目錄
美國
證券交易委員會
華盛頓特區20549
表格10-K
(第一標記) | |
根據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的年度報告 | |
截至財政年度(一九二零九年十二月三十一日)
或
根據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的過渡報告 | |
為了從過渡時期開始，從 | |
委員會檔案編號：001-37686
(“註冊章程”所指明的註冊人的確切姓名)
(州或其他司法管轄區成立為法團或組織) | (國税局僱主識別號碼) |
(主要行政辦公室地址) | (郵政編碼) |
+1 (345 ) 949 4123
(登記人的電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)節登記的證券：
每一班的職稱 | 交易符號 | 註冊的每個交易所的名稱 | ||
普通股，每股面值0.0001美元* | 06160 | 香港聯合交易所有限公司 | ||
*包括與美國保存人股份在證券及交易委員會的註冊有關的事宜。普通股並非在美國註冊或上市，而是在香港聯合交易所有限公司上市.
根據該法第12(G)節登記的證券：無
根據“證券法”第405條的定義，通過檢查標記表明註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。是 ☒不作再加工☐
如果註冊人不需要根據“交易法”第13節或第15(D)節提交報告，則用複選標記表示。☐ 不 T
(1)已提交1934年“證券交易法”第13或15(D)節要求在前12個月內提交的所有報告(或登記人被要求提交此類報告的較短期限)；(2)在過去90天內一直受這類申報要求的約束。是 ☒不作再加工☐
通過檢查標記，説明註冊人是否已以電子方式提交了每一份交互數據文件，這些文件是根據條例第405條規定在過去12個月內提交的(或在較短的時間內，註冊人被要求提交此類文件)。是 ☒不作再加工☐
通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。參見“交易所法”第12b-2條中“大型加速備案者”、“加速備案者”、“小型報告公司”和“新興成長型公司”的定義。：
☒ | 加速過濾器 | ☐ | ||
非加速濾波器 | ☐ | 小型報告公司 | ||
新興成長型公司 | ||||
如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。
用複選標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”規則12b-2所定義的)。☐ 編號：☒
截至2019年6月28日，註冊人最近一次完成第二財季的最後一個營業日，普通股的總市值，包括以美國保存人股份(“ADS”)的形式，由註冊人的非附屬公司持有的13股普通股的總市值約為美國。$4.9 十億，根據登記人的ADS在納斯達克全球選擇市場的收盤價計算，2019年6月28日。
截至2020年2月14日，1,007,975,711 普通股，每股面值0.0001美元，其中846，730，482股普通股以65，133，114個ADS的形式持有。
以參考方式合併的文件
登記人打算在會計年度終了後120天內，根據條例14A提交一份明確的委託書。2019年12月31日。這類最終委託書的部分內容以參考方式納入本年度報告第III部分，即表格10-K。
目錄
貝吉恩公司
表格10-K年度報告
目錄
頁 | ||
第I部 | ||
第1項 | 商業 | 3 |
第1A項. | 危險因素 | 49 |
第1B項 | 未解決的工作人員意見 | 99 |
第2項 | 特性 | 99 |
第3項 | 法律程序 | 99 |
第4項 | 礦山安全披露 | 99 |
第II部 | ||
第5項 | 註冊人普通股市場、股東相關事項及證券發行人購買 | 100 |
第6項 | 若干綜合財務數據 | 104 |
第7項 | 管理層對財務狀況及經營成果的探討與分析 | 106 |
第7A項 | 市場風險的定量和定性披露 | 122 |
第8項 | 財務報表和補充數據 | 123 |
第9項 | 會計與財務披露的變化及與會計人員的分歧 | 123 |
第9A項 | 管制和程序 | 123 |
第9B項 | 其他資料 | 124 |
第III部 | ||
第10項 | 董事、執行幹事和公司治理 | 125 |
項目11. | 行政薪酬 | 125 |
第12項 | 某些受益所有人的擔保所有權和管理及相關股東事項 | 125 |
項目13. | 某些關係和相關交易，以及董事獨立性 | 125 |
第14項 | 主要會計費用及服務 | 125 |
第IV部 | ||
項目15. | 證物、財務報表附表 | 126 |
第16項 | 表格10-K摘要 | 126 |
簽名 | ||
目錄
前瞻性報表和市場數據
這份關於表10-K的年度報告(“年度報告”)包含了涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。本年度報告中除歷史事實陳述外的所有報表，包括關於我們的戰略、未來業務、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期增長的報表，都是前瞻性報表。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些因素可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性聲明所表達或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。
前瞻性陳述通常是通過使用“預期”、“相信”、“可以”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“項目”、“尋求”、“應”、“目標”、“意志”、“會”等詞語來識別的。雖然並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。這些前瞻性發言除其他外，包括：
• | 我們在美國成功地將brukinsa™(Zanubrutinib)商業化的能力，我們已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，用於治療至少曾接受過一次治療的成人地幔細胞淋巴瘤(Mcl)和中華人民共和國(“中華人民共和國”或“中國”)的titislelizumab，我們已獲得國家醫療產品管理局(“nmpa”)的批准，用於治療至少曾接受過兩次治療的經典霍奇金淋巴瘤(“chl”)患者； |
• | 我們有能力在BRUKINSA和tislelizumab的其他適應症和領域內成功獲得批准，並在獲得批准的情況下將這些和其他藥物和藥物候選品商業化； |
• | 我們在中國成功地將我們的授權藥品商業化的能力，包括ABRAXANE® (可注射懸浮液用紫杉醇白蛋白結合顆粒)，Relimid®(利那度胺)和維達拉(VIDAZA)® (注射用azacitidine)來自Bristol-Myers Squibb公司(“BMS”)，XGEVA®(表示sumab)，Kyprolis®(Carfilzomib)和BLINCYTO®來自安進公司。(“Amgen”)，SYLVANT®(西妥昔單抗)和QARZIBA® ▼(丁妥昔單抗β)，從EUSA醫藥(“EUSA”)，以及任何其他藥物，我們可能-許可證； |
• | 根據我們與安進的全球戰略腫瘤學合作，我們成功開發和商業化中國安進公司的腫瘤資產的能力； |
• | 我們的能力，以進一步發展銷售和營銷能力，並推出新的藥物，如果得到批准； |
• | 如果獲得批准，我們有能力維持和擴大對藥品和候選藥物的監管審批； |
• | 經批准的藥品和藥品候選方的定價和報銷； |
• | 我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及我們的研究和開發計劃的開始、時間、進展和結果； |
• | 我們有能力推動我們的候選藥物進入併成功完成臨牀試驗； |
• | 我們依賴於臨牀階段藥物候選人的成功； |
• | 我們的計劃、預期的里程碑以及監管申請和批准的時間或可能性； |
• | 實施我們的商業模式，我們的業務戰略計劃，藥品，藥品候選和技術； |
• | 我們(或許可人)能夠建立和維護包括藥品、藥品候選和技術在內的知識產權的保護範圍； |
• | (二)在不侵犯、侵佔或者侵犯第三人知識產權和專有技術的情況下經營業務的能力； |
• | 與知識產權侵權、侵吞或侵權、產品責任和其他索賠有關的強制執行或辯護費用； |
• | 美國、中國、聯合王國、歐洲聯盟(“歐盟”)和其他司法管轄區的監管動態； |
1
目錄
• | 我們對開支、收入、資本需求的估計是否準確，以及我們是否需要額外的資金； |
• | 戰略協作和許可證協議的潛在好處以及我們訂立戰略安排的能力； |
• | 我們保持和建立合作或許可協議的能力； |
• | 我們依靠第三方進行藥物開發、製造和其他服務； |
• | 我們的能力，生產和供應，或已製造和供應的藥物候選臨牀發展和藥品的商業銷售； |
• | 獲得批准的藥品和藥品候選品的市場準入率和市場準入程度，以及接受和償還費用的情況； |
• | 與我們的競爭對手和我們的行業有關的發展，包括相互競爭的療法； |
• | 我們的藥物和候選藥物的潛在市場的規模以及我們為這些市場服務的能力； |
• | 我們有效管理增長的能力； |
• | 我們有能力吸引和留住合格的員工和關鍵人才； |
• | 關於未來收入、僱用計劃、支出、資本支出、資本需求和分享業績的報表； |
• | 我們的美國存托股票(“ADS”)和普通股的未來交易價格，以及證券分析師的報告對這些價格的影響；以及 |
• | 其他風險和不確定因素，包括“第一部分-第1A項-風險因素”所列風險和不確定性。 |
這些前瞻性的陳述只是預測，我們可能實際上無法實現這些聲明中披露的計劃、意圖或期望，所以你不應該過分依賴它們。實際的結果或事件可能與我們在前瞻性聲明中披露的計劃、意圖和期望有很大的不同。我們的這些前瞻性聲明主要是基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些預期和預測可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。我們在本年度報告中的警告聲明中包含了重要的因素，特別是在“第一部分--第1A項--風險因素”中，這些因素可能導致實際的未來結果或事件與我們所做的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性聲明沒有反映出我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。
您應該閲讀本年度報告和我們作為年度報告證物提交的文件，並瞭解到我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務，以更新任何前瞻性的聲明，無論是由於新的信息，未來的事件或其他，除非根據適用的法律要求。
本年報包括我們從業界刊物及研究、調查及第三者進行的研究所得的統計及其他行業及市場數據。工業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息來源被認為是可靠的，儘管它們不能保證這些信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的，但我們告誡你不要過分重視這些信息。
2
目錄
第I部
除非上下文另有要求，否則在本報告中，在綜合的基礎上，本報告中提到的“beigene”、“Company”、“we”、“us”和“our”指的是貝吉恩公司及其子公司。
項目1.事務
概述
我們是一家全球商業階段的生物技術公司，致力於開發和商業化創新的分子靶向和免疫腫瘤學治療方法。我們於2010年在北京成立了一家研發公司。在過去的十年中，我們已經發展成為一個完全一體化的全球生物技術公司，具有重要的商業、製造、研究和開發能力。
我們已在中華人民共和國(“中華人民共和國”或“中國”)和美國建立了大量的商業能力，目前正在銷售兩種國內開發的藥物和三種持牌藥物。我們還預計在未來一至兩年內再向中國市場推出五種持牌藥物。在美國，我們銷售BRUKINSA™(Zanubrutinib)對於至少接受過一次治療的成人地幔細胞淋巴瘤(MCL)患者，我們已經獲得市場認可，並正在為至少接受過兩次治療的經典霍奇金淋巴瘤(Chl)患者推出tislelizumab。我們已經在中國提交了四份補充新藥申請(“sNDA”)，並計劃在2020年推出這些附加指標。我們的授權投資組合包括abraxane。®Relimid®和VIDAZA®，自2017年以來，我們在布里斯托-邁爾斯公司(Bristol-Myers Squibb)凱爾金物流有限公司(Celgene Logistic Sàrl)的許可下在中國進行營銷。我們計劃通過我們的合作在中國推出更多的授權產品，包括XGEVA。®(表示sumab)，Kyprolis®(Carfilzomib)和BLINCYTO®來自安進公司。(“Amgen”)和SYLVANT®(西妥昔單抗)和QARZIBA® ▼ (dinutuximabβ)，來自EUSA製藥公司(“EUSA”)。
我們已經建立了深入的臨牀開發能力，包括一個超過1100人的全球臨牀開發團隊，該團隊正在運行着60多個正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中包括超過7500名患者和健康受試者。我們正在進行brukinsa和tislelizumab的晚期臨牀試驗，包括26項註冊或註冊授權試驗，用於15種不同的癌症適應症。我們的內部研究能力已經產生了另一個晚期資產，帕米培林，和其他五種內部開發的藥物候選人目前正處於早期臨牀開發階段。此外，我們還利用了我們的能力和中國作為臨牀科學中心的日益重要的地位，擴大了我們的臨牀和臨牀前投資組合，獲得了許可的候選藥物。我們還與高質量的合同製造組織(“CMO”)合作，在中國和全球製造我們內部開發的商業和臨牀產品，並在中國建立了最先進的小分子和生物製造設施，以支持我們內部開發的產品的推出和潛在的未來需求。
基於我們中國包容性的全球發展和商業能力的實力，我們已與領先的製藥和生物技術公司合作，在中國和亞太地區開發創新藥物並將其商業化。在2019年10月，我們與安進達成了一項戰略合作，根據這項合作，我們已同意在安進的腫瘤產品XGEVA、Kyprolis和BLINCYTO在中國的商業化方面進行合作，以及安進的臨牀和晚期臨牀前期管道產品的全球開發和未來商業化，包括Amgen的一級研究KRAS G12C抑制劑AMG 510。
我們的戰略
我們的使命是成為治療癌症的創新藥物的發現、開發和商業化的全球領先者。我們戰略的關鍵要素如下：
• | 利用BRUKINSA(Zanubrutinib)和tislelizumab實現兩大商業機會。Zanubrutinib是布魯頓酪氨酸激酶(Btk)治療B細胞惡性腫瘤的全資擁有的、潛在的最佳小分子抑制劑。我們相信zanubrutinib與其他已批准的btk療法相比可能有療效和安全性優勢，因為它能夠達到完全的btk佔用和最小化非目標結合。BTK抑制劑在全球有很大的商業機會，據公佈的報告顯示，2019年全球總收入約為58億美元。我們相信，我們迄今為止在2500多名患者中的臨牀經驗，以及我們廣泛的臨牀發展計劃，使我們能夠充分利用這一商業機會。在2019年11月，我們獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)的BRUKINSA加速批准，用於治療至少接受過一次治療的成年MCL患者。我們已經在美國建立了一個商業團隊，並在2019年末推出了BRUKINSA。此外，我們還在中國提交了兩份新的藥物申請(NDAs)，用於治療複發性或難治性(“R/R”)MCL和患者的zanubrutinib。 |
3
目錄
合併R/R慢性淋巴細胞白血病(CLL)或小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)。目前正在優先審查這兩項申請。我們正在為扎努替尼進行一個廣泛的臨牀項目，預計近期的數據讀數將作為單一療法和與其他療法相結合。
我們最近批准的藥物是tislelizumab，這是一種針對免疫檢查點受體程序性細胞死亡蛋白1(Pd-1)的全資抗體，旨在減少FC-γ受體結合，認為它在激活巨噬細胞吞噬功能方面起着至關重要的作用，以減少其對T效應細胞的負面影響。我們於2019年12月獲得中國國家藥品監督管理局(NMPA)的批准，用於治療至少接受過兩次治療的CHL患者。此外，我們還在中國提交了一份sNDA，用於治療先前治療過的局部晚期或轉移性尿路上皮癌(“UC”)患者，目前正在接受NMPA藥物評估中心(CDE)的優先審查。我們認為，在中國，新的癌症治療技術有着巨大的發展機遇，Pd-1/Pd-L1抗體治療的市場機會可能特別誘人，因為這類藥物在中國最常見的四種腫瘤：肺癌、胃癌(GC)、肝癌和食管癌(EC)中都顯示出了抗腫瘤活性。根據已發表的報告，與美國和歐洲等地相比，中國的Pd-1反應性腫瘤在其年癌症總髮病率中所佔的比例更高。根據一項已發表的研究(Chen等人，“中國癌症統計”，2015年，CA：癌症J.Clin)。2016年；66(2)：115-32)，我們稱之為Chen等人。2016年，中國十大Pd-1反應性腫瘤的年發病率估計為每年430萬例癌症發病率中的300萬例。我們相信，憑藉我們在中國的強大存在和經驗，以及我們的全球臨牀開發能力，我們有着獨特的優勢來抓住這一機會。, 我們的發展計劃的廣度，到目前為止已經招收了5000多名患者，包括15項註冊或潛在的註冊授權試驗，以及高質量的製造。
• | 利用我們的關鍵戰略臨牀和商業能力。我們相信，最近中國監管環境的變化給我們的行業帶來了前所未有的機遇。從歷史上看，中國的監管環境被認為是極具挑戰性的，臨牀開發延遲和監管審批時間比美國和歐盟要長得多。為應對這些挑戰，國家藥品監督管理局發佈了一系列改革政策和意見，除其他外，這些政策和意見擴大了對臨牀病人的接觸，為加快藥物開發和批准創造了機會，消除了延誤，為中國的藥品開發、生產和商業化創造了一個符合國際質量標準的環境。這些監管改革使得中國的臨牀試驗能夠在全球藥物開發項目中發揮重要作用，中國產生的數據用於支持中國以外的藥物開發項目。然而，從這些改革中獲益的挑戰仍然存在，包括有限的合同研究機構(“CRO”)能力、有限的人才庫和臨牀數據以及試驗管理方面的挑戰。我們的戰略是積極建設我們在中國的臨牀開發和商業能力，以利用這些變化，並減輕挑戰，進入中國作為一個臨牀科學中心。我們的全球腫瘤學開發團隊由1100多名員工組成，其中約60%在中國。我們致力於進行符合最高全球國際協調理事會(ICH)標準的研究。我們已經啟動了12項全球，包括中國在內的關鍵研究和26項關鍵或潛在註冊的研究。我們有60多個正在進行或計劃中的試驗，已經有超過7500名病人和健康受試者參加了我們的臨牀試驗。從商業角度, 我們在中國的戰略是通過國家報銷尋求更廣泛地接觸需要創新藥物的病人。這一戰略需要一個大型的商業組織。我們的商業能力已經從2017年收購Celgene(現在是BMS的一部分)的150多人增加到2019年年底的900多人。我們相信，我們很有能力在中國推出目前和未來的國內開發和許可藥品管道，並利用提高國家償還率的機會。 |
• | 通過利用我們的臨牀和商業能力來擴大我們的投資組合。正如許多領先的製藥和生物技術公司評估在中國的機會一樣，我們認為，與我們合作可以使這些公司以全球質量標準高效率和高效率地獲得當地深入的臨牀開發、商業和製造能力。例如，我們利用我們獨特的中國包容性發展和商業能力，通過與安進的合作，擴大我們的投資組合。此外，自2017年以來，我們已經達成了10多項交易，在這些交易中，我們在產品組合中增加了創新的臨牀前、臨牀和/或商業階段藥物和候選藥物。我們的戰略是繼續積極評估許可的機會，以增加我們的藥物和藥物候選管道。 |
• | 追求全球增長的新模式。我們認為，在中國，大量可尋址的病人人口和擴大創新藥品的報銷可以支持我們行業發展的新商業模式，允許對這些藥物的研發投資在一個大得多的病人池中加以利用，與傳統的優先市場模式相比，這可以使世界範圍更廣，價格更可負擔得起。這 |
4
目錄
全球接入和定價模式將使我們能夠充分利用我們在中國和全球的強大臨牀和商業能力。它還提供了一個機會，以獲得投資的回報，以發展我們的藥物候選人組合。我們通過研究機會、創業風險和成本以及我們的能力來評估全球市場.隨後，我們設計了有針對性的市場進入策略，並計劃在投資和收益分析的基礎上分階段地追求這些全球市場。我們計劃在全球範圍內尋求對我們的投資組合的批准，以便我們能夠利用這些機會。
我們的商業產品
下表概述了截至2020年2月29日我國商業產品的狀況：
產品 | 鉛指示 | 作用機制 | 監管狀況 | 北基因商標權 | 合作伙伴 |
 | R/R外套細胞淋巴瘤 | BTK抑制劑 | 美國批准 | 全球 | N/A |
[醫]蒂斯利蘇馬b | R/R經典霍奇金淋巴瘤 | 抗pd-1抗體 | 中國批准 | 全球 | N/A |
 | 乳腺癌 | 微管抑制劑 | 中國批准 | 中國大陸 |  |
 | 成人多發性骨髓瘤，新診斷的多發性骨髓瘤 | 抗血管生成、免疫調節 | 中國批准 | 中國大陸 |  |
 | 骨髓增生異常綜合徵，急性髓系白血病，慢性粒細胞白血病 | DNA低甲基化 | 中國批准 | 中國大陸 |  |
 | 骨鉅細胞瘤 | 抗秩配體抗體 | 中國批准 | 中國大陸 |  |
 | 多發性骨髓瘤 | 蛋白酶體抑制劑 | NDA在中國申請 | 中國大陸 |  |
 | 急性淋巴細胞白血病 | 抗CD19x抗CD3雙特異性(咬合)抗體 | NDA在中國申請 | 中國大陸 |  |
 | 特發性多中心Castleman病 | IL-6拮抗劑 | 在中國上市的快車道 | 大中華區 |  |
丁妥昔單抗β | 高危神經母細胞瘤 | 抗GD2抗體 | 在中國上市的快車道 | 中國大陸 |  |
我們將下列全資擁有的癌症藥物商業化，並在全球範圍內享有商業權利：
BRUKINSA
BRUKINSA是一種第二代小分子BTK抑制劑，旨在最大限度地利用BTK和最小化非靶標結合效應。在2019年11月14日，BRUKINSA得到了FDA的加速批准，將其作為一種治療至少曾接受過一次治療的成年患者的MCL。BRUKINSA是第一個被批准的北基因產品.目前，我們有一個100多人的商業團隊營銷BRUKINSA在美國.在中國，我們為R/R MCL患者和R/R CLL/SLL患者提交了NDAs，這些申請正在優先審查中。
5
目錄
市場機會與競爭
淋巴瘤是血液傳播的癌症，涉及免疫系統的淋巴細胞.他們可以廣泛地分為非霍奇金淋巴瘤(“NHL”)和霍奇金淋巴瘤(“HL”)。根據癌細胞的來源，淋巴瘤也可以被定性為B細胞或T細胞淋巴瘤.B細胞淋巴瘤約佔NHL的85%，包括多種特殊疾病，涉及不同成熟或分化階段的B細胞。根據美國國家癌症研究所的監測、流行病學和最終結果(SEER)項目的統計，2019年美國有74，200例新的NHL病例和19，970例死亡，其中CLL的發病率為20，720例，有3，930例死於CLL。類似的SEER分析計算出美國MCL的發病率為3，000人，Waldenstr m的巨球蛋白血癥(WM)的發病率為1，350人。據Chen等人説。2016年，GLOBOCAN在線全球癌症觀測站對中國癌症統計數據進行了分析，估計中國每年新增淋巴瘤88，200至93，097例，死亡52，100至50，865人；在淋巴瘤病例中，約90%為NHL，約4.5%為CLL/SLL。
治療淋巴瘤的傳統方法因特定疾病或組織學而異，但一般包括化療、針對CD 20的抗體、在B細胞表面發現的一種分子標記物，以及較少的輻射。最近，在淋巴瘤新療法的開發方面取得了重大進展，包括BTK抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、idelalisib、copanlisib和duvelisb以及Bcl-2抑制劑--靜脈鎖骨素(Venetoclax)。最近，基於細胞的療法得到了批准。其中包括YESCARTA®抗CD 19的抗CD 19治療方法(Axicabtagene Ciloleucel)和KYMRIAH™(Tisagenlecleucel)。
BTK抑制劑IMBRUVICA®(Ibrutinib)於2013年首次獲得FDA批准，用於治療至少曾接受過一次治療的MCL患者。從那時起，ibrutinib獲得了FDA的批准，用於治療CLL/SLL、CLL/SLL患者(17p缺失)、WM患者、邊緣區淋巴瘤(MZL)患者，這些患者至少接受了一次基於抗CD 20的治療，慢性移植物抗宿主病患者在系統治療失敗後，聯合利妥昔單抗(Rituximab In WM)治療，並與obinutuzumab聯合治療(CLL/SLL)。ibrutinib還被歐洲藥品管理局(“EMA”)批准用於治療MCL、CLL和WM患者。ibrutinib已在90多個國家和地區獲得批准，並於2017年底在中國得到批准和推出，用於治療R/R CLL/SLL和R/R MCL患者。隨後，2018年7月，ibrutinib也獲得了CLL/SLL第一線的批准。另一種BTK抑制劑，CALQUENCE®(Acalabrutinib)於2017年獲得FDA批准，批准對至少接受過一次治療的MCL患者進行加速治療，並於2019年11月批准在患有CLL/SLL的成年人中使用。根據公佈的報告，2019年，BTK抑制劑的全球收入約為58億美元。
Tislelizumab
Tislelizumab是一種抗免疫檢查點受體程序性細胞死亡蛋白1(Pd-1)的人源化IgG 4單克隆抗體，專為減少與Fc受體γ(FcγR)的結合而設計，認為它在激活巨噬細胞吞噬功能中起着重要作用，以減少其對T效應細胞的負面影響。Tislelizumab目前在全球和中國的實體腫瘤和血液學適應症廣泛的關鍵臨牀項目中進行評估。我們於2018年在中國提交了一份處理R/R CHL的NDA，該項目得到了優先審查，並於2019年12月26日獲得批准。我們計劃在2020年第一季度在中國推出tislelizumab。我們還於2019年5月在中國提交了一份用於治療尿路上皮性膀胱癌(UBC)的sNDA，並期望在2020年獲得NMPA的批准，並根據我們在2020年1月宣佈的第三期研究的陽性中期分析結果，預計在2020年提交一份適用於一線鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)的sNDA。此外，我們計劃在2020年與監管機構討論我們對第二或第三行肝細胞癌(“HCC”)的第二階段研究，並且我們預計在2020年會有幾項關於tislelizumab的研究的結果。在BMS收購Celgene之前，我們與Celgene的合作協議終止後，我們擁有對tislelizumab的完全商業權利。
市場機會與競爭
許多PD-1或PD-L1抗體藥物已被FDA批准.其中包括默克的KEYTRUDA®(彭布羅利祖馬)，BMS的Opdivo®(Nivolumab)，羅氏的TECENTRIQ®AstraZeneca的IMFINZI®(Durvalumab)、輝瑞公司和默克·塞雷諾公司的BAVENCIO®(Avelumab)，再生和賽諾菲的LIBTAYO®(Cemiplimab)在全球範圍內，除了tislelizumab外，還有幾種Pd-1或Pd-L1抗體正在開發中，例如諾華的PDR-001、葛蘭素史克/Tesaro的TSR 042、輝瑞的PF-06801591和阿斯利康的MEDI0680。在中國，截至2020年2月14日，另有5種經批准的pd-1抗體，Opdivo。®(Nivolumab)和KEYTRUDA®(彭布羅利祖馬)，以及俊士的TUOYI(託裏帕裏馬)，Innovents的TYVYT(辛迪利馬布)，和亨瑞的AIRUIKA®(Camrelizumab)，有兩種經批准的pd-L1抗體試劑AstraZeneca的IMFINZI。®(杜瓦盧馬)和羅氏
6
目錄
TECENTRIQ®(Atezolizomab)。在中國，大約有40多家PD-1和PD-L1代理商處於後期開發階段，其中一家已於2020年1月底申請批准。
根據公開報道，全球前四大pd-1/pd-L1抗體藥物在2019年的銷售額約為210億美元。我們相信Pd-1和Pd-L1抗體藥物在中國有很大的商業機會。目前已有的臨牀數據表明，一些在中國最普遍的癌症，如肺癌，胃癌，肝癌和食道癌，是對這類藥物的反應。根據世界衞生組織的GLOBOCAN在線數據庫，2018年，中國死於肺癌、胃癌、肝癌和食道癌的人數分別佔39%、50%、47%和56%。據Chen等人説，僅在2016年，僅在中國，這四種腫瘤類型就新增了230萬例。2016年。此外，與美國或歐洲等地相比，中國的Pd-1反應性腫瘤在其年癌症總髮病率中所佔的比例更高。據Chen等人説。2016年，中國前10名Pd-1反應性腫瘤的年發病率估計為每年430萬例癌症發病率中的300萬例。相比之下，根據美國國家癌症研究所和世界衞生組織的SEER計劃，前10名PD-1反應性腫瘤的年發病率估計為美國170萬例中的90萬例，歐盟5國(聯合王國、法國、德國、西班牙和意大利)180萬例中的90萬例。
我們在中國將以下癌症藥物商業化，並獲得BMS的獨家許可：
阿布拉珊
紫杉醇(紫杉醇，可注射懸浮液)是一種無溶劑的化療產品，是利用bms的專有納米顆粒白蛋白結合劑(Nab)開發的。®)技術平臺。這種蛋白質結合的化療藥物結合紫杉醇和白蛋白。在全球範圍內，ABRAXANE被批准用於乳腺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌和胃癌，在標記上有地理上的差異。在中國，ABRAXANE在轉移性疾病聯合化療失敗後，或在輔助化療後6個月內復發，被批准用於轉移性乳腺癌。以前的治療應該包括蒽環類藥物，除非臨牀上有禁忌。
據Chen等人説。2016年，中國新增癌症430萬例，癌症死亡280萬例，其中乳腺癌是中國女性最常見的腫瘤類型。據估計，2015年乳腺癌感染了268 600名婦女，導致69 500人死亡。靶向治療、激素治療和化療是治療不同類型乳腺癌的三種主要策略。
紫杉醇是治療三重陰性乳腺癌、HER2+或侵襲性雌激素受體陽性和/或孕酮受體陽性乳腺癌的主要化療藥物。紫杉醇是目前唯一一種不需要預先使用地塞米松藥物來預防超敏反應的紫杉烷，而且在轉移性乳腺癌和新佐劑乳腺癌中，與溶劑型紫杉烷相比，幾個階段的試驗已經證明瞭它的有效性和安全性。與其他紫杉烷類藥物不同，ABRAXANE在胰腺癌方面顯示出獨特而強大的療效，並已成為全球轉移性胰腺癌一線護理標準的支柱。
在中國市場上銷售的紫杉醇包括兩個以紫杉醇為溶劑的品牌紫杉醇(紫杉醇)。®和ANZATAX的配方，一種品牌多西他賽(紫杉醇)®)製劑，一種紫杉醇脂質體(LIPUSU)®)、一種白蛋白結合紫杉醇(Abraxane)以及溶劑基紫杉醇和abraxane的屬型，包括來自CSPC藥業集團、恆瑞和齊魯的白蛋白結合紫杉醇產品。LIPUSU目前是市場領導者，擁有約三分之一的市場份額.
艾布拉珊被列入湖北、寧夏、江蘇、湖南等省的藥品報銷名單，並被列入浙江、山東的危重疾病保險項目。2020年1月，中國國家醫療安全局通知我們，我們對ABRAXANE的投標報價是中國集中採購過程中的中標之一，比預計將於2020年第二季度生效的現行定價有所降低。
2019年5月30日，我們宣佈NMPA接受ABRAXANE與吉西他濱聯合使用的補充進口藥物申請，作為胰腺轉移癌(MPC)患者的一線治療。
復現
雷福立胺(Renalidomide)是一種口服免疫調節藥物，於2013年在中國獲得批准，用於治療至少接受過一次治療的成人多發性骨髓瘤(MM)和地塞米松(地塞米松)。2018年2月，Revlimid獲得NMPA批准，將一種治療MM的新適應症與地塞米松聯合應用於以前未接受治療的MM患者，他們沒有資格接受移植。
根據Siegel等人的2011年和IMS分析，在全球範圍內，MM的發病率估計為每10萬人2至3人，男女之比為1.6：1，大多數患者年齡在40歲以上。據估計，MM的發病率為
7
目錄
據Lu等人，2014年，IMS分析和當地市場研究，中國每10萬人中約有1至2人，或在2019年約有21 000名新患者，其中10 000人在城市人口中。隨着人口老齡化和診斷水平的提高，我國MM發病率穩步上升。
雖然MM不能治癒，但病情的進展是可以控制的。治療的目的是延長患者的生存時間，提高患者的生活質量。在中國，MM的主要治療方法包括VELCADE®，是強生公司自2006年以來在中國銷售的蛋白酶體抑制劑。®伊沙唑米(Ixazomb)，由武田開發的一種口服蛋白酶體抑制劑，以及VELCADE和Revlimid的屬型。威凱目前在中國一線MM治療市場佔據主導地位，而威凱和瑞利則在第二線佔據市場份額。中國的指導方針建議將利那度胺作為治療R/R和新診斷的MM以及維持環境的一種護理標準。
Revlimid於2017年6月被列入國家報銷藥品清單(NRDL)。在2019年11月12日，我們宣佈Revlimid正式納入NRDL在中國的R/R多發性骨髓瘤。在2019年12月22日，我們宣佈，我們在R/R惰性淋巴瘤中使用Revlimid的sNDA已被NMPA接受。
維達
Vidaza(注射用azacitidine)是一種嘧啶核苷類似物，已被證明能逆轉DNA過甲基化的影響，並促進隨後的基因再表達。Vidaza於2017年4月在中國被批准用於治療中度和高危骨髓增生異常綜合徵(MDS)、慢性粒細胞白血病(CMML)和急性髓系白血病(AML)，其中20%至30%的細胞和多系異型增生。2018年1月，VIDAZA在中國上市。
MDS是指骨髓中未成熟的血細胞不成熟從而不能成為健康血細胞的一組癌症。根據Germing等人，2013年，大約每10萬人中就有7人受到影響，每年約有4人新感染該疾病。典型的發病年齡為70歲。高風險MDS(中度MDS和高風險MDS)被認為是致命的，因為根據美國國家綜合癌症網絡(NCCN)、2013年MDS指南和MDS基金會，中位總生存率僅為0.4至1.1年，其中近30%進展為AML。
在我國，中-2和高危MDS的主要治療方法是常規護理方案(CCR)(最佳支持治療、小劑量阿糖胞苷和強化化療)和催眠藥(HMAS)。達克根®(德西他濱)是強生(Johnson&Johnson)於2009年在中國批准的第一家HMA代理商。在過去的幾年裏，至少有6種十硝巴的仿製藥已經上市。2017年，十氯他濱被列入NRDL。儘管如此，仍有超過50%的高危MDS患者接受CCR治療，未得到滿足的需求仍然很大。
Vidaza是唯一被批准的延長MDS患者生存的HMA。VIDAZA除了逆轉DNA過甲基化的作用外，還通過RNA摻入抑制蛋白質合成。根據美國NCCN指南，Vidaza是一種針對中度和高危MDS患者的1類推薦治療方案。根據中國MDS治療指南，這也是對中度和高危MDS患者的一線推薦治療，並於2018年10月被列入NRDL。
我們計劃在安進的獨家許可下，在中國將下列癌症藥物商業化：
克格瓦
Xgeva(Nosumab)是一種基於抗體的秩配體(RANKL)抑制劑，在全球範圍內被批准用於預防多發性骨髓瘤患者的骨骼相關事件(SRES)，用於預防實體腫瘤骨轉移患者的SRES，以及治療患有骨鉅細胞瘤(GCTB)的成年人和骨骼成熟青少年(GCTB)。XGeva在全球70多個國家獲得批准。在中國，該方案於2019年被批准用於GCTB患者，目前正在中國開發，用於預防骨轉移癌患者的骨骼相關事件。
凱普利斯
Kyprolis(Carfilzomib)是一種蛋白酶體抑制劑，已在60多個國家被批准用於復發和/或難治性多發性骨髓瘤(“RRMM”)患者。它已在中國作為MM患者的一種治療方法提交，NDA已被NMPA接受。
8
目錄
布林
BLINCYTO(BLINCYTO)是一種雙特異性CD-19定向CD3 T細胞激活劑，是第一種也是唯一一種獲得批准的雙特異性T細胞激活劑(“咬合”)免疫療法.它已在60個國家被批准用於急性淋巴細胞白血病(ALL)患者。我國已將其作為成人R/R ALL患者的一種治療方法，NDA已被NMPA接受並給予優先審查。
我們計劃在EUSA製藥公司的獨家許可下，在中國將下列癌症藥物商業化：
SYLVANT
SYLVANT(Siltuximab)是一種IL-6拮抗劑，被批准用於治療人類免疫缺陷病毒(HIV)陰性和人類皰疹病毒-8(HHV-8)陰性的特發性多中心Castleman病患者。在國外開發的急需藥品的審批程序中，該公司已被國家藥品管理局(NMPA)批准，在中國獲得快速批准。
QARZIBA
QARZIBA(dinutuximabβ)，一種小鼠-人嵌合單克隆抗體lgG 1，被批准為治療12個月以上的高危神經母細胞瘤患者，他們曾接受過誘導化療，並至少取得了部分療效(PR)。在國外開發的急需藥品的審批程序中，該公司已被國家藥品管理局(NMPA)批准，在中國獲得快速批准。
9
目錄
我們的管道產品
下表彙總了截至2020年2月29日我們內部發現的候選藥物的情況：
藥物候選人 | 節目 | 劑量ESC | 劑量膨脹 | 樞軸 | 歸檔 | 市場 | ||
第1a階段 | 第1b階段 | 第二階段* | 第2階段** | 第三階段 | ||||
扎努布魯替尼(BTK) | 單藥 | R/R MCL(美國加速批准，2019年11月14日) | ||||||
R/R MCL，R/R CLL/SLL(NDA被NMPA接受) | ||||||||
R/R WM | ||||||||
Wm，1L CLL/SLL，R/R CLL/SLL | ||||||||
R/R MZL | ||||||||
以前治療過的CLL/SLL(ibrutinib不耐受) | ||||||||
+利妥昔單抗 | 1L MCL | |||||||
+obinutuzumab | R/R FL | |||||||
[醫]蒂斯利蘇馬b(PD-1) | 單藥 | r/R chl(2019年12月26日批准) | ||||||
2L+UC(NDA被NMPA接受) | ||||||||
2L NSCLC，1L HCC，2L ESCC | ||||||||
2L/3L肝癌 | ||||||||
R/R NK/T細胞淋巴瘤 | ||||||||
+化療 | 1L Sq.NSCLC，1L非Sq。NSCLC，1LNPC，1LSCLC | |||||||
1L GC，1L ESCC | ||||||||
+Pamiparib(PARP) | 實體瘤 | |||||||
+zanubrutinib(BTK) | B細胞惡性腫瘤 | |||||||
帕米帕(PARP) | 單藥 | 1L鉑敏感GC維護 | ||||||
2L鉑敏感OC維護 | ||||||||
3L gBRCA+OC | ||||||||
實體瘤 | ||||||||
+TMZ(化療) | 實體瘤 | |||||||
+RT/TMZ(RT/化療) | 膠質母細胞瘤 | |||||||
Lifirafenib(皇家空軍二聚體) | 單藥 | B-Raf或K-Ras/N-Ras突變的實體腫瘤 | ||||||
B-Raf或K-Ras/N-Ras突變的實體腫瘤 | ||||||||
BGB-A 333(PD-L1) | 單藥+蒂斯利蘇單抗 | 實體瘤 | ||||||
BGB-A 425(Tim-3) | 單藥+蒂斯利蘇單抗 | 實體瘤 | ||||||
BGB-A 1217(TIGIT) | +tilelizumab | 實體瘤 | ||||||
BGB-11417(Bcl-2) | 單藥+扎努替尼 | 血液惡性腫瘤1期計劃於2020年1月1日 | ||||||
全球 |
中國 |
*在開始關鍵的第二階段或第三階段的臨牀試驗之前，一些適應症不需要進行非關鍵階段的第二階段臨牀試驗。**加速批准需要在批准後進行驗證性臨牀試驗。
簡稱：1L=一線；2L=二線；3L=第三行；AML=急性髓系白血病；Bcl-2=B細胞淋巴瘤2；BTK=Bruton‘s酪氨酸激酶；Cl=經典霍奇金淋巴瘤；CLL=慢性淋巴細胞白血病；劑量ESC=劑量增加；ESCC=食管鱗狀細胞癌；FL=濾泡性淋巴瘤；gBRCA=生殖細胞BRCA(乳腺癌)；GC=胃癌；HCC=肝癌；MCL=地幔細胞淋巴瘤；MZL=邊緣區淋巴瘤；NSCLC=非小細胞肺癌；NDA=新藥物應用；NK=自然殺傷；NMPA=國家藥品管理局；NPC=鼻咽癌；OC=卵巢癌；PARP=聚ADP-核糖聚合酶；Pd-1=程序性細胞死亡蛋白1；PD-L1=程序性死亡配體1；PH=期；R/R=復發/難治性；RT=放射治療；SLL=小淋巴細胞淋巴瘤；SCLC=小細胞肺癌；Sq=鱗狀細胞；TIGIT=T細胞免疫受體(含Ig和ITIM)；Tim-3=T-細胞免疫球蛋白和粘蛋白-3(含-3)；TMZ=替莫司胺(TmZ)；=尿路上皮癌；WM=Waldenstr‘s巨球蛋白血癥。
10
目錄
下表概述截至二零二零年二月二十九日本港持牌藥物候選人的情況：
藥物候選人 | 描述 | 劑量增加/膨脹 | 樞軸 | 商業權利 | ||
第一階段 | 第二階段* | 階段2^ | 第三階段 | |||
西塔拉蒂尼b | (多激酶抑制劑)1 | NSCLC、RCC、OC、MEL、HCC/GEJ | 亞洲前日本、新西蘭、非盟 | |||
米爾達美替尼b | +Lifirafenib(Raf二聚體) | 實體瘤 | ||||
ME 401 | +zanubrutinib(BTK) | B細胞惡性腫瘤 | ||||
ZW 25 | (雙特異性HER 2抗體)2 | 計劃(Zymeworks在PH2(前中國)) | 亞洲前日本、新西蘭、非盟 | |||
ZW 49 | (雙特異性抗HER 2 ADC)2 | 計劃(Zymeworks在PH1(前中國)) | 亞洲前日本、新西蘭、非盟 | |||
AMG 510 | (KRAS G12C，SM)3 | 實體瘤 | 中國 | |||
AMG 596 | (EGFRvIII，BITE)3 | 膠質母細胞瘤 | 中國 | |||
AMG 757 | (DLL 3，HLE咬合)3 | 小細胞肺癌 | 中國 | |||
AMG 160 | (PSMA，HLE咬傷)3 | 前列腺 | 中國 | |||
AMG 212 | (PSMA，BITE)3 | 前列腺 | 中國 | |||
AMG 506 | (FAP x4-1BB，DARPin)3 | 實體瘤 | 中國 | |||
AMG 701 | (BCMA，HLE咬傷)3 | 毫米級 | 中國 | |||
AMG 420 | (BCMA，BIT)3 | 毫米級 | 中國 | |||
AMG 176 | (MCL-1，SM(i.v.))3 | 血液學 | 中國 | |||
AMG 397 | (MCL-1，SM(口頭))3 | 血液學 | 中國 | |||
AMG 330 | (CD 33，咬傷)3 | 反洗錢 | 中國 | |||
AMG 673 | (CD 33，HLE咬傷)3 | 反洗錢 | 中國 | |||
AMG 427 | (FLT 3，HLE咬傷)3 | 反洗錢 | 中國 | |||
AMG 562 | (CD 19，HLE咬傷)3 | NHL | 中國 | |||
全球 |
中國 |
*在開始關鍵的第二階段或第三階段的臨牀試驗之前，一些適應症不需要進行非關鍵階段的第二階段臨牀試驗。為加速批准，需要在批准後進行驗證性臨牀試驗。1.與Mirati治療公司合作；APAC研究。2.與Zymeworks的合作。3.與安進的合作。
簡稱：ADC=抗體藥物結合；AML=急性髓系白血病；AU=澳大利亞；bcma=B細胞成熟抗原；Bit=Bi特異性T細胞激酶；BTK=Bruton‘s酪氨酸激酶；CD#=分化簇；DLL 3=δ樣配體3；EGFRvIII=表皮生長因子受體變異體III；FAP=家族性腺瘤樣息肉病；FLT 3=FMS-樣酪氨酸激酶3；GEJ=胃食管交界；HER 2=人表皮生長因子受體2；HCC=肝癌；HLE=半衰期延長；i.v。=靜脈注射；KRAS=K版RAS(大鼠肉瘤)蛋白的基因；Mcl-1=髓系細胞白血病-1；MEL=黑色素瘤；MM=多發性骨髓瘤；NSCLC=非小細胞肺癌；NZ=新西蘭；OC=卵巢癌；PH=期；PSMA=前列腺特異性膜抗原；RCC=腎癌；SCLC=小細胞肺癌；SM=小分子。
我們的臨牀階段藥物候選人
我們的臨牀階段候選藥物的描述和從選定的臨牀試驗的臨牀數據如下。從歷史上看，我們在向美國證券交易委員會(SEC)和香港聯合交易所有限公司(“港交所”)提交的新聞稿和/或文件中提供了臨牀數據和/或藥物候選人臨牀試驗的結果，我們打算繼續提供這些數據和/或結果，這些數據和/或結果的副本可在我們網站的投資者部分查閲。
BTK抑制劑Zanubrutinib
Zanubrutinib是BTK的一種小分子抑制劑，被美國批准用於治療至少接受過一次治療的成年患者的MCL。目前，它在全球和中國的一個廣泛的關鍵臨牀項目中被評估為一種單一療法，並與其他治療方法相結合來治療各種淋巴瘤。根據我們的生化分析，Zanubrutinib對BTK的選擇性高於IMBRUVICA(Ibrutinib)，這是一種獲得批准的BTK抑制劑；在不同的研究中，根據他們各自的第1階段經驗，他們的暴露量高於ibrutinib；以及在外周血和淋巴結間隔中持續24小時佔用BTK。我們最近報告了我們的第三階段Aspen研究的數據，該研究比較了Zanubrutinib和ibrutinib在WM中的作用。雖然試驗在其主要終點的完全反應和非常好的部分反應(“VGPR”)率方面並沒有達到統計意義。
11
目錄
與ibrutinib相比，zanubrutinib的VGPR率更高，安全性和耐受性也有所提高。
行動機制
BTK是B細胞受體(BCR)的重要組成部分，是信號通路，是各種淋巴瘤細胞增殖和存活的重要調節因子。BTK抑制劑阻斷BCR誘導的BTK激活及其下游信號，導致B細胞生長抑制和細胞死亡。Zanubrutinib是一種口服活性抑制劑，與BTK共價結合，導致酶的不可逆失活。
臨牀結果摘要
截至2020年1月15日，我們已經招募了2500多名患者參加了扎努替尼的臨牀試驗，包括扎努替尼與其他療法相結合的試驗，我們稱之為聯合試驗。正在澳大利亞、新西蘭、美國、韓國和歐洲進行一項多中心、開放標籤的第一階段試驗，以評估扎努替尼作為B細胞惡性腫瘤不同亞型(如WM、CLL/SLL、濾泡性淋巴瘤(FL)和MCL)的安全性、耐受性、藥代動力學特性和初步活性。本試驗的劑量上升階段和劑量擴張階段的初步結果表明，與扎努替尼的藥動學曲線一致，在所有被試患者中觀察到了24小時BTK的完全和持續佔用情況，從每天40毫克的最低劑量開始(“qd”)。另外，160 mg每日2次(Bid)給藥方案在淋巴結中可觀察到BTK的持續全時佔位。根據這些早期結果，我們大大擴展了Zanubrutinib的臨牀開發計劃，包括在WM、CLL/SLL、MCL、FL和MZL中的晚期臨牀研究。此外，我們在DLBCL中正在進行多項研究，包括單藥治療和聯合治療，以及在CLL中進行的一些聯合研究，包括與Bcl-2抑制劑靜脈鎖骨的聯合研究，以及與我們內部發現的Bcl-2抑制劑bgb-14417的計劃研究。下面討論的所有研究都是在主要的醫學會議上提出的，並且是一份新聞稿和提交給美國證交會的文件的主題。這些資料來源對每項研究都有進一步的詳細資料。我們的晚期計劃的第一次讀出是最近報道的，在WM中的Aspen研究(NCT 03053440)，討論如下。
地幔細胞淋巴瘤
我們在2019年6月18日至22日在瑞士盧加諾舉行的第15屆惡性淋巴瘤國際會議(“2019年ICML”)上提出了MCL的兩個數據集，這兩個數據集構成了我們加速批准至少在2019年11月接受過美國FDA的一次治療的成年患者MCL的基礎。
第一項試驗(NCT 03206970，又稱BGB-3111-206)是一項單臂、開放標籤、多中心、關鍵的Zanubrutinib 2期試驗，作為R/R MCL患者的單藥治療。這項試驗正在中國進行，納入了86名接受過兩(1-4)次治療的患者。患者用扎努替尼治療，口服劑量為160 mg。試驗的主要終點是由一個獨立的審查委員會(“IRC”)根據2014年Lugano分類使用PET成像評估的總體應答率(ORR)。截止2019年2月15日，52名患者(60.5%)仍在接受研究治療。參與試驗的患者的中位隨訪時間為18.4個月(0.3~23.5)。
調查人員評定的ORR為83.7%(72/86)。完全緩解率(CR)為77.9%(67/86)，PR率為5.8%(5/86)。在2018年3月的早期數據截止(中位隨訪8.2個月)中，ORR、CR和PR分別為84.7%、72.9%和11.8%，而IRC評估的ORR、CR和PR分別為83.5%、58.8%和24.7%。調查人員估計15個月的PFS為72.1%，中位PFS隨訪為19.1個月(0.0~22.3)。經16.4個月的中位隨訪(2.3~19.5)，調查人員15個月的反應持續時間(DOR)為67.4%。
第二組數據是我們的BGB-3111-AU-003研究的MCL隊列(NCT 02343120)。這一開放標籤的，多中心階段1/2期的Zanubrutinib試驗，作為一種治療不同亞型B細胞惡性腫瘤患者，包括MCL，正在美國、澳大利亞、意大利、韓國、新西蘭和英國進行。截至2018年12月13日，53例單純治療(TN，n=16)或R/R(n=37)MCL患者已被納入試驗，中位隨訪時間為15.4個月(0.1~38.2)。根據Lugano 2014分類，48名患者(全部37 R/R和11 TN)可評估療效，中位隨訪時間為16.7個月(1.6至38.2個月)。在數據截止時，27名患者(13名TN和14名R/R)仍在進行研究治療。
調查人員評定ORR為85.4%(41/48)，CR率為29.2%(14/48)，PR率為56.3%(27/48)。大多數患者通過CT掃描進行評估，PET掃描是每個試驗方案的選擇.所有患者的DOR中位數為16.2個月(0.03-28.2)。R/R MCL患者的PFS中位數為17.3個月。本研究下表所示的應答率為32例R/R病患者，並接受了160 mg劑量的扎努替尼。
12
目錄
下表顯示了美國BRUKINSA(Zanubrutinib)標籤中包含的治療至少一次治療的成人外套細胞淋巴瘤(MCL)的療效數據：
研究BGB-3111-206(N=86) | 研究BGB-3111-AU-003(N=32) | |
ORR(95%CI) | 84% (74, 91) | 84% (67, 95) |
鉻 | 59% | 22% * |
公共關係 | 24% | 62% |
月中位數(95%CI) | 19.5(16.6，NE) | 18.5(12.6，東北) |
總有效率，CR：完全反應，PR：部分反應，DOR：反應持續時間，CI：置信區間，NE：不可估計
*不需要FDG-PET掃描進行反應評估。
在BGB-3111-206的研究中，zanubrutinib的耐受性與以前報道的zanubrutinib治療各種B細胞惡性腫瘤的結果基本一致。嚴重程度以1級或2級為主，以中性粒細胞減少(44.2%)、上呼吸道感染(34.9%)、皮疹(33.7%)、白細胞減少(31.4%)、血小板減少(25.6%)為主。品級≥3 TEAES 36例(41.9%)，其中中性粒細胞計數下降(18.6%)、肺部感染(7.0%)、白細胞計數下降(5.8%)、貧血(5.8%)。死亡5例(5.8%)，其中肺炎、腦出血、交通事故各1例，不明原因死亡2例。對BTK抑制劑特別感興趣的TEAE中，高血壓13例(15.1%)，點狀/紫癜/挫傷4例(4.7%)，大出血3例(3.5%)，未見心房顫動/撲動、繼發性惡性腫瘤或腫瘤溶解綜合徵。
在BGB-3111-AU-003研究中，大多數不良事件(“AES”)的嚴重程度為1或2級。最常見的AES包括挫傷(39.6%)、腹瀉(34.0%)、上呼吸道感染(26.4%)、便祕(22.6%)、疲勞(22.6%)和皮疹(18.9%)。品級≥3 AES發生率為54.7%，以貧血(9.4%)、肌痛(5.7%)、蜂窩織炎(5.7%)、胸腔積液(5.7%)、肺炎(5.7%)為主。18.9%的患者因AES停用，其中2例與藥物有關(1例周圍水腫和硬膜下血腫)。有5人死於AES，所有這些都是由調查人員確定的與扎努替尼治療無關的。
Waldenstr m的大球蛋白血癥-Aspen研究
在2019年12月16日，我們宣佈了三期阿斯彭試驗(NCT 03053440)與伊布替尼治療西藥患者的比較結果。該試驗在CR優勢的主要終點和與ibrutinib相比有很好的部分應答率(VGPR)方面沒有統計學意義，但zanubrutinib顯示出更頻繁的VGPRs(28.4%對19.2%)和安全性和耐受性優勢。
ASPEN試驗是在歐洲、澳大利亞和美國的61箇中心對229名西醫患者進行的隨機第3階段試驗。Aspen是迄今在Waldenstr m的巨球蛋白血癥進行的最大的第三階段試驗，也是第一次對兩種BTK抑制劑進行比較試驗。這項研究包括兩個隊列，一個隨機隊列(隊列1)，包括201例MYD 88突變患者和一個非隨機隊列(隊列2)，其中28例MYD 88野生型患者(“MYD88WT”)接受zanubrutinib治療，因為MYD88WT患者歷來對ibrutinib治療反應不佳。隨機分組1在Zanubrutinib臂(包括83例R/R患者和19例治療-“TN”患者)和99例患者(包括81例R/R患者和18例TN患者)進行隨機分組。Zanubrutinib患者被分配接受zanubrutinib 160 mg Bid，ibrutinib手臂患者接受420 mg ibrutinib qd。答覆是根據經修訂的第六次世界衞生組織標準國際講習班確定的。
結果包括： | R/R | 總體 | ||
藥效 | Zanubrutinib (N = 83) | 伊布拉蒂尼b (N = 81) | Zanubrutinib (N = 102) | 伊布拉蒂尼b (N = 99) |
VGPR+CR率 | 28.9% | 19.8% | 28.4% | 19.2% |
PFS(12個月) (CI) | 92.4% (88.9 - 98.8) | 85.9% (75.9 - 91.9) | 89.7% (81.7 - 94.3) | 87.2% (78.6 - 92.5) |
操作系統(12個月) (CI) | 98.8% (91.6 - 99.8) | 92.5% (84.1 - 96.6) | 97.0% (90.9 - 99.0) | 93.9% (86.8 - 97.2) |
13
目錄
截至2019年8月31日的數據截止日期(平均隨訪時間為19.4個月)，以上顯示了隊列1的結果。R/R患者中，Zanubrutinib臂的VGPR率為28.9%，ibrutinib臂的VGPR率為19.8%(雙面p=0.1160，兩臂均未達到CR)。在整個患者中，IRC評估的VGPR率在zanubrutinib臂為28.4%，在ibrutinib臂為19.2%(雙面描述性p=0.0921，兩臂均未達到CR)。在R/R患者中，IRC評定的PR或以上主要有效率(MRR)在Zanubrutinib臂為78.3%，ibrutinib為80.2%，在整體患者中，Zanubrutinib臂為77.5%，ibrutinib為77.8%。R/R患者12個月無進展生存率(PFS)為92.4%(83.8~96.5)，Zanubrutinib臂無進展生存率為89.7%(81.7~94.3)，R/R患者為85.9%(75.9~91.9)，依布替尼臂為87.2%(78.6~92.5)；R/R組和Zanubrutinib組12個月生存率分別為98.8%(91.6~99.8)和97.0%(90.9~99.0)，R/R組分別為92.5%(84.1~96.6)和93.9%(86.8~97.2)。
Zanubrutinib | 伊布拉蒂尼b | |
安全 | 總體 (n = 101) | 總體 (n = 98) |
3級以上 | 58.4% | 63.3% |
因急症而停止治療 | 4 (4.0%) | 9 (9.2%) |
致死性急症 | 1 (1.0%) | 4 (4.1%) |
心房顫動/任何級別的撲動 | 2.0% | 15.3% |
輕微出血 | 48.5% | 59.2% |
大出血 | 5.9% | 9.2% |
腹瀉 | 20.8% | 31.6% |
中性粒細胞減少 | 29.7% | 13.3% |
Zanubrutinib的安全性優於ibrutinib，Zanubrutinib和ibrutinib分別為58.4%和63.3%。在Zanubrutinib臂中，4例(4.0%)因AES而停止治療，1例(1.0%)致命AE，其中9例(9.2%)因AES而停止治療，4例(4.1%)為致死性AE。對BTK抑制劑特別感興趣的心房顫動/撲動，Zanubrutinib為2.0%，ibrutinib為15.3%，Zanubrutinib為48.5%，ibrutinib為59.2%，zanubrutinib為5.9%，ibrutinib為9.2%，zanubrutinib為20.8%，ibrutinib為31.6%，中性粒細胞減少的發生率(29.7%)高於ibrutinib(13.3%)。
Waldenstr m大球蛋白血癥和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤
總的來説，我們提供的最新數據表明，Zanubrutinib在WM和CLL/SLL患者中的使用情況與我們先前的數據是一致的，我們認為這些數據支持我們追求包括這兩個指標在內的廣泛的發展計劃。2019年期間提供了幾項調查Zanubrutinib在WM和CLL/SLL中使用情況的試驗數據。在24號TH6月13日至16日在阿姆斯特丹舉行的歐洲血液學協會大會(“2019年歐洲血液學協會”)，我們介紹了MYD 88的數據。威湯哥阿斯彭研究(NCT 03053440)的隊列以及我們第一次人類全球階段1/2研究(NCT 02343120)的WM隊列。在2019年ICML，我們報告了兩個數據集，我們的關鍵階段2的結果(NCT 03206918)和與obinutuzumab的聯合研究(NCT 02569476)。我們還報告了CLL/SLL的數據，這兩項研究是在第61屆美國血液學學會(ASH)年度會議上從紅杉試驗(NCT 03336333)的ARM C(NCT 03336333)獲得的，涉及染色體17p13.1(Del17p)的缺失，以及我們在人類全球第一階段1/2研究(NCT 02343120)中的第一個CLL/SLL隊列(NCT 02343120)。這些研究的數據和本年度報告中總結的其他研究的數據都包含在醫學會議時發佈的新聞稿中，並分別包含在我們向證券交易委員會和港交所提交的當前報告或公告中。
其他淋巴瘤
我們也在研究扎努替尼治療其他幾個淋巴瘤的病人。我們正在FL，MZL和DLBCL進行研究，我們報告了2019年兩項FL研究的數據，一項單藥研究，一項聯合obinutuzumab。2019年ICML報告了合併obinutuzumab(NCT 02569476)的研究結果，22例報告了我們第一階段研究(NCT 03189524)的FL數據。Nd中國臨牀腫瘤學學會年會於2019年9月18日至22日在中國廈門召開。
14
目錄
單藥試驗安全數據分析
在2019年的EHA上介紹了682名患者的綜合安全數據，這些患者分別參加了6個正在進行的Zanubrutinib單藥治療的臨牀試驗，包括WM、MCL、CLL/SLL、DLBCL和其他B細胞惡性腫瘤的臨牀試驗。大多數患者患有R/R疾病，幾乎所有患者都接受了320 mg qd或160 mg Bid劑量的扎努替尼。Zanubrutinib暴露時間中位數為13.4個月(0.1~49.7)。這項分析包括評估AES的頻率和嚴重程度，特別感興趣的AES(AESIS)，以及導致死亡、劑量減少或停止治療的AES。97%的患者至少有1次AE，主要為1級或2級。最常見的AEs包括上呼吸道感染(32.4%)、中性粒細胞計數下降(25.2%)、腹瀉(19.4%)、咳嗽(19.1%)、挫傷(18.6%)和皮疹(18%)。最常見的年級≥3 AES包括中性粒細胞計數下降(14.4%)、貧血(7.6%)、中性粒細胞減少(6.6%)、肺炎(4.5%)、血小板計數下降(4.3%)和肺部感染(4.1%)。36%的患者報告了以肺炎/肺部感染等傳染性併發症為主的嚴重急性呼吸窘迫綜合徵(SAES)。心房顫動/撲動(1.9%)、大出血(2.5%)和分級≥3高血壓少見(3.4%)，不常因AES終止治療(9.1%，其中3.5%與治療有關)。
臨牀發展計劃
我們在2019年11月得到美國FDA的加速批准，將zanubrutinib用於至少接受過一次治療的成年MCL患者。此外，Zanubrutinib於2018年7月被美國FDA授予用於治療WM患者的“快車道”指定，並於2019年1月獲得“突破療法”稱號，用於治療至少曾接受過一次治療的MCL成人患者。我們計劃在2020年與FDA和EMA討論我們在WM中的ASPEN研究結果。在中國，我們已分別於2018年8月和2018年10月宣佈接受R/R MCL和R/R CLL/SLL的申請，我們預計這兩項指標將在2020年上半年獲得批准。我們還期望在2020年提交一份用於治療R/R WM的zanubrutinib在中國的sNDA。
根據到目前為止的臨牀數據，我們認為zanubrutinib有一個潛在的最佳類別，我們正在運行一個廣泛的全球關鍵項目，在多種適應症，包括九註冊或註冊-使臨牀試驗。9項研究中有4項為第3階段，5項為註冊-第二階段。
我們有一個正在進行的單一治療頭對頭第三階段的試驗與ibrutinib在WM(Aspen)，這已經報告了對線的結果和研究的後續行動正在進行中。我們計劃在2020年的醫學會議上報告阿斯彭研究的全部細節。我們還正在進行一項第三階段的試驗，與治療中的本達穆汀和利妥昔單抗相比較--樸素(“TN”)CLL/SLL(紅杉屬)，以及R/R CLL/SLL與ibrutinib(阿爾卑斯山)的頭對頭第三階段試驗。我們已經完成了紅杉的病人登記，並期待早在2020年中期結果。我們還期望在2020年完成阿爾卑斯山擴大的病人註冊。我們的第四階段第三階段試驗是一項正在進行的第三階段驗證性試驗，對TN MCL患者。此外，我們還有五項正在進行的第二階段試驗，旨在實現註冊，包括在R/R MCL、R/R WM、R/R CLL/SLL和R/R MZL(Magnolia)中進行的四項單一療法研究，以及與Gazyva聯合進行的一項正在進行的關鍵階段2試驗。®(Obinutuzumab)在R/R FL(Rosewood)患者中被設計為加速或有條件批准的關鍵試驗，需要進行驗證性研究。最後，我們還在DLBCL和CLL/SLL的幾個聯合研究中對zanubrutinib進行了研究，包括兩項在CLL/SLL中研究靜脈鎖骨組合的研究。
如果我們得到的是有條件的批准而不是完全的批准，我們將被要求在這種有條件的批准之後進行一項或多項驗證性研究。
抗pd-1抗體
Tislelizumab是一種抗免疫檢查點受體PD-1的人源化單克隆抗體，目前正在全球和中國的關鍵臨牀試驗中進行評估，我們計劃開始額外的關鍵試驗，作為一種單一療法，並與治療各種實體和血液病的標準相結合。
行動機制
稱為細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的細胞提供了一種重要的抗癌機制，在體內巡邏，由於與正常細胞不同的免疫原性而識別癌細胞，並通過向癌細胞內注入有害蛋白來殺死癌細胞。T淋巴細胞有多種機制阻止其損傷正常細胞，其中包括一種叫做PD-1受體的蛋白，它在T淋巴細胞表面表達。PD-L1是一種重要的信號轉導蛋白，可與PD-1結合.與pd-1結合的pd-L1在T淋巴細胞內發出抑制信號，抑制其細胞毒性作用.許多類型的癌細胞已經劫持了正常存在於健康細胞中的pd-L1表達系統。
15
目錄
通過表達pd-L1，癌細胞保護自己不被CTL殺死。抗PD-1療法的目的是結合和阻斷Pd-1下游的活性，使免疫系統能夠對抗癌細胞。
Tislelizumab是一種單克隆抗體，目的是在不激活受體的情況下特異性地與PD-1結合，從而阻斷其配體PD-L1和PD-L2與PD-1的結合。在臨牀前的研究中，Tislelizumab對Pd-1具有很高的親和力和特異性.它是機械地與目前批准的PD-1抗體通過一個設計的fc區域來區分，目的是將與巨噬細胞上的fcγR結合最小化，從而消除抗體依賴的吞噬作用，這是T細胞清除的一種潛在機制，根據臨牀前的數據，我們認為這可能會減少與其他免疫細胞的潛在的負面相互作用。
臨牀結果摘要
截至2020年1月15日，我們已經有超過5100名患者參加了臨牀試驗，包括聯合試驗。迄今為止，我們的試驗數據表明，tilelizumab通常具有良好的耐受性，並在多種腫瘤類型中顯示出抗腫瘤活性。以下討論的所有研究都是在主要的醫學會議上提出的，並被包括在醫學會議時發佈的新聞稿中，並分別包含在我們目前提交給SEC和港交所的報告或公告中。
霍奇金淋巴瘤
2019年12月26日，tislelizumab獲得NMPA批准用於治療CHL患者，根據關鍵的第二階段研究(NCT 03209973)的結果，他們至少已經接受了兩種先前的治療。該研究的數據於2019年6月14日在EHA會議上提交。單臂，多中心，關鍵的第二階段的研究，作為一種單藥治療的R/R患者，在中國登記了70例患者，他們要麼接受自體幹細胞移植(ASCT)，要麼至少接受兩種系統治療，而不是接受ASCT。患者每三週靜脈注射一次，每三週服用一次200毫克的tilelizumab。試驗的主要終點是RRC根據2014年Lugano分類對ORR進行的評估。
截至2018年11月26日，70例R/R CRL患者可評價療效。13例患者接受ASCT治療，其餘57例患者不符合ASCT的治療條件。患者有前三行系統治療的中位數(2-11)。在數據截止時，IRC至少有23.8周的隨訪時間和13.9個月的中位隨訪時間，評估的療效數據包括：
功效數據 | 全分析集(n=65) |
奧爾，% | 77 |
DCR，% | 91 |
鉻，% | 62 |
Pr，% | 15 |
SD，% | 14 |
DOR† | |
事件，% | 18 |
DOR中位數(月份) | 奈 |
6個月免活動率% | 87 |
12個月免活動率%* | 76 |
PFS† | |
事件，% | 29 |
月PFS中位數 | 奈 |
6個月免活動率，% | 81 |
12個月免活動率，%* | 72 |
資料來源：NMPA標籤
(根據國際研究中心的評估，Lugano，2014年)
縮寫：ci=置信區間；NE=不可估計。
1雙側Clopper-Pearson 95%CI
基於Kaplan-Meier估計的†
*對12m DOR率和12m PFS率的估計還不成熟。
16
目錄
嚴重程度以1級或2級居多。年內發生的緊急事件概述≥5%的病人如下：
Tislelizumab每3周200毫克，n=70^ | ||
首選術語^^ | 所有職系*% | ≥3級**% |
一般疾病和給藥場所條件 | ||
發熱 | 54 | 0.0 |
疲勞a | 10 | 0.0 |
寒寒 | 5.7 | 0.0 |
內分泌紊亂 | ||
甲減 | 33 | 0.0 |
調查 | ||
增重 | 27 | 2.9 |
體重減少 | 8.6 | 0.0 |
皮膚和皮下組織疾病 | ||
瘙癢b | 17 | 0.0 |
皮疹c | 14 | 0.0 |
感染和侵擾 | ||
上呼吸道感染 | 17 | 0.0 |
呼吸、胸、縱隔疾病 | ||
咳嗽 | 11 | 0.0 |
肺炎d | 5.7 | 4.3 |
代謝和營養紊亂 | ||
高脂血症 | 7.1 | 0.0 |
高尿酸血癥 | 5.7 | 0.0 |
肌肉骨骼和結締組織疾病 | ||
肌肉骨骼痛e | 7.1 | 1.4 |
四肢疼痛 | 7.1 | 0.0 |
胃腸疾病 | ||
腹瀉 | 5.7 | 0.0 |
血液和淋巴系統紊亂 | ||
貧血 | 5.7 | 0.0 |
神經系統紊亂 | ||
頭痛 | 5.7 | 0.0 |
資料來源：NMPA標籤
本包插入中的不良反應定義為：由調查人員評估為相關的、明確相關的、可能相關的、可能相關的、不太可能相關或缺失的因果關係的不良事件。只有被調查人員評估為絕對無關的不良事件才被排除在外。數據截止日期為2018年11月26日。
^^首選術語以ICH MedDRA中文版20.0為基礎。
*不良反應嚴重程度按NCI CTCAE v4.03計算。
**本研究未報告5級不良事件。
疲勞是一個綜合術語，包括疲勞、虛弱和不適。
瘙癢是一個綜合術語，包括瘙癢和蕁麻疹。
皮疹是一個綜合術語，包括G1-2皮疹、皮炎和濕疹。
肺炎是一個綜合術語，包括肺炎、間質性肺部疾病和組織性肺炎。
肌肉骨骼痛是一個綜合術語，包括背痛、頸痛、肌肉骨骼胸痛和脊柱疼痛。
轉移性尿路上皮癌
轉移性UC的數據於2019年9月30日在西班牙巴塞羅那舉行的歐洲醫學腫瘤學大會上發表(“2019ESMO”)。這項研究是一項多中心、開放標籤的第二階段試驗(NCT 04004221)，在中國和韓國進行，使用PD-L1+局部進展期或轉移性UC，此前使用的是>1白金治療。試驗的目的是在推薦的第二階段劑量(每三週200毫克靜脈滴注)下評估tilelizumab的安全性、耐受性和有效性，並根據RECIST標準V1.1評估ORR的主要終點。
17
目錄
截至2019年2月28日，113名患者參加了試驗，其中38.9%的患者曾接受過兩次(32.7%)或至少三次(6.2%)的治療，以及23.9%的肝轉移患者。所有患者的治療時間中位數為15.3周(2-72)。截止數據時，仍有30例(26.5%)患者仍在接受治療。有104名患者可評價療效，結果如下表所示。
最佳整體反應 | N=104 |
來源 | 等等。al.，2019年ESMO |
中位隨訪時間 | 7.6 |
中位反應持續時間 | NR |
ORR%(確認) | 23 |
CR%(確認) | 7.7 |
Pr% | 15 |
SD% | 14 |
中位進展-無生命生存，月 | 2.1 |
整體生存，月 | 9.8 |
臨牀試驗# | NCT 04004221 |
Tislelizumab的耐受性一般良好。治療相關不良事件(TRAE)105例，其中貧血(26.5%)、食慾減退(18.6%)、發熱(16.8%)、天冬氨酸轉氨酶(15%)、瘙癢(15%)是最常見的。39例患者經歷了與研究藥物相關的評分>3級的TRAE。以貧血(7.1%)、尿路感染(4.4%)、食慾減退(3.5%)、低鈉血癥(3.5%)為最常見的>3級。12例(11%)患者經歷了與研究藥物相關的不良反應，導致治療中斷。11例(9.7%)患者報告了與研究治療相關的SAES。
64%的患者發生免疫相關TEAES(“irTEAES”).常見的irTEAE包括免疫介導的皮膚不良反應(34%)、免疫介導的肝炎(24%)、甲狀腺疾病(13%)、免疫介導的腎炎和腎功能不全(12%)。
4例(3.5%)發生嚴重急性呼吸衰竭，包括肝功能衰竭(n=2)、呼吸暫停(n=1)和腎損害(n=1)。據研究人員報道，肝衰竭和呼吸停止的事件可能與研究藥物有關。據報道，腎損害事件可能與研究藥物無關。
非小細胞肺癌
在2020年1月21日，我們宣佈，關鍵的第三階段試驗(NCT 03594747)評估我們的抗Pd-1抗體，結合兩種化療方案治療鱗狀非小細胞肺癌患者，在計劃的中期分析中，符合改進的PFS的主要終點，由IRC評估。在這第三階段，隨機，開放標籤，多中心試驗，以前未治療的晚期鱗狀非小細胞肺癌患者被隨機分為兩組，要麼聯合紫杉醇和卡鉑，要麼接受tilelizumab聯合ABRAXANE(納米白蛋白結合(Nab)紫杉醇)和卡鉑，或者單用紫杉醇和卡鉑。參與這項研究的患者來自中國，未接受治療的IIIB或IV期非小細胞肺癌患者，而不考慮PD-L1的表達。主要端點是每個IRC的PFS。360例患者隨機分為1：1：1組，每3周服用tilelizumab(200 mg/3)，聯合各化療方案或化療方案，直至病情進展、不良反應、醫生決定或同意退出為止。在只有化療的控制臂上，經歷了疾病進展的患者，經中央獨立審查證實，有資格交叉接受tislelizumab單藥治療。在本試驗中，在兩種組合中，tilelizumab的安全性與每項研究治療的已知風險一致，並且沒有發現新的安全信號。鱗狀非小細胞肺癌仍然是一個重要的未得到滿足的需要，約佔30%的非小細胞肺癌患者在中國。中國非小細胞肺癌患者的司機突變率很低，因此不適合針對這種驅動突變的治療方法。
除了上述研究結果外，在2019年CSCO上展示了來自晚期肺癌第二階段試驗的數據。這項肺癌研究是一個開放的，多隊列的關鍵階段2期臨牀試驗(NCT 03432598)，結合化療作為晚期肺癌患者的一線治療，正在中國進行。非鱗狀非小細胞肺癌患者在每三週週期的第一天接受200毫克的tilelizumab治療，並在每3週週期中的第一天進行雙倍化療；如果臨牀上合適，則給予最多4個週期的化療，其中培美曲塞和tilelizumab繼續按計劃進行。鱗狀非小細胞肺癌(兩組)和小細胞肺癌(“SCLC”)患者，以200 mg為劑量，每3周進行二次化療，療程4~6個週期。提供的療效數據包括確認的ORR為67%，
18
目錄
沒有病人有CR。更具體地説，非鱗狀非小細胞肺癌的ORR為43.8%(7/16)，鱗狀NSCLC(隊列A)為80.0%(12/15)，鱗狀NSCLC(隊列B)為66.7%(4/6)，小細胞肺癌(SCLC)為76.5%(13/17)。
食管鱗癌(ESCC)與鼻咽癌
在2019年期間，來自其他幾項研究的數據，評估了食道癌和鼻咽癌患者的tilelizumab。來自食管癌患者的數據來自於我國正在進行的食管、胃或胃食管交界癌的第二階段試驗。患者在第1天使用200 mg的tislelizumab和順鉑，在21天週期內使用氟尿嘧啶(5-Fu)，第1天至第5天。隨訪時間中位數為13個月的數據顯示，ORR為47%，沒有患者有CR。
鼻咽癌(NPC)的數據來源於我們在中國的第1/2期研究中的第1/2組。在中國，作為晚期實體腫瘤單藥治療的tilelizumab的多中心、開放標籤試驗包括一期劑量驗證和藥物動力學成分，以及疾病特異性隊列(包括鼻咽癌實體腫瘤患者)的第二階段適應症擴展成分。美國臨牀腫瘤學協會(ASCO)提供的數據來自21名鼻咽癌患者，其中20人蔘加了試驗的第二階段適應症擴大部分。患者每三週接受200毫克的tilelizumab治療。隨訪時間中位數為7.6個月的數據顯示，ORR為23%，CR率為8%。
其他腫瘤類型
除上述研究外，我們正在評估治療胃癌、頭頸部、卵巢、自然殺傷/T細胞和肝癌以及微衞星不穩定性高(“MSI-High”)或缺失錯配修復(“dMMR”)等多種腫瘤的患者。
安全效果
到目前為止，臨牀試驗的結果與其治療級別一致，與藥物相關的3級或以上毒性的發生率相對較低。在單一療法的研究中，安全性結果與我們的第一階段研究和人類第一階段的第一階段研究是一致的。下表顯示了TEAE。在我們兩個階段的研究中，超過一半的患者經歷了與≥相關的tEAE，儘管3級≥事件的發生率較低(8%至10%)。
系統器官類 成品率優先項 | 第1a階段 | 第1b階段 | 共計 |
N=116 n (%) | N=335 n (%) | N=451 n (%) | |
至少有一次TEAE的病人 | 114 (25.3) | 322 (71.4) | 436 (96.7) |
再疲勞 | 47 (10.4) | 78 (17.3) | 125 (27.7) |
再發性惡心 | 41 (9.1) | 68 (15.1) | 109 (24.2) |
食慾不振 | 19 (4.2) | 71 (15.7) | 90 (20.0) |
特發性腹瀉 | 32 (7.1) | 49 (10.9) | 81 (18.0) |
特發性便祕 | 26 (5.8) | 50 (11.1) | 76 (16.9) |
再發性腹痛 | 26 (5.8) | 38 (8.4) | 64 (14.2) |
主要嘔吐 | 20 (4.4) | 43 (9.5) | 63 (14.0) |
再發性背痛 | 22 (4.9) | 40 (8.9) | 62 (13.7) |
再咳 | 15 (3.3) | 45 (10.0) | 60 (13.3) |
成品油 | 23 (5.1) | 37 (8.2) | 60 (13.3) |
準呼吸困難 | 12 (2.7) | 33 (7.3) | 45 (10.0) |
所有等級，不論因果關係；數據中斷-2018年4月27日；6個月後，最後一個病人登記；資料來源：BGB-A 317 IB V6.0。在安全人羣中接受BGB A 317_001研究的451名患者中，203人(45.0%)至少經歷了1級或3級以上的TEAE。最常見的3級或以上TEAES(≥2%，9例以上)是肺炎(22例，4.9%)，貧血(18例，3.2%)和低鉀血癥(9例，2.0%)。
易怒與死亡
免疫相關的TEAES(“irTEAES”)的任何級別報告約47%的患者在單藥研究，但主要是低級別(9.5%的≥3級)。這些irTEAE有完善的治療算法，並且被認為是可管理的.
