美國
證券交易委員會
華盛頓特區20549
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表格10-K
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(第一標記)
x | 依據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的年報 |
2019年12月31日終了的財政年度
或
o | 依據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的過渡報告 |
從_
佣金檔案編號：001-33958
塞拉斯生命科學集團公司。
(其章程所指明的註冊人的確切姓名)
________________________________
特拉華州 | 20-8099512 | |||
(成立為法團的國家) | (國税局僱主識別號碼) | |||
15西38TH街10號TH紐約，10018樓
(主要行政人員地址)
(917) 438-4353
(登記人的電話號碼，包括區號)
根據“交易法”第12(B)節登記的證券： | ||||
每班職稱 | 交易符號 | 註冊的每個交易所的名稱 | ||
普通股，每股面值0.0001美元 | SLS | 納斯達克資本市場 | ||
根據“交易法”第12(G)條登記的證券：無 | ||||
________________________________
如“證券法”第405條所界定，登記人是否為知名的經驗豐富的發行人，請勾選。0.class=‘class 5’>
如果註冊人不需要根據“外匯法”第13條或第15(D)條提交報告，請用複選標記表示。0.class=‘class 5’>
通過檢查標記表明註冊人(1)是否提交了1934年“證券交易法”第13條或第15(D)條要求在前12個月內提交的所有報告(或要求註冊人提交此類報告的較短期限)，(2)在過去90天中一直受到這類申報要求的約束。是的.=
通過檢查標記，説明註冊人是否以電子方式提交了在前12個月(或要求註冊人提交此類文件的較短期限)中根據條例S-T(本章第232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。是的.=
通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。參見“交易所法”第12b-2條中“大型加速備案者”、“加速備案者”、“小型報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型速動成型機 | o | 加速機 | o | 非加速濾波器 | x | |||||
小型報告公司 | x | 新興成長型公司 | o | |||||||
如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。奧
通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b條第2款所界定)。
註冊人的普通股市值為每股0.0001美元，由註冊人的非附屬公司持有，2019年6月28日是註冊人最近一個財政季度的最後一個營業日，市值為11，217，186美元(根據該日註冊人普通股的收盤價計算)。每名高級人員及董事所持有的註冊人普通股的股份，以及每名擁有註冊人5%或以上已發行普通股的人所持有的股份，已被排除在外，因為該等人可當作是聯營公司。這種從屬地位的確定不一定是其他目的的決定性決定。截至2020年3月13日，塞拉斯生命科學集團公司。已發行普通股6717900股，每股票面價值0.0001美元，國庫股除外。
以參考方式合併的文件
本年度報告第III部就表格10-K所規定的某些資料，已從註冊人關於其2020年股東周年會議的委託書中納入，該委託書須在本表格10-K所涵蓋的財政年度終結後120天內，根據第14A條提交證券及交易委員會，但如該委託書沒有在該期間內提交，則該等資料將包括在對本表格10-K的修訂內，以便在該120天期間內提交。
關於前瞻性聲明的特別説明
這份10-K表格的年度報告中所包含的一些信息可能包括前瞻性的陳述，這些陳述反映了我們目前對我們的發展計劃、業務戰略、業務計劃、財務業績和其他未來事件的看法。這些聲明包括對我們，特別是我們的行業的前瞻性聲明。這些前瞻性陳述包括“預期”、“意願”、“計劃”、“相信”、“項目”、“估計”、“可能”、“應該”、“預期”、“意志”以及類似的關於未來或前瞻性的陳述。
前瞻性聲明既不是歷史事實，也不是對未來業績的保證。相反，它們只是基於我們目前對業務未來、未來計劃和戰略、預測、預期事件和趨勢、經濟和其他未來狀況的信念、期望和假設。前瞻性聲明受固有的不確定性、風險和環境變化的影響，這些因素難以預測，而且其中許多都不在我們的控制範圍之內。有一些或將有一些重要因素可能導致實際結果與這些聲明中指出的結果大相徑庭。這些因素包括，但不限於“業務-概述-最近的發展”、“風險因素”、“法律程序”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節中提出的那些因素，在這份關於表格10-K的年度報告中，你應該仔細審查這些因素。我們沒有義務公開更新或審查任何前瞻性聲明，無論是由於新的信息，未來的發展或其他原因，除非法律要求。
1
塞拉斯生命科學集團公司。
表格10-K-年報
2019年12月31日終了年度
目錄
頁 | |||
第一部分 | |||
項目1 | 商業 | 2 | |
項目1A | 危險因素 | 45 | |
項目1B | 未解決的工作人員意見 | 94 | |
項目2 | 特性 | 94 | |
項目3 | 法律程序 | 95 | |
項目4 | 礦山安全披露 | 95 | |
第二部分 | |||
項目5 | 註冊人普通股市場、股東相關事項及證券發行人購買 | 96 | |
項目6 | 選定財務數據 | 96 | |
項目7 | 管理層對財務狀況及經營成果的探討與分析 | 97 | |
項目7A | 市場風險的定量和定性披露 | 113 | |
項目8 | 財務報表和補充數據 | 114 | |
項目9 | 會計和財務披露方面的變化和與會計人員的分歧 | 148 | |
項目9A | 管制和程序 | 148 | |
項目9B | 其他資料 | 149 | |
第III部 | |||
項目10 | 董事、執行幹事和公司治理 | 150 | |
項目11 | 行政薪酬 | 150 | |
項目12 | 某些受益所有人的擔保所有權和管理及相關股東事項 | 150 | |
項目13 | 某些關係和相關交易，以及董事獨立性 | 150 | |
項目14 | 主要會計費用及服務 | 150 | |
第IV部 | |||
項目15 | 展品 | 151 | |
項目16 | 表格10-K摘要 | 156 | |
簽名 | 157 | ||
Sellas生命科學集團(Sellas Life Sciences Group，Inc.)、Sellas(Sellas)、Sellas標誌以及Sellas生命科學集團(Sellas Life Sciences Group)的其他商標或服務標誌。表格10-K的年度報告是Sellas生命科學集團公司的財產.本招股説明書中的其他商標、服務標誌或商號屬於各自所有人的財產。我們不打算使用或展示其他公司的商標、商標或服務標記，以表示與這些公司有關係，或由任何一間公司代言或贊助。
除非上下文另有説明，本説明中提到的“公司”、“我們”、“我們”或“我們”指的是Sellas生命科學集團公司。及其全資子公司。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，致力於為廣泛的癌症適應症開發新的癌症免疫療法。目前，我們的產品候選產品包括半胱甘肽-S和尼利胡椒-S。
GalinPepimut-S，或全球定位系統
我們的主要產品候選產品，GalinPepimut-S，或GPS，是一種癌症免疫治療劑，從紀念斯隆·凱特林癌症中心(MSK)獲得許可，針對威爾姆斯腫瘤1或WT1蛋白，這種蛋白存在於20種或更多癌症類型中。基於其作為直接免疫劑的作用機制，GPS作為一種單一治療或與其他免疫治療藥物聯合應用於治療血液、血液、癌症和實體腫瘤的廣泛領域具有潛在的潛力。
在2020年1月，我們開始對急性髓系白血病(AML)患者進行gps單藥治療的第三階段試驗，在取得第二次完全緩解(即crm 2)後，在完成第二線抗白血病治療後維持不變。我們預計，這項研究將被用作生物製劑許可證申請(BLA)的基礎，提交報告需要有統計學意義和臨牀意義的數據結果，並與美國食品和藥物管理局(FDA)達成一致。這項試驗預計將作為生物製劑許可證申請(BLA)的基礎，但須取得積極的結果。這項研究預計將在美國和歐洲約50個臨牀地點登記約116名患者，並計劃在80起事件(死亡)後進行臨時安全和無效分析。
2018年12月，我們與默克公司(Merck&Co.Inc.)的抗PD-1療法Keytruda(彭布羅利zumab)聯合，啟動了全球定位系統的1/2期多臂(“籃”型)臨牀研究。我們計劃在美國的20箇中心招收大約90名病人。最初研究的腫瘤類型是卵巢癌(第二或第三線)和結直腸癌(第三或第四線)，在這兩種適應症中總共約有40名患者，其次是AML(在用催乳劑治療四個週期後達到部分反應作為其最佳血液學反應的患者)、三陰性乳腺癌或TNBC(第二線)和小細胞肺癌(SCLC)。
GPS被FDA授予Orphan藥品產品名稱，以及歐洲藥物管理局(EMA)對AML、惡性胸膜間皮瘤或MPM、多發性骨髓瘤(MM)以及FDA對AML、MPM和MM的快速道指定。
NeliPepimut-S或NPS
NeliPepimut S(NPS)是一種針對表達腫瘤的人表皮生長因子受體2(HER 2)的腫瘤免疫治療方法。2018年在2b期臨牀試驗中提供的數據表明，在HER 2低表達(1+或2+/免疫組織化學，或IHC)乳腺癌患者中聯合使用trastuzumab(Herceptin)和NPS，在預防復發的輔助環境下，臨牀和統計學上都有明顯的改善，TNBC隊列在24個月時對NPS+trastuzumab治療的患者的無病生存率(DFS)提高了92.6%，而單用曲庫單抗治療的患者則提高了70.2%。在與FDA進行討論之後，基於FDA的書面反饋和迄今為止的臨牀、安全和翻譯NPS數據，我們已經完成了第三階段註冊的設計和計劃--結合trastuzumab對TNBC患者進行標準治療後輔助治療的研究。如果研究成功，我們相信這項研究可以被認為是向FDA提交BLA的基礎。我們正在尋找額外的許可機會來資助和指導NPS的未來臨牀發展，以便最大限度地發揮該項目的潛力，並且我們不打算單獨實施和資助NPS的第三階段項目。
2
FBP-靶向二價疫苗(Gale-301/-302)
為了優先開發我們的核心資產，我們決定停止開發Gale-301和Gale-302，這是針對從亨利·M·傑克遜基金會(Henry M.Jackson Foundation)或HJF和MD Anderson癌症中心(MDACC)獲得許可的葉酸結合蛋白(FBP)衍生的E39肽的癌症免疫療法。我們目前正在與HJF和MDACC談判終止許可證協議。
下表概述了我國臨牀發展流水線的現狀：
最近的發展
2020年1月9日，我們與某些投資者簽訂了一項證券購買協議，根據該協議，我們同意以登記的直接發行方式發行和出售：(1)以每股3.9825美元的發行價發行和出售我們普通股的1，189，000股股份；(2)總計448，800股預先出資的認股權證，每支預先籌得資金的認股權證發行價為3.9725美元，總收益約為650萬美元，扣除配售中介費和相關的發行費用後，可行使的認股權證總額約為650萬美元。
同時，在一項私人配售中，我們同意向註冊直接發行認股權證的投資者發出認股權證，該認股權證可行使的普通股總數為818，900股，行使價格為每股3.93元。每一張認股權證將立即行使，自發行之日起五年半到期.在行使認股權證時可發行的認股權證及普通股股份，並非根據經修訂的1933年“證券法”或“證券法”註冊，而是根據“證券法”第4(A)(2)條及根據該條例頒佈的第506(B)條所規定的豁免而提出的。
3
Sellas生命科學集團有限公司和Galena Bipharma公司的合併。
2017年12月29日，我們按照截至2017年8月7日並經修正的2017年11月5日修訂的“合併與重組協議和計劃”的條款，或與Sellas Life Holdings I.Inc.、Sellas Intermedial Holdings I.Inc.、Sellas Intermedial Holdings II Inc.、Galena百慕大Merge Sub Ltd.和Private Sellas的合併協議，完成了與百慕大私人擁有的百慕大豁免公司Sellas生命科學集團有限公司(Sellas Life Sciences Group Ltd.)、Sellas Intermedial Holdings II Inc.、Galena百慕大Merge Sub.Ltd.和Private Sellas的合併協議的業務合併。我們把這份10-K表格的年度報告中的商業合併稱為合併.合併後不久，前私人賽拉斯的股東擁有我們全部稀釋的普通股的大約67.5%，而併購前的股東擁有大約32.5%的股份。
由於合併的結果，我們的業務現在主要由私人賣方的業務組成，雖然我們被認為是私人賣方的合法獲得，但出於會計目的，私人賣方被視為在合併中收購了我們公司。因此，合併被視為反向收購。合併完成後，我們改名為“Galena Bipharma，Inc.”。對於“Sellas Life Sciences Group，Inc.”，2018年1月2日，我們的普通股以新的代號“SLS”在納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)開始交易，我們的財務報表變成了私人賽拉斯公司(Private Sellas)的財務報表。
在表格10-K的年度報告中，“我們”、“公司”和“Sellas”等字樣指的是Sellas生命科學集團(Sellas Life Sciences Group，Inc.)。以及合併完成後的合併子公司。
4
腫瘤免疫治療產業
概述
目前對癌症的治療包括手術治療、放射治療、化療、激素治療、靶向治療和免疫治療。癌症免疫治療是一種利用機體自然免疫系統反應對抗和/或預防腫瘤生長，同時保持正常細胞不受影響或傳遞某些免疫系統成分以抑制腫瘤擴散的癌症治療方法。近年來，腫瘤免疫治療藥物已經成為一種新的癌症治療模式，同時也伴隨着手術、化療、靶向治療和放射治療等更為成熟的選擇。
無論是單一療法還是聯合療法，免疫療法都可能導致癌症的長期緩解甚至手術“治療”，直到最近為止，這些癌症往往是致命的。癌症免疫治療是一個重要而迅速出現的領域，它導致了令人興奮的新的臨牀研究，並引起了投資者、生物技術和製藥公司、監管機構、付款人和醫院系統、癌症患者及其家屬和廣大公眾的關注。
市場
根據凱利科學出版社2020年1月的一份報告，2019年癌症免疫治療藥物已經佔據了整個腫瘤藥物市場的近50%，僅在那一年就創造了750億美元，預計2023年將超過1，150億美元。此外，2019年10月聯合市場研究報告估計腫瘤藥物(任何類型的)的整個市場價值表明，到2023年，癌症免疫療法可佔總市值的77%。根據2018年9月發表的一份報告，預計2019年免疫治療市場的大約70%將由檢查點抑制劑(約佔市場份額的30%)、免疫突觸共刺激劑和雙特異性單克隆抗體(約佔市場份額的40%)以及大約30%的其他免疫療法組成，包括嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法和其他基於細胞的治療方式(例如體內修飾的自然殺傷細胞或NK細胞)。據預測，到2023年，檢查點抑制劑的市場份額將略有下降，達到27%(從2019年的30%)，因為新的治療方法，包括我們的產品候選產品、全球定位系統和NPS以及基於細胞的治療，將進入監管批准和在癌症市場中使用。
美國每年新診斷的AML患者總數約為21，450人(2019年流行病學數據：美國癌症協會)。據估計，美國每年約有2，000名患者和4，700名美國以外地區的成人患者成功地進入CREM 2，而達到CREM 1的人數估計約為16，400名患者和約38，100名患者。在達到CREM 2狀態後，有可能有資格接受GPS維持治療的患者人數在美國約為1，200人，在美國約為2，800人。
產品/管道
GalinPepimut-S(全球定位系統)
概述
全球定位系統(GPS)是一種基於WT1靶向肽的腫瘤免疫治療技術，目前正被髮展為一種單一療法，並與其他治療藥物結合，治療因腫瘤細胞生長不受抑制而導致的不同類型的癌症。GPS的目標是惡性腫瘤和腫瘤，其特徵是WT1蛋白的過表達。WT1蛋白是多種惡性腫瘤中表達最廣泛的腫瘤蛋白之一。國家癌症研究所(NCI)(美國國立衞生研究院(NIH)的一個分支機構-NCI)開展了一項關於確定癌症抗原(激發免疫反應的物質)優先順序的試驗項目，將WT1蛋白列為免疫治療的最高優先事項。
5
WT1是一種存在於細胞核中的蛋白質，參與了腫瘤的形成和發展過程。因此，它被歸類為“癌基因”。WT1在胎兒生命期腎臟的發育過程中起着關鍵作用，但幾乎從正常器官和組織中消失。在多種癌症(20種或更多的癌症類型)中，至少50%的腫瘤病理標本在這些癌症的細胞中可以再次檢測到WT1。WT1在多種惡性血液病(包括AML、MM、慢性髓系白血病)、MPM、胃腸道癌(如結直腸癌)、多形性膠質母細胞瘤、TNBC、卵巢癌和小細胞肺癌(SCLC)中大量表達(即過度表達)。
下圖顯示了WT1表達陽性的樣本與在不同惡性腫瘤中檢測的WT1表達的總樣本數的比率。
WT1在不同癌症中的表達頻率
(陽性樣本/總樣本)
免疫系統的作用機制
全球定位系統(GPS)是一種多肽類產品，經修飾後可提高對WT1蛋白的免疫應答程度和持續時間。該修飾是基於以下事實：由GPS組成的肽混合物中的四種肽中的兩種被故意地在一個氨基酸殘基中發生突變。這些突變肽被免疫系統認為是非自我實體，因此不太可能誘導免疫耐受。給出這些突變肽後，病人對這些多肽的相應天然版本(由腫瘤細胞表達)免疫，從而能夠與它們發生交叉反應，這一概念被稱為異辛原理。
6
我們認為GPS有一種作用機制，它包括直接激活病人的免疫系統，特別是針對WT1蛋白。雖然免疫系統被設計用來識別在腫瘤細胞上表達的外源蛋白或異常蛋白，但在癌症患者中，這一過程往往是有缺陷的。通常情況下，攜帶WT1陽性惡性腫瘤的患者幾乎沒有或很少有T細胞對WT1有特異性反應或反應，因此被WT1激活。T細胞除了在免疫反應中協調其他細胞的激活外，還參與感知和殺死異常細胞。T細胞可分為CD4細胞和CD8細胞兩大亞羣。CD8細胞的特徵是細胞表面有一種CD8蛋白，使他們能夠識別、結合和殺死被癌細胞感染的細胞。CD4細胞，被稱為輔助性T細胞，是提供持續的CD8細胞反應所必需的信號的關鍵，並且也能夠發揮直接的抗腫瘤活性。GPS旨在激發CD4和CD8細胞的免疫反應。我們認為，通過GPS激活CD8細胞可以直接殺死癌細胞，或導致細胞毒性，並最終建立起對WT1表達的癌症的免疫記憶。這有兩種機制：(1)將部分活化的CD8細胞轉化為CD8記憶細胞；(2)激活CD4細胞，並最終產生CD4終末有效記憶細胞。
我們認為，關於活化的CD8細胞的轉換，GPS刺激的CD8細胞轉化為細胞毒性T淋巴細胞，或CTL，這些細胞有望攻擊和摧毀特定的WT1陽性癌細胞。每個CTL通常摧毀一個WT1陽性的癌細胞，但他們已經被證明能夠殺死多達10到20個WT1陽性的癌細胞。此外，關於CD4細胞的活化，我們認為CD4細胞被刺激產生WT1特異性的輔助性T細胞，而後者又能激活CTL和B細胞。B細胞在輔助性T細胞的幫助下產生針對特定WT1表位的抗體。抗癌效果被認為是上述所有作用的綜合結果，以及其他免疫細胞類型(如自然殺傷細胞)的可能的附加的、不太清楚的機制，而這些機制還沒有得到廣泛的瞭解。
下圖説明全球定位系統的作用機制：
全球定位系統(Gps)不能以水溶性的形式應用於患者，因此它是在皮膚下或皮下給予的。如果單獨使用，GPS會迅速降解，沒有機會激活免疫系統。因此，gps與蒙塔尼德™混合，這是一種商業上可用的非特異性免疫佐劑，由天然代謝油和非常精細的乳化劑組成，形成稠密的乳劑。蒙塔尼德與全球定位系統(Gps)通過皮下注射聯合應用，以最優地激活接種患者的細胞免疫和體液免疫應答。此外，在全球定位系統使用之前，患者接受另一種免疫佐劑，GM-CSF，在皮下注射gps附近，以非特異性刺激和激活抗原提呈細胞(APCs)。
7
皮下注射後，GPS內的WT1肽分散在注射部位下方和局部淋巴結處，並被APCs攝取。消化後的肽片段出現在APC到CD8和CD4淋巴細胞的表面，同時與主要的組織相容性複合物(MHC)、人類白細胞抗原(HLA)或HLA分子結合在細胞膜上。這一過程激活CD4和CD8細胞，使其對WT1的25個關鍵表位敏感，從而啟動短期和長期T細胞免疫WT1的過程。
8
關鍵特徵
下表概述了全球定位系統的主要特點：
一種最優轉歸性再發癌的關鍵特徵 主動免疫治療 | GPS特性與臨牀策略 | |
選擇合適的靶抗原 抗原表位 | 四個肽和25個表位經過優化選擇，目的是確保： -最佳MHC綜合表現； -不同HLA類型的特異性； -產生CD4和CD8激活的細胞； -運用上述異己原則克服容忍的能力。 | |
最佳T細胞接觸導致 癌細胞破壞 | 對12例可評估的MM患者進行GPSⅠ期臨牀研究的免疫應答數據，結果顯示在44例患者中。TH2018年歐洲血液和骨髓移植學會年會(Kohne博士等)在完成每項研究方案的12次接種後，顯示75%的CD8+或CD4+對WT1衍生抗原的全池混合反應。這一多表位的證據，廣泛的交叉反應性沿着wt1蛋白的全長，暗示着表位的擴展，因為它出現在不同的表位上，而患者並沒有對這些表位進行特異性免疫。這些數據證實了早在2017年年中進行的一項分析的結果，並強烈建議刺激T細胞向gps誘導的腫瘤細胞破壞的細胞內抗原片段刺激，這是有效疫苗的一個標誌，例如，它針對的是設計選擇的正確的表位。 | |
克服障礙 不良/免疫抑制性腫瘤 微環境 | 全球定位系統單一療法的臨牀研究是在完全緩解，或克里姆，和最小殘留疾病，或MRD，從而不存在龐大或可測量的腫瘤沉積。這是典型的在成功的一線治療後，在選定的癌症類型，這些破獲的標準療法存在(例如，AML或MPM)。在這些情況下，腫瘤的微環境，或TME，基本上是不存在的.我們還在腫瘤環境下使用檢查點抑制劑進行聯合治療，在這種情況下存在可測量的疾病，因為同時發生的檢查點抑制將消除TME的免疫抑制作用。 | |
克服或減輕免疫 容忍度 | 異辛肽是指在氨基酸序列中故意引入突變的多肽。在GPS等活性免疫裝置中使用異辛肽，可以在不改變抗原性的情況下提高免疫原性，並增強肽的MHC結合，產生細胞毒性CD8細胞，繼續識別相應的天然肽序列。這被認為是全球定位系統(Gps)與所有之前開發的多肽疫苗不同的關鍵因素，並在臨牀晚期癌症免疫治療候選產品中應用了一種高度創新的技術平臺--肽異克隆性。 | |
儘可能廣泛地處理 候選病人羣體 | GPS具有多種HLA類型的活性，可以治療絕大多數攜帶WT1陽性惡性腫瘤的全球患者。 | |
9
潛在密鑰微分器
全球定位系統與其他主動免疫或疫苗型方法相比，以及與更普遍的免疫治療方法相比，潛在的關鍵區別如下：
• | 異辛肽可增加免疫應答，降低耐受潛力； |
• | 多價寡肽混合物對WT1的25個關鍵表位有潛在的誘導分化免疫治療作用； |
• | 可能適用於全世界20種或更多的癌症類型和絕大多數HLA類型； |
• | CREM或MRD狀態是GPS單藥治療首選的治療方法； |
• | 不是直接與目前的臨牀標準的護理治療，而是認為補充他們在維護設置； |
• | 潛在的結合方法與其他癌症免疫治療，由於耐受性不良事件簡介； |
• | 預期具有成本效益的製造；異基因，“現成的”，在皮下注射的藥物，不是針對病人的；以及 |
• | 有良好耐受性和良好安全性的陽性第二階段臨牀數據(以AML和無進展生存期(MM)為基礎的總體生存率或OS)。 |
GPS開發程序
GPS作為一種單一治療或與其他免疫治療藥物聯合應用，有潛力解決廣泛的血液、血液、癌症和實體腫瘤的適應症。我們目前正在探索全球定位系統在單一治療和聯合治療環境中的潛在作用：
• | GPS單藥治療：GPS作為AML、MPM和MM單藥治療的第二階段臨牀試驗已經完成。在2020年1月，我們開始了全球定位系統(GPS)在AML中的第三階段臨牀試驗，也稱為區域研究。關鍵的第三階段區域研究是一項1：1隨機、開放標籤的研究，比較gps單一療法在維持環境中與研究者選擇的最佳治療方法，誰已經達到血液學完全緩解，有或沒有血小板減少(crem2/crem2p)，二線抗白血病治療，誰被認為不符合資格或不能接受異基因幹細胞移植。這項研究預計將在美國和歐洲的大約50個臨牀站點招募約116名患者。主要終點是從學習開始時起的總體生存(即OS)。AML CREM 2患者的第二階段研究與第三階段的研究結果相同，在接受GPS治療的患者中，OS中位數為21.0個月，中位隨訪時間為30.8個月，而同期接受最佳標準治療的患者的OS中位數為5.4個月。見“-AML臨牀數據”中的數據。 |
• | GPS聯合治療： |
◦ | 組合籃子研究：2018年12月，我們與默克公司(Merck&Co.，Inc.，Kenilworth，N.J.，Kenilworth，N.J.)，美國子公司(在美國和加拿大以外稱為MSD)合作，聯合使用抗PD-1療法Keytruda(Pbrobrolizumab)，啟動了1/2期多臂(“籃”型)臨牀試驗。籃子試驗的目的是確定全球定位系統與彭布羅利珠單抗聯合應用是否有可能在宏觀疾病的存在下證明臨牀活動，在這種情況下，單獨使用任何一種藥物都會產生更有限的效果。 |
10
◦ | 間皮瘤：一期開放式研究人員贊助的gps臨牀試驗，結合Bristol-myers squibb的抗PD-1療法(Nivolumab)，於2020年2月在MSK開始治療MPM患者。研究藥物是由我們和布里斯托-邁爾斯·斯基布提供的。這項研究的主要研究人員是Marjorie G.Zauderer博士，醫學博士，間皮瘤方案聯合主任，MSK醫學院胸科腫瘤科副主治醫師。 |
該試驗的目的是確定聯合應用gps和nivolumab是否有可能在MPM患者存在宏觀疾病的情況下顯示抗腫瘤免疫反應和有意義的臨牀活動。這項研究還將調查聯合用藥的耐受性，評估CD4+和CD8+T淋巴細胞(包括外周和腫瘤部位)聯合用藥的免疫原性，並通過與歷史上可比較的患者羣體中單用尼伏魯馬(Nivolumab)相比，評估聯合用藥的總有效率來評估臨牀效益程度。在2017年完成的MPM患者隨機、對照、盲目的第二階段臨牀試驗中，全球定位系統單一療法(GPS單藥治療)是在第一線腫瘤破除綜合治療後給予的，對照組(N=41)的中位生存期為22.8個月，與WT1抗原相關的持續免疫應答(CD4+和CD8+)為41個月，不良反應主要為注射部位的低度反應。
有針對性的指示
GPS單藥治療急性髓系白血病(AML)
目前的AML治療方法
急性髓細胞白血病(AML)是一種具有侵略性和高致命性的血癌，其特徵是異常白細胞在骨髓中迅速生長，並幹擾正常血細胞的產生。它的症狀包括疲勞，呼吸急促，瘀傷和出血，以及增加感染的風險。AML的病因不明，如果不治療，這種疾病通常在幾周或幾個月內就會致命。AML最常影響成人，其發病率隨着年齡的增加而增加。直到最近，急性髓細胞白血病的整體治療前景幾十年來一直保持不變，因為許多靶向和抗增殖藥物未能提供有意義的長期臨牀益處，包括生存期的增加。標準治療包括化療和低甲基化劑(HMAS)，而選擇的患者也可以接受造血、造血、幹細胞移植或異源造血幹細胞移植(allo-hsct)。最近批准了針對異檸檬酸脱氫酶(Idh)、1型和-2型蛋白和fms樣酪氨酸蛋白激酶(Flt 3)蛋白的突變的藥物，以及新的固定結合化療Vyxeos和CD 33靶向抗體-靶向抗體-藥物結合的吉妥唑單抗、B細胞淋巴瘤2(bcl-2)抑制劑venetoclax和sonic edgehog(Hh)信號抑制劑glasdegib的突變，使患者的預後略有改善。儘管如此，對於AML的治療目標，無論是在前期還是在救助環境下，都是為了達到完全緩解的狀態，或者説是Crem。CREM是根據歐洲白血病網的一致標準來定義的，根據該標準，該疾病的血液學和臨牀特徵不再被檢測出來。在第一行設置中, 一旦AML患者獲得了第一種Crem(CREM 1)的地位，他們就有兩種選擇來獲得有意義的長期利益：Allo-HSCT和使用HMA口服形式的維持療法，該藥物尚未被任何衞生機構批准使用。在第二線設置中，對於那些已經復發並正在接受挽救抗白血病治療的AML患者，除了allo-hsct之外，我們還沒有發現任何治療方法，在患者達到第二克里姆或CREM 2狀態後，這些治療在作為維護時顯示出任何有意義的長期效益。一旦該疾病在二線治療後復發，患者的選擇非常有限，因為到目前為止，沒有任何三線療法顯示出明顯的臨牀影響，最終，第二次復發的AML患者通常會屈服於AML或與其相關的併發症。我們認為，對於在成功的二線(救助)治療後已達到CREM 2狀態的AML患者，有相當大的醫療需求未得到滿足，因為這些患者中有很大一部分沒有資格接受或無法接受ALLO-HSCT治療。
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全球定位系統的首次人類臨牀研究選擇了AML適應症，原因如下：
• | AML提供了一種臨牀環境，可以通過標準的抗白血病治療來達到Crem狀態(特別是CRM 2)； |
• | 復發/復發的AML患者高度未得到滿足的醫療需求，以及在挽救再誘導後幾十年來缺乏有效的維持治療，直到CREM 2達到狀態，尤其是考慮到在這一臨牀情景中，大多數患者年齡在60歲以上； |
• | WT1在白血病細胞(AML的複製惡性細胞)以及白血病幹細胞(LSCs)中幾乎普遍表達，這些細胞對標準的化療或靶向藥物方法具有極強的抗藥性，而且只有通過免疫治療方法(包括allo-HSCT)才能被現實地根除。細胞毒性T細胞(CD8和CD4細胞)對白血病相關抗原的刺激對LSCs是敏感的，我們預測全球定位系統會出現這種情況； |
• | WT1與白血病的實際發展有關； |
• | WT1表達水平與AML預後呈正相關； |
• | WT1在治療期間和治療後的表達水平可以隨時間而變化，包括免疫治療，作為MRD的一種監測方法； |
• | 早期的證據從小鼠模型，接種多肽針對選定的WT1抗原表位導致檢測免疫反應； |
• | 早期證據表明，人類免疫細胞對gps中含有的多肽進行了體外敏化，能夠識別多個白血病細胞系表面自然存在的WT1肽； |
• | 早期傳聞(當時)臨牀數據顯示，WT1單價疫苗在日本人羣CRM 1維持環境中的抗白血病活性(儘管僅限於HLA-A*2401型)，以及荷蘭的樹突狀細胞疫苗(獨立於HLA單倍型)； |
• | WT1靶向免疫療法(如gps)對臨牀毒性的預測假設，原因是WT1在正常、非癌變組織中的表達水平極低，且器官和組織的數量有限，也是由於正常細胞中WT1片段或肽表位以不同於WT1片段的方式呈現給正常細胞；值得注意的是，WT1在成人正常組織中的表達僅限於腎小球(腎)、支持細胞(睾丸)、顆粒細胞(卵巢)、蜕膜細胞(子宮)、間皮細胞(腹膜、胸膜)、乳腺導管和小葉(乳腺)和造血祖細胞(骨髓CD 34+細胞)的足細胞層； |
• | 現代免疫療法在癌症領域的出現，以及一種創新的、潛在有效的、低不良事件負擔的免疫療法的前景，以防止或延緩患者在AML中獲得Crem狀態後的復發，這種疾病歷來與缺乏對檢查點抑制劑的深刻和持續的反應有關。 |
美國食品和藥物管理局(FDA)已批准“快速通道”和“孤兒藥物”用於治療急性髓細胞白血病(AML)。
AML臨牀資料
在AML的初步試點臨牀試驗中，共有9名不同年齡的急性髓細胞白血病患者接受了預先標準化療，並能夠獲得第一次完全緩解，即CREM 1。全球定位系統的管理導致了中位操作系統，這至少是35個月後，全球定位系統的管理。本研究特別針對60歲及以上的患者(n=5)，中位OS在GPS應用後至少33個月，或從初次AML診斷起約43個月。所有患者的平均隨訪時間為自診斷之時起30個月。8例患者中，有7例(87.5%)表現為WT1特異性免疫應答。
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在隨後的第二階段急性髓細胞白血病臨牀試驗中，共有22例不同年齡的急性髓細胞白血病患者接受了預先標準化療，並能達到CREM 1。根據標準的AML治療指南，大多數患者還接受了一至四個週期的“鞏固”化療。然後，在鞏固化療方案完成後3個月內進行全球定位系統，總劑量不超過12次：6個初始劑量(啟動免疫)，然後在總共15個月的時間內向符合條件的患者(即臨牀穩定且在前6次注射後未出現疾病復發的患者)追加6次“增強”免疫。這個第二階段的臨牀試驗達到了它的主要終點--實際OS率至少為34%，在三年的臨牀試驗中進行了測量(即三年隨訪後存活患者的百分比)。GPS治療後3年的實際OS率為47.4%，分別比歷史公佈的20%~25%高2.4~1.9倍(240%~190%)。
GPS管理還表明，與CREM 1患者的歷史數據相比，操作系統更好。全球定位系統的使用導致從所有年齡的患者初次急性髓細胞白血病診斷之時起，操作系統的中位數將超過67.6個月，這與最佳標準治療相比有了很大的改善。22例患者中只有5例接受了allo-hsct，而一項特別的統計分析未能顯示移植對OS的顯著影響(無論是在中位生存期還是在特定的里程碑時間點上的存活率)。在本研究中，患者的中位年齡為64歲。最常見的毒性反應是輕微到中度的局部皮膚反應和炎症，以及疲勞，這是自我限制和對局部支持措施和鎮痛藥的反應。所有患者均未出現嚴重或高級別的系統性不良反應(包括過敏反應)，可歸因於全球定位系統(GPS)。全球定位系統在88%的患者中引起WT1特異性免疫反應，包括CD4和CD8 T細胞反應.此外，還證實了異辛作用原理，即對GPS混合物中兩個突變的WT1肽的天然版本產生了免疫反應。結果顯示，與未使用GPS的患者相比，GPS增強免疫反應患者的臨牀結果有改善的趨勢。重要的是，對臨牀試驗中13名年齡在60歲或以上的患者進行預先計劃的亞組分析顯示，從最初診斷開始的35.3個月內，OS中位數為35.3個月。可比較的歷史人羣的OS中位數從最初診斷起的9.5至15.8個月不等，與這些具有廣泛可比性的患者相比，在CRM 1維持環境中，與GPS治療相關的OS提高了2.25至3.75倍。
在H.Lee Moffitt癌症中心和研究所(簡稱Moffitt)進行了另一項全球定位系統第二階段臨牀試驗。這一階段的試驗包括10名接受過一線治療的AML患者，這些患者隨後經歷了復發，隨後接受了二線化療，並獲得了CREM 2。與上述CRM 1患者在第2期臨牀試驗中治療的患者相比，這組患者有一種更高級的疾病，並且典型地顯示了不到8個月的歷史OS，即使是CRem2allo-HSCT後也是如此。在Moffitt試驗中，將GPS的療效(從CREM 2取得成功到因任何原因死亡)與由Moffitt的同一臨牀小組治療的15個同期治療(但沒有隨機化)的患者的“警惕等待”進行了比較。初步數據顯示，全球定位系統(Gps)管理導致的操作系統中位數為16.3個月(495天)，而CREM 2的實現時間為5.4個月(165天)。差異有統計學意義(p=0.0175)。14例AML患者中有2例無復發生存一年以上.這兩位患者在接受GPS治療時都處於CRM 2狀態，第二次緩解的時間超過CRM 1的持續時間，這強烈暗示了基於免疫應答機制的潛在益處。最終數據顯示，接受gps治療的患者的OS中位數為21.0個月，而接受最佳標準治療的AML CREM 2患者的OS中位數為54個月。這是一個統計上的顯著差異(p值)。
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AML第三階段臨牀試驗
在2020年1月，我們開始了第三階段的關鍵註冊-使GPS在AML患者的第二完全緩解，包括那些完全緩解與不完全血小板恢復(CRP)。這項研究是一項1：1的隨機、開放標籤的研究，比較gps在維持環境中對成人AML(年齡>18歲)患者(年齡>18歲)的最佳可用治療方案的選擇，這些患者在血小板減少症(CREM 2/CRem2p；帶有“p”指定血小板)的情況下，在第二線抗白血病治療後被認為沒有資格或不能接受類似的HSCT治療。我們預計這項研究將被用作提交BLA的依據，但有統計學意義和有臨牀意義的數據結果，並與FDA一致。
第三階段的研究預計將在美國和歐洲約50個臨牀地點登記約116名患者。主要終點是OS，次級終點包括無白血病生存率、MRD陰性和抗原特異性T細胞免疫反應動力學。這項研究將在80起事件(死亡)後進行一次計劃中的臨時安全和無效分析。這項研究的主要特點和模式如下所示：
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GPS單藥治療在其他適應症中的應用
MPM
MPM是一種石棉相關的癌症，它形成於覆蓋許多內臟的保護性組織上。受影響的最常見的部位是肺和腹部的襯裏，儘管它也可以在心臟的襯裏周圍形成。大多數病例可追溯到與工作有關的石棉接觸，從暴露到癌症可能需要大約40年的時間。症狀可能包括呼吸急促，腹部腫脹，胸壁疼痛，咳嗽，感覺疲勞和體重減輕。MPM一般對放療和化療有抗藥性，而且長期存活是很少見的，即使是在採用了積極的先發制人的多種治療方法(例如，切除手術、化療，在某些情況下，通常被稱為“三模態療法”，當用於治療MPM時)的情況下也是如此。
一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗在MPM患者中進行，共有41名患者在MSK和M.D.安德森癌症中心接受治療。這一階段的第二階段臨牀試驗的數據是在2016年提交的。根據對當時符合條件的40名患者的初步分析，平均隨訪時間為16.3個月，gps治療的MPM患者的OS中位數為24.8個月，而對照組患者的OS中位數為16.6個月。對於具有基本生殖比率腫瘤切除及隨後使用全球定位系統治療的患者，與接受安慰劑的患者相比，患者的生存率顯著提高，中位數OS為39.3個月，而支持全球定位系統的患者為24.8個月(HR：0.415)。在2016年8月對整個隊列的分析(n=41)中，隨訪中位數為17.2個月，gps治療的MPM患者的OS中位數為22.8個月，而對照組患者的OS中位數為18.3個月。在這兩項分析的數據集中，GPS可誘導WT1特異性CD8和CD4-T細胞活化。在本研究中沒有出現臨牀意義重大的嚴重不良事件。
多發性骨髓瘤(MM)
MM是一種由惡性漿細胞形成的腫瘤，其病因不明。骨髓中的漿細胞過度生長會排擠出正常的血液形成細胞，導致低血量和貧血(紅細胞短缺)。毫米還可導致血小板(負責正常凝血的細胞)的短缺，並導致出血和瘀傷增加，以及由於白細胞數量低和/或抗感染抗體水平較低而導致的抗感染問題。MM引起許多器官問題和症狀，包括疲勞、骨痛、骨折、循環問題(在大腦的小血管、眼睛視網膜、心臟、腸道等)。還有腎衰竭。MM的治療包括化療、糖皮質激素、調節免疫系統的藥物(免疫調節藥物或IMID)、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、靶向單克隆抗體、輻射和自體幹細胞移植或ASCTs。MM的預後變化很大，取決於多種危險因素，其中一些與疾病的生物學有關，另一些與宿主有關(如年齡和功能狀態)。因此，中位生存期可以從達到國際骨髓瘤工作組(Imwg)標準所定義的CRems的非高危患者至少15年，到在ASCT後未達到部分反應或PR的MM患者中大約3年(從最初治療的時間起)不等。有些MM患者的病情甚至比上面描述的更糟糕。例如，在上述羣體中，那些在基線上也具有高風險細胞遺傳學的人，其平均壽命可能不到三年。類似, 沒有資格接受ASCT治療的患者，只接受化療和長期維持IMID治療(包括9個週期的來那度胺)，他們的治療效果也低於crems，而MRD陽性率僅為55%；這些具有里程碑意義的三年期OS率在基線時也具有高風險細胞遺傳學的患者中下降了大約40%至50%。儘管MM的治療取得了重大進展，但在診斷時具有高風險細胞遺傳學的患者的預後仍然很差，即使他們成功地完成了ASCT，特別是如果這些患者仍然有MRD的證據。
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我們報告了19例MM患者全球定位系統(Gps)第二階段研究的綜合最終數據。所有未進展的事件都得到確認，並且在最近的報告中仍在進行(倖存者20個月的中位隨訪)。這些數據表明，在最初診斷為高風險細胞遺傳學的MM患者中，在成功的前線治療(誘導方案後採用ASCT)後仍保持MRD(+)是有希望的臨牀活動。這組MM患者，當按IMWG標準進行連續評估時，通常在ASCT後12至14個月內復發/進展，即使他們接受IMID維持治療，如沙利度胺或蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米。值得注意的是，19例患者中有18例在ASCT後的前三次全球定位系統治療後開始接受利那度胺維持治療；其餘的單一患者在同一時間內接受了硼替佐米治療。所有患者在ASCT後至少有MRD的證據，而19名患者中有15名在診斷時也具有高風險細胞遺傳學。綜合考慮，這些特徵通常導致低PFS率，在ASCT後不超過12至14個月，即使在使用IMIDS或蛋白酶體抑制劑維持治療時也是如此，這是目前的護理標準。到2017年6月，GPS的PFS中位數為23.6個月，而OS的中位數還沒有達到。我們的結果與來自PETHEMA網絡第2005-001110-41號試驗的西班牙PETHEMA小組發表的具有高風險細胞遺傳學的無與倫比的具有廣泛可比性的MM患者羣體進行了比較。我們的gps治療顯示，中位pfs增加了1.87倍，與上述歷史隊列相比，18個月的pfs率增加了1.34倍。, 其中包括高危細胞遺傳學MM患者和ASCT後MRD(+)患者，以及沙利度胺+/-硼替佐米持續強化維持。無3/4/5級治療相關不良事件發生。免疫應答數據顯示，91%的患者成功地對GPS混合物中的四種多肽產生了T細胞(CD8或CD4)反應性，而高達64%的患者表現出對多個WT1肽(多價反應)的免疫反應陽性(CD4/CD8)。此外，75%的患者對宿主未進行特異性免疫的抗原表位存在多功能交叉表位T細胞反應性，其模式類似於表位擴散。此外，免疫反應的演變與臨牀應答狀態的變化(根據IMWG標準取得CR/非常好的部分反應臨牀狀態)之間有明顯的聯繫。我們認為，這些結果為侵襲性、高風險MM患者抗WT1的免疫激活提供了機制基礎，並支持GPS的潛在抗髓鞘瘤活性。
gps聯合PD-1阻滯劑(Nivolumab)治療卵巢癌
卵巢上皮性癌，又稱卵巢癌，是一種較為常見的婦科惡性腫瘤，發病隱匿，臨牀症狀模糊或無症狀，促使患者就醫。不出所料，大多數患卵巢癌的婦女都患有晚期疾病(至少是局部或地區性的，而且往往是系統性傳播的)。卵巢癌的治療方法是首次手術切除，然後以鉑為基礎的化療。在過去的十年裏，化療的進步和靶向治療的引入(如聚-ADP-核糖聚合酶抑制劑和其他幾種)和特別配製的化合物(如脂質體蒽環類藥物)已經改善了生存率，並使複發性疾病得到了更有效的治療。此外，通過對遺傳風險因素的更好理解，加上積極的篩查，可以對預防策略採取量身定做的方法，例如，在特定的患者羣體中，在基因上易患這種癌症的特定患者羣體(如那些攜帶BRCA基因家族基因改變的患者)中，有選擇的女性接受雙側Salpingo-恐懼症切除手術。雖然許多患者可以在初次化療後獲得完全的臨牀緩解，但對“第二次”剖腹手術的回顧表明，只有不到50%的患者實際上沒有疾病，而剖腹手術通常是作為常規護理進行的。此外，近一半的陰性“二視”程序復發，需要額外的治療。許多患者將通過額外的化療達到CREM 2的臨牀療效。然而，幾乎所有患者在短暫的緩解間隔9至11個月後都會復發。需要採取有效的策略，例如採用新的免疫療法來延長緩解期或防止復發。, 隨着隨後的緩解時間逐漸縮短，直到化療耐藥性廣泛發展，最終導致與疾病有關的死亡。
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卵巢癌提供了一個有趣的機會來研究GPS在另一個實體腫瘤中的臨牀和免疫效應。此外，迄今為止，通過免疫途徑對WT1的治療靶點在很大程度上沒有被其他人所追求，因為這一指徵和卵巢癌一旦進展和擴散，即使在該領域取得重大進展的情況下，仍然是“無法治癒的”。選擇卵巢癌作為指標，原因如下：
• | 卵巢癌提出了一個臨牀設置，MRD狀態可以通過標準的前期治療來實現，既可以在第一線治療後立即進行，也可以在有效地消除“第一次復發”之後獲得。後一組患者(經過成功的二線治療/第一次搶救，缺乏明顯的宏觀殘留疾病)將是GPS治療的最佳選擇，因為這些患者沒有標準的維持治療，隨後的復發模式和指標是已知和可預測的； |
• | WT1在卵巢癌細胞中的高表達。事實上，WT1的表達是如此的頻繁，以至於病理學家經常使用免疫組織化學染色來表達WT1(用一種標準的慣例來描述表達並確定為“陽性”或“陰性”)來幫助區分上皮性卵巢癌和其他腫瘤； |
• | 初步證據表明，WT1的表達可能與卵巢癌的預後有關，並可能在卵巢癌細胞株中發揮抗凋亡作用； |
• | 卵巢癌患者在第一次(或其後)成功的“搶救”破獲治療後，醫療需要未得到滿足的程度，以及這些病人缺乏有效的治療方法；及 |
• | WT1靶向免疫療法(如gps)對臨牀毒性的預測性假設，因為WT1在正常、非癌變組織中的表達水平極低，且器官和組織的數量有限，這也是由於正常細胞中WT1片段或肽表位以不同於WT1片段的方式存在於正常細胞中。 |
gps與pd-1免疫檢查點抑制劑nivolumab聯合研究，在一個開放的、非隨機階段的臨牀試驗中進行，該試驗由MSK獨立贊助。本研究的目的是評價WT1+表達(WT1+)複發性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌患者的安全性和有效性。符合條件的患者沒有宏觀殘留或復發的疾病，即影像學檢查(CT、MRI和/或PET掃描)可發現的局部或遠處轉移灶。本階段第一/試點臨牀試驗納入11例複發性卵巢癌患者，他們在MSK處於第二次或更高的臨牀緩解期，其中10例可評估。參加臨牀試驗的患者在臨牀試驗的14周內接受聯合治療.在此期間結束時未取得進展的個人也得到了全球定位系統的維護過程。在這項研究中，治療一直持續到疾病進展或毒性。這一臨牀試驗的主要終點是重複全球定位系統管理的安全性，其信息共計6次，並在ASCO 2018年年度會議(O‘Cearbhaill RE等)上介紹了七次注射Nivolumab的情況。該研究的次要終點是免疫反應，探索性終點包括與歷史對照相比具有里程碑意義的一年期PFS率，以及臨牀和免疫應答之間的相關分析。這一試點試驗的探索性療效中期數據表明，gps與pd-1抑制劑聯合使用時，在本例中為nivolumab。, 11例WT1+卵巢癌患者在第二次或更大緩解期的PFS為64%。在接受至少3次GPS聯合Nivolumab治療的患者中，1年PFS佔70%(7/10)。在這種疾病環境下，採用最佳標準治療的歷史比率不超過50%。最常見的不良反應為1或2級，包括疲勞和注射部位反應。在第二次聯合用藥後，一名患者觀察到了劑量限制毒性(DLT)。沒有觀察到額外的不良事件負擔的組合相比，尼伏魯馬單藥。聯合誘導T細胞和B細胞免疫應答頻率較高.
