syrs-10k_20191231.htm

如“證券法”第405條所界定，登記人是否為知名的經驗豐富的發行人，請勾選。是☐不☑

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記標明。是☐不☑

(1)已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在過去12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的較短期限)；(2)在過去90天中一直受到這類申報要求的約束。是☑不☐

通過檢查標記説明註冊人是否已以電子方式提交了條例S-T(本章第232.405節)規則第四零五條規定提交的每一份交互數據文件(或短時間內要求註冊人提交此類文件)。是☑不☐

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。參見“外匯法案”第12b-2條規則中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。☑

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b-2條所定義)。是☐不☑

截至2019年6月28日，也就是註冊公司最近一次完成第二財季的最後一個營業日，註冊人持有的非附屬公司普通股的總市值為351，069，926美元，根據截至該日在納斯達克全球選擇市場(Nasdaq Global SelectMarket)上這類股票的最新報告價格計算，該公司普通股的市值為351，069，926美元。

登記人關於2020年股東年會的最後委託書的部分內容，登記人打算在登記人2019年12月31日終了的財政年度後120天內，根據條例14A提交證券交易委員會，作為參考，納入本年度報告第三部分第10、11、12、13和14項，表格10-K。截至2020年2月29日，該公司共有普通股43，398，396股，每股票面價值0.001美元，已發行。

這份表格10-K的年度報告，或年度報告，包含前瞻性的陳述，涉及重大的風險和不確定因素.前瞻性報表主要載於本年度報告中題為“業務”、“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節，但也載於本年度報告的其他章節。除歷史事實陳述外，本年度報告所載的所有報表，包括關於我們的戰略、未來業務、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的報表均為前瞻性報表。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛力”、“預測”、“項目”、“應”、“目標”、“會”等詞語旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。此外，“我們相信”和類似聲明反映了我們對有關問題的信念和意見。本年度報告所載前瞻性陳述和意見所依據的是截至本年度報告之日向我們提供的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限的或不完整的，我們的聲明不應被解讀為表明我們對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。

我們可能不會真正實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望，您也不應該過分依賴我們的前瞻性聲明。實際的結果或事件可能與我們在前瞻性聲明中披露的計劃、意圖和期望有很大的不同。新的風險和不確定性不時出現，我們不可能預測所有可能對本年度報告所載前瞻性聲明產生影響的風險和不確定性。我們在本年度報告中的警告聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”一節中，這些因素可能導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性聲明沒有反映出未來任何收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

公共衞生流行病或暴發可能對我們的業務產生不利影響。2019年12月，中國武漢出現了一株新型冠狀病毒。雖然最初的疫情主要集中在中國，但現在已蔓延到其他幾個國家，並已在全球範圍內報告了感染情況。冠狀病毒對我們行動的影響程度將取決於今後的事態發展，這些事態發展高度不確定，無法有信心地預測，包括疫情的持續時間和嚴重程度，以及遏制冠狀病毒或處理其影響可能需要採取的行動。尤其是，冠狀病毒繼續在全球傳播，特別是在馬薩諸塞州的劍橋地區，可能會對我們的業務和工作人員產生不利影響，包括我們的發現研究、供應鏈和臨牀試驗操作活動，這反過來可能對我們的商業和財務結果產生不利影響。

您應該閲讀本年度報告和我們作為本年度報告的證物提交的文件，並瞭解到我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務，以更新任何前瞻性的聲明，無論是由於新的信息，未來的事件或其他，除非法律要求。

本年報亦包括我們從業界刊物及研究、調查及第三者進行的研究所得的統計及其他行業及市場數據。本年度報告中使用的所有市場數據都涉及許多假設和限制，並告誡您不要過分重視這些數據。我們相信，這些行業的出版物、調查和研究提供的資料是可靠的。由於各種重要因素，包括“風險因素”一節所述的因素，我們經營的行業面臨高度的不確定性和風險。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們所作估計中所表示的結果大相徑庭。

我們是一家生物製藥公司，試圖重新定義小分子控制基因表達的能力。基於我們闡明基因組調控區域的獨特能力，我們的目標是開發出對那些沒有其他基因組學方法的疾病患者提供深遠益處的藥物。我們目前的重點是開發針對單一基因突變(也稱為單基因疾病)引起的癌症和疾病的治療方法，並建立一條基因控制藥物的管道。

在2019年10月，我們宣佈了一項決定，優先發展SY-5609，並停止進一步開發SY-1365，這是我們的靜脈注射CDK 7抑制劑，我們正在對晚期實體腫瘤患者進行一期臨牀試驗。

我們還在腫瘤學和單基因疾病(如鐮狀細胞病和1型肌營養不良)方面有多個臨牀前和發現項目。我們期望提名我們的下一個開發候選人進入研究新藥應用程序，即IND，以便在2021年年底之前進行臨牀前研究。在2019年12月，我們與全球血液治療公司(GBT)合作，發現、開發和商業化鐮狀細胞病和β地中海貧血的新療法。我們還利用我們的基因控制平臺，與第三方合作，以確定和驗證疾病的目標，超出我們目前的重點領域。為此，我們於2018年1月與INTER公司達成了目標發現、研究合作和選擇協議，根據該協議，我們將利用我們的平臺來確定新的治療目標，重點是骨髓增生性腫瘤。

我們正在進行的第二階段臨牀試驗正在評估SY-1425聯合氮胞苷對大約25名“不適合”的新診斷的AML患者的安全性和有效性，這意味着他們不適合進行標準的強化化療，他們是前瞻性地使用我們的專利Rara或IRF 8生物標記物選擇的，以及大約25名新診斷的不適合的AML患者，他們是生物標誌物陰性。生物標誌物陰性的患者正在登記，以支持開發一種用於sy-1425的商業配套診斷測試。此外，我們正在評估SY-1425聯合阿扎替丁治療大約25例復發或難治性AML患者的安全性和有效性。

在2019年10月舉行的歐洲血液學國際反洗錢會議(簡稱ESH 2019)上，我們報告了從第二階段臨牀試驗中新診斷出的不適合急性髓細胞白血病患者的數據，這些數據來自於2019年8月22日的數據中斷。新診斷的不適合的AML隊列的登記已經完成，我們將繼續跟蹤試驗中的病人。截至數據截止，40名新診斷的不適合的AML患者已被納入試驗，並有資格進行安全分析。我們在ESH 2019上報告説，SY-1425與阿扎替丁聯合使用通常是耐受性好的，沒有證據表明聯合使用會增加毒性，而且不良事件與以前觀察到的SY-1425和azacitidine作為單藥在AML中的作用是一致的。在所有等級和死亡病例中，最常見的不良事件是噁心、食慾減退、便祕、疲勞和外周水腫，其中大多數為低度。在17例可評價療效的生物標誌物陽性患者中，13例Rara陽性，4例IRF 8陽性.我們在ESH 2019年報告説，Rara陽性患者的完全反應(CR)和完全反應(CRI)的總反應率為62%，CR率為54%，這是修訂後的國際工作組(IWG)對AML的定義。Rara陽性患者的應答持續時間高達344天，在數據被切斷時，八名應答患者中有三人的反應持續時間超過7個月。在只有IRF 8生物標誌物的患者中，CR/cri率為0%。, 支持我們的決定，使用RARA作為唯一的生物標誌物選擇病人在SY-1425臨牀試驗向前推進。在第一個治療週期結束時，所報告的大多數初步反應。22例反應可評價的Rara陰性患者，CR/CRI率為27%。單藥氮胞苷在新診斷的不適合的AML患者中的有效率為18-29%，在大多數有反應的患者中，最初的反應通常發生在治療的四個週期之後。我們希望在2020年第四季度報告來自新診斷的AML試驗隊列的成熟數據，以及試驗中復發或難治性AML組潛在的概念證明數據。

在2020年1月，我們在SY-5609的第一階段臨牀試驗中給出了第一位患者，包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌和卵巢癌，以及任何有視網膜母細胞瘤徑路或Rb通路改變的實體腫瘤。本試驗的主要目的是評估SY-5609劑量上升的安全性和耐受性，目的是確定最大耐受劑量。其他目標包括評估抗腫瘤活性，藥動學，藥效學和潛在的預測生物標誌物，包括RB途徑的改變。在第一階段試驗的未來擴展部分，多個隊列計劃進一步評估sy-5609作為單一藥物的安全性和抗腫瘤活性，並與其他療法相結合。我們希望從2020年第四季度的試驗中報告初步的安全性、耐受性、藥動學和藥效學數據。我們還希望在2021年中期報告額外的劑量上升數據，包括臨牀活動數據.

在2019年10月舉行的AACR-NCI-EORTC分子靶標和癌症治療學國際會議上，我們介紹了描述sy-5609的臨牀前數據。這些數據表明，sy-5609是一種強效且高度選擇性的CDK 7抑制劑，對CDK 7的選擇性至少是細胞週期蛋白依賴性激酶家族密切相關成員的13，000倍。此外，我們在ENA 2019上報道了SY-5609在卵巢癌和乳腺癌的臨牀前模型中誘導的劑量依賴性腫瘤生長抑制，以及在多種三陰性乳腺癌、小細胞肺癌和高級別漿液性卵巢癌的多種臨牀前模型中治療結束後持續的腫瘤消退。在這些模型中，更深更持久的反應與Rb通路改變有關。我們還報告了臨牀前的數據顯示，在雌激素受體陽性乳腺癌的治療耐藥前模型中，sy-5609與激素治療聯合使用的抗腫瘤活性。我們已經證明，SY-5609比SY-1365更有效和選擇性地抑制CDK 7，在臨牀前模型中，SY-5609顯示出比SY-1365更強的腫瘤生長抑制作用，包括對SY-1365沒有反應的模型。

在2019年10月，我們宣佈了擴展部分的數據，我們的第一階段臨牀試驗評估sy-1365在多個實體腫瘤的適應症。截至2019年9月30日的數據快照，在本試驗的擴展部分，有68名患者接受了治療，其中53名患者屬於高級別漿液性卵巢癌、復發透明細胞癌和任何組織學可供活檢的實體腫瘤患者，而15名患者與化療藥物卡鉑(一種化療藥物)聯合評估sy-1365，在高級別漿液性卵巢癌患者中，並與治療耐藥轉移激素受體陽性(HR+)乳腺癌患者聯合使用。我們以80 mg/m的劑量啟動了單劑膨脹隊列。²每週兩次，組合隊列為53毫克/米²每週一次，觀察來自試驗劑量上升部分的數據，顯示劑量依賴性對CDK 7佔用率和下游基因表達的影響，以及一例復發透明細胞卵巢癌患者的部分反應。在試驗的擴展部分，我們認為與靜脈注射sy-1365有關的SY-1365輸注時間前後發生的不良事件促使我們評估單劑組的低劑量和延長所有隊列的輸液時間。我們將輸液前後發生的不良事件稱為灌注不良事件.延長輸注時間可降低藥物的峯值濃度，同時保持CDK 7的目標佔位，並似乎降低了這些灌注不良事件的總體頻率和嚴重程度，包括頭痛、噁心和嘔吐。在試驗的擴展隊列中觀察到的最佳反應是穩定的疾病，如實體腫瘤的反應評估標準(RECIST)所定義的那樣。在31例療效可評價的患者中，有13例(42%)是以sy-1365作為單一藥物治療的，他們中有13人患有穩定的疾病。在11名接受聯合治療的患者中，有7人(64%)患有穩定的疾病。根據迄今產生的臨牀前和臨牀數據，我們認為維持CDK 7目標覆蓋水平，以提高臨牀活性所需的sy-1365將需要更頻繁的劑量，或者需要更高的劑量，從而需要延長輸注時間以管理耐受性。我們認為，這兩種方法都可能為患者創造一個負擔過重的給藥方案，可以更好地使用像sy-5609這樣的口服藥物。這種信念, 再加上相對於sy-1365的sy-5609和腫瘤學中越來越多地將重點放在口服藥物上的SY-5609生成的更高級的臨牀前數據，導致我們做出了停止進一步開發sy-1365和優先開發sy-5609的投資組合決定。

人體內大約有200種不同的細胞類型。儘管有相同的基因組，但每種類型的細胞都有不同的功能。例如，皮膚細胞的功能與肌肉細胞不同，儘管它們擁有完全相同的DNA。決定細胞類型和功能的是特定的一組基因，這些基因在特定的細胞中被表達，或打開或關閉。這種基因的協同激活和抑制，被稱為細胞的基因表達程序，在一定程度上是由一些細胞成分控制的，這些成分作用於基因組的非編碼區。這些成分包括轉錄因子、轉錄激酶、其他轉錄和調節蛋白以及RNA。這些轉錄和調節蛋白與非編碼DNA的特定區域結合，控制基因轉錄的速度和數量。

在某些疾病中，基因組非編碼區的物理狀態或功能的改變會改變細胞的基因表達程序，從而改變該細胞的類型和功能。由於改變的基因表達程序是由轉錄因子、轉錄激酶、其他轉錄和調節蛋白以及RNA實現的，這些蛋白質和RNA可以成為治療幹預的重要環節。因為這種生物學是所有細胞功能的基礎，它適用於各種疾病，無論病因是遺傳的、環境的、細菌的、病毒的還是多因素的。

儘管研究人員長期以來一直認為，佔基因組98%的DNA非編碼區的改變，在推動疾病中起着關鍵作用，但科學界缺乏研究這些基因區域的工具，這使得人們對這些區域的瞭解甚少。因此，到目前為止，靶向治療的發現和發展幾乎完全集中在基因改變引起的異常蛋白質上，這些蛋白質編碼的蛋白質不到整個基因組的2%。

我們相信，我們有一個行業領先的平臺，可以對基因組中的非編碼區域進行系統而有效的分析，以確定基因表達程序的改變，這些改變代表了治療幹預和藥物開發的最佳點，以控制疾病驅動基因的表達。通過這樣做，我們相信我們的基因控制平臺將使我們能夠(I)在一系列疾病中確定廣泛的潛在新藥物靶點，(Ii)為診斷和分割病人提供一個新的鏡頭，包括那些複雜的、多因素的疾病，這些疾病無法用其他基於基因組的方法進行分割；(Iii)推動了一波新的藥物浪潮，這些藥物有可能通過一個單一的目標影響多種疾病的驅動因素，使它們不那麼容易受到耐藥性的影響，併為患者提供比當今許多靶向療法更深遠和持久的益處。

我們分析從患者組織中提取的疾病和健康細胞的基因表達程序和與這些表達程序相關的基因組非編碼區，以確定特定患者羣體中的治療幹預點和相關的生物標誌物。這些基因控制目標的發現和驗證導致了我們的臨牀候選基因sy-1425和sy-5609的鑑定，以及在早期研究和臨牀前開發階段的額外的新產品候選。我們計劃分析其他癌症中的基因表達程序，並與其他第三方(如INCEL)合作，以確定和驗證我們目前關注的領域以外疾病中的目標。

在某些疾病，特別是單基因疾病中，研究表明，調節特定基因的表達可能對治療有好處。我們也在利用我們的平臺來描述與這種基因相關的調控區域，並識別蛋白質、RNA或DNA組分，這些成分可以被調控以改變該單一基因的表達。我們將這一方法應用於鐮狀細胞疾病，其基礎是鐮狀細胞病患者中胎兒血紅蛋白基因表達的增加可能對治療有益，而對1型肌營養不良症的治療是基於這樣的假設，即降低突變型肌營養不良蛋白激酶(DMPK)基因的表達將解決該疾病的潛在生物學問題。

通過內部藥物發現，我們開發出了調控基因控制目標的候選產品，主要致力於創造針對轉錄因子、轉錄激酶和其他轉錄和調節蛋白的小分子藥物。我們還利用我們的平臺將現有藥物與新的基因組定義的患者羣體聯繫起來，並尋求獲得許可、獲取或使用這些藥物作為我們自己的藥物發現計劃的起點，以加快我們的發展道路，就像我們對sy-1425所做的那樣。

我們在小分子化學、生物化學和結構生物學方面開發了重要的核心內部能力，以表徵轉錄因子如轉錄激酶、染色質調節因子和其他轉錄和調節蛋白的結構和功能，從而產生新的化學物質，包括sy-1365和sy-5609。我們還開發了一套複雜的專利分析，這是內部開發的測試，用來測量已知和新化合物針對基因控制目標的生化、生物物理、細胞和基因組活動。

SY-1425(他米巴羅素)是一種口服、強效和選擇性的轉錄因子RARα激動劑.我們目前正在進行一項第二階段的臨牀試驗，評估SY-1425與氮胞苷聯合治療大約25名“不適合”的新診斷AML患者的安全性和有效性，這意味着他們不適合標準強化化療，他們是前瞻性地使用我們專有的Rara或IRF 8生物標記物選擇的，以及大約25名新診斷的不適合的AML患者，他們是生物標誌物陰性。生物標誌物陰性的患者被納入，以支持開發一種用於sy-1425的商業配套診斷測試。此外，我們正在評估SY-1425聯合阿扎替丁治療大約25例復發或難治性AML患者的安全性和有效性。新診斷的不適合的AML隊列的登記已經完成，我們將繼續跟蹤試驗中的病人。我們希望在2020年第四季度報告來自新診斷的AML試驗隊列的成熟數據，以及試驗中復發或難治性AML組潛在的概念證明數據。

我們利用我們的平臺來分析原發性AML和乳腺癌患者組織樣本中的基因表達程序。我們發現RARA基因是RARα的編碼基因，它與一些患者的腫瘤中的超級增強子有關，而在另一些患者的腫瘤中則不然。超增強子是非編碼DNA的一個高度專一的區域，它控制着對特定細胞功能最關鍵的基因的表達。RARα的功能因其是否與配體結合而不同。在缺乏配體的情況下，RARα抑制分化。我們認為，RARA相關的超增強子促進了RARα在腫瘤中的表達，從而導致大量未配體的RARα，從而抑制分化，從而使細胞處於未成熟、增殖和未分化的狀態。引入RARα激動劑，如sy-1425，模擬配體的活性，激活分化.

我們計劃在北美和歐洲開發sy-1425，用於治療具有Rara生物標誌物的患者的基因組定義的亞羣中的AML。2016年9月，我們根據美國食品和藥物管理局(FDA)於2016年5月接受的一項IND協議，啟動了一項多中心、開放標籤的二期臨牀試驗，登記了由基因定義的AML和骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者的亞羣。FDA已經批准了一項用於篩選Rara生物標誌物患者的試驗設備豁免。根據我們在第二階段臨牀試驗中截至2019年9月篩選的350名患者的數據，我們相信大約30%的AML患者對Rara生物標記物呈陽性反應。

他米胡蘿蔔素是SY-1425的活性藥物成分，已被廣泛研究並具有良好的安全性.在我們的第二階段臨牀試驗中，我們使用的劑量與日本治療急性早幼粒細胞白血病(APL)的劑量相同(6毫克/米)。²口服，分為每日兩次)。同樣劑量的SY-1425以前曾在美國的一項復發和難治性APL的試驗中使用，併為其打開了一個IND。我們擁有來自TMRC有限公司，或TMRC，由TMRC控制的某些知識產權，以及在日本用於批准的臨牀前數據包，以及在美國用於北美和歐洲所有癌症適應症的IND文件。

我們已與一家第三方商業供應商達成協議，根據臨牀實驗室改進修正案(CLIA)提供經過驗證的實驗室測試，該指南使用一個完善的診斷平臺和方法，用於前瞻性地將rara生物標誌物陽性患者納入我們的臨牀試驗。這種CLIA實驗室測試可以成為商業配套診斷的基礎。我們正在對商業供應商進行評估，以領導開發這一生物標記物的潛在商業夥伴診斷，但我們尚未選擇開發配套診斷測試的平臺，或與第三方就這項工作達成最終協議。我們預計將在2020年這樣做。

我們選擇AML作為我們發展SY-1425的先導指標，因為在我們的臨牀前模型中觀察到了較高水平的sy-1425活性，在我們的第二階段臨牀試驗中觀察到的臨牀活動和耐受性，這些患者的重大未滿足的醫療需求和我們的信念，在復發或難治性AML的發展中，我們相信有效或加速發展的潛力。我們認為，在SY-1425的臨牀試驗中生成的數據，與氮雜替丁聯合用於治療RARA陽性的AML患者，如果陽性，可以支持進入註冊-授權臨牀試驗的決定。我們打算尋找更多的AML患者羣體和更多的適應症，建立在AML的概念證明，因為我們相信有其他腫瘤類型的患者與Rara生物標記物的子集。

2018年10月，我們在歐洲血液學協會的同行評議期刊“血液學雜誌”(Haematologica)上發表了臨牀前數據，證明瞭SY-1425與催眠藥(如氮胞苷)結合的機理。這些數據表明，SY-1425與氮胞苷聯合使用，在DNA損傷和凋亡證據的支持下產生協同抗增殖作用，在Rara高表達的患者來源的AML移植模型中，SY-1425與azacitidine聯合使用時，骨髓和其他組織中腫瘤細胞的清除率和應答時間都比單獨的azacitidine或Sy-1425更長。

我們正在進行的第二階段臨牀試驗目前正在評估SY-1425與氮胞苷聯合使用的安全性和有效性，這是一個由大約25名新診斷的不適合的AML患者組成的完全登記的隊列。這一試驗隊列的主要終點是由IWG標準確定的總體應答率。次要端點包括響應時間以及安全性和耐受性。為了支持我們的初步療效分析，所有參加試驗的患者都是前瞻性地使用我們的專利Rara或IRF 8生物標誌物來選擇的。此外，為了支持SY-1425的商業配套診斷測試的開發，我們正在評估SY-1425和azacitidine在一個完全登記的隊列中，大約25名新診斷的不適合的AML患者，他們都是生物標誌物陰性。

在ESH 2019，我們提供了數據，從新診斷的不適合的AML隊列的試驗。這些試驗隊列中的所有患者都接受了標準每日劑量為75毫克/米的阿扎替丁治療。²靜脈注射或皮下注射7天，然後以6毫克/米的劑量注射sy-1425。²/日口服，分為兩劑，每28天治療週期的剩餘時間。截至2019年8月22日的數據中斷，40名新診斷的不健康患者已被納入試驗，並有資格進行安全分析。參加這些研究隊列的患者的中位年齡為76歲。在17例可評價療效的生物標誌物陽性患者中，13例Rara陽性，4例IRF 8陽性.ESH 2019年的數據介紹如下：

基於對白血病患者RARα表達和存活的第三方登記數據的分析，以及我們使用我們的平臺對AML患者樣本的分析，我們不認為RARA是AML預後的生物標誌物，我們也不認為RARA豐富了可能與對氮胞苷的反應性相關的基因。因此，我們認為，截止截止日期觀察到的總體反應率的差異支持Rara生物標記物的潛在預測價值，以確定新診斷的不適合的AML患者最有可能對sy-1425作出反應。

新診斷的不適合的AML隊列的登記已經完成，我們將繼續跟蹤試驗中的病人。我們期望在2020年第四季度從這些試驗隊列中報告成熟的臨牀數據。

我們目前正在將患者納入一項研究隊列中，評估sy-1425與大約25例Rara陽性的復發或難治性AML患者中的azacitidine，並期望在2020年第四季度從該研究隊列中報告潛在的概念證明數據。這一試驗隊列的主要終點是由IWG標準確定的總體應答率。次要端點包括響應時間以及安全性和耐受性。我們預計將在2020年第四季度從這組試驗中報告潛在的概念證明數據。

我們在2018年12月舉行的美國血液學學會年會(ASH 2018)上報告了我們第二階段臨牀試驗SY-1425的一組試驗人員的數據，評估SY-1425與治療多發性骨髓瘤的抗CD 38抗體(一種抗CD 38抗體)聯合應用於復發或難治性AML或高風險MDS的生物標誌物陽性患者的安全性和有效性。CD 38在多發性骨髓瘤細胞中的表達水平較高，而AML細胞的CD 38表達相對較低。在臨牀前的研究中，我們發現SY-1425誘導AML細胞中CD 38的表達，使他們對Daratumab治療敏感。試驗隊列中的病人以sy-1425作為一種單一藥物治療7天后，每週以16毫克/千克的劑量靜脈滴注達拉圖馬布，然後每兩週服用8劑，此後每四周服用一次。這一試驗隊列的主要終點是根據IWG標準確定的總體應答率。次要終點包括反應持續時間、血液學改善和CD 38誘導，以及安全性和耐受性。

截至2018年10月29日，有9名患者參加了這組試驗，所有患者均可評估安全性和CD 38誘導，其中6名患者還可評估臨牀療效。這些患者的中位年齡為68歲，其中一半以上的患者具有不良的細胞遺傳學風險。ASH 2018的數據介紹包括以下內容：

在2019年1月，我們報告説，我們作出了一個投資組合優先決定，不進一步發展SY-1425與Daratumab的結合，完成了這一試點隊列，這是關閉的進一步註冊。

在2017年12月舉行的美國血液學年會(ASH 2017)上，我們介紹了我們第二階段臨牀試驗中29例復發或難治性AML或復發高風險MDS患者和29例低風險輸血依賴型MDS患者的臨牀數據。在試驗的這些隊列中，我們觀察到慢性每日服用sy-1425，劑量為6毫克/米。²口服兩劑通常耐受性好，中位治療時間為80天，患者治療最多8個月，仍在研究中。在試驗中觀察到的大多數不良事件是低級別的。在ASH 2017提供數據時，48名患者可進行反應評估，其中23名為復發或難治性AML或復發高危MDS組，25名為低風險輸血依賴MDS組。骨髓中觀察到髓系分化，與其作用機制一致。23例(43%)復發或難治性AML和高危MDS患者中有10例(43%)有臨牀活動，25例(8%)可評價低危MDS患者中有2例(8%)。我們不再將sy-1425評估為AML或MDS患者的單一藥物，但我們相信這些數據支持SY-1425作為一種組合劑的持續發展。

西-1425的活性藥物成分達米胡蘿蔔素在日本獲得批准，並在日本銷售，品牌名稱為amnolake。^®治療急性複發性或頑固性APL。鑑於該藥物在急性複發性或頑固性APL中的有效性，我們有機會評估SY-1425在北美和歐洲治療APL的療效，但我們目前沒有這樣做的計劃。在我們從TMRC獲得許可之前，已經對他米巴羅素進行了廣泛的臨牀研究。達米巴羅素對APL患者的療效進行了評價，包括對復發患者和對新診斷患者的維持治療。

在所有這些研究中，他米巴羅素一般都能很好地耐受。不良反應包括輕度或中度乾性皮膚、皮疹、頭痛和骨痛，以及維甲酸綜合徵和膽固醇、血脂、肝功能酶和白細胞水平升高，在某些情況下嚴重。這種副作用之一，維甲酸綜合徵，是指在藥物的標籤上，很少被觀察到臨牀。維甲酸綜合徵是一種與維甲酸和ATO有關的副作用，可通過定期監測包括白細胞計數在內的臨牀參數來緩解。以下是四項已發表的關於他米巴羅素在APL中應用的臨牀研究的總結。

我們認為，SY-1425有可能解決一系列血液癌症和實體腫瘤的重大未滿足的醫療需求，儘管自2018年以來在反洗錢領域獲得了大量新產品批准，但該指標仍有大量未得到滿足的醫療需求。

我們認為，在美國和五個最大的歐洲國家(法國、德國、意大利、西班牙和聯合王國)，每年大約有30 000名患者被診斷患有AML，估計到2020年，這些國家用於反洗錢的生物製藥產品的銷售額將超過10億美元。根據我們在第二階段臨牀試驗中截至2019年9月篩選的350名患者的數據，我們相信大約30%的AML患者對Rara生物標記物呈陽性反應。

據估計，超過一半的新診斷的急性髓細胞白血病患者是老年人或不適合進行強化治療，這突出表明，需要良好的耐受性治療，可用於聯合使用。儘管某些患者對治療有初步反應，但大多數AML患者仍會復發或對目前的治療方案難以接受。在美國和五個最大的歐洲國家，每年估計有25 000例復發或難治的反洗錢病例。在缺乏適當治療的情況下，這些復發或難治性患者可能會接受新的和新出現的治療的臨牀試驗，估計這些患者的平均生存期不到6個月。

自2006年以來，還沒有針對高風險MDS的新藥批准。根據目前的治療指南，大多數高危MDS患者在診斷時接受低甲基化藥物治療，但這些治療被認為療效不高，對於高風險、新診斷的患者和那些已經復發或對前線治療難治的患者，估計存活時間不到1.6年。

美國和歐洲五大國家每年估計有2 000例新的殺傷人員地雷病例。儘管在治療APL方面取得了進展，但大約10-20%的APL患者復發，需要搶救治療.

SY-5609是一種高效的選擇性小分子CDK 7抑制劑，可口服使用。CDK 7是細胞週期素依賴性激酶家族的一員，是一種轉錄激酶，在癌細胞生存和發展的兩個過程中發揮着核心作用：促進癌症基因的表達增加，細胞週期進程失控。CDK 7的活性與一系列實體腫瘤有關。我們認為，抑制CDK 7優先降低疾病驅動轉錄因子和抗凋亡蛋白的表達，從而使癌細胞優先於非癌細胞。我們還認為選擇性抑制CDK 7會干擾細胞週期中多個點的腫瘤驅動適應，促進細胞凋亡或細胞死亡。利用我們的平臺，我們已經產生了幾個強大的和選擇性的小分子CDK 7抑制劑，包括sy-5609。

在2020年1月，我們在第一階段臨牀試驗中給第一位患者注射了sy-5609，用於乳腺癌、結直腸癌、肺癌或卵巢癌，或任何組織學上有Rb通路改變的實體腫瘤。本試驗的主要目的是評估SY-5609劑量上升的安全性和耐受性，目的是確定最大耐受劑量。其他目標包括評估抗腫瘤活性，藥動學，藥效學和潛在的預測生物標誌物，包括RB途徑的改變。在第一階段試驗的未來擴展部分，多個隊列計劃進一步評估sy-5609作為單一藥物的安全性和抗腫瘤活性，並與其他療法相結合。我們希望從2020年第四季度的試驗中報告初步的安全性、耐受性、藥動學和藥效學數據。我們還希望在2021年中期報告額外的劑量上升數據，包括臨牀活動數據.

我們對sy-5609的臨牀開發計劃是基於一個強有力的臨牀前發展計劃，其中sy-5609在包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌和卵巢癌在內的實體腫瘤的臨牀前模型中顯示了大量的抗腫瘤活性，包括完全迴歸。

在2019年4月舉行的美國癌症研究協會年會(AACR 2019)上，我們報告了一系列臨牀前研究的結果，這些研究旨在描述sy-5609的體外和體內特徵。數據顯示，sy-5609：

在ENA 2019年，我們提供了額外的臨牀前數據，描述了sy-5609的特徵。這些數據表明，sy-5609誘導：

ENA 2019年提供的數據還表明，SY-5609血漿照射是劑量成比例的，且在治療劑量下不與重複每日劑量累積，SY-5609的總體藥動學曲線支持每日給藥方案。

2017年5月，我們開始將患者納入SY-1365的第一階段臨牀試驗，SY-1365是一種有效的、選擇性的、共價的CDK 7抑制劑，用於晚期實體腫瘤患者的靜脈注射。試驗評估了逐步增加的SY-1365劑量的安全性和耐受性，目的是確定最大耐受劑量和推薦的第二階段劑量和時間表。其他研究目標包括評估藥效學變化和早期生物活性跡象，使用生物標記物和臨牀療效，以放射照相測量的反應率來衡量。

在2018年11月舉行的EORTC-NCI-AACR分子靶點和癌症治療學研討會(ENA 2018)上，我們報告了截至2018年10月15日SY-1365第一階段臨牀試驗劑量上升部分的數據。32例患者均以sy-1365單劑治療，劑量範圍為2mg/m。²至112毫克/米²使用每週或兩次的每週給藥方案。患者有一系列實體腫瘤，其中最常見的是卵巢癌(8例)、乳腺癌(8例)和子宮內膜癌(5例)。患者的中位年齡為63歲(從25歲到87歲)，中位數為5次(從1歲到13歲)。截止數據截止，中位治療時間為46.5天(從2天到147天)，4名患者仍在接受治療。在2018年國家環境評估會議上提出的數據包括：

基於這些數據，我們在2018年9月啟動了一期臨牀試驗的擴展部分。在這部分試驗中，我們評估了SY-1365在多個卵巢癌和乳腺癌患者中的安全性和抗腫瘤活性，依據的是臨牀前的數據、機械原理和未滿足的醫療需求。在2019年10月，我們宣佈了我們的第一階段臨牀試驗SY-1365的擴展部分的數據。截至2019年9月30日的數據快照，在本試驗的擴展部分，68名患者接受了治療，其中53名患者為高級別漿液性卵巢癌、復發的透明細胞卵巢癌和任何組織學可供活檢的實體腫瘤患者，其中53名患者為高級別漿液性卵巢癌患者，15名聯合隊列評估sy-1365聯合卡鉑治療高級別漿液性卵巢癌患者，並聯合治療耐藥轉移性HR+乳腺癌患者。我們以80 mg/m的劑量啟動了單劑膨脹隊列。²每週兩次，組合隊列為53毫克/米²每週一次，觀察來自試驗劑量上升部分的數據，顯示劑量依賴性對CDK 7佔用率和下游基因表達的影響，以及在復發的透明細胞卵巢癌患者中的部分反應。在試驗的擴展部分，我們認為與靜脈注射sy-1365有關的Sy-1365輸注時間前後發生的不良事件促使我們評估低劑量的53毫克/米。²64毫克/米²在單一代理隊列中，延長所有隊列的輸液時間。延長輸注時間可降低藥物峯值濃度，同時保持CDK 7目標佔位，並似乎降低了這些灌注不良事件的總體頻率和嚴重程度，包括頭痛、噁心和嘔吐，支持我們認為這些不良事件與sy-1365有關，而不是CDK 7抑制一般。根據RECIST標準，在試驗的擴展隊列中觀察到的最佳反應是穩定的疾病。在31例療效可評價的患者中，有13例(42%)是以sy-1365作為單一藥物治療的，他們中有13人患有穩定的疾病。在11名接受聯合治療的患者中，有7人(64%)患有穩定的疾病。試驗中的腫瘤活檢數據顯示，80 mg/m劑量治療的患者腫瘤組織中有凋亡的證據。²，但不是低劑量。根據迄今產生的臨牀前和臨牀數據，我們認為維持CDK 7目標覆蓋水平，以提高臨牀活性所需的sy-1365將需要更頻繁的劑量，或者需要更高的劑量，從而需要延長輸注時間以管理耐受性。我們認為，這兩種方法都可能為患者創造一個負擔過重的給藥方案，可以更好地使用像sy-5609這樣的口服藥物。這一信念，再加上SY-5609相對於SY-1365產生的高級臨牀前數據，以及腫瘤學上日益關注口服藥物的競爭格局，使我們做出了一個投資組合決定，停止進一步開發sy-1365，並優先考慮sy-5609的開發。

有了sy-5609，我們相信我們有機會解決一系列癌症的重大醫療需求。我們的SY-5609臨牀開發計劃的最初針對疾病的重點可能包括卵巢癌、HR+乳腺癌、TNBC、結直腸癌和小細胞肺癌。我們還相信，對於患有Rb通路改變的實體腫瘤，Sy-5609也有機會。

卵巢癌是導致女性癌症死亡的第五大最常見原因。目前，估計每年有63，000例卵巢癌的診斷，我們稱之為發達的製藥市場--美國、日本和五個人口最多的歐洲國家。其中，約70%的人患有高級別漿液性卵巢癌，並在最初診斷時伴有晚期疾病。

乳腺癌是女性最常見的腫瘤類型，也是美國女性癌症死亡的第二大原因，僅次於肺癌。據美國癌症協會(AmericanCancerSociety)統計，到2020年，美國將有大約276，000例新的乳腺癌病例被確診，其中約有42，000人死於乳腺癌。乳腺癌可分為HR+、人表皮生長因子受體2、HER 2陽性和TNBC(缺乏雌激素、孕酮和HER 2受體)。HR+/HER 2-佔乳腺癌發病率的近75%，HER 2(+/-HR)和TNBC分別佔乳腺癌發病率的15%和12%。我們預計重點關注轉移性HR+/HER 2陰性和TNBC患者羣體的SY-5609。在發達的醫藥市場中，約有77，000例HR+/HER 2陰性患者和21，500例TNBC患者。

結直腸癌是男性和女性中第三大最常見的癌症，但在美國卻是第二大死因。據估計，到2020年，在發達的製藥市場上，結直腸癌病例數將達到50萬。在美國。據估計，今年將有135，000例新病例和大約55，000名轉移期患者被確診。化療方案是轉移性大腸癌早期治療的標準。針對特定突變的治療，如BRAF或KRAS，目前正在臨牀試驗中進行研究。

小細胞肺癌約佔所有肺癌的15%，但預後特別差，只有6%的患者在5年內存活。跟蹤診斷。據估計，到2020年，在發達的製藥市場將有大約63 000例新的小細胞肺癌病例。小細胞肺癌可分為侷限期疾病(定義為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期疾病)和廣泛期疾病(Ⅳ期)，後者約佔病例的70%。有限期小細胞肺癌的預期壽命近兩年，而廣泛性疾病患者的預期壽命不足一年。

Rb通路改變存在於多種實體腫瘤中，包括小細胞肺癌、胰管腺癌或PDAC、TNBC和高級別漿液性卵巢癌。據認為，Rb功能的喪失在小細胞肺癌中是強制性的，而大約三分之一的PDAC和TNBC腫瘤以及三分之二的高級別漿液性卵巢癌被認為存在Rb通路改變。此外，HR+乳腺癌對CDK 4/6抑制劑的耐藥與Rb丟失有關。

我們研究的第一個單一基因疾病是鐮狀細胞病，我們的目標是通過口服藥物打開γ-珠蛋白基因，為患者提供功能性治療。利用我們的基因控制平臺來闡明控制γ-珠蛋白基因表達的機制，我們一直致力於LRF(白血病/淋巴瘤相關因子)和NuRD(核小體重塑和組蛋白去乙酰化)複合物的組成，作為啟動γ-珠蛋白基因的潛在靶點，該基因通常在出生後幾個月就會被沉默。通過啟動γ-珠蛋白的表達，我們的目的是誘導胎兒血紅蛋白的產生，它對鐮狀細胞病和β地中海貧血患者的紅細胞有保護作用，並減輕這些疾病的臨牀表現。

在2019年12月舉行的美國血液學年會(ASH 2019)上，我們強調了部分鐮狀細胞疾病的工作，我們報告説，我們發現並驗證了一種新的胎兒血紅蛋白抑制因子--核因子I X，即NFIX，可以作為治療幹預的潛在目標。ASH 2019年提供的臨牀前數據顯示：

在2019年12月，我們與GBT合作，發現、開發和商業化鐮狀細胞病和β地中海貧血的新療法。見“-許可證和合作協議-全球血液治療學”下文。

我們目前還有其他幾個項目在臨牀前和發現過程中，包括CDK 12/13抑制劑計劃，針對癌症和免疫調節中巨噬細胞目標抑制劑的程序，以及與基因控制目標相關的治療1型肌營養不良的發現程序。我們預計將提名我們的下一個開發候選人，在2021年年底之前進入IND--使臨牀前研究成為可能。

我們還利用我們的平臺分析各種癌症和單基因疾病的腫瘤和免疫細胞中的基因表達程序，以確定針對特定患者亞羣的最佳治療幹預點，並建立一條針對轉錄和調節蛋白的新產品候選產品管道。我們還與第三方合作，利用我們的平臺，確定和驗證我們當前重點領域以外的疾病目標。為此，我們於2018年1月與INCEL達成了目標發現、研究合作和選擇協議，根據該協議，我們將利用我們的平臺來確定新的治療目標，重點是骨髓增生性腫瘤。見“-許可和合作協議-InTAL公司”下文。

我們提出專利申請，針對各種物質的成分，與我們的產品候選人和開發早期階段的化合物有關的配方和方法，與我們的基因控制平臺有關的方法，以及其他與商業有關的發明。截至2019年12月31日，我們擁有9項美國專利和14項美國專利申請。我們正在美國以外的不同司法管轄區(包括歐洲、日本、澳大利亞、加拿大和中國)進行或維持50項相應的專利申請，我們擁有5項根據“專利合作條約”(PCT)待決的申請。此外，截至2019年12月31日，我們在美國以外的不同司法管轄區(包括歐洲、日本和加拿大)擁有6項已頒發的美國專利和9項相應的專利申請的領域限制獨家許可。我們擁有或許可的專利和申請的很大一部分涉及臨牀或臨牀前開發中的產品候選產品，用於治療疾病的方法，以及根據生物標誌物表達選擇治療患者的方法。

截至2019年12月31日，我們的知識產權投資組合將在下面進一步介紹。至於我們的一些待決專利申請，檢控工作尚未展開。起訴專利申請獲得許可往往是一個漫長的過程，在此過程中，最初提交各專利局審查的權利要求的範圍往往大大縮小，有些權利要求可能永遠得不到批准。我們可能會修改待決專利申請的要求，以限制其範圍。如果我們確定這些申請對我們的程序或平臺沒有戰略意義，我們也可能選擇放棄我們的一些待決專利申請，特別是那些在美國以外待決的專利申請。

我們擁有的SY-1425專利組合包括4項美國專利、2項美國專利申請和21項在美國以外國家(包括歐洲、日本、澳大利亞、加拿大和中國)等待或批准的專利申請。一般來説，這些專利和應用揭示了基於某些生物標記物的表達，包括RARA和IRF 8，識別和治療對RARα激動劑敏感的患者的方法，包括sy-1425。這些應用揭示了單獨使用SY-1425或用SY-1425和第二種藥物(如氮胞苷)聯合治療選定患者的方法。我們頒發的專利之一，美國的第9，845，508號專利，包括通過使用sy-1425來診斷和治療患有非APL AML的人類患者的方法；患者是根據Rara信使RNA(MRNA)的水平來診斷的，這是先前被確定存在於患者樣本中的疾病細胞。第二項專利，美國第10，167，518號專利的授權，涵蓋了治療患有MDS的人的方法。再根據Rara mRNA的表達水平進行診斷，患者用sy-1425進行治療。第三項專利，美國第9，868，994號專利，涵蓋治療非APL AML或MDS的方法，方法是在從患者獲得的明確樣本被確定為IRF 8 mRNA水平升高或IRF 8和Rara mRNA水平升高時，向患者提供SY-1425。第四項專利，美國，第10，240，210號專利，涵蓋治療非APL AML或MDS的方法，結合SY-1425(他米巴羅汀)和氮雜替丁，當來自被測對象的明確樣本被確定為Rara mRNA水平升高或IRF 8 mRNA水平升高時。我們相信這四項美國專利有資格被列入FDA的“橙書”。這些專利, 此外，任何從申請中獲得與目前授予的專利相同的申請利益的專利，都有不早於2036年3月的法定到期日期。專利期限的延長可能導致較晚的到期日。

此外，我們還獲得了TMRC的獨家許可，可以在加拿大和歐洲申請兩項美國專利和五項相應的專利。美國的專利是針對達米巴蘿蔔素膠囊製劑，晶體形式的達米巴羅素，藥物組成的形式，以及它的製造方法。美國專利覆蓋膠囊製劑的法定有效期為2028年4月，與水晶狀有關的美國專利的法定有效期為2021年8月。對於SY-1425，我們沒有物質專利保護的成分.

