美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式10-K

委託文件編號001-36576

Marinus製藥公司

(其章程中規定的註冊人的確切姓名)

雷德諾公司中心，500套房

馬鬆福德道100號

Radnon，PA 19087

(包括郵政編碼在內的主要執行辦公室地址)

(484) 801-4670

(登記員的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無。

如果註冊人是著名的經驗豐富的發行人，按照“證券法”第405條的定義，請用複選標記表示。是的，☐，No，☑

如果註冊人不需要根據“外匯法”第13條或第15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是的，☐，No，☑

用支票標記表明登記人(1)是否提交了1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在過去12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的期限較短)，(2)在過去90天中一直受到這種申報要求的限制。是的，☑，No，☐

通過檢查標記表明註冊人是否已以電子方式提交了在過去12個月內根據條例S-T(本章第232.405節)規則要求提交的每個交互數據文件(或在較短的時間內，註冊人被要求提交此類fiLES)。是的，☑，No，☐

通過檢查標記指示註冊人是大型加速fiLER、加速fiLER、非加速fiLER、較小的報告公司還是新興的增長公司。見“外匯法案”規則12b-2中“大型加速fi公司”、“加速fi公司”、“小型報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果一家新興的成長型公司，請用支票標明登記人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或訂正的財務會計準則。☐

通過複選標記指示註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b-2條所定義)。是的，☐，No，☑

註冊人的普通股(註冊人的唯一普通股)在註冊人最近一個財政季度(2019年6月28日)最後一個營業日持有的註冊人的普通股的總市值為206，725，520美元，根據納斯達克全球市場於2019年6月28日公佈的收盤價計算。

截至2020年3月12日，登記人普通股的股票總數為86，711，035股，每股面值為0.001美元。

參考文獻公司

登記人2020年股東年會最後委託書的某些部分，預計將在登記人2019年12月31日終了的財政年度結束後120天內提交美國證券交易委員會，並以參考方式納入本年度10-K.表格10-14第三部分第10至14項。

目錄

關於前瞻性語句的説明。

這份關於表10-K的年度報告包含了1995年“美國私人證券訴訟改革法”所指的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。在某些情況下，你可以用“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目標”、“進行中”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛力”、“應該”、“將”、“或”或“會”等詞語來識別前瞻性陳述，或其他類似的術語，以確定關於未來的陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致我們的實際結果、活動水平、績效或成就與這些前瞻性聲明所表達或暗示的信息大不相同。儘管我們相信，我們對本年度10-K表格報告所載的每一份前瞻性陳述都有合理的依據，但我們告誡你，這些陳述是基於我們目前所知道的事實和因素以及我們對未來的期望，我們無法確定這些事實和因素。

本年度報告中關於表10-K的前瞻性陳述，除其他外，包括關於：

您應參考本年度報告第一部分第1A項“風險因素”，以討論可能導致我們的實際結果與我們前瞻性聲明所表達或暗示的結果大不相同的重要因素。由於這些因素，我們無法向您保證，本年度報告中關於表10-K的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，不準確可能是實質性的.鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些聲明視為我們或任何其他人的陳述或保證，即我們將在任何特定的時間框架內或在任何特定的時間框架內實現我們的目標和計劃。我們沒有義務公開更新任何前瞻性聲明，無論是由於新的信息、未來事件還是其他原因，除非是法律要求的。

{Br}您應該閲讀這份關於表10-K的年度報告和我們在本年度10-K表格報告中參考的文件，並將其作為本年度10-K報表的證物提交，但有一項諒解，即我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們用這些警告聲明來限定我們所有前瞻性的聲明。

第一部分

除上下文另有要求外，本年度10-K表格中對“我們”、“公司”或“Marinus”的任何提法均指Marinus製藥公司。以及全資子公司。

項目1.業務.

概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，致力於開發和商業化創新療法，以治療罕見的癲癇患者。我們臨牀階段的候選產品--靈芝酮，是GABA的一種正變構調節劑。_A目前正在制定兩種不同的給藥途徑：靜脈注射(IV)和口服。靈芝酮是一種合成的類似物，它是一種內源性神經甾體。不同的配方旨在最大限度的潛在的治療應用，對成人和兒童患者羣體，在急慢性護理，並在住院和自我管理的設置。靈芝酮在突觸和突觸外GABA中均起作用。_A受體具有抗癲癇、抗抑鬱和抗焦慮作用。

我們的管道

我們正在研製甘那唑酮，在有一種機械原理的情況下，靈芝酮可以提供一種益處，包括以下適應症：

*擱置的方案，以決定在監管互動和資金籌措的基礎上進行更多的審判

癲癇狀態(SE)

癲癇持續狀態(SE)是一種持續或間歇性癲癇發作，持續時間超過5分鐘，無意識恢復，危及生命。如果不立即治療SE，可能會發生永久性的神經元損傷，從而導致高發病率和死亡率。對一線治療無效的Se患者和一種二線抗癲癇藥物(AED)被歸類為難治性SE。在難治性SE中，某些突觸GABA_A受體被內化到神經元中，因此對靶向藥物來説是不可用的。

比如苯二氮卓類。對於至少兩種AEDs無效的難治性SE患者，可給予靜脈麻醉劑以阻止癲癇發作和避免神經元損傷。試圖戒斷IV型麻醉後仍留在SE的患者被稱為超級難治性癲癇狀態(SRSE)。我們估計，美國和歐洲每年發生的SE病例約為156，000例，其中約30%-50%進展為難治性SE。

在2019年9月，我們在我們的開放標籤，劑量發現階段2的臨牀試驗中宣佈了陽性的頂線結果，以評估難治性SE患者的IV型甘那唑隆。該試驗招募了17名不同類型的患者，他們接受了靜脈輸注甘那唑酮(AEDs的輔助治療，這是二級護理標準)，持續時間長達96小時，然後是一種藥物錐度。患者在錐度結束後24小時繼續隨訪。除目標劑量(713 mg/d)外，患者分為低劑量組(500 mg/d)和中劑量組(650 mg/d)。接受試驗的難治性SE患者平均失敗2.1秒級的IV型aeds(平均2.9次總療法)，平均在治療劑量水平上給藥4小時，然後再進行靈芝隆治療。

ganaxolone在治療開始後24小時內未達到主要終點，17例患者未進展為IV型麻醉劑。下表總結了治療後4周隨訪的療效數據：

此外，在所有劑量組中，停止狀態的中間時間為5分鐘。額外的長期數據顯示，目標劑量隊列中的患者在4周隨訪期結束時接受評估(n=6)沒有復發。對癲癇發作腦電圖(EEG)數據的獨立回顧性中心審查顯示，存在劑量效應，目標劑量水平在整個分析窗口內持續減少了發作負擔(大於80%)，我們認為這與臨牀評估一致。

對於所有劑量組的難治性SE患者， 甘納索隆具有可接受的安全性和耐受性。有10例嚴重不良反應(SAES)，8例被認為與治療無關，2例被認為與治療相關(TRSAES)。兩例患者的TRSAE均出現嚴重鎮靜，導致其早期停用：中劑量組第3天1例，目標劑量組第1天1例。共有50例不良反應(AES)，其中13例為治療相關事件(TRAEs)，7例報告。最常見的報告是嗜睡、輕度低血壓和鎮靜。

我們正準備在2020年第一季度結束與美國食品和藥物管理局(FDA)的第二階段會議，目標是在2020年年中開始第三階段的登記研究，並在2022年上半年完成。

CDKL 5缺乏症(CDD)

CDD是由位於X染色體上的細胞週期素依賴性激酶樣5(CDKL 5)基因突變引起的一種嚴重而罕見的遺傳病。它主要影響女性，特點是早期發作，難以控制發作和嚴重的神經發育障礙。CDKL 5基因編碼正常腦功能所必需的蛋白質。大多數受CDD影響的兒童不能正常行走、説話或照顧自己。許多人還患有脊柱側凸、視力受損、胃腸困難和睡眠障礙。目前還沒有批准的治療或治療CDD。基因檢測可以用來確定病人是否有CDKL 5基因的突變。據我們所知，以前沒有對這一患者進行過晚期臨牀試驗，我們估計，在美國和歐洲，CDD患者約為12，500人。

在2017年9月，我們宣佈了第二階段的結果，評估口服甘那鬆在CDD患者中的使用情況。在兒童孤兒癲癇的第二階段開放標記試驗的CDD隊列中，在治療意向(ITT)人羣(主要終點)中，28天的癲癇發作頻率中位數下降了44%(n=7)。由於缺乏療效，兩名兒童在26周的治療結束前停止了治療。4名緝獲量下降幅度最大的患者選擇在延長試驗期間繼續接受藥物治療，與延長的前6個月和隨後的12個月相比，緝獲量分別減少54%和66%。在這個試驗中，加那唑隆通常是安全和耐受性好的，不含SAES。

在2020年2月，我們宣佈我們已經完成了第三階段的臨牀試驗(萬壽菊研究)，評估口服甘那唑酮在兒童和青少年CDD中的使用，到目前為止，該試驗限制了AES，低輟學率，絕大多數患者進入了試驗的開放標籤延伸部分。萬壽菊研究是一項全球性的、雙盲的、安慰劑對照的試驗，研究對象約為100名2歲至21歲的患者，他們的CDKL 5基因變異和硫酸異丙腎上腺素水平低於預定的限值。患者將經歷6周的前瞻性基線期來收集癲癇數據，然後是17周的雙盲治療階段。隨機服用甘那鬆的患者，除了現有的抗癲癇治療外，每天三次滴度可達600毫克的口服液懸液，並在接下來的13周內維持這一劑量。經過雙盲治療期後，所有符合一定資格要求的患者將有機會在試驗的開放標籤階段接受甘那唑酮治療。主要療效終點是28天發作頻率的百分比變化。次要的結果指標包括行為和睡眠的某些變化。我們計劃在2020年第三季度公佈試驗數據。

PCDH 19相關癲癇(PCDH19-RE)

PCDH19-RE是一種罕見的、嚴重的癲癇綜合徵，其特點是早期發作性癲癇發作，不同程度的認知和感覺障礙，以及精神和行為障礙。癲癇發作持續幾個小時至幾天。它是由X染色體上的PCDH 19基因突變引起的.與其他X-連鎖疾病不同，它選擇性地影響女性，很少有男性報告的病例.該基因編碼一種與細胞粘附有關的蛋白質，在中樞神經系統中廣泛表達。基因檢測可以用來確定病人是否有PCDH 19突變。目前還沒有專門針對PCDH19-RE的治療方法。我們估計，在美國和歐洲，PCDH19-RE患者約為10，000人。

在2016年9月，我們宣佈了第二階段的結果，評估口服甘那鬆在PCDH19-RE患者中的使用情況。在孤兒兒童癲癇的第二階段開放標記試驗PCDH19-RE隊列中，與ITT人羣(主要終點)相比，28天的癲癇發作頻率中位數下降了25%(n=11)。在這個試驗中，甘那唑酮通常是安全和耐受性好的。兩名兒童因缺乏療效而在26周的治療結束前停止治療，三名兒童因AE而停止治療。有三個SAE，包括一個皮疹和兩個增加的癲癇發作。

2018年12月，在美國癲癇學會年會上，我們介紹了對第二階段試驗PCDH19-RE隊列中登記的一組患者進行評估的數據，該數據顯示了與硫酸異丙腎上腺素水平的反應相關性。低水平(2，500 pg mL-1)(n=4)的患者，其癲癇發作率增加84%，支持生物標誌物指導的第三階段臨牀試驗的潛力。

在2019年3月，我們啟動了第三階段的臨牀試驗(Violet研究)，以評估口服靈芝隆在兒童和年輕人PCDH19-RE的使用。Violet研究將登記70名年齡在1歲至17歲之間的患者，並確認為PCDH 19突變。在試驗中登記的患者將被分成兩個生物標記組之一，根據硫酸異丙腎上腺素的基線水平和每個階層內的隨機(靈芝酮或安慰劑)。試驗將包括為期12周的前瞻性基線期來收集癲癇數據，然後是17周的雙盲治療階段。隨機服用甘那鬆的患者將在4周內滴定至600毫克的口服液懸液，每天三次，並在接下來的13周內保持這一劑量。經過雙盲期後，所有符合一定資格標準的病人都將有機會在開放標籤階段接受甘那唑酮治療。試驗的主要終點是雙盲治療期間28天發作頻率相對於12周前瞻性基線期的百分比變化。我們計劃在2021年下半年公佈試驗的第一線數據。

結節性硬化症複合物(TSC)

TSC是一種罕見的遺傳病，它影響許多器官，導致大腦、皮膚、腎臟、心臟、眼睛和肺部的非惡性腫瘤。這種情況是由TSC 1基因或TSC 2基因的遺傳突變引起的。TSC的發生頻率為1：6000，85%的患者出現突變。雖然這種疾病的表型變化很大，但高達90%的TSC患者可以看到癲癇等神經表現。TSC是遺傳性癲癇的主要病因之一，通常發生在出生後的第一年，表現為局灶性發作或嬰兒痙攣。目前還沒有專門為TSC批准的治療方法。我們估計，在美國和歐洲，TSC患者約為77，000人。

我們計劃進行第二階段開放標籤試驗，以評估加用甘那鬆治療TSC患者的安全性和耐受性。這項試驗將在美國的大約六個地點進行，並招收大約30名年齡在2至65歲之間的病人。我們計劃在今年第二季度開始招生。病人將經歷4周的基線期，然後是12周的治療期.對於沒有在24周開放標籤延長期內繼續治療的病人，接下來是兩週的縮減期.本試驗的主要終點是28天一級發作頻率的百分比變化，直到12周治療期結束時，相對於4周基線期。就像PCDH19-RE一樣，我們相信我們的TSC評估結果可能有一個基於硫酸異丙腎上腺素水平的理論依據，作為我們療效分析的一部分。我們計劃在2020年第二季度開始第二階段的試驗，並在2021年年初完成試驗。

抑鬱症

在2019年7月，我們宣佈了我們的第二階段臨牀試驗的第二部分在產後抑鬱症患者(木蘭研究)的首要結果。在這部分臨牀試驗中，33例PPD患者隨機分為1：1組，分別接受6小時靜脈輸注(20毫克/小時)，然後口服甘那唑隆(每天900毫克)(n=16)或安慰劑(17天)。漢密爾頓抑鬱量表(HAM-D17)測量由中心評分者在從基線到治療結束的28天的不同時間點進行。這項試驗的主要終點是HAM-D17總分從基線到第29天的變化。甘那鬆通常是安全的，耐受性好，在治療開始後6小時和24小時的早期時間點提供臨牀上有意義的Ham-D17評分。治療28天的HAM-D17評分與安慰劑無明顯差異。與以往的甘那鬆試驗一致，最常見的AES是鎮靜、頭暈和嗜睡。沒有SAE，也沒有由於Trae而中斷，與先前的試驗一致，沒有暈厥或意識喪失的報告。

在2019年7月，我們還宣佈了我們的公開標籤，劑量優化階段2阿瑪力利斯臨牀試驗的PPD(阿瑪力利斯研究)的頂級結果。在本臨牀試驗中，14例患者每晚服用675 mg，連續2周(2周低劑量組)，25例患者睡前口服甘那唑酮675 mg，28天為低劑量組(4周低劑量組)，43例患者在晚餐和就寢時間服用675 mg，連續2天，其餘28天治療方案(高劑量組)每日服用1125毫克。第四劑量組每天接受900 mg，分三劑量，兩例患者均經歷嗜睡後停止登記(兩例患者均未過早停止治療)。這一試驗的主要終點是與安慰劑相比，用Ham-D17的基線變化來評估其療效。從基線到治療結束，所有劑量組的HAM-D17評分都有下降。在這個試驗中，口服甘那唑隆通常是安全和耐受性好的，沒有報告的SAES，也沒有由於TRAEs中斷。我們相信

Amaryllis的研究結果支持進一步考慮加那唑隆治療心境障礙的臨牀發展。目前，我們推遲了用於治療PPD的加那索龍的進一步開發，以便將我們的努力和資源集中在我們正在開發的用於SE和孤兒難治性癲癇適應症的加納索隆。

Orphan名稱

美國食品和藥物管理局(FDA)已授權給甘那唑隆治療SE、CDD和PCDH19-RE的孤兒藥物。孤兒藥物是由FDA孤兒產品開發辦公室(OOPD)授予新藥或生物製品，治療一種罕見的疾病或疾病影響不到20萬在美國。這一指定為藥品開發商提供了七年的美國市場獨家經營期，以及臨牀研究費用的税收抵免、申請年度撥款的能力、臨牀研究試驗設計援助以及免除處方藥使用者費用法案(PDUFA)的備案費。

甘那鬆作用機制

甘納索隆是內源性神經甾體異丙腎上腺素的甲基化類似物。異搏定具有很強的抗焦慮、抗抑鬱、抗癲癇和鎮靜作用。與異丙萘洛酮不同，梔子酮不能轉化為具有類固醇激素活性的活性中間體。

γ-氨基丁酸(γ-氨基丁酸)是腦內主要的抑制性神經遞質。GABA受體有兩種亞型：GABA。_A和GABA_B。甘那鬆和異丙烯醇酮與GABA的結合_A當被激活時，允許氯離子進入神經元的受體。氯離子濃度的變化導致超極化，是GABA抑制作用的基礎。經典GABA_A 受體結合藥物只在神經元突觸內的受體處結合。然而，烯丙基萘洛酮和加諾洛酮也與異步外GABA結合。_A受體。突觸GABA_A受體反應迅速，抑制神經傳遞(相抑制)，而突觸外GABA。_A受體提供恆定的抑制基線水平(強迫性抑制)。

異步外GABA的 活性_A受體可能對治療對苯二氮卓類和巴比妥酸鹽產生耐受性的患者特別重要，例如在難治性SE中可能發生的這種情況。

安全概述

口腔安全

{Br}1 600多名患者接受了口服甘那鬆的治療，療程從一天到兩年多，劑量為50至2 000毫克/天。在第二階段的臨牀試驗中，給兒童患者服用了高達63毫克/千克/天的甘那唑酮，並給成年患者服用了高達1，875毫克/天的劑量。在這些臨牀試驗中，沒有發生與藥物有關的死亡，而且大多數的AES在醫學上並不嚴重，並且在停止治療後得到解決。靈芝酮最常見的副作用是鎮靜或嗜睡。在甘納索隆安全數據庫中，成人和兒童的血液化學、生命體徵、肝功能、腎功能或心血管參數沒有發生重要的醫學變化趨勢。

安全

在2016年，我們完成了第一階段的劑量提升試驗，在此試驗中，我們達到了針對PPD、SE和其他適應症患者的劑量水平。第1階段臨牀試驗為36例患者，目的是測定加用甘那鬆IV的藥動學(PK)、藥效學(PD)和安全性，並將其作為升劑量(1級)或持續輸注(2期)。四組患者被納入第一階段，並接受了不斷增加的加那唑酮劑量，一組患者被納入第二階段。

在試驗中，每一劑量給藥方案，無論是推注還是持續輸注，一般是安全和耐受性好的，並在短時間內達到目標劑量水平。治療後，報告了6例急診AES，其嚴重程度均較輕，且無幹預。只有頭痛被認為可能與甘那鬆IV的治療有關。

沒有關於SAE的報告。甘那唑酮IV血漿濃度一般與給藥劑量成正比。此外，持續輸注甘露聚糖IV達到了目標暴露水平。與抗驚厥藥和抗焦慮活動相關的血漿暴露是在本試驗中達到的。

在2018年，我們完成了我們的木蘭研究的第一部分，評估了靈芝酮IV在女性PPD患者中的作用。甘那唑酮在所有劑量組均安全耐受性好。與先前的靈芝酮試驗一致，最常見的AES是鎮靜和頭暈。沒有報告SAES，也沒有因Trae而中斷，與先前的試驗一致，也沒有暈厥或意識喪失的報告。

臨牀前藥理學和毒理學

我們已經完成了臨牀前安全藥理學和毒理學測試，包括靈芝酮的生殖毒理學。動物藥代動力學和體外研究表明，肝細胞色素P 450家族3、A亞家族(CYP3A)是藥物代謝的一種常見途徑，肝酶主要通過細胞色素P 450家族A家族(CYP3A)代謝。所有的體外研究都表明，在觀察到的人類靈芝酮水平的幾倍倍時，靈芝酮與其他藥物的相互作用潛力很低。此外，無論是靈芝酮還是其代謝產物，在3位都沒有酮環，這是激素活動的必要條件。在結合研究中，梔子酮對雌激素或孕酮受體沒有明顯的親和力。在臨牀前的安全藥理學研究中，我們沒有發現血液、肝臟、腎臟或胃腸系統發生變化的證據，表明單劑量或多次給藥會產生功能性或解剖學上的不良影響，我們也沒有從人類臨牀試驗中看到任何最終器官毒性的證據。到目前為止，我們還沒有在試驗中檢測到靈芝酮有可能引起細胞突變或致癌。

在生殖毒理學研究中，靈芝酮不引起大鼠或小鼠胚胎或胎兒畸形，對子代發育無明顯影響。精子參數無變化。我們認為這些發現是很重要的，因為目前市場上所有的AEDs都顯示了動物研究中的發育毒性，例如胎兒死亡或骨骼異常，表明在動物研究中發現了發育毒性。丙戊酸、卡馬西平、苯妥英和託吡酯與人類出生缺陷(如頭部和麪部畸形和降低出生體重)的比率高於未服用這些藥物的婦女。這一關聯已經導致了這些藥物的標記，顯示了基於科學數據的人類胎兒風險的積極證據。根據甘那鬆的作用機制以及臨牀前和臨牀迄今的研究結果，我們打算尋找異丙靈的不同標記，表明動物繁殖研究未能證明胎兒有風險，我們認為這將是育齡婦女的一個重要的安全鑑別指標。

我們的戰略

我們的任務是通過開發多種口服和靜脈給藥的配方，最大限度地提高甘那唑隆作為治療罕見癲癇症狀的最佳級別治療的價值。我們戰略的關鍵要素包括：

•尋求以醫院為基礎的罕見和服務不足的靈芝酮適應症。我們認為，對現有的一線和二線治療方案沒有反應的住院SE患者的治療方案嚴重不足，而且發病率和死亡率很高。由於它在異步外GABA上的活性_A作為二線治療屈光不正的苯二氮雜卓類藥物，甘那唑酮可為患者提供一種治療效果。為此目的，並根據我們最近的第二階段試驗結果，我們計劃在SE患者中進行第三階段試驗，並可能在今後研究類似的和其他以醫院為基礎的病人羣體，這些病人可以從甘那鬆的作用機制中獲益。如果我們的臨牀試驗成功，我們可以授權補充資產來利用我們的開發和商業投資。

•尋找孤兒，遺傳癲癇症的治療。在癲癇中，有幾個病人羣體，我們認為與該綜合徵相關的遺傳標記與GABA能信號的缺失有關。根據我們的臨牀數據，我們認為增加GABA能增強GABA能使患者受益，並且通過臨牀開發、監管批准和商業化，對這些小羣體的治療具有更有效的途徑。此外

對於CDD、PCDH19-RE和TSC，我們將來可能會在一種或多種罕見的難治性癲癇適應症中開發出甘那唑酮，這種罕見的難治性癲癇會影響到美國約90，000名患者的遺傳標記和/或生物標誌物的存在，以識別潛在的應答者。如果我們選擇在批准的情況下將梔子酮商業化，我們也可能尋求在許可證內使用補充產品，以充分利用開發和商業投資。

