩查方法，旨在確定患者是否具有我們的候選產品所針對的特定SNP，並與第三方合作，在未來的試驗中進行測試。如果我們或我們聘請來協助我們的任何第三方不能成功識別出具有我們目標的適當SNP的患者，我們目標的SNP患者的百分比低於預期，或者在測試中遇到延遲，我們可能無法實現我們開發的任何候選產品的全部商業潛力。

如果我們不能成功開發或獲得監管機構對我們候選產品的配套診斷測試的批准，或者在這樣做方面遇到重大延誤，我們的臨牀試驗可能會延遲，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們一些候選產品的開發計劃考慮開發配套診斷測試，這是一種識別適當患者羣體的分析或測試。我們某些候選產品的成功將取決於幾個因素，包括配套診斷測試的成功開發和獲得監管部門批准的能力，這些測試將用於為我們的候選產品篩選和識別合適的患者。我們的目標是開發和商業化針對高度未得到滿足的醫療需求的基因定義疾病的疾病修改藥物，併成為一家完全整合的基因藥物公司。我們的幾個候選產品的目標患者人羣相對較少，很難

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無需可靠、方便、相對便宜、易於使用的配套診斷測試，即可成功識別我們為其設計的候選產品的合適患者。

配套診斷測試作為醫療設備受到FDA和美國以外類似監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管授權。我們不是醫療器械公司，我們研發醫療器械的經驗有限。FDA對配對診斷測試的批准過程的更詳細描述包括在“商業-政府監管-生物標誌物體外診斷測試”一節中。鑑於我們在開發和商業化配套診斷測試方面的經驗有限，我們可能會尋求與第三方合作，以幫助我們設計、製造、監管授權和商業化我們的一些候選產品的配套診斷測試。2019年11月，我們與Asuragen，Inc.(“Asuragen”)達成合作，為我們的HD候選等位基因選擇產品開發配套診斷並將其商業化。我們、Asuragen和其他潛在的合作者在開發和獲得配套診斷測試的批准時可能會遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證相關的問題。我們或我們的合作者在開發或獲得配套診斷測試的監管授權方面的任何延誤或失敗都可能延誤或阻止我們的候選產品獲得批准。如果我們、Asuragen或我們聘請來協助我們的任何其他第三方不能成功開發、驗證和商業化候選藥物的配套診斷測試，或者延遲這樣做，我們的臨牀試驗和我們的業務可能會受到實質性的損害。

我們可能無法獲得美國或外國司法管轄區的監管批准，因此無法將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品在研究、測試、開發、製造、質量、安全、功效、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和藥品分銷等方面受到廣泛的政府法規的約束。在新藥上市之前，需要在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的臨牀前研究和臨牀試驗，以及廣泛的監管批准程序。滿足這些和其他法規要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。我們可能開發的候選產品都不會獲得我們或我們的合作者開始銷售它們所需的監管批准。

獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管像我們這樣的公司時使用的標準並不總是可預測的或統一的，可能會改變。我們對臨牀前和臨牀活動的數據進行的任何分析都需要得到監管部門的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。由於新的政府法規，例如，未來的立法或行政行動，或在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化，我們還可能遇到意想不到的延遲或成本增加。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從我們正在尋求批准的特定候選產品中創造收入的能力產生不利影響。此外，任何銷售產品的監管批准都可能受到我們銷售該產品的批准用途的限制，或標籤或其他限制。此外，FDA有權要求作為批准條件的風險評估和緩解策略(“REMS”)，這可能會對批准藥物的分銷或安全使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些經過專門培訓的醫生或醫療中心的處方權，將治療限制在適應症聲明特別定義的患者或符合某些安全使用標準的患者，以及要求接受治療的患者登記註冊等要求。這些限制和限制可能會限制產品的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。

我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和付款。外國監管審批流程因國家而異，可能包括與上述FDA審批相關的所有風險，以及可歸因於滿足外國司法管轄區當地法規的風險。FDA的批准並不確保美國以外的可比監管機構的批准，反之亦然。

我們的一些候選產品已在美國獲得孤兒藥物稱號，但不能保證我們將維持這些候選產品的孤兒狀態，或批准任何具有孤兒藥物稱號的候選產品。

2016年和2017年，我們的候選產品WVE-120101和WVE-120102分別被美國食品和藥物管理局批准為孤兒藥物，用於治療HD。在獲得FDA對NDA的批准後，被授予孤兒藥物地位的產品在美國將獲得七年的市場獨家經營權，這意味着FDA通常不會批准同一孤兒適應症的其他候選產品的申請，這些候選產品含有相同的有效成分。

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我們不保證為我們當前或未來的候選產品保持或接收孤兒地位，如果我們被授予孤兒地位的候選產品失去了孤兒藥物的地位或在美國提供的市場獨家經營權，我們的業務和運營結果可能會受到實質性的不利影響。雖然我們任何產品的孤兒地位，如果被授予或維持，將在上述規定的時間段內在美國提供市場獨家經營權，但我們不能將其他公司排除在根據孤兒藥物狀態，在適用於我們產品的專營期之後，為相同適應症使用相同活性成分的產品製造和/或銷售產品. 此外,孤兒排他性並不妨礙不同的藥物或生物藥物對同一罕見疾病或疾病的批准，也不會阻礙同一藥物或生物藥物對不同疾病的批准。即使我們是第一個獲得孤兒候選產品批准並在美國獲得獨家經營權的公司，在某些情況下，後來的競爭對手的產品可能會在市場獨佔期內被批准用於相同的適應症，例如，如果後來的產品被證明在臨牀上優於我們的產品，或者如果我們不能提供足夠數量的孤兒藥物。.

即使我們獲得了監管部門的批准，我們上市的藥物也將受到持續的監管。如果我們不遵守美國和外國的持續要求，我們的批准可能會受到限制或撤回，我們可能會受到其他處罰，我們的業務將受到嚴重損害。

在我們可能開發的任何藥物獲得初步監管批准後，我們還將接受持續的監管監督，包括審查在我們的藥物產品商業化後報告的不良藥物體驗和安全數據。這將包括任何上市後研究或監測的結果，以監測作為批准條件或我們同意的藥物產品的安全性和有效性。對於我們的候選產品，我們獲得的任何監管批准也可能受到該產品可能用於市場的批准用途的限制。其他持續的監管要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市，以及繼續維護我們的營銷申請，遵守cGMP要求和質量監督，遵守上市後承諾，以及遵守我們在批准後進行的任何臨牀試驗的良好臨牀實踐。不遵守這些要求可能導致刑事或民事處罰、召回或產品撤回。此外，我們正在進行臨牀試驗，我們打算尋求批准在美國以外的司法管轄區銷售我們的候選產品，因此我們將受到這些司法管轄區的監管要求的約束，並必須遵守這些司法管轄區的監管要求。

FDA擁有重要的上市後權力，例如，有權要求基於新的安全信息進行標籤更改，以及出於各種原因要求進行上市後研究或臨牀試驗。FDA還有權要求批准後的REMS計劃，這可能會對批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制。

我們、我們的CMO和我們用來生產候選產品的製造設施還將接受產品質量、cGMP合規性的持續評估，並接受FDA和可能的其他監管機構的定期檢查。如果發現我們或我們的CMO，或我們或他們的生產流程或設施出現任何新的或以前未知的問題，包括未能保持遵守cGMP要求，可能會導致需要現場警報、產品召回、對藥物或製造商或設施的限制，包括將藥物從市場上召回。我們未來可能沒有能力或能力在更大的商業規模上製造材料。我們和我們的CMO目前生產有限的臨牀試驗材料。依賴CMO會帶來風險，如果我們所有的材料都是自己製造的，我們就不會受到這些風險的影響，包括依賴CMO來遵守法規。我們的產品推廣和廣告也將受到監管要求和持續的監管審查。

如果我們或我們的合作伙伴、製造商或服務提供商未能遵守我們可能尋求營銷我們產品的美國或外國司法管轄區適用的持續監管要求，我們或他們可能會受到罰款、警告函、臨牀試驗暫停、FDA或類似外國監管機構拒絕批准未決申請或已批准申請的補充、暫停或撤回監管批准、產品召回和扣押、拒絕允許產品進出口、經營限制、禁令、同意法令、民事處罰和刑事起訴等限制。

即使我們獲得了監管部門的批准來銷售我們的候選產品，市場也可能不會接受我們的候選產品在商業推出時，這將阻止我們變得有利可圖。

我們的候選產品基於新的發現、技術和治療方法。醫藥市場的主要參與者，如醫生、第三方付款人和消費者，可能不會採用基於寡核苷酸技術的旨在改善治療效果的產品。因此，我們可能更難説服醫療界和第三方付款人接受和使用我們的產品，或者提供優惠的報銷。

我們認為將對市場接受我們的候選產品產生重大影響的其他因素包括：

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此外，我們對潛在市場規模的估計可能與我們開始商業化時目前的預期大不相同，這可能導致我們的業務計劃發生重大變化，並可能對我們的運營結果和財務狀況造成重大損害。

製藥行業競爭激烈。如果我們不能有效地與現有藥物、新的治療方法和新技術競爭，我們可能無法成功地將我們開發的任何藥物商業化。

製藥行業競爭激烈，變化迅速。許多大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究機構都在致力於開發針對我們目標或預期目標的相同疾病的新藥。我們的許多競爭對手都有：

我們將面對來自醫學界已經批准和接受的藥物的激烈競爭，以治療我們可能開發藥物的條件。我們還預計將面臨來自進入市場的新藥的競爭。我們相信，目前有相當數量的藥物正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們目前或未來的候選產品正在或可能設計用於治療的疾病。這些藥物可能比我們開發的任何產品更有效、更安全、更便宜，或者更有效地營銷和銷售。

我們的競爭對手可能會基於許多不同的因素開發或商業化產品，這些產品比我們能夠開發和商業化的任何產品都具有顯著優勢，包括：

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因此，我們的競爭對手在產品商業化方面可能比我們更成功，這可能會對我們的競爭地位和業務造成不利影響。有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力，然後我們才能收回開發和商業化我們的候選產品的費用。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行我們商業計劃的能力產生負面影響。

如果我們或我們的合作者、製造商、服務提供商或其他第三方未能遵守適用的醫療法律法規，我們或他們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們開發、營銷和銷售我們產品的能力，並可能損害我們的聲譽。

我們目前或將來可能會受到聯邦、州、地方和類似的外國醫療法律和法規的約束，這些法律和法規涉及欺詐和濫用以及患者權利等領域。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品。這些法律法規包括：

如果我們的業務被發現違反了任何此類要求，我們可能會受到懲罰，包括民事或刑事處罰、刑事起訴、金錢損害、我們業務的縮減或重組、失去獲得FDA批准的資格、被排除在聯邦醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid)之外、強制實施與衞生與公眾服務部監察長辦公室的企業誠信協議、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少，任何這些都可能產生不利影響。在我們的候選產品商業化之前，我們打算開發和實施一個全面的企業合規計劃。雖然有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何因涉嫌或涉嫌違規而對我們採取的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護是成功的。此外，在資金、時間和資源方面，實現並持續遵守適用的法律法規可能會讓我們付出高昂的代價。

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如果我們或我們的合作者、製造商或服務提供商未能遵守適用的聯邦、州或外國法律或法規，我們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們成功開發、營銷和銷售我們的產品的能力，並可能損害我們的聲譽，並導致市場對我們產品的接受度降低。這些執法行動包括：

此外，聯邦、州或外國的法律或法規可能會發生變化，雖然我們、我們的合作者、製造商和/或服務提供商目前可能會合規，但這種情況可能會因解釋的變化、主流行業標準或其他原因而改變。

我們開發的任何藥物都可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，從而損害我們的業務。

因為我們的候選產品代表了治療基於基因的疾病的新方法，所以我們不能確保我們的候選產品可以獲得承保和報銷，或者準確估計我們的候選產品的潛在收入，也不能保證我們可能開發的任何產品都可以獲得承保和報銷。管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從市場或產品許可批准後開始。在一些國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。隨着我們的幾個項目進入後期開發階段，我們正在監測這些法規；然而，我們的許多項目目前處於開發的早期階段，我們在幾年內都無法評估價格法規的影響。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的監管批准，但隨後可能會受到價格法規的約束，這些法規可能會推遲我們產品的商業發佈，並因參考定價而對我們可能從該國家或其他國家(可能是其他國家/地區)銷售該產品所產生的任何潛在收入產生負面影響。

我們能否成功地將任何產品商業化，在一定程度上還將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和足夠的報銷/付款的程度。即使我們成功地將一種或多種產品推向市場，這些產品也可能不被認為是醫學上必需的和/或具有成本效益的產品，任何產品的報銷金額可能不足以讓我們在競爭的基礎上銷售我們的產品。目前，我們無法確定它們的成本效益，也無法確定我們的候選產品可能獲得的報銷水平或方式。越來越多的第三方付款人，如政府和私人保險計劃，要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並尋求降低藥品的收費或支付金額。如果根據我們的開發和其他成本，我們能夠為我們開發的任何產品收取的價格或為這些產品提供的付款不足，我們的投資回報可能會受到不利影響。

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我們目前預計，我們開發的任何藥物都可能需要在門診醫生的監督下進行管理。根據目前適用的美國法律，在以下情況下，某些通常不是自行給藥的藥物(如大多數注射藥物)可能有資格享受聯邦醫療保險B部分計劃的保險：

在獲得新批准的藥物的覆蓋範圍方面可能會有很大的延誤，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物的適應症更有限。為治療自己的病情而開處方藥的患者及其處方醫生，通常依賴第三方付款人支付與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並支付足夠的費用來支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和充足的付款對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。此外，有資格獲得保險並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率可以覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時付款也可能不足以支付我們的成本，而且可能不會成為永久性的。報銷可能基於已報銷的低成本藥物所允許的付款，可能被合併到其他服務的現有付款中，並可能反映預算限制或聯邦醫療保險數據中的缺陷。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。然而，, 在美國，第三方付款人對藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將得到始終如一的應用或首先獲得足夠的補償。對於我們開發並獲得監管批准的新藥，我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得保險和足夠的報銷費率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生不利影響。

我們認為，政府和第三方付款人控制或降低醫療保健成本的努力，以及擴大醫療保健可獲得性的立法和監管提案，將繼續影響製藥和生物製藥公司的業務和財務狀況。近年來，美國和其他主要醫療保健市場提出和/或通過了許多關於醫療保健系統的立法和監管改革，這些努力在最近幾年得到了大幅擴大。這些進展包括2003年頒佈並於2006年1月生效的處方藥福利立法，某些州頒佈的醫療改革立法，以及國會通過並於2010年在美國頒佈成為法律的重大醫療改革立法。如果獲得批准，這些進展可能會直接或間接影響我們以優惠價格銷售產品的能力。