我們擁有的SY-5609和其他CDK 7抑制劑的專利組合，包括sy-1365，包含了一般針對這些抑制劑的專利和專利申請，含有它們的藥物製劑，以及製造和使用它們的方法，包括它們在治療各種生物標誌物選定的患者羣體中的使用。截至2019年12月31日，我們擁有5項美國專利、6項待決美國專利申請、22項在包括歐洲、日本、澳大利亞、加拿大和中國在內的美國以外國家待決或批准的相應申請、1項臨時專利申請和4項根據PCT提出的待決申請。任何已經或將要頒發並要求享有其中一項或多項專利或專利申請優先權日期利益的專利，其法定有效期為2034年10月至2039年11月。專利期限的調整或專利期限的延長可能導致較晚的到期日期。

在我們所擁有的五項美國專利中，美國專利號10，106，526涵蓋一般描述SY-1365的化合物和藥物成分；美國專利編號：10，059，690專門聲稱SY-1365和含有SY-1365的藥物成分；美國專利編號10，519，135涵蓋含有sy-1365立體異構體的藥物成分；美國專利號10，336，760涵蓋符合所提供的結構公式的CDK 7抑制劑；美國專利編號：10，308，648覆蓋符合所提供的結構公式的CDK 7抑制劑，以及符合其所提供的可接受的鹽、溶劑、水合物、異構體和立體異構體的CDK 7抑制劑。前三項專利的法定有效期為2035年4月，不包括現有的專利展期。一項涵蓋SY-5609的專利和含有SY-5609的藥物組合物，如果獲得批准，其法定到期日期為2039年11月，不包括可獲得的專利期限調整或專利期限延長。

截至2019年12月31日，我們擁有一份美國專利申請，用於治療鐮狀細胞病等血紅蛋白病的方法。

與上述方案無關的知識產權組合包括針對抑制轉錄因子和免疫腫瘤學靶標的物質組成的專利和專利申請，以及通過抑制特定轉錄因子或基因產品治療包括癌症和免疫學疾病在內的各種疾病的方法。截至2019年12月31日，我們擁有5項美國專利申請和1項PCT申請。從懸而未決的申請或申請中獲得的任何美國或非美國專利要求優先考慮轉錄因子抑制劑、免疫腫瘤學目標抑制劑或通過抑制轉錄因子或基因產品治療疾病的方法，其法定有效期為2031年2月至2038年12月。

針對我們平臺的專利組合包括專利申請和針對超級促進劑的專利及其檢測及其用於檢測新疾病目標的專利。截至2019年12月31日，我們擁有一項美國專利申請和一項歐洲專利申請，這些技術一旦發佈，將在2034年3月到期。此外，我們還獲得了兩項美國專利(美國專利編號9，181，580和10，160，977)和一項在歐洲待決的專利申請的獨家許可，我們已收到一份針對這些技術的授予意向通知。我們所擁有的美國和外國專利申請的目標是確定新的超級增強劑成分和針對這些新成分治療疾病的方法，如果獲得批准，將在2034年3月之前有一個法定的到期日期。獲得許可的美國專利的法定有效期為2033年10月，而針對超級促進劑及其檢測和用於檢測新的疾病目標的許可申請，如獲頒發，將在2033年10月之前有法定的過期日期。

在包括美國在內的大多數國家，專利自其最早生效之日起20年到期。在美國，一項專利的期限可以延長，以彌補美國專利和商標局(USPTO)在審查和授予專利方面的延誤，或者如果一項專利因先前提出的專利而被最終拒絕，則可能會被縮短。涵蓋治療劑的專利在獲得FDA批准時，如果符合法定和管理要求，也有資格延長專利期限。關於這種排他性的更多信息，見下文“-政府法規和產品批准-營銷授權”。如果我們的產品獲得FDA或其他國家的監管機構的批准，我們預計將根據每種產品的臨牀試驗時間和其他因素，申請一項涉及某一特定產品的已頒發專利的專利期限。我們無法保證我們的任何待決專利申請都會發出，或者我們將從任何專利期限的延長或對我們任何專利條款的有利調整中獲益。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們排除其他人制造、使用或銷售我們的產品候選人和其他發明的能力將取決於我們能否成功地獲得有效的專利要求並執行這些要求。我們的一項或多項待決專利申請，以及我們今後可能向第三方提交或許可的任何申請，不得作為已頒發的專利繼續授予。我們也無法預測專利中可能允許或強制執行的索賠的範圍。任何專利均可被質疑、無效或規避。例如，我們不能確定正在等待的第三方專利申請所涉及的發明的優先權。如果第三方在美國準備和提交專利申請，並要求我們擁有權利的技術或治療學，我們可能必須參加USPTO的干涉程序，以確定發明的優先權，這可能會給我們帶來巨大的成本，即使最終的結果對我們有利，這是非常不可預測的。此外，由於臨牀開發和對產品候選產品進行監管審查所需的時間很長，因此，在我們的任何產品候選產品商業化之前，任何相關專利都有可能在商業化後短期內到期或繼續有效，從而限制對該專利的保護，使其能夠提供相應的產品和任何該專利可能提供的競爭優勢。

除了專利和即將申請的專利之外，我們依靠不可專利的技術和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，在一定程度上，通過執行與我們的僱員，合作者，科學顧問和顧問的非競爭，非邀約，保密和發明分配協議。我們簽訂的保密協議旨在保護我們的專有信息，而要求將發明轉讓給我們的協議或條款旨在使我們擁有通過我們與各自對手的關係而開發的技術。然而，我們不能保證這些協定將為我們的知識產權和專有信息權利提供充分的保護。

我們是合作的一方，我們的目標是利用我們的平臺使疾病患者受益於我們目前關注的領域以外的疾病，或者我們認為這將有助於我們促進發展和最終使我們的產品候選產品商業化的能力。我們預計在未來會有更多的合作。例如，我們打算尋求合作，在這種合作中，我們認為，要實現我們的發展項目的全部商業價值，就需要進入更廣泛的地理市場，或尋求更廣泛的病人羣體或適應症。我們現有的合作強加給我們，我們將來可能達成的任何合作都可能強加給我們某些性能義務。

此外，我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們從第三方獲得專利、專利申請和其他知識產權許可。我們簽訂這些協議是為了擴大我們的專利知識產權組合。獲得許可的知識產權涵蓋了我們正在研究和開發的一些化合物，以及我們使用的一些科學過程。這些許可證對我們施加了各種勤奮和金融支付義務。我們期望在未來繼續簽訂這些類型的許可協議。

在2019年12月，我們與GBT達成了一項許可和合作協議，旨在開展一項研究合作，以發現誘發胎兒血紅蛋白的新靶點，以便為鐮狀細胞病和β地中海貧血開發新的小分子治療方法。根據協作協議的條款，締約方將利用商業上合理的努力，確定至少一種化合物，以便開始符合提交IND要求的合理要求的研究。每一方將單獨負責其根據研究計劃開展其活動所產生的費用，但gbt將按照商定的研究預算向我們償還全職員工和現金外轉帳的費用和費用。除非提前終止或延長，研究計劃將於2022年12月結束。研究計劃的期限可按雙方同意的方式延長一至兩次。

根據合作協議的條款，我們給予GBT一項選擇權，根據相關的知識產權和我們公司因合作開發、製造和商業化合作產生的任何化合物或產品，獲得具有次級許可的全球獨家許可。GBT可在下列期間內的任何時間行使這一選擇權：(1)從(A)GBT指定第一名IND候選人之日開始；或(B)如果在研究期滿時沒有指定IND候選人，則該研究任期屆滿日期；及(Ii)至180歲為止。^TH研究期限期滿後的第二天或者研究期限提前終止的第二天。GBT行使這一選擇權須根據反壟斷法的要求向適用的反托拉斯當局提交任何要求的文件，並滿足任何適用的反托拉斯條件。

在行使這一選擇權之後，GBT將自費承擔全世界所有被許可化合物和產品的開發、製造、監管活動和商業化的全部責任。根據合作協議，全球貿易壁壘必須利用商業上合理的努力來開發(包括尋求和獲得監管批准)，如果獲得監管批准，則至少在美國和聯合王國、德國、法國、意大利和瑞士的任何和所有用途中將至少一種產品商業化。此外，我們還有機會共同推廣美國的第一批產品.

在2020年1月，GBT提前向我們支付了2，000萬美元。如果GBT行使其許可選項，我們可以獲得高達3.15億美元的期權行使，開發，監管，商業化和銷售為基礎的里程碑，每個產品候選人和產品產生的合作。我們也有權在某些削減的情況下，作為任何授權產品日曆年淨銷售額的百分比，收取按日曆年淨銷售額的百分比劃分的中高等級的中高級版税。GBT按許可產品和按國家分列支付特許產品使用費的義務，將在該國家首次商業銷售這類特許產品之日起開始，並於(A)在該國家首次商業銷售這類特許產品十週年後終止；(B)在我們的專利權中的最後一項有效債權到期、共同擁有的專利權或在該國家涉及此類許可產品的某些其他特定專利權到期；(C)此類許可產品在該國的監管排他性到期。

任何一方可因另一方未治癒的重大違約或無力償債而終止合作協議，並在某些其他特定情況下終止合作協議，但須遵守規定的通知和補救期限。GBT可單方面終止整個合作協議，如果該通知是在研究期間內向我們發出的，則可在研究期間內提前9個月向我們發出書面通知。如果該通知是在研究期限到期或終止後發出的，則GBT可以基於任何或任何理由單方面終止該合作協議。在某些特定情況下合作協議終止時(包括GBT單方面終止)，GBT已同意自終止之日起授予我們一份世界範圍的、排他的、含特許權的許可證，並有權根據特定的知識產權授予分包許可證，這對於開發、製造或商業化用於任何和所有用途的許可化合物和產品以及從事其他習慣技術轉讓活動都是必要的或有用的。

2018年1月，我們與INCEL簽訂了目標發現、研究合作和選擇協議。根據這一協議，我們將使用我們的基因控制平臺來確定以骨髓增生腫瘤為重點的新的治療目標，INCEL已經獲得了各種選擇，以獲得世界範圍內針對多達7個有效目標的治療產品開發和商業化的獨家知識產權。對於INCEL所行使的每一項選擇，INCEL將擁有全世界獨有的權利，使用許可的知識產權開發治療產品並將其商業化，以調整所選擇的目標。

根據合作協議的條款，INCEL預先支付了1，000萬美元，其中包括250萬美元現金和750萬美元預付研究資金，即預付研究資金。我們在本協議下的活動受一項聯合研究計劃的約束，除某些例外情況外，INTER公司負責資助我們在研究計劃下的活動，包括超出預付費研究金額的數額。根據合作協議，我們必須以商業上合理的努力，在合作協議生效之日至指定目標驗證活動完成後的一段時間內，提供研究服務。

我們有資格獲得目標選擇、里程碑付款和期權行使費，總計高達5，400萬美元，如果INCEL選擇最大數量的目標進行驗證，並行使其選項，獲得針對所有七種經驗證的目標的治療產品的合作知識產權的專有權利。如果任何治療產品是由INPEL開發的，針對INCER公司為獲得合作知識產權的專有權利而行使的選擇，我們將有資格從InCEL獲得里程碑付款，如果批准和商業化，我們將有資格從Incell獲得版税。對於七個經驗證的目標中的每一個，我們將有資格從INTER獲得高達5000萬美元的發展和監管里程碑付款。如果合作產生的產品獲得批准，我們將有資格從INCEL獲得每一個經過驗證的目標，總計6，500萬美元的商業里程碑付款。一旦合作產生的任何治療產品獲得批准和商業化，我們將有資格獲得此類產品淨銷售的低個位數版税。

除非有一方提前終止，否則與英特的合作協議的期限將在合作產生的產品的所有版税義務到期時終止。為方便起見，本協議可於60(60)天前書面通知本公司終止，或由我們在30(30)天書面通知的情況下終止，因英塞或其附屬公司或轉授許可人對我們控制的某些專利權的有效性或可執行性提出質疑。本協議也可由任何一方在30(30)天前書面通知終止，如果另一方對協議有重大違約，或在某些破產事件中立即終止。如果該合作協議因重大違約而終止，則我們必須退還任何未支付的預付研究金額。INCEL為方便而終止的權利和每一方因未治癒的物質違約而終止的權利可以針對整個協議或在適用的情況下，針對相關的經驗證的目標和相關的治療產品而行使。

在合作協議方面，我們將我們的普通股793，021股以1，000萬美元現金(即每股12.61美元)的總收購價，以私人配售的價格出售給INTAL。此外，從這次出售結束到這種關閉兩週年的早些時候，或合作協議的到期或終止，我們已授予INCEL以其在隨後的某些普通股或普通股等價物中所提供的證券中按比例購買的權利，但須遵守股票購買協議中規定的條款和條件。2018年2月，我們以每股9.55美元的價格將我們普通股的144，505股出售給了INCEL，使我們獲得了140萬美元的收益。

2015年9月，我們與TMRC簽訂並於2016年4月修訂並重申了一項許可協議，我們稱之為TMRC許可協議，根據該協議，TMRC根據TMRC的專利權、數據、監管文件和其他知識產權授予我們一份獨家許可證，用於治療人類癌症的SY-1425(達米巴蘿蔔素)產品的開發和商業化。根據TMRC許可協議，如果TMRC的專利涵蓋我們的產品，並根據在預定義的特許權期內獲得TMRC許可的技術訣竅的淨銷售額，我們同意支付TMRC的單位數字版税，並在達到特定的臨牀和監管里程碑時向TMRC支付總計約1，300萬美元的每項指標，其中100萬美元是在2016年第三季度在我們第二階段臨牀試驗SY-1425中成功使用的情況下支付的。根據TMRC許可協議，我們必須利用商業上合理的努力，除其他外，在一年內開始開發活動，至少在一個癌症跡象中開發sy-1425，並在市場批准後，銷售該產品。許可協議自專利主體到期或產品首次商業銷售之日起15年內到期，以晚者為準。如果另一方違約，且違約未能在規定的時間內治癒，或者如果另一方處於破產狀態，則任何一方均可終止TMRC許可協議。如果我們有理由這樣做，我們也可以終止協議從最初的生效日期起一年後，由我們自行決定。

關於TMRC許可證協議，我們於2016年4月與TMRC簽訂了一項供應管理協議。根據供應管理協議，我們和TMRC同意成立一個聯合制造委員會來討論SY-1425的供應策略。此外，我們同意向TMRC支付每公斤SY-1425活性藥物成分的費用，用於臨牀試驗或商業使用。供應管理協議在TMRC許可協議到期或終止時終止，我們支付這些費用的義務在供應管理協議終止後仍然有效。2016年4月，我們還與TMRC和Toko製藥公司簽訂了備用許可證，而Toko是向TMRC授權的專利權的所有者，我們與TMRC的許可協議由此獲得了其權利，根據該許可證，如果Toko與TMRC的許可被終止，我們將從Toko獲得備用許可證。

製藥和生物技術工業的特點是技術迅速發展，競爭激烈，並大力強調專利產品。我們相信，我們的技術、發展經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私營研究機構。我們成功開發和商業化的任何產品候選產品都將與現有的療法和未來可能出現的新療法相競爭。

我們在涉及基因控制和癌症的製藥、生物技術和其他相關市場的各個領域展開競爭。還有其他公司致力於在基因控制和癌症領域開發治療方法。這些公司包括大型製藥公司的部門和各種規模的生物技術公司。

治療癌症患者最常用的方法是手術、放療和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療。有各種各樣的可用於治療癌症的藥物療法。在許多情況下，這些藥物是聯合使用，以提高療效。雖然我們的產品候選可能與許多現有的藥物和其他療法競爭，但它們也可能與這些療法結合使用，或作為這些療法的輔助手段。目前批准的一些藥物療法是品牌的，並受到專利保護，而另一些是在通用的基礎上提供。其中許多已獲批准的藥物是公認的治療方法，並被醫生、病人和第三方付費者廣泛接受。總的來説，儘管在過去幾十年中在癌症治療方面取得了相當大的進展，目前市場上的療法為許多患者提供了益處，但這些療法在療效和不良事件發生頻率上都有一定程度的限制。因此，癌症的發病率和死亡率仍然很高。

除了目前市場上的治療，也有一些藥物在後期的臨牀發展，以治療癌症。這些正在開發中的藥物可能提供目前市場上沒有提供的療效、安全、方便和其他好處。因此，它們可能會為我們獲得市場批准的任何產品候選人提供重要的競爭機會。

與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售核準藥物方面可能擁有更多的財政資源和專門知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。這些競爭對手還與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人註冊，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。

如果獲得批准，影響我們所有產品候選產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、用於指導相關療法使用的配套診斷方法的有效性、通用競爭的水平以及政府和其他第三方支付方償還費用的可得性。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他試圖鼓勵使用非專利藥品的第三方支付者的影響。目前市場上有許多非專利藥品供我們使用，預計今後幾年還會有更多的非專利藥品供應。如果我們的治療產品候選人獲得批准，我們預計他們的價格將是一個顯著的溢價比競爭的非專利藥品。

如果我們的優先項目的產品被批准用於我們目前計劃進行的臨牀試驗的適應症，他們將與下面討論的藥物競爭，並可能與目前正在開發的其他藥物競爭。

我們計劃為急性髓細胞白血病患者開發RARα激動劑sy-1425。我們打算根據我們專有的RARA生物標記物測量的高水平RARα來選擇臨牀試驗的患者。我們知道自2018年以來FDA批准了四種治療AML或AML患者亞羣的新藥：ivosidenib、venetoclax、glasdegib和Gilteritinib。SY-1425還可能面臨來自目前正在為AML和MDS進行臨牀開發的其他研究產品的競爭，包括Takeda製藥有限公司、Daiichi Sankyo有限公司、Agios製藥公司、大冢製藥有限公司、羅氏控股公司、Act居製藥公司、糖業化粧品公司、Arog製藥公司、拉斐爾製藥公司、梅醫藥公司、Argenx SE公司與Janssen製藥公司、Forty，Inc.、Aprea治療學公司、Sellas生命集團公司合作開發的研究產品。和布裏斯托爾-邁爾斯斯基布公司。我們不知道任何選擇性RARα激動劑方案，正在積極的臨牀發展。

我們正在對SY-5609的選擇晚期實體腫瘤患者進行一期臨牀試驗。我們知道Carrick治療有限公司和Eli Lilly&Co.在早期臨牀試驗中正在開發選擇性CDK 7抑制劑，以及我們認為正在進行臨牀前開發的其他幾個選擇性CDK 7抑制劑項目，包括Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd.與Exelixis公司、Ube Industries Ltd.、Qurient Co.Ltd.和Yungjin醫藥有限公司合作開發的項目，SY-5609可能面臨這些CDK 7抑制劑的競爭。

美國、聯邦、州和地方各級的政府當局，以及歐洲聯盟或歐盟等其他國家和管轄區的政府當局，除其他外，廣泛管制生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、定價、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告宣傳、分銷、營銷、事後監測和報告以及進出口。在美國、外國和法域獲得營銷批准的程序，以及遵守適用的法規和條例以及其他管理當局，都需要花費大量的時間和財政資源。

在美國，藥品受“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)以及適用的實施條例和指南的管制。申請人在產品開發過程中任何時候不遵守適用的法規要求，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程，都可能導致研究、法規審查和批准以及/或行政或司法制裁的進行延誤。這些制裁可能包括但不限於FDA拒絕允許申請人進行臨牀試驗、拒絕批准待決申請、吊銷或吊銷許可證、撤回批准、警告信、不利宣傳、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事或刑事調查以及FDA、司法部或司法部或其他政府實體，包括州機構提出的處罰。

申請在美國銷售和銷售新藥的申請人，在獲得FDA批准之前，必須令人滿意地完成以下每一步：

在申請人開始測試對人體具有潛在治療價值的產品候選產品之前，該產品候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估產品候選物毒性的其他研究。進行臨牀前測試和配製用於測試的化合物必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準。臨牀前測試的結果，連同製造信息和分析數據，作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能在IND提交後繼續進行。

IND是FDCA的一種豁免，允許未經批准的產品候選產品在州際商業中運輸，用於調查性臨牀試驗，並請求FDA授權將此類研究產品管理給人類。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的NDA的產品候選產品之前得到保證。為了支持對IND的申請，申請人必須為每個臨牀試驗提交一份協議，隨後的任何協議修訂必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後30天等待一段時間，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在讓FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出關切或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是美國食品藥品監督管理局(FDA)向保薦人發出的命令，目的是推遲擬議的臨牀調查或暫停正在進行的調查。部分臨牀擱置是對IND要求的部分臨牀工作的延遲或中止。例如，不允許進行特定的協議或協議的一部分，而其他協議可能會這樣做。不超過30天后，實施臨牀擱置或部分臨牀擱置，FDA將向保證人書面解釋的基礎擱置。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置後，調查只能在FDA通知保薦人調查可以進行之後才能繼續進行。FDA將以贊助商提供的信息為依據，糾正先前引用的缺陷，或以其他方式使FDA確信調查可以進行。

擔保人可以選擇，但不需要在IND下進行國外臨牀研究。當外國臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則所有FDA IND要求都必須得到滿足。如果沒有在IND下進行國外臨牀研究，保薦人必須確保該研究符合FDA的某些監管要求，以便將該研究用作IND的支持或市場審批申請。具體而言，2008年4月，食品和藥物管理局修訂了其關於接受外國臨牀研究的條例，這些研究不是在調查新藥應用下進行的，而是作為對IND或新藥應用的支持。最後一條規則規定，此類研究必須按照良好的臨牀實踐或GCP進行，包括由獨立的道德委員會或獨立的獨立道德委員會(IEC)審查和批准，並得到受試者的知情同意。最終規則中的GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保非IND國外臨牀研究中登記的人類受試者的保護，以及由此產生的數據的質量和完整性。它們進一步有助於確保非印地語外國研究的進行方式與IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND規定外，代表參與臨牀試驗的每一機構的IRB必須在該機構開始進行任何臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，而IRB必須至少每年進行一次審查並重新批准該項研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究協議和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者產品候選人與患者有意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止在其機構或它所代表的機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由一個獨立的合格專家小組監督，該小組由試驗發起人組織，稱為數據安全監測委員會或委員會，或DSMB。該小組提出一項建議，説明一項試驗是否可以在指定的檢查點進行，其依據是隻有該小組才能保持從研究中獲得的現有數據。在臨牀試驗的任何階段，如果確定參與者或病人正面臨不可接受的健康風險，則可暫停或終止發育。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境，提出其他暫停或終止的理由。

有關臨牀試驗的信息必須在特定時間內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

擴大治療範圍，有時被稱為“同情使用”，是指在臨牀試驗之外使用調查性新藥產品來治療嚴重或立即危及生命的疾病或情況，而沒有類似或令人滿意的替代治療方案。與擴大使用範圍有關的規則和條例旨在改善可能受益於調查療法的病人獲得調查藥物的機會。美國食品和藥物管理局的規定允許公司或治療醫生在個案基礎上為治療目的獲取調查藥物，這些藥物包括：個別病人(在緊急情況和非緊急情況下進行治療的單一病人住院申請)；中等規模的病人羣體；以及根據治療協議或治療IND應用程序使用該藥物的更多人羣。

在考慮為治療病人或一羣病人而擴大獲取調查產品的IND申請時，擔保人和治療醫生或調查人員將確定是否適用下列所有標準：病人有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，沒有可比較或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療疾病或狀況；潛在的病人利益證明治療的潛在風險是合理的，在所治療的情況或條件中，潛在的風險並非不合理；擴大使用調查藥物用於所要求的治療不會干擾臨牀調查的啟動、進行或完成，這些調查可能支持對產品的市場批准，或以其他方式損害該產品的潛在開發。

2016年12月13日，“21世紀治療法”(21世紀治療法)確立了一項要求(2017年食品和藥物管理局(FDA)重新授權法案後來修正)，要求一種或多種用於治療嚴重疾病或病情的研究藥物的贊助者公開公佈他們的政策，以評估和迴應個人獲得更多治療機會的請求。儘管這些要求是隨着時間的推移而推出的，但現在已經完全生效。這項規定要求藥物和生物公司公開其政策，擴大個別病人獲得用於嚴重疾病的產品的機會。贊助商必須在開始第二階段或第三階段研究時，或在藥物或生物被指定為突破性療法、快車道產品或再生醫學先進療法後15天，公佈此類政策。

此外，2018年5月30日，“審判權法”簽署成為法律。這項法律，除其他外，為某些病人提供了一個聯邦框架，使他們能夠接觸某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在接受FDA批准的調查的新藥產品。在某些情況下，符合條件的病人可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需獲得FDA擴大准入計劃的批准。藥品製造商沒有義務根據“審判權法”向符合條件的病人提供其藥品，但製造商必須制定一項內部政策，並根據這一政策對病人的要求作出反應。

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格調查員的監督下，對人體受試者進行研究產品候選品的管理，其中包括要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗之前都必須以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗協議進行的，除其他外，詳細説明瞭研究的目的、納入和排除標準、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。

人類臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能重疊或合併。在獲得批准後，還可能需要進行更多的研究。

第一階段的臨牀試驗最初是在有限的人羣中進行，以測試產品的安全性，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄和藥效學在健康人或病人中的安全性。在第一階段的臨牀試驗中，可獲得有關研究藥物產品的藥代動力學和藥理作用的信息，以便設計出控制良好、科學有效的第二階段臨牀試驗。

第二階段臨牀試驗通常在有限的病人羣體中進行，以確定可能的不良影響和安全風險，評估針對特定靶向適應症的候選產品的有效性，並確定劑量耐受性和最佳劑量和劑量時間表。多階段2臨牀試驗可由發起人進行，以便在開始更大和更昂貴的第三階段臨牀試驗之前獲得信息。第二階段的臨牀試驗受到很好的控制，密切監控，並在有限的病人羣體中進行。

如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的劑量範圍是潛在有效的，並且具有可接受的安全性，則第三階段的臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是在擴大的病人羣體中進行的，目的是進一步評估劑量，提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理位置分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。一個嚴格控制的、統計上可靠的第三階段臨牀試驗可以提供數據，由監管機構用來決定是否批准，如果批准，如何恰當地給藥物貼上標籤：這樣的第三階段研究被稱為“關鍵”。

在某些情況下，FDA可能批准NDA的產品候選，但要求贊助商進行更多的臨牀試驗，以進一步評估產品候選人的安全和有效性後，批准。這種批准後的試驗通常稱為第四階段臨牀試驗.這些研究用於從治療組中更多的病人中獲得更多的經驗，並進一步記錄根據加速批准條例批准的藥物的臨牀益處。沒有在進行第四階段臨牀試驗時表現出應有的注意，可能導致對產品的批准撤回。

詳細説明現狀的進度報告和臨牀試驗可得結果的簡要説明必須至少每年向FDA提交。此外，必須向FDA提交以下任何一項安全報告：嚴重和出乎意料的可疑不良反應；其他研究或動物或體外測試的結果，這些結果表明暴露於該產品的人類面臨重大風險；在嚴重懷疑不良反應的情況下，任何臨牀上重要的增加都高於議定書或調查人員手冊中所列的情況。第1期、第2期和第3期臨牀試驗可能無法在任何特定時間內成功完成，或完全完成。此外，FDA或贊助商可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者產品對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表的機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP和提交的臨牀數據的完整性。

在進行臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求，最終確定一種按商業數量生產該產品的工藝。生產過程必須能夠持續地生產產品候選產品的高質量批次，並且，除其他外，必須開發方法來測試最終藥物的特性、強度、質量、純度和效力。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選產品在其保質期內不會發生不可接受的劣化。

為了獲得在美國銷售某一藥物產品的批准，必須向FDA提交一份營銷申請，提供充分的數據，確定擬議中的藥物產品的安全性、純度和效力，以確定其預期用途。該應用程序包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，也可以來自多個替代來源，包括由調查人員發起的研究。為支持市場批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定藥物產品的安全性、純度和效力，使FDA滿意。

NDA是一種工具，通過它，申請人正式建議FDA批准一種新產品，以便在美國進行營銷和銷售，以獲得一個或多個指標。每一種新藥候選人必須經過批准的NDA才能在美國商業化。根據聯邦法律，大多數NDAs的提交都要繳納申請使用費，2020年聯邦財政年度的申請費用為2，943，965美元，用於需要臨牀數據的應用程序。批准的NDA的發起人還必須繳納年度計劃費用，2020年財政年度的費用為325，424美元。其中一些費用可獲得某些例外和豁免，例如對指定為孤兒的產品的申請費例外，以及對某些小企業的豁免。

在國家藥品監督管理局提交申請後，食品和藥物管理局通常在收到申請之日起60天內對申請進行初步審查，並努力由74名保證人通知保證人。^THFDA收到申請後的第二天，申請是否足夠完整，是否允許進行實質性審查。FDA可以要求更多的信息，而不是接受申請備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA已同意在NDAs評審過程中確定具體的績效目標。根據該協議，尋求新分子實體(NME)批准的90%的申請應在FDA接受申請之日起10個月內進行審查，指定進行“優先審查”的NME申請90%應在提交日期後6個月內進行審查。對於申請批准非NME的產品，10個月和6個月的審查期從FDA收到申請之日起計算。FDA可將審查過程和“處方藥使用者收費法”(PDUFA)的目標日期再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在提交原始文件後發現的一項尚未解決的缺陷。

在批准申請之前，FDA通常會檢查該產品正在或將要生產的設施。這些預先批准的檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括組件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP。根據2017年“食品和藥物管理局重新授權法”，食品和藥品管理局必須執行一項議定書，以加速審查對涉及某些申請的檢查報告的答覆，包括對短缺產品的申請，或那些需要對檢查報告中確定的條件進行補救的申請。

此外，作為批准條件，FDA可能要求申請人開發REMS。REMS在專業標籤之外使用風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的規模、疾病的嚴重程度、該產品的預期效益、預期的治療時間、已知或潛在的不良事件的嚴重性，以及該產品是否是一個新的分子實體。

FDA可以將一種新產品的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常情況下，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA有權指定某些產品進行快速檢查，如果這些產品是為了解決治療嚴重或危及生命的疾病或疾病時未得到滿足的醫療需要的話。這些項目，適用於我們的業務，被稱為快車道指定，突破治療指定和優先審查指定。

具體來説，如果單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，FDA可以指定一種產品進行快速檢查，並且它顯示出解決這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於快速通道產品，贊助商可能與FDA有更大的互動，FDA可以在應用程序完成之前啟動對快車道產品應用程序的部分評審。如果FDA在對保薦人提交的臨牀數據進行初步評估後，確定快速通道產品可能是有效的，則可以提供此滾動審查。保薦人還必須提供，並且FDA必須批准提交剩餘信息的時間表，並且保薦人必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快車道應用程序的時間段目標直到提交申請的最後一部分才開始。此外，如果FDA認為這種指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，那麼FastTrack的指定可能會被FDA撤銷。

第二，如果某一產品單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，則可指定為突破療法。初步的臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀意義的終點上顯示出比現有療法有很大的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。FDA可就突破療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與主辦方舉行會議；就開發和批准問題及時向產品主辦方提供諮詢意見；讓更多高級工作人員參與審查過程；為審查小組指派一個跨學科項目負責人；並採取其他步驟，以有效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果它是一種治療嚴重疾病的產品，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。fda根據具體情況確定，與其他可用的治療方法相比，擬議的產品是否意味着顯著的改進。顯著的改善可以從以下方面得到證明：治療條件的有效性提高，治療限制性產品反應的消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，這可能導致嚴重後果的改善，以及在新的人羣中安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將總體注意力和資源用於評估這類應用程序，並將FDA對營銷應用採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

美國食品及藥物管理局(Fda)可能會批准一種嚴重或危及生命的產品，該產品能為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢，其基礎是確定該產品對替代終點有影響，而該終點有合理的可能預測臨牀效益的可能性。如果該產品對中間臨牀終點的影響早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度以及替代療法的可用性或缺乏，FDA也可以批准這種情況。加速批准的產品必須符合與傳統批准相同的安全和有效的法定標準。

為了加速批准，替代終點是一種標記，如實驗室測量、放射圖像、物理徵象或其他被認為可預測臨牀效益的指標，但其本身並不是臨牀效益的衡量標準。代理終點通常比臨牀終點更容易或更快地被測量。中間的臨牀終點是一種治療效果的測量，它被認為可以合理地預測一種藥物的臨牀效益，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速批准方面的經驗有限，但指出，如果端點測量的治療效果本身並不是臨牀效益和傳統批准的基礎，則這類端點一般可以支持加速批准，如果有根據得出結論，認為治療效果有可能合理地預測產品的最終臨牀效益。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要較長時間來衡量產品預期臨牀效益的環境，即使對替代或中間臨牀終點的影響迅速發生。因此，加速批准已廣泛用於開發和批准治療各種癌症的產品，其中治療的目的一般是提高生存率或降低發病率，而典型疾病病程的持續時間需要長時間的、有時是大規模的試驗，以證明臨牀或生存效益。因此，加速批准的好處來自於有臨牀或生存終點的試驗有可能儘早獲得基於代理端點的批准，而不是像優先審查那樣明確縮短FDA的批准時間。

加速批准途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的驗證性研究，以驗證和描述產品的臨牀效益。因此，在此基礎上批准的產品候選人必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成第4階段或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或者在營銷後的研究中確認臨牀利益，FDA就可以啟動快速程序，撤銷對該產品的批准。所有根據加速條例批准的產品候選人的宣傳材料都必須事先接受FDA的審查。

根據FDA對申請的評估和附帶的信息，包括對生產設施的檢查結果，FDA可以發出批准函或完整的回覆信。批准函授權對產品進行商業銷售，並提供特定指示的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述提交文件中的缺陷，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在國家藥品監督管理局的重新提交中得到了FDA的滿意，FDA將簽發一封批准信。FDA已承諾根據所包含的信息類型，在兩六個月內對此類重新提交材料進行審查。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定申請不符合審批的監管標準。

如果FDA批准一種新產品，它可能會限制批准使用該產品的適應症。該機構還可能要求測試和監督方案，以監測產品商業化後，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的利益大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南，保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥的特別培訓或認證、僅在某些情況下配藥、特殊監督和專利登記處的使用。FDA可能會根據市場後研究或監測計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，批准的產品的許多類型的變化，如添加新的指示，製造的變化和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

如果獲得了產品營銷的監管批准或現有產品的新指示，保薦人將被要求遵守所有常規的批准後管理要求以及FDA作為批准過程的一部分可能實施的任何批准後要求。除其他外，保薦人必須向FDA報告某些不良反應和製造問題，提供最新的安全和功效信息，並遵守有關廣告和促銷標籤的要求。製造商及其某些分包商必須向林業局和某些州機構登記其機構，並定期接受林業發展局和某些州機構的檢查，以遵守現行的監管要求，包括對製造商規定某些程序和文件要求的cGMP條例。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cgmp法規和其他監管要求。

一種產品也可能受到正式批次的限制，這意味着製造商必須對每一批產品進行特定的測試，然後才能發行。如果該產品需要正式發佈，製造商必須向FDA提交每批樣品，以及顯示該批產品的生產歷史和製造商對該批產品進行的所有測試結果的發佈協議。此外，FDA可能還會對許多產品進行某些驗證性測試，然後再將批次分發。最後，FDA將對藥品的安全性、純度、效力和有效性進行實驗室研究。

一旦獲得批准，如果不遵守法規要求，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全信息；實施市場後研究或臨牀試驗以評估安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

FDA嚴格管制處方藥產品在市場上的銷售、標籤、廣告和促銷。該條例除其他外，包括直接面向消費者的廣告的標準和條例、關於未經批准的用途的通信、工業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的宣傳活動。在藥品被批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。批准後，藥物產品一般不會推廣到未經FDA批准的用途，如該產品的處方信息所反映的那樣。在美國，衞生保健專業人員通常被允許為該藥物的標籤所未描述的此類用途開藥，即所謂的標籤外用途，因為fda不規範藥物的使用。然而，FDA的規定對製造商的通訊施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的用途。在非常具體、狹窄的條件下，可以允許製造商就標籤外信息進行非促銷性、非誤導性的交流，例如分發科學或醫學期刊信息。

如果發現一家公司推廣了標籤外的用途，它可能會受到FDA、司法部、衞生和公共服務部監察長辦公室以及州當局不利的公共關係和行政及司法執法的制約。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款以及在實質上限制一家公司推銷或銷售藥物產品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當晉升的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽署同意令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令改變或限制具體的促銷行為。

此外，處方藥產品的銷售受“處方藥銷售法”(PDMA)及其實施條例以及“藥品供應鏈安全法”(DSCA)的約束，後者規定了聯邦一級處方藥樣品的分發和追蹤，併為各州對分銷商的監管規定了最低標準。“藥品管理法”、其實施條例和州法律限制了處方藥產品樣品的分發，“藥品和藥品管制條例”要求確保在分銷過程中追究責任，並查明和清除市場上的假冒偽劣和其他非法產品。

根據2003年“兒科研究公平法”，NDA或其補充必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒童亞羣體中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對該產品安全有效的每一個兒童亞羣體進行劑量和管理。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究的大綱或申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或放棄的請求以及其他規章所要求的信息。申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成協議。FDA或申請人可隨時要求修改計劃。

對於用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物，FDA必須應申請人的請求，開會討論兒童初步研究計劃的準備工作，或討論推遲或放棄兒科評估的問題。此外，FDA將在開發過程的早期與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在最晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束之前，並在FDA收到研究計劃後90天內與贊助商會面。

FDA可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用的產品獲得批准，或完全或部分放棄兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的額外要求和程序載於“食品和藥物管理局安全和創新法”。除非法規另有要求，兒科數據要求不適用於孤兒名稱的產品。

美國食品和藥物管理局2017年的“重新授權法案”制定了新的要求來管理某些分子靶向癌症的適應症。任何在該法令頒佈之日後三年提交NDA的公司必須向NDA提交兒科評估報告，如果該藥物旨在治療成人癌症，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或進展有重大關係的分子靶標。這項調查的目的必須是提供有臨牀意義的兒科研究數據，包括劑量、安全性和初步療效，以便為該產品的兒科標籤提供信息。

在美國，兒科排他性是另一種非專利營銷獨佔性，如果獲得批准，將在任何現有的監管專屬條款中附加額外的六個月的營銷保護，包括非專利和孤兒專有性。如果NDA贊助商提交的兒科數據能夠公平地迴應FDA對此類數據的書面要求，這一六個月的獨佔性可能會被授予。這些數據不需要證明該產品在研究的兒童人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應了FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給美國食品和藥物管理局並被FDA接受，則不論該產品的專利保護或專利保護的法定或管理期限延長6個月。這不是專利展期，但實際上延長了FDA不能批准另一項專利申請的監管期。

根據“孤兒藥物法”，如果FDA打算治療一種罕見的疾病或疾病，它可以指定一種藥物產品為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期的情況下，在美國開發和提供一種治療疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交候選產品的NDA之前，公司必須尋求孤兒藥品的指定。如果請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物的指定並沒有縮短監管審查和批准程序的目標日期，儘管它確實具有某些優勢，如税收優惠和免交PDUFA申請費。

如果被指定為孤兒的產品因其指定的疾病或條件獲得FDA的第一批批准，或在其被指定的罕見疾病或條件內選擇指示或使用，則該產品一般將獲得孤兒藥品專賣權。孤兒藥物排他性意味着FDA在七年內不得批准另一讚助者對同一種藥物的營銷申請，除非在某些有限的情況下。孤兒排他性不妨礙對同一罕見疾病或條件的不同產品的批准，也不妨礙同一產品在不同條件下的批准。如果被指定為孤兒藥物的藥物最終因其孤兒藥物申請中所指定的範圍更廣的指示而獲得市場批准，則該藥品可能無權享有排他性。

在某些情況下，孤兒藥品排他性將不禁止批准另一種產品，包括在同一條件下使用同一種藥物的後續產品在臨牀上比批准的產品更有效或更安全，或對病人護理作出重大貢獻，或者具有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求。儘管早些時候法院認為“孤兒藥物法案”明確要求FDA承認孤兒的排他性，但事實卻是如此，而不管臨牀優勢的表現如何。

大多數新藥的NDAs是基於兩項完整的臨牀研究，這些研究必須包含建議使用的新產品的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。不過，林業局有權根據FDCA第505(B)(2)條批准另一種NDA。這種類型的應用程序允許申請人在一定程度上依賴於FDA先前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於一種藥物，因為調查表明該藥物是否安全，使用起來是否有效，申請人所依賴的申請“不是由申請人或為申請人進行的，而且申請人沒有從進行調查的人那裏獲得查閲或使用的權利”。

因此，第505(B)(2)條授權林業發展局根據申請人未開發的安全和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDAs可提供一種替代和可能更迅速的途徑，以獲得FDA批准以前批准的產品的新的或改進的製劑或新用途。如果505(B)(2)申請人能夠證明依靠食品和藥物管理局先前的批准在科學上是適當的，申請人可以不需要對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持與批准的產品的變化。然後，FDA可批准所有或部分已批准參考藥物的標籤標誌的新產品候選品，以及第505(B)(2)條所要求的任何新指示。

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會制定了一項簡化的監管計劃，授權FDA批准含有與FDA先前根據NDAs批准的藥物相同的活性成分並具有生物等效性的非專利藥品。要獲得非專利藥品的批准，申請人必須向該機構提交一份簡寫的新藥申請(ANDA)。ANDA是一份全面的意見書，除其他外，其中包括有關活性藥物成分、生物等效性、藥物產品配方、規格和穩定性以及分析方法、製造工藝驗證數據和質量控制程序的數據和信息。ANDA是“縮寫”，因為它們通常不包括臨牀前和臨牀數據，以顯示安全性和有效性。取而代之的是，為了支持這些應用，仿製藥製造商可能依賴於先前根據nda批准的藥品(即參考上市藥物)進行的臨牀前和臨牀測試。

