美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

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表格10-K

(第一標記)

2019年12月31日終了的財政年度

或

佣金檔案編號000-30347

庫里斯公司

(“註冊章程”所指明的註冊人的確切姓名)

馬圭爾道4號

馬薩諸塞州列剋星敦02421

(主要行政辦事處地址)(郵編)

617-503-6500

(登記人的電話號碼，包括區號)

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根據該法第12(B)節登記的證券：

根據該法第12(G)節登記的證券：無

按照“證券法”第405條的定義，通過檢查標記表明註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。

如果登記人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，則用複選標記表示。

(1)已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在過去12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的期限較短)；(2)在過去90天中一直受這類申報要求的約束。(2)在過去90天中一直遵守這類申報要求。

用檢查標記標明登記人是否已以電子方式提交，每一個交互數據文件都需要在過去12個月內根據條例S-T規則(本章第232.405節)提交(或要求登記人提交此類文件的較短期限)。

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。見“外匯法案”第12b-2條中“大型加速備案者”、“加速申報人”和“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。高雄

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如該法第12b條第2款所界定的)。

註冊人的普通股的總市值由註冊人的非附屬公司持有(不承認任何不包括在這種計算中的人是附屬公司)，根據2019年6月28日最新報告的普通股銷售價格約為5，120萬美元。截至2020年3月12日，已發行普通股36，582，309股。

以參考方式合併的文件

登記人的委託書中關於定於2020年6月4日舉行的股東年度會議的指定部分，將在登記人根據條例14A截止的財政年度結束後120天內提交委員會，這些部分已以提及方式納入本年度報告第三部分第10-14項(表10-K)。

庫里斯公司

目錄

表格10-K

第一部分

關於前瞻性聲明的注意事項

這份關於表10-K的年度報告載有1995年“美國私人證券訴訟改革法”所指的前瞻性陳述，其中涉及風險和不確定性。本報告所載的歷史事實報表以外的所有報表均可視為前瞻性報表，包括但不限於對業務收入、費用、收益或虧損的任何預期或其他財務結果；關於未來業務管理計劃、戰略和目標的報表；關於產品研究、開發和商業化計劃、時間表和預期結果的報表；關於預期或信念的陳述；關於臨牀試驗和研究的陳述；關於特許權使用費和里程碑的陳述；關於藥物候選人治療潛力的陳述；以及關於上述任何一項規定的假設陳述。在不限制上述情況的情況下，“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“尋求”、“意志”、“戰略”、“潛力”、“應”、“將”和其他類似的語言，無論是否定的還是肯定的，都是為了確定前瞻性的陳述，儘管不是所有的前瞻性表述都含有這些識別性的詞語。由於前瞻性陳述與未來有關，它們受制於難以預測的內在不確定性、風險和環境變化。由於各種因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性聲明中預期的結果大相徑庭。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致我們的實際結果、業績或成就與任何未來的結果大不相同。, 前瞻聲明所表達或暗示的表現或成就。因此，我們告誡你不要依賴任何這些前瞻性的聲明。可能導致實際結果與這些前瞻性報表中的結果大相徑庭的重要因素，除其他外，在本報告第二部分第一部分和第七項“管理對財務狀況和經營結果的討論和分析”的第1A項、“風險因素”以及在本報告之後提交的我國證券交易委員會的報告中進行了討論。

這份年度報告中包含的前瞻性陳述代表了我們對本年度報告提交日期的估計。我們明確拒絕在未來更新這些前瞻性聲明的任何義務。這些前瞻性聲明不應作為我們在本年度報告日期之後的任何日期的估計或意見的依據。

其他資料

除非另有説明，或者除非討論的上下文另有要求，我們使用“我們”、“我們”、“我們”和類似的提法來指Curis，Inc。和它的子公司，在一個綜合的基礎上。我們用“Curis”這個詞來指Curis，Inc。在獨立的基礎上。

概述

我們是一家致力於發展一流和創新的癌症治療技術的生物技術公司。我們的臨牀階段候選藥物有：

我們的管道還包括CA-327，這是一個前調查新藥，或IND階段腫瘤學藥物候選.

2015年1月18日，我們與Aurigene探索技術有限公司(Aurigene Discovering Technologies Limited)或奧裏金(Aurigene)達成合作協議，這是一家專門的發現階段生物技術公司，也是Reddy博士實驗室的全資子公司，目的是在免疫學和精密腫瘤學領域發現、開發和商業化小分子化合物，我們稱之為Aurigene協議，該協議於2016年9月和2020年2月修訂。截至2019年12月31日，我們已經批准了Aurigene合作下的四個項目。

此外，我們是與ImmuNext，Inc.，或ImmuNext.簽訂的選項和許可協議的締約方。根據期權和許可協議的條款，我們有一個選項，可在期權和許可協議中規定的特定時期內行使，以獲得開發和商業化某些Vista拮抗化合物的獨家許可，包括ImmuNext的領先化合物CI-8993，以及腫瘤學領域中含有這些化合物的產品。

我們也是與Genentech公司或Genentech公司合作的一方，Genentech公司是羅氏集團的成員之一，根據該集團，Genentech和F.Hoffmann-La Roche Ltd或Roche正在將ErivEdge商業化。^®(Vismodegib)，一種一流的口服小分子信號通路抑制劑。ErivEdge被批准用於治療晚期基底細胞癌(BCC)。

根據我們的臨牀發展計劃，我們的管道，我們打算主要集中我們的現有資源繼續發展CA-4948，與Aurigene合作，和CI-8993，與ImmuNext合作，在近期內。

產品開發計劃

我們正在尋求開發和商業化創新藥物候選藥物，以治療癌症。我們的產品開發計劃，如下表所述，正在利用我們的內部資源或通過我們的協作來進行。

自2000年成立以來，我們的大部分收入都來自與第三方的合作和其他協議。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的這兩年中，Genentech公司支付的里程碑費和使用費分別佔收入的1 000萬美元和1 040萬美元，佔總收入的100%，所有這些都與ErivEdge的開發和商業化有關。

CA-4948

CA-4948是一種口服小分子藥物候選物，旨在抑制IRAK 4激酶，IRAK 4激酶是Toll樣受體或某些白細胞介素受體信號通路的重要轉導途徑。這些信號通路被證明與某些人類癌症和炎症疾病有關。

CA-4948是IRAK 4在生化和細胞檢測中的一種有效的抑制劑，在瀰漫性大B細胞淋巴瘤的體內腫瘤模型中也存在IRAK 4通路的突變。該項目的鉛化合物在體內急性炎症的臨牀前模型中也被證明是有效的，表明CA-4948和其他程序化合物在癌症和炎症性疾病的治療中有潛在的應用前景。CA-4948已被證明是

人淋巴瘤體內活性異種移植模型，並在急性髓系白血病(AML)和骨髓增生異常綜合徵(MDS)的體內外模型中顯示活性。2018年1月，我們在非霍奇金淋巴瘤患者(包括那些改變MYD 88的患者)啟動了第一階段的臨牀試驗。我們報告了2019年第四季度這項研究的初步臨牀數據。我們目前正計劃在2020年上半年為急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合徵患者啟動一項單獨的第一階段試驗。

慈-8993

CI-8993是抗Vista蛋白的人IgG 1 kappa單克隆抗體.Vista與其他免疫檢查點蛋白(包括PD-1和PD-L1)具有同源性，是腫瘤免疫抑制的重要負性調節因子。最近的研究表明，Vista在與其他癌症免疫治療藥物的治療反應中有很強的上調作用。Vista在胰腺癌、間皮瘤和前列腺癌等多種腫瘤類型中表達強烈。Vista創建了一個獨立於PD-1和CTLA-4的免疫阻斷信號，並與之互補.

ci-8993最初是作為ImmuNext和Janssen生物技術公司(Janssen Biotech Inc.)或詹森公司(Janssen)之間的許可和合作協議的一部分開發的。2016年，Janssen在第一階段研究中啟動了CI-8993的臨牀開發，該研究評估了CI-8993在晚期實體腫瘤患者中的安全性、藥效學和藥效學。研究

納入12例患者，其中1例出現與細胞因子釋放綜合徵相關的劑量限制副作用.詹森選擇結束這項研究，ImmuNext重新獲得了該資產的控制權。

在2020年1月，我們宣佈了開發CI-8993的計劃，利用我們的臨牀和非臨牀經驗，一個以Vista為重點的項目(CA-170)。

Fimepinostat

Fimepinostat是由我們的科學家發明的，是HDAC和PI3K酶的口服雙抑制劑。特別是，Fmepinostat抑制HDACs 1、2、3、6和10以及PI3K-α、Delta和β亞型。HDAC酶抑制劑通過調節組蛋白和非組蛋白底物的乙酰化作用，影響細胞功能和癌細胞活力。HDACs的多種抑制劑已被FDA批准用於治療血液惡性腫瘤。在許多癌症類型中，PI3激酶經常通過突變或受體酪氨酸激酶被激活。兩種PI3K抑制劑目前被FDA批准用於治療B細胞惡性腫瘤患者。Fimepinostat在多種血液腫瘤模型，如非霍奇金淋巴瘤(包括MYC癌基因改變)和多發性骨髓瘤中顯示了強大的抗腫瘤活性。

非臨牀結果表明，在機械水平上，Fimepinostat有效地下調MYC改變和MYC依賴的細胞和腫瘤模型中的MYC蛋白水平，這與HDAC和PI3K在MYC調控中的作用一致。這些結果為MYC驅動的惡性腫瘤Fmepinostat的臨牀發展提供了一種機制上的理論基礎.

Fmepinostat的臨牀開發始於2013年1月。根據第一階段試驗中多次劑量和給藥時間表的檢查，確定推薦劑量為60毫克劑量，每日口服劑量為60毫克，在21天週期內每日口服5天“on”/2 d，其中最常見的與藥物有關的不良事件，或第1階段試驗報告的AEs為低度，即1級和2級，腹瀉、疲勞和噁心。劑量限制毒性，或DLTs包括腹瀉和高血糖，但未按推薦的劑量和時間發生DLTS，其他3例或4級以上患者報告的不良反應包括血小板減少和中性粒細胞減少(即血液學AEs)，以及腹瀉、高血糖和疲勞等非血液學AEs。在一期試驗的擴張階段，Fmepinostat作為單藥或聯合利妥昔單抗治療復發或難治性DLBCL，這是一種非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin‘sLymphoma)。

複發性或難治性DLBCL患者，包括腫瘤中MYC癌基因改變的患者，其單藥治療的第二階段研究正在進行中，目的是將100例DLBCL患者合併MYC改變。研究目標包括客觀有效率、無進展生存率、總生存率、反應持續時間、不良事件的發生率和嚴重程度以及其他安全參數的測量，以及菲美匹諾他藥代動力學的表徵。

來自兩項臨牀研究的數據顯示，Fmepinostat已經導致了許多復發或難治性DLBCL(第3行或更高版本)患者獲得了持久的、完整的和部分的反應。總的來説，根據第一階段試驗和第二階段研究中期分析的綜合結果，MYC改變的患者的客觀有效率(ORR)為14/60(23.3%)。這些反應看來是持久的，中位應答時間為13.6個月，許多病人目前仍在接受治療。相比較而言，根據第一階段試驗和第二階段中期分析的相同聯合結果，這些研究中MYC陰性患者的ORR為3/22(13.6%)，反應中位持續時間為8.8個月。另一組未完成MYC檢測的患者被認為MYC未知，結果為陰性，其ORR為2/23(8.7%)，持續時間為10.8個月。

來自非Curis贊助的歷史研究的數據優勢表明，MYC改變的疾病在新診斷的DLBCL患者中具有陰性的預後，反映在無進展生存和總體生存，或OS。復發和MYC改變的患者的預後不如任何化療和幹細胞移植。這種由MYC改變引起的不良預後與前線、復發和復發/難治性治療階段，甚至幹細胞移植後有關。根據最近公佈的和最大的復發/難治性期DLBCL患者的數據，該人羣的兩年OS為0%，而非MYC改變的患者為29.9%。

鑑於對更有效療法的大量未得到滿足的需求，美國食品和藥物管理局分別於2015年4月和2018年5月批准了菲美匹諾它孤兒藥物和快車道指定用於治療DLBCL。

我們開始對DLBCL患者進行第一階段的靜脈鎖骨聯合研究，包括MYC和bcl 2基因易位的患者，也稱為雙擊淋巴瘤或高級別B細胞淋巴瘤。我們報告了2019年第四季度這項聯合研究的初步臨牀數據。在2020年3月，我們宣佈，雖然我們在第一階段研究菲美匹諾他與文太克萊的聯合研究中沒有觀察到明顯的藥物相互作用，

我們沒有看到值得繼續研究的有效信號。因此，不會有更多的病人蔘加這項研究。我們目前正在評估菲美皮諾特的未來研究。

我們與白血病和淋巴瘤協會(LLS)簽署了一項協議，日期為2011年11月，並於2015年8月修訂。我們同意在今後向LLS支付至多170萬美元，這相當於以前根據2011年11月協議從LLS收到的付款總額，這是為了實現某些目標，包括許可證、銷售或其他類似交易，以及管理和商業目標，每個目標都與惡性血液病Fmepinostat方案有關。然而，如果fimepinostat在目前和未來的臨牀試驗中沒有繼續達到其臨牀安全終點，或者未能獲得必要的監管批准，LLS提供給我們的所有資金都將被視為不可退還的贈款。

CA-170

CA-170是一種口服小分子藥物候選藥物，旨在選擇性地靶向Vista和PDL 1免疫檢查點蛋白，兩者都是免疫激活的負調節因子。在我們與Aurigene的合作下，我們正在開發CA-170。

CA-170可以有效地挽救T細胞的效應功能，如細胞因子的分泌和增殖，在Vista和PDL 1/L2檢查點蛋白的存在下，細胞因子的分泌和增殖受到抑制。CA-170具有較高的選擇性，在TIM3、CTLA 4、延遲-3和BTLA等檢查點蛋白分子的存在下不能挽救T細胞的功能。此外，在多個同基因小鼠腫瘤模型(如黑色素瘤和結腸癌)中，口服CA-170可產生抗腫瘤活性，但在免疫缺陷小鼠中未觀察到這種活性，提示CA-170的體內抗腫瘤作用需要完整的免疫系統。

2016年6月，我們在對實體腫瘤和淋巴瘤患者進行的CA-170第一階段試驗中給出了第一位患者的劑量。2018年11月，我們在癌症免疫治療學會(SITC)會議上介紹了CA-170第一階段試驗正在進行的劑量提升階段的初步臨牀數據。數據表明，CA-170在正在進行的劑量上升階段，在口服不同劑量的患者中具有劑量比例和可預測的PK譜。此外，對患者血液樣本的評估表明，CA-170似乎具有調節免疫系統的生物活性，在口服24小時內循環CD8+T細胞表達活化標記的百分比增加了幾倍。與給藥前相比，在治療後的腫瘤活檢標本中檢測到的CD8+T細胞數量明顯增加。這些數據還顯示，多位患者出現了腫瘤萎縮，包括2例非小細胞肺癌和黑色素瘤，以及1例濾泡性淋巴瘤、食管、頭頸部鱗狀細胞癌和霍奇金淋巴瘤。自2018年12月起，CA-170的耐受性達到最高劑量，每天兩次口服1200毫克。我們在2019年11月的癌症免疫治療學會會議上公佈了初步數據。根據這些數據，不會有更多的病人蔘加這項研究。我們目前正在評估CA-170的未來研究.

我們的合作伙伴Aurigene於2018年第一季度在印度啟動了CA-170的第二階段試驗。在2019年，Aurigene提出了一項2a期籃子研究的臨牀數據，CA-170在包括非鱗狀非小細胞肺癌(NsNSCLC)在內的多種腫瘤類型中存在。在這項研究中，CA-170與各種抗Pd-1/Pd-L1抗體相比，在NsNSCLC患者中表現出了良好的安全性和活性。2020年2月，我們修改了與Aurigene的合作、許可和選擇權協議。根據修正後的協議條款，Aurigene將資助並進行第2b/3期隨機研究，評估CA-170與化學放射聯合治療大約240例nsNSCLC患者。Aurigene擁有在亞洲開發和商業化CA-170的權利，以及根據原始協議的條款在印度和俄羅斯的現有權利。我們有權獲得在亞洲未來銷售CA-170的特許權使用費，並保留在美國、歐盟和世界其他地區的權利。

鈣-327

2016年10月，我們在與Aurigene合作的範圍內行使了我們的選擇權，批准了PDL 1/TIM3項目。CA-327是一種口服小分子藥物候選藥物，旨在選擇性地靶向PDL 1和TIM3免疫檢查點蛋白，這兩種蛋白都是免疫激活的負調節因子。CA-327在多基因小鼠腫瘤模型中以免疫依賴的方式顯示了抗腫瘤活性.

有關我們與Aurigene的合作協議的進一步討論，請參閲“業務--我們的合作和許可協議--Aurigene”。

埃裏夫利德

ErivEdge是一種口服生物可用的小分子，旨在通過靶向一種叫做Smoothated的蛋白質來選擇性地抑制Hedgehog信號通路。Hedgehog信號通路在胚胎髮育過程中通常是活躍的，不受管制的激活被認為在允許癌細胞的增殖和存活以及導致某些癌症的形成和維持方面起着核心作用。在BCC和髓母細胞瘤中發現導致Hedgehog信號無管制激活的基因突變。Hedgehog信號通路中的異常信號參與了90%以上的BCC病例。

ErivEdge被FDA批准用於治療有轉移性基底細胞癌的成人，或在手術後復發的局部晚期基底細胞癌，或者不是手術的候選者，他們不是輻射的候選者，他們是根據與Genentech的合作協議開發的。Genentech和Roche負責ErivEdge的臨牀開發和全球商業化。ErivEdge目前由Genentech公司在美國銷售，在歐盟、澳大利亞和其他幾個國家由羅氏公司銷售。

有關我們與Genentech的刺蝟合作協議的進一步討論，請參閲“業務--我們的合作和許可協議--Genentech”。

我們的合作和許可協議

奧裏金

2015年1月，我們與Aurigene公司達成獨家合作協議，在免疫學領域和特定的精確腫瘤學目標領域發現、開發和商業化小分子化合物。根據合作協議，Aurigene公司允許我們獲得有關Aurigene技術的獨家、含特許權許可證，以開發、製造和商業化世界上任何地方含有某些此類化合物的產品，但印度和俄羅斯除外，這是Aurigene保留的領土。

在合作協議方面，我們向Aurigene 3，424，026股發行了在發行時價值2，430萬美元的普通股，部分考慮了根據合作協議授予我們的權利，我們確認這些權利是2015年12月31日終了年度的支出。這些股票是根據2015年1月18日與Aurigene達成的股票購買協議發行的。

2016年9月，我們與Aurigene簽署了一項合作協議修正案。根據修正案的條款，作為交換條件，我們向Aurigene發行了我們普通股的2，041，666股，Aurigene免除了總計2，450萬美元的潛在里程碑付款和與我們根據合作協議應支付的頭四個合作項目有關的其他付款。如果我們不支付任何這些被放棄的里程碑或其他付款，例如，如果一個或多個里程碑事件沒有發生，我們將有權從與實現商業里程碑事件相關的任何一個或多個里程碑付款義務中扣除未使用的免責金額。修正案還規定，如果Aurigene開展補充項目活動，我們將為第三和第四項獲得許可的項目提供最多200萬美元的額外資金。這些股票是根據2016年9月7日與Aurigene達成的股票購買協議發行的。

截至2019年12月31日，我們已行使了以下四個合作項目的許可：

對於我們的每一個許可項目(如上文所述)，我們有義務利用商業上合理的努力，在每個美國、歐盟和日本的指定國家開發、獲得監管批准並使至少一種產品商業化，而Aurigene有義務利用商業上合理的努力，迅速履行其根據這類許可項目的發展計劃所承擔的義務。

除特定的例外情況外，我們和Aurigene同意在最初的一段時間內，在免疫學項目和化合物的發現、研究、開發和商業化方面專門合作。

自合作協議生效之日起約兩年。根據我們的選擇，並在符合特定條件的情況下，我們可以通過每年向Aurigene支付額外的獨家期權費用，將這種專營權延長最多三個一年。我們在2017年第一季度實施了首個一年的獨佔權選擇。這項排他性期權的費用為750萬美元，我們在2017年第一和第三季度分兩次支付。我們選擇不再進一步行使我們的專屬選擇權，因此沒有支付2018年額外專賣所需的1 000萬美元。由於我們選擇不再進一步行使我們的排他性選擇，我們不再在Aurigene的廣泛的免疫腫瘤學排他性下運作。我們選擇在2018年的IRAK 4計劃和PD1/Vista計劃的基礎上，逐年擴大項目的排他性。在2019年，我們選擇不再進一步擴大IRAK 4計劃和PD1/Vista計劃的排他性。

自2015年1月以來，我們支付了1，450萬美元的研究費用，並根據2016年修正案的條款，免除了1，950萬美元的里程碑費用。

對於IRAK 4、PD1/Vista、PD1/TIM3和第四個免疫腫瘤學項目，我們仍有未支付或未免除的付款義務，每個項目的支付義務為4250萬美元，涉及監管批准和商業銷售里程碑，如果有的話，再加上額外的批准付款。

我們已同意向我們和我們的子公司的產品年淨銷售額支付Aurigene分級的版税，其百分比從高個位數到10%不等，但需具體削減。

我們已同意在我們就任何項目簽訂分許可證協議時向Aurigene支付某些款項，包括：

根據一國產品的合作協議，我們的特許權使用費支付義務(包括分許可證持有人的銷售義務)將在產品副產品和國家-國家基礎上過期，以後的期限為：(I)Aurigene專利在該國製造、使用或銷售的最後到期有效要求到期；(Ii)自該國家首次商業銷售這類產品起10年後到期。

合作協議的期限自簽署之日起，除非提前終止，否則將於：(I)Aurigene完成所有研究計劃規定的義務後90天屆滿，如果我們在此之前尚未對至少一個項目行使選擇權；或(Ii)任何和所有產品的最後到期的專利權期限屆滿。在合作協議到期(但不提前終止)時，Aurigene授予我們的所有在該協議到期前有效的許可將在非排他性、免版税、全額支付、不可撤銷、永久的基礎上繼續有效。

合作協議可以完全終止，也可以針對某一特定項目，由Aurigene或我們因另一方未治癒的材料違約而終止，但另一方違反其對程序或許可程序的努力義務的未治癒材料除外。如果一項未治癒的重大違約行為與特定項目或許可項目有關，則非違約方只能終止與該項目或許可項目有關的合作協議。然而，在啟動了第一次針對被許可項目的產品的關鍵臨牀試驗之後，Aurigene公司不得終止與該特許項目有關的合作協議，除非我們在未治癒的情況下嚴重違反了該項目的付款義務，但Aurigene公司可以尋求任何和所有可在法律上或衡平法上為其提供的補救辦法。同樣，在啟動了第一次針對許可項目的產品的關鍵臨牀試驗之後，我們可能不會。

終止我們為其印度和俄羅斯領土授予Aurigene許可證的合作協議，因為該許可項目是Aurigene未治癒的、不盡職的違規行為，但我們可以尋求任何和所有的補救措施，這些補救措施可能會在法律上或在公平的情況下因為這種違反行為而提供給我們。

在逐個程序的基礎上，我們可以終止協作協議，因為它涉及Aurigene對該程序或許可程序的未治癒的破壞，並且Aurigene可以終止協作協議，因為它涉及到我們對該許可程序的未治癒的違規行為。

此外，我們可以終止整個合作協議，或因為它涉及一個特定的項目或許可的項目，或在一個國家-逐個國家的基礎上，任何原因或任何原因，在60天前書面通知Aurigene。

如果在我們對任何項目行使選擇權之前終止了整個合作協議，或者在執行該方案的選項之前終止了與任何項目有關的合作協議，Aurigene或我們根據合作協議授予對方的所有權利和許可(包括該項目的選項)將自動終止。

如果在任何國家的任何被許可項目的產品的特許權條款在合作協議全部終止或終止之前或就該特許項目而言已到期，Aurigene就該國家的產品向我們授予的許可以及在其領土內授予Aurigene的相應許可應在這種合作協議終止後繼續存在。

僅在Aurigene因我們未治癒的違約而終止合作協議或為方便而終止合作協議的情況下，以下規定將適用於在終止之前已獲得許可的任何項目：

為上述目的，“終止程序”係指：(I)如Aurigene因我們未治癒的不盡職違反行為而全部終止合作協議，則在緊接終止前為持牌計劃的任何計劃，但除我們未治癒的重大違反我們就該獲特許計劃所承擔的付款義務的情況外，不包括在終止前已就該產品進行第一次關鍵性臨牀試驗的任何該等獲特許計劃；(Ii)如屬Aurigene就某一特許計劃終止合作協議的情況，則為我們未治癒的非勤奮違反行為(在允許終止該獲許可計劃的範圍內)或因我們未治癒的努力而終止，則為方便起見；(Iii)如我們為方便而完全終止該合作協議，則在緊接該終止之前是獲特許計劃的任何程序；或(Iv)如我們終止該合作協議，則為方便而終止某一特許計劃；或(4)如我們終止該合作協議，則為方便起見；。(Iii)如我們為方便起見而終止該合作協議，則指該特許計劃；。但就上述第(Iii)及(Iv)條而言，如我們在

為方便起見，其整個或某一特定許可方案僅適用於適用於整個領土內的某一特定國家或部分國家，即一個終止的區域，適用的許可方案只應在終止的區域內被視為“終止的方案”，但在我國領土的其餘部分仍應保留許可程序。

ImmuNext

在2020年1月，我們與ImmuNext簽訂了一項備選方案和許可協議，或根據ImmuNext協議的條款簽訂了ImmuNext協議，我們同意與ImmuNext開展合作，並對CI-8993進行1a/1b期臨牀試驗。作為交換，ImmuNext授予我們一項獨家選擇權，可在(A)在2020年1月6日之後四年和(B)數據庫鎖定後90天內行使，在滿足終端點的第一階段1a/1b試驗中，或在全球範圍內獲得獨家許可證，以在腫瘤學領域開發和銷售某些Vista拮抗化合物和含有這些化合物的產品。

由各方代表組成的聯合指導委員會將管理非臨牀和臨牀工作。

在選擇期內開發Vista化合物和產品，包括但不限於批准

第1a/1b階段試驗計劃。

在選擇期內，我們將進行1a/1b期試驗，ImmuNext將進行某些商定的非臨牀研究活動，以支持1a/1b期試驗。在期權期內，我們將為ImmuNext在期權期內根據ImmuNext協議進行臨牀和非臨牀活動的所有權利、所有權和興趣以及與ImmuNext單獨或聯合進行的發明以及涉及這些發明的任何專利權轉讓給ImmuNext。自期權行使之日(如有的話)起，ImmuNext將向我們轉讓(I)所有此類僅由我們發明的發明以及涉及我們在期權期內轉讓給ImmuNext的發明的任何專利權，以及(Ii)我們共同製作的所有此類發明的共同所有權權益，以及ImmuNext和涉及我們在選擇期內轉讓給ImmuNext的發明的專利權，但涉及ImmuNext所保留的專用權的任何發明除外。

在2020年1月，我們向ImmuNext支付了130萬美元的預付費用。此外，如果我們行使選擇權，我們將向ImmuNext支付2000萬美元的期權行使費。ImmuNext將有資格獲得多達460萬美元的潛在開發里程碑，以及高達8，430萬美元的潛在監管批准里程碑，以及高達1.25億美元的潛在銷售里程碑付款。ImmuNext也有資格獲得按產品副產品和國別計算的年淨銷售額的分級版税，税率從高個位數到低兩位數不等，但須作具體調整。

根據“ImmuNext協議”，我們對一國產品的特許權使用費支付義務將在(1)ImmuNext專利或共同擁有的涉及在該國生產、使用或銷售該產品的專利的最後到期時到期；(2)該產品在該國的所有監管專屬權到期；(3)從該國家首次商業銷售起10年。

在部分考慮藥物物質、技術諮詢和維護ImmuNext現有IND和獲得ImmuNext技術的選擇期內，我們將向ImmuNext支付每半年40萬美元的維持費。此外，我們還將償還ImmuNext在執行聯合指導委員會批准的非臨牀研究活動時發生的某些有文件記載的外部費用和費用，每個日曆年至多30萬美元，除非雙方書面另有協議。

我們已經同意支付ImmuNext低的兩位數百分比的分許可證收入，由我們或我們的附屬公司。

“ImmuNext協議”的期限從2020年1月6日開始，除非提前終止，否則將於下列日期屆滿：(A)如果我們沒有行使期權，則期權期限屆滿；或(B)任何和所有產品的所有特許權使用費支付義務到期。當“ImmuNext協議”在行使選擇權後到期(但不提前終止)，ImmuNext授予我們的許可將自動成為全額支付、免版税、不可撤銷和永久的。

“ImmuNext協議”可由我們或ImmuNext因另一方未治癒的重大違約或如果另一方申請破產或破產而終止。如果我們或我們的任何附屬公司或子許可人對我們獲得許可的任何ImmuNext專利提出質疑，或者如果我們在規定的連續一段時間內停止對這些產品的所有研究、開發、製造和商業化活動，ImmuNext可以終止“ImmuNext協議”。為了方便起見，我們可以終止“ImmuNext協議”，無論是整個協議還是副產品協議.

如果我們為了方便而終止ImmuNext協議，或者ImmuNext協議因我們未治癒的材料違約、專利質疑、停止與產品有關的活動或申請破產或破產而終止ImmuNext協議，則授予我們的所有權利和許可將終止，並且在符合ImmuNext的特定特許權支付義務的前提下，我們將授予ImmuNext(I)一項由我們控制的專利之下的獨家、永久、不可轉讓的全球許可；(Ii)在任何情況下，我們如何控制對我們所控制的每一種情況是必要的或合理地有用的非獨家許可

開發ImmuNext化合物對抗Vista或我們根據ImmuNext協議正在開發或商業化的產品，並僅為開發此類化合物和產品。

如果我們因ImmuNext在行使選擇權後未治癒的重大違約或申請破產或破產而終止“ImmuNext協議”，則ImmuNext授予的許可證將永久存續，但須遵守我們根據“ImmuNext協議”向ImmuNext支付里程碑付款和特許權使用費的義務。

基因技術

2003年，我們與Genentech簽訂了一項合作研究、開發和許可協議，我們稱之為協作協議。

根據我們與Genentech的合作協議，我們授予Genentech一個獨家的、全球性的、含專利的許可證，並有權將製造、使用、銷售和進口能夠抑制Hedgehog信號通路(包括小分子、蛋白質和抗體)的分子用於人類治療，包括癌症治療。Genentech後來向羅氏公司授予了一份非美國權利的分包許可證，但在日本除外，在日本，這種權利是由中外公司持有的。基因泰克和羅氏公司負責世界範圍的臨牀開發、管理事務、製造和供應、配方設計、銷售和營銷。

我們有資格獲得總計1.15億美元的或有現金里程碑付款(不包括特許權使用費)，用於開發ErivEdge或另一種小分子刺蝟路徑抑制劑，前提是Genentech和Roche成功實現指定的臨牀開發和管理目標。其中，我們迄今已收到5 900萬美元。

除了或有現金里程碑付款外，我們的全資子公司Curis Royalty、LLC或Curis Royalty有權獲得ErivEdge的淨銷售額的版税，根據羅氏和Genentech在全球的銷售情況，這一比例從5%到7.5%不等。在某些特定情況下，適用於ErivEdge的特許權使用費可按國家逐個降低2%，包括與ErivEdge相同分子目標的競爭產品經適用國家在另一國的管理當局批准，並由第三方在該國家出售，用於與ErivEdge相同的指示，或當在記錄銷售的領土上沒有涉及ErivEdge的已發行知識產權時。2015年第三季度，FDA和歐洲藥品委員會批准了另一種Hedgehog信號通路抑制劑Odomzo^®(Sonidegib)，由Sun製藥業有限公司銷售，用於本地先進的BCC。因此，自2015年第四季度以來，Genentech將其在美國ErivEdge的淨銷售額上的專利使用費降低了2%，我們預計Genentech將在美國以外地區的ErivEdge公司的淨銷售中減少2%的版税，只要Sonidegib得到適用的國家管理當局的批准並在該國家銷售。然而，根據下文所述的“奧伯蘭購買協定”，我們保留了我們在可能或已經作出這種削減的國家中應享有的2%的特許權使用費的權利，但須遵守“奧伯蘭購買協定”的條款和條件，我們稱之為“保留皇家金額”。

由於我們與多所大學簽訂了特許協議，我們也有義務向大學許可人支付在所有領土(澳大利亞除外)獲得的特許使用費，數額相當於從Genentech收到的特許使用費的5%。這一義務從2012年2月發生在美國的ErivEdge第一次商業銷售起，在每一個國家的基礎上持續10年。對於我們從羅氏在澳大利亞埃裏維邊緣的銷售中獲得的特許權使用費，我們有義務向大學許可人支付在澳大利亞的直接淨銷售額的2%，直到2019年4月澳大利亞專利到期，此後，我們從Genentech獲得的特許使用費中減少到從第一次商業銷售開始的10年內從Genentech收到的版税的5%。

除非較早終止，否則合作協議將在Genentech根據該協議向我們支付特許權使用費的義務期滿後六個月期滿，或在12個月期間內沒有根據該協議進行任何活動。合作協議可由任何一方在提前60天書面通知後因原因而提前終止。此外，基因技術公司可在提前六個月書面通知後，全部或部分終止本協議，而無因由。在任何特定許可許可存續的終止情況下，我們將繼續有權獲得此類許可化合物的臨牀開發和管理批准里程碑以及產品銷售的版税。如果我們終止本協議的原因或基因技術終止本協議無因由，所有許可授予基因技術自動終止並恢復給我們。此外，Genentech同意，只要該化合物繼續被有效的專利要求所涵蓋，它將不再對在根據協議的研究計劃進行活動過程中確定的任何化合物進行任何開發或商業化活動。

2012年11月，我們成立了一家全資子公司Curis Royalty，根據Curis Royalty和Biopharma擔保債務基金II Sub，Sàr.l.之間的信貸協議，以每年12.25%的利率獲得了3000萬美元的貸款，該公司是一家盧森堡有限責任公司，由法老諮詢公司管理，或稱Biopharma-II。關於這筆貸款，我們將從Genentech收到的ErivEdge的商業銷售的版權費和與特許權有關的付款的權利轉給Curis Royalty，以及Genentech根據合作協議規定的賠償義務向我們支付的任何款項。這筆貸款和應計利息由Curis Royalty使用這種特許權使用費和與特許權使用費有關的付款償還。這筆貸款是庫里斯王室的一項義務，不能向庫里斯求助.