19
目錄
在單一療法的研究中，有各種不同疾病特徵的患者的急診嚴重急性呼吸窘迫綜合徵(TESAES)的發生率為33%。TESAE被認為與使用tislelizumab治療有關，明顯降低，為9.6%。
在有臨牀數據的單一療法研究中，有一些死亡報告，其中包括
臨牀發展計劃
Tislelizumab於2019年12月26日被NMPA批准用於至少接受過兩次治療的CHL患者。我們計劃在2020年第一季度在中國推出該產品。我們預計將在2020年批准在R/R UBC中進行第二次指示。如果我們得到的是有條件的批准而不是完全的批准，我們將被要求在這種有條件的批准之後進行一項或多項驗證性研究。我們還希望根據我們在中國的試驗，並在適當的情況下，根據我們的全球研究，為NSCLC、HCC、GC和ESCC的患者提交用於治療非小細胞肺癌、HCC、GC和ESCC的tislelizumab的批准。
我們正在運行一個廣泛的開發項目，包括15項註冊或註冊-使臨牀試驗成為可能。這些包括在亞洲流行的癌症、NSCLC、HCC、GC和ESCC的全球關鍵試驗，這些試驗旨在支持全球和中國的監管提交。與多西他賽相比，我們已經啟動了關鍵的或第三階段的試驗，以評估與多西紫杉醇相比，在非小細胞肺癌患者中作為一種潛在的第二或三線治療方法；兩項第三階段的試驗，評估組織學鱗狀和非鱗狀組織學非小細胞肺癌中的組織化學和化療；第三階段的試驗，在1L小細胞肺癌，評估組織學中的組織化學和化療。在2020年，我們希望完成第三行和多西紫杉醇研究的註冊，並報告鱗狀和非鱗狀組織學第三階段試驗的頂級數據。在肝癌方面，我們正在進行的研究發現，與索拉非尼在肝癌和二線或三線肝癌中作為單臂關鍵階段研究中的單藥相比，tilelizumab作為一種潛在的一線治療方法是可行的。我們預計將在2020年就第二或第三行單藥肝癌研究與有關當局進行監管討論。在GC中，我們正在進行一項研究，正在研究使用tislelizumab作為一種與鉑和氟嘧啶類化療相結合的一線治療方法。最後，在ESCc方面，我們正在進行幾項研究，包括與esc患者選擇的化療方案相比，作為一種潛在的二線治療，作為晚期ESCC患者與鉑和氟哌啶類化療相結合的一線治療方案。, 最近，作為局部ESCC的一種潛在的治療方法，評估組織學和放射治療與單純的化學放射治療相比。我們預計在2020年上半年完成第二行研究的登記，將tislelizumab與研究者選擇的化療方案進行比較。
我們還將在UC、MSI高或dMMR實體腫瘤和NPC的註冊-授權研究中測試tislelizumab。我們已經在UC啟動了兩項研究，包括第二線UC的一個關鍵階段，使用tislelizumab作為一種單一療法，以及第一行UC中的第三階段UC，將tislelizumab+化療與單純化療進行比較；在MSI高或dMMR實體腫瘤中，使用tislelizumab作為單一治療，進行一項關鍵的第二階段研究；以及一線NPC中的第三階段評估tislelizumab+化療與單純化療。
我們最近還在R/R成熟T和NK細胞淋巴瘤患者中啟動了一項全球第二階段試驗。
Pamiparib(BGB-290)，PARP 1和PARP 2的抑制劑
Pamiparib是一種研究的，選擇性的小分子抑制劑聚ADP-核糖聚合酶1(PARP 1)和PARP 2酶，作為一種潛在的單一治療和聯合治療各種實體腫瘤。我們認為，由於其具有較強的選擇性、較強的DNA捕獲活性和良好的口服生物利用度，我們認為帕米帕林具有與其他PARP抑制劑相區別的潛力。
行動機制
PARP家族成員PARP 1和PARP 2在DNA損傷後細胞存活中起重要作用。PARP 1和PARP 2是關鍵的鹼基切除修復蛋白，通過快速結合到受損DNA的位點，並在DNA修復過程中調節多種蛋白質，從而發揮DNA損傷傳感器的作用。PAPS的抑制阻止了常見單鏈DNA斷裂的修復，從而導致DNA複製過程中雙鏈斷裂的形成。正常細胞的雙鏈DNA斷裂通過同源重組修復，正常細胞對PARP抑制具有較強的耐受性。另一方面，乳腺癌易感基因突變的癌細胞，即BRCA 1/2基因，作為同源重組的關鍵分子，對PARP的抑制非常敏感。這種現象被稱為“綜合致命性”，是
20
目錄
PARP抑制劑作為BRCA突變型癌症單藥治療作用的基礎。除了遺傳性BRCA 1/2突變外，合成致死性概念已經擴展到包括散發性腫瘤，表現出同源重組缺陷(HRD)，一種類似BRCA缺陷腫瘤的基因表達譜。HRD可能源於BRCA 1/2的體細胞突變、BRCA基因的表觀遺傳沉默或其它基因在同源重組DNA損傷修復途徑中功能的喪失。第三方臨牀研究已經發表的結果表明，對鉑基化療的敏感性也賦予了對PARP抑制劑在OC中的敏感性。因此，PARP抑制劑的應用可能比BRCA或HRD突變更廣泛，並且還有更多的可能性來識別和豐富PARP抑制的患者羣體。
PARP抑制劑的另一個潛在治療作用是聯合治療，具有很強的科學性和合理性。PARP蛋白是鹼基切除修復的關鍵因素，對某些化療藥物和輻射所致DNA損傷的修復至關重要。PARP抑制劑可增強鉑類化合物、替莫唑胺和電離輻射等DNA烷基化劑的細胞毒性，可與這些抑制劑聯合應用於多種癌症的治療。
PARP抑制劑也被認為是與檢查點抑制劑的良好結合夥伴，部分原因是由於PARP抑制劑阻斷DNA修復而導致腫瘤細胞突變增多，臨牀研究表明PARP抑制劑具有較高的突變負荷，與檢查點抑制劑的反應改善有關。此外，臨牀前資料表明，對PARP抑制敏感的BRCA突變腫瘤可能是免疫原性的，對Pd-1或Pd-L1抗體有反應。
市場機會與競爭
我們相信PARP抑制劑的市場機會是巨大的，並在不同的病人部分擴大。許多腫瘤類型已被證明對PARP抑制劑有反應，包括OC、乳腺癌、前列腺癌和胃癌。PARP抑制劑在R/R患者和維持環境中都顯示了令人鼓舞的活性。根據美國國家癌症研究所SEER在線數據庫，2019年美國新增OC病例22 530例，乳腺癌新病例271 270例，前列腺癌新病例174 650例，胃癌新病例27 510例。據Chen等人説，在中國，每年大約有52，000例新的OC病例，272，000例乳腺癌，60，000例新的前列腺癌病例，680，000例新的GC病例。2016年。
許多PARP抑制劑已經被FDA批准。其中包括阿斯利康的林帕薩®(Olaparib)，克洛維斯腫瘤學的RUBRACA®(Rucaparib)，葛蘭素史克/Tesaro的ZEJULA®(Niraparib)和輝瑞的TALZENNA®(Talazoparib)。AbbVie的天鵝絨正處於後期開發階段。根據公司報告，在2019年，PARP類產品的全球銷售額超過15億美元。在中國，阿斯利康(AstraZeneca)利用國際多中心數據，於2018年8月在優先審查下獲得了奧拉帕瑞布的批准。Zai實驗室獲得了Niraparib在中國的開發和商業權利，其NDA於2019年12月30日獲得NMPA批准。還有其他PARP抑制劑正在由中國國內公司開發，包括來自亨瑞和漢蘇的氟扎比(Fluzoparib)。Fluzoparib於2019年10月提交給NMPA。
臨牀結果摘要
我們在已知對PARP抑制有反應的適應症方面正在進行多項研究，包括在中國對卵巢癌(OC)的兩項登記研究。
晚期實體瘤
我們的開放標籤，多中心階段1b劑量提升/擴展試驗(NCT 03150810)的數據，帕米帕林加小劑量替莫唑胺(TMZ)是在2019年ESMO上公佈的。該試驗旨在評估聯合治療局部晚期和轉移性腫瘤患者的安全性、耐受性、最大耐受劑量(MTD)和初步的抗腫瘤活性。患者接受全劑量的帕米帕林聯合不斷增加的TMZ劑量，在脈衝和連續給藥時間表。推薦的第二階段劑量和時間表確定為60毫克帕米培林口服出價28天，TMZ 60毫克口服qd在第1至第7天。數據來自三個疾病組：前列腺、廣泛性小細胞肺癌和胃癌.ORR和CR率分別為19%和0%，32%和5%，0%和0%。小細胞肺癌和胃組的中位隨訪時間分別為4個月。
卵巢癌
在2019年ESMO上，我們報告了在澳大利亞對晚期實體腫瘤患者進行的多中心、開放標籤1a/1b期試驗(NCT 02361723)的結果。第1a期劑量上升和劑量發現組分確定建議的第二階段劑量為60毫克口服出價。正在進行的第1b階段審判由以下內容組成：
21
目錄
研究帕米培林在疾病特異性劑量擴張隊列中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性，以及研究食物對單一劑量藥動學特徵的影響的成分。來自58例OC患者的數據顯示，ORR為40%，CR率為7%。
臨牀發展計劃
胃癌
我們正在從第三階段轉換為第二階段，我們的PARP抑制劑帕米帕林與安慰劑的臨牀試驗，作為維持治療不能手術的局部進展期或轉移性胃癌對鉑基一線化療(NCT 03427814，也被稱為BGB-290-303試驗)。該試驗自2018年7月開始以來，已在全球範圍內登記了約120名患者，註冊速度比預期慢。這一變化的原因並不是由於安全或效能問題。我們計劃評估來自第二階段試驗的數據，以評估帕米帕林在這一適應症中的潛力，以及作為單一療法或與其他療法相結合的下一步發展潛力。
我們的臨牀發展計劃包括對鉑敏感復發OC(NCT 03519230)患者進行維持治療的第三階段試驗(NCT 03519230)、BRCA突變OC(NCT 03333915)關鍵階段研究(NCT 03333915)、BRCA突變HER 2陰性乳腺癌第二階段試驗(NCT 03575065)和HRD轉移性前列腺癌(NCT 03712930)第二階段試驗。
我們計劃與監管部門討論我們在OC中的數據，並有可能於2020年在中國提交一份NDA，以便在OC中使用帕米帕林。我們希望公佈我們的關鍵的第二階段細菌系BRCA(“gBRCA”)突變的OC的頂級結果，以及我們的第三階段維持研究的數據在鉑敏感的復發OC患者。此外，我們希望在2020年提供來自全球第一階段研究的OC隊列的數據和第一階段研究的數據，這些數據將與替硝唑聯合使用。
Lifirafenib(bgb-283)和bgb-3245，RAF的抑制劑
Lifirafenib是一種具有RAF單體和二聚體抑制活性的新型小分子抑制劑。Lifirafenib在臨牀前模型和腫瘤患者的BRAF V600E突變、非V600E BRAF突變或KRAS/NRAS突變中顯示了抗腫瘤活性。我們一直在研製利非尼來治療有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)異常的癌症，包括BRAF基因突變和KRAS/NRAS基因突變，而第一代BRAF抑制劑並不有效。MAPK通路由細胞中的蛋白質組成，這些蛋白質將細胞表面的受體信號傳遞給細胞核中的DNA。這一途徑在調節細胞增殖和存活中起着至關重要的作用。我們相信利菲非尼作為單藥或與其他藥物聯合治療各種惡性腫瘤，如黑色素瘤、非小細胞肺癌和子宮內膜癌都有潛力。
目前批准的BRAF抑制劑包括羅氏的Zelboraf®(Vemurafenib)，諾華公司的Tafinlar®(達布勒非尼)和陣列生物製藥公司的BRAFTOVI®(Encorafenib)。BRAF和MEK抑制劑聯合應用於brf v600E/k突變陽性轉移性黑色素瘤的患者，如諾華公司的dbrafenib和mekinist。®(Trametinib)，Genentech‘s vemurafenib和Cotelic®(Cobimetinib)和ArrayBipharma‘s encorafenib和MEKTOVI®(Binimetinib)。我們知道其他幾種BRAF抑制劑的臨牀發展，如羅氏的Belvarafenib和諾華的LXH 254。
2018年9月，北基因和SpringWorks治療公司。(“SpringWorks”)宣佈了一項全球臨牀合作協議，以評估利菲非尼布和SpringWorks的研究性MEK抑制劑PD-0325901在晚期實體腫瘤患者中的安全性、耐受性和初步療效。在這一合作下，各方於2019年第三季度開始了一期臨牀試驗，以評估晚期或難治性實體腫瘤患者存在RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的情況。
在2019年6月，我們和SpringWorks宣佈成立MapKure，LLC，開發BGB-3245，一種研究的，選擇性的下一代RAF激酶抑制劑，由北基因科學家發現。MapKure最近開始了一項第一階段臨牀試驗(NCT 04249843)，對攜帶特異性V-RAF小鼠肉瘤病毒癌基因同源性B(B-RAF)基因突變的晚期或難治性腫瘤患者進行臨牀試驗。
多激酶抑制劑西圖拉替尼(mgcd-0516)
2018年1月，我們與Mirati治療公司簽訂了獨家許可協議。(“Mirati”)在亞洲(不包括日本和某些其他國家)、澳大利亞和新西蘭開發、製造和商業化Mirati的產品。是一種研究譜選擇性激酶抑制劑，能有效地抑制受體酪氨酸激酶，包括RET，TAM家族受體(Tyro 3，Axl，mer)和分裂家族受體。
22
目錄
(VEGFR 2，KIT)。Mirati正在多項臨牀試驗中對Sitracatinib進行評估，以治療那些無法接受先前免疫檢查點抑制劑治療的患者，包括在2019年第二季度開始的NSCLC中對西替拉替尼的潛在註冊--第三階段試驗。在NSCLC、黑色素瘤和其他實體腫瘤類型的患者中，Sitracatinib也被評價為一種單一的藥物，其腫瘤中存在CBL蛋白的特定基因改變。在Mirati最近公佈的數據中，Sitraatinib已經證明瞭在使用檢查點抑制劑治療後進展中的肺癌患者的持久反應。2018年第三季度，我們開始了一項第一階段研究(NCT 03666143)，在澳大利亞和中國的各種實體腫瘤中聯合應用西替拉替尼(NCT 03666143)，在2019年第二季度，我們啟動了第二項研究，即第1/2期(NCT 03941873)試驗，將西地拉替尼與地洛伊蘇馬(Tislelizumab)聯合應用於HCC或胃食管交界癌。
pd-l1抑制劑bgb-a 333
BGB-A 333是一種抗PD-L1(PD-1)配體的人源化IgG 1-變異單克隆抗體.我們打算開發BGB-A 333作為一種單一療法，或與其他癌症療法(如tislelizumab)聯合使用，以治療各種癌症和其他未得到滿足的潛在領域。BGB-A 333目前正在澳大利亞的第一階段臨牀試驗(NCT 03379259)中進行評估，以評估BGB-A 333單獨或聯合使用對晚期實體腫瘤患者的安全性和抗腫瘤作用。
bgb-a 425，一種Tim-3抑制劑
BGB-A 425是一種抗T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域(TIM-3)的人源化IgG 1變異單克隆抗體.我們在2018年第四季度開始了BGB-A 433與tislelizumab聯合應用的1/2期試驗(NCT 03744468)。
TIGIT抑制劑BGB-A 1217
BGB-A 1217是一種針對TIGIT的人源化IgG 1變異單克隆抗體。我們在澳大利亞啟動了1a/1b期試驗(NCT 04047862)，研究BGB-A 1217和tislelizumab聯合應用於晚期實體腫瘤患者的安全性、耐受性、藥物動力學和初步的抗腫瘤活性。
bgb-11417小分子bcl-2抑制劑
BGB-11417是一種小分子Bcl-2抑制劑.我們已經完成了對bgb-11417的臨牀前和研究新藥(Ind)的研究，該研究顯示了對促凋亡蛋白bcl-2具有很強的活性和高選擇性.我們已開始在澳大利亞和美國進行一期試驗(NCT 04277637)的研究，以研究BGB-11417在成熟B細胞惡性腫瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和初步的抗腫瘤活性。
OX 40 Agonist抗體BGB-A 445
BGB-A 445是一種針對OX 40抗原的激動劑抗體。我們已經在晚期實體腫瘤患者中啟動了OX 40抗體與tislelizumab結合的一期試驗(NCT 04215978)。
我們的臨牀前計劃
我們有一個專有的癌症生物學平臺，這也使我們能夠在潛在的重要領域開發我們的臨牀階段藥物候選和幾個額外的臨牀前階段藥物候選。這些藥物目前包括靶向治療和免疫腫瘤學藥物。我們已經啟動了兩種藥物候選藥物的人類首次研究，併為第三種藥物啟動了研究活動，即bgb-11417，一種小分子bcl-2抑制劑。我們預計在未來12個月內，我們的一個或多個臨牀前藥物候選藥物進入臨牀。我們相信，我們有機會將tislelizumab與我們的臨牀前候選藥物結合起來，針對癌症免疫週期中的多個點。我們還可能尋求開發配套診斷，以幫助確定哪些病人最有可能受益於我們的藥物候選人。
製造與供應
我們在內部和第三方合同製造機構(“CMO”)的幫助下，生產藥品和藥品。我們的藥品和藥品候選品的製造必須遵守廣泛的條例，其中規定了各種關於記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證等方面的程序和文件要求。我們的生產設施和我們用來製造我們的藥品和藥品候選品的CMO的設備是在現行的良好製造規範(GMP)條件下運作的。GMP是生產將用於人體的藥品的監管要求。
23
目錄
我們的製造設施
我們在中國蘇州擁有大約1.1萬平方米的多功能生產設施，在那裏我們生產用於臨牀供應的小分子和生物製劑藥物，如果獲得批准，我們計劃用於商業供應我們的小分子候選藥物在中國和潛在的國外。該設備由一條小分子藥物的口服固體劑量生產線和一家單克隆抗體藥物的中試工廠組成，符合美國、歐盟和中國的設計標準。該工廠擁有生產許可證，這是在中國商業生產Zanubrutinib後，NDA批准。
此外，我們還與廣州開發區下屬的廣州高新區科技控股集團有限公司(前身為GET)成立了合資公司，在中國廣州建立了一個商業規模的生物製劑製造工廠。我們於2019年9月完成了初步建設階段。該設施的設計面積為10萬平方米，具有5萬升的商業規模.該設施的初始階段使用了通用電氣公司最新的KUBio™預製生物製造設備.我們已獲得該設施的藥品和藥品生產許可證，目前正在對該設施進行全球商業供應的驗證。經過監管檢查和批准後，在該工廠生產的第一個商業產品預計將是tislelizumab。
我們在中國北京的研發地點也有大約140平方米的生產設施，為我們的一些小分子藥物候選產品生產臨牀前和臨牀試驗材料。
合同製造組織
我們目前依賴並預計將繼續依賴數量有限的第三方CMOs和CRO來生產一些藥物產品和藥物物質，並供應原材料，以滿足我們藥品和藥品的商業、臨牀和臨牀前需求。我們已採取程序，以確保我們的第三方外包供應商的生產資格、設施和流程符合相關的監管要求和我們的內部質量和操作指南。我們仔細地選擇我們的第三方供應商，考慮了許多因素，包括他們的資格、相關的專業知識、生產能力、地理位置、信譽、記錄、產品質量、滿足交貨時間表的可靠性以及此類第三方外包供應商提供的條件。
我們與大多數製造業服務供應商達成了框架協議。例如，我們與Catalent製藥解決方案有限公司(“Catalent”)簽訂了一項商業供應協議，在Catalent的堪薩斯城(MO)生產BRUKINSA，用於中國以外的商業和臨牀供應。此外，我們還與Boehringer Ingelheim生物製藥(中國)有限公司簽訂了一項商業供應協議。(“Boehringer Ingelheim”)我們的抗PD-1抗體tislelizumab，是作為我們和Boehringer Ingelheim開創的營銷授權持有人(“MAH”)項目的一部分而在中國上海的Boehringer Ingelheim工廠生產的。對於我們從BMS獲得許可的商業產品，我們依賴BMS及其在中國以外的合同製造商供應這些藥物。對於我們正在與安進合作商業化的臨牀和商業產品，我們期望依靠安進及其在中國以外的合同製造商供應這些藥物和藥品。
我們與外包供應商的協議通常規定了條款，包括產品質量或服務細節、技術標準或方法、交貨條件、商定的價格和付款以及產品檢驗和驗收標準。我們一般被允許退回任何不符合我們的質量標準的產品。我們的外包供應商自己採購原材料。一般情況下，外包供應商要求在發票開具之日起30天內結清貨款。在某些情況下，任何一方可以通過向另一方送達通知而終止協議。
我們通常從多家供應商那裏獲得生產活動所需的原材料，我們認為這些供應商有足夠的能力滿足我們的需求。我們在北京和蘇州的工廠使用的原材料和原料包括由我們的第三方CRO和輔料定製的活性藥物成分，這些原料和輔料可以從符合相關監管機構要求的知名供應商那裏獲得。我們廣州工廠將使用的核心原材料將是我們共同開發的轉基因細胞系，並獲得BoehringerIngelheim和其他第三方的許可。
我們通常是在採購訂單的基礎上訂購原材料，不會進入長期的專用產能或最低供應安排。我們賒購原材料。我們的供應商給予我們的信貸期一般從30天到60天不等。我們的供應商一般不對我們成品的缺陷負責。
24
目錄
安進合作
合作協議
2019年10月31日，我們的全資子公司北基因瑞士有限公司(“北基因瑞士”)與安進簽訂了一項合作協議，並於2020年1月2日生效(“安進合作協議”)。根據安進合作協議的條款，北基因瑞士將負責安進的腫瘤學產品XGEVA、Kyprolis和BLINCYTO在中國(不包括香港、澳門和臺灣)的商業化，按照安進合作協議的規定，每種產品在中國獲得監管批准後，為期五至七年，而XGEVA的商業化期將在該產品的經營職責移交後開始。此外，協議規定，只要產品在中國銷售，北基因瑞士將有權保留三種產品中的一種進行商業化。雙方同意在每種產品的商業化期間，通過瑞士北基因公司平均分享在中國的產品的利潤和虧損。在每種產品的商業化期結束後，未保留的產品將被轉移回安進，而北基因瑞士將有資格獲得每種產品在中國的淨銷售的二級中單到低兩位數的版税，為期五年。
此外，根據安進合作協議的條款，瑞士貝金公司和安進公司已同意在中國就20種安進臨牀前和晚期腫瘤管道產品的全球開發和商業化進行合作。從安進合作協議開始，瑞士貝吉恩和安進將共同資助全球發展成本，而貝吉恩瑞士將在合作期間提供價值高達12.5億美元的開發服務和現金。瑞士北基因公司將有資格獲得除AMG 510以外的每種產品在全球範圍內按產品副產和按國家分列的每種產品淨銷售的中間個位數版税，直到最近一次有效專利申請到期、監管排他權到期或此類產品在銷售國首次商業銷售後八年或20年之後，以及從世界任何地方首次商業銷售之日起20年。
對於在中國獲得批准的每一種管道產品，北基因瑞士將有權在7年內將該產品商業化，雙方在中國平等地分享產品的利潤和損失。此外，根據在中國獲得批准的20種管道產品中的多少種，北基因瑞士將有權保留大約每三種已批准產品中的一種，但AMG 510除外的總共6種產品將在中國銷售，使其商業化。在為期七年的商業化期結束後，每種產品都將向安進轉型，而北基因瑞士將有資格在中國的淨銷售中獲得中單到低兩位數的版税，再延長5年。雙方在中國和世界其他地區均須遵守特定的排他性要求。
根據另一份擔保協議的條款，我們保證根據安進合作協議，北基因瑞士將承擔某些義務。
“安進合作協議”載有雙方的慣例陳述、保證和契約。除非任何一方根據其條款終止，否則本協議將在副產品基礎上繼續有效。協議可通過雙方當事人的相互書面同意而終止，或由任何一方在另一方未治癒的重大違約、破產、不遵守規定的遵約規定、或受特定談判機制、某些不利的經濟影響或未能實現商業目標的情況下終止。此外，安進公司可終止與管道產品有關的協議，如果該管道產品按規定的條件暫停開發，則須由雙方決定是否繼續在中國開發該管道產品。
股份購買協議
根據“安進合作協議”，根據經北基因有限公司和安進於2019年10月31日修訂的股份購買協議(“股份購買協議”)，我們於2020年1月2日以15，895，001股美國存托股票(“ADSS”)的形式發行了206，635，013股普通股，相當於我們向安進公司流通股的20.5%，總現金價格為27.8億美元，即每股普通股13.45美元，相當於每股ADS的174.85美元。
根據“股份購買協議”，安進已同意：(1)將其股份的出售鎖定至(A)最早的(A)結束四週年，(B)合作協議到期或終止，(C)北基因有限公司的控制權變更，(Ii)暫停，直至(A)該公司停止有權委任一名董事的日期一週年，及(B)該公司持有的股份不足我們當時已發行股份的5%，及(Iii)就提交股東批准的某些事宜表決其股份的表決協議，直至(A)關閉五週年及(B)停頓期屆滿為止，所有該等事項均在指明的情況下並如該協議所述者。
25
目錄
繼(I)鎖定期屆滿及(Ii)停頓期屆滿後，安進已同意在任何12個月的滾動期內，不出售佔當時已發行股份的5%以上的股份，但有指明的例外情況。此外，安進將有權指定一名獨立董事在我們的董事會任職，直至(A)安進因安進出售普通股或安進未能參與未來發行而持有當時的流通股不足10%的日期，以及(B)安進合作協議到期或終止之日三週年。根據股份購買協議的條款，安進還將在鎖存期滿時擁有特定的註冊權利。此外，我們亦同意以合理的最大努力，為安進提供機會，讓其以與其他買家相同的條款及條件，參與其後的新證券發行，讓安進持有20.5%的股份，但須符合適用的法律、香港交易所的規則及其他指定條件。
CELGEN許可證和供應協議
2017年7月5日，我們與bms全資子公司Celgene物流Sàrl簽訂了一項許可和供應協議，我們稱之為“中國許可證協議”，並於2017年8月31日生效，根據該協議，我們有權在中國(香港、澳門和臺灣除外)獨家分銷和推廣bms批准的癌症療法ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA。此外，如果BMS決定在有效期的頭五年內，透過持牌地區的第三者將新的腫瘤學產品商品化，我們有權進行第一次談判，以便在某些條件下，取得將該產品商品化的權利。我們隨後將協議轉讓給了我們的全資子公司--瑞士北基因公司.
“中國許可協議”的期限為10年，如另一方因重大違約或破產而被任何一方書面通知，或撤銷對所涉產品的相關監管批准，任何一方均可終止該協議。在某些情況下，BMS還有權在收到書面通知後隨時終止有關Revlimid的協議。
“中國許可證協議”載有慣常的陳述和保證，以及保密和相互賠償的規定。
知識產權
我們的藥物、候選藥物及其使用方法的專利性質和保護是我們開發和商業化新藥戰略的重要組成部分，詳見下文。我們已在美國和中國、歐洲等其他國家和地區，就我們的藥品和某些藥品和候選藥品申請了專利和專利申請，並正在為它們和我們的其他藥品候選和技術尋求更多的專利保護。我們依靠商業機密來保護我們的業務中無法接受或我們認為不適合專利保護的方面，包括我們的製造過程。我們還依靠技術訣竅、持續不斷的技術創新和許可發放機會來發展、加強和支持我們的發展計劃。
截至2020年1月29日，我們擁有美國專利25項，中國專利11項，美國和中國專利申請數項，以及相應的國際專利和專利申請。此外，我們還擁有根據“專利合作條約”(“專利合作條約”)提出的待決國際專利申請(我們計劃在美國和其他司法管轄區在國家一級提出申請)，以及額外的優先PCT申請。對於在美國和歐洲發佈的任何專利，只要我們符合申請延長專利期限的適用要求，我們就有權獲得延長專利期限的專利期限，以延長專利的有效期。例如，在美國，一旦該產品獲得FDA批准，我們就可以申請一項涉及藥物產品的專利期限最多為五年的專利。延長的確切時間取決於我們在臨牀研究中花費的時間以及獲得FDA批准的時間。
26
目錄
截至二零二零年一月二十九日，我們的藥物及晚期臨牀藥物候選的主要專利概述如下：
分子 | 領土 | 一般主題 | 過期1 |
BRUKINSATM (Zanubrutinib) | 美國 | 化合物與組成 | 2034 |
美國 | 自身免疫性疾病的治療 | 2034 | |
中國 | 化合物與組成 | 2034 | |
Tislelizumab | 美國 | 抗體 | 2033 |
美國 | 用於治療癌症 | 2033 | |
美國 | 抗體及其在癌症治療中的應用 | 2033 | |
美國 | 抗體 | 2033 | |
中國 | 抗體 | 2033 | |
帕米帕里布 | 美國 | 化合物與組成 | 2031 |
美國 | 化合物與組成 | 2031 | |
美國 | 用於治療癌症 | 2031 | |
美國 | 構圖 | 2031 | |
美國 | 結晶形態 | 2036 | |
中國 | 化合物與組成 | 2031 | |
中國 | 用於治療癌症 | 2031 | |
(1)預期的有效期不包括任何延長專利期限的額外期限。
我們在中國有三種從BMS獲得許可的藥物。截至2020年1月29日，這些專利的主要專利概述如下：
產品 | 領土 | 一般主題 | 過期 |
阿布拉珊® (一種納米白蛋白結合紫杉醇) | 中國 | 用於治療癌症 | 2026 |
中國 | 用於治療癌症 | 2031 | |
復現® (利那度胺) | 中國 | 多發性骨髓瘤的治療 | 2023 |
中國 | 多發性骨髓瘤的治療 | 2023 | |
中國 | 多發性骨髓瘤的治療 | 2023 | |
中國 | 多發性骨髓瘤的治療 | 2023 | |
維達®(氮雜替丁) | 中國 | 無專利 | N/A |
根據我們與安進的合作，我們有權在中國商業化一種藥物，並在中國獲得批准後，有兩種晚期產品候選產品。這些產品在中國所需的關鍵專利概述如下：
產品 | 領土 | 一般主題 | 過期 |
克格瓦® (表示sumab) | 中國 | 抗體 | 2022 |
凱普利斯® (卡菲爾佐米) | 中國 | 化合物與組成 | 2025 |
布林®(致盲) | 中國 | 無專利 | N/A |
雖然可以獲得各種擴展，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。Abraxane、Revlimid和VIDAZA將面臨或預期將面臨來自非專利藥物的競爭，即使我們成功地獲得專利保護，我們也可能面臨類似的藥品和任何已批准藥物的競爭。我們的專利的範圍、有效性或可執行性可能會在法庭上受到質疑，我們可能無法成功地執行或捍衞這些知識產權，因此可能無法完全開發或銷售有關產品，這將對該產品的任何潛在銷售產生重大不利影響。此外，在中國，nmpa可能會批准一種仍然具有專利保護的品牌藥品的仿製版本，如abraxane和relimid。根據我們與BMS和Amgen的許可協議，他們保留起訴、捍衞和強制執行這些在授權產品上的專利的責任，但沒有義務。因此，任何已頒發的專利都不能保護我們免受仿製藥或類似生物藥物的競爭。
27
目錄
個人專利的期限可能因獲得專利的國家而異。在我們提出申請的大多數國家，包括美國和中國，所頒發的專利的期限通常是從適用國家的非臨時專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國，在某些情況下，專利的期限可能會因專利期限的調整而延長，這種調整延長了專利的期限，以説明美國專利和商標局(“USPTO”)的行政拖延，超過了專利申請人在起訴過程中本身的拖延，或者如果一項專利因具有較早到期日期的共同擁有的專利而被最終拒絕，則可縮短該專利的期限。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以收回部分條款，有效地失去了獲得FDA的監管批准。但是，修復期不得超過5年，包括修復期在內的總專利期限在FDA批准後不得超過14年。
在某些外國法域，也可獲得類似的延長，作為對監管拖延的補償。一項專利所提供的實際保護因求償要求和各國的不同而不同，取決於許多因素，包括專利的類型、覆蓋範圍、任何專利展期或調整的可得性、某一特定國家法律補救辦法的可得性以及專利的有效性和可執行性。
在某些情況下，我們可能依靠商業機密和未申請專利的技術來保護我們的技術。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分方式是與員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議，並與員工簽訂發明轉讓協議。我們亦致力維護我們的數據和商業機密的完整性和保密性，方法是維持樓宇的實體安全，以及資訊科技系統的實物和電子保安。
此外，我們目前擁有一些註冊商標和懸而未決的商標申請。我們目前在中國、歐盟和其他司法管轄區為貝吉恩、我們的公司徽標、產品名稱和標識註冊商標，並在美國和其他國家尋求商標保護，如有的話，我們的公司標識、產品名稱和標識以及其他商標。
政府管制
美國聯邦、州和地方各級政府當局以及其他國家的政府當局，除其他外，廣泛管制藥品的研究和臨牀開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、市場營銷、定價、以及我們正在開發和商業化的藥品的進出口。一些司法管轄區還管制藥品的定價。一般而言，在一種新藥上市之前，必須獲得大量數據，證明其質量、安全性和有效性，並將其組織成每個監管當局特有的格式，提交審查並經監管當局批准。
美國法規
美國政府監管與產品審批
在美國，FDA根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(“FDCA”)及其實施條例和“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)、其實施條例和“公共衞生服務法”(“PHSA”)及其實施條例對藥品進行監管。
癌症治療有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常會批准新的治療方法，最初只用於第二或第三線。當早期發現癌症時，一線治療有時足以治癒癌症或在沒有治癒的情況下延長壽命。無論何時一線治療，通常是化療，激素治療，手術或兩者的結合，證明是不成功的，第二線治療可以進行。二線療法通常包括更多的化療、放療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子藥物或這些藥物的組合。第三種療法可以包括骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更多的侵襲性手術和新技術。
美國藥物開發進程
FDA要求的藥品或生物製劑在美國上市的過程通常包括以下幾個方面：
• | 根據良好的實驗室做法(“GLP”)、條例完成臨牀前實驗室試驗、動物研究和配方研究； |
• | 向FDA提交一份調查新藥(“IND”)的申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始之前生效； |
28
目錄
• | 根據GCP進行充分和嚴格控制的人體臨牀試驗，以確定擬議藥物的安全性和有效性，或建議生物的安全性、純度和效力，以供預期用途； |
• | 為藥物或生物製劑申請(“BLA”)向FDA提交NDA； |
• | FDA在收到NDA或BLA申請申請後60天內作出的決定； |
• | 令人滿意地完成食品和藥品管理局對生產該產品或其部件的生產設施的檢查，以評估其遵守cGMP的情況； |
• | FDA對一些臨牀試驗場所進行審計，以確保遵守GCPs；以及 |
• | FDA審查和批准NDA或許可的BLA。 |
一旦一個產品的候選產品被確定用於開發，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括產品化學、毒性、配方和穩定性的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須將臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻，作為IND的一部分提交給FDA。主辦方還必須包括一份議定書，其中詳細説明初步臨牀試驗的目標、劑量程序、主題選擇和排除標準、用於監測安全的參數以及如果初步臨牀試驗有助於進行療效評估，將評估的有效性標準。即使在IND提交之後，一些臨牀前測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA提出與建議的臨牀試驗有關的關切或問題，並在30天的時間內對試驗進行臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。臨牀擱置也可由FDA在臨牀試驗之前或期間因安全問題或不遵守規定而實施，並可對某一類產品中的所有產品實施。FDA還可以強制實施部分臨牀擱置，例如，禁止在某一時間或某一劑量啟動臨牀試驗。
所有臨牀試驗必須在一名或多名符合GCP規定的合格調查人員的監督下進行。這些規定包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前都必須以書面形式提供知情同意。此外，機構審查委員會(“IRB”)必須在任何機構開始進行任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，而IRB必須至少每年進行一次審查和重新批准這項研究。IRB除其他外，考慮是否將參與臨牀試驗的個人的風險降到最低，與預期的利益相比是否合理。該局亦會批准有關臨牀試驗的資料，以及必須向每一臨牀試驗當事人或其法定代表提供的同意書，並須監察該項臨牀試驗，直至完成為止。
每一項新的臨牀協議和對該協議的任何修改都必須作為IND修正案提交FDA，並提交IRBs批准。
希望在美國境外進行臨牀試驗的擔保人可以，但不需要獲得FDA的授權，以便在IND下進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗沒有在IND下進行，擔保人可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持BLA或NDA。如果這項研究是按照GCP的要求進行的，FDA將接受一項設計精良和實施良好的外國臨牀研究，如果這項研究是按照GCP的要求進行的，並且如果認為有必要的話，FDA可以通過現場檢查來驗證這些數據。
人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：
• | 第一階段該產品最初被引入少數健康的人體受試者或患者，並測試安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄，並在可能的情況下獲得早期的有效性證據。對於某些嚴重或危及生命的疾病的產品，特別是當該產品被懷疑或已知不可避免地有毒時，可以在患者中進行初步的人體測試。 |
• | 第二階段它包括在有限的患者羣體中進行臨牀試驗，以確定可能的副作用和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量和時間表。 |
• | 第三階段主要臨牀試驗進行進一步評估的劑量，臨牀療效和安全性在擴大的病人羣體。這些臨牀試驗旨在評估產品的整體風險/利益關係，併為產品標籤提供充分的依據。 |
29
目錄
我們將我們的第一階段計劃稱為劑量增加和劑量擴展試驗.此外，我們將我們的一些第二階段項目稱為關鍵或註冊項目，其結果可用於支持特定司法管轄區的監管批准，而無需進行第三階段的試驗。
詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，安全報告必須提交給FDA和調查人員，涉及嚴重和意外的疑似AES，嚴重懷疑不良反應的發生率在臨牀上比規程或調查人員手冊所列的有任何重要的增加，或者其他研究或動物或體外試驗的任何結果，這些結果表明暴露於該產品藥物的人類面臨重大風險。保薦人必須在保薦人確定該信息符合報告資格後的15個日曆日內提交一份IND安全報告。主辦方還必須在發起人最初收到信息後的七個日曆日內，將任何意外、致命或危及生命的可疑不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段的研究不能在任何特定的時間內成功完成，或者根本不可能完成。FDA或贊助商可以基於各種理由隨時暫停或終止臨牀試驗，包括研究對象或患者正面臨不可接受的健康風險的發現。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者產品對受試者造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。
在進行臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定產品的商業批量生產過程。製造過程必須能夠始終如一地生產產品的質量批次，除其他外，製造商必須制定方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並且必須進行穩定性研究，以證明產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
嚴重疾病或病情的調查藥物製造商必須提供，例如在其網站上公佈其評估和迴應病人獲得這種調查藥物的要求的政策。這一要求適用於研究藥物的第二階段或第三階段試驗的第一階段或第三階段試驗的第一次啟動，或在藥物被指定為突破療法、快速通道產品或再生晚期療法之後15天。
美國審查和批准程序
產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對生產過程的描述、對產品進行的分析測試、擬議的標籤和其他相關信息，作為NDA的一部分提交給FDA，作為新藥的NDA的一部分，或作為生物的BLA的一部分提交給FDA，要求批准該產品的市場銷售。提交NDA或BLA須支付相當大的使用費，但在某些有限的情況下可以獲得這種費用的豁免。批准的NDA或BLA的贊助商也要繳納年度處方藥項目費用。
FDA對提交的所有NDAs和BLAS進行審查，以確保它們在接受備案之前足以完成實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA或BLA的備案。在這種情況下，NDA或BLA必須重新提交附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查.一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA審查NDA，以確定除其他外，某一產品是否對其預期用途是安全和有效的，以及BLA以確定該生物是否對其預期用途是安全、純淨和有效的。FDA還評估產品的製造是否符合cGMP，以確保產品的特性、強度、質量和純度。在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查該產品正在或將要生產的設施。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。
審批過程漫長而困難，如果適用的監管標準不符合或可能需要額外的臨牀數據或其他數據和信息，FDA可能拒絕批准NDA或BLA。即使提交了這些數據和信息，FDA也可能最終決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的NDA或BLA，FDA將發出一封完整的回覆信。完整的回覆信通常描述FDA在NDA或BLA中發現的所有具體缺陷，這些缺陷必須得到滿意的解決，才能獲得批准。所發現的缺陷可能是輕微的，例如，需要標記改變，或主要的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可能包括建議申請人採取的行動，以便將申請置於批准的條件下。如果一個完整
30
目錄
發出回覆函時，申請人可重新提交NDA或BLA，以解決信中發現的所有缺陷，或撤回申請或要求有機會進行聽證。
如果一種產品獲得監管批准，其批准可能大大限於特定的疾病和劑量，或者使用的指徵可能受到限制，這可能限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌、警告或預防措施。此外，FDA可能需要進行批准後的研究，包括第四階段的臨牀試驗，以便在NDA或BLA批准後進一步評估產品的安全性和有效性，並可能需要測試和監測項目來監測已商業化的核準產品的安全性。FDA還可以批准NDA或BLA的風險評估和緩解戰略(REMS)方案，以減輕風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃，或確保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登記和其他風險最小化工具。
美國對組合產品的監管
某些產品可能由在某些司法管轄區和在美國由FDA的不同中心管理的不同類型的監管機構管理的成分組成。這些產品被稱為組合產品。根據FDCA，FDA負責指定一個具有主要管轄權的中心，或一個領導中心，對組合產品進行審查。這一決定是以組合產品的“主要行動模式”為基礎的。我們正在開發使用我們自己的藥物候選和第三方藥物的組合產品.
加速方案
快速道指定
FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查新藥的過程，包括符合某些標準的生物製劑。具體來説，如果新藥的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病或沒有有效治療的疾病或疾病，並證明有可能解決這種疾病的未滿足的醫療需求，則有資格獲得快車道指定。快車道標識適用於產品的組合和它正在研究的具體指示。新藥的保薦人可要求FDA指定該藥物為快車道產品，同時或在提交IND之後的任何時候，FDA必須在收到保薦人的請求後60天內確定該藥物候選人是否符合快速通道指定資格。
除了其他的好處，如能夠與FDA進行更頻繁的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對快車道藥物NDA或BLA部分的審查。如果申請人提供和FDA批准提交NDA或BLA的每一部分的時間表，並且申請人支付適用的使用費，則此滾動評審是可用的。然而，FDA審查申請的期限目標直到NDA或BLA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為這種指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，那麼快速通道的指定可能會被FDA撤銷。
Zanubrutinib被FDA授予治療WM的快車道指定地位。Tislelizumab被FDA授予治療HCC的快車道。
加速批准
根據美國食品和藥物管理局的加速批准條例，FDA可能批准一種藥物，包括一種生物學的藥物，用於治療嚴重或危及生命的疾病，這種藥物可以根據合理可能預測臨牀效益的替代終點，或比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點，為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，這種藥物可以合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、罕見性或普遍性，以及替代療法的可用性或缺乏性。在臨牀試驗中，代孕終點是一種標記物，如實驗室測量或疾病或疾病的臨牀體徵，認為這些指標可以預測臨牀效益，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。代理終點通常比臨牀終點更容易或更快地被測量。在此基礎上批准的藥物候選人必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成批准後的臨牀試驗，有時稱為第四階段試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或者在上市後的研究中確認臨牀利益，FDA就可以在快速的基礎上從市場上撤出該藥物。所有根據加速條例批准的藥品候選人的宣傳材料都必須事先接受FDA的審查。
Zanubrutinib被FDA批准用於治療至少接受過一次治療的成年MCL患者。
31
目錄
突破標誌
突破療法的設計旨在加速突破療法的發展和回顧。如果一種藥物或生物產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，則可指定為突破性治療，初步的臨牀證據表明，在一個或多個臨牀意義的終點上，藥物或生物產品可能比現有療法有很大的改善。保薦人可要求將某一產品與IND同時或在其提交後的任何時候指定為突破性療法，FDA必須在收到保薦人的請求後60天內確定該候選人是否有資格獲得突破性治療指定。如果指定，FDA應採取行動加快開發和審查產品的營銷應用，包括在整個產品開發過程中與保薦人會面，及時向保薦人提供諮詢意見，以確保收集臨牀前和臨牀數據的開發計劃儘可能有效，讓高級管理人員和經驗豐富的評審人員參與跨學科審查，併為FDA評審小組指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發項目的有效審查，並充當評審小組和發起人之間的科學聯繫。如果候選藥物不符合突破性治療指定的標準，則該指定可能被撤銷。
Zanubrutinib被FDA授予突破性治療，用於治療至少接受過一次治療的MCL成人患者。
優先審查
FDA可能會批准一個新分子實體或BLA的NDA作為優先審查指定，這將規定FDA對申請採取行動的目標日期是在FDA接受申請後的6個月。如果有證據表明擬議的產品將大大提高治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性，則給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，申請須在FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期內進行。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫療標準或支持批准所需的證據質量。
美國食品和藥物管理局(FDA)對至少接受過一次治療的成年MCL患者的NDA進行了優先審查。
核準後要求
我們獲得FDA批准的任何產品都必須受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、報告產品的不良體驗、向FDA提供最新的安全和功效信息、產品取樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的促銷和廣告要求。美國食品和藥物管理局嚴格管制標籤，廣告，促銷和其他類型的信息，產品投放市場。產品只能根據批准的標誌並按照批准的標籤的規定進行推廣。此外，製造商必須繼續遵守cGMP的要求，這是廣泛和需要大量的時間，資源和持續的投資，以確保遵守。此外，在實施之前，對生產過程的更改通常需要事先得到FDA的批准，而對批准產品的其他類型的更改，例如添加新的標識和附加的標籤聲明，也要經過FDA的進一步審查和批准。
“藥品供應鏈安全法”(“DSCSA”)於2013年頒佈，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥。DSCSA要求製藥製造商、批發商和配藥商在10年內分階段承擔資源密集的義務，預計將在2023年11月達到頂峯。該法律的要求包括對可疑產品進行檢疫和迅速調查，以確定其是否為非法產品，並將任何非法產品通知貿易夥伴和食品和藥品管理局。藥品製造商及其合作者也必須在處方藥包裝上放置獨特的產品標識符。該標識符由“國家藥品編碼”、序列號、批號和過期日期組成，其形式為二維數據矩陣條形碼，可供人和機器讀取。
製造商和參與生產和銷售核準產品的其他實體必須向食品和藥品管理局和某些州機構登記其機構，並定期接受食品和藥品管理局和某些州機構的檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。cGMP要求適用於生產過程的各個階段，包括產品的生產、加工、滅菌、包裝、標籤、儲存和裝運。製造商必須建立有效的系統，以確保產品符合規格和法規要求，並在產品發佈前對每一批或每批產品進行測試。
如果不遵守監管要求，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤銷產品批准或吊銷生物製品許可證。後來發現了以前未知的問題。
32
目錄
產品可能導致對產品的限制，甚至產品完全退出市場。此外，不遵守監管要求可能導致行政或司法行動，如罰款、無名稱或警告信、擱置臨牀試驗、扣押產品、或拒絕允許進口或出口產品、拒絕批准待決的申請或補充品、限制銷售或製造、禁令或民事或刑事處罰。我們可能承擔或被要求進行產品召回。
專利期限恢復與監管排他性
根據FDA批准使用我們的候選藥物的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利展期。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期長達五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。但是，專利期限的恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起的14年以上。專利期限恢復期一般為IND生效日期與NDA或BLA提交日期之間的一半時間，加上NDA或BLA提交日期與批准該申請之間的時間，但這一審查期縮短了申請人未進行盡職調查的任何時間。只有一項適用於已批准產品的專利才有資格延期，並且必須在專利期滿前提交延期申請。USPTO與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。在將來，如果可以的話，我們打算根據臨牀試驗的預期時間以及在提交有關的NDA或BLA時涉及的其他因素，為我們目前擁有的一些專利申請專利期限的恢復；然而，我們不能保證任何這樣的延長都會給予我們。
FDCA中的數據排他性規定也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一位獲得NDA批准的新化學實體的申請人提供了五年的非專利數據獨佔權。藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准任何其他新藥物含有相同的活性單元，這是對藥物物質的作用負責的分子或離子。在排他期內，FDA不得接受另一家公司提交的縮寫NDA，或ANDA，或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或有法律權利查閲所有需要批准的數據，則不得接受另一種藥物的另一版本。但是，如果該申請包含專利無效或不侵權證明，則該申請可在四年後提交。FDCA還為NDA，505(B)(2)NDA或對現有NDA的補充提供了三年的數據獨佔性，如果申請人進行或贊助的新的臨牀研究，除生物利用度研究外，被FDA認為對批准申請至關重要，例如對於現有藥物的新適應症、劑量或強度。這三年的獨家只涉及與新的臨牀調查相關的使用條件，不禁止FDA批准含有原活性藥物的ANDA。五年和三年的獨家經營不會延誤完整的NDA的提交或批准.然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得對所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的參考權，以證明安全性和有效性。
在美國，兒科排他性是另一種管制性排他性。兒科排他性，如果授予，提供了額外的六個月的排他性，這是從其他管理的排他性或專利期結束。根據FDA發佈的“書面請求”，這項為期六個月的獨佔性可以在自願完成兒科試驗的基礎上授予。
生物相似與排他性
PHSA包括一種簡化的生物產品審批途徑，證明其與FDA授權的參考生物產品相似或可互換。生物相似性，它要求生物產品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀意義上的差異，可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來顯示。互換性要求一種產品與參考產品具有生物相似性，並且產品必須證明它能產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次使用的產品，生物和參考生物可以在先前給藥後切換，而不增加相對於單獨使用參考生物的安全性風險或降低療效的風險。
參考生物被授予12年的排他性從第一次許可的時候參考產品。在簡化批准途徑下提交的第一種生物產品，經確定可與參考產品互換，與根據簡化批准途徑提交的其他生物製劑相比，對以下較小的生物產品具有排他性：(1)第一次商業營銷後一年；(Ii)如果沒有法律質疑，則在批准後18個月；(3)在第一次商業營銷之後18個月。
33
目錄
如果一項申請已經提交，則有利於申請人對生物專利提出質疑的訴訟，或者(Iv)在申請獲得批准後42個月內，如果一項訴訟在42個月內持續進行。
孤兒藥物
根據“孤兒藥物法”，FDA可對旨在治療罕見疾病或疾病的藥物，包括生物製劑，授予孤兒藥品名稱--通常指在美國影響不到20萬人或影響美國20多萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，可以通過在美國銷售該產品來收回研究和開發該產品的費用。在提交NDA或BLA之前，必須要求指定孤兒藥物。
在FDA授予孤兒藥物的稱號後，FDA公開披露了該藥物或生物的通用身份及其潛在的孤兒用途。在監管審查和批准過程中，孤兒藥物的指定並不意味着任何好處，也不會縮短其持續時間。第一位獲得FDA批准的NDA或BLA申請人將某一特定活性成分用於治療某種疾病或疾病，並指定FDA為孤兒藥物，因此，該產品在美國的獨家銷售期限為七年。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免收NDA或BLA申請使用費。
在排他期內，FDA不得批准為同一疾病或條件銷售同一藥物的任何其他申請，除非在有限的情況下，例如第二申請人通過展示優越的安全性、優越的療效或對病人護理的重大貢獻，證明其產品在臨牀上優於具有孤兒藥物專賣性的產品。“同一藥物”是指含有相同活性成分的藥物，如果它是由小分子組成的藥物，或者如果它是由大分子組成的藥物，並打算與先前批准的藥物同樣使用，則為同一種藥物，但如果隨後的藥物在臨牀上可以證明優於第一種藥物，則不會被視為同一種藥物。孤兒藥物的排他性並不能阻止FDA批准針對同一疾病或條件的不同藥物，或針對不同疾病或條件的同一種藥物。
Zanubrutinib因治療WM、CLL和MCL而被FDA授予孤兒藥物指定地位。Tislelizumab被FDA授予孤兒藥物指定地位，用於治療ESCC和HCC。
臨牀試驗資料的披露
FDA監管產品臨牀試驗的發起者，包括藥物和生物製品，必須註冊和披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.clinicaltrials.gov上公開查閲。與產品、病人人數、調查階段、研究地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面有關的信息隨後作為登記的一部分公開。贊助商也有義務在完成後公佈他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到新產品或正在研究的新指示得到批准。競爭對手可以利用這些公開的信息來獲取有關開發項目進展的知識。
藥品覆蓋範圍、定價和報銷
在美國和其他國家，我們可能獲得商業銷售監管批准的任何產品的銷售將部分取決於第三方支付者，包括政府當局、管理下的護理提供者、私營醫療保險公司和其他組織的承保範圍和報銷情況。患者通常依靠第三方支付者來償還所有或部分相關的醫療費用，而且在第三方支付者之間沒有統一的藥品覆蓋和報銷政策。因此，藥物產品的覆蓋範圍和補償可能因付款人而有很大差異。
此外，用於確定付款人是否為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可能會將保險範圍限制在批准清單上的特定產品上，而這些產品可能不包括FDA批准的所有特定產品。此外，付款人為產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足以實現產品開發投資的適當回報的價格水平。
第三方支付者除了對醫療產品和服務的安全性和有效性進行檢驗外，還對醫療產品和服務的價格提出了越來越大的挑戰，並對其醫療必要性和成本效益進行了檢驗。為了獲得可能被批准銷售的任何產品的覆蓋範圍和補償，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明任何產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的費用。如果第三方支付者不認為某一產品與其他可用療法相比具有成本效益或在醫學上是必要的，
34
目錄
經批准後，他們不得將產品作為其計劃下的一項福利，否則支付的數額可能不足以使公司以利潤出售其產品。
美國政府和州立法機構對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療保健費用的增長，包括價格控制、對報銷的限制以及以非專利產品替代品牌處方藥的要求。例如，“平價醫療法案”(“ACA”)載有可能降低藥品盈利能力的規定，例如，增加醫療補助方案償還的藥品的回扣，將醫療補助退税擴大到醫療補助管理的保健計劃，對某些醫療保險D部分受益人實行強制折扣，以及根據製藥公司向聯邦醫療保健項目銷售的份額收取年費。在現有管制和措施的管轄範圍內採取政府管制和措施以及收緊限制性政策，可能會限制對藥品的付款。
現任美國總統政府在2019和2020年財政年度的預算提案中包含了進一步的藥品價格控制措施，這些措施可以在2020年預算過程中或在未來的其他立法中實施，包括允許醫療保險D部分(Medicare Part D)計劃在醫療保險B部分(Medicare Part B)下談判某些藥物的價格，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，以及取消低收入患者非專利藥品的費用分攤。此外，本屆政府還發布了一份“藍圖”，以降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中包括增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低其產品的清單價格和降低消費者支付的藥品外銷成本的額外建議。美國衞生和公共服務部(“HHS”)已經開始收集對其中一些措施的反饋意見，同時在其現有權限下立即實施其他措施。雖然其中一些措施和其他擬議措施將需要通過額外立法授權才能生效，但美國國會和本屆政府都表示，它將繼續尋求新的立法和/或行政措施，以控制藥品費用。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。
美國其他醫療保健法律和法規
如果我們獲得我們的產品候選人的監管批准，我們可能會受到針對醫療行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響，除其他外，我們建議的銷售，營銷和教育計劃。此外，我們可能受到聯邦政府和我們在獲得產品候選人的監管批准之前和之後的業務所在州的病人隱私監管。可能影響我們運作能力的法律包括：
• | “聯邦反Kickback法規”，其中除其他外，禁止直接或間接、公開或祕密地以現金或實物誘使或獎勵，或作為回報，或購買、租賃、訂購或建議或安排任何商品、設施、物品或服務的購買、租賃、定購或建議或安排，這些物品或服務可全部或部分根據聯邦醫療保健方案，如醫療保險和醫療補助方案，支付款項(包括任何回扣、賄賂或回扣)； |
• | 聯邦民事和刑事虛假索賠和民事罰款法律，如“聯邦虛假索賠法”，對個人或實體實施刑事和民事處罰，並授權民事舉報人或實體採取行動，除其他外：明知而向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假、虛構或欺詐性的付款要求；對虛假或欺詐性索賠作出或造成虛假陳述或記錄材料，或向聯邦政府支付或轉讓金錢或財產的義務；或故意隱瞞或故意逃避或減少向聯邦政府付款的義務。此外，政府可聲稱，因違反聯邦反Kickback法規而提出的包括物品和服務在內的索賠，構成“虛假索賠法”所述欺詐性索賠的虛假； |
• | 1996年“聯邦健康保險可攜性和問責法”(“HIPAA”)禁止故意故意執行或企圖執行一項計劃，以欺騙任何醫療福利計劃，或以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲取任何醫療福利計劃所擁有、保管或控制的任何金錢或財產，而不論其支付情況如何(例如，公共或私人的)，並故意故意偽造、隱瞞或以任何手段掩蓋重大事實，或在交付或支付醫療福利方面作出任何重大虛假陳述，與保健事務有關的項目或服務； |
35
目錄
• | 經2009年“經濟和臨牀健康健康保健信息技術法”(“HITECH”)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，其中對某些覆蓋的保健提供者、保健計劃和保健信息交換所及其各自的業務夥伴規定了要求，他們為其提供服務，包括使用或披露與個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸有關的可單獨識別的健康信息； |
• | “ACA”規定的聯邦透明度要求，包括通常被稱為“醫生支付陽光法”的規定，其中要求醫療保險、醫療補助或兒童健康保險方案規定可供支付的藥品、設備、生物製劑和醫療用品製造商每年向HHS報告與支付給醫生的付款或其他轉讓價值有關的信息(定義包括醫生、牙醫、視光師、足醫師和脊醫)和教學醫院，以及醫生及其直系親屬所擁有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務將擴大到包括轉讓給某些非醫生提供者，如醫生助理和護士從業人員；以及 |
• | 聯邦消費者保護和不公平競爭法，這些法律廣泛地管制市場活動和可能損害消費者的活動。 |
“美國反腐敗法”擴大了欺詐和濫用法律的適用範圍，除其他外，修正了“聯邦反Kickback規約”和“美國法典”第42編第1320a-7b節所載適用的刑事醫療欺詐法規的意圖要求。根據該法律修正案，個人或實體不再需要實際瞭解本法規或違反該法的具體意圖才能實施違法行為。此外，“反腐敗法”規定，因違反“聯邦反Kickback規約”而提出的索賠，包括因違反聯邦反Kickback法規而產生的物品或服務，構成“民事虛假索賠法”或民事罰款法規所規定的虛假或欺詐性索賠。許多州通過了類似於“聯邦反Kickback法規”和“虛假索賠法”的法律，其中一些法律適用於任何來源報銷的醫療項目或服務的索賠和轉診，而不僅僅是醫療保險和醫療補助計劃。同樣，州隱私法律可能比HIPAA更廣泛，需要更多的保護。這些數據隱私和安全法律可能在重要方面存在差異，而且常常不會被HIPAA搶佔，這可能會使遵從性工作複雜化。例如，2018年6月，加利福尼亞州頒佈了2018年“加利福尼亞消費者隱私權法”(“CCPA”)，該法案於2020年1月1日生效，為消費者提供了新的數據隱私權，並對公司提出了新的運營要求。CCPA賦予加州居民更多的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不分享某些個人信息，並獲得關於如何使用他們的個人信息的詳細信息。“刑事訴訟法”規定了對違法行為的民事處罰。, 以及對數據泄露的私人訴訟權利，預計會增加數據泄露訴訟。雖然目前有一個例外的保護健康信息是受HIPAA和臨牀試驗條例，如目前所寫，CCPA可能會影響我們的某些商業活動。CCPA可能標誌着美國更加嚴格的國家隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。
此外，除其他外，我們還須遵守上述每一項醫療保健法律的國家對應條款，其中一些法律的範圍可能更廣，並可能適用於由任何第三方支付者償還的醫療服務，不僅包括政府支付者，而且還包括私營保險公司。這些法律由各種國家機構和私人行動執行。一些州已通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月“藥品製造商和(或)其他自願行業行為守則監察主任辦公室合規方案指南”，其中限制向醫療保健提供者和其他潛在轉診來源支付費用。一些州和地方法律還規定了其他營銷限制，或要求製藥公司向國家公佈營銷或價格信息，要求藥品製造商向醫生和其他保健提供者報告與付款和其他價值轉移有關的信息，並要求藥品銷售代表進行登記。
違反欺詐和濫用法律的行為可受到行政、刑事和/或民事制裁，包括處罰、損害賠償、沒收財產、罰款、個人監禁、名譽損害、限制或重組我們的業務，以及(或)將其排除在聯邦和州醫療保健項目之外，如醫療保險和醫療補助，以及禁止與美國政府簽訂合同。此外，個人有能力根據聯邦虛假索賠法以及幾個州的虛假索賠法代表美國政府提起訴訟。
歐洲數據收集和保密法
自2018年5月起，歐盟個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、儲存、披露、轉移或其他處理受“一般數據保護條例”(“GDPR”)管轄。“探地雷達”的範圍十分廣泛，並對個人資料所涉及的個人的同意、就資料處理活動向有關人士提供的資料、違反資料的通知、聘用第三者處理人員時須採取的某些措施，以及實施保障措施，以保護
36
目錄
個人數據的安全性和保密性。GDPR還對將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國實施了嚴格的規定。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，並對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款，包括最高可達2，000萬歐元或佔全球年收入4%的潛在罰款，以數額較大者為準。GDPR還賦予對數據主體和消費者協會採取行動的私人權利，以便向監督當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反GDPR所造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。“GDPR條例”可能會對我們處理的個人數據規定額外的責任和責任，如果這些數據是由GDPR處理的，那麼我們可能需要建立更多的機制，以確保遵守GDPR，包括由個別國家執行的機制。這可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。此外，聯合王國退出歐盟的決定(通常被稱為英國退歐)在聯合王國的數據保護監管方面造成了不確定性。特別是，由於聯合王國已離開歐盟，目前尚不清楚如何管制進出聯合王國的數據轉讓。
中華人民共和國規例
在中國，我們在一個日益複雜的法律和監管環境中運作。我們受中華人民共和國的各種法律、法規和規章的影響，影響到我們業務的許多方面。本節概述了我們認為與我們的業務和業務相關的中國主要法律、法規和條例。
中華人民共和國藥品條例
導言
中國對包括生物製品在內的藥品的開發、批准、生產和分銷進行了嚴格的管制。中國藥品管理法律框架由全國人民代表大會常務委員會1984年9月20日頒佈的“中華人民共和國藥品管理法”規定，自1985年7月1日起施行(上次修訂於2019年8月26日，自2019年12月1日起生效)。“藥品管理法”適用於監管機構從事藥品開發、生產、貿易、臨牀使用以及藥品監督管理的單位和個人。它為藥品製造商、藥品貿易公司、醫療機構以及與藥品有關的研究、開發、製造、分銷、包裝、定價和廣告活動提供了一個框架。國務院2002年8月4日頒佈的“藥品管理法實施辦法”自2002年9月15日起施行，並於2016年2月6日和2019年3月2日修訂，為“藥品管理法”規定了詳細的實施條例。
修訂後的DAL
在2019年8月26日修訂的DAL(“rdal”)體現了一種預期的監管趨勢，以加強藥物的生命週期管理，平衡創新藥物和非專利藥品的發展，並加強藥物審查和執法。它還反映出為解決製藥業的突出問題所作的立法努力，例如假藥和劣質藥品以及高昂的藥品價格。
Rdal包含一個關於營銷授權持有人(“MAH”)系統的專門章節。自2016年以來，MAH系統已在10個省的試點項目中試用。在RDAL頒佈後，MAH系統將不再是一個試點項目，而是將在全國範圍內實施。經NMPA批准後，MAH將被允許轉讓他們的營銷授權。目前尚不確定MAH的可轉移性是否將在構建跨境交易方面提供更大的靈活性。此外，在實施MAH系統的同時，還將對MAH系統提出一系列新的要求。例如，MAH必須建立質量保證體系，負責臨牀前研究、臨牀試驗、製造和分銷、售後研究、藥物不良反應監測和報告的整個過程和所有方面。外國MAH將被要求聘請當地代理人來履行MAH的義務，如果有任何不當行為，該外國MAH應承擔連帶責任。目前尚不清楚如何界定這種共同責任的範圍。
Rdal不再需要GLP、良好的臨牀實踐(“GCP”)、良好的供應實踐(“GSP”)和GMP的認證。然而，藥品製造商和藥品分銷商仍然必須遵守現行的GMP和GSP要求。根據“藥品清單”，國家藥品和藥品管理局及其地方對口單位被指示加強對藥品製造商和分銷商的監督，包括通過定期和持續的現場視察，以確保其得到遵守。臨牀試驗機構如何確保自身遵守GCP要求，以及是否會對臨牀試驗機構進行更多的檢查，仍有待觀察。
Rdal還要求藥品管理局、製造商、分銷商和醫療機構建立和實施藥物追蹤和追蹤系統。國家藥品監督管理局將發佈有關藥物追蹤和追蹤系統的相關標準和條例。一種藥物
37
目錄
還將建立藥物警戒系統，以監測、識別、評估和控制藥物不良反應和其他可能與藥物有關的問題。
Rdal為研究藥物開闢了一條擴展的途徑，根據該途徑，中國臨牀試驗的贊助商可以申請為那些不符合臨牀試驗的納入標準的危及生命的疾病患者建立一個擴大的獲取治療方案。擴大獲取的質量：(1)該藥物必須用於缺乏有效治療的危及生命的疾病；(2)該藥物必須在醫學觀察的基礎上證明其潛在的有效性；(3)這種使用符合倫理原則；(4)這種擴大使用已得到審查和批准(儘管批准途徑尚不明確)，並獲得患者的知情同意；(5)該藥物必須在臨牀試驗機構內使用，並用於類似情況的病人。
Rdal還大幅增加並擴大了對違規行為的處罰。根據不同類型的違法行為，藥品監督管理局規定了不同的處罰措施，包括警告、沒收違法所得、最高500萬元人民幣(約合72.5萬美元)的罰款或高達30倍的違法所得、吊銷所需的營業執照和經營許可證、毒品證明或批准文件、停業、暫時性(10年)或永久免除公司、機構和負責人的責任，以及嚴重違法行為的刑事責任。
2019年10月15日，國家藥品監督管理局公佈了藥品註冊徵求意見辦法草案，2019年12月10日，國家市場管理總局公佈了藥品生產和藥品供應徵求意見辦法草案。這些措施草案反映了RDAL的變化，包括MAH制度，廢除了GLP、GCP、GSP和GMP認證，以及加強了對違規行為的行政處罰。
在RDAL的解釋和執行方面仍然存在不確定性。我們計劃密切關注RDAL的實施情況及其對我們在中國業務的影響。
監管當局和最近的政府重組
在中國，NMPA是醫藥產品和企業的主要監管機構。該機構是在2018年由中國食品藥品監督管理局(CFDA)新成立的，這是政府全面重組的一部分。NMPA不再是一個獨立的機構。其母公司現在是新成立的SAMR，負責消費者保護、廣告、反腐敗、反托拉斯、公平競爭和知識產權等領域的機構已經合併。
和CFDA一樣，NMPA仍然是主要的藥物監管機構，執行與CFDA相同的法律、法規、規則和指南，它對藥品生命週期的幾乎所有關鍵階段進行了監管，包括非臨牀研究、臨牀試驗、營銷批准、製造、廣告和促銷、分銷和藥物警戒(即營銷後安全報告義務)。藥物評估中心(“CDE”)仍然處於NMPA之下，對每種藥物和生物應用進行技術評估，以確保安全性和有效性。
國家衞生委員會(NHC)(前稱衞生部(MOH)和國家衞生和計劃生育委員會(NHFPC))是中國的首席衞生監管機構。它主要負責監督作為臨牀試驗場所的醫療機構的運作，並管理醫院和其他醫務人員的許可證發放。國家衞生委員會在藥品報銷方面發揮着重要作用。此外，國家衞生委員會及其省級或省級以下的地方對口單位也監督和組織公共醫療機構的藥品集中招標和採購計劃。這是公立醫院及其內部藥房採購藥品的主要途徑。
此外，作為2018年重組的一部分，中華人民共和國政府成立了一個新的國家醫療保險局，負責管理國家贊助保險計劃下的報銷事宜。
臨牀前和臨牀進展
NMPA需要臨牀前數據來支持新藥註冊申請。臨牀前工作，包括藥理學和毒理學研究，必須符合GLP標準，該標準於2003年8月4日發佈，並於2017年7月27日修訂。雖然Rdal不再要求NMPA認證GLP實驗室，但它仍然要求在GLP合格的實驗室進行尚未在中國上市的化學藥物、製劑和生物製劑的非臨牀研究。進行臨牀前研究不需要NMPA的批准。
根據國家科學技術委員會1988年11月14日發佈的“實驗動物管理條例”(上一次修改於2017年3月1日)，國家科學技術委員會和國家質量技術監督局聯合發佈的“實驗動物良好做法管理辦法”
38
目錄
1997年12月11日，國家科學技術委員會和其他監管部門發佈的“實驗動物證書(試行)管理辦法”要求對動物進行實驗，必須有實驗動物使用證書。本證書申請人必須符合以下條件：(一)實驗動物生存和繁殖的環境和設施必須符合國家要求；(二)實驗動物必須符合條件，必須從有實驗室動物生產證書的機構獲得；(三)動物的飼養和實驗必須由專業人員、專業和熟練工人或其他訓練有素的人員進行。
登記類別
在與NMPA進行研究、開發和批准之前，申請人需要確定其藥物候選人的註冊類別(最終需要與NMPA確認)，這將決定其臨牀試驗和營銷應用的要求。小分子藥物分為五類：第一類(“創新藥物”)是指在世界任何地方都沒有銷售的新化學實體的藥物；第二類(“改良新藥”)是指具有新的適應症、劑型、給藥途徑、組合或在世界上未獲批准的某些製劑變化的藥物；第3和第4類是指在國外或在中國銷售的創新藥物(或某些知名的非專利藥品)；第5類是指已在國外銷售但尚未在中國獲得批准的創新或非專利藥品(即，指已在國外銷售但尚未在中國獲得批准的創新或非專利藥品)。進口藥品)。
治療性生物製品遵循類似的分類，第1類在世界上是新的，但有15個特定的產品類別。與小分子藥物一樣，第1類藥物是用於在中國國內外尚未獲得批准的創新生物製劑。目前還沒有明確的生物相似物監管途徑，但在2017年對NMPA法規的修訂草案中提出了一些建議。Zanubrutinib、tislelizumab、Pamiparib和Lifirafenib根據NMPA的各自臨牀試驗批准分為1類，後者是臨牀試驗批准或CTA和營銷批准的首選類別。
加速方案
鼓勵創新的優先評估和批准方案
自2009年以來，NMPA採用了幾個快速審查和批准機制，並在最近幾年建立了更多旨在鼓勵創新的快速項目。這些快速計劃的申請可以在CTA獲準由CDE審查後提交。目前可能與我們特別相關的一些藥物類別包括：(1)在中國國內外未獲批准的第1類創新藥物；(2)腫瘤學藥物；(3)使用先進技術、創新治療方法、具有明確治療效益的藥物；(4)已在美國或歐盟獲得臨牀試驗批准的新藥，或在中國、美國或歐盟同時提出營銷授權申請並在中國使用通過FDA或EMA檢驗的同一生產線製造的新藥。
如果被這些快速項目之一錄取，申請人將有權在整個審批過程中與CDE的評審人員進行更頻繁和更及時的溝通，加快審查和批准，並獲得更多的機構資源。我們的每個候選藥物，zanubrutinib，tislelizumab，pamiparib和lifirafenib，根據NMPA各自的臨牀試驗批准，被歸類為第1類。
NMPA還允許根據早期階段數據有條件地批准某些藥物。批准後，申請人可能需要進行後市場研究。該機構這樣做的藥物，滿足未滿足的臨牀需求，威脅生命的疾病和藥物，治療孤兒的適應症。2018年，NMPA為CDE指定的藥物制定了一個有條件的批准計劃，這些藥物在過去10年內在美國、歐盟和日本獲得批准，並且符合以下三項標準之一：(1)孤兒適應症；(2)治療沒有有效治療或預防方法的危及生命的疾病的藥物；(3)治療危及生命的疾病並比其他臨牀療法具有明顯臨牀優勢的藥物。
CDE PD-1/L1 NDA指南
除上述方案和建議外，CDE最近還表示，它將允許申請PD-1/L1代理的人根據目前PD-1/L1代理人的高未滿足醫療需求滾動提交數據。2018年2月，CDE發佈了關於NDA提交抗Pd-1/L1抗Pd-1/L1單克隆抗體產品的信息和數據基本要求的指南，該指南適用於復發和難治性晚期癌症，沒有標準的護理療法。根據指導方針，主辦方必須與CDE就數據和NDA提交文件舉行NDA前會議。CDE將允許這些申請者提交以下材料：(1)初步提交的NDA報告，其中包含完整的初步安全數據和有效性數據，包括目前根據所有協議要求登記的所有患者的至少兩次獨立治療療效評估的結果；(2)在CDE對NDA進行實質性技術審查期間，
39
目錄
從上一位登記病人的時間起至少六個月內，以滾動方式提交隨訪的安全和有效性數據，顯示反應的持續時間；以及(3)在NMPA批准最後批准之前，提交協議規定的所有療效和安全數據。主辦方還可申請優先審查和批准其NDA，以加快進展。如果獲得批准，優先地位將適用於審批過程的各個階段，包括測試、生產現場檢查、技術審查和臨牀現場檢查。
加快批准進口腫瘤藥物的新政策
中華人民共和國政府繼續制定措施和獎勵措施，以促進腫瘤學和其他創新藥物營銷的發展和更快的批准。從2018年5月開始，中華人民共和國取消了大量進口創新藥物的關税，包括腫瘤學藥品，從而提高了進口過程的效率。中華人民共和國政府還表示，它將探討如何根據國家衞生計劃擴大對創新藥物(特別是急需的腫瘤學藥物)的報銷。
臨牀試驗與營銷審批
在完成臨牀前研究後，主辦方通常需要在中國進行臨牀試驗，以註冊一種新藥。本申請所需材料和數據要求由登記類別決定。國家海洋環境保護局已採取若干步驟來提高批准貿易協定的效率，還大大加強了對全球貿易協定的監測和執行，以確保數據的完整性。
試驗批准
為尋求市場許可而在中國進行的所有臨牀試驗必須經NMPA批准，並在符合GCP要求的醫院進行。除了獨立的中國試驗以支持開發外，進口藥品申請人還可以在中國建立一個在全球試驗開始時作為國際多中心試驗(“IMCT”)的一部分的地點。國內製造的藥品不受外國批准的要求，與以前的做法不同，NMPA決定允許這些藥物也通過IMCT進行開發。
Rdal現在也為新藥的臨牀試驗採用了一種隱含的批准制度。如果在60個工作日後，申請人沒有收到來自cde的任何反對意見，則可以繼續進行試驗，而不是先前的臨牀試驗前批准程序更長，在此過程中，申請人必須等待肯定的批准。Rdal還通過廢除GCP認證制度和要求試驗場所遵循更簡化的通知程序，擴大了試驗地點的數量。
審判登記冊
根據國家藥品監督管理局2013年9月6日發佈的“藥品臨牀試驗信息平臺公告”，國家藥品監督管理局批准並在中國進行的臨牀試驗必須通過藥品臨牀試驗信息平臺(http://www.chinadrugtrials.org.cn).)註冊和發佈。申請人應當在取得臨牀試驗批准後一個月內預先登記試驗信息，取得試驗的唯一登記號，並在第一主體註冊試驗前完成對部分後續信息的登記。在取得臨牀試驗批准後一年內未取得上述預先登記登記的，申請人應當提交説明，三年內未完成的，臨牀試驗批准自動過期。
人類遺傳資源管理
中國國務院於2019年6月10日頒佈了“人類遺傳資源管理條例”(HGR條例)，自2019年7月1日起施行。“HGR條例”適用於所有用於研究和開發目的的與人類遺傳資源有關的活動，包括取樣、生物交換、在中國使用HGR材料和相關數據，以及向外國締約方提供此類資料。
根據“HGR條例”，尋求進入中國進行科學研究的外國實體(包括外國實體和實際由外國實體和個人控制的實體)，包括旨在支持在中國市場上批准藥品和醫療器械的臨牀試驗，必須通過與中國各方的合作才能做到。“HGR條例”現在禁止外國當事人在中國對任何中國的HGR進行獨立取樣或生物交換，並增加了對某些HGR的取樣的批准要求和中國締約方對所有HGR的生物獲取的批准要求。在國際合作或作為直接出口的情況下，任何HGR材料的跨境轉讓都必須在必要的基礎上進行，並需要得到批准。此外，向外國當事方提供HGR數據需要備案。
另一項重大改變是，“hGR條例”取代了預先批准的要求，取而代之的是國際合作臨牀試驗的備案程序，目的是支持在中國市場上批准不向國外轉讓hGR材料的藥品，而如果此類試驗涉及hGR的出口，則提前批准要求仍然適用。
40
目錄
試驗期間收集、測試、分析或處置HGR樣本的材料或處理方法並不僅在臨牀試驗地點進行。目前尚不清楚這一備案程序將如何在實踐中實施，公司將在多大程度上從中受益。
“HGR條例”保留了1998年頒佈的“人力遺傳資源管理暫行辦法”(“臨時措施”)的規定，即各方應共同申請並擁有利用中國hGR的國際合作成果所產生的專利權。經批准，當事人可以約定如何處置合作產生的專利權和非專利所有權。由於共同所有權要求相當廣泛，目前尚不清楚這一要求將如何在實踐中得到實施。
“HGR條例”還大大增加和擴大了對各種違法行為的處罰，包括警告、非法收益的發放、沒收非法HGR、最高可處以1000萬元人民幣(145萬美元)或超過100萬元人民幣(合145 000美元)的非法收益的5至10倍的罰款，以及公司、機構和負責人暫時(1至5年)或長期禁止參與受“HGR條例”管制的未來HGR項目的處罰。
由於有關如何解釋和實施高地球年期規例的不明朗因素，我們仍在評估該規例對我們與高地球年期有關的活動和做法的潛在影響。我們預計，與HGR相關的活動將得到監管機構的更多關注和關注.