•尋找有針對性的抑鬱症和其他神經精神障礙的適應症。由於它的作用機制，我們相信甘那唑隆對多種靶向性神經精神障礙有潛在的治療作用。來自臨牀前研究和臨牀試驗的數據表明，使用靈芝酮可以使抑鬱症、焦慮、情緒、睡眠和其他神經精神障礙患者受益。我們相信我們在PPD、CDD、PCDH19-RE和脆性X綜合徵(FXS)患者中的第二階段臨牀試驗結果支持這一假設。我們還可以探索靈芝酮在其他與抑鬱症相關的神經精神疾病中的發展。目前，我們推遲了用於治療抑鬱症和其他神經精神障礙的加那索隆的進一步開發，以便將我們的努力和資源集中在我們正在開發的用於SE和孤兒難治性癲癇適應症的加納索隆上。

•建立在我們的產品管道上。我們打算擴大和多樣化我們的產品管道，通過進一步發展更多的指示和/或收購適合我們的商業戰略的更多的藥物候選。此外，我們還可以擴大目標指示足跡，併為我們的加納索隆特許經營探索新的潛在配方。

知識產權

對於我們的業務來説，產品候選者、發現程序和技術的專有性質和保護是非常重要的。我們已在美國和國際上尋求專利保護，用於口服固體、口服液和IV劑量製劑、其他可注射的靈芝酮製劑以及使用靈芝酮製劑的治療方法。我們的政策是追求、維護和維護專利權，無論是在內部開發還是從第三方獲得許可，並保護對我們的業務發展具有商業重要性的技術、發明和改進。

‘.’.‘這一發現導致了我們的美國和外國專利的頒發，這些專利涵蓋了甘那唑酮納米粒子製劑，並使用這些製劑治療癲癇。我們的靈芝酮納米制劑專利組合包括8項美國專利，1項美國專利申請，以及相應的外國專利和專利申請，涉及固體和液體靈芝酮製劑及其製造和使用方法。這些專利將於2026年到期，不包括1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(Hatch-Waxman Act)規定的可能的專利期限延長，也不包括可能的兒科監管排他性專利。澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸、印度、以色列、日本、墨西哥、南非、新西蘭、新加坡和韓國也獲得了相應的外國專利。我們沒有在任何這些地區實施這些專利的任何權利。根據我們與俄羅斯域投資有限公司(DRI)的協議，我們將DRI的專利權轉讓給了NovaMedica LLC(NovaMedica)，以及在俄羅斯和其他一些東歐國家開發和商業化靈芝酮的權利。

我們的專利組合還包括在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、韓國和美國頒發的專利，涵蓋我們的新的、具有成本效益的加納鬆合成過程，該合成過程將於2030年到期，不包括根據“哈奇-瓦克斯曼法”可能延長專利期限的情況，也不包括為可能的兒科監管排他性專利延長專利期限的專利。該歐洲專利已在7個歐洲專利組織成員國中得到驗證，一項相應的外國專利申請正在巴西等待批准。

2015年，我們提出了兩項臨時申請，分別針對IV型甘那鬆製劑和使用這些製劑治療難治性癲癇發作和其他疾病的方法。這兩項專利都已轉化為美國的非臨時申請，並有相應的專利合作條約(PCT)申請。這些PCT應用已進入澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、印度、以色列、日本和南非的國家階段。

如果獲得批准，這些專利將於2036年到期，不包括根據“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)或美國以外其他類似條款延長專利期限的可能性，這些條款為監管拖延提供專利展期。我們在2016年提出了兩項臨時申請，涉及使用我們的IV製劑的其他治療方法。2017年，我們將其中一項申請轉化為美國的非臨時申請。這項專利已經頒發了。還允許繼續申請這項專利。這項專利及其繼續申請的專利將於2037年到期。我們將另一份申請改為PCT申請，該申請隨後進入國家階段，澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、南非、美國和越南的申請尚待處理。如果隨後獲得批准，這些申請的專利將於2037年到期。我們於2017年提交了一份針對可持續釋放注射型靈芝內酯製劑的臨時申請，並於2018年轉化為PCT應用程序。這一PCT申請已進入澳大利亞、加拿大、歐洲、以色列、印度、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、韓國、南非、美國和越南的國家階段。如果獲得這些申請的專利，將於2038年到期。我們於2018年提交了一份臨時申請，用於預防和治療產後抑鬱症。如果轉換為非臨時申請並隨後授予，則此申請的專利將於2039年到期。

我們在2017年提交了一份臨時專利申請，目的是使用我們的製劑治療遺傳性癲癇。這份臨時專利申請在2018年被轉換為美國的非臨時申請和相應的PCT申請。我們還在2017年提交了一份臨時專利申請，涉及治療中樞神經系統(CNS)紊亂的方法和組合物。這份申請在2018年被轉換為美國的非臨時申請。如果隨後被授予，這些申請的專利將於2038年到期。

除專利外，我們依靠未專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的僱員、合作者、承包商和顧問之間的保密協議，以及與我們的員工和一些合作者之間的發明轉讓協議。保密協議旨在保護我們的專有信息，並在需要發明轉讓的協議或條款的情況下，授予我們通過與第三方關係開發的技術的所有權。

一般考慮

同其他生物技術和製藥公司一樣，我們能否維持和鞏固我們的靈芝酮合成和製劑的專利地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利要求，並在獲得批准後執行這些要求。我們的商業成功在一定程度上取決於不侵犯第三方的所有權。任何第三方專利的頒發是否會要求我們改變我們的發展或商業戰略，獲得許可，或停止某些活動，這是不確定的。生物技術和製藥業的特點是就專利和其他知識產權進行廣泛的訴訟。

涉及FDA批准的藥物的專利期限可能有資格延長專利期限，該專利期限的恢復作為對在FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。“哈奇-瓦克斯曼法案”允許專利有效期延長至專利期滿後五年。延長專利期限的時間長短與藥物接受監管審查的時間長短有關。從產品批准之日起，專利延期不能將專利的剩餘期限延長14年以上，只有一項專利適用於已批准的藥品。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長專利的期限，包括批准的藥物。將來，如果我們的藥品獲得FDA的批准，我們期望在可能的情況下，對涉及這些產品的專利申請專利期限的延長。

許多製藥公司、生物技術公司和學術機構都在神經精神障礙領域與我們競爭，並提出可能與我們的業務有關的專利申請。即使某一特定第三方專利被確認可能與我們的產品候選方或技術相關，我們也可以通過徹底的分析得出結論，即我們沒有侵犯專利或專利是無效的。如果第三方專利所有者不同意我們的結論，並且我們繼續有關的商業活動，我們可能會受到專利訴訟。或者，我們可以決定提起訴訟，試圖讓法院宣佈第三方。

專利無效或未被我們的活動侵犯。在這兩種情況下，專利訴訟通常代價高昂且耗時，結果可能是有利的，也可能是不利的。

許可證和協作

Cydex

2017年3月，我們與CyDex製藥公司簽訂了許可證協議和供應協議。(CyDex)。根據許可證協議的條款，CyDex已授予我們獨家許可證，允許我們使用CyDex的Captisol藥物配方系統和相關知識產權，用於開發和商業化在人類中的任何和所有治療用途，但有一些例外。

作為對此許可的考慮，我們預先支付了費用，並要求在實現各種指定的臨牀和法規里程碑後在未來支付額外的費用。如果成功開發，我們還將需要向Cydex支付基於年淨銷售額水平的低到中個位數的甘納索隆銷售版税。截至2019年12月31日，我們尚未達到許可證協議規定的任何額外里程碑，除預付費用外，我們未向CyDex支付任何額外款項。

根據“供應協定”的條款，我們必須從CyDex購買我們對Captisol的所有要求，而CyDex必須為此目的向我們供應Captisol，但有一定的限制。

NovaMedica

2012年12月，我們與DRI簽訂了一項技術轉讓協議(轉讓協議)。根據“轉讓協定”，作為支付10萬美元的交換條件，我們在亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、格魯吉亞、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、摩爾多瓦、俄羅斯、塔吉克斯坦、土庫曼斯坦、烏克蘭和烏茲別克斯坦(被涵蓋領土)向丹麥國際轉讓了某些專利和專利申請，並在我們所知的範圍內向丹麥國際轉讓了一項排他性的、免費的、不可撤銷的和可轉讓的許可證-如何開發和商業化加納西隆和其他產品，這些產品將侵犯我們的專利權或使用我們的知識-如何(所涵蓋的產品)-在被覆蓋領土上，在用於人類或動物疾病或疾病的領域，不包括治療與實際或潛在的組織損傷有關的不愉快的感官或情感體驗，或用這種損害來描述(現場)。該司隨後將其在“轉讓協定”下的所有權利和義務移交給NovaMedica。根據“轉讓協定”的規定，NovaMedica或其許可的受讓人或受讓人在被覆蓋領土內擁有生產覆蓋產品的專屬權利，僅供在該地區開發和商業化。在覆蓋區域內第一次商業銷售覆蓋產品之前，NovaMedica將有權在成本高於成本的基礎上向我們購買所覆蓋產品的供應品，但須受某些限制。“轉讓協定”還規定，我們將與NovaMedica簽訂供應協定，以便在未來某一日期向覆蓋領土供應甘納鬆和(或)覆蓋產品，以供開發。

2013年6月，我們與NovaMedica簽訂了臨牀開發和協作協議(協作協議)，根據該協議，我們同意協助NovaMedica在該領域開發覆蓋產品並將其商業化。“合作協定”要求成立由我們的代表和NovaMedica代表組成的委員會，以監督覆蓋地區的一般開發、日常開發工作和覆蓋產品的商業化。NovaMedica需要償還我們在提供這種援助時的任何自付費用，但我們參加聯合委員會的費用除外。根據“合作協定”和“轉讓協定”，我們已同意利用商業上合理的努力，在我們的臨牀試驗方案中列入俄羅斯聯邦境內的地點，以供我們自己承擔費用。根據“轉讓協定”，在第一次商業銷售所涉領土上的產品候選人之前至少36個月，雙方同意真誠地談判一項供應協議，根據該協議，我們或經我們授權制造和供應所涉產品的第三方合同製造商將向NovaMedica提供所需數量的覆蓋產品，完全是為了在覆蓋領土內將所涵蓋的產品商業化，並以商業公平合理的條件進行。這樣的購買將在成本高的基礎上進行。這個

合作協議在涵蓋領土內第一次商業銷售或轉讓協議終止後三年內到期。NovaMedica還有權在90天前書面通知後，在方便時隨時終止該合作協議。

普渡神經科學公司(普渡)

2004年9月，我們與普渡簽訂了一項許可證協議，該協議於2008年5月修訂並重申，該協議給予我們對某些知識和技術的專有權利，不包括治療與實際或潛在組織損害有關的不愉快的感官或情感體驗，或用這種損害來描述。該協議包含了我們的轉發許可的權利，但須事先得到普渡的書面批准，並且我們已將我們獲得許可的權利轉授給NovaMedica，以覆蓋該領土。我們有義務支付版税的百分比，在高個位數範圍內，高達10%的產品銷售淨額的直接許可產品，如靈芝隆。支付特許權使用費的義務將從每一國家首次商業銷售特許產品起滿十年。在商業化後，我們估計，在許可的技術將導致我們支付版税，以較低的個位數，作為銷售的百分比。其他付款義務，如果我們成功地與第三方合作，我們的產品候選人可能觸發。此外，該協議還要求我們向普渡支付一個百分比，百分比為我們從子許可人那裏獲得的非版税報酬的中間個位數，以及在20多個月中，我們從次級許可方收到的里程碑付款中，除了癲癇和血管偏頭痛(與情緒障礙無關)以外的其他指標。根據許可協議，我們承諾使用商業上合理的努力來開發和商業化至少一個許可的產品。

競爭

製藥業具有很強的競爭力，並受到迅速而重大的技術變革的影響。雖然我們相信我們的發展經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自大小製藥和生物技術公司的競爭，特別是來自治療罕見癲癇的公司的競爭。

有各種可用的治療市場上罕見的癲癇。在許多情況下，這些產品是聯合使用，以提高療效或減少副作用。這些藥物中有些是品牌藥品，並受到專利保護，有些藥物正在臨牀開發中，尚未獲得批准，而另一些藥物則以非專利形式提供。其中許多已獲批准的藥物是公認的療法或產品，被醫生、病人和第三方付費者廣泛接受。保險公司和其他第三方支付方也可能鼓勵使用非專利產品.更多的老牌公司與我們相比具有競爭優勢，因為它們的規模更大，現金流更大，商業基礎設施和機構經驗更豐富。與我們相比，我們的許多競爭對手擁有更多的財力、技術和人力資源。

我們的競爭對手也可能開發出比我們更安全、更有效、更廣泛使用和更便宜的藥物，在製造和銷售他們的產品方面也可能比我們更成功。這些明顯的優勢可能會使甘那鬆過時或失去競爭力，才能收回開發和商業化的費用。

我們主要與製藥和生物技術公司競爭，這些公司正在開發治療或銷售藥物，以治療我們所針對的適應症。

SE

一般用苯二氮卓類藥物作為一線治療。當苯二氮卓類藥物無效時，患者處於已建立的SE(ESE)狀態，並使用各種二線IV AEDs治療，如左乙拉凱坦、福斯平、乳酸酰胺或丙戊酸酯。在2019年，一個多中心的隨機臨牀試驗(建立狀態癲癇治療試驗；ESETT)是由一組學術研究者進行的，目的是評估第二行IV型癲癇治療ESE的有效性。本試驗評價了左乙拉西坦、芬太寧或丙戊酸鈉對驚厥性ESE患者的療效。據報道，左乙拉西坦、福斯普林和丙戊酸能有效抑制SE，分別為47%、45%和46%。當二線AEDs不是

有效的，難治性SE患者通常被置於IV麻醉下的藥物誘導昏迷中，以阻止癲癇發作並防止對大腦的進一步損害和死亡。使用第三線IV麻醉的病人患麻醉相關疾病的風險更高，如感染，死亡率是前者的2.9倍。此外，使用IV麻醉劑進行SE治療的患者在醫院和ICU的住院時間增加，從而增加了醫療保健的利用率。據我們所知，目前沒有針對難治性SE的治療方案，目前也沒有其他公司對SE患者進行臨牀試驗。

CDD，PCDH19-RE和TSC

沒有專門批准用於治療CDD和PCDH19-RE的藥物，也沒有一種批准用於治療與TSC有關的癲癇的藥物，諾華製藥公司的AfinitorDisperz(口服懸浮劑的Everolimus片劑)。此外，GW製藥公司在2019年5月報告第三階段關鍵試驗結果之後，於2019年12月為Epidiolex(大麻酚)提交了補充新藥物申請(SNDA)，用於治療與TSC有關的癲癇。CDD、PCDH19-RE和TSC是典型的用於癲癇發作的處方藥，這些藥物在這些患者人羣中往往無法控制癲癇發作。據我們所知，只有另外一家公司在積極開發治療CDD的藥物(Ovid治療公司的OV 935)，在PCDH19-RE中沒有其他正在進行的臨牀試驗，在TSC. 也沒有其他正在進行的臨牀試驗。

製造

藥品和產品候選產品的製造，包括靈芝酮，必須符合FDA現行的良好生產規範(CGMP)規定。靈芝酮是一種合成的小分子，通過一系列有機化學步驟，從商業上可用的有機化學原料開始。我們與獨立的合同製造組織(CMO)合作，根據個別訂單進行製造活動，以提供我們的臨牀試驗。我們有一個內部質量計劃，並與我們的主要CMO簽訂了合格的質量協議。我們定期對他們的設施進行質量審核。我們相信，我們的現有供應商的有效藥物成分和成品，將能夠提供足夠數量的每一個，以滿足我們的臨牀試驗供應需求。其他CMO今後可用於臨牀用品，並經批准用於商業製造。

甘那唑酮製劑

然而，由於梔子酮是一種高劑量的不溶於水的化合物，研製一種能夠提供持續的藥物接觸並能以商業上可行的成本製造的製劑，已經被證明具有挑戰性。我們相信，我們專利的納米顆粒配方和新的製造工藝，能夠成功地解決製造成本和藥代動力學方面的挑戰，這些挑戰阻礙了甘那唑酮的臨牀和商業可行性。

甘那唑隆目前是為口服固體，口服液和IV。此外，我們正在評估不同的配方方法，以改善加那唑隆的口服藥物性能。

商業業務

如果我們獲得FDA批准，我們打算建立銷售和營銷基礎設施，以達到高處方神經科醫生，危重護理，癲癇專家和其他目標醫師在美國。我們相信，如果我們能夠獲得監管機構的批准，我們可以利用一個專注的銷售和營銷機構，在多個癲癇、神經病學或精神病學的適應症中銷售甘那索隆。我們可能尋求合作伙伴，為我們的銷售努力，以接觸到其他美國醫師團體，如初級保健醫生。我們認為，在美國以外的癲癇和其他神經和精神疾病中，甘納索隆也有很大的市場機會。為了利用這些機會，我們計劃尋求與製藥公司合作，這些製藥公司憑藉其在該領域的規模和經驗，具有更大的影響力和更多的資源。

政府條例

作為一家在美國經營的臨牀階段製藥公司，我們受到FDA和其他聯邦、州和地方監管機構的廣泛監管。“聯邦食品、藥品和化粧品法”及其實施條例除其他外，規定了對我們產品的研究、測試、開發、製造、質量控制、安全、有效性、批准、包裝、標籤、儲存、記錄保存、報告、分銷、進口、出口、廣告和促銷的要求。雖然下面的討論集中在美國的監管，但我們期望在其他國家尋求我們的產品候選人的批准和營銷。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的管制，儘管可能存在重大差異。此外，歐洲聯盟(歐盟)監管的一些重要方面是通過歐洲藥品管理局(EMA)集中處理的，但針對具體國家的監管在許多重要方面仍然存在。在獲得市場營銷監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程中，需要花費大量的時間和財政資源，才能取得成功。

美國政府條例

FDA是美國藥品監管的主要機構，其監管機構的基礎是FDC法案。藥品也受其他聯邦、州和地方法規的制約。如果在產品開發、批准或批准後期間不遵守適用的要求，可能會導致行政或司法制裁。這些制裁可包括FDA或機構審查委員會(IRB)暫停臨牀試驗、拒絕批准待定的營銷申請或補充劑、撤銷批准、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

在美國銷售新藥之前所需的步驟一般包括：

臨牀前和臨牀測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們不能確定我們的產品候選人的任何批准都將被及時批准，如果有的話。

臨牀試驗

IND是美國食品及藥物管理局(FDA)向人類管理調查產品候選產品的授權請求。在人體臨牀試驗開始之前，需要在初次提交IND後30天的等待期。如果FDA沒有對擬議的臨牀測試提出關切或質疑，並在這30天內將IND置於臨牀擱置狀態，那麼IND中提出的臨牀試驗可能會啟動。如果IND已被臨牀擱置，保薦人必須在開始臨牀試驗之前解決FDA的未決關切或問題。

臨牀試驗涉及對符合GCPs的合格調查人員監督下的調查產品候選人的管理，這些要求旨在保護受試者的權利和健康，並確保臨牀試驗中收集的數據的質量、可靠性和完整性。臨牀試驗是根據協議進行的，除其他外，詳細説明瞭受試者的納入和排除標準、給藥方案、用於監測安全的參數以及要評估的療效標準。每一項涉及美國試驗和隨後的議定書修正的協議都必須作為IND的一部分提交給FDA。每個參與試驗的人均須有知情的書面同意，而在進行試驗的每一個地點，均須有一個審裁委員會批准該項試驗。移民局必須對審判進行監督，直至完成為止。還有關於正在進行的臨牀試驗的登記和向公共登記處報告臨牀試驗結果的要求。

研究產品候選人的臨牀調查一般分為三個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能重疊或合併。調查的三個階段如下：

臨牀試驗可能無法在指定的時間內成功完成，如果有的話。終止調查產品候選產品開發的決定可由衞生當局作出，如FDA或IRB/倫理委員會，或由一家公司出於各種原因作出。如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者給臨牀試驗患者帶來不可接受的風險，則FDA可以命令在任何時候暫時或永久停止臨牀試驗，這被稱為臨牀保留，或實施其他制裁。在某些情況下，臨牀試驗由由試驗發起人組織的一個獨立的合格專家小組監督，稱為數據監測委員會或數據安全監測委員會。這樣一個小組根據對正在進行的審判的數據的有限訪問，向發起人提出建議，説明是否可以在指定的檢查點進行試驗。如果確定參與者或受試者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止發育。此外，還要求在公共登記處登記正在進行的產品候選人臨牀試驗，並在完成後披露某些臨牀試驗結果和其他試驗信息。

{Br}贊助方可要求進行特別禮賓評估(SPA)，其目的是與FDA就某些臨牀試驗或動物研究的設計和規模達成協議，這些試驗或動物研究將充分滿足科學和/或監管要求，以支持市場批准。擔保人可以對SPA提出具體要求，並提供有關建議的臨牀試驗的設計和規模的信息。SPA請求必須在建議的審判開始之前提出，所有未決問題必須在審判開始前得到解決。如果達成書面協議，它將被記錄在案併成為監管記錄的一部分。該協議將對FDA具有約束力，在試驗開始後，保薦人或FDA不得更改，除非得到保證人和FDA的書面同意，或者如果FDA確定在測試開始後確定了對確定產品候選產品的安全性或有效性至關重要的重大科學問題，則不在此限。如果出現新的情況，SPA就不具有約束力，而且即使審判受到SPA的約束，也不能保證審判最終足以支持批准。

假定根據所有適用的法規要求成功完成所有所需的測試，詳細的調查產品候選信息以NDA的形式提交給FDA，以要求市場對該產品進行特定的説明。

新藥應用

為了獲得在美國銷售一種藥物的批准，必須向FDA提交一份營銷申請，該應用程序必須提供數據，證明產品候選產品的安全性和有效性。該應用程序包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或模稜兩可的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試產品安全性和有效性的臨牀試驗，也可以來自多個替代來源，包括由調查人員發起的研究。為支持市場審批，提交的數據必須在質量和數量上足以確定調查產品候選產品的安全性和有效性，使fda滿意。

在大多數情況下，NDA必須附帶大量的用户費用；在某些情況下，可以免收使用費。FDA將首先審查NDA的完整性，然後才接受NDA的備案。FDA從收到NDA開始有60天的時間來確定申請是否會被接受提交，這是基於FDA的門檻決定，因為它已經足夠完整，允許進行實質性的審查。在NDA申請被接受後，FDA開始進行深入的審查.FDA在NDAs的評審中已經同意了某些績效目標。對標準評審產品候選人的申請將在FDA接受備案後的10個月內進行審核。對於符合某些標準的申請，可以加速進行為期六個月的審查.FDA可以將審查期延長三個月或更長時間，以考慮某些遲交的信息或旨在澄清初次提交材料中提供的信息的信息。FDA對NDA進行審查，以確定除其他事項外，建議的產品是否對其預期用途是安全和有效的，以及該產品是否是按照cGMP生產的。FDA諮詢委員會的會議通常是為新的化學實體(NCEs)、新的適應症或以其他方式提出科學、技術或政策問題的應用舉行的，該機構認為這些問題將從外部專家的觀點中受益。諮詢委員會會議包括一個由獨立專家組成的小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，他們負責審查、評估和作出決定。

關於是否應批准申請以及在何種條件下批准的建議。林業發展局不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP。在FDA對NDA和生產設施進行評估之後，它會發出一封批准函或一封完整的回覆信。一封完整的回覆信通常概述提交文件中的缺陷，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果，或何時，這些缺陷已解決到FDA滿意在重新提交的NDA，FDA將發出一封批准函。FDA已承諾根據所包含的信息類型，在兩六個月內對此類重新提交材料進行審查。儘管提交了任何要求提供的補充信息，林業發展局最終仍可能決定該申請不符合審批的管理標準。