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現在的隨訪數據顯示，在參加這項研究的11名患者中，有3人仍然沒有任何疾病進展的跡象。3例患者的平均無進展生存期(PFS)從化療開始後為35.4個月，第一次使用GPS+Nivolumab後平均PFS為30.1個月。根據這些後續信息，這項研究的兩年期PFS率現在估計為27.3%的意向治療(ITT)患者(n=11)和大約30%的病人誰接受了超過兩個劑量的gps和nivolumab(n=10)，而歷史上3%至10%的PFS率的病人只接受挽救化療。在較長的隨訪期內，沒有發現新的嚴重不良事件.
GPS聯合PD1阻滯劑治療其他癌症
鑑於gps與免疫檢查點抑制劑(如PD1阻滯劑)之間潛在的免疫生物學和藥效學協同作用，我們與默克公司(在美國和加拿大以外稱為MSD)簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，以評估gps與默克公司抗PD-1治療的有效性和安全性，並對OS和安全性進行探索性長期隨訪，並已開始對WT1陽性晚期癌症患者(包括血液惡性腫瘤和實體腫瘤)進行第1/2期開放標籤、非比較、多中心、多臂研究。首先治療的腫瘤類型為卵巢癌(第二線或第三線)和大腸癌(第三線或第四線)，其次是TNBC(第二線)、小細胞肺癌(第二線)和急性髓細胞白血病(AML)(不能取得比PR更深的形態學反應，而且沒有資格接受或不能接受ALLO-HSCT)。這項臨牀研究是在2018年12月開始的，我們計劃將大約40名患者納入目前正在積極發展的兩支手臂，在整個研究的總共90名患者中，僅在美國的20箇中心。這一五臂“籃子”試驗的目的是確定gps與彭布羅利zumab聯合使用是否有可能在宏觀疾病的存在下證明臨牀活動，在這種情況下，單獨使用任何一種藥物會產生更有限的效果。TME因素對免疫應答的負面影響可通過PD1抑制(Pbrobrolizumab)來減輕，從而使患者自身的免疫細胞能夠侵入和破壞針對WT1(同時使用GPS)而致敏的癌細胞生長沉積。這項研究的主要特點和模式如下所示：
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GPS聯合PD1阻滯劑(Nivolumab)治療MPM
一項單中心、開放標籤、單臂、非隨機的研究人員贊助的聯合使用gps和nivolumab的第一階段試驗於2020年2月在msk啟動，針對那些以前接受過以培美曲塞為基礎的化療並在影像學上具有可測量疾病的MPM患者，這些患者要麼是因為先前治療後的殘留疾病，要麼是復發疾病。我們提供GPS和BMS為這項研究提供nivolumab。
IST計劃至少累積10名病人。其主要目的是確定gps+nivolumab聯合治療的MPM患者在研究開始時已在影像學上證明疾病進展的耐受性，而次要目標是通過評估WT1特異性細胞介導的免疫反應來評估上述組合在外周血和腫瘤部位的免疫原性。
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研究的主要特點和模式見下圖：
NPS(NeliPepimut-S)
我們的另一種癌症免疫治療產品，NPS，利用了一種有針對性的方法，目前正在開發中：(1)防止HER 2的繼發性復發、低表達的乳腺癌和(Ii)防止導管原位癌(DCIS)成為浸潤性乳腺癌。我們的NPS項目主要針對佐劑或手術後的病人，他們有相對健康的免疫系統，但仍有殘留的疾病。目前的X線掃描技術無法檢測到MRD或微轉移，可導致乳腺癌復發。
NPS是來源於HER 2蛋白胞外結構域的免疫顯性非肽，是乳腺癌和胃癌治療幹預的可靠靶點。NPS疫苗與GM-CSF(Sargram Ostim)聯合用於皮膚表皮層間的注射，即真皮內注射。數據表明，循環腫瘤細胞(CTCS)的增加可能預示DFS和OS的減少，表明存在臨牀上無法檢測到的孤立的微轉移，但隨着時間的推移，可能導致癌症的復發，最常見的是在遠處。NPS序列與抗原提呈細胞上的特定HLA分子結合後，刺激特異性的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，引起克隆的顯著擴張。這些活化的CTL通過細胞裂解來識別、中和和破壞HER 2表達的癌細胞，包括隱匿性癌細胞和微轉移灶。NeliPepimut免疫反應還可以通過抗原間和抗原內抗原表位的擴展，產生CTL與其他免疫原性肽。
NPS治療乳腺癌
據NCI統計，美國每年有260，000多名婦女被診斷患有乳腺癌。雖然在美國，經過改進的診斷和有針對性的治療降低了乳腺癌死亡率，但轉移性乳腺癌仍然無法治癒。大約75%到80%的乳腺癌患者檢測出HER 2受體含量增加，這與疾病進展和生存率下降有關。只有大約20%到30%的乳腺癌患者有一個HER 2指導，批准的治療方案，即Trastuzumab，在他們最初的護理標準之後。免疫組化診斷為HER 2表達3+的腫瘤，或HER 2 IHC3+或HER 2 IHC 2+的腫瘤，也可通過熒光原位雜交(FISH)技術擴增HER 2基因。這使得大多數乳腺癌患者的IHC(IHC 1+，IHC 2+)的HER 2低到中間表達，而HER 2非HER 2的腫瘤--不符合trastuzumab靶向治療條件的FISH擴增出來，而且沒有有效的靶向治療方案來防止癌症復發。
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2018年4月，我們宣佈了前瞻性的、隨機的、單盲的、對照的2b期IST臨牀試驗的陽性中期數據，該試驗對HER 2 1+/2+乳腺癌患者進行了臨牀試驗，以防止復發。經19個月的中位隨訪後，dsb對275名患者以及兩個主要研究目標人羣(節點陽性和tnbc)的療效和安全性數據進行了預先規定的臨時分析，結果表明：
• | 支持活動臂(NPS+trastuzumab)的中位DFS(NPS+trastuzumab)的臨牀意義差異，其危險比分別為0.67和0.61，目的是治療ITT或ITT，以及改良ITT或MITT人羣(即那些至少接種了一劑疫苗或控制的人)，以及ITT和Mitt人羣的相對復發風險分別降低了34.9%和39.5%； |
• | 具有臨牀意義和統計學意義的98例TNBC患者(n=98)，其危險比為0.26，p值為0.023，有利於NPS+trastuzumab聯合使用，活動臂相對於對照組的相對復發風險降低了70.4%； |
• | 兩臂間有臨牀意義和統計學意義的差異，有利於不接受激素治療的患者組(n=110)，危險比為0.24，p值為0.009，活動臂相對於對照組的相對復發風險降低了74.1%； |
• | 治療武器之間沒有顯著差異；和 |
• | 與trastuzumab相比，NPS對trastuzumab並沒有產生任何額外的心臟毒性。 |
基於這些結果，DSMB建議我們儘快尋求FDA的監管指導，以便進一步發展全球定位系統和trastuzumab在TNBC中的結合。
2018年10月，我們公佈了TNBC隊列NPS+/-trastuzumab第2b期試驗26個月中位跟蹤的最終數據，證實了先前報告的積極數據：
• | 臨牀和統計學上有顯着性療效的tnbc隊列，p值為0.013，並降低75.2%的風險復發或死亡； |
• | 有臨牀意義的中位DFS有利於活動臂(NPS+trastuzumab治療的患者)在24個月時TNBC隊列中92.6%的患者，而單用trastuzumab治療的患者為70.2%； |
• | 在所有HER 2低表達乳腺癌患者中，DFS也有利於NPS+trastuzumab聯合治療(89.8%)，而單用trastuzumab則為83.8%。 |
DSMB在2018年10月一致得出結論，對2b期研究數據的最終分析以及26個月的中位隨訪證實，在早期HER 2+/2+乳腺癌患者中，tnbc患者應該是在輔助條件下發展trastuzumab+nps的主要目標人羣，並再次建議我們儘快為tnbc的進一步發展尋求監管指導。
2018年11月和12月，我們宣佈了來自2b IST研究中HLA等位基因亞組的預先計劃的二次療效分析的以下積極數據：
• | 數據分析證實了NPS對早期TNBC患者在HLA A-02、-03、-24和-26型輔助設置中的治療潛力，涵蓋了大約80%-85%的北美/歐洲人口和86%-90%的亞洲/太平洋盆地人口； |
• | 在亞洲人羣中高度流行的HLA-A24+等位基因亞組中，NPS和trastuzumab聯合治療組(n=47)的p值為0.003，24個月時復發或死亡的風險相對降低了90.6%，風險比為0.08，有利於主動(聯合)手臂； |
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• | 有HLA-A24+等位基因的TNBC患者，儘管E75(NPS)抗原與這一HLA-型之間的結合電位最低，但在DFS中，無論是通過對數秩分析還是通過地標性分析(24個月)，DFS都有明顯的改善； |
• | 有臨牀意義的和有統計學意義的減少臨牀可檢測的複發率，在TNBC隊列中，與聯合使用trastuzumab和nps(7.5%)和單用trastuzumab(27.3%)(p=0.004)。 |
在2019年6月，我們在2019年美國臨牀腫瘤學學會(ASCO)年會上公佈了TNBC隊列中預先計劃的免疫反應分析結果。在97例TNBC患者中，有91例接受聯合治療，其中51例在5個時間點進行免疫應答(IR)分析。用抗原NPS特異性細胞毒性T淋巴細胞克隆性擴增(CTL)和右旋糖酐染色/流式細胞術(FCM)對IR進行體內外評價，時間為3年。在體IR採用皮膚遲發性超敏反應或DTH週期性反應，測量治療後皮膚硬化直徑。
NPS+曲妥珠單抗治療的TNBC患者在18個月、24個月和30個月時CTL頻率分別比基線增加1.1倍、1.73倍和2.86倍。CTL的平均頻率由29±0.1/10增加到29±0.1/10。-4在基線時，30個月時為112±2.6%，與僅接受曲妥珠單抗的患者相比，有2.86倍的差異具有很高的臨牀指示性(p=0.058)，CTL的頻率為20±0.1/10。-4基線值為52±1.6/10-430月齡無顯着性差異(p=0.70)，3例合併臂復發(5.9%)，12例(30%)單臂復發。NPS+trastuzumab治療的TNBC患者，其疾病復發時未通過體內評估(絕對CTL頻率變化)或體內DTH(皮膚硬化無改變)進行IR，而非復發患者則在體內同時進行NPS特異性克隆CTL擴增和體內DTH增強。
在2018年末，以及隨後在2019年與FDA舉行的C類會議上，我們討論了NPS的臨牀和管理戰略的幾個要點，結合TNBC的trastuzumab，這是一個註冊-使能第三階段試驗設計和生物統計計劃。在2020年2月收到FDA的書面反饋後，我們已經完成了第三階段註冊的設計和計劃-基於FDA的反饋和迄今為止臨牀、安全和可翻譯的NPS數據，對NPS和trastuzumab聯合治療TNBC患者的輔助治療進行了研究。FDA在反饋中指出，有足夠的安全信息支持NPS與trastuzumab的結合使用。計劃中的第三階段研究將是一項1：1的隨機、盲目的兩臂研究，以評估NPS疫苗(NPS+GM-CSF)的有效性和安全性，並將其與trastuzumab和GM-CSF單獨作為維持治療方案，在TNBC患者的輔助治療中進行。TNBC患者被定義為激素受體陰性，HER 2+/2+腫瘤(根據免疫組織化學腫瘤的評估)，有很高的復發風險。如果成功，我們相信這項研究可能被認為是向FDA提交BLA的基礎。我們正在尋找額外的許可機會來資助和指導NPS的未來臨牀發展，以便最大限度地發揮該項目的潛力，並且我們不打算單獨實施和資助NPS的第三階段項目。
我們的NPS加trastuzumab的第二個IST是在高危HER 2 3+乳腺癌患者中進行的第二階段研究，他們被定義為HER 2+(“經典的”HER 2+)乳腺癌患者，他們已經完成了包括trastuzumab在內的批准方案的新輔助治療，但未能取得病理上的完全反應，這意味着他們在第一次手術時有殘留性疾病的微觀證據，因此疾病復發的風險增加。本研究的協議規定患者也應該是HLA A2+或HLA A3+。這個多中心的、前瞻性的、隨機的、單盲的第二階段臨牀試驗被完全納入，100名患者積極參與.本研究的理論依據是HER 2 3+患者具有高風險特徵，其複發率高於所有其他HER 2 3+乳腺癌患者。符合條件的患者隨機接受NPS+GM-CSF+trastuzumab或trastuzumab+GM-CSF單獨治療。研究的主要終點是DFS。這項試驗的資金來自國會指導的醫學研究計劃，由國防部資助，通過乳腺癌研究項目突破獎。2017年2月，DSMB報告説，審判沒有安全問題，審判也不是徒勞的。對50名患者進行了預先規定的臨時安全性分析，表明聯合用藥具有良好的耐受性，與給予NPS聯合曲妥珠單抗沒有增加心臟毒性。DSMB的建議是繼續未經修改的HER 2 3+試驗。頂級數據預計將在2020年年底前發佈.
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美國食品和藥物管理局(FDA)曾批准NPS輔助治療早期HER 2表達較低至中等的乳腺癌患者，其治療標準為前期治療(手術加化療+放療)。
NPS治療乳腺導管原位癌(DCIS)
DCIS被NCI定義為一種非侵入性疾病，在乳腺導管的襯裏發現異常細胞，並且沒有在導管外傳播到乳腺的其他組織。DCIS是最常見的具有惡性潛能的乳腺腫瘤類型。根據美國癌症協會的最新估計，DCIS在美國每年診斷的乳腺癌病例中約佔20%，這意味着2019年有超過48，000名婦女被新診斷。在某些情況下，DCIS可能成為侵襲性癌症並擴散到其他組織，而此時，無法知道哪些病變可能具有侵襲性。DCIS的治療目標是防止腫瘤向浸潤性乳腺癌的進展。目前DCIS的治療方案包括保乳手術和放射治療，不加他莫昔芬或不加他莫昔芬的保乳手術，或不加他莫昔芬的全乳房切除術。考慮到放射治療和長期使用他莫昔芬等激素阻斷療法可能產生的副作用，一種至少同樣有效的替代輔助治療將是一種有吸引力的管理選擇。我們支持第二階段IST來評估那些HLA-A2+或A3+陽性，HER 2表達在IHC 1+，2+，或3+水平，並且是絕經前或絕經後的DCIS的婦女。這項臨牀研究始於2018年2月。患者被隨機分為兩支：NPS+GM-CSF或GM-CSF。審判是由NCI贊助和運作的。, 研究NPS在早期疾病中的潛在臨牀作用。該試驗有一個免疫學(而非臨牀)終點，評估NPS肽特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL；CD8+T細胞)對接種患者的反應。2019年8月，公司宣佈完成本研究的招生工作。這次試驗的初步數據預計將在2020年第二季度公佈。
戰略協作和許可證協議
獨家許可協議-紀念斯隆凱特林癌症中心
2014年9月，我們與MSK達成了一項許可證協議，根據該協議，我們獲得了開發MSK的WT1肽疫苗技術並將其商業化的獨家許可。MSK原始許可證協議於2015年10月首次修訂，2016年8月進一步修訂，2017年5月修訂和重述，2017年10月再次修訂和重述。在原始許可證協議及其修正案的加入方面，MSK發行或分配了截至2017年12月31日的4，846股私人銷售普通股普通股。這些普通股在合併後被轉換為我們的普通股。
根據目前修訂和重申的MSK許可證協議的條款，我們同意從2015年起每年支付最低特許權使用費10萬美元，從2016年1月開始，每年支付20萬美元，為期三年。我們還同意在一年內支付MSK 6位數的費用，以換取MSK同意在2017年10月進一步修改和重新聲明MSK許可證協議。此外，在某些發展和商業里程碑得以實現的情況下，我們亦同意就每項持牌產品及每項額外專利特許產品的里程碑付款總額，向MSK支付高達1，740萬元的額外里程碑付款，最高可達280萬元。我們還同意在任何特許產品的商業銷售中，向msk支付一層中個位數的版税，並同意不遲於2018年12月31日籌集2500萬美元的總收益。我們從2018年3月出售我們的A系列可轉換優先股以及2018年7月我們承銷的普通股公開發行、購買普通股的預籌認股權證和購買普通股的認股權證中籌集了這筆資金。根據協議條款，我們在2018年第四季度末實現了臨牀發展的里程碑，在2019年第一季度觸發了50萬美元的付款。
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除非按照其條款提前終止，經修訂和重述的MSK許可證協議將繼續按國家和經許可的產品進行，直至以下日期：(A)包括該已許可產品的最後有效索賠到期；(B)法律就該特許產品批准的任何市場排他性期限屆滿；或(C)自該國家首次商業銷售起十年後。
默克公司臨牀試驗合作與供應協議
2017年9月，我們通過默克子公司達成了臨牀試驗合作和供應協議，我們同意與默克子公司合作開展一個臨牀項目，以評估全球定位系統(GPS)，因為全球定位系統是與其PD1阻滯劑pbrobrolizumab聯合在第1/2期臨牀試驗中應用的，包括血液惡性腫瘤和實體腫瘤在內的五種癌症適應症。
第1/2期臨牀試驗採用GPS和彭布羅利珠單抗聯合治療WT1+復發或難治性腫瘤。具體來説，這項研究旨在探索以下癌症適應症：AML、卵巢、三重陰性乳腺、小細胞肺和結直腸(ARM富集於但不僅限於微衞星不穩定的低腫瘤患者)。本研究將評估該組合的有效性和安全性，並將與該組合相比的總體應答率和免疫應答標記物與在同類患者羣體中使用單用彭溴利蘇單抗的預先指定率進行比較。這一審判於2018年12月開始。
德克薩斯大學安德森癌症中心和亨利傑克遜軍事醫學促進基金會。許可協議
2006年9月，我們在阿普瑟拉公司(Apthera，Inc.)、我們的全資子公司、得克薩斯大學M.D.安德森癌症中心(MDACC)和亨利·M·傑克遜軍事醫學促進會(Henry M.Jackson Foundation for the Advancement of Milal Medicine，Inc.，簡稱HJF)之間達成了一項許可協議，該公司在全球範圍內授予NeliPepimut-S肽專利，以及幾項美國和外國專利和專利申請，涉及使用該肽作為疫苗的方法。根據許可協議，我們同意向MDACC和HJF支付總計380萬美元的里程碑付款，只要達到某些開發和商業里程碑，並支付20萬美元的年度維護費。我們還同意向MDACC和HJF支付一層中個位數的版税，以防止任何特許產品的商業銷售。
製造業
我們不擁有或經營生產我們的產品候選產品的生產設施，我們也沒有計劃在可預見的將來發展我們自己的製造業務。我們目前依賴第三方合同製造商提供我們所需的所有原材料，活性藥物成分，以及臨牀試驗的成品候選產品，包括在意大利北部擁有設備的製造商。我們沒有任何目前的合同安排，以製造任何產品的商業供應。我們目前僱用內部資源和第三方顧問來管理我們的製造承包商.
銷售與營銷
我們還沒有為我們的產品候選人或任何未來的產品候選人確定我們的銷售、營銷或產品分銷策略。我們未來的商業戰略可能包括使用戰略合作伙伴、分銷商、合同銷售力量，或建立我們自己的商業和專業銷售隊伍，以及針對美國以外地區和地區的類似戰略。我們計劃進一步評估這些替代品，因為我們接近批准使用我們的產品候選人為一個或多個跡象。
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知識產權
我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力避免侵犯第三方的專有權利，我們是否有能力在適用的情況下獲得和保持對我們技術的專有保護，以及防止其他人侵犯我們的所有權。我們尋求保護我們的專利技術，除其他方法外，包括評估相關專利、建立防禦地位、監督歐盟反對和待決的知識產權、根據美國的立法框架制定訴訟戰略以及就對我們的業務十分重要的技術、發明和改進提出美國和國際專利申請。專利和其他知識產權是我們成功的關鍵。我們的政策是通過現有的手段保護我們的知識產權，包括在美國和其他國家提出和起訴專利申請，保護商業祕密，以及利用諸如數據排他性等監管保護。我們還包括在與第三方簽訂的合同中限制我們專有信息的使用和披露，並利用與我們的僱員、顧問、臨牀研究人員和科學顧問的習慣保密和發明轉讓協議來保護我們的機密信息和訣竅。與我們的許可人，我們也依靠商業機密來保護我們的聯合技術，特別是當我們不認為專利保護是適當的或可獲得的。我們的政策是在不蓄意侵犯或盜用他人的所有權的情況下運作。
一項國際專利法條約(PCT)規定了一個統一的程序，用於在每個締約國提出專利申請，以保護髮明。因此，一項PCT申請可在150多個PCT締約國中的任何一國轉化為國家階段專利申請，並被認為是許多地區或國家尋求專利保護的一種簡單、成本效益高的手段。這種國有化(在任何締約國轉化為申請)通常發生在PCT申請提交日期後18個月。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續不斷的技術創新來發展和維護我們的專利地位。
個人專利的期限取決於獲得專利的國家的專利的法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期限一般為自適用國家提出非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，在某些情況下，專利的期限可以通過專利期限的調整而延長，這可以補償美國專利和商標局在審查和授予專利時的行政拖延，或者如果專利因共同擁有的專利或指定共同發明人的專利而提前到期而被最終拒絕，則可以縮短專利期限。
涵蓋fda批准的藥物的專利期限也可能符合延長專利期限的資格，這允許專利期限恢復作為對在fda監管審查過程中丟失的專利期限的補償。1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”或“哈奇-瓦克斯曼法”允許在專利期滿後將專利期限延長五年。延長專利期限的時間長短與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年以上，只有一項專利適用於已批准的藥品。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長專利的期限，包括批准的藥物。還有待觀察FDA和法院將如何解釋生物製劑專利期限延長的法定語言。
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下表概述了我們的知識產權：
產品候選 | 產品候選組件 | 管轄範圍 | 指示 | 索賠 | 範圍 | 最新估計專利排他期 |
全球定位系統 | 肽WT1-A1 | 美國 | 任何 | 物質組成 | 1名已發 | 03/22/2026* |
全球定位系統 | 肽WT1-A1 | 澳大利亞、瑞士、德國、西班牙、法國、英國、意大利 | 任何 | 物質組成 | 8 | 11/30/2024 |
全球定位系統 | 肽WT1-A1 | 加拿大 | 任何 | 物質組成及使用方法 | 1 | 11/30/2024 |
全球定位系統 | 肽WT1-427長和WT1-331長 | 美國 | 任何 | 物質組成 | 1 | 10/26/2031* |
全球定位系統 | 肽WT1-427長和WT1-331長 | 美國 | WT1表達癌 | 使用方法 | 1 | 10/17/2026 |
全球定位系統 | 肽WT1-427長和wt1-331長 | 美國 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 1 | 10/17/2026 |
全球定位系統 | 肽WT1-427長和wt1-331長 | 美國 | 物質組成和使用方法 | 1個待決 | 10/17/2026** | |
全球定位系統 | 肽WT1-427長 | 澳大利亞、瑞士、德國、西班牙、法國、大不列顛、愛爾蘭、意大利 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 9 | 10/17/2026 |
全球定位系統 | 肽WT1-331長 | 瑞士、德國、西班牙、法國、大不列顛、愛爾蘭、意大利 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 8 | 10/17/2026 |
全球定位系統 | 肽WT1-427長 | 加拿大 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 1 | 10/17/2026 |
全球定位系統 | 肽WT1-427長和WT1-331長 | 加拿大 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 1個待決 | 10/17/2026** |
全球定位系統 | 非產物肽 | 美國 | 任何 | 物質組成 | 1 | 12/21/2026 |
全球定位系統 | 肽WT1-122 A1長 | 美國 | 任何 | 物質組成 | 1 | 02/20/2033* |
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全球定位系統 | 肽WT1-122A1長 | 美國 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 1個待決 | 04/10/2027** |
全球定位系統 | 肽WT1-122A1長 | 奧地利、比利時、瑞士、德國、西班牙、芬蘭、法國、大不列顛、希臘、愛爾蘭、意大利、荷蘭、波蘭、羅馬尼亞、土耳其 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 15已發出 | 4/10/2027 |
全球定位系統 | 肽WT1-122A1長 | 歐洲、加拿大、香港 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 3個待決 | 4/10/2027 |
全球定位系統 | 產物肽加檢查點抑制劑 | 美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、韓國 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 8個待決 | 11/18/2036** |
全球定位系統 | 產物肽加其他WT1肽 | 美國 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 1個待決 | 2040*** |
不適用 | 非產物肽 | 美國 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 1個已印發，1個待決 | 1/15/2034 |
不適用 | 非產物肽 | 澳大利亞、中國、澳門、日本 | 任何 | 物質組成和使用方法 | 4 | 1/15/2034 |
不適用 | 非產物肽 | 澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本 | 物質組成和使用方法 | 6個待決 | 1/15/2034** | |
NeuVax™ | 美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、韓國 | HER 2/neu低至中水平癌的復發 | 使用方法 | 6項待決和12項已印發 | 2028 | |
和墨西哥 | ||||||
NeuVax™聯合trastuzumab | 美國和澳大利亞 | HER 2/neu表達癌 | 使用方法 | 2 | 2026 | |
NeuVax™聯合trastuzumab | 美國和PCT | 三陰性乳腺癌 | 使用方法 | 2個待決 | 2039 | |
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蓋爾-301 | 美國、歐洲和香港 | 低表達FBP的癌症(IHC 0或1+) | 劑量方案 | 3個待決 | 2037 | |
Gale-301和Gale-302組合 | 美國、加拿大、歐洲、香港和日本 | 表達葉酸結合蛋白(FBP)的癌症 | 成分及使用方法 | 1個待決，9個已印發 | 2022 | |
Gale-301和Gale-302組合 | 美國 | 表達葉酸結合蛋白(FBP)的癌症 | 聯合劑量方案 | 1個已印發，1個待決 | 2036 | |
* | 包括專利條款調整 |
** | 待決申請的預計到期日期，如果批准的話 |
*** | 由臨時申請提交的非臨時申請的預計屆滿日期 |
以上所述的每一項待決或已頒發的專利均為我們所有，或已獲本公司許可。據我們所知，沒有任何有爭議的訴訟程序或第三方索賠涉及上述任何一項待決或已頒發的專利。
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競爭
腫瘤免疫治療已成為生物製藥行業的一個重要發展領域，吸引了大型製藥公司和小利基企業。一般來説，我們在癌症免疫治療市場的主要競爭對手包括兩家公司，這些公司目前都擁有各種適應症的批准產品，如經批准的雙特異性抗體、CAR-T細胞和檢查點抑制劑的製造商，以及目前從事癌症免疫治療臨牀開發的公司。成功獲得癌症免疫治療產品批准的大中型公司包括布裏斯托爾-邁爾斯公司(Bristol-Myers Squib Company)，或BMS，Merck&Co.，Inc.，Genentech，Inc.。(Roche Holding AG的子公司)、AstraZeneca PLC、Celgene Corporation，該公司被BMS、Johnson&Johnson/Janssen製藥、Amgen、Novartis、Acerta製藥(AstraZeneca的子公司)、Juno治療公司收購。(Celgene的子公司，現為BMS)，Kite製藥公司，Gilead科學公司的全資子公司。和輝瑞公司(Pfizer，Inc./EMD Serono，Inc.)這些公司中的大多數，無論是單獨還是與它們的合作伙伴一起，都擁有比我們更多的財政資源。
公司開發的新產品，具有類似的跡象，我們正在追求，預計將影響我們的能力，以滲透和保持市場份額。我們反洗錢指標的主要競爭對手包括兩家公司，它們目前都擁有反洗錢產品，如AbbVie/Genentech(VENCLEXTA的版權持有人)、Agios製藥公司。(美國對TIBSOVO的權利持有人)、諾華公司(RYDAPT權利持有人)、Astellas(XOSPATA權利持有人)、Celgene(現BMS)(VIDAZA和IDHIFA權利持有人)、Ozuka製藥有限公司(Dacgen權利持有人)等，以及那些擁有一線化療藥物和維持療法的人，如Jazz製藥公司(VYXEOS的權利持有人)，Pfizer(Mylotarg和URDAISMO的權利持有人)，以及目前正在開發中的反洗錢藥物公司，例如Celgene(現為BMS)、口服azacytidine權持有人、Stemline治療學(ELZONRIS權利持有人)、Novartis AG(Odomzo權利持有人)、Daiichi Sankyo(Quizart inib權利持有人)、Pfizer/EMD Serono(BAVENCIO權利持有人)、Karyopinjamance治療學(XPOVIO權利持有人)、Pfizer/AROG製藥公司、LLC(Crenolanib權利持有人)和pharmaMar(權人為BVENCIO)等。目前從事WT1靶向疫苗臨牀開發(不專門針對AML)的公司包括大冢製藥有限公司(OCV-501的版權持有人)和Sumitomo Dainippon製藥有限公司/波士頓生物醫學公司。(DSP-7888權利持有人)。
對於早期乳腺癌患者，通常給予輔助治療以防止復發和增加長期DFS的機會。乳腺癌的輔助治療可包括化療、激素治療、放射治療或聯合治療。此外，靶向藥物trastuzumab(Herceptin)的HER 2單獨或與Pertuzumab(Perjeta)聯合使用，由Roche/Genentech製造和銷售，可用於HER 2(HER 2-陽性或HER 2 IHC 3+)高表達的腫瘤患者。在乳腺癌的臨牀研究中，如MUC 1，在抗原特異性免疫治療的背景下，還有許多其他新的靶點。此外，FDA最近批准了用於TNBC的第一種免疫治療方案，這種方案不能通過手術切除，而且是局部晚期或轉移性的，將PD-L1檢查點抑制劑atezolizumab(TECENTRIQ；Roche/Genentech)與納布-紫杉醇(ABRAXANE；Celgene/BMS)結合使用。這一組合可以進一步發展為疾病的早期階段，包括佐劑環境，然後可以成為與NPS直接競爭。最後，最近，Daiichi Sankyo和AstraZeneca一直致力於HER 2-靶向抗體藥物結合物(ADC)Fam-trastuzumab deruxtecan(或DS-8201)的臨牀開發，該藥物可能在低至中級(IHC 1+/2+)HER 2表達(包括TNBC)的乳腺癌患者中具有活性，這種藥物有可能與NPS直接競爭。
關於TNBC佐劑環境中NPS的額外競爭，目前正在為乳腺癌開發幾種癌症疫苗，包括但不限於TPIV 200(Marker治療公司)、AE-37(Antigen Express)和Stimuvax(默克KGA)。雖然這些發展目標針對的是許多不同的目標，AE-37已經在HER 2陽性(IHC 3+)乳腺癌患者羣體中發表了數據，但這些化合物中的任何一種都不能保證將來不會被指明用於治療低到中級(IHC 1+/2+)HER 2乳腺癌患者(包括TNBC患者)，並與NPS直接競爭。
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在全球定位系統和核動力源方面，我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與它們的戰略夥伴，都比我們擁有更多的財政、技術和人力資源，而且在獲得FDA和其他監管機構批准的治療和將這些治療方法商業化方面也有更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得癌症免疫治療產品的批准，並獲得廣泛的市場認可。我們的競爭對手的治療可能比我們可能商業化的任何產品更有效地銷售和銷售，從而造成有限的市場份額，才能收回我們的癌症免疫治療產品候選產品開發和商業化的費用。
生物技術和製藥業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些活動可能導致鞏固的努力，使癌症免疫治療產品候選產品的發展更加迅速。
這些競爭對手在招聘和留住合格的科學和管理人員、因利益衝突與具體的臨牀合同機構合作的能力、以及在為我們的臨牀試驗徵聘臨牀試驗場地和試驗對象的能力方面與我們競爭。
我們期望我們開發和商業化的任何產品，除其他外，基於有效性、安全性、價格以及從政府和其他第三方付款方獲得補償的情況下進行競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化被認為比我們開發的任何產品更安全、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能以比我們目前的產品候選人或任何其他未來產品候選人更快的速度獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立一個強大的市場地位。
政府管制
FDA和其他聯邦、州和地方各級的監管機構，以及外國的監管機構，除其他外，對生物製劑的研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、後批准監測和批准後報告等進行了廣泛的監管。隨着第三方承包商，我們將被要求瀏覽各種臨牀前，臨牀和商業審批要求的管理機構的國家，我們希望進行研究，或尋求批准或許可其目前或未來的產品候選人。在獲得法規批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程中，需要花費大量的時間和財政資源。一家公司只能提出那些與安全和功效、純度和效力有關的索賠，這些都是FDA批准的，並且符合批准的標籤的規定。
FDA要求的生物產品候選產品在美國上市的過程通常包括以下幾個方面：
• | 完成廣泛的臨牀前實驗室測試和動物研究，按照FDA目前的良好實驗室做法，或GLP，條例或其他適用的條例； |
• | 向FDA提交IND申請，該申請必須在臨牀試驗開始之前生效，並且必須每年更新一次，或者在發生重大變化時； |
• | 在試驗開始前，由獨立的機構審查委員會或獨立的機構審查委員會或倫理委員會在每個臨牀地點批准； |
• | 根據良好的臨牀實踐或gcp及其他臨牀試驗相關規定進行充分和良好控制的人類臨牀試驗，以確定研究生物產品候選產品的安全性、純度和效力，供其建議的適應症； |
• | 在完成所有關鍵臨牀試驗後，準備並向FDA提交一份BLA； |
• | 酌情令人滿意地完成林業發展局諮詢委員會的審查； |
30
• | FDA在收到BLA申請後60天內作出的決定； |
• | 滿意地完成食品和藥品管理局對生產該產品的生產設施或設施的預先檢查，以評估符合現行良好製造慣例或cGMP的情況，並確保設施、方法和控制措施足以保持生物製品的持續安全、純度和效力； |
• | 對選定的臨牀試驗地點進行可能的審計，以評估目前GCP的遵守情況和為支持BLA而提交的臨牀數據的完整性；以及 |
• | FDA審查和批准的BLA，以允許商業營銷產品的特殊跡象，在美國使用。 |
測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們不能確定我們目前或未來的產品候選人的任何批准都將被及時批准，如果有的話。
臨牀前研究
在測試任何藥物或生物製品候選人，包括我們的產品候選人，在人類，產品候選人必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前發展階段通常包括藥物化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估動物毒性的研究，這些都支持後續的臨牀測試。臨牀前研究包括對產品化學和配方進行實驗室評估，以及進行體外和動物研究，以評估不良事件的潛在可能性，並在某些情況下確立治療用途的理論依據。臨牀前研究的進行須遵守聯邦法規和要求，包括GLP安全/毒理學研究條例。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在向FDA提交研究藥物候選藥物的IND和人類臨牀試驗之後繼續進行。
在開始第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交一份IND報告。IND是向FDA申請授權，向人類管理一種調查性的新藥產品。IND提交報告的中心焦點是臨牀研究的一般調查計劃和協議。IND還包括臨牀前研究的結果，以及製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天的時間內對擬議的臨牀試驗提出安全問題或問題。在這種情況下，IND可能處於臨牀擱置狀態，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能導致或不可能導致FDA授權開始臨牀試驗。
支持BLA的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及在符合GCP的合格調查人員的監督下，對人體受試者進行研究產品的管理，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗時都必須徵得他們的知情同意。臨牀試驗是根據協議進行的，除其他外，詳細説明瞭臨牀試驗的目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。在產品開發期間進行的每一次臨牀試驗以及隨後的任何協議修訂，都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的內部登記局必須在臨牀試驗開始之前，審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須對臨牀試驗進行監督，直至完成為止。監管當局、IRB或保薦人可在任何時候以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險或試驗不太可能達到規定的目標。一些研究還包括由臨牀試驗發起人組織的一個獨立的DSMB監督，該機構授權臨牀試驗是否可以在指定的檢查點推進，其依據是獲取臨牀試驗的某些數據；如果臨牀試驗確定受試者或其他理由存在不可接受的安全風險，例如沒有證明療效，則可能停止臨牀試驗。
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關於某些臨牀試驗的信息，包括協議的細節和最終的研究結果，也必須在特定的時間範圍內提交給美國國立衞生研究院，以便在ClinicalTrials.gov數據登記冊上公開傳播。與產品、病人人數、調查階段、研究地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面有關的信息作為臨牀試驗登記的一部分予以公佈。贊助商也有義務在完成後公佈他們的臨牀試驗結果。在某些案件中，這些審判結果的披露可在審判結束之日後推遲至兩年。競爭對手可以利用這些公開的信息來獲取有關開發項目進展的知識。
為了批准BLA，人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這三個階段可能會重疊。
• | 第一階段-研究產品最初被引入到健康的人體受試者或有目標疾病或疾病的病人中。這些研究旨在測試研究產品在人體中的安全性、劑量耐受性、吸收、代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得早期的有效性證據。 |
• | 第二階段-研究產品應用於有特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和給藥時間表，並確定可能的副作用和安全風險。多期2期臨牀試驗可在開始更大、更昂貴的第3階段臨牀試驗之前獲得信息。 |
• | 第三階段-研究產品提供給擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供有統計學意義的臨牀療效證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理位置分散的臨牀試驗地點。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/效益比，併為產品的批准和標籤提供充分的依據。這些試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間通常會被延長，以模擬產品在銷售過程中的實際使用。 |
• | 第四階段-在某些情況下，FDA可能要求，或公司可能自願進行額外的臨牀試驗後，產品被批准，以獲得更多的信息和經驗，從治療的病人在預期的治療指示，特別是長期安全隨訪。這些所謂的第四階段研究可以成為批准BLA的一個條件. |
第一階段、第二階段和第三階段的測試可能無法在指定的時間內成功完成，如果有的話，並且無法保證收集的數據將支持FDA批准或許可該產品。
詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，如果發生嚴重的不良事件或SAES，則更頻繁地提交。FDA或贊助商可以基於各種理由隨時暫停或終止臨牀試驗，包括研究對象或患者正面臨不可接受的健康風險的發現。同樣，如果臨牀試驗沒有按照臨牀協議、CGCP或其他IRB的要求進行，或者藥物對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。
在進行臨牀試驗的同時，公司可以完成更多的動物研究，並開發關於候選產品的生物學特性的更多信息，並且必須按照cGMP的要求，最終確定生產該產品的商業數量的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產出候選產品的高質量批次，除其他外，必須制定方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或生物製劑的安全性、純度和效力。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並且必須進行穩定性研究，以證明產品候選品在其保質期內不會經歷不可接受的劣化。
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FDA提交和審查BLA的報告
假設根據所有適用的法規要求成功完成所有所需的測試，產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，作為BLA的一部分，要求批准該產品銷售一個或多個適應症。BLA必須包含生物產品候選品的安全性、純度、效力和有效性的證明，以相關的臨牀前和臨牀研究提供的相關數據為形式，包括陰性或不明確的結果以及積極的發現，以及與該產品的化學、製造、控制和擬議標記等有關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自多個替代來源，包括由調查人員發起的研究。FDA批准的BLA必須獲得之前，一種生物可以在美國市場上銷售。
根據聯邦法律，提交臨牀數據並對其進行分析的BLA的提交費很高(例如，2020財政年度的申請費用超過290萬美元)，核準的BLA的贊助者還須繳納每年的方案費用，目前每個項目的費用超過300 000美元。這些費用通常每年增加一次，但在某些情況下可以獲得豁免和豁免(例如對符合條件的小企業提交的第一份人類藥物申請的豁免和對孤兒產品的豁免)。
一旦提交了BLA，FDA的目標是在接受提交申請後10個月內審查申請，如果申請涉及嚴重或危及生命的醫療需求，則在FDA接受備案申請後6個月內進行審查。FDA的這一審查通常從BLA提交給FDA之日起12個月(進行標準審查)，從提交BLA之日起8個月(進行“優先審查”)，因為FDA在提交BLA後大約有兩個月或60天的時間來做出“提交”決定。此外，FDA要求提供更多信息或澄清，往往大大延長了審查過程。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA或BLA的備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。
在BLA被接受備案後，FDA對BLA進行審查，以確定產品是否安全、純淨和有效，以及生產、加工、包裝或持有該產品的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可將任何BLA，包括提出安全性或有效性難題的新型生物候選材料的申請提交諮詢委員會，以提供有關應用審查問題的臨牀見解。通常情況下，諮詢委員會是一個由獨立專家組成的小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在作出最後批准決定時會考慮這些建議。
在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP。如果FDA確定申請、製造過程或製造設施是不可接受的，它將概述提交文件中的缺陷，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求提供的補充信息，FDA最終仍可能決定申請不符合審批的管理標準。
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根據“兒科研究公平法”(PREA)，對FDCA、BLA或BLA的補充的修正必須包含足夠的數據，以評估產品候選產品在所有相關兒科人羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科人羣的劑量和管理。FDA可以批准推遲提交兒科數據或完全或部分放棄。2012年頒佈的“食品和藥物管理局安全和創新法”(FDASIA)制定了永久的PREA，要求計劃為一種產品提交一份營銷申請，該產品包括一種新的有效成分、新的指示、新的劑型、新的投藥方案或新的給藥途徑，以便在第二階段會議結束後的六十天內提交一份兒童初步研究計劃(PSP)，或者如果沒有這樣的會議，則在第三階段或第二階段/第三階段臨牀試驗開始之前儘早提交。最初的PSP必須包括髮起人計劃進行的兒科研究的大綱，包括試驗目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括這些詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估或完全或部分放棄提供兒科研究數據和輔助信息的要求的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據臨牀前研究、早期臨牀試驗或其他臨牀發展計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以在任何時候對商定的初始PSP進行修正。
測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，每個過程可能需要幾年才能完成。FDA可能不會及時或根本不批准，而且我們在爭取必要的政府批准時可能會遇到困難或意外的費用，這可能會延誤或阻止我們銷售其產品。在FDA評估BLA並對生產研究產品和/或其藥物物質的生產設施進行檢查之後，FDA可以發出批准函或完整的回覆信。批准函授權對產品進行商業銷售，並提供特定指示的具體處方信息。完整的回覆信表示申請的審核週期已經完成，申請還沒有準備好審批。一封完整的回覆信通常概述提交文件中的缺陷，並可能需要進行大量的額外測試、信息或澄清，以便FDA重新考慮申請。如果不符合適用的監管標準，FDA可能會延遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息，和/或要求上市後的測試和監督來監測產品的安全性或有效性。
如果批准了對某一產品的監管批准，這種批准可能會對該產品可能銷售的指定用途產生限制。例如，FDA可能批准帶有風險評估和緩解戰略(REMS)的BLA計劃，以減輕風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登記和其他風險最小化工具。FDA根據具體案例確定REMS的要求，以及具體的REMS條款。如果FDA認為需要REMS計劃，NDA或BLA的發起人必須提交一份提議的REMS。如果需要，FDA不會批准沒有REMS的BLA。FDA還可以在其他方面，包括對擬議中的標籤的修改或制定適當的控制和規範的條件下予以批准。一旦獲得批准，fda可以撤回產品批准，如果不遵守營銷前和營銷後的監管標準，或者在產品進入市場後出現問題的話。FDA可能要求一個或多個階段後的市場研究和監督，以進一步評估和監測產品的安全性和有效性後，商業化，並可能限制進一步營銷的產品根據這些後營銷研究的結果。此外，可能會制定新的政府要求，包括新立法產生的要求，或者林業發展局的政策可能改變，這可能會推遲或阻止對我們正在開發的產品的監管批准。
如果一種產品獲得FDA的監管批准，該批准僅限於申請中描述的使用條件(例如，病人人數、適應症)。此外，根據要處理的具體風險，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求在批准後進行試驗，包括第四階段臨牀試驗，以便在批准後進一步評估產品的安全性，要求測試和監測項目，以監測產品商業化後的情況，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可能會根據銷售後試驗或監測項目的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，批准的產品的某些類型的變化，如添加新的指示，製造的變化和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
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快車道，優先審查，加速批准和突破治療指定
贊助商可根據旨在加速FDA審查和批准符合特定標準的新藥和生物製品的項目，尋求其產品候選方的批准。具體來説，如果新藥和生物製品的目的是治療嚴重或危及生命的疾病，並證明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，它們就有資格被快速指定。對於具有快速通道指定的產品候選產品，如果符合相關標準，FDA可以在提交完整申請之前，考慮BLA各部分的滾動審查。快車道指定的產品候選人也可能有資格接受優先審查，根據這項審查，FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期定為FDA接受提交申請後的6個月。我們為AML、MPM和MM中的GPS和TNBC中的NPS獲得了快速通道標識。如果有證據表明擬議的產品將大大提高治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性，則應給予優先審查。有證據表明，在治療某種疾病、消除或大幅度減少治療限制性藥物反應、有記錄地提高患者的依從性、可能導致嚴重後果的改善、或有證據表明在新的人羣中安全和有效的情況下，顯著的改善可以得到證明。如果不符合優先審查的標準，申請須在FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期內進行。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫療標準或支持批准所需的證據質量。