試驗豁免及接受外國資料
根據藥物和現有數據，NMPA可能會減少對試驗和數據的要求。NMPA批准了全部或部分審判的豁免，並表示將接受國外產生的數據(即使不是全球研究的一部分)，包括滿足其要求的早期階段數據。2018年7月6日，國家藥品監督管理局發佈了“關於接受國外藥品臨牀試驗數據的技術指導原則”(“指導原則”)，作為“關於深化評價審批制度改革和鼓勵藥品和醫療器械創新的意見”(“創新意見”)的實施細則之一。根據指導原則，外國臨牀試驗數據必須符合真實性、完整性和準確性要求，這些數據必須符合“人用藥品註冊技術要求統一國際會議”(“ICH”)的有關要求。提案國必須注意主題人口中可能有意義的種族差異。
nmpa現在正式批准，其前身機構過去曾逐案批准在中國境外批准的藥物在中國以有條件的方式獲得批准，而不需要在中國進行預先批准的臨牀試驗。具體而言，2018年，NMPA設立了一個項目，允許美國、歐盟或日本在過去十年內批准的藥物，如果它們(1)預防或治療孤兒疾病，(2)預防或治療在中國沒有有效治療的嚴重危及生命的疾病，或外國批准的藥物對其具有明顯的臨牀優勢，就可以在中國獲得有條件的批准，而無需在當地進行臨牀試驗。申請這種有條件的批准將需要建立一個風險緩解計劃，並可能需要完成在中國的試驗後，該藥物被批准。CDE已經制定了一份符合這些標準的藥物清單。
臨牀試驗過程和良好的臨牀實踐
中國的藥物臨牀試驗通常分為三個階段。第一階段是指初步的臨牀藥理學和人體安全性評價研究。第二階段指對候選藥物的治療效果和安全性進行初步評估，以確定患者的目標適應症。第三階段(通常是關鍵研究)指的是臨牀試驗，以進一步驗證候選藥物對目標適應症患者的治療效果和安全性，並最終為審查藥物註冊申請提供充分的證據。NMPA要求中國不同階段的臨牀試驗在獲得CTA批准之前必須得到倫理委員會的批准，並遵守GCP。國家藥品監督管理局對在中國進行的臨牀試驗進行檢查，以評估GCP的依從性，如果在試驗中發現重大問題，NMPA可能拒絕批准該藥物。此外，NMPA在頒發藥品登記證後，可自行決定，要求MAH在規定時間內進行第四階段試驗，以便進一步監測和獲取藥物的安全和功效數據。
一般的小分子藥物需要進行生物等效性試驗、體外研究，或在某些情況下進行臨牀試驗，以證明與在中國或國外市場上銷售的創新藥物或國際公認的非專利藥物的治療等效性。國家藥品監督管理局發佈了參考產品目錄，併發布了“銷售藥品清單”(中國“橙書”)的第一期，提供了可作為參考產品的藥品信息。
根據GCP，臨牀試驗的發起人應負責臨牀試驗所用藥物的正確包裝和標籤，在雙盲臨牀試驗中，研究藥物在外觀、氣味、包裝、標籤等方面應與對照藥物或安慰劑相一致。根據“中華人民共和國行政管理辦法”
41
目錄
藥品包裝於1988年2月12日頒佈，自1988年9月1日起生效。藥品包裝必須符合國家標準和專業標準。沒有國家標準或者行業標準的，經省級藥品監督管理局或者標準局批准後，可以自行制定和實施。這些經批准的包裝標準的改變需要重新批准.未經批准包裝標準的藥品，不得在中國放行或者銷售(專門供應給軍隊的除外)。
新藥品申請(“NDA”)及其批准
在臨牀試驗完成後，擔保人可以提交臨牀試驗數據，以支持藥品的銷售批准。
NDA贊助商必須提交來自國內製造藥品的數據，以支持藥物批准。在註冊申請獲得批准後，國家藥品監督管理局將向申請人簽發藥品登記證，這實際上是對該藥品的銷售批准，申請人不再需要具備相關的製造能力。
製造與分銷
據藥監局介紹，所有在中國生產藥品的工廠都必須獲得當地藥品監督管理機構頒發的具有適當“生產範圍”的藥品生產許可證。本許可證必須每五年更新一次，生產設施也必須符合GMP要求。
同樣，要進行銷售、進口、運輸和儲存(“分銷活動”)，公司必須從當地藥品監管當局獲得藥品分銷許可證，但須每五年續簽一次。與GMPS一樣，公司也必須遵守普惠制。
中國已經形成了“雙發票制”來控制處方藥的流通.“兩票制”一般要求在整個分銷鏈中不超過兩張發票，其中一張從製造商到分銷商，另一張從分銷商到最終用户醫院。這不包括從製造商開具發票的產品出售給其全資或受控制的分銷商，或銷售進口藥品，出售給其獨家經銷商，或從經銷商銷售給其全資擁有或控制的子公司(或全資或受控制子公司之間)。然而，該系統仍然極大地限制了公司使用多個分銷商到達中國更大地理區域的選擇。遵守兩張發票制度將成為製藥公司參與公立醫院採購程序的先決條件，目前公立醫院提供了中國的大部分醫療服務。不執行雙發票制度的製造商和分銷商可能喪失參與投標程序的資格。不符合規定的製造商也可能因向當地公立醫院銷售藥品而被列入黑名單。
兩票制最初是在11個參與全面醫療改革試點的省份實施的，但該計劃已經擴展到幾乎所有省份，這些省份都有各自的醫療改革規則。
營銷後監控
在rdal下，藥物的MAH最終負責藥物警戒，包括質量保證、不良反應報告和監測以及產品召回。分銷商和用户實體(例如醫院)也必須按各自的作用報告其銷售或使用的產品的不良反應，並協助產品召回的製造商。目前處於新的藥物監測期內的藥物必須報告該期間的所有藥物不良反應(而不僅僅是嚴重的不良反應)。
醫藥產品的廣告與推廣
中國有嚴格的藥品廣告制度。未經批准的藥品不得登廣告。廣告的定義非常寬泛，沒有明確排除科學交流。它可以是直接或間接向最終用户介紹產品的任何媒體。廣告和任何其他類型的促銷之間沒有明確的界限。
從事處方藥廣告的企業，只能在國家藥品監督管理局和國家藥品監督管理委員會聯合批准的醫學期刊上做廣告，每個廣告都需要當地藥品監督管理機構的批准。未經批准的新申請，不得變更核準廣告的內容。
處方藥廣告受到嚴格的內容限制，禁止醫生和醫院提出建議，並保證其有效性。包括藥物批准文件以外的內容(“標籤外內容”)的廣告被禁止。虛假廣告可以導致最終用户的民事訴訟和行政責任，
42
目錄
包括罰款。除了廣告之外，傳播藥品信息的非促銷網站還必須經過當地藥品監管機構的單獨審批。
監管知識產權保護
2020年1月15日，美國和中國簽署了“美利堅合眾國與中國經濟貿易協定”(“貿易協定”)。除其他外，中國已同意對藥品相關知識產權進行有效保護和強制執行，包括專利、未披露的測試或其他作為營銷批准條件提交的數據，詳情如下。“貿易協定”的這些規定需要在中國實施。
非專利排除
新藥監測期
目前，在中國批准的第一類或第二類國產藥品的新品種可被置於三至五年的監測期內。第一類創新藥物將被監測五年。在監測期內，NMPA將不會批准另一申請人為同一類型藥物的另一項CTA，除非另一讚助者在監測期開始時已獲得核準的CTA，可繼續進行試驗，一旦獲得批准，即可成為監測期的另一種藥物。
監管數據保護
創新意見也為完善和實施保護創新者的監管數據保護體系奠定了基礎。這種保護將適用於未公開的藥物臨牀試驗數據，這些藥物屬於以下幾類：創新藥物、創新治療生物製劑、治療孤兒疾病的藥物、兒科藥物和專利挑戰已獲得成功的藥物。在“貿易協定”中，中國承諾為未披露的測試或其他數據提供有效的保護，作為銷售批准的條件。
國家藥品監督管理局發佈了“藥品研究數據保護實施條例”草案，供公眾評論，其中規定創新小分子藥物的監管數據保護為6年，創新治療生物製劑的監管數據保護為12年；兒童和孤兒藥物將從批准日期起同時運行六年。完整的保護條款將需要依賴於中國的本地試驗或多中心試驗的地點，以及在中國和其他國家同時提交的營銷應用。如果在中國提交的材料比國外提交的文件晚了6年，則該期限將縮短到1至5年。六年後在中國提交的意見書可能得不到保護。
如果營銷申請僅基於沒有中國受試者的海外臨牀數據(減少75%)或基於補充的“中國臨牀試驗數據”(減少50%)而在中國提交，也會減少。有關獨家條款的信息將在批准時包括在市場上的藥品清單中(類似於美國的Orange圖書)。這些擬議規則的一些機制尚不清楚，也不確定擬議規則何時最後定稿。
專利保護
專利鏈接
“創新意見”還闡述了保護創新者的專利聯動制度的基本要素，其中要求後續申請人指定與其申請有關的專利，並在提出申請後的一段時間內通知相關專利權人(包括創新者)，允許他們提出訴訟以保護自己的權利。該系統將要求NMPA在創新者的任何訴訟中繼續審查潛在的侵權後續申請。但是，在專利訴訟解決之前，NMPA不得批准後續申請，也不得在規定的時間內(以較短的時間為準)批准該專利訴訟的後續申請。同樣，“貿易協定”還採用了專利聯繫制度的某些要素：向後續申請的專利權持有人發出通知；以及該權利持有人起訴並尋求迅速補救以及時解決專利爭端的時間和機會。然而，“貿易協定”並沒有明確提到暫停對後續申請的市場批准。引進專利聯動制度需要立法和實施條例，目前尚不清楚這些制度將在何時通過和實施。
專利展期
2019年年初，根據“創新意見”，全國人民代表大會提出延長專利期限的提案，作為專利法修正案的一部分。根據本提案，國務院可以准予專利有效期延長五年，以彌補申請創新藥物審查過程中的延誤
43
目錄
同時在國內外進行營銷審批。專利期限不得延長至銷售後14年以上.“貿易協定”還規定延長專利期限，以補償藥品銷售批准過程中出現的不合理拖延。目前尚不清楚這將於何時實施。
償還和定價
中國國家醫療保險計劃是根據國務院1998年發佈的“關於設立城鎮職工基本醫療保險計劃的決定”通過的，根據這項決定，城市所有用人單位都必須登記其僱員參加基本醫療保險計劃。保險費由僱主和僱員共同分擔。2007年，國務院頒佈了“國務院關於試點城市居民基本醫療保險的指導意見”，規定試點地區的城鎮居民，而不是城鎮職工，可以自願參加城鎮居民基本醫療保險。國家醫療保險計劃的參與者及其僱主(如果有的話)必須每月繳納保險費。項目參與者有資格全額或部分報銷“國家報銷藥品清單”(“NRDL”)所列藥品的費用。NRDL中列出的藥品必須在臨牀上需要，安全，有效，價格合理，易於使用，並且數量充足。
影響將一種藥品列入NRDL的因素包括：該產品是否大量消費，是否在中華人民共和國的臨牀中普遍使用，以及是否被認為對滿足一般公眾的基本保健需要很重要。自2016年以來，除其他外，特別考慮了具有高臨牀價值的創新藥物和治療嚴重疾病的藥物。此外，中華人民共和國人力資源和社會保障部也一直在與臨牀需求高的昂貴藥物製造商進行談判，並證明降價有效，以換取納入NRDL。2019年發佈的NRDL包括2，643種藥物，其中包括148種新增加的藥物和150種新刪除的藥物，重點是治療癌症和其他嚴重疾病的創新藥物和藥物。中國一直在推行一項政策，加快在這份名單上增加創新的腫瘤藥物。2019年，又有17種腫瘤藥物，包括VIDAZA(氮雜替丁)，由國家醫療保險局加入NRDL。
政府價格管制
中國政府廢除了已有15年曆史的政府主導的藥品定價制度，提高了大多數藥品的最高零售價格，包括由政府醫療保險基金報銷的藥品、專利藥品和其他藥品。如下文所述，政府主要通過建立統一的採購機制、調整醫療保險報銷標準和加強對醫療和定價做法的監管來管制價格。
集中採購和招標
根據現行規定，公立醫療機構由政府所有或國有或控制企業必須通過集中在線採購程序購買藥品。國家基本藥品清單上的藥品必須符合自己的採購規定，但必須符合本國採購規定的藥品，以及某些受中央政府特別管制的藥品，如有毒、放射性和麻醉藥品，以及中藥，也有例外。
集中採購程序採取由省或市一級政府機構進行的公開招標的形式。集中招標程序通常每年進行一次。投標是由一個委員會從一個專家數據庫中隨機挑選出來的。委員會成員根據多個因素來評估投標，包括但不限於投標價格、產品質量、臨牀療效、產品安全、技術水平、製造商資格和信譽、售後服務和創新。
在過去的十年裏，政府一直在使用各種方法來確保藥品以可承受的價格提供。2009年，中央政府宣佈在基本醫療機構中實施基本藥品零標識政策，並在全國範圍內全面實施。此外，一些地方政府已開始允許醫療機構與製造商就第二個價格進行集體談判，以進一步降低已經商定的出價。新採用的兩票制也是為了減少由多層分銷鏈帶來的價格標價。
2019年1月1日，國務院批准了“批量集中藥品採購計劃”，作為11個大城市試點的一部分，旨在深化醫藥衞生體制改革，優化藥品價格。據國務院介紹，在這11個城市中，藥品將從仿製品牌中挑選出來，進行批量、集中的藥品採購。所選藥物必須通過質量和療效評價。該計劃旨在進一步降低病人的藥品成本，降低企業的交易成本，規範機構的藥物使用，完善集中藥品採購和定價制度。採購清單上所有經批准生產藥品的企業
44
目錄
中國可以參加。將考慮藥物的臨牀療效、不良反應和批處理穩定性，其一致性將是評價的主要標準，同時還將考慮供應商的生產能力和穩定性。2019年9月30日，9個部委(包括國家醫療保險局、NMPA和NHC)聯合發佈了一項計劃，打算將這一計劃擴大到全國。
中華人民共和國其他國家和省級法律法規
根據國家、省和市各級政府當局管理的許多其他法律和條例，我們必須遵守不斷變化的條例，其中一些法律和條例正在或可能適用於我們的業務。例如，條例管制病人的醫療資料的機密性，以及病人的醫療資料可在何種情況下公佈以供納入我們的資料庫或由我們向第三者公佈。在臨牀試驗中，人體的隱私也受到保護。例如，案件報告表必須避免披露人的姓名。
這些關於披露和使用保密病人醫療信息的法律和條例今後可能會變得更加嚴格，包括限制醫療數據的傳輸。2017年生效的“網絡安全法”將醫療保健列為關鍵信息基礎設施的一個優先領域，中國網絡空間管理局正在努力敲定一項關於個人信息跨境轉移的規則草案。
中華人民共和國外商投資條例
2019年3月15日，全國人民代表大會頒佈了“中華人民共和國外國投資法”(“外國投資法”)，國務院於2019年12月26日頒佈了“中華人民共和國外商投資法實施細則”(“實施細則”)，進一步明確和完善了“外國投資法”的有關規定。“外商投資法”和“實施細則”均於2020年1月1日起施行。“外商投資法”和“實施細則”取代了以往關於外商投資的主要法律、法規。它們從投資保護和公平競爭的角度為外國投資的獲得、促進、保護和管理建立了基本框架，並體現了一種預期的監管趨勢，使中國的外國投資監管制度合理化，以符合國際通行的慣例和統一外國和國內投資的公司法律要求的立法努力。“實施細則”進一步明確了國家鼓勵和促進外商投資，保護外國投資者合法權益，規範外商投資管理，繼續優化外商投資環境，推進更高層次的對外開放。
“外國投資法”和“實施細則”規定，外國投資的管理適用入境前國民待遇和否定清單制度，“入境前國民待遇”是指外國投資者及其在市場準入階段的投資待遇與國內投資者及其投資不相上下，“消極清單”是指國務院投資主管部門會同國務院主管商務部和其他有關部門提出的外商進入特定領域或行業的特別行政管理辦法，報國務院公佈，報國務院批准後，報國務院投資主管部門或者商務部公佈。超過否定名單的外國投資將被給予國民待遇。外國投資者不得投資消極清單中規定的禁止投資領域，在限制投資領域投資的外國投資者應當符合持股、高級管理人員等方面的特殊要求。同時，政府有關主管部門將根據國民經濟和社會發展的需要，制定鼓勵外商投資的行業目錄，列出鼓勵和引導外商投資的具體行業、領域和地區。目前有關外國投資者在中國投資活動的行業進入許可要求分為兩類，即“外國投資准入特別進入管理辦法(負面清單)”(2019年版)。, “鼓勵外商投資產業目錄”(2019年版)(“2019年鼓勵產業目錄”)，均由國家發改委和商務部發布，於2019年7月30日生效。未列入這兩類的行業一般被視為“允許”外國投資，除非受到中國其他法律的具體限制。根據“2019年鼓勵產業目錄”，創新腫瘤學藥物和某些其他藥品的研究、開發和生產屬於鼓勵外商投資的行業。
2019年12月30日，商務部和國家計委聯合發佈了“外商投資信息通報辦法”，自2020年1月1日起施行。外國投資者在中國境內直接或者間接進行投資活動的，依照“外商投資信息報告辦法”的規定，外國投資者或者外商投資企業應當向商務主管部門報送投資信息。
45
目錄
與產品責任有關的規例
除了嚴格的新藥審批程序外，還頒佈了一些中華人民共和國法律，以保護消費者的權利，並加強對中華人民共和國醫療產品的管制。根據這些法律，中華人民共和國有缺陷產品的製造商和銷售商可能對此類產品造成的損失和損害承擔責任。根據“中華人民共和國民法通則”(“中華人民共和國民法”)於1986年4月12日頒佈並於2009年8月27日修訂的規定，對任何人造成財產損害或人身傷害的缺陷產品，可要求該產品的製造商或供應商對此種損害或損害承擔民事責任。
1993年2月22日全國人民代表大會常務委員會頒佈並於2000年7月8日、2009年8月27日和2018年12月29日修訂的“中華人民共和國產品質量法”是有關產品質量監督管理的主要法律，旨在保護最終用户和消費者的合法權益。“產品質量法”規定，生產廠家對其生產的產品質量負有責任，銷售者應當採取措施保證其銷售產品的質量。製造商有責任賠償因產品缺陷而造成的身體傷害或財產損害，除非製造商能夠證明：(1)產品從未分發過；(2)在產品分發時造成傷害或損害的缺陷不存在；或(3)產品分發時的科學和技術處於無法檢測缺陷的水平。如果產品缺陷是由賣方造成的，賣方有責任賠償因產品缺陷而造成的身體傷害或財產損失。賣方如未指明有缺陷產品的製造商或供應商，應支付賠償。因產品缺陷而受傷或財產受損的人，可向製造商或賣方要求賠償。
根據全國人民代表大會常務委員會2009年12月26日頒佈並自2010年7月1日起施行的“中華人民共和國侵權責任法”，產品缺陷給他人造成損害的，製造商承擔侵權責任。對他人造成損害的產品缺陷，由銷售者承擔侵權責任。受害方可向已造成損害的缺陷產品的製造商或賣方要求賠償。
“中華人民共和國消費者權益保障法”於1993年10月31日頒佈，並於2009年8月27日和2013年10月25日修訂，以保護消費者在購買或使用商品和接受服務時的權利。所有經營者在生產或銷售貨物和/或向客户提供服務時，必須遵守本法。根據2013年10月25日的修正案，所有經營者應高度重視保護客户的隱私，並嚴格保密他們在經營過程中獲得的任何消費者信息。此外，在極端情況下，如果藥品製造商和經營者的產品或服務導致客户或其他第三方死亡或受傷，則可能要承擔刑事責任。
與商業賄賂有關的規例
參與與賄賂有關的刑事調查或行政訴訟的製藥公司列入省級衞生和計劃生育行政部門的“商業賄賂不良記錄”，並併入省級衞生委員會。根據2014年3月1日起施行的“藥品購銷行業商業賄賂不良記錄規定”，省衞生委員會制定了“商業賄賂不良記錄編制實施辦法”。藥品公司或者其代理人被列入省級商業賄賂不良記錄的，地方省級地區的公立醫療機構不得向該公司購買兩年以上的藥品。藥品公司或者其代理人在五年內有兩次或者兩次以上被列入不良記錄的，中國所有公共醫療機構在兩年內不得向該公司購買藥品。
有關外匯的規例
“外匯管理條例”是我國外匯管理的主要條例。根據中華人民共和國外匯條例，經常項目，如利潤分配和與貿易和服務有關的外匯交易，未經國家外匯管理局(“外匯局”)事先批准，可以按照一定的程序要求以外幣支付。相反，人民幣兑換成外幣並匯出中國，需要得到有關政府部門或指定銀行的批准或登記，以支付償還外幣貸款等資本費用。
根據現行規定，外商投資企業的資金和外商投資企業從外匯結算中取得的人民幣資金不得用於下列目的：直接或者間接用於企業經營範圍以外的支付或者有關法律、法規禁止的支付；或者
46
目錄
間接用於證券投資的，法律、法規另有規定的除外；向非關聯方發放貸款，業務範圍允許的除外；和(或者)支付非自用房地產的購房費用，房地產企業除外。
2017年出臺了新規定，其中包括放寬對外匯流入的政策限制，以進一步加強貿易和投資便利化，並加強跨境交易和跨境資本流動的真實性和合規核查。
2019年10月23日，外匯局發佈了“國家外匯管理局關於進一步推進跨境貿易投資便利化的通知”(“第28號通知”)。第28號通知允許非投資外商投資企業利用其資本資金在中國境內進行股權投資，條件是此類投資不違反有效的外商投資特別進入管理辦法(負面清單)，且目標投資項目是真實的，符合法律規定的。由於第28號通告是在最近才發出的，其解釋和實際執行仍然存在很大的不確定性。
有關股息分配的規例
外商投資公司在中華人民共和國境內分配股利的主要法律、法規是經修改的“中華人民共和國公司法”、“外商投資法”及其實施細則。根據本規定，外商投資公司只能從按照中國會計準則和規定確定的累計利潤中支付股息。中華人民共和國境內公司和外商投資的中華人民共和國公司每年必須將各自累計税後利潤的至少10%用於為某些資本儲備基金提供資金，直至這些準備金的總額達到公司註冊資本的50%為止。在前幾個財政年度的任何損失被抵消之前，中華人民共和國公司不得分配任何利潤。上一會計年度留存的利潤可與本會計年度的可分配利潤一起分配。
勞動法律與社會保險
根據“中華人民共和國勞動法”和“中華人民共和國勞動合同法”，用人單位必須與全職僱員簽訂書面勞動合同。所有僱主必須遵守當地最低工資標準。僱主必須建立全面的管理制度，保護僱員的權利，包括職業健康和安全制度，向僱員提供職業培訓以防止職業傷害，僱主必須如實地將職務説明、工作條件、地點、職業危害和安全生產狀況以及報酬和其他條件通知準僱員。違反“中華人民共和國勞動合同法”和“中華人民共和國勞動法”的，情節嚴重的，可以處以罰款和其他行政刑事責任。
此外，根據“中華人民共和國社會保險法”，象我們在中國的子公司一樣，僱主必須向僱員提供福利計劃，包括退休金保險、失業保險、生育保險、工傷保險、醫療保險和住房基金。這些款項是向地方行政當局支付的，任何僱主如不繳款，可被處以罰款，並責令在規定的時限內支付赤字。
世界其他條例
對於美國和中華人民共和國以外的其他國家，各國對臨牀試驗、藥品許可、定價和報銷的要求各不相同。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照“赫爾辛基宣言”中的GCP要求和適用的監管要求以及其起源的倫理原則進行。
員工
截至2020年1月31日，我們約有3500名員工。我們還聘請並可能繼續聘請獨立承包商協助我們的業務。我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的。我們從未經歷過任何與就業相關的停工，我們認為我們與員工的關係是良好的。
財務信息
本年度報告中題為“第二部分-第8項-財務報表和補充數據”的一節包含了本項目1所要求的財務信息。有關我們業務的財務信息，請參閲本年度報告的“第二部分-第7項-管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，以及本年度報告其他部分所列的合併審定財務報表和相關説明。
47
目錄
企業信息
我們是一個豁免公司註冊在開曼羣島有限責任公司2010年10月28日。在開曼羣島註冊但主要在開曼羣島以外經營業務的任何公司可申請註冊為豁免公司。本公司研發業務主管辦公室位於北京市昌平區中關村生命科學園路30號，北京市102206。我們這個地址的電話號碼是+86 10 58958000。我們目前在開曼羣島的註冊辦事處位於開曼羣島莫蘭特治理服務(開曼)有限公司的辦事處，索拉里斯大道94號，卡馬納灣，大開曼KY1-1108，開曼羣島。我們的網址是www.beigene.com。我們不會將有關本年報的資料或透過本年報的資料納入本年報內，而閣下亦不應將任何有關本年報的資料，或可透過本年報瀏覽的資料，作為本年報的一部分。
我們擁有各種註冊商標、商標申請以及未註冊商標和服務標記，包括“北基因”和我們的公司徽標。本年報所載其他公司的所有其他商標、商標及服務標記，均屬其各自持有人的財產。僅為方便起見，本文檔中的某些商標和商號在引用時不使用®以及™符號，但這類引用不應被解釋為其各自的所有者不會根據適用的法律在最大程度上維護其對此的權利的任何指標。我們不打算使用或展示其他公司的商標和商品名稱，以暗示與任何其他公司的關係，或任何其他公司對我們的背書或贊助。
可得信息
我們根據經修正的1934年“證券交易法”(“交易法”)，在我們的網站上或通過我們的網站提供對這些報告的某些報告和修正案，這些報告是我們向證券交易委員會提交的或提供給證券交易委員會的。這包括我們關於表格10-K的年度報告，關於表格10-Q的季度報告，以及我們目前關於表格8-K的報告，以及根據“交易法”第13(A)或15(D)條提交或提供的報告的修正案。我們還免費在我們的網站上提供由我們的執行官員、董事和10%的股東根據交易所法案第16節向證券交易委員會提交的報告。此外，我們亦會在我們的網站上提供我們向港交所提交的證券申請。在我們以電子方式向證券交易委員會和香港交易所提交或提供這些資料後，我們會在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上或透過本網站免費提供這些資料。我們使用我們的網站作為一種手段，以披露材料，非公開的信息，並遵守我們的披露義務，根據條例FD。
48
目錄
項目1A。危險因素
以下部分包括我們認為可能對我們的業務和業務產生不利影響的最重要因素。在決定投資我們的ADS或普通股之前，您應該仔細考慮下面描述的風險和不確定性以及本年度報告中所包含的所有信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“第二部分--第7項--管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”。發生以下任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。在這種情況下，我們的ADS和普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。我們目前所不知道或我們認為不重要的額外風險和不確定因素也可能損害我們的業務運作。
與藥物及候選藥物商業化有關的風險
我們的藥品和任何未來批准的藥物候選人可能無法達到市場接受程度的醫生，病人，第三方支付者，以及其他在醫學界的商業成功所必需的。
我們的藥物和任何未來批准的藥物候選人可能無法獲得足夠的市場接受的醫生，病人，第三方支付人和其他在醫學界。例如，目前的癌症治療，如化療和放射治療，已經在醫學界得到了很好的認可，醫生們可能會繼續依賴這些治療，而排除我們的藥物和候選藥物。此外，醫生、病人和第三方付款人可能會比我們更喜歡其他新產品或非專利產品。如果我們的藥品和候選藥物不能獲得足夠的接受程度，我們的藥品的銷售可能是有限的，我們可能不會產生很大的產品收入，我們可能無法盈利。市場對本港藥物及候選藥物的接受程度，如獲批准作商業用途，則須視乎多項因素而定，其中包括：
• | 批准我們的藥物和候選藥物的臨牀適應症； |
• | 醫生，醫院，癌症治療中心，和病人認為我們的藥物和藥物候選人是安全和有效的治療； |
• | 政府機構、專業協會、執業管理團體、保險公司、醫生團體、私人衞生和科學基金會，以及出版建議我們的藥品和報銷的指導方針和建議的組織； |
• | 我們的藥物和候選藥物相對於替代療法的潛在優勢和被感知的優勢； |
• | 任何副作用的發生率和嚴重程度； |
• | 管理部門對產品標識或產品插入的要求； |
• | 監管機構批准的標籤中所包含的限制或警告； |
• | 我國藥品市場推出的時機和候選藥品以及具有競爭力的藥品； |
• | 與替代療法有關的治療費用； |
• | 第三方支付人和政府當局是否有足夠的保險、償還和定價； |
• | 在沒有第三者支付人及政府當局的保障及補償的情況下，病人是否願意自掏腰包；及 |
• | 我們的銷售和營銷工作的有效性。 |
如果我們商業化的任何藥物無法在醫生、病人、醫院、第三方付費者、癌症治療中心或醫學界其他人中獲得市場認可，我們將無法產生可觀的收入。即使我們的藥物獲得市場接受，如果引進比我們的藥物更受歡迎的新產品或新技術、成本效益更高或使我們的藥物過時，我們可能無法維持市場的接受。
49
目錄
我們在國內開發的藥品和第三方藥品的開發和銷售方面經驗有限.如果我們不能進一步發展營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂協議來銷售和銷售我們的藥品和第三方藥品，我們可能無法創造大量的產品銷售收入。
2017年，我們與布裏斯托爾-邁爾斯斯基布公司Celgene物流公司(“bms”)進行戰略合作，我們在中華人民共和國(“中華人民共和國”或“中國”)獲得獨家許可，不包括香港、澳門和臺灣，將經批准的BMS癌症療法ABRAXANE商業化。®Relimid®，以及VIDAZA®，並收購了BMS在中國的商業業務，不包括某些功能。我們於2017年9月開始銷售BMS批准的藥物。
在2019年10月，我們與amgen就其商業階段的腫瘤學產品xgeva進行了戰略合作。® (獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批准，2019年9月在中國上市)，Kyprolis®和BLINCYTO®和20個臨牀及晚期腫瘤前期管道產品，並於2020年1月2日生效.在這項戰略合作中，我們被授權將安進在中國的腫瘤學產品商業化5到7年，並有權保留三種腫瘤學產品中的一種，以便在中國銷售。對於在中國獲得批准的每一種管道產品，我們還將有權在中國將管道產品商業化7年，並有權保留大約每三項批准的管道資產中的一項，總計6項，但AMG 510除外，用於在中國的商業化。
在2019年11月，我們的brukinsa™(Zanubrutinib)抑制劑(Zanubrutinib)被美國食品及藥物管理局(Fda)加速批准用於治療至少曾接受過一次治療的成人患者的地幔細胞淋巴瘤(Mcl)，我們在批准後不久就在美國推出了brukinsa。在2019年12月，我們的抗PD-1抗體組織學得到NMPA的批准，作為治療至少接受過兩次治療的經典霍奇金淋巴瘤(“CHL”)患者的一種方法。我們預計將於2020年第一季度在中國推出tislelizumab。
我們繼續在中國和美國建立銷售隊伍，將我們國內開發的藥物(包括brukinsa和tislelizumab)和第三方藥品商業化，以及我們可能開發或獲得許可的任何其他藥品或候選藥物，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。
我們在將國內開發的藥物商業化方面的經驗有限，如BRUKINSA和tislelizumab，以及第三方藥物，如ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA，這是我們從BMS那裏獲得的許可，以及XGEVA、Kyprolis和BLINCYTO，根據我們與Amgen的戰略合作，我們有權將這些藥物商業化。例如，我們在建立和管理一支商業團隊、進行全面的市場分析、獲得國家許可證和報銷、或管理分銷商和藥品銷售隊伍方面的經驗有限。我們將與目前擁有廣泛和資金充足的銷售和營銷業務的許多公司競爭。因此，我們成功地將我們的藥物商業化的能力可能會涉及更多的固有風險，花費更長的時間，和如果我們是一家有豐富的藥品銷售經驗的公司相比，成本會更高。
我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，招聘、僱用、培訓和留住營銷和銷售人員。如果我們不能或決定不進一步發展我們的任何或所有藥物的內部銷售、營銷和商業分銷能力，我們將很可能就藥品的銷售和銷售作出合作安排。然而，我們不能保證我們能夠建立或維持這種合作安排，或者如果我們能夠這樣做，它們將擁有有效的銷售力量。我們獲得的任何收入將取決於這些第三方的努力。我們對這些第三方的營銷和銷售努力幾乎沒有或根本沒有控制權，而且我們的產品銷售收入可能低於我們自己將藥品商業化的收入。我們在尋找第三方幫助我們銷售和銷售我們的藥物的過程中也面臨着競爭。
我們無法保證能夠進一步發展和成功地維持內部銷售和商業分銷能力，或與第三方合作者建立或保持關係，成功地將任何藥物商業化，因此，我們可能無法創造大量的產品銷售收入。
我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人發現、開發或使競爭藥物比我們更成功地商業化。
新藥的開發和商業化具有很強的競爭力。我們面臨來自世界各大製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。一些大型製藥和生物技術公司目前正在銷售和銷售藥物，或正在開發治療癌症的藥物，我們正在為這些藥物進行商業化或開發我們的候選藥物。例如，BRUKINSA和tislelizumab都面臨着巨大的競爭。潛在的競爭者還包括學術機構，
50
目錄
從事研究、尋求專利保護和建立研究、開發、製造和商業化合作安排的政府機構和其他公共和私人研究組織。
如果我們的競爭對手開發和商業化更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的藥物，或者比我們商業化或開發的任何藥物更方便或更便宜，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手還可能獲得美國食品和藥物管理局(FDA)、NMPA、歐洲藥品管理局(EMA)或其他類似監管機構對其藥品的批准，比我們獲得批准的速度更快，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場和或減緩我們的監管批准之前建立一個強大的市場地位。
與我們競爭或將來可能與之競爭的許多公司，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售經批准的藥物等方面的財政資源和專門知識大大超過我們。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小公司和其他早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所和為臨牀試驗登記病人以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。
我們的藥品和候選藥物的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或已經失敗的先前治療的患者，而且可能是很小的。
在獲得批准治療的市場上，我們已經並預期將首先尋求批准我們的藥物候選藥物，作為其他已批准治療失敗的患者的後期治療。隨後，對於那些被證明是足夠有益的藥物，如果有的話，我們會尋求批准作為第二線治療和潛在的一線治療，但是我們不能保證我們的藥物和藥物候選人即使獲得批准，也會被批准進行二線或一線治療。
我們對我們所針對的癌症患者數量的預測，以及那些能夠接受晚期治療的癌症患者的子集，以及那些有可能從我們的藥物和候選藥物的治療中受益的人，都是基於我們的信念和估計，並且可能被證明是不準確的或基於不準確的數據。此外，新的研究可能改變這些癌症的估計發病率或流行率。病人的數量可能比預期的要少。此外，我們的藥物和候選藥物的潛在可尋址患者羣體可能受到限制，或者不適合使用我們的藥物和藥物候選人進行治療。即使我們的藥物和候選藥物獲得了巨大的市場份額，因為潛在的目標人羣很小，我們可能永遠無法實現盈利，除非獲得監管批准的額外適應症，包括用作第一線或二線療法。
如果我們不能繼續取得或拖延取得所需的監管許可，我們就無法將我們的藥物和藥品候選品商業化，而我們創造收入的能力也將受到重大損害。
在獲得對任何藥物候選藥物的商業銷售的商業批准之前，我們必須在臨牀前的研究和嚴格控制的臨牀試驗中證明，對於在美國獲得批准，令FDA滿意的是，該藥物候選物是安全和有效的，或者生物藥物候選物是安全、純和有效的，用於該目標指示，以及製造設施、過程和控制是足夠的。除了臨牀前和臨牀數據外，新藥申請(“NDA”)或生物製劑許可證申請(“BLA”)必須包括關於藥物候選藥物的化學、製造和控制(“CMC”)的重要信息。獲得NDA或BLA的批准是一個漫長、昂貴和不確定的過程，而且可能得不到批准。如果我們向FDA提交NDA或BLA，FDA決定是否接受或拒絕提交申請。我們不能確定提交的申請是否會被FDA接受備案和審核。
我們在為我們的藥物候選人獲得監管批准方面的經驗有限。例如，我們在準備提交監管文件所需的材料和瀏覽監管審批過程方面的經驗有限。因此，我們成功地提交NDA或BLA併為我們的候選藥物獲得監管批准的能力可能涉及更多的固有風險、花費更長和成本更高，如果我們是一家在獲得監管批准方面有豐富經驗的公司。
美國以外的監管機構，如NMPA和EMA，也有批准用於商業銷售的藥品的要求，在這些地區的銷售之前，我們必須遵守這些要求。監管要求可能因國家而有很大差異，可能會推遲或阻止引進我們的藥物候選人。在一國進行的臨牀試驗可能不被其他國家的管理當局接受，在一國獲得監管批准並不意味着在任何其他國家將獲得監管批准。批准程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求非美國監管
51
目錄
批准可能需要額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。非美國監管審批程序可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。由於所有這些原因，我們可能無法及時獲得非美國監管機構的批准。
在美國、中國和歐洲內外，開發、獲得監管機構批准和使藥物候選產品商業化的過程是漫長、複雜和昂貴的，而且從來沒有得到批准的保證。即使我們的藥品候選方能夠成功地獲得監管部門的批准，任何批准都可能會大大限制批准使用的適應症，或者要求在產品標籤上包括預防措施、禁忌症或警告，或者要求批准後昂貴且耗時的臨牀試驗或監測作為批准條件。在批准我們的候選藥品的商業銷售後，藥品的某些變化，如製造工藝的改變和額外的標籤聲明，可能會受到FDA、NMPA和EMA以及類似的監管機構的額外審查和批准。此外，我們的任何藥物候選人的監管審批可能會被撤銷。如果我們在一個或多個司法管轄區內未能取得藥物候選人的規管批准，或任何批准都有重大限制，我們的目標市場將會減少，而我們充分發揮藥物候選人的市場潛力的能力亦會受到損害。此外，我們可能無法獲得足夠的資金或產生足夠的收入和現金流量，以便今後繼續發展任何其他藥物候選人。
我們的生產能力有限，必須依靠第三方製造商來生產我們的商業產品和醫療用品，如果他們不履行義務，我們的藥品和藥品候選產品的開發和商業化就會受到不利影響。
我們的生產能力和經驗有限。我們的藥品和藥品候選成分是由多種成分組成的，需要專門的配方，這些製劑的規模擴大和生產可能會很困難。我們的經驗有限，在這種規模擴大和再製造，要求我們依賴有限數量的第三方，他們可能無法及時交付，或在任何地方。為了發展藥品和藥品候選產品，申請監管批准，使我們的藥品和藥品候選品商業化，我們需要開發、承包或以其他方式安排必要的轉制能力。藥品生產中存在着潛在的風險，這些風險可能會影響我們的合同製造商滿足我們交貨時間要求的能力，或者提供足夠數量的材料來滿足我們的需求。
我們目前依靠第三方製造商生產我們正在銷售的藥品的商業數量，包括許可內藥品和我們內部開發的藥物brukinsa和tislelizumab。此外，如果我們的任何其他藥物候選人或持牌藥物或藥物候選人獲得批准進行商業銷售，我們將需要擴大我們的內部能力或建立額外的第三方製造能力。製造夥伴的要求可能要求我們為資本改進提供資金，也許代表第三方，以支持擴大製造規模和相關活動。如果有的話，我們可能無法及時或經濟地建立經批准的藥物的規模化的再加工能力。如果我們或我們的第三方製造商無法提供這種經批准的藥物的商業數量，我們將不得不成功地向另一家制造商轉讓新的製造技術。聘請一家新制造商生產這種經批准的藥物可能需要我們進行比較研究或利用其他手段來確定新的和先前的製造商的產品的生物等效性，這可能會推遲或阻止我們將這種批准的藥物商業化的能力。如果我們或其中任何一家廠家不能或不願意增加其不合格的製造能力，或者我們無法及時或以可接受的條件制定替代安排，則可能會推遲這類批准藥物的開發和商業化，或可能出現供應短缺的情況。任何不能生產我們的藥物，藥物候選，在許可的藥物和藥物候選人或未來批准的藥物在需要時足夠的數量，可能嚴重損害我們的業務和我們的財務結果。
我們批准的藥品的製造商，如果有的話，必須遵守良好的生產規範(GMP)的要求，由FDA，NMPA，EMA和其他類似的外國衞生當局通過設施檢查計劃。這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。我們批准的藥品製造商可能無法遵守這些GMP要求和其他FDA，NMPA，EMA，州和國外的監管要求。不遵守這些要求可能導致罰款和民事處罰、暫停生產、暫停或推遲產品批准、產品扣押或召回、或撤回產品批准。如果由於製造商不遵守適用的法律或由於其他原因，任何數量的供應的安全受到損害，我們可能無法獲得管制批准或成功地使我們的藥品商業化，這將嚴重損害我們的業務。
52
目錄
在美國和其他司法管轄區，我們可能直接或間接地受到適用的反回扣、虛假索賠法、醫生付款透明度法、欺詐和濫用法律或類似的醫療和安全法律法規的約束，這些法律和條例可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害以及利潤和未來收入的減少。
醫療保健提供者、醫生和其他人在我們獲得監管批准的任何產品的推薦和處方中起着主要作用。我們的業務受制於各種聯邦和州欺詐和濫用法律，包括，但不限於，聯邦反Kickback法規，聯邦虛假索賠法，以及醫生支付陽光的法律和條例。這些法律可能會影響，除其他外，我們建議的銷售，營銷和教育計劃。此外，我們還受到聯邦政府和我們開展業務的各州對病人隱私的監管。
此外，除其他外，我們還須遵守上述每一項醫療保健法律的國家對應條款，其中一些法律的範圍可能更廣，並可能適用於由任何第三方支付者償還的醫療服務，不僅包括政府支付者，而且還包括私營保險公司。這些法律由各種國家機構和私人行動執行。一些州已通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月“藥品製造商和(或)其他自願行業行為守則監察主任辦公室合規方案指南”，其中限制向醫療保健提供者和其他潛在轉診來源支付費用。一些州和地方法律還規定了其他營銷限制，或要求製藥公司向國家公佈營銷或價格信息，要求藥品製造商向醫生和其他保健提供者報告與付款和其他價值轉移有關的信息，並要求藥品銷售代表進行登記。在某些情況下，州法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定。這些數據隱私和安全法律可能在重要方面存在差異，而且常常不會被HIPAA搶佔，這可能會使遵從性工作複雜化。對於遵守這些州的要求，有一些模稜兩可的地方，如果我們不遵守一項適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。
違反欺詐和濫用法律的行為可受到刑事和(或)民事制裁，包括處罰、罰款和(或)將其排除在聯邦和州醫療保健計劃(如醫療保險和醫療補助)之外，以及禁止與美國政府簽訂合同。此外，個人有能力根據聯邦虛假索賠法以及幾個州的虛假索賠法代表美國政府提起訴訟。
美國政府和美國法院都沒有就欺詐和濫用法律適用於我們的業務提供明確的指導。執法當局越來越注重執行這些法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療保健法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果對我們提起任何此類行動，而我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、財產處分、罰款、可能被排除在醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健項目之外、合同損害、個人監禁、名譽損害、利潤和未來收入減少、以及削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決關於不遵守這些法律的指控。
此外，批准、商業化以及與我們在美國以外的任何藥物和藥物候選人相關的其他活動，也可能使我們受到非美國法律，如上文所述的醫療保健法和其他非美國法律的約束。就像上面提到的州法律一樣，其中一些非美國法律的範圍可能更廣。非美國管轄區的數據隱私和安全法律法規也可能比美國(如歐盟(歐盟)的法律和法規更為嚴格，後者通過了“通用數據保護條例”(General Data Protection Regulations)，該條例於2018年5月生效)。
如果發現與我們有業務往來的任何醫生或其他提供者或實體不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的保健項目之外，這也可能對我們的業務產生不利影響。
我們可以探討全世界發展和/或商業化權利的許可或其他形式的合作，這將使我們面臨在更多的國際市場開展業務的額外風險。
非美國市場是我們戰略的重要組成部分。例如，在我們與安進的合作中，我們有權在中國將安進的三種腫瘤學產品商業化五到七年，只要產品在中國銷售，我們就可以選擇保留三種腫瘤學產品中的一種進行商業化。
53
目錄
中國。我們還同意與安進公司合作，在中國進行20種安進腫瘤管道產品的全球開發和商業化。我們最初打算把重點放在中國的機會上，特別是。如果我們不能獲得許可證或與其他市場的第三方達成合作協議，或者如果這些合作方不成功，我們的創收增長潛力將受到不利影響。此外，國際商業關係使我們面臨更多的風險，這些風險可能對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響，包括：
• | 努力與第三方就我們的國際銷售、營銷和分銷努力達成合作或許可安排，可能會增加我們的開支，或轉移我們管理層對獲取或開發藥物候選人的注意力； |
• | 在當地法域有效執行合同規定的困難； |
• | 潛在的第三方專利權或可能減少對知識產權的保護； |
• | 關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化，包括中美之間失去正常貿易地位； |
• | 經濟疲軟，包括通貨膨脹； |
• | 符合税務、就業、移民和勞動法的規定，適用於出國旅遊的員工； |
• | 適用的非美國税收結構的影響和潛在的不利税收後果； |
• | 貨幣波動，可能導致業務費用增加和收入減少； |
• | 勞動力不確定性和勞動不穩定； |
• | 我們的僱員和合同第三方不遵守外國資產管制局的規章制度和“反海外腐敗法”和其他反賄賂和腐敗法； |
• | 由於地緣政治行動造成的商業中斷，包括貿易爭端、戰爭和恐怖主義、疾病或公共衞生流行病，如影響中國和其他地方的冠狀病毒，或包括地震、火山、颱風、洪水、颶風和火災在內的自然災害。 |
這些風險和其他風險可能對我們獲得或維持國際市場收入的能力產生重大不利影響。
第三方非法分銷和銷售假冒的藥品或被盜產品，可能會對我們的聲譽和業務產生負面影響。
第三方可能非法分銷和銷售假冒或不適合我們的藥品版本，這不符合我們或我們的合作者嚴格的生產和測試標準。接受假藥或不健康藥物的病人可能面臨許多危險的健康後果。我們的聲譽和業務可能會受到損害，因為假藥或不合適的藥品出售我們或我們的合作者的品牌名稱(S)。此外，倉庫、工廠或運輸途中的庫存失竊，如果儲存不當，並通過未經許可的渠道出售，可能會對病人的安全、我們的聲譽和我們的業務產生不利影響。
與臨牀發展相關的風險和藥品候選藥品的監管審批
我們在很大程度上依賴於我們的藥物和候選藥物臨牀開發的成功。如果我們不能成功地完成臨牀開發，無法獲得額外的監管批准並將我們的藥物和藥物候選品商業化，或在此過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。
我們的業務依賴於成功開發、監管批准和商業化治療癌症患者的藥物和候選藥物，例如BRUKINSA，我們獲得了FDA的批准，批准對至少接受過一次治療的成年患者進行MCL治療，並獲得了tislelizumab的批准，我們為此獲得了NMPA批准，以治療至少接受過兩次治療的CHL患者，以及我們可能開發的其他藥物候選藥物。我們投入了很大一部分努力和財政資源來發展我們的藥物和藥物候選人。我們的藥物和藥物候選人的成功取決於幾個因素，包括：
• | 臨牀試驗的成功註冊和完成，以及臨牀前研究的完成； |
• | 良好的安全性和有效性數據，來自我們的臨牀試驗和其他研究； |
• | 收到監管批准； |
54
目錄
• | 通過自行建設設施或與第三方製造商安排，建立商業製造能力； |
• | 合同研究組織(“CRO”)或其他第三方的履行-我們可以以符合我們的議定書和適用法律並保護由此產生的數據的完整性的方式-保留他們對我們的責任； |
• | 取得和維護專利、商業祕密和其他知識產權保護和監管專門性； |
• | 確保我們不侵犯、挪用或者以其他方式侵犯第三方的有效專利、商業祕密或者其他知識產權； |
• | 如獲批准，可成功推出我們的藥物及候選藥物； |
• | 經批准後，從藥品和候選藥品第三方付款人處獲得優惠補償； |
• | 與其他產品的競爭； |
• | 在監管機構批准後，繼續維持可接受的安全狀況；及 |
• | 生產或獲得足夠的藥品供應，我們的藥品，候選藥物和任何競爭對手的藥物產品，可能是必要的臨牀試驗使用，以評估我們的藥物候選和商業化的藥物。 |
如果我們不能及時或完全實現和維持這些因素中的一個或多個，我們的能力就可能出現重大延誤，或無法獲得更多監管批准和(或)成功地使我們的藥品和藥品候選品商業化，這將極大地損害我們的業務，我們可能無法產生足夠的收入和現金流量來繼續我們的業務。
臨牀藥物開發涉及漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果。
臨牀試驗費用昂貴，可能需要許多年才能完成，而且其結果本身就是不確定的。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生故障。我們的候選藥物的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，試驗的初步或中期結果可能不能預測最終結果。在臨牀試驗的後期階段，儘管經過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展，但候選藥物可能無法顯示出所期望的安全性和有效性特徵。在某些情況下，同一種藥物候選藥物的不同試驗之間的安全性和(或)療效結果可能有很大的差異，原因有許多因素，包括協議規定的試驗程序的變化、患者羣體的規模和類型的差異，包括遺傳差異、患者對給藥方案和其他試驗方案要素的遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。在我們進行的任何試驗中，由於更多的臨牀試驗地點和更多的國家和語言參與這些試驗，結果可能與早期的試驗不同。一些製藥和生物技術行業的公司由於缺乏療效或不利的安全狀況而在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，儘管早期試驗取得了可喜的結果。我們未來的臨牀試驗結果可能不太理想。
即使我們未來的臨牀試驗結果顯示出良好的療效和令人印象深刻的抗腫瘤反應的持久性，但並不是所有的患者都可能受益。對於某些藥物，包括檢查點抑制劑，在某些適應症中，大多數患者可能根本沒有對藥物產生反應，一些應答者可能在一段時間後復發，某些腫瘤類型可能出現特別耐藥。
如果對我們的藥物候選人進行的臨牀試驗未能使監管當局滿意地證明其安全性和有效性，或在其他方面沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們的藥物候選人的開發和商業化方面承擔額外的費用或經歷拖延。
在獲得藥品候選藥品銷售的監管批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體內的安全性和有效性。我們可能會在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗而經歷許多意外事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得監管機構批准或使我們的藥物候選人商業化的能力，包括但不限於：監管機構、機構審查委員會(“IRBs”)或倫理委員會可能不授權我們或我們的調查人員在未來的試驗場開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；我們無法與潛在的CRO和試驗場達成可以接受的協議，其條款可能需要廣泛談判，而且在不同的CRO和試驗場之間可能有很大差異；製造問題，包括製造、供應質量、遵守現行GMP規定的問題，或獲得足夠數量的候選藥物用於臨牀試驗或商業化；我們的候選藥物的臨牀試驗可能產生否定或不確定的結果，我們可能決定，或監管機構可能要求我們進行更多的臨牀試驗或放棄藥物開發計劃；
55
目錄
需要對我們的候選藥物進行臨牀試驗的病人人數可能比我們預期的要多，註冊人數可能不夠，或者比我們預期的慢，或者病人的輟學率可能高於我們的預期；我們的第三方承包商，包括臨牀調查員，可能沒有及時遵守監管要求或履行他們對我們的合同義務；我們可能不得不暫停或終止對我們的藥物候選人的臨牀試驗，包括髮現缺乏臨牀反應或其他意外特徵，或發現參與者正面臨不可接受的健康風險；監管機構、IRBs或倫理委員會可能要求我們或我們的調查人員暫停或終止臨牀研究，或因各種原因而不依賴臨牀研究結果，包括不遵守監管要求；對我們的藥物候選人進行臨牀試驗的費用可能比我們預期的要高；我們的藥品和藥品候選品、配套診斷或其他必要材料的供應或質量可能不足或不足。
如果我們被要求在我們目前考慮的範圍之外，對我們的候選藥物進行更多的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功地完成我們的藥物候選人的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或只是中度陽性，或者如果它們引起了安全問題，我們可以：
• | 延遲獲得藥品候選藥品的監管批准； |
• | 根本沒有獲得監管機構的批准； |
• | 對未達到預期範圍的跡象獲得批准； |
• | 經監管部門批准後，將該藥品從市場上移除； |
• | 遵守額外的售後測試要求； |
• | 受警告標籤或限制該藥物的分發或使用方式；或 |
• | 不能因使用該藥物而獲得補償。 |
臨牀試驗、製造或監管方面的重大延誤也可能增加我們的開發成本，並可縮短我們有專有權將我們的候選藥物商業化或允許我們的競爭對手在我們之前將藥品推向市場的任何時期。這可能損害我們將候選藥物商業化的能力，並可能損害我們的業務和業務結果。
如果我們在臨牀試驗中登記病人時遇到困難，我們的臨牀發展活動可能會受到延遲或其他不利影響。
根據其議定書及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力將足夠數量的病人留在試驗中直到試驗結束。由於種種原因，我們在臨牀試驗中可能會遇到病人登記方面的困難，包括病人的人數和性質，以及議定書所界定的病人資格標準，來自競爭公司的競爭，以及自然災害或公共衞生流行病，例如影響中國和其他地方的冠狀病毒。
我們的臨牀試驗很可能與其他與我們的藥物候選人在同一治療領域內的臨牀試驗相競爭，這一競爭將減少我們可以使用的病人的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的病人可能選擇報名參加我們的競爭對手之一正在進行的試驗。由於合資格的臨牀研究人員和臨牀試驗地點的數目有限，我們預期會在一些競爭對手使用的同一臨牀試驗地點進行一些臨牀試驗，從而減少可在該等臨牀試驗地點進行臨牀試驗的病人人數。即使我們能夠在臨牀試驗中接納足夠的病人，延遲病人登記可能會增加費用，或影響計劃進行的臨牀試驗的時間或結果，這可能會延誤或阻止這些試驗的完成，並會對我們促進藥物候選人發展的能力造成不利影響。
與廣泛的政府管制有關的風險
製藥產品的研究、開發、製造和商業化的所有物質方面都受到嚴格管制。
我們進行或打算進行我們的製藥業活動的所有司法管轄區都對這些活動進行了非常深入和詳細的規定。我們最初打算把我們的活動集中在美國、中國、歐盟和其他一些國家的主要市場。這些地緣政治領域都嚴格管制製藥業，在這樣做時，它們採用了廣泛相似的監管策略，包括對產品開發和批准、製造和營銷、銷售的監管。
56
目錄
以及產品的分銷。然而，在監管制度方面存在差異--有些是次要的，有些是重大的--這使得像我們這樣計劃在這些地區開展業務的公司承擔更復雜和代價更高的監管合規負擔。
在獲得監管批准和遵守適當法律和條例的過程中，需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守適用的要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可包括監管機構拒絕批准待決申請、撤銷批准、吊銷許可證、臨牀持有、自願或強制召回產品、扣押產品、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收或民事或刑事處罰。不遵守這些規定可能對我們的業務產生重大的不利影響。例如，雖然我們獲得了FDA批准BRUKINSA用於治療至少曾接受過一次治療的成年MCL患者和至少接受過兩次治療的CHL患者獲得了NMPA批准，但FDA和NMPA可能隨後撤回這些批准。為了在任何特定的管轄範圍內銷售經批准的產品，我們必須遵守這類管轄機構在安全、功效和質量方面的許多不同的監管要求。無論如何，獲得FDA、NMPA或其他監管機構的批准並不能保證我們藥品商業化的最終成功。
美國、中國、歐洲和其他類似的監管機構的審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管批准，我們的藥物候選人，我們的業務將受到很大的損害。
獲得FDA、NMPA、EMA和其他類似監管機構批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀前研究和臨牀試驗開始後許多年才能獲得批准，這取決於許多因素，包括監管當局的重大酌處權。
我們的候選藥物可能會被推遲或無法獲得監管機構的批准，原因有很多，包括：
• | 因與監管部門的分歧而未能開始或完成臨牀試驗的； |
• | 未能證明藥物候選人是安全和有效的，或生物候選物是安全的，純的，有效的，因為它的建議的指示； |
• | 臨牀試驗結果不能達到需要批准的統計意義水平； |
• | 與臨牀試驗相關的報告或數據完整性問題； |
• | 不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋； |
• | 批准政策或條例的變化，使我們的臨牀前和臨牀數據不足以獲得批准，或要求我們修改臨牀試驗協議； |
• | 要求提供更多的分析、報告、數據、非臨牀研究和臨牀試驗，或關於數據和結果解釋的問題，以及出現關於我們的候選藥物或其他產品的新信息； |
• | 未能滿足有關終點、病人人數、可用療法和我們臨牀試驗的其他要求的管理條件，以便在加速或根本上支持市場批准； |
• | 我們未能按照規管規定或臨牀試驗協議進行臨牀試驗；及 |
• | 臨牀現場、調查人員或我們臨牀試驗的其他參與者偏離了試驗規程，沒有按照法規的要求進行試驗，或退出試驗。 |
FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構可能需要更多的信息，包括額外的臨牀前、CMC和/或臨牀數據，以支持批准，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。
監管要求和指導也可能發生變化，我們可能需要修改提交給適用的監管機構的臨牀試驗規程，以反映這些變化。修正案可能要求我們重新提交臨牀試驗規程或倫理委員會重新檢查，這可能會影響成本，時間或成功完成臨牀試驗。
57
目錄
如果我們在完成或終止對任何藥物候選人的臨牀試驗方面遇到延誤，該藥物候選人的商業前景將受到損害，而我們從這些候選藥物中產生產品銷售收入的能力將被推遲。此外，任何延誤完成我們的臨牀試驗將增加我們的成本，減緩我們的藥物候選開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和為該候選人創造相關收入的能力。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，導致或導致臨牀試驗的開始或完成延遲的許多因素也可能最終導致我們的藥物候選人得不到監管批准。
我們的開發活動和監管文件也可能因包括FDA在內的美國政府或其他政府和監管機構的關閉而受到損害或拖延。
我們認為，我們的藥品候選人在中國被指定為第一類產品，應賦予我們一定的監管優勢。這些好處可能不會如我們所期望的那樣為我們帶來商業利益，而且它們將來可能會以對我們不利的方式改變。
在中國，在獲得NMPA批准之前，製藥公司需要確定藥品的註冊類別，這將決定其臨牀試驗和市場應用的要求。這些類別包括第1類包括以前在世界任何地方尚未銷售的新的化學實體的藥物、第2類、具有新的適應症、劑型或給藥途徑等的藥物、第3和第4類、某些非專利藥品、第5類、“發端人”(在其他地方稱為創新藥物)或以前在國外銷售但尚未獲準在中國銷售的仿製藥。治療性生物製品遵循類似的分類體系。根據NMPA的臨牀試驗批准，我們所有國內開發的藥物候選品都被歸類為第1類，NMPA是監管審查和批准的首選類別。
國家藥品監督管理局通過了若干機制，對適用於第一類藥物候選人的藥物候選人進行快速審查和批准。雖然我們認為，我們在國內開發的藥品候選產品的第一類指定，應能為我們提供一個重要的監管優勢，因此也是商業優勢，而非中國企業尋求在中國市場銷售產品，但我們不能肯定情況會是這樣。藥品監管環境正在迅速發展，法律、法規、執法和內部政策的變化，可能導致一類產品的“優惠”地位發生變化或被完全淘汰，或者使我國的產品分類發生變化。我們不能肯定我們所相信的第一類分類所帶來的好處是否會實現，或會帶來任何物質發展或商業利益。
由於NMPA批准的藥品缺乏專利聯繫、專利期限延長和監管排他性，可能會增加在中國與我們的產品進行早期仿製競爭的風險。
在美國，“聯邦食品、藥品和化粧品法”(由通常稱為“Hatch-Waxman修正案”的法律修訂)提供了長達五年的專利期限恢復的機會，以反映在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限。hatch-waxman修正案也有一個專利關聯程序，根據該程序，fda將在後續申請人與專利持有人或被許可人之間的訴訟待決期間暫停對某些後續申請的批准，通常為期30個月。最後，Hatch-Waxman修正案規定了可以阻止提交或批准某些後續營銷應用程序的法定排他性。例如，聯邦法律規定，第一位獲得新的化學實體(如定義)批准的申請人在美國境內享有五年的獨家待遇，並規定了三年的獨佔性，以保護以前批准的活性成分的某些創新，即申請人必須進行新的臨牀調查才能獲得修改的批准。同樣，“孤兒藥物法”為某些治療罕見疾病的藥物規定了7年的市場排他性，其中FDA指定候選藥物為孤兒藥物，並批准該藥物用於指定的孤兒指示。這些規定旨在促進創新，可防止競爭產品進入市場在一定時期後，FDA批准的創新產品營銷批准。
然而，在中國，目前沒有有效的法律或法規規定專利期限延長、專利聯繫或數據排他性(稱為監管數據保護)。因此，一種成本較低的仿製藥可以更快地上市.中國監管機構制定了一個框架，將專利鏈接和數據排他性納入中國監管體系，並建立專利展期試點項目。美利堅合眾國和中華人民共和國於2020年1月宣佈的“經濟和貿易協定”(“貿易協定”)也規定了專利聯繫制度和專利展期制度。要實施這一框架，就需要通過立法和條例。迄今為止，國家藥品監督管理局已經發布了幾份這方面的實施條例草案以徵求公眾意見，但尚未正式發佈任何條例，這些概念未列入2019年12月1日生效的經修訂的“藥品管理法”，並載有對中國藥品監管格局的其他重大變化。這些因素使我們對中國的非專利競爭的保護力度比我們想象的要弱。
58
目錄
在中國正式實施有關擴展、專利鏈接或數據排他性的實施條例之前，我們可以在美國使用。
中國的製造設施歷來都經歷過符合既定GMP和國際最佳做法並通過fda、nmpa和epa檢查的問題，這可能導致fda、nmpa或ema對我們的中國製造流程和第三方合同製造商進行更長時間和更昂貴的gmp檢查和批准過程。
為了在美國、中國和歐洲獲得FDA、NMPA和EMA的批准，我們需要對我們在中國的生產設施或我們在中國和其他地方的合同製造商的生產設施進行嚴格的預批准檢查。從歷史上看，中國的一些生產設施很難達到FDA、NMPA或EMA的標準。在檢查我們或我們承包商的中國製造設施時，FDA、NMPA或EMA可能會列舉GMP方面的缺陷，包括輕微和重大的缺陷，我們可能不需要披露這些缺陷。彌補缺陷可能費時費力，耗費大量時間。此外，如果FDA、NMPA或EMA由於檢查而發現缺陷，它通常會重新檢查該設施，以確定缺陷是否得到了滿意的補救。FDA、NMPA或EMA可能會注意到因其重新檢查而出現的進一步缺陷，無論是與先前確定的缺陷有關還是與其他原因有關。如果我們不能及時滿足FDA、NMPA和EMA對GMP的遵守情況，我們的候選藥品的營銷審批可能會被嚴重拖延，這反過來又會推遲我們的藥品候選品的商業化。
由我們的藥物和候選藥物引起的不良不良事件可能會中斷、推遲或停止臨牀試驗，推遲或阻止監管機構的批准，限制經批准的標籤的商業形象，或在任何監管批准之後造成重大的負面後果。
由我們的藥物和藥物候選引起的不良不良事件(“AES”)可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構延遲或拒絕監管批准，或在批准後導致限制或退出。如果我們在批准後的試驗或病人經驗顯示出高度和不可接受的嚴重程度或流行情況，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的藥物候選人，或要求我們在批准後停止商業化。
在我們的臨牀試驗中，已經有許多與藥物有關的AEs和嚴重的AES(SAES)的報道。其中一些事件導致病人死亡。與藥物相關的抗炎藥或抗炎藥可能會影響患者的招募或註冊對象完成試驗的能力，並可能導致產品責任索賠。任何這些事件都可能嚴重損害我們的聲譽、業務、財務狀況和前景。在我們向美國證交會提交的定期和最新報告中，我們不時發佈的新聞稿和科學及醫學報告中，我們披露了我們的候選藥物的臨牀結果，包括出現了AES和SAES。每一項此類披露都只説明報告中使用的數據截止日期，除非適用法律要求，否則我們不承擔更新此類信息的義務。此外，許多與免疫相關的不良事件(“iraes”)與檢查點抑制劑(如tislelizumab)有關，包括免疫介導的肺炎、結腸炎、肝炎、內分泌疾病、腎炎和腎功能不全、皮膚不良反應和腦炎。這些IRAE在某些患者羣體中可能更常見(可能包括老年患者)，當檢查點抑制劑與其他療法相結合時，這些IRAE可能會加劇。
此外，我們的藥物和候選藥物引起的不良副作用，或我們的藥物和候選藥物與其他藥物聯合使用時引起的不良副作用，可能會造成重大的負面後果，包括：
• | 監管當局可以推遲或停止等待臨牀試驗； |
• | 可以暫停、延緩、改變候選藥品的開發或者藥品的銷售； |
• | 監管機關可以撤銷批准或者吊銷藥品許可證，或者我們可以決定撤銷批准或者吊銷許可證，即使不需要也可以這樣做； |
• | 管理當局可要求在標籤上附加警告； |
• | 我們可能被要求對該藥物實施風險評估減輕戰略(“REMS”)，就像Revlimid的情況一樣，或者，如果REMS已經到位，則在REMS下納入額外的要求，或根據監管當局的要求制定類似的戰略； |
• | 我們可能須進行市場後研究；及 |
59
目錄
• | 我們可能會被起訴，並對對受試者或病人造成的傷害承擔責任。 |
這些事件中的任何一個都會阻止我們獲得或維持市場對特定藥物或藥物候選產品的接受，並可能嚴重損害我們的業務、經營結果和前景。
我們的藥物及任何未來獲批准的藥物候選人，均須遵守現行的規管責任，並須繼續接受監管檢討，這可能會導致大量額外開支，而如果我們未能遵守規管規定，或在藥物及藥物候選人方面遇到意外問題，我們可能會受到懲罰。
我們的藥品和任何其他獲得批准的候選藥物都將受到以下方面的監管要求：製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、取樣、記錄保存、進行營銷後研究以及提交安全、功效和其他市場後信息，包括美國的聯邦和州要求以及中國和其他國家類似的監管機構的要求。例如，brukinsa和tislelizumab將繼續受制於批准後的開發和監管要求，這可能會限制它們的製造和銷售方式，並可能嚴重損害我們的創收能力。因此，我們和我們的第三方製造商將接受持續的審查和定期檢查，以評估是否符合適用的批准後條例。此外，如果我們希望對已批准的產品、產品標識或製造工藝進行某些更改，我們將需要向監管機構提交新的申請或補充品以供批准。
製造商和製造商的設施必須遵守廣泛的FDA、NMPA、EMA和類似的監管機構要求，包括在美國確保質量控制和製造程序符合GMP法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估遵守GMP和遵守在任何NDA或BLA、其他營銷應用程序中所作承諾的情況，以及以前對任何檢查結果的反應。因此，我們和我們與之合作的其他方面必須繼續在遵守法規的所有領域，包括在生產、生產和質量控制方面，花費時間、金錢和精力。
對我們的藥品的監管批准以及我們為我們的藥物候選人獲得的任何批准，都會受到藥物可能銷售的已批准用途的限制，或者受到批准條件的限制，這些限制可能會對藥物的商業潛力產生不利影響，或者包含對潛在昂貴的營銷後測試和監視的要求，以監測藥物或藥物候選人的安全性和有效性。FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構也可能需要一個REMS項目或類似的項目，作為批准我們的藥物候選人或隨後批准的條件，就像Revlimid的情況一樣。此外，如果FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構批准了我們的候選藥物，我們將必須遵守要求，例如，提交安全和其他營銷後信息和報告，建立註冊，以及繼續遵守GMP和gcp，以便我們在批准後進行任何臨牀試驗。
FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構可尋求實施一項同意令，或在藥物進入市場後出現問題時，如果未維持對監管要求的遵守，則可撤銷營銷批准。後來發現我們的藥品或藥品候選品或我們的藥品的生產過程中以前未知的問題，或不遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全信息；實施後市場研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或在REMS計劃下實施分銷限制或其他限制。其他潛在後果包括：
• | 限制藥品的銷售或製造，從市場上撤出產品，或自願或強制召回產品； |
• | 罰款、無名稱或警告信，或擱置臨牀試驗； |
• | FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構拒絕批准美國提出的待批准申請或補充申請，或暫停或撤銷許可證批准或撤銷批准； |
• | 扣押或扣留產品，或拒絕準許進口或出口我們的藥物及候選藥物；及 |
• | 禁止或判處民事或刑事處罰。 |
FDA、NMPA、EMA和其他監管機構嚴格管理投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。藥品只能根據經批准的標籤的規定，用於其批准的適應症和使用。fda、nmpa、ema和其他監管機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和條例，以及一家被發現宣傳不當的公司。
60
目錄
標籤外的用途可能要承擔重大責任.FDA、NMPA、EMA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並可能頒佈更多的政府法規，以防止、限制或延遲對我們的藥物候選人的監管批准。我們無法預測政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國，還是在國外，特別是在中國，因為中國的監管環境在不斷變化，未來的立法或行政行動可能會產生這種可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化，或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何可能獲得的監管批准，也可能無法實現或維持盈利能力。
此外，如果我們能夠像在美國獲得BRUKINSA的初步批准一樣，能夠加速批准我們的任何藥物候選人，FDA將要求我們進行一項驗證性研究，以驗證預測的臨牀效益，還可能需要進行營銷後安全研究。美國以外的其他類似監管機構，如NMPA或EMA，也可能有類似的要求。驗證性研究的結果可能不支持臨牀效益，這將導致批准被撤回。我們在加速審批的情況下運作時，會受到某些限制，而這些限制在獲得定期批准後，是不會受到限制的。
如果與我們的藥品一起使用的任何醫療產品出現安全性、有效性或其他問題，我們可能無法銷售此類藥物，或可能遭遇重大監管延誤或供應短缺，我們的業務可能受到重大損害。
我們計劃開發我們的某些藥物候選作為一種綜合療法。如果FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構撤銷對我們使用的另一種治療藥物的批准，我們將無法將我們的藥物候選品與這種被撤銷的治療藥物結合使用。如果這些或其他治療藥物在將來與我們的候選藥物結合出現安全或療效問題，我們可能會遇到重大的監管延誤，我們可能需要重新設計或終止適用的臨牀試驗。此外，如果製造或其他問題導致我們的組合藥物候選藥物的任何組成部分供應短缺，我們可能無法按照目前的時間表或根本無法完成我們的藥物候選藥物的臨牀開發，或者我們的核準藥物的商業化可能會受到幹擾。例如，我們有來自第三方的持牌藥物候選人與我們的藥物候選人一起進行臨牀試驗。我們可能會依賴這些第三方來製造持牌藥物候選藥物，而對他們的生產過程可能沒有控制權。如果這些第三方遇到任何製造困難，中斷或延誤，並無法提供足夠數量的藥物候選，我們的藥物組合研究計劃可能會被推遲。
