美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式10-K

(馬克一)

截至的財政年度9月30日，2020.

在從日本到日本的過渡期內，日本將從日本過渡到日本，這一過渡期將由美國政府向日本政府過渡，這一過渡期將由美國政府向日本政府過渡。

佣金檔案編號001-38042

箭頭製藥公司(Arrohead PharmPharmticals，Inc.)

(章程中規定的註冊人的確切姓名)

科羅拉多大道177號, 700套房

帕薩迪納, 加利福尼亞91105

(626) 304-3400

(主要執行辦公室地址和電話)

根據《交易法》第12(B)節登記的證券：

根據《交易法》第12(G)節登記的證券：無

用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。是 ☒*不是。☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。*是。☐ 不是的 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否已在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》(Securities Exchange Act)第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是 ☒*不是。☐

用複選標記表示註冊人是否已經以電子方式提交了根據S-T規則405規定需要提交的每個交互數據文件(本章232.405節)在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類文件的較短期限內)。是 ☒*不是。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12B-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請通過複選標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據“交易法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。--☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法規則第312b-2條所定義)。*是。☐*不是。☒

非關聯公司持有的發行人有投票權和無投票權的已發行普通股的總市值約為#美元。2.910億美元，基於發行人普通股在2020年3月31日的收盤價。每位高級職員和董事以及已知擁有已發行普通股10%或以上的每位人士持有的普通股股份已被排除在外，因為該等人士可能被視為本公司的聯屬公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

截止到2020年11月16日，102,756,771發行人的普通股已發行併發行。

以引用方式併入的文件

將提交給箭頭製藥公司2021年股東年會的最終委託書的部分內容通過引用併入本文件第三部分。

前瞻性陳述

本年度報告(Form 10-K)包含1933年“證券法”第27A節和1934年“證券交易法”第21E節所指的某些前瞻性陳述，我們希望這些前瞻性陳述受到由此產生的安全港的約束。為此目的，本年度報告中包含的除歷史信息以外的任何10-K表格陳述均可被視為前瞻性陳述。在不限制前述一般性的情況下，諸如“可能”、“將會”、“預期”、“相信”、“預期”、“打算”、“可能”、“估計”或“繼續”或其負面或其他變體或類似術語旨在識別前瞻性陳述。此外，任何提及我們未來財務業績預測、業務趨勢或對未來事件或環境的其他描述的陳述都是前瞻性陳述。

本文中包含的前瞻性陳述是基於現有信息對我們管理層的當前預期，涉及許多風險和不確定性，所有這些風險和不確定性都很難或不可能準確預測，而且許多風險和不確定因素超出了我們的控制範圍。因此，我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中表達的結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於，在本年度報告(Form 10-K)第I部分第I部分第1項(業務)和第1A項(風險因素)，以及第II部分(管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析)中更詳細討論的因素。讀者應該仔細閲讀這些風險，以及我們不時提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的其他文件中描述的其他風險。鑑於本文中包含的前瞻性信息固有的重大風險和不確定性，包含此類信息不應被視為我們或任何其他人表示一定會取得這樣的結果，敬請讀者不要過度依賴此類前瞻性信息。除非法律另有要求，否則我們無意修改本文中包含的前瞻性陳述，以反映本新聞稿日期之後的事件或情況，或反映意外事件的發生。

第一部分

除非另有説明，否則：(1)術語“箭頭”是指特拉華州的箭頭製藥公司及其子公司；(2)術語“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指箭頭及其子公司正在進行的業務運營，無論是通過箭頭公司還是通過箭頭公司的子公司進行的；(3)術語“子公司”指的是箭頭麥迪遜公司(“箭頭麥迪遜公司”)。(四)“普通股”是指箭頭公司的普通股；(五)“優先股”是指箭頭公司的優先股；(六)“股東”一詞是指箭頭公司普通股的持有者。

第一項。B有用性

業務説明

箭頭公司開發了通過沉默導致頑固性疾病的基因來治療頑固性疾病的藥物。利用廣泛的RNA化學組合和高效的傳遞方式，箭頭療法觸發RNA幹擾機制，誘導目標基因快速、深入和持久的敲除。RNA幹擾(RNAi)是存在於活細胞中的一種機制，它抑制特定基因的表達，從而影響特定蛋白質的產生。RNAi的發現者被認為是生命科學中最重要的發現之一，具有改變醫學的潛力，他們的工作在2006年被授予諾貝爾獎。箭頭公司基於RNAi的療法利用了這種自然的基因沉默途徑。

管道概述

箭頭公司專注於開發具有遺傳基礎的疾病創新藥物，其典型特徵是與疾病相關的一種或多種蛋白質的過度生產。我們的RNAi技術的深度和多功能性使我們能夠潛在地解決幾乎任何治療領域的疾病，並追求小分子和生物製劑無法解決的疾病靶點。箭頭公司在帶來RNAi治療肝臟以外疾病的前景方面處於領先地位，我們的研究計劃現在包括肝臟、肺和實體腫瘤的疾病靶點。

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ARO-AAT

ARO-AAT是該公司正在開發的第二代皮下注射RNAi療法，用於治療與阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相關的肝病。AATD是一種罕見的遺傳疾病，嚴重損害受影響個人的肝臟和肺。Aro-AAT的設計目的是通過沉默AAT基因來減少突變的Z-AAT蛋白的產生，以防止Z-AAT在肝臟中的積聚，允許累積的Z-AAT蛋白被清除，防止細胞損傷的重複循環，並可能防止甚至逆轉肝纖維化的進展。2020年10月，箭頭公司與武田藥品美國公司簽署了一項協議，共同開發和共同商業化ARO-AAT，等待根據反壟斷法(包括美國1976年的《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法案》)完成審查。

箭頭公司目前正在進行兩項臨牀研究，研究ARO-AAT：

ARO-AAT治療的目標

ARO-AAT治療的目標是預防和潛在逆轉Z-AAT積聚相關的肝損傷和纖維化。炎性Z-AAT蛋白已被明確定義為AATD患者進行性肝病的原因，減少炎性Z-AAT蛋白非常重要，因為它有望阻止肝病的進展，並允許纖維組織修復。

α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)

AATD是一種遺傳性疾病，與兒童和成人的肝臟疾病以及成人的肺部疾病有關。AAT是一種循環糖蛋白蛋白酶抑制劑，主要由肝細胞合成和分泌。其生理功能是抑制中性粒細胞蛋白酶，在炎症期間保護健康的肺組織，防止組織損傷。最常見的疾病變種是Z突變型，它有一個單一的氨基酸替代，導致蛋白質摺疊不當。因此，突變型蛋白質不能有效地分泌，並在肝細胞中的球狀顆粒中積累。這會引發持續的肝細胞損傷，導致纖維化、肝硬化，並增加患肝細胞癌的風險。

當前的治療方法

PIZZ純合子個體嚴重缺乏功能性AAT，導致肺部疾病、肝細胞損傷和肝病。這類患者的肺部疾病經常接受AAT增強治療。然而，增強療法對治療肝病毫無作用，也沒有針對肝臟表現的特效療法。有一個重要的未得到滿足的需求，因為肝移植及其伴隨的發病率和死亡率是目前唯一可用的治療方法。

臨牀試驗

研究名稱：正常成人志願者的ARO-AAT研究

一期單次和多次劑量遞增試驗評價ARO-AAT的安全性、耐受性、藥代動力學及對正常成年志願者血清α-1抗胰蛋白酶水平的影響

ClinicalTrials.gov標識：NCT03362242

研究名稱：評估ARO-AAT對一種新的組織活動度的影響

評估阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症相關肝病(AATD)患者對ARO-AAT反應的一種新的組織活動度的變化的先導性開放標記、多劑量、2期研究

ClinicalTrials.gov標識符：NCT03946449

研究名稱：ARO-AAT(紅杉)的安全性、耐受性及對肝組織學參數的影響

α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)患者應用ARO-AAT的安全性、耐受性及其對肝組織學參數影響的安慰劑對照、多劑量、2/3期研究

ClinicalTrials.gov標識符：NCT03945292

ARO-APOC3

Aro-APOC3的設計目的是減少載脂蛋白C-III(apoC-III)的產生，載脂蛋白C-III是富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)的一種成分，包括極低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜粒，也是甘油三酯代謝的關鍵調節因子。我們認為擊倒肝臟

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ApoC-III的產生可能導致極低密度脂蛋白(VLDL)的合成和組裝減少，增強TRL的分解，並更好地清除極低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜粒殘留物。箭頭公司目前正在調查ARO-APOC3在……裏面1/2期臨牀試驗.

高甘油三酯血癥

甘油三酯水平升高是心血管疾病的獨立危險因素。家族性乳糜粒微粒血癥綜合徵(FCS)患者的甘油三酯嚴重升高(通常超過2000 mg/dL)，這是一種罕見的遺傳性疾病，可能導致潛在的致命急性胰腺炎。

臨牀試驗

研究名稱：健康志願者、高甘油三酯血癥患者和家族性乳糜粒微球綜合徵(FCS)患者的ARO-APOC3研究

評價ARO-APOC3在成人健康志願者、重度高甘油三酯血癥患者和家族性乳糜粒微球綜合徵患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學作用的一期單次和多次劑量遞增研究

ClinicalTrials.gov標識：NCT03783377

ARO-ANG3

Aro-ANG3的設計目的是減少血管生成素樣蛋白3(Angptl3)的產生，血管生成素樣蛋白3是一種肝臟合成的脂蛋白脂肪酶和內皮脂肪酶抑制劑。血管緊張素轉換酶3抑制劑已被證明能降低血清低密度脂蛋白、血清和肝臟甘油三酯，並具有作為心血管疾病新靶點的遺傳學驗證。箭頭公司目前正在進行1/2期臨牀試驗，研究ARO-ANG3。

血脂異常與高甘油三酯血癥

血脂異常和高甘油三酯血癥是動脈粥樣硬化性冠心病和心血管事件的危險因素。

研究名稱：健康志願者和高脂血症患者ARO-ANG3的研究

ARO-ANG3在健康成人志願者和高脂血症患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學作用的一期單劑量和多劑量研究

ClinicalTrials.gov標識：NCT03747224

ARO-HSD

ARO-HSD旨在減少HSD17B13的產生，HSD17B13是一種參與激素、脂肪酸和膽汁酸新陳代謝的羥基類固醇脱氫酶。已發表的人類基因數據表明，HSD17B13的功能缺失突變為預防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝硬化、酒精性肝炎和肝硬化提供了強有力的保護。箭頭公司目前正在進行1/2期臨牀試驗，研究ARO-HSD。

非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是由肝臟脂肪堆積引起的肝臟炎症和損傷。這可能會導致肝臟瘢痕形成，在晚期病例中可能會導致肝硬化。

臨牀試驗

研究名稱：健康志願者和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或疑似NASH患者的ARO-HSD研究

評價ARO-HSD在正常健康志願者以及NASH或疑似NASH患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學作用的1/2a期單次和多次劑量遞增研究

ClinicalTrials.gov標識：NCT04202354

ARO-ENaC

ARO-ENaC的設計目的是減少肺上皮鈉通道α亞單位(αENaC)的產生。在囊性纖維化患者中，ENaC活性增加導致呼吸道脱水和粘液纖毛運輸減少。箭頭公司目前正在1/2期臨牀試驗中研究ARO-ENaC。

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囊性纖維化

囊性纖維化(CF)是一種罕見的疾病，是由一種基因突變引起的，這種突變導致肺和胰腺中粘液堆積。在CF肺部疾病中，患者可能會呼吸困難，並經歷頻繁和持續的肺部感染。

臨牀試驗

研究名稱：ARO-ENaC在健康志願者和囊性纖維化患者中的研究

評價ARO-ENaC在健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學效應以及對囊性纖維化患者的安全性、耐受性和有效性的1/2a期劑量遞增研究

ClinicalTrials.gov標識符：NCT04375514

Aro-Lung2

Aro-Lung2正在針對一種未披露的靶點進行開發，作為慢性阻塞性肺疾病(COPD)的潛在治療手段。箭頭公司打算在2020年底提交臨牀試驗申請，開始1/2期臨牀試驗。

ARO-COV

ARO-COV正在開發中，以應對目前導致新冠肺炎和其他未來可能通過肺部傳播的病原體的新型冠狀病毒。

ARO-HIF2

ARO-HIF2正在被開發用於治療腎透明細胞癌(CcRCC)。ARO-HIF2被設計用來抑制HIF-2α的產生，HIF-2與腎細胞癌的腫瘤進展和轉移有關。箭頭公司認為它是一個重要的幹預目標，因為超過90%的腎細胞癌表達一種突變形式的馮·希佩爾-朗道蛋白，該蛋白不能降解缺氧誘導因子-2α，導致其在腫瘤缺氧時積聚，促進腫瘤生長。箭頭公司目前正在進行1b期臨牀試驗，研究ARO-HIF2。

腎細胞癌

腎細胞癌(“RCC”)是一種腎癌，起源於血液中過濾廢物的小管中的細胞。腎癌是最常見的腎癌類型，佔美國每年約5萬例確診病例的90%以上。不幸的是，晚期腎癌患者的5年存活率只有12%-25%。手術切除是目前治療的主要手段，而化療和放療在延長生存期方面並不成功。轉移性疾病患者的治療選擇極其有限。

臨牀試驗

研究名稱：晚期腎透明細胞癌患者ARO-HIF2的研究

晚期透明細胞癌患者ARO-HIF2的1b期適應性劑量發現研究

ClinicalTrials.gov標識：NCT04169711

合作項目

揚森製藥公司(Janssen PharmPharmticals，Inc.)

箭頭公司於2018年10月與Janssen製藥公司(“Janssen”)簽訂了一項許可協議，Janssen製藥公司是強生公司旗下Janssen製藥公司的一部分，開發ARO-HBV並將其商業化。此外，箭頭公司還與楊森公司簽訂了一項研究合作和選擇協議，有可能針對楊森公司選擇的新靶點，合作開發最多三種額外的RNAi療法。

根據許可協議的條款，箭頭公司收到了1.75億美元的預付款。另外，強生創新-JJDC公司(JJDC)對箭頭公司進行了7500萬美元的股權投資，價格為每股箭頭普通股23.00美元。

根據許可協議，箭頭公司有資格獲得最高約16億美元的里程碑式付款。箭頭公司還有資格獲得大約19億美元的期權和里程碑付款，用於與至多三個額外目標有關的合作和期權協議。箭頭公司還有資格獲得不超過十幾歲的分級特許權使用費。

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許可協議以及產品銷售的協作和選項協議下的最多青少年。 自從簽署了許可證協議，箭頭收到50美元.0楊森的發展里程碑付款為100萬美元。

JNJ-3989型(也稱為JNJ-73763989，以前稱為ARO-HBV型)

JNJ-3989是與Janssen合作開發的，當與其他治療方式結合使用時，將作為一種潛在的治療慢性乙型肝炎患者的方法。JNJ-3989是一種皮下RNAi治療候選藥物，旨在沉默所有HBV基因產物，並幹預逆轉錄過程的上游，目前的標準護理核苷酸和核苷類似物在逆轉錄過程中起作用。該公司認為，這一點，特別是消除乙肝表面抗原(HBsAg)，可能會使人體的天然免疫防禦系統清除病毒，並有可能導致功能性治療。JNJ-3989(ARO-HBV)目前正在由Janssen進行的多項第二階段臨牀試驗中進行研究。1/2a期研究及其之前的研究是由箭頭公司進行的。

臨牀試驗

研究名稱：正常成人志願者和乙型肝炎病毒感染者的ARO-HBV研究

評價ARO-HBV在正常成人志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學作用的1/2期單次劑量遞增研究和評價乙肝患者安全性、耐受性和藥效學效應的多劑量遞增研究

ClinicalTrials.gov標識：NCT03365947

研究名稱：JNJ-73763989在健康日本成年參與者中的研究

一項雙盲、安慰劑對照、隨機、平行、單劑量研究JNJ-73763989在健康日本成年受試者中的藥代動力學、安全性和耐受性研究

ClinicalTrials.gov標識：NCT04002752

研究名稱：包括JNJ-73763989和/或JNJ-56136379在內的不同聯合方案治療慢性乙型肝炎病毒感染(REEF-1)的研究

JNJ-73763989和/或JNJ-56136379不同聯合方案治療慢性乙型肝炎病毒感染的2b期多中心、雙盲、主動對照、隨機對照研究

ClinicalTrials.gov標識：NCT03982186

研究名稱：JNJ 73763989+JNJ 56136379+核苷(T)類似物(NA)方案與單獨NA方案治療e抗原陰性、病毒學抑制的慢性乙型肝炎病毒感染者的比較研究

一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期研究，評估e抗原陰性、病毒學抑制的慢性乙型肝炎病毒感染患者中使用JNJ 73763989+JNJ 56136379+核苷(T)類似物(NA)方案與單獨NA方案幹預48周的療效、藥代動力學和安全性

ClinicalTrials.gov標識：NCT04129554

研究名稱：JNJ-73763989在中國健康成人受試者中的研究

JNJ-73763989在健康成年受試者中的藥代動力學、安全性和耐受性的隨機、開放、平行、單劑量研究

ClinicalTrials.gov標識：NCT04586439

研究名稱：JNJ-73763989對肝損傷影響的評價研究

肝損傷對JNJ-73763989藥代動力學影響的1期單劑量開放標記平行分組研究

ClinicalTrials.gov標識：NCT04208386

研究名稱：JNJ-73763989+核糖核酸(T)IDE類似物在乙型肝炎和丁型肝炎病毒(REEF-D)混合感染者中的研究

一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、延期積極治療的2期臨牀研究，研究JNJ-73763989+核苷(T)類似物在乙型肝炎和丁型肝炎病毒混合感染者中的有效性、安全性和藥代動力學

ClinicalTrials.gov標識：NCT04535544

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S書名：JNJ-73763989+JNJ-56136379+核酸(T)類似物(NA)方案聯合或不聯合聚乙二醇化幹擾素α-2a(PEGIFN-α2a)治療初治乙型肝炎e抗原陽性慢性乙型肝炎病毒感染和丙氨酸氨基轉移酶正常的研究

2期隨機開放多中心研究，評價JNJ-73763989+JNJ-56136379+核苷(T)類似物方案聯合或不聯合聚乙二醇化幹擾素α-2a治療HBeAg陽性、ALT正常的初治慢性乙型肝炎病毒感染者的療效、藥代動力學、安全性和耐受性

ClinicalTrials.gov標識：NCT04439539

研究名稱：評估慢性乙型肝炎病毒感染時肝內和外周免疫和病毒學標誌物變化的研究(SAINT)

一項2期隨機、開放標記、平行分組、多中心研究，評估聯合應用JNJ-73763989和Nexos(T)IDE類似物加或不加JNJ-56136379治療慢性乙型肝炎患者肝內和外周免疫和病毒學標誌物的變化

ClinicalTrials.gov標識：NCT04585789

ARO-JNJ1、ARO-JNJ2和ARO-JNJ3

Aro-JNJ1、ARO-JNJ2和ARO-JNJ3正在針對未披露的肝臟表達靶點進行開發，這是箭頭公司與楊森的研究合作和選擇協議的一部分。

安進公司

安進公司(“安進”)於2016年9月獲得了開發和商業化Olpasiran(以前稱為AMG 890或ARO-LPA)的全球獨家許可。根據Olpasiran和ARO-AMG1的協議條款，公司收到了3500萬美元的預付款，安進公司以股權投資的形式向公司普通股投資了2150萬美元，公司有資格獲得高達6.17億美元的期權付款以及開發、監管和銷售里程碑付款。根據Olpasiran(ARO-LPA)協議，該公司仍有資格獲得高達4.0億美元的剩餘開發、監管和銷售里程碑付款。自簽署協議以來，箭頭公司已從安進獲得3000萬美元的開發里程碑付款。此外，根據Olpasiran(AMG 890，ARO-LPA)協議，該公司還有資格獲得最高可達兩位數的低特許權使用費。

Olpasiran(前身為AMG 890和ARO-LPA)

Olpasiran的設計目的是減少載脂蛋白A的產生，載脂蛋白A是脂蛋白(A)的關鍵成分，從基因上講，載脂蛋白A與心血管疾病風險增加有關，與膽固醇和低密度脂蛋白水平無關。安進公司於2020年7月啟動了一項第二階段臨牀研究，評估Olpasiran在脂蛋白(A)水平升高的受試者中的有效性、安全性和耐受性，引發了向箭頭公司支付2000萬美元的里程碑付款。安進還在2020年11月舉行的美國心臟協會科學會議上報告了第一階段的臨牀結果。

臨牀試驗

研究名稱：AMG890在高脂蛋白(A)患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學研究

AMG 890對高脂蛋白(A)受試者的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學的1期隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量研究

