美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-K

(馬克一)

截至2019年12月31日的財年

或

在從中國到日本的過渡期內，中國從中國到日本的過渡期，從中國到日本的過渡期。

委託檔案編號：001-38268

Allena製藥公司

(章程中規定的註冊人的確切姓名)

(617) 467-4577

(登記人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法第405條規則定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。**是，*☐*(否) 

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法案的第13節或第15(D)節提交報告。**是，*☐*否？

用複選標記表示註冊人(1)是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第F13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否一直符合此類提交要求。**是。(1)在過去的90天內，註冊人是否已經提交了根據1934年《證券交易法》第F13節或第15(D)節要求提交的所有報告(或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內)。*☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T條例第405條(本章232.405節)提交的每個交互數據文件。“*☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司還是新興的成長型公司。請參閲“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請通過複選標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據“交易法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。☐*

截至2019年6月28日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值是93,291,474美元，這是通過參考註冊人的普通股價格(基於截至該日期納斯達克全球精選市場的最後報告銷售價格)計算得出的。

截至2020年3月6日，已發行的註冊人普通股有24,742,146股，每股面值0.001美元。他説：

以引用方式併入的文件

註冊人打算根據第14A條在截至2019年12月31日的財年結束後120天內提交最終委託書。該最終委託書的部分內容以引用的方式併入本年度報告的第三部分，格式為FORM 10-K。

Allena製藥公司

指數

2

前瞻性陳述

本Form 10-K年度報告或本年度報告包含前瞻性陳述。這些陳述包括與當前事實或現狀無關或非歷史事實的所有事項，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述。“預期”、“相信”、“可能”、“繼續”、“應該”、“預測”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“將會”、“可能”或這些術語的否定或其他類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些標識性詞語。我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。

這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求，基於我們管理層的信念和假設，以及我們管理層目前掌握的信息。這些陳述與未來事件或我們未來的財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些風險、不確定因素和其他因素可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、活動水平、表現或成就大不相同。前瞻性陳述包括但不限於有關以下方面的陳述：

3

這份清單並不詳盡。本年度報告中Form 10-K的其他部分可能包括可能對我們的業務和財務業績產生不利影響的其他因素。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險因素不時出現，我們的管理層無法預測所有風險因素，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同的程度。

我們在本年度報告中的警示性陳述中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。

您應閲讀本年度報告和我們在此引用的文件，並將其作為附件完整歸檔，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至本年度報告日期的觀點。我們預計，隨後的事件和發展將導致我們的觀點發生變化。但是，雖然我們可能會選擇在未來某個時候更新這些前瞻性聲明，但除非適用法律要求，否則我們目前無意這樣做。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告日期之後的任何日期的觀點。

4

第一部分

除文意另有所指外，我們在本年度報告中使用術語“Allena”、“公司”、“我們”、“我們”和類似名稱指代Allena製藥公司。及其全資子公司。

概述

我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，致力於開發一流的口服酶療法並將其商業化，以治療罕見而嚴重的代謝和腎臟疾病患者。我們專注於代謝紊亂，這些代謝紊亂會導致某些代謝物過度積累，從而導致腎結石，損害腎臟，並可能導致慢性腎臟疾病(CKD)和終末期腎臟疾病(ESRD)。我們相信，我們在酶技術方面的專有技術訣竅允許設計、開發、配方和可擴展製造非吸收的、穩定的、口服的和足夠劑量的酶，用於胃腸道的活動。這種方法使我們能夠開發酶療法，降解胃腸道內的代謝物，從而降低血液和尿液中潛在的有毒代謝物水平，進而隨着時間的推移，減輕包括腎臟在內的疾病負擔。我們的主要候選產品reloxaliase(以前稱為EALLN-177)是我們正在開發的一種一流的口服酶療法，用於治療高草酸尿，這是一種代謝紊亂，其特徵是尿草酸(UOx)水平顯著升高，通常與腎結石、CKD和ESRD有關。2019年11月，我們宣佈了URIROX-1關於主要終點的具有統計學意義的TOPLINE結果，這是瑞洛沙利酶治療腸源性高草酸尿患者計劃進行的兩項3期臨牀試驗中的第一項。目前還沒有批准的治療高草酸尿的療法。我們的第二個候選產品AALLN-346是一種口服的新型尿酸鹽降解酶，適用於晚期CKD的高尿酸血癥和痛風患者，於2020年第一季度獲得FDA的IND批准，以繼續我們的第一項人類臨牀研究。

Reloxaliase是草酸脱羧酶的晶體配方，被設計成專門在胃腸道內降解草酸，限制草酸進入血液的全身吸收。草酸是作為正常細胞新陳代謝的最終產物內源性產生的，也可以通過典型飲食的胃腸道吸收。人類缺乏先天消化草酸的能力，主要依靠腎臟排泄來消除體內草酸。雖然草酸沒有確定的生物學功能，但已知在過量存在時會損害腎臟，這種情況被稱為高草酸尿。高草酸尿的特點是尿中草酸水平顯著升高，或UOx排泄，原因是肝臟因遺傳缺陷過度生產草酸，稱為原發性高草酸尿，或由於從飲食中過度吸收草酸，稱為繼發性高草酸尿。繼發性高草酸尿的進一步特徵是腸源性，由與吸收不良相關的慢性且無法治癒的潛在胃腸道疾病引起，如減肥手術併發症或克羅恩病，這使患者容易過度吸收草酸，或者是特發性的，這意味着潛在的原因尚不清楚。腸源性高草酸尿是繼發性高草酸尿中較為嚴重的一種類型，也是瑞洛沙利酶發展的最初病灶的目標適應症。

我們實施了一項強有力的瑞洛沙利酶臨牀開發計劃，包括三項2期臨牀試驗和兩項計劃中的3期臨牀試驗中的第一項，證明瞭腸源性高草酸尿患者的UOx排泄持續減少。到目前為止，雷洛沙利酶在臨牀試驗中的耐受性也很好。基於這些數據，未得到滿足的醫療需求，瑞洛沙利酶的特殊作用機制及其巨大的市場機遇，我們正在初步開發針對成人腸源性高草酸尿症患者的瑞洛沙利酶。

2018年3月，我們啟動了URIROX-1(以前的研究301)，這是我們兩項第三階段臨牀試驗中的第一項，以支持我們計劃的生物許可證申請(BLA)，用於腸源性高草酸尿患者的瑞洛沙利酶。URIROX-1是有史以來在腸源性高草酸尿患者中啟動的一種新療法的最大隨機對照試驗。2019年11月，我們公佈了URIROX-1試驗的TOPLINE數據。URIROX-1達到了其主要終點，接受瑞洛沙利酶治療的患者在1-4周內測得的平均24小時UOx排泄量平均減少了22.6%，而安慰劑組為9.7%(最小二乘法，或LS，平均治療差異為-14.3%，p=0.004)。此外，在一項預先指定的次要終點的分層分析中，在減肥手術患者(佔總研究人羣的68%)中，接受reloxaliase治療的患者在24小時內平均減少了21.2%的UOx排泄，而接受安慰劑治療的患者為6.0%(LS平均差異為0-16.2%，P=0.01)。在UURIROX-1臨牀試驗中，雷洛沙利酶耐受性良好。115名患者中有114名完成了這項研究，瑞洛沙利酶組沒有出現導致停止治療的不良事件。此外，來自URIROX-1的數據強調了與高UOx相關的腎結石(KS)風險增加：基線UOx較高的患者在登記前五年內報告的KS平均數量大幅增加，而在URIROX-1臨牀試驗期間報告通過KS的患者的平均基線UOx顯著高於未通過UOx的患者的基線UOx。

5

2018年第四季度，我們啟動了URIROX-2(以前的研究302)，這是我們針對腸源性高草酸尿患者進行的瑞洛沙利酶的第二個關鍵3期試驗。URIROX-2研究是一項多中心、全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估瑞洛沙利酶在腸源性高草酸尿症患者至少兩年治療期內的安全性和有效性。這項試驗旨在招募200名24小時尿UOx排泄量大於或等於50毫克且有腎結石病史的患者，並將包括腎功能正常和腎功能減退至3期慢性腎臟疾病的患者。URIROX-2的主要療效終點是1-4周內24小時UOx排泄量與基線的百分比變化，通過比較reloxaliase與安慰劑在1-4周內平均UOx排泄量的減少，這與URIROX-1的主要終點相同。UURIROX-2的次要終點包括16至24周內24小時UOx排泄量與基線的百分比變化以及受試者的比例確認臨牀益處的主要長期療效終點是在至少兩年的治療期內，KS疾病進展的受試者比例，定義為有症狀的KS或使用成像發現新的或擴大的KS的複合體。確認臨牀益處的次要長期療效終點包括EGFR較基線的變化和腎結石管理的資源利用(例如，急診室就診、住院或腎結石管理程序)。2019年3月底，我們宣佈與杜克大學醫學院內領先的學術研究機構杜克臨牀研究所達成協議, 建立並領導一個學術協調中心，以支持UURIROX-2的第三階段臨牀試驗，併為可能推出的reloxaliase做準備。

URIROX-2納入了適應性設計元素，可以根據試驗初期累積的腎結石疾病進展率和最終統計成功降低UOx的條件概率，以及試驗長期隨訪階段腎結石疾病的進展情況，增加樣本規模和/或治療持續時間。2020年2月，我們宣佈與FDA原則上達成協議，對UURIROX-2進行流線型設計。基於腎結石的高通過率和在我們完成的URIROX-1試驗中觀察到的UOx結果以及隨後與FDA的合作，我們現在計劃：

這些修改有助於精簡URIROX-2，並有可能降低試驗的目標長度和成本。URIROX-2的適應性設計保留了第二個基於KS的SSR，現在計劃一旦200名受試者，而不是400名受試者，達到6個月的治療。我們計劃在2020年第一季度提交修訂後的試驗設計的方案修正案和相關研究文件。中期分析(第一次SSR)預計在2021年第三季度。

FDA已經通知我們，它同意我們的策略，即使用加速審批監管途徑提交來洛沙利酶的BLA。具體地説，我們打算使用URIROX-2試驗的數據首先支持加速批准reloxaliase的申請，然後驗證其與減少腎結石疾病進展相關的臨牀益處，這是研究的主要長期終點。現在計劃一旦200名受試者接受6個月的治療，支持BLA申報的分析將從估計實現KS疾病進展的主要長期終點的條件概率開始，然後是支持申報的其餘分析，其中包括基於1個月主要和6個月次級終點評估reloxaliase的療效，評估安全性，以及確認UOx和KS事件之間的關係。我們目前預計將根據UURIROX-1的臨牀試驗結果和URIROX-2的數據包，使用加速審批監管路徑向FDA提交Reloxaliase的BLA申請，等待積極的結果。然後，患者將繼續接受URIROX-2治療，以確認在試驗的長期隨訪階段的臨牀益處。根據我們獲得繼續試驗所需資金的能力和積極結果，以及冠狀病毒冠狀病毒對我們的業務、生物技術行業總體和更廣泛的宏觀經濟環境的影響，目前預計2022年第一季度將有支持潛在BLA申請的背線數據。

我們還在2期籃子試驗(研究206)中評估了瑞洛沙利酶在患有腸源性高草酸尿和血漿草酸水平升高(高草酸血癥)或原發性高草酸尿的成人和青少年中的作用。我們於2019年6月公佈了206號研究的中期數據，並於2019年11月公佈了背線數據。2019年11月，我們宣佈兩名CKD 3期患者在4至12周內24小時UOx排泄大幅減少(分別減少29%和42%)。這些患者的血漿草酸或痘值也有顯著降低(分別降低了42%和16%)。6名CKD 5級患者，包括5名接受透析的患者，在4到12周內表現出POX水平的顯著降低(下降幅度從19%到68%不等)。與先前的臨牀經驗一致，瑞洛沙利酶在該人羣中一般耐受性良好，治療時間長達12周。基於這些結果，我們目前正在探索腸源性高草酸尿和晚期CKD患者使用瑞洛沙利酶的可能註冊途徑。

6

我們估計在美國大約有200,000到250,000名患有腸源性高草酸尿和腎結石的患者。我們計劃首先瞄準這個市場。目前還沒有FDA批准的治療腸源性高草酸尿的方法。我們相信，一種降低這一人羣尿草酸水平的治療劑目前在沒有任何批准的治療方法的情況下，可以商業化到一個潛在的數十億美元的美國市場。原發性高草酸尿症是一種極其罕見的遺傳病，據估計，在美國，大約每58,000名患者中就有1名受到影響，即大約5,000名患者。在原發性高草酸尿症患者中，約50%的人在15歲時會出現腎衰竭，約80%的人會在30歲時出現腎衰竭。目前還沒有FDA批准的治療原發性高草酸尿的方法，最嚴重的患者可能會接受肝和/或腎移植。腸源性高草酸尿症患者的UOx排泄水平可能與原發性高草酸尿症患者一樣高，對腎臟的負擔也相當。

高草酸尿症的第一個臨牀表現通常是腎結石，然而，這種疾病的表現可能是多種多樣的。嚴重高草酸尿症的患者可能有腎結石復發或罕見或沒有腎結石，但仍會發展為慢性腎臟病和終末期腎病，這可能是致命的。全身性草酸中毒，通常發生在原發性或嚴重的腸源性高草酸尿症和腎功能下降的患者中，指的是全身存在過量的草酸，包括血液、骨骼、關節、眼睛和心臟。

全身性草酸中毒是一種極罕見的潛在致命性疾病，由原發性或腸源性高草酸尿症的進展引起。腎臟無法消除的過量草酸開始在全身組織中積聚，包括血液、骨骼、關節、眼睛、心臟和腎臟。草酸晶體的沉積會增加腎臟炎症、纖維化和進行性腎衰竭的風險。這種對腎臟的損害進一步降低了腎臟清除草酸的能力，導致惡性循環，可能會加速腎功能的喪失。繼發於高草酸尿的終末期腎病的患者在等待腎移植以預防或限制全身性草酸中毒的同時，需要頻繁的血液透析-大約每週6-7次-進行或不進行補充腹膜透析。

將一種未被吸收的藥物部署到胃腸道以減輕腎病患者代謝性疾病負擔的一般治療方法已被證明在幾個治療類別中是成功的。利用我們的專有技術方法，我們構思和開發了我們的前兩個候選產品reloxaliase和LALLN-346，這兩種藥物是治療高草酸尿和高尿酸血癥的新型口服酶療法。我們的專有和可擴展的製造能力使我們能夠生產大量的雷洛沙利酶，足以支持我們的臨牀和商業戰略，預計成本將與小分子療法相當。

我們已經設計了我們的第二個候選產品-ALLN-346，它是一種口服的新型尿酸降解酶，適用於晚期CKD中的高尿酸血癥和痛風患者。高尿酸血癥，或血液中尿酸水平升高，是由於尿酸分泌過多或排泄不足，或通常兩者兼而有之。人類缺乏尿酸氧化酶，這是一種在包括動物、植物、細菌和真菌在內的廣泛其他有機體中降解尿酸的酶。高尿酸血癥是痛風的主要誘因，痛風是一種最常見的疾病，最常見的表現為急性關節炎發作，也可能導致慢性關節炎和關節損傷，以及皮膚中可觸摸到的尿酸鹽晶體沉積。高尿酸血癥還會導致尿中尿酸排泄增加，繼而導致腎結石形成和腎臟損傷，也稱為尿酸腎病。此外，高尿酸血癥還與高血壓、慢性腎臟病、糖耐量異常、血脂異常、胰島素抵抗和肥胖有關。

我們設計的ALLN-346是用來降解胃腸道中的尿酸，進而減輕腎臟的尿酸負擔，降低尿酸相關併發症的風險.OALLN-346的目標是降低CKD患者的血清尿酸，這些患者腎功能下降，尿酸排泄能力減弱。患有高尿酸血癥和痛風的CKD患者由於現有治療的侷限性，包括耐受性降低、劑量限制、藥物相互作用、禁忌症以及長期發病率和死亡率的增加，往往得不到最佳的治療。據估計，美國有375,000名患者患有難治性痛風和慢性腎臟病。我們在2020年第一季度從FDA獲得了IND的許可，開始了我們的第一次人類臨牀研究。根據我們獲得必要資金的能力，以及冠狀病毒冠狀病毒對我們的業務、生物技術行業和更廣泛的宏觀經濟環境的影響，我們計劃在2020年上半年啟動ALLN-346在健康志願者中的首次臨牀試驗。

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我們的產品候選渠道

使用我們的專利技術方法，我們已經開發了一流的口服非吸收酶治療候選方案，用於治療影響腎臟的罕見和嚴重代謝紊亂的患者。我們的主要候選產品Reloxaliase是一種口服酶療法，我們正在開發用於治療高草酸尿的藥物，目前還沒有批准的治療方法。我們的第二個候選產品ALLN-346正在為高尿酸血癥和中到重度CKD患者開發。高尿酸血癥，或血液中尿酸水平升高，通常與痛風、腎結石和腎臟疾病有關。

戰略

我們的目標是成為開發和商業化一流的口服非吸收酶療法的領先者，用於治療罕見和嚴重的代謝和腎臟疾病患者。為達致這個目標，我們正實施以下策略：

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競爭優勢

我們相信以下競爭優勢將幫助我們實現我們的戰略：

再氧脂酶

草酸和高草酸尿研究概況

草酸是作為正常細胞新陳代謝的最終產物內源性產生的，也是從典型的飲食中吸收的。草酸存在於許多食物中，特別是像植物這樣的健康食品，包括綠葉蔬菜、水果和堅果，因為植物利用草酸來儲存鈣。草酸在正常的人體生理中沒有已知的生產作用。人類缺乏與生俱來的消化草酸的能力，草酸在很大程度上是由腎臟在尿液中原封不動地排泄出來的。此外，在某些患者中，胃腸道細菌，特別是草酸桿菌在降解草酸的過程中扮演着不同的角色。尿液中草酸水平的逐漸升高增加了腎結石和其他嚴重腎臟疾病的風險。

高草酸尿是一種嚴重的代謝紊亂，其特徵是UOx排泄水平顯著升高，原因要麼是由於稱為原發性高草酸尿的遺傳缺陷導致肝臟過度產生草酸，要麼是由於從飲食中過度吸收草酸，稱為繼發性高草酸尿。繼發性高草酸尿通常導致腎結石復發和頻繁，使這一患者羣體處於CKD和ESRD的較高風險中。繼發性高草酸尿的進一步特徵是腸源性，由與吸收不良相關的慢性且無法治癒的潛在胃腸道疾病引起，或特發性，意味着潛在原因不明。腸源性高草酸尿是繼發性高草酸尿的更為嚴重的類型，因為潛在的胃腸道疾病使患者易於慢性過量草酸吸收。鑑於這種高吸收，腸源性高草酸尿症患者的UOx排泄水平可能與原發性高草酸尿症患者相當。

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高草酸尿的診斷和隨後的治療通常基於在整整24小時內排出和收集的尿樣中草酸水平的測量，稱為24小時UOx排泄。高草酸尿通常被定義為嬰兒以後年齡段的UOx排泄水平超過40毫克/24小時。雖然目前還沒有確定的導致腎結石形成的UOx排泄水平，但科學文獻表明，持續的UOx排泄超過30-40毫克/24小時會增加結石形成的風險，更高的基線UOx排泄是未來結石事件的預測。獨立的學術研究表明，UOx排泄量增加約10毫克/24小時會增加嚴重不良腎臟併發症的風險。我們認為嚴重高草酸尿症的尿草酸水平超過50毫克/24小時。例如，在我們最近完成的3期臨牀試驗URIROX-1中，腸源性高草酸尿症受試者基線時的平均UOx排泄水平約為90毫克/24小時。對我們的臨牀試驗和多項獨立研究的數據進行分析，包括但不限於1980年發表在Nephron雜誌上的同行評議學術研究，1994年和2002年發表的新英格蘭醫學雜誌，2006年和2008年發表的腎臟國際雜誌，2011年發表的泌尿學雜誌，2016年發表的美國腎臟學會臨牀雜誌，以及最近的2017年發表的美國腎臟學會雜誌摘要副刊。提示每24小時減少UOx排泄量約20%的治療策略可能導致腎結石復發的發生率降低25-50%(短期內)，並可能提高腎臟存活率(長期內)。

繼發性高草酸尿

繼發性高草酸尿，或由於從胃腸道過度吸收草酸而導致的尿草酸排泄增加，分為兩類：

腸源性高草酸尿最常被視為吸收不良的減肥外科手術(如Roux-en-Y胃旁路手術)的併發症，也可與炎症性腸道疾病(如克羅恩病)或其他與胃腸道吸收不良相關的情況有關，包括囊性纖維化、胰腺功能不全、腹腔疾病或腸道手術切除後的短腸綜合徵。腸源性高草酸尿是繼發性高草酸尿的更為嚴重的類型，因為潛在的胃腸道疾病使患者易於慢性過量草酸吸收。鑑於這種高吸收，腸源性高草酸尿症患者的UOx排泄水平可能非常高，這可能導致腎結石復發，腎臟中進行性草酸鈣沉積，或腎鈣沉着症，全身性草酸中毒，慢性腎臟病和終末期腎病。我們估計在美國大約有200,000到250,000名患有腸源性高草酸尿和腎結石的患者。我們計劃首先瞄準這個市場。目前還沒有FDA批准的治療腸源性高草酸尿的方法。我們相信，一種降低這一人羣尿草酸水平的治療劑目前在沒有任何批准的治療方法的情況下，可以商業化到一個潛在的數十億美元的美國市場。

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特發性高草酸尿沒有已知的潛在原因，患有這種疾病的患者從飲食中表現出不同程度的草酸吸收。許多生理參數影響膳食草酸的吸收，包括腸道pH值和轉運時間、飲食類型，以及存在於胃腸道的其他化合物和元素的數量，如鈣和鎂。因此，一組特發性高草酸尿症患者從他們的飲食中高吸收草酸的水平與腸源性高草酸尿症患者的水平相似。

原發性高草酸尿

原發性高草酸尿症是一種罕見的遺傳性疾病，可導致腎結石疾病、腎損傷和腎衰竭，從而導致死亡，這是一種嚴重的高草酸尿症。原發性高草酸尿有三種主要類型，PH1、PH2和PH3，每一種類型都代表特定的遺傳酶缺陷，導致草酸的過度產生，主要是在肝臟，以及尿中草酸的大量排泄。原發性高草酸尿症最嚴重和最常見的類型是PH1。這些患者通常在20-30歲時發展為複發性腎結石，並伴有進行性腎鈣化和終末期腎病。在原發性高草酸尿症患者中，大約50%的人在15歲時會出現腎衰竭，大約80%的人會在30歲時出現腎衰竭。據估計，在美國，原發性高草酸尿症的發病率約為每58,000人中有1人，或約5,000名患者，在歐洲，約為每10,000人中有0.1人，或約5,000名患者。目前還沒有FDA批准的治療原發性高草酸尿的方法，最嚴重的患者可能會接受肝和/或腎移植。腸源性高草酸尿症患者的UOx排泄水平可能與原發性高草酸尿症患者一樣高，但腎臟負擔相當。

高草酸尿症--疾病的病程和進展

高草酸尿症的第一個臨牀表現通常是腎結石，然而，這種疾病的表現可能是多種多樣的。嚴重高草酸尿症的患者可能有腎結石復發或罕見或沒有腎結石，但仍會發展為慢性腎臟病和終末期腎病，這可能是致命的。腎結石的風險隨着UOx排泄水平的逐漸升高而增加。高達80%的腎結石含有草酸；因此，高草酸尿是腎結石的主要驅動因素，降低UOx是預防腎結石發生的科學針對性的方法。經歷腎結石的患者通常會因為劇烈的身體疼痛而去急診室治療，因為腎結石可能需要幾個小時到幾天的時間才能通過，或者如果腎結石太大而無法自行傳遞，就需要介入性手術將其取出。腎結石在美國大約每11人中就有1人在生命中的某個時候受到影響，據估計，在最初事件發生後的5年內，復發的可能性高達50%。根據我們聘請進行市場研究的醫療行業戰略諮詢公司Health Advance於2016年完成的一個項目，美國約有500萬患者受到復發的草酸鈣腎結石的影響。

鑑於腎結石的衰弱和複發性質，複發性腎結石患者承擔着重大的社會和經濟負擔，因此有很高的積極性防止再次復發。腸源性高草酸尿症患者由於潛在的胃腸道疾病和長期過量草酸吸收的易感性，往往有更頻繁和更復雜的腎結石發作和其他腎臟疾病。例如，我們的健康進步在2017年完成了一個額外的項目，其中包括對兩個患有胃腸道吸收不良(Roux-en-Y胃旁路和短腸綜合徵)的患者羣體進行的同行評議學術研究的分析，表明這些患者的腎結石風險和腎結石複發率明顯高於普通腎結石患者。他們清除腎結石的幹預率也明顯更高。腸源性高草酸尿患者的這一重大疾病負擔與參加我們的第二階段臨牀計劃和URIROX-1的患者的臨牀表現一致。2019年11月，我們在美國腎臟學會會議上提交了數據，其中包括我們的第一個3期試驗URIROX-1的數據。這項研究中115名受試者的數據證實了腸源性高草酸尿症患者的嚴重疾病負擔。這些患者的平均基線UOx約為90毫克/24小時，並且在過去五年中平均經歷了11次腎結石事件。在8周的URIROX-1研究過程中，16.5%的受試者報告了腎結石事件。除了高腎結石負擔之外, 26%的受試者有中度CKD(3期)。這一數據與我們第二階段臨牀試驗中腸源性高草酸尿患者的疾病負擔是一致的。2018年10月，我們在美國腎臟學會會議上公佈了數據，其中包括複合數據、腎結石負擔的詳細信息，以及33名腸源性高草酸尿患者的案例研究，這些患者參加了我們關於reloxaliase的三項第二階段研究。來自這33名患者的數據顯示，儘管遵循了飲食和補水的標準護理指南，但大多數患者經歷了持續的24小時高UOx排泄。平均而言，這些受試者在註冊前經歷了六塊石頭。在通過計算機斷層掃描(CT)評估腎結石負擔的20名患者中，16名患者在登記時至少檢測到一枚腎結石(80%)，平均存在三枚結石。此外，20%的腎結石患者有非常大的結石，這可能需要泌尿外科的幹預。除腎結石負擔外，近30%的受試者患有中度慢性腎臟病(第3期)。

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此外，腎結石患者患CKD和ESRD的風險是普通人羣的兩倍，中風和心臟病發作的風險也比普通人羣高兩倍。CKD和ESRD的治療是複雜的，因為許多代謝因素，如磷、鉀和甲狀旁腺激素失衡，通常需要多種治療藥物治療。繼發於高草酸尿的終末期腎病的患者在等待腎移植以預防或限制全身性草酸中毒的同時，需要頻繁的血液透析-大約每週6-7次-進行或不進行補充腹膜透析。全身性草酸中毒，通常發生在原發性或嚴重的腸源性高草酸尿症和腎功能下降的患者中，指的是全身存在過量的草酸，包括血液、骨骼、關節、眼睛和心臟。血液中草酸水平升高被稱為高草酸血癥。例如，2018年《腎臟國際》(Kidney International)的一篇論文對繼發性草酸鹽腎病病例報告(總共108名患者)進行了系統的綜述，其中大部分可歸因於腸源性高草酸尿。在這項研究中，在腎臟中普遍發現草酸鹽晶體沉積，這表明草酸晶體起到了因果作用。平均隨訪12.9個月，>50%的患者需要進行腎臟替代治療(透析)，大多數患者仍然依賴透析，總體死亡率為33%。

腸源性高草酸尿患者有發生CKD的風險，那些因草酸相關腎損傷而接受ESRD腎臟移植的患者仍有復發草酸相關腎損傷的風險。尿草酸濃度高的原發性和腸源性高草酸尿症患者可發展為腎鈣沉着症，從而導致腎功能衰竭。

高草酸尿症的治療現狀及未滿足的需求

目前還沒有被認可的藥物治療來減少高草酸尿症患者的尿草酸排泄。現有的高草酸尿治療方案通常是非特異性的，包括高液體攝入量以將尿量增加到每天2至3升以上，低鹽和草酸鹽飲食，口服檸檬酸鹽和/或鈣和/或鎂補充劑。對於最嚴重形式的原發性高草酸尿(PH1)的有限反應性患者，可以使用正磷酸鹽和維生素B6的補充劑。儘管採取了這些策略，許多患者仍繼續經歷高草酸尿，並伴有腎結石復發和長期腎臟損害的持續風險。因此，我們相信，患有嚴重高草酸尿的患者可以從一種可靠地降低體內草酸水平的療法中受益匪淺，從而減輕腎臟過濾然後排出尿液中代謝物的負擔。