批准函授權對該藥物進行商業銷售，併為特定的適應症提供具體的處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能需要一個風險評估和緩解策略(REMS)來幫助確保藥物的益處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南，醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥的特別培訓或認證、僅在某些情況下配藥、特別監測和使用病人登記處。對REMS的需求會在很大程度上影響藥物的潛在市場和盈利能力。此外，產品審批可能需要大量的批准後測試和監督，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果不保持對監管要求的遵守，或者在初始營銷之後發現問題，則可能撤回產品審批。

在批准的申請中確定的某些條件的改變，包括在適應症、標籤或製造工藝或設施上的變化，需要提交併事先得到FDA批准，才能實施新的NDA或NDA補充。新適應症的NDA補充劑通常需要類似於原應用程序的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時採用與審查NDAs相同的程序和行動。

根據“受管制物質法”及類似的州和外國法律，有可能導致病人依賴和濫用的化合物被列為受管制物質。在美國，對於正在開發的用於治療用途的新化學實體，FDA就是否應將一種藥物列為受控物質提出建議，而藥物管制局(DEA)則作出最後的決定。在FDA批准的新藥的情況下，最終的DEA調度決定通常在幾個月後進行，在某些情況下，在FDA批准NDA後更長時間。表列為受管制物質的藥物須遵守嚴格的監管要求，包括對製造和分銷設施進行登記、安全管制和僱員甄別、記錄保存、報告、產品標籤和包裝、進出口等方面的要求。關於受管制物質有五個聯邦附表，即表一、二、三、四和五。適用於一種藥物的監管要求因某一藥物所處的特定受控物質表而異，這取決於其潛在的依賴性和濫用及其藥物用途。附表一和表二載有最嚴格的限制和要求，附表五的限制和要求最少。對於所有受管制物質，都有潛在的刑事和民事處罰，適用於不符合適用法律要求的情況，衞生保健專業人員必須持有緝毒署特別許可證，才能開出受管制物質。

突破療法

在美國，如果初步的臨牀證據表明，對於病情嚴重的患者來説，藥物治療可能在臨牀意義上比現有的選擇方案有很大的改善，FDA可能會授予藥物候選人突破性的治療指定。突破性治療指定的特點包括強化指導，以確保臨牀試驗的設計儘可能有效，增加高級管理人員和經驗豐富的評審人員的參與，並在適當情況下指派給fda的跨學科項目負責人。

審查小組和滾動審查NDA。突破指定可以要求與IND或理想的不遲於結束的第二階段會議。

快速道指定

“快車道”是FDA指定的一種用於治療嚴重疾病的研究藥物，其非臨牀或臨牀數據顯示有可能解決未滿足的醫療需求。對於快車道指定的請求可以由IND發起，或者最好不遲於之前的NDA/BLA會議。快車道指定的特點包括更頻繁地與FDA舉行會議和互動，以加快開發和審查，包括討論該藥物的開發計劃和確保收集支持藥物批准所需的適當數據，以及對NDA/BLA進行滾動審查。

優先級檢查

根據國家藥品監督管理局提交的第三階段臨牀試驗的結果，應申請人的請求，可由FDA對某一產品給予優先審查指定，該公司將FDA對申請採取行動的目標日期定為從FDA接受備案之日起六個月。如果某一產品旨在治療一種嚴重的疾病，如果獲得批准，則可給予優先審查，從而大大提高治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性。如果不符合優先審查的標準，標準的FDA審查期是從FDA接受備案起10個月。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫療標準或支持批准所需的證據質量。

批准條例

在獲得藥品的監管批准後，保薦人必須遵守一些批准後的要求。例如，作為NDA批准的一個條件，FDA可能需要在上市後進行測試，包括第四階段的臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測該產品商業化後的安全性和有效性。此外，作為獲得批准的NDA的持有者，保薦人必須向FDA報告不良反應和生產問題，提供最新的安全和功效信息，並遵守廣告和促銷標籤的要求。

在批准後，製造業必須繼續遵守cGMP，FDA定期檢查生產設施以評估符合cGMP的情況。此外，對生產過程的改變是嚴格管制的，並且根據變化的重要性，在實施之前可能需要事先得到FDA的批准。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的行為進行調查和糾正，並強制執行生產文件要求。因此，贊助商必須繼續花費時間，金錢和努力，以保持質量控制和遵守cGMP。我們依賴，並期望繼續依賴第三方生產的臨牀和商業數量的加那唑隆。今後的FDA和州檢查可能會在我們的工廠或我們的合同製造商的設施中發現可能擾亂生產或分配的合規問題，或者需要大量的資源來糾正。此外，發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的要求，可能導致對產品的限制，包括從市場上撤回或召回產品，或其他自願的、FDA發起的或可能推遲或禁止進一步銷售的司法行動。

FDA和其他聯邦監管機構通過直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、工業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的宣傳活動等方式，對藥品的營銷和推廣進行了嚴格的監管。一種產品未經批准就不能進行商業推廣。在獲得批准後，產品推廣只能包括那些與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。醫療保健提供者被允許為“標籤外”用途--即未經FDA批准的用途，因此在藥物標籤中沒有描述--開處方，因為FDA不規範藥物的使用。然而，FDA的規定對製造商在標籤外使用方面的通信施加了嚴格的限制.一般情況下，製造商不得推廣非標籤使用藥品，但可在特定條件下就標籤外使用進行非促銷性、均衡性的溝通。不遵守適用的FDA要求和限制

在這方面，公司可能受到林業發展局、美國司法部(司法部)或美國衞生和公共服務部(HHS OIG)監察長辦公室以及州當局的不利宣傳和執法行動的影響。執法行動可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及在實質上限制公司推銷或分銷毒品產品的方式的協議。

新發現或開發的安全或有效性數據可能需要更改產品的核準標籤，包括添加新的警告、禁忌或使用限制，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會制定新的政府要求，包括新立法產生的要求，或者林業發展局的政策可能改變，這可能會推遲或阻止對我們正在開發的產品的監管批准。

Hatch-Waxman修正FDC法案

列出

在通過NDA申請批准一種藥物時，申請人必須向FDA列出每一項專利，其申請涉及申請人的產品或使用該產品的方法。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中所列的每一項專利都將在FDA批准的藥品產品中公佈，並進行治療等效性評估，俗稱“橘子書”。“橙色手冊”中列出的藥物反過來也可以被潛在的非專利競爭對手參考，以支持批准縮短的新藥申請(ANDA)或505(B)(2)申請。ANDA規定銷售具有相同活性成分的藥物產品，通常具有相同的強度和劑型，作為參考列表藥物(RLD)，並已通過PK測試表明與RLD具有生物等效性。除生物等效性測試的要求外，ANDA申請人一般不需要進行或提交臨牀前研究或臨牀試驗的結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。505(B)(2)申請規定銷售的藥物產品可能具有與參考藥物相同的活性成分，並載有充分的安全性和有效性數據，但至少有些信息來自申請人沒有或為申請人進行的研究，申請人無權參考這些研究。通過ANDA批准的藥物通常被稱為“仿製藥”，根據為RLD開出的處方，藥師通常可以根據適用的州法律來替代。

ANDA或505(B)(2)申請人必須就FDA橙色手冊中為參考產品列出的任何專利向FDA證明。具體而言，申請人必須證明：(一)所要求的專利信息尚未提交；(二)所列專利已過期；(三)所列專利尚未過期，但將在某一特定日期到期，並在專利期滿後申請批准；或(四)所列專利無效或不會被新產品侵犯。ANDA或505(B)(2)申請人也可選擇提交一份聲明，證明其擬議的ANDA標籤不包含(或開闢)任何關於受管制獨家管轄的專利使用方法或使用的語言。如果申請人不通過提交一份證明所列專利無效或不會被新產品侵犯的證明對所列專利提出質疑，則ANDA或505(B)(2)的申請將在所有聲稱所述產品的所列專利均已過期之前不予批准。

證明新產品不會侵犯已批准的產品的上市專利，或證明這些專利無效，稱為第四款認證。如果ANDA或505(B)(2)申請人向FDA提供了第IV段認證，申請人還必須在ANDA或505(B)(2)申請被FDA接受後，將第IV段認證通知NDA和專利持有人。國家藥品監督管理局和專利持有人可以根據第四款的證明通知提起專利侵權訴訟。專利侵權訴訟在收到第四款認證之日起45天內自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申請，直至30個月之久、專利到期、訴訟和解或對ANDA或505(B)(2)申請人有利的侵權案件裁決。ANDA或505(B)(2)的申請也不會獲得批准，直到參考產品的Orange圖書中列出的任何適用的非專利排他性到期為止。

營銷排他性

在NDA批准一種新的化學實體時，該藥物不含任何已獲FDA在任何其他NDA中批准的活性成分，在此期間，FDA不能批准任何要求批准該藥物的非專利版本的ANDA。某種藥物的某些變化，如在包裝插入中增加了一個新的指示，與三年的排他性時間有關，在此期間，FDA不能批准一種包含這種變化的非專利藥物的ANDA。如果提交了第四款認證，ANDA可以在五年的營銷獨佔期屆滿前一年提交。在這種情況下，30個月的停留，如果適用的話，從五年的營銷獨家期結束。

在歐盟，如果一種醫藥產品含有一種新的活性物質，而該物質以前從未在歐盟的醫藥產品中得到批准，以及在某些其他情況下，則一種醫藥產品可享受8+2年的監管數據保護和市場排他性。在最初的八年裏，沒有一家非專利公司可以引用創新者用來獲得營銷授權的數據。八年後，仿製藥可以參考創新者的數據，但仿製藥只有在十年後才能投放市場。批准一項新的指示將不會導致單獨的額外的監管數據保護和市場排他性的期限。然而，如果在最初的營銷授權後的頭八年，一項新的指示被主管當局認為與現有療法相比具有重大的臨牀效益，那麼除了最初的8+2年之外，這將導致額外一年的市場獨佔性。這種重大的臨牀效益通常必須得到比較臨牀試驗的支持。

專利術語擴展

藥品相關專利所有者經國家藥品監督管理局批准後，可以申請最多五年的專利延期。允許的專利展期計算為藥物試驗階段的一半--有效IND和NDA提交之間的時間--以及所有審查階段--NDA提交和批准之間的時間，最長為五年。如果FDA確定申請人沒有盡職盡責地尋求批准，那麼時間就可以縮短。延長後的總專利期限不得超過14年。

許多其他國家也對藥品專利保護的專利展期或類似的延長作出了規定。例如，在日本，可能可以將專利期限延長五年，而在歐盟，可以獲得有效延長專利保護最多五年的補充保護證書。

在歐盟，如果兒科研究是按照先前與歐洲醫學協會商定的兒科調查計劃進行的，則可獲得最多6個月的補充保護證書。如果產品是孤兒藥品，這個兒科擴展將是不可用的。如果根據一項商定的兒科調查計劃進行的兒科研究的結果為新的兒科適應症再授予一年的市場排他性，也將無法延長這一期限。

“外國腐敗行為法”

“反海外腐敗法”(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以協助個人或企業獲得或保留業務。“反海外註冊會計師”還責成證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求這些公司保持準確、公正地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括國際子公司，併為國際業務設計和維持適當的內部會計控制制度。

歐洲和其他國際政府條例

除美國的條例外，我們還將在其他管轄範圍內受到各種條例的管制，其中包括臨牀試驗和我們產品的任何商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對某一產品的批准，在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品之前，我們必須獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的一些國家也有類似的程序，要求提交臨牀試驗授權申請(CTA)，就像人類臨牀試驗開始之前的IND一樣。例如，在歐盟，必須向每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會提交一份CTA請求，這兩個委員會分別與FDA和IRB類似。一旦CTA請求按照一國的要求獲得批准，臨牀試驗的發展就可以繼續進行。在歐盟進行臨牀試驗必須符合監管要求，其細節可能因歐盟成員國而異。此外，在歐盟進行臨牀試驗時，處理個人數據，包括化名數據，必須符合歐盟一般數據保護條例(GDPR)。GDPR對個人數據的處理規定了嚴格的義務，包括與向美國等第三國轉移個人數據有關的義務。歐盟成員國主管當局可對違反“地質雷達”的行為處以重大財政處罰。

為了獲得歐盟監管體系下新藥商業化的監管許可，我們必須提交一份營銷授權申請(MAA)。MAA可以通過集中程序提交EMA，從而在整個歐盟(27個歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威)獲得有效的營銷授權。集中程序對某些產品是強制性的，例如孤兒醫藥產品或某些治療適應症用新活性物質的產品，而對某些其他產品，如含有以前在歐盟的醫藥產品中未經批准的新活性物質的產品，則是可選的。歐盟的備選MAA路線是一種分散的程序，在這種程序中，可以在選定的歐盟成員國中申請營銷授權，只對一個歐盟成員國申請營銷授權的國家程序，或者根據在另一個歐盟成員國的事先銷售授權在一個或多個歐盟成員國中請求銷售授權的相互承認程序。

對於歐盟以外的其他國家，如東歐、俄羅斯、拉丁美洲或亞洲國家，各國對臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求各不相同。在國際上，臨牀試驗一般需要根據“赫爾辛基宣言”所載的GCP、每個管轄區適用的規章要求和醫德原則進行。

中小型企業名稱

在歐盟，中小型企業可授予僱用少於250名僱員的非附屬獨立公司，以促進小型公司的創新和新醫藥產品的開發。指定的標準取決於工作人員人數、更替或資產負債表總數以及所有權結構，包括任何夥伴關係或聯繫。指定中小企業的好處包括：在藥品立法的監管方面提供直接援助，幫助導航現有的各種服務，減免批准前後監管程序的費用，協助將產品信息翻譯成所有歐盟正式語文，指導臨牀數據發佈和免費編輯工具許可證，通過歐洲兒科研究網絡與兒科研究學術調查人員聯絡，舉辦EMA研討會和講習班及培訓班。2017年10月，我們在歐盟獲得中小企業稱號。

遵約

{Br}在發展的所有階段(銷售前後)，不遵守適用的管理要求可能導致行政或司法制裁。這些制裁可包括FDA對試驗實施臨牀暫緩、拒絕批准待決申請、撤回批准、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、產品扣留或拒絕許可。

進出口產品、禁令、罰款、民事處罰或者刑事訴訟。任何機關或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。

Orphan藥品名稱

林業發展局可對打算治療在美國影響不到20萬人的一種罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒藥品名稱，或者，如果該疾病或狀況影響到在美國的200 000多人，則無法合理地預期研製和製造該藥物的費用將從美國的銷售中收回。在歐盟，EMA的孤兒藥品委員會對孤兒指定的申請進行評估，之後歐洲委員會可以批准孤兒藥物的指定。在歐盟，如果確定某一醫藥產品旨在診斷、預防或治療危及生命或長期損害歐盟10，000人中不超過5人的疾病，就給予孤兒稱號。此外，還指定用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重衰弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有獎勵措施，該藥物在歐盟的銷售不可能足以證明有必要投資開發這種藥物。為了在歐盟獲得孤兒的稱號，還必須證明在歐盟內沒有令人滿意的診斷、預防或治療該疾病的方法，如果存在這種方法，則該醫藥產品將對受該疾病影響的人有重大的益處。

在美國，Orphan藥品的指定可賦予獲得財政獎勵的資格，例如為臨牀試驗費用提供贈款資助的機會、某些研究的税收抵免和用户費用豁免。此外，如果一種產品因其被指定為孤兒的指示而獲得FDA的第一次批准，該產品有權享受7年的市場排他性，這意味着FDA在七年內不得批准同一種藥物的任何其他申請，除非在有限的情況下，例如顯示出具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物的排他性並不妨礙FDA批准針對同一疾病或條件的不同藥物，或針對不同疾病或條件的同一種藥物。

在歐盟，指定孤兒藥物還使締約方有權獲得財政獎勵，例如減免費用或費用、禮賓援助、為指定的孤兒醫藥產品提供一種專門的科學諮詢意見，以及在市場授權後給予十年的市場獨佔權。如果不再符合“孤兒藥品指定標準”，則這一期限可縮短為六年，包括證明該產品有足夠的利潤而不足以維持市場排他性。在孤兒排他性期間，歐盟主管當局不得接受針對同一治療指示的類似藥品的營銷授權申請。

在歐盟，如果兒科研究是按照先前與歐洲藥品管理局商定的兒科調查計劃進行的，則可以將孤兒市場排他性延長兩年，從而使孤兒的市場排他性總共延長12年。

在提交銷售批准申請之前，必須請求Orphan藥品指定。孤兒藥物的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量，也不會縮短監管審查和批准過程的時間。

加速審查(歐盟)

{BR}根據歐盟的集中程序，評估MAA的最長時間為210天(不包括“時鐘停止”，申請人在回答人類使用藥品委員會(CHMP)提出的問題時將提供額外的書面或口頭信息)。在特殊情況下，當一種醫藥產品預計對公共衞生有重大利益時，CHMP可能會給予加速評估，而這種評估應根據具體情況加以證明。在這種情況下，EMA確保在150天內給出CHMP的意見。

醫療改革

{Br}經2010年“保健與教育和解法”(“平價醫療法”)修訂的“病人保護和平價醫療法案”，極大地改變了政府和私營保險公司資助醫療保健的方式，並對製藥業產生了重大影響。“平價醫療法案”影響了原有的政府醫療保健項目，並導致了新項目的發展。例如，“平價醫療法案”規定了醫療保險支付績效倡議和改進醫療保健醫生質量報告制度和反饋計劃。

“平價醫療法案”中對製藥業具有重要意義的規定如下：

“平價醫療法”的某些條款受到司法挑戰，並面臨着廢除或取代這些條款或改變其解釋和實施的努力。例如，2017年12月22日頒佈的“減税和就業法”(“税法”)取消了根據1986年“國內收入法典”第5000A條(通常稱為“個人授權”)對未能維持最低基本保險的個人的納税分擔責任，自2019年1月1日起生效。與“平價醫療法案”有關的其他立法改革、監管變化和司法挑戰仍然可能發生。目前尚不清楚“平價醫療法案”及其執行以及廢除、取代或廢除“平價醫療法”或其部分內容的努力將如何影響我們的業務。

此外，自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年“預算控制法”除其他外，設立了減少赤字聯合特別委員會，向國會建議削減開支的建議。2013年至2021年，聯合特設委員會沒有實現赤字削減額超過1.2萬億美元的目標，導致該立法自動削減了幾個政府項目。這些削減包括每個財政年度平均削減對醫療保健提供者的醫療保險支出2.0%，從2013年開始持續到2029年，除非國會採取進一步行動。此外，2012年的“美國納税人救濟法”，除其他外，減少了對幾類醫療保健提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療資金的額外削減，這可能會對我們的客户以及相應的我們的金融業務產生重大的不利影響。

我們預計，“平價醫療法案”將導致額外的下降壓力的覆蓋面和價格，我們得到的任何批准的產品，並可能嚴重損害我們的業務。任何從醫療保險和其他政府項目中償還款項的減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的產品商業化。此外，今後可能會採取進一步的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制州政府和聯邦政府支付醫療產品和服務的費用，這可能導致對我們產品的需求減少或增加定價壓力。

承保範圍和償還額

在我們獲得監管批准的任何藥物產品的覆蓋範圍和報銷狀況方面存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場中，任何我們獲得商業銷售監管批准的產品的銷售將部分取決於第三方付款人是否能得到補償。第三方支付者包括政府衞生行政部門、管理醫療提供者、私營醫療保險公司和其他組織。確定付款人是否為藥物產品提供保險的程序可以與確定付款人將支付藥物產品的價格或償還率的過程分開。第三方支付者可能會將覆蓋範圍限制在經批准的清單上的特定藥物產品或處方中，這可能不包括所有FDA批准的特定指示藥品。第三方支付者除了對醫療產品和服務的安全性和有效性進行質疑外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，並對其醫療必要性和成本效益進行審查。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。對於特定的疾病或疾病，付款人可能不認為靈芝酮是醫療必需的或具有成本效益的。付款人決定為藥物產品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足以實現產品開發投資的適當回報的價格水平。

此外，醫療保險的D部分和進一步的立法可能限制對藥品的付款，如我們正在開發的產品候選人。而政府根據醫療保險D部分支付的部分費用

處方藥可能增加對任何產品的需求，我們獲得營銷批准，以獲得付款，根據這個計劃，我們將被要求出售產品給醫療保險的接受者通過處方藥計劃運作，根據這一立法。這些計劃可能會就我們產品的折扣價格進行談判。美國聯邦、州和地方政府繼續考慮立法限制醫療費用的增長，包括處方藥的費用。

其他國家存在不同的定價和償還辦法。在歐盟，各國政府通過定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品價格，這些制度為這些產品向消費者提供的大部分成本提供資金。有些法域實行肯定和否定的清單制度，在這種制度下，產品只有在商定償還價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能需要完成臨牀試驗，將某一特定產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司自行決定藥品價格，但監督和控制公司利潤。醫療費用的下降壓力，尤其是處方藥，已經變得更加嚴重。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。歐盟為其成員國提供選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的醫藥產品的範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。一成員國可以批准該藥品的具體價格，也可以採取直接或間接控制公司利潤的制度，將該藥品投放市場。我們可能會面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實行價格控制。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的價格構成商業壓力。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得商業銷售管理批准的任何產品的可銷售性就會受到影響。此外，在美國，對管理下護理的日益重視已經並將繼續增加對藥品定價的壓力。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化。

即使我們獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的保險和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和償還率。

其他醫療保健法律和合規要求

“聯邦反Kickback法規”除其他外，禁止直接或間接以現金或實物直接或間接地提供、支付、索取或收取報酬(任何有價值的東西)，以誘使或作為回報，將個人轉介或購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購任何可根據醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的保健方案償還的醫療項目或服務。這項法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。儘管有一些法定豁免和監管安全港保護某些商業安排不受起訴，但豁免和安全港的範圍很窄，如果不符合豁免或安全港的資格，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法可能會受到審查。我們的做法在所有情況下都可能不符合保護安全港的所有標準，使其不受聯邦反傾銷權法規責任的影響。此外，沒有安全港的許多共同做法，如教育和研究贈款，慈善捐贈，產品支持和病人援助計劃。2019年10月，聯邦政府發佈了一項擬議的法規，除其他外，為某些基於價值的安排和病人訂婚工具建立新的安全港。, 這就修改和澄清了現有擔保和個人服務協議的安全港的範圍。即使建議的規例已完成，建議的規例對我們目前或計劃的運作的影響，仍不清楚。根據“反Kickback規約”規定的賠償責任可以在不證明實際知道該法規或違反該規約的具體意圖的情況下確定。此外，政府可聲稱，因違反聯邦反Kickback法規而提出的索賠，包括因違反聯邦反Kickback法規而產生的物品或服務，構成“民事虛假索賠法”(下文討論)或民事罰款法規的虛假或欺詐性索賠，對任何確定向或導致向聯邦衞生項目提出索賠的人處以懲罰，該人知道或應當知道，該人知道或應當知道的是某一項或某項服務，而該項目或服務並非如所聲稱的那樣提供，或者是虛假或欺詐性的。

“聯邦民事虛假索賠法”禁止任何人故意提出或導致提出虛假或欺詐性的政府資金付款要求，或故意提出、使用、或造成或使用虛假記錄或陳述材料，以履行向政府付款的義務，或故意隱瞞或明知而不正當地避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。根據“虛假索賠法”提起的訴訟可由總檢察長提起，也可由私人以政府名義提起訴訟。這類個人可分享該實體在收回或結算時向政府支付的款項。最近，幾家製藥和其他保健公司因據稱向客户提供免費產品而被起訴，預期客户會為該產品支付聯邦項目費用。其他公司因導致提交虛假索賠而被起訴，原因是該公司將該產品銷售給未經批准的、因而無法償還的用途。製藥公司和其他醫療公司也受到其他聯邦虛假索賠法律的約束，其中包括聯邦刑事醫療欺詐和虛假陳述法規，這些法規延伸到非政府健康福利項目。

