l

美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式10-K

(Mark One)

依據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的年報

2019年12月31日終了的財政年度

或

☐依據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的過渡報告

從 過渡到 的

委託文件編號001-38650

Y-mAb治療學公司

(其章程中規定的註冊人的確切姓名)

登記員的電話號碼，包括區號(646)-885-8505

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

(類標題)

如果註冊人是“證券法”第405條所定義的經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，則用複選標記表示。

檢查表明登記人(1)是否已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在過去12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的較短期限)，(2)在過去90天中一直受到這種申報要求的限制。

通過勾選標記説明註冊人是否已以電子方式提交了條例S-T(本章第232.405節)規則第四零五條規定提交的每一份交互數據文件(或較短的期限，要求登記人提交此類文件)。

如本表格第三部第三部以參考方式提交的法定委託書或資料陳述，或對此表格10-K的任何修訂，本條例第299.405條(本章第299.405節)所指的違法者的披露並無載列，並以查核標記表示，而據註冊人所知，亦不會載有該等資料。

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。見“外匯法”規則12b-2中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果一家新興的成長型公司，請用支票標明登記人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或訂正的財務會計準則。

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b-2條所定義)。

截至2019年6月30日，根據納斯達克全球選擇市場報告的普通股收盤價，註冊人非關聯公司持有的普通股的總市值約為2.956億美元。註冊人普通股的股份，由每名執行主任、董事及持有5%或以上已發行普通股的持有人所持有的股份，已不包括在內，因為該等人可當作是聯屬公司。這一計算並不反映某些人為任何其他目的而與登記人有關聯的決定。截至2020年3月10日，註冊人普通股流通股數為39756694股。

引用的文件公司：

登記冊關於2020年股東年會的最後委託書的部分內容將在書記官長2019年12月31日終了的財政年度結束後120天內提交證券交易委員會，並以參考方式納入本報告第三部分。

目錄

前瞻性語句。

{Br}這份10-K表格的年度報告包含前瞻性的陳述，涉及重大的風險和不確定性.除歷史事實陳述外，本年度表10-K所載的所有報表，包括關於我們的業務戰略、未來業務及其結果、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、當前和未來產品、產品批准、研發成本、當前和未來合作、成功時間和可能性、管理計劃和目標、當前和預期產品的預期市場增長和未來結果的陳述，都是前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些因素可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性聲明所表達或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“沉思”、“意圖”、“可能”、“計劃”、“潛力”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“威爾”、“會”等類似的表達方式都是為了識別前瞻性語句，雖然並非所有前瞻性語句都包含這些標識詞。

這些前瞻性語句除其他外包括關於： 的語句。

我們可能實際上無法實現我們前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望，而且您不應過分依賴我們的前瞻性聲明。實際的結果或事件可能與我們在前瞻性聲明中披露的計劃、意圖和期望有很大的不同。我們在這份10-K表格的年度報告中包含了一些重要的因素，特別是在“風險因素”一節中，這些因素可能導致實際結果或事件與我們所做的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性聲明沒有反映出我們今後可能進行的任何收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

本年度報告中所載關於表10-K的前瞻性陳述是在本年度表10-K的日期作出的，我們不承擔任何公開更新或審查任何前瞻性陳述的義務，不論是由於新的信息、未來的發展或其他原因。

第一部分

項目1.業務.

概述

我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，致力於開發和商業化新型的、以抗體為基礎的治療癌症的治療產品。我們有一個廣泛的和先進的產品管道，包括兩個關鍵階段的產品候選-naxitamab和omburtamab-目標腫瘤分別表達GD2和B7-H3。我們正在開發naxitamab治療複發性或難治性兒童患者，或R/R，高風險神經母細胞瘤，或NB，以及放射標記的omburtamab治療兒童中樞神經系統患者，或CNS，鱗莖轉移，或LM，從NB。NB是一種罕見的、幾乎完全由兒童組成的腫瘤，它發展於交感神經系統，CNS/LM是NB的一種罕見且通常是致命的併發症，它會擴散到中樞神經系統中大腦和脊髓周圍的膜或腦膜。

在2019年11月，我們在FDA滾動審查過程中向FDA提交了naxitamab的BLA的初始部分，目標是在2020年獲得FDA的批准。我們還期望在2020年5月通過滾動提交的方式提交一份omburtamab的BLA，目標是在2020年獲得FDA的批准。我們計劃在獲得FDA批准後，儘快將我們在美國的兩位主要產品候選人商業化，如果這種批准發生的話。

另外，我們有兩種在開發中的omburtamab後續產品，這兩種產品都是針對兒童腫瘤學以及成人患者羣體中更大的適應症。在2019年12月，我們提交了我們的omburtamab-(二乙烯三胺五乙酸酯或DTPA)-Lutetin-177共軛物，177 Lu-omburtamab的IND。我們的另一種產品，huB7-H3，一種人性化的omburtamab，目前正在臨牀前開發中。兩者都是針對兒科腫瘤學以及成人人羣中更大的適應症。

我們已經啟動了一項第一階段的試驗，與huGD2-BsAb，我們的人源化雙特異性抗體，或BsAb，GD2產品候選，治療難治性GD2陽性成人和兒童實體腫瘤，從而解決大量患者羣體。我們還在通過臨牀前晚期開發一系列新的BsAb，包括我們的huCD 33-BsAb產品候選產品，用於治療表達於髓系細胞上的跨膜受體CD 33的血液病。我們相信，我們的bsAb有可能改善腫瘤結合，延長血清半衰期，並在不需要持續滴注的情況下顯著提高T細胞介導的殺傷腫瘤細胞的能力。

此外，我們正在斯隆凱特林癌症紀念中心(MSK)進行第二階段的試驗，我們的GD2-GD3疫苗用於治療第4期高危NB。我們相信gd2-gd3疫苗可以作為naxitamab的補充治療。

我們的使命是成為世界領先的開發更好和更安全的基於抗體的兒科腫瘤學產品，解決明確的未滿足的醫療需求，因此，對患者的生活產生變革性的影響。我們打算獨立地或與潛在的合作伙伴合作，將我們的產品管道擴展到某些成人癌症的適應症。

Naxitamab是一種重組人源化免疫球蛋白G、1亞型或IgG 1κ、針對神經節苷脂GD2的單克隆抗體或單克隆抗體，在多種神經外胚層腫瘤和肉瘤中均有高表達。Naxitamab目前正在幾個臨牀試驗中進行研究，包括關鍵階段多中心發育(研究201)和治療兒童R/R高危NB的1/2期臨牀試驗(研究12-230)，在第一線NB的第二階段臨牀試驗(研究16-1643)，對高風險NB進行化學免疫治療的試點研究(研究17-251)，以及治療復發骨肉瘤的第二階段臨牀試驗(研究15-096)。我們相信naxitamab比其他GD2靶向抗體治療有多種潛在優勢。特別是，它的毒性範圍允許劑量比現有的gd2靶向抗體療法大2.5倍。與目前批准的針對NB的GD2靶向療法不同的是，Naxitamab需要10至20小時的輸液和住院數天，在門診大約30分鐘內使用。考慮到與治療相關的整體疼痛，我們認為這大大縮短了用藥時間，這是一個重要的優勢。

在Naxitamab研究12-230的劑量上升部分，結合研究201構成我們提交BLA的主要依據，我們在23例兒科R/R高危NB患者中獲得了57%的總有效率，即ORR，他們在研究中有可評估的腫瘤，沒有疾病無控制進展的證據，或PD。根據我們與FDA的討論，研究12-230中的非PD R/R高風險NB兒童患者的特徵代表了納西塔馬的目標指標。相應的ORR將成為我們關鍵研究的主要目標(研究201)。Naxitamab迄今已用於400多名患者，這構成了我們提交的BLA的安全部分。2018年5月，我們報告了第二階段研究的結果.這部分研究的終點是完全腫瘤反應(也稱為完全緩解)，或CR，或部分腫瘤反應，或PR。完全的腫瘤反應是腫瘤的完全消失，部分腫瘤反應是腫瘤體積的縮小，或腫瘤在體內的程度，對治療的反應。這一數據繼續顯示出與本研究劑量上升部分相同水平的應答率：15例中有13例可評價，佔87%；23例中有7例可評價，或30%為繼發性難治性患者。目前，還沒有FDA批准的治療原發性難治性或二線兒科NB患者.Naxitamab還被FDA指定為治療NB的孤兒藥物，或奇數和罕見的兒科疾病名稱(RPDD)。此外，2018年8月20日，naxitamab與gm-csf聯合被指定為突破療法(Btd)。, 對於早期治療難治或搶救治療反應不完全的高危NB患者，年齡超過12個月的患者僅限於骨髓，且無併發骨受累的證據。最後，在2018年11月，歐盟委員會批准了Naxitamab治療NB的孤兒藥品指定(OMPD)。雖然我們目前臨牀上對納西坦的研究主要集中在罕見的兒童癌症上，但我們相信，我們可以將其應用於GD2基因表達的成人癌症的治療。我們估計，2017年美國有超過20萬名新的成年患者被診斷為gd2陽性癌症。

Omburtamab是一種針對B7-H3的小鼠單克隆抗體，它是一種免疫檢查點分子，在多種腫瘤細胞中廣泛表達。131 I-omburtamab是用碘-131標記的omburtamab，目前正在幾個臨牀試驗中進行研究，包括關鍵階段的發育(研究101)和第一階段的臨牀試驗(研究03-133)，用於治療患有鼻咽癌CNS/LM的兒童患者。截至2019年6月，107例來自NB的小兒CNS/LM患者在研究03~133中接受了131 I-omburtamab治療。對這107名患者的分析顯示，中位總生存期(OS)為50.8個月(包括大約44%的五年OS)，而歷史上的OS中位數約為6至9個月。我們已經向FDA建議，在研究03-133的研究人羣和研究101的研究對象之間進行可比性之前，可以將這兩項研究的數據集中起來進行分析，以供我們計劃提交的BLA報告。131 i-omburtamab接受了FDA的odd和rpdd治療NB，btd用於治療患有CNS/LM的兒童。

注：我們期望在2020年5月提交一份BLA意見書，提交NB的131 I-omburtamab CNS/LM的滾動呈文。

124 i-omburtamab是用碘-124標記的omburtamab，目前正在研究用於治療瀰漫性固有橋腦膠質瘤(DIPG)。131 I-omburtamab目前正被研究用於治療脱形性小圓細胞腫瘤(DSRCT)。DIPG和DSRCT都是罕見的，通常是致命的癌症。雖然我們目前的臨牀工作集中在罕見的兒童癌症上，但我們相信我們可以擴大omburtamab的應用範圍，以治療其他表達B7-H3的成人和兒童實體腫瘤以及潛在的實體系統腫瘤所致的CNS/LM。我們估計，在美國和歐盟，在2019年，有30，000多名新診斷的癌症患者已經轉移到CNS/LM，其中絕大多數患者表達的是B7-H3。

我們的人源化雙特異性GD2抗體候選產品huGD2-BsAb的第一階段試驗於2019年第一季度開始，用於治療難治性GD2陽性成人和兒童實體腫瘤。在臨牀前的研究中，hugd2-bsAb顯示了與現有雙特異性結構相比具有更好的腫瘤結合、更長的血清半衰期和更大的T細胞介導的殺傷作用的潛力。

在2019年12月31日，我們為治療髓母細胞瘤提交了一份新藥物調查申請，即IND，用於治療髓母細胞瘤，我們計劃在2020年第二季度為患者開放IND。

我們目前有五個有效的IND與我們的產品候選人和一個IND申請在FDA審查。下表列出了產品候選日期、首次向FDA提交IND的日期、以及目前的贊助商、主題事項以及每個此類IND. 的當前狀況。

我們還在推進一系列新的bsAb，包括我們的huCD 33-bsAb產品候選產品，用於治療表達CD 33的血液病患者，這是一種在髓系細胞上表達的跨膜受體。

根據我們2015年的許可協議或MSK許可證，我們擁有MSK在所有當前產品候選人中的獨家權利。MSK許可證還為我們提供了一種非專有的技術，包括製造一種新型的人類蛋白質標籤，這種標記可以潛在地使雙特定的T細胞吞噬或叮咬二聚體或連接在一起。我們把這種技術稱為多標籤技術.我們計劃創造一個廣闊的平臺

使用多標籤技術的二聚體叮咬，目前正在與MSK就多標籤產品的候選產品進行合作。我們相信，我們與世界領先的癌症治療中心之一MSK的牢固關係，以及我們獲得MSK的某些技術和強大的研究能力，為我們提供了一些競爭優勢。此外，我們相信我們與MSK的關係可以幫助我們在臨牀試驗中招募病人。根據與MSK單獨簽訂的2017年CD 33許可證協議，或MSK CD 33許可證，我們擁有MSK在某些專利權利和與某些知識相關的知識產權方面的可分許可的全球許可--如何開發、製造和商業化許可產品，以及在癌症診斷和癌症治療領域為所有治療和診斷用途提供服務，並與MSK的一名特定首席研究員在實驗室開發的某些CD 33抗體相關，並對其進行構造。

我們的管理團隊在抗體腫瘤學、藥物開發、生產和商業化方面有着廣泛的知識。自2015年4月成立以來，我們已通過私募證券、2018年9月的首次公開發行(IPO)和2019年11月的二級公開發行籌集了約3.738億美元。截至2019年12月31日，我們有現金和現金等價物2.071億美元。

我們的管道

下表列出了我們的產品候選產品及其當前的開發階段、估計的開發時間表和預期的里程碑。

我們的商業策略

我們的使命是成為世界領先的開發更好和更安全的基於抗體的兒科腫瘤學產品，解決明確的未滿足的醫療需求，因此，對患者的生活產生變革性的影響。我們打算獨立地或與潛在的合作伙伴合作，將我們的產品管道擴展到某些成人癌症的適應症。

實現這一目標的戰略的關鍵要素是：

目前治療癌症的方法

癌症概況

癌症是一種廣泛的疾病，在這種疾病中，細胞以一種不受控制的方式分裂和生長，形成可侵犯身體其他部分的惡性腫瘤。癌症隨後可通過被稱為侵襲和轉移的過程傳播到全身。在淋巴系統和骨髓中產生的癌細胞被稱為血液惡性腫瘤。在其他組織或器官中產生的癌細胞稱為實體腫瘤。

癌症在美國和全世界都是一個重大的公共衞生問題。美國癌症協會(ACS)估計，美國大約40%的男性和女性在其一生中將被診斷為癌症(根據2011-2013年的數據)。據美國疾病控制中心稱，癌症目前是美國第二大死因，預計在未來幾年內將超過心臟病成為第一大死因。雖然在診斷和治療癌症方面取得了進展，但美國癌症協會估計，美國將有180萬新的癌症病例被診斷出來，到2020年將有60多萬人死於癌症。因此，仍然有必要為癌症患者提供新的和改進的治療方案。

癌症治療傳統上包括化療、放療、激素治療、手術或這些方法的結合。雖然小分子化療藥物和細胞毒性藥物在治療某些類型的癌症方面表現出了有效性，但它們也可能造成毒性，從而導致危及生命的後果、降低生活質量或過早終止治療。此外，這些治療只對實體腫瘤部分有效，部分原因是可達到的最大劑量受到全身毒性的限制，從而阻礙了患者長期緩解的前景。在20多年的時間裏，癌症的研究和治療已經轉向了更有針對性的治療方法，如單克隆抗體和免疫腫瘤學，這是癌症治療的一個新領域，重點是增強抗腫瘤免疫反應。

在瞭解免疫系統在治療癌症中的作用方面的進展已經確立了免疫治療，或利用免疫系統功能來對抗惡性細胞生長的實踐，作為一種重要的治療方法。癌症免疫治療始於非特異性激活免疫系統的治療，其療效和/或重大毒性有限。相反，新的免疫療法可以激活特定的關鍵免疫細胞，從而提高癌細胞的靶向性、有效性和安全性。

癌症療法有時被描述為前線、二線或三線，FDA通常會批准新的治療方法，最初只用於三線。當早期發現癌症時，一線治療有時足以有效地治療癌症或延長壽命。無論何時前線治療，通常是化療，放射治療，手術，或兩者的結合，被證明是不成功的，第二線治療可以進行。二線療法通常包括更多的化療，外科手術，抗體藥物，腫瘤靶向治療，如單克隆抗體和小分子抑制劑，或兩者的結合。三線療法可以包括骨。

骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更多的侵襲性手術和新技術。

免疫系統及抗體介紹

免疫系統通常被描述為有兩個主要分支--先天免疫(非特異性)和適應性免疫(獲得性免疫)。它防禦入侵的病原體，如病毒，寄生蟲和細菌，並提供對癌症的監測。先天免疫系統是對感染的最初反應，而每一次的反應都是相同的，而不管先前暴露於感染因子。適應性免疫系統包括分泌抗體的B細胞和T細胞，它們既可以是輔助性T細胞，也可以是抑制性T細胞，也可以是細胞毒性T細胞。

抗體，又稱IgG，是一種大型Y形蛋白，主要由漿細胞對外來物質(如病毒或癌細胞)產生反應。在血液中循環的抗體通過與目標或抗原結合而發揮作用，這些抗體是為了對抗而產生的。該結合過程涉及一種鎖鍵機制，其中抗體的旁位區域類似於鎖，與特定抗原的一個特定表位結合，類似於鍵。這使得抗體能夠精確地與特定的抗原結合，從而只攻擊其預定的目標。

不同類型的抗體包括：(1)單克隆抗體-實驗室製造的抗體-通常是用所需抗原免疫的哺乳動物的免疫細胞，它們都是獨特親本的克隆；(2)人源化/嵌合抗體-帶有人源化的小鼠和人抗體蛋白的抗體(即用更多的人的成分代替老鼠的成分)，以減少對被確定為外來抗體(即來自不同物種)的免疫系統的反應；(3)裸露單克隆抗體-不附任何藥物或放射性物質的抗體，是治療癌症最常見的抗體類型；(4)抗體-與化療藥物、放射性粒子或癌細胞殺滅劑結合的單克隆抗體，其中單克隆抗體被用作將這些物質直接傳送到癌細胞的裝置；(V)雙特異性抗體，由兩種不同的抗體構成，使該抗體能夠同時與兩個特定的治療目標結合，通常是腫瘤細胞上的一個靶點和免疫系統細胞上的一個目標。

抗體可能同時通過多種機制發揮作用，包括與癌細胞結合，使B細胞和T細胞更容易檢測到靶點，或作為一種載體進行輻射治療，將小的放射性粒子直接轉移到癌細胞，並儘量減少輻射對正常細胞的影響。其他機制包括觸發細胞膜破壞，阻止細胞生長或血管生長，阻斷免疫系統抑制劑，直接攻擊癌細胞，同時提供化療或結合癌細胞和免疫細胞。

研究表明，作為一個藥物類別，抗體已經改變了腫瘤學治療，包括一些在生物製藥市場上最暢銷的療法。來自抗體的藥物是2016年全球生物製藥市場增長最快的亞市場，銷售額為819億美元，約佔生物製藥銷售總額的42%，佔全球處方藥市場的10%。

我們的產品候選人

我們有一個廣泛和先進的產品管道，包括兩個晚期和臨牀驗證的產品候選產品，納西坦和omburtamab，它們分別針對的腫瘤分別表達GD2和B7-H3。Naxitamab和omburtamab目前正處於兒科R/R高風險NB和來自NB的兒科CNS/LM的關鍵發展階段，它們都是罕見的和威脅生命的兒童癌症，目前還沒有FDA批准的產品。我們在2019年11月根據FDA的滾動審查程序向FDA提交了我們的Naxitamab BLA的初始部分，目標是在2020年獲得FDA的批准。對於omburtamab，我們期望在2020年5月通過滾動提交提交一份BLA，目標是在2020年獲得FDA的批准。我們計劃在獲得FDA批准後，儘快將我們在美國的兩位主要產品候選人商業化，如果這種批准發生的話。Naxitamab和omburtamab也處於額外癌症的中期臨牀開發階段，我們已經在其他幾種適應症中為這兩種產品進行了臨牀開發。此外，我們有兩種omburtamab後續產品，177Lu-omburtamab，我們希望為病人打開IND，用於治療

髓母細胞瘤在2020年第二季度，和huB7-H3，一種人性化版本的omburtamab，這是在臨牀前的發展。這兩種產品的目標都是兒科腫瘤學，以及成人患者羣體中更大的適應症。

我們已經開始了一個階段的試驗，對huGD2-BsAb，我們的人源化雙特異性抗體，治療難治性GD2陽性的成人和兒童實體腫瘤。在臨牀前的研究中，huGD2-BsAb顯示了與現有的雙特異性結構相比具有更好的腫瘤結合、更長的血清半衰期和更大的T細胞殺傷作用的潛力。我們還在通過臨牀前晚期開發一系列新的BsAb，包括我們的huCD 33-BsAb產品候選產品，用於治療表達於髓系細胞上的跨膜受體CD 33的血液病。

在2019年12月31日，我們提交了IND申請177 Lu-omburtamab，以治療髓母細胞瘤。我們計劃在2020年第二季度為病人開設IND。

此外，我們正在MSK進行第二階段的試驗，我們的GD2-GD3疫苗用於治療第4期高危NB。我們相信gd2-gd3疫苗可以作為naxitamab的補充治療。

我們擁有目前所有產品候選人在全球範圍內的獨家商業權利。

naxitamab概述

Naxitamab是一種人源化單克隆抗體，用於治療R/RNB和其他GD2陽性腫瘤，包括骨肉瘤。Naxitamab的靶標GD2，根據我們的研究，它在幾乎所有的NB癌細胞上表達，而不論疾病的分期和幾乎所有的骨肉瘤。Naxitamab目前正處於兒科R/R高風險NB患者的關鍵發展階段，並於2018年在此適應症中獲得BTD。2018年11月，歐盟委員會批准了Naxitamab用於治療NB的孤兒藥品指定(OMPD)。Naxitamab還分別在2013年和2017年從FDA獲得了用於治療NB的ODD和RPDD。如果Naxitamab批准使用Naxitamab治療NB，RPDD有資格接受PRV治療。到目前為止，Naxitamab已經應用於400多名患者。在研究的第一階段劑量上升部分(12-230)中，23例兒童R/R高風險NB患者中，13例(57%)在研究開始時沒有PD，並有可評價的腫瘤，其中13例(57%)取得了臨牀療效。2018年5月，我們報告了第二階段研究的結果.這一數據繼續顯示出與本研究劑量上升部分相同水平的有效率，15例中有13例有反應，佔87%；在23例可評價或30%的繼發性難治性患者中，有7例有反應。

在兒科R/R高危NB中，我們認為naxitamab比其他針對抗體的GD2治療有多種潛在優勢。特別是，它所顯示的温和毒性使劑量比其他針對抗體的gd2療法的劑量大2.5倍。Naxitamab的輸液時間也要短得多(其他gd2靶向抗體療法用於前線治療的時間約為30分鐘，而其他基於抗體的gd2治療則需要10至20小時)，考慮到與治療相關的疼痛和在門診接受治療的能力(其他gd2靶向抗體治療的住院時間為4天或更長時間)，我們認為這一點很重要。

根據我們與FDA的討論，研究12-230中的非PD兒科R/R高風險NB患者的特徵代表了我們的目標指標。相應的ORR將成為我們關鍵研究的主要目標(研究201)。此外，根據我們與FDA的討論，我們認為30%的ORR(與95%可信區間內的20%ORR顯著不同，也就是CI)在至少12周的應答時間內，可能有資格加速批准naxitamab。FDA已經同意，在研究12-230和201的研究人羣之間進行可比性之前，可以將來自兩項研究的數據集中起來進行分析，以供我們提交BLA。此外，naxitamab目前正在進行第2期臨牀研究(研究16-1643)、高風險NB的化學免疫治療試點研究(研究17-251)和第二階段臨牀研究(研究15-096)對二線複發性骨肉瘤患者的評估(研究16-1643)。

GD2概述

我們認為，針對神經節苷脂GD2的單克隆抗體，如naxitamab，是最有前途的腫瘤免疫治療方法之一。神經節苷脂，包括GD2、GM2、GD3、NGcGM3和OAcGD2，在幾種癌症的腫瘤細胞中都有很高水平的表達。

與其他腫瘤相關神經節苷脂相比，GD2作為一種潛在的抗腫瘤治療靶標分子具有一定的優勢，因為它在多種腫瘤細胞中高表達，在正常細胞中完全不表達，或在極低水平表達。根據治療功能、免疫原性、抗原在致癌性中的作用、特異性、抗原陽性細胞的表達水平和百分比、幹細胞表達、抗原陽性癌症患者的數量、抗原抗原表位數和抗原表達的細胞位置，國家癌症研究所確定最重要癌症抗原的優先次序的試點方案將GD2列為75個潛在的癌症治療目標中的第12位。與直接針對細胞表面的抗原相比，GD2排在第六位。針對gd2的抗體可以通過Gd2陽性腫瘤的凋亡和腫瘤細胞壞死的結合，有效地誘導細胞死亡。

GD2在不同腫瘤類型中的表達

研究表明，GD2在神經外胚層來源的腫瘤和肉瘤中高表達，包括NB、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、小細胞肺癌、腦瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、尤因肉瘤，以及成人脂肪肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤和其他軟組織肉瘤。這些癌症的死亡率很高，根據腫瘤類型從20%到80%不等。

我們相信治療表達GD2的實體腫瘤有很大的市場機會。根據我們自己的研究和我們對已發表的研究的回顧，我們相信GD2在來自不同類型的腫瘤中大約有60-100%的表達，並且在幾乎所有的NB和骨肉瘤腫瘤中都有表達。我們估計，2017年美國有超過20萬名新患者被診斷為gd2陽性癌症。雖然我們的臨牀開發工作目前集中在罕見的兒童癌症上，但我們相信，我們有潛力將納西塔馬的應用範圍擴大到兒童癌症以外，用於治療患有gd2基因表達的成人癌症。

Naxitamab-行動機制

我們的臨牀前研究表明，naxitamab與腫瘤細胞上的gd2分子結合具有高親和力和慢速率，這表明naxitamab具有很強的結合能力。在移植人NB組織的小鼠中，naxitamab表現出劑量依賴性的腫瘤生長抑制作用(即naxitamab的作用隨劑量的不同而變化)，並且總體上提高了存活率。體外研究表明，naxitamab與腫瘤細胞結合時，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性和補體依賴性細胞毒性誘導腫瘤細胞死亡。Naxitamab還可能通過抑制GD2分子來抑制腫瘤細胞的遷移，GD2分子參與腫瘤細胞的粘附和遷移。體外研究還表明，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)以劑量依賴性的方式增強naxitamab的活性，因此在我們的臨牀試驗中通常與naxitamab聯合使用。

Naxitamab治療小兒複發性或難治性高危神經母細胞瘤

Naxitamab目前正處於治療小兒R/R高風險NB的關鍵階段(研究201)，並於2018年在此適應症中獲得BTD。2018年11月，歐盟委員會批准了Naxitamab用於治療NB的孤兒藥品指定(OMPD)。Naxitamab還分別在2013年和2017年從FDA獲得了用於治療NB的ODD和RPDD。RPDD允許我們在Naxitamab被FDA批准治療NB時接受PRV治療，如果這種批准發生的話。在研究12-230的劑量上升部分，我們在兒童R/R高風險NB患者中獲得了57%的ORR，他們有可評估的腫瘤，而且在研究中沒有PD。具有這些特徵的患者是我們第一次使用納西塔瑪布治療的潛在適應症的預期患者。根據我們與FDA的討論，我們認為30%的ORR(與在95%CI下的20%ORR)的反應時間至少為12周是可能的。

有資格考慮儘快批准納西塔馬。FDA已經同意，在研究12-230和201的研究人羣之間進行可比性之前，可以將來自這兩項研究的數據集中起來進行分析。市場營銷後還將承諾提供無進展生存數據(PFS)，以支持該產品的有效性。我們相信naxitamab比其他針對GD2的抗體有多種潛在的優勢，例如在門診基礎上使用更高劑量的抗體。

在我們迄今為止的研究中，naxitamab已經顯示了相對温和的毒性，與其他針對抗體的gd2治療相比，其劑量是gd2的2.5倍。這導致每個週期的劑量較少，輸液時間明顯縮短(約30分鐘，而迪努妥昔單抗為10至20小時)。值得注意的是，由於嚴重疼痛是gd2靶向抗體治療最常見的副作用之一，我們認為，將輸液時間縮短到大約30分鐘的能力對患者非常重要，並可能導致對嗎啡等止痛藥的需求大幅度減少。這些因素使得naxitamab可以在門診使用，而其他針對抗體的gd2治療需要住院治療，通常持續4天或更長時間。

神經母細胞瘤概況

NB是一種罕見的，幾乎完全是一種兒童癌症，發展在交感神經系統，一個神經網絡，從大腦傳遞信息的整個身體。它是繼白血病和腦腫瘤之後第三常見的兒童腫瘤，也是兒童顱內外最常見的實性腫瘤。NB是一種威脅生命的疾病，與不良的長期生存有關。它約佔所有兒童癌症的6%，約佔兒童癌症死亡的15%。近90%的NB患者在5歲前確診，10歲以上的人中NB非常罕見。兒童被診斷為NB的平均年齡為1至2歲。

NB的階段，它描述癌症已經擴散到多遠，是基於身體檢查，成像測試和活檢的結果。國際神經母細胞瘤分期系統從1期到4期，影響NB預後的其他因素包括年齡和MYCN癌基因的擴增。

根據分期和其他預後因素， NB患者也可分為不同的危險組，從低、中到高。高危NB指的是任何年齡患者的MYCN擴增階段2、3、4S和4，18個月以上患者的MYCN非擴增階段4。

Naxitamab最初用於治療小兒R/R高危NB。在美國，每年大約有700名兒童被診斷患有高風險的NB.我們相信，歐洲市場的規模至少是美國市場的1.5倍，歐洲每年大約有1，050名患者被診斷患有高風險的NB。我們相信，目前納西塔瑪布的可尋址市場包括每年約960名新的一線高危NB患者和每年675名合格的R/R NB兒童患者，約佔美國和歐洲所有診斷為NB的兒童患者的40%。此外，根據我們與MSK開發的方案，在治療和維持治療之間，我們認為患者通常會接受5至10個納西塔馬布的治療週期，每個週期由3個劑量組成。

Naxitamab治療兒童複發性或難治性高風險神經母細胞瘤-目前的治療前景和相關限制

目前，兒科NB患者的一線治療通常分為三個階段：誘導期、鞏固期和維持期.在誘導期，患者接受化療，放療，可能的手術，以消除儘可能多的腫瘤組織和儘可能多的腫瘤細胞。常用的誘導治療藥物包括順鉑、依託泊苷、阿黴素、環磷酰胺和長春新鹼。在手術和/或放射治療後，大多數患者進行鞏固治療，目的是消除任何殘留的腫瘤，通常使用單劑量的清髓劑(如卡鉑-依託泊苷-三聚氰胺)或自體幹細胞移植，或用硫代巴-環磷酰胺重複移植，然後用環磷酰胺、依託泊苷和雷寧鹼進行重複移植。許多治療中心也使用免疫治療作為治療的鞏固階段的一部分。

鞏固後復發是一種常見的現象。雖然美國沒有批准的治療R/R NB患者，但治療通常包括化療、放射治療和其他實驗性治療。

2015年，FDA和EMA批准了聯合治療公司開發的單克隆GD2靶向抗體Unituxin(Dinutuximab)，並與GM-CSF、白介素-2或白細胞介素-2和異維甲酸(又稱13-cis-維甲酸)聯合使用，用於治療具有高風險NB的兒童患者，他們至少對一線多組分藥物有部分反應或PR。聯合療法公司於2017年在歐盟自願撤銷了聯合療法公司的營銷授權。2017年，EMA批准了一種單克隆GD2靶向抗體--Dinutuximab Beta(又稱dinutuximabβ，ch14.18/CHO，Isqette，目前正在以歐洲Qarziba的名義商業化)，用於治療12個月及以上的患者的高風險NB，他們與以前的治療方法相比有了一些改善，或者NB與其他癌症治療方法沒有改善或復發。

Naxitamab治療兒童複發性或難治性神經母細胞瘤-臨牀發展計劃

在MSK的17項臨牀試驗中，研究了早期小鼠版本的納西坦，在過去25年中總共有800多名患者。Naxitamab在治療小兒R/R NB和其他疾病的一些臨牀試驗中進行了研究，其中201項研究、12-230項研究、11-009項研究、15-096項研究和16-1643項研究正在進行中。我們期望在2020年公佈我們正在進行的兒科R/R高風險NB的關鍵試驗(研究201)中的圖線數據。

根據我們與FDA的討論，ORR是我們關鍵性研究201的主要目標。FDA已經同意在研究12-230和201的研究人羣之間進行比較性分析，這兩項研究的數據可能會彙集在一起，構成我們的BLA的主要基礎。根據我們與FDA的討論，我們認為30%的ORR(與95%可信區間內的20%ORR明顯不同)，其反應持續時間至少為12周，可能符合加速批准的資格。預計將有37名患者納入研究201。我們提交的BLA報告的安全部分是由200多名患者組成的，他們接受了多種適應症的納西坦治療。

研究12-230：抗Naxitamab與粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)聯合治療複發性/難治性神經母細胞瘤1/2期研究

研究的第一階段12-230

主要目標

次要目標

病人人數

除符合某些其他標準外，患者必須在一歲以上，並必須經a)組織病理學或b)BM轉移瘤或Meta-碘苄基胍或MIBG診斷為NB，並伴有高尿兒茶酚胺水平。

患者必須具有R/R高風險NB(包括任何年齡的MYCN擴增階段2、3、4或4S和18個月以上患者的MYCN-非擴增階段4)。這類患者的標準治療包括強化誘導化療，然後根據療效採取各種鞏固或挽救療法。

病人主要是兒童和青少年。

處理協議

研究的第一階段12-230評估了靜脈注射或靜脈注射納西塔馬布(第1、3、5天)在皮下GM-CSF存在下(天減去4至5天)的劑量增加(第1天、第3天、第5天)。這三個劑量的納西坦和10天的GM-CSF構成一個單一的治療週期。無PD完成4個週期的患者有資格繼續治療24個月。在第二階段的研究中，患者有資格繼續治療多達4個週期後，主要的臨牀反應再次獲得最長24個月的治療時間。下圖描述了研究12-230： 中每個週期的治療時間表。

研究第一階段的結果12-230

2012年12月至2016年5月，共有57名患者參加了第一階段的研究(12-230)。病人特徵摘要見下表。

研究12-230例患者的特徵(第1期)

所有57名患者在進入研究之前都接受了嚴格的治療，這表現在先前接受131 I-MIBG(n=17)和抗-GD2 mAb(n=47)的患者數量很高。

安全結果

未到達 MTD。最大劑量為9.6 mg/kg/週期。該劑量比使用早期版本的納西坦或迪努妥昔單抗時所能給予的劑量高2.5倍以上，而且可管理的急性副作用允許在門診環境下進行治療。57例患者中有4例出現了劑量限制毒性(DLTS)。這些DLT沒有顯示任何一致的模式，包括肝酶升高，過敏反應，急性腎功能衰竭和高血壓。總共有33例患者經歷了150次急性呼吸窘迫綜合徵，其中27例與治療有關，無一例死亡。兩名患者經歷了四級毒性，因此必須退出研究。1例在第7週期發生過敏反應，1例在完成第2週期後立即出現4級血管水腫。所有57例患者至少經歷過一次治療緊急不良事件(簡稱TEAE)，其定義為“在治療過程中出現的事件，未進行預處理，或相對於任何級別的預處理狀態惡化”。最常見的TEAE是疼痛、低血壓、發熱、瘙癢和蕁麻疹。大多數tEAE為低度不良事件。

藥動學結果

該方案要求患者在一個週期的第一、第三和第五天(每週期0.9至10.8mg/kg)劑量水平為0.3至3.6毫克/千克。

人抗人抗體(HAHA)結果

在57例患者中，10例出現了人抗人抗體(HAHA)反應.在57名患者中，有47名以前曾接受過抗gd2治療，包括早期的小鼠版本的naxitamab.