目前還沒有FDA批准的治療腸源性高草酸尿的藥物，也沒有批准的藥物治療專門針對減少由潛在的胃腸道疾病驅動的草酸吸收。目前對腸源性高草酸尿的治療依賴於減少膳食草酸鹽攝入量、增加鈣攝入量和飲用大量液體的策略。增加口服液攝入量會導致尿量增加，目的是降低尿液中草酸的飽和度，從而降低腎結石形成和/或更嚴重腎臟疾病的風險。然而，由於腸源性高草酸尿患者有潛在的胃腸道疾病，使他們容易長期高吸收草酸，這一人羣經常發現要持續攝入維持足夠尿量所需的液體量特別困難。此外，關於低草酸飲食的建議與主要以植物性食物為主的健康飲食的一般建議有些衝突。許多植物草酸含量高，考慮到相對大量的中或高草酸含量的健康食品，很難堅持低草酸飲食。治療草酸鈣腎結石的藥物選擇有限，包括治療高鈣尿症的噻嗪利尿劑和治療低檸檬酸尿症的枸櫞酸鉀，這些藥物對高草酸尿患者的療效不佳，因為它們不針對草酸，而且在胃腸道疾病患者中可能難以耐受。

我們相信，瑞洛沙利酶可以解決嚴重高草酸尿症患者未得到滿足的醫療需求，這些患者經歷了腎結石復發、慢性腎臟病、終末期腎病和其他嚴重的腎臟疾病。如果獲得批准，Reloxaliase將是第一個使用專門針對減少草酸過度吸收的作用機制直接降解胃腸道中草酸的治療選擇。

我們的解決方案：雷諾沙利酶

我們的主要候選產品Reloxaliase是一種一流的非吸收口服酶，用於治療高草酸尿。Reloxaliase是草酸脱羧酶的晶體配方，其設計目的是在胃腸道內將草酸專門降解為甲酸鹽和二氧化碳，從而限制草酸在血液中的全身吸收。全身吸收的減少減輕了腎臟過濾和排出尿液中草酸的負擔，進而降低了腎結石和其他嚴重腎臟疾病的風險。

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我們最初正在為患有腸源性高草酸尿的成人患者開發瑞洛沙利酶。我們在第一個關鍵的3期臨牀試驗中對115名繼發性高草酸尿症患者進行了瑞洛沙利酶的評估，其中4個2期臨牀試驗包括33名腸源性高草酸尿患者，33名健康志願者參加了1期臨牀試驗，其中33名為食源性高草酸尿患者。2018年第四季度，我們啟動了URIROX-2(以前的研究302)，這是我們針對腸源性高草酸尿患者進行的瑞洛沙利酶的第二個關鍵3期試驗。基於URIROX-1的臨牀結果和隨後與FDA的合作，我們最近宣佈，我們已經與FDA就URIROX-2的簡化設計達成了原則上的協議。這些修訂可能會降低試驗的目標長度和成本。我們計劃在2020年第一季度提交修訂後的試驗設計的方案修正案和相關研究文件。中期分析預計在2021年第三季度。

FDA已經通知我們，它同意我們的策略，即使用加速審批監管途徑提交來洛沙利酶的BLA。具體地説，我們打算使用URIROX-2試驗的數據首先支持加速批准reloxaliase的申請，然後驗證其與減少腎結石疾病進展相關的臨牀益處，這是研究的主要長期終點。現在計劃一旦200名受試者接受6個月的治療，支持BLA申報的分析將從估計實現KS疾病進展的主要長期終點的條件概率開始，然後是支持申報的其餘分析，其中包括基於1個月主要和6個月次級終點評估reloxaliase的療效，評估安全性，以及確認UOx和KS事件之間的關係。我們目前預計將根據UURIROX-1的臨牀試驗結果和URIROX-2的數據包，使用加速審批監管路徑向FDA提交Reloxaliase的BLA申請，等待積極的結果。然後，患者將繼續接受URIROX-2治療，以確認在試驗的長期隨訪階段的臨牀益處。根據我們獲得進行試驗所需資金的能力和積極結果，以及冠狀病毒冠狀病毒對我們的業務、生物技術行業總體和更廣泛的宏觀經濟環境的影響，目前預計2022年第一季度將有支持潛在BLA申請的背線數據。

我們於2018年3月啟動了一項第二階段臨牀試驗(研究206)，對象是患有腸源性高草酸尿和血漿草酸水平升高(高草酸血癥)或原發性高草酸尿的成年人和青少年，這可能導致全身性草酸中毒，這是一種與草酸在組織中沉積相關的潛在致命疾病。我們於2019年6月公佈了206號研究的中期數據，並於2019年11月公佈了背線數據。206項研究表明，瑞洛沙利酶治療顯著降低了腸源性高草酸尿症和晚期慢性腎臟病患者的草酸負荷。基於這些結果，我們目前正在探索腸源性高草酸尿和晚期CKD患者使用瑞洛沙利酶的可能註冊途徑。此外，在適當的情況下，我們可能會尋求參與FDA的快速審查和開發計劃，包括突破性治療指定和快速通道指定。

臨牀發展計劃

概述：

自2012年以來，我們在健康志願者和繼發性高草酸尿患者中實施了一項強有力的瑞洛沙利酶臨牀開發計劃。因此，我們發展了對高草酸尿的關鍵洞察力，高草酸尿患者的臨牀試驗，以及在這一患者羣體中瑞洛沙利酶的活性和耐受性。

2018年3月，我們啟動了URIROX-1^TM這是我們兩個3期臨牀試驗中的第一個，支持我們計劃用於腸源性高草酸尿患者的瑞洛沙利酶的BLA(以前的研究301)。2019年11月，我們公佈了URIROX-1試驗的背線數據，URIROX-1達到了主要終點，與安慰劑相比，24小時UOx排泄與基線相比有統計學上的顯著變化(p=0.004)。2018年第四季度，我們啟動了URIROX-2(以前的研究302)，這是我們針對腸源性高草酸尿患者進行的瑞洛沙利酶的第二個關鍵3期試驗。URIROX-2的主要療效終點是第1-4周內24小時UOx排泄量與基線的百分比變化，將第1-4周平均UOx排泄量的減少與與URIROX-1相同的主要療效終點瑞洛沙利酶與安慰劑進行比較。基於URIROX-1的臨牀結果和隨後與FDA的合作，我們最近宣佈，我們已經與FDA原則上就URIROX-2的修訂流線型設計達成一致，有可能減少試驗的目標長度和成本。我們計劃在2020年第一季度提交修訂後的試驗設計的方案修正案和相關研究文件。中期分析預計在2021年第三季度。

我們於2018年3月啟動了一項第二階段籃子試驗(研究206)，對象是患有腸源性高草酸尿和血漿草酸水平升高(高草酸血癥)或原發性高草酸尿的成年人和青少年。我們於2019年6月公佈了206號研究的中期數據，並於2019年11月公佈了背線數據。基於206項研究的結果，我們目前正在探索腸源性高草酸尿和晚期CKD患者使用瑞洛沙利酶的可能註冊途徑。此外，在適當的情況下，我們可能會尋求參與FDA的快速審查和開發計劃，包括突破性治療指定和快速通道指定。

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總體而言，到目前為止，我們的臨牀開發計劃已經證明：

下表總結了我們到目前為止使用瑞洛沙利酶的臨牀前和臨牀試驗經驗。

關鍵階段3 URIROX計劃、URIROX-1結果和調控途徑摘要

我們的瑞洛沙利酶的關鍵3期計劃包括兩個全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，分別稱為URIROX-1(以前的第301項研究)和URIROX-2(以前的第302項研究)，評估瑞洛沙利酶對患有腸源性高草酸尿和UOx≥50 mg/24小時的成人患者的有效性和安全性。這兩個試驗分別是：URIROX-1(以前的第301項研究)和URIROX-2(以前的第302項研究)。URIROX-1是在美國、加拿大和歐洲進行的，我們預計URIROX-2將在相同的地區進行，可能還會在其他地區進行。

我們於2018年3月啟動了URIROX-1，這是我們兩項第三階段臨牀試驗中的第一項，以支持我們計劃用於腸源性高草酸尿患者的Reloxaliase的BLA。URIROX-1是有史以來在腸源性高草酸尿患者中啟動的一種新療法的最大隨機對照試驗。總共115名受試者被隨機分為兩組，為期四周的治療期。受試者在每頓飯或零食中自服284毫克(相當於7500單位)的瑞洛沙利酶或安慰劑，每天最多5次，這與腸源性高草酸尿症患者的飲食模式一致。URIROX-1與URIROX-2具有相同的主要和關鍵的次要療效終點。這項研究的主要終點是在1-4週期間24小時UOx排泄與基線相比的百分比變化，比較1-4周內與reloxaliase和安慰劑相比平均UOx排泄減少的情況。URIROX-2研究中的次要終點包括16至24周內24小時UOx排泄與基線的百分比變化，以及患有UOx的受試者比例。≥在1-4周內，24小時內UOx的排出量比基線減少了20%。

2019年11月，我們公佈了URIROX-1試驗的背線數據。URIROX-1達到了它的主要終點，在接受reloxaliase治療的患者中，在第1-4周內測得的平均24小時UOx排泄量平均減少了22.6%，相比之下，安慰劑組減少了9.7%(最小二乘法，或LS，平均治療差值為-14.3%，p=0.004)。此外，在預先指定的次要終點中，對減肥手術患者(佔總研究人羣的68%)進行的主要終點分層分析顯示，服用瑞洛沙利酶治療的患者平均24小時UOx排泄量平均減少21.2%，而服用安慰劑的患者平均減少6.0%(LS平均差異為-16.2%，p=0.01)。

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主要次要終點評估了服用瑞洛沙利酶的患者的比例，在第1-4周內，24小時的UOx排泄量中，≥比基線減少了20%。在整個研究人羣中，接受reloxaliase治療的患者在24小時內≥排泄量比基線減少20%的比例為48.3%，而服用安慰劑的患者為31.6%(p=0.06)。在另一個預先指定的次要終點，即減肥手術患者的關鍵次要終點的分層分析中，服用瑞洛沙利酶的患者在第1-4周的24小時≥排泄量較基線減少20%的比例為50.0%，而服用安慰劑的患者比例為28.9%(p=0.036)。與先前的臨牀經驗一致，瑞洛沙利酶在URIROX-1試驗中耐受性良好。115名患者中有114名完成了這項研究，瑞洛沙利酶組沒有出現導致停止治療的不良事件。

此外，來自URIROX-1的數據強調了與高UOx相關的KS風險增加：基線UOx較高的患者在登記前五年內報告的KS平均數量大幅增加，而在URIROX-1臨牀試驗期間報告通過KS的患者的平均基線UOx大幅高於未通過的患者的基線UOx。

我們在2018年第四季度啟動了URIROX-2。URIROX-2是一項多中心、全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估瑞洛沙利酶治療腸源性高草酸尿症患者的安全性和有效性，療程至少為兩年。這項試驗最初設計為招募400名24小時UOx排泄量大於或等於50毫克且有腎結石病史的患者，將包括腎功能正常以及慢性腎臟疾病達到CKD 3期(定義為估計腎小球濾過率(EGFR)大於或等於30毫升/分鐘/1.73米)的患者²)。患者將被隨機分成1：1組和安慰劑組，每頓飯或零食中服用284毫克(相當於7500單位)的雷洛沙利酶或安慰劑，每天最多5次，這與腸源性高草酸尿症患者的飲食模式一致。URIROX-2納入了適應性設計元素，可以根據試驗初期累積的腎結石疾病進展率和最終統計成功降低UOx的條件概率，以及試驗長期隨訪階段腎結石疾病的進展情況，增加樣本規模和/或治療持續時間。

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根據在完成的URIROX-1試驗中觀察到的高於預期的KS事件發生率和UOx結果，以及隨後在2020年2月與FDA的合作，我們宣佈我們計劃：

這些修改簡化了URIROX-2，可能會降低試驗的目標長度和成本。URIROX-2的適應性設計保留了第二個基於KS的SSR，現在計劃一旦200名受試者，而不是400名受試者，達到6個月的治療。我們計劃在2020年第一季度提交修訂後的試驗設計的方案修正案和相關研究文件。中期分析(第一次SSR)預計在2021年第三季度。

URIROX-2的主要療效終點是1-4周內24小時UOx排泄與基線的百分比變化，比較1-4周平均UOx排泄的平均減少與與URIROX-1相同的主要終點瑞洛沙利酶至安慰劑。URIROX-2研究中的次要終點包括16至24周內24小時UOx排泄與基線的百分比變化，以及患有UOx的受試者比例。≥在1-4周內，24小時內UOx排泄比基線減少20%。確認臨牀益處的主要長期療效終點是腎結石疾病進展的受試者的比例，腎結石疾病進展的定義是在至少兩年的治療期內，由有症狀的腎結石或使用成像發現的新的或擴大的腎結石組成。確認臨牀益處的次要長期療效終點包括EGFR較基線的變化和腎結石管理的資源利用(例如，急診室就診、住院或腎結石管理程序)。2019年3月底，我們宣佈與杜克大學醫學院內領先的學術研究機構杜克臨牀研究所達成協議，建立並領導一個學術協調中心，以支持UURIROX-2第三階段臨牀試驗，併為可能推出的reloxaliase做準備。

FDA已經通知我們，他們同意我們加速批准來洛沙利酶的總體策略。因此，URIROX-1和URIROX-2試驗產生的數據可能成為加速批准reloxaliase的基礎，使用UOx的減少作為替代終點，URIROX-2試驗的最終結果用於確認批准後的臨牀益處。具體地説，我們打算使用URIROX-2試驗的數據首先支持加速批准reloxaliase的申請，然後驗證其與減少KS疾病進展有關的臨牀益處，這是研究的主要長期終點。我們計劃在URIROX-1試驗結果和URIROX-2數據包的基礎上，使用加速審批監管途徑向FDA提交瑞洛沙利酶的BLA，等待陽性結果。然後，患者將繼續使用URIROX-2進行治療，以在試驗的長期隨訪階段確認臨牀益處。根據我們獲得進行試驗所需資金的能力和積極結果，以及冠狀病毒冠狀病毒對我們的業務、生物技術行業總體和更廣泛的宏觀經濟環境的影響，目前預計2022年第一季度將有支持潛在BLA提交的背線數據。

FDA告訴我們，其評估URIROX-2試驗是否足以支持加速批准的一部分將是這項試驗中對UOx的影響的大小，以及UOx水平與腎結石風險之間關係的證實，這可以從URIROX-2試驗中產生的數據以及其他數據來源中獲得信息。這種方法與FDA公佈的加速批准途徑指南是一致的，該指南規定，單個臨牀試驗的臨牀數據既可以用於支持加速批准，也可以用於驗證臨牀益處。本指南規定，方案和統計分析計劃應清楚地説明對替代終點數據的分析，以提供加速批准的支持，並繼續進行隨機試驗，以獲得將作為驗證臨牀益處的基礎的臨牀終點數據。根據這一指南，URIROX-2納入了適應性設計元素，如有必要，這些元素將通過樣本量重新估計，根據累積的腎結石疾病進展率和FDA審查的在試驗的長期後續階段取得最終成功的條件概率，允許增加樣本量和治療持續時間。根據我們計劃的樣本量重新估計的結果，我們可能需要增加治療的患者數量和/或延長隨訪期；然而，除非在第一次SSR時修改UOx的樣本量，否則這些變化不會影響我們使用加速審批途徑提交用於reloxaliase的BLA的預期時間表。

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有關我們關鍵的3期臨牀計劃相關風險的討論，請參閲“風險因素-與藥物開發、監管批准和商業化相關的風險”，包括但不限於標題為“儘管我們已與FDA就URIROX-2的設計達成一致”的特定風險因素，這是我們針對腸源性高草酸尿患者進行的瑞洛沙利酶的第二個關鍵3期試驗，以及我們使用加速批准監管途徑提交用於雷洛沙利酶的BLA的策略。我們從我們的3期臨牀計劃中產生的臨牀數據和/或我們從第三方數據集中獲得的數據可能不足以使食品和藥物管理局滿意，我們有資格使用加速批准監管途徑…。“

此外，我們還與歐盟內三個國家的監管機構舉行了科學諮詢會議，並討論了我們第二階段臨牀計劃的結果、如上所述的關鍵第三階段計劃以及歐洲監管部門批准reloxaliase的潛在途徑。根據未來與歐洲藥品管理局(EMA)的預期互動，我們相信，如果成功，我們的第三階段計劃將支持歐盟未來通過有條件批准途徑(類似於FDA的加速批准途徑)提交針對歐盟腸源性高草酸尿症患者的Reloxaliase的MAA申請。

最後，腎臟健康倡議(KHI)是美國腎臟學會(American Society Of Nephroology)與包括FDA在內的腎病界利益攸關方合作於2012年建立的公私合作伙伴關係，它與牛津病和高草酸尿基金會(Oxalsis And Hyperoxaluria Foundation)共同啟動了一個關於草酸紊亂的項目。草酸血癥和高草酸尿症基金會是一個致力於醫療保健專業人員、患者及其家人瞭解、瞭解和治療高草酸血癥和草酸血癥的組織。該項目名為“確定高草尿症臨牀試驗的適當終點”，由梅奧診所的John C.Lieske醫學博士領導，FASN將就腸源性高草尿症臨牀試驗的合適終點提出共識建議。

原發性和重度腸源性高草酸尿症的瑞樂酶2期臨牀方案總結

我們在原發性高草酸尿動物模型上進行的臨牀前藥理學研究表明，瑞洛沙利酶可顯著降低尿樣和血漿樣品中的草酸水平。我們於2018年3月啟動了一項第二階段籃子試驗(研究206)，對象是患有原發性高草酸尿或腸源性高草酸尿的青少年和成年人，他們的血液中草酸水平也升高，或高草酸血癥，這可能導致全身性草酸中毒。全身性草酸中毒是指全身存在過量的草酸，包括骨骼、關節、眼睛和心臟，當腎臟無法將草酸排出體內，導致血液中草酸水平升高和組織中沉積時，就會發生這種情況。

206項研究採用了為期12周的開放式籃子試驗設計，招募了患有原發性高草酸尿或腸源性高草酸尿伴慢性腎臟病和高草酸血癥的成人和青少年(大於或等於12歲)。腸源性高草酸尿患者的特定關鍵進入標準包括：EGFR 2，包括透析患者，血漿草酸水平>5µmol/L，EGFR>15mL/min/1.73M的患者基線UOx>40 mg/24小時²。本研究的終點包括血漿草酸和24小時UOx排泄量較基線的變化。

2019年6月，我們公佈了研究中前7名患者的中期數據。這包括前四名腸源性高草酸尿症患者，與基線相比，兩名非透析患者的血漿草酸降低了28%和16%，而兩名接受透析的患者則分別下降了49%和45%。此外，對於兩名未進行透析的患者，24小時UOx排泄量分別減少了29%和42%。彙總數據顯示，與基線相比，血漿草酸降低了16%至49%。另有3例原發性高草酸尿2型和原發性高草酸尿3型腎功能正常的患者也在本研究中接受治療。這是第一批用瑞洛沙利酶治療的任何形式的原發性高草酸尿患者。一名患者的UOx排泄量平均減少了20%以上，而另外兩名患者對瑞洛沙利酶沒有反應。基於在這4例腸源性高草酸尿患者中觀察到的治療效果，再加上患有晚期CKD的腸源性高草酸尿症患者未得到滿足的需求和發病率和死亡率的高風險，我們進一步招募了研究206，研究對象為腸源性高草酸尿伴CKD、腎移植或透析依賴患者。

2019年11月，我們公佈了206號研究的背線數據。兩名CKD期患者在4到12周的24小時內UOx排泄量顯著減少(分別減少了29%和42%)。這些患者還顯示出大量的痘痘減少(分別減少了42%和16%)。6名CKD 5級患者，包括5名接受透析的患者，在4到12周內表現出POX水平的顯著降低(下降幅度從19%到68%不等)。與先前的臨牀經驗一致，瑞洛沙利酶在該人羣中一般耐受性良好，治療時間長達12周。基於這些結果，我們目前正在探索腸源性高草酸尿和晚期CKD患者使用瑞洛沙利酶的可能註冊途徑。此外，在適當的情況下，我們可能會尋求參與FDA的快速審查和開發計劃，包括突破性治療指定和快速通道指定。

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繼發性高草酸尿症已完成的2期臨牀試驗綜述

713研究-繼發性高草酸尿患者的2期臨牀試驗

我們完成了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，以評估瑞洛沙利酶治療繼發性高草酸尿患者的安全性和有效性。入選標準包括特發性或腸源性高草酸尿症患者，篩查時UOx排泄量至少為50毫克/24小時，其中大多數人有腎結石病史。我們設計了這項試驗來測量雷洛沙利酶降低這一患者羣體中UOx水平的能力，並對繼發性高草酸尿症的亞組進行了額外的計劃分析。主要終點是從基線到第4周的UOx排泄量的減少。我們指定了關鍵的次要終點，包括試驗四周內24小時UOx排泄量的時間加權平均值(TWA)和從基線到第4周的UOx排泄量的百分比變化。TWA 24小時UOx排泄量是在服用研究藥物(雷洛沙利酶或安慰劑)期間獲得的所有24小時UOx排泄值的平均值，每個值都按自研究藥物(雷洛沙利酶或安慰劑)治療以來的天數進行加權。我們相信這一測量更好地捕捉到了代謝控制的持久性。我們還對數據進行了各種事後分析。

在這項試驗中，71名受試者被隨機分成兩組，分別接受7500單位劑量的瑞洛沙利酶或安慰劑，每天三次，隨餐服用，為期28天。共有67名受試者接受治療(32名瑞洛沙利酶和35名安慰劑)，包括修改後的意向治療和安全人羣。腸源性高草酸尿的受試者在瑞洛沙利酶組(11名受試者)和安慰劑組(7名受試者)中分別佔34%和20%。特發性高草酸尿的受試者佔瑞洛沙利酯組(21名受試者)的66%，佔安慰劑組(28名受試者)的80%。平均而言，腸源性高草酸尿症患者在基線(103毫克/24小時)時的UOx排泄水平明顯高於特發性高草酸尿症患者(57毫克/24小時)，儘管攝入的膳食草酸大約是特發性高草酸尿症患者的一半，但他們的基線UOx排泄水平大約是特發性高草酸尿症患者的兩倍。

這項第二階段臨牀試驗的主要療效結果包括：

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其他重要發現：

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當時，這項試驗是有史以來針對繼發性高草酸尿進行的最大規模的隨機對照試驗，關鍵因素是我們關鍵的3期計劃的藍圖。雖然試驗沒有達到主要療效終點，但我們觀察到幾個關鍵的預先指定的次要終點的UOx排泄量大幅減少，特別是在腸源性高草酸尿症患者中。此外，由於觀察到UOx排泄的變異性，我們認為基於UOx多項測量的分析方法最合適地表明瞭瑞洛沙利酶對腸源性高草酸尿患者的治療效果。因此，我們選擇了URIROX-1作為URIROX-1的主要終點，即四周治療期間1-4周內平均24小時UOx排泄量與基線的百分比變化。此外，我們觀察到Reloxaliase對草酸有很好的耐受性和高度特異性。

繼發性高草酸尿患者的研究396-2期臨牀試驗

我們對繼發性高草酸尿患者進行了概念驗證臨牀試驗。這項試驗是一項多中心、開放標籤的單臂試驗，旨在評估Reloxaliase對16名繼發性高草酸尿和腎結石患者的安全性和有效性，這些患者中有許多人正在腎結石診所接受治療，以管理腎結石疾病(如低草酸鹽飲食和高口服液體攝入量、噻嗪利尿劑和檸檬酸鉀)。在這項試驗中，所有受試者都接受了7500單位劑量的瑞洛沙利酶口服治療，每天三次，每餐三次，為期四天。

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這項第二階段臨牀試驗的主要結果包括：受試者的UOx排泄量平均減少^-13.92mg24小時(p=0.0084)。五名患有腸源性高草酸尿症的受試者在UOx排泄方面的平均降幅要大得多^-22.01毫克/24小時，如下圖所示。

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繼發性高草酸尿患者的649研究-2期臨牀試驗

我們進行了一項採用適應性設計的隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉試驗，以評估三種不同劑量的瑞洛沙利酶與安慰劑相比，在腎結石和繼發性高草酸尿症患者中的有效性和安全性，服用時間為7天。受試者以交叉方式被隨機分配到治療序列中。交叉試驗是一項縱向研究，受試者在試驗過程中接受一系列不同的治療。每個治療序列由兩個7天的治療期組成，中間隔着7天的洗滌期。在整個試驗過程中，每個受試者都參加了四個治療組中的兩個，其中包括1500單位口服雷洛沙利酶，3000單位口服雷洛沙利酶，7500單位口服雷洛沙利酶或安慰劑，每天三次用餐。共有32名受試者被隨機分組；兩名受試者沒有接受治療，因此共有30名受試者納入分析。

在第一次適應性設計審查委員會對前12名受試者的數據進行審查後，瑞洛沙利酶組和中劑量組的隨機化停止，導致這兩組中只有少量受試者。由於無法區分治療組，一旦有24名受試者的數據，計劃進行第二次中期分析後，該試驗於2016年7月停止登記。

對數據進行了事後評估，試圖確定可能影響瑞洛沙利酶不能證明與安慰劑在統計學上有顯着差異的因素。雖然沒有明確的因素來解釋Reloxaliase和安慰劑之間缺乏區別，但我們認為缺乏效果可能是由於飲食中草酸攝入的可變性，UOx排泄的測量，以及短週期交叉研究設計固有的複雜性。

在這項研究中，三種劑量的瑞洛沙利酶耐受性都很好。沒有發生死亡、SAE或其他重要的AEs。一名受試者每天三次接受每餐1500單位口服的雷洛沙利酶，在第一天服用7500單位口服雷洛沙利酶導致退出試驗的7天沖洗期後發生SAE。調查人員認為這一事件與研究藥物無關。在試驗期間，沒有其他受試者因TEAE而退出。

已完成的第一階段臨牀試驗總結--183項研究

我們完成了一項單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的交叉1期臨牀試驗，以評估其安全性，併為雷洛沙利酶在健康志願者中的活性概念提供初步證據。我們給33名健康的成年受試者餵食富含草酸的食物，以誘導短暫的膳食高草酸尿。然後，每個受試者在繼續富含草酸的飲食的同時，每天三次隨餐服用7500單位劑量的瑞洛沙利酶或安慰劑。高草酸飲食每24小時增加了基線UOx排泄量，從平均27.2毫克/24小時增加到平均80.8毫克/24小時。Reloxaliase顯示UOx排泄顯著減少，平均減少了 ^-與安慰劑比較，11.54mg24小時(p=0.0002)。在被定義為應答者的30名受試者中，有18名，即60%的人(即那些UOx排泄量減少>5毫克/24小時的人)的平均減少量為^-20毫克/24小時。在這項試驗中，沒有發生死亡、SAE或其他重要的不良反應，在服用瑞洛沙利酶或安慰劑時，也沒有觀察到TEAE類型的差異。

臨牀前研究綜述。

我們已經完成了一系列臨牀前研究，以評估瑞洛沙利酶的藥理學和毒理學。根據這些研究的結果，其中證明瞭雷洛沙利酶仍然留在胃腸道中，沒有檢測到全身吸收，我們認為雷洛沙利酶的臨牀前計劃基本上是完整的。

藥理學研究

我們進行了一個廣泛的藥理學項目，包括總共9個齧齒動物和豬的瑞洛沙利酶研究。我們的藥理學研究證實了我們的假設，即口服Reloxaliase中的活性酶草酸脱羧酶可以通過降解高草酸尿和腎損傷的齧齒動物和豬模型中內源性產生的和飲食中的草酸來降低或正常化UOx水平。Reloxaliase的藥理學計劃包括5項關於原發性和腸源性高草酸尿齧齒動物模型(例如Roux-en-Y胃旁路手術或RYGB減肥手術)的研究，以及4項關於嚴重和腸源性高草酸尿的豬飲食模型的研究，旨在模擬人類的這些疾病。這些臨牀前研究的結果表明，在所有形式的高草酸尿中，Reloxaliase耐受性良好，並以劑量依賴的方式減少或正常化UOx的排泄。

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最初的藥理學研究是在原發性高草酸尿齧齒動物模型(如遺傳模型)和腸源性高草酸尿模型(如遺傳模型和外科模型)中完成的。在原發性高草酸尿小鼠模型中，Reloxaliase中的活性酶草酸脱羧酶被證明能夠作用於內源性草酸，並以劑量依賴的方式降低UOx水平，防止腎鈣沉着，維持肌酐清除(腎功能的重要指標)，並提高存活率。在RYGB大鼠模型中，草酸脱羧酶以劑量依賴的方式減少尿草酸，並使UOx排泄正常化。

基於在齧齒動物模型中測試草酸脱羧酶的結果，我們和我們的科學合作者開發了一個高草酸尿的豬模型，以進一步評估不同劑量和配方的雷洛沙利酶的治療和耐受性效果，所有這些都是為了向我們的高草酸尿患者的臨牀開發計劃提供信息並降低風險。這些研究是在高草酸尿的豬模型中進行的，因為在功能水平上，人類和豬在腎臟、尿路和胃腸道方面有許多相似之處。豬的研究表明，在進餐時口服瑞洛沙利酶，可以通過降解胃腸道中的草酸來減少UOx的排泄。治療耐受性良好，與對照組相比，UOx平均降低了12-30%。我們觀察到UOx排泄的減少與高草酸尿的嚴重程度和治療劑量有關。更具體地説，在一種豬模型中，注入草酸鉀誘導了嚴重的高草酸尿和高草酸血癥，瑞洛沙利酶降低了高草酸血癥，並防止了進一步的腎功能損害。最後，在一個豬模型中，慢性膳食高草酸尿症是由類似人類的高草酸飲食引起的，導致血漿草酸水平高於正常水平，我們觀察到雷洛沙利酶治療使血漿和UOx水平正常化，如下圖所示。