具體來説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現，在活性成分、給藥途徑、劑型、藥物的強度和使用條件方面，非專利版與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥物具有“生物等效性”。根據法規，如果“藥物的吸收率和吸收程度與所列藥物的吸收率和吸收程度沒有顯着性差異”，則非專利藥物與RLD具有生物等效性。在ANDA獲得批准後，FDA在其出版物“經批准的具有治療等效性評價的藥物產品”(也稱為“Orange Book”)中指出，該非專利產品是否與RLD“在治療上等效”。醫生和藥劑師認為一種治療性相當的非專利藥物可以完全替代RLD。此外，通過實施某些州法律和許多健康保險計劃，食品和藥物管理局指定的治療等價物往往導致在未得到處方醫生或病人的知情或同意的情況下替代非專利藥物。

根據Hatch-Waxman修正案，FDA不得批准ANDA，直到對RLD適用的非專利排他性期限到期為止。FDCA為一種含有新化學實體的新藥提供了五年的非專利數據獨佔權。為了本條款的目的，一種新的化學實體，或NCE，是一種藥物，它不含任何以前經FDA在任何其他NDA中批准的活性成分。活性部分是負責藥物的生理或藥理作用的分子或離子。如果批准了這種NCE專賣權，則在五年期滿之前，不得向FDA提交ANDA，除非提交材料附有第四款認證，在此情況下，申請人可在原產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的一項或多項新的臨牀調查(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，並對批准申請至關重要，則FDCA還規定三年的獨家性。這三年的獨佔期經常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥路線、組合或指示。如果滿足新的臨牀調查的法定要求，含有以前批准的活性組分的藥物產品將有三年的獨家性。不像五年的NCE排他性，三年的專利授予並不阻止FDA接受ANDA尋求批准的非專利版本的藥物，從批准之日起，原藥物的產品。FDA通常會在產品被批准前不久做出關於數據排他性獎勵的決定。

FDA必須建立對某些非專利藥品的優先審查跟蹤，要求FDA在八個月內審查一種藥物的申請，該藥品的批准藥物列在“橙書”上，不再受到任何專利或監管豁免的保護，或者在FDA的藥品短缺名單上。新立法還授權FDA加快審查“競爭對手非專利療法”或非專利藥品競爭不足的藥物，包括在提交申請之前與藥品贊助者舉行會議或提供諮詢意見。

在NDA或其補充劑獲得批准後，NDA保薦人必須向FDA列出每一項涉及申請人產品或已批准使用該產品的方法的專利。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在“橙書”上。當ANDA申請人向FDA提交其申請時，申請人必須就Orange手冊中為參考產品列出的任何專利向FDA證明，但涉及ANDA申請人不尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條申請人依賴對已經批准的產品進行的研究，申請人必須就“橙色手冊”中所列的任何已批准產品的專利向林業發展局證明，其程度與ANDA申請人所要求的程度相同。

證明新產品不會侵犯已經批准的產品的上市專利，或證明這些專利無效或不能強制執行的，稱為第四款認證。如果申請人不對所列專利提出質疑，或表示不尋求專利使用方法的批准，則在所有聲稱所述產品的所列專利均已過期(涉及申請人未尋求批准的跡象的專利使用方法除外)之前，該申請將不予批准。

如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款認證，申請人還必須在ANDA被FDA接受備案後，向NDA和專利持有人發送第四款認證通知。國家藥品監督管理局和專利持有人可以根據第四款的證明通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款證明後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止FDA批准ANDA，直至收到第四款通知、專利期滿或有利於ANDA申請人的侵權案件裁決之日起30個月前。

如果第505(B)(2)條申請人依賴對已經批准的產品進行的研究，申請人必須就“橙色手冊”中所列的任何已批准產品的專利向林業發展局證明，其程度與ANDA申請人所要求的程度相同。因此，對第505(B)(2)節NDA的批准可能會被擱置，直到所有聲稱所引用產品的上市專利都過期為止，直到任何非專利排他性，例如“橙色圖書”中所列新的化學實體對所引用的產品的批准的排他性已經過期為止，如果是第四款認證和隨後的專利侵權訴訟，則直到30個月的早些時候，對有利於第505(B)(2)條的侵權案件的訴訟或裁決的解決。

聲稱新藥的專利可以根據“哈奇-瓦克斯曼法案”獲得有限的專利期限延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間喪失的專利期限恢復五年。對涉及產品的專利給予的恢復期通常是從涉及人類的臨牀調查的生效日期到申請提交日期之間的一半時間，再加上申請提交日期到最終批准日期之間的時間的一半。專利期限恢復不能用於將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年。只有一項適用於經批准的產品的專利才有資格獲得延長，並且必須在有關專利到期之前提交延期申請。涉及申請批准的多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯。美國專利和商標局與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。

如果治療的安全和有效的使用取決於體外診斷，那麼FDA通常需要在FDA批准治療產品的同時，批准或清除該診斷(稱為輔助診斷)。2014年8月，食品和藥物管理局發佈了最後指南，澄清了將適用於批准治療產品和體外輔助診斷的要求。根據指南，如果FDA確定配套診斷設備對於新的治療產品或指示的安全和有效使用是必要的，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品指示，如果該配套診斷設備未被批准或批准用於該指示。對配套診斷設備的批准或清除將確保該設備已得到充分評估，並在預期人羣中具有充分的性能特徵。因此，結合我們對癌症治療方法的審查，對體外伴隨診斷的審查將可能涉及FDA藥物評估和研究中心和FDA的設備和放射健康辦公室的體外診斷設備評估和安全中心的審查工作的協調。

根據FDCA，體外診斷，包括配套診斷，作為醫療設備進行管理。在美國，FDCA及其實施條例，以及其他聯邦和州法規和條例，除其他外，管理醫療設備的設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、市場前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、進出口和市場後監督。除非有例外情況，否則診斷測試需要得到FDA的市場許可或批准，然後才能進行商業銷售。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是市場前通知，也稱為510(K)許可和市場前批准或PMA批准。

PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集以及FDA的提交和審查，可能需要數年或更長時間。這涉及嚴格的市場前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供關於該設備的安全和有效性的合理保證，以及關於該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤等方面的信息。PMA申請需繳納申請費，大多數PMA的費用超過250，000美元。此外，某些設備的PMAs通常必須包括廣泛的臨牀前和充分的、控制良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備的安全性和有效性，以適用於FDA批准的每一種適應症。特別是對於診斷，PMA應用程序通常需要有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系條例(QSR)，QSR規定了詳細的測試、控制、文件和其他質量保證要求。

PMA的批准沒有得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對pma的提交做出不可批准的決定，並且需要額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據可能昂貴且耗時，而且可能會大大推遲批准。如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出一封批准信，要求申請人同意特定的條件，如標籤的變化，或者特定的附加信息，如提交最終標記，以確保最終批准PMA。如果FDA對PMA或生產設施的評估是不利的，FDA將拒絕PMA的批准或發出一封不可批准的信函。一封不可批准的信件將概述申請中的缺陷，並在實際可行的情況下，確定需要什麼才能使PMA獲得批准。FDA還可以確定是否需要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會被推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後將數據提交給PMA修正案。如果FDA得出結論認為適用的標準已經滿足，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初要求的更有限。PMA可以包括FDA認為確保設備安全和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。一旦獲得批准，食品和藥品管理局可能撤回批准，如果不遵守後批准要求，批准條件或其他管理標準，或發現問題後，初步營銷。

在一種設備投放市場後，它仍須遵守重要的監管要求。醫療器械的銷售只能是為了獲得許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須與FDA建立註冊和設備清單。醫療設備製造商及其供應商的製造工藝必須遵守QSR的適用部分，這些部分包括醫療器械的設計、測試、生產、過程、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文件。國內設施記錄和製造過程受到FDA定期的計劃外檢查。FDA還可以檢查向美國出口產品的外國工廠。

醫療保健提供者和第三方付費者在獲得營銷許可的藥品的推薦和處方中起着主要作用。與提供者、諮詢人、第三方支付人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法、病人隱私法律和條例以及其他可能限制商業和/或金融安排的醫療法律法規的制約。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

此外，一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與支付給醫生和其他保健提供者或營銷支出有關的信息。此外，一些州和地方法律要求在轄區內對藥品銷售代表進行登記。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

在美國和其他國家的市場中，為他們的病情而開處方治療的病人和提供規定服務的提供者通常依靠第三方支付者來償還全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在很大不確定性。因此，即使產品候選人獲得批准，產品的銷售也將在一定程度上取決於第三方支付者，包括美國的政府醫療項目，如醫療保險和醫療補助、商業健康保險公司和受管理的醫療機構，在多大程度上為該產品提供保險並確定適當的報銷水平。確定付款人是否為產品提供保險的過程可以與一旦承保範圍被批准而付款人將支付的價格或償還率的設定過程分開。第三方支付者對收費價格提出了越來越大的挑戰，審查醫療需求，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將保險範圍限制在核準清單上的特定產品上，也稱為公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有產品。

為了確保可能被批准銷售的任何產品的覆蓋範圍和補償，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似營銷許可所需的費用。儘管如此，產品候選可能被認為在醫學上是不必要的，也不具有成本效益。第三方付款人決定不包括某一產品，一旦該產品獲得批准，可能會降低醫生的使用率，並對銷售、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，付款人為產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。此外，一個付款人為某一產品提供保險的決心並不能保證其他付款人也將為該產品提供保險和補償，而且支付人的保險和報銷水平可能因付款人而有很大差異。

控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這項工作的重點。各國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代非專利產品的要求。採用價格控制和成本控制措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能會進一步限制一家公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使一家公司或其合作者獲得市場批准的一種或多種產品獲得優惠的承保範圍和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和償還率。

在過去幾年中，聯邦和州就藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和生物製劑及其他醫療產品的覆蓋範圍和補償、政府管制和對美國衞生保健系統的其他改革提出了若干建議。2010年3月頒佈了“醫療保險法案”，其中包括政府和私營保險公司大幅改變醫療融資的措施。“非加太協定”中對製藥和生物技術行業具有重要意義的規定除其他外包括：

自“非加太法”頒佈以來，美國提出並通過了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年“預算控制法”制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會負責建議2013年至2021年至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2027年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年的“美國納税人救濟法”，該法案除其他外，進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療機構的醫療保險付款，並將政府收回多付給醫療機構的時效期限從3至5年延長。

自“反腐敗法”頒佈以來，為廢除和取代該法的規定，出現了許多法律挑戰和國會行動。例如，隨着2017年12月總統簽署的2017年減税和就業法案的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定的廢除將於2019年生效，該條款要求大多數美國人必須擁有最低水平的健康保險。根據國會預算辦公室的説法，廢除個人授權將使2027年美國保險人數減少1300萬，保險市場的保費可能會上升。此外，2018年1月，特朗普總統簽署了一項關於2018年財政年度撥款的持續決議，該決議推遲了某些ACA規定的費用的實施，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收所謂的“凱迪拉克”税，根據市場份額對某些醫療保險供應商徵收年費，以及對非豁免醫療設備徵收醫療設備消費税。此外，2018年兩黨預算法案，除其他外，修正了自2019年1月1日起生效的ACA，將參與醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數醫療保險藥物計劃(通常被稱為“甜甜圈洞”)的覆蓋面差距。國會可能會在下一屆國會會議上考慮其他立法，以取代ACA的內容。

特朗普政府還採取了行政行動，破壞或拖延了ACA的實施。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令，旨在推遲執行“反腐敗法”的某些條款，或以其他方式規避“反腐敗法”規定的一些健康保險要求。一項行政命令指示根據“反腐敗法”擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲執行“反腐敗法”的任何規定，這些規定將給各州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。第二個行政命令終止了在ACA下補償保險公司的費用分攤補貼.幾個州檢察長提起訴訟，阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月被加州的一名聯邦法官駁回。此外，CMS最近還提出了一些條例，允許各州在個人和小團體市場上為保險公司制定基準，這可能會放鬆ACA對通過這些市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。此外，2018年6月，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府不需要支付超過120億美元的aca風險走廊付款給第三方付款人誰認為是他們欠他們的。補償缺口對第三方支付方的影響、ACA市場的生存能力、供應商以及潛在的我們的業務，目前還不清楚。

此外，2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可缺少的特徵，因此，由於這項授權作為減税和就業法案的一部分被廢除，因此ACA的其餘條款也是無效的。特朗普政府和CMS均表示，這一裁決不會立即生效。2018年12月30日，同一名法官發佈了一項命令，暫緩判決，等待上訴。特朗普政府最近代表上訴法院考慮到這一判決，認為它不反對下級法院的裁決。2019年7月10日，第五巡迴上訴法院聽取了本案的口頭辯論。2019年12月18日，該法院確認下級法院的裁決，即“反腐敗法”的個人授權部分不符合憲法，並將案件發回地區法院重新考慮可分割性問題，並對“反腐敗法”的規定進行補充分析。2020年1月21日，美國最高法院拒絕對這一裁決進行快速複審。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果難以預測和不確定。

此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品費用，並改革政府對藥品產品的報銷方法。在聯邦一級，國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施來控制藥品成本。例如，2018年5月，特朗普政府發佈了一項降低藥品價格的計劃。根據這一行動藍圖，政府當局表示，衞生和人類服務部將：採取步驟，結束對監管和專利的博弈

製藥商不公平地保護壟斷；推進生物仿製藥和仿製藥以促進價格競爭；評估藥品製造商廣告中的價格，以加強價格競爭；通過澄清保險商和製藥商之間分享信息的政策，加快獲得新藥的機會並降低新藥品的成本；通過擴大醫療保險和醫療補助中基於結果的付款，更多地依賴基於價值的定價，避免定價過高；努力給予D部分計劃贊助者更多與製藥商談判的權力；審查哪些醫療保險B部分藥物可以按D部分計劃進行更低價格的談判，並改進B部分競爭性採購方案的設計；更新醫療保險的藥品定價儀錶板，以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止藥劑師告知病人什麼時候可以通過不使用保險支付較少費用的合同；並要求D部分計劃成員每年獲得一份計劃付款、支出支出和藥品價格上漲的報表。此外，在2019年12月23日，特朗普政府公佈了一項擬議的規則制定，如果最終敲定，將允許各州或某些其他非聯邦政府實體向FDA提交進口計劃提案，供其審查和批准。申請人須證明其進口計劃不會對公眾健康及安全構成額外威脅，並會為消費者節省大量成本。同時，FDA發佈了指南草案，允許製造商進口他們自己的經FDA批准的藥品，這些藥品被授權在其他國家銷售(多市場批准的產品)。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區保健當局和個別醫院越來越多地採用招標程序，以確定哪些藥品以及哪些供應商將被納入其處方藥和其他保健方案。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或給我們的產品定價帶來壓力。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品候選人的需求減少或增加定價壓力。

為了在美國以外的地方銷售任何產品，公司還必須遵守其他國家和法域在質量、安全和功效方面的許多不同的監管要求，併除其他外，管理臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和產品分銷。無論是否獲得FDA對某一產品的批准，申請人都需要獲得類似的非美國監管機構的必要批准，才能在這些國家或地區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體而言，歐盟批准醫藥產品的程序一般與美國相同。它需要令人滿意的完成前臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品的安全性和有效性，為每一個建議的指徵。它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請，或MAA，並在該產品在歐盟銷售和銷售之前由這些主管當局給予營銷授權。

臨牀試驗指令2001/20/EC、關於良好臨牀做法的第2005/28/EC號指令以及歐盟個別成員國的相關國家實施規定規範了歐盟臨牀試驗的批准制度。根據這一制度，申請人必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表有利意見後，才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請除其他文件外，還必須附有一份調查藥用產品檔案(共同技術文件)，其中附有第2001/20/EC號指令、第2005/28/EC號指令規定的輔助資料，這些資料涉及個別歐盟成員國的國家執行規定，並在適用的指導文件中作了進一步的詳細説明。

2014年4月，通過了新的“臨牀試驗條例”(歐盟)第536/2014號，即“臨牀試驗條例”。該條例於2014年6月公佈，但預計要到2020年晚些時候才能適用。“臨牀試驗條例”將直接適用於所有歐盟成員國，廢除現行的“臨牀試驗指令”2001/20/EC，並取代為執行該指令而制定的任何國家立法。在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受目前適用的規定的約束，直到新的臨牀試驗條例生效為止。現行臨牀試驗受“臨牀試驗規例”規管的程度，視乎“臨牀試驗規例”何時適用及個別臨牀試驗的持續時間而定。如果一項臨牀試驗從“臨牀試驗條例”適用之日起持續三年以上，則“臨牀試驗規則”屆時將開始適用於該臨牀試驗。

新的臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准。該條例的主要特點包括：通過單一入境點簡化申請程序，即“歐盟門户和數據庫”；為申請編寫和提交的一套單一文件，以及簡化臨牀試驗主辦方的報告程序；以及評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩部分。第一部分由指定的報告成員國評估，該成員國的評估報告提交給提案國和所有歐盟成員國的所有其他主管當局，其中提出了臨牀試驗授權申請(有關成員國)。第二部分由每個有關會員國分別分攤。對臨牀試驗應用的評估規定了嚴格的截止日期。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關會員國的國內法管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗規則確定。

2016年3月，歐洲藥品管理局(EuropeanMedicineAgency，簡稱EMA)發起了一項舉措，以促進產品候選產品的開發，這些適應症通常很少見，目前幾乎沒有或根本沒有療法。“優先藥物”計劃旨在鼓勵在醫療需求未得到滿足的領域發展藥物，並加速評估在中央程序審查下具有重大創新意義的產品。來自中小型企業的產品可能比大公司更有資格提前進入該計劃。具有首要地位的產品候選人的保薦人獲得了許多好處，包括但不限於，與EMA的早期和積極的監管對話，經常討論臨牀試驗設計和其他開發項目，以及一旦提交了檔案，就加快了營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級療法委員會(CHMP)的專門機構聯繫人和報告員在最初的計劃中被任命，以促進在EMA的委員會級別上對該產品的更多瞭解。啟動會議啟動這些關係，幷包括一個多學科專家小組在環境管理協會，以提供指導的整體發展和管理戰略。

為了在歐盟監管制度下獲得產品營銷授權，申請者必須按照由歐洲環境狀況評估管理的集中程序或由歐盟成員國主管當局管理的程序(分權程序、國家程序或相互承認程序)提交MAA。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。第1901/2006號條例(EC)規定，在獲得歐盟市場授權之前，申請人必須證明遵守了EMA批准的兒科調查計劃(PIP)中包含的所有措施，包括兒童人口的所有子集，除非EMA批准了(一)特定產品的豁免，(二)類別豁免，或者(三)推遲了一項或多項措施。

中央程序規定，由歐洲聯盟委員會批准一項在整個歐洲經濟區(即歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威)有效的單一營銷授權。根據第726/2004號條例(EC)，對特定產品，包括某些生物工藝生產的藥品、指定為孤兒藥材的產品、高級治療藥物產品，以及用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療癌症的產品，都必須實行中央程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品和具有高度創新性或集中化過程符合患者利益的產品，集中式程序可以是可選的。集中程序也可應申請人的請求在某些其他情況下使用。我們預計，中央程序將是強制性的產品候選人，我們正在開發。

根據集中式程序，CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如對現有營銷授權的修改或擴展進行評估。根據歐盟的中央程序，申請人在答覆CHMP的問題時提供補充資料或書面或口頭解釋時，評估MAA的最長時限為210天，不包括時鐘停止。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，醫藥產品具有重大利益，CHMP可能會給予加速評估。如果CHMP接受這一要求，210天的時限將縮短到150天，但如果它認為不再適合進行加速評估，則可能會恢復到中央程序的標準時限。在此期間結束時，CHMP就是否應就某一醫藥產品給予營銷授權提供了科學的意見。在收到CHMP的最後意見後15個日曆日內, 歐盟委員會必須起草一份關於銷售授權申請的決定草案。這項決定草案必須考慮到歐盟法律的意見和任何有關規定。在就醫藥產品的集中授權申請作出最後決定之前，歐洲委員會必須徵求人類使用的藥品問題常設委員會的意見。常設委員會由歐盟成員國代表組成，並由一名無表決權的歐洲委員會代表擔任主席。歐洲議會也有相關的“尊重人權”。歐洲議會的作用是確保歐盟委員會在決定給予或拒絕給予營銷授權方面沒有越權。

歐盟委員會可以授予所謂的“特殊情況下的營銷授權”。這種授權適用於申請人能夠證明其無法提供關於正常使用條件下的功效和安全的全面數據的產品，因為很少遇到有關產品的跡象，因此不能合理地期望申請人提供全面證據，或者在目前的科學知識狀況下，無法提供全面的信息，或者收集這些信息違反公認的醫學倫理原則。因此，在特殊情況下可授予銷售授權，但須承擔某些具體義務，其中可包括：

在特殊情況下，營銷授權須經過年度評審，以便在年度重新評估程序中重新評估風險效益平衡。授權的繼續與年度重新評估聯繫在一起，負面評估可能導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，藥品營銷授權的續簽遵循與“正常”營銷授權相同的規則。因此，在特殊情況下，一項營銷授權在最初五年內被授予，在此之後，授權將無限期有效，除非環境管理協會認定安全理由值得再續簽一次。

歐盟委員會也可以授予所謂的“有條件的營銷授權”之前，獲得全面的臨牀數據所需的申請完全營銷授權。如果(一)候選產品的風險效益平衡為正，(二)申請人很可能能夠提供所需的綜合臨牀試驗數據，(三)該產品滿足未滿足的醫療需要，以及(四)立即在市場上獲得有關醫藥產品的風險，則可向產品候選人(包括指定為孤兒醫藥產品的藥品)頒發這種有條件的營銷授權書；(四)該產品滿足未滿足的醫療需要；(四)在市場上立即獲得有關醫藥產品的風險大於所需的額外數據所固有的風險。有條件的營銷授權可包含營銷授權人應履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據方面的義務。有條件的營銷授權有效期為一年，如果風險收益平衡仍為正值，並在評估是否需要附加或修改的條件和/或具體義務後，可每年續簽。上述集中式程序的時限也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用任何含有、由特定類型的人或動物細胞(如胚胎幹細胞)構成或衍生的醫藥產品。雖然我們正在開發的產品沒有使用胚胎幹細胞，但某些歐盟成員國的國家法律可能禁止或限制我們將我們的產品商業化，即使這些產品獲得了歐盟的銷售授權。

與集中授權程序不同的是，分散銷售授權程序需要分別向產品銷售所在的每個歐盟成員國主管當局提出申請，並得到它們的單獨批准。此申請與通過中央程序提交EMA批准的申請相同。參考歐盟成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。由此產生的評估報告將提交給有關的歐盟成員國，這些成員國必須在收到後90天內決定是否批准評估報告和相關材料。如果有關的歐盟成員國因擔心對公共健康的潛在嚴重危險而無法批准評估報告和相關材料，有爭議的內容可提交歐洲聯盟委員會，歐盟委員會的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。

同樣，相互承認程序的基礎也是歐盟成員國主管當局接受其他歐盟成員國主管當局對某一醫藥產品的銷售授權。國家營銷授權的持有人可向歐盟成員國主管當局提出申請，請求該當局承認另一歐盟成員國主管當局頒發的銷售授權。

在歐盟，在完整的獨立數據包基礎上核準的創新醫藥產品，可根據第2001/83/EC號指令獲得8年的銷售授權和兩年的市場排他性。第726/2004號條例(EC)重申了根據中央授權程序批准的醫藥產品的這一權利。數據排他性使申請這些創新產品的仿製品的申請人不能參考創新者的數據來評估通用(簡寫的)8年的申請。在另外兩年的市場獨佔期內，可以提交併授權仿製營銷授權申請，並可參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，不得將非專利藥品投放歐盟市場。如果在這十年的前八年，營銷授權人獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在批准前的科學評估期間，與現有療法相比，整個十年的時間將延長到11年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，以使創新者獲得規定的數據排他性期限，但另一家公司也可以銷售該產品的另一種版本，如果該公司獲得了基於MAA的營銷授權，並有一套完整的獨立藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗。

營銷授權原則上具有五年的初步有效期。營銷授權可在五年後由歐洲貨幣管理局或歐盟成員國主管當局重新評估風險-利益平衡。為此目的，營銷授權人必須至少在營銷授權失效六個月之前，向EMA或主管當局提供一份關於質量、安全和效能的綜合文件，包括自授予營銷授權以來採用的所有變體。歐洲聯盟委員會或歐盟成員國主管當局可根據與藥物警戒有關的正當理由，決定再進行一次為期五年的營銷授權。一旦隨後確定續簽，營銷授權將在無限期內有效。任何授權之後，未在授權後三年內將醫藥產品實際放置在歐盟市場(在中央程序情況下)或在授權的歐盟成員國市場上的情況下，即不再有效。

第141/2000號條例(EC)第141/2000號條例(EC)第847/2000號條例規定，一種藥物可由歐洲聯盟委員會指定為孤兒藥物，條件是其贊助者能夠確定：該產品旨在診斷、預防或治療(一)當申請提出時，歐盟內每一萬人中就有五人受到威脅生命或長期衰弱，或(二)在歐盟內威脅生命、嚴重衰弱或嚴重和慢性疾病，如果沒有獎勵，在歐盟內銷售該藥物不太可能產生足夠的回報，從而證明有必要的投資是合理的。對於這兩種情況中的任何一種，申請人必須證明沒有任何令人滿意的方法來診斷、預防或治療歐盟批准的有關疾病，或者，如果存在這種方法，這種藥物將對受這種情況影響的人有很大的好處。

一旦獲得批准，孤兒醫藥產品有權在所有歐盟成員國享有十年的市場排他性，並在發展和監管審查過程中享有一系列其他好處，包括為研究議定書提供科學援助，通過涵蓋所有成員國的集中營銷授權程序獲得授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費。但是，在十年期間，經原孤兒醫藥產品的營銷授權人同意，或者原孤兒醫藥產品的製造商不能提供足夠數量的藥品，可以給予類似的藥品銷售授權。如果該產品比原孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上優於原孤兒醫藥產品，也可以對具有相同孤兒指示的類似藥用產品給予市場授權。此外，如果能夠根據現有證據證明原孤兒醫藥產品的利潤足以維持市場排他性，則市場排他性的期限可縮短為六年。

在歐盟獲得醫藥產品授權的情況下，營銷授權持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、銷售、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

2016年6月23日，英國選民投票贊成退歐，通常被稱為英國退歐。經過漫長的談判，英國於2020年1月31日離開歐盟。根據撤軍協議，在2020年12月31日之前有一個過渡期(可延長至兩年)。到目前為止，聯合王國和歐盟之間的討論主要集中在最後確定撤離問題和過渡協定，但迄今極為困難。到目前為止，只達成了一項貿易協定綱要。許多問題仍未解決，但英國首相表示，英國不會尋求將過渡期延長到2020年以後。如果在過渡時期結束之前沒有達成貿易協定，可能會造成嚴重的市場和經濟混亂。首相還表示，聯合王國將不接受與歐盟的高度監管協調。

由於聯合王國藥品的監管框架涉及藥品的質量、安全和功效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷，因此，英國退歐可能對未來適用於產品的監管制度和聯合王國產品候選人的批准產生重大影響。

在歐盟，定價和償還辦法因國而異。一些國家規定，只有在商定償還價格後才能銷售產品。一些國家可能需要完成額外的研究，將某一特定產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以便獲得補償或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品的範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。會員國可核準某一產品的具體價格，也可採用直接或間接控制將該產品投放市場的公司盈利能力的制度。其他成員國允許公司自行確定產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈限制處方的指南。最近，歐盟許多國家增加了藥品折扣，這些努力可以繼續下去，因為各國試圖管理保健支出，特別是考慮到許多歐盟國家面臨嚴重的財政危機和債務危機。醫療保健費用，特別是處方藥費用的下降壓力已變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得補償後繼續進行。各成員國使用的參考定價和平行貿易，即低價和高價成員國之間的套利。, 可以進一步降低價格。沒有人能保證，對藥品實行價格控制或報銷限制的任何國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品進行有利的補償和定價安排。

我們擁有所有癌症適應症的北美和歐洲商品化權利SY-1425，以及SY-5609和我們的所有其他臨牀前項目的全球權利，除了我們與GBT合作的鐮狀細胞疾病項目外，我們還擁有所有潛在的適應症。關於我們的鐮狀細胞疾病計劃，GBT有權獲得對所有用途的合作產生的化合物產品的獨家商品化權。如果GBT行使它的選擇，我們有一個共同的權利，在美國的第一個這樣的產品。

如果獲得市場營銷批准，我們打算在美國和歐洲建立一個重點突出的銷售和營銷機構來銷售我們的產品。我們相信，這樣一個組織將能夠解決醫生社區，他們是治療病人羣體的關鍵專家，我們的產品候選人正在開發中。我們還計劃建立一個營銷和銷售管理機構，為我們通過自己的銷售機構銷售的任何產品創建和實施營銷策略，並監督和支持我們的銷售隊伍。營銷組織的職責包括制定關於核準產品的教育舉措，並與相關醫學領域的研究人員和從業人員建立關係。

在美國和可能的歐洲以外，我們將來可能選擇利用戰略夥伴、分銷商或合同銷售力量來協助我們產品的商業化。在某些情況下，我們可以考慮建立自己的商業基礎設施。

我們目前不擁有或經營生產我們的候選產品的臨牀或商業數量的生產設施。雖然我們打算依靠第三方合同製造商來生產我們的產品候選人和我們將來可能開發的任何產品，但我們已經招聘了有經驗的人員來管理這些第三方合同製造商。

截至2019年12月31日，我們有83名全職員工，包括37名擁有博士、博士或藥學學位的員工。在這些全職僱員中，62人從事研究和開發活動，21人從事一般和行政活動。我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的。我們認為我們與員工的關係很好。

我們於2011年11月9日根據特拉華州的法律註冊，名稱為LS 22公司。我們改名為Syros製藥公司。2012年8月15日。我們的主要行政辦公室位於劍橋公園路35號。^TH馬薩諸塞州劍橋02140樓，我們的電話號碼是(617)744-1340.

我們的網址是www.syros.com。本網站所載或可透過本網頁查閲的資料，並非表格10-K的一部分或參考資料。我們已將我們的網站地址納入本年度報告中的表格10-K，僅作為不活躍的文字參考。我們通過我們的網站免費提供我們關於表格10-K的年度報告，關於表10-Q的季度報告，關於表格8-K的當前報告，以及根據“交易法”第13(A)和15(D)條提交或提供的對這些報告的修正。我們在以電子方式向證券交易委員會提交此類報告或向其提供此類報告後，在合理可行的情況下儘快通過我們網站的“證券交易委員會備案”部分提供這些報告。我們還在我們的網站上免費提供由我們的執行官員、董事和10%的股東根據“交易法”第16條向美國證券交易委員會(SEC)提交的報告，在這些人向我們提供這些文件副本後，這些報告將在合理可行的範圍內儘快提交給我們。您可以查看我們在http://www.sec.gov.網站上向證交會提交的電子報告和其他信息。

我們在一個充滿活力和迅速變化的商業環境中運作，其中涉及多重風險和巨大的不確定性。下面的討論涉及可能導致或導致實際結果在實質上與預期不同的風險和不確定因素。在評估我們的業務時，投資者應特別注意以下所述的風險和不確定性，以及本年度報告中關於表10-K的其他部分以及我們隨後向證交會提交的文件。這些風險和不確定因素，或我們目前未預期或我們認為不重要的其他事件，也可能影響我們的業務結果、現金流量和財務狀況。由於這些風險，我們普通股的交易價格也可能下跌，你可能會損失全部或部分投資。

自成立以來，我們遭受了重大虧損，預計至少在未來幾年內會遭受重大和不斷增加的損失，而且可能永遠無法實現或保持盈利能力。

自成立以來，我們每年都發生重大的淨經營虧損。我們預計至少在未來幾年內將繼續遭受巨大且不斷增長的淨運營虧損。截至2019年12月31日、2018年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為7 540萬美元、6 230萬美元和5 400萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為2.93億美元。我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，也沒有完成任何產品候選產品的開發，而且可能永遠不會有一個產品候選人被批准商業化。到目前為止，我們主要通過出售股票證券為我們的業務提供資金。我們已將大量的財政資源和努力用於研究和開發，以及一般和行政開支，以支持這種研究和發展。我們的淨虧損可能在每個季度和一年之間大幅波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們的盈利能力取決於我們創造收入的能力。除非我們或任何未來的合作者能夠為我們的一個或多個產品候選人獲得營銷批准併成功商業化，否則我們不會期望產生可觀的收入。成功的商業化將需要實現關鍵的里程碑，包括啟動和成功完成我們的產品候選人的臨牀試驗，為這些產品候選人獲得市場營銷批准，製造、營銷和銷售那些我們或我們未來的任何合作者可能獲得營銷批准的產品，滿足任何營銷後的要求，並從私人保險或政府支付者那裏獲得對我們的產品的補償。由於這些活動的不確定性和風險，我們無法準確地預測收入的時間和數額，以及我們是否或何時能夠實現盈利。我們和任何未來的合作者都不可能在這些活動中取得成功，即使我們這樣做了，或者任何未來的合作者，我們也永遠無法創造足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實有盈利能力，我們也可能無法在季度或年度的基礎上維持或增加盈利能力。我們如果不能成為並保持盈利，就會降低我們公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研究和開發努力的能力，使我們的產品候選渠道多樣化，或繼續我們的業務，並導致我們普通股價值的下降。

我們的經營歷史有限，沒有獲準銷售的產品，也沒有藥品商業化的歷史，這可能使我們難以評估我們未來的生存前景。

我們於2011年開始運作。到目前為止，我們的業務一直侷限於我們公司的融資和人員配置，建立我們的研究、開發和運作能力，以及進行臨牀前和早期臨牀研究。我們還沒有證明我們有能力將項目推進到關鍵的臨牀試驗中，獲得產品的營銷批准，以商業規模製造產品，或安排第三方代表我們這樣做，開發配套的診斷測試，或安排第三方代表我們這樣做，或開展成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動。因此，你應該考慮我們的前景，考慮到公司在發展初期經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難，特別是像我們這樣的臨牀階段生物製藥公司。如果我們有更長的經營歷史或成功開發和商業化製藥產品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像它們那樣準確。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到意外的費用、困難、複雜、延誤和其他已知或未知的因素。我們最終需要從一家以發展為重點的公司轉變為一家能夠支持商業活動的公司。在這種過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素的影響，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度、季度和年內大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度期間的結果作為未來經營業績的指示。

我們將需要大量的額外資金，如果我們不能在需要時籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

開發藥品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年的時間才能完成。我們預計，我們的費用將隨着我們正在進行的活動而增加，特別是在我們正在進行的SY-1425臨牀試驗和與氮氮胞苷結合的臨牀試驗方面，以及用於確定可能受益於SY-1425治療的患者的配套診斷測試的開發，以及我們針對某些晚期實體腫瘤患者進行的第一階段SY-5609臨牀試驗，以及隨着我們推進我們現有的研究和臨牀前流水線，啟動新的研究、臨牀前和臨牀開發工作，併為我們或供應商成功開發的任何產品候選產品和配套診斷測試尋求市場批准。此外，根據與各許可人簽訂的許可協議，我們有義務在成功完成特定的產品開發和商業化活動後，支付許可知識產權涵蓋的產品或產品候選產品的里程碑款。此外，如果我們成功開發的任何產品候選人獲得市場營銷批准，我們可能會招致與產品銷售、營銷、製造和分銷有關的大量商業化費用，因為這類銷售、營銷、製造和分銷並不是未來合作者的責任。因此，我們需要為我們的持續業務獲得大量額外資金。如果我們不能在必要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研究和開發計劃或任何未來的商業化努力。

我們需要投入大量資金，以推動SY-1425和SY-5609的發展，以及我們的其他研究和臨牀前項目。此外，雖然我們可能為我們目前的產品候選人的未來發展尋找一個或多個合作者，或者為一個或多個指標開發未來的產品候選人，但我們可能無法在適當的條件下、及時地或根本上與我們的任何產品候選人進行合作。無論如何，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將不足以資助我們計劃開展的所有努力，也不足以資助我們的產品候選人或其他臨牀前項目的開發工作。因此，我們須透過公開或私人股本、債務融資、合作及發牌安排或其他來源，取得更多資金。我們沒有任何承諾的外部資金來源來支持我們的內部研究和發展努力。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。我們未能在需要時籌集資金，會對我們的財務狀況和我們推行業務策略的能力造成負面影響。

我們相信，截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券，加上2020年1月從全球血液治療公司(GlobalbloyTreeutics，Inc.，簡稱GBT)收到的2，000萬美元的預付許可費，將使我們能夠在2099年12月加入我們的鐮狀細胞疾病合作項目，並在2020年2月從牛津金融有限公司(Oxford Finance LLC)獲得的定期貸款中提取2，000萬美元，使我們能夠為我們計劃中的運營費用和資本支出需求提供資金，直至2022年。我們對現有現金、現金等價物和有價證券能夠繼續為我們的業務提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們現有的資本資源。此外，不斷變化的情況(有些情況可能超出我們的控制範圍)可能導致我們比目前預期的更快地消耗資本，而且我們可能需要比計劃更早地尋求更多資金。我們未來的資金需求，無論是短期的還是長期的，都將取決於許多因素，包括：

籌集更多的資本可能會給我們的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄我們的技術或產品的權利。

我們預計，我們的開支將增加與我們計劃的業務。如果我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券籌集額外資本，就像我們在2019年4月同時公開發行的股票一樣，我們現有股東的所有權可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，以及可能對股東權益產生不利影響的反稀釋保護。此外，債務融資，例如我們於2020年2月進入牛津大學的定期貸款機制，產生了固定的付款義務，並施加了限制性的契約，限制了我們採取具體行動的能力，例如增加債務、進行資本支出、創造留置權、贖回股票或宣佈紅利，這些都可能對我們開展業務的能力產生不利影響。此外，獲得資金可能需要我們管理層的大量時間和關注，並可能使他們的注意力不成比例地轉移到日常活動上，這可能會對我們管理層監督產品候選人開發的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，例如我們與GBT的合作協議，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或產品候選人的寶貴權利，或以可能對我們不利的條件授予許可證。如果我們不能在需要時籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或今後的商業化努力，或授予開發和銷售我們本來希望自己開發和推銷的產品的權利。

我們的貸款和擔保協議的條款限制了我們的運作和財務靈活性。

在2020年2月，我們與牛津大學簽訂了一項貸款和安全協議，該協議基本上由我們目前擁有或後來獲得的除我國知識產權以外的所有個人財產(但包括獲得支付權和知識產權收益的權利)作為擔保，這些財產均須接受消極質押。我們把與牛津簽訂的貸款和安全協議稱為貸款協議。在執行貸款協議後，我們借入2，000萬元，另有2，000萬元的定期貸款墊款，每筆貸款可根據貸款協議獲得，但須符合某些條款和條件，包括某些里程碑的實現。

貸款協議包含對我們和我們的子公司適用的陳述和保證、肯定和否定的契約以及違約事件，在貸款協議中有更詳細的描述。“肯定公約”除其他外，包括要求我們和我們的子公司維持我們的法律存在、良好的信譽和重要的政府批准、提交某些財務報告、維持保險範圍和在受控賬户中保持某些現金餘額的公約。消極契約除其他外包括限制處置、改變商業、管理、所有權或營業地點、合併或收購、負債、抵押、維持擔保品帳户、分配、投資、與附屬公司的交易和次級債務。

貸款協議還包括違約事件，其發生和繼續期間為牛津銀行作為抵押品代理人提供了對我們和根據貸款協議擔保貸款的抵押品行使補救的權利，包括對我們擔保貸款協議的財產的止贖，包括我們的現金，可能要求我們以對我們不利的條件重新談判我們的協議，或立即停止運作。這些違約事件除其他外，包括不支付本金或利息、違反契約、重大不利變化、扣押、徵税、對業務的限制、對重大債務的交叉違約、破產、重大判決、虛假陳述、次級債務、政府批准、優先權留置權和退市。

此外，如果我們被清算，放款人的還款權將高於我們普通股持有人從清算中獲得任何收益的權利。牛津大學可在任何事件發生時宣佈違約，他們將其解釋為“貸款協議”所界定的重大不利變化，從而要求我們立即償還貸款，或試圖通過談判或訴訟推翻違約聲明。牛津大學對違約事件的任何聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。

我們基於基因控制平臺發現和開發產品候選人的方法是新穎和未經證實的，我們不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品。

我們致力於在基因控制平臺的基礎上發現和開發治療癌症和其他疾病的藥物。我們正在利用我們的平臺，為那些疾病迄今還沒有通過其他基因組學方法得到充分解決的基因組定義患者創造一條基因控制產品候選管道，並設計和進行更有可能成功的有效臨牀試驗。雖然我們認為，應用我們的基因控制平臺為基因界定的病人羣體創造藥物可能會使藥物研究和臨牀開發比傳統的小分子藥物研究和開發更有效，但我們的方法既新穎又未被證實。由於我們的方法既新穎又未經證實，開發我們的產品候選產品所需的成本和時間很難預測，我們的努力可能不會導致商業上可行的藥物的發現和開發。我們也可能不正確地認為我們的產品候選人對基因組定義的病人羣體的疾病的影響，這可能限制我們的方法的效用或我們的方法的效用的看法。此外，我們對可供研究和治療的基因組定義病人的估計數可能低於預期，這可能對我們進行臨牀試驗的能力產生不利影響，也可能對我們可能成功商業化的任何藥品市場的規模產生不利影響。

我們還沒有成功，也可能永遠不會成功地為我們目前或任何未來的產品候選人在一個關鍵的臨牀試驗或獲得營銷批准之後的有效性和安全性。例如，雖然我們已經使用我們的新基因控制平臺發現並評估了化合物，但我們還沒有在臨牀試驗中證明我們的任何產品候選產品的足夠安全性或有效性，以保證在研究人羣中的關鍵臨牀開發。

我們的基因控制平臺可能無法幫助我們發現和開發更多的潛在產品候選人。

我們正在進行的研究中有很大一部分涉及到利用我們的基因控制平臺識別新的目標和幹預點，以及開發新的化合物。我們使用基因控制平臺進行的藥物發現可能無法成功地識別具有商業價值或治療用途的化合物。我們的基因控制平臺最初可能在確定潛在的產品候選產品方面顯示出希望，但由於以下幾個原因，我們無法為臨牀開發或商業化提供可行的產品候選產品：