1996年“健康保險可攜性和問責法”及其實施條例(統稱HIPAA)規定，除其他外，明知和故意執行或企圖實施欺騙任何保健福利計劃，包括私營第三方付款人的計劃，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述或陳述或陳述，或製作或使用任何虛假書面或文件，在交付或支付醫療福利、項目或服務方面，對欺詐任何醫療福利項目或服務的任何虛假、虛構或欺詐性陳述或記錄作出刑事和民事責任。

“聯邦醫生支付陽光法”作為開放式支付方案實施，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商根據“醫療保險”、“醫療補助”或“兒童健康保險方案”(某些例外情況除外)的規定，每年向CMS報告有關付款和向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足醫師和脊醫)和教學醫院的其他價值轉移的信息，以及醫生及其直系親屬所擁有的所有權和投資權益。從2022年起，適用的製造商還必須報告向醫生助理、護士從業人員、臨牀護士專家、經認證的護士麻醉師和經認證的助產士支付和轉讓價值的情況。

此外，許多州也有類似的欺詐和濫用法規或條例，如州反回扣和虛假索賠法，適用於根據醫療補助和其他州計劃償還的物品和服務，或在幾個州，不論付款人如何適用。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與支付和其他價值轉移給醫生和其他保健提供者或營銷支出有關的信息。其他州法律要求公佈與臨牀試驗及其結果有關的信息。一些州限制製造商為某些處方藥的患者提供共同付費支持的能力。其他州要求對銷售代表進行身份查驗或發放許可證。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全條例的約束。HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。HIPAA對被覆蓋實體的保健提供者、保健計劃和保健信息交換所及其“業務夥伴”規定了隱私和安全義務-即獨立的承包商或被覆蓋實體的代理人，他們接受或獲得與代表被覆蓋實體提供服務有關的受保護健康信息。我們可以從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲得健康信息，這些信息符合HIPAA的隱私和安全要求。雖然我們不直接受HIPAA的約束，除了可能提供某些僱員福利外，如果我們、我們的附屬公司或我們的代理人明知而獲得、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體以未經HIPAA授權或允許的方式保存的個人可識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。此外，還有許多其他聯邦和州法律和條例管理隱私和安全，其中包括州數據泄露通知法、州健康信息和/或遺傳隱私權法、聯邦和州消費者保護法(例如“聯邦貿易委員會法”第5條和“加利福尼亞消費者隱私權法”)，其中許多法律和法規在很大程度上各不相同，可能沒有相同之處。

效果，從而使合規工作複雜化。遵守這些法律是困難的，不斷演變，而且耗費時間。聯邦監管機構、州檢察長和原告的律師一直並將很可能繼續活躍在這一領域。

在加利福尼亞，CCPA於2020年1月1日生效。CCPA規定了數據使用和共享透明度的某些要求，併為消費者創建了新的數據隱私權。這些法律和法規在不斷髮展，並受到解釋，可能對我們的活動施加限制，或對我們的業務產生不利影響。同樣，歐洲聯盟、美國在聯邦和州一級以及其他司法管轄區都有一些立法建議，可能在影響我們業務的領域施加新的義務或限制。此外，一些國家正在考慮或已通過立法，執行數據保護要求，或要求在當地儲存和處理數據，或類似的要求，這些要求可能增加我們提供服務和研究活動的成本和複雜性。這些法律和條例以及任何相關的索賠、調查或調查或任何其他政府行動都可能導致不利的結果，包括增加合規成本、新產品開發的延誤或障礙、負面宣傳、增加運營成本、轉移管理時間和注意力、以及損害我們業務的補救措施，包括罰款、要求或命令，我們修改或停止現有的商業慣例。

除上述要求外，我們希望參與醫療補助藥品退税計劃，並承擔一定的價格報告義務。根據“醫療補助藥品退税計劃”，如果我們成功地將一種或多種產品商業化，並獲得監管機構的批准，我們將需要向每個州的醫療補助計劃支付一筆回扣，這些藥品發放給醫療補助受益人，並由一個州醫療補助計劃支付，作為聯邦政府根據“醫療補助計劃”和“醫療保險計劃”向各州提供我們藥品的聯邦資金的一個條件。這些折扣是基於價格數據，我們必須每月和每季度向負責管理醫療補助藥品退税計劃的聯邦機構CMS報告。這些數據包括製造商的平均價格，就創新者產品而言，每種藥品的最高價格，一般是製造商向美國任何實體提供的任何定價結構中最低的價格，計算包括所有銷售和相關的折扣、折扣和其他價格優惠。如果我們不遵守這些價格報告和退税義務，如果我們參與該計劃，可能會對我們的財務結果產生負面影響。

聯邦法律要求任何參加醫療補助藥品回扣計劃的公司也參加340 B計劃，以便聯邦基金能夠根據醫療補助和醫療保險B部分為製造商的藥品提供資金。340 B計劃由衞生資源和服務管理局(HRSA)管理，要求參與的製造商同意向法定確定的覆蓋實體收取不超過340 B的“上限價格”的門診藥品。這些340 B覆蓋的實體包括各種社區衞生診所和從公共衞生服務機構獲得衞生服務贈款的其他實體，以及為低收入患者提供不成比例的服務的醫院。“平價醫療法案”擴大了覆蓋實體的名單，將某些獨立的癌症醫院、關鍵准入醫院、農村轉診中心和唯一的社區醫院包括在內，但免除了“孤兒藥物”對這些實體的最高價格要求。340 B的最高價格是根據醫療補助藥品回扣計劃計算的平均製造商價格和門診藥品的回扣金額的法定公式計算的，一般來説，受醫療補助價格報告和退款責任約束的產品也須遵守340 B最高價格計算和折扣要求。今後根據“平價醫療法案”或其他立法或條例對平均製造商價格和醫療補助退税金額的定義進行的任何其他修改，都可能影響我們340 B最高價格的計算，如果我們成功地將一種或多種獲得監管批准的產品商業化，則會對我們的經營結果產生負面影響。此外，如獲通過，可制定法例。, 將進一步將340 B計劃擴大到更多的覆蓋實體，或要求參與的製造商同意對住院藥品提供340 B折扣定價。

聯邦法律還要求參加醫療補助藥品退税計劃的公司每季度向CMS報告根據醫療保險B部分計劃支付的某些類別藥物的平均銷售價格信息。製造商根據法律規定的公式以及CMS對法規的規定和解釋計算平均銷售價格。CMS使用這些提交的文件來確定醫療保險B部分下的藥品支付率。

為了有資格使我們的產品，我們成功地商業化支付在聯邦基金下的醫療補助和醫療保險B部分計劃，並由某些聯邦機構和被資助者購買，我們還必須參加美國退伍軍人事務部(VA)，聯邦供應計劃(FSS)，定價計劃。作為這一計劃的一部分，我們有義務向四個聯邦機構(VA、美國國防部(DOD)、公共衞生服務局(Public Health Service)和美國海岸警衞隊)(美國國防部(DOD)、公共衞生服務局(Public Health Service)和美國海岸警衞隊)(美國海岸警衞隊)收取不高於法定聯邦最高價格(FCP)的價格，以便根據FSS合同採購我們的產品。

FCP是基於非聯邦平均製造商價格(非FAMP)，這將要求我們計算和報告VA的季度和年度的基礎上。根據適用的法律，知道提供與非FAMP文件有關的虛假信息可使製造商對每一項虛假信息處以重大的民事罰款。FSS定價和訂約義務也包含廣泛的披露和認證要求。有關聯邦醫療保健計劃義務的更多信息，請參閲表格10-K. 中題為“如果我們參加了醫療補助藥品退税計劃，而不遵守我們在該計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的償還要求、處罰、制裁和罰款，這可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大不利影響”的風險因素。

在美國，除林業發展局外，我們的活動還可能受到聯邦、州和地方當局的額外管制，包括CMS、HHS的其他部門(例如OIG)、司法部和司法部內的個別美國檢察官辦公室以及州和地方政府。

由於這些法律的範圍很廣，而且現有的法定和管制豁免範圍狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的質疑。如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到處罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、禁止參與政府方案、禁令、召回或扣押產品、完全或部分停止生產、拒絕或撤銷售前產品批准，或拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同，以及限制或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務和業務結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律和法規的約束，例如，這些法規可能包括適用的售後要求，包括安全監督、反欺詐和濫用法律，以及執行公司合規計劃以及向保健專業人員報告付款或價值轉移。

為了在商業上銷售產品，我們必須遵守州法律，這些法律要求一個州的藥品製造商和批發商進行登記，包括在一些州，即使這些製造商或分銷商在國內沒有營業地，也必須向國家運送產品的製造商和分銷商。一些州頒佈了立法，除其他外，要求製藥公司制定營銷合規方案，向國家提交定期報告，定期公開披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，並(或)登記其銷售代表，並禁止藥房和其他保健實體向製藥公司提供指定的醫生處方數據，用於銷售和營銷，並禁止其他特定的銷售和營銷做法。我們的所有活動都有可能受到聯邦和州消費者保護和不公平競爭法的約束。

研究與開發

進行研究和開發是我們商業模式的核心。我們已經並期望繼續在我們的研發業務上投入大量的時間和資金。我們在2019年和2018年的研發費用分別為4 300萬美元和2 840萬美元。

僱員

截至2019年12月31日，我們有40名全職員工和3名兼職員工.除員工外，我們還與第三方簽訂合同，從事某些臨牀開發、製造、會計和行政活動。我們期望增加我們的僱員人數。我們與員工沒有集體談判協議，也沒有工會代表。

公司信息

我們於2003年8月在特拉華成立。我們的主要執行辦公室位於賓夕法尼亞州拉德納市馬森福德路50號，雷德納公司中心5號，我們的電話號碼是(484)801-4670。我們的網址是www.marinuspharma.com。包括我們的網站地址，在每一種情況下，意圖是一個不活躍的文本參考，而不是一個活躍的超鏈接到我們的網站。本年報所載或可透過本網站查閲的資料，並非本年報表格10-K的一部分。我們在向證券交易委員會(SEC)提交或提供後，在我們的網站上免費提供表格10-K、表格10-Q、表格8-K，以及在合理可行的範圍內儘快修訂這些報告。

項目1A。危險因素

我們的業務受到很大的風險和不確定因素的影響。以下任何風險和不確定因素的發生，無論是單獨發生還是加在一起，都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大和不利的影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。一般適用性的風險和不確定因素以及我們目前不知道或我們目前認為不重要的額外風險和不確定因素也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大和不利的影響。

與我們的財務狀況有關的風險和需要額外資本

自成立以來，我們遭受了重大損失，並預計今後將繼續遭受損失。

自成立以來，我們遭受了重大的經營損失，包括截至2019年12月31日的年度淨虧損5 410萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為2.356億美元。我們先前的損失，加上預期的未來損失，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們的損失主要是由於我們的研究和開發活動引起的費用。我們預計，隨着我們實施擴大研究、開發和商業化活動的計劃，包括臨牀開發和計劃中的產品候選品--靈芝酮的商業化，未來幾年我們的運營虧損將大幅增加。此外，如果我們獲得了管理批准的茉莉酮，我們可能會招致大量的銷售和營銷費用。由於與開發藥品有關的許多風險和不確定因素，我們無法預測未來任何損失的程度，也無法預測我們是否會或何時盈利，如果有的話。我們所遭受的淨虧損可能在每個季度和一年之間都有很大的波動，因此，對我們的業務結果進行一次逐期的比較可能並不能很好地反映我們未來的業績。在任何一個或幾個季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們的股價下跌。

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們可能永遠無法實現或維持盈利能力，這可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能導致你損失全部或部分投資。

我們沒有批准進行商業銷售的產品，也沒有從我們的任何產品候選產品的銷售中產生任何收入，而且我們不知道我們將來何時或是否會產生收入。我們能否從產品銷售中獲得收入並實現盈利，將取決於我們能否成功地獲得監管機構的批准，並將甘納索隆或其他產品候選產品商業化，我們可能會在未來開發、授權或收購這些產品。即使我們獲得了管理部門的批准，我們也不知道什麼時候我們才能從

產品銷售，如果有的話。我們是否有能力從甘露酮的產品銷售或其他任何未來的產品候選產品中獲得收入，也取決於其他一些因素，包括我們是否有能力：

此外，由於與產品開發有關的許多風險和不確定因素，包括梔子酮可能無法通過開發或達到適用的臨牀試驗的終點，我們無法預測增加費用的時間或數額，也無法預測我們是否能夠或何時能夠實現或保持盈利能力。如果FDA或其他國內或國外的監管機構要求我們進行臨牀試驗或其他研究，以及我們目前預期的研究，我們的費用可能會增加到超出預期的水平。即使我們能夠完成靈芝酮的開發和調控過程，我們也預計會產生大量的成本，並將其商業化。

即使我們能夠從銷售加納鬆或任何未來的商業產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，需要獲得更多的資金才能繼續運營。如果我們不能盈利或不能持續地維持盈利能力，而且我們沒有成功地獲得額外的資金，那麼我們可能無法在計劃的水平或根本上繼續我們的業務，這可能會對我們的業務和我們的普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

我們將需要額外的資本來資助我們的業務，如果我們不能獲得必要的資金，我們可能無法完成加納鬆的開發和商業化。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續投入大量資金，以推動甘那鬆的臨牀和監管發展，如果獲得批准，將其商業化。我們將需要更多的資本，以進一步發展，監管提交和潛在的商業化，並可能還需要籌集更多的資金，如果我們選擇加快發展更多的靈芝酮。如果我們在需要時或在有吸引力的條件下無法籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研究和開發計劃或今後的任何商業化努力。

我們相信，截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資將使我們能夠在2021年第三季度支付我們的業務費用和資本支出。我們基於可能被證明是錯誤的假設作出了這一估計，而且我們可能比目前預期的更早用盡我們現有的資本資源。我們未來的資金需求，無論是短期的還是長期的，都將取決於許多因素，包括但不限於：

如果我們由於缺乏資金而無法擴大業務或以其他方式利用我們的商業機會，我們盈利的能力將受到損害。如果不按預期推進我們的產品開發或使其商業化，將對我們的業務、未來前景和以可接受的條件(如果有的話)獲得進一步融資的能力以及企業的價值產生負面影響，這可能要求我們除其他外：

籌集更多的資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的經營，或者要求我們放棄對加納鬆或其他任何未來產品的選擇的權利。

在我們能夠從產品銷售中獲得大量收入之前，如果有的話，我們期望通過提供私人和公共股本、債務融資、戰略合作和聯盟、許可證安排以及其他戰略交易和籌資機會來尋求更多的資本。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，股東的所有權權益將被稀釋，這些條件可能包括清算或其他對股東權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，可能涉及包括留置權或限制性契約在內的協議，限制我們採取重要行動的能力，例如增加債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的戰略合作和聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對具體國家的加納鬆或任何其他未來產品候選人的寶貴權利，或者以對我們不利的條件授予許可證。如果我們在需要時無法通過股本或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力，或授予開發和銷售甘那索隆或任何其他我們希望自己開發和推銷的未來產品的權利。

我們打算花費有限的資源來尋找唯一的臨牀階段產品候選人

由於我們的財政和管理資源有限，我們將重點放在與梔子酮有關的研究項目上，該項目集中於在假藥被證明對臨牀開發或商業化無效或不足的情況下產品失效的風險。因此，我們可能放棄或推遲對其他技術或產品候選人的機會的追求，這些技術或產品後來可能被證明具有更大的商業潛力。由於我們的資源分配決定，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在與梔子酮相關的專利研究和開發項目上的開支可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不準確地評估加納索隆的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排，放棄給加納索隆的寶貴權利，因為在這種情況下，我們保留唯一的開發權和商品化權對加納索隆會更有利。

我們有有限的經營歷史，這可能使您難以評估我們的業務迄今的成功和評估我們的未來生存能力。

到目前為止，我們的業務一直侷限於為加納鬆開展臨牀前和臨牀開發活動，並對我們的臨牀前臨牀和臨牀項目進行研究和開發。此外，作為一家臨牀階段的製藥公司，我們還沒有證明我們有能力成功地克服公司在新的和迅速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定性，特別是在製藥領域。我們也沒有證明有能力獲得監管機構的批准，使我們的任何產品候選產品商業化。因此，對我們未來業績的任何預測都可能不像我們成功開發和商業化製藥產品的歷史那樣準確。此外，我們的預算開支水平部分是基於我們對我們的研究、臨牀前開發和臨牀試驗費用的預期，這些費用取決於這些活動的成功，以及我們有效和高效地開展此類研究、臨牀前開發、臨牀試驗的能力，以及我們對我們爭取獲得FDA批准的努力的期望。我們有限的手術歷史和臨牀試驗經驗使這些成本難以準確預測。我們可能無法及時調整我們的業務，以彌補任何意外增加的成本。此外，隨着我們擴大業務，我們的製造成本和運營費用可能會大幅增加。因此，成本的大幅增加可能會對我們的業務、經營結果和財務狀況產生直接和重大的不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税收屬性的能力可能受到限制。

截至2019年12月31日，在考慮根據1986年“國內收入法”第382條(經修訂的“國內收入法”第382節)規定的年度限制之前，美國聯邦所得税和州所得税的結轉額分別約為1.437億美元和1.415億美元，用於抵消未來的應税收入和大約840萬美元的美國聯邦和州研究和開發税抵免額。如果不使用，我們的美國不結轉將於2023年到期。

我們的美國免税結轉和税收抵免結轉可能過期未用，無法抵消未來的所得税負債。根據第382條和美國州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變動”，一般定義為在三年內股權所有權的變化超過50%，公司利用其變革前的美國Nols和其他變化前税收屬性(如研發税收抵免)來抵消其變化後的收入的能力可能是有限的。自成立以來，我們已經完成了幾項融資，這些資金可能導致第382條意義上的“所有權變動”。我們還沒有評估我們公司的所有權歷史，以確定是否有任何所有權變更，如第382節所定義的，以及任何所有權更改可能產生的影響。我們將來可能會經歷額外的所有權變化，這是由於我們的股票所有權隨後發生了變化，包括通過完成或考慮融資，其中一些可能超出了我們的控制範圍。如果我們確定未來的所有權發生了變化，而且我們使用歷史淨經營損失和税收抵免結轉的能力受到實質性限制，那麼它將有效地增加我們未來的税收義務，從而損害我們未來的經營成果。

與臨牀開發和產品審批相關的風險

我們未來的成功取決於成功的臨牀開發、監管批准和甘露聚糖的商業化，目前正在五個臨牀試驗中進行研究，這將需要大量的資本資源和多年的額外臨牀開發努力。

我們沒有任何獲得監管機構批准的產品。我們唯一的臨牀階段產品候選是靈芝酮。因此，我們的業務取決於我們能否成功地完成臨牀開發，擴大生產規模，獲得監管機構的批准，如果獲得批准，及時將靈芝酮商業化。在美國，我們不可能在沒有獲得FDA的監管批准的情況下將其商業化；同樣，我們也不能在沒有得到類似的外國監管機構的監管批准的情況下，在美國以外的地區將其商業化。在獲得管理機構批准銷售作為目標指標的加那唑隆之前，我們必須以臨牀前研究和臨牀試驗中收集的大量證據來證明，通常包括兩項充分和嚴格控制的臨牀試驗，而且就美國的批准而言，令FDA滿意的是，讓FDA滿意的是，甘那唑酮是安全有效的，可用於這一目標指示，而且製造設施、工藝和控制是足夠的。即使加那唑隆獲得FDA和類似的外國監管機構的批准，任何批准也可能包含重大限制，如對特定年齡組、警告、預防措施或禁忌的限制，或可能受到批准後試驗或風險管理要求的限制。如果我們無法在一個或多個司法管轄區內獲得管理上的批准，或者任何批准包含重大限制，我們可能無法獲得足夠的資金或產生足夠的收入，以繼續開發任何其他產品的候選產品，我們可能在許可，開發或收購在未來。此外，即使我們獲得了對梔子酮的監管批准, 我們仍然需要發展一個商業組織，建立商業上可行的定價，並從第三方和政府支付者那裏獲得足夠的補償。如果我們不能成功地使甘那唑酮商業化，我們可能無法獲得足夠的收入來維持我們的業務。

由於臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果，所以在以後的臨牀試驗中，茉莉酮可能沒有良好的結果，也可能得不到監管機構的批准。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能保證以後的臨牀試驗能夠產生足夠的數據來證明靈芝酮的有效性和安全性。製藥和生物技術行業的一些公司，包括那些擁有更多資源和經驗的公司，在臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早期的研究和臨牀試驗中看到了有希望的結果之後。例如，當茉莉酮

在成人局灶性癲癇的輔助治療的第二階段臨牀試驗中，與安慰劑的統計分離顯示，在第三階段的臨牀試驗中，針對同樣的適應症，加納鬆未能表現出類似的統計學意義上的分離。因此，我們停止了成人局灶性癲癇發作的計劃，並開始致力於在產後抑鬱症、難治性癲癇狀態和兒童孤兒癲癇的適應症中推進甘那唑酮。我們不知道我們可能進行的臨牀試驗是否會顯示出足夠的有效性和安全性，從而在任何特定的管轄範圍或適應症中獲得對甘納鬆市場的監管批准。如果正在進行的臨牀試驗或在未來進行的臨牀試驗不能產生良好的結果，我們獲得管理批准的能力可能會受到不利影響。此外，即使我們認為從臨牀試驗中收集到的產品候選數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA或外國監管機構的批准。臨牀前和臨牀上的數據可以用不同的方式來解釋。因此，fda或外國監管機構可以從我們那裏以不同的方式解釋這些數據，這可能會延遲、限制或阻止監管機構的批准。

加那唑隆的治療效果和安全性尚未得到證實，今後我們可能無法成功地開發和商業化靈芝酮。

梔子酮是一種新的化合物，其潛在的治療作用尚未得到證實。我們是否有能力從靈芝酮中獲得收入，我們預計至少在未來幾年內不會出現，如果有的話，這將取決於我們在監管機構批准後的成功開發和商業化，而這將受到許多潛在風險的影響，而且可能不會發生。靈芝酮可能與人類生物系統以不可預見的、無效的或有害的方式相互作用。如果甘那唑酮與不良副作用有關，或具有意想不到的特性，我們可能需要放棄其發展，或將其發展局限於某些用途或亞羣體，從風險利益的角度來看，不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易被接受。許多最初在早期試驗中表明有希望治療靈芝酮靶標的化合物後來被發現會產生副作用，從而阻礙了該化合物的進一步發展。由於本文所述的這些和其他風險是開發新的治療劑所固有的，我們可能永遠無法成功地開發、達成或維持與加納索隆有關的第三方許可或合作交易，或成功地將其商業化，在這種情況下，我們將無法實現盈利，我們的股票價值可能會下降。

產品候選產品的臨牀開發涉及漫長而昂貴的過程，結果不確定。

臨牀試驗是昂貴的，可能需要很多年才能完成，而且對結果有內在的不確定性。臨牀發展過程中的任何時候都可能發生故障。

我們可能會在我們正在進行的或今後的臨牀試驗中遇到延誤，而且我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始或登記病人，是否需要重新設計或按時完成，如果有的話。我們無法保證FDA或其他外國監管機構不會在現在或將來對加納鬆進行臨牀試驗。臨牀試驗可能因各種原因而推遲、中止或過早終止，例如：

試驗對象的登記對臨牀試驗的時間有很大的影響，它受到許多因素的影響，包括受試人羣的規模和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、獲得和維持患者同意的能力、登記的病人在完成前退出的風險、臨牀試驗和臨牀醫生和病人對正在研究的產品候選人相對於其他可用療法的潛在優勢的認識，包括任何可能獲得批准的新藥或可能在與我們正在調查的適應症進行競爭的臨牀試驗中研究的產品候選人。我們的一些臨牀試驗是針對少數病人羣體進行的。在這些試驗中病人的登記可能特別具有挑戰性。過去，我們曾在針對少數病人的試驗中延遲登記病人。我們依靠CRO和臨牀試驗場所來確保我們的臨牀正確和及時地進行。