ClinicalTrials.gov標識：NCT03626662

研究名稱：評估AMG890對脂蛋白升高(A)受試者的有效性、安全性和耐受性的隨機研究

評價AMG 890(GalNAc偶聯小幹擾RNA)療效、安全性和耐受性的隨機雙盲安慰劑對照2期研究[siRNA])在脂蛋白(A)升高的受試者中

ClinicalTrials.gov標識：NCT04270760

RNA幹擾&RNAi治療的益處

RNAi是存在於活細胞中的一種機制，它抑制特定基因的表達，從而影響特定蛋白質的產生。RNAi的發現者被認為是生命科學中最重要的發現之一，具有改變醫學的潛力，他們的工作在2006年被授予諾貝爾獎。基於RNAi的療法可能利用基因沉默這一自然途徑來靶向並關閉特定的致病基因。

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小分子和抗體藥物在抑制某些細胞表面、細胞內和細胞外靶點方面已被證明是有效的。然而，其他藥物靶點已經被證明很難用傳統的藥物和生物療法來抑制。開發針對這些目標的有效藥物將有可能解決治療許多疾病的服務不足的巨大市場。利用特異性沉默任何基因的能力，RNAi療法可能能夠解決以前“無法下藥”的靶點，從而釋放這些靶點的市場潛力。

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這張圖描繪了基因沉默發生的機制。雙鏈RNAi觸發器被引入細胞，並被加載到RNA誘導的沉默複合體中，(“RISC”)。然後分離這些鏈，留下一個活性的RISC/RNAi觸發器複合體。然後，這種複合體可以與互補的信使RNA配對並降解(“mrna”)，並停止目標蛋白的生產。RNAi是一個催化過程，因此每個RNAi觸發器可以將mRNA降解數百倍，這導致了RNAi治療的持續時間相對較長。

RNAi作為治療手段的主要優勢

靶向RNAi分子(TRIM^TM)平臺

箭頭靶向RNAi分子(TRIM)^TM)平臺利用配體介導的傳遞，並被設計成能夠在結構簡單的同時實現組織特異性靶向。目標定位一直是箭頭的開發理念和Trim的核心^TMPlatform建立在十多年來在積極靶向藥物輸送載體方面的工作基礎上。箭頭公司的科學家發現了一種方法，可以逐漸“修剪”掉無關的特徵和化學成分，並保留最佳的藥理活性。

修剪^TM該平臺包括一個使用箭頭公司專有的觸發器選擇規則和算法識別的高效RNA觸發器，根據需要針對每個候選藥物優化了以下組件：高親和力靶向配體；各種連接物和化學成分；增強藥代動力學的結構；以及具有序列特異性穩定化學成分的高效RNAi觸發器。

治療學與TRIM並駕齊驅^TM該平臺提供了幾個優勢：簡化製造和降低成本；多種給藥途徑；以及提高安全性的潛力，因為較小分子的代謝物較少，從而降低了細胞內積聚的風險。在箭頭公司，我們還認為RNAi要發揮其真正的潛力，它必須針對肝臟以外的器官。箭頭是這一擴張的領頭羊，帶着修剪^TM該平臺已顯示出可觸及多個組織的潛力，包括肝、肺、腫瘤、肌肉和其他組織。

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RNA化學

用來觸發RNAi機制的寡核苷酸分子的結構和化學成分可以被定製，以獲得最佳的活性。箭頭公司廣泛的RNA觸發結構和化學組合，包括一些專利結構，使該公司能夠在逐個目標的基礎上優化每種候選藥物，並利用結構和化學修飾的組合來產生最有效的RNAi觸發。

作為裝飾的一個組成部分^TM在這一平臺上，箭頭公司的RNA化學修飾設計理念是從結構簡單的分子開始，根據需要只添加選擇性修飾和穩定化學物質，以達到所需的靶向擊倒水平和效果持續時間。穩定化策略的概念框架始於更復雜的RNAi觸發器篩選和選擇過程，該過程可以在其他人可能遺漏的位置快速識別有效序列。

研發機構

箭頭公司的研發業務主要設在威斯康星州的麥迪遜和加利福尼亞州的聖地亞哥。該公司幾乎所有的資產都位於這些設施或我們位於帕薩迪納的公司總部。我們的研發資源摘要如下：

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知識產權和關鍵協議

該公司控制着大約398項已頒發的專利(包括250項針對RNAi觸發分子的專利；35項針對目標基團或目標化合物的專利；以及5項針對流體動力基因傳遞的專利)，包括歐洲的驗證，以及來自57個不同專利家族的全球約548項目前待決的專利申請。公司的專利申請已在世界各地提交，包括美國、阿根廷、非洲地區知識產權組織(ARIPO)、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、歐亞專利組織、歐洲、GCC(海灣合作委員會)、香港、以色列、印度、印度尼西亞、伊拉克、約旦、日本、韓國、黎巴嫩、墨西哥、新西蘭、OAPI(非洲知識產權組織)、祕魯、菲律賓、俄羅斯聯邦、沙特阿拉伯、新加坡、泰國、臺灣、烏拉圭、委內瑞拉、越南和南非。

RNAi觸發器

該公司擁有已頒發的專利或已提交針對RNAi觸發分子的專利申請，RNAi觸發分子是箭頭公司TRIM的基礎^TM平臺，目標是減少各種基因靶點的表達，包括：

*假設任何懸而未決的專利申請都已發出。

交付技術

交付技術相關專利和專利申請，包括箭頭裝飾所使用的部件^TM該專利已在世界各地的不同司法管轄區提交和/或頒發，包括美國、阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞專利組織、歐洲(包括法國、德國、意大利、西班牙、瑞士、英國)、GCC(海灣合作委員會)、以色列、印度、日本、黎巴嫩、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、韓國、新加坡、臺灣、烏拉圭和南非。該公司還控制着多項與流體動力核酸輸送有關的專利，這些專利在美國、澳大利亞和歐洲頒發(在奧地利、比利時、瑞士、德國、

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丹麥、西班牙、芬蘭、法國、英國、匈牙利、愛爾蘭、意大利、荷蘭和瑞典)。(以下列出每一組專利的大致到期年份：-)

*假設任何懸而未決的專利申請都已發出。

RNAi和藥物輸送專利的前景是複雜和快速演變的。因此，在我們的候選產品商業化之前，我們可能需要獲得額外的專利許可。您應審查本年度報告表格10-K第I部分第1A項中“風險因素”中確定的因素。

從羅氏獲得的非獨家許可專利權

2011年10月21日，箭頭公司收購了Hoffmann-La Roche，Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd.(統稱為羅氏)的RNAi治療業務。此次收購為我們提供了兩個主要的價值來源：

根據此次收購，羅氏將其在某些許可下的全部權利轉讓給了箭頭公司，這些許可包括：2007年7月8日羅氏與Alnylam製藥公司之間的許可與合作協議(“Alnylam許可”)；2009年2月12日羅氏與MDRNA公司之間的非獨家專利許可協議(“MDRNA許可”)；以及2011年9月19日羅氏與希望之城之間的非獨家許可協議(“COH”)。

RNAi許可證包括與雙鏈寡核苷酸修飾相關的專利的許可證，包括鹼基、糖或核苷間連接的修飾、核苷酸模擬和末端修飾，這些修飾不會取消雙鏈寡核苷酸的RNAi活性。還包括與修飾的雙鏈寡核苷酸相關的專利，例如轉讓給Marina Biotech(F/K)的美國專利9,074,205中描述的雙鏈寡核苷酸的雙鏈體這些UNA專利由Marina Biotech轉讓給Arcturus Treeutics，Inc.，但仍是MDRNA許可證的一部分。此外，RNAi許可證還包括與Dicer底物相關的專利，以及通過RNA幹擾機制發揮作用的雙鏈寡核苷酸的用途，如City of Hope的美國專利第8,084,599號、8,658,356號、8,691,786號、8,796,444號、8,809,515號和9,559號中所述

2012年授予Alnylam的許可證

考慮到從Alnylam獲得的某些RNAi知識產權的許可，我們於2012年1月授予Alnylam全球非獨家、可再許可的許可，在我們廣泛且針對特定目標的DPC知識產權下，結合DPC技術，針對單個未披露的目標研究、開發基於RNAi的產品並將其商業化。根據授予Alnylam的許可，Alnylam可能有義務向我們支付開發和銷售里程碑付款，金額最高可達

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每種經過臨牀試驗、獲得上市批准並且是第一次商業銷售的許可產品的低兩位數數百萬美元。此外，Alnylam可能有義務為此類產品的銷售支付較低的個位數百分比版税。

收購諾華製藥的資產

於2015年3月3日，本公司與諾華訂立資產購買及獨家許可協議(“RNAi購買協議”)，據此，本公司收購諾華的RNAi資產及其權利。根據RNAi購買協議，公司收購或獲得了諾華擁有或控制的與RNAi療法相關的某些專利和專利申請的許可，根據Alnylam的許可(“Alnylam-Novartis許可”)向諾華轉讓了諾華的權利(“Alnylam-Novartis許可”)，並獲得了對諾華某些額外資產的許可(“許可的諾華資產”)。從諾華獲得的專利包括多個專利系列，涉及交付技術和RNAi觸發的設計規則和修改。根據轉讓的Alnylam-Novartis許可證，公司有權在某些專利權下或與某些專利權下或與某些專利權相關的多個層次授予再許可，並知道如何與交付技術和RNAi觸發設計規則和修改相關。*根據轉讓的Alnylam-Novartis許可證，該公司獲得了一份全球範圍內的、有版税的獨家許可，對現有和未來的Alnylam知識產權(包括在2016年3月31日或之前由Alnylam控制的知識產權)進行研究、開發和商業化，不包括與交付技術有關的知識產權。

與安進簽訂心血管協作和許可協議

2016年9月28日，本公司與安進簽訂了兩份合作和許可協議以及普通股購買協議。根據第一份合作和許可協議，安進獲得了ARO-AMG1全球獨家許可的選擇權_,一種針對一種未披露的基因驗證心血管靶點的RNAi療法。根據第二份合作和許可協議，安進獲得了箭頭的小説RNAi AMG 890(ARO-LPA)項目的全球獨家許可，該項目現在被稱為Olpasiran。Olpasiran RNAi分子的設計目的是降低升高的脂蛋白(A)，脂蛋白(A)是動脈粥樣硬化性心血管疾病的一種經過基因驗證的獨立風險因素。在這兩項協議中，安進公司完全負責臨牀開發和商業化。根據合計的協議條款，公司已收到安進公司對公司普通股的3500萬美元預付款和2150萬美元的股權投資。公司有資格獲得最高6.17億美元的期權付款以及開發、監管和銷售里程碑付款。自2018年8月，在第一階段臨牀研究中使用第一劑Olpasiran後，公司從安進公司獲得了1000萬美元的里程碑付款。在Olpasiran的第二階段臨牀研究啟動後，公司從安進公司獲得了2000萬美元的里程碑付款。根據Olpasiran協議，公司仍有資格獲得額外的4.0億美元的剩餘開發、監管和銷售里程碑付款。此外，根據Olpasiran協議，公司還有資格獲得銷售產品的最高兩位數的低特許權使用費。

2018年8月，箭頭公司向安進交付了一名符合或超過ARO-AMG1合作協議中規定的活動和安全要求的候選人。期權期限已於2019年8月7日到期，安進建議箭頭公司不打算行使期權。

與揚森製藥公司簽訂的許可和研究合作協議。

2018年10月3日，本公司與揚森公司簽訂了一份許可協議(“揚森許可協議”)和一份研究協作和期權協議(“揚森協作協議”)。本公司亦與JJDC訂立購股協議(“JJDC購股協議”)。

根據楊森許可協議，楊森獲得了該公司JNJ-3989(ARO-HBV)計劃的全球獨家許可。JNJ-3989是該公司正在開發的第三代皮下注射RNAi治療候選藥物，用於治療慢性乙型肝炎病毒感染患者。除了公司對JNJ-3989(ARO-HBV)的1/2階段研究之外，楊森還完全負責JNJ-3989(ARO-HBV)的進一步臨牀開發和商業化。  

根據揚森合作協議，揚森將能夠選擇最多三個新的目標，公司將根據這些目標開發臨牀候選藥物。這些候選人受到一定的限制，不包括已經在公司籌備中的候選人。該公司將對選定的目標進行發現、優化和臨牀前開發，完全由楊森公司提供資金，這本身或與楊森公司的開發工作相結合，足以使其能夠提交美國研究用新藥申請或類似申請，屆時楊森公司將有權獲得公司有關該化合物的知識產權的獨家許可。如果行使這一選擇權，楊森將完全負責每一種可選化合物的臨牀開發和商業化。

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根據合計的協議條款，該公司已收到(I)175美元.0百萬元作為一筆過款項；。(Ii)75元。.0以股權投資的形式JJDC以每股23.00美元的價格購買公司普通股，(3)兩筆發展里程碑付款，每筆2500萬美元，用於臨牀研究項目；並可接收(iv)揚森許可協議的開發和銷售里程碑付款高達16億美元，以及(V)揚森合作協議涵蓋的三個額外目標的開發和銷售里程碑付款高達19億美元。該公司還有資格獲得最高達以下級別的分級特許權使用費十幾歲左右根據Janssen許可協議，以及根據Janssen產品銷售合作協議，最多十幾歲的人。

與武田製藥美國公司的許可和研究合作協議。

於2020年10月7日，本公司與武田藥品美國公司(“武田”)訂立獨家許可及共同出資協議(“武田許可協議”)。根據武田許可協議，武田製藥美國有限公司(“武田許可協議”)與武田製藥有限公司(“武田許可協議”)簽訂獨家許可及共同出資協議(“武田許可協議”)。武田和該公司將共同開發該公司的ARO-AAT計劃，這是該公司正在開發的第二代皮下注射RNAi治療候選藥物，用於治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏相關的肝病。在美國境內，如果獲得批准，ARO-AAT將按照50%/50%的利潤分享結構共同商業化。在美國以外，武田將領導全球商業化戰略，並獲得將ARO-AAT商業化的獨家許可證，該公司有資格獲得淨銷售額20%至25%的分級特許權使用費。*該公司將獲得3.00億美元的預付款，並有資格獲得高達7.4億美元的潛在開發、監管和商業里程碑。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品和生物製品的研究、開發、測試、產品審批、製造、質量控制、製造變更、包裝、儲存、記錄保存、標籤、促銷、廣告、銷售、分銷、營銷以及進出口等方面進行了廣泛的監管。我們所有可預見的候選產品預計都將作為藥品進行監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的流程，以及商業化前後遵守適用的法律法規和其他監管機構，是我們產品的生產和營銷以及我們的研發活動的一個重要因素，需要花費大量的時間和財力。

美國的藥品審查和審批

在美國，FDA和其他政府實體根據“聯邦食品、藥物和化粧品法”(“FDCA”)、“公共衞生服務法”、根據這些法規頒佈的法規以及其他聯邦和州法律和法規對藥品進行監管。在產品開發過程、審批過程或批准之後的任何時候，如果不遵守美國適用的法律和法規要求，我們可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA延遲批准或拒絕批准待決申請、撤回批准、延遲或暫停臨牀試驗、發出警告信和其他類型的監管信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事罰款、拒絕或取消政府合同。美國司法部、州總檢察長和/或其他機構、虛假索賠法案訴訟和/或其他訴訟、和/或刑事起訴。

尋求批准在美國銷售和分銷新藥的申請人通常必須履行以下義務：

(1)按照FDA的“良好實驗室規範”(“GLP”)規定完成臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究；

(2)向FDA提交人體臨牀試驗的調查性新藥申請(IND)，該申請必須在沒有FDA反對的情況下生效，然後才能開始人體臨牀試驗；

(3)在啟動每項臨牀試驗之前，由代表每個臨牀地點的獨立機構審查委員會(“IRB”)批准；

(4)根據FDA現行的良好臨牀實踐(“CGCP”)規定，進行充分和控制良好的人體臨牀試驗，以確定申請批准的每個適應症的擬議藥物產品的安全性和有效性；

(5)準備並向FDA提交新藥申請(“NDA”)；

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(6)FDA顧問委員會在適當或適用的情況下對NDA進行令人滿意的審查；

(7)FDA對生產藥品及其活性藥物成分的一個或多個生產設施的一次或多次檢查圓滿完成，以評估是否符合現行的良好生產規範(“cGMP”)規定，並確保設施、方法和控制足以確保產品的特性、強度、質量和純度；

(8)支付適用的使用費，並確保FDA批准NDA；以及

(9)遵守任何批准後要求，例如任何風險評估和緩解策略(“REMS”)或FDA要求的批准後研究。

臨牀前研究與IND

臨牀前研究可以包括離體和動物研究，以評估不良事件的可能性，在某些情況下，建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。其他研究包括實驗室評估製成的藥物物質或活性藥物成分的純度、穩定性和物理形態，以及配方藥物或藥物產品的物理性質、穩定性和重現性。IND贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗結果，以及生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等，作為IND的一部分。一些臨牀前試驗，如長期毒性試驗、生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA提出了與擬議的臨牀試驗相關的擔憂或問題，並將該試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA可能會暫停該試驗。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，特定協議或協議的一部分不允許繼續，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發出臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商可能會繼續進行調查之後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息，糾正之前提到的不足之處，或以其他方式使FDA信服調查可以繼續進行，從而確定這一決定。

支持NDA的人類臨牀研究

臨牀試驗涉及根據CGCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意書。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，每個臨牀試驗的方案和任何後續的方案修改都必須提交給FDA。此外，代表每間參與臨牀試驗的機構的內部評審委員會，必須在該機構開始任何臨牀試驗的計劃前，審核和批准該計劃，而該委員會必須最少每年進行一次持續的覆核和重新批准該項研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能重疊，也可能合併：

第一階段：該候選產品首先被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，以獲得其有效性的早期跡象。

第二階段：候選產品用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。

第三階段：在嚴格控制的臨牀試驗中，將候選產品應用於更大的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來對產品的有效性和安全性進行統計評估。

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批准，建立產品的總體風險-效益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或該藥物與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，則該委員會可以暫停或終止對其所在機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會在後期臨牀試驗中檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合CGCP和提交的臨牀數據的完整性。

向FDA提交保密協議

假設成功完成所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該藥物產品用於一個或多個適應症的市場。根據聯邦法律，對於需要臨牀數據的申請，大多數NDA的提交都需要額外繳納申請使用費，目前為2021財年287.6萬美元，而獲得批准的NDA的贊助商還需要繳納年度計劃費，目前為2021財年336,432美元。這些費用每年都會調整。

在某些情況下，FDA將免除小企業提交審查的第一份人類藥物申請的申請費。小企業的定義是員工人數少於500人的公司，包括附屬公司的員工。附屬公司被定義為與第二個商業實體有關係的商業實體，如果一個商業實體控制或有權控制另一個商業實體，或第三方控制或有權控制這兩個實體。此外，申請銷售已獲得孤兒稱號的處方藥產品不收取處方藥使用費，除非申請包括指定用於治療藥物的罕見疾病或疾病以外的其他適應症。

FDA在收到NDA的60天內對其進行初步審查，並在FDA收到提交的申請後第74天通知贊助商，以確定申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA的申請。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。美國食品藥品監督管理局已同意在非處方藥品的審查過程中設定具體的績效目標。大多數此類申請將在提交之日起10個月內進行審查，而大多數“優先審查”產品的申請將在提交後6個月內進行審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所需規格下的一致性生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合CGCP。

FDA還可能要求提交REMS計劃，以減輕任何已確定或懷疑的嚴重風險。REMS計劃可能包括用藥指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA被要求將一種新藥的申請提交給一個諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

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FDA關於保密協議的決定

根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准書授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信一般會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些不足之處在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出一封批准信。FDA承諾將在兩到六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

如果FDA批准了一種產品，它可能會限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究以進一步評估藥物在批准後的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對該產品進行監控，或者施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，這可能會對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。批准後，FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，尋求阻止或限制產品的進一步營銷。對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，需要進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

該產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，需要對每一批產品進行一定的測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行協議。此外，美國食品藥品監督管理局可能還會對一些產品進行一定的驗證性測試，然後才會放行這些批次的產品進行分銷。最後，FDA將進行與藥品安全性和有效性相關的實驗室研究。

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可能會授予一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物的孤兒藥物名稱。這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期，在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。孤兒藥物指定使申請者有權獲得獎勵，如為臨牀研究費用、税收優惠和免除FDA使用者費用提供贈款。在提交NDA之前，必須申請孤兒藥物指定，藥物和疾病或狀況都必須符合《孤兒藥物法案》和FDA在第21 C.F.R第316部分的實施條例中規定的某些標準。授予孤兒藥物指定不會改變獲得上市批准的標準監管要求和流程。*藥物的安全性和有效性必須通過充分的