功效結果

在所有劑量水平上都觀察到抗NB活性的證據；然而，由於在協議允許的兩個週期後病人內劑量增加，因此無法建立劑量-反應關係。

排除2例早期DLT患者後，57例患者中55例納入療效分析。在進入研究的55名患者中，25名患者沒有疾病或NED的證據，30名患者有可評價的疾病。在30例可評價性疾病患者中，有7例在研究時出現了帕金森病。

在其餘23例原發性或繼發性難治性疾病的非PD患者中，13例獲得完全緩解(也稱為完全緩解)或CR，或部分緩解或PR，其ORR為57%(13/23)。此外，1名患者患有穩定的疾病(癌症的範圍或嚴重程度既不減少也不增加)或SD，另6名患者患有PD，2名患者只能進行短期隨訪(沒有長期數據)。

如下表所示，11名原發性難治性患者中有8名獲得了約73%的ORR，12名繼發性難治性患者中有5名獲得了約42%的ORR。

非PD患者(第一階段)的療效研究(第一階段)

CR=完全響應；PR=部分響應。

左側掃描顯示多個123 I-MIBG熱點(NB病灶)定位於骨和BM。在右下方的掃描中，在naxitamab和gmsf治療後，幾乎所有的轉移灶都有。

消失了。雖然並不是每個病人都會經歷類似的結果，但我們相信這些掃描表明病人對naxitamab和GM-csf治療反應良好。

在25例NED患者中，不可能按照國際神經母細胞瘤反應標準或INRC標準，包括123 I-MIBG標準來分類反應。這些病人有一至五次復發，因此預後很差，顯示出令人鼓舞的兩年無事件生存率，即24%。

naxitamab治療先前暴露於其他抗gd2抗體(dinutuximab或早期小鼠版本的naxitamab)的患者

大部分患者(n=47)曾接受抗GD2單克隆抗體治療。我們還證實了納西坦在使用地努妥昔單抗後的療效。對所有16名曾接觸過地努妥昔單抗的患者進行生存分析。

研究的第二階段12-230

研究12-230議定書已於2016年5月修訂，包括第二階段的擴展部分。2018年5月，介紹了第二階段研究的前71名患者(包括29名NED患者)的topline結果，這些結果繼續顯示出與本研究劑量上升部分相同水平的有效率，其中13/15可評價的或87%的原發性難治性患者作出了反應，在23名可評價的患者中有7人或30%的繼發性難治性患者作出了反應。

研究12-230的擴展階段2單臂部分是為了評估naxitamab和GM-CSF的抗NB活性，這些患者的病變可以通過123 I-MIBG掃描客觀測量和/或監測，他們被認為有可測量的疾病，並符合INRC納入123 I-MIBG掃描的反應分類。這些患者被歸類為可評價的疾病，包括原發難治性患者或繼發性難治性患者。另一組患者包括NED患者，但復發風險較高。

病人人數

除符合某些其他標準外，病人必須年滿一歲，主要是兒童和青少年。

主要目標

次要目標

安全結果

在71例患者中，有11例(15%)出現了 haha。在11例haha陽性患者中，有9例曾接受抗gd2抗體治療。

治療是門診的，沒有意外的毒性。

功效結果

第1組包括29例診斷後0.9至-17.8歲(中位3.3歲)，2.2至24.5歲(中位數6.3歲)，25/29例曾接受≥1抗-G治療的患者。_D2抗體、狀態-1(n=18)或≥2(n=11)復發；12個月的EFS為74%。

組2包括17例患者，15例在診斷後5~19(中位數6.6)個月內，2.9~10.9歲(中位數5.1)，9/15，居里評分7~23+骨髓(+)。15例患者中有13例達到CR/PR，佔87%。

第3組包括25例診斷後0.9至10.6歲(中位3.5歲)的患者，2.6至23.6歲(中位6.5歲)，23/25例≥1抗-G治療者。_D2抗體、狀態-1(n=15)或2~-6(n=10)復發；12個月的PFS為55%，23例患者中有7例(30%)達到CR/PR。

研究201：抗Naxitamab和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)在原發性或繼發性難治性骨髓瘤患者中的第二階段試驗

研究201是一個單臂多中心的關鍵研究，使用目前良好的製造實踐，或cgmp，製造的納西塔馬布，開始招聘於2018年第二季度。我們完成了37名病人的初始註冊目標，並在所有站點繼續招募。

病人人數

除了滿足某些其他標準，患者必須有高風險NB合併原發性或繼發性難治性骨髓病。原發難治性疾病被定義為沒有復發，但在骨髓治療的不完全反應，如組織學和/或123 I-MIBG掃描所證明的。繼發性難治性疾病被定義為先前復發和搶救治療的不完全反應，如組織學和/或123 I-MIBG掃描所證明的那樣。病人年齡必須大於一歲。

處理協議

研究201將遵循與上文研究12-230所述相同的治療方案。

主要目標

次要目標

我們發起了研究201，以構成我們的BLA的主要基礎，建立研究人羣與研究12-230的可比性，並滿足FDA的驗證性研究和營銷後要求。如果研究201的結果不能證明可比性達到FDA和其他可比監管機構的滿意程度，這可能導致延誤或以其他方式對此類臨牀試驗產生不利影響，包括我們提交BLA. 的時間安排。

研究16-1643：Naxitamab/GM-CSF免疫治療加異維A酸治療高危神經母細胞瘤第一次緩解期：第2期研究

研究16-1643是一個第二階段的單臂臨牀試驗，在第一次CR/VGPR中有高危險的NB患者接受naxitamab和GM-CSF 5個週期的鞏固和6個週期的異維甲酸。本研究的主要目的是確定納西坦與GM-CSF和異維甲酸聯合治療後的無復發生存率。截至2020年1月，共有52名患者參加了這項研究。

病人人數

除滿足某些其他標準外，患者還必須根據病理組織學診斷NB，或(B)BM轉移瘤或MIBG陽性病變加高尿兒茶酚胺水平。患者必須有高風險NB(任何年齡的MYCN擴增階段2、3、4和4S，以及18個月以上患者的MYCN-非擴增階段4)。病人必須在第一次CR/VGPR。

病人主要是兒童和青少年。

處理協議

naxitamab和GM-CSF的劑量和方案類似於研究12-230中的方案。Naxitamab和GM-CSF為5個週期，異維甲酸為6個週期.除naxitamab和GM-CSF外，異維甲酸可降低CR患者復發的風險，劑量為160 mg/m2/d，分為兩種劑量，持續14天。這種治療可以在至少14天的休息時間後重復，總共6個週期開始於兩個週期的naxitamab和GM-CSF，除非haha發展並阻止及時使用naxitamab和GM-CSF的第2週期。naxitamab和GM-csf治療週期結束之間的間隔

下一個治療週期是從第4週期開始的2至4周，然後間隔6至8周，直到週期5.

主要目標

次要目標

安全結果

據報道，一例患者發生了意想不到的神經病理事件。病人患有短期下肢麻痺，住院治療後痊癒.調查人員將這一事件描述為脊髓炎。

研究11-009：Naxitamab單克隆抗體在高危神經母細胞瘤和gd2陽性腫瘤患者中的研究

研究11-009是第一階段的臨牀劑量提升研究，以靜脈注射納西坦作為單一治療的高危NB或其他GD2陽性腫瘤。這項研究的安全數據將用於支持我們提交的Naxitamab兒童R/R高危NB的BLA報告。這項研究以68名患者為研究對象。本研究的主要目的是建立naxitamab的MTD。次要目的是研究Naxitamab的藥代動力學，評估naxitamab對NB和其他GD2陽性腫瘤的活性，並量化naxitamab治療過程中的疼痛。2例轉氨酶升高可逆轉DLT。

研究17-251：Naxitamab、Irinotecan/temozolomide和sargram ostim(HITS)治療高危神經母細胞瘤的中試研究

研究17-251是一個單臂飛行員，第二階段研究在MSK的高風險R/R NB患者軟組織疾病。患者將使用納西坦與伊立替康、替莫唑胺和沙格拉姆聯合治療。截至2020年1月，已有34名患者參加了這項研究。如果該方案被認為是可以接受的，那麼我們計劃啟動一項多中心第二階段的研究。

病人人數

除了滿足某些其他標準外，患者還必須按照國際標準診斷NB，包括組織病理學或骨髓轉移，加上高水平的尿兒茶酚胺。

高風險NB定義為下列任一項：

患者必須有腫瘤進展或復發的病史，或在標準治療後未能達到CR。病人在完成先前的系統治療後，還必須有可評估的疾病記錄。

處理協議

每個週期由四劑納西坦、五劑伊立替康和替莫唑胺和五劑沙格拉姆組成。伊立替康50 mg/m2/d/d，第1~5天與替莫唑胺150 mg/m2同時口服。Naxitamab 2.25mg/kg靜脈滴注第2、4、8和10天，第6天至第10天皮下注射沙格拉姆250 mg/m2。如果患者沒有明顯毒性，則在第一個週期後4至6周開始第二個週期。如果沒有進展性疾病，且患者沒有明顯的毒性，則可接受長達兩年的綜合治療。

主要目標

次要目標

安全結果

目前，沒有公佈的安全數據可用於這項研究。

Naxitamab治療複發性骨肉瘤

Naxitamab目前正在進行中的第二階段臨牀研究(研究15-096)中評估治療復發骨肉瘤的患者，這些患者在手術中沒有明顯的疾病。截至2020年1月，已有29名患者註冊，我們預計將招收39名患者。試驗旨在區分30%和50%的12個月EFS。

骨肉瘤概況

骨肉瘤是最常見的原發性骨惡性腫瘤，尤其是在兒童和青少年中。這是相對罕見的，佔不到1%的所有診斷的癌症在美國。根據ACS，大多數骨肉瘤發生在10至30歲的兒童和青少年。在年輕患者中，它最常出現在長骨的幹骺端，如股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端。

在美國，每年大約有1，000名新患者被診斷為骨肉瘤。假設發病率與美國相似，我們估計歐洲每年大約有1500名骨肉瘤患者被診斷患有骨肉瘤。如果獲得批准，我們預計每年將在美國和歐洲治療大約300名病人。

Naxitamab治療復發骨肉瘤-目前的治療前景和相關限制

目前治療一線和復發骨肉瘤的治療方案包括手術、化療、放療或三者的結合。多式治療越來越被認為是增加患者長期生存機會的一種重要方法。大約50%到70%的患者接受積極的手術切除和全身治療(聯合甲氨蝶呤、阿黴素和順鉑化療)，如果他們在診斷時有侷限性疾病的話，就能獲得長期的EFS。然而，如下文所述，診斷轉移性疾病或複發性疾病患者的預後非常差。在過去的三十年裏，幾次改善這些患者預後的嘗試都沒有取得什麼成功。將現有藥物的劑量強化或添加其他常規化療藥物以及生物製劑結合起來的策略在復發骨肉瘤患者中並沒有取得長期效益。我們認為，目前還沒有新的化合物在複發性骨肉瘤中顯示出活性，對於複發性骨肉瘤的治療方案也很少。

復發骨肉瘤預後不良已在多個報道中得到證實。聯合骨肉瘤研究組的一項研究表明，205例復發患者中只有1例未行手術切除，5年生存率分別為32%和18%，第三次復發為26%和0%，第四次復發為28%和13%，第五次復發為53%和0%。

Naxitamab治療復發骨肉瘤-臨牀發展計劃

目前，naxitamab正在進行中的第二階段臨牀試驗(研究15-096)，以治療復發的骨肉瘤。本階段的臨牀試驗旨在評估納西坦與GM-CSF聯合治療復發骨肉瘤患者的療效。這項研究於2015年7月開始，截至2020年1月，已有29名患者登記。我們預計共招募39名病人。此試驗旨在區分30%和50%的12個月EFS。

單克隆抗體Naxitamab與粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療複發性骨肉瘤的研究

研究15-096是一項第二階段的臨牀試驗，目的是評估人源化抗gd2抗體naxitamab與gm-csf聯合應用於複發性骨肉瘤患者的療效。

病人人數

除滿足某些其他標準外，患者必須年齡在一歲以上，年齡不超過40歲。要登記，患者必須有復發骨肉瘤的診斷。病人也必須在或超過他們的第二個CR。

處理協議

每次治療週期為10天。治療方案規定，在皮下GM-CSF存在的情況下，以2.4mg/kg/劑量的納西坦靜脈滴注，連續3天(第1、3和5天)治療一個週期(第一天減去第四天，納西坦的第一劑量前給藥)。這三種劑量的naxitamab與GM-CSF在注射前皮下注射Naxitamab，構成一個治療週期。Naxitamab的第一天可以重複兩到四周的週期，通過五個週期。在規程上最多執行五個週期。在學習期間，不允許同時進行抗癌治療。

這項研究的主要目的是在12個月內評估EFS，次要目標是評估naxitamab和GM-CSF的復發時間、OS和毒性。

Omburtamab概述

Omburtamab是一種新型的小鼠單克隆抗體，目前在中樞神經系統中被設計用於跨室免疫治療。Omburtamab的目標是B7-H3，這是一種免疫檢查點分子，在多種癌症的腫瘤細胞中廣泛表達。我們有用碘-131(131 I-omburtamab)或碘-124(124 I-omburtamab)標記的omburtamab。131 I-omburtamab目前正處於治療來自NB的小兒CNS/LM的關鍵階段，並於2017年在此適應症中獲得BTD。2016年，131 I-omburtamab被授予odd和RPDD，用於治療NB。RPDD有資格在批准使用omburtamab治療NB時接受PRV治療，如果這種批准發生的話。對截至2019年6月治療的107名患者的分析顯示，中位OS為50.8個月(包括5年中位OS約為44%)，而歷史上的中位數OS約為6至9個月。我們期望在2020年5月提交一份由NB提供的131 I-omburtamab用於CNS/LM的BLA，其目標是在2020年獲得FDA的批准。此外，放射標記的omburtamab目前正在為另外兩種罕見的兒童癌症--DSRCT(目前處於第2期)和DIPG(目前處於第1階段)--進行臨牀開發。最新的DSRCT數據是在2019年11月提出的。我們相信，我們能夠很好地在這兩種適應症中提交sBLAs，在這些臨牀試驗中假設在我們的BLA從NB獲得131 I-omburtamab對CNS/LM的批准後取得了積極的結果。此外，我們相信omburtamab有

可用於治療兒童和成人表達B7-H3的其他幾種腫瘤，如前列腺、卵巢、乳腺、結腸、腎、非小細胞肺癌、胰腺癌、頭頸癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤、NB和其他兒童小圓藍細胞腫瘤。

B7-H3概述

B7-H3是免疫調節配體B7家族的成員之一。該家族包括B7-1、B7-2、Pd-L1、Pd-L2、B7-H3、B7-H4、B7-H6及其在T細胞PD-1、CD 28、CTLA-4和ICOS上的配體.B7-H3在許多實體癌中高表達，表現為腫瘤與正常組織結合的差異。在小鼠身上，研究表明B7家族成員有能力通過刺激和抑制信號來調節免疫系統。對B7家族某些成員的抑制已被證明在幾種實體腫瘤類型中具有顯著的抗腫瘤作用。因此，我們認為b7-h3是設計具有多種模式的靶向療法的一個很有前途的目標。

br}B7-H3在不同腫瘤類型中的表達

研究表明，B7-H3在多種實體腫瘤中高表達，包括前列腺、卵巢、乳腺癌、結腸癌、腎臟、非小細胞肺癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤、黑色素瘤、膠質母細胞瘤、NB和其他兒童小圓藍細胞腫瘤。此外，B7-H3在實體腫瘤中的高表達與疾病的嚴重程度、預後差和中位OS的惡化有關。

我們相信治療B7-H3表達的實體腫瘤有很大的市場機會，美國每年估計有數十萬新病例。在文獻綜述的基礎上，我們認為B7-H3在70%~100%的腫瘤組織中表達，使B7-H3成為一種很有前途的免疫治療靶點。我們的文獻還顯示B7-H3在全身腫瘤上的表達在轉移瘤中被複制。雖然我們對omburtamab的臨牀開發工作目前集中在罕見的兒童癌症上，但我們相信我們有潛力擴大omburtamab的應用範圍，將其應用於表達B7-H3的實體腫瘤和潛在的實體系統腫瘤的CNS/LM治療。作為研究03-133的一部分，我們還用131 I-omburtamab治療了少數已轉移到CNS/LM室的成人實體腫瘤患者，初步跡象可能表明有很好的結果。

131 i-omburtamab和124 i-omburtamab-作用機制

131 I-omburtamab和124 I-omburtamab是分別用碘-131或碘-124標記的單克隆抗體，均為B7-H3靶標。在給藥後，放射標記的omburtamab選擇性地與在腫瘤細胞表面表達的B7-H3配體結合。碘-131和碘-124都發射β射線，導致脱氧核糖核酸，或DNA，損傷和腫瘤細胞死亡。兩種碘同位素的β射線穿透1~3mm，不僅影響抗體結合細胞，而且影響鄰近腫瘤細胞。碘-131的半衰期為8天，碘-124的半衰期為4天.與發射電子的碘-131相比，碘-124是一種正電子發射的碘同位素，可以使用正電子發射斷層掃描或PET掃描來測量碘的攝取。這是重要的，當使用放射治療在一個關鍵的器官，如橋腦，在那裏過量可能有嚴重的後果。用碘-124或碘-131對omburtamab進行放射標記是根據既定的程序在合格的放射藥理學上進行的。

~(131)I-Omburtamab治療小兒中樞神經系統/神經母細胞瘤軟腦膜轉移瘤

131 I-omburtamab目前正處於治療來自NB的小兒CNS/LM的關鍵階段，並於2017年在此適應症中獲得BTD。2016年，131 I-omburtamab被授予odd和RPDD，用於治療NB。RPDD有資格在批准使用omburtamab治療NB時接受PRV治療，如果這種批准發生的話。在2017年6月與FDA的會議上，我們向FDA建議，研究03-133的數據可以與研究101的數據合併，並用於我們計劃提交的BLA。截至2019年6月，107例來自NB的小兒CNS/LM患者在研究03~133中接受了131 I-omburtamab治療。對這107的分析

患者的OS中位數為50.8個月(包括大約44%的五年OS)，而歷史上的中位OS大約為6個月。131 I-omburtamab可以作為推送注射在門診注射。我們期望在2020年5月提交一份滾動提交的意見書，用於從NB獲得131 I-omburtamab的CNS/LM的BLA。如果獲得FDA批准，我們計劃儘快在美國將131 I-omburtamab商業化。

神經母細胞瘤中樞神經系統/軟腦膜轉移的研究概況

CNS/LM是NB的一種罕見且通常是致命的併發症，它會擴散到中樞神經系統的腦和脊髓周圍的膜或腦膜。在NB的CNS/LM中，CNS已成為NB腫瘤細胞的避難所，引起復發的CNS/LM的發生率約為6%~10%。隨着更多的患者獲得更長的全身緩解時間，更多的CNS/LM復發，預計由NB病引起的CNS/LM的發病率將增加，同時對全身NB有更好的治療選擇。復發轉移的NB是很難治療的，尤其是R/RNB患者，他們有來自NB的CNS/LM。從NB檢測到CNS/LM後的中位OS約為6個月，即使進行早期檢測和幹預也是如此。

目前正在評估Omburtamab治療來自NB的CNS/LM的情況。在美國，每年大約有700名兒童被診斷患有NB。其中，大約50%-60%是高風險，而在那些高風險誰復發，我們相信大約20%將遭受CNS/LM的NB。一項已發表的研究表明，90例標本中有87例(約97%)B7-H3陽性。我們相信，歐洲市場的規模至少是美國市場的1.5倍，歐洲每年大約有1，050名患者被診斷患有NB。我們相信，目前我們的產品候選產品omburtamab的可尋址市場包括每年約200名來自美國和歐洲NB的CNS/LM患者。

~(131)I-omburtamab治療小兒中樞神經系統/神經母細胞瘤軟腦膜轉移瘤-目前的治療前景及相關限制因素

目前沒有為R/R NB患者批准的產品，他們擁有來自NB的CNS/LM。各種治療方法單獨使用，並與其他治療相結合。人們普遍認為，對NB的CNS/LM沒有有效的治療方案，治療的目的通常是姑息的。對於中樞神經系統復發，治療方法主要包括手術、放射治療和/或化療。這些治療的成功非常有限，中位OS大約為6個月。目前的護理治療模式標準通常包括以下內容：

與這些不同方案相關的一致不良結果突出表明，NB： 對CNS/LM治療的醫療需求沒有得到滿足。

131I-omburtamab治療小兒中樞神經系統/神經母細胞瘤軟腦膜轉移瘤-臨牀發展計劃

目前，131 I-omburtamab在治療兒童CNS/LM方面正處於發展的關鍵階段。在2017年6月與FDA的會議上，我們向FDA建議，研究03-133的數據可以與研究101的數據合併，並用於我們計劃提交的BLA。截至2020年1月，107例來自NB的小兒CNS/LM患者在研究03~133中接受了131 I-omburtamab治療。我們計劃在一項多中心的關鍵階段2試驗(研究101)中共治療32名患者，並在前17名患者被登記後進行中期分析，以便在使用cGMP商業製造商131 I-omburtamab的研究地點與之前由MSK生產的藥物產品之間進行藥代動力學和劑量測定的可比性。研究101也是為了滿足FDA的驗證性研究和售後需求而設計的，因此，我們將繼續在這項研究中招募32名患者。我們期望在2020年5月通過滾動提交的方式從NB收到131 I-omburtamab的CNS/LM的BLA報告。

研究03-133：鞘內放射免疫治療應用131 I-omburtamab治療中樞神經系統/軟腦膜腫瘤的1/2期研究

試驗最初設計為1/2期臨牀劑量增加研究，然後在推薦劑量下進行隊列擴展。為了確定MTD，患者接受了高達70毫升，或MCI，131 I-omburtamab作為門診病人。根據50 MCI劑量治療鼻咽癌CNS/LM轉移的結果，由於劑量上升部分未見DLTs，因此，50 MCI劑量已通過一項協議修訂得到擴大。在2017年6月與FDA的會議上，我們向FDA建議，研究03-133的數據可以與研究101的數據合併，並用於我們計劃中的BLA。截至2020年1月，107例來自NB的小兒CNS/LM患者在研究03~133中接受了131 I-omburtamab治療。研究03-133現已停止招聘。我們預計BLA的安全性部分將包括200多名接受131 I-omburtamab或124 I-omburtamab多種適應症治療的患者的數據。

下表列出了從2004年1月至2019年6月進行的第03-133項研究的總體臨牀概況，包括安全數據。下表中概述的信息指的是在研究03-133中接受治療的病人。

Omburtamab-臨牀概況

研究03-133-病人概況和AES(2004年1月-2019年6月)

病人人數

除了滿足某些其他標準，患者必須有一個組織學證實的診斷惡性已知是反應性的omburtamab，一種B7-H3結合抗體。此外，患者還必須患有難以接受常規治療或不存在常規治療的NB病的CNS/LM，或復發的腦腫瘤，並具有散發LM的傾向(原始神經外胚層腫瘤、橫紋肌樣瘤、髓母細胞瘤)。

在參加研究03-133之前，大多數患者都進行了活檢或切除手術，以儘可能地清除腦轉移瘤，然後進行放射治療和化療。大多數患者在完成131I-omburtamab治療後，也接受了抗GD2免疫治療，如納西坦，以控制全身疾病。所有患者在參加研究前都植入了心室內裝置。

自研究開始以來在MSK出現的所有CNS/LM患者中，大約80%被納入研究，其餘患者主要被排除在外，因為他們已經接受了CNS以前的最大放射劑量，或有進行性全身疾病。

處理協議

病人接受最多兩個週期(包括兩次治療和劑量測定)131 I-omburtamab通過Ommaya儲液器鞘內注射，藥物在鞘內空間分佈到整個CSF(如下圖所示)。在研究03-133中使用131 I-omburtamab的治療週期如下：

左邊的圖表描述瞭如何通過Ommaya貯液器和導管將我們的放射標記的omburtamab注射到產生CSF的腦深腦室。從腦室，我們的放射標記的omburtamab將與CSF一起流動，並在整個CNS室中擴散，可能結合並殺死它在途中可能發現的B7-H3陽性癌細胞。右邊的圖是PET掃描，顯示我們的放射標記的omburtamab在給藥兩小時後的分佈情況，它在整個CNS室都是從中央腦室流出的。

主要目標

次要目標

安全結果

在試驗的劑量增加部分沒有達到MTD。雖然不是DLT，但在接受顱脊髓照射和131 I-omburtamab劑量水平為6和7(分別為60和70 MCI)的患者中，觀察到骨髓抑制。結果，選擇了50 MCI的劑量作為擴展隊列。在107例接受131 I-omburtamab治療的患者中，共注射340次，約88例患者觀察到骨髓抑制。

長期毒性：不存在直接歸因於131 I-omburtamab的長期毒性。放射性壞死的風險沒有增加。

截至2018年9月，29%的患者患有SAE，研究者認為這與治療有關。研究者認為與此相關的SAE主要發生在系統器官類：反映131 I介導的骨髓抑制的調查，這些研究被認為與大多數事件有關。5例(3.4%)發生嘔吐，4例(2.7%)出現頭痛和腦膜炎。

功效結果

截至2019年6月報告的數據表明，在研究03-133治療復發的107例R/R NB患者中，有CNS/LM的患者的OS中位數為50.8個月。根據Kaplan-Meier圖計算，這107例患者的3年OS估計值為56%，5年OS和10年OS分別為44%和38%。

總體生存中位數(月份)的比較

上圖將研究03-133中位OS數據與歷史控件進行了比較(前面已經描述過)。從三個來源提取的歷史患者數據顯示，文獻中的中位數OS為8.7個月，德國NB試驗為4.7個月，MSK歷史隊列在131 I-omburtamab治療前為5.5個月。這些結果進一步表明，這些病人缺乏既定的、有效的治療方法，我們認為131 I-omburtamab有可能解決這一問題。

下圖顯示了131I-omburtamab治療後的歷史可比數據和中位OS。這代表了截至2019年6月研究03-133的107名接受治療的患者.估計三年中位OS為56%，五年中位數OS為44%.倖存者被跟蹤長達14年。

[br]研究101：腦神經母細胞瘤中樞神經系統/軟腦膜轉移瘤~(131)I-omburtamab治療腦室內放射免疫治療的多中心期2/3試驗

研究101是一種關鍵的2/3期單臂、開放標記、非隨機、多中心療效、安全性、藥物動力學和劑量學試驗。病人將接受最多兩個週期的131 I-omburtamab。這項研究於2018年第二季度開始，我們已經對17名患者進行了初步分析，以便提交BLA。這部分研究的目的是展示我們的cGMP商業製造商的131I-omburtamab和MSK之前生產的藥品之間的藥代動力學和劑量學的可比性。研究101也是為了滿足FDA的驗證性研究和售後需求而設計的，因此，我們將繼續在這項研究中招募32名患者。我們希望在2020年5月提交一份滾動報告，以提交來自NB的兒科患者CNS/LM的BLA。

{Br}如上文所述，對17名在第6周完成評估的患者進行了一項臨時分析，其中評估了劑量學和藥動學目標以及現有的安全性和有效性數據。這一分析的數據還將與研究03-133的數據相結合，以支持潛在的加速批准131 I-omburtamab治療有CNS/LM復發的高風險NB患兒。

安全性和有效性數據將在治療後26周進行短期隨訪，並在治療後長達3年的長期隨訪中進行調查。當所有32名接受治療的病人完成長期隨訪(三年或直至死亡)時，將進行最後分析。

將用Kaplan-Meier方法估計三年的中位OS和95%的CI.如果三年中位OS 95%CI的下限超過10%，效果將達到。pfs也將使用Kaplan-Meier方法進行分析。

病人人數

除滿足某些其他標準外，患者在篩查時必須不滿18歲。患者必須有經組織學證實的來自NB的CNS/LM的診斷，並有復發。

處理協議

單一治療週期將持續5周，包括用藥前、腦室內注射131 I-omburtamab(一種劑量計劑量和一種治療劑量)、觀察期和治療後評價(見下圖)。

[br]一個131 I-omburtamab治療週期的研究101

無客觀PD的患者有資格進行第二個給藥週期。

主要目標

次要目標

我們已開始研究101，以構成我們計劃的BLA的主要基礎，建立研究人羣和藥代動力學分析與研究03-133的可比性，並滿足FDA的驗證性研究和售後需求。如果研究101的結果不能證明可比性達到FDA和其他可比監管機構的滿意程度，這可能導致延誤或以其他方式對此類臨牀試驗產生不利影響，包括我們提交BLA. 的時間安排。

124 I-omburtamab治療瀰漫性固有橋腦膠質瘤

124 I-omburtamab目前正在進行中的第一階段臨牀試驗(研究11-011)，以治療DIPG。與發射電子的碘-131相比，碘-124是一種發射正電子的碘同位素.這使得使用PET掃描來測量碘攝取是非常重要的，我們認為在像橋腦這樣的關鍵器官中使用放射治療是很重要的，在那裏過量可能會產生嚴重的後果。2016年，124 I-omburtamab接受了FDA的RPDD治療DIPG。截至2017年10月，我們用124 I-omburtamab治療了33例DIPG患者。2017年6月，美國臨牀腫瘤學協會(ASCO)報告了這項研究的劑量上升部分的臨時臨牀結果，結果表明，DIPG患兒腦幹中的124 I-omburtamab的對流強化傳遞(CED)似乎是一種普遍可行的藥物傳遞方法，其基礎是利用分佈和藥動學進行的評估。我們相信，我們可能有資格申請sBLA，假設數據是正的。

瀰漫性固有橋腦膠質瘤綜述

DIPG是一種高度侵襲性、惡性和難以治療的腦腫瘤，這種腫瘤是由大腦的膠質細胞(支持細胞)形成的。腫瘤生長在腦幹的區域，稱為腦橋，這是大腦的一個關鍵區域。橋腦參與調節關鍵的身體功能，如呼吸和意識。它們還容納腦神經，促進眼睛運動、咀嚼、吞嚥、面部表情、聽覺和平衡等基本功能，並協助在大腦和脊髓的各種結構之間傳遞信息。

DIPG通常影響5至9歲的兒童，是兒童中最常見的腦幹腫瘤，佔兒童腦幹腫瘤的75%至80%。據估計，美國每年有300名兒童被診斷患有DIPG。一項已發表的研究分析表明，用免疫組織化學方法評估DIPG標本的B7-H3陽性率為100%(9/9)。雖然DIPG約佔兒童腦腫瘤的10%至15%，但它約佔腦瘤相關死亡的80%。假設類似於美國的發病率，我們估計歐洲每年大約有450名新診斷為DIPG的兒童患者。我們相信，目前DIPG的可尋址市場包括美國和歐洲每年約750名新的兒科DIPG患者。

[br}124 i-omburtamab治療瀰漫性固有型橋腦膠質瘤-目前的治療景觀和相關限制

DIPG擴散和浸潤健康組織的關鍵結構的腦幹和外科治療是不可能的。過去三十年來，新診斷為DIPG的兒童的治療標準一直是局灶性放射治療。放射治療可暫時改善或穩定症狀，平均延長中位OS約3個月。放射治療結束後3至8個月內，大多數DIPG患兒有臨牀或X線證據顯示有PD。由於絕大多數DIPG患兒發生PD的可能性很大，許多DIPG患兒在發病過程中一定程度上接受輔助化療以提高生存率。儘管進行了許多研究試驗，包括評估超分割放療和高劑量化療的療效的試驗，但DIPG患者的有限生存期仍未改變。

(Br)DIPG的預後仍然很差，DIPG患兒的中位OS距診斷不到一年，30多年來中位OS沒有得到有意義的改善。DIPG患兒預後明顯差於其他腦幹腫瘤。

[br}124 i-omburtamab治療瀰漫性固有橋腦膠質瘤-臨牀發展計劃

124 i-omburtamab目前正在進行中的第一階段臨牀研究(研究11-011)，以治療DIPG。

研究11-011：對流增強傳送124 I-omburtamab治療非進展性瀰漫性腦橋膠質瘤的第一階段研究

MSK正在進行第一階段，劑量上升的研究，124 I-omburtamab的兒童非進展DIPG以前接受外照射治療。這項研究於2011年12月開始，截至2020年1月，已有41名患者登記。我們預計將招收64名病人。

病人人數

除滿足某些其他標準外，病人必須是兩歲或以上，21歲或以下。患者必須有非PD DIPG以前治療過的外束放射治療。放射治療完成後至少有4周但不超過14周。

處理協議

介入治療是一種在腦幹腫瘤內應用間質注射124 I-omburtamab的手術方法。它是通過立體定向放置小口徑灌注導管進入腫瘤，然後緩慢灌注124 I-omburtamab，最初給藥劑量為0.25~4.0 mCI。隨後對研究11-011進行了修正，以便進一步增加劑量(分別使用6、8、10和12 MCI/注射)。