特別值得一提的是，2010年3月，“患者保護和平價醫療法案”(“ACA”)簽署成為法律。這項立法改變了醫療保險和福利制度，旨在擴大醫療保險覆蓋範圍，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和健康保險行業的透明度要求，對醫療保健行業徵收税費，實施醫療政策改革，並控制成本。這項法律還包含了一些條款，這些條款將通過徵收額外成本和改變商業慣例來影響製藥行業和其他醫療保健相關行業的公司。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰。圍繞ACA未來的不確定性，特別是對報銷水平的影響，可能會導致我們客户購買決定的不確定性或延遲，這反過來可能會對我們的產品銷售產生負面影響。我們繼續評估ACA的影響或ACA的任何潛在變化可能對我們的業務產生的影響。可能會有更多的聯邦和州立法和監管發展，我們預計美國正在進行的舉措將增加藥品定價和報銷的壓力。這些改革可能會對我們可能成功開發的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能獲得監管部門的批准，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

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我們從聯邦政府獲得服務、補償或資金的能力可能會受到聯邦開支可能減少的影響。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，奧巴馬總統簽署了“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)，其中包括成立了赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)，向國會建議削減開支的建議。國會未能通過2013年至2021年至少1.2萬億美元的赤字削減措施，引發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這些削減包括每財年向提供商支付的聯邦醫療保險(Medicare)支付總額減少至多2%，從2013年4月1日起生效，除非國會採取額外行動，否則將持續到2024年。此外，根據2013年1月1日頒佈的2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)，這些自動削減的實施被推遲到2013年3月1日。按照法律要求，奧巴馬總統於2013年3月1日發佈了自動減支令。其中一些自動削減已經實施，導致支付給醫生、醫院和其他醫療保健提供者的醫療保險付款減少。這些自動裁員對我們業務的全面影響尚不確定。

如果其他聯邦支出減少，任何預算缺口也可能影響相關機構，如FDA或國家衞生研究院(National Institutes Of Health)繼續運作的能力。分配給聯邦撥款和合同的金額可能會減少或取消。這些削減還可能影響相關機構及時審查和批准藥品研發、製造和營銷活動的能力，這可能會推遲我們開發、營銷和銷售我們可能開發的任何產品的能力。

影響醫療保健行業的法律法規的變化可能會對我們的業務產生不利影響。

我們業務的方方面面，包括研發、製造、營銷、定價、銷售、訴訟和知識產權，都受到廣泛的法律和監管。適用的美國聯邦和州法律和機構法規以及外國法律法規的變化可能會對我們的業務產生實質性的負面影響。在美國和其他一些司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品或我們未來的任何潛在候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，或者影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。國會還必須每五年重新授權FDA的用户收費計劃，並經常對這些計劃進行修改，此外，作為定期重新授權過程的一部分，FDA和行業利益相關者可能會就政策或程序進行談判。下一輪處方藥和醫療器械使用費計劃的談判進程將於2020年開始，因為這些計劃必須在2022年年中得到國會的重新授權。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療保健成本，提高質量和/或擴大醫療服務的可及性。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，國會通過了ACA，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。另一個例子是，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療條款和對現有法律的修訂，包括要求所有受聯邦醫療保險B部分覆蓋的藥品製造商從2022年1月1日起向國土安全部報告產品的平均銷售價格(ASP)，並通過民事罰款強制執行。

ACA的某些方面仍然存在司法和國會的挑戰，因此ACA的某些條款沒有得到充分實施或有效廢除。特別是，2018年12月，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA整體違憲，因為作為2019年1月1日生效的減税和就業法案的一部分，國會廢除了個人強制令。2019年12月，第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即ACA中的個人強制令違憲，但將案件發回地區法院，以確定是否可以將作為ACA的一部分但與個人強制令或醫療保險沒有具體相關的其他改革與ACA的其他改革分開，以免宣佈該法律全部無效。2020年3月2日，美國最高法院批准了要求對此案進行審查的移審令的請願書，並撥出一小時進行口頭辯論，辯論發生在2020年11月10日。最高法院的裁決預計將於2021年春季發佈。目前尚不清楚這起訴訟以及其他廢除和取代ACA的努力將如何影響該法律的實施，更廣泛地説，製藥業，以及我們的業務。此外，2020年聯邦支出方案永久取消，從2020年1月1日起，ACA要求對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，還取消了醫療保險公司税。此外，2018年兩黨預算法案等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，以縮小大多數醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。此外，CMS公佈了一項最終規則，將給予各州更大的靈活性，從2020年1月1日起生效, 為個人和小團體中的保險公司設定基準

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這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。我們繼續評估ACA的潛在影響，以及它可能被廢除或取代對我們業務的影響。

圍繞ACA未來的不確定性，特別是對報銷水平的影響，可能會導致我們客户購買決定的不確定性或延遲，這反過來可能會對我們的產品銷售產生負面影響。如果沒有足夠的報銷水平，我們的業務和經營結果可能會受到不利影響。

此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。這些變化包括，根據2011年的《預算控制法案》，對醫療保險提供者的醫療保險支付總額每財年最多削減2%。該法案始於2013年，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2030年。然而，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案的規定，由於新冠肺炎疫情，2011年預算控制法案下的聯邦醫療保險自動減支計劃從2020年5月1日到2020年12月31日暫停實施，該法案也將自動減支期限延長了一年，至2030年。“CARE法案”也將自動減支期限延長了一年，至2030年。但是，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案的規定，2011年預算控制法案下的聯邦醫療保險自動減支被暫停，從2020年5月1日到2020年12月31日2021年綜合撥款法案隨後於2020年12月27日簽署成為法律，並將CARE法案的暫停期延長至2021年3月31日。

此外，2013年頒佈的《藥品供應鏈安全法》對醫藥產品製造商施加了與產品追蹤和追蹤相關的義務。最近，在2019年12月20日，特朗普總統簽署了《2020年進一步綜合撥款法案》(P.L.116-94)，其中包括一項名為《創造法案》(Creates Act)的兩黨立法。Creates Act旨在解決FDA和其他業內人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制其產品的分銷，包括援引某些產品的REMS的存在，以阻止仿製藥和生物相似產品的開發商獲得品牌產品的樣品。Creates Act確立了一項私人訴訟理由，允許仿製藥或生物相似產品開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物相似產品的開發是否以及如何使用這一新途徑，以及對Creates Act條款的任何法律挑戰的可能結果，仍然高度不確定，其對我們未來商業產品的潛在影響也是未知的。還提出了其他立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會制定更多的立法修改，或者現行的法規、指引或解釋是否會改變，或者這些改變會不會對我們的業務產生任何影響。

此外，考慮到處方藥和生物製品成本的上升，美國政府已經加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，州立法機構正在越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥品福利經理(PBM)和醫療保健和藥品供應鏈的其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。

在聯邦一級，國土安全部已就旨在降低藥品價格和降低藥品自付成本的各種措施徵求反饋意見，並根據其現有權限實施了其他措施。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。這一最終規則編纂了CMS的政策變化，並於2019年1月1日生效。此外，2020年9月，FDA敲定了一項規則制定，以建立一個州政府實體可以合法進口和分銷來自加拿大的處方藥的制度。這些新規定於2020年11月30日生效，儘管此類未來計劃的影響尚不確定，部分原因是已經有人提起訴訟，挑戰政府頒佈這些規定的權力。根據國會審議法案規定的程序，最終法規也可能容易被國會反對的聯合決議推翻，該程序可能適用於特朗普政府在2020年8月21日或之後(即第116屆國會立法會議的最後60天)採取的監管行動。國會和行政部門都表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。例如，2020年7月，特朗普總統宣佈了四項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施他的政府的幾項提議，包括一項將聯邦醫療保險B部分藥品價格與國際藥品價格掛鈎的政策；一項指示國土安全部敲定之前由國土安全部發布的加拿大藥品進口擬議規則的政策(該規則後來已經敲定, 如上所述)，並做出了允許個人從加拿大進口藥品的其他變化；其中一項是指示國土安全部在國土安全部確認該行動不會增加聯邦支出、醫療保險受益人保費或患者的總自付費用(國土安全部最終敲定)後，完成修改反回扣法的規則制定過程，為計劃、藥店和藥品福利經理提供安全避風港

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在2020年11月，也使得這些規定可能會根據國會審議法案被推翻)；以及一項降低聯邦合格醫療中心患者的胰島素和腎上腺素自動注射器成本的規定。2020年9月13日，特朗普總統還發布了另一項行政命令，指示國土安全部進行規則制定，以測試處方藥產品的國際參考定價模式，該模式也由國土安全部實施，隨後於2020年12月被行業團體挑戰聯邦法院。這些新宣佈的政策成功的可能性及其對美國處方藥市場的影響尚不清楚。按照目前的設想，實施這些改革可能會帶來持續的政治和法律挑戰，2021年1月20日過渡到民主黨領導的新總統政府，帶來了進一步的不確定性。拜登總統就職後立即採取措施，下令凍結所有懸而未決的實質性行政行動，以便允許即將上任的部門和機構負責人審查是否可能牽涉到事實、政策和法律問題，並確定如何進行。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。當前和未來的醫療立法可能會對我們的業務產生重大影響。關於這些變化可能產生的影響(如果有的話)還存在不確定性，任何變化都可能需要時間來展開。此外，有可能採取額外的政府行動來應對新冠肺炎大流行。例如，在2020年4月18日，, CMS宣佈，鑑於醫療保健提供者在應對新冠肺炎病毒方面面臨的挑戰，ACA下符合條件的健康計劃發佈者可能會暫停與收集和報告質量數據相關的活動，否則這些數據本應在2020年5月至6月期間報告。任何額外的聯邦或州醫療改革措施都可能限制第三方付款人為醫療產品和服務支付的金額，反過來可能會顯著降低某些開發項目的預計價值，並降低我們的盈利能力。

與我們在美國以外的業務相關的風險以及美國和外國政府在國際貿易方面的發展可能會對我們的業務產生不利影響。

我們在美國以外有業務和開展業務，我們計劃繼續擴大這些業務。因此，我們在國外經營所面臨的風險包括：不熟悉的外國法律或法規要求或這些法律或要求的意外變化；我們在國外的業務活動所受的其他法律和法規要求，如“反海外腐敗法”和“英國行賄法”；特定國家或地區政治或經濟條件的變化；外幣兑美元匯率的波動；我們有效配置海外資金的能力；這些問題包括：新爆發的傳染病和傳染性疾病(包括新冠肺炎)及其變種導致的全球不穩定；難以吸引和留住合格人才的問題；吸引和留住合格人才的困難；在開展商務活動中存在的文化差異等方面的問題。(由美國財政部外國資產管制辦公室實施的)；貿易禁運和制裁(包括美國財政部外國資產管制辦公室實施的那些)；以及其他貿易壁壘；大流行病或傳染性疾病爆發(包括SARS全球大流行及其變種)帶來的全球不穩定；吸引和留住合格人才的困難；以及開展商務活動中的文化差異。例如，考慮到過去幾年與國際貿易相關的發展，關税的意外變化可能會對我們銷售商品的成本和/或我們候選產品的海外銷售產生不利影響。在美國以外開展業務造成的潛在不確定性進一步複雜化的是最近的政治運動，這些運動正在改變已有數十年曆史的制度，例如，2016年，英國舉行了全民公投，選民批准退出歐盟，也就是通常所説的“英國退歐”(Brexit)。2017年3月29日, 聯合王國正式通知歐盟，它打算根據里斯本條約第50條退出。英國退出歐盟於2020年1月31日，也就是退出協議生效之日生效，過渡期截止於2020年12月31日。由於在英國退歐之前，英國的監管框架有很大一部分源自歐盟指令和法規，因此英國退歐以及歐盟和英國之間於2021年1月1日臨時生效的新貿易與合作協議可能會對英國批准任何候選產品的監管制度產生實質性影響。影響我們在英國或其他歐盟國家開展業務的能力的變化，或適用於我們在這些國家的業務的監管制度的變化(例如關於我們候選產品的批准)，可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。鑑於缺乏類似的先例，目前尚不清楚聯合王國退出歐盟將帶來什麼金融、貿易、監管和法律影響，以及這種退出將如何影響我們。除其他外，英國退歐的任何這些影響都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害和/或衞生流行病(包括新冠肺炎及其變種)的不利影響，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。

自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務運營產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、衞生疫情或其他超出我們控制範圍的事件，使我們無法使用全部或很大一部分辦公、製造和/或實驗室空間，損壞了關鍵基礎設施(如我們第三方合同製造商的製造設施)，或者中斷了運營，我們可能很難在很長一段時間內繼續我們的業務。任何傳染性疾病的爆發，或其他不利的公共衞生事態發展，都可能對我們的商業運作產生重大和不利的影響。例如，新冠肺炎在2020年3月11日被世界衞生組織宣佈為大流行，並且還在繼續演變。新冠肺炎全球大流行，包括新冠肺炎的新興或未來變體，及其

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對我們業務的影響是高度不確定的，可能會發生變化。我們還不知道對我們業務的潛在延誤或長期影響的全部程度，我們的臨牀前研究和臨牀試驗、醫療保健系統或全球經濟。此外，我們的某些研發工作在全球範圍內進行。衞生疫情或其他疫情可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

在我們的業務中，產品責任索賠的風險很大。如果我們不能獲得或維持足夠的保險，對我們的產品責任索賠可能會對我們的業務產生不利影響。

我們的業務使我們面臨人類治療產品的開發、測試、製造和營銷過程中固有的重大潛在產品責任風險。產品責任索賠可能會推遲或阻止我們臨牀開發計劃的完成。此外，如果我們的任何協作合作伙伴面臨產品責任索賠，我們的計劃也可能受到影響，我們的業務可能會受到損害。如果我們成功營銷產品，此類索賠可能導致FDA對我們的產品、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查，並可能召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，限制批准的適應症，或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、我們的聲譽受損、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和我們的資源分流、對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵以及我們股價的下跌。我們投保的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的承保範圍。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得或維持足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會對我們的業務造成不利影響。

如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的研究、開發和製造過程涉及使用危險材料、化學品和各種放射性化合物。我們在我們的設施中保留了大量研究、開發和製造活動所需的各種易燃和有毒化學品。對於這些危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置，我們必須遵守聯邦、州和地方的法律法規。我們相信，我們儲存、處理和處置這些材料的程序符合我們設施所在司法管轄區的相關指導方針和法律。雖然我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序符合適用法規規定的標準，但這些材料造成意外污染或傷害的風險無法消除。如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害負責，損失可能是巨大的。我們還受到許多環境、健康和工作場所安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序、接觸血液傳播病原體和處理生物危險材料的法律和法規。雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用這些材料對員工造成傷害而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。未來可能會通過更多影響我們運營的聯邦、州和地方法律法規。我們可能會因遵守這些法律或法規而招致鉅額費用，如果我們違反了這些法律或法規，我們可能會被處以鉅額罰款或處罰。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴與第三方的合作來開發和商業化我們的某些候選產品。