在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物，除非是在非常有限的情況下。但孤兒藥物獨佔權並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或者針對不同疾病或狀況的相同藥物。

加速審批和加速審批計劃

贊助商可以根據旨在加快FDA審查和批准非處方藥的計劃尋求其產品候選的批准。例如，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物可以獲得快速通道指定，並且數據表明其有潛力滿足疾病或條件的未得到滿足的醫療需求。快速通道指定的關鍵好處是有資格獲得優先審查、滾動審查(在提交完整的市場申請之前提交部分申請)，以及在滿足相關標準的情況下加速批准。*FDA可能會授予這種指定的關鍵好處是有資格獲得優先審查、滾動審查(在提交完整的市場申請之前提交申請的部分內容)，以及在滿足相關標準的情況下加速批准。它將FDA對申請採取行動的目標日期設定為FDA接受申請後六個月。如果有證據表明擬議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善，則給予優先審查。優先審查指定不會改變批准的科學/醫學標準，也不會改變支持批准所需的證據質量。

FDA可能會根據加速審批計劃批准NDA，如果該藥物治療嚴重疾病，提供了比現有療法有意義的優勢，並顯示出對以下兩種情況的影響：(1)合理地很可能預測臨牀益處的替代終點，或者(2)可以在比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點上，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。上市後研究或完成

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上市批准後正在進行的研究通常需要驗證該藥物的臨牀益處與替代終點的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。

此外，2012年的《食品和藥物管理局安全與創新法案》(簡稱FDASIA)確立了突破性療法的稱號。如果該藥物打算單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點(例如在臨牀開發早期觀察到的重大治療效果)上顯示出實質性的治療效果，贊助商可以尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法。(注：美國食品和藥物管理局(FDA)於2012年頒佈的《食品和藥物管理局安全與創新法》(以下簡稱FDASIA)確立了突破性療法的稱號。)贊助商可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法。如果一種藥物被指定為突破性療法，FDA將對藥物開發計劃提供更深入的指導，並加快審查。

審批後要求

根據FDA的批准生產或分銷的藥品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。此外，對任何上市產品和製造此類產品的機構，還有持續的年度使用費要求，以及臨牀數據補充應用的新申請費。

此外，藥品製造商和其他參與批准藥品的生產和分銷的實體必須向FDA和州政府機構登記他們的機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以檢查其是否符合cGMP要求。生產流程的改變受到嚴格的監管，在實施之前通常需要FDA的事先批准。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦獲得批准，如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現以前未知的產品問題，包括不良事件或意外嚴重程度或頻率的製造工藝問題，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能按照批准的適應症和批准的標籤的規定進行宣傳。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法案規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都限制處方藥產品樣品的分配，並要求確保分配中的責任。

仿製藥的縮寫新藥申請

1984年，隨着1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(俗稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據該法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。要獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡短的新藥申請(“ANDA”)。為支持此類申請，仿製藥製造商可以依賴先前根據保密協議(NDA)批准的藥物產品先前進行的臨牀前和臨牀試驗，稱為

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參考清單藥物，或RLD。然而，要參考這些信息，ANDA申請人必須證明，FDA必須得出結論，該仿製藥實際上與其聲稱仿製的RLD的作用方式相同。具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在活性成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD完全相同。

同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有“生物等效性”。根據該法規，如果一種仿製藥的吸收速度和程度與RLD的吸收速度和程度沒有顯示出顯著差異，則仿製藥在生物上等同於RLD。在ANDA獲得批准後，FDA表示該仿製藥在治療上與RLD“在治療上等效”，並在其出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥品產品”(也被稱為“橙皮書”)中對批准的仿製藥給予治療等效性評級。醫生和藥劑師認為，治療等效性評級意味着仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州法律和眾多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性評級通常會導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

根據Hatch-Waxman修正案，在RLD的任何適用的非專利專有期到期之前，FDA可能不會批准ANDA。FDCA為含有新化學物質的新藥提供了五年的數據獨佔期。在已經授予這種專有權的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的有效期

一旦獲得保密協議或其補充協議的批准，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，並説明申請人的產品或使用該產品的方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在《橙色書》(Orange Book)上。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙子手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的涉及使用方法的專利除外。

具體地説，申請人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人未對所列專利提出異議或表明其不尋求專利使用方法的批准，則ANDA申請將在要求參考產品的所有所列專利到期之前不會獲得批准。如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。國家專利局和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中做出有利於ANDA申請人的裁決之前的30個月。

如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明與ANDA申請人相同的程度，證明橙皮書中為批准的產品列出的任何專利。因此，505(B)(2)保密協議的批准可以被推遲，直到所有要求引用產品的列出的專利到期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利專有權(例如獲得新化學實體的批准的獨佔權)失效，並且，在第四款認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月，訴訟和解或侵權案件中對第505(B)(2)條申請人有利的裁決。

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兒科研究與排他性

根據2003年的《兒科研究公平法》，NDA或其附錄必須包含足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對每個兒科亞羣安全有效的劑量和給藥。隨着FDASIA的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含申請人計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求，以及法規要求的其他信息。申請者、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。美國食品藥品監督管理局或申請人可以隨時要求修改該計劃。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。關於延期請求和延期請求的附加要求和程序載於FDASIA。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，將在任何現有的監管專有權(包括非專利和孤兒專有權)的條款上額外提供6個月的市場保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面要求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在被研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管專營期或專利保護期延長6個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能接受或批准另一項申請的監管期限。

專利期的恢復和延長

根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》(Hatch-Waxman Amendment)，聲稱擁有新藥的專利可能有資格獲得有限的專利期延長。這些修正案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得最長五年的專利恢復。授予的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的一半時間，再加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何延長或恢復專利期的申請。

立法發展

《21世紀治療法案》於2016年12月簽署成為法律，其中包括加快新療法開發和交付的條款。例如，《治療法案》要求FDA建立一個項目，評估使用真實世界證據的可能性，以幫助支持批准一種已批准藥物的新適應症，幫助支持或滿足批准後的研究要求，發佈關於新藥適應性和新穎性臨牀試驗設計的指南，並建立一個程序，對用於支持FDA批准上市的藥物開發工具進行資格鑑定。治療法案還允許FDA依靠合格的數據摘要來支持對已經批准的藥物的補充申請的批准。目前FDA正在實施治療法案的要求。

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歐盟對藥品的審查和批准

為了推銷任何製藥業對於美國以外的產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在研發、測試、製造、質量控制、安全、功效、臨牀試驗、營銷授權、包裝、儲存、記錄保存、報告、進出口、廣告和其他促銷活動等方面的眾多和不同的監管要求，這些要求涉及以下方面：研究和開發、測試、製造、質量控制、安全性、有效性、臨牀試驗、營銷授權、包裝、儲存、記錄保存、報告、進出口、廣告和其他促銷活動。製藥業此外，我們還負責產品的商業銷售、分銷和審批後的監控和報告。不管它是否獲得了FDA的批准製藥業產品，該公司將需要獲得必要的批准，由可比的外國監管機構，才能開始臨牀試驗或營銷製藥業這些國家或司法管轄區的產品。審批過程最終會因國家和司法管轄區的不同而有所不同，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准不能確保另一個國家或司法管轄區的監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。

藥物與生物開發過程

根據歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC(“臨牀試驗指令”)，歐盟的臨牀試驗審批制度已通過歐盟成員國的國家立法實施。根據這一制度，在啟動臨牀試驗之前，申請人必須獲得由兩個獨立實體進行臨牀試驗的每個歐盟成員國的批准：國家主管部門(“NCA”)和一個或多個道德委員會。進行臨牀試驗的歐盟成員國的NCA必須授權進行試驗，獨立的道德委員會必須在試驗開始前對在相關歐盟成員國進行的臨牀試驗給予積極的意見。臨牀試驗申請中提交的試驗方案或其他信息的任何實質性改變都必須提交給相關的NCA和倫理委員會，或由其批准。根據現行制度，在臨牀試驗期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應都必須報告給NCA和發生這些反應的歐盟成員國的道德委員會。臨牀試驗申請(“CTA”)還必須附有一份調查報告。製藥業產品檔案，附有成員國相應國家法律規定的佐證信息，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。然而，歐盟成員國以一種並不總是統一的方式調換和應用了《臨牀試驗指令》的條款。這導致歐盟各成員國的臨牀試驗管理規則有所不同。因此，歐盟通過了(EU)第536/2014號條例(“臨牀試驗條例”)。將取代《臨牀試驗指令》的《臨牀試驗條例》對歐盟現有的藥品臨牀試驗法規進行了徹底改革，包括新的臨牀試驗授權協調程序，這讓人想起藥品上市授權的互認程序，並增加了贊助商公佈臨牀試驗結果的義務。由於基礎IT系統仍在進行中的技術困難，《臨牀試驗條例》的生效已被多次推遲。目前，該法案預計不會在2021年12月之前生效。

新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批，特別是通過在多個歐盟成員國進行的臨牀試驗的統一電子提交和評估程序。例如，贊助商將通過臨牀試驗信息系統提交一份臨牀試驗批准申請。作為申請過程的一部分，贊助商應建議一個提交報告的歐盟成員國，該成員國將協調對申請的驗證和評估。報告的歐盟成員國應與其他有關歐盟成員國進行磋商和協調。如果申請被拒絕，可以修改申請並通過歐盟門户網站重新提交。如果獲得批准，贊助商可以在所有相關的歐盟成員國開始臨牀試驗。然而，在有限的情況下，相關的歐盟成員國可以宣佈從批准中“選擇退出”。在這種情況下，臨牀試驗不能在該歐盟成員國進行。《臨牀試驗條例》還旨在精簡和簡化關於安全報告的規則，並引入了更高的透明度要求，例如強制向歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要。存儲在歐盟數據庫中的信息將根據透明度規則向公眾開放。

在進行試驗期間，還必須遵守國家法律、法規以及適用的良好臨牀實踐和良好實驗室實踐標準，包括國際協調人用藥品技術要求理事會(“ICH”)的“良好臨牀實踐指南”(“GCP”)。

在藥品開發過程中，歐洲藥品管理局(EMA)和歐盟內的國家監管機構提供機會就開發計劃進行對話和指導。在EMA層面，這通常是以科學建議的形式完成的，這是由人用藥品委員會(CHMP)根據科學建議工作組(SAWP)的建議提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用。EMA提供的建議通常基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀研究、藥物警戒計劃和風險管理計劃等方面的問題。對於相關產品未來的任何營銷授權申請(“MAA”)，建議不具有法律約束力。

在歐盟，兒科數據或批准的兒科調查計劃(“PIP”)，或延期或豁免，必須在向EMA或歐盟成員國主管當局提交MAA之前得到EMA的批准；申請必須包括

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批准的PIP中描述的研究結果，除非該藥品因延期或豁免而獲得豁免。在大多數歐盟成員國，公司還被要求在招募兒科患者參加臨牀試驗之前獲得批准的PIP。

營銷授權程序

在歐盟以及冰島、挪威和列支敦士登(統稱為歐洲經濟區)，藥品只有在獲得營銷授權(MA)後才能投放市場。要在歐盟監管制度下獲得藥物MA，申請人可以通過集中或分散的程序等提交MAA。

集中化的程序規定，歐盟委員會授予單一的營銷授權，該授權對所有歐盟成員國有效，並在國家執行決定後，對歐洲經濟區的另外三個成員國有效。在特定情況下，集中程序是強制性的。製藥業產品，包括通過某些生物技術生產的藥品、指定為孤兒的產品製藥業產品，高級治療製藥業產品和製藥業含有新活性物質的產品可用於治療某些疾病(艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和病毒性疾病)。為製藥業含有一種新的活性物質的產品，在2004年5月20日之前尚未在歐洲經濟區獲得批准，並註明用於治療其他疾病，製藥業對於構成重大治療、科學或技術創新的產品，或者通過集中程序授予上市授權將有利於歐盟一級公共衞生的產品，申請人可以自願通過集中程序提交上市授權申請。

在中央程序下，設立在EMA的CHMP負責對一種藥物進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。在中央程序下，環境管理協會的社區管理計劃對一份MAA進行評估的時限原則上是自收到有效MAA之日起210天。然而，這一時間表不包括計時器停止，即申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息，因此整個過程通常需要一年或更長時間。在特殊情況下，在以下情況下，CHMP可能會批准加速評估製藥業從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，該產品具有重大意義。根據要求，如果申請人提供充分的理由加快評估，CHMP可以將時間框架縮短至150天。只有在符合一定的質量、安全和療效要求的情況下，CHMP才會對申請給予肯定的意見。然而，歐盟委員會(European Commission)在收到CHMP意見後67天內擁有授予MA的最終權力。儘管英國已於2020年1月31日脱離歐盟，但有關營銷授權程序的歐盟相關法律和其他製藥法仍適用至過渡期結束，目前預計過渡期將持續到2020年底。集中審批程序的範圍可能會有進一步的變化，因為聯合王國和歐洲聯盟仍在就未來關係的條款進行談判。

這種分散的程序允許公司同時向各歐盟成員國的主管部門提交相同的醫藥產品MA申請，前提是該藥品以前沒有在任何歐盟成員國獲得上市批准。本程序適用於不屬於集中程序強制範圍的藥品。分散的程序規定，由一個或多個其他或有關的歐盟成員國批准由申請人指定的一個成員國(稱為參考歐盟成員國)對申請進行的評估。根據這一程序，申請人根據相同的卷宗和相關材料，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案，向參考歐盟成員國和相關歐盟成員國提交申請。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估報告草案和相關材料草案。各有關歐盟成員國必須在收到參考歐盟成員國評估報告及相關材料之日起90天內決定是否批准該評估報告及相關材料。

如果成員國以可能嚴重危害公眾健康為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並可能最終提交歐盟委員會，該委員會的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(“RMP”)，該計劃描述公司將實施的風險管理系統，並記錄預防或最小化與產品相關的風險的措施。監管當局也可以施加特定義務，作為金融管理專員的一項條件。RMPS和定期安全更新報告(“PSURs”)通常提供給請求訪問的第三方，但需要進行有限的編輯。

營銷授權的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。一旦續簽，MA的有效期為無限期，除非歐盟委員會(European Commission)或國家主管當局基於與藥物警戒相關的正當理由決定再續簽一次5年。續期申請必須在五年期滿前至少九個月向環境管理專員提出。

歐盟的數據和市場排他性

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與美國一樣，可以在E中獲得一段時間的市場和/或數據獨佔期歐洲豌豆聯盟這將會延遲競爭對手的仿製藥、混合藥或生物相似產品進入市場(即使該藥劑製品已獲得MA)，並禁止另一申請人依靠MA持有人的藥理、毒理和臨牀數據來支持另一項MA，以提交申請、獲得MA或將該產品投放市場。在歐盟，新的化學實體在獲得市場授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權和另外兩年的市場獨家經營權。整個十年時期能如果在這十年的前八年中，上市授權持有人獲得了一個或多個新治療適應症的授權，並且在授權前的科學評估中認為這些適應症與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則最長可延長至11年。

數據獨佔期從該產品在歐盟的第一次併購之日開始。八年後，可能會提交仿製藥申請，仿製藥公司可能會依賴MA持有者的數據。然而，非專利產品要在兩年後(或創新者產品在歐盟的第一次MA後總共10年)或三年後(或創新者產品在歐盟的第一次MA後總共11年)才能推出，如果MA持有者在8年的數據獨佔期內獲得MA以獲得具有顯著臨牀益處的新適應症，則不能推出仿製藥。此外，在8年的數據獨佔期之外，還可以再增加一年的非累積數據獨佔期，即申請一種公認物質的新適應症，前提是對該新適應症進行了重要的臨牀前或臨牀研究。如果一種藥品的分類是基於重大的試驗前試驗或臨牀試驗而獲得批准的，則在這八年的基礎上可以再增加一年的數據專有期(當審查另一申請人或市場授權持有人提出的同一物質改變分類的申請時，主管當局在最初的機會被批准後的一年內不會參考這些試驗或試驗的結果)。

即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，贊助商能夠獲得規定的數據獨佔期，但另一家公司也可以銷售該藥物的另一種版本，前提是該公司能夠完成一份完整的MAA，並建立一個完整的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據庫，並獲得其藥物產品的上市批准。

兒科發展

在歐盟，公司正在開發一種新的製藥業產品製造商有義務在兒童中研究他們的產品，因此必須與EMA的兒科委員會(“PDCO”)就PIP達成一致。除非有豁免，否則這些公司必須按照該PIP進行兒科臨牀試驗。例如：因為相關的疾病或狀況只發生在成年人身上。的營銷授權申請製藥業產品必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或已批准延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。製藥業根據PIP進行的兒科臨牀試驗獲得上市授權的產品，有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效的話)獲得6個月的保護延期，或者，如果是孤兒，則有資格延長6個月的保護期限(如果是在批准時有效的)，或者，如果是孤兒，則有資格延長6個月的保護期限。製藥業產品，孤兒市場獨家經營權延長兩年。這項兒科獎勵受到特定條件的制約，當符合PIP的數據被開發和提交時，不會自動獲得。

審批後法規

與美國類似，營銷授權持有者和製造商製藥業產品受到EMA、歐盟委員會和/或歐盟成員國主管監管機構的全面監管。這一監督適用於生產許可證和營銷授權的授予前後。它包括對遵守歐盟良好製造規範規則、製造授權、藥物警戒規則以及管理廣告、促銷、銷售和分銷、記錄保存、進口和出口的要求的控制。製藥業產品。

我們或我們的任何第三方合作伙伴，包括供應商、製造商和分銷商未能遵守歐盟法律和執行第2001/83/EC號指令的歐盟成員國法律製藥業人用產品和與藥品有關的其他核心立法，以及適用於進行臨牀試驗、生產批准、上市授權的其他歐盟成員國法律。製藥業產品和此類產品的營銷，在授予銷售授權之前和之後，製造製藥業產品、法定健康保險、賄賂和反腐敗或其他適用的監管要求可能導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或授予營銷授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、操作限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

持有歐盟營銷授權的人製藥業產品還必須符合歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這對進行藥物警戒或評估和監測藥物的安全性有許多要求。製藥業產品。

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這些藥物警戒規則可以強制上市授權的持有者有義務進行關於上市風險和益處的勞動密集型數據收集。製藥業我們可能需要對這些風險和益處進行持續評估，包括可能需要進行額外的臨牀研究或授權後的安全性研究，以獲得有關藥物安全性的更多信息，或衡量風險管理措施的有效性，這些措施可能既耗時又昂貴，並可能影響我們的盈利能力。上市許可持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並指定一名有資格的個人擔任藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並提交與以下事項有關的PSURs製藥業 EMA對他們持有營銷授權的產品進行PSURs審查製藥業通過集中程序授權的產品。如果EMA擔心某一產品的風險-收益狀況不同，它可以採納一項意見，建議暫停、撤回或更改該產品的現有營銷授權。該機構可以建議營銷授權持有人有義務進行授權後的第四階段安全研究。EMA的意見被提交給歐盟委員會(European Commission)審議。如果歐盟委員會同意這一意見，它可以通過一項決定，改變現有的營銷授權。營銷授權持有人未能履行歐盟委員會決定規定的義務，可能會破壞營銷授權的持續有效性。

更廣泛地説，不遵守藥物警戒義務可能會導致變更、暫停或撤回對製藥業產品或施加經濟處罰或其他強制措施。

廣告和促銷

我們產品的廣告和促銷也受歐盟有關促銷的法律約束。製藥業產品、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平的商業行為。此外，個別歐盟成員國的其他國家立法可能適用於製藥業不同的國家和地區的產品不同，可能會有所不同。這些法律要求與以下內容有關的宣傳材料和廣告製藥業產品符合主管監管部門批准的產品Smpc。SMPC是一份向醫生提供有關安全和有效使用製藥業產品。它構成了授予的營銷授權的內在和不可分割的一部分。製藥業產品。推廣製藥業不符合SmPC的產品被視為非標籤促銷。標牌外的促銷活動製藥業產品在歐盟是被禁止的。歐盟一級和歐盟個別成員國的適用法律也禁止直接向消費者投放僅限處方的廣告。製藥業產品。違反有關推廣的規則製藥業歐盟的產品可能會受到行政措施、罰款和監禁的懲罰。這些法律可能會進一步限制或限制向公眾宣傳和推廣我們的產品，也可能對其向醫療保健專業人員進行的促銷活動施加限制。

定價和報銷環境

即使一個製藥業如果該產品在歐盟獲得營銷授權，則不能保證該產品的報銷將及時或根本不能得到保證。歐盟成員國可以自由限制製藥業國家醫療保險制度報銷的產品，並控制價格和報銷水平製藥業人類使用的產品。歐盟成員國可以批准一個具體的價格或報銷水平製藥業或者採用一種直接或間接控制公司盈利能力的制度，該公司負責將製藥業市場上的產品，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。