根據信貸協議的條款，與Biopharma-II公司簽訂的季度特許權使用費和與特許使用費有關的付款首先用於支付利息，其次是支付生物製藥-II貸款的本金。由於從Biopharma-II獲得的貸款，我們繼續記錄來自Genentech的特許權使用費收入，但預計這些收入將被用於償還這些貸款，直到全部償還為止。庫里斯皇室保留了在償還貸款後獲得與ErivEdge銷售有關的特許權使用費的權利。

2017年3月，我們和Curis Royalty與醫療保健皇家合作伙伴III，L.P.簽訂了一項新的信貸協議，目的是為從Biopharma-II公司獲得的貸款進行再融資和終止貸款。醫療皇室以9.95%的利率向庫里斯皇室提供了一筆4 500萬美元的貸款，其中一部分用於償還先前貸款下剩餘的1 840萬美元給Biopharma-II的貸款，剩餘收益2 660萬美元分配給我們，作為Curis Royalty的唯一股權成員。2019年3月22日，我們終止了醫療保險公司的貸款，並全額償還了信貸協議下的所有未償款項。

在我們償還和終止與醫療保險公司的信貸協議方面，我們和Curis Royalty於2019年3月22日簽訂了一項特許權使用費利息購買協議，稱為Oberland購買協議，與TPC Investments I LP和TPC Investments II LP簽訂了一項特許權使用費利息購買協議，稱為買方，每一項協議都是由Oberland Capital Management管理公司和Lind SA LLC管理的特拉華有限合夥公司管理的，這是一家由Oberland Capital Management管理的特拉華有限責任公司，由Oberland Capital Management管理，LLC作為滅火器的抵押品代理，目的是提供經營現金流和與醫療保險公司簽訂信貸協議。在加入Oberland購買協議方面，Curis Royalty和該代理人還簽訂了一項擔保協議，我們和該代理人簽訂了一項質押協議，我們和Curis Royalty與Genentech簽訂了一項同意書和付款指示書協議。

根據“奧伯蘭購買協議”，購買方獲得了某些特許權使用費和與特許權有關的付款的一部分權利，但不包括Curis Royalty保留的部分非美國特許權使用費，即根據我們與Genentech的合作協議，由Genentech欠下的稱為“已購買應收款”的部分非美國特許權使用費。在“奧伯蘭購買協議”結束時，Curis Royalty從購買者處得到了6 500萬美元的前期購買價款，其中約3 380萬美元用於支付與保健皇室的信貸協議規定的剩餘貸款本金，370萬美元用於支付交易費用，其中包括根據信貸協議向醫療保健皇室支付的累計和未付利息及預付費用340萬美元，淨收益為2 750萬美元。如果購買者和庫里斯皇室在2021年12月31日或之前根據“奧伯蘭購買協定”第(4)和(5)款收到超過1 800萬美元的特許權使用費總額，則庫里斯皇室還有權獲得里程碑付款1 720萬美元；(2)如果購買者在2026年12月31日或之前收到超過1.17億美元的Oberland購買協議付款，則每筆里程碑付款可由購買者選擇支付，則為5 350萬美元，一次付清現金或從買方的部分未來付款根據奧伯蘭購買協議。

根據“奧伯蘭購買協議”的條款，只要Curis Roy收費沒有根據擔保協議發生違約事件，則Genentech根據基因技術合作協議在每個日曆年所欠的特許權使用費和與特許權使用費有關的付款應按以下順序分配：(1)Curis Roy收費應按Genentech合作協議實際支付的數額(如上文所界定的)收取反映保留的皇室金額的付款，(2)Curis Roy收費應收到付款，以履行Curis公司對某些學術機構的特許使用費義務，但須遵守規定的百分比上限和(或)規定的期限，(3)居里士皇室須收取固定款額的款項，以償還知識產權及其他強制執行費用，不論我們是否實際招致；。(4)買方須在該日曆年內獲得總額不超過1，320萬元的所有付款的100.0%；及(5)該日曆年的任何額外付款，須支付予居士皇家費65.0%及買方35.0%。

“奧伯蘭購買協議”還規定，只要庫里斯王室沒有在擔保協議下發生違約事件，如果Curis Royalty收回任何貨幣裁決或結算或就Genentech根據“Genentech合作協議”欠下的與特許使用費和特許權相關的付款而支付的任何其他非普通課程整筆付款，則這種付款或其他追回款項應按以下順序分配：(1)Curis Royalty應收到款項，以履行Curis對某些學術機構的特許權使用費義務，但不得超過規定的百分比上限，(2)買方須收取所有該等款項的100.0%，但不得超過

款額相等於在接獲該等付款或其他追討款項的歷季首日起計至2028年12月31日止的期間內的產品$1，320萬及完整歷年數及其任何部分，但有某些例外情況除外；及(3)除某些例外情況外，任何額外付款須支付居里士皇室65.0%及買方35.0%。根據擔保協議發生違約事件後，代理人有權停止按照上述兩款本應分配給Curis Royalty的所有付款分配，而保留所有此類付款。

此外，“奧伯蘭購買協議”規定，在庫里斯王室根據擔保協議發生違約事件後，如下文所述，買方可選擇在180天內要求Curis Royalty以稱為PUT/CALL價格的價格回購所購應收款，從較低的三位數百分比開始，並在一段時間內增加至最低-三位數百分比-佔前期里程碑式購貨價格總額的三位數百分比，以及買方一次性支付的任何部分，如果有的話，減去買受人以前收到的與應收款有關的某些付款。此外，庫里斯王室有權在任何時候選擇在回購之日起以賣出/贖回價格回購所購買的應收款項。

“奧伯蘭購買協議”將在以下日期提前終止：(I)Curis Royalty根據Genentech合作協議獲得所購應收款的權利已全部終止的日期；(Ii)買方根據買方行使其看跌期權或Curis Royalty行使上述調用權而收取全部賣出/贖回價格付款的日期。

根據擔保協議，Curis王室授予代理人對其所有資產以及所有不動產、無形財產和個人財產的第一優先權留置權和擔保權益，包括根據擔保協議支付的全部權利、所有權和權益以及對ErivEdge特許權使用費的支付。擔保權益保證了根據“奧伯蘭購買協議”、擔保協議或其他方面產生的Curis Roy收費在以下方面的義務：(一)相等於賣出/贖回價格的金額；(二)根據“奧伯蘭購買協議”和“擔保協議”支付的庫里斯王室的所有費用、賠償和其他付款。此外，在交易方面，Curis根據質押協議，授予代理人第一優先權的留置權和庫里斯在庫里斯皇室的股權擔保權益。

企業信息

我們成立於2000年2月，是一家特拉華州的公司。我們於2000年7月在完成創新生物分子公司、Ontogeny公司的合併後開始運作。和再生公司我們的主要執行辦公室位於馬裏蘭州列剋星敦馬圭爾路4號，我們的電話號碼是(617)503-6500。

咖喱^®Curis標誌是Curis和ErivEdge的商標或註冊商標。^®是基因技術的商標。這份10-K表格的年度報告也可能包含其他公司的商標和商號.

訪問報告的網站

我們擁有一個網址為www.curis.com的網站。我們不會將本網站所載的資料列為表格10-K年度報告的一部分，亦不會將其納入本年報內。我們的網站地址包含在這份10-K表格的年度報告中，僅供參考.在我們向證券交易委員會(SEC)或證券交易委員會(SEC)以電子方式提交這些材料或向其提供這些材料後，我們通過我們的網站免費提供我們關於表格10-K的年度報告、表格10-Q的季度報告、我們目前關於表格8-K的報告以及對這些報告的任何此類修正。證交會擁有一個網站www.sec.gov，其中包含報告、委託書和信息陳述以及與證券交易委員會以電子方式提交文件的發行人有關的其他信息。公眾可以閲讀和複製任何材料，我們提交給證券交易委員會，在證交會的公共資料室，在100F街，N.E.，華盛頓特區20549。市民可致電1-800-SEC-0330查詢公眾資料室的運作情況。此外，如有要求，我們免費提供文件副本。我們還在我們的網站上公佈了我們的公司治理指南、審計委員會、薪酬委員會和提名及公司治理委員會的章程，以及我們的商業行為和道德準則，這些信息可以通過印刷版提供給任何提出要求的庫里斯股東。

知識產權

我們的政策是獲得和執行專利和專利技術的權利，這是我們的業務的關鍵。我們打算繼續提交美國和外國專利申請，以保護被認為對我們業務的發展很重要的技術、發明和改進。我們將能夠保護我們的專有技術不被第三方未經授權使用，只有在我們的專有權利被有效和可執行的專利所涵蓋或作為商業機密有效維護的情況下。

在美國，截至2019年12月31日，我們有71項在2020年至2036年期間不同日期到期的已頒發或允許的專利，以及許多待決的專利申請。我們在美國已經發布的專利和專利申請中，大部分都有相應的外國專利申請。這些專利和專利申請針對的是各種發明，包括物質組成、用於多種用途的這些組合物的製作和使用方法、藥物篩選和發現的方法、開發生物工藝以及與我們的專利技術有關的專利。

Fimepinostat和其他目標藥物候選。截至2019年12月31日，我們擁有26項美國專利，在2027年至2032年的不同日期到期，其中包括涵蓋菲美匹諾特物質組成的專利，該專利將於2032年到期。我們還有幾個針對我們的新型小分子的美國和國外公用事業專利申請。我們的專利和專利申請包括物質的成分，這些分子的製造方法，配方，以及使用這些分子治療各種治療適應症的方法。隨着項目進展，我們打算繼續提交更多的美國和國外申請。

CA-170，CA-4948，CA-327和Aurigene協作項目。結合2015年10月實施的批准PDL 1/Vista和IRAK-4項目的選項，2016年10月行使我們在這一合作下許可PDL 1/TIM3項目的選擇權，以及2018年3月我們對免疫學第四個項目的選擇，我們獲得了與該項目相關的全球範圍(印度和俄羅斯除外)的獨家許可。該組合由文件組成，涵蓋來自每個程序的各種化合物屬及其使用方法。截至2019年12月31日，共有14項已頒發或獲準的美國專利包括在此類文件中。

截止2099年12月31日，我們已經頒發了31項美國專利，有效期從2020年到2036年不等，這些專利涉及Hedgehog信號通路，包括涵蓋ErivEdge物質組成的專利，該專利將於2028年到期。我們的專利和專利申請包括蛋白質、某些小分子激動劑和Hedgehog信號通路抑制劑、藥物篩選和發現方法，以及使用Hedgehog蛋白、抗體或小分子激活或抑制Hedgehog信號通路的方法，以用於各種治療或診斷用途。此外，我們還提交了與上述美國文件相對應的外國專利申請，這些申請可以為激活或抑制刺蝟信號通路的產品提供額外的專利保護。

我們的學術和研究機構的合作者有一定的權利發佈有關他們的發現的數據和信息，我們有權利這樣做。雖然我們認為，在出版前查閲我們的合作者根據我們的合作協議開發的數據將足以使我們能夠在我們感興趣進行進一步研究的領域申請專利保護，但這些機構面臨着相當大的壓力，要求它們迅速公佈它們的努力所產生的發現。這可能會影響我們在我們可能感興趣的領域獲得專利保護的能力。此外，這些合作協議通常包含一些條款，這些條款至少為我們提供了一種可供選擇的辦法，即許可該機構獲得因合作而產生的知識產權。

我們是各種許可協議的締約方，這些協議賦予我們將各種技術商業化的權利，特別是我們的刺蝟信號通路技術，以及在我們的研究和開發過程中使用技術。為換取這些許可證而應支付的代價包括預付費用、普通股發行、年度版税、里程碑付款和我們的分許可證持有人和我們對淨銷售的版税。如果我們未能滿足某些盡職要求，未付款或在通知後未被治癒的重大違約行為，許可人可以終止這些協議。

此外，我們依靠商業機密、技術訣竅和持續的技術進步來發展和保持我們的競爭地位。為了保持商業機密和專有信息的機密性，我們要求我們的僱員、科學顧問、顧問和合作者在開始與我們建立關係時，執行保密協議，如果不是我們的研發合作者，我們必須同意將他們的發明轉讓給我們。這些協議旨在保護我們的專有信息，並允許我們擁有與其關係有關的技術。

研究與發展方案

截至2019年12月31日，我們的研究和開發小組由17名僱員組成，其中包括醫生、分子生物學家、細胞生物學家和其他臨牀或科學學科，他們試圖為我們現有的專利組合確定和開發新的應用程序。

政府規例及產品批准

美國、聯邦、州和地方各級的政府當局，以及包括歐洲聯盟在內的其他國家和管轄區的政府當局，除其他外，廣泛管制研究、開發、測試、製造，

質量控制，審批，包裝，儲存，記錄，標籤，廣告，促銷，分銷，營銷，定價，後批准監督和報告，以及藥品的進出口。在美國、外國和法域獲得監管批准的程序，以及隨後遵守適用的法規和條例以及其他監管當局，都需要花費大量的時間和財政資源。

美國藥品的審查和批准

在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)和實施條例批准和管理藥品。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守FDCA和其他適用法律的適用要求，申請人和(或)擔保人可能會受到各種行政或司法制裁，包括林業發展局拒絕批准待決申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告函和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分停產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收利潤、或林業發展局和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

申請在美國銷售和銷售新藥的申請人通常必須從事以下工作：

臨牀前研究

在申請人開始測試對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括對產品化學、毒性和製劑的實驗室評估，以及藥物物質的純度和穩定性，以及體外和動物研究，以評估藥物在人體中的潛在安全性和活性，併為治療性應用奠定理論基礎。臨牀前研究的進行要遵守聯邦法規和要求，包括GLP法規。臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能在IND提交後繼續進行。

申請人通常必須完成一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，還必須根據cGMP的要求開發有關藥物的化學和物理特性的補充信息，並最終確定一種商業化批量生產藥物的過程。生產過程必須能夠持續地生產藥品候選產品的高質量批次，除其他外，製造商必須開發檢驗最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。

此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選藥物在其保質期內不會經歷不可接受的劣化。

IND和IRB過程

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格調查人員的監督下，對人體受試者進行調查產品的管理，其中除其他外，要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗之前都必須以書面形式自願提供書面同意。臨牀試驗是根據書面研究協議進行的，除其他外，詳細説明瞭納入和排除標準、研究目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的規程和隨後的任何協議修正案。

IND是FDCA的一種豁免，允許一種未經批准的藥物在州際商業中運輸，用於調查性臨牀試驗，並請求FDA授權對人類使用一種研究藥物。這種授權必須在州際運輸和管理任何未經批准的NDA的新藥之前得到保證。為了支持對IND的申請，申請人必須為每個臨牀試驗提交一份協議，隨後的任何協議修訂必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後30天等待一段時間，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在讓FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出關切或問題，並強制實施臨牀保留。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是美國食品藥品監督管理局(FDA)向保薦人發出的命令，目的是推遲擬議的臨牀調查或暫停正在進行的調查。部分臨牀擱置是對IND要求的部分臨牀工作的延遲或中止。例如，不允許進行特定的協議或協議的一部分，而其他協議可能會這樣做。不超過30天后，實施臨牀擱置或部分臨牀擱置，FDA將向保證人書面解釋的基礎擱置。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置後，調查只能在FDA通知保薦人調查可以進行之後才能繼續進行。FDA將以贊助商提供的信息為依據，糾正先前引用的缺陷，或以其他方式使FDA確信調查可以進行。

擔保人可以選擇，但不需要在IND下進行國外臨牀研究。當外國臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則所有FDA IND要求都必須得到滿足。如果國外的臨牀研究不是在IND下進行的，保薦人必須確保該研究符合FDA的某些監管要求，以便將該研究用作IND的支持或市場審批申請。具體而言，2008年4月28日，美國食品和藥物管理局修訂了其關於接受外國臨牀研究的規定，這些研究不是在調查新藥應用下進行的，而是作為對IND或新藥應用的支持。最後一條規則規定，此類研究必須按照全球契約原則進行，包括由一個獨立的道德委員會或獨立的道德委員會審查和批准，並得到被調查對象的知情同意。最終規則中的GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保非IND國外臨牀研究中登記的人類受試者的保護，以及由此產生的數據的質量和完整性。它們進一步有助於確保非印地語外國研究的進行方式與IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND規定外，代表參與臨牀試驗的每一機構的IRB必須在該機構開始進行任何臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，而IRB必須至少每年進行一次持續的審查和重新批准該項研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究協議和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者產品候選人與患者有意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止在其機構或它所代表的機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由一個獨立的合格專家小組監督，該小組由試驗發起人組織，稱為數據安全監測委員會或委員會或DSMB。該小組授權是否可以在指定的檢查點進行試驗，而只有該小組才能保持對研究的現有數據的訪問。在臨牀試驗的任何階段，如果確定參與者或病人正面臨不可接受的健康風險，則可暫停或終止發育。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境，提出其他暫停或終止的理由。

關於某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間範圍內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

擴大獲得用於治療的調查藥物的機會

擴大治療範圍，有時被稱為“同情使用”，是指在臨牀試驗之外使用調查性新藥產品來治療嚴重或立即危及生命的疾病或情況，而沒有類似或令人滿意的替代治療方案。與擴大使用範圍有關的規則和條例旨在改善可能受益於調查療法的病人獲得調查藥物的機會。美國食品和藥物管理局的規定允許公司或治療醫生在個案基礎上為治療目的獲取調查藥物，這些藥物包括：個別病人(在緊急情況和非緊急情況下進行治療的單一病人住院申請)；中等規模的病人羣體；以及根據治療協議或治療IND應用程序使用該藥物的更多人羣。

在考慮為治療病人或一羣病人而擴大獲取調查產品的IND申請時，擔保人和治療醫生或調查人員將確定是否適用下列所有標準：病人有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，沒有可比較或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療疾病或狀況；潛在的病人利益證明治療的潛在風險是合理的，在所治療的情況或條件中，潛在的風險並非不合理；擴大使用調查藥物用於所要求的治療不會干擾臨牀調查的啟動、進行或完成，這些調查可能支持對產品的市場批准，或以其他方式損害該產品的潛在開發。

2016年12月13日，“21世紀治療法”(21世紀治療法)確立了一項要求(2017年食品和藥物管理局(FDA)重新授權法案後來修正)，要求一種或多種用於治療嚴重疾病或病情的研究藥物的贊助者公開公佈他們的政策，以評估和迴應個人獲得更多治療機會的請求。儘管這些要求是隨着時間的推移而推出的，但現在已經完全生效。這項規定要求藥物和生物公司公開其政策，擴大個別病人獲得用於嚴重疾病的產品的機會。贊助方必須在第二階段或第三階段研究開始之初，或藥物或生物被指定為突破性療法、快車道產品或再生醫學高級療法後15天，公佈此類政策。

此外，2018年5月30日，“審判權法”簽署成為法律。這項法律，除其他外，為某些病人提供了一個聯邦框架，使他們能夠接觸某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在接受FDA批准的調查的新藥產品。在某些情況下，符合條件的病人可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需獲得FDA擴大准入計劃的批准。藥品製造商沒有義務根據“審判權法”向符合條件的病人提供其藥品，但製造商必須制定一項內部政策，並根據這一政策對病人的要求作出反應。

支持NDA的人類臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格調查人員的監督下，對人體受試者進行調查產品的管理，其中除其他外，要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗之前都必須以書面形式自願提供書面同意。臨牀試驗是根據書面研究協議進行的，除其他外，詳細説明瞭納入和排除標準、研究目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的規程和隨後的任何協議修正案。

人類臨牀試驗通常分四個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

良好控制的臨牀試驗，以產生足夠的數據，以統計評估的有效性和安全性的產品審批，建立總體風險-效益的產品概況，並提供足夠的信息，為產品的標籤。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，必須就下列任何一項向FDA提交IND安全報告：嚴重和出乎意料的可疑不良反應；其他研究或動物或體外試驗的結果，這些結果表明暴露於該藥物的人類面臨重大風險；與議定書或研究人員手冊所列的嚴重懷疑不良反應相比，任何臨牀上重要的增加。FDA、贊助商或數據監測委員會可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者藥物對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止在其機構或它所代表的機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP和提交的臨牀數據的完整性。

在進行臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求，最終確定一種按商業數量生產該產品的工藝。生產過程必須能夠持續地生產出候選藥物的高質量批次，並且，除其他外，必須開發檢驗最終藥物的特性、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選藥物在其保質期內不會經歷不可接受的劣化。

向FDA提交NDA

假設成功地完成了所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與該產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息，將作為國家藥品管理局的一部分提交給FDA，作為國家藥品管理局的一部分，要求批准將該藥物產品用於一個或多個適應症的銷售。根據聯邦法律，大多數NDAs的提交都需要支付申請使用費，對於需要臨牀數據的應用程序，2020年聯邦財政年度的費用為290萬美元。批准的NDA的發起人還必須繳納年度計劃費用，2020年財政年度的費用為30萬美元。其中一些費用可獲得某些例外和豁免，例如對被指定為孤兒的藥品的申請費的例外和對某些小企業的豁免。

FDA在收到NDA後60天內對NDA進行初步審查，並努力在FDA收到申請後第74天通知保薦人，以確定申請是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA在NDAs的評審過程中已經同意了某些績效目標。大多數這類申請應在提交之日起10個月內進行審查，而大多數關於“優先審查”產品的NME申請應在提交之日起6個月內進行審查。審查過程可由林業發展局延長三個月，以審議申請人提供的新信息或澄清，以解決林業發展局在提交原始材料後發現的一項尚未解決的缺陷。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查該產品正在或將要生產的設施。這些預先批准的檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括藥物成分製造(如活性藥物成分)、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP。食品和藥物管理局必須執行一項議定書，以加速審查對檢查報告的反應。

與某些藥品申請有關的，包括申請短缺藥品或批准批准的藥品

取決於對檢查報告中確定的條件的補救。

此外，作為批准條件，FDA可能要求申請人開發REMS。REMS在專業標籤之外使用風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，fda將考慮可能使用該產品的人羣的規模，嚴肅性。

對於疾病，產品的預期效益，預期的治療時間，已知的或潛在的不良事件的嚴重性，以及該產品是否是一個新的分子實體。REMS可以包括藥物指南，醫療保健專業人員的醫生溝通計劃，以及確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥的特別培訓或認證、僅在某些情況下配藥、特別監測和使用病人登記處。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險，它可以在批准前或批准後要求REMS。對REMS的需求會在很大程度上影響到產品的潛在市場和盈利能力。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常情況下，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

快車道、突破療法和優先審查

FDA有權指定某些具有特殊名稱的產品，以便在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病時，加快開發和/或審查，如果這些產品是為了解決未得到滿足的醫療需要的話。這些項目被稱為快車道指定，突破治療指定和優先審查指定。

具體來説，如果單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，FDA可以指定一種產品進行快速檢查，並且它顯示出解決這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於快速通道產品，贊助商可能與FDA有更大的互動，FDA可以在應用程序完成之前啟動對快車道產品應用程序的部分評審。如果FDA在對保薦人提交的臨牀數據進行初步評估後，確定快速通道產品可能是有效的，則可以提供此滾動審查。保薦人還必須提供，並且FDA必須批准提交剩餘信息的時間表，並且保薦人必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快車道應用程序的時間段目標直到提交申請的最後一部分才開始。此外，如果FDA認為這種指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，那麼FastTrack的指定可能會被FDA撤銷。

第二，如果某一產品單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，則可指定為突破療法。初步的臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀意義的終點上顯示出比現有療法有很大的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。FDA可就突破療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與主辦方舉行會議；就開發和批准問題及時向產品主辦方提供諮詢意見；讓更多高級工作人員參與審查過程；為審查小組指派一個跨學科項目負責人；並採取其他步驟，以有效的方式設計臨牀試驗。

最後，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果它是一種治療嚴重疾病的產品，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。fda根據具體情況確定，與其他可用的治療方法相比，擬議的產品是否意味着顯著的改進。顯著的改善可以從以下方面得到證明：治療條件的有效性提高，治療限制性產品反應的消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，這可能導致嚴重後果的改善，以及在新的人羣中安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將總體注意力和資源用於評估這類應用程序，並將FDA對營銷應用採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

加速審批途徑

美國食品及藥物管理局(Fda)可能會批准一種嚴重或危及生命的產品，該產品能為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢，其基礎是確定該產品對替代終點有影響，而該終點有合理的可能預測臨牀效益的可能性。如果該產品對中間臨牀終點的影響早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度以及替代療法的可用性或缺乏，FDA也可以批准這種情況。加速批准的產品必須符合與傳統批准相同的安全和有效的法定標準。

為加速批准的目的，代理終點是一種標記，例如實驗室測量、X光圖像、物理徵象或其他被認為能預測臨牀效益的指標，但其本身並不是一種衡量標準。

臨牀效益代理終點通常比臨牀終點更容易或更快地被測量。中間的臨牀終點是一種治療效果的測量，它被認為可以合理地預測某一產品的臨牀效益，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速批准方面的經驗有限，但指出，如果端點測量的治療效果本身並不是臨牀效益和傳統批准的基礎，則這類端點一般可以支持加速批准，如果有根據得出結論，認為治療效果有可能合理地預測產品的最終臨牀效益。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要較長時間來衡量產品預期臨牀效益的環境，即使對替代或中間臨牀終點的影響迅速發生。因此，加速批准已廣泛用於開發和批准治療各種癌症的產品，其中治療的目的一般是提高生存率或降低發病率，而典型疾病病程的持續時間需要長時間的、有時是大規模的試驗，以證明臨牀或生存效益。

加速批准途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述產品的臨牀效益。因此，在此基礎上批准的藥物候選人必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成第四階段或批准後的臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的後批准研究，或在後營銷研究期間確認臨牀效益，將使FDA能夠在快速的基礎上從市場上撤出該產品。所有根據加速條例批准的藥品候選人的宣傳材料都必須事先接受FDA的審查。

FDA對NDA的決定

根據FDA對NDA的評估和相關信息，包括對生產設施的檢查結果，FDA可以發出批准函或完整的回覆信。批准函授權對產品進行商業銷售，並提供特定指示的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述提交文件中的缺陷，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在國家藥品監督管理局的重新提交中得到了FDA的滿意，FDA將簽發一封批准信。FDA已承諾根據所包含的信息類型，在兩六個月內對此類重新提交材料進行審查。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定申請不符合審批的監管標準。

如果FDA批准某一產品，它可能限制該產品使用的批准適應症，要求在產品標籤中列入禁忌、警告或預防措施，要求在批准後進行研究，包括第四階段臨牀試驗，以便在批准後進一步評估該藥物的安全性，要求測試和監測項目，以監測該產品商業化後的使用情況，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，這些都可能對該產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可能根據後市場研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，批准的產品的許多類型的變化，如添加新的指示，製造的變化和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

員額核準要求

根據食品和藥品管理局批准生產或分發的藥物須受林業發展局的普遍和持續的監管，其中除其他外，包括與保存記錄、定期報告、產品取樣和分銷、廣告和宣傳以及報告與該產品有關的不良經驗有關的要求。在批准後，大多數被批准的產品，如添加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的審查和批准。此外，對任何銷售產品和製造這類產品的機構，每年都有持續的用户費用要求，並對臨牀數據的補充申請收取新的申請費。

此外，製藥商和參與生產和分銷核準藥物的其他實體必須向FDA和州機構登記其機構，並定期接受FDA和這些州機構的檢查，以確保符合cGMP要求。對生產過程的改變是嚴格管理的，在實施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cgmp的情況，並將報告和文件要求強加給保薦人和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的遵守。

一旦獲得批准，如果不遵守監管要求和標準，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。隨後發現產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產過程中的不良事件，或

不遵守監管要求，可能導致修訂核準的標籤以增加新的安全信息；實施後市場研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分配或其他限制。其他潛在後果包括：

FDA嚴格管制處方藥產品在市場上的銷售、標籤、廣告和促銷。該條例除其他外，包括直接對消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、工業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的宣傳活動的標準和條例。在藥品被批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。批准後，藥物產品一般不會推廣到未經FDA批准的用途，如該產品的處方信息所反映的那樣。在美國，衞生保健專業人員通常被允許為該藥物的標籤所未描述的此類用途開藥，即所謂的標籤外用途，因為FDA沒有對藥物的使用進行監管。然而，FDA的規定對製造商的通訊施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的用途。在非常具體、狹窄的條件下，可能允許製造商就標籤外信息進行非促銷性、非誤導性的交流，例如分發科學或醫學期刊信息。如果發現一家公司推廣了非標籤用途，則可能會受到林業發展局、司法部、衞生和公共服務部監察主任辦公室以及州當局不利的公共關係和行政及司法執法的制約。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰。, 包括民事和刑事罰款以及在實質上限制公司推銷或銷售藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當晉升的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽署同意令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令改變或限制具體的促銷行為。

此外，處方藥產品的銷售受“處方藥銷售法”(PDMA)及其實施條例以及“藥品供應鏈安全法”(DSCSA)的約束，後者規定了聯邦一級處方藥和處方藥樣本的分配和追蹤，併為各州對藥品經銷商的監管規定了最低標準。“藥品管理法”、其實施條例和州法律限制了處方藥產品樣品的分發，“藥品和藥品管理法”要求確保在分銷中追究責任，並查明和清除市場上的假冒偽劣和其他非法產品。

505(B)(2)國家發展援助

大多數新藥的NDAs是基於兩項完整的臨牀研究，這些研究必須包含有關新產品安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。不過，林業局有權根據FDCA第505(B)(2)條批准另一種NDA。這種類型的應用程序允許申請人在一定程度上依賴於FDA先前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於一種藥物，因為調查表明該藥物是否安全，使用起來是否有效，申請人所依賴的申請“不是由申請人或為申請人進行的，而且申請人沒有從進行調查的人那裏獲得查閲或使用的權利”。

因此，第505(B)(2)條授權林業發展局根據申請人未開發的安全和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDAs可提供一種替代和可能更迅速的途徑，以獲得FDA批准以前批准的產品的新的或改進的製劑或新用途。如果第505(B)(2)條申請人能夠證明依賴食品和藥物管理局先前的批准在科學上是適當的，申請人可以取消對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持與批准的產品的變化。然後，FDA可批准所有或部分已批准參考產品的標籤標誌的新藥候選品，以及第505(B)(2)條所要求的任何新的指示。

縮略新藥在仿製藥中的應用

1984年，隨着1984年“藥品價格競爭”、1984年“專利期限恢復法”或FDCA的“Hatch-Waxman修正案”的通過，國會制定了一項簡化的監管計劃，授權FDA批准含有與FDA先前根據NDAs批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的非專利藥品。要獲得非專利藥品的批准，申請人必須向該機構提交一份簡寫的新藥申請(ANDA)。ANDA是一份全面的意見書，除其他外，其中包括有關活性藥物成分、生物等效性、藥物產品配方、規格和穩定性以及分析方法、製造工藝驗證數據和質量控制程序的數據和信息。ANDA是“縮寫”，因為它們通常不包括臨牀前和臨牀數據，以顯示安全性和有效性。取而代之的是，為了支持這些應用，仿製藥製造商可能依賴於先前根據nda批准的藥品(即參考上市藥物)進行的臨牀前和臨牀測試。

具體來説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現，在活性成分、給藥途徑、劑型、藥物的強度和使用條件方面，非專利版與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥物具有“生物等效性”。根據法規，如果“藥物的吸收率和吸收程度與所列藥物的吸收率和吸收程度沒有顯着差異.”，則非專利藥物與RLD具有生物等效性.