審判，雖然我們有協議管理他們承諾的活動，但我們對他們的實際表現的影響有限。

如果我們在完成任何臨牀試驗中遇到了延誤，那麼甘那唑酮的商業前景就會受到損害，如果我們批准了，我們從它產生產品收入的能力就會被推遲。此外，任何延遲完成我們的臨牀試驗將增加我們的成本，減緩我們的開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，許多可能導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致對加納鬆的監管批准遭到拒絕。

ganaxolone可能會引起不良副作用，或具有其他特性，可能延遲或阻止其監管批准，限制已批准的標籤的商業概況，或在任何營銷批准之後造成重大的負面後果。

甘那鬆引起的不良副作用可能導致我們或監管當局中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致限制性標籤，或延誤或拒絕FDA或其他類似外國監管機構的監管批准。雖然在我們的早期臨牀試驗中，甘那唑隆通常是安全和耐受性好的，但在某些情況下有副作用，有些副作用嚴重。最常見的副作用是頭暈、疲勞和嗜睡(或嗜睡)。與其他身體系統的副作用相比，中樞神經系統(CNS)的副作用更嚴重。

如果在未來的臨牀試驗中報告了這些副作用，或者在我們未來的臨牀試驗中報告了其他安全或毒性問題，我們可能無法獲得市場的批准，這可能會阻止我們創造收入或實現盈利。此外，儘管我們目前正在為三種適應症開發甘那唑酮，但任何一種適應症的陰性安全性發現都可能迫使我們推遲或停止在其他適應症中的開發。我們的臨牀試驗結果可能會顯示出高得令人無法接受的嚴重程度和副作用的發生率。在這種情況下，我們的臨牀試驗可以暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發，或拒絕批准，對任何或所有的目標適應症。與藥物有關的副作用可能影響試驗對象的招募或登記病人完成我們未來臨牀試驗的能力，並可能導致潛在的產品責任索賠。

此外，如果ganaxolone獲得市場認可，我們或其他人稍後會發現由ganaxolone引起的不良副作用，可能會產生一些潛在的嚴重負面後果，包括：

這些事件中的任何一件都可能阻止我們獲得或維持市場對甘那唑酮的接受，如果批准的話。

即使梔子酮獲得監管批准，我們仍可能面臨監管方面的困難。

即使我們獲得管理批准，它將受到FDA和類似的外國監管機構的持續要求，這些監管機構涉及製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監督、病人登記、進口、出口、廣告、促銷、記錄保存和安全報告以及其他後市場信息。在獲得批准後，甘那鬆的安全狀況將繼續受到FDA和類似的外國監管機構的密切監控。如果新的安全信息在批准後獲得，FDA或類似的外國監管機構可能會要求更改標籤或建立風險評估和緩解戰略(REMS)或類似的策略，對梔子酮的指定用途或市場營銷施加重大限制，或對潛在昂貴的批准後試驗或後市場監督施加持續的要求。

{Br}此外，藥物產品及其設施的製造商還須接受林業發展局和其他管理當局的不斷審查和定期檢查，以確保遵守現行的良好生產慣例和其他條例。如果我們或監管機構發現某一產品以前未知的問題，如意外嚴重程度或頻率的AES，或產品生產場所的問題，監管當局可對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求召回或退出市場或暫停生產。如果我們、加納鬆或加納鬆生產設施不符合適用的監管要求，監管當局除其他外，可能會：

上述任何事件或處罰的發生都可能會抑制或妨礙我們將甘那索隆商業化併產生收入的能力。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，政府可能會頒佈更多的法規。無論是在美國還是在國外，我們都無法預測未來的立法或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持遵守規章的規定，我們就可能失去任何可能獲得的加納鬆的營銷批准，我們可能無法取得或維持盈利能力，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生不利影響。

如果得到FDA的批准，將會受到FDA、司法部(DoJ)、HHS OIG、州檢察長、國會議員和公眾的嚴格審查。違法行為，包括推廣用於未經批准或標籤外用途的甘那唑酮，將受到FDA或其他政府機構的執法信件、調查和調查，以及民事和刑事制裁。此外，如果在美國境外獲得批准，加納鬆的廣告和推廣將受到類似外國監管當局的嚴格審查。

在美國，為未經批准的適應症推廣加那唑隆也可能使我們受到聯邦和州法規規定的虛假訴訟和其他訴訟和/或調查，這可能導致民事和刑事處罰以及罰款和協議，這在很大程度上限制了我們推銷或分銷毒品產品的方式。這些虛假索賠法規包括“聯邦虛假索賠法”，該法允許任何個人代表聯邦政府對製藥公司提起訴訟，指控提交虛假或欺詐性索賠，或導致提出此類虛假或欺詐性索賠，由聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦方案支付。如果政府在訴訟中佔上風，個人將分享任何罰款或和解資金。如果我們不合法地推廣我們批准的產品，我們可能會受到這種訴訟和/或調查，如果我們不能成功地為這些行動辯護，這些行動可能會損害我們盈利的能力。

在歐盟，廣告和促銷方面的嚴格要求和限制適用，其細節可能因歐盟成員國而異。違反這些規則可能會使我們受到訴訟、調查和/或民事和刑事處罰。

如果不能在國際管轄範圍內獲得監管批准，將無法在這些法域銷售加納索隆。

為了在歐盟和許多其他地區銷售和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷許可，並遵守許多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大的不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，美國以外的許多國家要求，在該產品獲準在該國銷售之前，必須對該產品進行報銷。如果有的話，我們可能無法及時獲得美國以外的監管機構的批准。林業發展局的批准並不能確保得到其他國家或地區的管理當局的批准，而由美國以外的一個管理當局批准並不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局或林業發展局的批准。我們可能無法申請營銷批准，也可能得不到必要的批准，使我們的產品在任何市場上商業化。如果我們不能得到歐盟或其他國家或地區的監管機構的批准，我們的商業前景可能會大大減弱，我們的商業前景可能會下降。

我們可能無法獲得甘那鬆或我們所尋求的任何其他產品候選品的孤兒藥物專賣權，這可能會限制靈芝酮或其他產品候選人的潛在盈利能力。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管當局可以將相對較小的病人羣體的藥物指定為孤兒藥物。根據“孤兒藥物法”，如果某一產品是一種旨在治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以指定該產品為孤兒藥物，通常定義為美國病人人數不足20萬人。一般來説，如果被指定為孤兒藥物的產品隨後因其獲得指定的指示而獲得第一次營銷批准，則該產品有權享受一段營銷專賣期，這一時期排除了適用的管理當局批准同一藥品的另一營銷申請，除非在有限的情況下才能在同一指定期內獲得相同的指示。就小分子藥物而言，FDA將“同一種藥物”定義為一種含有相同活性成分的藥物，其用途與所涉藥物相同。被指定為孤兒的藥物，如果被批准用於比其被指定為孤兒的適應症範圍更廣的用途，則不得獲得孤兒藥物專賣權。

我們已經被指定為治療SE，CDD，PCDH19-RE和FXS的鬼臼酮，並期望在未來我們可能會追求孤兒藥物的指定，為一個或多個額外的適應症。

然而，獲得孤兒藥物的命名可能是困難的，我們可能無法成功地這樣做，因為更多的加那唑隆的適應症或任何未來的產品候選。即使我們要為某一產品的候選產品獲得孤兒藥品的排他性，這種排他性也不能有效地保護產品免受不同藥物在相同條件下的競爭，而這種競爭是可以在同一時期內批准的。此外，在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全、更有效或對病人的護理作出了重大貢獻，FDA隨後可以批准同一種藥物的另一種申請，以獲得同樣的指示。如果食品和藥物管理局後來確定指定的請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥品以滿足罕見疾病或疾病患者的需要，美國的孤兒藥品獨家銷售權也可能喪失。沒有為我們可能開發的任何產品候選人獲得孤兒藥品指定，無法維持這種指定，或無法獲得或保持孤兒藥物的排他性，可能會降低我們充分銷售適用的候選產品的能力，以平衡開發該產品的費用，這將對我們的業務結果和財務狀況產生不利影響。

與我們產品商業化相關的風險

我們的商業成功取決於獲得醫生、病人、政府和私人付款人以及醫學界其他人對甘那索隆的巨大市場接受。

即使加納索隆得到了監管機構的批准，它也不可能獲得醫生、病人、政府和私人付款人或醫學界其他人的市場認可。如果我們獲得批准，市場對加納鬆的接受程度取決於許多因素，包括：

如果被批准，但未能獲得醫生、病人、政府或私人付款人或醫學界其他人的市場接受，或正在使用甘那鬆的產品或產品候選人受到限制、撤回或召回，或未能得到批准，視情況而定，我們可能無法產生可觀的收入，這將損害我們盈利的能力。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或與第三方簽訂銷售和銷售甘那索隆的協議，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售、銷售和分銷藥品的組織，建立和維持這種組織的費用可能超過這樣做的成本效益。如果得到FDA或類似的外國監管機構的批准，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方作出安排來提供這些服務。如果我們無法建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，無論是獨立的還是與第三方合作，我們可能無法創造產品收入，也可能無法盈利。我們將與目前擁有廣泛和資金充足的銷售和營銷業務的許多公司競爭。沒有內部商業組織或第三方的支持來履行銷售和營銷職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。在一定程度上，如果我們依賴第三方來實現加納索隆的商業化，如果得到批准，我們可能對這些第三方的營銷和銷售努力幾乎沒有或根本沒有控制權，而且我們的產品銷售收入可能低於我們自己將其商業化後的收入。

即使我們能夠將加納索隆商業化，它也可能得不到第三方支付者的保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務。

我們能否成功地使甘那唑酮商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私營健康保險公司和其他組織將在多大程度上向政府衞生行政部門、私營健康保險公司和其他組織提供加納鬆和有關治療的保險和適當補償。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和第三方付款者試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付費者要求製藥公司為他們提供預定價格的折扣，並對藥品收費提出質疑。第三方支付者也可能尋求額外的臨牀證據，除了獲得營銷批准所需的數據之外，在覆蓋這些患者之前，可以在特定的患者羣體中證明其臨牀益處和價值。我們不能確定加納索隆的保險範圍和足夠的償還費用，如果可以得到補償，償還的數額將是多少。如果我們獲得營銷許可，覆蓋範圍和補償可能會影響到靈芝隆的需求或價格。如果無法得到補償，或者只能在有限的水平上獲得補償，即使我們獲得了營銷許可，我們也可能無法成功地將甘納鬆商業化。

{Br}在獲得新批准的藥物的覆蓋面和報銷方面可能會出現重大延誤，而且覆蓋面可能比FDA或類似的外國監管當局批准該藥物的目的更有限。此外，獲得保險和報銷的資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用的費率支付任何藥物。如果適用的話，新藥物的臨時補償水平也可能不足以支付我們的費用，而且可能只是暫時的。償還率可能因藥物的使用和使用的臨牀環境而異，可根據已為較低成本的藥物確定的償還水平，並可納入其他服務的現有付款。藥品的淨價格可以通過政府保健項目或私人付款者所要求的強制性折扣或回扣，以及今後放寬目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的任何法律來降低。第三方支付者在制定自己的報銷政策時往往依賴於醫療保險保險政策和支付限制。我們無法從政府資助和私人付款人那裏獲得我們開發的任何核準產品的承保範圍和有利可圖的償還率，這可能會對我們的經營結果、我們為使產品商品化所需的資金籌措能力和我們的整體財務狀況產生重大的不利影響。

我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人發現、開發或使產品比我們更成功或更成功地商業化。

新藥的開發和商業化具有很強的競爭力。我們面臨的競爭是關於加納索隆的，也將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭，以及我們今後可能尋求開發或商業化的任何其他產品的競爭。有一些大型製藥和生物技術公司目前正在銷售和銷售產品，或正在開發治療疾病的產品，我們正在為這些疾病開發靈芝酮。其中一些有競爭力的產品和療法是建立在與我們的方法相同或相似的科學方法的基礎上的，而另一些則是基於完全不同的方法。例如，有幾家公司正在開發針對相同GABA的產品候選產品。_A，我們所針對的或正在測試產品候選物的神經受體，與我們正在測試的指標相同。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護和建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私人研究組織。

目前正在開發一種抗癲癇藥物。對這些病人有各種各樣的市場上的治療方法。

具體而言，美國和世界各地有25多個已獲批准的AEDs，包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平、丙戊酸和託吡酯。最近的市場進入者包括倫德貝克、UCB、Eisai和Sunovion製藥公司開發的品牌產品。此外，還有幾種治療兒童孤兒適應症的藥物正在開發中，包括GW製藥公司、Zogenix公司、Zynerba公司和Ovid治療公司正在開發的化合物。SAGE治療學正在開發類似於靈芝酮治療PPD的分子。

許多已批准的藥物是公認的療法或產品，被醫生、病人和第三方付費者廣泛接受。保險公司和其他第三方支付方也可能鼓勵使用非專利產品.這些因素可能使我們難以在預期的水平或及時獲得市場接受，以確保我們業務的生存能力。

更多的老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模更大，現金流更大，機構經驗更豐富。與我們相比，我們的許多競爭對手可能擁有更多的財力、技術和人力資源。

由於這些因素，我們的競爭對手可能在我們能夠獲得監管批准之前，他們的產品，這可能會限制我們的能力，以開發或商業化靈芝酮。我們的競爭對手也可能開發出比我們更安全、更有效、更廣泛使用和更便宜的藥物，在製造和銷售他們的產品方面也可能比我們更成功。這些明顯的優勢可能會使甘那鬆過時或失去競爭力，才能收回開發和商業化的費用。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小公司和其他早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方與我們競爭招聘和留住合格的科學、管理和商業人員，建立臨牀試驗場所和進行臨牀試驗的主體登記，以及獲取與我們的方案相輔相成或必要的技術。

如果加那鬆的市場機會比我們認為的要小，我們的經營結果可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們將研究和產品開發集中在治療罕見癲癇患者的治療上。我們對患有這些疾病的人數，以及那些有可能從靈芝酮治療中受益的人的子集的預測都是基於估計的。這些估計數

可能被證明是不正確的，新的研究或臨牀試驗可能改變這些疾病的估計發病率或流行率。美國和其他地方的病人人數可能低於預期，在其他方面可能無法用我們的產品進行治療，或者新病人可能越來越難以識別或接觸，所有這些都會對我們的經營和業務產生不利影響。

與在國際上營銷甘那鬆有關的各種風險可能會對我們的業務產生重大的不利影響。

我們計劃在美國境外尋求對加納鬆的監管批准，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，包括： ，我們將面臨與在國外經營有關的額外風險。

與我們的國際業務有關的這些風險和其他風險可能對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的茉莉酮或其他產品候選產品的商業化。

我們面臨着與我們或我們的研究人員在人類臨牀試驗中檢測加那唑隆有關的產品責任暴露的內在風險，而且如果加那鬆得到監管機構的批准，我們將面臨更大的風險。

我們隨後將其商業化。我們的臨牀試驗對象、病人、醫療服務提供者或其他使用、管理或銷售靈芝隆的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地為自己辯護，不被認為是加納索隆造成的傷害，我們可能會承擔很大的責任。無論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致，例如：

我們目前有產品責任保險，這可能不足以支付我們可能承擔的所有責任。保險費用越來越高。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。我們打算擴大我們的產品責任保險範圍，包括銷售商業產品，如果我們獲得營銷批准，但我們可能無法獲得商業上合理的產品責任保險，如果批准銷售。在基於藥物的集體訴訟中，已經做出了大量的判決，這些藥物都有意想不到的副作用。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。

與我們依賴第三方有關的風險

我們依賴第三方來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同義務或未達到預期的最後期限，我們可能無法獲得管理部門的批准或將其商業化。

我們依靠第三方CRO來監測和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據。我們依靠這些方面來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，我們只控制他們活動的某些方面。不過，我們有責任確保我們的每項臨牀前研究和臨牀試驗，都是按照適用的規程、法律、規管和科學規定及標準進行，而我們對CRO的依賴，並不能免除我們的規管責任。我們也依賴第三方協助我們的臨牀前研究，根據良好的實驗室慣例(GLP)和動物福利法的要求，如果適用的話。我們和我們的CRO必須遵守聯邦法規和良好的臨牀實踐(GCP)，這是旨在保護病人的權利和健康的國際要求，由FDA、歐盟成員國的主管當局和類似的外國監管機構在臨牀開發中實施。監管當局通過對審判發起人、主要調查人員和審判地點的定期視察來執行全球行動計劃。如果我們或我們的任何CRO沒有遵守適用的gcp，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，fda或可比的。

外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在由某一監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須與產品生產的cGMP要求。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複或進行更多的臨牀前研究和臨牀試驗，這將推遲監管機構的批准過程。

我們的CRO不是我們的僱員，除了根據我們與這些CRO的協議提供給我們的補救措施之外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源用於我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目。如果CRO未能成功地履行其合同職責或義務，或未達到預期的最後期限，或由於未能遵守我們的協議、監管要求或其他原因，他們獲得的數據的質量或準確性受到損害，我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得管理批准或成功地將其商業化。因此，我們的業務成果和加那鬆的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

由於我們依賴第三方，我們履行這些職能的內部能力有限。外包這些職能涉及到第三方可能無法履行我們的標準、可能無法及時產生結果或根本無法履行的風險。此外，第三方服務提供商的使用要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能增加這些信息被盜用的風險。我們目前有少量的員工，這限制了我們現有的內部資源來識別和監控我們的第三方供應商。如果我們將來無法識別和成功管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。儘管我們認真管理與CRO的關係，但我們無法保證今後不會遇到挑戰或延誤，也無法保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大的不利影響。

如果我們失去了與CRO的關係，我們的藥物開發工作可能會被推遲。

我們依賴第三方供應商和CRO在臨牀前研究和臨牀試驗與我們的藥物開發努力。轉換或增加額外的CRO將涉及額外的成本，並需要管理時間和重點。我們的CRO一般有權在未治癒的材料違約時終止與我們的協議。此外，如果有關的CRO合理地認為，參加臨牀試驗的病人的安全需要終止，我們的一些CRO有能力終止與我們各自的協議，或根據這些協議進行的研究項目。如果我們為了債權人的利益或如果我們被清算，這些協議或研究項目也可能被終止。識別、限定和管理第三方服務提供商的績效可能是困難的、耗時的，並會導致我們開發程序的延遲。此外，有一個自然過渡時期，新的CRO開始工作，而新的CRO可能無法提供與原始提供者相同的類型或級別的服務。如果我們與第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO達成協議，或以商業上合理的條件這樣做。

我們的經驗，製造甘那唑酮是有限的需要，我們的臨牀前研究和臨牀試驗。我們沒有在商業規模和沒有製造設施的經驗。我們依賴第三方製造商來製造加納鬆，而我們的供應鏈也依賴第三方，如果我們遇到任何這樣的第三方問題，那麼加納索隆的生產就會被推遲。

我們不擁有或經營製造靈芝酮的設施。我們目前沒有計劃建立我們自己的臨牀或商業規模的製造能力。目前，我們依靠CMO來化學制造靈芝酮的原料和活性藥物成分，以及其他CMO，將其製成膠囊、液體懸浮劑和IV。為了滿足我們對臨牀前用品和臨牀用品的預期需求，通過監管批准和商業製造來支持我們的活動，我們目前與之合作的CMO將需要擴大生產規模。我們可能需要確定更多的CMOs，以繼續生產靈芝酮的供應。雖然有可供選擇的第三方供應商，具備必要的製造和管理專門知識和設施，但它可能很昂貴，需要大量時間才能完成。

安排可供選擇的供應商。如果我們無法以商業上合理的條件安排替代的第三方製造來源，我們可能無法及時或根本不能夠完成開發，也無法銷售或分銷加納索隆。

依賴第三方製造商帶來的風險，如果我們自己製造，我們將不會受到影響，包括依賴第三方來遵守法規和質量保證，第三方有可能因為我們無法控制的因素而違反制造協議，包括未能合成和製造出最終根據我們的規格商品化的產品，以及第三方根據自己的業務優先次序終止或不延長協議的可能性，這對我們來説是昂貴的或有害的。此外，FDA和其他監管機構將要求加納鬆和我們最終可能商業化的任何產品都必須按照cGMP和類似的外國標準生產。我們的第三方製造商沒有遵守cgmp或沒有擴大生產流程，包括沒有及時交付足夠數量的ganaxolone，都可能導致對ganaxolone的監管審批延遲或未能獲得批准。此外，這種失敗可能是FDA發出警告信、撤銷以前給予我們的加那鬆的批准、或採取其他管制或法律行動的基礎，包括召回或扣押外部供應的甘那鬆、完全或部分停止生產、暫停正在進行的臨牀試驗、拒絕批准懸而未決的申請或補充申請、扣留產品、拒絕允許進出口產品、強制令或實施民事和刑事處罰。

任何對我們供應商關係的重大破壞都可能損害我們的業務。任何為正在進行的臨牀前研究或臨牀試驗提供苯扎洛酮或其關鍵材料方面的任何重大延遲，都會大大推遲完成我們的臨牀前研究或臨牀試驗、產品測試和潛在的管理批准。如果我們的製造商或我們在獲得管理部門批准後無法購買這些關鍵材料，那麼，加那鬆的商業投放就會被推遲，或者供應短缺，這將損害我們從銷售甘那索隆中獲得收入的能力。

我們可以選擇簽訂許可或合作協議，在我們目前保留的領土上與加納索隆合作。我們對這種關係的依賴可能會對我們的業務產生不利影響。

由於我們資源有限，我們可能尋求與其他製藥或生物技術公司簽訂許可證或合作協議。如果我們的合作伙伴不履行他們的義務，或者我們的合作伙伴決定終止這些協議，就會對我們成功開發、獲得監管批准和使梔子酮商業化的能力產生負面影響。如果我們給予這些合作伙伴獨佔的權利，我們將被排除在我們有合作伙伴的領土內將其商業化的可能性。此外，我們的許可證或合作協議的任何終止都將終止我們根據相關許可或合作協議可能獲得的資金，並可能損害我們為進一步的發展努力和我們在發展計劃中的進展提供資金的能力。

我們的加那鬆商業化戰略可能取決於我們是否有能力與合作伙伴達成協議，為在我們尋求夥伴的領土上開發和潛在地商業化提供援助和資金。儘管我們的努力，我們可能無法獲得許可或合作協議或其他安排，這是必要的，我們進一步發展和商業化的假藥。支持潛在合作者開展的勤奮活動，並就許可證或合作協議的財務和其他條款進行談判，是一個長期而複雜的過程，其結果不確定。即使我們成功地達成了一個或多個許可或合作協議，這樣的協議可能會給我們帶來更大的不確定性，因為我們對合作項目的某些方面的控制比我們對非合作項目的控制要少。我們可能會確定，在規定的條件下繼續進行許可或協作並不符合我們的最佳利益，而且我們可能終止許可或協作。我們未來的潛在合作伙伴可能會推遲或終止他們的協議，因此甘納索隆可能永遠無法成功商業化。

{Br}此外，我們未來的潛在合作伙伴可能自行開發替代產品或尋求替代技術，或與包括我們的競爭對手在內的其他國家合作，而我們夥伴的優先事項或重點可能會發生變化，使加納索隆得到的關注或資源比我們所希望的要少，否則它們可能會被完全終止。

我們未來潛在合作伙伴採取的任何此類行動都可能對我們的業務前景和盈利能力產生不利影響。此外，我們可能與我們潛在的未來夥伴發生爭端，例如對我們協定中的條款的解釋。任何這樣的分歧都可能導致加納索隆的開發或商業化的延遲，或者可能導致耗時和昂貴的訴訟或仲裁，而這些訴訟或仲裁可能不會對我們有利。