我們的研究項目，以確定新產品候選人將需要大量的技術，財政和人力資源，我們可能會失敗的努力，我們的努力，以確定新的產品候選人。如果我們不能為臨牀前和臨牀的發展找出合適的額外化合物，我們在未來期間開發產品候選產品和獲得產品收入的能力就會受到損害，這可能對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

在短期內，我們依賴於sy-1425和sy-5609的成功。如果我們不能單獨或與合作者一起發起或完成SY-1425或SY-5609的臨牀開發、獲得營銷許可或成功商業化，或者如果我們經歷了重大延誤，我們的業務可能會受到很大的損害。

我們目前沒有批准銷售的產品，我們正在投入大量的努力和財政資源來開發SY-1425和SY-5609。我們的前景在很大程度上取決於我們的能力，或任何未來合作者的能力，為一個或多個疾病適應症開發、獲得市場認可併成功地將產品候選產品商業化。

這些因素中有許多是我們無法控制的，包括臨牀開發、監管提交過程、對我們知識產權的潛在威脅以及任何未來合作者的製造、營銷和銷售努力。如果我們不能開發，獲得營銷批准，成功商業化SY-1425或SY-5609，單獨或與任何未來的合作者，或經歷延誤，由於任何這些因素或其他，我們的業務可能會受到很大的損害。

如果我們或任何未來的合作者可能開發的任何產品候選產品的臨牀試驗未能向FDA和其他監管機構令人滿意地證明安全和有效，我們或任何未來的合作者可能會在完成或最終無法完成這些產品候選產品的開發和商業化過程中承擔額外的費用或經歷延誤。

我們和任何未來的合作者，在沒有獲得FDA的市場許可的情況下，不允許在美國進行商業化、市場推廣、推銷或銷售任何產品的候選產品。外國監管機構，如歐洲藥品管理局(EuropeanMedicineAgency，簡稱EMA)，也規定了類似的要求。我們和任何未來的合作者必須完成廣泛的臨牀前開發和臨牀試驗，以證明我們的產品候選人在人類中的安全性和有效性，然後我們才能獲得這些批准。

我們正在進行一項第二階段的臨牀試驗，SY-1425與氮胞苷聯合應用於急性髓系白血病(AML)患者的基因組定義的亞羣中，這些患者使用我們的Rara生物標誌物進行鑑定。我們預計，在2020年第四季度，從Rara陽性復發或難治性AML患者的試驗隊列中報告潛在的概念證明數據，並在2020年第四季度報告新診斷的AML患者中不適合接受標準化療的試驗隊列的成熟數據。我們在2020年第一季度開始了一項針對特定實體腫瘤患者的第一階段臨牀試驗，內容為sy-5609。我們希望在2020年第四季度從試驗的劑量上升部分報告初步的安全性、耐受性、藥動學和藥效學數據，以及2021年中期額外的劑量提升數據，包括臨牀活動數據。我們預計在臨牀試驗中獲得數據的時間以及從這些試驗中提供的數據的數量，將繼續取決於我們是否有能力繼續招募符合資格的病人，以及病人對參加試驗的其他資格標準是否滿意。在sy-1425的情況下，我們的數據時間也取決於Rara生物標誌物患者的流行程度，以及反洗錢領域新產品批准的影響。試驗中的病人註冊率很難預測。因此，我們無法保證在我們預期的時候，我們會登記或獲得試驗數據。

臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要許多年才能完成，而且其結果本身也是不確定的。我們不能保證任何臨牀試驗都會按計劃進行或如期完成。我們的產品候選產品的臨牀開發很容易受到產品開發任何階段固有的失敗風險的影響，包括未能在臨牀試驗中或在廣泛的患者羣體中顯示出有效性，出現嚴重的、醫學上或商業上不能接受的不良事件，未能遵守協議或適用的監管要求，以及FDA或任何類似的外國監管機構確定某一產品候選人可能無法繼續開發或無法批准。也有可能，即使我們的一種或多種產品的候選產品具有有益的效果，這種影響也不會在臨牀評估過程中由於各種因素中的一個或多個因素而被發現，這些因素包括規模、持續時間、設計、測量、進行或分析我們的臨牀試驗。例如，在2017年12月，我們報告了我們的第二階段臨牀試驗的數據，將sy-1425作為一種單一的藥物，用於治療復發或難治性AML和高風險骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者。雖然在參與試驗的某些患者中觀察到了生物學和臨牀活性，但這些數據不足以證明SY-1425作為單一藥物在這些患者羣體中的進一步發展，我們選擇停止進一步發展我們的第二階段臨牀試驗中評估SY-1425作為單一藥物的部分。我們面臨類似的失敗風險，我們正在進行的SY-1425與氮雜替丁聯合評估。相反，由於同樣的因素, 我們的臨牀試驗可能表明產品候選產品的明顯陽性效應大於實際的陽性效應(如果有的話)。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法檢測到產品候選人所造成的毒性或不可忍受性，或者錯誤地認為我們的產品候選品是有毒的，或者是不能很好地耐受的，而事實上並非如此。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都會給我們或未來的合作者帶來額外的成本，並損害我們從產品銷售、監管和商業化里程碑和版税中獲得收入的能力。此外，如果我們或任何未來的合作者被要求在我們或他們所設想的試驗和測試之外，對我們的產品候選人進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們或他們無法成功地完成我們的產品候選人的臨牀試驗或其他測試，或者這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或只是稍微有利的，或者與我們的產品候選人有關的安全問題是不可接受的，我們或任何未來的合作者可以：

如果我們不能成功地啟動和完成我們的產品候選產品的臨牀試驗，並且不能證明我們的產品候選產品的有效性和安全性，就會嚴重損害我們的業務。

我們開發的產品候選產品的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能在開發過程中被識別出來，並可能延遲或阻止他們的營銷批准或限制他們的使用。

由於SY-1425、SY-5609或我們可能開發的任何未來產品候選人的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性，可能導致我們、任何未來的合作者、機構審查委員會或監管當局中斷、推遲或停止對我們的一個或多個產品候選產品的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕批准市場營銷。由於基因控制技術相對較新，因此基因控制方法的副作用可能是不可預測的。Sy-1425中的活性成分他米巴羅素被觀察到與副作用相關，如輕度或中度乾性皮膚、皮疹、頭痛和骨痛，以及維甲酸綜合徵和膽固醇、血脂、肝功能酶和白細胞水平升高，在某些情況下是嚴重的。此外，維甲酸類化合物如sy-1425可能會導致出生缺陷，因此可能在其標籤上帶有警告。維A類化合物的其他例子包括全反式維甲酸(又稱ATRA)，Retin-A，視黃醇(在非處方藥護膚霜中發現)，異維甲酸和倍胡蘿蔔素。此外，我們對人類使用sy-5609的經驗非常有限，因此，sy-5609將在人類臨牀試驗中展示的安全性仍然不確定。非選擇性細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑所報道的不良事件包括骨髓抑制.與靜脈注射CDK 7抑制劑SY-1365有關的不良事件包括頭痛、噁心和嘔吐，我們在第一階段臨牀試驗中觀察到的劑量限制毒性包括頭痛、冠狀動脈痙攣和疲勞。而sy-5609是cdk 7的選擇性抑制劑，口服。, 我們不能保證，在SY-5609的臨牀發展中，我們不會觀察到類似的或更嚴重的不良事件與那些觀察到的其他CDK抑制劑。

我們也正在評估他米巴羅汀聯合阿扎替丁治療急性髓細胞白血病的療效，在我們計劃的第一階段臨牀試驗的劑量上升階段完成後，我們可以與其他治療藥物聯合評價sy-5609。我們目前無法預測，在臨牀研究中，我們的產品候選品與另一種產品的組合，或與任何用於減輕潛在副作用的預藥組合，是否會為臨牀研究患者所容忍，或任何意外的不良事件或不良副作用不會發生。如果我們的任何產品候選與不良事件或不良副作用相關，或具有意想不到的特性，我們或任何未來的合作者可能需要放棄該產品的開發，或將該產品的開發限制在某些用途或亞羣體中，從風險利益的角度來看，不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易被接受。許多最初在臨牀或早期測試中顯示出前景的化合物後來被發現會產生不良或意外的副作用，從而阻礙了該化合物的進一步發展。

如果我們，或任何未來的合作者，在我們目前的產品候選人的臨牀試驗或我們或任何未來的合作者可能開發的任何未來產品候選人的臨牀試驗中遇到任何可能的意外事件，我們的產品候選產品的潛在臨牀開發、營銷批准或商業化可能會被推遲或阻止。

我們或任何未來的合作者可能會在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗而經歷許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們目前的產品候選人或我們或任何未來合作者可能開發的任何未來產品候選人的臨牀開發、營銷批准或商業化，其中包括：

如果我們或他們在測試或尋求營銷批准方面遇到延誤，我們或他們的產品開發成本將增加，我們或他們可能需要獲得額外資金以完成臨牀試驗，併為我們的產品候選產品的可能商業化做準備。我們不知道任何臨牀前試驗或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期或完全完成。重要的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可以縮短我們或任何未來合作者可能擁有將我們的產品候選產品商業化的專屬權利，或允許我們的競爭對手或任何未來合作者的競爭對手在我們或任何未來的合作者之前將產品推向市場，從而縮短我們或任何未來合作者成功地將我們的產品候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和業務結果的任何時期。此外，導致臨牀試驗延遲的許多因素可能最終導致拒絕我們的任何產品候選人的營銷批准。

如果不能成功地驗證、開發和獲得配套診斷的監管批准，可能會損害我們的藥物開發戰略。

作為我們發展戰略的關鍵要素之一，我們尋求找出疾病類別中可能從我們正在開發的產品候選產品中受益的患者的基因組定義的子集。與合作伙伴合作，我們計劃開發配套診斷，以幫助我們更準確地識別特定子集中的病人，無論是在臨牀試驗中，還是在我們正在開發或可能在未來開發的產品候選產品商業化方面。配套診斷作為醫療設備須受FDA和類似的外國監管機構的監管，並在商業化之前需要單獨的監管批准。我們不會在內部開發同伴診斷，因此我們將依賴一個或多個第三方協作者的持續合作和努力來開發、獲得這些診斷的批准並將其商業化。我們和我們的合作者在開發和獲得配套診斷的批准方面可能會遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析性驗證、重複性或臨牀驗證有關的問題。我們的合作者在開發或獲得配套診斷的法規批准方面的任何延遲或失敗都可能延遲或阻止對我們的產品候選產品的批准。此外，我們的合作者可能會遇到生產上的困難，這可能會限制配套診斷的供應，他們和我們都可能很難在臨牀社區中接受這一輔助診斷方法的使用。如果這種配套診斷方法不能獲得市場的認可，將對我們從銷售我們的產品(如果有的話)中獲得收入的能力產生不利影響。此外, 與我們簽訂合同的任何同伴診斷合作者可決定不將我們預期用於產品候選產品開發和商業化的配套診斷產品商業化或停止銷售或製造，否則我們與該合作者的關係可能終止。我們可能無法與另一供應商作出安排，以獲得替代診斷測試的供應，以便與產品候選人的開發和商業化有關，或以商業上合理的條件這樣做，這可能會對我們的產品候選產品的開發和商業化產生不利影響和/或推遲其商業化。

如果我們或任何未來的合作者在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延誤或困難，我們或他們獲得必要的監管批准可能會被延遲或阻止。

我們，或任何未來的合作者，可能無法啟動或繼續臨牀試驗，為我們目前的產品候選人，或任何未來的產品候選人，我們，或任何未來的合作者，如果我們，或他們，無法找到和登記足夠數量的合格患者參加臨牀試驗。患者登記是臨牀試驗時間安排的一個重要因素，並受到許多因素的影響，包括：

特別是，我們打算豐富我們的臨牀試驗，病人最有可能對我們的基因控制療法作出反應。然而，在基因組上定義的疾病的流行率可能相對較低，而且我們可能很難與我們合作的第三方或第三方為我們的試驗確定患者，這可能導致我們的試驗的登記延遲。我們打算開發或聘請第三方開發用於我們臨牀試驗的配套診斷，但我們或這些第三方可能無法成功地開發這種配套診斷，從而進一步增加了為我們的臨牀試驗確定基因組定義的患者子集的難度。此外，鑑於最近批准了治療急性髓細胞白血病的新產品，患者在臨牀試驗中的競爭十分激烈。我們無法，或任何未來合作者無法為我們或他們的臨牀試驗登記足夠數量的病人，可能會導致重大延誤，或可能要求我們或他們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們或他們的臨牀試驗中的註冊延遲可能導致我們的產品候選人的開發成本增加，推遲或停止我們產品候選人的開發和批准過程，並危及我們或任何未來的合作者開始銷售我們的產品候選人並從我們的產品候選人中產生收入的能力，這可能導致我們公司的價值下降，並在需要時限制我們獲得額外資金的能力。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來或晚期臨牀試驗的結果。

支持我們的SY-1425和SY-5609的臨牀發展戰略的數據完全來自於臨牀前的研究，以及在SY-1425的情況下，早期的臨牀試驗。我們不能保證我們能夠在人類臨牀試驗中複製我們在早期研究中觀察到的結果。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能並不能預測晚期或晚期臨牀試驗的成功，而臨牀試驗的中期結果不一定能預測未來臨牀試驗的成功。許多製藥和生物技術行業的公司在早期發展取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們也可能面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持對某一產品的批准，在臨牀試驗進展良好之前，臨牀試驗設計中的缺陷可能不會變得明顯。我們在設計臨牀試驗方面的經驗有限，可能無法設計和執行一項臨牀試驗以支持市場認可。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析。許多公司認為他們的產品候選人在臨牀前研究和早期臨牀試驗中表現令人滿意，但未能成功地完成產品候選人的後期或後期臨牀試驗，或獲得市場認可。即使我們或任何未來的合作者認為，我們的產品候選產品的臨牀試驗結果值得市場推廣批准，FDA或類似的外國監管機構可能不同意，也可能不批准我們的產品候選人的營銷批准。

在某些情況下，由於許多因素，同一產品候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括協議中規定的試驗程序的變化、患者羣體規模和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。如果我們不能在我們的產品候選產品的臨牀試驗中獲得積極的結果，我們最先進的產品候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應地，我們的業務和財務前景將受到負面影響。

我們從未獲得產品候選人的營銷批准，我們可能無法獲得或延遲獲得我們當前產品候選人或我們或任何未來合作者可能開發的任何未來產品候選人的營銷批准。

我們從未獲得過產品候選人的市場許可。FDA可能拒絕接受我們為產品候選人提交的任何新藥申請或NDAs，或者在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得我們的產品候選人的營銷批准。如果FDA不接受或批准我們的產品候選產品的NDAs，它可能要求我們進行額外的臨牀試驗、臨牀前研究或製造驗證研究，並在重新考慮我們的申請之前提交這些數據。根據這些或任何其他FDA要求的試驗或研究的範圍，我們提交的任何NDA或申請的批准可能會被推遲幾年，或者可能需要我們花費比我們現有的更多的資源。另外，如果進行並完成額外的試驗或研究，FDA可能認為不足以批准我們的NDAs。此外，我們的開發計劃考慮由我們的第三方合作者開發配套診斷。伴隨診斷作為醫療設備受到監管，在我們將我們的產品候選產品商業化之前，必須經過FDA或某些其他外國監管機構的批准才能進入市場。

任何延誤或無法獲得營銷批准，都將妨礙我們將產品候選產品或任何配套診斷方法商業化，產生收入，實現和維持盈利能力。如果任何這些結果發生，我們可能被迫放棄我們的開發努力，為我們的產品候選人，這可能會嚴重損害我們的業務。

即使我們或任何未來的合作者開發的任何產品候選人都可能獲得營銷批准，我們或其他人可能會發現，該產品的有效性不如以前所認為的那麼有效，或者造成了以前沒有確定過的不良副作用，這可能會損害我們的能力，或者任何未來合作者的能力，從而影響產品的市場營銷。

臨牀試驗SY-1425，SY-5609，或任何未來的產品候選，我們，或任何未來的合作者，將在仔細確定的患者子集誰同意進入臨牀試驗。因此，我們的臨牀試驗，或任何未來合作者的臨牀試驗，都有可能表明產品候選人的明顯的積極效應，如果有的話，這種效應大於實際的積極效應，或者沒有發現不良的副作用。如果在獲得產品候選人批准後，我們或其他人發現該產品的效果不如先前所認為的那麼有效，或造成了以前未確定的不良副作用，則可能發生下列任何一種不良事件：

任何這些事件都可能損害我們的業務和運營，並可能對我們的股價產生負面影響。

即使我們目前的產品候選人，或我們或未來任何合作者可能開發的任何未來產品候選人，都可能獲得市場認可，但它可能無法達到醫生、病人、第三方支付人和醫學界其他人對商業成功所必需的市場接受程度，在這種情況下，我們可能無法產生可觀的收入或盈利。

我們從未將一種產品商業化，即使我們的產品候選人中的一位獲得了適當的營銷和銷售管理機構的批准，它也可能無法獲得醫生、病人、第三方支付人和醫學界其他人的充分市場接受。即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場，醫生也往往不願意將他們的病人從現有的治療方法中轉移出來。此外，患者通常適應他們目前正在接受的治療，除非他們的醫生建議更換產品，或者由於缺乏對現有療法的補償，否則他們必須改變治療方式。

努力教育醫學界和第三方支付者我們的產品候選人的利益可能需要大量的資源，可能是不成功的。如果我們的任何產品候選人獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受水平，我們可能不會產生很大的收入，我們可能無法盈利。我們的產品候選產品的市場接受程度，如果獲準商業銷售，將取決於多個因素，包括：

我們可能會花費有限的資源去追求某一特定的產品候選人或指示，而不能利用可能更有利可圖或更有可能成功的產品候選人或跡象。

由於我們的財政資源有限，我們打算把重點放在為我們認為最有可能取得成功的具體跡象開發產品候選人，因為它們在營銷認可和商業化方面都有潛力。因此，我們可能放棄或延遲尋找機會與其他產品候選人或其他跡象，可能證明有更大的商業潛力。例如，2018年12月，我們報告了SY-1425的第二階段臨牀試驗的一組試驗人員的數據，評估了SY-1425與治療多發性骨髓瘤的抗CD 38抗體-daratumab聯合使用的安全性和有效性。雖然我們報告説，SY-1425與daratumumab聯合使用通常是耐受性好的，沒有增加毒性的證據，而且在9例可評價的患者中有8例在髓系細胞中增加了CD 38的表達，但只有2例患者的這種表達超過了多發性骨髓瘤細胞的水平。為了將我們的SY-1425開發活動集中在與azacitidine的持續結合上，我們在2019年1月宣佈了我們的投資組合優先次序決定，在完成這一試點隊列之後，不與daratumab聯合進一步開發SY-1425。同樣，在2019年10月，我們宣佈了一項決定，優先發展SY-5609，並停止進一步開發SY-1365，原因是這兩種產品的相對效力和選擇性、這些產品候選產品產生的比較臨牀前數據、SY-1365第一階段臨牀試驗的初步臨牀活動和耐受性數據，這些數據不支持患者的最佳配置，以及新出現的以口服靶向藥物為重點的治療前景。

我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發項目上的開支，以及針對特定指標的產品候選產品，可能不會產生任何商業上可行的產品候選產品。如果我們不準確地評估某一特定產品候選人的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權安排，放棄該產品候選人的寶貴權利，因為在這種情況下，我們對產品候選人保留唯一的開發和商業化權利會更有利。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成銷售、營銷和分銷安排，如果獲得批准，我們可能無法成功地將任何產品的候選產品商業化。

我們沒有銷售、營銷或分銷基礎設施，也沒有藥品銷售、營銷或分銷方面的經驗。為了獲得任何認可產品的商業成功，我們必須發展一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給第三方。我們計劃建立集中的能力，使某些適應症的開發項目商業化，我們認為，這些適應症的醫學專家已經足夠集中，以便我們能夠通過一個有針對性的銷售團隊有效地推廣該產品。開發銷售、營銷和分銷能力將需要大量資源，將耗費時間，並可能推遲任何產品的推出。如果我們為其招聘一支銷售隊伍並建立營銷和分銷能力的產品的商業推出被推遲，或由於任何原因而不發生，我們可能過早地或不必要地承擔了這些商業化成本。這可能是昂貴的，我們的投資可能會損失，如果我們不能保留或重新定位我們的銷售和營銷人員。此外，我們可能無法聘請或保留一支足夠規模的銷售隊伍，或在我們計劃瞄準的醫療市場上擁有足夠的專業知識。如果我們不能建立或保留一支銷售隊伍和營銷及分銷能力，我們的經營結果可能會受到不利影響。如果一個潛在的合作伙伴擁有我們認為與我們的產品特別相關的開發或商業化專門知識，那麼我們可以尋求與該潛在合作伙伴合作，即使我們認為我們可以獨立開發和商業化該產品。

在某些跡象中，我們計劃尋求合作，我們認為這可能有助於我們的能力，以推進發展，並最終商業化我們的產品候選人。我們還打算尋求合作，在這種合作中，我們認為，要實現發展項目的全部商業價值，就需要進入更廣泛的地理市場，或尋求更廣泛的病人羣體或適應症。由於與第三方達成銷售、銷售和分銷服務的安排，我們的產品收入或這些產品收入的盈利能力可能比我們直接在這些市場上銷售和銷售產品低得多，甚至可能要低得多。此外，我們可能無法與第三方達成必要的安排，或無法以對我們有利的條件這樣做。此外，我們可能對這些第三方几乎沒有或根本沒有控制權，他們中的任何一方都可能沒有投入必要的資源和注意力來有效地銷售和銷售我們的產品。

如果我們不建立銷售，營銷和分銷能力，無論是我們自己或與第三方合作，我們將無法成功地商業化，我們的任何產品候選人，獲得營銷批准。

我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人發現、開發或比我們更成功地將產品商業化。

我們預計，我們和任何未來的合作者將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的重大競爭，因為我們或任何未來的合作者可能尋求在未來開發或商業化我們的產品候選人。具體來説，有一些大型製藥和生物技術公司目前正在銷售和銷售產品，或正在開發產品候選產品，以治療我們最先進項目的關鍵跡象。例如，我們知道自2018年以來FDA批准了幾種用於治療AML或AML患者亞羣的新藥，包括ivosidenib、venetoclax、glasdegib和Gilteritinib。SY-1425還可能面臨其他研究產品的競爭，這些產品目前正在為AML和MDS進行臨牀開發，包括Takeda製藥有限公司、Daiichi Sankyo有限公司、Agios製藥公司、大冢製藥有限公司、羅氏控股公司、Act居製藥公司、糖業化粧品公司、Arog製藥公司、Rafael製藥公司、美醫藥公司、Argenx SE公司與Janssen製藥公司、Forty公司、Aprea治療學公司合作開發的晚期研究產品塞拉斯生命科學集團此外，我們知道Carrick治療有限公司和Eli Lilly&Co.在早期臨牀試驗中開發的選擇性CDK 7抑制劑，以及我們認為正在進行臨牀前開發的其他幾個選擇性CDK 7抑制劑項目，包括Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd.、Ube Industries Ltd.、Qurient Co.和Yungjin醫藥公司的項目。, SY-5609可能面臨這些CDK 7抑制劑的競爭。在疾病領域，除了CDK 7抑制機制外，還存在着來自其他機制的產品的顯著競爭，在這些領域，我們可以選擇在未來集中開發sy-5609。我們的競爭對手可能成功地開發、獲取或授權技術和產品，這些技術和產品比我們目前正在開發或開發的任何產品更有效、更少副作用或更可容忍的副作用或成本更低，這可能會使我們的產品候選產品過時和缺乏競爭力。

如果我們的競爭對手開發和商業化更安全或更有效、副作用較少、比我們或任何未來合作者可能開發的任何產品更方便或更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。例如，對AML患者治療的護理標準不斷變化，這種疾病的批准和研究藥物所見的應答率和持續時間可能導致SY-1425的臨牀發展道路更長和更復雜，這反過來將影響SY-1425臨牀試驗的潛在投資回報。我們的競爭對手也可以在我們或任何未來的合作者能夠獲得我們的批准之前，獲得FDA或其他市場的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們或任何未來的合作者能夠進入市場之前建立一個強大的市場地位。

與我們相比，我們現有和潛在的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得營銷批准和銷售核準產品方面擁有大量的財政資源和專門知識。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭，招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人登記，以及獲取與我們的產品候選人的開發相輔相成或必要的技術。

即使我們或未來的合作者能夠將我們或他們開發的任何產品的候選產品商業化，該產品可能會受到不利的定價法規、第三方支付者補償做法或醫療改革舉措的影響，而這些措施都可能損害我們的業務。

我們的產品候選人的商業成功將在很大程度上取決於我們的產品候選人的成本將在多大程度上由第三方支付，包括政府醫療保健計劃和私人健康保險公司。如果沒有覆蓋範圍，或補償是有限的，我們，或任何未來的合作者，可能無法成功地商業化我們的產品候選人。即使提供了保險，核準的償還額也可能不足以使我們或任何未來的合作者制定或維持足以實現我們或其投資的充分回報的價格。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品覆蓋和補償政策，產品的承保範圍和補償水平可能因付款人而有很大差異。因此，保險範圍確定過程往往是一個耗時和昂貴的過程，可能需要我們為每個付款人分別使用我們的產品提供科學和臨牀支持，但不能保證保險範圍和充分的補償將在第一次得到一致適用或獲得。

與新批准的藥物的第三方支付範圍和報銷有關的不確定性很大。各國對新藥的市場批准、定價和報銷情況差異很大。一些國家要求批准藥品的銷售價格，然後才能上市。在許多國家，定價審查期是在市場營銷或產品許可獲得批准後開始的。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准之後，仍受政府的持續控制。因此，我們或任何未來的合作者可能會獲得某一特定國家產品的銷售許可，但隨後會受到價格管制的限制，這些規定可能會拖延產品的商業推出，可能會在很長一段時間內，對我們在該國銷售產品所能產生的收入產生不利影響。不利的定價限制可能會妨礙我們的能力或任何未來合作者收回我們或他們對一個或多個產品候選人的投資的能力，即使我們的產品候選人獲得了營銷許可。

為自己的病情提供醫療服務的病人通常依靠第三方付款人來償還與其治療有關的全部或部分費用。因此，我們的能力，以及任何未來合作者的能力，成功地將我們的任何產品候選人商業化的能力將在一定程度上取決於第三方支付者對這些產品和相關治療的覆蓋和充分補償的程度。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。美國和其他地方的醫療保健行業都非常注重控制成本。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或未來任何合作伙伴的能力，以便向我們的產品候選人出售利潤。這些付款人可能認為我們的產品(如果有的話)不符合成本效益，我們的客户或任何未來合作者的產品可能無法獲得保險和補償，或者不足以讓我們的產品(如果有的話)在競爭的基礎上銷售。成本控制計劃可能導致我們，或任何未來的合作者，降低我們，或他們，為產品制定的價格，這可能導致低於預期的產品收入。如果我們的產品價格(如果有的話)下降，或者如果政府和其他第三方支付者沒有提供保險或足夠的補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。

在獲得新批准的藥物的覆蓋面和報銷方面也可能出現延誤，而且覆蓋面可能比FDA或類似的外國監管當局批准該藥物的適應症更為有限。此外，報銷資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用的費率支付任何藥物。例如，償還率可能因產品的使用和使用的臨牀環境而有所不同。償還率也可以根據已經為較低成本的藥品規定的償還水平計算，也可以納入其他服務的現有付款中。

此外，越來越多的第三方支付者要求更高水平的證據來證明新技術的好處和臨牀結果，並對收費價格提出挑戰。此外，如果對目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的法律作了修改，則藥品產品的淨償還額可能會進一步減少。如果不能及時從政府資助和私人付款人那裏為我們的任何產品候選人(我們或任何未來的合作伙伴)獲得營銷許可，就會嚴重損害我們的經營業績、我們為產品商業化所需的資金籌集能力以及我們的整體財務狀況。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，使我們承擔大量的責任，並限制我們開發的任何產品的商業化。

儘管我們的臨牀試驗參與者獲得了適當的知情同意，但由於產品候選產品的臨牀測試，我們將面臨產品責任索賠的固有風險。如果我們或未來的合作者以商業方式銷售我們或他們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中被發現造成傷害或被發現不合適，我們可能會被起訴。任何這類產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計上的缺陷、對產品固有危險的警告、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會承擔重大責任，或者被要求限制產品候選產品的商業化。不論其優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

雖然我們維持臨牀試驗責任保險的總金額達500萬元，但這項保險可能不足以支付我們可能招致的潛在負債。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使是對我們有利的解決，也可能是巨大的。我們將需要增加我們的保險覆蓋面，如果和當我們商業化任何產品，獲得營銷批准。此外，保險範圍日益昂貴。如果我們無法以可接受的成本獲得或維持足夠的保險保險，或無法以其他方式保護我們不受潛在產品責任索賠的影響，這可能會阻止或阻礙我們的產品候選產品的開發、商業生產和銷售，從而損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

如果FDA或類似的外國監管機構批准我們任何獲得營銷批准的產品的非專利版本，或者在批准我們產品的非專利版本之前，這些機構不給予我們的產品適當的數據獨佔期，我們的產品的銷售可能會受到不利的影響。

一旦NDA獲得批准，其所涵蓋的產品將成為FDA出版物“經批准的具有治療等效性評價的藥物產品”或“橙書”中的“參考藥物清單”。製造商可以通過在美國提交簡寫的新藥申請(ANDA)，尋求批准參考書藥品的非專利版本。為了支持ANDA，非專利藥品製造商不需要進行臨牀試驗。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參考清單所列藥物相同的活性成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製本與參考所列藥物具有生物等效性，這意味着它以同樣的速度和相同程度被人體吸收。與參考書上市的藥品相比，仿製藥的上市成本可能要低得多，而生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供仿製藥。因此，在仿製藥推出之後，任何品牌產品或參考品上市藥物的銷售中很大一部分可能會被非專利產品所取代。

FDA不得批准一種非專利非專利產品的非專利產品，直到任何適用期的非專利排他性的參考書上市藥物已經到期。“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)規定，含有新的化學實體(NCE)的新藥具有五年的非專利排他性。具體而言，在授予這種排他性的情況下，除非提交的意見書附有關於參考藥物的專利無效或不會被仿製產品侵犯的第四款證明，否則ANDA在五年期滿前不得向FDA提交申請，在此情況下，申請人可在批准參考書所列藥物後四年提交申請。由於sy-1425的物質專利的組成已經過期，而且tmrc對sy-1425的許可權限僅限於人類癌症的適應症，所以有可能另一位申請人可以獲得。

在我們面前的FDA批准達米巴羅素，在這種情況下，我們的NDA將不符合NCE的排他性。參見“-與我們的知識產權相關的風險--我們沒有SY-1425的物質專利保護構成。”如果我們開發的任何產品沒有獲得五年的NCE排他性，FDA可以在批准之日後三年批准這類產品的通用版本，但必須要求ANDA申請人對“橙色手冊”中列出的我們產品的任何專利進行認證。製造商可能尋求推出這些非專利產品後，適用的營銷排他性期限屆滿，即使我們仍然有專利保護我們的產品。

我們的產品可能面臨來自我們產品的通用版本的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生負面影響，並大大限制我們在這些產品候選產品上獲得投資回報的能力。

我們期望依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在完成這些試驗、研究或測試的最後期限之前完成。

我們期望依靠第三方，如合同研究機構、臨牀數據管理機構、醫療機構和臨牀調查員來進行我們的臨牀試驗。我們目前依賴並期望繼續依賴第三方來進行我們的研究和臨牀前測試的某些方面。這些第三方中的任何一方可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要作出替代安排，就會推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研究和開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的一般調查計劃和規程進行。此外，FDA要求我們遵守通常被稱為良好臨牀做法的標準，以便進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性得到保護。我們還需要註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府支持的數據庫ClinicalTrials.gov上發佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能導致罰款、不利宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方也可能與其他實體建立關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不成功地履行其合同職責，不遵守預期的最後期限，或按照監管要求或我們規定的協議進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們的產品候選人的營銷批准，也無法或可能在我們成功地將我們的藥品商業化的努力中被拖延。

我們還期望依賴其他第三方來儲存和分發我們臨牀試驗所需的藥品。我們分銷商的任何業績不佳都可能延誤臨牀開發或對產品候選產品的市場批准或藥品的商業化，從而造成額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們目前依賴第三方製造商生產我們的臨牀前和臨牀藥物供應，我們打算依靠第三方製造商生產任何經過批准的產品候選產品的商業供應。

我們沒有任何製造設施。我們目前依賴並期望繼續依賴第三方製造商來製造我們的產品候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及商業供應我們或我們的合作者獲得營銷許可的任何這些產品候選產品。

我們目前沒有與任何第三方製造商達成長期供應協議.我們可能無法與第三方製造商簽訂任何協議，或以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，對第三方製造商的依賴也會帶來額外的風險，包括：

第三方製造商可能無法遵守目前的良好生產慣例，或cgmp，法規或類似的監管要求以外的美國。我們或我們的第三方製造商不遵守適用的規定，可能導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、拖延、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、沒收或召回產品候選人或藥品、限制經營和刑事起訴，任何這些都會對我們的藥品供應產生重大和不利的影響，損害我們的業務和經營結果。

我們可能開發的任何藥物都可能與其他產品和產品競爭，以獲得進入生產設施的機會。有有限數量的製造商，經營cGMP的規定，並可能有能力為我們製造。

我們已經與中國和印度的第三方供應商和製造商進行了接觸，並期望繼續參與進來.地震、海嘯、電力短缺或中斷、洪水或季風等自然災害、流行病和流行病等公共衞生危機、恐怖主義、戰爭、政治不安全或其他衝突等政治危機，或我們無法控制的其他事件，都可能對這些第三方履行其預期義務的能力產生不利影響。例如，據報道，2019年12月，一株名為COVID-19的冠狀病毒在中國武漢出現，導致整個中國的企業倒閉。這些業務的關閉是否或如何會影響我們在中國的第三方供應商和製造商，因此我們製造臨牀前和臨牀藥物供應的能力仍不確定。

任何表現方面的失敗，我們現有的或未來的製造商可能會延遲臨牀開發或營銷批准。我們現時並無安排過剩供應大量藥物或藥物產品。如果我們目前的任何一個合同製造商不能按照協議履行，我們可能需要更換該製造商。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的產品候選，但我們可能會招致額外的成本和延誤，以確定和資格的任何這樣的替換。

我們目前和預期的未來依賴他人來生產我們的產品、候選產品或藥品，可能會對我們未來的利潤率和我們在及時和競爭基礎上獲得營銷批准的任何藥品商業化的能力產生不利影響。

在我們與第三方合作開發和商業化任何產品的範圍內，我們在這些產品候選產品方面的前景將在很大程度上取決於這些合作的成功。

我們期望與我們合作開發和商業化我們可能開發的一種或多種產品，或者使用我們的基因控制平臺來識別和驗證疾病的目標，就像我們與GBT一起開發鐮狀細胞病和β地中海貧血的新療法，以及與Incell一起在骨髓增生腫瘤領域尋找新的藥物靶點。在我們參與此類合作的範圍內，我們將有限地控制資源的數量和時間，我們的合作者將致力於我們的產品候選人的開發或商業化。我們從這些安排中獲得收入的能力將取決於任何合作者成功地履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，合作者有權在商定的條款到期之前或期滿時放棄研究或開發項目並終止適用的協議，包括供資義務。

涉及我們的產品候選者的協作帶來了許多風險，包括以下幾個方面：

合作協議可能不會以最有效的方式或根本不導致產品候選產品的開發或商業化。如果我們未來的任何合作者參與到一個商業組合中，它可能決定推遲、減少或終止我們授權給它的任何產品的開發或商業化。

我們期望建立更多的合作關係，如果我們不能以商業上合理的條件建立它們，我們可能不得不改變我們的發展和商業化計劃。

我們期望為我們的一個或多個產品候選產品的開發和商業化尋找一個或多個合作伙伴，或者驗證目標。可能的合作者可能包括大型和中型製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司。此外，如果我們能夠從外國監管當局獲得產品候選人的營銷批准，我們打算與國際生物技術公司或製藥公司建立戰略關係，使這些產品候選人在美國境外商業化。

在尋找合適的合作者方面，我們面臨着巨大的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括我們的產品候選人與競爭的產品候選人的潛在區別、臨牀試驗的設計或結果、獲得FDA或類似外國監管機構批准的可能性以及任何此類批准的監管途徑、產品候選的潛在市場、生產和向患者交付產品的成本和複雜性以及競爭產品的潛力。協作方還可以考慮其他產品候選或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這種合作是否比與我們合作的產品更具吸引力。如果我們選擇增加開支以資助我們自己的發展或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件或根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步發展我們的產品候選人，或將他們推向市場並創造產品收入。

我們與GBT和INCEL簽訂的合作協議，以及我們今後達成的任何合作協議，都可能限制我們參與潛在合作、在某些領域進行研究或開發或以其他方式開發特定產品的能力。此外，大型製藥公司最近出現了大量的商業組合，導致潛在的未來合作者人數減少。我們可能無法及時、以可接受的條件或根本就合作進行談判。如果我們不能這樣做，我們可能不得不削減產品候選人的開發，我們正在尋求合作，減少或推遲我們的開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲我們的潛在商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支和承擔開發或商業化活動由我們自己承擔。

如果我們不履行我們現有的和未來任何知識產權許可與第三方的義務，我們可能會失去對我們的業務很重要的許可權。

我們是幾項許可協議的締約方，根據這些協議，我們為與我們的業務有關的專利權和其他知識產權頒發許可證，包括TMRC許可協議，根據該協議，我們獲得了北美和歐洲開發和商業化用於治療人類癌症的特定專利權、數據、監管文件和其他知識產權許可。我們將來可能會簽訂額外的許可協議。我們的許可協議規定，並期待未來的許可協議將強加給我們各種勤奮，里程碑付款，版税，保險和其他義務。如果我們沒有履行我們在這些許可項下的義務，我們的許可人可能有權終止這些許可協議，在這種情況下，我們可能無法銷售這些協議所涵蓋的任何產品，或者我們的許可人可能會將許可轉換為非獨家許可，這可能會對根據許可協議開發的產品的價值產生不利影響。終止這些許可協議或減少或取消我們的許可權利也可能導致我們不得不以不太優惠的條件談判新的或恢復的許可證。

我們擁有某些專利和專利申請，並聲稱使用SY-1425的具體方法，我們期望從FDA和EMA分別擁有不少於5年和10年的市場獨佔性，因為SY-1425的活性藥物成分達米胡蘿蔔素尚未在這些市場獲得批准。然而，在美國和其他地方，涵蓋SY-1425的物質專利保護的組成已經過期.如果我們的產品的使用符合FDA批准的標籤，不屬於我們的專利申請範圍，那麼我們在FDA的橙書中列出我們的方法專利的能力可能會受到限制。此外，只要這些競爭對手不侵犯我們(或第三方)擁有的任何其他專利，包括針對SY-1425和/或使用專利方法的專利，我們的競爭對手可能能夠提供和銷售產品。一般而言，使用專利的方法比物質專利的組成更難強制執行，因為，例如，FDA可能批准使用專利方法未涵蓋的主題化合物的替代用途的風險，以及其他人可能從事標籤外銷售或使用主題化合物的風險。醫生被允許為該產品的標籤中沒有描述的用途開一種經批准的產品。雖然非標籤處方可能會侵犯我們的專利使用方法，但這種做法在醫學領域是很普遍的，而且這種侵權行為很難預防或起訴。FDA批准SY-1425非專利通用版的使用，將限制我們從出售SY-1425中獲得收入的能力，如果批准用於商業銷售的話。此外，任何非標籤使用的通用版本的SY-1425將限制我們的能力，從銷售SY-1425，如果批准商業銷售。

我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上出現分歧，這可能會將我們的權利範圍縮小到相關的知識產權或技術，或者增加我們對許可人的財務或其他義務。

我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議是複雜的，這些協議中的某些條款可能會有多種解釋。解決可能出現的任何合同解釋分歧可能縮小我們對有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為是我們根據有關協議承擔的財政義務或其他義務，這兩種義務都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們可能不會成功地獲得或保持必要的權利，目前或未來的產品候選人通過收購和在許可證。

我們目前擁有某些知識產權，通過第三方的所有權或許可，開發和商業化SY-1425用於北美和歐洲的人類癌症，SY-5609用於世界各地的所有潛在用途。因為我們的項目可能需要第三方使用所有權，我們的業務的發展可能在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用這些所有權的能力。我們可能無法從第三方獲得或許可任何產品的成分、使用方法、工藝或其他知識產權，我們認為這是任何產品候選方所必需的。第三方知識產權的許可或收購是一個具有競爭力的領域，更多的老牌公司可能會尋求許可或收購第三方知識產權的戰略，我們可能認為這些戰略具有吸引力。由於它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，這些老牌公司可能比我們具有競爭優勢。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意轉讓或許可我們的權利。我們也可能無法許可或獲得第三方知識產權的條款，使我們能夠作出適當的回報，我們的投資。

我們有時與非營利和學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一種選擇，通過談判獲得該機構因合作而享有的任何技術權利的許可。不管這樣的選擇，我們可能無法在規定的時間框架內或在我們可以接受的條件下談判許可證，或者如果我們認為這樣的許可對於我們的項目來説是不必要的，我們可能決定不執行這樣的選擇。如果我們不能或選擇不這樣做，該機構可能會提供知識產權給其他方面，潛在地阻礙我們的能力追求我們的計劃。

如果我們不能成功地獲得所要求的第三方知識產權的權利或維護我們現有的知識產權，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的產品候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替換技術，所有這些在技術或商業基礎上都是不可行的。如果我們不能這樣做，我們可能無法開發或商業化受影響的產品候選人，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們已經與TMRC和Toko製藥公司簽訂了備用許可證。東京有限公司(Toko)規定，如果東京和TMRC之間關於TMRC授權給我們的sy-1425權利的許可協議在任何時候終止或因任何原因而不再有效，則Toko將直接授予我們有關sy-1425的權利和許可證，這些權利和許可證是我們繼續發展SY-1425所必需的。如果TMRC許可協議終止，而這個備用許可證終止，那麼我們可能會失去SY-1425的權利，這對於SY-1425的發展和商業化是必要的，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們不能為任何產品候選人獲得和維持足夠的專利保護，或者專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手就可以開發和商業化類似或相同的產品，我們成功地使產品候選產品商業化的能力可能會受到不利的影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維持專利保護的能力。如果我們不充分保護我們的知識產權，我們的競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，從而損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專利地位，我們在美國和國外提交了與我們的新產品候選人相關的專利申請，這對我們的業務非常重要。我們還許可或購買由其他人提出的專利申請。專利申請和批准過程昂貴，耗時。我們可能無法以合理的費用或及時的方式提出和起訴所有必要或可取的專利申請。