在ANDA獲得批准後，FDA在其出版物“經批准的具有治療等效性評價的藥物產品”(也稱為“Orange Book”)中指出，該非專利產品是否與RLD“在治療上等效”。醫生和藥劑師認為一種治療性相當的非專利藥物可以完全替代RLD。此外，通過實施某些州法律和許多健康保險計劃，食品和藥物管理局指定的治療等價物往往導致在未得到處方醫生或病人的知情或同意的情況下替代非專利藥物。

根據Hatch-Waxman修正案，FDA不得批准ANDA，直到對RLD適用的非專利排他性期限到期為止。FDCA為一種含有新化學實體的新藥提供了五年的非專利數據獨佔權。為了本條款的目的，一種新的化學實體，或NCE，是一種藥物，它不含任何以前經FDA在任何其他NDA中批准的活性成分。活性部分是負責藥物的生理或藥理作用的分子或離子。如果批准了這種NCE專賣權，則在五年期滿之前，不得向FDA提交ANDA，除非提交材料附有第四款認證，在此情況下，申請人可在原產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的一項或多項新的臨牀調查(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，並對批准申請至關重要，則FDCA還規定三年的獨家性。這三年的獨佔期經常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥路線、組合或指示。如果滿足新的臨牀調查的法定要求，含有以前批准的活性組分的藥物產品將有三年的獨家性。不像五年的NCE排他性，三年的專利授予並不阻止FDA接受ANDA尋求批准的非專利版本的藥物，從批准之日起，原藥物的產品。FDA通常會在產品被批准前不久做出關於數據排他性獎勵的決定。

FDA必須建立對某些非專利藥品的優先審查跟蹤，要求FDA在8個月內審查一種藥物的申請，如果該藥物的批准藥物在“橙色手冊”中所列的3(3)種或更少的，並且不再受到任何專利或監管排斥的保護，或者在FDA的藥品短缺名單上。新立法還授權FDA加快審查“競爭對手非專利療法”或非專利藥品競爭不足的藥物，包括在提交申請之前與藥品贊助者舉行會議或提供諮詢意見。

Hatch-Waxman專利認證和30個月逗留

在NDA或其補充劑獲得批准後，NDA保薦人必須向FDA列出每一項涉及申請人產品或已批准使用該產品的方法的專利。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在“橙書”上。當ANDA申請人向FDA提交其申請時，申請人必須就Orange手冊中為參考產品列出的任何專利向FDA證明，但涉及ANDA申請人不尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條申請人依賴對已經批准的產品進行的研究，申請人必須就“橙色手冊”中所列的任何已批准產品的專利向林業發展局證明，其程度與ANDA申請人所要求的程度相同。

具體而言，申請人必須就每項專利證明：

證明新產品不會侵犯已經批准的產品的上市專利，或證明這些專利無效或不能強制執行的，稱為第四款認證。如果申請人不對所列專利提出質疑，或表示不尋求專利使用方法的批准，則在所有聲稱所述產品的所列專利均已過期(涉及申請人未尋求批准的跡象的專利使用方法除外)之前，該申請將不予批准。

如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款認證，申請人還必須在ANDA被FDA接受備案後，向NDA和專利持有人發送第四款認證通知。國家藥品監督管理局和專利持有人可以根據第四款的證明通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款證明後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止FDA批准ANDA，直至收到第四款通知、專利期滿或有利於ANDA申請人的侵權案件裁決之日起30個月前。

如果第505(B)(2)條申請人依賴對已經批准的產品進行的研究，申請人必須就“橙色手冊”中所列的任何已批准產品的專利向林業發展局證明，其程度與ANDA申請人所要求的程度相同。因此，對第505(B)(2)節NDA的批准可能會被擱置，直到所有聲稱所引用產品的上市專利都過期為止，直到任何非專利排他性，例如“橙色圖書”中所列新的化學實體對所引用的產品的批准的排他性已經過期為止，如果是第四款認證和隨後的專利侵權訴訟，則直到30個月的早些時候，對有利於第505(B)(2)條的侵權案件的訴訟或裁決的解決。

兒科研究與排他性

根據2003年“兒童研究公平法”，NDA或其補充必須包含足夠的數據，以評估藥物產品的安全性和有效性，以便對所有相關的兒科亞羣體中聲稱的適應症進行評估，並支持對該產品安全有效的每一個兒童亞羣體進行劑量和管理。隨着2012年“食品和藥物管理局安全和創新法案”(FDASIA)的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含提議的兒科研究的大綱或申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或放棄的請求，以及規章所要求的其他信息。申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成協議。FDA或申請人可隨時要求修改計劃。對於用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物，FDA必須應申請人的請求，開會討論兒童初步研究計劃的準備工作，或討論推遲或放棄兒科評估的問題。此外，FDA將在開發過程的早期與藥物贊助商討論兒科研究計劃。這項立法要求FDA最遲在第一階段的嚴重或危及生命的疾病會議結束前，以及在FDA收到研究計劃後90天內，與藥物贊助商會面。

FDA可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用的產品獲得批准，或完全或部分放棄兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的額外要求和程序載於FDASIA。除非和直到FDA頒佈了另一項規定，兒科數據要求不適用於孤兒指定的產品。

美國食品和藥物管理局2017年的“重新授權法案”制定了新的要求來管理某些分子靶向癌症的適應症。任何在該法規頒佈之日後三年提交NDA的公司必須向NDA提交兒科評估報告，如果該藥物旨在治療成人癌症，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或進展有重大關係的分子靶標，除非所需的調查被放棄或推遲。這項調查的目的必須是提供有臨牀意義的兒科研究數據，包括劑量、安全性和初步療效，以便為該產品的兒科標籤提供信息。

在美國，兒科排他性是另一種非專利營銷獨佔性，如果獲得批准，將在任何現有的監管專屬條款中附加額外的六個月的營銷保護，包括非專利和孤兒專有性。如果NDA贊助商提交的兒科數據能夠公平地迴應FDA對此類數據的書面要求，這一六個月的獨佔性可能會被授予。這些數據不需要證明該產品在研究的兒童人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應了FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果所要求的兒科研究報告提交給美國食品和藥物管理局並在法定範圍內被接受

無論產品的專利保護或專利保護的法定或監管期限如何，時限都會延長6個月。這不是一個專利期限的延長，但它有效地延長了監管期，在此期間，FDA不能批准另一項申請。關於專利，6個月的兒科排他性期限不附加於ANDA或505(B)(2)申請人提交第四款專利認證的任何專利，除非NDA的發起人或專利所有者首先獲得法院裁定該專利是有效的，並被擬議的產品所侵犯。

孤兒藥物的命名和排他性

根據1983年的“孤兒藥物法”，如果FDA打算治療一種罕見的疾病或疾病，它可以指定一種藥物產品為“孤兒藥物”(一般意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期的情況下，在美國開發和生產一種用於治療疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回)。在提交NDA之前，公司必須請求孤兒產品的指定。如果請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒產品的指定並不意味着在監管審查和批准過程中有任何優勢或縮短其持續時間。

如果具有孤兒地位的產品因其被指定為孤兒的疾病或條件獲得FDA的第一批批准，或在其被指定的罕見疾病或條件內選擇指示或使用，則該產品一般將獲得孤兒產品專賣權。孤兒產品排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的任何其他申請，除非在某些有限的情況下。競爭對手可以獲得不同產品的批准的指示，對孤兒產品具有排他性，並可以獲得批准同一產品，但就不同的指示。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終因其孤兒產品申請中指定的範圍更廣的指示而獲得市場批准，則該藥品或藥物產品不得享有排他性。

在某些情況下，孤兒藥物的排他性將不禁止批准另一種孤兒藥物，包括在更大的療效或安全性的基礎上，證明具有相同指示的同一藥物的後續產品在臨牀上優於批准的產品，或為病人的護理作出重大貢獻，或者如果具有孤兒藥物專賣性的公司無法滿足市場需求。新的立法推翻了先前認為“孤兒毒品法”的先例

毫不含糊地要求FDA承認孤兒的排他性，而不考慮臨牀優勢的表現。

專利期限恢復與延長

聲稱使用新藥的專利可能有資格根據“哈奇-瓦克斯曼法案”獲得有限的專利展期，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間喪失的專利期限恢復最多五年。恢復期通常為IND生效日期和NDA提交日期之間的一半時間，加上NDA提交日期到最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用於將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利才有資格被延長，並且必須在該專利到期之前提交延期申請。涉及申請批准的多種藥物的專利只能與其中一項批准相聯繫才能延長。美國專利和商標局與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。

歐洲和其他外國司法管轄區對藥物的審查和批准

除美國的規定外，製造商在外國管轄範圍內，只要製造商選擇在這些外國銷售任何藥物產品，就必須遵守各種規定。即使一家制造商獲得FDA對某一產品的批准，在該產品在這些國家開始臨牀試驗或銷售之前，它仍必須獲得外國管理當局的必要批准。為了獲得歐洲聯盟或歐盟調查藥品或生物製品的監管批准，製造商必須向歐洲藥品管理局(EMA)提交營銷授權申請。對於歐洲聯盟以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲國家，各國在進行臨牀試驗、產品許可證、定價和報銷方面的要求各不相同。在所有情況下，臨牀試驗都應按照“赫爾辛基宣言”中的GCP和適用的監管要求及道德原則進行。在其他國家和地區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，時間也可能更長。一國或一法域的監管批准並不能確保另一國或法域的監管批准，但一國或某一法域未能獲得監管批准或拖延可能對其他國家或法域的監管進程產生不利影響。

歐盟臨牀試驗批准

在歐洲聯盟進行臨牀試驗的要求，包括GCP，載於臨牀試驗指令2001/20/EC和GCP指令2005/28/EC。根據第2001/20/EC號指令和第2005/28/EC號指令

通過歐盟成員國的國家立法，歐盟批准臨牀試驗的制度已經得到修訂。在這一制度下，必須得到計劃進行研究的每個歐盟成員國的主管國家當局的批准。為此目的，提交了一份CTA，必須得到調查藥品檔案或IMPD的支持，以及第2001/20/EC號指令和第2005/28/EC號指令以及其他適用的指導文件所規定的進一步佐證資料。此外，只有在主管倫理委員會對該國的臨牀試驗申請發表了良好的意見之後，才能開始臨牀試驗。

2014年4月，歐盟通過了新的“臨牀試驗條例”(歐盟)第536/2014號，該條例將取代現行的“臨牀試驗指令”2001/20/EC。為了確保整個歐盟的臨牀試驗規則是相同的，新的歐盟臨牀試驗立法作為一項直接適用於所有歐盟成員國的法規獲得通過。在歐洲聯盟進行的所有臨牀試驗都必須按照第2001/20/EC號臨牀試驗指令進行，直到新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號生效為止。截至2020年1月1日，歐洲聯盟委員會網站報告説，新的臨牀試驗條例的實施取決於開發一個全面運作的臨牀試驗門户和數據庫，該門户和數據庫將經獨立審計確認，新立法將在歐洲聯盟委員會發布確認通知六個月後生效。該網站表示，該項審核預計於二0二0年十二月展開。不過，由“臨牀試驗規例”生效之日起計，第2001/20/EC號臨牀試驗指示仍會適用於(I)在申請加入前提交的臨牀試驗申請；及(Ii)如保證人選擇採用舊制度，則在申請生效後1年內提交臨牀試驗申請。

新的臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐洲聯盟對臨牀試驗的批准。該條例的主要特點包括：通過單一入境點-歐盟門户網站-簡化申請程序；為申請編寫和提交一套單一文件，以及簡化報告程序，以免贊助商單獨向各機構和不同成員國提交大致相同的信息；臨牀試驗申請評估統一程序，分為兩部分(第一部分由所有有關會員國共同評估，第二部分由每個有關成員國單獨評估)；嚴格規定評估臨牀試驗申請的最後期限；根據有關成員國的國家法律，但在“臨牀試驗條例”規定的總體時限內，道德委員會參與評估程序。

歐盟總理任命

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進產品候選產品的開發，其適應症通常很少見，目前幾乎沒有或根本沒有治療方法。優先藥品計劃旨在鼓勵在未滿足醫療需求的領域發展藥物，並加速評估在中央程序審查下具有重大創新意義的產品。來自中小型企業或中小企業的產品可能比大公司更有資格提前進入該計劃。具有首要地位的產品候選人的保薦人獲得了許多好處，包括但不限於，與EMA的早期和積極的監管對話，經常討論臨牀試驗設計和其他開發項目，以及一旦提交了檔案，就加快了營銷授權申請評估。重要的是，CHMP或先進療法委員會(CAT)的專門機構聯繫人和報告員在最初的計劃中被任命，以促進在EMA的委員會級別上對該產品的更多瞭解。啟動會議啟動這些關係，幷包括一個多學科專家小組在環境管理協會，以提供指導的整體發展和管理戰略。

營銷授權

為了在歐洲聯盟監管制度下獲得產品的營銷批准，申請人必須按照集中或分散的程序提交營銷授權申請或MAA。中央程序規定由歐洲聯盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國有效的單一營銷授權。對特定產品，包括某些生物工藝生產的藥品、指定為孤兒藥品的產品、先進的治療產品和用於治療某些疾病的新活性物質的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品和具有高度創新性或集中化過程符合患者利益的產品，集中式程序可以是可選的。

根據中央程序，在環境管理委員會設立的CHMP負責對產品進行初步評估。CHMP還負責若干事後授權和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，評估排雷行動評估的最長時限為210天，但不包括時鐘停止時間，申請人應就CHMP的問題提供補充資料或書面或口頭解釋。在特殊情況下，當一種藥品從公眾的角度來看具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評估。

健康，尤其是從治療創新的角度。在這種情況下，環境管理委員會確保在150天內提出該委員會的意見。CHMP將其建議發送給歐盟委員會，歐盟委員會在收到建議後67天內做出具有法律約束力的決定，是批准還是拒絕銷售授權。

希望在歐洲聯盟各成員中銷售產品的申請者可以使用分散程序。

這些產品以前未在任何歐盟成員國獲得銷售批准的國家。分散程序規定，由一個或多個其他或有關成員國批准由申請人指定的一個成員國(稱為參考成員國)執行的申請。根據這一程序，申請人根據相同的檔案和相關材料，包括產品特徵摘要草稿、標籤草案和包裝傳單，向參考成員國和有關成員國提交申請。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草案。各有關成員國在收到參考成員國的評估報告和有關材料後的90天內，必須決定是否批准該評估報告和相關材料。

如果一個成員國以可能嚴重危害公共健康為由無法批准評估報告和相關材料，則爭議點將受到爭端解決機制的制約，並可能最終提交歐盟委員會，歐盟委員會的決定對所有成員國都具有約束力。

在這一框架內，製造商可根據第2001/83/EC號指令第10(3)條尋求批准混合醫藥產品。混合應用在一定程度上依賴於參考產品的信息和數據，以及來自適當的臨牀前測試和臨牀試驗的新數據。如果擬議的產品不符合非專利藥品的嚴格定義，或者生物利用度研究不能用來證明生物等效性，或者在活性物質、治療適應症、強度、藥物形式或給藥途徑與參考藥用產品相比發生變化時，這類應用是必要的。在這種情況下，測試和試驗的結果必須符合經第2003/63/EC號指令修正的第2001/83/EC號指令附件所要求的數據內容標準。

混合藥用產品應用程序在參考產品獲準通過該程序銷售時，可自動進入集中式程序。如果參考產品是通過分散程序授權的，如果申請人證明該藥用產品構成重大的治療、科學或技術創新，或授予該藥物產品的社區授權符合社區一級病人的利益，則可根據中央程序接受混合申請。

營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA兒科委員會列入兒童調查計劃(PIP)的所有措施，涵蓋兒童人口的所有子集，除非EMA已對PIP中包含的一項或多項措施給予特定產品豁免、類別豁免或推遲執行。

歐盟的監管數據排他性

在歐洲聯盟，根據完全營銷授權申請在歐盟授權的創新醫藥產品(而不是依賴於另一種先前核準的醫藥產品的營銷授權檔案中提供的數據的營銷授權申請)，有權享受8年的數據排他性。在此期間，申請批准這些創新產品的仿製藥的申請人不能依賴為該創新醫藥產品提交的營銷授權檔案中所載的數據。創新醫藥產品也享有十年的市場獨佔權。在這十年期間，這種藥物的非專利產品不能投放到歐盟市場。如果在這十年的前八年，營銷授權人獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在授權前的科學評估期間，與現有療法相比，整個十年的時間將延長至11年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，以使創新者獲得規定的數據排他性期限，另一家公司也可以銷售該產品的另一種版本，如果該公司獲得了基於MAA的營銷授權，並有一套完整的獨立藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗。

歐盟的授權期和續延期

原則上，營銷授權有效期為五年，並可在五年後根據歐洲環境狀況評估或有關歐盟成員國主管當局對風險效益平衡的重新評估予以延長。為此目的，營銷授權人必須至少在營銷授權失效前至少六個月向歐盟成員國的EMA或有關主管當局提供一份關於質量、安全和效能的綜合文件，包括自授予營銷授權以來採用的所有變體。一旦續簽，營銷授權將無限期有效，除非歐洲聯盟委員會或歐盟成員國有關主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由，決定再進行一次銷售授權。

五年續約期。任何營銷授權如果不隨後在歐盟市場(在集中式程序情況下)或在歐盟成員國市場上銷售，而後者在授權後三年內交付銷售授權，則不再有效。

營銷授權後的監管要求

與美國類似，醫藥產品的銷售授權人和製造商在獲得製造和銷售授權之前和之後都要受到EMA和個別歐盟成員國主管當局的全面監管。

獲得歐盟藥品營銷授權的人還必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關條例和準則，這些法規和準則要求開展藥物警戒，或評估和監測藥品的安全。這些規則可以規定醫藥產品的中央營銷授權人有義務對銷售產品的風險和利益進行勞動密集型數據收集，並對這些風險和利益進行持續評估，包括可能要求進行更多的臨牀研究。

歐盟醫藥產品的製造過程受到高度監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的生產設施。製造需要製造授權，而製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律、條例和指南中規定的各種要求，包括第2001/83/EC號指令、第2003/94/EC號指令、第726/2004號條例(EC)和歐洲聯盟委員會良好製造做法準則。這些要求包括在生產醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟的cGMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分，目的是將活性藥物成分進口到歐盟。同樣，向歐盟和在歐盟內部分發醫藥產品必須遵守適用的歐盟法律、條例和準則，包括要求歐盟成員國主管當局給予適當的分發授權。

在歐盟，我們產品的廣告和推廣要遵守歐盟成員國關於促進醫藥產品、與醫生互動、誤導和比較廣告以及不公平商業做法的法律。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可適用於醫藥產品的廣告和宣傳。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告必須符合經主管當局批准的產品產品特性摘要，即SmPC。促銷不符合SmPC的醫藥產品被認為是標籤外促銷。歐盟禁止在標籤外推廣醫藥產品。歐盟一級和個別歐盟成員國的適用法律也禁止向消費者直接宣傳處方藥。這些法例可能會進一步限制或限制向公眾宣傳我們的產品，亦可能限制我們與醫護專業人士的推廣活動。

兒科研究與排他性

在獲得歐洲聯盟的營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的PIP中包括所有兒童羣體子集的所有措施，除非EMA已對PIP中包含的一項或多項措施給予特定產品豁免、類別豁免或延期執行。所有營銷授權程序的相關要求載於第1901/2006號條例(EC)，即所謂的兒科條例。這一要求也適用於一家公司希望為一種已獲授權的藥品添加新的指示、藥物形式或管理途徑時。EMA的兒科委員會(PDCO)可能會對某些藥物給予延期治療，允許公司推遲開發用於兒童的藥物，直到有足夠的信息證明其在成人中有效和安全為止。如果不需要或不適合為兒童開發藥物，例如隻影響老年人口的疾病，PDCO也可以給予豁免。在提交MAA或修改現有營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中所列的商定研究和措施。如果申請者在所有歐盟成員國獲得營銷授權，或獲得歐洲委員會在中央程序中授予的營銷授權，而對兒童人口的研究結果也包括在產品信息中，即使是陰性，該藥品也有資格通過延長補充保護證書或SPC的期限，再享受6個月的合格專利保護。

歐盟孤兒藥品的認定與排他性

條例(EC)第141/2000號和第(EC)號條例(EC)編號：847/2000規定，歐洲聯盟委員會可將某一產品指定為孤兒醫藥產品，但其發起人必須確定：該產品旨在進行診斷，

預防或治療：(1)在提出申請時，歐盟每萬人中有5人受到威脅生命或長期衰弱的情況影響，或(2)在歐盟出現危及生命、嚴重衰弱或嚴重的慢性疾病，如果不採取獎勵措施，則不可能研製出醫藥產品。對於上述任何一種情況，申請人必須證明沒有任何令人滿意的方法來診斷、預防或治療歐盟批准的有關情況，或者，如果存在這種方法，藥物產品將對受這種情況影響的人有很大的好處。一旦獲得批准，孤兒醫藥產品有權在所有歐盟成員國享有十年的市場排他性，此外，在發展和監管審查過程中還享有一系列其他好處，包括為研究議定書提供科學援助，通過涵蓋所有成員國的集中營銷授權程序獲得授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費。但是，在十年期間，經原孤兒醫藥產品的營銷授權人同意，或者原孤兒醫藥產品的製造商不能提供足夠數量的藥品，可以給予類似的藥品銷售授權。如果該產品比原孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上優於原孤兒醫藥產品，也可以對具有相同孤兒指示的類似藥用產品給予市場授權。此外，市場獨佔期還可以, 如果可以根據現有證據證明原孤兒醫藥產品有足夠的利潤而不足以維持市場排他性，則可減為六年。

英國退歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國或英國的選民投票贊成脱離歐盟，通常被稱為英國退歐。經過漫長的談判，英國於2020年1月31日離開歐盟。到目前為止，聯合王國和歐洲聯盟之間的討論主要集中在最後確定撤離問題和過渡協定，但討論極為困難。到目前為止，只達成了一項貿易協定綱要。仍有許多問題尚未解決，但首相表示，聯合王國不會尋求將過渡期延長到2020年年底以後。如果在過渡期結束之前沒有達成貿易協定，可能會造成嚴重的市場和經濟混亂。首相還表示，英國不會接受與歐盟的高度監管配合。

由於英國藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管框架源自歐盟的指令和條例，英國退歐可能對未來適用於英國產品的監管制度和英國產品候選方的批准產生重大影響。

一般資料保護規例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，須遵守歐盟通用數據保護條例(GDPR)，該條例於2018年5月25日生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括有關處理健康和其他敏感數據的要求、獲得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和保密性、提供數據泄露的通知以及在僱用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向歐盟以外的國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護機構對違反“GDPR”的行為處以高額處罰，包括最高可處以2000萬歐元的罰款，或佔全球年收入4%的罰款，以數額較大者為準。GDPR還賦予對數據主體和消費者協會採取行動的私人權利，以便向監督當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反“GDPR”所造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格的和時間密集型的過程，這可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變他們的商業慣例以確保完全遵守。

藥品覆蓋、定價和報銷

在美國和其他國家的市場中，為他們的病情而開處方治療的病人和提供規定服務的提供者通常依靠第三方支付者來償還全部或部分相關的醫療費用。病人不太可能使用我們的產品，除非提供保險，而且償還費用足以支付我們產品成本的很大一部分。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在很大不確定性。即使我們的候選藥物獲得批准，我們產品的銷售在一定程度上將取決於第三方支付者，包括美國的政府醫療項目，如醫療保險和醫療補助、商業健康保險公司和受管理的醫療機構，在多大程度上為此類產品提供保險，並建立適當的報銷水平。確定付款人是否為產品提供保險的過程可以與一旦承保範圍被批准而付款人將支付的價格或償還率的設定過程分開。第三方支付者越來越多地挑戰收費標準，檢查醫療費用。

對醫療產品和服務的成本效益進行審查，並實施控制以管理成本.第三方付款人可以將保險範圍限制在核準清單上的特定產品上，也稱為公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有產品。

為了確保可能被批准銷售的任何產品的覆蓋範圍和補償，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似營銷許可所需的費用。儘管如此，藥物候選可能被認為在醫學上是不必要的，也不具有成本效益。由第三方支付不包括我們的藥品候選人的決定，可能會減少醫生對我們的產品一旦批准使用，並對我們的銷售，經營結果和財務狀況有重大的不利影響。此外，付款人為產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。此外，一名付款人為某一藥品產品提供保險的決心並不能保證其他付款人也將為該產品提供保險和補償，而且付款人的保險和報銷水平可能因付款人而有很大差異。第三方補償和保險可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發投資的適當回報。

控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這項工作的重點。各國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代非專利產品的要求。採用價格控制和成本控制措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能會進一步限制一家公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使一家公司或其合作者獲得市場批准的一種或多種產品獲得優惠的承保範圍和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和償還率。

例如，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府對藥品產品的報銷方法。在聯邦一級，國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施來控制藥品成本。例如，2018年5月11日，政府發佈了降低藥品價格的計劃。根據這一行動藍圖，政府當局表示，衞生和人類服務部(HHS)將：採取步驟，結束製藥商為不公平地保護壟斷而對監管和專利程序進行的博弈；推進生物仿製藥和仿製藥，以促進價格競爭；評估將價格納入製藥商廣告以增強價格競爭；通過澄清保險商和製藥商之間分享信息的政策，加快獲得新藥的機會並降低新藥的成本；通過擴大醫療保險和醫療補助的結果付款，更多地依靠基於價值的定價來避免定價過高；努力給予D部分計劃贊助商更多與製藥商談判的權力；審查哪些醫療保險B部分藥物可以通過D部分計劃以較低的價格談判，並改進B部分競爭性採購計劃的設計；更新醫療保險的藥品定價儀錶板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止藥劑師通知病人他們可以通過不使用保險而支付較少費用的“封口規則”；並要求D部分計劃成員每年提供一份計劃付款明細表，其中包括口袋外支出。, 藥品價格上漲。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區保健當局和個別醫院越來越多地採用招標程序，以確定哪些藥品以及哪些供應商將被納入其處方藥和其他保健方案。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或給我們的產品定價帶來壓力。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品候選人的需求減少或增加定價壓力。

在美國以外，確保為我們的藥物候選人提供足夠的保險和支付將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的控制。與政府當局進行的定價談判可以遠遠超出對一種產品的監管營銷批准，並可能要求我們進行一項臨牀試驗，將我們的候選藥物或產品的成本效益與其他可用療法進行比較。進行這樣一項臨牀試驗的費用可能很高，並導致我們商業化努力的拖延。

在歐洲聯盟，定價和償還辦法因國而異。一些國家規定，只有在商定償還價格後才能銷售產品。有些國家可能要求完成

將某一特定藥物的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估相比較的額外研究，以獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供選擇，限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。歐盟成員國可批准某一產品的具體價格，也可採用直接或間接控制公司盈利能力的制度，將該產品投放市場。其他成員國允許公司自行確定產品價格，但監督和控制處方藥數量，並向醫生發佈限制處方的指導。

最近，歐洲聯盟許多國家增加了藥品折扣，這些努力可以繼續下去，因為各國試圖管理醫療支出，特別是考慮到許多歐洲聯盟國家面臨嚴重的財政危機和債務危機。醫療保健費用，特別是處方藥的下降壓力已變得十分嚴重。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得補償後繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易，即低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。我們不能保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的補償和定價安排。

醫療衞生法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在獲得監管批准的藥品產品的推薦和處方中起着主要作用。與供應商、顧問、第三方支付人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用法律法規以及其他可能限制我們的業務和/或金融安排的醫療法律法規的制約。根據適用的聯邦和州保健法律和條例，這些限制包括：

這可能適用於醫療項目或服務，由非政府的第三方付款人，包括私人保險公司償還。

一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。在過去幾年中，聯邦和州就藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋面和報銷、政府管制以及美國醫療系統的其他改革提出了若干建議。

例如，美國和州政府繼續提出和通過旨在降低醫療費用的立法。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括修改政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付。ACA中對我們潛在的候選藥物很重要的條款包括：

自“反腐敗法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括：2011年“預算控制法”，其中除其他外，導致從2013年開始的每個財政年度向醫療保健服務提供者支付的總金額減少2%，除非國會採取進一步行動，否則將持續至2024年生效；2012年“美國納税人救濟法”，其中除其他外，減少了對幾類提供者的醫療保險付款，並將政府向提供者多付的時效期限從三年延長到五年。這些新的法律可能會導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，並以其他方式影響我們的任何產品候選人的價格，我們可能會獲得監管機構的批准或頻率

任何該等產品的候選產品是訂明或使用的。此外，最近美國國會進行了幾次調查，並提出了州和聯邦立法，目的之一是提高藥品定價的透明度。

定價與製造商病人計劃之間的關係，降低醫療保險制度下藥品的成本，改革政府項目藥品的報銷方法。

自“反腐敗法”頒佈以來，為廢除和取代該法的規定，出現了許多法律挑戰和國會行動。例如，隨着2017年12月22日總統簽署的2017年減税和就業法案的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定的廢除將於2019年生效，該條款要求大多數美國人必須擁有最低水平的健康保險。根據國會預算辦公室的説法，廢除個人授權將使2027年美國保險人數減少1300萬，保險市場的保費可能會上升。此外，2018年1月22日，特朗普總統簽署了一項關於2018年財政年度撥款的持續決議，該決議推遲了某些ACA規定的費用的實施，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收所謂的“凱迪拉克”税，根據市場份額對某些醫療保險供應商徵收年費，以及對非豁免醫療設備徵收醫療設備消費税。此外，2018年兩黨預算法案，除其他外，修正了自2019年1月1日起生效的ACA，將參與醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數醫療保險藥物計劃(通常被稱為“甜甜圈洞”)的覆蓋面差距。國會可能會在下一屆國會會議上考慮其他立法，以取代ACA的內容。

特朗普政府還採取了行政行動，破壞或拖延了ACA的實施。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令，旨在推遲執行“反腐敗法”的某些條款，或以其他方式規避“反腐敗法”規定的一些健康保險要求。一項行政命令指示根據“反腐敗法”擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲執行“反腐敗法”的任何規定，這些規定將給各州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。第二個行政命令終止了在ACA下補償保險公司的費用分攤補貼.幾個州檢察長提起訴訟，阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加州的一名聯邦法官駁回。此外，CMS最近還提出了一些條例，允許各州在個人和小團體市場上為保險公司制定基準，這可能會放鬆ACA對通過這些市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府不需要支付超過120億美元的aca風險走廊付款給第三方付款人誰認為是他們欠他們的。補償缺口對第三方支付方的影響、ACA市場的生存能力、供應商以及潛在的我們的業務，目前還不清楚。

此外，2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可缺少的特徵，因此，由於這項授權作為減税和就業法案的一部分被廢除，因此ACA的其餘條款也是無效的。特朗普政府和CMS均表示，這一裁決不會立即生效。2018年12月30日，同一名法官發佈了一項命令，暫緩判決，等待上訴。特朗普政府最近代表上訴法院考慮到這一判決，認為它不反對下級法院的裁決。2019年7月10日，第五巡迴上訴法院聽取了本案的口頭辯論。2019年12月18日，該法院確認下級法院的裁決，即“反腐敗法”的個人授權部分不符合憲法，並將案件發回地區法院重新考慮可分割性問題，並對“反腐敗法”的規定進行補充分析。2020年1月21日，美國最高法院拒絕對這一裁決進行快速複審。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果難以預測和不確定。

最近，美國國會進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議頒佈的州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府的藥品項目報銷方法。在聯邦一級，國會和特朗普政府各自表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施來控制藥品成本。例如，2018年5月11日，政府發佈了降低藥品價格的計劃。根據這份行動藍圖，政府當局表示，衞生及人類服務部(HHS)會：採取步驟，終止製藥商為不公平地保護壠斷而利用規管及專利程序進行賭博；提供生物仿製藥及仿製藥，以促進價格競爭；評估將價格納入製藥商的廣告內，以加強價格競爭；透過澄清保險公司與藥物製造商之間分享資料的政策，加快取得新藥的機會及降低新藥物的成本；透過擴大醫療保險公司的結果付款及醫療資助，以更多地依賴以價值為基礎的定價，以避免定價過高；致力給予D計劃發起人更多與藥物製造商談判的權力；通過D部分計劃審查哪些醫療保險B部分藥物可以以較低的價格談判，並改進B部分競爭性收購計劃的設計；更新醫療保險的藥品定價儀錶板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止藥劑師使用的“禁制規則”

告知病人他們什麼時候可以通過不使用保險來支付較少的費用；並要求D部分計劃成員每年獲得一份計劃付款、自掏腰包支出和藥品價格上漲的報表。此外，在2019年12月23日，特朗普政府公佈了一項擬議的規則制定，如果最終敲定，將允許各州或某些其他非聯邦政府實體向FDA提交進口計劃提案，供其審查和批准。申請人須證明其進口計劃不會對公眾健康及安全構成額外威脅，並會為消費者節省大量成本。同時，FDA發佈了指南草案，允許製造商進口他們自己的經FDA批准的藥品，這些藥品被授權在其他國家銷售(多市場批准的產品)。

競爭

我們的候選藥物，如果獲得批准，將與其他國家正在開發的現有和新產品競爭，以治療同樣的適應症。人類治療學的發展，特別是針對治療癌症的信號通路的人類治療學的競爭是激烈和迅速發展的。我們的競爭對手包括大型製藥和生物製藥公司，以及專業的生物技術公司，這些公司正在開發與我們一樣的癌症療法。許多競爭對手的研究、開發、製造、營銷和財務能力都比我們大得多。產品的成功開發和商業化取決於是否有能力將我們的產品(如藥效、安全性、劑量、給藥途徑、方便性和成本效益)與競爭的藥物或生物療法區分開來。

有幾家公司正在開發藥物候選藥物，它們的目標是相同的分子靶點和信號通路，在某些情況下，我們和我們的合作者正在尋找同樣的癌症跡象。我們相信，按分子目標計算，我們的主要競爭對手如下：

我們不知道臨牀測試中的其他分子被設計成一個化學實體來針對HDAC和PI3K。然而，有一些商業上可用的藥物分別針對HDAC或PI3K。例如，商業上可獲得的HDAC抑制劑包括由諾華國際公司生產的Farydak™(Panobinostat)、由默克公司生產的Zolinza™(Vorinostat)、由Celgene公司生產的Istodax™(Romidemsin)、由頻譜製藥公司生產的Beleodaq™(Belinostat)和由賽諾菲生產的Depakine™(丙戊酸鈉)。此外，還有幾家公司在臨牀試驗中測試新型的HDAC抑制劑，其中包括Mirati治療學公司(M Etinostat)、Regenacy製藥公司、LLC公司(Ricolinostat)、意大利法瑪科有限公司(Givinostat)、Cellron治療公司(CXD 101)、HUA生物科學公司(HBI-8000)、Xynome製藥公司、Abbvie公司、Servier公司(Abexinostat)、Celleron公司、Nuance生物技術公司(AZD-9468)、阿波羅組學公司(CG-200745)、Cherrykukess公司(Cyk-1.0)、4SC公司(Domostat)、Novdax公司、MedaOC公司、Ema公司、Synma公司。Kywa Kirin，Eddingpharm(Entinostat)，HitGen(HG-146)，Mirati Therpeutics和O恙ka Holdings(Memetinostat)，Formosa製藥業(MPT0E-028)，4D製藥公司(MRx-1299)，Viracta治療公司，Nantworks，深圳薩盧布裏藥業公司(NANANTOSTAT)，OnKure(OKI-179)，梅製藥，赫爾辛基，Menarini，Endo International，Blanver Farmoímica(統計統計)，Recursion製藥(RSC-2282)，4，Yakult Honsha，Menarini(Minoresarini)，Mundistat Mundiquo(EDo)有多家公司測試各種PI3K抑制劑，包括異構體特異性抑制劑和泛PI3K抑制劑，這些抑制劑正處於臨牀發展的不同階段。目前市場上有四種經批准的同形特異性PI3K抑制劑，Zydeg™(Idelalisib)，由Gilead科學公司(Aliqopa)銷售。^®(Copanlisib)，由拜耳公司(Bayer AG)、科皮特拉公司(Copiktra™)(杜威萊布公司)銷售，由Verastein、腫瘤學和PIQRAY公司銷售。^®(Alpelisib)，由諾華公司銷售。其他開發PI3K抑制劑的公司包括Adlai Nortye(Buparlisib)、Genentech/Roche(RG 6114/GDC-0077)、GlaxoSmithKline plc(GSK 2636771)、賽諾菲(Voxtalisb)、TG治療學(umbralisib/TGR-1202)、Incythech公司和創新生物製劑(Parasslisib)、Arcos生物科學(AB-610)、SciClone製藥(ABTL-0812)、AstraZeneca(ACP-319)、Advenchen(AL-58922)、Asana生物科學(ASN-003)、應用BEeutics(104-AT)、Biosci-M(90M)、Abt-AUBA-8。生物醫學谷發現(bvd-723)、戰術治療學(羧胺基三唑酸鹽)、克利夫蘭生物實驗室(cblc-137)、cmg製藥(cmg-002)、Celon製藥(cpl-302215)、Restorbio(Dactolisib)、北京前陸製藥(fp-208)、上海海河生物藥理學(hh-CYH 33)、和記黃埔中國醫療技術(hmpl-689)、感染生物科學(ibl-200和ibl-202)、iOnctura(IOA-244)、高田(ipi-549)、凱羅斯治療(2237)、上海柏理(Linlib)、萊馬(Lysima-00101)、柯爾瓦藥業(00101)。Menarini(男性-1611)、Daiichi Sankyo(Miransertib)、MEKantic治療學(MTX-211)、中國醫療系統(名稱-529)、SymBio製藥、Pint製藥、Baxter International、Takeda、Hanx生物製藥、Knight治療學、專門治療學(Novonex)、Microbio集團(OB-318)、Onconova(on-146040)、擴散製藥(Palomid-529)、Kazia eutics(Paxalisib)、Petra製藥(Petra-03)、Piqur(PQR-530)住友Dainippon製藥(TP-3654)，上海嘉灘製藥(WXFL-10030390)和Ohara製藥(ZSTK-474)。

Aurigene合作下的特許項目。我們知道有多家公司正在開發用於腫瘤治療的IRAK 4抑制劑，包括：Nimbus治療學/Roche，TG治療學公司/Ligand。

製藥公司、Rigel製藥有限公司、NoxopamamusLtd.、Kymera治療公司和拜耳公司。Vista(V域T細胞激活抑制因子)是一種新的免疫腫瘤學靶點，我們還沒有發現任何其他活躍的臨牀分期程序。此外，還有多種針對PD1/PDL 1相互作用的批准藥物，包括布裏斯托爾-邁爾斯斯基布公司的Opdivo™、默克公司的Keytruda™、羅氏的Tecentriq™、默克公司。還有輝瑞公司(Pfizer Inc.)、巴文西奧公司(Bavencio™)和阿斯利康公司(AstraZeneca Plc)的Imfinzi™公司、Regeneron製藥公司/賽諾菲S.A.公司的Libtayo™公司，以及許多處於不同發展階段的藥物候選人(諾華製藥公司、TESARO公司和其他公司)。我們還注意到許多其他公司正在開發針對TIM3的藥物，包括諾華製藥公司、英塞公司、TESARO公司、Bristol-Myers Squibb公司、Eli Lilly公司和其他公司。