政府對我們某些項目的資助增加了我們對這些項目的研究工作的不確定性，並可能要求增加在這些政府資助的項目下開發的產品候選產品的商業化和生產成本。

我們對FXS患者進行了臨牀前研究和臨牀試驗，並與美國國防部資助的加利福尼亞大學精神研究所進行了此類研究和臨牀試驗。此外，我們對創傷後應激障礙(PTSD)患者進行臨牀前研究和臨牀試驗，主要是由美國退伍軍人事務部進行，該部也得到國防部的資助。由美國政府及其機構(包括國防部)資助的方案包括賦予政府實質性權利和補救的條款，其中許多條款通常不在商業合同中，包括政府有權：

我們可能無權禁止美國政府使用或允許他人使用我們開發的某些技術，我們也可能無法禁止第三方公司，包括我們的競爭對手，利用這些技術向美國政府提供產品和服務。美國政府一般有權免費使用根據美國政府合同開發的技術。

此外，政府合同通常包含額外的要求，這可能會增加我們的業務成本，減少我們的利潤，並使我們因不遵守這些條款和條件而承擔責任。這些要求包括，例如：

如果我們不遵守這些要求，我們可能面臨潛在的合同責任和合同的終止。

政府預算和議程的改變可能導致減少和不優先重視支持在患有某些FXS相關行為症狀的患者中開發靈芝內酯。任何減少或延遲向我們的合作者提供的美國國防部資金，都可能迫使我們尋求替代資金，以推進這些項目，這些項目可能不會以非稀釋條件、對我們有利的條款或根本不適用。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用有害和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及到我們的第三方製造商對潛在危險物質，包括化學和生物材料的控制使用。我們的製造商受美國有關醫療、放射性和危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置的聯邦、州和地方法律和條例的約束。我們不能完全消除醫療、放射性或危險材料造成的污染或傷害的危險。由於任何這樣的污染或傷害，我們可能會承擔責任，或地方，城市，州或聯邦當局可能限制使用這些材料，並中斷我們的業務運作。如果發生意外，我們可能要承擔損害賠償或罰款的責任，責任可能超過我們的資源。我們沒有醫療放射性或危險物質引起的責任保險。遵守適用的環境法律和條例是昂貴的，現行或未來的環境條例可能會損害我們的研究、開發和生產努力，這可能會損害我們的業務、前景、財務狀況或業務成果。

與監管合規相關的風險

最近頒佈的法律和未來的立法，包括可能不利的定價條例或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得營銷批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

除其他外，管制新藥銷售批准、覆蓋面、定價和報銷的條例因國而異。在美國和一些外國司法管轄區，對醫療保健系統進行了一些立法和監管方面的修改和擬議的改革，這些變化可能會阻止或推遲批准加納鬆的銷售，限制或規範批准後的活動，並影響我們在獲得營銷許可的情況下成功銷售甘那鬆的能力。

在美國，2003年的“醫療保健處方藥、改進和現代化法案”(“醫療現代化法案”)改變了醫療保險涵蓋和支付藥品的方式。該立法擴大了符合條件的受益人購買藥品的醫療保險範圍，並採用了一種新的報銷方法，其依據是醫生給藥的平均銷售價格。最近幾年，國會已經考慮進一步降低由醫生管理的藥品的醫療補償。醫療保險和醫療補助服務中心，管理醫療保險計劃的機構，也有權修改報銷率，並對某些藥物實施覆蓋限制。通過立法或條例實施的降低成本倡議和覆蓋範圍的改變可能會減少對任何核準產品的使用和補償，而這反過來又會影響我們可以獲得的這些產品的價格。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的藥物商業化。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府支付的醫療費用。

產品和服務，如果獲得批准，可能會減少對加那唑隆的需求，或增加定價壓力。

“平價醫療法案”的目的是降低醫療費用，提高醫療質量，擴大獲得醫療保健的機會等。除其他事項外，“平價醫療法案”擴大了製造商的退税責任，將發放給參加醫療補助管理護理機構的個人的藥品包括在內，將創新藥物的最低退税率從平均製造商價格的15.1%提高到了23.1%，並將創新藥物的總回扣額限制在AMP的100.0%。“平價醫療法案”和隨後的立法也改變了“可負擔醫療費用法”的定義。此外，“平價醫療法案”對生產或進口某些品牌處方藥產品的公司規定了高額的年度非抵扣費用。“平價醫療法”的某些條款受到司法挑戰，並面臨着廢除或取代這些條款或改變其解釋和實施的努力。與“平價醫療法案”有關的其他立法變化、監管變化和司法挑戰仍然可能發生，但這種潛在變化或挑戰的性質和程度目前尚不確定。“平價醫療法”的影響，以及廢除、取代或廢除“平價醫療法”或其執行條例的努力，或其部分內容，或圍繞任何廢除或替代我國企業和金融狀況的立法的政治不確定性，目前尚不清楚。我們將繼續評估“平價醫療法案”及其可能廢除、更換或失效的全部或部分對我們業務的影響。

此外，自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年的“預算控制法”除其他外，設立了減少赤字聯合特別委員會，向國會提出削減開支的建議。2013年至2021年，聯合特設委員會沒有實現赤字削減額超過1.2萬億美元的目標，導致該立法自動削減了幾個政府項目。這包括每個財政年度平均削減醫療保健服務提供者的醫療保險支出2.0%，從2013年開始，直到2029年，除非國會採取進一步行動。2012年的“美國納税人救濟法”，除其他外，減少了對幾類醫療保健提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。如果我們獲得了加那鬆的監管批准和商業化，這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療資金的額外削減，這可能會對我們的客户以及相應的我們的金融業務產生重大的不利影響。

此外，還提出了立法和管理建議，以擴大批准後的要求，限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對加納索隆的市場批准會產生什麼影響。

在美國，歐盟和其他潛在的重要市場，政府當局和第三方付款者越來越多地試圖限制或管制醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，從而降低了平均銷售價格。此外，更多地強調美國有管理的醫療保健以及歐盟國家和區域的定價和償還控制將給產品定價、補償和使用帶來額外壓力，這可能對我們今後的產品銷售和業務結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理下的護理團體的規則和做法、與醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品報銷政策和一般定價有關的司法決定和政府法律和條例。

一些國家需要批准藥品的銷售價格才能上市。在許多國家，定價審查期是在市場營銷或產品許可獲得批准後開始的。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准之後，仍受政府的持續控制。因此，我們可能在某一特定國家獲得營銷批准，但隨後會受到價格管制的限制，這些規定可能會拖延我們的產品商業推出，可能會在很長一段時間內，對我們在該特定國家銷售該產品所能產生的收入產生不利影響。不利的定價限制可能會妨礙我們收回對加納鬆的投資，即使加納鬆獲得市場認可。

如果我們參加了醫療補助藥品退税計劃，而不遵守我們根據該方案或我們參與的其他政府定價方案所承擔的報告和付款義務，我們可能會受到額外的償還要求、處罰、制裁和罰款，這可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大不利影響。

我們希望參加和有一定的價格報告義務的醫療補助藥品退税計劃。根據“醫療補助藥品退税計劃”，如果我們成功地將一種或多種產品商業化，並獲得監管機構的批准，我們將需要向每個州的醫療補助計劃支付一筆回扣，這些藥品發放給醫療補助受益人，並由一個州醫療補助計劃支付，作為聯邦基金向各州提供醫療補助和醫療保險B部分下的藥品的條件。這些折扣是基於價格數據，我們必須每月和每季度向負責管理醫療補助藥品退税計劃的聯邦機構CMS報告。這些數據包括製造商的平均價格，就創新者產品而言，每種藥品的最高價格，一般是製造商向美國任何實體提供的任何定價結構中最低的價格，計算包括所有銷售和相關的折扣、折扣和其他價格優惠。如果我們不遵守這些價格報告和退税義務，如果我們參加這個項目，可能會對我們的財務結果產生負面影響。

聯邦法律要求任何參加醫療補助藥品回扣方案的公司也參加340 B計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和醫療保險B部分下的製造商藥品。由HRSA管理的340 B計劃要求參與計劃的製造商同意對製造商覆蓋的門診藥品收取法定規定的不超過340 B的“最高價格”。這些340 B覆蓋的實體包括各種社區衞生診所和從公共衞生服務機構獲得衞生服務贈款的其他實體，以及為低收入患者提供不成比例的服務的醫院。“平價醫療法案”擴大了覆蓋實體的名單，將某些獨立的癌症醫院、關鍵准入醫院、農村轉診中心和唯一的社區醫院包括在內，但免除了“孤兒藥物”對這些實體的最高價格要求。340 B的最高價格是根據“醫療補助藥品回扣計劃”計算的門診藥品的平均製造商價格和回扣金額的法定公式計算的，一般來説，受醫療補助價格報告和退款責任約束的產品也須遵守340 B最高價格計算和折扣要求。今後根據“平價醫療法案”或其他立法或條例對平均製造商價格和醫療補助退税金額的定義進行的任何其他修改，都可能影響我們340 B最高價格的計算，如果我們成功地將一種或多種獲得監管批准的產品商業化，則會對我們的經營結果產生負面影響。此外，如獲通過，可制定法例。, 將進一步將340 B計劃擴大到更多的覆蓋實體，或要求參與的製造商同意對住院藥品提供340 B折扣定價。

聯邦法律還要求參加醫療補助藥品退税計劃的公司每季度向CMS報告根據醫療保險B部分計劃支付的某些類別藥物的平均銷售價格信息。製造商根據法律規定的公式以及CMS對法規的規定和解釋計算平均銷售價格。CMS使用這些提交的文件來確定醫療保險B部分下的藥品支付率。

定價和回扣計算因產品和程序而異。計算是複雜的，往往由製造商、政府或管理機構以及法院進行解釋。如果我們參加醫療補助藥品退税計劃，從而參與340 B計劃，我們可能要對我們提交的價格數據的錯誤承擔責任。除了追溯性的醫療補助回扣和340 B計劃退款的潛力外，如果我們被發現故意向政府提交虛假的平均製造商價格或最佳價格信息，我們可能要對每一項虛假信息承擔重大的民事罰款。如果我們發現我們在報告我們的平均銷售價格時作了錯誤的陳述，“醫療保險條例”規定了對每一次虛假陳述適用虛假陳述的每一天的重大民事罰款。如果我們發現340 B覆蓋實體的收費超過法定規定的最高價格，也可以適用民事罰款。我們未能及時提交每月/季度平均製造商價格和最佳價格數據，可能導致每天因信息晚於到期日而受到重大民事罰款。這種失敗也可能成為CMS終止我們的醫療補助藥品退税協議的理由，根據該協議，我們將參加

醫療補助計劃。如果CMS終止了我們的退税協議，聯邦政府將不會根據醫療補助計劃或醫療保險B部分為我們覆蓋的門診藥品支付任何費用。

醫務委員會和衞生和公共服務部監察長辦公室一直在追查據稱未能及時向政府報告這些數據的製造商。政府機構也可能在方案解釋、要求或參與條件方面作出改變，其中一些可能對先前估計或支付的數額產生影響。如果我們參加醫療補助藥品回扣計劃，從而參加340 B計劃，我們不能向你保證，我們提交的材料不會被發現是不完整或不正確的。

為了有資格使我們的產品商業化，我們成功地用聯邦資金在醫療補助和醫療保險B部分計劃下支付，並被某些聯邦機構和贈款機構購買，我們還必須參加VA FSS定價方案。作為這一計劃的一部分，我們有義務向四個聯邦機構(VA、美國國防部、公共衞生服務局和美國海岸警衞隊)提供我們的產品，以便根據FSS合同進行採購，根據該合同，我們必須遵守政府的標準條款和條件，並向四個聯邦機構(VA、美國國防部、公共衞生服務局和美國海岸警衞隊)收取不高於法定FCP的價格。

FCP是以非FAMP為基礎的，我們需要按季度和年度計算並向VA報告。根據適用的法律，知道提供與非FAMP文件有關的虛假信息可使製造商對每一項虛假信息處以重大的民事罰款。FSS定價和訂約義務也包含廣泛的披露和認證要求。

如果我們成功地將一個或多個獲得監管批准的產品商業化，我們還將參加Tricare零售製藥項目，根據該計劃，我們將被要求在利用通過Tricare零售藥店網絡分配給Tricare受益人的創新產品時支付季度回扣。回扣按年度非FAMP與FCP之間的差額計算.我們將被要求將我們的創新產品列在一份Triare協議上，這樣他們才有資格被納入國防部的配方。如果我們對我們的FSS合同或Triare協議向政府收取過高的費用，無論是因為錯誤的FCP還是其他原因，我們將被要求將差額退還給政府。如果不作出必要的披露和/或查明合同超額收費，可能會導致根據“虛假索賠法”和其他法律和條例對我們提出的指控。意外退還政府的款項，以及對政府的調查或執法行動作出迴應，既昂貴又費時，並可能對我們的業務、財務狀況、經營結果及增長前景造成重大不良影響。

關於國際業務的法律和條例可能妨礙我們在美國境外開發、製造和銷售產品候選產品，並要求我們制定和實施代價高昂的合規方案。

在我們尋求擴大我們在美國以外地區的業務時，我們必須遵守我們計劃在其中運作的每一個司法管轄區的許多法律和條例。建立和實施符合國際商業慣例的方案費用高昂，執行起來也很困難，特別是在需要依賴第三方的情況下。

“反海外腐敗法”(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以協助個人或企業獲得或保留業務。“反海外註冊會計師”還規定，證券在美國上市的公司必須遵守某些會計規定，要求這些公司保持準確、公正地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括國際子公司，併為國際業務制定和維持適當的內部會計控制制度。“反賄賂法”的反賄賂規定主要由司法部執行。證交會參與執行“反海外腐敗法”的賬簿和記錄規定。

遵守“反海外腐敗法”既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，“反海外腐敗法”對製藥業提出了特殊的挑戰，因為

許多國家，醫院由政府經營，醫生和其他醫院僱員被認為是外國官員。向醫院支付的與臨牀試驗和其他工作有關的某些款項被認為是對政府官員的不當付款，並導致了“反海外腐敗法”的執法行動。

各種法律、條例和行政命令還限制在美國境外使用和傳播或與某些外國國民分享為國家安全目的分類的信息以及與這些產品有關的某些產品和技術數據。我們在美國以外不斷擴大的存在將需要我們投入更多的資源來遵守這些法律，而這些法律可能會使我們無法在美國以外開發、製造或銷售靈芝酮，這可能會限制我們的增長潛力，增加我們的發展成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會造成重大處罰，包括暫停或禁止政府訂約。違反“反海外腐敗法”可導致重大的民事和刑事處罰。僅根據“反海外腐敗法”提出的起訴就可能導致中止與美國政府做生意的權利，直到未決的索賠得到解決為止。對違反“反海外腐敗法”的定罪可能導致長期喪失作為政府承包商的資格.由於我們未能履行有關國際商業慣例的法律所規定的任何義務，政府合同或關係的終止將對我們的業務產生不利影響，損害我們的聲譽和採購政府合同的能力。證券交易委員會還可以因違反“反海外腐敗法”的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和其他人將在推薦和處方我們獲得營銷許可的任何產品候選人方面發揮主要作用。我們與醫療專業人員、第三方支付人、病人和其他人的未來安排將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠以及其他可能影響商業或金融安排和關係的醫療法律法規，通過這些法律和法規，我們可以銷售、銷售和分銷我們的產品。即使我們沒有也不會控制醫療服務的轉診或直接提交給醫療保險、醫療補助或其他第三方支付人的法案，但聯邦和州關於欺詐、濫用和病人權利的法律和法規現在和將來都適用於我們的業務。根據適用的聯邦和州保健法律和條例，可能影響我們的業務的限制(包括我們的營銷、推廣、教育計劃、定價以及與保健提供者或其他實體的關係等)，並使我們面臨風險領域，包括：

努力確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和條例，將涉及適當的，可能是重大的資源的支出。儘管如此，政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果我們的業務被發現違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療項目之外，例如醫療保險和醫療補助，以及我們業務的縮減或重組。如果發現任何醫生或其他醫療服務提供者或實體不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法保護我們的知識產權，或者我們的知識產權不足以滿足我們的技術和產品候選者的需要，我們的競爭地位就會受到損害。

我們的商業成功在很大程度上將取決於我們能否在美國和其他國家獲得和維持有關我們的技術和產品的專利和其他知識產權保護。我們依靠商業祕密、專利法、版權法和商標法，以及與僱員和第三方簽訂的保密、許可和其他協議，所有這些都只提供有限的保護。我們尋求保護我們的專利地位，在美國和國外提出與我們的新技術和產品有關的專利申請，這些技術和產品對我們的業務很重要。

生物技術和製藥公司的專利地位普遍高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們的專利的簽發、範圍、有效性、可執行性和商業價值，包括第三方授權給我們的專利權，都是高度不確定的。我們或許可人為保護我們的所有權而採取的步驟可能不會。

應足以防止在美國境內外盜用我們的專有信息或侵犯我們的知識產權。此外，審查程序可能要求我們或許可人縮小對我們待決專利申請的要求，這可能會限制如果這些申請發出可能獲得的專利保護的範圍。我們現時已批出的任何專利或獲批予我們的專利，以及將來所批出的專利所賦予的權利，未必能為我們提供我們所尋求的保障或競爭優勢。如果我們或我們的許可人不能為我們的技術和產品獲得和保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠，我們的競爭對手可以開發和商業化類似或優於我們的技術和產品，我們成功地將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到不利的影響。我們或我們的許可人也有可能無法在我們的開發和商業化活動中查明發明的可專利方面，否則獲得專利保護為時已晚。

在專利權方面，我們不知道我們已批出或已批出的專利是否會有效地阻止其他人將有競爭力的技術和產品商業化。科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈，直到它們作為專利頒發。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個在我們擁有的或許可的專利或待決的專利申請中提出要求的發明，或者我們或我們的許可人是第一個對這些發明提出專利保護的。

我們的待決申請不能對在此類申請中使用所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從這類申請中發出。由於對專利的發明權、範圍、有效性或可執行性沒有定論，我們擁有或已獲得第三方許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。這種挑戰可能導致喪失專利保護，縮小此類專利的索賠範圍，或此類專利無效或不可執行，這可能限制我們阻止他人使用或使類似或相同的技術和產品商業化的能力，或限制對我們的技術和產品的專利保護期限。保護我們或我們的許可人的專利技術、商標和其他知識產權不被未經授權使用是昂貴和困難的，在某些情況下可能是不可能的。在某些情況下，可能很難或不可能發現第三方侵犯或盜用我們的知識產權，甚至涉及已發佈的專利主張，而證明任何這類侵權行為可能更為困難。

競爭對手可能侵犯我們的專利或濫用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，將來可能需要進行訴訟，以強制執行或保護我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們自己的知識產權或他人的所有權的有效性和範圍。此外，第三方可以對我們提起法律訴訟，對我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍提出質疑。這些訴訟既昂貴又費時。我們目前和潛在的許多競爭對手都有能力投入比我們更多的資源來保護他們的知識產權。因此，儘管我們作出了努力，但我們可能無法防止第三方侵犯或盜用我們的知識產權。訴訟可能導致大量的成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務和財務結果。此外，在侵權訴訟中，法院可裁定我們擁有或控制的專利無效或不可執行，或以我們的專利不包括有關技術為由，拒絕阻止另一方使用有關技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨無效、不可執行或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。聽證會的結果也可以公開宣佈。, 動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果為負值，則可能對我們普通股的股價產生重大不利影響。

第三方可提起法律訴訟，指稱我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們開發，製造，市場和銷售的能力，如果得到批准，並使用我們的相關技術。我們可能會成為或威脅參與與加納克龍有關的知識產權的對抗訴訟或訴訟，包括美國專利和商標局(USPTO)的干涉或衍生程序。第三方可以根據未來可能授予的現有專利或專利，對我們提出侵權索賠。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從第三方那裏獲得許可，才能繼續使甘那唑酮商業化。然而，我們可能無法以商業上合理的條件獲得任何所需的許可證。在某些情況下，我們可能會被迫，包括通過法庭命令，停止使甘納索隆商業化。此外，在任何這類訴訟或訴訟中，我們都可以被認定對金錢損害負有責任。一項侵權行為的發現可能會阻止我們將梔子酮商業化，或者迫使我們停止我們的一些業務活動，這可能會對我們的業務造成實質性的損害。任何第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業機密，都可能對我們的業務產生類似的負面影響。

在進行臨牀前研究和臨牀試驗的同時，我們認為，在這些臨牀前研究和臨牀試驗中使用加納鬆屬於美國第35美國法典第271(E)條規定的豁免範圍，該條款規定了與發展和向FDA提交信息有關的合理的專利侵權責任活動。隨着茉莉酮向商業化方向發展，對我們提出專利侵權要求的可能性越來越大。雖然梔子酮本身是專利，但我們試圖確保我們的固體和液體納米顆粒製劑和我們所採用的方法不侵犯其他當事人的專利和其他所有權。然而，沒有人能保證他們不這樣做，競爭對手或其他各方可能聲稱我們在任何情況下都侵犯了他們的所有權。

我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。

申請、起訴和辯護關於甘納鬆和世界各地任何未來產品候選人的專利將是昂貴得令人望而卻步的，我們或我們的許可人在美國以外的一些國家的知識產權可能比在美國以外的國家少得多。此外，一些外國的法律和做法，特別是與藥品有關的法律和做法，並沒有像美國聯邦和州法律那樣保護知識產權。例如，新的配方和製造工藝在某些法域可能不具有專利，某些國家，特別是發展中國家對可專利性的要求可能有所不同。此外，仿製藥製造商或其他競爭者可能對我們專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們進行復雜、宂長和昂貴的訴訟或其他訴訟。非專利藥品製造商可以開發，尋求批准，並推出我們的產品的仿製版本。包括歐盟國家、印度、日本和中國在內的許多國家都制定了強制性許可法律，根據這些法律，在某些情況下，專利所有者可能被迫向第三方授予許可。在這些國家，如果專利受到侵犯，或者我們被迫向第三方頒發許可證，我們可能有有限的補救辦法，這可能會大大降低我們專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們的知識產權中獲得重大的商業優勢。

我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區內銷售或進口利用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區內，利用我們的技術發展自己的產品，並可將侵犯版權的產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國的地區。這些產品可能與我們的產品在我們沒有任何已頒發專利的管轄區競爭，我們的專利主張或其他知識產權可能不有效或不足以防止它們在這些管轄區與我們競爭。

許多公司在某些外國法域保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。在外國司法管轄區執行我們的專利權利的程序可能會導致大量費用，轉移我們的努力和注意力，使我們的業務其他方面受到影響，從而使我們的專利處於存在的危險之中。

無效或狹義地解釋，我們的專利申請有可能不簽發，並可能引起第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們提起的任何訴訟中佔上風，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

鑑於開發、測試和管理審查新產品候選人(如靈芝龍)所需的時間，保護這類候選產品的專利可能在這類候選產品商業化之前或之後不久到期。我們期望在美國尋求延長專利條款，如果可以的話，也將在我們起訴專利的其他國家尋求延長。在美國，1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”允許在某些情況下將專利期限延長五年，超過專利的正常有效期。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家的任何類似的監管機構，可能不同意我們對是否可獲得此類延長的評估，可能拒絕給予我們的專利延期，或可能給予比我們要求更有限的延期。如果出現這種情況，我們的競爭對手可能能夠利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，並比其他情況下更早地推出他們的產品。