我們依賴第三方合作伙伴共同開發和共同商業化我們的某些候選產品，如果我們選擇與其他公司合作，我們將面臨激烈的競爭。我們未來的潛在合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。2018年4月，我們開始與武田合作，發現、開發和商業化治療中樞神經系統疾病的寡核苷酸。這項合作為武田提供了在全球共同開發和商業化針對HD、ALS、FTD和SCA3的項目的選項，我們將有權在美國共同商業化這些項目。此外，武田將有權獨家授權多種中樞神經系統疾病的臨牀前項目，包括阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)。協作的談判和記錄既複雜又耗時。我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款、甚至根本不能就合作進行談判。根據現有的許可或協作協議，我們也可能受到限制，不能與其他潛在的合作者簽訂特定條款的協議。如果我們不能就某一候選產品進行合作，我們可能不得不縮減這類產品的開發。

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我們可以自行選擇、減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

根據我們參與的協作類型，我們可能會有限地控制我們的合作者用於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。

涉及我們候選產品的協作可能會給我們帶來以下風險：

協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。此外，如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。

如果我們不能保持現有的協作關係或與能夠為我們候選產品的開發和商業化提供銷售、營銷和分銷能力以及資金的合作伙伴建立新的協作關係，我們可能無法以最佳方式執行我們的業務戰略。

我們目前沒有任何銷售、營銷或分銷能力。因此，我們已經與武田在CNS進行了合作，我們相信武田可以幫助我們建設這些能力。我們還可能在未來加入更多的聯盟。我們有選擇地選擇與武田在CNS領域進行合作，因為我們相信這是我們利用我們的資源並創造顯著成就的最佳方式為我們自己和我們的股東帶來價值，因為我們提出了針對基因定義疾病的寡核苷酸候選。

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根據我們進行的合作，我們可能會期望我們的合作者在開發、法規事務、營銷、銷售和分銷等方面提供幫助。我們未來的收入可能在很大程度上取決於這些第三方努力的成功。例如，在我們與武田的合作下，如果武田運動如果您可以選擇我們的HD、ALS、FTD或SCA3節目，我們將依賴武田在美國以外的地區將此類可選節目商業化。此外，武田公司將根據武田公司確定的目標，在全球範圍內獨家負責其他待確定的臨牀前CNS項目的潛在商業化。

我們的合作可能會因各種因素而不成功，包括我們在人體上成功證明機制的能力、我們證明特定候選產品的安全性和有效性的能力、我們製造或讓第三方製造我們候選產品的能力、我們知識產權的實力和/或對我們知識產權潛在挑戰或限制的擔憂。就我們已經達成或達成新的合作而言，如果產品候選的開發或批准被推遲、我們的知識產權或已批准藥物的有效性或範圍低於我們或我們的合作伙伴的預期，我們可能無法維持這些合作。

對於我們可能開發的某些候選產品，我們已經形成合作，為藥物開發和商業化的全部或部分成本提供資金，例如我們與武田的合作。但是，我們可能無法就某些其他項目進行額外的合作，並且我們確實獲得的任何合作協議的條款可能對我們不利。如果我們不能成功地與我們的一個或多個候選產品達成未來的協作安排，我們可能沒有足夠的資金在內部開發該候選產品或任何其他候選產品，或將任何候選產品推向市場。如果我們沒有足夠的資金來開發我們的候選產品並將其推向市場，我們將無法從這些候選產品中獲得銷售收入，這將嚴重損害我們的業務。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的化合物配方、研究、臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成該配方、研究或測試。

我們並不獨立地進行所有方面的藥物發現活動、化合物配方研究、臨牀前研究或候選產品的臨牀試驗。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的研發、臨牀前和臨牀研究的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，就會延誤我們的產品開發活動。我們對這些第三方進行研究和開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選產品，我們將繼續負責確保我們支持臨牀試驗應用和臨牀試驗的每項研究都按照試驗的研究計劃和方案進行。如果這些第三方未能根據法規要求或我們聲明的研究計劃和協議成功履行其合同職責、滿足預期期限或進行我們的研究，我們將無法完成或可能延遲完成必要的臨牀前研究，以使我們或我們的戰略聯盟合作伙伴能夠為臨牀試驗應用提交選擇可行的候選產品，並且我們將無法成功開發該候選產品並將其商業化，或可能會延遲完成該等候選產品的開發和商業化。

我們依賴第三方來設計、實施、監督和監控我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們依靠第三方臨牀研究人員、合同研究機構(“CRO”)、臨牀數據管理機構和顧問來設計、實施、監督和監督我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗。因為我們依賴第三方，沒有能力獨立進行臨牀前研究或臨牀試驗，所以我們對臨牀前研究和臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制比我們自己進行時要少。這些調查人員、CRO和顧問不是我們的員工，我們對他們用於我們項目的時間和資源控制有限。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。此外，這些第三方在進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或不及時，導致臨牀前研究或臨牀試驗延遲或不成功。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能在預期的最後期限內完成，我們的臨牀前和臨牀開發計劃可能會被推遲，並受到其他方面的不利影響。在任何情況下，我們都有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照試驗的一般調查計劃和方案進行的。FDA和其他衞生當局要求臨牀試驗必須按照良好的臨牀實踐進行，包括進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。如果我們或我們的CRO未能遵守這些要求，在我們的臨牀試驗中生成的數據可能被認為是不可靠的或

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無法解釋，FDA和其他衞生當局可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的研究、臨牀前和臨牀活動依賴於第三方供應和製造我們的候選產品，對於我們候選產品的商業供應可能也是如此。

雖然我們已經建立了自己的內部製造能力，但我們還沒有將我們的候選產品進行商業規模的製造，而且可能無法為我們的任何候選產品這樣做。此外，我們目前依賴第三方為我們的研究、臨牀前和臨牀活動提供和製造材料，並可能在可預見的未來繼續這樣做。我們可能會對我們藥品的商業供應採取同樣的做法。我們使用第三方來執行製造過程中的其他步驟，如灌裝、完成和貼標籤，以及儲存我們的候選產品，我們希望在可預見的未來這樣做。我們不能保證我們的研究和開發、臨牀前和臨牀開發候選藥物和其他材料的供應不會受到限制、中斷或限制，或者質量令人滿意，或者繼續以可接受的價格供應。替換我們可能聘用的任何第三方可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的替換人員可能數量有限。此外，製造過程中使用的原材料、試劑和組件，特別是我們沒有其他來源或供應商的原材料、試劑和組件，可能無法獲得，可能由於材料或組件缺陷而不適合或不能接受使用，或者可能會給我們候選產品的供應帶來變異性。此外，隨着越來越多的公司開發核酸療法，對製造我們的寡核苷酸所需的原材料供應的競爭可能會加劇，這可能會嚴重影響我們候選產品的製造。

我們可能無法以可接受的條款或根本無法識別製造商，因為潛在製造商的數量有限，並且它們必須是FDA可接受的或獲得外國監管機構批准的，供應商和製造商，包括我們在內，必須滿足適用的製造要求，包括遵守cGMP法規，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準。如果我們的任何供應商或製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務(其中一些可能不在他們或我們的控制範圍之內)，或者如果我們的零部件或其他材料的供應因其他原因變得有限或中斷，我們可能被迫自己增加材料的製造(我們目前的能力和資源有限)，或者與其他第三方簽訂協議，這可能是我們無法以合理條款(如果有的話)做到的。對開發或運營的任何中斷我們候選產品的製造如設備或材料的訂單延誤、設備故障、質量控制和質量保證問題、監管延誤以及此類延誤可能對供應鏈和產品可獲得性的預期時間表產生的負面影響、產量問題、合格人員短缺、設施或業務中斷或自然災害導致的設施故障或損壞，都可能導致發貨取消、製造過程中的產品損失或現有候選產品或材料的短缺。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將這些技能或技術轉讓給其他第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素會增加我們對這些製造商的依賴，或者要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一個第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

如果我們獲得監管部門對任何候選產品的批准，我們可能會依賴第三方製造商。只要我們現有或將來與第三方達成製造安排，我們將依賴這些第三方及時履行其義務，以符合合同和監管要求，包括與質量控制和保證有關的要求。我們還可能被要求籤訂包含排他性條款和/或重大終止處罰的長期製造協議，這可能會在我們的任何候選產品商業化之前或之後對我們的業務產生重大不利影響。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或無法以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功開發和商業化我們的候選產品。如果我們或我們的第三方供應商未能執行我們的製造要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

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如果我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，而我們無法自行開發銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方簽訂協議以可接受的條款履行這些功能，我們將無法成功地將任何此類未來產品商業化。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力。此外，雖然我們與武田的合作將為我們提供與商業化相關的技術訣竅和經驗，但我們自己的經驗有限。如果我們的任何候選產品獲得批准，我們將需要發展內部銷售、營銷和分銷能力，以將此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者依賴於第三方或與第三方進行額外的合作來執行這些服務。如果我們決定直接營銷我們的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資源來發展一支具有技術專長和支持分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。如果我們依賴有這種能力的第三方來營銷我們的產品，或者決定與合作者共同推廣產品，我們將需要與第三方建立和維護營銷和分銷安排，並且不能保證我們能夠以可接受的條款或根本不能保證達成這樣的安排。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們可能獲得的任何收入都將取決於第三方的努力，不能保證這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或成功地獲得市場對任何批准的產品的接受。如果我們不能成功地將未來批准的任何產品商業化，無論是我們自己還是通過第三方，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都將受到不利影響。

與管理我們的運營相關的風險

如果我們不能吸引和留住合格的關鍵管理層和科學家、員工、顧問和顧問，我們實施業務計劃的能力可能會受到不利影響。

我們高度依賴我們的高級管理層以及我們的科學、臨牀和醫療人員和顧問。失去任何高級管理層成員或其他關鍵員工的服務可能會推遲我們的研發計劃，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。此外，我們預計，隨着我們推進計劃和擴大業務，我們對招聘和聘用合格人員的需求將繼續增加。如果不能成功招聘和留住人員，可能會影響我們預期的發展計劃和時間表。例如，在2019年，由於我們決定停止在DMD開發suvodirsen之後的股價下跌和裁員，以及最近的新冠肺炎全球大流行，我們在留住和吸引員工支持我們的研發努力方面可能面臨挑戰，如果我們做不到這一點，可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響。我們依賴我們技術人員的持續服務，因為我們的候選產品、平臺和技術具有高度技術性和新穎性，以及監管審批過程的專業性。替換這些人員可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功執行我們的業務戰略所需的技能和經驗的人員數量有限。因為我們的管理團隊和關鍵員工沒有義務為我們提供持續的服務, 他們可以隨時終止與我們的僱傭關係，不受處罰。我們不為我們的任何管理團隊成員或關鍵員工維護關鍵人人壽保險。我們未來的成功在很大程度上將取決於我們繼續吸引和留住高素質的科學、技術和管理人員，以及在臨牀前和臨牀試驗、製造、政府監管和商業化方面具有專業知識的人員。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構、政府實體和其他組織的人才競爭。如果我們不能吸引和留住合格的人才，我們能夠發現和開發我們的候選產品並實施我們的商業計劃的速度和成功率將受到限制。

隨着我們繼續我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並向進一步的臨牀開發邁進，我們在管理我們的增長和擴大我們的業務方面可能會遇到困難。

儘管我們已經組建了一支擁有開發藥物經驗的員工團隊，並獲得了監管部門的批准來銷售這些藥物，但作為一家藥物開發公司，我們的經驗有限。我們正在對我們兩個最先進的HD項目進行臨牀試驗，預計在2021年第一季度末提供這些試驗的數據。同樣在2021年，我們預計將啟動三項新的臨牀試驗，使用含有我們新的PN主幹化學修飾的化合物，包括用於HD的WVE-003，用於ALS和FTD的WVE-004，以及用於DMD的WVE-N531。除了神經學，我們正在推進我們的第一個α-1抗胰蛋白酶紊亂的ADAR編輯程序。我們還在評估我們的眼科項目，並繼續探索神經學和肝病的其他靶點。隨着我們通過臨牀前研究和臨牀試驗推進候選產品，我們將需要擴大我們的開發、監管和製造能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。此外，我們必須管理與合作者或合作伙伴、供應商和其他組織的關係，包括與武田的合作。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。此外，我們未來的增長可能需要大量的資本支出，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如開發我們的候選產品。如果我們不能有效地管理我們未來的增長，我們的支出可能會增加，我們創造收入的能力可能會降低。

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我們的員工、顧問和合作者可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨着員工、顧問和合作者欺詐和其他不當行為的風險。此類不當行為可能包括故意不遵守FDA和其他外國機構的法規，向FDA提供準確的信息，遵守FDA要求的製造標準，或我們可能建立、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並嚴重損害我們的聲譽。並非總是能夠識別和阻止此類不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

安全漏洞、數據丟失和其他中斷可能會危及與我們業務相關的敏感信息，阻止我們訪問關鍵信息或使我們承擔責任，這可能會對我們的業務和聲譽造成不利影響。

在我們的正常業務過程中，我們、我們的CRO和我們依賴的其他第三方收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的患者健康信息、員工的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。我們使用現場系統管理和維護我們的應用程序和數據。這些應用程序和數據包含各種業務關鍵型信息，包括研發信息以及業務和財務信息。

我們或我們的CRO和其他第三方對這些關鍵信息的安全處理、存儲、維護和傳輸對我們的運營和業務戰略至關重要。儘管我們採取積極主動的方式並採取措施保護敏感信息不受未經授權的訪問或披露，但我們的信息技術和基礎設施，或我們的CRO或其他第三方的信息技術和基礎設施，可能容易受到黑客的攻擊、病毒、入侵、由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而造成的中斷、違反隱私和安全規定，或自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障造成的損害。任何此類事件都可能危及我們的網絡，或我們的CRO或其他第三方的網絡，存儲在那裏的信息可能會被未經授權的人訪問，公開披露、丟失或被盜。

我們採取了旨在檢測和應對此類安全事件以及違反隱私和安全任務的措施。任何此類信息的獲取、披露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟、根據保護個人信息隱私的法律(如HIPAA)承擔的責任、政府執法行動和監管處罰。未經授權的訪問、丟失或傳播也可能擾亂我們的運營，包括我們進行研發活動、處理和準備公司財務信息、管理我們業務的各個一般和行政方面的能力，以及損害我們的聲譽，任何這些都可能對我們的業務產生不利影響。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，不能保證我們或我們的CRO和其他第三方會及時檢測到任何此類幹擾或安全漏洞(如果有的話)。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