我們許可專利權的協議可能不能使我們控制對專利的起訴或維護，因此我們可能無法控制提出了哪些主張或論點，也可能無法從這些專利權中獲得、維持或成功地執行必要或可取的專利保護。我們對某些專利和專利申請的專利起訴和維護沒有、也沒有主要控制權，因此，我們不能保證這些專利和申請將以符合我們業務最大利益的方式受到起訴。我們不能確定我們的許可人是否已經或將按照適用的法律和法規進行專利起訴和維護活動，或將導致有效和可執行的專利。

我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人可能無法確定在開發和商業化活動過程中所作發明的可專利方面，以免為其獲得專利保護為時已晚。因此，我們可能會錯失加強專利地位的潛在機會。

在準備或提交我們的專利或專利申請方面可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如在適當的優先權要求、發明權、索賠範圍或專利術語調整方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、許可人或許可人，無論是當前還是未來，未能建立、維護或保護這些專利和其他知識產權，這些權利可能會被減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這種專利權可能會受到損害。如果在我們的專利或專利申請的形式、準備、起訴或強制執行方面存在重大缺陷，這些專利可能是無效的和/或不可執行的，並且這些申請永遠不會產生有效的、可執行的專利。任何這些結果都可能損害我們防止第三方競爭的能力，這可能對我們的業務產生不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位普遍存在很大不確定性。到目前為止，在美國或許多外國法域尚未出現關於生物技術和製藥專利允許的索賠範圍的一貫政策。此外，藥物化合物專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我國專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值等方面都存在很大的不確定性。

待決的專利申請不得對在此類申請中使用所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從這類申請中發出。假設其他可申請專利的要求得到滿足，目前，第一個提出專利申請的人一般有權申請專利，但在美國2013年3月16日之前，第一個發明的人有權申請專利。科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們不能肯定我們是第一個在專利或待決專利申請中提出要求的發明，也不能確定我們是第一個對這些發明提出專利保護的。同樣，我們也不能確定，我們所做或可能許可或購買專利權的當事方是第一個提出相關要求的發明，或者是第一個為其申請專利保護的當事方。如果第三方在2013年3月15日或之前就我們的專利或申請中提出的發明提出專利申請，這些第三方可以在美國啟動干涉程序，以確定誰是第一個發明我們申請專利主張所涵蓋的任何主題事項的人。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類申請，這些第三方可以在美國啟動派生程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。

此外，由於專利的簽發對其發明權、範圍、有效性或可執行性沒有定論，我們的專利或待決專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。沒有任何保證，所有與我們的專利和專利申請有關的潛在相關的現有技術已經找到。如果存在這樣的現有技術，可以用來使專利失效，或者阻止專利從待決的專利申請中頒發。例如，此類專利申請可能需要向美國專利和商標局(USPTO)或世界各地的其他專利局提交第三方預發專利申請。另外，我們也可能在美國或其他地方參與授予後審查程序、反對意見、派生、程序、複審、當事方間審查或干涉程序，對我們擁有權利的專利或專利申請提出質疑，包括我們賴以保護業務的專利。在任何這類質疑中作出不利的決定，可能會導致專利索賠喪失排他性或全部或部分無法執行，從而可能限制我們阻止其他人使用或使類似或相同的技術和產品商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。此外，鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

待決和未來的專利申請可能不會導致專利的頒發，從而保護我們的全部或部分業務，或有效地阻止其他人將有競爭力的產品商業化。美國和其他國家對專利法或專利法解釋的改變可能會削弱我國專利的價值，或縮小我國專利保護的範圍。此外，外國的法律對我們的權利的保護程度和方式可能與美國的法律不一樣。

我們已經或可能獲得或許可的專利可能不會為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可以通過以非侵權的方式開發類似的或替代的技術或產品來規避我們的專利。我們的競爭對手也可能尋求批准，以銷售他們自己的產品，類似或以其他方式與我們的產品競爭。或者，我們的競爭對手可以通過向FDA提交ANDA來尋求銷售任何批准產品的通用版本，在FDA中，他們聲稱我們擁有或授權的專利是無效的、不可執行的或不被侵犯的。在這種情況下，我們可能需要捍衞或主張我們的專利，或兩者兼而有之，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何這類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可執行，或者我們的競爭對手正在以非侵權的方式進行競爭。因此，即使我們擁有有效和可執行的專利，這些專利仍可能無法提供保護，使我們免受競爭產品或程序的影響，足以達到我們的商業目標。

根據我們與第三方的一些許可協議的條款，我們的一些第三方許可人在某些情況下有權，但沒有義務，控制我們的許可專利的執行，或為任何聲稱這些專利無效的主張辯護。即使我們被允許進行這樣的執法或辯護，我們將需要我們的許可人的合作，不能保證我們會收到它和條件。我們不能肯定我們的許可人是否會分配足夠的資源，或優先執行這些專利或為這些要求辯護，以保護我們在被許可專利中的利益。如果我們不能獲得專利保護，或者對第三方強制執行現有或未來的專利，我們的競爭地位和經濟狀況就會受到損害。

如果我們不能保護我們的商業機密的機密性，我們的技術的價值就會受到實質性的影響，我們的業務也會受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護技術平臺的某些方面，包括基因控制平臺的某些方面。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與我們的僱員、顧問、獨立承包商、顧問、合同製造商、供應商和其他第三方等能夠接觸到這些祕密的各方簽訂保密和保密協議。我們還與員工和某些顧問簽訂了保密、發明或專利轉讓協議。與我們簽訂該協議的任何一方，可能會違反該協議，並披露我們的專有資料，包括我們的商業機密，而我們可能無法就這些違反協議的行為獲得充分的補救。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的主張是困難、昂貴和費時的，其結果是不可預測的。此外，如果我們認為維護我們的商業祕密的措施不夠充分，我們可能對第三方挪用商業祕密的行為沒有足夠的追索權。此外，如果我們的任何商業機密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們無權阻止該第三方或他們向其傳播這些技術或信息的人利用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露或由競爭對手獨立開發，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的專利或其他知識產權，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權使用，我們可能需要提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並轉移了我們的管理和科學人員的時間和注意力。我們對被認為是侵權者提出的任何索賠，除了聲稱我們的專利無效或不可強制執行之外，還可能引起這些當事方對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利，或者兩者兼而有之。在任何專利侵權程序中，法院有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可執行，我們無權阻止另一方使用有關發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到維持，法院也會狹義地解釋該專利的主張，或裁定我們無權以我們的專利主張不包括該項發明為由，阻止另一方使用有關發明。在涉及我們的一項或多項專利的訴訟或程序中，不利的結果可能限制我們向這些當事方或其他競爭對手主張這些專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方生產和銷售類似或有競爭力的產品的能力。同樣，如果我們提出商標侵權主張，法院可以裁定我們所聲稱的商標無效或不可強制執行，或者我們聲稱侵犯商標的一方擁有高於有關商標的權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用這些商標。

即使我們確立侵權行為，法院也可能決定不對進一步的侵權行為發出強制令，而只判給金錢損害賠償，這可能是一種適當的補救辦法，也可能不是一種適當的補救辦法。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能因在訴訟期間披露而受到損害。還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生不利影響。此外，我們亦不能保證有足夠的財政或其他資源，以提出和進行這類侵權申索，而這類申索通常會持續數年才能完成。即使我們最終在這類訴訟中佔上風，這種訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移，也可能超過我們從訴訟中獲得的任何利益。

如果我們因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這種訴訟可能代價高昂，耗費時間，並可能阻止或拖延我們開發或使我們的產品候選產品商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力開發、製造、銷售和銷售我們的產品候選產品和使用我們的基因控制技術，而不侵犯第三方的知識產權和其他專有權利。第三方可能擁有美國和非美國頒發的專利和正在申請的與治療疾病適應症的化合物和方法有關的專利申請，我們正在開發我們的產品候選產品。如果發現任何第三方專利或專利申請包括我們的產品候選人或他們的使用方法，我們可能無法自由地按計劃生產或銷售我們的產品候選人，而沒有獲得許可，這可能是商業上不合理的條款，或者根本沒有。

生物技術和製藥業中有大量知識產權訴訟，我們可能成為或威脅參加與我們產品候選人有關的知識產權的訴訟或其他敵對程序，包括美國專利貿易組織的幹預程序。可能有第三方專利或專利申請，要求材料、配方、製造方法或與我們產品的使用或製造有關的處理方法。由於專利申請可能需要數年時間才可發出，所以現時可能會有有待處理的專利申請，日後可能會導致我們的產品申請人被控侵犯專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。因此，第三方可以根據現有或未來的知識產權向我們提出侵權要求。知識產權訴訟的結果受制於無法預先適當量化的不確定性。製藥和生物技術工業產生了大量的專利，包括我們在內的工業界參與者可能並不總是清楚這些專利涉及各種產品或使用方法。專利的範圍由法院解釋，解釋並不總是一致的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的產品候選者、產品或方法要麼不侵犯相關專利的專利主張，要麼證明專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明無效是困難的。例如，在美國, 要證明無效，就必須出示明確和令人信服的證據，以克服已頒發專利所享有的有效性推定。即使我們在這些程序中取得成功，我們也可能會招致大量費用，我們的管理人員和科學人員的時間和注意力可能會被轉用於進行這些程序，這會大大損害我們的業務和經營結果。此外，我們可能沒有足夠的資源使這些行動取得圓滿成功。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被迫，包括通過法院命令，停止開發、製造或使侵權產品的候選產品或產品商業化。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可證，以便使用侵權技術並繼續開發、製造或銷售侵權產品的候選產品或產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條件或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。另外，它還可以包括阻礙或破壞我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被追究賠償責任，包括三倍的損害賠償和律師費。如果發現侵權行為，可能會阻止我們將產品的候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務活動，這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業機密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

美國和其他司法管轄區對專利法的修改一般會削弱專利的價值，從而損害我們保護產品的能力。

正如其他生物製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，特別是專利。獲取和執行生物製藥行業的專利涉及到技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時和固有的不確定性。美國最近的專利改革立法，包括Leahy-Smith美國發明法案或美國發明法案，可能會增加這些不確定性和成本。“美國發明法”於2011年9月16日簽署成為法律，許多實質性修改於2013年3月16日生效。“美國發明法”對美國專利法進行了部分改革，將美國專利制度從“發明第一”制度改為“第一發明人提出申請”制度，擴大了現有技術的定義，並發展了授權後審查制度。這項立法改變了美國專利法，可能會削弱我們在2013年3月16日後提出的申請在美國獲得專利保護的能力。

此外，“美國發明法”制定了新的程序，對美國已頒發的專利的有效性提出質疑，包括批出後審查和當事方間審查程序，一些第三方一直在利用這些程序取消競爭對手頒發的專利的部分或全部權利要求。對於生效日期為2013年3月16日或以後的專利，第三方可在自該專利簽發起9個月的時間內提出申請申請。如果專利在2013年3月16日前生效，則可在專利簽發後立即提交當事人間複審申請。當事人間複審申請可以在申請批准後審查申請的九個月期限屆滿後提交，申請生效日期為2013年3月16日或以後。授予後複審程序可以以任何無效為由提起，而當事人之間的複審程序只能根據公佈的現有技術和專利提出無效質疑。USPTO的這些對抗性訴訟在美國聯邦法院的訴訟中沒有對美國專利的有效性進行推定，而且比在美國聯邦法院的訴訟中使用的舉證責任更低。因此，通常認為競爭對手或第三方在USPTO授予後審查或各方間審查程序中使美國專利失效比在美國聯邦法院的訴訟中無效更為容易。如果我們的任何專利在這樣的USPTO程序中受到第三方的質疑，就不能保證我們或我們的許可人或合作者將成功地捍衞該專利，這將導致我們失去被挑戰的專利權。

此外，USPTO繼續修改其關於主題事項資格的指導方針，這一過程始於在分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.；BRCA 1-&BRCA 2--基於Promega Corp.訴Life Technologies Corp.的遺傳性癌症試驗專利訴訟；以及Promega Corp.訴Life Technologies Corp.--這些法院裁決縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們今後獲得專利的能力越來越不確定之外，這一系列事件還對一旦獲得的專利的價值造成了不確定性。根據美國國會、美國法院、USPTO和其他國家相關立法機構的未來行動，有關專利的法律和法規可能會發生不可預測的變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的現有專利和專利的能力。

在全世界所有國家為我們的產品候選人申請、起訴和辯護專利的費用將高得令人望而卻步，而且在美國以外的一些國家，我們的知識產權可能不如美國那樣廣泛。在某些國家，特別是在發展中國家，可申請專利的要求可能有所不同；因此，即使在我們確實尋求專利保護的國家，也無法保證任何專利都會涉及我們的產品。

此外，我們保護和執行我們的知識產權的能力可能會受到外國知識產權法未預料到的變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律沒有提供與美國和歐洲法律相同的知識產權保護。在某些外國法域，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。包括印度、中國和其他發展中國家在內的一些國家的法律制度不贊成專利和其他知識產權的強制執行。這可能使我們難以制止侵犯我們的專利或盜用我們的其他知識產權。例如，許多外國都有強制許可法律，根據這些法律，專利所有者必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實踐我們的發明。如果我們沒有獲得專利保護，競爭對手可以利用我們的技術來開發和銷售自己的產品，此外，如果我們執行專利以制止侵權活動的能力不夠，競爭對手也可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

我們許可專利權的協議可能不能給予我們足夠的權利，使我們能夠繼續執行我們獲得許可的專利，或為聲稱這些專利無效(或對執行或抗辯的控制)在所有相關法域的專利權利無效的任何索賠進行辯護，如果要求可能不同的話。

在外國司法管轄區執行我們的專利權利的程序，不論是否成功，都可能導致大量費用，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移到其他方面。此外，這種程序可能使我們的專利面臨被狹義地失效或解釋的風險，使我們的專利申請面臨不頒發的風險，並可能促使第三方對我們提出索賠要求。我們可能不會在我們提起的任何訴訟中佔上風，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算保護我們的產品在主要市場的知識產權，但我們不能確保我們能夠在所有可能希望推銷我們的產品的司法管轄區展開或維持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不夠。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。我們期望在美國尋求延長專利條款，如果可以的話，也將在我們起訴專利的其他國家尋求延長。在美國，1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”允許專利期限延長五年，超過專利的正常有效期，僅限於經批准的指示(或延長期內批准的任何其他跡象)。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家的任何同等的監管機構，可能不同意我們對是否可獲得此類延長的評估，並可能拒絕給予我們的專利延期，或給予比我們所要求的更有限的延期。如果出現這種情況，我們的競爭對手也許能夠利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，並比其他情況下更早地推出他們的產品。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的僱員或我們盜用了他們的知識產權，或聲稱擁有我們認為屬於我們自己的知識產權。

我們的許多僱員和執照持有人的僱員，包括我們的高級管理人員，以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，其中一些可能是競爭對手或潛在競爭對手。這些僱員中的一些人，包括我們的高級管理層的每一位成員，都執行了所有權、禁止披露和不競爭協議，或類似的協議，與這類先前的工作有關。雖然我們試圖確保我們的僱員在其工作中不使用其他人的專有信息或訣竅，但我們可能會受到指控，稱我們或這些僱員使用或披露了任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要進行訴訟，以對此類索賠進行抗辯。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可，才能將我們的技術或產品商業化。這種許可證可能無法以商業上合理的條件獲得，也可能根本得不到。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常要求可能參與開發知識產權的僱員、顧問、承包商和供應商執行將這類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法執行與事實上開發我們認為屬於我們自己的知識產權的每一方達成的協議，這可能導致我們或對我們提出與這些知識產權的所有權有關的索賠。如果我們不起訴或辯護任何這類索賠，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或為此類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並使我們的高級管理人員和科學人員分心。

獲得和維護專利保護取決於政府專利機構對各種程序、文件提交、費用支付和其他要求的遵守情況，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可以減少或消除。

專利和申請的定期維持費、續期費、年金費和其他各種政府費用必須在專利和申請期內分幾個階段支付給美國專利貿易組織和美國以外的各種政府專利機構。美國專利貿易組織和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利發佈後遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致相關管轄範圍內專利權的部分或完全喪失。

與我們的產品候選人的監管審批和營銷有關的風險和其他法律法規事項

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，而且可能妨礙我們或任何未來的合作者獲得批准，使我們的部分或所有產品候選產品商業化。因此，我們無法預測何時或是否，以及在哪些地區，我們或任何未來的合作者，將獲得營銷批准，使產品候選產品商業化。

產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷受到FDA和類似外國監管機構的廣泛監管。我們和任何未來的合作者都不得在美國或其他國家推銷我們的產品候選人，除非我們或他們獲得FDA的NDA批准或美國以外適用的監管機構的營銷批准。我們的產品候選產品正處於不同的開發階段，並面臨藥物開發中固有的失敗風險。我們沒有在美國或任何其他地區為我們的產品候選人提交申請或獲得營銷批准。我們的經驗有限，在進行和管理必要的臨牀試驗，以獲得市場批准，包括FDA批准的NDA。

無論是在美國還是在國外，獲得營銷批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果獲得批准，可能需要許多年，而且可能因各種因素而有很大差異，包括所涉產品候選人的類型、複雜性和新穎性。要獲得營銷批准，就需要提交廣泛的臨牀前和臨牀數據，並向管理當局提供每種治療指示的輔助信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得營銷批准還需要向管理當局提交有關產品製造過程的信息，並對生產設施進行檢查。FDA或其他監管機構可能會認定，我們的產品候選產品不安全有效，只是中度有效，或具有不良或非預期的副作用、毒性或其他特性，無法獲得市場許可或防止或限制商業用途。此外，FDA或其他監管機構可能無法批准我們計劃與合作伙伴開發的配套診斷方法。任何營銷批准，我們最終獲得可能是有限的，或受限制或批准後的承諾，使批准的產品不具有商業可行性。

此外，在開發期間，市場批准政策的變化，附加法規、條例或指南的修改或頒佈或頒佈，或對提交的每一項產品申請的監管審查的變化，都可能造成批准或拒絕申請的延誤。監管當局在審批過程中有相當大的酌處權，可拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，從臨牀前和臨牀測試中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止對產品候選產品的市場批准。任何市場批准，我們，或任何未來的合作者，最終可能是有限的，或受限制或批准後的承諾，使批准的產品不具有商業可行性。

任何拖延或未能獲得必要的批准都會對我們或未來任何合作者從特定產品候選人那裏產生收入的能力產生不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

如果FDA要求我們獲得與候選治療產品相關的配套診斷的批准，而我們沒有獲得或在獲得FDA對診斷設備的批准方面出現延誤，我們將無法將該產品的候選產品商業化，我們產生收入的能力將受到重大損害。

2014年8月，食品和藥物管理局發佈了最後指南，澄清了將適用於批准治療產品和體外輔助診斷的要求。根據指南，如果FDA確定配套診斷設備對於新的治療產品或指示的安全和有效使用是必要的，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品指示，如果該輔助診斷也未為該指示獲得批准或批准。根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)，伴生診斷被作為醫療設備來管理，FDA通常要求用於選擇對癌症治療有反應的病人的配套診斷，以獲得市場前的批准或PMA。因此，我們預計我們的某些配套診斷可能需要我們或我們的合作者獲得一個PMA。PMA過程，包括收集臨牀和臨牀前數據，以及提交給FDA並由FDA進行審查，涉及嚴格的市場前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供關於該設備的安全和有效性的合理保證，以及關於該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤等方面的信息。PMA的批准沒有得到保證，而且可能需要相當長的時間，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA的提交作出不可批准的決定，並且需要額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據可能會花費昂貴和耗時，並且可能會大大推遲批准。因此，如果fda要求我們或我們的合作者獲得候選治療產品的配套診斷的批准。, 而且，我們或我們的合作者不能獲得FDA批准診斷設備的許可，我們將無法將產品的候選產品商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。

在2014年8月的指南中，FDA還指出，用於在治療產品臨牀試驗中作出治療決定的配套診斷通常將被視為調查設備。當一個配套的診斷被用來作出關鍵的治療決定，例如病人的選擇，FDA説，診斷將被認為是一個重大的風險裝置，需要一個調查設備豁免。FDA可能會發現，我們單獨或與第三方一起計劃開發的配套診斷不符合這些要求，如果發生這種情況，我們將無法在這些患者羣體中進行我們計劃中的適用產品候選品的試驗。

如果不能在國外獲得營銷許可，我們的產品候選人將無法在國外市場上銷售。在美國對我們的產品候選人給予任何批准，都不能保證我們的產品候選人在外國的管轄範圍內得到批准。

為了在歐洲聯盟和其他外國管轄區銷售和銷售我們的產品，我們和任何未來的合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准，並遵守許多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大的不同。美國以外的市場審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，產品必須經批准才能在該國銷售。我們和任何未來的合作者可能不會及時獲得美國以外的監管機構的批准，如果有的話。林業發展局的批准並不能確保得到其他國家或地區的管理當局的批准，而由美國以外的一個管理當局批准並不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局或林業發展局的批准。我們可以申請營銷批准，但沒有獲得必要的批准，使我們的產品在任何市場上商業化。

此外，2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，通常被稱為英國退歐。經過漫長的談判，英國於2020年1月31日離開歐盟。根據撤軍協議，在2020年12月31日之前有一個過渡期(可延長至兩年)。迄今為止，聯合王國和歐洲聯盟之間的討論主要集中在最後確定撤離問題和過渡協定，但迄今極為困難。聯合王國首相表示，聯合王國將不接受與歐洲聯盟的高度監管協調。由於聯合王國藥品的監管框架涉及藥品的質量、安全和功效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷，因此，英國退歐可能對未來適用於產品的監管制度和聯合王國產品候選人的批准產生重大影響。由於英國退歐或其他原因，任何拖延或無法獲得任何營銷批准都將妨礙我們將我們在聯合王國和(或)歐洲聯盟的產品候選人商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現任何這些結果，我們可能被迫限制或拖延在聯合王國和(或)歐洲聯盟為我們的產品候選方尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們，或任何未來的合作者，可能無法為我們的產品候選人獲得孤兒藥品指定或孤兒藥物專賣權，即使我們這樣做，這種排他性也不會阻止FDA或EMA批准競爭產品。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管當局可以將針對相對較少患者的藥物指定為孤兒藥物。根據“孤兒藥物法”，如果某一產品是一種旨在治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以指定該產品為孤兒藥物，通常定義為美國每年不足20萬人的病人人口。在美國和歐洲，我們獲得了SY-1425治療AML的孤兒藥物稱號。然而，在未來，我們或任何未來的合作者可能會在其他適應症或領域中尋求SY-1425的孤兒藥物名稱，或者其他產品候選者，但可能無法獲得這種指定。

即使我們，或任何未來的合作者，為一個產品候選人獲得孤兒藥物指定，我們，或他們，可能無法為該產品候選人獲得孤兒藥物排他性。一般而言，指定為孤兒藥物的產品只有在獲得第一次銷售批准的情況下才有資格獲得這種指定的指示，在這種情況下，FDA或EMA將被禁止在適用的專賣期內批准同一種藥物的另一種營銷申請。適用的專營期在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合指定孤兒藥物的標準，或者如果該藥物有足夠的利潤，以致市場排他性不再合理，則歐洲的排他性期可縮短為六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的藥品滿足罕見疾病或疾病患者的需要，則可能失去孤兒藥物的排他性。

即使我們，或任何未來的合作者，為一種產品獲得孤兒藥物排他性，這種排他性可能不能有效地保護產品不受競爭的影響，因為不同的藥物可以在相同的條件下被批准，同一種藥物可以在不同的條件下被批准。即使在一種孤兒藥物得到批准之後，如果FDA認為後一種藥物在臨牀上更優越，證明它更安全、更有效或對病人的護理做出了重大貢獻，FDA也可以批准同樣的藥物用於同樣的情況。

2017年8月3日，國會通過了美國食品和藥物管理局2017年的“重新授權法案”，該法案除其他外，編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥品保薦人必須證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，否則該藥物與先前批准的同一種罕見疾病藥物一樣，才能獲得孤兒藥物的排他性。新的立法推翻了先前的先例，即“孤兒藥物法”明確要求FDA承認孤兒的排他性時期，而不管臨牀優勢的表現如何。FDA可能進一步重新評估“孤兒藥物法”及其規定和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何改變未來的孤兒藥品法規和政策，也不確定任何變化會如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥品法規和政策所做的改變，我們的業務可能受到不利影響。

即使我們，或任何未來的合作者，為我們的產品候選人獲得市場許可，我們的產品的批准條件和正在進行的監管可能限制我們如何製造和銷售我們的產品，這可能損害我們的創收能力。

一旦獲得了營銷批准，被批准的產品及其製造商和營銷者將受到不斷的審查和廣泛的監管。因此，我們和任何未來的合作者都必須遵守任何我們或他們獲得營銷許可的產品候選人的廣告和促銷要求。與處方藥有關的宣傳溝通受到各種法律和法規的限制，並且必須與產品批准的標籤中的信息保持一致。因此，我們和任何未來的合作者將無法推廣任何產品，我們開發的跡象或用途，但他們沒有得到批准。

此外，核準產品的製造商和這些製造商的設施必須遵守食品和藥品管理局的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄、文件和報告要求。我們，我們的合同製造商，任何未來的合作者和他們的合同製造商可能會受到FDA定期的未經宣佈的檢查，以監測和確保遵守cgmp。

因此，假設我們或任何未來的合作者為我們的一個或多個產品候選人獲得市場批准，我們和任何未來的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有遵守法規的領域，包括製造、生產、產品監督和質量控制方面花費時間、金錢和精力。

如果我們和任何未來的合作者不能遵守審批後的監管要求，我們和任何未來的合作者都可能要求監管部門撤回對我們產品的市場批准，而我們或任何未來的合作者推銷任何未來產品的能力都可能受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後規定的成本可能會對我們的經營結果和財務狀況產生負面影響。

我們的任何產品候選人，如果我們或任何未來的合作者在未來獲得營銷許可，都可能受到營銷後的限制或退出市場，如果我們或他們沒有遵守監管要求，或者我們或他們在批准後遇到意想不到的問題，我們或任何未來的合作伙伴可能會受到嚴重的處罰。

任何我們的產品候選人，或任何未來的合作者，都將受到FDA和其他監管機構的不斷要求和審查。這些產品的生產過程、審批後的研究和措施、此類產品的標籤、廣告和促銷活動等，都將受到FDA和其他監管機構的不斷要求和審查。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了產品候選產品的營銷批准，批准也可能受到可能銷售產品的指定用途的限制，或受批准條件的限制，包括實施風險評估和減輕戰略的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的營銷後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在內的其他機構，密切監管和監督產品的批准後營銷和推廣，以確保產品的製造、銷售和分銷僅用於經批准的標識，並符合經批准的標籤的規定。fda對製造商在標籤外使用方面的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或任何未來的合作伙伴不銷售我們的任何產品候選產品，而我們或他們只因其批准的適應症而獲得營銷批准，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或強制執行行動。違反FDCA和其他法規，包括有關推廣和宣傳處方藥的“虛假索賠法”，可能導致對違反聯邦和州保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的行為進行調查或提出指控。

此外，後來發現我們的產品或其製造商或製造過程中以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

我們可能會為我們的一個或多個產品候選人尋求突破療法的指定，但我們可能不會得到這樣的指定，即使我們這樣做，這種指定可能不會導致一個更快的發展或監管審查或批准程序。

我們可能會尋求突破治療指定的一個或多個我們的產品候選人。突破療法是指單獨或與一個或多個其他產品一起治療嚴重疾病的產品，初步的臨牀證據表明，在一個或多個臨牀重要終點上，該產品可能比現有療法有很大的改進，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破療法的產品，FDA與試驗發起人之間的互動和溝通可以幫助找出最有效的臨牀發展途徑，同時儘量減少被置於無效控制方案中的患者人數。被FDA指定為突破療法的產品如果在NDA提交給FDA時得到臨牀數據的支持，也可以得到優先審查。

被指定為突破療法是由FDA自行決定的。因此，即使我們認為我們的產品候選人之一符合被指定為突破療法的標準，FDA可能會不同意，而是決定不做出這樣的指定。即使我們獲得突破療法的指定，接受這種指定的產品候選人可能不會導致一個更快的發展或監管審查或批准過程比根據傳統的FDA程序考慮批准的產品，也不能保證最終批准FDA。此外，即使我們的一個或多個產品候選產品符合突破療法的資格，FDA以後可能會決定產品候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

我們可能會為我們的一個或多個產品候選人尋求快速通道指定，但我們可能不會得到這樣的指定，即使我們這樣做了，這種指定可能實際上也不會導致更快的發展或監管審查或批准過程。

如果某一產品旨在治療嚴重的疾病，而非臨牀或臨牀數據顯示有可能滿足這種疾病的醫療需求，則產品保薦人可申請FDA快速通道認證。如果我們尋求快速道指定的產品候選，我們可能不會從FDA收到。即使我們收到快車道指定，但是，快車道指定並不能確保我們將獲得營銷批准或批准將在任何特定的時間框架內。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的發展或監管審查或批准過程。此外，FDA可能會撤銷快速通道指定，如果它認為指定不再支持從我們的臨牀發展計劃的數據。單憑快車道指定並不能保證FDA優先審查程序的資格。

根據“Cures法案”和特朗普政府的監管改革舉措，FDA的政策、條例和指南可能會被修訂或撤銷，這可能會阻止、限制或延遲對產品候選人的監管審批，這將影響我們創造收入的能力。

2016年12月，“21世紀醫療法案”(21世紀醫療法案)簽署成為法律。除其他外，“保健法”旨在使藥物監管現代化，促進創新，但其最終執行情況尚不清楚。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何可能獲得的營銷批准，也可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生不利影響。

我們也無法預測，無論是在美國還是在國外，未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。例如，特朗普政府的某些政策可能會影響我們的商業和產業。也就是説，特朗普政府已經採取了多項行政行動，包括髮布多項行政命令，這些行動可能會給FDA的日常監管和監督活動帶來重大負擔，或在其他方面造成重大延誤，例如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷應用程序來執行法規。人手不足的fda可能會導致fda反應能力的延遲，或其審查提交或申請、發佈法規或指導、或以及時或根本方式執行或強制執行監管要求的能力。此外，2017年1月30日，特朗普總統發佈了一項行政命令，適用於包括林業發展局在內的所有執行機構，其中要求，對於擬於2017年財政年度發佈的每一項擬議規則制定或最後條例通知，除非法律禁止，否則該機構應確定至少兩項現有條例應予廢除。這些要求被稱為“一對一”條款.這一行政命令包括一項預算中立規定，要求2017年財政年度所有新條例的總增量成本，包括已廢除的條例，不得超過零，但在有限情況下除外。2018年及以後財政年度, 行政命令要求各機構確定條例，以抵消新條例的任何增量成本，並大致計算與每一項新條例或已廢除的條例有關的總費用或節餘。在2017年2月2日管理和預算辦公室內信息和管理事務辦公室發佈的臨時指導意見中，管理當局表示，“一對一”規定不僅適用於機構條例，也適用於重要的機構指導文件。此外，2017年2月24日，特朗普總統發佈了一項行政命令，指示每個受影響的機構指定一名機構官員擔任“監管改革官員”，併成立一個“監管改革工作隊”，以執行與審查聯邦法規有關的“一對一”規定和其他行政命令，然而，很難預測這些要求將如何實施，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果這些執行行動限制了FDA在正常過程中參與監督和執行活動的能力，我們的業務可能會受到負面影響。

目前和未來的立法可能會增加我們和任何未來的合作者獲得我們的產品候選人的營銷批准的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，對醫療保健系統進行了一些立法和監管方面的修改和擬議的改革，這些變化除其他外，可以防止或推遲對產品候選人的市場批准，限制或規範批准後的活動，並影響我們的能力，或任何合作者的能力，以有利可圖地銷售我們或他們獲得營銷許可的任何產品。我們預計，目前的法律以及今後可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋範圍標準，並對我們或任何未來合作者可能獲得的任何核準產品的價格造成更大的下行壓力。

2010年3月，奧巴馬總統簽署了經“衞生保健和教育和解法”修正的“病人保護和平價醫療法案”，或統稱為“ACA”，使其成為法律。在ACA對我們的業務和產品有潛在重要性的條款中，有以下幾條：

此外，自“反腐敗法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些修改包括2011年的“預算控制法”，該法案除其他外，導致從2013年開始的每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，而且由於隨後對該法規的立法修正，除非國會採取進一步行動，否則該法案將持續到2025年，以及2012年的“美國納税人救濟法”，其中除其他外，減少了對幾類提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從3至5年延長。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何產品候選人的價格，或任何此類產品候選人被規定或使用的頻率。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了州和聯邦立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府的藥品項目報銷方法。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步削減、更嚴格的覆蓋標準、新的支付方法，以及對我們獲得的任何已批准產品的價格和/或醫生因管理我們可能帶來的任何經批准產品而獲得的補償水平造成的額外下行壓力。補償水平的降低可能會對我們收到的價格或我們的產品被指定或管理的頻率產生負面影響。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。

隨着2017年12月22日特朗普總統簽署的2017年減税和就業法案的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定的廢除將於2019年生效，該條款要求大多數美國人必須擁有最低水平的健康保險。根據國會預算辦公室的説法，廢除個人授權將使2027年美國保險人數減少1300萬，保險市場的保費可能會上升。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可缺少的特徵，因此，由於這項授權作為減税和就業法案的一部分被廢除，因此ACA的其餘條款也是無效的。特朗普政府和聯邦醫療補助服務中心(Center for Medicare&Medicaid Services，簡稱CMS)都表示，這一裁決不會立即生效。2018年12月30日，同一名法官發佈了一項命令，暫緩判決，等待上訴。目前尚不清楚這一決定以及隨後的任何上訴和其他廢除和取代ACA的努力將如何影響ACA和我們的業務。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果難以預測和不確定。

此外，自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令，旨在推遲執行“反腐敗法”的某些條款，或以其他方式規避“反腐敗法”規定的一些健康保險要求。一項行政命令指示根據“反腐敗法”擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲執行“反腐敗法”的任何規定，這些規定將給各州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。第二個行政命令終止了在ACA下補償保險公司的費用分攤補貼.幾個州檢察長提起訴訟，阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加州的一名聯邦法官駁回。費用分擔減少額的損失預計會增加ACA下符合資格的保健計劃簽發的某些保單的保險費。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府不需要支付超過120億美元的aca風險走廊付款給第三方付款人誰認為是他們欠他們的。補償缺口對第三方支付方的影響、ACA市場的生存能力、供應商以及潛在的我們的業務，目前還不清楚。

此外，CMS最近還提出了一些條例，允許各州在個人和小團體市場上為保險公司制定基準，這可能會放鬆ACA對通過這些市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。2018年11月30日，CMS宣佈了一項擬議規則，將修訂“醫療保險優勢和醫療保險D部分處方藥福利條例”，以降低計劃註冊者的自掏腰包費用，並允許醫療保險計劃就某些藥物的較低費率進行談判。除其他事項外，擬議的規則修改將允許醫療保險優勢計劃對六類受保護的藥物使用預授權(PA)和階梯療法(ST)，但有某些例外；允許在醫療保險B部分藥物中實施PA和ST的計劃；以及修改“協商價格”的定義，同時在條例中對“價格優惠”作出定義。目前尚不清楚這些擬議中的改變是否被接受，如果是的話，這些變化會對我們的業務產生什麼影響。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果難以預測和不確定。

我們計劃評估ACA及其可能的廢除和替換對我們的業務可能產生的影響。如果將廢除和替換舉措納入法律，最終有可能導致更少的人享有健康保險，或者個人的保險範圍較少，而福利則較少。雖然將來廢除和取代“反腐敗法”條款的任何潛在立法的時間和範圍在許多方面都是非常不確定的，但也有可能隨着“反腐敗法”覆蓋範圍擴大條款的擴大，一些通常不利於以研究為基礎的製藥業的“反腐敗法”條款也可能被廢除。因此，這些改革如果實施，可能會對預期的產品候選人收入產生不利影響，我們可以成功地開發這些產品，併為此獲得營銷批准，並可能影響到我們的總體財務狀況和開發或商業化產品候選人的能力。

美國的處方藥費用也是美國大量討論的主題，國會議員和特朗普政府表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這些費用問題。處方藥的定價也受美國以外的政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的營銷批准。為了在一些國家獲得補償或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較。如果我們的產品得不到償還，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平上，我們創造收入和盈利的能力就會受到損害。

此外，2018年5月11日，特朗普政府發佈了降低藥品價格的計劃。根據這一行動藍圖，特朗普政府表示，美國衞生和人類服務部將：採取步驟，結束製藥商為不公平地保護壟斷而對監管和專利程序進行的博弈；推進生物仿製藥和仿製藥，以促進價格競爭；評估將價格納入製藥商廣告以增強價格競爭；通過澄清保險商和製藥商之間分享信息的政策，加快獲得新藥的機會並降低新藥成本；通過擴大醫療保險和醫療補助中基於結果的付款，更多地依靠基於價值的定價來避免定價過高；努力給予D部分計劃贊助商與藥品製造商更多的談判權力；通過D部分計劃檢查哪些醫療保險B部分藥物可以以較低的價格進行談判，並改進B部分競爭性收購計劃的設計；更新醫療保險的藥品定價儀錶板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止藥劑師通知患者何時可以通過不使用保險支付較少費用的合同；並要求D部分計劃成員每年提供一份計劃付款、口袋外支出和藥品價格上漲的報表。此外，在2019年12月23日，特朗普政府公佈了一項擬議的規則制定，如果最終敲定，將允許各州或某些其他非聯邦政府實體向FDA提交進口計劃提案，供其審查和批准。申請人須證明其進口計劃不會對公眾健康及安全構成額外威脅，並會為消費者節省大量成本。同時, FDA發佈了一份指南草案，允許製造商進口他們自己的經FDA批准的藥品，這些藥品被授權在其他國家銷售(多市場批准的產品)。

此外，還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對我們的產品候選人的營銷批准會有什麼影響，如果有的話。此外，美國國會加強對FDA批准程序的審查可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們和任何未來的合作者受到更嚴格的產品標籤和營銷後測試及其他要求的限制。

美國以外的政府往往實行嚴格的價格管制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，如歐洲聯盟國家，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的營銷批准。為了在一些國家獲得補償或定價批准，我們或任何未來的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法償還，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平，我們的業務就會受到損害。

我們可能會受到某些醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害、罰款、財產分配、被排除在政府保健項目之外、限制或限制我們的經營活動、以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、第三方支付人和其他人將在我們獲得營銷許可的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與醫療服務提供商和第三方付款人的未來安排將使我們面臨廣泛適用的欺詐、濫用和其他醫療法律法規，這些法律和法規可能限制我們銷售、銷售和分銷任何獲得營銷許可的產品的商業或金融安排和關係。可能適用的美國聯邦和州醫療法律法規包括：

反Kickback法規。“聯邦反Kickback法”除其他外，禁止個人和實體故意故意直接或間接地以現金或實物形式索取、提供、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，這些物品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等方案支付；

虛假的索賠法律。“聯邦虛假索賠法”，包括“民事虛假索賠法”，規定了刑事和民事處罰，包括民事舉報人或誘騙個人或實體對明知而向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出付款要求的個人或實體採取的刑事和民事處罰，或為避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務而提出的虛假或欺詐性付款要求；

HIPAA1996年“聯邦健康保險運輸和問責法”(HIPAA)對執行或企圖實施欺騙任何保健福利計劃的計劃規定了刑事和民事責任；

HIPAA和HITECH.經“經濟和臨牀衞生法”或“HITECH法”修訂的“衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法”也規定了某些類型的個人和實體的義務，包括強制性合同條款，以保障個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸；

虛假陳述規約。“聯邦虛假陳述法”禁止故意故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或在提供或支付醫療福利、物品或服務方面作出任何重大虛假陳述；

透明度要求。“聯邦醫生支付陽光法”要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商在“醫療保險”、“醫療補助”或“兒童健康保險計劃”下支付，但具體例外情況除外，每年向美國衞生和公共服務部報告與醫生付款和其他價值轉移、醫生所有權和投資利益有關的信息；以及

類似的國家和外國法律。類似的州法律法規，如州反回扣法和虛假索賠法，以及透明度法，可能適用於銷售或營銷安排，以及涉及由包括私營保險公司在內的非政府第三方支付者償還的醫療項目或服務的索賠，一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療服務提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，許多州的法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不會被HIPAA所搶奪，從而使合規工作複雜化。在許多情況下，外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定。

努力確保我們與第三方的業務安排，以及我們的一般業務，將符合適用的醫療保健法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果我們的業務被發現違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療項目之外，例如醫療保險和醫療補助、報銷、合同損害和名譽損害，任何這些都可能嚴重擾亂我們的業務。如果我們希望與之做生意的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。

我們受美國和外國反腐敗和反洗錢法的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。

我們受1977年“美國反海外腐敗法”(已修訂)或“反海外腐敗法”(FCPA)的約束，“反海外腐敗法”(FCPA)載於“美國法典”第18編第201節、“美國旅行法”、“美國愛國者法”，以及在我們開展活動的國家可能還有其他州和國家的反賄賂和反洗錢法。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中介、合資夥伴和合作者授權、許諾、提供或直接或間接地向公共或私營部門的接受者提供不當付款或福利。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員進行直接或間接的互動。此外，我們還可以聘請第三方中介來促進我們在國外的臨牀研究活動和/或獲得必要的許可、執照和其他監管許可。我們可以為這些第三方中間人、我們的僱員、代表、承包商、合夥人和代理人的腐敗或其他非法活動承擔責任，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。

我們通過了“商業行為和道德準則”，要求遵守“反海外腐敗法”和其他適用於我們世界各地企業的反腐敗法律。不過，我們不能向你保證，我們的僱員和第三方中間人將遵守這一守則或此類反腐敗法。不遵守反腐敗和反洗錢法律可能會使我們受到舉報人的投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、利潤分配、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些人訂約、喪失出口特權、名譽損害、負面媒體報道和其他附帶後果。如果發出傳票、進行調查或採取其他執法行動，或實施政府或其他制裁，或如果我們在任何可能的民事或刑事訴訟中不佔上風，我們的業務、業務結果和經濟狀況可能會受到重大損害。此外，對任何行動的反應可能會導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及大量的國防和合規費用及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會令我們委任一個獨立的合規監察機構，增加成本和行政負擔。