根據加速批准計劃，FDA可以根據合理可能預測臨牀效益的替代終點批准BLA，也可以在可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點上批准BLA，該終點可以合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行程度，以及替代療法的可用性或缺乏性。營銷後研究或在市場營銷批准後完成的研究通常需要驗證生物學的臨牀效益與代理終點的關係或最終結果與臨牀利益的關係。如果不進行必要的批准後研究，或者在上市後的研究中確認該產品的預期臨牀效益，將允許fda撤銷對該藥物的批准。
此外，如果候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，則贊助商可尋求FDA指定其產品候選為突破療法，初步的臨牀證據表明，在一個或多個臨牀有意義的終點上，該療法可能比現有療法有很大的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。如果FDA指定一種突破性療法，它可能採取適當的行動，加快開發和審查申請。突破指定也允許主辦方在滾動的基礎上提交BLA的章節供審查。被指定為突破性療法的藥物或生物製劑也有資格加速批准其各自的營銷應用。
即使一個產品符合其中一個或多個項目的資格，FDA可能會在以後決定該產品不再符合資格認證條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。快速通道，優先審查和突破療法的指定不會改變批准的標準，但可能加快發展或批准過程。
孤兒藥物
根據“孤兒藥物法”，食品和藥物管理局可授予“孤兒藥品產品”指定用於治療一種罕見疾病或疾病的藥物或生物，這種疾病或疾病的定義是在美國的病人人數不足20萬人的情況下，或在美國的病人人數超過20萬人的情況下，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供這種藥物或生物的費用將從在美國銷售的這種藥物或生物中收回。在提交BLA之前，必須要求孤兒藥品產品的指定。在FDA授予Orphan藥品產品的稱號後，FDA公開披露了治療劑的通用身份及其潛在的孤兒用途。
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如果被指定為孤兒藥物產品的產品隨後獲得FDA對其所指定疾病的某一特定活性成分的首次批准，則該產品有權獲得孤兒產品的排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內以同樣的指示銷售相同的生物製劑，但在有限的情況下除外，例如，顯示其臨牀優勢，而該產品具有孤兒藥物的排他性，或如果FDA發現孤兒藥物的持有者沒有表明它能夠確保提供足夠數量的孤兒藥物，以滿足該藥物被指定的疾病或病情患者的需要。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對同一疾病或條件的不同藥物或生物，或同一藥物或不同疾病或情況下的生物。Orphan藥品產品指定的其他好處包括對某些研究的税收抵免和對BLA申請用户費用的豁免。
經批准使用比其獲得“孤兒藥品產品”稱號的適應證範圍更廣的，具有孤兒藥品名稱的藥品不得被授予孤兒藥品專賣權。此外，如果食品和藥物管理局後來確定指定的請求有重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需要，美國的孤兒藥品獨家銷售權就可能喪失。我們在美國獲得了反洗錢、MPM和MM全球定位系統的藥品名稱。
兒科排他性
兒科排他性是一種在美國可獲得的非專利營銷獨佔性，如果授予，它規定附加額外的六個月的營銷保護條款，任何現有的監管專屬或上市專利。如果NDA贊助商提交的兒科數據能夠公平地迴應FDA對此類數據的書面要求，這一六個月的獨佔性可能會被授予。這些數據不需要證明該產品在研究的兒童人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應了FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論該產品的專利保護或專利保護的法定或管理期限延長6個月。這不是一個專利期限的延長，但它有效地延長了監管期，在此期間，FDA不能批准另一項申請。書面請求的發出並不要求擔保人進行上述研究。
生物製品參考產品排他性
2010年3月，美國頒佈了“病人保護和平價醫療法案”，其中包括2009年“生物製品價格競爭和創新法”(BPCIA)。BPCIA對PHSA進行了修正，為生物相似或可與FDA授權的參考生物產品互換的生物產品創建了一個簡化的批准途徑。去年，得克薩斯州聯邦地方法院的一項裁決以合憲性為由，全面推翻了“平價醫療法案”。2019年12月，第五巡迴上訴法院維持了下級法院的裁決，即該法律中的個人授權是違憲的。然而，第五巡迴法院也撤銷了這一案件，並將案件發回地區法院，以確定作為“平價醫療法案”的一部分頒佈但與個人授權或健康保險(包括“BPCIA”)無關的其他改革是否可以從“平價醫療法案”的其餘部分中分離出來，從而不被宣佈為無效。目前尚不清楚這一決定、隨後的上訴，包括可能向美國最高法院提出的上訴，以及廢除和取代“平價醫療法案”的其他努力，將如何影響該法律的實施和我們的業務。到目前為止，FDA已經批准了許多生物相似劑，許多生物相似劑已經在歐洲獲得批准。FDA還發布了幾份指導文件，概述了其審查和批准生物相似劑和可互換生物相似物的方法。
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生物相似產品被定義為與參考產品高度相似的產品，儘管臨牀上不起作用的成分略有差異，而且生物產品與參考產品在安全性、純度和效價方面沒有臨牀意義上的差異。可互換產品是一種生物相似產品，可預期在任何特定患者中產生與參考產品相同的臨牀結果，對於個人多次使用的產品，該產品和參考產品可在先前給藥後進行更換或切換，而不增加安全風險或相對於單獨使用參考生物產品而降低療效的風險。經食品和藥物管理局許可，可替換的生物類似物可替代參考產品，而不需要處方參照物的保健提供者的幹預，儘管迄今尚未批准這類產品在美國銷售。
生物相似申請人必須根據以下數據證明該產品是生物相似的：(1)表明生物相似產品與參考產品高度相似的分析研究；(2)動物試驗(包括毒性)；和(3)一項或多項臨牀研究，以證明該參考產品在一種或多種適當的使用條件下的安全性、純度和效力。此外，申請人必須證明生物相似產品和參考產品對標籤上的使用條件、給藥途徑、劑量和強度具有相同的作用機制，而且生產設施必須符合旨在確保產品安全、純度和效力的標準。
參考生物製品自首次獲得許可之日起，被授予十二年的數據排他性，第一批經批准的可互換生物產品在首次商業化銷售後，將被給予最長一年的排他性期限。如果兒科研究被FDA認為是對書面要求的迴應，12年的獨佔期將再延長6個月。此外，FDA將不接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到基準產品首次獲得許可之日後四年。“第一批許可證”通常是指特定產品在美國獲得許可的初始日期。第一次許可的日期不包括對參考產品(或許可人、利益上的前身或其他相關實體)的同一保薦人或製造商隨後提出的變更(不包括對生物製品結構的修改)的參考產品的補充(不包括對生物製品結構的修改)的許可日期，這將導致新的指示、給藥路線、投藥時間表、劑量形式、交付系統、交付裝置或強度，或對生物產品結構的修改，但不會導致安全性、純度或效力上的變化。因此，必須確定新產品是否包括對先前獲得許可的產品的結構進行修改，從而導致安全性、純度或效力發生變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他性的第一批許可。其後的申請(如獲批准), 認股權證排他性作為生物製品的“第一批許可”，是根據保薦人提交的數據逐案確定的。
BPCIA是複雜的，只是剛開始由FDA解釋和實施。此外，政府最近提出的建議旨在縮短12年的參考產品獨家期.BPCIA的其他方面，其中一些可能影響到BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和意義受到重大不確定性的影響。
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核準後要求
在新產品獲得批准後，製造商和已批准的產品須受林業發展局的普遍和持續的監管，除其他外，包括監測和保存記錄活動、報告產品的不利經驗、產品取樣和分銷限制、遵守促銷和廣告要求，其中包括限制推廣用於未經批准的用途或病人羣體的藥物(即“非標籤使用”)，以及對工業贊助的科學和教育活動的限制。雖然醫生可以為標籤外的用途開出合法的產品，但製造商不得銷售或推廣這類用途。fda和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，而發現不適當地推廣標籤外用途的公司可能要承擔重大責任。如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的變化，申請人可能需要提交併獲得FDA批准的新的BLA或BLA補充劑，這可能要求申請人開發更多的數據或進行更多的臨牀前研究和臨牀試驗。FDA還可以在批准時附加其他條件，包括要求REMS確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登記和其他風險最小化工具。對批准或銷售的任何限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或配發。由於不符合監管標準或在初始營銷後出現問題，產品審批可能會被撤銷。
食品和藥品管理局規定，產品必須在特定的經批准的設施中並按照cgmp生產。cGMP條例包括有關人員組織、建築物和設施、設備、部件和藥品容器的控制和關閉、生產和工藝控制、包裝和標籤管制、保管和分發、實驗室管制、記錄和報告以及退回或打撈的產品等方面的要求。我們的產品候選產品的製造設施必須符合cGMP要求，並在任何產品獲得批准和我們的商業產品可以生產之前，必須滿足fda或外國類似的監管機構的要求。我們依靠，並期望繼續依賴第三方生產的臨牀和商業數量，我們的產品符合cGMP法規。這些製造商必須遵守cGMP規定，除其他外，要求質量控制和質量保證、記錄和文件的維護以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與生產和銷售經批准的藥物或生物製品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並定期接受FDA和某些州機構的檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的遵守。今後由FDA和其他監管機構進行的檢查可能會在我們的CMO設施中發現可能擾亂生產或分配或需要大量資源來糾正的合規問題。此外，發現違反這些規則的條件，包括不符合cgmp。, 可能導致執法行動，在批准後發現產品的問題可能導致對核準的BLA的產品、製造商或持有者的限制，包括下文所述的自願召回和監管制裁。
一旦批准或批准一種藥物，如果不遵守監管要求和標準，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致強制性修訂批准的標籤，以添加新的安全信息；實施後市場或臨牀試驗，以評估新的安全風險；或實施分銷或其他限制的REMS計劃。其他潛在後果包括：
• | 限制產品的銷售或製造，將產品完全撤出市場或召回產品； |
• | 對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告函或者其他與強制執行有關的信件或者臨牀暫緩執行； |
• | FDA拒絕批准待批准的BLAS或批准BLAS的補充劑，或暫停或撤銷產品批准； |
• | 扣押、扣留、拒絕進出口產品的； |
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• | 禁制令或判處民事或刑事處罰；以及 |
• | 同意法令、公司誠信協議、禁止或排除在聯邦醫療保健計劃之外；或強制修改宣傳材料和標籤以及發佈糾正信息。 |
此外，處方藥產品的銷售受“處方藥銷售法”(PDMA)的約束，該法案規定了聯邦一級藥品和藥品樣品的分配，併為各州藥品經銷商的登記和監管規定了最低標準。PDMA和州法律都限制了處方藥樣品的分發，並規定了確保分配責任的要求。最近頒佈了“藥品供應鏈安全法”(DSCSA)，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥，包括大多數生物製品。DSCSA要求製藥製造商、批發商和配藥商分階段承擔資源密集的義務，為期十年，預計將在2023年11月達到頂峯。有時，可能會執行新的立法和條例，這可能會大大改變FDA管制的產品的批准、製造和銷售的法定規定。不可能預測是否會頒佈進一步的立法或法規變化，或FDA的法規、指南或解釋發生變化，或這些變化的影響(如果有的話)可能是什麼。
其他醫療保健法律和法規
在產品批准後，我們的銷售、促銷、醫學教育和其他活動將受到美國許多監管和執法機構的監管，此外還將受到FDA的監管，其中可能包括聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission)、司法部(Department Of Justice)、醫療保險和醫療補助服務中心(Center For Medicare And Medicaid Services)、衞生和公共服務部的其他部門以及州和地方政府。我們的推廣和科學/教育方案必須符合聯邦反腐敗法規、“反海外腐敗法”、“虛假索賠法”、“退伍軍人保健法”、“醫生支付透明度法”、“隱私權法”、“安全法”以及與上述類似的其他州法律。
“聯邦反Kickback法規”除其他外，禁止提供、收取或支付報酬，以換取或誘使病人轉診，或使用將由聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健項目支付全部或部分費用的產品或服務。薪酬已被廣泛定義為包括任何有價值的東西，包括現金、不適當的折扣以及免費或減價物品和服務。政府已強制執行“反Kickback法規”，根據虛假的研究或諮詢以及與醫生的其他財務安排，與醫療保健公司達成大規模和解。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違法行為。此外，政府可以聲稱，因違反聯邦反Kickback法規而提出的索賠，包括因違反聯邦反Kickback法規而產生的項目或服務，就“聯邦反腐敗法”而言，構成虛假或欺詐性索賠。許多州有類似的法律，適用於他們的州醫療保健計劃以及私人支付者。
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“聯邦醫療保健法”對提出或安排提出虛假或欺詐性索賠要求由聯邦醫療保健方案支付的人規定了責任。“公平競爭法”被用來起訴提出付款要求的人，要求他們支付不準確或欺詐性的、沒有按要求提供的服務或醫療上不需要的服務。美國總檢察長可以根據FCA提起訴訟，也可以由私人以政府名義提起訴訟。違反“公平競爭法”可造成重大的罰款和三倍的損害。聯邦政府在對全國各地的製藥和生物技術公司進行調查和起訴時，例如在推廣未經批准用途的產品以及其他銷售和營銷做法方面，都在使用FCA，以及隨之而來的重大責任威脅。除了根據適用的刑事法規對個人進行刑事定罪外，政府還根據“公平競爭法”獲得了數百萬美元和數十億美元的和解。此外，公司被迫執行廣泛的糾正行動計劃，往往受到同意法令或公司誠信協議的約束，限制了它們的經營方式。1996年的“聯邦健康保險可攜性和責任法”(HIPAA)也制定了聯邦刑事法規，除其他外，禁止故意實施一項計劃，以欺騙任何醫療福利項目，包括私營第三方支付者，並故意故意偽造、隱瞞或掩蓋一個重要事實，或在提供或支付醫療福利、物品或服務方面作出任何重大虛假、虛假或欺詐性陳述。考慮到實際和潛在定居點的巨大規模, 預計政府將繼續投入大量資源，調查醫療提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。
此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州對支付給醫生和其他醫療服務提供者的規定有所增加。經“衞生保健和教育和解法”修訂的“病人保護和平價醫療法案”，或統稱為“平價醫療法案”，除其他外，要求FDA批准的醫療保險或醫療補助所涵蓋的藥品、設備、生物製劑和醫療用品製造商每年向美國衞生和公共服務部報告與他們向醫生和教學醫院支付或其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。如果不提交所需資料，可能會受到民事罰款。某些州還強制執行商業合規方案，對藥品製造商的營銷做法施加限制，並(或)要求跟蹤和報告醫生和其他保健專業人員的禮品、報酬和其他報酬。
我們還可能受到聯邦政府和其業務所在州的數據隱私和安全監管的約束。經“衞生信息技術和臨牀衞生法”(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例規定了與個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求。除其他外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於“業務夥伴”，即為被覆蓋實體創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的獨立承包商或代理人，為被覆蓋實體或代表被覆蓋實體提供服務。HITECH還增加了可能對被覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州檢察長新的權力，可向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並要求收取與提起聯邦民事訴訟有關的律師費和費用。此外，在某些情況下，州法律對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多情況在很大程度上彼此不同，可能沒有同樣的效果。
如果發現我們的行動違反了任何這類法律或適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到懲罰，包括(但不限於)民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組我們的業務、禁止參加聯邦和州保健方案以及監禁，其中任何一項都可能對我們經營業務的能力和我們的財務結果產生不利影響。
此外，美國的“外國腐敗行為法”和類似的全球反賄賂法通常禁止公司及其中間人為獲取或保留業務而向外國官員支付不正當的款項。我們不能向您保證，我們的內部控制政策和程序將保護我們免受我們的僱員、未來的經銷商、合作伙伴、合作者或代理人的魯莽或疏忽行為的影響。違反這些法律，或指控這些違法行為，可能導致罰款、處罰或起訴，並對我們的業務、經營結果和聲譽產生負面影響。
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覆蓋範圍和補償
藥品的銷售在很大程度上取決於第三方保險和報銷的可用性。第三方支付者包括政府衞生行政部門、受管理的保健提供者、私營醫療保險公司和其他組織。雖然我們目前相信第三方付款人將為我們的產品候選人提供保險和補償，如果獲得批准，這些第三方支付者正在越來越多地挑戰價格和檢查醫療產品和服務的成本效益。此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品候選產品的醫學必要性和相對成本效益。從第三方付款人那裏尋求保險和補償可能是費時費力的.此外，付款人為藥物產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。補償可能無法或不足以讓我們在競爭和盈利的基礎上銷售我們的產品。
在一些外國，藥品的擬議定價必須在產品合法銷售之前得到批准。各國對藥品定價的要求差別很大。一些國家規定，只有在就償還價格達成協議後才能銷售藥品。一些國家可能需要更多的研究，比較我們的產品候選產品的成本效益與目前可用的療法(所謂的健康技術評估，或HTA)，以獲得補償或定價的批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供選擇，限制其國家健康保險制度提供報銷的醫藥產品的範圍，並控制藥品價格。成員國可以批准產品的具體價格，也可以採用直接或間接控制公司利潤的制度，將產品投放市場。其他成員國允許公司自行定價，但監督和控制處方藥數量，並向醫生發佈限制處方的指導。我們不能保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家都將允許對我們的任何產品進行有利的補償和定價安排。從歷史上看，在歐洲聯盟推出的產品不遵循美國的價格結構，而且一般傾向於低得多。
醫療保健費用，特別是處方藥的下降壓力正在加劇。因此，阻礙新藥進入的障礙正在增加。此外，各國政府和其他利益攸關方可能對價格和補償水平施加相當大的壓力，包括作為控制費用措施的一部分。政治、經濟和監管方面的事態發展可能使定價談判進一步複雜化，甚至在獲得補償之後，定價談判也可能繼續進行。各歐盟成員國使用的參考定價和平行分配(低價和高價成員國之間的套利)可能會進一步降低價格。任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，不得允許優惠的報銷和定價安排。
外國管制
除了美國的法規外，我們現在和將來都直接或通過我們的分銷夥伴，在其他司法管轄區受到各種條例的約束，其中包括臨牀試驗以及我們的產品的商業銷售和分銷，如果獲得批准的話。
無論我們是否獲得FDA批准的產品，我們必須獲得必要的批准之前，在非美國國家開始臨牀試驗或在這些國家的產品銷售。在其他國家和地區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，時間也可能更長。一國或一法域的監管批准並不能確保另一國或法域的監管批准，但一國或某一法域未能獲得監管批准或拖延可能對其他國家或法域的監管進程產生不利影響。
美國以外的某些國家有要求提交臨牀試驗申請的程序，就像人類臨牀試驗開始之前的IND一樣。例如，在歐洲，臨牀試驗申請(CTA)必須提交給主管的國家衞生當局和公司計劃進行臨牀試驗的每個國家的獨立倫理委員會。一旦CTA按照一國的要求獲得批准，臨牀試驗就可以在該國進行。
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指導臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國而異，儘管歐盟成員國已經在某種程度上由於國家實施基本的歐盟立法而在法律上取得了某種程度的協調。在所有情況下，臨牀試驗都是按照GCP和其他適用的法規要求進行的。為了在歐洲聯盟獲得新藥或醫藥產品的監管批准，保薦人必須獲得營銷授權申請的批准。歐洲聯盟批准一種醫藥產品的方式取決於該藥品的性質。
集中式程序的結果是，歐洲聯盟委員會以及冰島、列支敦士登和挪威都批准了一項在整個歐洲聯盟都有效的單一營銷授權。集中式程序對下列人類藥物是強制性的：(一)源自生物技術進程，如基因工程；(二)含有一種新的活性物質，用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病；(三)正式指定為“孤兒藥物”；(四)高級治療藥物，如基因療法、體細胞療法或組織工程藥物。如果(A)該人類藥物含有2004年5月20日前歐洲共同體未經批准的新活性物質；或(B)申請人表明該醫藥產品是一項重大的治療、科學或技術創新，或在集中程序中給予授權符合歐洲共同體一級病人或動物健康的利益，則集中式程序也可應申請人的請求用於上述類別的人類藥物。
根據歐洲聯盟的集中程序，評價EMA的營銷授權申請的最長時間為210天(不包括時鐘停止，申請人在答覆人類使用藥品委員會(CHMP)提出的問題時將提供額外的書面或口頭信息)，隨後由歐洲聯盟委員會通過實際的營銷授權。在特殊情況下，CHMP可能會給予加速評估，因為從治療創新的角度來看，預計某一醫藥產品將具有重大的公共衞生利益，這三項累積標準是：需要治療的疾病的嚴重性；缺乏適當的替代治療方法，以及預期治療效益特別高。在這種情況下，EMA確保在150天內完成對CHMP意見的評估，不包括時鐘停止，以及隨後發表的意見。
在幾個歐盟國家，還有另外兩種可能的批准醫藥產品的途徑，這些途徑可用於調查不強制實行集中程序的醫藥產品：分權程序和相互承認程序，即MRP。使用分散程序，申請人可申請在不止一個歐盟國家同時批准尚未在任何歐盟國家授權且不屬於中央程序強制性範圍的醫藥產品。
MRP適用於大多數傳統醫藥產品，並以一個或多個成員國承認現有國家營銷授權的原則為基礎。MRP的特點是，該程序建立在歐盟成員國已有的營銷授權基礎上，並以此作為參考，以獲得其他歐盟成員國的營銷授權。在MRP中，一種藥物的營銷授權已經存在於歐盟的一個或多個成員國中，隨後在其他歐盟成員國通過提及最初的營銷授權而提出營銷授權申請。第一次授予營銷授權的成員國將充當參考成員國。隨後申請營銷授權的成員國作為有關成員國行事。
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MRP基於歐盟成員國對各自國家營銷授權的相互承認原則。根據參考成員國的營銷授權，申請人可以在其他成員國申請營銷授權。在這種情況下，參考成員國應在90天內更新其現有的藥物評估報告。評估完成後，將向所有成員國發送報告副本，以及核準的產品特性摘要、標籤和包裝傳單。有關成員國可在90天內確認參考成員國的決定以及產品特性、標籤和包裝傳單的摘要。國家營銷授權應在協議確認後30天內授予。
如果任何成員國以潛在嚴重危害公共健康為由拒絕承認參考成員國的營銷授權，該問題將提交一個協調小組處理。在60天內，成員國應在協調小組內盡一切努力達成共識。如果這一程序失敗，該程序將提交給EMA科學委員會進行仲裁。然後，將EMA委員會的意見轉交給委員會，以便開始決策過程。與中央程序一樣，這一過程需要酌情諮詢歐洲聯盟委員會各總局和人類醫藥產品或獸醫藥品常設委員會。
歐洲聯盟指定孤兒醫藥產品的標準原則上與美國相似。根據第(EC)141/2000號條例第3條，如果(1)旨在診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病，可將一種醫藥產品指定為孤兒；(2)(A)在提出申請時，這種情況對歐洲聯盟每10，000人的影響不超過5%，或(B)如果該產品沒有從孤兒地位獲得的利益，將不能在歐洲聯盟產生足夠的回報來證明投資是合理的；(3)在歐洲聯盟，沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種條件的方法，如果存在這種方法，該產品將對受該條件影響的人有重大好處，如第(EC)847/2000號條例所界定的那樣。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如減免費用或免收費用，並在獲得銷售授權後，有權為經批准的治療指示享有十年的市場獨佔權。孤兒指定申請必須在申請市場授權前提交。如果已批准了孤兒的指定，申請人將獲得營銷授權申請的費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會收到費用減免。孤兒的指定並不意味着在監管審查和批准過程中有任何好處或縮短其持續時間。
如果在第五年年底確定該產品不再符合指定孤兒的標準，那麼歐盟十年的市場排他性可能會減少到六年，例如，如果產品盈利到不足以維持市場排他性。此外，在下列情況下，可隨時對同一指示的類似產品授予營銷授權：
• | 第二申請人可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更優越； |
• | 申請人同意第二次孤兒醫藥產品申請；或 |
• | 申請人不能提供足夠的孤兒藥品。 |
我們已經從EMA獲得了AML、MPM和MM中GPS的Orphan藥用產品名稱。
對於歐洲聯盟以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲國家，各國在進行臨牀試驗、產品許可證、定價和報銷方面的要求各不相同。在所有情況下，同樣，臨牀試驗是按照GCP和其他適用的監管要求進行的。
如果我們不遵守適用的外國監管要求，除其他外，我們可能受到罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤銷監管許可、召回產品、扣押產品、限制經營和刑事起訴。
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企業信息
我們的主要行政辦公室位於西38街15號。TH街10號TH紐約，10018樓，我們的電話號碼是(917)438-4353.我們的網址是www.sellasLife。我們不會將我們網站上的資料納入表格10-K的年報內，而你亦不應把這些資料納入本年度表格10-K的一部分。
我們於2006年4月3日在特拉華州註冊為Argonaut製藥公司。2006年11月28日，我們更名為Rxi製藥公司，並於2007年1月開始運營。2011年9月26日，我們更名為Galena Bipharma，Inc.或Galena。2017年12月，我們完成了與私人塞拉斯的合併，並將我們的名字改為“Sellas生命科學集團公司”。
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第1A項.危險因素
您應該仔細考慮下面描述的風險和不確定性，以及本年度報告中關於表10-K的所有其他信息。我們在一個充滿活力和迅速變化的行業中運作，涉及許多風險和不確定因素。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。其他風險和不確定因素，包括我們目前認為不重要的風險和不確定性，可能會損害我們的業務。如果實際發生以下討論的任何風險，我們的業務、財務狀況、經營結果或現金流量可能會受到重大不利影響。這份10-K表格的年度報告也包含了風險和不確定因素的前瞻性陳述.由於某些因素的影響，我們的實際結果可能與這些前瞻性聲明中預期的結果大不相同，包括下文和本表格10-K的其他部分所述的風險。
我們的生意可能會受到最近爆發的冠狀病毒的不利影響。
據報道，2019年12月，中國武漢出現了一株新型冠狀病毒。這種冠狀病毒已擴散到世界其他地區，包括美國和歐洲，並加強了遏制這種冠狀病毒傳播的努力。如果疫情持續蔓延，我們可能需要限制操作或實施限制，並且可能會受到員工資源的限制。其他國家或地區在控制冠狀病毒方面可能不那麼有效，或者如果疫情蔓延到更大的人口或更廣泛的地理範圍，則更難以控制，在這種情況下，這裏所述的風險可能會大大提高。冠狀病毒在多大程度上影響我們的結果，將取決於今後的事態發展，這些事態發展是高度不確定和無法預測的，包括可能出現的關於冠狀病毒嚴重程度和遏制冠狀病毒或處理其影響的行動等方面的新信息。
如果冠狀病毒繼續傳播，我們的業務可能會被推遲或中斷。例如，我們的臨牀試驗可能會受到低於預期的病人招募或註冊，我們可能被迫暫時推遲或暫停正在進行的試驗。此外，如果冠狀病毒的傳播繼續下去，而且我們的業務受到影響，根據我們現有的不可抗力協議，我們有可能出現延誤、違約和(或)不履約的風險，我們的某些活性藥物製造商的業務也可能被大大推遲。此外，雖然我們認為我們的產品候選品目前有足夠的供應來繼續我們正在進行的臨牀試驗，但我們的一些候選產品或其中所載的材料(例如我們在意大利隆巴第地區製造的全球定位系統研究的API)來自受冠狀病毒影響地區的設施，這些設施可能由於目前應對疫情的努力而造成短缺。如果上述任何一種情況發生，都可能對我們的收入、財務狀況、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響。
與我們的財務狀況和資本需求有關的風險
自成立以來，我們蒙受了巨大的損失，並預計在可預見的將來，我們將繼續遭受巨大和不斷增加的損失。
我們是一家後期臨牀階段的生物製藥公司，致力於為廣泛的癌症適應症開發新的癌症免疫療法。對生物製藥產品開發的投資具有高度投機性，因為它需要大量的前期資本支出，以及產品候選人無法證明有效、無法獲得監管批准或在商業上可行的重大風險。我們沒有任何經監管當局批准的產品，也沒有從合作和許可協議或產品銷售中獲得任何收入，並且已經發生了與我們正在進行的業務有關的重大研究、開發和其他開支，並期望繼續承擔這些費用。因此，自成立以來，我們一直沒有盈利，在每一個報告所述期間都發生了重大的業務損失。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們報告的淨虧損分別為1 930萬美元和2 770萬美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的累計赤字分別為1.011億美元和8190萬美元。
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我們不期望在許多年內產生收入，如果有的話。我們預計在可預見的將來將繼續發生重大開支和經營損失。我們預計，隨着我們繼續研究、開發和尋求對我們的產品候選人和我們可能獲得的任何其他產品候選人的監管批准，這些損失將會增加，並有可能開始將可能獲得監管批准的產品候選產品商業化。我們還可能遇到意外的費用，困難，複雜，延誤和其他未知的因素，可能會對我們的業務產生不利影響。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來開支的增長率和我們創造收入的能力。我們的開支將進一步增加，因為我們：
• | 對我們的領先產品全球定位系統進行更多的臨牀試驗，包括第三階段臨牀試驗評估全球定位系統對急性髓細胞白血病的評估，以及第1/2籃子研究與彭布羅利珠單抗的結合； |
• | 招聘更多的臨牀、製造、質量控制、質量保證和科學人員； |
• | 為任何成功完成臨牀試驗的產品申請市場批准； |
• | 發展我們的外包生產和商業活動，並建立銷售，營銷和分銷能力，如果我們得到，或預期，任何產品的市場認可； |
• | 獲得或取得其他產品、產品候選人或技術的許可或取得權利，並從事這些產品、產品或技術的開發； |
• | 維護、擴大和保護我們的知識產權組合；以及 |
• | 增加業務、財務和管理信息系統和人員。 |
我們將需要大量的額外資金來資助我們的業務，完成我們產品候選產品的開發和商業化。如果我們不能在需要時籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。
我們預計，截至2019年12月31日，我們的現有現金以及根據“分銷協議”和註冊的直接發行所出售的普通股股份在2020年第一季度收到的收益，將使我們能夠支付到2020年年底的運營費用。我們現有的現金將不足以完成開發，並獲得我們的主要產品候選人的監管批准，我們將需要籌集大量的額外資本來幫助我們這樣做。此外，我們的業務計劃可能會因目前我們所不知道的許多因素而改變，我們可能需要比計劃更早的額外資金。如果我們無法為我們的業務獲得足夠的資金，我們可能會被拖延，以潛在的有希望的跡象來推行發展計劃，如果有可能的話。
我們期望在可預見的將來投入大量資源，繼續我們的產品候選產品的臨牀開發和製造，以及推進和擴大我們的臨牀前研究管道，特別是全球定位系統第1/2階段與彭布羅利祖馬聯合進行的一攬子研究，以及我們對反洗錢全球定位系統的第三階段研究。這些支出將包括與研究和開發有關的費用，可能獲得新產品候選人或新技術的費用，進行臨牀前研究和臨牀試驗的費用，以及可能獲得監管批准和製造產品的費用，以及銷售和銷售已核準出售的產品的費用。
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我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：
• | 我們正在進行的和計劃中的產品候選項目的範圍、進展、結果和成本，以及我們承諾的任何額外的臨牀試驗，以獲得足夠的數據，以便在任何跡象中為我們的產品候選人尋求市場批准； |
• | 如果我們的臨牀試驗成功，我們的產品候選人獲得監管批准的時間和費用； |
• | 我們的產品候選產品的商業化活動的成本，如果這些產品的任何候選人被批准出售，包括營銷，銷售和分銷成本； |
• | 生產我們的產品候選臨牀試驗的成本，以準備審批，包括成本和時間的過程開發，製造規模和驗證活動； |
• | 我們建立和維持戰略許可或其他安排的能力以及此類協定的財務條件； |
• | 未來產品或技術的許可費用； |
• | 準備、提交、起訴、維護、擴大、辯護和執行專利索賠所涉及的費用，包括訴訟費用和訴訟結果； |
• | 維護和解決未來衍生產品和證券集體訴訟的成本； |
• | 我們的營運開支；及 |
• | 競爭技術的出現或其他不利的市場發展。 |
當我們需要額外的資金時，我們可能無法獲得我們可以接受的條件，或者根本無法獲得額外的資金。我們沒有承諾的額外資金來源。此外，全球冠狀病毒大流行導致資本市場的巨大不確定性和更大的波動性。如果資本市場的這種狀況持續一段時間，將影響我們籌集資金的能力。如果我們沒有及時獲得足夠的資金，我們可能無法繼續作為一個持續經營的企業，或者我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的一個或多個產品候選者的臨牀前研究、臨牀試驗或其他開發活動，或者延遲、限制、減少或終止我們的銷售和營銷能力的建立，或者我們的產品候選品商業化所必需的其他活動。
籌集更多的資本可能會對我們現有的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們在不利的條件下把權利讓給我們的產品候選者。
我們可以通過各種手段尋求更多的資本，包括通過私人和公共股本發行和債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券，或發行管理下的股份或其他類型的合同，或在行使或轉換未發行的衍生證券時籌集額外資本，我們的股東的所有權將被稀釋，這種融資的條件可以包括清算或其他優惠、反稀釋權、轉換和行使價格調整以及其他對股東權利產生不利影響的規定，包括在清算時優先於普通股持有人的權利、優惠和特權。例如，2018年3月和5月，我們發行了可轉換優先股，其中包含比普通股持有人更高的權利、優惠和特權。這種優先股已不再發行。在這種情況下，一旦所有高級索賠得到解決，就有可能沒有剩餘的資產來支付給我們普通股的持有人。如果有債務融資，可以包括限制或限制我們採取某些行動的能力的公約，例如增加債務、進行資本支出、訂立許可證安排或宣佈股息，並可能要求我們在包括我們的知識產權在內的資產上授予擔保權益，並要求我們的子公司為我們的義務提供擔保。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術和未來收入來源的寶貴權利。, 產品或產品候選人或授予許可的條款，可能對我們不利。如果我們不能在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要授予開發和市場產品的權利，否則我們更希望開發和推銷自己的產品或產品。
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我們是否有能力繼續作為一個持續經營的企業，存在着很大的疑問。
截至2019年12月31日，我們的現金和現金等價物餘額約為730萬美元。此外，我們還有未付應付帳款和應計費用530萬美元。我們預計，截至2019年12月31日，我們的現有現金以及從2020年1月登記的直接發行中收到的590萬美元淨收入將使我們能夠在2020年年底之前支付我們的運營費用和資本支出需求。如果我們不能獲得額外的資金，我們可能無法繼續作為一個持續經營的企業。我們不能保證能夠獲得更多的資金。我們的運營計劃的變化，我們現有和預期的營運資金需求，與我們正在進行的法律訴訟相關的辯護費用，以及我們將來可能面臨的任何其他法律訴訟，我們的發展活動的加速或修改，任何近期或未來的擴張計劃，增加的開支，潛在的收購或其他事件，都可能進一步影響我們繼續作為一個持續經營的企業的能力。關於截至2019年12月31日我們的評估的更多信息，請參見2019年表10-K中其他地方的合併財務報表附註2。同樣，我們的獨立註冊會計師事務所關於截至2019年12月31日為止和截至2019年12月31日的年度合併財務報表的報告中有一個解釋性段落，説明我們是否有能力繼續作為持續經營的企業存在很大疑問。我們的綜合財務報表不包括這種不確定性的結果可能引起的任何調整。如果我們不能繼續作為一個有生存能力的實體，我們的證券持有者可能會失去他們對我們的部分或全部投資。
我們目前沒有收入來源。我們可能永遠無法創造收入或實現盈利。
目前，我們沒有從產品銷售或其他方面產生任何收入。即使我們能夠成功地為我們的產品候選人獲得監管批准，我們也不知道什麼時候我們將產生收入或盈利，如果有的話。我們能否從產品銷售中獲得收入並實現盈利，將取決於我們成功地將產品商業化的能力，包括我們目前的產品候選產品，以及我們將來可能開發、授權或收購的其他產品候選產品。我們創造收入和實現盈利的能力還取決於其他一些因素，包括我們是否有能力：
• | 成功完成開發活動，包括必要的臨牀試驗； |
• | 填寫並向FDA提交BLAS或NDAS，並就有商業市場的適應症獲得美國監管機構的批准； |
• | 完成並向歐洲、亞洲和其他司法管轄區的外國監管機構提交申請； |
• | 在市場規模可行的地區獲得監管批准； |
• | 從包括政府和私人付款人在內的第三方獲得保險和適當補償； |
• | 為我們的產品設定商業上可行的價格，如果有的話； |
• | 與可靠的第三方建立和保持供應和製造關係和(或)建立我們自己的製造設施，並確保在全球範圍內充分生產散裝藥品和藥品，以維持供應； |
• | 為我們的產品候選人開發分銷流程； |
• | 開發我們的產品候選產品的商業數量，一旦批准，以可接受的成本水平；如果需要獲得額外的資金，以開發和商業化我們的產品候選人； |
• | 在我們自己選擇商業化的市場中，發展一個能夠銷售、銷售和銷售我們打算自己銷售的任何產品的商業組織； |
• | 獲得市場對我們產品的認可； |
• | 吸引、聘用和留住合格人員； |
• | 保護我們在知識產權組合中的權利。 |
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任何獲監管批准的產品候選人的收入，部分取決於該公司獲得監管批准的地區內的市場規模、該產品的公認價格、以任何價格獲得償還的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權利。如果我們的可尋址疾病患者的人數沒有我們估計的那麼多，監管當局批准的指標比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生的選擇或治療指南而縮小了合理接受治療的人羣，我們可能不會從這些產品的銷售中產生很大的收入，即使獲得批准。此外，我們預計會招致與商業化任何核準的產品候選人相關的重大成本。因此，即使我們創造了收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得更多的資金才能繼續運營。如果我們不能盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法在計劃的水平上繼續我們的業務，並可能被迫減少我們的業務。
與產品開發和監管審批相關的風險
臨牀階段的生物製藥公司在臨牀開發中具有候選產品，面臨着廣泛的挑戰活動，這可能會帶來很大的風險。
我們目前是一個後期臨牀生物製藥公司，在臨牀開發的產品候選.我們的產品候選人的成功將取決於以下幾個因素：
• | 為我們的產品候選人或我們感興趣的產品候選人設計、實施和成功地完成臨牀前開發活動，包括臨牀前療效和增強能力研究-許可或獲取，包括產品候選人； |
• | 為我們的產品候選人設計、進行和完成臨牀試驗，並取得積極的結果； |
• | 收到適用當局的監管批准； |
• | 為我們的產品候選人獲取和維護專利和商業祕密保護及監管專門性； |
• | 與第三方製造商作出安排，從適用的監管機構獲得我們的生產工藝和第三方製造商設施的監管批准，並確保藥品供應充足； |
• | 以可接受的成本製造我們的產品候選產品； |
• | 有效地開展商業銷售，如果我們的產品候選人獲得批准，無論是單獨或與其他人合作； |
• | 獲得病人、醫學界和第三方付款人認可的產品候選資格； |
• | 有效地與其他療法競爭； |
• | 如果我們的產品候選人獲得批准，由第三方付款人(包括政府付款人)為我們的產品候選人獲得和維持覆蓋範圍和足夠的補償； |
• | 遵守所有適用的法規要求，包括FDA當前的良好臨牀實踐，或GCP，當前的良好製造規範，或cGMP，以及關於促銷和其他營銷活動的標準、規則和條例； |
• | 在產品開發和批准過程中保持持續可接受的安全狀況；以及 |
• | 維持和發展一個由科學家和商人組成的組織，他們可以開發和商業化我們的產品和技術。 |
如果我們不能及時或完全實現這些因素中的一個或多個，我們可能會經歷重大的延誤或無法成功地開發和商業化我們的產品候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性的損害。
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我們的主要產品候選產品，GPS，代表了一種新的治療方法，提出了重大的挑戰。
我們未來的成功在很大程度上取決於WT1肽免疫療法的成功發展，尤其是GPS。由於這一方案是癌症免疫療法治療癌症和其他疾病的一種新方法，全球定位系統的開發和商業化使我們面臨許多挑戰，包括：
• | 獲得FDA和其他監管機構的批准，這些機構在WT1癌症免疫療法的開發和商業化方面的經驗非常有限； |
• | 從三個不同來源獲取全球定位系統(即全球定位系統、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子或GM-CSF和Montanide)所需的成分、隨後對每種成分的單獨儲存要求以及將這些成分交付給管理地點； |
• | 利用全球定位系統與其他治療相結合，這可能增加不良副作用的風險； |
• | 採購用於製造和加工全球定位系統的材料的臨牀和商業用品； |
• | 開發與全球定位系統有關的製造工藝，生產安全、有效、可擴展和有利可圖的滿意產品； |
• | 在獲得監管批准以獲得市場認可後，建立銷售和營銷能力； |
• | 從第三方付款人和政府當局獲得保險和足夠的補償. |
此外，公眾對安全問題的看法，包括採用新的治療方法或新的治療方法，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果獲得批准，醫生可能會接受新的治療機制。醫生、醫院和第三方支付者在採用新產品、新技術和需要額外教育前期費用和培訓的治療實踐方面往往進展緩慢。醫生可能不願意接受接受這種新療法的訓練，可能會認為治療過於複雜，沒有經過適當的訓練而不能採用，也可能選擇不使用這種療法。基於這些和其他因素，醫院和付款人可能決定這種新療法的好處不會或不會超過他們的成本。
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我們可能很難將病人納入我們的臨牀試驗，因為我們正在研究產品候選的疾病的病人人數有限，這可能會推遲或阻止我們的產品候選人開始臨牀試驗。
確定和合格的病人蔘加我們目前和未來的產品候選人的臨牀試驗是我們成功的關鍵。我們臨牀試驗的時間部分取決於我們能以何種速度招募病人蔘加我們的產品候選人的臨牀試驗，如果我們在招生方面遇到困難，我們的臨牀試驗可能會出現延誤。如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們的產品候選產品獲得監管批准的時間很可能會被推遲。
許多因素可能影響我們識別、登記和維持合格病人的能力，包括：
• | 全球冠狀病毒大流行造成的幹擾； |
• | 我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗的資格標準，具體特徵適合納入我們的臨牀試驗； |
• | 臨牀試驗設計； |
• | 病人人數和性質； |
• | 患者對所研究產品候選人的風險和利益的認識，以及參與與其他可用療法有關的臨牀試驗，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥物； |
• | 競爭性療法和臨牀試驗的可得性和有效性； |
• | 在同一病人羣體中正在進行的其他試驗的待決案件； |
• | 醫生願意參與我們計劃中的臨牀試驗； |
• | 被調查疾病的嚴重程度； |
• | 患者接近臨牀場所； |
• | 因個人原因未能完成試驗的病人；及 |
• | 與合同研究機構，或CRO，和/或與處理我們的臨牀試驗的其他供應商的問題。 |
例如，在我們最近開始的全球定位系統治療AML患者的第三階段臨牀試驗中，只有符合特定納入標準的患者才有資格參加這項研究。主要進入限制包括已完全緩解或克林姆，並證明有足夠的血液系統恢復，不適合進行骨髓移植，也沒有資格接受針對大量AML患者中常見的某些突變的治療。據估計，AML在美國的流行率為12，000至20，000例(所有年齡組)，只有一小部分符合我們的AML第三階段臨牀試驗的登記標準。
我們可能無法啟動或繼續支持臨牀試驗，我們的產品候選人的一個或多個適應症，或任何未來的產品候選人，如果我們無法找到和登記足夠數量的合格參與者在這些試驗要求的FDA或其他監管機構。即使我們能夠在臨牀試驗中招收足夠的病人，如果註冊的速度比我們預期的慢，我們的產品候選人的開發成本可能會增加，我們的試驗的完成可能會被推遲，或者我們的試驗可能會變得過於昂貴而無法完成。
如果我們在完成或終止對我們目前或未來產品候選人的任何臨牀試驗方面出現延誤，我們的產品候選人的商業前景可能會受到損害，我們從這些產品候選人中的任何一個產生產品收入的能力可能會被推遲或阻止。此外，任何延遲完成我們的臨牀試驗可能會增加我們的整體成本，損害產品候選開發，並危及我們獲得監管批准的能力相對於我們目前的計劃。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
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臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們現有的臨牀試驗產品候選人，以及任何其他可能進入臨牀試驗的產品候選人，在以後的臨牀試驗中可能沒有良好的結果，也可能得不到監管機構的批准。
臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能保證以後的臨牀試驗能夠產生足夠的數據來證明一種研究藥物的有效性和安全性。一些製藥和生物技術行業的公司，包括那些比我們擁有更多資源和經驗的公司，在臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早先的臨牀前研究或臨牀試驗中看到了有希望的結果。我們的任何產品候選人，是在臨牀試驗中，或可能前進，可能不會成功的臨牀試驗，儘管有前景的臨牀前數據。例如，在gps方面，葛蘭素史克正在為晚期無法切除的黑色素瘤開發一種廣泛類似的抗黑色素瘤特異性抗原的抗癌肽，最初在第二階段的臨牀研究中產生了陽性的療效數據，但後來在對照、盲化和隨機化的第三階段中未能證明比安慰劑更有益，即在腫瘤切除後的相同適應症中進行註冊的臨牀試驗。
儘管在早期臨牀前研究或臨牀試驗中為我們的產品候選者報告了結果，但我們不知道我們可能進行的臨牀試驗是否會顯示出足夠的有效性和安全性，從而導致對全球定位系統市場的監管批准，或使我們的任何產品候選產品在任何特定的管轄範圍內作為單一療法或聯合使用。前瞻性設計試驗的療效數據可能與從回顧性分組分析中獲得的數據有很大不同。如果後期臨牀試驗不能產生良好的結果，我們獲得全球定位系統監管批准的能力可能會受到不利影響。即使我們認為我們有足夠的數據來支持一項申請，以支持我們目前或未來的任何產品候選產品的上市申請，FDA或其他監管機構也可能不同意，並可能要求我們進行更多的臨牀試驗。
臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。