綜上所述，這些研究支持雷洛沙利酶作為一種新的、目前為止耐受性良好的治療方法來降低原發性或繼發性高草酸尿症患者的高草酸尿、高草酸血癥、進行性腎鈣質沉着症和慢性腎臟病的潛在療效和機制。它們提供了體內機制證實，支持我們提出的針對成人高草酸尿症的關鍵3期臨牀計劃，以及針對患有原發性高草酸尿或高草酸血癥的青少年和成人的2期臨牀試驗，這兩種臨牀試驗都可能導致全身性草酸中毒。此外，這些臨牀前研究被作為科學證據提交，以證明雷洛沙利酶治療原發性高草酸尿的概念證明，這導致FDA和歐盟委員會將雷洛沙利酶用於治療原發性高草尿的孤兒藥物命名為雷洛沙利酶。

毒理學研究

為了支持我們的瑞洛沙利酶的臨牀開發計劃，我們在大鼠和狗身上進行了總共6項毒性研究。這些研究表明，Reloxaliase在動物中具有良好的耐受性。我們進行了前兩項研究，證明口服瑞洛沙利酶14天在動物體內的耐受性最高可達200毫克/千克/天(相當於2000單位/千克/天)。我們還對60公斤的受試者進行了另外一項為期2周的雷洛沙利酶重複劑量毒理學研究，劑量高達4860單位/公斤/天，大約是我們第一階段臨牀試驗中使用的雷洛沙利酶劑量的13倍。

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為了支持更長時間的臨牀試驗，我們在大鼠和狗身上進行了兩項為期28天的重複劑量毒理學研究。這些研究表明，每日兩次口服520 mg/kg/d的瑞洛沙利酶連續28天耐受性良好。在這兩個物種中，NOAEL，即沒有觀察到的不良反應水平，或沒有造成可檢測到不良反應的最高藥物濃度，都是7000單位/公斤/天。這個濃度大約是研究713(我們為期28天的第二階段臨牀試驗)中用於60公斤受試者的最高劑量的18倍。

我們還完成了一項為期六個月的雷洛沙利酶在大鼠體內的慢性毒理學研究。研究表明，每天兩次口服瑞洛沙利酶的耐受性良好，連續26周為520毫克/千克/天(6618單位/千克/天)，60千克受試者的NOAEL大約是我們在關鍵的第三階段臨牀計劃中預期使用的11倍。在每項研究中，NOAEL是該特定研究中評估的最高劑量。

根據這些研究的結果和FDA的反饋，我們認為瑞洛沙利酶的臨牀前計劃基本上已經完成，沒有計劃進行致癌性、遺傳毒性或生殖毒性研究。這些研究結果表明，雷洛沙利酶沒有被系統吸收，而且FDA提供的反饋也表明，雷洛沙利酶的臨牀前計劃基本上是完整的，沒有計劃進行致癌性、遺傳毒性或生殖毒性研究。

在我們為關鍵的3期臨牀計劃所做的準備工作中，我們考慮了研究雷洛沙利酶治療患者的藥物-藥物相互作用潛力的最佳機制，以及雷洛沙利酶降解草酸導致的甲酸鹽生成的潛在影響。根據FDA的反饋，我們進行了一項體外評估，以評估全身藥物相互作用的潛力。基於廣泛的科學證據，我們認為由Reloxaliase和草酸鹽產生的甲酸鹽水平低於通常被認為是安全的限度。我們計劃在206號研究中在人體上測試這一點，因為這些患者對草酸有既定的沉重的全身負擔，並預計會根據reloxaliase的作用機制產生甲酸鹽。其他研究(如有的話)的性質，將視乎這些初步調查的結果而定。

Reloxaliase的其他潛在適應症-特發性高草酸尿。

我們認為，雷洛沙利酶的作用機制，旨在降解胃腸道中的草酸，特別有針對性地治療腸源性高草酸尿症，其中過量的草酸吸收是由潛在的胃腸道疾病驅動的。雖然草酸高吸收是腸源性高草酸尿的典型特徵，但我們認為有一組特發性高草酸尿症患者從飲食中高吸收草酸的水平與腸源性高草酸尿症患者的水平相似。我們在一項前瞻性對照臨牀試驗中證實了腸道和特發性患者的這些病理生理特徵，該試驗旨在確定22名繼發性高草酸尿患者的草酸高吸收患者(研究204)，其中有草酸飲食挑戰，沒有研究用藥。雖然腸源性高草酸尿症患者比特發性高草酸尿症患者對草酸的平均吸收更大，但大約40%的特發性高草酸尿症患者接近腸道疾病患者的吸收水平。因此，雖然我們最初針對的是腸源性高草酸尿症患者的瑞洛沙利酶，但我們相信該候選產品在治療高吸收草酸的特發性高草酸尿症患者亞羣方面有希望。

ALLN-346

高尿酸血癥與痛風綜述

高尿酸血癥，或血液中尿酸水平升高，是由於尿酸分泌過多或排泄不足，或通常兩者兼而有之。人類缺乏尿酸氧化酶，這是一種在包括動物、植物、細菌和真菌在內的廣泛其他有機體中降解尿酸的酶。高尿酸血癥可能是痛風和腎結石的易感條件，也與各種代謝紊亂有錯綜複雜的聯繫，包括高血壓、慢性腎臟病、糖耐量異常、血脂異常、胰島素抵抗和肥胖。高尿酸血癥也可能是心血管疾病的獨立危險因素。

痛風是一種由血液中尿酸過多引起的關節炎。當血液中的尿酸水平過高時，關節可能會形成堅硬的晶體，引起突然的灼痛、僵硬和腫脹。除非痛風得到治療，否則這些發作可能會反覆發生。隨着時間的推移，它們會損害關節、肌腱和其他組織。

當前的治療選擇及其侷限性

我們聘請了一家醫療保健戰略諮詢公司，該公司估計美國痛風降低療法的市場價值約為10億美元，並得出結論，現有療法無法完全滿足這一市場。目前批准用於痛風的幾種藥物引起了人們對腎功能下降患者缺乏療效或毒性增加的擔憂。大約有850,000名中到重度慢性腎臟病的高尿酸血癥患者在接受降尿酸治療，其中大約375,000人痛風得不到控制。由於現有治療的侷限性，高尿酸血癥和痛風合併腎損害患者的治療更具挑戰性。這些限制包括耐受性差、療效降低、劑量限制和禁忌症。共病(如心血管疾病)在這類患者中很常見，也可能限制降低尿酸的治療選擇。因此，對一種安全有效的治療方法的需求尚未得到滿足，這種治療方法可用於腎損害患者。

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我們的解決方案

我們已經設計了我們的第二個候選產品-ALLN-346，它是一種口服的新型尿酸降解酶，用於CKD環境中的高尿酸血癥和痛風患者。高尿酸血癥，或血液中尿酸水平升高，是由於尿酸分泌過多或排泄不足，或通常兩者兼而有之。人類缺乏尿酸氧化酶，這是一種在包括動物、植物、細菌和真菌在內的廣泛其他有機體中降解尿酸的酶。高尿酸血癥與痛風有關，痛風是一種關節炎，由血液中過多的尿酸引起，導致關節中形成堅硬的晶體。高尿酸血癥還會導致尿中尿酸排泄增加，繼而導致腎結石形成和腎臟損傷，也稱為尿酸腎病。此外，高尿酸血癥還與高血壓、慢性腎臟病、糖耐量異常、血脂異常、胰島素抵抗和肥胖有關。

我們設計的ALLN-346是用來降解胃腸道中的尿酸，進而減輕腎臟的尿酸負擔，降低尿酸相關併發症的風險.OALLN-346的目標是降低CKD患者的血尿酸，這些患者腎功能下降，尿酸排泄能力減弱。患有高尿酸血癥和痛風的腎功能受損患者，由於現有治療的侷限性，包括耐受性降低、劑量限制、藥物相互作用和禁忌症，往往沒有得到最佳的治療。據估計，美國有375,000名患者患有難治性痛風和慢性腎臟病。我們在2018年10月的美國風濕病學會會議上提交了一項動物概念驗證研究的數據。本次會議的海報演示包括在尿酸氧化酶基因敲除小鼠模型中尿酸減少的數據，這是一種嚴重高尿酸血癥的動物模型，由於尿酸鹽晶體沉積而造成腎臟損害。經過一週的治療，服用ALLN-346的小鼠在尿尿酸正常化和血漿尿酸顯著降低的情況下，實現了腎臟尿酸鹽負擔的大幅降低。

我們於2019年第四季度向FDA提交了ALLN-346的IND，並於2020年第一季度獲得FDA的批准，以繼續我們的第一次人類臨牀研究。待獲得所需融資，並視乎冠狀病毒冠狀病毒對我們的業務、生物科技界別及整體宏觀經濟環境的影響，我們計劃在2020年上半年展開ALLN-346的首個臨牀試驗。

我們的專有技術方法

酶技術專業知識

我們相信，我們在酶技術方面的專有技術訣竅允許設計、開發、配方和可擴展製造這些未吸收的、穩定的、口服和足夠劑量的酶，用於胃腸道的活動。這種方法使我們能夠開發酶療法，降解胃腸道內的代謝物，從而降低血液和尿液中潛在的有毒代謝物水平，進而隨着時間的推移，減輕包括腎臟在內的疾病負擔。將一種未被吸收的藥物部署到胃腸道以減輕腎病患者代謝性疾病負擔的一般治療方法已被證明在幾個治療類別中是成功的。利用我們的專有技術方法，我們構思並正在開發我們的前兩個候選產品reloxaliase和LALLN-346，這兩種藥物是治療高草酸尿和高尿酸血癥的新型口服酶療法。我們的專有和可擴展的製造能力使我們能夠生產大量的雷洛沙利酶，足以支持我們的臨牀和商業戰略，預計成本將與小分子療法相當。

我們的主要候選產品Reloxaliase使用的技術之一是蛋白質結晶，它穩定了草酸降解酶的一種高活性形式草酸脱羧酶，確保了有效地通過胃腸道，並在室温下穩定，便於儲存。結晶酶比溶液中的酶更穩定、更純淨、更濃縮。例如，一個酶晶體可能包含幾十億個潛在酶分子。這些特性改善了儲存和傳遞，允許用更少的膠囊傳遞酶分子。一旦一種酶處於結晶狀態，我們就可以將其配製成口服給藥。在胃腸道內，結晶酶是穩定的，不會被蛋白水解降解，但有足夠的孔隙率讓代謝物通過並被酶降解。將一種未吸收的藥物部署到胃腸道以減輕腎病患者的代謝性疾病負擔的一般治療方法已被證明在幾個治療類別中是成功的。例如，賽諾菲銷售的Renagel和Renvela通過將藥物輸送到胃腸道，將藥物與磷酸鹽結合並通過腸道將其從體內清除，從而消除了CKD患者體內過量的磷酸鹽。

我們來自reloxaliase的知識庫為我們依賴相同的基礎科學和治療策略的其他研究和臨牀前項目提供了有用的模板。我們預計，我們的第二個候選產品ALLN-346，一種一流的尿酸酶，將利用幾項專利技術來確保其在胃腸道中的穩定性，以及與reloxaliase類似的其他有吸引力的製造、臨牀和商業特性。

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製造業

Reloxaliase是一種口服固體劑型的結晶重組草酸脱羧酶，採用傳統和新的製造工藝相結合的方式生產。雷洛沙利酶的生產方法經過仔細的選擇，以實現成本效益和易於縮放。我們相信，我們的製造技術使我們能夠大量生產我們的候選口服酶產品，足以支持我們的臨牀和商業戰略，預計成本將與小分子療法相當。通過與頂級開發和製造公司的合作，我們已經連續幾次完成了製造流程的擴展，以支持不斷增長的臨牀試驗需求和商業化規劃。

生物藥物的製造通常是一個複雜和成本密集型的過程，因為它們是在活的系統或細胞中製造的，而且往往是大的複雜分子。由於用於生產生物製品的生命系統可能對製造技術的微小變化很敏感，所以微小的工藝差異可能會顯著影響成品生物的性質，最重要的是，它在人體內的功能方式。

Reloxaliase的生產利用了科學開發的技術，提供了宿主細菌細胞的高生產率。整個生物質通過一次回收和下游純化單元操作進行收穫和加工，從而回收大量的草酸脱羧酶。將提純濃縮後的產品結晶、乾燥成蛋白粉，配製成口服膠囊生產。該口服膠囊劑具有誘人的藥理活性和穩定性，適合進一步開發和最終商用。在我們開發Reloxaliase的過程中，我們已經能夠通過改進我們的製造工藝來提高酶產量和活性，從而減輕我們的候選治療藥物的藥片負擔。因此，我們的Pivotal 3期計劃的給藥方案是每次2粒膠囊，而我們的2期臨牀計劃是每次5粒。

藥品生產從乾燥的草酸脱羧酶晶體開始，然後使用量身定製的製藥技術混合、緻密和封裝候選產品，這是結晶酶的口服固體劑量配方。我們已經與全球首屈一指的藥品合同製造機構簽訂了開發和供應協議，以滿足瑞洛沙利酶商業化的需要。最後，我們預測在其商業化生命週期中，雷洛沙利酶的商品銷售成本將與傳統口服小分子相當。

商業化戰略

我們擁有所有一流的、口服的、非吸收的酶治療產品候選產品的全球商業化和開發權。如果獲得批准，Reloxaliase有可能成為嚴重高草酸尿患者的首選治療方案。我們打算在美國獨立尋求用於腸源性高草酸尿患者的瑞洛沙利酶的監管批准，如果獲得批准，我們將通過在美國建立一個專門針對治療高草酸尿患者(特別是腎結石診所)的腎科醫生和泌尿科醫生的重點商業組織，將該產品商業化。此外，我們計劃建立一個營銷組織，為我們直接商業化的任何產品構思和實施營銷戰略。營銷組織的職責將包括為每一種批准的產品開發商業化計劃，並建立和維護與研究人員、從業者和針對罕見和嚴重的代謝和腎臟疾病的關鍵意見領袖的關係。

在美國以外，我們打算探索合作，將我們的候選產品商業化，包括reloxaliase。根據我們對這些市場機會的評估和這些協作機會的戰略優勢，我們可能會決定保留關鍵市場的商業權。

競爭

我們的行業競爭激烈，隨着研究人員更多地瞭解疾病並開發新技術和治療方法，我們的行業受到快速而重大的技術變革的影響。我們的潛在競爭對手主要包括大型製藥、生物技術公司和專業製藥公司。影響Reloxaliase、ALLN-346和我們可能開發的任何其他候選產品商業成功的關鍵競爭因素可能是有效性、安全性和耐受性、可靠性、給藥便利性、價格和報銷。

目前還沒有批准的藥物治療來減少高草酸尿症患者的UOx排泄。現有的腸源性高草酸尿的治療方案通常是非特異性的，包括高液體攝入量以將尿量增加到每天2至3升以上，低鹽和草酸鹽飲食，口服檸檬酸鹽和/或補鈣和/或補鎂。

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我們知道其他公司正在尋求降低原發性和繼發性高草酸尿症的草酸。例如，Alnylam正在加速批准路徑下進行一項正在進行的關鍵第三階段研究，用於治療原發性高草酸尿1型患者。Dicerna正在進行治療原發性高草酸尿1-3型的臨牀開發。OxThera AB(瑞典)和Oxidien PharmPharmticals(美國)正在開發口服產品，以降解胃和胃腸道中的草酸。OxThera正在進行Oxabact的第三階段臨牀試驗，Oxabact是一種用於治療原發性高草酸尿的草酸桿菌。包括Synlogic、Novome和Oxalo在內的幾家微生物組公司也處於發現和臨牀前開發階段，有可能擁有治療原發性和繼發性高草酸尿的資產。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術，包括申請和維護專利，這些專利旨在涵蓋我們候選產品的組成、它們的使用方法和製造過程，以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他方面的發明。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們計劃通過提交針對我們在業務過程中確定的成分、治療方法、劑型和給藥方案的專利申請，繼續擴大我們的知識產權。我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和授權機會來發展和保持我們的專有地位。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大幅縮小，專利範圍在發佈後可以由法院重新解釋。此外，許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能會導致專利主張的進一步縮小甚至取消。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利頒發，或者我們任何或我們頒發的專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的影響。我們的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密18個月甚至更長時間，而且科學或專利文獻中發現的公佈往往落後於實際發現，我們不能確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先權。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的幹擾訴訟或派生訴訟，以確定發明的優先權。

專利

截至2020年3月1日，我們擁有或擁有8項已頒發的美國專利、20項已頒發的外國專利、6項待決的美國專利申請和9項待決的外國專利申請的權利。

關於reloxaliase，我們已經從Althea Technologies，Inc.獲得獨家許可。(現在稱為Ajinomoto Althea，Inc.)，或Althea，One頒發了一項美國專利，其使用方法要求通過口服含有未交聯草酸脱羧酶晶體的組合物來減少哺乳動物的草酸，該組合物計劃於2027年到期，而不考慮潛在的專利期延長。這項美國專利屬於一系列專利，其中包括已授權的加拿大、中國和香港專利以及一項已授權的歐洲專利，該專利已在丹麥、法國、德國、愛爾蘭、意大利、荷蘭、葡萄牙、西班牙、瑞典、瑞士和英國等多個國家和地區獲得驗證。該專利系列還包括一項美國專利，其使用方法要求針對一種在體外裝置中使用草酸脱羧酶晶體還原草酸鹽的方法，該方法計劃於2027年到期，而不考慮潛在的專利期延長。

此外，我們擁有五項美國專利，其中兩項包含針對包含噴霧乾燥生物活性未交聯草酸脱羧酶晶體的藥物組合物的物質組合物，該藥物組合物預定在2027年到期，而不考慮專利期的延長；另外兩項包含針對包含具有某些特性的噴霧乾燥草酸脱羧酶晶體的膠囊的物質組合物，以及針對一種降低患有疾病(例如，原發性疾病)的哺乳動物的草酸的方法的使用方法權利要求，其中兩項包含針對噴霧乾燥草酸脱羧酶晶體的物質組合物，該藥物組合物包括計劃於2027年到期的未交聯草酸脱羧酶晶體，該藥物組合物計劃在2027年到期，而不考慮專利期的延長以及另一個包含針對一種降低受試者血漿中草酸濃度的方法的使用方法權利要求，該方法使用包含計劃於2034年到期的噴霧乾燥草酸脱羧酶晶體的膠囊，而不考慮潛在的專利期限延長。

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我們還擁有一項未決的美國臨時專利申請，根據我們的臨牀研究結果，該專利申請的使用方法針對的是一種治療腸道高草酸尿的方法。聲稱受益於臨時申請的美國專利，如果獲得批准，將計劃於2040年到期，而不考慮專利期限的延長。

我們擁有的另一系列專利申請正在美國、加拿大、歐洲、以色列和日本等待申請，其物質組成權利要求涉及一種由腹膜透析液和草酸脱羧酶未交聯晶體組成的組合物，用於在基於透析的治療期間減少草酸鹽，如果獲得批准，將計劃於2034年到期，而不考慮專利期延長。這一家族中的一項日本授權專利包含針對由腹膜透析液和草酸脱羧酶組成的組合物的物質權利要求，該組合物計劃於2034年到期。

關於ALLN-346，我們擁有八項美國臨時專利申請，其中兩項在美國待決，一項申請在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、以色列和日本各一項待決，這些申請的內容包括針對新型重組尿酸酶的權利要求書和針對使用這種酶治療與尿酸水平升高相關的某些疾病的權利要求，如果獲得批准，這些申請將定於2038年到期，而不考慮專利期延長的問題。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延長專利期限，作為FDA監管審查過程中專利期損失的補償。延長期限可以在專利到期後最長五年，但不能超過自產品批准之日起共計十四年的剩餘期限。在那些有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。例如，覆蓋reloxaliase或其用途的已頒發的美國專利可能有權延長專利期。如果reloxaliase獲得FDA的批准，我們打算申請延長專利期(如果可能的話)，以延長涵蓋批准產品的專利的有效期。我們還打算在任何可用的司法管轄區尋求專利期限延長，但是，不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的期限的評估。

除了專利保護外，我們的專有信息也依賴於商業祕密保護，這些信息不受專利保護或我們認為不適合專利保護，例如，包括我們製造程序的某些方面。然而，商業祕密可能很難保護。儘管我們採取措施保護我們的專有信息，包括限制對我們的辦公場所和機密信息的訪問，以及與我們的員工、顧問、顧問和潛在合作者簽訂協議，但第三方可以獨立開發相同或類似的專有信息或以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。

Althea許可協議

於二零一二年三月，吾等與Althea訂立許可協議(經二零一六年三月修訂)，據此Althea根據與(其中包括)草酸脱羧酶及ALTU-237(現稱為reloxaliase)相關的指定知識產權，授予吾等獨家、全球性、版税負擔、可再許可的許可，以開發、使用、製造、製造、營銷、提供銷售、銷售、已銷售、分銷、進口或以其他方式利用許可產品。Althea明確保留根據本協議未授予我們的許可專利下的所有權利，我們稱之為Althea的保留權利。我們有權再許可我們被許可的權利，前提是每份再許可協議必須是書面的，並且與許可協議的條款一致。我們有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化用於治療高草酸尿的特許產品。

根據許可協議，我們向Althea償還了總計10萬美元的專利相關費用和成本，並向Althea發行了總計88,186股我們的普通股。Althea有權獲得總計高達3100萬美元的監管里程碑付款。根據某些銷售里程碑的出現，我們還有義務向Althea支付總計高達2500萬美元的額外付款。Althea有權從我們、我們的附屬公司或我們的再被許可人進行的許可產品的淨銷售額中獲得個位數百分比的版税，但對於我們為獲得專利權所需支付的任何版税，必須進行一定的減免，但是，此類版税支付不能低於總的最低下限。里程碑式的付款不能抵扣特許權使用費。許可使用費期限將在涵蓋該許可產品在該國家/地區的合成、製造或使用的最後到期的有效專利權利要求到期時，或在該許可產品在該國家/地區首次商業銷售之日的十週年之後，以許可產品和國家/地區的許可產品為基礎到期。

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我們有第一權利(但沒有義務)起訴、辯護、維護和強制執行根據協議許可的某些特定產品專利權，而Althea擁有起訴、辯護、維護和強制執行所有其他許可專利權的獨家權利。如果我們控制任何關於許可專利的訴訟，沒有Althea的事先書面同意，我們不能達成和解。在這類訴訟中追回的任何款項都將在我們和阿爾西亞之間平分。除非提前終止，否則許可協議的期限將在最後一個到期的版税期限的日期到期。為方便起見，我們有權提前60天書面通知Althea終止協議。任何一方在60天通知期後，如果另一方有未治癒的實質性違約行為，均可終止協議。如果我們為了方便而終止協議，或者如果Althea出於原因終止協議，我們授予Althea第一次談判權，在終止後30天內可行使，以獲得我們控制的與許可產品相關的某些專利權和數據的獨家許可，並將所有研究用新藥申請或IND(不包括用於reloxaliase的IND)轉讓給Althea。

此外，根據我們於2017年6月與Althea簽訂的書面協議，並且在我們授予Althea關於Althea保留權利的全額付費獨家全球許可的前提下，Althea將某些美國專利權轉讓給我們。我們同意繼續履行我們在許可協議下的義務，包括我們向Althea支付里程碑和特許權使用費的義務。在許可協議終止或到期時，我們有義務將此類專利權轉讓回Althea。

政府監管

美國的聯邦、州和地方政府當局，以及其他國家和司法管轄區(包括歐洲聯盟)，除其他事項外，對藥品(包括生物製品)的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告，以及進出口等都有廣泛的監管。此外，一些司法管轄區對醫藥產品的定價進行監管。在美國以及其他國家和司法管轄區獲得營銷批准的流程，以及隨後對適用的法規和其他監管機構的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和管制

在美國，我們的候選產品作為生物製品或生物製品受到“公共衞生服務法”(PHSA)和“聯邦食品、藥物和化粧品法”(FDCA)及其實施條例的監管。在產品開發過程中的任何時候，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會延誤研究的進行、監管審查和批准，和/或行政或司法制裁。這些制裁可能包括但不限於，美國食品和藥物管理局(FDA)拒絕允許申請人進行臨牀試驗，拒絕批准待決的申請，吊銷或吊銷執照，撤回批准、警告或無標題信件、不良宣傳、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款，以及由FDA或司法部、司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

尋求批准在美國銷售和分銷新生物的申請者通常必須令人滿意地完成以下每個步驟：

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非臨牀研究與調查性新藥應用

在人體上測試任何候選生物產品之前，候選產品必須經過非臨牀測試。非臨牀試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估療效和毒性潛力的動物研究。進行非臨牀試驗和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求。非臨牀試驗的結果，連同生產信息和分析數據一起，作為IND的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或允許試驗按照發起人最初在IND中指定的條款開始。如果FDA在最初的30天內或IND過程中的任何時候提出擔憂或問題，它可以選擇實施部分或全部臨牀擱置。FDA發佈的完全臨牀擱置將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，FDA已通知該公司調查可能會繼續進行。這可能會導致及時完成計劃中的臨牀試驗的重大延誤或困難。部分臨牀擱置會對臨牀試驗施加限制，例如限制給藥的劑量或試驗的持續時間。FDA可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選生物製品實施臨牀擱置。如果FDA強制實施臨牀擱置，那麼在沒有FDA授權的情況下，試驗可能不會重新開始，然後只有在FDA授權的條款下才能重新開始。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗包括根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或要接受治療的疾病患者。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和將進行評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的，只要臨牀試驗設計良好，並根據GCP進行了良好的操作，包括由獨立的倫理委員會審查和批准，並且FDA能夠在必要時通過現場檢查來驗證研究數據，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持BLA。

此外，每項臨牀試驗都必須由進行臨牀試驗的每個機構的機構審查委員會(IRB)集中或單獨審查和批准。除其他事項外，IRB將考慮臨牀試驗設計、患者知情同意、倫理因素和人類受試者的安全。IRB必須按照FDA的規定運作。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行，或受試者或患者面臨不可接受的健康風險。臨牀測試還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組可能會建議按計劃繼續研究，改變研究進行方式，或基於對研究中某些數據的訪問，在指定的檢查點停止研究。有關某些臨牀研究的信息必須在特定的時間框架內提交給國立衞生研究院，以便在www.clinicaltrials.gov上公開傳播。

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臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這三個階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究用於從預期治療適應症患者的治療中獲得更多經驗，並在加速批准條例下批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行不需要批准的臨牀試驗，公司可以使用這些臨牀試驗的數據來滿足任何4期臨牀試驗的全部或部分要求，或者請求更改產品標籤。未能在進行4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。

治療嚴重疾病或狀況的研究藥物的製造商被要求提供其關於評估和迴應個別患者獲得此類研究藥物的請求的政策，例如通過在其網站上張貼。這一要求適用於研究藥物的2期或3期試驗首次啟動時，或(如果適用)該藥物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生先進療法後15天內的較早者。

符合cGMP要求

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行生產控制的重要性。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，都必須在首次參與生產過程時向FDA註冊並提供附加信息。由未經註冊的工廠生產或進口的任何產品，無論是國外的還是國內的，都被視為在FDCA下貼錯了品牌。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。製造商可能必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。拖延、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被視為摻假。

審查和批准BLA

候選產品開發、非臨牀測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，都將作為BLA申請產品營銷許可證的一部分提交給FDA。BLA必須包含廣泛的製造信息以及有關產品組成和建議的標籤以及支付使用費的詳細信息。

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FDA在提交申請後有60天的時間進行初步審查，以確定是否足以接受備案，這是基於該機構確定其足夠完整以允許進行實質性審查的門檻。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA根據處方藥使用費法案(PDUFA)達成的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並回應申請人，有6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求通常會大大延長審查過程。如果FDA要求，或者如果申請人在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可以延長三個月。

根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且將生產產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准BLA。

根據FDA對申請的評估和附帶信息，包括對生產設施的檢查結果以及FDA為確保分別符合GLP和GCP而對非臨牀和臨牀研究場所進行的任何審計的結果，FDA可能會出具批准信、拒絕函或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果申請未獲批准，FDA可能會發出完整的回覆信，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下概述贊助商可能採取的建議行動，以獲得申請的批准。收到完整回覆信的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整回覆的信息。根據PDUFA的規定，這類重新提交分為1類或2類。重新提交的分類是基於申請人在迴應行動函時提交的信息。根據FDA在PDUFA下同意的目標和政策，FDA有兩個月的時間審查1類重新提交，有6個月的時間審查2類重新提交。在完整回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。如果申請人沒有在回覆完整的回覆信時重新提交《建築協議》，申請人可以撤回原來的申請，或要求有機會進行聆訊。如果FDA確定該場所或產品不符合該機構的要求，它會發出一封否認信。

FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估，並就是否應該批准該申請提出建議。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估該產品在批准後的安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或包括REMS在內的其他風險管理機制，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監控和專利註冊處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速通道、突破性治療和優先審查指定