在ImmuNext協作下獲得許可的程序。ACK Vista(T細胞激活的V域Ig抑制器)是一種新的免疫腫瘤學目標，我們不知道任何其他活躍的臨牀階段程序。

2015年，Sun製藥工業有限公司的Sonidegib(Odomzo)^®)一種Hedgehog信號通路抑制劑，用於治療在手術或放射後復發的局部晚期BCC成人患者，或那些未接受手術或放射治療的成人患者，得到了美國和歐盟的批准。其他商用Hedgehog途徑抑制劑包括輝瑞公司的glasdegib(daurismo™)。我們知道還有其他幾家生物技術和製藥公司有藥物開發計劃，這些藥物開發計劃涉及調節Hedgehog信號通路的化合物，包括：Exelixis，Inc./Bristol-Myers Squibb Company(BMS-833923/XL139)，PellePhamInc.。(Patidegib)和Senhwa生物科學公司。(Silmitasertib/CX-4945)。此外，glasdegib(daurismo™)由輝瑞公司銷售。對於新診斷的成人AML患者，強化化療不是一種選擇，Sonidegib(Odomzo™)是由Sun製藥公司銷售的，用於治療成人局部晚期基底細胞癌。

許多競爭對手的財務、營銷和人力資源能力遠遠超過我們自己的能力，這可能為這些競爭對手提供比我們更大的優勢。另外一些公司在進行臨牀試驗、獲得市場產品的監管批准、大規模生產產品以及有效地向保健提供者、保健計劃和消費者推廣產品方面有豐富的經驗，這可能提高他們相對於我國的競爭地位。除了與製藥和生物技術公司競爭之外，我們正在開發的產品也將與學術和研究機構、政府機構和其他公共組織開發的產品競爭。這些組織中的任何一個都可能發現新的療法，尋求專利保護，或者為與我們的產品和技術競爭的產品和技術建立協作安排。

作為人類治療產品開發基礎的技術將繼續經歷迅速而重大的進步和不可預測的變化。因此，除其他外，我們的技術和商業成功將取決於我們在關鍵科學領域發展專利地位和有效評估潛在產品機會的能力。

產品推出的時機可能是決定最終商業成功和盈利能力的一個主要因素。早期進入可能在獲得產品接受和市場份額方面具有重要的優勢。因此，我們相信，我們或任何目前或未來的合作者完成臨牀前和臨牀試驗、獲得監管批准和供應商品數量的相對速度將對我們在美國和國外的競爭地位產生重要影響。其他公司可能成功地開發較早推出的類似產品，更有效，或更有效地生產和銷售，或至少獲得部分市場份額。例如，我們的競爭對手可能會在我們之前發現、表徵和開發重要的靶向癌症分子，這可能會對我們的任何相關研究項目產生實質性的不利影響。如果其他人的研究和開發使我們的任何產品過時或缺乏競爭力，那麼我們的成功和盈利潛力可能會受到不利影響。

對於我們的一些項目，我們依賴或打算依靠戰略合作者來支持我們的研究項目，對我們的潛在產品進行臨牀前評估和臨牀開發，並製造和銷售任何產品。我們的戰略合作者可以在每個疾病領域內進行多項產品開發工作，這是我們與他們的戰略協作的主題。我們的戰略協作協議可能不會限制戰略協作者進行相互競爭的內部發展努力。因此，我們的任何藥物候選人都可能受到戰略合作者正在開發的藥物候選人的競爭。

製造與供應

我們沒有自己的製造能力。我們目前依賴於合作者或分包商，我們沒有發展自己的製造能力的計劃。相反，我們計劃繼續依靠企業合作者或分包商來生產產品。如果我們目前或計劃中的任何合作者或分包商因其自身或合作產品而遇到法規合規問題或強制執行行動，則可能對我們的業務前景產生重大不利影響。

我們採用的材料採購戰略，符合監管要求，建立越來越多的質量進入產品，從原材料開始，並遵循包裝藥物產品的臨牀使用。藥品的起始原料通常來源於合格的供應商，他們的生產是在我們的監督下進行的。在適當的情況下，增加多餘的供應商，以確保關鍵材料的可用性。

藥品和產品的生產，以及隨後的包裝，標籤和分銷，我們所有的發展候選人是在不同的地方進行GMP控制。

銷售與營銷

我們沒有銷售、營銷或分銷經驗或基礎設施，我們目前也沒有開發這種能力的計劃。我們目前計劃依靠企業合作者來進行產品銷售、營銷和分銷。

員工

截至2019年12月31日，我們有28名全職員工，其中7人擁有博士學位或其他高級科學或醫學學位。在我們的員工中，有17人目前正在從事研究和開發工作。我們的僱員都不是集體談判協議的一方，我們認為我們與僱員的關係良好。

部分報告

我們只致力於發現和開發用於治療人類癌症的創新藥物候選人。因此，我們決定在一個業務部門運作。

有關執行主任的資料

截至2020年3月19日，我們的執行幹事如下：

除表格10-K的其他資料外，您還應仔細考慮下列風險因素。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前所不知道或我們目前認為不太重要的額外風險和不確定因素也可能損害我們的業務運作。請參閲這份表格10-K的年度報告第4頁，以討論一些被這些風險因素限定的前瞻性陳述。如果出現以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營結果和未來的增長前景都可能受到重大和不利的影響。

與財務結果有關的風險和融資需求

我們已經確定了一些條件和事件，使人們對我們是否有能力繼續作為一個持續經營的問題產生很大的懷疑。

截至2019年12月31日，我們有2，050萬美元的現金、現金等價物和短期投資.我們預計這些可用的現金資源將為我們的運營費用和資本支出需求提供資金，直到2020年下半年。我們基於可能被證明是錯誤的假設進行了這一評估，而且我們可以比我們預期的更快地用盡我們現有的資本資源。根據我們現有的現金資源，我們手邊沒有足夠的現金支持目前的業務，從提交這份10-K表格的年度報告之日起12個月內。如果我們無法獲得足夠的資金，我們將被迫推遲、縮小或取消我們的一些研究和開發項目，包括相關的臨牀試驗和運營費用，有可能拖延我們的任何產品候選產品的上市時間，或阻止其營銷，這可能會對我們的商業前景和我們繼續運營的能力產生不利影響，並將對我們的財務狀況和我們執行業務戰略的能力產生負面影響。如果我們不能繼續經營下去，我們可能要變現我們的資產，而所得的收益可能低於我們經審計的財務報表所載的資產價值，而投資者可能會損失他們全部或部分的投資。我們的獨立註冊會計師事務所就這份10-K表格的年度報告所發表的報告，可能載有對我們作為持續經營企業的能力表示嚴重懷疑的聲明，今後的報告也可能載有這些聲明。如果我們將來尋求額外的資金來資助我們的商業活動，而我們是否有能力繼續經營下去，投資者或其他融資來源可能不願意以商業上合理的條件向我們提供資金。, 如果有的話。

我們將需要大量的額外資本，這可能很難獲得，如果我們在需要時無法籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的藥物開發計劃或商業化努力。

我們將需要大量的資金來繼續我們的研究和開發項目，並實現我們計劃的經營目標。我們目前計劃的運營和資本需求包括我們目前和未來的CA-4948、CI-8993和Fmepinostat的研究和開發活動的支持，以及我們已經並可能繼續在與Aurigene合作下獲得許可的發展候選人。我們將需要大量的額外資本來資助這些項目的進一步發展，併為我們的一般和行政費用和開支提供資金。此外，我們與合作者達成的協議給我們帶來了重大的潛在財政義務。例如，根據我們與Aurigene的合作、許可和期權協議，我們必須為Aurigene將執行的發現、研究和臨牀前開發項目支付里程碑費、版權費和期權費，這將給我們帶來重大的潛在財政義務。合作包括多個項目，一旦開發候選人在每個項目中被提名，我們可以選擇獨家許可化合物。此外，如果我們選擇根據與ImmuNext的選項和許可協議或ImmuNext協議行使我們的選項，我們將被要求在CI-8993的開發中支付里程碑、版權費和期權費。

根據我們目前的運營計劃，我們認為，截至2019年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和短期投資2，050萬美元，將使我們能夠在2020年下半年為我們的運營開支和資本支出提供資金。根據我們現有的現金資源，我們手邊沒有足夠的現金支持目前的業務，從提交這份10-K表格的年度報告之日起12個月內。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和市場條件，其中許多條件是我們無法控制的，我們可能無法在需要時籌集資金，也可能無法獲得對我們有利的條件。我們可能無法以可接受的條件獲得額外的資金，或根本無法獲得額外的資金。

在2020年2月，我們與阿斯皮爾資本基金(Aspire Capital Fund，LLC)或阿斯皮爾資本(Aspire Capital)簽訂了一項普通股購買協議，其中規定，根據協議規定的條件和限制，Aspire Capital承諾在購買協議的30個月期限內，總共購買我們普通股的3，000萬美元股份。到目前為止，我們已經收到了300萬美元的毛收入，因為執行購買協議，我們將普通股提前出售給阿斯皮爾資本(Aspire Capital)。我們在多大程度上利用與Aspire Capital達成的購買協議作為資金來源，將取決於若干因素，包括我們普通股的當前市場價格、我們普通股的交易量以及我們能夠從其他來源獲得資金的程度。在任何一天和在協議期限內，我們可以根據購買協議出售給Aspire Capital的股份數量受到某些限制和限制。這些限制和限制包括限制我們可以在任何一個交易日出售給Aspire Capital的股票數量，以及特定的納斯達克限制。因此，我們可能無法按照協議以我們認為可以接受的價格或數額出售股份，也無法保證我們能夠出售購買協議所設想的其餘2700萬美元的普通股。有關更多信息，請參閲“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析-流動性和資本資源-普通股購買協議”。此外，我們和阿斯皮爾資本可能

在違約事件持續期間，不影響根據購買協議出售我們普通股的任何股份。即使我們能夠根據購買協議獲得剩餘的2，700萬美元，我們仍然需要更多的資金來充分執行我們的業務、經營和發展計劃。

此外，在2020年3月，我們與瓊斯貿易機構服務有限責任公司簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以根據一項或多項“在市場上”的規定，不時通過瓊斯貿易公司提供和出售我們在表格S-3的通用貨架登記表下登記的普通股中的3000萬美元。到目前為止，我們還沒有根據銷售協議出售任何普通股。我們在多大程度上利用與JonesTrading達成的銷售協議作為資金來源，將取決於若干因素，包括我們的普通股的當前市場價格、一般市場條件、我們能夠從其他來源獲得資金的程度，以及我們根據銷售協議出售普通股的能力受到限制，限制我們利用S-3貨架登記表出售超過我們上市市值三分之一的股份的能力，即投票的總市值和非附屬公司持有的非聯營公司股票的無表決權普通股，在任何跟蹤12個月期間。因此，我們可能無法根據協議以我們認為可以接受的價格或數額出售股份，也無法保證我們能夠出售銷售協議所設想的3000萬美元的普通股。

此外，有若干因素可能影響我們未來的資本需求，並進一步加速我們對額外營運資金的需要，其中許多是我們無法控制的，包括：

我們蒙受了巨大的損失，預計在可預見的將來將繼續遭受重大損失，而且可能永遠不會產生重大收入或實現盈利。

自成立以來，我們每年都發生重大的淨經營虧損。我們預計至少在未來幾年內將繼續遭受巨大且不斷增長的淨運營虧損。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的淨虧損分別為3 210萬美元和3 260萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為10億美元。如下文所述，我們確定了一些條件和事件，使人們對我們能否繼續作為一個持續經營的企業產生重大懷疑。我們自己還沒有完成任何藥物候選人的開發工作。不包括ErivEdge^®，在我們2003年6月與Genentech的合作下，Genentech和Roche正在進行商業化和進一步開發，我們可能永遠不會有藥物候選批准商業化。到目前為止，我們主要通過公開發行和私人發行普通股、其他債務融資以及通過各種許可和合作協議獲得的金額來為我們的業務提供資金。我們已將大量的財政資源和努力用於研究和開發，以及一般和行政開支，以支持這種研究和發展。我們的淨虧損可能在每個季度和一年之間大幅波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們預計，如果我們：

我們能否成為並保持盈利，取決於我們是否有能力創造可觀的收入。我們目前唯一的收入來源包括許可和特許權使用費收入，這是我們在與Genentech的合作下獲得的與ErivEdge的開發和商業化有關的收入。此外，根據我們與Genentech的合作，我們與Genentech合作的部分特許權使用費和特許權使用費收入將根據我們與購買者和Lind SA LLC或代理人於2019年3月22日簽訂的特許權使用費利息購買協議或Oberland購買協議支付給TPC Investments I LP和TPC Investments II LP或購買者。

除了與ErivEdge有關的收入外，我們不期望產生可觀的收入，除非我們或任何合作者能夠獲得除ErivEdge以外的一名或多名候選藥物的營銷許可，併成功地將其商業化。成功的商業化將需要實現關鍵的里程碑，包括啟動和成功完成我們的藥物候選人的臨牀試驗，獲得這些藥物候選人的營銷批准，製造、營銷和銷售我們或我們的任何合作者可能獲得營銷批准的藥物，滿足任何營銷後的要求，並從私人保險或政府付款人那裏獲得我們的藥品的報銷。由於這些活動的不確定性和風險，我們無法準確地預測收入的時間和數額，以及我們是否或何時能夠實現盈利。我們和任何合作者都不可能在這些活動中取得成功，即使我們這樣做，或者任何合作者，我們也永遠無法創造足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或增加盈利能力。我們如果不能成為並保持盈利，就會降低我們公司的價值，並可能損害我們籌集資金、擴大業務、保持研究和開發努力的能力，使我們的候選藥物渠道多樣化，或繼續我們的業務，並導致我們普通股價值的下降。

在“奧伯蘭購買協議”方面，我們轉讓並擔保了埃裏維邊緣商業銷售的某些特許權使用費和特許權使用費，庫里斯皇室在其所有資產上給予了第一優先權留置權和擔保權益，包括其對ErivEdge特許權使用費支付的權利，我們還授予購買者以優先權留置權和我們在Curis Royalty的股權中的擔保權益。因此，如果我們或Curis Royalty違約，我們可能失去對未來特許權使用費和與特許權使用費有關的付款的所有保留權利，我們可能被要求以我們收到的付款的倍數價格回購所購應收款，我們今後作出安排的能力可能會受到限制，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況和股票價格產生重大不利影響。

根據“奧伯蘭購買協議”，購買方獲得了對某些特許權使用費和與特許權使用費有關的部分付款的權利，不包括Curis Royalty保留的部分非美國特許使用費，即根據我們與Genentech的合作協議由Genentech欠下的被收購的應收款。在簽訂Oberland購買協議方面，Curis Royalty和代理人簽訂了擔保協議，Curis和購買者簽訂了質押協議。

在Curis Royalty與代理就交易達成的擔保協議發生違約事件後，代理有權停止根據“Oberland購買協議”本應分配給Curis Royalty的所有付款分配，而是保留所有此類付款。此外，“奧伯蘭購買協議”規定，在庫里斯王室根據擔保協議發生違約事件後，如下文所述，購房者可選擇在180天內要求庫里斯皇室以稱為“賣出/贖回價格”的價格回購所購應收款，從較低的三位數百分比開始，並在一段時間內增加至最低-三位數的百分比-即前期購買價格的總和。

和里程碑付款的任何部分，如果有的話，由購買者一次性支付，減去購買者以前收到的與所購應收款有關的某些付款。

根據擔保協議，Curis王室授予代理人對其所有資產以及所有不動產、無形財產和個人財產的第一優先權留置權和擔保權益，包括其對ErivEdge特許權使用費的所有權利、所有權和權益。擔保權益保證了根據“奧伯蘭購買協議”、擔保協議或其他方面產生的Curis Roy收費在以下方面的義務：(一)相等於賣出/贖回價格的金額；(二)根據“奧伯蘭購買協議”和“擔保協議”支付的庫里斯王室的所有費用、賠償和其他付款。

“奧伯蘭購買協議”規定的庫里斯王室的義務可在發生擔保協議規定的違約事件時加快(但須遵守某些補救期)，其中違約事件包括：

在發生和繼續發生擔保協議規定的違約事件時，代理人可就Curis Royalty及其質押品行使其在擔保協議下的權利和補救辦法，除其他外，包括加速履行擔保協議規定的義務、出售或以其他方式變現擔保品和履行庫里斯皇室根據買賣協議承擔的義務。此外，根據質押協議，Curis授予代理人第一優先權留置權和Curis在Curis王室的權益的擔保權益。在擔保協議規定的違約事件發生並繼續發生時，代理人可根據質押協議就權益行使其權利和補救辦法，除其他外，包括就權益收取分配和行使表決權的權利，以及出售或以其他方式變現抵押品以履行義務的權利。代理人行使上述權利應視為買方根據“奧伯蘭購買協議”行使其看跌期權。

如果發生上述任何違約事件，Curis Royalty可能沒有足夠的資金支付賣出/贖回價格，代理可以取消擔保的特許權使用費和與特許權使用費相關的支付流和/或我們在Curis Roy收費中的權益。在這種情況下，我們可能失去根據“奧伯蘭購買協議”向購買者轉讓的特許權使用費和與特許權有關的付款，我們也可能失去在庫里斯皇家的權利。此外，如果基因泰克行使其抵銷的權利，根據我們的合作協議支付給庫里斯皇室。

基因泰克，我們可能需要用我們的營運資金來履行我們對購買者的使用費分享義務。奧伯蘭購買協議也包含了柯利斯和庫里斯皇室代表代理人和購買者的免責和賠償義務。此外，柯利斯皇室的所有資產，包括從ErivEdge出售中獲得特許權使用費的權利，以及我們分別根據擔保協議和質押協議在Curis Royalty中的權益，可能會阻礙我們籌集額外資金或達成其他戰略安排。任何這些後果的違約事件可能會對我們的業務，財務狀況和股票價格產生重大的不利影響。

我們從ErivEdge的銷售中獲得的專利税收入已經受到一種競爭藥物的不利影響，並且可能在將來進一步受到影響。

根據我們與Genentech的合作協議，我們的子公司Curis Royalty有權根據羅氏和Genentech在全球的ErivEdge銷售額從5%到7.5%的淨銷售額中獲得版税。在某些特定情況下，適用於ErivEdge的特許權使用費可能會降低，包括當一種與ErivEdge具有相同分子目標的競爭藥品經適用國家的監管當局批准並由第三方在該國出售，以與ErivEdge相同的指示使用，或者當在記錄銷售的地區沒有涉及ErivEdge的知識產權時。2015年第三季度，美國食品和藥物管理局(FDA)和人類用醫藥產品委員會(CHMP)批准了一種額外的刺蝟信號通路抑制劑，該抑制劑由Sun製藥業有限公司或Sun Medicine，sonidegib(Odomzo，sonideb)銷售。^®)，用於治療成人局部進展期基底細胞癌或基底細胞癌。

Sonidegib(Odomzo)在2015年第四季度首次在美國銷售，因此，Genentech將其在美國ErivEdge的淨銷售額的版税從5%-7.5%降至3%至5.5%。此外，我們預計，Genentech公司將在美國以外的國家減少2%的專利使用費，只要Sonidegib得到適用國家管理當局的批准並在該國家銷售。我們還認為，Sonidegib的銷售已經並可能繼續對ErivEdge的銷售產生不利影響，包括在美國和前美國國家的銷售，這將對我們可能從Genentech獲得的收入產生不利影響。埃裏夫邊緣的銷售額下降，或者我們收到的銷售埃裏夫邊緣的版税率下降，可能會對我們的經營業績產生不利的影響。

我們季度和年度經營業績的波動可能對我們普通股的價格產生不利影響。

我們的季度和年度經營業績可能波動很大。一些可能導致我們的經營業績在一個時期內波動的因素包括：

我們面臨着與健康流行病和其他廣泛爆發的傳染病有關的風險，包括新型冠狀病毒COVID-19，這種病毒可能會嚴重破壞我們的業務並影響我們的財務結果。

傳染病的大量爆發，以及其他不利的公共衞生發展，可能對我們的業務運作和經營結果產生重大影響。2019年12月，由一種新型冠狀病毒(COVID-19)引起的呼吸道疾病開始在中國爆發。截至2020年3月，這一暴發已導致世界各地許多確診病例，包括在美國和其他我們正在進行臨牀試驗或支持臨牀試驗的國家。世界衞生組織於2020年1月30日宣佈此次疫情為全球公共衞生緊急事件。在……裏面

除了那些直接受影響的人外，世界各地政府為減緩疫情蔓延所作的努力還影響了數百萬人。疫情爆發和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了直接和間接的重大影響。疫情的未來進展及其對我們的業務和運作的影響是不確定的。

我們和我們的第三方合同製造商、合同研究機構和臨牀站點可能在產品候選品和/或採購對我們的研究和開發活動至關重要的物品的供應方面受到幹擾，例如，我們的產品候選產品的製造所用的原材料，臨牀試驗或臨牀前研究所用的醫療和實驗室用品，或用於臨牀前測試的動物，在每種情況下，由於正在努力應對疫情，可能會出現短缺。雖然我們認為我們目前有足夠的產品候選人來繼續我們正在進行的臨牀試驗，但我們的一些產品候選產品，或其中所包含的材料，可能來自受COVID-19影響的地區的設施，包括印度、中國和歐洲。此外，任何中斷都可能影響ErivEdge的供應、製造或分銷，這可能對我們從Genentech獲得的與ErivEdge有關的任何特許權使用費收入的數額和時間產生負面影響。不能保證最近的COVID-19或任何潛在的未來爆發不會影響我們未來的供應鏈，這可能會對我們的臨牀試驗計劃和業務運作產生重大的不利影響。

此外，我們已經在美國和國際各地註冊癌症患者，並將爭取他們參加我們的臨牀試驗。我們的一些臨牀試驗地點在美國境外，包括最近被發現受到COVID-19影響的地區，如德國。如果臨牀試驗地點被放慢或關閉，我們的試驗登記，這可能會對我們的臨牀試驗計劃和時間表產生重大的不利影響。如果患者受到病毒的影響，或者因為疫情的爆發而不敢去我們的臨牀試驗場所，我們可能會在我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗中遇到招募或留住病人的困難。

疫情對我們供應商為我們的產品候選人提供材料或在臨牀試驗中招募或留住病人的能力造成的任何負面影響都可能給臨牀試驗活動造成代價高昂的拖延，這可能對我們獲得監管機構批准並使我們的產品候選產品商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的財務結果產生重大的不利影響。

如果我們在編制財務報表時所作的估計和所依據的假設不準確，我們的實際結果可能會有很大差異。

我們的財務報表是按照公認會計原則編制的。這些財務報表的編制要求我們作出估計和判斷，這些估計和判斷影響到我們報告的資產、負債、收入和費用的數額、我們收取的費用數額以及與此有關的披露情況。這類估計和判斷包括我們財產的賬面價值、設備和無形資產的價值、收入確認和某些負債的價值、我們從醫療保健王室獲得的貸款在終止前的償還期限以及基於股票的補償費用。我們的估計和判斷依據的是歷史經驗和其他各種我們認為在當時情況下是合理的假設。然而，這些估計和判斷，以及它們的基本假設，可能會隨着時間的推移而改變。因此，我們的實際財務結果可能與我們財務報表中的估計數相差很大。

關於我們所作的估計和判斷以及影響這些估計和判斷的關鍵會計政策的進一步討論，見本報告所載的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--關鍵會計政策和估計”。

與我們藥物的開發和商業化有關的風險

我們在很大程度上依賴於我們最先進的藥物候選人的成功。我們所有的候選藥物仍處於早期臨牀或臨牀前的發展階段。我們的候選藥物的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功。如果我們不能將我們的候選藥物商業化，或在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們產生藥物候選和/或藥物產品收入的能力，如果有的話，在很多年內都不會出現，將在很大程度上取決於我們最先進的藥物候選產品的成功開發和最終商業化，包括CA-4948、CI-8993和Fimepinostat。由於初步的療效數據和目前的市場狀況，我們已經確定，沒有更多的患者將被納入我們的第一階段的聯合研究，菲美匹諾特與靜脈鎖骨。我們目前正在評估Fmepinostat潛在的未來研究，我們的成功在很大程度上取決於我們正在進行的和未來的CA-4948和CI-8993的臨牀試驗，這兩項試驗都處於早期臨牀開發階段。

我們的藥物候選人的成功取決於許多因素，包括：

如果我們不及時或完全實現這些因素中的一項或多項，我們可能會經歷重大的拖延或無法成功地銷售、商業化或分發我們最先進的候選藥物，這將極大地損害我們的業務。

我們的藥物候選藥物的治療效果還沒有在人類身上得到證實，而且我們可能無法根據這些計劃成功地開發和商業化藥物候選藥物。

我們的候選藥物，包括CA-4948，CI-8993，Fmepinostat和CA-170，都是新的化學實體，它們作為治療癌症藥物的潛在益處尚未得到證實。我們從這些候選藥物中獲得收入的能力，如果有可能在短期內不會出現，將在很大程度上取決於它們的成功發展和商業化，而這將受到許多潛在風險的影響。例如，我們的候選藥物可能不是他們設計的分子靶子的有效抑制劑，也可能不會在病人身上顯示任何或全部在臨牀前研究中已經證明的藥理學益處。這些候選藥物可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。如果FDA確定我們的任何藥物候選藥物與重大副作用相關，或者具有意想不到的特性，我們可能需要推遲或放棄它們的發展，或者將其發展局限於某些用途或亞羣體，從風險利益的角度來看，不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易被接受。此外，我們在進行臨牀試驗或有關研究後，可能會決定我們的某些候選藥物並不具備預期的治療特徵，而我們可能會決定放棄或停止任何一項臨牀研究。例如，在2019年第四季度，我們宣佈了與癌症免疫治療學會會議一起對間皮瘤患者進行的CA-170臨牀研究的初步數據，基於這些數據，我們決定不再有更多的患者參加這項研究。在2020年3月，我們宣佈，儘管我們在第一階段的研究中沒有觀察到藥物和靜脈克拉克斯的相互作用，但是我們發現了菲美匹諾他汀的作用。, 我們沒有看到值得繼續研究的有效信號。因此，不會有更多的病人蔘加這項研究。我們目前正在評估菲美皮諾特的未來研究。

此外，許多最初在治療癌症的早期試驗中表現出希望的藥物候選人後來被發現會產生副作用，從而阻礙該化合物的進一步發展，或導致其從市場上消失。由於本文描述的這些風險和其他風險是新型治療劑開發和商業化過程中固有的，我們可能無法成功地維護第三方許可或合作交易。

成功的商業化，我們的候選藥物，在這種情況下，我們將無法實現盈利和我們的股票價值可能下降。

如果對我們或任何合作者開發的任何未來藥物候選人的臨牀試驗未能向FDA和其他監管機構令人滿意地證明安全和有效，我們或任何合作者在完成或最終無法完成這些藥物候選人的開發和商業化過程中可能會招致額外的費用或經歷延誤。

未經FDA批准，我們和任何合作者不得在美國將任何藥物候選人商業化、銷售、推銷或銷售。外國監管機構，如歐洲藥品管理局(EuropeanMedicineAgency，簡稱EMA)，也規定了類似的要求。我們和任何合作者都必須完成廣泛的臨牀前開發和臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體內的安全性和有效性，然後我們才能獲得這些批准。

臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要許多年才能完成，而且其結果本身也是不確定的。我們不能保證任何臨牀試驗都會按計劃進行或如期完成。我們的藥物候選藥物的臨牀開發很容易受到藥物開發的任何階段固有的失敗風險的影響，包括未能證明良好的藥效學和藥動學特徵，臨牀試驗中或廣泛人羣中的有效性，嚴重的、醫學上或商業上不能接受的不良事件或不良副作用的發生，不遵守協議或適用的監管要求，以及FDA或任何類似的外國監管機構確定某一藥物候選人可能無法繼續發展或無法批准。即使我們的一個或多個候選藥物具有有益的效果，也有可能由於各種因素中的一個或多個因素，包括規模、持續時間、設計、測量、進行或分析我們的臨牀試驗，而在臨牀評估中不會發現這種效果。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能顯示出一種明顯的積極作用，這比實際的積極作用更大，如果有的話。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法發現我們的候選藥物所造成的毒性或不可忍受性，或者我們可能錯誤地認為我們的候選藥物是有毒的或不能很好地耐受，而事實上並非如此。

任何不能成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都會給我們或任何合作者帶來額外的成本，並損害我們從藥品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中產生收入的能力。此外，如果我們或任何合作者被要求在我們或他們所設想的試驗和測試之外對我們的藥物候選人進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們或他們無法成功地完成我們的藥物候選人的臨牀試驗或其他測試，或者這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或只是稍微有利的，或者與我們的藥物候選人有關的安全問題是不可接受的，我們或任何未來的合作者可以：

如果我們不能成功地啟動和完成我們的藥物候選藥物的臨牀試驗，並且不能證明我們的藥物候選藥物的有效性和安全性，就會嚴重損害我們的業務。

我們開發的藥物候選藥物的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能在開發過程中被識別出來，並可能延遲或阻止它們的銷售批准或限制它們的使用。

由我們可能開發的任何藥物候選人引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能導致我們、任何合作者、機構審查委員會或管理當局中斷、推遲或停止對我們的一種或多種藥物候選藥物的臨牀試驗，並可能導致藥品管理局或類似的外國監管機構的更嚴格的標籤或延遲或拒絕市場批准。如果我們的候選藥物與不良事件或不良副作用相關，或具有意想不到的特性，我們或任何合作者可能需要放棄開發，或將藥物候選藥物的開發限制在某些用途或亞羣體內，從風險利益的角度來看，不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易被接受。許多最初在臨牀或早期測試中顯示出前景的化合物後來被發現會產生不良或意外的副作用。

這阻礙了大院的進一步發展。例如，CI8993最初是作為ImmuNext和Janssen生物技術公司(Janssen Biotech Inc.)之間的許可和合作協議的一部分開發的。2016年，Janssen在第一階段研究中啟動了CI-8993的臨牀開發，該研究評估了CI-8993在晚期實體腫瘤患者中的安全性、藥效學和藥效學。這項研究招募了12名患者，其中1名患者經歷了與細胞因子釋放綜合徵相關的劑量限制副作用。詹森選擇結束這項研究。

如果我們或任何合作者在我們的候選藥物的臨牀試驗中遇到一些可能無法預見的事件，我們的候選藥物的潛在臨牀開發、營銷批准或商業化可能會被推遲或阻止。

我們或任何合作者可能會在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗而經歷許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們目前的藥物候選人或我們或任何合作者可能開發的任何未來藥物候選人的臨牀開發、營銷批准或商業化，其中包括：

如果我們或他們在測試或尋求市場批准方面遇到延誤，我們或他們可能需要獲得額外資金來完成臨牀試驗，併為我們的候選藥物可能的商業化做準備，那麼我們或任何合作者的藥物開發成本就會增加。我們不知道任何臨牀前試驗或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期或完全完成。重要的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可以縮短我們或任何合作者可能擁有將我們的藥物候選人商業化的專屬權利，或允許我們的競爭對手或任何合作者的競爭對手在我們或任何合作者做和損害我們的能力或任何合作者成功地使我們的藥物候選品商業化的能力之前將藥物推向市場，並可能損害我們的業務和業務結果的任何時期。此外，導致臨牀試驗延遲的許多因素可能最終導致拒絕我們的任何藥物候選人的營銷批准。

如果我們在臨牀試驗中遇到病人登記的延遲，我們收到必要的監管批准可能會被延遲或阻止。

如果我們無法找到和登記足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的藥物候選人進行臨牀試驗。患者登記是臨牀試驗時間安排的一個重要因素，並受到許多因素的影響，包括：

此外，我們的許多競爭對手正在為藥物候選人進行臨牀試驗，這些試驗可能與我們的候選藥物競爭。否則有資格參加我們的臨牀試驗的病人，可選擇參加競爭對手的藥物候選藥物的臨牀試驗，或依賴現有的療法治療，而這些療法可能使他們無法參加我們的臨牀試驗。

我們無法，或任何未來合作者無法為我們或他們的臨牀試驗登記足夠數量的病人，可能會導致重大延誤，或可能要求我們或他們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們的臨牀試驗中，包括CA-4948、CI-8993和Fmepinostat的臨牀試驗的註冊延遲，可能會導致我們的候選藥物的開發成本增加，這可能導致我們的股票價格下降。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來晚期臨牀試驗的結果。

我們不能保證我們能夠在人類臨牀試驗中複製我們在動物模型中觀察到的結果。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能並不能預測以後臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測今後臨牀試驗的成功。許多製藥和生物技術行業的公司在早期發展取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們也可能面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持批准一種藥物，在臨牀試驗進展良好之前，臨牀試驗設計中的缺陷可能不會變得明顯。我們在設計臨牀試驗方面的經驗有限，可能無法設計和執行一項臨牀試驗以支持市場認可。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析。許多認為他們的候選藥物在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的公司，仍然沒有獲得藥品候選藥物的市場許可。即使我們，或任何合作者，認為我們的藥物候選人的臨牀試驗結果值得營銷批准，FDA或類似的外國監管機構可能不同意，也可能不批准我們的藥物候選人的營銷批准。

在某些情況下，同一種藥物候選藥物的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，這是由於多種因素造成的，包括協議中規定的試驗程序的變化、大小的差異。

以及患者的類型，給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和依從性，以及臨牀試驗參與者的輟學率。如果我們不能在我們的藥物候選藥物的臨牀試驗中取得積極的結果，我們最先進的候選藥物的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應地，我們的商業和財政前景將受到負面影響。

從我們的臨牀試驗中，我們不時宣佈或公佈的初步和初步數據可能會隨着更多的病人數據的提供或進行更多的分析而改變，而審計和驗證程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們不時地發表我們臨牀研究中的臨時、“上線”、初步或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險：一個或多個臨牀結果可能隨着患者登記的繼續和更多的病人數據的提供而發生重大變化。初始數據、初步數據或“頂級”數據仍需接受審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據與我們先前公佈的數據有很大的不同。因此，臨時、“上線”、初始數據和初步數據應謹慎對待，直到最終數據可用為止。這些數據與最終公佈的數據之間的實質性不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。

我們從未獲得過藥品候選人的營銷批准，我們可能無法獲得或延遲獲得我們目前的任何藥物候選人或我們或任何未來的合作者可能開發的任何藥物候選人的營銷批准。

我們從未獲得藥品候選人的市場許可。FDA可能拒絕接受我們為我們的藥物候選人提交的任何新藥申請或NDAs，或者在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得我們的藥品候選人的營銷批准。如果FDA不接受或批准我們的NDAs為我們的任何藥物候選，它可能要求我們進行額外的臨牀試驗，臨牀前研究或製造驗證研究，並提交數據，它將重新考慮我們的申請。根據這些或任何其他FDA要求的試驗或研究的範圍，我們提交的任何NDA或申請的批准可能會被推遲幾年，或者可能需要我們花費比我們現有的更多的資源。另外，如果進行並完成額外的試驗或研究，FDA可能認為不足以批准我們的NDAs。任何拖延或無法獲得營銷許可，都會使我們無法將我們的藥物候選人或任何配套診斷方法商業化，產生收入，並實現和維持盈利能力。如果任何這些結果發生，我們可能被迫放棄我們的發展努力，我們的藥物候選人，這可能嚴重損害我們的業務。

即使我們或任何合作者開發出的任何藥物候選藥物都可能獲得營銷批准，我們或其他人可能會發現，該藥物的效力不如以前所認為的那麼有效，或造成了以前未查明的不良副作用，這可能會損害我們或任何合作者的能力，使其無法銷售該藥物。

我們可能開發的任何藥物候選藥物的臨牀試驗都將在已同意進入臨牀試驗的患者的仔細定義的子集中進行。因此，我們的臨牀試驗，或任何合作者的臨牀試驗，可能表明候選藥物的明顯積極效應大於實際的積極效應(如果有的話)，或者不能確定不良副作用。如果在批准藥物候選後，我們或其他人發現該藥物的效力不如先前所認為的那麼有效，或造成以前未查明的不良副作用，則可能發生下列任何一種不良事件：

任何這些事件都可能損害我們的業務和運營，並可能對我們的股價產生負面影響。

即使我們的藥品候選人獲得了營銷許可，他們也可能無法達到醫生、病人、第三方支付人和其他醫療機構對商業成功所必需的市場接受程度，在這種情況下，我們可能無法產生可觀的收入或盈利。

我們從來沒有將一種藥物商業化，即使我們的藥物候選人中的一位獲得了適當的營銷和銷售監管機構的批准，但它可能無法獲得醫生、病人、第三方支付人和醫學界其他人的充分市場接受。即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場，醫生也往往不願意將他們的病人從現有的治療方法中轉移出來。此外，患者經常適應他們目前正在接受的治療，除非他們的醫生建議更換藥物，或者由於缺乏現有療法的補償，否則他們必須改變治療方式。

努力教育醫學界和第三方付費者瞭解我們的藥物候選人的利益可能需要大量的資源，可能是不成功的。如果我們的任何藥物候選人獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受水平，我們可能不會產生很大的收入，我們可能無法盈利。我們的候選藥物如果獲準商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

我們可能會花費有限的資源去尋找某一特定的藥物候選人或適應症，而不能利用那些可能更有利可圖或更有可能成功的藥物候選人或適應症。

由於我們的財政和管理資源有限，我們把重點放在研究項目和藥物候選人上，我們認為這些項目在某些特定的跡象中可能具有最佳的潛力。因此，我們可能會延遲或放棄追求某些機會，與我們的其他藥物候選人或其他跡象，後來證明有更大的商業潛力。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在目前和未來的專利研發項目和特定適應症的藥物候選項目上的開支可能不會產生任何商業上可行的藥物候選人。如果我們不準確地評估某一特定藥物候選人的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權安排，放棄該藥物候選人的寶貴權利，因為在這種情況下，我們對該藥物候選人保留唯一的開發和商業化權利會更有利。例如，在2019年第四季度，我們宣佈了與癌症免疫治療學會會議一起對間皮瘤患者進行的CA-170臨牀研究的初步數據。基於這些數據，我們決定不再有更多的患者參加這項研究。

我們沒有銷售，營銷或分銷經驗，因此，計劃主要依靠第三方誰可能沒有成功的市場或銷售任何藥物，我們開發。

我們沒有銷售，營銷，或藥品分銷的經驗或能力。如果我們獲得必要的監管批准使我們的候選藥物商業化，我們計劃主要依靠與第三方的銷售、營銷和分銷安排，包括我們的合作伙伴。例如，作為我們與Genentech的協議的一部分，我們授予Genentech獨家分銷這種合作產生的藥物的權利，Genentech目前正在實現ErivEdge的商業化。我們將來可能不得不作出額外的營銷和/或銷售安排，而且我們可能無法在對我們有利的條件下達成這些額外的安排，如果有的話。此外，我們可能對這些第三方的銷售、營銷和分銷活動控制有限或沒有控制權，而通過這些第三方進行的銷售對我們來説可能比直接銷售利潤更低。這些第三方可以出售相互競爭的藥物

我們的藥品銷售努力或資源不足。我們未來的收入將在很大程度上取決於這些第三方的成功努力.