我們受到政府的出口和進口管制，由於許可證的要求，可能損害我們在國際市場上的競爭能力，如果我們不遵守適用的法律，我們將承擔責任。

我們的產品和解決方案受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例。我們的產品和解決方案在美國以外的出口必須遵守這些法律和條例。如果我們不遵守這些法律和條例，我們和我們的某些僱員可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能喪失進出口特權；可能對我們和負責的僱員或經理處以罰款；以及在極端情況下監禁負責的僱員或管理人員。

此外，我們的產品或解決方案的改變或適用的進出口法律和條例的變化可能造成在國際市場上引進、提供或銷售我們的產品和解決方案的延誤，使客户無法使用我們的產品和解決方案，或在某些情況下完全阻止我們的產品和解決方案向某些國家、政府或個人的進出口。任何限制我們出口、提供或銷售我們的產品和解決方案的能力都會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全方面的法律和條例，我們可能會受到罰款或處罰，或承擔可能損害我們的業務的費用。

我們要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的業務有時和將來可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，也可能生產危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同，我們也不能完全消除這些材料造成的污染或傷害的風險。如果由於使用或處置我們的危險材料而造成污染或傷害，我們可以對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能因不遵守這些法律和條例而招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

我們設有工人補償保險，以支付因使用危險物料而引致僱員受傷而引致的費用及開支，但這項保險未必足以應付潛在的法律責任。不過，我們並沒有為可能向我們提出的環境責任或有毒侵權申索提供保險。

此外，為了遵守現行或未來的環境、健康和安全法律和條例，我們可能會承擔大量費用。目前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，如果不遵守這些法律和條例，可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的業務結果可能受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。最近的全球金融危機造成資本和信貸市場的極端動盪和混亂，尚不清楚聯合王國退出歐盟的決定將對全球經濟產生何種影響。嚴重或長期的經濟衰退，例如最近的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對產品候選者的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集更多資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟可能會給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作者延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們也無法預料目前的經濟氣候和金融市場狀況會對我們的業務造成不利影響的所有方式。

我們的內部計算機系統，或任何合作者、承包商或顧問的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能會對我們的產品開發程序造成實質性的破壞。

儘管實施了安全措施和某些數據恢復措施，但我們的內部計算機系統，以及我們目前和未來任何合作者和其他承包商或顧問的計算機系統，都很容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、破壞、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。任何系統故障、事故或安全漏洞，如果對我們或與我們簽訂合同的第三方造成我們業務的中斷，都可能導致我們的產品開發程序和業務運作受到實質性幹擾，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是其他類似的幹擾。

除了可能需要大量的資源來彌補。例如，從已完成的或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序損失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能受到損害，我們的產品候選產品的進一步開發和商業化可能被推遲。此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來賠償與此類事件有關的任何損失。

我們可能會因挪用、誤用、泄漏、偽造、故意或意外泄露或丟失公司信息系統和網絡中的信息，包括員工的個人信息而造成風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們的系統或我們供應商的系統，或欺騙性地誘使我們的員工或供應商的僱員披露敏感信息，以獲取我們的數據。和其他公司一樣，我們的數據和系統可能會受到威脅，包括惡意代碼和病毒，以及其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性繼續增加。如果我們或我們的供應商的安全受到重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能受到損害，我們可能失去業務，我們的聲譽和信譽可能受到損害。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制措施，而且我們有一個查明和減輕威脅的進程，但這些系統、控制和程序的開發和維護成本很高，需要不斷監測和更新，因為技術的變化和克服安全措施的努力變得更加複雜。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當行為，包括不遵守監管標準和要求，這可能給我們造成重大責任，損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意不遵守FDA法規或可比外國監管機構的類似規定，向FDA或可比外國監管機構提供準確信息，遵守我們制定的製造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規，準確地向我們報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為也可能涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。不一定能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律、標準或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

我們未來的成功取決於我們是否有能力留住我們的執行幹事，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們高度依賴我們的總裁兼首席執行官南希·西奧尼亞博士、小約瑟夫·J·費拉、我們的首席科學官埃裏克·奧爾森、我們首席法律和行政官埃斯克·傑拉爾德·奎爾克、我們首席醫療官戴維·A·羅斯和首席業務官傑裏米·P·斯普林霍恩的醫藥研發和商業發展專門知識。我們的每名行政人員都是“隨意”受聘的，意思是他們中的任何一人可以在任何時候或不經通知、以任何理由或沒有任何理由終止其在我們的工作。

我們能否在生物技術和製藥業中競爭，取決於我們是否有能力吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。近幾年來，我們這個行業的管理人員流失率很高。如果我們失去一名或多名高管或其他關鍵員工，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。更換執行主任或其他關鍵僱員可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為在我們的行業中，擁有成功開發、獲得市場認可和使產品商業化所需的廣泛技能和經驗的個人人數有限。從這個有限的人才庫招聘人員的競爭十分激烈，鑑於許多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件僱用、培訓、保留或激勵這些額外的關鍵僱員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。

我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，來幫助我們制定我們的研究、開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能被其他實體僱用，並可能根據諮詢或諮詢合同與這些實體有可能限制其提供給我們的承諾。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化產品候選人的能力將受到限制。

我們期望擴大我們的組織，因此，我們在管理我們的增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的業務。

我們預計員工人數和業務範圍將顯著增加，特別是在臨牀開發、藥品製造、監管事務和銷售、營銷和分銷等領域。為了管理這些增長活動，我們必須繼續實施和改進我們的管理、業務和財務制度，擴大我們的設施，並繼續徵聘和培訓更多的合格人員。我們的管理層可能需要投入大量的精力來管理這些增長活動。由於我們有限的財政資源和我們的管理團隊在管理一傢俱有預期增長能力的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理業務的擴展或遷移，無法留住關鍵員工，也無法確定、招聘和培訓更多的合格人員。我們不能有效地管理我們的業務的擴展或搬遷，可能導致我們的基礎設施薄弱，導致運作上的錯誤，失去商業機會，失去僱員，以及降低剩餘僱員的生產力。我們的預期增長也可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中挪用財政資源，例如開發更多的產品候選產品。如果我們不能有效地管理我們的預期增長，我們的開支可能會比預期的增加更多，我們創造收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的商業戰略，包括我們的產品候選人的成功商業化。

我們可能從事的收購可能會擾亂我們的業務，對我們的股東造成稀釋，或減少我們的財政資源。

在未來，我們可能進行交易，以獲得其他業務，產品或技術。因為到目前為止，我們還沒有進行任何收購，所以我們成功收購的能力還沒有得到證實。如果我們確實找到合適的候選人，我們可能無法在有利的條件下進行這樣的收購，或者根本不可能。我們進行的任何收購都不會加強我們的競爭地位，這些交易可能會被客户或投資者負面看待。我們可能決定因收購或向被收購公司的股東發行普通股或其他股權證券而產生債務，這將降低我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因未被發現的被收購業務的責任而蒙受損失，而這些責任不包括在我們可能從賣方那裏獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和非破壞性的方式成功地將所獲得的人員、技術和業務整合到我們現有的業務中。收購也可能轉移管理層對日常責任的注意力，增加我們的開支，減少可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來收購的數量、時機或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

我們的普通股於2016年6月30日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們的普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會對我們的普通股市場價格造成下行壓力，從而影響我們的股東出售股票的能力。一個不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售股票來籌集資金繼續為運營提供資金的能力，並可能損害我們以我們的股票為代價收購其他公司或技術的能力。

我們的普通股的價格可能非常不穩定，這可能會給我們的股東帶來巨大的損失。

我們的股價可能高度波動。整個股票市場，特別是小型製藥和生物技術公司的市場，經歷了極大的波動，而這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能會損失一部分或全部投資。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到越來越多的證券集團訴訟的影響。這種風險對我們來説尤其重要，因為製藥公司在最近幾年經歷了巨大的股價波動。如果我們面對這類訴訟，可能會導致龐大的成本和轉移管理層的注意力和資源，從而損害我們的業務。

我們是一家“新興成長型公司”和“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的信息披露要求的降低可能會使我們的普通股對投資者的吸引力降低。

我們是一家“新興成長型公司”，在2012年的“創業創業法”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就業法案”(Jobs Act)中定義為“新興成長型公司”，從首次公開發行(IPO)之日起，我們可能會在只要我們仍然是一家新興的成長型公司，我們就被允許並計劃依賴於適用於不屬於新興成長型公司的其他上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不要求遵守2002年“薩班斯-奧克斯利法”第404節或SOX第404節的審計員證明要求，也不要求遵守公共公司會計監督委員會可能通過的關於強制審計事務所輪調的任何要求，或對審計員報告的補充，提供關於審計和財務報表的補充資料，減少有關行政報酬的披露義務，以及免除就執行報酬和股東批准未經核準的任何金降落傘付款舉行不具約束力的諮詢表決的要求。

此外，“就業法”規定，新興成長型公司可以利用較長的過渡期遵守新的或修訂的會計準則。這使新興成長型公司能夠推遲採用某些會計準則，直到這些準則不適用於私營公司為止。我們不可撤銷地選擇不適用新的或經修訂的會計準則，因此，我們將受到與其他非新興成長型公司相同的新會計準則或修訂會計準則的約束。

我們也是一家規模較小的報告公司，我們將繼續是一家較小的報告公司，直到我們確定非附屬公司持有的投票和無表決權普通股在第二財政季度的最後一個營業日超過2.5億美元之後，或者我們在最近一個財政年度的年收入超過1億美元，而非附屬公司持有的投票和無表決權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過7億美元。與新興成長型公司類似，較小的報告公司能夠提供簡化的高管薪酬披露，不受第404節的審計認證要求的限制，並有某些其他減少的披露義務，除其他外，包括僅要求提供兩年的審定財務報表，不要求提供選定的財務數據、補充財務信息或風險因素。

我們選擇利用某些減少的報告義務。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股更具吸引力。如果一些投資者認為我們的普通股不那麼有吸引力，我們的普通股的交易市場可能就會不那麼活躍，而我們的股票價格可能會更不穩定。

我們必須對財務報告保持有效的內部控制，如果我們不能這樣做，我們的財務報告的準確性和及時性可能受到不利影響，這可能對我們的業務和股價產生重大的不利影響。

我們必須對財務報告保持有效的內部控制，以便準確、及時地報告我們的經營結果和財務狀況。此外，作為一家上市公司，2002年的“薩班斯-奧克斯利法案”或“薩班斯-奧克斯利法案”要求，除其他外，我們必須在每個財政年度結束時評估我們的披露控制和程序季度的有效性以及我們對財務報告的內部控制的有效性。

管理當局根據“薩班斯-奧克斯利法”第404節評估財務報告的內部控制所必須達到的標準是複雜的，需要大量的文件、測試和可能的補救。這些準則要求我們的審計委員會得到關於管理層對財務報告內部控制的審查的諮詢和定期更新。我們的管理層可能無法有效和及時地執行控制和程序，這些控制和程序符合適用於我們作為一家上市公司的增加的法規合規和報告要求。如果我們不能充分配置我們的會計和財務職能，或對財務報告保持足夠的內部控制，以滿足作為一家上市公司對我們提出的要求，包括“薩班斯-奧克斯利法案”的要求，我們的業務和聲譽可能會受到損害，我們的股票價格可能會下降。

我們可能無法利用我們的淨營運虧損結轉和研發税收抵免結轉的很大一部分。

截至2019年12月31日，聯邦和州的淨營業虧損分別為2.482億美元和2.517億美元，聯邦和州研發税收抵免分別為1，190萬美元和290萬美元。2018年之前產生的淨營業虧損結轉通常在2037年之前的不同日期到期。這些結轉可能到期未用，無法抵消未來的所得税負債。根據2017年的減税和就業法案，2017年以後產生的聯邦淨營業虧損有一個無限期的結轉期，但這種聯邦淨營業損失的扣除是有限的。此外，根據經修訂的1986年“國內收入法典”第382條和州法律的相應規定，如果一家公司經歷“所有權變動”(通常定義為在三年內股權所有權的變化大於50%)，公司利用其變化前淨營業虧損結轉和其他税前税種抵消其變化後收入的能力可能有限。我們沒有確定我們過去是否經歷過第382節的所有權變動，以及我們的部分淨經營損失和税收抵免結轉是否受到第382條規定的年度限制。此外，我們在未來可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能超出了我們的控制範圍。如果我們確定發生了所有權變化，我們利用歷史淨經營損失和税收抵免結轉的能力受到實質性限制，或者如果我們的研究和開發結轉額得到調整，那麼我們未來的税收義務就會有效地增加，從而損害我們未來的經營成果。

在可預見的將來，我們不會為我們的股本支付任何現金紅利。因此，股東必須依靠資本增值(如果有的話)來獲得投資的任何回報。

我們從未宣佈或支付我們的股本現金紅利。我們目前計劃保留我們未來的所有收入，如果有的話，為我們的業務的運營、發展和增長提供資金。此外，我們在牛津的定期貸款安排的條款禁止我們在未經牛津同意的情況下向股東支付現金紅利。因此，資本增值，如果我們的普通股，將是您唯一的收益來源，在可預見的未來。

將我們的普通股的所有權集中在我們現有的執行官員、董事和主要股東之間，可能會阻止新投資者影響重大的公司決策。

我們的執行官員和董事，加上持有我們超過5%的未償普通股及其附屬公司的股東，總體上受益地擁有我們大部分的普通股。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠控制提交給我們的股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇共同行動，他們就會控制董事的選舉和對我們全部或實質上所有資產的合併、合併或出售的批准。所有權控制的這種集中可能：

我們的註冊證書和章程以及特拉華州法律中的規定可能會阻止或挫敗我們的股東改變我們的管理或阻礙我們獲得控制權的努力。

我們公司註冊證書和我們的章程中的規定可能會阻止、延遲或阻止股東認為有利於我們的合併、收購或其他控制權的改變，包括否則你可能會從你的股票中獲得溢價的交易。這些規定也可能限制投資者未來願意支付的普通股價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事局負責委任我們的管理團隊成員，這些條文可能會使我們的股東更難以更換董事局成員，從而挫敗或阻止我們的股東企圖取代或撤換我們現時的管理層。除其他外，這些規定：

此外，由於我們是在特拉華州註冊的，因此我們受“特拉華州普通公司法”第203節的規定管轄，該條禁止擁有超過15%的未清有表決權股票的人在交易之日後三年內與我們合併或合併，除非以規定方式批准合併或合併。這可能會阻止、拖延或阻止某人收購我們或與我們合併，無論這是否我們的股東所希望的或有益於我們的股東。這也可能會阻止其他人投標我們的普通股，包括可能符合你最大利益的交易。這些規定也可能阻止我們管理層的變動，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

如果證券或行業分析師不對我們的業務發表研究報告或發表不準確或不利的研究，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師公佈的有關我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。不能保證分析師會報道我們，或者提供有利的報道。證券或行業分析師可能選擇不提供我們普通股的研究覆蓋範圍，而這種缺乏研究覆蓋範圍可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。如果我們有分析師的報道，如果一位或多位分析師下調我們的股票評級或改變他們對我們股票的看法，我們的股價可能會下跌。此外，如果一名或多名分析師停止對我們公司的報道，或不定期發佈有關我們的報告，我們可能在金融市場上失去能見度，這可能導致我們的股價或交易量下降。

根據2030年2月到期的租約，我們目前在馬薩諸塞州的劍橋佔用了大約52，859平方英尺的辦公室和實驗室空間。我們可以選擇將租期再延長10年。我們相信，我們的辦公室和實驗室空間足以滿足我們目前的需要，必要時將提供適當的額外空間。

第五條登記人普通股市場、相關股東事項和發行人購買權益證券

我們的普通股在納斯達克全球選擇市場上以“SYRS”的名義進行交易，自2016年6月30日以來一直公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

截至2020年2月29日，約有34名持有我們普通股記錄的股東。這個數字不包括以“代名人”或“街道”名義持有股票的股東。

以下選定的綜合財務數據應與本年度報告(表10-K)結尾處的財務報表和相關附註一起閲讀，本年度報告第二部分第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”(表10-K)應一併閲讀。我們得出了截至12月31日、2019年、2018年和2017年的業務綜合報表數據，以及截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年的合併資產負債表數據，這些數據來自本年度報告其他部分所載的10-K表格。我們得出了截至2016年12月31日和2015年12月31日以及截至2015年12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日終了年度的選定合併財務數據，這些數據來自未列入本表格10-K年度報告的已審計財務報表。本節中選定的歷史財務信息無意取代我們的財務報表及其相關附註。我們以往任何時期的歷史成果都不一定表明未來任何時期的預期結果。

	截至12月31日
	2019			2018			2017			2016			2015
	(單位：千兆單位，每股數據除外)
業務報表數據：
收入	$	1,982		$	2,050		$	1,101		$	317		$	317
業務費用：
研發		58,245			50,182			41,896			37,817			24,408
一般和行政		21,478			16,164			13,891			10,463			5,729
業務費用共計		79,723			66,346			55,787			48,280			30,137
業務損失		(77,741	)		(64,296	)		(54,686	)		(47,963	)		(29,820	)
其他收入淨額		2,303			2,017			676			220			2
淨損失	$	(75,438	)	$	(62,279	)	$	(54,010	)	$	(47,743	)	$	(29,818	)
優先股應計股息		—			—			—			(3,681	)	$	(4,934	)
適用於普通股股東的淨虧損	$	(75,438	)	$	(62,279	)	$	(54,010	)	$	(51,424	)	$	(34,752	)

適用於普通股股東的每股淨虧損-基本損失和稀釋損失(1)	$	(1.88	)	$	(1.91	)	$	(2.13	)	$	(4.05	)	$	(17.55	)
適用於普通股股東每股淨虧損的普通股平均數量-基本和稀釋(1)		40,222,182			32,656,237			25,406,845			12,696,414			1,980,286

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析，應與本年度報告表10-K中的審計財務報表和相關附註一併閲讀。本年度報告10-K表中的一些信息，包括關於我們業務計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。您應查閲本年度報告第一部分第1A項中題為“風險因素”的部分，以討論可能導致實際結果與以下討論和分析中前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素。

我們還在腫瘤學和單基因疾病(如鐮狀細胞病和1型肌營養不良)方面有多個臨牀前和發現項目。我們期望提名我們的下一個開發候選人進入研究新藥應用程序，即IND，以便在2021年年底之前進行臨牀前研究。在2019年12月，我們與全球血液治療公司(GBT)合作，發現鐮狀細胞病和β地中海貧血的新療法，並將其商業化。我們還利用我們的基因控制平臺，與第三方合作，以確定和驗證疾病的目標，超出我們目前的重點領域。為此，我們於2018年1月與INTER公司簽訂了目標發現、研究合作和選擇協議，根據該協議，我們將利用我們的平臺來確定新的治療目標，重點是骨髓增生性腫瘤。

在2019年10月舉行的歐洲血液學國際反洗錢會議(簡稱ESH 2019)上，我們報告了2019年8月22日一項數據中斷的第二階段臨牀試驗中新診斷的不適合急性髓細胞白血病患者的數據。新診斷的不適合的AML隊列的登記已經完成，我們將繼續跟蹤試驗中的病人。截至數據截止，40名新診斷的不適合的AML患者已被納入試驗，並有資格進行安全分析。我們在ESH 2019上報告説，SY-1425與阿扎替丁聯合使用通常是耐受性好的，沒有證據表明聯合使用會增加毒性，而且不良事件與以前觀察到的SY-1425和azacitidine作為單藥在AML中的作用是一致的。在所有等級和死亡病例中，最常見的不良事件是噁心、食慾減退、便祕、疲勞和外周水腫，其中大多數為低度。在17例可評價療效的生物標誌物陽性患者中，13例Rara陽性，4例IRF 8陽性.我們在ESH 2019上報告説，完全響應的總速率，或CR，和完全響應的總速率。

根據修訂後的國際工作組(IWG)的定義，對RARA陽性患者的數據截取率為62%、CR率為54%的AML標準，每例患者均有不完全的血細胞恢復(CRI)反應。Rara陽性患者的應答持續時間高達344天，在數據被切斷時，八名應答患者中有三人的反應持續時間超過7個月。在只有IRF 8生物標誌物的患者中，CR/CRI率為0%，支持我們決定使用Rara作為患者選擇的唯一生物標記物，用於SY-1425臨牀試驗。在第一個治療週期結束時，所報告的大多數初步反應。22例反應可評價的Rara陰性患者，CR/CRI率為27%。單藥氮胞苷在新診斷的不適合的AML患者中的有效率為18-29%，在大多數有反應的患者中，最初的反應通常發生在治療的四個週期之後。我們希望在2020年第四季度報告來自新診斷的AML試驗隊列的成熟數據，以及試驗中復發或難治性AML組潛在的概念證明數據。

在2019年10月，我們宣佈了擴展部分的數據，我們的第一階段臨牀試驗評估sy-1365在多個實體腫瘤的適應症。截至2019年9月30日的數據快照，在本試驗的擴展部分，68名患者接受了治療，其中53名患者為高級別漿液性卵巢癌、復發透明細胞癌和任何可供活檢的實體腫瘤患者，其中53名為單一藥物組，15名聯合隊列評估sy-1365與化療藥物卡鉑聯合應用於高級別漿液性卵巢癌患者，並聯合治療耐藥轉移激素受體陽性乳腺癌患者。我們以80 mg/m的劑量啟動了單劑膨脹隊列。²每週兩次，組合隊列為53毫克/米²每週一次，觀察來自試驗劑量上升部分的數據，顯示劑量依賴性對CDK 7佔用率和下游基因表達的影響，以及一例復發透明細胞卵巢癌患者的部分反應。在試驗的擴展部分，我們認為與靜脈注射sy-1365有關的SY-1365輸注時間前後發生的不良事件促使我們評估單劑組的低劑量和延長所有隊列的輸液時間。我們將輸液前後發生的不良事件稱為灌注不良事件.延長輸注時間可降低藥物的峯值濃度，同時保持CDK 7的目標佔位，並似乎降低了這些灌注不良事件的總體頻率和嚴重程度，包括頭痛、噁心和嘔吐。在試驗的擴展隊列中觀察到的最佳反應是穩定的疾病，正如實體腫瘤標準中的反應評估標準所定義的那樣。在31例療效可評價的患者中，有13例(42%)是以sy-1365作為單一藥物治療的，他們中有13人患有穩定的疾病。在11名接受聯合治療的患者中，有7人(64%)患有穩定的疾病。根據迄今產生的臨牀前和臨牀數據，我們認為維持CDK 7目標覆蓋水平，以提高臨牀活性所需的sy-1365將需要更頻繁的劑量，或者需要更高的劑量，從而需要延長輸注時間以管理耐受性。我們認為，這兩種方法都可能為患者創造一個負擔過重的給藥方案，可以更好地使用像sy-5609這樣的口服藥物。這種信念, 再加上相對於sy-1365的sy-5609和腫瘤學中越來越多地將重點放在口服藥物上的SY-5609生成的更高級的臨牀前數據，導致我們做出了停止進一步開發sy-1365和優先開發sy-5609的投資組合決定。

2020年2月，我們與牛津金融有限責任公司(Oxford Finance LLC)簽訂了一項貸款和安全協議，或稱“貸款協議”(Loan Agreement)，根據該協議，向我們提供了一筆總額高達6，000萬美元的定期貸款。一筆2 000萬美元的定期貸款在結束時得到供資，另外兩筆2 000萬美元的定期貸款預付款將在結束日期後根據“貸款協定”提供，但須符合某些條款和條件，包括實現某些里程碑。關於加入貸款協議，我們發行了牛津認股權證，以每股7.26美元的行使價格購買27，548股我們的普通股。這些認股權證自發行之日起可行使五年。

定期貸款的年利率為(I)7.75%及(Ii)5.98%及(A)個月期libor及(B)1.77%。貸款協議規定只支付利息，直至2023年3月1日為止，並規定從2023年3月1日起至2025年2月1日止，按月分期償還定期貸款的未清本金餘額。我們在結束時支付了10萬美元的設施費，並有義務在以後的部分結束時支付設施費。我們可以選擇預付貸款，但須支付預付費用。在貸款協議方面，我們授予牛津目前擁有或以後獲得的所有個人財產的擔保權益，但不包括知識產權(但包括知識產權的付款權和收益)，以及對知識產權的消極質押。貸款協議還包含違約、陳述、擔保和非金融契約等特定事件.

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，也不希望在可預見的將來從產品銷售中獲得任何收入。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，我們分別確認了約200萬美元和210萬美元的收入，這都歸功於我們與INTAL的合作協議。在2017年12月31日終了的一年中，我們確認了110萬美元的收入，所有這些收入都歸功於與一家跨國製藥公司達成的研究協議，該協議根據其條款於2017年3月到期。

研究和開發費用主要包括我們的研究活動所產生的費用，包括開發我們的基因控制平臺和開發產品候選人，其中包括：

研究和開發費用按已發生的費用計算。今後將收到用於研究和開發活動的貨物或服務的預付款不予退還並資本化，即使在未來研究和開發沒有替代用途的情況下也是如此，直到提供相關的貨物或服務為止。

我們通常在整個研發項目中使用員工、顧問和基礎設施資源。我們按產品候選人或開發計劃跟蹤外包開發成本，但我們不將人員成本、其他內部成本或某些外部顧問成本分配給特定的產品候選人或開發項目。

下表按項目彙總了截至2019、2018和2017年12月31日終了年度的外部研究和開發費用以及未分配給方案的費用(千)：

我們預計，在可預見的將來，我們的研究和開發費用將增加，因為我們試圖推進我們的項目。此時，我們無法合理地估計或知道完成我們產品候選產品開發所必需的努力的性質、時間和估計成本。我們也無法預測，如果有的話，實質性的淨現金流入將在什麼時候開始銷售我們的產品候選人。這是由於與開發這類產品候選人有關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

這些變量中任何一個在臨牀前和臨牀發展中對我們的候選產品的開發結果的任何變化都可能意味着與開發這些產品候選產品相關的成本和時間上的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構推遲我們計劃中的臨牀試驗的開始，或者要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中經歷了明顯的延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成我們的產品候選產品的臨牀開發。

一般費用和行政費用主要包括行政、財務、信息技術和行政職能人員的薪金和其他相關費用，包括庫存報酬。其他重大費用包括不包括在研究和開發費用中的公司設施費用、與專利和公司事項有關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

我們預計，我們的一般和行政開支將增加在未來，因為我們增加我們的人數，以支持我們的持續研究活動和開發我們的產品候選人。

其他收入淨額包括我們的現金和現金等價物的利息收入、利息以及我們對有價證券投資的溢價和折扣的攤銷、扣除與我們設備融資安排有關的利息費用。

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的財務報表，這些報表是根據美國公認的會計準則(美國公認會計準則)編制的。這些財務報表的編制要求我們作出判斷和估計，以影響在我們的財務報表中報告的資產、負債、收入和支出的數額以及或有資產和負債的披露。我們的估計依據的是歷史經驗、已知的趨勢和事件以及在這種情況下被認為是合理的各種其他因素。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。在不斷的基礎上，我們根據環境、事實和經驗的變化來評估我們的判斷和估計。如果對估計數作任何重大修訂，其影響將從估計數變動之日起前瞻性地反映在財務報表中。

雖然我們的重要會計政策在本報告其他地方的財務報表附註中有更詳細的説明，但我們認為，在編制財務報表時使用的下列會計政策需要作出最重要的判斷和估計。

到目前為止，我們唯一的收入是合作和許可收入。我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，也不期望在可預見的將來從產品銷售中獲得任何收入。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的幾年裏，我們分別獲得了約200萬美元和210萬美元的收入，所有這些收入都歸功於我們與Incel的目標發現合作。在2017年12月31日終了的一年中，我們確認了110萬美元的收入，所有這些收入都歸功於與一家跨國製藥公司達成的研究協議，該協議已於2017年3月到期。

2018年1月1日，我們採用了會計準則編碼(ASC 606)，即與客户簽訂合同的收入(ASC 606)。ASC 606適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍內的合同除外，如租賃、保險、合作安排和融資工具。根據ASC 606，實體在客户獲得承諾的貨物或服務的控制權時確認收入，其數額反映了該實體為交換這些貨物或服務而期望得到的考慮。為了確定實體確定的安排的收入確認在ASC 606的範圍內，該實體執行以下五個步驟：

我們只適用於合同的五步模式時，我們很可能會收取我們有權得到的代價，以換取我們轉讓給客户的貨物或服務。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們將評估每個合同中承諾的貨物或服務，並確定那些是履行義務的貨物或服務，並評估每個承諾的貨物或服務是不同的。然後，當履行義務得到履行時，我們將分配給相應的履約義務的交易價格的金額確認為收入。

我們可以不時達成協議，這些協議屬於ASC 606的範圍。這些協議的條款通常包括向我們支付以下一項或多項：不可退還的、預先支付的許可費、預付的研究和開發服務、開發、監管和商業里程碑付款；以及特許產品淨銷售的特許使用費。每項付款都將產生許可和合作收入，但特許產品淨銷售的特許使用費除外，這些收入將被歸類為特許使用費收入。

我們分析我們的合作安排，以評估它們是否屬於ASC 808合作安排(“ASC 808”)的範圍，以確定這種安排是否涉及既積極參與活動，又面臨重大風險和回報的締約方開展的聯合經營活動，這些活動取決於此類活動的商業成功與否。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，我們首先確定哪些協作元素被認為在ASC 808的範圍內，哪些元素更能反映供應商與客户的關係，因此在ASC 606的範圍內。對於根據ASC 808核算的協作安排的要素，通常通過類比ASC 606來確定和一致地應用適當的識別方法。對於根據ASC 606進行核算的安排要素，我們採用上述五步模型。

與研究和開發有關的支出在所涉期間支出。研發費用包括與開發我們的基因控制平臺和產品候選者相關的內部和外部成本。研究和開發費用包括工資和福利、材料和用品、外部研究、臨牀前和臨牀開發費用、庫存補償費用和設施費用。設施費用主要包括租金分配、水電費、折舊和攤銷。

在某些情況下，我們必須向供應商支付不可退還的預付款，以支付將來將用於研發活動的貨物或服務。在這種情況下，不可退還的預付款被推遲並資本化，即使在研究和開發沒有替代的未來用途時，直到提供相關的貨物或服務為止。

我們記錄估計進行中的研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，我們分析正在執行的工作的進展情況，包括事件的階段或完成、收到的發票和費用。在確定任何報告所述期間結束時的應計餘額時，可能會作出重大判斷和估計數。實際結果可能與我們的估計不同。

我們可以在-許可的權利，開發和商業化的產品候選人.對於每一次許可內交易，我們評估我們是否獲得了流程或活動以及足以構成美國GAAP下定義的“業務”的輸入。在美國GAAP下定義的“業務”由應用於那些有能力創建輸出的輸入和過程組成。雖然企業通常有產出，但集成的一組活動不需要產出才能符合企業的條件。當我們確定我們沒有獲得足夠的程序或活動來組建一家企業時，任何預先支付的款項以及里程碑式的付款，都會立即作為在其發生期間獲得的研究和開發費用。

我們根據ASC 718，股票補償(“ASC 718”)對我們的股票進行補償。ASC 718要求所有以股票為基礎支付給員工和董事的款項，包括限制性股票單位的授予和股票期權授予，在基於授予日期公允價值的綜合業務報表中確認為支出。自2019年1月1日起，向其他服務供應商(稱為非僱員)發放的限制性股票單位和股票期權獎勵，是根據授標的授予日期公允價值計算的，並在我們在歸屬期間的綜合經營報表中支出。截至2018年12月31日，對非僱員的限制性股票單位和股票期權獎勵必須根據其歸屬日期公允價值在合併業務報表中確認為支出。本文利用Black-Soles期權定價模型對股票期權的公允價值進行了估計.在2016年6月30日之前，我們是一傢俬人公司，因此缺乏公司特有的歷史和隱含的波動性信息。因此，我們根據一組公開交易的同行公司的歷史波動來估計我們的預期股票波動，並期望繼續這樣做，直到我們有足夠的關於我們自己的交易股票價格波動的歷史數據為止。我們股票期權的期望值是用“簡化”的方法來確定的。截至2018年12月31日，授予非僱員的股票期權的預期期限等於期權授予的合同期限。自2019年1月1日起生效, 非僱員股票期權的期望值可以使用期權授予的合同期限或“簡化”方法確定。無風險利率是參照美國國債收益率曲線確定的，該曲線在授予時有效，期間大約等於預期的授標期限。預期股息率是基於這樣一個事實，即我們從未支付過現金紅利，也不期望在可預見的將來支付任何現金紅利。我們用普通股的價值來確定限制性股票獎勵的公允價值。

我們在相關服務期(一般為歸屬期)內，以直線方式向員工和非僱員支付股票獎勵的公允價值。我們説明沒收發生時的情況，而不是在授予時估計沒收。最終，在轉歸期內確認的實際費用將只適用於那些歸屬的選項。

在員工股票購買計劃下，貼現購買的補償費用採用Black-Soles模型來計算回溯條款的公允價值加上購買折扣，並被確認為發行期的補償費用。

對於包含基於業績里程碑的基於股票的獎勵，我們根據加速歸因模型記錄基於股票的補償費用。當基於業績的里程碑的實現很可能是基於截至報告日期的業績條件的預期滿意度時，管理層就會進行評估。對於某些以表現為基礎的獎項，儘管有任何根據績效為基礎的里程碑的歸屬，這些獎項在歸屬開始日期六週年時完全歸屬。此類獎勵的補償費用在六年的歸屬期內確認，除非管理層確定實現任何基於業績的里程碑是可能的，在這種情況下，費用會加快。

我們採用下列加權平均假設計算出批出當日股票期權的公允價值：

下表彙總了截至12月31日、2019年和2018年12月31日終了年度的業務結果，以及這些項目(以美元計)的變動情況(單位：千)：

在截至12月31日、2019年和2018年的年度中，我們確認了約200萬美元和210萬美元的收入，所有這些都歸功於我們與INTAL的目標發現合作。

研究和開發費用增加了約800萬美元，即16%，從2018年12月31日終了年度的5 020萬美元增加到2019年12月31日終了年度的5 820萬美元。下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日終了年度的研究和開發費用，以及這些項目的美元變動情況(單位：千)：

研究和開發費用的變化主要歸因於與推進我們領先的臨牀和臨牀前方案以及提高我們的內部能力有關的研究和開發活動，其中包括：

一般和行政費用增加了約530萬美元，即33%，從2018年12月31日終了年度的1620萬美元增加到2019年12月31日終了年度的2150萬美元。一般費用和行政費用的變化主要是由於員工相關費用的增加，包括工資、福利和基於股票的薪酬，主要是由於我們在一段時間內增加了員工人數。

其他收入淨額包括我們的現金和現金等價物的利息收入、利息以及有價證券溢價和折扣的攤銷，扣除與我們設備融資安排有關的利息費用。其他收入淨額從2018年12月31日終了年度至2019年12月31日終了年度淨收入增加，原因是2019年期間的平均現金餘額高於2018年。

下表彙總了我們截至2018年12月31日和2017年12月31日終了年度的業務結果，以及這些項目(以美元計)的變動情況(單位：千)：

在2018年12月31日終了的一年中，我們確認了大約210萬美元的收入，所有這一切都歸功於我們與INTAL的目標發現合作。在2017年12月31日終了的一年中，我們確認了110萬美元的收入，所有這些收入都歸功於與一家跨國製藥公司達成的研究協議，該協議已於2017年3月到期。

研究和開發費用增加了約830萬美元，即20%，從2017年12月31日終了年度的4 190萬美元增加到2018年12月31日終了年度的5 020萬美元。下表彙總了截至12月31日、2018年和2017年12月31日終了年度的研究和開發費用，以及以美元計的這些項目的變動情況(單位：千)：

研究和開發費用的變化主要歸因於與推進我們領先的臨牀和臨牀前方案以及提高我們的內部能力有關的研究和開發活動，其中包括：

一般和行政費用增加了約230萬美元，即16%，從2017年12月31日終了年度的1 390萬美元增加到2018年12月31日終了的年度的1 620萬美元。一般費用和行政費用的變化主要是由於僱員相關費用增加，包括工資、福利和基於股票的補償，主要原因是我們在一段時期內人員數量增加，以及2018年1月加入我們目標發現合作所涉及的某些基於業績的股票期權加速。

其他收入淨額包括現金和現金等價物利息收入、利息、溢價攤銷和有價證券折扣、扣除與設備融資安排有關的利息費用。2018年12月31日終了年度至2018年12月31日終了年度其他收入淨額的增加是由於2018年籌資活動導致現金、現金等價物和有價證券增加。

從成立到2019年12月31日，我們主要通過出售股票和與第三方的研究協議，包括我們與INCEL的合作，為我們的業務提供資金。

2017年7月20日，我們在表格S-3上向SEC提交了一份通用的貨架登記表，以便不時登記出售價值高達2.25億美元的普通股、優先股、債務證券、認股權證和/或一個或多個註冊發行的單位。貨架登記表已於2017年7月31日宣佈生效，並於2020年7月31日到期。此外，2017年7月，我們與考恩公司(Cowen&Company)或考恩公司(Cowen&Company，LLC)簽訂了一份上市銷售協議，根據該協議，我們可以根據這種通用貨架登記聲明，通過考恩(Cowen)出售我們普通股的股票，總髮行價高達5，000萬美元。

2019年4月，我們根據貨架登記表在兩次同時公開發行的股票中籌集了7 000萬美元的毛收入，然後扣除承保折扣和佣金，並提供了大約500萬美元的費用。

在截至2019年12月31日的一年中，根據我們與考恩達成的市場銷售協議，我們籌集了總額約90萬美元的總收入。

截至2019年12月31日，我們約3，190萬美元的普通股仍可根據市場銷售協議發行。

截至2019年12月31日，仍有9 090萬美元證券可根據貨架登記表發行。

截至2019年12月31日，我們擁有約9140萬美元的現金、現金等價物和有價證券。

在2020年1月，我們從我們的GBT合作中收取了2 000萬美元的預付款項，並在2020年2月從我們在牛津的定期貸款中提取了2 000萬美元(見本年度報告第二部分第8項關於表10-K的合併財務報表附註14)。

下表提供了截至2019、2018年和2017年12月31日、2019、2018年和2017年12月31日終了年度的現金流量信息(單位：千單位)：

在所有期間使用現金的主要原因是我們的淨虧損，調整了非現金費用和變化的組成部分的營運資本。

截至2019年12月31日終了年度用於業務活動的現金淨額為6 030萬美元，而2018年12月31日終了年度為4 030萬美元。用於經營活動的現金增加的主要原因是，2018年12月31日終了年度，我們繼續經營業務所產生的淨虧損增加了1 310萬美元，並在2018年12月31日終了的年度內獲得了收益，但在2019年沒有再次出現。

2018年12月31日終了年度用於業務活動的現金淨額為4 030萬美元，而2017年12月31日終了年度為4 470萬美元。用於經營活動的現金減少的主要原因是，2018年12月31日終了的年度，進入INTER目標發現協作時收到的收益。

投資活動所用現金淨額在2019年12月31日終了年度為1 170萬美元，而2018年12月31日終了年度為1 060萬美元。用於投資活動的現金增加的主要原因是，截至2019年12月31日的年度內購買財產和設備的金額為1 260萬美元，而2018年12月31日終了的年度為140萬美元，原因是我們在截至2019年12月31日的年度內新建了公司總部。這一數額被2019年12月31日終了年度有價證券到期日淨額80萬美元所抵消，而2018年12月31日終了年度的淨買入額為930萬美元。

2018年12月31日終了年度用於投資活動的現金淨額為1 060萬美元，而2017年12月31日終了年度為1 560萬美元。用於投資活動的現金減少的主要原因是，2018年12月31日終了年度有價證券淨購買額為930萬美元，而2017年12月31日終了年度的有價證券淨購買額為1 480萬美元，2018年12月31日終了年度的財產和設備採購淨額為140萬美元，而2017年12月31日終了年度的財產和設備採購額為80萬美元。

供資活動提供的現金淨額在2019年12月31日終了年度為6 600萬美元，而2018年12月31日終了年度籌資活動提供的現金淨額為6 910萬美元。2019年12月31日終了年度融資活動提供的現金主要是通過2019年4月結束的兩種同時公開發行的股票證券籌集到的淨收入6 500萬美元，通過使用我們的市場銷售協議籌集的淨收入80萬美元，通過我們的員工股票購買計劃出售普通股獲得的20萬美元收益，以及通過行使股票期權獲得的20萬美元收益，被我們的資本租賃義務項下的20萬美元支付所抵消。2018年12月31日終了年度的融資活動所提供的現金主要是由於2018年2月在承銷的公開發行中出售我們的普通股獲得的淨收入4 280萬美元，我們2018年2月的私人配售所得140萬美元，INCEL為加入我們的目標發現協作而進行的股權投資所得770萬美元，通過使用Our at--市場銷售機制獲得的淨收益1 660萬美元，以及行使僱員股票期權的60萬美元，被我們資本租賃義務項下的淨付款所抵消。

2018年12月31日終了年度，融資活動提供的淨現金為6910萬美元，而截至2017年12月31日止的年度，融資活動提供的現金淨額為3390萬美元。2018年12月31日終了年度，融資活動提供的現金淨額為6910萬美元。2018年12月31日終了的年度，財務活動提供的現金淨額為6910萬美元，主要是2018年2月在承銷的公開發行中出售我們的普通股獲得的淨收益，140萬美元來自我們2018年2月私募的收益，770萬美元可歸因於INTAL為加入我們的目標發現協作而進行的股權投資。1，660萬美元的淨收益通過使用我們在市場上的銷售設施，60萬美元來自行使員工股票期權，被我們的資本租賃義務的付款所抵消。2017年12月31日終了年度籌資活動提供的淨現金主要是由於我們的普通股在2017年4月私人配售，總收益為3 500萬美元，淨收益為3 260萬美元，員工股票期權的收益為180萬美元。

我們預計，我們的費用將增加與我們正在進行的活動，特別是當我們繼續臨牀試驗SY-1425，提出更多的產品候選人，如SY-5609通過臨牀前開發和臨牀試驗，尋求開發配套的診斷測試，用於我們的產品候選人，啟動新的研究和臨牀前開發項目，並尋求市場批准，任何產品候選人，我們成功地開發。此外，如果我們獲得任何產品候選人的營銷批准，我們預計將承擔與建立銷售、營銷、分銷和其他商業基礎設施以使這類產品商業化有關的大量商業化費用。我們需要為我們的持續業務獲得大量額外資金。如果我們不能在需要時或在優惠條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少、消除或取消我們的研究和開發項目，或我們的產品候選人未來的商業化權利。