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。

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具體地説，如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，FDA可以指定該產品進行快速通道審查。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供(且FDA必須批准)提交剩餘信息的時間表，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

其次，如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會在突破性療法方面採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；就開發和批准向產品贊助商提供及時的建議；讓更多高級人員參與評審過程；為評審團隊指派一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟有效地設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA在個案的基礎上確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以從以下幾個方面來説明：治療某種疾病的有效性增加，限制治療的產品反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體的注意力和資源引導到對這類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

加速審批途徑

FDA可以加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響的基礎上，為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)的影響，並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

出於加速審批的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的度量，但其本身並不是臨牀益處的度量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，它被認為合理地有可能預測一種產品的臨牀益處，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果有結論認為治療效果合理地可能預測產品的最終臨牀效益，這些終點通常可以支持加速審批，前提是終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統批准的基礎。

加速批准路徑最常用於病程較長且需要較長時間來測量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對替代或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，這些癌症的治療目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA加速將該產品從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

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“21世紀治療法案”

2016年12月簽署成為法律的21世紀治療法案要求FDA建立一個藥物開發工具資格鑑定程序，這些工具可用於支持或獲得生物製品的許可，或支持生物製品的研究使用。藥物開發工具包括生物標記物、臨牀結果評估，以及FDA認為有助於藥物開發和監管審查的任何其他方法、材料或措施。生物標記物是諸如生理、病理或解剖學特徵或測量的特徵，其被客觀地測量和評估為對治療幹預的正常生物過程、病理過程或生物反應的指示器，並且包括替代終點。臨牀結果評估是對患者的症狀、整體精神狀態或疾病或狀況對患者功能的影響的衡量，幷包括患者報告的結果。

21世紀治療法案還要求，為了批准2017年6月12日之後提交的任何BLAS，FDA應公開一份簡短的聲明，説明作為申請的一部分提交併審查的患者體驗數據和相關信息(如果有)。患者體驗數據包括由任何人(包括患者、患者家屬和照顧者、患者權益倡導組織、疾病研究基金會、研究人員和藥品製造商)收集的數據，旨在提供有關患者與疾病或狀況的體驗的信息，包括此類疾病或狀況或相關療法對患者生活的影響以及患者對此類疾病或狀況的治療偏好。

審批後規例

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分實施的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，檢查是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

生物製品也可能需要正式批次放行，這意味着製造商在產品放行之前，必須對每批次的產品進行一定的測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行協議。此外，FDA可能還會在放行批次分銷之前對一些產品進行一定的驗證性測試。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性相關的實驗室研究。

一旦批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。醫藥產品只能按照批准的適應症並按照批准的標籤的規定進行宣傳。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

孤兒藥物名稱

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，根據法律規定，罕見疾病或疾病是指在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供治療該疾病或疾病的生物製劑的成本。FDA已經批准瑞洛沙利酶治療原發性高草酸尿和兒童高草酸尿的孤兒藥物名稱。這既包括繼發性高草酸尿症(可歸因於草酸的胃腸道吸收過多)的兒童，也包括罕見的原發性高草酸尿症(一種幾種肝酶的遺傳缺陷)。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日後的七年內獲得税收抵免和市場獨佔權。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時候提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一個產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室(OOPD)的孤兒藥物指定時，它就會成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准過程。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或者為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品的贊助商能夠提出其產品可能在臨牀上優於第一種藥物的可信假設，則該產品在其他方面與已獲批准的孤兒藥物相同的產品可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。對於同一種罕見疾病或疾病，可以有多個贊助商獲得同一產品的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或者批准第二次申請該產品的臨牀高級版本用於相同的用途。然而，除非徵得贊助商的同意或贊助商無法提供足夠的數量，否則FDA不能在市場獨佔期內批准另一製造商生產的相同產品用於相同的適應症。

兒科研究與排他性

根據修訂後的2003年“兒科研究公平法”，BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或申請人計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可以隨時要求修改該計劃。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。一般來説，兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

兒科專有權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管專有權(包括非專利和孤兒專有權)的條款上附加額外的6個月的市場保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要顯示該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管專營期或專利保護期延長6個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

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生物仿製藥與排他性

平價醫療法案於2010年3月簽署成為法律，其中包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案，簡稱BPCIA。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。雖然17種生物相似產品已被FDA批准在美國使用，但沒有可互換的生物仿製藥獲得批准。FDA已經發布了幾個指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

根據BPCIA，製造商可以提交“生物相似”或“可與”先前批准的生物製品或“參考產品”互換的生物製品許可證申請。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑可以在先前給藥後交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA在參考產品獲得批准之日起12年後才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，該產品包含贊助商自己的非臨牀數據和來自充分且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些專有期。在這一點上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品實際上是否會輕易被受州藥劑法管轄的藥店所取代。

專利期的恢復和延長

根據1984年“藥品價格競爭和專利期恢復法”(簡稱“哈奇-瓦克斯曼修正案”)，聲稱擁有新生物產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許對在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期進行長達5年的專利恢復。如果發起人盡力而為，涵蓋產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和營銷申請提交日期之間的一半時間，加上營銷申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個申請批准的產品的專利只能在其中一項批准的情況下延期。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何專利期延長或恢復的申請。

歐盟藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請人都需要獲得可比外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟的醫藥產品審批程序通常遵循與美國相同的路線。它需要令人滿意地完成非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品對每個建議的適應症的安全性和有效性。它還要求向有關主管當局提交MAA，並由這些主管當局授予營銷授權，然後該產品才能在歐洲聯盟銷售和銷售。

臨牀試驗審批

根據目前適用的臨牀試驗指令2001/20/EC和關於GCP的指令2005/28/EC，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度，申請人必須獲得要進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准，或者如果要在多個成員國進行臨牀試驗，則必須在多個成員國獲得批准。此外，申請人只有在獨立的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請(CTA)必須附有一份研究用藥品檔案，其中包含2001/20/EC號指令和2005/28/EC號指令以及成員國的相應國家法律規定的支持信息，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。

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2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例將取代目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。預計新的臨牀試驗法規(歐盟)第536/2014號將於2019年適用，過渡期為三年。它將徹底改革歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，這項將直接適用於所有成員國的新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。例如，新的臨牀試驗規例規定，通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格規定臨牀試驗申請的評估截止日期。

營銷授權

要獲得歐盟監管體系下的產品營銷授權，申請者必須提交MAA，要麼根據EMA管理的中央程序，要麼根據歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互承認程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有子集的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲執行PIP中包括的一項或多項措施。

集中程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品(包括治療癌症的產品)，必須實行集中程序。對於具有指示用於治療其他疾病的新活性物質的產品和高度創新的產品或對其集中處理對患者有利的產品，集中處理可以是可選的。

在集中程序下，在EMA設立的人用藥品委員會(CHMP)負責對產品進行初步評估。根據歐洲聯盟的中央程序，評估一項綜合評估協議的最長時限為210天，但不包括申請人須提供補充資料或書面或口頭解釋以迴應CHMP的問題。在特殊情況下，當一種醫藥產品從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，具有重大意義時，CHMP可能會給予加速評估。如果CHMP接受這樣的要求，210天的時限將縮短為150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，則可能會恢復到集中程序的標準時限，這是有可能的，但如果CHMP接受了這一要求，它可能會將時限降至150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，則可能會恢復到中央程序的標準時限。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據修訂的(EC)第726/2004號條例和修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨家經營權和另外兩年的市場獨家經營權。數據排他性使歐盟的監管當局在八年內不能參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥MMA，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了一個或多個新治療適應症的授權，而在授權前的科學評估期間，認為這些適應症與現有療法相比能帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司基於具有藥物測試、非臨牀測試和臨牀試驗的完整獨立數據包的MAA獲得營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

授權期和續約期

原則上，營銷授權的有效期為五年，根據EMA或授權成員國的主管當局對風險利益平衡的重新評估，營銷授權可以在五年後續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少6個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的合併版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期期。任何授權之後，沒有在授權失效後三年內將藥品投放歐盟市場(在集中程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放藥品的任何授權都是無效的。

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營銷授權後的監管要求

經批准後，上市授權書的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保藥品的安全和身份，對於這些產品來説，單獨的製造商許可證是強制性的。最後，根據修訂後的2001/83EC指令，授權產品的營銷和促銷，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向處方藥和/或普通公眾的廣告，在歐盟受到嚴格管制。

孤兒藥物名稱和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時影響歐盟不超過萬分之五的生命威脅或慢性衰弱的疾病，或(2)在歐洲聯盟威脅生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，並且如果沒有激勵措施，該產品的銷售不太可能對於上述任何一種情況，申請人必須證明沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療相關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人有重大益處。

孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助，以及申請歐盟集中營銷授權的可能性。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這段市場專營期內，EMA、歐盟委員會或成員國都不能接受“類似醫藥產品”的申請，也不能批准其上市。“類似醫藥產品”的定義是含有與授權孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場獨佔是合理的，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至6年。

承保範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場，接受處方治療的病人和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供保險並且報銷足以支付此類候選產品的大部分成本。即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人(包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理式醫療組織)為這些候選產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦批准保險後付款人將為產品支付的價格或報銷費率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的列表(也稱為處方集)上的特定產品，該列表可能不包括特定適應症的所有批准的產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的承保範圍和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的費用。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或成本效益高的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能會有很大的不同。第三方報銷和覆蓋可能無法使我們維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

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控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議的州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險(Medicare)下藥品的成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。在聯邦層面，國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。各個州的立法機構在通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規方面變得越來越積極。其中一些措施包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買的措施。此外, 地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使一家公司或其協作者獲得市場批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。

在美國以外，確保我們可能開發的任何候選產品有足夠的覆蓋範圍和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能會遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能會很昂貴，並導致我們商業化努力的延遲。

在歐盟，各國的定價和補償計劃差別很大。一些國家規定，只有在商定了報銷價格後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的健康技術評估，或HTA)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家增加了藥品所需的折扣金額，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是考慮到歐盟許多國家經歷了嚴重的財政危機和債務危機。醫療費用特別是處方藥價格總體下行壓力較大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易(低價和高價成員國之間的套利), 可以進一步降價。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，都會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。

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醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、顧問、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法律、向醫生和教學醫生支付款項的報告以及患者隱私法律法規和其他醫療保健法律法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們的業務和/或財務安排。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。

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醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。在ACA的條款中，對我們的潛在候選產品非常重要的條款包括：

ACA的一些條款還沒有完全實施，而某些條款受到了司法和國會的挑戰。例如，2017年的減税和就業法案包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。此外，2018年兩黨預算法案等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，以減少大多數醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。國會可能會考慮其他立法來修改、廢除或取代ACA的內容。因此，ACA或任何取代其內容的法律對我們業務的全面影響仍不清楚。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。我們繼續評估ACA及其可能的廢除和取代可能對我們的業務產生的影響。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2012年至2021年期間有針對性地削減至少1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這包括每財年向提供商支付的醫療保險總額減少高達2%，該措施於2013年4月生效，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2027年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年“美國納税人救濟法”(American納税人救濟法)，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

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此外，最近的醫療改革立法加強了聯邦和州醫療欺詐和濫用法律。例如，ACA修改了聯邦反回扣法規和刑事醫療欺詐法規的意圖要求，以澄清這些法規下的責任不要求個人或實體實際瞭解法規或具有違反法規的具體意圖。此外，ACA規定，政府可以斷言，根據民事虛假索賠法案的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。此外，2019年1月31日，衞生與公眾服務部(HHS)和衞生與公眾服務部監察長辦公室(OIG)對現有的一個反回扣安全港(42 C.F.R.1001.952(H))提出了一項修正案，該修正案將禁止某些製藥商向聯邦醫療保險D部分和醫療補助管理保健計劃中的藥房福利經理或PBM提供回扣。擬議的修正案將取消對“折扣”的保護，使其免受反回扣執法行動的影響，並將包括明知並故意提供、支付、索取或接受報酬以誘導或獎勵轉介根據聯邦醫療保健計劃可報銷的企業的刑事和民事處罰。與此同時，HHS還建議創建一個新的避風港，以保護藥品製造商直接向患者提供的銷售點折扣，並增加另一個避風港，以保護製造商向PBM支付的某些行政費用。如果這項建議全部或部分被採納，它可能會影響我們未來獲得批准的任何產品的定價和報銷。因為這些法律的範圍很廣，而法定例外和可用避風港的範圍很窄。, 我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續有立法和監管提案，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

附加規例

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括“職業安全與健康法”、“資源保護與回收法”和“有毒物質控制法”，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。施加類似義務的第三國也通過了同等的法律。

僱員

截至2020年3月1日，我們有34名全職員工，其中包括11名擁有博士或醫學博士學位的員工。我們的員工中有40人從事研發活動，9人從事一般和行政活動。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

設施

根據2020年12月到期的租約，我們在馬薩諸塞州牛頓市佔用了約7795平方英尺的辦公空間。此外，根據2021年2月到期的租約，我們在馬薩諸塞州薩德伯裏佔用了約7564平方英尺的辦公和實驗室空間。我們沒有任何不動產。我們相信這個辦公室和實驗室空間足以滿足我們目前的需要，並會在需要時提供適當的額外空間。

法律程序

我們不時會涉及與正常業務過程中的索償有關的訴訟。我們的管理層認為，目前沒有針對我們的索賠或訴訟待決，這些索賠或訴訟的最終處置可能會對我們的運營業績或財務狀況產生重大不利影響。

企業信息

我們是根據特拉華州的法律註冊成立的，並於2011年開始業務運營。我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州牛頓市牛頓行政公園1號，郵編02462，電話號碼是(6174674577)。我們的網站地址是www.allenapharma.com。本公司網站所載或可透過本公司網站查閲的資料並非本招股説明書的一部分，亦不會以引用方式併入本招股説明書。在決定是否購買我們的普通股時，您不應該依賴任何這樣的信息。

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我們是一家“新興成長型公司”，根據2012年“啟動我們的商業創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)的定義。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到：(I)財政年度的最後一天(A)在IPO完成五週年之後，(B)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過700億美元，以及(Ii)我們非關聯公司發行的超過10億美元的非上市公司的股票的市值超過100億美元的日期，以及(Ii)我們已發行超過10億美元的非關聯公司的財年的最後一天(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過700億美元，以及(Ii)我們已發行超過10億美元的非

財務信息和細分市場

本項目1所要求的財務信息通過引用本年度報告標題為“第二部分--第8項--財務報表和補充數據”的章節併入本文。我們只經營一個業務部門。見本年度報告所載綜合經審計財務報表附註2。有關我們業務的財務信息，請參閲本年度報告的“第二部分-第7項-管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，以及本年度報告中其他部分包括的我們的綜合經審計財務報表和相關説明。

可用的信息

我們的互聯網地址是www.allenapharma.com。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年“證券交易法”第13(A)、14和15(D)條提交或提供的報告修正案，均在我們以電子方式向SEC提交或向SEC提供這些材料後，在合理可行的情況下儘快通過我們網站的“投資者”部分免費提供。我們網站上的信息不是本年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用特別將其併入本報告。我們向證券交易委員會提交的文件可通過證券交易委員會的互動數據電子應用系統查閲，網址為http://www.sec.gov.。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在做出投資決定之前，您應該仔細考慮下面描述的風險，以及本年度報告和我們其他公開申報文件中的其他信息。我們的業務、前景、財務狀況或經營結果可能會受到任何這些風險的損害，以及我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險。如果實際發生任何此類風險或不確定因素，我們的業務、財務狀況或經營結果可能與標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節以及本報告其他部分和我們的其他公開申報文件中的計劃、預測和其他前瞻性陳述大不相同。我們普通股的交易價格可能會因為這些風險中的任何一種而下跌，因此，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們已經確定了一些條件和事件，這些情況和事件使人對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生了極大的懷疑。

如果我們無法獲得額外的資金，我們可能會被迫修改、推遲、限制、縮小或終止我們的開發計劃的範圍和/或限制或停止我們的運營。截至2019年12月31日，我們擁有總計3000萬美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們沒有足夠的現金和現金等價物為至少從本年度報告提交日期起計未來12個月的運營費用和資本支出提供資金。我們將需要額外的資金來維持我們的運營，包括我們的reloxaliase開發計劃。我們預計將通過股權或債務融資或通過合作、許可交易或其他來源尋求額外資金。然而，不能保證我們能夠以可接受的條件或其他條件完成任何此類交易。如果在需要時不能按商業上可接受的條件獲得足夠的資金，將對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。我們可能需要實施額外的成本降低策略，其中可能包括修改、推遲、限制、減少或終止我們正在進行或計劃中的一項或多項候選產品臨牀試驗。這些因素使人對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生了極大的懷疑。

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我們自成立以來遭受了重大虧損，預計至少在未來幾年內將出現重大且不斷增加的虧損，沒有產生任何收入，可能永遠不會產生任何收入，也可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們每年都發生重大的淨運營虧損。我們預計至少在未來幾年內，淨運營虧損將繼續大幅增加。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為4730萬美元和3560萬美元。截至2019年12月31日，我們累計逆差1.649億美元。我們沒有產生任何收入，沒有完成任何候選產品的開發，也可能永遠不會有候選產品被批准商業化。到目前為止，我們的運營資金主要通過私募可轉換優先股、我們在2017年11月的首次公開募股(IPO)、我們與Cowen and Company，LLC在2019年12月的“市場”安排、我們在2019年6月註冊的直接發售以及我們的信貸安排來籌集。我們已經投入了幾乎所有的財力和精力來研究和開發瑞洛沙利酶，並支付了一般和行政費用來支持這類研究和開發。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東(赤字)權益和營運資本產生不利影響。

我們預計，如果我們執行以下操作，我們的費用將大幅增加：

我們實現盈利並保持盈利的能力取決於我們的創收能力。除非我們或任何未來的合作伙伴能夠獲得我們的一個或多個候選產品的營銷批准，併成功地將其商業化，否則我們預計不會產生可觀的收入，直到我們或任何未來的合作伙伴能夠獲得營銷批准併成功將我們的一個或多個候選產品商業化。成功的商業化將需要實現關鍵里程碑，包括啟動併成功完成我們候選產品的臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，製造、營銷和銷售我們或我們未來的任何合作伙伴可能獲得營銷批准的產品，滿足任何上市後要求，以及從私人保險或政府付款人那裏獲得我們產品的報銷。由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確預測收入的時間和金額(如果有的話)，以及我們是否或何時可能實現盈利。我們和任何未來的合作者可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們這樣做了，或者任何未來的合作者這樣做，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品渠道多樣化或繼續運營的能力，並導致我們的股票價格下跌。

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我們的經營歷史有限，沒有批准銷售的產品，也沒有藥品商業化的歷史，這可能會使我們很難評估未來的生存前景。

我們於2011年開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於為我們的公司提供資金和人員配備，以及開發我們的候選產品。我們還沒有證明有能力獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或者進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，您應該考慮到我們的前景，考慮到公司在開發初期經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難，特別是像我們這樣的臨牀階段的生物製藥公司。如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化醫藥產品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

我們在實現業務目標的過程中可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知的因素。我們最終需要從一家專注於發展的公司過渡到一家有能力支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的結果作為未來經營業績的指標。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發、其他運營或商業化努力。

自我們成立以來，我們的大部分資源一直致力於我們的主要候選產品reloxaliase的非臨牀和臨牀開發。截至2019年12月31日，我們的營運資本為2210萬美元，由現金和現金等價物組成的資本資源為3000萬美元。根據我們目前的運營計劃，我們將在可預見的未來繼續投入大量資源，繼續雷洛沙利酶的臨牀開發，尋求監管部門的批准併為雷洛沙利酶的潛在商業化做準備，根據監管機構的要求進行雷洛沙利酶的上市後研究，並開發ALLN-346和我們可能選擇的任何其他候選產品。這些支出將包括與研發、進行非臨牀研究和臨牀試驗、獲得監管批准、銷售和營銷以及製造和供應相關的成本。此外，可能還會產生其他意想不到的成本。由於任何臨牀試驗和/或監管審批過程的結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成reloxaliase和任何未來候選產品的開發、監管審批過程和商業化所需的實際金額。此外，如上所述，我們已經確定了一些條件和事件，如果我們不能及時獲得資金，我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業，會引起人們的極大懷疑。

根據我們目前的運營計劃，我們沒有足夠的現金和現金等價物為至少從本年度報告提交日期起計未來12個月的運營費用和資本支出提供資金。然而，我們的運營計劃可能會因為許多目前我們不知道的因素而發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外的資金，通過公共或私人股本、債務融資或其他來源，如戰略合作。這種融資可能會導致股東股權稀釋，強制實施債務契約和償還義務，或者其他可能影響我們業務的限制。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。

我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：

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當我們需要額外的資金時，按照我們可以接受的條件，或者根本沒有，我們可能無法獲得這些資金。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止：

我們現有的和未來的任何債務都可能對我們經營業務的能力產生不利影響。

截至2019年12月31日，我們與太平洋西部銀行(PWB)的信貸安排下有1000萬美元的未償還借款。我們目前每月支付利息。從2020年1月到2022年6月，我們必須按月分期支付這些借款的本金和利息。在這項現有信貸安排的限制下，我們日後除了向工務局借款外，可能還要承擔額外的債務。

我們的未償還債務，包括我們向工務局借款以外的任何額外債務，再加上我們的其他財務義務和合約承諾，可能會產生重大的不良後果，包括：

我們打算用我們現有的現金和現金等價物來履行我們目前和未來的償債義務。然而，我們可能沒有足夠的資金，也可能無法安排額外的融資，以支付現有信貸安排或任何其他債務工具下的到期金額。未能根據我們現有的信貸安排或這類其他債務工具支付款項或遵守其他契諾，可能會導致違約和加速到期金額。根據我們與PWB的貸款和擔保協議，合理預期會對我們的業務、運營、資產或狀況產生重大不利影響的事件的發生屬於違約事件。如果發生違約事件，而PWB加速了到期金額，我們可能無法加速付款，貸款人可能會尋求強制執行擔保債務的抵押品中的擔保權益，這基本上包括我們除知識產權以外的所有資產。此外，我們現有信貸安排下的契約、以我們的資產作抵押品，以及對我們的知識產權作出負質押，都會限制我們取得額外債務融資的能力。

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我們最近縮小了組織規模，在管理這種發展和重組方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。此外，我們可能無法從減税中獲得預期的好處和節省。

2019年12月，我們宣佈了一項重組計劃，以重新調整我們的員工隊伍，以匹配戰略和財務目標，並優化長期增長的資源，包括影響到許多員工的裁員計劃。與我們的重組相關，我們預計工資和相關薪酬費用將減少約30%。裁員將導致長期員工的流失，機構知識和專業知識的喪失，以及組織內某些角色和職責的重新分配和組合，所有這些都可能對我們的運營產生不利影響。鑑於我們業務的複雜性，我們必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務制度，管理我們的設施，並繼續招聘和留住合格的人員。考慮到上述裁員，這將變得更具挑戰性。因此，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些活動。此外，重組和可能採取的額外成本控制措施可能會產生意想不到的後果，例如自然減員超過預期的裁員和員工士氣下降。此外，我們可能無法從裁員中獲得預期的好處。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理我們的運營或招聘和留住合格的人員，這可能會導致我們的基礎設施和運營中的薄弱環節，我們可能無法遵守法律和法規要求的風險，以及員工流失和剩餘員工生產率下降的風險。例如，裁員可能會對我們的臨牀和監管職能產生負面影響。, 這將對我們成功開發並最終將我們的候選產品商業化的能力產生負面影響。如果我們的管理層不能有效地管理這一過渡和裁員以及額外的成本控制措施，我們的費用可能會超過預期，我們可能無法實施我們的業務戰略。因此，我們未來的財務業績和我們將候選產品成功商業化的能力將受到負面影響。

重組活動可能會擾亂我們的業務，影響我們的運營結果。

2019年12月，我們宣佈了一項重組計劃，以重新調整我們的員工隊伍，以匹配戰略和財務目標，並優化長期增長的資源，包括影響到許多員工的裁員計劃。我們未來可能會採取類似的措施，尋求實現運營協同效應，實現我們的目標運營模式和財務目標，或者更密切地反映我們業務戰略方向的變化。這些變化可能會擾亂我們的業務，包括我們的研發工作，並可能導致鉅額費用，包括與庫存和技術相關的註銷的會計費用、勞動力削減成本以及與整合過剩設施相關的費用。重組活動產生的大量費用或費用可能會對我們在採取此類行動期間的運營結果和現金使用產生不利影響。

與藥品開發、監管審批和商業化相關的風險

我們在很大程度上依賴於美國和歐洲對reloxaliase(以前稱為ALLN-177)的監管批准，以及隨後reloxaliase的商業成功，這兩種情況都可能永遠不會發生。

我們是一家後期生物製藥公司，沒有監管部門批准的產品或可供商業銷售的產品。到目前為止，我們還沒有產生任何收入，預計在可預見的未來也不會產生這樣的收入。因此，我們未來的成功目前取決於瑞洛沙利酶在我們尋求批准的一個或多個適應症中的臨牀試驗結果、監管批准和商業成功。我們在短期內創造收入的能力將取決於我們是否有能力獲得監管部門的批准，如果獲得批准，我們是否有能力在美國成功地將reloxaliase商業化。我們可能會在獲得美國監管部門對reloxaliase的批准方面遇到延誤，如果它真的獲得批准的話，我們的股票價格可能會受到負面影響。即使我們獲得監管部門的批准，reloxaliase在美國商業化推出的時間也取決於一系列因素，包括但不限於招聘銷售和營銷人員、定價和報銷時間表、生產足夠數量的商業藥物產品以及營銷和分銷基礎設施的實施。

此外，隨着我們繼續尋求在美國、歐洲和其他地方批准reloxaliase，我們已經並預計將繼續招致鉅額費用。我們計劃投入很大一部分努力和財政資源，以繼續提高我們的業務能力。這代表着對瑞洛沙利酶的臨牀和調控成功的重大投資，這是不確定的。Reloxaliase的成功(如果獲得批准)和商業銷售收入將取決於幾個因素，包括：

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我們開發和商業化未來候選產品的努力也可能失敗，包括用於高尿酸血癥和慢性腎臟疾病(CKD)患者的ALLN-346。如果發生這種情況，我們將繼續嚴重依賴監管部門的批准和reloxaliase的成功商業化，我們的開發成本可能會增加，我們創造收入或利潤或籌集額外資本的能力可能會受到損害。

早期研究的結果或正在進行的試驗的中期數據可能無法預測未來的臨牀試驗結果，計劃中的或正在進行的研究可能無法為reloxaliase和其他候選產品建立足夠的安全性或有效性概況，我們可能會尋求這些產品來證明繼續申請監管批准或在提出此類申請後值得監管批准。

到目前為止進行的瑞洛沙利酶的臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及未來的瑞洛沙利酶的研究和試驗，包括我們的關鍵的3期臨牀試驗，以及我們可能追求的其他候選產品，可能不能預測後續臨牀試驗的結果。例如，在2019年11月，我們宣佈了我們的URIROX-1臨牀試驗的TOPLINE數據，這是我們的第一個reloxaliase第三階段關鍵試驗；這些數據可能不會在包括URIROX-2在內的reloxaliase的後續研究和試驗中複製。此外，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。2019年6月和11月，我們分別公佈了我們正在進行的瑞洛沙利酶206研究的中期數據；這些數據可能不會在後續的瑞洛沙利酶研究和試驗中重複，特別是在控制良好的臨牀試驗中。除了這些數據之外，我們對成人腸源性高草酸尿症瑞洛沙利酶第2期臨牀試驗數據和結果的解讀，或206項研究的中期結果，並不能確保我們計劃中的針對腸源性高草酸尿的URIROX-2關鍵第3期臨牀試驗或在其他患者羣體(包括我們正在進行的206項研究中接受治療的患者)中使用的瑞洛沙利酶臨牀試驗會取得類似的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和早期臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能複製後期臨牀試驗的結果，隨後也未能獲得上市批准。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性，儘管已經通過非臨牀研究和早期臨牀試驗取得了進展。

特別是，與第二階段臨牀試驗一樣，特別是首先在疾病患者羣體中進行的臨牀試驗，我們探索了大量的終點，並以多種方式分析了來自Reloxaliase第二階段臨牀試驗的數據。在獲得reloxaliase的批准之前，我們預計，我們的URIROX-1和URIROX-2試驗的結果將必須證明，在第1-4周內24小時尿草酸(UOx)的百分比變化比基線有顯著的改善，將第1-4周的平均UOx排泄量與Reloxaliase與安慰劑的平均UOx排泄量進行比較，Reloxaliase是我們兩個3期臨牀試驗的主要療效終點。雖然我們實現了URIROX-1的主要療效終點，並且我們對URIROX-1臨牀結果的分析證實了腸源性高草酸尿患者中存在顯著的腎結石和慢性腎臟疾病負擔，以及腎結石風險與UOx水平之間的相關性，但不能保證我們將在計劃中的URIROX-2試驗或Reloxaliase的計劃上市後研究中觀察到類似的數據。值得注意的是，我們的兩個瑞洛沙利酶的隨機第二階段臨牀試驗(研究713和研究649)在預先指定的主要終點中沒有顯示出統計上顯著的結果。我們後期臨牀試驗的設計與我們的Reloxaliase第二階段臨牀試驗有很大的不同，我們認為這可能會導致這些後期試驗的結果與我們在第二階段臨牀試驗中觀察到的結果不同。這些差異包括納入和排除標準、療效終點和統計設計的變化。

