美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式10-K

截至財政年度 十二月三十一日2019

或

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佣金檔案號001-38811

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賓尼街100號, 710套房

劍橋, 馬薩諸塞州02142

(首席行政辦公室地址)

(617) 949-5200

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根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如“證券法”第405條所界定，登記人是否為知名的經驗豐富的發行人。是☐  不  ☒

檢查是否不要求註冊人根據該法第13條或第15(D)條提交報告。是☐  不  ☒

用檢查標記標明登記人(1)是否已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)條規定在過去12個月內提交的所有報告(或要求註冊人提交此類報告的較短期限)，(2)在過去90天中一直受到這類提交要求的限制。是  ☒不作再加工☐

通過檢查標記説明註冊人是否已以電子方式提交了條例S-T(本章第232.405節)規則第四零五條規定提交的每一份交互數據文件(或短時間內要求註冊人提交此類文件)。是  ☒不作再加工☐

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。參見“外匯法案”第12b-2條規則中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。☐

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐不作再加工☒  

截至2019年6月30日註冊人非附屬公司持有的有表決權股票的總市值：$216,090,573

截至2020年3月21日，24,075,906註冊人普通股股份，每股面值0.0001美元，已發行。

TCR² 治療學公司

CON表帳篷

關於前瞻性聲明的特別説明

本年報為TCR表格10-K²治療學公司(“公司”)包含或包含構成聯邦證券法意義上的前瞻性陳述的陳述。任何與歷史或當前事實或事項無關的陳述都是前瞻性陳述。在某些情況下，你可以用“可能”、“將”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛力”、“繼續”等術語來識別前瞻性陳述，或者這些術語或其他類似術語的負面內容。前瞻性陳述出現在本年度報告的表格10-K中的許多地方，包括但不限於以下方面的陳述：

雖然我們認為這些前瞻性報表所反映的預期是合理的，但這些報表涉及我們的戰略、未來業務、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長，並涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性報表所表達或暗示的任何未來結果、活動水平、業績或成就大不相同。我們敦促您仔細審查我們在“1A”項下對這些風險和其他可能影響我們業務和經營結果的因素所作的披露。“本年報表格10-K”中的危險因素。我們告誡你不要過分依賴這些前瞻性的聲明，因為這些聲明只在本文件的日期發表。除非法律規定，公司不打算也沒有義務更新任何前瞻性信息，以反映本文件日期後發生的事件或情況，或反映意外事件的發生。

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第一部分

除上下文另有要求或另有説明外，“TCR”一詞除外² 、“TCRR”、“我們的公司”、“公司”和“我們的業務”指的是TCR。² 治療學公司以及合併後的子公司。

項目1.事務

概述

我們是一家臨牀階段免疫治療公司，通過克服嵌合抗原受體T(car-T)細胞療法的侷限性，為癌症患者開發新一代的新的T細胞療法。使用全T細胞受體(TCR-T細胞)的工程T細胞療法。我們專有的TCR融合技術通過利用整個T細胞受體TCR信號複合物來構建T細胞(truc-T細胞)特異性識別和殺傷癌細胞，我們認為這是T細胞治療對實體腫瘤患者有效的必要條件。

我們設計了我們的truc-T細胞，使腫瘤細胞識別不需要人類白細胞抗原(HLA)，這提供了兩個重要的好處。首先，與目前設計的TCR-T細胞相比，我們的技術可以應用於所有表達腫瘤表面抗原的患者，而不管HLA亞型如何，我們相信這將使我們能夠解決更多的患者羣體。其次，HLA在許多腫瘤中被下調或丟失，這會阻止T細胞對HLA的識別，從而導致應答率降低，複發率更高。因此，我們相信我們的方法將允許我們為實體腫瘤患者提供第一個與HLA無關的TCR-T細胞治療。我們還相信，我們的產品候選人有潛力提高目前批准的Car-T細胞治療CD 19陽性B細胞惡性血液病的療效和安全性。這一信念是基於臨牀前的研究，將我們的候選產品與我們設計的CAR-T細胞進行比較。

我們針對實體腫瘤的TUC-T細胞是TC-210.我們正在為TC-210進行1/2期臨牀試驗，以治療非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、惡性胸膜/腹膜間皮瘤和膽管癌。我們估計，在我們臨牀試驗中正在探索的四種適應症中，TC-210的患者人數僅在美國就高達80，000人。在我們的臨牀前研究中，與我們用相同的間皮素結合劑構建的CAR-T細胞相比，TC-210具有更好的抗腫瘤活性、更長的持久性和較低的細胞因子釋放。我們預計在2020年上半年，TC-210階段1/2臨牀試驗的第一階段的臨時更新。

我們針對血液系統惡性腫瘤的Tu-T細胞是TC-110.我們已經開始了我們的第1/2期臨牀試驗TC-110治療成人急性淋巴細胞白血病(AALL)和侵襲性或惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。這些跡象表明，car-T細胞要麼沒有得到批准(惰性NHL)，要麼已經被證明毒性過大(Aall)，或者只受益於少數患者(侵襲性NHL)。在我們對TC-110的臨牀前研究中，我們觀察到與我們設計的針對CD 19的CAR-T細胞相比，它具有更好的抗腫瘤活性、更好的持久性和較低的細胞因子釋放。我們預計在2020年下半年，TC-110階段1/2臨牀試驗的第一階段的臨時更新。

除了我們的兩個領先的臨牀項目，我們正在擴大我們的管道，利用我們的多才多藝的平臺，以解決一些主要挑戰的細胞治療，如敵意和免疫抑制腫瘤微環境。這些包括增強功能，例如雙重靶向的truc-T細胞和其他配件來對抗腫瘤的微環境，我們認為truc-T細胞對現有治療方式提供優勢的新靶點，以及異基因，或現成的，truc-T細胞的方法，以簡化製造，降低治療成本，並改善患者獲得我們治療的機會。我們正在擴展我們的truc-T細胞平臺，以解決其他實體和血液腫瘤類型，因此，我們正在為我們認為最有希望的靶點開發新的truc-T細胞。

我們的truc平臺起源於我們的科學創建者PatrickBaeuerle博士的工作，他是一位領先的免疫學家，他開發了世界上第一種雙特異性抗體Blincyto。^®。我們已經組建了一支具有深轉換醫學、製造和免疫治療專長的科學團隊，開發出優化設計的truc-T細胞，用於治療範圍廣泛的血液癌和實體腫瘤患者。我們的管理團隊在細胞治療方面帶來了豐富的經驗，包括CAR-T和TCR-T細胞，以及大型製藥和生物技術公司所取得的藥物發現和開發的各個階段，我們相信它們將使我們能夠繼續推進我們的管道和擴大我們平臺的能力。

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我們的戰略

我們的目標是用我們的Truc-T細胞療法來治療癌症。我們打算通過建立一個完全整合的癌症免疫治療公司來改變患者的生活，提供第一個通過激活全T細胞受體來工作的與HLA無關的T細胞治療。我們戰略的主要組成部分是：

我們的管道

我們的領先項目和開發中的多種方法突出了我們平臺的多功能性。我們創造了一條廣泛的管道，其資產既可用於實體腫瘤，也可用於血液系統惡性腫瘤。我們的產品候選人列於下圖。

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我們的焦點

美國食品和藥物管理局(FDA)2017年發佈的一份新聞稿稱，該領域正在“進入醫學創新的一個新前沿，能夠重新規劃患者自身的細胞，以攻擊致命的癌症。”這是首個轉基因T細胞治療癌症的許可。我們創建了我們的公司，建立在這些早期的T細胞療法創新的基礎上，同時解決它們的侷限性，並使我們的產品候選人可以更廣泛的病人羣體使用。

免疫系統負責保護人體免受病毒和細菌感染，以及變異和癌變的細胞。免疫系統的一個關鍵組成部分是T細胞，它能夠通過TCR識別細胞表面標記抗原來靶向和殺死這些藥物。現有的癌症T細胞療法，包括CAR-T細胞和TCR-T細胞，試圖複製這一機制。雖然目前的T細胞療法顯示了令人鼓舞的療效數據，但我們相信我們的truc-T細胞產品候選人可以通過參與整個TCR複合物來解決這些問題。

我們的方法利用了全T細胞受體

TCR是機體最複雜的受體之一，由一種結合特異性的異二聚體(tcrα和tcrβ鏈)組成，與特異性肽-mhc配體結合，與一組信號亞單位結合，統稱為CD3：CD3γ，CD3δ，以及CD3ε和CD3ζ的兩個亞基。TCR的六個不同的受體亞基對T細胞中非常廣泛和複雜的信號活動的貢獻和相互作用還不完全清楚，但我們認為所有的亞基都是TCR有效的表面表達所必需的。總之，這6個不同的CD3亞基含有10個免疫受體酪氨酸基激活基序(ITAM)，TCR內ITAM的多樣性調節信號傳遞能力，從而調節TCR結紮後T細胞激活的強度。除ITAM外，CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ等胞內結構域的其他獨特結構域對TCR複合物的穩態、信號傳遞和功能起着至關重要的作用。與只使用6個TCR亞單位(CD3ζ)中的一個作為獨立受體的CAR-T細胞不同，truc-T細胞完全整合到TCR中，因此有潛力利用TCR廣泛的信號傳遞能力和內在的調控機制。

我們的新型T細胞受體融合構建平臺

我們正在開發一種新型的、變革性的T細胞工程平臺，該平臺基於其設計和臨牀前研究，我們相信有潛力解決CAR-T細胞和TCR-T細胞的缺點，並且與現有的方法有根本的不同。二十多年的研究表明，每一個TCR亞單位對T細胞的激活和調控都有明顯的貢獻，只有TCR亞基之和才能充分激活和控制T細胞的所有功能。我們認為，參與整個TCR信號複合物需要充分利用T細胞與癌症作鬥爭。

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我們的T細胞工程方法依賴於天然的TCR元件來產生獨立於HLA約束的治療性T細胞。為此，我們將腫瘤抗原識別域(即基於抗體的結合劑)直接融合到TCR的一個亞基，並使用慢病毒載體將TUC結構的遺傳信息轉移到患者自己的T細胞中。然後，這種修飾的亞基自然地整合到天然的TCR複合物中，創造出一種帶有新的“歸巢裝置”的工程T細胞，用於檢測癌細胞表面的特定抗原並與其結合。在抗原結合後，這些T細胞利用整個TCR產生一個更強大，但控制更強的T細胞對癌症的反應。我們把我們的TCR融合結構工程的T細胞稱為truc-T細胞.在對實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤的臨牀前研究中，我們觀察到與我們設計的針對同一腫瘤抗原的CAR-T細胞相比，抗腫瘤活性更強，持續時間更長，釋放的細胞因子也更少。我們相信，這些特性可以轉化為更持久的反應，潛在較少的不良事件的癌症患者。

下圖描述了與HLA無關的truc TCR相比，自然HLA限制的TCR複合體.

我們的平臺允許設計具有許多潛在優勢的truc-T單元，如下表所述： 

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我們的目標是提高T細胞治療的有效性和安全性，方法是促進T細胞向腫瘤的販運，腫瘤抗原靶向性，抗腫瘤微環境的能力，持久的T細胞持久性，以及可控的抗腫瘤反應。在我們的臨牀前研究中，與我們用相同的結合劑設計的CAR-T細胞相比，truc-T細胞在這些關鍵特性中都有了改進。

我們使用我們的truc-T細胞平臺來針對許多不同的癌症抗原.我們的核心模式，我們的目標是單一的癌症抗原，是眾所周知的單一的特魯克-T細胞。在我們的臨牀前研究中，我們的單核-T細胞產品的候選產品顯示了良好的抗腫瘤活性和持久性。

我們正在通過一系列的下一代增強來擴展我們的核心模式，這可能會進一步改善臨牀結果。它們分為四大類：

TC-210：我們針對間皮素陽性實體腫瘤的單核T細胞

我們最先進的truc-T細胞產品候選產品是TC-210，它針對的是間皮素陽性的實體腫瘤.間皮素是一種細胞表面蛋白，其表達主要侷限於胸膜、心包和腹膜襯裏的間皮細胞層，但未在任何重要器官上表達。其在正常組織中的表達較低，而間皮素在許多實體腫瘤中的表達較高。我們打算在1/2期臨牀試驗中治療的癌症類型包括非小細胞肺癌、卵巢癌、惡性胸膜/腹膜間皮瘤和膽管癌。僅在美國，這些癌症患者的人數就高達80，000人。相比之下，接受CD 19導向CAR-T治療的美國血液惡性腫瘤患者的可尋址人羣估計約為8，000人。

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在我們的臨牀前研究中，我們觀察到與我們設計的靶向間皮素的CAR-T細胞相比，truc-T細胞具有更好的抗腫瘤活性和持久性，同時也表現出較低水平的細胞因子釋放。FDA在2019年1月批准了我們的TC-210指數.隨後，我們收到了FDA設備和放射健康中心(CDRH)的請求，要求提交一份研究設備豁免申請(IDE)，內容涉及我們使用一種商業上可用的體外診斷試驗來篩選腫瘤中間皮素的表達。CDRH隨後確定那我們ID不需要提交IDE應用程序，這讓我們啟動我們的第1/2期臨牀試驗TC-210。我們預期tc-210期1/2臨牀試驗第一階段的臨時更新將於2020年上半年進行。。我們已經收到了FDA Orphan藥物的名稱，用於治療間皮瘤與TC-210，並計劃申請FDA快速通道命名為TC-210。

間皮素在多種腫瘤細胞表面均有過表達，其中惡性胸膜間皮瘤(最常見間皮瘤)約佔76%，卵巢癌佔58%，非小細胞肺癌佔31%。下圖顯示了腫瘤表面表達間皮素的癌症患者的比例，因此有可能成為TC-210治療的候選藥物。

NSCLC背景

非小細胞肺癌仍然是全球癌症相關死亡的主要原因，約佔所有癌症死亡人數的18%.據估計，美國每年有194，000例新病例，估計有61，000例(31%)在細胞表面表達間皮素。

轉移性NSCLC患者預後差，中位生存期約10個月，5年生存率約為15%至20%。雖然檢查點抑制劑的最新進展顯示出了有希望的結果，但大多數接受這些藥物治療的患者並沒有獲得長期的益處。值得注意的是，對於在檢查點抑制劑治療後沒有反應或復發的患者，沒有標準的護理標準，這是非小細胞肺癌市場的一部分，隨着免疫檢查點抑制劑在一線和二線使用的增加，市場規模預計會擴大。

卵巢癌背景

上皮性卵巢癌約佔卵巢惡性腫瘤的90%。2019年，美國約有23，000名患者被診斷為卵巢癌，估計有13，000例患者在細胞表面表達間皮素。

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過去20年來，紫杉醇和鉑的聯合治療一直是卵巢癌治療的支柱，儘管在晚期卵巢癌患者中的有效率很低(低於15%)。大多數白金再治療後進展的患者沒有經過批准的治療方案。復發的複發性卵巢癌仍然無法治癒，僅在美國，2019年就估計有14 000人死於卵巢癌。

惡性胸膜/腹膜間皮瘤背景

惡性間皮瘤是由肺(胸膜)、腹部(腹膜)、心臟(心包)或睾丸周圍的空洞襯裏的間皮細胞引起的一種罕見的侵襲性惡性腫瘤。惡性胸膜間皮瘤或惡性腹膜間皮瘤患者有資格參加我們第1/2期TC-210臨牀試驗。

惡性胸膜間皮瘤是最常見的間皮瘤，約佔84%。石棉暴露導致大約80%的惡性胸膜間皮瘤病例。據估計，美國每年新增2，700例惡性間皮瘤，其中約2，100例細胞表面表達間皮素。

惡性胸膜間皮瘤患者的有效治療方案非常有限。推薦的治療標準是化療，包括鉑鹽和抗葉酸。不幸的是，ORR為17%至40%，惡性胸膜間皮瘤患者的中位生存期為12至19個月，無論是否使用抗血管生成藥物或靶向治療。惡性間皮瘤每年在美國造成約2 500人死亡。

惡性腹膜間皮瘤是第二常見的間皮瘤，約佔10%。與惡性胸膜間皮瘤相比，惡性腹膜間皮瘤的研究較少，但常採用鉑和抗葉酸聯合化療方案。惡性腹膜間皮瘤患者的預後較差，只有35%的患者在確診後兩年內存活。

膽管癌背景

膽管癌是由起源於膽管的上皮細胞突變而成的一種腫瘤。據估計，美國每年有8，000例新的膽管癌病例，其中約50%在細胞表面表達間皮素。大多數膽管癌患者有晚期疾病，可用的標準化療(吉西他濱和順鉑)使中位生存期不到一年。多種產品，包括檢查點抑制劑和其他，正在進行臨牀試驗，但膽管癌仍然是一個未滿足的醫療需求。僅在美國，每年就有超過7，000人死於膽管癌。

我們計劃提交一份FDA Orphan藥物認證申請，用於TC-210治療膽管癌。此外，我們計劃申請FDA快速通道，FDA突破療法和額外的孤兒藥物名稱，以及加速批准，如果適用的話。

TC-210間皮素陽性腫瘤1/2期試驗

我們已經在間皮林陽性的非小細胞肺癌、卵巢癌、惡性胸膜/腹膜間皮瘤和膽管癌患者中啟動了1/2期TC-210的臨牀試驗。鑑於惡性胸膜/腹膜間皮瘤和膽管癌的高未滿足需求和有限的治療選擇，我們的目標是從FDA獲得這些適應症中TC-210的快速標識，我們相信這將提供基於第二階段臨牀試驗數據的加速許可的潛力。

我們的第1/2期臨牀試驗包括兩部分：

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TC-210的設計

用於生成TC-210的結構由一種人源化的單域抗體組成，該抗體專門與細胞表面的間皮素結合。此結合域通過一個柔性連接體與人CD3ε亞基相連，形成以間皮素為靶點的TUC結構，如下所示。我們使用慢病毒載體將TUC結構的遺傳信息傳遞到患者自己的T細胞中。一旦進入T細胞，TUC蛋白就被表達並整合到內源性TCR中，然後再將重組的TCR轉運到細胞表面。在那裏，它重定向truc-T細胞來識別間皮素陽性腫瘤細胞並激活它們以消除間皮素陽性腫瘤。我們相信Tc-210獨特的T細胞連接和供電方式以及它的人性化結合域可以改善患者的臨牀結果。下圖説明瞭TC-210的設計。

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TC-210的臨牀前研究

在惡性胸膜/腹膜間皮瘤、肺癌和卵巢癌的細胞檢測和動物模型中，TC-210顯示出了強大的抗腫瘤活性。我們已經完成了一些臨牀前研究，產生了關於TC-210的作用機制、藥效學和藥理學/毒理學數據的數據。在這些研究中，TC-210與我們用TC-210表達的相同的間皮素結合劑構建的靶向間皮素的CAR-T細胞(MSLN CAR-T細胞)進行了比較。我們的臨牀前研究強調了TC-210的以下特性，我們認為這些特性對於實體腫瘤清除很重要：

tc-210顯示出穩健的間皮瘤腫瘤清除率。

為了比較TC-210和MSLN CAR-T細胞的抗腫瘤活性，我們採用小鼠異種移植的間皮瘤模型。在下面所示的實驗中，我們測試了tc-210抗msln car-T細胞，我們設計這些細胞來整合CD 28共刺激域-下面描述為msln-28ζcar-T。小鼠皮下注射過表達間皮素的間皮瘤細胞。當腫瘤達到大約200到300毫米時³，小鼠共注入1.0x10。⁷含2.0x10的T細胞⁶TC-210或1.0x10⁶28ζCar-T細胞。另一組9只動物接受對照治療。TC-210對荷瘤動物的治療顯示，在治療開始後的第25天，所有9只動物的腫瘤控制和清除速度都較快。相比之下，當MSLN-28ζCAR-T細胞處理的動物表現出最初的腫瘤消退時，9只動物中只有4只出現腫瘤復發。這些觀察與先前發表的研究相一致，表明msln-28ζcar-T細胞在類似模型中的長期活性很差。

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tc-210在間皮瘤腫瘤中表現出更快的轉運和聚集。

在實體腫瘤中，CAR-T細胞治療面臨的主要挑戰之一是CAR-T細胞大量遷移到腫瘤組織中的能力。在我們的臨牀前研究中，我們觀察到TC-210表達的趨化因子受體CXCR 3和CCR 10水平高於我們設計的MSLN CAR-T細胞。我們相信，與我們設計的MSLN CAR-T細胞相比，這是導致腫瘤中TC-210更快遷移和更多積聚的主要因素之一。

我們研究了TC-210對間皮瘤腫瘤的轉運和積聚能力.當間皮素高表達異種移植瘤的平均體積達到約200 mm3後，將小鼠隨機分為兩組，每組5只。然後，這些小鼠被靜脈注射TC-210或MSLN CAR-T細胞，我們設計這些細胞共同表達一種追蹤劑，用活體圖像分析TC-210和MSLN CAR-T細胞的遷移模式。如下圖所示，影像學研究表明，與MSLN CAR-T細胞相比，TC-210遷移到腫瘤中的速度更快，積累的更多。與MSLN CAR-T細胞相比，TC-210的快速轉運和聚集與更快的腫瘤清除有關。因此，我們相信TC-210的這些特性可以轉化為改善患者的臨牀結果。

tc-210在間皮瘤再挑戰模型中表現出持續的抗腫瘤活性。

為了評價TC-210的抗腫瘤能力，我們對異種間皮瘤小鼠進行了研究。實驗分為兩個階段。在第一階段，建立的間皮瘤小鼠用TC-210或未經修飾的T細胞治療。如前所述，所有小鼠的腫瘤都被清除，直到一次劑量的TC-210治療56天后才能觀察到復發。在第二階段，TC-210處理的小鼠被注射到一個新的地點與間皮瘤細胞，以模擬腫瘤復發。如下圖所示，tc-210控制新腫瘤的生長，直到90天后研究結束。相比之下，在未接受治療的小鼠中，間皮瘤細胞的再挑戰導致腫瘤迅速生長。

在這項研究中，TC-210顯示長期消除原發性間皮素表達的腫瘤細胞和持久的功能持久性。這種持久性與遷移到新的腫瘤部位、識別和殺死表達間皮素的腫瘤細胞的能力有關。

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tc-210顯示了增強的代謝特徵。

為了進一步理解為什麼我們的truc-T細胞在再挑戰模型中表現出功能持久性，我們與匹茲堡大學首席研究員Greg M.Delgoffe博士合作，研究腫瘤微環境對浸潤T細胞的T細胞亞羣和T細胞代謝特徵的影響。與CAR-T細胞相比，我們的truc-T細胞對糖酵解的依賴程度較低，而對氧化磷酸化的依賴程度較高。我們認為這種代謝模式有利於T細胞功能和腫瘤微環境低糖狀態下的持續生存。

tc-210產生的細胞因子少於msln car-T細胞。

細胞因子釋放綜合徵(CRS)是一種威脅生命的毒性，常與CD 19靶向的CAR-T細胞治療相關.我們比較了間皮素陽性的異種肺癌小鼠模型中細胞因子的釋放情況，其中一組用TC-210治療，另一組用我們的msLN car-T細胞治療。觀察治療後各時間點血清細胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5和GM-CSF水平的變化.如下圖所示，TC-210處理的動物在檢查的時間過程中產生的循環細胞因子水平一直低於MSLN CAR-T細胞處理的動物。我們認為，這是由於整合到整個TCR複合物中的自然反饋迴路，可以調節細胞因子的過度產生。 我們在異種間皮瘤移植模型中觀察到了類似的結果。根據我們的臨牀前研究，我們還認為TC-210和其他truc-T細胞產生的較低的細胞因子可以轉化為較低的CRS率和更好的治療耐受性。

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TC-110：我們針對CD 19陽性B細胞血液病的單核T細胞

我們也正在開發TC-110，一種針對CD 19陽性B細胞惡性血液病的TUC-T細胞.臨牀發展計劃的TC-110將首先集中於治療成人ALL，DLBCL，FL和其他NHL亞型。這些跡象表明，CAR-T細胞已經獲得批准，但面臨臨牀結果限制(特別是DLBCL)，證明毒性太大，不宜使用(特別是成人ALL)，或者根本沒有得到批准(具體而言，FL)。在我們的臨牀前研究中，我們觀察到與我們設計的針對CD 19的CAR-T細胞相比，truc-T細胞具有更好的抗腫瘤活性和持久性，同時也表現出較低水平的細胞因子釋放。我們已經為TC-110啟動了第1/2階段臨牀試驗，我們預計將在2020年下半年從這一臨牀試驗的第1階段獲得初步數據，並期望尋求FDA快速通道認證。

成人全背景

ALL是一種由骨髓淋巴祖細胞惡性增殖引起的癌症。它的特點是過多的惡性淋巴母細胞，在絕大多數情況下，這些細胞起源於B細胞系的祖細胞。2019年，估計美國共有5 900例與死亡有關的病例和1 500多例相關死亡病例。成人約佔所有病例的45%，但佔所有相關死亡人數的85%以上。

80%~90%的小兒ALL可經標準治療治癒，其餘10~20%可採用同種異體幹細胞移植或抗CD 19 CA-T細胞治療有效，如Kymriah，成人ALL預後差，5年總生存率為30%~40%。此外，雖然Kymriah已經被批准用於患有ALL的兒童患者，但在患有ALL的成人中，沒有任何Car-T細胞治療被認為是安全的。因此，成人ALL患者T細胞治療的發展只有與嚴重CRS和神經毒性明顯降低相關的平臺才有可能。

DLBCL背景

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一種異質性惡性腫瘤.DLBCL是NHL最常見的亞型，佔全球病例的40%。2019年，美國估計有74，000例新的NHL病例和20，000例相關死亡病例。近三分之二的DLBCL患者用前線化學免疫療法(R-CHOP)治癒了他們的疾病.然而，難治患者的中位總生存期僅為6.3個月。

CD 19導向的CAR-T細胞治療在CD 19陽性的DLBCL患者中已顯示出活性，兩種CAR-T細胞療法Kymriah和Yescarta已被批准用於該適應症。然而，6個月後的有效率在37%到41%之間，這兩種治療都與嚴重CRS的高發生率(13%至23%)和神經毒性(12%至28%)有關。我們的臨牀前數據顯示，與CD 28或4-1BB為基礎的CAR-T細胞相比，TC-110具有更好的抗腫瘤活性和較低的細胞因子釋放。

濾泡性淋巴瘤背景

濾泡性淋巴瘤(FL)是西半球最常見的惰性NHL，佔新診斷NHL的20%。2019年，美國約有15，000名患者被診斷患有FL。FL患者的臨牀病程一般是懶散的，許多患者在診斷後幾個月甚至幾年內仍無症狀。然而，20%的FL患者在R-CHOP治療後兩年內復發，中位5年生存率僅為50%，而其餘80%的患者的5年生存率為90%。FL的CAR-T細胞治療的經驗比所有的和DLBCL的要有限得多，但初步數據表明，CD 19導向的採用T細胞的方法在高風險FL中是有希望的。

其他NHL亞型背景

除了DLBCL和FL之外，我們還計劃研究TC-110在其他非常見NHL亞型中的作用，包括地幔細胞淋巴瘤(MCL)和原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBCL)。在其他NHL亞型中，有復發/難治性疾病的患者也有大量未滿足的醫療需求。MCL是一種具有侵略性的NHL形式，中位生存期約為5年。PMBCL往往對最初的治療有很好的反應，但復發/難治性患者的預後較差，據報告其2年生存率為25%。

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我們計劃申請FDA快車道指定，FDA突破療法和孤兒藥物的名稱，如適用的TC-110，以及加速批准。

CD 19陽性B細胞腫瘤的TC-110期1/2試驗

我們已經在CD 19陽性的B細胞惡性腫瘤患者中啟動了1/2期TC-110的臨牀試驗，包括成人ALL、DLBCL、FL和其他NHL亞型。鑑於高未滿足的需求和有限的治療選擇，我們計劃申請FDA快車道指定，FDA突破治療和孤兒藥物的名稱，如適用的TC-110，以及加速批准。

我們的第1/2期臨牀試驗包括兩部分：

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TC-110的設計

用於生成TC-110的結構由單鏈可變片段FMC 63組成，該片段與細胞表面的CD 19特異結合，與人CD3ε亞基的柔性連接體融合。我們使用慢病毒載體將TC-110的遺傳信息導入患者自己的T細胞。在細胞中，融合結構被整合到自然TCR中，並傳輸到細胞表面。TCR特異性的重新編程使TC-110能夠攻擊和破壞CD 19-陽性的血液系統惡性腫瘤。下圖説明TC-110的設計：

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TC-110臨牀前資料綜述

TC-110在臨牀前模型中表現出較強的活性，我們將TC-110與CD 19靶向Car-T細胞的T細胞信號、細胞因子產生和抗腫瘤活性進行了比較，我們用與TC-110相同的CD 19結合劑進行了構建。這些CAR-T細胞的設計與目前批准的CD 19 CAR-T細胞療法相似，但並不完全相同。我們的臨牀前數據支持我們的假設，即與現有的T細胞治療方法相比，TC-110可以以較低的細胞因子水平產生有效的抗腫瘤活性。在我們對TC-110的臨牀前研究中，我們觀察到以下結果：

tc-110對小鼠皮下淋巴瘤的清除效率高於car-T細胞。

我們比較了TC-110和兩種CD 19 CAR-T細胞的抗腫瘤活性，後者是我們在皮下淋巴瘤移植模型(Raji細胞株)中複製已批准的CAR-T細胞治療的產物。在皮膚下注射淋巴瘤細胞6天后，我們用4-1BB共刺激結構域構建的TC-110、CD 19 CAR-T細胞或CD 28共刺激結構域構建的CD 19 CAR-T細胞(FMC 63)對小鼠進行了類似數量的未經修飾的T細胞、TC-110、CD 19、Car-T細胞的治療。如下所示，在研究結束時，TC-110治療導致了大多數小鼠的腫瘤清除。相反，我們設計的CD 19 CAR-T細胞不能消除淋巴瘤細胞，儘管最初有反應，但有大量動物復發。我們相信這些數據支持TC-110在治療淋巴瘤方面可能比兩種CAR-T細胞變異具有更高和更持久的活性。下圖顯示了Raji NSG模型中TC-110和兩個CAR-T細胞變異體的腫瘤控制情況。

tc-110釋放的細胞因子少於car-T細胞。

我們研究了TC-110對細胞因子釋放的影響，並與我們在細胞培養模型中構建的CAR-T細胞進行了比較。CRS是CAR-T細胞治療的一個主要安全問題.在模型中，TC-110產生的細胞因子水平明顯低於我們設計的CAR-T細胞釋放的細胞因子。這些結果，如下圖所示，是符合較低水平的細胞因子釋放觀察到在實體腫瘤模型治療的TC-210或工程CAR-T細胞。