我們的藥品和藥品候選人的報銷可能是有限的，也可能是無法得到的。即使我們能夠將我們的藥品和任何經批准的候選藥品商業化，這些藥物也可能受到不利的定價規定或第三方報銷做法的制約，這可能會損害我們的業務。
管理新的治療產品的批准、定價和報銷的條例在各國之間差別很大。從歷史上看，歐盟推出的產品不符合美國的價格結構，而且價格一般都會大幅下降。歐盟為其成員國提供各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫藥產品的範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能需要完成臨牀試驗，將某一特定產品的成本效益與現有療法進行比較。一成員國可核準該醫藥產品的具體價格，也可採用一種直接或間接控制將該藥品投放市場的公司的盈利能力的制度。
一些國家要求批准藥品的銷售價格，然後才能上市。在許多國家，定價審查期是在市場營銷或許可批准之後開始的。在一些非美國市場上，處方藥定價即使在獲得初步批准之後，仍受政府的持續控制。因此，我們可能會在某一特定國家獲得藥品管制批准，但隨後會受到價格管制的限制，這會推遲藥品的商業銷售，並對我們的收入和經營結果產生不利影響。
我們成功地將任何藥物商業化的能力，在一定程度上還將取決於政府衞生行政部門、私營健康保險公司和其他組織在多大程度上能以適當的條件償還這些藥物和有關的治療費用。在美國和其他國家的市場上，患者通常依靠第三方支付者來償還與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如醫療保險和醫療補助)以及商業支付方的充分覆蓋和補償對於新產品的接受至關重要。我們產品候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們的產品候選人的費用將在多大程度上由健康維護、管理護理、藥房福利和類似的醫療管理機構支付，或者由政府衞生行政部門、私營醫療保險公司和其他第三方支付方償還。
61
目錄
全球醫療行業的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。
在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策.因此，從政府或其他第三方付費者那裏獲得藥品的覆蓋和報銷批准是一個耗費時間和代價高昂的過程，可能要求我們向每個付費人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便按付費者使用我們的藥物，但不能保證將獲得覆蓋範圍和足夠的補償。關於償還新藥的主要決定通常由合作醫療作出。CMS決定了一種新藥是否和在多大程度上會被醫療保險覆蓋和報銷，私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。付款人在確定報銷時所考慮的因素是：產品是否符合健康計劃；安全、有效和醫療上的必要；適合特定患者；成本效益；既非實驗性也非調查性。
覆蓋範圍可能比FDA或其他國家的類似監管機構批准的藥物的用途更有限。即使我們獲得了某一特定藥物的覆蓋範圍，由此產生的償還率可能不足以使我們獲得或維持盈利能力，或者可能需要患者發現無法接受的高水平的共同支付。此外，第三方支付者可能不包括，或提供足夠的補償，長期隨訪評估後，我們使用我們的藥物。患者不太可能使用我們的藥物和任何經批准的藥物候選人，除非提供保險和報銷足以支付很大一部分的藥品費用。由於我們的一些藥物和候選藥物的商品成本高於常規療法，而且可能需要長期隨訪評估，因此，覆蓋範圍和償還率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。
藥品的淨價格可以通過政府保健項目或私人付款者所要求的強制性折扣或回扣，以及通過今後放鬆目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的任何放鬆措施來降低。越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定價格的折扣，並對醫藥產品的收費提出質疑。我們不能確定我們商業化的任何產品的產品都能得到補償，如果可以得到補償的話，也不能確定補償的水平。此外，許多製藥企業必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，如果沒有準確和及時地提交這些指標，則可能會受到處罰。此外，這些藥品的價格可以通過政府醫療項目所要求的強制折扣或退税來降低。
此外，最近政府對藥品製造商為其銷售產品定價的方式進行了更嚴格的審查。例如，國會最近進行了幾次調查，提出了一些法案或宣佈了一些計劃，目的之一是提高藥品定價的透明度，設定病人開支上限，降低醫療保險制度下的處方藥費用，審查定價與製造商病人計劃之間的關係，改革政府對藥物產品的報銷方法，並允許從其他國家進口價格較低的藥品。雖然一些擬議措施可能需要額外授權才能生效，但國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施，以控制藥品成本。我們不能確定是否會作出更多的法例修訂，或現行的規例、指引或解釋會否有所改變，或這些改變會對我們的藥物候選人(如有的話)的市場審批產生甚麼影響。
在美國，自頒佈以來，“平價醫療法案”(“ACA”)的某些方面一直面臨着許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計今後將對非加太提出更多的挑戰和修訂。ACA的各個部分目前正在第五巡迴法院和美國最高法院面臨法律和憲法方面的挑戰；特朗普政府已經發布了多項行政命令，取消了費用分攤補貼，以及將給各州帶來財政負擔的各種規定，或者對個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商造成費用、費用、税收、罰款或監管負擔的條款；國會提出了幾項旨在大幅修訂或廢除該法案的立法。目前尚不清楚該法案是否會被推翻、廢除、取代或進一步修訂。我們無法預測對ACA的進一步改變會對我們的業務產生什麼影響。
此外，本屆政府還發布了一份“藍圖”，以降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中包括增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低其產品的清單價格和降低消費者支付的藥品外銷成本的額外建議。衞生和保健處已開始徵求對其中一些措施的反饋意見，同時在其現有權力下立即執行其他措施。目前尚不清楚，如果我們獲得藥品和候選藥物的保險，這些措施會對我們的業務產生什麼影響。
62
目錄
在中國，藥品價格通常低於美國和歐洲，直到最近，市場一直被仿製藥所主宰。中華人民共和國人力資源和社會保障部或省級或地方人力資源和社會保障部門與其他政府主管部門一道，審查是否將藥物列入或刪除中國基本醫療保險、工傷保險和孕產保險國家藥品目錄，或國家報銷藥品清單(“NRDL”)，或定期為國家醫療保險計劃進行省或地方醫療保險目錄，以及藥品的分類級別，這兩種藥物都會影響計劃參與者購買這些藥品的可償還金額。我們不能保證我們的藥品和任何經批准的藥物候選人都將被列入NRDL或省級報銷清單，如果是的話，它們將以允許我們在商業上取得成功的價格被列入。NRDL中包含的產品通常是非專利藥品和基本藥物。由於政府基本醫療保險的負擔能力，與我們的藥物和候選藥物相似的創新藥物在納入NRDL方面歷來受到更多限制，儘管這種情況近年來一直在改變。
此外，在2019年1月，中國政府啟動了一項以批量為基礎的集中式藥品採購計劃，並承諾將數量降至最低，以求降低藥品製造商的價格，降低藥品價格。該項目最初在11個試點城市推出，並於2019年9月在全國範圍內擴大。根據該計劃，成功投標的關鍵因素之一是價格。政府將向能夠滿足質量和數量要求的最低投標者授予一份合同。中標者將獲得至少一年的銷售量。數量保證為贏家提供了獲得或增加市場份額的機會。批量保證的目的是使製造商更願意降低他們的價格，以贏得投標。它還可使製造商降低分銷和商業成本。該計劃涵蓋了許多種類的藥品，包括國際製藥公司生產的藥品和中國國內製造商生產的仿製藥。例如，在2020年1月，ABRAXANE及其通用形式被納入該方案。我們中標，成為三家被授予政府合同的公司之一，其價格將大大低於我們在2019年和2020年所收取的價格。一旦ABRAXANE納入集中採購過程，我們預計需求將大幅度增加，這可能對我們的商業化努力和業務成果產生實質性影響。而且, 該項目可能會改變中國仿製藥的定價和採購方式，並可能加速仿製藥替代原發藥。我們不能確定將來是否會對這個計劃有任何改變。該計劃的實施可能會對我們在中國的現有商業業務以及我們在中國的藥品商業化戰略產生負面影響，特別是如果我們的一種藥物被列入該項目，但沒有中標，這可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。
越來越多的第三方支付者要求公司向他們提供預定價格的折扣，並對醫療產品的收費提出質疑。我們不能肯定我們商業化的任何藥物都能得到補償，如果可以得到補償，償還的數額將是多少。補償可能會影響我們商品化的任何藥物的需求或價格。獲得或維持對我們的藥品的償還可能是特別困難的，因為價格較高，往往與在醫生監督下管理的藥物有關。如果無法獲得補償，或者只能在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將我們許可或成功開發的任何藥物和藥物候選品商業化。
在獲得批准藥品的報銷方面可能出現重大延誤，而且覆蓋面可能比FDA或美國以外其他類似監管機構批准該藥物的目的更為有限。此外，報銷資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用的費率支付任何藥物。如果適用的話，對新藥的臨時付款也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。付款率可能因藥物的使用和使用的臨牀環境而異，可根據已償還的較低成本藥物的付款情況而定，並可併入其他服務的現有付款。藥品的淨價格可以通過政府保健項目或私人付款者所要求的強制性折扣或回扣，以及由於目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的法律的任何削弱而降低。我們無法迅速從政府資助的和私人支付的藥品和我們開發的任何新藥中獲得保險和盈利的付款率，這可能會對我們的業務、我們的經營結果和我們的整體財務狀況產生重大的不利影響。
我們打算尋求批准，在美國、中國、歐洲和其他司法管轄區推銷我們的藥物候選人。在一些非美國國家，例如歐盟國家，藥品和生物製品的定價受到政府的控制，即使在獲得監管機構的批准之後，這也需要相當長的時間。市場接受和銷售我們的藥品將在很大程度上取決於是否有足夠的覆蓋面和償還第三方支付的藥品，並可能受到現有和未來的醫療改革措施的影響。
63
目錄
最近制定及未來的法例，可能會增加我們取得規管批准及商品化藥物及藥物候選人的難度和成本，並影響我們可能取得的價格。
在美國、中國、歐盟和一些其他司法管轄區，在醫療保健方面已經進行了一些立法和監管方面的修改和擬議的改革，這些變化可能會阻止或推遲對藥品候選人的監管批准，限制或規範審批後的活動，並影響我們出售藥品和獲得監管批准的任何藥物候選人的能力。我們預計，醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和額外的下行壓力的價格，我們得到的任何批准的藥物。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的藥物和藥品候選品商業化。
已提出立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法改革，或FDA的規定、指導或解釋是否會被改變，或者這些改變對我們的藥物候選人的監管批准(如果有的話)會產生什麼影響。
近年來，已經並很可能繼續努力對醫療保健法律和政策進行行政或立法上的修改，包括修改、廢除或替換“反腐敗法”的所有條款或某些條款。諮詢委員會的影響、可能被廢除的法例、任何可能取代諮詢委員會的法例、對實施機場核心協議的修訂，以及就商業及財政狀況而言，有關廢除或取代法例的政治上的不明朗因素，目前尚不清楚。
與我們的財務狀況有關的風險和增加資本的需要
我們有有限的經營歷史，這可能使我們很難評估我們目前的業務和預測我們的未來業績。
我們是一個商業階段的生物技術公司成立於2010年10月.到目前為止，我們的業務重點是組織和配置我們的公司，業務規劃，籌集資金，建立我們的知識產權組合，對我們的候選藥物進行臨牀前研究和臨牀試驗，開發和運營內部製造能力，以及我們在許可和內部發現的藥物的商業化。我們在完成大規模的、關鍵的或註冊的臨牀試驗以及獲得、維持或擴大對我們的藥物和藥物候選人的監管批准方面的經驗有限。此外，我們在製藥產品的製造、銷售、營銷或分銷方面的經驗有限。我們有兩種內部開發的藥物被批准用於商業銷售，並且僅從國內開發的產品銷售中獲得有限的收入。自2017年9月以來，我們通過在中國銷售經BMS授權的藥品獲得了收入，我們預計將於2020年開始從國內開發的產品中獲得收入。我們有限的經營歷史，特別是考慮到迅速發展的癌症治療領域，可能使我們很難評估我們目前的業務，並可靠地預測我們的未來業績。我們可能會遇到意外的費用，困難，複雜，延誤和其他已知和未知的因素。如果我們不成功地解決這些風險和困難，我們的業務就會受到影響。
自成立以來，我們遭受了巨大的淨虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受淨虧損，而且可能永遠不會盈利。
對藥品開發的投資具有高度的投機性。它需要大量的前期資本支出和一個藥物候選人將無法獲得監管批准或成為商業上可行的重大風險。我們繼續承擔與我們正在進行的業務有關的大量費用。因此，自我們成立以來的每一段時間裏，我們都遭受了虧損，但2017年第三季度除外，當時我們由於從BMS預付許可費中獲得的收入而實現了盈利。截至2019年12月31日和2018，我們的累積赤字20億美元和10億美元分別。基本上，我們所有的經營損失都是由於與我們的研究和開發計劃有關的費用以及與我們的業務有關的銷售、一般和行政費用造成的。
我們預計在可預見的將來將繼續遭受損失，而且我們預計這些損失在短期內還會增加，因為我們將繼續和擴大我們的藥物候選產品和我們的生產設施的開發，並尋求監管機構的批准，使我們的藥品商業化，如果獲得批准，我們將推出新藥，維持和擴大監管批准，為20安進管道資產的全球開發貢獻高達12.5億美元，並將我們從BMS和藥品那裏獲得許可的藥品商業化，這些藥品我們有權在與安進在中國的合作下商業化，以及我們可能成功開發或許可的任何其他藥物。通常情況下，從發現一種新藥到可以用於治療病人的時候，開發一種新藥需要很多年的時間。此外，我們會繼續支付在美國和香港作為上市公司運作的費用。我們亦會承擔成本，以支持我們作為商業發展階段的發展。
64
目錄
全球生物技術公司。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們的藥物開發項目的數量和範圍以及這些項目的相關成本、我們製造活動的成本、我們批准的產品商業化的成本、我們創造收入的能力以及我們與第三方達成或接受的里程碑和其他付款的時間和數量。如果我們的任何藥物候選人在臨牀試驗中失敗，或者沒有獲得監管機構的批准，或者如果獲得批准，無法獲得市場認可，我們可能永遠不會盈利。即使我們在未來取得盈利能力，我們也可能無法在隨後的時期內維持盈利能力。如果我們不能成為並保持盈利，就會降低我們公司的價值，削弱我們籌集資金、保持研究、開發、製造和商業化努力的能力，擴大我們的業務或繼續我們的業務。
我們可能需要額外的資金來資助我們的業務，如果我們無法獲得這種資金，我們可能無法完成我們的藥物和藥物候選產品的進一步開發和商業化。
我們的藥物和藥物候選人將需要完成臨牀開發、監管審查、擴大和提供製造資源、大量的營銷努力和大量投資，才能為我們提供產品銷售收入。自成立以來，我們的業務消耗了大量的現金。我們的經營活動使用 7.503億美元和5.477億美元終了年度現金淨額2019年12月31日和2018分別。年內，我們錄得經營活動的淨現金流量負數。2019和2018主要是因為我們的淨虧損9.506億美元和6.74億美元分別。雖然我們記錄了2017年業務活動的淨現金流量，主要是由於從房舍管理處合作中收取的預付費用，但我們不能向你保證，我們今後將能夠從業務活動中產生正現金流。在2020年1月，我們通過向安進發行普通股獲得了約27.8億美元的總收入。在與安進的合作下，我們將在每種產品各自的商業化期間，與安進在中國的腫瘤學產品平均分享利潤/虧損，並有資格根據具體條款，在未來在中國或中國以外地區銷售安進公司產品的版税。
我們的流動資金和財務狀況可能會受到淨現金流負數的重大和不利影響，我們不能向你保證我們將有足夠的其他來源的現金來為我們的業務提供資金。如果我們通過其他融資活動來產生額外的現金，我們將承擔融資成本，我們不能保證我們能夠以我們可以接受的條件獲得融資，或者根本無法保證，如果我們通過發行更多的股權證券來籌集資金，你在我們公司的權益可能會被稀釋。如果我們將來有負的營運現金流，我們的流動資金和財務狀況可能會受到重大和不利的影響。
我們預計將繼續花費大量資金在藥物發現、推進藥物候選藥物的臨牀開發、促進20項安進管道資產的全球發展、發展我們的製造能力和確保藥品供應、以及將我們和我們的合作者的藥物以及我們獲得監管批准的任何其他藥物候選品推出和商業化，包括建立和維持一個商業組織，以應對中國、美國和其他國家的市場。
自2017年9月以來，我們通過在中國銷售經BMS授權的藥品獲得了收入，我們預計將於2020年開始從國內開發的產品中獲得收入。這些收入不足以支持我們的業務。儘管根據我們目前的運營計劃很難預測我們的流動性需求，但我們相信，我們有足夠的現金、現金等價物和短期投資，以滿足我們至少在未來12個月的預期運營需求。然而，我們認為，我們現有的現金、現金等價物和短期投資可能不足以使我們完成所有的全球發展，或將我們目前所有的藥物和藥品候選品用於目前的預期指標，並投資於更多的項目。因此，我們可能需要通過公共或私人發行、債務融資、合作和許可證安排或其他來源提供進一步的資金。我們對財政資源足以支持我們運作的時間所作的預測，是一項前瞻性的聲明，涉及風險和不明朗因素，而實際結果可能因多個因素而有所不同，包括本“風險因素”一節其他部分所討論的因素。我們基於可能被證明是錯誤的假設作出了這一估計，而且我們可能比目前預期的更早用盡我們現有的資本資源。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括：
• | 我們有能力成功地銷售我們批准的藥物； |
• | 我們臨牀試驗的進展、時間、範圍和費用，包括及時登記病人蔘加我們計劃中的和將來可能進行的臨牀試驗的能力； |
• | 批准我們的藥物候選人的結果、時間和費用； |
• | 許可和發展的藥品和藥品候選品種的數量和特點； |
65
目錄
• | 我們從合作者那裏獲得的開發、里程碑和版權費的數量和時間； |
• | 提出、起訴、辯護和執行任何專利主張和其他知識產權的費用； |
• | 與我們的藥品相關的銷售和營銷成本，以及任何可能獲得批准的未來候選藥物，包括擴大我們的營銷和銷售能力的成本和時間； |
• | 我們可能建立的任何未來合作、許可或其他安排的條款和時間； |
• | 今後任何收購、許可證發放和(或)開發其他藥物候選人的現金需求； |
• | 發展及完成商業規模的內部或外判製造活動的成本及時間；及 |
• | 我們的員工人數增長和相關成本。 |
我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。如果我們不能在必要或有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和開發計劃或未來的商業化努力。當我們需要額外的資金時，我們無法獲得額外的資金，這可能會嚴重損害我們的業務。
籌集更多的資本可能會給我們的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄我們的技術或藥品候選的權利。
我們可以通過股票發行、債務融資、合作和許可證安排來尋求額外的資金。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為普通股和/或ADS持有人的權利產生不利影響的優惠。增加負債或發行某些股本證券可能導致固定付款義務增加，還可能導致某些額外的限制性公約，例如限制我們承受額外債務或發行額外股本的能力，限制我們獲得或許可知識產權的能力，以及可能對我們經營業務的能力產生不利影響的其他業務限制。此外，發行額外的股票證券，或發行這種證券的可能性，可能導致我們的ADS和/或普通股的市場價格下降。如果我們為了籌集資金而達成合作或許可安排，我們可能被要求接受不利條件，包括在不利條件下放棄或許可給第三方-我們對技術或藥物候選人的權利-否則我們將尋求開發或商業化自己，或在我們能夠獲得更有利的條件時，為未來的潛在安排留出潛在的資金。
匯率的波動可能導致外匯兑換損失，並可能大大降低您的投資價值。
我們承擔部分開支，並以美元或港元以外的其他貨幣，特別是人民幣、歐元和澳元賺取收入。因此，我們面臨外匯風險，因為我們的經營結果和現金流量受外幣匯率波動的影響。我們不定期進行套期保值交易，以防止特定外幣與美元之間未來匯率的不確定性。在我們進行臨牀試驗的國家，美元對貨幣的貶值可能會對我們的研究和開發成本產生負面影響。我們無法預測外匯波動的影響，未來的外幣波動可能會對我們的財務狀況、經營結果和現金流產生不利影響。
人民幣對美元和其他貨幣的價值可能波動，除其他外，受中國、澳大利亞和其他非美國政府提出或採取的政治和經濟條件變化和外匯政策的影響。很難預測市場力量或中華人民共和國、澳大利亞、其他非美國政府和美國政府的政策將如何影響人民幣和美元或任何其他貨幣在未來的匯率。國際社會仍對中國政府施加巨大壓力，要求其採取更靈活的貨幣政策，包括美國政府的壓力。美國政府威脅稱中國為“匯率操縱國”，這可能導致人民幣兑美元匯率出現更大的波動。
我們的大部分收入都以美元和人民幣計價，我們的成本以美元、澳元、人民幣和歐元計價，我們的大部分金融資產和很大一部分債務是以美元和人民幣計價的。人民幣的任何重大升值都可能會使我們的普通股和/或以美元計價的ADS的股息大幅減少。如果我們的業務需要將美元兑換成人民幣，人民幣兑美元的升值將對我們將收到的人民幣金額產生不利影響。相反，如果我們決定將人民幣兑換成美元，以支付我們公司的股息
66
目錄
無論是為了其他商業目的，美元對人民幣的升值都會對我們將收到的美元金額產生負面影響。
此外，我們有有限的工具可以以合理的成本減少我們的外幣風險風險。此外，我們目前亦須取得國家外匯管理局(“外管局”)的批准，才能將大量外幣兑換成人民幣，所有這些因素都會對我們的業務、財務狀況、經營成果及前景造成重大及負面影響，並可能令我們的普通股及(或)ADS以外幣計算的價值及應支付的股息減少。
我們的業務、盈利能力和流動性可能會受到分銷商和客户信貸質量惡化或違約的不利影響，而短期投資的賬面價值受損可能會對我們的綜合經營業績產生負面影響。
我們面臨的風險是，我們的分銷商和客户可能由於破產、缺乏流動性、經營失敗或其他原因而拖欠對我們的義務。隨着我們繼續擴大業務，我們信貸敞口的數量和期限預計在今後幾年將增加，我們所接觸的實體的廣度也將增加。雖然我們定期審查我們對特定分銷商和客户的信用風險敞口，但我們認為這可能會引起信用擔憂，但違約風險可能是由難以發現或預測的事件或情況引起的。
此外，現金和現金等價物、限制性現金和短期投資的賬面金額是信貸風險造成的最大損失額。我們有現金和現金等價物6.18億美元和7.129億美元、限制現金280萬美元和2 780萬美元的短期投資3.647億美元和11億美元在…2019年12月31日和2018其中大部分分別存放在中國境外的金融機構。雖然我們在中國的現金和現金等價物存放在各大知名金融機構，但這些金融機構的存款不受法定或商業保險的保護。如果其中一家金融機構破產，我們可能不太可能全額收回存款。截至2019年12月31日和2018我們的短期投資包括美國國債。
儘管我們認為美國國債具有很高的信用質量，但市場上對一家或多家機構的擔憂或違約可能會導致其他機構出現嚴重的流動性問題、虧損或違約，反過來也會對我們產生不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們不能通過知識產權為我們的藥品候選人和藥品獲得和維持專利保護，或者如果獲得的知識產權範圍不夠廣泛，第三方可能直接與我們競爭。
我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力通過獲得、維持和執行我們的知識產權，包括專利權，保護我們的專利技術和藥品不受競爭。我們尋求保護我們認為具有商業重要性的藥物、藥物候選人和技術，在美國、中華人民共和國和其他國家提出專利申請，依靠商業機密或藥品監管保護，或採用這些方法的組合。這一過程既昂貴又費時，我們可能無法以合理的費用或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。
專利起訴過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理的成本或及時的方式提交、起訴、維護、執行或許可所有必要或可取的專利和/或專利申請。因此，我們可能無法阻止競爭對手在所有這些領域和地區開發和商業化競爭性藥物。
專利可能無效，專利申請可能因若干原因而不予批准，包括已知或未知的現有技術、專利申請中的缺陷或基礎發明或技術缺乏新穎性。我們也有可能無法及時查明我們的研究和開發成果的可專利方面，以獲得專利保護。雖然我們與獲得我們研究和開發成果的機密或可專利方面的各方，如我們的僱員、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和任何其他第三方簽訂了不公開和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能在專利申請提出之前違反此類協議並披露此類產出，從而損害我們尋求專利保護的能力。此外，科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他法域的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個在專利或待決中提出要求的發明。
67
目錄
或者説我們是第一個申請專利保護的這樣的發明。此外，中華人民共和國和美國最近也採用了“先申請專利”制度，如果所有其他可申請專利的條件都得到滿足，誰先提出專利申請，誰就會被授予專利。在第一文件系統中，第三方可以獲得與我們發明的技術有關的專利。
此外，根據“中華人民共和國專利法”，在外國申請在中國完成的發明或者實用新型專利的組織或者個人，必須報國家知識產權管理局(NIPA)進行安全檢查。否則，以後在中國提出申請的，不授予專利權。
專利申請的範圍在專利發佈前可以大大縮小，其範圍可以在簽發後重新解釋。即使我們目前或將來將專利申請許可或擁有作為專利，它們也不能以一種形式頒發，為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。此外，生物技術和製藥公司的專利地位普遍高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是訴訟的主題。因此，我國專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值等方面都存在很大的不確定性。
就專利的發明權、範圍、有效性或可執行性而言，專利的頒發並不是決定性的，我們的專利可能會在美國、中國和其他國家的法院或專利局受到質疑。我們可能受到第三方預先向美國專利和商標局(“美國專利商標局”)提交的專利和商標局(“美國專利商標局”)，或參與反對，衍生，撤銷，重新審查，後授予和黨際審查，或干涉程序或類似的程序在外國法域挑戰我們的專利權或其他人的專利權利。在任何此類提交、訴訟或訴訟中作出不利決定，都可能縮小或使我們的專利權失效，允許第三方將我們的技術或藥品或藥品候選品商業化，並與我們直接競爭而不向我們支付費用，或導致我們無法在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化毒品或藥品候選產品。此外，我們可能必須參加USPTO宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或在授予後的質疑程序中，例如在外國專利局提出異議，質疑我們發明的優先權或我們的專利和專利申請的可專利性的其他特徵。這種挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利要求的縮小、失效或無法強制執行，這可能限制我們阻止他人使用或使類似或相同的技術和產品商業化的能力，或限制我們的技術、藥品和候選藥物的專利保護期限。即使最終的結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量的費用，並需要我們的科學家和管理層的大量時間。因此，我們不知道我們的任何技術、藥物或藥物候選人是否會受到保護，或仍然受到有效和可強制執行的專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可以通過以非侵權的方式開發類似的或替代的技術或產品來規避我們的專利。
此外，雖然可以獲得各種擴展，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。例如，我們從中國的BMS、ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA獲得批准的癌症療法，面臨或預計將面臨來自非專利藥物的競爭，即使我們成功地獲得專利保護，我們也可能面臨類似的競爭。非專利藥品的製造商可能會在法庭上對我們專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，我們可能無法成功地執行或捍衞這些知識產權，因此可能無法完全開發或銷售有關產品，這將對該產品的任何潛在銷售產生重大不利影響。獲發的專利及待決專利申請如獲發，我們的藥物及藥物候選人的專利申請將於不同日期屆滿，一如本署截至年底的表格10-K“第一部分-第1項-商業-知識產權”所述。2019年12月31日。在我們已簽發的專利或可能從我們的待決專利申請中頒發的專利到期後，我們將無法對潛在的競爭對手主張這些專利權，我們的業務和經營結果可能會受到不利影響。
考慮到開發、測試和監管新藥候選人所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能在這些候選藥物商業化之前或之後不久失效。因此，我們的專利和專利申請可能不能使我們有足夠的權利排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們的一些專利和專利申請是，並可能是，在未來，共同擁有或許可從第三方。如果我們不能獲得任何這樣的第三方共同所有者在此類專利或專利申請中的利益的獨家許可，這些共同所有者可能能夠將他們的權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭的產品和技術。此外，我們可能需要任何這樣的共同所有者或許可人的合作，我們的專利，以強制執行這些專利對第三方，這種合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
68
目錄
我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。
在世界各地的所有國家，對藥物或藥物候選人提出申請、起訴、維護和辯護的專利對我們來説都是非常昂貴的，而且我們在一些非美國國家的知識產權範圍和力量可能與美國不同。此外，某些非美國國家的法律並不像美國聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實踐我們的發明，或在美國或非美國管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的藥物。競爭對手可以在我們尚未獲得專利保護的地區使用我們的技術來開發自己的藥品，此外，還可以向我們擁有專利保護但執法權不如美國的非美國司法管轄區出口侵犯性藥物。這些藥物可能與我們的藥品和藥品候選人競爭，我們的專利權或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。此外，我們可能無法從第三方那裏執行我們授權的專利，第三方可能會延遲或拒絕在許可領土內執行專利。
我們目前持有已發出的商標註冊，並有商標申請待決，其中任何可能是政府或第三方的反對，這可能會阻止維護或發放。如果我們未能為我們的主要品牌獲得商標保護，我們可能需要更改我們的品牌名稱，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。此外，隨着我們的產品成熟，我們將越來越依賴我們的商標來將我們與競爭對手區分開來，因此，如果我們不能阻止第三方採用、註冊或使用侵犯、稀釋或以其他方式侵犯我們商標權的商標和貿易服裝，我們的業務就會受到重大的不利影響。
在包括中國在內的某些司法管轄區，許多公司在保護和維護知識產權方面遇到了重大問題。有些國家的法律制度不贊成強制執行專利、商業祕密和其他知識產權，特別是與生物製藥產品有關的知識產權，這可能使我們難以在這些法域制止侵犯或盜用我們的專利或其他知識產權，或在違反我們的所有權的情況下銷售競爭藥品。
我們可能不會在我們提起的任何訴訟中佔上風，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地實施知識產權的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得重大的商業優勢。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、費時和不成功的。如果在法庭或美國專利貿易組織或類似的非美國權威機構提出質疑，我們與藥品和藥品候選方有關的專利權可能被認定無效或不可強制執行。
競爭對手可能侵犯我們的專利權或濫用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，將來可能需要進行訴訟，以強制執行或保護我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們自己的知識產權或他人的所有權的有效性和範圍。這既昂貴又費時。我們對被認為是侵權者提出的任何索賠也可能促使這些當事方對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的知識產權。我們目前和潛在的許多競爭對手都有能力投入比我們更大的資源來執行和(或)保護他們的知識產權。因此，儘管我們作出了努力，但我們可能無法防止第三方侵犯或盜用我們的知識產權。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的專利以及將來可能從我們待決的專利申請中頒發的任何專利面臨無效、不可執行或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。
在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是常見的，第三方可以根據許多理由主張專利無效或不可執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，甚至在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括單方面重新檢查，黨際在非美國司法管轄區(如反對派訴訟)的複審、授權後審查、派生和類似程序.這種程序可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋和保護我們的藥物或藥物候選人。關於無效和不可執行的法律主張之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定，在起訴期間，我們、我們的專利顧問和專利審查員所不知道的現有技術是否無效。如果被告以無效和(或)不可強制執行的法律主張為依據，我們將至少失去對藥品或藥物候選人的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失可能對我們的業務產生重大的不利影響。
69
目錄
我們可能無法防止我們的商業祕密或機密資料被盜用，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。
如果我們因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這種訴訟可能代價高昂，耗費時間，並可能阻止或拖延我們開發或使我們的藥物或藥物候選人商業化。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的有效專利和其他知識產權。我們知道，在我們的藥品和藥品候選領域中，有許多屬於第三方的已頒發的專利和待決的專利申請。也可能有第三方專利或專利申請，我們目前還不知道，並且考慮到我們經營的動態領域，更多的專利可能會與我們業務的各個方面相關。生物技術和製藥業普遍存在大量涉及專利和其他知識產權的訴訟和其他索賠和訴訟。隨着生物技術和製藥業的擴大和專利的增加，我們的藥品和藥品候選品可能引起侵犯他人專利權的指控的風險增加。
第三方可能聲稱我們使用技術侵犯了他們的專利或其他專有權利。對這些索賠的辯護，無論其優點如何，都可能涉及大量的訴訟費用，並轉移我們的技術人員、管理人員或兩者的正常責任。即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能設法從第三方取得許可證，以避免訴訟的風險，如果有許可證，它可能會向我們徵收昂貴的特許權使用費和其他費用和費用。
如果第三方就侵犯我們的知識產權向我們提出成功的索賠，我們可能會受到禁令或其他公平的救濟，這可能使我們無法開發和使我們的一種或多種藥物和藥物候選人商業化。對這些索賠的辯護，不論其優點如何，都將涉及大量的訴訟費用，並將使僱員的資源大量從我們的業務中轉移出去。如果成功地向我們提出侵權或挪用索賠，或由我們解決任何此類索賠，我們可能必須支付重大損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費，如果發生故意侵權行為，則支付特許權使用費或重新設計侵權藥品和藥品候選品，這可能是不可能的，也可能需要大量的時間和費用。如果在任何此類訴訟中產生不利結果，甚至在沒有訴訟的情況下，我們可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究，或允許我們的藥物或藥物候選人商業化。任何此類許可都可能無法以合理的條件或根本不存在。如果我們不能取得這樣的許可證，我們將無法進一步開發和商業化我們的一個或多個藥物和藥物候選人，這可能嚴重損害我們的業務。我們還可以選擇簽訂許可協議，以解決專利侵權索賠或在訴訟前解決糾紛，任何此類許可協議都可能要求我們支付可能嚴重損害我們業務的特許權使用費和其他費用。
我們知道美國的專利，包括某些與tislelizumab相關的抗體，這些抗體的專利預計在2023年或2024年到期；與BRUKINSA相關的不可逆BTK抑制劑複合物，該專利預計將於2027年到期；以及使用PARP抑制劑治療某些與帕米帕米有關的癌症，這些藥物的專利預計在2027年至2031年期間到期。我們也知道在歐洲和中國已頒發的與帕米培林有關的專利。雖然我們相信這些專利的有關申索可能是無效的，但我們不能保證法院或行政機關會同意我們的評估。如果其中一項或多項專利的有關聲稱在有效性質疑下得以維持，而我們的有關藥物或藥物候選人又要在有關專利屆滿前獲準在美國出售，我們便須在有關專利屆滿前，在美國將該藥物或藥物候選人商業化。此外，根據具體情況，我們可能需要美國以外的司法管轄區的許可證，在美國境外，我們希望在涉及該藥物或藥物候選的相應專利到期之前將某一特定藥物或藥物候選產品商業化。在這種情況下，我們無法保證我們能夠以商業上合理的條件獲得許可證或許可證，這會對我們的業務產生重大和不利的影響。
即使對我們有利的訴訟或其他程序得到解決，也可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能對普通股和/或ADS的市場價格產生重大不利影響。這種訴訟或訴訟可大大增加我們的經營損失，並減少可用於發展活動或未來任何銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源，足以進行有關的訴訟或訴訟。有些競爭對手可能比我們更有效地承擔這些訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和繼續產生的不確定性可能對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。
70
目錄
獲得和維持我們的專利保護取決於遵守各種程序、文件提交、費用支付和政府專利機構規定的其他要求，我們的專利保護可以因不遵守這些要求而減少或消除。
任何已頒發專利的定期維護費用應在專利有效期內分幾個階段支付給USPTO和其他專利機構。美國專利貿易組織和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，過失可以通過支付滯納金或根據適用規則以其他方式加以糾正，但在某些情況下，不遵守規定可能導致放棄或失效專利或專利申請，導致有關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不符合規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動作出反應、不支付費用、以及沒有適當地使正式文件合法化和提交正式文件。在任何這樣的情況下，我們的競爭對手可能進入市場，這將對我們的業務產生重大的不利影響。
如果我們不為我們可能開發的任何藥物或藥物候選人獲得專利期限延長和監管排他性，我們的業務可能會受到重大損害。
根據FDA對我們可能開發的任何藥物或候選藥物的營銷批准的時間、持續時間和具體情況，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據Hatch-Waxman修正案獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman修正案允許專利延期五年，作為對臨牀試驗和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從藥品批准之日起延長14年以上，只能延長一項專利，只有涉及已批准藥品的申請、使用方法或者製造方法可以延長。然而，我們可能不能獲得延期，例如，在測試階段或監管審查過程中未能盡職調查，未能在適用的最後期限內提出申請，未能在相關專利到期之前提出申請，或以其他方式未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能小於我們的要求。此外，中華人民共和國尚未建立專利展期制度，“創新意見”和“貿易協定”中提出的專利展期可能不會很快實施。因此，我們在中國擁有的專利還沒有資格延長在臨牀試驗和監管審查過程中失去的專利期限。如果我們不能獲得專利展期或任何此類展期的期限低於我們的要求，我們的競爭對手可以在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能受到重大損害。
專利法的改變可能會削弱專利的一般價值，從而損害我們保護藥品或候選藥物的能力。
美國最近頒佈並正在實施廣泛的專利改革立法.美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下的專利保護範圍，削弱了專利所有者在某些情況下的權利。除了我們今後獲得專利的能力方面日益增加的不確定性之外，這一系列事件還對一旦獲得的專利的價值(如果有的話)造成不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，有關專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的現有專利和專利的能力。外國法域的法律也可能有類似的變化，可能會影響我們的專利權或其他知識產權的價值。
如果我們不能保護我們的商業機密的機密，我們的業務和競爭地位將受到損害。我們可能會被指僱員錯誤地使用或披露其前僱主的商業機密。
除了我們已頒發的專利和待決的專利申請外，我們依靠商業機密，包括未獲專利的技術、技術和其他專利信息，以維持我們的競爭地位，並保護我們的藥品和藥品候選人。我們尋求保護這些商業祕密，在一定程度上，通過與能夠接觸到這些祕密的各方，如我們的僱員、公司合作者、外部科學合作者、受資助的研究人員、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方簽訂保密和保密協議。我們還與我們的員工和顧問簽訂了保密、發明或專利轉讓協議。然而，任何一方都可能違反這些協議，並披露我們的專有信息，我們可能無法獲得對此類違約行為的充分補救。對非法披露或盜用商業祕密的一方實施指控可能是困難的、昂貴的和耗時的，其結果是不可預測的。如果我們的任何商業機密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭，我們的競爭地位將受到損害。
71
目錄
此外，我們的許多僱員，包括我們的高級管理人員，以前受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些僱員，包括我們的高級管理層的每一位成員，執行了所有權，不披露和不競爭協議與這種先前的就業。雖然我們試圖確保我們的僱員在其工作中不使用其他人的專有信息或訣竅，但我們可能會受到指控，稱我們或這些僱員使用或披露了任何這類僱員的前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。
此外，雖然我們通常要求可能參與開發知識產權的僱員、顧問和承包商執行將這些知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法執行與事實上開發我們自己的知識產權的每一方之間的協議，這可能導致我們或對我們提出與這些知識產權的所有權有關的要求。如果我們不起訴或辯護任何這類索賠，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或為此類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，使我們的管理人員和科學人員分心。
通過收購和許可，我們可能無法成功地獲得或維護我們的發展管道所必需的權利。
由於我們的項目可能涉及可能需要使用第三方擁有的專有權利的額外藥物候選人，我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得和維持許可證的能力或使用這些專有權利的其他權利。我們可能無法從第三方獲得或許可我們識別的任何成分、使用方法或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個具有競爭力的領域，一些比較成熟的公司也在尋求許可或收購第三方知識產權的戰略，我們可能認為這些戰略具有吸引力。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模，現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力。如果我們無法成功地獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。
如果我們不履行我們在協議中的義務，根據這些協議，我們從第三方獲得知識產權許可，或者我們與許可人的商業關係受到破壞，我們可能被要求支付金錢損害，或失去對我們的業務很重要的許可權利。
我們已經與第三方簽訂了許可協議，為我們提供了各種第三方專利和專利申請的權利。這些許可協議將勤奮、開發或商業化的時間表和里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。如果我們不履行我們目前或未來的許可協議規定的義務，我們的對手方可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或銷售這些協議規定的許可證所涵蓋的任何藥物或藥物候選品，或者我們可能面臨這些協議規定的金錢損害賠償或其他處罰。這種情況可能會降低這些產品和我們公司的價值。終止這些協議規定的許可證，或減少或取消我們在這些協議下的權利，可能導致我們不得不以不太優惠的條件談判新的或恢復的協議，或使我們失去根據這些協議所享有的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。
與我們對第三方的信賴有關的風險
如果我們不能為我們的藥物維持一個有效的分銷渠道，我們的業務和有關藥物的銷售就會受到不利的影響。
我們依靠第三方分銷商來銷售我們批准的藥品。例如，我們依靠一家唯一的第三方分銷商來分銷bms批准的癌症療法abraxane、Revlimid和vidaza，以及多家第三方分銷商來分銷brukinsa和tislelizumab。如果獲得批准，我們還希望依靠第三方經銷商分銷我們的其他國內開發的藥物產品，而安進的腫瘤學產品將在與安進的合作下由我們在中國商業化。我們維持和發展業務的能力將取決於我們是否有能力維持有效的分銷渠道，以確保我們的藥品及時交付到有關市場，在這些市場上，我們通過銷售和營銷活動產生市場需求。然而，我們對分銷商的控制相對有限，他們可能無法按我們設想的方式分發我們的藥品。例如，雖然我們與BMS的授權產品的獨家經銷商有長期的業務關係，但我們與我們的獨家經銷商簽訂的協議可以在六個月的書面通知後由雙方終止。如果價格控制或其他因素大幅降低利潤率
72
目錄
我們的經銷商可以通過轉售我們的產品到醫院，醫療機構和分銷商，他們可能終止與我們的關係。雖然我們相信可供選擇的分銷商是現成的，但如果我們的藥物分銷中斷，我們的銷售量和商業前景可能會受到不利影響。
我們依賴第三方至少生產一部分商業和臨牀藥品。如果這些第三方不能向我們提供足夠數量的產品，或者不能以可接受的質量水平或價格提供產品，我們的業務就會受到損害。
雖然我們目前有可用於臨牀規模製造和加工的製造設施，並正在中國建立一個生物製品製造設施，但我們打算至少部分依賴外部供應商來生產藥品和藥品候選品。例如，我們已與Boehringer Ingelheim生物製藥(中國)有限公司簽訂了一項關於tislelizumab的商業供應協議。(“Boehringer Ingelheim”)，並與Catalent製藥解決方案有限公司(“Catalent”)簽訂了BRUKINSA的商業供應協議。此外，我們依賴bms和它的第三方製造商在中國供應ABRAXANE，Revlimid和VIDAZA.在與安進的合作下，我們將依賴安進提供我們計劃在中國開發和商業化的藥物。我們有有限的經驗，在生產或加工我們的藥品和候選藥物的商業規模，包括BRUKINSA和tislelizumab。此外，我們在管理製造過程方面的經驗有限，我們的過程可能比目前使用的方法更加困難或昂貴。
雖然我們打算進一步發展我們自己的製造設施，但我們也打算利用第三方作為我們製造過程的一部分，併為我們的藥品和候選藥物提供臨牀和商業供應。我們預計對數量有限的第三方製造商的依賴使我們面臨以下風險：
• | 我們可能無法以可接受的條件或根本無法確定製造商，因為潛在製造商的數量有限，FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構必須評估和/或批准任何製造商，作為其對藥品和藥品候選產品的監管監督的一部分。這項評估需要由FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構進行新的測試和GMP合規檢查； |
• | 我們的製造商在製造藥品和候選藥物方面可能很少或根本沒有經驗，因此可能需要我們的大量支持，以便實施和維持製造藥品和候選藥物所需的基礎設施和程序； |
• | 我們的第三方製造商可能無法及時生產我們的藥品和藥品候選人，或生產所需的數量和質量，以滿足我們的臨牀和商業需要，如果有的話。例如，我們在2019年遇到了ABRAXANE的供應中斷，這種情況今後可能會再次發生； |
• | 美國食品和藥物管理局和美國相應的州機構對製造商進行定期、不事先通知的檢查，以確保嚴格遵守GMPS和其他政府規章，並由其他類似的監管機構對相應的非美國要求進行檢查。我們沒有控制第三方製造商遵守這些規定和要求； |
• | 我們可能不擁有或必須分享我們的第三方製造商在生產過程中為我們的藥品和藥品候選產品所做的任何改進的知識產權； |
• | 在製造過程中使用的原材料和部件，特別是那些我們沒有其他來源或供應商的原料和部件，可能由於材料或部件缺陷而無法獲得，也可能不適合或不能接受使用；以及 |
• | 我們的合同製造商和關鍵藥品零部件供應商可能會受到其業務的幹擾，包括對原材料或零部件的意外需求或短缺、對供應商系統的網絡攻擊、勞資糾紛或短缺和惡劣天氣，以及自然或人為災害。 |
每一種風險都可能推遲或阻止我們完成臨牀試驗或批准我們的任何藥物候選人，導致更高的成本，或對我們的藥物的開發或商業化產生不利影響。此外，我們將依靠第三方對我們的藥品和藥品候選人進行某些規格測試，然後再交付給病人。如果這些檢查不適當，檢測數據不可靠，病人就有可能受到嚴重傷害，監管當局可能對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到糾正。
目前，我們生產活動的原材料是由多個供應商提供的，儘管我們的部分供應鏈可能依賴於唯一的來源供應商。我們與製造商或供應商簽訂了藥品供應協議，我們認為這些供應商有足夠的能力滿足我們的需求。此外，我們認為適當的替代來源
73
目錄
因為這樣的供應是存在的。然而，如果供應中斷，可能會對我們的業務造成實質性損害。例如，COVID-19的爆發可能對活性成分或其他原材料的生產和供應產生廣泛影響，並導致供應的潛在短缺，因為世界各地的藥品製造商使用的這類活性成分或原料中有很大一部分來自中國。因此，包括我們在內的製藥商可能受到負面影響。
藥品和生物製品製造商在生產中往往遇到困難，特別是在擴大或淘汰、驗證生產過程和確保製造過程的高可靠性(包括無污染)方面。這些問題包括物流和運輸、生產成本和產量的困難、質量控制，包括產品的穩定性、產品測試、操作人員的錯誤、合格人員的提供以及嚴格執行的聯邦、州和非美國法規的遵守情況。此外，如果在供應藥物及候選藥物時，或在製造設施內發現污染物，則可能需要較長時間關閉該等製造設施，以調查及補救污染。我們不能向您保證，我們的藥品和候選藥物的生產不會出現任何穩定性故障或其他問題。此外，我們的製造商可能由於資源限制或由於勞資糾紛或不穩定的政治環境而面臨生產困難。如果我們的製造商遇到上述任何困難，或未能履行合約規定的義務，我們提供供商業銷售的藥物的能力，以及在臨牀試驗中向病人提供藥物的人選，都會受到損害。臨牀試驗用品供應的任何拖延或中斷都可能推遲臨牀試驗的完成，增加維持臨牀試驗計劃的費用，並根據延遲期的不同，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。
如果第三方製造商不遵守生產法規，我們的財務結果和財務狀況將受到不利影響。
在第三方開始對我們的藥品和候選藥品進行商業生產之前，合同製造商必須接受對其生產設施、工藝和質量體系的監管檢查。由於藥品和生物製品生產過程的複雜性，以及我們的藥品候選產品，任何潛在的第三方製造商可能一開始都無法以符合成本效益的方式通過聯邦、州或國際監管機構的檢查，以便我們能夠獲得藥品候選產品的監管批准。如果我們的合約製造商不通過有關規管當局的檢驗，我們的藥物產品或物質的商業供應將會大大延遲，並可能導致重大的額外成本，包括延誤或拒絕我們的藥物候選人的任何營銷申請，或中斷銷售。此外，藥品和生物製造設施在批准藥物之前和之後都要不斷接受管理當局的檢查，並且必須遵守GMP。我們的合同製造商在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，而且可能會遇到人才短缺的問題。此外，合同製造商未能按照適用的管理要求達到和保持較高的製造標準，或製造錯誤的發生率，可能導致病人受傷、產品責任索賠、產品短缺、產品召回或撤回、產品測試或交貨的延誤或失敗、成本超支或可能嚴重損害我們的業務的其他問題。如果與我們簽訂合同的第三方製造商不能遵守生產法規，我們還可能被處以罰款、意外的合規費用、召回或扣押我們的藥品、產品責任索賠。, 完全或部分中止生產和(或)強制執行行動，包括禁制令，以及刑事或民事起訴。這些可能的制裁可能會對我們的財務結果和財政狀況產生重大的不利影響。
此外，製造工藝或程序的改變，包括產品製造地點的改變或第三方製造商的改變，可能需要管理當局事先審查和/或根據適用的要求批准製造過程和程序。這一審查可能代價高昂，耗費時間，可能會推遲或阻止某一產品的推出或影響商品化或批准藥物的持續供應。新設施也將接受預先批准的檢查.此外，我們還必須證明，在新設備上生產的產品與以前通過物理和化學方法生產的產品相當，這是昂貴和耗時的。監管當局也有可能要求進行臨牀測試，以證明其等效性，這將導致額外的費用和延誤。
我們依靠第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，我們必須有效地與合作者合作，發展我們的候選藥物。如果這些第三方不能成功地履行其合同義務或未達到預期的最後期限，我們可能無法獲得監管機構的批准或使我們的藥品和藥品候選品商業化，我們的業務可能會受到很大的損害。
我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO來監測和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據。我們依靠這些各方執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制其活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都按照適用的議定書、法律和法規要求以及科學標準進行，並依賴於
74
目錄
CRO並不能解除我們的監管責任。我們、我們的臨牀項目的CRO和我們的臨牀研究人員必須遵守GCPs，GCPs是由FDA、NMPA、EMA和其他類似的監管機構為我們臨牀開發中的所有藥物實施的條例和指南。如果我們或我們的任何CRO或臨牀研究人員不遵守適用的GCPs和其他監管要求，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的關鍵臨牀試驗必須以GMP規定生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。我們也可能受到政府的調查和執法行動的影響。
如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成協議，或以商業上合理的條件這樣做。此外，我們的CRO不是我們的僱員，除了根據我們與這些CRO的協議提供給我們的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源用於我們正在進行的臨牀和非臨牀項目。如果CRO未能成功地履行其合同職責或義務，或未能滿足預期的最後期限，如果他們或我們的臨牀調查人員獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀協議、監管要求或其他原因而受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構的批准或成功地將我們的藥物候選人商業化。因此，我們的業務結果和藥物候選人的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲。
轉換或添加額外的CRO涉及額外的成本和延遲，這會對我們滿足我們期望的臨牀發展時間表的能力產生重大影響。我們不能保證將來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大的不利影響。
除其他因素外，我們未來的收入取決於我們是否有能力確定一個合作伙伴和談判可接受的合作協議條款，並與合作者有效合作開發我們的藥物和藥物候選產品，包括獲得監管機構的批准。我們與合作者的安排將是成功地將產品推向市場和商業化的關鍵。我們在各個方面依賴合作者，包括進行研究和開發項目，進行臨牀試驗，管理或協助管理和批准程序，以及協助我們的商業化努力。我們不控制我們的合作者；因此，我們不能確保這些第三方充分和及時地履行它們對我們的所有義務。如果他們不能成功地完成其餘的研究，或者根本沒有完成，這可能會延遲、不利地影響或阻止監管機構的批准。我們不能保證任何我們的合作者的表現令人滿意，如果我們的合作者違反或終止他們與我們的協議，我們可能無法成功地將許可的產品商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、現金流和經營結果產生重大和不利的影響。
我們已經進行了合作，並可能形成或尋求合作或戰略聯盟，或在未來達成額外的許可安排，我們可能無法認識到這種合作、聯盟或許可安排的好處。
我們可以結成或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方訂立額外的許可證安排，我們認為這些安排將補充或加強我們對藥物和藥物候選人以及我們今後可能開發的任何藥物和藥物候選人的研究、開發和商業化努力。這些關係中的任何一個都可能要求我們承擔非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。
2017年8月，我們收購了Celgene公司在中國的商業業務，並獲得了Celgene(現為BMS)在中國的商業癌症投資組合、ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA(“BMS中國許可證”)的獨家許可。2019年10月31日，我們與安進公司就其商業期腫瘤學產品XGEVA、Kyprolis和BLINCYTO以及20個臨牀前和晚期腫瘤治療管道產品進行了戰略合作。我們有權將這三種腫瘤學產品在中國商業化5到7年，並有權保留三種腫瘤學產品中的一種，以便在中國銷售。對於在中國獲得批准的每一種管道產品，我們都有權在中國將管道產品商業化7年，並有權保留大約每三項批准的管道資產中的一項，總計6項，AMG 510除外，用於在中國的商業化。
我們與安進和BMS的戰略合作涉及許多風險。對於我們與安進的合作，我們不能肯定我們是否會實現導致我們參與合作的財政和其他利益。而且，我們也許不會
75
目錄
實現我們與安進或BMS在中國的商業產品的合作所期望的收入和成本協同效應，我們管理層的注意力可能會從我們的藥物發現和開發業務轉移。這些協同作用本質上是不確定的，受到重大商業、經濟和競爭方面的不確定因素和意外情況的影響，其中許多是難以預測的，而且是我們無法控制的。如果我們實現預期的利益，它們可能無法在預期的時間框架內實現。最後，由於各種原因，可以終止戰略合作。例如，我們與Celgene在開發tislelizumab並將其商業化方面的戰略合作(我們於2017年與BMS中國許可證有關)在BMS收購Celgene之前於2019年6月終止，我們收到了1.5億美元的付款，並重新獲得了tislelizumab的全球權利。關於tislelizumab的合作協議的終止並沒有影響到仍然有效的BMS中國許可證。
此外，我們還可以不時與其他公司建立合資企業。建立合資企業涉及重大風險和不確定性，包括：(一)我們與戰略夥伴合作的能力；(二)我們的戰略夥伴具有與我們不一致的經濟、商業或合法利益或目標；(三)我們的戰略夥伴可能無法履行其經濟義務或其他義務，這可能要求我們單獨履行這些義務。
我們在尋找合適的戰略夥伴方面面臨着巨大的競爭，談判過程既費時又複雜。此外，我們在努力為我們的藥物和藥物候選人建立戰略夥伴關係或其他替代安排方面可能不成功，因為它們可能被認為處於合作努力發展階段的過早，而第三方可能認為我們的藥物和藥物候選人沒有必要的潛力來顯示安全和效力或商業可行性。如果和當我們與第三方合作開發一種藥物或藥物候選藥物並使其商業化時，我們可以期望將對該藥物或藥物候選人未來成功的部分或全部控制權讓給第三方。對於我們可能尋求從第三方獲得許可的任何藥物或藥物候選人，我們可能面臨來自其他擁有比我們更多資源或能力的製藥或生物技術公司的重大競爭，而我們所加入的任何協議都可能帶來預期的利益。
此外，涉及我們的藥物和候選藥物的合作可能面臨許多風險，其中可能包括：
• | 協作者在確定他們將應用於協作的努力和資源方面有很大的酌處權； |
• | 合作者可能不會追求我們的藥物和藥物候選人的開發和商業化，也可能選擇不繼續或更新基於臨牀試驗結果的發展或商業化方案，由於獲得有競爭力的藥物而改變其戰略重點，可獲得資金，或其他外部因素，例如轉移資源或產生競爭優先事項的商業組合； |
• | 合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗提供資金不足，停止臨牀試驗，放棄候選藥物，重複或者進行新的臨牀試驗，或者要求新的候選製劑進行臨牀試驗； |
• | 合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的藥物或候選藥物競爭的藥物； |
• | 擁有一種或多種藥物的營銷和分銷權的合作者不得為其營銷和分銷投入足夠的資源； |
• | 合作者可能不適當地維護或捍衞我們的知識產權，或使用我們的知識產權或專有信息的方式可能導致實際或威脅的訴訟，從而危及或使我們的知識產權或專有信息失效，或使我們面臨潛在的賠償責任； |
• | 我們與合作者之間可能會發生爭端，導致藥物和藥物候選品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或導致代價高昂的訴訟或仲裁，從而轉移管理層的注意力和資源； |
• | 可能終止合作，如果合作終止，則可能需要更多資本，以進一步開發適用的藥物和候選藥物或使其商業化；以及 |
• | 合作者可能擁有或共同擁有我們的藥品的知識產權，這是我們與他們合作的結果，在這種情況下，我們不會擁有將這種知識產權商業化的專屬權利。 |
76
目錄
因此，如果我們不能成功地將這些產品與我們現有的業務和公司文化相結合，我們可能無法從當前或未來的合作、戰略夥伴關係或第三方藥品和藥品候選方的許可中獲益，這可能會延誤我們的時間表或對我們的業務產生不利影響。我們也不能肯定，在一項戰略性交易或許可證之後，我們將實現有理由進行這種交易的收入或特定淨收入。如果我們不能及時、以可接受的條件與適當的合作者達成協議，或者根本無法達成協議，我們可能不得不限制藥物候選人的發展，減少或推遲其發展計劃或我們的一項或多項其他發展計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，自費開展開發或商業化活動。如果我們選擇自行資助和進行發展或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專門知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們不能進行合作，沒有足夠的資金或專門知識開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的藥品和藥品候選產品，或將它們推向市場併產生產品銷售收入，這將損害我們的商業前景、財務狀況和業務結果。
與我們的工業、商業和業務有關的風險
我們未來的成功取決於我們是否有能力留住關鍵的管理人員，以及吸引、留住和激勵合格的人才。
我們高度依賴於我們的共同創始人、科學諮詢委員會主席王曉東博士，他可能會不時根據我們的要求向我們提供幫助；我們的共同創始人、首席執行官兼董事會主席約翰·V·奧勒；以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。雖然我們與每一位行政人員訂有正式的僱傭合約或提供信件，但這些協議並沒有阻止我們的行政人員在任何時候終止他們在我們公司的工作。我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人的服務可能妨礙我們實現研究、發展和商業化目標。
為了吸引有價值的員工留在我們的公司，除了工資和現金獎勵外，我們還提供了股票期權、限制性股票單位和長期授予的限制性股份。隨着時間的推移，這些股權贈款對僱員的價值可能會受到廣告和/或我們無法控制的普通股價變動的重大影響，而且可能在任何時候都不足以抵消其他公司更有利可圖的出價。雖然我們與我們的主要僱員有僱傭協議或提供信件，但我們的任何僱員都可以隨時離開我們的工作崗位，不論是否有通知。
招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定和執行我們的發現、臨牀開發、製造和商業化戰略。失去行政主任或其他主要僱員及顧問的服務，可能會妨礙我們的研究、發展、製造和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功執行業務策略的能力。
此外，更換行政主任、關鍵僱員或顧問可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們這個行業的個人人數有限，具備成功開發、獲得監管批准和使產品商業化所需的廣泛技能和經驗。從這個有限的人才庫招聘人員的競爭十分激烈，鑑於許多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件僱用、培訓、保留或激勵這些關鍵人員或顧問。
我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據諮詢或諮詢合同與其他實體的承諾，這可能會限制他們向我們提供。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。
我們已經大大增加了我們組織的規模和能力，我們可能在管理我們的增長方面遇到困難。
2019年年初，我們有2，070名員工，年底我們有3，359名員工，增長了約62%。我們的大部分員工都是全職員工。隨着我們的研究、開發、製造和商業化計劃和戰略的發展，我們必須增加大量的管理、運營、製造、銷售、營銷、財務和其他人員。我們最近的增長和今後的任何增長都將給管理層成員帶來重大的額外責任，包括：
• | 識別、招聘、整合、維持和激勵更多員工； |
77
目錄
• | 有效地管理我們的內部發展努力，包括對我們的藥物候選人進行臨牀和監管當局審查程序，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及 |
• | 改進我們的業務、財務和管理控制、報告制度和程序。 |
我們未來的財務表現以及開發和商業化我們的藥物和藥物候選人的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力有效地管理我們最近的增長和未來的任何增長，我們的管理層也可能不得不將過多的注意力轉移到日常活動上，以便將大量的時間用於管理這些增長活動。
在可預見的將來，我們現時仍倚賴某些獨立機構、顧問及顧問提供某些服務。我們無法保證這些獨立組織、顧問和顧問在需要時繼續及時提供服務，也不能保證我們能找到合格的替代人員。我們不能保證我們能夠管理現有的顧問公司，或以經濟上合理的條件，找到其他合資格的外判商和顧問公司。
如果我們不能有效地管理我們的增長，並通過僱用新的僱員和擴大我們的顧問和承包商小組來進一步擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發、製造和使我們的藥物和藥物候選品商業化所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發、製造和商業化目標。
由於在美國和香港以上市公司的身份運作，我們須付出大量成本，而我們的管理層亦須投入大量時間，以履行有關規定，包括建立和維持財務報告的內部控制。如果我們不能遵守這些要求，我們可能面臨潛在的風險。.