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3期臨牀試驗中的候選產品，如我們URIROX Pivotal 3期臨牀計劃中的reloxaliase，儘管在初步臨牀試驗中取得了進展，但可能無法證明足夠的療效，即使在這些早期試驗中對主要或次要終點的某些分析顯示了潛在的治療效果。我們提供的一些關於瑞洛沙利酶治療腸源性高草酸尿的數據來自預先指定的分析，而其他的數據則來自於非特定的分析。雖然我們相信來自第二階段計劃的所有數據都有助於指導我們的關鍵第三階段計劃的設計，並將繼續對評估reloxaliase的臨牀試驗有用，但後期分析涉及數據後期渲染和分析方法選擇的固有偏差。

我們的關鍵階段3計劃的主要療效終點是24小時尿草酸鹽與基線的百分比變化，這是對腎臟每天處理草酸的量的生化測量，因此它的減少將表明草酸對腎臟的潛在損害有所減輕。然而，根據已發表的科學文獻和我們自己的臨牀試驗中產生的數據，每天的尿草酸排泄是一個生物標誌物，表明同一患者的日常和患者之間存在顯著的變異性。24小時尿草酸排泄的這種變異性，特別是在腸源性高草酸尿症患者中，可以歸因於飲食、代謝活動、水合狀態或其他因素的變化。這也可以歸因於這些測量的方式。在我們已完成的第二階段臨牀試驗中，我們在很大程度上依賴於調查臨牀地點和研究患者的努力和貢獻，以遵守24小時尿液採集的準確時間，在給定的24小時內完整收集患者的所有尿液，並正確處理收集的尿液樣本，包括儲存、記錄、樣本處理和運往檢測實驗室。在我們完成第二階段臨牀試驗後，我們對這些收集程序進行了特別審查。雖然我們沒有意識到任何在我們之前的臨牀試驗中報告的數據不準確的情況，但由於這些數據收集技術中固有的可變性, 我們不能保證在所有情況下，我們的臨牀試驗中報告的數據都準確地反映了患者在這些試驗中所經歷的實際生化反應。我們相信，在臨牀試驗過程中捕獲每日尿草酸排泄量的時間加權平均值的24小時多次測量，可以降低與每個24小時尿樣測試相關的固有變異性、飲食變化和樣本處理的風險，但不能保證這種方法將完全解決任何此類變異性。

此外，由於24小時尿草酸排泄的這種可變性，我們可以在我們的安慰劑對照試驗中觀察到24小時尿草酸排泄的減少。例如，儘管我們的URIROX-1臨牀試驗達到了它的主要終點，與安慰劑相比，最小二乘治療差值為-14.3%，但我們確實觀察到安慰劑組的尿草酸比我們在第2階段研究(研究713)中觀察到的更高的降幅。如上所述，飲食和代謝活動等因素可以在尿草酸排泄中發揮作用，這些因素和其他因素可以部分解釋URIROX-1試驗中觀察到的減少程度，該試驗在28天的過程中涉及8次24小時尿液收集。基於我們對科學文獻的回顧，我們預計飲食限制和生活方式的改變將很難在比URIROX-1這樣的為期四周的研究更長的現實世界時間內保持下去，而且在URIROX-1試驗的安慰劑組中觀察到的尿草酸減少水平最終不太可能對患者產生臨牀意義的好處。然而，如果在URIROX-2或我們進行的未來臨牀試驗中觀察到這樣的觀察結果，可能會對我們的試驗顯示的相對於安慰劑的臨牀益處產生不利影響，這反過來可能會對我們在加速批准或其他基礎上獲得瑞洛沙利酶的監管批准的能力產生不利影響。

儘管在早期的研究中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不良安全性狀況，生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。即使早期臨牀試驗取得成功，在我們能夠尋求美國食品和藥物管理局(FDA)以及類似的外國監管機構批准營銷和銷售這些候選產品之前，我們可能需要在更多的患者羣體中或在不同的治療條件下對候選產品進行額外的臨牀試驗。如果我們在任何正在進行的或未來的臨牀試驗中未能證明所需的特性來支持reloxaliase或我們可能選擇開發的任何其他候選產品的上市批准，將嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

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雖然我們已經在URIROX-2的設計上與FDA達成一致，這是我們針對腸源性高草酸尿患者進行的瑞洛沙利酶的第二個關鍵的3期試驗，以及我們使用加速審批監管路徑為Reloxaliase提交BLA的策略，但我們從3期臨牀計劃中生成的臨牀數據和/或我們從第三方數據集獲得的數據可能不足以滿足FDA對通過加速審批監管路徑提交和獲得上市授權的要求。如果我們不能獲得加速批准，我們可能需要進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用、降低獲得的可能性和/或推遲獲得必要的上市批准的時間。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

我們可能會為我們的候選產品尋求加速批准開發的途徑，我們打算為reloxaliase這樣做。根據聯邦食品、藥物和化粧品法案的加速批准條款和FDA的實施條例，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品提供了比現有療法更有意義的治療優勢，並證明瞭對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點的影響。FDA認為臨牀益處是一種積極的治療效果，在特定疾病的背景下具有臨牀意義。出於加速審批的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的度量，但其本身並不是臨牀益處的度量。中間臨牀終點是可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准開發途徑可以用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准取決於贊助商同意以勤奮的方式進行, 額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀概況或加速批准的風險和益處。FDA可要求任何此類驗證性研究在提交加速批准申請之前啟動或實質上正在進行。如果這樣的批准後研究不能確認該藥物的臨牀概況或風險和益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。

我們已經與FDA就URIROX-2的設計達成一致，URIROX-2是我們針對腸源性高草酸尿患者進行的瑞洛沙利酶的第二個關鍵的3期臨牀試驗，FDA已經通知我們，他們同意我們加速批准該候選產品的總體戰略。因此，URIROX-1和URIROX-2試驗產生的數據可能成為加速批准reloxaliase的基礎，使用UOx的減少作為替代終點，URIROX-2試驗的最終結果用於確認批准後的臨牀益處。我們認為24小時尿草酸排泄量是衡量Reloxaliase治療效果的合適指標，因為24小時尿草酸排泄量是腎臟每天處理草酸的生化指標，因此它的減少表明草酸對腎臟的潛在損害有所減輕，因此，我們認為24小時尿草酸排泄量是衡量Reloxaliase治療效果的合適指標，因為24小時尿草酸排泄量是腎臟每天草酸處理量的生化測量結果。然而，在我們的臨牀試驗中產生的數據可能不足以支持加速批准reloxaliase或任何批准。

2020年2月，我們宣佈與FDA就URIROX-2的流線型設計達成原則協議。計劃中的URIROX-2版本的修訂試驗設計將受到方案修正案和相關研究文件的影響，我們計劃在2020年第一季度向FDA提交這些文件，可能需要對URIROX-2版本進行額外的修改，這些修改可能是實質性的。FDA通知我們，雖然它原則上同意對URIROX-2的計劃修改，但某些細節仍有待FDA的進一步澄清和確認，這些細節將在修訂後的試驗設計的方案修正案和相關研究文件中指定。FDA的任何意想不到的要求都可能推遲試驗的啟動，導致額外的成本，並可能危及我們開發再洛沙利酶的能力。

FDA告訴我們，其評估URIROX-2試驗是否足以支持加速批准的一部分將是這項試驗中對UOx的影響的大小，以及UOx降低效應的預測模型，該模型進一步支持UOx水平和結石形成率之間的關係，該模型可以由URIROX-2試驗中產生的數據或其他數據來源提供信息。這種方法與FDA公佈的加速批准途徑指南是一致的，該指南規定，單個臨牀試驗的臨牀數據既可以用於支持加速批准，也可以用於驗證臨牀益處。本指南還規定，方案和統計分析計劃應清楚地説明對替代終點數據的分析，以提供加速批准的支持，並繼續進行隨機試驗，以獲得將作為驗證臨牀益處的基礎的臨牀終點數據。根據這一指南，URIROX-2納入了適應性設計元素，通過重新估計樣本量(n=130和n=200)，如有必要，將根據累積的腎結石疾病進展率和FDA審查的在試驗的長期後續階段實現最終統計成功的條件概率，允許增加樣本量和治療時間。然而，我們的臨牀試驗中產生的數據可能不足以為UOx水平和結石形成率之間的關係提供額外的支持，也不足以證明實現最終統計成功的條件概率。基於我們在URIROX-2試驗中生成的臨時數據, 我們可能需要增加接受治療的患者數量和/或延長隨訪期，然後才能提交血乳酸以尋求加速批准(如果有的話)。如果要求我們在臨牀試驗中增加治療患者的數量和/或延長隨訪期，可能會對我們預期的臨牀和監管時間表、業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

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我們預計，我們的加速批准數據包將包括基於URIROX-2試驗的中期數據評估的reloxaliase在減少腎結石疾病進展方面的作用、reloxaliase在URIROX-1和URIROX-2試驗中降低UOx的效果，以及進一步支持將UOx水平與腎結石疾病進展聯繫起來的模型，包括但不限於在URIROX-2試驗中獲得的現有數據。我們預計，我們將繼續與科學專家合作，確定更多的第三方數據集，以進一步證實尿草酸水平與腎結石和腎功能障礙風險之間的關係。FDA告訴我們，我們還沒有提供足夠的關於UOx排泄量的數據，以支持將其用作這些臨牀試驗的替代終點，並質疑UOx預期的幅度變化是否合理地有可能預測臨牀益處。我們向FDA提供了我們使用從第三方臨牀數據庫收集的可用數據和我們的URIROX-1試驗數據進行的分析的細節，以證明腸源性高草酸尿和UOx水平升高的患者發生腎結石事件的可能性增加。FDA建議我們，它仍然擔心這種關係的強度，部分原因是目前可用的臨牀數據有限，以及其他因素是否可能在腎結石的產生中發揮作用。我們從URIROX-1和URIROX-2試驗中生成的數據，以及我們從第三方數據集中確定的其他數據, 可能不足以讓FDA滿意，我們已經建立了一個模型，支持UOx水平和結石形成率之間的關係，並在必要時使用Reloxaliase的加速批准調節途徑。如果我們不能與FDA就降低UOx的幅度達成共識，足以預測臨牀益處，我們可能需要在提交reloxaliase的BLA之前，通過直接顯示對結石形成的影響來證明有效性，或者進行一項或多項額外的臨牀試驗來證明這種效果。

此外，即使我們產生的臨牀數據足以支持要求加速批准的BLA提交，也不能保證這種申請會被接受，或者會及時批准，或者根本不能保證。例如，FDA可能要求在提交我們的BLA以加速批准reloxaliase之前，證明我們已經啟動或在試驗對象的臨牀隨訪或任何此類臨牀結果試驗方面取得了實質性進展。FDA在其指導意見中指出，當同一試驗用於支持加速批准和驗證臨牀益處時，在某些情況下，驗證臨牀益處的數據在加速批准時可能已接近完成。此外，如果另一家公司獲得FDA的完全批准，可以銷售一種治療腸源性高草酸尿的產品，我們尋求和獲得加速批准相同或類似適應症的reloxaliase的能力可能會受到實質性的不利影響。FDA或外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的產品之前進行進一步的研究或試驗。我們可能無法及時滿足FDA的要求，這將導致延誤，或者可能因為FDA認為我們提交的材料不完整而無法獲得批准。未能獲得候選產品的加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准將導致獲得該候選產品的批准並將其商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

即使我們得到FDA對reloxaliase或任何其他候選產品的加速批准，我們也將受到嚴格的上市後要求的約束，包括完成驗證性的上市後臨牀試驗以驗證產品的臨牀益處，以及在分發所有宣傳材料之前提交給FDA。FDA可以出於多種原因尋求撤銷加速審批，包括如果我們沒有進行任何必要的盡職調查的上市後研究、上市後研究沒有確認預期的臨牀益處、其他證據表明產品在使用條件下不安全或不有效，或者我們傳播被FDA發現為虛假和誤導性的宣傳材料。我們預計，我們在Reloxaliase的第三階段臨牀計劃中觀察到的腎結石減少是否足以證明臨牀益處，最終將是FDA的審查問題。

對於我們可能選擇開發的候選產品，如果未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化之前的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

外國監管機構可能不同意我們提出的雷洛沙利酶3期臨牀計劃，在這種情況下，我們可能需要修改我們計劃的臨牀試驗，或進行額外的臨牀試驗，然後我們才能提交外國對雷洛沙利酶的上市批准申請。

2019年1月，我們宣佈已經與FDA就URIROX-2的設計達成一致，URIROX-2是我們針對腸源性高草酸尿患者進行的瑞洛沙利酶的第二個關鍵3期試驗，以及我們的戰略，即使用加速審批監管途徑提交雷洛沙利酶的BLA。2020年2月，我們宣佈與FDA就URIROX-2的流線型設計達成原則協議。但是，我們的第三階段計劃可能不足以支持提交外國司法管轄區(包括歐盟)的上市審批申請。儘管我們與歐盟內部分國家的監管機構進行的初步討論使我們相信，如果我們的第三階段計劃成功，可能足以支持通過有條件批准途徑(類似於FDA的加速批准途徑)在歐洲提交MAA，但這些討論對這些當局或EMA沒有約束力。因此，不能保證我們的第三階段計劃將足以支持在歐洲提交MAA，在尋求上市批准之前，我們可能需要修改這些計劃試驗的設計，或運行額外的臨牀試驗。這些決定中的任何一項都可能對我們預期的臨牀和監管時間表、業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

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由於我們正在開發用於治療幾乎沒有臨牀試驗經驗的疾病的候選產品，在某些情況下，使用新的終點或方法，因此FDA或其他監管機構可能不會考慮我們的臨牀計劃的終點來提供臨牀上有意義的結果的風險增加，而且這些結果可能很難分析。

目前還沒有批准的藥物療法來治療高草酸尿的根本原因。此外，應該注意的是，FDA之前還沒有批准過基於24小時UOx排泄或痘減少的生化測量的治療藥物，這些終點用於我們的第二階段臨牀計劃和我們的關鍵第三階段臨牀計劃。FDA保留對我們的臨牀終點和我們在關鍵階段3臨牀計劃中獲得的結果是否足以證明臨牀意義的判斷，直到FDA審查我們計劃的BLA提交中包括的數據，這在幾年後(如果有的話)不會發生。因此，設計和實施治療高草酸尿的臨牀試驗，以及導致代謝性疾病的潛在條件和障礙，都會增加風險。

此外，即使FDA確實發現我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義，我們也可能無法在我們認為批准所必需的兩個3期臨牀試驗中的任何一個或兩個中達到預先指定的終點，達到統計意義的程度。此外，即使我們確實達到了預先指定的標準，我們也可能產生不可預測的結果，或者與試驗中次級療效終點的結果不一致。FDA也可以給予其他療效終點壓倒一切的權重，即使我們在主要終點上取得了統計上有意義的結果，如果我們在任何次要療效終點上沒有取得統計上有意義或臨牀上有意義的結果。FDA還會權衡產品的好處和風險，FDA可能會從安全性的角度來看待療效結果，認為它不支持監管部門的批准。歐盟和其他國家的其他監管機構可能採取類似立場。

此外，我們正在進行Reloxaliase的第二階段臨牀試驗，採用開放標籤、籃子試驗設計，將納入患有嚴重高草酸尿症併發症的患者亞羣，包括患有原發性高草酸尿或嚴重形式的繼發性高草酸尿的青少年和成人，這兩種情況都可能導致全身性草酸中毒。我們於2019年6月公佈了206號研究的中期數據，並於2019年11月公佈了背線數據。2019年11月，我們宣佈兩名CKD 3期患者在4至12周內24小時UOx排泄大幅減少(分別減少29%和42%)。這些患者的血漿草酸或痘值也有顯著降低(分別降低了42%和16%)。6名CKD 5級患者，包括5名接受透析的患者，在4到12周內顯示出POX水平大幅降低(降幅從27%到68%不等)。與先前的臨牀經驗一致，瑞洛沙利酶在該人羣中一般耐受性良好，治療時間長達12周。基於這些結果，我們目前正在探索腸源性高草酸尿和晚期CKD患者使用瑞洛沙利酶的可能註冊途徑。籃子試驗設計允許在具有共同生化標記的患者羣體中探索一種研究藥物，例如患有不同形式癌症但相同基因突變的患者。雖然我們第二階段試驗中所有登記的患者都會有升高的UOx水平，但他們高草酸尿的潛在原因可能是不同的。我們無法預測我們的關鍵階段3臨牀計劃的設計，或我們可能進行的任何其他未來試驗是否能成功證明reloxaliase或任何未來候選產品的安全性和有效性。

如果我們候選產品的臨牀試驗不能令人滿意地向FDA和其他類似的外國監管機構證明安全性和有效性，我們或任何未來的合作伙伴在完成這些候選產品的開發和商業化過程中可能會產生額外的成本或遇到延遲，或者最終無法完成。

未經FDA批准，我們和任何未來的合作者不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。類似的外國監管機構，如歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)，也施加了類似的限制。我們和任何未來的合作者可能永遠不會獲得這樣的批准。我們和任何未來的合作伙伴必須完成廣泛的臨牀前開發和臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，然後我們或他們才能獲得這些批准。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身也不確定。我們之前沒有向FDA提交過任何候選產品的BLA，也沒有向可比的外國監管機構提交過類似的藥品批准申請。任何不能成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能給我們或任何未來的合作伙伴帶來額外成本，並削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。此外，如果(1)我們或任何未來的合作者被要求在我們或他們預期的試驗和測試之外對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，(2)如果我們或任何未來的合作者無法成功完成我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試，(3)這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或僅是適度有利的，或者(4)如果我們的候選產品存在不可接受的安全問題，我們或任何未來的合作者可能：

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如果我們不能成功完成候選產品的臨牀試驗，不能證明獲得監管部門批准將候選產品推向市場所需的有效性和安全性，將嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲。

我們的瑞洛沙利酶3期臨牀試驗包括兩個瑞洛沙利酶在成人腸源性高草酸尿患者中的3期臨牀試驗。我們還與歐盟內三個國家的監管機構舉行了科學諮詢會議。儘管我們已經收到並納入了這些監管機構的指導意見，但外國監管機構可能不同意我們已經滿足了他們在這些司法管轄區開始臨牀試驗的要求。此外，FDA或其他監管機構可能會改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。我們可能需要進行額外的臨牀試驗或其他測試，其中包括藥物與藥物的相互作用、甲酸鹽(即雷洛沙利酶降解草酸產生的代謝副產品)的產生以及我們候選產品劑量的增加。成功完成我們的臨牀試驗是向FDA提交BLA和在歐洲為每個候選產品提交營銷授權申請(MAA)的先決條件，從而最終批准和商業銷售瑞洛沙利酶ALLN-346和我們未來可能開發的任何候選產品。我們不知道我們的臨牀試驗是否會如期完成，如果可以的話。

我們未來可能會在啟動或完成計劃中的臨牀試驗或額外的臨牀前研究或臨牀試驗方面遇到延遲，並且在我們進行的任何未來臨牀試驗期間或由於我們進行的任何臨牀試驗可能會延遲或阻止我們獲得市場批准或將我們的候選產品商業化，我們可能會遇到許多不可預見的事件，包括：

55

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或其他類似的外國監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延誤。此類主管部門可能會由於多種原因而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求、GCP或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他類似外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有療效、政府法規或行政措施改變或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。此外，FDA可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在審查和評論了我們的臨牀試驗設計之後，也可能改變審批要求。

如果我們在測試或監管審批方面遇到延誤，我們的藥物開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利或允許我們的競爭對手先於我們將產品推向市場的任何期限，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。我們臨牀前或臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

FDA和可比的外國監管機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終不能獲得監管部門對reloxaliase或我們其他候選產品的批准，我們的業務將受到實質性損害。

在我們分別獲得FDA的BLA或EMA的MAA批准之前，我們不被允許在美國或歐盟銷售reloxaliase或我們的任何其他候選產品。在向FDA提交BLA或向EMA提交MAA以批准我們的任何候選產品用於特定適應症之前，我們必須完成臨牀前研究和臨牀試驗。

成功啟動和完成我們的臨牀計劃並獲得BLA或MAA的批准是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能會出於許多原因推遲、限制或拒絕批准我們的任何候選人，其中包括：

56

這些因素中的任何一個，其中許多都是我們無法控制的，都可能危及我們獲得監管部門批准併成功將reloxaliase或我們的任何其他候選產品推向市場的能力。我們在爭取監管部門批准方面遇到的任何挫折，都會對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

除了美國和歐洲，我們或潛在的合作伙伴打算在其他國際市場銷售我們的候選產品(如果獲得批准)。這樣的營銷將需要在每個市場獲得單獨的監管批准，並遵守眾多和不同的監管要求。各國的審批程序各不相同，可能需要額外的測試。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA或EMA批准所需的時間不同。此外，在許多國家/地區，即使已獲得監管部門的批准，候選產品也必須先獲得報銷批准，然後才能獲準在該國銷售。FDA或EMA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA或EMA的批准。其他國際市場的監管審批過程可能包括與獲得FDA或EMA批准相關的所有風險。

監管要求和指南也可能發生變化，我們可能需要修改提交給相關監管機構的臨牀試驗方案，以反映這些變化。修正案可能要求我們向IRBs或倫理委員會重新提交臨牀試驗方案進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

FDA和其他類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對瑞洛沙利酶和我們可能開發的任何未來候選產品的批准。我們無法預測美國、歐盟或其他國家或司法管轄區未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或不能適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

如果我們被要求對瑞洛沙利酶或我們可能開發的任何未來候選產品進行額外的臨牀試驗或其他研究，或者如果我們無法成功完成我們的臨牀試驗或其他研究，我們可能會推遲獲得監管部門對瑞洛沙利酶和我們可能開發的任何未來候選產品的批准，我們可能會獲得不像預期那樣廣泛的適應症的批准，或者我們可能根本無法獲得監管部門的批准。如果我們在測試或審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加，而且我們可能沒有足夠的資金來完成reloxaliase或我們可能開發的任何未來候選產品的測試和審批過程。重大的臨牀試驗延遲可能會讓我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們的產品在獲得批准後商業化的能力。如果發生任何這種情況，我們的業務都會受到損害。

57

如果我們在臨牀試驗中遇到患者登記或繼續的延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會延遲或阻止。

如果我們不能根據FDA或類似的外國監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，或者如果有相當數量的患者退出我們的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。特別是，由於我們的Reloxaliase的3期開發主要針對腸源性高草酸尿症患者，我們招募合格患者的能力可能會受到限制，或者可能會導致登記的速度比我們預期的要慢。

患者登記可能受到其他因素的影響，包括但不限於：

此外，患者可能會過早退出我們的臨牀試驗，這也可能對我們完成臨牀試驗或獲得並保留監管批准的能力產生負面影響。例如，我們的兩項瑞洛沙利酶3期臨牀試驗都是隨機、雙盲和安慰劑對照的，我們的URIROX-2試驗旨在潛在地使用加速批准途徑提交血乳酸，之後患者將繼續研究至少兩年，以確認批准後的臨牀益處。參加我們3期臨牀試驗的患者可能會選擇過早退出試驗，特別是在我們能夠獲得加速批准的情況下。如果大量患者過早退出試驗，可能會危及我們臨牀試驗結果的可解釋性，這可能會對我們獲得或保留對reloxaliase的監管批准的能力產生實質性的不利影響。

此外，臨牀試驗的及時登記依賴於臨牀試驗地點，這些地點可能受到全球衞生問題(包括流行病等)的不利影響。例如，我們的臨牀試驗地點可能位於目前正受到冠狀病毒冠狀病毒影響的地區。冠狀病毒冠狀病毒爆發的一些因素，我們認為可能會對參加我們的試驗產生不利影響，包括：

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冠狀病毒冠狀病毒引起的這些因素和其他因素可能會在已經感染該病毒的國家惡化，或者可能繼續傳播到更多的國家，每一種情況都可能進一步對我們的臨牀試驗產生不利影響。冠狀病毒冠狀病毒的全球暴發繼續發展，我們的試驗可能繼續受到不利影響，儘管努力減輕這種影響。

我們的候選產品可能會導致不良的副作用，這些副作用可能會延遲或阻礙其監管審批，限制已批准標籤的商業形象，或者在上市審批(如果有的話)後導致嚴重的負面後果。

我們的候選產品引起的不良副作用可能導致我們中斷、推遲或停止臨牀前研究，或者可能導致我們或監管機構中斷、推遲或暫停臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他類似外國監管機構推遲或拒絕監管批准。我們的試驗結果可能會顯示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度很高，令人無法接受。雖然在我們的第二階段試驗和URIROX-1中被認為與研究藥物有關的不良事件發生率很低，並且沒有觀察到與藥物相關的嚴重或嚴重不良事件，但我們進行的URIROX-2試驗或未來的臨牀試驗可能不會顯示出良好的安全性。此外，雖然到目前為止，我們在臨牀試驗中沒有觀察到瑞洛沙利酶被吸收到血流中，但在我們的URIROX試驗中可能會有吸收，特別是針對容易發生慢性高吸收的腸源性高草酸尿症患者的目標人羣。我們可能還需要進行額外的臨牀試驗或其他測試，其中包括藥物與藥物的相互作用、甲酸鹽的產生和我們候選產品的增加劑量。如果出現不良安全問題，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有靶向適應症的reloxaliase。任何與藥物相關的副作用都可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，臨牀試驗本質上利用的是潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和暴露時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只有在接觸候選產品的患者數量明顯增加的情況下才會暴露出來。如果reloxaliase或我們的其他候選產品獲得上市批准，而我們或其他人在獲得批准後發現這些候選產品(或任何其他類似藥物)引起的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

我們認為，這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度，如果獲得批准，還可能大幅增加我們候選產品的商業化成本，並顯著影響我們成功將候選產品商業化並創造收入的能力。

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即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的藥物遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

如果FDA、EMA或類似的外國監管機構批准我們的任何候選產品，該藥物的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告，註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP和GCP。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到該藥物可能上市的批准的指示用途或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測該藥物的安全性和有效性的監測。後來發現以前未知的藥物問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或製造工藝有關的問題，或未能遵守監管要求，除其他外，可能會導致：

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或不能適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了我們開發的一個或多個候選產品的營銷批准，我們和這樣的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域(包括製造、生產、產品監控和質量控制)花費時間、金錢和精力。如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，而我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化藥物，並減少或消除我們的商業機會。

我們的行業競爭激烈，隨着研究人員更多地瞭解疾病並開發新技術和治療方法，我們的行業受到快速而重大的技術變革的影響。我們的潛在競爭對手主要包括大型製藥、生物技術公司和專業製藥公司。影響Reloxaliase、ALLN-346和我們可能開發的任何其他候選產品商業成功的關鍵競爭因素可能是有效性、安全性和耐受性、可靠性、給藥便利性、價格和報銷。

無論是原發性還是繼發性高草酸尿患者，目前尚無公認的減少尿草酸排泄的藥物療法。現有的高草酸尿治療方案通常是非特異性的，包括高液體攝入量以將尿量增加到每天2至3升以上，低鹽和草酸鹽飲食，口服檸檬酸鹽和/或鈣和/或鎂補充劑以及正磷酸鹽和維生素B6，專門針對具有最嚴重形式的原發性高草酸尿(PH1)的特定反應性患者。

我們知道其他公司正在尋求降低原發性和繼發性高草酸尿症的草酸。例如，Alnylam正在加速批准路徑下進行一項正在進行的關鍵第三階段研究，用於治療原發性高草酸尿1型患者。Dicerna正在進行治療原發性高草酸尿1-3型的臨牀開發。OxThera AB(瑞典)和Oxidien PharmPharmticals(美國)正在開發口服產品，以降解胃和胃腸道中的草酸。OxThera正在進行Oxabact的第三階段臨牀試驗，Oxabact是一種用於治療原發性高草酸尿的草酸桿菌。包括Synlogic、Novome和Oxalo在內的幾家微生物組公司也處於發現和臨牀前開發階段，有可能擁有治療原發性和繼發性高草酸尿的資產。

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我們的幾個現有或潛在競爭對手擁有比我們多得多的財政、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對產品的批准以及這些產品的商業化方面擁有明顯更豐富的經驗。製藥和生物科技行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。因此，我們的競爭對手可能會比我們更成功地獲得FDA對藥物的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的藥物，或他們未來可能開發的藥物，可能比我們可能商業化的任何藥物更有效，或者更有效地營銷和銷售，並可能使瑞洛沙利酶或我們可能開發的任何未來候選產品過時或沒有競爭力，然後我們才能收回開發和商業化瑞洛沙利酶或我們可能開發的任何未來候選產品的費用。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准。我們的競爭對手可以開發，FDA可以批准草酸脱羧酶的仿製或生物相似版本，草酸脱羧酶是Reloxaliase中的活性酶。我們預計，隨着新藥進入市場和更先進的技術出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。如果我們不能有效地競爭，我們從銷售來洛沙利酶或我們可能開發的任何未來候選產品中獲得收入的機會，如果獲得批准，將受到不利影響。