通過一系列下一代增強擴展我們的核心truc-T cell平臺

我們開發了一個新的，轉型平臺，以解決現有T細胞療法的侷限性。我們的truc-T細胞平臺旨在向更廣泛的實體腫瘤患者提供第一批與HLA無關的TCR-T細胞治療。

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血液惡性腫瘤。我們的方法是將腫瘤抗原識別域直接融合到TCR的一個亞基上，該亞基將完全整合到天然複合物中。它的作用是激活整個TCR，從而產生一種更強大、更有控制力的T細胞對癌症的反應。

我們致力於不斷創新，通過與T細胞免疫學、細胞治療、基因編輯和過程開發領域的領先學術實驗室和行業合作伙伴的內部研究和合作，擴大我們的平臺。這些創新可分為三大類：

TUC-T細胞的製備及向患者提供

TUC-T細胞的生產和傳遞

製造細胞和基因治療的過程，如truc-T細胞，是非常複雜的.如下圖所示，我們的truc-T細胞的產生始於在治療中心收集患者的白細胞，稱為白細胞清除術。血細胞被運送到一箇中央製造工廠，在那裏進行進一步的加工。隨着樣本T細胞的富集，它們被激活，從而導致它們分裂。在接下來的步驟中，病毒載體被用來將編碼特魯克結構的遺傳信息傳送到T細胞中。在TCR的裝配過程中，將TUC結構集成到天然TCR複合體中，並將其輸送到細胞表面。現在重新編程的truc-T細胞被進一步刺激，以複製和產生足夠的數量，以給最初收集細胞的病人提供治療劑量。

我們使用一個新一代的細胞處理平臺進行細胞樣品裝載、細胞清洗、基於密度的細胞分離、磁分離、細胞培養和最終產品配方。這是一個半自動化和功能封閉的系統，我們相信它將使我們能夠擴展我們的Truc-T細胞製造，並克服與當前流程相關的限制。

TUC-T細胞製造策略

我們正投入大量的資源在過程開發和製造，以優化我們的產品選擇的可靠性，並減少製造成本和靜脈-靜脈時間。這項投資將確保我們的生產和交付過程將有效用的所有產品候選人在我們的管道。

產生一種基因修飾的自體T細胞療法，如truc-T細胞，涉及幾個綜合而複雜的步驟，包括通過分離、冷凍保存收集T細胞，在cGMP條件下製造轉移載體，離體TRUC-T細胞的選擇、激活、轉導和擴展最終導致了TUTC-T細胞的注入。與病毒和細胞製造過程相關的技術、後勤和監管方面的挑戰是重大的。我們計劃通過實施自動化技術和開發旨在降低商品成本的可伸縮工藝來簡化生產流程。

我們已經採取了兩個關鍵步驟，以簡化我們的製造過程。首先，我們的truc-T細胞是通過半自動和功能封閉的系統(CliniMACS Prodigy)製造的，它提供了一個共同的平臺，將用於開發我們管道中的所有產品候選產品。該製造過程經濟、可靠和可擴展，並可支持產品候選產品在整個臨牀生命週期和法規批准過程中的快速開發。該系統佔地面積小，使我們能夠在同一最小控制空間內並行生產多個產品，從而降低運營成本。其次，進入製造過程的輸入白細胞和最終的truc-T細胞都是冷凍保存的產品，這簡化了交付給病人的物流，降低了產品交付失敗的風險。整個靜脈到靜脈的生產過程都有安全防護裝置，旨在確保產品在整個生產生命週期中的身份和完整性。

我們已簽訂製造協議，供應GMP-S質粒，以產生由第三方製造的病毒載體。病毒載體是通過與各種CDMO達成的協議來製造的。我們

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外包我們的T細胞製造工藝，如果獲得許可，我們可能會簽訂額外的協議來增加未來臨牀試驗和商業化的能力。由於我們的原材料被凍結，我們希望將來的協議能夠基於對定期安排的生產運行的滾動預測，我們預計這將盡量減少由於預訂費損失而造成的任何成本超支。根據臨牀試驗的結果，我們可以選擇發展我們自己的製造能力。

作為我們製造戰略的一部分，我們計劃擴大我們的能力，因為我們將繼續我們現有的臨牀試驗，並開始更多的臨牀試驗，並計劃進一步擴大潛在的擴展，以期待我們的truc-T細胞產品候選產品得到批准。根據我們與初級商品管理組織的現有協議，我們估計我們有可能獲得每年生產大約100種不合格的年度治療的能力，我們相信這將足以進行我們最初計劃的臨牀試驗。我們正在增加製造能力，以支持更大的臨牀試驗為我們的產品候選人。為此目的，2018年12月，我們與英國的細胞療法Catapult有限公司簽訂合同，在英國Stevenage的GMP製造中心與我們自己的工作人員合住一套套房。我們的英國製造套件現在已經投入使用，我們預計將在2020年下半年使用它來製造和供應臨牀材料。我們估計，英國工廠滿負荷運轉，使我們的製造能力達到每年300次，並便於在美國和歐洲進行臨牀試驗。如果我們的臨牀試驗成功，我們計劃收購和發展我們自己的製造基礎設施，以產生支持擴大臨牀試驗和商業規模生產所需的額外能力。我們相信，我們的製造平臺可以在滿足GMP要求的同時，以最小的基礎設施進行擴展，這將有助於標準集中製造設施的設計和建設。然而，在未來，我們希望這個系統能夠在更靠近或處於護理點的受控的非分類環境中製造，例如在區域中心或醫院。, 產生了分散的製造模式。我們預計，這種分散模式將需要最少的基礎設施，由運營商領導，這將需要最少的技術培訓，縮短靜脈到靜脈的時間，並降低成本。

知識產權

知識產權是我們業務的一個基本組成部分，在我們的領域具有至關重要的意義。我們積極尋求保護我們認為對我們的業務很重要的知識產權和專利技術，包括為我們的產品候選人和程序尋求、維護、執行和維護專利權，無論是在內部開發還是從第三方獲得許可。我們還可以依靠監管保護，通過孤兒藥品的指定，數據排他性，市場排他性，以及專利期限的延長(如果有的話)。

特魯克-T細胞平臺最初是由我們的科學創始人帕特里克·鮑耶博士構想和開發的。披露truc-T細胞平臺的專利申請已於2015年5月提交。在隨後的專利申請中，我們的進一步工作包括了廣泛的TUOC概念。

自2015年以來，我們提出的其他專利申請至少包括以下技術創新和與產品有關的索賠：

我們的策略是在美國和外國司法管轄區推行多方面的專利保護，包括：

我們擁有或獲得許可的許多專利申請，包括我們的商標申請，仍處於起訴的早期階段，除5項已頒發的美國專利和1項已頒發的外國專利外，尚未提出任何申訴。對我們擁有的許多專利申請的審查尚未開始，因為它們要麼是臨時申請，要麼是未經審查的專利合作條約申請。我們必須在適用的法定限期前，決定是否及在何處尋求對這些臨時及PCT申請所披露的發明的保障，我們的申請只會在我們選擇尋求保護的司法管轄區內進行審查，而我們只會有機會嘗試在這些司法管轄區取得專利，而我們選擇尋求保護。我們正在一系列重要的商業領域尋求保護，包括(但不限於)北美、歐洲和亞洲的國家。截至2020年3月21日，我們的專利組合包括5項美國專利、至少17項美國臨時或非臨時專利申請、至少5項有待批准的專利合作條約(PCT)國際申請、1項已頒發外國專利和至少66項外國專利申請，這些專利申請是我們擁有或持有許可的。這些專利申請的主張是針對我們的產品候選人和研究項目的各個方面，包括物質的成分、使用方法和過程。這些擁有和持有許可的專利和專利申請，如果發佈，預計將在2036年至2041年的不同日期到期，在每種情況下，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。

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在我們的專利組合中，截至2020年3月21日，我們擁有兩項已頒發的美國專利，至少九項美國臨時或非臨時專利申請--至少四項尚待批准的PCT國際申請，一項已頒發的外國專利，至少有44項外國專利申請，並擁有“魚叉治療公司”的非獨家許可。(魚叉)一項美國專利，至少一項待決的美國非臨時專利申請，並擁有至少七項外國專利申請的非專屬許可，其中包括針對TC-210的索賠，如物質成分、製造前體或其用途。這些擁有和持有許可的專利和專利申請，如果發佈，預計將在2036年至2040年的不同日期到期，在每種情況下，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。

在我們的專利組合中，截至2020年3月21日，我們擁有至少2項已頒發的美國專利，至少7項美國臨時或非臨時專利申請，以及至少24項外國專利申請，其中包括針對TC-110的索賠，如物質成分、製造前體或其用途。這些擁有和持有許可的專利和專利申請，如果發佈，預計將在2036年至2040年的不同日期到期，在每種情況下，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。

我們的商標組合目前包含TCR 2、TUC和我們在美國的徽標的已發行商標。

合作和許可證

魚叉許可證

2017年6月，我們獲得了魚叉許可證(魚叉許可證)，授予我們永久的、不可撤銷的、全球範圍的、非排他性的、免費的、可分許可證的許可證，用於研究、開發、製造、使用、銷售、銷售或以其他方式開發基於魚叉多肽結合蛋白(MSLN Binder)的產品。我們已將MSLN粘合劑納入TC-210。

作為對“魚叉”許可證的考慮，我們授予了“魚叉”一個永久的、不可撤銷的、全球範圍的、非排他性的、免費的、可分許可證的許可證，用於研究、開發、製造、使用、銷售、商業化或以其他方式開發基於我們開發的某些結合蛋白的產品(無證綁定劑)。

根據“魚叉”許可證，我們保留無證粘合劑的所有權，並擁有我們對MSLN粘合劑的任何改進，並擁有我們對MSLN粘合劑的任何改進。類似地，“魚叉”公司保留對MSLN粘合劑的所有權，並擁有對包含無證粘合劑的無證粘合劑及其產品的任何改進。每一方負責起訴和維護該方擁有的專利權。

“魚叉許可證”在MSLN粘合劑和無證粘合劑的所有專利到期時有效，在收到通知後60天內仍未治癒的重大違約事件中，或在另一方破產的情況下，該許可可由任何一方終止。

細胞治療彈射器有限公司合作協議

2018年12月18日，我們與細胞治療彈射器有限公司(Catapult)簽訂了一項合作協議，在英國Stevenage的GMP製造中心建立我們的GMP製造和供應鏈。該協議還為我們提供了一種選擇，在Catapult的第二階段開發中使用第二個GMP潔淨室套件來擴展我們的協作領域。本協議為期三年，經12個月通知，可提前終止。在重大違反“協定”仍未治癒90天和一方無力償債的情況下，也有可能終止合同。

Catapult製造中心是GMP工廠。這項協議將使我們能夠在彈射炮製造中心擁有自己的專用製造空間。Catapult對協作的貢獻是他們的GMP支持、專業知識，以及中心正在開發的進出境物流和供應鏈。我們將使用我們自己的製造過程，我們將負責生產過程在套件中的操作。

競爭

我們相信，我們的新型truc-T細胞平臺，它的設計靈活性，比CAR-T細胞和TCR-T細胞療法優越的性能，新興的增強功能，以及我們對細胞免疫療法的瞭解，將使我們能夠成功地開發出新的、高效的癌症治療方法。然而，我們可能面臨來自擁有更多財政資源的大型生物技術和製藥公司的日益激烈的競爭，這些公司也在開發免疫腫瘤學療法(包括細胞療法)和更傳統的癌症治療方法。此外，學術機構、政府機構、公共和私人研究機構以及早期或較小的公司也可能具有競爭力。

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腫瘤學的市場機會促成了葛蘭素史克公司(葛蘭素史克公司)/Adaptimmune治療公司(Adaptimmune PLC，Adaptimmune公司)、詹森生物技術公司(Janssen Biotech，Inc.)的一系列合作。(簡森)/南京傳奇製藥化工有限公司(聯想)，藍知更鳥生物有限公司。(藍知更鳥)/Regeneron製藥公司(Regeneron)和藍知更鳥/Gritstone腫瘤學公司)以及重大收購(Gilead Sciences，Inc.)(Gilead)/Kite pharma Inc.(風箏)布裏斯托爾邁爾斯施貴寶公司(房舍管理事務)/Celgene公司/Juno治療公司(朱諾)(JUNO)(J如果這一趨勢繼續下去，我們將看到技術專長和人力資本進一步鞏固。這可能為我們提供一個夥伴關係的機會，但也可能使我們在獲得補充技術或產品以及徵聘和保留合格的科學和管理人員方面更具挑戰性。此外，這種競爭可能會影響我們及時招募臨牀試驗場所和病人的能力。擁有更大的財務靈活性和全球影響力的大公司可能會在我們面前獲得監管批准並獲得廣泛的市場認可，這可能會影響我們的商業推出，並可能使我們的產品過時或缺乏競爭力。

我們正在開發我們的主要產品之一，TC-210，結合免疫檢查點抑制劑治療非小細胞肺癌。其他人正在評估這些免疫檢查點抑制劑的途徑，結合CAR-T細胞和TCR-T細胞來提高對實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤的治療效果。因此，我們可以體驗到這種聯合免疫療法的直接競爭。如果單獨使用或聯合使用表明療效顯著提高，我們也可能面臨來自其他免疫療法的巨大競爭。開發更有效的小分子、基於抗體的方法、癌症疫苗、腫瘤學病毒和其他產品可以使它們優先被用作第一線或二線治療，這將減少我們產品候選的機會。

儘管我們開發了獨特的方法來解決CAR-T細胞和TCR-T細胞的侷限性，但隨着新的、更有效的癌症治療方法進入市場和技術的進一步進步，我們預計將面臨日益激烈的競爭。我們期望市場採用我們開發和商業化的任何治療方法，除其他外，這取決於功效、安全性、交付、價格以及政府和其他第三方支付方償還費用的可得性。

我們期望，如果競爭對手開發出更有效、更安全(副作用較少或不太嚴重)、更方便、更便宜或得到更好補償的產品並將其商業化，我們將減少或消除我們對監管許可的商業機會。我們與規模更大、資金更充足的公司競爭，這些公司可能比我們的公司獲得許可更快地獲得對其產品的監管批准。這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前，為產品或特定的指示建立一個強大的市場地位。

競爭我們的產品候選人以表達間皮素的實體腫瘤為目標

許多實體腫瘤組織中間皮素的過度表達，再加上其在胸膜、腹膜和心包襯裏的間皮細胞上的低表達，導致許多不同的間皮素靶向藥物在1/2期試驗中被測試。這些方法包括新的抗體治療方法，如未結合單克隆抗體、抗體-藥物結合物、雙特異性抗體以及疫苗。F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Bayer AG、Bristol-Myers Squibb公司、Selecta生物科學公司、Novimmune SA、魚叉治療公司、Amgen公司和Morphotek公司等公司正在採用基於抗體的方法。迄今為止，由於免疫原性、腫瘤穿透性差以及與治療相關的劑量限制毒性，開發中的抗體類藥物受到了限制。諾華公司、Atara生物治療學公司、斯隆·凱特林癌症紀念中心、美國國立衞生研究院臨牀中心、馬克塞爾公司和一些中國學術機構正在發展中。 抗間皮素CAR-T細胞療法。

競爭針對CD 19陽性血液腫瘤的產品候選人

最近對Gilead‘s和Novartis的CAR-T細胞療法的監管批准以及Juno的CAR-T細胞療法的臨牀結果使得許多公司加大了在細胞治療領域的研究和開發力度，包括Janssen通過與Legend的合作，以及許多其他公司進入該領域。除了這些汽車-T細胞療法，許多公司正在開發增強的TCR-T細胞，這可能與TC-110競爭。這些公司包括Cellectis S.A./異基因治療學公司、Mustang Bio公司、Autolus治療學公司、Crispr治療學公司、精密生物科學公司、Unum治療學公司、Eureka治療學公司、Triumvira免疫學公司、Poseida治療公司、Takeda製藥有限公司和Miltenyi Biotec公司等。F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Genmab A/S、Amgen Inc.、Xencor Inc.、Regeneron、ADC治療公司、MorphoSys AG、47公司等公司都在追求基於抗體的方法。因此，我們期望在細胞治療領域內的競爭將會加強，而基於抗體的方法將在未來更直接地與TCR-T細胞療法競爭。

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政府規例及產品牌照

美國、聯邦、州和地方各級的政府當局以及包括歐盟在內的其他國家和管轄區的政府當局，除其他外，廣泛管制生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、定價、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、銷售、事後監測和報告以及進出口。在美國、外國和法域獲得營銷批准的程序，以及遵守適用的法規和條例以及其他管理當局，都需要花費大量的時間和財政資源。

美國生物製劑的許可與監管

在美國，生物製品，如我們的主要產品候選人，根據“公共衞生服務法”(PHSA)獲得FDA的銷售許可，並由FDA根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)以及其他聯邦、州和地方法規和條例進行管理。FDCA和PHSA及其相應的條例，除其他外，規定了涉及生物製品的測試、製造、安全、效力、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分發、報告、廣告和其他促銷活動。FDA必須為一種生物製品頒發許可證，然後才能在美國市場上銷售。 在FDA內部，生物製劑評估和研究中心(CBER)負責管理細胞治療產品。

申請人在產品開發過程中任何時候不遵守適用的法規要求，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程，都可能導致研究、法規審查和批准以及/或行政或司法制裁的進行延遲。這些制裁可能包括但不限於FDA拒絕允許申請人進行臨牀試驗、拒絕批准待決申請、吊銷或吊銷許可證、撤回批准、警告信、不利宣傳、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事或刑事調查以及FDA或司法部或其他政府實體，包括州機構提出的處罰。

申請許可證的申請人在美國市場和分銷一種新的生物通常必須令人滿意地完成以下每一個步驟，然後該產品候選人將獲得FDA的許可。

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臨牀前研究與新藥應用研究

在申請人開始測試對人體具有潛在治療價值的候選產品之前，該產品候選人進入臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估產品候選物毒性的其他研究。進行臨牀前測試和配製用於測試的化合物必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準。臨牀前測試的結果，連同製造信息和分析數據，被提交給FDA，FDA是IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能在IND提交後繼續進行。

IND和IRB過程

IND是FDCA的一種豁免，允許未經批准的產品候選產品在州際商業中運輸，用於調查性臨牀試驗，並請求FDA授權將此類研究產品管理給人類。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於認可的BLA的產品候選產品之前得到保證。為了支持對IND的申請，申請人必須為每個臨牀試驗提交一份協議，隨後的任何協議修訂必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後30天等待一段時間，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在讓FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出關切或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是美國食品藥品監督管理局(FDA)向保薦人發出的命令，目的是推遲擬議的臨牀調查或暫停正在進行的調查。部分臨牀擱置是對IND要求的部分臨牀工作的延遲或中止。例如，不允許進行特定的協議或協議的一部分，而其他協議可能會這樣做。不超過30天后，實施臨牀擱置或部分臨牀擱置，FDA將向保證人書面解釋的基礎擱置。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置後，調查只能在FDA通知保薦人調查可以進行之後才能繼續進行。FDA將以贊助商提供的信息為依據，糾正先前引用的缺陷，或以其他方式使FDA確信調查可以進行。

擔保人可以選擇(但不需要)在IND下進行國外臨牀試驗。當外國臨牀試驗在IND下進行時，除非放棄，否則所有FDA IND要求都必須得到滿足。如果沒有在IND下進行國外臨牀試驗，保薦人必須確保該研究符合FDA的某些監管要求，以便將該研究用作IND的支持，或申請營銷批准或許可。特別是，這種研究必須按照全球契約進行，包括由一個獨立的道德委員會審查和批准，並得到被調查對象的知情同意。最終規則中的GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準，如果FDA認為有必要，FDA必須能夠通過現場檢查驗證數據。FDA的規定旨在幫助確保非IND國外臨牀研究中登記的人類受試者的保護，以及由此產生的數據的質量和完整性。它們進一步有助於確保非印地語外國研究的進行方式與IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND規定外，代表參與臨牀試驗的每一機構的IRB必須在該機構開始進行任何臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，而IRB必須至少每年進行一次審查並重新批准該項研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究協議和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者產品候選人與患者有意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止在其機構或它所代表的機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由一個由試驗發起人組織的獨立合格專家小組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會(DSMB)。該小組提供授權，確定是否可以在指定的檢查點進行試驗，而只有該小組才能保持對研究中現有數據的訪問。在臨牀試驗的任何階段，如果確定參與者或病人正面臨不可接受的健康風險，則可暫停或終止發育。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境，提出其他暫停或終止的理由。

有關臨牀試驗的信息必須在特定時間內提交給NIH，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

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基因治療臨牀試驗的附加調控

除上述條例外，還有一些附加標準適用於涉及基因治療的臨牀試驗。FDA發佈了關於基因療法的各種指導文件，其中概述了FDA將在上述每個發展階段考慮的其他因素，這些因素除其他外涉及：對基因療法進行適當的臨牀前評估；應列入IND的CMC信息；為支持IND或BLA而對產品效力進行適當設計的測試；以及在這些影響風險較高的情況下，觀察接受過研究基因療法的受試者的延遲副作用的措施。此外，fda通常建議贊助商在15年內觀察與基因治療相關的延遲不良事件，包括至少五年的年度檢查，然後進行為期十年的年度詢問，或者親自進行，或者通過問卷調查，儘管FDA最近提議在使用人類基因治療產品後更新其長期隨訪指南。

NIH和FDA有一個可公開訪問的數據庫，即“基因改造臨牀研究信息系統”，其中包括關於基因治療試驗的信息，並作為一個電子工具，以便利報告和分析這些試驗的不良事件。

支持BLA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格調查員的監督下，對人體受試者進行研究產品候選品的管理，其中包括要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗之前都必須以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗協議進行的，除其他外，詳細説明瞭研究的目的、納入和排除標準、用於監測安全的參數以及需要評估的有效性標準。

人類臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能重疊或合併。在獲得許可後，可能還需要進行更多的研究。

在某些情況下，FDA可能批准產品候選產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估產品候選人的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常稱為第四階段臨牀試驗.這些研究用於從治療組中更多患者的治療中獲得更多的經驗，並進一步記錄根據加速批准條例獲得許可的生物製劑的臨牀益處。沒有在進行第四階段臨牀試驗時表現出應有的注意，可能導致對產品的批准撤回。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交。此外，如有下列情況，必須向FDA提交IND安全報告：嚴重和意外的可疑不良反應；其他研究或動物或 離體 表明暴露於該產品的人類有重大風險的檢測；以及在嚴重懷疑不良反應的情況下，任何臨牀上重要的增加，而不是規程或調查人員手冊中所列的情況。第1期、第2期和第3期臨牀試驗可能無法在任何特定時間內成功完成，或根本無法完成。此外，FDA或贊助商可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者產品對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表的機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP和提交的臨牀數據的完整性。

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臨牀試驗有時需要向FDA提交調查設備豁免申請(IDE)。當請求時，IDE應用程序必須得到適當的數據(如動物和實驗室測試結果)的支持，這表明在人體中測試該設備是安全的，並且研究協議在科學上是合理的。IDE應用程序必須事先得到FDA的批准，除非該產品被認為是一種非顯著的風險設備，並且符合更簡短的IDE要求。一旦IDE應用程序獲得FDA和適當的機構評審委員會(IRBs)的批准，在臨牀試驗地點開始對重大危險裝置進行臨牀試驗，並獲得參與臨牀試驗的患者的知情同意。

審查和批准一項BLA

為了獲得在美國銷售生物製品的批准，必須向FDA提交一份營銷申請，提供充分的數據，確定擬議的生物製品的安全性、純度和效力，以供其預期的指示使用。該應用程序包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或模稜兩可的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，也可以來自多個替代來源，包括由調查人員發起的研究。為支持市場批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定該生物製品的安全性、純度和效力，使FDA滿意。

BLA是一種工具，通過它，申請人正式建議FDA為一種新產品頒發許可證，以便在美國進行營銷和銷售，以獲得一種或多種適應症。每一種新的生物製品候選人必須是經過批准的BLA的主題，然後才能在美國商業化。根據聯邦法律，大多數BLAS的提交都需要繳納大量的申請使用費。被批准的BLA的贊助者也要支付每年的課程費用。其中一些費用可獲得某些例外和豁免，例如對指定為孤兒的產品的申請費例外，以及對某些小企業的豁免。

在BLA提交後，FDA通常在收到申請後的60個日曆日內對申請進行初步審查，並努力由74名保證人通知保證人。 TH FDA收到申請後的第二天，申請是否足夠完整，是否允許進行實質性審查。FDA可以要求更多的信息，而不是接受申請備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA已經同意在BLAS評審過程中確定具體的績效目標。根據該協議，90%的BLA原始提交文件將在60天提交日期後的10個月內進行審查，而指定用於“優先審查”的原始BLA的90%將在60天提交日期後的6個月內進行審查。FDA可將審查過程和“處方藥使用者收費法”目標日期再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在提交原始文件後發現的一項尚未解決的缺陷。

在批准申請之前，FDA通常會檢查該產品正在或將要生產的設施。這些預先批准的檢查可能涵蓋與提交BLA相關的所有設施，包括組件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP。

此外，作為批准條件，FDA可能要求申請人開發REMS。REMS在專業標籤之外使用風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的規模、疾病的嚴重程度、該產品的預期效益、預期的治療時間、已知或潛在的不良事件的嚴重性，以及該產品是否是一個新的分子實體。

FDA可以將一種新產品的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常情況下，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

快車道，突破療法，優先審查和再生醫學先進療法的命名

FDA有權指定某些產品進行快速檢查，如果這些產品是為了解決治療嚴重或危及生命的疾病或疾病時未得到滿足的醫療需要的話。這些項目被稱為快車道指定，突破治療指定，優先審查指定和再生醫學高級治療指定。

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具體來説，如果單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，FDA可以指定一種產品進行快速檢查，並且它顯示出解決這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於快速通道產品，贊助商可能與FDA有更大的互動，FDA可以在應用程序完成之前啟動對快車道產品應用程序的部分評審。如果FDA在對保薦人提交的臨牀數據進行初步評估後，確定快速通道產品可能是有效的，則可以提供此滾動審查。保薦人還必須提供，並且FDA必須批准提交剩餘信息的時間表，並且保薦人必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快車道應用程序的時間段目標直到提交申請的最後一部分才開始。此外，如果FDA認為這種指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，那麼FastTrack的指定可能會被FDA撤銷。

第二，如果某一產品單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，則可指定為突破療法。初步的臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀意義的終點上顯示出比現有療法有很大的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。FDA可就突破療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與主辦方舉行會議；就開發和批准問題及時向產品主辦方提供諮詢意見；讓更多高級工作人員參與審查過程；為審查小組指派一個跨學科項目負責人；並採取其他步驟，以有效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果它是一種治療嚴重疾病的產品，並且如果獲得許可，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。fda根據具體情況確定，與其他可用的治療方法相比，擬議的產品是否意味着顯著的改進。顯著的改善可以從以下方面得到證明：治療條件的有效性提高，治療限制性產品反應的消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，這可能導致嚴重後果的改善，以及在新的人羣中安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將總體注意力和資源用於評估這類應用程序，並將FDA對營銷應用採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

如果某一產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生藥物療法，則可指定該產品為再生醫學高級療法，而且初步的臨牀證據表明，該產品有潛力解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。再生醫學先進療法的好處包括：早期與FDA互動，以加快開發和審查；可用於突破性治療的益處；優先審查的潛在資格；以及基於代理或中間終點的加速批准。

加速審批途徑

美國食品及藥物管理局(Fda)可能會批准一種嚴重或危及生命的產品，該產品能為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢，其基礎是確定該產品對替代終點有影響，而該終點有合理的可能預測臨牀效益的可能性。如果該產品對中間臨牀終點的影響早於對不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)的影響，並且合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度以及替代療法的可用性或缺乏，FDA也可以批准這種情況。加速批准的產品必須符合與傳統批准相同的安全和有效的法定標準。

為了加速批准，替代終點是一個標誌，如實驗室測量，射線圖像，物理標誌，或其他測量被認為是預測臨牀效益，但本身並不是一個衡量臨牀效益的指標。代理終點通常比臨牀終點更容易或更快地被測量。中間的臨牀終點是一種治療效果的測量，它被認為可以合理地預測一種藥物的臨牀效益，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速批准方面的經驗有限，但指出，如果端點測量的治療效果本身並不是臨牀效益和傳統批准的基礎，則這類端點一般可以支持加速批准，如果有根據得出結論，認為治療效果有可能合理地預測產品的最終臨牀效益。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要較長時間來衡量產品預期臨牀效益的環境，即使對替代或中間臨牀終點的影響迅速發生。因此，加速批准已廣泛用於開發和批准治療各種癌症的產品，其中治療的目的一般是提高生存率或降低發病率，而典型疾病病程的持續時間需要長時間的、有時是大規模的試驗，以證明臨牀或生存效益。因此，加速批准的好處來自於有臨牀或生存終點的試驗有可能儘早獲得基於代理端點的批准，而不是像優先審查那樣明確縮短FDA的批准時間。

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加速批准途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的驗證性研究，以驗證和描述產品的臨牀效益。因此，在此基礎上獲得許可的產品候選人必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成第四階段或批准後的臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或者在營銷後的研究中確認臨牀利益，FDA就可以啟動快速程序，撤銷對該產品的批准。所有產品候選人的推廣材料，根據加速條例許可，將受到FDA的事先審查。

FDA對BLA的決定

根據FDA對申請的評估和附帶的信息，包括對生產設施的檢查結果，FDA可以發出批准函或完整的回覆信。批准函授權對產品進行商業銷售，並提供特定指示的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述提交文件中的缺陷，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在BLA的重新提交中被FDA滿意地解決了，FDA將發出一封批准信。FDA已承諾根據所包含的信息類型，在兩六個月內對此類重新提交材料進行審查。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定該應用程序不符合許可的管理標準。

