美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-K

(馬克一號)

2019年12月31日終了的財政年度

或

佣金檔案編號：001-36644

卡里特拉生物科學公司

(“註冊章程”所指明的註冊人的確切姓名)

登記人電話號碼，包括區號：(650)電話號碼870-1000

根據該法第12(B)節登記的證券：

根據該法第12(G)節登記的證券：無

按照“證券法”第405條的定義，以支票標記表示註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。☐C_

如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)節提交報告，則用複選標記表示。☐C_

(1)已提交1934年“證券交易法”第13或15(D)節規定在前12個月內提交的所有報告(或要求註冊人提交此類報告的較短期限)；(2)在過去90天內一直受這類申報要求的約束。(2)在過去90天內，已提交了所有須由“證券交易法”第13或15(D)條提交的報告。C_☐

通過檢查標記説明註冊人是否以電子方式提交了在前12個月內根據條例S-T(本章第232.405節)規則要求提交的每個交互式數據文件(或在較短的時間內，註冊員必須提交此類文件)。C_☐

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。見“交易所法”規則12b-2中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義：

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。亞細亞☐

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”規則12b-2所定義的)。☐C_

根據註冊人在納斯達克全球選擇市場上的普通股收盤價，截至註冊人最近一季度完成的最後一個營業日，註冊人持有的普通股的總市值約為1.894億美元。

截至2020年3月4日，註冊官普通股流通股數量為64，683，621股。

以參考方式合併的文件

登記人與2020年股東年會有關的最終委託書將在本年度報告所涵蓋的表10-K所涵蓋的財政年度結束後120天內提交證券交易委員會，其中部分將以參考方式納入本年度報告關於表10-K的第III部分。

目錄

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關於前瞻性聲明的警告信息

這份關於2019年12月31日終了年度的10-K表格的年度報告載有1933年“證券法”第27A節或經修正的“證券法”第27A節或經修正的1934年“證券交易法”第21E節或“交易法”所指的前瞻性陳述，這些條款涉及我們的業務、業務、財務業績和條件，以及我們的計劃、目標和對商業經營以及財務業績和條件的期望。本文所載的任何非歷史事實的陳述，可視為前瞻性陳述。你可以用“預期”、“假設”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“應該”、“意志”、“會”等詞語來識別這些陳述，以及其他類似的表達方式，它們都是對未來事件和未來趨勢的預測或指示。這些前瞻性陳述是基於目前對我們經營的業務和行業的預期、估計、預測和預測，以及管理層的信念和假設，並不是對未來業績或發展的保證，而是涉及已知和未知的風險、不確定因素，以及在某些情況下我們無法控制的其他因素。因此，我們的任何或所有前瞻性陳述在本年度報告的表10-K可能會被證明是不準確的。可能對我們的業務運作及財務表現及狀況有重大影響的因素包括，但不限於, 本文中在“1A項-風險因素”項下描述的風險和不確定因素。我們敦促你在評估前瞻性陳述時仔細考慮這些因素，並告誡你不要過分依賴前瞻性陳述。前瞻性報表的依據是截至本年度報告提交日(表格10-K)所提供的信息。除非法律要求，我們不打算公開更新或修改任何前瞻性的聲明，以反映新的信息或未來事件或其他。不過，你應檢討我們會不時向證券交易委員會(SEC)或證券交易委員會(SEC)提交的報告中所描述的因素和風險。

2

第一部分

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於通過發現和開發針對細胞代謝的新型小分子藥物來對抗癌症和其他危及生命的疾病。腫瘤代謝和免疫腫瘤學已成為腫瘤藥物發現的新領域，近年來各領域治療藥物在臨牀上的成功為癌症患者創造了全新的潛在治療方法。通過我們獨特的方法，我們已經建立了一條廣泛的小分子藥物候選管道，目標是控制腫瘤細胞和免疫細胞代謝關鍵途徑的酶。我們有多個內部發現的臨牀階段化合物，它們都是酶抑制劑。雖然我們主要集中在腫瘤學上，但我們可能會在腫瘤學之外發展治療學，利用我們現有的免疫細胞代謝專門知識來治療那些沒有得到滿足的疾病。

通過改變基本代謝途徑的基因突變，癌細胞可以獲得不受控制的生長能力，但它們也會獲得營養依賴，從而將它們與正常細胞區分開來。通過抑制癌細胞的特定代謝途徑來靶向這些營養依賴是阻止腫瘤無控制生長的一種新的治療方法。我們的主要產品候選產品telaglenastat(CB-839)利用了許多癌症對營養谷氨醯胺的嚴重依賴來促進生長和生存。我們相信，替拉司他有潛力成為一種重要的新型治療藥物，具有治療廣泛癌症的新機制，是第一個進入臨牀試驗的選擇性變構谷氨醯胺酶抑制劑。我們保留對telaglenastat的所有商業權利，並已被授予美國專利，其中包括到2032年為止，telaglenastat的物質覆蓋構成。

我們目前正在開發與標準療法結合，在一組選定的實體腫瘤中使用telaglenastat。我們的鉛發展途徑是腎細胞癌，在腎細胞癌中我們正在評估康塔塔試驗(NCT 03428217)中的telaglenastat，這是一項全球性的隨機雙盲試驗，旨在評估替拉司他汀聯合卡博扎替尼(Cabozantinib)與安慰劑加卡博扎替尼(Cabozantinib)聯合使用的安全性和有效性。通過盲目的獨立檢查，主要終點是無進展生存(PFS)，而一個關鍵的次要端點是總體生存。審判是出於註冊目的而設計的。美國食品和藥物管理局(FDA)已批准將替拉司他(Telaglenastat)與卡博扎替尼(Cabozantinib)聯合使用，用於治療曾接受過一兩次治療的轉移性腎癌患者。康塔塔試驗於2019年10月完成了444名患者的登記工作，我們計劃在2020年第三季度末或第四季度報告對線的療效和安全數據。在2019年6月，我們報告了隨機、雙盲、安慰劑對照的telaglenastat的ENTRATA研究結果，該研究達到了其主要終點。ENTRATA在一項隨機試驗中為替拉司他司他的概念提供了第一個臨牀證據。

我們還計劃研製替拉司他汀治療NRF 2/Keap 1突變型非小細胞肺癌(NSCLC)。眾所周知，NRF 2/Keap 1通路通過調節活性氧(ROS)，使細胞高度依賴谷氨醯胺酶活性，推動某些癌症的發展，其中包括很大一部分非小細胞肺癌(NSCLC)。我們計劃在2020年上半年開始一項隨機的安慰劑對照試驗(NCT 04250545)，治療非鱗狀非小細胞肺癌患者中存在Keap 1或NRF 2基因突變的腫瘤。我們將評估替拉司他司他加彭溴利祖單抗和標準化療與安慰劑與彭溴利唑單抗和標準化療的結合。我們計劃在2021年提供這次試驗的中期數據。

我們的候選產品INCB 001158是精氨酸酶的口服抑制劑，精氨酸是T細胞的關鍵代謝營養素。INCB 001158是由卡里特拉發現的，目前正在與英特公司共同開發，用於腫瘤學和血液學適應症，目前正在進行1/2期試驗，作為一種單一療法，並與其他抗癌藥物聯合使用。精氨酸是一種營養物質，對機體抗癌免疫細胞(如細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞(NK))的激活和增殖至關重要。在母胎免疫耐受等生理環境中，精氨酸介導的精氨酸耗竭在抑制免疫系統中起着重要作用。但在許多腫瘤中，表達精氨酸酶的髓樣細胞聚集並維持免疫抑制環境，阻斷T細胞和NK細胞殺傷癌細胞的能力。我們已經證明，表達精氨酸酶的髓樣細胞可在肺癌、胃腸道、膀胱、腎、鱗狀細胞頭頸部和急性髓系白血病中積聚。我們認為精氨酸酶抑制劑可以通過恢復精氨酸水平來促進抗腫瘤免疫反應，從而激活機體自身的免疫細胞，包括細胞毒性T細胞和NK細胞。

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精氨酸酶抑制劑在治療囊性纖維化方面也有潛力；因此，我們選擇了獨特的口服精氨酸酶抑制劑CB-280，用於治療囊性纖維化或CF患者。它是一種新型口服精氨酸酶抑制劑，屬於卡里特拉公司所有。我們完成了第一階段單次劑量試驗，以評估健康志願者口服CB-280的安全性、耐受性和藥動學特徵，並計劃在2020年上半年對CF患者開展一項研究。我們計劃在2021年提供這次試驗的數據。

我們是一家完全集成的生物製藥公司，具有生物和化學方面的專業知識，我們正在進行的研究工作集中在為治療癌症和其他危及生命的疾病尋找更多的產品候選產品。我們發現並開發了臨牀候選的CB-708，這是一種有效的、選擇性的口服小分子，可以抑制CD 73，這是一種將一磷酸腺苷轉化成免疫抑制劑腺苷的酶。我們還開發了一種新的腫瘤免疫腫瘤學研究方法，即一流的、有效的、口服的IL4I1抑制劑。

我們的戰略

我們的目標是成為新的小分子藥物的發現、開發和商業化的領先者，以解決因影響腫瘤和免疫細胞生物學的疾病而無法滿足的醫療需求。利用我們的腫瘤和免疫代謝專業知識的潛在廣泛適用性，我們的主要重點是腫瘤學，儘管我們可以在腫瘤學之外機會主義地發展治療學，我們可以利用現有的專門知識來治療那些沒有得到滿足的疾病。我們正處於早期計劃階段，準備建立一個商業團隊，如果獲得批准，我們將成功地執行我們為RCC提供的遠程電信的商業化計劃。我們戰略的關鍵要素是：

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我們的研究和發展計劃

下表總結了我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗為我們的領先項目。我們還打算從我們在這些領域的研究和發現工作中開發出更多的產品候選產品。

腫瘤治療藥物的進展

癌症的特點是身體中異常細胞的不受控制的生長，導致重要器官的侵入和死亡。與正常細胞不同的是，癌細胞是在沒有外部信號的情況下才能增殖。癌細胞通過改變蛋白質表達或功能的基因改變而獲得了這種能力。侵襲性腫瘤，也稱為轉移性腫瘤，是對患者最大的威脅，通常有多個基因突變、缺失或擴增，編碼調控細胞生長的關鍵蛋白。這些改變使癌細胞得以生長，侵入其他組織，並避免機體免疫系統的識別和破壞。

最初，腫瘤的藥物治療使用非特異性的細胞毒性藥物，針對所有快速分裂的細胞，包括正常細胞。這些非特異性的細胞毒性藥物具有抗腫瘤作用，但它們的使用往往受到嚴重毒性的限制。隨着對使癌細胞茁壯成長的蛋白質和途徑的理解不斷髮展，新的更有針對性的藥物被開發出來，阻止在癌細胞中激活的特定蛋白質。

腫瘤代謝和腫瘤免疫學是治療學發展的兩個新興領域，可以解決治療多種突變或難以抑制突變所帶來的挑戰。在許多具有不同突變背景的癌症類型中，可以觀察到癌細胞代謝途徑的某些基本變化。新興的治療藥物，可以利用這些代謝的變化，有潛力廣泛地作用於許多癌症。同樣，基因上不同的腫瘤類型已經形成了逃避機體免疫系統破壞的機制。我們相信，有更多的機會發展新的治療方法，可以進一步提高免疫系統的抗癌能力，無論是作為單一藥物，還是與批准的治療方法相結合。

靶向腫瘤細胞代謝的理論基礎

癌細胞通過積累控制生長和存活的重要基因的基因改變，獲得快速生長和擴散到體內新部位的能力。這些相同的基因變化也會導致癌細胞內代謝途徑的改變，從而促進對能量的高需求，併產生快速所需的新蛋白質、脂質、RNA和dna。

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擴散。我們和其他人觀察到，許多類型的癌細胞對特定的代謝途徑有一種獨特的依賴，而正常細胞則不那麼依賴這些途徑。因此，當這些代謝途徑被阻斷時，癌細胞基本上會缺乏關鍵的營養，停止生長或死亡，而正常細胞則基本不受影響。

重組代謝信號通路是許多癌症的特徵。靶向共代謝是阻斷腫瘤生長的一種新的治療方法。許多癌細胞過度消耗營養素，如谷氨醯胺和葡萄糖，以滿足日益增加的代謝需求。谷氨醯胺是腫瘤細胞生長代謝所需的重要燃料。谷氨醯胺酶催化谷氨醯胺轉化為穀氨酸，並經常在癌症中過度表達。腫瘤細胞可以通過對原癌基因信號的反應而依賴谷氨醯胺酶，因此谷氨醯胺酶是腫瘤治療的新靶點。

我們的節目

我們的谷氨醯胺酶抑制劑計劃

50多年來，大多數癌細胞都需要谷氨醯胺才能茁壯成長。谷氨醯胺酶將谷氨醯胺轉化為穀氨酸，這是細胞幾種基本功能所必需的氨基酸。許多癌細胞與正常細胞不同，依賴於谷氨醯胺酶來製造足夠數量的穀氨酸來生長和存活。這種對谷氨醯胺酶途徑的高度依賴可能是由於在癌細胞中交替使用三羧酸循環(也稱為TCA或Krebs循環)來產生細胞生長和存活所需的能量和代謝中間體。移植瘤中谷氨酰胺酶抑制導致腫瘤縮小，下游代謝中間體(氨基酸、核苷酸和谷胱甘肽)明顯減少，而這些代謝中間體在正常組織中基本不受影響。這支持了我們的假設，即谷氨醯胺酶抑制劑可以選擇性地針對腫瘤。結合以生長因子受體和下游信號通路為靶點提高腫瘤細胞葡萄糖利用率的治療藥物，可以阻斷腫瘤細胞對葡萄糖和谷氨醯胺的利用，我們認為這可以提供更高的治療效益。

在免疫應答過程中，T細胞代謝部分類似於癌細胞的代謝，同時對葡萄糖和谷氨醯胺的需求也顯著增加。活化後T細胞上Pd-1檢查點的表達抑制了葡萄糖的攝取和利用，阻斷了細胞的快速增殖。阻斷PD-L1或PD-1的檢查點抑制劑恢復T細胞利用葡萄糖的能力.然而，T細胞需要葡萄糖和谷氨醯胺才能增殖.我們認為，谷氨醯胺的積累通過抑制腫瘤細胞谷氨醯胺酶具有間接作用，為T細胞和NK細胞提供所需的營養。由於T細胞增殖與腫瘤細胞增殖不同，T細胞增殖不受telaglenastat的明顯抑制，因此我們認為，與PD-L1/PD-1檢查點抑制劑聯合使用，可以支持細胞毒免疫細胞在缺乏營養的腫瘤微環境中活化和增殖，增強抗腫瘤反應。

谷氨醯胺酶抑制劑Telaglenastat(CB-839)

我們的主要產品候選產品telaglenastat利用了許多癌症對營養谷氨醯胺的明顯依賴性來促進生長和生存。Telaglenastat是一種新型的選擇性谷氨醯胺酶抑制劑，它能阻斷腫瘤細胞中谷氨酰胺的消耗，並在臨牀前的研究中顯示出與多種抗癌療法的協同抗腫瘤作用。

許多腫瘤細胞依賴於這種代謝途徑來生長和生存。Telaglenastat的目標是一個對谷氨醯胺酶具有高度特異性的變構結合位點。谷氨醯胺酶的抑制阻止谷氨醯胺發揮其在核酸合成、DNA修復、細胞週期進程、能量生成和保護免受氧化應激等方面的關鍵作用。在臨牀前的研究中，Telaglenastat與多種抗癌療法結合使用會產生協同抗腫瘤作用。由於telaglenastat具有多種影響細胞代謝的機制，它與多種不同的藥物結合，包括酪氨酸激酶抑制劑、mTOR抑制劑、化療藥物(如鉑類藥物和紫杉烷類)、免疫檢查點抑制劑、CDK 4/6抑制劑和PARP抑制劑，對多種不同的腫瘤類型都有抗腫瘤作用。

Telaglenastat與谷氨醯胺結合活性位點不同，與谷氨醯胺酶上的一個位點結合，使之成為一種高度選擇性和獨特的變構抑制劑。Telaglenastat的耐受性很好，部分原因在於這種選擇性。我們相信，替拉司他有潛力成為一種重要的新型治療藥物，具有治療廣泛癌症的新機制，是目前臨牀試驗中第一種選擇性變構谷氨醯胺酶抑制劑。我們保留對telaglenastat的所有商業權利，並已獲得美國專利，該專利為telaglenastat提供了2032年以前的物質覆蓋構成，以及在其他地區申請/頒發的專利。

2014年2月，我們啟動了三項第一階段臨牀試驗，以評估替拉司他在實體腫瘤和血液病患者中的安全性和耐受性。這些試驗中的大多數患者都是複發性的，並且無法接受多種批准的治療。這些研究表明，藥物濃度一般隨劑量的增加而增加，而血中特來那司他汀濃度的增加與血小板和腫瘤中谷氨酰胺酶抑制作用的增加有關。泰拉司他在血液中的半衰期約為4小時。我們觀察到，這種給藥方案在穩態給藥時提供了足夠的谷氨醯胺酶抑制作用，並且平均暴露量高於我們所針對的水平。Telaglenastat以每日兩次的方式服用。

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Telaglenastat通常具有良好的耐受性，使用劑量可達1000毫克，每日兩次或三次。迄今觀察到的單藥替拉司他的主要治療毒性包括疲勞、胃腸道事件(噁心、嘔吐和便祕)、肝功能測試升高，或LFT和光恐懼症。這些不良反應大多是輕微到中度(1/2級)的嚴重程度。

替拉司他在腎細胞癌中的應用價值

需要新的治療方案來減緩疾病進展，提高晚期腎癌患者的整體生存率。轉移性腎癌與低生活質量和高死亡率有關，5年生存率為12%。據美國癌症協會(AmericanCancerSociety)估計，到2020年，美國將有73，750例新的腎癌病例被確診。這是男性診斷出的第六大最常見癌症。約16%的腎癌患者存在轉移性疾病，但40%的患者在局部腎癌的外科治療後出現轉移性疾病。儘管最近在抗血管生成和免疫治療方面取得了新的進展，但仍需要具有新的作用機制的新藥物。

RCC通常表現出基因驅動的代謝改變，這增加了他們對谷氨醯胺的依賴，從而創造了開發針對谷氨醯胺代謝的新型藥物的機會，可以改善患者的預後。透明細胞癌是最常見的RCC亞型，佔75%-85%，與VHL抑癌基因失活密切相關，可通過HIFs(缺氧誘導轉錄因子)激活缺氧相關通路。缺乏VHL的細胞和腫瘤依賴於谷氨醯胺，因為HIF介導的從葡萄糖中生成脂肪酸的能力喪失，這是一種對谷氨醯胺缺乏敏感的特性。靶向治療，剝奪缺乏VHL的RCC細胞谷氨醯胺，可以證明是有益的治療VHL缺陷腫瘤。因此，我們認為大多數RCC腫瘤患者對谷氨醯胺酶的抑制作用會增加。

替拉司他的發展計劃包括兩個階段的隨機雙盲，安慰劑對照的臨牀試驗，替拉司他用於治療腎癌。Telaglenastat正在調查中的縣審判(NCT 03428217)，這是為登記目的而設計的。這是一項由444名患者組成的全球隨機雙盲試驗，目的是評價替拉司他聯合卡博扎替尼與安慰劑與卡博扎替尼聯合治療晚期透明細胞癌患者的安全性和有效性，這些患者曾接受過一到兩種系統治療，包括至少一種血管內皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑或尼伏魯馬和ipilimumab的聯合治療。通過盲目的獨立檢查，主要端點是PFS，一個關鍵的次要端點是總體生存。患者將按國際轉移性腎癌數據庫聯盟(IMDC)、風險類別和抗PD(L)1治療前治療進行分層。這項研究有85%的能量顯示，無進展生存率提高了31%。為支持對Cantata的審判，Exelixis公司。已經和我們簽訂了一份物質供應協議。美國食品和藥物管理局(FDA)已批准將替拉司他(Telaglenastat)與卡博扎替尼(Cabozantinib)聯合使用，用於治療曾接受過一兩次治療的轉移性腎癌患者。我們在2019年10月完成了嘉年華試驗的註冊，我們預計將在2020年第三季度末或第四季度發佈頂級業績。

Cantata審判是在特拉格拉司他與卡博扎蒂尼聯合在農村合作委員會完成第1b階段審判之後啟動的。在12例可評價的晚期腎癌患者中，10例為透明細胞型，2例為乳頭型，100%為腫瘤縮小和疾病控制。透明細胞患者的有效率為50%，與卡博扎替尼單藥治療的歷史數據相比，Exelixis流星試驗的總有效率為17%。參加本試驗的患者患有晚期或轉移性疾病，並接受了三種治療的中位數，其中包括酪氨酸激酶抑制劑、mTOR抑制劑和免疫檢查點抑制劑。患者口服替拉司他600~800毫克，每日兩次，同時口服卡布沙替尼60毫克，每日一次。

ENTRATA試驗(NCT 03163667)是一項第二階段隨機雙盲試驗，目的是評估替拉司他聯合安定與安慰劑聯合治療晚期透明細胞腎癌患者的安全性和有效性，這些患者至少接受了兩種系統治療，包括至少一種VEGFR靶向酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。患者按2：1比例隨機分為兩組。試點於2017年8月開始招生，2019年1月完成招生工作。這項試驗在美國的多箇中心招募了69名患者，並於今年早些時候公佈了結果。兩個治療武器之間的主要人口統計數據是平衡的。接受治療的患者接受了大量的預先治療，中位治療前三行為晚期轉移性疾病，其中70%(分別為72%對65%)有兩個或兩個以上的TKI，68%(70%vs.65%)有中/差的MSKCC預後評分。88%的患者曾接受PD-1/PD-L1治療(91%對83%).將Telaglenastat添加到Everolimus中位後，將中位PFS增加一倍至3.8個月，而僅對Everolimus則為1.9個月，並將疾病進展或死亡的風險降低了36%(HR=0.64，p=0.079單側)。試驗的主要終點是每位研究人員的PFS，其預定閾值為p≤0.2，單側。實體瘤1.1版(RECIST v.1.1)的總體療效評價標準為2.2%vs.0，穩定型為56.5%比47.8%。整體生存的次要終點尚未成熟。