主要目標

次要目標

安全結果

{Br}如上文所述，在ASCO 2017年6月年會上提出了臨時數據，表明CED似乎是一種可行的方法，可用於DIPG患兒的腦幹，並通過分佈和藥代動力學進行評價。截至2017年6月，共有28名患者登記，其中25名患者可評估。3例因部分給藥而不能評價。在25例可評價的患者中，1例出現丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高，1例出現3級偏癱。

多中心研究

研究11-011的主要調查員目前正在起草一份可行性研究報告，以便將研究11-011的經驗擴展到其他地點。本研究將是一項非隨機、多中心、可行性試驗，將CED應用於DIPG患兒的腦幹。每個病人都曾接受過外照射到腦幹，並沒有顯示明確的證據，腫瘤進展後，這種治療。診斷和資格

進入這項研究的病人的決定將由治療地點的多學科兒科神經腫瘤學小組作出。資格和手術計劃將受到集中審查。患者將接受一次使用124 I-omburtamab的CED治療。MRI和PET將用於確定合適的藥物分佈模式。圍手術期的發病率、設備性能(導管用於橋腦內的抗體傳遞)以及CED治療後患者的耐受性將受到監測。操作系統和復發的時間將被監控。先進的基於MR的算法將用於監測幾何響應。連續液體活檢(血清、尿液、腦脊液)將作為腫瘤反應的相關因素進行探討。

~(131)I-omburtamab治療脱形性小圓細胞腫瘤

131 I-omburtamab目前正在進行中的第一階段臨牀研究(研究09-090)，以治療DSRCT。在2018年4月提出的41名患者中，39名患者的數據沒有發現DLTS，也沒有達到MTD。此外，沒有明顯的骨髓抑制和幹細胞拯救是不需要的。我們相信，我們可能有資格申請sBLA，假設數據是正的。

促增生小圓細胞腫瘤研究概況

DSRCT是一種罕見的侵襲性軟組織癌(肉瘤)，主要影響兒童和年輕人，在男性中更常見。它由小而圓的癌細胞形成，周圍有疤痕樣組織，常見於腹膜(位於腹部和骨盆內部的組織)。大多數患者表現為腹部或盆腔腫瘤，隨後轉移到遠處淋巴結、骨髓和肺部。由於這種腫瘤的罕見性，目前還沒有大規模的基於人羣的研究。文獻分析表明，在美國每年大約有100例DSRCT患者被診斷為DSRCT。假設發病率與美國相似，我們估計歐洲每年大約有150名DSRCT患者被診斷患有DSRCT。用免疫組織化學方法檢測DSRCT的結果顯示，46例(96%)腫瘤組織中有44例B7-H3陽性。我們相信，目前DSRCT的可尋址市場包括每年約160名新的DSRCT患者，約佔美國和歐洲所有診斷為DSRCT的新患者的65%。

[br}131 i-omburtamab用於促增生小圓細胞腫瘤-目前的治療前景和相關限制

患者通常採用積極的多模式治療，包括新輔助化療、最大手術切除、腹腔內或IP、某些情況下的化療、全腹壁放射治療以及幹細胞或BM移植。研究表明，使用強烈的烷基化治療和大體全切除已與有限的改善患者的生存；因此，仍然有一個重大的未滿足的臨牀需要。由於DSRCT最常見的表現為多中心性腹部腫塊，因此不可能進行完全的前期切除。DSRCTs具有化療敏感性，但經常復發，需要放射治療、手術治療和/或大劑量化療和幹細胞拯救。此外，研究表明，五年的OS率低於15%，患者幾乎無一例外地復發。

雖然已經嘗試了許多策略，但DSRCT患者的存活率仍然很低。對已發表的研究(包括MSK進行的兩項回顧性研究)的回顧表明，DSRCT患者的OS中位數為17至25個月。

[br}131 i-omburtamab治療小圓細胞瘤-臨牀發展計劃

131 I-omburtamab正在臨牀一期研究(09-090)中評估治療DSRCT。治療DSRCT的第二階段研究(研究19-182)也在進行中。我們打算與FDA討論該協議，我們相信，我們可能有資格申請sBLA，假設數據是正的。

[br]研究09-090：131 I-omburtamab腹腔內放射免疫療法治療退變小圓細胞腫瘤和其他累及腹膜的實體腫瘤的一期研究

MSK正在進行IP 131 I-omburtamab治療DSRCT和其他B7-H3陽性轉移到腹膜的實體腫瘤的臨牀研究。該研究的主要目的是確定毒性和MTD，評估藥物動力學，並評估DSRCT和其他實體腫瘤的反應。這項研究已經完成，47名患者已經暴露。這項研究的數據是在2019年11月結締組織腫瘤學會年會上根據對2009年至2017年在MSK治療的33例全切除(GTR)患者的評估而提出的。24例接受全腹骨盆調強放射治療(WA-IMRT)，配合OMBTAAb腹膜間放射免疫治療(IP-RIT)，9例無omburtamab IP-RIT接受WA-IMRT治療。這項研究顯示，未接受omburtamab ip-rit的DSRCT患者的OS中位數為41個月，接受omburtamab ip-rit的患者為59個月。數據表明，在標準的WA-IMRT治療中加入ip-rit和碘化omburtamab似乎是可以耐受的。

病人人數

除了滿足某些其他標準，患者必須在一歲以上，並能夠配合放療期間的安全限制。患者必須診斷為131 I-omburtamab反應性DSCRT或涉及腹膜的實體腫瘤。

處理協議

本研究被設計為一個開放標籤單臂劑量提升研究，以評估ip 131 I-omburtamab，其劑量範圍為30 mCI/m2至90 mCI/m2。擴張組包括另外10名病人，劑量為80 mCI/m2。

主要目標

次要目標

安全結果

在2018年4月提出的41例DSRCT患者的資料中，未觀察到DLTS，未達到MTD。此外，沒有明顯的骨髓抑制和幹細胞拯救是不需要的。3例發生3級中性粒細胞減少，3例發生4級中性粒細胞減少，6例出現3級血小板減少，1例出現3級AST升高，4例出現2級腹痛。我們相信，來自第一組患者的初步數據支持繼續調查131 I-omburtamab在這一患者羣體中的益處。

非臨牀安全性

在非臨牀研究評價的藥理學和毒理學，在不同的物種，包括大鼠和非人類靈長類動物沒有明顯的毒性。Omburtamab對錶達B7-H3的癌組織有優先親和力，與正常組織的結合最小。Omburtamab專門針對癌細胞表面的B7-H3蛋白。B7-H3的表達僅限於肝臟和腎上腺，在大多數其他人體組織，尤其是腦組織中沒有表達。我們認為，缺乏交叉反應性與大多數正常人

人類組織，特別是大腦內的組織，以及omburtamab與表達B7-H3的癌細胞表面的局部結合，使omburtamab成為一個可行的靶向放射治療的候選細胞。

177 Lu-omburtamab概述

我們打算利用我們的專業知識，與omburtamab，以開發產品候選，以治療適應症與兒童和大的成年病人羣體。我們相信，我們的臨牀經驗131 I-omburtamab治療41例腫瘤，如肉瘤，黑色素瘤和髓母細胞瘤支持這一目標。我們的第一個這樣的候選產品針對更大的患者羣體是DTPA結合的omburtamab放射標記與Lutemon-177，該產品目前正在臨牀前發展，以治療髓母細胞瘤和B7-H3陽性的LM從實體腫瘤。177Lu-omburtamab的動物毒性研究已經在目前的良好實驗室實踐中完成，或者説GLP、材料和cGMP的生產已經建立。二乙烯三胺五乙酸酯(DTPA)是一種有機分子，起着金屬螯合劑的作用。DTPA可以與放射性物質結合，以減少從體內沖洗放射性物質所需的時間。由此產生的候選產品omburtamab-DTPA-Luteot-177共軛物，或177 Lu-omburtamab，可以直接分發到醫院，已經共軛和準備使用。然後，它可以作為一步推送劑量通過留置導管給予腦室內給藥，類似於在NB的CNS/LM中使用131 I-omburtamab。我們認為這是一個重要的優勢，因為醫院內的放射藥理學放射標記的能力有限。因此，我們認為，一種更容易使用的放射性標記抗體，如177 Lu-omburtamab，可以更頻繁地使用，從而使我們的病人人數大大超過兒童。在2019年12月31日，我們提交了一份IND申請177Lu-omburtamab。FDA批准IND後, 我們計劃與我們的177 Lu-omburtamab產品候選品進行一期試驗，以治療髓母細胞瘤。

B7-H3陽性中樞神經系統/實體腫瘤細腦膜轉移的研究概況

如前所述，CNS/LM是一種罕見的、通常是致命的癌症併發症，在這種併發症中，疾病擴散到大腦和脊髓周圍的膜或腦膜。根據屍檢研究，轉移性腦腫瘤的發病率估計為每年20萬至30萬人。研究表明，轉移到大腦的最常見的腫瘤表達b7-h3.

乳腺癌(12%~35%)、肺癌(10%~26%)、黑色素瘤(5%~25%)、胃腸道惡性腫瘤(4%~14%)、不明原發癌(1%~7%)是引起實體瘤相關LM的最常見原因。我們相信，在所有腫瘤類型中，CNS/LM的年發病率至少是美國和歐洲30，000名患者的總和。

儘管進行了積極的治療，但CNS/LM的預後很差，不到15%的患者在確診一年後存活。未治療的CNS/LM患者的OS中位數為4~6周。聯合治療(通常包括手術、放療和/或化療)患者的OS中位數通常少於8個月。

CNS/LM的發病率呈上升趨勢。CNS/LM發病率增加的一個重要因素是提供更有效的全身治療。這些療法可能會增加生存期，從而導致更高的轉移性疾病的發病率。

中樞神經系統中的 177Lu-Omburtamab/軟腦膜轉移瘤-目前的治療前景和相關限制

大多數CNS/LM患者的治療需要手術、放療和/或化療相結合。然而，CNS/LM已被證明是很難治療的，因為腫瘤在CNS室內的定位使得手術難以完全切除。此外，血腦屏障是一種選擇性調節分子從血液進入大腦的膜，由於大分子無法通過血腦屏障而抑制藥物向大腦的傳遞。因為轉移到大腦的最常見的腫瘤

與缺乏b7-h3表達的正常腦組織相比，我們認為b7-h3表達的發生率使omburtamab成為靶向CNS. 轉移瘤的有效抗體。

中樞神經系統中的 177Lu-Omburtamab/軟腦膜轉移-作用機制

我們正在研製一種以DTPA為螯合劑的Lute-177共軛omburtamab。177Lu-omburtamab將作為一步推注劑量通過留置導管給患者提供腦室內藥物，類似於在NB的CNS/LM中使用131 I-omburtamab。這種管理方式將允許我們繞過血腦屏障，直接進入CNS/LM。葉黃素177是一種中等能量的β發射體，最大組織穿透度為2mm.其半衰期約為6.7天。氚-177還發射低能伽瑪射線，這允許閃爍和隨後的劑量測量與相同的治療化合物.氚-177被DTPA與omburtamab結合.由此得到的產品177 Lu-omburtamab共軛物可以被分配使用。Lutathera是一種Lutetin-177-DOTA結合生長抑素類似肽，已在進展性神經內分泌腫瘤(Nets)患者中顯示了顯著的臨牀療效，並已被EMA和FDA在這一孤兒適應症中批准。在一項多中心、隨機、對照、平行小組第三階段的研究中，這一研究已經成為盧塔瑟拉調節提交的基礎，它表明，與一般護理標準相比，無法手術的中腸神經遞進性中腸網患者的PFS有了顯著的改善，但急性毒性作用有限。氚-177的β輻射與放射性碘發出的β輻射相似，當與omburtamab結合時，放射性碘在NB的CNS/LM中已顯示出有效性。

我們相信Lutety-177可能比碘-131和碘-124都有一些潛在的優勢。特別是，omburtamab的放射標記與lutetin-177涉及一個相對簡單的一步程序，可以被分配共軛準備使用。

177Lu-omburtamab在髓母細胞瘤臨牀發展計劃中的應用

這項研究被設計為一個開放標籤的單臂，首次在人，劑量上升研究，以評價177 Lu-omburtamab在R/R髓母細胞瘤患者中的作用。我們計劃招募大約49名患者參加這項第一階段的研究，我們預計將在2020年第二季度FDA批准IND時開始這項研究。

主要目標

次要目標包括

人性化Omburtamab概述

我們也正在開發huB7-H3，一種人化版本的omburtamab，用於治療需要全身免疫治療的B7-H3陽性成人實體腫瘤。我們預計huB7-H3將被用作一種無線電結合抗體，旨在克服可能誘發HAMA的小鼠抗體的侷限性，當用於全身免疫治療時，這可能導致療效下降和毒性增加。

雙特異性抗體程序概述

我們正在推進一條新的二價腫瘤的管道，將BsAb作為治療癌症的靶點。我們相信我們的BsAb具有克服與現有BsAb結構相關的限制的潛力。我們的第一個BsAb臨牀產品候選品HuGD-2-BsAb，是一種人源化的抗GD2和抗CD3 BsAb.FDA已於2018年12月批准了這一結構的IND。我們已經開始了與hgd2-bsAb的第一階段試驗，這是我們的人源化的。

雙核苷酸抗體產物候選物，用於治療難治性GD2陽性成人和兒科實體腫瘤，從而解決大量患者的問題。這項研究是在MSK. 進行的。

我們的第二個BsAb候選產物huCD 33-BsAb是一種人源化的抗CD 33和抗CD3 BsAb.我們正在為我們的hucd 33-bsAb產品進行臨牀前開發，該產品可用於治療huCD 33陽性的皰疹性腫瘤。

此外，MSK許可證為我們提供了對MSK技術的非獨佔訪問權，該技術有助於創建一種新的人類蛋白質標記，它可以使叮咬二聚體或鏈接在一起，我們稱之為多標籤技術平臺。咬傷是一類重要的BsAb，由於其高效能，在治療癌症方面顯示出巨大的前景。根據我們的臨牀前研究，我們相信這類新的咬傷有可能導致更好的腫瘤結合，更長的血清半衰期和更大的T細胞介導的殺死腫瘤細胞而不需要持續輸注。我們計劃利用這一技術來創建一個多樣化的二聚體咬傷平臺。我們目前正在研究msk. 的多標籤候選人。

雙特異性抗體治療方法綜述

BsAb是一種工程蛋白，能夠同時結合在同一或不同抗原上的兩個不同的表位。通過對兩種不同靶點的同時識別，BsAb可以作為免疫效應細胞(如自然殺傷細胞、NK細胞和T細胞)向腫瘤細胞轉移的中介，從而促進腫瘤細胞的破壞。此外，通過將兩個不同的受體結合在同一細胞上，BsAb可以誘導細胞信號的改變，包括通路的失活。BsAb是一種令人興奮的癌症免疫治療方法，因為在其他因素中，它們有潛力克服傳統單克隆抗體治療癌症的侷限性。此外，BsAb可以大規模生產，而無需製造併發症，也不存在與其他新的免疫治療方法(如car-T療法)相關的持續全身毒性的風險。

BsAb一般分為類IgG分子和非IgG類分子.類IgG抗體保留了傳統的單克隆抗體結構，但與多種抗原結合.雖然類似IgG的bsAb通常表現出足夠的穩定性和效應功能，但它們的大尺寸限制了組織的穿透。

非IgG類bsAb缺乏一個可結晶的片段，即fc區，由化學連接的可變區和各種類型的多價單鏈可變片段(ScFv)組成。一種非IgG樣的BsAb是咬傷。咬傷是相對較小和有更有效的滲透，然而，他們的血清半衰期短。它們以單價方式與腫瘤靶標結合，這往往導致相對於常規的雙價結合的類IgG類bsAb而言，不太理想的腫瘤結合。最後，患者過度釋放細胞因子的風險限制了咬傷的治療劑量。

在美國，唯一被批准用於治療癌症的BsAb是BsAb，它是一種被批准用於治療急性淋巴細胞白血病的BsAb。

HuGD2-BsAb概述

下圖描述了我們的第一個BsAb產品候選產品HuGD-BsAb，這是一種完全人化的IgG-scFv格式抗體，其中抗CD3 scFv與naxitamab IgG 1的羧基端相連，FC區域發生突變，以防止細胞因子的釋放以及補體介導的疼痛副作用。

HuGD2-BsAb(抗GD2和抗CD3)

我們相信HuGD2-BsAb可能比其他BsAb有幾個潛在的優勢，包括：

用缺乏小鼠T細胞、B細胞和NK細胞的基因敲除小鼠進行人腫瘤異種移植研究。下圖展示了一項研究，其中小鼠移植了人M14-Luc黑色素瘤和人外周血單個核細胞，或PBMC，或活化T細胞，或ATC，作為效應細胞。用熒光素酶生物發光法評價腫瘤生長。

對照組用不含效應細胞的生理鹽水(huGD2-BsAb)或效應細胞加ATC+naxitamab-C 825作為對照BsAb，不與T細胞結合，腫瘤進展也同樣快。而在人效應細胞(ATC+huGD-2-BsAb或PBMC+huGD-2-BsAb)存在下，用huGD2-BsAb處理的小鼠幾乎完全消除腫瘤。下圖是第31天的代表性圖片。

2018年12月10日，FDA批准了我們huGD2-BsAb的IND申請，並於2019年1月在MSK啟動了一項1/2階段的試驗，以治療難治性GD2陽性成人和兒童實體腫瘤。

研究18-034：3F8雙特異性抗體(Hu3F8-BsAb)在復發/難治性神經母細胞瘤、骨肉瘤和其他GD2(+)實體腫瘤患者中的人源化抗體(Hu3F8-BsAb)的1/2期研究

研究18-034為1/2期單臂，劑量遞增臨牀試驗為HuGD2-BsAb。R/R NB、骨肉瘤或其他GD2陽性腫瘤的劑量增加。R/R NB組(1組)和骨肉瘤組(2組)進行隊列擴張。最多有30名患者將進入第一階段，多達64名患者將進入第二階段。第一階段的終點包括最大耐受劑量(MTD)、推薦的第二階段劑量或RP2D、PK、HAHA和抗腫瘤活性。在第2期，第1組(R/R NB)的終點包括ORR，CR和OS的持續時間；第2組(R/R骨肉瘤)包括4個月時的PFS，ORR，CR和OS的持續時間。目前，沒有公佈的安全數據可用於這項研究。

huCD 33-BsAb概述

我們的第二個BsAb候選產物huCD 33-BsAb是一種人源化的抗CD 33和抗CD3 BsAb，用於治療髓系細胞上表達的跨膜受體CD 33的血液病。目前，我們正計劃建立glp和cgmp生產，以便在2019年正式啟動臨牀前毒理學，並在2020年提交潛在的ind文件。

GD2-GD3疫苗概述

神經外胚層來源的腫瘤，包括NB和肉瘤，有高表達的腫瘤抗原GD2和GD3。我們的雙價GD2-GD3疫苗正在MSK進行的臨牀第二階段研究(05-075)中進行研究，目的是對先前用納西塔馬抗治療的高風險NB患者進行免疫接種。聯合疫苗

使用佐劑，正在研究誘導患者產生自己的抗gd2和抗gd3血清滴度，目的是防止隨後復發。

GD2-GD3疫苗-臨牀發展計劃

免疫佐劑OP-821 GD2-GD3疫苗的1/2階段研究(研究05-075)，與口服葡聚糖聯合用於高危NB的研究正在MSK進行。MSK已登記超過260名患者參加這項研究。

我們計劃對復發的、高危的NB患者進行多中心、第二階段的臨牀研究，在搶救治療後獲得完全反應。我們計劃在2020年開始這項研究。

多標籤技術概述

我們相信，我們對多標籤技術的非排他性訪問將有助於我們通過優化BsAb程序進一步改進BsAb程序。儘管人們對叮咬有極大的熱情，因為它們比傳統的IgG類bsAb具有更高的效力和更有效的穿透能力，但它們的有效性仍然受到其大小和結合特性的影響。咬傷相對較小，約55 kD，導致血清半衰期短，給予快速腎清除。因此，他們需要連續幾個星期的輸液，以達到治療的反應。它們也以單價結合，這往往導致不太理想的腫瘤結合。此外，患者過度釋放細胞因子的風險限制了咬傷的治療劑量。

利用多標記技術，我們設計了一種新的人類來源的蛋白質標籤，它以獨特的構象使人產生二聚體，或連接，叮咬，我們認為這可能會改善腫瘤的結合，延長半衰期，以及更大的T細胞介導的腫瘤細胞殺傷。我們正在使用多標記技術平臺將我們的bsAb二聚體成大約120 kD大小的蛋白質，從而增加血清半衰期，而不需要持續輸注。獨特的二聚體構象，在與腫瘤雙價結合的同時，也以單價結合T細胞，我們認為這會限制細胞因子的過量釋放。下面是多標籤技術的圖示，在msk許可下，我們可以無限地使用msk在該技術中的任何目標的權限。

多標記二聚化技術提高T細胞結合抗體 的效價

我們目前正在研究MSK.

製造

目前，我們與第三方cgmp供應商簽訂合同，為臨牀前研究和臨牀試驗生產我們的產品候選產品，並打算在將來這樣做，包括如果我們的產品候選產品獲得市場營銷批准的話商業化。我們目前不擁有或經營生產臨牀或商業數量的產品候選產品的任何製造設施。我們目前沒有計劃建立我們自己的臨牀或商業規模的製造能力。為了滿足我們對商業製造的預期需求，如果需要的話，我們目前與之合作的第三方可能需要擴大其生產規模，或者我們可能需要確保替代供應商。雖然我們依賴cgmp製造商，但我們擁有豐富的生產經驗，可以監督我們與這些製造商的關係。

製造臨牀產品必須遵守廣泛的條例，規定各種程序和文件要求，這些要求涉及記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的供應商必須遵守cGMP法規，而cGMP是FDA和其他監管機構(如EMA)強制執行的監管要求，以確保適當設計、監控和控制人類藥品的生產過程和設施。

我們當前的產品候選產品是mAb和BsAb。抗體的製造過程涉及親本宿主細胞系的基因工程，以分離產生抗體的細胞。一旦分離出細胞或克隆(來自單個細胞的細胞集落)，就會在規定和記錄的條件下產生細胞庫。保存冷凍的細胞庫按照條例的要求進行測試，以證明工程細胞系不受病毒等潛在有害雜質和污染物的影響。

該藥物是一種有效成分，旨在提供藥理活性或其他直接作用，用於診斷、治療、緩解、治療或預防疾病，或影響其結構或任何功能。

人體，但不包括中間體用於合成這種成分，而藥物產品是成品劑型。藥物的製造過程從細胞庫中的小瓶解凍開始，這些細胞在已建立的培養基中生長，直到有足夠的細胞接種到生產生物反應器。生產生物反應器中的細胞在化學規定的培養基中生長，並在刺激抗體生成的控制和監測條件下進入培養基。生產生物反應器培養一段時間，然後通過過濾將細胞從培養基中除去。

抗體溶液通過一系列步驟被淨化，以去除已知的過程和產品中的雜質。所採用的技術包括超濾、柱層析和膜層析。執行其他步驟以滅活或清除病毒。藥物過程的最後一步調整抗體濃度，產生最終配方，用於藥物產品的生產。該藥物經過測試以滿足預先確定的純度、效力和安全性標準，然後定期進行測試，以顯示其在儲存時的穩定性。藥物以規定的温度儲存，通常冷藏或冷凍。

藥物製品是通過消毒過濾藥物物質溶液，然後將無菌灌裝到玻璃瓶中，然後停止生產。根據預先確定的規格，對該藥品進行純度、效價和安全性的釋放試驗。藥品批次定期進行測試，以顯示在規定的儲存有效期內的穩定性。藥品在温度控制的條件下儲存和運輸，通常冷藏到指定用於臨牀試驗的地點，或最終運往商業藥品物流供應商。

Naxitamab是在中國倉鼠卵巢或CHO細胞中表達的抗GD2的重組人源化IgG 1κ單克隆抗體。在不含動物衍生成分的化學定義培養基中，使用來自主細胞或工作細胞庫的一毫升安瓿作為種子，用於1000 L喂入的分批生物反應器。在細胞生長完成後，從含有納西他明藥物的生物反應器中未經處理的塊體經過條件明確的收穫、過濾和隨後的多步產品純化。naxitamab藥物是由位於荷蘭格羅寧根的Patheon UK有限公司生產的，納西塔馬布的藥物產品是在北卡羅來納州格林維爾的Patheon製造服務有限公司生產的，(這兩家公司都是Thermo Fisher科學公司的一部分)根據cGMP規定集體生產Patheon/Thermo Fisher，而且沒有使用過人類或動物來源的輔料。Naxitamab藥品包裝在10 mL ISO 10R玻璃瓶中，冷藏或冷凍。

Omburtamab是一種抗B7-H3的鼠IgG 1單克隆抗體。該抗體是在200 L生物反應器中在化學定義的培養基中製造的，不含動物衍生成分。收穫後，澄清發酵和多步純化過程以及包裝，藥物已準備好填充。非放射性標籤的omburtamab是填充在2毫升ISO 2R玻璃瓶和冷凍，並準備好放射標記。這種藥物由法國Martillac的EMD Milli孔隙公司(現為默克KGaA集團的一部分)或EMD/默克公司製造，非放射性標籤的omburtamab藥物產品是由意大利費倫蒂諾的Patheon/Thermo Fisher生產的。

雖然我們相信Patheon/Thermo Fisher和EMD/Merck有能力生產足夠數量的藥物產品來支持我們目前計劃中的naxitamab和omburtamab的臨牀試驗，但我們也認為有一些替代的第三方製造商具有類似的能力，能夠為我們計劃中的臨牀試驗提供足夠數量的藥物產品。然而，如果Patheon/Thermo Fisher和/或EMD/Merck不能為我們計劃中的臨牀試驗提供足夠數量的藥物產品，我們將被要求尋求另一家合同製造商提供這種藥物產品，並使其有資格提供，這可能導致此類試驗的延誤。

商業化計劃

我們在美國和歐盟的後期產品候選人的銷售呼叫點高度集中在少數幾家大醫院，因此，可以有效地服務於一個小型商業組織。我們現時在所有有關地點進行的臨牀試驗，以及與MSK的合作，均已完成。

如果獲得批准，我們就有機會為我們的產品候選人確定病人。我們相信這些因素使我們在商業化方面做得很好。

我們的管理團隊理解罕見的腫瘤疾病的複雜性，我們相信我們擁有必要的專業知識，能夠成為病人、護理人員、倡導和醫療團隊的真正合作夥伴，從而獲得共同的成功。隨着我們推進產品渠道以滿足更多的患者需求，我們打算建立一支專門的銷售隊伍，並發展一個組織基礎設施，以支持相關醫院、癌症中心、腫瘤學家和其他醫生的網絡，並向患者、護理人員和其他醫療提供者提供支持。我們計劃將我們未來在美國和歐洲的產品候選產品商業化，並將評估在特定地區的戰略合作，以最大限度地發揮產品候選者的潛力。

隨着更多的產品候選人通過我們的管道前進，我們的商業計劃可能會改變。發展計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模和製造需求都可能影響我們在美國、歐盟和世界其他地區的戰略。

競爭

一般説來，生物技術和製藥業，特別是癌症藥物部門，其特點是技術迅速發展，對疾病病因學的認識不斷髮展，競爭激烈，並大力強調知識產權。雖然我們相信，我們的產品候選人以及我們的知識和經驗為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的巨大的潛在競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私營研究機構。

{Br}除目前的病人護理標準外，一些當事方正在進行免疫治療領域的商業和學術臨牀試驗。這些試驗的早期結果激發了人們對免疫療法的持續興趣，許多生物技術公司和大型製藥公司都在追求免疫療法。與我們相比，我們目前或潛在的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，在研發、製造、臨牀前研究、臨牀試驗和銷售核準產品方面都擁有更多的財政資源和專門知識。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人登記，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。

具體地説，MacroGenics，Inc.而Daiichi Sankyo公司正在研發抗B7-H3的抗體。聯合治療公司已在美國將抗GD2抗體Unituxin(Dinutuximab)商業化，並宣佈計劃尋求聯合療法與依立替康和替莫唑胺聯合使用，用於治療患有R/R NB的兒童患者。聯合治療公司也宣佈正在開發一種人性化的GD2抗體。此外，naxitamab可能面臨來自dinutuximabβ的競爭，該產品是一種類似的抗GD2抗體產品，由ApeIron Biologics AG開發，於2017年5月在歐洲獲得批准，用於治療高風險NB和R/R NB。2016年10月，EUSA製藥(英國)有限公司(EUSA)宣佈，它獲得了dinutuximab beta的全球商業化權，目前正在歐洲以Qarziba的名義商業化。EUSA之前曾宣佈計劃於2020年在美國註冊登記為R/R NB的dinutuximabβ。2020年1月，EUSA和Northern基因有限公司宣佈在中國大陸獨家合作，將Qarziba商業化。

知識產權

專利組合

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務具有商業重要性的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和維護專利權利，不論是否已開發。

內部或許可從我們的合作者或其他第三方。我們的政策是尋求保護我們的專利地位，除其他方法外，在美國和美國以外的司法管轄區的專利申請與我們的專利技術，發明，改進，和產品的候選人是重要的發展和實施我們的業務。我們還依賴與我們的專有技術和產品候選人有關的商業祕密和技術，不斷的創新，以及在許可方面的機會，以發展、加強和保持我們在免疫治療領域的專有地位。此外，我們還依賴於數據排他性、市場排他性和專利展期，並計劃尋求和依靠通過指定孤兒藥物提供的監管保護。我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得和維護專利和其他專利保護，無論是在內部開發，還是從我們的合作者或其他第三方那裏獲得許可；保護我們的商業祕密的機密性；維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證；捍衞和執行我們的所有權，包括我們的專利；以及在不侵犯第三方有效和可執行的專利和其他所有權的情況下運作。

我們擁有大量的專利和專利申請，以及與免疫治療產品的開發和商業化有關的大量技術，包括相關的製造工藝和技術。此外，還提出了一項國際專利申請，聲稱MSK的調查人員以及Y-mAb治療學人員的發明。

截至2019年12月31日，我們的專利組合包括：

個人專利的期限取決於授予專利的國家的專利的法律術語。在包括美國在內的大多數國家，專利期限一般從適用國家的非臨時專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國，在某些情況下，專利的期限可以通過專利期限的調整而延長，這可以補償美國專利和商標局(USPTO)在審查和授予專利方面的行政拖延，或者如果某項專利因共同擁有的專利或指定共同發明人的專利而被最終拒絕，並且具有較早的屆滿日期，則可以縮短專利期限。1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”或“哈奇-瓦克斯曼法案”允許在美國專利有效期屆滿後五年內延長專利期限，作為對該藥物在專利生效期間接受監管審查的時間的部分補償。專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年以上，只能延長適用於每一監管機構審查期的專利一項，只有涉及批准藥品的申請、使用方法或者製造方法可以延期。我們不能保證對任何美國專利的任何專利展期都將獲得，即使獲得，延長的期限可能是什麼。

歐盟和其他一些非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長專利的期限，包括批准的藥物。在未來，如果我們的產品候選人獲得FDA或非美國監管機構的批准，我們將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，對這些產品申請專利期限的延長。上述失效日期與我們可能獲得的潛在專利展期或其他市場排他性無關。

然而，我們不能保證任何此類延長非美國專利的專利期限都將獲得，即使獲得延長，也不能保證延長的期限。

對於我們開發和商業化的免疫治療產品和工藝，在正常的業務過程中，我們打算在可能的情況下追求組合物、使用方法、劑量和製劑專利保護。我們也可以在製造和藥品開發過程和技術方面尋求專利保護。

個人專利的期限不同，取決於專利申請的提交日期、專利的簽發日期和獲得專利的國家的專利的法定期限。一般來説，為在美國提出的申請頒發的專利自最早生效之日起生效20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以收回由於FDA監管審查期而損失的部分專利。修復期不得超過5年，包括修復期在內的總專利期限在FDA批准後不得超過14年。根據適用的當地法律的規定，美國境外的專利期限各不相同，但通常也是從最早生效之日起20年。一般而言，正如上文所述，我們在所有司法管轄區內已獲發的專利，有效期由2021年至2035年不等.如果我們的待決專利申請獲得專利，則由此產生的專利預計將於2021年至2038年到期。然而，專利所提供的實際保護取決於不同國家的產品副產品基礎，並取決於許多因素，包括專利的類型、覆蓋範圍、與監管相關的擴展的可得性、特定國家法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。

商標

我們已獲得USPTO商標註冊的“Y-mAb”商標和某些其他商標，我們打算用來商業化我們的產品候選人。我們目前依靠我們的註冊和未註冊商標、商號和服務標記，以及我們的域名和商標(酌情依靠我們的域名和徽標)來推銷我們的品牌，並建立和保持品牌認知度。我們現正設法註冊和續訂商標、商標及服務商標，並會繼續設法在適當情況下，以合約方式將其註冊和續期，以及酌情保留、註冊及續訂域名。

貿易祕密

在某些情況下，我們也可能依靠商業機密來保護我們的技術。然而，商業祕密是難以保護的。我們尋求保護我們的技術和產品候選人，在一定程度上，通過與那些能夠獲得我們的機密信息的人簽訂保密協議，包括我們的僱員、承包商、顧問、合作者和顧問。我們亦致力維護我們的專有技術和程序的完整性和機密性，方法是維持樓宇的實體安全，以及資訊科技系統的實物和電子保安。雖然我們對這些個人、組織和制度有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施。此外，我們的商業祕密也可能被其他競爭對手所知曉或獨立發現。如果我們的僱員、承包商、顧問、合作者和顧問在他們的工作中使用他人擁有的知識產權，就可能會出現關於相關或由此產生的技術和發明的權利的爭端。關於與我們的知識產權和專利技術、發明、改進和產品有關的這一更全面的風險，請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”一節。

MSK協議

2015年8月20日，我們進入了MSK許可證，該許可證授予我們全球範圍的、可分許可的MSK在某些專利權利和與某些知識相關的知識產權，以開發、製造和商業化特許產品，併為癌症診斷和癌症治療領域的所有治療和診斷用途提供服務。MSK許可證是針對MSK在此類技術中的專利權和有形材料中的權利而專有的，而對於MSK在此類技術和相關知識產權中的權利而言，則是非專有的。MSK許可證涵蓋的專利和專利申請部分針對naxitamab和omburtamab抗體家族，包括人源化抗體和嵌合抗體，以及MSK在