如果FDA許可一種新產品，它可能會限制許可使用該產品的適應症。該機構還可能要求測試和監督方案，以監測產品商業化後，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的利益大於潛在的風險。REMS可包括藥物指南、衞生保健專業人員的溝通計劃以及確保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥的特別培訓或認證、僅在某些情況下配藥、特殊監督和專利登記處的使用。FDA可能會根據市場後研究或監測計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。許可後，許多類型的改變，如添加新的標誌，製造變化和額外的標籤索賠，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

發牌後規例

如果獲得了產品營銷的管理許可或現有產品的新指示，保薦人將被要求遵守所有常規的許可後管理要求，以及FDA作為許可過程的一部分而實施的任何許可後要求。除其他外，保薦人必須向FDA報告某些不良反應和製造問題，提供最新的安全、效力或功效信息，並遵守有關廣告和促銷標籤的要求。製造商及其某些分包商必須向林業局和某些州機構登記其機構，並定期接受林業發展局和某些州機構的檢查，以遵守現行的監管要求，包括對製造商規定某些程序和文件要求的cGMP條例。對製造過程的改變是嚴格管理的，在實施之前通常需要事先得到FDA的批准。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、資金和精力，以保持符合cgmp法規和其他監管要求。

一種產品也可能受到正式批次的限制，這意味着製造商必須對每一批產品進行特定的測試，然後才能發行。如果該產品需要正式發佈，製造商必須向FDA提交每批樣品，以及顯示該批產品的生產歷史和製造商對該批產品進行的所有測試結果的發佈協議。此外，FDA可能還會對許多產品進行某些驗證性測試，然後再將批次分發。最後，FDA將對藥品的安全性、純度、效力和有效性進行實驗室研究。

一旦獲得許可證，如果不遵守法規要求，或者在產品進入市場後出現問題，FDA可以撤回許可證。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致修訂許可標籤以增加新的安全信息；實施市場後研究或臨牀試驗以評估安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

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FDA嚴格管制處方藥產品在市場上的銷售、標籤、廣告和促銷。該條例除其他外，包括直接對消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、工業贊助的標準和條例。 涉及互聯網和社會媒體的科學和教育活動以及宣傳活動。在藥品獲得許可之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。在獲得許可後，藥物產品通常不會被推廣到FDA沒有授權的用途，正如該產品的處方信息所反映的那樣。在美國，衞生保健專業人員通常被允許為該藥物的標籤所未描述的此類用途開藥，即所謂的標籤外用途，因為fda不規範藥物的使用。然而，FDA的規定對製造商的通訊施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的用途。在非常具體、狹窄的條件下，可以允許製造商就標籤外信息進行非促銷性、非誤導性的交流，例如分發科學或醫學期刊信息。

如果發現一家公司推廣了標籤外的用途，它可能會受到FDA、司法部、衞生和公共服務部(HHS)監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政及司法執法的制約。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款以及在實質上限制一家公司推銷或銷售藥物產品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當晉升的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽署同意令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令改變或限制具體的促銷行為。

此外，處方藥產品的銷售還須遵守“處方藥銷售法”及其實施條例，以及“藥品供應鏈安全法”(DSCSA)，後者規定了聯邦一級處方藥樣品的分發和追蹤，併為各州對分銷商的監管規定了最低標準。“藥品管理法”、其實施條例和州法律限制了處方藥產品樣品的分發，“藥品和藥品管制條例”要求確保在分銷過程中追究責任，並查明和清除市場上的假冒偽劣和其他非法產品。

兒科研究與排他性

根據“兒科研究公平法”，含有新的活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥途徑的生物製品的BLA或其補充劑必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣體中所聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對其安全有效的每一兒童亞羣體的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究的大綱或申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或放棄的請求以及其他規章所要求的信息。申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成協議。FDA或申請人可隨時要求修改計劃。

對於用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的產品，FDA必須應申請人的請求，開會討論兒童初步研究計劃的準備工作，或討論推遲或放棄兒科評估的問題。此外，FDA將在開發過程的早期與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在最晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束之前和在FDA收到研究計劃後90(90)天內與贊助者會面。

FDA可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用該產品獲得許可，或完全或部分放棄兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的額外要求和程序載於FDASIA。除非法規另有要求，兒科數據要求不適用於孤兒名稱的產品。

美國食品和藥物管理局2017年的“重新授權法案”制定了新的要求來管理某些分子靶向癌症的適應症。任何在該法規頒佈之日後三年提交一份BLA的公司必須向BLA提交兒科評估報告，如果該生物是用於治療成人癌症，並且針對FDA確定的與兒童癌症的生長或進展有重大關係的分子靶標的話。這項調查的目的必須是提供有臨牀意義的兒科研究數據，包括劑量、安全性和初步效力，以告知兒童對該產品的標籤。如上文所述，也可提供延期和豁免。

在美國，兒科排他性是另一種非專利營銷獨佔性，如果獲得批准，將在任何現有的監管專屬條款中附加額外的六個月的營銷保護，包括非專利和孤兒專有性。如果BLA的贊助商提交了符合FDA書面要求的兒科數據，這一六個月的獨家性可能會被授予。這些數據不需要證明該產品在研究的兒童人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應了FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給美國食品和藥物管理局並被FDA接受，則不論該產品的專利保護或專利保護的法定或管理期限延長6個月。這不是一個專利期限的延長，但它有效地延長了監管期，在此期間，FDA不能批准另一項申請。

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孤兒藥物的指認和排他性

根據“孤兒藥物法”，如果FDA打算治療一種罕見的疾病或疾病，它可以指定一種生物製品為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期的情況下，在美國開發和提供一種用於治療疾病或狀況的產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交候選產品的BLA之前，公司必須尋求孤兒藥品的指定。如果請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物的指定並沒有縮短監管審查和許可程序的目標日期，儘管它確實具有某些優勢，如税收優惠和免收PDUFA申請費。

如果被指定為孤兒的產品因其指定的疾病或條件獲得FDA的第一批批准，或在其被指定的罕見疾病或條件內選擇指示或使用，則該產品一般將獲得孤兒藥品專賣權。孤兒藥物的排他性意味着FDA在七年內不得為同一種藥物批准另一讚助者對同一種藥物的營銷申請，除非在某些有限的情況下。孤兒排他性不妨礙同一罕見疾病或條件下不同產品的許可，也不妨礙同一產品在不同條件下的許可。如果被指定為孤兒藥物的生物最終獲得營銷許可，以獲得比其孤兒藥物申請中所指定的更廣泛的指示，則它可能無權享有排他性。

在某些情況下，孤兒藥品排他性將不禁止對另一種產品發放許可證，包括在相同條件下具有相同生物學特性的後續產品在臨牀上優於許可產品，其依據是效力更大、純度更高或安全性更高，或對病人護理作出重大貢獻，或者具有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求。儘管早些時候法院認為“孤兒藥物法案”明確要求FDA承認孤兒的排他性，但事實卻是如此，而不管臨牀優勢的表現如何。

生物相似與排他性

2010年3月23日簽署的2010年“病人保護和平價醫療法案”包括一個名為“2009年生物製劑價格競爭和創新法”(BPCIA)的副標題。BPCIA建立了一項監管計劃，授權FDA授權生物相似劑和可互換生物相似物。FDA已經批准了幾種生物相似產品在美國使用。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了一種審查和許可生物相似物的方法。預計林業發展局將在短期內提出和最後確定更多的指導意見。

根據BPCIA，製造商可以提交一份申請，要求對“生物相似”或“可與”先前授權的生物製品或“參考產品”進行許可。為了使FDA許可一種生物相似產品，它必須發現，除其他外，該產品與參考產品“高度相似”，儘管在臨牀上不起作用的成分略有差異，參考產品與擬議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀意義上的差異。要使FDA授權生物相似產品與參考產品可互換，該機構必須發現，生物相似產品可產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次使用的產品，生物和參考生物可能在先前使用過一種生物製劑後被切換，而不增加相對於單獨使用參考生物的安全性風險或降低效力的風險。

根據BPCIA的規定，生物相似或可互換生物產品的申請必須在參考產品獲得許可之日後四年才能提交給FDA。FDA不得許可使用生物相似或可互換的生物產品，直到參考產品獲得許可之日起12年。即使某一產品被認為是一種具有排他性的參考產品，如果fda為這種產品頒發完整的BLA許可證，其中包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和嚴格控制的臨牀試驗的數據，則另一家公司可以銷售該產品的競爭版本，以證明其產品的安全性、純度和效力。BPCIA還為被授權為可互換產品的生物相似產品創造了特定的排他性時期。目前尚不清楚FDA認為“可互換”的產品是否會被州藥房法律管轄的藥房所取代。

專利期限恢復與延長

一項聲稱新生物產品的專利可以根據“哈奇-瓦克斯曼法案”獲得有限的專利期限延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間喪失的專利期限恢復最多五年。對涉及產品的專利給予的恢復期通常是從IND的生效日期到營銷申請的提交日期(如BLA)之間的一半時間，再加上從市場申請提交日期到最終許可日期之間的時間。專利期限恢復不能用於將專利的剩餘期限延長到自產品許可日期起總共14年。只有一項適用於被許可產品的專利才有資格獲得延長，並且必須在所涉專利期滿前並在有關營銷申請獲得批准後60天內提交延期申請。涉及申請許可的多個產品的專利只能與其中一個許可相關聯進行擴展。USPTO與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。

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醫療衞生法律法規

衞生保健提供者和第三方付費者在推薦和處方獲得營銷許可的生物製品方面發揮着主要作用。與提供者、諮詢人、第三方支付人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法、病人隱私法律和條例以及其他可能限制商業和/或金融安排的醫療法律法規的制約。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與支付給醫生和其他保健提供者或營銷支出有關的信息。此外，某些州和地方法律要求藥品銷售代表進行登記。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

醫藥保險覆蓋面與醫療改革

在美國和其他國家的市場中，為他們的病情而開處方治療的病人和提供規定服務的提供者通常依靠第三方支付者來償還全部或部分相關的醫療費用。產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。因此，即使產品候選人獲得了許可，產品的銷售在一定程度上將取決於第三方支付者，包括美國的政府健康項目，如醫療保險和醫療補助、商業健康保險公司和管理的醫療機構，為產品提供保險和建立適當的報銷水平。確定付款人是否為產品提供保險的過程可以與一旦承保範圍被許可後付款人將為產品支付的價格或償還率的設定過程分開。第三方支付者對收費價格提出了越來越大的挑戰，審查醫療需求，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方支付者可以將保險範圍限制在許可列表上的特定產品上，也被稱為公式化，這可能不包括特定指示中的所有許可產品。

為了確保任何可能被許可銷售的產品的覆蓋範圍和補償，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得fda或其他類似營銷許可證所需的費用。儘管如此，產品候選可能被認為在醫學上是不必要的，也不具有成本效益。第三方支付者不支付產品費用的決定可能會減少醫生的人數。

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一旦產品獲得許可，並對銷售、經營結果和財務狀況產生重大不利影響，即可使用。此外，付款人為產品提供保險的決定並不意味着適當的償還率將獲得許可。此外，一個付款人為某一產品提供保險的決心並不能保證其他付款人也將為該產品提供保險和補償，而且支付人的保險和報銷水平可能因付款人而有很大差異。

控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這項工作的重點。各國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代非專利產品的要求。採用價格控制和成本控制措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能進一步限制公司銷售任何特許產品所產生的收入。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使一家公司或其合作者獲得營銷許可證的一個或多個產品獲得優惠的承保範圍和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和償還率。

在過去幾年中，聯邦和州就藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和生物製劑及其他醫療產品的覆蓋範圍和補償、政府管制和對美國衞生保健系統的其他改革提出了若干建議。2010年3月頒佈了“醫療保險法案”，其中包括政府和私營保險公司大幅改變醫療融資的措施。“非加太協定”中對製藥和生物技術行業具有重要意義的規定除其他外包括：

自“反腐敗法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括：2011年“預算控制法”，其中除其他外，導致從2013年開始的每個財政年度向醫療保健服務提供者支付的總金額減少2%，除非國會採取進一步行動，否則將持續至2029年生效；2012年“美國納税人救濟法”，其中除其他外，減少了對幾類提供者的醫療保險付款，並將政府向提供者多付的時效期限從三年延長到五年。這些法律可能導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，並以其他方式影響我們為任何產品候選人獲得的價格，我們可能獲得監管許可，或任何此類產品候選人被規定或使用的頻率。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了州和聯邦立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府的藥品項目報銷方法。

這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步削減，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及對任何許可產品的價格和(或)醫生因管理任何產品而獲得的補償水平造成的額外下行壓力。

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有許可證的產品。補償水平的降低可能會對產品的價格或產品規定或管理的頻率產生不利影響。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。

自通過以來，“非加太法”的某些方面一直面臨着許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計今後將對“非加太法”提出更多的挑戰和修訂。ACA的各個部分目前正在第五巡迴法院和美國最高法院面臨法律和憲法方面的挑戰；特朗普政府已經發布了多項行政命令，取消了費用分攤補貼，以及將給各州帶來財政負擔的各種規定，或者對個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商造成費用、費用、税收、罰款或監管負擔的條款；國會提出了幾項旨在大幅修訂或廢除該法案的立法。目前尚不清楚該法案是否會被推翻、廢除、取代或進一步修訂。我們無法預測對ACA的進一步改變會對我們的業務產生什麼影響。

此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品費用，並改革政府對藥品產品的報銷方法。在聯邦一級，國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施來控制藥品成本。在州一級，各州越來越積極地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區保健當局和個別醫院越來越多地採用招標程序，以確定哪些藥品以及哪些供應商將被納入其處方藥和其他保健方案。這些措施可能會減少對產品候選人的最終需求，一旦獲得許可，或對我們的產品定價造成壓力。

特朗普政府發佈了一份“藍圖”，旨在降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中還提出了增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低產品清單價格以及降低消費者支付的藥品外銷成本的其他建議。衞生和保健處已開始徵求對其中一些措施的反饋意見，同時在其現有權力下立即執行其他措施。

歐盟藥品的審查與批准

為了在美國以外的地方銷售任何產品，公司還必須遵守其他國家和法域在質量、安全和功效方面的許多不同的監管要求，併除其他外，管理臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和產品分銷。無論是否獲得FDA對某一產品的許可，申請人需要獲得類似的非美國監管機構的必要批准，才能在這些國家或地區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體而言，歐盟批准醫藥產品的程序一般與美國相同，儘管在美國批准某一醫藥產品並不能保證在歐洲聯盟內批准同一種產品，無論是在任何時間範圍內還是在美國可能批准的時間範圍內。它需要令人滿意的完成前臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品的安全性和有效性，為每一個建議的指徵。它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請(MAA)，並由這些主管當局在該產品在歐盟銷售和銷售之前給予營銷授權。

臨牀試驗批准

臨牀試驗指令2001/20/EC、關於GCP的第2005/28/EC號指令以及個別歐盟成員國的相關國家實施規定對歐盟臨牀試驗的批准制度作出了規定。根據這一制度，申請人必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會就臨牀試驗發表有利意見後，才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請除其他文件外，還必須附有一份調查藥用產品檔案(共同技術文件)，附有第2001/20/EC號指令、第2005/28/EC號指令規定的輔助資料，並酌情附上個別歐盟成員國的執行國家規定和適用的指導文件。

2014年4月，通過了新的“臨牀試驗條例”(歐盟)第536/2014號(臨牀試驗條例)。該條例於2014年6月16日公佈，但預計最早要到2020年末才能生效。預計“臨牀試驗條例”將在通過獨立審計確認臨牀試驗信息系統(CTIS)的全部功能之後適用。CTIS是歐盟中央門户網站，也是該條例所設想的臨牀試驗數據庫。該條例在歐洲聯盟委員會發布確認通知六個月後生效。“臨牀試驗條例”將直接適用於所有歐盟成員國--這意味着不需要國家執行立法--它將取代和廢除現行的“臨牀試驗指令”2001/20/EC和為執行“臨牀試驗條例”而制定的任何國家立法。

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指令。在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受臨牀試驗指令和國家實施立法的制約，直到新的臨牀試驗條例得到適用為止。正在進行的臨牀試驗受臨牀試驗規例規管的程度，視乎臨牀試驗規例何時適用及個別臨牀試驗的持續時間而定。在臨牀試驗規例生效前提出的臨牀試驗申請，在“臨牀試驗規例”生效後的3年內，將繼續受“臨牀試驗規例”的規管。在“臨牀試驗規例”生效後一年內提出的臨牀試驗申請，在臨牀試驗發起人選擇受舊制度規管的情況下，直至三年過渡期結束為止，亦會同樣適用。如臨牀試驗自“臨牀試驗規例”生效之日起，持續超過三年，則“臨牀試驗規例”屆時會開始適用於臨牀試驗。

新的臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准。該條例的主要特點包括：通過單一入境點簡化申請程序，即“歐盟門户和數據庫”；為申請編寫和提交的一套單一文件，以及簡化臨牀試驗主辦方的報告程序；以及評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩部分。第一部分由指定的提交報告的成員國評估，其評估報告提交給提出臨牀試驗申請的所有歐盟成員國的提案國和所有其他主管當局(所謂的有關成員國)審查。第二部分由各有關會員國單獨分攤。對臨牀試驗應用的評估規定了嚴格的截止日期。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關會員國的國內法管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗規則確定。

歐盟總理任命

環境狀況評估現在提供了一項計劃，旨在加強與無害環境狀況評估的早期對話和監管支持，以刺激創新，優化發展，並加快對優先藥物(“PRIME”)的評估。其目的是在EMA提供的科學諮詢方案和加速評估程序的基礎上再接再厲。該計劃是自願的，必須符合資格標準才能獲得優質藥品。

初級計劃向正在開發的藥品開放，申請人打算通過中央程序申請初步營銷授權申請。合格產品必須針對醫療需求未得到滿足的情況(歐洲聯盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，如果有，新藥將帶來重大治療優勢)，它們必須通過採用新的方法或療法或改進現有的方法來證明解決未得到滿足的醫療需要的潛力。申請者通常處於探索性臨牀試驗發展階段，並將在病人中獲得初步臨牀證據，以證明該藥物的潛力及其在很大程度上滿足未滿足的醫療需求的潛力。在特殊情況下，來自學術部門或中小企業(中小型企業)的申請人可以在發展的早期階段提交合格申請，如果相關模型中令人信服的非臨牀數據提供了有希望的活動的早期證據，而人類研究中的第一項研究表明，充分暴露於所期望的藥物治療效果和耐受性。

如果為該計劃選擇了一種藥物，EMA：

在申請銷售授權時，EMA的加速評估程序也將使被選定參加該計劃的藥物受益，如果在開發過程中，一種藥物已不再符合資格標準，則可撤銷對該計劃的支持。

營銷授權

為了在歐盟監管制度下獲得產品營銷授權，申請者必須提交一份MAA，或者按照EMA管理的集中程序，或者由歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互承認程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。第1901/2006號條例(EC)規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，申請人必須證明遵守了EMA批准的兒科調查計劃(PIP)中包括兒童人口所有子集的所有措施， 除非環境管理專員已就一項或多於一項的措施給予特定產品豁免、類別豁免或延期，否則不在此限。

中央程序規定，由歐洲聯盟委員會授予一項單一營銷授權，該授權在整個歐洲經濟區(由27個歐洲聯盟成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成)有效。根據第726/2004號條例(EC)，對特定產品實行集中程序，

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包括某些生物工藝生產的藥品、指定為孤兒藥品的產品、ATMP和一種用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療癌症的產品。對於這些產品對於不強制使用集中過程的情況，申請者可以選擇在產品包含的任何一種情況下使用集中式過程。一種用於治療其他疾病的新活性物質或申請人可證明該產品是一項重大的治療、科學或技術革新。或者，在歐洲聯盟一級，集中化的過程符合病人的利益。我們預計，中央程序將是強制性的產品候選人，我們正在開發。

在中央程序下， 人類使用藥品委員會(或“CHMP”)是EMA負責人類藥品的委員會，負責評估一種藥物是否符合所要求的質量、安全和功效要求，以及該產品是否具有積極的效益/風險狀況。CHMP還負責若干授權後和維護活動，例如評估現有營銷授權的修改或擴展。根據歐盟的中央程序，自收到有效的MAA起，評估MAA的最長時間為210天，不包括申請人在答覆CHMP的問題時提供補充資料或書面或口頭解釋時的時鐘停止。時鐘停止可能將評估MAA的時間大大延長超過210天。

在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，醫藥產品具有重大利益，則CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這一要求，評估210天的時間將縮短到150天(不包括時鐘停止)，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，則可能會恢復到中央程序的標準時限。在此期間結束時，CHMP就是否應就某一醫藥產品給予營銷授權提供了科學的意見。在收到CHMP的最後意見後15個日曆日內，歐洲聯盟委員會必須編寫一份關於營銷授權申請的決定草案。這項決定草案必須考慮到歐盟法律的意見和任何有關規定。在就醫藥產品的集中授權申請作出最後決定之前，歐洲委員會必須徵求人類使用藥品常設委員會的意見。常設委員會由歐盟成員國代表組成，並由一名無表決權的歐洲委員會代表擔任主席。歐洲議會也有一個相關的“尊重人權法”。歐洲議會的作用是確保歐盟委員會在決定給予或拒絕給予營銷授權方面沒有越權。

歐盟委員會可以授予所謂的“特殊情況下的營銷授權”。這種授權適用於申請人能夠證明其無法提供關於正常使用條件下的功效和安全性的全面數據的產品，因為很少遇到有關產品的跡象，因此不能合理地期望申請人提供全面證據，或在目前的科學知識狀況下無法提供綜合信息，或者收集這類信息違反公認的醫學倫理原則。因此，在特殊情況下可授予銷售授權，但須承擔某些具體義務，其中可包括：

在特殊情況下，營銷授權須經過年度評審，以便在年度重新評估程序中重新評估風險效益平衡。授權的繼續與年度重新評估聯繫在一起，負面評估可能導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，藥品營銷授權的續簽遵循與“正常”營銷授權相同的規則。因此，在特殊情況下，一項營銷授權在最初五年內被授予，在此之後，授權將無限期有效，除非環境管理協會認定安全理由值得再續簽一次。

歐盟委員會也可以授予所謂的“有條件的營銷授權”之前，獲得全面的臨牀數據所需的申請完全營銷授權。這類有條件的營銷授權可授予產品候選人(包括指定為孤兒醫藥產品的藥品)，如果(一)產品候選產品的風險效益平衡為正值，(二)申請人很可能能夠提供所需的綜合臨牀試驗數據，(三)該產品滿足未滿足的醫療需求，以及(四)有關醫藥產品在市場上立即可獲得的風險超過仍需要額外數據的固有風險。有條件的營銷授權可包含營銷授權人應履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據方面的義務。有條件的營銷授權有效期為一年，如果收益風險餘額保持正值，則可以每年續簽。

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評估是否需要附加或修改條件和(或)具體義務。上述集中式程序的時限也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用任何含有、由特定類型的人或動物細胞(如胚胎幹細胞)構成或衍生的醫藥產品。雖然我們正在開發的產品候選人不使用胚胎幹細胞，但某些歐盟成員國的國家法律可能禁止或限制我們將產品候選產品商業化，即使它們獲得了歐盟營銷授權。

與集中授權程序不同的是，分散銷售授權程序需要分別向產品銷售所在的每個歐盟成員國主管當局提出申請，並得到它們的單獨批准。此申請與通過中央程序提交EMA批准的申請相同。參考歐盟成員國在收到有效申請後70天內編寫評估草案和相關材料草案。由此產生的評估報告提交給有關的歐盟成員國，這些成員國隨後尋求在50天內就評估報告和相關材料達成協商一致意見(儘管如果要求提供更多的信息，這段時間內可能會有時鐘停止，而這種時鐘暫停將延長這段時間)。如果在現階段獲得批准，申請將進入有關成員國一級的批准程序。如果有關成員國在最初120天期間未能達成協商一致意見，則申請將進入另一個評估期。如果在這一新的評估期結束時，有關的歐盟成員國由於對公共健康的潛在嚴重危險的關切而無法批准評估報告和相關材料，則有爭議的內容可提交歐洲聯盟委員會，歐盟委員會的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。

同樣，相互承認程序的基礎也是歐盟成員國主管當局接受其他歐盟成員國主管當局對某一醫藥產品的銷售授權。國家營銷授權的持有人可向歐盟成員國主管當局提出申請，請求該當局承認另一歐盟成員國主管當局頒發的銷售授權。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，在完整的獨立數據包基礎上核準的創新醫藥產品，可根據第2001/83/EC號指令獲得8年的銷售授權和兩年的市場排他性。第726/2004號條例 按照中央授權程序授權的藥品的權利。數據排他性使申請這些創新產品的仿製品的申請人不能參考創新者的數據來評估通用(簡寫的)8年的申請。在額外兩年的市場排他性期間，可以提交和批准仿製營銷授權申請，並可參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，不得將非專利藥品投放歐盟市場。如果在這十年的前八年，營銷授權人獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在批准前的科學評估期間，與現有療法相比，整個十年的時間將延長到11年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，以使創新者獲得規定的數據排他性期限，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，並有一套完整的獨立藥物測試、非臨牀試驗和臨牀試驗，則該公司也可以銷售該產品的另一種版本。

授權期和續延期

營銷授權原則上具有五年的初步有效期。營銷授權可在五年後由歐洲貨幣管理局或歐盟成員國主管當局重新評估風險-利益平衡。為此目的，營銷授權人必須至少在營銷授權失效前九個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和效能的綜合文件，包括自授予營銷授權以來採用的所有變體。

歐洲聯盟委員會或歐盟成員國主管當局可根據與藥物警戒有關的正當理由，決定再進行一次為期五年的營銷授權。一旦隨後確定續簽，營銷授權將在無限期內有效。任何授權之後，未在授權後三年內將藥品實際置於歐盟市場(在中央程序情況下)或在授權歐盟成員國市場上的情況下，即不再有效(所謂的日落條款)。

孤兒藥物的命名和排他性

由第847/2000號條例(EC)第847/2000號條例實施的(EC)第141/2000號條例規定，如果歐盟委員會的贊助者能夠確定：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在歐盟提出申請時危及生命或長期損害生命的情況，則該藥物可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，或(2)威脅生命，歐盟的嚴重衰弱或嚴重的慢性疾病，如果沒有激勵措施，在歐盟銷售這種藥物就不太可能產生足夠的回報，從而有理由進行必要的投資。對於上述任何一種情況，申請人還必須證明沒有令人滿意的診斷方法，

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預防或治療歐盟授權的有關情況，或者，如果存在這種方法，這種藥物將對受這種情況影響的人有很大的好處。

一旦獲得批准，孤兒醫藥產品有權在所有歐盟成員國享有10年的市場排他性，此外，在發展和監管審查過程中還享有一系列其他好處，包括為研究議定書提供科學援助，通過涵蓋所有成員國的集中營銷授權程序獲得授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費。 在這一市場排他性期間，歐洲藥品管理局、歐洲聯盟委員會或成員國都不能接受與“類似的醫藥產品”相同的治療指示的申請或銷售授權。“類似的藥用產品”被定義為含有一種或多種類似活性物質的藥用產品，這些物質包含在經授權的孤兒醫藥產品中，其目的是用於同樣的治療指示。但是，在10年期間，經原孤兒醫藥產品的營銷授權人同意，或原孤兒醫藥產品的製造商不能提供足夠數量的藥品，可以給予類似的藥品銷售授權。如果該產品比原孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上優於原孤兒醫藥產品，也可以對具有相同孤兒指示的類似藥用產品給予市場授權。此外，如果在第五年年底，市場獨佔期可縮短為六年， 據確定，該產品不再符合指定孤兒藥品的標準，因為，例如，該產品有足夠的利潤，不足以證明市場排他性是合理的。

獲得營銷授權後的監管要求

在歐盟獲得醫藥產品授權的情況下，營銷授權持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、銷售、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

英國退歐與英國的監管框架

在歐盟，自2018年5月起生效的“一般數據保護條例”(GDPR)對收集、儲存和處理計算機上或其他電子媒體上記錄的個人身份信息制定了嚴格的條例和一系列要求。GDPR規定了具體條例，要求在歐盟國家開展業務的某些非歐盟公司在從任何歐盟成員國的人員收到個人數據時提供充分的數據隱私保護。我們可能會因履行GDPR所規定的新義務而付出大量費用，我們可能需要對業務運作和發展作出重大改變，所有這些都可能對我們的收入和整個業務產生不利影響。如果我們不充分遵守所有這些要求，我們可能受到不利影響。不遵守GDPR可導致高達2000萬歐元的鉅額罰款，或佔全球年營業額總額的4%，以較高的數額為準。此外，個人健康及其他私人資料的使用及披露，亦須受其他司法管轄區的規管，而我們在該等司法管轄區從事業務或預期在未來經營業務。這些法域可試圖在域外或通過與歐洲政府實體簽訂的條約或其他安排適用此類法律。我們不能向您保證，我們的隱私和安全政策和做法將足以保護我們免受與個人信息的隱私和安全有關的責任或不利的宣傳。

2016年6月23日，英國舉行了公投，多數合格選民投票決定退出歐盟。英國退出歐盟通常被稱為英國退歐。根據“歐洲聯盟條約”第50條，聯合王國於2020年1月31日不再是歐盟成員國，但退出的條件尚未充分談判。執行期從2020年2月1日開始，將持續到2020年12月31日。在這11個月期間，英國將繼續遵守歐盟的所有規則，其貿易關係將保持不變。然而，條例(包括數據保護法、衞生和安全法律和條例以及藥品許可證和條例)尚未得到解決。這種對未來英國法律法規的不明確及其與歐盟法律法規的互動，可能會給我們處理歐盟個人信息以及我們的隱私和數據安全合規計劃增加法律風險、不確定性、複雜性和成本。隨着時間的推移，英國的“數據保護法”可能與歐盟的“一般數據保護條例”(GDPR)不太一致，這可能要求我們為聯合王國和歐盟實施不同的遵守措施，從而有可能加強歐盟個人數據的遵守義務。在英國退歐(包括沒有過渡期)的情況下，這種風險將立即適用。

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鑑於英國退歐，目前尚不清楚歐盟委員會(European Commission)或歐盟委員會(EC)是否會向英國提供充足的調查結果(英國隱私法律框架為歐盟個人提供了足夠程度的隱私保護)。如果沒有充分的調查結果，如果沒有歐盟批准的機制(如現行標準合同條款)規定的充分保障措施，從歐盟向英國轉移個人數據將是不允許的，或者，如果將來獲得批准，歐盟和英國的隱私保護將類似於歐盟與美國之間現行的框架。英國情報和執法機構的廣泛授權，包括對個人數據流動進行監控，可能會降低歐盟委員會向英國提供充分調查的可能性，並降低歐盟委員會批准歐盟-英國隱私保護的可能性。因此，我們的任何歐盟-英國個人數據傳輸，包括那些涉及敏感數據，如病人和基因數據，我們都可能面臨法律風險。.