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在含替拉司他的手臂中，所有級別不良事件的發生頻率與僅依洛莫司的相當。3級或以上不良反應發生率為80.4%的患者發生在telaglenastat+everolimus手臂，而在Everolimus+安慰劑臂的患者中，有60.9%的患者發生了不良事件。最常見的≥3級不良事件分別為貧血(17.4%比17.4%)、肺炎(6.5%比4.3%)、腹痛(6.5%比0%)、血小板減少(6.5%比0%)和疲勞(4.3%比8.7%)。導致停止任何研究藥物的不良事件具有可比性(28.3%對30.4%)。

本文於2018年1月介紹了替拉司他聯合艾氏靈治療腎癌的1b期試驗結果。對24例患者進行了治療，中位數為3次，並對其療效進行了評價。92%(92%)的患者經歷了疾病的控制，包括1例部分緩解和21例穩定的疾病。中位無進展生存期為5.8個月，這與這一患者羣體的歷史數據相比是有利的。患者口服替拉司他400~800毫克，每日兩次，同時口服10毫克，每日一次。特來那司他加到全劑量的艾弗洛利莫司已經被很好地容忍了，與已知的僅依洛利莫司相似的安全簡介。

在我們的實體腫瘤一期臨牀試驗的劑量擴張階段，Telaglenastat被評價為一組RCC的單藥治療。21例療效可評價的腎癌患者，採用單藥替拉司他治療，每日兩次。1例患者取得部分反應，目標病灶顯著減少(32%)，包括患者的廣泛淋巴結腫大的顯着改善。共有10例患者表現為病情穩定或更好。

替拉司他聯合NRF 2/Keap 1通路突變治療非小細胞肺癌(NSCLC)的療效觀察

美國癌症協會(AmericanCancerSociety)的數據顯示，肺癌是最常見的癌症之一，預計到2020年，美國新增病例約228，820例，死亡人數為135，720人。非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，佔所有肺癌診斷的84%。NRF 2/Keap 1通路突變是非小細胞肺癌患者原發性耐藥的主要驅動因素，約有20-25%的非小細胞肺癌患者發生NRF 2/Keap 1基因突變。最近提出的臨牀數據表明，通過失去Keap 1功能激活這一途徑，在接受一線護理標準、化療或化學免疫治療的NSCLC患者中，結果非常差。在最近發表的一項觀察性研究(Skoulidis，ASCO 2019)中，接受標準護理第一線化療治療的Keap 1基因改變患者的存活時間與未發生突變的患者相比，有統計學意義(7.8個月vs 20.4個月，p=0.002)。

激活NRF 2/Keap 1通路的突變可以促進某些癌症的發展，包括相當比例的NSCLC和HNSCC。增殖性腫瘤具有代謝活性，可積累較高水平的活性氧(ROS)。NRF 2/Keap 1通路的激活誘導了許多基因的表達，使腫瘤能夠更好地管理這些高水平的ROS。這些激活基因中的一個關鍵子集調控谷氨醯胺的攝取和代謝，以及谷胱甘肽的合成，從而使存在這些突變的腫瘤依賴於谷氨醯胺酶的活性。多個體內前模型已經證明，該途徑的激活，通過失去Keap 1功能或功能增益的NRF 2突變，加速腫瘤的形成和擴散。NRF 2/Keap 1通路的激活除了使腫瘤模型更具侵略性外，還使其對telaglenastat對谷氨醯胺酶活性的抑制非常敏感。對非小細胞肺癌患者腺癌基因的分析表明，NRF 2/Keap 1基因突變在腫瘤發生早期發生。在非小細胞肺癌人羣中，明確的機械原理、強大的臨牀前數據和高未滿足的醫療需求促使了一項隨機的臨牀研究，該研究將評估telaglenastat，並結合一線NSCLC患者的護理標準進行化學免疫治療，這些腫瘤中存在Keap 1或NRF 2中激活該通路的突變。隨機雙盲試驗將納入約120例IV期非鱗狀非小細胞肺癌患者，NRF 2或Keap 1突變由下一代測序確定。患者將被隨機分為服用替拉司他司他或安慰劑，並與彭布魯克利蘇單抗聯合使用。, 卡鉑和培美曲塞。這項研究將包括一個初步的安全運行期.共同的主要終點是安全和調查人員評估無進展生存，並計劃進行臨時分析。這項試驗預計將於2020年上半年開始。

替拉司他與他拉唑巴利(Talzenna)聯合應用的評價

2018年10月，我們宣佈與輝瑞公司合作，評估聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑他拉唑巴利(Talzenna)和替拉司他司他(Telaglenastat)聯合治療腎癌和三陰性乳腺癌的雙重機制。PARP抑制劑阻斷了單鏈DNA斷裂的修復，並且是DNA修復突變的有效的癌症藥物。Telaglenastat與PARP抑制劑協同作用，抑制DNA合成，增強DNA損傷，阻止癌細胞增殖。替拉司他與PARP抑制劑的結合在一些臨牀前癌症模型中顯示出協同作用，包括RCC、TNBC、CRC、NSCLC、卵巢癌和前列腺癌。對於有或沒有DNA修復突變的患者，有發展聯合治療的潛力。基於這些數據，我們於2019年3月在RCC和TNBC患者中啟動了一項關於telaglenastat和talazoparib聯合應用的1/2期臨牀試驗。

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替拉司他聯合巴比西利布的評價

2018年10月，我們宣佈與輝瑞公司合作，評估CDK 4/6抑制劑Palbociclib(Ibrance)與telaglenastat聯合治療KRAS突變性大腸癌和KRAS變異非小細胞肺癌患者的療效。臨牀前期研究表明，替拉司他通過促進細胞週期阻滯和阻斷癌細胞增殖，與CDK 4/6抑制劑協同作用。替拉司他與CDK 4/6抑制劑聯合應用，在結直腸癌(CRC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、三陰性乳腺癌(TNBC)和ER+乳腺癌等多種癌前模型中顯示出協同作用。基於這些數據，我們於2019年7月在KRAS突變型CRC患者和KRAS突變型NSCLC患者中啟動了一項關於telaglenastat+Palbociclib聯合應用的1/2期臨牀試驗。

替拉司他在輔助適應症中的應用評價

Telaglenastat也是幾個額外的研究者贊助的臨牀試驗的主題，根據NIH/NCI癌症治療評估計劃(CTEP)的合作協議，可用於臨牀和非臨牀研究。研究人員贊助的第二階段試驗正在進行中，正在招募PIK3CA突變型CRC、RAS野生型CRC和骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者。一項針對PIK3CA突變型CRC患者的臨牀試驗正在案例西部和克利夫蘭診所進行。這項研究得到了“站起來對抗大腸癌夢之隊翻譯研究資助”(撥款號：SU2C-AACR-DT22-17)的支持。截至2018年6月，共有16名患者登記，其中包括12名CRC患者。CRC患者必須經過先前含氟嘧啶的治療。在試驗的劑量上升階段，沒有劑量限制毒性，而特拉格拉司他加卡培他濱在全劑量時耐受性很好。所有晚期CRC患者都至少採用了一種含氟嘧啶的方案。PIK3CA突變型大腸癌(n=7)中位PFS為26周，PIK3CA野生型癌(n=5)中位PFS為16周(p=0.058)。這些結果與接受治療標準的第三行CRC患者的歷史數據相比，具有較好的效果。, PFS中位數約為8周。本研究在PIK3CA突變型結直腸癌患者中的第二階段劑量擴展部分正在進行中。對KRAS野生型CRC患者的臨牀試驗正在Vanderbilt進行，評估telaglenastat和Panitumab在抗EGFR難治性患者中的作用。劑量上升已經完成，試驗的第二階段正在進行中。新診斷的高危MDS患者的臨牀試驗正在MD安德森癌症中心進行。第二階段正在進行中，並在2019年美國血液學學會年會上提出了一項臨時分析。

除了調查員贊助的試驗外，計劃或正在進行總共5項NIH/NCI CTEP試驗。這些審判包括：

Telaglenastat的臨牀前活性

Telaglenastat是一種新型的選擇性谷氨醯胺酶抑制劑，可阻斷腫瘤細胞中谷氨酰胺的消耗，並在臨牀前研究中顯示出協同抗腫瘤作用。Telaglenastat的目標是一個對谷氨醯胺酶具有高度特異性的變構結合位點。谷氨醯胺酶的抑制阻止谷氨醯胺發揮其在核酸合成、DNA修復、細胞週期進程、能量生成和保護免受氧化應激等方面的關鍵作用。單藥替拉司他能阻斷谷氨醯胺依賴性癌細胞株和異種移植瘤的生長和存活。

在300 nm及以上濃度時，對腫瘤中谷氨酰胺和穀氨酸的影響最大。相比之下，相同動物的正常組織中谷氨酰胺和穀氨酸水平的變化很小，儘管暴露在高水平的替拉司他司他(Telaglenastat)中。我們認為，正常細胞和組織可以利用其他途徑產生穀氨酸，而大多數腫瘤細胞通過基因重組，高度依賴谷氨醯胺酶作為穀氨酸的主要來源。這提供了一個潛在的解釋為什麼高劑量的泰拉司他在動物中是良好的耐受性。

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在臨牀前的研究中，Telaglenastat與多種標準的抗癌療法結合使用，會產生協同的抗腫瘤作用。Telaglenastat與靶向RAS/RAF和PI3K/mTOR生長因子信號通路分支的藥物協同作用。這兩種藥物共同作用對腫瘤細胞的生長和存活的影響比單獨使用的任何一種藥物都大。Telaglenastat與非小細胞肺癌中的表皮生長因子受體(EGFR)、抑制劑erlotinib(市場上稱為Tarceva)或NSCLC細胞具有協同作用，與多激酶抑制劑sunitinib(市場上為Sutent)、sorafenib(銷售為Nexavar)、trametinib(銷售為Mekinist)、Selumetinib(正在開發中)、pazopanib(銷售為Votrient)、cabozantinib(銷售為Cabyx Metix)和cabozantinib(銷售為Afinitor)和cabozantinib(銷售為Toricel)協同作用。我們認為，這些協同作用可能是由於生長因子途徑也控制腫瘤代謝，最終控制腫瘤細胞對谷氨醯胺和葡萄糖的依賴。

谷氨醯胺酶抑制能阻斷腫瘤細胞核苷酸合成所需的關鍵代謝中間體的形成，增強DNA合成阻斷劑(如CDK 4/6抑制劑)和DNA修復抑制劑(如PARP抑制劑)的活性。Telaglenastat與雌激素耐藥乳腺癌細胞系ER+的CDK 4/6抑制劑Palbociclib有協同作用，這是由於細胞週期阻滯增強所致。此外，最近發現telaglenastat能誘導腫瘤細胞雙鏈DNA斷裂，在體外和體內與PARP抑制劑olaparib(市場名為Lynparza)有協同作用。

谷氨醯胺酶的抑制也導致抗氧化分子谷胱甘肽的還原。主轉錄調控因子NRF 2誘導了200多個與抗氧化應激相關的基因，包括與谷胱甘肽生物合成有關的基因。NRF 2/Keap 1通路的體細胞突變存在於肺癌、頭頸部癌、肝細胞癌和其他癌症類型中。NRF 2/Keap 1通路突變的肺癌模型對telaglenastat的抑制表現出明顯的敏感性，這可能是由於腫瘤細胞谷胱甘肽的產生受到谷氨醯胺酶的抑制所致。

在臨牀前模型中，telaglenastat通過減輕腫瘤微環境中營養物質的競爭，增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤活性，從而潛在地支持T細胞功能。Telaglenastat與抑制PD-1/PD-L1免疫細胞檢查點的I-O類藥物協同作用。由於許多腫瘤細胞消耗大量谷氨醯胺，而谷氨醯胺是T細胞和NK細胞的重要營養物質，腫瘤微環境被認為是這種營養素的嚴重消耗。我們認為T細胞和NK細胞因腫瘤微環境中谷氨酰胺的增加而間接受益。Telaglenastat與抗Pd-1檢查點抑制劑聯合使用可顯著增加攜帶CT-26結直腸腫瘤的同基因小鼠的腫瘤消退數。當使用抗PD-L1檢查點抑制劑與telaglenastat聯合使用時，也觀察到了類似的活性。抗PD-1可提高T細胞葡萄糖的利用率，我們認為，替拉司他通過阻斷腫瘤對谷氨醯胺的消耗，增加腫瘤微環境中谷氨酰胺的濃度，進一步激活和刺激T細胞和NK細胞的增殖。

在印地安毒性研究中，替拉司他的耐受性很好，沒有觀察到劑量限制毒性。本研究測定的大鼠血漿中最高劑量的telaglenastat濃度比小鼠體內300 NM濃度高出10倍以上，以達到對腫瘤中谷氨酰胺和穀氨酸水平的最大影響並抑制腫瘤生長。在獨立的研究中，telaglenastat被證明廣泛分佈於除大腦之外的所有組織，這表明谷氨醯胺酶在正常組織中可以被強烈抑制，而不會引起任何重大的毒理學效應。

我們的精氨酸酶抑制劑INCB 001158

免疫監視是身體識別病原體和異常細胞的過程，這些細胞要麼被病毒感染，要麼已經癌變。一旦識別出異物或異常細胞，許多免疫過程就會被激活，以使身體能夠攻擊和清除細胞。然而，過度或不適當地激活免疫系統會產生負面後果，如自身免疫性疾病、炎症或母胎排斥反應。代償機制通過抑制免疫刺激來控制過度的炎症活動。成功逃避免疫監視的癌細胞部分是通過阻斷或減少免疫刺激和/或增強免疫抑制活性來做到這一點的。免疫腫瘤學療法會干擾腫瘤抑制免疫反應的機制。

腫瘤已經進化出許多策略來避免免疫系統的識別和破壞。一個關鍵的機制是通過抑制細胞毒性T細胞，否則會攻擊和殺死癌細胞。精氨酸是一種氨基酸，是細胞毒性T細胞功能的基礎.沒有精氨酸，腫瘤特異性的細胞毒性T細胞就不能激活、增殖和產生有效的抗腫瘤反應.

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在腫瘤分泌因子的作用下，骨髓源性抑制細胞(MDSCs)和中性粒細胞聚集在腫瘤中，分泌精氨酸酶，導致腫瘤微環境精氨酸的耗盡。在肺癌、結直腸食管、膀胱、頭頸部、腎癌和其他腫瘤類型中，有大量表達精氨酸酶的髓樣細胞浸潤。我們已經證實精氨酸酶表達MDSCs是通過免疫組織化學，或IHC，在廣泛的腫瘤類型，包括非小細胞肺癌(包括腺癌和鱗狀細胞)，胃腸癌和膀胱癌。廣泛的惡性腫瘤患者血漿中精氨酸酶水平升高。我們認為精氨酸酶抑制劑可以通過恢復精氨酸水平來促進抗腫瘤免疫反應，從而激活機體的細胞毒性T細胞。

我們的產品候選品INCB 001158是由我們發現的，它是一種有效的、選擇性的口服生物可利用的酶精氨酸酶抑制劑，目前正在與INCEL共同開發。精氨酸是一種營養物質，對機體抗癌免疫細胞(如細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞(NK))的激活和增殖至關重要。在免疫系統正常激活過程中，精氨酸酶由抑制性髓系免疫細胞表達，在抑制T細胞增殖中起重要作用。但在許多腫瘤中，包括肺、胃腸道、膀胱、腎癌、頭頸部鱗狀細胞癌和急性髓系白血病，表達精氨酸的髓樣細胞聚集並維持免疫抑制環境，阻斷T細胞和NK細胞殺傷癌細胞的能力。我們認為精氨酸酶抑制劑可以通過恢復精氨酸水平來促進抗腫瘤免疫反應，從而激活機體自身的免疫細胞，包括細胞毒性T細胞和NK細胞。INCB 001158於2016年9月進入臨牀試驗，目前正在四個正在進行的臨牀試驗中進行測試。第一階段1b/2試驗(NCT 02903914)旨在評估INCB 001158的安全性和推薦的第二階段劑量，作為一種單一治療，並與免疫檢查點抑制劑pbrobrolizumab聯合使用。我們在2017年6月的美國臨牀腫瘤學協會(ASCO)年會上展示了單一療法的數據。2019年9月, 數據發表在INCB 001158的歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)上，作為一種單一療法，並與微衞星穩定(MSS)結直腸癌患者中的檢查點抑制劑pbrolizumab聯合使用。這項研究被設計為INCB 001158單獨的劑量提升，並與彭布魯克利祖馬聯合使用，然後是擴展隊列，後者遵循西蒙2階段的設計。有3個單藥擴張隊列(非小細胞肺癌、大腸癌和其他實體腫瘤)和8個聯合擴張隊列，包括pd-(L)1-na ve(MSS結直腸癌、頭頸癌、胃癌和間皮瘤)和PD-(L)1例難治性(非小細胞肺癌、尿路癌、黑色素瘤和MSI結直腸癌)。結果是截止到2019年7月22日的數據截止。

對PD-(L)1-天真MSS結直腸癌(CRC)患者隊列進行了Pd-(L)1-天真MSS結直腸癌(CRC)患者的臨牀研究，並將其進展到西蒙2期設計的第2期。在接受過3種治療的43例可評價的患者中，3例獲得了確認的部分緩解(7%)；在接受檢查點抑制劑治療的MSS CRC患者中，歷史總有效率為0-1%。在數據截止時，三個響應者中的兩個正在進行中，響應時間分別為2.4+和7+個月。第三位應答者的應答時間為6.7個月。6個月的PFS率為20%.MSS CRC患者經INCB 001158+pbrolizumab治療後，腫瘤內CD8+細胞總數的藥效學增加。

結直腸癌單藥組已進入西蒙2期設計的第2階段.在33例可評價的MSS CRC患者中，1例獲得部分緩解(3%)，1例獲得持續7個月的穩定疾病。兩位患者在治療前6個月內均有疾病進展。單藥MSS CRC隊列的疾病控制率為27%。INCB 001158可抑制所有劑量的血漿精氨酸酶活性，並誘導血漿精氨酸的劑量增加，其中在推薦的第二階段劑量為100 mg Bid時，平均增加3倍。

接受彭布魯克利祖馬和INCB 001158的PD-1天真患者的HNSCC隊列也已進入西蒙2階段設計的第2階段，並正在進行中。

應用INCB 001158單次治療晚期實體瘤85例，劑量為50~150 mg，安全性評價。未達到最大耐受劑量。免疫相關的不良反應包括1次劑量限制毒性(DLT)，分別為2級疾病(150 Mg)和3級結腸炎(100 Mg)。臨牀上未見明顯的尿素循環抑制。共有114例PD-(L)1-天真和PD-(L)1難治性患者在INCB 001158聯合pbrobrolizumab治療，並可在多個疾病特異性隊列中評估安全性。免疫相關不良事件的總體頻率和嚴重程度符合彭布魯克利祖馬的安全狀況。

第二項臨牀試驗(NCT 03314935)旨在評估INCB 001158與化療的結合，於2017年11月開始招生。對實體腫瘤(包括轉移微衞星穩定的結直腸癌、膽道癌、胃食道癌、子宮內膜癌或卵巢癌)的第1/2期試驗正在評估INCB 001158，每日兩次口服FOLFOX、吉西他濱/順鉑或紫杉醇。主要終點包括安全和客觀反應率。

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另外兩個第1/2階段的審判正在進行中。一是評價INCB 001158聯合達瘤單抗治療難治性多發性骨髓瘤的安全性和抗腫瘤活性(NCT 03837509)。另一種是單獨評價INCB 001158的安全性和藥代動力學，並與實驗Pd-1抑制劑INCMGA 00012(NCT 03910530)聯合使用。

2017年1月，我們與英特公司簽訂了一項合作與許可協議，或稱INTER協作協議。根據國際細胞合作協議的條款，我們授予INCEL全球獨家許可證，共同開發和共同商業化我們的小分子精氨酸酶抑制劑用於血液學和腫瘤學的適應症。雙方正在合作開發授權產品並共同出資，英特承擔全球開發成本的70%，美國承擔全球開發成本的30%。雙方將分享在美國的利潤和虧損，60%給英塞，40%給我們。我們將有權共同詳細説明在美國獲得許可的產品，英特將向我們支付從美國境外特許產品淨銷售額的低至十幾歲不等的分級版税。我們可以選擇免除我們的共同出資義務，在這種情況下，美國的利潤分享將不再有效，英特將向我們支付分級的版税，從美國和美國境外特許產品淨銷售額的低至兩位數不等，以及額外的版税，以償還我們以前承擔的開發成本。

2014年12月，我們與MARS公司簽訂了一項獨家許可協議，或稱為Arginase許可證協議，由和通過其火星共生生物科學部門或SymBiocience公司簽訂，根據該協議，我們獲得了開發和商業化SymBiocience系列精氨酸酶抑制劑用於人類保健的獨家全球許可權。根據“第一條許可協議”，我們負責全球範圍內的許可產品的開發和商業化，並要求我們在這種開發和商業化活動中使用商業上合理的努力，並必須履行某些一般性的義務。我們擁有在全世界範圍內第一次起訴和執行所有根據第一條許可協議獲得許可的權利，而Symbicience將保留某些強制執行的權利。根據“精氨酸酶許可協議”的獨家條款，雙方同意不在“精氨酸酶許可協議”範圍之外開發用於人類醫療保健的任何其他精氨酸酶抑制劑。