我們可能尋求獨立銷售和銷售那些尚未與其他各方達成協議的藥品。如果我們自己承擔銷售、營銷和分銷職能，我們可能面臨一些額外的風險，包括：

我們面臨着巨大的競爭，我們的競爭對手可能比我們更成功地發現、開發或商業化藥物。

我們的藥品候選人面臨來自生物技術、醫療設備、製藥公司以及大學和其他研究機構正在開發的現有和新技術和藥物的競爭。例如，有幾家公司正在開發藥物候選藥物，它們針對的目標是我們所針對的相同的分子目標，或者是我們正在測試的相同癌症跡象中的藥物候選藥物。例如，雖然我們不知道臨牀測試中的其他分子被設計成一種化學實體來抑制針對MYC的PI3K和HDAC，但有一些商業上可用的藥物分別針對PI3K或HDAC，還有多家公司在臨牀發展的不同階段測試PI3K或HDAC抑制劑。

我們知道還有許多其他公司在臨牀前開發用於腫瘤學適應症的IRAK 4抑制劑，包括輝瑞公司、尼姆布斯發現公司/基因技術公司、TG治療學公司/Ligand製藥公司、Rigel製藥有限公司、諾克沙姆公司、Kymera治療公司和Bayer AG公司。Vista(V域T細胞激活抑制因子)是一種新的免疫腫瘤學靶點，我們還沒有發現任何其他活躍的臨牀分期程序。此外，市面上還有多種被批准的抑制PD1/PDL 1的產品，包括Bristol-Myers Squibb公司的Opdivo公司。^™，默克公司(Merck&Co.)^™、羅氏控股公司(Roche Holding AG)的Tecentriq^™、默克公司(Merck&Co.Inc.)、KGaA/輝瑞公司(Pfizer Inc.)的巴文西奧公司(Bavencio™)、阿斯利康公司(AstraZeneca Plc)的Imfinzi™、Regeneron製藥公司/賽諾菲S.A.的Libtayo™、以及若干處於不同發展階段的藥物候選人(諾華製藥公司、TESARO公司等)。我們還了解到許多其他公司正在開發針對TIM3的藥物，包括諾華公司、英格公司、TESARO公司、布裏斯托爾-邁爾斯公司、禮來公司和其他公司。

我們知道有幾家公司有一些臨牀開發計劃，這些化合物可以調節Hedgehog信號通路，並可能與ErivEdge競爭，包括：Exelixis，Inc./Bristol-Myers Squibb Company(BMS-833923/XL139)，PellePensInc.。(Patidegib)和Cyclene製藥公司/Senhwa生物科學公司。(Silmitasertib/CX-4945)。此外，glasdegib(daurismo™)由輝瑞公司銷售。對於新診斷的成人AML患者，強化化療不是一種選擇，Sonidegib(Odomzo™)是由Sun製藥公司銷售的，用於治療成人局部晚期基底細胞癌。根據我們與Genentech的合作協議條款，我們對ErivEdge的銷售的版税由於Sonidegib的銷售而降低。

我們的許多競爭對手擁有比我們更多的資本資源、研發人員和設施，以及更廣泛的經驗。因此，其他生物技術、醫療設備和製藥公司的努力可能會使我們的項目或藥物不經濟，或導致治療優於我們單獨或與合作者開發的療法。對於我們為內部開發選擇的項目，我們面臨着來自更有經驗的公司的競爭，這些公司在藥物開發和商業化、獲得監管批准和藥品製造方面更有經驗。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。其他較小的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所和為臨牀試驗登記病人以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。因此，這些公司中的任何一家都可能更成功地獲得合作協議或藥物的其他貨幣支持、批准和商業化，和(或)更迅速和/或以較低的成本開發競爭藥物。

如果我們不能有效地競爭，那麼我們可能無法單獨或與其他人一起推動我們的藥物候選人的發展和商業化，這將對我們擴大業務和盈利的能力產生不利影響。

關於商業上可用的藥物清單--分別針對PI3K或HDAC的藥物和在不同發展階段測試PI3K或HDAC抑制劑的公司名單，見“商業競爭”。

即使我們或任何合作者能夠將我們或他們研發的任何藥物候選產品商業化，這種藥物也可能受到不利的定價規定、第三方付費報銷做法或醫療改革舉措的影響，其中任何一種都可能損害我們的業務。

我們的藥物候選人的商業成功將在很大程度上取決於我們的藥物候選人的成本將由第三方支付，包括政府醫療保健計劃和私人健康保險公司。如果沒有覆蓋範圍，或者補償是有限的，我們或任何合作者可能無法成功地將我們的藥物候選人商業化。即使提供了保險，核準的償還額也可能不足以使我們或任何合作者制定或維持足以實現我們或其投資的充分回報的價格。在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品覆蓋和報銷政策，藥品的覆蓋範圍和報銷水平也可能因付款人而有很大差異。因此，保險範圍確定過程往往是一個耗時和昂貴的過程，可能需要我們為每個付費者分別使用我們的藥物提供科學和臨牀支持，但不能保證保險範圍和充分的補償將在第一次得到一致適用或獲得。

與新批准的藥物的第三方支付範圍和報銷有關的不確定性很大。各國對新藥的市場批准、定價和報銷情況差異很大。一些國家要求批准藥品的銷售價格，然後才能上市。在許多國家，定價審查期是在批准銷售或藥品許可證之後開始的。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准之後，仍受政府的持續控制。因此，我們或任何未來的合作者可能會在某一特定國家獲得藥品的銷售許可，但隨後會受到價格管制的限制，從而推遲藥物的商業銷售，可能會拖延很長一段時間，這可能會對我們在該國銷售藥物所產生的收入產生不利影響。不利的定價限制可能會妨礙我們的能力或任何未來合作者收回我們或他們對一個或多個藥物候選人的投資的能力，即使我們的藥物候選人獲得了營銷許可。

為自己的病情提供醫療服務的病人通常依靠第三方付款人來償還與其治療有關的全部或部分費用。因此，我們的能力，以及任何未來合作者的能力，成功地將我們的任何藥物候選人商業化的能力將在一定程度上取決於第三方支付者對這些藥物和相關治療的覆蓋和充分補償的程度。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。美國和其他地方的醫療保健行業都非常注重控制成本。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或未來任何合作者的能力，從而使我們的藥物候選人受益。這些付款人可能不認為我們的藥物(如果有的話)具有成本效益，我們的客户或任何未來合作者的保險和補償可能無法獲得，也可能不足以讓我們的藥物(如果有的話)在競爭的基礎上銷售。控制成本的舉措可能會導致我們，或任何未來的合作者降低我們或他們可能為藥物制定的價格，這可能導致低於預期的藥品收入。如果我們的藥品價格(如果有的話)下降，或者如果政府和其他第三方支付者沒有提供保險或足夠的補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。

在獲得新批准的藥物的覆蓋面和報銷方面也可能出現延誤，而且覆蓋面可能比FDA或類似的外國監管當局批准該藥物的適應症更為有限。此外，報銷資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用的費率支付任何藥物。例如，償還率可能因藥物的使用和使用的臨牀環境而有所不同。償還率也可以根據已經為較低成本的藥品規定的償還水平計算，也可以納入其他服務的現有付款中。

此外，越來越多的第三方支付者要求更高水平的證據來證明新技術的好處和臨牀結果，並對收費價格提出挑戰。此外，如果對目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的法律進行修改，藥品的淨償還額可能會進一步減少。如果我們或任何未來的合作伙伴獲得市場許可，無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們的藥品候選人的承保範圍和適當的付款率，可能會嚴重損害我們的經營成果、我們為使藥品商業化所需的資金籌措能力以及我們的整體財務狀況。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，使我們承擔大量的責任，並限制我們開發的任何藥物的商業化。

產品責任索賠是人類保健藥品研究、開發和商業化過程中固有的，可能使我們承擔重大責任，並防止或幹擾藥物候選產品的開發或商業化。任何這類產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計上的缺陷、對藥品固有危險的警告、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會承擔重大責任，或者被要求限制藥品候選產品的商業化。不論其優點或最終結果如何，這種賠償責任要求我們花費大量的時間、金錢和其他資源來為這類索賠辯護，並可能導致：

儘管我們目前為臨牀試驗提供了產品責任保險，但這種保險受到免賠額和保險範圍的限制，可能不足以在藥品責任索賠成功的情況下保護我們。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使是對我們有利的解決，也可能是巨大的。我們需要增加我們的保險範圍，如果我們商業化任何藥物，得到市場的批准。此外，保險範圍日益昂貴。如果我們不能以可接受的費用獲得或維持足夠的保險保險，或無法以其他方式保護我們不受潛在產品責任索賠的影響，這可能會阻止或抑制我們候選藥物的開發、商業生產和銷售，從而損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

與我們依賴第三方有關的風險

我們依靠Genentech和Roche成功地開發和商業化了ErivEdge。如果Genentech和Roche不成功地將ErivEdge商業化用於先進的BCC或開發ErivEdge用於其他適應症，我們的未來前景可能會受到很大的損害。

ErivEdge是FDA批准的，適用於在美國擁有先進BCC的人。ErivEdge還在60多個國家獲得批准。基因技術公司和/或羅氏公司已經提交了監管文件，要求批准埃裏夫邊緣公司將這一跡象商業化。我們在每個時期的收入水平和我們的近期前景在很大程度上取決於Genentech能否成功地繼續為晚期BCC患者將ErivEdge商業化，並展示其優於現有療法和護理標準的能力。如果：

此外，根據“奧伯蘭購買協議”的條款，我們與Genentech合作獲得的部分版權費和與特許權有關的收入將支付給購買者。

我們依賴第三方進行研究，並在適用的情況下，開發和商業化某些項目.如果我們的一個或多個合作者在根據我們的技術開發或在適用情況下使藥物候選產品商業化方面失敗或拖延，我們的商業前景和經營結果將受到影響，我們的股價可能會下降。

根據我們與Genentech的合作，我們授予Genentech基於我們的Hedgehog信號通路技術開發和商業化藥物的獨家權利。涉及我們的藥物候選人的合作，包括我們與Aurigene、Genentech和ImmuNext的合作，對我們構成以下風險：

如果Genentech和其他第三方不能成功地將達到成功開發的產品商業化，我們的收入和業務將受到影響。

隨着我們某些候選藥物的發展，我們必須開始計劃它們的推出和商業分發。潛在的競爭對手可能擁有更多的資金和其他資源，並且可能比基因技術公司或其他第三方公司投入更多的資金和精力來銷售競爭產品。我們無法保證基因技術公司或其他第三方將成功地將我們的產品商業化，或者我們產品的定價將使我們產生可觀的收入。我們無法保證基因技術公司或其他從事我們產品商業化的第三方將投入足夠的資源用於我們產品的營銷和商業化。基因泰克或其他第三方未能成功地將我們的產品商業化，將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們可能無法成功地建立更多的戰略合作，這可能對我們開發和商業化藥物候選人的能力產生不利影響。

我們打算在一個或多個地理區域，特別是在美國以外的地區，為進一步開發或商業化我們的一名或多名藥物候選人尋找公司合作者或許可人。我們目前沒有資源或能力將這些項目推進到後期臨牀開發(即第三階段)或自行商業化，但我們正在努力建立這樣一種能力，使我們能夠至少在美國保留對大多數項目的開發和某些商業權利。如果我們選擇這樣做的話。我們的成功在一定程度上取決於我們建立這種能力的能力，也取決於我們是否有能力為我們的藥物候選人進行一個或多個合作。我們在尋找合適的合作者方面面臨着巨大的競爭，生物技術和製藥業最近的一些商業組合可能導致未來潛在合作者的數量減少。此外，合作是複雜和耗時的談判和文件。我們可能無法及時、以可接受的條件或根本就合作進行談判。如果我們不能這樣做，我們可能不得不削減產品候選人的開發，我們尋求合作，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，並承擔開發或商業化活動由我們自己承擔。此外，我們建立協作或其他替代安排的努力可能並不成功，因為我們的研究和開發管道可能不夠充分。, 我們的項目可能被認為處於合作努力發展的早期階段，而且/或第三方可能不會認為我們的藥物候選人和項目具有顯示安全性和有效性的必要潛力，或者與現有或正在出現的治療方法相比有足夠的差別。根據我們現有的某些合作協議的條款，我們也受到限制，不能就或以其他方式開發類似於受這些協定約束的藥物候選人的藥物候選人，例如開發抑制同一分子目標的藥物候選人。此外，我們今後簽訂的合作協議可能進一步限制我們進行潛在合作或以其他方式開發特定藥物候選人的能力。即使我們在建立新的合作方面取得成功，我們商定的條件可能對我們不利，這種合作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致藥物候選人的發展或商業化。

此外，如果我們未能與我們的藥物候選人建立和保持更多的合作關係：

我們在一定程度上依賴第三方對我們內部開發的候選藥物進行臨牀試驗，如果這些第三方表現不佳，包括未能在完成這些試驗、研究或測試的最後期限之前完成，那麼我們就無法成功地開發和商業化藥物候選產品，並擴大我們的業務。

我們在很大程度上依賴第三方，如顧問、臨牀研究人員、合同研究機構和其他類似實體來完成我們的臨牀前測試和臨牀試驗的某些方面，並提供與此類臨牀試驗有關的服務，並期望在可預見的將來繼續這樣做。儘管根據我們與這些承包商的協議，我們可以獲得合同上的補救辦法，但我們無法控制他們是否將足夠的時間、技能和資源用於我們正在進行的開發項目。此外，這些第三方也可能與其他實體建立關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。這些第三方可能沒有按時完成活動，或者根本沒有完成，或者可能

不按照既定的臨牀試驗方案或設計進行臨牀試驗。此外，FDA及其外國同等機構要求我們遵守某些標準，即稱為“良好臨牀做法”的標準，以及適用的監管要求，以便進行、記錄和報告臨牀試驗的結果。這些要求確保數據和報告的結果是可信和準確的，審判參與者的權利、完整性和保密性得到保護。我們對第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求.如果我們的任何第三方承包商不遵守良好的臨牀實踐或其他適用的監管要求，我們可能無法使用數據和報告的結果，從適用的試驗。任何第三方未能按計劃或按照監管要求進行我們的臨牀試驗，都會延遲或以其他方式影響我們獲得藥品候選藥物的監管批准和商業化的努力。

我們依靠第三方來生產我們的候選藥物，如果這些第三方不成功地制定或製造這些候選藥物，我們的業務就會受到損害。

我們沒有內部製造經驗或能力，因此不能在臨牀或商業規模上製造任何我們的藥物候選產品。為了繼續開發藥品候選產品、申請監管批准和藥品商業化，我們或任何合作者必須能夠以可接受的成本和及時的方式，按照監管要求，包括與質量控制和質量保證有關的要求，以足夠的臨牀和商業數量製造藥物候選產品。當需要大規模生產時，我們的候選藥物的製造可能很複雜，很難完成，也很難擴大規模。生產可能會受到延誤、效率低下和高質量藥品產量低的影響。我們的一些候選藥物的製造成本可能會使它們昂貴得令人望而卻步。

在我們或任何合作者尋求與第三方達成製造安排的情況下，我們和這些合作者將依靠這些第三方及時、有效地按照政府規定履行其義務。我們可能無法與合同製造商訂立任何協議，或

以可接受的條件這樣做。合同製造商可能因我們和我們的合作者無法控制的因素而違反他們的製造協議，或者根據他們自己的業務優先次序終止或不續訂製造協議，對我們和我們的合作者來説變得昂貴和/或不方便。即使我們能夠與

對合同製造商的依賴會帶來額外的風險，包括：

任何製造問題、合同製造商的損失或儲存的損失都可能對我們的業務造成幹擾，延誤我們的臨牀試驗，如果我們的產品獲準銷售，則會導致銷售損失。

與我們或我們的合作者訂立製造安排的任何合同製造商將受到林業發展局、州和外國機構或其指定方的定期、不事先通知的檢查，以確保嚴格遵守目前的良好製造做法和其他政府規章及相應的外國標準。任何合同製造商、合作者或我們不遵守適用的規定，都可能導致實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、監管當局拒絕批准藥品候選人、拖延、暫停或撤銷批准、實施臨牀擱置、扣押或召回藥物候選人、限制經營和刑事起訴，任何這些都可能對我們的業務產生重大和不利的影響。如果我們或合作者需要更換製造商，FDA和相應的外國監管機構必須事先批准任何新的製造商。這將涉及測試和預批准檢查，以確保符合fda和外國的法規和標準。

如果第三方製造商未能履行其義務，我們的競爭地位和創收能力可能會受到多種方式的不利影響，包括；

由於我們依賴數目有限的供應商供應我們的候選藥物所用的原料，任何拖延或中斷這些原料的供應都可能導致我們的候選藥物的製造和供應出現延誤。

我們依賴第三方提供某些必要的原材料來生產我們的候選藥物，用於臨牀前研究和臨牀試驗。我們生產藥品候選品所用的某些原材料有少數幾個供應商。我們以定購單的方式向供應商購買這些材料，而且沒有長期的供應協議。對供應商的任何依賴可能涉及若干風險，包括可能無法獲得關鍵材料和降低對生產成本、交貨時間表、可靠性和質量的控制。供應商的問題對我們的合同製造造成任何意外的幹擾，可能會延誤我們的產品候選貨物的裝運，增加我們的銷售成本，並導致任何核準產品的銷售損失。雖然我們一般不會進行臨牀前研究或臨牀試驗，除非我們相信有足夠的藥物候選人完成這項研究或試驗，但任何因需要取代第三者供應商而嚴重延誤為臨牀前研究或正在進行的臨牀試驗而供應藥物候選人的原料，可能會大大延誤某些臨牀前研究及/或臨牀試驗的完成。此外，如果我們在監管當局批准我們的候選藥物後，無法購買足夠的原料，我們的候選藥物的商業推廣可能會被推遲，或者出現供應短缺的情況，每一種供應都會損害我們從藥品銷售中獲得收入的能力。

我們生產過程中的任何污染，原材料的短缺，或我們的任何主要供應商未能交付必要的部件，都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃的延誤。

任何污染都可能對我們按計劃生產藥物候選人的能力產生重大不利影響，因此，可能損害我們的操作結果，並造成聲譽損害。材料短缺、污染、召回或限制在生產我們的候選藥物時使用的物質，或我們的任何主要供應商未能提供製造我們的候選藥物所需的必要部件，都可能對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或幹擾，這可能對我們的發展時間表和業務、財務狀況、業務結果和未來前景產生重大和不利的影響。

與員工事務及管理成長有關的風險

如果我們不能吸引和留住關鍵的管理人員和科學人員和顧問，我們可能無法成功地培養我們的藥物候選人或實現我們的其他業務目標。

我們依靠我們的高級管理團隊。失去任何高級管理人員的服務可能會嚴重拖延或妨礙藥物開發和其他業務目標的實現。我們的人員均按“隨心所欲”的僱傭安排服務，並可隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。在未來，我們可能會依賴我們的管理、科學和發展團隊的其他成員。

我們能否在生物技術和製藥業中競爭，取決於我們是否有能力吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。近幾年來，我們這個行業的管理人員流失率很高。如果我們失去一名或多名高管或其他關鍵員工，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。此外，更換行政主任或其他關鍵僱員可能很困難，而且需要較長的時間，因為本港業界人數有限，具備成功發展、推銷和商品化藥物所需的廣泛技能和經驗。從這個有限的人才庫招聘的競爭十分激烈，我們可能無法以可接受的條件僱用、培訓、保留或激勵這些額外的關鍵僱員，因為許多製藥和生物技術公司都在競爭同樣合格的人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。

我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，來幫助我們制定我們的研究、開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能被其他實體僱用，並可能根據諮詢或諮詢合同與這些實體有可能限制其提供給我們的承諾。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化藥物候選人的能力將受到限制。

我們可能尋求獲得互補的業務和技術，或尋求擴大業務和擴大業務，這可能會轉移管理資源，對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

我們可能尋求擴大我們的業務，包括通過內部增長和(或)收購我們認為是對我們業務模式的戰略補充的業務和技術。我們可能無法確定合適的收購人選或擴張策略，併成功完成此類收購或成功執行任何其他擴張策略。我們可能永遠不會意識到擴大業務的任何努力都會帶來預期的好處。此外，通過內部增長或通過收購擴大我們的業務，對我們現有的業務、財務狀況和經營成果構成重大風險，包括：

與知識產權有關的風險

我們可能無法為我們的技術和藥品獲得和維持專利保護，我們的許可人可能無法為我們向其許可的技術或藥物獲得和維持專利保護，我們或他們獲得的專利保護可能不足以阻止我們的競爭對手使用類似的技術。

我們業務的長期成功在很大程度上取決於我們是否有能力：

包括我們公司在內的製藥和生命科學公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。美國專利和商標局和各外國知識產權局用於授予和維護專利的法律、程序和標準，以及法院用於解釋專利的標準，並不總是可以預見或統一地適用，而且已經發生重大變化，預計還會繼續變化。此外，外國的法律對我們的權利的保護程度和方式可能與美國的法律不同，例如，歐洲專利法對人體處理方法的專利性的限制比美國法律多。因此，如果我們試圖執行專利並受到質疑，我們的專利將獲得和提供的保護水平(如果有的話)是不確定的。

專利不得從我們擁有或許可的任何專利申請中發放。如果專利確實存在，向我們發出的專利索賠的類型和範圍可能不足以保護我們的技術不被我們的競爭對手利用。我們的專利也可能無法為我們提供類似技術的競爭對手的保護。假設其他可申請專利的要求得到滿足，目前第一個提出專利申請的人一般有權申請專利。在2013年3月16日之前，在美國，專利申請受到“第一個發明”法治的約束。2013年3月16日或之後提出的申請(要求優先處理2013年3月16日之前提出的申請的某些申請除外，如續延和分割)適用新的法律，包括“首先提交”法治。科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。此外，美國專利商標局和美國法院將如何解釋新的法律在這個時候仍然是非常不確定的。我們不能肯定任何現有或未來的應用程序都將受到“首先提交文件”或“首先發明”法治的約束，我們是第一個制定“第一個文件”或“第一個發明”法治的國家。

我們在現有專利或待決專利申請中聲稱受以前的法律管轄，或我們是第一個申請受新法律管轄的此類發明的專利保護的發明。

我們可能沒有專利的權利，可以涵蓋我們的一個或多個藥物候選人。其他人的專利可能與我們自己的專利重疊，涉及我們的一個或多個候選藥物。在某些情況下，這些專利可能由第三方競爭對手擁有或控制，並可能妨礙或損害我們利用我們的技術的能力。因此，我們或我們目前或未來的潛在合作伙伴可能需要獲得第三方專利的許可，以開發和商業化我們的一些藥物候選人。如果我們無法以可接受的條件獲得此類專利技術的許可，我們或我們的合作伙伴可能無法開發受影響的候選藥物並將其商業化。

我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，也無權保留我們從第三方獲得許可並依賴於許可人的專利、技術或藥品。例如，在我們與Aurigene的合作下，我們成立了一個聯合專利小組，以協調專利申請、起訴、維護和其他專利事項的努力，但在我們行使我們的選擇權以逐個程序獲得專利許可之前，我們並不控制專利過程。如果我們不控制某些專利的提交和起訴，我們就無法確定這些專利和申請是否會以符合我們企業最大利益的方式受到起訴和執行。

就專利的發明權、範圍、有效性或可執行性而言，專利的頒發並不是決定性的，我們擁有的和許可的專利可以在美國和國外的法院或專利局提出質疑。這種挑戰可能導致專利專利的喪失，或專利主張被縮小、失效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用或使類似或相同的技術和藥物商業化的能力，或限制我們的技術和藥物專利保護的期限。考慮到開發、測試和監管審查新藥候選人所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能在這些候選藥物商業化之前或之後不久失效。因此，我們擁有的和獲得許可的專利組合可能不能使我們有足夠的權利排除其他人將類似或相同的藥物商業化。

我們可能捲入昂貴和不可預測的專利訴訟或其他有爭議的知識產權訴訟，這可能導致損害賠償責任，或要求我們停止發展和商業化努力。

在製藥和生命科學行業，存在着有關專利和其他知識產權的訴訟和其他對抗性反對訴訟的重大威脅。我們可以成為專利訴訟或其他知識產權訴訟的當事人。

可能引起專利訴訟或有關使用我們知識產權的其他爭端的情況包括：

任何專利訴訟或其他程序，即使解決得很好，也可能需要我們承擔大量費用，並分散管理層的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這些訴訟或其他訴訟的費用，因為他們的財政資源大大增加。此外，我們的合作者和許可人可能有權提出和起訴侵犯我們某些知識產權的指控，我們依賴這些權利。如果專利訴訟或其他知識產權程序被不利地解決，我們或任何合作伙伴可能被禁止生產或銷售我們未來的藥物，而沒有得到對方的許可，並承擔重大損害賠償責任。此外，我們可能無法以商業上可接受的條件或任何條件獲得所需的許可證。此外，如果我們被發現侵犯了一項有效的專利，或承擔了三倍的責任，我們可能要對損失的利潤承擔責任。

如果發現我們故意侵犯了一項有效的專利，就會造成損害。訴訟結果是高度不可預測的，我們或任何合作伙伴在任何專利訴訟或我們可能參與的其他程序中不得佔上風。專利法的任何變化或意外的解釋都可能對我們執行專利地位的能力產生不利影響。專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

我們面臨在中國和印度實施知識產權的風險，這可能對我們的業務產生不利影響。

我們通過與中國和印度的合同研究組織(CRO)簽訂合同研究協議，開展了化學開發工作。我們在這項安排下，除其他外，透過不披露和轉讓發明公約，尋求保護我們的知識產權。在中國，知識產權的強制執行和保密保護可能不如美國或其他國家那麼有效。監管未經授權使用專利技術是困難和昂貴的，我們可能需要訴諸訴訟來執行或捍衞發給我們的專利，或確定我們或他人專利的可執行性、範圍和有效性。中國法院處理知識產權訴訟的經驗和能力各不相同，結果難以預測。此外，這類訴訟可能需要大量的現金和管理開支，並可能損害我們的業務、財務狀況和業務結果。在任何這類訴訟中作出不利的決定，都會損害我們的知識產權，並可能損害我們的業務、前景和聲譽。

此外，我們還與印度Aurigene公司合作開發新的治療化合物。這種合作產生的部分或全部知識產權可能是由Aurigene的僱員、顧問和第三方承包商開發的，根據合作協議，我們有權獲得Aurigene在這一知識產權中的獨家許可。因此，我們的權利在一定程度上取決於奧裏金與其僱員和承包商簽訂的合同，以及奧裏金在印度保護其商業祕密和其他機密信息的能力，無論是在我們根據程序逐項獲得獨家許可權利之前還是之後。在印度，知識產權的強制執行和保密保護可能不如美國或其他國家那麼有效。監管未經授權使用專有技術是困難和昂貴的，我們或Aurigene可能需要訴諸訴訟來保護我們的商業機密和機密信息。印度法院處理知識產權訴訟的經驗和能力各不相同，結果難以預測。此外，這類訴訟可能需要大量的現金和管理開支，並可能損害我們的業務、財務狀況和業務結果。在任何這類訴訟中作出不利的決定，都會損害我們的知識產權，並可能損害我們的業務、前景和聲譽。

如果我們不能保密我們的商業祕密，我們的技術和專有信息可能會被競爭對手使用。

我們在很大程度上依賴商業機密，包括未獲得專利的技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求通過與我們的僱員、顧問和其他第三方承包商的協議中的保密和知識產權許可或轉讓條款來保護這些信息，包括我們與中國和印度CRO的合同研究協議，以及其他安全措施。同樣，我們與Aurigene和ImmuNext的協議要求每個合作者與其僱員、顧問和其他第三方承包商簽訂這樣的協議。我們的協議和安全措施中的保密和知識產權條款可能被違反，我們或他們可能對任何此類違反行為都沒有充分的補救辦法。此外，我們的商業祕密可能會被其他競爭對手所知曉或獨立開發。

我們有協議，根據這些協議，我們可以從第三方那裏獲得技術許可，而且在某些情況下，我們可能會失去對我們的業務很重要的知識產權。

我們是向我們提供知識產權許可證或分享對我們的業務很重要的知識產權權利的協議的締約方，我們將來可能會簽訂更多的協議，為我們提供寶貴的技術許可。這些許可，包括我們與Aurigene和ImmuNext的協議，對我們施加了各種商業化、里程碑和其他義務，包括在某些意外情況下終止我們使用許可標的物的義務，以及未來的許可證。如果許可人根據許可證有權享有並行使終止權，我們將失去寶貴的權利，並可能喪失開發我們的藥物的能力。我們可能需要許可其他知識產權來使未來的藥物商業化。如果任何當前或未來的許可終止，如果許可人不遵守許可條款，或未能防止第三方侵權，如果被許可的專利或其他權利被發現無效，或者如果我們無法以可接受的條件簽訂必要的許可，我們的業務可能會受到影響。此外，在我們與ImmuNext協議的選擇期內，我們有義務向ImmuNext轉讓由Curis單獨或與ImmuNext共同在此期間根據協議進行臨牀和非臨牀活動的所有發明的權利和任何相關的專利權。如果我們根據協議行使我們的選擇權，這些權利將轉讓給Curis，如果是Curis單獨創造的發明，或者共同擁有Curis和ImmuNext的發明，如果是共同發明，則轉讓給Curis和ImmuNext。

由Curis和ImmuNext，在選項練習日期。如果我們不根據與ImmuNext達成的協議行使我們的選擇權，我們將喪失由Curis單獨或與ImmuNext聯合進行的任何發明的所有權利，以便在期權期限屆滿時根據協議進行臨牀和非臨牀活動。

我們可能會被指僱員錯誤地使用或披露其前僱主的商業機密。

正如生物技術和製藥業中常見的情況一樣，我們僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的人員，包括我們目前和潛在的競爭對手。雖然目前並無向我們提出的索償要求，但我們可能會被指該等僱員，或因此而無意或以其他方式使用或披露其前僱主的商業祕密或其他專有資料。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。

與藥品候選人的監管審批和營銷有關的風險以及其他法律合規事項

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，市場審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，而且可能妨礙我們或任何未來的合作者獲得批准，使我們的一些或所有藥物候選人商業化。因此，我們無法預測何時、是否、以及在哪些地區，我們或任何未來的合作者將獲得市場許可，將藥品候選品商業化。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷受到FDA和類似外國監管機構的廣泛監管。我們和任何未來的合作者都不允許在美國或其他國家推銷我們的藥物候選人，除非我們或他們獲得FDA的NDA批准或美國以外適用的監管機構的營銷批准。我們的藥物候選人處於不同的發展階段，並面臨藥物開發中固有的失敗風險。我們沒有在美國或任何其他地區為我們的任何藥物候選人提交申請或獲得營銷批准。我們的經驗有限，在進行和管理必要的臨牀試驗，以獲得市場批准，包括FDA批准的NDA。

無論是在美國還是在國外，獲得營銷批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果獲得批准，可能需要許多年，而且可能因各種因素而有很大差異，包括所涉藥物候選人的類型、複雜性和新穎性。要獲得營銷批准，就需要提交廣泛的臨牀前和臨牀數據，並向管理當局提供每種治療指示的輔助信息，以確定候選藥物的安全性和有效性。要獲得銷售許可，還需要向監管當局提交有關藥品製造過程的信息，並對生產設施進行檢查。FDA或其他監管機構可能會認定，我們的候選藥物是不安全和有效的，只是中度有效，或具有不良或非預期的副作用、毒性或其他特性，無法獲得市場許可或防止或限制商業用途。此外，FDA或其他監管機構可能無法批准我們計劃與合作伙伴開發的配套診斷方法。任何市場批准，我們最終獲得可能是有限的，或受限制或後批准承諾，使批准的藥物不商業可行性。