我們的候選產品的目標患者人羣的發病率和流行率還沒有準確地確定。如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。我們成功識別患者並獲得可觀市場份額的能力將是我們實現盈利和增長所必需的。

我們專注於治療高草酸尿和高尿酸血癥的研究和產品開發。這些疾病的確切發病率和流行率尚不清楚。我們對患有這些疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於估計的。例如，我們估計在美國大約有200,000到250,000名患者患有腸源性高草酸尿和腎結石。此外，美國估計有375,000名患者患有難治性痛風和慢性腎臟病，這是我們ALLN-346候選產品的目標人羣。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻和與第三方顧問進行的市場研究項目，可能會被證明是不正確的。此外，在患者護理或治療範例方面的新研究和未來發展可能會改變這種疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能會比預期的要少。我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們為我們的一個或多個候選產品獲得了相當大的市場份額，因為我們的某些潛在目標人羣很小，包括我們的目標人羣，其中包括已獲得Reloxaliase孤兒藥物稱號的目標人羣，即使我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。

即使我們的其中一個候選產品獲得市場批准，也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度，並且這些候選產品的市場機會可能比我們估計的要小。

我們從未獲得過候選產品的市場批准或將產品商業化。即使我們的一種候選產品獲得了適當的監管機構的批准進行營銷和銷售，它也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，即使新的、可能更有效或更方便的治療進入市場，醫生通常也不願將他們的患者從現有的治療方法中切換出來。此外，患者通常適應他們目前正在接受的治療，除非他們的醫生建議更換產品，或者由於現有治療缺乏報銷而要求他們更換治療，否則患者不想更換。

教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的任何一個候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，也可能不會盈利。如果我們的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

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我們候選產品的潛在市場機會很難準確估計。我們對潛在市場機會的估計基於許多假設，包括行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，並且這些假設的合理性沒有經過獨立消息來源的評估。如果任何假設被證明是不準確的，我們候選產品的實際市場可能會小於我們對潛在市場機會的估計，這將對我們的運營結果和我們的業務產生不利影響。

我們的專利技術方法是設計和開發穩定的、不可吸收的口服酶療法的新方法，可能不會產生任何額外的候選產品或最終產生任何具有商業價值的產品。

我們開發了我們專有的酶技術專有技術，使我們能夠設計、配製和口服足夠劑量的非吸收和穩定的酶，以滿足胃腸道活動的需要。雖然將一種未被吸收的藥物部署到胃腸道以減輕腎病患者代謝性疾病負擔的一般治療方法已在幾個治療類別中被證明是成功的，但我們不能向您保證我們的技術方法最終將對reloxaliase、ALLN-346或我們可能開發的任何其他候選產品起作用。此外，雖然我們相信我們的酶治療候選藥物不會被吸收，但未來的臨牀試驗可能會發現這不是真的。我們也不能保證我們專有技術方法的任何其他方面將產生可能獲得監管批准、進入臨牀開發並最終具有商業價值的候選產品。

我們只有有限的員工來管理和經營我們的業務。

截至2020年3月1日，我們有34名全職、兼職或短期員工。我們專注於Reloxaliase和ALLN-346的開發，要求我們優化現金利用，並以高效的方式管理和運營我們的業務。我們將需要僱傭和保留大量的新員工來執行我們的臨牀開發和製造計劃。我們不能保證我們能夠僱傭和/或保留足夠的人員水平來開發reloxaliase或ALLN-346或運行我們的業務和/或實現我們原本尋求實現的所有目標。

2019年12月，我們宣佈了一項重組計劃，以重新調整我們的員工隊伍，以匹配戰略和財務目標，並優化資源以實現長期增長，包括減少影響到許多員工的人員計劃。這一重組可能會導致那些沒有直接受到裁員計劃影響的員工的自然減員增加。

62

我們目前沒有銷售和營銷組織，作為一家公司，我們還沒有將任何產品商業化。如果我們不能在美國建立有效的銷售和營銷能力，並進入歐洲和其他國際市場，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。

目前，我們沒有銷售或營銷員工，我們依靠兼職顧問。我們不能保證，如果獲得批准，我們將在美國成功銷售治療腸源性高草酸尿症的瑞洛沙利酶。我們可能無法以具成本效益的方式建立一支直銷隊伍，或無法從這項投資中獲得正回報。此外，我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住銷售和營銷人員。在沒有戰略合作伙伴或被許可方的情況下，可能會阻礙我們在美國將來洛沙利酶商業化的因素包括：

如果我們不能及時招聘銷售和營銷人員或建立銷售和營銷基礎設施，或者如果我們不能成功地達成適當的合作安排，我們將很難將reloxaliase商業化，這可能會損害我們的業務、經營業績和財務狀況。要將我們的業務擴展到歐盟和其他國際市場，將需要大量的管理層關注和額外的財政資源。我們目前打算通過與其他生物製藥公司簽訂合作協議來探索reloxaliase在歐洲和其他國際市場的商業化，如果獲得批准，我們可能不會成功達成這些合作協議。如果我們確實簽訂了此類協議，我們可能對這些第三方的銷售、營銷和分銷活動的控制有限或沒有控制權。可能阻礙我們在國外市場商業化的其他因素和風險包括：

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我們未來的收入可能在很大程度上取決於這些第三方努力的成功。如果我們選擇這樣的安排，即使在一個或多個第三方合作者的協助下，我們也未必能以具成本效益的方式建立商業運作，或使這項投資獲得正回報。此外，我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住銷售和營銷人員。

如果我們或第三方合作者在招聘銷售和營銷人員或建立銷售和營銷基礎設施方面不成功，或者如果我們不能成功地與第三方達成額外的合作安排，我們可能無法成功地將reloxaliase和我們可能在國外市場開發的任何未來候選產品商業化，這可能會損害我們的業務、運營業績和財務狀況。

即使有第三方合作者的潛在協助，我們也可能無法成功地在國外市場建立商業運營，原因有很多，包括但不限於未能吸引、留住和激勵必要的技術人員，以及未能制定成功的營銷策略。如果不能在國外市場建立商業運營，將會對我們將來洛沙利酶商業化和創收的能力產生負面影響。

此外，如果獲準在一個或多個國家/地區營銷，我們和/或我們的潛在第三方合作伙伴在建立我們的商業運營時可能會遇到意外或不可預見的延遲，從而推遲在這些國家/地區的商業發佈。這些延遲可能會增加Reloxaliase在國際上成功商業化所需的成本和資源。我們沒有在歐洲或其他地方進行商業發射的任何經驗。

我們希望擴大我們的開發、監管以及未來的銷售和營銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀開發、製造、監管事務以及銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財力有限，而且我們的管理團隊在管理具有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們預期的業務擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們預期的業務實體擴張可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源和注意力。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營，這可能會影響我們創造收入的能力。

雷洛沙利酶等醫藥產品的製造和包裝要遵守FDA和國外類似監管機構的要求。如果我們或我們的第三方製造商不能滿足這些要求，我們的產品開發和商業化努力可能會受到損害。

藥品的製造和包裝，如瑞洛沙利酶，如果獲得批准，由FDA和類似的外國監管機構監管，必須按照FDA的cGMP和外國監管機構的類似要求進行。在這些cGMP法規下運作的製造商數量有限，他們既有能力生產瑞洛沙利酶，又願意這樣做。我們可能無法根據FDA的要求，以優惠的條款或根本不能確定或確保與具有適當能力生產瑞洛沙利酶的製造商簽訂合同。如果我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規或要求，可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能批准我們的產品上市、延遲、暫停或撤回批准、扣押或自願或強制召回產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的業務。同樣的要求和風險也適用於用於生產雷洛沙利酶的關鍵原材料的供應商，包括用於製造草酸脱羧酶的特定細菌菌株，草酸脱羧酶是雷洛沙利酶的活性成分。

製造過程或程序的更改，包括產品生產地點的更改或第三方製造商的更改，可能需要FDA根據FDA的cGMP事先對製造過程和程序進行審查和批准。任何新的設施都要接受FDA的批准前檢查，並再次要求我們證明產品與FDA的可比性。國外也有類似的要求。這種審查可能既昂貴又耗時，可能會延遲、限制或阻止產品的發佈或供應。

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此外，為了獲得FDA和外國監管機構對我們的候選產品(包括reloxaliase)的批准，我們將被要求反覆以商業數量和特定質量一致地生產藥物和成品，並記錄我們這樣做的能力。此要求稱為流程驗證。我們還沒有與FDA或外國監管機構會面，以瞭解reloxaliase獲得監管批准必須滿足的完整製造要求。我們的每個潛在供應商可能會使用不同的方法來製造藥物物質，這可能會增加我們的製造商無法滿足適用的法規要求的風險。我們還需要對我們提議用於商業銷售的包裝中的成品進行工藝驗證。這包括穩定性測試、雜質測量以及通過驗證的測試方法測試其他產品規格。如果FDA或外國監管機構認為工藝驗證或要求的測試結果不令人滿意，我們可能無法獲得發佈產品的批准，或者發佈後的批准、發佈或商業供應可能會延遲。

FDA和類似的外國監管機構也可以在任何時候對產品的製造、包裝或測試實施新的要求，或改變對現有要求的解釋和執行。如果我們不能遵守，我們可能會受到監管、民事訴訟或處罰，這可能會損害我們的業務。

藥品、藥品和成品的製造和供應是一項複雜的、具有技術挑戰性的工作，特別是對於口服生物製品而言，在製造、測試、質量保證和分銷供應鏈的許多環節都存在故障的可能性，並且在產品製造和分銷之後存在潛在的缺陷。

藥品、藥品和成品的製造和供應在技術上是具有挑戰性的，特別是對於口腔生物製品。可能在我們直接控制範圍之外進行的更改可能會對我們工藝的成功、質量和成品的成功交付產生影響。錯誤和處理不當可能會影響成功的生產和供應。其中一些風險包括：

如果這些風險中的任何一個成為現實，如果獲得批准，它將對我們開發、獲得監管部門批准和上市的能力產生實質性和不利的影響。

我們業務的長期增長取決於我們擴大候選產品組合的能力，這可能需要大量的財政資源，最終可能不會成功。

我們業務的長期增長取決於我們開發和商業化多種候選產品的能力。除了開發和商業化治療高草酸尿症的雷洛沙利酶外，我們還打算繼續開發治療高尿酸血癥和慢性腎臟病的ALLN-346以及其他候選產品。我們可能永遠也找不到其他可以成功開發為候選產品的發展前景，更不用説獲得監管部門的批准或成功地將這些候選產品商業化了。

我們正在進行的研究中有很大一部分涉及新技術。確定新的疾病靶點和候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論我們最終是否確定任何候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括但不限於：

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在美國開始臨牀試驗之前，我們必須滿足FDA的一些要求。如果我們能夠確定更多潛在的候選產品，滿足這些監管要求將需要大量的時間、精力和財力。我們可能永遠不會滿足這些要求。我們在開發其他候選產品上花費的任何時間、精力和財力都可能會削弱我們繼續努力開發和商業化用於治療腸源性高草酸尿和其他適應症的reloxaliase的能力，並且我們可能永遠不會開始此類開發計劃的臨牀試驗，儘管我們花費了大量資源來追求它們的開發。如果我們真的開始對其他候選產品進行臨牀試驗，這些候選產品可能永遠不會表現出足夠的安全性和有效性，無法獲得FDA或其他類似的外國監管機構的批准。如果這些事件中的任何一個發生，我們可能會被迫放棄為這些計劃所做的開發努力，這將損害我們的業務。如果我們不能根據我們的方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來期間獲得藥品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格產生不利影響。

我們可能無法從FDA獲得和維護當前和未來候選產品的孤兒藥物指定(如果適用)。即使對於我們已經獲得用於治療原發性高草酸尿和兒童高草酸尿的瑞洛沙利酶，我們也可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

我們的戰略包括為我們的候選產品尋找可用的孤兒藥物名稱。根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病的定義是，發生在美國患者人數低於20萬人，或發生在美國患者人數超過20萬人的人中，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物或生物藥物的成本，這種疾病或疾病的定義是發生在美國低於20萬的患者羣體中，或者發生在美國超過20萬患者羣體中的藥物或生物藥物的開發成本無法從美國的銷售中收回。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的新藥申請或NDA或BLA，在七年內銷售相同適應症的相同藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物獨佔性的產品的臨牀優勢，或者原始製造商無法保證足夠的產品數量。

FDA已經批准了單獨的孤兒藥物名稱，用於瑞洛沙利酶治療原發性高草酸尿和兒童高草酸尿。此外，歐盟委員會已經授予瑞洛沙利酶孤兒稱號，用於治療原發性高草酸尿。即使我們已經獲得了這樣的指定，由於與開發藥品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得監管部門批准的孤兒指定適應症的候選產品。在我們繼續開發瑞洛沙利酶期間，我們也可能達不到維持孤兒藥物指定的要求，該酶主要集中在腸源性高草酸尿。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們不能保證足夠數量的產品來滿足孤兒指定疾病或條件的患者的需求，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物專有權，這種專有性也不能有效地保護該產品免受競爭，因為不同活性部分的不同藥物可能會獲得並被批准用於相同的條件，而且只有第一個獲得批准的申請者才會獲得市場專有性的好處。即使在孤兒指定的產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為，如果證明後一種藥物更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則隨後可以針對相同的情況批准具有相同活性部分的後一種藥物。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間，也不會縮短藥物的監管審查時間, 也不會在監管審查或批准過程中給予該藥物任何優勢。此外，雖然我們可能會為我們的候選產品申請孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會獲得這樣的稱號。

66

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們面臨懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

雖然我們目前市場上沒有任何藥物，但一旦我們開始將我們的候選產品商業化，我們將受到額外的醫療保健法律和監管要求以及聯邦政府和我們開展業務的州、外國政府和其他司法管轄區的強制執行。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品時扮演着主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的候選產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

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確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或案例法。如果我們的運營，包括預期由我們的銷售團隊進行的活動，被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款，被排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及我們的業務將被削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、前景和經營結果，並對我們的股票價格產生不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，其條款可以有多種解釋。例如，聯邦“反回扣法令”對“報酬”的定義被解釋為包括任何有價值的東西。此外，法院發現，如果薪酬的“一個目的”是誘導推薦，那麼就違反了聯邦“反回扣法令”(Anti-Kickback Statement)。

此外，最近的醫療改革立法加強了聯邦和州醫療欺詐和濫用法律。例如，ACA修改了聯邦反回扣法規和刑事醫療欺詐法規的意圖要求，以澄清這些法規下的責任不要求個人或實體實際瞭解法規或具有違反法規的具體意圖。此外，ACA規定，政府可以斷言，根據民事虛假索賠法案的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。此外，2019年1月31日，衞生與公眾服務部(衞生部)和衞生與公眾服務部監察長辦公室(監察長辦公室)對其中一個現有的反回扣安全港(42 C.F.R.1001.952(H))提出了一項修正案，禁止某些製藥商向聯邦醫療保險D部分和醫療補助管理護理計劃中的藥房福利經理或PBM提供回扣。擬議的修正案將取消對“折扣”的保護，使其免受反回扣執法行動的影響，並將包括明知並故意提供、支付、索取或接受報酬以誘導或獎勵轉介根據聯邦醫療保健計劃可報銷的企業的刑事和民事處罰。與此同時，HHS還建議創建一個新的避風港，以保護藥品製造商直接向患者提供的銷售點折扣，並增加另一個避風港，以保護製造商向PBM支付的某些行政費用。如果這項建議全部或部分被採納，它可能會影響我們未來獲得批准的任何產品的定價和報銷。因為這些法律的範圍很廣，而法定例外和可用避風港的範圍很窄。, 我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

美國和外國司法管轄區醫療保健系統的立法或監管改革可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。

我們的行業受到嚴格監管，法律的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。特別是，2010年3月，“平價醫療法案”和一項相關的和解法案簽署成為法律。這項立法改變了目前旨在擴大覆蓋範圍和控制成本的醫療保險和福利制度。該法律還包含一些條款，這些條款將通過徵收額外成本和改變商業做法來影響製藥行業和其他醫療相關行業的公司。影響製藥公司的條款包括：

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此外，自平價醫療法案頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，除其他外，2011年預算控制法案(Budget Control Act Of 2011)為國會削減開支制定了措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間有針對性地削減至少1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這包括從2013年開始，每財年向提供者支付的醫療保險總額減少至多2%，除非國會採取額外行動，否則這一措施將一直有效到2027年。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。我們預計未來將採取額外的聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，進而可能大幅降低某些開發項目的預計價值，並降低我們的盈利能力。

此外，2007年9月頒佈了2007年食品和藥物管理局修正案，賦予FDA更強的上市後權力，包括要求進行上市後研究和臨牀試驗、根據新的安全信息進行標籤更改以及遵守FDA批准的風險評估和緩解策略的權力。FDA行使這一權力可能會導致產品開發、臨牀試驗和監管審查期間的延遲或成本增加，增加成本以確保符合批准後的監管要求，並可能限制批准產品的銷售和/或分銷。還採取了其他立法和監管舉措，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。例如，2013年的藥品供應鏈安全法案對某些與產品跟蹤和追蹤相關的藥品製造商施加了新的義務。我們不知道是否會頒佈額外的立法改變，或者FDA的條例、指導文件或解釋是否會改變，或者這些改變可能會對瑞洛沙利酶的上市批准產生什麼影響(如果有的話)。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試等要求的影響。

現任總統政府和美國國會最近也試圖廢除或“廢除和取代”“平價醫療法案”(Affordable Care Act)。儘管這些努力沒有成功，我們總統政府可能會繼續尋求修改、廢除或以其他方式使“平價醫療法案”的全部或某些條款無效。特朗普總統的政府和美國國會可能對“平價醫療法案”(Affordable Care Act)產生的影響(如果有的話)仍存在不確定性，任何變化都可能需要時間來展開。此外，自頒佈以來，“平價醫療法案”的某些方面一直受到司法和國會的挑戰。例如，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官，或德克薩斯州地區法院法官，裁定整個平價醫療法案無效，主要是因為2017年的減税和就業法案廢除了平價醫療法案對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制”。雖然德克薩斯州地區法院法官以及現任總統政府和醫療保險和醫療補助服務中心(Centers For Medicare And Medicaid Services)表示，這一裁決不會立即生效，但尚不清楚這一裁決和隨後的上訴將如何影響法律，以及這種影響可能會對平價醫療法案授權的計劃涵蓋的醫療項目和服務的承保和報銷產生什麼影響。然而，我們無法預測任何醫療改革立法的最終內容、時間或效果，也無法預測潛在立法對我們的影響。

此外，我們無法預測未來可能會採取什麼醫療改革舉措。此外，聯邦和州的立法和監管發展是可能的，我們預計美國正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對reloxaliase和我們可能成功開發並獲得監管部門批准的任何其他候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

我們可能無法遵守不斷演變的歐洲和其他隱私法。

由於我們在歐洲經濟區(EEA)進行臨牀試驗，我們必須遵守額外的歐洲數據隱私法。一般數據保護條例，(歐盟)2016/679，或GDPR，於2018年5月25日生效，涉及個人數據的處理和此類數據的自由流動。GDPR對受GDPR約束的公司施加了廣泛的嚴格要求，包括要求有法律依據處理與可識別個人有關的個人信息，並將這些信息轉移到歐洲經濟區以外(包括美國)，向這些個人提供處理其個人信息的細節，保持個人信息的安全，與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議，迴應個人就其個人信息行使權利的請求，向主管國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全違規行為，任命數據保護官員。GDPR大幅提高了我們在任何不遵守規定的情況下可能受到的處罰，包括對某些相對較輕的罪行處以最高1000萬歐元或我們全球年營業額總額的2%的罰款，對較嚴重的罪行處以最高2000萬歐元或我們全球年營業額總額的4%的罰款。鑑於迄今為止GDPR的執行有限，我們面臨着對審判新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋新法律時所要求的所有措施。

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特別是，歐盟成員國的國家法律正在進行調整，以適應GDPR的要求，從而實施可能部分偏離GDPR的國家法律，並對不同國家施加不同的義務，因此我們預計歐洲經濟區不會在統一的法律環境下運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉讓，GDPR特別允許國家法律施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷史上一直存在很大差異，導致了額外的不確定性。此外，即將到來的“英國退歐”(即英國計劃在2019年3月退出歐洲經濟區)的影響，無論有沒有“協議”，都是不確定的，目前無法預測。

如果我們繼續在歐洲經濟區進行臨牀試驗，我們還必須確保我們保持足夠的保障措施，以便能夠按照歐洲數據保護法將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地方，特別是轉移到美國。我們預計，我們將繼續面臨不確定性，即我們履行歐洲隱私法規定的義務的努力是否足夠。如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護機構的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能會遇到歐洲或跨國客户或製藥合作伙伴在繼續使用我們的產品和解決方案時的猶豫、不情願或拒絕，因為某些數據保護機構在解釋現行法律(包括GDPR)時對他們施加的當前(特別是未來)數據保護義務可能會帶來風險。這類客户或製藥合作伙伴也可能認為任何其他合規方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成重大損害。

如果對我們提出的產品責任索賠勝訴，我們可能會招致大量的責任和費用。如果使用我們的候選產品傷害了患者，或者即使這種傷害與我們的候選產品無關，也被認為傷害了患者，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售我們獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、我們臨牀試驗的參與者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件，這是有風險的。如果我們不能成功地對產品責任索賠進行抗辯，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

根據我們目前的臨牀計劃，我們投保的產品責任保險的金額是足夠的；但是，我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任造成的損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算將我們的保險範圍擴大到包括商業產品的銷售；但是，我們可能無法以商業上合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的不良影響的藥物或醫療的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

在治療過程中，患者可能會遭受不良事件，包括死亡，原因可能與我們的候選產品有關，也可能與我們的候選產品無關。此類事件可能使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷患者支付大筆資金，延誤、負面影響或終止我們獲得或保持監管部門批准以營銷我們的候選產品的機會(如果獲得批准)，或者要求我們暫停或放棄任何獲得批准的候選產品的商業化努力。即使在我們不相信不良事件與我們的產品相關的情況下，對該情況的調查也可能很耗時或不確定。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的候選產品獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

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我們在很大程度上依賴於我們最先進的程序reloxaliase的成功。我們唯一的其他產品開發計劃，ALLN-346，正處於臨牀前階段。候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗可能不會成功。如果我們不能將我們可能開發的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們投入了幾乎所有的精力和財力來確定和開發我們最先進的產品計劃，用於治療高草酸的瑞洛沙利酶。我們創造產品收入的能力(如果有的話)將在很大程度上取決於reloxaliase和我們未來的候選產品的成功開發和最終商業化。Reloxaliase、ALLN-346以及我們可能確定和開發的未來候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法將我們最先進的計劃或我們可能開發的任何其他候選產品成功商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。

在製藥業正在開發的大量生物製品和藥物中，只有一小部分導致向FDA提交了BLA或NDA，或向EMA提交了MAA。並不是所有提交給監管機構的BLAS、NDA或MAA都被批准商業化。Reloxaliase是一種口服生物製品候選產品，在生物技術行業中是一種不太常見的配方。因此，很少有口服生物療法獲得監管部門的批准。此外，即使我們確實獲得了監管部門的批准，可以銷售我們最先進的計劃或我們可能確定和開發的任何其他候選產品，但任何此類批准都可能會受到我們可能銷售產品的指定用途的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續資助我們的研究計劃，我們也不能向您保證我們會成功地開發我們最先進的計劃或將其商業化，或者我們的任何其他研究計劃。如果我們或我們的任何未來開發合作伙伴無法開發我們最先進的計劃或我們可能確定和開發的任何候選產品，或者無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，成功地將其商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從市場或產品許可批准後開始。在一些國外市場，處方藥價格即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得某種藥物在特定國家的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的藥品的商業推出，可能會推遲很長一段時間，並對我們能夠從該國家的藥品銷售中產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品都獲得了市場批准。

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我們是否有能力成功地將任何藥物商業化，還將在一定程度上取決於這些藥物和相關治療將在多大程度上從政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織獲得報銷。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何藥物都可以報銷，如果可以報銷，報銷水平也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們獲得市場批准的任何候選產品商業化。

在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率可以覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售、營銷和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們可能開發的任何已批准藥物的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集藥品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

由於我們候選產品的新穎性，以及我們可能開發的任何候選產品提供治療益處的潛力，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。

我們最初的目標患者人數相對較少，因此，我們可能開發的任何候選產品的定價和報銷(如果獲得批准)必須足以支持必要的商業基礎設施。如果我們不能獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售任何此類候選產品的能力將受到不利影響。與我們可能開發的任何候選產品相關的服務(例如，向患者管理我們的產品)的報銷方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生抵抗，並對我們營銷或銷售產品的能力產生不利影響。此外，我們可能有必要開發新的報銷模式，以實現足夠的價值。付款人可能無法或不願意採用這種新模式，患者可能無法負擔這種模式可能要求他們承擔的那部分費用。如果我們認為這些新模式是必要的，但我們開發不成功，或者如果這些模式沒有被付款人採用，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到不利影響。

我們預計，政府和私人付款人的保險和報銷將是大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品的關鍵。因此，任何這類候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們可能開發的任何候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或者由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用是否符合以下條件的確定：

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從第三方付款人那裏獲得產品的承保範圍和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據。與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化。即使提供保險，核準的發還金額也可能不足以使我們的投資獲得足夠的回報。

此外，醫療成本總體上的下行壓力，特別是處方藥、外科手術和其他治療，已經變得很大。因此，像我們這樣的新產品進入市場的壁壘越來越高。如果我們不能獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們可能開發的任何候選產品的能力將受到損害。

鑑於居住在美國境外的大量高草酸尿症患者，由於美國境外政府實施的嚴格價格控制和報銷限制，我們在這些司法管轄區創造有意義收入的能力可能會受到限制。

在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到藥品上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的候選產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，如果我們不能向居住在美國以外的大量高草酸尿症患者推銷我們的產品，我們的業務可能會受到損害，可能會造成實質性的損害。

目前，我們計劃尋求監管部門的批准，將瑞洛沙利酶僅用於治療成人腸源性高草酸尿，除非我們尋求監管部門對其他適應症的批准，否則我們將被禁止將瑞洛沙利酶用於任何其他適應症。

我們打算最初尋求批准瑞洛沙利酶上市治療成人腸源性高草酸尿。即使我們在這一適應症中獲得了市場瑞洛沙利酶的監管批准，我們也很可能被禁止銷售任何其他適應症的瑞洛沙利酶。FDA嚴格監管有關處方藥的促銷聲明。雖然瑞洛沙利酶已經在腸道亞羣以外的患者中進行了研究，但雷洛沙利酶可能不會推廣用於FDA批准的標籤中反映的未經FDA批准的用途。根據適用的法規，禁止一家公司在標籤上所作的聲明之外就其藥物的有效性發表營銷聲明的能力，即所謂的“標籤外”營銷。如果我們被發現推廣了這種標籤外的用途，我們可能會承擔重大責任。

如果我們未能遵守或被發現未能遵守FDA和其他禁止推廣reloxaliase用於未經批准的用途的法規，我們可能會受到刑事處罰、鉅額罰款或其他制裁和損害賠償。

禁止推廣未經批准用途的產品的規定很複雜，並受到FDA和其他政府機構的實質性解釋。如果我們獲得用於治療成人腸源性高草酸尿的瑞洛沙利酶的上市批准，醫生可能仍然會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。我們打算實施合規和培訓計劃，以確保我們的銷售和營銷實踐符合適用的法規。儘管有這些計劃，FDA或其他政府機構可能會聲稱或發現我們的做法構成了禁止推廣來洛沙酶用於未經批准的用途。我們也不能確定我們的員工是否會遵守公司政策和適用的法規，以推廣產品用於未經批准的用途。

在過去的幾年裏，大量的製藥和生物技術公司成為各種聯邦和州監管、調查、起訴和行政實體的詢問和調查的目標，這些實體涉及促銷未經批准的用途和其他銷售行為，包括司法部和各個美國檢察官辦公室、衞生與公眾服務部監察長辦公室、FDA、聯邦貿易委員會和各個州的總檢察長辦公室。在過去的幾年裏，許多製藥和生物技術公司一直是各種聯邦和州監管、調查、起訴和行政實體的調查目標，這些實體涉及推廣未經批准的產品用途和其他銷售行為，包括司法部和各種美國檢察官辦公室、衞生與公眾服務部監察長辦公室、FDA、聯邦貿易委員會和各個州總檢察長辦公室。這些調查指控違反了各種聯邦和州法律和法規，包括聲稱違反了反壟斷法、違反了“聯邦食品、藥品和化粧品法”、“虛假申報法”、“處方藥營銷法”、“反回扣法”，以及其他涉嫌在促銷產品用於未經批准的用途、定價和醫療保險和/或醫療補助報銷方面的違規行為。這些調查中的許多都是根據“虛假申報法”採取的“Qui-tam”行動。根據虛假索賠法案，任何個人都可以代表政府提出索賠，聲稱個人或實體向政府提交了虛假索賠，或導致虛假索賠被提交給政府要求付款。提起Qui Tam訴訟的人有權從任何賠償或和解中分得一杯羹。Qui Tam訴訟，也就是通常所説的“舉報人訴訟”，通常是由現任或前任員工提起的。在Qui Tam訴訟中，政府必須決定是否幹預和起訴此案。如果它拒絕，個人可以單獨起訴。