作為美國和香港的上市公司，我們須遵守經修訂的1934年“證券交易法”(“交易法”)、納斯達克股票市場(“納斯達克”)和香港聯合交易所有限公司(“港交所”)的上市規則，並根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”(“薩班斯-奧克斯利法”)承擔重大的法律、會計和其他費用，以及美國證券交易委員會(SEC)和適用的市場監管機構實施的規則，以及納斯達克和港交所的上市規則。這些規則對上市公司規定了各種要求，包括要求某些公司治理做法。我們的管理人員和其他人員花了大量時間來滿足這些要求。此外，這些規則和條例增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。
例如，薩班斯-奧克斯利法案要求，除其他外，我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。特別是，我們必須按照“薩班斯-奧克斯利法”第404條的要求，對財務報告的內部控制進行系統和過程評估和測試，以使管理層能夠報告我們對財務報告的內部控制的有效性。我們在遵守第404條方面的經驗有限，這樣的遵守可能要求我們承擔大量的會計費用，並花費大量的管理工作。我們的測試可能顯示，我們對財務報告的內部控制存在缺陷，被認為是重大弱點。如果我們發現我們的內部控制存在重大缺陷或重大缺陷，無法及時糾正，如果投資者和其他人對我們財務報表的可靠性失去信心，我們的普通股和/或ADS的市場價格可能會下跌，我們可能會受到美國證交會(SEC)、港交所或其他適用監管機構的制裁或調查，我們的業務可能受到損害。
如果我們進行收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，使我們產生債務或承擔或有負債，並使我們承擔其他風險。
我們可以不時評估各種收購和戰略夥伴關係，包括許可或獲得補充產品、知識產權、技術或企業。任何已完成的、正在進行的或潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：
• | 業務費用和所需現金增加； |
• | 承擔額外負債或或有或有或未預見的負債； |
• | 發行股票證券； |
• | 吸收被收購公司的業務、知識產權和產品，包括與整合新人員有關的困難； |
78
目錄
• | 將我們管理層的注意力從我們現有的產品計劃和計劃中轉移到追求這樣一種戰略性的合併或收購上； |
• | 關鍵員工的留用，關鍵人員的流失，以及我們維持關鍵業務關係能力的不確定性； |
• | 與此種交易的另一方有關的風險和不確定因素，包括該締約方及其現有藥物或藥物候選方的前景以及監管批准；以及 |
• | 我們無法從獲得的技術和/或產品中獲得足夠的收入，以滿足我們進行收購的目標，甚至無法抵消相關的購置和維護費用。 |
此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋證券，承擔或承擔債務義務，承擔大量一次性費用，並獲得可能導致未來攤銷費用的無形資產。例如，在安進的交易中，我們向安進共發行了206，635，013股普通股，以ADS的形式發行，佔公司發行股本的20.5%，結果安進成為我們的最大股東，我們現有股東的所有權被稀釋。
“中華人民共和國關於併購的條例和細則”，包括“關於外國投資者併購國內公司的條例”(“併購規則”)，以及最近通過的其他有關併購的條例和規則，規定了額外的程序和要求，使外國投資者的併購活動更加耗時和複雜。例如，併購規則要求，如果(1)涉及任何重要行業，(2)此類交易涉及或可能對國家經濟安全產生影響，則應事先通知中國商務部(“商務部”)外國投資者控制中國國內企業的任何變更控制交易，或(3)此類交易將導致對擁有知名商標或中華人民共和國曆史悠久品牌的國內企業的控制權發生變化。此外，根據“中華人民共和國反壟斷法”和國務院發佈的“企業集中度事前通知的規定”(“事前通知規則”)，允許一家市場經營者控制或對另一家市場參與者施加決定性影響的兼併、收購或合同安排的集中經營，在超過門檻時，還必須事先通知國家市場管理局(“SAMR”)，未經事先通知不得實施。此外, 商務部頒佈的“外國投資者併購境內企業安全審查制度實施細則”(“安全審查規則”)規定，外國投資者對引起“國防和安全”關切的外國投資者進行的併購，以及外國投資者可以通過併購獲得對提出“國家安全”關切的國內企業的實際控制權的，由商務部嚴格審查，並禁止通過信託、委託或合同控制安排等方式試圖繞過證券審查的任何活動。
我們還可能在其他司法管轄區受到類似的審查和條例，例如美國外國投資委員會(“外國投資委員會”)和其他機構管轄下的美國外國投資法律和條例，包括2018年8月通過的“外國投資風險審查現代化法”(“FIRRMA”)。
在未來，我們可以通過收購互補的業務來擴大我們的業務。遵守上述條例和其他相關規則的要求以完成此類交易可能很費時，任何必要的審批程序，包括獲得CFIUS、Samr、MOFCOM或其當地對應方的批准，都可能延遲或阻礙我們完成此類交易的能力。目前尚不清楚，我們未來可能收購的那些互補企業，是否會被視為一個引發“國防與安全”或“國家安全”擔憂的行業。
但是，CFIUS、MOFCOM或其他政府機構今後可能會發表解釋，確定某些互補業務屬於須接受安全審查的行業，在這種情況下，我們今後在美國和中國的收購，包括通過與目標實體訂立合同控制安排的收購，可能會受到嚴格審查或禁止。我們通過未來收購擴大業務或維持或擴大市場份額的能力本身就會受到重大和不利的影響。
如果我們不遵守美國“反海外腐敗法”或其他反賄賂和腐敗法，我們的名譽可能會受到損害，我們可能會受到懲罰和重大開支，這會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。
我們受“外國腐敗行為法”(“反海外腐敗法”)的約束。“反海外腐敗法”一般禁止我們為獲取或保留業務而向非美國官員支付不當款項。我們還受到反賄賂和
79
目錄
其他司法管轄區，特別是中國的腐敗法。中國的反賄賂法一般禁止公司及其中介人為獲取或保留業務或獲取任何其他不正當利益而向政府官員支付款項。隨着我們業務的擴大，“反海外腐敗法”和其他反賄賂和腐敗法對我們的業務的適用性增加了。
我們不完全控制我們的僱員、分銷商和第三方促進者與醫院、醫療機構和醫生之間的互動，他們可能試圖通過違反美國、中國或其他國家的反腐敗和相關法律的手段來增加我們產品的銷售量。如果我們的僱員、分銷商或第三方發起人在美國、中華人民共和國或其他司法管轄區從事腐敗或其他不當行為，導致違反適用的反腐敗法律，我們的名譽可能受到損害。此外，我們可能要為我們的僱員、分銷商或第三方發起人所採取的行動負責，這可能會使我們受到監管調查和處罰。
雖然我們的政策和程序旨在確保我們、我們的僱員和我們的代理人遵守反賄賂法，但我們無法保證這些政策或程序將防止我們的代理人、僱員和中間人從事賄賂活動。我們監督反賄賂和腐敗合規的程序和控制措施可能無法保護我們免受我們的僱員或代理人的魯莽或犯罪行為之害。如果我們由於自己的蓄意或無意行為或其他人的行為而不遵守適用的反賄賂和腐敗法，我們的聲譽可能受到損害，我們可能會受到刑事或民事處罰，包括但不限於監禁、刑事和民事罰款、中止我們與政府做生意的能力、拒絕政府償還我們的產品和/或不讓我們參與政府保健項目、其他制裁和/或重大開支，這可能對我們的業務產生重大不利影響，包括我們的財務狀況、業務結果、現金流和前景。
如果我們或我們的CRO或合同製造組織(“CMO”)不遵守環境、健康和安全的法律和條例，我們可能會受到罰款或處罰，或招致可能對我們業務的成功產生重大不利影響的費用。
我們和第三方，例如我們的CRO或CMOs，都要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。此外，我們的建築工程，只有在環境保護、衞生及安全的有關行政機關完成若干規管程序後，才能投入運作。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源或保險範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。
雖然我們設有工人補償保險，以支付因使用或接觸危險物料而引致僱員受傷的費用及開支，但這項保險未必足以應付潛在的責任。我們不為可能因儲存、使用或處置生物或危險材料而向我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。
此外，我們可能需要支付大量費用，以遵守現行或未來的環境、衞生和安全法律和條例。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和條例也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
我們的內部信息技術系統，或由我們的CRO、CMO或其他合作者、承包商或顧問使用的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能會對我們的產品開發和商業化程序造成實質性的破壞。
儘管採取了安全措施，但我們的內部信息技術系統以及我們的CRO、CMOs和其他合作者、承包商和顧問都很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電力故障等內部或外部事件的損害，從而損害了系統的機密性、完整性和可用性。雖然據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何物質系統故障或安全問題，但如果這種事件發生並造成我們業務的中斷，可能會對我們的研究、開發、製造造成實質性的破壞，使我們的藥品候選品獲得監管批准，商業化努力和我們的業務運作也會受到嚴重破壞。
在我們通常的業務過程中，我們收集和存儲敏感數據，其中包括受法律保護的病人健康信息、有關員工的個人身份信息、知識產權和專有商業信息。我們利用現場系統和外包供應商管理和維護我們的應用程序和數據.
80
目錄
這些應用程序和數據包含各種各樣的商業關鍵信息，包括研究和開發信息、商業信息以及商業和金融信息。由於信息系統、網絡和其他技術對我們的許多經營活動至關重要，我們公司或向我們提供信息系統、網絡或其他服務的供應商的關閉或服務中斷帶來越來越大的風險。這種破壞可能是計算機黑客、網絡釣魚攻擊、贖金、傳播計算機病毒、蠕蟲和其他破壞性或破壞性軟件、拒絕服務攻擊和其他惡意活動以及停電、自然災害(包括極端天氣)、恐怖襲擊或其他類似事件造成的。這類事件可能造成數據丟失、系統和數據受損，使我們無法利用關鍵業務系統或獲取經營業務所需的重要數據，包括進行研究和開發，獲得藥品候選方的監管批准，或製造和銷售我們的產品。我們的CRO、CMOs或其他合作者、承包商或顧問可能面臨類似的風險，服務中斷或對其系統的安全破壞可能對我們的安全產生不利影響，使我們無法接觸重要的系統、產品、原材料、部件、服務或信息，或泄露我們的機密數據。此外，系統宂餘可能無效或不足，我們的災難恢復規劃可能不足以涵蓋所有可能發生的情況。重大事件可能會破壞我們的業務，損害我們的聲譽或損失我們的收入。此外，我們可能沒有足夠的保險，以補償任何與這類事件有關的損失。
我們可能會因挪用、誤用、泄漏、偽造或故意或意外泄露或丟失我們公司和供應商的信息系統和網絡中的信息，包括員工和病人的個人信息，以及公司和供應商的機密數據而受到風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們的系統或我們供應商的系統，或欺騙性地誘使我們的人員或我們供應商的人員披露敏感信息，以便訪問我們的數據和/或系統。和其他公司一樣，我們有時也經歷過並將繼續經歷對我們的數據和系統的威脅，包括惡意代碼和病毒、網絡釣魚、商業電子郵件妥協攻擊或其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性繼續增加。如果我們的信息技術系統或我們的供應商的信息技術系統遭到重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法就會受到損害，我們的聲譽和信譽也可能受到損害。我們可能需要花費大量資金和其他資源，以應對這些威脅或破壞，並修復或更換信息系統或網絡，並可能遭受財政損失或寶貴機密信息的損失。此外，在涉及與數據收集和使用做法有關的隱私問題的私人訴訟中，我們可能會受到個人和團體的管制行動和(或)索賠，以及其他數據隱私法律和條例，包括濫用或不適當披露數據的索賠，以及不公平或欺騙性做法。儘管我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，而且我們有一個識別和減輕威脅的過程。, 這些系統、控制和程序的開發和維護費用高昂，需要不斷監測和更新，因為技術的變化和克服安全措施的努力日益複雜。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與付款人和病人進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費更多的資源來保護我們的技術和信息系統。此外，不能保證我們的內部信息技術系統或我們的CRO、CMOs和其他合作者、承包商的系統，或我們顧問為實施適當的安全和控制措施所作的努力，將足以保護我們在系統故障時不受故障、服務中斷、數據惡化或損失的影響，或在發生網絡攻擊、安全漏洞、工業間諜攻擊或內部人員威脅攻擊時防止數據被竊取或損壞，這些攻擊可能對我們的業務和業務產生不利影響和(或)導致關鍵的、專有的、私人的、機密的或其他敏感的數據的損失或暴露，這可能會對我們造成財務、法律、商業或名譽上的損害。
我們不遵守保護數據的法律和條例，可能會導致政府採取執法行動，對我們進行重大處罰，並對我們的經營結果產生不利影響。
全球範圍內收集、使用、保護、分享、轉讓和其他處理個人信息的監管框架正在迅速發展，在可預見的未來可能仍然不確定。事實上，我們所經營的每一個司法管轄區的規管當局，均已實施並正考慮多項有關個人資料保障的立法及規管建議。
在美國，我們受聯邦和州兩級涉及隱私、個人信息保護和數據安全的法律和法規的約束。許多法律和法規，包括安全違規通知法、健康信息隱私法和消費者保護法，規範了健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。鑑於這些法律的多變性和不斷演變的狀況，我們面臨着對新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法執行監管機構或法院在解釋這些法律時所要求的所有措施。
81
目錄
歐洲的監管當局已經實施並正在考慮一些關於數據保護的立法和監管建議。例如，2018年5月生效的“一般數據保護條例”(歐盟)第2016/679號條例(“GDPR”)對受“GDPR”管轄的公司實施了範圍廣泛的嚴格要求，包括但不限於要求有法律依據處理與可識別個人有關的個人信息，包括個人健康數據，並將這些信息轉移到歐洲經濟區以外(包括美國)，向這些個人提供有關其個人信息數據處理的信息，實施保障措施，以確保個人信息的安全和保密，與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議，獲得與個人數據有關的個人的同意，迴應個人行使其個人信息權利的請求，向主管的國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全違規行為，並保存記錄。GDPR對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家傳輸個人數據實施了嚴格的規定，並對跨境數據傳輸施加了限制。GDPR大幅增加了我們在發生任何違規行為時可能受到的處罰，包括對某些相對較輕的違法行為處以1，000萬歐元的罰款，或高達2%的全球年營業額，或2，000萬歐元的罰款，或4%的嚴重違法行為的全球年營業額。GDPR還賦予數據主體和消費者協會向監督當局投訴的私人權利。, 尋求司法補救，並就違反“探地雷達”造成的損害獲得賠償。鑑於新的法律，我們面臨對新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法執行數據保護當局或法院在解釋新法律時所要求的所有措施。儘管我們盡了最大的努力去遵守，但我們有可能因為我們的歐洲活動而受到罰款和處罰、訴訟和名譽損害。GDPR可能會增加我們在需要GDPR處理的個人數據方面的責任和責任，我們可能被要求建立更多的機制，以確保遵守GDPR，包括由個別國家執行的機制。歐盟成員國的國家法律正在適應“探地雷達”的要求。由於“全球地質雷達”具體賦予成員國在某些事項上的靈活性，國家法律可能部分偏離“全球地質雷達”，並對各國規定不同的義務，從而造成更多的複雜性和不確定性。此外，聯合王國退出歐盟的決定(通常被稱為英國退歐)在聯合王國的數據保護監管方面造成了不確定性。特別是，由於聯合王國已離開歐盟，目前尚不清楚如何管制進出聯合王國的數據轉讓。
中國的監管機構已經實施並正在考慮一些關於數據保護的立法和監管建議。例如，2017年6月生效的“中華人民共和國網絡安全法”(“網絡安全法”)為“網絡運營商”建立了中國第一個國家級數據保護機制，其中可能包括所有在中國通過互聯網或其他信息網絡提供服務的組織。預計將在“網絡安全法”的框架下通過許多條例、準則和其他措施。其中一些措施的草案已經公佈，包括中國網絡空間管理局在2017年和2019年發佈的“跨境轉移個人信息規則草案”，該草案一旦頒佈，可能需要安全審查，然後才能將與人類健康相關的數據轉移出中國。此外，某些特定行業的法律和法規影響着中國個人數據的收集和轉移。例如，國務院頒佈的“人力遺傳資源管理條例”(“HGR條例”)於2019年7月1日起生效，適用於中國涉及取樣、生物轉化、使用HGR材料和相關數據的活動。, 並向外國當事人提供此類服務。“HGR條例”禁止外國實體和個人設立或實際控制的在岸或離岸實體對中國境內的任何HGR進行取樣或生物掩埋，並要求中國締約方批准對某些HGR進行取樣和對所有HGR進行生物濃縮。任何出口或越境轉移HGR材料的批准也是必需的.“HGR條例”還規定，外國締約方應確保中國各方充分參與國際合作，所有記錄和數據必須與中方共享。如果中國當事人不遵守數據保護法律、法規和實踐標準，我們的研究數據是由未經授權的人獲取、不適當地使用或披露或銷燬的，則可能導致我們的機密信息丟失，並使我們受到訴訟和政府的執法行動。這些法律的解釋和適用可能與我們的做法不一致，可能導致沒收HGR樣本及相關數據和行政罰款，沒收非法收益，或暫時或永久禁止我們的實體和負責人蔘與進一步的HGR項目。此外，數據保護法在中國和其他地方的解釋和適用往往是不確定和不斷變化的。
我們預計，這些領域將得到今後監管機構的更多關注和關注，我們將繼續面臨不確定性，即我們為履行全球數據保護、隱私和安全法規定的不斷變化的義務所作的努力是否足夠。如果我們不遵守或認為我們沒有遵守適用的法律和條例，政府實體、個人或其他人可能對我們造成名譽損害或訴訟或行動。這些訴訟或行動可能會對我們造成重大的民事或刑事處罰和負面宣傳，導致某些個人信息的延遲或停止轉讓或沒收，要求我們改變我們的商業慣例，增加我們的成本，並在物質上損害我們的業務、前景、財務狀況和業務結果。此外，我們現在和未來
82
目錄
與客户、供應商、製藥夥伴和其他第三方的關係可能受到針對我們的任何訴訟或行動的不利影響，也可能受到根據適用法律，包括“探地雷達和網絡安全法”對他們規定的當前或未來數據保護義務的不利影響。此外，影響個人信息(包括健康信息)的數據泄露可能導致大量的管理資源、法律和財務風險以及名譽損害，這可能對我們的業務產生不利影響。
我們可能受到限制，不能將我們的科學數據從中國轉移到國外。
2018年3月，國務院辦公廳頒佈了“科學數據管理辦法”(“科學數據辦法”)，為我國科學數據的管理提供了廣義的定義和相關的管理辦法。根據“科學數據辦法”，在涉及國家機密的科學數據可以轉移到國外或外國當事人之前，中國企業必須獲得政府批准。此外，從事至少部分由中國政府資助的研究的研究人員，必須提交相關科學數據，由該研究人員所屬單位管理，然後才能在任何外國學術期刊上公佈這些數據。鑑於“國家機密”一詞沒有明確界定，如果和在一定程度上，我們對藥物候選人的研究和開發將受到有關政府當局要求的科學數據措施和隨後的任何法律的約束，我們不能向你保證，我們總是能夠獲得有關的批准，以便將科學數據(如我們在中國境內進行的臨牀前研究或臨牀試驗的結果)發送到國外或我們在中國的外國夥伴。如果我們不能及時獲得必要的批准，或根本無法獲得批准，我們對藥物候選人的研究和開發可能會受到阻礙，這可能會對我們的業務、業務結果、財務狀況和前景產生重大和不利的影響。如果有關政府部門認為傳送我們的科學數據違反了科學數據措施的要求，我們可能會受到這些政府當局的罰款和其他行政處罰。
如果我們或我們所依賴的各方未能為我們的產品的開發、生產、銷售和分銷保留必要的許可證，我們開展業務的能力可能會受到實質性損害。
我們需要獲得、維護和更新各種許可證、許可證和證書，以開發、生產、推廣和銷售我們的產品。第三方，如分銷商，第三方促進者和第三方製造商，我們可以依靠他們開發，生產，推廣，銷售和銷售我們的產品可能受到類似的要求。我們和我們所依賴的第三方也可能受到監管當局的定期檢查、檢查、查詢或審計，這種檢查、檢查、查詢或審計的不利結果可能導致有關許可證、執照和證書的遺失或不續簽。此外，在審查許可證、許可證和證書的申請或延期時所使用的標準可能會不時變化，而且不能保證我們或我們所依賴的各方將能夠滿足為獲得或延長必要的許可證、許可證和證書而可能施加的新標準。許多這類許可證、許可證和證書對我們的業務運作至關重要，如果我們或我們所依賴的各方未能維持或更新材料許可證、許可證和證書，我們開展業務的能力可能會受到重大損害。此外，如果現行法律和條例的解釋或執行發生變化，或新的條例生效，要求我們或我們所依賴的各方獲得以前不需要的任何額外許可證、許可證或證書來經營我們的業務，則無法保證我們或我們所依賴的各方將成功地獲得這些許可證、許可證或證書。
業務中斷可能嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，增加我們的成本和開支。
我們的業務，以及我們的第三方研究機構合作者CRO、CMOs、供應商和其他承包商和顧問的業務，可能會受到自然或人為災害、公共衞生流行病或其他商業中斷的影響，而我們主要是自保的。此外，我們部分依賴第三方研究機構的合作者來進行我們的藥物候選人的研究和開發，他們可能會受到這樣的商業中斷、政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都會嚴重損害我們的運營和財務狀況，增加我們的成本和開支。我們部分依賴第三方製造商來生產和加工我們的藥品和藥品候選產品。如果這些供應商的業務受到人為或自然災害、公共衞生流行病或其他商業中斷的影響，我們獲取藥品和候選藥品的能力可能會受到影響。由於火災、自然災害、電力損失、通信故障、未經許可進入、公共衞生流行病或其他事件，我們或我們的供應商的公司、開發、研究或製造設施受到損壞或長期中斷，可能導致我們推遲或停止開發或商業化我們的部分或所有藥品和藥品候選產品。雖然我們為這些設施提供保險，但在這種情況下，我們的保險可能不包括所有損失，我們的業務可能會因這種延誤和中斷而受到嚴重損害。例如，COVID-19疫情可能會對我們的業務和財務業績產生負面影響。我們的臨牀發展和商業努力可能會被推遲或其他負面影響，因為病人可能不願意去醫院接受治療。另外, 我們的藥物和候選藥物的商業或臨牀供應可能是
83
目錄
由於我們或我們的第三方製造設施、分銷渠道和運輸系統的減少或關閉，或者原材料和藥品的短缺，造成了負面影響。
在我們、供應商、CRO、CMOs和其他承包商開展業務的地點，我們的業務和業務成果可能受到公共衞生危機和自然災害或我們無法控制的其他災害的不利影響。
我們的全球行動使我們面臨與公共衞生危機有關的風險，如流行病和大流行病、自然災害，如地震、颶風、颱風或洪水，或其他災害，如火災、爆炸和恐怖活動或戰爭等我們無法控制的其他災害，包括政府因此類事件而作出的反應。我們的業務運作以及我們的供應商、CRO、CMOs和其他承包商的業務可能會受到任何這些事件的幹擾。
2019年12月，COVID-19病毒開始影響武漢等城市的人口。中國政府實施了各種臨時措施，包括武漢及其周邊地區的隔離、國家一級的旅行和工作限制，以及某些企業的關閉。因此，我們在中國的業務一直並可能繼續受到商業活動和商業交易的延誤、工作場所的中斷以及對中國經濟的不利影響的普遍不確定性的影響。我們預計，COVID-19的爆發將對我們在中國的業務產生負面影響，包括臨牀試驗招募和參與、監管互動和檢查以及商業收入，特別是在2020年第一季度，而且可能更長，取決於中斷的範圍和持續時間。
目前，尚不清楚中國政府是否會進一步延長目前的任何限制，或者是否會採取進一步措施。此外，COVID-19病毒已經擴散到中國以外的其他國家，對全球造成了更廣泛的影響，比如企業和政府實施的旅行和檢疫政策。COVID-19疫情的潛在經濟影響和持續時間可能難以評估或預測，而實際影響將取決於許多我們無法控制的因素。COVID-19疫情對我們行動的影響程度仍不確定，我們正在密切監測其對我們的影響。我們的業務和經營結果可能會受到直接影響，甚至影響到COVID-19疫情或任何其他流行病對中國、美國和全球經濟的總體危害。
產品責任索賠或訴訟可能導致我們承擔重大責任。
由於我們的藥物在中國和美國的商業化，以及我們的臨牀試驗以及我們的藥物候選在全球範圍內的任何商業化，我們面臨着產品責任的固有風險。例如，如果我們的藥物或藥物候選人在臨牀試驗、製造、營銷或銷售中造成或被認為造成傷害或被發現在其他方面不合適，我們可能會被起訴。任何這類產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計上的缺陷、對藥品固有危險的警告、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據適用的消費者保護法提出索賠。如果我們不能就產品責任索賠成功地為我們的合作者辯護或獲得賠償，我們可能會承擔重大責任，或被要求限制藥品和藥品候選品的商業化。即使是成功的防禦，也需要大量的財政和管理資源。無論其優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：對藥品的需求減少；對我們的聲譽造成損害；臨牀試驗參與者退出並無法繼續臨牀試驗；由監管機構發起調查；為相關訴訟辯護的費用；將管理層的時間和資源轉用於試驗參與者或病人；向試驗參與者或患者發放大量金錢獎勵；產品召回、撤回或標籤、營銷或促銷限制；收入損失；用盡任何現有保險和資本資源；無法將任何藥物或藥品候選產品商業化；以及我們的廣告或普通股價格下降。
我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或抑制我們藥品和藥品候選產品的商業化。雖然我們目前持有產品責任保險，根據我們目前的產品和臨牀項目，我們認為這是足夠的，但這種保險的數額可能不夠，我們可能無法以合理的費用或足夠的數額來維持這種保險，以應付可能產生的任何責任，或者我們可能無法以合理的費用獲得額外的或替代的保險(如果有的話)。我們的保險單也可能有各種除外條款，我們可能會受到產品責任索賠，但我們沒有承保範圍。我們可能必須支付法院裁定的任何金額，或在和解協議中談判達成的任何金額，這些數額超出我們的承保範圍限制，或未列入我們的保險範圍，而且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本支付這些款項。即使我們與任何未來合作者達成的協議使我們有權賠償損失，如果有任何索賠，這種賠償可能是不可行的，也是不夠的。
我們面臨着在全球做生意的風險。
由於我們在中國和美國以外的其他國家開展業務，我們的業務受到與在全球範圍內開展業務相關的風險的影響。因此，我們的業務和財務業績可能會受到各種因素的不利影響。
84
目錄
因素，包括：某一國家或地區的政治和文化氣候或經濟狀況的變化；地方管轄範圍內法律和規章要求的意外變化；地方管轄範圍內有效執行合同規定的困難；某些國家知識產權保護不足；執行反腐敗和反賄賂法，如“反腐敗法”；貿易保護措施或爭端、進出口許可證要求，如美國商務部頒佈的“出口管理條例”以及罰款、處罰或暫停或取消出口特權；關於外國在美國投資委員會和其他機構管轄下的外國投資的法律和條例，包括2018年8月通過的FIRRMA；適用的地方税收制度的影響和潛在的不利税收後果；公共衞生流行病對僱員、我們的業務和全球經濟的影響，例如影響中國和其他地方的COVID-19疫情；對國際旅行和商業的限制；以及當地貨幣匯率的重大不利變化。例如，聯合王國自2020年1月31日起退出歐盟，通常被稱為“英國退歐”，這可能會導致經濟波動加劇，影響我們的業務和業務。此外，2017年7月27日，監管倫敦銀行間同業拆借利率(“libor”)的英國金融行為監管局宣佈，它將不再要求銀行在2021年後向libor管理人提交計算libor的利率，預計libor將在2022年被逐步取消和取代。雖然提出了各種替代參考費率，但倫敦銀行同業拆借利率的替代參考費率尚未得到廣泛採用。正因如此, 替代libor可能會對與libor掛鈎的金融工具的市場或價值產生不利影響。
我們製造並打算繼續製造至少一部分我們的藥物候選人和我們的藥物，如果獲得批准。在完成和接受對我們的生產設施的管理批准方面的拖延，或對這些設施的破壞、破壞或中斷，可能會推遲我們的發展計劃或商業化努力。
我們目前在北京，廣州，蘇州，中國有生產設施。由於一些因素，包括監管要求，這些設施可能會遇到意外的延誤和開支。如果我們的設施的建設或擴建、監管評估和(或)批准被推遲，我們可能無法生產足夠數量的藥品和候選藥物，這將限制我們的發展和商業化活動以及我們的增長機會。與建造或維修我們的設施有關的費用超支可能需要我們從其他來源籌集額外的資金。
除了“與我們對第三方的信賴有關的風險”中描述的類似製造風險之外，我們的生產設施還將接受與臨牀開發和新藥批准有關的檢查，以及由FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構進行的定期檢查，以確保符合GMP和其他監管要求。我們不遵守這類GMP條例或其他監管要求，可能會導致臨牀或商業用途的產品供應出現重大延誤，導致臨牀試驗終止或暫停，或可能延誤或阻止向我們的候選藥物提交或批准營銷申請，或使我們的藥物商業化。我們亦可能會遇到以下問題：
• | 以一致和可接受的生產產量和成本，達到符合fda、nmpa、ema或其他類似監管機構標準或規格的充足或臨牀級材料； |
• | 合格人員、原材料或關鍵承包商短缺；以及 |
• | 持續遵守GMP法規和FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構的其他要求。 |
不遵守適用的條例也可能導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、暫停或擱置我們的一項或多項臨牀試驗、監管當局不批准藥品候選品的營銷批准、拖延、暫停或撤銷批准、供應中斷、吊銷許可證、收繳或召回藥物候選人或藥物、實施限制和刑事起訴，其中任何一項都可能損害我們的業務。
為了充分利用我們的設備，需要開發先進的製造技術和過程控制。製造技術的進步可能使我們的設施和設備不足或過時。
為了為我們的市場產品提供商業數量，生產我們認為滿足預期市場需求所需的藥品，並提供臨牀藥物材料以支持我們的臨牀項目的持續增長，我們將需要在最初的生產水平上增加或“擴大”生產過程，這將需要大量的額外支出以及各種監管批准和許可。如果我們不能做到這一點，被推遲，或者這個規模的成本對我們來説是不經濟可行的，或者我們找不到第三方供應商，我們可能無法生產足夠數量的我們的藥物來滿足未來的需求。
85
目錄
除了“如果設施或設備暫時或長期丟失，我們可能無法將生產轉移給第三方。即使我們能夠將生產轉移給第三方，這一轉變也可能是昂貴和耗時的，特別是因為新的工廠需要遵守必要的監管要求，而且在出售在該工廠生產的任何藥物之前，我們還需要得到監管機構的批准。這樣的事件可能會推遲我們的臨牀試驗或減少我們的產品銷售。任何在我們的生產設施製造業務的中斷都可能導致我們無法滿足臨牀試驗或商業化的要求。任何妨礙我們及時生產藥物候選人或藥品的能力的中斷都會對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大損害。
目前，我們維持對我們的財產，廠房和設備的損害的保險，我們認為是合理的。然而，我們的保險可能無法補償我們，也可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。如果我們的生產設施或流程發生災難性事件或中斷或失敗，我們可能無法滿足我們對藥品候選和藥品的要求。
未來的經營結果可能會受到税率的改變、在我們經營的司法管轄區通過新的税法或面臨額外的税務責任的不利影響。
我們的國際業務的性質使我們受制於世界各地的地方、州、地區和國家税法。本港未來的税務開支，可能會受到法定税率不同、遞延税項資產及負債估值的改變或税法的改變或解釋的改變所影響。此外，由於各國政府的協調行動和個別國家制定的單方面措施，管理跨界活動的税收規則不斷受到修改，這兩項措施都是為了解決對基礎侵蝕和利潤轉移的關切以及人們認為的國際避税技術。例如，開曼羣島頒佈了“國際税務合作(經濟實體)法”(2020年修訂本)(“經濟實體法”)，最初於2019年1月1日生效，並附有開曼羣島税務信息管理局發佈的“地理移動活動經濟物質指南”(2.0版；2019年4月30日)。“經濟實體法”包括一項打擊BEPS的全球倡議，並表明開曼羣島繼續致力於國際最佳做法。“經濟實體法”規定，2019年1月1日前存在並在該日之前開展相關活動的相關實體必須從2019年7月1日起遵守經濟實體要求，自2019年1月1日起設立的相關實體必須從開展相關活動之日起遵守相關要求。雖然我們認為我們目前不需要遵守“經濟實體法”的經濟實質要求, 我們不能預測將來法例或法例的解釋會有任何改變。如果我們將來要遵守經濟實質要求，我們的業務和經營結果可能會受到負面影響，如果我們被要求對我們的業務進行修改以獲得遵守或如果我們不遵守。
我們已收到各國政府對我們的業務擁有管轄權的税務裁決。如果我們不能滿足這些協議的要求，或者如果這些協議到期或以不太優惠的條件續簽，結果可能會對我們未來的收入產生負面影響。此外，歐盟委員會還對幾個國家授予特定納税人的具體税收裁決展開了正式調查。雖然我們認為我們的裁決與正在討論的裁決不同，但無法預測此類活動的最終解決辦法，也可能對今後的業務結果產生不利影響。
如果我們不能在中國成功地開發和商業化安進的腫瘤學產品，那麼合作的預期效益就不會實現。
我們與安進達成了一項合作協議，根據該協議，我們和安進已同意在以下方面開展合作：(一)安進的腫瘤產品XGEVA、Kyprolis和BLINCYTO在中國的商業化；以及(二)20種安進臨牀及晚期臨牀前期流水線產品在中國的全球開發和商業化。安進交易涉及許多風險，包括意想不到的成本和轉移我們管理層對其他藥物發現和開發業務的注意力。我們無法保證安進的腫瘤學產品能夠在中國成功開發和商業化，這可能會擾亂我們的業務，損害我們的財務業績。
此外，我們可能無法從安進交易中實現預期的收入和成本協同效應。這些協同作用本質上是不確定的，受到重大商業、經濟和競爭方面的不確定因素和意外情況的影響，其中許多是難以預測的，而且是我們無法控制的。如果我們實現預期的利益，它們可能無法在預期的時間框架內實現。此外，安進交易的協同效應可能被其他費用的增加所抵消，
86
目錄
與安進交易無關的業務虧損或問題。因此，無法保證將實現這種協同作用。
與我們在中國營商有關的風險
中國的製藥業受到高度管制，這些規定也會發生變化，這可能會影響到我國藥品和候選藥品的審批和商業化。
我們很大一部分業務是在中國進行的。中國的製藥業受到政府的全面監管，包括新藥的批准、註冊、生產、包裝、許可和銷售。近年來，我國對製藥業的監管框架發生了重大變化，我們預計這一變化將繼續下去。雖然我們認為我們在中國的醫藥研究、開發、製造和商業化戰略與中國政府的政策是一致的，但它們在未來可能會出現分歧，需要改變我們的戰略。任何此類改變都可能導致我們的業務合規成本增加，或導致在中國成功研發、生產或商業化我們的藥品或藥品的工作受到拖延或阻礙，並減少我們認為在中國開發和生產藥物的現有好處。
中國當局在執行製藥業的法律方面變得越來越警惕。如果我們或我們的合作伙伴不遵守適用的法律法規或獲得並維持所需的許可證和許可證，我們在中國的業務活動可能會被中止或終止。有關中國疫苗製造商在質量控制方面存在重大失誤的報道，導致對負責實施有利於創新藥物(如我們的)的國家改革的官員採取執法行動。這場宏觀產業事件雖然不會直接影響我們，但可能會導致國家或私人資源被轉移，偏離促進創新的方向，轉向監管執法，這可能會對我們的研究、開發、製造和商業化活動產生不利影響，並增加我們的合規成本。.
中華人民共和國政府的政治和經濟政策的改變，或中美或其他政府之間關係的變化，可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大和不利的影響，並可能導致我們無法維持我們的增長和擴張戰略。
由於我們在中國的廣泛業務，我們的業務、經營成果、財務狀況和前景可能在很大程度上受到中華人民共和國的經濟、政治、法律和社會狀況的影響，也可能受到中美或其他國家政府關係變化的影響，例如中美之間正在進行的貿易戰。中國經濟在許多方面與發達國家不同，包括在政府參與的數量、發展水平、增長率、外匯管制和資源配置等方面。雖然中國經濟在過去四十年經歷了顯著增長，但中國各地區和各經濟部門的增長卻參差不齊。中華人民共和國政府採取各種措施，鼓勵經濟發展，引導資源配置。其中一些措施可能對整個中國經濟有利，但也可能對我們產生負面影響。例如，我們的財務狀況和經營結果可能會受到政府對資本投資的控制或對目前適用於我們的税務條例的改變的不利影響。此外，在過去，中華人民共和國政府採取了一些措施，包括提高利率，以控制經濟增長的速度。這些措施可能導致中華人民共和國經濟活動減少，對我們的業務和經營結果產生不利影響。更廣泛地説，如果從國內或國際投資的角度來看，中華人民共和國的商業環境惡化，或者中美或其他國家的關係惡化，我們在中國的業務也可能受到不利的影響。
在解釋和執行中華人民共和國法律、法規和條例方面存在不確定性。
我們的大部分業務是通過我們在中國的子公司在中國進行的，並受中華人民共和國法律、法規和條例的管轄。我們在中國的子公司受適用於在中國的外國投資的法律、法規和條例的約束。中華人民共和國法律制度是以成文法為基礎的民事法律制度。與普通法制度不同的是，以往的法院判決可供參考，但具有有限的先例價值。
1979年，中華人民共和國政府開始頒佈全面的經濟法規體系。過去四十年來，立法的總體效果大大加強了對中國各種形式外國投資的保護。但是，中國還沒有形成一個完整的法律體系，最近頒佈的法律、法規可能不足以涵蓋中國經濟活動的各個方面，也可能受到中華人民共和國監管機構的重大解釋。特別是，由於這些法律、規則和條例是相對較新的，往往賦予有關監管機構在如何執行這些法律、規則和條例方面的重大酌處權，而且由於公佈的決定數量有限，而且這些決定不具約束力，因此，對這些決定的解釋和
87
目錄
這些法律、規則和條例的執行涉及不確定因素，可能是不一致和不可預測的。此外，中華人民共和國的法律制度部分是以政府政策和內部規則為基礎的，有些政策和內部規則沒有及時公佈或根本沒有公佈，而且可能具有追溯效力。因此，我們可能不知道我們違反了這些政策和規則，直到發生了違法行為。
“中華人民共和國外商投資法”(“外商投資法”)和“中華人民共和國外國投資法實施細則”(“實施細則”)自2020年1月1日起施行。“外國投資法”和“實施細則”體現了一種預期的監管趨勢，即根據國際通行的慣例和統一外資和國內投資法人法律要求的立法努力，使中國的外國投資監管制度合理化。“外國投資法”及其實施細則是在一般原則層面上起草的，為實施“外國投資法”，有可能出臺其他各種新的法規和立法修改。在解釋和執行“外國投資法”和“實施細則”方面仍然存在不確定性。例如，“外國投資法”及其實施細則規定，在實施“外國投資法”之前，根據以前關於外國投資的法律設立的外商投資實體，可以在五年過渡期內維持其結構和公司治理。目前尚不確定中國政府是否會要求我們在這一過渡時期調整我國某些子公司的結構和公司治理結構。如果不及時採取適當措施滿足任何這些或類似的監管合規要求，就會對我們目前的公司治理實踐和業務運作產生重大影響，我們的合規成本可能會大幅增加。
此外，NMPA最近對藥物和批准制度的改革可能面臨實施方面的挑戰。這種改革的時機和充分影響是不確定的，可能使我們無法及時將我們的藥物候選人商業化。
此外，中華人民共和國的任何行政和法院訴訟程序都可能曠日持久，造成大量費用和資源的轉移以及管理層的關注。由於中華人民共和國行政和法院當局在解釋和執行法定和合同條款方面有很大的酌處權，與較發達的法律制度相比，評估行政和法院程序的結果以及我們享有的法律保護水平可能更加困難。這些不確定因素可能會妨礙我們執行我們簽訂的合同的能力，並可能對我們的業務、財務狀況和業務結果產生重大和不利的影響。
如中華人民共和國居民不遵守中華人民共和國有關員工權益計劃和在海外公司投資的規定，中國計劃參與者和中國居民受益所有人或我們將受到罰款和其他法律或行政制裁。
我們和我們的董事、執行官員和其他屬於中國居民的僱員參與了我們的員工權益計劃。我們是一家海外上市公司，因此，我們和我們的董事、執行官員和其他僱員，如果是中國公民，或連續居住在中國不少於一年，並被授予限制性股份單位、限制性股份、期權或其他形式的股權激勵或其他形式的股權激勵或獲得股權的其他形式的股權激勵，則須就參與海外上市公司股份激勵計劃的國內個人外匯管理局的有關問題發出通知，根據這些通知，參加境外上市公司股份激勵計劃的監事和其他管理人員，如果是中華人民共和國公民，或者在中國境內居住不少於一年的非中國公民，除有限的例外情況外，必須通過國內合格代理人向外滙局登記，該代理人可以是該海外上市公司在中國的子公司，並完成某些其他程序。我們還面臨監管方面的不確定因素，這可能會限制我們根據中國法律為董事和僱員制定額外股權激勵計劃的能力。
根據“關於境內居民境外投資外匯管制和特殊目的融資及往返投資有關問題的通知”(“安全通告37號”)，我們現有的股東中，每一人都因行使股票期權而持有普通股(見“中華人民共和國居民境外投資管制通知”(“第37號安全通知”)。這些股東已承諾：(I)在行使其選擇權後，儘快向本地安全分行或其轉授商業銀行申請註冊；及(Ii)就我們及我們的附屬公司因未能完成註冊而蒙受的任何損失，作出彌償及使其無害。我們對這些股東和其他實益所有人沒有控制權，也不能向你保證我們的所有中國居民受益所有人都遵守並將在未來遵守安全通告37和隨後的實施規則。
如我們或我們的董事、執行主任或其他屬中國公民的僱員，或已在中國居住不少於一年，並獲批股權獎勵或其他取得權益的權利的僱員，沒有登記僱員權益計劃或行使選擇權或轉歸權益，或沒有按照“安全通告”第37號的規定，及時登記或修訂其安全註冊，則我們及該等人士沒有按照“安全通告”第37號規定，及時登記或修訂其安全註冊。
88
目錄
僱員及中華人民共和國受益擁有人可能會受到(一)國家外匯局或其他當局的法律或行政制裁，包括罰款；(二)限制我們的跨境投資活動；(Iii)限制我們在中國的全資子公司向我們派發股息或減持、轉讓或清盤所得收益的能力；及(Iv)禁止我們向這些附屬公司注入額外資本。此外，如果不遵守上述各項外匯登記要求，根據中華人民共和國法律，可能會對規避適用的外匯限制承擔責任。
我們可以依靠我們的中國子公司支付的股息和其他股權分配來滿足我們的任何現金和融資要求，而對我們的中國子公司向我們付款的能力的任何限制都可能對我們經營業務的能力產生重大和不利的影響。
我們是一家在開曼羣島註冊的控股公司，我們可以依靠我們的中國子公司支付的股息和其他股權分配來滿足我們的現金和融資需求，包括向股東支付股息和其他現金分配或償還我們可能產生的任何債務所需的資金。如果我們中華人民共和國的任何子公司在未來以自己的名義發生債務，債務管理工具可能會限制它們向我們支付股息或進行其他分配的能力。根據中華人民共和國法律法規，中華人民共和國子公司只能根據中華人民共和國會計準則和規定，從各自的累計利潤中支付股息。此外，外資獨資企業必須每年至少撥出其累積税後利潤的10%，為某一法定儲備基金提供資金，直至該基金總額達到其註冊資本的50%為止。這種儲備金不能作為紅利分配給我們。外資獨資企業根據中國會計準則，可以將其税後利潤的一部分分配給企業擴張基金或者職工福利獎金基金。此外，註冊股本和資本儲備賬户在中華人民共和國也不得退出，但不得超過每一經營子公司持有的淨資產數額。截至2019年12月31日和2018，這些受限制的資產總計1.096億美元和9 330萬美元分別。
我們的中國子公司主要以人民幣創造全部收入，而人民幣不能自由兑換成其他貨幣。因此，任何對貨幣兑換的限制都可能限制我們的中國子公司使用其人民幣收入向我們支付股息的能力。
針對2016年第四季度中國資本持續外流和人民幣對美元貶值的情況，中國人民銀行(“中國人民銀行”)和國家外匯局頒佈了一系列資本管制措施，包括對國內公司進行海外投資、分紅和股東貸款償還的更嚴格審查程序。
中華人民共和國政府可能繼續加強其資本管制，並可由國家外匯管理局提出更多的限制和實質性審查程序，以處理經常賬户和資本賬户中的跨境交易。對中華人民共和國子公司向我們支付股息或其他付款能力的任何限制，都可能對我們的成長、投資或收購的能力造成實質性和不利的限制，這些可能對我們的業務、支付紅利或以其他方式為我們的業務提供資金和進行業務。
“企業所得税法”(“企業所得税法”)及其實施細則規定，外國企業在中國的收入，如中華人民共和國子公司向非中國居民企業的股東支付的股息，通常按10%的税率徵收中華人民共和國代扣税，除非外國投資者的註冊管轄範圍與中國有一項税收條約，規定了不同的預扣繳安排。因此，由我們的中華人民共和國附屬公司支付給我們的股息將按10%的税率繳納中華人民共和國預扣税。
根據中國內地與香港特別行政區在所得税方面避免雙重徵税及防止逃税的安排(“香港税務條約”)，我們部分附屬公司的股東根據“香港税務條約”，在符合某些條件的情況下，只要受助人能證明自己是香港税務居民，並且是股息的實益擁有人，中華人民共和國實體的股息將可享受這一降低的預扣税税率。沙特德士古公司於2018年2月頒佈了沙特德士古公司第9號通知，該通知自2018年4月起生效，規定在確定非居民轉產企業是否具有受益所有人地位時，應根據其中所列因素和具體情況進行綜合分析。具體來説，它明確排除代理人或指定受款人被視為“受益所有人”。北基因香港目前並無香港税務局簽發的香港居民税務證明書，亦沒有保證扣減的預扣税税率是可以提供的。
89
目錄
根據“經濟轉型期法”，我們可能被視為中華人民共和國的居民企業，因此，我們在全球範圍內的應納税所得可能要繳納中華人民共和國所得税。支付給外國投資者的股息和外國投資者出售我們的ADS或普通股所得的收益，可對中國徵税。
根據“經濟轉型期法”，在中華人民共和國境外設立的“事實上的管理機構”在中華人民共和國境內設立的企業被視為“常駐企業”，意思是在中國企業所得税(“EIT”)的目的上，以類似於中國企業的方式對待該企業。“經濟轉型法”的實施細則將“事實上的管理機構”界定為“對企業的生產和經營、人事、會計和財產實行實質性和全面管理和控制的管理機構”。此外，“關於根據實際管理機構確定中國控制的境外法人企業為中華人民共和國税務常駐企業的通知”(“第82號通知”)規定，某些中國控制的境外法人企業，定義為根據外國法律註冊並以中華人民共和國企業或企業集團為主要控股股東的企業，如果全部位於或居住在中國，將被列為常駐企業：(一)負責日常生產、經營和管理的高級管理人員和部門；(二)財務和人事決策機構；(Iii)重要財產、會計簿冊、公司印章、董事局會議及股東大會紀錄；及。(Iv)擁有投票權的高級管理人員或董事的半人或以上。國家税務總局(“SAT”)隨後就“第82號通知”的實施提供了進一步指導。
雖然北基因有限公司沒有中華人民共和國企業或企業集團作為其主要控股股東，因此不是第82號通知所指的中國控股的離岸公司，但在沒有具體適用於我們的指導意見的情況下，我們採用了“第82號通知”中所載的指導意見，以評估北基因股份有限公司及其在中華人民共和國境外組建的子公司的税務居留狀況。
我們不知道有任何離岸控股公司，其公司結構與我們類似，已被中國税務機關視為中華人民共和國的“常駐企業”。因此，我們不認為我們的公司或我們的任何海外子公司應被視為中國的常駐企業。
然而，企業的税務居民身份須由中華人民共和國税務機關確定，對“事實上的管理機構”一詞的解釋仍存在不確定性。如果中華人民共和國税務機關認定我們開曼羣島控股公司為中華人民共和國企業所得税目的的常駐企業，可能會產生一些不利的中華人民共和國税收後果，我們可能對我們的全球應税收入按25%的税率徵收企業所得税，以及中國企業所得税報告義務。如果我們被認為是中國的常駐企業，我們的普通股或ADSS支付的股息，以及通過轉讓我們的普通股或ADSS而實現的任何收益，都可以被視為來自中國境內來源的收入。因此，支付予非中華人民共和國本地企業廣告持有人或股東的股息，可向中華人民共和國扣繳税款10%(如非中華人民共和國個人廣告持有人或股東則徵收20%)，而非中華人民共和國居民企業廣告持有人或股東轉讓普通股或股東所得的收益，可按中華人民共和國的10%税率徵收中華人民共和國税(如非中華人民共和國個人廣告持有人或股東則為20%)。
我們和我們的股東在間接轉讓中國境內企業的權益或歸屬於中華人民共和國設立非中華人民共和國公司的其他資產，或可歸於中華人民共和國設立的非中國公司的其他資產方面面臨不確定性。
根據“非中華人民共和國居民企業企業所得税和資產間接轉讓公報”(“公報7”)，經沙特德士古公司發佈的“關於非居民企業所得税扣繳問題的公告”(“公告37”)修改後，“中華人民共和國應税資產”，包括中華人民共和國居民企業的權益，如非中華人民共和國居民企業的“中華人民共和國應納税資產”“間接轉移”，可以重新定性，並視為中華人民共和國應納税資產的直接轉移，如果這種安排沒有合理的商業目的，是為避免繳納中華人民共和國企業所得税而設立的。因此，這種間接轉移所得的收益可能要繳納中華人民共和國企業所得税。在確定交易安排是否有“合理的商業目的”時，應考慮的因素包括：有關離岸企業權益的主要價值是否來自中華人民共和國的應税資產；有關離岸企業的資產是否主要包括在中國的直接或間接投資，或者其收入是否主要來自中國；直接或間接持有中國應税資產的離岸企業及其子公司是否具有真實的商業性質，其實際功能和風險敞口就證明瞭這一點；業務模式和組織結構的存在期限；中華人民共和國應納税資產直接轉移交易的可複製性；以及此類間接轉讓的税收情況及適用的税務條約或類似安排。就中華人民共和國機構資產的間接離岸轉移而言, 所得收益將在中華人民共和國公司或營業地的企業所得税申報時報告，因此將按25%的税率徵收中華人民共和國企業所得税。(二)標的轉讓與在中國境內企業的股權投資無關的，與非居民的中華人民共和國機構或者營業地無關。
90
目錄
企業，按10%的税率徵收中華人民共和國企業所得税，但可根據適用的税務條約或類似安排享受税收優惠。遲交適用的税款將使出讓方有違約利息。根據公告7，投資者通過公開證券交易所出售股票所獲得的收益不需繳納中華人民共和國企業所得税，因為這些股份是通過公開證券交易所在交易中獲得的。因此，根據公告7的規定，在公開證券交易所出售ADS或普通股不需繳納中華人民共和國企業所得税。但是，在公開證券交易所以外的非中國居民企業出售我們的普通股或普通股，可根據公告7徵收中華人民共和國企業所得税。
公告7的應用存在不確定性。第7號公告可能由税務當局確定，適用於出售涉及中華人民共和國應税資產的海外子公司或投資項目的股份。轉讓方和受讓方可能受到納税申報、預扣繳或納税義務的約束，而我們的中國子公司可能被要求協助申報。此外，我們、我們的非居民企業和中國的子公司可能需要花費寶貴的資源來遵守公報7的規定，或確定我們和我們的非居民企業不應根據公報7被徵税，因為我們以前和將來重組或處置我們的海外子公司的股份，這可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。
根據公告7，中華人民共和國税務機關有權根據轉讓的應納税資產的公允價值與投資成本之間的差額，對應納税的資本收益作出調整。如果中華人民共和國税務機關根據第37號公告或公告7對應納税的交易收入作出調整，我們與這些潛在收購或處置有關的所得税成本將增加，這可能會對我們的財務狀況和經營結果產生不利影響。
對貨幣兑換的限制可能限制我們有效利用收入的能力。
中華人民共和國政府對人民幣兑換外幣實行管制，在某些情況下，對匯出中華人民共和國的貨幣實行管制。我們的一部分收入是以人民幣計價的。外匯短缺可能會限制我們的中國子公司向我們的離岸實體匯出足夠的外幣，使我們的離岸實體能夠支付股息或其他付款，或以其他方式履行我們的外幣計價義務。人民幣目前在“經常賬户”下可兑換，其中包括股息、貿易和與服務有關的外匯交易，但不包括“資本賬户”，其中包括外國直接投資和貸款，包括我們可以從在岸子公司獲得的貸款。目前，我們的中國子公司可以購買外幣結算“經常賬户交易”，包括支付股息給我們，不經外管局批准，遵守某些程序要求。但是，中華人民共和國有關部門可能會限制或取消我們將來購買外幣進行經常賬户交易的能力。由於我們的部分收入以人民幣計價，任何現行和未來對貨幣兑換的限制都可能限制我們利用人民幣產生的收入為我們在中國以外的業務活動提供資金，或以外幣向我們的普通股和ADS持有人支付紅利。資本賬户下的外匯交易仍須受限制，並須經國家外匯局和其他有關政府機關或指定銀行批准或登記。這可能會影響我們通過債務或股權融資為子公司獲得外匯的能力。
我們的業務得益於地方政府給予的某些財政獎勵和自由裁量的政策。這些激勵措施或政策的到期或改變將對我們的業務結果產生不利影響。
中華人民共和國地方政府不時向我們的中國子公司提供某些財政獎勵，作為它們鼓勵當地企業發展的努力的一部分。政府財政獎勵的時間、數額和準則，完全由地方政府當局自行決定，在我們實際獲得任何財政獎勵之前，是無法確定的。我們一般沒有能力影響地方政府作出這些決定。地方政府可隨時決定減少或取消獎勵措施。此外，一些政府的財政獎勵是在項目基礎上給予的，但須滿足某些條件，包括遵守適用的財政獎勵協定和完成其中的具體項目。我們不能保證我們會滿足所有有關的條件，如果我們這樣做，我們可能會被剝奪有關的獎勵。我們不能向你保證，我們目前享有的政府激勵措施將繼續有效。任何減少或取消獎勵措施都會對我們的行動結果產生不利影響。截至2019年12月31日和2018年12月31日的損益表中確認的政府贈款和補貼分別為620萬美元和440萬美元。
我們向證券交易委員會提交的10-K報表中的審計報告是由沒有經過上市公司會計監督委員會(PCAOB)全面檢查的審計師編寫的，因此，投資者被剝奪了這種檢查的好處。
作為在美國上市的公司和在PCAOB註冊的公司的審計師，根據美國法律，Ernst&Young華明股份有限公司必須接受PCAOB的定期檢查。然而，
91
目錄
由於我們在中華人民共和國境內有大量業務，PCAOB目前無法在未經中國政府當局批准的情況下進行檢查，因此，我們的審計師及其審計工作目前沒有得到PCAOB的全面檢查。
PCAOB在中華人民共和國境外對其他審計員進行的檢查有時會發現這些審計員的審計程序和質量控制程序中的缺陷，這些缺陷可作為提高今後審計質量的檢查過程的一部分加以處理。由於對在中國進行的審計工作缺乏PCAOB檢查，PCAOB無法定期評估我們的審計師的審計及其質量控制程序。因此，投資者可能被剝奪了PCAOB檢查的好處，並可能對我們報告的財務信息和程序以及我們財務報表的質量失去信心。
2019年6月，美國一個兩黨議員組織向美國國會兩院提交了法案，如果獲得通過，將要求美國證交會(SEC)保留一份上市公司名單，而PCAOB無法檢查或調查外國公共會計師事務所發佈的審計報告，這是美國監管機構繼續關注目前受國家法律保護的審計和其他信息的一部分。擬議中的“確保在海外上市的質量信息和透明度(”公平“)法”對這些發行人規定了更嚴格的披露要求，並規定從2025年開始，從美國全國證券交易所(如美國證券交易委員會列入證券交易委員會名單的全球發行人市場)除名。通過這項立法或其他增加美國監管機構獲取審計信息的努力，可能會給包括我們在內的受影響的發行人帶來投資者的不確定性，並可能對我們的ADS和普通股的市場價格產生不利影響。目前尚不清楚這項擬議的立法是否會獲得通過。此外，最近美國政府內部也在討論限制或限制中國公司進入美國資本市場的可能性。如果任何這類政策得以落實，所產生的法例，如果適用於我們，可能會對我們的業務、ADS和普通股的價格產生重大的不利影響。
美國證交會對包括我們獨立註冊的公共會計師事務所在內的五家中國會計師事務所提起的訴訟，可能導致我們的財務報表被認定不符合“外匯法”的要求。
2012年12月，美國證交會對中國五家會計師事務所提起行政訴訟，其中包括我們的獨立註冊公共會計師事務所，指控它們拒絕出示與美國證交會調查的其他中國公司有關的審計工作文件和其他文件。2014年1月22日，美國頒佈了一項初步的行政法決定，譴責這些會計師事務所，並將其中4家會計師事務所暫停在證交會前執業6個月。這一決定既不是最終的，也不是法律上有效的，除非和直到得到SEC的審查和批准。2014年2月12日，四家總部位於中國的會計師事務所就這一決定向美國證交會提出上訴。2015年2月，四家總部位於中國的會計師事務所中的每一家都同意進行譴責，並向證交會支付罰款，以解決糾紛，避免它們在證交會面前的執業能力受到影響。這些公司繼續為其所有客户提供服務的能力不受和解的影響。和解要求這些公司遵循詳細的程序，以便通過中國證監會(CSRC)向SEC提供獲得中國公司審計文件的權限。如果這些公司不遵守這些程序，美國證交會可以處以停職等處罰，也可以重啟行政訴訟。和解不要求這些公司承認任何違法行為，並在重新啟動行政訴訟時保留這些公司的法律辯護。如果美國證交會根據最終結果重新啟動行政訴訟，在中國有重大業務的美國上市公司可能會發現很難或不可能保留其在中國的業務核數師。, 這可能導致財務報表被確定不符合“外匯法”的要求，包括可能的除名。此外，對這些審計公司提起訴訟的任何負面消息都可能導致投資者對中國、美國上市公司的不確定性，以及ADS和/或普通股的市場價格可能受到不利影響。
如果我們的獨立註冊會計師事務所被剝奪了在證券交易委員會面前執業的能力，而我們又無法及時找到另一家註冊會計師事務所對我們的財務報表進行審計和發表意見，我們的財務報表就可能被認定不符合“交易所法”的要求。這樣的決定最終可能導致美國證券交易委員會取消註冊，這將大大減少或有效地終止在美國的ADS交易。此外，有關這些審計公司的訴訟程序的任何負面消息，都可能會影響投資者對在美國上市的中國內地業務規模龐大的公司的信心。所有這些都會對ADSS的市場價格產生重大和不利的影響，大大降低或有效地終止ADSS在美國的交易，並可能對普通股的市場價格產生不利影響。
92
目錄
與美國存保股及普通股有關的風險
我們的普通股和/或ADS的交易價格可能會波動，這可能會給你造成巨大的損失。
我們的普通股和/或ADSS的交易價格可能會波動很大，並且會受到多種因素的影響，其中許多因素是我們無法控制的。此外，在香港或美國上市的主要在中國內地經營業務的其他公司，其市場價格的表現及波動，可能會影響我們的普通股及/或ADS的價格及成交量的波動。其中一些公司經歷了巨大的波動。這些中國公司證券的交易表現，可能會影響投資者對在香港或美國上市的其他中國公司的整體投資意欲，從而影響我們普通股及/或ADS的交易表現。
除了市場和行業因素外，我們的普通股和/或ADS的價格和成交量可能因特定的業務原因而高度波動，包括：關於監管批准的公告或完整的回覆信，或特定的標籤指示或病人羣體供其使用，或監管審查過程中的變化或延誤；宣佈治療創新、新產品、收購、戰略關係、我們或我們的競爭對手的合資企業或資本承諾；監管機構對我們的臨牀試驗、製造供應鏈或銷售和營銷活動採取的不利行動；對我們與製造商或供應商關係的任何不利變化；我們的測試和臨牀試驗結果；我們努力獲得或許可更多藥物候選人的結果；與我們現有藥物和藥物候選人或臨牀前、臨牀開發和商業化方案有關的費用水平的差異；我們可能參與的任何侵犯知識產權的行動；關於我們競爭對手或整個製藥業的公告；產品收入、銷售和營銷費用及盈利能力的波動；製造、供應或分銷短缺；我們經營結果的變化；公佈不符合分析師預期的業務結果，因為我們的政策是不就業務結果提供指導；包括政府統計機構在內的第三方公佈與行業或金融分析師預期不同的運營或行業指標；證券研究分析師對財務估計的變化；關於我們業務的媒體報告，不論是否屬實。, 我們的競爭對手或我們的行業；管理層的增減或離職；人民幣、美元和港元之間匯率的波動；對我們已發行的普通股或ADS的鎖定或其他轉讓限制的解除或終止；我們、我們的執行幹事和董事或我們的股東可能出售的增發普通股或ADS；美國或香港股票市場的總體經濟和市場狀況及總體波動；會計原則的變化；貿易爭端或美國-中國政府關係；以及美國、中華人民共和國、歐盟或全球監管環境的變化或發展。
此外，股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了價格和數量的極端波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。廣泛的市場和行業因素可能會對我們的普通股和/或ADSS的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營業績如何。此外，目前金融市場的波動和我們無法控制的相關因素可能導致普通股和/或廣告價格迅速而出人意料地下跌。
美國資本市場和香港資本市場的特點是不同的。
納斯達克和港交所有不同的交易時間、交易特點(包括交易量和流動性)、交易和上市規則，以及投資者基礎(包括不同層次的零售和機構參與)。由於這些差異，我們的普通股和代表它們的ADS的交易價格可能不一樣，甚至考慮到貨幣差異。由於本土資本市場的特殊情況，ADS的價格波動可能會對普通股的價格產生重大而不利的影響，反之亦然。由於美國及香港股票市場的不同特點，本港股票及普通股的歷史市價，可能並不能反映本港證券的表現。
我們可能會受到證券訴訟，這是昂貴的，可能轉移管理層的注意力。
最近幾年，在股票數量和市場價格波動的公司中，證券集體訴訟的案件越來越多，特別是在我們這個行業。我們將來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能會導致大量費用，轉移我們管理層對其他業務關注的注意力，如果我們作出不利決定，可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。
93
目錄
我們的普通股和/或ADS今後在公開市場上的銷售可能導致普通股和/或廣告價格下跌。
我們的普通股和/或ADSS的價格可能會因為大量普通股和/或ADSS的出售或認為這些銷售可能發生而下跌。這些出售，或這些出售可能發生的可能性，也可能使我們今後更難以以我們認為適當的時間和價格出售股票證券。
截至2020年2月14日，已發行普通股1，007，975，711股，每股面值0.0001美元，其中普通股846，730，482股，共有65，133，114個普通股，分別代表13股普通股。
我們於2017年5月26日代表某些股東向證券交易委員會提交了一份登記聲明，登記了299279370股普通股，其形式為23021490股ADS，這些股份將由證交會中指定的出售股東轉售，並不時在任何相關的招股説明書補充中進行轉售。此外，我們已登記或計劃根據我們的股權補償計劃登記或計劃登記所有我們已發行和將來可能發行的證券的要約和出售，包括在行使股票期權和轉讓限制股份單位時，以及根據我們的僱員股份購買計劃。如果這些額外的證券被出售，或者被認為將在公開市場上出售，我們的普通股和/或ADS的交易價格可能會下降。我們亦已就發行予房舍管理處的股份授予某些註冊權利，以防止該等股份根據第144條規定不符合出售資格。安進還規定了在鎖期滿時的註冊權.