我們相信，截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券，加上2020年1月從GBT收到的2，000萬美元的預付許可費，這些費用與我們於2099年12月加入鐮狀細胞病合作項目有關，以及我們在2020年2月從牛津提供的定期貸款下提取的2，000萬美元，將使我們能夠為我們計劃的運營費用和資本支出需求提供資金，直至2022年。我們未來的資金需求，無論是短期的還是長期的，都將取決於許多因素，包括：

確定潛在的產品候選者並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要許多年才能完成，而且我們可能永遠無法產生必要的數據或結果，以獲得營銷批准和實現產品銷售。此外，我們的產品候選人，如果獲得批准，可能不會取得商業成功。因此，我們需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。

在此之前，如果有的話，因為我們能夠創造大量的產品收入，我們期望通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排等多種方式來滿足我們的現金需求。只要我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外資本，我們的普通股股東的所有權權益就會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，則可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的公約，例如增加債務、作出資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的額外合作、戰略聯盟或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或產品候選人的寶貴權利，或者以對我們不利的條件授予許可。如果我們在需要時無法通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或今後的商業化努力，或授予我們開發和推銷我們本來希望開發和推銷的產品的權利。

我們沒有，在提交期間，我們目前也沒有任何表外安排，根據適用的證券交易委員會(SEC)的規定，規則。

2012年4月，頒佈了“2012年創業創業法”或“就業法”。“就業法”第107條規定，新興成長型公司(EGC)可利用1933年“證券法”第7(A)(2)(B)節規定的延長過渡期，以遵守新的或經修訂的會計準則。因此，環境管理委員會可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則不適用於私營公司為止。我們不可撤銷地選擇不利用這一漫長的過渡期，因此，我們將在其他上市公司需要採用這些準則的有關日期採用新的或經修訂的會計準則。

作為EGC，我們打算根據“薩班斯-奧克斯利法案”第404(B)節的規定，根據“薩班斯-奧克斯利法案”第404(B)節的規定，豁免提供關於我們財務報告內部控制制度的審計師認證報告，並豁免公共公司會計監督委員會可能通過的關於強制審計事務所輪換的任何要求，或對審計員報告提供有關審計和財務報表的補充信息，稱為審計員討論和分析。我們將繼續擔任EGC，直至(I)財政年度的最後一天，即每年總收入達10.7億元或以上的財政年度最後一天；(Ii)該財政年度的最後一天，即我們的首次公開募股(IPO)結束五週年後的最後一天；(Iii)在過去3年，我們發行超過10億元不可轉換債務的日期；或(Iv)根據證券交易委員會的規則，我們被視為一個大型加速提交人的日期。

我們面臨與利率變化有關的市場風險。我們對市場風險的主要風險是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資，包括現金等價物，以貨幣市場基金和有價證券的形式投資於美國國債或政府債務。然而，由於我們的投資組合期限的短期性質和我們投資的低風險狀況，我們相信市場利率的立即10%的變化不會對我們的投資組合的公平市場價值或我們的財務狀況或經營結果產生實質性影響。

我們還面臨與外幣匯率變化有關的市場風險。我們與位於亞洲和歐洲的供應商簽訂合同，某些發票以外幣計價。由於這些安排，我們會受到外幣匯率波動的影響。我們目前沒有對衝我們的外幣匯率風險。截至2019年12月31日，我們沒有以外幣計價的重大負債。

通貨膨脹通常會通過增加我們的勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對截至2019年12月31日的年度內我們的業務、財務狀況或經營結果有重大影響。

我們對Syros製藥公司的合併資產負債表進行了審計。(本公司)截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日，截至2019年12月31日終了的三年期間，相關的業務綜合報表、綜合虧損、可轉換優先股和股東權益及現金流量報表以及相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們認為，合併財務報表按照美國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的財務狀況，以及截至2019年12月31日的三年期間的經營結果和現金流量。

如合併財務報表附註2所述，由於採用了第2016-02號“更新會計準則”(“ASU”)、租約(主題842)和相關修正，公司在2019年改變了租賃會計方法。

如合併財務報表附註2所述，由於採用了會計準則更新(ASU)第2014-09號、與客户簽訂的合同收入(主題606)及相關修正，該公司在2018年改變了收入核算方法。

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法和證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得關於財務報表是否不存在重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。公司不需要對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有進行審計。作為我們審計的一部分，我們必須瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表示這種意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及評價財務報表的總體列報方式。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

	十二月三十一日			十二月三十一日
	2019			2018
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	41,441		$	49,886
有價證券		49,975			49,793
應收賬款和合同資產		20,158			—
預付費用和其他流動資產		2,649			1,417
限制性現金、流動部分		290			638
流動資產總額		114,513			101,734
財產和設備，淨額		15,210			3,861
其他長期資產		490			881
限制性現金，減去當期部分		3,086			290
使用權資產經營租賃		15,821			—
使用權資產融資租賃		858			—
總資產	$	149,978		$	106,766
負債和股東權益
流動負債：
應付帳款	$	5,853		$	3,309
應計費用		10,646			13,893
遞延收入，當期部分		5,739			1,926
遞延租金，當期部分		—			392
融資和資本租賃債務，當期部分		241			9
經營租賃債務，當期部分		1,037			—
流動負債總額		23,516			19,529
遞延租金，扣除當期部分		—			353
遞延收入，扣除當期部分		22,639			8,276
融資和資本租賃債務，減去當期部分		621			22
經營租賃債務，扣除當期部分		24,018			—
承付款和意外開支(見附註9)
股東權益：
優先股，面值0.001美元；2018年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日批准的10，000 000股；分別在2018年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日發行和發行的0股		—			—
普通股，票面價值0.001美元；2019年12月31日和2018年12月31日批准發行股票2億股；2019年12月31日和2018年12月31日發行和發行股票43，367，801和33，765，864股		43			34
額外已付資本		372,100			296,100
累計其他綜合收益(虧損)		24			(3	)
累積赤字		(292,983	)		(217,545	)
股東權益總額		79,184			78,586
負債和股東權益共計	$	149,978		$	106,766


	普通股				A系列可轉換優先股							累積
										額外		其他
	電話號碼		標準桿		電話號碼			標準桿		已付		綜合			累積			股東‘
	股份		價值		股份			價值		資本		(虧損)收益			赤字			衡平法
二零一六年十二月三十一日結餘		23,380,888	$	23		—		$	—	$	181,844	$	(9	)	$	(101,256	)	$	80,602
股票期權的行使及受限制股票獎勵的歸屬		449,896		—		—			—		1,799		—			—			1,799
通過私募發行普通股，扣除發行費用2 400美元		2,592,591		3		—			—		32,544		—			—			32,547
股票補償費用		—		—		—			—		4,419		—			—			4,419
其他綜合損失		—		—		—			—		—		(33	)		—			(33	)
淨損失		—		—		—			—		—		—			(54,010	)		(54,010	)
2017年12月31日		26,423,375	$	26		—		$	—		220,606	$	(42	)	$	(155,266	)	$	65,324
行使股票期權		214,533		—		—			—		626		—			—			626
向英特公司發行普通股，扣除發行成本100美元		793,021		1		—			—		7,647		—			—			7,648
在承銷的公開發行中發行普通股，扣除發行成本3 300美元		4,816,753		6		—			—		42,694		—			—			42,700
通過私募發行普通股		144,505		—		—			—		1,380		—			—			1,380
在市面發行普通股，扣除發行成本107美元		1,373,677		1		—			—		16,537		—			—			16,538
股票補償費用		—		—		—			—		6,610		—			—			6,610
其他綜合收益		—		—		—			—		—		39			—			39
淨損失		—		—		—			—		—		—			(62,279	)		(62,279	)
2018年12月31日餘額		33,765,864	$	34		—		$	—	$	296,100	$	(3	)	$	(217,545	)	$	78,586
行使股票期權		60,181		—		—			—		211		—			—			211
在承銷的公開發行中發行普通股和伴隨的認股權證，扣除發行成本4 600美元		8,667,333		9		—			—		60,350		—			—			60,359
在承銷的公開發行中發行優先股和伴隨的認股權證，扣除發行成本400美元		—		—		666			—		4,638		—			—			4,638
優先股轉換(1，000比1)		666,000				(666	)		—		—		—			—			—
在市場發行普通股，扣除發行成本100美元		180,787		—		—			—		799		—			—			799
根據“員工股票購買計劃”發行股票		27,386									161		—			—			161
認股權證的行使		250		—		—			—		2		—			—			2
股票補償費用		—		—		—			—		9,839		—			—			9,839
其他綜合收益		—		—		—			—		—		27			—			27
淨損失		—		—		—			—		—		—			(75,438	)		(75,438	)
2019年12月31日結餘		43,367,801	$	43		—		$	—	$	372,100	$	24		$	(292,983	)	$	79,184

	年終
	十二月三十一日
	2019			2018			2017年(作為調整)
經營活動
淨損失	$	(75,438	)	$	(62,279	)	$	(54,010	)
調整數，將淨損失與用於業務活動的現金淨額對賬：
折舊和攤銷		2,521			1,604			1,527
融資使用權資產攤銷		201			—			—
固定資產處置收益與租賃修改		(181	)		—			—
股票補償費用		9,839			6,610			4,419
有價證券溢價和折扣的攤銷淨額		(949	)		(642	)		(102	)
經營資產和負債的變化：
預付費用和其他流動資產		(783	)		(500	)		131
應收賬款		(20,158	)		—			867
其他長期資產		—			(34	)		(365	)
應付帳款		1,493			888			141
應計費用		(3,576	)		4,191			3,533
遞延收入		18,176			10,202			(550	)
業主的租客改善獎勵收益		7,237			—			—
經營租賃資產和負債		1,365			—			—
遞延租金和租賃獎勵		—			(355	)		(320	)
用於業務活動的現金淨額		(60,253	)		(40,315	)		(44,729	)
投資活動
購置財產和設備		(12,638	)		(1,384	)		(821	)
財產和設備處置收益		110			9			—
購買有價證券		(108,206	)		(96,768	)		(41,770	)
有價證券到期日		109,000			87,500			27,000
用於投資活動的現金淨額		(11,734	)		(10,643	)		(15,591	)
籌資活動
融資和資本租賃債務付款		(205	)		(50	)		(168	)
通過僱員福利計劃發行普通股的收益		211			626			1,799
通過行使認股權證發行普通股的收益		2			—			—
通過員工股票購買計劃發行普通股的收益		161			—			—
通過市面銷售協議發行普通股的收益，扣除發行成本		824			16,538			—
發行普通股及隨附認股權證的公開發行及私人認股權證的收益，發行成本淨額		60,359			51,970			32,306
發行可轉換優先股及隨附認股權證的公開發行收益，扣除發行成本		4,638			—			—
籌資活動提供的現金淨額		65,990			69,084			33,937
現金、現金等價物和限制性現金增加(減少)		(5,997	)		18,126			(26,383	)
現金、現金等價物和限制性現金(見附註6)
期初		50,814			32,688			59,071
期末	$	44,817		$	50,814		$	32,688
補充披露現金流動信息：
支付利息的現金	$	72		$	2		$	9
繳税現金	$	29		$	7		$	—

非現金投融資活動：
截至期間終了時已收到但未付的財產和設備	$	1,565		$	268		$	143
根據經營租賃獲得的資產	$	16,240		$	—		$	—
根據融資租賃獲得的資產	$	1,059		$	28		$	—
截至期末已發生但未付的遞延籌資費用	$	58		$	—		$	—
截至期末已發生但未支付的提供費用	$	23		$	—		$	13

賽羅斯製藥公司(“公司”)是一家於2011年11月成立的特拉華州公司，是一家生物製藥公司，旨在重新定義小分子控制基因表達的能力。

該公司面臨與其他早期公司類似的一些風險，包括對關鍵個人的依賴；用於治療人類疾病的藥物開發和商業化所固有的風險；來自其他公司的競爭，其中許多公司規模更大，資本狀況更好；與獲得和維持必要的知識產權保護有關的風險；以及需要獲得足夠的額外資金，為開發其產品候選產品和開展發現活動提供資金。如果該公司在需要時或在優惠條件下無法籌集資金，它將被迫推遲、減少、取消或取消其某些研究和開發項目的許可或其產品候選人未來的商業化權利。

2019年4月，該公司完成了兩次同時發行的公司股票的承銷公開發行，總共給公司帶來了7 000萬美元的總收入，然後再承銷折扣和佣金，並提供大約500萬美元的費用。在其中一次公開發行中，公司出售了其普通股的8，667，333股和附帶的A類認股權證(“認股權證”)，購買公司普通股的1，951，844股，總價為每股7.50美元和附證。在另一次公開發行中，公司出售了666股A系列可轉換優先股(“A系列股票”)和附帶的認股權證，購買公司普通股的166，500股，合併公開發行價格為每股7，500美元和附證。每一張證可立即行使，行使價格為每股8.625美元，但須在某些情況下作出調整，並將於2022年10月10日到期。在2019年11月期間，該公司根據其在市場上的銷售機制，向公眾發行並出售了共計180，787股普通股，其總收入為90萬美元。

本公司自成立以來，每年均錄得重大的淨營運虧損。預計至少在未來幾年內，該公司將繼續遭受巨大且不斷增長的淨運營虧損。截至2019、2018年和2017年12月31日，該公司的淨虧損分別為7，540萬美元、6，230萬美元和5，400萬美元。截至2019年12月31日，該公司累計虧損293.0美元。本公司沒有從產品銷售中獲得任何收入，也沒有完成任何產品候選產品的開發，而且可能永遠不會有一個產品候選人被批准商業化。該公司迄今主要通過出售股權證券和許可證及合作協議為其業務提供資金。該公司已投入大量的財政資源和努力，用於研究和開發，以及一般和行政開支，以支持這種研究和開發。公司的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對公司股東的權益和營運資本產生不利影響。該公司認為，截至2019年12月31日，其現金、現金等價物和可流通證券9 140萬美元將足以使該公司在這些綜合財務報表發佈日期後至少12個月內為其目前的運營計劃提供資金。

公司的合併財務報表是按照美國普遍接受的會計原則(“美國通用會計原則”)編制的。本説明中對適用指南的任何提及，都是指財務會計準則委員會(“FASB”)的會計準則編纂(“ASC”)和會計準則更新(“ASU”)中所載的權威的美國公認會計原則(GAAP)。

所附合並財務報表包括Syros製藥公司的賬户。其全資子公司Syros Securities Corporation是馬薩諸塞州的一家公司，由該公司於2014年12月成立，專門為自己買賣和持有證券，以及Syros製藥(愛爾蘭)有限公司，這是該公司於2019年1月成立的一家愛爾蘭有限責任公司。公司間的所有交易和餘額已在合併中消除。

按照美國通用會計準則編制財務報表需要管理層作出影響財務報表和所附附註中報告數額的估計和假設。管理層在選擇適當的財務會計政策和制定編制財務報表時使用的估計數和假設時考慮到許多因素。管理層必須在這一過程中運用重大判斷。此外，其他因素可能影響估計數，其中包括但不限於預期的業務和業務變化、與編制估計數所使用的假設有關的敏感性和波動性，以及歷史趨勢是否預期將代表未來的趨勢。管理人員的估計過程往往可能產生一系列可能合理的估計，管理人員必須選擇一個在合理估計範圍內的數額。在持續的基礎上，公司管理層評估其估計，其中包括但不限於與收入確認、股票補償費用、應計費用和所得税有關的估計數。實際結果可能與這些估計或假設不同。

運營部門被確定為企業的組成部分，其中有獨立的獨立財務信息可供首席經營決策者或決策小組評估，以決定如何分配資源和評估績效。公司的首席經營決策者是首席執行官。公司和首席運營決策者在一個運營部門查看公司的業務並管理其業務。該公司僅在美國經營。

本公司認為所有原始到期日為三個月或以下的高流動性票據在收購時均為現金等價物。現金等價物，包括投資於美國國債的貨幣市場基金，以及隔夜回購協議，按公允價值列報。公司在一家主要金融機構設有銀行賬户。

本公司無資產負債表外風險的金融工具，如外匯合約、期權合約或其他境外套期保值安排。可能使公司面臨集中信貸風險的金融工具主要包括現金等價物和有價證券。根據其投資政策，除美國政府發行的證券外，公司按信用評級、到期日、行業集團、投資類型和發行人限制對此類證券的投資金額。該公司沒有暴露於來自這些金融工具的信用風險的任何顯著集中。該公司的投資政策的目標，按優先順序，是安全和保持本金和流動性的投資，足以滿足現金流量的要求。

ASC 820，公允價值計量(“ASC 820”)，為以公允價值計量的工具建立了公允價值等級，將基於市場數據(可觀測輸入)的假設與公司自己的假設(不可觀測的輸入)區分開來。可觀察的輸入是市場參與者根據從獨立於公司的來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。不可觀測的輸入是反映公司對市場參與者在資產或負債定價中使用的投入的假設的投入。這些資料是根據在當時情況下所掌握的最佳資料而制訂的。

ASC 820將公允價值確定為交易所價格或退出價格，表示在市場參與者之間有秩序的交易中出售資產或為轉移負債而支付的金額。作為在公允價值計量中考慮市場參與者假設的基礎，ASC 820建立了三層公允價值等級，區分如下：

二級-報價以外的直接或間接可觀察到的投入，如市價、利率和收益率曲線。

第三級-使用公司制定的估計或假設開發的不可觀測的輸入，反映市場參與者將使用的投入。

如果估值是基於在市場上不那麼明顯或無法觀察的模型或投入，那麼確定公允價值就需要更多的判斷力。因此，對於被歸類為三級的工具，公司在確定公允價值時所行使的判斷程度最大。公允價值等級範圍內的金融工具水平是基於對公允價值計量具有重要意義的任何投入的最低水平。

現金和現金等價物、預付費用、其他流動資產、限制性現金、應付帳款、應計費用、遞延收入以及融資和經營租賃負債綜合資產表中所反映的賬面金額，由於其短期性質，近似於各自的公允價值。

財產和設備包括實驗室設備、計算機設備、傢俱和固定裝置以及租賃設備改進，所有這些均按成本列報，減去累計折舊。未改善或延長有關資產壽命的保養和修理支出記作已發生的費用。主要的改善項目作為財產和設備的增加而資本化。折舊和攤銷用直線法確認資產的估計使用壽命。

在建工程按成本計算，這涉及到尚未投入使用的租賃地改進的費用。在相關資產完成並投入使用之前，在在建工程上不記錄折舊費用。

當事件或情況的變化表明資產的賬面價值可能無法收回時，公司不斷評估長期資產的潛在減值。可收回性是通過將資產的賬面價值與預期的未來未貼現現金流量進行比較來衡量的。如果這些資產被視為減值，應確認的減值是以資產的賬面價值超過公允價值的數額來衡量的。本公司自成立至2019年12月31日止，沒有確認任何減值損失。

截至2019年12月31日，其他長期資產主要包括支付給負責公司sy-1425臨牀試驗的合同研究機構的預付款。2018年12月31日，其他長期資產主要包括支付給合同研究機構的預付款，該研究機構負責對sy-1425和sy-1365進行臨牀試驗。

到目前為止，該公司唯一的收入包括合作和許可證收入。本公司沒有從產品銷售中獲得任何收入，也不期望在可預見的將來從產品銷售中產生任何收入。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，該公司分別確認了約200萬美元和210萬美元的收入，所有這些收入都歸功於該公司與英特公司的目標發現合作。在2017年12月31日終了的一年中，該公司確認了110萬美元的收入，所有這些收入都歸功於與一家跨國製藥公司的研究協議，該協議已於2017年3月到期。

本公司根據ASC 606確認收入，與客户簽訂合同(“ASC 606”)。ASC 606適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍內的合同除外，如租賃、保險、合作安排和融資工具。根據ASC 606，實體在客户獲得承諾的貨物或服務的控制權時確認收入，其數額反映了該實體為交換這些貨物或服務而期望得到的考慮。為了確定實體確定的安排的收入確認在ASC 606的範圍內，該實體執行以下五個步驟：

該公司只對合同適用五步模式，而該實體很可能會收取它有權得到的報酬，以換取它轉讓給客户的貨物或服務。如果合同在開始時被確定在ASC 606的範圍內，公司將評估在該合同中承諾的貨物或服務，確定哪些貨物和服務是履約義務，並評估每一項承諾的貨物或服務是不同的。然後，當(或作為)履約義務得到履行時，公司將分配給相應履約義務的交易價格金額確認為收入。

如果公司在客户支付價款之前或在付款到期之前將貨物或服務轉讓給客户，公司將記錄一項合同資產，但不包括任何應收賬款。該公司在其合併資產負債表中將合同資產列為未開單應收賬款。公司將應收帳款記錄在向客户開單的款項上，公司對此有無條件的考慮權。公司對合同資產和應收賬款進行減值評估，到目前為止，沒有記錄任何減值損失。

公司可不時簽訂屬於ASC 606範圍內的協議。這些安排的條款通常包括向公司支付以下一項或多項：不可退還的預付許可費或預付的研發服務；開發、監管和商業里程碑付款；以及特許產品淨銷售的特許使用費。每項付款均產生許可和合作收入，但特許產品淨銷售的特許使用費除外，這些收入將被列為特許使用費收入。

該公司分析其合作安排，以評估它們是否屬於ASC 808合作安排(“ASC 808”)的範圍，以確定這種安排是否涉及既積極參與活動，又面臨重大風險和回報的各方開展的聯合經營活動，這些活動取決於這些活動的商業成功與否。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，公司首先確定哪些協作元素被認為在ASC 808的範圍內，以及那些更能反映供應商-客户關係的內容，因此在ASC 606的範圍內。對於根據ASC 808核算的協作安排的要素，通常通過類比ASC 606來確定和一致地應用適當的識別方法。對於根據ASC 606核算的安排要素，公司採用上述五步模式。

2018年1月1日之前，該公司根據ASC主題605-25、收入識別-多元素安排(“ASC 605-25”)中的指南，分析了具有多個交付成果的安排。根據ASC 605-25中的指南，公司評估了多種要素安排，以確定(1)安排中包含的可交付成果，以及(2)單個交付品是否代表單獨的會計單位，還是必須作為合併會計單位核算。這項評價涉及主觀判斷，要求管理層對個別交付品作出判斷，以及這些交付品是否與合同關係的其他方面分開。交付品被視為單獨的會計單位，條件是：(1)交付的物品對客户具有獨立價值；(2)如果安排包括相對於交付物品的一般返還權，則認為未交付物品的交付或履行是可能的，而且基本上在公司控制範圍內。

當ASC 605中的所有收入確認標準滿足該特定會計單位的所有收入確認標準時，該公司確認分配給每個會計單位的安排代價。如果交付品不代表單獨的會計單位，公司確認合併會計單位在未交付物品的合同或估計履約期內的收入，這通常是其研究和開發義務的期限。如果不存在明顯的業績模式或客觀可衡量的業績計量，則公司在預期完成其履約義務的期間內，或在完成對總體安排如此重要的最後行動後，在完成該行為之前，在直線基礎上確認該安排下的收入。相反，如果無法確定向客户提供服務的業績模式，並存在客觀可衡量的業績計量，那麼公司就會使用比例業績法確認這種安排下的收入。

在某些情況下，公司必須為將來將收到的用於研發活動的貨物或服務向供應商支付不可退還的預付款。在這種情況下，不可退還的預付款被推遲並資本化，即使在研究和開發沒有替代的未來用途時，直到提供相關的貨物或服務為止。

公司記錄估算的持續研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，公司分析正在進行的工作的進展情況，包括事件的階段或完成、收到的發票和費用。在確定任何報告所述期間結束時的應計餘額時，可能會作出重大判斷和估計數。實際結果可能與公司的估計不同。

本公司可授權開發和商業化產品候選人的權利.對於每一筆許可內交易，公司都會評估是否獲得了流程或活動，以及足以構成美國GAAP下定義的“業務”的輸入。在美國GAAP下定義的“業務”由應用於那些有能力創建輸出的輸入和過程組成。雖然企業通常有產出，但集成的一組活動不需要產出才能符合企業的條件。當公司認定它沒有獲得足夠的流程或活動來構成業務時，任何前期付款以及里程碑付款，都會立即作為在其發生期間獲得的研究和開發支出。

本公司根據ASC 718對其基於股票的賠償金進行核算，補償-股票補償(“ASC 718”)。ASC 718要求所有以股票為基礎支付給員工和董事的款項，包括限制性股票單位的授予和股票期權授予，在基於授予日期公允價值的綜合業務報表中確認為支出。自2019年1月1日起，對其他服務提供商(稱為非僱員)的限制性股票單位和股票期權獎勵的授予，是根據授予日期的公允價值計算的，並在公司在轉歸期間的綜合經營報表中支出。截至2018年12月31日，對非僱員的限制性股票單位和股票期權獎勵必須根據其歸屬日期公允價值在合併業務報表中確認為支出。公司使用Black-Schole期權定價模型估算股票期權的公允價值.在2016年6月30日之前，該公司是一傢俬人公司，因此缺乏公司特有的歷史和隱含波動信息。因此，該公司根據一組公開交易的同行公司的歷史波動性來估計其預期的股票波動，並預計將繼續這樣做，直到它掌握了關於其自身交易股票價格波動的充分歷史數據。公司股票期權的期望值是使用“簡化”的獎勵方法確定的，該方法符合“普通”期權的資格。截至2018年12月31日，授予非僱員的股票期權的預期期限等於期權授予的合同期限。自2019年1月1日起生效, 非僱員股票期權的期望值可以使用期權授予的合同期限或“簡化”方法確定。無風險利率是參照美國國債收益率曲線確定的，該曲線在授予時有效，期間大約等於預期的授標期限。預期股息收益率是基於公司從未支付過現金紅利，在可預見的將來也不會支付任何現金紅利的事實。公司利用其普通股的價值來確定限制性股票獎勵的公允價值。

公司在相關服務期(一般為歸屬期)內，以直線方式向員工和非僱員支付其股票獎勵的公允價值。公司對發生的沒收行為進行核算，而不是在授予時估計沒收額。最終，在轉歸期內確認的實際費用將只適用於那些歸屬的選項。

在員工股票購買計劃下，貼現購買的補償費用採用Black-Soles模型來計算回溯條款的公允價值加上購買折扣，並被確認為發行期的補償費用。

該公司對不確定的税收狀況使用一個更有可能比不確定的門檻來確認和解決不確定的税收狀況。對不確定的税收狀況的評估所依據的因素包括但不限於法律的變化、在報税表中採取或預期採取的税務立場的計量、受審計事項的有效解決、新的審計活動以及與税收狀況有關的事實或情況的變化。

適用於普通股股東的每股基本淨收益是通過將適用於普通股股東的淨收益除以該期間流通的加權平均股份計算的，而不考慮普通股等值。適用於普通股股東的每股稀釋淨收益是通過調整當期未償普通股等值的稀釋效應調整已發行加權平均股份計算的，採用國庫股法和中頻折算法確定。為計算適用於普通股股東的每股稀釋淨虧損，股票期權、未歸屬的限制性股票單位和認股權證被視為普通股等價物，但不包括在適用於普通股股東的每股稀釋淨虧損的計算中，因為其效果將是反稀釋性的；因此，適用於普通股股東的每股基本淨虧損和稀釋淨虧損在所述所有期間都是相同的。

在計算適用於所述期間普通股股東的攤薄每股淨虧損時，排除了下列普通股等價物，因為將其包括在內會產生反稀釋效應：

2019年12月31日終了年度、2018年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日終了年度，適用於普通股股東的每股淨虧損的加權平均普通股數分別為40，222，182股，32，656，237股和25，406，845股。

2019年4月，FASB發佈了ASU第2019-04號“對專題326金融工具的編纂改進-信貸損失、主題815、衍生工具和套期保值”和主題825(“ASU 2019-04”)。ASU 2019-04澄清了ASC 236下計量信貸損失的會計處理方法，並進一步澄清了以前發佈的最新情況，包括ASU 2017-12、衍生工具和套期保值(主題815)：有針對性地改進套期保值活動會計和ASU 2016-01，金融工具-總體(分議題825-10)：金融資產和金融負債的確認和計量。ASU 2019-04適用於2020年12月15日以後的財政年度，包括這些財政年度內的中期。允許提前收養。該公司目前正在評估新標準，但預計ASU 2019-14將不會對其合併財務報表和相關披露產生重大影響。

2018年11月，FASB發佈了ASU No.2018-18，“合作安排”(主題808)：澄清主題808與主題606“客户合同收入”(“ASU 2018-18”)之間的互動。ASU 2018-18(1)澄清，協作安排參與方之間的某些交易應在ASC 606下核算，當協作安排參與者是賬户單位範圍內的客户時，(2)在ASC 808中添加賬户單元指南，以便在實體評估協作安排或安排的一部分是否在ASC 606的範圍內時，與ASC 606保持一致；(3)當協作安排參與者涉及與第三方沒有直接關係而不是客户的交易時，不得將交易與收入一併提交。該標準將對2019年12月15日以後的財政年度和這些財政年度內的過渡時期生效，並允許儘早採用。該公司目前正在評估採用ASU 2018-18對其合併財務報表和相關披露的影響。

2018年8月，FASB發佈了ASU第2018-13號“公允價值計量”(主題820)(“ASU 2018-13”)，其中規定了對專題820下經常性和非經常性公允價值計量披露要求的修改。ASU 2018-13適用於2019年12月15日以後的財政年度和中期。ASU 2018-13的規定，包括未實現損益的變化，用於制定三級公允價值計量的重大不可觀測投入的範圍和加權平均數，以及計量不確定度的説明説明，僅需在最初採用的財政年度提出的最近的中期或年度期間前瞻性適用。ASU 2018-13中的所有其他修正案將追溯適用於自其生效之日起提交的所有期間。允許在ASU 2018-13號文件發佈後儘早通過。該公司目前正在評估新標準，但預計ASU 2018-13不會對其合併財務報表和相關披露產生重大影響。

2016年2月，FASB發佈了ASU No.2016-02，ACT 842(主題842)(“ASC 842”)，適用於所有租約，並要求承租人在資產負債表上記錄大部分租約，但以類似於前一標準的方式確認費用。ASC 842適用於2018年12月15日以後的財政年度和該年的中期，因此，自2019年1月1日起對該公司生效。要求各實體對財務報表中最早的比較期開始後存在或簽訂的租賃採用經修改的追溯採用辦法。禁止完全追溯申請。修改後的追溯辦法包括一些可供選擇的實際權宜之計，主要側重於在ASC 842生效日期之前開始的租賃，包括繼續核算根據先前指導意見在生效日期之前開始的租約，除非修改租約。2018年7月，FASB發佈了ASU第2018-11號“租約：有針對性的改進”，澄清了ASC 842，併為公司提供了一種可選的過渡方法。可選的過渡方法允許公司在2019年1月1日採用ASC 842，並在收養期間記錄相關收益的累計跟蹤。該公司於2019年1月1日採用了ASC 842，並選擇使用實際權宜之計，因此，公司只提供截至收養日期的使用權、資產和租賃負債，此外，公司還選擇不對1月1日前執行的租賃進行重新評估。, 2019年通過日期。公司還為其經營和融資租賃選擇了ASC 842規定的實用權宜之計，並將在執行適用的租約時將租賃和非租賃部分結合起來。新標準的主要影響，在採用日期，是記錄使用權，資產和租賃的經營租賃公司的前辦公室和實驗室設施在620紀念大道，馬薩諸塞州。截至2019年1月1日，該公司記錄了(I)220萬美元的租賃負債，其中110萬美元被歸類為短期，110萬美元被列為長期，這是截至收養日的剩餘租賃付款的現值，按10%的增量借款率折現；(Ii)一項約150萬美元的長期使用權資產，相當於220萬美元的租賃負債，按約70萬美元的遞延租金調整後計算。該公司還有兩份非物質資本租賃，截至通過之日，這些租賃被歸類為融資租賃，相關資產在公司綜合資產負債表中作為財產和設備淨額的一部分入賬。

2018年6月，FASB發佈了ASU第2018-07號“薪酬-股票補償”(主題718)：改進非僱員股票支付會計(“ASU 2018-07”)。ASU 2018-07的目標是簡化非員工股票支付的會計核算，使之與員工股票支付的會計核算相一致，包括在授予日期確定獎勵的公允價值，以及確認截至各自歸屬日期的基於股票的補償費用。新標準還要求公司選擇在預期期限或合同期限內衡量對非僱員的獎勵，並選擇估計沒收額或沒收發生的情況。ASU 2018-07適用於2018年12月15日以後開始的財政年度和中期財政年度，並將採用經修改的追溯辦法，累計跟蹤記錄入股分類裁決的留存收益，但截至通過之日尚未確定計量日期。公司從2019年1月1日起採用ASU 2018-07，而新標準的採用對公司的合併財務報表和相關披露沒有重大影響。

2019年12月17日，該公司與全球血液治療公司簽訂了一項許可和合作協議(“GBT協作協議”)。(“GBT”)，根據該協議，雙方同意開展一項研究合作，以發現誘發胎兒血紅蛋白的新靶點，以便為鐮狀細胞病和β地中海貧血開發新的小分子治療方法。研究期(“研究期”)最初為期三年，經雙方同意，最多可延長兩(2)年。

根據GBT合作協議的條款，GBT同意向該公司支付2 000萬美元的預付款項，這筆款項是在2020年1月收取的。GBT還同意按照商定的研究預算償還公司的全職員工和非現金支付的成本和費用，預計在最初的研究期間，該預算總額約為4，000萬美元。

該公司授予GBT一項選擇權(“選擇權”)，根據相關的知識產權和公司的技術訣竅，獲得獨家的、全球範圍的許可證，並有權獲得再許可。該公司的技術是通過合作開發、製造和商業化合作產生的任何化合物或產品而產生的。GBT可在下列期間內的任何時間行使選擇權：(1)從(A)GBT指定第一批產品候選人進入研究新藥應用-使能研究-的日期開始；或(B)如果在研究任期屆滿時沒有指定該候選人，則為研究任期屆滿之日，及(Ii)至180歲止。^TH研究期限期滿或提前終止後的第二天。GBT行使這一選擇權須根據反壟斷法的要求向適用的反托拉斯當局提交任何要求的文件，並滿足任何適用的反托拉斯條件。

如果gbt行使其選擇權，該公司可獲得高達315.0百萬美元的期權行使，開發，監管，商業化和銷售為基礎的里程碑，每個產品候選人和產品產生的合作。

該公司還將有權獲得按日曆年任何產品淨銷售額的百分比計算的按日曆年淨銷售額百分比計算的按日曆年淨銷售額百分比計算的按日曆年淨銷售百分比計算的按日曆年淨銷售百分比計算的按比例

任何一方可因另一方未治癒的重大違約或無力償債而終止GBT合作協議，並在某些其他特定情況下，在規定的通知和補救期限內終止。GBT可單方面終止GBT合作協議的全部內容，如果該通知是在研究期內交付的，則在研究期內向公司提前9個月的書面通知時，GBT可單方面或不因任何原因單方面終止該協議。如果該通知是在研究期限到期或終止後發出的，則GBT可以單方面終止該協議的全部內容。

該公司分析了GBT合作協議，並得出結論認為，它代表了ASC 606範圍內與客户的合同。

該公司確定了一項單一的業績義務，其中包括(一)GBT在初始研究期間將獲得的非排他性研究許可，以及(二)在初始研究期間提供的研究和開發服務。GBT合作協議包括該選項。該期權不提供GBT在不加入GBT協作協議的情況下將獲得的實質性權利，主要是因為期權行使費至少等於基礎貨物的獨立銷售價格。非排他性研究許可是不明確的，因為如果沒有合同中單獨識別的研究和開發服務，GBT就無法從許可證中受益。非排他性研究許可證只允許GBT評估根據研究計劃開發的候選化合物，或者在研究期間進行分配給它的工作。如果沒有公司提供的研究和開發服務，包括提供數據包信息，GBT就不能從非獨家研究許可證中獲取任何好處。因此，這兩項承諾是對聯合產出的投入(提供數據包，使GBT能夠作出選擇權行使決定)，並被捆綁成一個單一的績效義務(非獨家研究許可證和研發服務績效義務)。

最初確定的總交易價格約為6，000萬美元，其中包括2，000萬美元的預付、不可退還和不可信的技術訪問費和大約4，000萬美元的員工和外部研究和開發費用。“全球貿易壁壘合作協定”還規定了發展和監管里程碑，只有在行使選擇權之後才能支付，因此在一開始就被排除在交易價格之外。公司將在每個報告期結束時重新評估交易價格，當不確定事件得到解決或其他情況發生變化時。

ASC 606要求實體只有通過將承諾的商品或服務轉讓給客户來滿足性能義務時才能確認收入。當客户獲得控制時，商品或服務被視為轉讓。由於非排他性研究許可證和研發服務是一項績效義務，公司已確定將在一段時間內履行其績效義務，因為GBT接受服務的好處，因為該安排的總體目的是由公司履行服務。公司將確認與績效義務相關的收入，因為研究和開發服務是以投入方式提供的，這取決於與研發活動相關的成本以及未來為履行績效義務而預期發生的成本。控制權轉移發生在這段時間內，是在履行履行義務方面取得進展的最佳尺度。

截至2019年12月31日，公司記錄的應收賬款餘額為2 000萬美元，遞延收入為2 000萬美元，其中450萬美元和1 550萬美元分別列為遞延收入、當期部分和遞延收入，扣除公司的合併資產負債表。2020年1月，收到了2 000萬美元的付款。

在截至2019年12月31日的年度內，GBT合作協議沒有確認任何收入。

2018年1月，該公司與INCEL簽訂了目標發現、研究協作和選擇協議(“INTER協作協議”)，並於2019年11月修訂了InCES協作協議。根據國際細胞合作協議，該公司正在利用其專有基因控制平臺來確定以骨髓增生性腫瘤為重點的新的治療目標，INCEL已經獲得了在全世界範圍內獲得知識產權的獨特權利，這是由於合作開發和商業化針對多達7個經驗證的目標的治療產品。對於INCEL所行使的每一項選擇，INCEL將擁有全世界獨有的權利，使用許可的知識產權開發治療產品並將其商業化，以調整所選擇的目標。根據“合作協議”的條款，INCEL預先支付公司1，000萬美元，包括250萬美元現金和750萬美元預付研究資金(“預付研究金額”)。公司根據“合作協議”開展的活動受聯合研究計劃的制約，在某些例外情況下，INCEL負責資助公司根據研究計劃開展的活動，包括超出預付研究金額的數額。

2018年1月，該公司還與INTER簽訂了一項股票購買協議(“股票購買協議”)，以1 000萬美元的總收購價格購買了該公司普通股的793，021股，每股12.61美元。根據“股票購買協議”的條款，在緊接“股票購買協議”日期之前的15個交易日期間，這些股票是以比公司普通股股份的體積加權銷售價格高出30%的溢價購買的。

該公司分析了INTER協作協議，並得出結論認為它代表了ASC 606範圍內與客户的合同。

該公司確定了一項單一的履約義務，其中包括：(一)INCEL保留的研究許可證，只要仍有未行使的選擇權(“研究許可證”)和(二)在研究期間提供的研究和開發服務。INCES合作協議包括以下選項：(X)獲得更多時間對指定為確定驗證目標的某些目標行使許可選項；(Y)獲得對每個經驗證的目標的許可權利，這兩項權利在公司管理層都不認為是物質權利，因此在成立時不屬於履約義務。

開始時，總成交價確定為1 230萬美元。經過2019年11月的修訂後，目前的總成交價為1，280萬美元，其中包括一筆250萬美元的預付和非信用付款、750萬美元的預付研究金額和230萬美元根據“股票購買協議”進行的股權投資支付的溢價和50萬美元的額外補償。該公司將合同修訂作為一項修改加以解釋，彷彿它是現有合同的一部分，因為剩餘的貨物和服務並不不同，因此構成在修訂之日部分得到履行的單一履約義務的一部分。這項額外的考慮將在完成工作的基礎上被確認為百分之一。

INCES合作協議還規定了發展和監管里程碑，只有在行使選擇權之後才能支付，因此在一開始就被排除在交易價格之外。公司打算在每個報告期結束時重新評估交易價格，當不確定事件得到解決或其他情況發生變化時。

公司確認與業績義務有關的收入，因為研究和開發服務是使用輸入方法提供的，根據與研究和開發活動有關的成本以及為履行業績義務而預期在未來發生的費用。控制權轉移發生在這段時間內，是在履行履行義務方面取得進展的最佳尺度。

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的這幾年中，該公司根據Incel合作協議分別確認了200萬美元和210萬美元的收入。截至2019年12月31日，該公司已遞延了約840萬美元的未繳收入，其中130萬美元和710萬美元分別列為遞延收入、當期收入和遞延收入，扣除公司合併資產負債表上的當期部分。

2014年11月，該公司與一家跨國製藥公司簽訂了一項研究協議，目的是為自身免疫性疾病中的免疫細胞超級促進劑和轉錄目標定位。公司確認了根據協議執行的每個項目的已完成業績收入，因為公司沒有能力合理估計履約期，每個項目的最後研究報告對總體安排具有重要意義。根據該協議，該公司在截至2017年12月31日的年度內確認收入為110萬美元。根據研究協議的條款，這項研究協議將於2017年3月31日自動終止。

下表列出2019年12月31日終了年度合同資產和負債的變動情況(單位：千)：

遞延收入發生變化的原因是，在2019年12月執行“全球電信技術合作協定”之後，增加了2 000萬美元的遞延收入，並記錄了應支付的2 000萬美元的預付款項，以及從“INCEL協作協定”修正案中增加了20萬美元已發生但未開票的考慮因素。這些收入因根據“國際細胞合作協定”確認的200萬美元收入而被抵消。

現金等價物是一種流動性很強的投資，在購買時很容易轉換為原始期限為三個月或更短的現金。有價證券是指購買時原始到期日超過90天的證券。公司將這些有價證券歸類為可供出售的證券，並以公允價值記錄在所附的合併資產負債表中。未實現損益包括在累計的其他綜合損失中。票面價值的溢價或折扣在標的證券的生命週期內攤銷到其他收入。

可供出售的現金等價物和有價證券包括以下截至2018年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的現金等價物和可流通證券(千)：