BsAb、組合物及其在免疫治療中的各自用途。我們於2015年進入MSK許可證，並以此作為交換，向MSK支付了500，000美元的預付款項，向MSK發行了1，428，500股普通股，並同意向MSK提供某些反稀釋權，詳見下文。此外，我們被要求支付給MSK某些版税和里程碑付款。根據發行日普通股每股0.20美元的估計公允價值，我們記錄了2015年發行給MSK的普通股的總費用為285，700美元。

根據MSK許可證和MSK CD 33許可證，截至2019年12月31日，我們有權獲得大約14項已頒發的美國專利、大約3項美國專利申請以及美國以外的司法管轄區的其他專利和專利申請。在進入MSK許可證後，我們預先支付給MSK，並要求我們向MSK支付某些版税，包括從MSK許可證五週年開始的最低年度版權費，這些都完全可以從賺取的版税中抵扣。

MSK許可證要求我們根據許可產品的年淨銷售額或我們和我們的附屬公司和次級許可人所提供的許可服務的表現，向MSK支付中到高的個位數版税。從2020年起，我們必須每年支付80，000美元的版權費，這一數額是不可退還的，但可以抵扣在此期間到期的版權費。根據MSK許可證支付的最低版權費總額是2016年的1200，000美元，前提是確定支付這種最低版權費是可能的，而且數額是可以估計的。截至2018年12月，這1，200，000美元被記為長期應計負債。截至2019年12月31日，在1，200，000美元中，29，000美元記作短期應計負債，1，171，000美元記作長期應計負債。我們也有義務支付MSK的某些臨牀，監管和銷售為基礎的里程碑付款根據MSK許可證，這些付款將在實現相關的臨牀，監管或銷售為基礎的里程碑。這些臨牀和監管里程碑付款中的某些將在相關里程碑活動或MSK許可證中指明的日期提前到期。在MSK許可下，潛在的臨牀和監管里程碑總額分別為2，450，000美元和9，000，000美元。也有銷售為基礎的里程碑，如果我們實現一定數量的銷售許可產品的許可安排與MSK，總潛在的銷售基礎的里程碑可能到期20，000，000美元。我們沒有輸入任何與MSK許可證相關的子許可證。隨着產品候選產品通過臨牀開發、監管審批和商業化取得進展, 某些里程碑付款將到期，或由於里程碑已達到，或隨着時間的推移，即使里程碑沒有實現。我們還將欠MSK公司在批准產品的商業銷售方面的中到高個位數的版税，包括在2020年開始的特許使用費期限內每年固定的最低版税80，000美元，不管產品銷售是否已經實現。此外，在我們達成再發許可證安排的範圍內，我們須向MSK支付一定百分比的分牌人給予我們的權利，而該比例是根據我們收到該等款項或達到某些臨牀里程碑的日期計算。此外，MSK許可證的條款規定，MSK有權獲得銷售第一種PRV產生的任何收入的40%-50%，以及出售任何後續PRV或出售任何非美國管轄區提供的其他類似獎勵所產生的任何收入的33%。此外，MSK CD 33許可證的條款規定，MSK有權從出售任何PRV或出售任何非美國管轄區提供的其他類似獎勵中獲得任何收入的25%。

MSK許可證將在一個國家逐個國家的基礎上，並在經許可的產品-按許可的-產品或按許可的-服務的基礎上過期，於(I)涉及在該國家獲得許可的產品或服務的專利和專利申請期滿的最後一次到期，或(Iii)從該國家首次商業銷售這類經許可的產品或服務的第一次商業銷售起15年內，由管理當局為該國家所許可的產品或服務規定的任何市場排他性期屆滿，或(Iii)自該國家首次商業銷售這類產品或服務起計15年後到期。

MSK可以終止MSK許可證在我們的未治癒的材料違約的事先書面通知，或在事先書面通知，如果這種違反是付款義務。MSK還可以在我們的破產或破產或我們被判與被許可的產品有關的重罪的情況下，或如果我們對任何特許專利權的有效性或可執行性提出質疑時，也可以在書面通知時終止MSK許可證。此外，在事先書面通知MSK後，我們有權隨意完全終止MSK許可證，但如果我們已經開始了許可產品和/或許可服務的商業化，我們只有在停止所有此類許可產品和/或許可服務的開發和商業化的情況下才能隨意終止。

關於MSK許可證，2015年8月20日，我們還與MSK簽訂了一份信函協議，根據該協議，我們向1，428，500 MSK發行了我們普通股的1，428，500股，並同意，如果我們今後發行其股本的任何股份，我們將向MSK發行足夠的普通股，以便在我們獲得總額為25，000，000美元的股權融資之前，MSK將持有我們普通股中相當於已發行和流通股12.5%的股份(假定所有已發行的優先股和其他可轉換證券、權利、期權和認股權證完全轉換或行使)。繼2016年普通股發行後，我們分別於2016年5月20日和2016年8月20日分別向MSK增發了479，328股和520，601股，以維持MSK 12.5%的股權。截至2016年12月31日，MSK不再有權根據MSK許可證獲得我們普通股的額外股份。如果我們不滿足MSK許可證下的某些條件，就會導致該許可產品的相關許可證被取消，並可能導致MSK公司終止MSK許可證。

2015年11月10日，我們與MSK簽訂了“贊助研究協議”(SRA)，根據該協議，我們承諾向MSK提供為期五年的總體研究資金。這項研究將根據締約方核準的書面計劃和預算進行。MSK已授予我們非排他性、非商業、不可轉讓、免版税的許可，允許我們使用MSK在該項目產生的信息範圍內開發的任何發明或發現，以供我們內部非商業研究之用。我們還獲得了第一種選擇，就MSK在MSK開發的發明中的權利進行獨家或非排他性商業許可的談判，以及談判雙方共同開發的MSK發明的獨家許可的第一種選擇。SRA於2019年9月12日修訂，自修訂之日起五年內到期。為方便起見，任何一方可在事先書面通知的情況下終止SRA。2018年和2019年，我們在SRA項下分別支出了1，192，000美元和1，283，000美元的研發費用。

2016年9月20日，我們與MSK簽訂了一項主數據服務協議(MDSA)，根據該協議，我們承諾每年向MSK支付一定的費用，以換取某些服務，包括MSK員工向我們轉讓臨牀數據和數據庫、監管文件和其他訣竅，這些員工專門負責協助向我們提供此類服務。MDSA將在每項項目説明中所列活動完成後失效；然而，我們可以選擇在書面通知MSK後將該期限延長。任何一方可在事先書面通知的情況下終止MDSA，如果有未治癒的材料違約。2018年和2019年，在MDSA項下，我們分別支出了396，000美元和918，000美元。

同樣，2017年6月21日，我們與MSK簽訂了由調查員贊助的主臨牀試驗協議(MCTA)，該協議後來於2017年10月11日修訂，根據該協議，我們承諾為MSK提供最多一定數額的資金，以便在MSK進行臨牀研究。每一項此類臨牀研究都將按照締約方批准的書面計劃、預算和議定書進行。根據MCTA，我們和MSK相互授予對方一份非排他性、不可轉讓的、全球範圍內的、免版税的許可，沒有再許可的權利，可以使用每一方人員開發的任何發明或發現，該發明或發現屬於相關研究所產生的信息的範圍，用於另一方的內部非商業研究目的，直到這種發明可以商業化為止。我們還獲得了第一種選擇，就MSK在本MCTA下開發的發明或發現的權利進行獨家或非排他性商業許可的談判，以及就MSK在MSK和MCTA下共同開發的發明或發現的權利進行談判的第一種選擇。MCTA將在完成研究後繼續有效，並可在事先書面通知的情況下由任何一方終止。2018年和2019年，我們在MCTA項下支出了3，043，000美元和3，128，000美元的研發費用。

2017年6月27日，我們與MSK簽訂了兩項單獨的核心設施服務協議(CFSAs)，根據該協議，我們承諾向MSK支付某些款項，以換取在CFSA期限內的某些實驗室服務。任何一方均可在事先書面通知的情況下，以任何理由或任何理由終止這些CFSA。如果這些CFSA中的任何一個終止，我們將向MSK全額支付到終止之日為止完成的所有工程或與項目相關的費用，包括從MSK收到與項目有關的任何已完成或在過程中交付的所有不可取消的義務。2018年和2019年，在CFSAS項下，我們分別支付了325，000美元和816，000美元的研發費用。

2017年11月13日，我們與MSK公司簽訂了MSK CD 33許可證，該許可證授予我們MSK在某些專利方面的權利，以及與某些知識相關的知識產權，以開發、製造和商業化許可的產品，併為癌症診斷領域的所有治療和診斷應用提供服務，這些抗體是在MSK的一個特定的主要研究人員實驗室中產生的某些CD 33抗體及其結構。MSK CD 33許可證對此類技術中的此類專利權和有形材料是專有的，對MSK在此類技術和相關知識產權中的權利不具有排他性。隨着產品候選產品通過臨牀開發、監管批准和商業化取得進展，某些里程碑付款將因里程碑的實現或時間的推移而到期，即使這些里程碑尚未達到。此外，我們將欠MSK傳統的版税的商業銷售，如果我們批准的產品，如果任何。MSK CD 33許可證下的潛在里程碑總額分別為55萬美元、50萬美元和750萬美元，用於臨牀、監管和銷售的里程碑。此外，MSK CD 33許可證包含從第10年起到期的最低版權費，在特許使用費期限內每年支付40，000美元，一旦在被許可的權利範圍內的一項專利被頒發後，將增加到60，000美元，但在未來的銷售基礎上到期的任何特許權使用費將增加並可抵免。我們被要求支付中到高個位數的版税銷售許可產品。我們還同意向MSK支付大約1，360美元。, 1000用於與MSK CD 33許可下的知識產權有關的研究服務。研究服務發生在緊接MSK CD 33許可證頒發日期之後的兩年期間。

MSK CD 33許可證將於下列日期屆滿：(I)涉及在該國家獲得許可的產品或服務的專利和專利申請的最後期限屆滿；(Ii)監管當局就該獲許可產品或服務在該國家給予的任何市場排他性期限屆滿；或(Iii)自該國家首次商業銷售該等已獲許可的產品或服務起計15年後，由規管當局就該獲發牌照的產品或服務而批出的任何市場專營期屆滿；或(Iii)自該國家首次商業銷售該等獲特許產品或服務起計15年後屆滿。

MSK可以終止MSK CD 33許可證，如果我們的未治癒的材料違反，或在事先書面通知，如果這種違反是付款義務的事先書面通知。MSK還可以在我們的破產或破產或我們被判與被許可的產品有關的重罪的情況下，在書面通知時終止MSK CD 33許可證，或者如果我們對任何許可專利權的有效性或可執行性提出質疑。此外，我們有權在事先向MSK發出書面通知後，隨意完全終止MSK CD 33許可證，但如果我們已開始將經許可的產品和/或經許可的服務商業化，我們只有在停止所有此類許可產品和/或許可服務的開發和商業化的情況下才能隨意終止。

2017年11月13日，關於MSK CD 33許可證，我們與MSK簽訂了贊助研究協議(CD33SRA)，根據該協議，我們承諾每年向MSK提供總計的研究資金，為期兩年。CD33SRA的任期於2019年11月13日屆滿。這項研究是根據締約方核準的書面計劃和預算進行的。MSK已授予我們非排他性、非商業、不可轉讓、免版税的許可，允許我們在研究產生的信息範圍內使用MSK開發的任何發明或發現，以滿足我們內部非商業研究的目的。我們還獲得了談判MSK人員開發的發明的獨家或非專屬商業許可的第一種選擇，以及談判雙方和我們人員共同開發的MSK發明的獨家許可的第一種選擇。2018年和2019年，我們在CD 33 SRA項下支付了670 000美元和604 000美元的研發費用。

2018年7月9日，我們與MSK的放射化學和分子成像探針核心設施(RMIP)簽訂了製造協議，根據該協議，RMIP將完成與131I-omburtamab有關的特定製造活動，這與我們進行研究101的關鍵第二階段試驗有關。

在2019年12月2日，我們與MabVax公司簽訂了MSK許可證和Y-mAbs分許可證協議(或MabVax/Y-mAbs子許可證，日期為2018年6月27日)的結算、接收和轉讓，即SAAA。和MabVax治療公司，或共同，MabVax和MSK，於2019年12月13日生效。

根據Mabvax/Y-mAbs的分許可證，MabVax將某些專利權和訣竅轉授給我們，以便通過管理一種雙標來開發和商業化預防或治療NB的產品

根據2008年6月20日MabVax和MSK之間經修訂的獨家許可協議，或MabVax/MSK許可證協議，授予MabVax的價神經節苷脂疫苗。

2019年3月21日，MabVax根據“破產法”第11章自願申請救濟。SAAA創建的交易的實質是，根據影響MabVax的第11章破產程序，維護MabVax/MSK許可協議和根據MabVax/Y-mAbs子許可證授予我們的權利，以及我們與MSK就MabVax/Y-mAbs子許可證所涵蓋的權利建立直接關係。根據SAAA，MabVax同意根據“破產法”第365節承擔MabVax/Y-mAbs分許可證和MabVax/Y-mAbs許可協議，並同時將這兩項協議轉讓給MSK。MabVax還同意支付一定數額的MSK，以彌補其在MabVax/MSK許可協議下的所有現有默認設置。我們仍然對MabVax/MSK許可協議中規定的與GD2-GD3疫苗相關的任何潛在的下游支付義務負責。這包括向MSK支付總計1，400，000美元的開發里程碑和中個位數的版税。此外，如果我們獲得FDA批准的GD2-GD3疫苗，那麼我們有義務向FDA申請優先審查Voucher，或PRV。SAAA規定，如果我們根據MabVax/Y-mAbs分許可證獲得FDA授予的PRV，並隨後出售PRV，我們將分別向MabVax和MSK直接支付其銷售收益的20%，以便MabVax和MSK各自從其中獲得MabVax/MSK許可證協議所設想的相同數額。“mabvax/msk許可證協議”將以國家間的方式對我們生效。, (I)自該獲特許產品在該國家首次商業銷售起計的10年屆滿後，或(Ii)在出售時及在該國家內涉及該等持牌產品權利的最後屆滿的有效申索屆滿之日。

政府條例

fda和聯邦、州和地方各級的其他監管機構，以及外國的監管機構，除其他外，廣泛地管制諸如我們正在開發的生物製劑的研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等。我們和第三方承包商將被要求通過各種臨牀前，臨牀和商業審批要求的國家，我們希望進行研究，或尋求批准或許可我們的產品候選人的國家的管理監管機構。在獲得法規批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程中，需要花費大量的時間和財政資源。

在美國銷售生物產品候選產品之前，FDA所要求的過程通常包括以下幾個方面：

在開始第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交一份IND報告。IND是向FDA申請授權，向人類管理一種調查性的新藥產品。IND提交報告的中心焦點是臨牀研究的一般調查計劃和協議。IND還包括動物和體外研究的結果，評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特性；化學、製造和控制信息；以及任何現有的支持使用研究產品的人類數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天的時間內對擬議的臨牀試驗提出安全問題或問題。在這種情況下，IND可能處於臨牀擱置狀態，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗涉及在符合GCPs的合格調查人員的監督下，向人類病人提供調查產品的管理，其中包括要求所有研究病人在參與任何臨牀研究時都必須徵得他們的知情同意。臨牀試驗是根據協議進行的，除其他外，詳細説明瞭研究的目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。在產品開發期間進行的每一次臨牀試驗以及隨後的任何協議修訂，都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的內部登記局必須在臨牀試驗開始之前，審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究，直至完成為止。監管當局、IRB或保薦人可在任何時候以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現病人面臨不可接受的健康風險或試驗不太可能達到規定的目標。一些研究還包括由臨牀研究發起人組織的一個獨立的合格專家小組(稱為數據安全監測委員會)進行監督，該小組授權一項研究是否可以在指定的檢查點進行，其依據是獲取該研究的某些數據，如果該小組確定病人或其他理由存在不可接受的安全風險，例如沒有證明療效，則可能停止臨牀試驗。還有關於向公共登記處報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

為了批准BLA，人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這三個階段可能會重疊。

在某些情況下，FDA可能要求，或公司可能自願地進行額外的臨牀試驗後，一個產品被批准，以獲得更多的信息，該產品。這些所謂的第四階段研究可以成為批准我們的bla. 的一個條件。

第一階段、第二階段和第三階段測試可能無法在規定的時間內成功完成，如果有的話，並且無法保證收集的數據將支持FDA批准或許可該產品。在進行臨牀試驗的同時，公司可以完成更多的動物研究，並開發關於候選產品的生物學特性的更多信息，並且必須按照cGMP的要求，最終確定生產該產品的商業數量的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產出候選產品的高質量批次，除其他外，必須制定方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或生物製劑的安全性、純度和效力。此外，必須選擇適當的包裝並進行測試，並必須進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會遭受不可接受的變質。

林業發展局提交和審查BLA的報告

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有所需的測試，產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，要求批准將該產品用於一個或多個適應症的銷售。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括負面或模稜兩可的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自多個替代來源，包括由調查人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付大量的用户費用，並且批准的BLA的發起人也要支付每年的項目費用。這些費用通常每年增加。在某些有限的情況下可以獲得用户費用的豁免。

一旦提交了BLA，FDA的目標是在接受提交申請後10個月內審查申請，如果申請涉及嚴重或危及生命的醫療需求，則在FDA接受備案申請後6個月內進行審查。FDA要求提供更多信息或澄清，往往大大延長了審查過程。FDA對BLA進行審查，以確定產品是否安全、純淨和有效，以及生產、加工、包裝或持有該產品的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP。如果FDA確定申請、製造過程或製造設施是不可接受的，它將概述提交文件中的缺陷，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求提供的補充信息，林業發展局最終仍可能決定該申請不符合審批的管理標準。

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，每個過程可能需要幾年才能完成。FDA可能不會及時或根本不批准，而且我們在爭取必要的政府批准時可能會遇到困難或意外的費用，這可能會延誤或阻止我們銷售我們的產品。在FDA評估BLA並對生產該產品的生產設施進行檢查之後，FDA可能會發出一封批准函或一封完整的回覆信。阿

批准函授權對產品進行商業銷售，並提供特定指示的具體處方信息。完整的回覆信表示申請的審核週期已經完成，申請還沒有準備好審批。一封完整的回信可要求提供補充資料或作出澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可能會延遲或拒絕批准BLA，需要額外的測試或信息，和/或要求進行營銷後測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。

如果批准了對某一產品的監管批准，這種批准可能會對該產品可能銷售的指定用途產生限制。例如，FDA可能批准帶有風險評估和緩解戰略(REMS)的BLA計劃，以減輕風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登記和其他風險最小化工具。FDA還可以在其他方面，包括對擬議中的標籤的修改或制定適當的控制和規範的條件下予以批准。一旦獲得批准，fda可以撤回產品批准，如果不遵守營銷前和營銷後的監管標準，或者在產品進入市場後出現問題的話。FDA可能要求一個或多個階段後的市場研究和監督，以進一步評估和監測產品的安全性和商業化後的有效性，並可能限制進一步營銷的產品根據這些後營銷研究的結果。此外，可能會制定新的政府要求，包括新立法產生的要求，或者林業發展局的政策可能改變，這可能會推遲或阻止對我們正在開發的產品的監管批准。

贊助商可根據旨在加速FDA審查和批准符合某些標準的新藥和生物製品的計劃，尋求其產品候選人的批准。具體來説，如果新藥和生物製品的目的是治療嚴重或危及生命的疾病，並證明有可能滿足對這種疾病的醫療需求，它們就有資格獲得快速指定。對於快車道產品，如果符合相關標準，FDA可以在提交完整的申請之前，考慮BLA的章節，以便在滾動的基礎上進行審查。快速通道指定的產品候選人也可能有資格接受優先審查，根據這項審查，FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期定為FDA接受提交申請後的6個月。如果有證據表明擬議的產品將大大提高治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性，則應給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，則申請須在FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期內進行。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫療標準或支持批准所需的證據質量。

{Br}根據加速批准計劃，FDA可以根據合理可能預測臨牀效益的替代目標，或者根據比不可逆轉的發病率或死亡率更早衡量的臨牀目標，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀利益的影響，同時考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度，以及替代治療的可得性或缺乏性，從而合理地預測對不可逆發病率或死亡率的影響。營銷後研究或在市場營銷批准後完成正在進行的研究通常需要驗證生物學的臨牀效益與替代目標的關係或與臨牀利益相關的最終結果。此外，如果候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，則贊助商可尋求FDA指定其產品候選為突破性療法，初步的臨牀證據表明，在一個或多個臨牀重大目標上，該療法可能表現出明顯的改進，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。贊助商可要求FDA在IND提交後的任何時間或任何時候指定突破性治療，但最好是在與FDA舉行第二階段會議結束之前。如果FDA指定突破性治療，它可以採取適當行動加快開發和審查申請，包括在整個治療開發過程中與主辦方和審查小組舉行會議；提供及時的諮詢意見，並與以下方面進行互動交流：, 有關藥物開發的發起人，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和有經驗的審查人員參與一次協作的、跨學科的審查；為fda審查小組指派一名跨學科項目負責人，以促進對發展計劃的有效審查，並充當審查小組與主辦方之間的科學聯繫；在科學上適當時考慮替代性臨牀試驗設計，這可能導致較小的試驗或更有效的試驗，從而減少完成時間，並儘可能減少試驗次數。

病人暴露在一種潛在的不那麼有效的治療中。突破指定還允許贊助商在滾動的基礎上將BLA的各部分歸檔以供審查。

快速通道指定、優先級評審和BTD不會更改審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

Orphan藥物

根據“孤兒藥物法”，食品和藥物管理局可將一種旨在治療一種罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是在美國的病人人數少於20萬人的情況下，或在沒有合理預期的情況下，在美國開發和提供這種藥物或生物的費用將從在美國銷售這種藥物或生物的銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求ODD。在fda授予odd之後，fda公開披露治療劑的通用標識及其潛在的孤兒用途。

如果某一產品因某種特定的活性成分而受到FDA的批准，並隨後獲得FDA的第一批批准，則該產品有權獲得孤兒產品的排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括一份完整的BLA，在七年內以同樣的指示銷售相同的生物製劑，但在有限的情況下除外，例如，顯示其臨牀優勢，而該產品具有孤兒藥物的排他性，或如果FDA發現孤兒藥物的持有者沒有表明它能夠確保提供足夠數量的孤兒藥物，以滿足該藥物被指定的疾病或病情患者的需要。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對同一疾病或條件的不同藥物或生物，或同一藥物或不同疾病或情況下的生物。ODD的其他好處包括對某些研究的税收抵免和對BLA應用程序用户費用的免除。

一種指定的孤兒藥物，如果它被批准用於比它收到奇數的指示範圍更廣的用途，那麼許多人不會得到孤兒藥物的專賣權。此外，如果食品和藥物管理局後來確定指定的請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品以滿足罕見疾病或疾病患者的需要，美國的孤兒藥品獨家銷售權就可能喪失。

罕見兒科疾病名稱

“罕見兒科疾病優先審查Voucher方案”或“PRV方案”旨在鼓勵製藥公司開發治療罕見兒科疾病的藥物。獲得IND或BLA對指定的罕見兒科疾病的批准的公司可能有資格從FDA獲得PRV，該PRV的所有者可以為隨後的新藥申請或BLA獲得優先審查。PRV是完全可轉讓的，可以出售給任何公司，而該公司又可以在6個月內贖回PRV，以便優先審查營銷申請，而標準時間約為10個月。如果藥物在2022年10月1日前獲得批准，在2020年10月1日前接受RPDD的藥物仍有資格獲得PRV。延長到這些日期之後將需要國會採取進一步行動。

後批准要求

我們根據FDA的批准生產或銷售的任何產品都受到FDA的普遍和持續的監管，除其他外，包括與保存記錄、報告不良經驗、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，大多數被批准的產品，如添加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的審查和批准。此外，對任何銷售產品和製造這類產品的機構，每年都有持續的用户費用要求，並對臨牀數據的補充申請收取新的申請費。生物製造商及其分包商必須向fda和某些州機構註冊其機構，並定期接受fda和某些州機構的檢查，以確保遵守cgmp，而cgmp規定了某些程序和文件。

對我們和第三方製造商的要求。對製造過程的改變是嚴格管制的，並且根據變化的重要性，在實施之前可能需要事先得到FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cgmp的情況，並將報告要求強加給我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規合規。我們不能確定我們或我們目前或未來的供應商將能夠遵守cGMP條例和其他FDA監管要求。如果我們目前或未來的供應商不能遵守這些要求，FDA除其他外，可能會停止我們的臨牀試驗，要求我們召回一種產品，或者撤銷對BLA的批准。

我們依賴並期望繼續依賴第三方生產我們的候選產品的臨牀數量，並期望在將來依賴第三方生產商業數量。今後的FDA和州檢查可能會在我們的工廠或我們的合同製造商的設施中發現可能擾亂生產或分配的合規問題，或者需要大量的資源來糾正。此外，發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的要求，可能導致對產品、製造商或認可的BLA持有者的限制，包括從市場上撤回或召回該產品或其他自願的、FDA發起的或司法行動，從而可能推遲或禁止進一步的銷售。如果不維持對監管要求和標準的遵守，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤銷批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致修訂核準的標籤以增加新的安全信息；實施市場後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。其他潛在後果包括：

FDA對生物製品的營銷、標籤、廣告和推廣進行了嚴格的監管。一家公司只能提出那些與安全和功效、純度和效力有關的索賠，這些都是FDA批准的，並且符合批准的標籤的規定。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規。不遵守這些要求，除其他外，可能導致不利的宣傳、警告信、糾正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以為該產品的標籤中沒有描述的用途開一些合法可用的產品，這些產品與我們測試並經FDA批准的產品不同。這種標籤外的用途在醫療專業中很常見。醫生可能認為，這種標籤外的用途是最好的治療對許多病人在不同的情況下。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，fda確實限制製造商就其產品的標籤外使用問題進行通信。

兒科研究與排他性

{Br}根據2003年“兒科研究公平法”，BLA或其補編必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒童亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對該產品安全有效的每一兒童亞羣體進行劑量和管理。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬進行的兒科研究的大綱或申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，

任何延期或放棄請求以及條例所要求的其他信息。申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成協議。FDA或申請人可隨時要求修改計劃。對於用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的產品，食品和藥物管理局必須應申請人的要求，開會討論兒童初步研究計劃的制定，或討論推遲或放棄兒科評估的問題。

林業發展局可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用的產品獲得批准，或完全或部分放棄兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的額外要求和程序載於FDASIA。除非條例另有規定，兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品。

美國食品和藥物管理局2017年重新授權法案制定了新的要求來管理某些分子靶向癌症的適應症。任何在該法規頒佈之日後三年提交一份BLA的公司必須向BLA提交兒科評估報告，如果該生物是用於治療成人癌症，並且針對FDA確定的與兒童癌症的生長或進展有重大關係的分子靶標的話。這項調查的目的必須是提供有臨牀意義的兒科研究數據，包括劑量、安全性和初步療效，以通知兒童對該產品的標籤。

兒童排他性是美國的另一種非專利營銷獨佔性，如果獲得批准，則規定在任何現有的監管排他性(包括非專利和孤兒排他性)的期限內附加額外的六個月的營銷保護。如果BLA的贊助商提交了符合FDA書面要求的兒科數據，這一六個月的獨家性可能會被授予。這些數據不需要證明該產品在研究的兒童人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應了FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給美國食品和藥物管理局並被FDA接受，則不論該產品的專利保護或專利保護的法定或管理期限延長6個月。這不是專利展期，但實際上延長了FDA不能批准另一項申請的監管期。

其他醫療保健法律和合規要求

醫療保健提供者和第三方付款人在獲得監管部門批准的藥品的推薦和處方中起着主要作用。與供應商、顧問、第三方支付人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他可能限制我們的業務和/或金融安排的醫療法規的約束。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和條例，這些限制包括：

{Br}一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且常常不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

此外，美國“反海外腐敗法”和類似的全球反賄賂法普遍禁止公司及其中間人為獲取或保留業務而向外國官員支付不當款項。我們不能保證我們的內部控制政策和程序將保護我們免受我們的僱員、未來的經銷商、合作伙伴、合作者或代理人的魯莽或疏忽行為的影響。違反這些法律或指控這些違法行為可能導致罰款、處罰或起訴，並對我們的業務、經營結果和聲譽產生負面影響。

承保範圍和償還額

藥品的銷售在很大程度上取決於第三方保險和報銷的可用性.第三方支付者包括政府衞生行政部門、受管理的保健提供者、私營醫療保險公司和其他組織。雖然我們目前相信第三方付款人將為我們的產品候選人提供保險和補償，如果獲得批准，這些第三方支付者正在越來越多地挑戰價格和檢查醫療產品和服務的成本效益。此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。我們可能需要進行昂貴的臨牀研究來證明我們產品的相對成本效益。我們開發的產品可能不符合成本效益。我們從第三方付款人那裏尋求保險和補償，既費時又昂貴。此外，付款人為藥物產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。補償可能無法或不足以使我們在競爭和盈利的基礎上銷售我們的產品。

審查和批准歐洲聯盟的醫藥產品

{Br}為了在美國以外銷售任何產品，一家公司還必須遵守其他國家和法域在質量、安全和效能方面的許多不同的監管要求，併除其他外，管理臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和產品分銷。無論是否獲得美國食品及藥物管理局的批准，申請人都需要獲得類似的非美國監管機構的必要批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售該產品。

司法管轄區。具體而言，歐洲聯盟批准醫藥產品的程序一般遵循與美國相同的方針。它需要令人滿意的完成前臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品的安全性和有效性，為每一個建議的指示。它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請(MAA)，並由這些主管當局給予營銷授權，然後才能在歐洲聯盟銷售和銷售該產品。

{Br}臨牀試驗指令2001/20/EC、關於良好臨牀做法或GCP的第2005/28/EC號指令以及個別歐盟成員國或歐盟成員國的有關國家實施規定控制了在歐洲聯盟批准臨牀試驗的制度。根據這一制度，申請人必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表有利意見後，才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請除其他文件外，還必須附有調查藥品檔案或共同技術文件，並附有第2001/20/EC號指令、第2005/28/EC號指令規定的佐證信息，並在相關的歐盟個別成員國執行國家規定的情況下，並在適用的指導文件中作進一步詳細説明。

2014年4月通過了新的“臨牀試驗條例”(歐盟)第536/2014號，或“臨牀試驗條例”，預計將於2020年生效。“臨牀試驗條例”將直接適用於所有歐盟成員國，廢除現行的“臨牀試驗指令”2001/20/EC。在歐洲聯盟進行的所有臨牀試驗將繼續受目前適用的規定的約束，直到新的臨牀試驗條例生效為止。現行臨牀試驗受“臨牀試驗規例”規管的程度，視乎“臨牀試驗規例”何時適用及個別臨牀試驗的持續時間而定。如果一項臨牀試驗從“臨牀試驗規則”適用之日起持續三年以上，則“臨牀試驗規則”屆時將開始適用於該臨牀試驗。

“臨牀試驗條例”旨在簡化和簡化歐洲聯盟對臨牀試驗的批准。該條例的主要特點包括：通過單一入境點簡化申請程序，即“歐盟門户”；為申請編寫和提交一套單一文件，以及為臨牀試驗主辦方提供簡化的報告程序；評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國主管當局(有關歐盟成員國)進行評估。第二部分由各有關歐盟成員國單獨評估。對臨牀試驗應用的評估規定了嚴格的截止日期。相關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續受有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，相關的總體時間表將由“臨牀試驗條例”確定。

為了在歐洲聯盟監管制度下獲得產品營銷授權，申請者必須按照由歐洲環境管理局管理的集中程序或由歐盟成員國主管當局管理的程序(分權程序、國家程序或相互承認程序)提交MAA。營銷授權只能授予在歐洲聯盟設立的申請人。第1901/2006號條例(EC)規定，在獲得歐洲聯盟的營銷授權之前，申請人必須證明遵守了EMA批准的兒科調查計劃(PIP)中所列的所有措施，包括兒科人口的所有子集，除非EMA批准了(1)特定產品的豁免，(2)類別豁免，或(3)推遲執行PIP中包含的一項或多項措施。

{Br}中央程序規定由歐洲聯盟委員會給予單一銷售授權，該授權對所有歐盟成員國和四個歐洲自由貿易聯盟(歐洲自由貿易聯盟)中的三個國家或歐貿聯、冰島、列支敦士登和挪威有效。根據第726/2004號條例(EC)，對特定產品，包括某些生物工藝生產的藥品、指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療癌症的產品，都必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品和具有高度創新性或集中化過程符合患者利益的產品，集中式程序可以是可選的。

{Br}根據集中程序，在EMA設立的人用藥品委員會(CHMP)負責對產品進行初步評估。CHMP還負責若干授權後和維護活動，例如評估現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，評估排雷行動評估的最長時限為210天，但不包括時鐘停止時間，申請人應就CHMP的問題提供補充資料或書面或口頭解釋。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，醫藥產品具有重大利益，CHMP可能會給予加速評估。如果CHMP接受這一要求，210天的時限將縮短到150天，但如果它認為不再適合進行加速評估，則可能會恢復到中央程序的標準時限。在此期間結束時，CHMP就是否應就某一醫藥產品給予營銷授權提供了科學的意見。在收到CHMP的最後意見後15個日曆日內, 歐盟委員會必須起草一份關於銷售授權申請的決定草案。這項決定草案必須考慮到歐盟法律的意見和任何有關規定。在就醫藥產品的集中授權申請作出最後決定之前，歐洲委員會必須徵求人類使用的藥品問題常設委員會的意見。常設委員會由歐盟成員國代表組成，並由一名無表決權的歐洲委員會代表擔任主席。歐洲議會也有一個相關的“尊重人權法”。歐洲議會的作用是確保歐洲聯盟委員會在決定給予或拒絕給予營銷授權方面沒有越權。

{BR}與中央授權程序不同，分散的營銷授權程序需要分別向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並得到它們的單獨批准。此申請與通過中央程序提交EMA批准的申請相同。參考歐盟成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。由此產生的評估報告將提交給有關的歐盟成員國，這些成員國必須在收到後90天內決定是否批准評估報告和相關材料。如果有關的歐盟成員國因擔心對公共健康的潛在嚴重危險而無法批准評估報告和相關材料，則可將有爭議的內容提交歐洲聯盟委員會，該委員會的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。