臨牀試驗費用昂貴，可能需要許多年才能完成，其結果本身就不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生故障。在獲得監管部門批准銷售任何產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的產品候選產品在人體內的安全性和有效性。在開始臨牀試驗之前，贊助者必須完成對候選產品的廣泛的臨牀前測試，包括，在大多數情況下，臨牀前的有效性實驗以及使人興奮的毒理學研究。這些實驗和研究可能費時費力，而且完成起來也很昂貴。對於臨牀前的候選產品來説，必要的臨牀前測試可能無法成功完成，因此，有潛力的候選產品可能永遠不會在人體中進行測試。一旦開始，臨牀測試是昂貴的，難以設計和實施，可能需要許多年來完成和不確定的結果。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測以後臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為其產品候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得其產品的營銷批准。在藥物開發過程中，我們可能會遇到許多無法預料的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得營銷批准或將產品候選產品商業化的能力。特別是, 臨牀試驗我們的產品候選人可能會產生不確定的或陰性的結果。我們有有限的數據有關的安全性，耐受性和有效性的全球定位系統作為單一治療或與PD-1抑制劑聯合使用。關於我們試驗中的安全風險的進一步討論，請參閲本文中題為“我們目前和未來的產品候選產品、交付方法或其劑量水平可能造成不良副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或在任何監管機構批准後造成重大負面後果”的風險因素。臨牀試驗還需要對機構審查委員會(IRB)進行審查和監督。無法或延遲獲得IRB批准可能會阻止或延遲臨牀試驗的開始和完成，FDA可以決定不考慮任何來自臨牀調查的數據或信息，而不接受最初和持續的IRB審查和批准。
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我們可能會在進行中或將來的臨牀試驗中遇到延誤，我們也不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始或報名，是否需要重新設計，或者是否會如期完成。我們不能保證FDA將來不會對我們的任何產品的候選產品進行臨牀試驗。臨牀試驗可能因各種原因而推遲、中止或過早終止，例如：
• | 與FDA或類似的外國監管機構就我們能夠執行的臨牀試驗設計達成協議的延遲或失敗； |
• | 拖延或未能獲得開始審判的授權，或無法遵守管理當局就審判的範圍或設計規定的條件； |
• | 在與潛在合同研究組織或臨牀試驗場所就可接受的條件達成協議方面的拖延或失敗，這些協議的條款可以經過廣泛的談判，而且在不同的合同研究組織和試驗地點之間可能有很大的差異； |
• | 延誤或未能獲得IRB批准或其他審查實體，包括類似的外國監管機構的批准，在每個地點進行臨牀試驗； |
• | 從我們的臨牀試驗中撤回臨牀試驗場所，或取消參加我們臨牀試驗的網站的資格； |
• | 延遲或未能招募和招收合適的對象參加審判； |
• | 完成試驗或返回治療後隨訪者的延誤或失敗； |
• | 臨牀現場和調查人員偏離試驗規程，不按照規定進行試驗或者退出試驗的； |
• | 無法確定和維持足夠數量的試驗場所，其中許多可能已經參與其他臨牀試驗項目，包括一些可能是為了同樣的指示； |
• | 我們的第三方臨牀試驗經理、CRO、臨牀試驗場、合同實驗室或其他第三方供應商未能履行合同義務，未能滿足預期的最後期限或返回可信賴的數據； |
• | 增加新試驗場的延誤或失敗； |
• | 中期結果或數據含糊不清或否定，或與先前的結果或數據不一致； |
• | 根據觀測數據重新評估設計假設所需的試驗設計變更； |
• | 來自FDA、IRB、DSMB或類似的外國監管機構的反饋，或早期階段或同時進行的臨牀前研究和臨牀試驗的結果，這些結果可能需要對試驗協議進行修改； |
• | FDA、IRB、可比外國監管機構或美國的決定，或DSMB或可比外國監管機構的建議，在任何時候出於安全問題或任何其他原因暫停或終止臨牀試驗； |
• | 不可接受的風險-利益簡介，意外的安全問題或不良副作用； |
• | 未能證明使用產品候選產品的好處； |
• | 在製造或從第三方獲得足夠數量的產品以開始或在臨牀試驗中使用的困難； |
• | 缺乏足夠的資金繼續試驗，包括因入學延誤而產生意外費用、需要進行額外研究或增加與我們的CRO和其他第三方的服務有關的費用；或 |
• | 改變政府規章或行政行為，或缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗。 |
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如果我們在完成或終止對產品候選人的任何臨牀試驗方面出現延誤，這些產品候選人的批准和商業前景將受到損害，從而拖延我們從這些產品候選產品中產生產品收入的能力，我們的成本很可能會增加。所需的監管審批也可能被推遲，從而危及我們開始產品銷售和創造收入的能力，並可能縮短我們產品的商業專賣期。由於導致延遲的原因，我們的產品候選人可能會被拒絕批准。
與在國外經營有關的風險可能會對我們的產品開發產生實質性的不利影響。
我們可以在美國以外的國家進行未來的研究。因此，我們可能會受到與在外國經營有關的風險。與在外國開展業務有關的風險包括：
• | 外國對批准藥品和管制核準藥品的不同監管要求；向我們在美國的業務提供數據的更嚴格的隱私要求，例如歐洲聯盟的“一般數據保護條例”； |
• | 關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；對在國外生活或旅行的僱員遵守税收、就業、移民和勞動法；外國税收，包括扣繳工資税； |
• | 不同的付款人償還制度、政府付款人或病人自付制度和價格控制； |
• | 外幣波動，可能導致業務費用增加或收入減少，以及與在另一國家經營或經營有關的其他義務； |
• | 在勞工動亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性； |
• | 與聯合王國退出歐洲聯盟有關的不確定因素(稱為“退歐”)及其所涉金融、貿易、監管和法律問題，這可能導致法律上的不確定性和可能存在分歧的國家法律和條例，因為聯合王國決定哪些歐盟法律應取代或複製，哪些法律可能進一步造成全球經濟不確定性，這可能對我們的業務、商業機會、業務結果、財務狀況和現金流動產生重大不利影響； |
• | 最近一次由COVID-19引起的感染-一種新的冠狀病毒毒株-通常被稱為冠狀病毒，造成了全球旅行限制，截至2020年3月，已蔓延到50多個國家，包括美國和意大利的隆巴第地區，也就是我們為全球定位系統研究生產API的地方； |
• | 影響國外原材料供應或製造能力的任何事件造成的生產短缺，包括最近爆發的冠狀病毒爆發可能造成的短缺； |
• | 包括戰爭和恐怖主義在內的地緣政治行動造成的商業中斷。 |
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我們目前和未來的產品候選產品、用於交付它們的方法或其劑量水平可能會造成不良副作用或具有其他特性，這些特性可能會延遲或阻止它們的監管批准，限制已批准的標籤的商業概況，或在任何監管批准之後造成重大的負面後果。
我們目前或未來的產品候選人、他們的遞送方法或劑量水平造成的不良副作用可能導致我們或監管當局中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或其他類似的外國監管機構推遲或拒絕批准或終止臨牀試驗；獨立的DSMB管理我們的臨牀試驗；或批准和監督生物醫學研究以保護人類的權利和福利的IRB。例如，儘管在我們的臨牀研究中治療的患者在gps治療後，沒有發現高級別的皮膚遲發性超敏反應或全身過敏事件，但從理論上講，這種毒性或其他類型的不良事件可能發生在未來的臨牀研究中。由於我們在臨牀試驗中可能遇到的安全或毒性問題，或由於其他人對與我們類似的藥物候選人進行的臨牀試驗產生的負面或非決定性結果，我們可能得不到任何產品候選品的市場批准，這可能妨礙我們創造收入或實現盈利。我們的試驗結果可能顯示出嚴重程度和副作用的發生率高得令人無法接受。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的產品候選人的任何或所有有針對性的指示。與藥物有關的副作用也可能影響患者的招募或登記對象完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些事件都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況、現金流和未來前景產生重大不利影響。
此外，如果我們的任何產品候選人得到監管機構的批准，而我們或其他人後來發現此類產品所造成的不良副作用，則可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：
• | 我們可能被迫暫停這類產品的銷售； |
• | 監管當局可撤銷對此類產品的批准； |
• | 監管當局可能要求在標籤上附加警告，以減少此類產品的使用，或以其他方式限制此類產品的商業成功； |
• | 我們可能需要進行營銷後研究； |
• | 我們可能需要改變產品的使用方式； |
• | 我們可被起訴，並就對當事人或病人造成的損害承擔責任；以及 |
• | 我們的名聲可能會受損。 |
這些事件中的任何一件都可能阻止我們獲得或保持市場對特定產品候選產品的認可，如果獲得批准的話。
我們的產品開發計劃可能不會發現所有可能的不良事件，患者誰採取我們的產品候選人可能經歷的。暴露於產品候選對象的數量和臨牀開發項目中的平均暴露時間可能不足以發現罕見的不良事件或偶然發現，只有在更多的患者使用該產品時才能檢測到。
根據其性質，臨牀試驗利用了潛在患者羣體的樣本。然而，由於研究對象數量有限，暴露時間有限，我們無法完全確信，我們產品候選產品的罕見和嚴重副作用將被發現。這種罕見而嚴重的副作用只有在大量患者暴露於我們產品的候選產品時才能被發現。如果在我們的產品候選產品上市後出現或發現了此類安全問題，FDA可能要求我們修改產品的標籤或召回該產品，甚至可能撤銷對該產品的批准。
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我們未來的成功取決於我們的產品候選人的監管批准。
我們的業務取決於我們是否有能力為我們的產品候選人及時獲得監管批准。在美國，我們不能將產品候選產品商業化，除非首先獲得FDA對該產品的監管批准。同樣，我們不能在沒有得到類似的外國監管機構的監管批准的情況下，將產品候選產品商業化到美國以外的地方。在獲得對任何目標指示的產品候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須以臨牀前研究和臨牀試驗中收集的大量證據來證明，通常包括兩個控制良好的第三階段試驗，該產品候選品對於該目標指示是安全和有效的，並且生產設施、工藝和控制對於該產品候選品是足夠的。
獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀前研究和臨牀試驗開始後許多年，並取決於許多因素，包括監管當局的重大酌處權。此外，審批政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量在產品候選人的臨牀開發過程中可能會發生變化，並可能因司法管轄區的不同而有所不同。
即使產品候選人成功地獲得FDA和類似的外國監管機構的批准，任何批准都可能包含與特定年齡組的使用限制、警告、預防措施或禁忌有關的重大限制，或者可能受到繁瑣的批准後研究或風險管理要求的限制。此外，任何對我們目前或未來產品候選人的監管批准，一旦獲得，可能會被撤銷。
我們目前和未來的產品候選人可能得不到FDA的批准。
我們沒有獲得任何產品候選人的監管批准，我們現有的產品候選人或未來的任何產品候選人可能無法獲得監管機構的批准，原因有很多，包括：
• | 在臨牀試驗的範圍、設計或實施方面與管理當局意見不一致； |
• | 未能證明產品候選人對我們建議的指示是安全和有效的； |
• | 臨牀試驗未能達到需要批准的統計意義水平； |
• | 未能證明候選產品的臨牀和其他好處大於其安全風險； |
• | 不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋； |
• | 從臨牀試驗中收集的數據不足，無法支持提交和提交BLA、NDA或其他提交材料或獲得監管批准； |
• | 第三階段全球定位系統(GPS)在AML中的臨牀試驗不足，以供該適應症的監管批准； |
• | 未獲得與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商或我們自己的製造設施的製造工藝或設施的批准；或 |
• | 批准政策或規定的變化，使我們的臨牀前和臨牀數據不足以得到批准。 |
FDA或類似的外國監管機構可能需要更多的信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據以支持批准或額外的研究，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。如果我們獲得批准，監管當局可能會批准我們的任何產品候選人的數量少於我們所要求的或更有限的適應症(包括沒有批准最有商業前景的適應症)，可以根據昂貴的營銷後臨牀試驗的表現給予批准，或者批准一種標籤不包括該產品候選產品成功商業化所必需或可取的標籤的產品候選產品。
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如果我們無法在一個或多個管轄區為我們的產品候選人獲得監管批准，或者任何批准都有重大限制，我們可能無法獲得足夠的資金來繼續開發該產品或產生可歸因於該產品候選人的收入。
我們目前對某些產品的候選產品進行了Orphan藥品指定，並可能為可能無法收到或提供預期利益的其他產品選擇或指示尋求Orphan藥品指定。
包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管當局可將相對較少患者的藥物指定為孤兒藥物。根據“孤兒藥物法”，如果某一產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以指定該產品為孤兒藥物，一般定義為美國每年不足20萬人的病人人數。我們已經收到了美國食品和藥物管理局(FDA)對AML、MPM和MM中GPS的指定，以及EMA對AML、MPM和MM中GPS的指定。雖然我們已經獲得了全球定位系統(GPS)的Orphan藥品產品名稱，但不能保證GPS的任何一項指標都將獲得FDA的成功批准，GPS將在市場上獲得商業成功，或者另一種產品將不會在我們的產品候選之前獲得批准。
即使我們為一種產品獲得了孤兒藥品專賣權，這種排他性也不能有效地保護產品不受競爭的影響，因為在相同的條件下可以批准不同的藥物。即使在批准了一種孤兒藥物之後，如果FDA認為後一種藥物在臨牀上更優越，證明它更安全、更有效或對病人的護理做出了重大貢獻，FDA也可以批准另一種藥物用於同樣的情況。此外，如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物滿足罕見疾病或疾病患者的需要，則可能喪失孤兒藥品專賣權。
我們目前對某些產品候選人進行了快速通道指定，並可能為其他產品候選人或指示尋求快速通道指定，這些產品或指示可能不會收到或提供預期的好處。
如果一種產品的候選產品打算用於治療嚴重的疾病，並且非臨牀或臨牀數據顯示有可能解決這種疾病的醫療需求，產品保薦人可以向FDA申請快速通道指定，這可能是FDA批准的，也可能不是FDA批准的。FDA已經給我們指定了AML和MPM中的GPS和NPS用於早期乳腺癌患者的輔助治療，其HER 2的低至中級表達符合治療前治療標準(手術加化療/放療)。
然而，快車道的指定並不能保證我們將獲得營銷批准，或批准將在任何特定的時間框架內。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的發展或監管審查或批准過程。此外，FDA可能會撤銷快速通道指定，如果它認為指定不再支持從我們的臨牀發展計劃的數據。單憑快車道指定並不能保證FDA優先審查程序的資格。
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如果不能在國際管轄範圍內獲得監管批准，我們的產品候選人將無法在國外銷售。
除了美國的規例外，為了在歐洲聯盟、英國、許多亞洲國家和其他司法管轄區推銷和推銷我們的產品候選人，我們必須獲得單獨的監管批准，並遵守許多不同的監管要求。林業發展局的批准並不能確保得到其他國家或地區的管理當局的批准，而由美國以外的一個管理當局批准並不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局或林業發展局的批准。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准有關的所有風險以及外國法域對當地法規的滿意程度所造成的風險。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大的不同。如果有的話，我們可能無法及時獲得美國以外的監管機構的批准。一個國家接受的臨牀試驗可能不被其他國家的管理當局接受。此外，美國以外的許多國家要求，產品在獲準在該國銷售之前，必須先得到償還。已批准在某一國家銷售的產品候選人，不得在該國獲得報銷批准，也可在商業上不可行的水平上獲得補償。
我們可能無法申請監管批准，也可能得不到必要的批准，使我們的產品在任何市場上商業化。如果我們不能獲得歐洲聯盟、英國、亞洲或其他地方的監管當局批准我們目前或將來的任何產品候選人，該產品候選人的商業前景可能會大大減少，我們的商業前景可能會下降，這可能會對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。
即使我們目前和未來的產品候選人獲得監管批准，他們仍可能面臨未來的發展和監管困難。
即使我們獲得了對某一產品候選產品的監管批准，該批准也將受到FDA和類似的外國監管機構的不斷要求，這些監管機構涉及生產、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、不良事件報告、安全監控、進口、出口、廣告、促銷、記錄保存和安全及其他營銷後信息的報告。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊，以及我們和/或我們的合同製造組織或CMO以及CRO對我們可能進行的任何批准後臨牀試驗的持續遵守。任何產品的安全狀況將繼續受到FDA和類似的外國監管機構的密切監控。如果FDA或類似的外國監管機構在批准了我們的任何產品候選產品後才意識到新的安全信息，他們可能要求更改標籤或建立風險評估和緩解策略，對產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對潛在昂貴的批准後研究或後市場監督施加持續的要求。
此外，藥品產品及其設施的製造商還須接受FDA和其他管理當局的不斷審查和定期檢查，以確保遵守良好的生產慣例或cGMP、良好的臨牀做法或GCP以及其他條例。如果我們或監管機構發現某一產品以前未知的問題，如意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或產品生產場所的問題，監管機構可對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求召回或退出市場或暫停生產。如果我們、我們的產品候選者或產品候選產品的製造設施不符合適用的監管要求，監管機構可以：
• | 發出警告信或無名稱信件； |
• | 授權修改宣傳材料，或要求我們向醫護人員提供糾正性信息； |
• | 要求我們簽署一項同意令，其中可以包括徵收各種罰款、償還檢查費用、規定具體行動的到期日期和對不遵守規定的處罰； |
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• | 尋求強制令或處以民事或刑事處罰或罰款； |
• | 暫停或者撤銷監管審批； |
• | 暫停任何正在進行的臨牀試驗； |
• | 拒絕批准我們提出的待決申請或補充申請； |
• | 暫停或限制操作，包括昂貴的新制造要求；或 |
• | 扣押或扣留產品，拒絕允許進口或出口產品，或要求我們發起產品召回。 |
上述任何事件或處罰的發生都可能妨礙我們成功地將我們的產品商業化併產生收入的能力。
在美國獲得批准的任何產品候選人的廣告和宣傳都將受到FDA、司法部、HHS監察長辦公室、州檢察長、國會議員和公眾的嚴格審查。一家公司只能提出那些與安全和功效、純度和效力有關的索賠，這些都是FDA批准的，並且符合批准的標籤的規定。此外，任何在美國境外獲得批准的產品候選人的廣告和宣傳都將受到類似外國監管機構的嚴格審查。違法行為，包括我們的產品被用於未經批准或標籤外用途的實際或被指控的推廣，將受到美國食品和藥物管理局的執法信件、調查和民事及刑事制裁，以及根據聯邦虛假索賠法提出的起訴。任何實際或被指控的不遵守標籤和促銷要求的行為都可能對我們的業務產生負面影響。
即使我們獲得了一個產品的監管批准，我們仍將受制於持續不斷的監管要求。
即使我們的產品候選人獲得批准，我們也將在製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、取樣、記錄保存、進行營銷後臨牀試驗以及提交安全性、有效性和其他批准後信息(包括美國聯邦和州的要求以及類似的外國監管機構的要求)等方面受到持續的監管要求。
製造商和製造商的設施必須持續遵守FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造過程符合cGMP、法規和相應的外國法規制造要求。因此，我們和我們的合同製造商將受到持續的審查和檢查，以評估是否遵守cGMP和遵守在向FDA提交的任何BLA申請或任何其他類型的國內外營銷授權申請中所作的承諾。
我們獲得的任何產品候選產品的任何法規批准都可能受到產品候選產品可能銷售的已批准的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對潛在昂貴的營銷後測試的要求，包括第四階段的臨牀試驗，以及監視產品候選產品的安全性和有效性。我們將被要求報告不良反應和生產問題，如果有的話，向FDA和類似的外國監管機構報告。任何涉及藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化方面的拖延，或增加確保遵守的成本。如果我們通過加速批准途徑獲得了對產品候選人的最初營銷批准，我們可能需要進行成功的營銷後臨牀試驗，以確認我們產品的臨牀效益。不成功的營銷後臨牀試驗或未能完成這樣的試驗可能導致市場營銷批准的撤銷。
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如果監管機構發現產品以前未知的問題，如意外的嚴重程度或頻率的不利事件，或產品生產設施的問題，或不同意產品的推廣、營銷或標籤，監管機構可對該產品或我們施加限制，包括要求從市場上撤出該產品。如果我們不遵守適用的監管要求，監管機構或執法當局除其他外，可：
• | 發出警告信； |
• | 處以民事或刑事處罰； |
• | 暫停或者撤銷監管審批； |
• | 暫停我們正在進行的任何臨牀試驗； |
• | 拒絕批准我們提出的待批准的申請或者對已批准的申請的補充； |
• | 對我們的業務施加限制，包括關閉我們的合同製造商的設施；或 |
• | 要求召回產品。 |
任何政府對涉嫌違法行為的調查，都需要我們花費大量的時間和資源來作出反應，並可能引起負面的宣傳。任何不遵守現行監管要求的行為，都可能對我們開發和商業化產品的能力產生重大和不利的影響，而我們的業務價值和經營結果將受到不利影響。
與我們的製造有關的風險
我們不限於製造、銷售、營銷或分銷能力，因此必須依賴第三方。
目前，我們已與各種第三方製造設施達成協議，生產我們的產品，供研發和測試之用。我們依靠這些製造商，以滿足我們的最後期限，質量標準和規格。我們依賴第三方生產我們的活性藥物成分和藥物產品，今後，任何經批准的產品都會造成嚴重的依賴，如果這種供應的來源被證明是不可靠或無法得到的，就可能嚴重破壞我們的研究和開發、我們的臨牀測試，以及最終我們的銷售和營銷努力。如果合同的製造來源不可靠或不可用，我們可能無法為我們的候選產品製造臨牀藥品供應，而我們的臨牀前和臨牀測試項目可能無法取得進展，我們的整個業務計劃可能會失敗。
我們產品的活性成分和藥物產品目前都是單一來源。我們相信，這些單一來源目前有能力提供所有預期的需求，我們建議的臨牀研究，以及初步的商業引進。如果我們能夠在未來將我們的產品商業化，我們的製造商將無法保證我們的製造商能夠及時或按照適用的標準或cGMP滿足商業化的生產要求。一旦確定了額外適應症的性質和範圍及其相應的藥物產品需求，我們將為我們的產品候選方尋找活性藥物成分和藥物產品的二級供應商，但我們不能保證這些二級供應商將以我們可以接受的條件找到，或者根本不會。
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我們面臨着各種各樣的製造風險，其中任何一種都會大大增加我們的成本，限制我們產品的供應。
我們和我們的CMO將需要為每個產品的候選產品進行重大的開發工作，為研究、試驗和商業發射準備的每一個目標指示。我們打算改進現有的全球定位系統的進程，與更先進的臨牀試驗或商業化的努力，我們可能在未來進行。開發商業上可行的製造工藝是一項困難、昂貴和不確定的任務，而且存在着與擴大到先進臨牀試驗或商業化所需水平有關的風險，包括成本超支、工藝規模擴大的潛在問題、工藝重現性、穩定性問題、儲存問題、試劑或原材料的一致性和及時性。我們產品候選產品的製造設施可能會受到最近爆發的冠狀病毒疫情、其他流行病、地震和其他自然災害、設備故障、勞動力短缺、缺乏適當的温度控制、電力故障等諸多因素的不利影響。我們目前估計，我們有足夠的臨牀用品支持我們的臨牀試驗到2020年年底，然而，這一估計是取決於病人的入學率和許多其他因素，因此，可能會改變。此外，目前的臨牀用品可能不足以用於今後的臨牀研究。
此外，我們的產品候選產品的製造過程是複雜的、高度管制的，並受到若干風險的影響，其中包括但不限於：
• | 因污染、設備故障或設備安裝或操作不當或供應商或操作人員的錯誤而造成的產品損失； |
• | 由於生產、儲存或運輸中的温度控制失效而造成的產品損失或製造失敗； |
• | 由於偏離正常的生產和分配過程，導致生產產量、產品缺陷和其他供應中斷的減少； |
• | 意想不到的產品缺陷； |
• | 在我們的產品候選產品或製造我們產品候選產品的製造設施中的微生物、病毒或其他污染物，這可能導致這類製造設施長期關閉，以便對污染進行調查和補救； |
• | 由於重金屬的存在可能對全球定位系統的活性成分產生不利影響，而重金屬的存在可能導致雜質率高於可接受率，導致活性成分無法使用；以及 |
• | 由於過量水和氧氣可能造成的污染對全球定位系統的製造造成不利影響，這可能導致高於可接受水平的雜質，導致藥品無法使用。 |
任何影響我們產品候選產品生產運作的不利發展都可能導致裝運延誤、庫存短缺、批次失敗、提貨或召回，或導致我們藥品和藥品供應的其他中斷，這可能會延誤我們產品候選產品的開發。我們還可能不得不註銷庫存，因供應不符合規格的藥品而引起其他費用和費用，採取昂貴的補救措施，或尋求更昂貴的製造替代辦法。無法滿足我們對產品候選人的需求可能會損害我們的聲譽和我們產品在醫生、醫療費用支付人、病人或醫學界以及癌症治療中心中的聲譽，這可能會對我們經營業務的能力和我們的運營結果產生不利影響。
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在使用gps和nps的臨牀試驗中，也使用GM-CSF，其可用性取決於第三方製造商，第三方製造商可能提供或可能不可靠地提供GM-CSF，從而危及試驗的完成。
我們的一些產品候選人是結合使用GM-CSF，這是可用的液體和凍幹形式，完全從一個製造商。我們將繼續依賴該製造商提供GM-CSF與正在進行的GPS和NPS試驗以及這些項目的潛在商業製造有關。我們沒有與製造商簽訂專門的通用-CSF供應協議，而是依靠訂單來滿足我們的供應需求。任何暫時中斷或停止使用GM-CSF，或由我們決定改變與GPS或NPS一起使用的GM-CSF，都可能對我們的臨牀試驗和資產的任何商業化產生重大的不利影響。同樣，對於全球定位系統。蒙塔尼德還與GM-CSF和GPS聯合使用.任何暫時中斷或停止蒙塔尼德的供應可能會對我們的全球定位系統臨牀試驗和資產的任何商業化產生重大的不利影響。
如果我們的CMO的任何臨牀製造設施被損壞或破壞，或在這些設施的生產被中斷，我們的業務和前景將受到負面影響。
如果我們的CMO的製造設施或設備被損壞或毀壞，我們可能無法迅速或廉價地替換或更換我們的生產能力。如果暫時或長期丟失該設施或設備，我們可能無法將生產轉移到另一個CMO。即使我們能夠將生產轉移到另一個CMO，這一轉變也可能是昂貴和耗時的，特別是因為新的工廠需要遵守必要的監管要求，而且在銷售該工廠生產的任何產品之前，我們都需要獲得fda的批准。這樣的事件可能會推遲我們的臨牀試驗或減少我們的產品銷售。
雖然我們目前維持財產損失保險，並支付業務中斷和研發恢復費用，但我們的保險可能無法償還我們，或不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。如果我們目前的生產設施或工藝發生了災難性的事件或失敗，我們可能無法滿足我們對產品候選人的要求。
與我們對第三方的依賴和我們的許可協議有關的風險
我們依靠第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方沒有成功地履行他們的合同職責，或者沒有達到預期的最後期限，或者如果我們失去了任何CRO或其他關鍵的第三方供應商，我們可能無法及時獲得監管機構的批准，或者將我們目前或未來的產品候選產品商業化，如果有的話。
我們在臨牀試驗、執行和管理方面的內部能力有限，因此我們嚴重依賴第三方。我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO、供應商和承包商來監測和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據。例如，我們在MSK的合作調查人員以及他們的臨牀和臨牀操作團隊，協助正在進行的全球定位系統臨牀試驗，以及分析、公佈和展示與該方案有關的數據和結果的性能。我們還依靠MSK的合作研究人員，以及他們的臨牀和臨牀操作團隊，收集和轉移有關MSK先前進行的研究的各種類型的後續數據。
我們參與了全球臨牀試驗，作為CRO在我們的第三階段的試驗在反洗錢全球定位系統。我們目前依賴並計劃繼續依賴全球和/或其他CRO和其他第三方供應商進行我們正在進行的和設想中的臨牀研究，這些CRO和供應商將提供各種服務，從各種第二階段試驗的具體和需要(例如數據管理和生物統計)到我們的免疫組合(PD1阻滯劑)第二階段試驗和我們在全球定位系統AML的第三階段試驗，無所不包。我們依靠這些各方執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，包括適當和及時地進行我們的臨牀試驗，而且我們只控制其活動的某些方面。外包這些職能涉及的風險是，第三方可能無法按照我們的標準執行，可能無法及時產生結果或數據，或根本無法執行。
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雖然我們有關於第三方供應商服務承諾的協議，但我們對其實際表現的影響有限。然而，我們有責任確保我們的每一項試驗都按照適用的議定書和法律、規章和科學標準進行，我們對CRO的依賴並不免除我們的監管責任。
如果我們的公司或我們的任何合作伙伴或CRO不遵守適用的法規和良好的臨牀實踐，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的監管申請之前進行更多的臨牀試驗。我們不能向您保證，在由某一監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合適用的要求。此外，我們的臨牀試驗必須與產品生產的cGMP和其他要求。我們還被要求註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府支持的數據庫(clinicaltrials.gov)上，在規定的時間框架內。不遵守也將違反美國的聯邦要求，並可能導致其他懲罰，這將拖延監管審批過程，並導致不利的宣傳。
我們的CRO、第三方供應商和承包商不是我們的僱員，除了根據我們與這些CRO、第三方供應商和承包商的協議提供的補救外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目投入足夠的時間和資源，包括有經驗的工作人員。它們還可能與其他實體建立關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。如果CRO、第三方供應商和承包商未能成功履行其合同職責或義務，或未達到預期的最後期限，或者由於不遵守我們的臨牀協議、法規要求或其他原因，他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管批准或成功地將我們目前或未來的產品候選產品商業化。CRO、供應商或承包商的錯誤可能會導致我們的運營結果和我們目前或未來產品候選人的商業前景受到損害，我們的成本增加，以及我們產生收入的能力被推遲。
此外，第三方服務提供商的使用要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能增加這些信息被盜用的風險。我們目前有少量的員工，這限制了我們現有的內部資源來識別和監控我們的第三方供應商。如果我們將來無法識別和成功管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。雖然我們仔細管理我們與CRO的關係，但我們無法保證今後不會遇到挑戰或延誤，也無法保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。
如果我們與第三方CRO、第三方供應商或承包商的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO、第三方供應商或承包商及時、在商業上合理的條件下或在任何情況下達成協議。
我們的CRO，第三方供應商和承包商有權終止他們與我們的協議，如果一個未治癒的材料違約。此外，我們的一些CRO、第三方供應商和承包商有能力終止與我們各自的協議，如果可以合理地證明參與臨牀試驗的受試者的安全需要終止，如果我們為了債權人的利益或如果我們被清算的話。識別、限定和管理第三方服務提供商的績效可能是困難的、耗時的，並會導致我們開發程序的延遲。此外，當新的cro、第三方供應商或承包商開始工作，而新的cro、第三方供應商或承包商可能不能提供與原始供應商相同的類型或級別的服務時，就會有一個自然的過渡時期。
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我們依賴於我們所許可的技術，如果我們失去了許可這些技術的權利，或者我們在未來不能獲得新技術的許可，我們開發新產品的能力就會受到損害，如果我們不能履行我們根據許可協議所承擔的義務，我們就可能失去開發我們的產品候選人的能力。
我們目前依賴於來自第三方的技術與我們的產品候選人有關的許可證。我們目前的許可證，以及我們將來簽訂的任何許可證，都有可能強加給我們各種開發、資金、版税、勤勉、分包許可、保險和其他義務。如果我們對其中任何一項技術的許可因任何原因被終止，許可證所設想的產品的開發將被延遲，或完全停止，而我們尋求許可類似的技術或開發新的非侵權技術。獲得新許可證的成本很高。例如，我們完全依賴於我們從MSK獲得的許可證，以使我們能夠開發和商業化我們的領先產品候選產品GPS，以及任何對我們與MSK的許可證協議的丟失或質疑都可能對我們的業務和運營結果產生實質性和不利的影響。
根據我們已經簽訂的某些許可協議，我們每年有最低的美元金額，我們有義務花費在我們從合同夥伴那裏獲得許可的技術的開發上，以及維持某些許可證的其他義務上。如果我們沒有滿足我們的任何許可項下的這些要求，或者如果我們沒有遵守這些許可項下的任何其他義務，我們可能會違反這些協議下的義務，這可能會導致被許可的技術的損失。
此外，我們的業務取決於我們從第三方獲得治療性化合物許可的能力。如果我們不能履行我們在許可協議下的義務，我們可能會失去開發產品候選人的能力，這將對我們的業務產生不利影響。
我們有相當一部分的知識產權來自MSK.如果我們違反了與MSK的許可協議，我們將失去繼續發展GPS和潛在商業化的能力。
我們目前沒有任何專利或專利申請與我們的主要產品候選人，全球定位系統。GPS是從MSK獲得許可的，包括對美國和外國專利申請的獨家許可。根據MSK許可證協議，我們必須承擔各種義務，包括在資金、開發和商業化活動方面的盡職義務、在實現某些里程碑時的付款義務、產品銷售的特許權使用費以及其他物質義務。如果我們和MSK之間就我們在許可協議下的權利或義務有任何衝突、爭議、分歧或不履行問題，包括由於我們未能履行任何此類協議下的勤勉或付款義務而產生的任何此類衝突、爭議或分歧，我們可能有責任支付損害賠償，MSK可能有權終止受影響的許可證。失去與MSK的許可證協議可能會對我們在我們的發展努力中着手利用受影響的知識產權的能力、我們今後為全球定位系統訂立合作、許可證和/或銷售協議的能力以及我們使全球定位系統商業化的能力產生重大的不利影響。其他地方所述的與我們的專利和其他知識產權有關的風險也適用於我們所許可的知識產權，如果我們或許可人不獲得、維持和執行這些權利，可能對我們的業務產生重大的不利影響。
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我們可能無法確定NPS的任何合適的收購、許可或合作伙伴，或者如果我們能夠找到這樣一個合適的收購方或合作伙伴，以優惠的條件與此類收購或合作伙伴進行交易，這將損害我們從NPS資產中獲取價值的能力。
我們已決定，我們不會進一步發展核動力源。作為這種確定的結果，從NPS資產中獲得價值的主要途徑是為該資產找到合適的獲取、許可或協作夥伴。我們目前沒有進行任何具體交易的協議或承諾，我們對各種戰略替代辦法的探索可能不會導致任何具體行動或交易。在這種努力導致事務的範圍內，我們的業務目標可能會根據事務的性質而改變。我們無法保證，由於這一努力，我們將進行任何交易，或一項交易將能夠在優惠條件下完成，包括前期、里程碑、版權費和/或許可付款，由於許多因素，其中許多是我們無法控制的。此外，如果我們進行一項與核動力源有關的交易，我們就無法預測這種交易可能對我們的股票價格產生的影響。如果我們不能進行這樣的交易，我們也無法預測對我們股票價格的影響。如果我們確實進行了一項未經許可的NPS交易，就無法保證持牌人將成功地開發和商業化資產，因為任何潛在的持牌人都會受到本“風險因素”一節所述與臨牀發展有關的許多相同風險的影響。
我們可能沒有意識到我們未來可能形成的戰略聯盟的好處。
我們可以建立戰略聯盟，建立合資企業或合作關係，或者與第三方簽訂許可協議，我們認為這將補充或擴大我們現有的業務。這些關係，或類似關係，可能要求我們承擔非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，在尋求合適的戰略聯盟方面，我們面臨着巨大的競爭，談判過程既費時又複雜。此外，我們可能無法成功地為任何未來的產品候選人和項目建立戰略聯盟或其他替代安排，因為我們的研究和開發管道可能不夠，我們的產品候選人和項目可能被認為處於合作努力的早期發展階段，第三方可能認為我們的產品候選人和項目不具備展示安全和效率的必要潛力。如果我們許可產品或收購業務，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化結合起來，我們可能無法實現這些交易的好處。我們不能肯定，在一項戰略性交易或許可證之後，我們將實現有理由進行這種交易的收入或特定淨收入。與我們的產品候選者有關的任何拖延簽訂新的戰略聯盟協定也可能推遲我們的產品候選人的開發和商業化，並降低他們的競爭力，即使他們進入市場。
我們的業務涉及有害材料的使用，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環境、健康和安全法規，這可能是昂貴的，並限制我們如何做生意。
我們的第三方製造商和供應商的活動涉及危險材料的控制儲存、使用和處置。我們和我們的製造商和供應商在出售或以其他方式處置這些產品後，仍須遵守關於這些有害物質的使用、製造、儲存、處理和處置的法律和條例。在某些情況下，這些危險物質和因使用而產生的各種廢物將儲存在我們的承包商或製造商的設施中，等待使用和處置。我們不能完全消除污染的風險，因為污染可能會對我們的僱員和其他人造成傷害，環境損害導致成本高昂的清理工作，並根據適用的法律和條例對這些材料和特定廢物的使用、儲存、處理和處置承擔責任。雖然我們期望我們的第三方承包商和製造商在處理和處置這些材料時所採用的安全程序一般符合這些法律和條例規定的標準，但我們不能保證這種情況會發生，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此造成的損害承擔責任，這種責任可能超出我們的資源。我們目前不承擔生物或危險廢物保險以及我們的財產和傷亡保險，而一般責任保險則明確排除因生物或危險廢物接觸或污染而造成的損害和罰款。
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我們可能無法建立或保持第三方關係，這是開發或潛在商業化我們的部分或所有產品候選人所必需的。
我們期望依靠合作者、合作伙伴、許可人、臨牀研究組織和其他第三方來支持我們的發現努力，制定產品候選產品，製造我們的產品候選產品，併為我們的部分或全部產品候選人進行臨牀試驗。我們不能保證，我們將能夠成功地談判協議或保持與合作者，合作伙伴，許可人，臨牀調查員，供應商和其他第三方的關係，如果有優惠的條件，如果有的話。我們能否成功地談判這類協議，除其他外，將取決於潛在合作伙伴對我們的技術是否優於競爭技術的評估，以及我們所產生的臨牀前和臨牀數據的質量，以及開發我們的產品候選人所特有的風險。如果我們無法獲得或維持這些協議，我們可能無法在臨牀上開發、制定、製造、獲得法規批准或使我們的產品候選產品商業化。我們不能控制我們的合同夥伴將用於我們的研究和開發項目、產品候選人或潛在產品候選人的資源的數量或時間，我們也不能保證這些各方將及時履行其在這些安排下對我們的義務。我們可能無法立即終止與合同夥伴的任何此類協議，即使這些合同夥伴不履行他們對我們的義務。
此外，我們可能不時收到第三方的通知，聲稱我們的技術或產品候選人侵犯了這些第三方的知識產權。第三方聲稱我們的活動或產品候選人侵犯了第三方的知識產權，可能會對我們為我們的技術或產品候選人獲得戰略合作伙伴或許可人的能力或我們為我們的化合物保護或維持製造商的能力產生不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
我們可能無法獲得和執行專利權或其他知識產權，涵蓋我們的產品候選人，並具有足夠的廣度，以防止第三方與我們競爭。
我們在產品候選者方面的成功在一定程度上取決於我們能否在美國和國外獲得和保持專利保護，保護我們的商業祕密，以及防止第三方侵犯我們的所有權。我們尋求保護我們的專利地位，在美國和某些外國司法管轄區的專利申請與我們的新技術和產品候選人是重要的我們的業務。專利起訴程序昂貴且耗時，我們可能無法以合理的費用或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。此外，我們不能在所有主要市場追求或獲得專利保護。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交或起訴，或保留專利，涵蓋我們從第三方獲得許可的技術，或涵蓋合作或商業化夥伴可能開發的技術。在某些情況下，我們的許可人有權在沒有我們的參與或同意的情況下執行被許可的專利，或決定不執行或允許我們執行許可的專利。因此，這些專利和申請不得以符合我們業務最大利益的方式被起訴和強制執行。如果任何這類許可人不保留這些專利，或喪失對這些專利的權利，我們已經獲得許可的權利可能會被減少或取消，我們開發和使我們的任何產品商業化的能力可能會受到不利的影響。
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生物技術和製藥公司的專利地位普遍高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是訴訟的主題。此外，外國司法管轄區的法律對我們的權利的保護程度可能與美國法律不同。例如，歐洲專利法對人體處理方法的專利性的限制比美國法律多。科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們不能肯定我們或我們的許可人是第一個在我們擁有的或許可的專利或待決的專利申請中提出要求的發明，或者我們或我們的許可人是第一個對這些發明提出專利保護的。此外，美國專利和商標局(USPTO)可能要求拒絕申請專利，並將其限定於共同擁有或指定共同發明人的另一項專利的期限。因此，我國專利權的簽發、範圍、效力、期限、可執行性和商業價值等方面都存在很大的不確定性。
我們的待決和未來專利申請，以及任何合作或商業化夥伴的待決和未來專利申請，都不可能導致專利的發放，從而保護我們的全部或部分技術或產品，或有效地阻止其他人將競爭性技術和產品商業化。
在對任何專利申請進行起訴期間，基於申請的任何專利的發放可能取決於我們或其是否有能力產生額外的臨牀前或臨牀數據，以支持我們提出的申請的可專利性。我們或任何合作或商業化夥伴可能無法及時或根本無法產生足夠的額外數據。此外，美國或其他國家對專利法或專利法解釋的改變可能會削弱我們或合作或商業化夥伴的專利的價值，或縮小我們或其專利保護的範圍。
無論是在美國還是國外，專利法或專利法解釋的變化都可能降低我們知識產權的價值。
2011年9月16日，“萊希-史密斯美國發明法”(Leahy-Smith America Instituents Act)或“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)包括了對美國專利法的一些重大修改.這些規定包括影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。因此，尚不清楚，如果有什麼影響，萊希-史密斯法案將對我們的業務運作。然而，“萊希-史密斯法案”，特別是第一存檔條款和我們的實施，可能會增加對我們專利申請的起訴以及對我們已頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的商業和財務狀況產生重大的不利影響。因此，我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或強制執行的索賠的範圍。
此外，美國最高法院的裁決縮小了某些情況下某些情況下的專利保護範圍。有時，美國最高法院、其他聯邦法院、美國國會或美國貿易組織的解釋可能會改變可專利性的標準，任何這樣的變化都可能對我們的業務產生負面影響。
美國最高法院裁決的一些案件涉及的問題是，在什麼情況下，背誦抽象的思想、自然規律、自然現象和/或自然產品的主張才有資格申請專利，而不管所聲稱的主題是否具有其他方面的新奇和創造性。這些案件包括：分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.案，569 U.S.576(2013)，又稱Myriad裁決；Alice Corp.訴CLS Bank International，573 U.S.13-298(2014)，又稱Alice裁決；Mayo Co-ativeServices訴Prometheus實驗室，Inc.，也稱為Prometheus裁決，566 U.S.66(2012)。這些決定的全面影響尚不清楚。鑑於這些和隨後的法院裁決，美國專利貿易組織已向專利審查人員發佈材料，為確定背誦自然法、自然現象或自然產品的權利主張的專利資格提供指導。
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我們目前的產品候選產品包括在不同程度上源自自然的產品或組件；因此，這些決定以及法院和USPTO對這些決定的解釋可能會影響對我們專利組合中某些類型專利要求的起訴、辯護和強制執行。除了在我們獲得未來專利的能力方面日益增加的不確定性之外，這些事件的結合也給一旦獲得專利的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的這些決定和其他決定，有關專利的法律和法規可能會改變或被解釋為不可預測的方式，這會削弱我們獲得某些專利申請或強制執行將來可能發給我們的專利的能力。此外，這些事件可能會對我們捍衞專利的能力產生不利影響，這些專利可能會在USPTO或美國法院的程序中發佈。
雖然我們打算採取合理必要的行動來執行我們的專利權，但我們可能無法發現侵犯我們自己或在許可範圍內的專利的行為，這對於製造或配方產品的方法來説可能特別困難。
我們在一定程度上依賴於我們的許可人和合作者來保護我們很大一部分的所有權。此外，第三方可能會質疑我們的授權專利和我們可能獲得的任何自己的專利，這可能導致部分或全部相關專利要求無效或不可執行。執行或維護知識產權的訴訟或其他程序非常複雜、昂貴，可能會轉移我們管理層對我們核心業務的注意力，並可能導致不利的結果，從而對我們阻止第三方與我們競爭的能力產生不利影響。
如果另一方有理由對我們自己和在許可的專利中的任何一項權利主張一個實質性的新的專利問題，第三方可以要求重新審查專利索賠，這可能會導致某些索賠範圍的喪失或整個專利的損失。除了可能的侵權訴訟，以及幹擾和複審程序之外，我們還可能成為專利反對程序的一方，即我們的專利的發明主體的可專利性受到質疑，或者我們正在挑戰他人的專利。這些程序的費用可能很大，這種努力可能會失敗。隨着醫療器械、生物技術和製藥業的擴大和專利的發放，其他人可能聲稱我們的商業產品和(或)產品的候選者侵犯了他們的專利權的風險增加了。如果發現第三方的專利涵蓋了我們的商業產品和產品的候選產品、專利技術或我們的用途，我們或我們的合作者可能會被法庭禁止，並被要求支付損害賠償，除非我們或它獲得專利許可，否則我們無法繼續使我們的產品商業化或使用我們的專利技術。我們或我們的合作者可能無法以可接受的條件獲得許可，如果有的話。此外，在訴訟期間，專利持有人可獲得初步強制令或其他衡平法上的濟助，禁止我們作出、使用或出售我們的商業產品及產品候選人，以待就案情進行審訊。
我們的產品候選人可能會面臨生物相似的競爭，比預期的更早，在我們的物質組成，專利保護的產品到期後，這類產品。
即使我們成功地獲得監管批准，在競爭對手之前將產品候選產品商業化，我們的產品候選者也可能面臨來自生物相似產品的競爭。根據“公共衞生服務法”或“公共衞生服務法”的規定，大多數生物製品是由FDA通過生物製劑許可證申請或BLA獲得銷售許可的。為了獲得新生物的許可或市場許可，保薦人(通常是製造商)必須在BLA中證明該生物製品，以及其製造、加工、包裝或持有的設施符合標準，以確保該產品是安全、純淨和有效的。與其他經FDA批准的產品一樣，對生產過程的任何後續更改都需要向FDA演示更改前後產品屬性的可比性，以確保產品的安全性和有效性得到維護。2010年，作為“病人保護和平價醫療法案”(ACA)第七章頒佈的“生物製品價格競爭和創新法”(BPCIA)在PHSA下為生物相似生物製劑(即生物相似產品，有時稱為以下簡稱-生物製劑)規定了一種簡化的途徑。生物相似是指被證明與FDA授權的生物製品(即參考產品)“高度相似”(即生物相似)但不完全相同的生物產品。
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BPCIA還規定了品牌生物(參考產品)的排他性時期，一個為期4年，另一個為期12年。如果滿足了某些要求，這些監管排他性就會在新的生物製品獲得許可的情況下開始。在四年的排他性期間，一個縮寫的BLA的生物相似參考受保護的品牌生物可能不會提交給fda。在12年的排他期內，在參考產品首次獲得許可的12年之後，生物相似產品的生物類似物的批准可能不會生效，這意味着FDA可能不會批准生物相似的申請。
此外，BPCIA還規定了生物相似申請人與參考產品保薦人之間的披露和談判程序，有時被稱為“專利之舞”。儘管生物相似申請人的當事人不是強制性的，但這一舞蹈涉及幾輪關於生物相似申請人侵犯參考產品保薦人專利的潛在爭議的信息交流。此外，生物相似許可根據BPCIA並不取決於專利糾紛的解決。因此，儘管參考產品保薦人和生物相似申請人之間的專利問題尚未解決，FDA仍可能批准生物相似產品。
我們的物質專利的組成，我們的某些產品候選人已經過期或將到期之前，任何產品營銷批准。我們打算為我們的全球定位系統以及我們的NPS產品的候選產品尋求數據排他性和市場排他性，這些產品預計將作為生物製品受到FDA的監管，這些產品是根據PHSA和其他國家的類似法律規定的。我們相信，這些產品的候選人將有資格獲得四年的數據獨佔和12年的市場排他性的BPCIA。該法律是複雜的，並繼續由林業發展局解釋和執行。因此，其最終影響、實施和意義都會受到不確定性的影響。雖然不確定這些打算實施BPCIA的過程何時可能被FDA完全採用，但任何這樣的過程都可能對我們的產品候選產品的未來商業前景產生重大的不利影響。還有一種風險是，美國國會可能修改BPCIA以縮短12年的市場排他性期限，或者FDA不會根據其對BPCIA對競爭產品的排他性條款的解釋，認為我們的產品候選產品是參考生物製品，有可能在我們的專利保護期滿後比預期的更早創造生物相似競爭的機會。此外，生物相似物一旦獲得批准，將以類似於非生物製品的傳統通用替代品的方式替代任何參考產品的程度尚不清楚，並將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。根據BPCIA和州藥房法, 只有可互換的生物相似產品被認為是參考生物製品的替代品，而不需要處方原生物製品的保健提供者的幹預。然而，就像所有在病人-提供者關係和病人特定醫療需求的背景下作出的處方決定一樣，保健提供者不受限制地以標籤外的方式處方類似生物的產品。