我們的精氨酸酶抑制劑CB-280

精氨酸酶已被認為是幾種非腫瘤性疾病，包括囊性纖維化(CF)的病理生理學的關鍵。CF患者在編碼囊性纖維化跨膜電導調節劑(CFTR)的基因中有一個突變，使他們特別容易受到肺功能進行性損害的影響。氣道疾病在CF有一個複雜的病理生理學，儘管最近在發展治療CF的進展，仍然有一個未得到滿足的需求。CB-280是一種選擇性強效的精氨酸酶口服抑制劑.精氨酸酶在CF氣道疾病的病理生理過程中起着重要作用。中性粒細胞聚集在CF患者的肺部，並分泌精氨酸酶。CF患者的痰中精氨酸酶活性升高，導致精氨酸水平降低。精氨酸的減少被認為是通過抑制一氧化氮的產生而加重CF的肺部疾病，從而導致抗微生物免疫反應減弱和氣道功能受損。眾所周知，CF患者的氣道一氧化氮(NO)水平低於正常水平，NO水平的降低與肺功能的惡化和與包括銅綠假單胞菌在內的病原體的定殖增加直接相關。對CF患者的研究表明，增加精氨酸水平可以增加一氧化氮的生成，改善肺功能。此外，發表的臨牀前數據還表明，精氨酸依賴的NO基信號與增強CFTR功能有關(Wu等人)。分子藥理學(2019年)。結果表明，在CFTR調製器存在或不存在時，使用精氨酸酶抑制劑可以改善Δ508突變型CFTR的功能，FLIPR熒光從基線變化可以證明這一點。

我們和我們的臨牀前合作者，已經證實精氨酸酶抑制劑在小鼠模型的CF.基於CFTR突變CF小鼠模型的臨牀前研究，我們認為精氨酸酶抑制可導致CF患者感染減少和肺功能改善，這些數據支持CB-280在CF中的臨牀發展。在2019年2月，我們啟動了在IND申請下進行的第一階段試驗。人體第一階段CB-280單劑量試驗現已完成，對健康志願者口服CB-280的安全性、耐受性和藥動學特徵進行了評價。一項針對CF患者的1b期臨牀研究預計將於2020年上半年開始登記，該研究將測試CB-280的多劑量劑量與32例成人CF患者的安慰劑相比較，以確定CB-280患者的最大耐受劑量(MTD)範圍。患者將接受CB-280或安慰劑治療14天；肺功能以及痰中的微生物將被評估。本研究的劑量發現擴展計劃中，額外的病人隊列將接受不同劑量的CB-280或安慰劑28天，以選擇最佳劑量的CB-280改善肺功能。在整個研究中，患者將繼續他們現有的治療CF(包括CFTR調節劑)。精氨酸酶在特發性肺纖維化和其他纖維化疾病、原發性肺動脈高壓、急性呼吸窘迫綜合徵等疾病中也發揮重要的病理生理作用。根據我們與INCEL的合作協議，我們保留了CB-280在特定的非腫瘤學罕見疾病適應症(包括CF)中開發和商業化的唯一權利。

早期免疫腫瘤學課程

我們的研究重點仍然是代謝酶。我們有兩個早期免疫治療方案，其中包括我們的候選CB-708，它的目標是CD 73，腫瘤微環境中的一種酶，以及IL4I1抑制劑程序。

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CD 73是一種產生腺苷的酶，它是腫瘤免疫功能的一種強有力的抑制劑。CD 73在多種腫瘤和腫瘤浸潤的白細胞中均有表達，常與預後不良有關。CD 73抑制抑制腺苷的產生有望逆轉腫瘤微環境中的免疫抑制，增強免疫系統抗腫瘤的能力。我們開發了一種口服生物可用的CD 73小分子抑制劑CB-708，它在小鼠同基因模型中具有抗腫瘤活性，既可作為單藥治療，也可與檢查點抑制劑和化療聯合使用。臨牀前數據是在2019年4月美國癌症研究協會年會和11月癌症免疫治療學會會議上提出的，證明CB-708是CD 73的一種有效的選擇性抑制劑，在同基因小鼠腫瘤模型中具有免疫介導的單一藥物活性。在臨牀前的研究中，CB-708耐受性好，當與抗PD-L1免疫療法或化療藥物如奧沙利鉑或阿黴素聯合使用時，抗腫瘤活性增強。儘管CB-708的臨牀前數據很有希望，但我們已經選擇在這個時候取消這個項目的優先發展，並且我們沒有計劃在今年將候選人推進到臨牀試驗中。

IL4I1是一種主要由腫瘤細胞和抗原提呈細胞表達的酶，它代謝苯丙氨酸，產生過氧化氫，這是T細胞功能的抑制劑。IL4I1在多種腫瘤類型中的表達與預後不良有關，在免疫侵襲中具有潛在的作用，並可能降低檢查點治療刺激抗腫瘤免疫應答的能力。IL4I1在多種腫瘤類型中表達增高，在卵巢和B細胞腫瘤中的表達尤其高。我們開發了一種一流的、有效的、口服的IL4I1抑制劑.在11月的SITC會議上提出了臨牀前的數據，證明我們的新型IL4I1小分子抑制劑在同基因小鼠腫瘤模型中具有單一的抗腫瘤活性，並且增強了檢查點抑制劑的活性。

知識產權

我們的商業成功在很大程度上取決於我們能否為我們的產品候選者獲得和保持知識產權保護，包括telaglenastat、INCB 001158、我們的臨牀前化合物和我們的核心技術。我們的政策是尋求保護我們的知識產權地位，除其他方法外，提出與技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請，這些對我們的商業戰略的發展和實施非常重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續不斷的技術創新來發展和維護我們的專利地位。

我們向我們的產品候選者、臨牀前化合物和相關技術提交專利申請，以建立關於這些化合物及其在治療疾病中的用途的知識產權地位。我們正在尋求專利保護的使用生物標記物，以確定病人最有可能受益於治療與我們的產品候選人。截至2019年12月31日，我們在下列外國管轄區擁有15項美國專利，25項外國專利，約285項美國和外國專利申請：阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、厄瓜多爾、歐亞專利組織、歐洲、香港、印度尼西亞、印度、以色列、日本、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、祕魯、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、韓國、斯里蘭卡、臺灣、泰國、烏克蘭、委內瑞拉和越南。將於2031年4月至2039年6月到期。

截至2019年12月31日，包括telaglenastat在內的谷氨醯胺酶抑制劑項目的知識產權組合包括9項美國專利。這些美國專利中的四項於2032年或2035年到期，並聲稱使用telaglenastat治療癌症的物質成分和方法。美國的其他專利在2035年至2037年之間到期，聲稱使用telaglenastat治療癌症的方法。我們還頒發了24項外國專利，8項美國待決專利申請，112項相應的PCT專利申請和外國專利申請，這些專利是針對替拉司他及其相關化合物的物質成分，以及使用這些化合物的方法。這一組合包括一項授予美國專利和一項美國專利申請，涉及測量癌症患者生物標誌物的方法，以確定適合使用谷氨醯胺酶抑制劑治療的患者。我們預計，這些專利和專利申請，如果發佈，將於2032年11月至2038年11月到期。

我們的精氨酸酶抑制劑項目的知識產權組合包括INCB 001158和CB-280，其中包括我們專門從SymBiocience獲得許可的已頒發專利和待決專利申請，以及我們擁有的已頒發專利和待決專利申請。這一組合包括12項美國已頒發專利、7項美國專利申請、146項相應的外國專利申請和38項針對各種精氨酸酶抑制劑的外國專利、使用這些化合物的治療方法、合成化合物的方法以及在製備這些化合物方面有用的中間體。我們預計，這些專利和專利申請如獲頒發，將於2031年4月至2038年5月到期。

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製造業

我們沒有擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方生產臨牀供應的telaglenastat，INCB 001158，CB-280和CB-708。Telaglenastat、INCB 001158、CB-280和CB-708是低分子量有機化合物。我們的第三方合同製造商目前正在生產telaglenastat，INCB 001158，CB-280和CB-708，用於我們的臨牀試驗，使用可靠和可重複的合成工藝和常見的製造技術。我們以採購訂單的方式從製造商那裏獲得我們的供應品，並且沒有任何長期的安排。此外，我們目前還沒有為telaglenastat、INCB 001158、CB-280或CB-708的大宗藥物或藥物產品服務作出安排。我們打算在向FDA提交新的藥物申請之前，確定並限定更多製造商提供大宗藥物和藥物產品服務，以確保有足夠數量的telaglenastat、CB-280和CB-708的商業用途。英特公司已經承擔了生產INCB 001158藥品和藥品產品的責任。

研究與開發

在正常的業務過程中，我們與第三方，如合同研究機構、醫療機構、臨牀調查員和合同實驗室簽訂協議，進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的各個方面。這些第三方提供項目管理和監測服務以及監管諮詢和調查服務。

覆蓋範圍和補償

我們可以獲得監管許可的任何藥物的覆蓋範圍和報銷狀況都存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場上，任何藥品的銷售都將取決於第三方付款人是否能獲得保險和補償。第三方支付者包括政府當局、管理下的醫療保險計劃、私人醫療保險公司和其他組織。確定第三方支付者是否會為一種藥物提供保險的過程可能與確定付款人將支付該藥物的償還率的過程是分開的。第三方付款人決定支付某一特定藥物，並不能確保其他付款人也為該藥物提供保險，或以適當的償還率提供保險。我們可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們對藥物開發投資的適當回報。

競爭

製藥和生物技術工業的特點是技術迅速發展，競爭激烈，並大力強調專利產品。雖然我們認為我們的技術、發展經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私營研究機構。我們成功開發和商業化的任何產品候選產品都將與現有的療法和未來可能出現的新療法相競爭。

也有許多產品在臨牀前和臨牀上由第三方開發，通過靶向細胞代謝來治療癌症。我們在腫瘤免疫學、腫瘤代謝和/或其他正在開發的先進癌症治療產品領域的主要競爭對手包括Agios製藥有限公司、阿庫斯生物科學公司、AstraZeneca plc、Boehringer Ingelheim GmbH、拜耳製藥公司、Bristol-Myers Squibb公司、Celgene公司、Corvus製藥公司、Eisai Co.有限公司、Eli Lilly and Company、葛蘭素史克公司、免疫醫學公司、英塞公司、易卜生公司、伊特奧斯治療公司、默克公司、默克蓋亞公司、Nektar治療公司、諾華公司、國際公司、輝瑞公司、羅氏控股公司、羅氏製藥有限公司。和辛尼科製藥公司

我們在囊性纖維化領域的主要競爭對手包括AbbVie公司、Ait治療學公司、Corbus製藥公司、Flatley探索實驗室、LLC、Galapagos NV、Novartis AG、Novoteris、LLC、ProQR治療學公司、Transform Bio公司和Vertex製藥公司。

治療癌症患者最常用的方法是手術、放療和藥物治療，包括化療、激素治療、靶向藥物治療和免疫治療。有各種各樣的可用於治療癌症的藥物療法。在許多情況下，這些藥物是聯合使用，以提高療效。我們開發的任何產品都將與許多現有的藥物和其他療法競爭。在最終將它們與這些療法結合使用或作為這些療法的輔助手段時，我們的產品候選人可能無法與他們競爭。目前批准的一些藥物療法是品牌的，並受到專利保護，而另一些是在通用的基礎上提供。其中許多已獲批准的藥物是公認的治療方法，並被醫生、病人和第三方付費者廣泛接受。總的來説，儘管在過去幾十年中在治療癌症方面取得了相當大的進展，目前市場上的療法為許多患者提供了益處，但這些療法在某種程度上都在療效和不良事件發生頻率方面受到限制，沒有一種療法能成功地治療所有患者。因此，癌症的發病率和死亡率仍然很高。

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除了目前市場上的療法，還有一些治療在後期的臨牀發展，以治療癌症。這些正在發展中的治療方法可能提供療效、安全性、方便性和其他目前市場上沒有提供的好處。因此，它們可能為我們獲得市場批准的任何產品候選人提供重大競爭。

與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷認可療法方面可能擁有更多的財政資源和專門知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。這些競爭對手還與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人註冊，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。

影響telaglenastat、INCB 001158和我們開發的任何未來產品候選產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、與其他經批准的療法的協同作用、便利性、價格以及從政府和其他第三方支付者那裏獲得的補償。

我們的競爭對手可能開發和商業化的治療藥物更安全，更有效，有較少的嚴重副作用，更方便或更便宜的任何治療方法，我們可能發展。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其治療藥物的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前就建立了強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他試圖控制醫療成本的第三方和政府項目的影響。

政府管制

美國、聯邦、州和地方各級的政府當局，以及其他國家的政府當局，除其他外，廣泛管制製藥產品的研究、開發、測試、製造，包括任何製造變更、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告、進出口藥品，例如我們正在開發的藥品。

美國藥品審批程序

在美國，FDA根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)對藥物進行監管，並執行相關規定。獲得法規批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。如果在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候不遵守美國適用的要求，申請人可能會受到各種行政或司法制裁，例如林業發展局拒絕批准待決申請、撤回批准、實行臨牀扣留、發出警告信和無名稱信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收利潤或民事或刑事處罰。

FDA要求的藥品在美國上市前所需的過程通常包括以下幾個方面：

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臨牀前研究與IND

臨牀前研究包括對產品化學和配方進行實驗室評估，以及進行體外和動物研究，以評估不良事件的潛在可能性，並在某些情況下確定治療用途的理論依據。臨牀前研究的進行須遵守聯邦法規和要求，包括GLP安全/毒理學研究條例。IND贊助商必須將臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前，FDA對一個或多個建議的臨牀試驗提出關切或問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。因此，提交IND可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

臨牀試驗

臨牀試驗包括根據GCP要求，在合格調查人員的監督下，對人體受試者進行新藥研究，其中除其他外，要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究協議進行的，除其他外，詳細説明瞭研究的目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的規程和隨後的任何協議修正案。此外，參與臨牀試驗的每間機構的內部覆檢委員會，必須在該機構開始進行臨牀試驗前，先檢討和批准任何臨牀試驗的計劃，而該局必須繼續進行檢討。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究協議和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。關於某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間範圍內提交給美國國立衞生研究院，以便在www.clinicaltrials.gov上公開傳播。人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何規定的時間內成功完成，或者根本不可能完成。此外，FDA或贊助商可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者藥物對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

市場認可

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息，作為國家藥品監督管理局的一部分，作為國家藥品監督管理局的一部分提交給FDA，要求批准為一種或多種適應症銷售該產品。根據聯邦法律，大多數NDA的提交還需要繳納大量的申請使用費，批准的NDA的發起人也要支付每年產品和機構用户的費用，這些費用通常每年都會增加。

FDA在提交報告後的前60天對所有NDAs進行初步審查，然後接受NDAs的提交，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA已同意在NDAs評審中確定具體的績效目標。根據這些目標，FDA已承諾在10個月內審查大多數非優先產品的此類應用，而大多數優先審查產品的申請，即FDA確定的藥物，在6個月內代表了對現有治療的重大改進。FDA可能會將審查過程再延長三個月，以考慮某些信息或對提交材料中已經提供的信息的澄清。FDA還可將提出安全或療效難題的新藥或產品的申請提交諮詢委員會，通常由臨牀醫生和其他專家組成的小組進行審查、評估，並就申請是否應獲得批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

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在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，每個過程可能需要很多年才能完成。從臨牀活動中獲得的數據並不總是結論性的，可能會有不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管機構的批准。FDA可能不會及時批准，或者根本不批准。我們在努力開發產品候選人和獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意外的費用，這可能會延誤或阻止我們銷售我們的產品。

在FDA對NDA進行評估和對生產設施進行檢查之後，FDA可以發出一封批准函或一封完整的回覆信。批准函授權商業銷售該藥物，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述提交文件中的缺陷，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在國家藥品監督管理局的重新提交中得到了FDA的滿意，FDA將簽發一封批准信。FDA已承諾根據所包含的信息類型，在兩六個月內對此類重新提交材料進行審查。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定申請不符合審批的監管標準，並拒絕批准NDA。即使FDA批准某一產品，它也可能限制該產品使用的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌、警告或預防措施，要求在批准後進行研究，包括第4階段臨牀試驗，以便在批准後進一步評估一種藥物的安全性，要求測試和監測項目來監測該產品商業化後的使用，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括風險評估和緩解戰略，或REMS，這些條件可能對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據市場後研究或監測計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，對批准的產品進行某些類型的更改，如添加新的標識、製造更改和附加標籤聲明等。, 均需接受進一步的檢測要求和FDA的審查和批准。

快速道指定

FDA必須促進藥物的開發，並加快對那些用於治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的審查，因為這些藥物沒有有效的治療方法，而且有可能解決這種疾病的醫療需求未得到滿足的問題。根據“快車道”計劃，新產品候選人的發起人可以要求FDA將特定指示的產品指定為與產品候選人提交IND同時或之後的快車道產品。FDA必須在收到保薦人的請求後60天內確定該產品的候選產品是否符合快速通道指定條件。

除了其他好處，如贊助商能夠與FDA進行更頻繁的互動，FDA還可以在申請完成之前啟動對快車道產品NDA部分的審查。如果申請人提供並由FDA批准提交剩餘信息的時間表，並且申請人支付適用的用户費用，則可使用此滾動評審。然而，FDA審查快車道應用程序的時間段目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為這種指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，那麼FastTrack的指定可能會被FDA撤銷。

優先審查

根據食品和藥物管理局的政策，產品候選人可能有資格得到優先審查，或通常在六個月的時間框架內，一個完整的申請被接受備案。由FDA藥物評估和研究中心(CDER)監管的產品，如果與治療、診斷或預防疾病方面的市場產品相比，有資格獲得優先審查。快速通道指定的產品候選人通常會滿足FDA的優先審查標準。

加速批准

根據FDA的加速批准條例，FDA可能批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，這種藥物可以根據合理可能預測臨牀效益的替代終點為患者提供有意義的治療益處。在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或疾病的實驗室或臨牀跡象的測量，以替代直接測量患者的感覺、功能或生存情況。代理終點通常比臨牀終點更容易或更快地被測量。在此基礎上批准的產品候選人必須遵守嚴格的營銷後合規要求，包括完成第四階段或批准後的臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後試驗，或者在營銷後的研究中確認其臨牀效益，FDA就可以在快速的基礎上從市場上撤出該藥物。所有根據加速條例批准的藥品候選人的宣傳材料都必須事先接受FDA的審查。

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突破療法設計

贊助商可以要求指定產品候選人為“突破性療法”。突破性治療被定義為一種單獨或與一種或多種其他藥物一起治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物，初步的臨牀證據表明，該產品的候選產品可能在一個或多個臨牀有意義的終點上顯示出明顯的改進，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供諮詢意見，以加快開發和審查批准突破性治療的申請。FDA以後可能會決定，該產品的候選產品不再符合突破性治療指定的條件。

孤兒藥物

根據“孤兒藥物法”，食品和藥物管理局可授予孤兒藥物名稱，用於治療一種罕見疾病或疾病，通常定義為一種在美國影響不到20萬人的疾病或疾病。在提交NDA之前，必須要求指定孤兒藥物。在FDA授予孤兒藥物的稱號後，FDA公開披露了該藥物的通用身份及其潛在的孤兒用途。在監管審查和批准過程中，孤兒藥物的指定並不意味着任何好處，也不會縮短其持續時間。第一位獲得美國食品藥品管理局批准的特定活性成分用於治療某一特定疾病的FDA孤兒藥物指定申請人有權在美國為該產品獲得七年的獨家銷售期。在七年的獨佔期內，fda不得批准任何其他申請，為同一孤兒的指示銷售相同的藥物，除非在有限的情況下，例如顯示臨牀優勢的產品與孤兒的藥物排他性，因為它被證明是更安全，更有效或作出重大貢獻的病人。孤兒藥物的排他性並不能阻止FDA批准針對同一疾病或條件的不同藥物，或針對不同疾病或條件的同一種藥物。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免收NDA申請使用費。

兒科排他性和兒科用途

根據“兒童最佳藥品法”(BPCA)，如果擔保人提交FDA書面要求的關於兒童使用藥物活性成分的信息(書面請求)，某些藥物可獲得額外6個月的獨家待遇。FDA不得書面要求對未經批准或經批准的適應症進行研究，或確定與兒童人口或部分兒童人口中使用藥物有關的信息在該人羣中不可能產生健康益處。

此外，“兒科研究公平法”(PREA)要求贊助者對大多數藥物和生物製劑進行兒科研究，尋找新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，原始NDAs、生物製劑許可證申請及其補充劑必須包含兒科評估，除非擔保人已收到延期或放棄。除非條例另有規定，否則PREA不適用於任何藥物，説明是否已授予孤兒稱號。所需的評估必須評估產品的安全性和有效性，在所有相關的兒科亞羣體聲稱的適應症，並支持給每一個兒童亞羣體的劑量和給藥，該產品是安全和有效的。贊助方或FDA可能要求推遲對部分或全部兒童亞羣的兒科研究。推遲使用可能有幾個原因，包括髮現該藥物或生物在兒童研究完成之前已準備好供成人使用，或需要在兒童研究開始前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須發送一封不符合要求的信件給任何沒有提交所需的評估，保持延遲的當前或沒有提交批准兒童配方的贊助商。

美國食品藥品監督管理局(FDA)對輔助性診斷學的監管綜述

我們可能尋求開發體外伴侶診斷，用於選擇病人，我們相信這將對我們的治療反應。2014年8月，FDA發佈了一份指導文件，其中指出，如果治療產品的安全和有效使用取決於體外診斷，那麼FDA通常需要在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷。該指南解決了對開發和獲得批准或批准的配套診斷至關重要的問題，並就FDA何時要求作為醫療設備的體外診斷和藥物同時獲得批准提供指導。FDA要求進行體外輔助診斷，目的是選擇對癌症治療有反應的患者，在批准藥物的同時獲得批准。

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其他監管要求

我們根據FDA的批准生產或銷售的任何藥物都要受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與保存記錄、定期報告、產品取樣和分銷、廣告和宣傳以及報告產品不良經驗有關的要求。經批准後，對批准的產品的大多數更改，如添加新的指示或其他標籤聲明，將受到美國食品和藥物管理局的審查和批准。

FDA可能會實施一些批准後的要求，包括REMS，作為批准NDA的一個條件。例如，FDA可能需要在上市後進行測試，包括第四階段的臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測該產品商業化後的安全性和有效性。對腫瘤學產品的監管批准通常要求臨牀試驗中的患者被長期跟蹤，以確定該藥物的總體生存效益。

