目錄

證券交易委員會

華盛頓特區20549

​

形式10-K

​

​

截至財政年度(一九二零九年十二月三十一日)

​

或

​

​

在過渡時期，從轉軌時期開始，從轉軌時期開始，從轉軌時期到轉軌時期的過渡時期，從轉軌階段到轉軌時期的轉軌時期，從轉軌階段到轉軌階段，從

​

委員會檔案編號：001-36294

​

UniQure N.V.

(註冊人的確切名稱，一如其章程所指明者)

​

這個荷蘭

(法團或組織的司法管轄權)

​

Paasheuvelweg 25a,

1105 bp阿姆斯特丹，荷蘭

(主要行政辦事處地址)(郵編)

​

+31-20-240-6000

(登記人的電話號碼，包括區號)

​

根據該法第12(B)條登記的證券：

​

​

根據該法第12(G)條登記的證券：無

​

按照“證券法”第405條的定義，通過檢查標記表明註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。是 ☒不☐

​

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，則用複選標記表示。☐ 不 ☒

​

用檢查標記標明登記人(1)是否提交了1934年“證券交易法”第13條或第15(D)條要求在過去12個月內提交的所有報告(或登記人被要求提交此類報告的較短期限)，(2)在過去90天中一直受到這類申報要求的限制。是 ⌧不◻

​

通過檢查標記説明註冊人是否已以電子方式提交了條例S-T(本章第232.405節)規則第四零五條規定提交的每一份交互數據文件(或要求註冊人提交此類文件的期限較短)。是 ☒不☐

​

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。見“外匯法案”規則12b-2中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

​

​

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。GB/T1582-1991商品、商品、商業、金融等行業

​

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。☐不⌧

​

截至2019年6月30日，註冊人非附屬公司持有的有表決權及無表決權普通股的總市值為$2,957.2百萬美元，根據截至2019年6月28日納斯達克全球精選市場的收盤價。

​

截至2020年2月26日，註冊人44,254,903普通股，票面價值0.05歐元，已發行。

​

以參考方式納入的文件如下：

​

登記人關於2020年股東年會的最後委託書的部分內容將於2020年4月30日之前提交證券交易委員會，並與2020年股東年會相關交付給股東，本年度報告第三部分(表格10-K)以提及方式納入本報告。

​

​

​

目錄

目錄

​

​

​

​

目錄

關於前瞻性聲明的特別警告通知

​

這份關於表10-K的年度報告包含了聯邦證券法中定義的“前瞻性報表”。前瞻性陳述是基於我們目前對未來事件的預期，其中許多陳述可以用“相信”、“預期”、“預期”、“計劃”、“可能”、“將”、“項目”、“繼續”、“估計”、“潛力”、“機會”等術語來識別。這些前瞻性報表可在本年度報告第一部分第1項“業務”、第1部分第1A項“風險因素”、第二部分第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”和本年度報告表10-K的其他章節中找到。

​

前瞻性陳述只是基於管理層當前觀點和假設的預測，涉及風險和不確定性，實際結果可能與預測或隱含的結果大相徑庭。我們所知道的可能對我們的業務、業務、行業、財務狀況或未來財務業績產生重大不利影響的最重要因素包括第一部分，第1A項“風險因素”中討論的因素，以及第二部分第7項“管理當局對財務狀況和業務結果的討論和分析”和本年度報告中關於表10-K的其他部分中討論的因素，以及在我們向證券交易委員會(“證券交易委員會”)提交的其他文件中不時發現的其他因素，或在出現此類前瞻性報表的文件中所討論的因素。在作出投資決定之前，你應該仔細考慮這些信息。

你不應過分依賴這些發言，因為這些發言只在作出之日為止。我們的實際結果或經驗可能與前瞻性聲明中的預期和歷史結果大不相同，這是由於本表格10-K的年度報告中所描述的風險和不確定性，其中包括“第一部分，1A項”。“風險因素”，以及其他我們可能認為不重要的因素，或者在這個時候沒有預料到的因素。這些警告聲明應與我們今後可能作出的任何書面或口頭前瞻性陳述或向SEC提交或提供的書面或口頭陳述一併考慮。我們不承擔任何義務，公開發布任何修改後，這些前瞻性的陳述，完成提交本年度報告的表10-K，以反映以後的事件或情況，或反映意外事件的發生。所有可歸因於我們的前瞻性陳述都被這些警告性的陳述明確地限定為完整的。

此外，對於我們所有前瞻性的聲明，我們主張保護1995年“私人證券訴訟改革法”所載前瞻性聲明的安全港。

​

​

目錄

第I部

​

除上下文另有要求外，本報告中對“uniQure”、“Company”、“we”、“us”和“Our”和類似的稱謂均指UniQure N.V.和我們的子公司。

​

第一項.附屬業務。

​

概述

​

我們是基因治療領域的領導者，致力於為患有基因和其他破壞性疾病的患者開發具有潛在療效的單一治療方法。我們正在推進一條有重點的創新基因療法管道。我們治療血友病B的主要計劃在2019年9月，我們完成了希望-B關鍵試驗的導入階段的註冊工作.我們還在為亨廷頓病患者開發一種新的基因治療產品，AMT-130。在2019年1月，我們收到了美國食品和藥物管理局(“FDA”)批准我們的新藥調查(“IND”)申請的通知，並最近啟動了AMT-130的I/II期臨牀研究。除了我們領先的B型血友病臨牀項目和亨廷頓病項目外，我們還在臨牀前的不同發展階段提供了一套額外的基於AAV的基因治療方案。

我們相信，我們經過驗證的技術平臺和製造能力為我們提供了獨特的競爭優勢，包括降低開發風險、成本和上市時間的潛力。我們生產基於腺相關病毒(“aAV”)的基因治療在我們自己的設施與專利，商業規模，目前良好的生產實踐(“cgmp”)兼容的製造過程。我們相信，我們位於馬薩諸塞州列剋星敦的工廠是世界上領先的、最多才多藝的基因治療生產設施之一。

關鍵事件

​

進行血友病B型主要候選基因-異丙二烯脱雜室(AMT-061)的關鍵研究

Etranacogene dezparvovc是我們的主要基因治療候選，包括一個AAV 5載體包含因子IX-Padua變異。我們目前正在對嚴重和中度血友病患者進行一項關鍵的研究。Etranacogene dezparvoc已被FDA指定為突破療法，並獲得歐洲藥品管理局(EMA)的PRIME倡議。

2018年6月，我們開始了我們的第三階段希望-B期血友病B的關鍵試驗。在2019年1月，我們給試驗中的第一位病人下藥，在2019年9月，我們完成了這項試驗的前期階段的大約60名患者的註冊。該試驗是一項多國、多中心、開放標籤、單臂研究，目的是評估異丙交酯的安全性和有效性。經過6個月的引導期後，病人接受了一次靜脈注射的伊曲尼烯去雜室。這項研究的主要終點將基於伊曲那切烯脱雜後所達到的第九因子(“固定”)活動水平，次級終點將衡量年度固定替代療法的使用情況、年化出血率和安全性。在希望-B的關鍵試驗中登記的病人已經被測試是否存在抗AAV 5的現有中和抗體，但沒有根據他們的效價被排除在試驗之外。

在2019年2月、5月、7月和12月，我們提供了與三位患者有關的最新數據。第二階段的研究結果顯示，三位患者在一次服用伊曲那切烯後，都經歷了持續的穩定水平的上升。隨訪52周時，平均FIX活性為正常值的41%，超過一般認為足以顯著降低出血風險的閾值FIX水平。第一位患者的固定活動度為正常人的50%。第二位患者的FIX活性為正常人的31%，第三位患者的FIX活性為正常人的41%。第二位和第三位患者先前的篩查失敗，並被排除在另一項基因治療研究之外，原因是先前存在的針對不同AAV載體的中和抗體。根據截至2019年10月24日的數據，沒有患者經歷過FIX活動的實質性喪失，沒有報告任何出血事件，也沒有需要注入FIX替代療法治療出血。1例患者因存在疾病而接受髖關節手術，術前採用短作用因子置換術。據調查人員報告，這是一項嚴重的不良事件，與etranacogene dezparvovec無關。

目錄

亨廷頓候選產品(“AMT-130”)I/II期臨牀研究

AMT-130是我們治療亨廷頓病的一種新的基因治療方法.AMT-130利用我們的miQURE™專有的基因沉默平臺，並整合了一個攜帶微RNA的AAV載體(“miRNA”)，該載體專門設計用於沉默Huntingtin基因和潛在的高毒性外顯子1蛋白片段。AMT-130已被FDA和EMA指定為孤兒藥物和快速通道產品。

在2019年1月，我們的AMT-130的IND申請被FDA批准，使我們能夠開始我們計劃的I/II期臨牀研究。I/II期方案是一項隨機、模擬手術控制的雙盲研究.這項研究將包括在美國的三個手術部位和多個推薦的非手術部位。這項研究的主要目的是評估AMT-130在兩種劑量下的安全性、耐受性和有效性。目前正在為這項研究對病人進行篩查。此外，我們生產cGMP臨牀材料在我們的列剋星敦工廠在2019年和已經發布了臨牀材料，以供運輸。

擴展我們的臨牀前管道和專有技術平臺

2018年11月，我們宣佈擴大我們的研究管道，有三個新的基於aAV的產品候選。我們領先的臨牀前候選藥物AMT-180是一種新的血友病A基因治療候選藥物，我們認為它有潛力治療所有血友病A患者，包括那些使用過去和現在的抑制劑的患者。我們目前正在進行AMT-180的安全和毒理學研究，以支持IND申請的提交。我們的第二個最先進的臨牀前候選，AMT-190和AMT-150，分別是分化基因療法的選擇，以治療Fabry病和脊髓小腦Ataxia 3型(“SCA 3”)。我們目前正準備啟動AMT-150的安全和毒理學研究，以支持IND申請的提交。我們目前正在進行更多的臨牀前研究，以確定AMT-190的主要候選產品進行進一步的安全測試。

我們正在積極從事其他潛在產品的研究和開發，這些候選產品目前正處於臨牀前開發階段，以及基因治療領域的其他相關技術。

融資

2019年9月，在扣除承銷折扣、佣金和公司應付的其他發行費用後，我們籌集了2.427億美元的淨收入，隨後我們以每股46.00美元的公開發行價格發行了562.5萬股普通股。

​

我們的使命和戰略

我們的使命是建立一個領先的、完全集成的、全球性的公司，利用其經過驗證的技術和製造平臺，向有嚴重醫療需求的患者提供轉化型基因治療產品。

我們實現這一使命的戰略是：

進一步發展去雜環烯(AMT-061)，這是一種潛在的最佳治療血友病B。Etranacogene dezparvovec結合了AAV 5的潛在優勢和增強的Padua-FIX轉基因，並可能為所有或幾乎所有血友病患者提供優化的臨牀和耐受性效益。在2019年9月，我們完成了大約60名患者在我們的第三期希望-B期關鍵研究的前期階段的登記。

保持我們在商業規模的AAV製造中的領導地位.我們已經在我們最先進的馬薩諸塞州列剋星敦工廠建立了基於aAV基因療法的cgmp商用製造能力.我們使用相同的基本製造工藝、方法和控制，成功地生產了多個基因治療產品的批次。我們相信，我們平臺的模塊化為我們提供了明顯的優勢，包括降低開發風險和加快上市時間的潛力。

目錄

建立一系列基因治療計劃，重點針對針對肝臟和中樞神經系統(CNS)疾病的罕見和孤兒疾病。除了我們領先的B型血友病臨牀項目和亨廷頓病項目外，我們還在臨牀前的不同發展階段提供了一套額外的基於AAV的基因治療方案。我們正在利用我們的領先技術平臺，其中包括新的載體，啟動子和製造能力，開發基因療法主要集中在罕見的，單基因肝臟導向的疾病，中樞神經系統疾病以及心血管疾病。

利用AAV 5基因療法的良好免疫原性，開發多種產品。我們在AAV 5基因治療方面積累了豐富的經驗，包括在多個肝臟導向疾病和中樞神經系統疾病的五個臨牀試驗中。在這些臨牀試驗中，沒有一個接受AAV 5基因治療的患者對AAV 5衣殼或與T細胞激活相關的併發症有免疫反應。此外，AAV 5衣殼對預先存在的中和抗體(“NAB”)的親和力很低，這可能使所有或幾乎所有患者都有資格接受基於AAV 5的基因治療。

投資下一代技術，以提高安全性、提高療效和擴大基因治療對患者的適用性。我們正在開發具有潛力的專利技術，以提高產品候選產品的安全性和有效性，並將基因療法的適用範圍擴大到更廣泛的疾病和患者。這些技術包括：(I)miQURE^TM，我們一次性給藥的基因沉默平臺，(Ii)量身定製的載體、啟動子和其他增強子；(Iii)優化的傳遞和給藥技術；以及(Iv)新的轉基因。這些技術是由我們在荷蘭阿姆斯特丹的經驗豐富的研究團隊自行開發的，也是通過與第三方的合作開發的。

繼續擴大我們的知識產權組合。我們已經建立了一個領先的知識產權組合，涵蓋了我們技術和項目的各個方面，包括(I)我們基因治療結構的要素，如AAV載體、啟動子和轉基因，包括我們使用的新的Padua-FIX基因，用於治療血友病B；(Ii)創新的交付技術，例如AAV基因治療的再管理；和(Iii)涵蓋我們上游和下游能力的關鍵部件的專有製造工藝。我們期望繼續擴大我們的知識產權組合，積極地為我們的技術平臺和產品候選者的有希望的方面尋求專利保護。

​

我們的產品候選人

​

我們的主要發展計劃摘要如下：

​

​

目錄

肝源性疾病

​

血友病B

​

血友病B病及其市場背景

血友病B是一種嚴重且罕見的男性遺傳性疾病，其特點是凝血不足。這種情況可能導致意外創傷或醫療幹預後反覆發生的、有時危及生命的外部和內部出血。嚴重的血友病的特點是反覆發作的自發性關節出血，導致關節的長期損害，導致致殘性關節病。出血如果發生在大腦中，可能是致命的。凝血不足是由於缺乏功能性人類因子IX(“hFIX”)所致。目前對血友病B的治療包括預防性或按需蛋白替代療法，每週一至三次靜脈注射血漿衍生或重組hFIX以防止出血，並在發生出血時每日輸注一次。血友病B發生在大約30，000名男性活產中。

乙型血友病異丙二烯酮的研究進展

我們目前正在開發去雜環烯，一種針對血友病B患者的基因治療，旨在恢復FIX活性，這是凝血的一種必需蛋白。Etranacogene dezparvovec包括一個AAV 5矢量，包含Fix-Padua變體(“Fix-Padua”)。除FIX編碼序列中的兩個核苷酸替換外，Etranacogene dezparvovc的結構與我們的第一代血友病B產品候選基因AMT-060完全相同。FIX-padua變體表達了一種具有單一氨基酸替代的蛋白質，在多項臨牀前和非臨牀研究中已經報道過，與AMT-060中包含的野生型FIX蛋白相比，FIX活性增加了大約8到9倍。由於AMT-061使用相同的AAV 5衣殼和以昆蟲細胞為基礎的專有製造平臺，因此AMT-061的所有其他關鍵質量屬性都有望與AMT-060相比。

異丙腎上腺素的目的是通過靜脈輸注(“IV”)，而不使用免疫抑制劑治療，通過外周靜脈在一次治療過程中持續大約30分鐘。

我們的目標是開發一種基因療法，其特點如下：

​

​

AAV 5基因療法已用於多種臨牀試驗，包括由UNQure對血友病B和其他疾病患者進行的五項臨牀試驗。在以AAV 5為基礎的基因治療的臨牀試驗中，沒有任何患者經歷過任何經證實的細胞毒性T細胞介導的對衣殼的免疫反應。一項獨立的臨牀試驗表明，與其他AAV載體相比，AAV 5的現有中和抗體的發病率最低。我們的臨牀、臨牀前和非臨牀研究的數據表明，所有或幾乎所有的患者都可能有資格接受伊曲尼酮的治療。

美國食品和藥物管理局已經同意，依特那康烯脱雜器將屬於現有AMT-060的突破療法指定和IND的範疇，而EMA也已同意，依曲那基烯去雜威c將屬於目前的優先藥物(“PRIME”)的範疇。

2018年6月，我們啟動了我們的第三階段希望該試驗是一項多國、多中心、開放標籤、單臂研究，目的是評估異丙交酯的安全性和有效性。

在2019年1月，我們給我們希望中的第一位患者被歸類為嚴重或中度的成人血友病B患者被納入了為期6個月的觀察期，在此期間，他們將繼續使用他們目前的護理標準建立基線對照。在6個月的引導期後，病人將接受一次靜脈滴注的伊曲那切烯脱雜室(Etranacogenedezparvovec)。本研究的主要終點是在使用etranacogene dezparvovec之後所達到的固定活動水平，次要終點是

目錄

年度固定替換治療使用，年化出血率和安全性。在希望-B試驗中登記的患者被測試是否存在抗AAV 5的現有中和抗體，但根據他們的滴度，沒有被排除在試驗之外。

2018年9月，我們完成了Ⅱb期劑量確認研究。第二階段的研究是一個開放標籤，單劑量，單臂，多中心的試驗正在美國進行.本研究的目的是評價異丙腎上腺素的安全性和耐受性，並在給藥後6周根據FIX活性確定劑量。3例重型血友病患者接受2x10單次靜脈輸注。¹³每公斤基因組拷貝數(“GC/kg”)。評估患者是否存在抗AAV 5的中和抗體，但沒有排除在此基礎上的試驗。我們對患者進行了為期52周的隨訪，以評估FIX活性、出血率和FIX替代療法的使用情況，並對這3例患者進行為期5年的監測，以評估異丙交酯的安全性。

2018年12月，該研究的數據監測委員會評估了IIb階段研究的初步數據，並確認了2x10的劑量¹³GC/kg用於第三階段關鍵試驗。

在2019年2月、5月、7月和12月，我們提出了最新的數據，從第二階段的劑量確認研究，伊曲那康烯脱雜室c。最近的數據，我們從第二階段的研究表明，三名病人經歷了增加和持續的固定水平後，一次給伊曲那根烯去雜威，其中兩名病人保持固定活動在正常範圍內。隨訪52周時，平均FIX活性為正常值的41%，超過一般認為足以顯著降低出血風險的閾值FIX水平。第一例為正常人的50%，第二例為正常人的31%，第三例為正常人的41%。第二位和第三位患者先前的篩查失敗，並被排除在另一項基因治療研究之外，原因是先前存在的針對不同AAV載體的中和抗體。根據截至2019年10月24日的數據，沒有患者經歷過FIX活動的實質性喪失，沒有報告任何出血事件，也沒有需要注入FIX替代療法治療出血。1例患者因存在疾病而接受髖關節手術，圍手術期採用短作用因子置換術。據調查人員報告，這是一項嚴重的不良事件，與etranacogene dezparvovec無關。

異丙二烯的知識產權c

2017年，我們從意大利帕多瓦大學血友病專家保羅·西米尼教授(“Simioni博士”)那裏獲得了知識產權。知識產權包括美國的9249，405號專利，其中包括FIX-Padua核酸和多肽(蛋白質)的組成，以及它們的治療用途。

2018年5月29日，美國專利和商標局(“USPTO”)授予我們第二項專利，美國專利號9，982，248，該專利涉及治療凝血疾病(出血障礙)的方法，包括血友病B，使用編碼多活性FIX Padua變體的AAV基因治療。FIX Padua變體是一種在R 338位置攜帶亮氨酸的固定蛋白，通常稱為“FIX-Padua”或“Padua突變體”。

2019年11月5日，USPTO授予我們第三項專利，美國的專利號為10，465，180，它涵蓋任何由編碼FIX-Padua蛋白的核酸和啟動子序列、轉錄終止和控制元件組成的AAV。該聲明還包括FIX-Padua變體，至少有70%的序列標識為FIX-R338L。

除美國專利外，2018年2月20日，加拿大知識產權局授予專利編號2，737，094，其中包括用於基因治療的FIX-Padua核酸和用於FIX替代療法的FIX-Padua多肽。

2018年6月13日，我們被授予歐洲專利2337849 B1，針對一種固定多肽蛋白。這類專利的反對期於2019年3月13日到期，屆時已有5個政黨提出反對。2019年7月25日，我們向歐洲專利局(EPO)提交了對此類反對意見的答覆，並將於2020年6月和7月對此類反對意見進行口頭訴訟。此外，2019年5月15日，FIX-Padua家族的歐洲分部專利申請EP 3252157被拒絕。2019年9月，我們就這種拒絕提出了上訴通知。我們還在尋求一項歐洲分部的專利申請，該申請已於2019年5月14日提交。無論是在美國還是在歐洲，我們的部門申請仍處於起訴階段。

目錄

AMT-060Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗

2015年第三季度，我們啟動了AMT-060的I/II期臨牀試驗，這是我們第一代血友病B產品的候選產品。AMT-060由一個攜帶密碼子優化、野生型、人類固定基因盒的AAV 5載體組成，該基因盒是從聖裘德兒童研究醫院獲得許可的。這項研究是一項為期五年、開放標籤、不受控制、單劑量、劑量上升的多中心試驗，包括兩個隊列，低劑量組採用5x10的治療方法。¹²GC/kg和第二劑量組使用2x10¹³GC/kg我們在2015年第三季度將五名患者納入低劑量組。在2016年3月至5月期間，另有5名患者被納入高劑量組。

在2019年12月，我們提供了與本階段I/II臨牀試驗相關的四年隨訪數據。所有10名患者繼續顯示長期有意義的臨牀影響，包括持續增加FIX活性和改善其疾病狀態，如減少使用FIX替代療法和減少出血頻率。在長達四年的隨訪中，AMT-060仍然具有良好的耐受性，自上一次報道數據以來，沒有新的嚴重不良事件，也沒有抑制劑的發展。

5名患者均為2x10大劑量組。¹³GC/kg在治療三年半後繼續不接受常規的固定替代療法。根據隨訪第四年收集的6個月的數據，平均年化出血率為零，而治療前一年平均有4次出血，減少了100%。三年半的穩態年平均固定活度為7.5%，第一年為7.1%，第二年為8.4%，第三年為7.9%。

血友病A計劃(AMT-180)

血友病A病及其市場背景

血友病A，又稱因子VIII(FVIII)缺乏症或典型血友病，是由凝血蛋白VIII因子缺失或缺陷引起的遺傳病。雖然它是由父母傳給孩子的，但大約1/3的病例是由基因的自發突變或改變引起的。超過半數的患者有嚴重的血友病A型，嚴重血友病患者在受傷後經歷出血，並可能有頻繁的自發出血發作，往往進入他們的關節和肌肉。血友病A大約有1/5，000活產。大約30%的嚴重血友病患者將開發一種抑制劑來中和注入的FVIII活性。從歷史上看，由於過去排除在臨牀發展中的基因治療研究之外，這個病人羣體一直沒有得到充分的服務。