此外，開發期間營銷批准政策的變化、對每項提交的藥品申請的附加法規、條例或指南的修改或規章審查的改變，都可能造成批准或拒絕申請的延誤。監管當局在審批過程中有相當大的酌處權，可拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對臨牀前和臨牀測試數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止對候選藥物的市場批准。任何市場批准，我們，或任何未來的合作者，最終可能是有限的，或受限制或後批准承諾，使批准的藥物不商業可行性。

任何拖延或未能獲得必要的批准都會對我們或未來任何合作者從某一特定藥物候選人那裏產生收入的能力產生不利影響，這很可能對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

如果不能在國外獲得營銷許可，我們的藥品候選人將無法在國外銷售。在美國對我們的藥物候選人給予任何批准，都不能保證我們的藥物候選人在外國司法管轄區得到批准。

為了在歐洲聯盟和其他外國法域銷售和銷售我們的藥品，我們和任何未來的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守許多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大的不同。美國以外的市場審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，一種藥物必須經批准才能在該國銷售。我們和任何未來的合作者，可能不會及時獲得美國以外的監管機構的批准，如果有的話。FDA的批准並不能確保得到其他國家或地區的監管機構的批准，而美國以外的一個監管機構的批准並不能確保得到其他國家或地區的監管機構或FDA的批准。我們可以申請銷售許可，但沒有獲得必要的批准，使我們的藥物在任何市場上商業化。

此外，2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，通常被稱為英國退歐。經過漫長的談判，英國於2020年1月31日離開歐盟。根據撤軍協議，在2020年12月31日之前有一個過渡期(可延長至兩年)。到目前為止，聯合王國和歐洲聯盟之間的討論主要集中在最後確定撤離問題和過渡協定，但討論極為困難。到目前為止，只達成了一項貿易協定綱要。仍有許多問題尚未解決，但首相表示，聯合王國將不尋求將過渡時期延長到2020年年底以後。如果在過渡時期結束之前沒有達成貿易協定，可能會造成嚴重的市場和經濟混亂。首相還表示，英國不會接受與歐盟的高度監管配合。

由於聯合王國的監管框架中有很大一部分來自歐洲聯盟的指令和條例，全民投票可能對我們在聯合王國或歐洲聯盟批准產品候選人的監管制度產生重大影響。由於英國退歐或其他原因，任何拖延或無法獲得任何營銷批准都將妨礙我們將我們在聯合王國和(或)歐洲聯盟的產品候選人商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現任何這些結果，我們可能被迫限制或拖延在聯合王國和(或)歐洲聯盟為我們的產品候選方尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們，或任何未來的合作者，可能無法為我們的藥物候選人獲得孤兒藥物的指定或孤兒藥物的排他性，即使我們這樣做，這種排他性也不會阻止FDA或EMA批准競爭藥物。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將針對相對較少患者的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的“孤兒藥物法”，FDA可以指定一種藥物為孤兒藥物，如果它是一種旨在治療罕見疾病或疾病的藥物，一般定義為在美國每年少於20萬人的病人。我們或任何未來的合作者可能會尋求為候選藥物指定孤兒藥物，但可能無法獲得這種指定。

即使我們，或任何未來的合作者，為一名藥物候選人獲得孤兒藥物指定，我們或他們，也可能無法獲得該藥物候選人的孤兒藥物排他性。一般來説，指定為孤兒藥物的藥物只有在獲得第一次銷售批准的情況下才有資格獲得這種指定的指示，在這種情況下，FDA或EMA將被禁止在適用的專賣期內批准同一種藥物的另一種營銷申請。適用期限美國為七年，歐洲為十年。如果一種藥物不再符合指定孤兒藥物的標準，或者如果該藥物有足夠的利潤，以致市場排他性不再合理，則歐洲的排他性期可縮短為六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的藥品滿足罕見疾病或疾病患者的需要，則可能失去孤兒藥物的排他性。

即使我們，或任何未來的合作者，獲得了一種藥物的孤兒藥物排他性，這種排他性可能並不能有效地保護藥物不受競爭的影響，因為不同的藥物可以在相同的條件下被批准，同一種藥物可以在不同的條件下被批准。即使在一種孤兒藥物得到批准之後，如果FDA認為後一種藥物在臨牀上更優越，證明它更安全、更有效或對病人的護理做出了重大貢獻，FDA也可以批准同樣的藥物用於同樣的情況。

2017年8月3日，國會通過了“美國食品和藥物管理局2017年再授權法案”(FDARA)。FDARA，除其他外，編纂了fda先前存在的監管解釋，要求藥品保薦人證明孤兒藥物的臨牀優勢，否則這種藥物與以前批准的治療同一罕見疾病的藥物一樣，才能接收孤兒。

毒品專賣。新的立法推翻了先前的先例，即“孤兒藥物法”明確要求FDA承認孤兒的排他性時期，而不管臨牀優勢的表現如何。FDA可能進一步重新評估“孤兒藥物法”及其規定和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何改變未來的孤兒藥品法規和政策，也不確定任何變化會如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥品法規和政策所做的改變，我們的業務可能受到不利影響。

即使我們，或任何未來的合作者，為我們的藥品候選人獲得市場許可，我們的藥品的批准條件和正在進行的監管可能會限制我們生產和銷售我們的藥物的方式，這可能會損害我們創造收入的能力。

一旦獲得市場許可，批准的藥物及其製造商和營銷者將受到不斷的審查和廣泛的監管。因此，我們和任何未來的合作者都必須遵守任何我們或他們獲得營銷許可的藥品候選人的廣告和促銷要求。與處方藥有關的宣傳通訊受到各種法律和法規的限制，並且必須與藥品批准的標籤中的信息保持一致。因此，我們和任何未來的合作者將無法推廣任何藥物，我們開發的適應症或用途，但沒有得到批准。

此外，已批准藥物的製造商和這些製造商的設施必須遵守食品和藥品管理局的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合氟氯化碳，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄、文件和報告要求。我們，我們的合同製造商，任何未來的合作者和他們的合同製造商可能會受到FDA定期的未經宣佈的檢查，以監測和確保遵守cgmp。

因此，假設我們或任何未來的合作者獲得對我們的一個或多個候選藥物的營銷批准，我們和任何未來的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在遵守法規的所有領域，包括製造、生產、藥物監督和質量控制方面花費時間、金錢和精力。

如果我們和任何未來的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和任何未來的合作者都可能要求監管部門撤回對我們的藥物的營銷批准，而我們或任何未來的合作者銷售任何未來藥物的能力可能受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守員額核準條例的費用可能會對我們的業務結果和財務狀況產生不利影響。

我們的任何藥物候選人，如果我們或任何未來的合作者在未來獲得營銷許可，都可能受到營銷後的限制或退出市場，如果我們或他們沒有遵守監管要求，或者我們或他們在批准後遇到意想不到的問題，我們或任何未來的合作者可能會受到嚴重的處罰。

我們或未來任何合作者獲得市場批准的任何藥品候選人，以及生產流程、後批准研究和措施、此類藥物的標籤、廣告和宣傳活動等，都將受到FDA和其他監管當局的不斷要求和審查。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、登記和清單要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了藥品候選藥物的市場營銷批准，批准也可能受到限制，限制藥物的指定用途或批准條件，包括實施fda批准的風險評估和緩解戰略的要求。

FDA還可能對昂貴的營銷後研究或臨牀試驗和監督實施要求，以監測一種藥物的安全性或有效性。林業發展局和包括司法部在內的其他機構密切管制和監測批准後藥品的銷售和推廣工作，以確保這些藥品的製造、銷售和分發僅用於經批准的適應症，並符合經批准的標籤的規定。FDA對製造商在標籤外使用方面的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或任何未來的合作者不銷售我們的任何藥品候選人，而我們或他們僅因其批准的適應症而獲得營銷批准，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反“美國聯邦食品、藥品和化粧品法”和其他法規，包括有關推廣和宣傳處方藥的“虛假索賠法”，可能導致對違反聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

此外，後來發現我們的藥品或其製造商或製造過程中以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

我們可能會為一個或多個候選藥物尋求突破療法的指定，但我們可能不會獲得這種指定，即使我們這樣做，這種指定可能不會導致一個更快的發展或監管審查或批准程序。

我們可能會尋求突破療法指定的一個或多個我們的藥物候選人。突破療法是指單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重疾病的藥物，初步的臨牀證據表明，在一個或多個臨牀重要終點上，藥物可能比現有療法有很大的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。對於那些被指定為突破療法的藥物候選人，FDA和試驗的發起者之間的互動和溝通可以幫助找出最有效的臨牀發展途徑，同時儘量減少被置於無效控制方案中的病人的數量。FDA指定的突破療法如果在NDA提交給FDA時得到臨牀數據的支持，也有資格得到優先審查。

被指定為突破療法是由FDA自行決定的。因此，即使我們認為我們的藥物候選人之一符合被指定為突破療法的標準，FDA可能會不同意，而是決定不做出這樣的指定。即使我們獲得突破療法指定，接受這種指定的藥物候選可能不會導致一個更快的發展或監管審查或批准過程比根據傳統的FDA程序考慮批准的藥物，也不能保證最終批准FDA。此外，即使我們的藥物候選人中有一人或多人符合突破療法的資格，FDA以後也可能決定藥物候選人不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

收到快速通道指定的一個或多個我們的藥物候選人，如菲美皮諾特，實際上可能不會導致一個更快的發展或監管審查或批准程序。

如果一種藥物被用於治療嚴重的疾病，並且非臨牀或臨牀數據顯示有可能解決這種疾病的醫療需求，藥物贊助者可以申請FDA快速通道認證。我們已經收到快速通道指定的發展Fmepinostat成人患者復發或難治性，或R/R，瀰漫性大B細胞淋巴瘤，或DLBCL，經過兩行或更多的系統治療。然而，快車道指定並不確保我們將獲得營銷批准，或批准將在任何特定的時間框架內，為Fmepinostat或任何其他產品的候選人，可能得到快速通道指定。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的發展或監管審查或批准過程。如果FDA認為Fmepinostat的指定不再得到我們臨牀開發項目的數據支持，那麼FDA可以撤回Fmepinostat的快速通道指定或任何其他可能接受Fmepinostat指定的產品。僅為Fmepinostat或任何其他產品候選人指定快速通道並不能保證符合FDA的優先審查程序。

根據“治療法”和特朗普政府的監管改革舉措，FDA的政策、條例和指南可能會被修訂或撤銷，這可能會阻止、限制或推遲對產品候選人的監管審批，這將影響我們創造收入的能力。

2016年12月，“21世紀醫療法案”(21世紀醫療法案)簽署成為法律。除其他外，“保健法”旨在使藥物監管現代化，促進創新，但其最終執行情況尚不清楚。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何可能獲得的營銷批准，也可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生不利影響。

我們也無法預測政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國還是在國外，未來的立法或行政或行政行動都可能產生這種可能性、性質或程度。例如，特朗普政府的某些政策可能會影響我們的商業和產業。也就是説，特朗普政府已經採取了多項行政行動，包括髮布多項行政命令，這些行動可能會給FDA的日常監管和監督活動帶來重大負擔，或在其他方面造成重大延誤，例如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷應用程序來執行法規。人手不足的fda可能會導致fda反應能力的延遲，或其審查提交或申請、發佈法規或指導、或以及時或根本方式執行或強制執行監管要求的能力。此外，2017年1月30日，特朗普總統發佈了一項行政命令，適用於包括林業發展局在內的所有執行機構，該命令要求，對於擬於2017年財政年度發佈的每一份擬議規則制定或最後條例通知，該機構應至少確定兩項有待廢除的現行條例，除非法律禁止。這些要求被稱為“一對一”條款.這一行政命令包括一項預算中立規定，要求2017年財政年度所有新條例的總增量成本，包括已廢除的條例，不得超過零，但在有限情況下除外。2018年及以後財政年度, 行政命令要求各機構確定條例，以抵消新條例的任何增量成本，並大致計算與每一項新條例或已廢除的條例有關的總費用或節餘。在2017年2月2日由管理和預算辦公室信息和管理事務辦公室發佈的臨時指導意見中，管理當局表示，“一對一”規定不僅適用於機構規章，也適用於重要的機構指導文件。此外，2017年2月24日，特朗普總統發佈了一項行政命令，指示每個受影響的機構指定一名機構官員擔任“監管改革官員”，併成立一個“監管改革工作隊”，以執行“一對一”條款和此前發佈的與聯邦法規審查有關的其他行政命令。然而，很難預測這些要求將如何實施，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果這些執行行動限制了FDA在正常過程中參與監督和執行活動的能力，我們的業務可能會受到負面影響。

美國食品和藥物管理局、美國證交會和其他政府機構的資金不足，可能會妨礙他們僱傭和留住員工的能力。

主要領導和其他人員，防止新產品和服務在

及時或以其他方式阻止這些機構履行我們的業務可能依賴的正常業務職能，這可能對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員以及接受支付用户費用的能力，以及法律、法規和政策的變化。因此，近年來，該機構的平均審查時間波動不定。此外，美國證券交易委員會(SEC)和其他政府機構的政府資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的制約，而政治進程本身就是流動的，也是不可預測的。

FDA和其他機構的幹擾也可能會減慢新藥需要經過必要的政府機構審查和/或批准的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括2018年12月22日至2019年1月25日的35天期間，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不解僱關鍵的FDA、SEC和其他政府僱員，並停止關鍵活動。如果政府再次長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能對我們的業務產生重大的不利影響。此外，在我們作為一間上市公司的運作中，政府未來的倒閉，可能會影響我們進入公開市場及取得所需資金的能力，以便使我們的業務有適當的資本化和繼續運作。

目前和未來的立法可能會增加我們和任何未來的合作者獲得營銷批准和使我們的藥物候選人商業化的困難和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經對醫療系統進行了一些立法和監管方面的修改和擬議的改革，這些變化除其他外，可以防止或推遲對我們的藥品候選人的營銷批准，限制或規範批准後的活動，並影響我們的能力，或任何未來合作者的能力，以便銷售我們或他們獲得營銷許可的任何藥物。我們希望現行法律以及其他法律

今後可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何未來的合作者可能獲得的任何批准藥物的價格造成額外的下行壓力。

“病人保護和平價醫療法案”(ACA)中對我們的業務和藥品候選人具有潛在重要性的條款如下：

自“反腐敗法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括：2011年“預算控制法”，其中除其他外，導致從2013年開始的每個財政年度向醫療保健服務提供者支付的總金額減少2%，除非國會採取進一步行動，否則將持續至2024年生效；2012年“美國納税人救濟法”，其中除其他外，減少了對幾類提供者的醫療保險付款，並將政府向提供者多付的時效期限從三年延長到五年。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何產品候選人的價格，或任何此類產品候選人被規定或使用的頻率。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了州和聯邦立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府的藥品項目報銷方法。

我們會繼續評估諮詢委員會及其可能廢除及取代的條例對我們的業務可能造成的影響。如果將廢除和替換舉措納入法律，最終有可能導致更少的人享有健康保險，或者個人的保險範圍較少，而福利則較少。雖然將來廢除和取代“反腐敗法”條款的任何可能立法的時間和範圍在許多方面都不確定，但也有可能，一些普遍不利於以研究為基礎的製藥業的“反腐敗法”條款也可與“反腐敗法”覆蓋範圍擴大的條款一起廢除。因此，這些改革如果實施，可能會對預期的產品候選人收入產生不利影響，我們可以成功地開發這些產品，併為此獲得營銷批准，並可能影響到我們的總體財務狀況和開發商業化產品候選產品的能力。

自“反腐敗法”頒佈以來，為廢除和取代該法的規定，出現了許多法律挑戰和國會行動。例如，隨着2017年12月22日總統簽署的2017年減税和就業法案的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定要求大多數美國人攜帶最低水平的健康保險，這項規定於2019年生效。根據國會預算辦公室的説法，廢除個人授權將使2027年美國保險人數減少1300萬，保險市場的保費可能會上升。

特朗普政府還採取了行政行動，破壞或拖延了ACA的實施。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令，旨在推遲執行“反腐敗法”的某些條款，或以其他方式規避“反腐敗法”規定的一些健康保險要求。一項行政命令指示根據“反腐敗法”擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲執行“反腐敗法”的任何規定，這些規定將給各州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。第二個行政命令終止

在ACA下補償保險公司的費用分攤補貼。幾個州檢察長提起訴訟，阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加州的一名聯邦法官駁回。此外，美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CenterforMedicare&Medicaid Services，簡稱CMS)最近提出了一些規定，允許各州在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面給予更大的靈活性，這樣做的效果可能是放鬆ACA規定的通過此類市場銷售計劃所需的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府不需要支付超過120億美元的aca風險走廊付款給第三方付款人誰認為是他們欠他們的。補償缺口對第三方支付方的影響、ACA市場的生存能力、供應商以及潛在的我們的業務，目前還不清楚。

此外，CMS還提出了一些條例，使各州在為個人和小團體市場中的保險公司設定基準方面具有更大的靈活性，這可能會放鬆ACA對通過這些市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。2018年11月30日，CMS宣佈了一項擬議規則，將修訂“醫療保險優勢和醫療保險D部分處方藥福利條例”，以降低計劃註冊者的自掏腰包費用，並允許醫療保險計劃就某些藥物的較低費率進行談判。除其他外，擬議的規則修改將允許醫療保險優勢計劃對六類受保護的藥物使用預先授權或PA和階梯療法或ST，除某些例外情況外，允許在醫療保險B部分藥品中實施PA和ST的計劃；修改“協商價格”的定義，同時在條例中對“價格優惠”下定義。目前尚不清楚這些擬議中的改變是否被接受，如果是的話，這些變化會對我們的業務產生什麼影響。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果難以預測和不確定。

此外，2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可缺少的特徵，因此，由於這項授權作為減税和就業法案的一部分被廢除，因此ACA的其餘條款也是無效的。現任政府和CMS均表示，該裁決不會立即生效，2018年12月30日，同一名法官發佈了一項命令，暫緩判決，等待上訴。現政府最近向上訴法院表示，考慮到這一判決不反對下級法院的裁決。2019年7月10日，第五巡迴上訴法院聽取了本案的口頭辯論。在這些論點中，現任政府支持維持下級法院的判決。然而，在隨後的一份文件中，美國司法部爭辯説，ACA只應該在起訴的州而不是所有的州被廢除。2019年12月18日，該法院確認下級法院的裁決，即“反腐敗法”的個人授權部分不符合憲法，並將案件發回地區法院重新考慮可分割性問題，並對“反腐敗法”的規定進行補充分析。2020年1月21日，美國最高法院拒絕對上訴法院的裁決進行快速複審。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果難以預測和不確定。

在美國，處方藥的費用也是相當多的討論話題，國會議員和政府官員表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這些費用問題。處方藥的定價也受美國以外國家的政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的銷售許可。為了在一些國家獲得補償或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較。如果我們的產品得不到償還，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平上，我們創造收入和盈利的能力就會受到損害。在歐洲聯盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將產品商業化的能力。除了對價格和控制成本措施繼續施加壓力外，歐洲聯盟或成員國一級的立法發展可能導致大量額外需求或障礙，從而可能增加我們的業務成本。

具體而言，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，目的之一是提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品費用，並改革政府對藥品產品的報銷方法。在聯邦一級，國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施來控制藥品成本。例如，2018年5月11日，政府發佈了降低藥品價格的計劃。根據這一行動藍圖，政府當局表示，衞生及人類服務部(HHS)將：採取步驟，結束製藥商為不公平地保護壟斷而進行的監管和專利程序博弈；推進生物仿製藥和仿製藥，以促進價格競爭；評估將價格納入製藥商廣告以增強價格競爭；通過澄清保險商和製藥商之間分享信息的政策，加快獲得新藥的機會並降低新藥的成本；通過擴大醫療保險和醫療補助中以結果為基礎的付款，更多地依靠基於價值的定價來避免定價過高；努力給予D部分計劃贊助商與製藥商更多的談判權力；檢查哪些醫療保險B部分藥物可以通過D部分計劃以較低的價格協商，並改進B部分競爭性收購計劃的設計；更新醫療保險的藥品定價儀錶板

提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止藥劑師告知病人什麼時候可以通過不使用保險支付較少費用的“封口規則”；並要求D部分計劃成員每年獲得一份計劃付款、自掏腰包支出和藥品價格上漲的報表。此外，在2019年12月23日，特朗普政府公佈了一項擬議的規則制定，如果最終敲定，將允許各州或某些其他非聯邦政府實體提交進口計劃提案FDA審查和批准。申請人須證明其進口計劃不會對公眾健康及安全構成額外威脅，並會為消費者節省大量成本。同時，FDA發佈了指南草案，允許製造商進口他們自己的FDA批准的藥品，這些藥品被授權在其他國家銷售(多市場批准的產品)。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區保健當局和個別醫院越來越多地採用招標程序，以確定哪些藥品以及哪些供應商將被納入其處方藥和其他保健方案。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或給我們的產品定價帶來壓力。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品候選人的需求減少或增加定價壓力。

此外，還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法改革，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對我們的藥品候選方的營銷批准會產生什麼影響，如果有的話。此外，美國國會加強對FDA批准程序的審查，可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們和任何未來的合作者受到更嚴格的藥品標籤和後營銷測試及其他要求的限制。

美國以外的政府往往實行嚴格的價格管制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，如歐洲聯盟國家，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到藥品的銷售許可。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們或任何未來的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的藥物的成本效益與其他可用療法進行比較。如果我們的藥品無法報銷，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平，我們的業務就會受到損害。

我們可能會受到某些醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害、罰款、財產分配、被排除在政府保健項目之外、限制或限制我們的經營活動、以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、第三方支付人和其他人將在我們獲得營銷許可的任何藥物的推薦和處方中發揮主要作用。我們與醫療服務提供商和第三方付款人的未來安排將使我們面臨廣泛適用的欺詐、濫用和其他醫療法律法規，這些法律和法規可能限制我們銷售、銷售和銷售任何獲得營銷許可的藥品的商業或金融安排和關係。可能適用的美國聯邦和州醫療法律法規包括：

反Kickback法規。“聯邦反Kickback法”除其他外，禁止個人和實體故意故意直接或間接地以現金或實物形式索取、提供、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，這些物品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等方案支付；

虛假的索賠法律。“聯邦虛假索賠法”，包括“民事虛假索賠法”，規定了刑事和民事處罰，包括民事舉報人或誘騙個人或實體對個人或實體採取的行動，這些個人或實體故意提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性付款要求，或作出虛假陳述，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；

HIPAA1996年“聯邦健康保險運輸和問責法”(HIPPA)對執行或試圖實施欺騙任何醫療福利計劃的計劃規定了刑事和民事責任；

HIPAA和HITECH.經“經濟和臨牀健康健康信息技術法”或“HITECH法”修訂的HIPAA，也對某些類型的個人和實體規定了義務，包括強制性合同條款，以保障個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸；

“虛假陳述法”：聯邦“虛假陳述法”禁止故意故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或在提供或支付醫療福利、物品或服務方面作出任何重大虛假陳述；

透明度要求：“聯邦醫生支付陽光法”要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商在醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃下支付，但具體例外情況除外，每年向美國衞生和公共服務部報告與醫生付款和其他價值轉移以及醫生所有權和投資利益有關的信息；以及

類似的州法和外國法。類似的州法律法規，如州反回扣法和虛假索賠法，以及透明度法，可以適用於銷售或營銷安排，以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)償還的醫療項目或服務的索賠，一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求藥品製造商向醫生和其他醫療服務提供者或營銷支出報告相關信息。在某些情況下，許多州的法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不會被HIPAA所搶奪，從而使合規工作複雜化。在許多情況下，外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定。

努力確保我們與第三方的業務安排，以及我們的業務，將符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果發現我們的行動違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將藥物排除在政府資助的醫療保健項目之外，例如醫療保險和醫療補助、報銷、合同損害和名譽損害，任何這一切都可能嚴重擾亂我們的業務。如果我們希望與之做生意的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。

歐洲聯盟也禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵醫藥產品的處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用。向醫生提供利益或好處是由歐盟成員國的國家反賄賂法管轄的，如2010年英國賄賂法或賄賂法。違反這些法律可能導致鉅額罰款和監禁。

向某些歐洲聯盟成員國的醫生支付的款項必須公開披露。此外，與醫生簽訂的協議往往必須事先得到醫生僱主、其主管專業組織和(或)個別歐洲聯盟成員國管理當局的通知和批准。這些要求載於適用於歐洲聯盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則。不遵守這些要求可能導致名譽風險、公眾譴責、行政處罰、罰款或監禁。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的費用和責任，或妨礙我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能對我們的業務、財務狀況或業務結果產生重大的不利影響。

全球範圍內收集、使用、保護、分享、轉讓和其他處理信息的監管框架正在迅速演變，在可預見的將來很可能仍然不確定。在全球範圍內，我們運作的幾乎每一個管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，須遵守歐盟通用數據保護條例(GDPR)，該條例於2018年5月25日生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括有關處理健康和其他敏感數據的要求、獲得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和保密性、提供數據泄露的通知以及在僱用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向歐盟以外的國家(包括美國)轉移個人數據規定了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以重罰，包括

潛在罰款最高可達2000萬歐元，佔全球年收入的4%，以數額較大者為準。GDPR還賦予對數據主體和消費者協會採取行動的私人權利，以便向監督當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反“GDPR”所造成的損害獲得賠償。

鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守“全球地質雷達”的要求已經並將繼續需要大量的時間、資源和對我們的技術、系統和做法的審查，以及處理或轉讓在歐盟收集的個人數據的第三方合作者、服務提供者、承包商或顧問的技術、系統和做法。與加強保護某些類型的敏感數據有關的GDPR和其他法律或法規的變化，如醫療保健數據或臨牀試驗中的其他個人信息，可能要求我們改變我們的商業做法，或導致政府採取執法行動、私人訴訟或對我們進行重大處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或業務結果產生重大不利影響。

我們受美國和外國反腐敗和反洗錢法的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。

我們受1977年“美國反海外腐敗法”(又稱“反海外腐敗法”(FCPA)-載於“美國法典”第18編第201節)、“美國旅行法”、“美國愛國者法”以及在我們開展活動的國家的其他州和國家反賄賂和反洗錢法的約束。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中介、合資夥伴和合作者授權、許諾、提供或直接或間接地向公共或私營部門的接受者提供不當付款或福利。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員進行直接或間接的互動。此外，我們還可以聘請第三方中介來促進我們在國外的臨牀研究活動和/或獲得必要的許可、執照和其他監管許可。我們可以為這些第三方中間人、我們的僱員、代表、承包商、合夥人和代理人的腐敗或其他非法活動承擔責任，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。

我們通過了“商業行為和道德守則”。“商業行為和道德守則”要求遵守“反腐敗法”和其他適用於我們世界各地企業的反腐敗法律。然而，我們不能向您保證我們的員工和第三方中介將遵守這一法規或此類反腐敗法律。不遵守反腐敗和反洗錢法律可能會使我們受到舉報人的投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、利潤分配、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些人訂約、喪失出口特權、名譽損害、負面媒體報道和其他附帶後果。如果發出傳票、進行調查或採取其他執法行動，或實施政府或其他制裁，或如果我們在任何可能的民事或刑事訴訟中不佔上風，我們的業務、業務結果和經濟狀況可能會受到重大損害。此外，對任何行動的反應可能會導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及大量的國防和合規費用及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會令我們委任一個獨立的合規監察機構，增加成本和行政負擔。

我們受到政府的出口和進口管制，由於許可證的要求，可能損害我們在國際市場上的競爭能力，如果我們不遵守適用的法律，我們將承擔責任。

我們的藥品和其他材料受出口管制和進口法律法規的管制，包括美國出口管理條例、美國海關條例和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例。我們在美國以外地區出口的藥品和解決方案必須遵守這些法律法規。如果我們不遵守這些法律和條例，我們和我們的某些僱員可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能喪失進出口特權、罰款，這些罰款可能會對我們和負責的僱員或管理人員處以罰款，以及在極端情況下監禁負責的僱員或管理人員。

此外，我們的藥物或解決方案的變化或適用的進出口法律和條例的變化可能造成在國際市場上引進、提供或銷售我們的藥物和解決方案的延誤，使客户無法使用我們的藥物和解決方案，或在某些情況下，完全阻止我們的藥物和解決方案向某些國家、政府或個人的進出口。對我們出口、提供或銷售我們的藥物和解決方案的能力的任何限制都可能對我們的業務、財務狀況和業務結果產生不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全方面的法律和條例，我們可能會受到罰款或處罰，或承擔可能損害我們的業務的費用。

我們要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的業務有時和將來可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，也可能生產危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同，我們也不能完全消除這些材料造成的污染或傷害的風險。如果由於使用或處置我們的危險材料而造成污染或傷害，我們可以對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能因不遵守這些法律和條例而招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

我們設有工人補償保險，以支付因使用危險物料而引致僱員受傷而引致的費用及開支，但這項保險未必足以應付潛在的法律責任。然而，我們沒有為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守現行或未來的環境、健康和安全法律和條例，我們可能會承擔大量費用。目前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，如果不遵守這些法律和條例，可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的業務結果可能受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。最近的全球金融危機造成資本和信貸市場的極端動盪和混亂。嚴重或長期的經濟衰退，例如最近的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們候選藥物的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集更多資本的能力(如果有的話)。在正在經歷持續嚴重經濟危機的歐洲聯盟尤其如此。疲軟或衰退的經濟可能會給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作者延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們也無法預料目前的經濟氣候和金融市場狀況會對我們的業務造成不利影響的所有方式。

我們的內部計算機系統和信息技術，或我們的合作者或其他承包商或顧問的計算機系統和信息技術，可能會失敗、受到幹擾或受到安全破壞，這可能會對我們的藥物開發程序造成實質性的破壞，並對我們的業務造成損害。

我們的內部計算機系統，以及我們目前和今後任何合作者和其他承包商或顧問的計算機系統，都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障的破壞。

此外，我們和我們的合作者、承包商或顧問依靠信息技術網絡和系統，包括因特網，處理、傳輸和存儲臨牀試驗數據和其他電子信息，並管理或支持各種業務流程，包括業務和財務交易和記錄、個人識別信息、薪金數據和勞動力調度信息。我們從系統依賴的供應商那裏購買一些信息技術。我們依靠商業上可用的系統、軟件、工具和監控為公司和客户信息的處理、傳輸和存儲提供安全保障。雖然我們已採取措施保護我們的信息系統和在這些系統中保存的數據的安全，但任何此類措施都不能消除系統不正常運作的可能性，也不能消除在發生網絡攻擊時不適當地獲取或披露機密或個人身份的信息的可能性。安全漏洞，無論是通過物理或電子入侵、計算機病毒、贖金、假冒授權用户、黑客攻擊或其他手段，都可能造成系統中斷或關閉，或未經授權泄露機密信息。此外，外部各方還可能試圖欺騙性地誘使僱員、合作者或其他承包商或顧問披露敏感信息或採取其他行動，包括進行欺詐性付款或下載惡意軟件。, 通過使用“欺騙”和“釣魚”電子郵件或其他類型的攻擊。我們的僱員可能成為此類欺詐活動的目標。外部方還可能使我們受到分佈式拒絕服務攻擊，或通過“特洛伊木馬”程序向用户計算機引入病毒或其他惡意軟件，以便訪問我們的系統和存儲在其中的數據。由於用於獲得未經授權的訪問、禁用或降級服務或破壞系統的技術經常不斷地發生變化，變得更加複雜，在針對目標發射之前往往無法被識別，而且在很長一段時間內很難被發現，因此我們可能無法預測這些技術或實施充分的預防或偵查措施。

如果公司、臨牀、個人或其他受保護的信息被不適當地獲取、篡改或分發，我們可能面臨重大的財務風險，包括為補救可能對受影響方造成的損害而付出的重大費用。如果我們被發現違反了保護機密信息的聯邦、州或國際法的隱私或安全規則，我們也可能受到制裁和民事或刑事處罰。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障、事故、服務中斷或安全漏洞，但如果這種事件發生並在我們的業務中造成中斷，則可能會導致我們的開發程序和業務運作中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失或其他類似的中斷。例如，從已完成的或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。任何未能維護我們內部計算機和信息系統的適當功能和安全，都可能導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，打斷我們的業務，損害我們的聲譽，使我們承擔責任、索賠或受到監管處罰，損害我們的競爭地位，並推遲我們的藥物候選人的進一步開發和商業化。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當行為，包括不遵守監管標準和要求，這可能給我們造成重大責任，損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意不遵守FDA法規或可比外國監管機構的類似規定，向FDA或可比外國監管機構提供準確信息，遵守我們制定的製造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規，準確地向我們報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為也可能涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。不一定能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律、標準或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

與我們普通股有關的風險

如果我們不能滿足繼續在納斯達克全球市場上市的要求，我們的普通股可能會從交易中退市，這將降低我們普通股的流動性和我們籌集額外資本的能力。

我們的普通股目前在納斯達克全球市場上市。我們必須符合維持我們在納斯達克全球市場上市的具體要求，包括上市證券的最低市場價值為5 000萬美元，我們普通股的最低出價為每股1美元，以及其他持續的上市要求。

過去，由於我們未能滿足這些要求，我們不時收到納斯達克的缺陷信。自2020年2月7日以來，我們上市證券的市值已低於納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)繼續上市的最低5，000萬美元要求，如果我們上市證券的市值繼續低於5，000萬美元的最低水平，我們預計將在2020年3月23日或之後收到納斯達克的一封缺額信。此後，我們預計將有180天時間恢復合規。為了使我們恢復合規，我們上市證券的市值必須在至少連續10個工作日內以5000萬美元或更多的價格收盤價。如果我們不能在180天內恢復合規，我們的普通股將被納斯達克全球市場退市。我們可以就退市決定提出上訴，也可以將普通股的上市轉移到納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)。

此外，我們普通股的每股出價最近一直低於每股1.00美元，如果投標價格連續30個工作日繼續低於1.00美元，我們將收到納斯達克的缺陷通知，通知我們，我們有180天的時間來恢復合規，至少連續10個工作日保持至少1.00美元的最低出價。在某些情況下，納斯達克可能要求最低投標價格連續十多天超過1.00美元，然後才能確定一家公司是否遵守。

雖然我們能夠在過去納斯達克規定的方式和期限內重新遵守上市要求，但我們無法保證今後能夠保持對納斯達克繼續上市要求的遵守。如果我們不能滿足納斯達克全球市場繼續上市的要求，我們可以轉移到納斯達克資本市場，該市場通常對首次上市有較低的財務要求，以避免退市，如果我們不能滿足其上市要求，則轉到場外交易公告板。然而，我們可能無法滿足納斯達克資本市場的初始上市要求。把我們的上市轉移到納斯達克資本市場或者有我們共同的

場外交易公告板上的股票交易可能會對我們普通股的流動性產生不利影響。任何這類事件都可能使我們的普通股更難以處置或獲得準確的報價，證券分析師和新聞媒體可能也會減少我們對普通股的報道，從而使我們的普通股價格進一步下跌。在這種情況下，我們還可能面臨其他重大的不利後果，例如負面宣傳、獲得更多資金的能力下降、投資者和/或僱員信心下降以及商業發展機會的喪失，其中一些或所有這些可能導致我們的股價進一步下跌。