核準產品的定價決定

在歐盟，定價和償還辦法因國而異。一些國家規定，只有在商定償還價格後才能銷售產品。有些國家可能要求完成比較 特定產品的候選產品，目前可用的療法或所謂的衞生技術評估，以獲得補償或價格批准。例如，歐盟為其成員國提供各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品的範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。會員國可核準某一產品的具體價格，也可採用直接或間接控制將該產品投放市場的公司盈利能力的制度。其他成員國允許公司自行確定產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈限制處方的指南。最近，歐盟許多國家增加了藥品折扣，這些努力可以繼續下去，因為各國試圖管理保健支出，特別是考慮到許多歐盟國家面臨嚴重的財政危機和債務危機。醫療保健費用，特別是處方藥費用的下降壓力已變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得補償後繼續進行。各成員國使用的參考定價以及低價和高價成員國之間的平行貿易或套利，可進一步降低價格。沒有人能保證，對藥品實行價格控制或報銷限制的任何國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品進行有利的補償和定價安排。

員工

截至2020年3月21日，我們有82名全職員工和1名兼職員工.我們有30名員工擁有博士或博士學位，70名員工從事研究和開發活動。

我們的企業信息

我們於2015年5月29日根據特拉華州的法律以TCR的名義成立。²，公司2016年11月，我們更名為TCR。²治療學公司我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州坎布里奇710套房賓尼街100號，電話號碼是(617)299-5200。我們的網址是www.tcr2.com。我們的網站和網站所載或可通過該網站訪問的信息將不被視為以參考方式納入本年度報告(表格10-K)，也不被視為本年度報告的一部分。

2019年2月，我們完成了首次公開發行(IPO)，根據該計劃，我們以每股15.00美元的公開發行價格發行和出售了575萬股普通股，在扣除承銷折扣、佣金和其他發行費用後，淨收益為7710萬美元。在IPO結束時，我們的可贖回的可贖回優先股自動轉換為普通股。

關於上述交易的更多信息，見第二部分-項目7-管理層對財務狀況和業務結果的討論和分析，以及第二部分-項目8所列合併財務報表的附註1。

我們是一家“新興的成長公司”，如2012年“創業創業法案”中所定義的那樣。我們將繼續是一家新興的成長型公司，直到：(I)財政年度的最後一天(A)在ipo完成5週年之後，(B)我們每年的總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被認為是一個大型加速申報者，這意味着我們的普通股的市值在6月30日之前超過了7.00億美元，以及(Ii)在過去3年，我們發行超過10億元不可轉換債券的日期。

可得信息

我們的網址是www.tcr2.com。我們關於表10-K的年度報告，關於表10-Q的季度報告，關於表格8-K的當前報告，包括證物、委託書和信息陳述，以及根據1934年“證券交易法”第13(A)、14和15(D)條提交或提供的報告，在我們向證券交易委員會提交或向其提供這些材料後，在合理可行的情況下儘快通過我們網站的“投資者”部分免費提供。我們網站上的資料不屬於本年報表格10-K或任何其他證券申報書的一部分。

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除非通過引用在此特別包含。此外，我們向證券交易委員會提交的文件可通過證券交易委員會的交互式數據電子應用系統(www.sec.gov)查閲。所有在我們的證券申報文件中所作的陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該報表的文件的日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些報表或文件的義務。

我們的行為守則、公司治理準則和我們的審計委員會、賠償委員會以及提名和公司治理委員會的章程可通過我們的網站www.tcr2.com查閲。

項目1A。危險因素

在評估公司和我們的業務時，除了本年度10-K表報告和我們向證券交易委員會(SEC)提交的其他文件中所列的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及高度的風險。如果實際發生下列任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大和不利的影響。下面所描述的風險並不是詳盡無遺的，也不是公司面臨的唯一風險。我們目前所不知道或我們認為不重要的其他風險和不確定因素也可能影響我們的業務、前景、財務狀況和業務結果。

與財務狀況和資本要求有關的風險

我們有限的經營歷史可能使您難以評估我們的業務迄今的成功和評估我們的未來生存能力。

我們是一家臨牀分期免疫治療公司，有有限的手術歷史.我們於2015年5月開始運作，迄今為止，我們的業務僅限於組織和配備我們公司的人員、業務規劃、籌集資金、開展發現和研究活動、提交專利申請、確定潛在的產品候選人、進行臨牀前研究、與第三方作出安排，以生產我們的產品候選產品和部件材料，並啟動和進行我們的第一次臨牀試驗。我們在第1/2階段的臨牀試驗中有兩種產品候選產品，而我們的其他產品候選產品仍在臨牀前開發中。我們尚未證明我們有能力成功地進行或完成任何臨牀試驗，獲得營銷許可，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所必需的銷售、營銷和分銷活動。因此，如果我們有更長的經營歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像它們那樣準確。

此外，作為一個年輕的企業，我們可能會遇到意外的費用，困難，複雜，延誤和其他已知和未知的因素。我們需要在某一時刻從一家以研發為重點的公司轉變為一家能夠支持商業活動的公司。在這種過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素的影響，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度、季度和年內大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度期間的結果作為未來經營業績的指示。

自成立以來，我們遭受了巨大的損失，我們預計在未來幾年將遭受損失，將來可能無法實現或維持收入或盈利能力。

對生物製藥產品開發的投資是一項高度投機性的事業，需要大量的前期資本支出，而且任何潛在的產品候選者都可能無法表現出足夠的效果或可接受的安全狀況，無法獲得監管批准並具有商業可行性。我們仍處於產品開發的早期階段。我們沒有許可進行商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續承擔大量的研究和開發以及與我們正在進行的業務有關的其他開支。我們主要通過私募發行優先股和首次公開發行(IPO)來為我們的業務提供資金。

自2015年5月成立以來，我們在每一個時期都遭受了重大淨虧損。截至2019年12月31日，我們淨虧損4760萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為1.826億美元。我們預計在可預見的將來將繼續遭受重大損失，如果我們：

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由於與製藥產品開發有關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將承擔的增加費用的時間或數額，或如果有的話，我們何時能夠實現盈利。即使我們成功地將一種或多種產品的候選產品商業化，我們也將繼續承擔大量的研發和其他開支，以開發、尋求監管機構批准和銷售更多的產品候選產品。我們可能會遇到意外的費用，困難，複雜，延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們今後開支的增長率和我們創造收入的能力。我們先前的損失和預期的未來損失已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們沒有從我們的產品候選人產生任何收入，可能永遠不會盈利。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從我們的產品候選人中獲得任何收入。除非或直到我們成功地完成臨牀開發，並獲得監管機構的批准，然後成功地將我們的產品候選人之一商業化，我們才能獲得可觀的收入。除TC-210和TC-110外，我們的所有候選產品都處於臨牀前開發階段，需要額外的臨牀前研究、臨牀開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和大量的營銷努力，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。TC-210是我們針對間皮素陽性實體腫瘤的最先進的單核-T細胞產品的候選產品，目前正處於1/2期臨牀試驗的早期階段，需要額外的監管審查和批准、大量的投資、充分的商業製造能力和重大的營銷努力，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。我們的許多Truc-T細胞產品的候選產品處於早期臨牀前階段。我們正處於TC-210臨牀試驗的早期階段，我們還沒有在人類身上使用任何其他產品候選產品，因此，隨着我們的產品候選產品進入臨牀階段，我們面臨着重大的翻譯風險。我們創造收入的能力取決於若干因素，包括但不限於：

上面列出的許多因素超出了我們的控制範圍，可能會導致我們經歷重大的延誤，或者阻止我們獲得法規批准或使我們的產品候選產品商業化。即使我們能夠商業化我們的產品候選人，我們可能不會在產生產品銷售後很快實現盈利，如果有。如果我們無法通過出售我們的產品候選人或任何未來的產品候選人來創造足夠的收入，我們可能無法繼續運作，沒有持續的資金。

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如果我們不能獲得額外的資金，我們可能無法繼續我們的研究和產品開發計劃。

自成立以來，我們的業務消耗了大量的現金。我們預計將繼續花費大量資金(包括公開發行普通股的淨收益)來繼續我們的產品候選產品的臨牀開發，包括我們對TC-210的1/2階段臨牀試驗，以及正在進行和計劃中的其他產品候選人的IND授權研究。如果獲得許可，我們將需要大量額外的數量，以推出和商業化我們的產品候選。

2019年2月，我們完成了首次公開發行(IPO)，籌集了大約8，020萬美元的總收入，其中包括承銷商超額配售期權的行使。截至2019年12月31日，我們有現金、現金等價物和短期投資約1.581億美元.我們現有的現金、現金等價物和短期投資可能不足以為我們計劃進行的所有努力提供資金。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和短期投資，包括我們從首次公開募股(IPO)中獲得的淨收益，將足以為我們的業務提供至少到2022年的資金。然而，我們根據可能被證明是錯誤的假設來作出這一估計。此外，環境的變化可能會使我們的消費速度大大快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期的更多的資金。因此，我們需要為我們的持續業務獲得大量額外資金。我們不能肯定是否會以可接受的條件提供額外的資金。如果我們不能以我們可以接受的條件籌集到足夠的額外資金，我們可能不得不大大拖延、縮減或停止我們的研究和開發活動。我們可能會被要求在較早的階段為我們的產品候選人尋找合作者，否則會是可取的，或以低於其他條件的條件尋找合作者，或放棄或以不利條件許可我們的產品候選人在市場上的權利，否則我們會尋求發展或商業化自己。

上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並使我們的普通股價格下跌。

與產品開發相關的風險

我們基於truc-T細胞平臺發現和開發產品候選的方法代表了一種新的癌症治療方法，為我們帶來了巨大的挑戰。.

我們未來的成功取決於我們的產品候選產品的成功開發，該產品使用完整的T細胞受體(TCR)複合物來治療實體腫瘤和惡性血液病，而不需要人類白細胞抗原(HLA)匹配。基於我們創新的truc-T單元平臺，提升我們的產品候選產品將為我們帶來巨大的挑戰，包括：

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在開發我們的產品候選產品時，我們並沒有在TUC結構的設計和在製造truc-T單元的方法上詳盡地探索不同的選擇。我們可能會發現我們現有的truc-T細胞和製造工藝可能會隨着未來的設計或工藝的改變而得到很大的改進，這就需要開發新的或更多的TREAC結構，並進一步進行臨牀測試，並推遲我們的第一批產品的商業例如：

我們的發展努力很早就開始了。我們大多數產品的候選產品仍處於臨牀前開發階段。如果我們無法通過臨牀開發來推進我們的產品候選產品，獲得監管機構的批准，並最終使我們的產品候選產品商業化，或者在此過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們的發展努力很早就開始了。我們的大多數候選產品仍處於臨牀前開發階段，而我們最先進的候選產品TC-210仍處於臨牀開發的早期階段。我們創造產品收入的能力-我們預計這將在許多年內不會出現-將在很大程度上取決於我們的一種或多種產品的成功開發和最終商業化。我們的產品候選人的成功將取決於以下幾個因素：

如果我們不能及時或完全實現這些因素中的一項或多項，我們可能會經歷重大延誤，或無法成功地將我們的產品候選產品商業化，這將極大地損害我們的業務。

作為一家進行臨牀試驗的公司，我們的經驗有限。

作為一家公司，我們在臨牀試驗方面的經驗有限，我們的第1/2期臨牀試驗於2019年開始，1/2期臨牀試驗於2020年開始。由於這一有限的經驗和其他因素，我們無法確定我們計劃和正在進行的臨牀前研究將按時完成，或者我們計劃中的臨牀試驗將開始，登記足夠的病人，提供關於預期時間表的數據，或完成預期的時間表，如果有的話。大規模臨牀試驗需要大量額外的財政和管理資源，並依賴第三方臨牀研究人員、合同研究機構和顧問。依賴第三方臨牀研究人員、CRO和顧問可能會迫使我們遇到超出我們控制範圍的延誤。

我們的業務高度依賴於我們的領先產品候選產品TC-210和TC-110的臨牀試驗，我們必須完成使IND能力的研究和臨牀測試，然後我們才能尋求監管批准並開始任何產品候選產品的商業化。我們無法確定我們是否能夠完成正在進行的臨牀試驗，啟動未來計劃的臨牀試驗，或將我們的產品候選產品推進到更多的試驗中，或成功地開發，或獲得監管機構的批准，或成功地將我們的任何產品候選產品商業化。

我們的業務在很大程度上取決於我們是否有能力完成我們的領先產品候選產品tc-210和tc-110的臨牀開發和非臨牀研究，以及我們的其他產品候選產品，並獲得監管機構的批准併成功地將這些產品商業化。

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任何未來產品候選人。不能保證我們的任何產品候選人將繼續進行臨牀前或臨牀開發或獲得監管批准。為任何產品候選人獲得營銷批准的過程是非常漫長和危險的，我們將面臨重大挑戰，以便按計劃獲得營銷批准，或者，如果有的話。

目前臨牀前研究、我們的TC-210臨牀試驗第1/2階段或TC-110的第1/2期臨牀試驗所取得的結果不足以獲得此類產品候選人的監管批准或市場授權。FDA可能最終決定，我們計劃對TC-210和TC-110進行的臨牀試驗的設計、數量和類型、被研究病人的數量或結果，即使是陽性，也不足以在其各自的目標適應症中得到監管部門的批准。當我們擴大和優化我們的產品候選產品的生產過程時，製造過程中的變化也可能會延遲開發，或者要求我們進行更多的臨牀試驗或非臨牀研究，或者可能導致與早期工藝不同的結果。我們可能無法啟動或完成我們的臨牀試驗，或宣佈我們的臨牀試驗的結果，我們期望的時間表。在我們的臨牀試驗中，我們可能會經歷比預期更慢的登記和隨機化病人。這些類型的拖延可能導致在完成審判和公佈結果方面出現延誤。也有可能比預期的臨牀現場啟動，延遲或問題的分析數據，以及潛在的需要額外的分析或數據，或需要登記更多的病人在我們的任何臨牀試驗。我們還可能遇到因試驗中的意外不良事件或其他意外障礙或在進行任何審判中出現的問題而造成的延誤。在開發我們的主要產品候選產品時產生的負面結果也可能影響我們獲得其他產品候選人的監管批准的能力，無論是在任何時候還是在預期的時限內，因為儘管其他產品候選人可能針對不同的指標，但我們的所有產品候選人的基本技術平臺、製造過程和開發過程是相同的。因此，任何一個項目的失敗都可能影響到獲得監管部門批准繼續或為其他產品候選產品進行臨牀項目的能力。

此外，由於我們的財力和人力資源有限，並且非常重視開發我們的領先產品候選人，我們可能會放棄或推遲與其他未來的產品候選人一起尋找機會，這些未來產品的潛在商業潛力可能會更大。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發項目上的開支，以及其他未來產品候選產品的具體指標，可能不會產生任何商業上可行的未來產品候選產品。如果我們不準確地評估某一特定未來產品候選人的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權安排，將寶貴的權利讓給那些未來的產品候選者，如果在這種情況下，我們保留這種未來產品候選人的唯一開發和商業化權利將更為有利。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何產品候選產品的安全性和有效性，這將阻止或延遲開發、監管批准和商業化。

在我們的產品候選產品(包括TC-210和TC-110)的商業銷售獲得監管批准之前，我們必須通過宂長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗來證明，我們的產品候選產品在每個目標指示中都是安全和有效的。我們可能無法在臨牀發展的每一個階段證明TC-210和TC-110或我們的任何其他產品候選人或任何未來產品候選人的有效性和安全性，或者我們可能遇到任何非臨牀研究所需的監管提交問題。臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能不會重複或觀察到正在進行的或未來的臨牀試驗，涉及卡車或其他產品候選人。臨牀試驗或非臨牀研究的結果，我們的產品候選人在任何階段可能不支持進一步發展，或可能不足以獲得監管機構的批准。

藥物開發過程，包括臨牀前測試和臨牀測試都是昂貴的，需要很多年才能完成，還可能包括營銷後的研究和監督，這將需要大量的資源支出.藥物開發進程的結果本質上是不確定的。在美國正在開發的大量藥物中，只有一小部分將成功完成FDA的監管審批過程，並將被商業化。失敗可以在臨牀前研究和臨牀試驗過程中隨時發生，而且，由於我們的產品候選產品處於開發的早期階段，因此失敗的風險很高，我們可能永遠無法成功地開發出適銷對路的產品。我們的產品候選產品的臨牀試驗，以及我們產品候選產品的製造和營銷將受到美國和其他國家政府當局的廣泛和嚴格的審查和監管，我們打算在這些國家測試並(如果獲得批准)銷售任何產品候選人。因此，即使我們有必要的財政資源，在需要時繼續資助我們的發展努力，我們也不能向你保證，我們的任何產品候選人都將在美國或美國以外的任何國家成功開發或商業化。即使我們獲得其他任何產品候選人的批准，我們也可能永遠無法成功地將該產品商業化或滿足我們對收入或利潤的期望。

我們的候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。在臨牀前的研究和臨牀試驗中，產品候選產品的失敗通常會導致極高的自然損耗率。在臨牀試驗的後期階段，儘管通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展，但候選產品可能無法顯示出所期望的安全性和有效性。生物製藥業的一些公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，原因是缺乏效力或功效、效力或效力的持久性不足或不可接受的安全問題，儘管早期試驗取得了可喜的結果。大多數開始臨牀前研究和臨牀試驗的產品候選人從未被批准為產品。

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我們可能進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗都不能證明安全性。和功效必須獲得監管部門的批准，才能推銷我們的產品候選產品。如果我們正在進行的或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果在安全性方面沒有定論和功效在我們的產品候選人中，如果我們不滿足具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者與我們的產品候選人相關的安全問題，我們可能會被阻止或延遲獲得這些產品候選產品的營銷批准。在安全方面可能有很大的差異。和功效結果不同的臨牀前研究與同一產品候選產品的臨牀試驗因多種因素而不同，包括協議中規定的試驗程序的改變、患者羣體的規模和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。此外，我們的臨牀前研究將我們的產品候選物與嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞進行比較，它們使用的是我們設計的CAR-T細胞，而不是FDA目前批准的CAR-T細胞療法。儘管我們相信，根據我們在這些臨牀前研究中觀察到的結果，我們的產品候選產品有可能提高目前批准的CAR-T細胞療法的安全性和有效性，但這些結果可能並不能預測我們未來臨牀前研究和臨牀試驗的結果，包括任何可能的臨牀前研究和臨牀試驗，這些試驗可能會將我們的產品候選品與FDA批准的CAR-T細胞進行比較。

臨牀發展涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的臨牀試驗結果。如果我們的臨牀前研究和臨牀試驗不足以支持監管機構批准我們的任何產品候選產品，我們可能會在完成或最終無法完成該產品候選產品的開發過程中承擔額外的費用或經歷延誤。

我們不能肯定，我們的臨牀前研究和臨牀試驗結果將足以支持我們的產品候選人的監管批准。臨牀試驗費用昂貴，可能需要許多年才能完成，其結果本身就不確定。人體臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生故障或延遲。

我們可能會在獲得FDA授權在未來的IND下啟動臨牀試驗、完成正在進行的其他產品候選產品的臨牀前研究、以及啟動我們計劃的臨牀前研究和臨牀試驗方面出現延誤。此外，我們不能確定我們的產品候選人的臨牀前研究或臨牀試驗將準時開始，不需要重新設計，按時註冊足夠數量的科目，或者按時完成。臨牀試驗可因各種原因而推遲或終止，包括與下列方面有關的延誤或失敗：

例如，在2019年2月，我們收到了FDA設備和放射健康中心(CDRH)的請求，要求提交一份調查設備豁免申請(IDE)，內容涉及我們使用一種商業上可用的體外診斷試驗來篩選腫瘤中間皮素的表達。CDRH隨後決定我們不需要提交IDE應用程序，但是這樣的要求，或其他意想不到的FDA請求，可能導致我們臨牀試驗的未來延遲。在臨牀前研究和臨牀試驗期間或由於臨牀試驗，我們可能會遇到許多不利或不可預見的事件，這些事件可能會推遲或妨礙我們獲得營銷批准或將產品候選產品商業化的能力，包括：

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如果我們被要求在我們目前設想的範圍之外對我們的產品候選人進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功地完成我們的產品候選人的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或只是中度陽性，或者如果存在安全問題，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響，我們可能會承擔大量額外費用。此外，治療複發性或難治性癌症患者以及治療我們的候選產品可能產生的潛在副作用的成本可能很高。因此，我們的臨牀試驗成本可能會大大高於更傳統的治療技術或藥物產品的候選產品。

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類臨牀試驗的機構的IRBs、數據安全監測委員會(DSMB)中止或終止臨牀試驗，或由FDA或其他監管當局中止或終止，我們也可能遇到延誤。這些當局可因若干因素而暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照規管規定或我們的臨牀試驗規程進行臨牀試驗，由FDA或其他管理當局檢查臨牀試驗操作或試驗地點，結果導致臨牀擱置、意外的安全問題或副作用、未能證明從產品候選品中獲益、政府規章或行政行動的改變或缺乏繼續進行臨牀試驗的足夠資金。

如果我們在完成或終止對我們產品候選人的任何臨牀前研究或臨牀試驗方面出現延誤，我們的產品候選人的商業前景可能會受到損害，我們從這些產品候選人中的任何一個產生收入的能力將被推遲或根本無法實現。此外，任何延誤完成我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會增加我們的成本，減緩我們的產品候選開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，導致或導致臨牀試驗的開始或完成延遲的許多因素也可能最終導致我們的產品候選人被拒絕接受監管批准。如果我們的一個或多個產品候選人被證明是無效的、不安全的或商業上不可行的，我們的整個管道和truc-T細胞平臺將幾乎沒有價值，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性和不利的影響。

我們不能保證我們的產品候選人將在實體腫瘤微環境中顯示任何功能。

沒有批准的CAR-T或工程TCR-T細胞免疫治療實體瘤.我們相信，我們的Truc-T細胞產品候選產品將對實體腫瘤有效。雖然我們計劃開發用於實體腫瘤的產品候選產品，包括TC-210，但我們不能保證我們的產品候選產品將在實體腫瘤微環境中顯示任何功能。實體腫瘤細胞生長的細胞環境一般對T細胞不利，這是由於免疫抑制細胞的存在、體液因素和獲取營養物質的限制等因素造成的。我們基於truc-T細胞的產品候選人可能無法訪問實體腫瘤，即使他們能夠訪問，他們也可能無法在敵對的腫瘤微環境中發揮抗腫瘤作用。此外，我們的產品候選產品的安全狀況可能在實體腫瘤環境中有所不同。因此，我們的產品候選人可能不會顯示在實體腫瘤的效力。如果我們不能使我們的產品候選人在實體腫瘤中發揮作用，我們的發展計劃和業務可能會受到很大的損害。

由於我們計劃在第1/2階段臨牀試驗中注射的病人數量較少，這些臨牀試驗的結果一旦完成，可能不如大型臨牀試驗取得的結果可靠，這可能會妨礙我們為我們的產品候選人獲得監管批准的努力。

我們計劃在TC-210和TC-110臨牀試驗中治療的病人數量很小，這些臨牀試驗的結果一旦完成，可能不像大型臨牀試驗所取得的結果那麼可靠。例如，在我們的第1/2期臨牀試驗TC-210的第1階段，我們計劃評估TC-210的安全狀況，並建立推薦的第2階段劑量。在第二階段，我們打算治療約50例非小細胞肺癌(NSCLC)，卵巢癌，惡性胸膜/腹膜間皮瘤和膽管癌。小樣本的臨牀試驗的初步結果，例如我們的TC-210階段1/2臨牀試驗，可能會受到與進行小型臨牀試驗相關的各種偏見的不成比例的影響，例如小樣本可能無法準確地描述更廣泛的病人羣體的特徵，這限制了將結果推廣到更廣泛的社區的能力，從而使臨牀試驗結果比有更多病人的臨牀試驗更不可靠。因此，在未來的臨牀試驗中，這類產品的候選產品是否會在統計學上取得顯著的效果，可能就不那麼確定了。如果我們對TC-210進行任何未來的臨牀試驗，我們可能不會取得一個統計上有意義的結果，如果有的話，也不會達到我們根據我們在初期1/2臨牀試驗中觀察到的結果所預期的統計意義水平。

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我們可能無法提交IND或IND修正案開始額外的臨牀試驗，我們期望的時間表，即使我們能夠，FDA可能不允許我們進行。

我們可能無法在預期的時間線上提交IND文件。例如，我們可能會經歷製造延遲或其他延遲的IND-扶持研究.2018年7月，在我們為TC-210的1/2期臨牀試驗生產病毒的第三方製造運行中發生了電源故障，導致我們放棄了製造過程，導致製造必要的病毒的過程出現了一個月的延誤，以支持我們為TC-210提交Ind文件，從而延遲了Ind本身。此外，我們不能確定提交ind將導致FDA開始進一步的臨牀試驗，或者一旦開始，就不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使這些監管當局同意設計和實施IND的臨牀試驗，我們也不能保證這些監管當局今後不會改變其要求。這些考慮也適用於新的臨牀試驗，我們可以作為對現有IND的修正提交。

我們的產品候選人可能會產生不良的副作用，或者具有其他的特性，這些特性可能會阻礙他們的臨牀發展，阻止他們的監管批准，要求擴大試驗規模，限制他們的商業潛力，或者導致嚴重的負面後果。

我們的產品候選引起的不良副作用可能導致我們或包括IRBs在內的監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或其他類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。此外，臨牀試驗本質上利用了潛在患者羣體的樣本。由於受試對象數量有限，暴露時間有限，我們產品候選產品的罕見和嚴重副作用可能只會暴露於大量接觸該藥物的患者。由於我們計劃在臨牀試驗中增加劑量，不良副作用也可能導致我們臨牀試驗規模的擴大，增加我們臨牀試驗的預期成本和時間表。此外，我們的臨牀試驗結果可能會顯示出高度和不可接受的副作用或意外特性的嚴重性和普遍性，這可能來自我們的具體治療，或者可能是由於臨牀試驗對象正在遭受的疾病所致。

T細胞治療後可發生自身免疫.T細胞是從病人自身的外周血中分離出來的T細胞產生的.從理論上講，這一過程可能會擴大患者自身具有自身反應性的T細胞，或識別健康細胞，並且在再灌注時可能會引發自身免疫反應，從而損害正常組織，甚至可能導致死亡。由患者自然產生的抗體與工程T細胞之間的相互作用引發的自身免疫反應是我們使用truc-T細胞平臺開發的產品候選產品的理論安全風險。如果患者自身產生的抗體指向正常組織中細胞表面表達的目標(自身抗體)，那麼工程T細胞就會被定向攻擊這些組織，從而可能導致腫瘤外效應。無論患者是否有活動性自身免疫性疾病，這些自身抗體都可能存在。在我們的臨牀測試中，我們計劃採取措施儘量減少這種情況發生的可能性，例如將有嚴重自身免疫性疾病病史的患者排除在我們的試驗之外。然而，不能保證我們今後不會觀察自身免疫反應，也不能保證如果我們這樣做，我們將能夠實施幹預措施，以應對風險。

免疫原性是指患者的免疫系統與自身免疫環境之外的外源蛋白之間的反應，是我們利用自己的truc-T細胞平臺開發的產品的額外的理論安全風險。患者的免疫系統可能會認識到truc-T細胞上的truc結構是一種外來蛋白，並與它作鬥爭，可能使其失效，甚至引起過敏/過敏反應或其他不良反應。像truc-T細胞這樣的新療法的免疫原性潛力很難預測.不能保證我們今後不會觀察到免疫反應，也不能保證如果我們這樣做，我們將能夠實施幹預措施來應對這一風險。

如果在產品開發過程中出現不可接受的毒性，我們可以暫停或終止臨牀試驗，否則FDA或類似的外國監管機構，或IRBs等地方監管機構可以命令我們停止臨牀試驗。國家衞生主管部門，如FDA，也可以拒絕批准我們的產品候選人的任何或所有有針對性的指示。治療相關的副作用也可能影響患者招募或登記病人完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療人員可能沒有適當認識或管理這些副作用，因為普通病人和醫務人員通常不會遇到T細胞治療所產生的毒性。我們希望培訓使用我們的產品候選人的醫務人員，以瞭解我們的產品候選人在我們計劃的臨牀試驗和任何產品候選產品商業化時的副作用概況，如果獲得許可的話。在認識或管理我們的產品候選人的潛在副作用方面的培訓不足可能導致病人死亡。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們的產品候選對象可能是表達目標抗原的健康細胞，從而導致潛在的致命不良影響。

我們的產品候選目標是特定的抗原，這些抗原也在健康的細胞上表達。例如，我們的主要候選產品TC-210的目標是間皮素，一種常見於間皮瘤、卵巢癌和非小細胞肺癌的抗原，以及連接胸膜、心包和腹膜的健康細胞。TC-110靶向CD 19，CD 19在包括B細胞白血病和淋巴瘤在內的多種癌症中過度表達，但也有正常B細胞表達。我們的產品候選對象可能是健康的細胞，導致嚴重和潛在的致命不良影響。在我們第1/2期TC-210臨牀試驗中，我們計劃使用劑量上升模型來密切監測TC-210對生命器官的影響和其他潛在的副作用。在tc-110的臨牀測試中，我們還計劃

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密切監測TC-110對錶達CD 19的正常B細胞的影響及其他副作用。儘管我們打算在臨牀前研究和臨牀試驗中密切監測產品候選產品的副作用，但我們不能保證產品不會針對和殺死健康細胞。

我們的產品候選可能有嚴重和潛在的致命交叉反應，其他肽或蛋白質序列在體內。

我們的產品候選者可能識別並結合到與目標抗原無關的肽，該肽被設計用來與其結合。如果該肽在正常組織中表達，我們的產品候選產品可能會針對並殺死病人的正常組織，從而導致嚴重和潛在的致命不良影響。任何交叉反應性的檢測可能會停止或推遲任何基於Truc-T細胞的產品候選產品的臨牀試驗，並阻止或延遲監管批准。Tutc-T細胞結合區與相關蛋白的交叉反應也可能是未知的.我們還開發了一種臨牀前篩選程序，以確定truc-T細胞結合劑的交叉反應性。任何影響病人安全的交叉反應都會對我們推動產品候選進入臨牀試驗或進入市場認可和商業化的能力產生實質性的影響。