此外，在未來，我們可以發行額外的普通股、ADSS或其他可轉換為普通股或ADS的股票或債務證券，與融資、收購、許可、訴訟和解、僱員安排或其他事項有關。任何這類發行都可能導致對現有股東的大幅稀釋，並可能導致普通股和/或廣告價格下跌。
因為我們不期望在可預見的將來分紅，所以你必須依靠普通股和/或ADS的價格升值來獲得你的投資回報。
我們打算保留大部分(如果不是全部)可動用的資金和收入，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，我們預計在可預見的將來不會支付任何現金紅利。因此，你不應該依賴對普通股和/或ADSS的投資作為未來股息收入的來源。
我們的董事會對於是否分配股息有很大的酌處權。即使我們的董事會決定宣佈和支付股利，未來股息的時間、數額和形式(如果有的話)，除其他外，將取決於我們未來的經營結果和現金流量、我們的資本需求和盈餘、我們從我們的子公司收到的分配額(如果有的話)、我們的財務狀況、合同和監管限制以及董事會認為相關的其他因素。因此，您對普通股和/或ADS的投資回報很可能完全取決於普通股和/或ADS今後的任何價格升值。不能保證普通股和/或ADS會升值，甚至維持你購買普通股和/或ADS的價格。你可能沒有意識到你對普通股和/或ADSS的投資回報，甚至可能會損失你對普通股和/或ADS的全部投資。
如果證券或行業分析師不繼續發表對我們業務的研究或發表不準確或不利的研究，普通股和/或ADS的市場價格和交易量可能會下降。
普通股和ADSS的交易市場部分依賴於股票研究分析師發佈的有關我們或我們業務的研究和報告。我們並不控制這些分析師。如果研究分析師沒有保持足夠的研究覆蓋面，或者如果一位或多位涉及我們的分析師下調了普通股和/或ADSS的評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，那麼普通股和/或ADSS的市場價格可能會下降。如果這些分析師中有一人或多人停止對我們公司的報道或不定期發表關於我們的報告，我們就可能失去在金融市場上的能見度，而這反過來又可能導致普通股和/或ADS的市場價格或交易量大幅下降。
我們是開曼羣島的公司。由於有關股東權利的司法先例在開曼羣島法律下比根據香港法律或美國法律受到更多限制，股東享有的股東權利可能比根據香港法律或美國法律享有的股東權利少，在保護你的利益方面可能會遇到困難。
我們是一家在開曼羣島註冊的有限責任公司。我們的公司事務受我們修訂和重申的公司章程大綱和章程(可能會不時作進一步修訂)、開曼羣島公司法(經修正)和開曼羣島普通法管轄。股東對董事提起訴訟的權利、小股東的訴訟和我國董事的信託責任在很大程度上受開曼羣島普通法的制約。這一普通法部分來源於相對而言。
94
目錄
開曼羣島和英國普通法的司法先例有限，英國普通法對開曼羣島法院具有説服力，但不具約束力。根據開曼羣島法律，我們股東的權利和董事的信託責任，在香港和美國的某些司法管轄區，並沒有按照法例或司法先例清楚確立。特別是開曼羣島的證券法不如香港或美國發達。此外，美國的一些州，如特拉華州，擁有比開曼羣島更完善的公司法和司法解釋機構。
此外，作為一家被豁免的開曼羣島公司，根據開曼羣島法律，我們的股東沒有檢查公司記錄和帳目或獲得這些公司股東名單副本的一般權利，但股東可以要求得到目前修訂和重述的公司章程備忘錄和章程的副本。根據我們修訂和重述的公司章程，我們的董事可酌情決定我們的公司紀錄是否或在甚麼條件下可由股東查閲，但無須向股東提供。這可能使您更難以獲得所需的信息，以確定任何必要的事實，為股東的動議，或徵集代理人從其他股東與代理競爭。作為開曼羣島公司，我們可能沒有資格在香港或美國聯邦法院提起衍生訴訟。因此，如果你受到傷害，否則你可以在美國聯邦法院起訴，那麼你保護自己利益的能力就會受到限制。此外，開曼羣島公司的股東可能沒有資格在香港或美國聯邦法院提起股東派生訴訟。
我們的一些董事和行政主任居住在香港和美國以外的地方，他們的大部分資產都位於香港和美國以外的地方。因此，如果你相信你的權利已根據香港、美國或其他地方的證券法被侵犯，你可能很難或不可能在香港或美國向我們或這些人士提出訴訟。如果我們的董事和執行官員居住在中國境外，或者他們的資產位於中國境外，投資者可能無法為我們或我們在中國的管理層提供流程服務。即使你成功地提起訴訟，開曼羣島和中國的法律也可能使你無法對我們的資產或我們董事和高級官員的資產執行判決。開曼羣島沒有法定承認在美國、香港或中國取得的判決，儘管開曼羣島法院一般會承認和執行具有管轄權的外國法院的非刑事判決，而不對案情進行重審。
因此，面對管理層、董事局成員或控股股東所採取的行動，公眾股東可能比作為香港公司或美國公司的公眾股東，更難以保障他們的利益。
您作為ADS持有人的投票權受到存款協議條款的限制。如果你在股東大會上不投票，ADSS的保管人將給我們一份自行決定的委託書，讓我們投票表決你的股東大會上的普通股，除非在有限的情況下，這會對你的利益產生不利的影響。
你只可根據存款協議的規定，就你的存款證所依據的普通股行使投票權。在收到您以存款協議中規定的方式進行表決的指示後，ADSS的保管人將努力按照這些指示對您的基本普通股進行表決。根據我們的章程，召開年度大會所需的最低通知期為21個日曆日，召開特別大會所需的最低通知期為14個日曆日。當大會召開時，你可能沒有收到足夠的股東大會通知，允許你撤回普通股，以便你在大會上就任何具體事項投贊成票。此外，保存人及其代理人可能無法及時向你發出表決指示或執行你的表決指示。我們將盡一切合理努力，使保存人及時向您提供表決權，但您可能無法及時收到表決材料，以確保您可以指示保存人對您的股份進行表決。此外，保存人及其代理人將不對未執行任何表決指示、投票方式或任何此種表決的效果負責。因此，你可能無法行使你的投票權，如果你的普通股沒有按你的要求投票，你可能會缺乏追索權。
根據存款協議，如你不向存託人發出表決指示，則保存人將給予我們一項酌情委託，在股東大會上投票表決你的存款證所依據的普通股，除非：
• | 我們未能及時向保存人提供會議通知和相關表決材料； |
• | 我們已指示保存人，我們不希望給予酌處代理人； |
• | 我們已通知保存人，對會議上表決的事項有很大的反對意見；或 |
95
目錄
• | 在會議上表決的事項將對股東產生重大不利影響。 |
這種自行酌定的委託書的效果是，如果你不向保存人發出表決指示，你就不能阻止在沒有上述情況的情況下，你的ADSS下的普通股被投票，這可能會使你更難影響我們的管理。我們普通股的持有人不受此全權委託。
我們憲法文件中的反收購條款可能會阻止我們被第三方收購，這可能會限制我們的股東以溢價出售股票的機會。
我們修改和重新聲明的公司章程和章程包括可能限制其他人獲得對我們公司控制權的能力、修改我們的結構或可能導致我們進行變更控制交易的條款。這些條文可能會令我們的股東喪失出售股份的機會，使他們不能以較現時市價為高的溢價，阻止第三者尋求在投標要約或類似交易中取得控制權。
例如，我們的董事會有權在不採取進一步行動的情況下發行一個或多個系列的優先股，並確定這些股份的權力和權利，包括股息權、轉換權、表決權、贖回條款和清算偏好，任何或所有這些權利都可能大於與我們普通股有關的權利。因此，優先股可以迅速發行，其條款旨在推遲或防止控制權的改變，或使管理層的撤職更加困難。此外，如果我們的董事會授權發行優先股，普通股和/或ADS的市場價格可能會下跌，我們普通股和/或ADS持有人的表決權和其他權利可能會受到重大和不利的影響。
此外，經修訂和重述的公司章程允許董事在未經股東同意的情況下更改所發行的任何類別股份所附的全部或任何權利，但須經董事認為這種更改不會對股東產生重大不利影響。如果變更會對股東產生重大不利影響，則董事不能改變股份的權利。經修訂和重述的公司章程規定，持有者必須按照其中規定的方式同意任何此類重大不利變化。
由於我們的董事分為三個級別，每屆任期為三年，股東只能在任何一年選出或撤換有限數量的董事。這些條款的長度可能會妨礙某些行動，如合併或其他改變控制權，這可能符合我們股東的利益。
我們修訂和重申的公司章程和章程指定開曼羣島的法院為我們股東可能發起的某些類型行動和訴訟的唯一和專屬論壇，這可能限制我們的股東獲得一個有利的司法論壇處理與我們或我們的董事、高級官員或其他僱員之間的爭端的能力。
我們經修訂和重述的章程大綱和章程細則規定，除非我們以書面同意選擇另一法院，否則開曼羣島法院將是代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟、任何聲稱我們的任何董事、高級人員或其他僱員對我們或股東欠下的信託責任的申索、聲稱根據不時修訂的“開曼羣島公司法”的任何規定而產生的申索的唯一和專屬的法院，或經修訂及重述的公司章程大綱及章程細則，或任何主張受內部事務理論管轄的主張的行為(美國法律承認這一概念)。這一規定可能限制股東在司法論壇上提出索賠的能力，因為它認為這有利於與我們或我們的董事、高級官員或其他僱員發生糾紛，從而可能阻止此類訴訟。此外，如法院認為我們經修訂及重述的組織章程大綱及章程細則的條文，不適用於一種或多於一種指明類型的訴訟或法律程序，或不能強制執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決該等事宜而招致額外費用。
我們修改和重申的公司章程和章程規定，任何對我們提起訴訟不成功的股東都有義務償還我們因這一不成功的行動而引起的任何費用。
我們經修正和重述的章程大綱和章程細則規定，在某些情況下，我們因任何個人或實體提起的訴訟或訴訟而引起的費用、費用和費用，我們稱為索賠方，可轉移給該個人或實體。如申索一方提出任何申索；提出任何法律程序；或在任何向我們提出的申索或法律程序中加入、提供實質協助或有直接經濟利益，而該申索一方或從申索一方獲得實質協助的第三者或整個申索人，在就申索一方勝訴的是非曲直而取得判決方面，均不成功，則該申索一方須(在法律許可的最大範圍內)向我們償還一切費用、訟費及開支，
96
目錄
包括但不限於所有合理的律師費和其他訴訟費用，使我們可能招致與這種索賠或訴訟程序。
轉費條款在開曼羣島、美國和香港相對較新，未經檢驗。關於收費轉移條款的判例法和可能的立法行動正在演變，在這類條款的有效性和可能的司法和立法反應方面存在相當大的不確定性。我們根據開曼羣島、美國或香港證券法(如有的話)提出的申索，是否適用我們的收費轉移條款，部分取決於有關法例的未來發展。我們不能向你保證，我們將或不會援引我們的費用轉移條款，在任何特定的爭議。根據我們董事為公司最佳利益行事的信託義務，董事可隨時自行決定是否執行本條。此外，由於有關轉費物品的法律尚未解決，例如我們的法例，我們可能會因解決與這些條文有關的糾紛而招致大量額外費用，這可能會對我們的業務及財務狀況造成不良影響。
如果提出任何此類索賠或訴訟的股東無法獲得所要求的判決，則可能轉移給索賠方的律師費和其他訴訟費用可能很大。因此，這篇費用轉移條款可能會勸阻或阻止現任或前任股東(及其律師)對我們提起訴訟或索賠。此外，它還可能影響潛在原告律師代表我們的股東所要求的意外費用或其他費用，或以其他方式阻止原告律師代表我們的股東。因此，本文可能會限制股東的經營能力和方向，特別是通過訴訟或訴訟威脅來影響公司的經營和發展方向。
持有ADSS的人在轉讓ADSS時可能受到限制。
您的ADS可在保存人的帳簿上轉讓。但是，保存人可在其認為適合履行其職責的任何時候或不時結帳。保存人可在我們的簿冊或保存人的簿冊關閉時，一般拒絕交付、轉讓或登記你的存款證轉讓，或在任何時間，如我們或保存人認為由於法律、政府或政府機構的任何規定，或根據經修訂的存款協議的任何條文，或基於任何其他理由，而拒絕交付、轉讓或登記你的存款登記冊，但須以你取消你的存款證及提取有關普通股的權利為限。暫時延遲取消貴公司的ADS和撤回基本普通股可能是因為保存人已關閉其轉讓帳簿或我們已關閉我們的轉讓帳簿，普通股的轉讓被阻止，以便允許在股東會上投票，或我們正在為普通股支付股息。
此外，當你欠債支付費用、税款和類似費用時，你可能無法取消你的ADS和提取基本普通股，當你為了遵守適用於ADS或撤回普通股或其他已存證券的任何法律或政府法規而有必要禁止提款時，您可能無法取消ADS和提取基礎普通股。
ADSS的保管人有權就各種服務向持有人收取費用，包括年費。在香港註冊會員登記冊上登記的普通股的交易，須繳付香港印花税。
ADSS的保管人有權就各種服務向持有人收取費用，包括在普通股存款時發行ADSS、取消ADSS、分配現金股利或其他現金分配、按股利或其他免費分配分配ADSS、發行ADSS以外的證券以及年費。如果保存人向存託公司(“DTC”)發出了ADS，則DTC參與人將按照當時有效的DTC參與人的程序和慣例，向適用的實益所有人的賬户收取費用。此外，在香港註冊會員登記冊上登記的普通股交易，亦須繳付香港印花税。
如果向您提供ADS是非法的或不切實際的，ADS的持有者將不會接受我們的普通股或任何價值的分配。
ADSS的保管人已同意向您支付現金、股息或其他分配給您的現金、分紅或ADSS託管人在扣除其費用和費用後，從我們的普通股或其他已存證券上收取的現金紅利或其他分配款。您將按照您的ADS所代表的普通股數量的比例收到這些分發。但是，如果向任何ADSS持有者提供這種付款或分發是非法的或不切實際的，則保存人對此不負責任。例如，向ADSS持有人分發股票是非法的，如果這種證券包括需要根據經修正的1933年“證券法”(“證券法”)進行登記的證券，但沒有根據適用的豁免登記或分發的證券。如果經過保存人的合理努力無法獲得分發所需的任何政府批准或登記，保管人不負責向任何持有ADSS的人提供分配。我們沒有義務採取任何其他行動，允許將ADSS、普通股、權利或其他任何東西分配給ADSS的持有者。這意味着您可能不會收到我們
97
目錄
讓我們的普通股或任何價值，如果是非法的或不切實際的，我們提供給你。這些限制可能會顯著降低ADSS的值。
持有ADSS的人可能無法參與配股，其持有的股份可能會被稀釋。
有時，我們可以將權利分配給我們的股東，包括獲得證券的權利。根據存款協議，保管人將不向ADS持有人分配權利，除非權利的分配和出售以及與這些權利有關的證券可根據“證券法”對所有ADS持有人免予登記，或根據“證券法”登記。保存人可以，但不被要求，試圖將這些未分配的權利出售給第三方，並可能允許這些權利失效。我們可能無法根據“證券法”建立登記豁免，我們沒有義務就這些權利或基礎證券提交一份登記聲明，或試圖使登記聲明生效。因此，持有ADSS的人可能無法參與我們的權利發行，因此他們的股份可能會被稀釋。
我們的公司行為基本上由我們的董事、執行官員和其他主要股東控制，他們可以對重要的公司事務施加重大影響，這可能會降低普通股和/或ADS的價格，並剝奪您獲得普通股和/或ADS溢價的機會。
截至2020年2月14日，我們的董事、高管和主要股東有權受益地擁有大約68%的流通股。這些股東如果共同行動，可以對選舉董事和批准重大合併、收購或其他企業合併交易等事項施加重大影響。所有權的這種集中也可能阻止、推遲或阻止我們公司控制權的改變，這可能會造成雙重影響，即剝奪我們的股東在出售我們公司時獲得溢價的機會，並降低我們普通股和/或ADS的價格。即使我們的其他股東反對這些行動，也可能採取這些行動。此外，這些人可能會將商業機會從我們身上轉移到自己或其他人身上。
在未來的應税年份，我們可能是一家被動的外國投資公司，這可能會給美國股東帶來不利的美國聯邦所得税後果。
在任何應税年度，非美國公司將被歸類為“被動外國投資公司”(“PFIC”)，條件是(1)其總收入的75%或以上由某些類型的被動收入構成，或(2)該年內其資產的平均季度價值的50%或50%以上用於生產被動收入。根據我們目前和預期的收入和資產構成，我們目前預計不會成為本應税年度的PFIC。然而，由於我們的PFIC地位必須按每個應税年度每年確定，並將取決於我們的資產和收入的構成和性質，以及在該應税年度內我們的資產的價值(在某種程度上可以參照ADS和普通股的市場價值來確定)，因此在任何應税年度，我們都可能是PFIC。如果我們決定不將大量現金用於活動目的，我們成為PFIC的風險可能會大大增加。由於在適用有關規則方面存在不確定性，而PFIC的地位是每年在每個應課税年度結束後作出的事實決定，因此不能保證我們不會成為本應課税年度或任何未來應課税年度的PFIC，此外，國税局可能會質疑我們對某些收入和資產的非被動分類，可能導致我們在本年度或以後年份成為PFIC或成為PFIC。此外，美國投資者應該意識到，我們決定在2016年成為PFIC。
如果我們是美國股東持有普通股或ADS期間任何應税年度的PFIC，則該美國股東在出售或以其他方式處置普通股或ADS時以及在收到普通股或ADS的分配時，在根據美國所得税規則被視為“超額分配”的情況下，可能會對承認的收益大幅度增加美國所得税。此外，這類持有者可能要遵守繁重的報告要求。
此外，如果在美國股東持有我們的普通股或ADSS的任何一年中，我們被歸類為PFIC，我們通常將繼續被視為PFIC，在隨後的所有年份中，該美國股東持有此類普通股或ADS。每一位美國股東應就PFIC規則和美國聯邦所得税對普通股和ADS的收購、所有權和處置的後果與其税務顧問進行協商。
如果你是一個“百分之十的股東”，你可能會受到不利的美國聯邦所得税的後果，如果我們被歸類為受控制的外國公司。
為美國聯邦所得税目的被歸類為“受控外國公司”或CFC的非美國公司的“10%股東”(以下定義)，通常需要在美國聯邦税收收入中包括10%的股東按比例分配的CFC“次級F收入”和對美國財產的投資，即使CFC沒有分配給其股東。每10%的股東也必須
98
目錄
在總收入中包括它的“全球無形低税收收入”，這是參照10%股東是10%股東的氟氯化碳的收入來確定的。10%的股東，即公司股東，在支付股利時，可以享受相當於股息的外國部分的扣減。就美國聯邦所得税而言，非美國公司通常被歸類為CFC，如果10%的股東直接或間接地擁有該公司所有類別股票的總投票權的50%以上，或擁有該公司股票的總價值。“10%股東”是指美國個人(根據1986年“國內收入法”修訂後的定義)，擁有或被認為擁有該公司所有類別股票的總投票權的10%或10%以上，或擁有該公司所有類別股票價值的10%。CFC地位的確定是複雜的，包括歸屬規則，其適用並不完全確定。雖然我們相信我們現在不是CFC，但將來我們可能會成為一個或自己的利益集團。我們敦促持證人就我們潛在的CFC地位及其後果諮詢他們自己的税務顧問。
第1B項未解決的工作人員意見
不適用。
項目2.屬性
除了我們在中國廣州的生產設施和在北京昌平的辦事處和實驗室外，我們租賃了所有的設備，並相信我們的設備目前是適合和足夠滿足我們的需要的。我們還在中國、美國和歐洲的大約25個其他地點，在北京、上海、蘇州和中國廣州、馬薩諸塞州劍橋、新澤西州里奇菲爾德公園、加利福尼亞州埃默裏維爾和聖馬特奧以及瑞士巴塞爾等城市，總共租賃了大約53，000平方米的辦公空間，主要用於我們的辦公室和我們在中國蘇州的製造設施，租約期限不同，最近一次租約於2024年到期。我們打算在增加僱員和進入新地點時，增加新設施或擴大現有設施。我們相信，當局會在有需要時提供適當的額外或替代空間，以容納我們的業務擴展。
有關我們的不動產租賃的進一步資料，請參閲本年度報告表10-K中我們合併財務報表附註中的“附註23：承付款項和意外開支”。
項目3.法律程序
我們不時會參與法律程序，或在一般業務過程中受到申索的影響。我們目前不是任何法律程序的當事方，如果對我們不利，單獨或綜合起來會對我們的業務、業務結果、財務狀況或現金流動產生重大的不利影響。無論結果如何，訴訟都會對我們產生不利的影響，因為訴訟涉及到辯護和和解費用、管理資源的轉移等因素。
項目4.礦山安全披露
不適用。
99
目錄
第II部
第五項登記人普通股市場、相關股東事項和證券發行人購買證券
市場信息
自2016年2月3日以來，我們的美國存托股票(“ADSS”)一直在納斯達克全球精選市場(NASDAQ Global Selected Market)上市，代號為“BGNE”。自2018年8月8日起，我們的普通股在港交所上市，交易代碼為“06160”。
股東
截至2020年1月31日，我們的普通股記錄保持者約160人，ADSS記錄持有者9人。這一數字不包括普通份數或ADS由街道上的被提名人持有的受益所有人。由於很多普通股和ADS是由經紀提名人持有的，我們無法估計這些記錄持有人所代表的受益持有人總數。
股利政策
我們的董事會通過了股利政策。正如該政策所述，我們目前打算保留所有可動用的資金和收入(如果有的話)，以資助我們業務的發展和擴大，而且我們預計在可預見的將來不會支付任何現金紅利。在不違反適用法律和我們修改和重申的公司章程的前提下，今後任何支付股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並可能基於若干因素，包括我們未來的業務和收益、資本要求和盈餘、一般財務狀況、合同限制和董事會可能認為相關的其他因素。如果我們在未來支付股息，為了向其股東和ADSS股東分配股息，我們可能在某種程度上依賴我們的中國子公司分配的任何股息。中華人民共和國的規定可能限制我們的中國子公司向我們支付股息的能力。這種股利政策反映了我們董事會目前對我們的財務和現金流動狀況的看法。我們打算繼續不時檢討我們的股息政策，而我們亦不能保證在任何一段時間內，分紅會按任何特定的款額支付。
我們從未就普通股或任何其他證券申報或支付任何股息。我們目前打算保留所有可用的資金和收入(如果有的話)，以資助我們業務的發展和擴展，我們預計在可預見的將來不會支付任何現金紅利。如果我們將來支付股息，為了向股東分配股息，我們將在某種程度上依賴我們的中國子公司分配的任何股息。任何從我們的中國子公司分配給我們的股息都要繳納中華人民共和國的預扣税。此外，“中華人民共和國條例”目前只允許中華人民共和國公司按照其公司章程和中國會計準則和條例確定的累計可分配税後利潤支付股息。
投資者不應購買我們的普通股或ADS，期望收到現金紅利。
100
目錄
性能比較圖
該圖表不是“徵求材料”，也不被視為“提交”給證券交易委員會，也不得以參考方式納入我們根據經修正的1933年“證券法”或經修正的1934年“證券交易法”提交的任何文件，無論是在此日期之前或之後提出的，也不論任何此類文件中的任何一般註冊語言。
下圖顯示在2016年2月3日(ADS交易的第一天)市場收盤時，股東的總現金回報率為100美元2019年12月31日對於我們的ADSS，NASDAQ綜合指數(美國)和NASDAQ生物技術指數。
根據適用的證券交易委員會規則，所有價值都承擔任何股息的全部再投資，儘管迄今尚未宣佈分紅。以下圖表所示的股東回報並不一定代表未來的業績，我們也不對未來股東的回報做出或認可任何預測。
2/3/16 | 3/31/16 | 6/30/16 | 9/30/16 | 12/31/16 | 3/31/17 | 6/30/17 | 9/30/17 | 12/31/17 | 3/31/18 | 6/30/18 | 9/30/18 | 12/31/18 | 3/31/19 | 6/30/19 | 9/30/19 | 12/31/19 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
貝吉恩公司 | 100.00 | 103.50 | 105.23 | 108.79 | 107.20 | 129.27 | 158.90 | 365.32 | 345.06 | 593.22 | 542.83 | 608.12 | 495.27 | 466.10 | 437.68 | 432.42 | 585.31 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
納斯達克綜合指數 | 100.00 | 105.84 | 105.60 | 116.17 | 118.10 | 130.06 | 135.47 | 143.69 | 153.10 | 157.06 | 167.44 | 179.86 | 148.75 | 173.75 | 180.47 | 180.80 | 203.33 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
納斯達克生物技術 | 100.00 | 97.63 | 96.54 | 108.60 | 99.57 | 110.37 | 116.84 | 125.89 | 121.12 | 121.19 | 124.92 | 138.91 | 110.38 | 127.54 | 124.67 | 113.92 | 138.10 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
權益補償計劃資訊
本年度報告“第三部分-第12項-某些受益所有人的擔保所有權和管理及相關股東事項”中的信息納入了本項目所要求的權益補償計劃信息。
最近出售未註冊證券
沒有。
發行人購買股票證券
沒有。
101
目錄
賦税
開曼羣島税收
開曼羣島目前不根據利潤、收入、收益或增值對個人或公司徵税，也不對我們或對ADS和普通股的任何持有者徵收遺產税或遺產税或預扣税。開曼羣島政府可能對我們徵收的其他税收，除了適用於在開曼羣島管轄範圍內或在其管轄範圍內執行的文書的印花税外，不可能對我們造成重大影響。開曼羣島公司發行股票或轉讓股份(持有開曼羣島土地權益的公司除外)，無須繳納印花税。開曼羣島不是適用於向本公司付款或由我公司支付的任何雙重徵税條約的締約國。開曼羣島沒有外匯管制條例或貨幣限制。
在開曼羣島，支付ADS和普通股的股息和資本將不受徵税，在向ADS或普通股(視屬何情況而定)的任何持有人支付股息或資本時不需要預扣，也不需要繳納開曼羣島所得税或公司税。
中華人民共和國税收
根據“企業所得税法”或“企業所得税法”，在中華人民共和國境外設立的具有“事實上的管理機構”的企業被視為“常駐企業”，這意味着就中華人民共和國企業所得税而言，其待遇與中國企業類似。“經濟轉型法”的實施細則將“事實上的管理機構”界定為對企業的生產、經營、人事、會計和財產實行實質性和全面管理和控制的管理機構。此外，國家税務總局發佈的“關於根據實際管理機構確定中國控股離岸法人企業為中華人民共和國税務常駐企業的通知”或國家税務總局發佈的第82號通知，對確定中國控制的離岸公司的納税居留地位提供了指導意見，將中國控制的離岸公司界定為根據外國法律註冊並以中華人民共和國企業或企業集團為主要控股股東的企業。雖然北基因有限公司沒有中華人民共和國企業或企業集團作為我們的主要控股股東，因此不是第82號通知所指的中國控股的離岸公司，但由於沒有專門適用於我們的指導意見，我們採用了“第82號通知”中所載的指導意見來評估北基因股份有限公司及其在中國境外組建的子公司的税務居留狀況。
根據第八十二號通知，中國控股的離岸公司因在中國設有“事實上的管理機構”而被視為中華人民共和國的税務居民，只有在符合下列所有條件的情況下，才會對其在世界各地的收入徵收中華人民共和國企業所得税：
• | 企業日常經營管理高級管理人員和高級管理部門執行職務的主要地點在中華人民共和國； |
• | 與企業財務、人力資源事項有關的決定，由中華人民共和國的組織或者人員作出或者批准； |
• | 企業的主要資產、會計賬簿、公司印章、董事會和股東大會紀要在中華人民共和國境內存放或者保存； |
• | 50%或以上的有表決權的董事會成員或高級管理人員習慣於居住在中國。 |
目前，我們管理團隊的一些成員都在中國。然而，我們並不認為我們滿足了前一段概述的所有條件。北基因股份有限公司及其海外子公司在中華人民共和國境外註冊。作為一家控股公司，我們的主要資產和記錄，包括董事會的決議和會議記錄，以及我們股東的決議和會議記錄，都在中國以外的地方保存。我們不知道有任何離岸控股公司，其公司結構與我們類似，已被中國税務機關視為中華人民共和國的“常駐企業”。因此，我們認為，如果“第82號通知”中規定的“事實上的管理機構”標準適用於我們，我們不應將北基因有限公司及其海外子公司視為中華人民共和國税務方面的“常駐企業”。不過，由於企業的税務居留地位須由中華人民共和國税務機關決定，而“事實上的管理機構”一詞適用於我們的離岸實體的解釋仍有不明朗之處，因此，我們會繼續監察我們的税務狀況。
“經濟法實施細則”規定：(一)分紅企業在中華人民共和國境內居住的，或者(二)轉讓在中華人民共和國境內的企業股權取得收益的，該分紅或者
102
目錄
資本收益被視為來自中國的收入。目前尚不清楚如何根據“經濟轉型期法”解釋“住所”，也可能將其解釋為企業是税務居民的管轄範圍。因此，如果我們被視為中華人民共和國税務常駐企業，我們支付給海外股東或ADS持有人的任何股息，以及這些股東或ADS持有人從轉讓我們的股份或ADS中獲得的收益，都可以被視為來自中國的收入。因此，支付予非中華人民共和國本地企業廣告持有人或股東的股息，可被徵收中華人民共和國預扣税，税率最高為10%(如非中華人民共和國個人廣告持有人或股東則為20%)，而非中華人民共和國居民企業廣告持有人或股東轉讓普通股或股東所得的收益，可按10%的税率徵收中華人民共和國税(如非中華人民共和國個人廣告持有人或股東則為20%)。此外，如果我們被視為中華人民共和國的常駐企業，我們的股票或ADSS的持有者是否能夠從中國與其他國家或地區簽訂的所得税條約或協議中獲得利益，這一點也不清楚。
103
目錄
項目6.選定的綜合財務數據
以下所列的選定財務數據是從我們經審計的綜合財務報表中得出的，可能並不表示未來的業務結果。以下選定的綜合財務數據應結合“第7項-管理層對財務狀況和業務結果的討論和分析”以及本年度報告其他部分所載的合併財務報表及其附註一併閲讀。本節中選定的財務數據無意取代我們的合併財務報表和相關附註。我們的歷史成果不一定代表我們未來的成果。
12月31日 | |||||||||||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | 2016 | 2015 | |||||||||||||||
(單位：千元) | |||||||||||||||||||
業務説明： | |||||||||||||||||||
收入： | |||||||||||||||||||
產品收入淨額 | $ | 222,596 | $ | 130,885 | $ | 24,428 | $ | — | $ | — | |||||||||
合作收益 | 205,616 | 67,335 | 213,959 | 1,070 | 8,816 | ||||||||||||||
總收入 | 428,212 | 198,220 | 238,387 | 1,070 | 8,816 | ||||||||||||||
費用 | |||||||||||||||||||
銷售成本-產品 | (71,190 | ) | (28,705 | ) | (4,974 | ) | — | — | |||||||||||
研究與開發(1) | (927,338 | ) | (679,005 | ) | (269,018 | ) | (98,033 | ) | (58,250 | ) | |||||||||
銷售、一般和行政 | (388,249 | ) | (195,385 | ) | (62,602 | ) | (20,097 | ) | (7,311 | ) | |||||||||
無形資產攤銷 | (1,326 | ) | (894 | ) | (250 | ) | — | — | |||||||||||
總開支 | (1,388,103 | ) | (903,989 | ) | (336,844 | ) | (118,130 | ) | (65,561 | ) | |||||||||
業務損失 | (959,891 | ) | (705,769 | ) | (98,457 | ) | (117,060 | ) | (56,745 | ) | |||||||||
利息收入(費用)，淨額 | 9,131 | 13,947 | (4,108 | ) | 383 | 559 | |||||||||||||
金融工具公允價值的變化 | — | — | — | (1,514 | ) | (1,826 | ) | ||||||||||||
其他收入(費用)，淨額 | 7,174 | 1,993 | 11,501 | (972 | ) | 910 | |||||||||||||
所得税前損失 | (943,586 | ) | (689,829 | ) | (91,064 | ) | (119,163 | ) | (57,102 | ) | |||||||||
所得税(費用)福利 | (6,992 | ) | 15,796 | (2,235 | ) | (54 | ) | — | |||||||||||
淨損失 | (950,578 | ) | (674,033 | ) | (93,299 | ) | (119,217 | ) | (57,102 | ) | |||||||||
減：非控制權益造成的淨損失 | (1,950 | ) | (264 | ) | (194 | ) | — | — | |||||||||||
北基因有限公司的淨虧損。 | $ | (948,628 | ) | $ | (673,769 | ) | $ | (93,105 | ) | $ | (119,217 | ) | $ | (57,102 | ) | ||||
北基因有限公司造成的每股虧損，鹼性和稀釋(2) | $ | (1.22 | ) | $ | (0.93 | ) | $ | (0.17 | ) | $ | (0.30 | ) | $ | (0.52 | ) | ||||
加權平均股票流通股、基礎股和稀釋股 | 780,701,283 | 720,753,819 | 543,185,460 | 403,619,446 | 110,597,263 | ||||||||||||||
(1) | 研究和開發費用中包括分別與2019年和2018年簽訂的合作協議有關的5 000萬美元和8 900萬美元的前期付款(見附註3)。 |
(2) | 關於計算普通股每股基本虧損和稀釋損失的方法，請參閲本年度報告其他地方的審計合併財務報表附註17。 |
104
目錄
12月31日 | |||||||||||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | 2016 | 2015 | |||||||||||||||
(單位：千) | |||||||||||||||||||
資產負債表數據： | |||||||||||||||||||
現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 620,775 | $ | 740,713 | $ | 239,602 | $ | 87,514 | $ | 17,869 | |||||||||
短期投資 | 364,728 | 1,068,509 | 597,914 | 280,660 | 82,617 | ||||||||||||||
營運資本 | 862,384 | 1,697,390 | 763,509 | 339,341 | 71,097 | ||||||||||||||
總資產 | 1,612,289 | 2,249,684 | 1,046,479 | 405,813 | 116,764 | ||||||||||||||
負債總額 | 633,934 | 496,037 | 362,248 | 52,906 | 42,445 | ||||||||||||||
優先股 | — | — | — | — | 176,084 | ||||||||||||||
非控制利益 | 16,150 | 14,445 | 14,422 | — | — | ||||||||||||||
股本總額(赤字) | 978,355 | 1,753,647 | 684,231 | 352,907 | (101,765 | ) | |||||||||||||
105
目錄
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析
你應閲讀以下關於我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及“第6項-選定的綜合財務數據”以及本年度報告其他地方的合併財務報表和相關附註。除了歷史信息，這一討論和分析包含前瞻性的陳述，涉及風險，不確定性和假設。由於某些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性聲明中預期的結果大相徑庭。我們在本報告的下面和其他部分討論了我們認為可能導致或促成這些差異的因素，包括本年度報告“第一部分-第1A項-風險因素”和“前瞻性報表和市場數據”下提出的因素。
有關2017年財政年度的信息已列入我們2018年12月31日終了年度表10-K的年度報告，該報告第94頁第二部分第7項“管理人員對財務狀況和業務結果的討論和分析”已於2019年2月28日提交證券交易委員會。
概述
我們是一家全球商業階段的生物技術公司，致力於開發和商業化創新的分子靶向和免疫腫瘤學治療方法。我們於2010年在北京成立了一家研發公司。在過去的十年中，我們已經發展成為一個完全一體化的全球生物技術公司，具有重要的商業、製造、研究和開發能力。
我們已經在中國和美國建立了巨大的商業能力，目前正在銷售兩種國內開發的藥物和三種持牌藥物。我們還預計在未來一至兩年內再向中國市場推出五種持牌藥物。在美國，我們銷售BRUKINSA™(Zanubrutinib)對於至少接受過一次治療的成人地幔細胞淋巴瘤(MCL)患者，我們已經獲得市場認可，並正在為至少接受過兩次治療的經典霍奇金淋巴瘤(Chl)患者推出tislelizumab。我們已經在中國提交了四份補充新藥申請(“sNDA”)，並計劃在2020年推出這些附加指標。我們的授權投資組合包括abraxane。®Relimid®和VIDAZA®，自2017年以來，我們在布里斯托-邁爾斯公司(Bristol-Myers Squibb)凱爾金物流有限公司(Celgene Logistic Sàrl)的許可下在中國進行營銷。我們計劃通過我們的合作在中國推出更多的授權產品，包括XGEVA。® (表示sumab)，Kyprolis®(Carfilzomib)和BLINCYTO®來自安進公司。(“Amgen”)和SYLVANT®(西妥昔單抗)和QARZIBA® ▼(dinutuximabβ)，來自EUSA製藥公司(“EUSA”)。
我們已經建立了深入的臨牀開發能力，包括一個超過1100人的全球臨牀開發團隊，該團隊正在運行着60多個正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中包括超過7500名患者和健康受試者。我們正在進行brukinsa和tislelizumab的晚期臨牀試驗，包括26項註冊或註冊授權試驗，用於15種不同的癌症適應症。我們的內部研究能力已經產生了另一個晚期資產，帕米培林，和其他五種內部開發的藥物候選人目前正處於早期臨牀開發階段。此外，我們還利用了我們的能力和中國作為臨牀科學中心的日益重要的地位，擴大了我們的臨牀和臨牀前投資組合，獲得了許可的候選藥物。我們還與高質量的合同製造組織(“CMO”)合作，在中國和全球製造我們內部開發的商業和臨牀產品，並在中國建立了最先進的小分子和生物製造設施，以支持我們內部開發的產品的推出和潛在的未來需求。
基於我們中國包容性的全球發展和商業能力的實力，我們已與領先的製藥和生物技術公司合作，在中國和亞太地區開發創新藥物並將其商業化。在2019年10月，我們與安進進行了一項戰略合作，根據這項合作，我們同意在安進在中國的腫瘤學產品XGEVA、Kyprolis和BLINCYTO的商業化方面進行合作，並在中國進行多達20種安進臨牀前期和晚期臨牀前期流水線產品的全球開發和未來商業化，包括Amgen的一級研究KRAS G12C抑制劑AMG 510。
最近的發展
2020年1月13日，我們與EUSA製藥公司簽訂了大中華區孤兒生物產品SYLVANT和QARZIBA獨家開發和商業化協議。根據協議條款，EUSA授予我們大中華區SYLVANT公司和中國大陸CARZIBA公司的專用權。根據協議，我們已同意資助和承擔所有臨牀開發和監管提交的領土，並計劃推出和商業化的兩種產品一旦獲得批准。EUSA收到了4，000萬美元的預付款項，在達到監管和商業里程碑後，將有資格獲得最高總額為1.6億美元的付款。EUSA也將有資格在未來的產品銷售中獲得分級版税。
106
目錄
2020年1月2日，經過股東的批准和對其他關閉條件的滿意，我們宣佈結束與安進公司的全球戰略腫瘤學合作，在中國實現安進公司XGEVA、Kyprolis和BLINCYTO的商業化和發展，並在全球範圍內共同發展。20安進公司正在籌建中的腫瘤學資產，BIJE基因公司負責在中國的開發和商業化。與合作有關，amgen購買了20.5%以約28億美元的現金(約合28億美元)入股北基因公司$174.85按美國保存人份額計算(“ADS”)。
在2019年12月27日，我們宣佈我們的抗pd-1抗體tilelizumab獲得了中國國家藥品監督管理局(“NMPA”)的批准，作為對至少接受過兩次治療的CHL患者的一種治療。新的藥物申請(“NDA”)以前曾被NMPA給予優先審查。
在2019年12月22日，我們宣佈NMPA接受一種新的藥物補充應用(SNDA)來治療複發性或難治性惰性淋巴瘤(濾泡性淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤)。
在2019年11月14日，我們宣佈BRUKINSA得到了美國食品和藥物管理局(FDA)的加速批准，作為對至少接受過一次治療的成年患者的MCL的一種治療。
冠狀病毒病2019(COVID-19)
我們預計，全球冠狀病毒病(COVID-19)的健康危機將對我們在中國的業務產生負面影響，包括臨牀試驗招募和參與、監管互動和檢查以及商業收入，特別是在2020年第一季度，而且可能更長時間取決於中斷的範圍和時間。我們繼續在中國實施我們的臨牀開發、監管和商業化目標，並致力於最大限度地減少延誤和中斷。
經營結果的構成部分
收入
我們於2017年9月開始通過與BMS的授權協議，在中國銷售ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA等經批准的癌症治療產品。繼FDA於2019年11月14日批准後，我們在美國推出了第一種國內研發的藥物BRUKINSA。當公司將控制權轉移給客户時，產品銷售收入就會被確認。公司根據產品交付的時間確定控制權的轉移，並將所有權傳遞給客户。產品銷售收入扣除回扣、回扣、貿易折扣和補貼、銷售退貨補貼和其他獎勵措施後的可變因素後確認。收入估計減少的經費是在同一期間編列的有關銷售記錄，並以合同條件、歷史經驗和趨勢分析為基礎。我們預計，隨着我們推出國內研發的藥物BRUKINSA和tislelizumab，以及在與安進和EUSA的合作中推出更多經許可的產品，我們在2020年的產品銷售收入將有所增加，並將繼續擴大我們的努力，以推廣我們現有的商業產品。
2020年1月，我們接到通知，我們對ABRAXANE的投標報價是中國集中採購過程中的中標之一，與預期將於2020年第二季度生效的現行定價相比有所下降。一旦ABRAXANE納入集中採購程序，我們預計需求將大幅度增加，儘管價格比我們在2019年和2020年期間的收費低得多，這可能對我們的商業化努力和業務成果產生重大影響。
到目前為止，我們還記錄了2017年與BMS簽訂的tislelizumab合作和許可協議的收入，該協議於2019年6月終止。根據這一協議，我們收到了與許可費有關的預付款項，這是在許可證交付時確認的。此外，預付款項中與未交付的研究和開發服務償還有關的部分在協作安排的執行期間被推遲和確認。在合作協議終止時，我們確認了延遲的研發服務收入餘額的剩餘部分。我們還收到了BMS通過終止合作協議選擇參加的一攬子研究試驗的研究和發展償還收入。根據終止協議的條款，我們在2019年6月一次性收到1.5億美元的付款。整個付款在終止發生期間得到確認，因為我們在合作下沒有進一步的履約義務。我們還確認了在截至2017年12月31日和2018年12月31日之前與德國達姆施塔特公司(Darmstadt)與默克公司(Merck KGaA)、德國達姆施塔特(Darmstadt)簽訂的
費用
107
目錄
銷售成本
銷售成本包括在此期間銷售的商業產品的採購成本。迄今為止，銷售成本包括從BMS購買並在中華人民共和國(“中華人民共和國”或“中國”)銷售的產品的成本。為準備商業上市而生產庫存的成本在監管批准前發生，並作為所發生的研究和開發費用支出。新推出的產品的銷售成本將不會被記錄，直到初始的啟動前庫存被耗盡和額外的庫存被製造出來。
研發費用
研究和開發費用包括與我們的研究和開發活動有關的費用、進行臨牀前研究和臨牀試驗的費用以及與管理文件有關的活動。我們的研究和開發費用包括：
• | 與從事臨牀試驗和臨牀前研究的合同研究機構、合同製造機構和顧問簽訂協議所產生的費用； |
• | 在我們的某些臨牀試驗中比較藥物的費用； |
• | 與商業前期活動有關的製造成本； |
• | 與臨牀前活動和發展活動有關的費用； |
• | 與管制行動有關的費用； |
• | 與員工有關的費用，包括研發人員的工資、福利、差旅費和股份補償費用； |
• | 在過程中的研究和開發費用，作為所簽訂的合作協議的一部分；以及 |
• | 其他費用，包括用於研究和開發活動的設施租金和維修費、保險和其他用品的直接和分配費用。 |
我們目前的研究和開發活動主要涉及國內開發的候選藥物的臨牀進展：
• | Zanubrutinib，BTK的一種小分子抑制劑； |
• | 一種抗PD-1的人源化單克隆抗體--tislelizumab； |
• | PARP 1和PARP 2的小分子抑制劑Pamiparib； |
• | Lifirafenib是一種新型的BRAF單體和二聚體的小分子抑制劑； |
• | BGB-A 333，一種抗PD-L1的人源化單克隆抗體； |
• | BGB-A 425，一種抗蒂姆-3的人源化單克隆抗體； |
• | BGB-A 1217，一種抗TIGIT的人源化單克隆抗體； |
• | Bgb-11417，Bcl-2的一種小分子抑制劑. |
研究和開發活動還包括與持牌藥物候選人有關的費用，包括：
• | 西地拉維替尼，一種研究，頻譜選擇性激酶抑制劑在臨牀發展，由Mirati治療，公司。(“Mirati”)； |
• | ZW 25和ZW 49是Zymeworks公司正在開發的針對HER 2的兩種基於雙特異性抗體的產品；以及 |
• | BA 3071，一種由BioAtla LLC開發的CA-CTLA-4抗體。 |
當我們承擔研究和開發費用時，我們會為此付出代價。我們記錄某些開發活動的成本，例如臨牀試驗，基於對完成特定任務的進度的評估，使用諸如主題註冊、臨牀站點激活或我們的供應商提供給我們的信息等數據。我們的內部製造成本-
108
目錄
開發的產品，用於臨牀試驗，因為他們發生，作為研究和開發費用。我們不將員工相關成本、折舊、租金和其他間接成本分配給具體的研究和開發項目，因為這些成本分佈在研究和開發下的多個產品項目中，因此，被單獨歸類為未分配的研發費用。
目前，很難估計或確切地知道為完成我們內部發現的藥物和候選藥物的開發所需的努力的性質、時間和估計費用。我們也無法預測，如果有的話，物質淨現金流入何時將開始從我們的藥品和候選藥物的銷售。這是由於開發這類藥物和候選藥物存在許多風險和不確定因素，包括：
• | 臨牀試驗的成功註冊和完成； |
• | 建立適當的安全簡介； |
• | 建立商業製造能力或與第三方製造商作出安排； |
• | 從適用的管理當局收到營銷批准； |
• | 成功推出和商業化我們的藥物和藥物候選人，如果和一旦獲得批准，無論是作為單一療法，還是與我們內部發現的候選藥物或第三方產品相結合； |
• | 為藥品和藥品候選方獲取和維護專利和商業祕密保護及監管專門性； |
• | 經批准後，產品的安全狀況持續可接受； |
• | 競爭產品的競爭；以及 |
• | 保留關鍵人員。 |
如果改變這些變量中任何一種藥物候選人的發展結果，就會大大改變開發該藥物候選人的成本、時間和可行性。
研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的將來，隨着開發項目的進展，研發成本將大幅增加，因為我們將繼續支持我們的藥物和候選藥物的臨牀試驗，以治療各種癌症，並將這些藥物和藥物候選產品轉移到更多的臨牀試驗中，包括潛在的關鍵試驗。有許多因素與我們的任何藥物和候選藥物的成功商業化有關，包括今後的試驗設計和各種管制要求，其中許多因素目前無法根據我們的發展階段準確地加以確定。此外，我們無法控制的未來商業和監管因素可能會影響我們的臨牀開發和商業計劃。
銷售、一般和行政費用
銷售、一般和行政費用主要包括產品推廣成本、分銷成本、工資和相關福利成本，包括銷售人員、一般人員和行政人員的基於股份的補償。其他銷售、一般和行政費用包括法律、諮詢、審計和税務服務的專業費用以及用於銷售、一般和行政活動的其他直接和分配的設施租金和維修費、旅費、保險費和其他用品。我們預計，我們在未來的銷售、一般和行政費用將增加，以支持在中國的ABRAXANE、Revlimid、VIDAZA和tislelizumab以及美國的BRUKINSA的商業化活動的計劃增加，併為我們與Amgen和EUSA合作獲得許可的產品的上市和潛在商業化做準備，如果獲得批准，我們將在國內發現藥物和候選藥物。我們還期望在今後期間增加銷售、一般和行政費用，以支持我們的研究和發展努力，包括繼續對我們的藥物和藥物候選人進行臨牀試驗，以治療各種癌症，並開始對潛在的新適應症或藥物候選人進行臨牀試驗。這些成本的增加很可能是由於促銷成本增加，員工人數增加，基於股份的補償費用增加，基礎設施的擴大和保險費用的增加。我們還預計，在納斯達克全球精選市場(NASDAQ Global Selected Market)和香港聯合交易所(Hong Kong Stock Exchange)上市的ADS和普通股上市將增加法律、合規、會計、保險以及投資者和公共關係方面的開支。
109
目錄
利息收入(費用)，淨額
利息收入
利息收入主要包括我們對貨幣市場基金、定期存款、美國國庫券和美國機構證券的現金和短期投資產生的利息。
利息費用
利息費用主要包括我們的長期銀行貸款和股東貸款的利息.
其他收入(費用)，淨額
其他收入主要包括政府贈款和補貼，這些贈款和補貼不涉及我們的任何條件或持續履行義務、與外幣匯率有關的已實現和未實現的損益以及出售投資的收益。
業務結果
2019和2018年12月31日終了年度的比較
下表彙總了截至2019年12月31日和2018年12月31日終了年度的業務結果：
12月31日 | 變化 | |||||||||||||
2019 | 2018 | $ | % | |||||||||||
(千美元) | ||||||||||||||
產品收入淨額 | $ | 222,596 | $ | 130,885 | $ | 91,711 | 70 | % | ||||||
合作收益 | 205,616 | 67,335 | 138,281 | 205 | % | |||||||||
總收入 | 428,212 | 198,220 | 229,992 | 116 | % | |||||||||
費用 | ||||||||||||||
銷售成本-產品 | (71,190 | ) | (28,705 | ) | (42,485 | ) | 148 | % | ||||||
研發 | (927,338 | ) | (679,005 | ) | (248,333 | ) | 37 | % | ||||||
銷售、一般和行政 | (388,249 | ) | (195,385 | ) | (192,864 | ) | 99 | % | ||||||
無形資產攤銷 | (1,326 | ) | (894 | ) | (432 | ) | 48 | % | ||||||
總開支 | (1,388,103 | ) | (903,989 | ) | (484,114 | ) | 54 | % | ||||||
業務損失 | (959,891 | ) | (705,769 | ) | (254,122 | ) | 36 | % | ||||||
利息收入(費用)，淨額 | 9,131 | 13,947 | (4,816 | ) | (35 | )% | ||||||||
其他收入淨額 | 7,174 | 1,993 | 5,181 | 260 | % | |||||||||
所得税前損失 | (943,586 | ) | (689,829 | ) | (253,757 | ) | 37 | % | ||||||
所得税(費用)福利 | (6,992 | ) | 15,796 | (22,788 | ) | (144 | )% | |||||||
淨損失 | (950,578 | ) | (674,033 | ) | (276,545 | ) | 41 | % | ||||||
減：非控制權益造成的淨損失 | (1,950 | ) | (264 | ) | (1,686 | ) | 639 | % | ||||||
北基因有限公司的淨虧損。 | $ | (948,628 | ) | $ | (673,769 | ) | $ | (274,859 | ) | 41 | % | |||
110
目錄
收入
總收入增加通過2.3億美元到4.282億美元截止年度2019年12月31日，來自1.982億美元截止年度2018年12月31日。下表彙總了本年度的收入構成。2019年12月31日和2018分別：
年終 | ||||||||||||||
十二月三十一日 | 變化 | |||||||||||||
2019 | 2018 | $ | % | |||||||||||
產品收入 | $ | 222,596 | $ | 130,885 | $ | 91,711 | 70 | % | ||||||
合作收入： | ||||||||||||||
償還研究和開發費用 | 27,634 | 56,776 | (29,142 | ) | (51 | )% | ||||||||
研發服務收入 | 27,982 | 10,559 | 17,423 | 165 | % | |||||||||
其他 | 150,000 | — | 150,000 | NM | ||||||||||
合作總收入 | 205,616 | 67,335 | 138,281 | 205 | % | |||||||||
共計 | $ | 428,212 | $ | 198,220 | $ | 229,992 | 116 | % | ||||||
淨產品收入2.226億美元截止年度2019年12月31日，主要與ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA的銷售有關在中國。在我們與BMS的戰略合作結束後，從2017年9月開始，我們開始通過向中國分銷商銷售產品來確認產品收入。截止年度2019年12月31日、ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA分別佔我國市場產品淨收入的50%、36%和14%。繼FDA於2019年11月14日批准後，我們在美國推出了第一種國內研發的藥物BRUKINSA。我們有1.309億美元年終產品收入2018年12月31日。合作收入總額2.056億美元截止年度2019年12月31日，主要包括在與房舍管理處簽訂的關於tislelizumab的合作協議終止時收到的1.5億美元付款，以及對先前遞延數額的收入確認。此外，我們確認了2 760萬美元用於償還BMS在終止協議之前選擇的臨牀試驗的研究和開發費用。
合作收入6 730萬美元截止年度2018年12月31日，其中包括5 680萬美元用於償還房舍管理處選擇的臨牀試驗的研究和開發費用，910萬美元用於確認分配給BMS的未交付研究和開發服務的預付費用的遞延收入，150萬美元的研究和開發服務用於實現與德國達姆施塔特Merck KGaA的合作協議下的一個里程碑。
銷售成本
銷售成本增加到7 120萬美元截止年度2019年12月31日從…2 870萬美元截止年度2018年12月31日，主要原因是與前一年相比銷售量有所增加。2019年12月31日終了年度的銷售成本完全包括從BMS購買並在中國分銷的產品的成本。
研發費用
研發費用增加通過2.483億美元，或36.6%，到9.273億美元截止年度2019年12月31日，來自6.79億美元截止年度2018年12月31日。下表彙總了截至年底的外部臨牀、外部非臨牀和內部研究和開發費用。2019年12月31日和2018:
年終 | ||||||||||||||
十二月三十一日 | 變化 | |||||||||||||
2019 | 2018 | $ | % | |||||||||||
(千美元) | ||||||||||||||
臨牀分期計劃的外部成本 | $ | 410,670 | $ | 291,176 | $ | 119,494 | 41 | % | ||||||
過程中研發費用 | 50,000 | 89,000 | (39,000 | ) | (44 | )% | ||||||||
非臨牀階段項目的外部成本 | 79,153 | 55,600 | 23,553 | 42 | % | |||||||||
內部研發費用 | 387,515 | 243,229 | 144,286 | 59 | % | |||||||||
研究和開發費用共計 | $ | 927,338 | $ | 679,005 | $ | 248,333 | 37 | % | ||||||
111
目錄
外部研究和開發費用增加的主要原因是我們的臨牀和臨牀前候選藥物的進展，其中包括：
• | Zanubrutinib和tislelizumab分別增加約5 180萬美元和6 490萬美元。費用增加的主要原因是擴大了臨牀試驗，包括2018年末或2019年初開始的試驗，包括對R/R CLL患者的第三階段研究和治療-單純MCL患者使用zanubrutinib和治療-患有胃癌和食管癌的單純胃癌患者和食管癌患者對titislelizumab的治療。此外，這兩種藥物候選人繼續參加正在進行的關鍵試驗，導致了這一期間費用的增加。 |
• | 減少3，900萬元用於過程內研究及發展開支，原因是根據合作協議作出的前期付款較前一年減少；及 |
• | 我們的非臨牀階段項目的外部支出，主要與商業前活動的製造成本和與我們的臨牀前候選項目相關的成本有關。 |
內部研究和開發費用的增加主要是由於我們的開發機構以及臨牀和臨牀前管道的擴大，其中包括：
• | 僱員薪金和福利增加6 620萬美元，主要原因是增加了研究和開發人員，以支持我們不斷擴大的研究和開發活動； |
• | 以股票為基礎的補償費用增加2 190萬美元，這主要是由於我們增加了員工人數，導致更多的薪酬支出與員工人數的增長有關； |
• | 材料和試劑費用增加480萬美元，主要用於內部製造用於臨牀目的的候選藥物； |
• | 諮詢費增加690萬美元，主要是由於與提高我們的藥物候選人有關的科學、管制和發展諮詢活動增加； |
• | 折舊、旅費、會議和會議、設施和信息技術可分配費用、辦公室費用、租金和其他費用增加4 450萬美元，以支持本組織的發展。 |
銷售、一般和行政費用
銷售、一般和行政費用增加通過1.929億美元，或98.7%，到3.882億美元截止年度2019年12月31日，來自1.954億美元截止年度2018年12月31日。這個增加主要原因如下：
• | 僱員工資和福利增加5 570萬美元，主要原因是僱用更多人員支持我們日益壯大的組織，包括擴大我們在中國和美國的商業組織； |
• | 2，510萬美元的基於股票的補償費用增加，主要是由於我們的人數增加，導致更多的獎勵被支出與員工人數的增長有關； |
• | 一般和行政活動，包括法律、徵聘、信息技術、税務、會計和審計服務的專業費用和諮詢費用增加2 830萬美元，主要與我們日益增長的業務有關； |
• | 外部銷售和營銷費用增加5 190萬美元，包括市場準入研究、會議和研討會費用、宣傳活動以及贊助和贈款費用；以及 |
• | 設施費用、租金、辦公室費用、旅費和膳食費以及其他行政費用增加3 190萬美元，主要是由於我們的業務在全球範圍擴大，包括擴大在中國和美國的商業業務。 |
利息收入(費用)，淨額
利息收入(淨額)減少到910萬美元截止年度2019年12月31日，來自1 390萬美元截止年度2018年12月31日。利息收入減少，主要是由於短期投資結餘利息收入減少。
112
目錄
其他收入淨額
其他收入淨額增加通過520萬美元到720萬美元截止年度2019年12月31日，來自200萬美元截止年度2018年12月31日。增加的主要原因是出售投資以及2019年收到的政府贈款和補貼的收益增加。
所得税(費用)福利
所得税費用曾.700萬美元截止年度2019年12月31日相比較1 580萬美元截至年底的所得税福利2018年12月31日。在最後一年2019年12月31日，所得税開支增加的主要原因是我國某些子公司的所得税費用增加，以及研究税抵免額和股票補償税扣減額增加而導致的美國遞延税收福利減少，並因設立部分估價免税額而抵銷。
流動性與資本資源
自2010年成立以來，我們的業務每年都出現淨虧損和負現金流。基本上，我們所有的損失都是由於我們的研究和開發項目的資金，以及與我們的業務相關的銷售、一般和行政費用所造成的。我們的淨虧損9.506億美元和6.74億美元最後幾年2019年12月31日和2018分別。截至2019年12月31日，我們的累積赤字20億美元。我們主要使用現金資助我們的研究和開發活動，支持我們在中國和美國的產品商業化，並計劃在中國和美國推出更多的產品。使用 7.503億美元和5.477億美元最後幾年2019年12月31日和2018分別。自2017年9月以來，我們主要通過公開和私人發行的證券和合作的收益以及產品銷售來為我們的業務提供資金。
截至2019年12月31日，我們有現金，現金等價物，限制性現金和短期投資9.855億美元，包括大約1.237億美元現金和現金等價物以及200萬美元我們的有限資金由我們的合資企業，北基因生物製品，繼續分階段建設我們在中國廣州的商業生物製品設施，並資助我們在中國的生物製劑候選藥物的研究和開發。在2020年1月2日，我們從向安進出售ADS中獲得了約28億美元，這與我們的戰略合作關係的結束有關，而我們的戰略合作並未包括在我們2019年12月31日的財務報表中。
下表提供了有關截至年度的現金流量的信息。2019年12月31日和2018:
12月31日 | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
(單位：千) | |||||||
期初現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 740,713 | $ | 239,602 | |||
業務活動提供的現金淨額(用於) | (750,269 | ) | (547,717 | ) | |||
投資活動(用於)提供的現金淨額 | 554,163 | (637,613 | ) | ||||
籌資活動提供的現金淨額 | 85,680 | 1,690,537 | |||||
匯率變動的淨影響 | (9,512 | ) | (4,096 | ) | |||
現金、現金等價物和限制性現金淨增(減少) | (119,938 | ) | 501,111 | ||||
期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 620,775 | $ | 740,713 | |||
資金的使用
在列報的所有期間使用現金的主要原因是我們的淨虧損，並根據非現金費用和營運資本組成部分的變化進行了調整。我們所有期間現金、現金等價物和短期投資的主要用途是為研究和開發、監管和其他臨牀試驗費用、銷售費用和相關的輔助行政費用提供資金。我們所有期間的預付費用和其他流動資產、應付賬款和應計費用餘額都受到供應商開具發票和付款時間的影響。
經營活動
經營活動使用 7.503億美元截至年底的現金2019年12月31日，這主要是由於我們的淨虧損9.506億美元和增加在我們的淨資產和負債中1 080萬美元，由以下非現金費用抵銷2.111億美元。這個增加在我們的淨資產中，主要原因是增加的860萬美元在預付費用和其他主要與CRO臨牀試驗預付款有關的流動資產方面，增加的2 080萬美元在……裏面
113
目錄
其他非流動資產主要與獲得長期資產的預付款項有關，增加的2 980萬美元與BMS合作的產品銷售應收賬款，減少的2 800萬美元在遞延收入中，增加的1 230萬美元在庫存方面，經營租賃使用權資產增加1150萬美元，所有這些都對經營現金流產生了負面影響。這些現金用途被部分抵消增加的6 630萬美元在應付帳款和應計費用中，與支付外部研究和開發費用、工資相關費用和銷售、一般和行政費用有關的費用，以支持我們不斷增長的業務，增加的850萬美元在其他長期負債中，主要與政府補貼有關，以及減少在未開立的應收帳款中860萬美元與房舍管理處的合作有關，增加的760萬美元在應付税款方面，業務租賃負債增加了920萬美元，所有這些都對經營現金流動產生了積極影響。我們的非現金費用和對本年度淨虧損的其他調整2019年12月31日主要由1.342億美元基於股票的補償費用，6 900萬美元我們與Ambrx、BioAtla、西雅圖Genetics的許可協議中有關前期付款的收購過程研究和開發，以及終止我們與德國達姆施塔特默克公司的合作協議，800萬美元非現金利息費用和1 860萬美元折舊費，由920萬美元與遞延税收福利有關，390萬美元債券貼現攤銷和560萬美元可供出售的證券、財產和設備的處置收益。
經營活動使用 5.477億美元2018年12月31日終了年度的現金，主要原因是我們淨虧損6.74億美元和增加在我們的淨資產和負債中1 720萬美元，由以下非現金費用抵銷1.435億美元。這個增加在我們的淨資產中，主要原因是增加的4 630萬美元在預付費用和其他主要與CRO臨牀試驗預付款有關的流動資產方面，增加的4 020萬美元其他主要與獲得長期資產的預付款項有關的非流動資產，增加的1 160萬美元與BMS合作的產品銷售應收賬款，減少的910萬美元在遞延收入中，增加的530萬美元在庫存和減少的340萬美元在應付税款方面，所有這些都對經營現金流動產生負面影響。這些現金用途被部分抵消增加的7 400萬美元在應付帳款和應計費用中，與支付外部研究和開發費用、工資相關費用和銷售、一般和行政費用有關的費用，以支持我們不斷增長的業務，增加的1 700萬美元在其他長期負債中，主要與政府補貼有關，以及減少在未開立的應收帳款中770萬美元與房舍管理系統和其他合作有關，所有這些都對經營現金流產生積極影響。我們在2018年12月31日終了年度的非現金費用和其他淨虧損調整主要包括：8 710萬美元基於股票的補償費用，7 000萬美元在我們與Mirati和Zymeworks的許可協議中，780萬美元非現金利息費用和1 040萬美元折舊費，由2 190萬美元與遞延税收福利有關，800萬美元債券貼現攤銷和190萬美元可供出售的證券、財產和設備的處置收益。
投資活動
投資活動提供 5.542億美元截至年底的現金2019年12月31日，這主要是由於出售和到期的投資證券產生的現金收益。19億美元，由購買投資證券部分抵銷12億美元, 6 900萬美元我們與Ambrx、BioAtla、西雅圖Genetics的許可協議，以及我們與默克公司、德國達姆施塔特公司的合作協議的終止，以及德國達姆施塔特公司的資本支出。8 960萬美元主要涉及我們的廣州和蘇州的生產設施。
投資活動使用 6.376億美元2018年12月31日終了年度的現金，這主要是由於購買了26億美元, 7 000萬美元我們與Mirati和Zymeworks的許可協議有關的過程中的研究和開發，3 830萬美元與收購昌平工廠有關的總成本和資本支出7 030萬美元主要涉及我們的廣州和蘇州的生產設施。這些現金用途被以下投資證券的銷售和到期日所抵消22億美元.
籌資活動
籌資活動提供 8 570萬美元截至年底的現金2019年12月31日，主要原因是6 750萬美元從銀行貸款到我們的廣州製造工廠和上海的營運資金4 700萬美元員工股票期權的行使。這些現金來源被部分抵消3 280萬美元用於償還我們的蘇州製造工廠和上海營運資本銀行貸款。
籌資活動提供 17億美元2018年12月31日終了年度的現金，主要原因是7.576億美元我們在2008年1月公開發行ADSS的淨收益中，8.697億美元我們在2019年8月的後續公開發行和在香港聯合交易所有限公司首次上市的淨收益，4 230萬美元從一筆新的長期銀行貸款中為我們廣州製造業提供資金
114
目錄
設施，以及2 970萬美元員工股票期權的行使。這些現金來源被870萬美元償還我們蘇州製造工廠的銀行貸款。
匯率對現金的影響
我們在中國有大量業務，產生大量人民幣計價現金(來自產品銷售)，並需要大量人民幣計價現金來支付我們的債務。由於公司的報告貨幣是美元，波動期可能會對我們的合併現金餘額產生重大影響。
營運資本要求
我們擁有在中國銷售和推廣BMS批准的癌症療法的獨家權利，我們從2017年第三季度開始確認該公司的收入。我們得到了FDA對BRUKINSA的加速批准，將其作為2019年11月14日至少接受過一次治療的成年患者的MCL的一種治療方法；並獲得了NMPA對tislelizumab的監管批准，作為對在2019年12月27日至少接受過兩次治療的CHL患者的一種治療。我們於2019年11月在美國推出了BRUKINSA，預計2020年將在中國推出tislelizumab。然而，我們並不期望從我們國內開發的藥物和候選藥物的產品銷售中獲得可觀的收入，除非我們獲得監管機構的批准，以增加我們目前批准的藥物的適應症。我們預計，我們將在可預見的將來繼續造成損失，因為我們將繼續開發我們的藥物和藥品候選產品並尋求監管批准，使我們批准的產品商業化，併為商業化做準備，並開始將今後批准的任何產品商業化。作為一家成長中的上市公司，我們將繼續承擔與我們的業務相關的額外費用。此外，我們期望在產品銷售、市場營銷和生產我們的持牌藥物產品以及我們內部開發的或批准或在後期臨牀試驗中的產品上花費大量的商業化費用。我們可能需要額外的資金，才能從業務中產生足夠的現金，為我們的持續業務提供資金。
根據我們目前的經營計劃，我們預計我們現有的現金、現金等價物和短期投資2019年12月31日，將使我們能夠至少在本報告所列財務報表印發之日後12個月內支付業務費用和資本支出所需經費。除現金、現金等價物和短期投資外，2019年12月31日在安進於2020年1月2日收購該公司20.5%的股權後，我們收到了28億美元的現金。我們預計，我們的開支將繼續大幅增加，因為我們將繼續資助我們正在進行的研究和臨牀開發工作，包括我們正在和計劃中的Zanubrutinib、tislelizumab和Pamiparib在中國和全球範圍內的關鍵試驗，以及安進20種腫瘤學管道產品和其他經許可的藥物候選產品的共同開發成本；我們的其他正在進行和計劃中的臨牀試驗；對我們晚期藥物候選人的監管備案和註冊；擴大我們在中國和美國的商業業務；在全球範圍內推出我們的商業藥物和晚期候選藥物；商業開發和製造活動；我們根據可能被證明是錯誤的假設作出了估計，我們可能比我們在目前的運營計劃中預期的更快地使用我們現有的資本資源。由於我們的藥物和候選藥物的開發和商業化存在着許多風險和不確定性，我們無法估計完成我們藥物候選人的開發和商業化所必需的增加的資本支出和業務支出的數額。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
• | 我們的能力，成功地商業化我們的內部開發和許可的藥物； |
• | 監管審查和批准的成本、時間和結果； |
• | 我們的藥物候選人在臨牀發展中取得成功的能力； |
• | 啟動，進展，時機，成本和結果的非臨牀研究和臨牀試驗為我們的其他項目和潛在的藥物候選人； |
• | 我們所追求的藥物和藥物候選人的數量和特點； |
• | 建立或擴大商業製造能力或從第三方製造商獲得必要供應的費用； |
• | 準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權和維護與知識產權有關的權利主張的費用； |
• | 建立和擴大我們的商業業務的費用和這些業務的成功； |
115
目錄
• | (B)我們在多大程度上取得或取得其他產品及技術的許可證；及 |
• | 我們有能力在有利的條件下維持和建立合作安排，如果有的話。 |
在此之前，如果我們能夠創造大量的產品收入，我們可能需要通過股票發行、債務融資、合作協議、戰略聯盟、許可安排、政府贈款和其他現有來源來滿足我們的現金需求。根據美國證券交易委員會的規定，我們目前有資格成為一個“經驗豐富的發行人”，這樣我們就可以提交貨架登記表，註冊數量不明的證券，這些證券在提交時生效。2017年5月26日，我們向美國證券交易委員會(SEC)提交了這樣一份擱置登記表，內容涉及發行數量不明的普通股(包括ADSS)、優先股、各種債務證券和/或認股權證，這些證券無論是單獨還是以單位形式，不時以任何此類發行時的價格和條件確定。這份登記表在提交時生效，自提交之日起，有效期最長為三年，屆時我們可以提交另一份有效期為三年的貨架登記表，有效期最長為三年。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對你作為ADS或普通股持有人的權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力，例如增加債務、支付資本支出或宣佈股息，並可能要求籤發認股權證，這可能會削弱你的所有權利益。如果我們通過與第三方的合作協議、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金, 我們可能不得不放棄寶貴的權利，我們的技術，未來的收入來源或研究項目，或授予許可的條件，可能對我們不利。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資、合作或其他來源籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力，或授予開發和銷售我們本來更願意開發和推銷的產品或藥品的權利。
合同義務和承諾
下表彙總了截至到期日我們的主要合同義務2019年12月31日:
按期分列的應付款項 | |||||||||||||||||||
低於 | 比 | ||||||||||||||||||
共計 | 1年 | 1至3年 | 3至5年 | 5年 | |||||||||||||||
(單位：千) | |||||||||||||||||||
合同義務 | |||||||||||||||||||
業務租賃承付款 | $ | 41,319 | 13,064 | 20,519 | 7,609 | 127 | |||||||||||||
採購承付款 | 128,532 | 46,850 | 43,089 | 26,793 | 11,800 | ||||||||||||||
債務義務 | 240,695 | — | 1,436 | 178,930 | 60,329 | ||||||||||||||
資本承諾 | 42,074 | 42,074 | — | — | — | ||||||||||||||
共計 | $ | 452,620 | $ | 101,988 | $ | 65,044 | $ | 213,332 | $ | 72,256 | |||||||||
經營租賃承諾
我們在北京、上海、蘇州和廣州租賃辦公或製造設施，在美國加州、麻薩諸塞州和新澤西以及瑞士巴塞爾租賃辦公設施，租賃期限為不同日期的不可撤銷經營租賃。經營租契下的付款，在各租契期內以直線方式列支.上表彙總了這些不可取消的經營租賃下的未來最低付款總額。
採購承付款
截至2019年12月31日，採購承付款額為1.285億美元，其中9 720萬美元與從合同製造組織採購的供應品的最低採購要求有關3 130萬美元與BMS有約束力的採購訂單義務有關。我們沒有任何最低採購要求的庫存從房舍管理處。
116
目錄
債務義務
銀行長期貸款
2018年4月4日，北基因廣州生物製品製造有限公司。(“北基因廣州工廠”)與中國建設銀行簽訂了為期九年的貸款協議，以中國某些金融機構的現行利率為基準，以浮動利率借入人民幣5.8億元人民幣。該貸款由北基因廣州工廠的土地使用權擔保。利息費用每季度支付一次，直到貸款全部結清為止。截至2019年12月31日，我們把整個8 330萬美元(人民幣)5.8億)這筆貸款的本金總額。到期日為2021年至2027年。
股東貸款
2017年3月7日，北基因生物製品與廣州GET科技開發有限公司(現為廣州高新區技術控股集團有限公司)簽訂股東貸款合同。(“GET”)據此，以固定的8%年利率向北基因生物製品公司提供股東貸款，本金為9000萬元人民幣。股東貸款期限為72個月，自2017年4月14日實際縮編之日起至2023年4月13日止，除非提前轉換。2017年4月14日，我們從GET中提取了全部人民幣9000萬元，截至目前仍未完成。2019年12月31日.
資本承諾
我們的資本承諾4 210萬美元購置不動產、廠房和設備2019年12月31日，主要為北基因廣州工廠在中國廣州的生產設施和擴大BGC的研發活動提供服務。
其他商業協議
我們在正常的業務過程中與CRO簽訂協議，提供研究和開發服務。本公司可隨時取消這些合同，並事先書面通知。
我們還與機構和公司簽訂了知識產權許可協議。我們可能有義務作出未來的發展，管理和商業里程碑付款和特許權使用費，未來銷售與其合作協議指定的產品。這些協議下的付款一般在完成這些里程碑或銷售後到期支付。這些承諾沒有記錄在我們的資產負債表上，因為這些里程碑的成就和時間並不是固定和可確定的。當實現這些里程碑或銷售發生時，相應的金額將在我們的財務報表中確認。
表外安排
在提交的這段時間裏，我們沒有，目前也沒有SEC規則所定義的任何表外安排，例如與不合並實體或金融合作夥伴的關係，這些關係通常被稱為結構化金融或特殊目的實體，目的是促進不需要反映在我們資產負債表上的融資交易。
關鍵會計政策
我們對我們的財務狀況和業務結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美利堅合眾國普遍接受的會計原則(“公認會計原則”)編制的。編制這些財務報表需要我們作出估計、假設和判斷，這些估計、假設和判斷影響到報告的資產、負債、收入、成本和支出數額。我們在持續的基礎上評估我們的估計和判斷，我們的實際結果可能與這些估計不同。我們的估計依據的是歷史經驗、已知的趨勢和事件、合同里程碑和其他在當時情況下被認為是合理的因素，這些因素的結果構成了對其他來源不太明顯的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。
我們最重要的會計政策概述如下。關於我們其他重要會計政策的説明，請參閲本年度報告中的合併財務報表附註2。
收入確認
從2018年1月1日起，我們採用了會計準則編纂，主題606，與客户簽訂合同的收入(ASC 606)。有關收養影響的進一步信息，見附註2-最近的會計公告。
117
目錄
根據ASC 606，一個實體在其客户獲得承諾的貨物或服務的控制權時確認收入，其數額反映了該實體期望以這些貨物或服務為交換條件而得到的考慮。為確定實體確定的安排屬於ASC 606範圍內的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(1)與客户確定合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格，包括任何可變的考慮；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；(5)在實體履行履約義務時確認收入。該公司只對合同適用五步模式，而該實體很可能會收取它有權獲得的報酬，以換取它向客户轉讓的貨物或服務。
一旦合同在合同開始時被確定在ASC 606的範圍內，我們將審查合同，以確定它必須履行哪些履約義務，以及這些履約義務中的哪些是不同的。我們將每項履約義務在履行或履行時分配給每項履約義務的交易價格數額確認為收入。
產品收入
我們的產品收入來自於將ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA出售給我們在中國的產品經銷商，這是我們在中國的唯一客户。第一級分銷商隨後將產品轉售給二級分銷商，後者最終將產品出售給保健提供者和病人。繼美國食品和藥物管理局於2019年11月14日批准後，我們開始在美國銷售我們的第一種國內開發的藥物BRUKINSA給我們的美國客户專業藥房和專業分銷商。專業藥房和專業分銷商隨後將該產品轉售給保健提供者和病人。我們是產品銷售的主體，因為我們控制的產品有能力指導使用，並在產品出售給客户之前從產品中獲得實質上的所有剩餘利益。對於產品銷售交易，我們有一個單一的表現義務，就是把產品賣給我們的客户。我們在交易價格中包括可變的考慮因素，只要很可能不會發生重大逆轉，並使用期望值法估計來自回扣、回扣、貿易折扣和津貼、銷售退貨津貼和其他激勵措施的可變考慮。產品銷售的收入在向客户交付時滿足單一性能義務的時間點確認。我們的付款期限約為60-90天。最終收到的實際考慮金額可能與我們的估計不同。我們將定期對估計值進行重新評估，以進行可變的考慮。如果未來的實際結果與我們的預期不同，我們將調整這些估計，這將影響到產品淨收入和收益在這一期間的差異變得清楚。
在中國，折扣，包括價格補償信貸，提供給經銷商，符合醫藥行業的做法。我們記錄了在銷售時根據合同費率和歷史贖回率提供的回扣。用於確定這一規定的假設包括分銷商庫存水平、銷售數量和合同定價，以及政府定價或償還金額的估計接受程度(例如省接受“中華人民共和國國家報銷藥品清單”的價格)。我們定期檢討與這些估計有關的資料，並相應調整撥款。
在美國，對在銷售時設立準備金的可變考慮因素的估計包括政府回扣、收費、貿易折扣和津貼、銷售退貨補貼以及在公司與美國客户、醫療保健提供者和其他間接客户之間的合同中提供的其他獎勵措施。在適當的情況下，這些估計考慮到一系列可能的結果，這些結果是對相關因素進行概率加權的，例如我們的歷史經驗、當前的合同和法定要求、具體已知的市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。在截至2019年12月31日的一年中，美國產品收入和相關的可變考慮儲備並不顯著，因為在BRUKINSA於2019年11月14日獲得FDA批准之後，我們才開始在美國創造產品收入。
我們的銷售退貨備抵根據估計的經銷商庫存，客户需求報告的第三方來源，實際退貨歷史，以及其他因素，視情況而定。對於尚未獲得實際退貨歷史記錄的新推出產品，銷售退貨津貼最初是根據類似產品和行業經驗的基準數據計算的。如果我們用來計算這些估計數的歷史數據或基準數據沒有適當地反映未來的回報，那麼在作出這一決定的時期內，津貼額將發生變化，這一期間的收入可能會受到重大影響。在確定目前的銷售退貨津貼時，將考慮到歷史趨勢費率的任何變化。到目前為止，銷售回報並不顯著。
合作收入
在合同成立時，我們分析我們的合作安排，以評估它們是否屬於ASC 808、協作安排(“ASC 808”)的範圍，以確定此類安排是否涉及既積極參與活動又面臨重大風險和回報的各方開展的聯合經營活動。
118
目錄
這類活動的商業成功。對於包含多個要素的ASC 808範圍內的協作安排，我們首先確定哪些協作元素被認為屬於ASC 808的範圍，哪些元素更能反映供應商與客户的關係，因此在ASC 606的範圍內。對於根據ASC 808核算的協作安排要素，確定並一致應用適當的識別方法。
在確定適當數額的收入確認時，我們履行我們的每一項協議的義務，我們執行五步模式下的ASC 606上面提到。
我們的合作安排可能包含一個以上的核算單位或業績義務，包括授予知識產權許可證、提供研究和開發服務的協議以及其他交付品。合作安排不包括任何交付品的返回權。作為對這些安排的核算的一部分，我們必須制定需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。在為履約義務制定非重疊銷售價格時，我們考慮到競爭對手對類似或相同產品的定價、市場對產品的認識和看法、預期的產品壽命和當前的市場趨勢。一般而言，分配給每項履約義務的代價是在通過交付貨物或提供服務來履行各自的義務時確認的，僅限於不受限制的考慮。在收入確認的所有相關標準得到滿足之前收到的不可退還的付款被記錄為來自客户的預付款。
知識產權許可證：預先，不可退還的支付許可，我們的知識產權是評估，以確定許可是不同的其他履行義務中確定的安排。對於被確定為不同的許可證，我們確認在許可證轉讓給被許可人和被許可人能夠使用和受益於許可證時，從不可退還的預先費用分配給許可證的收入。
研究及發展服務*分配給研究和開發服務業績義務的交易價格部分被推遲，並在交付或執行此類服務時確認為合作收入加班費。可歸因於BMS選擇的臨牀試驗的收入的R&D償還收入被確認為此類服務的交付或執行。
里程碑付款：在每一項包括開發里程碑付款的安排開始時，我們評估這些里程碑是否被認為是可能達到的，並使用最可能的金額法估算交易價格中將包含的金額。如果可能不會發生重大的收入逆轉，則相關的里程碑值將包括在交易價格中。與我們基於開發的活動相關的里程碑可能包括啟動臨牀試驗的各個階段。由於在實現這些基於開發的目標時所涉及的不確定性，在合同開始時，這些目標通常是完全受限的。我們將根據有關臨牀試驗的事實和情況，評估每一報告所述期間的可變因素是否受到充分限制。當與發展里程碑相關的約束髮生變化時，當確認的收入預計不會發生重大逆轉並分配給單獨的履約義務時，可變的考慮因素將包括在交易價格中。由於審批過程固有的不確定性，監管里程碑完全受到限制，直到達到這些監管批准的期限。監管里程碑包括在交易價格中，在獲得監管批准的期間內。
特許權使用費：對於包括以銷售為基礎的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可證被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費已被分配給的履約義務得到履行(或部分履行)時確認收入。
研發費用
研究和開發費用是與合作安排有關的費用，主要包括：(1)與研發人員有關的薪酬和相關費用(包括基於份額的補償)；(2)與臨牀試驗和我們正在開發的技術的臨牀前測試有關的費用；(3)開發產品候選產品的成本，包括原材料和用品、產品測試、折舊和設施相關費用；(4)大學和合同實驗室提供的研究服務費用，包括贊助的研究資金；(5)其他研究和開發費用。當這些開支與我們的研究和開發服務有關，而沒有其他未來用途時，研究和開發費用就記在支出項下。
臨牀試驗費用是我們研發費用的重要組成部分。我們有與第三方簽訂合同的歷史，這些第三方代表我們進行各種臨牀試驗活動，不斷地開發我們的產品候選人。與臨牀試驗有關的費用是根據我們對第三方在有關期間所提供的實際服務的估計而計算的。如果合同金額被修改(例如，由於臨牀試驗的變化)
119
目錄
協議或要執行的工作範圍)，我們將相應地修改相關的權責發生制，在未來的基礎上。合同範圍的修改在導致修訂的事實變得合理確定的時期內記作費用。
估算我們研究和開發費用的過程包括審查未結清的合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定為我們提供的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際費用時所提供服務的水平和相關費用。我們的大多數服務供應商向我們開具拖欠服務的發票，按預先確定的時間表或在合同里程碑達到時支付；然而，有些則需要預付款項。我們根據當時我們所知道的事實和情況，對財務報表中的每個資產負債表日期進行開支估算。雖然我們不期望我們的預算與實際發生的數額有重大的不同，但我們對所提供服務的現狀和時間相對於實際情況和所提供服務的時間的理解可能有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告費用過高或過低。到目前為止，我們還沒有對我們先前估計的研發費用做任何實質性的調整。
過程中研發費用
我們擁有開發和商業化藥物產品和候選產品的權利。與購買新藥物化合物有關的前期付款，以及商業前里程碑付款，立即作為在過程中進行研究和開發的費用，在其發生的時期內支付，條件是新藥化合物也不包括GAAP所界定的構成“業務”的過程或活動，該藥物尚未獲得市場營銷的監管批准，而且在沒有獲得這種批准的情況下，沒有既定的未來替代用途。監管批准後支付給第三方的里程碑付款被資本化為無形資產，並在相關產品的估計剩餘使用壽命內攤銷。根據協議獲得許可的產品銷售所欠的特許權使用費，在確認相關收入的期間支出。.