A型血友病AMT-180的研製

AMT-180是一種新的血友病A基因療法，我們認為它有潛力治療所有的血友病A患者，包括那些使用過去和現在的抑制劑的患者。AMT-180是一種一次性的、靜脈注射AAV 5的基因療法，它包含了一種專有的、特許的、經過修飾的FIX基因FIX-FIAV，在臨牀前的研究中已經證明，FIX-FIAV可以向第八因子傳遞因子不依賴的活性和繞過抑制劑。對野生型和血友病A小鼠的臨牀前研究表明，使用FIX-FIAV可以產生不依賴FVIII的活動，並且與高凝血能力無關。一項針對非人類靈長類動物的單獨研究表明，單劑量AMT-180可導致表達水平轉化為FVIII獨立活動。此外，FIX-FIAV誘導FVIII耗盡的人血漿中的凝血酶激活，無論是否有抑制劑。這些數據表明，AMT-180可能導致血友病A患者持久表達，並可能提供長期預防出血。

在2019年5月，我們在美國基因和細胞治療學會(ASGCT)年會上介紹了臨牀前數據，證明AMT-180在FVIII缺乏的人血漿中誘導凝血酶激活，並高達29%的第VIII因子無關活性。在這些研究中，單次靜脈注射AMT-180會產生持續的、劑量依賴性的止血作用。此外，AMT-180顯示了類似於本地FIX的激活動力學，而不是過度活躍.在對非人類靈長類動物進行的一項試驗研究中，我們證明瞭AMT-180的使用會產生足夠的FIX蛋白表達，從而可以在人類中轉化為因子VIII無關的活動。無凝血活化標誌物升高或血栓形成跡象。

我們目前正在進行AMT-180的安全性和毒理學研究，以支持提交臨牀試驗申請。

目錄

法布里病計劃(AMT-190)

Fabry病與市場背景

Fabry病是一種進展性、遺傳性、多系統溶酶體貯存性疾病，其特點是具有特異性的神經、皮膚、腎臟、心血管、耳蝸前庭和腦血管等表現。法布里病是由編碼一種名為α-半乳糖苷酶A(GLA)的蛋白質的基因缺陷引起的。GLA蛋白是分解球三酰鞘氨醇(“Gb3”)和賴氨酸-球三酰鞘氨醇(“lyso-gb3”)所必需的一種必需酶。在患有Fabry病的患者中，Gb3和lyso-gb3在全身各種細胞中積累，導致病情的進展性臨牀體徵和症狀。目前的治療方案，包括雙週靜脈酶替代療法，通常對晚期腎臟或心臟病患者沒有任何治療效果。研究還表明，大多數男性患者會產生抑制GLA蛋白的抗體，從而影響治療效果。

法布里病有兩種主要的疾病表型：1型“經典型”和2型“晚髮型”亞型。這兩種疾病都會導致腎功能衰竭和/或心臟病，並導致早期死亡。1型雄性有很少或沒有功能性a-Gal A酶活性(

法布里病AMT-190的研製

AMT-190是一種一次性的、IV級的、基於AAV 5的基因治療，旨在規避能抑制Fabry患者療效的GLA抗體。AMT-190包含一個專有的，獨家許可的，修改的Naga(“ModNAGA”)變體。與其他治療Fabry病的方法相比，ModNAGA具有更高的血液穩定性、規避抑制劑、在靶器官中更好的生物分佈、次級毒性代謝物的減少以及改善鄰近細胞的交叉校正等優點。因此，AMT-190有可能成為法布里病更有效、更長期的治療方法.在培養的細胞和野生型小鼠的研究中，AMT-190導致GLA活性顯著增加。在臨牀前的研究中，法布里小鼠被注射單劑量的AMT-190，導致ModNAGA表達，隨後在血漿中產生GLA-活性。我們相信，這些研究可以證明AMT-190作為法布里病基因治療候選的概念。

在2019年5月舉行的ASGCT年會上，我們介紹了體外和體內研究的數據，表明AMT-190有可能成為一次治療的選擇，它可以改善腎臟和心臟更有效地攝取酶的護理標準，並改善免疫原性。特別是，一項針對野生型小鼠的研究數據顯示，單次靜脈注射AMT-190可使血漿中的GLA活性比對照組高出10至20倍。另外，在一項疾病小鼠模型的研究中，單劑量AMT-190後，血漿中的GLA活性顯著增加，而目標器官中的Lyso-Gb3活性顯著降低。在硅膠和體外實驗中，研究還表明，引入Naga的修飾被認為是非常低的免疫原性風險。

目錄

中樞神經系統疾病

亨廷頓病

亨廷頓病與市場背景

亨廷頓病(Huntington‘sdisease)是一種嚴重的遺傳性神經退行性疾病，導致肌肉協調性喪失、行為異常和認知能力下降，往往導致12至15年的完全身心惡化。發病後中位生存期為15~18年(5~>25年)。亨廷頓氏病是由一個基因的遺傳缺陷引起的，該基因編碼一種叫亨廷丁(Huntingtin，HTT)的蛋白質。亨廷頓氏病在一般人口中的流行率為每10萬人三至七人，男女相似，因此被認為是一種罕見的疾病。儘管在發病前幾十年就能識別亨廷頓病的突變攜帶者，但目前還沒有一種可以延遲發病或延緩疾病進展的有效治療方法。雖然有些對症治療是可用的，但它們只是暫時有效，儘管有明顯的副作用。

亨廷頓病AMT-130的研製

AMT-130是我們針對亨廷頓病(Huntington‘sdisease)的基因治療候選基因，該基因利用攜帶基因工程miRNA的AAV載體來沉默HTT和第1外顯子HTT，這是一種潛在的高毒性蛋白片段，可能也會導致疾病病理。AMT-130包含攜帶DNA盒的重組AAV 5載體，編碼非選擇性降低或敲除亨廷頓病患者HTT和第1外顯子HTT的miRNA。AMT-130是使用我們的miqure開發的。™技術，一個專有的一次性基因沉默平臺。AMT-130已獲得FDA和EMA的孤兒藥物認證。AMT-130的目的是通過立體定向磁共振成像引導導管直接進入大腦。

我們AMT-130的目標是開發一種具有以下特點的基因療法：

​

2017年4月，我們介紹了轉基因小型豬AMT-130的臨牀前數據。數據顯示，該載體在整個小型豬腦中廣泛分佈，劑量依賴性，與突變型htt的表達強烈對應。研究人員還觀察到突變htt蛋白水平的劑量依賴性降低，以及類似的趨勢在腦脊髓液。手術或AMT-130治療均無嚴重不良反應.

2017年10月，我們在一種具有高度侵略性的亨廷頓病小鼠模型中展示了AMT-130的臨牀前數據，顯示了運動協調和存活的顯著改善，以及劑量依賴性的持續減少的HTT。

2018年4月，我們在加利福尼亞州洛杉磯舉行的2018年美國神經學會年會上概述了建立AMT-130概念證明的臨牀前數據。三種不同物種亨廷頓氏病動物模型的多項研究數據表明，一次向紋狀體內注射AMT-130，就會導致大腦深層結構和大腦皮層中突變的Huntingtin蛋白(“mHTT”)的劑量依賴性和持續減少。具體來説，我們介紹了目前正在進行的轉基因小型豬的臨牀前研究數據，這是現有最大的亨廷頓病動物模型之一，表明在使用AMT-130後的6個月，人的mHTT在紋狀體減少了68%，在額葉皮質減少了47%。

在2019年1月，我們的AMT-130的IND申請被FDA批准，在2019年的第四季度，我們啟動了I/II階段研究的病人篩查。I/II期方案是一項隨機的、模擬手術控制的、雙盲的研究，在美國的三個手術地點和多個非手術地點進行。這項研究的主要目的是評估AMT-130兩種劑量的安全性、耐受性和有效性。cGMP臨牀材料已於2019年在我們的列剋星敦工廠生產，並已被放行裝運。

目錄

在2019年2月，我們提供了新的臨牀前數據在14。^TH年度CHDI亨廷頓疾病治療學會議，展示AMT-130在恢復亨廷頓病受損腦細胞功能方面的治療潛力。在這項研究中，AMT-130通常具有良好的耐受性，並導致突變體Huntingtin蛋白的持續減少。

脊髓小腦Ataxia 3型程序

脊髓小腦Ataxia 3型及市場背景

SCA 3，又稱Machado-Joseph病，是由ATXN 3基因的CAG重複擴增引起的中樞神經系統疾病，導致蛋白共濟失調-3的異常形式。SCA3患者經歷腦部變性，導致運動障礙、僵硬、肌肉萎縮和癱瘓。目前尚無減緩這種潛在致命疾病的進展的治療方法。

據估計，SCA3的流行率為每100 000人一至兩人，地理和族裔差異很大，其中亞速爾島(弗洛雷斯島1/239)發病率最高，葡萄牙、德國、荷蘭、中國和日本的中間流行率最高，北美、澳大利亞和印度的流行率較低。SCA 3是大多數遺傳特徵羣體中最常見的ADCA 1形式。

我們的臨牀前SCA 3計劃

AMT-150是一種一次性，鞘內注射，aAV基因治療，結合我們專有的miqure™沉默技術，旨在阻止共濟失調在早期表現為SCA 3患者。在一項與人誘導的多能幹細胞(IPS)衍生神經元的體外研究中，AMT-150已被證明能降低65%的人共濟素-3蛋白，而不產生任何非靶點效應。我們還在SCA 3小鼠身上進行了一項概念研究，證明AMT-150能夠降低毒性共濟素-3蛋白在小腦中高達53%，在腦幹中降低65%。對非人類靈長類動物的進一步研究表明，在SCA 3中最退化的大腦區域有能力分配和表達報告基因。在這些臨牀前研究中，單次使用AMT-150可獲得持續的表達和有效的目標參與處理。此外，AMT-150在這些研究中缺乏非目標活動。我們目前正準備啟動AMT-150的安全和毒理學研究，以支持IND申請的提交。

​

布裏斯托爾-邁爾斯斯基布合作公司

2015年5月，我們與Bristol-Myers Squibb公司(“BMS”)簽訂了一項合作和許可協議以及各種相關協議，為BMS提供了專門的基因治療技術平臺，用於針對心血管和其他疾病的多種目標進行治療學的研究、開發和商業化。協作協議規定，我們總共可以在10個協作目標上進行協作。房舍管理處目前指定了四個協作目標。我們同意限制我們獨立於合作之外工作的能力，無論是直接還是間接地通過任何附屬機構或第三方，在某些項目上與合作項目競爭。對於推進臨牀開發的任何合作目標，我們將負責生產臨牀和商業用品。房舍管理處一直在償還我們的研究和開發費用，以支持初步研究期間的合作，並將領導任何可能推進的合作目標的開發、監管和商業活動。

目錄

在最初的四年研究期間，我們支持BMS在指定協作目標方面的發現、非臨牀、分析和過程開發工作。2019年2月，BMS要求將研究期限延長一年.2019年4月，在評估了這一合作的進展和我們不斷擴大的專有項目之後，我們通知BMS，我們不打算同意延長研究期限，而是我們寧願重組合作，以減少或消除我們在該項目下的某些義務。因此，該合作項下的研究期限於2019年5月21日終止，我們目前正在與BMS進行討論，以便在研究期限結束後重組合作和許可協議及其他相關協議。雖然這些討論仍在進行，可能不會導致對這些安排作出任何修正，但我們認為，這些討論的最後解決可能會給我們與房舍管理處的合作帶來實質性變化。

股權安排

在2015年開始合作後，BMS獲得了240萬股股票，佔我們流通股的9.9%，發行價為7，550萬美元。截至2019年12月31日，BMS持有我們已發行普通股的5.5%。我們還給了BMS兩張逮捕令。BMS可在購買股票後，以較市場溢價的價格，分別購入14.9%及19.9%的已發行普通股。每個搜查令的執行取決於指定特定數量的額外協作目標和BMS支付相關費用，以及正在制定的最低數量的協作方案。截至2019年12月31日，房舍管理處共指定了四個協作目標，因此，這些權證是不可執行的。

我們還與BMS簽訂了一份投資者協議，內容涉及BMS收購普通股的權利和限制。我們已授予BMS某些註冊權利，允許BMS要求我們根據“交易法”登記BMS實益持有的證券。房舍管理處可向我們提出最多兩項這類要求(或三項，如行使任何一項授權)，要求我們登記該等股份，但如(I)將登記的股份的市值低於1，000萬元(但如BMS持有價值不足1，000萬元的股份，我們必須遵從他們的註冊要求，則可拒絕該等要求)，(Ii)我們向房舍管理處證明，我們計劃在他們提出要求後的120天內進行登記，或我們正在進行一項交易，該交易需要在登記聲明中披露，但在當時披露並不合理；或(Iii)我們已在房舍管理處提出註冊要求之前的12個月內完成了一份登記聲明。此外，獨立於他們的要求登記權，在發生某些事件時，我們還必須為BMS提供機會，將他們的股份包括在我們影響的任何登記聲明中。

我們還根據“投資者協議”授予BMS某些信息權，儘管美國證券法所要求的公開文件可能滿足了這些要求。

根據“投資者協議”，未經我們同意，房舍管理處不得(I)購買若干股股份，使BMS實益持有的股份數目大於根據“股份認購協議”和兩種認股權證每一批股份生效後獲得或可能獲得的股份百分比；(Ii)提議、要約或參與任何收購我們或我們的一家子公司的努力；(Iii)提出、要約或參與投標要約，以收購我們的股份或任何會改變我們公司控制權的股票交易所；(Iv)尋求控制或影響我們的管治或政策；。(V)加入或參與任何有關普通股表決的團體；或。(Vi)採取其他類似行動。除其他事項外，BMS還可以提出一項非公開、保密的建議，與我們公司進行業務合併或類似的交易。這些停頓限制將在發生某些事件時終止，包括但不限於，如果我們與第三方達成合並協議或類似交易，或在根據認股協議或認股權證獲得股份之後的一段規定時間內，則可終止但不限於第三方取得一定數量的股份。

根據“投資者協議”，房舍管理系統也將受到禁閉.未經我們事先同意，BMS不得出售或處置其根據“認股協議”和認股權證購買的每一普通股的股份，直至每種普通股發行一週年。但是，如果合作協議終止或修改，此鎖定可能會提前終止或其條款可能發生更改。

目錄

“投資者協議”還要求BMS投票表決我們以實益方式持有的所有普通股，以支持代表我們公司提出的本公司相關股東大會議程上的所有項目，除非在控制權變更或類似交易的情況下，BMS本身已就屬於表決主題的交易向我們公司或我們的董事會提出要約，在這種情況下，BMS有權自行投票表決其股票。這項表決條款將在BMS不再有權至少擁有我們已發行的普通股4.9%的日期以後終止，終止一項交易，該交易提供BMS獨家和絕對的酌處權來投票我們所擁有的股份，或終止我們違反的合作協議。

新技術發展

我們正在尋求開發下一代技術，目的是進一步提高基於aAV的基因療法的潛力，以治療患有衰弱疾病的患者。

我們重點研究基於aAV的基因治療的每一個關鍵組成部分的創新技術，包括：(I)包被目標DNA的衣殼或病毒外殼；(Ii)啟動子，或驅動轉基因表達的dna序列；(Iii)轉基因，或治療基因。

我們致力於設計和篩選具有以下潛力的新型AAV衣殼：(一)更高的生物學效能；(二)提高特定組織類型的特異性和滲透性；(三)提高安全性。我們相信我們在病媒工程方面有着豐富的專業知識，並且使用“理性設計”的方法創造了有希望的基因工程衣殼。目前正在進行多個衣殼工程項目，包括用4D分子治療學(“4 DMT”)定向進化，以改進AAV的組織特異性靶向轉導。

簡單地説，通過“定向進化”來識別下一代衣殼涉及到衣殼的選擇過程，在這個過程中，突變體的庫被篩選，以獲得最優的特性。2014年1月，我們與4 DMT達成了一項合作和許可協議，以發現和優化針對肝臟和大腦的下一代AAV衣殼，我們於2019年8月對其進行了修改和重述(“修正和恢復的CLA”)。在執行修改和恢復的CLA方面，我們與4 DMT簽訂了單獨的協作和許可協議(“新CLA”)。根據修正後的CLA的條款，我們從4 DMT獲得了一項全球特許的獨家許可，根據某些4 DMT的知識產權，研究、開發、製造、使用和商業化先前選定的AAV衣殼變異體和某些相關產品，使用4 DMT專有的AAV技術將基因治療構建物傳遞給中樞神經系統和肝臟的細胞(“The Field”)。根據“新CLA”，雙方同意以4 DMT的成本研究和開發新的AAV衣殼變異體，使用4 DMT專有的AAV技術，在實地交付最多6種由我們選擇的額外轉基因結構。

除了我們篩選AAV突變體庫的定向進化方法外，我們還在合理地設計AAV衣殼，將其瞄準特定的細胞和/或組織。使用這種工程AAV衣殼將確保選定的傳導目標，期望的細胞類型。這一戰略將減少潛在的目標效應。亞細亞

我們廣泛地致力於設計合成的啟動子，有可能在特定的組織類型中實現更高水平的蛋白質表達。“啟動子”是控制治療蛋白表達的基因治療結構的重要組成部分。合成啟動子，不存在於自然界，是最優的定製，以推動基因表達在一個期望的水平和特異性。2015年1月，我們與總部位於英國的生物技術公司Synpromics有限公司(“Synpromics”)達成協議，共同資助有關肝導向基因療法優化啟動子開發的研究。這導致一系列肝臟特異性啟動子專有於uniqure，一個來自Synpromics合作的啟動子正在我們的amt-180項目中被用於治療血友病A。在2018年10月，我們提供了非臨牀數據，表明這個優化的啟動子能夠產生比參考啟動子高出40倍的表達量。新的啟動子可能使我們能夠定製特定治療轉基因所需的表達水平。

為了進一步調整基因治療，以最佳地解決某些疾病，我們還可以將特定的修飾納入我們的基因治療結構的轉基因中。例如，我們在血友病B基因治療中加入了Padua-FIX變體，從而大大提高了FIX活性，並有可能改善臨牀結果。對於其他項目，如我們為血友病A和Fabry病構建的基因治療結構，我們還利用了改良的轉基因，目的是提高療效、耐用性和安全性，以及擴大對抑制劑患者的基因治療途徑。亞細亞

目錄

我們還展示了能夠傳遞能沉默或抑制致病基因的工程dna結構的能力。我們的miqure™基因沉默平臺是以CSHL公司專門授權的技術為基礎，通過二次外胚體介導的傳遞，降解突變基因而不產生非靶點毒性，並誘導整個靶器官內突變基因沉默。miqure基於™的基因治療候選物，如amt-130，包含了專有的、治療性的miRNA結構，可以使用aavs傳遞，以提供潛在的持久活動。miQURE的臨牀前研究™-基於基因的治療已經顯示了幾個重要的優勢，包括增強組織特異性，改善核和細胞質基因的降低，以及沒有與影響細胞miRNA或信使RNA轉錄體相關的非靶點效應。

商業規模製造能力

在AAV基因治療中，在高質量和商業化範圍內可靠生產的能力是一個關鍵的成功因素。我們使用專利保護的昆蟲細胞為基礎的桿狀病毒AAV生產系統生產我們的基因療法.

我們相信，我們的綜合製造能力為我們提供了幾個潛在的優勢，包括：

​

​

​

​

​

​

2018年10月，我們展示了新的數據，展示了使用500升一次使用的攪拌槽反應器製造基因療法的能力，該反應器具有顯著提高製造能力和增強可伸縮性的潛力。我們利用專有桿狀病毒表達載體系統，在我們最先進的列剋星敦製造工廠生產基於aAV的基因療法.

​

目錄

知識產權

​

導言

​

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專利技術，包括在美國、歐洲和其他國家尋求和保持專利保護，以獲得基因療法的新組成部分、製造這些基因療法的化學物質和工藝、在基因療法中使用這些成分、我們的技術平臺以及其他發明和相關技術。我們亦倚賴商業機密、保安措施和審慎監察我們的專利資料，以保障我們業務中不受專利保護或我們認為不適宜保護專利的部分。

​

我們預計，我們的成功概率將大大提高，因為我們有能力獲得和維護與我們業務有關的商業重要技術、發明和技術的專利和其他專有保護，捍衞和執行我們的專利，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證，保護我們商業祕密的機密性，在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他所有權的情況下運作。我們還依靠技術訣竅、持續不斷的技術創新和許可發放機會來開發、加強和維持我們在基於AAV基因療法領域的專利地位。

​

在某些情況下，我們依賴第三方的專利或專有技術來開發和商業化我們的產品。我們必須以商業上合理的條件從這些第三方那裏獲得許可證，否則我們的業務可能會受到損害，可能是物質上的損害。例如，我們從第三方許可治療基因盒的重要部分，以及我們使用的主要AAV載體和我們的製造過程的關鍵要素。我們預計，我們將需要更多的許可證在未來。

​

由於世界上大多數專利申請在最早聲稱的優先權日期後18個月內都是保密的，而且由於科學和專利文獻中的發現往往落後於實際發現，我們無法確定我們是第一個為我們的待決專利申請所涵蓋的發明發明或提出申請的人。此外，我們可能須參與美國專利局或外國司法管轄區的批出後程序，例如反對、覆核或幹預，而在這些程序中，我們的發明的可專利性或優先權受到質疑。即使最終的結果對我們有利，這樣的程序也會造成巨大的成本。

​

我們的知識產權組合包括擁有和持有許可的專利、版權、許可證、商標、商業祕密和其他知識產權。

​

專利組合

​

我們的基因治療項目受到針對我們技術各個方面的專利和專利申請的保護。例如，我們的基因治療項目受到專利和專利申請的保護，包括治療基因、啟動子、病毒載體衣殼或這些技術的其他特定部分。我們還尋求保護我們的製造過程的核心方面，特別是我們的桿狀病毒表達系統在昆蟲細胞中的AAV載體。此外，我們已經提交了製造專利申請與索賠，針對替代成分的物質和製造工藝，以尋求更好的保護，從競爭對手。

​

我們為我們在歐洲和美國的商業重要技術提交了初步的專利申請。對於同樣的技術，我們通常在一年內根據PCT提交國際專利申請。我們還可以在加拿大、澳大利亞、日本、中國、印度、以色列、南非、新西蘭、韓國和歐亞大陸，以及巴西和墨西哥等南美地區，通常逐案尋求當地專利保護。

​

截至2019年12月31日，我們的知識產權組合包括以下權利：

​

​

​

目錄

截至2019年12月31日，我們擁有和完全持有許可的專利組合的地理分佈如下：

​

​

​

​

​

​

​

我們的製造、管理和技術平臺以及我們最先進的項目的專利組合概述如下。

​

我們的製造和技術平臺專利組合

​

我們擁有一個專利家族，旨在大規模生產昆蟲細胞中的AAV載體，涉及我們為改進昆蟲細胞的製造而開發的第一代技術。該家族包括在美國、歐洲、日本和其他司法管轄區頒發的專利，以及在美國和其他司法管轄區待決的申請。該家族專利的20年標準期限將於2027年到期.