眾多聯邦、州和國際法律涉及隱私、數據保護以及個人身份信息和其他用户數據的收集、存儲、共享、使用、披露和保護。許多州已經有了數據保護立法，並正在尋求擴大。例如，2018年，加利福尼亞州頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效。CCPA賦予加州居民更大的隱私權和保護，並對違規行為提供民事處罰，對數據泄露提供私人訴權。在美國以外，個人身份信息和其他用户數據在世界各地的許多司法管轄區越來越受到立法和法規的約束，其目的是保護在管轄司法管轄區內或從管轄司法管轄區收集、處理和傳輸的信息的隱私。國外的數據保護、隱私、信息安全、用户保護等法律法規往往比美國限制性更強。特別是，歐盟及其成員國傳統上對受隱私和數據保護法律法規約束的數據類型採取了更廣泛的看法，並在這方面對公司施加了更大的法律義務。例如，2016年4月，歐洲立法機構通過了《一般數據保護條例》(GDPR)，並於2018年5月25日生效。GDPR適用於在歐盟設立的任何公司，以及那些收集和使用歐盟居民個人數據的歐盟以外的公司。GDPR加強了個人數據處理者和控制人的數據保護義務，例如，包括擴大披露如何使用個人信息、對保留個人信息的限制

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信息、強制性數據泄露通知要求以及服務提供商繁重的新義務。不遵守GDPR可能會導致高達2000萬歐元的罰款，相當於全球年收入的4%收入，以較高者為準。W雖然我們已經採取措施遵守GDPR，包括審查我們的安全程序，更新我們的網站，修改我們的臨牀審判知會同意書，並與相關承包商簽訂數據處理協議，我們不能向您保證我們保持合規的努力將完全成功。GDPR和其他法律或法規的變化與加強對個人數據可能會增加我們的合規成本，並導致更大的法律風險。

外幣匯率可能會對我們的業績產生不利影響。

由於我們在美國以外的業務，我們面臨與外幣匯率變化相關的市場風險。從歷史上看，我們沒有對衝我們的外匯敞口。貨幣相對價值的變化經常發生，在某些情況下，可能會對我們的業務、我們的財務狀況、我們的運營結果或我們的現金流產生重大不利影響。

截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度，外幣匯率變動並未對我們的歷史財務狀況、我們的業務、我們的財務狀況、我們的經營業績或我們的現金流產生實質性影響。假設外幣匯率有百分之十的變動，不會對我們過往的財政狀況或經營業績造成實質影響。然而，不能保證外幣匯率的變化在未來不會對我們產生實質性的不利影響。

減税和就業法案的影響以及未來税法的變化可能會對我們的商業和財務狀況產生不利影響。

減税和就業法案(“税法”)對修訂後的1986年國税法(Internal Revenue Code)進行了重大改革。除其他事項外，税法還包括對美國聯邦税率的改變，對利息和結轉淨營業虧損的抵扣施加了顯著的額外限制，允許資本支出的支出，並實施了從“全球”税制向地區税制的遷移。税法的這些變化和其他方面仍有待進一步的解釋和澄清。此外，新政府可以對税法進行修改、技術更正或澄清，或對税法進行其他修改。税率的提高或税法(包括税法)的修改和變更可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

FDA、SEC和其他政府機構的資金不足，或者這些機構的工作放緩或停工是更廣泛的聯邦政府關門的一部分，這些機構可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們的業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，美國證券交易委員會(SEC)和我們的業務可能依賴的其他政府機構(包括那些為研發活動提供資金的機構)的政府資金也受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減慢必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，包括從2018年12月22日開始，美國政府已經多次關門，FDA和SEC等某些監管機構不得不讓FDA、SEC和其他政府關鍵員工休假，並停止關鍵活動。此外，美國食品藥品監督管理局和美國以外的監管機構可能會採取各種限制措施或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情。“如果政府長期停擺或放緩，可能會嚴重影響美國食品藥品監督管理局及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的技術或候選產品獲得並執行市場排他性，我們候選產品的開發和商業化可能會受到不利影響。

在我們的行業中，創新產品的大部分商業價值通常是在其具有市場排他性的時期實現的。市場排他性包括專利和其他知識產權保護，以及監管排他性。

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在美國和其他一些國家，當市場獨佔權到期，產品的仿製藥獲得批准並投放市場時，該產品的銷量通常會出現非常顯著和迅速的下降。 因此，我們的成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品和平臺技術獲取和維護專利和其他形式的知識產權(包括商標、商業祕密和其他知識產權的許可證)的能力、用於製造我們候選產品的方法、患者分層方法和治療使用我們候選產品的患者的方法，以及我們保護我們的商業祕密、防止第三方侵犯我們的專有權和在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。涉及藥品開發的某些研究和開發活動在美國和其他司法管轄區不受專利侵權，例如在美國，根據“美國法典”第35篇第271(E)(1)節(“安全港”)的規定。然而，在美國和某些其他司法管轄區，安全港豁免在贊助商提交N上市批准申請(例如，新藥申請(NDA)(在美國)。因此，隨着我們的產品接近商業化，第三方可能指控專利侵權的風險可能會增加。我們可能無法及時或根本無法就我們的候選產品或我們平臺的某些方面申請專利或獲得專利保護。我們現有的已頒發和授權的專利以及我們獲得的任何未來專利可能不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的產品和技術。不能保證我們的任何未決專利申請將導致頒發或授予專利，不能保證我們的任何頒發或授予的專利稍後不會被發現無效或不可強制執行，也不保證我們的任何頒發或授予的專利將包括足夠廣泛的權利，足以涵蓋我們的候選產品、我們的平臺技術或與之相關的任何方法，或針對我們的競爭對手提供有意義的保護。此外，生物技術和製藥公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題。我們將能夠保護我們的專有權利不被第三方未經授權使用，前提是我們當前和未來的專有技術和產品候選被有效和可強制執行的專利所涵蓋，或者被有效地作為商業祕密加以保護。如果第三方披露或盜用我們的專有權，可能會對我們的市場地位造成重大不利影響。

在一些國家，與生物藥品的可專利性及其製造和使用方法有關的法律問題是複雜和不確定的。在一些國家，申請者無法保護治療人類的方法或醫療過程。世界各地的知識產權保護各不相同，並且會隨着時間的推移而變化。某些司法管轄區頒佈了各種規則和法律，禁止頒發專利，包括醫生可能在人類或任何其他動物身上行醫以治療疾病或疾病的任何方法。此外，許多國家頒佈了法律和監管制度，不允許對已知化合物的使用方法進行專利保護。特別是考慮到我們的一些候選產品可能代表前面描述的寡核苷酸的立體版本，可能很難或不可能在相關司法管轄區為它們獲得專利保護。因此，在一些國家和司法管轄區，我們的一些候選產品可能根本不可能獲得專利。在一些國家和司法管轄區，只有在這些成分是新的和/或新的化合物或含有新的和/或新的化合物的情況下，才能獲得成分聲明。此外，與成分權利要求一起頒發的專利(即，覆蓋候選產品)並不總是被強制實施以保護使用這些組合物治療或診斷疾病或醫療條件的方法。在這些國家或司法管轄區，執行專利來保護我們的候選產品或它們的使用可能是困難的或不可能的。在這種情況下缺乏專利保護可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品、其製造或使用的專利可能會在這些候選產品獲得監管批准並商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。我們預計，如果在我們起訴專利的國家獲得監管部門的批准，可以延長專利期限，我們將尋求延長專利期限。這包括在美國根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復法案，該法案允許專利期限在專利到期後延長最多五年。但是，適用當局(包括美國FDA和其他國家/地區的任何同等監管機構)可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕授予我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

美國專利商標局(“USPTO”)和各種外國政府專利機構要求在專利起訴過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，或喪失專利權利要求的執行權，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不統一，各國之間可能存在很大差異，而且並不總是可以預測地適用，這需要在尋求專利保護的每個司法管轄區擁有特定國家的專利專業知識。例如，關於生物技術和製藥專利中允許的專利標的或權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。因此，我們不知道我們的專有產品和技術將來會受到多大程度的保護。雖然我們將努力以適當的知識產權(如專利)保護我們的候選產品和平臺技術，但提交和起訴專利申請以及獲取、維護和保護專利的過程是耗時、昂貴、不確定的，有時甚至是不可預測的。

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此外，最近對專利法的許多修改和對美國專利商標局規則的擬議修改可能會對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。例如，最近幾年頒佈的“美國發明法”(America Invents Act)涉及專利立法的重大變化。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，其中一些案件要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。年美國最高法院的裁決協會 分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.排除對具有與在自然界中發現的且未經修飾的序列相同的所述核苷酸序列的核酸的權利要求。我們目前還不知道這一決定會對我們的專利或專利申請產生立竿見影的影響，因為我們正在開發含有我們認為在自然界中找不到的修飾的寡核苷酸。然而，這一決定尚未得到法院和美國專利商標局的明確解釋。我們不能保證對本決定或後續裁決的解釋不會對我們的專利或專利申請產生不利影響。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。

一旦授予，專利可以繼續接受反對、幹擾、複審、授權後審查、各方間在准予或授予之後的一段時間內，在法院或專利局或類似程序中進行審查、廢止或派生訴訟，在此期間第三方可以對此類初始授予提出異議。在這種可能會持續很長一段時間的訴訟過程中，專利權人可能被迫限制被攻擊的允許或准予權利要求的範圍，或者可能完全失去允許或准予的權利要求。此外，不能保證：

我們從第三方所有者或被許可人那裏授權專利權。如果這些擁有者或被許可人沒有正確或成功地獲得、維護或強制執行該等許可所依據的專利，或者如果他們保留或許可他人任何相競爭的權利，我們的競爭地位和業務前景可能會受到不利影響。

我們向第三方授權專利權，我們可能會不時使用這些專利權來保護我們的技術和程序的某些方面。我們將來可能會許可更多的第三方知識產權。就我們在我們的平臺和程序中使用並最終依賴許可內技術的程度而言，我們的成功在一定程度上將取決於我們的許可方獲得、維護和執行這些許可內技術的專利保護的能力。我們的許可人可能無法成功起訴授權給我們的專利申請。即使頒發或授予專利，我們的許可人也可能無法維護這些專利，可能會決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能不會像我們那樣積極地提起訴訟。此外，我們可能不會獲得允許第三方開發競爭產品的獨家權利。如果沒有對我們許可的知識產權的保護或獨家權利，其他公司可能會提供基本相同的產品供銷售，這可能會對我們的競爭業務地位造成不利影響，並損害我們的業務前景。此外，我們可能會將我們在第三方許可下的權利轉授給當前或未來的合作伙伴或任何未來的戰略合作伙伴。對這些再許可權利的任何損害都可能導致我們未來簽訂的任何合作協議下的收入減少，或者導致我們的一個或多個當前或未來的合作伙伴或任何未來的戰略合作伙伴終止協議。

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其他公司或組織可能會挑戰我們或我們的許可人的專利權，或者可能主張阻止我們開發和商業化我們的產品。

核酸治療是一個相對較新的科學領域，它的商業開發已經導致了許多不同的專利和個人在該領域尋求專利保護的專利申請。我們已經獲得了這一領域的專利授權和頒發。我們擁有或許可的美國和世界各地關鍵市場的已發佈專利和未決專利申請要求與寡核苷酸和/或我們的平臺的發現、開發、製造和/或商業化相關的某些方法、成分和過程。

隨着寡核苷酸領域的成熟，世界各地的國家專利局正在處理專利申請。哪些專利將頒發，如果它們頒發，何時頒發，授予誰，以及要求什麼，都存在不確定性。很可能會在法院和其他訴訟程序中，如干擾、複審和反對訴訟，在與寡核苷酸領域的專利權有關的各個專利局進行重大訴訟。在許多情況下，我們或我們的對手都存在上訴或反對的可能性，可能需要數年時間才能在某些司法管轄區對這些專利做出不可上訴的最終裁決。這些和其他訴訟的時間和結果是不確定的，可能會對我們的業務產生不利影響，特別是如果我們未能成功捍衞我們未決和已發佈的專利權利要求的可專利性和範圍，或者如果第三方成功獲得了涵蓋我們任何候選產品或我們平臺的權利要求。此外，第三方可能會試圖使我們的知識產權無效。即使我們的權利沒有受到直接挑戰、無效或規避，糾紛也可能導致我們的知識產權被削弱。我們對第三方挑戰、無效、規避或削弱我們知識產權的任何企圖的辯護對我們來説可能代價高昂，可能需要我們管理層投入大量時間和精力，並可能對我們的業務和我們在寡核苷酸領域成功競爭的能力產生不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在美國和世界範圍內獲得涵蓋我們技術的有效且可強制執行的已頒發或授權專利可能成本極高。在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區，競爭對手可能會利用我們的技術來開發他們自己的產品，而且可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護，但與美國相比更難實施專利的地區。競爭對手的產品可能會在我們沒有頒發或授予專利的司法管轄區，或者我們頒發或授予的專利主張或其他知識產權不足以阻止競爭對手在這些司法管轄區的活動的司法管轄區與我們的未來產品展開競爭。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，使專利難以執行，這些國家可能不承認其他類型的知識產權保護，特別是與生物製藥有關的知識產權保護。這可能會使我們很難防止在某些司法管轄區普遍侵犯我們的專利或營銷競爭產品，侵犯我們的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移開來。

我們通常首先向美國專利商標局提交臨時專利申請(優先權申請)。專利合作條約(“PCT”)申請通常在優先權申請後12個月內提交。地區和/或國家專利申請可以在美國以外的地方進行，可以基於PCT申請或作為直接申請，在某些情況下聲稱優先於之前的美國或PCT申請。我們的一些案件已經在多個司法管轄區提起訴訟，包括主要的市場司法管轄區。在美國，我們也通常通過PCT申請進入國家階段。到目前為止，我們還沒有在所有可能提供專利保護的國家和地區司法管轄區申請專利保護。此外，我們可能會決定在授權前放棄國家和地區的專利申請。最後，每項國家或地區專利的授予程序是一項獨立的程序，這可能導致在一些法域中，申請可能被相關登記當局拒絕，而由其他法域授予。根據國家的不同，同一產品或技術可能被授予不同範圍的專利保護，這也是相當常見的。

一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不及美國法律，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞此類權利時遇到了重大困難。如果我們或我們的許可人在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護這些司法管轄區內對我們的業務非常重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區內其他國家的額外競爭。許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利所有者可能會被迫向第三方授予許可，從而允許競爭對手製造和銷售他們自己版本的我們的產品，從而減少我們的銷售額。此外，許多國家不允許專利強制執行，或者限制專利對政府機構或政府承包商的強制執行。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人、合作者、現在或將來的合作伙伴被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們在相關司法管轄區的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

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某些國家對可專利性的要求可能有所不同。例如，與其他司法管轄區相比，一些司法管轄區對可專利性的要求可能更高，並可能特別要求對所聲稱的藥物的醫療用途進行詳細説明。與美國不同的是，在一些司法管轄區，藥物的監管批准與其專利狀態之間沒有聯繫。此外，仿製藥或生物相似藥品製造商或其他競爭對手可能會挑戰我們或我們的許可人或合作者的專利的範圍、有效性或可執行性，這需要我們或我們的許可人。或合作者參與複雜、宂長和昂貴的訴訟或其他訴訟。仿製藥或生物相似藥物製造商可能會開發、尋求批准並推出我們的仿製藥產品. 因此，我們和我們的許可人的和合作者的努力在世界各地強制執行知識產權可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們或我們的許可人、合作者或任何未來的戰略合作伙伴可能會受到第三方索賠或訴訟，指控侵犯專利或其他專有權或試圖使專利或其他專有權利無效，我們可能需要訴諸訴訟來保護或強制執行我們的專利或其他專有權利，所有這些都可能是昂貴和耗時的，或者推遲或阻止我們候選產品的開發和商業化，或者將我們的專利和其他專有權利置於危險之中。