專利法的改變可能會增加圍繞起訴我們的專利申請和執行或辯護我們已頒發的專利的不確定性和成本。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，特別是專利。在製藥業中獲得和執行專利涉及到技術和法律的複雜性，而獲得和執行藥品專利則是昂貴的、耗時的、固有的不確定因素。美國和其他國家對專利法或專利法解釋的改變可能會削弱我國專利的價值，或縮小我國專利保護的範圍。例如，美國最高法院近年來對幾個專利案件作出裁決，要麼縮小某些情況下的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱專利所有人的權利。除了我們今後獲得專利的能力方面日益增加的不確定性之外，這些事件的結合也給一旦獲得專利的價值造成了不確定性。根據國會、聯邦法院和USPTO的決定，有關專利的法律和條例可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們今後可能獲得的現有專利和專利的能力。最近的專利改革立法可能增加圍繞起訴我們的專利申請和執行或辯護我們已頒發的專利的不確定性和成本。

此外，Leahy-Smith美國發明法(Leahy-Smith Act)包括一些影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據“萊希-史密斯法案”，美國向“第一次提交專利”制度過渡，在該制度中，第一位提出專利申請的發明人有權獲得專利。第三方可在USPTO頒發專利之前提交現有技術，並可參與反對、衍生、複審、當事人間審查或干涉程序，對我們的專利權或許可人的專利權提出質疑。在任何此類提交、訴訟或訴訟中作出不利的決定，都可能縮小專利權的範圍或使其無效，這可能對我們的競爭地位產生不利影響。

獲得和維護我們的專利保護取決於政府專利機構對各種程序、文件提交、費用支付和其他要求的遵守情況，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或消除。

任何已頒發專利的定期維持費應在專利有效期內分幾個階段支付給USPTO和外國專利機構。美國專利貿易組織和各外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、單據、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，疏忽的過失可以通過支付滯納金或根據適用規則以其他方式加以糾正，但在某些情況下，不遵守規定可能導致放棄或失效專利或專利申請，導致有關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的不符合規定的事件包括，但不受限制。

未在規定的時限內對官方行為作出反應、不支付費用和未將正式文件適當合法化和提交。如果我們或我們的許可人不能保持涉及我們產品候選人的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們盜用了他們的知識產權，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的一些僱員以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。這些僱員中的一些人，包括我們的高級管理層的每一位成員，都執行了所有權、禁止披露和不競爭協議，或類似的協議，與這類先前的工作有關。雖然我們試圖確保我們的僱員在其工作中不使用其他人的專有信息或訣竅，但我們可能會受到指控，稱我們或這些僱員使用或披露了任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要進行訴訟，以對此類索賠進行抗辯。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可，才能將我們的技術或產品商業化。這種許可證可能無法以商業上合理的條件獲得，也可能根本得不到。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。

知識產權並不一定解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

‘.’以下示例具有説明性：

與我們的業務運作有關的風險

我們依賴於我們的行政人員和其他關鍵專業人員，失去這些人可能會損害我們的業務。

我們依賴於我們的行政人員和其他關鍵的科學、製造和質量人員的努力。這些人的損失，或我們無法及時招聘和培訓更多的關鍵人員，都可能對我們的業務和未來前景產生重大和不利的影響。失去一名或多名現任高管或其他關鍵專業人員可能會對我們的業務造成嚴重和負面的影響。我們所有的員工，包括我們的首席執行官，都是“隨心所欲”受僱的，他們中的任何一個都可以選擇在任何時候尋求其他機會。我們現時無意為任何一名行政人員或主要專業人士購買要人人壽保險。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

截至2019年12月31日，我們有40名全職員工和3名兼職員工.隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的制定，或任何未來收購的結果，我們將需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財政和其他資源。此外，將目前外包給顧問和其他第三方的某些資源引入公司，可能會更符合成本效益。我們現有的管理、人事和制度可能不足以支持我們今後的發展。未來的增長將給管理人員帶來重大的額外責任，包括：

隨着我們業務的擴大，我們將需要管理與各種戰略夥伴、供應商和其他第三方的額外關係。我們未來的財務表現和我們的能力商業化，如果批准，並有效競爭將取決於我們的能力，在一定程度上，我們是否有能力管理任何未來的增長。為此，我們必須能夠有效地管理我們的發展努力和臨牀試驗，並僱用、培訓和整合更多的管理、行政、銷售和營銷人員。如果我們不能完成任何這些任務，我們就無法成功地發展我們的公司。

如果我們不能吸引和留住高素質的僱員，以及具有科學、技術和管理專門知識的其他人員、顧問和顧問，我們可能無法有效地發展。

我們未來的成長和成功取決於我們招聘、留住、管理和激勵我們的員工、顧問和其他第三方的能力。失去我們高級管理團隊的任何成員，或無法僱用或留住經驗豐富的管理人員，都可能損害我們執行業務計劃的能力，損害我們的經營成果。

由於我們的業務具有專門的科學和管理性質，我們在很大程度上依賴於吸引和留住合格的科學、技術和管理人員、顧問和顧問的能力。製藥領域的人才競爭十分激烈，因此，我們可能無法繼續吸引和留住發展業務所需的合格人才。

我們可能收購其他資產或業務，或在其他公司或技術上形成合作或投資，這些公司或技術可能損害我們的經營成果，稀釋股東的所有權，增加我們的債務，或使我們承擔重大費用。

作為我們業務戰略的一部分，我們可以尋求收購資產，包括臨牀前、臨牀或商業階段的產品或產品候選人，或企業，或戰略聯盟和合作，以擴大我們現有的技術和業務。我們可能無法在符合成本效益的基礎上及時確定或完成這些交易，也可能根本沒有意識到任何此類交易的預期效益，其中任何一項交易都可能對我們的財務狀況、經營結果和現金流產生不利影響。我們沒有獲得其他公司、產品或產品候選人的經驗，也沒有建立戰略聯盟和合作的有限經驗。我們可能找不到合適的收購人選，如果我們進行任何收購，我們可能無法將這些收購成功地整合到我們現有的業務中，我們可能會承擔額外的債務，或承擔與此相關的未知或或有負債。合併被收購的公司或資產也可能擾亂正在進行的業務，需要僱用更多的人員和實施更多的內部系統和基礎設施，特別是購置商業資產，並需要管理資源，否則將側重於發展我們的現有業務。我們可能找不到合適的戰略聯盟或合作伙伴，也無法確定其他投資機會，而且我們可能會遭受與任何此類投資有關的損失。

為了資助任何收購或合作，我們可以選擇發行債務或股票證券作為考慮。任何這樣的股票發行都會削弱我們股東的所有權。如果我們的普通股價格低或波動，我們可能無法獲得其他資產或公司或資金交易使用我們的股票作為考慮。或者，我們可能有必要通過公共或私人融資為收購籌集更多資金。額外的資金可能無法以對我們有利的條件獲得，或者根本無法獲得。

我們的僱員、獨立承包商、主要調查人員、首席調查員、首席執行官、首席管理組織、顧問和合作夥伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨的風險是，我們的僱員、獨立承包商、主要調查人員、第三方CRO和CMOs、顧問和合作夥伴可能從事欺詐行為或其他非法活動。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽和(或)疏忽行為或未經授權的活動，這些行為或未經授權的活動違反了林業發展局和類似外國當局的規定，包括要求向這些當局報告真實、完整和準確信息的法律；製造標準；聯邦和州醫療欺詐和濫用法律和條例；或要求報告真實和準確的財務信息和數據的法律。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排要遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。這些活動還包括不適當地使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。我們通過了一項“商業行為和道德守則”，但並不總是能夠查明和制止僱員和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果有人對我們採取任何這樣的行動，而我們卻沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利, 這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健項目之外、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少以及我們業務的削減，其中任何一種都可能對我們經營業務的能力和我們的經營結果產生不利影響。

如果發生計算機系統故障、網絡攻擊或我們或任何商業夥伴的網絡安全不足，我們的業務和業務就會受到影響。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統，以及我們依賴的CRO和其他第三方的系統，很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然的破壞。

災難、火災、恐怖主義、戰爭和電信故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、網絡釣魚或其他欺詐計劃所造成的資金或信息的損失、電子郵件附件、我們組織內的人、或能夠訪問我們組織內或與我們有業務往來的人的系統的人。安全漏洞或破壞的風險，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括由計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子進行的攻擊或破壞的風險，隨着來自世界各地的企圖和入侵的數量、強度和複雜程度的增加而普遍增加。這樣的事件可能會導致我們的業務中斷或公司資金的損失，並對我們的業務產生負面的財務後果。此外，我們的系統保護重要的機密個人資料，有關病人登記在我們的臨牀試驗。如果一個破壞事件發生，並導致我們的運作中斷，它可能導致我們的藥物開發計劃的物質中斷。例如，與已完成的、正在進行的或計劃中的臨牀試驗有關的數據的丟失可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並導致我們為收回或複製這些數據承擔大量額外費用。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，挪用資金給非預期的收款人，或不適當地披露機密、專有或個人信息，我們可能會招致重大的法律索賠和責任，損害我們的名譽和進一步發展加納鬆。此外，違約補救費用可能很高。

業務中斷可能嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，增加我們的成本和開支。

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、流行病和其他自然或人為災害或商業中斷的影響，我們主要是自保的。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，增加我們的成本和開支。我們依靠第三方製造商來生產梔子酮。如果這些供應商的業務受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得甘納索隆臨牀用品的能力可能會受到影響。此外，儘管我們認為我們目前有足夠的產品候選品來繼續我們正在進行的臨牀試驗，但我們的一些產品候選人，或其中所載的材料，來自受冠狀病毒(COVID-19)影響的地區的設施，如亞洲。不能保證最近的冠狀病毒爆發或任何未來的爆發都不會對我們未來的供應鏈產生實質性的影響。對我們、我們的重要供應商以及我們在某些地理區域的一般基礎設施的最終影響是未知的，但如果發生大地震、火災或其他自然災害，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

與我們普通股所有權有關的風險

我們股票的市場價格波動很大，你可能會損失全部或部分投資。

我們普通股的交易價格波動很大，可能會受到各種因素的影響，其中有些因素是我們無法控制的。除了本“風險因素”一節中討論的因素外，這些因素還包括：

此外，股票市場，特別是納斯達克全球市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了與這些公司的經營業績往往無關或不成比例的價格和數量的極端波動。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營業績如何。認識到任何這些風險或任何廣泛的其他風險，包括在這些“風險因素”中所描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和重大的不利影響。

我們可能會受到證券訴訟，這是昂貴的，可能轉移我們的管理層的注意力。

我們的普通股的市場價格可能是不穩定的，而且在過去，經歷過股票市場價格波動的公司曾受到證券集團訴訟。我們將來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致大量費用，轉移我們管理層對其他業務關注的注意力，這可能嚴重損害我們的業務。

內部人士對我們有很大的影響，可以推遲或阻止公司控制權的改變。

我們估計，我們的執行官員、董事和持有5%或5%以上的股本的股東集體受益地擁有我們大約42.4%的有表決權股票。在轉換我們所有未償還的可轉換優先股後，截至2020年3月12日，我們的執行幹事、董事和持有5%或5%以上股本的所有人將受益地擁有我們大約33.6%的有表決權股票。這種所有權集中會損害我們普通股的市場價格：

這一組股東的利益不一定總是與你的利益或其他股東的利益相一致，他們的行為可能促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。

我們的經營業績將來可能會大幅波動，這可能導致我們的業績低於證券分析師、股東和投資者的預期。

由於各種因素，我們的經營結果將來可能會有很大的波動，其中許多因素是我們無法控制的。這些因素包括但不限於：

作為對競爭環境變化的一種戰略反應，我們可能不時作出定價、服務、技術或營銷決定，或可能對我們的經營結果產生重大不利影響的業務或技術收購。由於上述任何因素，我們的經營業績在未來任何時期都可能低於證券分析師、股東和投資者的預期，這可能導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售大量普通股可能導致我們的股價下跌。

如果我們的股東在公開市場上出售或表明我們的大量普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。截至2020年3月12日，我們共發行普通股86，711，035股，A系列參股優先股30，000股，每股票面價值0.001美元(A系列優先股)。如果股東同意增加我們的授權普通股，將於2020年3月12日將發行的A系列優先股轉換為24，000，000股普通股，但有一定的所有權限制。此外，根據我們的僱員福利計劃或以其他方式保留供日後發行的普通股股份，如獲各歸屬附表的條文所準許，或根據“證券法”登記該等股份，或就任何出售(例如，)申請豁免註冊，均有資格在公開市場出售該等股份。

“證券法”第144條。如果這些額外的普通股被出售，或者如果人們認為它們將在公開市場上出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們已發行優先股的持有者擁有清算權和其他優先於我們普通股股東的權利的權利。

如果公司發生任何清算、解散或清盤，不論是自願的還是非自願的(每一次清算)，A系列優先股的持有人將有權在按照DGCL償付公司的所有債務和負債後，從公司可供分配給股東的資產(不論這些資產是資本、盈餘還是收益)中撥出或支付，然後再就任何次級證券的股份，包括我們的普通股作出任何分配或付款，而在符合任何類別或系列高級證券及平價證券的清盤權利及優惠的情況下，相等於(I)$1，000的款額，即A系列優先股的每股購買價格(該款額須受慣常的反稀釋調整)，加上所有應累算但未支付的股息；及(Ii)在緊接該等清盤前，A系列優先股的股份本可轉換成的普通股股份數目所須繳付的款額。清算優惠在根據“證券法”可兑換A系列優先股股份的普通股轉售登記聲明生效時終止。如果適用的話，這種清算優惠將減少我們可以分配給我們普通股持有者的資產數量(如果有的話)。

我們的普通股受到大量稀釋，我們請求我們的股東批准增加我們普通股的授權股份數量，並批准對我們的普通股進行自由裁量的反向拆分。

截至2020年3月12日，我們被授權發行至多1億股我們的普通股，每股面值0.001美元，其中86，711，035股已發行和未發行，11，850，845股是根據我們的股權補償計劃預留髮行的，其中1，164，500股是根據我們的股票補償計劃以外的期權獎勵留出的。因此，截至2020年3月12日，我們的普通股中有273 620股可用於所有其他公司用途，如額外的籌資活動。除了普通股的授權股份外，我們還被授權在董事會指定的一個或多個系列中發行至多25000，000股優先股，每股面值0.001美元，其中30，000股被指定為A系列優先股，目前正在發行和發行。A系列優先股的每一股將在我們提交第四次修正和恢復註冊證書(註冊證書)以增加我們的普通股授權股份(授權股份修正)之後進行轉換。自2020年3月12日起，A系列優先股在提交授權股份修正案後，將可轉換為24，000，000股普通股。

2020年3月31日，我們打算根據2020年3月2日向證券交易委員會提交的委託書召開一次股東特別會議，除其他事項外，獲得股東批准，將我們授權普通股的股份數目從100，000，000股增加到1.5億股，並授權我們的董事會批准對我們公司證書的一項修正，使我們所有已發行的普通股股份按1-for-4(反向拆分修正案)的比例倒置，並授權我們的董事會酌情決定，反向股票在2021年3月31日前任何時候分拆的時間，取決於我們董事會是否可以酌情放棄這種反向拆分修正案。

我們現有的股東在獲得額外普通股的授權後，其投票權和所有權權益不會立即被稀釋。然而，在提交授權股份修正案後，A系列優先股的持有人將有權在此後的任何時候將這些A系列優先股股份轉換為我們普通股的股份，但須遵守某些強制性轉換要求和A系列參與可轉換優先股的指定、優惠和權利證書中規定的其他限制。如果這類普通股是在這種轉換中發行的，則現有股東在發行時將在投票權和所有權權益方面受到稀釋。此外，如果我們在未來的行動中發行更多普通股，而我們認為這些行動對實現我們的業務目標來説是可取的或必要的，那麼我們

現有股東可能遭受進一步稀釋的後果。任何將我們的普通股出售到公開市場，都會對我們普通股的市場價格產生重大而不利的影響。

{Br}此外，由於執行反向拆分修正案不會改變我們的普通股授權發行的股份總數，因此在執行反向拆分修正案之後，我們可供發行的普通股的股份數目將增加，只要反向股票修正案減少我們普通股的流通股數量。因此，“反向股票修正”將為我們提供更多可用於未來公司目的的核準、未發行和其他無保留普通股，包括未來收購、投資機會、建立合作或其他戰略協議、涉及股本或可轉換債務證券的籌資交易、在市場上發行普通股的未來股票，或根據當前或未來僱員權益計劃發行的普通股。與這類交易有關的股票證券的發行可能會導致我們現有股東在公司的所有權權益可能被大幅稀釋。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的股本支付任何現金紅利，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從來沒有宣佈或支付我們的股本現金紅利。我們目前打算保留所有未來的收益，如果有的話，為我們的業務的增長和發展提供資金。因此，資本增值，如果我們的普通股，將是您唯一的收益來源，在可預見的未來。

我們的租船文件和特拉華州法律中的一些條款可能會產生反收購效應，可能會阻止其他人收購我們，即使收購對我們的股東有利，也可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們的現有管理層。

在我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂及重述的附例，以及特拉華州法律的規定中的規定，可能使第三方更難收購我們或增加收購我們的費用，即使這樣做會使我們的股東受益，或取消我們目前的管理。這些規定包括：

這些規定可能使我們的股東更換或撤換我們現有管理層的任何企圖受到挫折或阻止，使股東更難以替換負責任命我們管理層成員的董事會成員。由於我們是在特拉華州註冊的，我們受“特拉華普通公司法”第203條的規定管轄，該條款可能會阻止、拖延或阻止任何人收購我們或與我們合併，無論股東是否願意或對我們的股東有利。根據特拉華州的法律，公司一般不得與持有其股本15.0%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有人持有該股票三年，或除其他事項外，董事會批准了該交易。我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂及重述的附例或特拉華州法例的任何條文，如能延遲或阻止控制權的改變，可能會限制我們的股東獲得我們普通股股份溢價的機會，亦可能影響一些投資者願意支付我們普通股的價格。

我們發現了我們對財務報告的內部控制方面的一個重大弱點。這一重大弱點和今後的重大弱點可能對我們準確、及時地報告業務結果和財務狀況的能力產生不利影響。

我們的管理層負責建立和維持對財務報告的適當內部控制，以便根據美國公認的會計原則，為財務報告的可靠性提供合理的保證，併為外部目的編制綜合財務報表。2002年“薩班斯-奧克斯利法案”第404條要求我們評估和確定我們對財務報告的內部控制的有效性，並每年提供一份關於財務報告內部控制的管理報告。我們的管理層還必須每季度披露對財務報告的內部控制發生的任何變化，這些變化對財務報告的內部控制產生了重大影響，或合理地可能對其產生重大影響。重大弱點是對財務報告的內部控制方面的缺陷，或各種缺陷的組合，因此有合理的可能性，即我們的財務報表的重大錯報不可能及時得到預防或發現。

{Br}如本表格10-K的其他部分所述，我們的管理層在我們的信息技術(IT)一般控制(統稱ITGCs)中發現了一個缺陷，即我們的信息技術系統中的職責分工效率不高，這是我們對財務報告的內部控制的一部分。依賴於來自這些IT系統的信息的過程級控制也被確定為無效。這些缺陷是由於信息技術風險評估程序不足造成的，該進程沒有確定與這些信息技術系統內職責分工無效相關的風險。上文所述的控制缺陷在我們的合併財務報表中沒有造成重大錯報；然而，這些控制缺陷產生了一種合理的可能性，即無法及時防止或發現對我們財務報表的重大錯報。因此，管理層得出結論認為，這些控制缺陷是我們對財務報告的內部控制中的一個重大弱點，截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制沒有生效。我們目前正在採取行動糾正重大弱點，並正在實施更多的程序和控制措施，以解決導致缺陷的根本原因。請參閲“9A項”。有關物質缺陷和我們的補救努力的信息的控制和程序“

如果不對財務報告保持這種內部控制，就會對我們及時、準確地報告財務結果的能力產生不利影響。如果我們的財務報表不準確，投資者可能無法完全瞭解我們的業務。同樣，如果我們的財務報表沒有按照證券交易委員會(SEC)和納斯達克股票市場有限責任公司(納斯達克)的要求及時提交，我們可能面臨來自這些當局的嚴重後果。無論是哪種情況，都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。對財務報告的內部控制不足也會導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。我們不能保證，我們已經採取和計劃在未來採取的措施將彌補已查明的重大弱點，或由於未能對財務報告實施和維持適當的內部控制或規避這些控制，今後不會出現任何額外的重大弱點或財務結果重報。在……裏面

此外，即使我們成功地加強了我們的控制和程序，今後這些管制和程序可能不足以防止或查明不合規定之處或錯誤，或便利我們合併財務報表的公允列報。

我們在使用現金儲備方面有廣泛的酌處權，而且可能無法有效使用。

我們的管理層對我們的業務和現金資源的管理擁有廣泛的酌處權，並且可以以不改進我們業務的方式配置我們的資源，包括我們的靈芝酮臨牀開發項目，或者提高我們普通股的價值。我們的管理部門未能有效地運用這些資金，可能會造成財務損失，對我們的業務產生重大的不利影響，導致我們普通股的市場價格下降，並推遲了加納索隆的發展。

我們必須符合納斯達克股票市場的持續上市要求和其他納斯達克規則，否則我們可能面臨退市的風險。退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，這可能使我們更難在未來融資中出售證券，也可能使你方更難出售我們的普通股。

我們必須滿足納斯達克股票市場和其他納斯達克規則的持續上市要求，包括關於董事獨立性和獨立委員會要求、最低股東權益、最低股價和某些其他公司治理要求的要求。特別是，我們必須保持我們上市普通股的最低投標價格為每股1美元。如果我們不能滿足這些持續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌。從納斯達克股票市場退市將使我們追求在其他市場或交易所，或在“粉紅單”上交易這些證券的資格。在這種情況下，由於交易量減少和交易延誤，我們的股東交易或獲取普通股市值報價的能力將受到嚴重限制。這些因素可能導致較低的價格和更大的價差，並要求這些證券的價格。我們的證券，如果將來從納斯達克股票市場退市，將在全國證券交易所、全國報價服務機構、場外市場或粉紅單上上市，這是無法保證的。從納斯達克股票市場退市，甚至發佈潛在的退市通知，也會造成負面影響，使我們更難籌集更多資本，使我們喪失在表格S-3上登記出售或轉售股票的資格，以及根據國家證券法自動豁免交易所上市證券登記，對證券市場流動性產生不利影響，降低證券分析師對我們的覆蓋範圍，或降低投資者、供應商和僱員的信心。

項目1B未解決的工作人員評論。

無。

項目2.屬性.

根據一項於2025年到期的租賃協議，我們的主要辦事處佔用賓夕法尼亞州拉德納約22 500平方英尺的租賃辦公空間。我們相信，我們的設施是適當和足夠的，以滿足我們目前的需要。我們可能增加新的設施或擴大現有的設施，因為我們增加了僱員，我們相信，適當的額外或替代空間將在需要時，以適應任何這樣的擴大我們的業務 。

項目3.法律程序

有時，我們可能會成為訴訟和索賠發生在正常的業務過程中。我們目前不是任何實質性法律程序的當事方，我們也不知道有任何待決或威脅要對我們進行的法律訴訟，我們認為這會對我們的業務、經營結果或財務狀況產生重大的不利影響。

項目4.礦山安全披露

不適用。

第二部分

第5項.普通股市場、相關股東事務和股票證券發行者購買

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代號為“MRNS”。

記錄持有者

截至2020年3月12日，我們的普通股記錄持有者約有20人。這個數字並不反映我們普通股的受益持有人，他們通過經紀帳户或其他被提名人以街頭名義持有股票。

根據股權補償計劃授權發行的證券

有關根據股票補償計劃獲授權發行的證券的資料，以參閲本表格第三部分第12項的資料納入本表格10-K.