​

此外，我們還擁有專門用於改進AAV載體和覆蓋大規模生產的與我們的第二代技術相關的AAV載體的專利系列。一個專利系列包括在美國、歐洲、日本、澳大利亞、中國和其他司法管轄區頒發的專利，以及在美國、歐洲和其他司法管轄區待決的申請。該家族專利的20年標準期限將於2028年到期.另一個專利家族包括在美國頒發的專利和在美國和歐洲待決的專利。該家族專利的20年標準期限將於2031年到期.我們還有一個專利系列，涉及到我們改進製造的第三代技術.該專利家族包含在美國、歐洲和其他司法管轄區頒發的專利，並在歐洲和其他司法管轄區申請專利。該家族專利的20年標準期限將於2029年到期.

​

我們擁有的專利家族，旨在改進AAV製造有關衣殼蛋白的表達。其中一個專利家族包括在美國、歐洲和其他司法管轄區頒發的專利。該家族專利的20年標準期限將於2026年到期.另一個這樣的專利家族包含在美國、歐洲和其他司法管轄區待決的專利申請。該家族專利的20年標準期限將於2035年到期.第三個專利家族包括我們在2018年提出的一項PCT申請，該申請旨在大規模生產昆蟲細胞中的細小病毒顆粒。該家族專利的20年標準期限，如獲頒發，將於2038年到期.

​

我們擁有一個專利家族，直接針對一個專有的桿狀病毒去除過程，這有助於開發符合法規的AAV載體產品。該家族擁有美國、歐洲、日本、中國和其他司法管轄區授予的專利。該家族專利的20年標準期限如獲頒發，將於2032年到期.

​

我們擁有一個專利家族，直接分析製造的AAV產品。該專利家族已在歐洲獲得專利，幷包含在美國、歐洲和其他司法管轄區待決的專利申請。該家族專利的20年標準期限如獲頒發，將於2035年到期.

​

我們擁有一個專利家族，通過鞘內傳遞途徑直接應用於AAV 5管理技術。該系列包括在美國、歐洲和其他司法管轄區的專利申請。標準的20年專利期限，如果在這個家族頒發，將於2034年到期.

​

我們擁有一個專利家族的AAV 5給藥技術，在病人使用免疫吸附程序。該家族包括一項PCT申請和一項同時提出的美國專利申請.該家族的20年標準專利期限，如獲頒發，將於2037年到期.

目錄

我們擁有一個專利家族，針對的AAV 5給藥技術，在病人結合一個複雜的輸注程序。這個家族包括一個PCT應用程序。該家族的20年標準專利期限，如獲頒發，將於2038年到期.

​

我們擁有一個專利家族，用於治療可能被懷疑具有抗AAV 5或其他AAV的中和抗體的人類患者。這個家庭包括一個PCT應用程序。該家族的20年標準專利期限，如獲頒發，將於2038年到期.

​

我們擁有一個由肝特異性啟動子組成的AAV基因治療載體的專利家族。該家族的20年標準專利期限，如獲頒發，將於2039年到期.

​

根據與Synpromics的合作和許可協議，我們擁有的肝臟專用推銷員的身份，根據該協議，開發里程碑付款和未來與肝特定促進者相關的商品化產品淨銷售的一位數版税(如果有的話)將支付給Synpromics。

​

我們擁有針對miRNA基因治療的專利家族，包括治療神經退行性疾病和監測這種治療的效果。這些家族的20年標準專利期限，如獲頒發，將於2039年到期.

​

我們的專利組合與發展計劃有關

​

血友病B

​

我們擁有一個專利家族，包括專利和專利申請，目的是利用hFIX中的Padua突變進行基因治療。PCT申請已於2009年9月15日提交，並已在美國、歐洲和加拿大頒發專利。在美國(三項已頒發的專利)、歐洲和香港，還有更多的申請正在等待。已頒發的專利包括要求將蛋白質與蛋白序列R 338位置的亮氨酸固定在蛋白質序列的位置，編碼該蛋白質的核酸序列，以及治療應用，包括基因治療。該家族專利的標準20年專利期限將於2029年到期.

​

2018年6月13日，我們獲得了針對一種多肽蛋白的歐洲專利2337849。這類專利的反對期於2019年3月13日到期，屆時已有5個政黨提出反對。2019年7月25日，我們向EPO提交了對這些反對意見的答覆，並將於2020年6月和7月就這些反對意見進行口頭訴訟。此外，2019年5月15日，FIX-Padua家族EP 3252157的歐洲分部專利申請被拒絕。2019年9月，我們就這種拒絕提出了上訴通知。我們還在尋求2019年5月14日提交的歐洲分部專利申請。

​

在2020年1月4日，一份請願書黨派間審查美國專利編號9，249，405(“405專利”)是由輝瑞公司提交的。該請願書旨在使405專利中的6項和9-15項要求無效。我們正在對請願書作出答覆。

​

亨廷頓病

​

我們擁有一個專利家族，旨在基因治療亨廷頓氏病的AMT-130.該家族包括在美國頒發的專利和在美國、歐洲和其他司法管轄區待決的專利申請。這個家族的20年標準專利期限將於2035年到期.

​

在2019年5月，我們宣佈了兩項新的專利，包括AMT-130，美國專利10，174，321和歐洲專利EP 3237618 B1。所授予的索賠包括專門設計用於針對第1外顯子的RNA結構以及將這些Huntington‘s病RNA序列嵌入到miR 451支架中，而miR 451腳手架是由冷泉港實驗室(“CSHL”)專門授權給我們的。聲明還包括某些表達盒，包括RNA結構和基因治療載體的使用，包括包含所述表達盒的AAV載體。此外，這個專利家族有多個待處理的家族成員，包括在美國和歐洲待決的申請。

​

目錄

AMT-130採用了該公司專有的miqure™基因沉默技術平臺，該平臺旨在降解致病基因，而不產生非目標毒性，並通過二次外胚體介導的傳遞誘導整個靶器官的沉默。我們已就這項技術和AMT-130提出了更多的專利申請，具體而言，這將為我們的亨廷頓病臨牀候選產品AMT-130提供進一步的專利保護。

​

血友病A(AMT-180)

​

我們共同擁有一個專利家族，以AAV為基礎的基因療法治療血友病的DRK-藍氏二人，巴登-符騰堡-黑森有限公司(“DRK”)。關於轉讓和許可證的討論正在進行中。完成後，這個專利家族將分配給我們。此外，目前由DRK-Blutspenddienst擁有的兩個專利家族也將分配給我們。

​

SCA 3(AMT-150)

​

我們擁有一個針對AAV基因治療SCA 3的專利家族。該家族的20年標準專利期限，如獲頒發，將於2039年到期.

​

許可證

​

我們已經從第三方獲得了一系列專利和其他技術的獨家或非專屬權利，我們在產品和開發項目中使用了這些專利和技術，如下所述。我們與這些第三方簽訂的協議通常授予我們製造、使用、銷售、提議銷售和進口特許專利權所涵蓋的產品的許可證，以換取我們支付預付金額、年費、特許權使用費、我們從被許可方收到的金額的百分比以及在實現指定的發展、監管或商業里程碑後支付的款項。其中一些協議具體説明瞭我們必須在多大程度上努力開發和商業化獲得許可的產品。這些協議通常在許可專利的最後到期的有效權利要求到期時失效.每一許可人可以終止適用的協議，如果我們實質上違反了我們的義務，但未能在規定的補救期內補救。

​

用於多程序的技術

​

我們正在開發的技術，從第三方來源，以下描述在我們的一個以上的程序.

​

美國國立衞生研究院-AAV生產

​

2007年，我們與NIH簽訂了一項非排他性許可協議，並在2009年和2013年進行了修訂。本許可證下的專利涉及在昆蟲細胞中產生AAV載體的技術。我們只能在NIH同意的情況下，根據本協議授予分包許可證，但不得無理拒絕。基本專利的標準20年期限將於2022年到期。

​

根據本許可協議向NIH支付的義務包括：我們或代表我們的特許產品淨銷售的低個位數的版權費；開發和監管里程碑付款；以及可抵扣特許權使用費的年度維持費。如果我們必須根據2011年與NIH的協議支付相同產品的版權費或里程碑費，我們不需要支付本協議下的版權費或里程碑費。根據許可協議，我們已經同意在我們的開發努力中達到基準，包括開發事件、臨牀試驗和市場批准，在指定的時間框架內。

​

NIH可在與我們的破產或破產有關的特定情況下終止本協議。我們可以以任何理由，在任何地區終止本協議，但須有指定的通知期。

目錄

國立衞生研究院-AAV 5

​

2011年，我們與NIH簽訂了另一項許可協議，取代了先前的協議。該協定於2016年修訂。根據這項協議，美國國家衞生研究院授予我們一項關於AAV 5的專利的獨家全球授權，用於治療大腦或肝臟中的人類疾病，但不包括與關節炎有關的疾病，並授予我們用於治療大腦或肝臟但不包括與關節炎有關的疾病的治療產品的專利的專利，以及與AAV 5有關的所有其他疾病的專利的非專有的全球許可。我們將根據本協議授權的產品稱為AAV 5產品。只有在NIH的同意下，我們才能根據本協議授予分包許可證，這是不可能被不合理地拒絕的。基本專利的標準20年期限於2019年到期，但美國的專利仍然有效，最新的專利將於2021年到期。

​

根據這一許可協議向NIH支付的義務包括相當於AAV 5產品淨銷售額的一位數的低百分比的版權費；開發和監管里程碑付款；以及可從特許權使用費中抵扣的年度維持費。如果AAV 5產品也包括在我們與NIH的2007年協議中，我們對淨銷售支付特許權使用費的義務和支付里程碑費用的義務僅適用於2011年的協議，而不是2007年的協議。我們已經同意在我們的發展努力中達到基準，包括髮展事件，臨牀試驗和市場批准，在規定的時間框架內。

​

NIH可在與我們的破產或破產有關的特定情況下終止本協議。我們可以以任何理由，在任何國家或地區終止本協議，但須有特定的通知期。

​

蛋白質科學

​

在2016年，我們修訂了與蛋白質科學公司的現有許可證合同，以便使用ITS。表達式SF+昆蟲細胞系和相關技術，用於人類治療和預防用途(流感除外)，為我們提供了AAV基因治療領域許可技術的免費、永久權利和許可。

​

用於特定開發項目的技術

​

血友病B

​

帕杜瓦

​

2017年4月17日，我們與Simioni博士簽訂了一項轉讓和許可證協議(“Padua任務”)。根據Padua分配，我們從Simioni博士那裏獲得了一個覆蓋FIX基因變異的專利家族的所有權和興趣，帶有R338L突變(Fix-Padua；“Padua IP”)。在帕杜瓦任務下，我們還批准了包括在帕杜瓦IP中的某些訣竅。我們將向西米尼博士提供初步許可證費和過去費用的償還，以及在實現與發展帕多瓦知識產權有關的某些里程碑事件後可能應支付的款項，並可能包括某些收入百分比的使用費。我們已向Simioni博士頒發了Padua IP的許可證，用於治療或診斷使用一種改良的第IX因子蛋白(與基因治療無關)以及任何用於非商業研究目的的應用。我們已同意賠償Simioni博士，因為我們在符合某些條件的情況下，研究、開發、製造或使使用Padua IP的任何產品商業化所引起的索賠。除非根據Padua轉讓的條款另有終止，否則Padua轉讓將繼續有效，直到(1)Padua IP內最後一項專利的期滿日期和(2)Padua轉讓下的付款義務到期為止。

​

聖裘德兒童研究醫院

​

2008年，我們與聖猶德簽訂了許可證協議，並於2012年修訂了該協議。根據這一許可協議，聖·裘德已授予我們獨家許可證，並有權將與hFIX在基因治療載體中的表達有關的專利權，製造、進口、分銷、使用和商業化在基因治療或預防血友病B領域的有效專利要求所涵蓋的含有hFIX的產品。此外，我們還擁有就聖·裘德提出的任何專利申請進行談判的第一項權利，即對授權給我們的專利權的任何改進。美國專利權將於2028年到期，歐洲專利將於2025年到期。

​

目錄

我們已同意向聖裘德支付一筆版税，如果有的話，我們或我們的分持牌人對特許專利權所涵蓋的產品的淨銷售額所佔百分比很低，如果有的話，也等於一位數的低百分比，以及我們從子許可人那裏獲得的某些金額的一部分，從中等個位數到十多歲的兩位數所佔的百分比不等。我們還同意在完成指定的開發和管理里程碑後，向聖裘德支付一次性里程碑費650萬美元，並在同一年支付可抵扣特許使用費和里程碑的年度維修費。我們已同意使用商業上合理的努力，努力開發和商業化根據本協議許可的產品。

​

本協議將繼續有效，直到本協議下的任何特許產品或我們或聖裘德行使我們的權利終止該協議的任何許可產品的進一步付款到期為止。聖裘德可在與我們破產有關的特定情況下終止協議。為方便起見，我們可隨時終止本協議，但須有指定的通知期。

​

亨廷頓病與SCA 3

​

冷泉港實驗室

​

2015年，我們與CSHL達成了一項許可協議，CSHL授予我們一份獨家的、可分許可的許可證，以開發和商業化CSHL的某些專利RNAi相關技術，用於亨廷頓氏病的治療或預防。被許可專利的標準20年專利期限將於2031年到期.

​

2018年，我們與CSHL簽訂了一項許可證協議修正案，將許可證擴大到包括診斷、治療或預防該領域的所有中樞神經系統疾病，包括但不限於亨廷頓氏病。此外，根據經修訂的許可證協議，CSHL授予我們為期三年的獨家許可證，用於開發和商業化治療產品，用於肝病、神經肌肉疾病和心血管疾病領域的額外疾病分類。如果我們在最初的三年發展期間達到了某些勤奮的里程碑，我們可以在類似CNS疾病的條款和條件下，在附加領域中專門包括額外的疾病分類。

​

根據這一許可協議，授權產品的淨銷售的年費、開發里程碑費和未來單一位數的版税將支付給cshl。

​

血友病A

​

DRK Bltspenddienst

​

2018年，我們與DRK達成了一項研究和期權協議。根據該協議，我們獲得了一項方案，即在治療血友病A和血友病B的FIX變體領域完全獲得DRK專利和其他知識產權許可，雙方同意開展一項研究計劃，使我們能夠評估我們是否願意行使這一選擇權。這一選擇權是在2019年行使的。相關的轉讓和許可協議(ALA)，如果執行，將給我們一個世界範圍的獨家許可，子許可開發和商業化的DRK專利固定-變體治療血友病的基因治療。我們目前正在最後完成關於執行“行政程序法”的討論。作為本研究和期權協議主題的專利和專利申請的標準20年專利條款將分別於2029年和2034年到期。

​

根據擬議的ALA條款，我們將支付一筆期權費，在實現某些發展里程碑時支付里程碑式付款，以及在DRK專利下商業化的產品的淨銷售中支付一位數的版税。如果我們不能在血友病A或血友病B的任何一個領域達到某些發展里程碑，我們可能會失去在該領域的DRK知識產權的許可。我們目前正在與DRK談判一項關於分配在研究和選擇協議期間設定的知識產權權利的提案的條款，這可能會影響到ALA的最終條款。

​

目錄

法布里氏病

​

東京都醫學科學研究所(“TMIMS”)

​

2018年，我們與TMIMS簽訂了許可證協議。根據該協議，TMIMS授予我們獨家的、可許可的許可證，用於開發和商業化某些Tmim的專利修飾的α-N-乙酰半乳糖氨基糖苷酶，通過基因治療治療Fabry。作為本許可協議主題的專利家族的標準20年專利期限將於2026年和2028年到期。

​

根據許可協議的條款，我們將支付一個商品化產品的淨銷售的開發里程碑和一位數的版税。

​

貿易機密

​

除了專利和許可證，我們依靠商業機密和技術來發展和保持我們的競爭地位。例如，我們製造基因療法的過程的重要方面是基於未獲得專利的商業祕密和技術。我們尋求保護我們的專有技術和流程，並通過與我們的僱員、顧問、科學顧問、承包商和商業合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議來獲得和維護某些技術的所有權。我們亦致力維護我們的數據、商業機密和技術訣竅的完整性和保密性，方法是維持樓宇的實體安全，以及資訊科技系統的實物和電子保安。

​

商標

​

UniQure是包括美國和歐洲聯盟在內的多個司法管轄區的註冊商標。2018年，我們為miqure商標申請商標保護。™和Super9，分別與我們的基因沉默和血友病技術有關。我們可以在適當的時候為其他產品和技術尋求商標保護。

​

競爭

​

生物技術和製藥工業，包括基因治療領域，其特點是技術迅速發展，競爭激烈，並大力強調知識產權。我們面臨許多不同來源的實質性競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

​

我們知道許多公司專注於開發各種適應症的基因療法，包括應用基因技術公司、Abeona治療學、Adverum生物技術、Allergan、Ally治療學、Asklepios生物製藥、Astellas、AVROBIO、Axovant基因療法、拜耳、生物原、BioMarin、藍鳥生物、CRISPR治療學、Editas醫學、表達治療學、自由線治療學、Bio世代、Genethon、葛蘭素史克、同族醫學、智能治療學、強生公司、Krystal生物技術、LogicBio治療優生學、Lysogene基因、MeiGTx、Milstano生物技術、Mug Bio療法、Novs、Reedomica、Reedomica、牛津大學。Takeda，Ultragenyx，VivitTreeutics和Voyager Therepeutics，以及幾家致力於基因修飾和基因表達調控的公司。在治療某些疾病方面，我們還可能面臨競爭，這些疾病是我們正在開發或在阿爾尼拉姆製藥公司、安進製藥公司、拜耳製藥公司、生物Marin公司、CSL Behring公司、Dicerna製藥公司、Ionis製藥公司、諾華製藥公司、諾華諾華公司、諾華諾盤公司、輝瑞製藥公司、翻譯Bio公司、羅氏製藥公司、賽諾菲公司、索比公司、索比生命科學公司和許多其他製藥和生物技術公司開發或商業化的基因療法的目標。

​

我們還與現有標準的護理，治療和對症治療，以及任何新的治療，可能會在未來提供的跡象，我們的目標。

​

目錄

與我們相比，我們目前或潛在的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、臨牀試驗和銷售核準產品方面擁有大量的財政資源和專門知識。製藥、生物技術和基因治療行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人註冊，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。

​

影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格以及從政府和其他第三方支付方獲得的補償。我們還認為，由於我們針對的孤兒適應症患者人數較少，率先進入市場將是一項重要的競爭優勢。我們相信，我們在載體技術和製造技術方面的優勢，將使我們能夠超越競爭對手進入多個指標的市場，並在這些指標中佔領市場。

​

政府管制及補償

​

除其他外，美國、歐洲聯盟和其他國家的政府當局廣泛管制藥品、生物製品和醫療器械的批准、研究、開發、臨牀前和臨牀試驗、製造(包括任何製造變化)、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、宣傳、分銷、營銷、批准後監測和報告、報銷以及進出口。我們相信，我們所有的候選產品都將作為生物製品或生物製品，特別是基因療法受到監管，並將受到美國和外國法律的此類要求和監管。對於美國和歐洲聯盟以外的其他國家，營銷批准、定價和償還要求因國而異。如果我們不遵守適用的監管要求，除其他外，我們可能會受到罰款、拒絕批准待決申請、暫停或撤銷監管批准、產品召回、扣押產品、限制經營和刑事起訴。

​

美國的法規

​

在美國，FDA根據“公共衞生服務法”(“PHSA”)和“聯邦食品、藥品和化粧品法”(“FDCA”)以及實施這些法律的條例和指南對生物製品進行監管。獲得監管批准並確保遵守適用的法規和監管要求需要花費大量的時間和財政資源，包括向林業發展局支付用户費用。我們目前所有的產品候選產品都作為生物製劑受到FDA的監管。申請在美國市場和分銷一種新生物的申請人通常必須從事以下工作：

​

​

​

​

​

​

​

目錄

​

​

美國IND下的人類臨牀研究

​

臨牀試驗涉及在符合CGCP要求的合格調查人員的監督下對人體進行調查生物管理，其中包括知情同意、研究行為和IRB審查和批准的要求。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的規程和隨後的任何協議修正案。IND包括臨牀前研究報告，連同製造信息，分析數據，任何可用的臨牀數據或文獻，以及提出的臨牀研究協議等等。。臨牀試驗不得在美國進行，除非和直到IND生效，即FDA收到IND後30天。FDA可能會提出與IND的一個或多個組成部分有關的關切或問題，如果FDA在其審查過程中確定研究對象將面臨重大的疾病或傷害風險，則試驗可能被擱置臨牀。

​

禮賓和知情同意文件也必須得到伊斯蘭難民委員會的批准。就基因治療研究而言，地方一級的IBC除了IRB之外，還必須審查和保持對特定研究的監督。FDA、IRB和IBC或發起人可以基於各種理由隨時暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險或研究要求沒有得到滿足。關於某些臨牀試驗的信息，包括結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在ClinicalTrials.gov網站上列出。隨後的臨牀協議和修正案也必須提交給活躍的IND，但不受原IND規定的30天審查期的限制。一旦向活躍的IND提交了新的協議或修正案，在FDA發表意見或提供反饋之前，可能會有一段較長的時間。這可能導致需要修改一個正在進行的臨牀試驗，以納入這一反饋，甚至臨牀控制的試驗。也有風險，FDA可能不會提供評論或反饋，但最終可能不同意設計的研究，一旦提交一份BLA。

​

人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

​

​

​

​

其他類型的數據也可能有助於支持BLA或NDA，如患者經驗數據和真實世界的證據。真實世界的證據也可以用於幫助臨牀試驗設計或支持已經批准的產品的NDA。對於具有嚴重或危及生命的罕見疾病或疾病的一個或多個患者亞組中的未滿足醫療需要的基因目標人羣和變異型蛋白質靶向產品，FDA可允許擔保人依賴擔保人先前開發的或擔保人有權參考的數據和信息，這些數據和信息是為了支持一項批准的產品申請，該申請包括或使用相同或類似的基因靶向技術或產品，或使用與申請所涉產品相同或相同的變異型蛋白質靶向藥物。

目錄

此外，根據“兒科研究公平法”(PREA)，一種新的有效成分、適應症、劑型、劑量方案或給藥路線的BLA或BLA補充劑必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒童亞類中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對該產品安全有效的每一兒童亞羣體進行劑量和用藥。FDA可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用的產品獲得批准，或完全或部分放棄兒科數據要求。孤兒產品也不受PREA要求的限制。

用於人類臨牀試驗的研究藥物和生物製劑的製造必須符合cGMP的要求。美國進口的調查藥品和生物製品、活性成分和治療物質也受到FDA的管制。此外，在美國境外出口調查產品須遵守接受國的管理要求以及美國根據FDCA的出口要求。

在進行臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定產品的商業批量生產過程。製造過程必須能夠持續地生產產品候選產品的質量批次，除其他外，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並且必須進行穩定性研究，以證明產品候選品在其保質期內不會經歷不可接受的劣化。

FDA基因治療產品指南

​

FDA已經發布了關於基因療法的各種指導文件，其中概述了FDA將在上述每個發展階段考慮的其他因素，這些因素除其他外涉及對基因療法的適當的臨牀前評估；應包括在IND應用中的化學、製造和控制信息；針對病毒或基於細菌的基因療法的脱落研究的設計和分析；為支持IND或BLA應用而衡量產品效力的測試的適當設計；以及觀察通過長期跟蹤調查基因療法的受試者的延遲不良影響的措施。