股份補償
給予僱員的獎勵
我們採用ASC 718，薪酬-股票補償(“ASC 718”)記帳我們的員工股票支付。根據ASC 718，我們決定是否應將一項裁決歸類為負債裁決或權益裁決。我們給予員工的所有股份獎勵都被歸類為股權獎勵，並根據其授予日期公允價值在財務報表中予以確認。我們選擇使用直線法確認補償費用，所有員工權益獎勵都是根據服務條件分級授予的，條件是在任何日期確認的補償成本金額至少等於在該日授予的期權的授予日期價值的部分。我們對所有基於績效條件的分級歸屬的獎勵採用加速方法。如果不符合規定的歸屬條件，導致基於股份的裁決被沒收，則與這些裁決有關的先前確認的賠償費用將倒轉。ASC 718要求在發放補助金時估計沒收額，如實際沒收額與初步估計數不同，則必要時在下一期間加以修訂。
沒收率是根據對僱員更替率的歷史和未來預期估計的，並作出調整，以反映情況和事實的未來變化(如果有的話)。以股票為基礎的補償費用記錄在扣除估計的沒收後，因此，費用只記錄在那些預期將歸屬的基於股票的獎勵上。在我們將來修正這些估計數的範圍內，基於份額的支付可能會在修正期間以及以後的時期內受到重大影響。我們在一家獨立的第三方估值公司的協助下，使用二項式期權定價模型確定了授予員工的股票期權的估計公允價值。
給予非僱員的獎勵
我們已經按照ASC 718的規定，對非僱員發行的權益工具進行了核算，股票支付，ASC 505，衡平法。所有以公平手段換取貨物或服務的交易，均根據所收到的價款的公允價值或發行的權益票據的公允價值記賬，以較可靠的可計量者為準。在沒有相關履約承諾的情況下，已發行的股權工具的公允價值的計量日期是完成交易對手履約的日期。該費用的確認方式與我們按照ASC 505-50為非僱員提供的服務支付現金的方式相同，以權益為基礎支付給非僱員的款項。我們使用與員工相同的方法估算授予非員工的股票期權的公允價值。
更改授標
120
目錄
對裁決的任何條款或條件的更改均作為對裁決的修改加以説明。增量賠償成本是指在緊接修改條款之前，修改後的裁決的公允價值超過原裁決的公允價值的任何部分(如果有的話)，根據裁決的公允價值和修改日的其他相關因素來衡量。對於既得賠償金，我們確認在修改發生期間的增量補償成本。至於未獲授與的補償，我們會在餘下的所需服務期內，確認更改日期的原判給金的增量補償成本及未獲確認的補償成本之和。如果修改後的裁決的公允價值低於修改前的原判的公允價值，我們確認的最低補償成本是原始裁決的成本。
確定公允價值所使用的重要因素、假設和方法
採用二項期權定價模型對股票期權授予的公允價值進行了估計.該模型需要輸入高度主觀的假設，包括估計的預期股價波動，以及員工可能行使股票期權的股票價格(即行使倍數)。我國股票價格變動的交易歷史和觀察週期還不足以與股票期權的壽命相匹配。因此，我們根據一組公開交易的類似公司的歷史波動來估算我們的預期股價波動。在選擇這些我們預期的股價波動所依據的上市公司時，我們選擇了一些與我們相似的公司，包括投資資本的價值、業務模式、發展階段、風險概況、在行業中的地位，以及具有足以滿足我們基於股票的獎勵的合同壽命的歷史股價信息。我們會繼續採用這個程序，直至有足夠的歷史資料顯示本港股票價格的波動。對於運動倍數，我們不能建立一個運動模式作為參考，因此鍛鍊倍數是基於管理層的估計，我們認為這是代表未來的鍛鍊模式的選擇。期權合約期內的無風險利率是根據期權授予期內有效的美國國債收益率曲線計算的。預期股息收益率是基於我們從未支付過的事實，也不期望在可預見的將來支付現金紅利。
採用二項式期權定價模型估計股票期權公允價值所採用的假設如下：
12月31日 | |||
2019 | 2018 | ||
無風險利率 | 1.5% ~ 2.8% | 2.5% ~ 3.1% | |
預期運動倍數 | 2.2 ~ 2.8 | 2.2 ~ 2.8 | |
預期波動率 | 58% ~ 60% | 60% ~ 64% | |
預期股利收益率 | 0% | 0% | |
合同壽命(年份) | 10 | 10 | |
此外，我們亦須估計在批出時的沒收額，如實際沒收款額與我們的預算不同，則須在日後修訂該等估計數字。我們使用歷史數據來估計預歸屬期權、沒收和記錄基於股票的補償費用，僅用於那些預期授予的獎勵。如果實際沒收額與我們的估計不同，則差額記作訂正概算期間的累積調整數。
這些假設代表了我們的最佳估計，但這些估計涉及固有的不確定性和我們的判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，並且我們在評估股票期權時使用了顯著不同的假設或估計，我們基於股票的補償費用可能會有很大的不同。
限制性股票和限制性股票單位的公允價值是根據我們的ADS在納斯達克全球選擇市場授予之日的收盤價計算的。
121
目錄
下表彙總了截止年度確認的基於股份的補償費用總額。2019年12月31日和2018:
12月31日 | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
(單位：千) | |||||||
研發 | $ | 76,293 | $ | 54,384 | |||
銷售、一般和管理 | 57,861 | 32,743 | |||||
共計 | $ | 134,154 | $ | 87,127 | |||
截至2019年12月31日，有3.642億美元在未獲確認的股份補償費用總額中，扣除估計的沒收額，與預期在加權平均期間內確認的未獲股份補償有關。2.4好幾年了。截至2018年12月31日，有2.899億美元在未獲確認的股份補償費用總額中，扣除估計的沒收額，與預期在加權平均期間內確認的未獲股份補償有關。2.6好幾年了。在未來的時期裏，我們的基於股票的補償費用預計會增加，因為我們承認我們現有的未被確認的基於股份的薪酬將授予的獎勵，以及當我們發佈更多的基於股票的獎勵，以吸引和留住我們的員工。
所得税
我們採用所得税會計的責任法。根據這一方法，遞延税資產和負債是根據財務報告與資產和負債的税基之間的差異確定的，並使用預期差額將逆轉時生效的已頒佈税率來衡量。如果一項遞延税收資產的某些部分或全部無法實現，則提供估值備抵。
我們根據ASC 740的規定評估我們不確定的税收狀況，所得税，其中規定了一個確認門檻，即在財務報表中確認某一税種之前，必須達到該税額。我們在財務報表中確認，“更有可能”維持税務狀況的好處，完全是根據該職位的技術優點進行審查的，前提是税務當局對所有相關信息進行審查。符合確認門檻的税種是使用累積概率法來衡量的，在最大的税收優惠額上，在結算時實現的可能性大於50%。我們的政策是將與未獲確認的税項利益(如有的話)有關的利息及罰則，確認為所得税開支的一部分。
最近的會計公告
有關最近會計聲明的信息，請參閲本年度報告中我們合併財務報表的附註2。
第7A項市場風險的定量和定性披露
利息和信用風險
可能受到信貸風險影響的金融工具包括現金和現金等價物、限制性現金和短期投資。現金、現金等價物、限制性現金和短期投資的賬面金額是信貸風險造成的最大損失額。我們有現金和現金等價物6.18億美元7.129億美元和2.396億美元限制現金280萬美元，2780萬美元和零，以及短期投資3.647億美元分別為11億美元和5.799億美元，分別為2019、2018年和2017年12月31日。我們的現金和現金等價物存放在中國境內或不在中國境內的各大信譽良好的金融機構。存放在這些金融機構的存款不受法定或商業保險的保護。如果其中一家金融機構破產，我們可能不太可能全額收回存款。我們認為，這些金融機構的信用質量很高，我們不斷監測這些金融機構的信用狀況。截至2019年12月31日，我們的短期投資主要包括美國國債。我們認為，美國國債具有很高的信用質量，並不斷監測這些機構的信用狀況。
我們投資活動的主要目標是維持本金，提供流動資金，在不增加風險的情況下最大限度地增加收益。我們對市場風險的主要風險與利率的波動有關，利率的波動受中國和美國利率總體水平變化的影響。鑑於現金等價物的短期性質，我們相信市場利率的突然變化不會對我們的財務狀況和/或經營結果產生重大影響。我們估計，假設的100個基點的市場利率變化將影響到我們的投資組合的公允價值，截至2019年12月31日，約110萬美元。
122
目錄
我們不認為我們的現金、現金等價物和短期投資有很大的違約或流動性不足的風險。雖然我們相信我們的現金、現金等價物和短期投資不包含過多的風險，但我們不能絕對保證未來的投資不會受到市場價值不利變化的影響。
貨幣兑換風險
我們的大部分開支、資產和負債都是以人民幣計價的。1994年1月1日，中華人民共和國政府廢除了雙重匯率制度，實行了中國人民銀行每日引用的單一匯率制度(“中國人民銀行”)。但是，統一匯率並不意味着人民幣可以輕易兑換成美元或其他外幣。所有外匯交易繼續通過中國人民銀行或其他獲準以中國人民銀行報價的匯率買賣外幣的銀行進行。中國人民銀行或者其他機構批准的外幣支付，需要提交一份付款申請表，連同供應商的發票、運輸文件和簽訂的合同。
此外，人民幣的價值還會受到中央政府政策的變化和影響中國外匯交易系統市場供求的國際經濟和政治發展的影響。
外幣匯率風險
我們面臨各種貨幣風險造成的外匯風險。我們的報告貨幣是美元，但我們的經營交易和資產負債的一部分是其他貨幣，如人民幣、澳元和歐元。我們認為我們目前沒有任何重大的直接外匯風險，也沒有使用任何衍生金融工具來對衝這種風險。
人民幣在資本賬户交易中不能自由兑換為外幣。人民幣兑美元和其他貨幣的價值，除其他外，還受到中國政治和經濟狀況以及中國外匯價格變化的影響。從2005年7月21日起，人民幣兑某一籃子外幣允許在一個狹窄的管理區間內波動。人民幣對美元的折舊率約為1.3%，折舊率約為5.7%，升值幅度約為6.5%。2019年12月31日, 2018和2017。很難預測市場力量或中華人民共和國或美國政府的政策可能會對未來人民幣與美元之間的匯率產生何種影響。
如果我們需要將美元兑換成人民幣，用於資本支出和營運資本及其他商業目的，人民幣兑美元的升值將對我們從人民幣兑換中獲得的人民幣金額產生不利影響。相反，如果我們決定將人民幣兑換成美元，以支付普通股、戰略性收購或投資或其他業務用途的股息，美元兑人民幣升值將對我們可以獲得的美元數額產生負面影響。
此外，人民幣對美元的大幅貶值可能會顯著降低我們的應收賬款、收益或虧損的美元等值。此外，匯率波動的波動可能對記錄在其他綜合收入(損失)中的外幣換算調整產生重大影響。
通貨膨脹的影響
通貨膨脹通常會通過增加我們的勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們在截至2019年12月31日的年度內的經營結果產生了實質性影響。
項目8.財務報表和補充數據
本年度報告附有本項目要求提交的財務報表。這些財務報表的索引載於“第IV部分-第15項-展品、財務報表附表”。
第9項.會計和財務披露方面的變化和與會計人員的分歧
沒有。
第9A項管制和程序
對披露控制和程序的評估
根據根據1934年“證券交易法”(“交易所法”)頒佈的規則13a-15或15d-15(B)段的要求，我們的首席執行官和主要財務官得出結論，我們的披露控制和程序如“交易法”第13a-15(E)條和第15d-15(E)條所界定
123
目錄
從2019年12月31日起在合理的保證水平上有效，以確保在我們根據“交易法”提交或提交的報告中披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格規定的時限內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括(但不限於)旨在確保我們在根據“外匯法”提交或提交的報告中披露的信息，並酌情向我們的管理層，包括我們的首席執行官和主要財務官員，或履行類似職能的人員，進行積累和通報的控制和程序，以便及時作出關於所需披露的決定。在設計和評估披露管制和程序時，我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和運作如何良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，管理部門必須在設計和評價控制措施和程序時運用其判斷力。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維持對財務報告的適當內部控制(根據“外匯法”第13a-15(F)條和第15d-15(F)條)。我們對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據美國公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證。由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對未來期間的任何有效性評價的預測都有可能由於條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。
在我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制框架-綜合框架(2013年)，對我們對財務報告的內部控制的有效性進行了評估。根據我們的評估和這些標準，管理層的結論是，我們對財務報告保持了有效的內部控制。2019年12月31日.
截至目前，我們對財務報告的內部控制的有效性2019年12月31日，我們的獨立註冊會計師事務所安永華明有限公司(Ernst&Young華明LLP)已對其進行了測試，其報告載於本年度報告中的“第8項-財務報表和其他補充數據”。
財務報告內部控制的變化
與“外匯法”第13a-15(D)條和第15d-15(D)條規定的評價有關的財務報告內部控制沒有任何變化，這些情況發生在最後三個月內。2019年12月31日這對我們財務報告的內部控制產生了重大影響，或相當可能會產生重大影響。
第9B項其他資料
不適用。
124
目錄
第III部
項目10.董事、執行幹事和公司治理
本項下所需的資料，在此參考我們根據規例14A的最終委託書，該委託書將在本財政年度結束後不遲於120天提交美國證券交易委員會。2019年12月31日.
項目11.行政補償
本項下所需資料，參照本公司根據規例第14A條所作之最終委託書，將於本財政年度結束後不遲於120天提交美國證券交易委員會。2019年12月31日.
第12項某些實益擁有人的擔保擁有權及管理及有關股東事宜
本項下所需資料，參照本公司根據規例第14A條所作之最終委託書，將於本財政年度結束後不遲於120天提交美國證券交易委員會。2019年12月31日.
項目13.某些關係和相關交易以及董事獨立性
本項下所需資料，參照本公司根據規例第14A條所作之最終委託書，將於本財政年度結束後不遲於120天提交美國證券交易委員會。2019年12月31日.
項目14.主要會計費用和服務
本項下所需資料，參照本公司根據規例第14A條所作之最終委託書，將於本財政年度結束後不遲於120天提交美國證券交易委員會。2019年12月31日.
125
目錄
第IV部
項目15.展品、財務報表附表
從第F-1頁開始的綜合財務報表索引中所列的財務報表作為本年度報告的一部分提交。
沒有將財務報表附表作為本年度報告的一部分提交，因為它們不適用，不需要，或所要求的信息載於財務報表或其附註中。
作為本年度報告的一部分提交的展品列在我們的綜合財務報表之後的展覽索引上。附件索引以參考的方式包含在這裏。
項目16.表格10-K摘要
不適用。
126
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表索引
頁 | |
獨立註冊會計師事務所報告 | F-2 |
截至2019年12月31日和2018年12月31日的合併資產負債表 | F-5 |
2019、2018和2017年12月31日終了年度綜合業務報表 | F-6 |
截至2019、2018年和2017年12月31日止的年度綜合虧損綜合報表 | F-7 |
2019、2018和2017年12月31日終了年度現金流量表 | F-8 |
截至2019、2018年和2017年12月31日止股東權益合併報表 | F-10 |
合併財務報表附註 | F-11 |
F-1
目錄
獨立註冊會計師事務所報告
致北基因股份有限公司股東及董事局：
關於財務報表的意見
我們審計了本公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的合併資產負債表、截至2019年12月31日終了的三年的相關業務綜合報表、綜合虧損、現金流量和股東權益，以及相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們認為，合併財務報表按照美國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了該公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的財務狀況，以及該公司在截至2019年12月31日的三年內的經營結果和現金流量。
我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，審計了截至2019年12月31日公司對財務報告的內部控制，其依據是Treadway委員會贊助組織委員會(2013年框架)發佈的內部控制-綜合框架-以及我們2020年3月2日的報告對此發表了無保留意見。
採用新的會計準則
如合併財務報表附註2所述，該公司改變了2018年12月31日終了年度與客户簽訂合同所得收入的會計方法和2019年12月31日終了年度的租賃會計方法。
意見依據
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。
我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得關於財務報表是否不存在重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及評價財務報表的總體列報方式。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。
關鍵審計事項
下文通報的關鍵審計事項是本期間對財務報表進行的審計所產生的事項，該事項已通知審計委員會或要求告知審計委員會，且：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露，(2)涉及我們特別具有挑戰性、主觀或複雜的判斷。就整個合併財務報表而言，關鍵審計事項的通報絲毫不改變我們對合並財務報表的意見，我們也沒有就關鍵審計事項或與其有關的賬目或披露提供單獨的意見。
F-2
目錄
應計研發費用
對此事的説明 | 在截至2019年12月31日的一年中，該公司確認了9.273億美元的研發費用。截至2019年12月31日，應計外部研發活動相關支出餘額約為6 280萬美元。如合併財務報表附註2所述，研發費用主要包括支付給第三方合同研究機構和合同製造組織(統稱“外包服務提供商”)的臨牀試驗和臨牀前測試費用。 審計與外包服務提供商有關的研發費用的應計費用是複雜的，因為與外包服務提供商簽訂的合同下的記帳條件往往與完成工作的時間不一致，而這又要求管理層對截至期間終了的未清債務作出估計。這些估計數基於許多因素，包括管理層對與時間表、迄今發票和合同條款有關的研發方案和活動的瞭解。在確定任何報告所述期間結束時的應計餘額時，需要作出重大的管理判斷和估計數，這些估計數的變化可能對已確認的研發費用數額產生重大影響。這反過來又導致了審計員在執行評估這些估計數的審計證據的程序方面的重大判斷、主觀性和努力。 | |
我們如何在審計中處理這一問題 | 我們獲得了理解，評估了設計，並測試了研發費用應計控制的運作效果。例如，我們測試了對管理層審查R&D權責發生制方法的控制，以及對外包服務提供商實際服務的估計。 為了測試研發費用的應計性，我們的審計程序除其他外，包括抽樣閲讀與外包服務提供商簽訂的合同，以及理解和測試管理層根據研發活動進展制定估計數的過程。測試管理層制定權責發生制估計的過程包括評估計算中使用的與研發計劃和相關時間表有關的假設的合理性、迄今的發票和合同中的規定。然後，我們通過將應計研發費用與外包服務提供商隨後發佈的進度清單進行比較，來評估應計研發費用的充足性。我們還根據美國普遍接受的會計原則評估了公司使用的權責發生制方法的適當性，包括合併財務報表中相關披露的充分性。 | |
/S/Ernst公司&楊華明公司
自2014年以來，我們一直擔任該公司的審計師
中華人民共和國北京
2020年3月2日
F-3
目錄
獨立註冊會計師事務所報告
致北基因股份有限公司股東及董事局：
關於財務報告內部控制的幾點看法
我們根據Treadway委員會贊助組織委員會(2013年框架)發佈的“內部控制-綜合框架”(COSO標準)中確定的標準，審計了貝吉恩有限公司截至2019年12月31日對財務報告的內部控制。我們認為，貝吉恩公司(該公司)在所有重大方面都根據COSO標準，在2019年12月31日對財務報告進行了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(美國會計監督委員會)的標準，審計了截至2019年12月31日和2018年12月31日的公司綜合資產負債表、2019年12月31日終了的三年的相關綜合業務報表、綜合虧損、現金流量和股東權益，以及相關附註和我們2020年3月2日的報告對此發表了無保留意見。
意見依據
公司管理層負責對財務報告保持有效的內部控制，並對財務報告內部控制的有效性進行評估，並將其納入管理部門關於財務報告的年度報告。我們的職責是根據我們的審計，就公司對財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。
我們按照PCAOB的標準進行審計。這些標準要求我們規劃和進行審計，以合理保證是否在所有重大方面保持對財務報告的有效內部控制。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估重大弱點存在的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作效果，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們認為，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。
財務報告內部控制的定義與侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，目的是根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證。公司對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(1)保存記錄，以合理的細節準確、公正地反映公司資產的交易和處置情況；(2)提供合理的保證，即為按照普遍接受的會計原則編制財務報表所必需的交易記錄，公司的收支僅根據公司管理層和董事的授權進行；(3)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的公司資產的未經授權收購、使用或處置提供合理保證。
由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對未來期間的任何有效性評價的預測都有可能由於條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。
/S/Ernst公司&楊華明公司
中華人民共和國北京
2020年3月2日
F-4
目錄
貝吉恩公司
合併資產負債表
(以千美元計的金額(“美元”)，但股票數量和每股數據除外)
12月31日 | |||||||
注 | 2019 | 2018 | |||||
$ | $ | ||||||
資產 | |||||||
流動資產： | |||||||
現金和現金等價物 | |||||||
短期限制現金 | 5 | ||||||
短期投資 | 6 | ||||||
應收賬款 | |||||||
盤存 | 7 | ||||||
預付費用和其他流動資產 | 13 | ||||||
流動資產總額 | |||||||
長期限制現金 | 5 | ||||||
財產和設備，淨額 | 10 | ||||||
土地使用權，淨額 | 2 | — | |||||
經營租賃使用權資產 | 9 | — | |||||
無形資產，淨額 | 11 | ||||||
遞延税款資產 | 12 | ||||||
其他非流動資產 | 13 | ||||||
非流動資產共計 | |||||||
總資產 | |||||||
負債與股東權益 | |||||||
流動負債： | |||||||
應付帳款 | |||||||
應計費用和其他應付款 | 13 | ||||||
遞延收入，當期部分 | |||||||
應税 | 12 | ||||||
經營租賃負債，當期部分 | 9 | — | |||||
長期銀行貸款，當期部分 | 14 | ||||||
流動負債總額 | |||||||
非流動負債： | |||||||
長期銀行貸款，非流動部分 | 14 | ||||||
股東貸款 | 15 | ||||||
經營租賃負債，非流動部分 | 9 | — | |||||
遞延税款負債 | 12 | ||||||
其他長期負債 | 13 | ||||||
非流動負債共計 | |||||||
負債總額 | |||||||
承付款和意外開支 | 23 | ||||||
公平： | |||||||
普通股，每股0.0001美元；9，500，000，000股授權；801，340，698股和776，263，184股，分別在12月31日、2019年和2018年發行和發行 | |||||||
額外已付資本 | |||||||
累計其他綜合(損失)收入 | 19 | ( | ) | ||||
累積赤字 | ( | ) | ( | ) | |||
北基因股份有限公司股東權益總額 | |||||||
非控制利益 | |||||||
總股本 | |||||||
負債和權益共計 | |||||||
所附附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-5
目錄
貝吉恩公司
綜合業務報表
(以千美元計的金額(“美元”)，但股票數量和每股數據除外)
12月31日 | ||||||||||
注 | 2019 | 2018 | 2017 | |||||||
$ | $ | $ | ||||||||
收入 | ||||||||||
產品收入淨額 | 16 | |||||||||
合作收益 | 3 | |||||||||
總收入 | ||||||||||
費用 | ||||||||||
銷售成本-產品 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
研發 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
銷售、一般和行政 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
無形資產攤銷 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
總開支 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
業務損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
利息收入(費用)，淨額 | ( | ) | ||||||||
其他收入淨額 | ||||||||||
所得税前損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
所得税(費用)福利 | 12 | ( | ) | ( | ) | |||||
淨損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
減：非控制權益造成的淨損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
北基因有限公司的淨虧損。 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
可歸因於北京基因有限公司的每股淨虧損，鹼性和稀釋 | 17 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||
加權平均股票流通股、基礎股和稀釋股 | 17 | |||||||||
按美國保存人份額計算的淨損失(“ADS”)，基本損失和稀釋損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
加權平均ADSS突出、基本和稀釋 | ||||||||||
所附附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-6
目錄
貝吉恩公司
綜合損失報表
(以千美元計的金額(“美元”)，但股票數量和每股數據除外)
12月31日 | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
$ | $ | $ | ||||||
淨損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
其他綜合損失，扣除零税額： | ||||||||
外幣折算調整 | ( | ) | ( | ) | ||||
未實現持有(虧損)收益，淨額 | ( | ) | ( | ) | ||||
綜合損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
減：非控制利益造成的全面損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
北基因有限公司的綜合損失。 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
所附附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-7
目錄
貝吉恩公司
現金流量表
(以千美元計的金額(“美元”)，但股票數量和每股數據除外)
12月31日 | ||||||||||
注 | 2019 | 2018 | 2017 | |||||||
$ | $ | $ | ||||||||
業務活動現金流量： | ||||||||||
淨損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
調整數，將淨損失與用於業務活動的現金淨額對賬： | ||||||||||
折舊和攤銷費用 | ||||||||||
股份補償費用 | 18 | |||||||||
獲得過程中的研究和開發 | ||||||||||
非現金利息費用 | ||||||||||
遞延所得税福利 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
其他項目，淨額 | ( | ) | ( | ) | ||||||
經營資產和負債的變化： | ||||||||||
應收賬款 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
盤存 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
預付費用和其他流動資產 | ( | ) | ( | ) | ||||||
經營租賃使用權資產 | ( | ) | — | — | ||||||
其他非流動資產 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
應付帳款 | ||||||||||
應計費用和其他應付款 | ||||||||||
應税 | ( | ) | ||||||||
遞延收入 | ( | ) | ( | ) | ||||||
經營租賃負債 | — | — | ||||||||
其他長期負債 | ||||||||||
業務活動提供的現金淨額(用於) | ( | ) | ( | ) | ||||||
投資活動的現金流量： | ||||||||||
購置財產和設備 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
購置無形資產 | ( | ) | ||||||||
資產購置付款，扣除所獲現金淨額 | 4 | ( | ) | |||||||
購置土地使用權的付款 | ( | ) | ||||||||
以企業合併方式獲得的現金，扣除已付現金後 | 4 | |||||||||
購買投資 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||
出售或到期可供出售的證券的收益 | ||||||||||
採購過程中的研究和開發 | ( | ) | ( | ) | ||||||
投資活動(用於)提供的現金淨額 | ( | ) | ( | ) | ||||||
來自籌資活動的現金流量： | ||||||||||
公開發行所得，扣除承銷商折扣後的收益 | 20 | |||||||||
公開發行費用的支付 | 20 | ( | ) | ( | ) | |||||
公開發行及香港首次公開募股所得，扣除承銷商折扣 | 20 | |||||||||
支付公開發行及香港首次公開發行的費用 | 20 | ( | ) | |||||||
出售普通股所得收益，扣除成本後 | 20 | |||||||||
長期銀行貸款收益 | 14 | |||||||||
償還長期銀行貸款 | 14 | ( | ) | ( | ) | |||||
短期貸款收益 | ||||||||||
償還短期貸款 | ( | ) | ||||||||
非控股權出資 | ||||||||||
股東貸款收益 | 15 | |||||||||
期權操作和員工股份購買計劃的收益 | ||||||||||
籌資活動提供的現金淨額 | ||||||||||
匯率變動的影響，淨額 | ( | ) | ( | ) | ||||||
現金、現金等價物和限制性現金淨增(減少) | ( | ) | ||||||||
年初現金、現金等價物和限制性現金 | ||||||||||
現金、現金等價物和限制性現金，年底 | ||||||||||
F-8
目錄
12月31日 | ||||||||||
注 | 2019 | 2018 | 2017 | |||||||
$ | $ | $ | ||||||||
補充現金流量披露： | ||||||||||
現金和現金等價物 | ||||||||||
短期限制現金 | ||||||||||
長期限制現金 | ||||||||||
已繳所得税 | ||||||||||
已付利息 | ||||||||||
非現金活動： | ||||||||||
出售普通股以供合併業務時提供的折扣 | 4 | |||||||||
購置應付款設備 | ||||||||||
採購過程中的研究和開發，包括在應付帳款中 | ||||||||||
經累積赤字調整的經營資產和負債變動 | ||||||||||
所附附註是這些合併財務報表的組成部分。恩特s.
F-9
目錄
貝吉恩公司
股東權益合併報表
(以千美元計的金額(“美元”)，但股票數量和每股數據除外)
可歸因於北基因股份有限公司。 | |||||||||||||||||||||||
普通股 | 額外 已付 資本 | 累積 保監處 | 累積 赤字 | 共計 | 非- 控制 利益 | ||||||||||||||||||
股份 | 金額 | 共計 | |||||||||||||||||||||
二零一六年十二月三十一日結餘 | ( | ) | ( | ) | — | ||||||||||||||||||
在第二次後續發行中發行普通股，扣除交易成本 | — | — | — | ||||||||||||||||||||
出售普通股所得收益，扣除成本後 | — | — | — | ||||||||||||||||||||
出售普通股的折扣 | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||
股東的供款(注8) | — | — | — | — | — | — | |||||||||||||||||
股份補償 | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||
發行為股票期權而預留的股份 | — | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||
選項的行使 | — | — | — | — | |||||||||||||||||||
其他綜合收入 | — | — | — | — | |||||||||||||||||||
淨損失 | — | — | — | — | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||||||||||
2017年12月31日 | ( | ) | ( | ) | |||||||||||||||||||
對期初股本餘額的調整 | — | — | — | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||
2018年1月1日結餘 | ( | ) | ( | ) | |||||||||||||||||||
發行與後續公開發行有關的普通股 | — | — | — | ||||||||||||||||||||
發行與全球發行及香港首次公開募股有關的普通股 | — | — | — | ||||||||||||||||||||
發行為股票期權而預留的股份 | — | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||
股份補償 | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||
行使備選方案和釋放RSU | — | — | — | ||||||||||||||||||||
其他綜合收入 | — | — | — | — | ( | ) | |||||||||||||||||
淨損失 | — | — | — | — | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||||||||||
2018年12月31日餘額 | ( | ) | |||||||||||||||||||||
股東供款 | — | — | — | — | — | — | |||||||||||||||||
行使選擇權、ESPP和釋放RSU | — | — | — | ||||||||||||||||||||
發行為股票期權而預留的股份 | — | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||
股份補償 | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||
其他綜合損失 | — | — | — | ( | ) | — | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||||||||||
淨損失 | — | — | — | — | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||||||||||
2019年12月31日結餘 | ( | ) | ( | ) | |||||||||||||||||||
所附附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-10
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
1. 組織
北基因有限公司(“公司”)是一家全球商業階段的生物技術公司，致力於開發和商業化創新的分子靶向和免疫腫瘤學治療。公司成立於2010年，是北京的一家研發公司。在過去的十年中，它已經發展成為一個完全一體化的全球生物技術公司，具有重要的商業、製造、研究和開發能力。
2. 重要會計政策摘要
列報基礎和合並原則
公司的合併財務報表是按照美國公認的會計原則(“公認會計原則”)編制的。合併財務報表包括公司及其子公司的財務報表。公司及其全資子公司之間的所有重大公司間交易和餘額在合併後即予消除。
估計數的使用
按照公認會計原則編制合併財務報表要求管理層對報告的資產和負債數額作出估計和假設，並在財務報表之日披露或有資產和負債，以及報告期間的收入和支出數額。管理層使用主觀判斷的領域包括(但不限於)估算長期資產的使用壽命、估計產品銷售和合作收入安排中的可變考慮因素、確定公司收入安排中每項業績義務的單獨會計單位和獨立銷售價格、估算企業合併中獲得的淨資產的公允價值、評估長期資產的減值、基於份額的補償費用、遞延税資產的可實現性、估計不確定的税收狀況、衡量使用資產和租賃負債的權利以及金融工具的公允價值。管理層根據歷史經驗、已知趨勢和其他各種被認為是合理的假設進行估計，這些假設的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。實際結果可能與這些估計不同。
功能貨幣與外幣翻譯
功能貨幣
公司使用美元(“美元”或“美元”)作為報告貨幣。子公司的業務以各自子公司的功能貨幣記錄。功能貨幣的確定是以“會計準則”(ASC)830“外幣事項”的準則為基礎的。
F-11
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
外幣換算
對於功能貨幣不是美元的子公司，公司使用當年的平均匯率和資產負債表日的匯率將經營結果和財務狀況分別換算為報告貨幣美元。翻譯差異記錄在股東權益的一個組成部分-累積的其他綜合虧損中。以功能貨幣以外的貨幣計值的交易按交易日通行的匯率換算為功能貨幣。外幣計價的金融資產和負債按資產負債表日的匯率重新計量。匯兑損益列入綜合損益表。
現金、現金等價物和限制性現金
現金和現金等價物
現金和現金等價物包括手頭現金和銀行存款，這些存款不受提款和使用的限制。本公司認為所有原始到期日為三個月或三個月以下的高流動性投資都是現金等價物。主要由貨幣市場基金組成的現金等價物按公允價值列報。
限制現金
限制現金主要包括在指定銀行賬户中以人民幣計價的現金存款，作為銀行貸款和信用證的抵押品。本公司根據限制條款將限制現金分為流動現金或非流動現金.
應收賬款
盤存
在對產品候選產品進行監管批准之前，本公司可能會為支持這些產品的商業推廣而支付藥品生產費用。在收到管制批准或以其他方式認為可能的日期之前，所有這些費用都記作已發生的研究和開發費用。
迄今為止，該公司的庫存完全包括從布裏斯托爾-邁爾斯斯基布公司(“BMS”)Celgene物流公司購買的成品庫存。存貨按較低的成本和可變現淨值列報，成本按加權平均數確定。公司定期分析其庫存水平，並記錄已過時的庫存、成本基礎超過其估計可變現價值的庫存以及作為產品銷售成本超過預期銷售需求的庫存。確定庫存費用是否可以變現需要管理層的估計。如果實際市場狀況低於管理層的預期，則可能需要額外的庫存減記，這將記錄在綜合經營報表中。到目前為止，還沒有任何資產減記或庫存準備金。
短期投資
原始到期日在購買之日超過三個月，自資產負債表之日起不到一年的投資被歸類為短期投資。持有至到期日的短期債務投資，在公司有能力和積極意願持有這些證券直至到期時，按攤銷成本進行。當公司沒有能力或積極意圖持有短期債務投資，直至到期，這些證券被歸類為可供出售。公司的固定到期日證券均不符合到期日分類標準。2019年12月31日和2018.
F-12
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
可供出售的債務證券按公允價值列報，未實現的損益扣除税收後在其他綜合損失中列報。分類為可供出售的債務證券的淨賬面價值根據溢價的攤銷和到期日折扣的增加而調整。這種攤銷是使用有效利息法計算的，幷包括在利息收入中。利息和股息包括在利息收入中。
當被歸類為可供出售的債務證券的公允價值低於其攤銷成本時，公司評估是否：(I)它有意出售該證券，或(Ii)公司更有可能被要求在其預期的收回之前出售該證券。如果這些條件中的任何一項得到滿足，公司必須通過收益確認非臨時減值，以確認債務證券的攤銷成本法與其公允價值之間的差額。所列任何時期均未記錄減值損失。
證券銷售成本的確定是基於特定的識別方法。
財產和設備
財產和設備按成本列報，減去累計折舊和攤銷。折舊採用直線法計算，對有關資產的估計使用壽命如下：
有用壽命 | |
建築 | |
製造設備 | 3至10年 |
實驗室設備 | 3至5年 |
軟件、電子和辦公設備 | 3至5年 |
租賃改良 | 較短的使用壽命或租賃期限 |
租賃
自2019年1月1日起，公司採用會計準則編纂，主題842，租約(ASC 842)採用生效日期法。公司決定一項安排在開始時是否為租賃。本公司有租賃部分和非租賃部分的租賃協議，根據公司的政策選擇，將租賃和非租賃部分合併為單一租賃部分。根據ASC 842-20-25的承認標準，租賃分為經營租賃或融資租賃。該公司的租賃組合完全包括經營租賃2019年12月31日。本公司的租約不包含任何重要的剩餘價值擔保或重大限制性契約。
在租賃開始之日，公司根據現有的相關因素確定租賃的分類，並記錄使用權(ROU)資產和租賃負債。ROU資產代表在租賃期間使用基礎資產的權利，而租賃負債則代表從租賃中產生的租賃付款的義務。ROU資產和租賃負債按尚未支付的租賃付款現值計算。不取決於指數或費率的可變租賃付款被排除在ROU資產和租賃負債計算之外，並在發生這些付款的期間的費用中予以確認。由於公司租約中隱含的利率通常無法隨時獲得，因此，公司在確定租賃付款的現值時，根據租賃開始日期的現有信息，採用增量借款率。這一遞增借款利率反映了公司可以在類似的經濟環境下以同一種貨幣以相同貨幣借款的固定利率。ROU資產包括任何租賃前付款，並通過租賃獎勵措施予以削減。租賃付款的經營租賃費用在租賃期限內按直線確認.租賃條款是以不可取消的租賃期限為基礎的，當公司合理地確定公司將行使該選擇權時，可以包含延長租約的選項。
經營租賃包括在綜合資產負債表上的經營租賃、使用權、資產和租賃負債.在資產負債表日起一年內到期的租賃負債被歸類為流動負債。
初始租賃期限為12個月或更短的租約不記錄在綜合資產負債表上。這些租約的租賃費用在租賃期限內按直線確認.
F-13
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
土地使用權，淨額
中華人民共和國的所有土地歸中華人民共和國政府所有。中華人民共和國政府可以在規定期限內出售土地使用權。土地使用權是根據ASC 842規定的經營租賃。土地使用權的購買價格是向中華人民共和國政府預付的租約，並作為經營租賃ROU資產記錄在資產負債表上。ROU資產按剩餘租賃期攤銷。
2017年，公司從廣州市地方國土資源局獲得土地使用權，以建設和運營廣州生物製品生產基地。2019年，公司從廣州市地方國土資源局獲得第二項廣州土地使用權。廣州土地使用權均按各自土地使用權的條款攤銷。50 年數.
2018年，該公司與Innerway資產收購一起獲得了一項土地使用權(見注4)。土地使用權是在土地使用權的期限內攤銷的。36 年數.
業務合併
本公司根據ASC的會計科目805(“ASC 805”)：業務合併，採用會計獲取方法對其業務組合進行會計核算。會計的購置方法要求採取以下所有步驟：(一)識別收購人；(二)確定購置日期；(三)確認和計量所取得的可識別資產、所承擔的負債以及收購人的任何非控制權益；(四)確認和衡量善意或從低價購買中獲得的收益。在企業合併中轉移的考慮是以交換所給資產、發生的負債和發行的權益工具之日的公允價值以及購置日的或有考慮和所有合同意外開支的總和來衡量的。
直接歸因於購置的費用按所發生的方式支出。購置或假定的可識別資產、負債和或有負債按購置日的公允價值分別計量，而不論任何非控制權益的程度。超過(I)收購考慮、非控制權益的公允價值和被收購人先前持有的任何股權的公允價值超過(Ii)被收購人可識別淨資產的公允價值的，記作商譽。如果購置成本低於所購子公司淨資產的公允價值，則在合併業務報表中將差額直接確認為收益。
公司將購買的公允價值分配給根據其估計公允價值獲得的有形資產、承擔的負債和獲得的無形資產。購買價公允價值超過這些可識別資產和負債公允價值的部分記作商譽。這種估值要求管理層作出重大估計和假設，特別是在無形資產方面。對某些無形資產進行估值的重要估計數可能包括但不限於從購置資產獲得的未來預期現金流量、臨牀事件和監管批准的時機和成功可能性以及關於使用壽命和貼現率的假設。管理層對公允價值的估計所依據的假設被認為是合理的，但這些假設本身是不確定和不可預測的，因此，實際結果可能與估計不同。其他資料，例如與所得税及其他意外開支有關的資料，截至收購日期已存在，但我們不知道，在計量期間餘下的時間內，可能不會超過。一從購置日期起算的一年，這可能導致記錄的數額和撥款發生變化。
商譽和其他無形資產
商譽是指在企業合併中獲得的其他資產所產生的未來經濟利益的資產，這些資產未經單獨識別和單獨確認。公司將被收購實體的成本分配給根據其在收購之日的估計公允價值而承擔的資產和負債。收購價款超過所購淨資產(包括其他無形資產)公允價值的部分記作商譽。商譽不攤銷，但至少每年或更頻繁地對其進行減值測試，如果事件或情況的變化表明存在潛在的損害。
F-14
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
公司選擇首先評估質量因素，以確定公司報告單位的公允價值是否低於其賬面價值，包括商譽。定性評估包括公司對影響公司單一報告部門的相關事件和情況的評估，包括宏觀經濟、行業和市場狀況、公司整體財務業績以及公司ADS的市場價格趨勢。如果定性因素表明公司報告單位的公允價值低於其賬面價值的可能性較大，則公司將通過比較報告單位的賬面金額(包括商譽)與公允價值進行數量減值測試。如果報告單位的賬面金額超過其公允價值，減值損失將確認為相當於該超額數額的數額。最後幾年2019年12月31日2018年和2017年，該公司確定沒有商譽受損的指標。
通過企業合併獲得的無形資產被確認為與商譽無關的資產，並在購置時按公允價值計量。在非企業合併交易中獲得的無形資產，按相對公允價值與所獲得淨資產的相對公允價值，按轉讓的總價款的分配部分入賬。獲得的可識別無形資產包括從BMS、ABRAXANE獲得許可的經批准的癌症療法的分銷權。®、Revlimid和VIDAZA，並按資產的估計使用壽命按直線攤銷，即10 年數，以及代表2018年9月21日獲得的廣州藥品分銷許可證的營業執照(見注4)。該公司將在許可證有效期的剩餘時間內攤銷交易許可證，直至2020年2月。
在發生可能表明資產的賬面金額無法收回的事件或情況時，對使用壽命有限的無形資產進行減值測試。當發生這些事件時，公司評估無形資產的可收回性，方法是將這些資產的賬面金額與預計將因資產的使用及其最終處置而產生的未來未貼現現金流量進行比較。如果預期未貼現現金流量之和小於資產的賬面金額，則公司根據資產賬面金額超過公允價值確認減值損失。公允價值一般是通過貼現預計由資產產生的現金流量來確定的，而此時市場價格並不是現成的。最後幾年2019年12月31日2018年和2017年，該公司確定不 其他無形資產減值指標。
長期資產減值
公允價值計量
金融工具的公允價值
公司的金融工具主要包括現金和現金等價物、限制現金、短期投資、應收賬款、長期銀行貸款、股東貸款(如注15所定義)和應付帳款。截至2019年12月31日和2018，現金和現金等價物、限制性現金、應收賬款和應付賬款的賬面價值由於這些票據的短期到期而近似於其公允價值。短期投資代表了可供出售的債務證券.可供出售的債務證券按公允價值入賬，以活躍市場的報價為基礎，其他綜合損失中記錄未實現的損益。長期銀行貸款和股東貸款之所以接近公允價值，是因為相關利率接近於金融機構目前為類似期限的債務工具提供的利率。
本公司適用ASC主題820(“ASC 820”)，公允價值計量和披露，在衡量公允價值時。ASC 820定義了公允價值，建立了衡量公允價值的框架，並要求在公允價值計量方面提供披露。ASC 820建立了三層公允價值層次結構，將用於計量公允價值的投入按以下順序排列：
一級-反映活躍市場相同資產或負債的報價(未經調整)的可觀測投入。
二級-包括在市場上可直接或間接觀察到的其他投入。
F-15
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
第三級-不可觀測的投入，得到很少或根本沒有市場活動的支持。
ASC 820描述了衡量資產和負債公允價值的三種主要方法：(1)市場法；(2)收益法和(3)成本法。市場方法使用涉及相同或可比資產或負債的市場交易產生的價格和其他相關信息。收入法使用估值技術將未來數額換算為單一現值數額。計量的依據是當前市場對這些未來數額的預期所表示的價值。費用方法是根據目前更換資產所需的數額計算的。
按公允價值定期計量的金融工具
下表列出按公允價值定期計量的資產和負債。2019年12月31日和2018:
截至2019年12月31日 | 報價 在活動中 市場 完全相同 資產 (一級) | 顯着 其他 可觀察 投入 (二級) | 顯着 看不見 投入 (三級) | ||||||
$ | $ | $ | |||||||
短期投資(注6)： | |||||||||
美國國債 | |||||||||
現金等價物 | |||||||||
美國國債 | |||||||||
貨幣市場基金 | |||||||||
共計 | |||||||||
截至2018年12月31日 | 報價 在活動中 市場 完全相同 資產 (一級) | 顯着 其他 可觀察 投入 (二級) | 顯着 看不見 投入 (三級) | ||||||
$ | $ | $ | |||||||
短期投資(注6)： | |||||||||
美國國債 | |||||||||
現金等價物 | |||||||||
貨幣市場基金 | |||||||||
共計 | |||||||||
收入確認
2018年1月1日起，公司採用會計準則編纂，主題606，與客户簽訂的合同收入(ASC 606)，採用修改後的回溯法。
根據ASC 606，一個實體在其客户獲得承諾的貨物或服務的控制權時確認收入，其數額反映了該實體期望以這些貨物或服務為交換條件而得到的考慮。為確定實體確定的安排屬於ASC 606範圍內的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(1)與客户確定合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格，包括任何可變的考慮；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；(5)在實體履行履約義務時確認收入。該公司只對合同適用五步模式，而該實體很可能會收取它有權獲得的報酬，以換取它向客户轉讓的貨物或服務。
F-16
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
一旦合同在合同開始時被確定在ASC 606的範圍內，公司就會審查合同，以確定它必須履行哪些履約義務，以及這些履約義務中的哪些是不同的。公司在履行或履行每項履約義務時，將分配給每項履約義務的交易價格數額確認為收入。
產品收入
該公司的產品收入來自於將ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA出售給其在中國的產品經銷商(該公司在中國的唯一客户)。第一級分銷商隨後將產品轉售給第二層分銷商，後者最終將產品出售給保健提供者和病人。繼FDA於2019年11月14日批准後，該公司開始在美國銷售其第一種國內開發的藥物BRUKINSA給該公司的美國客户專業藥房和專業分銷商。專業藥房和專業分銷商隨後將該產品轉售給保健提供者和病人。本公司是產品銷售的主體，因為公司控制產品的使用，並在產品出售給客户之前從產品中獲得大部分剩餘的利益。對於產品銷售交易，本公司有一項單一的業績義務，即將產品出售給其客户。該公司在交易價格中包括可變的考慮因素，但可能不會發生重大逆轉，並使用期望值法估計了來自回扣、回扣、貿易折扣和津貼、銷售退貨補貼和其他激勵措施的可變考慮。產品銷售的收入在向客户交付時滿足單一性能義務的時間點確認。公司的付款期限約為60-90天.最終收到的實際考慮金額可能與公司的估計不同。公司將定期對評估進行重新評估，以進行可變的考慮。如果將來的實際結果與公司的估計不同，公司將調整這些估計, 這將影響這一時期的淨產品收入和收益。
在中國，折扣，包括價格補償信貸，提供給經銷商，符合醫藥行業的做法。公司根據合同費率和歷史贖回率記錄銷售時的回扣準備金。用於確定這一規定的假設包括分銷商庫存水平、銷售數量和合同定價，以及政府定價或償還金額的估計接受程度(例如省接受“中華人民共和國國家報銷藥品清單”的價格)。公司定期審查與這些估計有關的信息，並相應地調整備抵。
在美國，在出售時設立準備金的可變考慮的估計數包括政府回扣、回扣、貿易折扣和津貼、銷售退貨津貼和在該公司與其美國客户、保健提供者和其他間接客户之間的合同中提供的其他獎勵。在適當的情況下，這些估計考慮到一系列可能的結果，這些結果是對相關因素進行概率加權的，例如我們的歷史經驗、當前的合同和法定要求、具體已知的市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。在截至2019年12月31日的一年中，美國產品收入和相關的可變考慮準備金並不顯著，因為該公司直到2019年11月14日BRUKINSA獲得FDA批准後才開始在美國創造產品收入。
本公司的銷售退貨備抵依據的是估計的經銷商庫存、第三方來源報告的客户需求、實際退貨歷史以及其他適當的因素。對於尚未獲得實際退貨歷史記錄的新推出產品，銷售退貨津貼最初是根據類似產品和行業經驗的基準數據計算的。如果公司用來計算這些估計數的歷史數據或基準數據不能恰當地反映未來的回報，則在作出這一決定的時期內，津貼額將發生變化，並可能對該期間的收入產生重大影響。在確定目前的銷售退貨津貼時，將考慮到歷史趨勢費率的任何變化。到目前為止，銷售回報並不顯著。
合作收益
在合同開始時，公司分析其合作安排，以評估它們是否屬於ASC 808、協作安排(“ASC 808”)的範圍，以確定此類安排是否涉及既積極參與活動又面臨重大風險和回報的各方開展的聯合經營活動，這些活動取決於這些活動的商業成功。對於包含多個要素的ASC 808範圍內的協作安排，公司首先確定哪些協作要素被認為屬於ASC 808的範圍，以及那些更能反映供應商與客户關係的內容，因此屬於ASC 606的範圍。的元素
F-17
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
根據ASC 808對協作安排進行核算，確定並始終如一地應用適當的識別方法。
在確定在履行每項協議下的義務時應確認的適當收入數額時，本公司按照上述ASC 606的五步模式行事。
公司的合作安排可能包含一個以上的記賬單位或業績義務，包括授予知識產權許可證、提供研究和開發服務的協議以及其他交付品。合作安排不包括任何交付品的返回權。作為這些安排會計核算的一部分，公司必須制定需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。在為一項履約義務制定非重疊銷售價格時，公司考慮競爭對手對類似或相同產品的定價、市場對該產品的認識和看法、預期產品壽命和當前市場趨勢。一般而言，分配給每項履約義務的代價是在通過交付貨物或提供服務來履行各自的義務時確認的，僅限於不受限制的考慮。在收入確認的所有相關標準得到滿足之前收到的不可退還的付款被記錄為來自客户的預付款。
知識產權許可證：預先評估公司知識產權許可的不可退還性付款，以確定許可是否與協議中確定的其他履約義務不同。對於被確定為不同的許可證，當許可證轉讓給被許可人並且被許可人能夠使用和受益時，公司確認來自不可退還的預先費用分配給許可證的收入。
研究和發展服務：分配給研究和開發服務績效義務的交易價格部分被推遲，並隨着時間的推移確認為協作收入，因為這類服務的交付或績效發生。可歸因於BMS選擇的臨牀試驗的收入的R&D償還收入被確認為交付或執行這類服務。
里程碑付款：在每一項包括開發里程碑付款的安排開始時，公司評估是否認為這些里程碑有可能達到，並使用最可能的金額法估算交易價格中將包括的金額。如果可能不會發生重大收入逆轉，則相關里程碑價值將包括在交易價格中。與公司開發活動相關的里程碑可能包括啟動臨牀試驗的各個階段。由於在實現這些基於開發的目標時所涉及的不確定性，在合同開始時，這些目標通常是完全受限的。該公司將根據有關臨牀試驗的事實和情況，評估每個報告所述期間的可變因素是否受到充分限制。當與發展里程碑相關的約束髮生變化時，當確認的收入預計不會發生重大逆轉並分配給單獨的履約義務時，可變的考慮因素將包括在交易價格中。由於審批過程固有的不確定性，監管里程碑完全受到限制，直到達到這些監管批准的期限。監管里程碑包括在交易價格中，在獲得監管批准的期間內。
特許權使用費：對於包括以銷售為基礎的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可證被視為與特許權使用費相關的主要項目，公司在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費被分配給的履約義務得到履行(或部分履行)時確認收入。
研發費用
研究和開發費用是與協作安排有關的費用，主要包括：(一)與研發人員有關的工資和相關費用(包括基於份額的補償)；(二)與公司正在開發的技術進行臨牀試驗和臨牀前測試有關的費用；(三)開發產品候選產品的費用，包括原材料和用品、產品測試、折舊和設施相關費用；(四)大學和合同實驗室提供的研究服務費用，包括贊助的研究資金；以及(五)其他研究和開發費用。當這些開支與公司的研究和開發服務有關，並且沒有其他的未來用途時，研究和開發費用就記在支出項下。
臨牀試驗費用是公司研發費用的重要組成部分。本公司有與第三方簽訂合同的歷史，這些第三方代表公司在進行中的各種臨牀試驗活動中進行了各種臨牀試驗活動。
F-18
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
開發本公司的產品候選產品。與臨牀試驗有關的費用是根據公司對第三方在各自期間實際提供的服務的估計而計算的。如果合同金額被修改(例如，由於臨牀試驗協議的變化或將要進行的工作範圍的變化)，公司將相應地修改相關的應計項目。合同範圍的修改在導致修訂的事實變得合理確定的時期內記作費用。未對所附年度合併財務報表中研究和開發費用估計數的變動進行重大調整2019年12月31日, 2018和2017.
過程中研發費用
該公司擁有開發和商業化產品候選人的權利。與購買新藥物化合物有關的前期付款，以及商業前里程碑付款，立即作為在過程中進行研究和開發的費用，在其發生的時期內支付，條件是新藥化合物也不包括GAAP所界定的構成“業務”的過程或活動，該藥物尚未獲得市場營銷的監管批准，而且在沒有獲得這種批准的情況下，沒有既定的未來替代用途。監管批准後支付給第三方的里程碑付款被資本化為無形資產，並在相關產品的估計剩餘使用壽命內攤銷。根據協議獲得許可的產品銷售所欠的特許權使用費在確認相關收入的期間內予以支出。
政府補助金
不涉及公司的任何條件或持續的業績義務的政府財政獎勵在收到時被確認為其他非營業收入。如果政府贈款或獎勵措施涉及持續的履約義務，公司將將付款資本化為負債，並確認業績義務在業績期間所涉及的財務報表標題相同。
綜合損失
綜合損失是指公司在一段時期內因交易及其他事件和情況而發生的權益變化，不包括所有者投資和分配給所有者的交易。除其他披露外，ASC 220(綜合收入)要求，根據現行會計準則必須確認為綜合損失組成部分的所有項目，均應在顯示與其他財務報表同樣突出的財務報表中報告。公司的綜合虧損包括淨虧損、外幣折算調整和與可供出售債務證券相關的未實現持有損益，並在綜合虧損報表中列報。
股份補償
給予僱員的獎勵
本公司適用ASC 718，薪酬-股票補償(“ASC 718”)，以其僱員股份為基礎的支付.根據ASC 718，公司決定應將一項裁決歸為負債裁決還是權益裁決。公司給予員工的所有股份獎勵都被歸類為股權獎勵，並根據其授予日期公允價值在財務報表中予以確認。具體來説，股票期權的授予日公允價值是用期權定價模型來計算的。限制性股票和限制性股票單位的公允價值是根據我們的ADS在納斯達克全球選擇市場授予之日的收盤價計算的。公司已選擇採用直線法確認補償費用，所有員工權益獎勵均根據服務條件進行分級歸屬，但在任何日期確認的補償成本數額至少等於該日授予期權的授予日期價值的部分。該公司採用加速方法授予的所有獎勵，並根據業績條件分級歸屬。如果不符合規定的歸屬條件，導致基於股份的裁決被沒收，則與這些裁決有關的先前確認的賠償費用將倒轉。ASC 718要求在發放補助金時估計沒收額，如實際沒收額與初步估計數不同，則必要時在下一期間加以修訂。
沒收率是根據對僱員更替率的歷史和未來預期估計的，並作出調整，以反映情況和事實的未來變化(如果有的話)。以股票為基礎的補償費用記錄在扣除估計的沒收後，因此，費用只記錄在那些預期將歸屬的基於股票的獎勵上。就公司而言
F-19
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
修正這些估計數以後，基於份額的支付可能會在修正期和以後的時期內受到重大影響。該公司在一家獨立的第三方估值公司的協助下，使用二項式期權定價模型確定了授予僱員的股票期權的估計公允價值。
給予非僱員的獎勵
本公司已按照ASC 718和ASC 505的規定，對非員工發行的權益工具進行入賬。所有以公平手段換取貨物或服務的交易，均根據所收到的價款的公允價值或發行的權益票據的公允價值記賬，以較可靠的可計量者為準。在沒有相關履約承諾的情況下，已發行的股權工具的公允價值的計量日期是完成交易對手履約的日期。該費用的確認方式與公司按照ASC 505-50為非僱員提供的服務支付現金的方式相同，即向非僱員支付基於股權的付款。該公司使用與員工相同的方法估算授予非僱員的股票期權的公允價值。
修改裁決
對裁決的任何條款或條件的更改均作為對裁決的修改加以説明。增量賠償成本是指在緊接修改條款之前，修改後的裁決的公允價值超過原裁決的公允價值的任何部分(如果有的話)，根據裁決的公允價值和修改日的其他相關因素來衡量。對於既得賠款，公司確認變更發生期間的增量補償成本。對於未獲得的賠償金，公司在剩餘的必要服務期、增量補償成本和未確認的剩餘補償成本的總和中確認修改日期的原始裁決。如果修改後的裁決的公允價值低於修改前原判的公允價值，公司確認的最低賠償成本是原始裁決的成本。
所得税
公司採用所得税會計責任法。根據這一方法，遞延税資產和負債是根據財務報告與資產和負債的税基之間的差異確定的，並使用預期差額將逆轉時生效的已頒佈税率來衡量。如果一項遞延税收資產的某些部分或全部無法實現，則提供估值備抵。
該公司根據ASC 740的規定評估其不確定的税收狀況，所得税，其中規定了一個確認門檻，即在財務報表中確認某一税種之前，必須達到該税額。公司在財務報表中確認税務狀況的好處，這種狀況“更有可能發生”，僅根據該職位的技術優點進行審查，假定税務當局對所有相關信息進行審查。符合確認門檻的税種是使用累積概率法來衡量的，在最大的税收優惠額上，在結算時實現的可能性大於50%。公司的政策是將與未確認的税收利益(如果有的話)有關的利息和罰款確認為所得税支出的一部分。
每股虧損
每股虧損按ASC 260計算，每股收益。普通股基本虧損的計算方法是將普通股的淨虧損除以當期普通股的加權平均流通股數，再用兩類方法計算。根據兩類方法，淨收益在普通股和參股證券之間分配，其依據是宣佈(或累積)股息和未分配收益中的參與權，就好像報告所述期間的所有收益都已分配一樣。公司的受限制股份是參與證券，因為它們擁有分享公司利潤的合同權利。
但是，受限制的股份沒有合同權利和義務分擔公司的損失。在本報告所述期間，使用兩類方法計算每股基本虧損是不適用的，因為公司處於淨虧損狀態。
每股稀釋虧損的計算方法是，將可歸因於普通股東的淨虧損除以按稀釋普通股(如果有的話)的效果調整後的淨虧損，乘以普通股和稀釋普通股的加權平均數。
F-20
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
本期間未付。普通股包括在轉換公司可轉換優先股時發行的普通股，以及在轉換股票期權時發行的普通股和使用國庫股法發行的未歸屬限制股份。
普通股等價物被排除在每股稀釋損失的計算之外，如果它們的效果是反稀釋的。普通股的基本虧損和稀釋虧損在公司的合併經營報表中列出。
段信息
根據ASC 280，分部報告，公司的首席運營決策者，首席執行官，在作出關於分配資源和評估整個公司業績的決策時，審查合併的結果，因此，公司只有一 可報告的部分：藥品。
風險集中
信貸風險集中
可能受信用風險影響的金融工具包括現金、現金等價物和短期投資。現金、現金等價物和短期投資的賬面金額是信貸風險造成的最大損失額。截至2019年12月31日和2018, $618,011 和$712,937 存放於中國境內各大知名金融機構及境外國際金融機構。存放在金融機構的存款不受法定或商業保險的保護。如果其中一家金融機構破產，該公司可能不太可能全額收回其存款。管理層認為，這些金融機構具有較高的信用質量，並不斷監測這些金融機構的信用狀況。截至2019年12月31日和2018，該公司的短期投資總額為$364,728 和$1,068,509 分別。
在…2019年12月31日公司的短期投資是由美國國債組成的.該公司認為，美國國債具有很高的信用質量，並不斷監測這些機構的信用狀況。
客户集中風險
最後幾年2019年12月31日2018年和2017年，該公司的大部分收入都來自BMS和我們在中國的產品分銷商華潤(ChinaResources)。
商業、客户、政治、社會和經濟風險
該公司參與了一個充滿活力的生物製藥業，並認為以下任何一個領域的變化都可能對公司未來的財務狀況、經營結果或現金流產生重大不利影響：對服務和產品的總體需求的變化；新進入者帶來的競爭壓力；新藥和行業標準的進步和新趨勢；臨牀研究機構、合同製造商和其他主要供應商的變化；某些戰略關係或客户關係的變化；監管方面的考慮；知識產權方面的考慮；以及與公司吸引和留住支持其增長所需僱員的能力有關的風險。該公司的業務也可能受到中華人民共和國重大政治、經濟和社會不確定因素的不利影響。
貨幣兑換風險
公司的大部分開支、資產和負債以人民幣計價。1994年1月1日，中華人民共和國政府廢除了雙重匯率制度，實行了中國人民銀行每日引用的單一匯率制度(“中國人民銀行”)。但是，統一匯率並不意味着人民幣可以輕易兑換成美元或其他外幣。所有外匯交易繼續通過中國人民銀行或其他獲準以中國人民銀行報價的匯率買賣外幣的銀行進行。中國人民銀行或者其他機構批准的外幣支付，需要提交一份付款申請表，連同供應商的發票、運輸文件和簽訂的合同。
此外，人民幣的價值還會受到中央政府政策的變化和影響中國外匯交易系統市場供求的國際經濟和政治發展的影響。
F-21
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
外幣匯率風險
從2005年7月21日起，人民幣兑某一籃子外幣允許在一個狹窄的管理區間內波動。人民幣兑美元的貶值幅度約為1.3 %，折舊費5.7 %以及對大約6.5 %，在過去的幾年裏2019年12月31日, 2018和2017。很難預測市場力量或中華人民共和國或美國政府的政策將如何影響未來人民幣對美元的匯率。
如果公司需要將美元兑換成人民幣，用於資本支出和營運資本及其他業務目的，人民幣兑美元的升值將對公司從人民幣兑換中獲得的人民幣金額產生不利影響。相反，如果公司決定將人民幣兑換成美元，以支付普通股、戰略性收購或投資或其他業務用途的股息，美元兑人民幣升值將對公司可動用的美元數額產生負面影響。此外，人民幣對美元的大幅貶值可能會顯著降低公司收益或虧損的美元等值。
最近的會計公告
已採用的新會計準則
2016年2月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了ASU第2016-2號。租賃。隨後，FASB發佈了ASU 2018-1，地役權實用權宜之計，為土地地役權提供了可選的過渡實用權宜之計，ASU 2018-10對專題842，租約的編纂改進，其中澄清了ASU 2016-2；ASU 2018-11中發佈的指導意見的某些方面，租賃(主題842)：有針對性的改進，這為出租人分離合同的組成部分提供了一種額外的過渡方法和實用的權宜之計，ASU 2018-20，租賃(主題842)-出租人範圍狹窄的改進，允許對出租人進行某些會計政策選舉；以及ASU 2019-1，租約(專題842)：編纂改進，它澄清了指南的某些方面(統稱為“Leasasus”)。租約要求承租人在資產負債表上確認與超過12個月的租賃安排有關的資產和負債。這一標準還要求承租人作出額外的披露，幷包含出租人對會計的有針對性的更改。更新後的指南在2018年12月15日以後的中期和年度期間生效，並允許早日通過。租賃將被歸類為融資或經營，分類影響到費用確認的模式和分類。承租人因租賃而產生的費用和現金流量的確認、計量和列報與以往的公認會計原則沒有顯著變化。需要修改追溯過渡辦法，將新標準適用於最初通過之日存在的所有租約。該指南允許各實體選擇將其生效日期或財務報表中最早時期的開始作為最初適用日期。
該公司採用了新的標準，自2019年1月1日起，使用生效日期法，沒有重述比較期。該公司選擇了在新標準的過渡指導下允許的一攬子實際權宜之計，這使公司不根據新標準重新評估其先前關於租約識別、租賃分類和初始直接費用的結論。在收養後，公司確認租賃責任$27,446 ，具有相應的ROU資產$25,978 根據現有經營租賃下剩餘最低租金的現值計算。租賃負債與使用權資產之間的差異與現有遞延租金和預付租金餘額的逆轉有關。$1,739 和$271 分別。此外，該公司重新劃分了其土地使用權$45,058 在被收養的情況下獲得ROU資產。該標準的採用不影響公司的綜合業務報表或現金流量表。
2018年2月，FASB發佈ASU 2018-02，損益表-報告綜合收入(主題220)：從累積的其他綜合收入中重新分類某些税收影響。這一更新為公司提供了一種選擇，即根據2017年12月22日頒佈的“美國減税和就業法”(“TCJA”)，將與累積其他綜合收入(“AOCI”)相關的項目的所得税會計效果重新歸類為留存收益。這一更新在財政年度生效，包括2018年12月15日以後開始的過渡時期，允許儘早採用。TCJA的所得税會計效果與源自AOCI的項目有關，因此採用本準則，對公司的合併財務報表沒有任何影響。源自AOCI的項目的其他税收影響將在產生税收影響的潛在環境不復存在時，根據集合投資組合方法消除。
F-22
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
採用會計準則的影響
公司為採用租賃服務而對2019年1月1日綜合資產負債表所作變動的累積影響如下：
餘額 | 調整 | 餘額 | |||||||
十二月三十一日 | 應付款項 | 1月1日 | |||||||
2018 | 租賃Asus | 2019 | |||||||
$ | $ | $ | |||||||
資產： | |||||||||
預付費用和其他流動資產 | ( | ) | |||||||
土地使用權，淨額 | ( | ) | — | ||||||
經營租賃使用權資產 | — | ||||||||
負債： | |||||||||
應計費用和其他應付款 | ( | ) | |||||||
經營租賃負債的當期部分 | — | ||||||||
經營租賃負債 | — | ||||||||
其他長期負債 | ( | ) | |||||||
尚未採用的新會計準則
2016年6月，FASB發佈ASU 2016-13金融工具-信貸損失(“ASU 2016-13”)。隨後，FASB發佈了ASU 2019-05，金融工具-信貸損失(主題326)：有針對性的過渡救濟和ASU 2019-11專題326“金融工具-信貸損失”的編纂改進。ASU 2016-13修正案更新了關於報告金融資產信貸損失的指導意見。這些修正涉及貸款、債務證券、貿易應收賬款、租賃淨投資、表外信貸敞口、再保險應收款和任何其他未被排除在合同規定範圍內的接受現金的金融資產。對於美國證交會提交人的公共商業實體，ASU 2016-13適用於2019年12月15日以後的財政年度，以及那些財政年度內的過渡時期。公司目前預計採用這一ASU不會對其財務報表產生重大影響。
2018年8月，FASB發佈ASU 2018-13，公允價值計量(主題820)：披露框架-公允價值計量披露要求的變化。更新消除、修改和添加了公允價值度量的某些披露要求。此更新在財政年度(包括2019年12月15日以後開始的過渡期間)生效，允許儘早採用。增加的披露要求和關於計量不確定度敍述説明的經修改的披露應前瞻性地只適用於所提出的最近的中期或年度期間。本更新中對披露要求的所有其他修改應追溯適用於自其生效之日起提出的所有期間。公司預計本指南的影響不會對公司的合併財務報表產生重大影響。
2018年8月，FASB發佈ASU 2018-15，無形資產-親善和其他內部使用軟件(分主題350-40)：作為服務合同的雲計算安排所產生的實現成本的客户會計。此更新要求雲計算安排中的客户遵循ASC 350-40中的內部使用軟件指南，即服務合同，以確定哪些實現成本需要推遲並確認為資產。此更新在財政年度(包括2019年12月15日以後開始的過渡期間)生效，允許儘早採用。本指南應追溯或前瞻性地適用於通過之日後發生的所有執行費用。公司預計本指南的影響不會對公司的合併財務報表產生重大影響。
2018年11月，FASB發佈ASU 2018-18，協作安排(主題808)：澄清主題808與主題606之間的相互作用。這一最新情況説明，當交易對手方是客户時，協作安排參與者之間的某些交易應在ASC 606項下核算，如果交易對手方不是該交易的客户，則不得將該實體在合作安排中的交易考慮作為與客户的合同收入。更新在2019年12月15日以後的財政年度及中期生效，並允許採用ASC 606的實體儘早採用。這個指南應該是
F-23
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
追溯適用於主題606的初始應用日期。公司預計本指南的影響不會對公司的合併財務報表產生重大影響。
2019年12月，FASB發佈ASU 2019-12，所得税(主題740)：簡化所得税會計。這一更新簡化了所得税的會計核算，作為FASB降低會計準則複雜性的總體舉措的一部分。修正案包括取消對ASC 740一般原則的某些例外，所得税，並在其他幾個領域進行簡化，例如部分基於收入的特許税(或類似税)的核算。更新在2020年12月15日以後的財政年度及中期生效，允許儘早採用。本更新中的某些修正應追溯適用或追溯修改，所有其他修正應前瞻性地適用。該公司目前正在評估採用本指南對其財務報表的影響。
3. 合作和許可安排
該公司為藥物產品和候選藥物的研究、開發、製造和/或商業化作出合作安排。到目前為止，這些合作安排包括向其他各方提供內部開發的藥品候選人的許可證、其他各方藥品和藥品候選人的許可證，以及費用分攤安排。這些安排可包括不退款、預付付款、潛在開發的或有義務、監管和商業業績里程碑付款、費用分攤和償還安排、特許權使用費支付和利潤分享。
出牌安排
迄今為止，該公司與其許可外合作協議有關的合作收入包括：(1)預付許可費、研發補償收入以及研發服務收入，這些收入來自於與BMS的合作協議，用於實現其對tislelizumab的合作；(2)根據其與Merck KGaA、Darmstadt德國公司為Pamiparib和lifirafenib簽訂的合作協議支付的前期許可費和里程碑付款。
下表彙總了已確認的年度協作收入總額。2019年12月31日, 2018和2017:
12月31日 | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
合作伙伴的收入 | $ | $ | $ | |||||
許可證收入 | ||||||||
償還研究和開發費用 | ||||||||
研發服務收入 | ||||||||
其他 | ||||||||
共計 | ||||||||
Celgene公司，Bristol-Myers Squibb公司(“BMS”)
2017年7月5日，該公司與Celgene公司(現稱BMS)簽訂了一項許可證協議，根據該協議，該公司授予BMS各方獨家權利，在美國、歐洲、日本和除亞洲以外的世界其他地區(“PD-1許可證協議”)開發和商業化該公司調查的PD-1抑制劑tislelizumab，治療的所有領域都不包括血液學。與2017年8月31日結束交易有關的是，該公司和BMS修訂並重申了“PD-1許可證協議”(“A&R PD-1許可證協議”)，除其他外，澄清了各方在進行某些全球註冊臨牀試驗和為其提供資金方面的責任，並澄清了北基因向BMS轉讓的監管材料的範圍。該公司與BMS簽訂了一項共同協議，在BMS收購Celgene之前，自2019年6月14日起終止A&R PD-1許可證協議。
根據A&R PD-1許可證協議的條款，BMS支付給了該公司$263,000 預付費用，其中$92,050 已於2017年第三季度支付，其餘$170,950 於2017年12月支付。$13,000 該公司收購Celgene Shanghai的相關資產公允價值的預付費用
F-24
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
根據中國法律成立的東方凱爾金控股有限公司(Celgene Holdings East Corporation)旗下子公司，與A&R PD-1許可證協議同時完成。該公司還可根據成功實現開發、監管和商業化目標以及潛在的特許權使用費，分別獲得產品開發和商業里程碑付款。
除了開發和商業化tislelizumab的專有權利外，A&R PD-1許可證協議的條款規定，BMS有權與該公司合作開發tislelizumab，其中包括在實現商業化後必須參加一個聯合開發委員會和一個聯合指導委員會以及一個聯合商業化委員會。BMS償還了公司的某些研究和開發費用，並按照發展計劃的規定，為開發與BMS選擇的臨牀試驗有關的tislelizumab而商定了標記。
根據ASC 606，該公司確定合作協議的下列交付品為不同的性能義務：(A)向BMS提供許可證，使其在美國、歐洲、日本和除亞洲以外的世界其他地區(“許可證”)的所有治療領域(血液學除外)擁有開發和商業化tislelizumab的專有權(“許可證”)；(B)向BMS提供研究和開發服務，以便在規定的指標(“研發服務”)內開發tislelizumab。對於每一個可交付的產品，本公司決定了獨立銷售價格，並分配了以下不受限制的考慮因素：$250,000 對單位的會計採用相對銷售價格法。分配給許可證的考慮在合同開始時轉讓給BMS時得到承認，分配給研發服務的考慮被推遲，並在相應的臨牀研究期間對特定的適應症予以承認。與確定的發展、監管和商業化目標有關的付款被視為可變的考慮因素，在合同開始之日至終止之日完全受到限制。
與2019年6月的終止有關，該公司重新獲得了全球對tislelizumab的全部權利，並收到了一份$150,000 從房舍管理處付款。付款在終止時被確認為其他合作收入，因為公司在該合作下沒有進一步的履約義務。在終止時，公司還確認了與最初合作時分配給研發服務的前期考慮有關的遞延收入餘額的剩餘部分。該公司從BMS獲得許可證，以分發批准的癌症療法ABRAXANE，Revlimid，以及VIDAZA在中國，tilelizumab的合作沒有受到影響。
截止年度2019年12月31日，公司確認合作收入$205,616 與房舍管理處的合作有關，其中包括$27,634 房舍管理處通過終止合作協議選擇參加的試驗的研究和發展償還收入；$27,982 (A)研發服務收入，這反映了對在合作時分配給研究和開發服務的剩餘前期考慮的承認，並在有關臨牀研究的期限內確認了具體的適應症；以及$150,000 與從房舍管理處收到的與終止合作協議有關的付款有關的其他合作收入。
截止年度2018年12月31日，公司確認合作收入$65,835 與房舍管理處的合作有關，其中包括$56,776 BMS選擇參加的試驗的研究和發展償還收入以及研究和發展服務收入$9,059 從遞延收入。
在2017年12月31日終了的一年中，該公司承認$211,391 公司合併經營報表中的合作收益，以及研究和開發收入$1,568 從與房舍管理處合作有關的遞延收入中劃撥。
德國達姆施塔特默克·KGaA
2013年，該公司與德國達姆施塔特的默克·KGaA簽訂了Lifirafenib許可證協議，並於2013年和2015年修訂和重申，該協議授予德國Darmstadt德國達姆施塔特默克公司開發、製造和在某些情況下將Lifirafenib商業化的獨家許可證，德國Merck KGaA Darmstadt德國授予該公司在中華人民共和國(“中華人民共和國領土”)開發、製造和商業化Lifirafenib的獨家許可證。2017年3月，在德國達姆施塔特的默克公司(Merck KGaA)通知該公司，該公司將不再行使延續選擇權後，該公司重新獲得了世界範圍內的Lifirafenib權利，因此，協議中的前中華人民共和國部分已全部終止，但在終止後的某些條款除外。2018年12月，該公司從德國達姆施塔特收到默克KGaA公司的通知，默克KGaA，Darmstadt德國正在終止協議的中華人民共和國部分。由於終止，默克KGaA、Darmstadt德國第一次談判獲得在中國的lifirafenib RAF二聚體計劃下的獨家商品化權被終止，該公司不再被要求支付Merck KGaA、Darmstadt德國在中華人民共和國銷售Lifirafenib的版税，或有權從Merck KGaA、Darmstadt德國獲得Lifirafenib的未來里程碑付款。
F-25
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
2013年，該公司還與默克公司、德國達姆施塔特公司簽訂了帕米帕里布許可證協議，授予默克公司KGaA、Darmstadt德國公司開發、製造和在某些情況下在中華人民共和國境外將帕米帕里布商業化的獨家許可證，德國達姆施塔特公司授予該公司在中華人民共和國領土上開發、生產和商業化帕米帕里布的獨家許可證。2015年10月1日，該公司與德國達姆施塔特的默克公司簽訂了購買權利協議，根據該協議，該公司向德國達姆施塔特的默克公司購買了其在前中華人民共和國領土上對帕米帕里布的全部專屬權，供其審議。$10,000 ，並降低了公司根據中華人民共和國許可證協議有資格獲得的未來里程碑付款。
2017年12月，該公司實現了在中華人民共和國領土內進行帕米帕林第一階段臨牀試驗第二階段給病人配藥的里程碑，以及相關的項目。$1,000 2018年1月收到的里程碑付款被確認為2017年12月31日終了年度的研發服務收入。
2018年5月，該公司在中華人民共和國領土上完成了帕米帕林第一階段第三階段臨牀試驗及相關的給藥工作的里程碑。$1,500 里程碑付款被確認為2018年12月31日終了年度的研發服務收入。在協議終止之前，沒有實現任何其他里程碑。
2018年12月17日，該公司簽署了一項書面協議，要求該公司回購根據許可證協議授予德國達姆施塔特默克·KGaA公司的Pamiparib的中華人民共和國商業化選擇權，以供初步考慮$19,000 ，於2019年1月支付。這筆款項由2018年12月31日終了年度的研發費用支付，因為中華人民共和國的商業化選擇在未來沒有替代用途。德國達姆施塔特的默克KGaA公司因終止合同而免除了今後的任何里程碑義務。
由於上述終止協議和通知，截至2018年12月31日，該公司與默克KGaA、Darmstadt德國Lifirafenib和Pamiparib的許可證協議全部終止。
發牌安排-商業
Bristol-Myers Squibb公司(“BMS”)
2017年7月5日，北基因和賽爾金(現為BMS)簽訂了一項許可證和供應協議，根據該協議，北基因有權在中國獨家分銷和推廣BMS批准的癌症療法ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA，不包括香港、澳門和臺灣(“中國許可證協議”)。“中國許可證協議”於2017年8月31日生效，與收購Celgene Shanghai和A&R PD-1許可證協議(見注4)同時生效。該公司於2017年9月開始在中國銷售這些經許可的產品.該公司隨後將該協議轉讓給其全資子公司--瑞士貝吉恩公司.