此外，製藥商和參與生產和分銷核準藥物的其他實體必須向FDA和州機構登記其機構，並定期接受FDA和這些州機構的檢查，以確保符合cGMP要求。對生產過程的改變是嚴格管理的，在實施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cgmp的情況，並將報告和文件要求強加給我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的遵守。

一旦獲得批准，如果不遵守監管要求和標準，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致修訂核準的標籤以增加新的安全信息，進行市場後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據風險評估和減輕戰略計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

FDA嚴格管制投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能用於經批准的適應症，並按照經批准的標籤的規定進行推廣。食品和藥物管理局和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和條例，發現不當推廣標籤外用途的公司可能要承擔重大責任。

附加規定

除了食品和藥物管理局對藥品銷售的限制外，近年來還適用了其他幾種州和聯邦法律來限制製藥業的某些營銷做法。這些法律包括，除其他外，反回扣法規和虛假索賠法規。聯邦醫療項目反回扣法規除其他外，禁止故意故意提供、支付、索取或收取報酬，以誘使或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購任何可根據醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療項目償還的醫療項目或服務的回報。這項法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定豁免和監管安全港保護某些共同活動不受起訴或其他監管制裁，但豁免和安全港的範圍很窄，而涉及旨在誘導處方的報酬的做法，如果不符合豁免或安全港的資格，則可能受到審查。

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聯邦虛假索賠法禁止任何人故意向聯邦政府提出或導致提出虛假的付款要求，或故意作出或造成虛假陳述，要求支付虛假索賠。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司因涉嫌向定價服務部門報告藥品價格虛報而被起訴，而政府則利用這些價格來制定醫療保險和醫療補助報銷率，並據稱向客户提供免費產品，期望消費者為該產品制定聯邦計劃。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法.違反反回扣法規和虛假索賠法的行為將受到監禁、刑事罰款、民事罰款、可能被排除在聯邦醫療保健計劃之外的處罰，以及為解決不遵守該法的指控而承擔的誠信監督和報告義務。大多數州也有類似於聯邦反回扣法和虛假索賠法的法規或條例，這些法規適用於醫療補助和其他州計劃償還的物品和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

我們還可能受到與醫生透明度、數據隱私和安全以及製藥廠商遵守準則有關的其他聯邦和州法律的約束，包括1996年的“聯邦健康保險運輸和問責法”和“醫生付款陽光法”。

如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到處罰，包括重大行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於不遵守這些法律的指控，不參加政府醫療保健項目，如醫療保險和醫療補助、放假、監禁、合同損害、抵賴損害以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能損害我們經營業務的能力和我們的業務成果。

外國管制

為了在美國以外的地方銷售任何產品，我們需要遵守其他國家在安全和功效方面的許多不同的監管要求，以及除其他外，管理我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對某一產品的批准，我們都需要獲得外國類似監管機構的必要批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品。批准過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，也可能更長。一國的監管批准並不能確保另一國的監管批准，但一國未能獲得監管批准或拖延可能會對另一國的監管進程產生不利影響。

新的立法和條例

國會不時地起草、提出和通過立法，這將大大改變FDA管制的產品的測試、批准、製造和銷售的法律規定。除了新的立法，FDA的法規和政策經常由FDA以可能會對我們的業務和產品產生重大影響的方式加以修訂或解釋。不可能預測是否會頒佈進一步的立法修改，或者FDA的法規、指南、政策或解釋是否有所改變，如果有的話，這些變化的影響可能是什麼。

員工

截至2019年12月31日，我們有93名員工，其中90名是全職員工，包括29名擁有博士學位或博士學位的員工。在這些全職員工中，65人從事研發活動.我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的。

設施

在加州的舊金山南部，我們佔用了大約54，000平方英尺的辦公室和實驗室空間。我們的租期為2024年1月，可選擇將租期再延長兩年至2026年1月。根據一項於2020年2月到期的轉租協議，約21，000平方英尺的實驗室空間租給了另一家生物技術公司。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需要，必要時將提供適當的額外空間。

法律程序

有時，我們可能會參與與一般業務所引起的申索有關的訴訟。我們的管理層認為，目前沒有任何針對我們的索償或訴訟待決，其最終處置可能對我們的業務結果、財務狀況或現金流動產生重大不利影響。

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可得信息

我們於2010年3月9日被併入特拉華州。我們的網址是www.calthera.com。在我們的網站上找到或通過我們的網站獲得的信息不是本年度報告的一部分，也不是納入本年度報告的表格10-K。

我們以電子方式向美國證券交易委員會(SEC)提交我們的年度報告表10-K，關於表10-Q的季度報告，關於表格8-K的當前報告，以及根據1934年“證券交易法”第13(A)或15(D)條提交或提供的修正報告。我們在我們的網站上免費提供這些報告的副本，在向證券交易委員會提交這些報告或將其提供給證券交易委員會後，應在合理可行的情況下儘快將這些報告提交給證券交易委員會。

我們的業務涉及重大風險，其中一些風險將在下文介紹。除了這份10-K表格的年度報告中所載的其他信息外，您還應該仔細考慮這些風險，包括我們的合併財務報表和相關説明以及本報告中題為“管理人員對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分。發生下列風險因素所述的任何事件或事態發展以及本報告其他部分所述的風險，都可能損害我們的業務、財務狀況、業務結果、現金流量、我們普通股的交易價格和我們的增長前景。我們目前所不知道或我們認為不重要的額外風險和不確定因素也可能損害我們的業務運作。這份關於表格10-K的報告還包含了涉及風險和不確定性的前瞻性陳述.我們的實際結果可能與前瞻性聲明中的預期結果大不相同，原因是以下風險因素和本報告其他部分所述的風險因素。

與我們的財務狀況有關的風險和增加資本的需要

自成立以來，我們遭受了巨大的經營損失，並預計在可預見的將來，我們將繼續遭受巨大的經營損失。我們可能永遠無法實現或保持盈利。

自成立以來，我們遭受了巨大的經營損失。截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為8 990萬美元、5 460萬美元和2 780萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為2.861億美元。到目前為止，我們已經通過出售我們的資本存量和支付英特公司的合作協議來為我們的業務提供資金。我們已將大量的財政資源和努力用於研究和發展。我們預計，這可能需要幾年，如果有的話，在我們獲得監管批准，並有一個產品的候選產品準備商業化。在可預見的將來，我們預計將繼續承擔大量開支和不斷增加的經營損失。我們的淨虧損可能在每個季度和一年之間大幅波動。我們預計，如果我們：

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我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。為了成為和保持盈利，我們和/或我們的合作者必須開發並最終商業化一個或多個具有巨大市場潛力的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前研究和對產品候選人的臨牀試驗，為這些產品候選人獲得市場營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得市場營銷批准的產品候選人，以及滿足任何營銷後要求。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠無法創造足夠可觀或足夠大的收入來實現盈利。我們如果不能成為並保持盈利，就會降低公司的價值，並可能損害我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也會使你失去全部或部分投資。

我們將需要大量額外資金。如果我們不能在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們預計，我們的開支將增加與我們正在進行的活動，特別是當我們繼續研究和開發，繼續和開始臨牀試驗，有可能準備商業推出，並尋求市場批准，我們的產品候選人，特別是電信公司和INCB 001158，並隨着我們有義務支付里程碑付款根據我們尚未達成的許可協議。此外，如果我們獲得任何產品候選人的營銷批准，我們預計將招致與產品銷售、營銷、製造和銷售有關的大量商業化費用。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的產品候選者並進行臨牀前研究和臨牀試驗是耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成，而且我們可能永遠無法產生必要的數據或結果，以獲得營銷批准，併為我們目前或未來的任何產品候選人實現產品銷售。此外，我們的產品候選人，如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售的產品，這些產品可能在許多年內無法在商業上獲得，如果是的話。

我們沒有任何物質承諾的外部資金來源或為我們的發展努力提供的其他支持，除了為發展和商業化小分子精氨酸酶抑制劑在血液學和腫瘤學適應症，包括INCB 001158，該協議可終止的INCEL，以方便或繼我們未治癒的違規行為。如果INTER終止我們的合作協議，我們將需要獲得大量額外的資金來源來開發INCB 001158，正如目前所設想的那樣。如果這樣的額外資金不能以優惠的條件獲得，我們可能需要推遲或縮小INCB 001158開發計劃的範圍，或者將分配給其他項目的資源用於為INCB 001158提供資金。我們還可能需要在美國和美國以外的地方，向一個或多個合作伙伴授予INCB 001158的權利。

因此，我們將需要為我們的持續行動和實現我們的目標提供大量額外資金。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和投資將足以使我們至少在今後12個月內實現目前的運營計劃。然而，我們現有的現金、現金等價物和投資可能不足以應付這些活動。如果我們不能在必要或有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和開發計劃或未來的商業化努力。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。此外，我們可能會尋求額外的融資，因為有利的市場條件或戰略考慮，即使我們認為我們有足夠的資金，我們的經營計劃。

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籌集更多的資本可能會給我們的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄我們的技術或產品的權利。

在此之前，如果我們能夠創造大量的產品收入，我們希望通過股權和債務融資以及新的合作、戰略聯盟和許可證安排來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源，除了我們的合作，這是有限的範圍和期限。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股股東的權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的公約，例如增加債務、作出資本支出或宣佈股息，並可由我們的全部或部分資產擔保。如果我們將來通過與第三方進行新的合作、戰略聯盟或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來的收入來源、研究項目或產品候選人的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條件授予許可證。如果我們無法通過股權或債務融資或必要時通過合作、戰略聯盟或許可證安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或今後的商業化努力，或授予開發和推銷我們本來更願意開發和推銷的產品候選人的權利。

我們短暫的經營歷史可能使您難以評估我們迄今業務的成功和評估我們未來的生存能力。

我們成立於2010年3月，到目前為止，我們的業務僅限於組織和配置我們的公司、業務計劃、籌集資金、開發我們的技術、確定潛在的產品候選者、進行臨牀前研究以及開始第一和第二階段的產品候選臨牀試驗。CB-280、INCB 001158和telaglenastat目前分別在第1階段、第1/2階段和第2階段進行臨牀試驗。我們所有的其他項目都在進行研究和臨牀前開發。我們還沒有證明我們有能力成功地完成任何臨牀試驗，包括對我們的產品候選人進行監管批准所需的大規模、關鍵的臨牀試驗、獲得營銷批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或者進行成功商業化所必需的銷售和營銷活動。通常情況下，開發一種新產品需要很多年，從發現到市場上都是如此。因此，任何關於我們未來成功或生存能力的預測，如果我們有一個更長的操作歷史，或者如果我們在高級臨牀試驗中有產品候選者，他們的預測可能不那麼準確。

此外，我們可能會遇到意外的開支，困難，複雜，延誤和其他已知和未知的因素，可能改變或推遲我們的計劃。我們需要繼續從一家以研究為重點的公司過渡到一家能夠支持開發活動的公司，如果一個產品候選人獲得批准，一家能夠支持成功的商業活動的公司。在這種過渡的任何步驟中，我們可能都不會成功。

我們使用我們的淨經營虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。

第382和383條對應納税收入的數額作出限制，在控制權發生變化後，這些收入可通過結轉税收屬性(如淨經營損失或税收抵免)予以抵銷。一般而言，在控制發生變化後，損失公司不能扣除超過第382和383條規定的限額的結轉税款屬性。因此，公司的某些結轉税收屬性可能會受到未來期間應納税收入對其使用的年度限制。由於該公司2014年首次公開募股，公司引發了“國税法”第382節和相關規定所界定的“所有權變動”。此外，由於投資者收購併根據第13(G)節報告的股票，該公司認為2018年也發生了“所有權變動”。此後自2018年以來的所有權變動可能會使該公司每年受到淨運營虧損和信用結轉的限制。這種年度限制可能導致使用前淨營業損失和貸項結轉到期。

此外，我們是否有能力利用我們的淨經營虧損和其他税收屬性來抵消未來可能應納税的收入和相關的所得税，而這些税額本來是應繳的，這取決於我們在淨營業虧損到期前的未來應納税收入的產生，而且我們無法確切地預測何時或是否會產生足夠的應税收入來使用我們所有的淨營業虧損。2018年以前產生的聯邦淨營業虧損將繼續受淨營業損失税規則的管轄，因為這些規則在通過新的2017年減税和就業法(即税法)之前就已經存在，這意味着，如果在此之前不使用，這些損失通常將在產生20年後到期。許多州也有類似的法律。因此，我們的聯邦和州淨經營損失可能到期未用，無法抵消未來的所得税負債。根據新頒佈的税法，2018年和今後幾年發生的聯邦淨營業損失可以無限期結轉，但這種聯邦淨營業損失的扣減僅限於當年應納税收入的80%。

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我們的有效税率可能會波動，税務當局可能不同意我們關於某些税收立場的立場和結論，從而導致意外的成本、税收或預期利益的未實現。

我們的實際税率可能與過去不同，原因有很多因素，包括新制定的聯邦所得税法的通過、我們正在或可能要納税的司法管轄區之間的利潤組合的變化、我們的報税文件的審查和審計結果、我們無法與税務當局達成或維持可接受的協議、所得税的會計核算方面的變化以及税法的變化。這些因素中的任何一個都可能使我們的實際税率與以往或目前的預期大不相同，並可能導致税收義務超過我們財務報表中應計數額。

税務當局可能不同意我們所採取的税收立場，這可能導致增加税收負債。例如，税務當局可以斷言，在我們認為尚未建立應納税關係的司法管轄區，我們必須納税，而根據國際税務條約，這種關係通常被稱為“常設機構”，如果這種主張成功，可能會增加我們在一個或多個法域的預期税務責任。税務當局可能會採取我們須支付的重要所得税、利息和罰款的立場，在這種情況下，我們希望我們可以對這種評估提出異議。對這種評估提出異議可能是宂長和昂貴的，如果我們未能對評估提出異議，所涉問題可能會在適用情況下提高我們預期的有效税率。

與藥物發現、開發和商業化有關的風險

我們的方法，以腫瘤代謝和腫瘤免疫學為目標的產品候選人的發現和開發是未經證實的，可能永遠不會導致適銷對路的產品。

我們的科學方法側重於利用我們對細胞代謝途徑和谷氨醯胺酶在這些途徑中的作用的理解，以及精氨酸酶在抗腫瘤免疫反應中的作用，來確定有可能成為治療癌症適應症的分子。我們開發的任何產品都可能無法有效地調節代謝或免疫學途徑。支持以抑制腫瘤代謝或影響抗腫瘤免疫反應為基礎開發候選產品的科學依據尚屬初步和有限。儘管臨牀前的研究表明抑制谷氨醯胺酶可以抑制某些癌細胞的生長，但迄今為止還沒有一家公司將這種機制轉化為一種獲得市場認可的藥物。即使我們能夠在臨牀前研究中開發出一種候選產品，我們也可能無法在人類臨牀試驗中成功地證明該產品候選產品的安全性和有效性。我們在細胞代謝途徑方面的專長，谷氨醯胺酶在這些途徑中的作用，以及精氨酸酶在抗腫瘤免疫反應中的作用，可能不會導致發現和開發商業上可行的治療癌症的產品。

我們的藥物發現和開發努力可能不會產生成功的產品候選人。

我們投入了很大一部分努力和財政資源，以確定我們最先進的產品候選產品，telaglenastat，INCB 001158和CB-280，它們分別在第二階段、第一階段/第二階段和第一階段臨牀試驗中得到評估。雖然我們認為第二階段的康塔塔試驗，如果符合其主要終點，可能足以支持FDA批准新藥申請，但FDA可能不同意，而且我們可能需要進行額外的試驗，以支持對第二或第三行治療腎癌聯合使用替拉司他司他的批准。我們已經為INCB 001158的開發和商業化簽訂了INTER合作協議。根據我們的協議，我們合作並共同資助開發國際血液學和腫瘤學適應症的INCB 001158，並且，除非我們選擇放棄我們的共同供資義務，否則InCommission將為全球開發成本的70%提供資金，其餘的30%將由我們負責。我們所有的其他項目都在進行研究和臨牀前開發。Telaglenastat和INCB 001158將與其他經批准的療法結合使用，因此，我們將依賴於與它們結合使用的藥物的持續市場供應。因此，我們將遵循的監管路徑的時間和成本仍然不確定。我們創造產品收入的能力--如果有的話在許多年內可能不會實現--將在很大程度上取決於telaglenastat和INCB 001158的成功開發和最終商業化。Telaglenastat、INCB 001158和我們可能開發的任何其他產品的成功取決於許多因素，包括以下因素：

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如果我們不及時完成這些目標中的一個或多個，或者根本沒有實現這些目標，我們可能會經歷重大的延誤或無法成功地將我們的產品候選產品商業化，這將損害我們的業務。

我們可能沒有成功的努力，以確定或發現潛在的產品候選人的臨牀發展。

我們的藥物發現工作可能無法成功地確定對治療癌症有用的化合物。我們的研究項目一開始可能在確定潛在的產品候選人方面顯示出希望，但由於一些原因，我們未能為臨牀開發提供產品候選產品。特別是，我們使用的研究方法可能無法成功地識別出具有足夠潛力或生物利用度的化合物，使其成為潛在的產品候選者。此外，我們的潛在產品候選人，在進一步的研究，可能會有有害的副作用或其他負面特性。

確定新產品候選人的研究方案需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在最終被證明是不成功的潛在產品候選人身上。如果我們不能為臨牀前和臨牀的發展找到合適的化合物，我們將無法創造產品收入，這將損害我們的財務狀況，並對我們的股票價格產生不利影響。

如果對我們的產品候選人進行的臨牀試驗未能使監管當局滿意地證明安全和有效，或在其他方面沒有產生積極的結果，我們在完成或最終無法完成產品候選產品的開發和商業化方面可能會招致額外的費用或經歷延誤。

在獲得銷售我們的產品候選產品的市場許可之前，我們必須完成臨牀前的開發，在INCB 001158的情況下，我們必須與INCB 001158一起進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的產品候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，需要很多年才能完成，結果也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測以後臨牀試驗的成功，而特定臨牀試驗的中期結果不一定能預測該試驗的最終結果。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到多種解釋和分析的影響。許多公司認為自己的產品候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但卻未能獲得產品的市場認可。

在臨牀前測試或臨牀試驗期間，我們可能會經歷許多無法預料的事件，這些事件或試驗可能會延遲或妨礙我們獲得市場認可或將產品候選產品商業化的能力，包括：

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如果我們被要求在我們目前考慮的範圍之外對我們的產品候選人進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功地完成我們的產品候選人的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或只是中度陽性，或者如果存在安全問題，我們可以：

產品開發成本也會增加，如果我們在測試或獲得營銷批准方面遇到延誤。我們不知道是否會按計劃開始任何臨牀試驗，是否需要重組，或是否會如期完成，或根本不知道。臨牀試驗的重大拖延也可以縮短我們可能擁有將產品候選產品商業化的專屬權利的任何時期，允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並可能損害我們成功地將我們的產品候選產品商業化的能力，而這些產品中的任何一種都可能損害我們的業務和經營結果。

如果我們在臨牀試驗中遇到延誤或困難，我們收到必要的監管批准可能會被延遲或阻止。

如果我們無法按照美國食品和藥物管理局(FDA)或美國以外類似的監管機構的要求，確定和註冊足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的產品候選人進行臨牀試驗。此外，我們的一些競爭對手可能正在為產品候選人進行臨牀試驗，這些試驗將處理與我們的產品候選人相同的適應症，而本來有資格參加我們的臨牀試驗的病人可能會報名參加競爭對手產品候選人的臨牀試驗。病人登記也受到其他因素的影響，包括：

我們不能為我們的臨牀試驗登記足夠數量的病人會導致嚴重的延誤，或者可能要求我們完全放棄一個或多個臨牀試驗。臨牀試驗中的註冊延遲可能會導致產品開發成本的增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外資金的能力。

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如果在開發過程中發現了產品候選人的嚴重不良影響或意想不到的特性，我們可能需要放棄或限制我們的部分或所有產品候選人的開發。

我們目前正在評估CB-280，INCB 001158和telaglenastat在第1階段，第1/2期和第2階段的臨牀試驗，分別。我們所有的其他項目都在進行研究和臨牀前開發，其失敗的風險很高。這是不可能預測什麼時候，或如果我們的任何產品候選人將證明有效或安全的人，或將獲得營銷批准。由我們的產品候選者引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能導致我們、任何當前或未來的合作者、機構審查委員會或管理當局中斷、延遲或停止對我們的一種或多種產品候選產品的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕市場批准。如果與我們的任何候選產品一起治療的患者會產生不良影響，就可能要求我們停止、推遲或中斷該產品候選產品的臨牀試驗，或者對我們獲得必要批准以促進該產品候選產品的開發和商業化的能力產生不利影響。如果我們的產品候選產品與不良副作用相關，或者具有意想不到的特性，我們可能需要放棄它們的開發，或者將開發限制在某些用途或亞羣體中，從風險利益的角度來看，這些不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易被接受。許多最初在治療癌症或其他疾病的早期試驗中表現出希望的藥物後來被發現會產生副作用，從而阻礙了該製劑的進一步發展。

我們正在使用telaglenastat和INCB001158進行早期臨牀試驗，我們在每個項目中都看到了一些可能或可能與研究藥物有關的不良事件，或AES。例如，在我們對替拉司他與尼沃盧馬的評價中，在聯合治療的劑量上升過程中，有一項報告顯示，3級ALT的劑量限制上升。我們治療的病人數量不足以充分評估telaglenastat和INCB 001158的安全性，隨着這些試驗的進展，我們可能會遇到頻繁或嚴重的不良事件。我們正在進行的和計劃中的Telaglenastat試驗以及我們和INCEL公司正在進行的和計劃中的INCB 001158試驗可能由於安全問題而失敗，我們可能需要放棄telaglenastat或INCB 001158的開發。由於臨牀前或臨牀上的安全問題，我們的其他研究項目可能會失敗，導致我們放棄或延遲從這些項目中選擇產品的開發。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來臨牀試驗的結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能並不能預測以後臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測今後臨牀試驗的成功。許多製藥和生物技術行業的公司在早期發展取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們也可能面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持對某一產品的批准，在臨牀試驗進展良好之前，臨牀試驗設計中的缺陷可能不會變得明顯。我們可能會在設計和執行臨牀試驗以支持營銷批准方面出現延誤。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析。許多公司認為他們的產品候選人在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但卻未能獲得產品候選人的市場許可。即使我們，或我們目前和未來的合作者認為，我們的產品候選產品的臨牀試驗結果值得市場推廣批准，FDA或類似的外國監管機構可能不同意，也可能不批准我們的產品候選人的營銷批准。