​

遵守cGMP要求

​

生物製品製造商必須遵守適用的cGMP規定，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。製造和銷售這類產品的製造商和其他人員也必須向FDA和某些州機構登記其機構。國內和國外的製造機構必須在其最初參與制造過程時登記並向FDA提供補充信息。各機構可能會受到政府當局的定期不事先通知的檢查，以確保遵守cgmp和其他法律。發現問題可能導致政府實體對已批准的BLA的產品、製造商或持有者施加限制，並可能擴大到要求產品退出市場，以及其他後果。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。

​

FDA加快產品開發計劃

​

FDA有幾個加快產品開發的計劃，包括快車道指定和突破性治療指定。這些都是在具體的FDA指南中概述的。在快速通道計劃下，生物候選產品的保薦人可以要求FDA將特定指示的產品指定為與產品候選產品的Ind同時或之後的快速通道產品。為了有資格獲得快車道指定，FDA必須確定某一產品的候選產品旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病或疾病，並顯示出解決未得到滿足的醫療需求的潛力。臨牀或非臨牀數據可以證明這一點。如果獲得批准，好處包括加強與FDA的互動以及對BLA各部分的滾動審查。在某些情況下，快車道產品可能有資格獲得加速批准或優先審查。

​

目錄

此外，根據2012年頒佈的“食品和藥物管理局安全和創新法”的規定，擔保人可以要求指定一名產品候選人作為一種突破性療法。突破療法被定義為一種單獨或與一種或多種其他產品一起治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的產品，初步的臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀有意義的終點上顯示出比現有療法有很大的改進，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。指定為突破性療法的產品有資格進行滾動審查，從第一階段試驗開始，對有效的開發方案進行深入的指導，以及FDA承諾讓高級管理人員和有經驗的審查人員參與積極主動的協作交叉學科審查。

​

研究的生物製劑在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，併為現有治療提供有意義的治療效益，可能會得到加速批准，這意味着FDA可能會根據合理可能預測臨牀效益的替代終點批准該產品，或者根據能夠比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、罕見性或普遍性以及替代療法的可獲得性或缺乏性。在此基礎上批准的生物候選藥物需要嚴格的上市後合規要求，包括完成第四階段或批准後的臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或在營銷後的研究中確認臨牀利益，將允許fda在快速的基礎上從市場上撤回該藥物或生物。所有根據加速條例批准的藥品或生物候選產品的宣傳材料都要經過FDA的事先審查。

​

提交一份BLA

​

臨牀前和臨牀研究的結果，以及與該產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息，作為BLA的一部分，作為BLA的一部分，被提交給FDA，要求為一個或多個適應症銷售該產品的許可證。提交BLA須繳納申請使用費，目前在2020財政年度超過290萬美元(2019年：260萬美元)；指定為孤兒的產品免交BLA備案費。核準的BLA的贊助者還須繳納每人每年的程序使用費，目前在2020年財政年度超過325，000美元(2019年：310，000美元)。如果符合某些標準，孤兒產品也可以免交計劃費用。這些費用通常每年增加。FDA已經同意在評估BLAS時確定具體的績效目標。

​

大多數這類申請應在文件接受之日起10個月內(通常在提交之日後60天內)進行審查，對優先權審查產品的大多數申請應在提交接受日期後6個月內(通常在提交日期後60天內)進行審查。可將優先審查指定給旨在治療嚴重疾病的產品候選人，如果獲得批准，將大大提高治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性。

​

FDA可能要求更多的信息，而不是接受申請備案。在這種情況下，必須使用附加信息重新歸檔應用程序。重新提交的申請在FDA接受審查之前也要經過內容評估。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA將為產品的最終決定指定一個日期(PDUFA行動日期)，但可以請求延期以完成產品申請的評審。

​

FDA可能會發出一封批准信或一封完整的回覆信。批准函授權對生物製品進行商業銷售，併為特定的適應症提供具體的處方信息。一封完整的回覆信通常概述提交文件中的缺陷，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在BLA的重新提交中被FDA滿意地解決了，FDA將發出一封批准信。許多藥物申請收到完整的答覆信，從FDA在他們的第一個週期的FDA審查。

​

如果FDA批准某一產品，它可以限制該產品使用的批准適應症；要求在產品標籤中包括禁忌、警告或預防措施，包括盒裝警告；要求在批准後進行批准後的研究，包括第四階段的臨牀試驗，以便在批准後進一步評估生物的有效性和安全性；或要求測試和監測項目，以便在商業化後監測該產品。FDA可能會根據市場後研究或監測計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。FDA也可能不批准標籤聲明，這是成功的商業化和營銷所必需的。

目錄

​

除上述批准條件外，FDA還可能要求提交REMS，以確保候選產品的好處大於風險。REMS計劃可以包括藥物指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登記或其他風險最小化工具。對可再生能源管理系統的評估也必須每隔一段時間進行。在產品批准後，如果發現了新的安全信息，並且FDA確定REMS是必要的，以確保產品的好處大於風險，則FDA也可能需要REMS。在指導下，FDA指出，在對BLA進行基因治療的回顧過程中，它將評估REMS是否必要。經食品和藥物管理局批准的幾種基因療法產品需要大量的REMS，其中包括配藥醫院和診所認證、培訓、不良事件報告、文件以及贊助商進行的審計和監測等條件。REMS，如這些，可能是昂貴和沉重的執行，而醫院，診所和醫療服務提供者遵守的負擔。

​

在獲得批准後，批准的產品的某些類型的變化，如添加新的適應症，製造的變化和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。該產品也可能受到正式批次的發佈，這意味着製造商必須對產品的每一批進行某些測試。這些測試的結果，連同樣品，都會提交FDA批准，然後才能發放。批准後的其他要求包括報告可能影響分佈式產品的標識、效力、純度和總體安全性的cgmp偏差，報告不良影響，報告有關安全性和有效性的新信息，保持適當的記錄保存，以及遵守電子記錄和簽名要求。

​

生物相似與排他性

​

2009年“生物製品價格競爭和創新法”(“BPCIA”)修訂了“生物藥品管制法”，授權食品和藥物管理局根據“生物製劑法”第351(K)條批准生物相似劑。根據BCPIA，製造商可以提交一份生物產品的許可申請，該生物產品與先前批准的生物產品或參考產品相似或可互換。為了使FDA批准一種生物相似產品，它必須發現它與參考產品高度相似，儘管在臨牀上不起作用的成分略有差異，而且在安全性、純度或效力方面，參考產品與建議的生物相似產品之間沒有臨牀意義上的差異。互換性的發現要求一個產品被確定為與參考產品相似的生物，並且可以預期該產品將產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次使用的產品，生物和參考生物可以在先前給藥後切換，而不增加相對於單獨使用參考生物的安全性風險或降低療效的風險。生物相似產品的申請必須在參考產品獲得批准後四年才能提交給FDA，在此之後的12年內才能獲得批准。這些排他性條款只適用於生物相似的公司，而不適用於依賴自己的數據並提交完整的BLA文件的公司。此外，這種排他性並非沒有限制。被批准的BLA的某些變更和補充，以及由同一發起人、製造商、許可方、利益相關者或其他相關實體提出的後續申請，都不符合12年的排他期。進一步, 在美國，長達12年的生物製品市場獨佔期一直存在爭議，而且可能會在未來縮短。

​

孤兒藥物排他性

​

根據1983年的“孤兒藥物法”，如果FDA打算治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或在沒有合理預期的情況下從銷售該產品的銷售中收回在美國開發和提供用於治療該疾病或狀況的生物製品的費用，則可指定該生物製品為孤兒藥物。如果一個被指定為孤兒的產品獲得fda的第一次批准，它將被授予七年的市場獨佔權，這意味着fda在七年內不得批准同一產品的任何其他申請，除非臨牀優勢在面對面的試驗中得到證明。競爭對手可以獲得不同產品的批准的指示，對孤兒產品具有排他性，並可以獲得批准同一產品，但就不同的指示。孤兒產品的指定並不意味着在監管審查和批准過程中有任何優勢或縮短其持續時間。FDA已授予AMT-130孤兒藥物，用於治療亨廷頓氏病以及伊曲納柯根去雜威；這意味着，如果他們是第一批批准其各自適應症的產品，他們將獲得孤兒藥物的排他性。

​

目錄

兒科排他性

​

根據2003年的“兒科研究公平法”，兒童排他性規定，在美國現有的任何監管專屬條款中，附加額外6個月的營銷保護，包括孤兒排他性和針對生物相似物的排他性。如果FDA向兒科研究的主辦方發出書面請求，保薦人在收到書面請求後提交最終研究報告，並符合FDA書面請求中的條款和時限，則可授予這一六個月的獨家性。

​

再生高級治療設計

​

21世紀^聖“世紀護理法”於2016年12月成為法律，並根據第3033節制定了一個新的項目，其中FDA有權指定一種產品為再生醫學高級療法(“rmat”)。如果一種藥物是一種再生醫學療法，即細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用這類療法或產品的任何組合產品，則有資格被指定為rmat；2)該藥物旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；3)初步臨牀證據表明，該藥物有可能解決這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。RMAT必須在提交IND或作為對現有IND的修正時進行。FDA將在提交後60天內確定產品是否符合rmat的指定條件。RMAT指定的優點包括快速通道和突破性治療指定項目的所有好處，包括早期與FDA的互動。這些早期的交互可以用來討論潛在的代理或中間端點，以支持加速批准。2017年，食品和藥物管理局在指南草案中指出，人類基因療法，包括轉基因細胞，可對細胞或組織產生持續影響，可能符合再生療法的定義。亞細亞

​

美國食品藥品監督管理局(FDA)對輔助診斷學的規定

​

我們可能尋求開發配套的診斷，用於識別病人，我們相信這將對我們的基因治療作出反應。FDA官員發佈了指導草案，以解決對發展至關重要的問題。離體輔助診斷與治療學，如建立臨牀有效性，研究設計，適當的病人羣體，以及何時FDA將要求配套診斷和藥物同時獲得批准。2014年8月發佈的指南指出，治療產品的安全和有效使用取決於離體診斷設備，那麼FDA通常需要設備和放射健康中心在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷設備。

​

反倒退規定和要求

​

聯邦反回扣法規除其他外，禁止故意故意提供、支付、索取或收取報酬，以誘使或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購任何可根據醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療項目償還的醫療項目或服務的回報。這項法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。違反反回扣法規將受到監禁、刑事罰款、民事罰款和禁止參與聯邦醫療保健計劃的處罰。雖然有一些法定豁免和監管安全港保護某些共同活動不受起訴或其他監管制裁，但豁免和安全港的範圍很窄，而涉及旨在誘導處方的報酬的做法，如果不符合豁免或安全港的資格，則可能受到審查。

​

聯邦虛假索賠法禁止任何人故意向聯邦政府提出或導致提出虛假的付款要求，或故意作出或造成虛假陳述，要求支付虛假索賠。根據這些法律，製藥和其他醫療公司因涉嫌向定價服務部門報告藥品價格虛報，而被政府用來制定醫療保險和醫療補助(Medicare)和醫療補助(Medicaid)報銷率而受到起訴，據稱它們向客户提供免費產品，並期望消費者為該產品支付聯邦計劃。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也被政府機構指控違反虛假索賠法。大多數州還有類似於聯邦反回扣法和虛假索賠法的法規或條例，這些法規適用於根據醫療補助和其他州計劃償還的物品和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

​

目錄

美國“反海外腐敗法”

​

美國“外國腐敗行為法”禁止公司和個人從事某些活動，以獲取或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提議支付或授權支付任何有價值的東西，企圖獲得或保留業務，或以其他方式影響以官方身份工作的人，均屬違法。

​

覆蓋範圍、定價和償還

​

控制醫療費用已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。第三方支付者和獨立的非營利性醫療研究機構，如臨牀和經濟評論研究所，也越來越多地挑戰醫療產品和服務的收費，以及醫療產品和服務的醫療必要性、預算影響和成本效益，以及醫療產品和服務的安全性和有效性。如果這些第三方付款人認為某一產品與其他現有療法和/或護理標準相比不具有成本效益，他們在批准後可能不會將該產品作為其計劃下的一項福利，或者，如果他們這樣做，可能需要採取包括事先授權和步驟在內的措施，而且/或支付水平可能不足以讓一家公司以盈利方式銷售其產品。美國聯邦和州政府以及外國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療保健費用的增長，包括價格控制、對報銷的限制以及以非專利產品替代品牌處方藥的要求。在現有管制和措施的管轄範圍內採取這種控制和措施以及收緊限制性政策，可能會限制對藥品的付款。

​

因此，如果政府和第三方支付者選擇提供低覆蓋範圍和補償，任何獲得商業銷售監管批准的產品的可銷售性都可能受到影響。此外，美國對管理下護理的日益重視已經並將繼續增加對藥物定價的壓力。保險政策、第三方償還率和藥品定價規則在任何時候都可能發生變化。特別是，“病人保護和平價醫療法案”載有可能降低藥品盈利能力的規定，例如，增加出售給醫療補助方案的藥品的回扣，將醫療補助退税擴大到醫療補助管理的保健計劃，對某些醫療保險部分D受益人實行強制折扣，以及根據製藥公司向聯邦醫療保健方案銷售的份額收取年費。即使獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和償還率。

​

歐洲聯盟的條例

​

歐洲聯盟對醫藥產品及其製造商的產品開發、監管審批過程和安全監測的進展與在美國的做法大致相同。因此，上文討論的許多問題同樣適用於歐洲聯盟。此外，藥品還須遵守歐盟各成員國廣泛的價格和報銷規定。經修正的第2001/20/EC號臨牀試驗指令(將由“臨牀試驗條例”EU 536/2014所取代)規定了通過成員國國家立法批准歐洲聯盟臨牀試驗的制度。在這一制度下，必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，只有在主管倫理委員會對臨牀試驗申請(“CTA”)發表有利意見之後，才能開始臨牀試驗，該意見必須得到調查藥品檔案的支持，並附有“臨牀試驗指令”和成員國相應的國家法律規定的支持信息，並在適用的指導文件中作進一步的詳細説明。臨牀試驗的發起人或其法律代表必須以歐洲經濟區為基礎。歐洲監管機構和道德委員會還要求在研究期間提交不良事件報告和最後研究報告的副本。

​

目錄

市場認可

​

歐洲聯盟監管制度下的營銷批准可以通過集中或分散的程序獲得。這一集中程序的結果是授予一個單一的營銷授權，該授權對所有目前的28個歐盟成員國都是有效的。根據經修正的第726/2004號條例(EC)，通過特定生物工藝開發的藥物和經修正的第1394/2007號條例(EC)所界定的高級治療藥物，必須採用集中程序。人類使用的藥物中含有一種新的活性物質，其治療指徵是治療特定疾病，包括但不限於後天免疫缺陷綜合症、神經退行性疾病、自身免疫疾病和其他免疫功能障礙，以及根據經修訂的第141/2000號條例(EC)指定為孤兒藥物的藥物也屬於中央程序的強制性範圍。由於我們對基因療法的關注屬於先進治療藥物(“ATMPS”)和孤兒適應症的範疇，我們的產品和產品候選品有望符合集中式程序的要求。

​

在營銷授權申請(“MAA”)中，申請人必須適當和充分地證明該藥物的質量、安全性和有效性。EMA在制定和評估ATMPS時將考慮的因素的指南已經發布，其中包括，除其他外，需要對ATMPS進行特徵化的臨牀前研究；應在MAA中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMPS的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。雖然這些指導原則不具有法律約束力，但我們認為，我們遵守這些準則可能是必要的，以獲得並保持對我們的任何產品候選人的批准。在集中式程序下評估MAA的最大時間範圍是在收到有效的申請後210天，在此期間，申請人處理EMA問題的時鐘停止。

​

可以通過對一種可能滿足未得到滿足的需求的藥品給予有條件的授權來加快市場準入，只要產品的利益-風險平衡是積極的。如果申請人能夠提供全面的數據，且醫藥產品立即上市對公眾健康的好處大於需要進一步數據所帶來的風險，則利益風險平衡很可能是積極的。此類授權有效期為一年，可每年續簽。持有者將被要求完成具體的義務(正在進行的或新的研究，在某些情況下還需要額外的活動)，以便提供全面的數據，證實利益風險平衡是積極的。一旦獲得了關於產品的全面數據，營銷授權就可以轉換為標準的營銷授權(不受特定義務的約束)。最初，這是有效的5年，但可以延長無限的有效期。申請有條件授權的申請者可以通過科學諮詢或協議援助與EMA進行早期對話，並在提交營銷授權申請之前討論他們的發展計劃。還可以包括其他利益攸關方(例如衞生技術評估機構)。

​

此外，優先藥物計劃的目的是支持開發針對未得到滿足的醫療需求的藥物，這些藥物可能比現有治療方法具有重要的治療優勢，或有利於沒有根據早期臨牀數據選擇治療的患者。這一自願計劃的基礎是加強與有前途的藥物開發人員的互動和早期對話，以優化開發計劃並加快評估，以便這些藥物能夠更早地送達患者。早期對話和科學建議還確保患者只參與為應用程序提供必要數據的試驗，同時充分利用有限的資源。

​

歐洲聯盟還規定了一個監管數據和市場排他性制度。根據經修正的第726/2004號條例(EC)第14(11)條和經修正的第2001/83/EC號指令第10(1)條，在獲得銷售授權後，在完全獨立的數據包基礎上核準的新化學實體將受益於8年的數據排他性和另外兩年的市場排他性。數據排他性使歐盟的監管機構無法參考創新者的數據來評估8年期間的通用(縮寫)應用程序。在額外兩年的市場排他性期間，可以提交一份非專利營銷授權書，並可參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，不能銷售非專利藥品。如果在這十年的前八年，營銷授權人獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在批准前的科學評估期間，與現有療法相比，整個十年的時間將延長到最多十一年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，而且創新者能夠獲得數據的獨佔期，但另一家公司也可以銷售該藥物的另一種版本，如果該公司根據

目錄

MAA具有完全獨立的藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗資料。環境狀況評估還發布了關於生物相似物和特定類別生物製品的全面可比性工作的指導方針。

​

根據經修正的第141/2000號條例(“孤兒藥物條例”，“ODR”)第3條，如果產品的目的是診斷、預防或治療威脅生命或長期衰弱的疾病，在歐洲共同體(歐共體)提出申請時，每10，000人中就有不超過5人受到這種情況的診斷、預防或治療，該產品可受益於孤兒的藥物狀況。這種地位的主要好處是，一旦獲得批准，將獲得10年的市場排他性，從而防止隨後批准具有類似適應症的同類藥物。亞細亞

​

其他規則適用於經修正的第1901/2006號條例(EC)所規定的用於兒科的醫藥產品。潛在的獎勵措施包括延長根據第469/2009號條例(EC)發放的任何補充保護證書6個月，但在有關產品根據ODR被指定為孤兒醫藥產品的情況下，則不在此限。相反，指定為孤兒醫藥產品的醫藥產品可根據經修訂的第141/2000號條例(EC)規定的十年市場排他性期限延長至12年，但須符合適用於孤兒藥品的條件。

​

製造和製造商許可證

​

根據納入成員國國家法律的委員會第2003/94/EC號指令，調查藥品和經批准的藥品的生產必須有單獨的製造商許可證，並且必須嚴格遵守cGMP要求，該要求規定藥品的製造、加工和包裝所用的方法、設施和控制，以確保其安全和特性。製造商必須至少有一名長期和持續的合格人員可供其使用。合格人員最終負責證明每一批投放市場的成品都是按照cGMP和營銷授權或調查藥品檔案中規定的規格製造的。cGMP要求是通過對設施的強制註冊和對這些設施的檢查來執行的。如果不遵守這些要求，可能會中斷供應，造成延誤、意外費用和收入損失，並使申請人受到可能的法律或管制行動，包括但不限於警告信、暫停生產、扣押產品、禁令行動或可能的民事和刑事處罰。

​

廣告

​

在歐盟，處方藥的推廣受到嚴格的監管和控制，包括禁止直接面向消費者的廣告。所有藥品廣告必須符合產品認可的產品特徵摘要，真實、準確、平衡和不誤導。禁止在批准前或標籤外刊登藥品廣告.一些司法管轄區要求處方藥的所有宣傳材料都必須事先接受內部或法規審查和批准。

​

其他監管要求

​

醫藥產品營銷授權的持有人，由於其作為營銷授權人的地位，在法律上有義務履行若干義務(“MAH”)。MAH可以將相關任務的執行委託給第三方，例如分銷商或營銷合作者，條件是該授權必須有適當的文件記錄，並且MAH負有法律責任和責任。

​

MAH的義務包括：

​

​

​

目錄

​

​

​

​

我們可以以我們自己的名義為我們的產品候選人授予任何未來的營銷授權，或者指定一個附屬公司或合作者來代表我們持有營銷授權。如果MAH不遵守這些義務，可能會導致針對MAH的管制行動，並最終威脅到我們將產品商業化的能力。

​

報銷

​

在歐洲聯盟，私營和公共健康保險公司的定價和補償機制在很大程度上因國家而異，甚至在國內也有所不同。在公共系統方面，標準藥品的報銷是由立法機構或負責的國家當局制定的準則確定的。有些法域實行肯定和否定的清單制度，在這種制度下，產品只有在商定償還價格後才能銷售。其他成員國允許公司確定藥品價格，但監督和控制公司利潤，並可能限制或限制報銷。醫療費用，特別是處方藥的下降壓力已經變得非常嚴重。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘，一些歐盟國家要求完成將某一特定產品的成本效益與目前可用的療法進行比較的研究，以便獲得補償或定價批准。孤兒藥品可能適用特殊的定價和報銷規則。

​

將孤兒藥物納入報銷制度往往與任何藥物一樣，側重於對病人和醫療保健系統的醫療用途、需要、質量和經濟效益。接受任何醫藥產品的償還可能伴隨着成本、使用和數量限制，這也可能因國家而異。此外，可適用基於結果的償還規則或協議。最近，一個程序已經正式化，允許贊助商接受來自EMA和HTA的平行建議，用於支持營銷批准的關鍵臨牀研究。依特那康烯脱雜的過程遵循這一過程。

​

孤兒藥物管制

​

我們被授予孤兒藥物專賣權，用於治療血友病B，以及AMT-130治療亨廷頓病，但適用於歐洲聯盟孤兒藥物排他性的條件。經修正的第141/2000號條例(EC)規定，如果某一藥物的贊助者能夠確定：

​

​

​

目錄

第847/2000號條例(EC)進一步規定了執行指定藥物為孤兒藥物的標準的進一步規定。指定藥物為孤兒藥物的申請，必須在藥品開發的任何階段提出，然後才提出銷售授權申請。

​

如果根據經修正的第726/2004號條例(EC)批准了針對一種孤兒藥物的全歐盟社區營銷授權，歐洲聯盟和各成員國將在10年內不接受另一項營銷授權申請，或就一種類似藥物授予營銷授權或接受延長現有營銷授權的申請。

​

不過，如果在第五年年底，就有關藥物而言，確定不再符合指定孤兒藥物的標準，即根據現有證據表明該產品利潤足以維持市場排他性，則可將這一期限縮短為六年。儘管有上述規定，在下列情況下，可就同一治療指示向類似藥物授予銷售授權：

