美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-K

(馬克一號)

2019年12月31日終了的財政年度

或

佣金檔案編號：001-38130

副翼治療公司

(“註冊章程”所指明的註冊人的確切姓名)

登記人電話號碼，包括區號：(617)995-0900

根據該法第12(B)節登記的證券：

根據該法第12(G)節登記的證券：無

按“證券法”第405條的定義，以支票標記表示註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。

如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)節提交報告，則用複選標記表示。

(1)已提交1934年“證券交易法”第13或15(D)節規定在前12個月內提交的所有報告(或要求註冊人提交此類報告的期限較短)；(2)在過去90天中，該註冊人一直受這類申報要求的約束。成本-成本-高成本☐

通過檢查標記説明註冊人是否以電子方式提交了在過去12個月內根據條例S-T(本章第232.405節)規則要求提交的每個交互式數據文件(或在較短的時間內，註冊人必須提交此類文件)。成本-成本-高成本☐

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的成長型公司。參見“外匯法案”第12b-2條規則中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。亞細亞

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b-2條規則所界定)。

截至2019年6月28日，即註冊官最近一次完成第二財季的最後一個營業日，註冊公司非附屬公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，根據上次在納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)的普通股發行價為20，007，968美元。

截至2020年3月20日，註冊公司共有普通股27810358股，每股票面價值0.001美元，已發行。

書記官長為其2020年股東年會提供的最後委託書的部分內容，登記人打算在2019年12月31日終了的註冊人財政年度結束後120天內，根據條例14A將其提交證券交易委員會，並以參考方式納入本年度報告第三部分(表格10-K)。

目錄

副翼和在本年度10-K號報告中出現的副翼或其他商標或服務標誌是副翼的財產。本年度報告中出現的所有其他商標、服務標誌或其他商標都是各自所有者的財產。

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關於前瞻性報表和行業數據的特別説明

這份10-K表格的年度報告包含前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性.除歷史事實陳述外，本年度表10-K表所載的所有報表，包括關於我們的戰略、未來業務、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述，都是前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛力”、“預測”、“項目”、“應”、“目標”、“會”等詞語旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。

這些前瞻性發言除其他外，包括：

我們可能不會真正實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望，您也不應該過分依賴我們的前瞻性聲明。實際的結果或事件可能與我們在前瞻性聲明中披露的計劃、意圖和期望有很大的不同。我們在這份關於表10-K的年度報告中包含了一些重要的因素，特別是在“風險因素”一節中，這些因素可能導致實際結果或事件與我們所做的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性聲明沒有反映出未來任何收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

你應該閲讀這份關於表格10-K的年度報告和我們在此參考的文件，並以完整的方式提交或合併，但有一項諒解，即我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務，以更新任何前瞻性的聲明，無論是由於新的信息，未來的事件或其他，除非法律要求。

這份10-K表格的年度報告包括我們從行業出版物和研究、調查和第三方進行的研究中獲得的統計和其他行業和市場數據。工業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息來源被認為是可靠的，儘管它們不能保證這些信息的準確性或完整性。

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第一部分

項目1.事務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在利用我們的穩定細胞滲透肽的專有平臺，通過針對高價值和歷史上無法治療的目標，發現和開發新的藥物來改善癌症患者的預後和生活質量。我們的主要候選產品ALRN-6924是一種細胞滲透肽，它模擬p53抑癌蛋白，破壞p53與其內源性抑制劑MDMX和MDM 2的相互作用。ALRN-6924旨在激活p53在非突變型或野生型細胞中的作用機制，通過細胞複製週期、癌變細胞的程序化死亡或凋亡以及誘導免疫系統對癌細胞作出反應來調節細胞的分裂和進展。

根據其作用機制、臨牀前數據和我們正在進行的1b期臨牀試驗的初步證據，我們認為可能有重大機會開發ALRN-6924作為一種藥物，在不影響化療對p53突變型腫瘤的抗癌活性的情況下，減少化療在癌症患者骨髓中的毒副作用。這是一個被稱為“髓鞘保留”的概念。我們還認為，ALRN-6924有可能作為一種單獨或與其他藥物聯合使用的抗癌藥物，用於多種癌症適應症。

我們的ALRN-6924臨牀開發計劃包括第1b期臨牀試驗，評估ALRN-6924作為小細胞肺癌(SCLC)患者的髓保留劑，用拓撲替康化療；第2a期臨牀試驗，結合ALRN-6924和Palbociclib(Ibrance，由輝瑞公司(Pfizer，Inc.)銷售)。用於治療MDM 2擴增的實體腫瘤。

然而，考慮到我們的現金資源和與冠狀病毒大流行有關的不確定性，我們決定在2020年3月將我們的努力完全集中在開發ALRN-6924作為一種骨髓保留劑，並且目前不打算為任何其他目的推進ALRN-6924的任何開發。

麥芽保留

全世界每年都有數以百萬計的癌症患者接受化療。根據已發表的文獻，大約50%的癌症患者中存在p53突變。p53突變檢測是可用的標準基因測試，如FoundationOne。由於ALRN-6924只對具有非突變型或野生型p53的細胞有選擇性作用，我們的精確醫學方法是使用突變的p53作為生物標誌物來鑑別和治療以ALRN-6924為髓保留劑的癌症患者。

用於治療癌症患者的化療會引起正常組織和器官的毒性，從而限制了這些藥物的劑量和時間表，降低了它們的療效。化療相關的毒性骨髓，可能危及生命，包括貧血，中性粒細胞減少和血小板減少。這些毒性還會導致疲勞，增加感染、膿毒症和出血的風險。這是因為化療優先作用於所有增殖細胞，因為這些細胞通過細胞複製週期進行，但缺乏對癌細胞的特異性，因此可能損害正常、健康的細胞。在非臨牀研究中，我們的主要產品ALRN-6924用野生型p53抑制正常骨髓細胞的增殖，同時使p53基因突變的癌細胞不受影響，因此易受化療的影響。因此，我們認為，用ALRN-6924治療癌症患者，可以減少化療對骨髓的毒性作用，而不影響化療對p53突變型腫瘤細胞的抗癌活性。

抗癌劑

2018年11月，我們宣佈與輝瑞公司合作，評估ALRN-6924和Palbociclib在MDM 2擴增的實體腫瘤患者中的聯合應用。按照計劃，我們於2019年9月在巴塞羅那召開的歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)大會上報告了我們的2a階段試驗的中期結果。這些中期結果顯示，中位無進展生存期(Pfs)為4.4個月，其中53%審查了

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17例先前治療過的晚期MDM 2-擴增脂質肉瘤，符合或超過美國食品和藥物管理局(FDA)的PFS批准的第三和第二線脂肪肉瘤治療方案，分別為2.9個月和4.2個月。

由於取得了令人鼓舞的初步結果，我們將計劃的註冊人數增加了10人，增加到35人，目的是評價ALRN-6924和Palbociclib在MDM 2擴增型癌症中的聯合應用。截至2020年3月15日，34名仍在接受治療的患者中有7名仍在接受治療，我們目前預計將在2020年下半年對本階段2a試驗的結果進行最後的PFS分析和介紹。鑑於最近的冠狀病毒大流行和我們有限的現金資源在2020年3月造成的許多不確定因素，我們決定暫停ALRN-6924和Palbociclib組合的進一步發展。我們將進一步評估我們的戰略，因為我們瞭解到冠狀病毒大流行的全面影響。

我們以前曾進行過ALRN-6924作為單一藥物的其他臨牀試驗，並與其他療法相結合。這些試驗包括治療外周T細胞淋巴瘤(Ptcl)的單劑2a試驗、治療急性髓系白血病(AML)和晚期高危骨髓增生異常綜合徵(MDS)的單劑第一階段試驗，以及在MDS患者中檢測ALRN-6924和阿糖胞苷(ara-C)聯合應用的1b期試驗。我們觀察了ALRN-6924在這些試驗中的抗癌活性.評估這些適應症的商業機會和我們有限的資源導致我們停止了這些試驗的註冊，並在2018年末和2019年初停止了這些適應症的進一步臨牀開發。

我們的戰略

我們的目標是開發和商業化ALRN-6924作為一種新的治療劑，通過利用p53的作用來改善癌症患者的預後和生活質量。我們實現這一目標的戰略的關鍵要素包括：

追求發展戰略，使用精確醫學的方法，作為我們的主要產品候選人，ALRN-6924，作為一種骨髓保留劑，旨在實現多種化療和p53突變型腫瘤的廣泛標籤。

我們目前正在進行1b/2期臨牀試驗的1b期部分，以評估ALRN-6924作為小細胞肺癌(SCLC)的髓保留劑，即接受拓撲替康化療的患者。在這個試驗中，我們正在測試ALRN-6924的多劑量水平和給藥時間表。冠狀病毒大流行對醫療保健系統的影響已經推遲了入學率，因此我們目前預計將在2020年第四季度報告試驗第1b階段的概念數據證明。然而，冠狀病毒大流行對醫療保健系統的影響可能進一步推遲註冊，並導致我們的結果出現相應的延遲。

如果獲得更多資金，並取決於評估冠狀病毒大流行的全部影響，我們計劃擴大我們的髓系保留的臨牀項目，增加兩個試驗，包括1b期小細胞肺癌試驗的一個新的隨機隊列，以治療交替化療週期的患者，其中每個患者將作為自己的對照，我們稱之為ON/OFF隊列，以及隨機、安慰劑對照的第二階段試驗，將接受topotecan或topotecan/topotecan/ALRN-6924聯合治療的小細胞肺癌患者。我們還可能啟動一項新的臨牀試驗，以評估ALRN-6924在非小細胞肺癌患者與不同化療方案的第二個癌症適應症中的作用。我們相信，這第二個臨牀試驗在髓系保留將是一個關鍵的步驟，以推動ALRN-6924走向廣泛應用，無論腫瘤和化療類型。在未來，我們也可能決定在健康的人類志願者中進行一項研究，為ALRN-6924制定一種通用的給藥方案，作為一種細胞週期阻滯劑，用於一系列額外的化療和腫瘤適應症。

將ALRN-6924作為一種抗癌藥物與批准的治療方法相結合進行臨牀試驗.

2018年11月，我們宣佈與輝瑞公司合作，評估ALRN-6924和Palbociclib在MDM 2擴增的實體腫瘤患者中的聯合應用。這個組合研究是我們精確研究的一部分-

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將ALRN-6924作為抗腫瘤藥物應用於MDM 2基因的擴增，這是ALRN-6924的分子靶點之一，在所有癌症中均有2-4%的腫瘤發生。

我們相信這是一個商業機會，將這種藥物組合用於MDM 2擴增的實體腫瘤患者，他們有相當大的未得到滿足的需求。截至2020年3月15日，34名仍在接受治療的患者中有7名仍在接受治療，這促使我們將對MDM 2擴增的實體腫瘤患者進行的ALRN-6924和Palbociclib聯合試驗的PFS分析和提交推遲到2020年下半年。隨着臨牀數據的成熟，我們通常會計劃評估是否對MDM 2擴增的肉瘤患者進行ALRN-6924的第4、3、2甚至一線治療，對於這些患者，全世界每年診斷出的大約15，000名患者的所有治療線上都存在大量未滿足的需求。然而，鑑於我們的現金資源以及與2020年3月冠狀病毒大流行有關的不確定性，我們決定將我們的努力完全集中在開發ALRN-6924作為一種髓保護劑，並且我們計劃暫停進一步發展ALRN-6924和Palbociclib的組合。

最大限度地提高ALRN-6924的全球商業價值。儘管我們目前保留ALRN-6924的所有商業權利，但我們可能尋求為ALRN-6924和我們可能開發的任何其他產品的開發、營銷和商業化而進行戰略合作，特別是那些針對具有更多病人羣體的適應症和某些地理位置的產品，我們相信這種合作可以帶來更多的資源和專門知識，以最大限度地發揮我們產品候選人的價值。

保護我們的專利產品候選人和技術，我們認為這對我們的業務是重要的。我們努力保持專利保護，旨在涵蓋我們的產品候選人的組成，包括ALRN-6924，他們的使用方法，相關的平臺技術和其他發明。截至2020年3月1日，我們在世界各地擁有或擁有260多項專利和120多項臨時或非臨時專利申請的獨家許可，這些專利申請針對的是我們的產品候選人和研究項目的各個方面。我們擁有ALRN-6924在世界範圍內的權利。

癌症和需要新的和改進的治療方案

在美國和全世界，癌症是一個重大的公共衞生問題。美國國家癌症研究所估計，美國大約40%的男性和女性在其一生中將被診斷為癌症。據美國疾病控制中心稱，癌症目前是美國第二大死因，預計在未來幾年內將超過心臟病成為第一大死因。儘管在診斷和治療癌症方面取得了進展，美國癌症協會估計，美國將有大約180萬新的癌症病例被診斷出來，到2020年將有60多萬人死於癌症。因此，仍然需要為癌症患者提供新的和改進的治療方案。

大多數癌症起源於DNA損傷或某些重要基因的突變，這些基因改變或抑制了細胞產生功能、生存和生長所需蛋白質的機制。當DNA由於自然過程、遺傳特性或其他外生因素(如輻射或暴露於環境中的化學物質)而受損或變異時，異常細胞開始複製並擴散到周圍組織，幹擾身體的正常功能，並最終侵入和破壞身體的健康組織。

手術、放療和藥物治療，無論是單獨治療還是聯合治療，都是目前治療癌症患者最常用的方法，在特定情況下是有效的。外科手術和放射治療對局部疾病的患者尤其有效，但不能完全滿足轉移性腫瘤患者的需要。對於這些病人，或者對於手術或輻射無效的病人，醫生通常會使用全身藥物療法來制定治療方案。藥物治療的目的是直接或間接殺死癌細胞或破壞癌細胞增殖所需的細胞成分。藥物治療通常作為幾種不同藥物的組合使用。藥物治療已經從既殺死健康細胞又殺死癌細胞的非特異性藥物演變為以特定分子途徑優先或選擇性地殺死癌細胞的藥物。雖然提高警惕、新的診斷試驗、聯合方案和有針對性的療法已使一些癌症患者的總體生存率得到改善，但在治療癌症方面繼續創新是必要的。

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傳統的腫瘤藥物開發方法主要基於小分子和抗體，其侷限性限制了它們完全治療癌症的能力。小分子藥物可以針對細胞內的蛋白質，但通常侷限於具有可訪問功能域的蛋白質子集，或在大多數情況下僅限於單一目的蛋白，而抗體不能直接與細胞內的目標結合，因而僅限於針對循環蛋白或細胞表面表達的蛋白質。我們認為，利用我們專有的穩定的細胞滲透肽平臺，能夠針對細胞內關鍵蛋白及其功能，如細胞複製週期，通過開發治療多種癌症的治療藥物，為患者的生活帶來積極影響。

此外，用於治療癌症患者的化學療法可引起正常組織和器官的毒性，從而限制這些藥物的劑量和時間表，並降低其療效。這些毒性是由於化療缺乏特異性所致，化學療法在細胞複製過程中作用於所有的增殖細胞。因此，這些化療可以損害正常的，健康的細胞。化療相關的毒性骨髓包括貧血，中性粒細胞減少和血小板減少，這可能導致疲勞，增加感染，膿毒症和出血的風險，並可能危及生命。我們認為，在全身化療治療前阻止骨髓細胞的增殖可以減少或減輕對這些細胞的毒性作用。

p53及其與MDM 2和MDMX的相互作用

p53的主要功能之一是激活基因，當DNA損傷首次被發現時，這些基因會中斷細胞週期。這一過程的作用是確保受損或癌變的細胞不再繼續生長和繁殖。這就是為什麼功能性p53對人類健康至關重要，也是它被稱為“基因組守護者”的主要原因。當P53本身被其自然調節因子突變或病理抑制時，細胞就會無法控制地生長，並最終形成一個癌變的腫瘤。在最初診斷的所有癌症患者中，大約有一半的癌症通過激活或過表達p53的天然抑制蛋白，包括MDM 2和MDMX而繞過p53機制，使其成為新的癌症治療的理想靶點。在其他癌症患者中，p53機制是通過p53本身的失活突變來規避的，通常被稱為突變型p53。

p53是一種重要的抑癌蛋白，它在大多數腫瘤的發生和發展中起着重要的預防作用。1979年首次描述了p53在癌症中的作用。從那時起，p53抑癌活性的失活已成為幾乎所有人類癌症發生和發展的普遍步驟。關於p53機制的功能和作用的研究已經成為超過75，000份科學出版物的主題。針對p53的臨牀試驗已經在至少18個之前和正在進行的臨牀試驗中進行，這些試驗是由世界上最大的六家制藥公司贊助的。這一努力的規模和持續性表明了這一機制的重要性以及開發影響這一機制的藥物的巨大挑戰。最近的臨牀數據，從這些p53的發展努力已經顯示了令人鼓舞的進展，可能是一個跡象，該領域正在成熟到一個點，這些努力可能開始產生有價值的癌症治療。

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如下圖所示，p53是由MDM 2和MDMX調控的，這是已知與p53結合的兩種蛋白，在調節p53活性方面發揮着非宂餘的作用。在正常健康細胞中，MDM 2主要作用於將p53從細胞核外穿梭並靶向降解，而MDMX一般起隔離p53的作用。通過發揮這些作用，MDM 2和MDMX共同抑制p53的活性，從而使正常的健康細胞能夠正常工作。在DNA損傷的情況下，這兩種抑制蛋白與p53分離，從而激活其對DNA損傷的反應。一旦激活，p53要麼可以修復DNA損傷，要麼引發凋亡。這是人體對癌症的自然反應，也是處理DNA損傷和維持正常細胞功能的防禦機制。然而，mdm 2和mdmx的激活和過表達在大量常見的野生型癌(WT P53)中被發現。在這些癌症中，癌細胞協同並過度激活正常健康細胞抑制p53功能的一些機制，從而使WT p53的抑瘤能力喪失。在這種環境下，癌細胞的生長是不受抑制的。

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儘管MDM 2和MDMX在結構上有相似之處，但這些蛋白質的p53結合位點存在重要差異，這使得能夠與MDM 2和MDMX結合的治療性拮抗劑的開發面臨挑戰。MDM 2有一個很深的結合口袋，為小分子選擇性提供了潛在的可能性。相比之下，MDMX在P53結合裂縫方面有結構性差異，使得它更大、更淺，更難為小分子所接觸。我們不知道臨牀發展中有任何小分子能夠以治療上有意義的方式與MDMX結合。我們知道選擇性小分子抑制劑的設計，只針對p53-MDM 2相互作用。這些小分子抑制劑中的某些已被公開報道可縮小某些癌症的腫瘤，從而提供了臨牀證據，證明p53活性的恢復可導致某些腫瘤細胞的殺傷和腫瘤的縮小。然而，這些MDM 2-只有小分子抑制劑也被公開報道已導致有意義的水平的中性粒細胞減少3級或更嚴重，血小板減少3級或更糟。

我們的平臺穩定的細胞滲透肽

我們通過將它們與烴類鍵“固定”成天然的α-螺旋構象來穩定肽。我們通過插入兩個或更多的非天然氨基酸來實現這一目的，這些氨基酸在化學反應催化下形成橋樑，提供與內源性蛋白質結構相當的穩定性，並保持肽的生物活性。

我們的平臺使我們能夠在化學上穩定和提高廣泛的α螺旋肽的性能和活性，我們認為這些肽可能對腫瘤學和其他疾病有好處。我們相信，我們的穩定肽可以潛在地激活和抑制疾病的關鍵細胞功能，而這些功能在現有的藥物技術(包括小分子和單克隆抗體)下是很難實現的。

肽類藥物的價值及內在侷限性

自然界經過進化優化的分子模板，通過蛋白質與蛋白質的相互作用來控制細胞功能，是肽.肽是蛋白質的功能亞基，充當自然界的鎖和鑰匙，使兩種蛋白質相互作用。α-螺旋結構是在這些蛋白質界面上發現的最常見的肽結構.

目前已有60多種已獲批准的肽類藥物，包括胰島素、利尿劑(Victoza)、埃西那替德(Byetta)、帕拉蒂德(Forteo)和利那克洛肽(Linzess)等，使患者受益，改善了他們的生活質量。肽類藥物具有特異性高、非靶點毒性小、效價高、系統分佈廣、在特定器官中積累有限、合成簡便、優化合理等優點。儘管這些優點，以及公開提供的蛋白質數據庫中包含的3000多個已知的α螺旋蛋白結構的信息，小分子仍然是藥物開發人員試圖調節蛋白質功能的主要途徑。藥物開發人員傾向於避免開發有利於小分子藥物的肽藥物，因為肽藥物雖然在某些應用中非常有效，但其作為治療藥物的應用受到了內在的限制，包括生物穩定性差(由於蛋白質降解)、化學穩定性差(由於從天然蛋白質支架上去除螺旋結構)、血漿半衰期短以及無法有效穿透細胞膜以獲得理想的細胞內目標。

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小分子目前是大多數批准的藥物的主要治療方式，是唯一可以直接參與我們細胞內蛋白質靶點和蛋白質-蛋白質相互作用的模式。然而，蛋白質與蛋白質的相互作用仍然被認為是小分子藥物難以靶向的靶點，因為這些蛋白質靶點通常呈現出相對較大和平坦的相互作用表面，而小分子藥物並不能很好地解決這些問題。此外，許多新出現的治療上重要的途徑已被發現需要多個蛋白質的參與，如MDM 2和MDMX，或多個結合位點，以充分參與機制並驅動所需的生物活性。多個結合位點和複雜的機制已經被證明是挑戰小分子，因為他們的小尺寸和物理化學性質。我們相信，隨着科學和醫學領域繼續瞭解和揭示蛋白質相互作用、細胞途徑和疾病病因學的複雜性，小分子等現有藥物技術的侷限性將變得越來越明顯。

我們的解決方案

我們相信，我們的平臺解決和解決了多肽的許多固有的侷限性，並有可能使我們能夠追求高價值的目標，這些目標目前無法被現有的藥物技術所取代。由於多肽在從天然蛋白質支架上脱去後會失去形態，因此開發化學幹預措施將多肽穩定在其生物活性結構中一直是研究的一個活躍領域。雖然已經發表了幾個肽穩定策略的例子，但這些策略尚未轉化為用於細胞內靶點的臨牀相關藥物。我們的全碳氫化合物連接劑，或“主食”，已成為一種解決方案，穩定α-螺旋結構，提高蛋白酶的抵抗力，使細胞外滲和維持生物活性。

穩定的α-螺旋肽與由於其大小和生物物理性質而無法穿透細胞膜的大型蛋白質(如單克隆抗體或其他天然蛋白)不同，在許多情況下，穩定的α-螺旋肽能夠穿透細胞，並與其大蛋白表面靶標保持高度親和力。我們的肽通常保留其潛在的天然蛋白質結構的分子靶特異性。如下所示，我們認為較大的蛋白質結構提供了穩定肽所能接觸到的多個表面接觸點，而小分子藥物很難與較大的、較淺的接觸點結合。此外，正如最近的第三方出版物所證明的那樣，多個表面接觸點意味着，潛在遺傳密碼中的單點突變可能不太可能破壞這種結合。

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我們的首席產品候選人

ALRN-6924作為保肝劑

我們於2019年9月開始將接受拓撲替康治療的小細胞肺癌患者納入ALRN-6924的1b/2期試驗，以評估ALRN-6924作為一種保護化療所致骨髓毒性的保髓劑。

用於治療癌症患者的化療可引起正常組織和器官的毒性，從而限制這些藥物的劑量和時間表，並降低其療效。這些毒性是由於化療缺乏特異性所致，化學療法在細胞複製過程中作用於所有的增殖細胞。因此，這些化療可以損害正常的，健康的細胞。化療相關的毒性骨髓包括貧血，中性粒細胞減少和血小板減少，這可能導致疲勞，增加感染，膿毒症和出血的風險，並可能危及生命。我們認為，在全身化療治療前阻止骨髓細胞的增殖可以減少或減輕對這些細胞的毒性作用。ALRN-6924可使野生型p53細胞(包括正常骨髓細胞)的分裂暫停，而ALRN-6924對p53突變的癌細胞無活性。因此，我們認為對ALRN-6924患者的治療可以減少化療對骨髓的毒性效應，而不影響化療對p53突變型腫瘤細胞的抗癌活性。

我們相信ALRN-6924作為髓系保留劑有很大的應用機會。在臨牀前的研究中，ALRN-6924成功地激活了WT p53，並在包括骨髓細胞在內的正常組織和WT p53腫瘤中以劑量和時間依賴性的方式誘導細胞週期阻滯。而ALRN-6924並不能誘導突變型p53癌細胞凋亡或細胞週期阻滯。骨髓毒性是許多化療藥物的劑量限制安全問題，化療前細胞週期阻滯已被證明可以降低骨髓毒性。因此，我們相信ALRN-6924可以作為骨髓細胞中的一種保髓劑，而不會對突變型p53癌細胞的細胞週期產生不利影響。因此，p5 3突變的癌細胞在服用ALRN-6924後仍然對化療完全敏感。

臨牀前研究

在我們在2019年10月的AACR-NCI-EORTC分子靶點和癌症治療學會議上提出的非臨牀研究中，ALRN-6924在增強化療的抗癌活性的同時，防止了化療對正常健康細胞的毒副作用。以下數字顯示，ALRN-6924在體外可可逆地誘導正常人骨髓細胞細胞週期阻滯，並在應用於小細胞肺癌和其他癌症適應症的拓撲替康(Topotecan)化療之前，保護骨髓細胞免受化療引起的DNA損傷。在圖(A)中，用流式細胞儀檢測ALRN-6924誘導的人骨髓細胞經ALRN-6924體外培養24h後細胞週期阻滯。在圖(B)中，應用γH2AX摻入法測定了拓撲替康對人骨髓DNA的損傷，該方法是在載體或ALRN-6924作用24小時後誘導細胞週期阻滯，然後與拓撲替康共孵育24小時。

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此外，如其他非臨牀研究的下圖所示，低劑量ALRN-6924可觸發拓撲替康誘導的小鼠骨髓細胞可逆性細胞週期阻滯，減少拓撲替康引起的中性粒細胞減少，在圖(A)中，用流式細胞術檢測ALRN-6924處理的C57BL/6小鼠骨髓細胞週期阻滯。圖(B)用拓撲替康治療第1~5天和ALRN-6924或0~4天，在雌性C57BL/6小鼠上測定了拓撲替康誘導的中性粒細胞減少。

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在以下三種不同的p53突變癌模型中，ALRN-6924並沒有降低拓撲替康的抗腫瘤活性.此外，ALRN-6924與拓撲替康聯合應用可增強腫瘤生長抑制和/或提高三種模型的整體生存率。在這些研究中，10只C57BL/6小鼠(n=10)已建立同基因MC 38結腸癌腫瘤(A)或無胸腺nu/nu小鼠，攜帶已建立的H69(B)或H 211(C)小細胞肺癌異種移植瘤，分別於第1~5天和ALRN-6924天或第0~4天接受拓撲替康治療。

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ALRN-6924作為骨髓保留劑的臨牀研究進展

在2019年9月，我們在接受拓撲替康治療的小細胞肺癌患者中啟動了第1b/2期ALRN-6924試驗，以評估ALRN-6924減輕和減少與拓撲替康治療相關的嚴重中性粒細胞減少、貧血和血小板減少的能力。

正在進行的1b劑量和計劃優化部分的試驗，預計將登記約40例晚期，p53突變的SCLC接受二線拓撲替康。在本試驗中，拓撲替康每天在21天治療週期的第1至第5天服用.ALRN-6924在每次給藥前24小時服用(每21天第0至4天)。截至2020年1月22日的數據截止日期，與這項正在進行的試驗的最新研究人員審查相吻合的是，最初兩個劑量水平分別為0.6和1.2毫克/千克ALRN-6924的患者獲得了初步結果(分別為5名和6名患者)。在這些隊列中，聯合治療是耐受性好的，最常見的安全性發現是由拓撲替康引起的血液毒性。根據來自拓撲替康的第三方臨牀試驗的數據，這一毒性是預期的。

雖然還處於初步階段，但我們對0.6毫克/千克組和1.2毫克/千克組的中期數據感到鼓舞，我們觀察到ALRN-6924對嚴重血小板減少和貧血有保護作用，但對這些隊列中的中性粒細胞減少沒有保護作用。根據我們試驗的初步數據和最近G1療法對拓撲替康治療的SCLC患者進行的Trilaciclib臨牀試驗的數據，我們認為ALRN-6924可能對血小板減少和貧血有髓系保留作用。我們對從這一隊列中產生的數據感到鼓舞，因為它支持前兩個隊列所觀察到的趨勢。

此外，在試驗的1b階段，我們計劃在臨牀試驗中，在每個拓撲替康劑量前6小時評估ALRN-6924的替代時間表。本替代計劃評估的目的是確定ALRN-6924與化療之間的較短間隔是否有可能擴大髓保留效應，從貧血和血小板減少到中性粒細胞減少，同時通過將ALRN-6924和拓撲替康的總輸注天數從-24小時的6天縮短到6小時的5天，從而改善患者的方便性。根據冠狀病毒大流行可能導致的註冊延遲，我們預計將在2020年第四季度從正在進行的脊髓保留試驗的1b階段提出劑量和時間表優化的結果。

如果獲得更多的資金，並取決於評估冠狀病毒大流行的全部影響，我們計劃擴大我們的髓系保留的臨牀項目，增加兩個試驗，包括ON/OFF隊列，這是1b期SCLC試驗的一個新的隨機隊列，用於治療交替化療週期的患者，每名患者將作為自己的對照，以及隨機、安慰劑控制的第2階段試驗，該試驗將接納接受topotecan或topotecan/ALRN-6924聯合治療的SCLC患者。我們還可能啟動一項新的臨牀試驗，以評估ALRN-6924在非小細胞肺癌患者與不同化療方案的第二個癌症適應症中的作用。我們相信，這第二個臨牀試驗在髓系保留將是一個關鍵的步驟，以推動ALRN-6924走向廣泛應用，無論腫瘤和化療類型。在未來，我們也可能決定在健康的人類志願者中進行一項研究，為ALRN-6924制定一種通用的給藥方案，作為一種細胞週期阻滯劑，用於一系列額外的化療和腫瘤適應症。

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ALRN-6924作為抗癌劑

ALRN-6924的目的是通過抑制MDM 2和MDMX來重新激活WT p53。我們認為，ALRN-6924通過抑制MDM 2和MDMX，可能通過誘導細胞週期阻滯而使p53發揮其對DNA損傷反應的自然功能，從而允許DNA修復或誘導凋亡。這樣做，ALRN-6924可能有助於恢復人體對癌症的天然防禦能力。下圖顯示ALRN-6924抑制MDM 2和MDMX，並重新激活WT p53。ALRN-6924進入細胞並模擬p53，並以此作為一種吸引和結合MDM 2和MDMX的高親和力誘餌，從而導致結合p53的釋放。然而，鑑於我們的現金資源和與2020年3月的冠狀病毒大流行有關的不確定性，我們決定將我們的努力集中在開發ALRN-6924作為一種髓系保留劑，並且目前不打算推進ALRN-6924作為一種抗癌劑或任何其他用途的發展。

臨牀前研究

我們在體內和體外對ALRN-6924進行了研究，這些研究為我們的臨牀試驗設計提供了指導，並提供了在我們的試驗中啟動患者選擇和劑量所需的安全信息。在這些臨牀前研究中，ALRN-6924與MDM 2和MDMX均具有納米分子親和力，表明ALRN-6924與這些蛋白質有較高水平的結合，並通過基因表達譜證明瞭ALRN-6924在體外具有特異性的靶點結合。此外，在體內的臨牀前研究中，ALRN-6924作為一種單一藥物，並與其他抗癌藥物結合，證實了MDM 2/MDMX過表達異種移植癌模型中的腫瘤生長抑制、p53依賴性細胞週期阻滯、凋亡和抗腫瘤活性，並與靶標藥動學(PK)和藥效學活性明顯相關。

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在臨牀前的研究中，我們觀察到將ALRN-6924與其他抗癌藥物聯合治療的潛在益處。由於許多經批准的腫瘤藥物和候選藥物都需要一個功能良好的p53途徑，我們在體外研究了20多種藥物與ALRN-6924的結合，包括針對p53介導的多種途徑的藥物，包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、雷帕黴素分子靶點(MTOR)、細胞週期素依賴性激酶抑制劑(CDK 4/6)。此外，我們還結合傳統的化療藥物，包括利妥昔單抗(rituximab，Rituxan)、obinutuzumab(Gazyva)、Palbociclib(Ibrance)、everolimus(Afinitor)、dafenib(Tafinlar)、vemurafenib(Zelboraf)、Capecitabine(Xeloda)和Triflurdine/Tipiracil(Lon衝浪)等，對ALRN-6924進行了研究，並對實體腫瘤和血液惡性腫瘤進行了免疫學治療。除地塞米松對ALRN-6924活性無影響外，所選藥物均與ALRN-6924呈相加或協同作用。到目前為止，ALRN-6924還沒有發現降低或拮抗任何聯合測試藥物的活性。我們認為ALRN-6924的作用機制和安全性可能與多種常規和新穎療法相結合，為癌症患者提供潛在的益處。