用於製造我們的truc-T細胞的病毒載體可能不正確地改變患者T細胞的遺傳物質，可能引發新的癌症或其他不良事件的發生。

我們的truc-T細胞是通過使用病毒載體將編碼truc結構的遺傳信息插入病人的T細胞來製造的。然後將TUC結構整合到自然TCR複合物中，並將其傳輸到患者T細胞表面。由於病毒載體改變了T細胞的遺傳信息，因此在理論上存在一種風險，即T細胞遺傳密碼中的修飾會發生在錯誤的地方，從而導致與載體相關的插入癌的發生，並導致T細胞癌變。如果癌症T細胞用truc-T細胞注射到病人身上，那麼癌細胞就會在病人體內引發新的癌症的發展。我們使用慢病毒載體將遺傳信息插入T細胞，與其他類型的病毒載體相比，T細胞具有較低的插入性致癌風險。然而，插入癌發生的風險仍然是基因治療的一個關注，我們不能保證它不會發生在我們正在進行的或計劃中的任何臨牀前研究或臨牀試驗中。由於用於攜帶遺傳物質的遺傳物質或載體的其他組成部分的持續生物活動，在接觸基因治療產品後，也可能出現延遲不良事件的潛在風險。FDA稱慢病毒載體具有可能導致延遲不良事件的高風險。如果出現任何此類不良事件，我們的臨牀前研究或臨牀試驗的進一步進展可能會停止或推遲，這將對我們的業務和業務產生重大的不利影響。

如果我們在臨牀試驗中登記病人時遇到困難，我們的臨牀發展活動可能會受到延遲或其他不利影響。

由於各種原因，我們在臨牀試驗中可能會遇到病人登記方面的困難。根據其議定書及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力將足夠數量的病人留在臨牀試驗中直至其結束。病人的登記取決於許多因素，包括：

我們的臨牀試驗將與其他與我們的產品候選人處於相同治療領域的臨牀試驗相競爭，這一競爭將減少我們可以得到的病人的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的病人可能選擇報名參加我們的競爭對手正在進行的臨牀試驗。此外，由於生物科技工業不良事件的負面宣傳或其他原因，病人可能不願意參與我們的研究。由於合資格的臨牀調查員人數有限，我們預期會在一些競爭對手使用的同一臨牀試驗地點進行一些臨牀試驗，從而減少可在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的病人人數。此外，由於我們的產品候選代表着與更常用的癌症治療方法的不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用常規療法，如化療和造血幹細胞移植，而不是在未來的任何臨牀試驗中招募患者。此外，由於我們的一些臨牀試驗是在複發性/難治性癌症患者身上進行的，患者通常處於疾病的晚期階段，並且可能經歷獨立於我們的產品候選者的疾病進展，使他們無法在臨牀試驗的目的上進行評估，並需要更多的病人登記。

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延遲完成病人登記可能導致費用增加，或影響我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能妨礙這些臨牀試驗的完成或開始，並對我們推進產品候選產品開發的能力產生不利影響。

我們的產品候選產品的製造和管理是複雜的，我們在生產中可能會遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。如果我們遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或商業目的提供我們的truc-T細胞的能力可能會被推遲或停止。

生產和管理我們的產品候選人的過程是複雜和高度管制的。我們的產品候選產品的製造涉及複雜的過程，包括製造包含我們的truc結構的遺傳信息的慢病毒傳遞載體和為最終產品候選產品製造含有truc結構的T細胞。更具體地説，我們產品候選產品的製造包括從病人身上採集白細胞，從白細胞中分離出特定的T細胞，將病人的T細胞與我們的慢病毒傳遞載體通過一種稱為轉導的過程結合起來，擴大轉導的T細胞以獲得所需的劑量，並最終將經過修飾的T細胞重新注入病人的體內。由於這一過程的複雜性，我們的製造和供應成本很可能比較傳統的製造工藝高，而且製造過程不那麼可靠，更難以複製。此外，能夠收集病人細胞用於生產我們的產品候選產品和其他自體細胞治療產品和產品候選產品的設備數量有限。隨着自體細胞治療產品和產品候選數量的增加，能夠收集患者細胞的設備數量有限，可能導致我們產品候選產品的製造和管理出現延誤。

我們依賴第三方製造我們的慢病毒載體和我們的產品候選。這些第三方製造商可能會將他們自己的專有工藝整合到我們的慢病毒載體和產品候選製造過程中。我們對第三方的專有程序有有限的控制和監督，第三方可以選擇在我們不同意或不知情的情況下修改其過程。這些修改可能會對我們的製造產生負面影響，包括產品損失或失敗，需要額外的生產運行或製造商的改變，這兩者都可能大大增加我們產品候選產品的成本，並大大推遲產品的製造。此外，這些第三方可能有有限的製造能力，造成計劃生產的延誤，並限制了我們製造慢病毒載體的能力，以及我們的產品候選產品，導致ind申請、臨牀試驗和非臨牀研究的延遲。

我們的製造過程現在和將來都很容易因物流問題而出現產品損失或故障，包括與患者白細胞差異相關的製造問題、製造過程中的中斷、污染、設備或試劑故障、電源故障、供應商錯誤和病人特徵的變異性。例如，2018年7月，在一次生產運行中發生的一次電力故障導致我們放棄了這一運行，並導致製造必要的病毒的過程中出現了一個月的延遲，以支持我們為TC-210提交的Ind文件，因此延遲了Ind文件本身，從而導致了我們在TC-210階段1/2臨牀試驗中製造病毒的過程中出現的延遲。即使與正常生產過程稍有偏離，也可能導致生產產量、產品缺陷和其他供應中斷。如果由於任何原因，我們失去了病人的白細胞，或者這些物質受到污染，或者處理步驟在任何時候都失敗了，那麼為病人生產的truc-T細胞將需要重新啟動，由此產生的延遲可能會對病人的結果產生不利的影響。如果在我們的產品候選產品或生產或管理產品候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染物，這些生產設施可能需要長期關閉，以調查和補救污染。

隨着我們的產品候選產品通過臨牀前研究和臨牀試驗向許可和商業化方向發展，預計將改變生產和管理過程的各個方面，以努力優化工藝和結果。我們已經確定了對我們的生產和管理過程的一些改進，但這些變化可能無法達到預期的目標，並可能導致我們的產品候選人表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。此外，這些改變可能需要對監管應用程序作出修正，從而進一步推遲對我們的任何產品候選產品使用經修改的製造工藝的時限。

開發一種商業上可行的工藝是一項困難和不確定的任務，與擴大到先進臨牀試驗或商業化所需水平有關的風險，除其他外，包括成本增加、工藝規模擴大的潛在問題、工藝重現性、穩定性問題、大量一致性以及試劑或原材料的及時供應。此外，我們的生產過程的改變也可能需要FDA的進一步審查和批准，導致我們臨牀試驗的延誤。競爭對手在商業環境下難以可靠地生產T細胞療法.如果我們遇到類似的挑戰，生產產品候選人批准的規格，這可能會限制我們的產品候選人的使用和我們的能力，以獲得這些產品候選人一旦批准付款。我們最終可能無法將與產品候選人相關的費用減少到能夠使我們獲得有利可圖的投資回報的水平。

我們沒有我們自己的臨牀規模的製造設施，目前依賴有限數量的製造商提供我們的慢病毒載體和單一的製造商，以滿足我們的需求，以生產我們的Truc-T細胞產品的候選產品。我們正在增加製造能力，以支持我們的產品候選者進行更大規模的臨牀試驗，並在英國史蒂文奇的Catapult擁有GMP製造套件。我們計劃在美國尋求更多的製造能力。

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為了滿足我們未來的需求，我們可以建立自己的製造能力，以滿足我們對產品候選人的耐心需求。這些第三方製造供應商可能無法提供足夠的資源或一致滿足我們的能力臨牀試驗或商業需要。

我們依賴第三方來製造我們的臨牀產品，我們也可能依賴第三方來生產和處理我們的產品候選產品。

我們依賴第三方來製造我們的慢病毒載體和我們的產品候選品。我們目前沒有任何設備可以作為我們的候選產品或慢病毒載體的臨牀規模製造設施，我們希望依靠外部供應商來滿足這些製造需求。我們在英國Stevenage的細胞和基因治療Catapult有限公司(Catapult)中心的GMP製造套件(Catapult)現在已經投入使用，我們預計在2020年下半年將使用它來製造和供應用於臨牀試驗的truc-T細胞。然而，即使一俟Catapult生產臨牀試驗材料，我們仍將繼續依賴第三方製造商來滿足我們的臨牀試驗需求。我們尚未安排任何產品候選產品在商業規模上進行生產或加工，也可能無法為我們的任何產品候選產品製造或加工。我們計劃在優化製造工藝的過程中做出改變。例如，我們可能會轉換或被要求轉換從研究級材料到商業級材料，以獲得我們的產品候選人的監管批准。我們不能肯定，即使在這個過程中的微小變化，也會導致治療是安全和有效的，並許可進行商業銷售。

我們的合同製造商用於生產我們的產品候選產品的設施必須經過FDA或其他外國監管機構的檢查後得到FDA或其他外國監管機構的批准。我們不控制我們的合同製造夥伴的製造過程，並且完全依賴於我們的合同製造夥伴是否遵守cgmp和FDA或其他監管機構對我們產品候選產品的任何其他監管要求。我們沒有控制的能力，我們的合同製造商保持充分的質量控制，質量保證和合格的人員。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施來生產我們的產品候選產品，或者如果它在未來撤回任何批准，我們可能需要找到替代的製造設施，這將極大地影響我們開發、獲得監管批准或推銷我們的產品候選人的能力。

我們計劃建立我們自己的製造設施和基礎設施，除了或代替依賴第三方來製造我們的產品候選產品和使用第三方製造套件，這將是昂貴的，耗時的，而且可能是不成功的。

我們正在為更大的臨牀試驗在Catapult的GMP製造中心內增加製造能力，我們可以建立我們自己的商業製造設施。這將減輕我們對第三方供應商生產Truc-T單元的依賴，並確保我們能夠有效地管理我們的供應鏈、質量、製造成本和其他相關的生產領域。我們在Catapult公司的生產套件現在已經投入使用，我們希望使用它來製造和供應truc-T細胞，以便在2020年下半年進行臨牀試驗。我們預計，我們在Catapult的套房將大大提高我們的總製造能力。使用我們在Catapult的套房中生產的產品候選產品進行臨牀試驗的能力，除其他因素外，將取決於獲得英國醫藥和醫療產品監管局(MHRA)的適當批准和批准，以及成功招聘和培訓適當的人員以支持生產套件的全面運作。雖然作為一家公司，我們依靠顧問和其他資源來獲得MHRA許可經驗，但我們在獲得MHRA對製造設施的批准方面沒有經驗，我們的批准在一定程度上取決於及時的支持。細胞和基因治療彈射器的行為和依從性，以及我們無法控制的。在MHRA批准方面的任何延遲或我們吸引和培訓人員的能力可能會延遲在我們在Catapult的套房中臨牀試驗材料的製造，從而導致我們繼續對第三方製造作出答覆。, 細胞和基因治療彈射器設施包含多家公司的套間。工廠內的所有公司必須遵守適當的GMP準則，以保持工廠的合規。如果另一家公司不能正確遵守GMP指導方針，可能會影響該工廠的GMP遵從性，也會影響我們為細胞和基因治療彈射器設施的臨牀試驗生產我們的產品候選產品的能力。

建立我們自己的商業製造設施將是一個昂貴和耗時的過程，我們預計需要更多的資本來資助，並且需要幾年才能投入運作。作為一家公司，我們沒有建立、建造或管理製造設施或製造套件的經驗，在開發我們自己的製造套件、製造設施或製造能力方面可能永遠不會成功。我們將需要僱用更多的人員來管理我們的業務和設施，並發展必要的基礎設施，以便繼續我們的產品候選產品的研究和開發，以及最終的商業化。如果我們未能招聘到所需的人員，並普遍有效地管理我們的增長，或未能選擇正確的地點，我們的產品候選人的開發和生產可能會受到限制或延遲。即使我們成功地建立了一個製造套件或製造設施，我們的製造能力也可能受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障和許多其他因素的影響，這些因素可能會使我們無法實現我們的生產戰略的預期利益，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和其他外國監管機構可能要求我們在任何時候提交任何一批授權產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能要求我們在

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有關機構批准將其釋放。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能導致產品不可接受的變化，從而導致批量失敗或產品召回。大量失敗或產品召回可能導致我們推遲產品的發佈或臨牀試驗，這可能會對我們造成代價，並以其他方式損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們生產過程中的問題可能會限制我們滿足市場對我們產品的需求的能力。. 如果我們建立我們自己的商業製造設施在美國，我們的業務將受到FDA的審查和監督，FDA可能會反對我們使用我們的生產設施。我們必須先獲得FDA的批准，然後才能生產我們的產品候選產品，這可能是我們永遠得不到的。即使獲得許可，我們也將受到FDA和相應的州機構的定期、不事先通知的檢查，以確保嚴格遵守cgmp和其他政府法規。我們生產產品的許可證將受到持續的監管審查。

我們還可能在僱用和留住操作我們的生產過程所需的有經驗的科學、質量控制和製造人員方面遇到困難，這可能導致生產延誤或難以遵守適用的監管要求。

我們生產過程或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴，包括大型製藥公司和學術研究機構的不那麼有吸引力的合作者，這可能限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。

我們可能很難驗證我們的製造過程，因為我們從一個越來越多樣化的病人羣體中為我們的臨牀試驗製造了truc-T細胞。

在我們生產過程的發展過程中，我們的truc-T細胞已經證明瞭從批量到批次以及從供體到供體的一致性。然而，我們的樣本規模很小，開始的材料是來自健康的獻血者。一旦我們有了從病人羣體中提取白細胞的工作經驗，我們可能會遇到不可預見的困難，因為我們從不健康的捐贈者那裏獲得材料，包括從不健康的病人那裏採集白細胞所固有的挑戰。

雖然我們相信我們目前的製造過程是可擴展的商業化，但由於產品原料的異質性，我們在驗證我們的工藝過程中可能會遇到挑戰。然而，我們預計，在我們臨牀試驗的早期階段，我們將能夠調整我們的過程，以解釋這些差異，從而產生一個更有力的過程。我們不能保證與原料的異質性有關的任何其他問題不會影響我們商業化生產產品候選產品的能力。

我們的產品候選產品的市場機會可能相對較小，因為它將僅限於那些沒有資格接受或已經失敗的先前治療的患者，而且我們對我們的目標人羣的流行率的估計可能是不準確的。

癌症治療有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常會批准新的治療方法，最初只用於某一特定的用途。當早期發現癌症時，一線治療有時足以治癒癌症或在沒有治癒的情況下延長壽命。無論何時一線治療，通常是化療，抗體藥物，腫瘤靶向小分子，激素治療，放射治療，手術，或兩者的結合，都證明是不成功的，第二線治療可能會被執行。二線療法通常包括更多的化療，輻射，抗體藥物，腫瘤靶向小分子，或這些組合。第三種療法可以包括某些癌症的造血幹細胞移植、化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更多的侵襲性手術和新技術。我們希望在大多數情況下，至少作為第二或第三行治療，在復發或難治性轉移癌患者中獲得產品候選者的批准。因此，對於那些證明是足夠安全和有益的產品候選人(如果有的話)，我們期望獲得批准，作為第二線療法，並可能作為一線療法，但不能保證我們的產品候選人，即使被許可作為第二或第三或以後的治療線，將被許可進行更早的治療，並且，在任何此類批准之前，我們可能必須進行更多的臨牀試驗。因此，我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能非常有限，或者不適合與我們的產品候選人進行治療。

我們對我們所針對的癌症患者的數量，以及能夠接受特定治療的癌症患者的子集，以及那些有可能從我們的產品候選者的治療中受益的人的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、病人基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的治療方法可能會改變我們所針對的癌症的估計發病率或流行率。因此，即使我們的產品候選人被批准接受第二或第三種治療，有資格與我們的產品候選人一起接受治療的患者的數量可能比預期的要低得多。

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我們的產品選擇依賴蛋白質結合域，或結合物，來針對特定的癌症，我們可能會發展或可能由第三方開發。我們的能力是有限的應用我們的產品候選產品更廣泛的潛在目標癌症，我們的能力，開發，合作伙伴或獲得這些結合劑的商業上合理的條件。

TUC-T細胞治療需要使用抗原特異性蛋白結合域或結合劑，以指導truc-T細胞，並與腫瘤表面的抗原結合，以針對特定類型的癌症。我們開發和商業化產品候選產品的能力將取決於我們是否有能力根據商業上合理的條件開發這些粘合劑或此類粘合劑的合作伙伴，以便在臨牀試驗中使用，如果獲得許可，這些粘合劑能否用於商業化產品。例如，我們擁有由魚叉治療公司為TC-210的TUC結構中包含的間皮素粘合劑的非獨家許可。(魚叉)然而，我們不能確定我們的魚叉許可證或未來的潛在合作將為我們提供穩定的粘合劑供應，我們可以結合TUC結構來開發未來的產品候選產品。如果我們不能以商業上合理的條件進行這種合作，或未能認識到任何這種合作的好處，我們可能僅限於使用我們能夠獨立開發的抗體片段，這可能會限制我們的產品候選人瞄準和殺死癌細胞的能力。

未能成功地合作或開發我們自己的粘合劑可能會推遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們將未來的產品候選產品開發成為商業上可行的藥物的能力，這可能導致產品開發的延誤，並損害我們的業務。

我們可能無法成功地確定或發現更多的產品候選人。

我們的業務的成功主要取決於我們的能力，以識別，開發和商業化產品的基礎上，我們的Truc T-cell平臺。由於多種原因，我們的研究項目可能無法為臨牀開發確定其他潛在的產品候選。我們可能無法確定潛在的產品候選人，或者我們的潛在產品候選人可能被證明有有害的副作用，或者可能具有其他特性，這些特性可能使產品無法銷售或不可能獲得營銷批准。確定新產品候選人的研究方案需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會把我們的努力和資源集中在最終被證明是不成功的潛在項目或產品候選人上。如果這些事件發生，我們可能被迫放棄對一個或多個項目的研究、開發或商業化努力，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並有可能導致我們停止運作。

在國際市場上推銷我們的產品候選人所帶來的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃在美國境外尋求產品候選人的監管批准，因此，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國經營有關的額外風險，包括：

與國際業務有關的這些風險和其他風險可能對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

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我們面臨着巨大的競爭，如果我們不能有效地競爭，我們的經營結果將受到影響。

生物製藥產業具有競爭激烈、創新迅速的特點。我們的競爭對手可能能夠開發其他產品或藥物，能夠取得類似或更好的結果。我們的潛在競爭對手包括比我們擁有更多資源的大型生物技術和製藥公司、學術機構、政府機構、公共和私人研究機構以及早期或較小的公司。我們的許多競爭對手擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更多的研發人員、經驗豐富的營銷和製造機構以及完善的銷售隊伍。此外，其中許多競爭對手積極尋求專利保護和許可安排，以期為使用它們開發的技術收取特許權使用費。生物技術和製藥業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術在商業上的適用性的進步和投資於這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨還是與合作伙伴一起，都可能成功地開發、獲取或授權比我們的產品候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者開發專利技術或獲得專利保護，這是我們開發技術和產品可能需要的。我們認為，影響產品開發和商業成功的關鍵競爭因素是安全、有效、純度、耐受性、可靠性、使用方便、價格和補償。

腫瘤學的市場機會促成了葛蘭素史克公司(葛蘭素史克公司)/Adaptimmune治療公司(Adaptimmune PLC，Adaptimmune公司)、詹森生物技術公司(Janssen Biotech，Inc.)的一系列合作。(簡森)/南京傳奇製藥化工有限公司(聯想)，藍知更鳥生物有限公司。(藍知更鳥)/Regeneron製藥公司(Regeneron)和藍知更鳥/Gritstone腫瘤學公司)以及重大收購(Gilead Sciences，Inc.)(Gilead)/Kite pharma Inc.Bristol Myers Squibb Co(BMS)/Celgene Corporation(Celgene)/Juno治療公司。(朱諾)(JUNO)(J具體來説，我們面臨着來自開發嵌合抗原受體(CAR-T)、TCR和T細胞定向雙特異性抗體技術的公司的重大競爭。對於我們針對間皮素表達的實體腫瘤的候選產品，F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Bayer AG、Bristol-Myers Squibb公司、Selecta生物科學公司、Novimmune SA、魚叉治療公司、Amgen Inc.、Abbvie Inc.和Morphotek公司等公司正在採用基於抗體的治療方法，諾華公司、Atara生物療法公司、紀念斯隆·凱特林癌症中心、美國國立衞生臨牀中心、馬克塞爾公司和幾家中國學術機構正在推行CAR-T細胞療法。針對CD-19基因表達惡性血液病的產品，最近對Gilead‘s和Novartis的CAR-T細胞療法的監管批准以及Juno的CAR-T細胞療法的臨牀結果使得許多公司加大了在細胞治療領域的研究和開發力度，包括Janssen通過與Legend的合作，以及許多其他公司進入該領域。除了這些汽車-T細胞療法，許多公司正在開發增強的TCR-T細胞，這可能與TC-110競爭。這些公司包括Cellectis S.A./異基因治療學公司、Mustang Bio公司、Autolus治療學公司、Crispr治療學公司、精密生物科學公司、Unum治療學公司、Eureka治療學公司、Triumvira免疫學公司、Poseida治療公司、Takeda製藥有限公司和Miltenyi Biotec公司等。F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Genmab A/S、Amgen Inc.、Xencor Inc.、Regeneron、ADC治療公司SA、MorphoSys AG、47 Inc.等公司都在採用基於抗體的方法。即使我們獲得產品候選者的監管批准，我們競爭對手產品的可用性和價格也會限制我們對產品候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願將現有的治療方法轉換為我們的產品候選產品，或者如果醫生轉而使用其他新藥或生物產品，或者選擇在有限的情況下保留我們的產品候選產品，我們可能無法執行我們的商業計劃。有關我們競爭的更多信息，請參閲“商業-競爭”。

與政府管制有關的風險

FDA的審批過程是漫長而耗時的，我們可能會在臨牀開發和對產品候選產品的監管審批方面經歷重大的延遲。

我們以前沒有向FDA提交生物製品許可證申請(BLA)，也沒有向類似的外國監管機構提交類似的許可申請。一個BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以建立產品的安全，純度和潛力，為每一個期望的指示。BLA還必須包括有關產品製造控制的重要信息。我們期望我們的產品候選人的新性質將在獲得監管批准方面帶來進一步的挑戰。因此，我們的產品候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和宂長的，而且可能無法獲得許可。

我們還可能因各種原因而延遲完成計劃中的臨牀試驗，包括下列方面的延誤：

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如果醫生遇到未解決的倫理問題，我們也可能會遇到延誤，因為我們的產品候選人的臨牀試驗涉及到登記病人，而不是處方現有的治療方法，這些治療方法已經建立了安全性和有效性的檔案。此外，臨牀試驗可能被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據監測委員會、或由FDA或其他監管當局由於若干因素而暫停或終止，包括未能按照監管要求或我們的臨牀協議進行臨牀試驗，由FDA或其他監管當局對臨牀試驗操作或試驗場進行檢查，結果造成臨牀擱置、意外安全問題或不良副作用、未能證明使用產品候選產品、改變政府規章或行政行動或缺乏足夠資金繼續進行臨牀試驗。如果我們的產品候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成，我們的產品候選產品的商業前景將受到損害，我們產生產品收入的能力也將被推遲。此外，任何延誤完成我們的臨牀試驗將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創收的能力。

獲得監管批准還需要相關監管機構提交有關生物製造過程的信息和對製造設施的檢查。FDA或類似的外國監管機構可能無法批准我們的製造工藝或設施，無論是由我們或我們的商業製造組織(CMO)經營。此外，如果我們在未來對我們的產品候選產品進行製造上的改變，我們可能需要進行更多的臨牀前研究，將我們的修改後的產品候選產品與早期版本連接起來。

導致或導致臨牀試驗的開始或完成延遲的許多因素可能最終導致拒絕我們的產品候選人的監管批准。

根據適用的監管要求，我們可能無法獲得產品候選產品的監管批准。拒絕或延遲任何這樣的批准將推遲我們的產品候選產品的商業化，並對我們創造收入、我們的業務和我們的運營結果的潛力產生不利影響。

生物產品的研究、測試、製造、標籤、許可、銷售、營銷和分銷受到美國和其他國家FDA和其他監管機構的廣泛監管，各國的此類法規也不盡相同。我們不允許在美國或任何外國推銷我們的產品候選人，除非他們從這些管轄區的適用管理當局獲得必要的許可。

FDA或任何外國監管機構可以基於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的產品候選產品，包括：

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任何這些因素，其中許多是我們無法控制的，可能導致我們無法獲得監管機構的批准來銷售我們的任何產品候選產品，這將嚴重損害我們的業務、經營結果和前景。在大量正在開發的生物製品中，只有一小部分成功地完成了FDA或其他監管批准程序，並被商業化。即使我們最終完成臨牀測試，並從FDA或適用的外國監管機構獲得許可，對於我們的任何產品候選人，FDA或適用的外國監管機構也可以根據許可後可能需要的昂貴的額外臨牀試驗的表現授予許可。FDA或適用的外國監管機構也可能許可我們的產品候選方的適應症比我們最初要求的更有限或病人人數更少，而FDA或適用的外國監管機構也可能不許可我們的產品候選人貼上我們認為對此類產品候選產品成功商業化所必需或可取的標籤。

此外，即使試驗成功完成，臨牀前和臨牀數據往往會受到不同解釋和分析的影響，我們不能保證FDA或可比的外國監管機構會像我們這樣解釋結果，而且在我們提交產品候選人批准之前，可能需要更多的臨牀試驗。如果FDA或類似的外國監管機構在支持營銷申請方面對臨牀試驗的結果不滿意，我們的產品候選人的批准可能會被大大推遲，或者我們可能需要花費大量額外的資源(我們可能無法獲得)來進行額外的臨牀試驗，以支持我們的產品候選人的潛在批准。亞細亞

任何拖延或無法獲得適用的監管批准都會延誤或阻止我們的產品候選產品商業化，並將對我們的業務和前景產生重大的不利影響。

我們可能會為TC-210、TC-110和其他一些未來產品候選人尋求孤兒藥物地位，但我們可能無法獲得這樣的指定或保持與孤兒藥物地位相關的利益，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入(如果有的話)減少。

根據“孤兒藥物法”，食品和藥物管理局可授予孤兒一種藥物或生物的名稱，以治療一種罕見的疾病或疾病，即在美國病人人數不足20萬的情況下，或在美國病人人數超過20萬的情況下，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供這種藥物或生物的費用將從在美國銷售該藥物或生物的銷售中收回。在提交BLA之前，必須要求指定孤兒藥物。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用提供資助的機會、税收優惠和用户費用豁免。在FDA授予孤兒藥物的稱號後，FDA公開披露了該藥物的通用身份及其潛在的孤兒用途。在監管審查和批准過程中，孤兒藥物的指定並不意味着任何好處，也不會縮短其持續時間。

如果被指定為孤兒藥物的產品隨後獲得FDA第一次批准對其指定的疾病的某一特定活性成分進行治療，則該產品有權獲得孤兒產品專賣權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他應用，包括BLA，以便在相同的指示下銷售相同的生物，除非在有限的情況下，如表明臨牀優於具有孤兒藥物專屬權的產品，或者如果FDA發現孤兒藥品的持有者沒有證明它能夠保證有足夠數量的孤兒藥物來滿足指定該藥物的疾病或條件的患者的需要。因此，即使我們的產品候選人之一獲得孤兒排他性，FDA仍然可以批准其他藥物，有不同的有效成分，用於治療相同的適應症或疾病。此外，如果我們無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒專賣權。

我們接受了TC-210治療間皮瘤的孤兒藥物指定，我們已經申請使用TC-210治療膽管癌的孤兒藥物名稱。我們可能會為TC-110和我們未來的一些或所有其他產品的候選產品尋求孤兒藥物的指定，而這些產品的使用有一個醫學上合理的基礎，包括膽管癌。即使我們獲得孤兒藥品的指定，如果我們尋求許可以獲得比孤兒指定的指示更廣泛的指示，在美國的獨家銷售權也可能受到限制，而且如果FDA後來確定指定的請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的產品滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需要，則可能會失去這種權利。此外，雖然我們打算為其他產品候選人尋求孤兒藥品指定，但我們可能永遠不會得到這種指定。

2017年8月3日，國會通過了“2017年FDA再授權法案”(FDARA)。FDARA，除其他外，編纂了美國食品和藥物管理局先前存在的監管解釋，要求藥品保薦人證明孤兒藥物的臨牀優越性，否則這種藥物與以前批准的同一種罕見疾病的藥物相同，以獲得孤兒藥物的排他性。新的立法推翻了先前的先例，即“孤兒藥物法”明確要求FDA承認孤兒的排他性時期，而不管臨牀優勢的表現如何。FDA可能進一步重新評估“孤兒藥物法”及其規定和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何改變未來的孤兒藥品法規和政策，也不確定任何變化會如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥品法規和政策所做的改變，我們的業務可能受到不利影響。

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FDA指定的突破療法，即使授予我們的任何產品候選人，可能不會導致更快的發展或監管審查或批准過程，它也不會增加我們的產品候選人將獲得營銷批准的可能性。

我們計劃尋求突破治療命名為TC-210和TC-110，並可能尋求突破治療指定的部分或所有我們的未來產品候選人。突破療法被定義為一種藥物或生物療法，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，初步的臨牀證據表明，該藥物或生物在一個或多個臨牀重要終點上可能表現出明顯的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。對於已被指定為突破性療法的產品候選方，FDA與試驗主辦方之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時將處於無效控制方案的患者人數降至最低。被FDA指定為突破性療法的生物製劑也可能有資格獲得其他快速批准計劃，包括加速批准。