​

​

​

​

條例(EC)第847/2000號規定了類似藥物和臨牀優勢的概念的定義，這些概念在隨後的委員會指南中得到了擴展。歐洲聯盟向孤兒藥物提供的其他獎勵包括財政獎勵，如減少費用或費用、豁免和禮賓援助。孤兒藥物的指定不會縮短監管審查和批准過程的時間。

​

員工

​

截至2019年12月31日，我們共有248名員工，其中116人在荷蘭阿姆斯特丹，132人在馬薩諸塞州列剋星敦。截至2019年12月31日，我們有48名員工獲得了博士學位或博士學位，或相當於國外的學位。2017年，我們在荷蘭成立了一個工會。我們的僱員不受集體談判或其他勞工組織的約束。我們相信我們與我們所有的員工和荷蘭的工會有着良好的關係。

​

企業信息

​

UniQure B.V.(“公司”)於2012年1月9日根據荷蘭法律註冊為一傢俱有有限責任的私營公司(Besloten Vennootschap Meet Beperkte Aangrakelijkheid)。我們是基因治療領域的領先者，並尋求向患有罕見和其他破壞性疾病的患者提供單一治療，並取得潛在的療效。我們的業務成立於1998年，最初通過我們的前身公司阿姆斯特丹分子治療公司N.V(“AMT”)。2012年，AMT進行了公司重組，根據重組，uniqure B.V.收購了amt的全部業務和資產，並完成了與amt股東的股票換股交易。自2014年2月10日起，與首次公開發行有關，該公司轉變為一傢俱有有限責任的上市公司(Naamloze Vennootschap)，並將其法定名稱從uniQure B.V.改為uniQure N.V.。

​

該公司在荷蘭商會(KamervanKoophandel)第54385229號貿易登記簿上登記。該公司總部設在荷蘭阿姆斯特丹，註冊辦事處設在荷蘭阿姆斯特丹1105 BP公司Paasheuvelweg 25a，電話號碼為+31 20 240 6000。

​

目錄

從我們的首次公開發行(IPO)到2018年12月31日，我們是一家新興的成長型公司，正如2012年“創業創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)所定義的那樣。2018年財政年度第二季度的最後一個營業日，我們非附屬公司股東持有的普通股在全球的總市值超過7億美元。因此，截至2018年12月31日，我們被認為是一家大型加速公司，因此失去了作為新興增長公司的地位。因此，我們不再被允許依賴於適用於其他新興成長型公司的某些披露要求的豁免。

​

我們的網址是www.unifire.com。我們通過我們的互聯網網站免費提供我們關於10-K表格的年度報告、關於表10-Q的季度報告和關於表格8-K的當前報告，以及對這些報告的任何修改，在我們以電子方式向證券交易委員會提交這些材料或向其提供這些材料之後，儘快對這些報告進行任何合理的修改。我們的網站“投資者與新聞室：公司治理”頁面也提供了我們董事會的審計、薪酬和提名以及公司治理委員會的章程，以及我們的“商業行為和道德準則”。我們不把這些信息作為本報告的一部分，也不將其作為本報告的一部分，也不將其納入本報告。此外，SEC還維護一個網站，該網站包含年度、季度和當前的報告、代理報表以及發行人(包括美國)以電子方式向SEC提交的其他信息。證券交易委員會的網址是http://www.sec.gov.除非上下文另有説明，所有提及“uniQure”或“Company”的地方都指uniQure及其合併子公司。

​

​

目錄

項目1A.同等風險因素

​

對我們普通股的投資涉及高度的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下有關這些風險的信息，以及本年度報告中其他表格10-K中的其他信息，包括我們的財務報表及其相關附註。我們在一個充滿活力和迅速變化的行業中運作，涉及許多風險和不確定因素。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。其他風險和不確定因素，包括我們目前認為不重要的風險和不確定性，可能會損害我們的業務。如果實際發生以下討論的任何風險，我們的業務、財務狀況、經營結果或現金流量可能會受到重大不利影響。這可能導致我們的證券價值下降，你可能會損失全部或部分投資。

與產品開發相關的風險

我們的產品候選人中沒有一個被批准進行商業銷售，他們可能永遠得不到監管機構的批准或商業上的可行性。我們從未從產品銷售中獲得任何可觀的收入，也可能永遠不會盈利。

我們所有的產品候選人都在研發中。我們沒有從銷售產品中獲得任何可觀的收入，也不希望在2022年之前產生任何收入。我們的主要產品候選產品etranacogene dezparvovec(也稱為AMT-061)和AMT-130，以及我們的任何其他潛在產品的候選產品在商業化使用前都需要廣泛的臨牀前和/或臨牀測試和監管批准。我們的研究和發展努力可能不會成功。即使我們的臨牀開發努力產生了積極的數據，我們的產品候選人也可能得不到監管機構的批准，或被成功地以允許我們盈利的價格引進和銷售。

我們可能會遇到嚴重的延誤和阻礙我們的臨牀試驗的進展，或未能證明我們的產品候選人的安全性和有效性。

臨牀和非臨牀發展昂貴，耗時和不確定的結果.我們的產品候選人正處於臨牀或臨牀前開發的不同階段，每個項目都有失敗或延遲的重大風險。我們不能保證任何臨牀前試驗或臨牀試驗都會按計劃完成或如期完成，如果有的話。一個或多個臨牀前試驗或臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀發展的事件包括但不限於：

目錄

在獲得市場管理機構批准銷售我們的產品候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明產品候選產品在人體內的安全性和有效性。這樣的試驗和監管審查和批准需要很多年。我們的臨牀試驗何時或是否能證明候選產品在人體內是有效或安全的，這是不可能預測的。

如果我們的臨牀試驗結果不確定，或未能達到批准所需的統計意義水平，或如果我們的候選產品存在安全問題或不良事件，我們可以：

由於我們正在開發的基因療法的性質，調控者還可能要求我們展示長期基因表達、臨牀療效和安全性，這可能需要額外的或更長的臨牀試驗，而且可能無法按照監管當局的標準加以證明。

我們為我們的試驗招募病人的能力往往依賴於第三方，例如臨牀試驗場所。臨牀試驗場所可能沒有足夠的基礎設施來處理基因治療產品，或者很難找到符合條件的患者參加試驗。

此外，我們或我們可能擁有的任何合作者可能無法按照FDA、EMA或美國和歐洲聯盟以外的類似監管機構的要求，找到和登記足夠的合格患者參加這些試驗。這可能導致我們不能為我們的產品候選人啟動或繼續臨牀試驗，或者導致我們完全放棄一個或多個臨牀試驗。由於我們的項目集中在治療罕見或孤兒或超孤兒疾病的患者，我們在這些試驗中登記合格患者的能力可能比我們預期的要有限或慢，考慮到所涉及的病人人數較少，以及某些適應症中治療資格所需的特定年齡範圍。此外，我們的潛在競爭對手，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構，可能尋求開發相互競爭的療法，這將進一步限制可供我們研究的小型病人羣。此外，如果有其他治療方案可用或可能可用，患者可能不願意參加基因治療試驗，這可能是由於各種原因，包括對治療的安全性或有效性不確定，以及是否有可能使用該療法排除未來的基因治療治療。

任何無法成功啟動或完成臨牀前和臨牀開發的情況，都可能給我們帶來額外的成本，或削弱我們獲得營銷批准、從產品銷售中產生收入或獲得監管和商業化里程碑和特許權使用費的能力。此外，如果我們對產品的候選產品進行製造或配方更改，包括改變使用的載體或製造過程，我們可能需要進行更多的研究，以便將我們修改的產品候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀試驗的延誤也可以縮短我們可能有專有權將我們的產品候選人商業化或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場的任何時期，這可能會損害我們成功地將我們的產品候選產品商業化的能力，並可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大損害。

我們在早期臨牀試驗中的進展可能並不表示在晚期臨牀試驗中的長期療效，而我們在為一種產品候選產品進行試驗方面的進展可能並不表示其他產品候選產品的試驗取得了進展。

先前研究的研究設計和結果不一定能預測我們未來的臨牀研究設計或結果，而且初步的結果可能不能在對完整的研究數據進行充分的分析後得到證實。我們的產品候選人可能無法在臨牀發展的後期階段顯示出所需的安全性和有效性水平，儘管我們已經成功地通過初步的臨牀研究取得了進展。2017年，我們宣佈了我們的計劃將etranacogene dezparvovec(包括攜帶Fix-padua轉基因的avv 5載體)推進到一項關鍵的研究中。。雖然我們相信異丙烯

目錄

DEZPAVVEC和AMT-060是我們以前在第I/II期研究中研究過的產品，在非臨牀研究和製造質量評估方面已被證明具有實質性的可比性，可能正在進行或將來的內變頻脱雜室臨牀研究可能會顯示出與AMT-060出乎意料的不同。如果這些差異對臨牀結果有不利的影響，它們可能會對我們的能力產生不利的影響，使我們獲得對伊曲那康烯的認可或市場的接受。

在我們對AMT-060的I/II期臨牀研究中，我們對患者進行了預先存在的抗AAV 5抗體的篩選，以確定他們是否符合試驗資格。在為這項研究篩選的10名患者中，有3名在再分析時檢測出抗AAV 5抗體呈陽性，採用更敏感的抗體檢測方法。由於我們沒有觀察到抗AAV 5抗體水平與臨牀結果之間有任何不良影響或相關性，所以有抗AAV 5抗體的患者可以參加我們計劃中的伊曲尼烯去雜室的關鍵研究。由於我們只能測試有限數量的病人，並且臨牀和臨牀前數據有限，因此正在進行的或未來的臨牀研究可能無法證實這些結果，如果是的話，對我們的研究結果會產生負面影響。

在對去雜環烯的關鍵研究中治療患者之前，我們進行了一項簡短的研究，以確定預期在關鍵試驗中使用的劑量。劑量確認研究招募了三名病人，他們接受了單次劑量2x10的治療。¹³GC/kg我們依賴於這項研究的短期數據，包括在服用依曲那切烯後幾周的固定活動和安全結果，以確定在關鍵研究中使用的劑量。根據這項研究的結果，我們的數據監測委員會確認了2x10的劑量。¹³GC/kg用於關鍵研究中的給藥。鑑於患者數量有限和隨訪時間短，本研究的數據可能與我們計劃中的伊曲尼烯脱雜室的關鍵研究的未來結果有很大的不同。

一些製藥和生物技術行業的公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早期臨牀試驗取得了有希望的結果之後。如果更多的病人在臨牀試驗中沒有得到積極的結果，如果這些結果是不可複製的，或者如果我們的產品顯示隨着時間的推移活動減少，我們的產品候選人可能得不到FDA或EMA的批准。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據會有不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管機構的批准。此外，由於許多因素，包括產品開發期間監管政策的變化，我們可能會遇到監管方面的延誤或拒絕。如果不能通過證明我們的產品在後期臨牀試驗中的安全性和有效性來證實早期試驗的有利結果，患者人數就會更多，這可能會對我們的業務、財務狀況和手術結果產生實質性的不利影響。

快速通道產品，突破性治療，優先審查，或再生醫學高級治療(“RMAT”)指定的FDA，或進入主要方案由EMA，我們的產品候選人可能不會導致更快的發展或管理審查或批准過程，這不會增加我們的產品候選人將獲得市場批准的可能性。

我們已經獲得並可能在未來尋求一個或多個快速通道指定，突破性治療指定，RMAT指定，主要方案訪問或優先審查指定我們的產品候選人。快速通道產品的設計是為了促進臨牀發展和加速審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，並顯示出解決未滿足的醫療需求的潛力。突破療法被定義為一種藥物，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療一種嚴重或危及生命的疾病或疾病，而初步的臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點上顯示出比現有療法有很大的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。RMAT的設計是為了加速對再生高級療法的批准。優先審查指定的目的是加快FDA營銷應用審查時間框架的藥物治療嚴重的情況下，如果獲得批准，將提供一個重大的安全或有效性。PRIME是由EMA提供的一個計劃，類似於FDA的突破性治療指定，以加強對針對未滿足的醫療需求的藥物開發的支持。

對於已被指定為快車道產品或突破性療法的藥物和生物製品，或獲準進入主要方案的藥物和生物製品，監管機構與試驗主辦方之間的互動和交流有助於確定最有效的臨牀發展途徑。擁有快速通道產品或突破性療法的藥品的保薦人也可以在滾動的基礎上提交營銷申請，這意味着FDA可以在贊助商向FDA提交完整的申請之前對營銷申請的一部分進行審查，如果贊助商在提交營銷申請的第一部分時支付用户費用的話。對於獲得優先審查指定的產品，FDA的市場應用審查目標被縮短為6個月，而不是標準審查下的10至12個月。RMAT的指定也可以加快產品候選產品的開發和批准。

目錄

指定為快車道產品、突破療法、RMAT、PRIME或優先審查產品由監管機構自行決定。因此，即使我們相信我們的產品候選人之一符合相關的標準，該機構可能不同意，而是決定不作出這樣的指定。無論如何，與根據常規管制程序考慮批准的藥物相比，收到對產品候選產品的這種指定可能不會導致更快的開發、審查或批准過程，也不能保證最終得到該機構的市場批准。此外，關於快車道產品和突破性療法，FDA以後可能會決定，該產品不再符合快速通道產品、RMAT或突破性療法的資格條件，或者對於優先審查產品，決定不縮短FDA審查或批准的期限。

我們可能無法成功地利用我們的基因治療技術平臺來建立更多的候選產品。

我們戰略的一個要素是利用我們的基因治療技術平臺來擴展我們的產品管道，並通過臨牀前和臨牀上的開發，或者與合作者一起，來推動這些候選產品的發展。雖然我們目前在不同的開發階段有一系列的項目，但我們可能無法確定或開發安全有效的產品候選產品。即使我們成功地繼續建設我們的管道，我們確定的潛在產品候選人可能不適合臨牀開發。確定新產品候選人的研究方案需要大量的技術、財政和人力資源。我們或任何合作者可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明是不成功的潛在項目或產品候選人上。如果我們不繼續根據我們的技術成功地開發和商業化產品候選產品，我們在今後的時期可能面臨獲得產品收入的困難，這可能會對我們的業務、經營結果和財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生重大的不利影響。

我們通過許可證獲取關鍵技術權利的策略可能並不成功.

我們試圖不時擴大我們的產品管道，部分是通過對關鍵技術的授權，包括那些與基因傳遞、基因和基因盒有關的技術。我們業務的未來發展將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得許可或以其他方式獲得更多產品候選人或技術的權利，特別是通過我們與學術研究機構的合作。然而，我們可能無法以可接受的條件或從第三方獲得對任何這類產品候選人或技術的許可或權利。這些技術的授權和獲取是一個競爭領域，更多的老牌公司也在尋求許可或獲得我們可能認為有吸引力的產品候選人或技術的戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模，現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力。此外，那些認為我們是競爭對手的公司可能不願意授權給我們。此外，我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的產品候選人或技術。如果我們不能成功地獲得合適的產品候選人或技術的權利，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到影響。

負面的公眾輿論以及對基因治療和基因研究的嚴格監管可能會損害公眾對我們產品候選人的看法，或者會對我們進行業務或為我們的產品候選人獲得營銷批准的能力產生不利影響。

公眾的看法可能受到基因治療不安全的説法的影響，基因治療可能得不到公眾或醫學界的接受。癌症的風險仍然是基因治療的一個問題，我們不能保證它不會發生在我們計劃的或未來的任何臨牀研究中。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他組成部分具有持續的生物活性，在接觸基因治療產品後可能出現延遲不良事件的潛在風險。

截至2019年12月31日，在我們的I/II期試驗中，共有3名患者報告了與我們的第一代血友病B基因療法AMT-060治療有關的嚴重不良事件，其中包括1名在治療後24小時內出現短暫、自我限制性發熱的患者和2名肝臟轉氨酶輕度、無症狀升高的患者。此外，在我們正在進行的第IIb期研究中的一位患者接受了髖部手術，這是由於先前存在的一種疾病，並在圍手術期採用短作用因子替代治療。據調查人員報告，這是一項嚴重的不良事件，與etranacogene dezparvovec無關。

在我們的臨牀試驗或其他各方進行的試驗中發生的不良事件(即使不是最終可歸因於我們的產品候選人)以及由此產生的宣傳可能會導致政府監管的增加、公眾的不良看法、醫學界無法接受和處方基因療法治療、在測試或批准我們的產品候選人方面可能出現的監管延誤、對那些獲得批准的產品候選人更嚴格的標籤要求以及對任何這類產品候選人的需求減少。如果任何這些事件發生，它可能會對我們的業務，財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。

目錄

與我們的製造有關的風險

我們的生產設施必須經過政府的嚴格規定和批准。如果我們不遵守這些規定或保持這些批准，我們的業務將受到重大損害。

我們在列剋星敦的生產工廠正在接受FDA、EMA和其他監管機構的監管和定期檢查，以確保遵守當前的良好製造規範(“cGMP”)。任何不遵守和記錄我們遵守這些cGMP法規或其他監管要求的行為，都可能導致用於商業銷售或臨牀研究的產品的供應出現重大延誤，可能導致臨牀研究的終止或中止，或可能推遲或阻止對我們產品的營銷申請的提交或批准。

不遵守適用的條例也可能導致FDA、EMA或其他適用當局採取各種行動，包括罰款和其他民事處罰；實施同意法令或禁令；要求我們暫停或暫停我們的一項或多項臨牀試驗；暫停或撤銷監管批准；推遲或拒絕批准已批准的申請或補充品；要求我們暫停生產活動或產品銷售、進出口；要求我們與醫生和其他客户溝通有關實際或潛在安全、功效和涉及我們產品的其他問題；授權召回或扣押產品；實施操作限制；以及尋求刑事起訴。上述任何一項都會對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大損害。

基因治療是一種複雜且難以製造的治療方法。我們可能會遇到能力、生產或技術轉讓方面的問題，這些問題會導致我們的發展或商業化時間表的延誤，或對我們的業務產生不利影響。

我們用於生產產品和候選產品的基於昆蟲細胞的製造過程非常複雜，在正常的過程中會受到變異或生產困難的影響。我們生產過程中的任何問題，甚至與正常過程的微小偏差，都可能導致產量不足、產品缺陷或製造失敗，從而導致病人不良反應、批量失敗、庫存不足、產品召回和產品責任索賠。此外，我們可能無法擴大我們的一些或所有的製造過程，這可能導致監管審批的延誤，或以其他方式對我們製造足夠數量的產品的能力產生不利影響。

製造大多數生物製劑和藥品所共有的許多因素也可能造成生產中斷，包括原材料短缺、原材料故障、增長媒介故障、設備故障、設施污染、勞工問題、自然災害、公用事業服務中斷、恐怖活動或上帝的行為(包括潛在的COVID-19大流行病的影響)超出我們的控制範圍。我們在僱用和留住操作我們的生產過程所需的有經驗的專業人員方面也可能遇到問題，這可能導致我們的生產延誤或難以遵守適用的管理要求。

我們生產過程或設備中的任何問題都可能使我們成為學術研究機構和其他各方的不那麼有吸引力的合作者，這可能限制我們獲得更多有吸引力的開發項目，導致臨牀開發或營銷計劃的延誤，並在物質上損害我們的業務。

我們對病毒、化學品和其他危險材料的使用要求我們遵守監管要求，並使我們面臨重大的潛在責任。

我們的開發和製造過程包括使用病毒、化學品、其他(潛在的)危險材料和生產廢物。因此，我們必須遵守美國和荷蘭關於這些材料的使用、製造、分配、儲存、處理、處理和處置的國家、聯邦、州和地方法律和條例。除了確保這些材料的安全處理外，適用的要求還要求加強對其中許多代理人的保障和安全措施，包括對能夠接觸這些材料的實體和人員進行控制和篩選，並建立一個登記實體的全面國家數據庫。如果發生事故或不遵守環境、職業健康和安全以及出口管制法律和條例，我們可能要對造成的損害負責，任何此類責任都可能超過我們的資產和資源，並可能對我們的業務、財務狀況和業務結果造成重大損害。

目錄

與產品審批有關的風險

我們無法預測何時或是否會獲得營銷許可，使產品候選產品商業化。

我們的產品候選產品的開發和商業化，包括其設計、測試、製造、安全、功效、純度、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都要受到FDA和美國其他監管機構、EMA和歐洲聯盟成員國的其他監管機構以及其他管轄區的類似監管機構的全面監管。如果不能獲得某一特定管轄範圍內的產品候選人的營銷批准，我們將無法將該管轄範圍內的產品候選人商業化。

在美國、歐盟和其他國家為我們的產品候選人獲得營銷批准的過程是昂貴的，如果獲得批准，可能需要很多年。在開發期間，市場批准政策的變化，附加法規或條例的修改或頒佈，或對提交的每一項產品申請的監管審查的變化，都可能導致批准或拒絕申請的延誤。監管當局在審批過程中有相當大的酌情權，並可拒絕接受任何申請，可能會裁定我們的數據不足以獲得批准，可能需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究，或未能及時完成檢討工作。此外，我們最終獲得的任何營銷批准可能僅限於有限的指標，或受到嚴格的標籤或其他限制或批准後的承諾，使批准的產品不具有商業可行性。

如果我們在美國、歐洲聯盟或其他國家的任何產品候選人在獲得營銷批准方面遇到延誤，我們其他產品候選人的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到重大損害。

由於我們的產品作為基因療法的地位，與營銷審批過程相關的風險更大。

我們相信，我們目前所有的產品候選人將被視為基因治療產品，由適用的管理當局。雖然有許多基因治療產品正在開發中，但到目前為止，在美國，FDA只批准了數量有限的基因治療產品。因此，監管機構，如FDA，在基因治療產品的市場應用審查和批准方面的經驗可能有限。

FDA和EMA在基因治療治療的監管方面都表現出謹慎，對基因治療和基因測試的倫理和法律關切可能導致對我們產品候選產品開發和商業化的更多監管或限制，這是難以預測的。FDA和EMA已經發布了與基因治療產品相關的各種指導文件，我們可能必須遵守這些文件，以獲得美國或歐洲聯盟的任何產品候選人的監管批准。對基因治療產品的嚴格監管可能導致延誤和增加成本，並最終導致任何基因治療產品無法獲得批准。

影響基因治療的監管要求經常發生變化，並在不斷演變，美國聯邦和州一級的機構以及國會委員會和外國政府有時都表示有興趣進一步管制生物技術。在美國，最近發生了一些與基因治療發展有關的變化。例如，FDA發佈了一些關於人類基因治療發展的新的指導文件，其中一份是針對血友病的人類基因療法，另一份是針對罕見疾病的。此外，美國國立衞生研究院(National Institute Of Health)在2018年10月發佈了一項擬議規則，旨在簡化對此類協議的監督，並減少現有監管框架中已經包含的重複報告要求。美國國立衞生研究院(National Institute Of Health)也有權對基因治療產品進行研究。此外，歐洲聯盟委員會在2013年初進行了一次公開磋商，討論歐盟管制先進治療藥物產品，包括基因療法產品的立法的適用情況，這可能導致我們需要向歐洲醫學管理局提交的數據發生變化，以便我們的產品候選方獲得監管批准，或改變跟蹤、處理和分銷可能與成本增加有關的產品的要求。此外，參與審查進程的各機構之間存在着不同的科學意見，這可能導致延誤，需要額外資源，並最終導致拒絕。FDA、EMA和其他監管機構可能會在未來幾年繼續修訂和進一步更新其基因治療方法。這些規管機構、委員會和諮詢小組，以及他們所頒佈的新規例和指引，可能會延長規管檢討的過程，要求我們進行更多的研究。, 增加我們的開發成本，導致管理立場和解釋的改變，延遲或阻止我們的產品候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。延遲或未能獲得，或在獲得必要的監管批准以將潛在產品推向市場所需的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