歐盟各成員國使用的參考定價，以及平行分配，或在低價和高價成員國之間進行套利，可能會進一步降低價格。在某些國家，我們可能需要進行臨牀研究或其他研究，將我們候選產品(如果有)的成本效益與其他現有療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價審批。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，製藥業在歐盟推出的產品沒有遵循美國的價格結構，一般都會公佈，實際價格往往會大幅降低。第三方付款人或主管部門公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或報銷水平造成進一步的壓力。

所謂的健康技術評估(“HTA”)製藥業在一些歐盟成員國，包括法國、德國、愛爾蘭、意大利和瑞典，產品正在成為定價和報銷程序中越來越常見的一部分。受制於這些國家的國內法律的HTA程序，是根據該程序對公共健康影響、治療影響以及使用給定藥物的經濟和社會影響進行評估的程序。該程序由這些國家的國家法律管理，根據該程序對使用特定藥物的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估。製藥業產品在個別國家的國家醫療系統中進行。HTA一般關注個體的臨牀療效和有效性、安全性、成本和成本效益。製藥業以及它們對醫療保健系統的潛在影響。這些元素製藥業將產品與市場上提供的其他治療方案進行比較。HTA的結果是關於特定的製藥業產品通常會影響授予的定價和報銷狀態製藥業產品由歐盟個別成員國的監管機構提供。一家領先和公認的HTA機構對我們的一種產品進行負面HTA，不僅會削弱我們在歐盟成員國獲得此類產品報銷的能力。

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這不僅適用於發佈這種負面評估的國家，也適用於其他歐盟成員國。例如，歐盟成員國尚未制定HTA機制的國家在採取有關特定項目的定價和補償的決定時，可以在一定程度上依賴於其他國家的HTA，這些國家擁有發達的HTA框架。製藥業產品。

2018年1月31日，歐盟委員會通過了一項關於衞生技術評估監管的提案。這項立法提案旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術方面的合作，包括新的製藥業在這些領域開展聯合臨牀評估，為歐盟層面的合作提供了基礎。該提案規定，歐盟成員國將能夠在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域開展合作，包括對對患者最具潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學磋商，開發商可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前途的技術，以及繼續在其他領域開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀(例如：(經濟、社會、倫理)衞生技術方面，並就定價和報銷作出決定。歐盟委員會(European Commission)表示，HTA法規草案的作用不是影響個別歐盟成員國的定價和報銷決定，但不能保證，如果HTA法規草案生效，HTA法規草案不會對定價和報銷決策產生影響。

為了在一些國家(包括歐盟成員國)獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行研究，將我們候選產品的成本效益與其他被認為是當地護理標準的療法進行比較。不能保證任何國家會允許我們的任何產品享有優惠的定價、報銷和市場準入條件，也不能保證如果需要，我們是否可以進行額外的成本效益研究。

在某些歐盟成員國，製藥業被指定為孤兒的產品製藥業產品可以免除或免除在提交定價/報銷審批文件時必須提供某些臨牀、成本效益和其他經濟數據。

歐洲數據法

歐盟個人健康數據和其他個人信息的收集和使用受2018年5月生效的GDPR條款和歐盟個別成員國相關實施法律的監管。此外，隨着英國於2020年1月31日正式脱離歐盟，英國進入了過渡期，直至2020年12月31日，在此期間，GDPR仍將適用於英國。在過渡期結束時，英國和歐盟在數據保護方面的未來關係存在不確定性。一旦英國脱離歐盟，過渡期屆滿，英國將成為數據保護法意義上的“第三國”。“第三國”是指除歐盟成員國和另外三個歐洲經濟區國家(挪威、冰島和列支敦士登)已通過實施GDPR的國內法之外的國家。根據GDPR，個人數據只能在符合特定跨境數據轉移條件的情況下轉移到第三國。為了能夠從歐盟和歐洲經濟區成員國轉移個人數據，需要適當的保障措施。這一地位有許多重大的實際後果，特別是對國際數據傳輸、主管監督當局和GDPR的執行。GDPR增加了與我們處理的個人數據相關的責任和責任。

GDPR對個人數據的處理(處理包括收集、分析和傳輸)的能力施加了一些嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。GDPR還包括與個人數據相關的個人同意、在處理個人數據或個人健康數據之前向個人提供的信息、向國家數據保護機構通知數據處理義務以及個人數據的安全性和保密性的要求。GDPR還禁止將個人數據轉移到歐盟以外的國家，因為歐盟委員會認為這些國家沒有提供足夠的數據保護，除非數據控制者滿足非常具體的要求。這些國家包括美國，在過渡期結束後，如果在此之前沒有作出足夠的決定，可能會包括英國。在歐盟法院於2020年7月16日對Schrems II做出裁決後，GDPR下國際數據傳輸的普遍允許性存在不確定性。鑑於這一決定的影響，我們在將個人數據從歐盟轉移到第三國方面可能面臨困難。歐洲數據保護委員會(European Data Protection Board)通過了向第三國出口個人數據的數據管制員和處理者的建議草案，建議採取補充措施，以確保在將個人數據轉移到歐盟以外時遵守GDPR。這些建議在2020年11月30日之前提交給公眾徵求意見，但目前還不清楚這些建議將在何時以及以何種形式最終公佈。

不遵守GDPR的要求以及歐盟、成員國和英國的相關國家數據保護法，可能會導致對組織以及在某些情況下其董事和高級管理人員的鉅額罰款、其他行政處罰和一些刑事罪行(可處以上限罰款)，以及個人數據被處理的個人的民事責任索賠。來自不同歐盟成員國和英國的數據保護當局仍可能實施某些變化，以不同的方式執行GDPR和國家數據保護法，並引入額外的國家法規和指導方針，這增加了歐盟和英國處理個人數據的複雜性。

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英國。在歐盟一級和在歐盟個別成員國和聯合王國的國家一級制定的關於執行和遵守做法的指導意見經常被更新或以其他方式修訂。

此外，歐盟要求公開披露臨牀試驗數據的趨勢越來越大，這增加了處理來自臨牀試驗的健康數據的義務的複雜性。這種公開披露義務在新的歐盟臨牀試驗條例、EMA披露倡議和行業自願承諾中做出了規定。不履行這些義務可能會導致政府對我們採取執法行動並處以重罰，損害我們的聲譽，並對我們的業務和經營業績產生不利影響。不同監管框架之間相互作用的不確定性，如臨牀試驗監管和一般數據保護監管，進一步增加了我們面臨的數據保護監管的複雜性。

促銷活動

在歐盟，製藥公司和醫生之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則的約束，無論是在歐盟層面還是在歐盟個別成員國都是如此。向醫生提供利益或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用製藥業產品在歐盟是被禁止的。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國的國家反賄賂法律管轄。一個例子是英國2010年的《反賄賂法》。該法適用於在英國註冊成立或在英國“開展業務”的任何公司，無論涉嫌賄賂活動發生在世界何處。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國，支付給醫生的款項必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的監管專業組織和/或個別歐盟成員國的當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業規範或專業行為準則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

歐盟有關藥品營銷、授權和定價的其他立法

與歐盟藥品營銷、授權和定價有關的其他核心立法包括以下內容：

新的法律法規

歐盟、其成員國和歐洲其他國家不時起草、引入和通過立法，這些立法可能會顯著改變有關藥品的測試、批准、製造、營銷、覆蓋和報銷的法定規定。除了新的立法，EMA和國家機構經常修改或解釋藥品法規和政策，其方式可能會對我們的業務和我們的產品產生重大影響。

隨着英國於2020年1月31日正式脱離歐盟，英國進入了一個過渡期，直到2020年12月31日，在此期間，歐盟製藥法將繼續適用於英國，就像它仍然是歐盟成員國一樣。然而，在過渡期過後，可能會出現變化，這取決於

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英國和歐盟未來關係的談判條款,如果有的話。 截至本文件提交之日，我們無法預測英國脱離歐盟在(一)歐盟的執行中製藥業法律s在英國之前2020年12月31日(可能不那麼嚴格)；和/或(Ii)英國的市場授權制度在過渡期之後.

藥品覆蓋範圍、定價和報銷

FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人支付產品成本的程度，包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)、商業健康保險公司和管理醫療機構等政府醫療項目。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷費率的過程分開，一旦保險被批准，付款人將為該產品支付費用。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的費用。付款人決定為藥品提供保險並不一定意味着將批准適當的報銷費率。第三方報銷可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資獲得適當回報。

控制醫療費用已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，並審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司在盈利的情況下銷售其產品。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃旨在限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、風險分擔、限制報銷以及要求用仿製藥取代品牌處方藥。在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取此類控制和措施，以及收緊限制性政策，可能會限制藥品的支付。因此，如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，任何獲得監管批准用於商業銷售的產品的適銷性可能會受到影響。

此外，美國對管理性醫療的日益重視已經增加，並將繼續增加藥品定價的壓力。覆蓋政策、第三方報銷費率和藥品定價規定可能隨時發生變化。特別是，經《醫療保健和教育可負擔性協調法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》包含可能降低藥品盈利能力的條款，例如，增加銷售給聯邦醫療補助計劃的藥品的回扣，將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃，對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取年費。即使獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在歐盟，各國的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了報銷價格之後，藥品才能上市。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的藥品的範圍，並控制供人使用的醫藥產品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，也可以對將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療費用特別是處方藥的下行壓力越來越大。其結果是，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口會帶來競爭壓力，這可能會降低一國國內的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家都不允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。

醫療法律法規

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮主要作用。與醫療保健提供者、醫生、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他可能限制業務或財務的醫療法律和法規的影響。

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安排和關係，我們通過這些安排和關係來營銷、銷售和分銷我們獲得市場批准的產品。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

在某些情況下，不同的州和外國法律還管理健康信息的隱私和安全；這些法律中的許多在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

某些財務信息

本第1項所要求的財務資料載於本年度報告表格10-K的第II部分第6項和第IV部分第T15項。

人力資本管理

箭頭員工

截至2020年9月30日，箭頭公司在美國的三家工廠(包括加利福尼亞州帕薩迪納、威斯康星州麥迪遜和加利福尼亞州聖地亞哥)僱傭了232名全職員工。在2020財年，我們通過增加98名新員工，在這三個地點擴大了我們的能力。我們聘請新員工是為了支持和延長我們的臨牀和臨牀前渠道，並在商業、臨牀開發方面招聘員工。

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以及運營、研究、製造、綜合和行政職能。在2020財年，我們在聖地亞哥增加了一個網站，以增加我們接觸該地區大量學術和行業經驗豐富的人才庫的機會。

我們預計在2021財年將繼續增加員工，重點是擴大我們的內部製造能力，以及增加臨牀和臨牀前研發方面的專業知識和帶寬。*公司不斷評估業務需求和機會，並平衡內部專業知識和能力與外包專業知識和能力之間的平衡。目前，我們將大量臨牀試驗工作外包給臨牀研究機構，並將某些藥物製造外包給合同製造商。

藥物開發是一項複雜的工作，需要跨越多個學科的深厚專業知識和經驗。無論大小的製藥公司都在爭奪有限數量的合格申請者，以填補專門的職位。為了吸引合格的申請者加入公司，箭頭公司提供了總獎勵方案，包括基本工資和針對50人的現金目標獎金。至75基於地域的市場百分位數，全面福利方案和每位員工的股權薪酬。獎金機會和股權薪酬佔總薪酬的比例根據職責級別增加。實際獎金支出基於績效。

箭頭公司的絕大多數員工都在各自的專業領域獲得了高級學位。箭頭公司通過個性化的發展計劃、指導、教練、團隊培訓、出席會議和包括學費報銷在內的財政支持，為員工的進一步發展提供支持。

對新冠肺炎的迴應

從2020年3月開始，箭頭公司通過多方面的溝通、基礎設施、行為調整和執法努力，支持我們的員工和政府遏制新冠肺炎疫情的努力：

此外，我們還設立了託兒補貼基金，以支持因失去就學和託兒而產生額外費用的員工。

企業信息

箭頭公司最初於1989年在南達科他州註冊，2000年在特拉華州重新註冊。2016年4月，箭頭公司從箭頭研究公司更名為箭頭製藥公司。該公司的主要執行辦公室位於加利福尼亞州帕薩迪納市科羅拉多大道177E號，Suite700，郵編：91105，電話號碼是(626)-304-3400。我們還在威斯康星州的麥迪遜和加利福尼亞州的聖地亞哥設有研發機構。

投資者信息

我們的網站地址是Http://www.arrowheadpharmaceuticals.com.根據1934年修訂的《證券交易法》第13(A)或15(D)條提交或提交的報告，包括我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、我們當前的8-K表格報告以及對這些報告的修訂，在以電子方式提交給SEC或以其他方式提交給SEC後，可在合理可行的情況下儘快通過我們的網站免費獲取。這些SEC報告可以通過我們網站的“投資者”欄目獲取。

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美國證券交易委員會維持着一個互聯網網站，其中包含以電子方式提交給證券交易委員會的報告、委託書和信息聲明，以及有關箭頭公司和其他發行人的其他信息。美國證券交易委員會的互聯網網址是Http://www.sec.gov.

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在評估我們和投資我們的證券時，您應該仔細考慮下面討論的風險和本報告中包含的所有其他信息。如果發生以下任何風險和不確定性，都可能對我們的業務、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降。新冠肺炎疫情以及由此導致的全球商業和經濟環境惡化，可能會加劇以下許多風險和不確定性。此外，我們注意到，考慮到我們的藥物開發階段，自成立以來，我們每年都會累積淨虧損。我們敦促您根據處於類似發展階段的實體經常遇到的風險、費用和困難來考慮我們成功的可能性和前景。

與我們的藥品發現、開發和商業化相關的風險

我們的經營業績和財務狀況可能會受到新型冠狀病毒(新冠肺炎)大流行和其他公共衞生流行病的不利影響。

我們的業務及其運營，包括但不限於我們的研發活動和供應鏈，可能會在我們有業務運營的地區受到衞生流行病的不利影響，而且這種衞生流行病可能會對我們所依賴的第三方的運營造成重大幹擾。據報道，2019年12月，一種新的冠狀病毒株-SARS-CoV-2在中國武漢浮出水面，這種病毒導致一種被稱為新冠肺炎的疾病。為了響應與新冠肺炎相關的公共衞生指令和命令，我們對幾乎所有員工都實施了在家工作的政策，盡最大可能在家中有效地進行工作。行政命令和類似的政府命令、就地避難令和在家工作政策的影響可能會對我們的生產率產生負面影響，擾亂我們的業務，增加我們的費用，包括與我們、與我們有業務往來的公司和政府正在採取的預防和預防措施相關的成本，並推遲我們的臨牀試驗和時間表，其程度在一定程度上將取決於限制的持續時間和嚴重程度，以及我們正常開展業務的能力受到的其他限制。這些以及類似的，也許更嚴重的業務中斷可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生負面影響。

我們認為，由於存在與新冠肺炎或其他傳染病有關的隔離、就地、行政及類似的政府命令，或認為可能會發生此類命令、關閉或其他業務運營限制，已影響並可能繼續影響我們在美國和其他國家的業務合作伙伴的人員，或我們獲取研發設施發現工作所需的原材料，這將擾亂我們的供應鏈。

此外，我們的臨牀試驗已經並可能繼續受到新冠肺炎疫情的影響。例如，在2020財年，我們暫停了兩項ARO-AAT研究的註冊：紅杉研究和ARO-AAT 2002研究，但在截至2020年9月30日的一年中恢復了篩查和招募患者的過程。在登記暫停期間，已經參加這些研究的患者繼續按照方案服藥，並繼續來進行隨訪。該公司的早期計劃出現了額外的延遲，但我們預計不會對任何計劃的預期時間表產生實質性影響。該公司的其他幾個候選臨牀項目正處於初創階段(ARO-HSD、ARO-HIF2和ARO-ENaC)，在此期間將繼續產生巨大的臨牀成本。

此外，公司在其位於威斯康星州麥迪遜和加利福尼亞州聖地亞哥的研發設施以及位於加利福尼亞州帕薩迪納的公司總部的運營繼續受到有限的影響，除了加強安全措施，包括在家工作的政策。然而，由於多種因素，包括公司臨牀站點繼續招收受試者的能力、公司供應商繼續運營的能力、公司員工持續良好的健康和安全狀況，以及最終新冠肺炎疫情的持續時間，公司無法預測新冠肺炎病情的發展對未來財務業績的影響。如果新冠肺炎繼續在美國和其他地方傳播，我們可能會經歷更多的中斷，這可能會嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗，包括：

•延遲獲得當地監管部門的授權，無法啟動任何計劃中的臨牀試驗；

•延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗；  

• 

臨牀站點啟動的延遲或困難，包括招聘臨牀站點調查人員和臨牀站點工作人員的困難；

•臨牀站點接收進行臨牀試驗所需的物資和材料的延遲，包括可能影響臨牀試驗材料運輸的全球運輸中斷；

•作為對新冠肺炎疫情的反應的一部分，當地法規的變化可能需要我們改變臨牀試驗的進行方式，這可能會導致意想不到的成本，或者完全停止臨牀試驗；

•將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移出去，包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們臨牀試驗的醫院工作人員轉移到其他地方；

•由於聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或臨牀試驗受試者訪問中斷，導致關鍵臨牀試驗活動中斷，如臨牀試驗地點監測、數據錄入和核實

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研究程序，其發生可能影響臨牀試驗數據的完整性和完整性，從而決定試驗結果；

•參加我們臨牀試驗的參與者在臨牀試驗進行期間感染新冠肺炎的風險，這可能會影響臨牀試驗的結果，包括增加觀察到的不良事件的數量；

•登記參加我們臨牀試驗的參與者由於新冠肺炎的隔離或其他限制而無法前往我們的臨牀試驗地點的風險；

•如果隔離措施阻礙患者流動或中斷醫療服務，登記參加我們臨牀試驗的參與者將無法遵守臨牀試驗方案的風險；

•臨牀前研究因我們研發實驗室設施的限制或有限的操作而中斷或延遲；

•由於員工資源有限或政府僱員被迫休假，與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動出現延誤；

•員工資源的限制，否則將專注於我們的臨牀試驗，包括因為員工或他們的家人生病或員工希望避免與大羣人接觸；

•FDA拒絕接受受影響地區的臨牀試驗數據；以及

•中斷或延誤我們的臨牀活動。

新冠肺炎的傳播已經在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟造成實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響以及這種影響的持續時間可能很難評估或預測，但大範圍的疫情已經導致全球金融市場嚴重混亂，這可能會降低我們獲得資金的能力，並對我們未來的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎以及相關政府命令和限制的傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生重大影響。

新冠肺炎疫情繼續快速演變。新冠肺炎大流行或類似的突發公共衞生事件的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或整個全球經濟可能造成的延誤或影響的全部程度。然而，這些事件中的任何一個或組合都可能對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。

試圖將我們的新藥商業化存在巨大的風險，因此，我們可能無法成功地開發出用於商業用途的產品。

我們的研究和開發工作涉及基於RNA幹擾的療法和我們的遞送系統，這些在很大程度上都是未經驗證的技術。我們的科學家和工程師正在致力於開發早期技術。然而，這項技術的商業可行性和接受度尚不清楚。科學研究和開發需要大量資金，如果能夠實現，也需要很長時間才能達到商業可行性。到目前為止，我們的研發項目還沒有生產出商業上可行的藥物，而且可能永遠也不會生產出來。在研發過程中，我們可能會遇到一些我們可能無法克服的技術障礙。此外，我們的發展計劃中的某些潛在前提還沒有得到證實。例如，肝臟中突變的α-1抗胰蛋白酶產量的減少可能不會導致肝臟中的球體減少，即使它導致這種球體的減少，這可能不會導致其他有益的肝臟變化。但目前也不清楚，對於一種減少肝臟中突變α-1抗胰蛋白酶產量的藥物，需要對肝臟進行哪些變化才能獲得監管批准和/或有利的報銷。由於我們的每個開發項目都存在類似的不確定性和風險，因此有可能不會成功開發出任何商業產品。如果我們不能成功地開發商業產品，我們就無法創造收入，也就無法建立可持續或有利可圖的業務。

不能保證我們的候選產品會獲得監管部門的批准。

人類治療產品在美國和其他司法管轄區的銷售需要經過廣泛且耗時的監管批准，其中包括：

我們目前正在開發的候選產品將需要大量的開發、臨牀前和臨牀測試以及大量資金的投資，以獲得監管部門的批准，然後才能商業化。我們的研究成果

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我們產品的人體臨牀測試可能不符合監管要求。我們的一些候選產品如果獲得批准，將需要完成上市後研究。不能保證我們的任何產品都會得到進一步的開發和批准。完成臨牀測試並獲得所需批准的過程將需要數年時間，並需要使用大量資源。此外，不能保證採用新技術的候選產品將在臨牀試驗中被證明是安全有效的，或者獲得適用的監管批准。如果我們的任何或所有產品未能獲得監管部門的批准，我們將無法銷售此類產品，我們的運營可能會受到不利影響。