即使如我們所預期的那樣，GPS和NPS被認為是根據BPCIA有資格獲得12年獨家待遇的參考產品，競爭對手也可以決定放棄可用於生物相似產品的簡化批准途徑，並在完成自己的臨牀前研究和臨牀試驗之後，提交完整的BLA以獲得產品許可。在這種情況下，我們在BPCIA下可能具備的任何排他性都不會阻止競爭對手在獲得批准後立即銷售其生物產品。
在歐洲，歐盟委員會根據過去幾年發佈的一套一般和產品類別的生物相似批准指南，批准了幾種類似生物產品的營銷授權。此外，如果獲得批准，公司可能會在其他國家開發生物相似產品，與我們的產品競爭。
在一些國家，藥品或生物製品的管制性或非專利性低於美國提供的專利。2020年1月29日，美國簽署了“美國-墨西哥-加拿大協定”(USMCA)，以取代1994年的“北美自由貿易協定”(NAFTA)。目前的版本，正在等待加拿大批准，不包括至少10年的市場排他性期，這是該協定早期版本的一部分。USMCA的10年期將增加加拿大8年的排他性期和墨西哥的5年期的排他權期。此外，在美國以外的一些國家，肽疫苗(如gps和nps)被規定為化學藥物而不是生物製劑，可能有資格也可能沒有資格獲得非專利專利。
69
如果我們因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這種訴訟可能代價高昂，耗費時間，並可能妨礙或拖延我們的發展和商業化努力。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們和我們的合作者不侵犯第三方的專利和所有權。在美國境內外有大量涉及生物技術和製藥業的專利和其他知識產權的訴訟和其他對抗性訴訟，包括專利侵權訴訟、干涉或衍生訴訟、反對，以及美國專利貿易組織和非美國專利局的當事人間和授予後審查程序。許多美國和非美國頒發的專利和第三方擁有的待決專利申請存在於我們正在開發的領域，並可能開發我們目前和未來的產品候選產品。隨着生物技術和製藥業的擴大和專利的發放，隨着我們的產品管道的增長，我們的產品候選者可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加，因為包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚這些專利涉及各種類型的產品或使用方法。專利的範圍由法院解釋，解釋並不總是統一或可預測的。
如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的產品候選者、產品和方法要麼不侵犯相關專利的專利主張，要麼證明專利主張無效，我們可能無法做到這一點。證明專利無效是困難的。如果任何已頒發的第三方專利被具有管轄權的法院持有，以涵蓋我們的材料、配方、製造方法或治療方法的各個方面，我們可能會被迫，包括通過法院命令，停止開發、製造或使相關的產品候選產品商業化，直到該專利到期為止。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可證，以便使用侵權技術並繼續開發、製造或銷售侵權產品候選產品。如果由於實際或威脅的專利侵權要求，我們無法以可接受的條件獲得許可，我們可能被阻止將產品候選品商業化，或被迫停止我們業務的某些方面。此外，對我們提出索賠的各方也可能獲得禁令或其他公平的救濟，這會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一種或多種產品的能力。
無論結果如何，針對侵犯專利或盜用商業機密的主張進行辯護可能是昂貴和耗時的。因此，即使我們最終取得勝利，或在早期階段達成和解，這種訴訟也會給我們帶來難以預料的巨大費用。此外，訴訟或訴訟威脅可能會對我們的管理團隊的時間和注意力造成很大的要求，分散他們對其他公司業務的追求。如果我們成功地向我們提出侵權索賠，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費，或者重新設計侵權產品，這可能是不可能的，也可能需要大量的時間和金錢開支。我們還可以選擇簽訂許可協議，以便在訴訟前解決專利侵權索賠，任何此類許可協議都可能要求我們支付可能很大的專利使用費和其他費用。在任何專利或其他知識產權訴訟過程中，可以公開宣佈審理結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些公告是負面的，我們的產品候選人、項目或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下跌。
70
我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。
在全世界所有國家，對我們目前和未來的產品候選人申請、起訴、執行和辯護專利將是昂貴得令人望而卻步的。在美國以外的某些國家，我們或許可人的知識產權範圍可能不如美國。此外，某些外國的法律並不像美國的法律那樣保護知識產權。因此，我們和我們的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的國家實施我們和我們的許可人的發明，或在美國或其他法域銷售或進口利用我們和許可人的發明製造的侵權產品。競爭對手可以利用我們和我們的許可人的技術，在我們沒有獲得專利保護或我們在有關專利之下沒有專屬權利的地方開發自己的產品，而且，還可以將侵權產品出口到我們和我們的許可人享有專利保護但執行力度不如美國的地區。這些侵權產品可能與我們的產品候選者在我們或我們的許可人沒有已頒發的專利或我們在有關專利下沒有專有權的情況下競爭，或者我們的專利主張和其他知識產權可能不具有效力或不足以防止他們這樣競爭。
許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥有關的知識產權保護，這可能使我們和我們的許可人很難制止侵犯我們和我們許可人的專利或銷售競爭產品，而這一般都侵犯了我們和我們許可人的所有權。在外國司法管轄區執行我們和我們的許可人專利權利的程序可能會造成大量費用，使我們的注意力轉移到我們業務的其他方面，可能使我們和我們的許可人的專利面臨無效或狹義解釋的風險，可能使我們和我們的許可人的專利申請面臨不頒發的風險，並可能促使第三方對我們或許可人提出索賠。我們或我們的許可人不得在我們或許可人提起的任何訴訟中獲勝，即使我們或我們的許可人成功，所判的損害賠償或其他補救辦法，如果有的話，也可能沒有商業意義。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並對我們的業務成功和股票價格產生重大的不利影響。
第三人可能侵犯我們的專利，我們的許可人的專利，或濫用或以其他方式侵犯我們或許可人的知識產權。我們和我們的許可人的專利申請不能對在此類申請中使用所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從這類申請中發出，並且只有在所簽發的索賠涉及該技術的範圍內。今後，我們或許可人可選擇提起法律訴訟，以執行或維護我們或許可人的知識產權，保護我們或許可人的商業祕密，或確定我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍。我們對被認為是侵權者提出的任何索賠也可能引起這些當事方對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的知識產權或我們的知識產權是無效的。此外，第三方可以對我們或我們的許可人提起法律訴訟，對我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍提出質疑。訴訟過程既昂貴又費時。在這些訴訟中，我們或我們的許可人的許多對手可能有能力投入比我們或我們的許可人更多的資源來起訴這些法律行動。因此，儘管我們或我們的許可人作出了努力，但我們或我們的許可人可能無法防止第三方侵犯或盜用我們擁有或控制的知識產權，特別是在法律可能沒有在美國充分保護我們的權利的國家。訴訟可能導致大量的成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務和財務結果。此外，在侵權訴訟中, 法院可裁定由我們擁有或授權給我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，或以我們或我們的許可人的專利不包括有關技術為由，拒絕阻止另一方使用有關技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們或我們的許可人的一項或多項專利面臨無效、不可執行或狹義解釋的風險。
71
由我們或我們的許可人或合作者，或由USPTO或任何非美國專利當局提出的由第三方挑起的干涉或衍生程序，對於確定發明或發明權事項相對於我們或許可人的專利或專利申請的優先權可能是必要的。我們還可能參與其他程序，如複審或反對程序、雙方間審查、批出後審查或其他在USPTO或其外國同行中與我們的知識產權或其他知識產權有關的發放前或批出後程序。任何這類程序的不利結果可能要求我們或我們的許可方停止使用相關技術並將受影響的產品候選產品商業化，或試圖從受影響的一方獲得許可。
如果當時的一方不以商業上合理的條件向我們或許可人提供許可，那麼我們的生意就會受到損害，如果有任何許可的話。即使我們或我們的許可人獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們或我們的許可人相同的技術。此外，如果我們或我們的許可人的專利和專利申請所提供的保護的廣度或力度受到威脅，可能會勸阻公司與我們合作，批准、開發和商業化目前和未來的產品候選產品。即使我們成功地為這些訴訟或訴訟進行辯護，我們也可能會付出很大的代價，這可能會分散我們的管理層和其他僱員的注意力。如果我們被發現故意侵犯一項專利，我們可能會被發現對金錢損害負責，包括三倍的損害賠償和律師費。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生重大不利影響。此外，根據2003年“醫療保健處方藥、改進和現代化法”(MMA)第十一章，某些協議，包括品牌和非專利藥品公司之間的專利訴訟和解協議，必須提交給聯邦貿易委員會或FTC、司法部或司法部。“病人知情權藥品價格法”修訂了MMA第十一章，擴大了報告要求，包括生物相似產品申請人和生物公司之間的協議。
雖然我們已採取措施保護我們的商業機密和未獲得專利的技術，與第三方簽訂保密協議，並與某些僱員、顧問和顧問簽訂專有信息和發明協議，但第三方仍可能獲得這些信息，或者我們可能無法保護我們的權利。
專利商業機密和未申請專利的技術對我們的業務也非常重要。我們對我們的許可人、合作者和供應商所使用的商業機密的保護也有有限的控制權。我們不能保證不會違反具約束力的協議，我們會有足夠的補救措施，或我們的商業機密和未獲專利的技術不會為我們的競爭對手所知或獨立發現。如果商業祕密是獨立發現的，我們就無法阻止它們的使用。強制要求第三方非法獲取和使用我們的商業祕密或未獲得專利的技術是昂貴和耗時的，其結果是不可預測的。
我們可能會被指我們的僱員、顧問或獨立承辦商錯誤地使用或向我們披露其其他客户或前僱主的商業機密。正如生物科技和製藥業中常見的情況一樣，我們的某些僱員以前受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。此外，我們聘請顧問服務，協助我們發展商業產品和產品的候選人，其中很多人曾受僱於或可能曾受僱於或目前正為其他生物科技或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，提供顧問服務。我們可能會被指這些僱員和顧問，或我們無意中或以其他方式使用或披露其前僱主或其前任或現任客户的商業機密或其他專有資料。為了對這類索賠進行辯護，訴訟可能是必要的。即使我們成功地為任何此類訴訟辯護，任何此類訴訟都可能曠日持久，代價高昂，分散了我們管理團隊的注意力，投資者和其他第三方對此並不看好，而且有可能導致不利的結果。
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如果我們不能保護我們的商業機密和其他專有信息的機密性，我們的技術的價值就會受到實質性的影響，我們的業務也會受到損害。
除了尋求專利所提供的保護之外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護專有知識-這是不可專利的，或者我們選擇不申請專利，專利難以執行的程序，以及我們技術、發現和開發過程中涉及專利知識的其他要素-專利不包括在內-信息或技術。任何向第三方披露或盜用我們保密的專有信息，都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，包括使他們能夠開發和商業化與我們目前或未來的產品候選者大致相似或具有競爭力的產品，從而削弱我們在市場上的競爭地位。商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，在一定程度上，通過與我們的僱員、顧問和外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息。雖然我們採取了合理的措施來保護我們的商業祕密，但我們的僱員、顧問、承包商或外部科學顧問可能有意或無意地向競爭對手披露我們的商業祕密或機密、專有信息。此外，競爭對手還可能獲得我們的商業機密，或獨立地開發相當多的信息和技術。如果我們的任何機密專有信息是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。
強制要求第三方非法獲取和利用我們的任何商業機密是昂貴和費時的，其結果是不可預測的。此外，某些外國的法律並沒有以與美國法律相同的程度或同樣的方式保護商業祕密等所有權。盜用或未經授權向第三方披露我們的商業機密會損害我們在市場上的競爭優勢，並可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。
一些我們擁有許可的知識產權，如果是政府資助的項目創造出來的，可能會受到某些聯邦法規的約束。
一些涉及我們許可的知識產權的協議規定，如果這些權利來自於使用美國政府的資金，那麼這些權利就可能受到某些聯邦法規的約束。因此，美國政府可能根據1980年的“貝赫-多爾法案”或“貝赫-多爾法案”，在我們目前或未來的產品候選人身上體現出某些知識產權權利。這些美國政府在政府資助的項目下開發的某些發明的權利包括非排他性、不可轉讓、不可撤銷的世界範圍內將發明用於任何政府目的的許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予其中任何一項發明的排他性、部分排他性或非排他性許可，條件是：(一)尚未採取適當步驟將該項發明商業化，(二)政府行動是滿足公共衞生或安全需要所必需的，或(三)政府行動是必要的，以滿足聯邦條例規定的公眾使用要求(也稱為“權利中的三月”)。如果我們或適用的許可人不向政府披露發明，也沒有在規定時限內提出知識產權登記申請，美國政府也有權取得這些發明的所有權。在政府資助的項目下產生的知識產權也受到某些報告要求的制約，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外, 美國政府要求任何體現主體發明的產品或通過使用主體發明而生產的產品必須在美國大量生產。如果知識產權所有人能夠證明作出了合理但不成功的努力，以類似的條件向可能在美國大量生產的許可人授予許可證，或在這種情況下，國內製造在商業上不可行，則可免除製造優惠的要求。這種對美國製造商的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權所涵蓋的產品簽訂合同的能力。如果我們目前或未來的任何知識產權都是通過使用美國政府的資金產生的，那麼“貝赫-多爾法案”的規定也可能同樣適用。
73
與我們目前和未來產品候選人商業化有關的風險
我們的商業成功取決於在醫生、病人、醫療保健支付人和癌症治療中心中獲得市場對我們目前和未來產品候選人的重大認可。
即使我們目前或未來的任何產品候選產品獲得監管機構的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、醫療支付人、患者或包括癌症治療中心在內的醫學界的認可。我們獲得批准的任何產品候選產品的市場接受程度取決於以下幾個因素：
• | 臨牀試驗證明的產品候選產品的有效性和安全性； |
• | 產品候選的臨牀適應症和患者羣體； |
• | 被醫師、主要癌症治療中心和患者接受為安全有效的治療藥物； |
• | 醫生、醫院和第三方付費人採用新型免疫療法； |
• | 產品候選產品相對於替代療法的潛在優勢和感知優勢； |
• | 在更廣泛的患者羣體中看到產品候選產品的安全性，包括我們在批准的適應症之外使用； |
• | 與其他藥物一起使用的任何限制； |
• | 任何副作用的發生率和嚴重程度； |
• | FDA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求； |
• | 我們的產品和有競爭力的產品的市場引進時間； |
• | 本公司新型WT1肽腫瘤免疫治療產品候選產品的商品化製造和分銷工藝的開發； |
• | 與替代療法有關的治療費用； |
• | 由第三方付款人和政府當局提供保險和適當償還； |
• | 相對方便和易於管理；以及 |
• | 我們的銷售和營銷工作的有效性和我們的合作者。 |
如果我們目前和未來的任何產品候選人獲得批准，但未能獲得醫生、病人、醫療保健付款人或癌症治療中心的市場認可，我們將無法產生可觀的收入，這將損害我們盈利的能力。
即使我們能夠將我們目前或未來的產品候選產品商業化，這些產品也可能得不到美國和其他國家第三方付款人的保險和足夠的補償，因為我們試圖將我們的產品商業化，這可能會損害我們的業務。
我們成功地將任何產品商業化的能力在一定程度上將取決於這些產品和相關治療的覆蓋範圍和足夠的補償將從第三方支付者那裏獲得，包括政府衞生行政部門、私營醫療保險公司和其他組織。
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第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。醫療保健行業的一個主要趨勢是控制成本。第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定價格的折扣，並對醫藥產品的收費提出質疑。第三方支付者也可能尋求額外的臨牀證據，除了獲得監管批准所需的數據之外，在覆蓋我們為這些患者提供的產品之前，可以在特定的患者羣體中證明臨牀效益和價值。我們不能確定我們商業化的任何產品都能得到覆蓋範圍和足夠的補償，如果可以，補償的水平將是多少。承保範圍和補償可能會影響我們獲得監管批准的任何產品的需求或價格。如果無法獲得補償，或者只能在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將我們獲得監管批准的任何產品的候選產品商業化。
在獲得新批准的藥物的覆蓋面和報銷方面可能會出現重大延誤，而且覆蓋面可能比FDA或類似的外國監管當局批准該藥物的目的更有限。此外，獲得保險和報銷的資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用的費率支付任何藥物。如果適用的話，新藥物的臨時補償水平也可能不足以支付我們的費用，而且可能只是暫時的。償還率可能因藥物的使用和使用的臨牀環境而異，可根據已為較低成本的藥物確定的償還水平，並可納入其他服務的現有付款。藥品的淨價格可以通過第三方付款者所要求的強制折扣或回扣來降低，也可以通過今後放寬目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的任何法律來降低。在美國沒有統一的保險和報銷政策，承保範圍和補償可能因付款人的不同而有很大差別。第三方支付者在制定自己的報銷政策時往往依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了醫療保險的確定外，他們也有自己的方法和審批過程。我們無法及時從政府資助和私人付款人那裏獲得我們開發的任何已批准產品的覆蓋範圍和盈利償還率，這可能會對我們的經營結果、提高產品商業化所需資金的能力和整體財務狀況產生重大的不利影響。
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最近頒佈的和未來的立法，包括可能不利的定價條例，可能會增加我們獲得監管機構批准和商業化我們目前或未來產品候選人的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。
除其他事項外，管制新藥的批准、覆蓋面、定價和報銷的條例因國而異。在美國和一些外國司法管轄區，對醫療系統進行了一些立法和監管方面的修改和擬議的改革，這些變化可能會阻止或推遲對我們目前或未來的產品候選人的監管批准，限制或規範批准後的活動，並影響我們成功銷售任何獲得監管機構批准的產品候選人的能力。在美國，歐盟、英國和其他可能對我們目前和未來產品候選人、政府當局和第三方支付者具有潛在重要性的市場正越來越多地試圖限制或管制醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法的價格，從而降低了平均銷售價格。還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。例如，2019年5月8日，醫療保險和醫療補助服務中心(簡稱CMS)發佈了一條最終規則，要求直接向消費者播放處方藥和生物製品的電視廣告，以包括該產品的批發收購成本或清單價格；然而，美國哥倫比亞特區地方法院(U.S.Area Court for the Columbia)宣佈該最終規則無效，阻止其生效。地區法院的裁決目前正在向美國DC巡迴上訴法院上訴，最終裁決的結果尚不確定。此外，根據特朗普政府的安全進口計劃，在2019年12月底, FDA發佈了一份擬議的規則制定通知，以建立一個制度，使州政府實體可以合法地進口和分銷從加拿大采購的處方藥，儘管這些未來項目的影響尚不確定。國會和特朗普政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施，以控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品候選人的需求減少或增加定價壓力。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些改變對我們的產品候選產品的監管批准(如果有的話)會產生什麼影響。
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旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。
第三方支付者，無論是國內的還是國外的，還是政府的或商業的，都在開發越來越複雜的控制醫療費用的方法。在美國和某些國際司法管轄區，對醫療保健制度進行了一些立法和監管方面的修改，可能會影響我們銷售產品的能力。特別是，2010年頒佈了“平價醫療法案”(ACA)，其中除其他外，使生物產品受到成本較低的生物相似者的潛在競爭；討論了一種新的方法，即對吸入、注射、注入、植入或注射的藥品計算製造商根據“醫療補助藥品退税方案”所欠的退款；增加大多數製造商根據“醫療補助藥品回扣方案”所欠的最低醫療補助退税；將“醫療補助藥品回扣計劃”擴大到使用登記在醫療補助管理下的個人的處方；使製造商對某些品牌的處方藥徵收新的年費和税款；併為增加聯邦政府相對有效性研究的項目提供了激勵。自頒佈以來，“反腐敗法”的某些方面一直受到司法和國會的挑戰，美國現政府最近努力廢除或廢除和取代“反腐敗法”的某些方面。2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官或得克薩斯州地區法院法官裁定，個人授權是ACA的一個關鍵和不可缺少的特徵，因此，由於其作為税法的一部分被廢除，因此ACA的其餘條款也是無效的。2019年12月，第五巡迴上訴法院維持了下級法院的裁定，即法律中的個人授權是違憲的。不過, 第五巡迴法院還撤銷了該案，並將案件發回地區法院，以確定作為“平價醫療法案”的一部分頒佈但與個人授權或健康保險(包括“BPCIA”)無關的其他改革是否可以從“平價醫療法案”的其餘部分中分離出來，從而不被宣佈為無效。目前尚不清楚這一決定、隨後的上訴，包括可能向美國最高法院提出的上訴，以及廢除和取代“平價醫療法案”的其他努力將如何影響該法律的實施。除非對ACA的未來有更明確的把握，否則很難預測其對我們業務的全面影響和影響。
此外，自“非加太法”頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年“預算控制法”制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會負責建議2013年至2021年至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，2013年生效，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2027年。2012年的“美國納税人救濟法”進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療機構的醫療保險付款，並將政府收回多付給醫療機構的期限從三年延長到五年。
在外國、聯邦和州各級，已經並有可能繼續提出立法和監管建議，旨在控制或降低醫療保健費用，包括促進非專利藥物的進入和生物相似劑的使用。我們無法預測今後可能採取的主動行動。政府、保險公司、管理下的保健組織和其他保健服務付款人繼續努力控制或降低保健費用和(或)實行價格管制，可能會對下列方面產生不利影響：
• | 如果我們獲得監管部門的批准，我們對產品候選人的需求； |
• | 我們有能力接受或設定我們認為對我們的產品公平的價格； |
• | 我們創造收入和實現或保持盈利的能力； |
• | 我們有能力享受或保持市場獨佔性； |
• | 我們須繳付的税額；及 |
• | 資本的可得性。 |
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我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步削減，更嚴格的覆蓋標準，更低的報銷和新的支付方法。這可能會降低我們獲得的任何批准的產品的價格。任何拒絕醫療保險或其他政府資助項目的報銷可能導致類似的拒絕或減少私人支付者的付款，這可能會使我們無法產生足夠的收入，獲得盈利，或使我們的產品候選產品商業化，如果獲得批准。
外國市場可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。
在一些國家，特別是歐洲聯盟成員國，處方藥的定價受政府管制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的監管批准。此外，各國政府和其他利益攸關方可能對價格和補償水平施加相當大的壓力，包括作為控制費用措施的一部分。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得補償後繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們或我們的合作者可能需要進行臨牀試驗或其他研究，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對出版國和其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。如果我們的產品無法償還，或在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平，我們的業務就會受到不利的影響。
與衞生保健法規有關的風險
我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入的減少。如果我們或他們不能遵守這些規定，我們可能會受到民事和刑事調查和訴訟，這會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大的不利影響。
醫療服務提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得監管批准的任何產品候選人方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療服務提供者、醫療保健實體、第三方支付人和客户達成的協議可能會使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他可能限制我們研究、開發、銷售和分銷產品的商業或金融安排和關係的醫療法律法規的影響。作為一家制藥公司，即使我們不也不會控制醫療服務的轉診或直接向醫療保險、醫療補助或其他第三方支付費用的法案，聯邦和州有關欺詐、濫用和病人權利的法律和法規也適用於我們的業務。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和條例，可能影響我們的經營能力的限制包括：
• | “聯邦醫療保健反Kickback法規”，除其他外，禁止個人和實體故意故意直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式索取、提供、接受或提供報酬，以誘使或獎勵，或作為交換，或作為對個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務的回報，這些物品或服務可全部或部分根據聯邦醫療保健方案(如醫療保險或醫療補助)支付； |
• | 聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括可通過民事舉報人或欺詐行為執行的“聯邦虛假索賠法”，以及民事罰款法律，禁止個人或實體故意向聯邦政府，包括醫療保險和醫療補助方案，提出付款或批准虛假或欺詐性索賠，或作出虛假陳述，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付款項的義務； |
• | 1996年的“聯邦健康保險可攜性和問責製法”(HIPAA)對實施欺騙任何醫療福利計劃的計劃規定了刑事和民事責任，並制定了聯邦刑法，禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或在交付或付款方面作出任何重大虛假陳述。 |
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經2009年“經濟和臨牀健康保健信息技術法”(HITECH)修訂的保健福利、項目或服務，其中規定了義務，包括強制性合同條款，以保障受法律約束的實體的個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸，例如某些保健提供者、保健計劃和保健信息交換所(稱為覆蓋實體)及其各自為其提供服務的業務夥伴，其中涉及創建、使用、維護或披露可單獨識別的健康信息；
• | “ACA”規定的聯邦醫生陽光要求，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商，除某些例外情況外，每年向HHS報告有關支付和其他價值轉移給醫生、其他保健提供者和教學醫院的信息，以及醫生和其他保健提供者及其直系親屬和適用的團體採購組織所持有的所有權和投資利益； |
• | 類似的州和外國法律法規，如州反回扣法和虛假索賠法，可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)償還的醫療項目或服務的索賠；一些州法律要求製藥公司遵守醫藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求藥品製造商向醫生和其他醫療機構報告與付款和其他價值轉移、營銷支出或定價信息有關的信息；以及需要藥品銷售代表登記的某些州和地方法律；以及 |
• | 在特定情況下，國家和外國法律對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。 |
努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療保健法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果發現我們的行動違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、放款、被排除在政府資助的醫療項目之外，例如醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務以及我們業務的縮減或重組。如果發現任何醫生或其他醫療服務提供者或實體不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。許多保健法律和條例正在迅速變化，立法機構和監管機構正在定期審議對現有法律和條例的修正和補充，因此對規則的解釋和對我們遵守這些規則的確認可能是模稜兩可的。
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我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能給我們造成重大責任，損害我們的聲譽。
我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意不遵守FDA法規或可比外國監管機構的類似規定，向FDA或可比外國監管機構提供準確信息，遵守我們制定的製造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規，準確地向我們報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為也可能涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。不一定能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類行動，而我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療項目之外，如醫療保險和醫療補助，以及廉正監督和報告義務。
我們曾參與多項法律和政府訴訟，包括證券集體訴訟，將來可能會參與與前任的商業活動有關的訴訟，這些活動可能會轉移管理層的注意力，並對我們的財務狀況和業務造成不利影響。
我們的前身Galena公司參與了多項法律和政府訴訟，包括股東集體訴訟，包括州和聯邦的訴訟，其中一些訴訟正在進行中。這些法律和政府行動，或Galena遺產事項，包括有關違反聯邦證券法的指控、根據“虛假索賠法”和“反Kickback規約”提出的索賠、關於違反合同的索賠和其他股東指控，包括對我們前任董事違反信託義務的指控，以及與芬太尼有關的訴訟。此外，在公佈負面數據或不利事件後，證券集體訴訟或股東衍生產品訴訟已成為我們行業中的普遍現象。我們過去和將來都可能捲入這類訴訟。訴訟往往是昂貴的，轉移了管理層的注意力和資源，這可能會對持續的公司業務產生不利的影響。
2015年12月，我們宣佈收到了美國新澤西州地區檢察官辦公室(USAO NJ)發出的傳票，要求提供廣泛的文件，內容涉及與阿片類產品-一種芬太尼或合成阿片類產品-有關的營銷和推廣做法，我們於2015年11月將該文件出售給了Sentynl治療公司(Sentynl Treeutics Inc.)，或稱Sentynl公司(Sentynl)。2016年1月，我們宣佈美援署NJ和司法部正在對我們進行刑事和民事調查，涉及對可能的一名或多名現任和/或前僱員的刑事調查。2017年9月8日，司法部宣佈與我公司就美國司法部和司法部調查中存在爭議的某些營銷和促銷行為達成民事和解協議。和解涉及一項民事解決協議和大約755.1萬美元的民事付款，加上自達成協議之日起應計利息，以換取聯邦政府就調查中涉及的行為向我們公司提出索賠。民事付款在2017年12月29日左右由我們全額支付。和解不包括USAO NJ和司法部的刑事索賠或州機構的索賠或衞生和人類服務部(HHS)的行政索賠，但每個政府當局都表示，它們目前不打算在調查中追究索賠要求。如我們與司法部和USAO NJ達成的和解協議所述，已經對我們和其他人提起了訴訟。如該和解協議所述，要求釋放對我們和我們的前高級官員和董事的所有索賠，並在損害qui tam訴訟的情況下予以解僱。, 相關者收到了聯邦政府755.1萬美元中的一部分。由於支付了和解金額，聯邦政府和關係人對他們在Qui Tam訴訟中對我們的索賠提出了一項不利的解僱規定。在另一項和解協議中，我們向關係人的律師支付了30萬美元的現金，以支付法定律師費。
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2018年2月，我們還收到了紐約南區美國檢察官辦公室(USAO SDNY)發出的傳票，要求提供與阿斯特爾(芬太尼)舌下藥片的特定處方醫生相關的文件，這些醫生隨後被起訴，我們對此做出了迴應。據我們所知，我們不是調查的目標或對象，在收到傳票後，也沒有就此事與USAO SDNY進行進一步的互動。
一項由美國阿拉巴馬州南部地區檢察官辦公室(簡稱Sdal)領導的聯邦調查中，兩名開着高處方的醫生被指控違反了聯邦虛假索賠法和其他聯邦法規，結果導致這兩名醫生受到刑事起訴。2016年4月28日，在刑事案件中提出了第二項替代起訴書，補充了關於被告醫生的更多信息，並提供了有關我們與被告醫生藥房之間的退税協議以及他們對我們普通股所有權的事實和情況的信息。刑事審判於2017年1月4日開始，陪審團於2017年2月23日作出裁決，認定這些醫生在20項控罪中的19項罪名成立。2017年5月，一名醫生被判處20年監禁，另一名醫生被判處21年監禁。在sdal案件結束時，sdal駁回了起訴書中的18項指控，指控醫生通過C&R藥房串通收取非法回扣，以換取開藥。據我們所知，我們不是調查的目標或對象。
在芬太尼和類阿片領域，普遍存在着重大的訴訟和政府活動，預計這一活動將繼續下去，今後還可能增加。我們不能向您保證，我們將不會成為額外的重大法律或政府程序與Galena的前國腳業務在未來。此外，除了這些正在進行的和先前的事項之外，我們今後還可能面臨與違反“虛假索賠法”、“反Kickback法”、“平價醫療法案”或任何其他適用的州或聯邦法規或條例有關的索賠或其他法律或政府行動，從而可能受到處罰，如民事和刑事處罰、損害賠償、罰款，或被排除在政府醫療保健補償方案之外的行政行動。自從司法部在2016年正式發佈一份備忘錄，要求檢察官在處理公司不當行為時將重點放在個人問責上，個人起訴就有所增加。因此，Galena的前個別管理人員或其他前僱員將來可能會受到與Galena以前的東南業務有關的起訴。此外，我們無法預測即將到來的總統選舉的結果將如何影響目前的司法部執法政策。
2017年2月，我們的前身Galena公司及其某些高級人員和董事在一項據稱被認為是集體訴訟的綜合訴訟中被點名，該訴訟普遍指控Galena及其當時的某些高級人員和董事違反了1934年“證券交易法”第10(B)和(或)20(A)節和其中頒佈的規則10b-5，其中除其他外，沒有披露Galena的某些促銷做法據稱是不適當的，而這些所謂的失敗使Galena關於其業務的陳述具有誤導性。這一訴訟目前正在美國新澤西州地區法院待決。三起相關的衍生產品訴訟已經提起，目前仍在等待證券訴訟的解決。我們否認任何和所有關於不當行為的指控，並積極為這些訴訟辯護。然而，我們目前無法預測這些問題的結果。這些訴訟可能會對我們的聲譽造成不利影響，並轉移管理層的注意力和資源，使其偏離其他優先事項。
由於美國證交會於2017年4月10日發佈了停牌令，以及我們與證交會達成的相關和解，或證交會的和解協議，我們目前是“不符合資格的發行人”，因為根據“證券法”頒佈的第405條規則對這一術語進行了界定。這可能使我們今後更難以籌集必要的資金。如果我們今後不遵守SEC和解協議的條款，可能會給我們帶來重大的額外不利後果。
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這些Galena遺產問題需要並將繼續要求我們的管理層和董事會投入大量時間和資源，為此類索賠辯護和處理此類指控，而不是集中精力執行我們的業務計劃和業務。今後，我們可能會受到更多的法律和政府行動的制約，這些行動也將需要我們花費時間和資源。Galena遺產事項的解決導致了大量付款，其中一些尚未完全納入我們的保險單。我們可能會繼續承擔與Galena遺產事項有關的大量未償還的法律費用和其他費用。這些正在進行的和今後的其他法律和政府程序可能不符合我們適用的董事和高級人員責任保險單的承保範圍，或可能超過其範圍，並可能對我們的財務狀況、流動資金和業務結果產生重大不利影響。任何這些事情的不利結果都可能損害我們的業務和聲譽，或導致對我們的額外索賠或訴訟。此外，除了這些正在進行的和先前的事項之外，我們還可能因合併或今後的其他法律或政府行動而受到索賠，這可能導致支付額外的款額，並對我們的財務狀況和業務結果產生重大的不利影響。我們不能保證將時間或資源專門用於加利納遺產事務，或任何新的或未來的事項，或其結果，或影響，如果有的話。, 這些事項或由此產生的任何法律或政府程序可能對我們的業務或財務狀況產生影響，但政府機構就任何此類事項採取的任何進一步行動都可能對我們的業務結果以及我們的業務和前景產生重大不利影響。有關我們的法律和政府程序的更多信息，請參閲“商業-法律程序”。
針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並限制我們開發的任何產品的商業化。
我們面臨與在人類臨牀試驗中測試我們目前或未來的產品候選人有關的產品責任暴露的內在風險，如果我們商業化銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。我們的臨牀試驗對象、病人、醫療服務提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地為我們的產品候選人或產品造成傷害的索賠辯護，我們可能會承擔大量的責任。不論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：
• | 對我們可能開發的任何產品或產品的需求減少； |
• | 終止臨牀試驗場所或整個臨牀試驗計劃； |
• | 損害我們的聲譽和嚴重的負面媒體關注； |
• | 撤回臨牀試驗參與者； |
• | 為相關訴訟辯護的重大費用； |
• | 給予試驗對象或病人的大量金錢獎勵； |
• | 收入損失； |
• | 將管理和科學資源從我們的業務活動中轉移出去；以及 |
• | 無法將我們開發的任何產品商業化。 |
我們目前持有產品責任保險的水平，我們認為，這是一個習慣情況類似的公司，並足以為我們提供可預見的風險保險，但可能不足以支付我們可能承擔的所有責任。保險費用越來越高。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。我們打算擴大產品的保險範圍，包括商業產品的銷售，如果我們為正在開發的產品獲得監管批准，但我們可能無法為任何獲得監管批准的產品獲得商業上合理的產品責任保險。在基於藥物的集體訴訟中，已經做出了大量的判決，這些藥物都有意想不到的副作用。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。此外，即使在我們有保險的情況下，我們的保險公司也可能拒絕承保，這可能導致無法賠償某些損失和與我們的承運人發生費用高昂的保險糾紛。
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與我們的業務運作有關的風險
如果我們不能對財務報告保持有效的內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止欺詐。因此，股東可能對我們的財務報告和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務、我們普通股的交易價格以及我們今後籌集更多資本的能力。
我們必須對財務報告進行有效的內部控制，才能提供可靠的財務報告，並加上適當的披露控制和程序，以防止欺詐。任何未能執行所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能使我們無法履行我們的報告義務。無效的內部控制還可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對普通股的交易價格產生負面影響，並可能影響我們今後籌集資金的能力。此外，我們今後就2002年“薩班斯-奧克斯利法”第404條(“SOX”)進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後所需的任何測試，都可能顯示我們對財務報告的內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大缺陷，或可能需要對我們的合併財務報表進行預期或追溯性的修改，或確定需要進一步注意或改進的其他領域。
根據SOX第404條的規定，我們必須提供一份由管理層提交的報告，其中包括截至2019年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。不過，我們的獨立註冊會計師事務所無須根據第404條證明我們對財務報告的內部控制是否有效。在我們的首席執行官、副總裁、財務和臨時首席會計幹事的監督和參與下，我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的“內部控制-綜合框架”(2013年)中的準則，對我們對財務報告的內部控制的有效性進行了評估。根據這一評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2019年12月31日起生效。對我們內部控制的有效性進行獨立評估可以發現我們管理層的評估可能找不到的問題。我們內部控制中未被發現的重大弱點可能導致財務報表重報，並要求我們承擔補救費用。
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我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人發現、開發或比我們更成功地將產品商業化。
我們面臨着來自眾多製藥和生物技術企業以及學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構對我們目前產品候選人的競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化更安全、更有效、副作用更小或比我們開發的任何產品更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。競爭可能會減少我們目前或未來產品候選人的銷售和定價壓力，如果獲得批准，這反過來會降低我們產生有意義收入的能力，並對我們的業務結果產生負面影響。此外，我們的產品候選產品開發方面的重大延誤可能會使我們的競爭對手在我們推出產品之前將產品推向市場，並削弱我們將產品候選產品商業化的能力。生物技術產業，包括癌症免疫治療市場，競爭激烈，風險很高。我們與其他擁有比我們更豐富的經驗和資金、研究和技術資源的公司競爭。美國和世界各地的潛在競爭對手很多，包括製藥和生物技術公司、教育機構和研究基金會，其中許多公司擁有比我們更多的資本資源、營銷經驗、研發人員和設施。我們的一些競爭對手可能開發和商業化的產品，直接競爭的那些採用我們的技術，或可能推出產品比我們的產品更早的市場，或在更符合成本效益的基礎上。此外, 我們的技術可能會受到使用傳統生物技術方法以外的其他技術或方法的競爭。我們的競爭對手在招聘和留住合格的科學和管理人員以及獲取與我們的技術互補的技術方面與我們競爭。我們公司和我們的合作者可能在產品的功效和安全性、易用性和對各種管理方式的適應性、醫生的接受、監管批准的時間和範圍、資源的可得性、報銷範圍、價格和專利地位，包括其他人的潛在優勢專利地位等方面面臨競爭。無法成功地完成我們的產品開發或使這些產品候選產品商業化，可能導致我們在建立市場份額或從我們的技術中獲得收入方面的前景有限。
有幾個藥物在臨牀發展的潛在可比的環境中，我們的第三階段AML臨牀發展計劃的全球定位系統。這些產品中最先進的是口服Vidaza(Azacitidine)(又名CC-486)，該公司目前是Bristol-Myers Squibb(紐約證券交易所市場代碼：BMY)的子公司，目前是Bristol-Myers Squibb(紐約證券交易所市場代碼：BMY)的子公司，該公司報告了註冊啟用第三階段研究(名為QUAR或CC-486-AML-001研究)的頂級結果。根據Celgene的説法，這項研究遇到了初級和關鍵的二級終點，沒有意外的安全事件，Celgene/BMY計劃在2020年第一季度向FDA提交新藥申請(NDA)。有幾種其他的研究免疫療法，通過第二階段和第三階段試驗的目標適應症，我們認為也是潛在的目標指示全球定位系統。如果這些療法或其他療法在其發展中獲得成功，它可能會對我們的臨牀試驗的能力產生負面影響，並可能對全球定位系統的商業潛力產生負面影響。
我們反洗錢指標的主要競爭對手包括兩家公司，它們目前都擁有反洗錢產品，如AbbVie/Genentech(VENCLEXTA的版權持有人)、Agios製藥公司。(美國對TIBSOVO的權利持有人)、諾華公司(RYDAPT權利持有人)、Astellas(XOSPATA權利持有人)、Celgene(現BMS)(VIDAZA和IDHIFA權利持有人)、Ozuka製藥有限公司(Dacgen權利持有人)等，以及那些擁有一線化療藥物和維持療法的人，如Jazz製藥公司(VYXEOS的權利持有人)，Pfizer(Mylotarg和URDAISMO的權利持有人)，以及目前正在開發中的反洗錢藥物公司，例如Celgene(現為BMS)、口服azacytidine權持有人、Stemline治療學(ELZONRIS權利持有人)、Novartis AG(Odomzo權利持有人)、Daiichi Sankyo(Quizart inib權利持有人)、Pfizer/EMD Serono(BAVENCIO權利持有人)、Karyopinjamance治療學(XPOVIO權利持有人)、Pfizer/AROG製藥公司、LLC(Crenolanib權利持有人)和pharmaMar(權人為BVENCIO)等。目前從事WT1靶向疫苗臨牀開發(不專門針對AML)的公司包括大冢製藥有限公司(OCV-501的版權持有人)和Sumitomo Dainippon製藥有限公司/波士頓生物醫學公司。(DSP-7888權利持有人)。
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我們還計劃與癌症檢查點抑制劑相結合的臨牀開發計劃。這是一個高度競爭的領域，數百個這樣的聯合試驗與各種檢查點抑制劑正在進行。如果這些組合中的一個或多個在我們認為是全球定位系統目標的跡象中產生了積極的結果(無論是組合的還是單獨的)，這可能增加我們進行試驗的難度，並可能對我們獲得監管批准的道路和我們成功地將我們的產品商業化的能力產生負面影響。
與我們相比，我們的許多競爭對手或潛在的競爭對手在市場、財政資源和專門知識方面在市場上的地位、財力和專門知識在研究和開發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售核準的產品等方面都大大超過我們，因此可能比我們具有競爭優勢。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人註冊以及獲取技術和技術許可以補充我們的項目或可能有利於我們的業務方面與我們競爭。
由於這些因素，這些競爭對手可能在我們獲得專利保護或其他知識產權之前獲得對其產品的監管批准，這將限制我們開發或商業化我們目前或未來的產品候選人的能力。我們的競爭對手也可能開發出比我們更安全、更有效、更廣泛使用和更便宜的藥物，在製造和銷售他們的產品方面也可能比我們更成功。這些明顯的優勢可能會在我們收回開發和商業化的費用之前，使我們的產品候選人過時或失去競爭力。
我們在正常的業務過程中籤訂了各種合同，在某些特定情況下，我們可能被要求賠償合同的另一方。如果我們必須根據這些賠償條款執行，可能會對我們的業務、財務狀況和業務結果產生重大的不利影響。
在正常的業務過程中，我們定期簽訂學術、商業、服務、合作、許可、諮詢和其他包含賠償條款的協議。關於我們的學術和其他研究協議，我們通常同意賠償該機構和相關方因根據我們已獲得許可的協議而製造、使用、銷售或履行的產品、工藝或服務的索賠而產生的損失，以及因我們或我們的次級許可人根據該協議行使權利而產生的索賠。關於我們的合作協議，我們賠償我們的合作者可能因產品的生產、使用或消費而引起的任何第三方產品責任索賠，以及對第三方侵犯任何專利或其他知識產權的指控。至於顧問公司，我們會就他們的服務表現而提出的申索，向他們作出賠償。