抗腫瘤藥物ALRN-6924的臨牀研究進展

mdm 2擴增腫瘤聯合掌骨脂庫(Ibrance)治療的臨牀研究

2018年11月，我們宣佈了與輝瑞的臨牀試驗合作。我們決定在MDM 2和CDK 4基因的基因拷貝擴增的頻繁共存的基礎上來評估這一組合。他們的相應蛋白MDM 2和CDK 4被認為具有促進腫瘤生長的作用，並分別受到ALRN-6924和Palbociclib的靶向和抑制。我們認為MDM 2擴增或MDM 2/CDK 4共擴增在2~4%的人類癌症中存在。這些基因異常頻率最高的腫瘤包括脂質體肉瘤、肉瘤、尿路上皮癌、肺癌、膠質瘤和其他多種腫瘤類型。在大多數MDM 2擴增或MDM 2/CDK 4共擴增腫瘤中，p53蛋白未發生突變。此時，還沒有專門針對MDM 2擴增或MDM 2/CDK 4共擴增的批准療法，因此代表了一個發展ALRN-6924的機會。在2019年1月，我們開始了ALRN-6924的2a期試驗，並在MDM 2擴增的腫瘤患者中聯合使用了掌骨脂庫(Palbociclib)。

我們的第2a期ALRN-6924和Palbociclib聯合試驗在有MDM 2擴增或MDM 2/CDK 4共擴增的腫瘤患者中進行，這是一項多中心、非隨機的試驗，最初的目的是在美國吸收多達25名患者。這項試驗的目的包括評估安全性，耐受性，和活動的組合，包括確定總體反應率，或ORR和其他活動的衡量標準。符合條件的病人必須符合標準納入和排除標準，必須已用盡合理的標準治療他們的癌症，必須有腫瘤攜帶WT p53以及MDM 2擴增或MDM 2/CDK 4共擴增，經驗證或批准的檢測診斷。

按照計劃，我們在2019年9月在巴塞羅那舉行的ESMO大會上報告了我們的2a階段試驗的中期結果。MDM 2擴增或MDM 2/CDK 4共擴增常見於肉瘤患者.因此，在中期分析的26名患者中，有20名是脂肪肉瘤患者。這些結果顯示，中位無進展生存期(PFS)為4.4個月，對17例先前治療過的晚期MDM 2擴增脂質肉瘤患者進行53%的審查，符合或超過FDA批准的第3和第2行脂質體肉瘤治療方案的中位數PFS，分別為2.9和4.2個月。報告的安全性結果表明，該組合在試驗中具有很好的耐受性，最常見的非血液學不良事件分級為≤2級噁心(46%)和疲勞(23%)。3/4級中性粒細胞減少、血小板減少和貧血分別佔27%、4%和0%(Meric-Bernstam等人，ESMO 2019)。

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脂肪肉瘤患者有很高的未得到滿足的醫療需求，FDA批准的用於治療第2或第3行脂肪肉瘤的藥物，如骨貝特丁和利勃林的中位無進展生存期為3個月或更短，證明瞭這一點。雖然巴布西庫單藥治療脂肪肉瘤未獲批准，但國家癌症中心網絡指南建議將其作為一種治療方案。然而，在一項獨立於我們進行的試驗中，據報道在脂肪肉瘤患者中，12周時沒有進展的生存率為57%，而這些患者大多沒有或接受過一次治療(Dickson等人，JAMA Oncolo)。2016年)。從我們的聯合治療中期數據獲得了一個更有利的無進展生存率73%，在12周的脂肪肉瘤，儘管我們的綜合治療被評估在一個更多的預處理病人羣體，而不是一種單一的治療。

由於取得了令人鼓舞的初步結果，我們計劃在試驗中增加10名患者，至35名，以評估MDM 2擴增的癌症適應症的聯合應用。截至2020年3月15日，34名患者中有7名仍在接受治療。我們希望在2020年下半年提交ALRN-6924和Palbociclib結合的2a階段試驗的最終結果。鑑於最近的冠狀病毒大流行造成的許多不確定性，我們計劃暫停ALRN-6924和Palbociclib組合的進一步發展。我們將進一步評估我們的戰略，因為我們理解冠狀病毒大流行對市場的全面影響。

過去的臨牀試驗

我們在早期的臨牀試驗中證實了alrn-6924的抗腫瘤活性，包括實體腫瘤和淋巴瘤患者的單劑劑量增加階段1試驗；治療外周T細胞淋巴瘤(Ptcl)的2a期試驗；治療急性髓系白血病(AML)和晚期高風險骨髓增生綜合徵(MDS)的單劑第1階段試驗；以及在MDS患者中試驗ALRN-6924和阿糖胞苷(ara-C)的1b試驗。考慮到我們的資源，以及我們對這些適應症的商業機會和競爭前景的評估，我們已經停止了這些適應症的進一步臨牀開發。

製造業

我們與第三方簽訂合同，為某些臨牀前研究和臨牀試驗材料(包括製造產品所需的原材料和消耗品)生產GMP產品。我們打算繼續承包這些材料在未來，包括商業製造，如果我們的產品候選人獲得市場認可。我們不擁有或經營GMP製造設施，我們目前也不計劃建立我們自己的GMP製造能力，以生產我們的產品候選產品，供臨牀或商業使用。雖然我們依靠合同製造商來生產我們的產品候選產品，以進行印務研究和臨牀試驗，但我們有豐富的生產經驗的人員來監督我們的合同製造商。在未來，我們也可能依賴合作伙伴，除了合同製造商，生產我們的產品候選人或任何產品，我們獲得營銷批准。

ALRN-6924的活性藥物成分(API)目前由一家合同製造商生產。儘管我們將來可能會這樣做，但我們目前還沒有為ALRN-6924的API提供宂餘的安排。我們與另一家制造商簽訂合同，提供填充和塗裝和標籤服務，以及將ALRN-6924儲存和分發到臨牀站點。我們認為，這些第三方有足夠的能力來滿足我們目前的需求，如果它們不能滿足我們的需求，我們認為有足夠的替代資源供應ALRN-6924的材料。我們打算在尋求ALRN-6924的營銷批准之前，確定並限定其他製造商為ALRN-6924提供API和填充和完成服務。

我們相信，因為ALRN-6924是一種肽，它可以通過可靠的、可重複的合成工藝從現成的原料中得到，然後經過純化和包裝，供臨牀使用。我們相信，化學過程是易於推廣的，在製造過程中不需要不尋常的設備。

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我們已經同意購買我們所有的烯烴化催化劑組合物，在製造過程中使用這些成分將我們的API前體交叉連接到最終的固定肽中，並與Matitia公司達成許可協議。該公司後來與美國Umicore貴金屬化學公司、LLC公司或Umicore公司合併。如果Umicore公司在數量或交貨日期方面不能滿足我們對這類烯烴化催化劑成分的要求，那麼根據許可協議，我們可以從第三方採購這種烯烴化催化劑成分，直到Umicore能夠滿足我們的要求為止。

臨牀產品的製造必須遵守廣泛的法規，其中規定了各種程序和文件要求，這些要求涉及記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的合同製造商必須遵守現行的良好生產規範，這是生產將用於人體的藥品的監管要求。

同伴診斷

如果我們決定尋求ALRN-6924的市場批准，其標籤僅限於攜帶突變的p53、WT、p53和/或MDM 2-擴增的腫瘤患者，我們可能需要有一個與ALRN-6924一起使用的輔助體外診斷。我們也可能需要從類似的外國監管機構獲得類似的批准。在這種情況下，我們需要與第三方簽訂合同，提供商業上可獲得的診斷資料，以查明突變或WT、p53和/或MDM 2擴增狀態的患者，或自行或與第三方合作，在每種情況下都需要得到監管當局的批准。我們目前正在評估每種方法的風險和益處。我們目前依賴於商業上可獲得的第三方檢測，並使用一箇中心實驗室來測試存檔的腫瘤組織樣本和在我們的臨牀試驗中登記前從患者身上提取的新鮮活檢樣本，以確定突變或WT、p53和/或MDM 2擴增狀態。

競爭

一般而言，製藥和生物技術行業，特別是癌症藥物部門，具有高度的競爭力，其特點是技術迅速發展，對疾病病因學的認識不斷髮展，並大力強調專利藥品。雖然我們認為我們的產品候選人、發展能力、經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的巨大潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私營研究機構。我們成功開發和商業化的任何產品候選產品都將與現有的療法和未來可能出現的新療法相競爭。

有大量的公司開發或營銷治療癌症，包括跡象，我們可能開發的產品候選人。與我們競爭或將來可能與之競爭的許多公司，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售經批准的藥物等方面擁有的財政資源和專門知識大大超過我們。小公司或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人註冊，以及獲取與我們的項目相輔相成或可能是必要的技術。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。如果獲得批准，影響我們所有產品候選產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、用於指導相關療法使用的配套診斷方法的有效性、通用競爭的水平以及政府和其他第三方支付方償還費用的可得性。

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我們設計了ALRN-6924，我們的主要產品候選，作為p53的激活劑。我們知道其他產品的候選產品正在臨牀開發中，通過重新激活p53來治療各種癌症。雖然有一些藥物直接針對p53途徑，但有許多癌症藥物聲稱通過上游或其他互補途徑影響p53通路。我們知道有選擇性的小分子抑制劑，旨在針對臨牀發展的各個階段的P53-MDM 2相互作用，由F-Hoffman La Roche Ltd.和Hoffman La Roche Inc.，或聯合檢測諾華公司，Novartis AG，Daiichi Sankyo Co.有限公司，Boehringer Ingelheim，Ascentage醫藥集團有限公司，Kartos治療公司。和聯合生物技術公司包括檢測MDM 2抑制劑與多種其他抗癌藥物或研究MDM 2抑制劑和抗衰老藥物，如膝骨關節炎。羅氏目前正在對MDM 2抑制劑idasanutlin與大劑量Ara-C聯合用於18至60歲的AML患者進行第三階段測試。

麥芽保留

化療或癌症引起的骨髓毒性臨牀表現為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血，是癌症患者治療過程中發生的主要劑量限制毒性之一。化療引起的或癌症引起的骨髓毒性的兩個主要後果是由於劑量減少和劑量延遲，增加了患者安全性的風險和降低了化療的療效。

臨牀治療骨髓毒性的有效治療策略包括使用生長因子、輸注、減少劑量和延遲治療。雖然生長因子能有效地解決它們各自的適應症(如中性粒細胞減少或貧血)，但已知它們會增加腫瘤進展的風險。輸血受到供應和供應以及可能需要治療的輸液反應的限制。因此，對全世界數十萬癌症患者來説，骨髓毒性的管理仍然是一個重要的未得到滿足的醫療需求。

G-CSF或粒細胞集落刺激因子，也稱為集落刺激因子3，是一種糖蛋白，能刺激骨髓產生粒細胞和幹細胞並釋放到血液中。血小板生長因子或血小板生成素(TPO)受體激動劑，包括romiplostim(Nplate)和eltrombopag(Promacta/Revolade)，可刺激骨髓巨核細胞，增加血小板生成，但不能保護患者免受化療所致血小板減少的影響。促紅細胞生成素(EPO)是腎臟在細胞缺氧時分泌的一種糖蛋白細胞因子，能刺激骨髓中紅細胞的產生或促紅細胞生成。此外，捐贈的紅細胞和血小板等血液產品可以分別輸往貧血和血小板減少症患者。

雖然生長因子廣泛應用於患有細胞病的癌症患者的醫療管理中，但其處方信息表明，這些藥物可能會刺激癌細胞的生長和侵襲性，另一個重要的考慮因素是，這些支持性護理措施被用於治療一旦出現細胞帶病並已面臨感染和出血風險的患者。

理想情況下，新型和優化的支持性護理藥物應具有對正常健康細胞特有的作用機制(從而使癌細胞對其作用不敏感)，理想情況下應防止骨髓損傷，而不是改善受損骨髓的恢復。

我們認為ALRN-6924具有P53釋放的特殊機制，能夠滿足這兩方面的要求。當ALRN-6924用於攜帶p53突變的癌症患者時，預期只在正常健康細胞中釋放功能性p53，因此在功能上不影響癌細胞。由於在癌細胞中缺乏作用，ALRN-6924可以安全地預防使用，減輕和減少由抗癌藥物引起的細胞帶帶。

我們也意識到G1治療公司的努力，該公司正在開發Trilaciclib，作為一種骨髓保留劑，並已獲得FDA的突破療法指定。G1治療公司宣佈，預計將在2020年第二季度完成一份滾動的NDA小細胞肺癌報告。雖然令人鼓舞的是，第一種利用骨髓細胞週期阻滯實現骨髓保護的藥物正朝着FDA批准的方向發展，但我們認為，這種藥物可能無法滿足所有未得到滿足的醫療需求。根據公開的數據，不同的化療方法和適應症對骨髓的保護作用是不同的。此外，骨髓保護作用似乎是最強的減輕或減少中性粒細胞減少，在減輕或減少血小板減少和貧血的效果較差。

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MDM 2-擴增腫瘤

MDM 2基因的擴增是大約2.5%-3.5%的癌症中存在的一種遺傳畸變。最常存在這種遺傳異常的癌症包括肉瘤、膠質母細胞瘤、尿路上皮癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。存在MDM 2擴增的癌症很少有p53共存的突變。

MDM 2擴增是通過商業上可用的基因分析來診斷的，例如FoundationOne CDX。我們不知道有任何批准的癌症治療專門針對這種基因畸變。然而，有一些藥物被批准用於治療這些癌症，以及臨牀發展中用於治療這些癌症的藥物。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專利技術，包括尋求和保持專利保護，以涵蓋我們產品候選產品的組成，包括ALRN-6924、它們的使用方法、相關技術和其他對我們的業務很重要的發明。除了專利保護外，我們還依靠商業機密和保密協議來保護我們的技術、技術和其他方面-我們的業務不適合或我們認為不適合於專利保護。

我們的成功將在很大程度上取決於我們能否獲得和維護與我們的業務有關的商業重要技術、發明和技術的專利和其他專利保護，捍衞和執行我們的專利，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證，保護我們商業祕密的機密性，以及在不侵犯第三方有效和可執行的專利和其他專有權利的情況下運作。

第三方可能擁有知識產權，包括專利權，這對於我們產品的開發或商業化是非常重要或必要的。如果我們有必要使用第三方的專利或專有技術來開發或商業化我們的產品，我們可能需要向這些第三方申請許可證。如果我們不能以商業上合理的條件獲得這樣的許可，我們的生意可能會受到損害，可能是物質上的損害，或者根本不可能。

我們可以通過申請專利申請來擴大我們的知識產權領域，這些專利申請涉及到劑型、治療方法、診斷方法和其他化合物及其衍生物。具體來説，我們已經並將繼續在美國和國際上尋求專利保護，以保護包括這些化合物的新物質組成、製造這些化合物的化學物質和工藝，以及在各種療法中使用這些化合物。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請所要求的範圍在專利發佈前可以大大縮小，其範圍可在簽發後重新解釋。因此，我們不知道我們的產品候選人是否會受到保護，或者仍然受到可強制執行的專利的保護。我們無法預測我們目前正在申請的專利是否會作為某一特定司法管轄區的專利發放，或者任何已頒發專利的申請是否會提供充分的專利保護，使其免受競爭對手的侵害。我們擁有的任何專利都可能受到第三方的質疑、規避或失效。

由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請保密了18個月，而且由於科學或專利文獻中的發現的公佈往往滯後於實際發現，因此，我們無法確定待決專利申請所涵蓋的發明的優先權。此外，我們可能必須參加美國專利和商標局(USPTO)宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權或在USPTO或外國專利局的授予後質疑程序，例如在USPTO的當事方間複審和授予後審查程序，以及在歐洲專利局的反對程序，這些程序質疑發明優先權或其他可專利性特徵。即使最終的結果對我們有利，這樣的程序也會造成巨大的成本。

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我們通常先向USPTO提交臨時專利申請，然後再提交相應的非臨時專利申請，這使我們能夠在隨後提交的非臨時專利申請中確定一個較早的生效日期。為了從較早的生效日期中受益，我們必須在臨時專利申請之日起12個月內提出相應的非臨時專利申請，例如在美國的公用事業申請或根據“專利合作條約”(PCT)提出的國際申請。根據PCT申請，我們可以在美國或外國司法管轄區(如歐洲聯盟、英國、中國、日本、澳大利亞、加拿大、巴西、印度、印度尼西亞、以色列、墨西哥、新西蘭、韓國、新加坡、南非或歐亞專利組織)提出國家和區域專利申請。到目前為止，我們還沒有在所有國家和地區司法管轄範圍內申請專利保護，在獲得專利之前，我們可能決定放棄國家和區域專利申請。此外，我們提出的每個國家或地區專利申請的專利授予程序是一個獨立的程序。因此，專利申請有可能在一個法域獲得批准，而在另一個法域被拒絕，而專利保護的範圍可能因管轄權而異。

專利組合

我們在美國和其他國家擁有針對我們的主要資產ALRN-6924的物質組成和/或用途的專利和專利申請的權利。我們還擁有針對包括ALRN-6924在內的一類化合物的專利的獨家許可。針對ALRN-6924特定化學結構的物質專利的組成由我們全資擁有，預計在2033年到期，不會根據“哈奇-瓦克斯曼法案”延長任何可能的專利期限，下文將對此進行更詳細的討論。此外，我們在外國司法管轄區，包括英國、法國、德國、澳洲、加拿大、中國、日本、新加坡、臺灣、印度及香港等地，就ALRN-6924的物質成分，批出專利及待決專利申請，我們的專利組合亦包括在美國及外國司法管轄區使用ALRN-6924的全資擁有專利及專利申請。

截至2020年3月1日，我們擁有或擁有美國52項專利、21項美國臨時或非臨時專利申請、202項外國專利和100項外國申請的獨家許可。這些擁有或在許可的專利和專利申請的要求是針對我們的產品候選人和研究項目的各個方面。具體而言，這些專利和專利申請包括物質成分、使用方法、藥品配方、診斷、製造方法和鑑定活性化合物的方法。這些擁有和持有許可的專利和專利申請，如果簽發，預計將在2020年至2037年的不同日期到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。此外，在我們的專利組合中，截至2020年3月1日，我們擁有或擁有美國27項專利、9項美國臨時或非臨時專利申請、143項外國專利和87項外國待決申請的獨家許可，其中包括涉及ALRN-6924的申請，如其物質組成、配方、製造工藝、製造前體或用途等。這類已擁有和持有許可的專利和專利申請如獲頒發，預計在2020年至2037年的不同日期屆滿，而擁有的專利和專利申請如獲頒發，則在2029年至2037年的不同日期屆滿，而不考慮任何可能的專利期限調整或延展。更具體地説，這類聲稱涉及alrn-6924的物質成分的擁有和持有許可的專利，預計將於2020年至2033年的不同日期到期，而所擁有的專利和專利申請如獲頒發，則在2029年至2033年的不同日期屆滿，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。最後，在我們的專利組合內。, 截至2020年3月1日，美國15項專利、1項美國非臨時專利申請、81項外國專利和6項外國專利申請均由哈佛學院或哈佛大學校長和研究員以及達納-法伯癌症研究所(DFCI)根據我們與這些各方的許可協議獲得許可，這些專利和專利申請如獲頒發，預計將在2020年至2028年的不同日期到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們也有權利，某些專利和懸而未決的專利申請在世界各地許可在非獨家基礎上，由馬特拉亞和其他第三方根據我們與這些方面的許可協議。

鑑於我們有限的現金資源和與2020年3月冠狀病毒大流行有關的不確定性，我們決定集中精力開發ALRN-6924作為一種骨髓保留劑，並且目前不打算為任何其他目的推進ALRN-6924的任何開發。因此，我們繼續審查我們的知識產權組合，以確保它與我們的公司戰略相一致。

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我們可能決定進一步精簡我們擁有的和持有許可的知識產權組合，特別是在我們確定對我們的核心業務不重要的專利和專利申請方面，以及(或)在市場機會較小的管轄區提出申請。

個人專利的期限取決於獲得專利的國家的專利的法律期限。在我們提出申請的大多數國家，專利期限是從提出非臨時專利申請的最早日期起20年。

在美國，“哈奇-瓦克斯曼法案”允許專利持有人申請一項涵蓋FDA批准的藥物的專利展期，如果獲得批准，該藥物可以延長該專利的專利期限，以補償在FDA監管審查過程中失去的專利期限。此延長可超過專利的原有效期五年。延長專利期限的時間長短與藥物接受監管審查的時間長短有關。從產品批准之日起，專利延期不能將專利的剩餘期限延長14年以上，只有一項專利適用於已批准的藥品。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長專利期限，包括批准的藥物。在未來，如果我們的產品候選人獲得FDA的批准，我們希望申請專利期限延長的專利涵蓋這些產品的候選人。雖然我們打算在任何可獲延長專利的司法管轄區內尋求專利展期，但我們不能保證適用的當局，包括美國的林業發展局，會同意我們的評估，即是否應給予該等延長，甚至即使獲批該等延長的期限。

除了我們的發明、產品候選和研究項目依賴專利保護之外，我們還依靠商業祕密保護我們的機密和專有信息。雖然我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的僱員和顧問簽訂合同，但第三方可以獨立地開發基本等同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業機密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的僱員、顧問、外部科學合作者、贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱用或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我們建立關係的過程中，向個人或實體披露或公佈的關於我們業務或金融事務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，所有由個人構思、與我們目前或計劃進行的業務或研究及發展有關的發明，或在正常工作時間內、在我們的處所或使用我們的設備或專有資料的發明，均屬我們獨有的財產。

許可證協議

哈佛和達納-法伯許可證協議

2006年8月，我們與哈佛和DFCI簽訂了許可證協議。這一協議於2010年2月得到修正和重申。根據經修訂和重申的協議，哈佛大學和DFCI授予我們全球獨家許可證，並有權根據某些專利和專利申請，根據某些專利和專利申請，開發、製造、製造、銷售、使用、銷售、出售和進口專利和專利權所涵蓋的產品。根據這項協議，我們擁有專利的獨家許可，這些專利涉及一類化合物，其中包括ALRN-6924，這是除了針對ALRN-6924的特定化學結構的物質專利的組成之外，ALRN-6924是我們全資擁有的。我們通常還擁有對第三方侵權者強制執行許可專利的第一權利.

根據經修訂及重述的協議條款，我們有責任運用商業上合理的努力，按照發展計劃發展持牌產品，以及發展及將領有牌照的產品商品化。我們還必須在指定日期前完成指定的里程碑事件。根據失敗的情況，如果我們未能達到這樣的里程碑事件，並且不能在規定的終止通知期內治癒這種失敗，哈佛大學可能會完全終止協議，或者終止許可專利的類別。

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此外，根據許可協議，如果第三方向哈佛或DFCI提出建議，開發一種不含有與我們正在開發的許可產品中的肽基本相似的肽的許可產品，那麼開發該產品將用於一種我們對開發許可產品不感興趣的指示，並且不會帶來與我們正在開發或計劃開發的許可產品競爭的重大風險，而哈佛有興趣將此類產品開發和商業化，哈佛將通知我們這一建議。在此通知後，我們有權自行決定開發這類產品，但須與哈佛就一項發展計劃和里程碑達成協議，直接與獲授權知識產權的第三人談判分許可證，或給予哈佛與第三方談判這種分許可證的權利，在這種情況下，我們將有權從分許可證中獲得一部分收入給哈佛大學。如果我們不能在規定的期限內糾正我們的付款義務，哈佛大學也可以在我們違反協議規定的付款義務的情況下終止協議。哈佛和DFCI可以終止協議的其他重大違約，我們根據協議，如果我們不能糾正這種違約在規定的期限內，或我們的破產或破產。如果哈佛或DFCI沒有在規定的通知期限內治癒，或因任何原因在任何時間向哈佛和DFCI發出書面通知，我們可以在任何情況下終止協議。如果沒有提前終止，該協議將繼續有效的許可產品按許可的產品和國家-逐個國家的基礎上，直到最後到期的有效期，適用的許可專利。

截至2019年12月31日，我們已經支付了480萬美元的不退款費用，包括許可費和維修費、里程碑費和分許可證費。我們有義務支付總額為145，000美元的年度維修費，這在商業銷售許可產品的特許權使用費中是可以抵扣的。我們有義務作出額外的里程碑付款最多750萬美元，如果我們實現某些指定的臨牀，監管和銷售里程碑的ALRN-6924。將來，我們可能有責任在達到某些指定的臨牀、規管和銷售里程碑後，每增加一批持牌治療產品最多支付770萬元，而第一個里程碑是在該產品的臨牀開發開始時支付的。我們也可能有義務支付最高70萬美元的每一個許可的診斷產品，一旦我們達到某些特定的監管和銷售里程碑，就該產品。我們還同意支付低個位數的特許產品總淨銷售額的版權費，包括我們的次級被許可方按許可產品和按國家分類的產品的銷售，直到最後過期的適用許可專利到期為止。如果我們被要求從第三方獲得額外的許可，並根據這些許可向第三方支付款項，則我們的特許權使用費義務將受到特定的削減。我們還必須支付一個百分比，直到20歲左右，從分許可證持有人收到的所有再許可收入中，較少的一定成本，如研究和開發成本，如果我們的專利權作為同一交易的一部分被許可給子被許可者。, 減去分許可證收入中分配給我國特許專利權的部分。在特定情況下，我們的分許可證付款的一部分可以抵免於銷售許可產品所應支付的特許權使用費。最後，我們還必須償還今後與被許可專利和許可申請的起訴和維護有關的所有專利費用。

物質許可協議

2006年12月，我們與馬特拉婭簽訂了許可證協議。根據該協議，馬蒂亞公司授予我們一份非獨家的全球許可證，並有權根據其某些專利和專利申請，包括烯烴元化催化劑組合物，開發、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、進出口某些受標準限制的多肽，這些肽是交聯或“釘釘”的多肽，用於預防、診斷、治療或控制任何人類或動物疾病、疾病或疾病。馬提亞隨後將許可協議轉讓給了Umicore，並且Umicore同意根據該協議繼續為ALRN-6924的製造提供催化劑。

在協議期限內，我們已同意以商定的價格從umicore購買我們所有的烯烴化催化劑成分，但隨時間的推移，可能以成本為基礎增加。如果Umicore不能或不願意在數量或交付日期上滿足我們對這種烯烴化催化劑組成的要求，則提供一個從第三方採購這種烯烴置換催化劑成分的過程，直到Umicore能夠滿足我們的要求並以書面通知我們為止。

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截至2019年12月31日，我們支付了90萬美元的不退還費用，其中包括前期技術接入費、年度維護費和里程碑付款。我們有義務向Umicore支付每年50，000美元的維修費。我們有義務作出額外的里程碑付款最多625萬美元，一旦我們實現了某些特定的臨牀，監管和銷售里程碑的ALRN-6924。在將來，我們可能有義務向Umicore支付最高每增加625萬美元的許可產品，一旦我們達到某些特定的臨牀，監管和銷售里程碑，就這類領有許可證的產品。我們還必須支付umicore分級的版税，在全球許可產品的總淨銷售額中，包括我們的被許可產品的銷售，以及按國家分類的產品和國家的基礎上，直到最後一項適用的許可專利到期為止，以較低的一位數百分比支付。如果我們被要求從第三方獲得額外的許可，並根據這些許可向第三方支付款項，則我們的特許權使用費義務將受到特定的削減。

如果違約方不能在規定的通知期限內糾正違約行為，任何一方均可在另一方根據該協議重大違反協議時終止該協議。我們也可以在任何時候終止協議，並事先通知Umicore。

政府規例及產品批准

美國、聯邦、州和地方各級的政府當局以及包括歐洲聯盟在內的其他國家和管轄區的政府當局，除其他外，廣泛管制藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、定價、報銷、營銷、事後監測和報告以及進出口。在美國、外國和法域獲得營銷批准的程序，以及隨後遵守適用的法規和條例以及其他管理當局，都需要花費大量的時間和財政資源。

美國藥品的批准和管制

在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)和實施條例批准藥品。另一方面，生物製品則由FDA根據“公共衞生服務法”(PHSA)頒發許可證。隨着2009年“生物製劑價格競爭和創新法案”的通過，國會修訂了“生物製品法”中“生物製品”的定義，以排除“生物製劑法”規定的化學合成多肽。相反，該法規定，這類產品將根據FDCA作為藥物處理。通過2015年4月發佈的配套指南，FDA認為任何由40種或更少的氨基酸組成的聚合物都是一種肽，而不是一種蛋白質。因此，除非肽符合“生物製品”(例如肽疫苗)的法定定義，否則它將作為藥物受到“FD&C法”的管制。因此，根據FDA的指導，我們相信，我們的產品將不被FDA批准生物製劑許可證申請或BLA的生物製劑處理，而將被視為藥物產品，由FDA根據FDCA批准新的藥物申請，或NDA。

在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守FDCA和其他適用法律的適用要求，申請人和(或)擔保人可能會受到各種行政或司法制裁，包括林業發展局拒絕批准待決申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告函和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分停產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收利潤、或林業發展局和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

申請在美國銷售和銷售新藥的申請人通常必須從事以下工作：

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臨牀前研究

在申請人開始測試對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方進行體外實驗室評估，以及動物研究，以評估該藥物在人體中進行初步測試的潛在安全性和活性，併為治療性應用確立理論依據。臨牀前研究的進行要遵守聯邦法規和要求，包括GLP法規。臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會繼續進行，或者在IND提交之後繼續進行。

IND和IRB過程

IND是指要求免除FDCA規定的限制，允許未經批准的藥物在州際商業中運輸，用於臨牀研究試驗，也是請求FDA授權對人類使用一種研究藥物。這種授權必須在州際運輸和管理任何未經批准的NDA的新藥之前得到保證。為了支持對IND的申請，申請人必須為每個臨牀試驗提交一份協議，隨後的任何協議修訂必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後30天等待一段時間，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在讓FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出關切或問題，並強制實施臨牀保留。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。

在IND下的臨牀試驗開始後，根據報告的安全相關信息，FDA也可以對該試驗進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置由fda強制執行。

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無論何時出現對病人安全的關注，並可能是臨牀、非臨牀和/或化學、製造和控制方面的新數據、新發現或發展的結果。臨牀擱置是美國食品藥品監督管理局(FDA)向保薦人發出的命令，目的是推遲擬議的臨牀調查或暫停正在進行的調查。部分臨牀擱置是對IND要求的部分臨牀工作的延遲或中止。例如，不允許進行特定的協議或協議的一部分，而其他協議可能會這樣做。不超過30天后，實施臨牀擱置或部分臨牀擱置，FDA將向保證人書面解釋的基礎擱置。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置後，調查只能在FDA通知保薦人調查可以進行之後才能繼續進行。FDA將根據贊助商提供的更多信息做出這一決定，以糾正缺陷或解決安全問題，從而使FDA確信調查可以進行。

擔保人可以選擇，但不需要在IND下進行國外臨牀研究。當外國臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足IND的所有要求。如果國外的臨牀研究不是在IND下進行的，保薦人必須確保該研究符合FDA的某些監管要求，以便將該研究用作IND的支持或市場審批申請。具體而言，FDA頒佈了關於接受在IND下未進行的外國臨牀研究的條例，規定如果這種研究是根據GCP進行的，包括由獨立的倫理委員會或IEC審查和批准，並得到受試者的知情同意，這種研究將被接受為對IND的支持或營銷批准申請，如果FDA認為有必要，FDA可以通過現場檢查來驗證這項研究的數據。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保非IND國外臨牀研究中登記的人類受試者的保護，以及由此產生的數據的質量和完整性。它們進一步有助於確保非印地語外國研究的進行方式與IND研究所需的方式相媲美。如果營銷應用程序僅基於國外臨牀數據，FDA要求外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐；研究必須由具有公認能力的臨牀調查人員進行；如果fda認為有必要進行現場檢查或其他適當手段，則fda必須能夠通過現場檢查或其他適當手段驗證這些數據。