在某些情況下，由於許多因素，同一產品候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括協議中規定的試驗程序的變化、患者羣體規模和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。如果我們不能在我們的產品候選產品的臨牀試驗中獲得積極的結果，我們最先進的產品候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應地，我們的業務和財務前景將受到負面影響。

我們可能會花費有限的資源去追求某一特定的產品候選人或指示，而不能利用可能更有利可圖或更有可能成功的產品候選人或跡象。

我們的財政和管理資源有限。因此，我們可能放棄或延遲尋找機會與其他產品候選人或其他跡象，後來證明有更大的商業潛力。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發項目上的開支，以及針對特定指標的產品候選品，可能無法生產出任何商業上可行的產品。如果我們不準確地評估某一特定產品候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排，包括我們與INCEL的協議，放棄該產品候選人的寶貴權利，如果在這種情況下，我們保留該產品候選人唯一的開發和商業化權利將更為有利。此外，根據我們與INCEL的協議，INCEL有權在血液學和腫瘤學的適應症方面商業化INCB 001158。如果INTER未能成功地將INCB 001158商業化，我們可能無法從我們與INCEL的合作中實現全部價值。

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即使我們的任何一個產品候選人獲得了市場營銷的批准，我們或其他人可能會發現該產品的有效性不如以前所認為的那麼有效，或者造成了以前沒有確定過的不良副作用，這可能會損害我們或任何未來合作者的能力，從而使產品的市場營銷能力受到損害。

我們的產品候選產品的臨牀試驗是在一組已經同意進入臨牀試驗的仔細定義的患者中進行的。因此，我們的臨牀試驗，或任何未來合作者的臨牀試驗，都有可能表明產品候選人的明顯的積極效應，如果有的話，這種效應大於實際的積極效應，或者沒有發現不良的副作用。如果在獲得產品候選人批准後，我們或其他人發現該產品的效果不如先前所認為的那麼有效，或造成了以前未確定的不良副作用，則可能發生下列任何一種不良事件：

即使我們的任何產品候選人獲得營銷批准，他們可能無法達到市場接受程度的醫療保健專業人員，病人，第三方支付人和其他在醫學界的商業成功所必需的程度。

如果我們的任何產品候選人獲得市場認可，他們可能無法獲得醫療專業人員、病人、第三方支付人和其他醫療機構的足夠市場認可，以使我們在商業上取得成功。例如，目前對於某些疾病和條件的癌症治療，如化療和放射治療，在醫學界已經建立起來，醫生可能繼續依賴這些治療。如果我們的產品候選人沒有達到足夠的接受水平，我們可能不會產生大量的產品收入來盈利。我們的產品候選產品的市場接受程度，如果獲準商業銷售，將取決於多個因素，包括：

如果我們今後無法建立足夠的銷售和營銷能力，或有選擇地與第三方達成協議，銷售和推銷我們的產品候選人，那麼，如果我們的產品候選人獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有藥品銷售、營銷或分銷方面的經驗。為了在任何我們保留銷售和營銷職責的認可產品上取得商業成功，我們必須發展一個強大的銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給其他第三方。對於我們在血液學和腫瘤學方面的小分子精氨酸酶抑制劑，包括INCB 001158，除非我們建立我們自己的銷售和營銷能力，否則我們將非常依賴INCEL的銷售和營銷基礎設施來有效地將這些產品商業化。在未來，我們可能會選擇建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以銷售我們的一些產品候選人，如果和何時獲得批准。

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建立我們自己的銷售和營銷能力，以及與第三方作出安排來執行這些服務，都涉及到風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的推出。如果我們為其招聘銷售人員並建立營銷能力的產品在商業上的推出被推遲或不因任何原因而發生，我們就會過早或不必要地承擔這些商業化費用。這可能是昂貴的，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將失去。

可能妨礙我們自己將產品候選人商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成協議來提供銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或這些產品對我們的盈利能力可能會低於我們自己開發的任何產品的市場和銷售。此外，我們可能無法成功地與第三方達成協議，銷售和銷售我們的產品候選人，或者無法按照對我們有利的條件這樣做。我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能沒有投入必要的資源和注意力來有效地銷售和銷售我們的產品。如果我們不建立成功的銷售和營銷能力，無論是我們自己或與第三方合作，我們將無法成功地商業化我們的產品候選人。

我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人發現、開發或比我們更成功地將產品商業化。

新藥的開發和商品化具有很強的競爭力。其他人的研究和發現可能會帶來突破，這可能會使我們的產品在產生收入之前就過時了。我們目前的產品候選人面臨競爭，我們今後可能尋求開發或商業化的任何產品候選人都將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。一些大型製藥和生物技術公司目前正在銷售和銷售產品，或正在開發治療癌症跡象的產品，我們正在集中精力進行產品開發。其中一些有競爭力的產品和療法是建立在與我們的方法相同或相似的科學方法的基礎上的，而另一些則是基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護和建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私營研究組織。

我們正在開發治療各種癌症的產品候選產品。有各種各樣的可用於治療癌症的藥物療法。在許多情況下，這些藥物是聯合使用，以提高療效。目前批准的一些藥物療法是品牌的，並受到專利保護，而另一些是在通用的基礎上提供。其中許多已獲批准的藥物是公認的治療方法，並被醫療保健專業人士、病人和第三方付費者廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品.我們預計，如果我們的產品候選人獲得批准，他們的價格將大大高於有競爭力的仿製產品。這可能使我們難以實現我們的商業戰略，使用我們的產品候選組合與現有的療法，或取代現有的療法，我們的產品候選。

也有許多產品在臨牀前和臨牀上由第三方開發，通過靶向細胞代謝來治療癌症。我們在腫瘤免疫學、腫瘤代謝和/或其他正在開發的先進癌症治療產品領域的主要競爭對手包括Agios製藥有限公司、阿庫斯生物科學公司、AstraZeneca plc、Boehringer Ingelheim GmbH、拜耳製藥公司、Bristol-Myers Squibb公司、Celgene公司、Corvus製藥公司、Eisai Co.有限公司、Eli Lilly and Company、葛蘭素史克公司、免疫醫學公司、英塞公司、易卜生公司、伊特奧斯治療公司、默克公司、默克蓋亞公司、Nektar治療公司、諾華公司、國際公司、輝瑞公司、羅氏控股公司、羅氏製藥有限公司。和辛尼科製藥公司

我們在囊性纖維化領域的主要競爭對手包括AbbVie公司、Ait治療學公司、Corbus製藥公司、Flatley探索實驗室、LLC、Galapagos NV、Novartis AG、Novoteris、LLC、ProQR治療學公司、Transform Bio公司和Vertex製藥公司。

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我們的競爭對手可能會開發出比我們正在開發的任何產品更有效、更安全、更方便或更便宜的產品，或者會使我們的產品候選產品過時或缺乏競爭力。此外，我們的競爭對手可能會發現比我們的方法更有效地測量代謝途徑的生物標記物，這可能使他們在開發潛在產品方面具有競爭優勢。我們的競爭對手也可能比我們的產品更早獲得FDA或其他監管機構的市場批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售核準產品方面擁有大量的財政資源和專門知識。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。規模較小和其他早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方可以與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人註冊，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。

即使我們能夠將任何產品的候選產品商業化，這些產品也可能受制於不利的定價法規、第三方補償做法或醫療改革舉措，這將損害我們的業務。

管制新藥的市場批准、定價和報銷的規定因國而異。在美國，新的和未來的立法可能會極大地改變批准要求，可能涉及額外的費用，並在獲得批准方面造成延誤。一些國家要求批准藥品的銷售價格，然後才能上市。在許多國家，定價審查期是在市場營銷或產品許可獲得批准後開始的.在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步營銷批准之後，仍受政府的持續控制。因此，我們可能在某一特定國家獲得藥品的銷售批准，但隨後受到價格管制的限制，這些規定可能會拖延其商業推廣，可能會拖延很長時間，並對我們在該國銷售藥物所能產生的收入產生不利影響。不利的定價限制可能會妨礙我們從一個或多個產品候選產品中商業化併產生收入的能力，即使我們的產品候選人獲得了營銷許可。

我們成功地將任何產品的候選產品商業化的能力也將在一定程度上取決於政府保健項目、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的補償程度。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。美國醫療行業和其他地方的一個重要趨勢是控制成本。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和支付金額來控制成本。越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定價格的折扣，並對醫藥產品的收費提出質疑。對於我們商業化的任何產品，可能無法得到補償，如果可以得到補償，補償的水平可能是不夠的。報銷可能影響任何產品的需求，或價格，任何產品的候選人，我們獲得營銷批准。如果補償是不可得的，或只能在有限的水平，我們可能無法成功商業化任何產品的候選產品，我們獲得營銷批准。

在獲得新批准的產品的報銷方面可能會出現重大延誤，而且覆蓋範圍可能比FDA或美國以外類似的管理當局批准該產品的目的更有限。此外，獲得補償的資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用的費率支付任何產品。如果適用的話，新藥物的臨時償還水平也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。償還率可能因藥物的使用和使用的醫療情況而異，可以根據已經為較低成本的產品或程序確定的償還水平，也可以納入其他服務的現有付款。藥品的淨價格可以通過政府保健項目或私人付款者所要求的強制性折扣或回扣，以及通過今後放鬆目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的任何放鬆措施來降低。第三方支付者在制定自己的報銷政策時往往依賴於醫療保險保險政策和支付限制。我們無法及時從政府資助的項目和私人支付者那裏獲得我們開發的任何批准產品的覆蓋範圍和盈利支付率，這可能會對我們的經營結果、我們籌集資金的能力、我們批准的產品商業化所需的能力以及我們的整體財務狀況產生重大的不利影響。

此外，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上升，政府對藥品定價做法進行了更嚴格的審查。這種審查導致國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，除其他外，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，並改革政府的藥品項目報銷方法。我們繼續監察和評估這些立法行動的潛在影響及其對我們的業務和業務的影響。

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針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制任何我們可能開發的產品候選產品的商業化。

我們面臨與在人類臨牀試驗中測試我們的產品候選產品有關的產品責任暴露的內在風險，如果我們在商業上銷售任何經批准後可能開發的產品，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為我們的產品候選人造成傷害的索賠辯護，我們可能會承擔大量的責任。不論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

雖然我們維持產品責任保險的承保額高達每宗申索1，000萬元及合計，但可能不足以支付我們可能招致的所有負債。我們預計，我們將需要擴大我們的保險範圍，因為我們繼續臨牀試驗，如果我們成功地商業化任何產品。保險費用越來越高。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。

如果我們不遵守環境、健康和安全方面的法律和條例，我們可能會受到罰款或處罰，或承擔可能損害我們的業務的費用。

我們要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的行動包括使用危險和易燃材料，包括化學品和生物及放射性材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

雖然我們設有工人補償保險，以支付我們在工作場所因僱員受傷而可能招致的費用及開支，包括因使用危險物料而引致的費用，但這項保險未必足以應付潛在的責任。我們不為可能就我們儲存或處置生物、化學、危險或放射性材料而向我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守現行或未來的環境、健康和安全法律和條例，我們可能會承擔大量費用。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和條例也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與我們依賴第三方有關的風險

我們依靠第三方來進行我們的臨牀試驗，以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，並製造我們的產品候選產品，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在完成這些試驗、研究或測試的最後期限之前完成這些試驗、研究或測試。

我們目前依賴並期望繼續依靠第三方，例如我們的合作者、合同研究機構、臨牀數據管理機構、醫療機構和臨牀調查員，進行我們的臨牀試驗，並進行我們的研究和臨牀前測試的某些方面。這些第三方中的任何一方可以隨時終止與我們的合同。如果這些第三方不成功地履行他們的合同職責，不遵守預期的最後期限，或者按照我們規定的要求或我們所聲明的協議進行臨牀試驗，我們將無法或在獲得我們的產品候選人的營銷批准方面被拖延，我們將無法或在我們成功地將我們的產品候選人商業化的努力中被拖延。此外，這些第三方也可能與其他實體建立關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。如果我們需要作出替代安排，就會推遲我們的產品開發活動。

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我們對這些第三方的研究和開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的一般調查計劃和規程進行，並確保我們的合同研究機構進行的所有臨牀試驗活動都遵守適用的法律和條例，並以合乎道德和合規的方式進行。此外，FDA要求我們遵守通常被稱為良好臨牀做法的標準，以便進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性得到保護。我們還必須登記正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果張貼在政府贊助的數據庫上，可在一定時間內查閲www.clinicaltrials.gov。我們或任何代表我們工作的第三方如不這樣做，可能導致罰款、不利宣傳以及民事和刑事制裁。

我們沒有任何製造設施。我們目前依賴並期望繼續依賴第三方製造商來製造我們的產品候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗，以及商業供應我們獲得營銷批准的任何這些產品候選產品。到目前為止，我們已經或計劃從第三方製造商那裏獲得或計劃為我們目前和計劃中的臨牀試驗獲得用於telaglenastat、INCB 001158和CB-280的材料。我們已聘請第三方製造商，以獲得有效成分為Telaglenastat，INCB 001158和CB-280，用於臨牀前測試和臨牀試驗。我們沒有與任何第三方製造商簽訂長期供應協議，我們以定購方式購買我們所需的藥品供應。

我們可能無法與第三方製造商簽訂協議，或以可接受的條件這樣做.即使我們能夠與第三方製造商達成協議，對第三方製造商的依賴也會帶來額外的風險，包括：

第三方製造商可能無法遵守美國現行的良好製造規範要求，或CMMP，或美國以外類似的法律和法規要求。我們或第三方製造商不遵守適用的規定，可能導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、拖延、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、沒收或召回產品候選產品、限制操作和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品候選產品的供應產生不利影響，損害我們的業務和經營結果。

我們可能開發的任何產品都可能與其他產品候選人和產品競爭，以獲得進入這些生產設施的機會。有有限數量的製造商，他們運作的cgmp，並可能有能力為我們製造。

任何表現方面的失敗，我們現有的或未來的製造商可能會延遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有安排大量藥物的多餘供應。如果我們目前的任何一個合同製造商不能按照協議履行，我們可能需要更換該製造商。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的產品候選，但我們可能會招致額外的成本和延誤，以確定和資格的任何這樣的替換。

我們目前和預期的未來依賴他人來製造我們的產品候選人或產品可能會對我們未來的利潤率和我們在及時和競爭的基礎上獲得營銷批准的任何產品商業化的能力產生不利影響。

我們目前也依賴並期望繼續依賴第三方為我們的臨牀試驗儲存和分配藥品供應。這些第三方的任何表現失敗都可能推遲臨牀開發或對我們的產品候選產品的營銷批准，或使我們的藥物商業化，造成額外的損失，並使我們失去潛在的收入。雖然我們相信有幾個潛在的替代第三方可以為我們的臨牀試驗儲存和分發藥物供應品，但我們在確定和鑑定任何此類替代藥物方面可能會招致額外的費用和延誤。

COVID-19冠狀病毒可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀試驗。

2019年12月，一種新的冠狀病毒(COVID-19)在中國武漢出現。從那時起，COVID-19冠狀病毒已經擴散到多個國家，包括美國，特別是我們總部所在的加利福尼亞，以及幾個歐洲國家。如果COVID-19冠狀病毒繼續在美國、中國和

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在歐洲，我們可能會經歷可能影響我們的業務、臨牀試驗和產品候選開發努力的中斷。COVID-19冠狀病毒可能會在多大程度上影響我們的業務，我們的臨牀試驗和產品候選開發工作將取決於未來的發展，這是高度不確定的，目前無法充滿信心地預測。

我們的精氨酸酶抑制劑計劃在血液學和腫瘤學的適應症，包括INCB 001158，部分依賴於INCEL的成功發展和商業化的及時。如果INCEL不投入足夠的資源用於INCB 001158的開發，努力失敗，或選擇終止與我們的協議，我們的業務、經營業績和財務狀況將受到損害。

我們已經簽訂了INCES合作協議，根據該協議，我們已授予INCEL獨家全球許可證，用於開發和商業化用於血液學和腫瘤學適應症的小分子精氨酸酶抑制劑，其中包括INCB 001158，目前正在進行1/2階段的臨牀試驗。

根據該協議，我們將與INCEL共同開展INCB 001158的開發，並與INTER公司領導全球開發活動。除非我們選擇不承擔共同出資的義務，否則INTER將承擔全球開發成本的70%，其餘30%由我們負責。如果我們在臨牀開發或商業化戰略上不同意INTER公司的意見，我們可以將分歧擴大到聯合指導委員會的代表那裏以供解決。我們和INTER有義務以善意的努力來解決這些爭端；然而，在出現僵局的情況下，INTER將擁有決定性的投票權。如果協議被終止，而不是由於我們的違約，對於一個或多個產品或國家，終止的產品和國家的所有權利都歸還給我們。由於若干重要因素，INCEL的合作可能無法在臨牀上或商業上取得成功，其中包括：

如果INTER違反了我們的合作協議，我們可能需要執行協議規定的我們的權利，這可能是代價高昂的。如果我們因INCES違約而終止與INCEL的協議，或者INCEL無緣無故地終止協議，我們可能會延遲恢復INCB 001158的權利，而INCB 001158的開發和商業化將被推遲、限制或終止，因為我們可能沒有足夠的財政資源或能力來獨自繼續發展和商業化。

INCEL可能與第三方進行一項或多項交易，包括合併、合併、重組、出售大量資產、出售大量股票或其他控制方式的改變，這可能轉移其管理層的注意力，並對INCEL留住和激勵關鍵人員的能力產生不利影響，這些人員對小分子精氨酸酶抑制劑計劃的持續發展非常重要。此外，任何此類交易的第三方都可以重新確定INTER的開發計劃的優先順序，這可能會延遲我們項目的開發，或者導致INCEL終止協議。

我們過去和將來可能會有選擇地建立合作關係，如果我們不能以商業上合理的條件建立它們，我們可能不得不改變我們的發展和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和潛在的商業化我們的產品候選人將需要大量額外的現金來支付費用。除了我們與INCEL的合作外，對於我們的一些產品候選人，我們可能決定與更多的製藥和生物技術公司合作，以開發這些產品的候選產品並將其商業化。

根據現有的許可協議，我們也可能受到限制，不能從事研究和開發活動，也不能按某些條件與潛在的合作者簽訂協議。例如，根據我們的許可協議

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同族生物科學，我們已經同意不開發任何其他用於人類醫療保健的精氨酸酶抑制劑，超出該協議的範圍。此外，根據我們與INCEL的協議，我們不允許開發任何殘留的精氨酸酶抑制劑(除INCB 001158外，由我們保留用於研究和開發非血液學/腫瘤學適應症的小分子精氨酸酶抑制劑)，除血液學和腫瘤學之外的特殊孤兒適應症外，我們不允許開發任何適應症。

在尋找合適的合作者方面，我們面臨着巨大的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、美國以外的FDA或類似的監管機構批准的可能性、主題產品候選產品的潛在市場、製造和向病人交付此類產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、技術所有權方面存在的不確定性，如果對這種所有權提出質疑，而不考慮挑戰的優點、行業和一般市場條件，這種可能性就可能存在。協作者還可以考慮其他產品候選方案，以獲得類似的可供協作的指示，以及此類合作是否比與我們合作的產品更具吸引力。

合作是複雜和耗時的談判和文件。此外，大型製藥公司最近出現了大量的商業組合，導致未來潛在合作者的數量減少。

如果我們決定與任何其他第三方就我們的任何開發項目或產品候選人進行合作，我們可能無法及時、以可接受的條件或根本不可能就合作進行談判。如果我們不能這樣做，我們可能不得不削減開發計劃或我們尋求合作、減少或推遲其開發計劃或其他一個或多個開發計劃的產品候選人，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，並自行承擔開發或商業化活動。如果我們選擇增加開支以資助我們自己的發展或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件或根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步發展我們的產品候選人，或將他們推向市場並創造產品收入。

在我們加入任何其他合作的範圍內，我們可能依賴於這樣的合作來開發和商業化我們的產品候選人。如果這些合作不成功，我們可能無法利用我們的產品候選人的市場潛力。

我們可以有選擇地尋找更多的第三方合作者來開發和商業化我們的產品候選人。我們目前和未來的合作伙伴包括大型和中型製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司。根據這些安排和任何潛在的未來安排，我們將有限地控制資源的數量和時間，我們的合作者將致力於我們的產品候選人的開發或商業化。我們能否從這些安排中獲得收入，將取決於我們的合作者能否成功地履行這些安排中分配給他們的職能。

涉及我們的產品候選人的合作，包括我們與INCEL的合作，給我們帶來了許多風險，包括：

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我們已經獲得了一系列精氨酸酶抑制劑的許可，作為我們努力為精氨酸酶項目開發產品候選產品的一部分，我們在很大程度上依賴於該項目的授權。如果這一許可終止，我們的業務可能會受到損害.