如果我們根據賠償條款承擔的義務超過適用的保險範圍，或者如果我們被拒絕為任何索賠投保，我們的業務、財務狀況和經營結果可能受到不利影響。同樣，如果我們依賴一名合作者向我們提供賠償，而合作者被拒絕投保索賠或賠償義務超過適用的保險範圍，而且如果合作者沒有其他資產可用於賠償我們，我們的業務、財務狀況和經營結果可能受到不利影響。
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信息技術系統的嚴重中斷、計算機系統故障或信息安全的破壞都可能對我們的業務產生不利影響。
我們在很大程度上依賴先進的信息技術系統來經營我們的業務。在正常的業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量的機密信息(包括但不限於個人信息和知識產權)。我們還將我們業務的重要部分外包給第三方，包括我們的信息技術基礎設施的重要組成部分，因此，我們正在管理與第三方的許多獨立供應商關係，這些第三方可能或可能獲得我們的機密信息。我們的信息技術和信息安全系統的規模和複雜性，以及我們與之簽訂合同的第三方供應商的規模和複雜性(以及這些系統上存在的大量機密信息)，使此類系統可能容易受到服務中斷或因員工或供應商的無意或故意行為或第三方惡意攻擊而造成的安全漏洞。這樣的攻擊越來越複雜，是由動機廣泛的團體和個人製造的(包括但不限於工業間諜和市場操縱)和專門知識。雖然我們在保護數據和信息技術方面投入了大量資金，但無法保證我們的努力將防止服務中斷或安全漏洞。
我們的內部計算機系統，以及MSK、CRO、CMOs和我們所依賴的其他商業供應商的計算機系統，容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。我們對這些第三方很少或根本沒有控制，這增加了我們對其系統問題的脆弱性。如果這樣的事件發生，並在我們的運作中造成中斷，它可能導致我們的藥物開發計劃的物質中斷。我們系統的任何中斷或破壞都可能對我們的業務運作和(或)造成關鍵或敏感機密信息或知識產權的損失產生不利影響，並可能對我們造成財務、法律、商業和聲譽方面的損害，或使第三方獲得用於交易我們證券的內部信息。例如，從已完成或正在進行的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能會導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們目前和未來產品候選人的進一步發展可能會被推遲，否則我們的業務可能會受到不利影響。
我們將來可能需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。
截至2019年12月31日，我們有5名全職員工.根據我們對戰略備選方案的審查結果，我們可能需要擴大我們組織的規模，以支持我們的產品候選人的持續發展和潛在商業化。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的繼續發展，我們對更多管理、業務、製造、銷售、營銷、財政和其他資源的需求可能會增加。我們目前的管理、人事和制度可能不足以支持這一未來的增長。今後的增長將給管理人員帶來重大的額外責任，包括：
• | 有效管理我們的臨牀試驗； |
• | 確定、招聘、維持、激勵和整合更多員工； |
• | 有效管理我們的內部發展努力，同時遵守我們對許可人、被許可人、承包商和其他第三方的合同義務； |
• | 改善管理、發展、運作、資訊科技、人力資源及財務系統；及 |
• | 擴大我們的設施。 |
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如果我們的業務擴大，我們還需要管理與各種戰略夥伴、供應商和其他第三方的額外關係。我們未來的財務業績以及我們將產品候選人商業化和有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力有效地管理未來的任何增長，以及我們是否有能力在適合我們公司的情況下發展一支銷售和營銷隊伍。為此目的，我們必須能夠有效地管理我們的發展努力以及臨牀前研究和臨牀試驗，並僱用、培訓和整合更多的管理、研究和開發、製造、行政和銷售及營銷人員。如果不能完成這些任務，我們就無法成功地發展我們的公司。
上市公司的要求可能會耗盡我們的資源，轉移管理層的注意力，影響我們吸引和留住合格董事會成員的能力。
作為一家上市公司，我們必須遵守“交易法”、“薩班斯-奧克斯利法案”、“多德-弗蘭克法案”、“納斯達克上市要求”和其他適用的證券規則和條例的報告要求。遵守這些規則和條例的情況已經增加，而且很可能還會繼續增加，我們的法律和財務合規成本，使一些活動更加困難、耗時或昂貴，並給我們的人員、系統和資源造成重大壓力。此外，與公司治理和公開披露有關的法律、規章和標準不斷變化，給上市公司帶來不確定性，增加了法律和財務合規成本，使一些活動更加費時。這些法律、條例和標準有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致在合規問題上繼續存在不確定性，增加行政費用，並轉移管理層的時間和注意力。此外，如果我們的遵守努力因與實踐有關的不明確之處而與監管機構或理事機構打算開展的活動不同，監管當局可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能受到損害。作為一間受這些規則及規例規管的上市公司，我們獲得和保留董事及高級人員責任保險的費用亦會增加，而我們日後可能須接受減收的保險，或招致大幅增加的費用，以取得或保留足夠的保險。這些因素亦會令我們更難吸引及挽留合資格的董事局成員及合資格的行政人員。
我們未來的成功取決於我們是否有能力留住我們的執行幹事，以及吸引、留住和激勵合格的人員。
我們高度依賴我們的人員，包括我們的總裁兼首席執行官、董事會成員Angelos M.Stergiou博士(M.D.，S.D.H.C.)。我們與醫生的僱傭協議並沒有阻止他在任何時候終止與我們的工作。失去斯特吉歐博士的服務可能會妨礙我們實現研究、開發和商業化目標。我們沒有獲得，沒有擁有，也不是關鍵人物人壽保險的受益人.
公司治理的改變、監管要求的提高以及上市公司責任的增加，可能會影響我們的管理人員和員工終止他們在我們公司的工作。為加強我們挽留行政管理人員的能力，我們已與某些行政人員簽訂留用合約，日後與其他主要人員簽訂更多留用合約，可能會增加薪金及業務開支。
我們未來的成長和成功取決於我們招聘、留住、管理和激勵員工的能力。失去我們高級管理團隊的任何成員，或者無法僱用或留住經驗豐富的管理人員，都會損害我們執行業務計劃的能力，損害我們的經營成果。由於我們的業務具有專門的科學和管理性質，我們在很大程度上依賴於吸引和留住合格的科學、技術和管理人員的能力。製藥領域的人才競爭十分激烈，因此，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人才。
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如果我們和我們的第三方製造商不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或罰款，或招致可能對我們業務的成功產生重大不利影響的費用。
我們和我們的第三方製造商受到許多環境、健康和安全法規的約束，包括實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們或第三方製造商使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。
雖然我們設有工人補償保險，以支付因使用危險物料而引致僱員受傷而引致的成本及開支，但我們相信類似情況的公司通常會受保險限制，並足以就可預見的風險向我們提供保險，但這項保險未必足以保障潛在的法律責任。我們不為與我們儲存或處置生物或危險材料有關的可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。
此外，為了遵守現行或未來的環境、健康和安全法律和條例，我們可能會承擔大量費用。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和條例也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，這可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。
減税和就業法案可能會對我們的商業和金融狀況產生不利影響。
H.R.1，“一項根據2018年財政年度預算並行決議第二和第五項規定進行調節的法案”，非正式地稱為“減税和就業法”，或2017年12月22日頒佈的“税法”，其中包括對公司税收的重大修改，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的單一税率，將利息費用的扣除額限制在調整後應納税收入的30%(某些小企業除外)，限制從12月31日後應納税年度結轉的淨經營損失的扣除額，2017年至80%的本年度應税收入和消除營業淨虧損的結轉，一次對離岸收益徵税，不論其是否被遣返，取消美國對外國收益的徵税(除某些重要例外情況外)，為某些新投資提供立即扣減，而不是隨着時間的推移而扣除折舊費用，並修改或廢除許多業務扣減和抵免(包括根據“孤兒藥品法”減少税收抵免)。儘管公司所得税税率降低，但税法的總體影響仍不確定，我們的業務和財務狀況可能受到不利影響。此外，目前還不確定各州是否和在多大程度上將遵守“税法”。
88
我們利用淨經營虧損抵消未來應納税收入的能力可能受到限制。
截至2019年12月31日，我們的聯邦和州淨營運虧損結轉額分別約為2，970萬美元和600萬美元。我們的NOL產生於2017年12月31日或之前的課税年度，根據適用的美國税法，只允許結轉20年，如果不使用，將從2027年開始過期。這些NOL結轉可能到期，未使用，無法抵消未來的所得税負債。根據税法，在2017年12月31日以後的納税年度發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但這種聯邦NOL的可扣減性是有限的。目前還不確定各州是否和在多大程度上將遵守税法，或今後是否會採取任何進一步的監管改革，從而使其適用性降至最低。此外，根據經修訂的1986年“國內收入法典”第382條和州法律的某些相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變動”，通常定義為在三年期間其股權所有權的變化大於50%，則公司利用其變化前的北環線結轉和其他税前税種抵消其變更後收入的能力可能有限。合併改變了我們的所有權，因此，我們使用我們的北環線結轉的能力在物質上是有限的，這可能會通過有效地增加我們未來的税收義務而損害我們未來的經營成果。
與我們普通股所有權有關的風險
我們需要獲得額外的資本，這可能會對你方和我們現有的股東造成稀釋，為後繼的投資者提供比你們更高的權利和優先權，限制我們的業務，或者要求我們以不利的條件把權利讓給我們的產品候選者。
我們將來需要籌集更多的資金。如果我們通過發行債務或股票籌集資金，任何發行的債務證券或優先股在清算時將享有高於普通股持有人的權利、優惠和特權。在這種情況下，一旦解決了所有高級索償要求，就可能沒有剩餘的資產可支付給普通股持有人。此外，如果我們通過發行更多的股票來籌集資金，無論是通過私人發行還是額外的公開發行，這樣的發行都會稀釋我們的股東，就像我們過去的一些融資方式一樣，其中可能包含一些條款，可能會在未來導致更多的重大稀釋。如果有債務融資，可以包括限制或限制我們採取某些行動的能力的公約，例如增加債務、進行資本支出、訂立許可證安排或宣佈股息，並可能要求我們在我們的資產上授予擔保權益，包括我們的知識產權和我們的子公司以保證我們的義務。
89
我們普通股的市場價格和成交量可能是不穩定的。
我們普通股的市場價格表現出很大的波動。從2019年1月2日到2019年12月31日，納斯達克報告的我們普通股的交易價格從3.54美元的低點到89.50美元的高點不等。由於許多原因，我們普通股的市場價格可能會繼續大幅波動，其中包括以下因素：
• | 報告的結果，我們的臨牀試驗的安全性或有效性，我們的產品候選人和代孕標誌； |
• | 由我們或我們的競爭對手宣佈監管發展或技術創新； |
• | 公佈業務或戰略交易，或成功完成此類交易； |
• | 宣佈針對我們的法律或管制行動或任何此類行動的任何不利結果； |
• | 改變我們與許可人、被許可人和其他戰略夥伴的關係； |
• | 低成交量的普通股在納斯達克交易； |
• | 我們的季度經營業績； |
• | 稀釋性融資公告； |
• | 宣佈更多的潛在反向庫存分割； |
• | 專利或其他技術所有權的發展； |
• | 額外的資金可能無法以對我們有利的條件獲得，在股權融資的情況下，可能會導致對我們股東的稀釋； |
• | 政府管制藥物價格；及 |
• | 經濟、金融市場或製藥或生物技術行業的總體變化。 |
我們無法控制的因素也可能對我們普通股的市場價格產生影響。例如，如果我們行業內的其他公司股價下跌，我們普通股的市場價格可能也會下跌。
對林業發展局、證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會妨礙它們僱用和留住關鍵領導和其他人員的能力，阻止及時開發新產品和服務或使其商業化，或以其他方式阻止這些機構履行業務可能依賴的正常業務職能，這可能對我們的業務產生不利影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員以及接受支付用户費用的能力，以及法律、法規和政策的變化。因此，近年來，該機構的平均審查時間波動不定。此外，美國證券交易委員會(SEC)和其他政府機構的政府資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的制約，而政治進程本身就是流動的，也是不可預測的。
FDA和其他機構的幹擾也可能會減慢新藥需要經過必要的政府機構審查和/或批准的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不對批評的FDA、SEC和其他政府僱員進行休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能嚴重影響林業發展局及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能對我們的業務產生重大不利影響，並可能影響我們進入公共市場和獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。
90
今後大量出售我們的普通股，或這種銷售可能發生的可能性，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。
將來在公開市場出售我們普通股的股份，包括上述風險因素所指的股份，或行使我們已發行的股票期權或認股權證時發行的股份，或市場認為可能會發生這些出售的看法，可能會降低我們普通股的市場價格，或使我們難以籌集更多資本。
截至2019年12月31日，我們已預留在行使已發行股票期權時發行的21，520股普通股，加權平均行使價格為每股112.81美元，以及在行使未發行認股權證時可發行的301，714股普通股，加權平均行使價格為每股225.01美元。在行使或轉換時，可將類似於結算付款的標的股份轉售到公開市場。如果有價證券的行使或轉換價格不時低於我們普通股的市場價格，我們的股東將在行使或轉換這些證券時遭遇稀釋。
我們的某些證券持有人擁有登記權，他們可以要求我們在受某些限制的情況下，登記他們的證券進行轉售，或要求我們將他們的證券轉售到我們可能提議的任何普通股發行中。任何這類轉售進入公開市場，都可能對我們的普通股價格造成下行壓力。
我們已經發行並可能在未來發行更多的優先股，而優先股的條款可能會降低我們普通股的價值。
我們有權在一個或多個系列中發行最多500萬股優先股。我們的董事會可以決定未來優先股發行的條款，而不需要我們的股東採取進一步行動。如果我們發行優先股，可能會影響到股東的權益，或降低我們已發行普通股的市場價值。特別是，授予未來優先股持有人的具體權利可能包括表決權、對股息和清算的偏好、轉換和贖回權、償債基金條款，以及限制我們與第三方合併或將資產出售給第三方的能力。
我們過去已經達成和解，將來也可能通過發行我們的普通股的自由流通股份來解決合法的債權，這會使我們的普通股持有者被稀釋，並可能對我們的普通股的市場價格產生不利影響。
我們過去已經結算，將來也可以通過發行我們普通股的自由流通股份來解決合法的債權。2018年6月，我們發行了4574股不受限制的普通股(根據2018年6月21日之前20個交易日的成交量加權平均收盤價，也就是交割股票轉移到結算基金前一天的成交量加權平均收盤價計算)，以了結“Patel訴Galena Bipharma，Inc.”案。埃特。艾爾。我們將來可能會發行更多普通股作為結算付款。在我們的普通股中支付這些金額可能會對我們的股東造成很大的稀釋，而這種稀釋的數額將根據支付時的普通股價格而有所不同。此外，大量發行我們的股票可能會導致我們普通股的交易價格下降。
91
我們修改和恢復的公司註冊證書中的反收購條款和我們修訂和恢復的章程以及特拉華州法律的規定可能會延遲或阻止控制權的改變。
本公司經修訂及重整的法團證書及經修訂及重整的附例的反收購規定，可能會阻止、延遲或阻止股東認為有利或可能妨礙我們普通股持有人改變我們管理的能力的合併或其他控制權的改變，並可能會受到與第三者的其他合約協議的限制。除其他事項外，我們經修訂及重訂的法團證書及經修訂及重訂的附例的條文包括：
• | 將我們的董事會分成三個班，每個班的成員將被選出，任期三年； |
• | 限制證券持有人罷免董事的權利； |
• | 禁止股東以書面同意的方式行事； |
• | 規管股東可如何在股東周年會議上提出建議或提名董事以供選舉；及 |
• | 授權我們的董事會在未經股東批准的情況下發行一個或多個系列的優先股。 |
此外，“特拉華普通公司法”第203條規定，除有限例外情況外，獲得特拉華州公司超過15%的未清有表決權股票的人或其附屬於該公司的人，不得與該公司進行任何業務合併，包括在該人或我們的附屬公司超過15%股權門檻之日後三年內合併、合併或收購額外股份。第203條可以用來拖延或防止對我們的控制的改變。
如果我們的普通股受到分文股票規則的約束，那麼出售我們的普通股可能會更加困難。
美國證券交易委員會通過了一些規則，對與便士股票交易有關的經紀人-交易商行為進行監管。便士股票通常是價格低於5.00美元的股票(不包括在某些國家證券交易所註冊或授權在某些自動報價系統上報價的證券，條件是交易所或系統提供有關這類證券交易的當前價格和數量信息)。場外交易公告板不符合這種要求，如果我們的普通股價格低於5.00美元，而且我們的普通股不再在納斯達克這樣的國家證券交易所上市，我們的股票可能被視為一分錢的股票。“便士股票規則”要求經紀人-交易商在交易前至少兩個工作日向客户交付一份載有特定信息的標準風險披露文件，並從客户那裏獲得對收到該文件的簽字和日期確認。此外，“便士股票規則”要求，在對不受這些規則豁免的便士股票進行任何交易之前，經紀人必須作出一項特別的書面決定，確定該便士股票是買方的適當投資，並收到：(I)買方書面確認收到風險披露表；(Ii)對涉及便士股票的交易達成書面協議；(Iii)簽署並註明日期的書面適宜性聲明副本。這些披露要求可能會減少我們普通股在二級市場的交易活動，因此，股東可能難以出售他們的股票。
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我們的普通股可能會從納斯達克資本市場退市，這可能會對我們的普通股價格、流動性和我們進入資本市場的能力產生負面影響。
納斯達克資本市場的上市標準規定，公司為了有資格繼續上市，必須保持最低股票價格為1.00美元，並滿足相對於最低股東權益、公開持有股票的最低市場價值和各種附加要求的標準。如果我們不遵守適用於納斯達克資本市場上市公司的所有上市標準，我們的普通股可能會被摘牌。如果我們的普通股被摘牌，它可能會降低我們普通股的價格和我們的股東可以使用的流動資金水平。此外，我們的普通股退市可能對我們進入資本市場產生重大不利影響，對流動資金的任何限制或我們普通股價格的降低都會對我們籌集資本的能力產生重大不利影響。從納斯達克資本市場退市還可能造成其他負面後果，包括供應商、客户和僱員可能喪失信心、機構投資者失去興趣和商業發展機會減少。
如前所述，2019年5月31日，我們收到納斯達克的一封信，信中指出，根據我們普通股過去30個工作日的收盤價，我們沒有達到按照最低出價規則繼續在納斯達克資本市場上市所需的每股1.00美元的最低出價。我們獲得了180個日曆日的初步期限，或直到2019年11月27日，以恢復遵守最低投標價格規則。信中還表示，如果在2019年11月27日前的任何時候，我們普通股的收盤價至少為1.00美元，且至少連續10個工作日，納斯達克將向該公司提供書面通知，稱其符合最低投標價格規則。
我們於2019年11月7日對普通股進行了1比50的反向股票分割，並於2019年11月25日從納斯達克獲悉，由於我們的普通股收盤價在2019年11月8日至11月22日連續10個營業日期間的收盤價為每股1美元或更高，我們重新遵守了最低投標價格規則。
儘管我們的股票被反向拆分，而且我們遵守了納斯達克資本市場的要求，但我們不能肯定我們的股價是否會符合我們的普通股在納斯達克資本市場繼續上市的要求，或者我們是否會遵守其他繼續上市的要求。如果我們的普通股在納斯達克失去地位，我們相信它們很可能有資格在由Pink OTC Markets Inc.運營的交易商間電子報價和交易系統中報價，該系統通常被稱為Pink Sheets，現在被稱為OTCQB市場。我們的普通股也可以在場外公告板上報價，這是一種由金融行業監管局提供的電子報價服務。這些市場通常被認為沒有納斯達克那麼有效率，也沒有納斯達克那麼廣泛。在這些市場上出售我們的股票可能會更加困難，因為少量的股票可能會被買賣，交易可能會被推遲。此外，如果我們的股票被摘牌，經紀商將承擔一定的監管負擔，這可能會阻止經紀商對我們的普通股進行交易，從而進一步限制我們普通股的流動性。這些因素可能導致更低的價格和更大的價差，並要求我們的普通股價格。
我們從未就我們的普通股申報或支付現金紅利，在可預見的將來，我們也不期望為我們的普通股支付現金紅利。
我們的業務需要大量資金。我們目前計劃將所有可用資金和未來收益投資於我們業務的發展和發展，在可預見的將來，我們不會為我們的普通股支付任何現金紅利，除非事先徵得貸款人的同意，否則我們的未償債務條款禁止我們對任何普通股支付股息。因此，資本增值，如果我們的普通股，將是我們的股東唯一的潛在收益來源，在可預見的未來。
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第1B項未解決的工作人員意見
沒有。
項目2.屬性
我們把總部租到紐約。租約佔地約3 700平方英尺，將於2020年7月到期。我們每月的租金為32 000美元，其中包括基本服務。我們認為，我們的設施足以滿足我們目前的需要。
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項目3.法律程序
我們的前身Galena公司參與了多項法律訴訟和行政行動，包括州和聯邦股東集體訴訟，其中一些訴訟正在進行中，我們現在由於合併而受到起訴。它們如下：
2017年2月13日，聯邦法院提出了多起股東證券集體訴訟申訴，其中除其他外，指控Galena及其某些前任官員和董事沒有披露Galena對Afentanyl(芬太尼語下的片劑)的推廣做法據稱是不適當的，Galena可能要承擔民事和刑事責任，而這些據稱的失敗使Galena關於其業務的陳述具有誤導性。個人訴訟被合併，主要原告由聯邦法院指定，並提出了綜合申訴。Galena於2017年12月15日提出駁回合併申訴的動議。2018年8月21日，我們駁回綜合申訴的動議獲得批准，但不妨礙提出修改後的申訴。2018年9月20日，原告提出了修改後的申訴。2018年10月22日，我們提出了駁回修改後的申訴的動議。在2019年11月13日，美國新澤西州地區法院批准了我們的動議，允許他們提出修改後的申訴。在2019年12月20日，主要原告提出了第二次修訂合併集體訴訟申訴。在2020年1月29日，我們提出了駁回修改後的申訴的動議。
2017年3月，美國新澤西州地區法院對Galena的前任董事和名義上的被告Galena提出了派生訴訟。2017年7月，加州法院對Galena的前董事和名義上的被告Galena提起派生訴訟。2018年1月，美國新澤西州地區法院對Galena的前董事、官員和僱員以及我們作為名義上的被告提出了派生訴訟。2018年6月，美國加州北部地區地區法院對我們現任和前任董事以及我們名義上的被告提出了派生訴訟。2018年6月這起案件的原告自願撤回了加州北部地區美國地區法院的申訴，並於2018年8月27日向特拉華州法院重新提起訴訟。這些投訴的目的，是代表我們對前任董事，以及在某些投訴中，我們的現任董事、前高級人員及前僱員，提出衍生的申索，而該等申索是基於上文所述的股東證券集體訴訟投訴中所指稱的大致相同的事實而提出的。2017年3月、2017年7月和2018年1月的訴訟目前被擱置，等待在所提及的證券集團訴訟中駁回的動議。在2018年8月的訴訟中，被告提出了駁回申訴的動議。2019年11月13日，特拉華州法院批准了駁回請求的全部請求。
我們否認這些案件中的指控，並打算對這些指控進行有力的辯護。然而，我們目前無法預測這些問題的結果。
第4項.礦場安全披露
不適用。
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第二部分
第五項登記人普通股的市場、有關股東事項及發行人購買權益證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代號為SLS。
持有人
截至2020年2月28日，我們的普通股記錄保持者約有26人。由於我們的許多股票是由經紀人和其他機構代表股東持有的，因此我們無法估計這些有記錄的股東所代表的個人股東總數。
股利
2018年，我們向2018年3月私募發行的A系列可轉換優先股持有者支付了50萬美元現金股息。我們在2019年沒有支付現金紅利。在可預見的將來，我們不會為我們的普通股支付任何現金紅利。
最近出售未註冊證券
在本年報所涵蓋的期間內，本公司並無出售未經註冊的證券，而該等證券以前並沒有在表格10-Q的季度報告或表格8-K的現行報告中作出報告。
購買權益證券
在截至2019年12月31日的一年中，我們沒有購買任何股票證券。我們的董事會沒有授權在公開市場或其他市場上購買我們的普通股或其他證券的任何回購計劃或計劃。
權益補償計劃資訊
下表提供了截至2019年12月31日我國現有股權補償計劃的情況：
計劃類別 | 行使未償還期權、認股權證及權利時鬚髮行的證券數目 | 未償期權、認股權證和權利的加權平均行使價格 | 根據股權補償計劃可供未來發行的證券數量(不包括前幾欄中反映的證券) | |||||||
證券持有人批准的權益補償計劃 | ||||||||||
2017年股權激勵計劃 | 21,520 | $ | 112.81 | — | ||||||
2019年股權激勵計劃 | — | N/A | 202,684 | |||||||
員工股票購買計劃 | — | N/A | 5,302 | |||||||
證券持有人未批准的權益補償計劃 | ||||||||||
無 | — | — | — | |||||||
共計 | 21,520 | $ | 112.81 | 207,986 | ||||||
項目6.選定的財務數據
不適用。
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項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析
您應結合合併財務報表和本年度報告其他部分所列合併財務報表的説明閲讀以下討論，表格10-K。此討論包含聯邦證券法意義上的前瞻性報表。這些前瞻性陳述受到風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能導致實際結果與這些前瞻性陳述中所載的結果大不相同，包括本年度報告第一部分第1A項“風險因素”一節中討論的“風險因素”一節中討論的風險因素。
有關這類安排的更多資料，請參閲本年度報告其他部分“商業-戰略協作和許可證協議”第一部分-戰略協作和許可證協議-以及本年度報告其他部分所載經審計的合併財務報表的附註6。
概述
我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，致力於為廣泛的癌症適應症開發新的癌症免疫療法。目前，我們的產品候選產品包括半胱甘肽-S和尼利胡椒-S。
GalinPepimut-S，或全球定位系統
我們的主要產品候選產品，GalinPepimut-S，或GPS，是一種癌症免疫治療劑，從紀念斯隆·凱特林癌症中心(MSK)獲得許可，針對威爾姆斯腫瘤1或WT1蛋白，這種蛋白存在於20種或更多癌症類型中。基於其作為直接免疫劑的作用機制，GPS作為一種單一治療或與其他免疫治療藥物聯合應用於治療血液、血液、癌症和實體腫瘤的廣泛領域具有潛在的潛力。
在2020年1月，我們開始對急性髓系白血病(AML)患者進行gps單藥治療的第三階段試驗，在取得第二次完全緩解(即crm 2)後，在完成第二線抗白血病治療後維持不變。我們預計，這項研究將被用作生物製劑許可證申請(BLA)的基礎，提交報告需要有統計學意義和臨牀意義的數據結果，並與美國食品和藥物管理局(FDA)達成一致。這項試驗預計將作為生物製劑許可證申請(BLA)的基礎，但須取得積極的結果。這項研究預計將在美國和歐洲約50個臨牀地點登記約116名患者，並計劃在80起事件(死亡)後進行臨時安全和無效分析。
2018年12月，我們與默克公司(Merck&Co.Inc.)的抗PD-1療法Keytruda(彭布羅利zumab)聯合，啟動了全球定位系統的1/2期多臂(“籃”型)臨牀研究。我們計劃在美國的20箇中心招收大約90名病人。最初研究的腫瘤類型是卵巢癌(第二或第三線)和結直腸癌(第三或第四線)，在這兩種適應症中總共約有40名患者，其次是AML(在用催乳劑治療四個週期後達到部分反應作為其最佳血液學反應的患者)、三陰性乳腺癌或TNBC(第二線)和小細胞肺癌(SCLC)。
GPS被FDA授予Orphan藥品產品名稱，以及歐洲藥物管理局(EMA)對AML、惡性胸膜間皮瘤或MPM、多發性骨髓瘤(MM)以及FDA對AML、MPM和MM的快速道指定。
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NeliPepimut-S或NPS
NeliPepimut S(NPS)是一種針對表達腫瘤的人表皮生長因子受體(HER 2)的腫瘤免疫治療方法。2018年我們的2b期臨牀試驗中提供的數據顯示，在HER 2中聯合使用trastuzumab(Herceptin)和NPS，低表達1+或2+的乳腺癌患者(IHC)在預防復發的佐劑環境下，在無疾病生存率方面有了臨牀和統計學意義上的顯著改善，或在24個月時接受NPS+trastuzumab治療的患者的DFS率為92.6%，而使用曲妥珠單抗治療的患者的DFS率為70.2%。在與林業發展局進行討論之後，並根據FDA的書面反饋和迄今為止臨牀、安全和轉化的NPS數據，我們最後確定了第三階段登記的設計和計劃-將NPS與trastuzumab結合起來，用於標準治療後輔助治療TNBC患者的研究。如果成功，我們相信這項研究可以被認為是BLA提交FDA的基礎。我們正在尋找許可的機會，以資助和進行未來的NPS的臨牀發展，以最大限度地發揮該項目的潛力，我們不打算單獨實施和資助NPS的第三階段項目。
FBP-靶向二價疫苗(Gale-301/-302)
為了優先開發我們的核心資產，我們決定停止開發Gale-301和Gale-302，這是針對從亨利·M·傑克遜基金會(Henry M.Jackson Foundation)或HJF和MD Anderson癌症中心(MDACC)獲得許可的葉酸結合蛋白(FBP)衍生的E39肽的癌症免疫療法。我們目前正在與HJF和MDACC談判終止許可證協議。
財務狀況
在2019年12月31日，我們有730萬美元的現金和現金等價物。自成立以來，我們一直遭受運營虧損，沒有任何產品銷售收入，也沒有實現盈利的業務。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的淨虧損分別為1 930萬美元和2 770萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為1.011億美元，我們預計今後將繼續遭受鉅額虧損。
我們的運營費用將大幅增加，因為我們繼續推進我們的產品候選人，假設我們得到足夠的資金來繼續我們正在進行的研究和開始我們計劃的研究。我們預計我們的開支將增加，因為我們：
• | 完成我們的第三階段臨牀試驗和我們的第一/二籃子研究； |
• | 繼續研究、開發和擴大製造能力，以優化產品和劑量形式，以便獲得監管機構的批准； |
• | 維護、擴大和保護我們的全球知識產權組合； |
• | 聘用額外的臨牀、製造和科學人員；以及 |
• | 增加和獲得開發業務、財務和管理信息系統和人員，包括人員，以支持我們的藥物開發和今後可能的商業化努力。 |
我們打算使用我們現有的現金和現金等價物作為營運資本，併為我們的產品候選人的研究和開發提供資金。我們預計，截至2019年12月31日，我們的現有現金，加上我們在2020年1月註冊直接發行中收到的590萬美元淨收入，將使我們能夠支付到2020年年底的運營費用。
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業務成果構成部分
研究與開發
研究和開發費用包括與發現和開發我們的產品候選人有關的費用。我們承擔研發費用。這些費用包括：
• | 根據與CRO簽訂的協議以及進行臨牀前研究和臨牀試驗的調查地點和顧問支付的費用； |
• | 製造費用； |
• | 外包專業科學發展服務； |
• | 與員工有關的費用，包括工資、福利和股票薪酬； |
• | 根據我們的許可協議支付的款項，根據這些協議，我們獲得了某些知識產權； |
• | 與某些監管活動有關的費用，包括向監管機構支付的備案費； |
• | 用於支持我們的研究活動的實驗室材料和用品；以及 |
• | 分配的費用、水電費和其他與設施有關的費用。 |
我們目前和未來產品候選人的成功開發是高度不確定的。目前，我們無法合理地估計或知道為完成剩餘的開發工作所需的努力的性質、時間和費用，或者，如果有的話，任何目前或未來的產品可能開始出現重大的現金淨流入。這種不確定性是由於與臨牀試驗的持續時間和費用有關的許多風險和不確定因素造成的，這些風險和不確定因素在一個項目的整個過程中由於許多因素而有很大差異，其中包括：
• | 包括在試驗中的臨牀地點的數目； |
• | 登記合適病人所需的時間； |
• | 最終參與試驗的病人人數； |
• | 病人接受的劑量數； |
• | 患者隨訪時間； |
• | 臨牀試驗結果； |
• | 與製造有關的費用； |
• | 收到市場營銷批准；以及 |
• | 目前和未來產品候選人的商業化。 |
我們的開支會受到其他不確定因素的影響，包括監管審批的條件和時間。我們可能永遠無法為我們目前或未來的任何產品候選人獲得監管批准。我們可能從臨牀試驗中得到意想不到的結果。我們可能選擇停止、延遲或修改某些產品的臨牀試驗，或針對某些適應症，或專注於其他。與產品候選產品的開發有關的任何這些變量的結果的變化可能意味着與該產品候選產品的開發相關的成本和時間上的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗，或者如果我們在任何臨牀試驗中遇到明顯的延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。癌症免疫治療產品商業化可能需要數年和數百萬美元的開發成本。
99
研發活動是我們商業模式的核心。癌症免疫治療產品在臨牀發展後期的候選產品通常比臨牀發展的早期階段具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。我們預計，在可預見的將來，我們的研究和開發費用將增加，因為我們正在進行和完成我們正在進行的早期和後期臨牀試驗，並開始更多的臨牀試驗。
一般費用和行政費用
一般費用和行政費用主要包括行政、行政、財務和法律職能人員的薪金和相關費用，包括以股票為基礎的補償、旅費和招聘費用、外部法律顧問費用以及董事和幹事保險費。其他一般和行政費用包括設施相關費用、專利申請和起訴費用、業務發展專業費用、會計、諮詢、法律和與税務有關的服務，與我們的納斯達克上市和證券交易委員會報告要求保持一致的相關服務、投資者關係費用以及與上市公司相關的其他費用。
如果我們認為有可能在監管方面批准某一產品候選人，我們預計，由於我們為商業經營做好準備，特別是與該產品候選人的銷售和營銷有關的業務，一般費用和行政費用將會增加。
在過程中的研究和開發減值費用
這些費用涉及與放棄今後Gale-401、Gale-301和Gale-302過程中的研究和開發或知識產權研究與開發有關的減值費用。
非營業收入(費用)，淨額
非營業收入(費用)，淨額包括我們權證負債的公允價值變動、我們的或有代價公允價值的變化、責任分類認股權證結算損失和利息費用淨額。利息支出淨額主要是指當期和前股東持有的可轉換定期票據和其他貸款的利息支出，由我們的現金和現金等價物賺取的利息抵消。
100
截至2019年12月31日和2018年12月31日終了年度的業務業績
下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日的業務結果：
(千美元) | 截至12月31日的年度， | ||||||||||
2019 | 2018 | 變化 | |||||||||
業務費用： | |||||||||||
研發 | $ | 7,285 | $ | 8,767 | $ | (1,482 | ) | ||||
一般和行政 | 9,923 | 12,772 | (2,849 | ) | |||||||
過程中研發減值費用 | 2,833 | 9,550 | (6,717 | ) | |||||||
營業費用和經營損失共計 | (20,041 | ) | (31,089 | ) | (11,048 | ) | |||||
非營業收入 | 668 | 2,041 | (1,373 | ) | |||||||
所得税前損失 | (19,373 | ) | (29,048 | ) | (9,675 | ) | |||||
所得税費用(福利) | (81 | ) | (1,378 | ) | 1,297 | ||||||
淨損失 | $ | (19,292 | ) | $ | (27,670 | ) | $ | (8,378 | ) | ||
截至2019年12月31日，我們的淨虧損為1，930萬美元，而2018年12月31日終了年度的淨虧損為2，770萬美元。淨虧損減少840萬元，主要是由於營運虧損減少1，100萬元，主要原因是非現金費用減少670萬元，用作過程內研究及發展的損害，但因非營業收入減少140萬元及所得税優惠減少130萬元而被部分抵銷。
下文將進一步分析我們業務成果的變化和趨勢。
研究與開發
截至2019年12月31日的年度研發支出為730萬美元，而2018年12月31日終了的年度為880萬美元。與上一期間相比，研發費用減少150萬美元的原因是人員費用減少100萬美元，主要原因是2018年全球定位系統的一個臨牀里程碑導致許可證費用減少60萬美元，加上trastuzumab(Herceptin)的NPS第2b階段試驗完成，臨牀費用減少30萬美元。®)2018年，其他研究和開發費用減少20萬美元。這些減少額被全球定位系統與製造有關的費用增加60萬美元部分抵消。我們預計，隨着我們繼續推動我們的產品候選人進入臨牀試驗並通過臨牀試驗，包括全球定位系統的籃子試驗和彭布羅利祖馬聯合進行的全球定位系統試驗和全球定位系統在反洗錢中的第三階段試驗，我們的研究和開發費用將在今後增加。
一般和行政
截至2019年12月31日的年度的一般和行政開支為990萬美元，而2018年12月31日終了的年度為1 280萬美元。減少290萬美元的主要原因是外部服務和公共公司費用減少了80萬美元，法律費用減少了70萬美元，人事費用減少了70萬美元，前商業產品的回扣和退貨減少了40萬美元，會計費用減少了20萬美元，其他一般和行政費用減少了30萬美元。這些在2019年期間的減少反映了公司為保持資本而限制開支的努力。這些減少額因保險費增加20萬美元而被部分抵銷。
101
過程中研究和開發減值費用
2014年1月，我們的前身Galena通過收購Mills製藥有限責任公司(LLC)或磨坊(Mills)，獲得了開發和商業化非格勒利德CR配方(Gale-401)的全球權利。磨坊與生物維生公司之間關於Gale-401的許可協議(“BVI協議”)。(“生物血管”)規定，米爾斯可通過向生物血管提供60天書面通知而終止“英屬維爾京羣島協定”。2018年12月5日，我們的董事會批准終止“英屬維爾京羣島協定”，我們代表米爾斯公司向生物血管公司提供了終止協議的書面通知，並確認米爾斯公司將不再支持或繼續申請、起訴或維護“英屬維爾京羣島協定”所涵蓋的任何專利。我們先前披露，管理層一直在評估Gale-401等項目，以便進行潛在的內部開發、戰略夥伴關係或其他類型的產品合理化，並確定Gale-401的進一步開發超出了我們對癌症免疫治療/癌症疫苗開發的核心關注範圍。我們確認2018年12月31日終了年度的資產減值費用約為960萬美元。資產減值費用包括非現金費用約910萬美元的無形資產減值記錄為過程中的研究和開發，另外50萬美元的里程碑付款記錄為存款和其他資產。
2011年9月，我們的前身Galena獲得了全世界開發和商業化癌症免疫療法的權利，Gale-301和Gale-302通過與亨利·M·傑克遜基金會的許可協議，瞄準了FBP受體-α(FBP)衍生的E39肽。我們先前披露，管理層一直在評估Gale-301和Gale-302等項目，以便進行潛在的內部開發、戰略夥伴關係或其他類型的產品合理化，並確定Gale-301和Gale-302的進一步開發超出了我們全球定位系統臨牀發展的核心重點。在2019年第四季度，我們確定與Gale-301和302產品候選者相關的知識產權資產受到了損害，在截至2019年12月31日的一年中記錄了約280萬美元的減值費用。資產減值費用中包括非現金費用約280萬美元，用於記錄為過程中研究和開發的無形資產減值，並加速預付費用和其他流動資產的最低數額。
非營業收入(費用)，淨額
截至2019年12月31日和2018年12月31日終了年度的非營業收入(費用)淨額如下(千美元)：
截至12月31日的年份， | |||||||||||
2019 | 2018 | 變化 | |||||||||
權證責任公允價值的變動 | $ | 1,136 | $ | 5,300 | $ | (4,164 | ) | ||||
或有代價公允價值的變化 | (586 | ) | (3,032 | ) | 2,446 | ||||||
賠償責任損失分類認股權證 | — | (727 | ) | 727 | |||||||
清償債務所得收益 | — | 766 | (766 | ) | |||||||
利息收入(費用)，淨額 | 118 | (266 | ) | 384 | |||||||
非營業收入(費用)共計，淨額 | $ | 668 | $ | 2,041 | $ | (1,373 | ) | ||||
截至2019年12月31日的一年中，我們的非營業收入(費用)與2018年12月31日終了的年度相比有所減少，主要原因是負債分類認股權證的公允價值變化導致非現金收益減少420萬美元，以及2018年債務清償收益為80萬美元。我們認股權證負債的估計公允價值減少，主要是由於我們的普通股價格下跌。債務清償帶來的80萬美元收益與與JGB(開曼羣島)牛頓有限公司(JGB)的和解有關，JGB是我們前高級擔保債券的持有人。由於和解，免除了到期時到期的80萬美元額外利息。關於訴訟和和解協議的説明，請參閲本年度報告其他部分的合併財務報表附註8(表10-K)。
102
這些數額因或有考慮負債公允價值增加240萬美元和2018年賠償責任分類賠償損失70萬美元而部分抵消。或有考慮因素的估計公允價值的變化是由貼現期和貼現率的變化、所實現的發展里程碑的時間安排的變化以及與實現各種預先支付標準的可能性有關的概率假設的變化所驅動的。2018年或有考慮因素的公允價值的300萬美元變化反映了可能批准NPS的調整概率和時間線，該數據來自2b階段研究人員贊助的HER 2+/2+乳腺癌患者臨牀試驗的陽性中期數據，該試驗於2018年4月2日宣佈。
清算責任分類認股權證方面的70萬美元虧損，與雙方在2017年2月收購Galena發行的普通股認股權證有關，這些認股權證是在合併過程中假定的。在2018年12月31日終了的一年中，共有10，686份責任分類認股權證根據各種權證交換協議被取消，詳見下文。我們發行了1，092股普通股，以換取認股權證的交出和取消，以獲得2，433股普通股和100萬美元的可轉換本票，以換取認股權證的交出和取消，以獲得8，253股我們的普通股。2018年4月，80萬美元未清本金和應計利息被轉換為2 372股普通股。2018年11月，我們支付了餘下的20萬美元本金和利息，以清償債務。折價的公允價值總計約130萬美元，比已取消認股權證的權證責任公允價值高出70萬美元，並在截至2018年12月31日的綜合業務報表中記作清算責任損失-分類認股權證。
2019年12月31日終了年度的利息收入包括從我們的現金和現金等價物中賺取的名義利息。2018年12月31日終了年度的利息支出淨額包括我們以前未償還的長期債務的利息支出，部分由我們的現金和現金等價物賺取的名義利息抵消。
權證責任公允價值的變動、或有價公允價值的變動、責任分類認股權證的清償損失、債務清償收益等都是非現金性質的。
所得税費用(福利)
截至2019年12月31日，我們確認所得税優惠額為10萬美元，主要歸因於無形資產減值費用。在2018年12月31日終了的一年中，我們確認了主要來自無形資產減值費用的140萬美元的所得税優惠。
103
流動性與資本資源
在截至12月31日、2019年和2018年12月31日的幾年裏，我們沒有從產品銷售或合作許可協議中獲得任何收入。自成立以來，我們發生了淨虧損，使用了我們業務的淨現金，並通過出售債務和股票證券的收益為我們的所有業務提供了大量資金。
在2020年1月9日，我們與其中指定的某些投資者或投資者簽訂了一項證券購買協議，或購買協議，根據該協議，我們同意直接向投資者直接發行和出售我們登記的直接發行，或2012年1月的登記發行，(I)以每股3.9825美元的發行價發行1，189，000股我們的普通股，以及(2)448，800股可為我們普通股或預先出資的權證，以每股3.9725美元的發行價行使的預購認股權證，收入總額約650萬美元，扣除安置代理費用和相關的提供費用。在扣除配售代理費用和其他估計發行費用後，不包括行使認股權證，2020年1月登記發行的淨收益約為590萬美元。
在2019年，我們通過發行證券和行使認股權證籌集了約1 960萬美元，扣除發行成本。
該公司定期探索為其業務提供資金的其他方式，並通過各種渠道尋求資金，包括公共和私人證券發行、與第三方的合作安排以及其他戰略聯盟和商業交易。
截至2019年12月31日，我們的累積赤字為1.011億美元，現金和現金等價物為730萬美元，限制性現金和現金等價物為10萬美元。此外，截至2019年12月31日，我們有應付賬款、應計費用和其他流動負債530萬美元。這些問題使人對我們是否有能力繼續作為一個持續經營的企業提出很大的懷疑。我們的合併財務報表不包括與記錄的資產數額的可收回性和分類有關的任何調整，也不包括可能因這種不確定性的結果而產生的負債數額和分類的調整。我們預計會遭受額外的損失，直到這樣的時候，如果有的話，我們可以產生大量的銷售任何目前或未來的產品候選人在開發。
這一持續存在的假設是基於管理層對我們目前和未來流動資金來源是否充足的評估，考慮到我們是否有可能在債務到期之日起至少一年內履行我們的債務，從我們的綜合財務報表發佈之日起算，如果不是，我們的清算是否即將進行。我們的管理層認為，截至2019年12月31日，我們730萬美元的現金，加上我們在2020年1月註冊直接發行中收到的590萬美元淨收入，將使我們能夠支付到2020年年底的運營費用。
我們將需要大量額外的資金，以資助我們的業務，並在商業上開發任何目前或未來的產品候選人。或者，我們將被要求縮減我們的計劃，並暫停某些活動。我們目前並沒有承諾獲得額外的資金，將來可能無法以可以接受的條件獲得足夠的資金。我們的管理層繼續評估不同的戰略，以獲得未來業務所需的資金。這些戰略可包括股票和(或)債務證券的公共和私人配售、潛在戰略研究和開發合作的付款以及與製藥公司的許可證和/或營銷安排。此外，我們繼續與全球和地區製藥公司就我們的晚期和早期管道候選方的許可和/或共同開發權進行討論。不能保證這些今後的籌資努力將取得成功。如果我們不能獲得必要的資金，我們將需要推遲、縮減或取消我們的部分或全部研發項目；考慮其他各種戰略選擇，包括合併或出售；或停止運營。
104
我們的未來業務在很大程度上取決於多種因素的結合，包括：(一)及時和成功地完成額外融資；(二)我們與製藥公司建立創收夥伴關係的能力；(三)我們的研究和開發活動的成功；(四)其他生物技術和製藥公司開發競爭性療法；以及(五)監管批准和市場接受我們建議的未來產品。
現金流量
下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日終了年度的經營、投資和籌資活動的現金流量(以千計)：
12月31日， | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
現金淨額(用於： | |||||||
經營活動 | (17,643 | ) | (30,422 | ) | |||
籌資活動 | 19,569 | 23,123 | |||||
現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物淨增(減)額 | $ | 1,926 | $ | (7,299 | ) | ||
經營活動現金流量淨額
2019年12月31日終了年度用於業務活動的現金淨額為1 760萬美元，主要原因是我們淨虧損1 930萬美元。這一數額被各種非現金費用淨額280萬美元所抵消，其中包括與Gale-301和Gale-302產品候選者相關的我們的知識產權和開發資產減值280萬美元，或有考慮負債公允價值增加60萬美元，以及基於非現金股票的補償費用60萬美元。這些數額因負債分類認股權證公允價值減少110萬美元和遞延税負債減少10萬美元而被部分抵銷。我們的業務資產和負債淨變動110萬美元，主要是由於應付帳款和應計費用減少。
2018年12月31日終了年度，用於業務活動的現金淨額為3040萬美元，這主要是由於我們淨虧損2770萬美元。這一數額被各種非現金費用淨額730萬美元所抵消，這些費用包括與Gale-401產品候選者有關的我們的知識產權和開發資產減值910萬美元，或有考慮負債的公允價值增加300萬美元，與訴訟和解有關的普通股公允價值增加130萬美元，以及清償責任方面的70萬美元損失--分類認股權證，以及40萬美元非基於現金的賠償費用。這些數額被負債分類認股權證公允價值減少的530萬美元收益和債務清償後的80萬美元收益部分抵消。我們的經營資產和負債淨變動1 000萬美元，主要是由於應付帳款和應計費用減少。
融資活動現金流量淨額
截至2019年12月31日，我們從融資活動中獲得了1，960萬美元的淨現金，主要是出售普通股、普通股預支認股權證和普通股認股權證的淨收益1，600萬美元，以及行使認股權證收購普通股的淨收入360萬美元。
截至2018年12月31日，我們從融資活動中獲得了2，310萬美元的淨現金，主要原因是出售普通股、普通股預支認股權證和普通股認股權證的淨收益為2，160萬美元，出售A系列可轉換優先股和認股權證的淨收益為960萬美元，部分被先前未償還的高級擔保債券的760萬美元本金支付所抵消。
105
合同義務
我們獲得仍在開發中的產品候選人，並與第三方達成研究和開發安排，這往往需要向第三方支付里程碑和版税，這取決於與產品候選人在開發中的成功相關的某些未來事件的發生。里程碑付款可能是必要的，取決於藥品開發生命週期中的一個重要環節的成功實現(例如，由監管機構批准該產品進行營銷)。我們通常還必須根據產品候選產品銷售的一定百分比支付特許權使用費，以便獲得市場營銷的管理批准。由於這些付款屬於或有性質，因此沒有列入合同義務表。
這些安排可能是單獨的，如果在同一期間達到多個里程碑，總費用可對任何一個時期的業務結果產生重大影響。此外，這些安排往往給予我們酌情權，終止產品候選人的發展，使我們可以避免支付或有款項；不過，如果產品候選人成功地達到臨牀測試的目標，我們是不可能停止發展的。
截至2019年12月31日，我們有以下不可撤銷的合同承諾：
按期間支付的款項 | |||||||||||||||||||
共計 | 不足1年 | 1至3年 | 3-5歲 | 5年以上 | |||||||||||||||
合同義務 | |||||||||||||||||||
經營租賃(1) | $ | 224 | $ | 224 | $ | — | $ | — | $ | — | |||||||||
(1) 業務租賃義務反映了我們在紐約公司總部付款的義務。
表外安排
截至2019年12月31日，我們尚未達成任何表外融資安排.