{Br}相互承認程序同樣是以歐盟成員國主管當局接受其他歐盟成員國主管當局對某一醫藥產品的銷售授權為基礎的。國家營銷授權的持有人可向歐盟成員國主管當局提出申請，請求該當局承認另一歐盟成員國主管當局頒發的營銷授權。

{Br}在歐洲聯盟，根據完整的獨立數據包核準的創新醫藥產品，根據第2001/83/EC號指令，在獲得銷售授權後，有資格享有八年的數據專屬權和兩年的市場專賣權。第726/2004號條例(EC)重申了根據中央授權程序批准的醫藥產品的這一權利。數據排他性使申請這些創新產品的仿製品的申請人不能參考創新者的數據來評估通用(縮寫)申請為期八年。在另外兩年的市場排他性期間，可以提交和批准仿製營銷授權申請，並可參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，不能將非專利藥品投放到歐盟市場。如果在這10年的前八年，營銷授權人獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在批准前的科學評估期間，與現有療法相比，整個10年的時間將延長到11年。即使某一化合物被認為是一種新的化學實體，以使創新者獲得規定的數據專屬期限，但另一家公司也可以銷售該產品的另一種版本，前提是該公司獲得了基於MAA的營銷授權，其中包括一套完整的獨立藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗。

營銷授權原則上具有五年的初步有效期。營銷授權可在五年後由均方或主管機構重新評估風險收益平衡。

歐盟成員國的權力。為此目的，營銷授權人必須至少在營銷授權失效六個月之前，向EMA或主管當局提供一份關於質量、安全和效能的綜合文件，包括自授予營銷授權以來採用的所有變體。歐洲聯盟委員會或歐盟成員國主管當局可基於與藥物警戒有關的正當理由，決定再進行一次為期五年的銷售授權。一旦隨後確定續簽，營銷授權將在無限期內有效。任何授權之後，如未在授權後三年內將醫藥產品實際放置在歐洲聯盟市場(在集中式程序情況下)或在授權的歐盟成員國市場上，則不再有效(所謂的日落條款)。

由第847/2000號條例(EC)執行的第141/2000號條例規定，一種藥物可由歐洲聯盟委員會指定為孤兒藥物，條件是其贊助者能夠確定：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在歐洲聯盟提出申請時危及生命或長期衰弱的情況，不超過每10，000人中有5人受到影響，或(2)威脅生命，歐洲聯盟嚴重衰弱或嚴重和長期的疾病，如果沒有激勵措施，在歐洲聯盟銷售這種藥物就不可能產生足夠的回報，從而有理由進行必要的投資。對於這兩種情況中的任何一種，申請人必須證明沒有任何令人滿意的方法來診斷、預防或治療歐洲聯盟授權的有關疾病，或者，如果存在這種方法，這種藥物將對受這種情況影響的人有很大的好處。

一旦獲得批准，孤兒醫藥產品有權在所有歐盟成員國享有10年的市場排他性，此外，在發展和監管審查過程中還享有一系列其他好處，包括為研究議定書提供科學援助，通過涵蓋所有成員國的集中營銷授權程序進行授權，以及減少或取消註冊和銷售授權費。但是，在10年期間，經原孤兒醫藥產品的營銷授權持有人同意，或如果原孤兒醫藥產品的製造商無法提供足夠數量的藥品，可以向其發放銷售授權書。如果該產品比原孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上優於原孤兒醫藥產品，也可以對具有相同孤兒指示的類似藥用產品給予市場授權。此外，如果能夠根據現有證據證明原孤兒藥品利潤足以維持市場排他性，則市場排他性的期限可縮短為六年。

{Br}如果在歐洲聯盟獲得醫藥產品的授權，銷售授權的持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、銷售、推廣和銷售的一系列要求。其中包括：

{Br}由於聯合王國藥品的質量、安全和功效、臨牀試驗、銷售授權、商業銷售和藥品分銷等方面的監管框架源自歐盟的指令和條例，聯合王國退出歐洲聯盟或英國退歐可能對未來適用於聯合王國產品的管理制度和批准聯合王國的產品候選人產生重大影響。

醫療改革

美國醫療行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。在過去幾年中，聯邦和州就藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋面和報銷、政府管制以及美國醫療系統的其他改革提出了一些建議。

2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付。對於我們潛在的產品候選者來説，ACA的重要條款包括：

自“反腐敗法”頒佈以來，美國提出並通過了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年“預算控制法”制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會負責建議2013年至2021年至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括每個財政年度向醫療服務提供者支付的醫療保險總額減少2%(2%)，這一削減將於2013年4月生效，並將持續到2024年，除非國會採取進一步行動。

自頒佈以來，在廢除和取代“反腐敗法”的規定方面，出現了許多法律挑戰和國會行動。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他旨在推遲、規避或放鬆ACA規定的某些要求的指令。國會可考慮通過其他立法廢除或取代“反腐敗法”的其他內容。我們預計，ACA目前已頒佈或今後可能得到修訂，以及今後可能採取的其他醫療改革措施，可能會對我們整個行業以及我們維持或增加現有產品銷售的能力產生重大不利影響，如果獲得批准，我們成功地將現有產品商業化，或成功地將產品候選產品商業化。除了ACA之外，聯邦和州一級的立法者、監管機構和第三方支付方還將繼續提議在擴大個人醫療福利的同時降低醫療成本。

僱員

截至2019年12月31日，我們有65名全職員工。我們管理團隊的成員都是受僱於我們公司和Y-mAbs治療A/S，我們的全資擁有的丹麥子公司。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，我們打算繼續增加一些額外的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的。我們認為我們與員工的關係很好。

公司信息

我們於2015年4月30日在特拉華註冊成立。我們的主要行政辦公室位於公園大道230號，紐約，紐約，3350套房，10169，我們的電話號碼是(646)885-8505。我們的網址是www.ymbro.com。本網站所載或可透過本網站查閲的資料，並無參考資料納入本表格10-K內，閣下亦不應將本網站所載或可透過本網站的任何資料，作為本網站的一部分，或在決定是否購買我們的普通股時，予以考慮。

項目1A。危險因素

我們的生意麪臨許多風險。您應該仔細考慮下面描述的風險和不確定性，以及本年度10-K表格報告中所包含的所有其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及我們向SEC提交的其他文件。我們不知道或我們目前認為不是實質性的額外風險和不確定因素也可能成為影響我們的重要因素。如果出現以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來的增長前景都可能受到重大和不利的影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況有關的風險和額外資本的需要

我們的經營歷史有限，自成立以來就遭受了重大損失。我們沒有批准進行商業銷售的產品，我們預計在可預見的將來將遭受重大損失。我們可能永遠無法實現或保持盈利能力，這可能導致我們普通股的市場價值大幅下降。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，有有限的經營歷史。自2015年成立以來，我們每年都遭受重大損失。截至2018年12月31日的年度，我們的淨虧損為4，330萬美元，截至2019年12月31日的年度，我們的淨虧損為8，100萬美元。截至2019年12月31日，我們累計虧損1.659億美元，主要通過私募、2018年普通股首次公開發行(IPO)以及2019年11月的二級公開發行(IPO)為我們的業務提供資金。到目前為止，我們已經投入了大量的努力，以研究和開發我們的領先產品候選人。雖然我們的主要產品候選人正在進行關鍵的臨牀試驗，但我們不能保證我們將在近期內獲得銷售這些或其他產品候選產品的監管批准，如果有的話。我們其他產品的候選產品正處於臨牀開發或臨牀前研究的早期階段。因此，我們預計，如果有的話，還需要數年時間才能獲得其他產品的批准和商業化的準備。

在可預見的將來，我們預計將繼續承擔大量費用和不斷增加的經營損失。我們所遭受的淨損失可能在每個季度都有很大的波動。我們沒有被批准進行商業銷售的產品候選人，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，並且直到我們獲得產品候選產品商業銷售的監管批准之後，我們才期望從產品銷售中產生任何收入。沒有任何保證，我們將永遠得到監管批准的任何我們的產品候選人。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多方面的成功，包括：

即使我們開發的一種或多種產品被批准用於商業銷售，我們也將承擔與任何已批准產品商業化相關的研究、開發、臨牀試驗、製造和營銷成本。如果FDA或其他國內或國外的監管機構要求我們改變我們的製造工藝或檢測方法，或者進行臨牀、非臨牀或其他類型的研究，除了我們目前預期的研究之外，我們的開支可能會超出預期。如果我們成功取得規管批准，以銷售一種或多種產品，我們的收入部分取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的接受價格、以任何價格獲得償還的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權利。如果我們的可尋址疾病患者的人數沒有我們估計的那麼多，監管當局批准的適應症比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇或治療指南而縮小了合理預期的治療人羣，我們可能不會從這些產品的銷售中獲得很大的收入，即使獲得批准。如果我們無法從銷售任何經批准的產品中獲得足夠的收入，我們就永遠無法盈利。

我們有限的經營歷史可能使您難以評估我們迄今業務的成功和評估我們未來的生存能力。

我們成立了公司，並於2015年4月30日開始運作。到目前為止，我們的業務一直侷限於組織和配置我們的公司、業務計劃、籌集資金、對我們的主要產品候選人進行臨牀試驗、對我們的其他產品候選人進行臨牀前研究，以及確定更多的潛在產品候選人。我們還沒有證明我們有能力成功地完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗，獲得營銷許可，製造商業規模的藥物，或者安排第三方代表我們這樣做，或者進行成功的藥品商業化所必需的銷售和營銷活動。一般來説，從第一階段的臨牀試驗到被批准用於治療病人，開發一種新藥需要六到十年的時間，但在許多情況下，它可能需要更長的時間。因此，如果我們有更長的經營歷史或成功開發和商業化製藥產品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像它們那樣準確。此外，作為一個經營歷史有限的企業，我們在繼續開發和商業化我們的產品時，可能會遇到意外的費用、困難、複雜、延誤和其他已知和未知的因素。在我們繼續發展業務的同時，我們預計我們的財務狀況和經營業績會因各種因素而在季度、季度和年內大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，不應將任何特定季度或年度期間的結果作為未來經營業績的指標。

我們對MSK的付款義務可能會消耗我們的現金資源，或者可能導致我們承擔債務義務或發行額外的股本證券來履行這種支付義務，這可能會對我們的財務狀況和經營結果產生不利影響。

根據MSK許可證，我們承諾資助科學研究，並在2020年之前在MSK開展某些臨牀試驗活動。隨着獲得許可的產品通過臨牀開發和商業化取得進展，某些里程碑式的付款將到期，如果有的話，我們將對已批准產品的商業銷售支付MSK傳統的版税，包括，除非這些特許使用費提前到期，否則從2020年起，每年最低版税為80，000美元。這些里程碑付款將在實現MSK許可證規定的相關臨牀、法規或銷售基礎里程碑時到期。某些臨牀和監管里程碑付款應在相關里程碑活動或MSK許可證中指明的日期提前完成時支付，而不論該里程碑活動是否已實現。在MSK許可下可能到期的臨牀和監管里程碑總數分別為2，450，000美元和9，000，000美元。也有銷售為基礎的里程碑，成為到期，如果我們實現一定數量的銷售許可產品，總銷售額基礎里程碑，可能到期的2000萬美元。根據MSK CD 33許可證，我們有義務為臨牀、法規和銷售方面的里程碑分別支付55萬美元、50萬美元和750萬美元。

此外，我們還承諾根據主數據服務協議(MDSA)和兩個單獨的核心設施服務協議(CFSA)，在MSK獲得某些人員和實驗室服務。我們還簽訂了由調查人員贊助的主臨牀試驗協議(MCTA)，根據該協議，我們將為MSK的某些臨牀試驗提供藥物產品和資金。此外，我們已與MSK簽訂了一項贊助研究協議(SRA)，根據該協議，我們同意向MSK支付款項，在五年內開展與MSK許可許可的知識產權有關的某些研究項目。SRA於2019年9月13日修訂，自修訂之日起五年內到期。我們還簽訂了一項與MSK CD 33許可證有關的贊助研究協議，即CD 33 SRA，根據該協議，我們承諾每年向MSK提供為期兩年的研究資金總額。我們與MSK的RMIP簽訂了一份製造協議，根據該協議，RMIP將完成與131I-omburtamab相關的特定製造活動，這與我們的第二階段試驗，研究101有關。我們也仍然負責任何潛在的下游支付義務，MSK與GD2-GD3疫苗有關。這包括向MSK支付總計1，400，000美元的開發里程碑和中個位數的版税。這些付款可能很大，為了履行我們對MSK的義務，如果觸發，我們可以使用我們現有的現金，承擔債務義務或發行額外的股本證券，這可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大和不利的影響。

我們將需要大量額外的資金，我們的產品候選人。如果我們不能為我們的產品候選人獲得額外的資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研究和藥物開發計劃或今後的商業化努力，我們的許可證和其他協議可能被終止。

開發製藥產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年的時間才能完成。我們預計，我們的開支將增加與我們正在進行的活動，特別是當我們進行臨牀試驗，並尋求市場批准，我們的主要產品候選人和我們的其他產品候選人。此外，如果我們獲得任何產品候選人的市場營銷批准，我們預計會招致與產品銷售、營銷、製造和分銷有關的商業化費用，這可能是很大的，但這種銷售、營銷、製造和分銷並不是我們當時對任何這類產品候選人可能承擔的任何合作者的責任。此外，我們預計會招致額外的成本，作為一個上市公司的運作。因此，我們需要為我們的持續業務獲得大量額外資金。如果我們不能在必要時或以有吸引力的條件籌集到足夠的額外資本，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研究和藥物開發計劃或我們今後的商業化努力。

截至2019年12月31日，我們有大約2.071億美元的現金和現金等價物。我們相信，我們的現金和現金等價物將足以為2022年第四季度的業務和資本支出提供資金。然而，環境的變化可能會使我們的開支增長比我們快得多。

目前的預期，我們可能需要花費比目前預期的更多的錢，因為情況超出我們的控制。我們將需要更多的資本來進一步開發和商業化我們的產品候選人，如果我們選擇以比我們目前預期的更快的速度擴張，我們可能需要更早地籌集額外的資金。

此外，我們不能確定是否會以可接受的條件或根本不提供額外的資金。我們沒有堅定的額外資本來源，如果我們無法以我們可以接受的足夠數額或條件籌集到更多的資本，我們可能不得不大大推遲、縮減或停止我們的產品候選者的開發或商業化或其他研究和開發活動。如果我們無法履行協議規定的付款義務，我們的許可證和其他協議也可能被終止。我們可能會被要求在較早的階段為我們的產品候選人尋找合作者，否則會是可取的，或以低於其他條件的條件尋找合作者，或放棄或以不利條件許可我們的產品候選人在市場上的權利，否則我們會尋求發展或商業化自己。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並使我們的普通股價格下跌。

籌集更多的資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們以對我們不利的條件把權利讓給我們的產品候選者。

我們預計，我們的開支將增加與我們計劃的行動。在此之前，如果有的話，由於我們可以通過銷售我們的產品候選人而產生可觀的收入，我們期望通過手頭現金、股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和/或許可證安排的組合來滿足我們的現金需求。只要我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資金，所有權權益就會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，以及可能對普通股股東權利產生不利影響的反稀釋保護。此外，如果有債務融資，就會產生固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性公約，例如增加債務、進行資本支出或收購、限制我們進行許可證交易的能力、建立留置權、贖回庫存或宣佈紅利，這些都可能對我們開展業務的能力產生不利影響。此外，獲得資金可能需要我們管理層的大量時間和關注，並可能使他們的注意力不成比例地轉移到日常活動上，這可能會對我們管理層監督產品候選人開發的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄與我們的知識產權、未來收入來源或任何未來產品候選人有關的寶貴權利，或以可能對我們不利的條件授予許可證。如果我們在需要時無法籌集更多資金，我們可能需要推遲、減少和/或取消我們的產品開發或今後的商業化努力，或授予開發和銷售我們本來更願意自己開發和推銷的產品候選人的權利。

如果我們從事未來的收購或戰略夥伴關係，如果我們發行股票證券，這可能會增加我們的資本需求，稀釋我們的股東，使我們產生債務或承擔或有負債，並使我們承擔其他風險。

我們可以評估各種收購和戰略夥伴關係，包括許可或獲得補充產品、知識產權、技術或企業。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們進行收購，我們可能發行稀釋證券，承擔或承擔債務義務，承擔大量一次性費用，並獲得無形資產，可能導致重大的未來攤銷費用。此外，我們可能無法找到適當的收購機會，這可能會損害我們增長或獲得對我們的業務發展可能重要的技術或產品的能力。

我們可能會擴大我們的資源，以追求某一特定的產品候選人或指示，而未能利用其他可能更有利可圖或更有可能成功的產品候選人或跡象。

我們打算把我們的努力和管理資源集中在具體的產品候選人和具體的指標上。因此，我們可能會放棄或延遲尋找機會與其他產品候選人或其他跡象，可能證明有更大的商業潛力。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。如果未能對潛在的產品候選產品進行適當的評估，可能會導致將重點放在市場潛力較低的產品候選產品上，這可能會損害我們的業務和財務狀況。我們在當前和未來的研究和開發項目上的開支，以及針對特定指標的產品候選產品，可能不會產生任何商業上可行的產品候選產品。如果我們不準確地評估某一特定產品候選產品的商業潛力或目標市場，我們可以通過夥伴關係、許可或其他特許權安排，放棄該產品候選人的寶貴權利，如果在這種情況下，我們保留對該產品候選人或產品的唯一開發和商業化權利將更為有利。

已確定，我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷。如果我們對這些重大弱點的補救無效，或者如果我們今後又遇到重大缺陷或無法維持有效的內部控制制度，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或業務結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。此外，由於我們是一家新興的成長型公司，我們的獨立註冊公共會計師事務所無須提供關於我們在可預見的將來對財務報告的內部控制的認證報告。

管理部門對財務報告內部控制的有效性進行了初步評估。這一評估包括披露我們管理層在財務報告的內部控制中發現的重大弱點。“重大弱點”是對財務報告的內部控制方面的一種缺陷，或各種缺陷的組合，因此有合理的可能性，即我們的年度或中期財務報表的重大錯報不會及時得到預防或發現。我們正處於代價高昂和具有挑戰性的規劃和執行活動的早期階段，以彌補我們在評估中發現的重大弱點。

在審計我們截至2018年12月31日和2019年12月31日終了年度的財務報表時，確定我們缺乏足夠數量的受過適當程度會計知識、培訓和經驗的受過培訓的專業人員：(A)制定和維持正式的會計政策、程序和對公平的控制。

我們的財務報表的列報；(B)及時和準確地分析、記錄和披露覆雜的會計事項，包括基於股份的薪酬安排和許可證安排會計；(C)設計和維持對編制和審查賬户對賬、日記賬分錄和財務報表的控制，包括保持適當的職責分工。

這些控制缺陷中的每一個都可能導致對這些賬户或披露的錯報，從而導致對我們年度或中期合併財務報表的重大錯報，而這些報表不會被阻止或發現，因此，確定這些控制缺陷構成重大缺陷。

我們已開始解決上述重大弱點，在2018年和2019年僱用了更多的財務和會計專業人員，計劃通過加強對財務報告、財務程序和程序以及內部控制程序的監督和審查程序，幫助減輕我們在財務報告方面已查明的重大缺陷，我們正在評估為解決這些重大弱點而執行的其他程序。我們正在設計和測試控制措施，以彌補我們在年度評估中發現的控制差距。不能保證這些或其他措施將及時充分彌補上述重大弱點。此外，如果與遵約有關的費用很大，我們的業務結果和財務狀況可能會受到重大不利影響。如果我們無法彌補重大缺陷，或對財務報告保持有效的內部控制，我們可能無法準確報告財務結果，無法防止欺詐或及時提交定期報告。如果我們對這些重大弱點的補救無效，或者如果我們今後又遇到重大缺陷或無法維持有效的內部控制制度，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或業務結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。不能保證我們現有的所有物質弱點都已查明，也不能保證我們今後不會發現更多的物質弱點。

我們的獨立註冊公共會計師事務所將不必根據“薩班斯-奧克斯利法”第404(B)條正式證明我們對財務報告的內部控制的有效性，直到我們不再是“就業法”所界定的“新興增長公司”之日，因為我們期望利用“就業法”所載的豁免。我們將在五年內保持“新興增長公司”的地位，不過，如果在此之前任何一年的6月30日，我們非附屬公司持有的普通股市值超過7億美元，我們將從當年12月31日起不再是“新興成長型公司”。在此期間，我們的獨立註冊會計師事務所可能會發布一份關於財務報告內部控制的報告，如果我們的控制措施被確定不能有效地設計、實施或運作，就會對財務報告產生不利影響。我們的補救努力可能使我們無法避免今後在財務報告方面的內部控制方面的重大弱點。

如果我們未能建立適當的會計基礎設施，我們可能無法及時編制和披露我們的財務報表和其他必要的披露，或遵守現有或新的報告要求。如果不及時準確地報告我們的財務結果，可能會導致制裁、訴訟、將我們的股票從納斯達克全球選擇市場(NASDAQGlobalSelectMarket)退市，或者其他會對我們的業務造成重大損害的不利後果。如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和經營結果就會受到損害，投資者可能對我們報告的財務信息失去信心。上述任何情況一旦發生，都可能對公眾對我們公司的看法產生負面影響，從而對我們的股票價格產生負面影響。

與產品開發和商業化相關的風險

我們的產品候選產品和相關技術是一種新的癌症治療方法，這給我們帶來了巨大的挑戰，我們創造產品收入的能力取決於我們的一個或多個主要產品候選產品的成功，這將需要額外的臨牀測試才能獲得監管機構的批准並開始商業銷售。

我們的產品候選和相關技術代表了癌症治療的新方法，開發和商業化我們的產品候選人使我們面臨許多挑戰。我們目前沒有生成

任何產品的銷售收入，我們從來沒有獲得市場認可的產品候選人，我們可能永遠無法開發一個可銷售的產品。我們創造產品收入的能力在很大程度上取決於我們能否獲得監管機構的批准，併成功地將我們的一個或多個主要產品候選產品商業化，這將需要在我們打算推銷它們的每個領域進行額外的臨牀和非臨牀開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力以及在我們能夠從產品銷售中獲得任何收入之前作出重大的營銷努力。我們不能肯定我們的任何產品候選人將在臨牀研究中獲得成功，即使他們在臨牀研究中取得成功，他們也可能得不到監管機構的批准。

我們的產品候選人，包括我們的主要產品候選人的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

我們無法完全控制這些因素中的許多，包括臨牀開發和法規提交過程的某些方面、對我們知識產權的潛在威脅以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。

此外，由於我們的主要產品候選產品是我們最先進的產品候選產品，而且我們的其他產品候選產品是基於類似的技術，如果我們的主要產品候選產品遇到安全或效能問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務可能是

嚴重傷害。此外，正在開發具有類似技術的產品的競爭對手可能會遇到產品的問題，這些問題可能會發現有可能損害我們業務的問題。

藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。如果我們的產品候選產品的臨牀試驗未能證明安全和有效，使監管當局感到滿意，或者不產生積極的結果，我們可能會招致額外的費用，在完成或最終無法完成我們的產品候選產品的開發或無法獲得營銷批准時，我們可能會招致額外的費用、經驗的延誤。我們可能會在臨牀試驗中遇到重大延誤，或者可能無法按照我們預期的時間表進行試驗。

在獲得市場主管部門批准銷售我們的產品候選產品之前，我們必須完成臨牀前的開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的產品候選產品的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，需要很多年才能完成，結果也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測以後臨牀試驗的成功，而臨牀試驗的中期結果，例如我們正在進行的主要產品候選的臨牀試驗的結果，不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為自己的產品候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但卻未能獲得藥品的營銷批准。

不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或如期完成，如果有的話。此外，我們不能確定我們將來是否能夠為我們的任何產品候選人提交IND，我們也不能確定IND的提交將導致FDA允許開始臨牀試驗。此外，即使這些臨牀研究開始，可能會出現問題，可能暫停或終止這類臨牀試驗。一個或多個臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀研究可能不會成功。

我們的產品候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或已經失敗的先前治療的患者，而且可能是小的。如果我們在臨牀試驗中登記病人遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響，這可能表明我們的產品候選者的市場機會比我們預期的要小。

我們目前潛在的病人人口是基於我們對某些類型癌症的發病率或流行率的信念和估計，這些癌症可能由我們的產品候選人來解決，這些癌症來源於各種來源，包括科學文獻、診所調查、病人基金會或市場研究。我們的預測可能被證明是不正確的，而且潛在患者的數量可能比預期的要低。即使我們的產品候選產品獲得了巨大的市場份額，因為潛在的目標人羣較少，我們可能永遠無法實現盈利，除非獲得監管批准的額外和更廣泛的適應症，包括使用我們的產品候選的前線和二線治療。

我們希望最初尋求批准我們的一些產品的候選產品，作為第二或第三行治療誰已經失敗的其他批准的治療。隨後，對於那些被證明是足夠有益的產品候選人，如果有的話，我們會尋求批准作為一種二線療法和潛在的前線治療，但我們的產品候選人，即使被批准進行第三線治療，也不能保證我們的產品候選人將被批准進行二線或前線治療。此外，我們可能需要進行額外的臨牀試驗，才能獲得第二線或前線療法的批准。

根據其議定書及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力將足夠數量的病人留在試驗中直到試驗結束。由於各種原因，我們在臨牀試驗中可能會遇到病人登記方面的困難，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗競爭，以爭取與我們的產品候選人在同一治療領域的產品候選人，而這一競爭將減少我們可利用的病人的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的病人可能會選擇報名參加我們的競爭對手正在進行的試驗。我們期望在一些競爭對手使用的同一臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的病人人數。此外，由於我們的產品候選產品背離了更常用的癌症治療方法，潛在患者及其醫生可能傾向於只使用常規療法，如化療和放射療法，而不是在今後的任何臨牀試驗中招募患者。

即使我們能夠在臨牀試驗中登記足夠數量的病人，延遲病人登記也可能導致費用增加，或影響計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻礙這些試驗的完成，並對我們推動產品候選產品開發、提交監管文件、獲得市場許可和在批准後推遲推出我們產品的能力產生不利影響。

我們的產品候選者可能導致嚴重的不良事件，或SAES，不良副作用，或具有其他特性，可能會阻止他們的臨牀發展，預防，延遲，或導致他們的監管許可的撤銷，限制他們的商業潛力，或導致重大的負面後果，包括病人的死亡。如果我們的任何產品候選人獲得市場認可，而我們或其他人後來發現這種藥物的效果不如先前所認為的那麼有效，或者造成以前沒有確定過的不良副作用，那麼我們或未來任何潛在合作者推銷這種藥物的能力就會受到損害。

與大多數生物藥物產品一樣，使用我們的產品候選品可能與不良副作用或不良事件有關，這些副作用或不良事件的嚴重程度可能從輕微反應到死亡，從罕見到流行的頻率各不相同。不良副作用或不可接受的毒性，由我們的產品候選人可能導致我們或管理當局中斷，延遲，或停止臨牀試驗。到目前為止，在接受我們的主要產品候選產品治療的患者中沒有明顯的長期毒性。

治療相關的不良副作用或不良事件也可能影響患者的招募或登記對象完成試驗的能力，或可能導致潛在的產品責任索賠。此外，這些副作用可能沒有得到治療人員的適當或及時的承認或管理，特別是在與我們合作的研究機構之外。我們希望教育和培訓醫務人員使用我們的產品候選人，以瞭解他們的副作用概況，為我們計劃的臨牀試驗和任何商業化的任何產品候選人。在認識或管理我們產品候選產品的潛在副作用方面培訓不足可能導致對病人的不良影響，包括死亡。任何這些事件都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大和不利的損害。

我們產品候選產品的臨牀試驗必須在已同意進入臨牀試驗的患者的仔細定義的子集中進行。因此，我們的臨牀試驗，或任何潛在的未來合作者的臨牀試驗，都有可能表明產品候選人的明顯的積極效應，如果有的話，這種效應大於實際的積極效應，或者沒有發現不良的副作用。如果我們的一個或多個產品候選人獲得市場認可，而我們或其他人發現這種藥物的效果不如先前所認為的那麼有效，或者導致以前沒有發現的不良副作用，包括在推薦或需要對使用我們產品治療的患者進行長期隨訪觀察期間，可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括： 。

上述任何一項都可能妨礙我們獲得或保持市場對某一特定產品候選產品的接受，如果獲得批准，將嚴重損害我們的業務、經營結果和前景，並可能對我們的財務狀況、經營結果、籌集額外資金的能力或我們普通股的市場價格產生不利影響。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測以後臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，我們的臨牀試驗結果可能不符合fda或類似的外國管理當局的要求，如果在我們的鉛產品候選產品的一個或多個臨牀試驗中出現不利的安全問題、臨牀擱置或其他不利的發現，這種事件可能會對我們的鉛產品候選人的其他臨牀試驗產生不利影響。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來更大的註冊臨牀試驗將獲得成功，因為後期臨牀試驗中的產品候選人可能無法證明足夠的安全性和有效性，使fda和非美國監管當局滿意，儘管他們已經通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展。在臨牀前研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果的產品候選人在隨後的臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能並不能預測大型、晚期臨牀試驗的成功。

有時，我們可以公佈或報告臨牀試驗中的中期或初步數據。我們可能進行的臨牀試驗的中期或初步數據可能並不能表明試驗的最終結果，而且隨着病人登記的繼續和更多的病人數據的提供，一個或多個臨牀結果可能發生重大變化的風險。臨時或初步數據仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與臨時或初步數據大不相同。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎對待臨時或初步數據。此外，臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持批准一種藥物，在臨牀試驗進行得很好之前，臨牀試驗的設計中的缺陷可能是不明顯的。我們可能無法設計和進行臨牀試驗，以支持營銷批准。此外，如果我們的產品候選人被發現不安全或缺乏效力，我們將無法獲得營銷批准，我們的業務將受到損害。一些製藥行業的公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在先進的臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了有希望的結果之後。

在某些情況下，由於試驗方案的變化、患者人數和類型的不同、給藥方案和其他試驗方案的不同和遵守情況的差異以及臨牀試驗參與者的輟學率等因素，同一產品候選產品的不同臨牀試驗結果在安全性和有效性方面可能存在顯着差異。

我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會顯示出一致或充分的有效性和安全性，足以獲得市場許可來推銷我們的產品候選人。我們目前正在對我們的領先產品候選人進行多項臨牀試驗。如果在我們對主要產品候選人進行的一項或多項臨牀試驗中出現不利的安全問題、臨牀保留或其他不利發現，這種事件可能會對我們領導產品候選人的其他臨牀試驗產生不利影響。

2017年10月，FDA對IND申請naxitamab發佈了部分臨牀暫緩申請。部分臨牀擱置，而不是完全臨牀擱置，是指延遲或暫停根據IND要求進行的臨牀工作的某一特定部分，這使臨牀工作在其他方面不受影響的部分可以在IND下進行。FDA表示，ADCC-CD 16、ADCC-CD 32和CDC檢測的擬議接受標準過於寬泛，無法對這些對安全性和有效性至關重要的屬性提供足夠的控制。ADCC和CDC分別是指抗體依賴細胞介導的細胞毒性和補體依賴性細胞毒性。我們於2018年3月向FDA提交了一份答覆，並於2018年4月與FDA舉行了會議。隨後，我們於2018年5月向FDA提交了對部分臨牀擱置的完整答覆，並於2018年6月取消了部分臨牀擱置。我們的領先產品候選產品的一項或多項臨牀試驗在未來可能會有更多的臨牀擱置，這可能最終推遲或以其他方式對我們的領先產品候選人的臨牀發展產生不利影響。

此外，我們還啟動了研究201和研究101，這些研究構成了我們提交和計劃BLAS的主要基礎，以建立研究人羣和藥代動力學分析分別與研究12-230和研究03-133的可比性，並滿足FDA的驗證性研究和營銷後需求。如果這些研究的結果不能證明可比性達到FDA和其他可比監管當局的滿意程度，這可能導致延誤或以其他方式對此類臨牀試驗產生不利影響，包括提交我們的BLA的時間，或在滾動基礎上完成提交BLA。

此外，即使我們的產品候選人在第三階段臨牀試驗或其他關鍵試驗中達到了他們的主要終點，他們也可能得不到批准。FDA或非美國監管機構可能不同意我們的試驗設計以及我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋，或者認為我們沒有足夠的製造控制或質量體系。此外，這些監管機構中的任何一家，即使在審查並就關鍵臨牀試驗的規程提供意見或建議後，也可能改變批准產品候選人的要求，該協議有可能得到FDA或其他監管機構的批准。此外，這些監管機構中的任何一個也可能批准一種產品的候選產品比我們所要求的更少或更有限的適應症，或者根據昂貴的營銷後臨牀試驗的表現給予批准。fda或其他非美國監管機構可能不批准我們認為對產品候選產品的成功商業化是必要的或可取的標籤聲明。

在為任何目標指示的產品候選產品的商業銷售獲得市場批准之前，我們必須以臨牀前研究和良好控制的臨牀研究中收集到的大量證據來證明，並在美國獲得批准，令FDA滿意的是，該產品候選人是安全和有效地用於該目標指示。沒有任何保證，FDA或非美國監管當局將認為我們未來的臨牀試驗足以作為批准我們的產品候選人之一的任何指示的基礎。fda和非美國監管機構在評估我們臨牀試驗的結果和確定結果是否證明產品候選產品是安全和有效時保留廣泛的酌處權。

如果我們被要求對一個候選產品進行比我們在批准之前預期的更多的臨牀試驗，我們將需要大量的額外資金，並且沒有任何保證任何這樣的額外臨牀試驗的結果將足以得到批准。

生物製藥產品的研究和開發具有內在的風險。我們在創造產品候選管道和開發商業成功產品的努力中可能並不成功。如果我們不能開發更多的產品候選人，我們的商業機會將是有限的。

我們許可的產品候選和相關技術還沒有領導，也可能永遠不會領導，以獲得批准或商業成功的產品。即使我們成功地繼續建設我們的管道，獲得監管批准和使我們的產品候選產品商業化將需要除現金和現金等價物之外的大量額外資金，而且很容易出現醫療產品開發中固有的失敗風險。對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何潛在的產品候選產品都將無法證明足夠的有效性或可接受的安全狀況，無法獲得監管批准和/或成為商業上可行的產品。我們不能向您提供任何保證，我們將能夠成功地推進任何這些額外的產品候選人通過開發過程。我們的研究項目最初可能在確定潛在的產品候選人方面有希望，但由於許多原因，包括 ，未能產生用於臨牀開發或商業化的產品候選產品。