目錄

我們未能取得或維持任何我們尋求此地位的產品候選人的孤兒產品排他性，可能會限制我們的商業機會，而且如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤兒產品排他性，我們可能無法在相當長的一段時間內獲得我們的競爭產品的批准。

包括美國和歐洲聯盟在內的一些司法管轄區的監管當局可將針對相對較少患者的藥物指定為孤兒藥物。一般而言，如果指定為孤兒藥物的產品隨後獲得有關指示的第一次營銷批准，則該產品有權享受一段市場獨佔期，這使得FDA或EMA無法批准同一藥品在同一時期內的另一項營銷申請。然而，如果FDA或EMA認為後一種藥物在臨牀上更優越，那麼FDA和EMA可能會在第一種產品的市場排他性期間批准一種類似的藥物用於同樣的適應症，因為它被證明更安全、更有效或對病人的護理作出了重大貢獻。

如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的藥物滿足罕見疾病或疾病患者的需要，或如果有資格在這些市場上接受藥物的患者的發病率和流行率顯著增加，則可能失去孤兒藥物的排他性。無法獲得或未能為我們的產品候選人保持足夠的產品排他性，可能會對我們的業務前景、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

在適當的情況下，我們打算為我們的產品候選人尋求所有可用的監管排他性時期。然而，我們不能保證會獲得這些監管期的排他性，也不能保證我們能夠維持這些排他性時期。

FDA給予產品贊助商一定時期的監管排他性，在此期間，FDA可能不批准，在某些情況下，也可能不接受競爭藥品的某些營銷申請。例如，生物產品贊助商可能有資格從批准之日起享有12年的排他權，對於被指定為孤兒藥物的藥物有七年的排他性，以及/或在任何現有的排他期或專利壽命中增加六個月的排他性期，以供FDA提交所要求的兒科數據。雖然我們打算申請我們可能有資格申請的所有時期的市場排他性，但不能保證我們將得到所有這些時期的市場排他性。此外，在某些情況下，FDA可以撤銷市場排他性的期限。因此，即使獲得批准，也不能保證我們能夠維持一段時間的市場排他性。在指定孤兒的情況下，還可以提供其他福利，例如税收抵免和免收使用費。如果我們無法獲得或維持孤兒藥物的指定或我們可能享有的任何市場排他性時期，我們將受到物質傷害，因為我們可能會受到更大的市場競爭，並可能失去與項目有關的利益。

與商業化有關的風險

如果我們不能成功地將我們的產品候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到了嚴重的延誤，我們的業務就會受到實質性的損害。

我們創造產品收入的能力將取決於我們的產品候選人的成功開發和最終商業化。我們的產品候選人的成功將取決於許多因素，包括：

目錄

如果不能實現或實現任何這些元素，可能會導致嚴重的延遲或無法成功地將產品候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性的損害。

我們基因療法的受影響人羣可能比我們或第三方目前預測的要小，這可能會影響我們可尋址市場的規模。

根據我們對這些疾病的知識和理解，我們對患有我們尋求治療的疾病的人數的預測，以及那些有可能從我們的治療中受益的人的子集，都是根據我們對這些疾病的知識和理解作出的估計。這些療法的全部可尋址的市場機會最終將取決於許多因素，包括最終標籤中所列的診斷和治療標準，如果在指定的適應症中批准出售，是否得到醫學界的接受，病人的同意，病人的准入，以及產品的定價和償還。

流行率估計往往基於不準確和可能不適當的信息和假設，而且方法是前瞻性和推測性的。這類數據的使用涉及風險和不確定因素，並可能因各種因素而發生變化。我們的估計可能被證明是不正確的，新的研究可能改變我們尋求解決的疾病的估計發病率或流行率。我們所針對的疾病患者的人數可能低於預期，或無法用我們的產品進行治療，償還費用可能不足以維持正在研究的所有亞羣體的可行業務，或新病人可能越來越難以識別或接觸，其中任何一種都會對我們的業務和業務產生不利影響。

以AAV為基礎的基因治療的可尋址市場可能會受到針對衣殼的中和抗體的流行的影響，而這種抗體是我們基因治療結構中不可或缺的組成部分。對特定的衣殼有預先存在的抗體的患者可能沒有資格接受包括這種特殊的衣殼的基因治療。例如，我們對血友病B患者的基因治療候選基因在我們對AMT-060的I/II期臨牀研究中，我們對患者進行了預先存在的抗AAV 5抗體的篩選，以確定他們是否符合試驗資格。在為這項研究篩選的10名患者中，有3名在重新分析時檢測出抗AAV 5抗體呈陽性。然而，我們沒有觀察到抗AAV 5抗體水平與這三名患者的臨牀結果之間存在任何不良影響或相關性，這表明具有抗AAV 5抗體的患者可能仍有資格接受AAV 5基因治療。由於我們只能檢測有限數量的患者，臨牀和臨牀前的數據也有限，因此，未來的臨牀研究可能無法證實這些結果。這可能會限制etranacogene dezparvovec的可尋址市場，以及通過出售該產品而產生的任何未來收入(如果批准的話)。

我們尋求提供的任何經批准的基因治療都可能無法達到醫生、病人、第三方付費者和其他醫療機構對商業成功所必需的市場接受程度。

醫生可能不願意接受基因治療作為一種治療方案，或者，如果有的話，選擇繼續依賴現有的治療方法。在未來獲得市場批准的任何產品候選人的市場接受程度將取決於許多因素，包括：

由於上述任何原因或任何理由未能獲得市場接受，而我們獲監管當局批准的基因療法，可能會妨礙我們收回在該等及其他基因療法方面的大量投資，並可能對我們的業務、財務狀況及經營結果造成重大不良影響。

目錄

如果我們無法擴大我們的商業化能力，或與第三方達成協議，以銷售和銷售任何我們獲得營銷許可的產品，我們可能無法產生任何產品收入。

​

為了成功地將我們的開發項目所產生的任何產品商業化，我們需要繼續擴大我們的商業化能力，無論是我們自己還是與其他人一起。開發我們自己的市場開發努力是，並將繼續，昂貴和耗時，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們不能確定我們能否成功地發展這一能力。

​

我們可能會與其他實體就我們的其他產品候選人進行合作，以利用他們既定的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠的條件達成這樣的協議，如果有的話。如果任何目前或未來的合作者不投入足夠的資源將我們的產品商業化，或者我們無法獨自發展必要的能力，我們將無法創造足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與目前擁有廣泛、經驗豐富和資金充足的醫療事務、營銷和銷售業務的許多公司競爭，以招聘、僱用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們也可能面臨競爭，在任何尋找第三方，以協助我們的銷售和市場努力，我們的產品候選人。沒有一個內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

​

如果我們的產品候選人的市場機會比我們認為的要小，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

​

我們的研究和產品開發的重點是治療嚴重的遺傳和孤兒疾病。我們對患有這些疾病的人的數量，以及那些有可能從我們的產品候選者治療中受益的人的子集的理解，都是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能減少這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地方的病人人數可能低於預期，在其他方面可能無法用我們的產品進行治療，或病人越來越難以辨認和接觸，所有這些都會對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生不利影響。

​

此外，有幾個因素可能有助於使接受其他潛在產品的患者的實際人數低於潛在的可尋址市場。這包括在許多不發達市場上缺乏新療法的廣泛供應和有限的補償。此外，疾病進展到治療時間的嚴重程度，特別是在某些退化的情況下，可能會降低基因治療所帶來的治療效益。最後，某些患者的免疫系統可能阻止某些基因治療產品成功地傳遞到目標組織，從而限制了治療結果。

​

我們的基因治療方法利用從病毒中提取的載體，這些載體可能被認為是不安全的，或者可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強基因治療的監管審查可能會損害公眾對我們產品和產品候選產品安全性的認識，並對我們開展業務或為我們的產品候選人獲得監管批准的能力產生不利影響。

​

基因治療仍是一項新的技術。公眾的看法可能受到基因治療不安全的説法的影響，基因治療可能得不到公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於那些專門治療我們的產品和產品候選人所針對的遺傳病的醫生，如果獲得批准，他們將處方涉及使用我們的產品和產品候選品的治療，如果獲得批准，將取代或補充他們熟悉的現有治療方法，並可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府規管或負面的民意會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成不利影響，並可能會延誤或削弱我們的產品候選者的發展和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了一些廣為人知的不良事件，包括在其他使用其他載體的試驗中所見的白血病和死亡病例。在我們的臨牀試驗或其他涉及基因治療產品或競爭對手產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件，即使最終不能歸因於相關的產品候選品，以及由此產生的宣傳，也可能導致政府監管的增加，公眾對測試的不利看法，以及在測試中可能出現的監管延誤。

目錄

或批准我們的產品候選人，更嚴格的標籤要求，那些產品的候選人，並減少了對任何產品的需求，我們獲得市場的批准。

​

倫理，法律和社會問題可能會減少對任何基因治療產品的需求，因為我們獲得了營銷許可。

​

在接受某些基因治療之前，患者可能需要接受基因測試。基因測試引起了人們對基因測試所提供信息的適當利用和保密的關切。用於評估一個人患慢性疾病的可能性的基因測試已經引起了公眾對保護基因信息隱私的必要性的關注。例如，有人表示關切的是，保險公司和僱主可能利用這些測試來根據遺傳信息進行歧視，從而造成阻礙消費者接受基因檢測的障礙。這可能導致政府當局限制基因檢測，或要求限制或規範基因檢測的使用，特別是對無法治癒的疾病。這些方案中的任何一種都可以減少對我們獲得營銷許可的任何產品的需求。

​

如果我們獲得批准，使我們的產品在美國以外的任何候選產品商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生重大的不利影響。

​

我們預計，在美國以外的任何產品候選產品商業化時，我們將面臨更多的風險，包括：

​

我們面臨着巨大的競爭，其他人可能比我們更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

包括基因療法在內的新生物技術和生物製藥產品的開發和商業化具有高度的競爭力。在我們的產品候選人方面，以及在今後我們可能尋求開發或商業化的任何產品候選人方面，我們可能面臨來自世界各地大型和專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭，這些公司目前正在銷售和銷售產品，或正在開發治療我們正在開發的許多疾病適應症的產品。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護和建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私營研究組織。近年來，人們對基因治療作為一種治療手段的商業和科學興趣和財政投入顯著增加，這加劇了這一領域的競爭。

我們知道許多公司專注於開發各種適應症的基因療法，包括應用基因技術公司、Abeona治療學、Adverum生物技術、Allergan、Ally治療學、Asklepios生物製藥、Astellas、AVROBIO、Axovant基因療法、拜耳、生物原、BioMarin、藍鳥生物、CRISPR治療學、Editas醫學、表達治療學、自由線治療學、Bio世代、Genethon、葛蘭素史克、同族醫學、智能治療學、強生公司、Krystal生物技術、LogicBio治療優生學、Lysogene基因、MeiGTx、Milstano生物技術、Mug Bio療法、Novs、Reedomica、Reedomica、牛津大學。Takeda，Ultragenyx，ViveTreeutics和Voyager

目錄

治療學，以及一些公司解決其他方法，以修改基因和調節基因表達。在治療某些疾病方面，我們還可能面臨競爭，這些疾病是我們正在開發或在阿爾尼拉姆製藥公司、安進製藥公司、拜耳製藥公司、生物Marin公司、CSL Behring公司、Dicerna製藥公司、Ionis製藥公司、諾華製藥公司、諾華諾華公司、諾華諾盤公司、輝瑞製藥公司、翻譯Bio公司、羅氏製藥公司、賽諾菲公司、索比公司、索比生命科學公司和許多其他製藥和生物技術公司開發或商業化的基因療法的目標。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們開發的產品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。由於我們預計基因治療患者一般只需要一種單一的藥物，我們認為，第一種因某種特定指示而進入市場的基因療法產品很可能享有重大的商業優勢，而且在適用的孤兒藥物制度下也可能獲得市場排他性。

與我們競爭或將來可能競爭的許多公司擁有比我們在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售核準的產品方面更多的財政資源和專門知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會使更多的資源集中在我們的競爭對手中。小公司和其他早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所和為臨牀試驗登記病人以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們的產品候選產品的商業化可能會被推遲，因此，我們的股票價格可能會下降。

出於規劃目的，我們估計實現各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標或開發里程碑的時間。這些發展里程碑可能包括開始或完成科學研究、臨牀試驗、提交管理文件和批准商業銷售。我們不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是基於各種假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大的差異，在許多情況下，原因是我們無法控制的。如果我們不達到這些里程碑，包括那些公開宣佈的里程碑，我們的產品的商業化可能會被推遲，因此，我們的股票價格可能會下降。

與我們依賴第三方有關的風險

我們正在與房舍管理處就重組或修改我們的合作條款進行討論，可能不會成功，也可能導致這些安排發生重大變化。

我們與房舍管理處的合作和許可協議的研究期限已於2019年5月到期，我們目前正在與房舍管理處討論重組或修訂該協議和其他相關協議，以消除、減少或改變我們在合作下的義務。我們的討論正在進行中，可能導致或不可能導致任何結構調整或改變我們的合作。如果我們要完成與BMS的合作重組，我們預計這將導致終止或修改現有協議，或執行新的協議，這些協議可以集體包括改變BMS可能指定的未來合作目標的數量、與協作目標相關的排他性條款、我們為協作目標提供製造服務的義務以及更改或取消我們在協作目標、里程碑付款和BMS購買普通股等方面的經濟權利等潛在事項。任何這樣的重組，如果結束，可能包括額外的或不同於上述規定，並可能包括對我們不利的經濟或其他條件。

由於這些討論的結果尚不清楚，我們沒有在合併財務報表中考慮這種重組(如果有的話)對確認預付許可證收入的時間或任何其他潛在財務指標的影響。如果和何時對協議進行重組或修改，我們將説明可能發生的任何變化。

目錄

在我們的發展計劃的重要方面，我們依賴第三方。如果這些方面不能成功執行，或者如果我們無法達成或維持關鍵合作或其他合同安排，我們的業務可能受到不利影響。

我們過去與其他公司和學術研究機構就我們的發展計劃的重要內容進行了合作，並期待在未來與之合作。

任何合作都可能帶來若干風險，包括：

目錄

如果任何合作不導致產品的成功開發和商業化，或者如果合作者終止與我們的一項協議，我們可能無法在該合作下獲得未來的研究資金或里程碑或特許權使用費，而且我們可能無法獲得合作的重要技術和能力。這裏描述的與產品開發、監管批准和商業化有關的所有風險也適用於任何開發合作者的活動。

與我們的知識產權有關的風險

我們依賴來自第三方的知識產權許可，這些許可可能無法提供足夠的權利，或者在商業上完全不具備，而且我們的許可人可能無法為我們從它們許可的技術或產品獲得和保持專利保護。

我們目前嚴重依賴第三方的專利技術許可證，這些專利技術對我們的技術和產品的發展非常重要或必要，包括與我們的製造工藝、載體平臺、基因盒和我們正在使用的治療基因有關的技術。這些許可證和其他許可證可能沒有提供在所有相關使用領域使用這類技術的充分權利。我們開發項目可能需要的額外第三方技術的許可可能在未來無法獲得，或者可能無法以商業上合理的條件獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大的不利影響。

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或保留專利，包括我們從第三方獲得許可的技術。此外，我們與許可人達成的一些協議要求我們在強制執行專利權之前必須獲得許可方的同意，我們的許可人可能會拒絕或不及時提供這種同意。因此，我們不能肯定這些專利和申請是否會以符合我們業務的最佳利益的方式被檢控和執行。此外，如果向我們授權專利的第三方未能保留這些專利，或喪失這些專利的權利，我們獲得許可的權利可能會減少或取消。

我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上出現分歧，這可能會將我們的權利範圍縮小到相關的知識產權或技術，或者增加我們對許可人的財務或其他義務。

我們從第三方獲得知識產權或技術許可的協議是複雜的，此類協議中的某些條款可能會有多種解釋。解決可能出現的任何合同解釋分歧可能縮小我們對有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為是我們在有關協議下的財政義務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們不履行我們與第三方在知識產權許可中的義務，我們可能會失去對我們的業務很重要的權利。

我們與第三方的許可安排可能會將勤奮、開發和商業化的時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。如果我們不履行這些義務，我們的對手方可能有權部分或全部終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或銷售這些協議所涵蓋的任何產品，或可能面臨協議規定的其他懲罰。這種情況可能對根據任何此類協議正在開發的產品候選產品的價值產生重大不利影響。終止這些協定或減少或取消我們根據這些協定所享有的權利，可能導致我們不得不以較不利的條件談判新的或經修正的協定，或使我們喪失根據這些協定所享有的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

如果我們不能為我們的技術和產品獲得和保持專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，我們成功地使我們的產品商業化的能力可能會受到損害。

我們在一定程度上依靠多種形式的知識產權，包括持有許可的專利和擁有的專利來保護我們的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們能否在美國、歐洲聯盟和其他國家獲得和維持這種保護，在一定程度上是通過提交與我們的新技術和產品候選者有關的專利申請。我們的專利可能不會為我們提供任何有意義的商業保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。例如，我們目前擁有的專利正在並可能成為未來專利反對或類似程序的對象，這可能會導致某些索賠或整個專利的範圍喪失。我們的競爭對手可以通過以非侵權的方式開發類似的或替代的技術或產品來規避我們擁有的或許可的專利。

目錄

對我們的專利的成功挑戰可能會導致我們失去排他性或經營自由，或專利主張被全部或部分縮小、失效或無法執行，這可能限制我們阻止其他人使用或使類似或相同的技術和產品商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。

專利起訴過程昂貴、耗時和不確定，我們可能無法以合理的費用或及時的方式提出和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。此外，鑑於對新產品候選人的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選人的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和獲得許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，使其他人無法將與我們相似或相同的產品商業化。

生物技術和製藥公司的專利地位普遍高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是訴訟的主題。此外，外國的法律對我們的權利的保護程度可能與美國的法律不同。例如，歐盟專利法對人體處理方法的可專利性的限制比美國法律更為有限。科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常要到優先日期後18個月才公佈，或在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個發明的人，還是第一個申請專利保護的人，這些發明是在我們擁有的或特許的專利或待決的專利申請中提出的。因此，我國專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值等方面都存在很大的不確定性。我們的待決和未來專利申請可能不會導致專利的頒發，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他人將具有競爭力的技術和產品商業化。無論是對專利法的修改，還是對歐盟、美國或其他國家專利法的解釋，都可能削弱我國專利的價值，或縮小我國專利保護的範圍。我們無法為我們的任何一種產品獲得和維持適當的專利保護，可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。

我們可能捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，或者第三方可能對我們主張他們的知識產權，這可能是昂貴、費時和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們擁有的或許可的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨失效的危險，或以更狹義的修改形式保留或狹義地解釋。

即使解決了有利於我們的問題，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們承擔大量費用，增加我們的經營損失，減少可用的資源，並可能使我們的技術和管理人員偏離他們的正常職責。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，這可能對我國普通股的價格產生不利影響。

第三方可以提起訴訟，聲稱我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務的成功產生重大的不利影響。例如，在美國以外，我們擁有的兩項專利受到專利反對。如果這些或未來的反對獲得成功，或者如果我們被發現以其他方式侵犯了第三方的知識產權，我們可以被要求從第三方那裏獲得許可證，以便繼續開發和銷售我們的產品和技術。我們可能無法以商業上合理的條件或在任何情況下獲得所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。我們可能被迫，包括法庭命令，停止將侵權技術或產品商業化，或以其他方式停止使用有關知識產權。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被追究賠償責任，包括三倍的損害賠償和律師費。如果發現侵權行為，可能會阻止我們將產品候選產品商業化，或迫使我們停止或實質性地修改我們的一些業務活動，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業機密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

目錄

例如，我們知道第三方擁有的專利與我們項目中仍在開發的某些方面有關。在某些情況下，由於我們尚未確定這些項目的最終制造方法、管理方法或治療成分，我們無法確定是否需要這些第三方專利下的權利。此外，我們認為，在某些情況下，這些專利的要求是無效的，或者沒有被侵犯，或者在商業化之前到期。然而，如果這些專利是必要的，並且被發現是有效的和被侵犯的，我們可能被要求獲得許可，這些許可可能無法以商業上合理的條件獲得，或者停止或推遲某些產品候選產品的商業化，或者改變我們的程序以避免侵權。

如果我們不能保護我們專有信息和技術的機密性，我們的技術和產品的價值就會受到不利的影響。

除了尋求專利保護外，我們還依賴於其他專利權利，包括保護商業祕密、訣竅以及機密和專有信息。為了保持我們的商業機密和專有信息的機密性，我們與我們的僱員、顧問、合作者和其他接觸我們商業機密的第三方簽訂了保密協議。我們與員工的協議還規定，個人在向我們提供服務的過程中所構想的任何發明都將是我們的專屬財產。然而，我們不可能在所有情況下都獲得這些協議，而與我們有這些協議的個人可能不遵守他們的條件。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫對第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們所認為的知識產權的所有權。此外，在未經授權使用或披露我們的商業機密或專有資料的情況下，即使取得這些協議，也可能無法提供有意義的保護，特別是對我們的商業機密或其他機密資料。如果我們的僱員、顧問或承包商在為我們工作時使用第三方擁有的技術或技術，我們和這些第三方之間可能就有關發明的權利產生爭議。

在未經授權使用或泄露我們的機密信息，包括違反我們的保密協議的情況下，可能不存在適當的補救措施。強制要求當事人非法披露或盜用商業祕密是困難、昂貴和費時的，其結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業機密。如果我們的任何商業機密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。競爭對手或其他第三方披露我們的商業祕密或獨立發展我們的商業機密，會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、經營結果、股價和前景造成重大損害。

我們對第三方的依賴可能要求我們分享我們的商業祕密，這可能增加競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

由於我們不時與不同組織和學術研究機構合作，推動基因治療平臺的發展，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分方式是在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問和顧問簽訂保密協議，並在適用的情況下與我們的合作者、顧問和顧問簽訂材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業機密)的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同規定，但分享商業機密和其他機密信息的需要增加了這種商業祕密被我們的競爭對手瞭解、無意中被納入他人的技術、或被違反這些協議披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上是基於我們的技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大的不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的合作者、顧問和顧問公佈可能與我們的商業機密有關的數據的能力。如果事先通知我們，我們的學術合作者通常有權公佈數據，並可將公佈時間推遲一段時間，以確保我們因合作而產生的知識產權。在其他情況下，出版權完全由我們控制，儘管在某些情況下，我們可能與其他各方分享這些權利。我們還開展聯合研發項目，要求我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款共享商業祕密。

美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業機密。如果我們的任何商業機密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們就沒有權利阻止他們或他們與他們交流的人利用該技術或信息與我們競爭。