我們或我們的許可方、合作者或任何未來的戰略合作伙伴可能會因侵犯或挪用專利或其他專有權而受到第三方索賠。根據我們的許可或合作協議，我們通常有義務賠償我們的許可人或合作者因我們侵犯知識產權而造成的損害，並使其不受損害。如果我們或我們的許可人、合作者或任何未來的戰略合作伙伴被發現侵犯了第三方專利或其他知識產權，如果我們被發現故意侵權，我們可能被要求支付損害賠償金，可能包括三倍的損害賠償金。此外，我們或我們的許可方、協作者或任何未來的戰略合作伙伴可能會選擇向第三方尋求或被要求向第三方尋求許可，這些許可可能無法以可接受的條款提供(如果根本沒有)。即使以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得許可給我們的相同技術或知識產權。如果我們未能獲得所需的許可證，我們或我們的合作者或任何未來的合作者可能無法基於我們的技術有效地銷售候選產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們創造足夠的收入來維持我們的運營。此外，我們可能會發現有必要提出索賠或提起訴訟，以保護或執行我們的專利或其他知識產權。我們為任何與專利或其他專有權有關的訴訟或其他程序辯護或提起訴訟的費用，即使最終結果對我們有利，也可能是巨大的。, 訴訟會轉移我們管理層的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發努力，並限制我們繼續運營的能力。

如果我們對第三方提起法律訴訟，要求強制執行涉及我們產品或技術的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、缺乏書面披露、明顯或未實施。不可執行性主張的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的陳述。在專利訴訟期間，法律指控無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效或不可強制執行的法律主張勝訴，我們將至少部分甚至全部失去對我們的一個或多個產品或我們平臺技術的某些方面的專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生負面影響。如果競爭對手在沒有合法侵犯我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞我們受保護的技術進行設計，專利和其他知識產權也不會保護我們的技術。

第三方的知識產權可能會對我們將候選產品商業化的能力產生不利影響，我們可能需要提起訴訟或從第三方獲得許可才能開發或營銷我們的候選產品。這樣的訴訟或許可證可能代價高昂，或者無法以商業合理的條款獲得。

由於寡核苷酸知識產權格局仍在發展，我們的候選產品尚未實現商業化，因此很難對我們的運營自由進行最終評估。有許多公司有未決的專利申請，並針對寡核苷酸的某些方面頒發了專利。我們知道寡核苷酸治療領域的第三方競爭對手，他們的專利申請和/或頒發的專利可能包括針對目標和/或與我們的一些計劃相關的產品的權利要求。有可能在我們將我們的產品商業化時，這些第三方專利組合可能包括已發佈的專利聲明，涵蓋我們的產品或其生產或使用的關鍵特徵。如果頒發給第三方或其他第三方知識產權的專利覆蓋或可能被指控覆蓋我們的產品或其中的元素，或與我們的發展計劃相關的製造或使用方法，我們的競爭地位可能會受到影響。在這種情況下，我們可能無法開發或商業化候選產品，除非我們成功提起訴訟，使相關的第三方知識產權無效或無效，或者與知識產權持有者簽訂許可協議(如果有商業上合理的條款)。

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也有可能是我們未能識別出相關的第三方專利或申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國申請,在此之後提交的某些美國申請在專利頒發之前不會在美國境外提交，這些申請仍然是保密的。美國和其他地方的專利申請在最早提交後大約18個月公佈日期其優先權被要求，這種最早的提交日期通常被稱為優先權日期。因此，涵蓋我們的專利申請產品或者平臺技術可能是在我們不知情的情況下被其他人提交的。此外，在某些限制的限制下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的平臺技術、我們的產品或者使用我們的產品。第三方知識產權持有者也可以積極向我們提出侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們不能以我們可以接受的條款成功解決未來的索賠，我們可能會被要求進行或繼續進行代價高昂、不可預測和耗時的訴訟，並可能被阻止或在營銷我們的產品時遭遇重大延誤。產品。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們還可能被暫時或永久禁止將我們的任何候選產品商業化。它們被認為是侵權的。我們可能會，如果有可能，也會被迫重新設計候選產品，這樣我們就不再侵犯第三方的知識產權。這些事件中的任何一個，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們就可以投入到我們的業務上。

如果我們未能履行任何許可、合作或其他協議下的義務，我們可能會被要求支付損害賠償金，並可能失去開發和保護我們的候選產品所必需的知識產權，或者我們可能會失去授予再許可的某些權利。

有許多已頒發的專利和/或未決的專利申請要求我們可能想要或需要應用於我們的候選產品的寡核苷酸組成、化學和/或修飾方面的權利。還有許多已頒發的專利和/或未決的專利申請聲稱目標基因或部分基因可能與我們希望開發的寡核苷酸相關。我們瞭解寡核苷酸治療領域的第三方競爭對手，他們的專利申請和/或頒發的專利可能包括針對與我們的一些開發計劃相關的目標和/或候選產品的權利要求。這些第三方專利組合可能包括已發佈的專利聲明，涵蓋我們的候選產品或其生產或使用的關鍵功能。因此，有可能有一個或多個組織擁有我們需要或希望獲得許可的專利權。如果這些組織拒絕以合理的條款向我們授予此類專利權的許可，或者根本拒絕，我們可能無法銷售這些專利所涵蓋的產品或進行研發或其他活動。

我們的技術許可和我們未來簽訂的任何許可可能會將各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行和/或其他義務強加給我們。如果我們違反這些強制義務中的任何一項，或未經授權使用許可給我們的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，許可人可能有權終止許可，這可能導致我們無法開發、製造和銷售許可技術涵蓋的產品，或使競爭對手能夠獲得許可技術。此外，我們的許可人可能擁有或控制未授權給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們都可能受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付的版税義務的金額(如果有的話)，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

除了為我們候選產品的某些方面尋求專利保護外，我們還認為商業祕密，包括機密和非專利的技術訣竅、改進和技術創新對保持我們的競爭地位非常重要。我們保護商業祕密以及機密和無專利的專有技術、改進和技術創新，在一定程度上是通過與有權獲得此類知識的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，使他們有義務保密，並將他們的發明轉讓給我們。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國的一些法院和某些外國司法管轄區不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們利用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手自主開發，我們的競爭地位將受到損害。

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我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工或顧問錯誤地使用或披露了我們員工或顧問的前僱主或其客户的所謂商業祕密。這些索賠的辯護成本可能很高，如果我們做不到這一點，我們可能會被要求支付金錢損害賠償，並可能失去寶貴的知識產權或人員。

我們的許多員工以前受僱於大學或生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。雖然目前沒有針對我們的索賠懸而未決，但我們可能會被指控這些員工或我們無意中或以其他方式使用或泄露了他們前僱主的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為這些索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。關鍵研究人員或他們的工作成果的流失可能會阻礙我們將候選產品商業化的能力，或者阻止我們將其商業化，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們成功地對這些索賠進行辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能被侵犯、挑戰、無效、規避、削弱或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

與我們作為新加坡公司相關的風險

我們是一家新加坡註冊公司，根據美國聯邦證券法，可能很難執行美國法院對我們、我們在新加坡的董事或高級管理人員承擔民事責任的判決。

我們是根據新加坡共和國的法律註冊成立的，我們的某些董事是美國以外的居民。此外，我們合併資產的很大一部分位於美國以外。雖然我們是在美國境外註冊成立的，但我們已同意通過我們為此目的指定的代理人在美國接受法律程序文件的送達。儘管如此，由於我們擁有的合併資產大部分位於美國境外，因此在美國獲得的任何對我們不利的判決可能無法在美國境內執行。

美國和新加坡之間並沒有條約規定相互承認和執行民事和商事判決，因此，美國任何聯邦或州法院根據民事責任支付款項的最終判決，無論是否完全基於聯邦證券法，都不會自動在新加坡強制執行，因此，美國和新加坡之間並沒有任何條約規定相互承認和執行民事和商事判決，因此，美國任何聯邦或州法院根據民事責任支付款項的最終判決，無論是否完全基於聯邦證券法，都不會自動在新加坡強制執行。至於美國法院根據美國聯邦證券法的民事責任條文所作的判決，在新加坡是否會獲得承認或可予執行，尚不明朗。此外，我們股票的賬面權益持有人將被要求成為我們股東名冊中反映的登記股東，以便有資格提起股東訴訟，如果成功，將在新加坡法院執行鍼對我們、我們的董事或我們的高管的外國判決。成為登記持有人的行政程序可能導致延誤，有損於任何法律程序或執法行動。因此，投資者可能很難對我們、我們的董事或我們在新加坡的高級職員執行在美國獲得的判決，這些判決是基於美國聯邦證券法的民事責任條款。

我們是在新加坡註冊成立的，與在美國註冊成立的公司的股東相比，我們的股東在保護自己的利益方面可能會遇到更大的困難。

我們的公司事務受我們的憲法和管理在新加坡註冊的公司的法律管轄。根據新加坡法律，我們股東的權利和我們董事會成員的責任與適用於在美國註冊的公司的權利和責任是不同的。例如，與特拉華州註冊公司的控股股東相比，新加坡公司的主要股東對少數股東不負有受託責任。與作為在美國註冊的公司的股東相比，我們的公眾股東在我們的管理層、董事會成員或主要股東採取的行動中可能更難保護他們的利益。

此外，根據新加坡法律，只有在我們的股東名冊上登記為股東的人才被承認為我們公司的股東。只有註冊股東才有法律地位對我們提起股東訴訟或以其他方式尋求強制執行他們作為股東的權利。我們股票的投資者如果沒有在我們的股東名冊上明確登記為股東(例如，這些股東通過存託信託公司間接持有股份)，必須在我們的股東名冊上登記為股東，才能對其提起或執行任何法律訴訟或索賠。

88

我們、我們的董事或高管與股東權利有關。持有我們股票賬面權益的人可以通過將他們在我們股票中的賬面權益換成憑證股票，並在我們的股東名冊上登記，就可以成為登記股東。這種程序可能導致行政拖延，這可能有損於任何法律程序或執法行動。

我們受到新加坡法律的約束，新加坡法律在某些實質性方面與美國法律不同。

作為一家根據新加坡共和國法律註冊成立的公司，我們必須遵守新加坡的法律，其中某些法律可以在域外適用，以及我們的憲法。我們尤其須遵守“新加坡證券及期貨法令”(第289章)(下稱“證監會”)的若干條文，該等條文禁止某些形式的市場行為及要求披露某些資料，並就任何違反該等條文的行為向公司、董事及高級人員施加刑事及民事懲罰。吾等須遵守“新加坡收購及合併守則”(“新加坡收購守則”)，當中除其他事項外，訂明在實際控制權改變時須提出全面收購的若干情況，並進一步指明自願及強制性全面收購的方式及價格。

我們還受新加坡專利法第34條的約束，該條款規定，除非滿足某些條件，否則居住在新加坡的人在提交新加坡境外的發明專利申請之前，必須獲得新加坡專利註冊處(“註冊處”)的書面授權。違反第34條屬於刑事犯罪，可處以不超過5000新元的罰款，或不超過兩年的監禁，或兩者兼而有之。我們曾經在新加坡以外的地方進行過一些申請，將來可能需要我們在沒有事先獲得註冊處書面授權的情況下提交此類申請。我們已將這類申請通知書記官長，自那以後，我們已採取措施，滿足第34條的要求。到目前為止，司法常務官提供了一份名單，列出了一些被考慮的罪行，每宗被考慮的案件支付50至100新元的罰款。根據新加坡法律，註冊處處長有權在支付不超過2,000新加坡元的款項的情況下提供此類罪行的複合證據，或起訴該罪行，但須處以上文所述的其他處罰。我們已向新加坡知識產權局(“IPO”)通報了尚未遵守第34條要求的多個專利系列中的約40項專利申請，並正在等待IPO就此作出決定。我們不能向您保證，註冊官將對任何此類違反第34條的行為提出複合要約，或任何複合要約的金額將與以前的複合要約類似。

新加坡和美國的法律在某些重要方面有所不同。根據新加坡法律(包括新加坡公司法(第50章)(“新加坡公司法”)(“新加坡公司法”)，我們股東的權利以及我們董事和高級管理人員的義務在重大方面與適用於特拉華州註冊的公司的權利不同，我們的股東在保護其利益方面可能比適用於特拉華州註冊的公司更困難，也更不明確。

新加坡法律的適用，特別是新加坡公司法，在某些情況下，可能會對我們和我們的股東、董事和高級管理人員施加比在特拉華州註冊成立的公司更多的限制。舉例來説，“新加坡公司法”規定董事須以合理程度的勤奮行事，並在某些情況下，對特定違反特定法定要求或禁止的行為施加刑事責任。此外，根據新加坡公司法的規定，持有在股東大會上有投票權的已繳足股份總數10%或以上的股東可能需要我們的董事召開股東特別大會。如本公司董事在收到該要求後21天內未能遵從要求，原要求股東或任何持有由原要求股東代表的超過50%投票權的股東均可召開該會議，吾等將對該等要求股東所招致的合理開支負責。根據新加坡公司法的規定，我們還必須從我們支付給該等違規董事的費用或其他報酬中扣除相應的金額。

我們受新加坡收購法規的約束，該法規要求獲得我們30%或更多有表決權股份的人對我們所有有表決權股份進行收購要約。這可能會阻礙、推遲或阻止合併或收購，並限制我們普通股的市場價格。

我們受新加坡收購法規的約束。新加坡收購守則包含的條款可能會推遲、阻止或阻止未來對我們公司的收購或控制權變更，並限制我們普通股的市場價格，只要我們仍然是一家股東超過50人、有形淨資產超過500萬新元(新加坡元)或更多的上市公司。例如，根據新加坡收購守則，任何人，無論是否通過一段時間內的一系列交易，單獨或與與其一致行動的各方一起獲得我們30%或更多的有表決權股份，或者如果該人單獨或與與其一致行動的各方持有30%至50%(包括這兩個部分)之間的有表決權股份，並且如果該人(或與該人一致行動的各方)獲得代表我們的額外有表決權股份，則該人(或與該人一致行動的各方)獲得相當於30%至50%(包括這兩個部分)的額外有表決權股份

89

除新加坡證券業議會同意外，在任何六個月內超過1%的有表決權股份，必須根據新加坡收購守則延長對我們剩餘有表決權股份的收購要約。因此，任何尋求收購我們公司大量股份的投資者可能會被阻止這樣做，如果這樣做的結果是，該投資者將被要求對我們所有有表決權的股票進行收購要約。