我們的股票價格可能會大幅波動，我們普通股的市場價格可能會低於投資者支付的價格。

我們普通股的交易價格一直波動不定，將來可能會繼續波動。例如，在2014年1月1日至2020年3月12日期間，我們的股票在18.75美元的高價和0.60美元的低價區間內交易。股票市場，特別是最近幾年，製藥和生物技術公司的股票經歷了很大的波動。我們股票的價格將在市場上決定，並可能受到許多因素的影響，包括：

雖然我們無法預測這些因素可能對我們的普通股價格產生的個別影響，但這些因素，無論是個別因素還是總體因素，都可能在任何一段時間內造成價格的重大變化。

在過去，證券集體訴訟往往是針對公司在股價波動時期後提起的。這類訴訟可能會導致大量費用，轉移我們管理層的注意力和資源。

我們和我們的合作者可能無法在我們或他們宣佈的時間框架內實現預期的研究、開發、商業化和營銷目標，這可能對我們的業務產生不利影響，並可能導致我們的股價下跌。

我們制定了目標，並就某些成就的時間發表公開聲明，例如開始和完成臨牀前研究和臨牀試驗，以及與我們的業務和合作協議有關的其他發展和里程碑。我們的合作者也可以公開聲明他們與我們合作的目標和期望。任何這類事件的實際時間可能因許多因素而有很大的差異，包括我們和我們目前及未來潛在合作者的臨牀前研究或臨牀試驗的延誤或失敗、各方投入我們項目的時間、精力和資源的數量，以及監管批准和商業化過程中固有的不確定性。因此：

如果我們或任何合作者未能按計劃實現研究、開發和商業化目標，我們的業務就會受到實質性的不利影響，我們普通股的價格可能會下降。

我們使用我們的淨經營虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。

根據經修訂的1986年“國税法”第382條，如果一家公司經歷“所有權變動”，一般定義為其股權在三年期間的變化大於50%(按價值計算)，公司利用其變化前淨營業虧損結轉和其他變化前税收屬性(例如研究税抵免)抵消其變更後應納税所得額或税金的能力可能受到限制。我們股票所有權的變化，有些是我們無法控制的，可能已經或將來可能導致所有權的改變。所有權的變化將導致淨經營損失和研發信用結轉，我們預計將到期未用。如果適用額外的限制，我們的部分業務淨虧損和税收抵免結轉在未來期間可能會進一步受到限制，而部分結轉可能在可用來減少未來所得税負債之前到期。

我們的實際税率可能會波動，我們可能會在税務管轄範圍內承擔超過應計金額的債務。

在美國的許多州和地區，我們都要納税。因此，我們的有效税率是根據本港不同地區的適用税率而釐定的。在編制財務報表時，我們估計每個地方應繳的税款數額。然而，由於許多因素，我們的實際税率可能與過去不同，其中包括適用“減税和就業法”(TCJA)的規定(這些規定可在指導、條例和技術糾正方面得到進一步發展)、各州之間盈利能力的變化、我們納税申報的審查和審計結果、我們無法與税務當局達成或維持可接受的協議、所得税會計核算的變化和税法的變化。這些因素中的任何一個都可能使我們的實際税率與以往或目前的預期大不相同，並可能導致税收義務超過我們財務報表中應計數額。

今後出售我們普通股的股份，包括我們、僱員和大股東，或根據我們與Aspire Capital的普通股購買協議、與JonesTrading的銷售協議或我們的通用貨架登記表，都可能導致我們的股東被稀釋，並對我們的股價產生負面影響。

我們大部分已發行的普通股可以在任何時候不受限制地進行交易。因此，我們在公開市場上出售大量普通股的情況隨時可能發生。這種出售，或市場上認為持有大量股票的人打算出售這些股票，可能會降低我們普通股的市場價格。

截至2019年12月31日，Aurigene公司擁有大約16.4%的未償普通股。在受到某些限制的情況下，Aurigene可不時在公開市場上出售其普通股，而無需登記，但須對根據1933年“證券法”第144條規定的經修正的“證券法”第144條規定的出售的時間、數量和方法作出某些限制。根據我們與Aurigene的註冊權利協議，Aurigene有權在符合某些條件和例外的情況下，要求我們提交涉及其所擁有的普通股的登記表或

將這些普通股包括在我們可能提交的註冊報表中。在根據適用的登記表進行登記和出售之後，這些股份將成為自由交易。Aurigene公司通過行使其註冊權和大量出售普通股，可能導致我國普通股價格下跌。此外，公開市場認為Aurigene的銷售可能發生，也可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們有相當數量的股票受到未發行期權的限制，在未來，我們可能會發行更多的期權、認股權證或其他可轉換為普通股的衍生證券。任何此類期權、認股權證或其他衍生證券的行使，以及隨後出售的基本普通股，都可能導致我們的股票價格進一步下跌。這些出售也可能使我們今後難以以我們認為適當的時間和價格出售股票證券。

我們目前已將一份“通用”貨架登記表提交給美國證券交易委員會，該文件允許我們根據一種或多種在出售時決定的價格和條件，不時地提供和出售註冊普通股、優先股和認股權證。

在2020年2月，我們與Aspire Capital簽訂了一項普通股購買協議，其中規定，根據協議中規定的條件和限制，Aspire資本承諾在購買協議的30個月期間購買公司普通股的總金額為3 000萬美元。到目前為止，我們從執行購買協議的前期將普通股出售給Aspire Capital獲得了300萬美元的普通股總收入，還有2 700萬美元可根據購買協議出售。此外，考慮到Aspire資本在購買協議下的義務，我們向Aspire Capital發行了646，551股普通股，作為加入協議的承諾費。根據購買協議的條款，我們已經登記出售我們已經發行給Aspire資本的股份，以及我們將來可能根據表格S-3的通用貨架登記聲明出售給Aspire Capital的額外股份。我們還與Aspire Capital簽訂了一項註冊權利協議，規定我們有義務保持一份有效的登記聲明，涵蓋出售或將要出售給Aspire Capital的任何普通股，但須遵守註冊權利協議的條款。

我們在多大程度上利用與Aspire Capital達成的購買協議作為資金來源，將取決於若干因素，包括我們普通股的當前市場價格、我們普通股的交易量以及我們能夠從其他來源獲得資金的程度。根據購買協議將我們的普通股出售給Aspire資本可能會導致我們普通股的其他持有人的利益被稀釋。此外，Aspire資本可以出售其持有或可能根據購買協議持有的所有、部分或任何我們的股票。我們將普通股出售給Aspire Capital或Aspire Capital進入市場，或預期會出現這種情況，可能會導致我們普通股的交易價格下跌，或使我們今後更難以我們原本希望的價格出售股票或股票相關證券。

在2020年3月，我們與JonesTrading簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以根據一項或多項“在市場”提供的一項或多項“在市場”提供的一項或多項“在市場上”的規定，不時通過瓊斯貿易公司提供和出售我們在S-3表格上登記的普通股中的3000萬美元。此外，經我們事先書面批准，瓊斯交易公司可以通過法律允許的任何其他方式出售這些普通股，包括在私下談判的交易中。到目前為止，我們還沒有根據銷售協議出售任何普通股。我們在多大程度上

利用與JonesTrading達成的銷售協議作為資金來源將取決於許多因素，包括我們普通股的當前市場價格、一般市場狀況、我們能夠從以下方面獲得資金的程度

其他來源，以及對我們根據銷售協議出售普通股的能力的限制。

在限制我們使用表格S-3貨架登記表銷售超過三分之一市場的能力的前提下

我們公開發行的流通股價值，意指非聯營公司持有的有表決權及無表決權普通股的總市值。

非關聯公司持有的股票，在任何跟蹤12個月期間。

我們的僱員和其他股東出售我們的普通股或其他證券的大量股份，包括根據我們與Aspire Capital的購買協議或根據我們與JonesTrading的銷售協議，根據我們的通用貨架登記表或其他方式，可能稀釋我們的股東，降低我們普通股的市場價格，並損害我們通過出售股票或與股權有關的證券籌集資金的能力。

如果我們不能根據薩班斯-奧克斯利法案第404條保持有效的內部控制，我們的業務和股價可能會受到不利影響。

2002年“薩班斯-奧克斯利法案”第404節要求我們每年審查和評估我們的內部控制，並要求我們的獨立註冊會計師事務所證明我們內部控制的有效性。如果我們沒有按照“公約”第404節的要求維持我們內部控制的有效性

薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，由於這些要求在今天已經存在，或者將來可能被修改、補充或修改，可能會對我們的業務、經營業績和股價產生重大的不利影響。

我們不打算為我們的普通股支付股息，任何給投資者的回報，如果僅僅來自我們普通股價格的潛在上漲，都會帶來回報。

我們從未就我們的普通股申報或支付現金紅利。我們目前計劃保留我們未來的所有收入，如果有的話，為我們的業務的運營、發展和增長提供資金。此外，任何未來債務或信貸協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，資本增值，如果我們的普通股，將是您唯一的收益來源，在可預見的未來。

內部人士對我們有很大的影響力，可能導致我們採取可能不符合或不採取符合我們最佳利益或股東最佳利益的行動。

截至2019年12月31日，我們相信，我們的董事、執行官員和主要股東及其附屬公司總共擁有我們約17.1%的已發行普通股，其中約16.4%為Aurigene所擁有的未償普通股。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們可能會影響提交我們的股東批准的事項的結果，以及我們的管理和事務，例如：

所有權的這種集中可能會損害我們普通股的市場價格，原因是：

此外，這些股東的利益可能與其他股東的利益相沖突，我們可能被要求從事可能不符合我們或其他股東最佳利益的交易。

如果證券或行業分析師不對我們的業務發表研究報告或發表不準確或不利的研究，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師公佈的有關我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。不能保證現有的分析人員將繼續報道我們，也無法保證新的分析人員將開始報道我們。也沒有任何保證，任何覆蓋分析師將提供有利的覆蓋範圍。缺乏研究覆蓋面或不利的覆蓋面可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。此外，如果一個或多個當前或潛在的未來分析師下調我們的股票評級或改變他們對我們股票的看法，我們的股價可能會下跌。此外，如果我們目前或未來可能的一名或多名分析師停止對我們公司的報道，或不定期發表關於我們的報告，我們可能在金融市場上失去能見度，這可能導致我們的股價或交易量下降。

我們的股價下跌可能會影響未來的籌資努力。

我們目前沒有毒品收入，完全依靠通過其他來源籌集的資金。這類資金的一個來源是未來的債務和(或)股票發行。我們以這種方式籌集資金的能力，除其他外，取決於我們的股價，股價可能受到多種因素的影響，包括但不限於資本市場條件、證券分析師對我們股票的評估、包括不受限制的發展計劃在內的許多因素，以及我們的業務、財務和業務的總體狀況。

我們有反收購防禦措施，這可能會推遲或阻止我們的股東認為有利的收購，或者阻止我們的股東試圖更換或撤換現有管理層，這可能導致我們普通股價格的下跌。

我們的註冊證書、我們的章程和特拉華州法律的規定可能阻止非邀約收購，或推遲或阻止對我們管理層控制權的改變，包括我們的股東可能因其股票而獲得高於當時市價的溢價的交易。此外，這些規定可能限制股東批准他們認為符合其最佳利益的交易的能力。例如，我們已經將我們的董事會劃分為三個級別，任期為三年，我們可以發行我們授權的“空白支票”優先股的股份，而我們的股東召集特別股東會議的能力有限。

此外，我們受“特拉華普通公司法”第203條的反收購規定約束，該條款禁止公開持有的特拉華州公司與有利害關係的股東進行商業合併，通常是與其、她或其附屬公司共同擁有或在過去三年內擁有我們15%的有表決權股票的人，在交易之日後三年內，該人成為有利害關係的股東，除非以規定的方式批准業務合併。這些規定可能會阻止、拖延或防止控制權的改變。

沒有。

目前，我們在馬薩諸塞州列剋星敦馬圭爾路4號租賃了一個用於行政、研究和開發需求的設施，佔地面積為24，529平方英尺。2017年11月1日，我們對租賃協議進行了第二次修正，將租約再延長兩年。第二份經修訂的租約已於2020年2月29日到期，我們現正根據第二份經修訂的租契行使我們的權利，直至我們的新樓宇落成為止。

2019年12月5日，我們為我們的行政、研究和開發需求籤訂了一份新的租約，該租約位於馬薩諸塞州列剋星敦的Spring街128號，佔地21，772平方英尺。租約的初始期限為7年，預計於2020年第二季度開始生效。我們收到房東的通知，日期為2020年2月5日，該房產已出售給99海登有限責任公司，證券或其他存款和任何預付租金也相應轉移。

我們目前不是任何實質性法律程序的當事方。

不適用。

第二部分

市場信息。我們的普通股是以“CRIS”的交易符號在納斯達克全球市場上進行交易的。

持票人。2020年3月12日，我們在納斯達克全球市場上每股普通股的最新報告售價為1.01美元，共有107人持有我們的普通股記錄。記錄持有人的數目可能不能代表受益所有人的數目，因為我們的普通股中有許多股份是由保管人、經紀人或其他被提名人持有的。

我們從未申報或支付過任何普通股的現金紅利。我們目前打算保留盈利(如果有的話)，以支持我們的業務戰略，並且預計在可預見的將來不會支付現金紅利。日後派息(如有的話)，將由董事局在考慮各項因素後全權決定，包括我們的財務狀況、經營業績、資本需求及任何擴展計劃。

發行人購買股權證券。

股權證券的未註冊銷售。

性能圖。不需要再加工。

不適用。

以下有關我們財務狀況和業務結果的討論，應與本報告其他地方的合併財務報表和相關附註一併閲讀。這個討論包含前瞻性的陳述，基於當前的預期，與未來事件和我們未來的財務業績相關，涉及風險和不確定因素。由於許多重要因素，包括本報告第一部分第1A項“風險因素”和本報告其他部分所列的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性聲明中預期的結果大不相同。正如本報告中所使用的，“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是Curis公司的業務。及其全資子公司，除非上下文另有要求，術語“Curis”是指Curis公司。除非另有説明，否則本表格中的所有信息10-K將使Curis普通股1/5反向股票分割生效，並於2018年5月29日生效。所有普通股和每股股額都作了調整，以反映這種反向股票分割。

概述

我們是一家致力於發展一流和創新的癌症治療技術的生物技術公司。

我們在內部和通過戰略合作開展我們的研究和開發項目。我們的臨牀階段候選藥物是CA-4948、CI-8993和Fmepinostat：

我們的管道還包括CA-327，這是一個前調查新藥，或IND，分期腫瘤藥物候選.

我們與Genentech公司或Roche集團的成員Genentech合作，根據該集團，Roche和Genentech正在將ErivEdge商業化。^® (Vismodegib)，一種一流的口服小分子刺蝟信號通路抑制劑。ErivEdge被批准用於治療晚期基底細胞癌(BCC)。

2015年1月，我們與Aurigene探索技術有限公司(Aurigene DiscoveryTechnologies Limited，簡稱Aurigene)簽訂了一項以免疫腫瘤學和特定精確腫瘤學目標為重點的合作協議，該協議於2016年9月和2020年2月修正。

此外，我們是與ImmuNext，Inc.，或ImmuNext.簽訂的選項和許可協議的締約方。根據期權和許可協議的條款，我們有一個選項，可在該選項和許可協議中規定的特定時期內行使，以獲得開發和商業化某些Vista拮抗化合物的獨家許可，包括ImmuNext的領先化合物CI-8993，以及腫瘤學領域中含有這些化合物的產品。

我們也是與Genentech公司或Genentech合作的一方，Genentech是羅氏集團的成員，根據該集團，Genentech和F.Hoffmann-La Roche Ltd.或Roche正在將ErivEdge商業化。^®(Vismodegib)，一種一流的口服小分子信號通路抑制劑。ErivEdge被批准用於治療晚期基底細胞癌(BCC)。

根據我們的臨牀發展計劃，我們的管道，我們打算主要集中我們的現有資源繼續發展CA-4948，與Aurigene合作，和CI-8993，與ImmuNext合作，在近期內。

截至2019年12月31日，我們認為，我們2050萬美元的現有現金、現金等價物和投資將使我們能夠將計劃中的業務維持到2020年下半年。我們基於可能被證明是錯誤的假設進行了這一評估，而且我們可以比我們預期的更快地用盡我們現有的資本資源。根據我們自成立以來的可用現金資源、經常性虧損和業務現金流出情況、預期在可預見的未來業務中將繼續出現運營虧損和現金流出，以及需要籌集更多資本為我們的未來業務提供資金，我們得出結論，自提交本年度報告之日起12個月內，我們手頭沒有足夠的現金支持目前的業務。這些因素使人懷疑我們是否有能力繼續作為一個持續經營的企業。我們期望通過我們與Aspire資本基金有限公司(Aspire Capital Fund LLC)或Aspire Capital公司的普通股購買協議，以及我們與瓊斯貿易機構服務有限公司(JonesTrading Institute Services LLC)或瓊斯貿易公司(JonesTrading)或其他潛在股權融資、債務融資或其他資本來源達成的市場銷售協議，為我們的業務提供資金。然而，我們可能無法以可接受的條件獲得更多的資金，甚至根本無法獲得額外的資金。如果沒有足夠的資金，我們可能不得不推遲、縮小或取消我們的一些研究和開發項目，包括相關的臨牀試驗和運營費用，這可能會推遲我們的產品候選產品的上市時間，或妨礙我們的任何產品候選人的營銷，這可能會對我們的商業前景和我們繼續業務的能力產生不利影響，並會對我們的財務狀況和執行我們業務戰略的能力產生負面影響。

我們的合作和許可協議

我們目前的合作和許可協議概述如下：

奧裏金

2015年1月，我們與Aurigene公司達成獨家合作協議，在免疫學領域和特定的精確腫瘤學目標領域發現、開發和商業化小分子化合物。根據合作協議，Aurigene公司允許我們獲得有關Aurigene技術的獨家、含特許權許可證，以開發、製造和商業化世界上任何地方含有某些此類化合物的產品，但印度和俄羅斯除外，這是Aurigene保留的領土。

關於合作協議，我們向Aurigene發行了3，424，026股普通股，發行時價值為2，430萬美元，部分考慮了根據合作協議授予我們的權利，我們在截至2015年12月31日的年度內確認這些權利為支出。這些股票是根據2015年1月18日與Aurigene達成的股票購買協議發行的。

2016年9月，我們與Aurigene簽署了一項合作協議修正案。根據修正案的條款，作為交換條件，我們向Aurigene發行了我們普通股的2，041，666股，Aurigene免除了總計2，450萬美元的潛在里程碑付款和與我們根據合作協議應支付的頭四個合作項目有關的其他付款。如果我們不支付任何這些放棄的里程碑或其他付款，例如在沒有發生一個或多個里程碑事件的情況下，

我們將有權從任何一個或多個與實現商業里程碑事件相關的里程碑付款義務中扣除未使用的免責金額。修正案還規定，如果Aurigene開展補充項目活動，我們將為第三和第四項獲得許可的項目提供最多200萬美元的額外資金。這些股票是根據2016年9月7日與Aurigene達成的股票購買協議發行的。

2020年2月，我們和Aurigene進一步修訂了我們的合作協議。根據修訂後的協議條款，Aurigene將資助並進行第2b/3期隨機研究，評估CA-170與化學放射線結合，治療約240例非鱗狀非小細胞肺癌(NsNSCLC)患者。反過來，Aurigene在亞洲獲得開發和商業化CA-170的權利，此外，根據原始協議的條款，Aurigene還在印度和俄羅斯擁有開發和商業化CA-170的權利。我們保留美國、歐盟和世界其他地區對CA-170的權利，並有權就CA-170未來在亞洲的潛在銷售收取特許權使用費。

截至2019年12月31日，我們已行使了以下四個合作項目的許可：

對於我們的每一個許可項目(如上文所述)，我們有義務利用商業上合理的努力，在每個美國、歐盟和日本的指定國家開發、獲得監管批准並使至少一種產品商業化，而Aurigene有義務利用商業上合理的努力，迅速履行其根據這類許可項目的發展計劃所承擔的義務。

除特定的例外情況外，我們和Aurigene同意在免疫腫瘤學中的程序和化合物的發現、研究、開發和商業化方面專門合作，從合作協議生效之日起，最初為期兩年。根據我們的選擇，並在符合特定條件的情況下，我們可以通過每年向Aurigene支付額外的獨家期權費用，將這種專營權延長最多三個一年。我們在2017年第一季度實施了首個一年的獨佔權選擇。這項排他性期權的費用為750萬美元，我們在2017年第一和第三季度分兩次支付。我們選擇不再行使我們的排他性選擇，因此沒有支付2018年這一額外排他權所需的1 000萬美元。由於我們選擇不再進一步行使我們的排他性選擇，我們不再在Aurigene的廣泛的免疫腫瘤學排他性下運作。

自2015年1月以來，我們支付了1 450萬美元的研究經費，並根據2016年修正案的規定免除了1 950萬美元的里程碑費用。

對於IRAK 4、PD1/Vista、PD1/TIM3和第四個免疫腫瘤學項目，我們每個項目仍有4250萬美元的未付或未免除的付款義務，涉及監管批准和商業銷售里程碑，如果有的話，再加上額外的批准付款。

我們已同意向我們和我們的子公司的產品年淨銷售額支付Aurigene分級的版税，其百分比從高個位數到10%不等，但需具體削減。

我們已同意在我們就任何項目簽訂分許可證協議時向Aurigene支付某些款項，包括：

根據一國產品的合作協議，我們的特許權使用費支付義務(包括分許可證持有人的銷售義務)將在產品副產品和國家-國家基礎上過期，以後的期限為：(I)Aurigene專利在該國製造、使用或銷售的最後到期的有效要求到期；(Ii)從該國家首次商業銷售起10年。

有關本協議條款和終止條款的其他信息，請參閲“業務-合作和許可協議-Aurigene協議”。

ImmuNext許可協議

在2020年1月，我們與ImmuNext或ImmuNext協議簽訂了一項選項和許可協議。根據“ImmuNext協議”的規定，我們同意與ImmuNext合作，並對對抗Vista的ImmuNext化合物進行1a/1b期臨牀試驗。我們計劃對CI-8993進行1a/1b期臨牀試驗。作為交換，ImmuNext授予我們一項獨家選擇權，可在(A)在2020年1月6日之後四年和(B)數據庫鎖定後90天內行使，在滿足終端點的第一階段1a/1b試驗中，或在全球範圍內獲得獨家許可證，以在腫瘤學領域開發和銷售某些Vista拮抗化合物和含有這些化合物的產品。

由各方代表組成的聯合指導委員會將管理非臨牀和臨牀工作。

在選擇期內開發Vista化合物和產品，包括但不限於批准

第1a/1b階段試驗計劃。

在選擇期內，我們將進行1a/1b期試驗，ImmuNext將進行某些商定的非臨牀研究活動，以支持1a/1b期試驗。在期權期內，我們將為ImmuNext在期權期內根據ImmuNext協議進行臨牀和非臨牀活動的所有權利、所有權和興趣以及與ImmuNext單獨或聯合進行的發明以及涉及這些發明的任何專利權轉讓給ImmuNext。自期權行使之日(如有的話)起，ImmuNext將向我們轉讓(I)所有此類僅由我們發明的發明以及涉及我們在期權期內轉讓給ImmuNext的發明的任何專利權，以及(Ii)我們共同製作的所有此類發明的共同所有權權益，以及ImmuNext和涉及我們在選擇期內轉讓給ImmuNext的發明的專利權，但涉及ImmuNext所保留的專用權的任何發明除外。

2020年1月，我們向ImmuNext支付了130萬美元的預付費用。此外，如果我們行使選擇權，我們將向ImmuNext支付2000萬美元的期權行使費。ImmuNext將有資格獲得多達460萬美元的潛在開發里程碑，以及高達8，430萬美元的潛在監管批准里程碑，以及高達1.25億美元的潛在銷售里程碑付款。ImmuNext也有資格獲得按產品副產品和國別計算的年淨銷售額的分級版税，税率從高個位數到低兩位數不等，但須作具體調整。

根據本協議，我們對一國產品的特許權使用費支付義務將在以下時間到期：(一)ImmuNext專利或共同擁有的專利在該國生產、使用或銷售的最後到期有效的專利到期；(Ii)該產品在該國的所有監管專屬權到期；(Iii)從該國家首次商業銷售起10年。

在部分考慮藥物物質、技術諮詢和維護ImmuNext現有IND和獲得ImmuNext技術的選擇期內，我們將向ImmuNext支付每半年40萬美元的維持費。此外，我們還將償還ImmuNext在執行聯合指導委員會批准的非臨牀研究活動時發生的某些有文件記載的外部費用和費用，每個日曆年至多30萬美元，除非雙方書面另有協議。

我們已經同意支付ImmuNext低的兩位數百分比的分許可證收入，由我們或我們的附屬公司。

該協議的期限從2020年1月6日開始，除非提前終止，否則將於下列日期屆滿：(A)如果我們沒有行使選擇權，則期權期限屆滿；或(B)對任何一方的所有特許權使用費支付義務到期。

以及所有的產品。當“ImmuNext協議”在行使選擇權後到期(但不提前終止)，ImmuNext授予我們的許可將自動成為全額支付、免版税、不可撤銷和永久的。

“ImmuNext協議”可由我們或ImmuNext因另一方未治癒的重大違約或如果另一方申請破產或破產而終止。如果我們或我們的任何附屬公司或子許可人對我們獲得許可的任何ImmuNext專利提出質疑，或者如果我們在規定的連續一段時間內停止對這些產品的所有研究、開發、製造和商業化活動，ImmuNext可以終止“ImmuNext協議”。為了方便起見，我們可以終止“ImmuNext協議”，無論是整個協議還是副產品協議.

如果我們為方便而終止ImmuNext協議，或ImmuNext協議因我們未治癒的材料違約、專利質疑、停止與產品有關的活動或申請破產或破產而終止ImmuNext協議，則授予我們的所有權利和許可證將終止，並在符合ImmuNext指定的特許權支付義務的前提下，我們將授予ImmuNext(1)在我們控制下的專利之下的獨家、永久、不可轉讓的全球許可；(2)在任何情況下，我們如何控制-在每一種情況下，這些許可對開發我們正在開發或商業化的ImmuNext公司的Vista或產品是必要或合理有用的，僅僅是為了開發這些化合物和產品。

如果我們因ImmuNext在行使選擇權後未治癒的重大違約或申請破產或破產而終止“ImmuNext協議”，則ImmuNext授予的許可證將永久存續，但須遵守我們根據“ImmuNext協議”向ImmuNext支付里程碑付款和特許權使用費的義務。

基因刺蝟信號通路協作協議

2003年，我們與Genentech簽訂了一項合作研究、開發和許可協議，我們稱之為協作協議。

根據我們與Genentech的合作協議，我們授予Genentech一個獨家的、全球性的、含專利的許可證，並有權將製造、使用、銷售和進口能夠抑制Hedgehog信號通路(包括小分子、蛋白質和抗體)的分子用於人類治療，包括癌症治療。Genentech隨後向羅氏公司授予了非美國的權利，但在日本除外，在日本，這種權利是由中外公司持有的。基因泰克和羅氏公司負責世界範圍的臨牀開發、管理事務、製造和供應、配方設計、銷售和營銷。

我們有資格獲得總計1.15億美元的或有現金里程碑付款(不包括特許權使用費)，用於開發ErivEdge或另一種小分子刺蝟路徑抑制劑，前提是Genentech和Roche成功實現指定的臨牀開發和管理目標。其中，我們迄今已收到5 900萬美元。

除了或有現金里程碑付款外，我們全資擁有的子公司Curis Royalty有權獲得ErivEdge的淨銷售額的版税，根據羅氏和Genentech在全球的ErivEdge銷售額從5%到7.5%不等。在某些特定情況下，適用於ErivEdge的特許權使用費可按國家逐個降低2%，包括與ErivEdge相同分子目標的競爭產品經適用國家在另一國的管理當局批准，並由第三方在該國家出售，用於與ErivEdge相同的指示，或當在記錄銷售的領土上沒有涉及ErivEdge的已發行知識產權時。2015年第三季度，FDA和CHMP批准了另一種刺蝟信號通路抑制劑Odomzo。^®(Sonidegib)，由Sun製藥業有限公司銷售，用於本地先進的BCC。因此，自2015年第四季度以來，Genentech公司將Curis Royalty在美國的淨銷售額降低了2%，我們預計Genentech將在美國境外的ErivEdge公司的淨銷售中減少2%的版税，只要sonidegib得到適用國家的監管機構的批准並在該國家銷售。然而，根據“奧伯蘭購買協定”，我們保留了我們在可能或已經作出這種削減的國家中，對可能或已經作出這種削減的2%的特許權使用費的權利，但須遵守“奧伯蘭購買協定”的條款和條件，我們稱之為“保留的皇室金額”。

在截至2019年12月31日的一年中，我們從Genentech在ErivEdge的淨銷售額中獲得了1，040萬美元的特許權使用費收入，並且自ErivEdge獲得批准以來，我們已經確認了總計5，870萬美元的特許權使用費收入。

由於我們與多所大學簽訂了特許協議，我們有義務向大學許可人支付庫里斯皇室在所有領土(澳大利亞除外)獲得的版權費，數額相當於從Genentech收到的特許使用費的5%。這一義務從2012年2月發生在美國的ErivEdge第一次商業銷售起，在每一個國家的基礎上持續了10年。對於我們從羅氏在澳大利亞的銷售中獲得的特許權使用費，我們有義務向大學許可人支付羅氏直接淨利潤的2%。

在澳大利亞的銷售一直持續到2019年4月澳大利亞專利到期為止，此後，從ErivEdge第一次商業銷售起的10年期間，Curis Royalty從Genentech那裏得到的專利使用費的5%已經減少到了5%。在截至2019年12月31日的年度內，特許權使用費收入為50萬美元。截至2019年12月31日，自ErivEdge獲得批准以來，我們總共向大學執照發放了310萬美元。

2012年11月，我們成立了一家全資子公司Curis Royalty，根據Curis Royalty和Biopharma擔保債務基金II Sub，Sàr.L.之間的信貸協議，以12.25%的年利率獲得了3000萬美元貸款，該基金是一家盧森堡有限責任公司，由法爾馬貢顧問公司管理。與這筆貸款有關，我們將從Genentech收到的ErivEdge商業銷售的版税和版税的權利轉移給Curis Royour，以及Genentech根據合作協議規定的Genentech賠償義務向我們支付的任何款項。這筆貸款和應計利息由Curis Royalty使用這種特許權使用費和與特許權使用費有關的付款償還。這筆貸款是庫里斯王室的一項義務，不能向庫里斯求助.