如果對特定候選產品的測試沒有產生成功的結果，那麼我們將無法將該候選產品商業化。

我們必須通過廣泛的臨牀測試來證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。我們的研發項目還處於早期開發階段。在測試過程中或測試過程中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止任何產品的商業化，包括：

背線數據可能不能準確反映特定研究或試驗的完整結果。

我們可能會不時公開披露TOPLINE或臨時數據，這些數據基於對當時可用的療效和安全性數據的初步分析，例如AROAAT2002、AROANG31001和AROAPOC31001臨牀研究報告的數據，這些數據基於對關鍵療效和安全性數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的回顧後發生變化。我們也會做出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選藥物或藥物以及我們公司的總體批准或商業化。此外，我們可能公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的材料或其他適當信息。, 我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的背線數據與未來的結果分析不同，或者其他人(包括監管機構)不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品、我們的業務、經營業績、前景或財務狀況商業化的能力可能會受到損害。

完成臨牀試驗所需的時間可能比我們預計的要長，而且我們可能根本無法完成這些試驗。

雖然出於計劃的目的，我們預計臨牀試驗的開始、繼續和完成，但許多因素，包括與參與的臨牀醫生和臨牀機構的日程安排衝突，以及在識別或招募符合試驗資格標準的患者方面的困難，可能會導致重大延誤。在孤兒疾病或有限規模的患者羣體中，臨牀試驗的登記可能尤其困難。儘管公司在臨牀試驗計劃和執行期間可能從這些機構獲得指導，但FDA或其他監管機構可能需要額外的、更長時間或更廣泛的臨牀試驗來確定安全性和有效性。此外，進行臨牀試驗的成本很高，如果我們的現金資源變得有限，我們可能無法開始、繼續和/或完成我們的臨牀試驗。*我們可能不會像預計的那樣開始或完成涉及我們任何候選產品的臨牀試驗，或者可能無法進行。

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快速通道指定ARO-AAT可能不會導致更快的開發或審查過程。

我們已被授予快車道稱號ARO-AAT在美國，AATD相關肝病的治療被指定為快速通道(Fast Track)，旨在通過為贊助商提供與FDA頻繁互動的機會，促進新療法的開發和加快審查，以治療有未得到滿足的醫療需求的嚴重疾病。快速通道指定適用於候選藥物和正在研究的特定適應症的組合。獲得Fast Track稱號的候選產品可能會與FDA就候選產品的開發計劃和臨牀試驗進行更頻繁的互動，並可能有資格參加FDA的滾動審查。

儘管獲得了快速通道(Fast Track)認證，ARO-AAT實際上可能不會比其他沒有這種認證的候選產品更快地獲得臨牀開發或監管審查或批准，或者根本不會。此外，這樣的指定不會增加ARO-AAT在美國獲得上市批准的可能性。如果FDA確定ARO-AAT不再符合相關標準，它也可能撤回Fast Track。

即使我們的候選產品被批准商業化，如果我們的產品不符合監管要求或出現意想不到的問題，也可能導致各種不利行動，例如暫停或撤回我們的一個或多個產品、關閉工廠或執行鉅額處罰或罰款。

如果獲得銷售我們任何候選產品的監管批准，監管機構將對任何上市產品以及製造設施進行持續審查和定期檢查。如果發現產品或法規要求存在以前未知的問題，如意外嚴重程度或頻率的不良事件、製造過程或實驗室設施的問題，或未遵守適用的法規批准要求，則法規機構可能會對該產品或我們施加限制或處罰。除其他事項外，此類限制或處罰可能包括：

即使我們的候選產品被批准商業化，未來的監管審查或檢查可能會導致暫停或撤回我們的一個或多個產品，關閉一家工廠或執行鉅額罰款。

如果獲得銷售我們任何候選產品的監管批准，監管機構將對任何上市產品以及製造設施進行持續審查和定期檢查。如果發現產品或製造和實驗室設施存在以前未知的問題，或者我們未能遵守適用的監管審批要求，監管機構可能會對該產品或我們施加限制。該機構可以要求將該產品從市場上召回，關閉該設施或執行鉅額罰款。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果對我們提出成功的索賠，我們可能會對候選產品承擔重大責任，並可能不得不限制其商業化。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售我們獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。臨牀試驗參與者、消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地對這些索賠進行辯護，我們可能會招致巨大的責任。無論此類索賠的是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們的保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的所有費用或損失。此外，保險愈來愈昂貴，將來我們可能不能以合理的成本或足夠的金額維持保險，使我們不會蒙受損失。

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我們候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的報銷水平和定價政策的程度。

任何獲得批准的候選藥物的銷售將在一定程度上取決於第三方支付者的承保和報銷情況，例如政府保險計劃，包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)、私人健康保險公司、健康維護組織和其他與醫療保健相關的組織，這些組織越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格。因此，覆蓋範圍和報銷可能是不確定的。如果第三方付款人不提供保險，醫學界對任何藥物的採用都可能受到限制。此外，新藥的報銷狀態存在很大的不確定性。成本控制舉措可能會降低任何藥物的覆蓋範圍和支付水平，進而降低我們能夠收取的價格和/或我們的銷售量。我們無法預測私人或政府付款人將應用的覆蓋範圍或報銷方法的所有變化。任何否認私人或政府付款人覆蓋範圍或報銷不足的行為都可能損害我們的業務並減少我們的收入。如果我們就我們的任何候選產品與第三方合作，我們可能會依賴該合作伙伴從政府和私人付款人那裏獲得藥品的報銷(如果獲得批准)，如果該合作伙伴未能提供足夠的報銷，可能會對我們的收入和盈利能力產生負面影響。

此外，美國聯邦和州政府以及外國政府都在繼續提出和通過影響保險和報銷費率的新立法、法規和政策，旨在控制或降低醫療成本。此外，可能會有進一步的聯邦和州提案和醫療改革，這可能會限制我們開發的候選產品的價格，並可能進一步限制我們的商業機會。如果我們的產品獲得批准並商業化，未來的變化可能會導致我們候選產品的潛在覆蓋範圍和報銷水平降低，我們無法預測未來任何變化的範圍或這些變化將對我們的運營產生的影響。

如果未來獲得批准的候選產品的報銷(如果有的話)大大低於我們的預期，或者與它們相關的返點義務大大高於我們的預期，我們未來的淨收入和盈利能力可能會大幅下降。

我們可能無法享受我們的孤兒藥物名稱所帶來的市場排他性好處。

儘管我們可能在治療我們的產品打算治療的某些疾病時獲得孤兒稱號，但該稱號可能不適用於我們可能獲得批准的任何特定產品，而且該產品可能不是第一個獲得該適應症批准的產品。根據《孤兒藥品法》，第一個具有孤兒稱號的產品獲得市場排他性。它禁止FDA批准同一適應症的“相同”藥物。*FDA已經聲明，即使藥物不完全相同，它們也可以是“相同的”，但沒有就如何確定RNAi藥物的“相同”提供指導。此外，在我們的產品獲得批准之前，另一種RNAi藥物有可能被批准用於治療我們的孤兒產品之一打算用於治療的疾病，這意味着我們可能無法獲得孤兒藥物的排他性，也可能在第一個產品之前被阻止批准。在我們的產品獲得批准之前，這意味着我們可能不會獲得孤兒藥物的排他性，也可能被阻止批准，直到我們的第一個產品才能獲得批准。這意味着，我們可能不會獲得孤兒藥物的排他性，也可能在第一個產品之前被阻止批准此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准並獲得孤兒藥物排他性之後，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果申請人不能保證有足夠數量的藥物可供使用，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需要，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

我們的成功有賴於吸引和留住具有相關專業知識的高級管理人員和科學家。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們關鍵員工的持續服務，包括我們的高級科學、技術和管理人員。我們沒有為我們的任何一位高管提供關鍵人物人壽保險，我們也沒有與許多高級員工維持僱傭協議。製藥行業對合格員工的競爭非常激烈，我們執行戰略的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力繼續吸引和留住合格的科學家和管理層。如果我們不能找到、聘用和留住合格的人才，我們就很難及時實施我們的商業計劃，甚至根本不能。

與我們的知識產權有關的風險

我們保護專利和其他專有權利的能力是不確定的，這使我們面臨可能失去競爭優勢的風險。

我們擁有正在申請的專利的許可權，並已提交併預計將繼續提交專利申請。由我們贊助的研究人員也可能提交我們可能需要許可的專利申請。這類專利申請可能無法獲得許可，或者在經濟上不可行。我們的某些專利可能不會被授予，或者可能不包含必要廣度的權利要求，例如，先前的專利存在。*如果特定的專利沒有被授予，專利中描述的發明的價值將會縮水。此外，即使這些專利被授予，它們也可能很難執行。即使最終成功，執行我們專利權的努力也可能代價高昂，分散管理注意力，導致我們的專利失效或無法執行，從而阻礙產品的商業化。即使專利被頒發並可強制執行，其他人也可能開發出與我們開發的任何技術類似、優越或平行的技術，而不會侵犯我們的專利。

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可能被證明侵犯了他人的專利或權利。專利的起訴和維護是昂貴的，如果我們的現金資源有限，我們可能會被迫減少起訴或維護。因此，我們持有或授權的專利可能不會給我們帶來任何有意義的競爭優勢。如果我們無法從我們許可或擁有的知識產權中獲得價值，您的投資價值可能會縮水。

我們是與第三方簽訂的技術許可協議的一方，這些協議要求我們履行使其有效的義務，如果這些協議終止，我們的技術和業務將受到嚴重和不利的影響。

我們簽署了許可協議，將第三方專有技術納入我們正在開發的藥品中。這些許可協議要求我們支付版税並滿足其他條件。如果我們未能履行這些協議下的義務，許可條款可能會被大幅修改，例如將當前獨家許可變為非獨家許可，或者可能會賦予許可方終止與我們各自協議的權利，這可能會限制我們執行當前業務計劃的能力，並損害我們的業務和財務狀況。

我們可能會受到專利侵權指控，這可能會導致鉅額成本和責任，並阻止我們將潛在產品商業化。

由於我們參與的領域的知識產權格局正在迅速發展，而且是跨學科的，因此很難對我們在不侵犯第三方權利的情況下運營的自由進行最終評估。然而，如果獲得上市許可，我們目前知道由第三方持有的某些專利權，如果被發現是有效和可執行的，可能會導致我們的一個或多個候選藥物侵權。如果索賠成功，我們可能會被要求支付鉅額賠償金，被迫放棄任何受影響的候選藥物和/或向專利持有者尋求許可。此外，任何針對我們的專利侵權索賠，無論是否成功，都可能導致我們產生鉅額費用，並將我們管理層和關鍵人員的注意力從其他業務上轉移開。這些可能會對我們的運營結果和前景產生負面影響。我們不能確定我們擁有或授權的專利不會受到其他人的挑戰，甚至可能成功。

此外，如果我們的候選產品被發現侵犯了第三方的知識產權，這些第三方可能會向我們的客户、被許可方和與我們有業務關係的其他方提出侵權索賠，我們可能會被要求賠償這些當事人因這些索賠而遭受的任何損害。這些索賠可能需要我們代表客户、被許可方和其他各方發起或抗辯曠日持久且代價高昂的訴訟，而不管這些索賠的是非曲直。如果這些索賠中的任何一項成功，我們可能會被迫代表這些當事人支付損害賠償金，或者可能被要求獲得他們使用的產品的許可證。如果我們不能以商業上合理的條款獲得所有必要的許可，我們可能無法繼續銷售此類產品。

我們從第三方所有者那裏獲得專利權，並依賴這些所有者來獲取、維護和強制執行這些許可背後的專利。

我們是一系列許可的參與方，這些許可賦予我們對我們的業務所必需或有用的第三方知識產權的權利。我們還希望在未來獲得第三方知識產權的額外許可。

我們的成功在一定程度上將取決於我們的許可人獲得、維護和執行對我們許可的知識產權的專利保護的能力，特別是我們獲得獨家權利的那些專利。我們的許可方可能無法成功起訴我們獲得許可的專利申請。即使就這些專利申請發出專利，我們的許可人也可能無法維持這些專利，可能會決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能不會像我們那樣積極地提起訴訟。如果不保護我們許可的知識產權，其他公司可能會提供基本相同的產品供銷售，這可能會對我們的競爭業務地位造成不利影響，並損害我們的業務前景。

我們從各種第三方獲得許可的技術可能會受到保留權利的約束。

根據與我們的協議，我們的許可人通常保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業性學術和研究用途、發表與該技術相關的研究的一般科學發現以及按慣例披露與該技術相關的科學和學術信息的權利。很難監控我們的許可方是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們獲得許可的技術的權利。

與員工和其他人簽訂的保密協議可能不足以防止商業祕密和其他專有信息的泄露。

為了保護我們的專有技術和流程，我們在一定程度上依賴於與我們的合作者、員工、顧問、外部科學合作者和贊助研究人員以及其他顧問簽訂的保密協議。這些

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協議可能無法有效防止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供充分的補救措施。此外，在公司努力保護其商業祕密和其他機密信息不被泄露的同時，其他人可能獨立發現商業祕密和專有信息，在這種情況下，我們可能無法向該當事人主張任何商業祕密權。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟，如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。

在與其他公司或投資者競爭時，我們可能無法有效地獲得一流技術。

我們未來的成功可能需要我們獲得新技術或互補技術的專利權和專有技術。然而，我們與大量其他公司競爭，這些公司可能也會競爭我們想要的技術。此外，許多風險投資公司和其他機構投資者，以及其他製藥和生物技術公司，投資於尋求將各種新興技術商業化的公司。其中許多公司擁有比我們更多的財政、科學和商業資源。因此，我們可能無法獲得我們想要的技術。此外，如果我們的任何商業承諾被證明是成功的，也不能保證財力更雄厚的競爭對手不會提供有競爭力的產品和/或技術。

與我們的商業模式相關的風險

我們的商業模式假設我們將通過營銷或授權我們開發的產品等活動來產生收入。由於我們的候選藥物處於早期開發階段，而且由於我們在RNA幹擾和我們的遞送技術方面的開發歷史較短，因此您可以評估我們的業務和前景的有關我們的信息數量有限。

我們沒有獲得批准的藥物，因此還沒有開始銷售任何產品，也沒有從任何產品的商業化中獲得收入。我們只有有限的歷史可以評估我們的RNAi治療業務，因為我們的候選藥物仍處於早期開發階段。因此，我們的經驗有限，還沒有證明有能力成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定性，特別是在生物製藥領域。例如，要執行我們的業務計劃，我們需要成功地：

如果我們不能實現這些目標，我們可能無法開發產品、籌集資金、擴大業務或繼續經營。

我們可能需要與戰略和開發合作伙伴建立更多關係，以充分開發我們的候選藥物並銷售任何批准的產品。

在過去的三年裏，我們已經與武田、揚森和安進簽訂了許可和合作協議。我們的業務戰略包括與其他製藥和生物技術公司獲得更多合作，以支持我們的RNAi療法和其他候選藥物的開發。我們不具備開發和商業化我們技術可能產生的產品所需的全部資金和開發資源。除非我們擴大我們的產品開發能力和增強我們的內部營銷能力，否則我們可能需要與戰略合作伙伴做出適當安排，以開發任何可能獲得批准的候選藥物並將其商業化。我們可能無法吸引這樣的合作伙伴，即使我們能夠達成這樣的合作伙伴關係，條件也可能不如預期的那麼優惠。此外，簽訂合作伙伴協議可能會限制我們的商業化選擇和/或要求我們與合作伙伴分享收入和利潤。如果我們找不到合適的合作伙伴，或者如果我們現有的安排或未來的協議不成功，我們開發和商業化產品的能力可能會受到不利影響。即使我們能夠找到合作伙伴，這些項目中候選產品的開發和商業化的整體成功也將在很大程度上取決於其他各方的努力，這將超出我們的能力範圍。

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控制力。此外，如果我們通過與第三方協作或許可來推行我們的商業化戰略，則存在各種技術、業務和法律風險，包括：

上述任何事件或其他相關事件的發生都可能削弱我們的創收能力，並損害我們的業務和財務狀況。

根據我們目前和潛在的未來許可和合作協議，我們產生里程碑和特許權使用費的能力在很大程度上由我們的合作伙伴控制，因此，我們可能需要其他資金來源來繼續開發我們的內部候選藥物。

例如，根據我們與安進、揚森和武田的許可和合作協議，我們的合作伙伴在很大程度上控制着所有討論的候選藥物的臨牀開發和商業化。如果i)這兩個合作伙伴中的任何一個對推進這些候選藥物感興趣或目標發生變化，ii)候選藥物出現不可預見的科學問題，或者iii)候選藥物通過臨牀試驗走向商業化的步伐放緩，我們收取里程碑和特許權使用費的能力可能會顯著降低。但這將進一步導致我們繼續依賴其他資金來源來繼續開發我們的其他內部候選藥物。

我們可能會失去對我們知識產權的相當大的控制權，在戰略交易中可能得不到預期的收入，特別是當代價取決於開發或銷售里程碑的實現時。

我們的商業模式一直是開發新技術，並利用研究和開發過程中創造的知識產權來開發商業上成功的產品。如果我們技術的收購者未能達到業績里程碑，我們可能得不到任何銷售、許可或其他戰略交易總價值的很大一部分。

我們將需要在商業上接受我們的候選藥物，以創造收入和實現盈利。

即使我們的研究和開發工作產生了技術上可行的應用，我們也可能不會成功地開發出商業產品。在監管批准之前，藥物開發需要在人體臨牀試驗中進行多年的研究，即使我們成功了，也可能不是及時的。在我們的藥物開發期間，可能會引入具有競爭力的先進技術，這可能會削弱或消除我們候選藥物的潛在商業用途。此外，醫學界和消費者會在多大程度上接受我們開發的任何產品都是不確定的。我們的產品被市場接受的速度和程度將取決於許多因素，包括醫學界對我們產品的臨牀有效性和安全性的確立和證明、它們相對於替代療法的潛在優勢，以及患者和第三方付款人(包括保險公司和聯邦醫療保險)的成本。美國和國外最近減少整體醫療支出的努力給處方藥的價格帶來了巨大壓力，某些公司因其治療成本相對較高而受到公開批評。但這些壓力可能會迫使我們以低於我們或分析師預期的價格銷售任何批准的藥物，或者可能導致第三方報銷和承保水平更低。

我們無法預測，如果獲得批准，我們的產品是否會獲得巨大的商業市場認可，我們也無法可靠地估計任何這樣的潛在市場的預測規模。我們的收入增長和持續盈利能力的實現將在很大程度上取決於我們是否有能力推出被醫學界接受的產品。如果我們不能以符合成本效益的方式讓醫療機構和病人接受我們的技術，或相關產品不能獲得廣泛的市場接受，我們的業務將受到重大和不利的影響。

我們的產品的各種部件和工藝都依賴於外部來源。

我們的候選產品依賴於第三方的各種組件和工藝。我們可能無法實現多個來源，因為可能沒有可接受的第二個來源，其他公司可能選擇不與我們合作，或者所尋找的組件或流程可能太新，以至於不存在第二個來源或不存在可接受的條款。我們的第三方承包商、供應商或合作者的表現可能出現中斷或延遲，這超出了我們的控制範圍。如果這些第三方不能履行他們對我們的承諾，我們的產品開發將受到不利影響。因此，由於我們無法以可接受的成本(如果有的話)獲得所需的原材料、組件和外包流程，或者無法得到供應商的及時響應，我們的開發計劃有時可能不得不放慢或完全停止。

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我們的製造能力有限，必須依賴第三方製造商生產我們的臨牀用品和商業產品，如果獲得批准，如果他們未能履行其義務，我們產品的開發和商業化可能會受到不利影響。--

我們的製造能力和經驗有限。我們的候選藥物由多種成分組成，需要專門的配方，這可能難以擴大規模和製造。我們在這種規模擴大和製造方面的經驗有限，這要求我們依賴數量有限的第三方，這些第三方可能無法及時交付，或者根本無法交付。為了開發產品，申請監管批准，並將我們的產品商業化，我們需要開發、簽約或以其他方式安排必要的製造能力。我們內部的GMP製造能力僅限於材料的小規模生產，供應合成寡核苷酸的製造商數量有限。製藥生產中存在固有的風險，這些風險可能會影響我們的合同製造商滿足我們的交貨時間要求或提供足夠數量的材料來滿足我們的需求的能力。這些風險包括合成和提純失敗以及製造過程中的污染，這可能導致產品無法使用，導致我們的開發過程延遲，並給我們帶來額外的費用。