除上述IND規定外，代表參與臨牀試驗的每一機構的IRB必須在該機構開始進行任何臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，而IRB必須至少每年進行一次審查並重新批准該項研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究協議和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者產品候選人與患者有意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表的機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由一個獨立的合格專家小組監督，該小組由試驗發起人組織，稱為數據安全監測委員會，或DSMB或委員會。該小組授權是否可以在指定的檢查點進行試驗，而只有該小組才能保持對研究的現有數據的訪問。在臨牀試驗的任何階段，如果確定參與者或病人正面臨不可接受的健康風險，則可暫停或終止發育。由於與病人安全無關的原因，我們可以根據不斷變化的商業目標和/或競爭環境作出中止或終止決定。

關於某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間範圍內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

擴大獲得用於治療的調查藥物的機會

擴大治療範圍，有時被稱為“同情使用”，是指在臨牀試驗之外使用調查性新藥產品來治療嚴重或立即危及生命的疾病或情況，而沒有類似或令人滿意的替代治療方案。與擴大使用範圍有關的規則和條例旨在改善可能受益於調查療法的病人獲得調查藥物的機會。美國食品和藥物管理局的規定允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得調查藥品，用於：個人病人(單病人住院申請)。

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在緊急情況和非緊急情況下的治療)；中等規模的病人羣體；以及在治療協議或治療IND應用程序下使用藥物的更多人羣。

在考慮為治療病人或一羣病人而擴大獲取調查產品的IND申請時，擔保人和治療醫生或調查人員將確定是否適用下列所有標準：病人有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，沒有可比較或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療疾病或狀況；潛在的病人利益證明治療的潛在風險是合理的，在所治療的情況或條件中，潛在的風險並非不合理；而且，擴大使用調查藥物用於所要求的治療不會干擾臨牀調查的啟動、進行或完成，這些調查可能支持產品的市場批准，或以其他方式損害該產品的潛在開發。

2016年12月13日，“21世紀治療法”(21世紀治療法)確立了一項要求(2017年食品和藥物管理局(FDA)重新授權法案後來修正)，要求一種或多種用於治療嚴重疾病或病情的研究藥物的贊助者公開公佈他們的政策，以評估和迴應個人獲得更多治療機會的請求。儘管這些要求是隨着時間的推移而推出的，但現在已經完全生效。這項規定要求藥物和生物公司公開其政策，擴大個別病人獲得用於嚴重疾病的產品的機會。贊助方必須在第二階段或第三階段研究開始之初，或藥物或生物被指定為突破性療法、快車道產品或再生醫學高級療法後15天，公佈此類政策。

此外，2018年5月30日，“審判權法”簽署成為法律。這項法律，除其他外，為某些病人提供了一個聯邦框架，使他們能夠接觸某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在接受FDA批准的調查的新藥產品。在某些情況下，符合條件的病人可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需獲得FDA擴大准入計劃的批准。藥品製造商沒有義務根據“審判權法”向符合條件的病人提供其藥品，但製造商必須制定一項內部政策，並根據這一政策對病人的要求作出反應。

支持NDA的人類臨牀研究

臨牀試驗包括根據GCP要求，在合格調查人員的監督下，對人體受試者進行調查產品的管理，其中除其他外，要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究協議進行的，除其他外，詳細説明瞭納入和排除標準、研究目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。

人類臨牀試驗通常按以下順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

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詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，如果懷疑與藥物有關的意外嚴重不良事件發生，則報告必須更頻繁地提交。對於試驗期間發生的嚴重和意外的可疑不良反應或SUSARs，必須向FDA提交IND安全報告；嚴重懷疑不良反應的數量或嚴重程度在臨牀上比禮賓手冊或調查員手冊所列的數量或嚴重程度有任何重要的增加。此外，還應報告其他臨牀研究或動物或體外試驗的結果，這些結果表明接觸這種藥物的人面臨重大風險。第1期、第2期和第3期臨牀試驗可能無法在任何特定時間內成功完成，或根本無法完成。此外，FDA或贊助商可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者藥物對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止在其機構或它所代表的機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP和提交的臨牀數據的完整性。

在進行臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求，最終確定一種按商業數量生產該產品的工藝。生產過程必須能夠持續地生產出候選藥物的高質量批次，並且，除其他外，必須開發出檢驗最終藥物的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選藥物在其保質期內不會經歷不可接受的劣化。

兒科研究

根據2003年“兒童研究公平法”，NDA或其補充必須包含足夠的數據，以評估藥物產品的安全性和有效性，以便對所有相關的兒科亞羣體中聲稱的適應症進行評估，並支持對該產品安全有效的每一個兒童亞羣體進行劑量和管理。隨着2012年FDASIA的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含提議的兒科研究的大綱或申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或放棄的請求，以及規章所要求的其他信息。申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成協議。FDA或申請人可隨時要求修改計劃。

對於用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物，FDA必須應申請人的請求，開會討論兒童初步研究計劃的準備工作，或討論推遲或放棄兒科評估的問題。此外，FDA將在開發過程的早期與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在最晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束之前，並在FDA收到研究計劃後90天內與贊助者會面。

FDA可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用的產品獲得批准，或完全或部分放棄兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的額外要求和程序載於FDASIA。除非法規另有要求，兒科數據要求不適用於孤兒名稱的產品。

美國食品和藥物管理局2017年的“重新授權法案”制定了新的要求來管理某些分子靶向癌症的適應症。任何公司如在該法令制定之日後三年提交NDA，則必須

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如果藥物是用於治療成人癌症，並且針對FDA確定的與兒童癌症的生長或進展有實質關係的分子靶點，則向NDA提交兒科評估。這項調查的目的必須是提供有臨牀意義的兒科研究數據，包括劑量、安全性和初步療效，以便為該產品的兒科標籤提供信息。

向FDA提交NDA

假設成功地完成了所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與該產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息，將作為國家藥品管理局的一部分提交給FDA，作為國家藥品管理局的一部分，要求批准將該藥物產品用於一個或多個適應症的銷售。根據聯邦法律，提交NDA需繳納申請使用費，2020年聯邦財政年度的申請費為2，942，965美元，除非對小企業的第一次NDA或打算治療罕見或“孤兒”疾病的藥物給予部分或全額減免。經批准的NDA的發起人也可能要繳納年度計劃費用，2020年財政年度，每項產品的費用為325，424美元，每項批准的指標最多為5項。

FDA在收到NDA後60天內對NDA進行初步審查，並在FDA收到申請後第74天通知保薦人，以確定申請是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA已同意在NDAs評審過程中確定具體的績效目標。大多數這類申請應在提交日期後10個月內進行審查，而“優先權審查”產品的大多數申請應在提交日期後6個月內進行審查。FDA可將審查過程和“處方藥使用者收費法”目標日期再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在提交原始文件後發現的一項尚未解決的缺陷。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查該產品正在或將要生產的設施。這些預先批准的檢查可以涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括藥品成分製造(如活性藥物成分)、成品生產和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP。根據2017年“食品和藥物管理局重新授權法”，食品和藥品管理局必須執行一項議定書，以加速審查對涉及某些申請的檢查報告的答覆，包括對短缺產品的申請，或那些需要對檢查報告中確定的條件進行補救的申請。

此外，作為批准條件，FDA可能要求申請人開發REMS。REMS在專業標籤之外使用風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的規模、疾病的嚴重程度、該產品的預期效益、預期的治療時間、已知或潛在的不良事件的嚴重性，以及該產品是否是一個新的分子實體。REMS可以包括藥物指南，醫療保健專業人員的醫生溝通計劃，以及確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥的特別培訓或認證、僅在某些情況下配藥、特別監測和使用病人登記處。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險，它可以在批准前或批准後要求REMS。對REMS的需求會在很大程度上影響到產品的潛在市場和盈利能力。

FDA必須將一種新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的轉診。通常情況下，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

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快車道、突破療法和優先審查-命名和再生高級療法

FDA有權指定某些產品進行快速檢查，如果這些產品是為了解決治療嚴重或危及生命的疾病或疾病時未得到滿足的醫療需要的話。這些程序被稱為快車道指定，突破治療指定，優先審查指定和再生晚期治療指定。

具體來説，如果單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，FDA可以指定一種產品進行快速檢查，並且它顯示出解決這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於快速通道產品，贊助商可能與FDA有更大的互動，FDA可以在應用程序完成之前啟動對快車道產品應用程序的部分評審。如果FDA在對保薦人提交的臨牀數據進行初步評估後，確定快速通道產品可能是有效的，則可以提供此滾動審查。保薦人還必須提供，並且FDA必須批准提交剩餘信息的時間表，並且保薦人必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快車道應用程序的時間段目標直到提交申請的最後一部分才開始。此外，如果FDA認為這種指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，那麼FastTrack的指定可能會被FDA撤銷。

第二，如果某一產品單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，則可指定為突破療法。初步的臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀意義的終點上顯示出比現有療法有很大的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。FDA可就突破療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與主辦方舉行會議；就開發和批准問題及時向產品主辦方提供諮詢意見；讓更多高級工作人員參與審查過程；為審查小組指派一個跨學科項目負責人；並採取其他步驟，以有效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果它是一種治療嚴重疾病的產品，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。fda根據具體情況確定，與其他可用的治療方法相比，擬議的產品是否意味着顯著的改進。顯著的改善可以從以下方面得到證明：治療條件的有效性提高，治療限制性產品反應的消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，這可能導致嚴重後果的改善，以及在新的人羣中安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將總體注意力和資源用於評估這類應用程序，並將FDA對營銷應用採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

隨着2016年12月“21世紀治療法”或“治療法”的通過，國會授權FDA加速審查和批准被指定為再生高級療法的產品。如果該產品是一種再生藥物療法，旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或疾病，並且初步的臨牀證據表明，該產品有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得這一稱號。再生先進療法的好處包括：早期與FDA互動以加快開發和審查，突破性療法的益處，優先審查的潛在資格，以及基於代理或中間終點的加速批准。

加速審批途徑

FDA可能會對一種嚴重或危及生命的藥物給予加速批准，這種情況為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，其基礎是確定該藥物對替代終點有影響，而該終點有可能合理地預測臨牀效益。當該產品對中間臨牀終點有影響時，fda還可以批准加速批准，這種情況比對不可逆轉的發病率或死亡率或imm的影響更早，而且這是相當有可能的。

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預測對IMM或其他臨牀益處的影響，同時考慮病情的嚴重程度、罕見或流行程度以及替代療法的可用性或缺乏。加速批准的藥品必須符合與傳統批准相同的安全和有效的法定標準。

為了加速批准，替代終點是一種標記，如實驗室測量、放射圖像、物理徵象或其他被認為可預測臨牀效益的指標，但其本身並不是臨牀效益的衡量標準。代理終點通常比臨牀終點更容易或更快地被測量。中間的臨牀終點是一種治療效果的測量，它被認為可以合理地預測一種藥物的臨牀效益，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速批准方面的經驗有限，但指出，如果端點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統批准的基礎，則這類端點一般可以支持加速批准，如果有根據得出結論，認為治療效果有可能合理地預測藥物的最終臨牀效益。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要較長時間來衡量藥物預期臨牀效益的情況，即使對替代或中間臨牀終點的影響迅速發生。因此，加速批准已廣泛用於開發和批准治療各種癌症的藥物，其中治療的目的一般是提高生存率或降低發病率，而典型疾病病程的持續時間需要長時間的、有時是大規模的試驗，以證明臨牀或生存效益。

加速批准途徑通常取決於主辦方同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀效益。因此，在此基礎上批准的藥物候選人必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成第4階段或批准後的臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或者在營銷後的研究中確認臨牀利益，FDA就可以在快速的基礎上從市場上撤出該藥物。所有根據加速條例批准的藥品候選人的宣傳材料都必須事先接受FDA的審查。

FDA對NDA的決定

根據FDA對NDA的評估和相關信息，包括對生產設施的檢查結果，FDA可以發出批准函或完整的回覆信。批准函授權對產品進行商業銷售，並提供特定指示的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述提交文件中的缺陷，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在國家藥品監督管理局的重新提交中得到了FDA的滿意，FDA將簽發一封批准信。FDA已承諾根據所包含的信息類型，在兩六個月內對此類重新提交材料進行審查。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定申請不符合審批的監管標準。

如果FDA批准某一產品，它可能限制該產品使用的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌、警告或預防措施，要求在批准後進行研究，包括第四階段臨牀試驗，以便在批准後進一步評估該藥物的安全性，要求測試和監測項目來監測該產品商業化後的使用，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，這些都可能對該產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可能會根據市場後研究或監測計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，批准的產品的許多類型的變化，如添加新的指示，製造的變化和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

核準後要求

根據食品和藥品管理局批准生產或分發的藥物須受林業發展局的普遍和持續的監管，其中除其他外，包括與保存記錄、定期報告、產品取樣和分銷、廣告和宣傳以及報告與該產品有關的不良經驗有關的要求。經批准後，對已批准產品的大多數更改，如添加新的標識或其他標籤聲明，是

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需事先得到FDA的審查和批准。此外，對任何銷售產品和製造這類產品的機構，每年都有持續的用户費用要求，並對臨牀數據的補充申請收取新的申請費。

此外，製藥商和參與生產和分銷核準藥物的其他實體必須向FDA和州機構登記其機構，並定期接受FDA和這些州機構的檢查，以確保符合cGMP要求。對生產過程的改變是嚴格管理的，在實施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cgmp的情況，並將報告和文件要求強加給保薦人和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的遵守。

一旦獲得批准，如果不遵守監管要求和標準，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全信息；實施市場後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

FDA嚴格管制投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能用於經批准的適應症，並按照經批准的標籤的規定進行推廣。fda和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，而發現不適當地推廣標籤外用途的公司可能要承擔重大責任。在美國，衞生保健專業人員通常被允許為該藥物的標籤所未描述的此類用途開藥，即所謂的標籤外用途，因為fda不規範藥物的使用。然而，FDA的規定對製造商的通訊施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的用途。在非常具體、狹窄的條件下，可以允許製造商就標籤外信息進行非促銷性、非誤導性的交流，例如分發科學或醫學期刊信息。

此外，處方藥產品的銷售受“處方藥銷售法”(PDMA)及其實施條例以及“藥品供應鏈安全法”(DSCA)的約束，後者規定了聯邦一級處方藥樣品的分發和追蹤，併為各州對分銷商的監管規定了最低標準。“藥品管理法”、其實施條例和州法律限制了處方藥樣品的分發，並規定了一些要求，以確保在分銷過程中追究責任，並查明和清除市場上的假冒偽劣和其他非法產品。

縮略新藥在仿製藥中的應用

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會制定了一項簡化的監管計劃，允許FDA批准含有與FDA先前根據NDAs批准的藥物相同的活性成分並具有生物等效性的非專利藥品。要獲得非專利藥品的批准，申請人必須向該機構提交一份簡寫的新藥申請(ANDA)。ANDA是一份全面的意見書，除其他外，其中包括有關活性藥物成分、生物等效性、藥物產品配方、規格和穩定性以及分析方法、製造工藝驗證數據和質量控制程序的數據和信息。安達斯

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是“縮寫”，因為它們通常不包括臨牀前和臨牀數據，以顯示安全性和有效性。取而代之的是，為了支持這些應用，仿製藥製造商可能依賴於先前根據nda批准的藥品(即參考上市藥物)進行的臨牀前和臨牀測試。

具體來説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現，在活性成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面，非專利版與RLD是相同的。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥物具有“生物等效性”。根據法規，如果“藥物的吸收率和吸收程度與所列藥物的吸收率和吸收程度沒有顯著差異，則非專利藥物與RLD具有生物等效性。

在ANDA獲得批准後，FDA在其出版物“經批准的具有治療等效性評價的藥物產品”(也稱為“Orange Book”)中指出，該非專利產品是否與RLD“在治療上等效”。醫生和藥劑師認為一種治療性相當的非專利藥物可以完全替代RLD。此外，通過實施某些州法律和許多健康保險計劃，食品和藥物管理局指定的治療等價物往往導致在未得到處方醫生或病人的知情或同意的情況下替代非專利藥物。

根據Hatch-Waxman修正案，FDA不得批准ANDA，直到對RLD適用的非專利排他性期限到期為止。FDCA為一種含有新化學實體的新藥提供了五年的非專利數據獨佔權。為了本條款的目的，NCE是一種藥物，它不包含以前FDA在任何其他NDA中批准的活性成分。活性部分是負責藥物的生理或藥理作用的分子或離子。如果已授予這種NCE專賣權，則在五年期滿之前，不得向FDA提交ANDA，除非提交材料附有第四款認證，在此情況下，申請人可在原產品批准後四年提交申請。FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的一項或多項新的臨牀調查(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，並對批准申請至關重要，則FDCA還規定三年的獨家性。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的一項或多項新的臨牀調查(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，並對批准申請至關重要，則FDCA還規定三年的獨家性。這三年的獨佔期經常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥路線、組合或指示。如果滿足新的臨牀調查的法定要求，含有以前批准的活性組分的藥物產品將有三年的獨家性。不像五年的NCE排他性，三年的專利授予並不阻止FDA接受ANDA尋求批准的非專利版本的藥物，從批准之日起，原藥物的產品。FDA通常會在產品被批准前不久做出關於數據排他性獎勵的決定。

FDA必須建立對某些非專利藥品的優先審查跟蹤，要求FDA在8個月內審查一種藥物的申請，如果該藥物的批准藥物在“橙色手冊”中所列的3(3)種或更少的，並且不再受到任何專利或監管排斥的保護，或者在FDA的藥品短缺名單上。新立法還授權FDA加快審查“競爭對手非專利療法”或非專利藥品競爭不足的藥物，包括在提交申請之前與藥品贊助者舉行會議或提供諮詢意見。

505(B)(2)國家發展援助

作為FDA批准修改以前根據NDA批准的產品的配方或用途的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA。第505(B)(2)條是作為Hatch-Waxman修正案的一部分制定的，並允許提交NDA，其中要求批准的部分信息至少來自申請人未進行的研究或為申請人進行的研究。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴食品和藥物管理局先前關於安全和有效的發現在科學上和法律上都是適當的，它就可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，包括

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臨牀試驗，支持改變以前批准的參考藥物。然後，FDA可批准所有或部分已批准參考藥物的標籤標誌的新產品候選品，以及505(B)(2)申請人所要求的任何新指示。

Hatch-Waxman專利認證和30個月逗留

在NDA或其補充劑獲得批准後，NDA保薦人必須向FDA列出每一項涉及申請人產品或已批准使用該產品的方法的專利。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在“橙書”上。當ANDA申請人向FDA提交其申請時，申請人必須就Orange手冊中為參考產品列出的任何專利向FDA證明，但涉及ANDA申請人不尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)節申請人依賴對已經批准的產品進行的研究，申請人必須就“橙色手冊”中所列的任何核準產品的任何專利向林業發展局證明，其程度與ANDA申請人所作的相同。

具體而言，申請人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的證明稱為第四款認證。如果申請人不對所列專利提出質疑，或表示不尋求專利使用方法的批准，則在所有聲稱所述產品的所列專利均已過期(涉及申請人未尋求批准的跡象的專利使用方法除外)之前，該申請將不予批准。

如果ANDA或505(B)(2)申請人向FDA提供了第IV款認證，申請人還必須在ANDA或505(B)(2)申請被FDA接受後，將第IV段認證通知NDA和專利持有人。國家藥品監督管理局和專利持有人可以根據第四款認證通知，提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止FDA批准申請，直至收到第四款通知、專利期滿或者對申請人有利的侵權案件裁決之日起30個月前。ANDA或505(B)(2)的申請也將不會獲得批准，直到任何適用的非專利專利排他列在橙書中所列的品牌參考藥已經過期。

兒科排他性

在美國，兒科排他性是另一種非專利營銷獨佔性，如果獲得批准，將在任何現有的監管專屬條款中附加額外的六個月的營銷保護，包括非專利和孤兒專有性。如果NDA贊助商提交的兒科數據能夠公平地迴應FDA對此類數據的書面要求，這一六個月的獨佔性可能會被授予。這些數據不需要證明該產品在研究的兒童人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應了FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給美國食品和藥物管理局並被FDA接受，則不論該產品的專利保護或專利保護的法定或管理期限延長6個月。這不是一個專利期限的延長，但它有效地延長了監管期，在此期間，FDA不能批准另一項申請。

孤兒藥物的命名和排他性

根據“孤兒藥物法”，如果FDA打算治療一種罕見的疾病或疾病，它可以指定一種藥物產品為“孤兒藥物”(一般意味着它影響到美國不到20萬人，或者在沒有合理預期的情況下，在美國開發和生產用於治療疾病或疾病的藥物產品的成本將從銷售該疾病或疾病的銷售中收回)。

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產品)。在提交NDA之前，公司必須請求孤兒產品的指定。如果請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒產品的指定並不能在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短其持續時間，儘管它確實帶來了某些好處，如税收優惠和免交PDUFA申請費。

如果具有孤兒地位的產品因其被指定為孤兒的疾病或條件獲得FDA的第一批批准，或在其被指定的罕見疾病或條件內選擇指示或使用，則該產品一般將獲得孤兒產品專賣權。孤兒產品排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的任何其他申請，除非在某些有限的情況下。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終因其孤兒產品申請中指定的範圍更廣的指示而獲得市場批准，則該藥品或藥物產品不得享有排他性。在某些情況下，孤兒排他性不會阻止對另一種產品的批准，包括如果具有相同指示的相同活性成分的後續產品在臨牀上比批准的產品更有效或更安全，或對病人護理作出重大貢獻，或者具有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求。儘管早些時候法院認為“孤兒藥物法案”明確要求FDA承認孤兒的排他性，但事實卻是如此，而不管臨牀優勢的表現如何。

此外，只要產品中含有不同的有效成分，FDA可能批准多種產品用於同一孤兒指示或疾病。此外，競爭對手可以就孤兒產品具有排他性的指示獲得不同產品的批准，也可以獲得對同一產品的批准，但可以獲得對孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。

專利期限恢復與延長

聲稱新藥的專利可以根據“哈奇-瓦克斯曼法案”獲得有限的專利期限延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間喪失的專利期限恢復五年。恢復期通常為IND生效日期和NDA提交日期之間的一半時間，加上NDA提交日期到最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用於將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利才有資格被延長，並且必須在該專利到期之前提交延期申請。涉及申請批准的多種藥物的專利只能與其中一項批准相聯繫才能延長。USPTO與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。

美國食品藥品監督管理局(FDA)的批准與規範

我們相信，FDA目前的觀點是，如果我們決定尋求ALRN-6924的市場批准，其標籤僅限於WT p53癌症患者，那麼我們可能需要有一個與ALRN-6924一起使用的輔助的體外診斷。如果治療的安全和有效的使用取決於體外診斷，那麼FDA通常需要在FDA批准治療產品的同時，批准或清除該診斷(稱為輔助診斷)。2014年8月，食品和藥物管理局發佈了最後指南，澄清了將適用於批准治療產品和體外輔助診斷的要求。根據指南，對於新藥，配套的診斷設備及其相應的治療設備應由FDA同時批准或清除，以便在治療產品的標籤上註明使用。2016年7月，FDA發佈了一份指導草案，旨在幫助藥物治療和體外輔助診斷設備的贊助者解決與產品共同開發有關的問題。

如果FDA確定配套診斷設備對於新的治療產品或指示的安全和有效使用是必要的，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品指示，如果該輔助診斷設備未被批准或批准用於該指示。對配套診斷設備的批准或清除將確保該設備已得到充分評估，並在預期人羣中具有充分的性能特徵。因此，結合我們對癌症治療方法的審查，對體外伴生診斷的審查很可能涉及到以下方面的協調：

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由FDA的藥物評估和研究中心和FDA的設備和放射健康中心的體外診斷設備評估和安全。

根據FDCA，體外診斷，包括配套診斷，作為醫療設備進行管理。在美國，FDCA及其實施條例，以及其他聯邦和州法規和條例，除其他外，管理醫療設備的設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、市場前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、進出口和市場後監督。除非有例外情況，否則診斷測試需要得到FDA的市場許可或批准，然後才能進行商業銷售。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是市場前通知，也稱為510(K)許可和市場前批准或PMA批准。FDA通常要求體外伴侶診斷，目的是選擇對癌症治療有反應的患者獲得PMA，以便在批准藥物的同時進行這種診斷。我們期望任何用於ALRN-6924的配套診斷都將利用PMA途徑。

PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集以及FDA的提交和審查，可能需要數年或更長時間。這涉及嚴格的市場前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供關於該設備的安全和有效性的合理保證，以及關於該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤等方面的信息。PMA申請需支付醫療器械產品審查費用；在聯邦財政年度，對PMA的審查標準費用為340，995美元，小企業費用為85，249美元。

此外，某些設備的PMAs通常必須包括廣泛的臨牀前和充分的、控制良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備的安全性和有效性，以適用於FDA批准的每一種適應症。特別是對於診斷，PMA應用程序通常需要有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系條例(QSR)，QSR規定了詳細的測試、控制、文件和其他質量保證要求。

PMA的批准沒有得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對pma的提交做出不可批准的決定，並且需要額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據可能昂貴且耗時，而且可能會大大推遲批准。如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出一封批准信，要求申請人同意特定的條件，如標籤的變化，或者特定的附加信息，如提交最終標記，以確保最終批准PMA。如果FDA對PMA或生產設施的評估是不利的，FDA將拒絕PMA的批准或發出一封不可批准的信函。一封不可批准的信件將概述申請中的缺陷，並在實際可行的情況下，確定需要什麼才能使PMA獲得批准。FDA還可以確定是否需要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會被推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後將數據提交給PMA修正案。如果FDA得出結論認為適用的標準已經滿足，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初要求的更有限。PMA可以包括FDA認為確保設備安全和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。一旦獲得批准，食品和藥品管理局可能撤回批准，如果不遵守後批准要求，批准條件或其他管理標準，或發現問題後，初步營銷。

在一種設備投放市場後，它仍須遵守重要的監管要求。醫療器械的銷售只能是為了獲得許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須與FDA建立註冊和設備清單。醫療設備製造商及其供應商的製造工藝必須遵守QSR的適用部分，這些部分包括醫療器械的設計、測試、生產、過程、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文件。國內設施記錄和製造過程受到FDA定期的計劃外檢查。FDA還可以檢查向美國出口產品的外國工廠。

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美國境外監管

歐盟藥品批准條例和程序

為了在美國以外的地方銷售任何產品，公司還必須遵守其他國家和法域在質量、安全和功效方面的許多不同的監管要求，併除其他外，管理臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和產品分銷。無論是否獲得FDA對某一產品的批准，該公司都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售該產品。具體而言，在歐洲聯盟批准醫藥產品的程序一般遵循與美國相同的方針，包括令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定每一項擬議指示的產品的安全性和有效性，以及向有關主管當局提交營銷授權申請，或MAA，並在該產品能夠在歐盟銷售和銷售之前，由這些當局實際給予營銷授權。

臨牀試驗批准。根據目前適用的第2001/20/EC號“臨牀試驗指令”和關於“良好臨牀做法”的第2005/28/EC號指令，通過成員國的國家立法實施了歐洲聯盟批准臨牀試驗的制度。根據這一制度，申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐洲聯盟成員國主管國家當局的批准，如果要在若干成員國進行臨牀試驗，申請人必須在多個成員國獲得批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表有利意見後，才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附有調查藥品檔案，並附有第2001/20/EC號指令和第2005/28/EC號指令所規定的輔助資料以及成員國相應的國家法律，並在適用的指導文件中作進一步詳細説明。

2014年4月，歐洲聯盟通過了一項新的“臨牀試驗條例”(歐盟)第536/2014號，該條例將取代現行的“臨牀試驗指令”2001/20/EC。為了確保整個歐洲聯盟的臨牀試驗規則是相同的，新的歐洲聯盟臨牀試驗立法作為一項條例獲得通過，該條例直接適用於所有歐洲聯盟成員國，而不需要在成員國的國內法中加以執行。在歐洲聯盟進行的所有臨牀試驗都必須按照第2001/20/EC號臨牀試驗指令進行，直到新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號生效為止。不過，由“臨牀試驗規例”生效之日起計，“臨牀試驗指令”2001/20/EC仍適用於：(I)在開始申請前提交的臨牀試驗申請；及(Ii)在申請開始後一年內提交的臨牀試驗申請(如擔保人選擇採用舊制度)。

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新的臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐洲聯盟對臨牀試驗的批准。條例的主要特點包括：通過歐洲聯盟門户網站單一入境點簡化申請程序；為申請編寫和提交一套單一文件，以及簡化報告程序，以免贊助者分別向各機構和不同成員國提交大致相同的信息；評估臨牀試驗申請的統一程序，分為兩部分。第一部分由所有有關成員國共同評估。第二部分由每一有關成員國單獨評估；嚴格規定評估臨牀試驗申請的最後期限；道德操守委員會按照有關成員國的國家法律，但在“臨牀試驗條例”規定的總體時限內，參與評估程序。

截至2020年1月1日，歐洲聯盟委員會網站報告説，新的臨牀試驗條例的實施取決於開發一個全面運作的臨牀試驗門户和數據庫，該門户和數據庫將經獨立審計確認，新立法將在歐洲聯盟委員會發布確認通知六個月後生效。該網站表示，預計將於2020年12月開始審計。

歐盟(EudraCT)網站上也有類似的要求，要求美國公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu/和其他國家。具體而言，歐洲藥品管理局通過了適用於在歐洲聯盟進行的臨牀試驗的透明度要求(EMA Policy/0070，關於公佈供人類使用的醫藥產品的臨牀數據，自2015年1月1日起生效)。EMA將分兩個階段實施這項公佈臨牀數據的政策。第一階段涉及向EMA提交臨牀報告，作為營銷授權申請的一部分，並通過集中程序進行。該法案於2015年1月1日生效，但由於EMA搬遷到阿姆斯特丹，EMA目前暫停出版，直到另行通知。

歐盟總理任命

2016年3月，歐洲藥品管理局(EuropeanMedicineAgency，簡稱EMA)發起了一項舉措，以促進產品候選產品的開發，這些適應症通常很少見，目前幾乎沒有或根本沒有療法。“優先藥物”計劃旨在鼓勵在醫療需求未得到滿足的領域發展藥物，並加速評估在中央程序審查下具有重大創新意義的產品。來自中小型企業或中小企業的產品可能比大公司更有資格提前加入該計劃。具有首要地位的產品候選人的保薦人獲得了許多好處，包括但不限於，與EMA的早期和積極的監管對話，經常討論臨牀試驗設計和其他開發項目，以及一旦提交了檔案，就加快了營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級療法委員會(CAT)的一名專門機構聯繫人和報告員在最初的計劃中被任命，以促進在EMA委員會一級對該產品的更多瞭解。啟動會議啟動這些關係，幷包括一個多學科專家小組在環境管理協會，以提供指導的整體發展和管理戰略。

營銷授權。為了在歐洲聯盟監管制度下獲得產品營銷授權，申請人必須按照由歐洲環境管理局管理的集中程序或由歐洲聯盟成員國主管當局管理的程序(分權程序、國家程序或相互承認程序)提交MAA。營銷授權只能授予在歐洲聯盟設立的申請人。就兒科病人而言，第1901/2006號條例(EC)規定，在獲得歐洲聯盟的營銷授權之前，申請人必須證明遵守了EMA批准的兒科調查計劃(PIP)中包含的所有措施，包括兒童人口的所有子集，除非EMA批准了(1)特定於產品的豁免，(2)類別豁免，或(3)推遲執行PIP中的一項或多項措施。

中央程序規定由歐洲聯盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國有效的單一營銷授權。根據第726/2004號條例(EC)，對特定產品，包括某些生物工藝生產的藥品、指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療癌症的產品，都必須實行集中程序。用於治療其他疾病的新活性物質的產品

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產品具有很高的創新性，或者是為了病人的利益，集中化的過程可能是可選的。

根據集中式程序，在EMA設立的人用藥品委員會(CHMP)負責對產品進行初步評估。CHMP還負責若干授權後和維護活動，例如評估現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，評估MAA的最長時間為210天，不包括時鐘停止，申請人應就CHMP的問題提供補充資料或書面或口頭解釋。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，醫藥產品具有重大利益，CHMP可能會給予加速評估。如果CHMP接受這一要求，210天的時限將縮短到150天，但如果它認為不再適合進行加速評估，則可能會恢復到中央程序的標準時限。

歐盟的監管數據保護。在歐盟，在完整的獨立數據包基礎上核準的創新醫藥產品，可根據第2001/83/EC號指令獲得8年的銷售授權和兩年的市場排他性。第726/2004號條例(EC)重申了根據中央授權程序批准的醫藥產品的這一權利。數據排他性使申請這些創新產品的仿製品的申請人不能參考創新者的數據來評估通用(簡寫的)8年的申請。在另外兩年的市場獨佔期內，可以提交併授權仿製營銷授權申請，並可參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，不得將非專利藥品投放歐盟市場。如果在這十年的前八年，營銷授權人獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在批准前的科學評估期間，與現有療法相比，整個十年的時間將延長到11年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，以使創新者獲得規定的數據排他性期限，但另一家公司也可以銷售該產品的另一種版本，如果該公司獲得了基於MAA的營銷授權，並有一套完整的獨立藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗。