指定為突破性治療是由FDA酌處。因此，即使我們相信我們的產品候選人之一達到了被指定為突破性治療的標準，FDA可能會不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，接受突破療法指定的產品候選人可能不會導致一個更快的開發過程，審查或許可相比，根據非快速FDA審查程序考慮許可的候選產品，也不能保證最終批准fda。此外，即使我們的一個或多個產品候選資格作為突破性療法，FDA以後可能會決定，該產品不再符合資格的條件。因此，即使我們打算為TC-210尋求突破療法的稱號，以及我們未來治療各種癌症的一些或所有產品的候選產品，也無法保證我們將獲得突破性的治療指定。

FDA的快車道指定，即使授予TC-210，TC-110或任何其他未來的產品候選人，可能不會導致更快的發展或監管審查或批准過程，也不會增加我們的產品候選人將獲得市場批准的可能性。

如果一種藥物打算用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示有可能解決這種情況下未得到滿足的醫療需求，則藥物贊助者可申請FDA快速通道指定，以確定某一特定的適應症。我們計劃為TC-210和TC-110尋求快速通道指定，並可能為我們的某些未來產品候選人尋求快速通道指定，但沒有保證FDA將授予任何我們建議的產品候選人這一地位。快速發展產品的保薦人提出的營銷申請可能符合FDA提供的政策和程序規定的優先審查資格，但“快車道”的指定並不能保證獲得FDA的任何資格認證或最終的營銷批准。FDA有廣泛的酌處權是否授予快速通道指定，因此，即使我們認為某一特定的產品候選人有資格獲得這一稱號，也不能保證FDA將決定授予它。即使我們確實收到了快車道指定，我們可能不會經歷一個更快的開發過程，審查或許可比傳統的FDA程序，並接受快車道指定並不提供最終FDA批准的保證。此外，FDA可能會撤銷快速通道指定，如果它認為指定不再支持從我們的臨牀發展計劃的數據。此外，FDA可以在任何時候撤銷任何快車道指定。

FDA的加速批准，即使是對TC-210和TC-110或任何其他未來產品候選人的批准，也不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的產品候選人獲得營銷批准的可能性。

我們計劃尋求TC-210和TC-110的批准，並可能通過FDA的加速審批途徑尋求未來產品候選人的批准。如果一種產品治療嚴重或危及生命的情況，並且通常比現有的治療方法提供有意義的優勢，它可能有資格獲得加速批准。此外，它還必須證明其對替代終點的影響，該終點有可能合理地預測臨牀效益，或對能夠比不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)更早的臨牀終點進行測量，從而合理地預測對IMM或其他臨牀效益的影響。作為批准的一個條件，fda可能要求藥物或生物的贊助者接受加速批准，進行充分和嚴格控制的營銷後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須在盡職調查的情況下完成。此外，食品和藥物管理局目前要求以加速批准促銷材料為條件，這可能會對該產品的商業發佈時間產生不利影響。即使我們確實得到了加速批准，我們可能不會經歷一個更快的發展或監管審查或批准過程，而接受加速批准並不能為FDA最終批准提供保證。

取得和維持對我們在一個管轄區的產品候選人的監管批准並不意味着我們將成功地獲得我們在其他管轄區的產品候選人的監管批准。

在一個法域獲得並維持我們的產品候選方的監管批准並不能保證我們能夠在任何其他法域獲得或保持監管批准，而在一個法域獲得監管批准的失敗或延遲可能會對其他法域的監管審批過程產生負面影響。例如，即使食品和藥物管理局批准了產品候選產品的銷售，外國管轄範圍內的類似監管機構也必須批准在這些國家生產、銷售和推廣產品候選產品。批准和許可程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同和更長的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個法域進行的臨牀試驗可能不為其他法域的管理當局所接受。在美國以外的許多司法管轄區，產品的候選產品必須經批准才能在該管轄區內銷售。在某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格也須經批准。

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我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外地區的監管機構對產品候選人的批准有要求，在這些國家的市場營銷之前，我們必須遵守這些要求。獲得外國監管機構的批准和遵守外國監管要求，可能會給我們造成嚴重的延誤、困難和成本，並可能延誤或阻止我們在某些國家引進我們的產品。如果我們不遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷許可，我們的目標市場將被削弱，我們充分發揮產品候選人的市場潛力的能力將受到損害。

即使我們獲得產品候選者的監管批准，我們也將面臨持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致重大的額外開支，如果我們不遵守監管要求，或者我們的產品候選者遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

我們為產品候選人獲得的任何監管批准都需要監督，以監控產品候選產品的安全性和有效性。FDA還可能需要一項風險評估和緩解策略，以授權我們的產品候選方，這可能需要藥品指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的要素，例如限制分發方法、病人登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的產品候選產品，我們的產品候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的制約。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告，註冊，以及繼續遵守cgmp，cgtp和良好的臨牀實踐(Gcp)，我們進行的任何臨牀試驗後許可。後來發現我們的產品候選產品之前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或製造過程的不良事件，或未能遵守監管要求，除其他外，可能導致：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，政府可能會頒佈更多的法規，以防止、限制或延遲對我們產品候選產品的審批。無論是在美國還是在國外，我們都無法預測未來的立法或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何我們可能獲得的營銷批准，也可能無法實現或維持盈利。

保險範圍和補償可能是有限的，或無法在某些市場細分我們的產品候選人，這可能使我們很難出售我們的產品，如果獲得許可，盈利。

在國內和國外市場，我們的產品候選人的成功銷售，如果獲得許可，將取決於是否有足夠的覆蓋範圍和償還來自第三方付款人。此外，由於我們的產品候選產品代表了治療癌症的新方法，我們無法準確估計產品候選產品的潛在收入。

為自己的病情提供醫療服務的病人通常依靠第三方付款人來償還與其治療有關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如醫療保險和醫療補助)以及商業支付方的充分覆蓋和補償對於新產品的接受至關重要。

政府當局和其他第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的償還可能取決於若干因素，包括但不限於第三方付款人確定某一產品的用途是：

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從政府或其他第三方付費機構獲得產品的覆蓋範圍和報銷批准是一個耗時且代價高昂的過程，可能需要我們向付款人提供科學、臨牀和成本效益數據，以便我們使用我們的產品。即使我們獲得了某一特定產品的覆蓋範圍，由此產生的償還率也可能不足以使我們獲得或維持盈利能力，或者可能需要患者發現無法接受的高水平的共同支付。患者不太可能使用我們的產品候選人，除非提供保險和報銷足以支付我們的產品候選人的很大一部分成本。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品保險和報銷政策.因此，產品的承保範圍和補償可能因付款人的不同而大不相同。因此，保險範圍確定過程往往是一個耗時和昂貴的過程，這將要求我們提供科學和臨牀上的支持，以使用我們的產品候選人的每一個單獨，沒有保證保險和充分的補償將獲得。

我們打算尋求批准，以便在美國和選定的外國管轄區推銷我們的產品候選人。如果我們在一個或多個外國管轄區為我們的產品候選人獲得許可，我們將受到這些國家的規則和條例的約束。在一些外國，特別是歐洲聯盟(歐盟)國家，生物製品的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能獲得產品候選人的營銷批准。此外，市場接受和銷售我們的產品候選人將在很大程度上取決於我們的產品候選人是否有足夠的保險和從第三方支付的補償，並可能受到現有和未來的醫療改革措施的影響。

第三方支付者，無論是國內的還是國外的，還是政府的或商業的，都在開發越來越複雜的控制醫療費用的方法。在美國和某些外國司法管轄區，對醫療保健系統進行了一些立法和監管方面的改革，可能會影響我們銷售產品的能力。特別是，2010年頒佈了經2010年“保健與教育和解法”(統稱“平價醫療法”)修訂的“病人保護和平價醫療法案”。“平價醫療法案”及其實施條例，除其他外，修訂了根據“醫療補助藥品退税計劃”計算製造商欠州政府和聯邦政府的涵蓋門診藥品和某些生物製劑(包括我們的產品候選人)的退税的方法，增加了大多數製造商在“醫療補助藥品退税計劃”下所欠的最低醫療補助退税，將“醫療補助藥品退税計劃”擴大到使用醫療補助管理機構註冊的個人處方，使製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税收，併為提高聯邦政府相對有效性研究的項目提供獎勵。

“平價醫療法”自頒佈以來，在司法、行政、行政和立法方面都遇到了許多挑戰，我們預計今後將對“平價醫療法”提出更多的挑戰和修訂。“平價醫療法案”的各個部分目前正在第五巡迴法院和美國最高法院面臨法律和憲法方面的挑戰；特朗普政府發佈了各種行政命令，取消了費用分攤補貼，以及將對各州造成財政負擔或對個人、醫療保健提供者、醫療保險公司、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商造成費用、費用、税收、罰款或監管負擔的各種規定；國會提出了幾項旨在大幅修訂或廢除“平價醫療法案”的立法。目前尚不清楚“平價醫療法案”是否會被推翻、廢除、取代或進一步修正。我們無法預測對“平價醫療法案”的進一步修改會對我們的業務產生什麼影響。

自“平價醫療法案”頒佈以來，美國提出並通過了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年“預算控制法”制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會負責建議2013年至2021年至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，由於隨後的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2029年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了“2012年美國納税人救濟法”(ATRA)，將2011年“預算控制法”中這些固支條款規定的預算削減再推遲兩個月。2013年3月，奧巴馬總統簽署了一項執行自動減支的行政命令，2013年4月，2%的醫療保險支出削減生效。除其他外，ATRA還減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療機構的醫療保險費用，並將政府向提供者多付的時效期限從三年延長到五年。

此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品費用，並改革政府對藥品產品的報銷方法。此外，特朗普政府此前還發布了一項降低藥品價格和降低藥品自掏腰包成本的計劃。根據這份行動藍圖，特朗普政府表示，美國衞生和公共服務部(“HHS”)將：採取措施增加製造商的競爭，提高某些聯邦醫療保健項目的談判能力，鼓勵製造商降低其產品的單價，並降低藥品的外銷成本。

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由消費者支付的產品。HHS已經徵集埃德對其中一些措施的反饋有實施埃德其他在其現有權力下。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區保健當局和個別醫院越來越多地採用招標程序，以確定哪些藥品以及哪些供應商將被納入其處方藥和其他保健方案。這些措施可減少對我們產品的最終需求，一旦獲得許可，或對我們的產品定價造成壓力。

我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品候選人的需求減少或增加定價壓力。

最近的醫療改革立法以及醫療行業和醫療支出的其他變化對我們的影響目前尚不清楚，並可能對我們的商業模式產生不利影響。

我們的收入前景可能會受到美國和國外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度監管的行業中運作，新的法律、法規或司法決定，或對現有法律、法規或決定的新解釋，涉及到醫療保健的可獲得性、交付方式或保健產品和服務的付款方式，可能會對我們的業務、業務和財務狀況產生負面影響。

在外國、聯邦和州各級，已經並有可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療費用。我們無法預測未來可能採取的舉措，包括廢除、替換或重大修訂“平價醫療法案”。政府、保險公司、管理下的保健組織和其他保健服務付款人繼續努力控制或降低保健費用和(或)實行價格管制，可能會對下列方面產生不利影響：

任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

美國和國外對細胞治療產品的監管要求經常發生變化，今後可能會繼續改變，這可能會對我們及時完成臨牀試驗和將產品候選產品商業化的能力產生負面影響。

美國和國外關於細胞治療產品的監管要求已經頻繁變化，並可能在未來繼續改變。FDA已在其生物製劑評價和研究中心內設立了組織和高級療法辦公室，以鞏固對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，除其他外，為這一審查提供諮詢意見。最近，美國國立衞生研究院(National Institute Of Health)提議修訂其基因治療研究監督指南，包括刪除某些療法的協議註冊和報告要求，以及取消重組DNA諮詢委員會對人類基因轉移研究的審查和報告要求。

對林業發展局、證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會妨礙它們僱用和留住關鍵領導和其他人員的能力，阻止及時開發新產品和服務或使其商業化，或以其他方式阻止這些機構履行業務可能依賴的正常業務職能，這可能對我們的業務產生不利影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員以及接受支付用户費用的能力，以及法律、法規和政策的變化。因此，近年來，該機構的平均審查時間波動不定。此外，美國證券交易委員會(SEC)和其他政府機構的政府資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的制約，而政治進程本身就是流動的，也是不可預測的。

FDA和其他機構的幹擾也可能會減慢新藥需要經過必要的政府機構審查和/或批准的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不對批評的FDA、SEC和其他政府僱員進行休假，並停止關鍵活動。如果政府長期關閉，它可能

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嚴重影響FDA的能力，以及時審查和處理我們的監管提交，這可能會對我們的業務產生重大的不利影響。此外，在我們作為一間上市公司的運作中，政府未來的倒閉，可能會影響我們進入公開市場及取得所需資金的能力，以便使我們的業務有適當的資本化和繼續運作。

我們的僱員、獨立承包商、顧問、商業夥伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工欺詐或其他非法活動的風險，包括我們的僱員、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽行為，這些行為未能：遵守林業發展局和其他類似外國監管機構的規定，向林業發展局和其他類似外國監管當局提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐不當法律或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們獲得美國食品和藥物管理局的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在這些法律和法規下的潛在曝光率將大大增加，我們遵守這些法律和法規的成本也可能增加。這些法律可能會影響到，除其他外，我們目前與主要調查人員和研究病人的活動，以及建議的和未來的銷售、營銷和教育方案。特別是，醫療保健用品和服務的推廣、銷售和營銷，以及保健行業的某些商業安排，都要遵守廣泛的法律，以防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户獎勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不適當地使用在招募病人進行臨牀試驗過程中獲得的信息。可能影響我們運作能力的法律包括, 但不限於：

此外，我們受上述每一項醫療保健法律的州和外國同等法律的約束，其中一些法律的範圍可能更廣，而且可能適用於不論支付人是誰。

我們已通過了一項商業行為和道德守則，但並不總是能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不受政府調查或因不遵守這些法律或條例而採取的其他行動或訴訟。

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努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療保健法律和條例將涉及大量費用。由於這些法例的範圍廣泛，而法定的例外情況和安全港範圍狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法例的質疑。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果發現我們的業務違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、扣押、個人監禁和被排除在政府資助的醫療保健項目之外，例如醫療保險和醫療補助、附加的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於不遵守這些法律、損害名譽的指控，我們可能被要求削減或重組我們的業務，其中任何可能對我們的業務和業務結果產生不利影響。

不斷變化的合規環境以及建立和維護健全和可擴展的系統以滿足具有不同合規和/或報告要求的多個管轄區的需要，增加了一家醫療公司可能違反一項或多項要求的可能性。任何針對我們違反這些法律的行動，即使我們成功地為之辯護，也會使我們承擔重大的法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運作的注意力。

歐盟也禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵醫藥產品的處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用。向醫生提供利益或好處是由歐盟成員國的國家反賄賂法管轄的，如2010年“英國賄賂法”或“賄賂法”。違反這些法律可能導致鉅額罰款和監禁。向某些歐盟成員國的醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生簽訂的協議往往必須事先得到醫生僱主、其主管專業組織和(或)個別歐盟成員國監管當局的通知和批准。這些要求載於適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則。不遵守這些要求可能導致名譽風險、公眾譴責、行政處罰、罰款或監禁。

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，須遵守歐盟通用數據保護條例(GDPR)，該條例於2018年5月25日生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括有關處理健康和其他敏感數據的要求、獲得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和保密性、提供數據泄露的通知以及在僱用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向歐盟以外的國家(包括美國)轉移個人數據規定了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以重罰，包括最高可處以2 000萬歐元的罰款，或全球年收入的4%，以數額較大者為準。GDPR還賦予對數據主體和消費者協會採取行動的私人權利，以便向監督當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反“GDPR”所造成的損害獲得賠償。遵守全球地質雷達將是一個嚴格和時間密集型的過程，可能會增加我們做生意的成本或要求我們改變我們的商業慣例，儘管作出了這些努力，我們可能會受到罰款和處罰，訴訟和名譽損害與我們的歐洲活動。

如果我們不遵守環境、衞生和安全方面的法律和條例，我們可能會受到罰款或罰款，或招致可能對我們業務的成功產生重大不利影響的費用。

我們要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的行動包括使用危險和易燃材料，包括化學品和生物及放射性材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

雖然我們設有工人補償保險，以支付因使用危險品而引致僱員受傷而引致的費用及開支，但這項保險未必足以應付潛在的責任。我們不為可能就我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而向我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

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即使我們能夠將任何產品的候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方補償措施或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管制新藥的市場批准、定價、覆蓋面和報銷的條例因國而異。目前和今後的立法可能會極大地改變批准要求，可能涉及額外費用，並在獲得批准方面造成延誤。一些國家要求批准藥品的銷售價格，然後才能上市。在許多國家，定價審查期是在市場營銷或產品許可獲得批准後開始的。為了在一些國家獲得補償或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准之後，仍受政府的持續控制。因此，我們可能會在某一特定國家獲得產品候選人的營銷批准，但會受到價格管制的限制，這些規定可能會拖延我們的產品的商業推出，可能會有很長的時間，並會對我們在該國銷售產品所產生的收入產生負面影響，如果有的話，也會產生負面影響。不利的定價限制可能會妨礙我們收回對一個或多個產品候選產品的投資，即使我們的產品候選人獲得了營銷許可。

我們成功地將任何產品的候選產品商業化的能力也將在一定程度上取決於政府醫療保健項目、私營醫療保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的覆蓋範圍和足夠的補償。政府當局和其他第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。美國醫療行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的是，政府當局和第三方付費機構要求製藥公司從上市價格中向他們提供預先確定的折扣，並對醫藥產品的收費提出質疑。我們可能無法為任何我們商業化的產品提供保險和補償，即使有這些產品，補償的水平也可能是不令人滿意的。報銷可能影響任何產品的需求，或價格，任何產品的候選人，我們獲得營銷批准。為我們的產品獲得和維持足夠的補償可能是困難的。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋面和補償或相對於其他療法的補償水平是合理的。如果覆蓋範圍和充分的補償是不可及的，或補償只能在有限的水平，我們可能無法成功商業化任何產品的候選產品，我們獲得營銷批准。

在獲得新批准的藥物的覆蓋面和報銷方面可能會出現重大延誤，而且覆蓋面可能比FDA或美國以外類似的管理當局批准該藥物的目的更有限。此外，獲得保險和報銷的資格並不意味着在所有情況下或以足以支付我們的費用，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用的費率支付一種藥物。如果適用的話，新藥物的臨時償還水平也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。償還率可能因藥物的使用和使用的臨牀環境而異，可根據已為較低成本的藥物確定的償還水平，並可納入其他服務的現有付款。藥品的淨價格可以通過政府保健項目或私人付款者所要求的強制性折扣或回扣，以及通過今後放鬆目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的任何放鬆措施來降低。第三方支付者在制定自己的報銷政策時往往依賴於醫療保險保險政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們開發的任何核準產品的保險和適當的償還率，這可能會對我們的經營結果、我們提高產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生重大的不利影響。

聯合王國退出通常被稱為“英國退歐”的歐洲聯盟，可能會擾亂聯合王國與歐洲聯盟之間的進出口程序，從而可能推遲對時間敏感的貨運和 對我們在Catapult的GMP生產業務產生不利影響，並可能影響我們產品候選產品的GMP生產的未來監管制度。

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，通常被稱為“英國退歐”。此後，2017年3月29日，該國正式通知歐洲聯盟，它打算根據“里斯本條約”第50條退出。英國於2020年1月31日正式離開歐盟。過渡時期於2020年2月1日開始，在此期間，歐洲聯盟的製藥法仍然適用於聯合王國。這一過渡期將於2020年12月31日結束。在這11個月期間，英國將繼續遵守歐盟的所有規則，其貿易關係將保持不變。然而，條例(包括數據保護法、衞生和安全法律和條例以及藥品許可證和條例)尚未得到解決。這種對未來英國法律法規的不明確及其與歐盟法律法規的互動，可能會給我們的業務增加法律風險、不確定性、複雜性和成本。

我們已與細胞治療彈射器有限公司(Catapult)簽訂合同，在英國Stevenage的GMP製造中心與我們的工作人員合住一間套房。英國退歐可能會擾亂進出口流程，原因是英國和歐洲聯盟的海關機構缺乏行政處理能力，這可能會延誤從歐洲聯盟運來的設備和材料，這些設備和材料是在我們的Catapult套件中製造GMP所必需的。英國退歐也可能會對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，尤其是那些來自歐盟的員工。

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另外，因為英國醫藥產品的監管框架包括藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷，這一框架源自歐盟的指令和條例，英國退歐可能會對未來適用於產品的監管制度產生重大影響。, 產品候選人的批准, 在英國。英國退歐將如何影響英國產品候選者和產品的監管要求，這仍有待觀察。

鑑於缺乏可比較的先例，不清楚聯合王國退出歐洲聯盟會產生什麼金融、貿易和法律影響，尤其是在“艱難”的情況下脱歐,會有這樣的後果以及這種撤退會對我們產生怎樣的影響。英國脱歐的長期影響，包括對我們的企業和行業的影響，將取決於與英國未來與歐盟關係有關的談判條款，我們正在密切關注英國脱歐的發展，以便確定、量化和積極應對明顯的變化。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們開發的任何產品和我們的技術獲得和保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手就可以開發和使類似或相同的產品和技術商業化，使我們可能開發的任何產品候選產品商業化的能力，以及我們的技術可能受到不利的影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維持專利保護的能力，這些保護涉及我們的產品候選產品、它們各自的成分、配方、複合療法、用於製造它們的方法以及對我們的業務非常重要的治療和開發方法。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，從而損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專利地位，我們在美國和國外提出了與我們的新產品候選人有關的專利申請，這些申請對我們的業務很重要；我們將來也可能批准或購買其他人提出的專利申請。如果我們無法在我們的技術和我們開發的任何專利產品和技術方面獲得或保持專利保護，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到重大損害。

我們不能保證我們的任何專利都有，或者我們任何即將到期的專利申請都將包括足以保護我們目前和未來產品候選者的權利要求，或以其他方式提供任何競爭優勢。此外，就我們未來許可的知識產權而言，我們不能向您保證這些許可將繼續有效。此外，外國的法律對我們的權利的保護程度可能與美國的法律不同。此外，專利的壽命有限。在美國，專利的自然過期通常是在專利提交20年之後。可以提供各種擴展；然而，專利的壽命及其提供的保護是有限的。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

生命科學公司的專利地位可能不確定，涉及複雜的事實和法律問題。在美國，沒有關於細胞治療領域中允許的索賠範圍的一致政策。美國以外的司法管轄區的專利保護範圍也不確定。修改專利法或我們尋求專利保護的任何司法管轄區的解釋，都可能削弱我們保護髮明、維護和執行我們的知識產權的能力；更廣泛地説，可能影響我們知識產權的價值，包括縮小我們的專利範圍和我們可能許可的任何專利。

專利起訴過程複雜、昂貴、耗時，而且在不同司法管轄區之間不一致。我們可能無法以商業上合理的成本或及時的方式提交、起訴、維護、執行或許可所有必要的或可取的專利權利。此外，我們不得在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們可能無法及時確定我們的研究和開發工作的重要可專利方面，以獲得適當或任何專利保護。雖然我們與獲得我們研究和開發工作的機密或可專利方面的各方簽訂不披露和保密協議，例如，我們的僱員、公司合作者、外部學術科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些當事方中的任何一方都可能在專利申請提出之前違反協議並披露此類產出，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學和學術文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們不能肯定我們是第一個就我們的專利或待決專利申請中的發明申請專利保護的人。

就專利的發明權、範圍、有效性或可執行性而言，專利的簽發或授予並不是無可辯駁的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。我們可能不知道現有的技術可能會影響專利主張的有效性或可執行性。還有一些我們知道的現有技術，但我們不認為它影響到索賠的有效性或可執行性，儘管如此，最終可能會發現這些技術影響到索賠的有效性或可執行性。將來，我們可能會成為第三方預發行提交的現有技術或反對，衍生，撤銷，重新審查，後批和。黨際覆核或幹擾程序及其他具挑戰性的類似法律程序

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我們的專利權或其他在美國專利商標局(USPTO)或其他外國專利局的專利權。在任何此類提交、訴訟或訴訟中作出不利的裁定，都可能縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權失效，允許第三方將我們的技術或產品商業化，並與我們直接競爭，而不向我們支付費用，或取消我們在不侵犯第三方專利權的情況下生產或商業化產品的能力。

此外，鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能不會賦予我們足夠的權利，排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們的一些擁有和許可的專利和專利申請是，並可能在未來，與第三方共同擁有。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們依賴於從第三方獲得許可的知識產權，任何這些許可的終止都可能導致重大權利的喪失，這將損害我們的業務。

我們依賴專利、技術訣竅和專利技術，無論是我們自己的還是從他人那裏獲得許可的.例如，我們有一個非排他性許可的間皮林粘合劑結合到TUC結構的TC-210從魚叉。魚叉有能力終止我們的許可證，如果我們實質上違反了我們與魚叉的協議，並未能在60天內治癒這一漏洞。如果使用魚叉的許可證被終止，我們將需要合作另一個間皮林粘合劑或獨立開發我們自己的間皮林粘合劑。此外，我們也不能阻止魚叉向第三方發放我們在TC-210中使用的間皮素粘合劑的許可證。如果魚叉將間皮林粘合劑授權給另一家免疫腫瘤學公司，該公司可以開發出一種具有競爭力的產品，以供TC-210使用。

我們目前和將來都是物質許可或合作協議的簽署方。這些協議通常規定許多義務，如勤勉義務和付款義務。這些許可的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將產品候選產品商業化的能力。這些許可確實存在，未來的許可可能包括對我們施加義務和限制的條款。這可能會延遲或以其他方式對我們希望進行的交易產生負面影響。

我們與許可人之間也可能就許可協議下的知識產權發生爭議，包括：

如果我們就知識產權而發生的糾紛妨礙或削弱了我們以可接受的條件維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功地開發受影響的產品並將其商業化。

我們通常也面臨着與我們許可的知識產權保護有關的所有同樣的風險，就像我們擁有的知識產權一樣，如下所述。如果我們或我們的許可人不能充分保護這一知識產權，我們使產品商業化的能力就會受到損害。

如果我們不履行我們對第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務很重要的許可權。

我們是與魚叉公司簽訂許可協議的一方，根據該協議，我們為我們的一個或多個產品候選產品申請了關鍵專利和專利申請。現有的許可證對我們施加了各種努力、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不遵守這些義務，“魚叉”可能有權終止許可證，在這種情況下，我們將無法開發或銷售這類許可知識產權所涵蓋的產品。

我們依靠某些許可人提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們所許可的知識產權，並可能在今後繼續這樣做。我們對這些活動或任何其他可能與我們持有許可的知識產權有關的知識產權都有有限的控制權。例如，我們不能確定這些許可人是否已經或將按照適用的法律和條例開展此類活動，或將產生有效和可執行的專利和其他知識產權。我們對許可人以何種方式對知識產權的第三方侵權人提起侵權訴訟，或為我們獲得許可的某些知識產權進行辯護，都有有限的控制權。任何許可人的侵權訴訟或辯護活動都有可能不如我們自己進行的那麼激烈。

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如果我們保護與我們的技術有關的知識產權的專有性質的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上進行有效的競爭。

生物技術和製藥公司，特別是我們，在一個競爭激烈的領域競爭，其特點是迅速發展的技術和對知識產權的積極保護。美國專利貿易組織和各外國政府專利機構要求在專利過程中遵守若干程序、單據、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致相關管轄範圍內專利權的部分或完全喪失。在這種情況下，競爭對手可能比其他情況下更早進入市場。

我們依靠專利、保密協議、商業祕密保護和許可協議來保護與我們的技術有關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息，都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而削弱我們在市場上的競爭地位。我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人可能無法確定在開發和商業化活動中所作發明的可專利方面，否則獲得專利保護為時已晚。因此，我們可能會錯失加強專利地位的潛在機會。

在準備或提交我們的專利或專利申請時可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如在適當的優先權要求、發明權、索賠範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、許可人或許可人未能建立、維護或保護這些專利和其他知識產權，這些權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這種專利權可能會受到損害。如果在我們的專利或專利申請的形式、準備、起訴或強制執行方面存在重大缺陷，這些專利可能是無效的和/或不可執行的，並且這些申請永遠不會產生有效的、可執行的專利。任何這些結果都可能損害我們防止第三方競爭的能力，這可能對我們的業務產生不利影響。

目前，我們的專利和專利申請是針對我們的Truc-T細胞和相關技術.我們通過在美國和其他國家申請和起訴專利申請，尋求或計劃為我們的Truc-T細胞平臺和產品候選人尋求專利保護。我們的專利申請是針對我們的產品候選人和研究項目的各個方面，包括物質組成、使用方法和過程。這些專利申請，如果發佈，預計將在2036年至2041年的不同日期到期，在每一種情況下，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。

我們期望更多的專利申請將在美國和其他國家提出，視情況而定。然而，我們無法預測：

此外，我們不能肯定，在我們的專利申請中，涉及我們產品候選人的物質組成的權利要求將被USPTO或外國的專利局視為可專利，或我們在任何已頒發的專利中提出的要求將被美國或外國的法院視為可申請專利。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，而且可能是不確定的。我們擁有的專利申請或許可的專利申請可能無法導致在美國或其他國家涉及我們的產品候選者或其用途的專利申請。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致此類專利被縮小、失效或持有不可執行。此外，即使我們的專利和專利申請沒有受到質疑，也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的索賠進行設計。如果我們對產品候選人的專利申請所提供的保護的廣度或力度受到威脅，可能會勸阻公司與我們合作，開發和威脅我們的產品候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下推銷我們的產品候選人的時間將會縮短。由於在美國和其他大多數國家的專利申請在提交後一段時間內是保密的，我們無法確定我們是第一個提出與我們的產品候選人有關的專利申請的人。

最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞起訴我們的專利申請和執行或辯護我們已頒發的專利的不確定性和成本。2013年3月，根據最近頒佈的Leahy-Smith美國發明法案，美國從“先發明”轉向“先發明”系統。在“第一文件”制度下，假設其他可申請專利的要求得到滿足，第一位提出專利申請的發明人一般將是

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有權獲得該項發明的專利，而不論另一發明人是否較早作出該項發明。“美國發明法”包括了對美國專利法的一些其他重大修改，包括影響專利申請起訴方式、重新定義現有技術和建立新的授予後審查制度的條款。這些變化的影響目前尚不清楚，因為USPTO最近才制定了與“美國發明法”有關的新條例和程序，而專利法的許多實質性修改，包括“第一文件”條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，其中所討論的關於具體專利的法律和新條例的適用性尚未確定，需要加以審查。然而，“美國發明法”及其實施可能增加對我們專利申請的起訴以及對我們已頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的商業和財務狀況產生重大的不利影響。