106
關鍵會計政策和估計
我們的合併財務報表是按照美國公認的會計原則編制的。編制我們的合併財務報表和相關披露要求我們的管理層作出影響所報告的資產和負債數額的估計和判斷，在合併財務報表之日披露或有資產和負債，以及在報告所述期間報告的收入和支出數額。我們根據歷史經驗、已知的趨勢和事件以及在當時情況下被認為是合理的各種其他因素作出這種估計，這些因素的結果構成了對其他來源不容易看出的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。我們不斷地評估我們的估計和假設。在不同的假設和條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的重要會計政策在這份關於Form10-K的年度報告其他地方的審計合併財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為，以下會計政策對於編制合併財務報表所使用的判斷和估計是最重要的。
無形資產估價
在合併的同時，我們記錄了與知識產權相關的無形資產。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們的無形資產總額分別為570萬美元和850萬美元。
可識別的無形資產按其自購置日起的各自公允價值計量，並可在計量期間內加以修訂，從購置之日起計可達一年。在對這些無形資產進行估值時使用的模型需要使用重要的估計和假設，包括但不限於：
• | 與產品或產品相關的收入和經營利潤估算； |
• | 未獲批准的產品候選人在考慮其發展階段時取得成功的可能性； |
• | 完成產品候選人的開發和批准所需的時間和資源； |
• | 潛在商業化產品的壽命和相關風險，包括在開發產品候選產品方面固有的困難和不確定性，例如獲得FDA和其他監管機構的批准；以及 |
• | 與未來任何目標市場的生存能力和潛在替代療法相關的風險。 |
我們認為，公允價值用於記錄與企業合併有關的無形資產，使用已知和可知的信息，並基於合理的估計和假設，考慮到相關估值日期的事實和情況。
與知識產權相關的無形資產被認為是無限期的，直到相關研發工作完成或放棄為止。如果開發完成，這通常是在獲得產品市場監管批准的情況下發生的，相關資產將被視為有限壽命，然後將根據其各自的估計使用壽命進行攤銷。在這段時間內，這些資產被認為是無限期存在的，它們不被攤銷，而是每年以及在年度測試之間進行減值測試，如果我們知道有任何事件或變化表明，知識產權的公允價值更有可能低於其各自的賬面價值。我們的無限期無形資產的公允價值取決於各種假設，例如實現指定里程碑的預期時間或概率、預計收入的變化或貼現率的變化。在確定這些假設時使用了重要的判斷，對我們假設的更改可能會對我們在任何特定時期的操作結果產生重大影響。
當事實或情況表明這些資產的賬面價值可能無法收回時，對使用壽命有限的無形資產進行減值審查。
107
善意
商譽是指被收購實體的成本超過分配給購置和承擔的有形和無形資產的淨額。商譽不攤銷，但須接受年度減值測試。我們只有一個報告單位，所有善意都與該報告單位有關。
如果情況的變化或事件的發生表明存在減值，我們在每個財政年度的10月1日或更頻繁地在報告單位一級進行年度商譽減值測試。商譽是使用FASB會計準則更新第2017-04號定義的商譽減值簡化測試來評估的。在新的指導下，商譽減值將以報告單位的賬面價值超過公允價值的數額來衡量，但不超過分配給該報告單位的商譽賬面金額。如果報告單位的公允價值低於其賬面價值，則以報告單位商譽的隱含公允價值低於報告單位商譽的賬面價值為記錄減值損失。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度內，我們沒有確認任何商譽減損。
應計研發費用
作為編制綜合財務報表過程的一部分，我們必須估算我們的應計研究和開發費用。這一過程涉及審查未結合同和定購單，與適用人員溝通，以確定已代表我們執行的服務，並估計在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際費用時所執行的服務水平和所產生的相關費用。我們的大多數服務供應商都要求提前付款；然而，有些公司對我們所提供的服務，按預先確定的時間表或在合同里程碑達到時，向我們開具欠款發票。我們根據當時我們所知道的事實和情況，對合並財務報表中每個資產負債表日期的應計費用作出估計。我們定期與服務供應商確認估算的準確性，並在必要時作出調整。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給：
• | 與臨牀前開發活動有關的供應商； |
• | 製作臨牀前及臨牀試驗資料；及 |
• | 與臨牀試驗有關的CROS；與臨牀試驗有關的調查地點。 |
我們的費用與臨牀前研究和臨牀試驗有關的費用是根據我們根據與多個研究機構和代表我們進行和管理臨牀前研究和臨牀試驗的研究機構和CRO簽訂的報價和合同所獲得的服務和付出的努力來估算的。這些協定的財務條件須經過談判，合同各不相同，可能造成付款流動不平衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用將超過所提供的服務水平，並導致費用提前支付。其中一些合同的付款取決於成功登記病人和完成臨牀試驗里程碑等因素。在收取服務費時，我們估計每段時間內所需的服務時間，以及在每段期間所付出的努力程度。如果服務執行的實際時間或工作水平與估計值不同，我們將相應地調整應計或預付費用。雖然我們預計其估計數不會與實際發生的數額大不相同，但我們對所提供服務的狀況和時間相對於實際情況和所提供服務的時間的理解可能有所不同，並可能導致在任何特定期間報告數額過高或過低。到目前為止，我們還沒有對我們先前估計的研發費用進行任何實質性的調整。
108
或有代價的估價
收購可包括基於被收購公司未來某些財務業績計量的或有代價支付(支出)。需要從購置日起按公允價值確認或有考慮。我們根據被收購公司的財務預測和業績概率估算這些負債的公允價值。我們相信我們的估計和假設是合理的，但這涉及重大的判斷。我們定期定期評估或有考慮的估計公允價值以及在購置時的初步公允價值估計數之後的估計公允價值的變化，反映在綜合損失報表中的收入或費用中。或有考慮債務公允價值的變化可能是由於貼現期和貼現率的變化、所實現的發展里程碑的時間安排的變化以及與實現各種預先支付標準的可能性有關的概率假設的變化所致。或有代價的估計公允價值的任何變化都可能對我們的經營結果產生重大影響。
股票補償
我們考慮股票為基礎的補償，通過估算每個股票期權的公允價值，在授予日期使用Black-Schole模型。在歸屬期內，我們以直線法確認股票補償費用.我們對發放給非僱員的股票期權進行核算，使用Black-Schole模型對獎勵進行估值，並將此類獎勵重新計量為當前的公允價值，直到授予獎勵或以其他方式達成業績承諾為止。由於授予非僱員的期權的公平市場價值在未來可能發生變化，因此未來補償費用的數額將包括公允價值重新計算，直到股票期權完全歸屬。
布萊克-斯科爾斯模型要求我們就以下問題作出某些假設：(一)我們股票市場價格的預期波動；(二)股利收益率；(三)無風險利率；(四)僱員在行使獎勵之前應持有的時間(稱為預期持股期)。因此，如果我們修正我們的假設和估計，我們基於股票的補償費用可能會發生變化。
鑑於我們在2017年12月29日合併後作為一家上市公司的有限歷史，我們沒有足夠的交易數據來計算基於我們自己的普通股的波動性，預計波動率是在每個授予日期根據上市公司的同行組計算出來的。股票期權的預期期限是根據證券交易委員會第110號工作人員會計公報所允許的僱員簡化辦法確定的，該公報假定股票期權從歸屬到到期將平均行使。由於獲得了與今後工作有關的數據，未來贈款的預期期限將作相應調整。對於非僱員獎勵，我們使用剩餘的合同條款。
我們衡量的補償限制股票單位，或RSU，根據我們的股票價格，在授予日期，我們確認的費用在直線式的基礎上，在歸屬期。與包含服務和性能條件的RSU有關的費用是根據我們對性能條件得到滿足的可能性的評估按季度進行估計和調整的。因此，如果我們修改這種評估，我們基於股票的薪酬支出可能會發生變化.
衍生金融工具
在正常的業務過程中，我們不時向供應商發出認股權證和期權，作為執行服務的考慮。我們也可以發行認股權證，作為債務或股權融資的一部分。我們不會為投機目的訂立任何衍生合約。
109
我們將所有衍生品確認為以公允價值計量的資產或負債，衍生產品公允價值的變化反映為當期收益或損失，除非衍生品符合對衝會計條件，並按公允價值入賬。在2018年12月31日終了的一年中，我們發行了認股權證，購買大約27，672股普通股，與出售這些認股權證的持有人在某些情況下有權將認股權證交還給我們有關。根據ASC主題815-40，“實體自身股票中的衍生工具和套期保值-合約”(“ASC 815-40”)，這些權證的公允價值必須作為一種負債記錄，因為在某些情況下，權證持有人有權按定義將權證退回給我們，認股權證被確定為不與公司自己的股票掛鈎。
衍生負債按估計公允價值重新計算每一期間結束。我們的衍生負債的公允價值是使用適當的定價模型來估計的，並採用下列假設來初步衡量認股權證：
2018 | |||
無風險利率 | 2.76 | % | |
波動率 | 83.14 | % | |
預期壽命(年份) | 5.5 | ||
預期股利收益率 | — | ||
2019年沒有認股權證作為負債入賬。該公司的預期普通股價格波動假設是基於一籃子公司的波動，我們認為這些公司可以與我們相比較。認股權證的預期壽命假設估計與認股權證的合同條款相吻合。
近期會計公告待通過
2018年8月，FASB發佈了編號。ASU 2018-13，公允價值計量(主題820)披露框架-更改公允價值計量的披露要求。ASU第2018-13號修改、添加和刪除了專題820中關於公允價值計量的某些具體披露要求。ASU 2018-13的修正案對所有實體在2019年12月15日以後的財政年度和這些財政年度內的期中期均有效。關於未實現損益變化、用於制定三級公允價值計量的重大不可觀測投入的幅度和加權平均數以及計量不確定度的説明説明的修正案，應前瞻性地適用於最初採用的財政年度提出的最近的中期或年度期間。所有其他修正案均應追溯適用於自其生效之日起提出的所有期間。允許提前收養。允許實體在發佈ASU第2018-13號號時儘早採用任何刪除或修改的披露，並將額外披露的通過推遲到生效之日。我們目前正在評估採用新標準對合並財務報表的潛在影響。
2018年6月，FASB發佈了ASU第2018-07號“對非僱員股份會計的改進”，簡化了對非僱員的商品和服務支付的基於股份的會計核算。ASU取代ASC 505-50，並將ASC 718的範圍擴大到包括所有與從非僱員和僱員購買貨物和服務有關的基於股票的支付安排。因此，ASC 718中大多數與員工股份支付相關的指南，包括其與分類和計量相關的大部分要求，都適用於非員工股票支付安排。ASU第2018-07號一般要求實體採用經修改的追溯性過渡辦法，對所有(1)截至收養日尚未結清的負債分類的非僱員賠償金和(2)未確定衡量日期的按股權分類的非僱員獎勵，在財政年度開始時對留存收益進行累計調整。本指南適用於2019年12月15日以後的財政年度和該年的中期。我們目前正在評估採用新標準對合並財務報表的潛在影響。
110
最近通過的會計公告
2019年7月，財務會計準則委員會發布了會計準則更新(“ASU”)第2019-07號，對證券交易委員會各章節的編纂更新--根據證券交易委員會最後發佈的第33-10532號“披露更新和簡化”以及第33-10231和33-10442號“投資公司報告現代化和雜項更新”(SEC Update)對SEC段落的修正。ASU編號2019-07自發布之日起生效，前瞻性適用的ASU第2019-07號對我們的合併財務報表和披露沒有影響。
2019年1月1日，我們通過了修訂後的ASU No.2016-02，即“租賃”(主題842)，取代了主題840下的租賃會計指南，一般要求承租人在資產負債表上確認經營和融資租賃負債和相應的使用權(ROU)資產，並對租賃安排產生的現金流量的數額、時間和不確定性提供更多的披露。新指南保留了融資租賃和經營租賃之間的區別，同時要求公司在資產負債表上承認這兩類租賃。區分融資租賃和經營租賃的分類標準與美國傳統的GAAP-ASC 840中區分資本租賃和經營租賃的標準基本相似。
我們採用了新的指南，採用了修正的回顧性過渡方法，將新標準適用於所有在初次適用之日存在的租約，而不是重新確定比較期。我們評估了應用新指南的潛在累積效應，並確定這種調整將是無關緊要的。2019年1月1日以後各報告期的結果和披露要求列在專題842下，而前期數額尚未調整，並繼續按照我國專題840項下的歷史會計進行報告。
在主題842下，我們確定一項安排在開始時是否是租約。ROU資產和負債是根據租賃期內剩餘租約付款的現值在開始日期確認的。為此目的，我們只考慮在開始時固定和可確定的付款。由於我們的租約並沒有提供隱含的利率，因此，我們在釐定租契付款的現值時，會根據生效日期的資料，採用遞增的借款利率。我們的遞增借款利率是一個假設利率，是基於我們對我們的信用評級的理解。我們的租約條款可能包括延長或終止租約的選擇，而有關的付款只有在合理地肯定我們會行使該等選擇的情況下，才會包括在租契責任內。在採用時，我們並沒有將已轉換的租約的租約和相關的非租賃組件分開，而是將它們作為一個單獨的組件進行核算。這種做法並沒有改變合併經營報表中與租賃有關的費用的分類，也沒有改變費用確認的模式。因此，這種做法不影響我們的初始留存收益，也不影響我們上一年度合併業務報表，也沒有對現金流量表產生重大影響。
2017年7月，FASB發佈了ASU No.2017-11，每股收益(主題260)；將負債與權益主題區分開來(480)；衍生工具和套期保值(主題815)：(第一部分)對某些具有向下回合特徵的金融工具進行會計核算；(第二部分)替換某些非公有實體強制可贖回金融工具的“不確定性遞延”；以及某些強制可贖回的非控股權益，但有一個範圍例外，從而修改了某些金融工具的分類。向下輪特徵不再排除股權分類，因此，由於存在向下一輪特徵，獨立的股權特徵將不再作為公允價值的衍生負債入賬。對於獨立的股權分類金融工具，修正案要求實體按照主題260提交每股收益，並在觸發時確認下跌特徵的影響。可轉換票據現在受制於專門的或有收益的轉換特徵。我們於2019年1月1日通過了ASU第2017-11號，並認定它對我們的合併財務報表沒有重大影響。我們確定了我們的責任分類認股權證包含現金結算功能，在ASU第2017-11號協議通過後，這些特徵將繼續排除股權分類。
111
2017年5月，FASB發佈了ASU第2017-09號“變更會計的範圍”。ASU No.2017-09澄清了基於股票的支付獎勵的條款或條件的變化要求實體應用修改會計。本指南將前瞻性地適用於在通過之日或之後修改的裁決。根據ASU第2017-09號，該公司在2018年第一季度前瞻性地採用了這一標準。ASU第2017-09號決議的通過對我們的合併財務報表沒有重大影響。
下表對我們綜合資產負債表中報告的現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物的構成部分與現金流量表中提出的總額進行了核對(以千為單位)：
十二月三十一日， | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
現金和現金等價物 | $ | 7,277 | $ | 5,337 | |||
限制性現金及現金等價物 | 100 | 114 | |||||
現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物共計 | $ | 7,377 | $ | 5,451 | |||
截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們分別與金融機構共同持有10萬美元和10萬美元，作為公司信用卡的抵押品。
112
第7A項市場風險的定量和定性披露
我們的投資活動的首要目標是保護資本。我們不使用套期保值合約或類似工具。
我們所面對的某些市場風險，主要是與現金及現金等價物的利率風險有關，以及與持有我們資本及投資我們資金的機構的財政可行性有關的風險。我們主要通過投資貨幣市場共同基金來管理這些風險。
此外，我們還面臨與我們向某些供應商和供應商付款有關的外幣匯率波動，以及使用外幣的許可證夥伴。我們不對衝外幣風險。因此，匯率的變化可能對我們的經營業績和股價產生不利影響。到目前為止，這種損失並不嚴重。
113
項目8.財務報表和補充數據
頁 | |
獨立註冊會計師事務所報告 | 115 |
截至2019年12月31日和2018年12月31日的綜合資產負債表 | 116 |
2019年12月31日和2018年12月31日終了年度業務綜合報表 | 117 |
2019年12月31日和2018年12月31日終了年度股東權益綜合報表 | 118 |
2019年12月31日和2018年12月31日終了年度現金流動合併報表 | 119 |
合併財務報表附註 | 120 |
114
目錄
獨立註冊會計師事務所報告
的股東和董事會
塞拉斯生命科學集團公司。
關於合併財務報表的意見
我們審計了所附的塞拉斯生命科學集團公司的綜合資產負債表。(“公司”)，截至2019年12月31日和2018年12月31日，該日終了年度的相關業務綜合報表、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們認為，合併財務報表按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的合併財務狀況以及該日終了年度的業務綜合結果和現金流量。
持續經營不確定性
所附的合併財務報表是假定該公司將繼續作為一個持續經營的企業而編制的。如合併財務報表附註2所述，該公司因經營而遭受經常性虧損，淨資本不足使人對其作為持續經營企業繼續經營的能力產生很大懷疑。管理當局在這些事項上的計劃也在附註2中作了説明，綜合財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而引起的任何調整。
意見依據
這些合併財務報表是公司管理層的責任。我們的責任是根據我們的審計對公司的合併財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法和美國證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。
我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得合理的保證，以確定合併財務報表是否存在重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐。公司不需要對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有進行審計。作為我們審計的一部分，我們必須瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表示這種意見。
我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是因為錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及綜合財務報表的總體列報方式。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。
/S/Moss Adams LLP
加州舊金山
(二零二零年三月十三日)
自2018年以來，我們一直擔任該公司的審計師。
115
目錄
塞拉斯生命科學集團公司。
合併資產負債表
(除股票和每股數據外，以千計)
十二月三十一日， | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
資產 | |||||||
流動資產： | |||||||
現金和現金等價物 | $ | 7,277 | $ | 5,337 | |||
限制性現金及現金等價物 | 100 | 114 | |||||
應收股票認購 | 308 | — | |||||
預付費用和其他流動資產 | 557 | 387 | |||||
流動資產總額 | 8,242 | 5,838 | |||||
經營租賃使用權資產 | 217 | — | |||||
過程中研究與開發 | 5,700 | 8,500 | |||||
善意 | 1,914 | 1,914 | |||||
存款和其他資產 | 536 | 663 | |||||
總資產 | $ | 16,609 | $ | 16,915 | |||
負債和股東權益 | |||||||
流動負債： | |||||||
應付帳款 | $ | 3,902 | $ | 3,755 | |||
應計費用和其他流動負債 | 1,171 | 2,219 | |||||
經營租賃責任 | 217 | — | |||||
流動負債總額 | 5,290 | 5,974 | |||||
遞延税款負債 | 262 | 357 | |||||
認股權證責任 | 52 | 1,013 | |||||
或有考慮 | 4,912 | 4,326 | |||||
負債總額 | 10,516 | 11,670 | |||||
承付款和意外開支(附註9) | |||||||
股東權益： | |||||||
優先股，面值0.0001美元；5，000，000股股票；A類可轉換優先股，指定17，500股；2019年12月31日和2018年12月31日沒有發行和發行股票 | — | — | |||||
普通股，票面價值0.0001美元；3080，100股普通股，2019年12月31日發行和流通股；440，529股普通股，2018年12月31日發行和流通股。 | 5 | 1 | |||||
額外已付資本 | 107,235 | 87,099 | |||||
累積赤字 | (101,147 | ) | (81,855 | ) | |||
股東權益總額 | 6,093 | 5,245 | |||||
負債和股東權益共計 | $ | 16,609 | $ | 16,915 | |||
見所附的這些合併財務報表附註。
116
目錄
塞拉斯生命科學集團公司。
綜合業務報表
(除股票和每股數據外，以千計)
截至12月31日的年度， | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
業務費用： | |||||||
研發 | $ | 7,285 | $ | 8,767 | |||
一般和行政 | 9,923 | 12,772 | |||||
過程中研發減值費用 | 2,833 | 9,550 | |||||
營業費用和經營損失共計 | (20,041 | ) | (31,089 | ) | |||
非營業收入(費用)： | |||||||
權證責任公允價值的變動 | 1,136 | 5,300 | |||||
或有代價公允價值的變化 | (586 | ) | (3,032 | ) | |||
賠償責任損失分類認股權證 | — | (727 | ) | ||||
清償債務所得收益 | — | 766 | |||||
利息收入(費用)，淨額 | 118 | (266 | ) | ||||
非營業收入共計，淨額 | 668 | 2,041 | |||||
所得税前損失 | (19,373 | ) | (29,048 | ) | |||
所得税利益 | (81 | ) | (1,378 | ) | |||
淨損失 | (19,292 | ) | (27,670 | ) | |||
因修改手令而產生的當作股息 | (8,416 | ) | — | ||||
可轉換優先股受益轉換特徵產生的視為股利 | — | (4,436 | ) | ||||
根據最惠國條款向A類可轉換優先股股東發行普通股所產生的視為股息 | — | (8,654 | ) | ||||
反稀釋保護對責任分類認股權證的影響 | (243 | ) | (491 | ) | |||
可歸因於普通股股東的淨虧損 | $ | (27,951 | ) | $ | (41,251 | ) | |
每股信息： | |||||||
普通股每股淨虧損，可歸因於普通股股東，基本虧損和稀釋損失 | $ | (10.92 | ) | $ | (157.72 | ) | |
加權平均普通股流通股、基礎股和稀釋股 | 2,558,755 | 261,542 | |||||
見所附的這些合併財務報表附註。
117
目錄
塞拉斯生命科學集團公司。
股東權益綜合報表
(以千計，份額除外)
優先股 | 普通股 | 額外已付資本 | 累積赤字 | 股東權益合計 | ||||||||||||||||||||||
股份 | 金額 | 股份 | 金額 | |||||||||||||||||||||||
2018年1月1日結餘 | — | $ | — | 115,337 | $ | 1 | $ | 56,254 | $ | (54,185 | ) | $ | 2,070 | |||||||||||||
發行普通股和普通股認股權證，扣除發行成本 | — | — | 136,900 | — | 21,564 | — | 21,564 | |||||||||||||||||||
行使預支認股權證時發行普通股 | — | — | 81,000 | — | — | — | — | |||||||||||||||||||
發行A系列可轉換優先股，扣除發行成本 | 10,700 | — | — | — | 9,647 | — | 9,647 | |||||||||||||||||||
責任公允價值.與A系列可轉換優先股發行有關的分類認股權證 | — | — | — | — | (5,039 | ) | — | (5,039 | ) | |||||||||||||||||
A系列可轉換優先股產生的有利轉換特性 | — | — | — | — | (4,436 | ) | — | (4,436 | ) | |||||||||||||||||
A系列可轉換優先股受益轉換特徵所產生的視為股利 | — | — | — | — | 4,436 | — | 4,436 | |||||||||||||||||||
A系列可轉換優先股的轉換 | (2,898 | ) | — | 9,993 | — | — | — | — | ||||||||||||||||||
根據最惠國條款向A類可轉換優先股股東發行普通股 | (7,802 | ) | — | 74,963 | — | (8,654 | ) | — | (8,654 | ) | ||||||||||||||||
根據最惠國條款向A類可轉換優先股股東發行普通股所產生的視為股息 | — | — | — | — | 8,654 | — | 8,654 | |||||||||||||||||||
反稀釋保護對責任分類認股權證的影響 | — | — | — | — | (491 | ) | — | (491 | ) | |||||||||||||||||
可轉換優先股股利 | — | — | — | — | (487 | ) | — | (487 | ) | |||||||||||||||||
發行普通股作為償還長期債務的本金和利息 | — | — | 14,305 | — | 2,896 | — | 2,896 | |||||||||||||||||||
發行與訴訟和解有關的普通股 | — | — | 4,573 | — | 1,250 | — | 1,250 | |||||||||||||||||||
本票轉換後發行普通股 | — | — | 2,372 | — | 825 | — | 825 | |||||||||||||||||||
發行與認股權證交易協議有關的普通股 | — | — | 1,086 | — | 285 | — | 285 | |||||||||||||||||||
股票補償 | — | — | — | — | 395 | — | 395 | |||||||||||||||||||
淨損失 | — | — | — | — | — | (27,670 | ) | (27,670 | ) | |||||||||||||||||
2018年12月31日結餘 | — | — | 440,529 | 1 | 87,099 | (81,855 | ) | 5,245 | ||||||||||||||||||
發行普通股和普通股認股權證，扣除發行成本 | — | — | 1,051,441 | 1 | 16,143 | — | 16,144 | |||||||||||||||||||
發行普通股以行使認股權證，扣除發行成本 | — | — | 2,102,744 | 2 | 3,656 | — | 3,658 | |||||||||||||||||||
行使預支認股權證時發行普通股 | — | — | 1,485,156 | 1 | 7 | — | 8 | |||||||||||||||||||
反分裂保護對責任分類認股權證的影響 | — | — | — | — | (243 | ) | — | (243 | ) | |||||||||||||||||
在受限制股票單位轉歸後發行普通股 | — | — | 230 | — | — | — | — | |||||||||||||||||||
股票補償 | — | — | — | — | 573 | — | 573 | |||||||||||||||||||
淨損失 | — | — | — | — | — | (19,292 | ) | (19,292 | ) | |||||||||||||||||
2019年12月31日結餘 | — | $ | — | 5,080,100 | $ | 5 | $ | 107,235 | $ | (101,147 | ) | $ | 6,093 | |||||||||||||
見所附的這些合併財務報表附註。
118
目錄
塞拉斯生命科學集團公司。
現金流量表
(以千計)
截至12月31日的年度， | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
業務活動現金流量： | |||||||
淨損失 | $ | (19,292 | ) | $ | (27,670 | ) | |
調整數，將淨虧損與用於業務活動的現金淨額對賬： | |||||||
清償債務所得收益 | — | (766 | ) | ||||
非現金在製品研究和開發減值費用 | 2,833 | 9,100 | |||||
非現金利息費用 | — | 134 | |||||
遞延所得税 | (95 | ) | (1,316 | ) | |||
非現金股票補償 | 573 | 395 | |||||
與訴訟和解有關的普通股公允價值 | — | 1,250 | |||||
普通股認股權證公允價值的變動 | (1,136 | ) | (5,302 | ) | |||
或有代價公允價值的變化 | 586 | 3,032 | |||||
賠償責任損失分類認股權證 | — | 727 | |||||
經營資產和負債的變化： | |||||||
預付費用和其他資產 | (76 | ) | 212 | ||||
應付帳款 | 12 | (7,936 | ) | ||||
應計費用和其他流動負債 | (1,048 | ) | (2,282 | ) | |||
用於業務活動的現金淨額 | (17,643 | ) | (30,422 | ) | |||
來自籌資活動的現金流量： | |||||||
發行A系列可轉換優先股和普通股認股權證的收益，扣除發行成本 | — | 9,647 | |||||
發行普通股的收益，扣除發行成本 | 15,971 | 21,564 | |||||
行使認股權證所得收益 | 3,598 | — | |||||
支付的股息 | — | (487 | ) | ||||
償還長期債務的本金 | — | (7,601 | ) | ||||
籌資活動提供的現金淨額 | 19,569 | 23,123 | |||||
現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物淨增(減)額 | 1,926 | (7,299 | ) | ||||
年初現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物 | 5,451 | 12,750 | |||||
年底現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物 | $ | 7,377 | $ | 5,451 | |||
補充披露現金流動信息： | |||||||
本年度收到的利息現金 | $ | 118 | $ | 186 | |||
本年度支付的利息現金 | $ | — | $ | 321 | |||
補充披露非現金投資和融資活動： | |||||||
責任公允價值-與A系列可轉換優先股有關的分類認股權證記錄為發行成本 | $ | — | $ | 5,350 | |||
A系列可轉換優先股受益轉換特徵所產生的視為股利 | $ | — | $ | 4,436 | |||
通過發行普通股償還長期債務的利息和本金 | $ | — | $ | 3,721 | |||
應收股票認購 | $ | 308 | $ | — | |||
普通股股票交易所認股權證負債的重新分類 | $ | 68 | $ | 285 | |||
反稀釋保護對責任分類認股權證的影響 | $ | 243 | $ | 491 | |||
與權證交換協議有關的債務 | $ | — | $ | 966 | |||
遞延發行費用包括在應付帳款和應計費用中 | $ | 135 | $ | — | |||
採用asc 842時記錄的使用權資產 | $ | 549 | $ | — | |||
見所附的這些合併財務報表附註。
119
目錄
塞拉斯生命科學集團公司。
合併財務報表附註
1.業務組織和説明
塞拉斯生命科學集團公司。(“公司”或“Sellas”)是一家晚期臨牀生物製藥公司，專注於針對廣泛的癌症適應症的新型癌症免疫療法。Sellas公司的領先產品候選產品GalinPepimut-S(“GPS”)從紀念斯隆·凱特林癌症中心獲得許可，其目標是威爾姆斯腫瘤1(“WT1”)蛋白，該蛋白存在於一系列腫瘤類型中。全球定位系統作為一種單一治療或聯合治療的潛力，以解決廣泛的血液惡性腫瘤和實體腫瘤的適應症。Sellas的第二產品候選產品NeliPepimut-S(“NPS”)是一種HER 2導向的癌症免疫療法，可用於治療HER 2低至中度表達的早期乳腺癌患者，也稱為HER 2+或2+，包括三重陰性乳腺癌患者，符合護理標準。
如本年度10-K報表所用，“公司”和“Sellas”指的是Sellas生命科學集團(Sellas Life Science Group，Inc.)。在與特拉華公司Galena Bipharma公司(“Galena”)和私人控股的百慕大豁免公司Sellas生命科學集團(Sellas Life Sciences Group，Ltd.)於2017年12月完成業務合併後，該公司及其合併子公司。這種業務合併被稱為合併。合併完成後，該公司改名為“Galena Bipharma，Inc.”。致“Sellas生命科學集團公司”公司的財務報表變成了私人賣方的財務報表。
2.流動性
該公司自成立以來一直遭受經常性虧損和負現金流，截至2019年12月31日，累計虧損為1.011億美元。該公司預計將遭受額外的損失，直到這樣的時候，如果有的話，它可以產生大量的銷售其產品的候選產品目前正在開發。該公司將需要大量額外資金來資助其業務和商業開發其產品候選人。不能保證在需要時提供任何此類資金，或公司的研究和開發工作將取得成功。合併財務報表是在持續經營的基礎上編制的，其中考慮到在正常業務過程中資產的變現和負債的清償。合併財務報表不包括這種不確定性的結果可能產生的任何調整。
2020年1月9日，該公司與其中指定的某些投資者(“投資者”)簽訂了一項證券購買協議(“購買協議”)，根據該協議，公司同意直接向投資者直接發行和出售股票(“2012年1月登記發行”)，(I)公司總計1 189 000股普通股，每股面值為0.0001美元，以每股3.9825美元的發行價和(Ii)總計448，800個可行使的普通股股份(“預支權證”)的總髮行價，按每張預購證3.9725美元的發行價發行，總收益約為650萬美元，扣除配售代理費和相關的發行費用。在扣除承銷折扣、佣金和其他估計發行費用後，不包括任何認股權證的行使，2020年1月登記發行的淨收益約為590萬美元。
2019年，該公司通過發行證券和行使認股權證籌集了1 960萬美元，扣除發行成本。詳情請見注10和11。
該公司定期探索為其業務提供資金的其他方式，並通過各種渠道尋求資金，包括公共和私人證券發行、與第三方的合作安排以及其他戰略聯盟和商業交易。
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合併財務報表附註-續
該公司目前沒有任何承諾，以獲得額外的資金，並可能無法在未來獲得足夠的資金在可接受的條件，如果有。如果該公司無法獲得必要的資金，它將需要推遲、縮減或取消其部分或全部研究和開發計劃，或與第三方合作，將其可能尋求獨立開發或商業化的潛在產品或技術商業化，考慮其他各種戰略選擇，包括公司的合併或出售，或停止運營。如果該公司進行合作，它在這類產品商業化時得到的考慮可能比它沒有作出這種安排或它在產品開發過程的後期階段作出這種安排時得到的考慮要低。
該公司評估了“會計準則編纂指南”(“ASC”)205-40，財務報表的列報-持續經營，以確定從其財務報表發佈之日起，其是否有能力繼續作為經營中企業持續一年。該公司編制了合併財務報表，假定它將繼續作為持續經營企業，考慮在正常業務過程中變現資產和清償負債。該公司自成立以來就遭受了淨虧損，預計在可預見的未來將產生業務虧損，主要原因是其產品候選產品的研發成本，這使人對該公司作為持續經營企業是否有能力繼續經營提出了很大懷疑。各種內部和外部因素將影響公司的產品候選產品是否和何時成為經批准的藥物，以及它們的市場份額有多大，其中一些因素不在公司的控制範圍之內。在藥物審批過程的任何階段開發和商業化這些產品候選人的時間和成本以及(或)失敗將對公司的財務狀況和今後的業務產生重大影響。合併財務報表不包括與記錄的資產數額的可收回性和分類有關的任何調整，也不包括可能因這種不確定性的結果而產生的負債數額和分類的調整。
截至2019年12月31日，該公司的現金和現金等價物為730萬美元，限制性現金和現金等價物為10萬美元。此外，截至2019年12月31日，該公司的應付賬款和應計費用為530萬美元。該公司預計，截至2019年12月31日，其現有現金和現金等價物，加上該公司在2020年1月註冊直接發行中收到的590萬美元淨收益，將使該公司能夠在2020年年底之前支付其運營費用。
3.列報依據和重要會計政策
提出依據
所附合並財務報表是按照美國普遍接受的會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。本説明中對適用指南的任何提及都是指財務會計準則委員會(“財務會計準則委員會”)的“會計準則編纂”(“ASC”)和“會計準則更新”(“ASU”)中所載的美國通用公認會計原則(GAAP)。
鞏固原則
合併財務報表包括公司及其全資子公司的財務報表。所有重要的公司間賬户和交易在合併後都已被取消。除上下文另有説明外，本説明中提及“公司”指的是Sellas生命科學集團公司及其全資子公司，即私人Sellas、SLSG有限公司、LLC、Sellas生命科學有限公司、Sellas生命科學集團英國有限公司和Apthera公司。該公司非美國業務的功能貨幣是美元。
估計數的使用
根據美國公認會計原則編制這些合併財務報表，要求管理層作出影響報告的資產和負債數額的估計和假設，並披露財務報表之日或有資產和負債以及報告所述期間的支出數額。
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合併財務報表附註-續
在持續的基礎上，該公司利用歷史經驗和其他因素，包括目前的經濟環境，評估其估計數。為確定基於股票的補償、認股權證的公允價值、獲得的無形資產的公允價值、商譽的賬面價值、或有購買價格的公允價值、承擔的遞延税負債的公允價值以及對研究與開發活動進行核算所使用的重要項目。管理層認為，在這種情況下，其估計是合理的。實際結果可能與這些估計數大不相同。
反向股票分割
該公司於2019年11月6日對其普通股進行了50比1的反向股票分割.反向股票分割將公司已發行和已發行普通股的50股合併為一股普通股，並相應調整已發行和未發行的期權和認股權證的行使價格。授予的期權按比例調整，以適應反向股票分割。這些合併財務報表對這種反向股票分割具有追溯效力，所有股票和每股數額都作了相應調整。
段信息
運營部分被定義為一個企業的組成部分，在決定如何分配資源和評估績效時，可以由首席運營決策者或決策組對這些獨立的離散信息進行評估。本公司視其業務和管理其業務在一個部門。
金融工具的公允價值
公司金融工具的賬面金額，包括現金等價物和應付帳款，由於這些票據的短期性質而近似公允價值。公司的或有或有價值和責任分類認股權證的賬面金額均按其估計公允價值記錄。或有價值和認股權證的公允價值使用某些無法觀察的投入，這些投入屬於公允價值等級的第3級。
信貸風險集中
可能使公司面臨集中信貸風險的金融工具主要是存放在多個金融機構的現金，其餘額經常超過聯邦保險限額。
現金及現金等價物