我們的內部電腦系統，或我們的臨牀研究機構或其他承包商或顧問所使用的系統，可能會發生故障或遭受安全破壞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統，以及我們的臨牀研究組織和其他我們所依賴的第三方系統，很容易受到計算機病毒和未經授權的訪問、惡意軟件、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信、電力故障、網絡攻擊或網絡入侵、電子郵件附件、我們組織內人員或我們組織內部系統的訪問所造成的損害。安全漏洞或破壞的風險，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括由計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子進行的攻擊或破壞的風險，隨着來自世界各地的企圖和入侵的數量、強度和複雜程度的增加而普遍增加。雖然我們迄今還沒有經歷過任何這樣的物質系統故障或安全破壞，但如果這種事件發生並在我們的業務中造成中斷，可能會對我們的開發程序和業務運作造成實質性的破壞。例如，從已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能會導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製這些數據的成本。同樣，我們依靠第三方來製造我們的產品候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統有關的類似事件也可能對我們的業務產生重大的不利影響。如果任何干擾或違反安全的行為導致我們的數據或應用程序損失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們就可能承擔責任，我們未來產品候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

與我們的知識產權有關的風險

最近美國法院的法律和裁決使我們很難預測專利將如何在我們的行業中發放或執行。

美國和其他國家對專利法或專利法的解釋的變化可能對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。最近，專利法和美國專利和商標局(USPTO)的規則發生了許多變化，這可能對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。例如，2011年簽署成為法律的“萊希-史密斯美國發明法案”(Leahy-Smith America Instituents Act)包括了從“先發明”制度向“第一文件”制度的過渡，並改變了所頒發的專利受到挑戰的方式。某些變化，如政黨間審查程序的啟動，於2012年9月16日生效。與“美國發明法”相關的專利法的實質性修改可能會影響我們獲得專利的能力，如果獲得專利，我們可能會在訴訟或授予後程序中執行或辯護，所有這些都會損害我們的業務。

此外，從事生物製劑和藥品開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。最高法院最近裁定了兩起涉及診斷方法索賠和“基因專利”的案件。2012年3月20日，最高法院在Mayo合作服務訴普羅米修斯實驗室(Prometheus Lab，Inc.)一案中發佈了一項裁決。普羅米修斯案涉及針對患者體內代謝產品的專利索賠，以優化患者的藥物劑量。根據最高法院的説法，增加諸如“管理”或“確定”等被充分理解的常規或常規活動，不足以將本來不符合專利資格的自然現象轉變為符合專利資格的主題。2012年7月3日，USPTO發佈了指導意見，表明對自然規律、自然現象或抽象概念的過程索賠不包括將自然原則納入所稱發明的其他要素或步驟，從而使自然原則得到實際應用，索賠額達到顯著水平。

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超過自然原則本身就應該被拒絕，因為它是針對非法定主題的.2013年6月13日，最高法院在“分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.，或Myriad Genetics，Inc.”案中作出裁決，該案涉及Myriad Genetics公司持有的專利主張。與乳腺癌易感基因BRCA 1和BRCA 2有關。霍爾德認為，自然存在的DNA的分離片段，如構成BRCA 1和BRCA 2基因的DNA，並不是符合條件的專利，但互補DNA是一種人工構造，可能是由基因的RNA轉錄本產生的，可能具有專利資格。

我們不能向你保證，我們為我們的技術和產品尋求專利保護的努力不會受到上述決定、其他情況下的裁決或USPTO發佈的指南或程序的改變的負面影響。我們無法完全預測最高法院在普羅米修斯和米利亞德案中的裁決可能對生命科學公司今後獲得或執行與其產品和技術有關的專利的能力產生何種影響。

此外，儘管最高法院在myriad案中認為，自然存在的DNA的分離部分不符合專利資格，但某些第三方可能會指控，我們可能從事的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張非侵權和/或無效地位來為自己辯護，或支付獲得這些權利主張的許可。在上述任何一種情況下，或在涉及第三方知識產權的其他情況下，如果我們未能就專利侵權的要求進行辯護，我們可能被迫支付損害賠償或受到禁制令，這將阻止我們使用專利的標的物。這樣的結果可能會損害我們的生意。

如果我們被指控侵犯第三方的知識產權，我們的生意就會受到損害。

我們的研究、開發和商業化活動可能被指控侵犯其他各方擁有的專利、商標或其他知識產權。我們的某些競爭對手和該行業的其他公司擁有大量的專利投資組合，並可能試圖利用專利訴訟作為獲取競爭優勢的手段。我們可能是這類訴訟的目標。即使我們即將提出專利申請，也可能與我們的競爭對手的活動有關，因而不會阻嚇對我們的訴訟。參與這類訴訟的風險也可能增加，因為我們作為一家上市公司變得更加引人注目，並進入新的市場和為我們的產品候選人申請。也可能有與我們的技術相關的專利和專利申請，或者我們不知道的產品候選產品。例如，某些相關的專利申請可能已經提交，但沒有公佈。如果存在這樣的專利，或者如果某一專利對其中任何一項專利申請作出裁決，則可以對我們提出該專利。第三方可以向我們提出索賠，這將使我們承擔大量費用，如果對我們的索賠是成功的，我們可能會支付大量的損害，包括三倍的損害賠償和律師費故意侵權。這種訴訟的辯護也會轉移我們管理人員和技術人員的注意力。此外，如果對我們提起知識產權侵權訴訟，我們可能被迫停止或推遲對訴訟標的產品的研究、開發或銷售。

由於侵權索賠，或為了避免潛在的索賠，我們可能選擇或被迫向第三方申請知識產權許可。這些許可證可能無法以可接受的條件獲得，也可能根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可，許可證也很可能要求我們支付許可費或版權費，或者兩者兼而有之，而授予我們的權利可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可以獲得對同一知識產權的許可。最終，如果由於實際或威脅的侵權要求，我們無法以可接受的條件獲得相關知識產權的許可，我們可能無法將產品候選品和/或技術商業化，或被迫停止業務的某些方面。此外，如果我們試圖修改產品候選和/或技術，或開發其他方法或產品，以應對侵權索賠或避免潛在的索賠，我們可能會招致大量費用，在產品引進方面遇到延誤或銷售中斷。

我們可能會捲入其他訴訟，以保護或執行我們的專利或其他知識產權，這可能是昂貴和耗時的，一個不利的結果可能會損害我們的業務。

除了可能對我們提出的侵權訴訟之外，我們還可能成為其他專利訴訟和其他訴訟的一方，包括當事人之間的複審程序、批出後的複審程序、USPTO宣佈的派生程序以及在外國就我們目前或未來的技術或產品候選或產品的知識產權提起的類似程序。任何專利訴訟或其他訴訟程序，即使對我們有利，也會給我們帶來很大的代價。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源大大增加。專利訴訟和其他訴訟程序也可能佔用大量的管理時間。專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上競爭的能力。

競爭對手可能侵犯或以其他方式侵犯我們的知識產權，包括可能向我們頒發或獲得許可的專利。因此，我們可能需要提出索賠，以努力制止第三方侵權或未經授權的使用。任何此類索賠都可能

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挑起這些當事方對我們提出反訴，包括聲稱我們侵犯了他們的專利或其他知識產權。這可能是昂貴的，特別是對我們這樣規模的公司，而且耗時，即使我們是成功的，任何金錢損害賠償或其他補救辦法，我們可能得到的可能是沒有商業價值的。此外，在侵權訴訟中，法院可裁定我們聲稱的知識產權無效或不可執行，或以我們的知識產權不包括其技術為由，拒絕阻止另一方使用所涉技術。在任何訴訟或辯護程序中作出不利的裁定，都可能使我們的知識產權處於無效或狹義解釋的危險之中，並可能使我們的專利申請處於不頒發的風險之中。

如果我們的專利或其他知識產權的廣度或力量受到損害或威脅，它可能允許第三方將我們的技術或產品商業化，或導致我們無法在不侵犯第三方知識產權的情況下將我們的技術和產品商業化。此外，第三方可能被勸阻不與我們合作。

USPTO或其外國對應方提出的干涉或派生程序可能是確定發明相對於我們專利申請的優先權所必需的，我們也可能參與其他程序，例如在USPTO或其外國對應方面前的複審程序。由於製藥領域的激烈競爭，這類訴訟的數量可能會增加。這可能會延誤對我們待決專利申請的起訴，或影響我們將來可能獲得的任何專利的有效性和可執行性。此外，任何此類訴訟、提交或訴訟程序都可能對我們產生不利影響，即使成功，也可能給我們的管理層帶來大量費用和分散精力。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。此外，與我們經營領域有關的知識產權法仍在演變，因此，我們行業中的專利和其他知識產權地位可能會發生變化，而且往往是不確定的。我們可能無法在任何這些訴訟或其他努力保護我們的技術，損害或其他補救措施，如果任何，可能沒有商業價值。在這類訴訟過程中，可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果為負值，我們普通股的市場價格可能會受到重大損害。

我們可能無法在世界各地保護或充分利用我們的知識產權，這可能會損害我們的競爭地位。

在全世界範圍內，對我們的所有技術、產品候選產品和產品申請、起訴、辯護和強制執行專利的費用都會高得令人望而卻步。因此，我們在美國和某些外國司法管轄區提出專利申請，以保障我們的專利地位，而不能保證我們會獲得所需的專利保護，以保障我們在所有主要市場的競爭地位。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們可以獲得專利保護但執行力度不如美國的地區。這些產品可能與我們目前和未來的產品在我們沒有任何已頒發專利的地區競爭，我們的專利主張或其他知識產權可能不具有效力，也不足以防止它們相互競爭。

許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成專利的強制執行和其他知識產權保護，這可能使我們很難制止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們的所有權的競爭產品。某些國家的法律制度使得藥品和服務難以或不可能獲得專利保護。在外國司法管轄區執行我們的專利權的程序可能會導致大量費用，並可能使我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。

即使我們確實在外國法域獲得專利，其中某些國家的法律制度也可能要求我們，作為例子，通過一個由當地投資者部分擁有的實體開展業務，或以我們目前運作的法域不需要的方式向當地夥伴授予許可權利。上述要求可能限制我們充分利用產品候選人和專利並在今後將其貨幣化的能力，並可能給我們在這些法域的執法工作帶來更多困難。

如果我們不能保護我們的商業機密的機密，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

除了為我們的一些技術和產品候選人申請專利之外，我們還依靠商業機密，包括未獲得專利的技術、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，在一定程度上，通過與能夠接觸到這些祕密的各方，如我們的僱員、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方簽訂保密和保密協議。我們還與我們的員工和顧問簽訂了保密和發明轉讓協議，要求他們為我們分配他們在工作過程中開發的任何發明。然而，我們不能保證我們已經與可能或已經接觸到我們的商業機密的每一方簽署了這些協議，或者我們執行的協議將提供充分的保護。儘管作出了這些努力，但任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，

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包括我們的商業機密，我們可能無法獲得足夠的補救措施。因此，我們可能被迫對第三方提出索賠，或為他們對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們所認為的知識產權的所有權。監察未經授權的披露是困難的，我們不知道我們為防止這類披露而採取的程序是否足夠或會否足夠。強制要求當事人非法披露或盜用商業祕密是困難的、昂貴的和費時的，其結果是不可預測的。此外，美國境內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業機密。如果我們作為商業機密所保護的任何技術或信息是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們沒有權利阻止它們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露，或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

如果我們的商標和商號得不到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起名稱識別，我們的業務也可能受到損害。

我們的商標或商號可能受到質疑、侵犯、規避、宣佈為通用商標或被認定為侵犯其他商標。為了執行我們的商標權和防止侵權，我們可能需要向第三方提出商標索賠或發起商標反對程序。這既昂貴又費時，特別是對於我們這樣規模的公司.此外，在侵權訴訟中，法院可裁定本公司的商標無效或不可執行，或拒絕阻止對方使用所涉商標。我們可能無法保護我們對這些和其他商標和商品名稱的權利，我們需要這些商標和商品名稱在我們感興趣的市場上建立潛在的合作伙伴或客户的名稱識別。我們目前在美國沒有任何註冊商標。任何商標申請在美國和其他外國司法管轄區，我們可以提出，可能不允許或隨後可能被反對。此外，生物製藥領域的其他公司可能正在使用與我們類似的商標，今後可能聲稱我們使用該商標侵犯或以其他方式侵犯了它們的商標。從長遠來看，如果我們不能建立基於我們的商標和商品名稱的名稱識別，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到損害。

第三方可以對我們開發的發明主張所有權或商業權利。

第三方將來可能對我們的知識產權的發明權或所有權提出質疑。我們與合作者簽訂了協議，規定了我們合作產生的知識產權的所有權。在某些情況下，可能沒有適當的書面規定來明確處理合作可能產生的知識產權的解決問題。如果我們不能成功地談判我們合作產生的發明的充分所有權和商業權利，或者如果在合作過程中發展的知識產權出現了其他爭端，我們利用這些發明的市場潛力的能力就可能受到限制。

此外，我們可能會面對第三者的申索，指我們與僱員、承建商或顧問簽訂的合約，規定他們有責任將知識產權轉讓給我們，這些協議是無效的，或與先前或相互競爭的轉讓合約義務相牴觸，這可能會導致與我們所發展的知識產權有關的所有權糾紛，或會發展及幹擾我們取得這些發明的商業價值的能力。為了解決所有權糾紛，訴訟可能是必要的，如果我們不成功，我們可能無法使用某些知識產權，也可能失去我們在該知識產權中的專有權利。這兩種結果都可能對我們的業務產生不利影響。

與產品候選方的監管審批及其他法律法規相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴的、耗時的和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部產品候選產品商業化的批准。如果我們或我們的合作者無法獲得或拖延獲得所需的監管許可，我們將無法將產品候選產品商業化或推遲商業化，我們的創收能力也將受到損害。

我們的產品候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，均受美國林業發展局和其他國家和類似機構的全面監管。如果不能獲得產品候選產品的市場許可，我們將無法將產品候選產品商業化。我們還沒有從任何管轄範圍內的監管機構那裏獲得任何產品候選產品的銷售許可。我們只有有限的經驗，在歸檔和支持的申請，以獲得營銷批准，並期望依賴第三方合同研究機構，以協助我們在這一過程。要獲得監管批准，就需要提交廣泛的臨牀前和臨牀數據，並向各監管機構提供各種治療指示的輔助信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得監管批准還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並對生產設施進行檢查。我們的產品候選產品可能無效，可能只是中度有效，或可能被證明具有不良或無意的副作用、毒性或其他可能妨礙我們獲得營銷批准或防止或限制商業用途的特性。

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無論是在美國還是在其他地方，獲得營銷批准的過程都是昂貴的，可能需要許多年，而且可能因各種因素而有很大差異，包括所涉產品候選人的類型、複雜性和新穎性。我們不能向你保證，我們將獲得任何營銷批准在任何地區。在開發期間，市場批准政策的變化，附加法規或條例的修改或頒佈，或對提交的每一項產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕出現延誤。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有很大的酌處權，可以拒絕接受任何申請，或者可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要進行更多的臨牀前或其他研究和臨牀試驗。此外，對從臨牀前測試和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止對產品候選產品的市場批准。此外，我們最終獲得的任何營銷批准可能是有限的，或受到限制或批准後的承諾，使批准的產品不具有商業可行性。

我們獲得市場推廣許可的任何產品候選人都可能受到營銷限制或退出市場，如果我們不遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

我們獲得市場認可的任何產品，以及生產過程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和此類產品的推廣活動，都將受到FDA和其他監管機構的不斷要求和審查。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊和上市要求、cGMP要求、質量保證和相應的記錄和文件維護，以及關於向保健專業人員分發樣本和保存記錄的要求。即使獲得了產品候選產品的營銷批准，該批准也可能受制於可能銷售該產品的指定用途或批准條件的限制，或包含對昂貴的營銷後測試和監督的要求，以監測該藥品的安全性或有效性。FDA對藥品的批准、銷售和推廣進行了嚴格的監管，以確保藥品的銷售只針對經批准的適應症，並符合經批准的標籤的規定。FDA對製造商在標籤外使用方面的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不將我們的產品推銷給他們認可的適應症，我們可能會因為標籤外的營銷而受到執法行動的影響。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造過程中以前未知的問題，或未能遵守監管要求，除其他外，可能導致：

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者，醫生和第三方支付在推薦和處方的任何產品候選人，我們獲得營銷批准的首要作用。我們目前和未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能限制我們銷售、銷售和分銷藥品的商業或金融安排和關係，而我們通過這些安排獲得了營銷許可。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

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努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療保健法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果我們的業務被發現違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在政府資助的醫療項目之外，例如醫療保險和醫療補助、轉移、監禁、誠信監督和報告義務，以解決關於不遵守這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務。如果發現任何保健專業人員或我們希望與之做生意的其他提供者或實體不遵守適用的法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。

最近頒佈和未來的立法可能會增加我們獲得市場認可和商品化產品的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，對醫療保健系統進行了一些立法和監管方面的修改和擬議的改革，這些變化可能會阻止或推遲對產品候選人的市場批准，限制或規範批准後的活動，並影響我們銷售任何獲得市場營銷批准的產品候選人的能力。

2003年的“醫療保健處方藥、改進和現代化法案”或“醫療保健現代化法案”改變了醫療保險涵蓋和支付藥品的方式。這項立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險範圍，並採用了一種新的報銷方法，其依據是醫生給藥藥品的平均銷售價格。此外，這項立法規定了限制任何治療類藥物數量的權力。降低成本的倡議和這項立法的其他規定可能會降低我們獲得的任何批准產品的覆蓋面和價格。雖然“醫療保險現代化法案”只適用於醫療保險受益人的藥物福利，但私人支付者在制定自己的償還率時往往遵循醫療保險的保險政策和付款限制。因此，“醫療保健現代化法”導致的任何補償減少都可能導致私人支付者的付款減少。

此外，經2010年“保健和教育和解法”修訂的“病人保護和平價醫療法案”，或2010年頒佈的“公共醫療保健和教育協調法”，在政府和私營保險公司資助醫療保健的方式方面發生了一些重大變化。在這方面繼續有重大發展，並繼續開展立法活動，

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試圖廢除或廢除並取代PPACA。由於這些努力，PPACA的未來存在很大的不確定性。

自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令，旨在推遲執行“公共醫療保險法”的任何特定條款，或以其他方式規避“反腐敗法”規定的某些醫療保險要求。例如，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出計劃永久取消，對高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税徵收“凱迪拉克”税，自2021年1月1日起，還取消了醫療保險税。此外，醫療保險和醫療補助服務中心發佈了最後一條規則，該規則將於2020年計劃生效，使各州在為個人和小團體市場中的保險公司設定基準方面具有更大的靈活性，這可能會放鬆“公共醫療保險和醫療補助法”規定的通過此類市場銷售計劃所需的基本健康福利。特朗普政府還宣佈，它將停止向保險公司支付的費用分攤削減(CSR)付款，直到國會批准為企業社會責任支付撥款。社會責任付款的損失預計將增加根據“社會責任和社會責任法”規定的合格保健計劃簽發的某些保單的保險費。參議院已經提出了一項兩黨共同撥款用於支付企業社會責任的法案，但該法案的前景尚不明朗。此外，每個國會兩院都提出了多項法案，旨在廢除或廢除和取代部分的PPACA。雖然國會尚未通過全面廢除立法，但已簽署了幾項法案，影響根據PPACA實施某些税收。“2017年減税和就業法案”(簡稱“税法”)包括一項廢除的條款，自2019年1月1日起生效。, PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實行的以納税為基礎的分擔責任支付，通常被稱為“個人授權”。2018年12月14日，德克薩斯州地區法院的一名法官裁定，PPACA完全違反憲法，因為“個人授權”已被國會廢除，作為税法的一部分。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院關於個人授權不符合憲法的裁決，並將案件發回地區法院，以確定“PPACA”的其餘條款是否也無效。目前尚不清楚這一決定、今後的裁決、隨後的上訴以及廢除和取代“PPACA”的其他努力將如何影響“PPACA”。我們繼續評估PPACA的潛在影響，以及它對我們業務的可能廢除或替代。

政策上的改變，包括可能修改或廢除所有或部分“公共醫療保健法”或實施新的保健立法，可能會使保健制度發生重大變化，使我們無法產生收入、獲得利潤或使藥物商業化。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府支付醫療產品和服務的金額，這可能導致產品需求減少或產品價格降低，或增加價格壓力。

此外，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上升，政府對藥品定價做法進行了更嚴格的審查。這種審查導致國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，除其他外，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，並改革政府的藥品項目報銷方法。例如，特朗普政府2021年財政年度的預算提案包括1，350億美元的補貼，以支持旨在降低藥品價格、增加競爭、降低患者自掏腰包藥品成本的立法提案，以及增加患者獲得成本較低的仿製和生物相似藥物的機會。此外，特朗普政府此前發佈了一份“藍圖”，旨在降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中還提出了增加藥品製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低產品清單價格、以及降低消費者支付的藥品自掏腰包成本的建議。衞生和公共服務部已就其中一些措施徵求反饋意見，並在其現有權力下實施了其他措施。國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。此外，已經並將繼續在州一級採取類似舉措，以減少藥品費用。

我們預計，今後可能採取的醫療改革措施可能會對我們的整個行業以及我們維持或增加我們成功商業化的任何產品候選產品的能力產生重大不利影響。

已提出立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對我們的產品候選人的營銷批准會有什麼影響，如果有的話。此外，美國國會加強對FDA審批程序的審查，可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們受到更嚴格的產品標籤和營銷後測試及其他要求的限制。

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與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們是否有能力留住我們的高級管理團隊，並吸引、留住和激勵合格的人才。

我們高度依賴我們的高級管理團隊，以及我們研發團隊的其他主要成員。我們所有的行政人員都是“隨意”僱用的，這意味着我們或他們可以隨時終止僱傭關係。我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人的服務可能妨礙我們實現研究、發展和商業化目標。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員，因為許多製藥和生物技術公司都在爭奪類似人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定我們的研究、開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據諮詢或諮詢合同與其他實體的承諾，這可能會限制他們向我們提供。

我們期望擴大我們的業務，在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的業務。

我們期望擴大我們的業務範圍，特別是在藥物開發、監管事務、銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、業務和財務制度，擴大我們的設施，並繼續徵聘和培訓更多合格的人員。我們可能無法有效地管理預期的業務擴展，也無法招聘和培訓更多的合格人員。此外，我們業務的預期擴展可能會導致大量費用，並可能挪用我們的管理和業務發展資源。例如，我們的設施費用可能會增加或減少，這將取決於我們可能不時簽訂的任何設施租賃或轉租的時間和條款。任何無法管理增長的行為都可能延誤我們業務計劃的執行，或擾亂我們的運營。