授權期和續簽期。營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可以在五年後由EMA或授權成員國的主管當局重新評估風險利益平衡的基礎上予以延長。為此目的，營銷授權人必須至少在營銷授權失效六個月之前，向EMA或主管當局提供一份關於質量、安全和效能的綜合文件，包括自授予營銷授權以來採用的所有變體。一旦續簽，營銷授權應在無限期內有效，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由，決定再延長一次五年。任何授權之後，未在授權後三年內將藥物實際投放到歐洲聯盟市場(在中央程序情況下)或在授權成員國市場上的情況下，即不再有效(所謂的日落條款)。

孤兒藥物的命名和排他性。第141/2000號條例規定，一種藥物應被指定為孤兒藥物，如果其贊助者能夠證明該產品旨在診斷、預防或治療威脅生命或長期衰弱的情況，在提出申請時影響到歐洲共同體內不超過十分之五的人，或者該產品旨在診斷、預防或治療威脅生命、嚴重衰弱或嚴重和慢性疾病，如果不採取獎勵措施，歐洲共同體內的藥物銷售不太可能產生足夠的回報，從而證明有必要的投資是合理的。對於這兩種情況中的任何一種，申請人必須證明沒有歐洲共同體批准的診斷、預防或治療有關疾病的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受這種情況影響的人有很大的好處。

第847/2000號條例規定了歐洲聯盟指定孤兒藥物的標準和程序。具體來説，申請指定為孤兒產品可以在任何時候提出。

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申請批准銷售該產品。對一種孤兒藥物的營銷授權將導致長達十年的市場獨佔期。在這一市場獨佔期內，EMA或成員國主管當局不能接受針對同一指示的類似醫藥產品的另一項營銷授權申請，或授予營銷授權。對於也遵守協議的藥品，市場專賣期將延長兩年。

但是，如果在第五年年底確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則這一期限可縮短為六年，例如，因為該產品利潤充足，不足以證明市場排他性是合理的。只有在非常選定的情況下，市場排他性才能被撤銷，如營銷授權人的同意、無法提供足夠數量的產品、類似的醫藥產品顯示“臨牀優勢”，或在一個成員國在營銷專屬期第五年要求進行審查之後(如果指定標準被認為不再適用)，則只能在非常選定的情況下撤銷市場排他性。根據第141/2000號條例指定為孤兒藥物的醫藥產品應有資格獲得歐洲共同體和成員國提供的獎勵，以支持孤兒藥物的研究、開發和供應。

獲得營銷授權後的監管要求。如果在歐洲聯盟獲得了醫藥產品的授權，則營銷授權的持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、銷售、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

歐盟和其他司法管轄區的專利展期

歐洲聯盟還規定通過補充保護證書或SPC延長專利期限。獲得SPC的規則和要求與美國相似。國家藥品監督管理委員會可以將專利期限從原定的有效期後延長至五年，並可為藥品提供最多15年的營銷專賣權。這些期間可以延長6個月，如果兒童獨家獲得，這將在下文詳細説明。儘管在整個歐洲聯盟都有SPC，但贊助方必須逐個國家申請。歐盟以外的某些外國司法管轄區也存在類似的專利展期權利

授權歐洲聯盟市場診斷公司。

在歐洲經濟區，體外醫療設備目前被要求符合歐洲聯盟關於體外診斷醫療設備的指令(經修正的第98/79/EC號指令)的基本要求。為了證明符合基本要求，製造商必須經過合格評定程序。合格評定因醫療器械的類型及其分類而異。體外診斷醫療設備的符合性評估可能需要經認證的EEA通知機構的幹預。如果成功，合格評估結束時由製造商起草一份歐共體合格聲明，授權制造商在其產品上貼上CE標記並在整個EEA中銷售。2017年4月5日，歐洲議會通過了“體外裝置條例”(IVDR)，廢除並取代了第98/79/EC號指令。與必須在歐盟成員國的國家法律中執行的指令不同，一項條例直接適用於所有歐洲經濟區成員國，即不需要通過執行這些法律的歐盟成員國法律。IVDR，除其他外，旨在

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在整個歐盟為體外診斷醫療設備建立統一、透明、可預測和可持續的監管框架，並在支持創新的同時確保高水平的安全和健康。“國際減災法”在生效五年後才能完全適用。一旦適用，“IVDR”除其他外將：

英國退歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，通常被稱為英國退歐。經過漫長的談判，英國於2020年1月31日離開歐盟。根據撤軍協議，在2020年12月31日之前有一個過渡期(可延長至兩年)。迄今為止，聯合王國和歐洲聯盟之間的討論主要集中在最後確定撤離問題和過渡協定，但迄今極為困難。到目前為止，只達成了一項貿易協定大綱，仍有不少未達成協議，但英國首相表示，英國不會尋求將過渡期延長至2020年年底以後，如果在過渡期結束前仍未達成貿易協議，可能會嚴重擾亂市場和經濟。首相還表示，英國不會接受與歐盟的高度監管配合。由於聯合王國藥品的監管框架涉及藥品的質量、安全和功效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷，因此，英國退歐可能對未來適用於產品的監管制度和聯合王國產品候選人的批准產生重大影響。由於英國退歐或其他原因，任何拖延獲得或無法獲得任何營銷許可的情況，都可能迫使我們限制或拖延在聯合王國為我們的產品候選人尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

藥品覆蓋、定價和報銷

在美國和其他國家的市場中，為他們的病情而開處方治療的病人和提供規定服務的提供者通常依靠第三方支付者來償還全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險和補償足以支付我們的產品的大部分成本。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在很大不確定性。即使我們的產品候選人獲得批准，我們產品的銷售在一定程度上將取決於第三方支付者，包括美國的政府醫療項目，如醫療保險和醫療補助、商業健康保險公司和受管理的醫療機構，在多大程度上為這類產品提供保險，並建立適當的補償水平。確定付款人是否為產品提供保險的過程可以與一旦承保範圍被批准而付款人將支付的價格或償還率的設定過程分開。第三方支付者對收費價格提出了越來越大的挑戰，審查了醫療必要性，審查了醫療產品和服務的成本效益，並實施了管理成本的控制措施。第三方付款人可以將保險範圍限制在核準清單上的特定產品上，也稱為公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有產品。

為了確保可能被批准銷售的任何產品的覆蓋範圍和補償，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似營銷許可所需的費用。儘管如此，產品候選可能被認為在醫學上是不必要的，也不具有成本效益。由第三方支付不包括我們的產品候選人的決定，可能會減少醫生對我們的產品一旦批准使用，並對我們的銷售，經營結果和財務狀況有重大的不利影響。此外，付款人為產品提供保險的決定並不意味着適當的償還率將是

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核準。此外，一名付款人為某一藥品產品提供保險的決心並不能保證其他付款人也將為該產品提供保險和補償，而且付款人的保險和報銷水平可能因付款人而有很大差異。第三方補償和保險可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發投資的適當回報。

控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這項工作的重點。各國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代非專利產品的要求。採用價格控制和成本控制措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能會進一步限制一家公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使一家公司或其合作者獲得市場批准的一種或多種產品獲得優惠的承保範圍和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和償還率。

在美國以外，確保我們的產品候選人獲得足夠的保險和報酬將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的控制。與政府當局的定價談判可以遠遠超出產品的市場批准範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們的產品候選人或產品的成本效益與其他可用療法進行比較。進行這樣一項臨牀試驗的費用可能很高，並導致我們商業化努力的拖延。

在歐洲聯盟，定價和償還辦法因國而異。一些國家規定，只有在商定償還價格後才能銷售產品。一些國家可能需要完成額外的研究，將某一特定藥物候選藥物的成本效益與目前可用的療法(即保健技術評估，即HTA)進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供選擇，限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。歐盟成員國可批准某一產品的具體價格，也可採用直接或間接控制公司盈利能力的制度，將該產品投放市場。其他成員國允許公司自行確定產品價格，但監督和控制處方藥數量，並向醫生發佈限制處方的指導。最近，歐洲聯盟許多國家增加了藥品折扣，這些努力可以繼續下去，因為各國試圖管理醫療支出，特別是考慮到許多歐洲聯盟國家面臨嚴重的財政危機和債務危機。醫療費用，特別是處方藥的下降壓力已經變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得補償後繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利), 可以進一步降低價格。我們不能保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的補償和定價安排。

醫療衞生法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在獲得營銷許可的藥品的推薦和處方中起着主要作用。與提供者、諮詢人、第三方支付人和客户的協議受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法、向醫生和教學醫生的付款報告、病人隱私法律和條例以及其他可能限制我們的業務和/或金融安排的醫療法律法規的制約。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

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一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出和定價信息有關的信息。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

醫藥保險覆蓋面與醫療改革

在美國和其他國家的市場中，為他們的病情而開處方治療的病人和提供規定服務的提供者通常依靠第三方支付者來償還全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在很大不確定性。因此，即使產品候選人獲得批准，產品的銷售也將在一定程度上取決於第三方支付者，包括美國的政府醫療項目，如醫療保險和醫療補助、商業健康保險公司和受管理的醫療機構，在多大程度上為該產品提供保險並確定適當的報銷水平。確定付款人是否為產品提供保險的過程可以與一旦承保範圍被批准而付款人將支付的價格或償還率的設定過程分開。第三方支付者對收費價格提出了越來越大的挑戰，審查醫療需求，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將保險範圍限制在核準清單上的特定產品上，也稱為公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有產品。

為了確保可能被批准銷售的任何產品的覆蓋範圍和補償，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似營銷許可所需的費用。儘管如此，產品候選可能被認為在醫學上是不必要的，也不具有成本效益。第三方付款人決定不包括某一產品，一旦該產品獲得批准，可能會降低醫生的使用率，並對銷售、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。另外，付款人的決定

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為產品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。此外，一個付款人為某一產品提供保險的決心並不能保證其他付款人也將為該產品提供保險和補償，而且支付人的保險和報銷水平可能因付款人而有很大差異。

控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這項工作的重點。各國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代非專利產品的要求。採用價格控制和成本控制措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能會進一步限制一家公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使一家公司或其合作者獲得市場批准的一種或多種產品獲得優惠的承保範圍和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和償還率。

在過去幾年中，聯邦和州就藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和生物製劑及其他醫療產品的覆蓋範圍和補償、政府管制和對美國衞生保健系統的其他改革提出了若干建議。2010年3月頒佈了“醫療保險法案”，其中包括政府和私營保險公司大幅改變醫療融資的措施。“非加太協定”中對製藥和生物技術行業具有重要意義的規定除其他外包括：

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自“非加太法”頒佈以來，美國提出並通過了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年“預算控制法”制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會負責建議2013年至2021年至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2027年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年的“美國納税人救濟法”，該法案除其他外，進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療機構的醫療保險付款，並將政府收回多付給醫療機構的時效期限從3至5年延長。自“反腐敗法”頒佈以來，在廢除和取代“反腐敗法”的規定方面，出現了許多法律挑戰和國會行動。

自“反腐敗法”頒佈以來，廢除和取代該法律規定的法律挑戰和國會行動已經並將繼續存在。例如，隨着2017年12月22日特朗普總統簽署的2017年減税和就業法案的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定要求大多數美國人攜帶最低水平的健康保險，這項規定於2019年生效。此外，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出計劃永久取消，ACA強制對高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税徵收“凱迪拉克”税，從2021年1月1日起，也取消了醫療保險税。此外，2018年兩黨預算法案，除其他外，修正了ACA，從2019年1月1日起生效，將參與醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數醫療保險藥物計劃(通常被稱為“甜甜圈洞”)的覆蓋面差距。國會可在下一屆國會會議上審議其他立法，以取代“反腐敗法”的內容。

本屆政府還採取了行政行動，破壞或拖延了“反腐敗法”的實施。自2017年1月以來，總統簽署了兩項行政命令，旨在推遲執行“反腐敗法”的某些規定，或規避“反腐敗法”規定的某些醫療保險要求。一項行政命令指示根據“反腐敗法”擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲執行“反腐敗法”的任何規定，這些規定將給各州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。第二個行政命令終止了在ACA下補償保險公司的費用分攤補貼.幾個州檢察長提起訴訟，阻止現任政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加州的一名聯邦法官駁回。此外，CMS最近還提出了一些條例，允許各州在個人和小團體市場上為保險公司制定基準，這可能會放鬆ACA對通過這些市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府不需要支付超過120億美元的aca風險走廊付款給第三方付款人誰認為是他們欠他們的。美國最高法院在本屆任期內正在對這一裁決進行審查。對於第三方支付方，ACA市場的生存能力，供應商，以及潛在的我們的業務，這一差距的全部影響還不清楚。

此外，2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可缺少的特徵，因此，由於這項授權作為減税和就業法案的一部分被廢除，因此ACA的其餘條款也是無效的。特朗普政府和CMS均表示，這一裁決不會立即生效。2018年12月30日，同一名法官發佈了一項命令，暫緩判決，等待上訴。特朗普政府最近代表上訴法院考慮到這一判決，認為它不反對下級法院的裁決。2019年7月10日，第五巡迴上訴法院聽取了本案的口頭辯論。2019年12月18日，該法院確認下級法院的裁決，即“反腐敗法”的個人授權部分不符合憲法，並將案件發回地區法院重新考慮可分割性問題，並對“反腐敗法”的規定進行補充分析。2020年1月21日，美國最高法院拒絕對這一裁決進行快速複審。然而，在2020年3月3日，該法院確實同意審理此案。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果難以預測和不確定。

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此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品費用，並改革政府對藥品產品的報銷方法。例如，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府對藥品產品的報銷方法。在聯邦一級，國會和現任政府都表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。

例如，2018年5月11日，特朗普政府發佈了一項降低藥品價格的計劃。根據這份行動藍圖，本屆政府表示，衞生和人類服務部(HHS)將採取措施，結束製藥商為不公平地保護壟斷而進行的監管和專利程序博弈；推進生物仿製藥和仿製藥，以提高價格競爭；評估將價格納入製藥商的廣告，以增強價格競爭；通過澄清保險商和製藥商之間分享信息的政策，加快獲得新藥的機會並降低其成本；通過擴大醫療保險和醫療補助的結果支付，更多地依賴基於價值的定價，避免定價過高；努力給予D部分計劃發起人更多與製藥商談判的權力；通過D部分計劃檢查哪些B部分藥物可以以較低的價格進行談判，並改進B部分競爭性收購計劃的設計；更新Medicare的藥品定價儀錶板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止藥劑師通知病人何時可以通過不使用保險支付較少費用的合同；並要求D部分計劃成員得到一份關於計劃付款、口袋支出和藥品價格上漲的年度報表。

在聯邦一級，國會和特朗普政府各自表示，它們將繼續尋求新的立法和/或行政措施，以控制藥品成本。例如，2018年5月11日，特朗普政府發佈了一項降低藥品價格的計劃。根據這一行動藍圖，衞生和人類服務部(HHS)預計將：採取步驟，結束製藥商為不公平地保護壟斷而進行的監管和專利流程博弈；推進生物仿製藥和仿製藥，以促進價格競爭；評估將價格納入製藥商的廣告，以增強價格競爭；通過澄清保險商和製藥商之間分享信息的政策，加快獲得新藥的機會並降低其成本；通過終止醫療機構和醫療補助的基於結果的支付，更多地依賴基於價值的定價，避免定價過高；努力給予D部分計劃主辦方與製藥商更多的談判權力；通過D部分計劃審查哪些醫療保險B部分藥物可以以較低的價格談判，並改進B部分競爭性收購計劃的設計；更新醫療保險的藥品定價儀錶板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止藥劑師通知病人何時可以通過不使用保險支付較少費用的合同；並要求D部分計劃成員每年提交一份計劃付款、自掏腰包支出和藥品價格上漲的報表。此外，在2019年12月23日，特朗普政府公佈了一份擬議的規則制定，如果最後敲定, 將允許各州或某些其他非聯邦政府實體向FDA提交進口計劃提案，供其審查和批准。申請人須證明其進口計劃不會對公眾健康及安全構成額外威脅，並會為消費者節省大量成本。同時，FDA發佈了指南草案，允許製造商進口他們自己的經FDA批准的藥品，這些藥品被授權在其他國家銷售(多市場批准的產品)。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區保健當局和個別醫院越來越多地採用招標程序，以確定哪些藥品以及哪些供應商將被納入其處方藥和其他保健方案。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或給我們的產品定價帶來壓力。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品候選人的需求減少或增加定價壓力。

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員工

截至2019年12月31日，我們共有13名全職員工，其中包括4名擁有博士學位或博士學位的員工。在這些全職僱員中，有7名從事研究和開發，6名從事一般和行政活動。我們的僱員沒有工會代表，也沒有集體談判協議。我們認為我們與員工的關係很好。

由於我們有限的現金資源和冠狀病毒大流行帶來的不確定性，我們已經從一項旨在最大限度地發揮ALRN-6924的全部潛力的戰略，跨越多個跡象，轉向一種現金保存戰略，以保護ALRN-6924的核心價值，以便進行髓保護。因此，我們正在執行一項減少業務費用的計劃，其中也可能包括裁減人員。

企業信息

我們於2001年8月6日根據特拉華州的法律註冊成立，名稱為Renegade治療公司。我們改名為艾隆治療公司。2007年2月5日。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州沃特敦210號套房490阿森納路，我們的電話號碼是(617)995-0900。

因特網上提供的信息

我們的網站地址是http://www.aileronrx.com.本年報所載或可透過本網站查閲的資料，並非本年報表格10-K的一部分。我們已將我們的網站地址列入本年度報告的表10-K中，僅作為不起作用的文字參考。我們通過我們的網站免費提供我們關於表10-K的年度報告、關於表10-Q的季度報告、關於表格8-K的當前報告以及根據1934年“證券交易法”第13(A)條和第15(D)節或“交易法”提交或提供的報告的修正案。在我們以電子方式向證券交易委員會(SEC)或證券交易委員會(SEC)提交此類報告或向SEC提供此類報告後，我們會在合理可行的情況下儘快通過我們網站的“SEC文件”部分提供這些報告。我們還在我們的網站上免費提供由我們的執行官員、董事和10%的股東根據“交易法”第16條向證券交易委員會提交的報告，在這些人向我們提供這些文件副本後，這些報告將在合理可行的情況下儘快提交給我們。您可以查看我們在http://www.sec.gov.網站上向證交會提交的電子報告和其他信息。

項目1A。危險因素

在評估我們的公司和我們的業務時，除了本年度10-K表報告和我們向SEC提交的其他文件中所列的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及高度的風險。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營結果和未來的增長前景都可能受到重大和不利的影響。

與我們財務狀況有關的風險

我們將需要大量額外資金來繼續我們的行動。如果我們在需要時無法籌集資金，我們可能被迫推遲、減少和/或取消我們的研究和藥物開發計劃，減少人員數量和今後的商業化努力，或採取可能對我們的業務產生不利影響的其他行動。

開發藥品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成。我們將需要花費大量資金，以推動我們的領先產品候選人ALRN-6924的開發、臨牀試驗和市場批准，以及我們可能開發的任何其他產品候選人。如果我們能夠在未來獲得ALRN-6924或我們的任何產品候選人的營銷批准，我們預計將承擔與藥品銷售、營銷、製造和分銷有關的大量商業化費用，因為這種銷售、營銷、製造和分銷並不是任何合作者對任何此類產品候選人的責任。我們還期望繼續承擔與作為一家上市公司經營有關的額外費用。

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我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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在2019年4月2日，我們發行並出售了總計11，838，582股普通股，其中包括11，838，582股普通股和相關認股權證，或普通股，共購買11，838，582股普通股，總價格為每股2.01美元；(2)1，096，741個單位，包括：(A)預付費認股權證，購買我們普通股的1，096，741股；(B)購買1，096，741股普通股的相關普通股，合併價格為每單位2.01美元。這些預支股認股權證的行使價格為每股0.01美元，沒有到期。普通認股權證可按每股2.00美元的行使價格行使，自發行之日起五年內到期。

這些證券是根據2019年3月28日與認可投資者簽訂的證券購買協議出售的。我們從私人配售所得的總收入約為2 600萬美元，扣除安置費和提供約220萬美元的費用，但不包括任何認股權證的行使。2019年7月，對1，096，741股普通股行使了所有未發行的預支認股權證.

持續的冠狀病毒大流行在美國和全世界，包括在金融市場和生物製藥業造成了很大的不確定性，我們正在執行一項減少業務費用的計劃，其中可能包括裁減人員以及取消先前計劃的研究和諮詢服務。

我們相信，根據我們目前的經營計劃，截至2099年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資為1 830萬美元，將使我們能夠為目前的業務計劃提供資金，包括相關的業務費用和2021年第一季度所需的資本支出。我們的資金估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比我們目前預期的更快地使用我們現有的資本資源。不斷變化的情況，其中一些可能超出我們的控制範圍，可能會使我們比我們目前預期的更快地消耗資本。無論如何，我們的現金、現金等價物和投資都不足以資助我們計劃進行的所有努力，也不足以資助我們任何產品候選人的開發工作。

因此，我們必須透過公開或私人股本、合作和發牌安排，或其他資金來源，取得進一步的資金。我們可能根本無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金。市場情況最近一直不穩定，在可預見的將來可能繼續不穩定，這可能限制我們籌集資金的能力。例如，新的冠狀病毒大流行自2019年12月以來一直在世界各地迅速蔓延，並對股票市場和投資者情緒產生了負面影響。我們的普通股價格可能會受到不成比例的影響，因為在市場相當不確定和不穩定的時期，投資者可能會偏向其他行業和公司。此外，雖然我們可能會為我們的產品候選人的未來發展尋找一個或多個合作者，以獲得一個或多個指標，但我們可能無法在適當的條件下、及時地或根本上與我們的任何產品候選人進行合作。我們未能在需要時籌集資金，會對我們的財務狀況和我們推行業務策略的能力造成負面影響。如果我們不能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們可能被迫推遲、減少和/或取消我們的部分或全部臨牀和藥物開發計劃以及今後的商業化努力。我們還可能被迫採取其他可能對我們的業務產生不利影響的行動。

我們已經確定了一些條件和事件，使人們對我們是否有能力繼續作為一個持續經營的問題產生很大的懷疑。

我們不相信我們的現金、現金等價物和投資在本年度報告的表10-K的日期將不足以使我們能夠為我們目前的業務提供至少12個月的資金，從本年度報告10-K表格中所載的財務報表發佈之日起，因此我們得出結論認為，這種情況引起了對我們是否有能力繼續作為一種持續經營的能力的重大懷疑。關於我們評估的更多信息，請參閲本年度報告表10-K中其他部分的財務報表附註1。我們計劃通過出售公開發行和(或)私人發行的普通股，以及通過其他資本來源，包括與其他公司的合作或其他戰略交易，來解決這一問題。如果我們不能繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，而我們在清算或解散中所獲得的資產價值可能大大低於我們的財務報表中所反映的價值。我們缺乏現金資源，我們的結論是我們可能無法繼續下去。

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擔心可能會對我們的股價和我們籌集新資本或與第三方建立關鍵合同關係的能力產生實質性的不利影響。

籌集更多的資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄產品的權利。

隨着我們公司的發展，我們預計我們的開支會隨着我們計劃中的業務而增加。在此之前，如果有的話，由於我們可以從銷售我們的產品中獲得大量收入，我們期望通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和(或)許可證安排來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們當時的股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，以及可能對我們普通股股東的權利產生不利影響的反稀釋保護。此外，如果有債務融資，就會產生固定的付款義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性盟約，例如增加債務、進行資本支出、創造留置權、贖回股票或宣佈紅利，這些都可能對我們開展業務的能力產生不利影響。獲得資金也可能需要我們管理團隊的大量時間和關注，並可能使他們的注意力不成比例地轉移到日常活動上，這可能會對我們管理層監督產品候選人開發的能力產生不利影響。

我們可以尋找一個或多個合作者，為我們的產品的未來發展，為一個或多個跡象。然而，我們可能無法在適當的條件下，及時地或根本上進行這種合作。即使我們能夠通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們也可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或產品候選人的寶貴權利，或以可能對我們不利的條件授予許可證。

如果我們不能在需要時籌集更多資金，我們可能需要推遲、減少和/或取消我們的產品開發或今後的商業化努力，或授予開發和銷售我們本來可能更願意自己開發和推銷的產品候選人的權利。

我們有限的經營歷史可能使我們的股東難以評估我們迄今業務的成功，並評估我們未來的生存能力。

我們於2001年成立，並於2006年開始主要業務。我們是一家早期公司，到目前為止，我們的業務一直侷限於組織和配置我們的公司、業務計劃、籌集資金、開發我們穩定的細胞滲透肽平臺、確定潛在的產品候選人、對我們的產品候選人進行臨牀前研究以及對我們的產品候選人進行臨牀試驗。除ALRN-6924外，我們的所有產品都在進行臨牀前研究。我們還沒有證明我們有能力成功地完成任何第二階段或第三階段的臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗，獲得營銷許可，製造商業規模的藥物，或者安排第三方代表我們這樣做，或者進行成功的藥品商業化所必需的銷售和營銷活動。一般來説，開發一種新藥需要六到十年的時間，從第一階段的臨牀試驗到批准用於治療病人的時間，但在許多情況下，可能需要更長的時間。因此，如果我們有更長的經營歷史，對我們未來的成功或生存能力所作的任何預測都可能不像它們那樣準確。

作為一個經營歷史有限的企業，我們可能會遇到意外的費用，困難，複雜，延誤和其他已知和未知的因素。將來，我們可能需要從一家以研究為重點的公司轉變為一家能夠支持商業活動的公司。在這種過渡中，我們可能不會成功。我們的產品候選人，如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售的產品，我們不期望在許多年，如果是在商業上提供。如果我們無法獲得產品批准或產生大量商業收入，我們的業務將受到重大損害。

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在我們繼續發展業務的同時，我們預計我們的財務狀況和經營業績可能會因各種因素而在季度、季度和年內大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，股東不應將任何特定季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來將遭受損失，而且可能永遠無法實現或保持盈利能力。

自成立以來，我們總共蒙受了重大損失。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的淨虧損分別為2，940萬美元和3，150萬美元。到目前為止，我們還沒有從任何藥物的銷售中獲得任何收入，我們的業務主要是通過出售我們在首次公開發行中的普通股、在我們首次公開發行之前通過私人發行我們的優先股，以及在較小程度上通過一項合作協議來為我們的業務提供資金。我們已將大量的努力用於研究和發展。我們的領先產品候選人，ALRN-6924，正在臨牀開發中，我們預計這將是幾年，如果有的話，在我們有任何產品候選人準備商業化。在可預見的將來，我們預計將繼續承擔大量開支和不斷增加的經營損失。我們所遭受的淨損失可能在每個季度都有很大的波動。我們預計，如果我們：

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為了成為並保持盈利，我們必須自行開發、獲得批准，並最終將具有巨大市場潛力的一種或多種藥物商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的產品候選人的臨牀前研究和臨牀試驗，為這些產品候選人獲得市場營銷批准，製造、營銷和銷售我們可以獲得市場營銷批准的產品，以及建立和管理任何為我們的產品候選人的開發、營銷和/或商業化而開展的合作。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或增加盈利的基礎上的季度或年度。我們不能成為和保持盈利將降低我們公司的價值，並可能損害我們的能力，以籌集資金，保持我們的研究和開發努力，擴大我們的業務和/或繼續我們的業務。我們公司價值的下降也會使我們的股東失去他們全部或部分的投資。

與產品候選人的發現、開發和商業化有關的風險

我們依賴於我們的領先產品候選人ALRN-6924的成功，該產品目前正在進行多項臨牀試驗。我們的ALRN-6924臨牀試驗可能不成功。如果我們的試驗不成功，或者我們無法獲得ALRN-6924的批准和商業化，或者在此過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們能否及時獲得市場認可，然後成功地將我們的領先產品候選產品ALRN-6924商業化。我們將我們的大部分努力和財政資源投入到ALRN-6924的研究和開發中。我們的業務完全依賴於ALRN-6924的成功開發和商業化。我們目前沒有從任何產品的銷售收入，我們可能永遠無法開發一個適銷對路的產品。

ALRN-6924將需要額外的臨牀開發、臨牀、臨牀前和製造活動的評估、多個管轄區的營銷批准、大量的投資和重大的營銷努力，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。在獲得美國食品和藥物管理局(FDA)或類似的外國監管機構的市場批准之前，我們不允許銷售或推廣ALRN-6924或任何其他產品的候選產品，而且我們可能永遠得不到這樣的營銷許可。

ALRN-6924的成功將取決於以下幾個因素：

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我們無法完全控制這些因素中的許多，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面、對我們知識產權的潛在威脅以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。

我們正在採取的方法，以發現和開發新的藥物是未經證實的，可能永遠不會導致適銷對路的產品。

我們一直致力於穩定細胞滲透α螺旋肽技術和治療產品的研究，我們的未來成功取決於這項技術和基於我們的專有肽技術的產品的成功開發。我們和其他任何一家公司都沒有得到市場對使用細胞滲透肽的治療藥物的市場認可。作為我們努力發現和開發新藥物的基礎的科學發現是相對較新的。根據這些發現，支持開發藥物的可行性的科學證據是初步的，也是有限的。很少有基於這些發現的藥物候選藥物曾在動物身上進行過測試，由於所需的重新配方的預期成本，我們在臨牀試驗後暫停了早期穩定的細胞滲透肽產品的開發。肽是我們試圖發展成為藥物的一類分子，它自然不具備藥物所需要的固有的分子特性，例如能夠在體內穩定足夠長的時間到達所需的組織，也不具備進入這些組織內細胞以發揮作用的能力。我們目前只有有限的數據表明，我們可以將這些性質引入肽。我們可能會花費大量的錢試圖引進這些屬性，但永遠不會成功。此外，在實驗室研究中，我們的穩定細胞滲透肽產品的候選產品可能無法在病人身上證明它們的化學和藥理特性，而且它們可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類的生物系統相互作用。結果, 我們可能永遠不會成功地開發出一種適銷對路的產品。如果我們不按照我們的技術方法成功地開發和商業化產品，我們就不會盈利，我們的普通股價值也會下降。此外，我們專注於穩定的細胞滲透肽技術而不是多種技術，增加了與我們的普通股所有權相關的風險。如果我們的方法不成功，我們可能需要改變產品開發活動的範圍和方向。在這種情況下，我們可能無法成功地識別和實施另一種產品開發策略。

此外，我們認為，我們的主要產品候選基因ALRN-6924通過破壞p53與MDM 2和MDMX之間的相互作用，重新激活p53，從而釋放p53到細胞核內的DNA靶點，啟動健康細胞的細胞週期阻滯和/或癌細胞凋亡。我們認為，ALRN-6924是臨牀開發中第一個也是唯一一個能夠結合和破壞MDM 2和MDMX與p53的相互作用的產品，具有同等的效力或等勢。儘管我們已經在臨牀前的研究中對ALRN-6924進行了評估，並且我們知道已經發表的文獻支持MDM 2和MDMX在重新激活非突變型或野生型，或WT，p53，以及小分子抑制劑的臨牀結果，這些抑制劑會干擾p53和MDM 2的相互作用，但我們相信我們是第一個臨牀上測試直接與MDM 2和MDMX結合的分子。因此，在臨牀試驗中尚未證實MDM 2和MDMX與WT p53相互作用的同時結合作用。此外，MDM 2和MDMX以外的其他因素在規避p53機制中的作用還有待於繼續研究。

使用MDM 2和MDMX雙重抑制劑來降低骨髓中與化療相關的毒性是一種新的方法，我們相信我們是目前唯一一家為此目的開發MDM 2和MDMX抑制劑的公司。支持為此目的開發該產品候選產品的可行性的科學證據是初步的，也是有限的。儘管ALRN-6924在臨牀前的研究中取得了積極的結果，但我們可能無法在臨牀試驗中成功地證明ALRN-6924的安全性和有效性。

因此，我們不知道ALRN-6924的作用機制是否會對所有的靶癌適應症產生預期的效果，以及ALRN-6924能否成功地證明推進臨牀開發和獲得市場認可所需的安全性和有效性。

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我們正致力於ALRN-6924的開發，並與其他認可的治療學相結合。如果FDA撤銷對任何這類治療藥物的批准，或者如果將來與ALRN-6924聯合使用的任何治療藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法進一步開發和/或銷售ALRN-6924，或者我們可能會經歷重大的監管延遲，我們的業務可能會受到重大損害。