此外，我們的候選產品尚未投入商業使用。如果我們的任何候選產品被批准用於商業銷售，我們將需要建立內部或第三方製造能力。製造業合作伙伴的要求可能需要我們為資本改善提供資金，或許是代表第三方，以支持製造業和相關活動的擴大。我們可能無法及時或經濟地為批准的產品建立規模化製造能力(如果有的話)。如果我們或我們的第三方製造商無法提供此類批准的產品的商業批量，我們將不得不成功地將製造技術轉讓給不同的製造商。為此類批准的產品聘請新的製造商可能需要我們進行比較研究或利用其他方法來確定新的和以前製造商的產品的生物等效性，這可能會推遲或阻礙我們將此類批准的產品商業化。如果我們或這些製造商中的任何一家不能或不願意增加其製造能力，或如果我們不能及時或以可接受的條件建立替代安排，該批准的產品的開發和商業化可能會延遲，或者可能出現供應短缺。任何不能在需要時生產我們的候選產品或未來批准的足夠數量的藥物都將嚴重損害我們的業務。

我們批准的產品的製造商(如果有)必須遵守與產品製造、加工和包裝過程中使用的方法、設施和控制相關的cGMP要求，這些要求旨在確保藥品是安全的，並始終符合適用的要求和規範。這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文檔的維護。我們批准的產品的製造商(如果有的話)可能無法遵守這些cGMP要求以及FDA、州和外國的其他監管要求。這些要求由FDA和其他衞生當局通過對製造設施的定期宣佈和突擊檢查來執行。*未能遵守這些要求或未能針對檢查中發現的缺陷提供充分和及時的糾正措施可能會導致執法行動，包括警告信、罰款和民事處罰、暫停生產、暫停或延遲產品批准、產品扣押或召回、工廠關閉，或延遲、扣留或撤回產品批准。如果由於製造商未能遵守適用法律或其他原因，所供應的任何數量的產品的安全受到損害，我們可能無法獲得監管部門的批准或無法成功地將我們的產品商業化，這將嚴重損害我們的業務。

我們依賴第三方進行臨牀試驗，如果他們不履行義務，我們的產品開發可能會受到不利影響。

我們依賴獨立的臨牀研究人員、合同研究組織和其他第三方服務提供商來協助我們管理、監控和以其他方式執行我們的臨牀試驗。我們與某些第三方簽訂合同，提供某些服務，包括選址、註冊、監控和數據管理服務。我們依賴這些方按照GCP和其他相關要求進行我們的臨牀試驗。*雖然我們嚴重依賴這些方，但我們不能控制他們，因此我們不能保證這些第三方將充分履行他們對我們的所有合同義務。這些第三方可能會因為新冠肺炎疫情而面臨中斷，這可能會影響我們啟動和完成臨牀研究的能力。如果我們的第三方服務提供商不能充分和及時地履行對我們的義務，或者如果我們的臨牀試驗數據的質量和準確性因這些第三方未能遵守我們的方案、GCP或其他法規要求而受到損害，或者如果這些第三方未能在最後期限前完成，我們的開發計劃可能會被推遲或終止。此外，如果臨牀研究結果受到影響，我們可能需要重複受影響的研究，這可能會給我們帶來顯著的額外成本和延誤。

我們面臨着來自各種實體的競爭，包括大型製藥公司、小型生物技術公司、私營公司和研究機構。  

許多與我們相比，我們的競爭對手擁有更多的財力，可能在研發、製造、管理臨牀試驗和/或合規方面擁有更多的經驗。我們的競爭對手可能會與我們競爭領先地位。

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臨牀試驗研究人員、臨牀試驗地點和患者登記。這些競爭對手可能還會在招聘科學和管理人員方面與我們競爭。但由於我們的產品以及許多競爭產品處於早期開發階段，而且考慮到藥物開發固有的不可預測性，很難預測哪些第三方可能提供最大的競爭，以及這種競爭可能基於什麼具體基礎。

當我們從一家主要從事發現和臨牀前試驗的公司發展成為一家開發和商業化藥物的公司時，我們可能很難成功地擴大我們的業務。

我們預計，隨着我們正在開發的候選產品數量的增加，我們還需要擴大我們的業務。這種預期的增長可能會給我們的行政和運營基礎設施帶來壓力。隨着我們開發的候選產品通過臨牀試驗進入和推進，我們將需要擴大我們的開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們的開發進度導致我們的業務不斷擴大，我們預計將需要管理與各種合作者、供應商和其他組織之間的其他關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。

如果信息技術系統出現故障，我們的業務和運營可能會受到影響。

我們的內部計算機系統以及我們承包商和顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、勒索軟件和其他網絡攻擊、人為錯誤、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。此類事件可能導致我們的業務中斷和知識產權損失。例如，丟失臨牀前試驗數據或我們候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗的數據可能會導致我們的監管申報和開發工作的延遲，並顯著增加我們的成本。此外，網絡安全漏洞可能允許黑客訪問我們的臨牀前化合物、策略、發現、商業祕密和/或其他機密信息。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據丟失或損壞，或者不適當地披露機密、專有或私人信息，我們可能會招致責任或監管處罰，包括根據有關保護健康和其他個人身份信息的法律和法規，我們可能會失去寶貴的商業祕密權利，我們候選產品的開發可能會被推遲。我們還可能遭受聲譽損害和關鍵業務關係的損害。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，網絡安全漏洞或其他信息技術中斷(尤其是通過網絡攻擊)的風險通常都在增加。我們過去經歷過網絡安全攻擊，到目前為止，這些攻擊還沒有對我們的運營或發展計劃產生實質性影響；然而，不能保證這種影響在未來不會產生實質性影響。

由於我們使用生物材料、危險材料、化學品和放射性化合物，如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的研究、開發和製造活動涉及使用潛在有害的生物材料以及可能危害人類健康和安全或環境的材料、化學品和各種放射性化合物。我們在威斯康星州麥迪遜的設施中儲存了大部分這些材料和使用過程中產生的各種廢物，等待最終使用和處置。我們不能完全消除污染風險，污染可能會中斷我們的研發和製造工作，傷害我們的員工和其他人，破壞環境，並根據聯邦、州和當地法律承擔責任。但在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。雖然我們投保的金額和類型都是我們認為在商業上合理的，但我們沒有承保因污染而中斷我們的研究、開發或製造工作所造成的損失，而且我們保單的承保範圍或承保範圍可能不夠充分。如果我們的損失超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況就會受到影響。

如果一場自然災害或人為災難襲擊了我們的研發設施或以其他方式影響了我們的業務，它可能會推遲我們開發候選產品的進度。

我們在威斯康星州麥迪遜和加利福尼亞州聖地亞哥的設施中進行研發。但我們使用的設施和設備更換成本很高，需要相當長的維修或更換週期。我們的設施可能受到自然災害或人為災害的損害，包括但不限於地震、洪水、火災和恐怖主義行為；如果我們的設施受到災難的影響，我們的開發工作將被推遲。如果我們的開發工作出現重大延誤，可能會對我們獲得監管批准和將我們的產品商業化的能力產生實質性影響。*我們為防止財產受損和因災難而中斷業務而投保的任何保險，都可能不足以彌補我們所有的潛在損失，可能無法繼續以可接受的條件提供給我們，或者根本不能繼續提供。此外，我們的開發活動可能會因美國政府(包括FDA)停擺而受到損害或延遲。

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訴訟索賠可能導致財務損失或損害我們的聲譽，並可能轉移管理資源。

當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者通常會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。我們無法確切地預測此類訴訟、仲裁或第三方調查的最終結果。在當前或未來已經或可能對我們提出的訴訟、調查或索賠中，我們可能無法成功地為自己辯護或維護我們的權利，因此，我們的業務可能會受到實質性損害。這些訴訟、仲裁、調查或索賠可能導致對我們不利的重大判決或和解，其中任何一項都可能對我們的財務業績和業務產生負面影響。此外，無論訴訟、仲裁或調查是否有可取之處，訴訟、仲裁和調查的辯護成本都可能很高，而為這些行為辯護可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源就會參與我們的業務運營。

與我們的財務狀況有關的風險

我們有淨虧損的歷史，我們預計將繼續出現淨虧損，可能無法實現或保持盈利。

自成立以來，我們遭受了淨虧損，我們預計，隨着我們繼續藥物開發和發現的努力，在可預見的未來，我們的運營虧損將繼續下去。為了實現盈利，我們必須直接或通過許可和/或合作關係達到某些里程碑，成功開發一種或多種候選藥物並獲得監管部門的批准，並有效地製造、營銷和銷售我們成功開發的任何藥物。即使我們成功地將獲得監管部門批准的候選藥物商業化，我們也可能無法實現能夠實現或維持盈利的收入水平。因此，我們可能永遠不會產生可觀的收入，即使我們確實創造了可觀的收入，我們也可能永遠不會實現持續的盈利。

我們將需要大量額外資金來完成我們的研究和開發活動。

我們的業務目前沒有產生為我們的運營提供資金所需的現金。根據我們公司及其合作伙伴研發計劃的成功，以及潛在的許可或合作交易，我們可能需要籌集額外資本以： 

我們未來的資金需求取決於很多因素，包括：

未來，我們將需要通過公開或私人股本發行、債務融資或額外的戰略聯盟和許可安排來籌集更多資金，才能繼續我們的業務。我們可能無法以對我們有利的條款獲得額外融資(如果有的話)。一般的市場條件可能會使我們很難從資本市場尋求融資，任何融資的條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響。例如，如果我們通過發行股權證券籌集額外資金，我們的股東將進一步被稀釋，這可能會極大地稀釋您的投資價值。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可能會要求並可能被授予比現有股東更高的權利。債務融資(如果可行)可能涉及限制性契約，這可能會限制我們未來開展業務活動的靈活性，如果發生資不抵債的情況，我們將先於股權證券的持有者償還債務。

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收受任何公司資產的分配。為了通過聯盟、合資或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術或候選藥物的權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。如果沒有足夠的資金，我們可能不得不進一步推遲、減少或取消我們計劃的一項或多項活動。這些行動可能會降低我們普通股的市場價格。

如果我們在編制合併財務報表時所做的估計或我們所依賴的假設被證明是不準確的，我們的實際結果可能與我們的應計項目中反映的結果不同。

我們的綜合財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要做出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們資產、負債、收入和費用的報告金額、我們應計的費用金額以及或有資產和負債的相關披露。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。然而，我們不能向您保證，我們的估計或其背後的假設將是正確的。

我們的現金、現金等價物和固定收益有價證券的投資會受到風險的影響，這些風險可能會導致損失，並影響這些投資的流動性。

截至2020年9月30日，我們擁有3.094億美元的固定收益和股權有價證券。這些投資主要是公司債券和股票證券，但我們的投資也可能包括商業票據、美國政府債務發行的證券、存單和符合我們投資政策標準的貨幣市場基金，我們的投資政策的重點是保護我們的資本。這些投資受到一般信貸、流動性以及市場和利率風險的影響，特別是在當前的經濟環境下。我們可能會意識到這些投資的公允價值虧損或完全虧損，這將對我們的合併財務報表產生負面影響。此外，如果我們的投資停止支付或減少支付給我們的利息，我們的利息收入將受到影響。與我們的投資組合相關的市場風險可能會對我們的運營結果、流動性和財務狀況產生不利影響。

我們利用淨營業虧損結轉和其他税收優惠的能力可能有限。

從歷史上看，我們曾出現過淨虧損。根據經修訂的1986年國税法(下稱“國税法”)，一般情況下，公司可從上一個課税年度結轉的淨營業虧損(NOL)中扣除。根據這一規定，我們可以結轉我們的NOL，以抵消我們未來的應税收入(如果有的話)，直到這些NOL使用或到期。截至2020年9月30日，聯邦和州NOL的結轉金額分別約為4.73億美元和4.97億美元。由於《2020年冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》(簡稱CARE法案)和通常被稱為2017年減税和就業法案(《2017税法》)的立法，2018年1月1日之前產生的NOL和2018年1月1日之後產生的NOL受到不同規則的約束。根據CARS法案和2017年税法，2018年、2019年和2020年發生的聯邦NOL通常可以提前五年結轉，無限期結轉，並可以100%抵消之前納税年度未來應納税所得額2020年。2021年1月1日或之後產生的任何NOL不能結轉，一般可以無限期結轉，最高可抵銷未來應納税所得額的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守新頒佈的聯邦税法。這些NOL結轉可能會在未使用的情況下到期，然後抵消未來潛在的所得税負擔。

此外，根據該法典第382條和州法律的相應規定，如果一家公司在三年內經歷了“所有權變更”(通常定義為按價值計算其股權發生了超過50%的變化)，那麼該公司利用變更前的NOL結轉和其他變更前的税收屬性來抵消變更後的收入或税款的能力可能會受到限制。我們可能遇到了所有權變更的限制。我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化，其中一些變化可能不在我們的控制範圍之內。如果所有權發生變化，我們使用NOL結轉的能力受到實質性限制，這將有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

我們的企業受制於不斷變化的公司治理和公開披露法規，這既增加了我們的成本，也增加了不遵守規定的風險e.

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，我們每年都要評估我們的內部控制系統，以便管理層報告和我們的獨立註冊會計師事務所證明我們的內部控制。因此，我們繼續產生額外的費用，並將我們管理層的時間轉移到遵守這些規定上。此外，如果我們不能繼續及時遵守第404條的要求，我們可能會受到美國證券交易委員會(SEC)、美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)或納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)等監管機構的制裁或調查。任何此類行動都可能對我們的財務業績和普通股的市場價格產生不利影響。

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我們可能要承擔額外的税負。

我們在美國和澳大利亞繳納美國聯邦税、州税、地方税和銷售税。在評估我們的税務狀況時，需要有重要的判斷力。在正常的業務過程中，有許多活動和交易的最終税收決定是不確定的。此外，我們的納税義務和有效税率可能會受到相關税收、會計和其他法律、法規、原則和解釋(包括與所得税相關的法律、法規、原則和解釋的變化)的不利影響，因為我們在法定税率較低的司法管轄區確認税收損失或低於預期收益，而在我們法定税率較高的司法管轄區確認税收損失或低於預期收益，由於外幣匯率的變化，或者我們的遞延税收資產和負債的估值變化，都可能對我們的納税義務和有效税率產生不利影響。我們可能會在不同的司法管轄區接受審計，這些司法管轄區可能會評估針對我們的附加税、銷售税和增值税。雖然我們相信我們的税務估計是合理的，但任何税務審計或訴訟的最終決定可能與我們以往的税務撥備和應計項目存在重大差異，這可能會對我們在確定期間的經營業績或現金流產生重大不利影響。

與投資和證券相關的風險

我們的董事會有權發行“空白支票”優先股，這可能會增加另一家公司收購本公司的難度。

我們已經並可能在未來採取某些措施，這些措施可能會延遲、推遲或阻止我們普通股持有人可能認為符合其最佳利益的公司收購或其他控制權變更。例如，我們的董事會目前有權發行最多5,000,000股優先股，並確定這些股票的權利(包括投票權)、優先權和特權(“空白支票”優先)。此類優先股可能擁有優先於我們普通股的權利，包括經濟權利。這些因素還可能降低某些投資者可能願意購買我們普通股的價格，導致市場價格低於沒有這些條款的情況。

我們不打算在我們的普通股上宣佈現金紅利。

我們不會將現金分配給我們的股東，除非我們能夠從運營中獲得足夠的資金，以滿足我們持續的需求並實施我們的商業計劃。實現這一目標的時間框架是不可預測的，投資者不應指望在不久的將來分紅(如果有的話)。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或者如果他們對投資我們的股票提出不利建議，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能會受到行業或證券分析師發佈的關於我們業務的研究和報告的影響。目前，行業和證券分析師對本公司的報道有限。投資者有很多投資機會，可能會將投資限制在分析師覆蓋範圍更廣的公司。如果更多的行業或證券分析師不開始對公司進行報道，我們股票的交易價格可能會受到負面影響。如果一位或多位分析師下調了我們的股票評級或對我們的前景持負面看法，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止報道我們的行業或我們，或未能定期發佈有關公司的報告，我們的普通股可能會在金融市場失去知名度，這也可能導致我們的股價或交易量下降。此外，研究分析師做出的錯誤判斷、估計或假設可能會對我們的股價產生不利影響，特別是如果隨後的業績低於研究分析師預測的水平，即使我們沒有設定或認可這樣的預期。任何這些事件都可能導致我們的股價進一步波動，並可能導致我們的股票價值大幅下跌。

我們普通股的買賣市場可能是有限的，而有限數量的股票出售可能會導致股價大幅下跌。

雖然我們的普通股在納斯達克全球精選市場掛牌交易，但在不同時期，我們的證券交易相對清淡。投資者的交易模式可能會加劇我們股票價格的波動。例如，如果對我們普通股的投資不再滿足他們的投資標準和指導方針，機構持有者可能會強制出售我們的普通股。在不大幅壓低股票價值的情況下，快速出售我們普通股的股票可能很難。除非我們成功地激發投資者對我們股票的持續興趣，否則出售我們的股票可能會導致股票價格的大幅波動。

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我們的普通股價格在過去幾年裏波動很大，未來可能會繼續波動，而不考慮我們的運營結果和前景。

由於我們處於藥物開發的早期階段，幾乎沒有客觀的標準可以衡量我們的進展。因此，我們預計我們普通股的市場價格將繼續大幅波動。我們可能在幾年內不會繼續從許可或銷售我們的技術中獲得可觀的收入，如果真的有的話。在沒有產品收入作為衡量我們經營業績的指標的情況下，我們預計投資者和市場分析師將通過考慮以下因素來評估我們的業績：

我們無法控制其中的許多因素，但預計它們可能會影響我們的股價。因此，我們的股價可能會波動，這種波動可能會導致您的全部或部分投資損失。

在任何額外的股權發行中，股東的股權可能會被大幅稀釋。

本公司的公司註冊證書授權按董事會決定的條款和價格發行1.45億股普通股和500萬股優先股。以下為截至2020年9月30日的財年股票發行活動摘要：

截至2020年9月30日，我們發行和發行了102,376,303股普通股。我們在融資交易中或通過行使期權或認股權證發行額外的證券，將稀釋我們現有股東的股權，可能會大大稀釋我們普通股的有形賬面價值，這取決於發行額外股票的價格和其他條款。

我們行業的內在風險

藥物開發既耗時、昂貴，又有風險。

我們專注於與新的和改進的候選藥物相關的技術。在開發的早期階段，例如在動物和早期人類臨牀試驗中，看似有希望的候選產品往往由於多種原因而無法進入市場，例如：

例如，我們的臨牀前項目在動物身上的任何積極的臨牀前結果可能不會在人類臨牀研究中複製。這些程序也可能被發現對人體是不安全的，特別是在需要更高劑量才能達到預期水平的情況下。

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功效。此外，單劑人體臨牀研究的陽性安全性結果可能無法在其他人體研究中複製，包括多劑量研究。臨牀和臨牀前研究結果往往容易受到科學家、醫務人員、監管人員、統計學家和其他人的不同解釋的影響，這往往會推遲、限制或阻止潛在產品的進一步臨牀開發或監管批准。臨牀試驗可能需要很多年才能完成，包括研究設計、臨牀選址和招募患者的過程。因此，我們可能會在完成臨牀研究方面遇到重大延誤，這可能會增加開發候選藥物的成本，並縮短批准的產品可能受到專利保護的時間。如果我們的候選藥物在人體臨牀試驗中不成功，我們可能會被迫縮減或放棄某些開發計劃。如果我們在開始或完成臨牀研究方面遇到重大延誤，我們可能會遭受嚴重的成本超支，這可能會對我們的資本資源和完成這些研究的能力產生負面影響。

醫療體系面臨着降低成本的巨大財務壓力，這可能會降低藥品的支付和報銷費率。

在世界各地，尤其是在美國，醫療保健系統面臨着降低成本的巨大財務壓力。藥品價格一直是公眾討論的一個話題，這可能會導致付款人採取價格控制或其他限價策略，其效果是降低藥品的支付和報銷費率，或者以其他方式降低藥品商業化的利潤。這些影響可能會降低或消除我們向股東返還價值的能力。

監管標準可能會隨着時間的推移而變化，這使得即使臨牀試驗達到終點也很難準確預測上市批准的可能性。

監管標準是由不同的政府實體頒佈的，可能會根據科學發展、公眾對風險的看法和政治力量等因素而發生變化。由於臨牀試驗通常需要數年時間才能完成，有時在臨牀試驗完成或政府監管機構審查之前，臨牀試驗構思和啟動期間存在的標準可能會發生變化。例如，我們可能會啟動臨牀試驗，旨在顯示相對短期終點的益處，但最終需要在較長期的結果研究中顯示益處。雖然一些政府實體有保障措施，旨在確保在監管審查過程中應用發起人和監管機構在臨牀試驗開始時達成的標準，但這些保障措施通常允許監管機構在監管機構認為有必要的情況下應用更嚴格的標準。因此，不能保證在臨牀試驗計劃開始時適當的監管標準不會在監管審批過程中變得更加嚴格，可能會導致批准延遲或拒絕上市授權。

沒有。

本公司不擁有任何不動產。下表彙總了本公司截至2020年9月30日的租賃設施。

法律訴訟載於本年度報告第IV部分第15項我們的財務報表附表，並在此併入作為參考。見注7-承諾和或有事項合併財務報表附註第四部分，項目15。展品和財務報表明細表.