將來對我們的所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，也不允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

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如果我們不能保護我們的商業機密的機密，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了專利所提供的保護之外，我們還尋求依靠商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護專有知識-這是不可專利的，專利難以執行的過程，以及我們產品發現和開發過程中涉及專利之外的專有技術、信息或技術的任何其他要素。例如，我們產品的重要組成部分，包括樣品製備、製造方法、細胞培養條件、計算-生物算法以及相關的過程和軟件，都是基於未公開披露的未專利商業機密。雖然我們要求我們的所有僱員將他們的發明轉讓給我們，並要求我們的所有僱員、顧問、顧問和任何能夠獲得我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議，但我們不能肯定我們的商業機密和其他機密專有信息不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業機密，或獨立地開發相當多的同等信息和技術。此外，一些外國的法律並沒有以與美國法律相同的程度或同樣的方式保護所有權。如果我們不能防止在未經授權的情況下向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大的不利影響。

美國以外的法院有時不太願意保護商業機密。如果我們選擇上法庭阻止第三方使用我們的任何商業機密，我們可能會付出很大的代價。即使我們成功了，這些訴訟也會消耗我們的時間和其他資源。例如，我們產品的重要組成部分，包括樣品製備、製造方法、細胞培養條件、計算-生物算法以及相關的過程和軟件，都是基於未公開披露的未專利商業機密。雖然我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的僱員和顧問簽訂合同，但第三方可以獨立地開發基本等同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業機密或披露我們的技術。

因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的僱員、顧問、外部科學合作者、贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱用或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我們建立關係的過程中，向個人或實體披露或公佈的關於我們業務或金融事務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，所有由個人構思、與我們目前或計劃進行的業務或研究及發展有關的發明，或在正常工作時間內、在我們的處所或使用我們的設備或專有資料的發明，均屬我們獨有的財產。此外，我們還採取其他適當的預防措施，例如實物和技術安全措施，以防止第三方濫用我們的專有技術。我們還制定了政策和開展培訓，就我們的期望和最佳做法提供指導，以保護我們的商業祕密。

對知識產權侵權的第三方索賠可能會阻止或拖延我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和所有權。有大量的訴訟涉及生物技術和製藥業的專利和其他知識產權，以及對專利提出質疑的行政訴訟，包括向USPTO提出的干涉、複審和授予後審查程序，或外國法域的反對和其他類似程序。我們可能會受到或威脅到擁有專利或其他知識產權的第三方今後的訴訟，聲稱我們的產品候選者和/或專利技術侵犯了他們的知識產權。許多由第三方擁有的美國和國外已頒發的專利和懸而未決的專利申請，都存在於我們開發產品候選產品的領域。隨着生物技術和製藥業的發展和專利的增加，我們的產品候選產品可能引起侵犯他人專利權的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或其使用或製造方法。因此，由於在我們的領域內頒發了大量專利和申請專利，第三方可能會聲稱他們擁有專利權，包括我們的產品候選者、技術或方法。

第三方可以聲稱我們未經授權就使用了他們的專有技術。一般來説，在美國進行臨牀前試驗和臨牀試驗及其他發展活動不被視為侵權行為。如果TC-210、TC-110或其他產品的候選產品獲得了FDA的許可，第三方可以通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求強制執行其專利。雖然我們不認為任何可能對我們的產品候選人的商業化產生重大不利影響的主張，如果獲得許可，是有效和可執行的，但我們在這一信念中可能是不正確的，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有“明確和令人信服”的證據才能反駁這一推定，這是一種更高的證明標準。可能會頒發第三方專利，我們目前還不知道產品的成分、配方、製造方法或處理方法與我們產品的使用或製造有關。專利申請可能需要很多年才能發佈。目前可能有正在等待的專利申請，這可能會導致我們的產品候選人可能侵犯的已頒發的專利。此外，第三

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雙方可能在未來獲得專利，並聲稱我們的技術的使用侵犯了這些專利。此外，我們可能無法確定相關的專利，或錯誤地得出結論，某項專利是無效的，不能強制執行，不能用盡，或者不被我們的活動所侵犯。如果任何第三方專利是由具有管轄權的法院持有的，以涵蓋我們在製造過程中使用或形成的產品候選物、結構或分子的製造過程，或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能會阻止我們將產品候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被裁定為無效或不可執行。同樣，如果任何第三方專利是由具有管轄權的法院持有的，以涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括組合療法或病人選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化產品候選產品的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被裁定為無效或不可強制執行。在任何一種情況下，這種許可證都可能無法以商業上合理的條件獲得，也可能根本得不到。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本無法獲得許可，我們將產品候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或力度受到威脅，可能會勸阻公司與我們合作獲得許可。, 開發或商業化當前或未來的產品候選人。

對我們提出索賠的各方可以尋求並獲得禁令或其他公平的救濟，這會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的產品候選產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其優點如何，都可能涉及大量的訴訟費用，並將使僱員的資源從我們的業務中大量轉移。如果成功地向我們提出侵權索賠，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的賠償金和任意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版權費或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，也可能需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有任何這樣的許可，或它是否會以商業上合理的條件提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們可能需要或可能選擇從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的產品候選產品商業化。如果有的話，我們可能無法以合理的成本或合理的條件獲得這些許可證中的任何一個。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的產品候選人，這可能會嚴重損害我們的業務。

通過收購和許可，我們可能無法成功地獲得或維護產品組件和開發流程的必要權利。

目前，我們擁有某些知識產權，通過來自第三方的許可，以及我們擁有或將擁有的與TC-210、TC-110和某些其他產品候選產品相關的專利申請。因為更多的產品候選人可能需要使用第三方擁有的專有權利，我們的業務的發展很可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用這些專有權利的能力。此外，雖然我們擁有針對某些TUC結構的專利權，但我們可能無法獲得對廣泛的truc-T細胞或工程TCR-T細胞結構的知識產權。

我們的產品候選人也可能需要具體的配方，以有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。同樣，有效生產或交付我們的產品候選人也可能需要特定的成分或方法，這些權利可能由第三方擁有。我們可能無法從第三方獲得或許可任何我們認為對我們的業務運作必要或重要的成分、使用方法、過程或其他第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條件獲得任何這些許可，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代辦法，這可能會帶來額外的費用和發展拖延，即使我們能夠開發出這種替代辦法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或許可替換技術。此外，與我們的產品候選人將使用的特定抗體可能被其他人的知識產權所涵蓋。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一種選擇，通過談判獲得該機構因合作而享有的任何技術權利的許可。不管這樣的選擇，我們可能無法在指定的時間框架內或在我們可以接受的條件下談判許可證。如果我們不能做到這一點，該機構可能會提供知識產權給其他人，潛在地阻礙我們執行我們的計劃的能力。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權的權利或維持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄這類項目的發展，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭性領域，公司可能比我們更穩固，或者擁有更多的資源，它們也可能正在實施許可或獲得第三方知識產權的戰略，我們可能認為這些戰略是必要的或有吸引力的，以便使我們的產品候選產品商業化。更多的老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模，現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力。

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我們可能捲入訴訟，以保護或執行我們的專利或我們的許可人的專利，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們的專利或我們的許可人的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可裁定我們的一項或多項專利無效或不可執行，或以我們的專利不包括有關技術為理由，拒絕阻止另一方使用有關技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨無效、不可執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請處於不頒發的風險之中。對這些索賠的辯護，不論其優點如何，都將涉及大量的訴訟費用，並將使僱員的資源大量從我們的業務中轉移出去。如果成功地向我們提出侵權索賠，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的賠償金和任意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版權費或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，也可能需要大量的時間和金錢支出。

由第三方發起或由USPTO提起的授予後程序可能是必要的，以確定有關我們的專利或專利申請或許可人的發明的有效性或優先權。不利的結果可能會導致我們現有專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關的技術，或試圖從主要當事人那裏獲得許可。如果盛行方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的生意就會受到損害。訴訟或授予後程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致大量費用，分散我們的管理層和其他僱員的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止我們的商業祕密或機密資料被盜用，特別是在那些法律可能不像在美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守各種程序、文件提交、費用支付和政府專利機構提出的其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可以減少或消除。

我們的一些專利申請已經或將來可能被允許。我們不能肯定允許的專利申請是否會成為已頒發的專利。可能有導致撤銷專利申請許可的事件。例如，在專利申請被允許之後，但在頒發之前，可能與可專利性相關的材料可能被識別出來。在這種情況下，申請人可以從津貼中撤回申請，以便USPTO根據新材料審查申請。我們不能肯定USPTO會在新材料的情況下重新允許申請。此外，任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給USPTO和外國專利機構。美國專利貿易組織和各外國政府專利機構要求在專利申請過程中和在專利簽發之後遵守若干程序、單據、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，疏忽的過失可以通過支付滯納金或根據適用規則以其他方式加以糾正，但在某些情況下，不遵守規定可能導致放棄或失效專利或專利申請，導致有關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的不遵守事件包括但不限於未在規定時限內對官方行動作出反應、不支付費用和未適當地使正式文件合法化和提交。在這種情況下，我們的競爭對手也許能夠進入市場，這將對我們的業務產生重大的不利影響。

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如果向法院或USPTO提出質疑，可能會發現涉及我們產品候選產品的已頒發專利無效或無法強制執行。

如果我們或我們的許可夥伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涉及我們產品候選人之一的專利，被告可以反訴，認為涉及我們產品候選人的專利在適用情況下是無效的和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和(或)不可執行的反訴是常見的，第三方可以根據許多理由主張專利無效或不可執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，甚至在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新檢查，黨際在外國管轄範圍內的複審、補助金後審查和同等程序(如反對程序)。這種程序可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的產品候選人。關於無效和不可執行的法律主張之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們無法確定是否存在現有的技術無效，我們、專利顧問和專利審查員在起訴期間都不知道這一點。如果被告以無效和(或)不可強制執行的法律主張為依據，或者如果我們在其他方面不能充分保護我們的權利，我們將至少失去對我們產品候選人的專利保護的一部分，甚至全部。這種專利保護的喪失可能對我們的業務以及我們將技術和產品候選產品商業化或許可的能力產生實質性的不利影響。

美國和外國法域對專利法的修改一般會削弱專利的價值，從而損害我們保護產品的能力。

正如其他生物製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及到技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時和固有的不確定性。此外，美國繼續適應從2012年起生效的範圍廣泛的專利改革立法。此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下的專利保護範圍，削弱了專利所有者在某些情況下的權利。除了我們今後獲得專利的能力方面日益增加的不確定性之外，這些事件的結合也給一旦獲得專利的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，有關專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的現有專利和專利的能力。例如，在這種情況下阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.，美國最高法院認為，對DNA分子的某些主張是不可專利的。雖然我們不認為我們擁有或許可的任何專利將根據這一決定被認定無效，但我們無法預測法院、國會或USPTO今後的決定將如何影響我們的專利價值。同樣，其他司法管轄區專利法的任何不利改變，也可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。其他司法管轄區有關專利的法律及規例的改變，同樣會對我們取得和有效執行專利權利的能力產生不利影響。

我們有有限的外國知識產權，可能無法保護我們的知識產權在世界各地。

我們的某些關鍵專利家族已經在美國申請了專利，然而，我們在美國以外的地方擁有不那麼強大的知識產權，特別是，我們可能無法在美國以外的地方尋求對truc-T細胞平臺的一般性覆蓋。全世界所有國家對產品候選人提出申請、起訴和為其辯護的費用都會高得令人望而卻步，而且在美國以外的一些國家，我們的知識產權可能不如美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律並沒有像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他法域銷售或進口利用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。我們的專利組合大多處於早期階段。我們需要在適用的最後期限之前決定是否以及在哪些司法管轄區內對我們的投資組合中的各種發明進行保護。

許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品有關的知識產權保護，這可能使我們難以制止侵犯專利或銷售競爭產品的行為，而這一般都侵犯了我們的專有權利。在外國司法管轄區執行我們的專利權利的程序，可能會導致大量費用，轉移我們的努力和注意力，使我們的專利有可能被推翻或被狹義地解釋，而我們的專利申請亦有可能不發出專利，並可能促使第三者向我們提出申索。我們可能不會在我們提起的任何訴訟中佔上風，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地實施知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。

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我們可能會受到對我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的質疑。

我們通常與我們的僱員、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，雙方在向我們提供服務的過程中所構想的發明，將是我們獨有的財產。然而，這些協議可能得不到遵守，也可能無法有效地將知識產權轉讓給我們。此外，在某些情況下，我們無法就這種所有權進行談判。關於知識產權所有權或發明權的爭端也可能在其他情況下產生，例如合作和贊助的研究。如果我們受到對我們在專利或其他知識產權方面的權利提出質疑的爭議，這種爭端可能是昂貴和費時的。如果我們不成功，我們就可能失去我們認為屬於自己的知識產權方面的寶貴權利。

採用細胞療法的知識產權前景十分擁擠，第三方可能會提起訴訟，指控我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的企業的成功產生重大的不利影響。我們知道在這一領域的某些第三方專利和第三方專利申請，如果以專利的形式頒發，可以被斷言包含我們的技術。

我們可能會被指控我們的僱員、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息。

我們已收到第三方的機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的人員。我們可能會被指我們或我們的僱員、顧問或獨立承辦商在無意中或以其他方式使用或披露這些第三者或我們僱員的前僱主或我們的顧問或承建商的現時或前客户或客户的機密資料。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散我們的管理層和僱員的注意力。如果我們不成功，我們就可能失去對寶貴知識產權的訪問權或獨家使用權。

我們可能會受到損害，因為我們或我們的僱員錯誤地使用或泄露了我們競爭對手的商業祕密，或者違反了與我們的競爭對手的非競爭或非邀約協議。

我們的許多僱員以前受僱於其他製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手，在某些情況下，直到最近。我們可能會被指我們或我們的僱員無意中或以其他方式使用或披露了這些前僱主或競爭對手的商業機密或其他專有資料。此外，我們已經並可能在未來受到索賠，聲稱我們導致僱員違反了他或她的非競爭或非邀約協議的條款。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些主張的辯護失敗，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。任何訴訟或其威脅都可能對我們僱用僱員的能力產生不利影響。失去關鍵人員或他們的工作產品可能妨礙或妨礙我們將產品候選人商業化的能力，這可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生不利影響。

如果我們不為我們目前或未來的任何產品候選人獲得專利展期和數據排他性，我們的業務可能會受到重大損害。

根據美國食品和藥物管理局(FDA)目前或未來任何產品候選產品的時間、期限和具體情況，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法案”或“哈奇-瓦克斯曼修正案”(Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman修正案允許專利延期五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年以上，只能延長一項專利，只有涉及已批准藥品的申請、使用方法或者製造方法可以延長。然而，我們可能不能獲得延期，例如，在測試階段或監管審查過程中未能盡職調查，未能在適用的最後期限內提出申請，未能在相關專利到期之前提出申請，或以其他方式未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能小於我們的要求。如果我們不能獲得專利展期或任何此類展期的期限低於我們的要求，我們的競爭對手可以在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能受到重大損害。

如果我們的商標和商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的商標上建立起名稱識別，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯其他商標。我們依靠註冊和普通法保護我們的商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱，以便在我們感興趣的市場上得到潛在的合作伙伴或客户的承認。在商標註冊過程中，我們可能會收到USPTO對我們的商標註冊提出異議的辦公室行動。雖然我們將有機會對這些反對意見作出反應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在USPTO和許多外國法域的類似機構中，第三方有機會反對懸而未決的商標申請和(或)尋求取消註冊商標。反對或取消訴訟程序可能會針對我們的商標，我們的商標可能無法在這樣的訴訟中倖存下來。如果我們不能建立基於我們的商標和商品名稱的名稱識別，我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利的影響。

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與我們對第三方的信賴有關的風險

我們計劃依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方不適當和成功地履行他們的合同義務或在預期的截止日期之前，我們可能無法獲得我們的產品候選人的監管批准或商業化。

我們計劃利用和依靠獨立的調查人員和合作者，如醫療機構、CRO、CMOs和戰略夥伴，根據與我們的協議開展我們的臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計必須與CRO、試驗場和CMOs談判預算和合同，這可能會導致我們開發時間表的延誤和成本的增加。在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，我們對這些臨牀試驗的進行、時間和完成，以及對通過臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制，將比我們完全依靠自己的工作人員的情況要少。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都按照適用的議定書、法律和規章要求以及科學標準進行，而我們對第三方的依賴並不免除我們的監管責任。我們和這些第三方被要求遵守GCPs，這些GCPs是由FDA和類似的外國監管機構為臨牀開發中的產品候選實施的條例和指南。監管當局通過對審判發起人、主要調查人員和審判地點的定期視察來執行這些全球合作伙伴關係。如果我們或這些第三方中的任何一方不遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行更多的臨牀試驗。我們不能保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合GCP的規定。此外, 我們的臨牀試驗必須對根據cGMP法規生產的生物產品進行，包括CGTP規則，並且需要大量的測試病人。我們的失敗或這些第三方未能遵守這些規定或招募足夠數量的病人，可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反了聯邦或州的欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

任何第三方進行我們的臨牀試驗都不是，也不會是我們的僱員，除了根據我們與這些第三方的協議我們可以獲得的補救辦法外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源用於我們正在進行的、臨牀的和非臨牀的產品候選人。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為他們進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功地履行其合同義務或義務，或未能滿足預期的最後期限，如果它們需要被替換，或由於不遵守我們的臨牀協議或監管要求或由於其他原因而使它們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們的產品候選產品的開發、獲得監管批准或成功商業化。因此，我們的財務業績和我們的產品候選人的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

轉換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗需要大量的成本，需要大量的管理時間和重點。此外，還存在一個新的第三方開始工作的自然過渡時期。因此，延遲會發生，這會對我們滿足我們期望的臨牀發展時間表的能力產生實質性的影響。

我們將來可能會成立或尋求合作或戰略聯盟，或訂立額外的發牌安排，而我們可能不會認識到這些合作、聯盟或發牌安排所帶來的好處。

我們可以建立或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方簽訂額外的許可證安排，我們認為這些安排將補充或加強我們對產品候選人和今後可能開發的任何產品候選人的開發和商業化努力。任何這些關係都可能要求我們承擔非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

此外，在尋找合適的戰略夥伴方面，我們面臨着巨大的競爭，談判過程既費時又複雜。此外，我們可能無法成功地為我們的產品候選人建立戰略夥伴關係或其他替代安排，因為他們可能被認為處於合作努力發展階段的過早階段，第三方可能認為我們的產品候選人沒有必要的潛力來顯示安全和有效並獲得營銷許可。

此外，涉及我們的產品候選人的合作也會面臨許多風險，其中可能包括：

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因此，如果我們簽訂更多的合作協議和戰略夥伴關係，或許可我們的產品候選方，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化結合起來，我們可能無法實現這類交易的好處，這可能會延誤我們的時間表，或對我們的業務產生不利影響。我們也不能肯定，在一項戰略性交易或許可證之後，我們將實現有理由進行這種交易的收入或特定淨收入。任何拖延與我們的產品候選者簽訂新的合作或戰略夥伴關係協定，都可能因為某些跡象而推遲我們產品候選人在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的商業前景、財務狀況和業務結果。

如果或直到我們開發我們自己的製造設施，我們期望依賴於使用第三方gmp設施或第三方來製造我們的產品候選產品。如果我們無法使用第三方生產套件，或者第三方製造商未能向我們提供足夠數量的產品候選產品，或無法在可接受的質量水平或價格上這樣做，我們的業務就會受到損害。

我們目前沒有任何可用作臨牀規模生產和加工設施的設施，而且目前必須依靠外部供應商來製造和處理我們的產品候選產品，這是而且將需要在病人的基礎上進行。我們正在增加Catapult的GMP製造中心的一個套件的製造能力，但是製造套件的建造和人員配置可能會被推遲，並且可能永遠無法投入使用。我們還沒有使我們的產品候選人在商業規模上製造或加工，也可能無法為我們的任何產品候選人這樣做。

儘管我們計劃在未來建立我們自己的製造設施，但我們也打算使用在Catapult和其他第三方的製造套件作為我們製造過程的一部分，而且無論如何，我們可能永遠無法成功地開發我們自己的製造設施。我們預計對數量有限的第三方製造商的依賴使我們面臨以下風險：

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這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗的完成或FDA批准我們的任何產品候選人，導致更高的成本或對我們的產品候選產品的商業化產生不利影響。此外，我們將依靠第三方在交付給病人之前對我們的產品候選人進行特定的規格測試。如果這些測試不適當，測試數據也不可靠，病人就有可能受到嚴重傷害，FDA可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

生物製品的製造是複雜的，需要大量的專門知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和過程控制。生物產品製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大或擴大生產規模、驗證生產過程和確保製造過程的高可靠性(包括無污染)方面。這些問題包括物流和航運、生產成本和產量的困難、質量控制，包括產品的穩定性、產品測試、操作人員的錯誤和合格人員的可用性，以及嚴格執行的聯邦、州和外國法規。此外，如果在我們供應的產品或製造設施中發現污染物，這些生產設施可能需要長期關閉，以調查和補救污染。我們不能向您保證，任何穩定性故障或與我們的產品候選人的生產有關的其他問題將不會發生在未來。

我們可能無法管理收集和運送病人材料到製造地點的後勤工作，並將產品的候選品運回病人手中。由於我們、我們的供應商或其他不受我們控制的因素(如天氣)造成的物流和裝運延誤和問題，可能會阻止或延遲向病人交付產品候選品。此外，我們必須保持一個複雜的身份和監管鏈的病人材料，因為它移動到製造設施，通過製造過程，並回到病人。不保持身份鏈和監護鏈可能導致病人死亡、喪失產品或採取管制行動。

我們的產品選擇依賴於專業原材料的供應，這些原材料可能無法以可接受的條件或在任何情況下提供給我們。

我們的產品候選人需要許多專業原材料，其中一些是由資源和經驗有限的小公司生產的，以支持商業產品。此外，這些供應商通常支持以血液為基礎的醫院業務，一般不具備支持生物製藥公司根據cgmp生產的商業產品的能力。供應商可能裝備不足，無法滿足我們的需求，特別是在非常規情況下，如fda檢查或醫療危機，如廣泛的污染。我們也沒有與其中許多供應商簽訂合同，也可能無法以可接受的條件與他們簽訂合同。因此，我們可能會遇到延誤，以獲得關鍵的原材料，以支持臨牀或商業製造。

此外，我們的一些原材料目前可從單一供應商，或少數供應商。我們目前在生產TC-210和TC-110的TUC-T細胞過程中使用的細胞培養介質和低温保存緩衝液的類型，都只能從單個供應商獲得。此外，我們在目前的製造過程中使用的電池加工設備和油管只能從一個供應商那裏獲得。我們還使用了某些生物材料，包括從多個供應商獲得的某些激活抗體，但每個版本的性能可能不同，要求我們對它們進行特性描述，如果我們改變供應商，可能會修改我們的一些協議。我們不能肯定這些供應商是否會繼續營業，或不會被我們的競爭對手或另一家不願意繼續為我們的目的生產這些材料的公司購買。因此，如果我們不能再接觸這些供應商，我們可能會在臨牀或商業製造方面遇到延誤，這可能會損害我們的業務或業務結果。

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我們的生產過程需要遵守FDA有關這些過程的質量和可靠性的規定。任何不遵守相關規定的行為都可能導致我們臨牀項目的延遲或終止，以及任何監管批准的暫停或撤銷。

為了在我們自己的工廠或第三方的工廠生產我們的產品，我們需要遵守FDA的cGMP法規和指南，包括cGTPs。我們在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，可能會遇到人才短缺的問題。我們受到FDA和類似的外國監管機構的檢查，以確認是否符合適用的監管要求。任何不遵守cgmp、cgtp或其他監管要求或延誤、中斷或由於我們的設施或第三方的設施或操作不符合監管要求或通過任何監管機構檢查而在生產、填充、包裝或儲存中出現的其他問題，都會嚴重損害我們開發和商業化信託-T細胞程序的能力，包括導致我們的Truc-T細胞在臨牀試驗或終止或中止臨牀試驗方面出現重大延誤，或延遲或阻止提交或批准我們的Truc-T手機產品候選產品的營銷申請。嚴重的不遵守也可能導致實施制裁，包括警告或無標題信件、罰款、禁令、民事處罰、監管當局未能批准我們的truc-T手機產品候選產品、延遲、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、沒收或召回產品、限制經營和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的聲譽和我們的業務。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及由我們的第三方製造商控制使用潛在危險物質，包括化學和生物材料。我們的製造商受美國聯邦、州和地方有關醫療和危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置的法律和法規的約束。雖然我們相信製造商使用、處理、貯存和處置這些物料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險物料所引致的污染或損傷風險。由於任何這樣的污染或傷害，我們可能會承擔責任，或地方，城市，州或聯邦當局可能限制使用這些材料，並中斷我們的業務運作。如果發生意外，我們可能要承擔損害賠償或罰款的責任，責任可能超過我們的資源。我們沒有醫療或危險材料引起的責任保險。遵守適用的環境法律和條例是昂貴的，現行或未來的環境條例可能會損害我們的研究、開發和生產努力，這可能會損害我們的業務、前景、財務狀況或經營結果。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人才，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能無法成功地實施我們的業務戰略。

我們能否在競爭激烈的生物科技和製藥業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人才。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括我們的首席執行官和總裁、我們的首席財務官、我們的首席科學官和我們的首席醫務官。失去我們任何一名執行官員、其他關鍵僱員和其他科學和醫療顧問的服務，以及無法找到合適的替代人員，可能導致產品開發的延誤，並損害我們的業務。

我們在馬薩諸塞州劍橋的工廠開展業務。該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部。市場對技術人員的競爭十分激烈，這可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人才的能力。美國移民和工作許可法律和法規的變化，包括那些限制科學和專業人才流動的法律和條例，可能會受到政治力量和經濟活動水平的重大影響。如果移民或簽證法規的立法或行政變更影響到我們的招聘程序和目標，或涉及非美國公民的項目，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

為了鼓勵有價值的員工留在我們的公司，除了工資和現金獎勵外，我們還提供了隨時間推移的股票期權。隨着時間的推移，股票期權對僱員的價值可能會受到我們無法控制的股價變動的重大影響，而且可能在任何時候都不足以抵消其他公司更有利可圖的出價。儘管我們努力留住有價值的員工，我們的管理、科學和發展團隊的成員可能會在短時間內終止他們在我們的工作。雖然我們與我們的主要僱員訂有僱傭合約，但這些僱傭協議提供即時僱傭，這意味着我們的任何僱員，不論是否有通知，均可隨時離職。我們的成功還取決於我們是否有能力繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。

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我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

截至2020年3月21日，我們有82名全職員工和1名兼職員工.隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，我們希望需要更多的管理、業務、銷售、營銷、財務和其他人員，以及更多的設施來擴大我們的業務。今後的增長將給管理人員帶來重大的額外責任，包括：

我們未來的財務表現和我們將產品候選產品商業化的能力在一定程度上將取決於我們是否有能力有效地管理未來的任何增長，我們的管理層也可能不得不將不成比例的注意力從日常活動中轉移開來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

我們目前及在可預見的將來，在很大程度上仍會倚賴某些獨立機構、顧問及顧問提供某些服務，包括實質上包括規管審批、臨牀試驗管理及製造等各方面的服務。我們不能保證在需要時繼續及時向我們提供獨立組織、顧問和顧問的服務，也不能保證我們能找到合格的替代人員。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或由於任何原因而影響顧問所提供服務的質量或準確性，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得產品候選人的監管批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠管理現有的顧問公司，或以經濟上合理的條件，或找到其他合資格的外判商和顧問公司。

此外，我們預計我們的業務將有增長，這將需要增加新的實驗室和/或辦公空間。這種未來的增長可能會給我們的組織、行政和運營基礎設施造成壓力，包括實驗室操作和質量控制。我們不能保證我們能夠管理我們的設施和業務的擴大，也不能保證我們的系統、程序或控制將足以支持我們擴大的設施和業務。我們也不能保證能夠建造、收購或簽訂租賃設施的協議，以支持我們的發展。

如果我們不能通過僱用新的僱員和擴大我們的顧問和承包商小組來有效地擴大我們的組織，或者我們不能有效地建立新的設施來適應這種擴展，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的產品候選人所需的任務，因此我們可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的內部計算機系統，或由第三方CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能會導致產品候選產品開發程序的實質性中斷。

儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們目前和未來的計算機系統以及其他承包商和顧問系統都很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害以及電信和電力故障的破壞。雖然到目前為止我們還沒有經歷過任何這樣的物質系統故障或安全破壞，但是如果這樣的事件發生並導致我們的運營中斷，它可能會對我們的開發程序和業務運作造成實質性的破壞。例如，從已經完成的或未來的臨牀研究和臨牀試驗中丟失數據，可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。同樣，我們依靠第三方來製造我們的產品候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統有關的類似事件也可能對我們的業務產生重大的不利影響。如果任何干擾或違反安全的行為導致我們的數據或應用程序損失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們就可能承擔責任，我們的產品候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

業務中斷可能嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，增加我們的成本和開支。

我們的業務，以及我們的CRO、CMOs和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療傳染病或流行病以及其他自然或人為災害或商業中斷的影響，我們主要是自保的。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，增加我們的成本和開支。我們依靠第三方製造商在耐心的基礎上生產和處理我們的產品候選人。如果這些供應商的業務受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得產品候選產品的臨牀供應的能力可能會受到影響。

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即使我們獲得產品候選產品的監管批准，這些產品也可能無法獲得醫生、病人、醫院、癌症治療中心和醫學界其他方面的市場認可。

將工程T細胞作為一種潛在的癌症治療手段是最近的一個發展，可能不會被醫生、病人、醫院、癌症治療中心和其他醫學界所廣泛接受。各種因素將影響我們的產品候選人是否被市場接受，包括：

此外，雖然我們沒有利用胚胎幹細胞或複製能力載體，但由於圍繞這些技術的治療使用引起的倫理和社會爭議而引起的負面宣傳，以及使用這些技術的任何臨牀試驗所產生的副作用或此類臨牀試驗未能證明這些療法是安全和有效的，可能會限制市場對我們產品候選產品的接受。如果我們的產品候選人獲得許可，但未能獲得醫生、病人、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場接受，我們將無法產生可觀的收入。