我們正致力於ALRN-6924的開發，並與其他認可的治療學相結合。在未來，我們可能會開始更多的ALRN-6924的臨牀試驗與其他批准的治療，包括，如果我們正在進行的試驗是成功的，後期的臨牀試驗ALRN-6924與批准的療法結合。

我們沒有開發或獲得監管批准，我們也不生產或銷售，任何這些經批准的治療方法。此外，這些組合以前還沒有經過測試，除其他外，可能無法顯示協同作用，可能無法取得與使用單一藥物或其他組合療法相關的優越結果，可能會加劇與我們的產品候選產品作為單一藥物有關的不良事件，或者可能無法在臨牀試驗中顯示出足夠的安全性或有效性特徵，從而使我們能夠完成這些臨牀試驗或獲得綜合療法的市場批准。

如果FDA撤銷對任何這些治療藥物的批准，我們將無法繼續開發或銷售ALRN-6924或任何其他產品的候選產品與這種撤銷治療。如果這些或任何其他治療藥物出現安全或療效問題，我們尋求在未來與我們的產品候選組合，我們可能會遇到重大的監管延誤，FDA可能要求我們重新設計或終止適用的臨牀試驗。此外，如果這些治療方法與我們正在尋求批准的任何適應症中的一種不同的治療方法相結合而獲得監管批准，這種批准可能會影響隨後的任何臨牀試驗的可行性和設計，我們可能尋求對ALRN-6924或任何其他產品的候選產品進行評估，並結合這些治療方法進行評估。如果製造、成本或其他問題導致這些治療藥物或任何其他聯合治療藥物的供應短缺，我們可能無法在我們目前的時間表或根本不完成ALRN-6924的臨牀開發，或任何其他我們可能在未來開發的產品候選產品。

此外，我們可能需要，為供應，數據參考或其他目的，合作或以其他方式與銷售這些認可的治療藥物的公司。如果我們不能及時、以可接受的條件或根本不這樣做，我們可能不得不限制產品候選人或指示的開發，減少或推遲其開發計劃，推遲其潛在的商業化，或縮小任何銷售或營銷活動的範圍。

即使ALRN-6924或任何其他產品的候選產品獲得監管批准，並與批准的治療藥物結合使用，我們仍將面臨以下風險：FDA可能撤銷對此類治療的批准，安全、療效、製造、成本或供應問題可能與這些治療劑中的一種發生關係，或者目前的護理標準可能被取代。這可能導致ALRN-6924或任何其他產品的候選產品，如果獲得批准，從市場上被刪除或在商業上不太成功。

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臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測以後臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA或類似外國監管當局的要求。

我們目前沒有批准出售的藥物，我們也不能保證我們將永遠擁有適銷對路的藥品。臨牀失敗可能發生在任何階段的臨牀發展。例如，我們第一次對我們早期的細胞滲透肽產品的臨牀試驗沒有產生預期的結果，我們中止了開發計劃。臨牀試驗可能產生負面或非決定性的結果，我們或任何未來的合作者可能決定，或監管者可能要求我們進行更多的臨牀試驗或臨牀前研究。我們將被要求通過嚴格控制的臨牀試驗來證明我們的產品候選人是安全有效的，可以在不同的人羣中使用，然後我們才能為他們的商業銷售尋求市場許可。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來更大規模的臨牀試驗將獲得成功，因為在後期臨牀試驗中的產品候選人可能無法證明足夠的安全性和有效性，使fda和非美國監管當局滿意，儘管通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展。在臨牀前研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果的產品候選人在隨後的註冊臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功。

我們可以不時公佈或報告臨牀試驗的中期或初步數據。我們可能進行的臨牀試驗的中期或初步數據可能並不能表明試驗的最終結果，而且隨着病人登記的繼續和更多的病人數據的提供，一個或多個臨牀結果可能發生重大變化的風險。臨時或初步數據仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與臨時或初步數據大不相同。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎對待臨時或初步數據。

此外，臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持批准一種藥物，在臨牀試驗進行得很好之前，臨牀試驗的設計中的缺陷可能是不明顯的。我們在設計臨牀試驗方面的經驗有限，可能無法設計和進行臨牀試驗以支持市場認可。此外，如果我們的產品候選人被發現不安全或缺乏效力，我們將無法獲得營銷批准，我們的業務將受到損害。一些製藥業的公司，包括那些擁有比我們更多資源和經驗的公司，在先進的臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在臨牀前研究和早期臨牀試驗中取得了有希望的結果。

在某些情況下，同一產品候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，原因有許多因素，包括試驗方案的變化、患者羣體規模和類型的差異、給藥方案和其他試驗方案的不同和遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會顯示出一致的或足夠的有效性和安全性，足以獲得市場許可來推銷我們的產品候選人。我們可能也決定停止開發我們的產品候選人，因為某些跡象，出於各種其他戰略原因。例如，我們決定在沒有戰略夥伴的情況下，不進一步開發ALRN-6924來治療外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。

我們目前正在進行多項ALRN-6924的臨牀試驗。在我們的ALRN-6924的一個或多個臨牀試驗中出現不良安全問題、臨牀保留或其他不良發現的情況下，該事件可能會對我們的ALRN-6924的其他臨牀試驗產生不利影響。此外，對於使用穩定的細胞滲透肽或旨在重新激活p53的產品候選產品，有一個相對有限的安全數據集。一個不利的安全問題或其他不良發現在第三方進行的臨牀試驗中使用穩定的細胞滲透肽或旨在重新激活p53的產品候選物，例如針對p53-MDM 2相互作用的發展中的小分子，可能會對我們的ALRN-6924的臨牀試驗產生不利影響。

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此外，我們的產品候選人可能得不到批准，即使他們在第三階段臨牀試驗或註冊試驗中達到了他們的主要終點。FDA或非美國監管機構可能不同意我們的試驗設計以及我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋。此外，這些監管機構中的任何一家，即使在審查並就關鍵臨牀試驗的規程提供意見或建議後，也可能改變批准產品候選人的要求，該協議有可能得到FDA或其他監管機構的批准。此外，這些監管機構中的任何一個也可能批准一種產品的候選產品比我們所要求的更少或更有限的適應症，或者根據昂貴的營銷後臨牀試驗的表現給予批准。此外，fda或其他非美國監管機構可能不會批准我們認為對我們產品候選產品的成功商業化是必要的或可取的標籤聲明。

在為任何目標指示的產品候選產品的商業銷售獲得市場批准之前，我們必須以臨牀前研究和良好控制的臨牀研究中收集的大量證據來證明，並在美國獲得批准，令FDA滿意的是，該產品的候選產品是安全有效的，可用於該目標指示。沒有任何保證，FDA或非美國監管當局將認為我們未來的臨牀試驗足以作為批准我們的產品候選人之一的任何指示的基礎。FDA和非美國監管機構在評估我們臨牀試驗的結果和確定結果是否證明產品候選產品是安全和有效時，保留了廣泛的酌處權。如果我們需要對一個候選產品進行比我們在批准前預期的更多臨牀試驗，我們將需要大量額外的資金，而且不能保證任何此類額外臨牀試驗的結果都足以獲得批准。

臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。如果我們的產品候選產品的臨牀試驗未能證明安全和有效，使監管當局感到滿意，或者不產生積極的結果，我們可能會招致額外的費用，在完成或最終無法完成我們的產品候選產品的開發或無法獲得營銷批准時，我們可能會招致額外的費用、經驗的延誤。

在我們的產品候選產品的銷售獲得監管部門的市場批准之前，我們必須完成臨牀前的開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明產品候選產品的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，需要很多年才能完成，結果也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測以後臨牀試驗的成功，而臨牀試驗的中期結果，例如我們正在進行的ALRN-6924臨牀試驗的結果，不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多認為其產品候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的公司仍然未能獲得其藥物的營銷批准。

我們不知道正在進行的臨牀試驗是否會如期完成，或將來的臨牀試驗是否會如期開始，是否需要重新設計，是否須如期登記病人，或是否已如期完成。

臨牀試驗可能因各種原因而推遲，包括下列方面的延誤：

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在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗，我們可能會經歷許多無法預料的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得市場認可或將產品候選產品商業化的能力，包括：

如果我們被要求在我們目前考慮的範圍之外對我們的產品候選人進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功地完成我們的產品候選人的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或只是中度陽性，或者如果存在安全問題，我們可以：

我們的藥物開發成本也將增加，如果我們遇到測試或市場批准的延誤。我們不知道臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否將於

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時間表，或者根本沒有。此外，我們依靠第三方CRO和臨牀試驗場所來確保我們的臨牀試驗的正確和及時進行，雖然我們對他們承諾的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。臨牀試驗的重大拖延也可以縮短我們可能擁有將產品候選產品商業化的專屬權利的任何時期，或允許我們的競爭對手在藥品上市之前將藥品推向市場，並削弱我們成功地將產品候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和經營結果。

如果我們在臨牀試驗中遇到病人登記的延遲或困難，我們收到必要的營銷批准可能會被延遲或阻止。

如果我們無法找到和登記足夠數量的合格患者，按照FDA或類似的外國監管機構的要求參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的產品候選人進行臨牀試驗。患者登記是臨牀試驗時機的一個重要因素。我們還不知道到底有多少患者將擁有ALRN-6924或其他未來產品候選人設計要解決的基因特徵。特別是，由於我們對ALRN-6924的臨牀試驗集中於小病人羣體的適應症，並且針對在此類適應症中含有WT p53或WT p53的癌症細胞的一部分患者，而MDM 2擴增則使我們登記合格患者的能力受到限制，或者可能導致登記速度比我們預期的要慢。

如果我們的競爭對手正在為與我們的產品候選人相同的適應症正在開發中的產品候選人進行臨牀試驗，而那些本來有資格參加我們的臨牀試驗的病人則會報名參加競爭對手的產品候選人的臨牀試驗，那麼病人的註冊可能會受到影響。病人登記也可能受到其他因素的影響，包括：

我們不能為我們的臨牀試驗登記足夠數量的病人會導致嚴重的延誤，或者可能要求我們完全放棄一個或多個臨牀試驗。臨牀試驗中的註冊延遲可能會導致產品開發成本的增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外資金的能力。

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如果在產品候選產品的開發過程中發現了嚴重的不良或不可接受的副作用，或者我們觀察到產品候選產品的有效性有限，我們可能需要放棄或限制一個或多個產品候選產品的開發。

由我們的產品候選者引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能導致我們、任何未來的合作者、機構評審委員會、IRB或監管當局中斷、延遲或停止對我們的一個或多個產品候選產品的臨牀試驗，如果獲得批准，可能導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕市場批准，或形成更嚴格的標籤。

總的來説，我們的ALRN-6924的臨牀試驗包括那些病得很重、健康狀況惡化的癌症患者，我們預計，ALRN-6924和我們的其他產品候選產品的額外臨牀試驗將包括健康惡化的類似患者。有可能這些病人中的一些在我們的臨牀試驗完成之前就已經死了。例如，在我們的單藥ALRN-6924治療AML、急性髓系白血病和MDS或晚期高危骨髓增生異常綜合徵的第一階段試驗中，一名在我們每週三次給藥方案下接受3.8mg/kg ALRN-6924的患者死於與ALRN-6924治療相關的腫瘤溶解綜合徵。這些死亡可能是由這些患者所患的癌症引起的，或者是與ALRN-6924或其他可能成為臨牀試驗對象的產品無關的其他原因造成的。即使這些死亡與我們的候選產品無關，這些死亡也會影響對我們產品候選產品安全性的看法。

如果我們的任何產品候選人，無論是作為一種單一製劑還是作為一種組合，都與不良事件或不良副作用有關，或者具有意想不到的特性，例如我們在治療AML和MDS的第一階段試驗中觀察到的單一藥物ALRN-6924的死亡，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的產品候選藥物的任何或所有有針對性的跡象。我們，或任何未來的合作者，可能放棄開發，或將該產品的開發限制在某些用途或亞羣體中，從風險利益的角度來看，這些不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易被接受。藥物相關的副作用可能會影響患者的招募或登記病人完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、經營結果、財務狀況和前景。

我們從來沒有為一個產品的候選人獲得營銷批准，我們可能無法獲得，或在獲得市場批准，我們的任何產品候選人。

我們從未獲得過產品候選人的市場許可。FDA可能拒絕接受我們為產品候選人提交的任何新藥申請或NDAs，或者在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得我們的產品候選人的營銷批准。如果FDA不接受或批准我們的產品候選產品NDAs，它可能要求我們進行額外的臨牀、非臨牀或製造驗證研究，並在重新考慮我們的申請之前提交這些數據。根據這些或任何其他FDA要求的研究範圍，我們提交的任何NDA或申請的批准可能會被推遲幾年，或者可能要求我們花費比我們現有的更多的資源。另外，如果進行並完成額外的研究，FDA可能認為不足以批准我們的NDAs。

任何拖延或無法獲得營銷批准都將阻止我們將產品候選產品商業化，產生收入，實現和維持盈利能力。如果任何這些結果發生，我們可能被迫放棄我們的開發努力，為我們的產品候選人，這可能會嚴重損害我們的業務。

FDA或類似的外國監管機構，在某些情況下，可能要求批准與ALRN-6924一起使用的配套診斷。如果我們無法自行或通過第三方成功地開發和獲得這樣一個診斷的批准，或者如果我們經歷了嚴重的延遲，我們可能無法及時獲得ALRN-6924的營銷批准，或者根本無法獲得批准。

如果我們決定尋求市場批准的ALRN-6924的標籤僅限於WT p53，突變的p53和/或MDM 2擴增的癌症患者，FDA可能會要求我們，在某些情況下，要求我們有一個配套的體外診斷批准與ALRN-6924一起使用。我們亦可能需要取得類似的批准。

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類似的外國監管機構。在這種情況下，我們需要與第三方簽訂合同，提供商業上可獲得的診斷服務，以確定WT、p53和/或MDM 2患者的擴增狀態，或自行制定此類診斷，每一種情況都需要得到監管當局的批准。鑑於FDA最近的行動，我們目前正在評估這種要求的可能性，以及每種方法的風險和好處。我們目前依賴於商業上可獲得的第三方檢測，並使用一箇中心實驗室來測試存檔的腫瘤組織樣本和在ALRN-6924臨牀試驗登記前從患者中提取的新鮮活檢樣本，以確定WT、p53和/或MDM 2擴增狀態。我們沒有開發或商業化配套診斷的經驗或能力。

配套診斷受FDA和類似的外國監管機構作為醫療設備的監管，在商業化之前需要單獨的營銷批准。我們或我們決定依賴的任何第三方在開發和獲得ALRN-6924的配套診斷方面可能會遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析性驗證、重複性或臨牀驗證有關的問題。遵守FDA和類似的外國監管機構的要求來支持對配套診斷的營銷授權的過程是昂貴的、耗時的和累贅的。任何延遲或未能開發或獲得市場批准的配套診斷，都可能延遲或阻止ALRN-6924的批准。

我們可能會花費有限的資源去追求某一特定的產品候選人或指示，而不能利用可能更有利可圖或更有可能成功的產品候選人或跡象。

由於我們的財政和管理資源有限，我們把重點放在研究項目和產品候選人，我們確定了具體的跡象。因此，我們可能放棄或延遲尋找機會與其他產品候選人或其他跡象，後來證明有更大的商業潛力。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發項目上的開支，以及特定適應症的產品候選品，可能無法生產出任何商業上可行的藥物。例如，我們對ALRN-6924進行了治療PTCL、AML和MDS的臨牀試驗，部分由於商業發展，已經停止了ALRN-6924對這些適應症的臨牀開發。如果我們不準確地評估某一特定產品候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他戰略安排，放棄該產品候選人的寶貴權利，因為在這種情況下，我們對該產品候選人保留唯一的開發和商業化權利會更有利。

我們可能無法成功地確定或發現更多的潛在產品候選人。

我們戰略的一個要素是利用我們專有的穩定細胞滲透肽平臺，在腫瘤學和其他沒有滿足醫療需求的疾病中開發更多的產品候選產品。我們可能無法成功地做到這一點。我們的研究項目一開始可能在確定潛在的產品候選人方面顯示出希望，但由於以下幾個原因，我們未能為臨牀開發提供產品候選人：

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確定新產品候選人的研究方案需要大量的技術、財政和人力資源。如果我們不能為臨牀前和臨牀的發展找到合適的化合物，我們的生意就會受到損害。

如果我們的任何產品候選人獲得市場認可，而我們或其他人後來發現這種藥物的效果不如先前所認為的那麼有效，或者造成以前沒有確定過的不良副作用，我們或任何未來合作者的能力可能會受到影響。

我們的產品候選產品的臨牀試驗必須在已同意進入臨牀試驗的患者的仔細定義的子集中進行。因此，我們的臨牀試驗，或任何未來合作者的臨牀試驗，都有可能表明產品候選人的明顯的積極效應，如果有的話，這種效應大於實際的積極效應，或者沒有發現不良的副作用。如果我們的一個或多個產品候選人獲得市場認可，而我們或其他人發現該藥物的效果不如先前所認為的那麼有效，或者造成以前沒有確定過的不良副作用，那麼可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：

任何這些事件都可能對我們的業務和業務產生重大和不利的影響，並可能對我們的股價產生不利影響。

即使我們的任何產品候選人獲得市場認可，他們也可能無法達到醫生、病人、醫療保健支付人和其他醫療機構對商業成功所必需的市場接受程度。

如果我們的任何產品候選人獲得營銷批准，他們仍然可能無法獲得足夠的市場接受醫生，病人，醫療保健付款人和其他在醫學界。例如，目前的癌症治療，如化療和放射治療，已經在醫學界得到了很好的認可，而醫生們可能會繼續依賴這些治療。如果我們的產品候選人沒有達到足夠的接受水平，我們可能無法從藥品銷售中獲得可觀的收入，我們也可能無法盈利。我們的產品候選產品的市場接受程度，如果獲準商業銷售，將取決於多個因素，包括：

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如果今後我們無法建立銷售和營銷能力，或與第三方簽訂銷售和銷售我們的產品候選人的協議，如果我們的產品候選人獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售或銷售藥品的經驗。我們目前不是一種戰略合作的一方，這種合作為我們提供了在銷售或銷售藥物方面獲得合作者資源的途徑。為了使任何批准的藥物在商業上取得成功，如果銷售和營銷不是我們今後可能擁有的任何戰略合作者的責任，我們要麼發展一個銷售和營銷組織，要麼將這些職能外包給其他第三方。在未來，我們可能選擇建立一個銷售和營銷基礎設施，以市場或共同促進我們的一些產品候選人，如果他們被批准或與我們的產品候選人的銷售和營銷方面的合作。

建立我們自己的銷售和營銷能力，並與第三方達成協議來執行這些服務，都涉及到風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又費時，可能會推遲產品候選人的任何商業推出。如果我們為其招聘銷售人員並建立營銷能力的產品在商業上的推出被推遲或不因任何原因而發生，我們就會過早或不必要地承擔這些商業化費用。這可能是昂貴的，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將失去。

可能妨礙我們自己將毒品商業化的因素包括：

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如果我們與第三方達成協議，提供銷售和營銷服務，我們從藥品銷售中獲得的收入或這些收入給我們的利潤可能低於我們自己銷售和銷售的任何藥物。此外，我們可能無法成功地與第三方達成協議，銷售和銷售我們的產品候選人，或者無法按照對我們有利的條件這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和銷售我們的藥物。如果我們不建立成功的銷售和營銷能力，無論是我們自己或與第三方合作，我們將無法成功地商業化我們的產品候選人。

我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人發現、開發或比我們更成功地將產品商業化。

一般而言，製藥和生物技術行業，特別是癌症藥物部門，具有高度的競爭力，其特點是技術迅速發展，對疾病病因學的認識不斷髮展，並大力強調專利藥品。我們在ALRN-6924方面面臨競爭，ALRN-6924是我們的主要產品候選者，也將面臨來自主要製藥、專業製藥和生物技術公司的任何產品候選人的競爭，這些產品是我們將來可能尋求發現、開發或商業化的。有一些主要的製藥、專業製藥和生物技術公司目前正在銷售和銷售用於治療癌症的藥物或正在開發藥物。潛在的競爭者還包括學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

有大量的公司開發或營銷治療癌症，包括跡象，我們可能開發的產品候選人。與我們競爭或將來可能與之競爭的許多公司，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售經批准的藥物等方面擁有的財政資源和專門知識大大超過我們。小公司或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人註冊，以及獲取與我們的項目相輔相成或可能是必要的技術。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。如果獲得批准，影響我們所有產品候選產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、用於指導相關療法使用的配套診斷方法的有效性、通用競爭的水平以及政府和其他第三方支付方償還費用的可得性。

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治療癌症患者最常用的方法是手術、放療和藥物治療。有各種各樣的可用於治療癌症的藥物療法。在許多情況下，這些藥物是聯合使用，以提高療效。一些目前批准的藥物療法是品牌和專利保護，可以確定作為治療適應症的護理標準，我們可以選擇尋求監管批准。這些批准的藥物中有許多是公認的療法，被醫生、病人和第三方付費者廣泛接受，而且，即使我們的藥物候選人獲得批准，也無法保證我們的藥物會取代現有的治療方法。除了目前市場上的療法，還有一些藥物在晚期臨牀發展中治療癌症，包括我們正在開發的候選產品的適應症。這些臨牀階段的候選藥物可能提供療效、安全性、方便性和其他目前市場上沒有提供的好處。因此，它們可能會為我們獲得監管批准的任何產品候選人提供重要的競爭。

我們設計了ALRN-6924，我們的主要產品候選，作為p53的激活劑，用於治療各種癌症。我們知道其他產品的候選產品正在臨牀開發中，通過重新激活p53來治療各種癌症。雖然有一些藥物直接針對p53途徑，但有許多癌症藥物聲稱通過上游或互補途徑影響p53通路。我們知道有選擇性的小分子抑制劑，旨在針對臨牀發展的各個階段的P53-MDM 2相互作用，由F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.，或聯合檢測的Roche、諾華公司、Daiichi Sankyo Co.有限公司、Boehringer Ingelheim、Ascentage醫藥集團有限公司、Kartos治療學公司進行測試。和聯合生物技術公司包括檢測MDM 2抑制劑與多種其他抗癌藥物或研究MDM 2抑制劑和抗衰老藥物，如膝骨關節炎。羅氏目前正在對MDM 2抑制劑idasanutlin與大劑量Ara-C聯合用於18至60歲的AML患者進行第三階段測試。我們也意識到骨髓保留領域的潛在競爭對手，包括G1治療公司。

如果FDA或類似的外國監管機構批准我們任何獲得營銷批准的非專利藥品，或者這些機構在批准我們的非專利藥品之前不給予我們的藥品適當的數據或市場排他性，我們的藥品的銷售可能會受到不利的影響。

一旦NDA獲得批准，其所涵蓋的藥物將成為FDA出版物“經批准的具有治療等效性評價的藥物產品”中的“參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交簡寫的新藥申請(ANDA)，尋求批准參考書藥品的非專利版本。作為對ANDA的支持，非專利藥品製造商不需要進行臨牀試驗來證明安全性和有效性。相反，申請人通常必須證明其藥物具有與參考藥物相同的活性成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，而且仿製藥與參考藥物具有生物等效性，這意味着它以相同的速度和相同的程度被人體吸收。與參考上市的藥品相比，仿製藥的上市成本可能要低得多，而生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供仿製藥。因此，在仿製藥推出之後，任何品牌產品或參考品藥品的銷售中很大一部分通常會被仿製藥所取代。

FDA不得批准一種非專利非專利的非專利非專利的非專利藥物的期限已經到期，一種非仿製藥的非專利。“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)規定，含有新的化學實體(NCE)的新藥具有五年的非專利排他性。具體而言，在已授予這種排他性的情況下，美國藥品監督管理局不得向FDA提交申請，而且FDA在五年期滿前不得批准該申請，除非提交的材料附有第四款，證明涉及參考藥物的專利無效或不會被仿製藥侵犯，在此情況下，申請人可在批准參考書所列藥物後四年提交申請。即使我們的藥品仍有專利保護，製造商也可能在營銷獨家期結束後尋求推出這些非專利藥品。

我們的藥品可能面臨仿製藥的競爭，這會對我們今後的收入、盈利能力和現金流產生重大和不利的影響，並大大限制我們從我們對這些候選藥物的投資中獲得回報的能力。我們未來的收入、盈利能力和現金流也可能受到物質上和負面的影響，我們在這些藥物上的投資也可能獲得回報。

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如果我們的藥物，如果獲得批准，沒有適當的非專利排他性時期，候選人可能會受到很大的限制。

即使我們能夠將任何產品的候選產品商業化，這類候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷政策或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管制新藥的銷售批准、定價、覆蓋面和報銷的規定因國家而異。一些國家要求批准藥品的銷售價格，然後才能上市。在許多國家，定價審查期是在獲得市場營銷批准後開始的。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准之後，仍受政府的持續控制。因此，我們可能在某一特定國家獲得產品的營銷批准，但隨後會受到價格管制的限制，這些規定可能會拖延我們的產品的商業推出，可能會拖延很長時間，並對我們在該國銷售產品所能產生的收入產生不利影響。不利的定價限制可能會妨礙我們收回對一個或多個產品候選產品的投資，即使我們的產品候選人獲得了營銷許可。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府當局、私營醫療保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的補償和覆蓋程度，如果有補償和承保範圍，則償還和承保的水平。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。在美國和其他地方，醫療保健行業的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的是，向病人或醫療服務提供者償還費用的第三方支付者，如政府和私人保險計劃，要求製藥公司從列表價格中向他們提供預定的折扣，並正在尋求降低收費或醫療產品報銷金額。我們不能肯定我們商業化的任何藥物都能得到補償，如果可以得到補償，我們就不能確定償還的數額。報銷可能影響任何產品的需求，或價格，任何產品的候選人，我們獲得營銷批准。如果補償是不可得的，或只能在有限的水平，我們可能無法成功商業化任何產品的候選產品，我們獲得營銷批准。

在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會出現重大延誤，而且覆蓋面可能比FDA或類似的外國監管當局批准該藥物的目的更有限。此外，報銷資格並不意味着任何藥物都將在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用償還率得到償還。如果適用的話，新藥物的臨時償還水平也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。償還率可能因藥物的使用和使用的臨牀環境而異，可能基於已為較低成本的藥物規定的償還水平，可納入其他服務的現有付款，並可能反映醫療保險數據中的預算限制或不完善之處。藥品的淨價格可以通過政府保健項目或私人付款者所要求的強制性折扣或回扣，以及通過今後放鬆目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的任何放鬆措施來降低。第三方支付者通常依靠醫療保險保險政策和付款限制來確定他們自己的償還率。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們開發並獲得營銷許可的新產品的覆蓋範圍和適當的償還率，這可能會對我們的經營結果、我們為產品商業化所需的籌集資金的能力以及我們的整體財務狀況產生重大的不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並限制我們開發的任何藥物的商業化。

我們面臨與臨牀試驗中的產品候選產品測試有關的產品責任暴露的固有風險，如果我們商業化銷售我們可能開發的任何藥物，我們將面臨更大的風險。如果我們不能

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成功地為我們的產品或藥品造成傷害的索賠辯護，我們將承擔重大責任。不論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

我們目前持有高達500萬美元的臨牀試驗責任保險，但這種保險可能不足以支付我們可能承擔的任何和所有的責任。我們將需要增加我們的保險範圍，當我們開始商業化我們的產品候選人，如果有。保險費用越來越高。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。

美國以外的政府往往實行嚴格的價格管制，這可能會對我們的產品銷售收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是歐洲聯盟成員國，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的營銷批准。此外，各國政府和其他利益攸關方可能對價格和補償水平施加相當大的壓力，包括作為控制費用措施的一部分。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得補償後繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們或未來的合作者可能需要進行臨牀試驗或其他研究，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對出版國和其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。如果對任何被批准銷售的產品的補償是不可用的，或者在範圍或數量上是有限的，或者如果定價設定在不令人滿意的水平上，我們的業務可能會受到實質性的損害。

與我們依賴第三方有關的風險

我們面臨着與健康流行病和其他廣泛爆發的傳染病有關的風險，包括新型冠狀病毒COVID-19，這種病毒可能會嚴重破壞我們的業務並影響我們的財務結果。

傳染病的大量爆發，以及其他不利的公共衞生發展，可能對我們的業務運作和經營結果產生重大影響。2019年12月，由一種新型冠狀病毒(COVID-19)引起的呼吸道疾病開始在中國爆發。截至2020年3月，這一暴發已導致全世界許多確診病例，包括在美國和其他我們正在進行臨牀試驗或支持臨牀試驗的國家。世界衞生組織於2020年3月11日宣佈此次疫情為全球大流行。除了那些直接受影響的人外，世界各地政府為減緩疫情蔓延所作的努力還影響了數百萬人。疫情爆發和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了直接和間接的重大影響。疫情的未來進展及其對我們的業務和運作的影響是不確定的。

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我們和我們的第三方合同製造商、合同研究機構和臨牀站點可能在產品候選品和/或採購對我們的研究和開發活動至關重要的物品的供應方面受到幹擾，例如，我們的產品候選產品的製造所用的原材料，臨牀試驗或臨牀前研究所用的醫療和實驗室用品，或用於臨牀前測試的動物，在每種情況下，由於正在努力應對疫情，可能會出現短缺。雖然我們相信我們的產品候選人目前有足夠的供應來繼續我們正在進行的臨牀試驗，但我們的一些產品候選人，或其中所包含的材料，來自於位於COVID-19影響地區的設施。不能保證最近的COVID-19或未來任何可能爆發的疾病不會影響我們未來的供應鏈，這可能會對我們的臨牀試驗計劃和業務運作產生重大的不利影響。

此外，我們已經在美國和國際各地註冊癌症患者，並將爭取他們參加我們的臨牀試驗。我們的一些臨牀試驗地點在美國以外，包括最近被發現受到COVID-19影響的地區。如果臨牀試驗站點接近我們試驗的註冊人數，或者轉移資源來解決COVID-19，這可能對我們的臨牀試驗計劃和時間表產生重大的不利影響。如果患者受到病毒的影響，或者因為疫情的爆發而不敢去我們的臨牀試驗場所，我們可能會在我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗中遇到招募或留住病人的困難。

疫情對我們供應商為我們的產品候選人提供材料或在臨牀試驗中招募或留住病人的能力產生的任何負面影響都可能對臨牀試驗活動造成代價高昂的拖延，這可能會對我們獲得監管機構批准並使我們的產品候選產品商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，影響我們籌集額外資本的能力，並對我們的財務結果產生重大的不利影響。

我們依靠第三方來進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前研究的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在完成這些試驗、研究和研究的最後期限之前完成這些試驗、研究和研究。

我們目前依靠第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，對ALRN-6924進行臨牀試驗，並期望繼續依賴第三方對ALRN-6924和我們的其他產品進行更多的臨牀試驗。我們目前依賴並期望繼續依賴第三方來進行我們的研究和臨牀前研究的某些方面。這些第三方中的任何一方可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要作出替代安排，就會拖延我們的藥物開發活動。

我們對這些第三方的研究和開發活動的依賴，將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的一般調查計劃和規程進行。此外，FDA要求我們遵守通常被稱為良好臨牀實踐(GCP)的標準，以進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性得到保護。歐洲藥品管理局(EMA)也要求我們遵守類似的標準。監管當局通過對審判發起人、主要調查人員和審判地點的定期檢查來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO不符合適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能保證，在接受某一監管機構的檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合GCP規定。此外，我們在國外進行臨牀試驗，使我們面臨更多的風險和挑戰，包括更多的監管合規。我們還與在適用於我們的監管事項方面經驗較少的外國CRO簽訂合同。此外，我們的臨牀試驗必須與目前的良好生產實踐生產的產品，或cGMP，法規。我們不遵守這些規定可能要求我們

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重複臨牀試驗，這將推遲營銷審批過程。我們還需要註冊某些正在進行的臨牀試驗，並在政府支持的數據庫ClinicalTrials.gov上發佈某些已完成的臨牀試驗的結果。不這樣做可能導致罰款、不利宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方也可能與其他實體建立關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不成功地履行他們的合同職責，不遵守預期的最後期限，或者按照我們規定的要求或我們所聲明的協議進行臨牀試驗，我們將無法或在獲得我們的產品候選人的營銷批准方面被拖延，我們將無法或在我們成功地將我們的產品候選人商業化的努力中被拖延。

我們還期望依賴其他第三方來儲存和分發我們臨牀試驗所需的藥品。這類第三方的任何表現不佳都可能延誤臨牀開發或對我們的產品候選人的營銷批准，或使我們的藥物商業化，造成額外的損失，並剝奪我們從藥品銷售中獲得的潛在收入。