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如果FDA或任何其他政府機構對我們發起執法行動，或者如果我們是Qui Tam訴訟的對象，並且確定我們違反了與推廣產品用於未經批准的用途相關的禁令，我們可能會受到鉅額民事或刑事罰款或損害賠償，以及其他制裁，如同意法令和公司誠信協議，根據這些制裁，我們的活動將受到持續的審查和監督，以確保遵守適用的法律和法規。任何此類罰款、獎勵或其他制裁都會對我們的收入、業務、財務前景和聲譽產生不利影響。

FDA、SEC和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，近年來該機構的平均審查時間一直在波動。此外，政府對FDA、SEC和我們業務可能依賴的其他政府機構(包括那些為研發活動提供資金的機構)的資金受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新療法被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不讓至關重要的FDA、SEC和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在此次發行完成後，在我們作為一家上市公司的運營中，未來的政府關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地將我們的業務資本化並繼續運營。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們主要產品候選產品中使用的藥品和藥品的供應所依賴的第三方是我們唯一的供應來源，失去這些供應商中的任何一個都可能嚴重損害我們的業務。

我們目前沒有為任何候選產品的臨牀或商業生產運營製造設施。我們在藥物製造和配方方面的經驗有限，我們缺乏資源和能力來生產臨牀或商業規模的瑞洛沙利酶。在可見的將來，我們不打算髮展設施，以製造供臨牀試驗用的候選藥物產品或商業用途的產品。Reloxaliase中使用的藥品和藥材均由單一來源的供應商提供。我們能否成功開發我們的候選產品，供應我們計劃的臨牀試驗所需的藥物，並最終供應數量足以滿足市場需求的商業藥物，在一定程度上取決於我們是否有能力根據法規要求獲得這些藥物的藥品和藥材，並有足夠的數量用於商業化和臨牀測試。我們目前並無安排，一旦我們現時供應該等藥物或藥物的任何供應商因任何原因而停止運作，便會有多餘或第二來源供應任何該等藥物或藥物。

對於我們所有的候選產品，我們打算在向FDA和/或MAA提交BLA和/或MAA之前，確定並確認其他製造商提供此類藥物產品和藥物物質的資格。然而，我們不確定我們的單一來源供應商是否能夠滿足我們對其產品的需求，要麼是因為我們與這些供應商簽訂的協議的性質，要麼是因為我們與這些供應商的經驗有限，或者因為我們作為客户對這些供應商的相對重要性。根據過去的表現，我們可能很難評估他們未來是否有能力及時滿足我們的需求。雖然我們的供應商過去一般都能及時滿足我們對他們產品的需求，但他們將來可能會把我們的需求從屬於他們的其他客户。

如果需要，為我們的候選產品中使用的藥品和藥品建立額外的或替換的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，該替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們尋求保持我們候選產品中使用的藥品和藥品的充足庫存，但任何組件或材料供應的中斷或延遲，或者我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得此類藥品和藥品，都可能會阻礙、延誤、限制或阻礙我們的開發努力，這可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

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如果相關監管機構批准我們的候選產品上市，我們計劃繼續依靠合同製造商以及潛在的合作伙伴來生產商業批量的產品。我們還沒有與任何合同製造商簽訂雷洛沙利酶的商業供應協議，也不能保證我們將以優惠的條款與任何合同製造商簽訂商業供應協議，或根本不能保證我們能夠以我們預期的成本按商業規模生產我們的候選產品。如果我們的合同製造商未能根據適用的法規要求達到並保持較高的製造標準，或製造錯誤的發生，可能會導致患者受傷或死亡、產品短缺、產品召回或撤回、產品測試或交付中的延遲或失敗、成本超支或其他可能嚴重損害我們業務的問題。合同製造商經常遇到生產產量、質量控制和質量保證方面的困難，以及合格人員短缺的問題。

我們戰略的一個要素是就某些地區的reloxaliase和未來的候選產品簽訂許可或合作協議。我們可能找不到合適的合作者，即使我們找到了，我們對這種關係的依賴也可能會對我們的業務產生不利影響。

由於我們的資源有限，我們可能會尋求與其他製藥或生物技術公司達成合作協議。我們將reloxaliase和我們可能在美國以外開發的任何未來候選產品商業化的戰略可能取決於我們是否有能力與合作者達成協議，以獲得援助和資金，以便在我們可能尋求合作的地區開發和潛在商業化我們的候選產品。儘管我們做出了努力，但我們可能無法獲得進一步開發和商業化我們的候選產品所需的協作許可或其他安排。支持潛在合作者開展的盡職調查活動，以及就合作協議的財務和其他條款進行談判，都是漫長而複雜的過程，結果不確定。如果我們不能達成合作，沒有足夠的資金或專業知識自己承擔必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場，也無法繼續開發我們的技術平臺，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。即使我們成功簽訂了一個或多個協作協議，協作對我們來説也可能包含更大的不確定性，因為我們對協作計劃的某些方面的控制可能比對我們的專有開發和商業化計劃的控制要少。本年度報告中描述的所有與產品開發、監管批准和商業化相關的風險也適用於我們未來任何計劃合作者的活動。

我們未來進行的任何合作都可能不會成功。如果我們的合作伙伴未能履行其義務，或我們的合作伙伴做出終止這些協議的任何決定，都可能對我們成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力產生負面影響。此外，合作伙伴可能無法正確獲取、維護或維護或保護或執行我們的知識產權，可能侵犯、挪用或以其他方式違反第三方知識產權，可能盜用我們的商業祕密，或以其他方式使用我們的專有信息，從而招致可能危及或使我們的知識產權或專有信息無效或使我們面臨訴訟和潛在責任的訴訟。如果我們將獨家權利授予這些合作伙伴，我們可能會被排除在我們擁有合作伙伴的地區內對我們的候選產品進行潛在商業化的可能性。此外，我們合作協議的任何終止都將終止我們根據相關合作協議可能獲得的任何資金，並可能削弱我們為進一步的開發努力和我們的開發計劃進展提供資金的能力。

此外，我們未來的潛在合作者可能會自行或與其他人(包括我們的競爭對手)合作開發替代產品或尋求替代技術，並且我們的合作者的優先事項或重點可能會發生變化，從而使我們的候選產品獲得的關注或資源比我們希望的要少，或者他們可能會被完全終止。我們未來潛在合作伙伴的任何此類行動都可能損害我們的業務前景和賺取收入的能力。此外，我們可能會與未來的潛在合作伙伴發生糾紛，例如我們協議中條款的解釋。任何此類分歧都可能導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或者可能導致耗時且昂貴的訴訟或仲裁，這些訴訟或仲裁可能不會以有利於我們的方式解決。

我們已經並將在未來依靠第三方進行我們的非臨牀研究和臨牀試驗。如果這些第三方沒有適當地履行他們的合同職責，不能進行高質量的研究或在預期的最後期限前完成，那麼我們可能會推遲或根本無法獲得Reloxaliase或我們可能開發的任何未來候選藥物的監管批准和商業化。

我們沒有能力獨立進行所有的臨牀試驗。我們將繼續依靠第三方，包括臨牀研究人員、第三方CRO、患者和顧問來監控、管理數據，參與和執行我們正在進行的針對reloxaliase和其他候選產品的非臨牀和計劃的臨牀計劃，我們只控制他們活動的某些方面。例如，在我們已完成的第二階段臨牀試驗和正在進行的第三階段臨牀試驗中，我們依賴並在很大程度上依賴於調查臨牀站點和研究機構的努力和貢獻，包括確保患者遵守嚴格的治療方案(例如，每天三粒膠囊隨餐)和準確的24小時尿液採集時間，在給定的24小時內完整收集患者的所有尿液，並妥善處理收集的尿液樣本，包括儲存、記錄、樣本處理和運往檢測實驗室。如果這些第三方未能履行他們的義務，已經或可能在未來對我們已經進行或將進行的臨牀試驗的結果產生不利影響。

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由於我們依賴於第三方，我們履行這些職能的內部能力是有限的。我們目前的員工數量很少，這限制了我們可用於識別和監控第三方提供商的內部資源。然而，我們有責任確保我們的每一項非臨牀研究和臨牀試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學要求和標準進行，包括，例如，GLP、“動物福利法”和GCP。我們對第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和審判地點來執行GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，相關監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗，以支持我們的營銷應用。我們不能向您保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP要求。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複非臨牀研究和臨牀試驗，這將延誤監管部門的批准過程。

代表我們進行非臨牀研究和臨牀試驗的第三方不是我們的員工，除了根據我們與此類承包商達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀和非臨牀項目投入足夠的時間、技能和資源。如果我們未來無法識別併成功管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期截止日期前完成，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的協議、監管要求或其他原因而受到影響，我們的非臨牀研究和臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准，或可能在獲得瑞洛沙利酶和我們可能開發的任何其他候選產品的商業化過程中被延遲。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會延遲、受損或喪失抵押品贖回權。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

因為我們依賴第三方生產瑞洛沙利酶和進行臨牀開發活動的其他方面，所以我們有時必須與他們分享商業祕密和其他機密信息。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與任何合作者、CRO、製造商和顧問簽訂保密協議以及(如果適用)材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或其他機密信息的每一方簽訂了此類協議。儘管與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密和機密信息被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手或其他第三方發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常會限制某些合作者、CRO、製造商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，前提是提前通知我們，並且可能會將發佈推遲一段指定的時間，以確保我們從合作中獲得的知識產權。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，儘管在某些情況下，我們可能會與其他各方共享這些權利。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手或其他第三方可能會通過違反這些協議、獨立開發或發佈信息(包括我們的商業祕密)來發現我們的商業祕密，如果我們在發佈時沒有專有權或其他受保護的權利。競爭對手或其他第三方發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

與我們的工商業有關的風險

我們依賴高級管理層和其他關鍵員工的知識和技能，如果我們不能留住或不能招聘更多的高技能人員，我們的業務將受到損害。

我們能否在競爭激烈的製藥業中競爭，主要視乎我們能否吸引和挽留高素質的管理、商業、科學和醫療人才。我們高度依賴我們的管理人員、商業人員、科學人員和醫療人員。為了吸引有價值的員工留在我們這裏，我們為員工提供了長期授予的股票期權。隨着時間的推移，股票期權對員工的價值受到我們無法控制的股價波動的重大影響，與我們的其他薪酬計劃和福利一起，隨時可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。

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我們高度依賴我們管理團隊的主要成員，包括我們的總裁兼首席執行官路易斯·布倫納醫學博士和我們的首席財務官愛德華·沃利漢，以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員。雖然我們已經與我們的行政人員簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們管理團隊中任何高管或其他主要成員的流失都將削弱我們識別、開發和營銷新產品以及進行成功運營的能力。

此外，我們的增長將需要我們僱用大量合格的技術、商業和行政人員。在我們的活動領域，有來自其他公司以及研究和學術機構對合格人才的激烈競爭。與我們競爭合格人才的其他生物製藥公司可能比我們擁有更多的財政和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。他們還可以提供更多樣化的機會和更好的職業晉升機會。這些特點中的一些可能比我們必須提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化reloxaliase和我們可能開發的任何其他候選產品的速度和成功率將受到影響，並可能對我們的增長和財務業績產生不利影響。

我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反FDA和其他類似外國監管機構規定的未經授權的活動，包括那些要求向該等當局報告真實、完整和準確信息的法律；美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；或要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。在完成首次公開募股之前，我們通過了適用於我們所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為。, 即使什麼都沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在參加聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們的運營受到美國和外國的反腐敗和反洗錢法律的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。

我們必須遵守1977年修訂的美國“反海外腐敗法”(Foreign Corrupt Practices Act)，或“反海外腐敗法”(FCPA)、“美國法典”第18編第201節中包含的美國國內賄賂法規、“美國旅行法”、“美國愛國者法”，以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反貪法的解釋很廣泛，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中間人、合資夥伴和合作者直接或間接授權、承諾、提供或提供不正當的付款或福利給公共或私營部門的接受者。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。此外，我們可能會聘請第三方中介機構在國外推廣我們的臨牀研究活動和/或獲得必要的許可、執照和其他監管批准。我們可能要為這些第三方中介機構、我們的員工、代表、承包商、合作伙伴和代理的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。

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關於我們的首次公開募股，我們通過了商業行為和道德準則，並制定和實施了政策和程序，以確保遵守這些準則。“商業行為和道德準則”要求我們遵守“反海外腐敗法”和其他適用於我們全球業務的反腐敗法律。但是，我們不能向您保證我們的員工和第三方中介機構將遵守本守則或此類反腐敗法。不遵守反腐敗和反洗錢法律可能會使我們面臨舉報人投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不良媒體報道和其他附帶後果。如果發出任何傳票、調查或其他執法行動，或實施政府或其他制裁，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及鉅額的國防和合規成本以及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會促使我們委任獨立的合規監督員，這可能會增加成本和行政負擔。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，並且任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

如果電腦系統出現故障、我們的系統受到網絡攻擊或我們的網絡安全存在缺陷，我們的業務和運營都會受到影響。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們所依賴的第三方的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、惡意軟件、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信、電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、電子郵件附件、組織內部人員或有權訪問組織內部系統的人員的破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子，通常都有所增加。此外，我們的系統還保護參加臨牀試驗的患者的重要機密個人數據。如果發生中斷事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的藥物開發計劃中斷。例如，已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，並且reloxaliase和我們可能開發的任何其他候選產品的進一步開發可能會延遲。

社交媒體平臺的日益使用帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用來交流我們的臨牀開發計劃和我們的療法正在開發用於治療的疾病，我們打算在我們的產品候選獲得批准(如果有的話)後，在我們的商業化努力中利用適當的社交媒體。生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規和監管指南也在不斷髮展，但並不總是明確的。這種發展帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險，導致針對我們的潛在監管行動，以及與標籤外營銷或其他被禁止活動相關的訴訟的可能性。例如，患者可以使用社交媒體渠道來評論他們在正在進行的盲目臨牀試驗中的經歷，或者報告所謂的不良事件。當此類披露發生時，存在以下風險：試驗註冊可能受到不利影響，我們無法監控和遵守適用的不良事件報告義務，或者由於我們對候選產品的言論受到限制，面對社交媒體產生的政治和市場壓力，我們可能無法捍衞我們的業務或公眾的合法利益。在任何社交網站上，也存在不適當地披露敏感信息或負面或不準確的帖子或評論的風險。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務造成其他損害。

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像冠狀病毒這樣的大流行病可能會對我們的發展計劃和我們的財務狀況產生不利影響。

2019年12月，在中國湖北省武漢市首次發現一株新的冠狀病毒。任何傳染性疾病的爆發，或其他不利的公共衞生發展，都可能對我們的商業運作產生重大和不利的影響。這些可能包括中斷或限制我們和我們的業務合作伙伴的旅行能力、建立合作伙伴關係和其他業務交易、進行臨牀試驗、運輸生物材料，以及受到供應商和臨牀試驗地點設施暫時關閉的影響。供應商、臨牀試驗地點或患者准入的任何中斷都可能影響我們的臨牀試驗登記進度和比率，以及我們通過金融市場獲得資金的能力。冠狀病毒對我們業務的影響程度將視乎未來的發展而定，可能包括政府實施旅行禁令或宣佈進入緊急狀態，而且高度不確定和無法預測，包括可能出現的有關冠狀病毒嚴重程度的新信息，以及遏制冠狀病毒或治療其影響的行動等。

與知識產權相關的風險

如果我們不能為我們的候選產品獲得並保持足夠的專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們將候選產品成功商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持對我們候選專有產品的專利保護。如果我們不充分保護或執行我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專有地位，我們在美國和國外提交了與我們的新產品候選相關的專利申請，這些產品對我們的業務非常重要。專利申請和審批過程昂貴、複雜、耗時。我們可能無法以合理的費用或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

生物技術和製藥公司的專利地位普遍高度不確定。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利允許的權利要求廣度的一致政策。此外，生物和醫藥產品專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來這是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從此類申請中頒發。假設滿足其他可專利性要求，目前，最先提交專利申請的人通常有權獲得專利。不過，在2013年3月16日之前，在美國，最先發明者享有該專利。科學文獻中發現的發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們不能肯定我們是第一個在我們的專利或未決的專利申請中提出要求的發明，或者我們是第一個為這些發明申請專利保護的。

此外，由於專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能需要第三方將現有技術的預發行提交給美國專利商標局(USPTO)，或在美國或其他地方參與授權後審查程序、異議、派生、複審、各方間審查或幹擾訴訟，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的候選產品全部或部分，或者有效地阻止其他公司將競爭產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的改變可能會降低我們的專利價值或縮小我們的專利保護範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。

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即使我們的專利申請以專利的形式發放，它們的發放形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手也許能夠通過以非侵權的方式開發類似或替代的技術或產品來規避我們的專利。我們的競爭對手也可能尋求批准，以銷售他們自己的產品，例如，reloxaliase，他們的產品與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。或者，我們的競爭對手可以通過向FDA提交縮寫的BLAS來尋求銷售任何批准的產品的仿製版本，在此過程中，他們可能會聲稱我們擁有或許可的專利是無效的、不可強制執行的或未被侵犯的。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或者兩者兼而有之，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何這類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可強制執行，或者我們的競爭對手正在以非侵權的方式競爭。因此，即使我們擁有有效和可強制執行的專利，這些專利也可能不能針對足以實現我們的業務目標的競爭產品或工藝提供保護。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們在開發reloxaliase時嚴重依賴某些許可內專利和其他知識產權，如果我們不能履行我們現有的和未來與第三方的任何知識產權許可下的義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們開發和商業化我們的主要候選產品reloxaliase的能力在很大程度上依賴於第三方授予我們的專利權和其他知識產權的許可證。例如，我們與Althea Technologies，Inc.簽訂了一項許可協議。(現稱為Ajinomoto Althea，Inc.)，或Althea，根據該協議，我們獲得了獨家的、全球範圍的、承擔版税的、可再許可的、且除非在某些情況下不可轉讓的許可，根據某些專利權，我們可以開發、使用、製造、製造、營銷、提供銷售、分銷、進口或以其他方式利用reloxaliase。我們將來可能會簽訂額外的許可協議。我們與Althea的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將對我們施加各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些許可下的義務，我們的許可方，包括Althea，可能有權終止這些許可協議，在這種情況下，我們可能無法銷售我們的主要候選產品reloxaliase。同樣，其他許可方可能會將排他性許可轉換為非排他性許可，這可能會對根據給定許可協議開發的候選產品的價值產生不利影響。終止我們的任何許可協議或減少或取消我們的許可權利也可能導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可。

此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。例如，根據我們與Althea的許可協議，Althea控制根據該協議授權給我們的某些專利的此類活動。因此，我們不能確定這些專利是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴、維護和執行。如果我們當前或未來的許可方或協作合作伙伴未能獲得、維護或保護任何許可給我們的專利或專利申請，我們對這些專利和專利申請的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何候選產品的權利可能會受到不利影響。

專利期可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。在美國，1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”允許專利期在專利正常到期後最多延長五年，這僅限於批准的適應症(或在延長期間批准的任何額外適應症)。然而，專利期限的延長不能超過自產品獲得FDA批准之日起總共14年的時間，只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延長，並且只有涉及經批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才能延長。將來，如果我們的候選產品，例如reloxaliase獲得FDA批准，我們打算在任何有這些專利可用的司法管轄區申請延長這些產品的專利期限。但是，包括美國FDA和USPTO在內的適用當局以及其他國家/地區的任何同等監管機構可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕授予我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。此外，我們可能因為未能在適用的最後期限內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會通過參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品。

80

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利和其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員、商業人員和科學人員的時間和注意力。此外，在這些訴訟程序中，我們的許多對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。

法院可能不同意我們的指控，並可能以我們的專利不包括有問題的第三方技術為理由，拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。此外，另一方可以反訴我們侵犯了他們的知識產權，或者反訴我們針對他們主張的專利無效或不可強制執行，或者兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中，對所主張的專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑的反訴是司空見慣的。同樣，第三方可能會對我們提起法律訴訟，要求我們聲明我們的某些知識產權未受侵犯、無效或不可強制執行。任何此類訴訟的結果通常都是不可預測的。

質疑有效性的理由可能是被指控未能滿足幾個法定要求中的任何一個，包括缺乏新穎性、明確性、不可使用性或書面描述。此外，在某些情況下，有效性質疑可能基於非法定明顯型雙重專利和與共同所有權有關的相關規則，如果成功，可能會導致發現爭議中的專利權利要求無效和不可強制執行，或導致專利期的損失，包括美國專利商標局授予的專利期調整。此外，如果與起訴有關專利有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息，或在起訴專利期間做出誤導性陳述，則專利可能被認定為不可強制執行。有可能存在我們和專利審查員在起訴期間沒有意識到的先前技術，這可能會使我們的專利無效。也有可能存在我們知道但不相信與我們當前或未來的專利相關的現有技術，但這可能會導致我們的專利無效。

任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險。如果被告勝訴，法律斷言我們的專利無效或不可強制執行，涵蓋我們的一個候選產品，我們將失去至少部分，甚至全部，涵蓋該候選產品的專利保護。競爭藥物也可能在我們的專利覆蓋範圍可能不存在或同樣強大的其他國家銷售。如果我們在外國專利訴訟中敗訴，聲稱我們侵犯了競爭對手的專利，我們可能會被阻止在一個或多個外國銷售我們的藥物。這些結果中的任何一個都會對我們的業務產生實質性的不利影響。

由於知識產權訴訟所需披露的資料數目龐大，我們的一些機密資料可能會因在訴訟期間披露而受到損害。也可能會公佈聽證結果、動議或其他臨時發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。即使我們最終勝訴，法庭也可能決定不發出禁制令，禁止進一步的侵權活動，而只判給金錢賠償，這可能不是一個足夠的補救辦法。此外，這類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們可能無法在世界各地有效地執行我們的知識產權。

在世界各國對我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。對可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會因外國知識產權法律的意外變化而受到不利影響。此外，一些國家的專利法對知識產權的保護程度不如美國法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度，例如印度和中國，不贊成專利和其他知識產權的執行。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如，某些外國有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明。

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競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，而且，如果我們執行專利以制止侵權活動的能力不足，競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，雖然我們打算為我們的候選產品在主要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，已頒發專利的定期維護費通常必須在專利有效期內支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。雖然在許多情況下，非故意失效可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式得到補救，但也存在不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區專利權部分或全部喪失的情況。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的期限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持涵蓋我們藥物或程序的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們的候選產品相同或相似的藥物，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這樣的訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品和使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專有權利和知識產權的能力。未來，我們可能會參與或威脅與我們的候選產品和我們在業務中使用的技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權索賠，聲稱我們的候選產品受他們的專利保護。我們不能確定我們沒有侵犯現有的專利，或者我們不會侵犯未來可能授予的專利。例如，我們知道一些公司已經提交了針對草酸和尿酸降解酶的專利申請，其中一些已經被允許或發佈，另一些可能在未來發布。將來有可能提交更多的專利申請，並授予針對這些酶的更多專利。此外，由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，而且由於專利權利要求可以在發佈之前進行修改，因此可能存在正在等待的申請，這些申請可能會導致已發佈的專利可能會因製造、使用或銷售我們的候選產品而受到侵犯。如果專利持有者認為我們的候選產品侵犯了其專利權，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有者也可能起訴我們。此外，我們可能會面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。

如果我們被起訴侵犯專利，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者該專利主張是無效的或不可執行的。然而，證明無效和不可執行性是困難的。例如，在美國，提供無效需要出示清楚和令人信服的證據，以克服已頒發專利享有的有效性推定。即使我們成功了，我們也可能會產生鉅額成本，我們管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟程序中，這可能會嚴重損害我們的業務和運營業績。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿結束這些行動。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的候選產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得這樣的許可，它也可以以非獨家條款授予，從而為我們的競爭對手和其他第三方提供對許可給我們的相同技術的訪問權。如果沒有這樣的許可，我們可能會被迫(包括法院命令)停止開發和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯此類第三方專利權，我們可能會被判承擔重大金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權行為的發現可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。

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美國和其他司法管轄區專利法的修改可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術和製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act，簡稱Leahy-Smith Act)，可能會增加這些不確定性和成本。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，“萊希-史密斯法案”將美國的專利制度轉變為“先申請”制度。然而，第一批備案的條款直到2013年3月16日才生效。目前還不清楚萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

此外，美國最高法院近年來已經對幾起專利案件做出裁決，要麼縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。此外，最近還提出了對美國和其他國家的專利法進行額外修改的建議，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

雖然我們已經獲得了涵蓋reloxaliase及其在治療中的使用的物質組合物專利，但我們也依賴於商業祕密，包括對維持我們的競爭地位至關重要的機密和非專利技術。我們保護我們的商業祕密以及機密的和非專利的專有技術，部分是通過與有權獲得此類知識的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、外部科學合作者、顧問、承包商、合同製造商和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，使他們有義務保密，並將他們的發明轉讓給我們。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行當事人非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國的一些法院和某些外國司法管轄區不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們或我們的員工挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權，或者要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多顧問、顧問和員工，包括我們的高級管理層，都曾受僱於其他生物技術或製藥公司。這些人中的一些人，包括我們的某些高級管理人員，可能已經簽署了與以前的僱傭相關的專有權、保密和競業禁止協議或類似的協議。雖然我們盡力確保我們的顧問、顧問和員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被指控使用或披露任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。訴訟可能是必要的，以抗辯這類索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，或者遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

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此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的我們的員工、顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或向我們提出索賠。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能會被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為是我們知識產權的所有權。如果我們不能起訴或辯護任何這類索賠，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類指控，訴訟也可能導致鉅額費用，並會分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格可能會波動很大。

2017年11月6日，我們完成了5333,333股普通股的首次公開募股(IPO)，向社會公開出售的價格為每股14.00美元。*自2017年11月6日我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易以來，截至2020年3月6日，我們的股票交易價格低至每股1.55美元，高達每股17.56美元。我們的普通股公開市場只有很短的一段時間。雖然我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，但我們普通股的活躍公開市場可能不會出現或持續下去。

此外，我們普通股的市場價格可能會因一系列因素而大幅波動，包括：

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作為一家上市公司，我們的運營成本將會增加，我們的管理層將被要求投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是2012年Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act中定義的“新興成長型公司”之後，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案，或薩班斯-奧克斯利法案，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案，納斯達克股票市場的上市要求和其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們預計，我們將需要聘請額外的會計、財務和其他與我們成為一家上市公司相關的人員，我們努力遵守成為一家上市公司的要求，我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來保持遵守這些要求。這些要求將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。我們目前正在評估這些規章制度，不能預測或估計我們可能產生的額外成本金額或這些成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理做法所需的更高成本。

根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節或SOX第404節，我們必須在提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)或證券交易委員會(SEC)的年度報告中，由我們的管理層就我們對財務報告的內部控制提交一份報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了在規定的期限內達到SOX第404條的要求，我們將參與一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這一過程既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不良反應，因為我們對財務報表的可靠性失去了信心。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。不能保證分析師會報道我們，或者提供有利的報道。如果一個或多個分析師下調我們的股票評級或改變他們對我們股票的看法，我們的股價可能會下跌。此外，如果一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去知名度，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們的董事、高管和主要股東對我們公司擁有很大的控制權，這將限制您影響公司事務的能力。

截至2020年3月6日，我們的高管、董事和主要股東總共控制了我們約43.9%的已發行普通股，不包括這些人在行使未償還期權或認股權證時可能有權收購的任何普通股。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及所有需要股東批准的事項，包括董事選舉和重大公司交易的批准。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及所有需要股東批准的事項，包括董事選舉和重大公司交易的批准。

如果我們不能保持我們普通股在美國國家證券交易所的上市，我們普通股的流動性可能會受到不利影響。

如果我們的普通股被納斯達克摘牌，我們的普通股可能有資格在場外交易公告牌或其他場外交易市場交易。任何這樣的選擇都可能導致我們更難通過公開或私人出售股本證券來籌集額外資本，投資者更難處置我們的普通股，或獲得關於我們普通股市值的準確報價。此外，不能保證我們的普通股有資格在任何這樣的另類交易所或市場進行交易。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會推遲或阻止收購我們或更換我們的管理層。這些規定包括一個機密董事會，禁止

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在未經股東批准的情況下，經股東書面同意採取的行動和董事會發行優先股的能力。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第2203節的規定管轄，該條款限制擁有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。雖然我們相信這些條款通過要求潛在收購者與我們的董事會談判，為股東提供了一個獲得更大價值的機會，但即使我們董事會拒絕的報價被一些股東認為是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。

我們總流通股的很大一部分被限制立即轉售，但可能在不久的將來出售給市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務在其他方面表現良好。

如果我們的現有股東在公開市場上大量出售或表示有意出售我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會大幅下降。截至2020年3月6日，假設沒有行使未償還期權或認股權證，我們有24,742,146股普通股流通股。此外，截至2019年12月31日，我們的股票期權計劃下的3,915,591股未償還期權和517,750股已發行的限制性股票單位，根據我們的股票期權計劃為未來發行預留的636,962股，根據我們的員工購股計劃為未來發行預留的380,005股以及受流通權證限制的股票將有資格在未來的公開市場上出售，但受某些法律和合同限制。如果我們的現有股東在公開市場上大量出售我們的普通股，或者如果公眾認為可能發生這種出售，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，即使這種出售與我們的業務表現之間沒有關係。