這些條款可能會阻礙潛在投資者收購我們公司的股份或進行重大投資，並可能嚴重阻礙我們的股東從有效控制權的變更中受益的能力，因此，可能對我們普通股的市場價格以及從潛在的控制權變更中實現任何好處的能力產生不利影響。

在一段有限的時間內，我們的董事擁有一般權力，可按本公司董事會全權酌情決定的條款和條件，以及出於本公司董事會可能決定的目的，配發和發行新普通股。

根據新加坡法律，我們只能在股東大會上事先獲得我們股東的批准後才能配發和發行新股。在我們最近的年度股東大會上，我們的股東向我們的董事提供了一般授權，在新加坡公司法和我們的章程的規定下，可以配發和發行任何數量的新普通股和/或提出或授予要約、協議、期權或其他工具(包括根據我們不時生效的基於股權的激勵計劃和協議授予獎勵或期權)，這些工具可能或將要求分配和發行普通股(統稱為“工具”)，我們的股東向我們的董事提供了一般授權，以配發和發行任何數量的新普通股和/或提出或授予要約、協議、期權或其他工具(包括根據我們不時生效的基於股權的激勵計劃和協議授予的獎勵或期權)；除非本公司於股東大會上撤銷或更改該授權，否則該授權將繼續有效，直至(I)本公司下屆股東周年大會結束或(Ii)法律規定須舉行下屆股東周年大會的期限屆滿(以較早者為準)為止。在符合新加坡公司法及本公司章程之一般規定下，本公司股東賦予董事配發及發行普通股及/或製造或授出該等票據之一般權力，可由本公司董事按彼等全權酌情決定認為合適之條款及條件、目的及代價，以及彼等認為適合施加及本公司章程所載之權利或限制行使。本公司董事額外發行任何新普通股及/或授予該等票據可能會稀釋本公司股東於本公司普通股的權益及/或對本公司普通股的市價造成不利影響。

我們可能是或成為一家被動的外國投資公司，這可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

管理被動型外國投資公司(“PFIC”)的規則可能會對美國聯邦所得税產生不利影響。確定納税年度PFIC地位的標準取決於某些類別資產的相對價值和某些類別收入的相對金額。我們是否為私人投資公司的決定，必須在每個課税年度結束後每年作出，視乎特定的事實和情況(例如我們的資產估值，包括商譽和其他無形資產)而定，亦可能受私人投資公司規則的適用所影響，這些規則可能會有不同的解釋。我們資產的公平市值預計將在一定程度上與(A)我們普通股的市場價格和(B)我們的收入和資產的構成有關，這將受到我們如何以及多快地使用在任何融資交易中籌集的任何現金的影響。此外，就未來幾年而言，我們是否有能力賺取我們目前視為非被動收入的特定類型的收入，就PFIC規則而言是不確定的。由於我們確定PFIC地位的資產價值將在一定程度上取決於我們普通股的市場價格，普通股的市場價格可能會大幅波動，因此不能保證在截至2021年12月31日的本納税年度或未來任何納税年度，我們不會被視為PFIC。

如果我們是PFIC，美國持有者(定義見下文)將受到不利的美國聯邦所得税後果的影響，例如沒有資格享受資本利得或實際或視為股息的任何優惠税率，某些被視為遞延的税收的利息費用，以及美國聯邦所得税法律和法規規定的額外報告要求。在某些情況下，美國持有者可以通過提交選舉將PFIC視為合格的選舉基金(“QEF”)來減輕PFIC規則的不利税收後果，或者，如果PFIC的股票根據PFIC規則的目的是“可銷售股票”，則可以通過對PFIC的股票進行按市值計價的選擇。我們不打算遵守必要的報告要求，以允許美國持有者選擇將我們視為QEF。如果美國持有者對其普通股進行按市值計價的選擇，美國持有者必須每年在其美國聯邦應税收入中計入反映其普通股價值年底增長的金額。在本討論中，“美國持有者”是指普通股的實益所有人，其目的是為了繳納美國聯邦所得税：(I)是美國公民或居民的個人；(Ii)在美國、其任何州或哥倫比亞特區或根據美國法律或根據該法律成立或組織的公司(或根據美國聯邦所得税目的應納税的其他實體)；(Iii)其收入應繳納美國聯邦所得税的遺產；(Iii)其收入不論其來源如何均須繳納美國聯邦所得税的遺產；或(Iv)信託(A)如果美國境內的法院可以對其管理行使主要監督，並且一名或多名美國人有權控制該信託的所有實質性決定，或(B)1996年8月20日已經存在的信託, 並根據適用的財政部法規有效地選擇繼續作為國內信託對待。

投資者應就適用於普通股的PFIC規則的所有方面諮詢他們自己的税務顧問。

90

新加坡的税收可能與其他司法管轄區的税法不同。

潛在投資者應該諮詢他們的税務顧問，瞭解購買、擁有和處置我們股票的整體税收後果。新加坡税法可能與包括美國在內的其他司法管轄區的税法不同。

我們可能要承擔意想不到的税負。

我們是根據新加坡法律註冊成立的。然而，由於我們的活動和業務，我們在某些司法管轄區需要繳納所得税、預扣税或其他税，任何此類司法管轄區的税務機關也有可能斷言我們要繳納的税款比我們目前預期的要高。任何此類非新加坡納税義務都可能對我們的經營業績產生重大不利影響。

税務機關可能會對我們子公司之間的收入分配和扣除提出質疑，這可能會增加我們的整體納税負擔。

我們在新加坡成立，目前在美國、日本、英國和愛爾蘭設有子公司。隨着我們業務的發展，我們通過我們在不同司法管轄區的子公司進行，並預計將繼續進行更多的業務。如果兩家或兩家以上的關聯公司位於不同的司法管轄區，每個國家的税法或法規一般都會要求這些關聯公司之間的交易條款與不相關公司之間的交易條款保持一致，而且通常必須保存適當的文件，以支持轉讓價格。我們堅持我們的轉讓定價政策符合適用的轉讓定價法律，但我們的轉讓定價程序對適用的税務機關沒有約束力。

如果税務機關成功挑戰我們的轉讓定價，我們的整體納税義務可能會增加，這可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。此外，我們運營所在司法管轄區的税法受到不同的解讀。我們的税務機關可能會挑戰我們的税務立場，如果成功，這種挑戰可能會增加我們的整體税收負擔。*此外，我們運營所在司法管轄區的税法可能會發生變化。我們無法預測這種潛在變化的時間或內容，這種變化可能會增加我們的整體税收負擔，這可能會對我們的財務狀況、運營結果和現金流產生不利影響。

我們的財務業績反映了某些税收抵免的影響和英國境內某些税收制度的運作。英國最近提出的立法可能會限制我們未來可以申請的應繳税款抵免的金額，這可能會影響我們的財務狀況、經營業績和現金流。

我們受益於英國針對中小型公司的研發税收抵免制度，根據這一制度，我們在英國的子公司能夠交出其研發活動產生的貿易損失，以獲得高達員工和消耗品合格研發支出33.4%的應付税收抵免。由無關聯的第三方提供的工作人員的支出有資格獲得高達21.7%的現金回扣。

由於最近對影響英國中小型公司研發税收抵免制度的英國法律的一項擬議修改，我們從2021年4月1日起的納税年度發生的研發活動產生的貿易損失退還應支付的税收抵免的能力將被限制在相當於我們的“現收現付”和英國國民保險税負的三倍的金額上。

此外，如果我們增加人員和擴大業務，我們未來可能無法繼續在中小型公司制度下申請英國的研發税收抵免，因為我們可能不再有資格成為中小型企業。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的公開市場可能沒有足夠的流動性，我們的股東無法迅速或以市價出售他們的普通股，甚至根本不能。

在我們的首次公開募股(IPO)完成之前，我們的普通股沒有公開市場。我們股票的活躍交易市場可能無法發展或維持，我們的股東可能無法快速或按市價出售其普通股，甚至根本無法出售。我們的高級管理人員、我們的董事及其各自的聯屬公司以及我們的其他重要股東實益擁有我們的大部分已發行普通股，因此，我們普通股的流動性有限。由於我們普通股的流動性有限，相對較小的訂單可能會對我們股票的交易價格產生不成比例的影響。此外，我們普通股的有限流動資金也可能削弱我們通過發行普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們以普通股為代價達成戰略合作伙伴關係或收購公司或產品的能力。

91

我們普通股的市場價格可能波動很大，我們的股東可能會損失部分或全部投資。

我們普通股的市場價格可能會繼續高度波動，包括應對我們無法控制的因素。股票市場總體上經歷了極端的價格和成交量波動。特別是，製藥和生物技術公司的證券市場價格波動極大，波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。這些廣泛和特定行業的市場波動可能導致我們普通股價格的極端波動，無論我們的經營業績如何，並可能導致我們的股東損失他們在公司的部分或全部投資。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的普通股，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

根據我們截至2020年12月31日公開獲得的信息，我們的高管、我們的董事及其各自的關聯公司以及我們的其他重要股東實益擁有我們相當大一部分已發行普通股。因此，這些股東如果共同行動，將繼續對需要股東批准的公司行動的結果產生重大影響，包括選舉董事、任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產以及任何其他重大公司交易。這些股東的利益可能與我們其他股東的利益不同，甚至可能發生衝突。例如，這些股東可能會推遲或阻止我們公司控制權的變更，即使這種控制權變更將使我們的其他股東受益，這可能會剝奪股東在出售我們的公司或我們的資產時獲得普通股溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。由於投資者認為可能存在或出現利益衝突，股權的顯著集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議上。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用。我們必須遵守修訂後的1934年證券交易法或交易法、2002年薩班斯-奧克斯利法案、薩班斯-奧克斯利法案和多德-弗蘭克華爾街改革和保護法的報告和其他要求，以及美國證券交易委員會和納斯達克股票市場隨後通過的規則。這些規則和條例要求我們提交關於我們的業務和財務狀況的年度、季度和當前報告，並建立和保持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們預計，遵守這些規章制度將繼續大幅增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和成本更高，特別是在我們不再是2012年Jumpstart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)所定義的“新興成長型公司”的情況下。我們的管理層和其他人員在這些合規要求上投入了大量時間。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時的財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績、我們的業務運營能力和投資者對我們的看法。

我們必須遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節。薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條要求上市公司對財務報告保持有效的內部控制。特別是，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和過程的評估和測試，以便管理層報告我們的財務報告內部控制的有效性。確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項昂貴和耗時的工作，經常受到評估。如果我們未能保持內部控制的有效性，或未能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的要求，或者如果我們發現財務報告的內部控制存在被認為是實質性弱點的缺陷，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，這可能會對我們的普通股價格產生不利影響，我們可能會受到納斯達克、SEC或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。此外，如果我們遵守新的或更改的法律、法規和標準的努力由於實踐方面的含糊不清而與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

92

我們在編制合併財務報表時所作的估計和判斷，或我們所依賴的假設，可能會被證明是不準確的。

我們的合併財務報表是根據美國公認會計原則(美國公認會計原則)編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們的資產、負債、收入和費用的報告金額、我們應計的費用金額以及或有資產和負債的相關披露。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。然而，我們不能保證我們的估計或其背後的假設不會隨着時間的推移而改變或證明是不準確的。例如，我們對臨牀試驗或臨牀前開發的預期時間表和里程碑的估計可能被證明是不準確的。如果是這樣的話，我們可能會被要求重新申報我們的合併財務報表，這反過來可能會使我們受到證券集體訴訟的影響。對與重述我們的綜合財務報表有關的潛在訴訟進行辯護將是昂貴的，需要我們管理層的大量關注和資源。此外，我們為最終解決任何這類訴訟所承擔的義務所提供的保險可能並不足夠。由於這些因素，任何這樣的潛在訴訟都可能對我們的財務業績產生實質性的不利影響，損害我們的業務，並導致我們的股價下跌。

我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們所有的未來收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金，我們預計在可預見的未來不會向我們的普通股支付任何現金股息。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將成為我們股東唯一的收益來源。

由於股票波動，我們可能會從集體訴訟中招致鉅額費用。

我們的股價可能會因為許多原因而波動，包括公開宣佈我們的開發努力的進展或我們的合作者和/或競爭對手的開發努力、我們的關鍵人員的加入或離職、我們季度經營業績的變化以及製藥和生物技術公司的市場估值的變化。經歷了重大價格和交易波動的股票持有者偶爾會對發行股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起這種類型的訴訟，即使訴訟沒有法律依據，我們也可能招致鉅額訴訟辯護費用。這起訴訟還可能分散我們管理層的時間和注意力，這可能會損害我們的業務。

出售更多普通股可能會導致我們普通股的價格下跌。

吾等或其他人士在公開市場出售大量本公司普通股，或可供出售該等股份，包括在行使未行使購股權時發行普通股，或認為可能發生該等出售，均可能對本公司普通股價格產生不利影響。根據我們與這些股東之間的協議，我們的某些股東要求我們或有權要求我們根據修訂後的1933年證券法或證券法登記其股票的出售。例如，2019年8月，我們在表格S-3上提交了一份登記聲明，該聲明於2019年8月14日宣佈生效，以登記我們的某些高管、董事及其附屬公司不時轉售最多約710萬股普通股。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果報道我們公司的證券或行業分析師太少，我們普通股的交易價格可能會受到負面影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

93

沒有。

我們在馬薩諸塞州劍橋市設有美國公司辦公室和研發設施，並在那裏租用辦公室和實驗室。2020年12月，我們行使了租賃設施額外13,126平方英尺的選擇權，預計額外空間的租賃將於2021年10月1日開始。合併後的空間總計約44000平方英尺，構成了整個建築。

我們在馬薩諸塞州列剋星敦租用了約90,000平方英尺的辦公和實驗室空間，用於我們的研究、開發和當前的良好製造規範(“cGMP”)製造。

我們在日本也佔用實驗室和辦公空間。我們相信我們現有的設施足以滿足我們目前的需要。

我們目前不是任何重大法律程序的一方。

不適用。

94

第二部分

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場交易，代碼為“WVE”。

股東

截至2021年2月22日，我們有48,997,368股普通股流通股和大約12名登記在冊的普通股股東。

未登記的證券銷售

不適用。

發行人購買股票證券

沒有。

不適用。

95

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告(Form 10-K)中其他地方的財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分陳述的一些信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“Form 10-K”中“風險因素”部分陳述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

新冠肺炎商業動態

我們正在密切關注與新冠肺炎相關的事態發展，世界衞生組織於2020年3月11日宣佈該病為大流行。為了應對這場全球流行病，我們將我們的努力集中在員工和患者的健康和安全上，同時保持業務連續性，並信守承諾，為與毀滅性疾病作鬥爭的人們提供改變生活的治療方案。