目錄

與定價和償還有關的風險

我們面臨的不確定性與保險範圍，以及定價和補償的產品候選人，我們可能獲得營銷批准。

我們預計，使用我們的產品候選人的治療費用將是巨大的。我們預計，大多數病人及其家屬將無法自己支付我們的產品。如果沒有第三方付款人的補償，如政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織，我們的產品候選人將沒有商業上可行的市場。即使有一個商業上可行的市場，如果第三方補償的水平低於我們的期望，大多數患者可能無法支付我們的產品治療，我們的收入和毛利率將受到不利影響，我們的業務將受到損害。

政府當局和其他第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並隨後確定報銷水平。償還制度因國家和地區的不同而有很大差異，償還必須按國家逐個獲得批准。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物和程序的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。第三方付款者越來越多地要求製藥公司從清單價格中向他們提供預定的折扣，對有關使用特定治療的決定施加影響，並限制涵蓋的適應症。此外，在美國和一些外國司法管轄區，在醫療保健制度和保險範圍方面有待或可能進行的立法和監管改革，可能會導致更嚴格的覆蓋範圍標準和藥品價格下降的壓力，並可能影響我們銷售獲得營銷許可的任何產品的能力。

新藥的定價審查期和定價談判需要相當長的時間，結果不確定。定價審查和談判通常只在收到市場監管批准之後才開始，一些主管部門要求在產品銷售前批准其銷售價格。在一些市場，特別是歐洲聯盟國家，處方藥定價仍須繼續受到政府的直接管制，即使在獲得初步批准和可能實施降價之後，仍須接受藥物償還方案的管制。醫療產品的價格也可能受到不同的價格控制機制的制約，或者作為國家衞生系統的一部分，如果產品被認為是不符合成本效益的，或者藥品公司的利潤被認為過高的話。此外，某些國家的定價和償還決定可能導致其他國家的強制性降價或額外的償還限制。由於這些限制，我們可能獲得營銷許可的任何產品候選人都可能受到價格法規的限制，這些規定可能會推遲或禁止我們或我們的合作伙伴在特定的管轄範圍內商業推出該產品。此外，我們或任何合作者可以選擇降低我們的產品的價格，以增加獲得償還批准的可能性。如果國家強加的價格不足以使我們或任何合作者產生利潤，我們或任何合作者可以拒絕在這些國家推出產品或將產品撤出市場。如果定價設定在不能令人滿意的水平，或者如果價格下降，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。如果我們不能獲得並維持第三方付款人對我們產品的足夠的保險和補償水平。, 我們推銷和銷售產品的能力將受到不利影響，我們的業務也將受到損害。

由於我們的目標孤兒適應症的可尋址市場普遍有限，而且我們的療法有可能在單一的管理下提供治療效益，因此我們面臨與這些產品候選產品的定價和補償有關的不確定性。

孤兒適應症的相對較小的市場規模和從單一管理中獲得長期治療利益的潛力對我們的產品候選人的定價、審查和談判提出了挑戰，我們可以獲得營銷授權。我們的大多數產品候選對象是相對較少患者的罕見疾病。如果我們無法就這些小市場獲得足夠的補償，我們支持我們的發展和商業基礎設施以及成功地推銷和銷售我們可能獲得營銷批准的產品的能力將受到不利影響。

目錄

我們還預計，我們的許多或所有基因治療產品候選人可能會提供長期的，潛在的治療效益，與單一的管理。這是一個不同的模式，與其他藥物療法，往往需要延長療程的治療或經常使用。因此，各國政府和其他付款人可能不願意提供我們在使用基因療法時所尋求的大量補償，或尋求將償還費用與臨牀證據聯繫起來，以證明隨着時間的推移繼續有治療效益。雖然我們的產品候選人可能只需要管理一次，但在某些情況下，可能需要重新管理，這可能會使這些治療的定價和補償更加複雜。此外，考慮到這些療法的預期費用，各國政府和其他付款人在作出承保決定時可能受到特別嚴格的限制。這些因素可能會限制我們的商業成功，並在物質上損害我們的業務。

與我們的財務狀況有關的風險和增加資本的需要

到目前為止，我們遭受了巨大的損失，預計在未來幾年內將遭受損失，而且可能永遠無法實現或保持盈利能力。

截至2019年12月31日，我們淨虧損1.242億美元，2018年為8，330萬美元，2017年為7，930萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為6.597億美元。到目前為止，我們主要通過出售股票證券和可轉換債務、風險貸款、我們的合作伙伴的預付付款以及較小程度上來自政府機構的補貼和贈款以及服務費等方式為我們的業務提供資金。我們已將大量的財政資源和努力用於研究和發展，包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計在未來幾年內將繼續承擔重大開支和虧損，我們的淨虧損可能會在每季度和一年中大幅波動。

我們預計我們的開支將大幅度增加，因為我們：

我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也永遠不會產生足以實現或維持盈利的收入。我們不能成為和保持盈利將降低我們公司的價值，並可能損害我們擴大業務、保持研究和開發努力、使產品多樣化，甚至繼續我們的業務的能力。

我們可能需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，也可能根本無法獲得。如有需要，如未能取得資金，可能會迫使我們延遲、限制或終止我們的產品開發工作或其他可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和現金流量造成重大不利影響的業務。

我們預期在進行中的活動方面會招致大量開支，而我們可能需要獲得大量額外資金，以配合我們的持續運作。此外，我們根據可能被證明是錯誤的假設來估計我們的資金需求，我們可以比我們目前預期的更快地使用我們的資本資源。

如有需要，我們可能無法獲得足夠的資金，也可能無法以可接受的條件獲得資金。我們獲得債務融資的能力可能受到我們根據與大力士科技成長資本公司簽訂的第二份經修正和恢復的貸款和安全協議(經修正的“2018年修正貸款安排”)而訂立的契約的限制。(“大力神”)和我們向大力神保證我們的所有資產作為抵押品。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外資本，我們的股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股持有人的權利產生不利影響的優惠。

目錄

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不發行額外的股權，放棄對我們的技術、未來收入來源、產品或產品候選人的寶貴權利，或以可能對我們不利的條件授予許可證。如果我們在需要時或在有吸引力的條件下無法籌集資金，我們就可能被迫推遲、減少或取消我們的研究和開發項目或今後的任何商業化努力，這將對我們的財務狀況、經營結果和現金流產生不利影響。

我們現在和將來的債務可能會對我們經營業務的能力產生不利影響。

截至2019年12月31日，我們在2018年修訂的貸款機制下有3 500萬美元未償貸款本金，我們需要從2022年1月至2023年6月每月償還本金。今後，我們可能會承擔額外的債務義務，而不是向大力神借債。我們現有的貸款義務，加上我們今後可能承擔的其他類似義務，可能會產生重大的不利後果，包括：

我們可能沒有足夠的資金，也可能無法安排額外的融資，以支付我們現有貸款義務下的欠款。在我們現有的債項下不付款或不遵守其他契約，可能會導致拖欠和加速應付款項的情況。根據2018年修正後的機制，有理由預期會對我們的業務、業務、資產或條件產生重大不利影響的事件的發生是違約事件。如果發生違約事件，而貸款人加快了到期金額，我們可能無法加速付款，貸款人可以尋求在擔保這種負債的抵押品上強制執行擔保權益，其中實質上包括我們的所有資產。

與其他法律遵守事項有關的風險

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、反賄賂、欺詐和濫用以及其他法律法規的約束，如果我們被發現違反了這些法律和條例，我們可能會受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場營銷批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與第三方付款人和客户的未來安排可能會使我們接觸到廣泛適用的反賄賂法，包括“反海外腐敗法”，以及欺詐和濫用以及其他可能限制商業或金融安排和關係的醫療法律法規，通過這些法律和條例，我們可以銷售、銷售和分銷任何我們獲得營銷許可的產品。

為確保我們與第三方的業務安排符合適用的法律和條例，我們的努力將涉及大量費用。如果我們的業務，或我們的合作者、分銷商或其他第三方代理商的活動被發現違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療項目之外，以及我們的業務的縮減或重組。與這些行動有關的費用可能很大，可能對我們的聲譽造成無法彌補的損害，或對我們的業務、財務狀況和業務結果產生重大不利影響。

目錄

在我們運作的不同司法管轄區，我們須遵守有關資料保障的法例。這些資料保障制度的實施是複雜的，如果我們不完全遵守，我們可能會受到懲罰，因為它們可能會對我們的業務、財務狀況和業務結果產生不利影響。

許多國家和州的法律規定了健康信息和其他個人和私人信息的隱私和安全。它們往往在重要的方面有不同之處。例如，歐盟通過了一項全面的數據保護法，稱為“一般數據保護條例”(“GDPR”)，於2018年5月生效。GDPR與歐盟成員國關於處理個人數據的國家立法一道，對收集、分析和轉移個人數據，包括臨牀試驗和不良事件報告中的健康數據的能力規定了嚴格的義務和限制。特別是，這些義務和限制涉及與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、從歐盟轉移個人數據、安全漏洞通知、個人數據的安全和保密，以及對違反數據保護義務的行為處以鉅額罰款。GDPR對不遵守最高達2000萬歐元或佔全球收入4%的罰款。來自不同歐盟成員國的數據保護當局可能對GDPR和國家法律作出不同的解釋，並提出更多的要求，這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。關於執行和遵守做法的指導意見經常得到更新或以其他方式修訂。遵守全球範圍內的公共衞生信息和其他個人及私人數據的隱私和安全方面的法規執行行動和其他負擔的巨大成本、風險和其他負擔，可能會對我們的業務、財務狀況和業務結果產生不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全方面的法律和條例，我們可能會受到罰款或處罰，或承擔可能損害我們的業務的費用。

我們要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。我們還可能因不遵守這些法律和條例而招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

雖然我們維持僱主的責任保險，以支付我們可能因使用危險材料而引致僱員受傷而招致的費用，但這項保險可能不足以應付潛在的法律責任。我們不為可能就我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而向我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，我們可能會招致大量費用，以遵守現行或未來的環境、健康和安全法律和條例。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律和條例也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，可能對我們的業務、財務狀況和業務結果產生重大不利影響。

產品責任訴訟可能導致我們承擔大量的責任，並限制我們的療法商業化。

我們面臨一個內在的風險，產品責任與測試我們的產品候選人在人體臨牀試驗和與產品銷售有關。如果我們不能成功地為我們的產品候選人或產品造成傷害的索賠辯護，我們將承擔很大的責任。不論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

目錄

根據進行臨牀試驗的國家，我們目前的保險範圍從每次500，000歐元到6，500，000歐元不等，每項臨牀試驗都是如此。這種保險可能不足以支付我們可能承擔的所有債務。我們可能需要增加我們的保險範圍，因為我們擴大了我們的臨牀試驗。此外，保險範圍日益昂貴。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。如果保險範圍不足以支付我們可能承擔的負債，則可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

醫療保健、立法和監管改革措施可能對我們的金融業務產生重大不利影響。

我們的行業受到高度管制，法律的改變可能對我們的業務、業務或財務結果產生不利影響。經“保健和教育和解法”(PPACA)修訂的“病人保護和平價醫療法案”是一項廣泛的措施，旨在除其他外，擴大美國境內的醫療保險範圍，主要是通過對僱主和個人實施醫療保險任務和擴大醫療補助方案。法律的幾項規定可能會影響我們，增加我們的某些費用。

此外，自PPACA頒佈以來，還通過了其他立法修改。這些變化包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，自2013年4月1日起生效，2018年兩黨預算法案通過後，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2027年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年的“美國納税人救濟法”，該法除其他外，進一步減少了對幾類提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療資金的額外削減，這可能會對我們的客户以及相應的金融業務產生實質性的不利影響。

我們預計，PPACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們的客户可能獲得的產品補償帶來額外的下行壓力。此外，PPACA的某些方面已經並可能繼續受到司法和國會的挑戰。例如，2017年的“美國減税和就業法案”中有一項規定，自2019年1月1日起，廢除“平價醫療法案”對某些未能在一年全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的共同責任支付，這通常被稱為“個人授權”。在第116屆美國國會和特朗普政府的領導下，對PPACA、其實施條例和指導方針及其政策進行更多的立法和監管改革仍然是可能的。然而，尚不清楚任何新的立法或規定會如何影響我們獲得監管批准的任何產品候選產品的價格。任何從醫療保險和其他政府項目中償還款項的減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的產品商業化。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能會對我們的產品開發程序造成實質性的破壞。

我們的內部計算機系統，以及我們目前和今後任何合作者和其他承包商或顧問的計算機系統，都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障的破壞。我們的信息技術系統的規模和複雜性，以及我們的合作者、承包商和顧問的規模和複雜性，以及存儲在這些系統上的大量機密信息，使這些系統容易受到服務中斷或因我們的僱員、第三方供應商和/或商業夥伴的無意或蓄意行動或惡意第三方的網絡攻擊而造成的安全漏洞。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、贖金、拒絕服務攻擊、社會工程和其他影響服務可靠性的手段，並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚企圖或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳送給非預期的收件人。

雖然我們還沒有經歷過系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞，這些都導致了我們迄今為止的運作中的重大中斷，但我們已經經歷並解決了最近的系統故障、網絡攻擊和安全漏洞。今後，這些事件可能會對我們的開發程序和業務運作造成實質性的破壞，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是其他類似的幹擾。此外，任何導致未經授權獲取、使用或披露個人信息，包括有關病人或僱員的個人信息的事件，都可能損害我們的聲譽，使我們不遵守聯邦和/或州違反通知法和外國法律同等條款，並以其他方式使我們承擔法律和法律規定的責任。

目錄

保護個人信息的隱私和安全的條例。安全漏洞和其他不適當的進入可能很難被發現，在識別它們方面的任何拖延都可能導致上文所述類型的更大傷害。雖然我們已採取保安措施，以保護我們的資訊科技系統和基礎設施，但我們不能保證這些措施會防止服務中斷或可能對我們的業務造成不利影響的安全漏洞，而我們的產品和產品候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們是否有能力留住關鍵的管理人員和技術人員，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們高度依賴招聘、培訓、留住和激勵關鍵人員領導我們的研發、臨牀操作和製造工作。雖然我們已與我們的主要人員簽訂僱傭協議，但他們每一人可在短時間內終止僱用。我們不為任何高級管理人員或員工提供關鍵人員保險。

失去關鍵員工的服務可能會妨礙我們實現研發目標，嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高級管理人員和關鍵僱員可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為在我們這個行業中，成功開發基因療法產品所需的技能和經驗的廣度和深度是有限的。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，我們可能無法以可接受的條件僱用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。

如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。

與普通股有關的風險

我們的普通股的價格過去和將來都很不穩定，並且會有很大的波動。

我們的股價過去是，將來也可能是不穩定的。從2014年2月4日我們的普通股在納斯達克全球精選市場(NASDAQGlobalSelectMarket)開始交易到2020年2月26日，我們普通股的發行價從82.49美元的高點到4.72美元的低點不等。2020年2月26日的收盤價為普通股53.56美元。一般的股票市場，特別是小型生物製藥公司的市場，都經歷了與特定公司的經營業績無關的劇烈波動。我們普通股的市價可能會受到多個因素的影響，包括：

目錄

我們的普通股可能無法維持活躍的交易市場。

雖然我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，但我們股票的活躍交易市場可能無法持續。如果我們普通股的活躍市場不繼續，我們的股東可能很難在不壓低股票市場價格或出售股票的情況下出售他們的股票。任何不活躍的普通股交易市場，也可能會削弱我們籌集資金，繼續以出售股票的方式為我們的業務提供資金的能力，也可能會削弱我們以股票為代價收購其他公司或技術的能力。

如果我們的董事、執行主任和大股東選擇共同行動，他們將繼續對提交股東批准的事項擁有很大程度的控制權。

截至2019年12月31日，我們的董事、執行主任和主要股東總共持有我們已發行普通股的5%以上，實益地擁有大約47.3%的已發行股份(包括與可行使的購買普通股期權有關而發行的股份)。因此，如果這些股東選擇共同行動，作為一項實際工作，他們可能能夠控制許多提交我們股東批准的事項，以及我們的管理和事務。例如，這些人如果選擇共同行動，就可以控制董事會的選舉，以及批准合併、合併或出售我們全部或實質上的所有資產。這些股東可能有與我們其他股東不同的利益，可能會出現利益衝突。

我們的公司章程或荷蘭公司法的規定可能會阻止對我們的收購出價，這可能被認為是有利的，並阻止或挫敗任何企圖取代我們的董事會。

我們公司章程中的某些規定可能會使第三方更難獲得對我們的控制權或使我們的董事會發生變化。這些規定包括：

我們不期望在可預見的將來分紅。

自公司成立以來，我們從未支付過任何股息。即使未來的運作會帶來可觀的可分配利潤，我們現時仍打算將收入(如有的話)再投資於我們的業務，而除非我們有固定的收入來源，以支持持續的股息，否則不會支付股息。因此，股東不能依賴我們普通股的股息收入，對普通股的投資回報很可能完全取決於未來普通股價格的任何增值。

如果我們不能維持一個有效的內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的業務結果或防止欺詐或未能履行我們的報告義務，投資者的信心和我們普通股的市場價格可能會受到重大和不利的影響。

如果我們不能保持對財務報告的充分內部控制，我們可能無法持續地得出結論，即我們對財務報告有有效的內部控制。如果我們不能對財務報告保持有效的內部控制，我們的財務報表可能會出現重大錯報，無法履行我們的報告義務，這很可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心。這反過來會限制我們進入資本市場，損害我們的經營成果，並導致我們普通股的交易價格下降。此外，對財務報告的無效內部控制可能使我們面臨更大的欺詐或濫用公司資產的風險，並使我們有可能從納斯達克全球選擇市場除名、監管調查以及民事或刑事制裁。在可預見的將來，我們的報告和遵守義務可能對我們的管理、業務和財政資源及系統造成重大壓力。

不利的全球經濟狀況，包括美國政治不穩定或英國最近脱離歐盟(“退歐”)所造成的，可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的業務結果可能受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。美國及其周邊地區的政治不穩定有可能破壞全球經濟狀況和供應變化。雖然我們不相信英國退歐會對我們的業務產生直接的負面影響，但我們可能無法預見英國退歐對我們的供應商和任何合作者的影響。最近的全球金融危機造成資本和信貸市場的極端動盪和混亂。

目錄

嚴重或長期的經濟衰退，例如最近的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對產品候選者的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集更多資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟可能會給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作者延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們也無法預料目前的經濟氣候和金融市場狀況會對我們的業務造成不利影響的所有方式。

美國持有者面臨的風險

我們過去有資格，將來也可能有資格成為被動的外國投資公司，這可能會給美國的持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據我們的總資產平均價值、現金和現金等價物以及我們被認定為2016年美國聯邦所得税被動外國投資公司(“PFIC”)的股票價格，2017年、2018年或2019年不算。在任何應課税年度，在任何應課税年度內，在至少75%的總收入為被動收入或平均至少50%的資產總值可歸因於產生被動收入或持有產生被動收入的資產時，在美國以外組織的公司將被歸類為聯邦所得税。為此目的的被動收入一般包括股息、利息、特許權使用費、租金以及商品和證券交易的收益。我們在任何應課税年度的地位，都會視乎我們每年的資產和活動而定，而且由於這是每年在每個應課税年度結束後每年作出的事實決定，因此，我們不能保證在未來的應税年度，我們會繼續符合PFIC的資格。我們資產的市值，在很大程度上可能是根據我們普通股的市價來決定的，而普通股的市價可能會波動，而鑑於生物科技公司的市場價格特別不穩定，我們的資產可能會大幅波動。如果我們被認為是當前應税年度或未來任何應税年度的PFIC，美國持有者將被要求提交該年度的年度信息申報表，無論該年美國持有者是否處置了任何普通股或收到了有關普通股的任何分配。在某些情況下，美國持有者可能能夠進行某些税收選擇，從而減輕PFIC地位的不利影響；然而，為了進行這樣的選舉，美國持有者通常必須由我們提供有關公司的信息，我們不打算提供這種信息。

與PFIC有關的美國聯邦所得税規則是複雜的。我們敦促美國持有者就我們股份的購買、所有權和處置、我們作為PFIC對待對他們可能產生的影響(包括是否存在適用的選舉，在他們的特殊情況下是否適宜進行這種選擇)，以及聯邦、州、地方和外國的税收考慮因素，在購買、擁有和處置我們的股份時，徵求他們的税務顧問的意見。

在荷蘭，任何美國或其他外國判決都可能難以執行。

雖然我們現在作為美國國內提交報告的美國證券交易委員會的目的，我們是根據荷蘭的法律。我們董事會的一些成員和高級管理人員居住在美國以外的地方。因此，股東可能無法在美國境內向這些人提供訴訟服務，也不可能在美國法院執行鍼對他們或我們的判決，包括以美國聯邦證券法的民事責任條款為依據的判決。此外，尚不清楚荷蘭法院是否會僅根據美國聯邦證券法向荷蘭主管法院提起訴訟，對我們或我們的任何董事會成員施加民事責任。

美國和荷蘭目前沒有一項條約規定在民事和商業事務中相互承認和執行除仲裁裁決外的判決。因此，由美國法院作出的付款的最終判決，無論是否完全以美國證券法為依據，在荷蘭都不會自動得到承認或強制執行。為獲得在荷蘭可強制執行的判決，對美國法院作出最終和決定性判決的一方必須向荷蘭的主管法院提出索賠。該當事方可向荷蘭法院提交美國法院作出的最後判決。如果荷蘭法院認為美國法院的管轄權是基於國際上可以接受的理由，並且遵守了適當的法律程序，荷蘭法院原則上將使美國法院的判決具有約束力，除非這種判決違反荷蘭的公共政策原則。荷蘭法院可能拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。此外，荷蘭法院可以減少美國法院給予的損害賠償數額，並承認損害賠償只有在必要的情況下才能賠償實際損失或損害。美國在荷蘭法院判決的執行和承認完全受“荷蘭民事訴訟法”的規定管轄。

目錄

因此，美國股東可能無法對我們或身為荷蘭或美國以外國家居民的我們或我們的董事會成員或高級管理人員執行在美國法院就民事和商業事務作出的任何判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

我國股東和董事的權利和責任受荷蘭法律管轄，在某些重要方面不同於美國法律規定的股東權利和責任。

雖然我們現在作為美國國內備案人為SEC的目的，我們的公司事務是由我們的公司章程和管理公司在荷蘭註冊的法律。根據荷蘭法律，我們股東的權利和董事會成員的責任不同於美國一些司法管轄區的法律。荷蘭法律要求我們的董事會成員在履行職責時考慮到UniQure、其股東、其僱員和其他利益相關者的利益，而不僅僅是我們股東的利益(這是大多數美國司法管轄區的法律所要求的)。由於這些考慮，我們的董事可能會採取不同於根據美國一些司法管轄區的法律組建的公司所採取的行動。

第1B項未解決的工作人員意見。

​

沒有。

​

項目2.屬性。

​

馬薩諸塞州萊剋星敦/美國

​

我們經營着一個83，998平方英尺的GMP合格生產設施，我們在馬薩諸塞州的萊剋星敦租賃。2018年11月，我們擴大和擴大了該設施，租賃了30，655平方英尺(從2019年6月1日起)的同一棟大樓。該設施的擴大和延長租約將於2029年6月終止，並根據租約的規定，可延長兩個隨後的五年期限。