不適用。

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第二部分

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“ARWR”。 截至2020年11月16日，公司發行併發行了102,756,771股普通股，由106根據公司轉讓代理提供的信息，登記在冊的股東。

分紅

該公司從未為其普通股支付過股息，預計在可預見的將來也不會這樣做。

根據股權補償計劃授權發行的證券

本項規定的與股權薪酬計劃相關的披露內容參考本年度報告(Form 10-K)第III部分的第(12)項。

出售未註冊證券

本項目下的所有信息此前已在我們目前的8-K表格報告中報告。

股票證券回購

在截至2020年9月30日的季度裏，我們沒有回購任何普通股。

性能圖表

以下業績圖表不應被視為“徵集材料”，也不應被視為向美國證券交易委員會“備案”，也不應通過引用將此類信息納入根據1933年證券法或1934年證券交易法(均經修訂)規定的任何未來申報文件，除非我們特別將其通過引用納入此類申報文件中。此外，該圖表將我們普通股股東的5年累計總回報與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報進行了比較。我們之所以選擇納斯達克生物技術指數，是因為我們認為該指數反映了我們主要經營的行業內的市場狀況。每個時期的總投資回報率(定義為年終股價加上再投資股息的變化)的比較假設在9月30日投資了100美元。

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2015，在我們的每一隻普通股中，納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數，投資以市值為基礎進行加權。

下圖中的比較是基於歷史數據，並不是為了預測我們普通股未來可能的表現。

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以下精選財務數據摘自我們經審計的綜合財務報表，應與合併財務報表、相關説明和獨立審計師報告以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一併閲讀，這些數據包括在本10-K表格的其他部分以及之前提交的箭頭製藥公司的10-K表格年度報告中。

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業務説明

除非另有説明，否則：(1)術語“箭頭”是指特拉華州的箭頭製藥公司；(2)術語“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指箭頭及其子公司正在進行的業務活動，無論是通過箭頭公司還是通過箭頭公司的子公司進行的；(3)術語“子公司”指的是箭頭麥迪遜公司(“箭頭麥迪遜公司”)。(四)“普通股”是指箭頭公司的普通股；(五)“優先股”是指箭頭公司的優先股；(六)“股東”一詞是指箭頭公司普通股的持有人。

概述

箭頭製藥公司開發通過沉默導致頑固性疾病的基因來治療頑固性疾病的藥物。通過使用廣泛的RNA化學組合和有效的給藥方式，箭頭療法觸發RNA幹擾機制，誘導快速、深入和持久的目標基因敲除。RNA幹擾，或RNAi，是存在於活細胞中的一種機制，它抑制特定基因的表達，從而影響特定蛋白質的產生。箭頭公司基於RNAi的療法利用了這種自然的基因沉默途徑。該公司正在研發的藥物包括治療高甘油三酯血癥的ARO-APOC 3、治療血脂紊亂的ARO-Ang3、治療肝病的ARO-HSD、治療囊性纖維化的ARO-ENaC、治療腎癌的ARO-HIF2、治療慢性阻塞性肺疾病的候選藥物ARO-LUNG2以及治療目前導致新冠肺炎和其他未來可能通過肺部傳播的病原體的新型冠狀病毒的ARO-COV。 阿羅-JNJ1、ARO-JNJ2和ARO-JNJ3根據與揚森製藥公司(“Janssen”)的合作協議，正在為未披露的肝臟表達靶標開發。Aro-AAT治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏症相關的肝病(“AATD”)於2020年10月被授予武田藥品美國公司(“武田”)。Aro-HBV(JNJ-3989)用於慢性乙型肝炎病毒的許可於2018年10月被授予Janssen。-ARO-LPA(AMG 890) 2016年，安進公司(Amgen Inc.)獲得了治療心血管疾病的許可。

箭頭公司在威斯康星州的麥迪遜和加利福尼亞州的聖地亞哥經營實驗室設施，該公司的研究和開發活動，包括RNAi療法的開發，都設在這些地方。該公司的主要執行辦事處設在加利福尼亞州的帕薩迪納。

箭頭公司將其資源集中在專門利用該公司靶向RNAi分子(TRIM)的療法上^TM)平臺技術。建立在修剪基礎上的治療學^TMPlatform已經在跨越幾個治療區域的多個動物模型中顯示出高水平的藥理活性。修剪^TM與上一代和競爭對手的技術相比，使能療法提供了幾個潛在的優勢，包括：簡化製造和降低成本；多種給藥途徑，包括皮下注射和吸入給藥；靶向多種組織類型的能力，包括肝臟、肺和腫瘤；以及提高安全性和降低細胞內積聚風險的可能性，因為更小、更簡單的分子產生的代謝物更少。

在2020財年，該公司繼續開發其流水線並與候選對象合作。關於公司全資擁有的候選流水線研究，該公司在其三個流水線候選研究中給首批患者配藥：ARO-HSD1001，ARO-HSD的1/2期臨牀研究；ARO-ENaC1001，ARO-ENaC的1/2期臨牀研究；ARO-HIF21001，ARO-HIF2的1b期研究。該公司還在包括歐洲心臟病學會大會和美國心臟協會科學會議在內的多個醫學會議上提交了其兩個心臟代謝候選藥物ARO-APOC3和ARO-ANG3的新臨牀數據。最後，該公司還在推進ARO-LUNG2進入臨牀試驗，並繼續進行發現工作，以確定新的候選藥物。

該公司合作協議下的合作候選者也在繼續取得進展。Janssen公司開始在名為Reef-1的2b期三聯試驗中為患者提供劑量，該研究旨在招募多達450名慢性乙型肝炎感染患者，與這項研究的開始相關，箭頭公司根據許可協議(“Janssen許可協議”)獲得了2500萬美元的里程碑式付款。*該公司目前正在為ARO-JNJ1進行發現、優化和臨牀前研究和開發。Aro-JNJ2和ARO-JNJ3收購Janssen，作為研究合作和期權協議(“Janssen Collaboration Agreement”)的一部分。根據Janssen協議的條款，公司已收到1.75億美元作為預付款，JJDC以股權投資於箭頭普通股的形式獲得7500萬美元，兩筆2500萬美元的里程碑付款，並可能獲得最高16億美元的揚森許可協議開發和銷售里程碑付款。以及最高19億美元的開發和銷售里程碑付款，用於揚森合作協議涵蓋的三個額外目標。此外，該公司還有資格根據揚森許可協議獲得最多十幾歲的分級版税，根據揚森合作協議獲得最多十幾歲的產品銷售分級版税。公司與安進公司就Olpasiran達成的合作協議(前身為AMG 890或ARO-LPA)(“第二合作與許可協議”或“Olpasiran協議”)繼續取得進展。直到2020年7月，安進公司啟動了一項第二階段臨牀研究，最終向公司支付了2000萬美元的里程碑式付款。該公司已收到3,500萬美元的預付款，其中2,150萬美元

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安進公司對公司普通股的股權投資形式，30美元.0百萬美元的里程碑付款，並可能獲得最高一個額外的 $400.0在剩餘的開發、監管和銷售里程碑付款中，該公司有資格獲得最高可達兩位數的低使用費。奧爾帕西蘭 協議。在10月7, 2020，本公司簽訂了一項N獨佔執照和聯合資助協議(The the the the“武田許可證協議“)與武田.根據武田許可證協議，武田和該公司將共同開發該公司的ARO-AAT項目。在美國國內，如果獲得批准，ARO-AAT將按照50-50%的利潤分享結構共同商業化。在美國以外，武田將領導全球商業化戰略，並獲得將ARO-AAT商業化的獨家許可證，該公司有資格獲得淨銷售額20%至25%的分級特許權使用費。但該公司將獲得300美元。.0100萬美元作為預付款，並有資格獲得最高740美元的潛在開發、監管和商業里程碑.0100萬美元。

這些合作協議的收入確認在第IV部分第15項合併財務報表附註2中進一步討論。展品和財務報表明細表.

公司不斷髮展壯大未來臨牀試驗的其他候選臨牀項目。臨牀候選人在內部進行測試，並在外部實驗室通過GLP毒理學研究進行測試。此類研究和臨牀試驗的所有藥物材料均由第三方製造商或內部生產。本公司聘請第三方合同研究機構(CRO)管理臨牀試驗，並與這些機構在臨牀試驗管理的各個方面進行合作，包括計劃設計、患者招募和隨訪。所有這些與臨牀試驗的準備和管理相關的外部成本被稱為“候選成本”，除非臨牀試驗是由第三方合同研究機構承擔的。

本公司正在積極監測新冠肺炎疫情。雖然截至2020年9月30日的年度財務結果沒有受到新冠肺炎的重大影響。本公司暫停了其兩項ARO-AAT研究--紅杉研究和ARO-AAT 2002研究的登記，但在截至2020年9月30日的一年中恢復了篩查和招募患者的過程。*在暫停登記期間，已經參加這些研究的患者繼續按方案服藥，並繼續前來進行隨訪。公司的早期計劃出現了額外的延遲，但公司預計不會對任何計劃的預期時間表產生實質性影響。該公司的其他幾個候選臨牀項目正處於初創階段(ARO-HSD、ARO-HIF2和ARO-ENaC)，在此期間將繼續產生巨大的臨牀成本。此外，公司在其位於威斯康星州麥迪遜和加利福尼亞州聖地亞哥的研發設施以及位於加利福尼亞州帕薩迪納的公司總部的運營繼續受到有限的影響，除了加強安全措施，包括在家工作的政策。然而，由於多種因素，包括公司臨牀站點繼續招收受試者的能力、公司供應商繼續運營的能力、公司員工持續良好的健康和安全，以及最終新冠肺炎疫情的持續時間，公司無法預測新冠肺炎的病情發展對未來財務業績的影響。

截至2020年9月30日的年度淨虧損為8460萬美元，而截至2019年9月30日的年度淨收益為6800萬美元，截至2018年9月30日的年度淨虧損為5450萬美元。截至2020年9月30日的年度，稀釋後每股淨虧損為0.84美元，而截至2019年9月30日的年度，稀釋後每股淨收益為0.69美元，截至2018年9月30日的年度，稀釋後每股淨虧損為0.65美元。研發以及一般和行政費用的增加，加上與揚森的許可和合作協議收入的減少，是截至2020年9月30日的年度淨虧損和每股淨虧損增加的驅動因素，下面將進一步討論。

該公司通過根據其合作協議收到的預付款和里程碑式的付款，以及股權融資，加強了其流動性和財務狀況。根據公司與揚森公司的協議條款，公司收到了1.75億美元的預付款、JJDC對箭頭普通股的股權投資7500萬美元和兩筆2500萬美元的里程碑付款。根據公司與安進公司的協議條款，公司收到了3500萬美元的預付款、2150萬美元的安進對公司普通股的股權投資和3000萬美元的里程碑付款。(注：根據公司與揚森公司的協議條款，公司已收到預付款1.75億美元、JJDC對箭頭普通股的股權投資7500萬美元，以及兩筆2500萬美元的里程碑付款；根據公司與安進的協議條款，公司已收到3500萬美元的預付款、2150萬美元的安進對公司普通股的股權投資以及3000萬美元的里程碑付款。T該公司2020年10月與武田達成的許可協議將帶來3.0億美元的預付款，預計將在2021年第一財季收取。此外，2019年12月，該公司完成了一次證券發行，產生了約2.505億美元的現金淨收益。這些現金收益確保了繼續推進我們的流水線候選人所需的資金。截至2020年9月30日，該公司擁有1.436億美元的現金和現金等價物，8500萬美元的有價證券，8690萬美元的短期投資，1.375億美元的長期投資和5.225億美元的總資產，而截至2019年9月30日，該公司的現金和現金等價物分別為2.218億美元、0、3690萬美元、4420萬美元和3.498億美元。根據公司目前的現金、投資資源和運營計劃，公司預計至少在未來12個月內將有足夠的流動資金為運營提供資金。

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關鍵會計政策和估算

管理層在應用美國公認的會計原則(“GAAP”)編制我們的合併財務報表時，會做出某些判斷，並使用某些估計和假設。我們在持續的基礎上評估我們的估計和判斷，並根據歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的假設來評估我們的估計。我們的經驗和假設構成了我們對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。實際結果可能與我們預期的不同，對未來的不同假設或估計可能會改變我們報告的結果。我們認為以下會計政策對我們來説是最關鍵的，因為它們要求我們在編制合併財務報表時做出最困難、最主觀或最複雜的判斷。有關更多信息，請參見附註1，組織和重要會計政策，到我們的合併財務報表，其中概述了我們對重要會計政策的應用。

合併原則-合併財務報表包括箭頭公司及其子公司的賬户。箭頭公司的主要運營子公司是位於威斯康星州麥迪遜的箭頭麥迪遜公司，公司的研發設施就設在那裏。所有重要的公司間賬户和交易都在合併中註銷。

列報和使用預算的依據-按照美國普遍接受的會計原則編制財務報表，要求管理層做出影響財務報表之日報告的資產和負債額、披露或有資產和負債以及報告期內報告的收入和費用的估計和假設。實際結果可能與這些估計大不相同。此外，為符合本期列報，對上期財務報表進行了某些重新分類。.  

現金和現金等價物-本公司將購買的期限在三個月或以下的所有流動債務工具視為現金等價物。於2020年9月30日和2019年9月30日，包括在合併資產負債表上的現金和現金等價物中的現金分別為180萬美元和10億美元的限制性現金。這些包括在限制性現金中的金額主要作為與公司的信用證相關的抵押品持有。租用其位於加利福尼亞州帕薩迪納的公司總部。

信用風險集中--該公司在兩家金融機構開設了多個銀行賬户，主要用於其運營。這些賬户由聯邦存款保險公司(FDIC)為每個機構提供高達25萬美元的保險。管理層認為，由於持有這些存款的存款機構的財務狀況，公司不會面臨重大的信用風險。

投資-公司可能會將多餘的現金餘額投資於短期和長期有價證券和股權證券。投資可以包括存單、貨幣市場賬户、政府支持的企業證券、公司債券和/或商業票據。公司對債務證券的投資符合財務會計準則委員會(FASB)會計準則編纂(ASC)320，投資-債務和股權證券，其中要求債務證券分為三類：

持有至到期日-實體具有積極意願和能力持有至到期日的債務證券按攤銷成本報告。

交易證券-主要是為了在短期內出售而購買和持有的債務證券以公允價值報告，未實現的收益和損失包括在收益中。

可供出售-未歸類為持有至到期證券或交易證券的債務證券按公允價值報告，未實現收益或虧損不包括在收益中，並作為股東權益的單獨組成部分報告。

該公司根據購買有價證券時存在的事實和情況對其對有價證券的投資進行分類。截至2020年9月30日、2019年9月30日及2018年9月30日止年度，本公司所有債務證券均歸類為持有至到期。持有至到期的投資以攤銷成本計量並記錄在公司的綜合資產負債表上。債務證券的折價和溢價在證券期限內攤銷為利息收入/支出。在出售投資證券或公允價值下降被確定為非暫時性之前，不會實現任何投資證券的損益。

在截至2020年9月30日的年度內，本公司購買了投資於有價證券(如美國政府債券、美國政府機構債券、公司債券和其他資產支持債務證券)的共同基金的股份。根據FASB ASC 321，Investments-Equity Securities的指導，本公司對這些證券進行了會計核算。這些證券在公司的綜合資產負債表上記錄為“有價證券”，並按公允價值記錄。與這些證券相關的所有未實現收益/虧損都記錄在公司的綜合經營和全面收益(虧損)報表中。

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物業及設備-物業及設備按成本入賬，若物業及設備是與業務收購同時購入，則按公允市價計算。財產和設備的折舊按資產的使用年限(從三年到七年)採用直線法進行記錄。租賃改進按預期使用年限或剩餘租賃期中較短者攤銷。當事件或情況顯示長期資產(包括物業及設備)的賬面價值可能無法收回時，該等資產便會被檢視是否減值。

需要攤銷的無形資產--需要攤銷的無形資產包括某些專利和許可協議。須攤銷之無形資產於任何事件或情況顯示該等資產之賬面值可能無法收回時，均會審核減值，並每年審核以確定是否有需要減值。

或有對價-公司收購的對價可能包括取決於特定事件發生的未來付款。例如，里程碑付款可能基於各種監管批准或未來銷售里程碑的實現，而特許權使用費支付可能基於藥品銷售水平。本公司於收購日按公允價值記錄該等或有付款之或有對價責任。本公司通過估值模型估計或有對價債務的公允價值，該模型旨在基於各種假設並結合估計成功率來估計或有付款的可能性。這些估計付款使用現值技術進行折現，以得出資產負債表日的估計公允價值。或有代價債務的公允價值變動在公司的綜合經營和全面收益報表(虧損)中確認。或有對價債務的公允價值的變化可能是由於一項或多項投入的變化造成的，包括貼現率的調整、與產品開發相關的預期支出金額或時間的變化、產品商業化後的現金流金額或時間的變化、任何開發里程碑的假設實現或時間的變化、某些臨牀事件發生的可能性的變化以及與監管批准相關的假設概率的變化。這些公允價值計量基於市場上看不到的重大投入。該等假設於收購日期及其後每一期間的適當性均採用實質判斷。相應地, 假設的變化可能會對本公司在任何給定時期記錄的或有對價支出金額產生重大影響。*本公司在2020年9月30日和2019年9月30日將其或有對價債務的公允價值確定為0美元。

收入確認-2018年10月1日，公司通過了FASB主題606-來自客户的合同收入，修改了收入確認原則，併為所有行業內部和所有行業的收入確認提供了一套單一、全面的標準。該公司採用新的收入標準並未對其合併財務報表產生實質性影響。儘管該公司迄今尚未實現候選藥物的商業銷售，但新標準適用於該公司正在進行的許可和合作協議，包括與安進、揚森和武田的協議，本指南對這些協議的影響的分析將在合併財務報表附註2第四部分第15項。展品和財務報表明細表.     