我們於2020年3月實施了業務連續性計劃，旨在應對新冠肺炎對我們運營的影響和潛在影響。自2020年3月12日起，我們實施了緩解新冠肺炎傳播的措施，為持續開展的公共衞生努力減少病毒傳播做出了貢獻。我們成立了新冠肺炎響應團隊，在保障員工和患者健康的同時，保持業務連續性。我們還為大多數員工規定了在家工作的政策，並設立了額外的流程，以有效地在家工作，包括加強我們的網絡安全的措施。自2020年6月初以來，我們已經能夠增加現場工作的員工數量，並擴大現場進行的製造和基於實驗室的活動的數量和類型。

我們的製造業務和基於實驗室的活動繼續與社會保持距離，並更新了訪問我們設施的協議。作為一家生物製藥研發公司，根據馬薩諸塞州州長於2020年3月23日發佈的“留在家中”的建議，我們被視為提供必要的服務。雖然我們繼續進行研發活動，包括我們正在進行的臨牀試驗，但新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響我們的某些早期發現努力和臨牀試驗。我們正在與我們的臨牀研究人員、研發供應商和供應鏈供應商合作，持續評估並採取措施減輕新冠肺炎對我們的製造業務和研發活動的潛在影響。

隨着我們業務連續性計劃的發展，我們將繼續密切關注新冠肺炎的情況(以及新冠肺炎的新興或未來版本)。考慮到全球經濟放緩以及與新冠肺炎相關的其他風險和不確定性，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大不利影響。有關更多信息，請參閲“第1A項。本年度報告的10-K表格中的“風險因素”。

96

概述

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，致力於為與毀滅性疾病作鬥爭的人們提供改變生命的治療方法。使用我們的專利發現和藥物開發平臺PRISM™，能夠精確設計、優化和生產新型立體寡核苷酸，我們渴望為高度未得到滿足的需求的基因定義疾病開發同類最好的藥物。

我們正在開發以核糖核酸(RNA)為靶標的寡核苷酸，以減少致病蛋白的表達，或者將功能失調的突變蛋白的生產轉化為功能蛋白的生產。通過RNA水平的幹預，我們有可能解決傳統上難以用小分子或生物製劑治療的疾病，同時保留滴定劑量的能力，並避免永久性的非靶標遺傳變化和與DNA編輯或基因治療方法相關的其他挑戰。我們目前使用的寡核苷酸靶向RNA的機制包括沉默、剪接和ADAR(作用於RNA的腺苷脱氨酶)介導的RNA編輯(“ADAR編輯”)。寡核苷酸作為一種治療類別還有其他優勢，包括能夠進入多種組織類型，以及能夠調節劑量的頻率，以確保隨着時間的推移在組織中廣泛分佈。寡核苷酸也有完善的製造工藝和經過數十年改進而得到驗證的測試方法。

我們正在與PRISM一起開發的寡核苷酸是立體的，不同於目前市場上或其他公司正在開發的基於混合的寡核苷酸。立體寡核苷酸是由原子在每個連接處以三維方向精確排列的分子組成的。根據我們的臨牀前研究，我們相信，控制每個主幹位置的立體化學將使我們的寡核苷酸的藥理學特徵得到優化，從而最大限度地提高潛在的治療效益，同時將潛在的副作用和安全風險降至最低。為了進一步減輕藥理風險和潛在的製造挑戰，我們的方法側重於設計不需要運送工具的寡核苷酸。通過我們開發立體寡核苷酸的工作，我們已經創建並繼續發展我們的專利發現和藥物開發平臺PRISM。

PRISM使我們能夠通過多種治療方式使用立體寡核苷酸來針對基因定義的疾病。PRISM將我們構建立體寡核苷酸的獨特能力與對寡核苷酸序列、化學和骨架立體化學之間的相互作用如何影響關鍵藥理學特性的深刻理解結合在一起。通過迭代分析體外培養和體內除了設計結果和機器學習驅動的預測建模，我們繼續定義我們在各個項目中部署的設計原則，以快速開發和製造符合預定義產品配置文件的臨牀候選產品。2020年8月，我們推出了我們的新型PN主幹化學修飾，這些化學修飾是通過PRISM發現的，並已在臨牀前證明可以提高各種方式的效力、組織暴露和耐久性。

我們的主要臨牀開發項目專注於神經學中的遺傳性疾病。我們正在開發的第一批立體治療候選藥物WVE-120101和WVE-120102旨在選擇性地針對突變的亨廷頓蛋白(“mHTT”)，並將野生型或健康的亨廷頓蛋白(“wtHTT”)用於治療亨廷頓病(“HD”)。WVE-120101和WVE-120102目前正在進行兩個1b/2a期臨牀試驗，PRECISION-HD1和PRECISION-HD2，我們預計將在2021年第一季度末提供這兩個試驗的數據。我們還預計在2021年開始使用含有我們新的PN主幹化學修飾的化合物進行三項新的臨牀試驗。這些新程序包括用於治療HD的mHTT SNP3程序WVE-003、用於治療肌萎縮側索硬化症(ALS)和額顳部痴呆(FTD)的C9orf72程序WVE-004，以及用於治療Duchenne肌營養不良(DMD)的Exon 53程序WVE-N531。我們繼續在SCA3中推進我們的ATXN3計劃。我們還與武田藥品工業株式會社(“武田”)合作，在中樞神經系統疾病(“CNS”)方面開展更多項目，包括阿爾茨海默病、帕金森氏病和其他疾病。除了神經學，我們正在籌備的項目包括肝臟疾病，包括α-1抗胰蛋白酶疾病(“AATD”)，以及眼科疾病，特別是遺傳性視網膜疾病。我們繼續對PRISM進行投資，以繼續發展和應用我們獨特平臺的擴展能力和承諾。我們還建立並繼續增強我們的內部現行良好製造規範(“cGMP”)製造能力，以提高對我們的藥品供應鏈的控制和可見性，同時繼續創新寡核苷酸製造。

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財務運營概述

我們從來沒有盈利過，自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損。我們2020年淨虧損1.499億美元，2019年淨虧損1.936億美元。截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們的累計逆差分別為6.833億美元和5.334億美元。我們預計在可預見的未來將產生鉅額費用和運營虧損。

收入

自我們成立以來，我們沒有產生任何產品收入，在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中產生任何收入。我們在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內的收入指根據我們的兩項創收合作協議賺取的收入：輝瑞合作協議(定義見本年度報告其他地方的綜合財務報表附註5中的10-K表格(“附註5”))，該協議於2016年5月簽訂，並於2020年5月按原定條款終止；武田合作協議(定義見附註5)，於2018年4月生效。

運營費用

自成立以來，我們的運營費用主要包括研發費用以及一般和行政費用。

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動所產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品的開發，其中包括:

我們確認研究和開發成本是已發生的。我們根據供應商提供給我們的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中作為預付或應計費用反映出來。

自成立以來，我們的主要研究和開發重點一直是開發我們的專利發現和藥物開發平臺PRISM。我們正在使用PRISM(包括我們的新型PN主幹化學修飾)來設計、開發和商業化一系列廣泛的核酸治療候選藥物，這些候選藥物通過沉默、剪接和ADAR編輯來靶向RNA。

我們的研發費用主要包括與我們的CRO、CMO、顧問、其他外部供應商相關的費用和支付給全球監管機構進行臨牀試驗的費用，此外還有與薪酬相關的費用、內部製造費用、設施相關費用和其他一般運營費用。這些費用與研發工作以及我們的臨牀前研究和臨牀試驗有關。我們在逐個計劃的基礎上跟蹤某些外部費用。但是，我們不會將補償相關費用、內部製造費用、設備維修和維護費用、設施相關費用或其他運營費用分配給特定項目。這些費用不是按計劃分配的，與我們的發現和開發計劃相關的其他外部費用，以及平臺開發和潛在藥物發現候選藥物的確定，都包括在“PRISM和其他研究和開發費用”類別中。

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下表彙總了我們在過去幾年中發生的研究和開發費用。 2020年12月31日和 2019.

產品處於臨牀開發後期的候選人通常比處於臨牀開發早期階段的候選人有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續管理現有的臨牀試驗，為某些候選產品啟動額外的臨牀試驗，為某些候選產品進行臨牀開發的後期階段，維持我們的製造能力，並繼續在多個治療領域發現和開發更多的候選產品，我們預計將繼續產生鉅額的研究和開發費用。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括與薪酬有關的開支，包括執行、財務、公司、法律及行政職能人員的薪金、獎金、股份薪酬及其他相關福利成本，以及董事會的與薪酬有關的開支。一般和行政費用還包括法律費用；與上市公司相關的費用；會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；保險費；差旅費；其他運營費用；以及與設施有關的費用。

其他收入，淨額

其他收入，淨額主要包括税務機關的可退還税收抵免，以及截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度現金和現金等價物餘額賺取的股息和利息收入。當有合理保證我們將遵守可退税税收抵免的要求，並且可退税税收抵免將被收到時，我們確認可退税税收抵免。

所得税

我們是一家新加坡跨國公司，在美國納税和其他各種司法管轄區.

2020年，我們記錄了80萬美元的所得税優惠，2019年我們沒有記錄所得税優惠或撥備。截至2020年12月31日和2019年12月31日，由於未來應税收入的不確定性，我們在所有司法管轄區都記錄了針對淨營業虧損結轉以及聯邦和州税收抵免的全額估值津貼。

經營成果

在這一部分中，我們將討論我們截至去年的經營業績。2020年12月31日與截至年底的年度相比2019年12月31日.

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截至年底的年度比較12月31日，2020 至年終為止12月31日，2019

下表總結了我們2020年和2019年的運營結果：

收入

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，輝瑞合作協議和武田合作協議的收入分別為2,010萬美元和1,600萬美元. 410萬美元的收入增長主要是由於武田合作協議下研發服務的增加，但部分被輝瑞合作協議下研發服務的減少所抵消，該協議於2020年5月按原定條款終止。

研發費用

下表彙總了我們在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度發生的研發費用：

截至2020年12月31日的一年，研發費用為1.309億美元，而截至2019年12月31日的一年，研發費用為1.754億美元。經費減少4450萬美元，主要原因如下：

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一般和行政費用

截至2020年12月31日的一年，一般和行政費用為4250萬美元，而截至2019年12月31日的一年為4890萬美元。減少640萬美元的主要原因是由於2020年2月的成本削減計劃，用品和服務以及與補償相關的費用減少。

其他收入，淨額

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，其他收入淨額分別為260萬美元和1470萬美元。其他收入減少約1,210萬美元，淨額為主要與其他收入減少770萬美元有關，這主要是由於基本研發費用同比減少導致估計可退税税項抵免減少，以及截至本年度末現金等價物股息收入減少430萬美元2020年12月31日。

所得税優惠(準備金)，淨額

在截至2020年12月31日的一年中，我們記錄了80萬美元的所得税優惠，這主要是由於訴訟時效失效導致我們釋放了一部分不確定的税收頭寸。 在截至2019年12月31日的年度內，我們沒有記錄所得税優惠或撥備。

流動性與資本資源

自我們成立以來，我們沒有產生任何產品收入，併發生了經常性的淨虧損。到目前為止，我們主要通過私募債務和股權證券、公開發行我們的普通股以及與第三方合作來為我們的運營提供資金。截至2020年12月31日，我們已從這些交易中獲得總計約8.086億美元的淨收益。我們收到了8,930萬美元的債務和股權證券私募淨收益，我們首次公開募股(IPO)的淨收益1.004億美元，輝瑞協議(定義見附註5)下的4,000萬美元，包括輝瑞合作協議下的預付款1,000萬美元和股權投資形式的3,000萬美元，我們2017年4月後續承銷公開發行的淨收益9,350萬美元，武田協議(定義見附註5)下的1.7億美元預付款包括根據武田合作協議(定義見附註5)預付款1.1億美元和股權投資形式的6000萬美元，我們2019年1月後續承銷公開募股的淨收益1.618億美元， 我們市值股權計劃的淨收益為5990萬美元，2020年9月後續承銷公開募股(IPO)的淨收益為9370萬美元。

截至2020年12月31日，我們的現金和現金等價物為1.845億美元，限制性現金為370萬美元，累計赤字為6.833億美元。截至2020年12月31日，我們的運營租賃承諾總額為4380萬美元，其中630萬美元與2021年的付款有關，3750萬美元與2021年後的付款有關.

我們希望我們現有的現金和現金等價物將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。我們基於可能被證明是不正確的假設做出了這一預期，我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源。此外，如果由於市場條件或戰略考慮，募集資金的條件有利，我們可能會選擇在需要之前籌集額外資金，即使我們預計我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。

在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入(如果有的話)之前，我們預計將繼續通過公共或私人股本或債務融資或其他來源(可能包括與第三方的合作)為我們的運營提供資金。2019年5月，我們向SEC提交了S-3ASR表格的擱置登記聲明，根據該聲明，我們不時以我們可能確定的價格和條款，登記出售我們的普通股、債務證券、權證、權利和/或單位的任何組合的不確定金額。我們在S-3ASR表格中的擱置登記聲明還包括一份招股説明書，涵蓋總計2.5億美元的普通股，根據我們於2019年5月與Jefferies LLC簽訂的公開市場銷售協議(該協議於2020年3月修訂)，我們可能會不時通過Jefferies LLC作為我們的銷售代理髮行和出售普通股。由於我們在提交本年度報告10-K表格時不再具備“知名的經驗豐富的發行者”的資格，我們已經修改了貨架登記聲明，將我們的普通股、債務證券、認股權證、權利和/或單位的任何組合登記為出售，最高可達5億美元，價格和條款由我們決定，包括我們可能根據我們的“按市場”股權計劃不時發行和出售的2.5億美元普通股。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。我們無法在需要的時候籌集資金，這將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。我們將需要創造可觀的收入來實現盈利，而且我們可能永遠不會做到這一點。

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現金流

下表彙總了我們在每個報告期間的現金來源和使用情況：

經營活動

在2020年，經營活動使用了1.16億美元的現金，主要是由於我們淨虧損149.9美元。, 偏移量非現金費用2,430萬美元，部分抵消變化我們的運營資產和負債為960萬美元。2020年的非現金費用主要與基於股票的薪酬支出1430萬美元和折舊費用810萬美元有關。營業資產和負債的最大變化是應收賬款減少2000萬美元，遞延收入減少2010萬美元，這主要與武田合作協議有關，其他資產減少1410萬美元，主要與收到可退還税收抵免的償還有關。

在2019年期間， 經營活動使用了1.882億美元的現金，這主要是因為我們的淨虧損1.936億美元以及我們的運營資產和負債的變化約2330萬美元，但被2870萬美元的非現金費用所抵消。2019年的非現金費用主要與1950萬美元的基於股票的薪酬支出和760萬美元的折舊費用有關。

投資活動

2020年，投資活動使用了130萬美元的現金，其中包括購買財產和設備。

2019年，投資活動使用了390萬美元的現金，其中包括購買財產和設備。

融資活動

2020年期間，融資活動提供的現金淨額為1.545億美元，這主要歸功於我們2020年9月後續承銷公開發行的9370萬美元淨收益和我們市值股票計劃的5990萬美元淨收益.