我們與第三方簽訂合同，為臨牀前研究生產我們的產品候選產品，在ALRN-6924的情況下，我們正在進行的臨牀試驗，並期望繼續這樣做，為更多的臨牀試驗，並最終商業化。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本擁有足夠數量的產品或藥品或此類數量的風險，這可能會拖延、防止或損害我們的發展或商業化努力。

我們沒有任何製造設施或人員。我們目前依賴並期望繼續依賴第三方製造商在我們組織成員的指導下，為臨牀前研究和臨牀試驗生產我們的產品候選產品。到目前為止，我們已經從一家第三方製造商那裏獲得了ALRN-6924的活性藥物成分(API).我們已經聘請了一個單獨的第三方製造商進行填充和完成和標籤服務，以及存儲和分發alrn-6924的臨牀站點。我們與任何一家第三方製造商都沒有長期的供應協議，而且我們是在購買訂單的基礎上購買所需的藥品供應品的。

我們期望依賴第三方製造商或第三方合作者來製造我們的產品候選產品，我們或未來的任何合作伙伴獲得營銷許可的任何產品的商業供應。我們可能無法與第三方製造商簽訂任何協議，或以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，對第三方製造商的依賴也會帶來額外的風險，包括：

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我們的合同製造商用於生產我們的產品候選產品的設施必須得到FDA的批准，在我們向FDA提交我們的NDA後將進行檢查。我們並不完全控制生產過程的所有方面，並且依賴於我們的合同製造夥伴，以遵守生產活性藥物物質和成品的cGMP規定。第三方製造商可能無法在美國以外遵守cgmp法規或類似的監管要求。如果我們的合同製造商不能成功地製造符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格的管理要求的材料，他們將無法獲得和/或維持對其製造設施的市場批准。此外，我們沒有完全控制我們的合同製造商的能力，以保持足夠的質量控制，質量保證和合格的人員。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施來生產我們的產品候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要找到替代的製造設施，這將極大地影響我們開發、獲得市場許可或營銷我們的產品候選人的能力，如果批准的話。我們或我們的第三方製造商不遵守適用的規定，可能導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、拖延、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、沒收或召回產品候選人或藥品、限制經營和刑事起訴，其中任何一種都會對我們的藥品供應產生重大和不利的影響，損害我們的業務和經營結果。

我們可能開發的任何藥物都可能與其他產品和藥品競爭，以獲得進入生產設施的機會。有有限數量的製造商，經營cGMP的規定，並可能有能力為我們製造。

任何表現方面的失敗，我們現有的或未來的製造商可能會延遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有安排宂餘供應ALRN-6924的API，我們目前只使用不同的第三方製造商為ALRN-6924提供填充和完成服務。如果我們目前的合同製造商不能按照協議履行，我們可能需要更換這些製造商。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的產品候選，但我們可能會招致額外的成本和延誤，以確定和資格的任何這樣的替換。

我們目前和預期的未來依賴他人來生產我們的產品、候選產品或藥品，可能會對我們未來的利潤率和我們在及時和競爭基礎上獲得營銷批准的任何藥物商業化的能力產生不利影響。

我們可以為ALRN-6924和其他穩定的細胞滲透肽產品的開發、營銷和商業化進行戰略合作。如果這些合作不成功，我們作為此類合作對象的產品候選人的開發、營銷和/或商業化就會受到損害。

隨着我們進一步開發ALRN-6924，我們可以建立一個商業基礎設施，能夠將其直接推向各種市場和地區。儘管我們目前計劃保留ALRN-6924和其他穩定的細胞滲透肽產品的所有商業權利，但我們可能會為ALRN-6924和其他產品的開發、營銷和商業化進行戰略合作。我們可能為任何合作安排的合作者包括大型和中型製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司。如果我們確實與任何第三方達成任何這樣的安排，我們很可能對我們的合作者用於產品候選人的開發、營銷和/或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者能否成功地履行這些安排中分配給他們的職能。此外，任何未來的合作者都有權在商定的條款到期之前或期滿時放棄研究或開發項目並終止適用的協議，包括供資義務。

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涉及我們的產品候選人的合作將給我們帶來以下風險：

合作協議可能不會以最有效的方式或根本不導致產品候選產品的開發或商業化。

如果我們決定尋求建立合作，但不能建立這些合作，我們可能不得不改變我們的發展和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和潛在的商業化我們的產品候選人將需要大量額外的現金來支付費用。如上所述，我們可能尋求有選擇地形成合作，以擴大我們的能力，有可能加速研究和開發活動，併為第三方的商業化活動作出規定。

在尋找合適的合作者方面，我們將面臨重大的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的協作者對

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因素數。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、獲得FDA或類似外國監管機構批准的可能性、主題產品候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類產品候選產品的成本和複雜性、競爭藥物的潛力、我們擁有知識產權方面存在的不確定性，如果對這種所有權提出質疑，而不考慮挑戰的優點，以及一般的行業和市場條件，這些因素就可能存在。潛在的合作者也可能會考慮替代的產品候選人或技術，以獲得類似的跡象，可以進行合作，以及這樣的合作是否會比我們與我們的產品候選人更有吸引力。

根據當時的合作協議，我們也可能受到限制，不能與潛在的合作者以特定的條件簽訂未來的協議。

合作是複雜和耗時的談判和文件。此外，大型製藥公司最近出現了大量的商業組合，導致未來潛在合作者的數量減少。

如果和當我們尋求合作時，我們可能無法及時、以可接受的條件或在任何時候就合作進行談判。如果我們不能做到這一點，我們可能不得不限制產品候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或其他一項或多項開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，自行承擔開發或商業化活動。如果我們選擇增加開支來資助我們自己的發展或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的產品候選人，或將他們推向市場，並從藥品銷售中獲得收入。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保這些權利和技術得到保護。

我們的商業成功在很大程度上取決於獲得和維護專利、商標和商業祕密保護我們的專利技術和我們的產品候選產品，其中包括ALRN-6924和其他產品，它們各自的組件、配方、用於製造它們的方法和處理方法，以及成功地捍衞這些專利以抵禦第三方的挑戰。我們能否阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提議銷售或進口我們的產品候選產品，取決於我們在涉及這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下所享有的權利的程度。

申請專利的過程既昂貴又費時，我們可能無法以合理的費用或及時的方式提出和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們不得在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。我們的待決和未來的專利申請可能不會導致已頒發的專利，以保護我們的技術或產品，在全部或部分。此外，我們現有的專利和今後獲得的任何專利可能不足以阻止其他人使用我們的技術或開發相互競爭的產品和技術。

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目前，我們從哈佛學院、哈佛大學、達納-法伯癌症研究所(DFCI)或其他機構的校長和研究員那裏獲得了某些知識產權許可。將來我們可以從其他許可人那裏獲得知識產權許可.我們依靠這些許可人中的某些人提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權。我們對這些活動或任何其他可能與我們持有許可的知識產權有關的知識產權都有有限的控制權。例如，我們不能確定這些許可人是否已經或將按照適用的法律和條例開展此類活動，或將產生有效和可執行的專利和其他知識產權。我們對許可人以何種方式對知識產權的第三方侵權人提起侵權訴訟，或為我們獲得許可的某些知識產權進行辯護，都有有限的控制權。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不如我們自己進行的那麼激烈。

我們的業務增長可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得額外的所有權或在許可範圍內獲得額外的所有權。例如，我們的程序可能涉及額外的產品候選，這可能需要使用第三方擁有的額外的專有權利。我們的產品候選人也可能需要特定的配方，才能有效和高效地工作。這些提法可由他人擁有的知識產權涵蓋。我們可以開發含有我們的化合物和預先存在的藥物化合物的產品。這些藥物化合物可能被他人擁有的知識產權所涵蓋。FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供一個或多個與我們的產品候選產品配套的診斷測試。這些診斷性測試或測試可由他人擁有的知識產權涵蓋。我們可能無法獲得或許可任何相關的第三方知識產權，我們認為這是必要的或重要的，我們的業務運作。我們可能無法以合理的成本或合理的條件獲得任何這些許可，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代辦法，這可能會帶來額外的費用和發展拖延，即使我們能夠開發出這種替代辦法，這可能是不可行的。即使我們能夠在這樣的知識產權下獲得許可，任何這樣的許可也可能是非排他性的，這可能允許我們的競爭對手獲得授權給我們的同樣的技術。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一種選擇，通過談判獲得該機構因合作而享有的任何技術權利的許可。不管這樣的選擇，我們可能無法在指定的時間框架內或在我們可以接受的條件下談判許可證。如果我們不能做到這一點，該機構可能會提供知識產權給其他人，潛在地阻礙我們執行我們的計劃的能力。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權的權利或維持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄這類項目的發展，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

對第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性的做法，而那些可能比我們更穩固或擁有更多資源的公司，也可能正在實施許可或獲得第三方知識產權的戰略，我們可能認為這些戰略是必要的或有吸引力的，以便使我們的產品候選產品商業化。更多的老牌公司可能比我們更有競爭優勢，因為他們擁有更大的規模和現金資源或更大的臨牀開發和商業化能力。我們不能保證我們能夠成功地完成這種談判，並最終獲得我們可能尋求獲得的更多產品候選人的知識產權。

在經營過程中，我們決定不追求某些產品或工藝，終止某些相應的知識產權許可協議，或取消現有許可協議中的某些知識產權，今後我們可能會再次這樣做。如果後來認定我們的活動或產品候選人侵犯了這一知識產權，那麼我們可能要承擔損害賠償、增加損害賠償或受到強制令的責任，其中任何一項都可能對我們的業務產生重大不利影響。

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製藥和生物技術公司的專利地位通常是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，其中許多法律原則仍未得到解決。近年來，專利權一直是重大訴訟的主題。因此，我國專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值等方面都存在很大的不確定性。我們的待決和未來專利申請可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發專利，這些專利保護我們的技術或產品，或有效地阻止其他國家將具有競爭力的技術和產品商業化。美國和其他國家對專利法或專利法解釋的改變可能會削弱我國專利的價值，或縮小我國專利保護的範圍。此外，外國的法律對我們的權利的保護程度可能與美國的法律不同。科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們不能肯定我們是第一個在專利或待決專利申請中提出要求的發明，也不能確定我們是第一個對這些發明提出專利保護的。此外，美國專利和商標局(USPTO)可能要求拒絕申請專利，並將其限制在另一項共同擁有或指定共同發明人的專利的期限內。因此，我國專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值等方面都存在很大的不確定性。

最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞起訴我們的專利申請和執行或辯護我們已頒發的專利的不確定性和成本。2013年3月，根據最近頒佈的Leahy-Smith美國發明法案，美國從“先發明”轉向“先發明”系統。在“第一文件”制度下，假設可申請專利的其他要求得到滿足，第一位提出專利申請的發明人一般將有權獲得本發明的專利，而不論另一發明人是否早些時候發明了該項發明。“美國發明法”包括了對美國專利法的一些其他重大修改，包括影響專利申請起訴方式、重新定義現有技術和建立新的授予後審查制度的條款。這些變化的影響目前尚不清楚，因為USPTO最近才制定了與“美國發明法”有關的新條例和程序，而專利法的許多實質性修改，包括“第一文件”條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，其中所討論的關於具體專利的法律和新條例的適用性尚未確定，需要加以審查。然而，“美國發明法”及其實施可能增加對我們專利申請的起訴以及對我們已頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的商業和財務狀況產生重大的不利影響。我們可能會捲入對我們的專利權或其他專利權的反對、干涉、派生、當事人間審查或其他程序。, 任何訴訟的結果都是非常不確定的。任何此類程序中的不利決定都可能縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權失效，允許第三方將我們的技術或產品商業化，並與我們直接競爭，而不向我們支付費用，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或使產品商業化。

即使我們的專利申請是以專利的形式發出，也未必能為我們提供有意義的保障，防止競爭對手與我們競爭，或為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可以通過以非侵權的方式開發類似的或替代的技術或產品來規避我們擁有的或許可的專利。就專利的範圍、有效性或可執行性而言，專利的頒發並不是決定性的，我們擁有的和許可的專利可以在美國和國外的法院或專利局提出質疑。這些挑戰可能導致我們擁有的或持有許可的專利的專利要求被縮小、失效或無法執行，這可能限制我們阻止或阻止他人使用或使類似或相同的技術和產品商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化，或以其他方式為我們提供競爭優勢。

71

將來對我們的所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，也不允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

我們也可以依靠商業機密來保護我們的技術，特別是當我們不相信專利保護是適當的或不可能獲得的時候。然而，商業祕密很難保護，我們對許可人、合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。雖然我們作出合理的努力來保障我們的商業機密，但我們的僱員、顧問、承建商、外部的科學合作伙伴和其他顧問，可能無意或故意向競爭對手披露我們的資料，或利用這些資料與我們競爭。此外，我們的競爭對手可以獨立地開發同等的知識、方法和訣竅.如果我們的機密或專有信息被泄露或被第三方獲得，包括我們的競爭對手，我們在市場上的競爭地位將受到損害，這將對我們的業務產生重大的不利影響。

72

如果我們擁有或持有許可的任何專利被發現無效或不可執行，或者如果我們無法充分保護我們的權利，這可能對我們的業務和我們商業化或許可我們的技術和產品候選人的能力產生實質性的不利影響。我們目前擁有的和持有許可的專利涵蓋我們的專利技術和我們的產品候選者，預計將在2020年至2033年的不同日期到期，包括我們擁有的涵蓋我們的主要產品候選產品ALRN-6924的物質專利組合，該專利將於2033年在美國到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們最早的授權專利只在美國申請，並且可能在我們的第一個產品獲得美國市場批准之前或者之後不久到期。當我們現有的專利到期時，我們可能失去排除他人實施這些發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生類似的實質性不利影響。我們擁有或獲得許可的專利申請涉及我們的專利技術或我們的產品候選產品，如果作為專利頒發的話，這些專利將於2020年至2037年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延期。然而，我們不能保證USPTO或有關的外國專利局會批准這些專利申請中的任何一項。

如果我們不履行我們對第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務很重要的許可權。

我們是與哈佛、DFCI、Umicore貴金屬化學美國有限責任公司(LLC)和其他公司簽訂的許可協議的締約方，根據這些協議，我們為我們的產品候選人申請了關鍵專利和專利。這些現有的許可證對我們施加了各種努力、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，我們的許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售此類許可知識產權所涵蓋的產品。

2016年初，哈佛大學向我們傳達了一項聲明，稱我們沒有實現我們與哈佛和DFCI的許可協議中規定的一個或多個勤奮里程碑，而且我們嚴重違反了許可協議。我們向哈佛大學提供了一份答覆，表明我們的立場是，我們完全滿足了許可協議所要求的勤奮里程碑。從那時起，哈佛大學就從未重申過自己的主張，也從未試圖終止許可協議。在聲明中，哈佛大學並沒有試圖終止許可協議或幹擾我們正在進行的p53計劃，而是提議將我們對某些根據許可協議許可的專利家族的獨家許可轉換為非獨家許可。無論如何，哈佛的提議不會阻礙我們開發ALRN-6924或其他正在進行的項目。DFCI沒有和哈佛一起提出這個主張或建議，也沒有向我們表達過類似的立場。我們繼續在普通課程中與哈佛進行溝通，包括提供定期報告，並根據許可證協議的條款向哈佛支付了適用的許可證和里程碑付款，我們相信我們仍然完全遵守該協議。

我們繼續不斷監測我們在許可證協議下履行義務的情況。然而，如果哈佛或DFCI在未來成功地聲稱存在重大違約，如果我們失去了許可協議規定的部分或全部權利，我們的業務將受到不利影響，在與哈佛和DFCI的許可協議所涵蓋的適用專利到期之前，我們的業務可能很難商業化，除非我們能夠與這些當事方談判一項新的許可協議。

我們可能會因與專利有關的訴訟或其他訴訟而招致大量費用，而我們可能無法保障我們對產品和技術的權利。

如果我們或許可人選擇到法院阻止第三方使用我們擁有的或在許可的專利中聲稱的發明，該第三方可以要求法院裁定該專利無效和/或不應對該第三方強制執行。這些訴訟費用高昂，即使我們或他們(視情況而定)成功地阻止了這些專利的侵犯，也會耗費時間和其他資源。此外，法院有可能裁定這些專利無效，而且我們或他們(視情況而定)沒有權利阻止他人使用這些發明。

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還有一個風險是，即使這些專利的有效性得到維持，法院也會以第三方的活動不侵犯我們擁有或持有許可的專利為由拒絕阻止第三方。此外，美國最高法院最近改變了一些影響專利申請、授予專利和評估這些專利的資格或有效性的法律原則。因此，根據新修訂的資格和效力標準，可能會發現已頒發的專利含有無效索賠。根據修訂後的標準，我們擁有的或持有牌照的專利，可能會受到質疑及其後失效，或在美國專利貿易組織的訴訟程序中或在訴訟期間大幅收窄申索範圍，這亦可能令我們更難以取得專利。

我們，或我們的許可人，可能無法發現侵犯我們擁有的或在許可的專利，這可能是特別困難的製造工藝或配方專利。即使我們或我們的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或在許可的專利，我們或許可人(視情況而定)也可能選擇不對第三方提起訴訟或與第三方達成和解。如果我們或我們的許可人後來以專利侵權為由起訴該第三方，第三方可能有某些法律抗辯，否則將無法獲得，除非在最初發現侵權行為和提起訴訟之間有延遲。這種合法抗辯可能使我們或許可人無法對第三方強制執行我們擁有的或許可的專利，視情況而定。

如果另一方質疑我們在擁有或授權的美國專利中的任何權利主張的可專利性，第三方可以要求USPTO對專利申請進行審查，例如在當事方間審查、單方面複核或授權後複審程序中。這些程序費用高昂，可能導致某些索賠範圍的喪失或整個專利的損失。除了潛在的USPTO複審程序外，我們還可能成為歐洲專利局(EPO)專利反對程序的一方，或其他外國專利局的類似程序的一方，在那裏，我們擁有的或許可的外國專利都會受到質疑。這些反對或類似程序的費用可能很大，可能會導致某些索賠範圍的喪失或整個專利的損失。在USPTO、EPO或其他專利局的不利結果可能導致我們喪失將他人排除在有關國家或管轄範圍內實施我們的一項或多項發明的權利，這可能對我們的業務產生重大的不利影響。

我們可能會因專利以外的知識產權訴訟或其他訴訟而招致大量費用，而我們亦可能無法保障我們對產品和技術的權利。

我們可以依靠商業機密和保密協議來保護我們的技術和技術，特別是當我們不認為專利保護是適當的或可獲得的。強制要求第三方非法獲取和利用我們的任何商業機密是昂貴和費時的，其結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業機密。如果我們選擇上法庭阻止第三方使用我們的任何商業機密，我們可能會付出很大的代價。即使我們成功了，這些訴訟也會消耗我們的時間和其他資源。

如果我們因侵犯第三方的專利或其他知識產權而被起訴，這將是昂貴和費時的，而訴訟的不利結果將對我們的業務產生重大的不利影響。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、銷售和銷售產品的能力，以及在不侵犯第三方所有權的情況下使用我們的專有技術的能力。美國和國外頒發的專利和待決的專利申請，屬於第三方所有，存在於與我們的產品候選者有關的領域。隨着生物技術和製藥業的擴張和專利的發放，其他人可能聲稱我們的產品候選人侵犯了他人的專利權的風險增加了。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或其使用或製造方法。因此，由於在我們的領域內頒發了大量專利和申請專利，第三方可能會聲稱他們擁有專利權，包括我們的產品候選者、技術或方法。

此外，由於在美國的一些專利申請可能會保密，直到專利被頒發，在美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才會公佈，而且科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們無法確定其他國家沒有為我們擁有和授權的專利所涵蓋的技術或我們的待決申請提出專利申請，或者我們或(如果適用的話)許可人是第一個發明這種技術的。我們的競爭對手可能已經並可能在未來提交涉及我們產品的專利申請。

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技術和我們的相似。任何這類專利申請都可能優先於我們擁有和持有許可的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涉及此類技術的已頒發專利的權利。如果另一方在2013年3月15日或之前就類似於我們擁有或授權給我們的發明提出了美國專利申請，我們或者，如果是在許可內的技術，許可方可能必須參加由該另一方發起的干涉程序，以確定在美國的發明優先權。如果另一方在2013年3月15日之後提出了這類專利申請，該另一方可在美國啟動衍生程序，以確定許可人的發明是否源自該方的發明。如果我們或我們的許可人之一是涉及美國對我們擁有或授權的發明的專利申請的干涉程序的一方，我們可能會花費大量的費用，轉移管理的時間和花費其他資源，即使我們是成功的。

生物技術和製藥業普遍存在涉及專利和其他知識產權的大量訴訟。我們可能會受到或威脅到擁有專利或其他知識產權的第三方今後的訴訟，聲稱我們的產品候選者和/或專利技術侵犯了他們的知識產權。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能面臨一些問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的提起和繼續所產生的任何不確定因素，都可能對我們籌集繼續開展業務所需資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、業務結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可以選擇質疑第三方美國專利的可專利性，要求USPTO在單方面複核、當事方間審查或授予後審查程序中審查專利申請。這些訴訟費用高昂，可能耗費我們的時間或其他資源。我們可以選擇在EPO或其他外國專利局的專利反對程序中質疑第三方的專利。這些反對程序的費用可能很大，可能佔用我們的時間或其他資源。如果我們未能在USPTO、EPO或其他專利局取得有利的結果，我們可能會受到第三方的訴訟，聲稱專利可能被我們的產品候選者或專利技術所侵犯。

我們可能無法在世界各地用專利保護我們的知識產權。

在全世界範圍內，我們所有產品的專利申請、起訴和辯護都是昂貴得令人望而卻步的。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護但執行力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品候選者在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區競爭，而我們的專利要求或其他知識產權可能並不有效或不足以阻止它們這樣競爭。許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成

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強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥有關的專利和知識產權保護，可能使我們難以制止侵犯我們的專利或向第三方銷售競爭產品，這一般侵犯了我們的專有權利。由第三方提起訴訟，對我們在外國法域的專利權的範圍或有效性提出質疑，可能會造成大量費用，使我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守各種程序、文件提交、費用支付和政府專利機構提出的其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可以減少或消除。

美國專利貿易組織和各外國政府專利機構要求在專利起訴過程中和在專利頒發之後遵守若干程序、單據、費用支付和其他規定。我們不遵守這些要求可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在有關法域部分或完全喪失專利權。在這種情況下，競爭對手可能比我們的專利生效時更早進入市場，這將對我們的業務產生重大的不利影響。

我們可能會被指僱員錯誤地使用或披露其前僱主的商業機密。

正如生物科技和製藥業中常見的情況一樣，我們僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然目前並無向我們提出的索償要求，但我們可能會被指這些僱員或我們無意或以其他方式使用或披露其前僱主的商業祕密或其他專有資料。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地就這類申索作出辯護，與知識產權申索有關的訴訟或其他法律程序，可能會令我們招致重大開支，並會分散我們的技術人員和管理人員的正常責任。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能對我們普通股的價格產生重大不利影響。這類訴訟或訴訟可大大增加我們的業務損失，並減少我們可用於發展活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源，足以進行有關的訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源大大增加。由於專利訴訟或其他與知識產權有關的程序的啟動和繼續而產生的不確定因素可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

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與營銷審批和其他法律法規相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴的、耗時的和不確定的，可能會阻止我們或任何未來的合作者獲得我們的部分或所有產品候選產品商業化的批准。因此，我們無法預測何時或是否，以及在哪些地區，我們或任何未來的合作者，將獲得營銷批准，使產品候選產品商業化。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷受到FDA和類似的外國監管機構的廣泛監管，其法律和法規可能因國家而異。我們和任何未來的合作者都不允許在美國或其他國家推銷我們的產品候選人，除非我們或他們獲得FDA的NDA批准或類似的外國監管機構的營銷批准。我們的產品候選產品處於開發的早期階段，並面臨藥物開發中固有的失敗風險。我們沒有在美國或任何其他地區為我們的產品候選人提交申請或獲得營銷批准。我們的經驗有限，在進行和管理必要的臨牀試驗，以獲得市場批准，包括FDA批准的NDA。

在美國和國外，獲得營銷批准的過程是一個漫長、昂貴和不確定的過程。如果獲得批准，可能需要許多年，而且可能因各種因素而有很大差異，包括所涉產品候選人的類型、複雜性和新穎性。要獲得營銷批准，就需要提交廣泛的臨牀前和臨牀數據，並向管理當局提供每種治療指示的輔助信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得營銷批准還需要向管理當局提交有關產品製造過程的信息，並對生產設施進行檢查。FDA或其他監管機構擁有相當大的酌處權，並可能確定我們的產品候選產品是不安全和有效的，只是中度有效，或具有不良或非預期的副作用、毒性或其他無法獲得市場許可或防止或限制商業用途的特性。任何營銷批准，我們最終獲得可能是有限的，或受限制或批准後的承諾，使批准的產品不具有商業可行性。

由於許多原因，我們的產品候選人可能無法獲得市場批准，包括以下原因：

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這種漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得市場對ALRN-6924的市場批准，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

此外，開發期間營銷批准政策的變化、對每項提交的藥品申請的補充法規、條例或指南的修改或規章審查的改變，都可能造成批准或拒絕申請的延誤。監管當局在審批過程中擁有相當大的酌處權，可拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並要求進行更多的臨牀前研究、臨牀試驗或其他研究和測試。此外，對從臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止對產品候選產品的市場批准。我們或我們未來可能擁有的任何合作伙伴最終獲得的任何營銷許可都可能是有限的，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的藥物不具有商業可行性。

任何拖延或未能獲得必要的批准都會對我們或任何合作者的能力產生實質性的不利影響，我們可能不得不從特定的產品候選者那裏獲得收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

如果不能在國外獲得營銷許可，我們的產品候選人將無法在國外市場上銷售。在美國對我們的產品候選人給予任何批准，都不能保證我們的產品候選人在外國的管轄範圍內得到批准。

為了在歐盟和其他許多外國管轄區銷售和銷售我們的產品，我們或我們潛在的第三方合作者必須獲得單獨的營銷許可，並遵守許多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大的不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求在批准該產品在該國銷售之前，該產品必須得到償還。我們或我們潛在的第三方合作者可能無法及時獲得美國以外的監管機構的批准，如果有的話。林業發展局的批准並不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局的批准，而由美國以外的一個管理當局批准並不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局或林業發展局的批准。然而，一國未能獲得監管批准或拖延可能對其他國家的監管進程產生不利影響。我們可能無法申請營銷批准，也可能得不到必要的批准，使我們的產品在任何市場上商業化。

此外，由於聯合王國最近退出歐盟(通常稱為英國退歐)，我們在聯合王國尋求營銷批准方面可能面臨更大的風險。2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，通常被稱為英國退歐。經過漫長的談判，英國於2020年1月31日離開歐盟。根據撤軍協議，在2020年12月31日之前有一個過渡期(可延長至兩年)。迄今為止，聯合王國和歐洲聯盟之間的討論主要集中在最後確定撤離問題和過渡協定，但迄今極為困難。到目前為止，只達成了一項貿易協定大綱，仍有不少未達成協議，但英國首相表示，英國不會尋求將過渡期延長至2020年年底以後，如果在過渡期結束前仍未達成貿易協議，可能會嚴重擾亂市場和經濟。首相還表示，英國將不接受與歐洲聯盟的高度監管協調。由於聯合王國的監管框架有很大一部分來自歐洲聯盟的指令和條例，英國退歐可能對聯合王國或歐洲聯盟批准任何產品候選人的監管制度產生重大影響。由於英國退歐或其他原因，任何拖延或無法獲得任何營銷批准都將妨礙我們將聯合王國和(或)歐洲聯盟的任何產品候選人商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果這些結果中的任何一個發生, 我們可能被迫限制或拖延在聯合王國和/或歐洲聯盟尋求對任何產品候選產品的監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

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我們，或任何未來的合作者，可能無法獲得孤兒藥物的指定，或為我們的產品候選人獲得或保持孤兒藥物的排他性，即使我們這樣做，這種排他性也不能阻止FDA或EMA批准競爭產品。

包括美國和歐洲聯盟在內的一些司法管轄區的監管當局可將針對相對較少患者的藥物指定為孤兒藥物。根據“孤兒藥物法”，如果某一產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以指定該產品為孤兒藥物，通常定義為在美國每年少於20萬人的病人人口，或在美國超過20萬的病人人口，在美國，開發這種藥物的費用將無法從在美國的銷售中收回。2017年4月，FDA授予ALRN-6924孤兒藥物，用於治療AML。我們還可以為ALRN-6924尋求其他適應症或其他產品候選品的孤兒藥物名稱。我們不能保證能夠得到這種指認。

在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用提供資助的機會、税收優惠和用户費用豁免。此外，如果被指定為孤兒藥物的產品隨後獲得FDA對其指定的疾病的第一批批准，則該產品有權獲得孤兒藥品專賣權。美國的孤兒藥品專營權規定，除有限的情況外，FDA不得批准任何其他申請，包括完全的NDA，在七年內以同樣的指示銷售同一種藥物。在歐洲適用的排他性期限為十年。如果一種藥物不再符合指定孤兒藥物的標準，或者如果該藥物有足夠的利潤，以致市場排他性不再合理，則歐洲的排他性期可縮短為六年。

即使我們，或者任何未來的合作者，像我們為AML獲得的ALRN-6924一樣，獲得了產品候選品的孤兒藥物指定，我們，或者他們，可能無法獲得或保持該產品候選品的孤兒藥物專賣權。由於與開發藥品有關的不確定性，我們可能不是第一個獲得任何產品候選產品的營銷批准的，因為我們已經為孤兒指定的指示獲得了孤兒藥品的指定。此外，在美國的獨家銷售權可能受到限制，如果我們尋求批准的指示比孤兒指定的指示，或可能失去，如果FDA後來確定指定請求是重大缺陷，或如果我們無法保證足夠數量的產品，以滿足病人的罕見疾病或疾病的需要。此外，即使我們，或任何未來的合作者，獲得一個產品的孤兒藥物排他性，這種排他性可能無法有效地保護該產品不受競爭，因為不同的藥物具有不同的活性成分可能會在相同的條件下得到批准。即使在一種孤兒藥物得到批准之後，如果FDA認為後一種藥物在臨牀上更優越，證明它更安全、更有效或對病人護理作出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品製造商無法保持足夠的產品數量，FDA隨後也可以批准具有相同活性的同一種藥物。孤兒藥物的指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會給藥物在監管審查或批准過程中帶來任何優勢。

即使我們，或我們將來可能擁有的任何合作者為我們的產品候選人獲得市場批准，我們藥品的批准條件和正在進行的監管可能需要大量的資源支出，並可能限制我們或他們生產和銷售我們的藥物的方式，這會極大地損害我們創造收入的能力。

一旦獲得市場許可，批准的藥物及其製造商和營銷者將受到不斷的審查和廣泛的監管。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。我們和我們未來可能擁有的任何合作者，也必須遵守任何我們或他們獲得營銷許可的產品候選人的廣告和促銷要求。與處方藥有關的宣傳通訊受到各種法律和法規的限制，並且必須與藥品批准的標籤中的信息保持一致。因此，我們和我們今後可能擁有的任何合作者，可能無法推廣我們開發的任何藥物，用於未獲批准的適應症或用途。

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FDA還可能要求進行昂貴的營銷後研究或臨牀試驗和監測，以監測一種藥物的安全性或有效性。例如，批准可能受到可能銷售藥物的指定用途的限制，或受批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解戰略的要求，其中可能包括對限制分銷系統的要求。批准藥物的製造商和這些製造商的設施也必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cgmp，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄、文件和報告要求。我們，我們的合同製造商，我們未來的合作者和他們的合同製造商可能會受到FDA定期的未經宣佈的檢查，以監測和確保遵守cgmp。

因此，假設我們或我們未來的合作者獲得我們的一個或多個產品候選人的市場批准，我們和我們未來的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在遵守法規的所有領域，包括製造、生產、產品監督和質量控制方面花費時間、金錢和精力。

如果我們，以及我們未來的合作者，不能遵守批准後的監管要求，我們和我們未來的合作者可能會讓監管機構撤回對我們藥品的市場批准，而我們或我們未來的合作者銷售任何未來藥物的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後規定的成本可能會對我們的經營結果和財務狀況產生負面影響。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈更多的政府法規，以防止、限制或延遲對我們的產品候選產品的監管批准，這將影響我們創造收入的能力。

2016年12月，“21世紀醫療法案”(21世紀醫療法案)簽署成為法律。除其他外，“保健法”旨在使藥物監管現代化，促進創新，但其最終執行情況尚不清楚。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何可能獲得的營銷批准，也可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生不利影響。