根據信貸協議的條款，Genentech的季度版權費和與特許權使用費有關的付款首先用於支付利息，其次是生物製藥-II貸款的本金。由於從Biopharma-II獲得的貸款，我們繼續記錄來自Genentech的特許權使用費收入，但預計這些收入將被用於償還這些貸款，直到全部償還為止。庫里斯皇室保留了在償還貸款後獲得與ErivEdge銷售有關的特許權使用費的權利。

2017年3月，我們和Curis Royalty與醫療保健皇家合作伙伴III，L.P.簽訂了一項信貸協議，目的是為從Biopharma-II公司獲得的貸款提供再融資。醫療皇室以9.95%的利率向庫里斯皇室提供了4 500萬美元貸款，部分用於償還先前貸款項下剩餘的1 840萬美元的生物製藥-II貸款，剩餘收益2 660萬美元分配給我們，作為Curis Royalty的唯一股權成員。在2019年3月22日，我們終止了，並全額償還了所有未償還的貸款與醫療保健皇室。

白血病與淋巴瘤學會

2011年11月，我們與白血病和淋巴瘤協會(LLS)簽訂了一項協議，根據該協議，LLS同意向我們提供至多400萬美元的付款，以支持我們正在開發的Fmepinostat，前提是實現具體的里程碑。

2015年8月，我們與LLS簽署了2011年11月協議修正案。根據修正案，LLS同意提供有關fimepinostat和IRAK 4項目的諮詢服務，LLS不再有義務為正在進行的Fimepinostat的臨牀開發支付進一步的里程碑費用。

我們同意在今後向LLS支付至多170萬美元，這是以前根據2011年11月協議從LLS收到的付款總額，用於實現某些目標，包括許可證、銷售或其他類似交易，以及管理和商業目標，每次都與惡性血液病的Fmepinostat方案有關。然而，如果fimepinostat在目前和未來的臨牀試驗中沒有繼續達到其臨牀安全終點，或者未能獲得必要的監管批准，LLS提供給我們的所有資金都將被視為不可退還的贈款。

流動資金

自成立以來，我們主要通過私募和公開發行股票證券、許可費、或有現金支付、公司合作者的研發資金、債務融資和某些特許權的貨幣化來為我們的業務提供資金。我們從未實現年度盈利，截至2019年12月31日，累計赤字為10億美元。在截至2019年12月31日的一年中，我們虧損了3 210萬美元，在運營中使用了2 620萬美元的現金。我們預計，截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠根據目前的運營計劃，為我們的運營費用和資本需求提供資金，直到2020年下半年。我們基於可能被證明是錯誤的假設進行了這一評估，而且我們可以比我們預期的更快地用盡我們現有的資本資源。根據我們現有的現金資源，我們手邊沒有足夠的現金支持目前的業務，從提交這份10-K表格的年度報告之日起12個月內。

我們需要創造可觀的收入才能實現盈利，而且即使在可預見的將來，我們也不會期望實現盈利。請參閲“融資需求”及附註1“業務性質”，以進一步討論我們的流動資金，以及令人對我們能否繼續作為持續經營企業的能力產生重大疑問的條件和事件。

關鍵驅動程序

我們相信，短期內成功的主要動力包括：

從長遠來看，我們成功的一個關鍵因素將是我們的能力，以及任何目前或未來的合作者或被許可者成功開發和商業化其他藥物候選人的能力。

財務業務概覽

我們未來的經營成果將在很大程度上取決於目前正在進行研究和開發的候選藥物的進展情況。我們的手術結果每年和每季度都會有很大差異，除其他因素外，還取決於當時進行的任何臨牀前開發或臨牀試驗的成本和結果。有關流動性和資金需求的討論，請參閲“流動性”和“流動性和資本資源-資金需求”。

2012年12月，Curis Royalty公司與Biopharma-II公司簽訂了一項價值3000萬美元的信貸協議，年利率為12.25%，與某些未來的ErivEdge特許權使用費和與特許權使用費相關的支付流作擔保。

2017年3月，我們和Curis Royalty簽訂了一項新的信貸協議，稱為信貸協議，與醫療保健皇家管理公司管理的特拉華州有限合夥公司醫療皇家集團簽訂了一項新的信貸協議，目的是從Biopharma-II公司為先前的信貸協議提供再融資。在與保健王室簽訂的信貸協議生效之日，先前的信貸協議全部終止。

根據信貸協議，醫療保健皇室以9.95%的年利率向庫里斯皇室提供了4 500萬美元貸款，這筆貸款用於償還先前貸款中剩餘的1 840萬美元的生物製藥-II貸款。2，660萬美元貸款的其餘收益作為Curis Royalty的唯一股權持有人分配給我們。截至2018年12月31日，貸款未付本金和利息為3 580萬美元。在2019年3月22日，我們終止了，並償還了所有未償還的貸款下的醫療保健皇室。截至2019年12月31日，已無未償債務。

與出售未來特許權使用費有關的責任.與終止和全額償還醫療保健税貸款有關的轉歸責任，公司和Curis Royalty簽訂了Oberland購買協議。在“奧伯蘭購買協議”達成後，Curis Royalty從購買者那裏得到了6 500萬美元的前期購買價款，其中約3 380萬美元用於支付剩餘的貸款本金給保健皇室，其中370萬美元用於支付交易費用，其中包括340萬美元用於支付應計利息和未付利息及貸款預付款費用，淨收益為2 750萬美元。如果購買者和庫里斯皇室在2021年曆年期間根據“奧伯蘭購買協定”獲得超過1 800萬美元的總特許權使用費，也有權獲得里程碑付款1 720萬美元，但某些例外情況除外；(2)5 350萬美元，如果購買者在2026年12月31日或之前根據“奧伯蘭購買協定”收到超過1.17億美元的付款，則每筆里程碑付款可根據購買者的選擇以現金一筆總付或從買方根據“奧伯爾土地購買協定”支付的未來付款中抽出5 350萬美元。

我們不期望在幾年內從我們的產品直銷中獲得任何收入，如果有可能的話。到目前為止，我們的大部分收入都來自許可證費、研發費以及我們從戰略合作者和許可證持有人那裏得到的其他款項，包括特許權使用費。自2012年第一季度以來，我們已經確認了與Genentech在ErivEdge的銷售相關的特許權使用費收入，我們預計在未來幾個季度將繼續從Genentech在美國銷售ErivEdge和Roche在美國以外地區銷售ErivEdge來確認特許權使用費收入。然而，根據Oberland購買協議，我們與Genentech合作的部分版税和與特許權相關的收入將支付給買家。“奧伯蘭購買協議”將在下列日期提前終止：(1)Curis Royalty根據Genentech合作協議獲得所購應收款的權利已全部終止的日期；(Ii)支付日期

買方根據買方行使其看跌期權或庫里斯皇室行使其贖回權而收取全部的賣出/買入價格。關於本協議條款和終止條款的更多信息，見附註8“與出售未來特許權使用費有關的責任”。

我們可以從Genentech獲得額外的里程碑付款，只要合同規定的發展和管理目標得到實現。此外，我們可以從買家那裏得到里程碑式的付款，只要合同規定的特許權使用費在適用的期限內支付。在可預見的未來，我們從業務中獲得收入和/或現金流動的唯一來源將是特許權使用費，這取決於這項合作下ErivEdge的繼續商業化，以及在我們與Genentech的現有合作下，為實現臨牀、發展和管理目標而支付的或有現金付款。根據我們與Genentech的現有合作，我們收到的額外付款無法保證，我們也無法預測任何此類付款的時間(視情況而定)。

王税收入的成本。特許使用費收入的直接成本包括與特許權使用費收入相關的所有費用，我們將這些費用作為收入記錄在我們的綜合經營報表和綜合虧損表中。這些費用目前包括我們有義務支付給大學許可人的版權費，庫里斯皇室從基因技術公司收到的淨銷售埃裏維邊緣。在澳大利亞以外的所有地區，我們的義務相當於從2012年2月在美國首次商業出售ErivEdge公司起10年內從Genentech那裏獲得的專利使用費的5%。此外，對於Curis Royalty從羅氏在澳大利亞出售ErivEdge公司獲得的特許權使用費，我們有義務向大學許可人支付在澳大利亞的直接淨銷售額的2%，直到2019年4月專利到期為止。在2019年4月之後，我們必須在澳大利亞支付的金額減少到從Genentech收取的專利使用費的5%。

研究與開發：相當高的研發費用包括開發我們的藥品候選人所需的費用。這些費用主要包括：

人員的薪金和相關費用，包括以庫存為基礎的補償費用；

其他外部服務費用，包括合同製造費用；

分許可證付款；

用品和試劑的費用；

佔用和折舊費用；

我們承擔研發費用。我們目前正在承擔研究和開發費用，在我們的刺蝟信號通路抑制劑與基因技術的合作，與維護第三方許可證的某些背景技術。

研發活動是我們商業模式的核心。臨牀開發後期的候選產品通常比早期階段的產品開發成本要高，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。因此，我們預計未來幾年我們的研發費用將大幅增加，因為我們將對CA-4948、CI-8993和Fmepinostat進行臨牀試驗；為我們的產品候選人準備監管文件；繼續開發更多的產品候選產品；並有可能將我們的產品候選人推進到臨牀開發的後期階段。

我們產品的成功開發和商業化是高度不確定的。目前，我們無法合理地估計或知道為完成我們的任何產品候選產品的臨牀前和臨牀開發所必需的努力的性質、時間和成本。這種不確定性是由於與產品開發和商業化有關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

任何這些變量的結果與我們產品候選產品的開發有關的任何變化都可能意味着與開發這些產品候選產品相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構推遲我們的臨牀試驗，或者要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何臨牀試驗中遇到明顯的延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該產品候選產品的臨牀開發。對於我們的任何產品候選人，我們可能永遠得不到監管機構的批准。藥物商業化將需要幾年時間和數百萬美元的發展成本。

在“第一部分，第1A項-風險因素”中進一步討論了與按時完成我們的研究和開發計劃有關的一些風險和不確定因素，以及不這樣做的一些後果。

一般費用和行政費用主要包括行政、財務、會計、業務發展、法律、信息技術、公司通信和人力資源職能人員的薪金、股票補償費用和其他相關費用。其他費用包括不包括在研究和開發費用、保險和法律、專利和會計服務的專業費用中的設施費用。專利費用包括合作所涵蓋的某些專利，其中一部分由合作者償還，一部分由我們承擔。

關鍵會計政策和估計

根據美國普遍接受的會計原則編制我們的合併財務報表，要求我們在資產負債表日期作出影響報告數額和披露某些資產和負債的估計和假設。這些估計和判斷包括財產和設備及無形資產的賬面價值、收入確認、某些負債的價值、債務分類和基於股票的補償。我們的估計依據的是歷史經驗和我們認為在這種情況下是適當的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不容易看出的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在本報告所列合併財務報表附註2中有更全面的説明，但我們認為，以下會計政策對於理解我們在編制財務報表時所使用的判斷和估計是至關重要的：

收入確認

我們的業務戰略包括與生物技術和製藥公司簽訂合作許可證和開發協議，以開發和商業化我們的藥物候選人。這些協議的條款通常包括不退還的許可費、研發資金、基於臨牀開發和管理目標的付款以及產品銷售的版税。截至2018年1月1日，我們通過了財務會計準則委員會(FASB)、編纂主題606、與客户簽訂合同的收入或606的規定。本指南取代了FASB編纂主題605“收入確認”的規定。

我們採用了主題606採用改進的回顧性方法。根據修改後的追溯法，前一年的財務報表無需重新編制。相反，一家公司將最初應用新標準的累積效應作為對期初留存盈餘的調整。我們進行了詳細的會計評估，以量化從以前的指南向新指南過渡的影響，並得出結論認為，在修訂的追溯方法下，對我們的合併財務報表沒有重大影響。

在新的指導下，過渡方法有多種選擇，我們選擇將指南僅適用於截至2018年1月1日尚未完成合同的合同。截至2018年1月1日，我們唯一未完成的合同是我們與Genentech的合作協議(見本年度報告中關於表10-K的其他部分的合併財務報表附註10)。我們評估了合併財務報表和留存收益的潛在影響，並得出結論認為，在採用新標準後，不產生重大影響。

許可證費用和多元素安排。如果我們的知識產權許可被確定為有別於協議中確定的其他性能義務，我們確認在許可證轉讓給被許可人和被許可人能夠使用並從中受益的時候，分配給許可證的不可退還、預先費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併的履約義務是否隨着時間或時間的推移而得到滿足，如果隨着時間的推移，則採用適當的方法來衡量進度，以確認來自不可退還的預付費用的收入。我們評估每個報告期的進展情況，必要時調整業績計量和相關收入確認。

如果我們作為一個多要素安排的一部分參與一個指導委員會，我們將評估我們的參與是一種績效義務還是一種參與權。指導委員會的服務，如果不是無關緊要或敷衍的，並被確定為業績義務，則與一項安排(如果有的話)所要求的其他研究服務或業績義務相結合，以確定一項安排所需的努力水平和我們預期完成總體業績義務的期限。

衡量進度的適當方法包括輸出方法和輸入方法。在確定衡量進度的適當方法時，我們考慮到我們承諾轉移給客户的服務的性質。當我們決定一種衡量方法時，我們將對每項長期履行的義務採用單一的衡量進度的方法，並將該方法一貫地應用於類似的履行義務和類似的情況。

如果我們不能合理地衡量我們在完全履行一項履行義務方面的進展，因為我們缺乏適用適當的進度衡量方法所需的可靠信息，但我們可以合理地估計履行義務何時停止或剩餘義務何時變得無關緊要和敷衍了事，那麼直到我們能夠合理估計履行義務何時停止或變得無關緊要時，才能確認收入。然後在剩餘的估計執行期內確認收入。

在確定一項安排所需的努力程度和根據一項安排預期我們完成業績義務的期限時，需要作出重大的管理判斷。

或有研究里程碑付款。在新的指導下，對交易價格中包含的可變代價的數額存在限制，因為交易價格中應包括全部或部分可變代價。應將可變的考慮額包括在內，但前提是在隨後解決與可變考慮有關的不確定性時，所確認的累積收入數額很可能不會發生重大逆轉。對可變因素是否應加以限制的評估主要是定性的，其中有兩個要素：估計變化的可能性及其程度。例如，如果確認的累積收入可能逆轉不明顯，則可變考慮不受限制。

如果合同中的考慮包括可變的金額，公司將估計考慮的金額，以換取承諾的貨物或服務的轉讓。如果一家公司有權獲得的報酬取決於未來事件的發生或不發生，那麼這種考慮也會有所不同。我們認為，或有研究里程碑付款屬於可變考慮範圍，應在合同開始時為確認收入的目的估算，並在每個報告所述期間結束時重新評估。

我們評估或有研究里程碑是否應該被認為是可變的考慮，應該受到限制，因此不屬於交易價格的一部分。這包括評估當圍繞每個里程碑的實現是否得到解決的不確定性得到解決時，所有或部分里程碑收入可能被逆轉的可能性，而且逆轉的數量可能很大。

GAAP提供了在評估可變因素是否應該受到限制時需要考慮的因素。所有的因素都應該考慮，沒有任何因素是決定性的。我們考慮了所有相關因素。

償還費用。第三方合作者對研發費用的償還被確認為隨時間推移的收入，條件是我們已經確定，隨着時間的推移，我們轉移服務的控制權(即執行服務)，並因此，根據ASC 606-10-25-27的規定履行一項績效義務，即收入確認。

版税收入自2012年第一季度以來，我們已經確認了與Genentech和Roche在ErivEdge的銷售相關的版税收入。對於包括以銷售為基礎的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可證被視為與特許權使用費有關的主要項目，我們在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費被分配給的履約義務已經履行(或部分履行)的晚些時候確認收入。我們預計將繼續確認Genentech在美國和在Genentech和Roche成功獲得營銷許可(如果有的話)的其他市場銷售ErivEdge的特許權使用費收入(見注3)。然而，根據“奧伯蘭購買協定”(見注16)，部分ErivEdge特許權使用費將支付給購買者。

對於上述每個收入確認領域，我們都會作出重大判斷，以確定一項安排是否包含多個要素，如果是的話，每個要素可分配多少收入。此外，我們在決定我們的重要義務何時已在這些協議下得到履行以及我們確認收入的具體時間，如不可退還的預先許可費等方面，都會行使我們的判斷。在實際事實和情況與我們最初的判斷不同的情況下，我們對此類交易的收入確認將相應改變，任何此類變化都可能影響我們報告的財務結果。

股票補償

在FASB編碼主題718“薪酬-股票補償”下，我們使用基於授予日期公允價值的方法對基於股票的薪酬交易進行了記賬.

截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們記錄了員工和董事基於股票的薪酬支出分別為270萬美元和390萬美元。我們估計，我們基於股票的補償費用將在2020年增加，就像我們已經批准的那樣，並預計到2020年，我們可能會繼續發放期權，這可能會增加最終認可的基於股票的薪酬數額。因2020年員工股票期權而增加的員工股票補償費用的數額將主要取決於所授予的股票期權的數量，我們普通股在相應的授予日期的公平市場價值，以及股票期權的具體條款。

我們以公允價值來衡量股票補償的補償成本，包括我們對沒收行為的估計，並在受贈人需要提供服務以換取獎勵的期間內，將該費用確認為補償費用，這通常是歸屬期。我們採用Black-Soles期權定價模型來衡量股票期權的公允價值。這種模式需要對授標的預期壽命和潛在股權擔保的未來股價波動進行重大估計。在決定要記錄的費用數額時，我們根據僱員完成所需服務期限的概率來估算獎勵的沒收率。我們根據歷史經驗估算沒收率。如果實際沒收額與我們的估計有很大差異，今後可能需要對賠償費用作出額外調整。最終，在轉歸期內確認的實際費用將只用於那些歸屬的股份。

與出售未來特許權使用費有關的責任

由於有義務向奧伯蘭支付未來的特許權使用費，我們將這筆交易的收益作為負債記錄在我們的綜合資產負債表上，並將在“奧伯蘭購買協定”的估計期限內使用利息法進行核算。因此，我們將利息計算在交易中，並按估計利率記錄估算的利息費用。我們對該協議下的利率的估計是根據奧伯蘭在協議有效期內預計將收到的特許權使用費的數額計算的。我們定期評估來自Genentech的庫里斯皇室的預期特許權使用費，結合歷史結果和市場數據來源的預測。如果這些款項的數額大於或低於最初估計數，或這些付款的時間與原先的估計大不相同，我們將調整負債的攤銷額。

我們對關鍵會計政策的討論並不是要對我們所有的會計政策進行全面的討論。在許多情況下，對某項交易的會計處理是由普遍接受的會計原則具體規定的，不需要管理層對其適用作出判斷。在一些領域，管理層在選擇任何替代方案時的判斷不會產生截然不同的結果。

業務結果(所有金額四捨五入至最近的1 000)

2019及2018年12月31日

下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日止年度的業務結果：

收入

收入總額概述如下：

截至2019年12月31日的年度，總收入減少了40萬美元，至1，000萬美元，而2018年12月31日終了年度的總收入為1，040萬美元，主要是由於Genentech和Roche在ErivEdge的淨銷售所產生的合同使用費削減準備金的增加。

皇室收入的成本。特許使用費收入成本下降了約10萬美元，至2019年12月31日終了年度的50萬美元，而截至2018年12月31日的年度為60萬美元。這一下降反映出，我們有義務向兩名大學執照支付庫里斯·羅費在Genentech在ErivEdge的淨銷售額上獲得的使用費，與2018年相比，這一數字在2019年有所下降。

研發費用。研究和開發費用概述如下：

截至2019年12月31日，我們的研發支出總額減少了210萬美元(9%)，降至2，230萬美元，而前一年為2，440萬美元。與前一年同期相比，截至2019年12月31日的年度直接研究和開發費用增加了380萬美元。這些費用包括增加臨牀站點、病人、臨牀研究機構、製造和諮詢我們正在進行的第一階段臨牀試驗的費用。截至2019年12月31日的年度，與前一年同期相比，員工相關支出減少了550萬美元，這主要是因為2018年第四季度員工人數減少。

我們預計，在可預見的未來，我們的大部分研發費用將用於推進我們的項目，包括臨牀和臨牀前開發成本、製造、選項練習費用以及在實現某些里程碑後可能支付的費用。

一般費用和行政費用。一般費用和行政費用概述如下：

在截至2019年12月31日的一年中，一般和行政開支比前一年減少320萬美元，即22%。一般行政費用減少的主要原因是人事費用減少160萬美元，主要原因是2018年第四季度宣佈裁員和2018年第三季度前首席執行官離職。與2018年相比，法律服務減少了90萬美元，主要原因是，在對非必要專利進行了組合審查之後，知識產權有所減少。基於股票的薪酬減少50萬美元，主要原因是2019年與2018年相比，人員人數減少，專業和諮詢服務減少30萬美元，由2019年期間的其他一般和行政費用抵消。

其他費用。

2019年12月31日終了年度的其他支出淨額為780萬美元，而2018年同期為320萬美元。本年度與債務有關的利息支出為80萬美元，而2018年為390萬美元。這一下降的直接原因是2019年3月22日向保健皇室支付了全額償還庫里斯皇室所持債務的款項。在2019年3月，我們記錄了350萬美元的債務清償損失，同時償還了對生物製藥-II公司的貸款義務。此外，還記錄了先前宣佈將ErivEdge特許權使用費的一部分出售給Oberland資本管理公司的410萬美元利息。截至2019年12月31日和2018年12月31日，利息收入分別為60萬美元和70萬美元。

適用於普通股股東的淨虧損

由於上述情況，我們在截至2019年12月31日的一年中發生了適用於普通股股東的淨虧損3 210萬美元，對2018年12月31日終了的年度淨虧損為3 260萬美元。

流動性與資本資源

我們主要通過私募和公開發行股票證券、許可費、或有現金支付和公司合作者的研發資金、債務融資和某些特許權的貨幣化來為我們的業務提供資金。請參閲“融資需求”及附註1“業務性質”，以進一步討論我們的流動資金，以及令人對我們能否繼續作為持續經營企業的能力產生重大疑問的條件和事件。

在這些合併財務報表和合並財務報表附註中，對普通股已發行股份、已發行股票平均數和每股數額的所有提法均已重報，以反映追溯性的反向股票分割。

普通股公開發行

2017年9月18日，我們與作為承銷商的Baird達成了一項承銷協議，根據該協議，我們發行和出售了400萬股普通股。發行價為每股9.25美元，承銷商同意根據承銷協議以每股8.90美元的價格向我們購買股票。在扣除承銷折扣和佣金以及估計發行費用後，我們獲得了出售股票的淨收益3，530萬美元。我們支付了與這項交易有關的30萬美元的報價費用。

普通股購買協議

在2020年2月，我們與阿斯皮爾資本基金(Aspire Capital Fund，LLC)或阿斯皮爾資本(Aspire Capital)簽訂了一份高達3000萬美元的普通股購買協議。根據協議條款，Aspire Capital通過購買我們的普通股2，693，965股進行了300萬美元的初步投資。此外，Aspire資本承諾在30個月的時間內，根據每次出售時的市場價格，不時購買我們普通股的2，700萬美元股份，但須遵守特定的條款和限制。考慮到Aspire資本在協議下的義務，我們向Aspire Capital發行了646，551股普通股，作為承諾費。我們還與Aspire Capital簽訂了一項註冊權利協議，規定我們有義務保持一份有效的登記聲明，涵蓋出售或將要出售給Aspire Capital的任何普通股，但須遵守註冊權利協議的條款。

根據購買協議的條款，我們有權每天向Aspire Capital出售至多15萬股普通股，總額可通過相互協議增加，每天最多可增加200萬股。我們在多大程度上依賴阿斯皮爾資本作為資金來源，將取決於若干因素，包括我們普通股目前的市場價格以及我們能夠從其他來源獲得週轉資金的程度。我們根據購買協議可出售予Aspire Capital的股份總數，在任何情況下不得超逾6，645，034股我們的普通股(相等於在購買協議當日已發行的普通股的約19.9%)，包括Aspire Capital購買併發行予Aspire Capital的股份，作為與訂立購買協議或交易所帽有關的代價，但如(I)獲股東批准發行更多股份，則屬例外，在此情況下，交易所帽將不適用，或(Ii)沒有獲得股東批准，而在任何時間達成交易所上限，而其後任何時間，根據購買協議發行的所有股份(包括就訂立該協議而作為對阿斯皮爾資本的代價而發行的股份)的平均價格，均相等於或大於$1.34或最低價格。

根據購買協議，我們將控制將我們的普通股進一步出售給Aspire Capital的時間和數量。我們計劃將收益用於一般企業用途，包括研發、臨牀試驗活動和營運資金。對未來的融資沒有任何限制，也沒有金融契約、參與權、優先購買權或購買協議中的懲罰。我們有權在任何時候終止購買協議，而不需要任何額外的費用或罰款。

配售權益證券

2015年7月2日，我們與考恩公司(Cowen and Company，LLC)或考恩公司(Cowen)簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以通過“市面上”的股票發行計劃，不時出售至多3000萬美元的普通股，根據該計劃，考恩將擔任銷售代理。截至2019年12月31日，根據這一銷售協議，我們共出售了420，796股普通股，淨收益為620萬美元。我們於2020年3月終止了這項銷售協議。

在2020年3月4日，我們與瓊斯貿易機構服務有限公司簽訂了一項“按需融資™銷售協議”，通過一個“在市場上提供”的計劃，我們不時出售至多3000萬美元的普通股，根據該計劃，瓊斯交易公司將擔任銷售代理。在不違反銷售協議條款和條件的情況下，瓊斯交易公司可以按照1933年“證券法”頒佈並經修正的第415條的規定，以被視為“在市場上”的方式出售普通股，包括直接在納斯達克全球市場、在任何其他現有交易市場上出售普通股，或出售給或通過交易所以外的做市商。根據本銷售協議，我們沒有義務出售任何普通股。無論是JonesTrading還是我們可以隨時暫停根據銷售協議向另一方發出的邀約和報盤。支付給瓊斯交易的賠償總額應相當於瓊斯交易根據銷售協議出售的普通股收益總額的3%。此外，我們同意償還瓊斯貿易的一部分與出價有關的費用，最多不超過30，000美元。根據銷售協議出售的股票(如果有的話)可以按照目前有效的S-3表格通用貨架登記聲明發行和出售，該表格於2018年5月3日提交給證券交易委員會(SEC)。我們還向SEC提交了一份日期為2020年3月6日的招股説明書，內容涉及與JonesTrading達成的銷售協議，我們的普通股只能通過招股説明書補充提供。

債務融資

2017年3月，我們和庫里斯皇家與醫療保健皇家簽訂了一項信貸協議，目的是為我們和庫里斯皇家集團與Biopharma-II公司現有的特許權使用費融資協議進行再融資。在與保健王室簽訂的信貸協議生效之日，先前的貸款全部終止。根據信貸協議，醫療保健皇室以9.95%的年利率向庫里斯皇室提供了4 500萬美元的貸款，這筆貸款用於償還先前貸款中剩餘的1 840萬美元給Biopharma-II的貸款。貸款的剩餘收益作為Curis Royalty的唯一股權成員分配給我們。貸款的最後到期日是本金全額支付的日期的較早日期，或者Curis Royalty根據與Genentech的合作協議收取特許權使用費的權利被終止。

在2019年3月22日，我們終止了，並償還了所有未償還的貸款與醫療保健皇室。如需進一步討論，請參閲附註11.債務。

特許權使用費利息購買協議

在2019年3月22日，我們和柯利斯皇家簽訂了特許權使用費利息購買協議，或奧伯蘭購買協議，由奧伯蘭資本管理有限責任公司管理的實體，或買方。我們向購買者出售了一部分權利，從Genentech獲得對ErivEdge潛在淨銷售的版税。

作為購買特許權使用費的前期考慮，在結束時，購買者向Curis Royalty支付了6，500萬美元，減去某些交易費用。根據ErivEdge的銷售情況，Curis Royalty還有權獲得高達7 070萬美元的里程碑付款：(1)1 720萬美元，如果購買者和Curis皇室在2021年12月31日或之前根據“奧伯蘭購買協定”收到超過1 800萬美元的總版税付款，則為5 350萬美元；(2)如果購買者在2026年12月31日或之前收到根據“Oberland購買協定”支付的超過1.17億美元的付款，則為5 350萬美元。如需進一步討論，請參閲附註8.與出售未來特許權使用費有關的責任。

皇室權利的里程碑支付和貨幣化

自2012年以來，我們在與Genentech的合作下收到了總計5，900萬美元的里程碑付款。此外，我們在2012年開始從Genentech在美國銷售ErivEdge和Roche在美國以外地區銷售ErivEdge獲得特許權使用費收入。2012年12月以後收到的ErivEdge特許權使用費收入被用於償還Curis Royalty的未償本金和利息，這些貸款是由Biopharma-II和醫療保健税提供的。根據“奧伯蘭購買協議”，將向購買者支付一部分ErivEdge特許權使用費和與特許權有關的收入。我們還有權根據我們與Genentech的合作協議，在實現臨牀開發目標和與ErivEdge的銷售有關的特許權使用費以及根據“奧伯蘭購買協議”實現合同規定的特許權使用費收入支付金額後，獲得任何或有付款。在收到任何此類付款後，以及在澳大利亞以外的任何領土上收到的版税，我們必須向某些大學許可人支付這些款項的5%。此外，庫里斯皇室從羅氏在澳大利亞的銷售中獲得的版税，我們有義務向大學許可人支付羅氏在澳大利亞的直接淨銷售額的2%，直到2019年4月專利到期為止。在2019年4月之後，我們必須支付的金額減少到從Genentech收取的專利使用費的5%。

截至2019年12月31日，我們的主要流動資金來源包括現金、現金等價物和2050萬美元的投資，其中不包括100萬美元的限制性現金。我們的現金和現金等價物是高度流動性的投資，在購買之日到期不超過三個月，包括投資於商業銀行和金融機構的貨幣市場基金，以及短期商業票據和政府債務。我們與金融機構的現金餘額超過保險限額。

現金流量

業務現金流量主要用於支付我們僱員的工資、辦公室和實驗室的設施和設施相關費用、與臨牀前和臨牀研究有關的費用、實驗室用品、諮詢費和律師費。我們預計，與臨牀研究有關的費用將在今後增加。

2019年12月31日終了年度用於經營活動的現金淨額為2 620萬美元，主要是由於我們在3 210萬美元期間的淨虧損，部分抵消了非現金費用，其中包括270萬美元的股票補償金、350萬美元的債務清償損失、100萬美元的非現金租賃費用和30萬美元與出售未來特許權使用費有關的非現金利息費用。應付賬款和應計負債及其他負債增加10萬美元，應收賬款增加40萬美元，與第四季度的增長有關

特許使用費、預付費用和其他資產增加了20萬美元，我們的業務租賃負債在採用ASC 842之後減少了100萬美元。

    

2018年12月31日終了年度用於經營活動的現金淨額為3010萬美元，主要是由於我們在3 260萬美元期間的淨虧損，由非現金費用抵消，其中包括股票補償、債務發行費用的攤銷和折舊共計400萬美元。應付帳款和應計負債及其他負債增加190萬美元，應收賬款減少20萬美元，原因是第四季度埃裏維邊緣特許權使用費減少，預付費用和其他資產增加20萬美元。

我們期望在業務中繼續使用現金，因為我們尋求在我們與Aurigene和ImmuNext的合作協議下推進我們的藥物候選人和我們的項目。此外，在未來，我們可能欠我們的許可人在實現發展里程碑，產品銷售和其他具體目標的基礎上的特許權使用費和其他或有付款。

投資活動在2019年12月31日終了年度使用了450萬美元現金，而2018年12月31日終了年度則使用了2 140萬美元現金。這些變化主要是由於這些期間的購買和銷售淨投資活動或投資到期日所致。2019年12月31日終了年度投資採購減少，原因是2019年業務資金需求減少。

供資活動為2019年12月31日終了年度提供了2 330萬美元現金。這主要是因為我們從Oberland Capital(注8)獲得了6 500萬美元的總收入，這筆收入被為終止我們與保健皇家合夥人的信貸協議而支付的3720萬美元部分抵消。此外，我們還支付了220萬美元與Oberland Capital簽訂的特許權使用費利息購買協議，並支付了Curis Royalty的180萬美元醫療費用貸款的本金，並從出售與我們的股票賠償計劃相關的普通股中獲得了10萬美元的收益。

2018年12月31日終了年度的籌資活動使用了600萬美元現金。我們支付了庫里斯皇室向醫療保健皇室提供的610萬美元貸款的本金，並從出售與我們基於股票的補償計劃相關的普通股中獲得了10萬美元的收益。

所需經費

自成立以來，我們遭受了重大損失。截至2019年12月31日，我們的累計赤字約為10億美元。我們將需要大量的資金來繼續我們的研究和開發項目，並實現我們計劃的經營目標。特別是，我們目前計劃的運營和資本需求包括週轉資金的需要，以支持我們在CA-4948、CI-8993和Fmepinostat以及與Aurigene合作下的其他項目的研究和開發活動，併為我們的一般和行政費用提供資金。根據我們現有的現金資源，我們手邊沒有足夠的現金支持目前的業務，從提交這份10-K表格的年度報告之日起的12個月內，我們預計截至2019年12月31日的現有現金、現金等價物和投資的2，050萬美元將使我們能夠將計劃中的業務維持到2020年下半年。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和市場條件，其中許多條件是我們無法控制的，我們可能無法在需要時籌集資金，也可能無法獲得對我們有利的條件。我們可能無法以可接受的條件獲得額外的資金，或根本無法獲得額外的資金。可能影響我們計劃中的未來資本需求和加快我們對額外週轉資金需求的因素包括：

除特定的例外情況外，我們和Aurigene同意在免疫腫瘤學中的程序和化合物的發現、研究、開發和商業化方面專門合作，從合作協議生效之日起，最初為期兩年。根據我們的選擇，並在符合特定條件的情況下，我們可以通過每年向Aurigene支付額外的獨家期權費用，將這種專營權延長最多三個一年。我們在2017年實施了首個一年的獨佔權選擇。這項排他性期權的費用為750萬美元，我們在2017年分兩次支付。我們選擇在2018年不行使我們的排他性選擇，也沒有支付2018年這一額外排他性所需的1 000萬美元。由於這次選舉不進一步行使我們的排他性選擇，我們不再運行在廣泛的免疫腫瘤學排他性與Aurigene。在2019年，我們選擇不再進一步行使與IRAK 4和PD1/Vista項目相關的排他性選擇，因此沒有支付這種持續的排他性所需的200萬美元。

根據與第三方的合作協議，我們從收到里程碑付款中獲得了部分運營現金流。然而，我們無法預測，我們是否會收到額外的里程碑付款，根據現有或未來的合作或安排。

為了成為和保持盈利，我們，無論是單獨或與合作者，必須開發和最終商業化一個或多個具有巨大市場潛力的藥物候選人。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的藥物候選人的臨牀前測試和臨牀試驗，為這些候選藥物獲得營銷批准，製造、營銷和銷售我們可以獲得營銷批准的藥物，以及滿足任何營銷後要求。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。除了由Genentech和Roche商業化的ErivEdge之外，我們最先進的候選藥物目前只是在早期的臨牀測試中。

在可預見的將來，我們將需要花費大量的資金，以努力開發和商業化產品，我們預計將遭受巨大的經營損失。我們未能成為並保持盈利，除其他外，將壓低我們普通股的市場價格，並可能損害我們籌集資金、擴大業務、使研究和開發項目多樣化或繼續我們的業務的能力。

合同義務

截至2019年12月31日，我們有以下合同義務和其他承諾：

 

產品銷售及其他指定目標。這些未來的義務，包括那些與Aurigene、Genentech、Debiopage和LLS有關的義務，沒有反映在上表中，因為這些付款取決於發展和商業里程碑的實現，目前無法合理地估計這些里程碑的可能性和時間。這些或有義務將在“我們的合作和許可協議”一節中進一步説明。

表外安排

截至2019年12月31日，我們沒有任何表外安排.

通貨膨脹率

我們相信，自成立以來，通脹並沒有對我們的收入和經營成果產生重大影響。

新會計公告

請參閲本年度報告第二部分第8項“財務報表和補充數據”表10-K所載的合併財務報表附註2，以瞭解最近適用於我們業務的會計聲明。

不需要。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維持對財務報告的適當內部控制。根據1934年“證券交易法”頒佈的經修正的“證券交易法”第13a-15(F)條或第15d-15(F)條規定了對財務報告的內部控制，這是由我們的首席執行官和主要財務官員設計或監督並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的一個程序，目的是根據公認的會計原則，對財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證，幷包括下列政策和程序：

由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對未來期間成效評價的預測也可能因條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。

截至2019年12月31日，我們的管理層評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這一評估時，我們的管理層採用了Treadway委員會贊助組織委員會(COSO)發佈的“內部控制-綜合框架”(2013年)中規定的標準。

根據我們的評估，管理層得出結論認為，截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制是根據COSO發佈的內部控制-綜合框架(2013年)中確立的標準而有效的。

截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由普華永道會計師事務所(PricewaterhouseCoopers LLP)審計。普華永道會計師事務所是一家獨立註冊的公共會計師事務所，已發佈了一份關於我們財務報告內部控制的認證報告。

獨立註冊會計師事務所報告

致Curis公司董事會和股東。

關於財務報表與財務報告內部控制的幾點看法

我們審計了隨附的Curis，Inc.的合併資產負債表。截至2019年12月31日和2018年12月31日，其子公司(“公司”)及其相關業務和綜合虧損、股東權益(赤字)和現金流量綜合報表，包括相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們還審計了公司對財務報告的內部控制

2019年12月31日，根據Treadway委員會(COSO)贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年)確定的標準。

我們認為，上述綜合財務報表在所有重大方面公允列報了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的財務狀況，以及截至該日終了年度按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則計算的業務結果和現金流量。我們還認為，根據COSO發佈的內部控制-綜合框架(2013年)確定的標準，截至2019年12月31日，公司在所有重大方面都保持了對財務報告的有效內部控制。

對該公司是否有能力繼續作為持續經營企業的重大懷疑

所附的合併財務報表是假定該公司將繼續作為一個持續經營的企業而編制的。如合併財務報表附註1所述，該公司自成立以來因業務經常發生虧損和現金流量負數，累積赤字，需要額外資金為今後的業務提供資金，這使人對其作為持續經營企業繼續經營的能力產生很大懷疑。管理當局在這些事項上的計劃也在附註1中作了説明，合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而引起的任何調整。

意見依據

公司管理層負責這些合併財務報表，對財務報告保持有效的內部控制，並對財務報告的內部控制的有效性進行評估，這包括在所附的管理部門關於財務報告內部控制的報告中。我們的職責是根據我們的審計，就公司的合併財務報表和公司對財務報告的內部控制發表意見。我們是在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法和證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些標準要求我們規劃和進行審計，以合理保證合併財務報表是否沒有重大錯報，是否因錯誤或欺詐而發生錯報，以及是否在所有重大方面保持了對財務報告的有效內部控制。

我們對合並財務報表的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是因為錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及綜合財務報表的總體列報方式。我們對財務報告內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估重大弱點存在的風險，並根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作效果。我們的審計工作還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

財務報告內部控制的定義與侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，目的是根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證。公司對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(1)與保持記錄有關的政策和程序，以合理的細節準確、公正地反映公司資產的交易和處置；(2)提供合理的保證，證明記錄交易是必要的

允許按照普遍接受的會計原則編制財務報表，公司的收支僅根據公司管理層和董事的授權進行；(3)對防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權的公司資產的收購、使用或處置提供合理保證。

由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對未來期間的任何有效性評價的預測都有可能由於條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。

 

自2002年以來，我們一直擔任公司的審計師。

庫里斯公司及附屬公司

合併資產負債表

(除股票和每股數據外，以千計)

所附附註是這些合併財務報表的組成部分。

庫里斯公司及附屬公司

經營和綜合損失綜合報表

(除股票和每股數據外，以千計)

所附附註是這些合併財務報表的組成部分。

庫里斯公司及附屬公司

股東權益合併報表(赤字)

(單位：千，除共享數據外)