我們可能從事的收購可能會擾亂我們的業務，對我們的股東造成稀釋，或減少我們的財政資源。

在未來，我們可能進行交易，以獲得其他業務，產品或技術。因為到目前為止，我們還沒有進行任何收購，所以我們成功收購的能力還沒有得到證實。如果我們確實找到合適的候選人，我們可能無法在有利的條件下進行這樣的收購，或者根本不可能。我們進行的任何收購都可能無法加強我們的競爭地位，這些交易可能會被客户或投資者負面看待。我們可能決定因收購或向被收購公司的股東發行普通股或其他股權證券而產生債務，這將降低我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因未被發現的被收購業務的責任而蒙受損失，而這些責任不包括在我們可能從賣方那裏獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和非破壞性的方式成功地將所獲得的人員、技術和業務整合到我們現有的業務中。收購也可能轉移管理層對日常責任的注意力，增加我們的開支，減少可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來收購的數量、時機或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

我們的業務在國際上的擴展使我們面臨着與在全球各地開展業務有關的商業、監管、政治、操作、金融和經濟風險。

我們的業務戰略包括國際擴張，包括與全球服務供應商、分銷商和製造商建立和保持關係。在國際上開展業務涉及許多風險，包括：

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英國退出歐盟(通常被稱為英國退歐)，可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響。

繼2016年公投結果之後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，通常被稱為英國退歐。根據聯合王國和歐洲聯盟之間商定的正式退出安排，聯合王國將接受2020年12月31日之前的過渡期，在此期間，歐洲聯盟的規則將繼續適用。預計在過渡期結束後，聯合王國和歐洲聯盟之間將繼續就聯合王國與歐洲聯盟之間的海關和貿易關係進行談判。

在過渡時期之後，聯合王國將繼續執行哪些歐盟法律和條例(包括金融法律和條例、税收和自由貿易協定、知識產權、數據保護法、供應鏈物流、環境、衞生和安全法律和條例、移民法和就業法)，這可能會對聯合王國的外國直接投資產生不利影響，增加成本，抑制經濟活動和限制獲得資本。過渡時期後聯合王國與歐盟的法律、政治和經濟關係的不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成重大的貨幣波動和/或以其他方式對貿易協定或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。

這些事態發展，或任何一種可能發生的事態發展，已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場的穩定產生重大不利影響，並可能大大減少全球市場的流動性，並限制主要市場參與者在某些金融市場上運作的能力。特別是，它還可能導致聯合王國金融和銀行市場以及歐洲監管進程出現相當大的不確定性。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。

如果聯合王國和歐洲聯盟無法就可接受的退出條件進行談判，或者如果其他歐盟成員國尋求退出，聯合王國與其他歐盟成員國或歐洲經濟區或歐洲經濟區之間的無障礙准入可能會減少或取消。英國退歐的長期影響將取決於英國與歐洲聯盟之間達成的任何協議(或缺乏協議)，尤其是英國在過渡期後保留進入歐盟市場的任何安排。

這種退出歐洲聯盟的做法是前所未有的，尚不清楚聯合王國進入歐洲聯盟內的商品、資本、服務和勞工單一市場或單一市場以及更廣泛的商業、法律和監管環境將如何影響我們。

與我們普通股有關的風險

我們普通股的交易價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會蒙受重大損失。

我們的股價過去一直在波動，將來可能會波動。整個股票市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了極大的波動，而這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者對我們普通股的投資可能會遭受損失。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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此外，在過去，在公司股票市場價格波動期間，股東對這些公司提起集體訴訟。這種訴訟，如果對我們提起訴訟，可能會導致我們付出大量費用，轉移管理層的注意力和資源。

將我們的普通股的所有權集中在我們現有的執行官員、董事和主要股東之間，可能會阻止新投資者影響重大的公司決策。

我們的執行人員、董事和現任受益所有人這些人共同行動，將能夠對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括董事的選舉和免職以及任何合併或其他重大公司交易。這類股東的利益不得與其他股東的利益相一致。

如果證券或行業分析師不發表對我們業務的研究，或發表不利的研究，我們的股票價格和交易量可能會下降。

我們的普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師公佈的關於我們或我們的業務、我們的市場和我們的競爭對手的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。如果一位或多位分析師調降我們的股票評級或改變他們對我們股票的看法，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道或不定期發佈有關我們的報告，我們可能在金融市場上失去能見度，這可能導致我們的股價或交易量下降。

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由於遵守影響美國上市公司的法律和條例，我們已經並將對管理層造成成本和要求，這可能會損害我們的經營成果。

作為一家在美國上市的上市公司，我們已經並將繼續承擔大量額外的法律、會計和其他費用。此外，改變有關公司治理和公開披露的法律、法規和標準，包括由證券交易委員會(SEC)和納斯達克全球選擇市場(Nasdaq Global Selected Market)實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這種投資可能會增加一般和行政開支，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新的法律、規章和標準，但如果我們不遵守，監管當局可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能受到損害。

此外，不遵守這些法例、規例和標準，亦可能令我們更難取得某些保險，包括董事及高級人員的責任保險，而我們可能被迫接受減少的保單限額及承保範圍，或為取得相同或相若的保險而招致更高的費用。這些活動的影響，亦會令我們更難吸引和挽留合資格的人士出任董事局成員、董事局各委員會成員或高級管理人員。

我們不期望對我們的普通股支付任何現金紅利，因此，任何回報都將限於我們普通股價值的變化。

我們從未就我們的普通股申報或支付現金紅利。我們目前打算保留未來的收益，如果有的話，為我們的業務的發展和增長提供資金。此外，任何現有的或未來的信貸安排的條款可能會限制我們支付股息的能力。因此，給股東的任何回報都將僅限於我們股票價格的上漲(如果有的話)。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們的財務報告的準確性和及時性以及我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

有效的內部控制對於我們提供可靠的財務報告和防止欺詐、非法或未經授權的交易是必要的。如果我們不能提供有效的控制和可靠的財務報告，我們的業務和經營結果就會受到損害。我們過去發現並可能在將來發現我們內部控制中需要改進的領域。根據“薩班斯-奧克斯利法案”第404條，我們必須提供管理層關於財務報告內部控制有效性的報告。我們的獨立註冊會計師事務所也需要證明我們對財務報告的內部控制的有效性。

如果今後出現重大缺陷或控制缺陷，我們無法及時遵守第404條的要求，我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們對財務報告的內部控制的有效性發表意見，我們可能無法及時準確地報告我們的財務結果，這可能導致我們報告的財務結果被重大錯報，導致投資者信心喪失，導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的規定可能會阻止或挫敗我們的股東改變我們管理層的企圖，或阻礙我們獲得控制權的努力，因此我們的普通股的市場價格可能會降低。

我們的註冊證書和章程中有一些規定可能使第三方難以獲得或試圖獲得我們公司的控制權，即使我們的股東認為控制權的改變是有利的。

我們的租船文件還載有可能產生反收購效果的其他條款，例如：

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此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受“特拉華普通公司法”第203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們15%或更多未償有表決權股票的人在交易之日後三年內與我們合併或合併，除非該合併或合併是以規定的方式批准的。我們公司註冊證書或我們的附例或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權改變的規定，都可能限制我們的股東獲得我們普通股股份溢價的機會，也可能影響一些投資者願意支付我們普通股的價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州法院是我們與股東之間基本上所有爭端的專屬法院，這可能限制我們的股東就與我們或我們的董事、官員或僱員之間的爭端獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州法院是代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟的專屬法院；任何聲稱違反信託義務的訴訟；根據“特拉華普通公司法”、我們修訂和重述的註冊證書或我們的章程對我們提出的索賠的任何訴訟；或任何聲稱對我們提出的受內部事務原則管轄的索賠的訴訟。法院的選擇可能會限制股東在司法法庭上提出有利於與我們或我們的董事、高級官員或其他僱員發生糾紛的權利主張，這可能會阻止對我們和我們的董事、高級官員和其他僱員提起此類訴訟。一些採用類似的聯邦地區法院法院選擇條款的公司目前在特拉華州大法官法院受到股東的起訴，這些股東聲稱該條款不可執行。如果法院認為我們經修訂和重述的公司註冊證明書所載的法院地條款在訴訟中是不適用或不可執行的，我們可能會因在其他司法管轄區解決該等訴訟而招致額外費用，而這會損害我們的業務及財政狀況。

沒有。

我們的總部位於加州舊金山南部200號Oyster Point Blvd.343號，租期將於2024年1月到期，並可選擇再延長兩年至2026年1月。根據2020年2月到期的三年轉租協議，我們將這部分辦公和實驗室空間轉租給另一家生物技術公司。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需要，因為這些設施有足夠的實驗室空間來容納更多的僱員，以便在我們擴大業務時僱用。

我們可能不時參與與一般業務所引起的申索有關的法律程序。我們的管理層認為，目前沒有任何針對我們的索償或訴訟待決，其最終處置可能對我們的業務結果、財務狀況或現金流動產生重大不利影響。

不適用。

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第二部分

市場信息

我們的普通股於2014年10月2日在納斯達克全球精選市場開始交易，代號為“CALA”。

紀錄保持者

截至2020年3月5日，約有21人持有我們的普通股記錄。

股利政策

我們從來沒有宣佈或支付現金股利，我們的股本。我們打算保留所有可動用的資金和任何未來的收入(如果有的話)，以資助我們業務的發展和擴展，我們預計在可預見的將來不會支付任何現金紅利。任何與股利政策有關的未來決定將由我們的董事會自行決定。

最近出售未註冊證券

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

不需要。

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你應結合本報告第二部分第8項所載的合併財務報表和有關説明，閲讀以下對我們財務狀況和業務結果的討論和分析。

這一討論和分析一般涵蓋我們的財務狀況和2019年12月31日終了年度的運營結果，包括與2018年12月31日終了年度的年度比較。我們於2019年3月7日向SEC提交的2018年12月31日終了年度表10-K的年度報告，可在證券交易委員會網站www.sec.gov和我們的投資者關係網站www.calthera.com免費查閲，其中包括對我們2017年12月31日終了年度財務狀況和運營結果的討論和分析，該報告載於第二部分“管理對財務狀況和經營結果的討論和分析”第7項。

這份關於表10-K的年度報告載有經修正的1933年“證券交易法”第27A條、經修正的“證券法”和1934年“證券交易法”第21E節或“交易法”所指的前瞻性陳述。前瞻性陳述由諸如“相信”、“將”、“可能”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“應該”、“計劃”、“預期”、“預測”、“可能”、“潛在”或這些術語或類似表達的否定詞來識別。你應該仔細閲讀這些聲明，因為它們討論了未來的預期，包含了對未來運營結果或財務狀況的預測，或者陳述了其他“前瞻性”信息。這些報表涉及我們今後的計劃、目標、期望、意圖和財務執行情況，以及這些報表所依據的假設。這些前瞻性聲明受到某些風險和不確定性的影響，這些風險和不確定性可能導致實際結果與前瞻性報表中的預期結果大不相同。可能造成這種差異的因素包括但不限於本報告第一部分第1A項“風險因素”和本報告其他部分討論的因素。前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設，以及我們管理層目前可以獲得的信息。這些發言同本報告中的所有發言一樣，只在日期之前發言，我們沒有義務根據今後的事態發展更新或修訂這些發言。我們提醒投資者，我們的業務和財務表現受到重大風險和不確定性的影響。此外, “我們相信”的陳述和類似的陳述反映了我們對相關問題的信念和意見。這些報表所依據的是截至本年度報告之日(表格10-K)向我們提供的信息。雖然我們認為，信息為這些聲明提供了合理的基礎，但這種信息可能是有限的，也可能是不完整的。我們的聲明不應被解讀為我們對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，並告誡投資者不要過分依賴這些陳述。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於通過發現和開發針對細胞代謝的新型小分子藥物來對抗癌症和其他危及生命的疾病。腫瘤代謝和免疫腫瘤學已成為腫瘤藥物發現的新領域，近年來各領域治療藥物在臨牀上的成功為癌症患者創造了全新的潛在治療方法。通過我們獨特的方法，我們已經建立了一條廣泛的小分子藥物候選管道，目標是控制腫瘤細胞和免疫細胞代謝關鍵途徑的酶。我們有多個內部發現的臨牀階段化合物，它們都是酶抑制劑。雖然我們主要集中在腫瘤學上，但我們可能會在腫瘤學之外發展治療學，利用我們現有的免疫細胞代謝專門知識來治療那些沒有得到滿足的疾病。

通過改變基本代謝途徑的基因突變，癌細胞可以獲得不受控制的生長能力，但它們也會獲得營養依賴，從而將它們與正常細胞區分開來。通過抑制癌細胞的特定代謝途徑來靶向這些營養依賴是阻止腫瘤無控制生長的一種新的治療方法。我們的主要產品候選產品telaglenastat(CB-839)利用了許多癌症對營養谷氨醯胺的嚴重依賴來促進生長和生存。我們相信，替拉司他有潛力成為一種重要的新型治療藥物，具有治療廣泛癌症的新機制，是第一個進入臨牀試驗的選擇性變構谷氨醯胺酶抑制劑。我們保留對telaglenastat的所有商業權利，並已被授予美國專利，其中包括到2032年為止，telaglenastat的物質覆蓋構成。

我們目前正在開發與標準療法結合，在一組選定的實體腫瘤中使用telaglenastat。我們的鉛發展途徑是腎細胞癌，在腎細胞癌中我們正在評估康塔塔試驗(NCT 03428217)中的telaglenastat，這是一項全球性的隨機雙盲試驗，旨在評估替拉司他汀聯合卡博扎替尼(Cabozantinib)與安慰劑加卡博扎替尼(Cabozantinib)聯合使用的安全性和有效性。通過盲目的獨立檢查，主要終點是無進展生存(PFS)，而一個關鍵的次要端點是總體生存。審判是出於註冊目的而設計的。美國食品和藥物管理局(FDA)已批准將替拉司他(Telaglenastat)與卡博扎替尼(Cabozantinib)聯合使用，用於治療曾接受過一兩次治療的轉移性腎癌患者。康塔塔試驗於2019年10月完成了444名患者的登記工作，我們計劃在2020年第三季度末或第四季度報告對線的療效和安全數據。在2019年6月，我們報告了隨機、雙盲、安慰劑對照的telaglenastat的ENTRATA研究結果，該研究達到了其主要終點。ENTRATA在一項隨機試驗中為替拉司他司他的概念提供了第一個臨牀證據。

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我們還計劃研製替拉司他汀治療NRF 2/Keap 1突變型非小細胞肺癌(NSCLC)。眾所周知，NRF 2/Keap 1通路通過調節活性氧(ROS)，使細胞高度依賴谷氨醯胺酶活性，推動某些癌症的發展，其中包括很大一部分非小細胞肺癌(NSCLC)。我們計劃在2020年上半年開始一項隨機的安慰劑對照試驗(NCT 04250545)，治療非鱗狀非小細胞肺癌患者中存在Keap 1或NRF 2基因突變的腫瘤。我們將評估替拉司他司他加彭溴利祖單抗和標準化療與安慰劑與彭溴利唑單抗和標準化療的結合。我們計劃在2021年提供這次試驗的中期數據。

我們的候選產品INCB 001158是精氨酸酶的口服抑制劑，精氨酸是T細胞的關鍵代謝營養素。INCB 001158是由卡里特拉發現的，目前正在與英特公司共同開發，用於腫瘤學和血液學適應症，目前正在進行1/2期試驗，作為一種單一療法，並與其他抗癌藥物聯合使用。精氨酸是一種營養物質，對機體抗癌免疫細胞(如細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞(NK))的激活和增殖至關重要。在母胎免疫耐受等生理環境中，精氨酸介導的精氨酸耗竭在抑制免疫系統中起着重要作用。但在許多腫瘤中，表達精氨酸酶的髓樣細胞聚集並維持免疫抑制環境，阻斷T細胞和NK細胞殺傷癌細胞的能力。我們已經證明，表達精氨酸酶的髓樣細胞可在肺癌、胃腸道、膀胱、腎、鱗狀細胞頭頸部和急性髓系白血病中積聚。我們認為精氨酸酶抑制劑可以通過恢復精氨酸水平來促進抗腫瘤免疫反應，從而激活機體自身的免疫細胞，包括細胞毒性T細胞和NK細胞。

精氨酸酶抑制劑在治療囊性纖維化方面也有潛力；因此，我們選擇了獨特的口服精氨酸酶抑制劑CB-280，用於治療囊性纖維化或CF患者。它是一種新型口服精氨酸酶抑制劑，屬於卡里特拉公司所有。我們完成了第一階段單次劑量試驗，以評估健康志願者口服CB-280的安全性、耐受性和藥動學特徵，並計劃在2020年上半年對CF患者開展一項研究。我們計劃在2021年提供這次試驗的數據。

我們是一家完全集成的生物製藥公司，具有生物和化學方面的專業知識，我們正在進行的研究工作集中在為治療癌症和其他危及生命的疾病尋找更多的產品候選產品。我們發現並開發了臨牀候選的CB-708，這是一種有效的、選擇性的口服小分子，可以抑制CD 73，這是一種將一磷酸腺苷轉化成免疫抑制劑腺苷的酶。我們還開發了一種新的腫瘤免疫腫瘤學研究方法，即一流的、有效的、口服的IL4I1抑制劑。

關鍵會計政策和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的合併財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則(美國公認會計準則)編制的。這些合併財務報表的編制要求我們作出估計和假設，以影響在合併財務報表之日報告的資產和負債數額、或有資產和負債的披露以及報告所述期間發生的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不容易看出的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。我們認為，下面討論的會計政策對於理解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及涉及管理層判斷和估計的更重要領域。

收入確認

自2018年1月1日起，我們採用了會計準則編碼(ASC)，即與客户簽訂合同的收入(主題606)，或ASC 606，採用修正的回顧性方法，在2018年1月1日記錄了累計調整，以減少累積赤字和遞延收入880萬美元。根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾貨物或服務的控制權時確認收入，其數額反映了該實體為交換這些貨物或服務而期望得到的考慮。為了確定對實體確定屬於ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(1)與客户確定合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履行義務；(5)在實體滿足履約義務時確認收入。我們只在有可能收取我們有權獲得的貨款或服務以換取我們轉讓給客户的貨物或服務時，才將五步模型應用於合同。在合同開始時，一旦合同確定在asc 606的範圍內，我們就對每項合同中承諾的貨物或服務進行評估，並確定這些是履行義務，並評估合同是否屬於履行義務。

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每一項承諾的商品或服務都是不同的。然後，當(或作為)履約義務得到滿足時，我們將分配給各自履約義務的交易價格的數額確認為收入。

我們有一個在ASC 606的範圍內的合作和許可協議，根據該協議，我們向英特公司授權我們的產品候選人之一的某些權利。這一安排的條款包括向我們支付一筆不可退還的預付許可費，以及潛在的開發、監管和銷售里程碑，以及銷售版税。這些付款中的每一項都會產生協作收入，但特許產品淨銷售的特許權使用費除外，這將被歸類為特許使用費收入。

在確定在履行協議義務時應確認的適當收入數額時，我們採取以下步驟：(一)確定合同中承諾的貨物或服務；(二)確定承諾的貨物或服務是否為履行義務，包括它們在合同中是否不同；(三)交易價格的衡量，包括對可變考慮的限制；(四)將交易價格分配給履行義務；以及(V)當我們履行每項履約義務時，我們必須確認收入。作為這些安排的會計核算的一部分，我們必須制定需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。

知識產權許可：如果我們的知識產權許可被確定有別於協議中確定的其他履約義務，我們將確認在許可證轉讓給被許可人時分配給許可的不可退還的預付費用的收入，並且被許可人能夠使用該許可並從中受益。對於與其他承諾的貨物或服務捆綁在一起的許可，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併的履約義務是否在時間上或某一時間點上得到滿足，如果隨着時間的推移，為確認不可退還的收入而衡量進展的適當方法。預付費用。我們評估每個報告期的進度衡量標準，並在必要時調整業績和相關收入確認的衡量標準。

里程碑付款：在每項包括開發、監管或商業里程碑付款的安排開始時，我們評估里程碑是否被認為可能達到，並估計交易價格中將包含的金額。如果可能不會出現累積收入的重大逆轉，則相關的里程碑值將包括在交易價格中。不屬於我們控制或被許可方控制的里程碑支付，如監管批准，在收到這些批准或基本活動完成之前，被認為是不可能實現的。然後，交易價格將以相對獨立銷售價格為基礎分配給每項履約義務，在下一個報告期結束時，我們重新評估這些發展里程碑和任何相關限制的實現可能性，並在必要時調整我們對整個交易價格的估計，任何此類調整都是在累積的基礎上記錄的，這將影響調整期間的合作收入。

特許權使用費：對於包括以銷售為基礎的特許使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可證被認為是與特許權使用費有關的主要項目，我們在(一)相關銷售發生時或(二)部分或全部分配特許權使用費的履約義務得到履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，我們還沒有確認我們的任何許可安排產生的任何特許權使用費收入。

合同餘額

預付款項和費用在收到或到期時記作遞延收入，可能需要將收入確認推遲到今後一段時間，直到我們履行根據這些安排承擔的義務為止。當我們的考慮權是無條件的時，應付我們的款項記作應收帳款。

我們根據合同中規定的付款時間表從INCEL收到付款。前期付款和費用在收到時或到期時記為遞延收入，可能需要將收入確認推遲到我們根據這些安排履行義務的未來期間。當我們獲得考慮的權利是無條件的時，金額被記為應收賬款。如果合同開始時的期望是這樣的話，我們不評估合同是否有一個重要的融資部分，即許可方付款到將承諾的貨物或服務轉讓給被許可人之間的期限將是一年或更短。

50

應計研究和發展費用

我們記錄由第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債，其中包括進行臨牀前和臨牀研究，以及合同製造活動。我們根據所提供但尚未開具發票的服務的估計數額記錄研究與開發活動的估計費用，並將這些費用列入資產負債表中的應計負債中，並在業務報表中列入研究與開發費用。這些費用是我們研發費用的重要組成部分。我們根據工作完成的估計和根據服務協議與第三方服務提供商達成的協議等因素來計算這些成本。