我們也無法預測，無論是在美國還是在國外，未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。例如，本屆政府的某些政策可能會影響我們的商業和工業。也就是説，本屆政府已經採取了若干行政行動，包括髮布若干行政命令，這些行動可能對林業發展局的能力造成重大負擔，或在其他方面大大拖延其參與日常監管和監督活動的能力，例如通過規則制定、發佈指導以及審查和批准營銷應用程序來執行法規。值得注意的是，2017年1月30日，總統發佈了一項行政命令，適用於包括林業發展局在內的所有執行機構，其中要求，對於擬於2017年財政年度發佈的每一項擬議規則制定或最後條例通知，除非法律禁止，否則該機構應確定至少兩項現有條例應予廢除。這些要求被稱為“一對一”條款.這一行政命令包括一項預算中立規定，要求2017年財政年度所有新條例的總增量成本，包括已廢除的條例，不得超過零，但在有限情況下除外。對於2018年及以後的財政年度，行政命令要求各機構確定條例，以抵消新條例的任何增量成本，並近似於與每一項新條例或已廢除的條例相關的總成本或節餘。在2017年2月2日管理和預算辦公室信息和管理事務辦公室發佈的臨時指導意見中，管理當局表示，“一對一”規定不僅適用於機構條例，也適用於重要的機構指導文件。此外, 2017年2月24日，總統發佈了一項行政命令，指示每個受影響的機構指定一名機構官員擔任“監管改革幹事”，並設立一個“監管改革工作隊”，以執行與審查聯邦條例有關的“一對一”規定和其他先前發佈的行政命令；然而，很難預測這些要求將如何執行，以及它們將在多大程度上影響林業發展局行使監管規定的能力。

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它的監管機構。如果這些執行行動限制了FDA在正常過程中參與監督和執行活動的能力，我們的業務可能會受到負面影響。

如果我們或他們不遵守監管要求，或者我們或他們在批准後遇到意想不到的藥品問題，我們或未來的合作者在未來獲得營銷許可的任何產品候選人都將受到重大處罰。

我們的任何產品候選人，如果我們或我們未來的合作者在未來獲得營銷許可，都將受到FDA和其他監管機構的不斷審查。

FDA和其他機構，包括司法部，或司法部，對批准後藥品的銷售和推廣進行了嚴格的監管和監督，以確保藥品的製造、銷售和分銷只針對經批准的適應症，並符合經批准的標籤的規定。fda對製造商在標籤外使用方面的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們未來的合作伙伴不銷售我們的任何產品候選人，而我們或他們只因為他們的批准指示而獲得營銷批准，我們或他們可能會因標籤外的營銷而受到警告或強制執行行動。違反FDCA和其他法規，包括有關推廣和宣傳處方藥的“虛假索賠法”，可能導致對違反聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

此外，後來發現我們的藥品或其製造商或製造過程中以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

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最近頒佈的和今後的立法可能會增加我們和我們未來的合作者在獲得我們的產品候選人的營銷批准和商業化方面的困難和成本，並影響我們或他們在美國或外國管轄區批准的任何產品的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，對醫療保健系統進行了一些立法和監管方面的修改和建議中的修改，這些變化可能會阻止或推遲對產品候選人的市場批准，限制或規範批准後的活動，並影響我們的能力，或任何未來合作者的能力，以有利可圖地出售我們或他們獲得營銷許可的任何產品候選人。製藥業一直是這些努力的一個特別重點，並受到立法舉措的重大影響。目前的法律，以及今後可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何未來的合作者就任何FDA批准的產品可能獲得的價格施加額外的下行壓力。

在美國，2003年的“醫療保健處方藥、改進和現代化法案”或“醫療保險現代化法案”改變了醫療保險涵蓋和支付藥品的方式。這項立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險範圍，並採用了一種新的報銷方法，其依據是醫生給藥藥品的平均銷售價格。此外，這項立法規定了限制任何治療類藥物數量的權力。降低成本的倡議和這項立法的其他規定可能會降低我們或任何未來的合作者對任何核準產品的承保範圍和價格。雖然“醫療保險現代化法案”只適用於醫療保險受益人的藥物福利，但私人支付者在制定自己的償還率時往往遵循醫療保險的保險政策和付款限制。因此，“醫療保健現代化法”導致的任何補償減少都可能導致私人支付者的付款減少。

2010年3月，奧巴馬總統簽署了經2010年“保健和教育和解法”修訂的“病人保護和平價醫療法案”，或統稱為“平價醫療法案”(ACA)，該法案大大改變了政府和私營保險公司資助醫療保健的方式。在ACA可能對我們的業務具有重要意義的條款中，包括(但不限於)我們商業化的能力和我們任何獲準出售的產品的價格如下：

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此外，自“反腐敗法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括：2011年“預算控制法”，其中除其他外，導致從2013年開始的每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，而且由於隨後對該法規的立法修正，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2027年；2012年的“美國納税人救濟法”，除其他外，減少了對幾類提供者的醫療保險付款，並將政府向提供者多付的時效期限從3至5年延長。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何產品候選人的價格，或任何此類產品候選人被規定或使用的頻率。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了州和聯邦立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府的藥品項目報銷方法。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步削減、更嚴格的覆蓋標準、新的支付方法，以及對我們獲得的任何已批准產品的價格和/或醫生因管理我們可能帶來的任何經批准產品而獲得的補償水平造成的額外下行壓力。補償水平的降低可能會對我們收到的價格或我們的產品被指定或管理的頻率產生負面影響。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。

自“反腐敗法”頒佈以來，廢除和取代該法律規定的法律挑戰和國會行動已經並將繼續存在。例如，隨着2017年12月22日特朗普總統簽署的2017年減税和就業法案的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定要求大多數美國人攜帶最低水平的健康保險，這項規定於2019年生效。此外，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出計劃永久取消，ACA強制對高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税徵收“凱迪拉克”税，從2021年1月1日起，也取消了醫療保險税。此外，2018年兩黨預算法案，除其他外，修正了ACA，從2019年1月1日起生效，將參與醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數醫療保險藥物計劃(通常稱為“甜甜圈洞”)的覆蓋面差距。國會可在下一屆國會會議上審議其他立法，以取代“反腐敗法”的內容。

本屆政府還採取了行政行動，破壞或拖延了“反腐敗法”的實施。自2017年1月以來，總統簽署了兩項行政命令，旨在推遲執行“反腐敗法”的某些規定，或規避“反腐敗法”規定的某些醫療保險要求。一項行政命令指示根據“反腐敗法”擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲執行“反腐敗法”的任何規定，這些規定將給各州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。第二個行政命令終止了在ACA下補償保險公司的費用分攤補貼.幾個州檢察長提起訴訟，阻止現任政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加州的一名聯邦法官駁回。此外，CMS最近還提出了一些條例，允許各州在個人和小團體市場上為保險公司制定基準，這可能會放鬆ACA對通過這些市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府不需要支付超過120億美元的aca風險走廊付款給第三方付款人誰認為是他們欠他們的。美國最高法院在本屆任期內正在對這一裁決進行審查。對於第三方支付方，ACA市場的生存能力，供應商，以及潛在的我們的業務，這一差距的全部影響還不清楚。

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此外，2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可缺少的特徵，因此，由於這項授權作為減税和就業法案的一部分被廢除，因此ACA的其餘條款也是無效的。特朗普政府和CMS均表示，這一裁決不會立即生效。2018年12月30日，同一名法官發佈了一項命令，暫緩判決，等待上訴。特朗普政府最近代表上訴法院考慮到這一判決，認為它不反對下級法院的裁決。2019年7月10日，第五巡迴上訴法院聽取了本案的口頭辯論。2019年12月18日，該法院確認下級法院的裁決，即“反腐敗法”的個人授權部分不符合憲法，並將案件發回地區法院重新考慮可分割性問題，並對“反腐敗法”的規定進行補充分析。2020年1月21日，美國最高法院拒絕對這一裁決進行快速複審。然而，在2020年3月3日，該法院確實同意審理此案。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果難以預測和不確定。

美國也對處方藥的費用進行了大量討論，國會議員和現任政府表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這些費用問題。迄今為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，目的之一是提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府對藥品產品的報銷方法。在聯邦一級，本屆政府繼續敦促採取藥物價格控制措施，例如，允許醫療保險的D部分計劃在醫療保險B部分下談判某些藥物的價格，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，並取消低收入患者的非專利藥品的費用分攤。雖然任何擬議的措施都需要通過額外立法獲得批准才能生效，但國會和現任行政當局都表示，它將繼續尋求新的立法和(或)行政措施，以控制藥物費用。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

具體而言，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，目的之一是提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品費用，並改革政府對藥品產品的報銷方法。在聯邦一級，國會和本屆政府都表示，它們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。例如，2018年5月11日，本屆政府發佈了一項降低藥品價格的計劃。根據這一行動藍圖，本屆政府表示，衞生和人類服務部(HHS)將採取措施，結束製藥商對監管和專利程序的博弈，不公平地保護壟斷企業；推進生物仿製藥和仿製藥，以促進價格競爭；評估將價格納入製藥商的廣告，以增強價格競爭；通過澄清保險商和製藥商之間分享信息的政策，加快獲取新藥並降低其成本；通過擴大醫療保險和醫療補助中基於結果的付款來避免定價過高；努力給予D部分計劃贊助商與製藥商更多的談判權力；通過D部分計劃審查哪些醫療保險B部分藥物可以通過D部分計劃以較低的價格談判，並改進B部分競爭性收購計劃的設計；更新醫療保險的藥品定價儀錶板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止藥劑師通過不使用保險通知病人何時可以從口袋中掏出更少的費用的“gag規則”；並要求向D部計劃成員提供年度計劃付款報表, 此外，在2019年12月23日，特朗普政府公佈了一項擬議的規則制定方案，如果最終敲定，將允許各州或某些其他非聯邦政府實體向fda提交進口計劃提案，供其審查和批准。申請人須證明其進口計劃不會對公眾健康及安全構成額外威脅，並會為消費者節省大量成本。同時，FDA發佈了指南草案，允許製造商進口他們自己的經FDA批准的藥品，這些藥品被授權在其他國家銷售(多市場批准的產品)。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區衞生保健當局和個別醫院也越來越多地採用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將列入其處方。

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藥品和其他醫療保健項目。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會降低對我們產品候選產品的需求或增加定價壓力。

已提出立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對我們的產品候選人的營銷批准會有什麼影響，如果有的話。美國國會加強對FDA批准程序的審查，可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們和任何未來的合作者受到更嚴格的產品標籤和營銷後測試及其他要求的限制。

我們可能尋求獲得對ALRN-6924或我們的一個或多個其他產品候選人的某些管理名稱。我們可能不會收到這樣的指定，即使我們這樣做了，這種指定也不會導致更快的發展或監管審查或批准過程。

我們可能尋求獲得突破治療指定，快車道指定，或優先審查指定的ALRN-6924或一個或多個我們的其他產品候選人。突破療法被定義為打算單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重疾病的藥物，初步的臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀有意義的終點上顯示出明顯的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。FDA快速道指定用於治療嚴重疾病的藥物是可能的，非臨牀或臨牀數據顯示有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求。此外，如果食品和藥物管理局確定某一產品候選產品為嚴重情況提供治療，如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可指定該產品候選人進行優先審查。被FDA指定為突破性治療的藥物如果在NDA提交給FDA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

此類監管指定由FDA自行決定，FDA不得批准我們提交的任何申請。即使我們獲得突破性指定或快速通道指定，如果FDA確定指定不再符合資格條件，或者不再得到我們臨牀開發項目數據的支持，FDA也可以撤銷這種指定。此外，與根據常規FDA程序考慮批准的藥物相比，收到任何這類指定可能不會導致更快的發展或監管審查或批准過程，也不能保證FDA最終批准任何這樣指定的藥物候選人。

我們與醫療服務提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能會讓我們受到懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入的減少。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將使我們受到更多的醫療法規和監管要求的約束，並受到聯邦政府以及我們開展業務的各州和外國政府的強制執行。我們未來與醫療提供者、醫生、第三方支付人和病人的協議可能會讓我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們銷售、銷售和分銷產品的商業或金融安排和關係，從而獲得營銷許可。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

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一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求製藥商報告與向醫生和其他保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出和定價信息有關的信息。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療保健法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果發現我們的行動違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將藥物排除在政府資助的醫療項目之外，例如醫療保險和醫療補助，以及削減或重組我們的業務。雖然有效的遵守方案可以減輕調查和起訴違反這些法律的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們的指控或涉嫌違法行為的行動都可能導致我們承擔重大的法律費用，並可能轉移我們管理層對我們業務運作的注意力，即使我們的辯護是成功的。如果我們希望與之做生意的任何醫生或其他醫療服務提供者或實體被發現不遵守適用的法律，就金錢、時間和資源而言，這對我們來説可能是昂貴的，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療項目之外。

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我們的員工可能從事不當行為或其他不正當行為，包括不遵守監管標準和要求，這可能給我們造成重大責任，損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意不遵守FDA法規或可比外國監管機構的類似規定，向FDA或可比外國監管機構提供準確信息，遵守我們可能制定的製造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及類似的外國監管機構制定和執行的類似法律和法規，準確地向我們報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排要遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、獎勵計劃和其他業務安排。員工不當行為也可能涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。不一定能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律、標準或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

如果我們不遵守環境、衞生和安全方面的法律和條例，我們可能會受到罰款或罰款，或招致可能對我們的業務產生重大不利影響的費用。

我們要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

雖然我們設有工人補償保險，以支付因使用危險品而引致僱員受傷而引致的費用及開支，但這項保險未必足以應付潛在的責任。我們不為環境責任或有毒侵權索賠提供保險，而這些索賠可能與我們儲存或處置危險和易燃材料，包括化學品和生物材料有關。

此外，為了遵守現行或未來的環境、健康和安全法律和條例，我們可能會承擔大量費用。這些現行或未來的法律和條例可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律和條例也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

關於我們今後可能擁有的任何國際業務的法律和法規可能會使我們無法在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們制定和實施代價高昂的合規計劃。

如果我們把業務擴展到美國以外的地方，我們就必須在我們計劃開展業務的每個司法管轄區遵守許多法律和條例。建立和實施符合國際商業慣例的方案費用高昂，這種方案難以執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

“反海外腐敗法”(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以協助個人或企業獲得或保留業務。“反海外腐敗法”還規定證券在美國上市的公司必須遵守某些會計規定，要求該公司保持賬簿和記錄

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準確和公正地反映公司的所有交易，包括國際子公司，併為國際業務設計和維持適當的內部會計控制制度。“反賄賂法”的反賄賂規定主要由司法部執行。證券交易委員會(SEC)參與執行“反海外腐敗法”的賬簿和記錄規定。

遵守“反海外腐敗法”既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，“反海外腐敗法”對製藥業提出了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府經營，醫生和其他醫院僱員被視為外國官員。向醫院支付的與臨牀試驗和其他工作有關的某些款項被認為是對政府官員的不當付款，並導致“反海外腐敗法”的執法行動。

各種法律、法規和行政命令也限制在美國境外使用和傳播或與某些非美國國民分享為國家安全目的分類的信息，以及與這些產品有關的某些產品和技術數據。如果我們擴大在美國以外地區的存在，將需要我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能使我們無法在美國以外開發、製造或銷售某些藥物和產品，這可能限制我們的增長潛力，增加我們的發展成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會造成重大處罰，包括暫停或禁止政府訂約。違反“反海外腐敗法”可導致重大的民事和刑事處罰。僅根據“反海外腐敗法”提出的起訴就可能導致中止與美國政府做生意的權利，直到未決的索賠得到解決為止。對違反“反海外腐敗法”的定罪可能導致長期喪失作為政府承包商的資格.由於我們未能履行有關國際商業慣例的法律所規定的任何義務，政府合同或關係的終止將對我們的業務產生不利影響，損害我們的聲譽和採購政府合同的能力。SEC還可能因違反“反海外腐敗法”的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們是否有能力留住我們的首席執行官和其他關鍵行政人員，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們高度依賴曼努埃爾·阿伊瓦多，博士，我們的首席執行官，以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。我們與Aivado博士和其他關鍵僱員簽訂的協議並不妨礙他們在任何時候終止與我們的工作。更換我們的主管或其他關鍵僱員可能極為困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業內對合格人員的激烈競爭，以及擁有成功開發、獲得監管批准和商業化所需的廣泛技能和經驗的個人人數有限。我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。因此，失去阿伊瓦多博士或我們管理和科學小組的任何其他高級成員的服務可能妨礙我們實現研究、開發和商業化目標，並損害我們的業務。

招聘和留住科學和臨牀領域的合格人才也是我們成功的關鍵。合格的候選人人數有限，生命科學行業，特別是大波士頓地區的競爭十分激烈。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。考慮到同類人員的競爭程度，我們可能無法以可接受的條件僱用、培訓、保留或激勵更多的關鍵人員。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定我們的研究、開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據諮詢或諮詢合同與其他實體的承諾，這可能會限制他們向我們提供。

我們期望擴大我們的發展和監管能力，並有可能擴大我們的銷售和營銷能力，因此，我們在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的業務。

我們期望通過僱用更多的僱員來擴大我們的組織，特別是在藥物開發、臨牀操作、監管事務以及潛在的銷售和營銷領域。到

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管理未來的增長，我們必須繼續執行和改進我們的管理、業務和財務制度，定期評估我們的設施是否足夠，並繼續徵聘和培訓更多的合格人員。由於我們有限的財政資源和領導團隊在管理公司成長方面的有限經驗，我們可能無法有效地管理業務的擴展或招聘和培訓更多的合格人員。此外，我們業務的實際擴展可能會導致大量費用，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的行為都可能延誤我們業務計劃的執行，或擾亂我們的運營。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的計算機系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能會對我們的產品開發程序或整個業務運作造成實質性的破壞。

儘管我們採取了安全措施，但我們的內部計算機系統，以及我們目前和今後任何合作者和其他承包商或顧問的計算機系統，都很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的物質系統故障、事故或安全破壞，但如果這樣的事件發生並在我們的業務中造成中斷，那麼無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失或其他類似的幹擾，都可能導致我們的開發程序和業務運作受到實質性的破壞。例如，從已完成的或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。如果任何干擾或違反安全的行為導致我們的數據或應用程序損失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們就可能承擔責任，我們的競爭地位可能受到損害，我們的產品候選產品的進一步開發和商業化可能被推遲或停止。此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來賠償與此類事件有關的任何損失。

我們可能會因挪用、誤用、泄漏、偽造或故意或意外泄露或丟失在我們的信息系統和網絡中保存的信息，包括我們僱員的個人信息而造成風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們的系統或我們供應商的系統，或欺騙性地誘使我們的員工或供應商的僱員披露敏感信息，以獲取我們的數據。和其他公司一樣，我們的數據和系統可能會受到威脅，包括惡意代碼和病毒，以及其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性繼續增加。如果我們或我們的供應商的安全受到重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能受到損害，我們可能失去業務，我們的聲譽和信譽可能受到損害。我們還可能需要花費大量資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。

與我們普通股有關的風險

如果我們未能恢復遵守在納斯達克資本市場繼續上市的要求，我們的普通股可能會從交易中退市，這將對我們普通股的流動性和我們籌集更多資本或進行戰略交易的能力產生不利影響。

2019年7月12日，我們收到納斯達克股票市場上市資格部門的一封缺貨信，通知我們，在過去的30個工作日裏，我們普通股的出價已低於納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)繼續被納入的最低每股1.00美元(即出價規則)。根據納斯達克上市規則5810(C)(3)(A)(“遵守期規則”)，我們獲得了180個日曆日的初始期限，或直到2020年1月8日，以重新遵守投標價格規則。2019年12月20日，我們申請將其股票從納斯達克全球市場轉移到納斯達克資本市場。納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)是一個持續交易市場，其運作方式與納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)基本相同，上市公司必須滿足一定的財務要求，並符合納斯達克的公司治理要求。

2019年12月27日，納斯達克批准了我們的轉讓申請。這一轉讓於2019年12月30日開業時生效。我們的普通股繼續以“ALRN”的名義進行交易。

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納斯達克建議我們，在我們的上市轉讓生效後，我們再獲得180天的期限，或者直到2020年7月6日，也就是合規日期，以恢復對投標價格規則的遵守。如果在合規日期之前的任何時候，我們普通股的投標價格按照合規期規則的要求連續至少10個工作日以1.00美元或更高的價格收盤，納斯達克將向我們提供書面通知，説明我們遵守了投標價格規則，除非納斯達克根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(F)條行使酌處權延長這10天期限。

如果我們不恢復遵守投標價格規則的合規日期，納斯達克將通知我們，我們的普通股可能被摘牌。屆時，我們可以就納斯達克的退市決定向納斯達克上市資格審查委員會提出上訴。我們預計，在小組對我們的上訴作出決定之前，我們的股票將繼續上市。我們不能保證，如果我們向專家小組提出除名決定，這種上訴將是成功的。我們已提供書面通知，我們打算恢復遵守投標價格規則之前，遵守日期，進行反向股票分割，如果必要的話。

我們打算監察我們的普通股的收盤價，並可在適當情況下考慮可供選擇的辦法，以重新遵守最低投標價格規則，其中可包括設法進行反向股票分割。然而，我們不能保證能夠重新遵守最低投標價格規則。

有許多因素可能會對我們的最低投標價格產生不利影響，包括那些在本節中被描述為“風險因素”的因素。這些因素中有許多是我們無法控制的。因此，從長遠來看，我們可能無法維持符合投標價格規則的規定。我們的普通股在納斯達克資本市場的任何潛在退市都可能導致流動資金減少和普通股波動性增加，並將對我們籌集更多資本或進行戰略交易的能力產生不利影響。我們的普通股可能從納斯達克資本市場退市，也會使我們的股東更難在公開市場上出售我們的普通股。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的規定可能會使我們的收購變得更加困難，這對我們的股東可能是有利的，也可能阻止我們的股東試圖取代或撤換我們的現有管理層。

本公司註冊證書和章程中的規定可能會阻止、延遲或阻止股東認為有利於我們的合併、收購或其他控制變化，包括股東可能因普通股獲得溢價的交易。這些規定也可能限制投資者未來願意支付的普通股價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事局負責委任我們的管理團隊成員，這些條文可能會使我們的股東更難以更換董事局成員，從而挫敗或阻止我們的股東企圖取代或撤換我們現時的管理層。除其他外，這些規定：

90

此外，由於我們是在特拉華州註冊的，所以我們受“特拉華普通公司法”第203條的規定管轄，該條禁止擁有超過15%的未償有表決權股票的人在交易之日後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併是以規定的方式批准的。

我們的普通股可能無法維持活躍的交易市場。

我們的普通股於2017年6月29日開始在納斯達克全球市場交易，並於2019年12月30日轉入納斯達克資本市場。鑑於我們的普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會對我們的普通股市場價格造成下行壓力，從而影響股東出售股票的能力。一個不活躍的普通股交易市場，亦可能削弱我們集資的能力，以繼續以出售股票的方式為我們的業務提供資金，亦可能損害我們以股票為代價收購其他公司或技術的能力。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者他們發佈對我們股票的負面評價，我們的股票的價格就會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的有關我們或我們業務的研究和報告。如果很少有分析師開始，或者如果分析師停止對我們的報道，我們股票的交易價格可能會下降。如果涉及我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評級，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一個或多個停止覆蓋我們的股票，我們可能會失去市場對我們股票的能見度，而這反過來又會導致我們的股價下跌。

我們的普通股價格波動不定，波動很大，這可能會給我們的股東帶來巨大的損失。

我們的股價不穩定。在2017年6月28日至2020年3月20日期間，我們普通股的收盤價從每股14.91美元的高點到每股0.29美元的低點不等。整個股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了極大的波動，而這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們為其股票支付的價格出售他們的股票。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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我們可能會受到證券集團訴訟。

在過去，證券集體訴訟往往是在證券市場價格下跌後對一家公司提起的。這種風險對我們來説尤其重要，因為製藥公司在最近幾年經歷了巨大的股價波動。如果我們面對這樣的訴訟，可能會導致大量的成本，轉移管理層的注意力和我們的資源，從而損害我們的業務。

我們是一家“新興成長型公司”和“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的信息披露要求的降低可能會使我們的普通股對投資者的吸引力降低。

我們是一家“新興成長型公司”，如2012年“創業創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就業法案”中所定義的。在2022年12月31日之前，我們可能仍然是一家新興的成長型公司，或者直到我們有超過10.7億美元的年收入，我們的非附屬公司持有的股票市值超過7億美元，或者我們在三年內發行了超過10億美元的不可轉換債券。只要我們仍然是一家新興的成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不要求遵守2002年“薩班斯-奧克斯利法”第404節的審計員證明要求，也不要求第404節遵守公共公司會計監督委員會可能通過的關於強制審計事務所輪調的任何要求，或對審計員報告的補充，提供關於審計和財務報表的補充資料，減少有關行政報酬的披露義務，以及免除就執行報酬和股東批准未經核準的任何金降落傘付款舉行不具約束力的諮詢表決的要求。

我們也是一家規模較小的報告公司，我們將繼續是一家規模較小的報告公司，直到我們確定非附屬公司持有的有表決權和無表決權普通股在第二財政季度的最後一個營業日超過2.5億美元之後，或者在最近一個財政年度中，我們的年收入不到1億美元，而我們由非附屬公司持有的投票和無表決權普通股在我們第二財季最後一個營業日所持有的普通股超過7億美元。與新興成長型公司類似，較小的報告公司能夠提供簡化的高管薪酬披露，不受第404節的審計認證要求的限制，並承擔某些其他減少的披露義務，除其他外，包括僅要求提供兩年的審定財務報表，不要求提供選定的財務數據、補充財務信息或風險因素。

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我們選擇利用某些減少的報告義務。由於我們對這些豁免的依賴，投資者可能會發現我們的普通股不那麼有吸引力。如果一些投資者認為我們的普通股不那麼有吸引力，我們的普通股的交易市場可能就會不那麼活躍，而我們的股票價格可能會更不穩定。

我們會因作為一間上市公司而增加成本，而我們的管理層亦須投入大量時間，以推行新的合規措施。如果不對我們的財務報告保持有效的內部控制，就會因對財務報表的可靠性失去信心而在金融市場產生不良反應。

作為一家上市公司，我們承擔，特別是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後，我們將承擔重大的法律、會計和其他開支，而我們作為一傢俬營公司並沒有承擔這些費用。此外，2002年“薩班斯-奧克斯利法案”以及美國證交會和納斯達克隨後實施的規則對上市公司實施了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們須增聘會計、財務及其他人員，以配合我們成為一間上市公司，以及我們為符合上市公司的規定而作出的努力，而我們的管理層及其他人員亦投入大量時間，以維持這些規定。這些要求增加了我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。

此外，2002年“薩班斯-奧克斯利法案”第404條要求我們每年審查和評估我們的內部控制。為了保持對404條款的遵守，我們必須記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。我們將需要繼續投入內部資源，繼續聘用外部諮詢人，並遵循詳細的工作計劃，繼續評估和記錄財務報告的內部控制是否充分，繼續酌情改進控制程序，通過測試確認控制是否如文件所示，並對財務報告的內部控制實施持續報告和改進程序。我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法在規定的時限內得出結論，即我們對財務報告的內部控制按照404節的要求是有效的。這可能導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

我們可能無法利用我們的淨營運虧損結轉和研發税收抵免結轉的很大一部分。

截至2019年12月31日，我們的聯邦淨營業虧損結轉額為1.851億美元，其中1.296億美元如果不加以利用，將於2029年到期。截至2019年12月31日，我們的州淨營業結轉額為1.798億美元，如果不加以利用，將於2030年到期。我們的聯邦和州研究與發展税收抵免額分別為260萬美元和170萬美元，如果不加以利用，將於2025年到期。該公司還擁有聯邦孤兒藥品税抵免額60萬美元，將於2039年到期。這些淨營業損失和税收抵免結轉可能過期未用，無法抵消未來的所得税負債。根據新頒佈的聯邦所得税法，2018年和今後幾年發生的聯邦淨營業損失可能會無限期結轉，但這種結轉的扣除額僅限於使用這種結轉當年的應納税收入的80%。

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此外，根據經修訂的1986年“國內收入法典”第382條和州法律的相應規定，如果一家公司經歷“所有權變動”(通常定義為在三年內股權所有權的變化大於50%)，公司利用其變化前淨營業虧損結轉和其他税前税種抵消其變化後收入的能力可能有限。我們沒有進行研究，以評估我們過去是否經歷過第382條的所有權變動，以及我們的部分淨營業損失和税收抵免結轉是否受到第382條規定的年度限制。此外，我們在未來可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能超出了我們的控制範圍。如果我們確定自我們成立以來的任何時候都發生了所有權變化，而且我們使用歷史上的淨經營損失和税收抵免結轉的能力受到了實質性限制，那麼我們今後的經營成果就會受到損害，因為這會有效地增加我們未來的税收義務。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的股本支付任何現金紅利，因此，如果我們的普通股有任何資本增值，將是我們股東唯一的收益來源。

我們從來沒有宣佈或支付現金股利，我們的股本。我們目前打算保留所有未來的收益，如果有的話，為我們的業務的增長和發展提供資金。此外，任何未來債務協議的條款可能會使我們無法支付股息。因此，資本增值，如果我們的普通股，將是我們的股東唯一的收益來源，在可預見的未來。

我們總流通股中有很大一部分可能在任何時候出售給市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務做得很好。

在公開市場上出售大量我們的普通股隨時可能發生。這些出售，或市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2020年3月20日，我國已發行普通股27810358股。在符合條件的情況下，持有我們普通股中相當大比例的流通股的股東有權要求我們提交涉及其股票的登記報表，或將其股份列入我們可以為自己或其他股東提交的登記報表。

在私募方面，我們簽訂了一項登記權利協議，根據該協議，我們登記出售在私募中購買的股份和在行使私人發行認股權證時可發行的股份。根據這項協議，我們提交了一份登記表，內容包括購房者在私人配售結束後30天內轉售股票，以便利用商業上合理的努力，使這份登記聲明在切實可行的情況下儘快生效，並使這份登記聲明的效力一直持續到根據1933年“證券法”(經修正的“證券法”)第144條或“證券法”第144條，登記聲明所涵蓋的股份出售或可以不受限制地轉售之日。

我們還登記了我們可能根據股權補償計劃發行的所有普通股，包括在行使未償期權時發行的普通股。這些股票可在發行時在公開市場自由出售，但須受適用於附屬公司的數量限制。

我們的註冊證書指定特拉華州的州法院，或者，如果特拉華州內沒有州法院擁有管轄權，則指定特拉華州聯邦法院作為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和專屬論壇，這可能會阻止對公司和我們的董事、官員和僱員提起訴訟。

我們的註冊證書規定，除非我們書面同意選擇另一個法院，否則特拉華州法院(或如果法院沒有管轄權，特拉華州聯邦地區法院)將是唯一和專屬的論壇，以我們的名義提起任何衍生訴訟或訴訟，任何訴訟，如我們的任何董事、高級官員或僱員對我們公司或我們的持有人所負的信託義務受到違反，任何訴訟均主張根據“特拉華州普通公司法”的任何規定或我們的公司註冊證書或細則對我們提出索賠，或任何聲稱對我們的要求受內部事務理論管轄的行動。我們預計，這一法院選擇條款將不適用於為執行“證券法”、經修正的1934年“交易法”規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。這一專屬法院的規定可能會限制我們的股東在司法法院提出這樣的要求的能力。

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股東發現有利於與我們或我們的董事，高級官員或僱員的爭議，這可能會阻止這類訴訟對我們和我們的董事，高級官員和僱員。

項目1B。未解決的工作人員意見。

沒有。

項目2.財產。

我們在馬薩諸塞州沃特敦的公司總部租用了大約18，768平方英尺的辦公室和實驗室空間。租約於2018年8月開始，最初期限為8年。此外，我們還可以選擇在最初的期限之後再延長一個五年的租期。我們認為我們現有的設施足以滿足我們目前的需要。

項目3.法律程序。

我們目前不受任何實質性法律程序的制約。

項目4.礦山安全披露。

不適用。

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第二部分

第五項登記人普通股市場、有關股東事項及發行人購買權益證券。

我們的普通股在納斯達克資本市場上以“ALRN”的名義進行交易，自2017年6月29日以來一直公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

持有我們普通股的人

截至2020年2月29日，約有44名持有我們普通股記錄的股東。這個數字不包括以“代名人”或“街道”名義持有股票的股東。

股利政策

我們從未就我們的普通股申報或支付現金紅利。我們目前打算保留所有未來的收益，如果有的話，為我們的業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算為我們的普通股支付現金紅利。任何未來支付現金股息的決定將由我們的董事會自行決定，並將取決於我們董事會可能認為相關的限制和其他因素。投資者不應在購買我們的普通股時期望得到現金紅利。

註冊證券收益的使用

2017年7月5日，我們以每股15.00美元的公開發行價格結束了首次公開發行(IPO)，共發行了375萬股普通股，總髮行價為5630萬美元。根據S-1表格(文件編號333-218474)上的登記聲明，上市公司所有股份的要約和出售都是根據“證券法”進行登記的，證交會於2017年6月28日宣佈該文件生效。美林、皮爾斯、芬納和史密斯公司以及傑富瑞股份有限公司擔任此次發行的聯合賬面經理和承銷商的代表。作者聲明：William Blair&Company，L.L.C.擔任聯席經理。此次發行於2017年6月28日開始，直到所有股票出售後才終止。

在扣除承保折扣和佣金390萬美元，以及我們支付的240萬美元費用後，我們收到了5000萬美元的總淨收益。我們的董事或高級人員或其合夥人，或持有我們普通股10%或以上股份的人，或我們的任何附屬公司，均沒有招致或支付任何承保折扣及佣金或提供費用。

截至2019年12月31日，我們已將首次公開發行(IPO)的所有淨收益用於資助正在進行的ALRN-6924臨牀試驗，包括我們的第一階段全細胞試驗、治療外周T細胞淋巴瘤的2a期試驗、治療急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合徵的第一階段單一藥物試驗，以及結合Ara-C治療AML/MDS的第1b期試驗，以及營運資本和其他一般公司用途。

項目6.選定的財務數據。

我們是一家較小的報告公司，按照1934年“證券交易法”第12b-2條的定義，在本報告期內，我們不需要提供本項目所要求的信息。

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項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

請參閲以下有關本公司財務狀況及經營結果的討論及分析，以及本年報其他地方所載的經審計財務報表及有關附註(表格10-K)。除了歷史信息，這一討論和分析包含前瞻性的陳述，涉及風險，不確定性和假設。由於某些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性聲明中預期的結果大相徑庭。我們討論了我們認為可能導致或助長本報告下面和其他部分的這些差異的因素，包括在項目1A下提出的因素。本年報表格10-K中的“危險因素”。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在利用我們的穩定細胞滲透肽的專有平臺，通過針對高價值和歷史上無法治療的目標，發現和開發新的藥物來改善癌症患者的預後和生活質量。我們的主要候選產品ALRN-6924是一種細胞滲透肽，它模擬p53抑癌蛋白，破壞p53與其內源性抑制劑MDMX和MDM 2的相互作用。ALRN-6924旨在激活p53在非突變型或野生型細胞中的作用機制：(I)通過細胞複製週期調節細胞分裂和進展；(Ii)癌細胞程序性死亡或凋亡；(Iii)誘導免疫系統對癌細胞作出反應。

根據其作用機制、臨牀前資料和我們1b期臨牀試驗的初步證據，我們認為可能有機會開發ALRN-6924作為一種藥物，在不影響化療對p53突變型腫瘤的抗癌活性的情況下，減少化療對腫瘤患者骨髓的毒副作用。這是一個被稱為“髓鞘保留”的概念。

我們還認為，ALRN-6924有可能作為一種單獨或與其他藥物聯合使用的抗癌藥物，用於多種癌症適應症。我們的ALRN-6924臨牀開發計劃目前包括一項正在進行的1b期臨牀試驗，評估ALRN-6924作為一種骨髓保留劑，治療小細胞肺癌(SCLC)患者，用拓撲替康化療；第2a期臨牀試驗，結合ALRN-6924和Palbociclib(Ibrance，由輝瑞公司(Pfizer，Inc.)銷售)。用於治療MDM 2擴增的實體腫瘤。

然而，鑑於我們的現金資源和與2020年3月冠狀病毒大流行有關的不確定性，我們已決定將我們的努力集中在開發ALRN-6924作為一種骨髓保留劑，並且目前不打算為任何其他目的推進ALRN-6924的任何發展。

我們於2001年成立，並於2006年開始主要業務。我們已經投入了大量的資源開發我們的產品候選人，包括ALRN-6924，開發我們的專利穩定的細胞滲透肽平臺，建立我們的知識產權組合，商業規劃，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。

在2019年4月2日，我們發行並出售了總計11，838，582股普通股，其中包括11，838，582股普通股和相關認股權證，或普通股，共購買11，838，582股普通股，總價格為每股2.01美元；(2)1，096，741個單位，包括：(A)預付費認股權證，購買我們普通股的1，096，741股；(B)購買1，096，741股普通股的相關普通股，合併價格為每單位2.01美元。這些預支股認股權證的行使價格為每股0.01美元，沒有到期。普通認股權證可按每股2.00美元的行使價格行使，自發行之日起五年內到期。

這些證券是根據2019年3月28日與認可投資者簽訂的證券購買協議出售的。我們從私人配售所得的總收入約為2 600萬美元，扣除安置費和提供約220萬美元的費用，但不包括任何認股權證的行使。2019年7月，對1，096，741股普通股行使了所有未發行的預支認股權證.