最近出售未註冊證券

在截至2019年12月31日的年度內，我們沒有發行任何未經“證券法”登記的股票證券，也沒有在關於表10-Q的季度報告或關於表格8-K的定期報告中加以説明。

發行人和關聯購買者購買股票證券的行為

在本年報所涵蓋期間，我們並沒有購買任何註冊股本證券。

項目6.選定的財務數據

根據1934年“證券交易法”第12b-2條，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項下的信息。

項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

您應該閲讀以下關於我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告末尾的相關附註(表格10-K)。本年度報告中關於10-K表格的討論和分析或其他部分所載的一些信息，包括關於我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。你應該閲讀“前瞻性聲明的指導説明”和1A項。本年度報告的風險因素為表10-K，討論可能導致實際結果與以下討論和分析中前瞻性陳述所描述或隱含的結果大不相同的重要因素。

概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，致力於開發和商業化創新療法，以治療罕見的癲癇患者。我們臨牀階段的候選產品--靈芝酮，是GABA的一種正變構調節劑。_A目前正在制定兩種不同的給藥途徑：靜脈注射(IV)和口服。靈芝酮是一種合成的類似物，它是一種內源性神經甾體。不同的配方旨在最大限度的潛在的治療應用，對成人和兒童患者羣體，在急慢性護理，並在住院和自我管理的設置。靈芝酮在突觸和突觸外GABA中均起作用。_A受體具有抗癲癇、抗抑鬱和抗焦慮作用。

到目前為止，我們的業務主要包括組織和配置我們的公司，開發甘那唑酮，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及籌集資金。我們主要通過出售股票和債務證券為我們的業務提供資金。截至2019年12月31日，我們擁有9，170萬美元的現金、現金等價物和投資餘額。我們目前沒有產品可供銷售，自成立以來一直遭受運營虧損，沒有任何產品銷售收入，也沒有實現盈利的業務。截至2019年12月31日，我們淨虧損5410萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為2.356億美元，預計今後將繼續遭受鉅額虧損。我們預計，我們的運營費用將大幅增加，因為我們將繼續推進我們的臨牀階段的產品候選人，加納索隆。

我們預計我們的開支將大幅度增加，因為我們：

我們相信，截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資將使我們能夠在2021年第三季度支付我們的業務費用和資本支出。然而，我們今後需要從一個或多個股權或債務融資、合作或其他來源獲得更多的資金，以便執行我們計劃開展的所有與加納索隆有關的研究和開發活動。

金融概覽

研發費用

我們的研究和開發費用主要是用於開發靈芝酮的費用，其中包括：

當我們承擔研究和開發費用時，我們會為此付出代價。我們記錄一些開發活動的成本，例如臨牀試驗，基於對完成特定任務的進度的評估，使用諸如主題註冊、臨牀站點激活或我們的供應商提供給我們的信息等數據。

我們將在我們目前和計劃的臨牀試驗之外承擔大量費用，以便為不同的臨牀適應症提交一份NDA和sNDAs，在每一種情況下，進一步研究和臨牀試驗的性質、設計、規模和費用將在很大程度上取決於先前研究和臨牀試驗的結果以及與監管機構的討論。很難確定我們目前或未來臨牀試驗和臨牀前研究的成本和持續時間，或者如果我們獲得管制批准，我們是否、何時或在多大程度上將從靈芝酮的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠無法成功地獲得對加那唑隆的監管批准。臨牀試驗的持續時間、費用、時間和發展將取決於多種因素，包括未來臨牀試驗和臨牀前研究的不確定性，臨牀試驗入學率的不確定性，以及重大和不斷變化的政府規定。

此外，我們的臨牀項目成功的可能性將取決於許多因素，包括競爭、製造能力和商業可行性。見“風險因素”。我們的商業成功取決於獲得巨大的市場接受，如果獲得批准，在醫生，病人，醫療保健付款人和醫學界。我們將根據科學和臨牀上的成功，決定實施哪些項目和為每個項目提供多少資金，以及對商業潛力的評估。

一般費用和行政費用

一般費用和行政費用主要包括行政人員和其他行政人員和顧問的薪金和有關費用，包括以庫存為基礎的報酬和旅費。其他一般和行政費用包括法律、專利審查、諮詢和會計服務的專業費用。一般費用和行政費用在發生時支出。

我們預計我們的一般費用和行政費用今後將增加，因為我們僱用僱員和擴大業務規模，以支持更先進的臨牀試驗，併為

商業基礎設施。這些增加可能包括保險費用增加、僱用更多人員、外部顧問、法律顧問和會計師等費用。

利息收入

利息收入主要包括從現金和現金等價物及投資餘額中賺取的利息收入。

操作結果

研發費用

我們分配直接研究和開發費用，主要包括外部費用，例如支付給調查員、顧問、中央實驗室和CRO的與我們的臨牀試驗有關的費用，以及與製造或購買臨牀試驗材料有關的費用，用於具體的產品方案。我們不將與員工和承包商相關的成本，包括折舊或其他間接成本，分配給特定的產品項目，因為這些成本分佈在研究和開發中的多個產品項目中，因此是單獨分類的。下表顯示了我們對每一個活動項目的研究和開發費用，以千計。我們研究和開發支出的主要驅動因素目前在我們的SE、CDD和PCDH19-RE項目中。我們正在為SE的第三階段試驗做準備，並在CDD和PCDH19-RE中啟動了第三階段的試驗。我們預計，我們的研究和開發費用將繼續增加在以後的時間。在報告所述期間，我們沒有將研究和開發費用分配給任何其他具體的產品項目：

注：前一年的某些開支已被重新分類，以符合本年度的列報方式。

一般費用和行政費用

與2018年相比，2019年12月31日終了年度的一般費用和行政費用增至1 150萬美元，而2019年12月31日終了年度為880萬美元。造成這一增長的主要原因是130萬美元的遣散費。

與我們的前任首席執行官和首席醫務官的離職有關(其中40萬美元是非現金股本補償費用)，以及大約120萬美元的專業費用和與增加的業務比額表有關的其他費用。

流動性與資本資源

流動性來源

自成立以來，我們的業務造成了淨虧損和負現金流。截至2019年12月31日，我們淨虧損5410萬美元。截至2019年12月31日，我們用於經營活動的現金為4860萬美元，而去年同期為2780萬美元。歷史上，我們主要通過出售普通股、應付票據、優先股和可轉換債券來為我們的業務提供資金。截至2019年12月31日，我們有現金、現金等價物和投資餘額9 170萬美元。

2017年10月，我們與JMP證券有限責任公司(JMP)簽訂了一項股權分配協議(EDA)，根據該協議，JMP作為我們的獨家代理，根據我們的自由裁量權，並在我們可以不時確定的時間裏，可以在從協議執行之日起三年內出售至多5000萬美元的我們普通股的股份。在截至2019年12月31日的一年中，我們根據EDA發行了1，692，289股普通股，淨收益總額為220萬美元。截至2019年12月31日，EDA仍有3 480萬美元可用。在2018年12月31日終了的一年中，我們沒有按照EDA發行任何股票。

現金流量

經營活動2019年12月31日終了年度用於業務活動的現金增至4 860萬美元，而2018年同期為2 780萬美元。增加的主要原因是由於上文所述的研究和開發活動增加，淨損失增加了1 740萬美元。

投資活動2019年12月31日終了年度投資活動提供的現金為700萬美元的投資到期日，由270萬美元的短期投資購買和40萬美元的資本支出抵消。2018年12月31日終了年度投資活動提供的現金是2000萬美元短期投資的到期日，由10萬美元的資本支出抵消。

籌資活動。在截至2019年12月31日的年度內，融資活動提供的現金包括6 790萬美元的後續公開發行和同時私人配售的淨收入、與股權分配協議有關的普通股的出售以及行使股票期權所得的10萬美元。2018年12月31日終了年度，融資活動提供的現金包括後續公開發行(IPO)的淨收益4 230萬美元，由銀行短期借款的20萬美元償還部分抵消。

資金需求

自成立以來，我們一直沒有實現盈利，我們預計在可預見的未來將繼續發生淨虧損。我們預計，我們的現金支出將在近期內增加，因為我們將資助我們計劃中的甘那索隆臨牀試驗。

我們相信，截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資將使我們能夠在2021年第三季度支付我們的業務費用和資本支出。然而，我們今後將需要籌集大量額外資金，為我們的業務提供資金。為了滿足這些額外的現金需求，我們可能尋求出售額外的股權或可轉換債務證券，這可能導致稀釋給我們的股東。如果我們通過發行可轉換債務證券籌集更多資金，這些證券可能擁有比我們普通股更高的權利，並可能包含限制我們運作的契約。我們不能保證能夠以我們可以接受的條件獲得額外的股本或債務融資。我們沒有獲得

在需要時，以可接受的條件提供足夠的資金可能會對我們的業務、經營結果和財務狀況產生不利影響。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

請參閲“風險因素”以瞭解與我們的大量資本要求有關的額外風險。

表外安排

我們沒有任何表外安排對我們的財務狀況、財務狀況的變化、收入或支出、業務結果、流動性、資本支出或資本資源有或相當可能對我們的財務狀況產生當前或未來的影響。

論關鍵會計政策與重大判斷與估計

我們是根據我們根據美國公認的會計原則編制的財務報表來討論和分析我們的財務狀況和經營結果的。我們的財務報表的編制要求我們作出估計和判斷，這些估計和判斷影響到報告的資產、負債、收入和支出的數額，以及財務報表中或有資產和負債的披露。我們評估我們的估計和判斷，包括那些與累積臨牀試驗費用有關的持續基礎上。我們的估計依據的是歷史經驗、已知的趨勢和事件以及我們認為在這種情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不容易看出的資產和負債賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。您應該考慮到您對我們的財務狀況和經營結果的評估，同時考慮到這些政策、判斷和估計。

雖然我們在本年度報表10-K表其他地方的財務報表附註中描述了我們的重要會計政策，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表所用的判斷和估計是最關鍵的。

臨牀試驗費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們必須估算臨牀試驗費用。我們的臨牀試驗權責發生製程序旨在説明我們根據與供應商、顧問和CRO簽訂的合同以及與進行臨牀試驗有關的臨牀現場協議所承擔的費用。這些合同的財務條件須經過談判，談判的合同各不相同，可能導致付款流量與根據這些合同向我們提供材料或服務的期限不相匹配。我們的目標是在我們的財務報表中反映適當的臨牀試驗費用，方法是將適當的費用與服務和努力的支出期相匹配。我們根據審判的進度和審判的各個方面的時間來核算這些費用。

我們根據所收到的服務和所作努力的估計數確定應計估計數，這些估計數考慮到與有關人員和外部服務提供者就審判的進展或完成情況進行的討論。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與我們的估計不同，我們調整我們的臨牀費用識別。我們根據我們當時所知道的事實和情況，對財務報表中每個資產負債表日期的應計費用和預付資產作出估計。我們的臨牀試驗，權責發生制和預付費資產，在一定程度上取決於，從CRO和其他第三方供應商收到及時和準確的報告。雖然我們並不期望我們的估計與實際發生的金額有很大的不同，但我們對服務執行的狀態和時間相對於實際狀態和服務執行時間的理解可能有所不同，並可能導致我們報告的金額在任何特定時期都過高或過低。

最近的會計公告

2016年2月，財務會計準則理事會(FASB)通過發佈會計準則更新(ASU)第2016-02號，確立了會計準則編纂(ASC)主題842，即租約(ASC 842)，其中要求承租人承認資產負債表上的租約，並披露租賃安排的關鍵信息。專題842隨後被ASU第2018-01號“有利於向專題842過渡的土地地役權實用權宜之計”、ASU第2018-10號“對議題842(租約)的編纂改進”和“ASU第2018-11號”(有針對性的改進)進行了修正。新標準建立了使用權模型，要求承租人在資產負債表上確認所有期限超過12個月的租賃的使用權(ROU)資產和租賃負債，租賃分為融資或經營，分類影響損益表中費用確認的模式和分類。

我們在2019年第一季度採用了ASC 842，在生效日期採用了改進的回顧性過渡方法。因此，沒有更新財務信息，也沒有提供新標準所要求的2019年1月1日前日期和期間的披露信息。通過後，我們選擇了一套“實用權宜之計”，使我們不必根據新標準重新評估我們先前關於租約識別、租賃分類和初始直接費用的結論。我們並沒有選擇使用事後的實用權宜之計，也沒有選擇土地地役權的實際權宜之計，後者不適用於我們.由於於2019年1月1日採用了ASC 842，我們在合併資產負債表上確認了250萬美元的使用權資產和340萬美元的經營租賃負債，對我們的綜合業務報表、現金流動或股東權益沒有重大影響。業務租賃負債是根據剩餘最低租金付款的現值確定的，業務租賃資產是根據租賃負債價值確定的，並根據90萬美元的租賃獎勵進行了調整。關於採用ASC 842對我們合併財務報表的影響的進一步信息，見附註6。

項目7A市場風險的定量和定性披露。

我們是1934年“證券交易法”第12b-2條所界定的較小的報告公司，不需要在本項下提供信息。

項目8.財務報表和補充數據

我們的財務報表、所附的説明和獨立註冊會計師事務所的報告載於本年度報告，表格10-K，從第F-1頁開始，並以參考的方式納入本項目8。

項目9.會計和財務披露方面的變化和與會計人員的分歧。

無。

項目9A.控件和過程

評估披露控制和程序。

我們的管理層在我們的首席執行幹事和首席財務官的參與下，評估了我們的披露控制和程序的有效性(根據“外匯法”第13a-15(E)條和第15d-15(E)條的規定)，在本年度報告涵蓋的10-K表所述期間結束時，確保公司在其根據“外匯法”提交或提交的報告中必須披露的信息在證券交易委員會規則和表格規定的時限內記錄、處理、彙總和報告，我們根據“外匯法”提交或提交的報告中所要求披露的信息是積累起來的，並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時就所要求的披露作出決定。管理部門認識到，任何管制和程序，無論設計和運作如何良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評價可能的管制和程序的成本效益關係時必須運用其判斷。根據這種評價，我們的首席執行幹事和首席財務幹事得出結論，由於以下所述重大弱點，截至2019年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上無效。

如下文“管理層關於財務報告的內部控制的報告”所進一步討論的那樣，管理層發現了我們的信息技術(IT)一般控制(統稱“ITGC”)和相關的信息技術依賴的過程級控制中的一個重大弱點，這是我們對財務報告的內部控制的一部分。我們為這種弱點制定了一項補救計劃，該計劃將在下文“物質弱點的補救”( )下加以説明。

{Br}儘管已查明的重大弱點和管理層的評估表明，截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制無效，但管理層認為，本年度10-K表所載的合併財務報表在所有重大方面都相當地反映了我們的財務狀況、業務結果和現金流量，這些財務報表是按照公認的會計原則提出的。

管理部門關於財務報告內部控制的報告

管理部門負責按照“外匯法”第13a-15(F)條和第15d-15(F)條的規定，建立和維持對財務報告的適當內部控制。

我們對財務報告的內部控制是一個程序，目的是根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證。由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對今後各期成效評價的預測也可能因條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。

重大弱點是對財務報告的內部控制方面的缺陷或缺陷的組合，因此有合理的可能性，即年度或中期合併財務報表的重大錯報不會及時得到預防或發現。

管理部門利用特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會(COSO)發佈的“內部控制-綜合框架”(2013年)中確定的標準，評估截至2019年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在這一評價的基礎上，管理層確定了財務報告內部控制方面的以下缺陷：

管理部門確定了與公司IT系統中職責分離有關的無效ITGCs，這是公司財務報告內部控制的一部分。依賴於來自這些IT系統的信息的過程級控制也被確定為無效。這些缺陷是信息技術風險評估無效的結果，它沒有確定與這些信息技術系統內職責分離相關的風險。

{Br}上述控制缺陷使我們的合併財務報表沒有出現錯報；然而，這些控制缺陷合理地造成了一種合理的可能性，即無法及時防止或發現對合並財務報表或披露的重大錯報。因此，管理層得出結論認為，這些缺陷是我們對財務報告的內部控制中的一個重大弱點，截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制沒有生效。

審計我們合併財務報表的獨立註冊公共會計師事務所 畢馬威會計師事務所發佈了一份關於截至2019年12月31日我國財務報告內部控制有效性的認證報告。畢馬威的報告，由於上述重大弱點，對我們財務報告內部控制的有效性表示了負面意見，該報告載於本年度報告表10-K. 的合併財務報表第F-3頁。

我們的董事會和管理層認真對待財務報告的內部控制和財務報表的完整性。我們於2019年12月採取措施，通過將關鍵的管理權限轉移給第三方IT供應商，來彌補與這些IT系統中職責分工無效有關的不足。管理層認為，這一努力將彌補實質性的弱點。然而，我們對財務報告的內部控制方面的重大弱點將不會被視為補救，除非其他依賴於總分類賬應用程序的信息的ITGCs和流程級控制操作一段足夠的時間，並且管理層可以測試和得出結論，以便有效地設計和運行。我們不能保證這些補救工作將取得成功，或由於這些努力，我們對財務報告的內部控制將是有效的。此外，我們繼續評價和努力改進我們對與查明的重大弱點有關的財務報告的內部控制，管理層可決定採取額外措施解決控制缺陷，或決定修改上述補救計劃。

財務報告內部控制的變化

除上文提到的重大弱點方面的變化外，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何其他變化，這些變化與“外匯法”第13a-15(D)條和第15d-15(D)條規定的評價有關，這些變化發生在2019年12月31日終了的季度，對財務報告的內部控制產生了重大影響或可能產生重大影響。

項目9B。其他資料。

無。

第三部分

項目10.董事和執行官員與公司治理

我們通過參考2020年年度股東大會的最終委託書，將本項目第10項所要求的信息納入美國證券交易委員會(SEC)。

我們已通過了一項適用於我們所有僱員、官員和董事的書面商業行為和道德守則。本“商業行為守則”旨在確保我們的業務以誠信的方式進行，並符合證券交易委員會的規定和納斯達克上市標準。“商業行為守則”涵蓋遵守法律和條例以及專業行為，包括就業政策、利益衝突和保護機密信息。“商業行為守則”可在我們網站“投資者-公司治理”部分的“公司治理文件”下查閲，網址為www.marinuspharma.com.

我們打算在修正或放棄後的四個工作日內披露對“商業行為和道德守則”的任何修正或放棄，這些修正或豁免將影響到我們的董事或高級財務和執行官員，方法是在上述指定的網站地址和地點上公佈這些信息。

項目11.行政薪酬

我們通過參考2020年年度股東大會的最終委託書，將本項目11所要求的信息納入美國證券交易委員會(SEC)。

項目12.某些受益所有人和管理及相關股東事項的擔保所有權。

我們通過參考2020年年度股東大會的最終委託書，將本項目第12項所要求的信息納入美國證券交易委員會(SEC)。

項目13.某些關係及相關交易和董事獨立性

我們通過參考2020年年度股東大會的最終委託書，將本項目第13項所要求的信息納入美國證券交易委員會(SEC)。

項目14.主要會計師費用和服務

我們通過參考2020年年度股東大會的最終委託書，將本項目14所要求的信息納入美國證券交易委員會(SEC)。

項目15.展品和財務報表附表

作為本報告一部分提交的文件：

1.財務報表。本年度報告第10-K表第8項下所列的財務報表載於此。

2.財務報表附表。所有財務報表附表都被省略，因為它們不適用，不需要，或者這些信息顯示在財務報表或相關附註中。

3.展品。見下文(B).

(B)展品：

+表示管理合同或補償計劃。

*根據1933年“證券法”給予保密待遇的命令，本展覽(以星號標明)的部分已被刪除。

(C)無。

項目16.表格10-K摘要

沒有。

簽名

{Br}根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節的要求，登記人正式安排由下列簽名人代表其簽署本報告，並經正式授權。

{Br}根據1934年“證券交易法”的要求，下列人士代表登記人並以所述身份和日期簽署了本報告：

合併財務報表

Marinus製藥公司和附屬

合併財務報表索引

內容

獨立註冊會計師事務所報告

向股東和董事會
Marinus製藥公司：

關於合併財務報表的意見

我們審計了附帶的Marinus製藥公司的合併資產負債表。截至2019年12月31日和2018年12月31日的子公司(公司)、該日終了年度的相關業務和綜合虧損、股東權益和現金流量綜合報表以及相關附註(統稱合併財務報表)。我們認為，合併財務報表按照美國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的財務狀況以及該日終了年度的經營結果和現金流量。

{Br}我們還根據公共公司會計監督委員會(美國會計監督委員會)的標準，根據Treadway委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年)中確定的標準，審計了截至2019年12月31日公司對財務報告的內部控制，我們於2020年3月16日的報告對公司財務報告內部控制的有效性表示了反對意見。

會計原則的變化

如合併財務報表附註2和6所述，由於採用了財務會計準則委員會會計準則編碼主題842(租約)，公司已改變了截至2019年1月1日的租賃會計方法。

意見依據

這些合併財務報表是公司管理層的責任。我們的責任是根據我們的審計就這些綜合財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得合理的保證，以確定合併財務報表是否存在重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是因為錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及綜合財務報表的總體列報方式。我們相信我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

獨立註冊會計師事務所報告

向股東和董事會
Marinus製藥公司：

論財務報告的內部控制

我們已經對Marinus製藥公司進行了審計。和子公司(公司)對財務報告的內部控制，截至2019年12月31日，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的“內部控制-綜合框架”(2013年)確定的標準。我們認為，由於下文所述的重大弱點對實現控制標準目標的影響，截至2019年12月31日，該公司沒有根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年)中確定的標準，對財務報告保持有效的內部控制。

我們還按照公共公司會計監督委員會(美國)的標準，審計了截至2019和2018年12月31日公司的綜合資產負債表、截至該日終了年度的相關業務和綜合虧損報表、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為合併財務報表)，以及我們於2020年3月16日的報告對這些合併財務報表發表了無保留意見。

重大弱點是對財務報告的內部控制方面的缺陷或綜合缺陷，因此有合理的可能無法及時防止或發現公司年度或中期財務報表的重大誤報。發現的一個重大弱點是，與公司信息技術系統內部職責分離有關的信息技術(IT)一般控制無效，這是公司對財務報告的內部控制的一部分。依賴於來自這些IT系統的信息的過程級控制也被確定為無效。這些缺陷是信息技術風險評估無效的結果，該評估沒有確定與這些信息技術系統內職責分離相關的風險。在確定2019年合併財務報表審計中採用的審計測試的性質、時間和範圍時，考慮到了重大缺陷，本報告不影響我們關於這些合併財務報表的報告。

意見依據

公司管理層負責維持對財務報告的有效內部控制，並對財務報告的內部控制的有效性進行評估，這包括在所附的管理部門關於財務報告內部控制的報告中。我們的職責是根據我們的審計，就公司對財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些標準要求我們規劃和進行審計，以合理保證是否在所有重大方面保持對財務報告的有效內部控制。我們對財務報告內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估重大弱點存在的風險，並根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作效果。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

財務報告內部控制的定義與侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，目的是根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證。公司對財務報告的內部控制包括這些政策

(1)與以下事項有關的記錄的保存：(1)以合理的細節、準確和公正地反映公司資產的交易和處置情況；(2)提供合理保證，説明記錄交易是必要的，以便能夠按照普遍接受的會計原則編制財務報表，而且公司的收支只根據公司管理層和董事的授權進行；(3)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權的公司資產的收購、使用或處置提供合理保證。

由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對今後各期成效評價的預測也可能因條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。

/s/kmpg lp

賓夕法尼亞州費城

2020年3月16日

Marinus製藥公司和附屬

合併資產負債表

(單位：千，除股票和每股金額外)

見所附合並財務報表附註。

Marinus製藥公司和附屬

綜合業務報表和綜合損失

(單位：千，除股票和每股金額外)

見所附合並財務報表附註。

Marinus製藥公司和附屬

股東權益合併報表

(單位：千，除股票和每股金額外)

見所附合並財務報表附註。