該公司認為任何流動性強的投資，如貨幣市場基金，其原始期限為三個月或更短，都是現金和現金等價物。
限制性現金及現金等價物
限制現金包括公司金融機構的存單，作為公司信用卡的抵押品。
認股應收賬款
根據FASB 505-10-45-2，“股票發行應收款”，該公司記錄了截至2019年12月31日與2019年12月31日之前出售普通股有關的應收股票認購，因為現金是在財務報表發佈或可供發行之前收到的。在2019年12月31日之前，該公司出售了7.5萬股普通股，總收益為30萬美元。2020年1月2日，該公司收到了出售普通股的30萬美元總收入，因此截至2019年12月31日，應收股票認購金額為30萬美元。
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合併財務報表附註-續
無形資產
無形資產由可識別的過程中研發(IPR&D)資產組成，被視為無限期無形資產，如果存在減值指標，則每年在10月1日或更頻繁地對其進行減值評估。如果放棄相關的研發工作，相關資產將被註銷，公司將記錄非現金減值損失。對於那些達到商業化的化合物，知識產權和開發資產將在其估計的使用壽命內攤銷。2019年12月，該公司放棄了與Gale-301和302產品候選者相關的知識產權研發資產的未來開發努力，並記錄了280萬美元的減值費用，相當於獲得的價值。2018年第四季度，該公司放棄了與Gale-401產品候選者相關的知識產權研發資產的未來發展努力，記錄了910萬美元的減值費用，還記錄了與該產品候選產品提前里程碑付款相關的存款和其他資產50萬美元的單獨費用。
善意
商譽是指被收購實體的成本超過分配給購置和承擔的有形和無形資產的淨額。商譽不攤銷，但須接受年度減值測試。公司只有一個報告單位，所有商譽都與該報告單位有關。如果情況的變化或事件的發生表明存在減值，公司在每個會計年度的10月1日或更頻繁地在報告單位一級進行年度商譽減值測試。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度內，該公司沒有確認任何商譽減損。
研發費用
研究和開發費用按已發生的費用計算。預先支付的研究和開發費用作為預付費用資本化，並在提供服務時攤銷為研究和開發費用。臨牀研究費用是研究和開發費用的一個組成部分，應計在合同規定的服務期間內，並根據對實際發生的工作量和費用水平的不斷審查進行必要的調整。在對產品進行監管批准之前，對產品許可證的付款和在對產品進行監管批准之前取得的里程碑的付款，在所發生的期間作為研發費用支出。與監管批准有關的里程碑付款被資本化並攤銷為資產剩餘使用壽命期間的收入成本。
研究和開發費用主要包括獲得的知識產權和研發材料、代表公司進行研究和開發活動的第三方的費用以及相關的工資、福利和其他經營費用。本公司以資產收購獲得的過程中研發項目費用尚未達到技術可行性，且沒有替代的未來用途。
股票補償
本公司在獎勵期內，測量員工和非僱員董事基於股份的獎勵，並在其授予日期、相應的公允價值上記錄補償費用，並以直線為基礎記錄補償費用。
以股票為基礎的公允價值的估算需要主觀假設的輸入，包括公司普通股的估計公允價值，以及股票期權的期望值和股票價格波動。當股票期權授予發生時，公司會對其進行沒收。公司採用布萊克-斯科爾斯期權定價模型對其股票期權獎勵進行價值評估.基於股票的公允價值估算中所使用的假設代表了管理層的估計，涉及到內在的不確定性和管理判斷的應用。因此，如果因素的變化和管理使用不同的假設，基於股票的隱性補償費用對於未來的獎勵可能會有很大的不同。
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股票期權的預期壽命是用“簡化方法”估算的，因為公司沒有歷史信息，無法從歷史信息中對其股票期權授予的未來行使模式和轉歸後僱員終止僱傭行為作出合理的預期。簡化方法是期權的歸屬期與合同期限之間的中點。對於股票價格波動，該公司利用可比的上市公司作為其預期波動率的基礎，計算期權授予的公允價值。無風險收益率是以美國國債收益率曲線為基礎的，該曲線與期權的預期壽命相適應。
所得税
公司採用資產負債法進行所得税核算。遞延税資產和負債因財務報表中現有資產和負債數額與其各自税基以及業務損益和貸項結轉之間的差異而估計的未來税收後果而確認。遞延税資產和負債的計量採用預期適用於預期收回或解決這些臨時差額的年度內應納税收入的已頒佈税率。如果一項遞延税收資產的某些部分或全部無法實現，則提供估值備抵。該公司認識到它已經或預期在它提交的所得税申報表中所採取的或預期採取的不確定的税收狀況的好處，如果這種狀況更有可能持續下去的話。與未確認的税額有關的潛在利息和罰款在所得税支出中予以確認。在截至2019年12月31日或2018年12月31日的任何一年中，均未確認利息或罰款。
根據FASB ASC 740-10，“所得税會計”(“ASC 740-10”)，公司確認資產或負債的税基與財務報表中報告的數額之間的臨時差額所產生的遞延税後果的負債或資產。這些臨時差額將導致在今後幾年收回或結清所報告的資產或負債數額時應納税或可扣減的數額。ASC 740-10要求在管理層確定一項遞延資產的全部或部分不可能實現時，確定評估備抵額。公司根據需要評估其遞延所得税淨資產和估價免税額的可變現性，至少每年一次。在這一評估期間，公司結合其他有關其遞延所得税資產可變現性的正面和負面證據，審查其收入預測，以確定是否需要評估備抵。對估價津貼的調整將增加或減少公司的所得税準備金或福利。確認和衡量與公司税收狀況有關的利益需要作出重大判斷，因為在新法律、現行法律的新解釋和税務當局的裁決方面往往存在不確定性。實際結果與公司假設之間的差異或公司在未來期間的假設變化記錄在已知期內。
每股淨虧損
每股基本虧損是通過將適用於普通股股東的淨虧損除以每個期間已發行普通股的加權平均股份數來計算的。稀釋每股虧損包括可能行使或轉換證券，如可轉換債券、認股權證、股票期權和未歸屬的限制性股票，從而導致發行增發普通股所產生的影響(如果有的話)。在計算每股基本淨虧損和稀釋淨虧損時，兩種計算的加權平均股數保持不變，因為當存在淨虧損時，稀釋股不包括在計算中，因為影響是反稀釋的。
下列可能稀釋的未發行證券已被排除在稀釋加權平均流通股的計算之外，因為它們將是反稀釋的(以千計)：
截至12月31日的年度， | |||||
2019 | 2018 | ||||
普通股認股權證 | 302 | 356 | |||
股票期權 | 22 | 8 | |||
324 | 364 | ||||
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近期會計公告待通過
2018年8月，FASB發佈了編號。ASU 2018-13，“公允價值計量”(主題820)披露框架-對公允價值計量披露要求的修改(“ASU No.2018-13”)。ASU第2018-13號修改、添加和刪除了專題820中關於公允價值計量的某些具體披露要求。ASU第2018-13號修正案對所有實體在2019年12月15日以後的財政年度和這些財政年度內的期中期均有效。關於未實現損益變化、用於制定三級公允價值計量的重大不可觀測投入的幅度和加權平均數以及計量不確定度的説明説明的修正案，應前瞻性地適用於最初採用的財政年度提出的最近的中期或年度期間。所有其他修正案均應追溯適用於自其生效之日起提出的所有期間。允許提前收養。允許實體在發佈ASU第2018-13號號時儘早採用任何刪除或修改的披露，並將額外披露的通過推遲到生效之日。公司目前正在評估採用新標準對合並財務報表的潛在影響。
2018年6月，FASB發佈了ASU No.2018-07，“對非僱員股份會計的改進”(“ASU No.2018-07”)，簡化了對非僱員在商品和服務上的基於股票的支付的會計核算。ASU No.2018-07取代ASC 505-50，並擴大了ASC 718的範圍-股票補償(主題718)(“ASC 718”)，包括所有與從非僱員和僱員購買貨物和服務有關的基於股票的支付安排。因此，ASC 718中大多數與員工股份支付相關的指南，包括其與分類和計量相關的大部分要求，都適用於非員工股票支付安排。ASU第2018-07號一般要求實體採用經修改的追溯性過渡辦法，對所有(1)截至收養日尚未結清的負債分類的非僱員賠償金和(2)未確定衡量日期的按股權分類的非僱員獎勵，在財政年度開始時對留存收益進行累計調整。本指南適用於2019年12月15日以後的財政年度和該年的中期。該公司目前正在評估採用這一標準對其合併財務報表的潛在影響。
最近通過的會計公告
2019年7月，聯邦會計準則委員會發布了ASU編號2019-07，對SEC章節的編碼更新--根據SEC最後規則發佈的第33-10532號“披露更新和簡化”以及第33-10231和33-10442號“投資公司報告現代化和雜項更新”(“ASU No.2019-07”)(“ASU No.2019-07”)對SEC段落的修正。ASU編號2019-07自發布之日起生效，前瞻性適用的ASU編號2019-07的通過對公司的合併財務報表和披露沒有影響。
2019年1月1日，該公司通過了經修訂的ASU No.2016-02，即“轉帳租賃”(主題842)，取代了主題840下的租賃會計指南，一般要求承租人在資產負債表上確認經營和融資租賃負債和相應的使用權(ROU)資產，並對租賃安排產生的現金流量的數額、時間和不確定性提供更多的披露。新指南保留了融資租賃和經營租賃之間的區別，同時要求公司在資產負債表上承認這兩類租賃。區分融資租賃和經營租賃的分類標準與美國傳統的GAAP-ASC 840中區分資本租賃和經營租賃的標準基本相似。
該公司採用了主題842，採用了經修改的追溯過渡方法，將新標準適用於所有在初次適用之日存在的租約，而不是重新列出比較期。該公司評估了適用新指南的潛在累積效應，並確定這種調整將是無關緊要的。2019年1月1日以後各報告期的結果和披露要求列在主題842下，而前期數額尚未調整，並繼續按照公司在主題840項下的歷史會計進行報告。
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在主題842下，公司決定一項安排在開始時是否為租約。ROU資產和負債在租賃開始之日根據租賃期間剩餘租約付款的現值確認。為此，公司只考慮租賃開始時固定和可確定的付款。由於公司的租約沒有提供隱含的利率，公司在確定租賃付款的現值時，根據租賃開始日期的現有信息，使用其增量借款利率。公司的遞增借款利率是基於公司對公司信用評級的理解而設定的利率。本公司的租賃條款可包括延長或終止租約的選擇，而有關的付款只在合理地肯定公司會行使該等選擇的情況下，才包括在租賃責任內。在收養方面，公司並沒有將已轉讓的租約的租賃部分和相關的非租賃部分分開，而是將它們作為一個單獨的組成部分進行核算。這一做法並沒有改變綜合經營報表中與租賃有關的費用的分類，公司也沒有改變費用確認的模式。因此，採用不影響公司的初始累積赤字，或公司上一年度合併業務報表，也沒有對現金流量表產生重大影響。
2017年7月，FASB發佈了ASU No.2017-11，每股收益(主題260)；將負債與權益主題區分開來(480)；衍生工具和套期保值(主題815)：(第一部分)對某些具有向下回合特徵的金融工具進行會計核算；(第二部分)替換某些非公有實體的強制可贖回金融工具和某些強制可贖回的非控股權益，但範圍除外(“ASU No.2017-11”)，後者修改了某些金融工具的分類。向下輪特徵不再排除股權分類，因此，由於存在向下一輪特徵，獨立的股權特徵將不再作為公允價值的衍生負債入賬。對於獨立的股權分類金融工具，修正案要求實體按照主題260提交每股收益，並在觸發時確認下跌特徵的影響。可轉換票據現在受制於專門的或有收益的轉換特徵。該公司於2019年1月1日通過了ASU第2017-11號，並確定其對合並財務報表沒有重大影響。該公司確定，其責任分類認股權證包含現金結算功能，在採用ASU 2017-11號之後將繼續排除股權分類。
2017年5月，FASB發佈了ASU第2017-09號“變更會計的範圍”。ASU No.2017-09澄清了基於股票的支付獎勵的條款或條件的變化要求實體應用修改會計。本指南將前瞻性地適用於在通過之日或之後修改的裁決。根據ASU第2017-09號，該公司在2018年第一季度前瞻性地採用了這一標準。ASU第2017-09號決議的通過對公司的合併財務報表沒有重大影響。
下表對公司綜合資產負債表中報告的現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物的構成部分與現金流量表中的總金額進行了核對(以千為單位)：
十二月三十一日， | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
現金和現金等價物 | $ | 7,277 | $ | 5,337 | |||
限制性現金及現金等價物 | 100 | 114 | |||||
現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物共計 | $ | 7,377 | $ | 5,451 | |||
截至2019年12月31日和2018年12月31日，該公司分別與公司的金融機構維持了10萬美元和10萬美元，作為公司信用卡的抵押品。
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4.商譽和無形資產
公司每年10月1日完成年度減值測試，如果觸發事件表明有可能發生損害，則更頻繁地進行。公司在評估是否需要中期減值測試時，不斷評估財務業績、經濟狀況和其他相關發展情況。該公司在2019年12月31日和2018年12月31日的商譽餘額為190萬美元。
無形資產包括作為Galena和該公司在2017年合併(“合併”)的一部分而被收購的知識產權和開發(IPR&D)。知識產權資產是指尚未實現商業化的研發資產。公司的無形資產包括：
截至12月31日的年度， | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
NPS | $ | 5,700 | $ | 5,700 | |||
Gale-301和Gale-302 | — | 2,800 | |||||
$ | 5,700 | $ | 8,500 | ||||
NPS計劃旨在預防乳腺癌患者的癌症復發。GAL-301和GAL-302計劃旨在預防卵巢癌和子宮內膜癌患者在輔助治療中的復發。在2019年第四季度，該公司確定與Gale-301和Gale-302產品候選者相關的知識產權資產受到損害，減值費用為280萬美元，相當於獲得的價值。減值費用還帶來10萬美元的所得税優惠。
2018年第四季度，該公司放棄了今後對Gale-401產品候選產品相關的知識產權和開發資產的開發努力，並記錄了一筆減值費用960萬美元，相當於Gale獲得的價值--401美元910萬美元，以及50萬美元記錄為與該產品候選者有關的預先里程碑付款的存款和其他資產。這一放棄還帶來了140萬美元的所得税優惠。
5.協作和許可證協議
作為其業務的一部分，該公司與第三方簽訂了許可協議，這些協議往往要求根據經過開發和商業階段的許可資產的進展情況支付里程碑和特許權使用費。里程碑付款可能需要，例如，在批准產品的營銷管理機構，公司可能需要支付的特許權使用費，根據百分比的產品淨銷售。這些安排所要求的任何期間的支出可能是重大的，很可能在各期之間波動。這些安排有時允許公司單方面終止該產品的開發，從而避免今後的或有付款；然而，如果該化合物成功地達到臨牀試驗的目的，該公司不太可能停止開發。
紀念斯隆凱特林癌症中心
2014年9月4日(“MSK生效日期”)，該公司與MSK簽訂了一項許可證協議(“原始MSK許可證協議”)，根據該協議，該公司獲得了開發MSK的WT1肽疫苗技術並將其商業化的獨家許可證。根據原MSK許可證協議的條款，該公司必須獲得一定程度的融資。如果這些資金得不到滿足，MSK將有權在事先書面通知下終止原有的MSK許可證協議，除非公司設法在通知期內克服這一不足。
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合併財務報表附註-續
作為根據原始MSK許可證協議授予的權利、特權和許可證的一部分，該公司向MSK發行了263股股份，相當於MSK生效之日公司全部稀釋股本的1.5%，該義務是通過公司總裁、首席執行官和聯合創始人Angelos M.stergiou博士和公司的其他聯合創始人Miltiadis Sougioultzoglou博士(M.D.)向MSK轉讓131股股份來履行的，他們沒有為此得到任何考慮。此外，該公司有義務預付130萬美元的許可證費用。該公司將這一數額確認為截至2014年12月31日的年度研發費用，因為該公司在未來沒有替代用途。該公司還將有義務從2015年起每年支付10萬美元的最低特許權使用費，從2015年1月開始的三年內每年支付20萬美元的研究資金費用。此外，在達到某些發展和商業里程碑的範圍內，公司將被要求為每一項持牌產品支付最高達1 740萬美元的里程碑費，此外，在任何特許產品的商業銷售情況下，還需要支付中單版税。
原始的MSK許可協議，除非根據原始MSK許可協議的條款提前終止，將按國家和經許可的產品繼續執行，直到(I)包含該許可產品的最後有效索賠到期為止；(Ii)法律對此類許可產品給予的任何市場獨家有效期屆滿；或(Iii)從該國家首次商業銷售起十年(10)年。
2015年10月30日，該公司與MSK簽訂了“許可證修正、豁免和股票發行協議”(“MSK第一修正案”)。MSK第一修正案將該公司獲得融資的日期從2015年8月1日延長到2016年12月31日，修改了所需資金數額，並放棄了過去不遵守原MSK許可證協議某些相關條款的規定。作為第一次MSK修正案的交換，該公司同意向MSK總共發行217股股份，相當於該日公司全部稀釋股本的1%。第一次MSK修正案增加了某些反稀釋保護條款，並在公司無法獲得所需資金的情況下，賦予MSK額外股份的權利。
2016年8月10日，該公司與MSK簽訂了“第二次許可證修正、放棄和協議”(“第二次MSK修正案”)。第二次MSK修正案進一步延長了該公司從2016年12月31日到2017年6月30日獲得融資所需的日期，修正了第一項MSK修正案的反稀釋條款，並放棄了過去不遵守第一次MSK修正案某些相關條款的規定。根據MSK第二修正案，公司對MSK的未清債務90萬美元於2016年11月1日公司重新定居百慕大後轉換為276股。考慮到這一修正，並根據MSK許可證原始協議中經MSK第一修正案和MSK第二修正案修正的反稀釋條款，公司增發了606 MSK股份，並相應支付了200萬美元的研究和開發費用，這反映了該公司股票在該日的公允價值。
2017年5月25日，該公司與MSK簽訂了一項修正後的獨家許可協議(“MSK A&R許可協議”)。根據MSK A&R許可協議，該公司根據經修訂的原始MSK許可證協議擴大了其許可證，包括通過開發某些專利和涉及這些肽的其他權利的方案，商業開發某些額外的WT1肽的許可證。
除其他改變外，MSK A&R許可協議為MSK A&R許可協議中定義的每一項附加專利許可產品增加了某些里程碑付款，並將第三階段AML和間皮瘤臨牀試驗開始時到期的里程碑付款從30萬美元修改為40萬美元。考慮到MSK A&R許可協議，該公司向MSK發行了175股股票。根據2017年5月25日“MSK A&R許可證協議”的附信(“MSK側函”)，MSK將下一筆里程碑式付款20萬美元(應於2017年6月30日到期)轉換為股票。此外，考慮到MSK的信，公司首席執行官斯特吉歐博士將307股股份轉讓給了MSK，而斯特吉歐博士沒有得到現金補償。
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2017年10月11日，該公司與MSK簽訂了第二份經修正和恢復的獨家許可協議(“第二份MSK A&R許可協議”)。根據第二份MSK A&R許可證協議，該公司和MSK延長了該公司獲得必要資金的日期和某些里程碑日期，以換取增加里程碑付款、澄清MSK的反稀釋權和終止2017年5月25日的MSK側函。根據第二份MSK A&R許可證協議，該公司向MSK發行了1，495股股票。在合併之前，該公司還向MSK發行了154股與其反稀釋權相關的股票。
在截至2019年12月31日的一年中，該公司支付了30萬美元的費用，涉及20萬美元的許可費和10萬美元的保證最低版權費。在2018年12月31日終了的一年中，該公司發生了100萬美元的開支，涉及50萬美元的里程碑費用、30萬美元的許可費、10萬美元的保證最低版權費和10萬美元的研究資助費用。這些費用已列入研究和開發費用。
默克公司
2017年9月21日，該公司通過默克公司(Merck&Co.Inc.)簽訂了臨牀試驗合作與供應協議(“默克協議”)。子公司，默克夏普和杜梅B.V.(“默克附屬公司”)，該公司同意與默克子公司合作開展一個研究項目，以評估全球定位系統，因為它是與默克公司的PD 1阻滯劑pbrolizumab聯合使用，在第1/2階段的臨牀試驗中，將患者納入多達五種癌症適應症，包括血液惡性腫瘤和實體腫瘤，評估這種組合的有效性和安全性，並將與聯合使用的總體應答率和免疫應答標記進行比較。
2018年第四季度，根據默克協議，該公司開始對WT1+復發或難治性腫瘤患者進行1/2多臂(“籃”型)全球定位系統臨牀研究，並結合默克公司(Merck&Co.)的抗PD-1療法Keytruda(Pbrolizumab)。在2019年7月，該公司在這個試驗中給第一個病人下藥。該公司計劃在美國的20箇中心註冊大約90名病人。該試驗最初評估卵巢癌(第二或第三行)和大腸癌(第三或第四線)患者，然後是無法獲得比部分催眠藥更深的形態學反應的患者，他們沒有資格接受異基因造血幹細胞移植，以及患有三重陰性乳腺癌或TNBC(第二線)和小細胞肺癌(第二線)。初步臨牀數據預計到2020年下半年。
德克薩斯大學安德森癌症中心和亨利傑克遜軍事醫學促進基金會。
2006年9月11日，該公司根據Apthera與德克薩斯大學安德森癌症中心(MDACC)和Henry M.Jackson促進軍事醫學基金會之間的許可協議獲得了權利並承擔了義務。(“HJF”)授予美國NeliPepimut-S肽疫苗(“NPS”)的專利以及美國和外國的若干專利和專利申請，涉及使用該肽作為疫苗的方法。根據本許可證的條款，該公司必須支付20萬美元的年度維護費，最多380萬美元用於支付臨牀里程碑費用，並根據NPS或其他經許可的技術開發的治療產品的銷售情況，支付按中個位數計算的分級版税。
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2018年我們的2b期臨牀試驗提供的數據顯示，在HER 1/2+乳腺癌患者中聯合使用trastuzumab(Herceptin)和NPS預防復發的臨牀和統計數據顯示，NPS加trastuzumab治療的患者在24個月內TNBC隊列的無病生存率(DFS)有了臨牀和統計上的顯著改善。在與林業發展局進行討論之後，並根據FDA的書面反饋和迄今為止的臨牀、安全和轉化NPS數據，該公司最後確定了第三階段登記的設計和計劃-結合trastuzumab對NPS和trastuzumab進行研究，以便在標準治療後輔助治療TNBC患者。如果成功，公司相信這項研究可以被認為是BLA提交FDA的基礎。該公司正在尋找許可機會，以資助和實施未來的NPS臨牀開發，以最大限度地發揮該項目的潛力，而該公司不打算為NPS開展和資助第三階段的項目。
6.公允價值計量
下表列出合併資產負債表中按公允價值定期計量的公司資產和負債的信息(以千為單位)：
描述 | 2019年12月31日 | 標的報價 活躍市場 (1級) | 重大其他 可觀測性 投入(2級) | 不可觀測的 投入 (第3級) | |||||||||||
資產： | |||||||||||||||
現金等價物 | $ | 7,027 | $ | 7,027 | $ | — | $ | — | |||||||
按公允價值計量和記錄的資產總額 | $ | 7,027 | $ | 7,027 | $ | — | $ | — | |||||||
負債： | |||||||||||||||
可能以現金結算的認股權證 | $ | 52 | $ | — | $ | — | $ | 52 | |||||||
或有考慮 | 4,912 | — | — | 4,912 | |||||||||||
按公允價值計量和記錄的負債總額 | $ | 4,964 | $ | — | $ | — | $ | 4,964 | |||||||
描述 | 2018年12月31日 | 標的報價 活躍市場 (1級) | 重大其他 可觀測性 投入(2級) | 不可觀測的 投入 (第3級) | |||||||||||
資產： | |||||||||||||||
現金等價物 | $ | 5,195 | $ | 5,195 | $ | — | $ | — | |||||||
按公允價值計量和記錄的資產總額 | $ | 5,195 | $ | 5,195 | $ | — | $ | — | |||||||
負債： | |||||||||||||||
可能以現金結算的認股權證 | $ | 1,013 | $ | — | $ | — | $ | 1,013 | |||||||
或有考慮 | 4,326 | — | — | 4,326 | |||||||||||
按公允價值計量和記錄的負債總額 | $ | 5,339 | $ | — | $ | — | $ | 5,339 | |||||||
在截至2019和2018年12月31日的年度內，該公司沒有將任何金融工具轉入或退出三級分類。關於2019年12月31日終了年度認股權證負債公允價值變動的核對，見附註11。
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對截至2019年12月31日和2018年12月31日終了年度或有考慮負債公允價值變動的對賬情況如下(千)：
公允價值 測量值 使用次顯着性 看不見 投入 (第3級) | |||
2018年1月1日 | $ | 1,294 | |
或有代價估計公允價值的變化 | 3,032 | ||
2018年12月31日 | $ | 4,326 | |
或有代價估計公允價值的變化 | 586 | ||
或有考慮，2019年12月31日 | $ | 4,912 | |
或有考慮的公允價值在每個報告期結束時使用概率加權現金流出模型中的三級投入來衡量。或有考慮涉及Galena對Apthera公司的收購。2011年，根據實現與核動力源有關的某些發展和商業里程碑，未來的或有付款總額達3 200萬美元，其中200萬美元已支付。餘下的3，000萬元或有代價須在公司選舉時以現金或普通股股份支付，但公司不得發行任何股份以支付任何或有代價，除非該公司已首先根據“納斯達克市場規則”第5635(A)條獲得其股東的批准。不可觀察的重要假設包括實現每個里程碑的概率、公司預計達到里程碑的日期以及確定用於折現未來預期現金流出的現值因素。2018年12月31日終了年度或有考慮的估計公允價值的變化反映了潛在批准NPS的可能性和時間表，該數據與三陰性乳腺癌隊列中的陽性中期數據有關，這些數據來自於2018年4月2日宣佈的由Trastuzumab(Herceptin)+/-nps在HER 2 1+/2+乳腺癌患者的臨牀試驗中發起的前瞻性、隨機、單盲、對照的2b期臨牀試驗。
7.資產負債表賬目
預付費用和其他流動資產包括下列(千)項：
十二月三十一日， | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
臨牀發展 | $ | 224 | $ | 48 | |||
保險 | 200 | 154 | |||||
專業費用 | 49 | 56 | |||||
其他 | 84 | 129 | |||||
預付費用和其他流動資產 | $ | 557 | $ | 387 | |||
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應計費用和其他流動負債包括下列(千)項：
十二月三十一日， | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
補償和相關福利 | $ | 606 | $ | 675 | |||
臨牀試驗費用 | 371 | 858 | |||||
專業費用 | 194 | 540 | |||||
前商業產品的回扣及退貨 | — | 138 | |||||
其他 | — | 8 | |||||
應計費用和其他流動負債 | $ | 1,171 | $ | 2,219 | |||
8.債務
高級安全債券
2016年5月10日，該公司的前身Galena公司與JGB(開曼羣島)牛頓有限公司簽訂了證券購買協議(“證券購買協議”)。根據“JGB”，Galena以6.375%的原始發行折扣出售給JGB，價值2，550萬美元的高級擔保債券(“高級擔保債券”)和認股權證購買了公司的66股普通股。高級抵押債券的到期日為2018年11月10日，應計利息為每年9%，按月支付。此外，在高級擔保債務到期日(或該高級擔保債務本金以加速或其他方式全額支付的較早日期)，一筆固定數額的款項將被視為高級擔保債務項下的利息，相當於80萬美元，應在該日按公司的選擇支付給JGB，現金，並在支付利息的相同條件下，以公司普通股的股份，或現金和公司普通股的組合支付。
在2018年12月31日終了的一年中，日本國標贖回了280萬美元的未償本金，該公司滿意地持有13190股普通股，贖回了60萬美元的未償本金，該公司對現金表示滿意。在2018年12月31日終了的一年中，該公司用其普通股的1115股支付了10萬美元的利息。由於2018年的贖回，該公司將180萬美元的限制性現金轉入無限制現金和現金等價物，用於資助該公司正在進行的業務。
2018年4月，JGB開始對該公司提起訴訟，如注9所述。2018年11月5日，訴訟雙方達成了和解協議，其中除其他外，要求JGB一次性向公司支付660萬美元，即從高級擔保債券未清本金餘額中扣除限制賬户中的160萬美元超額現金，並償還該公司大約500萬美元的法律費用。該公司確認，在清償債務80萬美元后獲得的收益以前是長期債務中應計的，這是在到期時應付的額外利息，因為該數額不再需要公司償還。因此，截至2018年12月31日，高級擔保債務沒有本金餘額和應計利息。
短期可轉換本票
在2018年12月31日終了的一年中，該公司發行了本金100萬美元的可轉換本票，以換取放棄和取消認股權證，根據Galena 2017年2月的公開發行，購買其普通股的8253股。可轉換期票應計利息，年利率為5%，可轉換為公司普通股股份，摺合價為350.00美元。2018年4月，80萬美元未清本金和應計利息被轉換為2 372股普通股。2018年11月，該公司支付了餘下的20萬美元本金和利息，以清償債務。截至2018年12月31日，沒有本金餘額或應計未付利息。
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9.法律程序、承付款項和意外開支
法律程序
公司不時會受到各種未決或威脅採取的法律行動和訴訟，包括在正常經營過程中出現的訴訟和訴訟，其中可能包括僱用事項、違約糾紛和股東訴訟。這類行動和程序受到許多不確定因素和結果的影響，這些不確定性和結果在有保證的情況下是不可預測的，而且可能在較長時間內不為人所知公司在其合併財務報表中記錄了與索賠有關的費用負債，包括未來的法律費用、結算和判決，當時公司已評估有可能發生損失，可以合理估計損失數額。如果對一個可能的損失的合理估計是一個範圍，公司記錄最可能的損失估計或最低數額時，範圍內的數額是一個比任何其他數額更好的估計。公司披露了一項或有負債，即使該負債不太可能或數額無法估計，或兩者兼而有之，如果可能發生重大損失的可能性是合理的。管理層認為，截至本合同之日，與這些事項有關的負債金額(如果有的話)，無論是單獨的還是合計的，都不會對公司的業務、財務狀況或現金流動的綜合結果產生重大影響。
該公司的前身Galena公司參與了多項法律訴訟和行政行動，包括州和聯邦股東集體訴訟，其中一些訴訟正在進行中，公司現在由於合併而受到起訴。該公司還參與下列訴訟事項：
2017年2月13日，一些被認為是股東的證券集體訴訟向聯邦法院提出，除其他外，指控Galena和Galena的某些前任官員和董事沒有披露Galena對半島的促銷做法®(芬太尼語下藥片)據稱是不適當的，Galena可能要承擔民事和刑事責任，這些據稱的失敗使Galena關於其業務的陳述具有誤導性。訴訟被合併，主要原告由美國新澤西州地區法院指定，並提出了綜合申訴。公司提出了駁回綜合申訴的動議。2018年8月21日，該公司駁回合併申訴的動議獲得批准，但不妨礙提交修改後的申訴。2018年9月20日，原告提出了修改後的申訴。2018年10月22日，該公司提交了一份駁回修改後的申訴的動議。2019年11月13日，美國新澤西州地區法院批准了該公司的駁回申請。在2019年12月20日，主要原告提出了第二次修訂合併集體訴訟申訴。2020年1月29日，該公司提出一項動議，要求駁回修改後的申訴。
2017年3月，新澤西州地區的美國地方法院對該公司的前董事和名義上的被告Galena提起了派生訴訟。2017年7月，加州法院對該公司的前董事和名義上的被告Galena提起了派生訴訟。2018年1月，美國新澤西州地區地區法院對該公司的前董事、高級官員和僱員以及該公司名義上的被告提出了派生訴訟。2018年6月，美國加州北區地區法院對該公司現任和前任董事以及該公司名義上的被告提出了派生訴訟。2018年6月案件的原告自願撤回加利福尼亞北部地區法院的申訴，並於2018年8月27日向特拉華州法院重新提出申訴。這些投訴的目的是根據上述假定的股東證券集體訴訟投訴中所指稱的基本相似事實，就公司前董事以及在某些投訴中公司現任董事、公司前高級人員和前僱員提出的違反公司信託責任的行為提出衍生索賠。2017年3月、2017年7月和2018年1月的訴訟目前被擱置，等待在所提及的證券集團訴訟中駁回的動議。2018年11月15日，2018年8月訴訟中的被告提出了駁回申訴的動議。2019年11月13日，特拉華州法院批准了駁回請求的全部請求。
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2017年4月，一個所謂的股東集體訴訟，標題為Patel訴Galena Bipharma Inc.。埃特。al在特拉華州法院提出，根據“特拉華普通公司法”(“DGCL”)第225節尋求救濟，並指控Galena的前董事會和前臨時首席執行官違反信託責任，分別在2016年7月和2016年10月的股東會議上修改Galena公司的註冊證書，以增加普通股的授權股份數量，並實現反向股票分割。2017年6月2日，一項經修正的經核實的申訴被提交，並提出了一項加快訴訟程序的動議。2017年7月24日，Galena公司簽訂了一份具有約束力的和解條款表，涉及支付50，000美元現金和1，250，000美元無限制普通股。法院於2017年11月30日強制執行了和解條款表。2018年6月14日，法院作出命令和最終判決，批准和解，並將律師費判給原告。該公司於2018年6月全額履行了與該命令和最終判決有關的所有義務。2018年10月，該公司從其保險公司收到50萬美元，用於支付公司以前支付的超過其留存額的款項，並在公司綜合業務報表中將該數額記作一般和行政費用的減少額。
在2018年4月9日左右，JGB向美國紐約南區地區法院(“法院”)提起訴訟，標題為JGB(開曼羣島)Newton有限公司訴Sellas生命科學集團公司等，判例1：18-cv-3095(DLC)(“JGB行動”)。在JGB行動中提出的申訴根據州法律和聯邦證券法對公司、公司首席執行官Angelos M.stergiou、M.D.、ScD h.c.和公司前臨時首席財務官Aleksey N.Krylov提出申訴。2018年5月2日左右，JGB提交了一份修改後的申訴，增加了公司董事會的某些成員作為被告。2018年5月18日，該公司提交了對修改後的投訴的答覆，並提出了7項反訴。2018年6月18日，該公司提出動議，要求對訴狀作出判決，並提出駁回修改後的申訴的動議。2018年7月6日，JGB提交了一份動議，要求對訴狀進行部分判決，並提出駁回該公司所有反訴的動議。2018年9月24日，在沒有任何事先書面通知的情況下，JGB單方面指示從限制賬户中提取大約850萬美元現金的所有資金，這一數額超過了高級擔保債務的未清本金餘額。
2018年10月23日，法院提出了一項意見和命令，全面批准了該公司提出的駁回JGB修改後的申訴的動議，並允許該公司的四項反訴繼續審理。繼法院10月23日的意見和命令之後，JGB行動各方於2018年11月5日達成和解協議。和解協議規定，除其他事項外，日本國標將一次性向該公司支付660萬美元，其中包括從限制賬户中提取的160萬美元超額金額。整個結算金額於2018年11月收到。該公司抵消了2018年12月31日終了年度期間發生的約500萬美元的法律費用，這些費用以前記錄在綜合業務報表中的一般費用和行政費用中，其中包括和解的收益。該公司確認，由於該數額不再由公司支付，因此在清償債務後獲得的80萬美元的收益以前是在長期債務中累積的，作為到期時應付的額外利息。和解協議還規定終止高級擔保債務和所有附帶協議，包括涉及公司資產的擔保協議，以及釋放抵押品的所有擔保權益。
與發展、管理和商業里程碑付款和業務合併有關的或有考慮
該公司獲得仍在開發中的資產，並與第三方進行研究和開發安排，這些安排往往需要根據資產經過發展階段的進展支付里程碑和使用費。里程碑付款可能需要，例如，在批准的產品營銷管理機構。在某些協議中，公司必須根據銷售的一定百分比支付特許權使用費。由於這些付款屬於或有性質，因此未列入下表所列的合同債務表。
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合併財務報表附註-續
這些安排可能是個別的重大安排，如果這些安排所涵蓋的多個產品的里程碑在同一時期內達到，費用的總費用可能對業務結果產生重大影響。此外，這些安排往往給予公司酌情權，單方面終止該產品的開發，這將使公司能夠避免支付或有付款；但是，如果該化合物成功地達到臨牀試驗的目的，公司不太可能停止開發。關於公司在合作和許可協議下的承諾的更多信息，請參閲這些合併財務報表的附註5。關於公司或有考慮的承諾的更多信息，請改為本合併財務報表的附註5。
承諾
該公司在紐約擁有不可取消的辦公空間經營租賃，從2018年8月1日開始，租期至2020年7月31日。如注3所披露，該公司在2019年第一季度採用了ASC 842，由於採用了ASC 842，該公司確認目前的經營租賃負債為40萬美元，非流動經營租賃負債為20萬美元，相應的ROU資產為60萬美元，這是根據租賃最低租金支付的現值計算的。根據ASC 842計算該公司經營租賃的貼現率是該公司估計的13%的增量借款利率。截至2019年12月31日，租約的剩餘期限不到1.0年。
截至2019年12月31日和2018年12月31日，與公司經營租賃有關的租金費用分別約為40萬美元和30萬美元。截至2019年12月31日，本公司不可撤銷經營租賃的未來最低租金如下(單位：千)：
最低租賃付款總額，全部應在2020年到期 | $ | 224 | ||
減：估算利息 | (7 | ) | ||
經營租賃責任 | $ | 217 | ||
10.股東權益
優先股
公司已授權發行5，000，000股優先股，每股面值為0.0001美元。
系列A可轉換優先
2018年3月7日，該公司與投資者簽訂了一項證券購買協議，根據該協議，公司同意根據“證券法”第4(A)(2)條和條例S的規定，向投資者出售公司新設立的A可轉換優先股的10，700股股份，並認股權證以總價1，070萬美元購買公司普通股的總計27，672股。A系列可轉換優先股最初可轉換為36，896股普通股，其初始轉換價格為每股290.00美元。
在2018年3月9日第一次結束A系列可轉換優先股時，該公司總共發行了5，987股A類可轉換優先股和認股權證，購買了15，483股普通股，總收益為600萬美元。2018年5月1日，A系列可轉換優先股剩餘4 713股和認股權證第二次收市，目的是收購其普通股12 188股，總收益為470萬美元。
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在證券購買協議所界定的“有條件發行”的情況下，A系列可轉換優先股(“A系列持有人”)的持有人有權將其A系列可轉換優先股的股份兑換為以1美元出售的同一批有價證券，其基礎是根據最惠國條款規定的A類可轉換優先股股份的規定價值1美元。2018年7月16日，繼2018年7月被認為是符合條件的發行完成後，A系列股東就其A系列可轉換優先股中的陳述價值和應計未付股息總共交換了7，871，186美元，換取了公司普通股的74，963股股份和購買公司普通股總計74，963股的認股權證。在這樣的交易所之後，沒有發行和發行的A系列可轉換優先股股份。認股權證的初始行使價格為每股105.00美元，期限為5年。普通股和認股權證的公允價值超過A系列優先股的賬面價值870萬美元，在2018年12月31日終了年度的合併業務報表中記作視為股息，因為這是普通股股東向優先股投資者轉移的價值。由於公司沒有累積收益，因此視為股息是從額外的已付資本中提取的.這一一次性非現金費用影響了2018年12月31日終了年度普通股股東的淨虧損和每股虧損。關於與A系列可轉換優先股有關的認股權證的進一步討論，請參見注11。
本公司根據ASC 815、衍生產品和套期保值的規定，對A系列可轉換優先股進行了評估。，包括對需要分叉的嵌入導數的考慮。發行A系列可轉換優先股產生了一個有利的轉換特性(“BCF”)，這是作為e產生的。