我們在實際發生的費用和應計費用之間沒有任何實質性差異。然而，實際服務的狀況和時間，註冊的病人人數，和病人註冊率可能與我們的估計不同，導致在未來期間的費用調整。這些估計中的變化會導致我們的應計項目發生重大變化，這可能會對我們的經營結果產生重大影響。

股票補償

我們確認與授予僱員、非僱員董事和非僱員股票期權有關的補償費用，根據授予日期的估計公允價值，扣除沒收後的損失。我們對發生的沒收作了解釋。我們使用Black-Schole期權定價模型，估計員工、非僱員董事和非僱員的授予日期公允價值以及由此產生的基於股票的補償費用。以股票為基礎的獎勵的授予日期公允價值通常在所需服務期內按比例確認，這通常是相應獎勵的歸屬期。

布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用高度主觀的假設來確定股票獎勵的公允價值。這些假設包括：

預期任期。我們的期望值代表了我們的股票獎勵預期未兑現的時期，並使用簡化的方法確定(基於歸屬日期和合同期限結束之間的中點)。

預期波動。預期波動率是根據加權波動率估算的，使用的是我們普通股的交易歷史和可比上市生物製藥公司在相當於股票期權授予的預期期限內的平均波動率。可比較的公司是根據其相似的規模、生命週期的階段或專業領域來選擇的。

無風險利率。無風險利率的基礎是美國財政部在授予時發行的與預期期權期限相對應的零息票。

預期股息。我們從來沒有支付我們的普通股紅利，也沒有計劃支付股息我們的普通股。因此，我們使用了預期股息率為零。

所得税

截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們分別有大約2.474億美元和1.673億美元的聯邦運營虧損結轉，以及分別有5，350萬美元和5，360萬美元的州營業虧損結轉，以減少未來的應税收入。在聯邦淨營業虧損結轉中，1.293億美元將於2030年到期，1.181億美元將無限期結轉，而州淨營業虧損將於2030年到期。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們還為聯邦目的提供了大約1，070萬美元和810萬美元的研究和發展税收抵免，以及用於州用途的510萬美元和430萬美元，以抵消未來的應税所得税。如果不加以利用，聯邦結轉額將從2030年起到期，各州信貸可以無限期結轉。

51

由於經修訂的1986年“國內收入法典”和類似的州規定的所有權變動限制，淨營業虧損結轉的使用可能受到相當大的年度限制。我們進行了一項分析，以確定從成立到2014年12月31日是否發生了“所有權變化”。根據這一分析，管理層確定了所有權發生了變化。此外，由於投資者收購併根據第13(G)節報告股票，我們認為2018年也發生了“所有權變動”。我們認為，我們的一些淨營業損失和信用結轉可能受到這些所有權變動的限制，但任何限制都不會對財務報表產生重大影響，因為沒有使用淨營業損失和貸項結轉，而且為了美國税收的目的，在淨營業損失和貸記結轉項下存在充分的估值備抵。自2018年以來，隨後的所有權變動可能會使我們受到運營淨虧損和信用結轉的年度限制。這種年度限制可能導致使用前淨營業損失和貸項結轉到期。

財務概覽

合作收入

協作收入是指在2017年第一季度從INTAL協作協議獲得的4 500萬美元預付費用和1 200萬美元里程碑中確認的遞延收入部分。5 700萬美元的合併交易價格是根據截至2018年6月已履行的聯合履約義務的完成進度計量，在“INTER協作協議”下的估計業績期內確認的。自2018年1月1日起，我們採用了修改後的追溯方法通過了ASC 606。關於ASC 606和InCER協作協議的進一步信息，請參閲項目8，合併財務報表附註2和11。

研發費用

研究和開發費用是進行研究所需的費用，例如發現和開發我們的產品候選人。我們承認所有的研究和開發成本。根據我們與英特、布裏斯托爾邁爾斯施貴寶和輝瑞的合作協議開展的共同開發活動的相關費用包括在研究和開發費用中，任何費用的償還都反映為此類費用的減少。

研究和開發費用主要包括：

從歷史上看，我們的總營運費用中最大的一部分是我們對研發活動的投資，包括我們產品候選產品的臨牀開發。我們將我們的臨牀和臨牀前項目的工資、福利、股票補償費用和間接成本按具體項目分配給研發費用，並將這些費用包括在具體項目的費用中。

52

下表顯示了我們2019年和2018年的研究和開發費用：

我們預計，在未來幾年裏，我們的研究和開發費用將增加，因為我們將我們的產品候選產品推向臨牀試驗並通過臨牀試驗，並對我們的產品候選產品進行監管審批，並且隨着我們開始努力為RCC潛在的商業推出telaglenastat，這也將需要在合同製造和庫存積累相關成本方面進行大量投資。

進行必要的臨牀試驗以獲得監管批准的過程是昂貴和耗時的。我們可能永遠不會成功地為我們的產品候選人獲得市場認可。我們的產品候選人成功的可能性可能受到許多因素的影響，包括臨牀數據、競爭、製造能力和商業可行性。因此，我們無法確定我們的研究和開發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在什麼時間和多大程度上從我們的任何產品候選產品的商業化和銷售中獲得收入。

一般費用和行政費用

一般和行政費用包括人事費用、分配的費用和其他外部專業服務費用，包括法律、審計和會計服務。人事費用包括工資、福利和基於股票的薪酬.分配的費用包括設施和其他分配的費用，其中包括設施租金和維修費、折舊費用和其他用品的直接和分配費用。我們已經並預計將繼續因作為上市公司而招致額外費用，包括遵守適用於在國家證券交易所上市的公司的規則和條例的費用，以及根據證券交易委員會的規則和條例履行和報告義務的費用。此外，我們已經並預期會繼續增加與上市公司有關的開支，包括增加法律、保險、投資者關係，以及其他因需要額外人力資源和專業服務而增加的開支。

業務結果

2019和2018年12月31日終了年度比較

53

合作收益再分配

協作收入從2018年的2，230萬美元降至2019年的0美元，即100%。減少的原因是，我們和INCEL根據“INCEL協作協議”承擔的綜合業績義務得到滿足，該協議在每一期間確認的收入是根據2018年6月完成向INCEL提供的製造服務和技術轉讓的進展情況來確定的。請參閲項目8，綜合財務報表附註2和11，以進一步瞭解INTER協作協議。

研究與開發

研發費用增加了1，010萬美元，即15%，從2018年的6，620萬美元增加到2019年的7，630萬美元。增加1，010萬美元的原因是，遠程教育項目增加了670萬美元，其中包括我們在2019年完成了我們的Cantata試驗，預計2020年第三季度末或第四季度的頂級成績，INCB 001158項目增加310萬美元，CB-280項目增加20萬美元，以及我們早期研究項目的投資增加10萬美元。

一般和行政

一般和行政開支增加了330萬美元，即24%，從2018年的1 330萬美元增加到2019年的1 660萬美元。增加330萬美元的主要原因是，主要用於法律和會計服務的專業服務費用增加210萬美元，與人事有關的費用增加100萬美元，主要原因是人員人數增加、加薪以及向一名前僱員支付遣散費。

利息和其他收入淨額

利息和其他收入淨增40萬美元，從2018年12月31日終了年度的260萬美元增至2019年12月31日終了年度的300萬美元。增加40萬美元的原因是，我們的投資回報率較高，利息收入增加了20萬美元，與前一年相比，平均現金等價物和投資結餘有所減少，部分抵消了這一增加，並與我們設施轉租的收益有關，增加了20萬美元。

流動性與資本資源

截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資總額達1.574億美元。我們的業務一直由出售我們的股本股份和從INTER合作協議支付的淨收益提供資金。

2017年8月，我們在表格S-3上向美國證券交易委員會(SEC)提交了一份貨架登記表，允許我們發行、發行和出售至多2.5億美元普通股的總髮行價。截至2019年12月31日，我們的普通股仍有1.316億美元可供出售，其中多達760萬美元可根據與Jefferies有限責任公司達成的銷售協議在市面上發行和出售我們的普通股，但須符合銷售協議中規定的某些條件。

2019年6月，根據與SVB Leerink LLC、WellsFargo Securities、LLC和William Blair&Company的承銷協議，我們以每股4.00美元的公開發行價格出售了14，375，000股普通股，總收益為5，750萬美元，扣除承銷費和發行費用後，淨收益為5，380萬美元。

在截至2019年12月31日的一年中，我們根據與Jefferies llc和Cowen and Company LLC的上市發行計劃，總共出售了9，929，742股普通股，平均價格約為每股4.54美元，總收入為4，510萬美元，扣除承銷費和發行費用後，淨收益為4，400萬美元。

我們對現金的主要用途是支付業務費用，主要是研究和開發開支。用於支付業務費用的現金受到支付這些費用的時間的影響，這反映在我們未付應付帳款和應計費用的變化中。

我們相信，截至2019年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和投資，將足以滿足我們目前的運營計劃，至少在我們提交2019年12月31日10-K表後的12個月內完成。不過，我們對財政資源足以支持我們運作的時間所作的預測，是一份具前瞻性的聲明，涉及風險和不明朗因素，而實際結果可能會有很大的差異。為了完成為我們的產品候選人獲得監管批准的過程，並建立銷售、營銷和分銷基礎設施，我們認為這些基礎設施將使我們的產品候選產品商業化，如果獲得批准，我們將需要大量的額外資金。

54

我們對營運資本需求的預測，是基於可能被證明是不正確的假設，而我們可能會比預期更早運用所有可用的資本資源。由於製藥產品的研究、開發和商業化存在許多風險和不確定因素，我們無法估計我們所需營運資金的確切數額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

我們計劃繼續通過償還現有合作協議下的費用和通過股權和/或債務融資來滿足我們的業務和資本資金需求。我們也可以考慮在臨牀開發和商業化方面進一步合作或有選擇地合作。出售更多的股權會給我們的股東帶來更多的稀釋。債務融資的產生將導致還本付息義務，而管理這種債務的文書可以規定業務和融資契約，從而限制我們的業務。如果我們無法獲得足夠的額外資金，我們可能被迫削減開支，延長與供應商的付款條件，在可能的情況下清算資產，以及/或暫停或削減計劃中的項目。任何這些行動都可能損害我們的業務、經營結果和未來前景。

下表彙總了所述期間的現金流量：

現金流量

2019年終了年度與2018年終了年度比較

2019年用於業務的現金為7 870萬美元，而2018年為6 480萬美元。用於業務的現金增加了1 390萬美元，主要是由於臨牀試驗研究和開發活動的增加，主要與我們的電信公司INCB 001158和CB 280項目有關。

投資活動提供的現金(1 080萬美元)在2019年和2018年分別為5 280萬美元，這兩個年度主要涉及投資的購買、銷售和到期。

供資活動提供的現金在2019年和2018年分別為9 890萬美元和1 460萬美元。在2019年，我們從出售和發行與我們的公開發行有關的普通股中獲得了5 380萬美元的淨收益，通過我們在市場上發行的計劃獲得了4 390萬美元的普通股淨收益，以及在行使股票期權和購買員工股票計劃時發行普通股所得的120萬美元。2018年，融資活動提供的現金涉及通過我們的上市發行計劃發行普通股，以及在行使股票期權和僱員股票計劃購買90萬美元時發行普通股的淨收益1 370萬美元。

55

合同義務和其他承諾

下表彙總了截至2019年12月31日的合同義務：

表外安排

在2019年和2018年期間，我們沒有任何表外安排。

最近的會計公告

請參閲我們在第二部分第8項下提出的經審計的合併財務報表附註2，以討論最近的會計公告。

不需要。

56

卡里特拉生物科學公司

合併財務報表索引

57

獨立註冊會計師事務所報告

致卡里特拉生物科學公司股東和董事會。

關於財務報表的意見

我們審計了隨附的卡里特拉生物科學公司的綜合資產負債表。(本公司)截至2019年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日，截至2019年12月31日終了的三年的相關綜合業務報表、綜合虧損、股東權益和現金流量報表以及相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們認為，合併財務報表按照美國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了該公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的財務狀況，以及該公司在截至2019年12月31日的三年內的經營結果和現金流量。

我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，審計了截至2019年12月31日公司對財務報告的內部控制，其依據是Treadway委員會贊助組織委員會(2013年框架)發佈的內部控制-綜合框架-以及我們於2020年3月11日提交的報告對此發表了無保留意見。

通過ASU第2014-09號決議

如合併財務報表附註2所述，公司改變了收入確認會計核算方法，原因是採用了ASU第2014-09號“與客户簽訂合同的收入”(主題606)，採用了自2018年1月1日起生效的修改後的追溯方法。

通過ASU第2016-02號

如合併財務報表附註2所述，由於採用ASU第2016-02號租約(主題842)及相關修正案，公司於2019年改變了租賃會計方法。

意見依據

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得關於財務報表是否不存在重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及評價財務報表的總體列報方式。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

/S/Ernst&Young LLP

自2014年以來，我們一直擔任該公司的審計師。

加州紅木城

2020年3月11日

58

卡里特拉生物科學公司

合併資產負債表

(單位：千，但每股數額除外)

見附文。

59

卡里特拉生物科學公司

綜合業務報表

(單位：千，但每股數額除外)

見附文。

60

卡里特拉生物科學公司

綜合損失報表

(單位：千)

見附文。

61

卡里特拉生物科學公司

股東權益合併報表

(單位：千，但每股數額除外)

見附文。

62

卡里特拉生物科學公司

現金流動合併報表

(單位：千)

見附文。

63

卡里特拉生物科學公司

合併財務報表附註

1.介紹的組織和依據

組織

卡里特拉生物科學公司，或該公司，於2010年3月9日在特拉華州註冊成立。該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於發現和開發針對腫瘤和抗癌免疫細胞中新的關鍵代謝途徑的小分子藥物。該公司的主要業務是總部設在南舊金山，加利福尼亞州，並在一個部門運作。

展示

合併財務報表包括該公司及其全資子公司、卡里特拉生物科學英國有限公司和愛爾蘭卡利泰拉生物科學有限公司的賬目。所有重要的公司間賬户和交易都已從合併財務報表中刪除。

流動資金

在其開發活動中，該公司遭受了運營虧損，預計這種損失將在未來幾年繼續下去。公司的最終成功取決於其研發活動的結果。該公司自成立以來已發生淨虧損，截至2019年12月31日，累計虧損為2.861億美元。該公司打算通過發行更多的股權，並可能通過與夥伴公司的戰略聯盟來籌集更多的資金。然而，如果無法獲得足夠的資金，該公司將需要重新評估其運營計劃。管理層認為，現有資源將提供足夠的資金，使該公司能夠至少在提交公司2019年合併財務報表後的12個月內完成其運營計劃。然而，如果公司的預期運營結果無法在未來期間實現，管理層認為可能需要減少計劃支出，以延長當時可用的資源能夠為公司業務提供資金的期限。

2.重要會計政策摘要

估計數的使用

所附合並財務報表是按照美國公認的會計原則(GAAP)編制的。按照公認會計原則編制合併財務報表，要求管理層對報告的資產和負債數額以及截至合併財務報表之日或有資產和負債的披露以及報告所述期間的收入和支出數額作出估計和假設。管理層不斷評估其評估，包括與臨牀試驗應計負債、收入確認、有價證券公允價值、所得税和股票補償相關的評估。管理層根據歷史經驗和管理層認為在這種情況下是合理的其他各種市場具體和相關假設作出估計。實際結果可能與這些估計不同。

現金及現金等價物

公司認為，在購買之日，所有原始期限為三個月或更短的高流動性投資都是現金等價物。現金等價物主要是投資於貨幣市場賬户的數額，按公允價值列報。

投資

所有投資都被歸類為“可供出售的”，並按根據市場報價或類似證券的定價模式確定的估計公允價值記賬。管理層在購買時確定其投資的適當分類，並在每個資產負債表日期重新評估這種指定。未實現的損益被排除在收益之外，並作為綜合損失的一個組成部分報告。已實現的損益和公允價值的下降被認為是暫時的，如果有的話，在可供出售的證券中包括在利息和其他收入淨額中。出售證券的成本是基於特定的識別方法。有價證券的利息包括在利息和其他收入淨額中。

64

合作應收款

來自合作的應收款項是指根據公司的合作協議，主要是其與INPETE公司的合作協議，或如注11-協作和許可協議-為償還某些費用而應支付的款項。根據對信用價值和歷史支付模式的評估，截至2019年12月31日和2018年12月31日，該公司沒有記錄任何可疑賬户備抵。

限制現金

限制現金包括公司金融機構持有的貨幣市場資金，作為公司在加利福尼亞南舊金山公司總部設施租賃下的義務的擔保品。

信貸風險集中

可能使公司面臨集中信貸風險的金融工具包括現金、現金等價物、投資和限制性現金。該公司投資於各種金融工具，並根據其政策，將這些金融工具限制在由美國政府、美國政府支持的機構以及評級較高的銀行和公司發行的高信用質量證券上，但須受一定的集中度限制。公司的現金、現金等價物、投資和限制性現金由美國的金融機構持有，管理層認為這些機構的信用質量很高。存款金額有時可能超過聯邦保險限額。

公司的所有協作收入和公司從合作中收取的大部分應收款項都來自於公司與英特公司的合作和許可協議，如注11“協作和許可協議-InCEL協作和許可協議”中所述。

財產和設備

財產和設備按成本計算，減去累計折舊。折舊用直線法計算，計算各資產的估計使用壽命。折舊從資產投入使用時開始。維護和修理按發生的情況記作業務費用。資產出售或留存時，成本和相關累計折舊從資產負債表中刪除，由此產生的損益反映在業務中。

財產和設備的使用壽命如下：

長期資產減值

本公司評估其長期資產，包括財產和設備，以減值，當事件或情況的變化表明，這些資產的賬面價值可能無法收回。這些資產的可收回性是通過比較每項資產的賬面金額與未來未折現的現金流量來衡量的。如果該資產被視為受損，任何減值的數額將作為受損資產的賬面價值和公允價值之間的差額來衡量。本公司在提交的任何一段時間內均未記錄任何長期資產的減值.

收入確認

公司根據會計準則編碼，或ASC編號2014-09，與客户簽訂合同的收入(主題606)或ASC 606記錄收入。根據ASC 606，實體在客户獲得承諾的貨物或服務的控制權時確認收入，其數額反映了該實體期望收到的作為交換這些貨物或服務的考慮。為確定實體確定的安排屬於ASC 606的範圍，該實體執行以下五個步驟：(1)與客户確定合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履行義務；(5)在(或作為)實體履行履約義務時確認收入。該公司只對合同適用五步模式，條件是該實體可能會收取它有權獲得的報酬，以換取它向客户轉讓的貨物或服務。在合同開始時，一旦確定合同屬於ASC 606的範圍，公司就對每項合同中承諾的貨物或服務進行評估，並確定那些是履行義務的貨物或服務，並評估每一項承諾的商品或服務是否不同。然後，當(或作為)履約義務得到履行時，公司將分配給各自履約義務的交易價格數額確認為收入。

65

該公司與英塞公司有一項合作與許可協議，也就是在ASC 606的範圍內，根據該協議，它向英特公司授予其產品候選人的某些權利。該協議的條款包括向公司支付一筆不可退還的預付許可費，以及潛在的開發、監管和銷售里程碑，以及銷售版税。每筆付款都會產生協作收入，但特許產品淨銷售的特許權使用費除外，這些收入將被歸類為特許使用費收入。

在確定履行協議義務時應確認的適當收入數額時，公司採取以下步驟：(一)確定合同中承諾的貨物或服務；(二)確定承諾的貨物或服務是否為履行義務，包括在合同中是否不同；(三)交易價格的衡量，包括對可變考慮的限制；(四)將交易價格分配給履行義務；以及(V)在公司履行每項履約義務時確認收入。作為對這些安排的會計核算的一部分，公司必須制定需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。

知識產權許可：如果對公司知識產權的許可被確定有別於該安排中確定的其他履約義務，則公司確認在許可證轉讓給被許可方時分配給許可證的不可退還的預付費用的收入，並且被許可人能夠使用該許可並從中受益。對於與其他承諾的貨物或服務捆綁在一起的許可證，公司利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併的履約義務是否隨着時間或時間的推移而得到滿足，如果隨着時間的推移，為確認不可退還的收入而衡量進展情況的適當方法，預付費用。公司評估每個報告期的進度，如有必要，調整業績和相關收入確認標準。

里程碑付款：在每項包括開發、監管或商業里程碑付款的安排開始時，公司都會評估里程碑是否可能達到，並估計交易價格中將包含的金額。如果可能不會出現累積收入的重大逆轉，則相關的里程碑值將包括在交易價格中。不屬於公司或被許可方控制範圍的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准或完成相關活動之前，不認為有可能實現這一目標。然後，將交易價格按相對獨立銷售價格分配給每項履約義務，公司在履行合同規定的履約義務時或在履行合同義務時確認收益。在隨後的每個報告期結束時，公司重新評估此類發展里程碑和任何相關約束的實現概率，並在必要時調整其對總體交易價格的估計。任何此類調整都記錄在累積捕獲基礎上，這將影響調整期間的合作收入。

特許權使用費：對於包括以銷售為基礎的特許使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可證被視為與特許權使用費有關的主要項目，公司在(一)相關銷售發生時確認收入，或者(二)已分配的部分或全部特許權使用費已履行(或部分履行)的履行義務時，公司尚未確認從其任何許可安排中產生的任何特許權使用費收入。

合同餘額

預付款項和費用在收到或到期時記作遞延收入，並可能要求將收入確認推遲到公司履行其根據這些安排承擔的義務。當公司的考慮權是無條件的時，應付公司的款項被記為應收帳款。

本公司不會評估合約是否有重要的融資部分，但如合約開始時的期望是由持牌人付款至將承諾的貨品或服務轉讓予持牌人之間的期間為1年或不足1年，則該公司不會評估該合約是否有重大的融資成分。

下表列出截至2018年12月31日止年度的合約負債變動情況(單位：千)：