如果發生任何這些事件，我們可能被迫放棄對一個或多個程序的開發努力，或者我們可能無法識別、發現、開發或商業化更多的產品候選產品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止操作。即使我們得到批准

為了向FDA、EMA或其他監管機構推銷我們的產品候選產品，無論是用於治療癌症還是其他疾病，都不能保證任何這類產品的候選產品將被成功商業化、在市場上得到廣泛接受或比其他商業上可獲得的替代品更有效。

即使我們的任何產品候選人獲得市場認可，他們也可能達不到醫生、病人、醫療保健付款人和其他醫療機構對商業成功所必需的市場接受程度。

如果我們的任何產品候選人獲得市場認可，他們仍然可能無法獲得足夠的市場接受醫生，病人，醫療保健付款人和其他在醫學界。例如，目前的癌症治療，如化療和放射治療，已經在醫學界得到了很好的認可，而醫生們可能會繼續依賴這些治療。如果我們的產品候選人沒有達到足夠的接受水平，我們可能無法從藥品銷售中獲得可觀的收入，我們也可能無法盈利。我們的產品候選產品的市場接受程度，如果獲準商業銷售，將取決於許多因素，包括：

我們目前只有有限的營銷和銷售組織，只有有限的營銷產品經驗。除非我們能夠擴大銷售和營銷能力，或與第三方簽訂銷售和銷售此類核準產品的協議，否則我們可能無法成功地將我們的產品候選人商業化，除非我們能夠擴大銷售和營銷能力。

我們只有有限的銷售或營銷基礎設施，只有有限的經驗，在銷售或銷售藥品。我們目前並不是戰略協作的一方，這種合作為我們提供了機會。

合作者在銷售或銷售毒品方面的資源。為了在商業上取得任何藥物的成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給戰略合作者和其他第三方。

{Br}進一步建立我們自己的直銷和營銷能力，以及與第三方作出安排來執行這些服務，都涉及到風險。例如，招聘和培訓哪怕是一支規模較小的銷售隊伍，都是昂貴和耗時的，而且可能會推遲產品候選人的任何商業推出。如果我們為其招聘銷售人員並建立營銷能力的產品在商業上的推出被推遲或不因任何原因而發生，我們就會過早或不必要地承擔這些商業化費用。如果我們不能留住或重新安置我們的銷售和營銷人員，我們的投資就會損失。

在獲得任何監管批准以獲得市場認可後，有可能妨礙我們自行將我們的藥物商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成協議來提供銷售和營銷服務，我們從藥品銷售或這些收入給我們的利潤可能低於我們自己銷售和銷售的任何藥物。此外，我們可能無法成功地與第三方達成協議，銷售和銷售我們的產品候選人，或者無法按照對我們有利的條件這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和銷售我們的藥物。如果我們不成功地建立進一步的銷售和營銷能力，無論是靠我們自己還是與第三方合作，我們將無法成功地使我們的產品候選產品商業化。

與在國際上經營業務有關的各種風險可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們計劃在美國境外尋求我們的產品候選人的監管批准，因此，我們預計，我們和這些管轄區的任何潛在合作者將面臨與在外國開展業務有關的額外風險，包括：

與我們計劃的國際業務有關的這些風險和其他風險可能對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

我們面臨來自其他生物技術和製藥公司的重大競爭，如果我們不能有效地競爭，我們的經營結果將受到影響。

生物製藥業，特別是開發抗體產品的市場，具有競爭激烈和創新迅速的特點。我們的競爭對手可能能夠開發其他化合物或藥物，能夠取得類似或更好的結果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、知名生物技術公司、專業製藥公司、大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更多的研發人員、經驗豐富的營銷和製造機構以及成熟的銷售隊伍。小公司或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型、老牌公司的合作安排。生物技術和製藥業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術在商業上的適用性的進步和投資於這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨還是與合作伙伴合作，都可能成功地開發、獲取或授權比我們的產品候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的獨家藥物或生物產品，或者開發專利技術或獲得專利保護，這是我們開發產品候選產品和相關技術所需要的。

具體地説，MacroGenics，Inc.而Daiichi Sankyo公司正在研發抗B7-H3的抗體。聯合治療公司已在美國將抗GD2抗體Unituxin(Dinutuximab)商業化，並宣佈計劃尋求聯合療法與依立替康和替莫唑胺聯合使用，用於治療患有R/R NB的兒童患者。聯合治療公司也宣佈正在開發一種人性化的GD2抗體。此外，naxitamab可能面臨來自dinutuximabβ的競爭，該產品是一種類似的抗GD2抗體產品，由ApeIron Biologics AG開發，於2017年5月在歐洲獲得批准，用於治療高風險NB和R/R NB。2016年10月，EUSA製藥(英國)有限公司(EUSA)宣佈，它獲得了dinutuximab beta的全球商業化權，目前正在歐洲以Qarziba的名義商業化。EUSA之前曾宣佈計劃於2020年在美國註冊登記為R/R NB的dinutuximabβ。2020年1月，EUSA和Northern基因有限公司宣佈在中國大陸獨家合作，將Qarziba商業化。

即使我們獲得我們的產品候選人的監管批准，我們可能不是第一個進入市場，這可能會影響我們的產品候選人的價格或需求。此外，我們的競爭對手的產品的可用性和價格可能限制我們的需求和價格，我們能夠收取我們的產品候選人。如果價格競爭或醫生不願將現有的治療方法轉換為我們的產品候選產品，或者如果醫生轉而使用其他新藥或生物產品，或者選擇在有限的情況下保留我們的產品候選產品，我們可能無法執行我們的商業計劃。此外，競爭對手可以從FDA獲得與該競爭對手的產品有關的孤兒產品專賣權。如果該競爭對手的產品被確定為與我們的產品候選產品相同的產品，則除非在有限的情況下，否則我們將無法獲得FDA對該產品候選產品的7年的批准。

我們已經與MSK簽訂了一些對我們的業務很重要的協議。我們也可能形成或尋求其他合作或戰略聯盟，或在未來達成額外的許可安排，但可能沒有意識到這種合作或戰略聯盟的好處。如果我們無法進入未來的合作，或者如果這種合作不成功，我們的業務就會受到不利影響。

我們目前與MSK達成了一些重要的協議，我們可以組建或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方簽訂額外的許可證安排，我們認為這些安排將補充或加強我們對產品候選人和我們今後可能開發的任何產品候選人的開發和商業化努力。這些關係中的任何一個都可能要求我們承擔其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找適當的戰略夥伴方面面臨重大競爭，談判進程費時而複雜。此外，我們可能無法成功地為我們的產品候選人建立戰略夥伴關係或其他替代安排，因為他們可能被認為處於合作努力發展的過早階段，第三方可能認為我們的產品候選人不具備展示安全和效能的必要潛力。

此外，與第三方的安排，例如我們與MSK的安排，或我們今後可能與我們的產品候選者進行的任何潛在合作，都會面臨許多風險，其中包括：

因此，如果我們不能維持目前的安排或達成和維持未來的安排和合作，或者如果這種安排或合作不成功，我們的業務就會受到不利影響。如果我們達成某些安排或合作協議和戰略夥伴關係，或許可我們的產品或業務，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化結合起來，我們可能無法實現這些交易的好處，這可能會延誤我們的時間表，或對我們的業務產生不利影響。我們也不能肯定，在一項戰略性交易或許可證之後，我們將實現有理由進行這種交易的收入或特定淨收入。任何拖延與我們的產品候選者簽訂新的合作或戰略夥伴關係協定，都可能因某些跡象而推遲在某些地區的產品候選人的開發和商業化，這將損害我們的商業前景、財務狀況和業務結果。

如果我們或第三方，如合同研究機構、CRO、合同製造組織或CMO，以造成損害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動可能涉及我們或第三方，如CRO和CMOs對潛在危險物質，包括化學和生物材料的控制使用。使用碘-131，碘-124和葉黃素-177標記的抗體治療涉及到暴露於β射線的固有風險，這可能改變或損害健康的細胞在身體。我們和這些第三方受美國和歐洲有關醫療和危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置的聯邦、州和地方法律和條例的管轄。雖然我們認為，我們和此類第三方使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害風險。由於任何這樣的污染或傷害，我們可能會承擔責任，或地方，城市，州或聯邦當局可能限制使用這些材料，並中斷我們的業務運作。如果發生意外，我們可能要承擔損害賠償或罰款的責任，責任可能超過我們的資源。遵守適用的環境法律和條例是昂貴的，目前或未來的環境條例可能會損害我們的研究、開發和生產努力，這可能損害我們的業務、前景、財務狀況或經營結果。我們目前為我們使用的危險材料造成的傷害提供保險；但是，今後的索賠可能超過我們的承保範圍。此外，我們沒有污染清理和清除的保險。目前，遵守這些聯邦、州、地方和外國環境條例的費用並不大，主要是廢物處理費用。不過, 它們可能會變得昂貴，目前或未來的環境法律或法規可能會損害我們的研究、開發、生產和商業化努力。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方研究機構合作者、cro、cmo、其他承包商或顧問使用的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們目前和未來的CRO、CMOs、其他承包商和顧問系統都很容易受到計算機病毒、網絡攻擊、惡意入侵、崩潰或其他重大幹擾和未經授權的訪問的破壞。雖然據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的物質系統故障或安全漏洞，但如果這樣的事件發生並造成我們業務的中斷，可能會對我們的開發程序和業務運作造成實質性的破壞。例如，從已完成的或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。同樣，我們依靠第三方研究機構的合作者來研究和開發我們的產品候選人和其他第三方來製造我們的產品候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序損失或損壞，或機密或專有信息的不適當披露，我們可能會承擔責任，我們的產品候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

業務中斷可能嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，增加我們的成本和開支。

我們的業務，以及我們的第三方研究機構合作者、CRO、CMOs、供應商、其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病、恐怖活動以及其他自然或人為災害或商業中斷的影響，我們主要是自保的。此外，我們依靠第三方研究機構的合作者對我們的產品候選人進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，增加我們的成本和開支。我們依靠第三方製造商來生產和加工我們的產品候選產品。如果這些供應商的業務受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得產品候選產品的臨牀供應的能力可能會受到影響。由於火災、自然災害、電力損失、通信故障、未經授權的進入或其他事件，對第三方合作者(包括msk‘s、公司、開發或研究設施)造成的損壞或長時間的中斷，可能導致我們停止或延遲部分或全部產品候選產品的開發。雖然我們打算在這些設施上維持財產損壞和營業中斷保險，但在這種情況下，我們的保險可能不包括所有損失，我們的業務可能因這種拖延和中斷而受到嚴重損害。

我們面臨着與COVID-19和其他健康流行病及其他暴發有關的風險，這些風險可能會嚴重擾亂我們的業務，並對我們的財務狀況產生重大影響。

我們的業務可能受到出現在中國武漢的2019年冠狀病毒病(COVID-19)的影響，或其他流行病的影響，以致於COVID-19或任何其他流行病對整個經濟造成損害。目前無法合理估計這種業務中斷的持續時間、開發或商業化我們的牽頭化合物的能力以及相關的財務影響，並可能對我們的財務狀況產生重大影響。

衞生緊急情況、諸如COVID-19等傳染病的傳播或任何其他流行病可能對我們的結果產生影響的程度將取決於未來的事態發展，這是高度不確定和無法預測的，包括可能出現的關於COVID-19嚴重程度的新信息，以及控制冠狀病毒或治療其影響的行動等。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們的產品候選人的商業化。

由於我們的產品候選產品的臨牀測試，我們面臨產品責任的固有風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，我們可能會被起訴，如果我們的產品候選人造成或被認為造成傷害，或發現其他不適合在臨牀測試，製造，營銷或銷售。任何這類產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計上的缺陷、對產品固有危險的警告、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會承擔重大責任，或者被要求限制產品候選產品的商業化。即使是成功的防禦，也需要大量的財政和管理資源。無論其優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防止潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或抑制我們單獨或與合作者共同開發的產品的商業化。我們目前承擔500萬美元的臨牀試驗保險，並期望購買額外的產品責任保險後，我們的任何產品的候選市場批准。我們目前的臨牀試驗和未來產品責任保險的金額可能不夠，我們可能無法維持這種保險，或者我們可能無法以合理的費用獲得額外的或替代的保險，如果有的話。我們的保險單也可能有各種除外條款，我們可能會受到產品責任索賠，但我們沒有承保範圍。我們可能必須支付法院裁定的任何金額，或在和解協議中談判達成的任何金額，這些數額超出我們的承保範圍限制，或未列入我們的保險範圍，而且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本支付這些款項。即使我們與任何未來的公司合作者達成的協議使我們有權對損失進行賠償，如果有任何索賠，這種賠償可能是不可行的，也可能是不夠的。

與我們依賴第三方有關的風險

到目前為止，第三方贊助了我們主要產品候選人的大多數臨牀試驗，我們影響此類臨牀試驗的設計和進行的能力受到了限制。我們已經支付了大量費用，並有義務在今後為這些臨牀試驗支付大筆款項。我們計劃控制這類產品的未來臨牀和監管開發，包括獲得現有ind的贊助或提交新的公司贊助的ind，這將導致大量額外費用，可能會被推遲。任何第三方未能履行其在產品候選產品的臨牀和法規開發方面的義務，可能會延誤或削弱我們為產品候選人獲得監管批准的能力，並導致我們公司的責任。

我們只贊助了有限數量的臨牀試驗與我們的領先產品候選人。相反，我們的第三方研究機構的合作者或這些機構的教職員工贊助了大多數與這些產品候選人有關的臨牀試驗，在每種情況下，都是在他們自己的ind下進行的。我們已經支付了大量費用，並有義務在今後為這些臨牀試驗支付大筆款項。到目前為止，我們只控制了有限數量的此類臨牀試驗，並計劃控制我們未來臨牀試驗主要產品候選產品的總體臨牀和監管開發，並獲得ind的贊助或提交新的公司贊助的ind，所有這些都將導致我們承擔大量額外費用，可能會被推遲。未能獲得或延遲獲得對ind的贊助，或為這些或任何其他我們確定的產品候選產品申請新的公司贊助的ind，可能會對我們未來潛在的臨牀試驗的時機產生負面影響。這種對時間的影響可能增加研究和開發成本，並可能推遲或阻止我們最先進的產品候選人獲得監管批准，其中任何一種都可能對我們的業務產生重大的不利影響。

{Br}此外，即使為現有和新的IND獲得IND贊助，我們也沒有控制以前試驗的設計或進行。FDA可能不會接受以前的這些試驗，因為無論是由我們還是第三方控制的未來臨牀試驗，無論是出於任何原因，包括產品的安全性、純度和效力、產品特性的程度、先前試驗的設計或執行要素或安全考慮，或其他試驗結果，都可能不接受。我們還可能承擔責任，因為任何治療相關的傷害或不良影響登記的病人在這些先前的試驗。因此，我們可能會受到不可預見的第三方索賠和我們潛在的未來臨牀試驗的延誤。我們還可能被要求重複以前由我們的第三方研究機構合作者進行的全部或部分臨牀試驗，這將是昂貴的，並延遲對我們的任何產品候選人的提交和許可或其他監管批准。任何這樣的延誤或責任都可能對我們的業務產生重大的不利影響。

此外，到目前為止，我們一直依賴與我們的第三方研究機構合作者的合同安排，並將繼續下去，直到我們接管。這種安排為我們提供了與以前的審判有關的某些信息權利，包括查閲和引用數據的能力，包括我們以前的審判所產生的我們自己的監管文件。然而，如果事實證明，如果我們已經完成的試驗是由公司贊助的試驗，那麼我們設計和進行計劃中的公司贊助的臨牀試驗的能力可能會受到不利的影響。此外，fda可能不同意我們引用由這些先前的研究者贊助的試驗產生的臨牀前、製造或臨牀數據的權利的充分性，或者我們對這些臨牀試驗中的臨牀前、製造或臨牀數據的解釋。此外，FDA可能要求我們在開始計劃的試驗之前，獲得並提交額外的臨牀前、臨牀、製造、臨牀、毒理學或其他體內或體外數據。

我們將依靠第三方來進行我們的臨牀試驗。如果這些第三方不成功地履行他們的合同義務，或不遵守預期的最後期限或遵守監管要求，我們可能無法獲得我們的產品候選人的監管批准或商業化。

我們將依靠第三方根據與MSK，大學，醫療機構，CRO，戰略夥伴和其他協議進行我們的臨牀試驗。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都按照適用的議定書、法律、法規和科學標準以及我們的依賴進行。

第三方並不能免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守目前的良好臨牀實踐，即GCPs，這是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中為候選產品執行的條例和指南。管理當局通過定期檢查審判發起人、主要調查人員和審判地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方不遵守適用的gcp法規，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的非臨牀或臨牀試驗。我們不能肯定，在檢查後，這些監管當局將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP的規定。此外，我們的臨牀試驗必須對根據cGMP規定生產的生物產品進行，並需要大量的試驗病人。我們的失敗或這些第三方未能遵守這些規定或招募足夠數量的病人，可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

如果這些第三方未能成功地履行其合同義務或義務，或未達到預期的最後期限，如果他們需要被替換，或由於不遵守我們的臨牀協議或監管要求或由於其他原因，他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們的產品候選產品的開發、獲得監管批准或成功商業化。我們也可以依靠調查人員報告的中期數據來進行商業決策。對數據的獨立審查可能無法證實調查人員報告的臨時數據，這可能導致今後對披露的臨牀試驗結果進行修改。與先前披露的調查人員相比，任何此類修正所披露的負面數據都可能對我們的業務前景和普通股的交易價格產生不利影響。這種修正還可能降低投資者對調查人員報告的中期數據的信心，我們將在未來披露這些數據。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成協議，或以商業上合理的條件這樣做。轉換或添加額外的CRO需要額外的成本和延遲，並且需要管理時間和重點。儘管我們打算認真管理我們與CRO的關係，但我們無法保證今後不會遇到類似的挑戰，或者這些挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們將依賴第三方為我們的臨牀前研究生產我們的產品候選產品，在我們的領先產品候選人的情況下，我們正在進行的臨牀試驗，以及我們可能對我們的其他產品候選人進行的任何額外的臨牀試驗。我們也期望依賴第三方的生產過程，我們的產品候選，如果獲得批准。如果這些第三方未能向我們提供足夠數量的產品供應或產品候選品，或未能在可接受的質量水平或價格上這樣做，或未能保持對FDA的CMC指南的充分遵守，我們的業務就會受到損害。

我們目前沒有任何可用作臨牀規模生產和加工設施的設施，我們打算依靠外部供應商在我們管理團隊的指導下，為臨牀前研究和臨牀試驗生產和處理我們的產品候選產品。我們的領先產品候選人只在有限的基礎上製造或加工，我們可能無法繼續這樣做的任何我們的產品候選人。我們的製造過程可能比目前使用的方法更加困難或昂貴。我們可能會在優化製造工藝的過程中做出改變，而且我們也不能確定，即使是流程中的微小變化，也不會產生與我們的第三方研究機構合作者部署的任何產品候選產品一樣安全和有效的顯著不同的產品。

到目前為止，我們已經從有限數量的第三方製造商那裏獲得了我們領先產品候選產品的活性藥物成分(Api)。我們已經聘請了一個單獨的第三方製造商進行填充和完成和標籤服務，以及存儲和分發我們的主要產品候選的臨牀站點。我們與任何一家第三方製造商沒有長期的供應協議，我們根據採購訂單購買所需的藥品。

我們期望依賴第三方製造商或第三方合作者來製造我們的產品候選產品的商業供應，我們的任何產品候選人，我們或任何潛在的合作伙伴獲得營銷許可。我們可能無法與第三方製造商簽訂任何協議，或以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，對第三方製造商的依賴也會帶來額外的風險，包括：

{Br}這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們臨牀試驗的完成，任何BLA的提交或FDA對我們的任何產品候選人的批准，都會導致更高的成本或對我們的產品候選產品的商業化產生不利影響。例如，2018年，我們經歷了碘-131的供應短缺，碘-131是我們131 I-omburtamab產品候選產品的組成部分之一，來自我們的單一來源供應商。我們已與另一家供應商建立了關係，我們相信該供應商將能夠向我們提供充足的碘-131供應。雖然到目前為止，我們的131 I-omburtamab產品候選產品的研發還沒有出現任何延誤，但在生產我們的產品候選產品時使用的這類原材料的供應短缺，可能會推遲或阻止我們的臨牀試驗的完成或FDA批准我們的任何產品候選人，導致我們的產品候選產品的成本更高或受到不利的商業化影響。此外，我們將依靠第三方在交付給病人之前對我們的產品候選人進行特定的規格測試。如果這些測試不適當，測試數據也不可靠，病人就有可能受到嚴重傷害，FDA可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

{BR}我們的合同製造商用於生產我們的產品候選產品的設施必須得到FDA的批准，這是在我們向FDA提交我們的生物製劑許可證申請(BLA)之後進行的檢查。我們並不完全控制生產過程的所有方面，並且依賴於我們的合同製造夥伴，以遵守生產活性藥物物質和成品的cGMP規定。我們可能開發的任何產品候選產品都可能與其他公司的產品候選人競爭，以獲取生產設施。有有限數量的製造商，經營cGMP的規定，並可能有能力為我們製造。我們或我們的第三方製造商不遵守適用的規定，可能導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、拖延、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、沒收或召回產品候選人或藥品、限制經營和刑事起訴，任何這些都會對我們的藥品供應產生重大和不利的影響，損害我們的業務和經營成果。

任何性能方面的失敗，我們現有的或未來的製造商可能會延遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有安排宂餘供應我們的領先產品候選人，我們目前只使用一個不同的第三方製造商填補和完成服務，我們的領先產品候選人。如果我們目前的合同製造商不能按照協議履行，我們可能需要更換這些製造商。雖然我們相信有可能的替代製造商誰可以製造我們的產品候選，我們可能會招致額外的成本和延誤，以確定和資格的任何這樣的替換。

我們現在和將來將繼續在很大程度上依靠外部科學家和他們的第三方研究機構進行研究和開發，並對我們的產品候選人進行早期臨牀測試。這些科學家和機構可能有其他承諾或利益衝突，這可能限制我們獲得他們的專門知識，並對IND提交報告的時間和我們今後進行計劃的臨牀試驗的能力產生不利影響。

我們目前有有限的內部研究和發展能力，我們沒有和目前沒有進行任何獨立的臨牀試驗。因此，我們目前都依靠第三方研究機構的能力.

目前，MSK正在進行臨牀試驗，以解決兒童R/R高風險NB和臨牀試驗，以解決復發骨肉瘤使用我們的naxitamab產品候選。我們還在MSK對NB的CNS/LM進行臨牀試驗，為我們的omburtamab產品候選產品進行DIPG和DSRCT的臨牀試驗。根據MSK許可證的條款，我們有義務支付與這些臨牀試驗相關的費用。

我們已同意在MSK許可證和MSK CD 33許可證下資助某些研究和開發費用。然而，我們同意資助的研究只佔MSK整體研究的一小部分。MSK正在進行的其他研究可能比我們可能資助的項目的研究得到更高的優先級。

對我們目前的候選產品進行臨牀測試並進行我們產品候選管道所依賴的研究和開發的外部科學家不是我們的僱員，而是我們與MSK簽訂的研究和其他協議下的獨立承包商或初級調查人員。這樣的科學家和合作者可能會有其他的承諾來限制他們向我們提供。

雖然我們的科學顧問一般同意不從事相互競爭的工作，但如果他們為我們工作和為MSK或其他實體工作之間出現實際或潛在的利益衝突，我們可能會失去他們的服務。這些因素可能會對我們提交IND申請的時間和我們今後進行計劃的臨牀試驗的能力產生不利影響。如果這些科學顧問違反了他們與我們的保密協議，我們的一些寶貴的專有知識也有可能被公諸於眾，這將對我們的業務造成競爭傷害，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們與MSK的現有協議可能在發生某些情況時由MSK終止。如果MSK終止MSK許可證、MSK CD 33許可證或其與我們的其他協議，相關產品候選人的研究和開發將被暫停，我們將無法按照目前的設想研究、開發和許可我們現有和未來的產品候選人。我們可能需要投入額外的資源開發我們的產品候選人或尋求一個新的合作伙伴，任何額外的合作或其他安排的條件，我們建立可能不利於我們。更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗將涉及大量的費用和延誤，需要大量的管理時間和重點，這會對我們滿足我們期望的臨牀發展時間表的能力產生重大影響。

我們的產品候選產品是生物製品，我們產品候選產品的製造是複雜的。我們，或我們的任何第三方製造商，可能在生產中遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。對於某些試劑、設備和材料，我們依賴或可能依賴於單一來源的供應商或數量有限的供應商。這些困難可能導致我們的臨牀試驗候選產品供應不足，或者我們為病人生產的產品如果獲得批准，可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持一個商業上可行的成本結構。

我們的產品候選產品是生物製品，生產過程複雜，高度監管，並面臨多重風險。由於生物製劑的複雜性，製造生物製劑的成本一般要高於傳統的小分子化合物，而生物製劑的生產工藝則不那麼可靠，更難以複製。此外，生產我們的產品候選產品將需要許多試劑，這些試劑是我們製造過程中用於進行化學或生物反應的物質，以及其他特殊材料和設備，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造或供應的，以支持商業生物製劑的生產。我們的製造過程可能會因產品特性、質量控制、污染、設備或試劑故障、設備安裝或操作不當、產品測試、供應商或操作員錯誤、合格人員的提供、物流和航運以及嚴格執行的聯邦、州和外國法規的遵守而受到產品損失或失敗的影響。即使與正常生產過程稍有偏差，也可能導致生產產量、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的產品候選產品或製造產品候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染物，這些生產設施可能需要長期關閉，以調查和補救污染。不能保證今後不會發生任何穩定性故障或與我們產品候選產品的製造有關的其他問題。

此外，隨着產品候選產品是通過臨牀前到後期臨牀試驗的批准和商業化，發展計劃的各個方面，如製造方法，在努力優化過程和結果的過程中被改變是很常見的。這些改變有可能無法實現這些預期目標，而任何這些變化都可能使我們的產品候選人表現出不同的表現，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。此外，隨着我們發展和/或擴大我們的製造過程，我們希望我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，作為該過程的一部分。我們可能無法以商業上合理的條件獲得對這些材料的權利，或根本無法獲得這種材料的權利。

此外，我們可能開發的任何產品的製造過程都要經過FDA、EMA和其他外國監管機構的批准程序，我們將需要與能夠滿足所有適用的FDA、EMA和其他外國監管機構要求的製造商簽訂合同。如果我們或我們的CMO無法可靠地生產符合FDA、EMA或其他外國監管機構可接受的規格的產品，我們可能無法獲得或維持使這些產品商業化所需的批准。即使我們獲得了監管

對於我們的任何產品候選人，我們或我們的CMO都不能保證我們或我們的CMO能夠按照FDA、EMA或其他外國監管機構所能接受的規格生產該產品，生產足夠數量的產品以滿足可能推出該產品的要求，或滿足未來的潛在需求。任何這些挑戰都可能延誤臨牀試驗的完成，需要銜接臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗費用，推遲批准我們的產品候選品，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生不利影響。儘管我們正在努力開發商業上可行的工藝，但我們的製造能力可能會受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障和許多其他因素的影響，這些因素可能會使我們無法實現我們生產戰略的預期效益，並對我們的業務產生實質性的不利影響。除其他外，我們最終可能無法發展一個製造工藝和分銷網絡，從而使我們的產品候選者的商品成本降低到能夠在這些候選產品商業化的情況下獲得有吸引力的投資回報的水平。

雖然我們目前計劃保留我們的產品候選人的所有商業權利，但我們可以就我們所有或部分產品候選人的開發、營銷和商業化進行戰略合作。如果這些合作不成功，或者我們無法建立任何這樣的合作，我們可能不得不改變或推遲我們的發展和商業化計劃。

隨着我們進一步發展我們的領先產品候選人，我們可以建立一個商業基礎設施，能夠直接將其推向各種市場和地區。雖然我們目前計劃保留所有的商業權利，我們的產品候選人，我們可能進入戰略合作，以開發，營銷和商業化，我們的所有或部分產品候選人。我們可能為任何合作安排的合作者包括大型和中型製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司。在尋找合適的合作者方面，我們將面臨重大的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。如果我們確實與任何第三方達成任何這樣的安排，我們很可能對我們的合作者用於產品候選人的開發、營銷和/或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者能否成功地履行這些安排中分配給他們的職能。此外，任何未來的合作者都有權在商定的條款到期之前或期滿時放棄研究或開發項目並終止適用的協定，包括供資義務。

涉及我們產品候選者的協作對我們構成了風險，包括：

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致產品候選產品的開發或商業化。

如果我們尋求合作，我們可能無法及時、以可接受的條件或在任何時候就合作進行談判。如果我們不能做到這一點，我們可能不得不限制產品候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或其他一項或多項開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，自行承擔開發或商業化活動。如果我們選擇增加開支來資助我們自己的發展或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的產品候選人，或將他們推向市場，並從藥品銷售中獲得收入。

第三方付款人的償還決定可能會對定價和市場接受產生不利影響.如果我們的產品沒有得到足夠的補償，我們的產品就不太可能被廣泛使用。

即使我們的產品候選人被有關管理當局批准銷售，這些產品的市場接受和銷售將取決於償還政策，並可能受到未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將償還哪些藥物，並確定付款水平，在某些情況下，確定使用管理策略，如分級處方和事先授權。我們不能肯定，我們開發的任何產品都會得到補償，或者償還水平將足以使我們能夠有利可圖地運作。而且，我們也不能肯定，償還政策不會減少需求，也不會減少所付出的代價，

我們的產品。如果無法獲得補償或在有限的基礎上獲得補償，或者如果補償金額不足，我們可能無法成功地將我們批准的任何產品商業化。

與政府監管有關的風險；市場批准和其他法律合規事項

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，fda監管審批過程也是漫長的、耗時的、內在不可預測的，而且我們或我們未來的任何潛在合作者可能會在臨牀開發和監管批准(如果有的話)對我們的產品候選產品的商業化方面經歷重大的延遲。因此，我們無法預測何時、是否、以及在哪些地區，我們或我們未來的任何潛在合作者將獲得市場許可，將產品候選產品商業化。

藥品包括生物製品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構的廣泛監管。即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也不會被允許在美國銷售任何生物製品，直到我們獲得FDA的生物製劑許可證。我們計劃在2020年開始對我們的領先產品候選人進行更多的臨牀試驗。我們打算在美國和歐洲進行每一項臨牀試驗。我們打算與fda和epa討論blas的申請，以便對目前缺乏fda批准的治療的適應症進行相應的產品候選批准。

美國食品和藥物管理局的標準，以定期批准的BLA一般需要兩個良好控制的第三階段的研究，或一個大型和穩健的，良好控制的第三階段的研究，在正在研究的病人羣體，提供了大量的證據，一個生物是安全的，純的和有效的。第三階段的臨牀研究通常涉及數百名患者，費用高昂，需要數年才能完成。然而，為了治療嚴重或危及生命的疾病的安全性和有效性而被研究的產品候選人，如果比現有的治療方法提供有意義的治療效益，則可能有資格獲得加速批准，並可根據充分和良好控制的臨牀試驗獲得批准，這些試驗確定，產品候選物對合理可能預測臨牀效益的替代終點有影響，或對能夠比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點產生影響，這種終點合理地有可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、罕見性或普遍性以及可供選擇的治療方法的可得性或缺乏性。作為加速批准的條件，FDA可能要求藥物或生物的贊助者接受加速批准，以進行營銷後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預測影響，並且該藥物或生物可能受到FDA的戒斷程序的限制，這種程序比那些可供常規批准的更快。我們相信我們的加速批准策略是有必要的，因為目前對兒童R/R NB患者的替代療法有限，但FDA可能不同意。FDA最終可能需要一個或多個階段的臨牀試驗才能獲得批准。

我們以前沒有完成向FDA提交BLA的申請，也沒有向類似的外國當局提交類似的批准申請。一個BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定該產品的候選產品是安全的，純的，有效的每一個期望的指示。BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息，並且製造設施必須完成成功的許可證前檢查。我們期望我們的產品的新性質，候選人將創造進一步的挑戰，以獲得FDA和其他監管機構的監管批准。林業發展局還可能要求一個專家小組，稱為諮詢委員會，以審議安全和有效數據是否足以支持許可。諮詢委員會的意見雖然不具約束力，但可能對我們根據已完成的臨牀試驗獲得產品候選人許可的能力產生重大影響。因此，我們的產品候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和宂長的，而且可能無法獲得批准。

在美國和國外，獲得營銷批准的過程是一個漫長、昂貴和不確定的過程。如果獲得批准，可能需要許多年，而且可能因各種因素而有很大差異，包括所涉產品候選人的類型、複雜性和新穎性。要獲得市場批准，就需要提交廣泛的臨牀前和臨牀數據，並向監管機構提供每種治療指徵的輔助信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得市場批准，還需要向生產部門提交有關產品製造過程的信息，並對其進行檢查。

設施由監管機構負責。FDA或其他監管機構擁有相當大的酌處權，並可能確定我們的產品候選產品是不安全和有效的，只是中度有效，或具有不良或非預期的副作用、毒性或其他無法獲得市場許可或防止或限制商業用途的特性。

我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使核準的產品不具有商業可行性。

此外，臨牀試驗可能因各種原因而推遲或終止，包括與下列方面有關的延遲或失敗：

患者登記是影響臨牀試驗時機的一個重要因素，並受到許多因素的影響。見上面的風險因素“--我們的產品候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或已經失敗的先前治療的患者，而且可能是小的。如果我們在臨牀試驗中登記病人遇到困難，我們的臨牀發展活動可能會被推遲或受到其他不利影響。“有關與病人註冊相關的風險的其他信息。此外，臨牀試驗可能被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、試驗的數據監測委員會、或FDA或其他監管當局由於若干因素而暫停或終止，包括沒有按照監管要求或我們的臨牀協議進行臨牀試驗，由FDA或其他管理當局檢查臨牀試驗操作或試驗場，結果造成臨牀擱置、意外的安全問題或副作用、未能證明使用產品候選人、改變政府規章或行政行動或缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗。如果我們的產品候選人的任何臨牀試驗終止或延遲完成，我們的產品候選人的商業前景將受到損害，我們產生潛在的未來產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何拖延都會增加我們的成本，減慢我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創收的能力。