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自成立至今，我們從2019年4月2日的私募中獲得淨收益2，380萬美元，從首次公開募股(IPO)中獲得淨收益5，000萬美元，從我們首次公開募股前的優先股銷售中獲得131.2美元，從行使股票期權中獲得60萬美元，從一項合作協議中獲得3，490萬美元。

自成立以來，我們總共蒙受了重大損失。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的淨虧損分別為2，940萬美元和3，160萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為1.981億美元。這些損失主要是由於與研究和開發活動、許可證和專利投資有關的費用以及與我們的業務有關的一般和行政費用造成的。我們預計至少在未來幾年內將繼續發生重大開支和運營虧損。

因此，我們將需要更多的資金來支持我們的持續行動。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們希望通過公共或私人股本、合作和許可安排或其他資金來源為我們的業務提供資金。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能根本無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金。此外，雖然我們可能會為我們的產品候選人的未來發展尋找一個或多個合作者，以獲得一個或多個指標，但我們可能無法在適當的條件下、及時地或根本上與我們的任何產品候選人進行合作。我們未能在需要時籌集資金，會對我們的財務狀況和我們推行業務策略的能力造成負面影響。如果我們不能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們可能被迫推遲、減少和/或取消我們的研究和藥物開發計劃以及今後的商業化努力。我們還可能被迫採取其他可能對我們的業務產生不利影響的行動。

由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測支出的時間或數額，也無法預測何時或是否能夠實現或保持盈利能力。即使我們能夠從產品銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們不能盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法在計劃的水平上繼續我們的業務，並被迫減少或終止我們的業務。

最近的冠狀病毒大流行在美國和全世界，包括在金融市場和生物製藥業造成了很大的不確定性，我們正在執行一項減少業務費用的計劃，其中可能包括裁減人員以及取消先前計劃的研究和諮詢服務。

截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資總額為1，830萬美元。我們相信，根據我們目前的經營計劃，截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資將使我們能夠在2021年第一季度為我們的業務開支和資本支出提供資金。因此，我們是否有能力繼續作為持續經營的企業存在很大疑問，因為我們不認為截至2019年12月31日的現金、現金等價物和投資將不足以為自本年度報表10-K表所列財務報表發佈之日起至少12個月的運作提供資金。我們計劃通過出售公開發行和(或)私人發行的普通股，以及通過其他資本來源，包括與其他公司的合作或其他戰略交易，解決存在重大疑問的問題。我們基於可能被證明是錯誤的假設作出了這一估計，我們可以比我們預期的更快地使用我們現有的資本資源。參見“流動性和資本資源”。我們未來的生存能力取決於我們是否有能力籌集更多資金來為我們的業務提供資金。

業務結果的組成部分

收入

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，也不期望在不久的將來從產品銷售中獲得任何收入。如果我們為ALRN-6924或我們今後可能開發的其他產品候選人所做的開發工作是成功的，並導致與第三方的營銷批准、合作或許可協議，我們可能會從產品銷售或我們可能與第三方簽訂的合作或許可協議的支付中獲得收入。

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營業費用

自成立以來，我們的開支僅包括研究和開發費用以及一般和行政費用。最近的冠狀病毒大流行在美國和全世界，包括在金融市場和生物製藥業造成了很大的不確定性，我們正在執行一項減少業務費用的計劃，其中可能包括裁減人員以及取消先前計劃的研究和諮詢服務。我們將進一步評估我們的戰略，因為我們瞭解到冠狀病毒大流行的全面影響。

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動的費用，包括我們的發現工作和產品候選人的開發費用，其中包括：

我們承擔研發費用。我們認識到某些開發活動的成本，例如臨牀試驗，基於對完成特定任務的進展情況的評估，使用數據，例如病人登記、臨牀站點激活或我們的供應商和臨牀調查站點向我們提供的信息。這些活動的付款依據的是個別協定的條款，這些條款可能與發生的費用模式不同，並在我們的財務報表中作為預付的或應計的研究和開發費用反映在我們的財務報表中。

我們通常在整個開發項目中使用員工和基礎設施資源。我們根據產品候選或開發計劃跟蹤外包開發成本和根據我們的許可安排支付的里程碑付款，但我們不將人員成本、根據我們的許可安排支付的許可費用或其他內部成本分配給特定的開發項目或產品候選人。這些費用列在下表的僱員、設施和其他發展費用中。員工、設備和其他費用還包括與腫瘤學和非腫瘤學適應症中的非臨牀和管道化合物有關的內部研究。

下表按產品候選或開發項目彙總了我們的研究和開發費用：

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研發活動是我們商業模式的核心。臨牀開發後期的產品開發成本通常高於臨牀開發的早期階段，這主要是由於後期臨牀試驗規模和持續時間的增加。在我們正在進行的研究的結果，以及我們在未來獲得額外資金的能力之前，我們期望在可預見的將來承擔大量的研究和開發費用，因為我們將繼續我們正在進行的ALRN-6924的臨牀試驗，繼續我們與ALRN-6924的非臨牀研究，啟動更多的ALRN-6924的臨牀試驗，並繼續進行ALRN-6924的臨牀開發的後期階段。

我們無法確定我們產品候選產品目前或未來臨牀試驗的持續時間和成本，也無法確定我們是否、何時、或在多大程度上將從我們獲得營銷批准的任何產品候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地獲得任何我們的產品候選人的市場許可。臨牀試驗和產品開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

與產品候選產品的開發有關的任何這些變量的結果的變化可能意味着與該產品候選產品的開發相關的成本和時間上的重大變化。例如，如果美國食品和藥物管理局(FDA)、FDA或其他監管機構要求我們進行臨牀試驗，超出我們對產品候選產品的臨牀開發的預期，或者如果我們由於病人註冊或其他原因而經歷了重大的試驗延遲，我們將需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。

我們目前正在進行ALRN-6924的1b期臨牀試驗，以評估接受拓撲替康化療的小細胞肺癌患者的髓系保留效果，以及ALRN-6924和Palbociclib(Ibrance)聯合治療MDM 2擴增的晚期實體腫瘤的第2a期臨牀試驗。

一般費用和行政費用

一般和行政費用主要包括我們的行政、財務、企業和商業發展及行政職能人員的工資和其他相關費用，包括股票薪酬。一般費用和行政費用包括與作為上市公司有關的專業費用，包括會計、審計、法律、監管、税務和諮詢服務的費用，這些費用與保持符合交易所上市和證券交易委員會要求有關的費用、董事和官員保險費用以及公共和投資者關係費用。一般費用和管理費還包括與專利和公司事項有關的法律費用；其他保險費用；旅費；以及設施相關費用，其中包括直接折舊費用、設施租金和維修費以及其他運營費用。

利息收入淨額

利息收入包括從我們的現金、現金等價物和投資中賺取的利息收入。利息費用包括與我們的建築融資責任有關的利息費用，與我們租用的辦公室和實驗室設施的建造和租户改進有關。

100

所得税

自2001年成立以來，由於我們無法從這些項目中獲得利益，我們沒有為我們在任何一年中遭受的淨損失或我們掙得的研發税收抵免記錄到任何美國聯邦或州所得税優惠。截至2019年12月31日，聯邦和州的淨運營虧損分別為185.1美元和179.8百萬美元，分別於2029年和2030年到期。截至2019年12月31日，聯邦和州的研發税收抵免額分別為260萬美元和170萬美元，將於2025年到期。該公司還擁有聯邦孤兒藥品税抵免額60萬美元，將於2039年到期。

由於以前發生或將來可能發生的所有權變化，1986年“國內收入法典”第382條規定的淨營業虧損結轉和研究與發展税收抵免結轉可能受到很大的年度限制。這些所有權變化可能限制每年可用於抵消未來應税收入的結轉額。一般而言，根據第382條的定義，所有權的改變是由於在三年期間，某些股東或公共集團在公司股票中的所有權增加了50%以上。我們並沒有進行研究，以評估自成立以來，由於這項研究的複雜性和成本，是否有改變控制的情況，或是否有多方面的改變。如果我們在自成立以來的任何時候經歷了第382條所定義的控制權的改變，那麼使用淨營業虧損結轉或研發税收抵免將受到第382條規定的年度限制，該節是通過將我們在所有權變更時的普通股價值乘以適用的長期免税税率來確定的，然後可以根據需要進行額外的調整。任何限制可能導致部分淨營業虧損結轉或研發税收抵免結轉在使用前到期。此外，在完成一項研究並知道任何限制之前，沒有任何數額被列為不確定的税收狀況。

關鍵會計政策和估計數的使用

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制我們的財務報表和相關披露要求我們作出估計和假設，這些估計和假設影響到在財務報表中報告的資產和負債、費用和支出以及或有資產和負債的披露。我們的估計依據的是歷史經驗、已知的趨勢和事件以及我們認為在這種情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不太明顯的資產和負債賬面價值作出判斷的基礎。我們不斷地評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表末尾的財務報表附註中有更詳細的説明，但我們認為，以下會計政策對我們編制財務報表所用的判斷和估計是最重要的。

應計研發費用

在編制財務報表的過程中，我們必須估算我們應計的研究和開發費用。這一過程涉及審查未結合同和定購單，與我們的人員溝通，以確定為我們提供的服務，並估計在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際費用時所提供服務的水平和相關費用。我們的大多數服務供應商向我們開具拖欠服務的發票，按預先確定的時間表或在合同里程碑達到時支付；然而，有些則需要預付款項。我們根據當時我們所知道的事實和情況，對財務報表中每個資產負債表日期的應計費用作出估計。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給：

101

我們的費用與臨牀前研究和臨牀試驗有關的費用是根據我們根據與多個代表我們進行和管理臨牀前研究和臨牀試驗的CRO的報價和合同而得到的服務和花費的努力來估算的。這些協定的財務條件須經過談判，合同各不相同，可能造成付款流動不平衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用將超過所提供的服務水平，並導致費用提前支付。其中一些合同的付款取決於成功登記病人和完成臨牀試驗里程碑等因素。在收取費用時，我們估計提供服務的時間、病人的登記人數、激活的地點數目以及每段時間內所需付出的努力程度。如果服務績效的實際時間或工作水平與我們的估計不同，我們將相應地調整應計費用或預付費用數額。雖然我們不期望我們的預算與實際發生的數額有重大的不同，但我們對所提供服務的現狀和時間相對於實際情況和所提供服務的時間的理解可能有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告數額過高或過低。到目前為止，我們還沒有對我們先前估計的研發費用進行任何實質性的調整。

股票補償

我們根據授予日期的公允價值來衡量授予僱員和董事的股票期權和其他基於股票的獎勵，並確認這些獎勵的補償費用，扣除估計的沒收額後，在所需的服務期內，這通常是相應獎勵的歸屬期。我們將費用確認的直線方法應用於所有隻有基於服務的歸屬條件的獎勵，並將分級歸屬方法應用於所有基於績效的歸屬條件的獎勵，或同時適用於基於服務和基於績效的歸屬條件的獎勵。

自2018年10月1日起，我們通過了“會計準則更新”(“ASU”)第2018-07號“薪酬-股票補償”(主題718)：改進非僱員股票支付會計(“ASU 2018-07”)，以簡化非僱員股票獎勵的會計核算。

在採用ASU 2018-07年度發放給非僱員(包括顧問)的股份獎勵之前，補償費用在這類非僱員提供服務的期間內確認，直至完成為止。在服務完成前的每個財務報告期間結束時，使用我們的普通股當時的公允價值和Black-Schole期權定價模型中更新的假設輸入，重新計量未獲授權的獎勵的公允價值。

在採用ASU 2018-07年後，非僱員獎的衡量日期是補助金的日期。給予非僱員的賠償金的補償費用在所需服務期內確認，而不改變裁決的公允價值，該服務期是有關獎勵的歸屬期。發放給非僱員的賠償金的補償費用是在2018年10月1日採用之日計算的，這一數額是未來費用確認的依據。

我們使用Black-Schole期權定價模型在批出日期估計每個股票期權的公允價值，該模型使用我們普通股的公允價值和我們對普通股波動性、股票期權期望值和預期股利收益率的假設作為輸入。

普通股公允價值的確定

由於我們的普通股沒有公開市場，在2017年6月28日，即我們的股票開始公開交易之日之前，我們普通股的估計公允價值是由我們的董事會在每次授予期權之日決定的，並考慮到我們最近可獲得的第三方的意見，並得到管理層的投入

102

對普通股的估值，以及我們董事會對它認為相關的其他客觀和主觀因素的評估，這些因素可能從最近估值之日起一直到授予之日為止。這些第三方估值是按照美國註冊會計師協會的會計和估值指南“作為補償發行的私人持有的公司股權證券的估值”中所概述的準則進行的。這些常見的股票估值是用一種混合方法編制的，這種方法使用市場方法來估計我們的企業價值。混合方法是一種概率加權的預期收益方法，即PWERM，其中一個或多個場景中的股權價值是使用期權定價方法(OPM)計算的。OPM將普通股和優先股視為公司總股本價值的看漲期權，並根據公司證券持有人之間的分配變動的價值閾值行使價格。根據這種方法，普通股只有在可分配給股東的資金超過流動資金事件(如戰略出售或合併)時優先股清算偏好的價值時才有價值。PWERM是一種基於情景的方法，它根據對公司未來價值的分析來估計普通股的公允價值，假設有各種結果。普通股價值是基於預期未來投資回報的概率加權現值，考慮到每一種可能的結果以及每一類股票的權利。在每個結果下，普通股的未來價值將按適當的風險調整貼現率和加權概率折現回到估值日期，以得出普通股的價值指示。

對於在我們的股票開始公開交易的日期之後進行的贈款，我們的普通股在授予之日的每股公允價值是根據我們在納斯達克資本市場的普通股在授予日的收盤價來確定的。

新興成長型公司地位

2012年的“創業創業法”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就業法”(Jobs Act)允許像我們這樣的“新興成長型公司”利用較長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂會計準則，直到這些準則不適用於私營公司為止。我們已不可撤銷地選擇“選擇退出”這項規定，因此，當非新興成長型公司的上市公司需要採用新的或經修訂的會計準則時，我們將遵守這些準則。

業務結果

2019和2018年12月31日終了年度比較

下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日終了年度的業務結果：

103

研發費用

截至2019年12月31日的年度研發支出為1770萬美元，而2018年12月31日終了的年度為1840萬美元。減少80萬美元的主要原因是，2019年與2018年相比，我們的僱員、設施和其他開發費用減少了160萬美元。截至2019年12月31日，研發人員總數為7人，而2018年12月31日為16人。較低的員工成本被我們的ALRN-6924的臨牀試驗費用的增加部分抵消，這與我們結合ALRN-6924和Palbociclib(Ibrance)的2a期擴張隊列有關，用於治療MDM 2-擴增的晚期實體腫瘤，以及我們的第1b期臨牀試驗的費用，以評估ALRN-6924作為髓系保留劑。ALRN-6924在2018年期間的臨牀開發主要反映了與我們完成的PTCL試驗有關的費用，以及我們在2019年初停止的AML和MDS試驗。

一般費用和行政費用

截至2019年12月31日的年度的一般和行政開支為1，230萬美元，而2018年12月31日終了的年度為1，350萬美元。2018年的一般和行政開支包括110萬美元與我們前首席執行官的離職協議有關的費用。在這110萬美元中，約50萬美元用於支付給我們的前首席執行官的薪金，60萬美元是由於他在2018年修改了股票期權。與2018年相比，2019年的法律支出也有所減少。與2018年相比，2019年與業務發展有關的費用和設施費用增加，部分抵消了這一減少。

利息收入

截至2019年12月31日止年度的利息收入淨額為60萬美元，而2018年12月31日終了年度的利息收入為40萬美元。我們預計，我們的利息收入將在未來波動，以響應我們的現金，現金等價物和投資水平，然後是當前利率。

流動性與資本資源

自成立以來，我們總共蒙受了重大損失。我們尚未將我們的任何產品候選產品商業化，這些產品正處於臨牀前和臨牀發展的各個階段，而且我們預計任何產品的銷售將在幾年內產生收入，如果有的話。在首次公開募股之前，我們通過私募發行優先股來為我們的業務提供資金，並在較小程度上通過根據合作協議收到的付款。從成立到2019年12月31日，我們從首次公開募股中獲得了5000萬美元的淨收入，從優先股的銷售中獲得了131.2美元，從合作協議中獲得了3490萬美元，從出售普通股和認股權證中獲得了2380萬美元的淨收入，私募發行於2019年4月2日結束。截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資總額為1，830萬美元。

104

現金流量

下表彙總了所列每一期間的現金來源和使用情況：

在截至2019年12月31日的年度內，業務活動使用了2 650萬美元現金，主要原因是我們淨虧損2 940萬美元，以及營業資產變動90萬美元所提供的現金被210萬美元的非現金費用抵消。非現金費用主要來自股票補償費用。2019年業務資產和負債變動提供的現金淨額主要包括應計費用和其他流動負債增加40萬美元，其他資產減少130萬美元。應計費用和其他流動負債增加的主要原因是與薪金有關的應計項目減少。

在2018年12月31日終了的一年中，經營活動使用了2 790萬美元現金，主要原因是我們淨虧損3 160萬美元，由320萬美元的非現金費用以及營運資本減少40萬美元抵消。非現金費用主要來自股票補償費用。2018年12月31日終了年度我們的週轉金減少，主要是應計費用和應付帳款增加50萬美元，但被預付費用和其他流動資產增加10萬美元部分抵銷。應計費用和其他流動負債增加的主要原因是臨牀試驗相關的權責發生制和合同製造成本的增加。預付費用和其他流動資產增加的主要原因是供應商開具發票和付款的時間安排。

投資活動：在截至2019年12月31日的年度內，投資活動使用了280萬美元現金。我們從出售投資中獲得2 460萬美元的收益，由2 720萬美元的投資購買額和20萬美元的財產和設備購置額抵消。

在2018年12月31日終了的一年中，投資活動提供了2 470萬美元的現金。出售或到期日投資的收益減去投資購買額後為2 910萬美元，用於為業務活動和資本購買提供資金。2018年期間，我們用了440萬美元購買了資本設備，主要與我們新租賃的設施的建造有關。在440萬美元的資本支出中，大約250萬美元已由我們的房東償還，並反映在現金流量表的籌資活動中。

融資活動：在截至2019年12月31日的年度內，融資活動提供的淨現金為2，400萬美元，這是由於我們在2019年4月私募發行的普通股、普通認股權證和預支認股權證所獲得的收益，以及期權活動所得的收益。

在2018年12月31日終了的一年中，融資活動提供的淨現金為250萬美元，主要是由於房東償還了在我們新租賃的設施建設中發生的建築費用。

所需經費

如果獲得必要的資金，我們預計我們的開支將大幅度增加與我們正在進行的與ALRN-6924相關的開發活動(目前仍處於臨牀開發的早期階段)，以及其他產品的候選和項目。如果我們：

105

最近的冠狀病毒大流行在美國和全世界，包括在金融市場和生物製藥業造成了很大的不確定性，我們正在執行一項減少業務費用的計劃，其中可能包括裁減人員以及取消先前計劃的研究和諮詢服務。

截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資總額為1，830萬美元。我們相信，根據我們目前的業務計劃，我們的現金、現金等價物和投資將使我們能夠在2021年第一季度為我們的業務開支和資本支出提供資金。我們計劃通過出售公開發行和(或)私人發行的普通股，以及通過其他資本來源，包括與其他公司的合作或其他戰略交易，解決存在重大疑問的問題。

無論如何，截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資將不足以資助我們計劃進行的所有努力，也不足以資助我們的任何產品候選人的開發工作。因此，我們必須透過公開或私人股本、合作和發牌安排，或其他資金來源，取得進一步的資金。我們可能根本無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金。此外，雖然我們可能為今後的產品開發尋找一個或多個合作者，以獲得一個或多個指標，但我們可能無法在適當的條件下，及時或完全地為我們的任何產品候選人進行合作。雖然我們過去在籌集資金方面是成功的，但我們並沒有保證我們能成功地獲得這些額外的資金，因此，我們不太可能籌集到所需的額外資金，以減輕人們對我們能否繼續作為一個持續經營的企業的嚴重懷疑。

由於與ALRN-6924及其他產品候選人和項目的開發有關的許多風險和不確定因素，以及由於我們可能與第三方合作開發我們的產品候選人的程度尚不清楚，我們無法估計完成產品候選產品研發的增加資本支出和運營費用的時間和數額。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

106

開發藥品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年的時間才能完成，而且我們可能永遠不會產生必要的數據或結果，以獲得任何產品候選人的營銷批准，或從銷售任何我們可能獲得營銷許可的產品中獲得收入。此外，我們的產品候選人，如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售的藥物，我們不希望在許多年內在商業上提供，如果有。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以實現我們的業務目標。

我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資金，我們普通股股東的所有權可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，以及可能對我們普通股股東的權利產生不利影響的反稀釋保護。如果有額外的債務或優先股融資，則可能涉及包括限制性公約在內的協議，這些協議可能限制我們採取具體行動的能力，例如債務、資本支出或宣佈紅利，這可能對我們開展業務的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或產品候選人的寶貴權利，或者以對我們不利的條件授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或合作、戰略聯盟或許可安排與第三方籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少和/或終止我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和銷售我們本來希望開發和推銷的產品候選人的權利。

合同義務和承諾

我們是一家較小的報告公司，按照1934年“證券交易法”第12b-2條的定義，在本報告期內，我們不需要提供本項目所要求的信息。

表外安排

在提交的期間，我們沒有，而且我們目前也沒有，任何表外安排，如證券交易委員會的規則和條例所定義的那樣。

107

最近發佈的會計公告

我們審查了最近發佈的所有準則，並確定，除在本年度報告10-K表末尾所列財務報表附註2中披露的情況外，這些準則不會對我們的財務報表產生重大影響，也不適用於我們的業務。

項目7A.市場風險的定量和定性披露。

我們是一家較小的報告公司，按照1934年“證券交易法”第12b-2條的定義，在本報告期內，我們不需要提供本項目所要求的信息。

項目8.財務報表和補充數據。

根據本項目第8項所需提交的財務報表附在本年度報告表10-K中。這些財務報表的索引載於本年度報告第四部分第15項，即表格10-K。

項目9.會計和財務披露方面的變化和與會計人員的分歧。

無

項目9A.控制和程序。

對控制和程序有效性的限制

經修正的1934年“證券交易法”或“交易法”第13a-15(E)條和第15d-15(E)條所界定的“披露控制和程序”一詞是指旨在確保公司在根據“交易法”提交或提交的報告中必須披露的信息在證券交易委員會規則和表格規定的時限內記錄、處理、彙總和報告的控制和程序。披露控制和程序包括(但不限於)旨在確保公司在根據“外匯法”提交或提交的報告中披露的信息的控制和程序，並酌情向公司管理層，包括其首席執行官和主要財務官員或履行類似職能的人員通報，以便及時作出關於所需披露的決定。

在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和運作如何良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即資源受到限制，管理層必須在評價可能的控制和程序相對於其成本的好處時作出判斷。

對披露控制和程序的評估

我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官的參與下，在本年度10-K報表所涉期間結束時，評估了我們的披露控制和程序的有效性(如1934年“交易所法”第13a-15(E)條和第15d-15(E)條所規定的那樣)。根據這一評價，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2019年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上有效。

108

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維持對財務報告的適當內部控制。根據“外匯法”頒佈的細則13a-15(F)和15d-15(F)對財務報告的內部控制作了定義，作為公司首席執行官和主要財務官員設計或監督的程序，並由公司董事會、管理層和其他人員實施，以便根據普遍接受的會計原則，對財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證，幷包括下列政策和程序：

由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。因此，即使那些確定有效的制度也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。對未來期間的任何有效性評價的預測都有可能由於條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。

截至2019年12月31日，我們的管理層評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這一評估時，管理層採用了特雷德韋委員會贊助組織委員會在內部控制-綜合框架(2013年框架)中規定的標準。根據其評估，管理層認為，截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制在合理的保證水平上是有效的。

財務報告內部控制的變化

在截至2019年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(如“外匯法”第13a-15(F)條和第15d-15(F)條所界定的)沒有發生重大影響，或相當可能對財務報告的內部控制產生重大影響。

項目9B.其他信息。

沒有。

109

第III部

項目10.董事、執行幹事和公司治理。

本項目10所要求的信息將包括在我們提交給證券交易委員會(SEC)的最終委託書中的標題“執行官員”、“選舉董事”和“違約第16(A)節報告”中，這些信息將提交給美國證券交易委員會(SEC)，預計將在2019年12月31日終了的上一個財政年度結束後120天內提交，並在此以參考方式納入。

我們通過了“商業行為和道德準則”，適用於我們的官員，包括我們的首席執行官、財務和會計官員，以及我們的董事和僱員。我們已經在我們的網站www.aileronrx.com的“投資者和媒體-公司治理”部分發布了我們的“商業行為和道德準則”的文本。根據表格8-K第5.05項的披露要求，我們打算在我們的網站上披露對“商業行為和道德守則”的任何修改或放棄。

項目11.行政報酬。

本項目11所要求的信息將包括在我們提交給SEC的關於2020年股東年度會議的最終委託書中的標題“執行和董事補償”和“賠償委員會聯鎖和內幕參與”之下，並以參考方式納入本報告。

項目12.某些受益所有人的擔保所有權和管理及相關股東事項。

本項目12所要求的信息將包括在“某些受益所有者和管理的安全所有權”和“根據股權補償計劃授權發行的證券”標題下，這些信息將在我們提交給SEC的關於我們2020年股東年度會議的最終委託書中，並以參考的方式納入其中。

項目13.某些關係和有關交易以及獨立主任。

本項目第13項所要求的信息將酌情包括在“就業協議”、“獨立董事”和“相關人員交易”標題下，這些信息將在我們提交給證券交易委員會的關於2020年股東年會的最終委託書中列入，並以參考的方式納入其中。

項目14.主要會計費用和服務。

本項目要求的信息14將包括在標題“審計費用和服務”和“預先批准的政策和程序”，將提交給美國證交會關於我們2020年股東年會的最終委託書，並被納入這裏引用。

110

第IV部

項目15.展覽、財務報表附表。

下列文件作為本報告的一部分提交：

財務報表索引

111

112

113

114

簽名

根據經修訂的1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節的規定，登記人已正式安排由下列簽名人代表其簽署本報告，並經正式授權。

根據經修正的1934年“證券交易法”的要求，下列人員以登記人的身份和日期簽署了本報告。

115

獨立註冊會計師事務所報告

致Aileron治療公司董事會和股東。

關於財務報表的意見

我們已審計了附帶的資產負債表的副翼治療，公司。(“公司”)截至2019年12月31日和2018年12月31日，以及截至該日終了年度的相關業務和全面虧損、股東權益(赤字)和現金流量報表，包括相關附註(統稱“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重大方面公允列報了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的財務狀況，並按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則，公允列報了截至該日終了年度的經營結果和現金流量。

對該公司能否繼續作為持續經營企業的重大懷疑

所附的財務報表是假設公司將繼續作為一個持續經營的企業而編制的。如財務報表附註1所述，公司自成立以來一直遭受經常性虧損和負現金流，這使人對其作為持續經營企業繼續經營的能力產生很大懷疑。管理當局在這些事項上的計劃也在附註1中作了説明，財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而引起的任何調整。

會計原則的變化

如合併財務報表附註2所述，該公司改變了2019年租賃的核算方式。

意見依據

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法和證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們根據PCAOB的標準對這些財務報表進行了審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得關於財務報表是否不存在重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。公司不需要對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有進行審計。作為我們審計的一部分，我們必須瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表示這種意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及評價財務報表的總體列報方式。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

/S/普華永道有限公司

馬薩諸塞州波士頓

2020年3月30日

自2009年以來，我們一直擔任公司的審計師。

F-1

副翼治療公司

資產負債表

(除股票和每股數據外，以千計)