此外，儘管我們的產品候選人在某些方面與其他工程TCR-T細胞和汽車-T細胞方法不同，但在涉及工程TCR、CAR-T或其他T細胞產品的其他臨牀試驗中，或與我們使用經許可的工程TCR-T細胞或CAR-T細胞產品的其他臨牀試驗中發生的嚴重不良事件或死亡，即使最終不能歸因於我們的產品或產品候選者，也可能導致政府監管的加強、公眾對我們產品候選人的不良看法和宣傳、對我們產品候選人的測試或許可的潛在監管延誤、對那些獲得許可的產品候選人的更嚴格的標籤要求，以及對任何這類產品候選人的需求減少。

即使我們的產品獲得市場認可，如果我們引進的新產品或新技術比我們的產品更受歡迎，成本效益更高，或者使我們的產品過時，我們可能無法維持市場的接受。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們的產品候選產品的商業化。

由於計劃對產品候選產品進行臨牀測試，我們面臨產品責任的固有風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，我們可能會被起訴，如果我們的產品候選人造成或被認為造成傷害，或發現其他不適合在臨牀測試，製造，營銷或銷售。任何這類產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計上的缺陷、對產品固有危險的警告、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會承擔重大責任，或者被要求限制產品候選產品的商業化。即使是成功的防禦，也需要大量的財政和管理資源。不論其優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

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不以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防止潛在的產品責任索賠，可能會防止或抑制我們單獨或與公司合作者共同開發的產品的商業化。雖然我們有臨牀試驗保險，我們的保險單也有各種除外，我們可能會受到產品責任索賠，但我們沒有保險。我們可能必須支付法院裁定的任何金額，或在和解協議中談判達成的任何金額，這些數額超出我們的承保範圍限制，或未列入我們的保險範圍，而且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本支付這些款項。即使我們與任何未來的公司合作者達成的協議使我們有權對損失進行賠償，如果有任何索賠，這種賠償可能是不可行的，也是不夠的。

我們利用我們的淨經營虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。

根據經修訂的1986年“國內收入法典”第382條和第383條，如果一家公司經歷“所有權變動”(通常定義為在三年期間股權所有權的變化大於50%)，公司利用其變化前淨營業虧損結轉和其他變化前税種抵消其應納税所得額的能力可能受到限制。由於我們最近的私人存款和過去三年發生的其他交易，我們可能已經經歷了，也可能經歷了“所有權的變化”。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化。截至2019年12月31日，我們累計淨營業虧損結轉約6，220萬美元和6，390萬美元，分別用於減少聯邦和州應税收入，其中5810萬美元的聯邦淨營業損失將無限期結轉，剩餘的聯邦和州虧損將於2035年到期。此外，我們還累積了350萬美元和170萬美元的聯邦和州税收抵免，以減少將分別於2039年和2034年到期的聯邦和州所得税。我們的淨營業虧損結轉和税收抵免結轉可能由於“國內收入法典”第382和383條所界定的某些所有權變動而受到限制。這限制了可以用來抵消未來應納税收入或税收負債的這些税收屬性的年度數額。年限額的數額是根據我們在所有權變更前的價值來確定的。隨後的所有權變化可能會影響未來年份的限制。根據TCJA，聯邦公司在12月31日後產生了淨營運虧損。, 2017年不會到期。

不穩定的市場和經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

正如廣泛報道的那樣，全球信貸和金融市場在過去幾年中經歷了極端的波動和混亂，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化和對經濟狀況的信心不會發生。我們的一般商業策略，可能會受到經濟衰退、營商環境不穩定或市場持續不可預測及不穩定的影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，或者沒有改善，它可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋性更強。如果不能及時並以優惠條件獲得任何必要的資金，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股價產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀發展計劃。此外，我們現有的一個或多個服務提供者、製造商和其他夥伴有可能無法在這些困難的經濟時代生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現業務目標的能力。

2019年2月，我們在首次公開募股(IPO)中籌集了大約7710萬美元的現金總收入。 截至2019年12月31日，我們有現金、現金等價物和158.1美元的短期投資。雖然我們不知道自2019年12月31日以來，我們的現金等價物和短期投資的公允價值出現了任何降級、物質損失或其他嚴重惡化，但我們無法保證全球信貸和金融市場的惡化不會對我們目前的現金等價物組合或我們實現融資目標的能力產生負面影響。此外，我們的股票價格可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟衰退。

如果目前與冠狀病毒(COVID-19)有關的公共衞生流行病繼續惡化，我們的業務、商業和財務結果可能會受到不利影響。

公共衞生流行病或暴發可能對我們的業務產生不利影響。2019年12月，一種新的冠狀病毒(COVID-19)在中國湖北省武漢出現，隨後蔓延到其他幾個國家，包括美國和歐洲國家，並在全球範圍內報告了感染和死亡情況。COVID-19的持續傳播可能會對我們的製造和其他業務產生不利影響，包括我們招募和留住病人的能力、主要調查人員、臨牀試驗場所及其工作人員、照顧者和必要時的醫療保健提供者。cvid-19的爆發可能會對我們依賴於進行臨牀試驗的第三方供應商和服務提供商的運作或我們的第三方製造商的運作產生負面影響，這可能導致我們的臨牀試驗產品候選品的供應出現延誤或中斷。此外，COVID-19可能會推遲新的臨牀試驗地點的啟動和我們臨牀試驗的註冊，原因是醫院資源優先於疫情爆發和旅行限制。有些病人可能不願意參加將來的臨牀試驗，或無法遵守。

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與臨牀試驗協議，如果隔離或旅行限制阻礙病人的行動或中斷醫療服務。臨牀試驗場地和被隔離的醫生和工作人員的需求增加，可能會減少進行臨牀試驗所需的人員和其他可用資源，並可能導致對新病人的篩選或臨牀試驗操作暫停。試驗地點也可能限制或禁止現場監測，以減少醫生、工作人員和病人對COVID-19的潛在接觸，這將要求我們通過視頻會議進行遠程監測。雖然我們預計遠程監測不會產生任何負面影響，但它可能會影響臨牀試驗場所的質量、培訓和源數據驗證。此外，如果臨牀試驗地點沒有遠程監測能力，我們可能需要找到其他遠程監測解決方案。COVID-19對病人註冊或治療的任何負面影響都可能推遲我們的臨牀試驗時間表，並對我們獲得監管批准並將產品候選產品商業化的能力產生不利影響，特別是在我們目前的預計時間表上，增加我們的運營費用，並對我們的業務和財務結果產生重大的不利影響。截至本年度報告之日，我們繼續與我們的合同研究機構和臨牀站點保持積極的對話，以儘量減少這一流行病對我們的TC-210和TC-110階段1/2臨牀試驗的影響，而不會對患者的安全產生不利影響。儘管我們盡了最大的努力，但可能很難繼續及時治療病人，新地點的啟用可能會被推遲，特別是在社區傳播率較高的地區，我們的臨牀試驗地點尤其如此。雖然我們承諾在2020年第二季度對TC-210階段1/2臨牀試驗的第一階段和2020年下半年TC-110階段1/2臨牀試驗的第一階段進行臨時更新，但COVID-19大流行的影響可能會影響這些臨時更新的確切時間或內容。

此外，COVID-19還採取了重要的政府措施，以控制病毒的傳播，包括隔離、限制旅行和關閉企業。截至本年報發表之日，我們已採取臨時預防措施，以協助儘量減低感染病毒對僱員及其家人的風險，包括暫時規定所有僱員須遠程工作。我們已經暫停了我們的員工在全球範圍內的非必要旅行，並且正在阻止員工參加其他聚會。隨着這一流行病的繼續流行，可以採取進一步的措施。這些措施可能會對我們的業務產生負面影響。例如，暫時要求所有員工遠程工作要求我們暫停臨牀前的實驗室工作，這可能會延遲並對我們的臨牀前計劃的發展產生不利影響。此外，遠程工作可能會擾亂我們的運作或增加網絡安全事件的風險。COVID-19還造成了全球金融市場的波動，並威脅到全球經濟的放緩，這可能會對我們的能力產生負面影響。在有吸引力的條件下籌集更多的資金。

COVID-19可能影響我們業務的程度將取決於未來的發展，這是高度不確定的，不能有信心地預測，例如爆發的持續時間、COVID-19的嚴重程度或遏制和治療COVID-19的行動的有效性，特別是在我們、我們的第三方製造商、合同研究機構或目前和計劃中的臨牀試驗場運作的地理區域。我們目前無法預測任何潛在的業務關閉或中斷的範圍和嚴重程度。但是，如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇停業或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到重大和負面影響，這可能對我們的業務以及我們的業務和財務狀況產生重大的不利影響。

我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方簽訂協議，以銷售和銷售我們的產品候選人，如果獲得許可，我們可能無法創造產品收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有營銷產品的經驗。我們打算建立一個內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出，管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，招聘、僱用、培訓和留住營銷和銷售人員。

如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，我們將在獲得許可的情況下，就我們的產品的銷售和營銷進行合作安排。然而，我們不能保證我們能夠建立或維持這種合作安排，或者如果我們能夠這樣做，它們將擁有有效的銷售力量。我們所獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這些努力可能並不成功。我們可能對這類第三方的營銷和銷售努力幾乎沒有或根本沒有控制權，而且我們的產品銷售收入可能低於我們自己將產品候選產品商業化的收入。我們也面臨着競爭，我們尋找第三方，以幫助我們的銷售和市場努力，我們的產品候選人。

沒有任何保證，我們將能夠開發內部銷售和分銷能力，或建立或保持與第三方合作者的關係，使任何產品在美國或海外商業化。

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與我們普通股有關的風險

我們的普通股可能無法維持活躍、流動和有序的交易市場。

2019年2月，我們結束了IPO，我們的普通股開始在納斯達克全球選擇市場(Nasdaq GlobalSelectMarket)交易。在我們的首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開交易市場。雖然我們完成了首次公開募股，我們的普通股在納斯達克全球選擇市場上市，但我們股票的活躍交易市場可能無法持續。如果我們普通股的活躍市場不繼續，我們的股東可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售他們的股份，也很難在他們想出售股票時以或高於他們購買或出售股票的價格出售他們的股票。任何不活躍的普通股交易市場，也可能削弱我們通過出售普通股來籌集資金，繼續為我們的業務提供資金的能力，並可能損害我們以普通股為代價，締結戰略夥伴關係或收購公司或產品的能力。

我們的股價一直並且很可能會繼續波動。涉及我們公司或我們管理團隊成員的證券集體訴訟或其他訴訟也可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和經營結果。

我們普通股的交易價格可能高度波動。整個股票市場，特別是小型製藥和生物技術公司的市場，經歷了極大的波動，而這種波動往往與特定公司的經營業績無關。我們的普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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此外，股票市場，特別是納斯達克全球選擇市場，特別是生物製藥公司，經歷了與這些公司的經營業績不相關或不成比例的價格和數量的極端波動。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營業績如何。如果我們普通股的市場價格不超過你的購買價格，你可能不會意識到你對我們的投資的任何回報，可能會失去你的部分或全部投資。在過去，證券集體訴訟往往是在公司證券的市場價格波動時期之後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致大量費用，轉移管理層的注意力和資源，從而損害我們的業務、經營結果或財務狀況。

籌集更多的資本可能會對我們現有的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄我們的技術或產品的權利。

我們可以通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可證安排，尋求更多的資本。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，你的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對你作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務的產生將導致固定付款義務的增加，並可能涉及某些限制性公約，例如限制我們承受額外債務的能力，限制我們獲得或許可知識產權的能力，以及可能對我們經營業務的能力產生不利影響的其他經營限制。如果我們通過與第三方的戰略夥伴關係、聯盟和許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄我們的技術或產品候選者的寶貴權利，或以對我們不利的條件授予許可證。

我們不打算對我們的普通股支付股息，因此，任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預計，我們將保留未來的收益，以發展，經營和擴大我們的業務，並預計不會宣佈或支付任何現金紅利在可預見的未來。此外，我們可以訂立協議，禁止我們在未事先得到我們的締約方書面同意的情況下支付現金股利，或禁止或限制可在我們的普通股上宣佈或支付的股息數額的其他條款。因此，給股東的任何回報將僅限於其股票的增值，而這種升值可能永遠不會發生。

我們的主要股東和管理層擁有相當大比例的股票，並將能夠對股東批准的事項施加重大影響。

截至2020年3月21日，我們的高管、董事和5%的股東有權受益地擁有大約76%的有表決權股票。因此，這些股東將有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東可以決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事的選舉，我們的組織文件的修改，或任何合併、出售資產或其他重大公司交易的批准。這可能會阻止或阻止我們的普通股的非邀約收購提議或要約，您可能認為這是您作為我們的股東之一的最佳利益。

我們是一家新興的成長型公司，我們無法確定適用於新興成長型公司的報告要求的降低是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，正如2012年4月頒佈的“創業創業法案”(“就業法案”)中所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的其他上市公司不受各種報告要求的豁免，包括不被要求遵守經修正的2002年“薩班斯-奧克斯利法案”(薩班斯-奧克斯利法案)第404條的審計認證要求，在本年度報告、我們的其他定期報告和代理聲明中減少有關高管薪酬的披露義務，以及免除舉行關於高管薪酬的不具約束力的諮詢表決和未經批准的任何黃金降落傘付款的持有人批准的要求。在我們的首次公開募股(IPO)之後，我們可以成為一家新興的成長型公司，但情況可能會導致我們更早地失去這種地位。我們將繼續是一家新興的增長公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)在我們的首次公開募股(IPO)結束五週年之後，(B)我們的年度總收入總額至少為10.7億美元，或者(C)我們被認為是一個大型的加速申報者，這要求我們的普通股的市值在6月30日之前超過7億美元，並且(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務。

根據“就業法”，新興成長型公司也可以推遲採用新的或經修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司為止。我們選擇利用這項豁免遵守新的或修訂的會計準則，因此不會受到與其他非新興成長型公司相同的新會計準則或修訂會計準則的規限。

即使我們不再符合新興成長型公司的資格，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多同樣的豁免而不受披露要求，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404節的審計認證要求，並在本年度報告、我們的其他定期報告和代理報表中減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會

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發現我們的普通股不那麼有吸引力，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者認為我們的普通股不那麼有吸引力，我們的普通股的交易市場可能就會不那麼活躍，而我們的股票價格可能會更不穩定。

由於作為一家上市公司運營，我們的成本大幅增加，我們的管理層花費了大量時間用於新的合規計劃。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔重要的法律、會計和其他開支，而我們作為一傢俬營公司並沒有承擔這些費用。我們受經修訂的1934年“證券交易法”的報告要求，除其他外，要求我們向證券交易委員會(SEC)提交關於我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，“薩班斯-奧克斯利法”以及美國證交會和納斯達克全球選擇市場隨後為執行“薩班斯-奧克斯利法”的規定而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理做法的改變。此外，2010年7月頒佈了“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法”(“多德-弗蘭克法案”)。“多德-弗蘭克法案”(Dod-Frank Act)中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證交會在這些領域通過更多的規則和法規，如“對薪酬的發言權”和“代理准入”。最近的立法允許新興成長型公司從IPO定價開始，在更長的時間內，最多5年內實施其中的許多要求。我們正利用這項法例，但不能保證我們不會被要求比預算或計劃更早實施這些規定，從而招致意外開支。股東激進主義、當前的政治環境以及目前政府的高度幹預和監管改革，可能導致大量新的監管和披露義務，這可能導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預料的方式經營業務的方式。

適用於上市公司的規則和條例大大增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求轉移了我們管理層和人員對其他業務關注的注意力，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本增加了我們的淨虧損，並可能要求我們降低我們的其他業務領域的成本，或提高我們的產品或服務的價格。例如，我們期望這些規則和規例會使我們獲得董事及高級人員責任保險時，更困難及更昂貴，而我們可能須支付大量費用，以維持相同或相若的保險範圍。我們不能預測或估計額外費用的數額或時間，我們可能會招致迴應這些要求。這些規定的影響，亦會令我們更難吸引和挽留合資格的人士出任董事局、董事局委員會或行政人員。

我們是一家“較小的報告公司”，適用於較小的報告公司的披露要求的降低可能會使我們的普通股對投資者的吸引力降低。

根據“交易法”第12b-2條，我們被認為是一家“較小的報告公司”。因此，我們有權依賴某些減少的披露要求，例如豁免提供選定的財務數據和高管薪酬信息。由於我們是一家規模較小的報告公司，這些豁免和我們在證交會文件中披露的信息減少，也意味着我們的審計師不必審查我們對財務報告的內部控制，並可能使投資者更難分析我們的運營結果和財務前景。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股不那麼有吸引力，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者認為我們的普通股不那麼有吸引力，我們的普通股的交易市場可能就會不那麼活躍，而我們的普通股價格可能會更不穩定。我們將繼續是一家規模較小的報告公司，直到我們的公眾流通股超過2.5億美元，或者我們的年收入超過1億美元，而公共流通股超過7億美元。

在公開市場上，我們現有的股東出售大量我們的普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

與我們的首次公開募股有關，我們的官員、董事和基本上所有的股東都同意與我們的承銷商簽訂合同。這些鎖定協議於2019年8月13日到期。如果我們現有的股東在公開市場上出售大量我們的普通股，或者表示有意出售，我們的普通股的交易價格可能會下跌。截至2019年12月31日，我們共發行普通股24，050，936股。此外，根據我們的2018年計劃和2018年員工股票購買計劃，根據我們的2018年計劃和2018年僱員股票購買計劃通過的與首次公開發行有關的普通股，在各種歸屬附表、規則144和規則701(經修正的1933年“證券法”)允許的範圍內，將有資格在公開市場出售。如果這些額外的普通股被出售，或者被認為會在公開市場上出售，我們的普通股的交易價格可能會下降。

持有我們普通股17，276，913股的股東有權根據“證券法”登記其股票。根據“證券法”登記這些股份將導致根據“證券法”不受限制地自由流通股份，但“證券法”第144條所界定的附屬公司持有的股份除外。這些股東出售的任何證券都可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

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根據我們的租船文件和特拉華州的法律，反收購條款可能會延遲或阻止控制權的改變，這可能限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或撤換我們現有管理層的企圖。

我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂及重述的附例，載有可延遲或阻止我們公司控制權的改變或我們的董事局變更的條文，而我們的股東可能會認為這是有利的。其中一些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊的，我們受“特拉華普通公司法”第203節的規定管轄，該條款可能禁止股東持有15%或15%以上的未付表決權股票的某些商業合併。這些反收購條款和我們修訂和重新聲明的公司註冊證書以及修改和重述的章程中的其他規定，可能使股東或潛在收購者更難以獲得對我們董事會的控制權，或發起當時的董事會反對的行動，並可能推遲或阻礙涉及本公司的合併、投標或代理競爭。這些規定也可能阻止代理競爭，並使你和其他股東更難選舉你選擇的董事，或者使我們採取你想要的其他公司行動。任何延遲或阻止控制變更交易或我們董事會的變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的附例指定某些法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和專屬的論壇，這可能限制我們的股東就與我們或我們的董事、高級官員或僱員之間的爭端獲得有利的司法論壇的能力。

我們的附例規定，除非我們書面同意選擇另一法院，否則特拉華州法院將是任何州法律索賠的唯一和專屬論壇，其理由是：(1)代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟；(Ii)任何聲稱違反我們的董事、高級人員和僱員對我們或股東所欠的信託義務的任何訴訟；(Iii)根據“特拉華普通公司法”的任何規定提出索賠的任何主張，我們經修訂及重述的成立為法團證明書，或我們經修訂及重述的附例，或(Iv)任何聲稱申索是受內部事務理論規管的訴訟，而在每宗個案中，均須由對該等訴訟中被指名為被告人的不可或缺的各方具有屬人司法管轄權的法院處理。被放棄的條款將不適用於根據“外匯法”產生的任何訴訟原因。此外，我們經修訂和重申的附例將規定，任何購買或以其他方式獲取我們普通股股份權益的個人或實體，均被視為已通知並同意上述規定。我們認識到，我們章程中的法院選擇條款可能會給股東提出任何此類索賠帶來額外的訴訟費用，特別是如果股東不在特拉華州或附近居住的話。此外，我們修訂和重申的附例中的法院選擇條款可能限制我們的股東在一個他們認為有利於與我們或我們的董事、高級人員或僱員發生爭端的論壇上提出索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高級官員和僱員提起這種訴訟，即使一項行動如果成功，可能會使我們的股東受益。特拉華州法院也可作出與其他法院不同的判決或結果。, 包括考慮訴訟的股東可能會提出訴訟或會選擇提起訴訟的法院，這樣的判決對我們可能比我們的股東更有利。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營結果和我們經營業務的能力就會受到損害。

我們必須對財務報告進行有效的內部控制，才能提供可靠的財務報告，並加上適當的披露控制和程序，以防止欺詐。任何不執行新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能使我們無法履行我們的報告義務。此外，我們就2002年“薩班斯-奧克斯利法”第404條或“薩班斯-奧克斯利法”或“薩班斯-奧克斯利法”進行的任何測試，或我們的獨立註冊公共會計師事務所隨後進行的任何測試，都可能顯示我們對財務報告的內部控制存在缺陷，這些缺陷被認為是重大缺陷，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的修改，或確定需要進一步注意或改進的其他領域。不良的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。

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我們將被要求每季度公佈內部控制和程序方面的變化，並要求我們的管理層每年評估這些控制措施的有效性。然而，只要我們是一家根據2012年4月頒佈的“創業創業法”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就業法案”(Jobs Act)成立的“新興增長公司”，我們的獨立註冊公共會計師事務所就不會被要求根據“薩班斯法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404條證明我們對財務報告的內部控制是否有效。我們可以成為一家“新興成長型公司”長達五年之久。對我們對財務報告的內部控制的有效性進行獨立評估可以發現我們管理層的評估可能不會發現的問題。我們在財務報告方面的內部控制中未被發現的重大弱點可能導致財務報表重述，並要求我們承擔補救費用。

如果證券或行業分析師不對我們的業務發表研究報告或發表不準確或不利的研究，我們的股票價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師公佈的有關我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師目前沒有，也可能永遠不會發表關於我們公司的研究報告。如果沒有證券或行業分析師開始覆蓋我們的公司，我們的股票的交易價格可能會受到負面影響。如果證券或行業分析師開始承保，如果一名或多名為我們提供服務的分析師下調我們的股票評級，或發表對我們業務的不準確或不利的研究，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道或不定期發佈我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

項目1B。未解決的工作人員意見

不適用。

項目2.財產。

我們相信，在可預見的將來，我們的辦公室和實驗室空間足以滿足我們的需要。

項目3.法律程序

有時，我們可能會在正常的業務過程中受到法律訴訟和索賠。我們目前不知道有任何這樣的程序或索賠，我們認為這些程序或索賠將單獨或總體上對我們的業務、財務狀況或業務結果產生重大不利影響。

項目4.礦山安全披露

不適用。

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第二部分

第五項登記人普通股市場、有關股東事項及發行人購買權益證券。

關於我國普通股交易的若干信息

我們的普通股在納斯達克全球選擇市場上以“TCRR”的名義進行交易，自2019年2月14日以來一直公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

持有我們普通股的人

截至2020年3月21日，約有19名持有我們普通股記錄的股東。這個數字不包括以“代名人”或“街道”名義持有股票的股東。

股利政策

我們從來沒有宣佈或支付任何現金股利，我們的股本。我們目前打算保留任何未來的收益，以資助我們業務的發展和擴展，因此，我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付現金紅利。日後任何派息的決定，均由董事局酌情決定，並視乎我們的經營結果、財務狀況、資本要求、合約限制及董事局認為有關的其他因素而定。

根據權益補償計劃獲授權發行的證券

有關股權補償計劃的表格10-K第5項所要求的資料，現參照本年報第III部第12項納入。

最近出售未登記證券

根據股票期權的行使發行股票

2019年1月，根據2015年股票期權和贈款計劃(2015年計劃)行使股票期權，發行了124股我們的普通股。根據“證券法”第4(A)(2)節或根據“證券法”頒佈的作為補償福利計劃交易的第701條，這些發行被視為豁免登記。

首次公開募股收益的使用

在2019年2月，我們完成了我們的普通股(IPO)的首次公開發行(IPO)，據此，我們以每股15.00美元的價格發行和出售了575萬股我們的普通股。

在IPO中發行和出售的所有股票都是根據“證券法”在表格S上的登記聲明登記的。‑1(檔案編號333-229066)，美國證交會於2019年2月13日宣佈生效。在出售了所有股票，包括根據承銷商在2019年2月行使的額外購買750 000股股票的選擇權出售的股票後，與我們的首次公開募股結束有關的發行終止了。Jefferies、SVB Leerink和BMO資本市場是我們首次公開發行(IPO)的聯合經營經理，韋德布什PacGrow和中國文藝復興公司擔任了我們首次公開發行(IPO)的首席經理。

我們從首次公開募股中獲得的總收入約為8 630萬美元，或扣除承保折扣、佣金和提供費用後的現金淨收益總額約為7 710萬美元。我們的董事或高級人員或其合夥人，或持有我們普通股10%或以上股份的人，或我們的任何附屬公司，均未招致或支付任何承保折扣及佣金或提供費用。

與註冊證券收益的使用有關的信息在此參考我們最後招股説明書中與首次公開募股有關的“使用收益”部分。按照我們最後的招股説明書所述，我們IPO所得收益的使用計劃沒有發生實質性變化。We根據我們的投資政策，將發行的未用收益以現金等價物和投資方式投資。

發行人購買股票證券

沒有。

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項目6.選定財務數據

您應閲讀以下選定的財務數據，以及我們的合併財務報表和本年度報告末尾的相關附註(表格10-K)和“管理人員對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節。

我們得出了截至12月31日、2019年和2018年12月31日終了年度的綜合業務報表和截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年的綜合資產負債表，這些報表來自本年度報告其他地方的審計合併財務報表。2017年12月31日終了年度的業務綜合報表和截至2017年12月31日的資產負債表是從本表格未包括的經審計的合併財務報表中得出的。我們的歷史結果不一定表明在未來任何時期可能預期的結果。

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項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析，應與本年度報告(表格10-K)末尾的合併財務報表和相關附註一併閲讀。本年度報告中關於10-K表格的討論和分析或其他部分所載的一些信息，包括關於我們的業務計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本年度報告表10-K中“風險因素”一節所述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中所述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段免疫治療公司，通過克服嵌合抗原受體T(car-T)細胞療法的侷限性，為癌症患者開發新一代的新的T細胞療法。使用全T細胞受體(TCR-T細胞)的工程T細胞療法。我們專有的TCR融合技術通過利用整個T細胞受體TCR信號複合物來構建T細胞(truc-T細胞)特異性識別和殺傷癌細胞，我們認為這是T細胞治療對實體腫瘤患者有效的必要條件。我們設計了我們的truc-T細胞，使腫瘤細胞識別不需要人類白細胞抗原(HLA)，這提供了兩個重要的好處。首先，與目前設計的TCR-T細胞相比，我們的技術可以應用於所有表達腫瘤表面抗原的患者，而不管HLA亞型如何，我們相信這將使我們能夠解決更多的患者羣體。其次，HLA在許多腫瘤中被下調或丟失，這會阻止T細胞對HLA的識別，從而導致應答率降低，複發率更高。因此，我們相信我們的方法將允許我們為實體腫瘤患者提供第一個與HLA無關的TCR-T細胞治療。我們還相信，我們的產品候選人有潛力提高目前批准的Car-T細胞治療CD 19陽性B細胞惡性血液病的療效和安全性。這一信念是基於臨牀前的研究，將我們的候選產品與我們設計的CAR-T細胞進行比較。

自我們於2015年5月成立以來，我們集中了大量的努力和財政資源來開發我們的TEAC平臺，建立和保護我們的知識產權組合，對我們的產品候選產品進行研究和開發，製造用於臨牀前研究的藥物產品材料，為我們的公司配備人員和籌集資金。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

2019年2月，我們c我們取消了首次公開發行(IPO)，即我們的普通股首次公開發行(IPO)，根據該計劃，我們以每股15.00美元的公開發行價格發行和出售了575萬股普通股，扣除承銷折扣、佣金和其他發行費用後，淨收益為7710萬美元。在首次公開募股之前，我們主要以出售優先股的收益為我們的業務提供資金。

自成立以來，我們遭受了巨大的經營損失。我們能否創造足以實現盈利的產品收入，將在很大程度上取決於我們的一個或多個產品候選人的成功開發和最終商業化。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為1.826億美元。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續承擔大量開支，並增加運營虧損。我們期望我們的開支和資本需求會因我們正在進行的活動而大幅增加，特別是在下列情況下：

我們不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功地完成臨牀開發，併為我們的產品候選人獲得監管批准。如果我們獲得任何產品候選產品的監管批准，而不加入商業化合作夥伴關係，我們預計將承擔大量費用，以發展我們的內部商業化能力，以支持產品銷售、營銷和分銷。此外，如果我們收購和建立我們自己的商業製造設施，這將是一個昂貴和耗時的過程，並且在我們作為一家上市公司的運作中，我們將承擔大量的費用。

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因此，我們需要大量額外資金，以支持我們的持續業務和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，如果有的話，我們希望通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排的組合來為我們的業務提供資金。我們可能無法籌集額外的資金，或在必要時以優惠的條件訂立其他協議或安排，或根本無法達成此類協議或安排。如果我們不能籌集資金或在必要時達成協議，我們可能不得不大大推遲、縮減或停止開發和商業化我們的一個或多個產品候選產品。

業務結果的組成部分

營業費用

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動所產生的費用，包括我們的藥物發現努力和我們產品候選人的開發，這些費用包括：

我們承擔研發費用。我們為將來收到的用於研發活動的商品或服務所作的任何不可退還的預付款都記為預付費用。預付款項在交付相關貨物或提供服務時支出。

我們通常在整個開發項目中使用員工、顧問和基礎設施資源。我們按產品候選人跟蹤某些外包開發成本，但我們不將人員成本或其他內部成本分配給特定的產品候選人。

臨牀開發後期的產品開發成本通常高於臨牀開發的早期階段，這主要是由於後期臨牀試驗規模和持續時間的增加。我們預計，我們的研究和開發費用將大幅度增加，因為我們計劃在近期和將來開展臨牀前和臨牀開發及製造活動。此時，我們無法合理地估計或知道完成任何產品候選產品的臨牀前和臨牀開發所必需的努力的性質、時間和成本。我們產品的成功開發和商業化是高度不確定的。這是由於與產品開發和商業化有關的許多風險和不確定性，其中包括：