證券雖然可以出售以滿足經營需要或其他目的，但一般都是在到期時持有的。出售證券的成本是根據具體的識別方法確定的，目的是記錄已實現的損益。在2019、2018年和2017年12月31日終了的年度內，投資銷售沒有實現損益，除公允價值暫時下降外，沒有對投資進行調整。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，所有有價證券的到期日都不到12個月。

截至2019年12月31日，該公司沒有持有任何未變現虧損的證券。

截至2018年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日按公允價值計量的資產如下(千)：

截至2019年12月31日，該公司有340萬美元的限制性現金，其中30萬美元被列為短期現金，310萬美元被列為公司綜合資產負債表上的長期現金。

截至2019年12月31日，該公司2015年租賃信用證(見注9)被列為公司綜合資產負債表上的當前信用證。

在執行2019年租約方面(見注9)，公司必須向房東提供金額為310萬美元的信用證，該信用證將在2019年租約到期或提前終止95天后到期。在某些條件下，該公司有權在2023年10月將信用證金額減至210萬美元。截至2019年12月31日，310萬美元的信用證被列為公司綜合資產負債表上的長期限制性現金。

2018年12月31日，該公司有90萬美元的限制性現金，其中60萬美元被列為短期現金，30萬美元被列為公司綜合資產負債表上的長期現金。

2018年8月，該公司與第三方簽訂了一項與其產品候選產品相關的製造服務的製造協議。根據製造協議的條款，該公司必須提供價值60萬美元的信用證。2019年10月，該第三方製造商根據製造協議的條款，從信用證中釋放了該公司。與此有關的是，該公司全額收取了60萬美元，信用證也不再拖欠。

下表提供了合併資產負債表中報告的現金、現金等價物和限制性現金的對賬情況，該表與截至2019、2018、2017和2016年12月31日、2019、2018、2017和2016年現金流量表所列數額之和(千)相加：

截至12月31日、2019年、2018年和2017年的折舊費用，包括兩個非物質資本租賃的折舊費用，分別為250萬美元、160萬美元和150萬美元。在採用ASC 842之前，辦公設備包括2018年12月31日終了年度以資本租賃方式記錄的約10萬美元的資產。

應計費用包括截至2019年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的下列費用(千)：

2015年3月，該公司在馬薩諸塞州劍橋簽訂了約21 488平方英尺可出租辦公室和實驗室的經營租賃(“2015年租賃”)，租賃期限從2015年8月開始，到2020年10月結束。2015年的租賃費不斷上升，該公司在租期內以直線方式記錄租金費用，包括任何免租期。2015年租賃包括以租户津貼形式提供的某些租賃獎勵措施。在採用ASC 842之前，公司將使用租户津貼進行的這些改進資本化為固定資產，並確定了在佔用時延遲租賃獎勵的負債。公司將這些獎勵記作遞延租金的一部分，並攤銷這些獎勵，作為租賃期間租金費用的減少。有關固定資產按預期租賃期攤銷。自2019年1月1日起，在採用ASC 842時，公司記錄的使用權資產負債和租賃負債分別為150萬美元和220萬美元，剩餘的延期租金和租户津貼獎勵包括在使用權資產內的抵銷餘額。

2019年11月1日，該公司與房東提前終止了2015年租約。根據終止協議，2015年租約於2019年12月31日終止，而不是按照2015年租約的設想於2020年10月31日終止。

該公司根據ASC 842審查了2015年租約的提前終止，並確定提前終止導致了對2015年租約的修改。該公司重新計算了截至2019年11月1日修改日期的使用權資產和租賃負債，導致租賃負債和使用權資產為20萬美元，並因修改而獲得10萬美元的收益，其中包括持續經營造成的損失。截至2019年12月31日，2015年租約已終止，截至該日，與2015年租賃有關的所有債務均已全額清償，沒有剩餘餘額。

2019年1月8日，該公司在馬薩諸塞州劍橋簽訂了約52，859平方英尺的租約(“2019租約”)，租期從2019年1月開始，到2030年2月結束。本公司可選擇將租期延長一次，為期十(10)年。2019年的租賃費不斷上升，公司在2019年租期內以直線方式記錄租金費用，包括任何免租期。2019年的租賃包括以租户津貼形式的某些租賃獎勵措施。2019年的租約還包括一個減免期，在此期間，該公司在2020年3月之前不需要每月支付租金。

在執行2019年租約方面，公司必須向房東提供金額為310萬美元的信用證(見注6)。

該公司決定，為適用ASC 842，2019年租賃的開始日期為2019年5月1日。該公司在2019年5月1日租賃開始之日記錄了1580萬美元的使用權資產和租賃負債，增量借款利率為9.3%，扣除租户津貼後預計將收到930萬美元。該公司正在攤銷租户津貼，以抵消2019年租賃期間的租金費用，從租賃開始之日起，按直線計算。在公司的綜合資產負債表上，截至2019年12月31日，公司將100萬美元的租賃負債列為短期負債，2 400萬美元的租賃負債為長期負債。

該公司選擇了ASC 842規定的實用權宜之計，因此在確定2019年租賃的使用權、資產和租賃負債時，將所有租賃和非租賃部分合並在一起。

2019年3月，該公司簽訂了設備租賃協議(“設備租賃”)，期限為48個月。在期限結束時，本公司有權返還租賃設備，延長租賃期限，或按設備當時的公平市價購買設備。該公司根據ASC 842將設備租賃列為融資租賃，並在執行設備租賃時記錄了一項融資租賃使用權資產和相應的融資租賃負債約100萬美元。

以下是截至2019年12月31日按營業和融資租賃負債的賬面價值調節的年度未貼現現金流量的到期日分析(千)：

下表概述了截至2019年12月31日公司經營和融資租賃的總租賃成本以及這些租賃的加權平均信息(千)：

在自2019年1月1日起採用ASC 842之前，該公司在ASC 840的指導下對其租約進行了核算，因為該公司的經營要麼是根據不斷升級的租金或資本記錄在資產負債表上的負債，然後記入固定資產，然後在租賃期限內攤銷。

截至2018年12月31日，該公司的遞延租金為40萬美元，當期租金為40萬美元，扣除當期部分的遞延租金為40萬美元，所有這些都歸因於我們2015年的租賃。

該公司記錄了截至2018年12月31日和2017年12月31日與2015年租賃相關的年度租金90萬美元。

2015年9月，該公司與TMRC公司簽訂了獨家許可證協議。(“TMRC”)在北美和歐洲開發達米巴蘿蔔素並將其商業化，用於治療癌症。這一協議於2016年4月得到修正和重申。

作為這個許可證的交換，該公司同意支付100萬美元的預付款項，其中50萬美元是在協議執行後於2015年9月支付的，其餘50萬美元是在2016年5月支付的。根據該協議，該公司還有義務在成功實現臨牀和監管里程碑後支付款項，每項指標總計約1 300萬美元，定義為一種獨特的腫瘤類型。2016年9月，該公司向TMRC支付了100萬美元，用於在SY-1425的第二階段臨牀試驗中成功地給第一位患者注射藥物，從而實現了一個發展里程碑。此外，該公司有義務按國家和副產品向TMRC支付一位數的專利使用費，其淨產品銷售額為SY-1425，使用的是專有技術和北美及歐洲TMRC授權的專利。

該公司還與TMRC簽訂了一項供應管理協議，根據該協議，該公司同意向TMRC支付生產的每公斤sy-1425活性藥物成分的費用。在截至12月31日、2019年和2018年12月31日終了的年度內，沒有根據供應管理協議付款。

該公司不是任何訴訟的當事方，也沒有為截至2019年12月31日或2018年12月31日的任何訴訟責任設立應急準備金。

在2019年4月9日，該公司完成了兩次同時承銷的股票公開發行。在第一次公開發行中，公司出售其普通股的8，667，333股和附帶的A類認股權證(“認股權證”)，購買公司普通股的1，951，844股，總價為每股7.50美元，並附狀。在第二次公開發行中，公司出售了666股A系列可轉換優先股(“A系列優先股”)和附帶的認股權證，購買公司普通股的166，500股，合併公開發行價格為每股7，500美元和附證。這些發行導致公司的總收入總額為7 000萬美元，在承保折扣和佣金之前，公司應支付的費用約為500萬美元。

2019年11月，A系列優先股666股全部轉換為666 000股普通股。截至2019年12月31日，我們的A系列優先股還沒有上市。

每一張證的普通股每股行使價格為8.625美元，但須在某些情況下加以調整，並將於2022年10月10日到期。除某些例外情況外，每一張逮捕證均可立即行使，但除某些例外情況外，持有人不得行使公司普通股股份的授權書，但須在緊接實施該授權書之前或之後，持有人連同其附屬公司及其他歸屬各方將擁有公司當時發行及未發行的普通股股份總數的4.99%以上。這一百分比可在持有人選舉時更改為更高或更低的百分比，在向公司發出61天的通知後。

該公司根據ASC 480的規定評估A系列優先股和責任或股權分類權證，區分負債和股本，並確定股權處理是適當的，因為A系列優先股和認股權證都不符合責任文書的定義。

A系列優先股不能強制贖回，也不包含以可能需要資產轉讓的方式回購公司控制之外的股份的義務。此外，公司決定將A系列優先股記錄為永久權益，而不是臨時股本，因為同等和更多次級股權的持有人在發生導致贖回的事件或公司控制的贖回事件時有權得到同樣形式的考慮。

此外，由於A系列優先股6.57美元的有效轉換價格低於發行日7.50美元公司普通股的公允價值，公司確定A系列優先股包括有利的轉換功能。該公司計算的有利轉換特徵約為60萬美元，在發行時被記為A系列優先股的折扣。

認股權證被歸類為永久股權的組成部分，因為它們是獨立的金融工具，可合法分離，可與發行的普通股分開行使，可立即行使，不包含公司回購其股份的義務，並允許持有人在行使時獲得固定數量的普通股。此外，認股權證並沒有提供任何價值或回報的保證。該公司使用Black-Schole期權定價模型對認股權證進行估值，並確定購買該公司普通股2，118，344股的公允價值為900萬美元。對估值模型的關鍵投入包括平均波動率為86.06%，預期期限為3.5年。

截至2019年12月31日，購買2，118，094股普通股的認股權證已發行，仍未行使。

2016年股票激勵計劃(“2016計劃”)於2015年12月15日獲得董事會通過，並於2016年6月17日獲得股東批准，並於2016年7月6日公司首次公開發行(IPO)結束後生效。“2016年計劃”取代了“2012年股權激勵計劃”(“2012年計劃”)。根據“2012年計劃”尚未落實的任何備選辦法或裁決仍未落實和有效。根據2016年計劃，公司可以授予激勵股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票、限制性股票單位和其他基於股票的獎勵。根據“2016年計劃”保留髮行的公司普通股的數量在每個日曆年的第一天，即2025年曆年，自動增加，數額至少等於(I)1600 000股普通股，(Ii)截至該日止普通股流通股的4.0%，或(Iii)董事會規定的較小數額。如果發生股票分拆、股票分紅或公司資本化的其他變化，這一數字將受到調整。從2019年1月1日開始的歷年，根據“2016年計劃”保留髮行的股票數量增加了1350634股。截至2019年12月31日，根據“2016年計劃”，仍有2，125，238股可供今後發行。根據2016年計劃，股票期權在授予之日不得低於公允價值。

2016年職工股票購買計劃(“2016 ESPP”)於2015年12月15日獲得董事會通過，並於2016年6月17日獲得股東批准，並於2016年7月6日IPO結束時生效。根據2016年ESPP保留髮行的公司普通股的數量在截止2025年曆年的每個日曆年的第一天自動增加，數額至少等於(I)公司普通股的1，173，333股，(Ii)公司在適用年度第一天發行的普通股總數的1.0%，和(Iii)公司董事會確定的數額。在2019年1月1日開始的歷年內，根據2016年ESPP計劃保留髮行的股票數量增加了337，658股。截至2019年12月31日，根據2016年ESPP，仍有1，395，028股可供未來發行。

股票期權協議的條款，包括歸屬要求，由董事會決定，但須符合“2016年計劃”的規定。公司所批出的股票期權授權證一般為期四年，其中25%歸屬於歸屬生效日期一週年，而75%則在餘下3年按月按比例歸屬。此類獎勵的合同期限為十年，從贈款之日起算。

公司已授予管理層股票期權，其歸屬在達到基於業績的標準後會加快。里程碑事件是特定於公司的公司目標，包括但不限於某些臨牀發展里程碑和公司執行其公司發展和融資戰略的能力。基於加速屬性模型的基於績效的股票期權相關的基於股票的補償費用被識別。當基於業績的里程碑的實現很可能是基於截至報告日期的業績條件的預期滿意度時，管理層就會進行評估。儘管根據基於業績的里程碑的實現進行了任何歸屬，但此類獎勵完全適用於歸屬開始日期六週年。在截至12月31日、2019年和2018年12月31日終了的年份中，該公司記錄了額外的基於股票的補償費用分別為40萬美元和20萬美元，這分別與加速歸屬與於2019年12月加入GBT協作協議有關的某些股票期權有關。截至2019年12月31日，與管理層基於業績的股票期權相關的未確認股票補償費用為40萬美元，預計確認期為2.9年。

該公司已授予一名顧問購買75，000股普通股的選擇權，該顧問完全是以業績為基礎的標準。截至2019年12月31日，這些基於性能的標準都沒有達到.截至2019年12月31日，與這一備選辦法有關的未確認補償費用為30萬美元，剩餘合同期限為6.7年。

截至2018年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的股票期權狀況以及截至2019年12月31日終了年度的變化概述如下：

截至12月31日、2019年、2018年和2017年為止的年度內，股票期權的內在價值分別為20萬美元、140萬美元和460萬美元。

截至2019年12月31日，與員工非既得股票期權相關的未確認補償費用總額為1，200萬美元，其中不包括那些以實現業績里程碑為條件的股票期權贈款，預計在2.6年的加權平均期間內將予以確認。

在截至12月31日、2019、2018和2017年這幾年期間，從期權活動中收到的現金分別為20萬美元、60萬美元和180萬美元。

有時，經公司董事會批准，某些僱員被授予具有時間歸屬標準的限制性股票單位。這些受限制的股票單位大部分每年授予為期四年，其中25%在授予日的每一週年時歸屬。授予公司高管的限制性股票單位從授予之日起滿三年。受限制股票單位的公允價值是根據授予之日公司普通股的收盤價計算的。

截至2018年12月31日、2018年12月31日和2019年12月31日止的限制性庫存單位狀況和2019年12月31日終了年度的變化摘要如下：

截至2019年12月31日，有570萬美元的未確認股票補償費用與未償還的限制性股票單位有關，預計確認期為2.7年。

每種股票期權的公允價值是在授予之日使用基於下列加權平均假設的Black-Schole期權定價模型估算的：

截至12月31日、2019年、2018年和2017年授予的期權的加權平均授予日公允價值分別為5.05美元、7.80美元和8.75美元。

下表彙總了股票期權、限制性股票單位和給予僱員和非僱員的限制性普通股的股票補償費用，以及公司業務報表中記錄的2016年ESPP：

由於經營虧損，本公司不記錄與股票補償或期權相關的税收優惠。税收優惠在實現後將予以記錄。

公司根據FASB會計準則編碼740(“ASC 740”)核算所得税。遞延所得税資產和負債是根據財務報告與資產和負債税基之間的差異確定的，並使用頒佈的税率和法律進行計量，預計差異將逆轉。截至2019、2018年和2017年12月31日終了年度的所得税規定組成部分如下：

截至2019、2018年和2017年12月31日止的年度，美國法定所得税税率與公司實際税率之間的調節如下：

該公司遞延納税資產和負債的主要組成部分包括下列截至2019年12月31日和2018年12月31日的遞延税資產和負債(千)：

截至2019年12月31日，該公司的聯邦淨營業虧損(“NOL”)結轉約2.482億美元，州營業淨虧損結轉2.517億美元，可用於減少未來的應税收入。該公司還有大約1 190萬美元的聯邦税收抵免和290萬美元的州税收抵免，可用於抵消未來的税收負債。2018年之前產生的約1.357億美元的淨營業損失將在2037年的不同日期到期，2017年後產生的約1.125億美元的淨營業虧損將無限期結轉。NOL和税收抵免結轉將受到國內税務局和國家税務當局的審查和可能的調整。如果重大股東的所有權權益在三年內累計變化超過50%，則淨經營損失和税收抵免結轉可能受到年度限制，“國內收入法典”第382條和383條以及類似的州規定對此作了界定。這可能限制每年可用於抵消未來應納税收入或税收負債的税收屬性的數額。年度限額的數額是根據公司在所有權變更前的價值來確定的。隨後的所有權變化可能進一步影響未來年份的限制。公司尚未確定是否發生了所有權變更，因此，公司的NOL可能受到限制。

ASC 740要求提供估值備抵，以減少報告的遞延税資產，如果根據證據的權重，某些部分或所有遞延税資產更有可能無法變現。在考慮了所有正面和負面證據後，該公司分別在2018年12月31日和2019年12月31日記錄了對其遞延税資產的估值備抵，因為公司管理層已經確定，這些資產更有可能無法完全變現。2019年估值津貼2 320萬美元和2018年1 950萬美元的增加額主要與公司的淨虧損有關。

公司與税收有關的準備金是基於確定公司在其納税申報文件或職位中採取的税收福利是否和多少更有可能在解決與税收福利有關的任何潛在意外情況後實現的。截至2019年12月31日和2018年12月31日，該公司沒有未確認的税收福利，也沒有與未確認的税收福利相關的應計利息或罰款。公司的政策是在所得税費用中確認與未確認的税收利益有關的利息和罰款。

該公司完成了一項研究，記錄了除2018年12月31日和2019年12月31日終了年度以外的所有年份的合格研究學分。在截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度裏，該公司創造了研究學分，但沒有進行一項研究來記錄合格的活動。這項研究可能導致對公司的研究和開發信貸結轉額進行調整；然而，在研究完成並知道任何調整之前，沒有任何數額作為截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度的未確認的税收優惠列報。已從公司的研究和開發信貸中提供了全額估價津貼，如果需要調整，這一調整將由為研究和開發信貸結轉而確定的遞延税金和估價津貼的調整所抵消。

聯邦和州所得税報税表通常在截至2016年12月31日至2019年12月31日的納税年度接受審查。在公司有税收屬性結轉的情況下，產生該屬性的納税年份經國税局或國家税務當局審查後，仍可調整到今後一段時間使用的程度。該公司在美國、聯邦和馬薩諸塞州轄區提交所得税申報單。目前沒有任何聯邦或州審計正在進行中。

該公司根據“國內收入法典”第401(K)節制定了一項明確的繳款儲蓄計劃。該計劃主要涵蓋所有符合最低年齡和服務要求的僱員，並允許參與者在税前或税後基礎上推遲部分年度薪酬。公司對計劃的貢獻可由董事會自行決定。自2017年9月1日起，該公司實行了一項僱主規定，僱主為每個工資期繳納401(K)計劃的金額的100%，但以計劃薪酬的頭1%為限，再加上僱員繳納計劃薪酬的1%至6%之間的金額的50%。截至12月31日、2019年、2018年和2017年，該公司分別為401(K)計劃貢獻了50萬美元、40萬美元和30萬美元。

2020年2月12日，該公司與牛津金融有限責任公司簽訂了一項貸款和擔保協議(“貸款協議”)，該公司以貸款人的身份(以“貸款人”的身份)和以抵押品代理人的身份(以這種身份的“代理人”)向公司提供總額不超過6 000萬美元的定期貸款。一筆2 000萬美元的定期貸款在截止日期得到了供資，另外兩筆2 000萬美元的定期貸款預付款將在結束日期後根據“貸款協定”提供，但須符合某些條款和條件，包括實現某些里程碑。

定期貸款的年利率為(I)7.75%及(Ii)5.98%及(A)個月期libor及(B)1.77%。貸款協議規定只支付利息，直至2023年3月1日為止，並規定從2023年3月1日起至2025年2月1日(“到期日”)每月分期償還定期貸款未償本金餘額總額。該公司在結束時支付了10萬美元的設施費，此外，在第二批貸款結束時將支付75，000美元的設施費，在第三批貸款結束時支付50，000美元的設施費。本公司須繳付在下列日期較早時所須支付的定期貸款的5.00%的最後付款費用：(I)該定期貸款的預付期或(Ii)該期限的到期日。根據公司的選擇，公司可以選擇預付貸款，但預付費用相當於預付本金的以下百分比：如果預付款在適用的預付款日期後的頭12個月內預付，則為2%；如果預付款在適用的預付款日期後12個月後但在24個月之前預付，則為1%；如果預付款是在適用的預付款日期之後的24個月之後但在到期日之前的任何時間預付的，則為0.5%。

關於貸款協議，公司授予代理人對公司目前擁有或以後獲得的所有個人財產的擔保權益，但不包括知識產權(但包括支付權和知識產權收益)，以及對知識產權的消極質押。貸款協議還包含公司違約、陳述、擔保和非財務契約的某些事件.

此外，根據貸款協議，公司發行了貸款人認股權證，以每股7.26美元的行使價格購買公司普通股的27，548股(“牛津認股權證”)。牛津認股權證自發行之日起，有效期為五年。

下表載有2019年和2018年選定的季度財務信息。本公司認為，以下信息反映了所有必要的正常重複調整，以公平説明所述期間的信息。任何季度的經營業績不一定表示任何未來期間的業績。

我們按照1934年“證券交易法”(修正後的“證券交易法”或“交易法”)第13a-15(E)條和第15d-15(E)條的規定，維持“披露控制和程序”，目的是確保我們根據“交易法”提交或提交的報告中要求披露的信息在(1)記錄、處理、總結和報告證券交易委員會規則和表格規定的時限內進行；(2)積累並告知我們的管理層，包括我們的主要執行人員和主要財務官員，以便酌情就所需披露作出及時決定。我們的管理層認識到，任何管制和程序，無論設計和運作如何良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，而我們的管理層在評估可能的管制和程序的成本效益關係時，必然運用其判斷。我們的披露控制和程序旨在為實現其控制目標提供合理的保證。

我們的管理層在我們擔任首席執行官的首席執行官和擔任首席財務官的首席財務官的參與下，評估了截至2019年12月31日，即本年度報表10-K所涉期間結束時，我們的披露控制和程序的有效性。根據這種評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序在這一日期的合理保證水平上是有效的。

我們的管理層負責建立和保持對我們的財務報告的充分的內部控制。根據“外匯法”頒佈的細則13a-15(F)和15d-15(F)規定了對財務報告的內部控制，這是一種由我們的首席執行官和主要財務官員設計或監督的過程，由我們的董事會、管理層和其他人員實施，以便為財務報告的可靠性提供合理的保證，並根據美國公認會計原則為外部目的編制財務報表。我們對財務報告的內部控制包括：

由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。對未來期間的任何有效性評價的預測都有可能由於條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。

截至2019年12月31日，我們的管理層評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這一評估時，管理層採用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)2013年內部控制-綜合框架中規定的標準。根據我們的評估，我們的管理層得出結論，截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。

這份關於表格10-K的年度報告不包括我們的獨立註冊公共會計師事務所關於財務報告內部控制的認證報告，這是因為2012年Jumpstart Our Business Startups法案為“新興成長型公司”規定的豁免。

從2019年1月1日起，我們通過了ASC 842租賃條款。作為採用這一標準的一部分，我們審查了我們的控制程序，並修改了我們的某些程序，以確保符合新的標準。

除上述情況外，在截至2019年12月31日的年度內，我們對財務報告的內部控制(如“外匯法”第13a-15(F)條和第15d-15(F)條所界定的)沒有發生任何其他變化，對財務報告的內部控制產生了重大影響或相當可能產生重大影響。

以下資料載列於此，目的是提供表格8-K“第5.02項-董事或某些主席團成員的離職；董事的選舉；某些主席團成員的任命；某些主席團成員的補償性安排”所要求的披露。

2019年9月，布裏斯托爾-邁爾斯·斯基布公司(Bristol-Myers Squibb Company，簡稱BMS)宣佈，邁克爾·W·邦尼(Michael W.Bonney)將在收購Celgene Corporation之後加入董事會。與此相關的是，邦尼承諾在2020年第一季度末之前遵守BMS的政策，即董事不得在四個以上的上市公司董事會任職。在2020年3月3日，邦尼先生通知我們，他決定辭去我們的董事會，立即生效。這次辭職不是與我們公司有任何分歧的結果。

本項目第10項所要求的信息將包括在標題“執行幹事”、“選舉董事”和“違法者第16(A)節報告”(如適用的話)下，將列入我們就2020年股東年度會議向證券交易委員會提交的最終委託書中，並在此以參考方式納入其中。

我們通過了“商業行為和道德準則”，適用於我們的官員，包括我們的首席執行官、財務和會計官員，以及我們的董事和僱員。我們已在我們的網站www.syros.com的“新聞和投資者-公司治理”部分張貼了我們的“商業行為和道德守則”的文本。根據表格8-K第5.05項的披露要求，我們打算在我們的網站上披露對“商業行為和道德守則”的任何修改或放棄。

本項目11所要求的信息將包括在我們提交給SEC的關於2020年股東年度會議的最終委託書中的標題“執行和董事補償”和“賠償委員會聯鎖和內幕參與”之下，並以參考方式納入本報告。

項目12.某些實益所有權和管理以及相關股東事項的擔保所有權

本項目12所要求的信息將包括在“某些受益所有者和管理的安全所有權”和“根據股權補償計劃授權發行的證券”標題下，這些信息將在我們提交給SEC的關於我們2020年股東年度會議的最終委託書中，並以參考的方式納入其中。

本項目13所要求的信息將酌情包括在標題“就業協議”、“終止或變更控制權時的潛在付款”、“董事會確定獨立性”和“相關人員交易”之下，這些信息將在我們提交給SEC的關於我們2020年股東年度會議的最終委託書中列入，並以參考的方式納入其中。

本項目要求的信息14將包括在標題“審計費用和服務”和“預先批准的政策和程序”，將提交給美國證交會關於我們2020年股東年會的最終委託書，並被納入這裏引用。

關於此處所列合併財務報表的清單，見本年度報告第102頁關於表10-K的綜合財務報表索引，該索引以參考方式納入本項目。

		以提述方式成立為法團
證物編號。	描述	形式	證交會歸檔日期	陳列品數	歸檔用這個 10-K

與普通股有關的組織文件和文件
3.1	重報註冊人法團證明書，包括註冊人A系列可轉換優先股的指定、權利及限制證明書	8-K	4/8/19	3.1
3.2	註冊官的修訂及重訂附例	8-K	7/6/16	3.2
4.1	根據“交易法”第12條登記的證券説明				X
4.2	普通股證形式	S-1^	6/3/16	4.1
4.3	A類令狀的形式	8-K	4/8/19	4.1
4.4	A系列可轉換優先股證券的形式	8-K	4/8/19	4.2
4.5	經修正的2014年10月9日經註冊人和其他各方修訂的第二份投資者權利協定	S-1^	6/3/16	4.2
4.6	登記人與考恩公司之間2017年7月20日的銷售協議	S-3^^	7/20/17	1.2
4.7	登記人及其當事人之間於2017年4月20日簽訂的證券購買協議	8-K	4/21/17	10.1
4.8	“登記權利協定”，日期為2017年4月20日，登記人及其當事人之間	8-K	4/21/17	10.2

公平計劃文件
10.1*	經修訂的2012年股權激勵計劃	S-1^	6/3/16	10.1
10.2*	2012年股權激勵計劃下的激勵股票期權協議形式	S-1^	6/3/16	10.2
10.3*	2012年股權激勵計劃下非法定股票期權協議的形式	S-1^	6/3/16	10.3
10.4*	2012年股權激勵計劃下的限制性股權協議形式	S-1^	6/3/16	10.4
10.5*	2016年股票激勵計劃	S-1^	6/3/16	10.5
10.6*	2016年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議形式	S-1^	6/3/16	10.6
10.7*	2016年股票激勵計劃下非法定股票期權協議的形式	S-1^	6/3/16	10.7
10.8*	2016年股票激勵計劃下的限制股協議形式	10-K	3/7/19	10.8
10.9*	2016年員工股票購買計劃	S-1^	6/3/16	10.8

與董事和執行幹事的協議
10.10*	提供信，日期為2012年11月13日，自2012年7月2日起生效，由書記官長和經修正的南希·西奧尼亞博士(NancySimonia，M.D.)簽署	S-1^	6/3/16	10.9
10.11*	書記官長和經修正的David A.Roth，M.D.之間於2015年12月2日提交的函件	S-1^	6/3/16	10.11
10.12*	在註冊官和博士傑裏米·斯普林霍恩(JeremySpringhorn)之間提供2017年11月6日的信件。	10-K	3/12/18	10.13
10.13*	自2018年3月12日起由書記官長和小約瑟夫·費拉(Joseph J.Ferra，Jr.)發出信函。	8-K	3/12/18	10.1
10.14*	在註冊官和博士Eric R.Olson之間提供日期為2013年4月24日的信函。				X
10.15*	2012年8月8日書記官長和Richard A.Young博士之間經修正的諮詢協議	10-Q	11/12/19	10.1
10.16*	處長及高級人員補償協議的格式由註冊主任及註冊主任的每名董事及行政人員組成	S-1^	6/3/16	10.12

沒有提交財務報表表是因為它們不需要或不適用，或者因為所需資料包括在合併財務報表或其附註中。

根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節的要求，登記人已正式安排由下列簽名人代表其簽署本報告，並經正式授權。

根據1934年“證券交易法”的要求，下列人士以登記人的身份和日期簽署了本報告。

特拉華州		45-3772460
(國家或其他司法管轄區) 成立為法團或組織)		(I.R.S.僱主) (識別號)
劍橋公園路35號，4^TH地板馬薩諸塞州劍橋		02140
(主要行政辦公室地址)		(郵政編碼)

職稱		交易符號		註冊的轉帳交易所名稱
普通股，面值0.001美元		SYRS		納斯達克全球精選市場



		頁
	第一部分

項目1.	商業	3

項目1A。	危險因素	41

項目1B。	未解決的工作人員意見	82

項目2.	特性	82

項目3.	法律訴訟	82

項目4.	礦山安全披露	82

	第二部分

項目5.	註冊人普通股市場、相關股東事務及發行人購買權益證券	83

項目6.	選定的綜合財務數據	83

項目7.	管理層對財務狀況及經營成果的探討與分析	85

項目7A.	市場風險的定量和定性披露	98

項目8.	財務報表和補充數據	99

項目9.	會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧	128

項目9A.	管制和程序	128

項目9B.	其他資料	129

	第III部

項目10.	董事、執行主任及公司管治	130

項目11.	行政薪酬	130

項目12.	某些實益所有權和管理的擔保所有權及相關股東事項	130

項目13.	某些關係和相關交易，以及董事獨立性	130

項目14.	首席會計師費用及服務	130

	第IV部

項目15.	展品及財務報表附表	131

項目16.	表格10-K摘要	132

簽名		133

設計	沒有。病人	病人羣體	達米胡蘿蔔素治療	功效/持續時間
複發性APL的第2期¹	25	ATRA誘導的CR後復發	6毫克/米²每日，在CR停產	CR=58%(14/24可評價) (≥14個月，5例合併骨髓移植，7例結合CT)。
3相達米巴羅素對ATRA的APL維護²	134	ATRA引起的CR和合並後的前線	達米胡蘿蔔素6mg/m²相對於ATRA 45毫克/米²每3個月14天，為期2年	總體來説，7年的RFS：93%v.84%；高風險的7年RFS：89%對62%(達米巴羅素與ATRA)
ATRA和ATO後復發/難治性APL的第2期³	14	治療前行的患者(9例有2例前排，3例有3例前排，2例有5例前排)	6毫克/米²每日56天的入職期，然後每隔一個月作為鞏固期最多一年。	Cr=36% 工業指數=29% mEFS=3.5個月 MOS=9.5個月
複發性APL中輔助性ATO的第3階段達米巴羅素與ATRA的比較⁴	71		6毫克/米²/日達米巴羅素，25毫克/米²/日ATRA添加0.15 mg/kg/日ATO，持續56天	鉻客户關係管理	達米胡蘿蔔素 +ATO 80% 23%	ATRA +ATO 54% 3%

CR=完全緩解	CRM=完全分子緩解	CRI=不完全恢復的完全緩解
RFS=無復發生存	MEFS=中位無事件生存期	MOS=總生存期中位數
骨髓移植	CT=化療

大型速動成型機	☐	加速機	☑
非加速濾波器	☐	小型報告公司	☑
		新興成長型公司	☑

	截至12月31日，
	2019		2018		2017		2016
	(單位：千)
資產負債表數據：
現金、現金等價物和有價證券	$	91,416	$	99,679	$	72,049	$	83,593
週轉資金(2)		90,997		82,205		60,746		75,941
總資產		149,978		106,766		78,488		91,323
股東權益總額		79,184		78,586		65,324		80,602

	截至12月31日的年度，
	2019			2018			2017
加權平均無風險利率		2.42	%		2.56	%		2.07	%
預期股利收益率		—	%		—	%		—	%
期望值(以年份為單位)		6.00			6.04			6.05
波動率		91.35	%		90.26	%		87.83	%



	頁
獨立註冊會計師事務所報告	100
合併資產負債表	101
綜合業務報表	102
綜合損失報表	103
可轉換優先股與股東權益合併報表	104
現金流動合併報表	105
合併財務報表附註	106

	12月31日，
	2019		2018		2017
股票期權		4,618,421		3,732,643		2,846,668
無限制股票單位		1,116,358		—		—
認股權證		2,118,094		—		—
共計		7,852,873		3,732,643		2,846,668

	餘額十二月 31, 2018		加法		扣減		餘額十二月 31, 2019
合同資產：
合作伙伴的賬單和未開單應收款	$	—	$	20,158	$	—	$	20,158
合同負債：
遞延收入-INCEL	$	10,202	$	158	$	1,982	$	8,378
遞延收入-GBT		—		20,000		—		20,000
共計	$	10,202	$	20,158	$	1,982	$	28,378

			未實現		未實現		公平
2019年12月31日	攤銷成本		收益		損失		價值
現金和現金等價物：
現金和貨幣市場基金	$	29,441	$	—	$	—	$	29,441
隔夜回購協議		12,000		—		—		12,000
有價證券：
美國國債		49,951		24		—		49,975
共計：	$	91,392	$	24	$	—	$	91,416

			主動		可觀察		看不見
			市場		投入		投入
描述	2019年12月31日		(一級)		(二級)		(三級)
現金和現金等價物：
現金和貨幣市場基金	$	29,441	$	29,441	$	—	$	—
隔夜回購協議		12,000		—		12,000		—
有價證券：
美國國債		49,975		49,975		—		—
	$	91,416	$	79,416	$	12,000	$	—

	2019年12月31日		2018年12月31日		2017年12月31日		2016年12月31日
現金和現金等價物	$	41,441	$	49,886	$	32,205	$	58,588
限制性現金、流動部分		290		638		193		—
限制性現金，減去當期部分		3,086		290		290		483
現金、現金等價物和限制性現金共計	$	44,817	$	50,814	$	32,688	$	59,071

	估算副用壽命
	(以年份計)	2019年12月31日			2018年12月31日
在建	-	$	164		$	—
實驗室設備	5		5,401			4,926
計算機設備	3		1,628			1,080
傢俱和固定裝置	4		852			440
租賃改良	*		11,607			2,717
		$	19,652		$	9,163
減：累計折舊			(4,442	)		(5,302	)
財產和設備共計，淨額		$	15,210		$	3,861

	2019年12月31日		2018年12月31日
外部研究與臨牀前發展	$	5,395	$	10,119
僱員補償及福利		4,174		2,985
專業費用		694		618
設施和其他		383		171
	$	10,646	$	13,893

	操作		融資
截至2020年12月31日的年度	$	3,122	$	313
截至2021年12月31日止的年度		3,824		313
截至2022年12月31日止的年度		3,935		313
截至2023年12月31日止的年度		4,049		65
截至2024年12月31日及以後的一年		27,709		—
最低租賃付款總額	$	42,639	$	1,004
較少估算的利息		15,955		142
租賃激勵減少		1,629		—
租賃負債總額	$	25,055	$	862

	截至十二月三十一日止的年份2019年12月31日
租賃費用：
經營租賃成本	$	2,639
融資租賃費用：
資產使用權攤銷	$	201
租賃負債利息		72
融資租賃費用總額	$	273
為負債計量中包括的數額支付的現金
經營租賃的經營現金流	$	1,346
融資租賃業務現金流量	$	277

其他資料：	截至十二月三十一日止的年份2019年12月31日
加權平均剩餘租賃期限(以年份為單位)-經營租賃		10.18
加權平均貼現率-經營租賃		9.30	%
加權平均剩餘租賃期限(以年份為單位)-融資租賃		3.30
加權平均貼現率-融資租賃		9.47	%

								骨料
				加權		殘存		內稟
				平均		契約性		價值
	股份			演習價格		生活(以年計)		(單位：千)
2018年12月31日		3,732,643		$	9.88	7.9		$	1,694
獲批		1,175,500			6.68
行使		(60,181	)		3.48
取消		(229,541	)		9.55
2019年12月31日未完税		4,618,421		$	9.16		7.5	$	2,525
2019年12月31日可運動		2,407,267		$	9.41		6.6	$	2,190

				加權
				平均補助金
	股份			日期-再公允價值
2018年12月31日		—		$	—
獲批		1,168,424			6.75
既得利益		—			—
被沒收		(52,066	)		6.71
2019年12月31日未完税		1,116,358		$	6.75

	三個月
	(一九二零九年三月三十一日)			(一九二零九年六月三十日)			(一九二零九年九月三十日)			(一九二零九年十二月三十一日)
收入	$	454		$	462		$	558			508
業務費用：
研發		12,562			15,475			15,931			14,277
一般和行政		4,865			5,195			5,016			6,402
業務費用共計		17,427			20,670			20,947			20,679
業務損失		(16,973	)		(20,208	)		(20,389	)		(20,171	)
其他收入淨額		512			753			596			442
適用於普通股股東的淨虧損	$	(16,461	)	$	(19,455	)	$	(19,793	)		(19,729	)
適用於普通股股東的每股淨虧損-基本損失和稀釋損失	$	(0.49	)	$	(0.47	)	$	(0.47	)		(0.46	)
加權-適用於普通股股東每股淨虧損的普通股平均數目.基本和稀釋		33,766,333			41,673,275			42,439,338			42,885,208

	三個月
	2018年3月31日			2018年6月30日			2018年9月30日			(2018年12月31日)
收入	$	370		$	375		$	412		$	893
業務費用：
研發		11,116			11,082			12,856			15,128
一般和行政		4,075			3,841			3,876			4,372
業務費用共計		15,191			14,923			16,732			19,500
業務損失		(14,821	)		(14,548	)		(16,320	)		(18,607	)
其他收入淨額		358			501			583			575
適用於普通股股東的淨虧損	$	(14,463	)	$	(14,047	)	$	(15,737	)	$	(18,032	)
適用於普通股股東的每股淨虧損-基本損失和稀釋損失	$	(0.48	)	$	(0.43	)	$	(0.47	)	$	(0.54	)
加權-適用於普通股股東每股淨虧損的普通股平均數目.基本和稀釋		30,335,164			32,892,712			33,653,479			33,694,756

許可證和合作協議
10.17+	註冊人和TMRC有限公司於2016年4月28日修訂和恢復癌症許可證協議。	10-K	3/7/19	10.16
10.18+	供應管理協議日期為2016年4月28日，由註冊人和TMRC有限公司簽署。	S-1^	6/3/16	10.18
10.19	同意和待命許可協議，日期為2016年4月28日，由註冊人，託科製藥公司和之間。TMRC股份有限公司	S-1^	6/3/16	10.19
10.20+	2018年1月8日註冊公司和英特公司之間的目標發現、研究合作和選擇協議	10-K	3/12/18	10.22
10.21++	登記公司和InPETE公司於2019年11月18日簽署的信函協議				X
10.22++	註冊人與全球血液治療公司之間於2019年12月17日簽訂的許可證與合作協議。				X

租賃和貸款文件
10.23	註冊人與DIV 35 CPD、LLC簽訂日期為2019年1月8日的租約	8-K	1/11/19	10.1
10.24	登記人與牛津金融有限責任公司(牛津金融有限責任公司)於2020年2月12日簽訂的貸款和擔保協議，作為抵押品代理人和貸款人	8-K	2/13/20	1.1

附屬公司、協約人和證書
21.1	註冊官的附屬公司	10-K	3/7/19	21.1
23.1	獨立會計師事務所安永有限公司的同意				X
31.1	根據經修訂的1934年“證券交易法”第13a-14(A)/15d-14(A)條認證首席執行官				X
31.2	根據經修訂的1934年“證券交易法”第13a-14(A)/15d-14(A)條認證首席財務官				X
32.1#	根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第906條通過的“美國法典”第18編第1350條規定的首席執行官聲明				X
32.2#	根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第906條通過的“美國法典”第18編第1350條規定的首席財務官説明				X

XBRL文檔
101.INS	XBRL實例文檔
101.SCH	XBRL分類法擴展模式文檔
101.CAL	XBRL計算鏈接庫文檔
101.DEF	XBRL分類法擴展定義鏈接庫文檔
101.LAB	XBRL標籤鏈接庫文檔
101.PRE	XBRL分類法表示鏈接庫文檔

	賽羅斯製藥公司


日期：2020年3月5日	通過：	/S/NancySimonia，M.D.
		南希·西蒙尼，醫學博士。
		總裁兼首席執行官

簽名	標題	日期

/S/NancySimonia，M.D.	總裁、首席執行官和主任	(二0二0年三月五日)
南希·西蒙尼，醫學博士。	(特等行政主任)

/S/Joseph J.Ferra，Jr.	首席財務官	(二0二0年三月五日)
小約瑟夫·費拉	(首席財務主任及首席會計主任)

S/Peter Wirth	董事會主席	(二0二0年三月五日)
彼得·威思

/S/Srinivas Akkaraju博士，博士。	導演	(二0二0年三月五日)
Srinivas Akkaraju博士，博士

/S/Mark J.Alles	導演	(二0二0年三月五日)
馬克·J·阿勒斯

S/Marsha H.FANUCi	導演	(二0二0年三月五日)
瑪莎·範努奇

/S/Amir Nashat博士。	導演	(二0二0年三月五日)
Amir Nashat博士

/S/Phillip A.Sharp博士。	導演	(二0二0年三月五日)
菲利普·A·夏普博士。

/S/Richard A.Young博士。	導演	(二0二0年三月五日)
理查德·楊博士。