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據“就業法案”的定義，我們是一家“新興成長型公司”，並可能在長達五年的時間內仍是一家新興成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並計劃依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不需要遵守SOX Section.404的審計師認證要求，不需要遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制性審計公司輪換或提供有關審計和財務報表更多信息的審計師報告附錄的任何要求，減少有關高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款進行無約束力諮詢投票的要求。因此，我們向股東提供的信息將與其他上市公司提供的信息不同。在本年度報告中，我們不會包括如果我們不是一家新興成長型公司所需的所有高管薪酬相關信息。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

此外，就業法案規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新的或經修訂的會計準則豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新或經修訂的會計準則。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股價格的升值。

我們從未宣佈或支付我們普通股的任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來這樣做。我們與普華永道的信貸安排也禁止我們在未經普華永道事先書面同意的情況下支付現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金紅利。因此，投資我們普通股的成功將取決於其未來的價值是否升值。不能保證我們普通股的價值會升值，甚至不能保證您購買時的價格不變。

税法的改變可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局(Internal Revenue Service)和美國財政部(U.S.Treasury Department)的審查。修改税法(其中

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變更可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了很多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生實質性的不利影響。我們敦促投資者就税法的潛在變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。

根據經修訂的1986年“國內收入法典”第382節，如果一家公司經歷了“所有權變更”(通常定義為在三年期間其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司使用其變動前淨營業虧損結轉和某些其他變動前税收屬性來抵消其變動後收入的能力可能是有限的。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，包括由於我們的首次公開募股(IPO)，我們可能會經歷額外的所有權變化或隨後的股票所有權轉移，其中一些是我們無法控制的。截至2019年12月31日，我們有大約1.559億美元的聯邦淨營業虧損結轉，我們利用這些淨營業虧損結轉的能力可能會受到上文所述的“所有權變更”的限制，這可能會導致我們的納税義務增加。2017年12月31日之後產生的淨營業虧損不受到期日的限制，但不得結轉到之前的納税年度。此外，在任何未來的納税年度，此類聯邦淨營業虧損的扣除額不得超過我們應納税收入的80%。

我們股價的波動可能會使我們面臨證券集體訴訟。

證券集體訴訟經常是在公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，將導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。

我們未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。如果我們通過發行股權證券來籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在一次以上的交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

根據我們的2017股票期權和激勵計劃，或2017計劃，我們被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵。根據2017年計劃，未來可供授予的股票數量將自動增加，每年最多增加前一歷年12月31日我們已發行股本的4%，這取決於我們的董事會或薪酬委員會在任何給定年份採取行動減少增加規模的能力。目前，我們計劃每年登記2017年計劃下增加的可發行股票數量。如果我們的董事會選擇每年增加最大數額的未來可供授予的股票數量，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，我們的股票價格可能會下跌。

作為一家公開報告公司，我們必須遵守美國證券交易委員會(SEC)和上市公司會計監督委員會(PCAOB)關於我們財務報告的內部控制的規則和規定。我們可能不能及時完成財務報告內部控制的改進，或者這些內部控制可能無法確定為有效，這可能會對投資者對我們公司的信心產生不利影響，因此，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

首次公開募股完成後，我們成為了一家公開報告公司，受到SEC和PCAOB不時制定的規則和法規的約束。這些規章制度要求我們建立並定期評估有關財務報告內部控制的程序。這些報告義務可能會給我們的財務和管理系統、流程和控制以及我們的人員帶來相當大的壓力。

根據SOX第404節，我們需要記錄和測試我們的財務報告內部控制，以便我們的管理層可以證明我們的財務報告內部控制的有效性，這要求我們記錄並對我們的財務報告內部控制進行重大更改。此外，我們的獨立註冊

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在我們不再是“就業法案”中定義的“新興成長型公司”時，會計師事務所將被要求提供一份關於我們對財務報告的內部控制有效性的證明報告，儘管如前面的風險因素所述，我們可能有可能在五年以上的時間內符合“新興成長型公司”的資格。在這個時候，如果我們的獨立註冊會計師事務所對我們的控制措施的記錄、設計或操作水平不滿意，它可能會出具一份不利的報告。

如果我們的高級管理層不能斷定我們對財務報告實施了有效的內部控制，或無法證明該等控制的有效性，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所不能對管理層的評估和我們對財務報告的內部控制的有效性提出無保留意見，一旦我們不再是一家新興的成長型公司，或者如果我們的內部控制被發現存在重大弱點，我們可能會受到監管機構的審查，並失去公眾信心，這可能會對我們的業務和我們的股票價格產生重大不利影響。此外，如果我們沒有保持足夠的財務和管理人員、流程和控制，我們可能無法有效地管理我們的業務或及時準確地報告我們的財務業績，這可能導致我們的普通股價格下跌，並對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守修訂後的1934年“交易法”或“交易法”的定期報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們在根據“交易所法案”提交或提交的報告中要求披露的信息被累積並傳達給管理層，並在證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露管制和程序，以及內部管制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理而非絕對的保證，確保管制制度的目標得以達致，並將會達到。這些固有的限制包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或更多人的串通或未經授權超越控制都可以規避控制。因此，由於我們控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院是我們股東可能提起的某些訴訟的獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。

我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院是(I)任何代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序的獨家論壇，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他員工對我們或我們的股東負有受信責任的索賠的訴訟，(Iii)根據特拉華州公司法、我們的重述公司註冊證書或我們的修訂和重述的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟，或(Iii)根據特拉華州一般公司法、我們的重述公司註冊證書或我們的修訂和重述的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟，或(Iii)根據特拉華州公司法、我們的重述公司證書或我們的修訂和重述的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟。法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司證書中包含的法院條款的選擇以及修訂和重述的章程在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區招致與解決此類訴訟相關的額外費用。

一個也沒有。

根據2020年12月到期的租約，我們在馬薩諸塞州牛頓市佔用了約7795平方英尺的辦公空間。此外，根據2021年2月到期的租約，我們在馬薩諸塞州薩德伯裏佔用了約7564平方英尺的辦公和實驗室空間。我們沒有任何不動產。我們相信這個辦公室和實驗室空間足以滿足我們目前的需要，並會在需要時提供適當的額外空間。

我們不時會涉及與正常業務過程中的索償有關的訴訟。我們的管理層認為，目前沒有針對我們的索賠或訴訟待決，這些索賠或訴訟的最終處置可能會對我們的運營業績或財務狀況產生重大不利影響。

88

不適用。

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第二部分

市場信息

我們的普通股於2017年11月2日在納斯達克全球精選市場開始交易，代碼為“ALNA”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

截至2020年3月6日，我們普通股的記錄持有者約有20人。然而，由於我們的許多流通股都是在經紀商和其他機構的賬户中持有的，我們相信我們有更多的受益所有者。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。此外，根據我們與工務局簽訂的貸款及保證協議，未經工務局事先書面同意，我們不得派發現金股息。此外，我們未來可能招致的任何債務都可能使我們無法支付股息。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。

股權薪酬計劃信息

有關根據股權補償計劃授權發行的證券的信息，請參閲第三部分“第12項-某些受益所有者和管理層的擔保所有權及相關股東事項”。

未登記的股權證券銷售和收益的使用

近期出售的未註冊股權證券

一個也沒有。

首次公開招股所得款項的使用

2017年11月6日，我們完成了5333,333股普通股的首次公開募股(IPO)，價格為每股14.00美元。承銷商於2017年12月1日部分行使超額配售選擇權，額外購買了16,969股我們的普通股。*在扣除790萬美元的承銷折扣、佣金和發行成本後，我們從IPO中獲得了約6700萬美元的淨收益。我們首次公開募股中股票的首次公開發行和出售是根據S-1表格中的登記聲明(文件編號：333-220857)根據證券法登記的，該表格於2017年10月6日提交給美國證券交易委員會，隨後進行了修訂，並於2017年11月1日由美國證券交易委員會宣佈生效。在與我們的首次公開募股(IPO)結束相關的股份出售後，發售終止。在登記聲明中登記的所有證券全部出售之前，此次發行並未終止。瑞士信貸證券公司(美國)、Jefferies公司和Cowen and Company，LLC擔任此次發行的主要簿記管理人，韋德布什·PacGrow擔任此次發行的聯席管理人。

在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的發售費用後，我們籌集了約6700萬美元的淨收益。*這些費用都不包括我們向擁有10%或以上普通股的董事、高管或個人或他們的合夥人或我們的附屬公司進行的直接或間接付款。*我們在2017年11月6日提交給SEC的最終招股説明書中描述的IPO收益的計劃用途沒有實質性變化。截至2019年12月31日，收到的資金作為現金等價物持有。

發行人和關聯購買人購買股權證券

一個也沒有。

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您應該閲讀以下精選的綜合財務數據，以及我們的綜合財務報表和本年度報告中其他地方的相關説明，以及標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分的信息。我們從本年度報告其他部分包括的經審計的合併財務報表中推導出截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的綜合運營報表數據以及截至2019年12月31日和2018年12月31日的資產負債表數據。我們以往任何時期的歷史業績不一定表明未來任何時期的預期結果，也不一定表明全年或任何其他過渡時期的預期結果。

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概述

您應該閲讀下面關於我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的“精選綜合財務數據”和我們的綜合財務報表，以及本年度報告中其他地方包含的相關説明。本討論和分析中包含的或本年度報告中其他地方陳述的一些信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“風險因素”部分陳述的那些因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，致力於開發和商業化一流的口服酶療法，用於治療罕見和嚴重的代謝和腎臟疾病患者。我們專注於代謝紊亂，這些代謝紊亂會導致某些代謝物過度積累，從而導致腎結石，損害腎臟，並可能導致慢性腎臟疾病(CKD)和終末期腎臟疾病(ESRD)。我們的主要候選產品reloxaliase(以前稱為ALLN-177)是我們正在開發的一種一流的口服酶療法，用於治療高草酸尿，這是一種代謝紊亂，其特徵是尿草酸(UOx)水平顯著升高，通常與腎結石、慢性腎臟病和終末期腎病有關。目前還沒有批准的治療高草酸尿的療法。

我們已經實施了一項強有力的瑞洛沙利酶臨牀開發計劃，包括三項第二階段臨牀試驗和兩項計劃中的第三階段臨牀試驗中的第一項，這些試驗表明腸源性高草酸尿患者的UOx排泄顯著減少。到目前為止，雷洛沙利酶在臨牀試驗中的耐受性也很好。基於這些數據，未得到滿足的高度醫療需求，瑞洛沙利酶的特殊作用機制，以及巨大的市場機會，我們正在初步開發針對成人腸源性高草酸尿症患者的瑞洛沙利酶。

2018年3月，我們啟動了URIROX-1^TM這是我們兩項預期的3期臨牀試驗中的第一項，旨在支持我們計劃中的生物許可證申請(BLA)，用於腸源性高草酸尿症患者的Reloxaliase(URIROX-1)(以前的第301項研究)。2019年11月，我們公佈了URIROX-1試驗的背線數據。URIROX-1達到了它的主要終點，在接受reloxaliase治療的患者中，在1-4周內測得的平均24小時UOx排泄量平均減少了22.6%，而安慰劑組為9.7%(最小二乘法，或LS，平均治療差異為-14.3%，p=0.004)。2018年第四季度，我們啟動了URIROX-2(以前的研究302)，這是我們針對腸源性高草酸尿患者進行的瑞洛沙利酶的第二個關鍵3期試驗。FDA已經通知我們，它同意我們的策略，即使用加速審批監管途徑提交來洛沙利酶的BLA。根據我們獲得繼續試驗所需資金的能力和積極結果，以及冠狀病毒冠狀病毒對我們的業務、生物技術行業總體和更廣泛的宏觀經濟環境的影響，目前預計2022年第一季度將有支持潛在BLA申請的背線數據。在試驗的長期隨訪階段，受試者將繼續服用URIROX-2至少兩年的治療期，以確認批准後的臨牀益處。

除了我們治療腸源性高草酸尿症的Reloxaliase第三階段計劃外，我們還在評估研究206中的reloxaliase，這是一項針對患有原發性高草酸尿或腸源性高草酸尿伴高草酸血癥的成年人和青少年的第二階段籃子試驗，我們於2018年3月啟動。我們於2019年6月公佈了206號研究的中期數據，並於2019年11月公佈了背線數據。基於腸源性高草酸尿和高草酸血癥受試者在4到12周內觀察到的UOx和血漿草酸或POX的顯著降低，我們目前正在探索腸源性高草酸尿和晚期CKD患者使用瑞洛沙利酶的可能註冊途徑。

此外，我們還設計了我們的第二個候選產品ALLN-346，這是一種口服的新型尿酸降解酶，適用於晚期CKD中的高尿酸血癥和痛風患者。高尿酸血癥，或血液中尿酸水平升高，是由於尿酸分泌過多或排泄不足，或通常兩者兼而有之。ALLN-346已經在已建立的尿酸氧化酶基因敲除小鼠模型中顯示出血漿和尿酸水平的強勁降低，該模型是一種嚴重的高尿酸血癥動物模型，具有晚期CKD和由於尿酸鹽晶體沉積造成的腎臟損害。我們於2019年12月向FDA提交了ALLN-346的IND，並在2020年第一季度獲得了FDA對ALLN-346的IND的批准。根據我們獲得必要資金的能力，以及冠狀病毒冠狀病毒對我們的業務、生物技術行業和更廣泛的宏觀經濟環境的影響，我們計劃在2020年上半年啟動ALLN-346在健康志願者中的首次臨牀試驗。

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2017年11月6日，我們完成了首次公開募股(IPO)，以每股14.00美元的公開發行價發行和出售了5333,333股普通股，總收益為7470萬美元。承銷商於2017年12月1日部分行使超額配售選擇權，購買了16,969股我們的普通股，總收益為20萬美元。由於IPO，在扣除790萬美元的承銷折扣和佣金以及發行成本後，我們獲得了約6700萬美元的淨收益。

2019年6月28日，我們完成了註冊直接發行，通過與投資者達成的證券購買協議，我們以每股3.8美元的收購價發行和出售了2632,092股普通股，扣除發行成本後的淨收益為940萬美元。本次發行中出售的普通股是根據我們提交給美國證券交易委員會(SEC)的表格S-3或表格S-3的擱置登記聲明提供的，該聲明已於2018年12月26日宣佈生效。

2019年12月30日，我們完成了在市場上的發行，通過在市場上股權發行銷售協議，我們以每股2.15美元的收購價發行和出售了1243,756股普通股，扣除發行成本後的淨收益為260萬美元。本次發行中出售的普通股也是根據我們提交給證券交易委員會的S-3表格的貨架登記聲明提供的，該聲明於2018年12月26日宣佈生效。

到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開發我們的技術、確定潛在的候選產品、生產用於臨牀前研究和臨牀試驗的藥物物質和藥品材料、對我們的候選產品進行臨牀前研究，以及對我們的主要候選產品reloxaliase進行臨牀試驗。我們沒有任何獲準銷售的產品，到目前為止也沒有產生任何收入。截至2019年12月31日，我們擁有總計3000萬美元的現金和現金等價物。

自公司成立以來，我們每年都發生重大的淨運營虧損，預計在可預見的未來，我們將繼續招致鉅額支出，並不斷增加運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為4730萬美元、3560萬美元和2170萬美元。截至2019年12月31日，我們累計逆差1.649億美元。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

除非我們成功完成開發並獲得管理部門對候選產品的批准，否則我們預計不會從產品銷售中獲得收入。此外，我們目前使用合同研究組織(CRO)和合同製造組織(CMO)來開展我們的臨牀前和臨牀開發活動。我們還沒有一個銷售組織。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計作為一家上市公司會產生與運營相關的額外成本。因此，我們可能尋求通過公共或私人股本或債務融資或其他來源(包括戰略合作)為我們的運營提供資金。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。我們未能在需要時籌集資金或達成其他安排，將對我們的財務狀況和我們開發當前候選產品或任何額外候選產品(如果開發)的能力產生負面影響。

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財務運營概述

營業收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售或任何其他來源獲得任何收入，在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。如果我們未來可能開發的reloxaliase或其他候選產品的開發工作取得成功，並獲得市場批准或與第三方的合作或許可協議，我們未來可能會從產品銷售或此類合作或許可協議的付款組合中獲得收入。

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據使用臨牀站點激活、患者登記等數據或我們的供應商和臨牀研究站點提供給我們的信息對完成特定任務的進度進行評估，來確認某些開發活動(如臨牀試驗)的成本。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，並可能在我們的合併財務報表中反映為預付或應計的研究和開發費用。將來收到的用於研究和開發活動的商品或服務的預付款不予退還，即使研究和開發在未來沒有其他用途，也要延期並將其資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。

下面總結了我們目前最先進的研發計劃：

我們通常在整個開發計劃中使用員工和基礎設施資源。我們按候選產品或開發計劃跟蹤外包開發成本，但不將人員成本和其他內部成本分配給特定的候選產品或開發計劃。

下表按計劃彙總了我們的研發費用(單位：千)：

94

研發活動是我們商業模式的核心。臨牀開發後期的候選產品通常比早期階段的開發成本更高，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。自成立以來，我們已經為reloxaliase支付了8340萬美元的外部研究和開發成本，併為ALLN-346支付了810萬美元的外部研究和開發成本。我們預計，在可預見的將來，隨着我們啟動更多的瑞洛沙利酶臨牀試驗，擴大我們的製造工藝，推進ALLN-346的開發和啟動臨牀試驗，我們的研究和開發成本將繼續增加。

Reloxaliase、ALLN-346和其他潛在的未來候選產品的成功開發具有高度的不確定性。因此，在這個時候，我們不能合理地估計或知道完成這些候選產品開發所需的工作的性質、時間和成本。我們也無法預測何時(如果有的話)我們將從我們可能獲得市場批准的任何候選產品的商業化和銷售中產生收入和大量現金淨流入。我們可能永遠不會成功獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准。我們候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

與我們的任何候選產品的開發、製造或商業化支持活動相關的這些變量中的任何一個的結果發生變化，都可能意味着與該候選產品的開發相關的成本、時間和可行性的重大變化。

一般及行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、會計、業務發展和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中沒有包括的設施成本、與專利和公司事務相關的法律費用以及會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用。

我們預計未來我們的一般和管理費用將會增加，以支持我們候選產品的持續研發活動和潛在的商業化。這些增加可能包括與僱用更多人員有關的增加成本，以及外部顧問、律師和會計師的費用，以及其他費用。

重組費用

重組費用包括因2019年12月完成裁員而產生的遣散費、獎金和其他相關成本。

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利息收入(費用)，淨額

利息收入(費用)淨額主要包括我們的現金和現金等價物賺取的利息收入、我們的信貸安排產生的利息支出、與我們以前與硅谷銀行(SVB)的信貸安排下的預付款一起發行的權證的公允價值相關的攤銷債務折扣，以及相關的債務發行成本。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(費用)，淨額，主要包括外幣交易的收益(虧損)和與我們以前與SVB的信貸安排相關的權證的公允價值的非現金變化。認股權證在2017年11月我們的IPO結束時轉換為普通股，因此可以行使為普通股，而不是可轉換優先股。購買普通股的權證符合歸類為股東權益的標準，權證負債截至首次公開發行日的公允價值被重新歸類為股東權益(虧損)。因此，我們將不再通過其他收入(費用)確認認股權證公允價值的任何變化。

關鍵會計政策與估算的使用

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些合併財務報表是根據美國公認的會計原則或GAAP編制的。編制這些財務報表需要我們在報告期內對我們的合併財務報表中的資產、負債和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露產生影響的估計和判斷。我們對這些項目進行監測和分析，以瞭解事實和情況的變化，這些估計在未來可能會發生重大變化。我們根據歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。估計的變化反映在報告的結果中，這段時間是已知的。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。

雖然我們的重要會計政策在本年報其他地方的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為在編制財務報表時使用的下列會計政策需要最重要的判斷和估計。

應計研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。這一過程包括審查採購訂單和未結合同，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時估計執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商在履行服務或達到合同里程碑時每月向我們開具欠款發票；但也有一些需要預付款。我們根據我們當時瞭解的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們應計研發費用中的重大估計包括CRO和CMO提供的與研發活動相關的服務所發生的成本，但我們尚未收到發票。

我們與CRO和CMO簽約，代表我們進行臨牀和製造以及其他研發服務。我們根據與CRO和CMO之間的報價和合同對收到的服務和花費的努力進行估計，以此為基礎支付與CRO和CMO相關的費用。這些協議的財務條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。在某些情況下，向我們的CRO或CMO支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致提前支付研發費用。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整預付費用的應計金額或金額。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的不可退還的預付款在活動進行或收到貨物時而不是在付款時支出。

雖然我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。直至目前為止，我們對這類開支的估計與實際招致的金額並無重大差異。

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基於股票的薪酬

從2019年1月1日開始，我們將ASC 718，Compensation-Stock Compensation或ASC 718的公允價值確認條款應用於授予員工和董事在董事會服務的股票獎勵以及非員工獎勵。在2019年1月1日之前，我們根據ASC 505-50對非員工的基於股票的獎勵進行會計處理，向非員工支付基於股權的付款。確定要記錄的基於股票的補償金額需要我們對股票期權截至授予日期的公允價值進行估計。我們使用Black-Scholes期權定價模型估計每個股票期權授予的公允價值。我們在必要的服務期間(通常是相應獎勵的歸屬期間)以直線方式確認相應的基於股票的補償費用。

Black-Scholes期權定價模型使用以下輸入：我們普通股的公允價值，我們普通股的預期波動率，我們股票期權的預期期限，接近我們股票期權預期期限的一段時間的無風險利率，以及我們的預期股息收益率。由於我們的普通股在首次公開募股之前沒有公開市場，也缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率數據，我們根據一組具有代表性的上市公司的歷史波動率計算預期波動率，這些公司具有與我們相似的特徵，包括產品開發階段、生命科學行業焦點、交易歷史長度和類似的歸屬條款。歷史波動率數據是根據與預期期限假設相稱的一段時間來計算的。我們將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於我們自己股價波動的歷史信息可用，或者直到情況發生變化，使得所確定的實體不再是有代表性的公司。在後一種情況下，將利用股價公開的更合適的類似實體進行計算。由於我們沒有足夠的歷史行使數據來提供合理的基礎來估計預期期限，我們使用SEC工作人員會計公告第277號規定的簡化方法-股票支付-來計算授予員工的期權的預期期限。在這種方法下, 加權平均預期期權期限被推定為我們股票期權的合同期限(10年)和歸屬期限(一般為4年)的平均值。我們之所以使用這種方法，是因為缺乏歷史行權數據，而且我們的股票獎勵的性質是“普通的”。預期期限適用於股票期權授予組作為一個整體，因為我們預計我們的員工羣體中不會有實質性不同的行使或授予後終止行為。對於授予非僱員的期權，我們利用安排的合同條款作為預期期限假設的基礎。無風險利率以期限與股票期權預期期限一致的國庫券為基礎。預期股息收益率假設為零，因為我們從未支付過股息，目前也沒有為我們的普通股支付任何股息的計劃。

授予員工和董事在董事會服務的股票期權的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型估計的，其中對截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度進行了以下假設：

下表彙總了我們在運營報表和綜合損失報表中確認的基於股票的補償費用的分類(以千為單位)：

截至2019年12月31日，我們有710萬美元與股票期權獎勵相關的未確認補償支出，預計將在加權平均約2.8年的剩餘歸屬期間確認，以及120萬美元與限制性股票單位相關的未確認補償支出，預計將在剩餘0.9年的歸屬期間確認。在未來，我們預計基於股票的薪酬支出將會增加，部分原因是我們現有的未確認的基於股票的薪酬支出，我們普通股價值的潛在增加，以及預計額外的基於股票的獎勵將繼續吸引和留住我們的員工。

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運營結果

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

研發費用

研發費用增加了1090萬美元，從截至2018年12月31日的2640萬美元增加到截至2019年12月31日的3720萬美元。下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度研發費用(單位：千)：

研究和開發費用增加1090萬美元，主要原因如下：

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我們預計，隨着我們繼續進行Reloxaliase的臨牀開發，擴大Reloxaliase的製造工藝，推進ALLN-346的開發，我們的研究和開發費用在未來將會增加。

一般及行政費用

一般和行政費用增加了50萬美元，從截至2018年12月31日的年度的920萬美元增加到截至2019年12月31日的年度的970萬美元。下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度的一般和行政費用(單位：千)：

一般和行政費用增加50萬美元主要是由於我們的諮詢和專業服務成本增加40萬美元，這主要是由於董事會費用、投資者和公關成本以及法律成本的增加，但招聘成本的下降部分抵消了這一增加。

我們預計，隨着我們擴大業務併產生額外的成本來支持我們的晚期臨牀資產，我們的一般和管理費用在未來將會增加。

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重組費用

重組費用包括因2019年12月完成裁員而產生的遣散費、獎金和其他相關成本。

利息收入(費用)，淨額

利息收入(費用)，淨額包括我們的現金和現金等價物賺取的利息收入，我們未償債務的利息費用，以及我們債務折扣的攤銷。我們的淨利息收入從截至2018年12月31日的年度的60萬美元減少到截至2019年12月31日的年度的30萬美元。減少的主要原因是，與截至2018年12月31日的年度現金和現金等價物平均餘額相比，截至2019年12月31日的年度現金和現金等價物平均餘額較低，導致利息收入減少。

債務清償損失

2018年6月29日，我們終止了與SVB的貸款協議。因此，我們記錄了60萬美元的債務清償損失，即未攤銷債務折扣和與貸款相關的最後付款費用。

截至2018年12月31日的年度與2017年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2016年12月31日和2015年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

研發費用

研發費用增加了1090萬美元，從截至2017年12月31日的年度的1550萬美元增加到截至2018年12月31日的年度的2640萬美元。下表彙總了截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度研發費用(單位：千)：

100

研究和開發費用增加1090萬美元，主要原因如下：

一般及行政費用

一般和行政費用增加了380萬美元，從截至2017年12月31日的年度的540萬美元增加到截至2018年12月31日的年度的920萬美元。下表彙總了截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度的一般和行政費用(單位：千)：

101

一般和行政費用增加380萬美元，主要原因如下：

利息收入(費用)，淨額

利息收入(費用)，淨額包括我們的現金和現金等價物賺取的利息收入，我們未償債務的利息費用，以及我們債務折扣的攤銷。截至2018年12月31日的年度，我們的淨利息收入為60萬美元，截至2017年12月31日的年度的淨利息支出為40萬美元。這一增長主要是由於截至2018年12月31日的年度現金和現金等價物平均餘額較高的利息，這是由於我們在2017年11月首次公開募股(IPO)收到的淨收益。

債務清償損失

2018年6月29日，我們終止了與SVB的貸款協議。因此，我們記錄了60萬美元的債務清償損失，即未攤銷債務折扣和與貸款相關的最後付款費用。

流動性與資本資源

流動資金的來源

從成立到2019年12月31日，我們通過出售可轉換優先股的毛收入9600萬美元，我們信貸安排下的借款1000萬美元，2017年11月完成的IPO淨收益6700萬美元，2019年6月完成的註冊直接發售淨收益940萬美元，以及2019年12月使用的市場股權安排淨收益260萬美元，為我們的運營提供資金。截至2019年12月31日，我們的現金和現金等價物總額為3000萬美元。

2018年6月29日，我們與太平洋西部銀行簽訂了貸款和擔保協議，即PWB貸款協議。PWB貸款協議提供高達1,200萬美元的定期貸款本金，其中1,000萬美元在我們簽訂協議時已獲得資金，其中我們使用了約850萬美元來償還我們與SVB現有貸款和擔保協議下的未償還債務。工務局貸款協議下的貸款利率為5.0%或當時有效的最優惠利率，兩者以較大者為準。

還款時間表規定，根據PWB貸款協議的條款，從2018年7月開始，18個月內只支付利息。在純利息期間之後，還款時間表規定每月平均支付30筆本金加利息(視情況而定)。我們可以選擇全額償還定期貸款的未償還餘額，預付款費用為0%至2%，具體取決於提前還款的時間。此外，如果我們完成一項或多項融資，據此我們獲得的毛收入總額至少為2,500萬美元，PWB貸款協議要求我們向太平洋西部銀行(PWB)支付300,000美元的一次性手續費。但這項義務在PWB貸款協議終止後仍然有效。定期貸款安排將於2022年6月29日到期。

PWB貸款協議下的借款以我們除知識產權以外的所有資產的留置權為擔保。PWB貸款協議包含我們的慣常陳述、擔保和契諾，包括限制我們活動的負面契諾，例如處置我們的業務或某些資產、產生額外債務或留置權或支付其他債務、進行某些投資和宣佈股息、收購或與另一實體合併、與關聯公司進行交易或扣押知識產權等。在發生特定違約事件(包括我們的業務、運營或財務或其他條件的重大不利變化)時，PWB貸款協議項下的義務可加速履行。

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現金流

下表提供了截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日止年度的現金流信息(單位：千)：