內部發牌安排-發展
該公司擁有在全球或特定地區開發、製造和(如果獲得批准)使多個開發階段藥物候選產品商業化的權利。這些安排通常包括不可退款、預付付款、潛在開發的或有義務、監管和商業業績里程碑付款、費用分攤安排、特許權使用費支付和利潤分享。
下文列出了根據這些安排支付的2019、2018和2017年12月31日終了年度的前期和發展里程碑。所有前期和開發里程碑都用於研究和開發費用。到目前為止，還沒有根據這些安排支付的監管或商業里程碑。
12月31日 | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
向合作伙伴支付的研究和開發費用 | $ | $ | $ | |||||
預付款項 | ||||||||
里程碑付款 | ||||||||
共計 | ||||||||
F-26
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
我們的重要許可協議如下：
西雅圖遺傳學
公司於2019年11月5日與西雅圖基因有限公司簽署的協議。用於治療癌症的先進的臨牀前產品候選品。該代理使用了一種專有的西雅圖遺傳學技術，即基於抗體的技術。根據該協議的條款，西雅圖遺傳學公司保留了在美洲(美國、加拿大和拉丁美洲國家)、歐洲和日本等地的產品候選者的絕對權利。該公司被授予在亞洲(日本除外)和世界其他地區開發和商業化該產品候選產品的專有權。西雅圖遺傳學公司將領導全球開發，而北基因公司將資助和實施歸屬於其領土的全球臨牀試驗的部分。北基因公司還將負責所有特定於其領土的臨牀開發和規章提交工作。西雅圖遺傳學公司獲得了一筆預付款項，用於支付歸其領土的全球臨牀試驗費用。$20,000 並有資格獲得任何產品銷售的進度相關里程碑和分級版税。西雅圖遺傳學是由一名普通股東組成的關聯方，該股東在各公司各自的董事會中都有不同的代表。根據公司獲得的過程中研發費用政策，在截至2019年12月31日的年度內，預付款項已作為研發費用支出。
BioAtla公司
2019年4月9日，該公司與BioAtla有限責任公司(“BioAtla”)簽訂了一項全球合作開發和合作協議，以開發、製造和商業化BioAtla的調查CA-CTLA-4抗體(BA 3071)，根據該協議，BioAtla已同意共同開發CA-CTLA-4抗體以達到確定的早期臨牀目標，該公司已同意領導各方共同努力開發產品候選產品，並負責全球監管文件和商業化工作。根據協議的條款，該公司將持有與BioAtla共同擁有的全球開發和製造產品候選產品的獨家許可證，以及在全球範圍內將該產品候選產品商業化的獨家許可證。本公司已同意對亞洲(不包括日本)、澳大利亞和新西蘭(“公司領地”)的所有開發、製造和商業化成本負責，並同意按世界其他地區的具體條款分擔開發和製造成本以及商業損益。該公司向BioAtla支付了一筆預付款項$20,000 而且BioAtla有資格在達到確定的早期臨牀目標後獲得里程碑付款。BioAtla公司也有資格在隨後的全球開發和監管里程碑和公司領域的商業里程碑中獲得額外的付款，以及公司地區銷售的分級特許權使用費。根據公司獲得的過程中研發費用政策，在截至2019年12月31日的年度內，預付款項已作為研發費用支出。
Zymeworks公司
2018年11月26日，該公司與Zymeworks簽訂了合作和許可協議，該公司在亞洲(不包括日本)、澳大利亞和新西蘭獲得了開發和商業化Zymeworks的臨牀階段雙特異性抗體候選ZW 25及其臨牀前階段雙特異性抗體結合劑ZW 49的許可證。此外，Zymeworks還授予北基因公司Zymeworks專有的Azy測和Feect平臺許可證，以便利用這些平臺在全球範圍內開發和商業化多達三種其他雙特異性抗體。
根據合作協議，北基因將負責所有臨牀開發和監管提交的許可領土。貝吉恩公司和Zymeworks公司還同意在HER 2中進行ZW 25和ZW 49的全球開發--包括胃癌和乳腺癌在內的實體腫瘤，並在獲得許可的地區登記患者並提供臨牀試驗數據。Zymeworks保留在指定國家以外的ZW 25和ZW 49的全部權利，並將繼續領導這些藥物候選產品的全球發展。
根據ZW 49和ZW 25的許可和合作協議條款，Zymeworks收到的預付款總額為$40,000 並有資格在兩種產品的開發和商業里程碑實現後獲得額外的付款。此外，Zymeworks將有資格在未來銷售ZW 25和ZW 49時獲得分級版税。
根據研究和許可協議的條款，Zymeworks收到了以下預付款項：$20,000 並有資格獲得額外的付款，一旦達到開發和商業里程碑，多達三個雙品種的產品候選人根據協議開發。此外，Zymeworks將有資格在未來的全球銷售中獲得根據該協議開發的雙種產品的分級版税。
F-27
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
根據公司收購過程中的研發費用政策，2018年12月31日終了的年度內，預付款項用於研究和開發費用。截至2019年12月31日，未發生里程碑付款。
其他
除了上述合作外，該公司還在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度內達成了額外的合作安排。該公司可能需要支付額外的金額，在實現各種發展和商業里程碑根據這些協議。如果相關產品的候選產品提前到晚期臨牀試驗，該公司也可能承擔大量的研發成本。此外，如果與這些合作有關的任何產品被批准出售，本公司可能需要為今後的銷售支付大量的版税。然而，這些數額的支付取決於今後發生的各種事件，這些事件的發生具有高度的不確定性。
4. 企業合併與資產收購
賽爾金上海
2017年8月31日，北京基因香港有限公司收購100 %賽爾金上海股份有限公司是根據中華人民共和國法律成立的東方賽爾金控股公司的全資子公司。除其他業務外，上海賽爾金公司還提供與BMS生產的某些藥品有關的營銷和促銷服務。上海賽爾金已改名為北基因藥業(上海)。
2017年7月5日，北基因與bms的一家全資子公司簽訂了一項許可協議，根據該協議，北基因有權在中國(不包括香港、澳門和臺灣)獨家分銷和推廣bms批准的癌症療法ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA(“中國許可證協議”)。“中國許可證協議”於2017年8月31日生效，同時完成了對Celgene上海公司和A&R PD-1許可證協議的收購。該公司隨後將“中國許可證協議”轉讓給其全資子公司--瑞士貝吉恩公司.
該公司評估了對Celgene上海股份的收購以及根據ASU第2017-1號獲得的分銷權，業務組合：澄清企業的定義。由於購置的所有價值實質上都與類似的資產類別無關，而且業務既包含管理產品和直接向所有者提供經濟效益所必需的投入和流程，因此確定該收購是一種企業組合。因此，交易已採用會計的獲取方法進行核算。這一方法要求在企業合併中獲得的資產和承擔的負債在收購之日按公允價值確認。
股份認購協議
2017年8月31日，該公司發佈32,746,416 將其普通股以總收購價付給房舍管理處$150,000 ，或$4.58 每普通股，或$59.55 根據該公司和BMS之間於2017年7月5日簽訂的訂閲協議(“股份認購協議”)。有關股票認購協議的進一步討論，請參閲附註20。
購買價格的確定
上海賽爾金的購貨價格計算如下：$28,138 ，由現金支付$4,532 及非現金代價$23,606 ，與根據股份認購協議向房舍管理處發行的普通股折價有關。這一折扣是由於公司股票的公允價值在固定價格之間增加的結果。$59.55 “股票認購協議”中的每個廣告和截至2017年8月31日發行之日的每個廣告的公允價值。以下概述了企業合併中的採購價格(以千為單位)。
採購價格 | |||
以現金收購上海賽爾金 | $ | ||
股份認購協議折扣 | |||
總採購價格 | $ | ||
F-28
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
採購價格分配
下表彙總了所購資產和所承擔負債的公允價值(單位：千)：
金額 | |||
現金和現金等價物 | $ | ||
其他流動資產 | |||
財產和設備，淨額 | |||
無形資產 | |||
遞延税資產 | |||
可識別資產共計 | |||
流動負債 | ( | ) | |
假定負債總額 | ( | ) | |
善意 | |||
轉讓的公允價值總額 | $ | ||
企業合併產生的商譽主要歸因於被收購企業的集合勞動力。由於企業合併而產生的商譽不得為納税目的而扣減。
以下是現金流量表中列出的業務合併情況(千)：
投資活動 | |||
獲得的現金 | $ | ||
以現金收購上海賽爾金 | ( | ) | |
以企業合併方式獲得的現金，扣除已付現金後 | $ | ||
非現金活動 | |||
出售普通股以供合併業務時提供的折扣 | $ | ( | ) |
北基因製藥(廣州)有限公司。
2018年9月21日，北基因(廣州)有限公司。(“北京基因廣州”)100 %百吉神州(廣州)藥業股份有限公司(前身為華健製藥有限公司)的股權，該公司後來更名為北基因製藥(廣州)有限公司，是一家醫藥分銷公司，其總現金價值由百吉神州(廣州)製藥有限公司持有。$612 的交易費用$59 。收購集中於單一可識別資產，即藥品分銷許可證，因此公司得出結論認為，該交易是一項資產收購，因為它不符合企業合併的會計定義。總費用分配給藥品分銷許可證和相應的遞延税負債，從而導致$816 許可證的無形資產和延期納税責任$204 .
北京英諾威生物科技有限公司。
2018年10月4日，北京基因香港完成了對100 %北京英威生物科技有限公司的股權，該公司在中國北京昌平的研究、開發和辦公設施的所有者$38,654 。收購集中於單一可識別資產或一組資產、建築物和相關土地使用權，因此公司得出結論認為，該交易是一項資產收購，因為它不符合企業合併的會計定義。的交易總成本 $38,865 ，其中包括交易費用
F-29
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
的$211 ，根據所獲淨資產的相對公允價值分配如下：
金額 | |||
土地使用權 | $ | ||
建築 | |||
遞延税款負債 | ( | ) | |
其他 | |||
總成本 | |||
5. 限制現金
公司的限制現金餘額$2,764 截至2019年12月31日，主要由持有於指定銀行賬户的人民幣計價現金存款作為信用證抵押品。本公司根據限制條款將限制現金分為流動現金或非流動現金.
6. 短期投資
短期投資2019年12月31日由下列可供出售的債務證券組成：
攤銷 成本 | 毛額 未實現 收益 | 毛額 未實現 損失 | 公允價值 (淨攜帶) 數額) | ||||||||
$ | $ | $ | $ | ||||||||
美國國債 | |||||||||||
共計 | |||||||||||
短期投資2018年12月31日由下列可供出售的債務證券組成：
攤銷 成本 | 毛額 未實現 收益 | 毛額 未實現 損失 | 公允價值 (淨攜帶) 數額) | ||||||||
$ | $ | $ | $ | ||||||||
美國國債 | |||||||||||
共計 | |||||||||||
該公司不認為對美國國債的投資是暫時受損的。2019年12月31日.
7. 盤存
8. 中國廣州製造工廠
製造業法人實體結構
北基因上海，原為北京基因香港的全資子公司，現為北京基因生物製藥有限公司的全資子公司，為北京基因附屬公司提供臨牀開發服務，是中國臨牀試驗授權(“CTA”)持有人和營銷授權申請(MAA)持有人，在中國為tislelizumab提供臨牀開發服務。
2017年3月7日，該公司全資子公司北京基因香港有限公司和廣州GET科技發展有限公司(現為廣州高新區技術控股集團有限公司)(“獲取”)，輸入
F-30
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
關於在中國廣東省廣州建立商業規模生物製劑製造工廠的最終協議。
2017年3月7日，北京基因香港與中外合資公司簽訂了合資合同(“合資協議”)。根據合資協議的條款，北基因香港首次提供人民幣現金資本。200,000 以及隨後的貢獻一 或者更多的生物資源來換取95 %北基因生物製品股權。得到人民幣的現金資本貢獻100,000 北基因生物製品，代表5 %北基因生物製品股權。此外，2017年3月7日，北基因生物製品公司與GET簽訂了一項合同，同意提供人民幣。900,000 向北基因生物製品貸款(“股東貸款”)(見注15)。在2019年9月，北京基因生物製品有限公司通過其全資子公司，完成了廣州生物製品製造工廠的第一階段建設。(“北基因廣州工廠”)，為本公司及其子公司生產生物製品。
2017年4月11日，北基因香港、GET和北京基因生物製品公司修改了合資協議和出資協議，調整了出資時間表，調整了理事機構的初始任期和一定的管理地位。2017年4月13日及2017年5月4日，北基因香港作出人民幣現金資本供款。137,830 人民幣2,415 分別轉化為北基因生物製品。北基因香港公司向北京基因生物製品公司提供的現金資本的其餘部分已於2019年6月27日支付。2017年4月14日，獲得人民幣現金資本捐款。100,000 變成了白基因生物製品。2017年4月14日，北基因生物製品公司提取了股東人民幣貸款。900,000 從GET(如注15中進一步描述的那樣)。
2017年第四季度，北京基因香港公司與北京基因生物製品公司簽訂了股權轉讓協議。100 %根據合資協議的要求，北基因上海對北京生物製品的股權，使得CTA持有人和MAA持有人在中國的tilelizumab被北基因生物製品所控制。根據本股權轉讓協議購買的權益的轉讓考慮是100 %一家合格的中國估價公司根據中華人民共和國法律對上海貝吉恩的股權進行了評估。在北基因上海股權轉讓後，北基因香港在北京上海的股權成為95 %。截至2019年12月31日，公司和被扣押95 %和5 %北基因生物製品中的股權。
截至2019年12月31日，公司有$123,706 現金和現金等價物以及$1,995 北基因生物製品有限資金，用於建設商業規模的生物製品設施，並資助公司在中國的生物製劑候選藥物的研發。
商業分銷法律實體結構
北基因(廣州)有限公司(“BGC”)是北京基因香港公司的全資子公司，成立於2017年7月11日。2018年9月21日，bgc收購了100 %百吉神州(廣州)藥業股份有限公司(前身為華健製藥有限公司)的股權，後來更名為北基因製藥(廣州)有限公司。(“BPG”)。BPG擁有在中國銷售藥品所需的藥品分銷許可證。該公司通過收購BPG獲得了這些藥品分銷許可證，BPG被列為資產收購(見注4)，因為在中國很難獲得新頒發的國內藥品分銷許可證。
商業供應協議和設施擴展
2018年1月，該公司與Boehringer Ingelheim生物製藥(中國)有限公司簽訂了一項商業供應協議。(“Boehringer Ingelheim”)，用於tislelizumab，目前正在中國上海的Boehringer Ingelheim工廠生產，這是該公司和Boehringer Ingelheim開創的營銷授權持有人(“MAH”)試驗項目的一部分。根據商業供應協議的條款，Boehringer Ingelheim已同意根據獨家多年協議在中國生產tislelizumab，並可能延長合同期限。此外，該公司還獲得了博赫林格·英格爾海姆公司在中國未來擴容的某些優先權利。
2018年10月，該公司與Boehringer Ingelheim簽訂了一份具有約束力的意向書(“LOI”)，通過擴大Boehringer Ingelheim的設施以增加第二條生物反應器生產線，增加根據協議提供的tislelizumab的數量。根據有約束力的LOI條款，公司為設施擴建提供了初步資金，並可能為應急費用支付額外款項。這一初步供資付款和隨後的任何應急付款將貸記到今後在供應協議期限內購買tislelizumab的款項中。
F-31
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
這筆付款被記為非流動資產，因為它被認為是對未來產品成本的長期預付，將通過在供應協議有效期內從Boehringer Ingelheim購買tislelizumab的信貸為公司提供未來利益。
9. 租賃
本公司在美國、瑞士和中國擁有辦公和製造設施的經營租賃。租約的剩餘租賃期限不超過五年 ，其中一些包括延長未包括在計算公司租賃負債和ROU資產中的租約的選項。本公司擁有土地使用權，代表廣州生物製品廠取得的土地，以及公司在北京昌平的研究、開發和辦公設施所獲得的土地。第二項廣州土地使用權已於2019年5月收購，以擴大該公司的研究和開發活動。土地使用權是指預付的租約，並在剩餘的權利期限內列支，即48 年數對於最初的廣州土地使用權，50 年數第二，廣州土地使用權35 年數為昌平土地使用權。本公司對某些設備、辦公室和實驗室空間也有一定的租約，租期為12個月或更短，這些設備、辦公室和實驗室空間未記錄在資產負債表上。
租賃費用的組成部分如下：
年終 | |||
十二月三十一日， | |||
2019 | |||
$ | |||
經營租賃成本 | |||
可變租賃成本 | |||
短期租賃費用 | |||
租賃費用總額 | |||
經營租賃項下的費用總額為$8,930 和$3,810 分別為2018年12月31日和2017年12月31日。
與租賃有關的補充資產負債表信息如下：
作為.的. | |||
十二月三十一日， | |||
2019 | |||
$ | |||
經營租賃使用權資產 | |||
土地使用權，淨額 | |||
經營租賃使用權資產總額 | |||
經營租賃負債的當期部分 | |||
經營租賃負債 | |||
租賃負債總額 | |||
F-32
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
經營租賃負債的到期日如下(1)：
$ | |||
二0二零一二0年十二月三十一日 | |||
二0二一年十二月三十一日 | |||
二0二二年十二月三十一日 | |||
二0二三年十二月三十一日 | |||
截至2024年12月31日止的年度 | |||
此後 | |||
租賃付款總額 | |||
較少估算的利息 | ( | ) | |
租賃負債現值 | |||
(1)截至2019年12月31日，公司已就尚未展開的辦公設施批出額外的營運租契。$13,218 。這些經營租賃將於2020年財政年度開始，租賃期限最多可達五年 .
與租賃有關的其他補充信息概述如下：
年終 | |||
十二月三十一日， | |||
2019 | |||
$ | |||
經營租賃中使用的經營現金流 | |||
為換取新的經營租賃負債而獲得的資產 | |||
作為.的. | |||
十二月三十一日， | |||
2019 | |||
$ | |||
加權平均剩餘租約期限(年數) | |||
加權平均貼現率 | % | ||
截至2018年12月31日，在“租賃華碩”通過之前，不可取消經營租賃的未來最低限額未貼現付款如下：
$ | |||
截至十二月三十一日止年度 | |||
2019 | |||
2020 | |||
2021 | |||
2022 | |||
2023年及其後 | |||
共計 | |||
F-33
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
10. 財產和設備
財產和設備按成本入賬，包括：
12月31日 | |||||
2019 | 2018 | ||||
$ | $ | ||||
實驗室設備 | |||||
租賃改良 | |||||
建築 | |||||
製造設備 | |||||
軟件、電子和辦公設備 | |||||
財產和設備，按成本計算 | |||||
減：累計折舊 | ( | ) | ( | ) | |
在建 | |||||
財產和設備，淨額 | |||||
在建工程(“CIP”)2019年12月31日和2018$20,955 和$99,487 分別與廣州製造工廠的建設有關。
截至年底的現金轉撥2019年12月31日主要涉及2019年9月廣州製造設施初始階段完成後投入服務的資產。終了年度從CIP轉出的款項 2019年12月31日和CIP中的餘額2019年12月31日按固定資產類別分列如下：
年終 | 截至 | |||||
十二月三十一日， | 十二月三十一日， | |||||
2019 | 2019 | |||||
轉出CIP | CIP | |||||
$ | $ | |||||
建築 | ||||||
製造設備 | ||||||
實驗室設備 | ||||||
其他 | ||||||
共計 | ||||||
廣州工廠建設的後續階段將繼續記錄為CIP，直到投入使用為止。
截至年度的折舊費用2019年12月31日, 2018和2017是$17,291 , $9,000 和$4,340 分別。
F-34
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
11. 無形資產
無形資產2019年12月31日和2018年12月31日概述如下：
2019年12月31日 | 2018年12月31日 | ||||||||||||||||
毛額 載運 金額 | 累積 攤銷 | 無形 資產淨額 | 毛額 載運 金額 | 累積 攤銷 | 無形 資產淨額 | ||||||||||||
有限壽命無形資產： | |||||||||||||||||
產品分銷權 | ( | ) | ( | ) | |||||||||||||
交易許可證 | ( | ) | ( | ) | |||||||||||||
有限壽命無形資產總額 | ( | ) | ( | ) | |||||||||||||
產品分銷權包括由BMS、ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA作為BMS協作的一部分獲得的經批准的癌症療法的分銷權。本公司正在分期攤銷產品分銷權10 年數。交易許可證代表於2018年9月21日獲得的廣州藥品分銷許可證。該公司將在許可證有效期的剩餘時間內攤銷藥品分銷交易許可證，直至2020年2月。
終了年度無形資產攤銷費用2019年12月31日, 2018和2017是$1,326 , $894 和$250 分別。截至2019年12月31日，未攤銷的有限壽命無形資產的預期攤銷費用約為$846 2020年，美元750 2021年，美元750 2022年，美元750 2023年，美元750 2024年，美元2,000 2025年及其後。
12. 所得税
收入構成 ((損失)所得税前的情況如下：
12月31日 | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
$ | $ | $ | ||||||
中華人民共和國 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
美國 | ||||||||
其他 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
共計 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
F-35
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
持續經營所得所得税費用(福利)的現行和遞延部分如下：
12月31日 | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
$ | $ | |||||||
當期税收支出(福利)： | ||||||||
中華人民共和國 | ||||||||
美國 | ( | ) | ||||||
其他 | ||||||||
共計 | ||||||||
遞延税費用(福利)： | ||||||||
中華人民共和國 | ( | ) | ( | ) | ||||
美國 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
其他 | ||||||||
共計 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
所得税費用(福利) | ( | ) | ||||||
法定税率與實際入息税率的協調如下：
12月31日 | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
$ | $ | $ | ||||||
税前損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
中國法定税率 | % | % | % | |||||
預期按中國法定税率徵税 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
外國和優惠税率差別 | ||||||||
非扣除費用 | ( | ) | ||||||
股票補償費用 | ( | ) | ( | ) | ||||
税率變動的影響 | ( | ) | ||||||
公司間轉讓可扣除的知識產權 | ( | ) | ||||||
估價津貼的變動 | ||||||||
研究税收抵免和激勵措施 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
年度税收 | ( | ) | ||||||
有效税率 | - | % | % | - | % | |||
F-36
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
遞延税資產(負債)的重要組成部分如下：
截至12月31日的年度， | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
$ | $ | $ | ||||||
遞延税款資產： | ||||||||
應計項目和準備金 | ||||||||
淨營業損失結轉 | ||||||||
股票補償 | ||||||||
研究税收抵免 | ||||||||
應折舊和攤銷資產 | ||||||||
租賃責任義務 | — | — | ||||||
遞延税款資產毛額 | ||||||||
減去估價津貼 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
遞延税款資產共計 | ||||||||
遞延税款負債： | ||||||||
應折舊和攤銷資產 | ( | ) | ||||||
使用權租賃資產 | ( | ) | — | — | ||||
遞延税款負債總額 | ( | ) | ( | ) | ||||
遞延税金淨額 | ||||||||
對遞延税資產提供了估值津貼，根據所有現有證據，認為某些部分或所有已入賬的遞延税資產在未來期間不可能變現的情況下，更有可能出現這種情況。公司認為，在考慮了再轉軌的所有正、轉正和轉正的消極證據之後，公司認為2019年12月31日對我們在澳大利亞、瑞士、美國的子公司和在中國的某些子公司來説，某些遞延税資產不被變現的可能性更大。最後幾年2019年12月31日和2018，估值津貼增加$146,118 和$34,009 分別。如果公司估計要變現的遞延税資產的數額大於或低於記錄的淨額，則今後可能需要作出調整。
截至2019年12月31日和2018，該公司的淨經營虧損約為$810,505 和$300,769 的淨營業損失2019年12月31日包括在內$12,606 來自澳大利亞有無限期結轉的實體，$356,884 來自於2020年至2024年到期的中華人民共和國實體，$383,914 來自瑞士的實體，該實體將於2026年到期，$57,101 源自美國有無限期結轉的實體。公司大約有$37,011 如果不使用的話，將於2036年至2039年到期的美國研究税收抵免。
截止年度未確認的税收優惠總額2019年12月31日, 2018和2017情況如下：
截至12月31日的年度， | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
$ | $ | $ | ||||||
期初餘額，截至1月1日 | ||||||||
根據與以往課税年度有關的税額而增加的税額 | ||||||||
根據與以往課税年度有關的税種減少 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
根據與當前納税年度有關的納税狀況而增加的税額 | ||||||||
基於時效失效的削減 | ( | ) | ||||||
截至12月31日的期末餘額 | ||||||||
F-37
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
本年度和前一年增加的項目包括評估美國聯邦和州的税收抵免和獎勵措施。未獲確認的免税額2019年12月31日如果最終確認為估值免税額，則會影響綜合所得税税率。本公司預計，在下一年度內，現有的未獲確認的免税額將不會有顯著改變。12個月.
公司選擇將與所得税有關的利息和罰款記錄為所得税費用的一部分。最後幾年2019年12月31日, 2018和2017，公司的應計利息和罰款(如適用)與不確定的税收狀況無關。
該公司在多個税務管轄區開展業務，因此，需要在全球多個管轄區提交所得税申報單。截至2019年12月31日澳大利亞的税收問題在2013年至2019年期間開放供審查，中國的税務事項在2014年至2019年期間開放供審查，美國聯邦税務事項在2016年至2019年期間開放供審查。該公司提交納税申報表的美國各州和其他非美國税務管轄區在2010年至2019年期間仍可接受審查。
該公司在中國的某些子公司符合技術先進服務企業(TASE)和高新技術企業(HNTE)的資格，並將於2021年年底到期。2019年12月31日終了年度可歸因於這一狀況的所得税福利約為$2,600 或少於$0.01 每股未償還。
在本年度終了的年度內2019年12月31日，公司完成了某些無形資產的組內轉移，以預期潛在的商業化，從而建立了被估價津貼完全抵消的遞延税資產。
截至2019年12月31日，公司繼續對公司在外國子公司的投資中超出税基的財務報告基礎進行無限期再投資。尚未確定大約$9,620 累積的未分配的外國收入。由於匯款結構的不確定性和假設計算的總體複雜性，確定未確認的遞延税負債是不可行的。
13. 補充資產負債表信息
預付費用和其他流動資產包括：
12月31日， | |||||
2019 | 2018 | ||||
$ | $ | ||||
預付研究和開發費用 | |||||
預付税 | |||||
未開票應收款 | |||||
應收利息 | |||||
其他 | |||||
共計 | |||||
F-38
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
其他非流動資產包括：
12月31日 | |||||
2019 | 2018 | ||||
$ | $ | ||||
善意 | |||||
預付財產和設備 | |||||
支付設施擴容活動的費用(1) | |||||
預付增值税 | |||||
租金按金和其他 | |||||
共計 | |||||
(1)指根據商業供應協議為設施擴建而支付的款項。如附註8所述，這筆付款將通過對未來供應採購的信貸為公司提供未來利益。
12月31日 | |||||
2019 | 2018 | ||||
$ | $ | ||||
補償相關 | |||||
有關的外部研究和發展活動 | |||||
商業活動 | |||||
個人所得税和其他税 | |||||
銷售回扣及退貨 | |||||
其他 | |||||
應計費用和其他應付款共計 | |||||
其他長期負債包括：
12月31日 | |||||
2019 | 2018 | ||||
$ | $ | ||||
遞延收入，非流動部分 | |||||
遞延政府補助金收入 | |||||
其他 | |||||
其他長期負債共計 | |||||
14. 銀行長期貸款
2015年9月2日，蘇州北基因與蘇州工業園區生物技術開發有限公司和中國建設銀行簽訂人民幣貸款協議。120,000 在.7 %固定的年利率。這筆貸款由蘇州貝金公司的設備和該公司對一名藥品候選人的中華人民共和國專利的權利擔保。2018年9月，該公司償還了第一批美元8,736 (人民幣)60,000 )。2019年9月，該公司償還了其餘未清本金$8,394 (人民幣)60,000 ).
2018年4月4日，北基因廣州工廠進入九-與中國建設銀行簽訂的人民幣貸款年期協議580,000 中國金融機構人民幣貸款利率的浮動利率基準。該貸款由北基因廣州工廠的土地使用權擔保。利息費用將每季度支付一次，直到貸款全部結清為止。截至2019年12月31日，該公司已全面縮編$83,311 (人民幣)580,000 )這筆貸款。貸款利率4.9 %截至2019年12月31日止的一年，到期日為2021年至2027年。
F-39
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
2019年9月3日，北京上海進入了三-興業銀行有限公司年度營運資金貸款安排。(“興業銀行”)最多可借入人民幣348,000 以浮動利率為基準，以中國某些金融機構的現行利率為基準。貸款安排以人民幣存入興業銀行作抵押，貸款利率為4.85 %。利息費用每季度支付一次，直到貸款完全結清為止。2019年12月，該公司償還了以下未償本金$24,419 (人民幣)170,000 ).
已確認的截至年度的利息支出2019年12月31日, 2018和2017達$4,732 , $2,253 和$1,260 分別，其中，$2,412 , $575 和零分別資本化。
15. 股東貸款
2017年3月7日，貝金生物製品與GET簽訂了股東貸款合同，同意向股東提供人民幣貸款。900,000 敬北基因生物製品。股東貸款具有轉換功能，在轉換後以可變數量的普通股(“債轉股”)結算。2017年4月14日，北基因生物製品公司提取了全部股東人民幣貸款。900,000 從得到。
股東貸款的主要特徵
股東貸款按固定利率計息。8 %每年。在償還本金或債轉股之前，不應支付任何利息。股東貸款期限為72 月份，自2017年4月14日實際縮編之日起至2023年4月13日結束，除非提前轉換。
根據合資協議的條款，股東貸款可以部分或全部償還或轉換為北基因生物製品公司在到期日之前附加的中個位數股權。北基因生物製品有權在任何時候提前還款；但是，如果要在債轉股之前還清債務，則需要獲得北基因生物製品的書面批准。股東貸款轉換後，GET將獲得北基因生物製品的額外股權，該權益將基於合資協議中概述的公式。
股東貸款只能用於北基因生物製品，包括生物製品製造設施的建設和運營，以及由北基因生物製品公司進行的研發和臨牀試驗。如果北基因生物製品沒有將股東貸款收益用於特定目的，則可獲得一定的違約賠償金。如果合資協議提前終止，股東貸款將在合資協議終止時到期並支付。
股東貸款會計
股東貸款被歸類為長期負債，最初以人民幣本金計算。900,000 。利息將按8 %每年。由於股東貸款可由若干股票以相等於固定結算金額的公允價值進行股票結算，因此結算不被視為一種轉換特徵，而是一種贖回特徵，因為結算金額不隨股價而變化。這種實質上的贖回特性不需要分叉，因為它與債務宿主有着清晰而密切的關係，而債務宿主並不涉及到相當大的溢價或折扣。由於股東貸款中不包含轉換特徵，因此沒有記錄有益的轉換特徵。沒有其他嵌入的導數需要分叉。股東貸款中與用於在廣州建造北基因工廠的借款有關的部分利息正在按照ASC 835-20利息資本化進行資本化。
16. 產品收入
本公司的產品銷售來源於ABRAXANE、Revlimid和VIDAZA在中國的銷售。繼FDA於2019年11月14日批准後，該公司推出了第一種國內開發的藥物BRUKINSA，並開始在美國創造產品收入。
F-40
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
下表列出本公司截至年度的產品淨銷售額。2019年12月31日, 2018和2017.
年終 十二月三十一日， | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
$ | $ | $ | ||||||
產品收入-毛額 | ||||||||
減：退税和銷售回報 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
產品收入淨額 | ||||||||
下表列出截至年度的應計銷售回扣及回報。2019年12月31日和2018年12月31日.
銷售回扣和退貨 | ||
$ | ||
2017年12月31日結餘 | ||
權責發生制 | ||
付款 | ( | ) |
2018年12月31日餘額 | ||
權責發生制 | ||
付款 | ( | ) |
截至2019年12月31日餘額 | ||
17. 每股虧損
每股虧損計算如下：
12月31日 | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
$ | $ | $ | ||||||
分子： | ||||||||
北基因有限公司的淨虧損。 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
分母： | ||||||||
計算每股基本虧損和稀釋虧損的加權平均股票 | ||||||||
可歸因於北京基因有限公司的每股淨虧損，鹼性和稀釋 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
最後幾年2019年12月31日, 2018和2017，使用兩類方法計算每股基本損失是不適用的，因為公司處於淨虧損狀態。
所有股票期權和有限股份單位的影響都不包括在每股稀釋損失的計算中，因為它們的影響在截止的年份是反稀釋的。2019年12月31日, 2018和2017.
18. 股份補償費用
2016年股票期權與激勵計劃
2016年1月14日，與其美國IPO相關，該公司董事會和股東批准了2016年股票期權和激勵計劃(“2016年計劃”)，並於2016年2月2日生效。公司最初預定65,029,595 根據“2016年計劃”發行獎勵的普通股，再加上2011年期權計劃(“2011年計劃”)規定的任何股票，自2016年計劃生效之日起不受任何未發行期權的約束，以及2011年計劃下的基本股票獎勵，但不發行普通股而被取消或沒收。截至2019年12月31日，根據2011年計劃註銷或沒收的普通股，並轉入2016年計劃
F-41
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
全數5,152,236 。2016年計劃規定，在每個財政年度的第一天，即2017年1月1日起，可供發行的股票每年增加一次，相當於(I)5%中的較小部分。(5 )%(Ii)公司董事局或賠償委員會所釐定的股份數目。今年一月一日，29,603,616 根據這一規定，2016年計劃增加了普通股。2018年8月，在香港首次公開募股(IPO)方面，該公司董事會批准了一項經修訂和重申的2016年計劃，以刪除這一“常綠”條款，並實施“香港聯合交易所(港交所)規則”所要求的其他修改。2018年12月，董事會批准了第二個修訂和重申的2016年計劃，以增加授權發行的股票數量38,553,159 普通股，以及修改對獨立董事的年度薪酬上限，並作出其他修改。根據“2016年計劃”可供發行的股票數量，如發生股票分拆、股利或公司資本化的其他變化，則可作調整。
截至2019年12月31日，以股份為基礎的獎勵32,221,058 根據2016年計劃，普通股可用於未來的贈款。
2018年誘導公平計劃
2018年6月6日，公司董事會批准了2018年誘導股權計劃(2018年計劃)，並保留了該計劃。12,000,000 專用於批給以前並非公司或其附屬公司僱員的個人的普通股，作為“納斯達克上市規則”第5635(C)(4)條所指的個人受僱於公司或其附屬公司的重要誘因。“2018年計劃”是董事會根據賠償委員會的建議批准的，未經股東根據“納斯達克上市規則”第5635(C)(4)條批准。“2018年計劃”的條款和條件及其下將使用的授標協議形式與“2016年計劃”及其下的授標協議形式基本相似。2018年8月，隨着公司普通股在港交所上市，公司董事會批准了一項經過修正和重申的2018年計劃，以實施港交所規則所要求的修改。
截至2019年12月31日，以股份為基礎的獎勵8,770,046 普通股可根據2018年計劃獲得未來贈款。
2018年員工股份購買計劃
2018年6月6日，公司股東批准了2018年員工股份購買計劃(ESPP)。3,500,000 該公司的普通股保留在ESPP項下發行。2018年8月，在香港首次公開募股(IPO)方面，該公司董事會批准了一項修正後的ESPP，以刪除原計劃中的“常綠”股票補充條款，並實施港交所規則所要求的其他修改。2018年12月，董事會批准了第二次修正和重報ESPP，以增加授權發行的股票數量。3,855,315 普通股7,355,315 普通股。ESPP允許符合條件的員工在每次發行期結束時(通常為6個月)購買公司普通股(包括ADSS)。15 %在每個發行期開始或結束時對公司ADSS的市場價格的折扣，以較低者為準，使用在發行期間從其工資中扣除的資金。合資格的僱員可授權扣除最多不超過10 %符合資格的收入，但須受適用的限制。
在2019年2月28日，該公司發佈了154,505 給予僱員的普通股的合計收益$1,385 在ESPP下。股票的收購價是$116.49 每個廣告，或$8.96 根據ESPP的條款從納斯達克2019年2月28日收盤價中貼現$137.05 每個廣告，或$10.54 普通股。
2019年8月30日，該公司發佈233,194 給予僱員的普通股的合計收益$2,192 在ESPP下。股票的收購價是$122.19 每個廣告，或$9.40 根據ESPP的條款從納斯達克2019年8月30日收盤價中貼現$143.75 每個廣告，或$11.06 普通股。
截至2019年12月31日, 6,966,550 根據ESPP，普通股可供未來發行。
F-42
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
股票期權
一般來説，期權的合同條款為10 年數並披上一件三-至五-年期，第一檔是在批給日期後的一個公曆年或服務關係開始日期後的一個公曆年，而其餘的獎勵則每月歸屬一次。受限制股份及受限制股份單位歸屬於四-年期，第一階段歸屬於補助金日期後的一個公曆年或服務關係開始日期後的第一階段，其後每年授予的獎金的其餘部分屬於該年度。
下表彙總了該公司根據2011、2016和2018年計劃開展的股票期權活動：
電話號碼 備選方案 | 加權 平均 運動 價格 | 加權 平均 格蘭特 日期交易會 價值 | 加權 平均 殘存 契約性 術語 | 骨料 內在價值 | |||||||||
$ | $ | 年數 | $ | ||||||||||
截至2016年12月31日止未繳款項 | |||||||||||||
獲批 | |||||||||||||
行使 | ( | ) | |||||||||||
被沒收 | ( | ) | |||||||||||
2017年12月31日仍未繳付 | |||||||||||||
獲批 | |||||||||||||
行使 | ( | ) | |||||||||||
被沒收 | ( | ) | |||||||||||
2018年12月31日仍未償還 | |||||||||||||
獲批 | |||||||||||||
行使 | ( | ) | |||||||||||
被沒收 | ( | ) | |||||||||||
截至2019年12月31日仍未繳付的款項 | |||||||||||||
截至2019年12月31日可鍛鍊 | |||||||||||||
既得和預期將於2019年12月31日歸屬 | |||||||||||||
截至年度僱員股票期權獎勵的公允價值總額2019年12月31日, 2018和2017曾.$58,670 , $55,642 和$20,440 分別。
期權公允價值
該公司使用二項式期權定價模型來確定所授予期權的估計公允價值。該模型需要輸入高度主觀的假設，包括估計的預期股價波動以及員工可能行使股票期權的操作倍數。對於預期波動，公司自身股價波動的交易歷史和觀察期還不足以與股票期權的壽命相匹配。因此，本公司參考了同行業幾家可比公司普通股的歷史價格波動。對於鍛鍊倍數，公司未能開發出一種可供參考的鍛鍊模式，因此鍛鍊倍數是基於管理層的估計，公司認為這代表了未來的鍛鍊模式的選擇。期權合約期內的無風險利率是根據批出時有效的美國國庫券收益率曲線計算的。
F-43
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
12月31日 | |||||
2019 | 2018 | 2017 | |||
普通股公允價值 | $4.64 ~ $8.28 | $4.30 ~ $8.85 | $2.39 ~ $8.71 | ||
無風險利率 | 1.5% ~ 2.8% | 2.5% ~ 3.1% | 2.2% ~ 2.6% | ||
預期運動倍數 | 2.2 ~ 2.8 | 2.2 ~ 2.8 | 2.2 ~ 2.8 | ||
預期波動率 | 58% ~ 60% | 60% ~ 64% | 99% ~ 100% | ||
預期股利收益率 | |||||
契約生活 | |||||
限制性股份
下表概述了該公司根據“2016年計劃”開展的限制性股份活動：
數字 股份 | 加權平均 授與日期-公平價值 | ||||
$ | |||||
截至2016年12月31日止未繳款項 | |||||
獲批 | |||||
既得利益 | ( | ) | |||
被沒收 | ( | ) | |||
2017年12月31日仍未繳付 | |||||
獲批 | |||||
既得利益 | ( | ) | |||
被沒收 | ( | ) | |||
2018年12月31日仍未償還 | |||||
獲批 | |||||
既得利益 | ( | ) | |||
被沒收 | ( | ) | |||
截至2019年12月31日仍未繳付的款項 | |||||
預計將於2019年12月31日歸屬 | |||||
本公司在截止年度內並無非僱員受限制的股份活動。2019年12月31日.
截至2019年12月31日，與預期將歸屬的未獲限制股份有關的未獲確認補償成本如下：$153 。這一未確認的賠償將在估計的加權平均攤銷期內確認。0.7 年數.
F-44
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
限制股份單位
下表概述了該公司根據2016和2018年計劃開展的限制性股活動：
數字 股份 | 加權平均 授與日期-公平價值 | ||||
$ | |||||
截至2016年12月31日止未繳款項 | |||||
獲批 | |||||
既得利益 | |||||
被沒收 | |||||
2017年12月31日仍未繳付 | |||||
獲批 | |||||
既得利益 | ( | ) | |||
被沒收 | ( | ) | |||
2018年12月31日仍未償還 | |||||
獲批 | |||||
既得利益 | ( | ) | |||
被沒收 | ( | ) | |||
截至2019年12月31日仍未繳付的款項 | |||||
預計將於2019年12月31日歸屬 | |||||
截至2019年12月31日，未獲確認的與未獲限制的股份單位有關的補償成本為$226,985 。這一未確認的賠償將在估計的加權平均攤銷期內確認。3.2 年數.
下表彙總了截止年度確認的基於股份的補償費用總額。2019年12月31日, 2018和2017:
12月31日 | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
$ | $ | $ | ||||||
研發 | ||||||||
銷售、一般和行政 | ||||||||
共計 | ||||||||
F-45
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
19. 累計其他綜合(損失)收入
累計其他綜合(損失)收入的變動情況如下：
外幣 翻譯 調整 | 未實現 損益 可供出售 證券 | 共計 | ||||||
$ | $ | $ | ||||||
2017年12月31日 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
累計其他綜合損失期初餘額調整 | ||||||||
2018年1月1日 | ( | ) | ( | ) | ||||
改敍前其他綜合(損失)收入 | ( | ) | ||||||
從累計其他綜合損失中重新分類的數額 | ( | ) | ( | ) | ||||
當期其他綜合(損失)收入淨額 | ( | ) | ||||||
(2018年12月31日) | ( | ) | ||||||
改敍前其他綜合(損失)收入 | ( | ) | ( | ) | ||||
從累計其他綜合損失中重新分類的數額 | ( | ) | ( | ) | ||||
當期其他綜合損失淨額 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||
(一九二零九年十二月三十一日) | ( | ) | ( | ) | ||||
20. 股東權益
跟進公開募股
在2019、2018年和2017年12月31日終了的幾年內，該公司完成了以下公開募股：
2017年8月16日，該公司完成了後續的公開募股，其價格為$71.00 每個廣告，或$5.46 普通股。在這次發行中，公司出售了2,465,000 ADSS代表32,045,000 普通股。此外，承銷商行使他們的選擇權購買額外的369,750 ADSS代表4,806,750 公司普通股。本次發行的淨收益，包括承銷商選擇，扣除承銷折扣和提供費用後，為$188,517 .
2018年1月22日，該公司在表格S-3上完成了後續公開募股，其價格為$101.00 每個廣告，或$7.77 普通股。在這次發行中，公司出售了7,425,750 ADSS代表96,534,750 普通股。此外，承銷商行使他們的選擇權購買額外的495,050 ADSS代表6,435,650 公司普通股。本次發行的淨收益，包括承銷商選擇，扣除承銷折扣和提供費用後，為$757,587 .
2018年8月8日，該公司完成了其普通股在香港聯合交易所有限公司的首次公開發行，並根據該公司在表格S-3上的有效登記聲明，在納斯達克全球選擇市場上以以下價格上市：$13.76 每普通股，或$178.90 每個廣告。在這次發行中，公司出售了65,600,000 普通股。扣除承保折扣及佣金及提供費用後的淨收益如下：$869,709 .
股份認購協議
2017年8月31日，該公司出售了32,746,416 其普通股的總現金價格為$150,000 ，或$4.58 每普通股，或$59.55 根據與加入A&R PD-1許可協議有關的股份認購協議，每個ADS。發行所得的收益減除$72 與股票發行有關的費用。根據“股票認購協議”發行的股份的要約和出售是依據“證券法”第4(A)(2)節規定的豁免登記、不涉及公開發行的發行者交易和(或)“證券法”規定的條例D進行的私人配售。
F-46
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
21. 受限制淨資產
公司支付股息的能力可能取決於公司從其中國子公司獲得資金分配。有關的中華人民共和國成文法和條例只允許公司的中華人民共和國子公司支付股息，如果有的話，根據中國會計準則和條例確定的留存收益。根據公認會計原則編制的合併財務報表中反映的業務結果不同於公司在中國的子公司法定財務報表中反映的結果。
根據“中華人民共和國公司法”，國內企業必須至少提供法定準備金。10 %的年度税後利潤，直到該準備金達到50 %根據企業在中華人民共和國法定賬户上的註冊資本。國內企業還須根據中國法定賬户確定的利潤，根據董事會的酌處權提供可自由支配的盈餘準備金。上述準備金只能用於特定目的，不能作為現金紅利分配。該公司在中國的子公司是作為國內投資企業設立的，因此受到上述可分配利潤的限制。
在結束的幾年內2019年12月31日, 2018和2017, 不 撥入法定儲備是因為中華人民共和國附屬公司在此期間虧損慘重。
由於這些中華人民共和國的法律法規，包括要求每年至少撥款10 %在税後收入中，在支付股息之前作為一般儲備基金，公司在中國的子公司向公司轉移部分淨資產的能力受到限制。
中華人民共和國的外匯和其他規定可能進一步限制公司在中國的子公司以股息、貸款和預付款的形式向公司轉移資金。截至2019年12月31日和2018，受限制的金額是公司在中國的子公司的淨資產，總額為$109,633 和$93,281 分別。
22. 僱員自訂供款計劃
中華人民共和國公司的全職僱員參與政府強制規定的供款計劃，根據該計劃，向僱員提供某些養老金福利、醫療保健、僱員住房基金和其他福利福利。中國勞動法規要求公司在中國的子公司根據僱員工資的一定百分比向政府繳納這些福利。該公司沒有法律義務的利益以外，作出的貢獻。這類僱員福利的支出總額為美元。23,282 , $12,713 和$4,103 最後幾年2019年12月31日, 2018和2017分別。
在截至2016年12月31日的年度內，該公司為美國僱員實施了一項明確的401(K)儲蓄計劃(“401(K)計劃”)。401(K)計劃涵蓋所有美國僱員，並允許參與者在税前基礎上推遲部分年度薪酬。此外，該公司還為401(K)計劃提供了相應的繳款，50 %僱員的供款最高可達3 %參與人的補償金。公司對401(K)計劃的繳款總額為$2,389 , $1,275 和$455 在結束的幾年裏2019年12月31日, 2018和2017分別。
該公司維持一項政府授權的計劃，為其在瑞士的全資子公司的僱員提供退休金、死亡或傷殘津貼。該計劃的養卹金部門被認為是一項明確的繳款計劃，僱主和僱員按僱員年齡和其他因素變化的工資和工資的不同百分比作出貢獻。$528 , $55 ，和零 在結束的幾年裏2019年12月31日, 2018和2017分別。其餘子公司的僱員福利無關緊要。
23. 承付款和意外開支
採購承付款
截至2019年12月31日，該公司的採購承付款額為$128,532 ，其中$97,203 與從合同製造組織採購的供應品的最低採購要求有關$31,329 與BMS有約束力的採購訂單義務有關。本公司對BMS的庫存沒有任何最低的採購要求。
F-47
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
資本承諾
該公司的資本承付款額為$42,074 購置不動產、廠房和設備2019年12月31日，主要用於北基因廣州工廠在中國廣州的生產設施和BGC研發活動的拓展。
其他商業協議
本公司在正常業務過程中與合同研究機構(“CRO”)簽訂協議，提供研發服務。本公司可隨時取消這些合同，並事先書面通知。
該公司還與各機構和公司簽訂了許可知識產權的合作協議。本公司可能有義務在今後銷售與其合作協議有關的指定產品時支付未來開發、管理和商業里程碑付款和特許權使用費。這些協議下的付款一般在完成這些里程碑或銷售後到期支付。這些承付款沒有記錄在綜合資產負債表上，因為這些里程碑的實現和時間不是固定和可確定的。當實現這些里程碑或銷售時，相應數額在合併財務報表中確認。
24. 選定的季度財務數據(未經審計)
的每個季度未經審計的業務報表2019和2018(除股份和每股數額外，以千計)。未經審計的季度信息是在符合已審計財務報表的基礎上編制的，其中包括公司認為為公平列報所示信息所必需的所有調整。任何財政季度的經營業績不一定表明整個財政年度或任何未來期間的經營業績，也不能保證這種結果所反映的任何趨勢今後將繼續下去。
季度終了 | |||||||||||
三月三十一日 | 六月三十日 | 九月三十日 | 十二月三十一日 | ||||||||
2019 | $ | $ | $ | $ | |||||||
收入 | |||||||||||
業務損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||
淨損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||
普通股東的淨虧損 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||
每股基本和稀釋淨虧損(1) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||
季度終了 | |||||||||||
三月三十一日 | 六月三十日 | 九月三十日 | 十二月三十一日 | ||||||||
2018 | $ | $ | $ | $ | |||||||
收入 | |||||||||||
業務損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||
淨損失 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||
普通股東的淨虧損 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||
每股基本和稀釋淨虧損(1) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | |||
(1)各季度和全年的每股普通股數額分別計算。因此，季度數額的總和可能不等於每年的數額，因為加權平均普通股在每一期間都有差異，主要是由於公司在該年內發行股票的影響。
F-48
目錄
貝吉恩公司
合併財務報表附註
2019年12月31日2018年和2017年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)
25. 段與地理信息
該公司在一 製藥業：藥品。其首席業務決策者是首席執行幹事，他負責作出經營決策，評估業績，並在綜合的基礎上分配資源。
該公司的長期資產主要位於中華人民共和國.
按地理區域劃分的產品淨收入是根據客户的位置計算的，而淨協作收入則記錄在預期來自該地區的相關收入所在的轄區內。按地理區域分列的淨收入總額如下：
截至12月31日 | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
$ | $ | $ | ||||||
中華人民共和國 | ||||||||
美國 | ||||||||
其他 | ||||||||
共計 | ||||||||
26. 後續事件
2020年1月2日，在公司股東批准並滿足其他關閉條件後，公司宣佈結束與安進公司的全球戰略腫瘤學合作，在中國實現Amgen公司的XGEVA、Kyprolis和BLINCYTO的商業化和發展，並在全球範圍內共同開發20 安進公司正在籌建中的腫瘤學資產，BIJE基因公司負責在中國的開發和商業化。與合作有關，amgen公司購買了20.5 %準核蛋白基因中的木樁$2.8 十億現金轉帳$174.85 每個廣告。
在2020年1月13日，該公司簽訂了獨家開發和商業化協議的孤兒生物產品SYLVANT。®(西妥昔單抗)和QARZIBA®(丁妥昔單抗β)在大中華區與EUSA製藥公司(“EUSA”)。根據協議條款，EUSA公司授予大中華區SYLVANT和中國大陸的QARZIBA公司專用權。根據該協議，該公司已同意資助和承擔所有臨牀開發和監管提交的領土，並計劃推出和商業化的兩種產品一旦批准。EUSA收到$40 百萬提前付款，在達到監管和商業里程碑後，將有資格領取款項，總額可達100%。$160 百萬。EUSA也將有資格在未來的產品銷售中獲得分級版税。
冠狀病毒病2019(COVID-19)
從2020年1月開始，源自中國武漢的新型冠狀病毒(coronavirus，COVID-19)疫情影響了公司在中國的業務，包括商業銷售，監管互動和檢查，臨牀試驗招募和參與。鑑於情況的不確定性，目前無法合理估計業務中斷的持續時間和相關的財務影響。
F-49
目錄
展覽指數
證物編號。 | 展品描述 | 存檔/提供 隨函 | 以提述方式註冊為法團 本文主要來自於表表或表表。 | 提交日期 | 證券交易委員會檔案/ 註冊號碼 | |
3.1 | 第五份經修訂和修訂的註冊章程大綱及章程細則，現正生效 | 8-K (證物3.1) | 12/12/2018 | 001-37686 | ||
4.1 | .1 | 公司、保存人和美國保存收據持有人於2016年2月5日簽署的存款協議 | 8-K (證物4.1) | 2/11/2016 | 001-37686 | |
.2 | “存款協議”第1號修正案，日期為2016年4月11日，登記人、花旗銀行、N.A.和美國保存人收據持有人 | 8-K (證物4.1) | 4/11/2016 | 001-37686 | ||
.3 | 截止2016年7月11日註冊人與花旗銀行之間的信件協議。 | 10-Q (證物4.7) | 8/10/2016 | 001-37686 | ||
.4 | 註冊人與花旗銀行(N.A.)之間的書面協議形式。 | 10-Q (證物4.9) | 5/10/2017 | 001-37686 | ||
4.2 | 美國保管人收據表格(包括在表4.1.1中) | |||||
4.3 | 普通股證明書樣本 | S-1 (證物4.3) | 12/9/2015 | 333-207459 | ||
4.4 | .1 | 第二次修正和恢復投資者權利協議，日期為2015年4月21日，由登記人和其中指定的某些股東簽署 | S-1 (證物4.4) | 10/16/2015 | 333-207459 | |
.2 | 日期為2016年1月26日的第1號至第2號修正和恢復投資者權利協議，由登記人和其中所指名的某些股東簽署 | S-1 (證物10.21) | 1/27/2016 | 333-207459 | ||
4.5 | 登記權利協議，截止日期為2016年11月16日，由北基因有限公司及其所指名的投資者簽署 | 8-K (證物4.1) | 11/17/2016 | 001-37686 | ||
4.6 | 根據1934年“證券交易法”第12條註冊的北基因證券的説明 | X | ||||
租賃協議 | ||||||
10.1 | 2011年2月1日貝爾基因(北京)有限公司與北京新泰科醫療器械有限公司之間的租約。(英文譯本) | S-1 (證物10.4) | 10/16/2015 | 333-207459 | ||
10.2 | 自2016年4月10日起，北基因(蘇州)有限公司與蘇州工業園區生物技術開發有限公司簽訂租約。(英文翻譯) | 10-Q (證物10.5) | 5/12/2016 | 001-37686 | ||
目錄
證物編號。 | 展品描述 | 存檔/提供 隨函 | 以提述方式註冊為法團 本文主要來自於表表或表表。 | 提交日期 | 證券交易委員會檔案/ 註冊號碼 | |
合作、許可和商業協議 | ||||||
10.3# | 北基因(香港)有限公司與廣州GET科技發展有限公司之間於2017年4月11日修訂的關於北京基因生物製品有限公司的合資合同。 | 10-Q (證物10.1) | 5/10/2017 | 001-37686 | ||
10.4# | 北京基因(香港)有限公司、廣州GET科技發展有限公司和北京基因生物有限公司於2017年4月11日修訂的“關於北基因生物有限公司的資本增加協議”。 | 10-Q (證物10.2) | 5/10/2017 | 001-37686 | ||
10.5# | 廣州GET科技開發有限公司與北京基因生物製品有限公司之間的股東貸款合同，日期為2017年3月7日。 | 10-Q (證物10.3) | 5/10/2017 | 001-37686 | ||
10.6# | “許可證和供應協議”，日期為2017年7月5日，由登記人和Celgene物流公司簽訂 | 10-Q (證物10.3) | 11/13/2017 | 001-37686 | ||
.1 | “轉讓和假定協議”，日期為2017年12月29日，由註冊人和北基因瑞士公司簽署 | X | ||||
10.7 | “股票認購協議”，日期為2017年7月5日，由Celgene瑞士有限責任公司和註冊人共同簽署 | 8-K (證物10.1) | 7/6/2017 | 001-37686 | ||
目錄
證物編號。 | 展品描述 | 存檔/提供 隨函 | 以提述方式註冊為法團 本文主要來自於表表或表表。 | 提交日期 | 證券交易委員會檔案/ 註冊號碼 | |
10.8 ## | 註冊人、瑞士貝吉恩公司、Celgene公司和Celgene瑞士有限責任公司於2019年6月14日簽署的終止經修正和恢復的獨家許可和合作協議的信函協議，日期為2017年8月31日 | 10-Q (證物10.1) | 8/8/2019 | 001-37686 | ||
10.9## | 股票購買協議，日期為2019年10月31日，由安進公司和安進公司之間簽訂。註冊官 | X | ||||
10.10 | 日期為2019年12月6日的安進股份有限公司股份購買協議第1號修正案。註冊官 | X | ||||
10.11## | “合作協議”，日期為2019年10月31日，註冊人為北基因瑞士有限公司和安進公司。 | X | ||||
10.12 | 擔保日期為2019年10月31日，由安進公司和安進公司之間提供。註冊官 | X | ||||
權益及其他補償計劃 | ||||||
10.13† | 經修訂的2011年備選計劃及其規定的期權協議形式 | S-1 (證物10.1) | 10/16/2015 | 333-207459 | ||
10.14 | .1† | 第二次修訂及重訂2016年股票期權及激勵計劃 | 8-K (證物10.1) | 12/12/2018 | 001-37686 | |
.2† | 2016年股票期權及獎勵計劃下非僱員董事股份有限公司獎勵協議表格 | 10-Q (證物10.7) | 8/9/2018 | 001-37686 | ||
.3† | 根據2016年第二次修訂和恢復的股票期權和獎勵計劃為僱員制定的全球限制性股份單位獎勵協議的形式 | 10-Q (證物10.2) | 8/8/2019 | 001-37686 | ||
.4† | 根據第二次修訂和重新確定的2016年股票期權和獎勵計劃為諮詢人訂立的全球限制性股份單位獎勵協議的形式 | 10-Q (證物10.3) | 8/8/2019 | 001-37686 | ||
.5† | 第二次修訂及重整的2016年股票期權及激勵計劃下員工全球不合格股票期權協議的格式 | 10-Q (證物10.4) | 8/8/2019 | 001-37686 | ||
.6† | 第二次修訂及重整的2016年股票期權及激勵計劃下非僱員董事全球非合資格股票期權協議的格式 | 10-Q (證物10.5) | 8/8/2019 | 001-37686 | ||
.7† | 第二次修訂及重整的2016年股票期權及激勵計劃下非僱員顧問的全球非合資格股份選擇協議表格 | 10-Q (證物10.6) | 8/8/2019 | 001-37686 | ||
10.15 | .1† | 修正和恢復2018年誘導公平計劃 | 8-K (證物10.1) | 8/13/2018 | 001-37686 | |
.2† | 2018年股權激勵計劃下的無保留股票期權協議形式 | 8-K (證物10.3) | 6/8/2018 | 001-37686 | ||
目錄
證物編號。 | 展品描述 | 存檔/提供 隨函 | 以提述方式註冊為法團 本文主要來自於表表或表表。 | 提交日期 | 證券交易委員會檔案/ 註冊號碼 | |
.3† | 2018年股權激勵計劃下的限制股獎勵協議形式 | 10-Q (證物10.5) | 8/9/2018 | 001-37686 | ||
10.16† | .1† | 第二次修訂和恢復2018年僱員股份購買計劃 | 8-K (證物10.2) | 12/12/2018 | 001-37686 | |
.2† | “2018年職工股份購買計劃”第二修正案第1號修正案 | 8-K (證物10.2) | 6/5/2019 | 001-37686 | ||
10.17† | 高級行政人員現金獎勵計劃 | S-1 (證物10.19) | 1/19/2016 | 333-207459 | ||
10.18† | 經修訂的獨立董事補償政策 | 8-K (證物10.1) | 6/5/2019 | 001-37686 | ||
與執行幹事和主任的協議 | ||||||
10.19† | 註冊主任與其董事及高級人員訂立的補償協議表格 | S-1 (證物10.3) | 1/19/2016 | 333-207459 | ||
10.20† | “就業協議”，日期為2017年4月25日，由書記官長和約翰·V·奧勒簽署 | 8-K (證物10.1) | 4/26/2017 | 001-37686 | ||
10.21† | “執行就業協議”，日期為2018年4月28日，由北京北基因(北京)有限公司與吳曉斌簽訂 | 10-Q (證物10.1) | 8/9/2018 | 001-37686 | ||
10.22† | 就業協議，日期：2015年7月13日，由美國貝吉恩公司和美國公司之間簽訂。霍華德·樑 | S-1 (證物10.9) | 10/16/2015 | 333-207459 | ||
10.23† | 就業協議，截止2016年8月19日，由美國貝吉恩公司和美國公司之間簽訂。黃簡芳 | 10-Q (證物10.2) | 11/10/2016 | 001-37686 | ||
10.24† | “諮詢協議”，日期為2018年7月24日，由書記官長和王曉東簽署 | 10-Q (證物10.8) | 8/9/2018 | 001-37686 | ||
目錄
證物編號。 | 展品描述 | 存檔/提供 隨函 | 以提述方式註冊為法團 本文主要來自於表表或表表。 | 提交日期 | 證券交易委員會檔案/ 註冊號碼 | |
21.1 | 註冊官的附屬公司名單 | X | ||||
23.1 | 恩斯特同意&楊華明股份有限公司 | X | ||||
31.1 | 根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第302條通過的1934年“證券交易法”第13a-14(A)條和規則15d-14(A)對特等執行幹事的認證 | X | ||||
31.2 | 根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第302條通過的1934年“證券交易法”第13a-14(A)條和規則15d-14(A)對首席財務官的認證 | X | ||||
32.1* | 根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第906節通過的美國18家公司的首席執行幹事和首席財務幹事的認證。 | X | ||||
101.INS | 內聯XBRL實例文檔-實例文檔不出現在交互式數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。 | |||||
101.SCH | 內聯XBRL分類法擴展模式文檔 | X | ||||
101.CAL | 內聯XBRL分類法擴展計算鏈接庫文檔 | X | ||||
101.LAB | 內聯XBRL分類法擴展標籤鏈接庫文檔 | X | ||||
101.PRE | 內聯XBRL分類法擴展表示鏈接庫文檔 | X | ||||
101.DEF | 內聯XBRL分類法擴展定義鏈接庫文檔 | X | ||||
104 | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含適用的分類法擴展信息，見圖101.*) | X | ||||
†表示管理合同或任何補償計劃、合同或安排。
# | 美國證券交易委員會對本證物的某些部分不予保密處理，並將其單獨存檔。 |
## | 展覽的某些部分已被略去，方法是對部分文本進行編輯，並將其替換為“[...***...]“.北基因有限公司(註冊人)已裁定，遺漏的資料(I)不具實質性，而(Ii)如公開披露，則會對競爭造成損害。 |
*與此相對應的設備在此提供。
目錄
簽名
根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節的要求，登記人已正式安排由下列簽名人代表其簽署這份表，並經正式授權。
貝吉恩公司 | ||
日期：2020年3月2日 | 通過： | /S/約翰·V·奧勒 |
約翰·V·奧勒 | ||
首席執行官兼主席 | ||
(特等行政主任) | ||
目錄
授權書
茲授權和任命約翰·V·奧勒、霍華德·樑和斯科特·A·塞繆爾斯及其每一人作為其真實和合法的事實代理人和代理人，擁有完全的替代和重新替代權，並有權在沒有對方的情況下行事，以其名義、地點和代理人的名義和代表每個人執行以下所述的個人和每一人的職務，並將本年度報告的任何和所有修正案提交給證券交易委員會，並將其存檔，並附上與此有關的所有證據和其他文件，給予上述的事實律師和代理人，以及他們中的每一人充分的權力和權力來做和執行每一項行為和事情，批准和確認所有上述的事實代理人和代理人，或他們或他們的任何替代者，可以合法地做或安排通過這些行為和事情。
根據1934年“證券交易法”的要求，下列人員以下列身份和日期簽署了這份關於表10-K的年度報告：
簽名 | 標題 | 日期 | ||
/S/約翰·V·奧勒 | 首席執行官兼主席 | 2020年3月2日 | ||
約翰·V·奧勒 | (特等行政主任) | |||
S/霍華德·樑 | 首席財務官和首席戰略幹事 | 2020年3月2日 | ||
樑德華 | (首席財務及會計主任) | |||
S/TimothyChen | 導演 | 2020年3月2日 | ||
陳提摩太 | ||||
/S/Donald W.Glazer | 導演 | 2020年3月2日 | ||
唐納德·格拉澤 | ||||
/S/Michael Goller | 導演 | 2020年3月2日 | ||
邁克爾·戈勒 | ||||
/S/Anthony C.Hoper | 導演 | 2020年3月2日 | ||
安東尼·胡珀 | ||||
/S/Ranjeev Krishana | 導演 | 2020年3月2日 | ||
蘭吉夫·克里斯哈納 | ||||
/s/Thomas Malley | 導演 | 2020年3月2日 | ||
馬利 | ||||
/S/王曉東 | 導演 | 2020年3月2日 | ||
王曉東 | ||||
/S/SING-Shyh(SAM)SU | 主任 | 2020年3月2日 | ||
Shyh(Sam)SU | ||||
/s/清清易 | 導演 | 2020年3月2日 | ||
清清彝族 | ||||