新的收入標準提供了一個五步框架，用於確認收入，因為承諾的商品或服務的控制權轉移到客户手中的金額反映了實體預期有權獲得的對價，以換取這些商品或服務。為確定公司確定在新收入標準範圍內的安排的收入確認，公司執行以下五個步驟：(1)確定合同；(2)確定履行義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履行義務；以及(V)當本公司履行履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。在合同開始時，本公司評估每份合同中承諾的商品或服務是否是不同的，因此代表單獨的履約義務，或者它們是否不是不同的，並與其他商品和服務結合在一起，直到確定一個不同的捆綁。然後，本公司確定交易價格。這通常包括預付款和公司確定的任何可變對價，當與可變對價相關的不確定性得到解決時，很可能不會導致確認的累計收入數額發生重大逆轉。然後，公司將交易價格分配給每一項履約義務，並在每項履約義務得到履行時確認相關收入。

公司將分配給預付許可證付款的交易價格確認為向客户交付許可證時的收入，以及由此產生的客户使用許可證並從中受益的能力，如果許可證被確定為有別於合同中確定的其他履行義務。儘管這些其他履行義務通常是為客户提供研發服務，有時與客户正在許可的候選人有關。如果許可證不被認為與其他履行義務不同，則本公司將其確認為收入。如果許可證被確定為不同於合同中確定的其他履行義務，則這些其他履行義務通常是為客户提供研發服務，有時與客户正在許可的候選人有關。如果許可不被認為與其他履行義務不同，“本公司評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是在某個時間點還是在一段時間內得到履行。如果隨着時間的推移履行履約義務，本公司將確定適當的進度衡量方法，以確認許可證支付收入。”“本公司將在每個報告期評估進度衡量標準，並在必要時調整相關的收入確認。”

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通常，該公司的合作協議使其有權在實現里程碑或銷售特許權使用費時獲得額外付款。里程碑一般分為三類：開發里程碑，一般基於毒性研究或臨牀試驗的啟動；監管里程碑，通常基於提交、提交或批准監管申請，如臨牀試驗申請(“CTA”)或新藥申請(“NDA”在美國)；以及基於銷售的里程碑，通常基於達到特定地理區域的特定銷售門檻。該公司評估與每個里程碑或特許權使用費相關的對價是否可能不會受到確認的累計收入金額的重大逆轉。達到這一門檻的金額將使用最可能金額法計入交易價格，而未達到這一門檻的金額將被排除在交易價格之外，直到達到這一門檻。在隨後的每個報告期結束時，本公司重新評估為我們的里程碑和特許權使用費確認的累積收入發生重大逆轉的可能性，並在必要時調整對整體交易價格的估計。*任何此類調整都是以累積追趕的方式記錄的，這將影響我們合併報表中的收入和淨收入。s運營和全面收益(虧損)。通常，里程碑付款和特許權使用費是在完成與協作協議相關的公司績效義務以及客户對各自的臨牀或臨牀前計劃承擔責任之後完成的。在公司績效義務完成後實現的里程碑或特許權使用費，在實現里程碑或特許權使用費期間確認為收入。如果在業績期間實現了里程碑式的付款，就在當時業績已經完成的情況下，里程碑付款將被確認為收入，剩餘餘額將被記錄為遞延收入。

新的收入標準要求公司評估在確定交易價格時是否存在重要的融資部分。如果公司在其許可或協作協議開始時執行此評估，則通常不存在重要的融資部分，因為客户是通過預付款預先支付許可證或服務的。此外，未來的特許權使用費支付基本上不在公司或客户的控制範圍內。

新的收入標準要求公司在確定合同的交易價格並確定應分配該金額的履行義務後，按相對獨立的銷售價格為每項履行義務分配安排對價。在新的收入標準中，相對獨立銷售價格被定義為實體將承諾的商品或服務單獨出售給客户的價格。如果沒有本公司單獨出售相同履約義務的其他可觀察交易，本公司估計每項履約義務的獨立售價。確定獨立銷售價格的關鍵假設可能包括預測收入、開發時間表、人員成本報銷率、貼現率以及技術和監管成功的概率。

當公司確定合同中承諾的貨物或服務應在一段時間內作為綜合履約義務入賬時，公司將確定履行履約義務和確認收入的期限。收入是用比例績效法確認的。工作時數或產生的成本通常被用作績效的衡量標準。在確定一項安排所需的努力程度和公司預計完成其履行義務的期限時，需要有重大的管理層判斷力。如果公司確定隨着時間的推移履約義務得到履行，任何收到的預付款最初都將作為遞延收入記錄在公司的綜合資產負債表上。

某些判斷會影響公司收入確認政策的應用。例如，該公司根據其對收入確認時間的最佳估計，記錄短期和長期遞延收入。短期遞延收入由預計在未來12個月內確認為收入的金額組成，長期遞延收入由公司預計在未來12個月內不會確認的金額組成。這一估計是基於公司目前的經營計劃，如果公司的經營計劃在未來發生變化，公司可能會在未來12個月內確認不同數額的遞延收入。

壞賬準備-公司通過分析歷史收款、應收賬款賬齡等因素，根據對壞賬收入的估計，計提壞賬準備。應收賬款在所有收款嘗試失敗後予以核銷。

研發-可明確識別為研發的成本和費用根據FASB ASC 730-10計入發生的費用。研發成本包括運營成本、設施、供應、外部服務、臨牀試驗和製造成本、與公司研發運營直接相關的管理費用以及獲得技術許可的成本。

每股淨收益(虧損)-每股基本淨收益(虧損)是使用該期間已發行普通股的加權平均數計算的。每股攤薄淨收益(虧損)採用當期已發行普通股和稀釋潛在普通股的加權平均數計算。稀釋性潛在普通股主要包括向員工發行的股票期權和限制性股票單位。在截至2020年、2019年和2018年9月30日的年度內，稀釋股票期權和限制性股票單位的效果計算分別為0股、4748,958股和0股。在截至2020年9月30日的年度內，稀釋股票期權和限制性股票單位的影響的計算不包括所有

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由於其反稀釋作用，期內授予併發行的股票期權和限制性股票單位。截至九月三十日止的年度內，19於截至2018年9月30日止年度，稀釋性股票期權及限制性股票單位的效力計算，不包括期內已授予及已發行的1007,500份股票期權及11,500個已發行的限制性股票單位；而於截至2018年9月30日止年度，已授予及已發行的所有已授予及已發行的股票期權及限制性股票單位因其反攤薄效應而不包括在內。

基於股票的薪酬-公司根據財務會計準則委員會(FASB)ASC 718對基於股票的薪酬安排進行會計處理，該規定要求所有基於股票的支付獎勵的薪酬支出的計量和確認應基於估計的公允價值。該公司使用Black-Scholes期權估值模型來估計其股票期權在授予之日的公允價值。Black-Scholes期權估值模型需要輸入主觀假設來計算股票期權的價值。對於限制性股票單位，獎勵的價值是以授予日的公司股價為基礎的。對於基於業績的限制性股票單位獎勵，獎勵的價值是以授予日的公司股價為基礎的。考慮到實現業績條件的可能性。*公司使用歷史數據和其他信息來估計股票期權獎勵的預期價格波動和所有獎勵的預期罰沒率。這些費用在所有獎勵的授權期內確認，並從基於時間的獎勵的授予日期開始，並在公司確定基於業績的獎勵可能達到該等業績條件時開始。這一決定需要管理層做出重大判斷。

所得税--公司按照負債法核算所得税，這種方法要求確認遞延所得税資產和負債，以應對財務報表或納税申報單中已包括的事件的預期未來税收後果。根據這一方法，遞延所得税是根據頒佈的税法和適用於預計差異將影響應納税所得期的法定税率，就資產和負債的計税基準及其在每個期間末的財務報告金額之間的差異在未來年度的税收後果確認的。必要時設立估值免税額，以將遞延所得税資產降至預期變現金額。所得税撥備(如有)指當期應繳税款以及當期遞延所得税資產和負債的變動。

租賃-公司在開始時確定合同是否為租賃或包含租賃。考慮到租賃期的長短、租賃付款的現值、租賃資產的性質以及租賃期內資產所有權轉移的可能性等因素，本公司將其每份租賃歸類為經營或融資。租期超過一年的租約於綜合資產負債表確認為使用權資產及租賃負債，並按預期租賃期內到期的固定付款現值減去預期從出租人收取的任何獎勵、回扣或減免的現值計算。延長租賃的選擇權通常被排除在預期租賃期之外，因為選擇權的行使通常不是合理確定的。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，本公司採用適當的遞增借款利率，即在類似期限和類似經濟環境下以抵押方式借入等同於租賃付款的金額所產生的利率。本公司記錄費用，以直線方式確認預期租賃期內的固定租賃付款。被確定為可變且不基於指數或費率的成本不包括在租賃負債的計量中，並在發生時計入費用。

運營結果

以下數據彙總了我們在以下幾個時期的運營結果：

截至2020年9月30日的年度收入與截至2019年9月30日的年度相比有所下降，原因是我們與楊森和JJDC的協議相關的2.526億美元初始交易價格的確認時機，因為我們在完成這些協議下的績效義務方面取得了進展。在截至2020年9月30日的一年中，淨虧損的增加是由收入的減少以及研發和一般管理費用的增加推動的，因為我們的臨牀候選人渠道繼續增加。

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營業收入

截至2020年9月30日、2019年9月30日和2018年9月30日的年度總收入分別為87,992,066美元，168,795,577美元和16,142,321美元。本期收入主要與確認與我們與Janssen和JJDC協議相關的2.526億美元初始交易價格的一部分有關，因為我們在完成這些協議下的履約義務方面取得了進展。*此外，本期收入包括安進公司2000萬美元的里程碑付款，用於啟動這也主要與確認與我們與揚森和JJDC的協議相關的2.526億美元初始交易價格的一部分有關。-前一時期正在進行的績效活動的比例高於當前，這導致前一時期確認的收入更高。截至2018年9月30日的年度收入主要與2018年8月從安進收到的1000萬美元里程碑付款有關，這筆款項是在管理AMG 890的第一批(ARO-LPA)後賺取的。

安進公司

2016年9月28日，公司與特拉華州的安進公司(下稱“安進”)簽訂了兩份合作和許可協議，以及一份普通股購買協議。根據其中一項許可協議(“第二次合作和許可協議”或“Olpasiran協議”)，安進獲得了箭頭小説RNAi Olpasiran項目的全球獨家許可。這些RNAi分子旨在降低升高的脂蛋白(A)，脂蛋白(A)是動脈粥樣硬化性心血管疾病的一個經基因驗證的獨立危險因素。根據其他合作和許可協議(“第一合作和許可協議”或“ARO-AMG1協議”)，安進獲得了ARO-AMG1全球獨家許可的選擇權，ARO-AMG1是一種針對未披露的基因驗證心血管靶點的RNAi療法。在這兩項協議中，安進公司完全負責臨牀開發和商業化。根據合併後的協議條款，該公司已收到3500萬美元的預付款、2150萬美元的安進公司對公司普通股的股權投資以及3000萬美元的里程碑付款，並可能在剩餘的開發、管理和銷售里程碑付款中獲得至多4.0億美元。根據Olpasiran協議，該公司還有資格從產品銷售中獲得最高兩位數的低特許權使用費。2019年7月，安進通知公司，它將不會行使ARO-AMG1獨家許可的選擇權，因此，根據ARO-AMG1協議，不會再有里程碑或特許權使用費支付。

該公司基本上完成了Olpasiran協議和ARO-AMG1協議下的績效義務。未來取得的里程碑和特許權使用費將在賺取時全部確認。2020年7月，安進啟動了一項第二階段臨牀研究，最終向該公司支付了2000萬美元的里程碑式付款。截至2020年9月30日、2019年9月30日和2018年9月30日止年度，本公司分別確認與安進協議相關的收入2,010萬美元、30萬美元和1,610萬美元。截至2020年9月30日，本公司綜合資產負債表中記為應收賬款的合同資產為000萬美元，記為當期遞延收入的合同負債為0美元。

揚森製藥公司(Janssen PharmPharmticals，Inc.)

2018年10月3日，本公司與強生公司旗下揚森製藥公司的一部分揚森製藥公司(以下簡稱揚森製藥公司)簽訂了許可協議(“揚森許可協議”)和研究合作與期權協議(“揚森合作協議”)。此外，本公司還與新澤西州的強生創新-JJDC，Inc.(“JJDC”)公司簽訂了股票購買協議(“JJDC股票購買協議”)；此外，公司還與新澤西州的強生創新-JJDC，Inc.(“JJDC”)簽訂了股票購買協議(“JJDC股票購買協議”)，這是強生公司旗下揚森製藥公司(“Janssen PharmPharmticals，Inc.”)的一部分。該公司的JNJ-3989(ARO-HBV)計劃的獨家許可，這是該公司正在開發的第三代皮下注射RNAi治療候選藥物，用於治療慢性乙型肝炎病毒感染的患者。除了公司對JNJ-3989(ARO-HBV)的1/2階段研究之外，Janssen還將完全負責臨牀開發和商業化。根據Janssen合作協議，Janssen將能夠選擇三個新的目標，箭頭公司將針對這些目標開發臨牀候選藥物。這些候選藥物受到一定的限制，不包括已經在公司計劃中的候選藥物。*公司將進行發現、優化和臨牀前研究和開發，完全由Janssen資助，這些研究由Janssen自己或與公司合作足以允許提交美國研究用新藥申請或同等申請，屆時Janssen將有權獲得獨家許可。如果行使選擇權，Janssen將完全負責每個選定候選者的臨牀開發和商業化。*根據協議的條款，公司已收到1.75億美元的預付款, JJDC以股權投資的形式向箭頭普通股投資7500萬美元，兩筆2500萬美元的里程碑付款，並可能獲得揚森許可協議的最高16億美元的開發和銷售里程碑付款，以及揚森合作協議涵蓋的另外三個目標的最高19億美元的開發和銷售里程碑付款。根據揚森許可協議，該公司還有資格獲得不超過十幾歲的分級版税，而根據揚森產品銷售合作協議，該公司還有資格獲得最高不超過十幾歲的分級特許權使用費.  

本公司已根據本公司於2018年10月1日生效的新收入確認要求評估該等協議。

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在替代收入標準下評估時報告的餘額。*在這些協議開始時，公司確定了一項明顯的履約義務。關於揚森許可協議，公司確定主要交付內容包括許可和某些研發服務，包括公司完成JNJ-3989(ARO-HBV)第一/2階段研究的責任，以及公司確保完成某些ARO-HBV藥物產品的製造並交付給Janssen的責任(“Janssen研發服務”)。S考慮到這些服務及其與許可證的直接關係，公司認定這些交付成果代表一個不同的捆綁包，因此是一項履約義務。此外，公司還認定，Janssen要求公司開發最多三個新目標的選擇權不是實質性權利，因此在協議開始時也不是履約義務。如果行使該選擇權，則該選擇權的對價將被計算在內。

本公司確定的交易價格總額約為2.526億美元，其中包括預付款、JJDC為其在本公司的股權投資支付的溢價。這兩筆2500萬美元的里程碑式付款和預計的可報銷Janssen研發服務付款。*該公司已將總計2.526億美元的初始交易價格分配給其JNJ-3989(ARO-HBV)許可證和相關Janssen研發服務的一項獨特的履約義務。*這筆收入將從2018年10月開始使用按比例績效方法確認(基於實際工時與估計總工時)，直至公司監督1/2階段臨牀試驗的努力完成為止。*這筆收入將從2018年10月開始，並在公司監督1/2階段臨牀試驗的努力完成後結束。*這筆收入將使用按比例績效方法確認(基於實際工時與估計總工時)，直至公司監督1/2階段臨牀試驗的努力完成該公司分別確認了大約6500萬美元和1.675億美元與這一業績義務相關的收入。截至2020年9月30日，公司綜合資產負債表中有0美元的合同資產記為應收賬款，1,930萬美元的合同負債記為當期遞延收入。目前遞延收入的1,930萬美元是由預付款、JJDC為其在本公司的股權投資支付的溢價以及獲得的兩筆2500萬美元的里程碑付款(扣除迄今確認的收入)推動的。

根據揚森合作協議，公司已開始對ARO-JNJ1、ARO-JNJ2和ARO-JNJ3進行發現、優化和臨牀前研發。*公司花費的所有成本和工時將完全由揚森提供資金。在截至2020年9月30日和2019年9月30日的年度內，公司分別確認了與這些努力相關的290萬美元和100萬美元的收入。截至2020年9月30日，有80萬美元的CONTRACT資產入賬應收賬款和0美元的合同負債記為當期T公司合併餘額的遞延收入牀單。   

營業費用

下面的分析詳細説明瞭運營費用，並討論了公司在主要費用類別中的支出。已對前期運營費用類別進行了某些重新分類，以符合本期列報。(為便於比較，下表列出了截至2020年9月30日和2019年9月30日的年度金額。

研發費用

研發費用與公司的研發努力和相關項目成本有關，主要包括與臨牀用品製造、毒性/療效研究和臨牀試驗費用相關的外包成本。*內部成本主要與我們在威斯康星州麥迪遜和加利福尼亞州聖地亞哥的研究機構的運營有關，包括設施成本和實驗室相關費用。工資和股票薪酬費用包括研發人員的工資、獎金、工資税和相關福利和股票薪酬。折舊和攤銷費用涉及

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我們研究機構的實驗室設備折舊和租賃改進IES.*下表提供了所示時期的研發費用詳情：

(下表以千為單位)

截至2019年9月30日的一年中，工資支出增加了10,798,000美元，從截至2019年9月30日的15,502,000美元增加到本季度的26,300,000美元。這一增長主要是由於公司擴大了候選人渠道而增加了研發人員。

設施支出增加了1,487,000美元，從截至2019年9月30日的年度的2,649,000美元增加到本季度的4,136,000美元。這一類別包括我們在威斯康星州麥迪遜和加利福尼亞州聖地亞哥的研發設施的租金。這一增長主要是由於我們在加利福尼亞州聖地亞哥的轉租於2020年4月開始。

在截至2019年9月30日的一年中，候選成本增加了13,576,000美元，從47,062,000美元增加到當前期間的60,638,000美元。*這主要是因為我們正在進行的候選項目進入並通過了臨牀試驗，這導致了更高的外包臨牀試驗、毒性研究和製造成本。*我們預計，隨着我們候選項目的增加和進入後期臨牀試驗，這些費用將繼續增加。

研發發現成本增加了8,291,000美元，從截至2019年9月30日的一年中的7,901,000美元增加到本季度的16,192,000美元。*這一增長是由於我們發現工作的增長，包括我們在聖地亞哥增加的研究設施。*我們預計，隨着我們增加員工數量，以支持我們發現候選新藥的努力，這筆費用將繼續增加。

股票薪酬支出是一項非現金支出，在截至2019年9月30日的一年中增加了12，76.2萬美元，從截至2019年9月30日的年度的3,515,000美元增加到本季度的16,277,000美元。股票薪酬支出是基於授予員工、董事和某些顧問的股票期權和限制性股票單位的估值。許多變量會影響支出金額，包括該公司在授予之日的股票價格，以及其他假設。費用的增加主要是由於上文討論的員工人數的增加，以及授予日期較高的獎勵的公允價值在授予時由於公司的股票價格而攤銷的混合因素。

折舊和攤銷費用是一項非現金費用，從截至2019年9月30日的一年中的442萬美元增加到本季度的533.2萬美元，增加了91.2萬美元。大部分折舊和攤銷費用與實驗室設備的折舊和我們麥迪遜研究設施的租賃改善有關。

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一般事務和行政費用

下表提供了我們在指定期間的一般費用和行政費用的詳細信息：

(下表以千為單位)

截至2019年9月30日的一年中，工資支出增加了3493,000美元，從截至2019年9月30日的8,288,000美元增加到本季度的11,781,000美元。這一增長主要是由年度業績增長、績效獎金和員工人數增加推動的。

專業/外部服務包括法律、會計、諮詢、專利費、商業保險費以及公司保留的其他外部服務。在截至2019年9月30日的一年中，專業/外部服務費用增加了1,737,000美元，從截至2019年9月30日的年度的5,605,000美元增加到本季度的7,342,000美元。這一增長主要與某些與專利有關的費用有關。

與設施相關的支出增加了76.9萬美元，從截至2019年9月30日的年度的1,434,000美元增加到本季度的2,203,000美元。這一類別主要包括我們位於加利福尼亞州帕薩迪納的公司總部的租金成本。*費用的增加主要與我們在當前時期搬進新公司總部時發生的成本有關。

其他併購費用增加了90萬美元，從截至2019年9月30日的一年的2332,000美元增加到本季度的3,232,000美元。這一類別主要包括差旅、通信和技術、辦公費用以及特許經營和財產税費用。但費用的增加是由於與我們的新公司總部相關的通信和技術以及辦公費用的增加。

股票薪酬支出是一項非現金支出，在截至2019年9月30日的一年中增加了18,228,000美元，從截至2019年9月30日的年度的8,878,000美元增加到本季度的27,106,000美元。股票薪酬支出是基於授予員工、董事和某些顧問的股票期權和限制性股票單位的估值。許多變量會影響支出金額，包括該公司在授予之日的股票價格，以及其他假設。支出增加的主要原因是在每個時期實現某些基於業績的獎勵的時間，以及授予日期較高的獎勵的公允價值，以及由於公司在授予時的股票價格而在該期間攤銷的獎勵的公允價值。

折舊和攤銷費用是一項非現金費用，從截至2019年9月30日的一年中的19,000美元增加到本季度的611,000美元，增加了592,000美元。這一增長主要與我們新公司總部租賃改善的攤銷有關。

其他收入/支出

截至2019年9月30日的一年中，其他收入/支出為6,957,768美元，而本季度的收入為8,607,977美元。隨着我們的投資持有量增加，本期利息收入也有所增加。

流動性與現金資源

箭頭公司歷史上一直通過出售股權證券為其運營提供資金。自公司成立以來，研究和開發活動需要大量資本投資，預計未來將繼續需要大量現金支出。

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在…九月三十日，2020年，公司手頭現金約為美元143.62019年9月30日為2.218億美元。CASH投資於短期固定收益證券和有價證券是$171.9百萬美元九月2020年30日，而截至2019年9月30日，這一數字為3690萬美元。 C投資於長期固定收益證券的ASH為1美元37.5 百萬美元九月2020年30日，而截至2019年9月30日，這一數字為4420萬美元。公司還簽訂了公開市場銷售協議(“ATM”協議)，根據該協議，公司可不時通過Jefferies LLC出售最多250,000,000美元的公司普通股。截至2020年9月30日止年度，尚未根據ATM協議發行任何股份。“該公司相信，其目前的財政資源足以為至少未來12個月的運營提供資金。

截至2020年9月30日、2019年9月30日和2018年9月30日的年度現金流摘要如下：