我們的第三方研究機構合作者在完成正在進行的臨牀試驗和對產品候選人進行未來臨牀試驗時也可能遇到類似的困難。導致或導致

延遲臨牀試驗的開始或完成也可能最終導致我們的產品候選人被拒絕接受監管批准。

由於許多原因，我們的產品候選人可能無法獲得營銷批准，包括以下原因：

這種漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得營銷許可來推銷我們的任何一種產品，這將極大地損害我們的業務、經營結果和前景。此外，開發期間營銷批准政策的變化、對每項提交的藥品申請的補充法規、條例或指南的修改或規章審查的改變，都可能造成批准或拒絕申請的延誤。監管當局在審批過程中有相當大的酌處權，可拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前研究、臨牀試驗、毒理學或其他體內或體外數據，以支持其他研究和測試的啟動。此外，對從臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止產品候選產品的市場批准。我們或我們在未來可能獲得的任何合作伙伴最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或受到限制或批准後的承諾，這些限制或批准後的承諾使批准的藥物不具有商業可行性。

在獲得或未能獲得所需批准方面的任何拖延都會對我們或任何合作者的能力產生重大不利影響，我們可能不得不從特定的產品候選者那裏獲得收入，這很可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

FDA可能拒絕接受naxitamab和omburtamab的加速批准途徑，並可能拒絕對我們的blas進行滾動審查，這可能對這些產品候選人和我們的其他產品候選人的開發和批准過程產生重大的不利影響。

我們以前還沒有完成向FDA或類似的外國機構提交我們的產品候選產品的BLA的申請。我們於2019年11月向FDA提交了Naxitamab用於治療復發/難治性高風險NB患者的BLA的第一部分。我們相信這個滾動的BLA提交過程將為我們提供與FDA持續溝通和反饋的機會。然而，在滾動提交過程中，FDA可能會提出一些問題並向我們提出問題，這些問題可能會延遲我們提交BLA文件的完成，因此也有可能推遲審批過程，並推遲對完整的BLA文件的接受和任何營銷授權的最終發佈。我們可能無法提供令人滿意的或及時的回答FDA的問題，或我們可能無法及時收集所需的數據，以準備我們的BLA提交的計劃。如果我們不能解決FDA可能提出的所有問題或關切，或者如果我們不能及時獲得準備BLA所需的數據，我們可能無法及時提交我們的BLA，並最終獲得naxitamab的營銷授權。此外，無論我們與FDA在BLA會議前達成的一致，FDA保留決定不審查我們已經提交的naxitamab的部分，直到提交被認為是完整的，不能保證我們將能夠令人滿意或及時地回答或解決FDA可能提出的所有問題和問題。

如果FDA拒絕接受加速批准naxitamab或omburtamab的途徑，或拒絕對我們的BLAS的任一產品候選人進行滾動審查，這可能導致延遲獲得所需的營銷授權，這可能會對我們從特定產品候選產品商業化中產生收入的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。這也可能對我們其他產品候選人的開發和審批過程產生不利影響。

歐洲藥品管理局、歐洲藥品管理局或類似的外國監管機構可能不同意我們的監管計劃，包括我們尋求有條件的營銷授權的計劃，而且我們可能無法獲得我們的產品候選人的監管批准，這將阻止我們的產品候選人在國外銷售。在美國對我們的產品候選人給予任何批准，都不能保證我們的產品候選人在國外獲得批准。

為了在歐洲聯盟和許多其他管轄區銷售和銷售我們的藥品，我們和我們今後可能擁有的任何合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守許多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大的不同。美國以外的市場審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，在批准該藥物在該國銷售之前，必須核準該藥物的報銷。我們和我們今後可能擁有的任何合作者，如果有的話，可能無法及時獲得美國以外的監管機構的批准。林業發展局的批准並不能確保得到其他國家或地區的管理當局的批准，而由美國以外的一個管理當局批准並不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局或林業發展局的批准。

{Br}作為其營銷授權過程的一部分，EMA可根據不太完整的數據授予銷售授權，如果對某些類別的醫藥產品而言，這樣做可能滿足病人未得到滿足的醫療需要，並符合公共衞生的利益。在這種情況下，人類使用藥品委員會(CHMP)有可能建議給予營銷授權，但須遵守某些具體義務，每年審查一次，這被稱為有條件的營銷授權。這可能適用於屬於環境管理局管轄範圍內的供人類使用的藥用產品，包括那些旨在治療、預防或診斷嚴重衰弱疾病或危及生命的疾病的藥品，以及那些被指定為孤兒藥品的藥品。

如果CHMP發現，雖然沒有提供涉及該藥物的安全性和有效性的綜合臨牀數據，則可授予有條件的營銷授權，但符合以下所有要求：

授予有條件的營銷授權僅限於申請的臨牀部分尚未完全完成的情況。不完整的非臨牀或質量數據只有在有正當理由的情況下才能被接受，並且只有在準備用於緊急情況以應對公共健康威脅的產品的情況下才能被接受。

有條件的營銷授權有效期為一年，可更新。持有人將被要求完成正在進行的研究或進行新的研究，以確定利益風險平衡是積極的。此外，在收集藥物警戒數據方面可能會規定具體的義務。

{BR}給予有條件的銷售許可將使藥物能夠比其他情況更早地到達未滿足醫療需要的病人，並將確保產生、提交、評估和對產品採取行動的額外數據。儘管我們可以通過EMA為我們的一個或多個產品候選人尋求有條件的營銷授權，但EMA或CHMP最終可能不會同意這種有條件的營銷授權的要求已經得到滿足。

我們的臨牀試驗結果也可能不支持批准，無論是加速批准，有條件的營銷授權，或定期批准。臨牀前和臨牀研究的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，而在臨牀試驗的後期階段的產品候選人可能無法顯示期望的安全性和有效性，儘管通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。此外，由於許多原因，我們的產品候選人可能無法獲得監管機構的批准，包括以下原因：

此外，在2020年1月31日，聯合王國退出並不再是歐盟的一部分，通常被稱為英國退歐。目前，歐洲聯盟和聯合王國已達成一項退出協定，其中規定了一個過渡期，至2020年12月31日，以便歐洲聯盟與聯合王國之間就長期貿易協定進行談判。目前還不確定長期貿易協定是否會毫不拖延地或毫無拖延地付諸實施。由於聯合王國的監管框架有很大一部分來自歐洲聯盟的指令和條例，英國退歐可能對我們在聯合王國或歐洲聯盟的產品候選人的批准和(或)銷售方面的監管制度產生重大影響。由於英國退歐或其他原因，任何拖延或無法獲得任何營銷批准都將妨礙我們將我們在聯合王國和(或)歐洲聯盟的產品候選人商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現任何這些結果，我們可能被迫限制或拖延在聯合王國和(或)歐洲聯盟為我們的產品候選方尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。英國退歐很可能導致法律不確定性，並可能導致不同的國家法律法規，因為英國決定要取代或複製哪些歐盟法律。英國退歐的任何這些影響，以及我們無法預料的其他影響，都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

如果不能獲得監管機構的批准來銷售我們的任何產品候選產品，將嚴重損害我們的業務、經營結果和前景。

我們可以為一個或多個產品候選人尋求BTD。我們可能不會接受這樣的指定，即使我們這樣做了，這種指定也不會導致更快的發展或監管審查或批准過程。

BTD旨在加速開發和審查治療嚴重或危及生命的疾病的產品，如果“初步的臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點上顯示出比現有療法有很大的改進，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果”。指定一名產品候選人為突破性治療提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論產品候選人的發展計劃，並確保收集支持批准所需的適當數據；FDA更頻繁地就設計擬議的臨牀試驗和使用生物標記物等問題寫信；從第一階段開始，就有效的藥物開發方案提供強化指導；涉及高級管理人員的組織承諾；滾動審查和優先審查的資格。

BTD不更改產品審批的標準。

2017年6月，131 I-omburtamab接受了BTD治療有CNS/LM的兒科R/R NB患者。此外，2018年8月20日，naxitamab與GM-CSF聯合應用btd，用於治療12個月以上的患者的高危NB難治性早期治療或搶救治療的不完全反應，其持續的難治性疾病僅限於骨髓，是否有同時發生骨損害的證據。我們可能會為我們的一些或所有其他產品候選人尋求BTD，但我們可能永遠不會收到這種BTD，或者，如果收到，我們的產品候選人的發展可能不會被加速或受益於這樣的指定。

指定為突破性治療是由FDA自行決定的。因此，即使我們認為，我們的產品候選人之一符合指定為突破性治療的標準，FDA可能會不同意，而是決定不作出這樣的指定。即使我們收到btd，也會收到這樣的產品指定。

與根據常規FDA程序考慮批准的藥物相比，候選人可能不會導致更快的發展或監管審查或批准過程，也不能保證最終得到FDA的批准。此外，即使我們的產品候選人中有一人或多人符合突破性療法的資格，FDA以後也可能決定產品候選人不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

我們的產品候選人可能無法獲得孤兒藥物指定或罕見兒科疾病指定(RPDD)或獲得或保持孤兒藥物專賣權。如果沒有國會的行動，如果我們的產品候選人在2022年10月1日前未獲批准，我們將沒有資格獲得PRV。

包括美國和歐洲聯盟在內的一些司法管轄區的監管當局可將相對較少患者的藥物指定為孤兒藥物。根據“孤兒藥物法”，如果某一產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以指定該產品為孤兒藥物，通常定義為在美國每年少於20萬人的病人人口，或在美國超過20萬的病人人口，在美國，開發這種藥物的費用將無法從在美國的銷售中收回。2016年8月，FDA批准了131I-omburtamab用於治療NB。2017年2月，歐盟委員會批准OMPD給omburtamab治療NB。2013年，FDA批准Naxitamab治療NB。2018年11月，歐盟委員會批准了naxitamab治療NB的OMPD。

在美國，奇怪的是，一方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用提供資助的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果有奇數的產品隨後獲得FDA對其指定的疾病的第一批批准，則該產品有權獲得孤兒藥品專賣權。美國的孤兒藥品專營權規定，除有限的情況外，FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內以同樣的指示銷售同一藥物。歐洲適用的排他性期限為10年。如果一種藥物不再符合奇數標準，或者該藥物利潤充足，以致市場排他性不再合理，則歐洲排他性期可縮短為六年。

“罕見兒科疾病優先審查Voucher計劃”(PRV方案)旨在鼓勵藥物贊助商開發治療罕見兒科疾病的藥物。獲得一種罕見的兒科疾病的BLA批准的擔保人可能有資格在此項目下獲得PRV，該PRV的所有者可以贖回該PRV以獲得營銷申請的優先審查。PRV是完全可轉讓的，可以出售給任何保薦人，而保薦人又可以在6個月內贖回PRV，以便優先審查營銷申請，而標準時間約為10個月。MSK許可證的條款規定，MSK有權獲得銷售第一種PRV所產生的任何收入的40-50%，以及出售任何後續PRV或出售任何非美國管轄區提供的其他類似獎勵所產生的任何收入的33%。此外，MSK CD 33許可證的條款規定，MSK有權從出售任何PRV或出售任何非美國管轄區提供的其他類似獎勵中獲得任何收入的25%。此外，GD2-GD3疫苗許可證的條款規定，MabVax治療公司有權獲得任何PRV銷售收入的20%。除其他倡議外，“21世紀治療法”重新授權了PRV計劃，使在2020年10月1日前接受RPDD的藥物如果在2022年10月1日前獲得FDA批准，將繼續有資格申請PRV。

即使我們的其他產品候選人在未來獲得奇數或RPDD，他們也可能無法獲得或維持孤兒藥物的排他性、優先審查或加速對該產品候選人的監管批准。我們可能不是第一個獲得市場認可的任何產品的候選人，已經獲得了奇怪的孤兒指定的指示，因為不確定的相關開發藥品。此外，在美國的獨家銷售權可能受到限制，如果我們尋求批准的指示比孤兒指定的指示，或可能失去，如果FDA後來確定指定請求是重大缺陷，或如果我們無法保證足夠數量的產品，以滿足病人的罕見疾病或疾病的需要。此外，即使我們，或任何未來的合作者，獲得一個產品的孤兒藥物排他性，這種排他性可能無法有效地保護該產品不受競爭，因為不同的藥物具有不同的活性成分可能會在相同的條件下得到批准。即使在一種孤兒藥物被批准後，fda也可以隨後批准同一種藥物。

如果FDA認為後一種藥物在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對病人護理做出了重大貢獻，或者是具有孤兒排他性的產品的製造商無法保持足夠的產品數量，那麼對於同樣的情況，同樣的活性成分也是一樣的。奇數既不縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不給藥物在監管審查或批准過程中帶來任何優勢。

即使我們或我們今後可能擁有的任何合作者為我們的產品候選人獲得市場批准，我們的藥品的批准條件和正在進行的監管可能需要大量的資源支出，並可能限制我們或它們如何製造和銷售我們的藥物，這可能會極大地損害我們的創收能力。

一旦獲得市場批准，經批准的藥物及其製造商和營銷者將受到不斷的審查和廣泛的監管。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。我們和我們未來可能擁有的任何合作者，也必須遵守任何我們或他們獲得營銷許可的產品候選人的廣告和促銷要求。與處方藥有關的宣傳通訊受到各種法律和法規的限制，並且必須與藥品批准的標籤中的信息保持一致。因此，我們和我們今後可能擁有的任何合作者都可能無法推廣我們開發的任何藥物，用於未經批准的適應症或用途。

FDA還可能要求昂貴的營銷後研究或臨牀試驗和監測，以監測一種藥物的安全性或有效性。例如，批准可能受到可能銷售藥物的指定用途的限制，或受批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解戰略的要求，其中可能包括對限制分銷系統的要求。批准藥物的製造商和這些製造商的設施也必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cgmp，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄、文件和報告要求。我們，我們的合同製造商，我們未來的合作者和他們的合同製造商可能會受到FDA定期的未經宣佈的檢查，以監測和確保遵守cgmp。因此，假設我們或我們未來的潛在合作者獲得我們的一個或多個產品候選人的市場批准，我們和我們未來的潛在合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在遵守法規的所有領域，包括在生產、生產、產品監督和質量控制方面花費時間、金錢和精力。

如果我們和我們未來的潛在合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和我們未來的潛在合作者可能會要求監管機構撤回對我們的藥物的營銷批准，而我們或我們未來的潛在合作者的銷售能力可能受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守批准後條例的費用可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。

林業發展局和其他監管當局的政策可能會改變，並可能頒佈更多的政府法規，以防止、限制或推遲對產品候選產品的監管批准，這將影響我們創造收入的能力。

如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何可能獲得的營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生不利影響。我們也無法預測，無論是在美國還是在國外，未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。例如，特朗普政府的某些政策可能會影響我們的商業和產業。也就是説，特朗普政府已經採取了幾項行政行動，包括髮布了一些行政命令，這些行動可能會給FDA的日常監管能力帶來重大負擔或重大延誤。

監督活動，例如通過規則制定、發佈指導以及審查和批准營銷應用程序來執行法規。

如果我們或他們不遵守監管要求，或者如果我們或他們在批准後遇到意想不到的藥品問題，我們或潛在的合作伙伴在未來獲得營銷批准的任何產品候選人都將受到重大處罰。

我們的任何產品候選人，如果我們或我們未來的潛在合作者在未來獲得營銷許可，都將受到FDA和其他監管機構的不斷審查。

FDA和其他機構，包括司法部，或司法部，對批准後藥品的銷售和推廣進行密切的監管和監督，以確保藥品的製造、銷售和分銷只針對經批准的適應症，並符合經批准的標籤的規定。fda對製造商在標籤外使用方面的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們未來的潛在合作伙伴不銷售我們的任何產品候選人，而我們或他們僅因其批准的指示而獲得營銷批准，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或強制執行行動。違反“食品、藥品和化粧品法”(FDCA)以及與推廣和宣傳處方藥有關的其他法規，包括“虛假索賠法”，可能導致對違反聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

此外，後來發現我們的藥品或其製造商或製造過程中以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能產生各種結果，包括：

目前和今後的立法，以及現行的政府規章和政策的改變，可能會增加我們和我們未來的潛在合作者在獲得產品候選人的市場批准和商業化方面的困難和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續對保健系統進行一些立法和管理方面的修改和擬議的改革，這些變化可能會阻止或推遲對產品候選人的市場批准，限制或規範批准後的活動，並影響我們的能力，或我們未來潛在合作者的能力，以便銷售我們或他們獲得營銷許可的任何藥物。我們預計，目前的法律以及今後可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋範圍標準，並對我們或我們未來的潛在合作者可能獲得的任何批准藥物的價格造成更大的下行壓力。

在美國，經“保健和教育和解法”修正的“病人保護和平價醫療法案”，或統稱為“平價醫療法案”(ACA)，大大改變了政府和私營保險公司資助醫療保健的方式。“平價醫療法案”中對我們的產品候選人具有潛在重要性的規定如下：

此外，自“反腐敗法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些修改包括2011年“預算控制法”，其中除其他外，導致從2013年開始的每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，而且由於隨後對該法規的立法修正，除非國會採取進一步行動，否則該法案將一直有效到2024年。2012年的“美國納税人救濟法”，除其他外，減少了對若干提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。

新法律可能導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何產品候選人的價格，或任何此類產品候選人被處方或使用的頻率。特朗普總統還表示，他計劃廢除全部或部分ACA，並表示希望國會以新立法取代ACA。我們無法預測這些挑戰是否會繼續下去，或是否會提出或採納其他建議，或

這些努力可能對我們產生什麼影響。此外，政府對製造商為其銷售產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致國會最近進行了幾次調查，並提出了一些法案，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品價格，並改革藥品的政府項目報銷方法。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品候選人的需求減少或額外的定價壓力。

我們預計，ACA以及今後可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他保健資金的進一步削減，更加嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及對我們獲得的任何核準產品的價格和/或醫生因管理我們可能帶來的任何核準產品而獲得的補償水平造成的額外下行壓力。補償水平的降低可能會對我們收到的價格或我們的產品被指定或管理的頻率產生負面影響。任何從醫療保險或其他政府項目償還款項的減少都可能導致私人支付者的付款減少。

“反腐敗法”的一些規定尚未得到執行，對“反腐敗法”的某些方面存在法律和政治挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他旨在推遲、規避或放鬆ACA規定的某些要求的指令。我們繼續評估ACA、廢除個人授權以及任何其他可能的廢除和替換努力可能對我們的業務產生的影響，但預期ACA，如目前已頒佈或將來可能被修正，以及將來可能採取的其他醫療改革措施，可能會對我們的整個行業以及我們維持或增加現有產品銷售的能力產生重大的不利影響，如果獲得批准，我們成功地將這些產品商業化或成功地將我們的產品商品化。除了ACA之外，聯邦和州一級的立法者、監管機構和第三方支付方還將繼續提議在擴大個人醫療福利的同時降低醫療成本。

美國的處方藥費用也在美國進行了大量討論，國會議員和行政當局表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這些費用問題。這一重點促使國會進行了若干次調查，並提出了一些法案，目的之一是為產品定價帶來更大的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，並改革政府藥品項目的報銷方法。

特朗普政府於2018年5月發佈了一份“藍圖”，以降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中包括增加藥品製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低其產品的清單價格、以及降低消費者支付的藥品的自掏腰包成本。衞生和保健處已開始徵求對其中一些措施的反饋意見，同時在其現有權力下立即執行其他措施。例如，在2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許醫療保險優勢計劃從2020年1月1日開始對B部分藥物使用分步治療。這最後一條規則編纂了從2019年1月1日起生效的CMS策略更改。

我們預計，今後可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得的任何核準產品的價格造成額外的下行壓力。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得盈利或使我們的產品候選產品商業化。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們藥品候選人的需求減少或增加定價壓力。美國的處方藥費用也是美國相當多討論的主題，國會議員和政府官員表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這些費用問題。這個

處方藥的定價也受美國以外的政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的營銷批准。為了在某些國家獲得補償或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法的成本效益進行比較。如果我們的產品得不到償還，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在令人不滿意的水平上，我們創造收入和盈利的能力就會受到損害。

還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對我們的產品候選人的營銷批准會有什麼影響，如果有的話。此外，美國國會加大對FDA審批程序的審查力度，可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們和任何未來的合作者都受到更嚴格的藥品標籤和營銷後測試及其他要求的限制。

政府價格控制或價格管制的其他變化可能會限制我們能夠向我們的主要產品候選人收取的費用，如果批准的話，或者我們將來可能批准的任何其他產品候選人，這將對我們的收入和業務結果產生不利影響。

我們預計，在美國和國際上，醫藥產品的覆蓋面和報銷可能會受到越來越多的限制。醫療保健成本的不斷上升，給醫療行業帶來了更大的降低成本的壓力。特別是，製藥公司的藥品定價受到越來越多的審查，並繼續在美國和國外受到激烈的政治和公眾辯論。政府和私人第三方支付者已經提出了醫療改革和降低成本的建議。美國已經提出了一些控制醫療費用，包括藥物治療費用的聯邦和州提案。具體來説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了一些法案，目的之一是提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人計劃之間的關係，改革政府對藥品的報銷方法。在一些國際市場上，政府控制定價，這會影響藥品的盈利能力。

現行政府條例和未來可能的醫療立法可能會影響第三方支付人的醫療保險和報銷，這可能會使我們的產品候選人在商業上不可行，或可能對我們預期的未來收入和毛利潤產生不利影響。

我們無法預測我們的業務可能會在多大程度上受到這些或其他未來可能的立法或監管發展的影響。但是，今後價格管制或價格管制的其他變化或與藥品定價有關的負面宣傳通常會限制我們對未來產品收取的費用，這將對我們的預期收入和經營結果產生不利影響。

我們與醫療提供者、醫生和第三方支付人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們受到懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害以及利潤和未來收入的減少。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將使我們受到更多的醫療法規和監管要求的約束，並受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的強制執行。我們未來與醫療提供者、醫生、第三方支付人和病人的協議可能會讓我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們銷售、銷售和分銷產品的商業或金融安排和關係，從而獲得營銷許可。適用的聯邦和州醫療保健法律和條例規定的限制包括：

一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求藥品。

製造商向醫生和其他醫療提供者報告與支付和其他價值轉移有關的信息，或市場支出和定價信息。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且常常不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

收集和處理個人數據-包括健康數據-受全歐洲聯盟通用數據保護條例(GDPR)管轄，該條例於2018年5月25日生效，取代了每個歐洲聯盟成員國的現行數據保護法。GDPR適用於我們的全資子公司Y mAbs治療A/S的活動，也適用於向歐盟居民提供商品或服務的任何企業，不論其位置如何，其中包括我們在歐盟成員國的臨牀試驗活動。GDPR對個人數據的處理者和控制器規定了更嚴格的操作要求，例如，對“敏感信息”的特殊保護，其中包括居住在歐盟的數據主體的健康和遺傳信息，關於如何使用個人信息的擴大披露，對保留信息的限制，對健康數據和化名(即密鑰編碼)數據的更多要求，強制性數據違反通知要求，以及控制人員證明他們在某些數據處理活動中獲得了有效同意的更高標準。GDPR給予個人反對處理其個人信息的機會，允許他們在某些情況下請求刪除個人信息，並在個人認為其權利受到侵犯的情況下，給予個人尋求法律補救的明確權利。此外，GDPR對將個人數據從歐盟轉移到美國或其他未被視為提供“充分”隱私保護的地區實施了嚴格的規定。“全球dpr”規定，歐洲聯盟成員國可在處理遺傳、生物特徵或健康數據方面制定自己的進一步法律和條例。, 這可能導致會員國之間的分歧，限制我們使用和分享個人數據的能力，或導致我們的成本增加，並損害我們的商業和財政狀況。我們還必須遵守不斷髮展和嚴格的規則，將個人資料從歐洲聯盟轉移到美國。不遵守歐盟數據保護法可能導致罰款(例如，最高20，000，000歐元，或不超過上一財政年度全球年營業額總額的4%(以較高者為準)和其他行政處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成沉重和不利的影響。由於實施了“全球地質雷達”，我們可能需要建立更多的機制，確保遵守新的數據保護規則。在數據保護當局尋求強制遵守探地雷達的方式方面存在重大不確定性。例如，不清楚當局是否會對在歐盟開展業務的公司進行隨機審計，或者當局是否會等待聲稱其權利受到侵犯的個人提出申訴。

努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果發現我們的行動違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將藥物排除在政府資助的醫療項目之外，例如醫療保險和醫療補助，以及削減或重組我們的業務。雖然有效的遵守方案可以減輕調查和起訴違反這些法律的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們的指控或涉嫌違法行為的行動都可能導致我們承擔重大的法律費用，並可能轉移我們管理層對我們業務運作的注意力，即使我們的辯護是成功的。如果我們希望與之做生意的任何醫生或其他醫療服務提供者或實體被發現不遵守適用的法律，就金錢、時間和資源而言，這對我們來説可能是昂貴的，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療項目之外。

在某些市場部分，我們的產品候選產品的承保範圍和補償可能是有限的或無法得到的，這可能使我們難以盈利地銷售我們的產品候選人。

成功銷售我們的產品候選人，如果獲得批准，取決於是否有足夠的保險和償還從第三方付款人。此外，由於我們的產品候選產品代表了相對較新的癌症治療方法，我們無法準確估計產品候選產品的潛在收益。

為自己的病情提供醫療服務的病人通常依靠第三方付款人償還與其治療有關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如醫療保險和醫療補助)以及商業支付者提供的足夠的保險和補償對於新產品的接受至關重要。

政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和補償可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定產品的使用是：

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品保險和報銷政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的覆蓋範圍和報銷批准是一個耗費時間和代價高昂的過程，可能要求我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便按付款人使用我們的產品，但不能保證將獲得覆蓋範圍和足夠的補償。即使我們獲得了某一特定產品的覆蓋範圍，由此產生的償還率也可能不足以使我們獲得或維持盈利能力，或者可能需要患者發現無法接受的高水平的共同支付。此外，第三方付款人可能不包括，或提供充分的補償，長期跟蹤評估後，使用我們的產品，如果批准的話。患者不太可能使用我們的產品候選人，除非提供保險和報銷足以支付我們的產品候選人的很大一部分成本。由於我們的產品候選產品的商品成本高於傳統療法，而且可能需要長期的後續評估，因此，保險範圍和償還率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。

我們打算尋求批准，以推銷我們的產品候選人在美國和選定的外國管轄區。如果我們在一個或多個外國管轄區獲得批准，我們的產品候選人，我們將受到規則和法規在這些管轄區。在一些外國，特別是歐盟國家，生物製品的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能獲得產品候選人的營銷批准。此外，市場接受和銷售我們的產品候選人將在很大程度上取決於我們的產品候選人是否有足夠的保險和第三方付款的補償，並可能受到現有和未來的醫療改革措施的影響。

我們的僱員、獨立承包商、顧問、商業夥伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的僱員、獨立承包商、顧問、商業夥伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽行為，這些行為未能：遵守林業發展局和其他類似外國監管機構的法律；向林業發展局和其他類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐不當法律；或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們獲得美國食品和藥物管理局的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在這些法律下的潛在曝光率將大大增加，我們遵守這些法律的相關成本也可能大幅增加。這些法律可能會影響到，除其他外，我們的

目前與主要調查人員和研究病人的活動，以及建議和未來的銷售，營銷和教育計劃。特別是，醫療保健用品和服務的推廣、銷售和營銷，以及保健行業的某些商業安排，都要遵守廣泛的法律，以防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户獎勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不適當地使用在臨牀試驗中招募病人過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。不一定能夠查明和制止僱員和其他方面的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因不遵守這些法律或條例而採取的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

如果我們不遵守環境、健康和安全方面的法律和條例，我們可能會受到罰款或處罰，或招致可能對我們的業務產生重大不利影響的費用。

{Br}我們須遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的行動包括使用危險、放射性和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料而對僱員造成傷害的費用和開支，但這種保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能就我們儲存或處置危險和易燃材料(包括化學品和生物材料)而向我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守現行或未來的環境、衞生和安全法律和條例，我們可能會承擔大量費用。這些現行或未來的法律和條例可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律和條例也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

管理我們今後可能擁有的任何國際業務的法律和條例可能會使我們無法在美國境外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們制定和實施代價高昂的遵守計劃。

我們目前在美國和丹麥有業務，我們與歐洲其他地區以及美國的商品管理組織保持關係，以生產我們的產品候選產品。如果我們進一步擴大我們在美國以外地區的業務，我們就必須在我們計劃開展業務的每一個新的司法管轄區遵守許多法律和條例。建立和實施符合國際商業慣例的方案費用高昂，這種方案難以執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。我們不能保證我們的遵守政策和程序已經或將是足夠的，也不能保證我們的董事、官員、僱員、代表、顧問和代理人沒有和不會從事我們可能對其負責的行為，我們也不能向你保證，我們的商業夥伴沒有、也不會從事可能對他們履行對我們的合同義務的能力產生重大影響的行為，甚至導致我們對這種行為負有責任。

“反海外腐敗法”禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響

外國實體為協助個人或企業獲得或保留業務而作出的任何行為或決定。“反海外註冊會計師”還規定證券在美國上市的公司必須遵守某些會計規定，要求該公司保持準確、公正地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括國際子公司，併為國際業務制定和維持適當的內部會計控制制度。“反賄賂法”的反賄賂規定主要由司法部執行。證券交易委員會(SEC)參與執行“反海外腐敗法”的賬簿和記錄規定。

遵守“反海外腐敗法”既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，“反海外腐敗法”對製藥業提出了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府經營，醫生和其他醫院僱員被視為外國官員。向醫院支付的與臨牀試驗和其他工作有關的某些款項被認為是對政府官員的不當付款，並導致了“反海外腐敗法”的執法行動。

各種法律、法規和行政命令也限制在美國境外使用和傳播或與某些非美國國民分享為國家安全目的分類的信息以及與這些產品有關的某些產品和技術數據。如果我們擴大在美國以外地區的存在，將需要我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能使我們無法在美國以外開發、製造或銷售某些藥品和產品，這可能限制我們的增長潛力，增加我們的發展成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會造成重大處罰，包括暫停或禁止政府訂約。違反“反海外腐敗法”或其他出口管制、反腐敗、反洗錢和反恐法律或條例，可導致重大的民事和刑事處罰。僅根據“反海外腐敗法”提出的起訴就可能導致中止與美國政府做生意的權利，直到未決的索賠得到解決為止。對違反“反海外腐敗法”的定罪可能導致長期喪失作為政府承包商的資格.由於我們未能履行有關國際商業慣例的法律所規定的任何義務，政府合同或關係的終止將對我們的業務產生不利影響，損害我們的聲譽和採購政府合同的能力。美國證交會還可能因違反“反海外腐敗法”的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。

税制改革法案的影響可能會對我們或我們的股東產生負面影響。

2017年12月20日，國會通過了“税務改革法案”，而在2017年12月22日，特朗普總統簽署了“税務改革法案”，使之成為法律。“税務改革法案”對適用於個人和實體(包括公司)的美國聯邦所得税規則進行了重大修改。“税務改革條例草案”對我們的影響，包括但不限於我們利用淨經營虧損結轉的能力，以及對我們普通股的任何投資，都有很大的不確定性。對於自2017年12月31日以後的納税年度發生的虧損，我們可以用來抵消應税收入的淨營業虧損額限制在我們應納税所得額的80%以內。你應該就美國聯邦税收改革的現狀及其對我們普通股投資的潛在影響與你的税務顧問進行協商。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保這些權利和技術得到保護。

我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和維護專利、商標和商業祕密權利，保護我們的產品候選者、產品和相關專利技術、它們各自的組成部分、配方、用於製造它們的方法和處理方法，以及成功地捍衞這些專利免受第三方的挑戰。我們能否阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提議出售或進口我們的產品候選人或產品以及相關的專有技術，取決於我們在涉及這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密之下擁有多大的權利。

專利過程是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的成本或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能無法在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。我們的待決和未來專利申請可能不會導致已頒發的專利，以保護我們的產品候選人，產品或相關技術，在全部或部分。此外，我們現有的專利和今後獲得的任何專利可能不足以阻止其他人使用我們的技術或開發競爭的產品或產品及相關技術。

我們目前依賴於MSK授權的專有技術，並可能在未來依賴其他第三方許可。如果我們失去了現有的許可證，或者無法從msk或其他第三方獲得或許可額外的所有權，我們可能無法繼續開發我們的產品。

我們目前-許可某些知識產權從MSK。將來我們可以從其他許可人那裏獲得知識產權許可.我們依靠這些許可人中的某些人提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權。我們對這些活動或任何其他可能與我們持有許可的知識產權有關的知識產權都有有限的控制權。例如，我們不能確定這些許可人是否已經或將按照適用的法律和條例開展此類活動，或將產生有效和可執行的專利和其他知識產權。我們對許可人以何種方式對知識產權的第三方侵權人提起侵權訴訟，或為我們獲得許可的某些知識產權進行辯護，都有有限的控制權。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不如我們自己進行的那樣激烈。

我們的業務增長可能在一定程度上取決於我們獲得或許可的額外所有權的能力。例如，我們的程序可能涉及額外的產品候選，這可能需要使用第三方擁有的額外的專有權利。我們的產品候選人或產品也可能需要特定的配方，才能有效和高效地工作。這些提法可由他人擁有的知識產權涵蓋。我們可以開發含有我們的化合物和預先存在的藥物化合物的產品。這些藥物化合物可能被他人擁有的知識產權所涵蓋。FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供一個或多個與我們的產品候選產品配套的診斷測試。這些診斷性測試或測試可由他人擁有的知識產權涵蓋。我們可能不擁有或必須分享與任何其他方面合作獲得的知識產權，也不可能擁有與改進許可內產品或工藝有關的知識產權。

我們可能無法獲得或許可任何相關的第三方知識產權，我們認為這是必要的或重要的，我們的業務運作。我們可能無法以合理的成本或合理的條件獲得任何這些許可，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代辦法，這可能會帶來額外的費用和發展拖延，即使我們能夠開發出這種替代辦法，這可能是不可行的。即使我們能夠在這樣的知識產權下獲得許可，任何這樣的許可也可能是非排他性的，這可能允許我們的競爭對手獲得同樣的技術許可給我們。此外，我們有時與學術機構和其他機構(如MSK)合作，根據與這些機構的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一種選擇，通過談判獲得該機構因合作而享有的任何技術權利的許可。不管這樣的選擇，我們可能無法在指定的時間框架內或在我們可以接受的條件下談判許可證。如果我們不能做到這一點，該機構可能會提供知識產權給其他人，潛在地阻礙我們執行我們的計劃的能力。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權的權利或維持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄這類項目的發展，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