2019年，融資活動提供的淨現金為1.644億美元，這是由於我們2019年1月後續承銷公開發行的1.618億美元淨收益和行使股票期權的約260萬美元收益。

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資金需求

我們預計將繼續產生與我們正在進行的研發活動和內部cGMP製造活動相關的鉅額費用。此外，我們預計，如果我們執行以下操作，我們的費用將繼續變化：

我們可能會遇到上述任何問題的延遲或遇到問題，包括但不限於失敗的研究、複雜的結果、安全問題或其他監管挑戰。

由於與候選藥物開發相關的眾多風險和不確定性，以及我們可能在多大程度上與第三方合作開發候選產品，我們無法估計與完成我們治療計劃的研究和開發相關的未來資本支出和運營費用的金額。我們未來對治療計劃的資金需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的產品收入(如果有的話)將來自我們預計在很多年內(如果有的話)不能商業化的產品的銷售。因此，我們將需要獲得大量的額外資金，以實現我們的業務目標。

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當我們需要時，我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源，除了承諾的資金和武田未來可能的付款。根據武田合作協議. 如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對股東權利產生不利影響的優惠。額外的債務融資和優先股融資(如果有)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，並可能需要發行認股權證，這可能會稀釋我們股東的所有權利益。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

表外安排

截至2020年12月31日，我們有一項表外安排(該術語在S-K規則第303(A)(4)(Ii)項中定義)，因為我們在2020年12月行使了選擇權，以在我們的辦公室和實驗室租用剩餘的辦公和實驗室空間劍橋，馬薩諸塞州設施。合併後的空間將構成整個建築。租約因為額外的空間預計將於2021年10月1日開始，期限為5年。由於額外空間的租賃期尚未開始，我們尚未確認額外空間的租金支出。在2021年新增空間的租賃開始日，我們將記錄使用權資產和相應的經營租賃負債，並開始確認直線租金費用。到目前為止，我們還沒有支付任何與額外空間租賃有關的款項。我們預計未來與額外空間租賃相關的現金承諾總額為540萬美元，其中30萬美元與2021年的付款相關，510萬美元與2021年後的付款相關。

截至2020年12月31日，我們沒有其他表外安排對我們的財務狀況、財務狀況、收入或支出、運營結果、流動性、資本支出或資本資源產生當前或未來影響。

近期發佈和採納的會計公告

有關最近發佈和通過的會計聲明以及對我們的合併財務報表的預期影響的詳細信息，請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K合併財務報表附註2中的“重大會計政策”。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。在編制我們的財務報表和相關披露時，我們需要做出影響資產、負債、收入、成本和費用以及相關披露報告金額的估計和假設。我們認為，我們的收入確認政策，特別是(A)評估履約義務的數量；(B)確定交易價格；(C)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(D)確定履行履約義務的模式，包括完成履約義務的估計，以及我們在分析與CRO和CMO簽訂的合同以估計合同費用時使用的假設和估計，涉及更大程度的判斷，因此我們認為它們是我們的關鍵會計政策。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設和條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

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收入確認

該公司根據會計準則編纂(“ASC”)主題606，與客户的合同收入(“ASC 606”)確認收入。根據此方法，本公司修訂了截至2017年12月31日及2016年12月31日止年度的綜合財務報表，以及該等年度內適用的中期報表，猶如ASC 606已在該等期間生效。本標準適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險和金融工具。根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期從這些商品或服務交換中獲得的對價。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五步分析：(I)識別與客户的合同；(Ii)識別合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當實體履行履約義務時(或作為履行義務)確認收入。本公司僅在實體可能收取其有權收取的對價以換取其轉讓給客户的商品或服務時，才將五步分析應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，公司就評估每份合同中承諾的貨物或服務，確定那些是履行義務的貨物或服務, 並評估每一項承諾的商品或服務是否都是不同的。然後，該公司確認在履行履行義務時(或作為履行義務)分配給各自履行義務的交易價格的金額為收入。

該公司已經簽訂了研究、開發和商業服務的合作協議，根據該協議，該公司將其候選產品的某些權利授權給第三方。這些安排的條款通常包括向公司支付以下一項或多項費用：不可退還的預付許可費；某些費用的報銷；客户選擇權行使費用；開發、監管和商業里程碑付款；以及許可產品淨銷售額的特許權使用費。任何可變對價都是有限制的，因此，與該對價相關的累計收入在被認為沒有重大逆轉風險之前不會確認。

在確定公司履行合作伙伴也是客户的每項協議下的義務時應確認的適當收入數額時，公司執行以下步驟：(1)確定合同中承諾的貨物或服務；(2)確定承諾的貨物或服務是否為履約義務，包括它們在合同中是否不同；(3)衡量交易價格，包括對可變對價的限制；(4)將交易價格分配給履約義務；以及(5)在下列情況下確認收入：作為此等安排會計的一部分，本公司必須使用重大判斷來確定：(A)根據上文第(Ii)步的確定確定的履約義務的數量；(B)上文第(Iii)步的交易價格；以及(C)履行履約義務的時間，以衡量上文第(V)步的進展。該公司使用重大判斷來確定除特許權使用費以外的里程碑或其他可變對價是否應包括在交易價格中，如下所述。交易價格分配給公司預期提供的可選商品和服務。公司使用估算值來確定履行義務的時間。

確認為收入之前收到的金額記為遞延收入。預計在資產負債表日後12個月內確認為收入的金額在隨附的綜合資產負債表中被歸類為遞延收入的當期部分。預計在資產負債表日後12個月內不被確認為收入的金額被歸類為遞延收入，扣除當期部分後將被歸類為遞延收入。

知識產權許可：在評估承諾或履行義務是否有別於其他承諾時，公司會考慮客户的研究、開發、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場的可用性等因素。此外，本公司會考慮客户能否在未收到剩餘承諾的情況下，就其預期目的從承諾中獲益，承諾的價值是否取決於未兑現的承諾，是否有其他供應商可以提供剩餘的承諾，以及是否可以將其與剩餘的承諾分開識別。對於與其他承諾相結合的許可證，該公司利用判斷來評估合併的履約義務的性質，以確定合併的履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。該公司在每個報告期都會評估進度衡量標準，如有必要，還會調整績效衡量標準和相關收入確認。

研發服務：如果一項安排被確定包含本公司提供研發服務的承諾或義務，本公司必須確定這些服務是否有別於該安排中的其他承諾。在評估服務是否有別於其他承諾時，公司會考慮客户執行這些相同服務的能力。此外，本公司會考慮客户能否在未收到剩餘承諾的情況下，就其預期目的從承諾中獲益，承諾的價值是否取決於未兑現的承諾，是否有其他供應商可以提供剩餘的承諾，以及是否可以將其與剩餘的承諾分開識別。對於與其他承諾相結合的研發服務，公司利用判斷力

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評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果是隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。該公司在每個報告期都會評估進度衡量標準，如有必要，還會調整績效衡量標準和相關收入確認。

客户選項：如果一項安排被確定包含允許客户獲得額外商品或服務的客户選擇權，則客户選擇權背後的商品和服務在安排開始時不被視為履約義務，因為它們取決於選擇權的行使。本公司評估客户的實質性權利選擇，即免費或打折購買額外商品或服務的選擇。如果客户選擇權被確定為代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被確認為一項單獨的履行義務。本公司以獨立售價為基礎，將成交價分配給物權。在貨物或服務(I)與合同中的原始貨物和服務相似以及(Ii)根據原始合同的條款提供時，作為估計獨立銷售價格的實際替代方案，本公司將預期從客户那裏收到的總對價分配到預期向客户提供的全部貨物或服務中。分配給任何實質性權利的金額在行使選擇權和履行義務之前不會確認為收入。

里程碑付款：在包括里程碑付款的每項安排開始時，該公司評估在實現里程碑的同時提供的累積收入是否有可能發生重大逆轉，並使用最可能的金額法估計交易價格中包含的金額。如果累積收入很可能不會發生重大逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在公司或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。對於其他里程碑，公司將評估科學、臨牀、監管、商業和其他必須克服的風險等因素，以便在進行此評估時實現特定的里程碑。在確定累積收入是否可能不會發生重大逆轉時，需要做出相當大的判斷。在隨後的每個報告期結束時，本公司會重新評估所有受限制的里程碑的實現概率，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期內的收入和收益。

版税：對於包括基於銷售的特許權使用費(包括基於銷售水平的里程碑付款)且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目的安排，本公司將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已履行(或部分履行)時(以較晚者為準)確認收入。到目前為止，該公司尚未確認其任何許可安排產生的任何特許權使用費收入。

合同成本：如果與客户簽訂合同的成本有望收回，本公司將其確認為資產。作為一種實際的權宜之計，如果本應確認的資產的攤銷期限為一年或更短時間，該公司將獲得合同的增量成本在發生時確認為支出。到目前為止，該公司還沒有因為與客户簽訂合同而產生任何增量成本。

有關協作收入會計的其他討論，請參閲我們合併財務報表的附註5。

預付和應計的研究與開發費用

當我們準備合併財務報表時，我們需要估計我們的預付和應計費用。對於與我們的CRO和CMO簽訂的某些合同，如果開單條款與CRO或CMO在期末完成工作的模式不一致，我們需要執行分析，以估計每個合同在此期間和到目前為止的費用。

受此分析影響的合同一般涉及以下服務：研發服務、製造服務、毒理學研究和臨牀試驗服務。一旦我們完成分析，我們將記錄每個合同期間的估計費用，並且根據與每個合同相關的開票活動，我們在該期間結束時有預付或應計費用。我們的估計基於與內部研究經理的溝通，我們對CRO和CMO正在進行的和過去的工作的瞭解，以及我們的CRO和CMO的溝通和報告(如果適用)。

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可退還的税收抵免

某些政府機構的可退税抵免計入其他收入(淨額)。與可退税抵免相關的其他收入，淨額，當我們很可能符合任何附加條件並將獲得報銷時，才會確認。管理層必須在每個報告日期對可退還的税收抵免金額進行估計，其中包括對符合條件的支出的估計。雖然我們預計我們的估計不會與索賠和隨後報銷的金額有實質性差異，但如果我們對符合條件的支出的估計與索賠的金額不同，我們可能會在任何特定時期報告過高或過低的金額。

市場風險是指由於金融市場價格和利率的不利變化而可能影響我們的財務狀況的損失風險。我們的市場風險敞口主要是利率和匯率波動的結果，其次是通脹和資本市場風險。

利率風險

我們在正常業務過程中面臨利率風險。我們的現金和現金等價物存放在隨時可用的支票和貨幣市場賬户中。

外幣風險

由於我們在美國以外的業務，我們面臨與外幣匯率變化相關的市場風險。從歷史上看，我們沒有對衝我們的外匯敞口。貨幣相對價值的變化經常發生，在某些情況下，可能會對我們的業務、我們的財務狀況、我們的運營結果或我們的現金流產生重大不利影響。截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度，外幣匯率變動並未對我們的歷史財務狀況、我們的業務、我們的財務狀況、我們的經營業績或我們的現金流產生實質性影響。

假設外幣匯率有百分之十的變動，不會對我們過往的財政狀況或經營業績造成實質影響。然而，不能保證外幣匯率的變化在未來不會對我們產生實質性的不利影響。

通貨膨脹風險

我們不相信通脹在過去三年對我們的業務、財政狀況或經營業績有實質影響。

資本市場風險

我們目前沒有產品收入，依賴於通過其他來源籌集的資金。一個可能的資金來源是通過進一步的股權發行。我們以這種方式籌集資金的能力取決於影響我們股價的資本市場力量。

本年度報告末尾的表格10-K(從F-1頁開始)包含了本第8項所要求的信息。

不適用。

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信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2020年12月31日我們的披露控制程序的有效性。“交易法”規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的“披露控制和程序”一詞是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據“交易法”提交或提交的報告中要求披露的信息在證券交易委員會的規則和表格規定的時間內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保公司根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息被累積並傳達給其管理層(包括其主要高管和主要財務官)的控制和程序，以便及時做出有關要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理層在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。根據對我們截至2020年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。

財務報告內部控制的變化

在截至2020年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化，這些變化與交易所法案第13a-15(D)條和15d-15(D)條要求的此類內部控制評估有關。

管理層關於財務報告內部控制的年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。對財務報告的內部控制在1934年《證券交易法》(經修訂)下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中被定義為由公司主要行政人員和主要財務官設計或在其監督下，由公司董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括以下政策和程序：

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

我們的管理層評估了截至2020年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(“COSO”)在“內部控制-綜合框架(2013)”中提出的標準。

根據我們的評估，管理層認為，截至2020年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的.

作為一家“較小的報告公司”和一家“非加速申報公司”，我們不受2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求的約束。因此，截至2020年12月31日，我們的獨立註冊會計師事務所畢馬威有限責任公司(KPMG LLP)沒有就我們對財務報告的內部控制的有效性進行審計或發佈認證報告。

不適用。

108

第三部分

如果委託書在我們截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內提交，本項目要求的信息將包含在我們提交給美國證券交易委員會(SEC)的與2021年股東周年大會相關的最終委託書或委託書中，這些委託書的標題為“管理和公司治理”、“拖欠第16(A)條報告”和“商業行為和道德準則”，並以引用方式併入本文中。在此，本項目要求的信息將包含在我們提交給美國證券交易委員會(SEC)的與2021年年度股東大會相關的最終委託書或委託書中，該委託書的標題為“管理和公司治理”、“拖欠第16(A)條報告”和“商業行為和道德準則”。如果委託書沒有在120天的期限內提交，本項目所要求的信息將包含在提交給證券交易委員會的10-K表格或10-K/A表格的本年度報告修正案中。

本項目所要求的信息參考我們委託書中題為“高管和董事薪酬”一節中的信息。如果委託書在我們截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內沒有提交，本項目所需的信息將包含在10-K/A表格中。

本項目所要求的信息通過參考我們委託書中標題為“某些實益所有者和管理層的擔保所有權”和“股權補償計劃信息”部分中的信息併入。如果委託書在我們截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內沒有提交，本項目所需的信息將包含在10-K/A表格中。

本項目所要求的信息通過參考我們委託書中標題為“某些關係和相關人員交易”和“管理和公司治理-董事會”部分中的信息併入。如果委託書在我們截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內沒有提交，本項目所需的信息將包含在10-K/A表格中。

本項目所需有關主要會計師費用及服務的資料乃參考吾等委託書中題為“主要會計師費用及服務”及“審計委員會預先批准獨立會計師及獨立新加坡審計師的許可非審計服務的政策”一節所載資料。如果委託書在我們截至2020年12月31日的財政年度結束後120天內沒有提交，本項目所需的信息將包含在10-K/A表格中。

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第四部分

1.財務報表

請參閲本年度報告第104頁的Form 10-K合併財務報表索引。

2.財務報表附表

由於不適用或財務報表或附註中顯示了所需信息，所有附表均被省略。

3.展品

以下是作為本年度報告10-K表格的一部分而提交的證物清單。