許可和獲取第三方知識產權是一種競爭性的做法，而那些可能比我們更穩固或擁有更多資源的公司，也可能正在實施許可或獲得第三方知識產權的戰略，我們認為這是必要的或有吸引力的，以便使我們的產品候選產品、產品和相關專利技術商業化。更多的老牌公司可能有競爭力。

由於他們擁有更大的規模和現金資源或更強的臨牀開發和商業化能力，因此比我們更有優勢。不能保證我們能夠成功地完成這類談判，並最終獲得我們可能尋求獲得的更多產品候選人的知識產權。

我們是與MSK和其他公司簽訂的許可協議的締約方，根據該協議，我們為我們的產品候選產品、產品和相關專利技術申請了關鍵專利和專利申請。這些現有的許可證對我們施加了各種努力、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務或以其他方式重大違反許可協議，我們的許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售此類許可知識產權所涵蓋的產品。此外，我們的許可人對我們提出的任何索賠都可能是昂貴和耗時的，轉移了關鍵人員對業務運作的注意力，或對我們的業務產生了重大的不利影響。

對專利的簽發、範圍、有效性、可執行性和價值的不確定性，以及今後在專利和其他知識產權保護方面可能發生變化的可能性，可能導致對我國以及經許可的知識產權的保護不足，或可能導致對第三方知識產權的指控或實際侵犯。

製藥和生物技術公司的專利地位一般是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，許多法律原則仍未得到解決。近年來，專利權一直是重大訴訟的主題。因此，我國專利權和許可專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值等方面都存在很大的不確定性。我們的待決和未來專利申請和許可專利申請可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發專利，保護我們的產品候選人、產品或相關技術，或有效地阻止其他國家將競爭性技術和產品商業化。美國和其他國家對專利法或專利法解釋的改變，可能會降低我國專利和許可專利的價值，或縮小我國專利保護的範圍。此外，外國的法律對我們的權利的保護程度可能與美國的法律不同。科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們不能肯定我們是第一個在專利或待決專利申請中提出要求的發明，也不能確定我們是第一個對這些發明提出專利保護的。此外，美國專利和商標局(USPTO)可能要求拒絕申請專利，並將其限制在另一項共同擁有或指定共同發明人的專利的期限內。因此，發行，範圍，有效期, 我們的專利和許可的專利權的可執行性和商業價值是高度不確定的。

最近或未來的專利改革立法可能會增加對我們和在許可的專利申請的起訴以及對已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。2013年3月，根據Leahy-Smith美國發明法案，美國從“先發明”轉向“先發明”系統。在“第一文件”制度下，假設可申請專利的其他要求得到滿足，第一位提出專利申請的發明人一般將有權獲得本發明的專利，而不論另一發明人是否早些時候發明了該項發明。“美國發明法”包括了對美國專利法的一些其他重大修改，包括影響專利申請起訴方式、重新定義現有技術和建立新的授予後審查制度的條款。這些變化的影響目前尚不清楚，因為USPTO最近才制定了與“美國發明法”有關的新條例和程序，而專利法的許多實質性修改，包括“第一文件”條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，其中所討論的關於具體專利的法律和新條例的適用性尚未確定，需要加以審查。然而，“美國發明法”及其實施可能增加對我們專利申請的起訴以及對我們已頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的商業和財務狀況產生重大的不利影響。在審查我們自己的專利申請和我們的許可專利申請時，第三方可以提出意見或提交專利。, 已公佈的專利申請或其他現有技術，可能影響所稱發明的可專利性。獲得專利保護的費用可能因上訴程序或口頭程序的需要而大幅增加，並可能導致專利未予頒發。我們可能參與反對、干涉、派生、事後審查、黨派間審查、單方面複審或其他具有挑戰性的程序。

我們的專利權或其他人的專利權，以及任何訴訟的結果都是高度不確定的。在任何這類程序中作出不利的決定，可能會縮小我們和在許可的專利權的範圍，或使其失效，允許第三方將我們的產品、產品候選和相關技術商業化，並與我們直接競爭，而不向我們付款，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或使產品商業化。

知識產權並不一定能解決所有潛在的威脅。

即使我們擁有的或持有許可的專利申請以專利的形式發佈，它們也不能以一種為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手與我們競爭或以其他方式提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手可以通過以非侵權的方式開發類似的或替代的技術或產品來規避我們擁有的或許可的專利。就專利的範圍、有效性或可執行性而言，專利的頒發並不是決定性的，我們擁有的和許可的專利可以在美國和國外的法院或專利局提出質疑。這種挑戰可能導致我們擁有的或持有許可的專利的專利要求被縮小、失效或無法執行，這可能限制我們阻止或阻止他人使用或使類似或相同的技術和產品商業化的能力，或限制我們的產品候選、產品和技術的專利保護期限。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和持有許可的專利組合可能不會使我們有足夠的權利排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化，或以其他方式為我們提供競爭優勢。

未來保護我們的所有權的程度是不確定的，因為法律手段只提供有限的保護，可能不能充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

此外，在經營過程中，我們決定不再追求某些產品或工藝，今後可能會再次這樣做。如果後來裁定我們的活動或產品候選人侵犯了任何第三方的知識產權，我們可能要承擔損害賠償、增加損害賠償或受到強制令的責任，其中任何一項都可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們也可能依靠商業機密來保護我們的技術，特別是當我們不相信專利保護是適當的或不可能獲得的時候。然而，商業祕密很難保護，我們對許可人、合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。雖然我們作出合理的努力來保障我們的商業機密，但我們的僱員、顧問、承建商、外部的科學合作伙伴和其他顧問，可能無意或故意向競爭對手披露我們的資料，或利用這些資料與我們競爭。此外，我們的競爭對手可以獨立地開發同等的知識、方法和訣竅.如果我們的機密或專有信息被泄露或被第三方，包括我們的競爭對手所獲得，我們在市場上的競爭地位將受到損害，這將對我們的業務產生重大的不利影響。

如果發現我們擁有或持有許可的任何專利無效或不可執行，或者如果我們無法充分保護我們的權利，這可能對我們的業務和我們商業化或許可我們的技術和產品候選人的能力產生重大的不利影響。同樣，我們目前擁有的專利和MSK授權的專利涉及我們的專利技術和我們的產品候選產品將在2021年至2035年的不同日期到期，而不考慮任何可能的專利期限調整、延長或補充保護。我們最早從MSK獲得的與我們產品相關的專利可能會在我們的第一個產品在美國獲得市場認可之前或者不久就到期。我國現有專利期滿後，可能喪失將他人排除在有關發明實踐之外的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生類似的實質性不利影響。我們擁有msk的專利申請或許可申請，涉及我們的專利技術或我們的產品候選產品，如果作為專利頒發，將於2021年至2038年到期，而不考慮任何專利。

可能的專利條款調整、擴展或補充保護。但是，不能保證USPTO或有關的外國專利局將批准這些專利申請中的任何一項。

由於與專利有關的訴訟或其他程序，我們可能會招致大量費用，而且我們可能無法保護我們對產品候選人、產品和技術的權利。

如果我們或我們的許可人選擇上法庭阻止第三方使用我們擁有的或在許可的專利中聲稱的發明，該第三方可以要求法院裁定專利無效和/或不應對該第三方強制執行。這些訴訟費用高昂，即使我們或他們(視情況而定)成功地阻止了這些專利的侵犯，也會耗費時間和其他資源。此外，有一種風險是，法院將裁定這些專利無效，而且我們或他們(視情況而定)沒有權利阻止他人使用這些發明。

還有這樣的風險，即使這些專利的有效性得到維持，法院也會以第三方的活動不侵犯我們擁有的或許可的專利為由拒絕阻止第三方。此外，美國最高法院改變了一些影響專利申請、授予專利和評估這些專利的資格或有效性的法律原則。因此，根據新修訂的資格和效力標準，可能會發現已頒發的專利含有無效索賠。根據修訂後的標準，我們擁有的或持有牌照的專利，可能會受到質疑及其後失效，或在美國專利貿易組織的訴訟程序中或在訴訟期間大幅收窄申索範圍，這亦可能令我們更難以取得專利。類似的考慮因素涉及在美國以外授予的專利，這些專利的有效性、可執行性和(或)保護範圍可能受到國家和(或)國際法律原則變化的影響。

我們，或我們的許可人，可能無法發現侵犯我們擁有的或在許可的專利，視情況，這可能是特別困難的製造工藝或配方專利。即使我們或我們的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或在許可的專利，我們或許可人(視情況而定)也可能選擇不對第三方提起訴訟或與第三方達成和解。如果我們或我們的許可人後來以專利侵權為由起訴該第三方，第三方可能有某些法律抗辯，否則將無法獲得，除非在最初發現侵權行為和提起訴訟之間有延遲。這種合法抗辯可能使我們或許可人無法對第三方強制執行我們擁有的或許可的專利，視情況而定。如果另一方質疑我們在擁有或授權的美國專利中的任何權利主張的可專利性，第三方可以要求USPTO對專利申請進行審查，例如在當事方間審查、單方面複核或授權後複審程序中。這些程序費用高昂，可能導致某些索賠範圍的喪失或整個專利的損失。除了潛在的USPTO複審程序外，我們還可能成為歐洲專利局(EPO)專利反對程序的一方，或其他外國專利局的類似程序的一方，在那裏，我們擁有的或許可的外國專利都會受到質疑。這些反對或類似程序的費用可能很大，可能會導致某些索賠範圍的喪失或整個專利的損失。在USPTO、EPO或其他專利局的不利結果可能導致我們喪失將他人排除在有關國家或管轄範圍內實施我們的一項或多項發明的權利。, 這可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能因與專利以外的知識產權有關的訴訟或其他訴訟而招致大量費用，而且我們可能無法保護我們對產品候選人、產品和技術的權利。

我們可以依靠商業祕密和保密或保密協議來保護我們的專有技術和技術，特別是當我們不認為專利保護是適當的或可獲得的。如果我們簽訂協議，規定僱員或第三方有保密或保密義務，以保護我們的專有技術和技術，這些保密義務可能會被違反，或者可能無法為我們的商業祕密或專有技術和訣竅提供有意義的保護。此外，儘管存在這種保密和保密協議，或其他合同限制，我們可能無法防止顧問、供應商、前僱員或現任僱員未經授權披露或使用我們的機密專有信息或商業機密。此外，在未經授權獲取、使用或泄露我們的商業祕密或技術的情況下，可能無法獲得充分的補救措施。

強制要求第三方非法獲取和使用我們的任何商業機密是昂貴和費時的，其結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意有效地保護商業祕密，或在與美國法律相同的程度上保護商業祕密。如果我們選擇上法庭阻止第三方使用我們的任何商業機密，我們可能會付出很大的代價。即使我們勝訴，這些訴訟也可能耗費我們的時間和其他資源。

第三方可以通過獨立開發或通過法律途徑獲取我們的商業祕密。這種事件的發生可能限制或妨礙我們以競爭方式生產或銷售我們的產品的能力，或對我們的業務產生重大的不利影響。

如果我們因侵犯第三方的專利或其他知識產權而被起訴，這將是昂貴和費時的，訴訟的不利結果可能對我們的業務產生重大的不利影響。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、銷售和銷售我們的產品或產品的能力，以及在不侵犯第三方所有權的情況下使用我們的專有技術的能力。美國和國外頒發的專利和待決的專利申請，屬於第三方所有，存在於與我們的產品候選人或產品有關的領域。隨着生物技術和製藥業的發展和專利的發放，其他人可能會聲稱我們的產品或產品侵犯了他人的專利權，這就增加了風險。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或其使用或製造方法。因此，由於在我們的領域內頒發了大量的專利和專利申請，第三方可能會聲稱他們擁有包括我們的產品候選者或產品、技術或方法在內的專利權。

此外，由於在美國的一些專利申請在專利簽發之前可能會保密，在美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，而且科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們不能肯定其他人沒有為我們擁有和許可的已發專利或我們的待決申請所涵蓋的技術提出專利申請，或者我們或(如果適用的話)許可人是第一個發明該技術的。我們的競爭對手可能已經並可能在未來提交專利申請，涉及我們的產品或技術，類似於我們的產品或技術。任何這類專利申請都可能影響我們擁有和持有許可的專利申請或專利所涵蓋的技術，這可能要求我們獲得涉及此類技術的已頒發專利的權利。如果另一方已就類似於我們擁有或許可的發明提出美國專利申請，我們或許可方可能必須參加USPTO宣佈的干涉程序，以確定美國的發明優先權。如果我們或我們的許可人之一是涉及美國對我們擁有或授權的發明的專利申請的干涉程序的一方，我們可能會花費大量的費用，轉移管理的時間和花費其他資源，即使我們是成功的。

在生物技術和製藥業中，涉及專利和其他知識產權的訴訟數量很大。我們可能會受到擁有專利或其他知識產權的第三方的訴訟或威脅，聲稱我們的產品候選者或產品和(或)專有技術侵犯、濫用或侵犯了他們的知識產權。

如果第三方聲稱我們侵犯了它的知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的提起和繼續所造成的任何不確定因素，都可能對我們籌集繼續開展業務所需資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、業務結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可以選擇質疑第三方的美國專利的可專利性，要求USPTO在單方面複核、當事方間審查或授予後審查程序中審查專利申請。這些訴訟費用高昂，可能耗費我們的時間或其他資源。我們可以選擇在EPO或其他外國專利局的專利反對程序中質疑第三方的專利。這些反對程序的費用可能很大，可能佔用我們的時間或其他資源。如果我們未能在USPTO、EPO或其他專利局取得有利的結果，我們可能會受到第三方的訴訟，聲稱該專利可能被我們的產品候選者、產品或專利技術所侵犯。

我們可能無法在全世界保護我們的知識產權和專利。

在全世界範圍內，對我們所有產品的候選產品或產品申請、起訴和辯護的費用都會高得令人望而卻步。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護但執行力度不如美國的地區。這些產品可能與我們的產品候選者或在我們沒有任何已頒發專利的管轄區內的產品競爭，而且我們的專利主張或其他知識產權可能不具有效力，也不足以防止它們相互競爭。許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥有關的知識產權保護，這可能使我們難以制止侵犯我們的專利或銷售競爭產品，從而侵犯我們的一般所有權。第三方提起訴訟，對我們在外國法域的專利權的範圍或有效性提出質疑，可能會造成大量費用，使我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守各種程序、文件提交、費用支付和政府專利機構規定的其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或消除。

{Br}USPTO和各種外國政府專利機構要求在專利起訴過程中和在專利頒發之後遵守若干程序、單據、費用支付和其他規定。我們不遵守這些要求可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在有關法域部分或完全喪失專利權。在這種情況下，競爭對手可能比我們的專利生效時更早進入市場，這將對我們的業務產生重大的不利影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的許可人、僱員、顧問或顧問錯誤地使用或泄露了其前僱主或其客户的指稱商業祕密。

在生物技術和製藥業中很常見，我們僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在的競爭者。雖然目前並無向我們提出的索償要求，但我們可能會被指這些僱員或我們無意或以其他方式使用或披露其前僱主的商業祕密或其他專有資料。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地就這類申索作出辯護，與知識產權申索有關的訴訟或其他法律程序，可能會令我們招致重大開支，並會分散我們的技術人員和管理人員的正常責任。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能對我們普通股的價格產生重大不利影響。這類訴訟或訴訟可大大增加我們的業務損失，並減少我們可用於發展活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源，足以進行有關的訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源大大增加。專利訴訟或其他與知識產權有關的程序的啟動和繼續所產生的不確定性可能對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

沒有獲得商標註冊可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們不成功地註冊我們的商標，我們可能在執行或無法執行我們的商標權利對抗第三方方面遇到困難，這可能會對我們的業務和我們在市場上有效競爭的能力產生不利影響。當我們為與產品候選人相關的商標提交註冊申請時，這些申請可能被拒絕，註冊商標可能無法獲得、維護或強制執行。在美國和外國的商標註冊程序中，我們可能會被拒絕。我們有機會對這些拒絕作出反應，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在美國專利和商標局以及許多外國法域的類似機構，第三方可能會反對待決的商標註冊申請或試圖取消註冊商標。可對我們的商標提起反對或取消訴訟，我們的商標註冊可能無法在這種訴訟中生存。

此外，我們建議在美國的任何產品候選人使用的任何專有名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已註冊或申請將擬議的專有名稱註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們提出的任何專利產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定一個符合適用商標法的適當專利產品名稱，而不侵犯第三方的現有權利，併為FDA所接受。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起名稱識別，這可能對我們的業務產生重大的不利影響。

我們依賴我們的商標，商標，服務商標，域名和標誌，酌情，我們的品牌市場，並建立和保持品牌認知度。我們依靠商標保護來保護我們的業務和我們的產品和服務。我們通常會根據商標、商標和服務商標的開發和使用，繼續註冊、續簽或酌情簽訂合同，並酌情保留、註冊和續訂域名。我們的註冊商標(如有的話)或未註冊商標、商號或服務商標可被質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯其他商標。在提供我們的產品的每個國家，都可能沒有或不可能尋求有效的商標保護，合同糾紛可能影響私人合同所管轄的商標的使用。同樣，並不是每個域名的變化都可以使用或註冊，即使是可用的。我們可能無法保護我們對這些商標、商標、服務商標和域名的權利，而我們需要在這些商標、商標、服務商標和域名中建立品牌識別。

我們感興趣的市場。雖然我們尋求保護我們在美國和其他國家使用的商標，但我們在獲得註冊和/或以其他方式保護這些商標方面可能不成功。如果發生這種情況，我們可能被禁止使用我們的名稱、品牌和商標，除非我們簽訂適當的特許權、許可或共存協議。從長遠來看，如果我們不能建立基於我們的商標、商標、服務商標和域名的名稱識別，那麼我們可能無法進行有效的競爭，從而對我們的業務造成重大的不利影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們的僱員人數有限，嚴重依賴我們的執行官員和顧問。我們未來的成功取決於我們是否有能力留住我們的高級管理人員和其他關鍵管理人員，以及吸引、留住和激勵合格的人員。失去他們的服務可能會對我們的生意造成實質性的損害。

我們高度依賴我們的行政管理成員以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。我們與任何一家公司簽訂的協議並不妨礙他們在任何時候終止與我們的工作。我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人的服務可能妨礙我們實現研究、發展和商業化目標。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。我們打算在紐約市大都會地區開展業務，該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部。對技術人員的競爭十分激烈，更替率可能很高，這可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人才的能力。我們預計，我們將需要從我們區域以外的地方招聘人才，這樣做可能代價高昂，而且難度很大。

為了吸引有價值的僱員加入和留在我們的公司，除了工資和現金獎勵外，我們已經並打算繼續提供股票期權和/或長期授予的限制性股票。隨着時間的推移，這些股權贈款對僱員的價值可能會受到我們無法控制的資本股票公允市場價值的重大影響，而且可能在任何時候都不足以抵消其他公司更有利可圖的出價。雖然我們與我們的主要僱員訂有僱傭合約，但這些僱傭協議提供即時僱傭，這意味着我們的任何僱員，不論是否有通知，均可隨時離職。

此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定研究、發展和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據諮詢或諮詢合同與其他實體的承諾，這可能會限制他們向我們提供。

我們期望擴大我們的發展和管理能力以及我們的銷售和營銷能力，因此，我們在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的業務。

我們預計我們的僱員人數和業務範圍將顯著增長，特別是在藥物開發、臨牀操作、監管事務以及潛在的銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、業務和財務制度，擴大我們的設施，並繼續徵聘和培訓更多合格的人員。由於我們有限的財政資源，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理業務的擴展或招聘和培訓更多的合格人員。我們業務的實際擴展可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能延誤我們業務計劃的執行，或擾亂我們的業務運作。

與我們普通股有關的風險

我們的執行官員、董事和主要股東擁有我們很大一部分股票的所有權，並將能夠對須經股東批准的事項施加重大影響。

截至2019年12月31日，我們的執行官員、董事和股東擁有我們現有普通股的5%以上，受益地擁有的股票約佔我們普通股的55.3%。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠控制提交給我們的股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇共同行動，他們就會控制董事的選舉和對我們全部或實質上所有資產的合併、合併或出售的批准。這種投票權的集中可能會推遲或阻止根據其他股東可能希望的條件收購我們的公司。

根據我們的公司章程文件和特拉華州法律的規定，收購我們可能對我們的股東有利，更困難，也可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們的現任管理層或董事會成員。

在我們經修正和重報的公司註冊證書和我們修訂和重述的章程中的規定可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的改變，包括否則你可能會因你的股票而獲得溢價的交易。這些規定也可能限制投資者未來願意支付的普通股價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事局負責委任我們的管理團隊成員，這些條文可能會使我們的股東更難以更換董事局成員，從而挫敗或阻止我們的股東企圖取代或撤換我們現時的管理層。除其他外，這些規定：

此外，由於我們是在特拉華州註冊的，我們受“特拉華州一般公司法”(DGCL)第203節的規定管轄，該節禁止擁有超過15%的未清有表決權股票的人在交易之日後三年內與我們合併或合併，除非以規定的方式批准合併或合併。

我們普通股的活躍交易市場可能無法維持，因此，你方可能很難出售我們普通股的股份。

2018年9月21日，我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們的普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會對我們的普通股市場價格造成下行壓力，從而影響我們的股東出售股票的能力。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者他們發佈對我們股票的負面評價，我們的股票的價格就會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的有關我們或我們業務的研究和報告。如果涉及我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評級，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一個或多個停止覆蓋我們的股票，我們的股票就會在市場上失去能見度，這反過來又會導致我們的股價下跌。

我們普通股的價格可能波動很大，可能會給購買我們普通股的人帶來很大的損失。

我們的股價可能會波動。整個股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了極大的波動，而這種波動往往與特定公司的經營業績無關。自從2018年9月21日我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易以來，我們的股票一直以每股15.17美元的價格交易，並在2020年3月10日之前高達36.29美元。由於這種波動，你可能無法出售你的普通股或高於你為它付出的價格。

我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

在過去，證券集體訴訟常常是在證券市場價格下跌之後對一家公司提起的。這種風險對我們來説尤其重要，因為製藥公司在最近幾年經歷了巨大的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致大量費用，轉移管理層的注意力和資源，從而損害我們的業務。

我們是一家“新興成長型公司”，適用於新興成長型公司的信息披露要求的降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是“就業法案”中定義的“新興增長公司”。我們可能會在五年內保持一家新興的成長型公司，或者直到我們有超過10.7億美元的年收入之前，我們的非附屬公司持有的股票的市場價值超過7.00億美元，或者我們在三年內發行了超過10億美元的不可轉換債券。只要我們仍然是一家新興的成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不要求遵守第404節的審計員證明要求，不要求遵守公共公司會計監督委員會可能通過的關於強制審計事務所輪調的任何要求，或對審計員報告的補充，提供關於審計和財務報表的補充信息，只允許提交兩年審定財務報表，相應地減少“管理層討論和分析財務狀況和業務結果”披露，減少關於高管薪酬的披露義務，免除就執行薪酬舉行不具約束力的諮詢表決的要求，並允許股東批准任何未經核準的黃金降落傘付款。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股更具吸引力。如果一些投資者認為我們的普通股不那麼有吸引力，我們的普通股的交易市場可能就會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更加波動。

此外，“就業法”規定，新興成長型公司可以利用較長的過渡期遵守新的或經修訂的會計準則。這使新興成長型公司能夠推遲採用某些會計準則，直到這些準則不適用於私營公司為止。我們不可撤銷地選擇不利用新的或經修訂的會計準則的豁免，

因此，我們將受到與其他非新興成長型公司相同的新會計準則或修訂會計準則的約束。

由於作為一家上市公司運作，我們的成本增加，我們的管理層需要投入大量時間用於新的合規倡議。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家“新興增長公司”之後，我們將承擔大量的法律、會計和其他開支，而我們作為一傢俬營公司並沒有承擔這些費用。此外，“薩班斯-奧克斯利法案”和隨後由證券交易委員會和納斯達克執行的規則對上市公司實施了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將大量時間用於這些遵守規定的倡議。此外，這些規則和條例增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規則和條例使我們獲得董事和高級官員責任保險變得更加困難和昂貴。

根據第404條，我們必須提供一份關於財務報告內部控制的管理報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告內部控制的認證報告。然而，雖然我們仍然是一家新興的成長型公司，但我們不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告內部控制的認證報告。為了遵守第404條的規定，我們參與了一個記錄、評估和測試我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘用外部諮詢人，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄對財務報告的內部控制是否充分，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試控制措施是否如文件所示運作，併為財務報告的內部控制實施持續報告和改進程序。我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法在規定的時限內得出結論，即我們對財務報告的內部控制按照第404節的要求是有效的。這可能導致金融市場對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能受到限制。

淨經營虧損結轉的運用取決於許多因素，包括我們未來的收入(這是無法保證的)，以及“税制改革條例草案”的影響。根據經修訂的1986年“國內收入法”第382和383條，或“守則”，如果一家公司經歷“所有權變動”(一般定義為某些股東在三年滾動期間的股權所有權累計變化超過50個百分點)，公司利用其變化前營業虧損結轉淨額和其他税前税前屬性抵消其應納税後應納税所得額的能力可能受到限制。該公司分析了截至2018年12月31日的382項所有權變動。由於年度限制很大，公司認為，由於第382節規定的所有權變動所造成的限制，更有可能沒有任何淨業務損失結轉到期。

由於我們預計在可預見的將來我們的股本不會支付任何現金紅利，因此，如果我們的普通股有任何資本增值，將是您唯一的收益來源。

我們從來沒有宣佈或支付我們的股本現金紅利。我們目前打算保留所有未來的收益，如果有的話，為我們的業務的增長和發展提供資金。此外，任何未來債務協議的條款可能會使我們無法支付股息。因此，資本增值，如果我們的普通股，將是您唯一的收益來源，在可預見的未來。

股東未來出售普通股可能會對當時我們普通股的市場價格產生不利影響。

在任何時候，在公開市場上出售我們的大量普通股都可能發生。這些出售，或市場上認為持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

根據1933年“證券法”第144條或“證券法”的規定，我們的普通股可以由我們的公開流通股持有人或受限制證券持有人出售。截至2020年3月10日，已發行普通股39，756，694股。在我們的普通股中，2018年首次公開發行(IPO)出售的690萬股和2019年發行的5134750股在公開市場上不受限制地自由交易。截至2020年3月10日，大約295萬股普通股的持有者有權在符合某些條件的情況下，要求我們提交有關其股票的登記報表，或將其股份列入我們可以為自己或其他股東提交的登記報表。一旦我們註冊這些股票，它們可以在上市時自由出售，但數量限制適用於附屬公司。我們還登記了6，200，000股普通股，可以根據我們的股權補償計劃發行。

此外，一般來説，根據規則144，在根據經修正的“交易法”註冊的公司中符合六個月持股期限的非關聯人，可以不受數量限制地出售其受限制的普通股，只要發行人符合“交易法”規定的所有報告，以便有足夠的公共信息。

附屬人員也可以出售其持有的至少六個月的普通股，但附屬人員必須滿足某些其他要求，包括銷售方式、通知要求和數量限制。持有普通股至少一年的非關聯人員可以出售其普通股，而不需要在公眾手中掌握最新的公開信息。今後根據規則144出售我們的公開流通股或受限制的普通股可能會對我們的普通股當時的市場價格(如果有的話)產生不利影響。

我們可以在融資、收購、投資或其他方面不時發行我們的普通股或可轉換為普通股的證券的額外股份。任何這樣的發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並導致我們普通股的交易價格下降。

我們經修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州的州法院，或者，如果特拉華州內沒有州法院擁有管轄權，則指定特拉華州聯邦法院，作為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和專屬論壇，這可能會阻止對我們和我們的董事、官員和僱員提起的訴訟。

我們經修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇另一法院，否則特拉華州法院(或者，如果法院沒有管轄權，特拉華州聯邦地區法院)是代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟的唯一和專屬的論壇，任何聲稱我們的董事、官員或僱員對本公司或股東負有的信託義務的訴訟，任何根據DGCL或我們修改和重述的公司註冊證書或修改和重述的附例對我們提出索賠的訴訟，或任何聲稱對我們提出受內部事務理論管轄的索賠的訴訟。這一專屬法院條款可能限制我們的股東在司法法庭上提出索賠的能力，而這些股東認為有利於與我們或我們的董事、高級官員或僱員發生糾紛，這可能會阻止對我們和我們的董事、高級官員和僱員提起此類訴訟。

項目1B未解決的工作人員評論。

沒有。

項目2.屬性.

我們的公司總部位於紐約，根據2018年1月10日的租賃協議，我們目前租用了4312平方英尺，自我們首次開始佔用該房地之日起五年屆滿。此外，根據2019年2月11日的租賃協議，我們租賃了位於新澤西州努特利的4，548平方英尺的辦公和實驗室空間，該租約將於2022年2月10日到期。

我們全資擁有的丹麥子公司Y-mAbs治療A/S根據2018年11月19日和2019年2月22日修訂的租賃協議，租賃了丹麥H rsholm約15，087平方英尺的辦公空間。租約可由我們在不早於2022年8月發出9個月通知後終止。房東不得在2024年4月之前終止租約。

我們相信，在商業上合理的條件下，今後將為我們的美國和丹麥地點提供適當的額外或替代空間。

項目3.法律程序

有時，我們可能會參與在我們正常的業務過程中產生的法律程序。我們目前不受任何法律程序的限制，我們也不知道有任何待決或威脅對我們進行的法律程序，我們認為這可能對我們的業務、經營結果或財務狀況產生不利影響。

項目4.礦山安全披露.

不適用。

第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行者購買股票證券。

關於我們普通股交易的某些信息

我們的普通股在納斯達克全球選擇市場上以“YMAB”的名義進行交易，自2018年9月21日以來一直公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

在2020年3月10日，我們在納斯達克全球精選市場上的普通股最近一次報告的售價是每股25.25美元。

持有我們普通股的人

截至2020年3月10日，共有38名持有我們普通股記錄的股東。此數字不包括以“代名人”或“街道”名稱持有股票的股東。

紅利

我們從來沒有宣佈或支付任何現金紅利，我們的股本。我們目前打算保留所有可用的資金和任何未來的收益，以用於我們的業務運作，並且預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何股息。任何日後宣佈分紅的決定，將由董事會酌情決定，並取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務條件和董事會可能認為相關的其他因素。

根據股票補償計劃授權發行的證券

關於我們的股權補償計劃的信息將包括在我們提交給SEC的關於2020年股東年會的最終委託書中，並以參考的方式納入其中。

未經登記的股本證券銷售和收益的使用

未註冊股本證券的近期銷售

在本年度10-K表報告所述期間，我們發行了下列未根據“證券法”登記的證券：

·2019年8月20日，我們根據2015年8月與一名醫生簽訂的股票贈與協議發行了40萬股股票，該醫生參與了MSK技術的開發，考慮到他以前的服務。

{Br}我們認為，根據“證券法”，根據“證券法”第701條，根據“證券法”第701條規定，發行人可根據“證券法”第701條的規定，根據與賠償有關的補償性福利計劃和合同免予登記，或依據第4(A)(2)節，作為不涉及公開發行的發行人的交易。證券的每一位接收者要麼收到關於我們公司的充分信息，要麼通過就業或其他關係獲得這些信息。沒有承銷商參與上述證券的發行。

收益的使用

2018年9月25日，我們完成了普通股的首次公開發行(IPO)，發行和出售了690萬股我們的普通股，價格為每股16.00美元，其中包括

充分行使承銷商購買額外股份的選擇權。我們從首次公開發行(IPO)獲得的總收入總計為1.104億美元，或扣除承銷折扣、佣金和發行費用後的淨收益總額約為9，980萬美元。美林、皮爾斯·芬納和史密斯公司以及考恩和公司擔任首次公開發行(IPO)的聯合賬面管理人。Canacord Genity LLC擔任首席經理，BTIG LLC擔任首次公開發行(IPO)的聯席經理。

在2019年11月1日，我們完成了我們的普通股的第二次公開發行，據此，我們以每股28.00美元的價格發行和出售了我們的普通股5，134，750股，其中包括充分行使承銷商購買更多股份的選擇權。我們從第二次公開募股中獲得總額為1.438億美元，或扣除承保折扣、佣金和提供費用後的淨收益總額約1.347億美元。摩根士丹利。摩根大通(J.P.Morgan)和美國銀行證券(BofA Securities)擔任二級公開發行(IPO)的聯合賬面管理人。韋德布什·帕克羅和H.C.Wainwright&Co.擔任第二次公開募股的共同經理。

任何承保折扣和佣金或提供費用都沒有發生或直接或間接支付給我們的董事或高級人員或其合夥人，或向擁有我們普通股10%或以上的人或我們的任何附屬公司支付，我們也沒有使用公開發行的任何淨收益直接或間接地向任何這類人付款。

我們已將公開發行的淨收益投資於現金和現金等價物。我們根據規則424(B)(5)於2019年10月31日向證券交易委員會提交的最後招股説明書中所述的收益使用計劃沒有發生重大變化。

截至2019年12月31日，我們有現金和現金等價物2.071億美元，而且我們沒有使用我們的第二次公開募股的任何淨收益。

發行人和關聯購買者購買股票證券的行為

在本年報所涵蓋期間，我們並沒有購買任何註冊股本證券。

項目6.選定的財務數據

下表列出了所述期間我們選定的綜合財務數據。我們得出截至2019、2018年12月31日和2018年12月31日終了年度的合併業務數據和截至2019年12月31日和2018年12月31日的綜合資產負債表數據，這些數據來自本年度報告其他部分的審計合併財務報表(表10-K)。我們從本年度報告中未包括的審定財務報表中得出2017年12月31日終了年度的選定財務數據。我們的歷史結果不一定表明今後任何時期的預期結果。您應閲讀下列選定的合併財務數據，以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中所載的更詳細的信息，以及本年度報告其他部分所列的合併財務報表和相關附註(表10-K. )

項目7.管理層對財務狀況和業務結果的討論和分析。

您應閲讀以下關於我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們所附的財務報表及其相關説明，這些説明載於本年度報表表10-K的其他部分。本年度報告中關於10-K表格的討論和分析或其他部分所載的一些信息，包括關於我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本年度報告表10-K中“風險因素”一節所述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中前瞻性陳述所描述或暗示的結果大相徑庭。為了便於表示，一些數字已在下面的文本中舍入。