​

阿姆斯特丹/荷蘭

​

2016年，我們在阿姆斯特丹簽訂了約111，000平方英尺的租賃合同。該設施的租約將於2032年終止，並可選擇延長5年期。

​

2017年12月，我們達成協議，將阿姆斯特丹設施的七層樓中的三層轉租，租期十年，至2027年12月31日止，租賃者可選擇將租賃期延長至2031年12月31日，還可以選擇在2020年12月31日前解除租約，前提是承租人必須繳納罰款，並違反某些金融契約。

​

我們相信，我們現有的設施足以應付目前的需要，將來會以商業上合理的條件，提供合適的替代空間。

​

第3項.法律訴訟。

​

沒有。

​

第4項.礦場安全披露。

​

不適用。

​

​

目錄

第II部

​

第五項註冊人普通股市場、相關股東事項及發行人購買股權證券

​

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，代號為“QURE”。我們從未就普通股支付過任何現金紅利，我們預計在可預見的將來也不會支付現金紅利。我們預計，我們將保留所有的收益，如果有的話，以支持業務，併為我們的業務增長和發展提供資金，在可預見的未來。

​

未經註冊的股本證券出售

​

在本年度10-K表格報告所述期間，我們發行了下列未根據“證券法”註冊的證券：

​

1.2017年10月，我們發行了64，648股普通股給英諾卡業務的賣家，根據修訂後的購買協議，我們收購了英諾卡業務。這些股票沒有支付現金補償，因為這些股票是為我們之前收購InoCard業務而發行的。我們認為，根據“證券法”的規定，這些股票的要約和發行是根據“證券法”的規定豁免註冊的，因為這是一種在境外發行的證券，這些股票是作為限制性股票發行的。英諾卡業務的賣方向我們表示，他們符合規則S的要求。

​

2.2017年12月，我們根據行使的認股權證，向該公司的某些股東發行了114，172股普通股，總金額為200萬美元。所行使的認股權證是在公司首次公開發行之前發出的。我們認為，根據“證券法”的規定，這些股票的出售和發行是根據“證券法”的規定豁免註冊的，因為這是一種在境外發行的證券，這些股票是作為限制性股票發行的。持有手令的人向我們表示，他們符合規例S的規定。

​

3. 2019年2月，我們向大力士資本公司發行了37175股普通股。根據已行使的總額為50萬美元現金考慮的認股權證。我們認為，根據“證券法”的規定，這些股票的出售和發行是根據“證券法”的規定豁免註冊的，因為這是一種在境外發行的證券，這些股票是作為限制性股票發行的。大力士資本公司向我們表示他們符合條例S的規定。

​

註冊證券收益的使用

​

2019年9月10日，我們以每股46.00美元的公開發行價格完成了4，891，305股的公開發行。2019年9月13日，我們完成了另外733，695股普通股的公開發行，發行價為每股46.00美元。承銷商行使購買額外普通股的選擇權後，我們獲得了2.588億美元的總收益。這次發行的淨收益為2.427億美元，扣除了1 550萬美元的承保折扣和佣金。此外，我們還從額外的實收資本中扣除了與此次發行有關的60萬美元的費用.根據證交會於2017年5月26日宣佈生效的表格S-3(檔案號333-216701)的登記聲明，我們後續發行的股票的要約和出售是根據“證券法”註冊的。在與我們的後續發行結束有關的股票出售後，發行終止.高盛(GoldmanSachs&Co.)有限公司、SVB Leerink有限責任公司(SVB Leerink LLC)和Stifel公司、Nicolaus&Company公司擔任聯合賬務經理。Cantor Fitzgerald&Co.和SunTrust Robinson Humphrey公司擔任聯席經理，H.C.Wainwright&Co.，LLC擔任聯席經理。

​

發行人股票回購

​

在截至2019年12月31日的一年中，我們沒有購買我們的普通股。我們的附屬公司購買我們的普通股，如上文“未登記的股票銷售”所述。

​

目錄

持有人

​

截至2020年2月26日，我們的普通股持有者約有10人。股東的實際人數大於這一記錄持有人的數目，其中包括實益所有人的股東，但其股份由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有。這一數目的記錄持有人也不包括其股份可由其他實體信託持有的股東。

​

根據權益補償計劃獲授權發行的證券

​

下表提供了截至2019年12月31日，根據我們的2014年修正和恢復股票期權計劃(“2014年計劃”)、我們的前任計劃、我們的員工股份購買計劃以及這些計劃之外可能發行的普通股的信息：

​

​

​

​

​

目錄

項目6.選定的財務數據

​

以下選定的綜合財務數據應結合“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”、合併財務報表和相關附註以及本年度報表表10-K所載的其他財務信息一併閲讀。

​

我們得出了截至12月31日、2019、2018和2017年12月31日、2019、2018和2017年12月31日、2019和2018年12月31日的業務和綜合虧損綜合報表，以及截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年的選定綜合資產負債表數據，這些數據載於本年度報告的其他部分，即表10-K。

​

我們得出了截至2016年12月31日和2015年12月31日的年度業務和綜合損失綜合報表，以及截至12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日、2017年、2016年和2015年的選定綜合資產負債表。歷史結果不一定表明今後各期的預期結果。

​

我們於2017年1月1日成為美國證券交易委員會(SEC)報告的美國國內提交人，並據此按照美國通用會計準則(GAAP)編制了我們的財務報表，並以美元報告了我們的財務狀況。

​

​

​

​

​

​

目錄

​

​

​

​

​

​

​

​

目錄

第七項：管理部門對財務狀況和經營成果的探討與分析

​

以下管理層的討論和分析的財務狀況和經營結果(“MD&A”)旨在幫助讀者瞭解我們的經營結果和財務狀況。本MD&A是作為本公司經審計的綜合財務報表及其附註和本年度報表10-K表中的其他披露的補充，並應與之一併閲讀，包括“風險因素”下的披露。我們的合併財務報表是按照美國公認的會計原則(“美國會計準則”)編制的，除非另有説明是以美元表示的。

​

除此處所載的歷史資料外，本MD&A所討論的事項可視為前瞻性陳述。前瞻性陳述只是基於管理層目前的觀點和假設的預測，涉及風險和不確定性，實際結果可能與預測或隱含的結果大相徑庭。我們根據1995年“私人證券訴訟改革法”和其他聯邦證券法的“安全港”條款，做出了這樣的前瞻性聲明。諸如“可能”、“預期”、“預期”、“估計”、“意圖”等詞語和類似的表達(以及其他指未來事件、條件或情況的詞語或表達)都是為了識別前瞻性的陳述。

​

我們的實際結果和某些事件發生的時間可能與討論的結果、預測的結果、預期的結果或在任何前瞻性聲明中表示的結果大不相同。我們警告您，前瞻性報表並不能保證未來的業績，而且我們的業務實際結果、財務狀況和流動性以及我們經營的行業的發展可能與本MD&A所載的前瞻性報表大不相同。此外，即使我們的業務結果、財務狀況和流動性以及我們經營的行業的發展與本MD&A所載的前瞻性報表一致，它們也可能無法預測未來的結果或發展。

​

我們告誡讀者不要過分依賴我們所作的任何前瞻性的聲明，因為這些聲明只在發表之日為止。我們否認任何義務，除非法律和美國證交會規則明確要求，公開更新或修改任何此類聲明，以反映我們的預期或任何此類聲明所依據的事件、條件或情況的任何變化，或可能影響實際結果與前瞻性報表中所列結果不同的可能性。

​

概述

​

我們是基因治療領域的領導者，致力於為患有基因和其他破壞性疾病的患者開發具有潛在療效的單一治療方法。我們正在推進一系列創新基因療法，包括治療血友病和亨廷頓病的產品。我們相信，我們經過驗證的技術平臺和製造能力為我們提供了獨特的競爭優勢，包括降低開發風險、成本和上市時間的潛力。我們在自己的設備中生產基於aAV的基因療法，採用專利、商業規模、當前良好的生產實踐(“cgmp”)兼容的製造工藝。我們相信，我們位於馬薩諸塞州列剋星敦的工廠是世界上領先的、最多才多藝的基因治療生產設施之一。

業務發展

​

以下是我們最近重要業務發展的總結：

血友病B計劃(AMT-061)

Etranacogene dezparvovec是我們的主要基因治療候選，幷包括一個AAV 5載體，包括FIX-Padua變異。我們目前正在對嚴重和中度血友病患者進行一項關鍵研究。美國食品和藥物管理局(FDA)指定的伊曲納奇烯脱雜室已被授予突破療法，並獲得了EMA的主要倡議。

​

目錄

2018年6月，我們啟動了我們的第三階段希望該試驗是一項多國、多中心、開放標籤、單臂研究，目的是評估異丙交酯的安全性和有效性。經過6個月的引導期後，患者將接受一次靜脈注射的伊曲尼烯去雜威。這項研究的主要終點將基於伊曲尼根脱雜後所達到的固定活動水平，次級終點將衡量年度固定替代療法的使用情況、年化出血率和安全性。在希望-B試驗中登記的病人將被測試是否存在抗AAV 5的現有中和抗體，但不會根據他們的滴度被排除在試驗之外。

在2019年1月，我們給第一位患者注射了我們第三階段的希望--B血友病B關鍵試驗，而在2019年9月，我們完成了大約60名患者在試驗的引導階段的註冊。

2018年8月，我們啟動了一項Ⅱb期劑量確認研究。第二階段的研究是一個開放標籤，單劑量，單臂，多中心的試驗正在美國進行.本研究的目的是評價異丙腎上腺素的安全性和耐受性，並在給藥後6周根據FIX活性確定劑量。3例重型血友病患者接受2x10單次靜脈輸注。¹³GC/kg

在2019年2月、5月、7月和12月，我們提出了最新的數據，從第二階段的劑量確認研究，伊曲那康烯脱雜室c。第二階段的研究結果表明，三位患者一次服用異丙交酯後，三位患者的FIX水平都在上升和持續，三位患者中有兩位患者的FIX活動保持在正常範圍內。隨訪52周時，平均FIX活性為正常值的41%，超過一般認為足以顯著降低出血風險的閾值FIX水平。第一位患者的固定活動度為正常人的50%。第二位患者的FIX活性為正常人的31%，第三位患者的FIX活性為正常人的41%。第二和第三位患者此前篩查失敗，並被排除在另一項基因治療研究之外，原因是先前存在的針對不同AAV載體的中和抗體。根據截至2019年10月24日的數據，沒有患者經歷過FIX活動的實質性喪失，沒有報告任何出血事件，也沒有需要注入FIX替代療法治療出血。1例患者因存在疾病而接受髖關節手術，圍手術期採用短作用因子置換術。據調查人員報告，這是一項嚴重的不良事件，與etranacogene dezparvovec無關。

AMT-060

在2019年12月，我們還提供了與我們的第一代血友病B計劃相關的四年隨訪數據.AMT-060含有野生型FIX基因。參與I/II期研究的所有10名患者繼續顯示長期有意義的臨牀影響，包括通過減少FIX替代療法的使用和減少出血頻率來持續增加FIX活性和改善其疾病狀態。在長達四年的隨訪中，AMT-060仍能很好地耐受，自上一次報道數據以來，沒有出現新的嚴重不良事件，也沒有抑制劑的開發。

5名患者均為2x10大劑量組。¹³GC/kg在治療三年半後繼續不接受常規的固定替代療法。根據隨訪第四年收集的最後六個月的數據，平均年化出血率為零，而治療前一年平均有四次出血，減少了100%。三年半的穩態平均固定活度為7.5%，第一年為7.1%，第二年為8.4%，第三年為7.9%。

目錄

亨廷頓氏病計劃(AMT-130)

AMT-130是我們治療亨廷頓病的一種新的基因治療方法.AMT-130利用我們的miqure^TM專有的，基因沉默平臺，並整合了一個攜帶miRNA的AAV載體，該載體專門設計用於沉默Huntingtin基因和潛在的高毒性外顯子1蛋白片段。AMT-130已被FDA和EMA指定為孤兒藥物和快速通道產品。

在2019年1月，我們的AMT-130的IND申請被FDA批准，從而使我們能夠啟動我們計劃的I/II期臨牀研究。I/II期方案是一項隨機的、模擬手術控制的、雙盲的研究，在美國的三個手術地點和多個非手術地點進行。這項研究的主要目的是評估AMT-130兩種劑量的安全性、耐受性和有效性。在2019年第四季度，我們開始對病人進行篩查。此外，cGMP臨牀材料已在我們的萊剋星頓工廠製造，並已被釋放，以供運輸。

2019年1月，美國專利和商標局頒發了美國專利10，174，321項，歐洲專利局於2019年5月頒發了EP 3237618，這兩項申請都涉及專門針對第1外顯子的RNA結構，以及將這些亨廷頓病RNA序列嵌入到miR 451腳手架中，這是我們從CSHL公司獨家授權的。聲明還包括某些表達盒，包括RNA結構和基因治療載體的使用，包括包含所述表達盒的AAV載體。

2019年2月，我們在第14屆CHDI亨廷頓病治療學年會上提出了新的臨牀前數據，展示了AMT-130在亨廷頓病中恢復受損腦細胞功能和持續減少突變型亨廷丁蛋白的治療潛力。

臨牀前程序

2018年11月，我們宣佈擴大我們的研究管道，採用新的AAV基因治療方法來治療血友病A、Fabry病和脊髓小腦Ataxia 3型。

血友病A計劃(AMT-180)

AMT-180是我們新的血友病A基因療法，我們認為它有潛力治療所有的血友病A患者，包括那些過去和現在的抑制劑。大約30%的嚴重血友病患者將開發一種抑制劑來中和注入的第VIII因子活性。這個患者羣體在過去曾被排除在臨牀發展的基因治療方法之外。

AMT-180利用一種AAV載體，包含一種專有的、特許的、經過修飾的FIX基因，該基因已在臨牀前的研究中得到證明，該基因可以將不依賴於因子VIII的活性和抑制因子傳遞給因子VIII。2019年5月，我們在ASGCT年會上提供了臨牀前的概念證明數據，證明AMT-180在FVIII耗盡的人血漿中誘導凝血酶激活，並高達29%的第VIII因子非依賴性活性。研究進一步表明，單次靜脈注射AMT-180可產生持續的、劑量依賴性的止血作用，而AMT-180的激活動力學與本地FIX相似，且非過度活動。一項在非人類靈長類動物身上進行的試驗研究表明，使用AMT-180可以產生足夠的FIX蛋白表達，從而在人類中轉化為因子VIII無關的活動。無凝血活化標誌物升高或血栓形成跡象。

我們目前正在進行AMT-180的安全和毒理學研究，以支持在2020年提交臨牀試驗申請。

脊髓小腦Ataxia 3型程序(AMT-150)

AMT-150是我們治療SCA 3的新候選基因，也被稱為Machado-Joseph病，它是由ATXN 3基因的CAG重複擴增引起的，導致蛋白共濟素-3的異常形式。在2019年美國神經學會年會上，我們介紹了AMT-150的臨牀前數據，展示了非等位基因特異性共濟失調蛋白-3蛋白沉默方法的機理證明，該方法利用人工miRNA候選基因在SCA 3基因敲入小鼠模型中靶向共濟素-3基因。在這一概念的證明研究中，一次在腦脊液中注射AMT-150會導致AAV轉導和突變的共濟素-3在疾病的主要神經病理部位-小腦(高達53%)和腦幹(高達65%)降低。亞細亞

我們目前正準備啟動AMT-150的安全和毒理學研究，以支持IND申請的提交。

目錄

法布里病計劃(AMT-190)

AMT-190是我們治療Fabry病的一種新的基因治療候選藥物，它由一種AAV載體組成，包含一種專有的、獨家許可的ModNAGA變異體。與其他治療Fabry病的方法相比，ModNAGA具有更高的血液穩定性、規避抑制劑、在靶器官中更好的生物分佈、次級毒性代謝物的減少以及改善鄰近細胞的交叉校正等優點。

在2019年5月舉行的ASGCT年會上，我們介紹了體外和體內研究的數據，表明AMT-190有可能成為一次治療的選擇，它可以改善腎臟和心臟更有效地攝取酶的護理標準，並改善免疫原性。特別是，一項針對野生型小鼠的研究數據顯示，單次靜脈注射AMT-190，血漿中的α-半乳糖苷酶(“gla”)活性比對照組高出10至20倍。此外，在一項疾病小鼠模型的研究中，血漿中的GLA活性顯著增加，單劑量AMT-190後，靶器官中的球三叉神經鞘氨醇(“lyso-Gb3”)顯著降低。根據這些在硅和體外研究的結果，引入NAGA的修飾似乎構成了非常低的免疫原性風險。

我們現正進行額外的臨牀前研究，以確定進一步安全測試的主要人選。

BMS協作

我們於2015年5月與房舍管理處簽訂了合作和許可證協議。我們一直在支持BMS在發現，非臨牀，分析和過程開發努力的協作目標。對於任何先進的協作目標，我們將負責利用我們的矢量技術和基於工業、專有昆蟲細胞的製造平臺製造臨牀和商業用品。BMS一直在償還我們所有的研發費用，以支持初期研究期間的合作。房舍管理處將領導所有四個目前正在開展的合作目標的開發、監管和商業活動，以及可能推進的其他協作目標。

2019年2月，BMS要求將研究期限延長一年.2019年4月，在評估了這種合作的進展和我們不斷擴大的專有項目之後，我們通知BMS，我們不打算同意延長研究期限。因此，合作下的最初四年研究期於2019年5月21日終止.我們目前正在與BMS進行討論，以便在研究期限結束後重組或修改合作許可協議和其他相關協議。雖然這些討論仍在進行，可能不會導致這些安排發生任何變化，但我們認為，這些討論的最後解決可能會給我們與房舍管理處的合作帶來實質性變化。

人第IX因子專利家族中的Padua突變

我們擁有一個專利家族，包括專利和專利申請，直接用於人類修復基因治療中的Padua突變。2009年9月15日提交了專利合作條約申請，並在美國、歐洲和加拿大頒發了專利。此外，在美國、歐洲及香港亦有進一步的申請。已頒發的專利包括要求將蛋白質與蛋白序列R 338位置的亮氨酸固定在蛋白質序列的位置，編碼該蛋白質的核酸序列，以及治療應用，包括基因治療。該家族專利的標準20年專利期限將於2029年到期.

2019年11月5日，USPTO授予我們第三項專利，美國的專利號為10，465，180，它涵蓋任何由編碼FIX-Padua蛋白的核酸和啟動子序列、轉錄終止和控制元件組成的AAV。該聲明還包括FIX-Padua變體，至少有70%的序列標識為FIX-R338L。

2018年6月13日，我們獲得了針對FIX多肽蛋白的歐洲專利2337849。這類專利的反對期於2019年3月13日到期，屆時已有5個政黨提出反對。2019年7月25日，我們向歐洲專利局(EPO)提交了對此類反對意見的答覆，並預計將於2020年6月和7月對此類異議進行口頭審理。此外，2019年5月15日，FIX-Padua家族EP 3252157的歐洲分部專利申請被拒絕。2019年9月，我們就這種拒絕提出了上訴通知。我們還在尋求2019年5月14日提交的歐洲分部專利申請。

在2020年1月4日，一份請願書黨派間審查其中405項專利是由輝瑞公司提交的。該請願書旨在使405專利中的6項和9-15項要求無效。我們正在對請願書作出答覆。

目錄

製造業的知識產權組合

我們繼續加強與我們的專有昆蟲細胞為基礎的AAV製造工藝相關的知識產權.2018年5月，我們宣佈，USPTO批准了美國的9，840，694號專利，其中包括有選擇地從產品中去除潛在殘留桿狀病毒的納濾要求。我們認為，這一納濾步驟對產品質量和安全非常重要，納濾一般可能需要符合全球監管當局制定的病毒清除標準。相關專利以前曾在歐洲、日本和其他幾個法域授予。

這項9，840，694項專利擴大了我們的知識產權組合，旨在利用桿狀病毒載體大規模生產昆蟲細胞中的AAV。我們的產品包括多項重要的分子和工藝相關專利，以及廣泛的技術訣竅，涵蓋大規模昆蟲細胞製造和遵守監管機構所必需的基本生產、淨化和加工步驟。

技術與製造平臺的發展

2018年11月，我們介紹了我們的miqure™基因沉默平臺，該平臺旨在降解致病基因，而不產生非靶點毒性，並通過次級外胚體介導的傳遞誘導整個靶器官沉默。用miQURE設計基因治療候選方案™結合專有的，治療性的miRNA結構，可以使用AAV交付，以提供潛在的持久活動.miQURE的臨牀前研究™-基於基因的治療已經顯示了幾個重要的優勢，包括增強組織特異性，改善核和細胞質基因的降低，以及沒有與影響細胞miRNA或信使RNA轉錄體相關的非靶點效應。miQURE™我們研究的亨廷頓病基因療法AMT-130中已經包含了這項技術，並有望應用於SCA 3的AMT-150。

2018年10月，我們提出了非臨牀數據，證明為肝導向基因治療開發的下一代合成啟動子能夠產生比參考啟動子高出40倍的表達量。“啟動子”是控制治療蛋白表達的基因治療結構的重要組成部分。大多數基因療法都含有天然啟動子，它們具有侷限性，不能優化基因在特定靶細胞中的表達。因此，自然啟動子可能不適合需要更高水平的基因表達和組織特異性的基因治療。新的啟動子可能使我們能夠定製一個特定的治療轉基因所需的表達水平。

同樣，在2018年10月，我們展示了新的數據，展示了使用500升的一次性攪拌槽反應器製造基因療法的能力，該反應器具有顯著提高製造能力和增強可伸縮性的潛力。我們利用專有桿狀病毒表達載體系統，在我們最先進的列剋星敦製造工廠生產基於aAV的基因療法.

融資

2019年9月10日，我們以每股46.00美元的公開發行價格完成了4，891，305股的公開發行。2019年9月13日，我們完成了另外733，695股普通股的公開發行，發行價為每股46.00美元。承銷商行使購買額外普通股的選擇權後，我們獲得了2.588億美元的總收益。此次發行的淨收益為2.427億美元，扣除了承銷折扣、佣金和我們應支付的其他發行費用。我們從所附合並資產負債表中的額外已付資本中扣除了與這一發行有關的60萬美元，並在股票公開發行的收益中反映了這一點，扣除了融資活動現金流量中的發行成本。

製造設施

2018年11月，我們對馬薩諸塞州列剋星敦工廠的租約進行了修訂。根據原租約的條款，我們租賃了約53，343平方英尺，租期至2024年4月30日。根據修訂後的租約，我們已租賃了約30，655平方英尺的毗連空間，租期自2019年6月1日起，至2029年6月30日止。此外，我們將原空間的租賃期限延長至2029年6月。經修訂的租約為擴建空間提供了總計1 580萬美元的租金，在延長的期限內為原空間提供了2 580萬美元的租金。經修訂的租約還規定房東提供150萬美元的額外捐款。我們有兩種選擇，可將經修訂的租契續期，各為期五年，以及在同一幢建築物的餘下約二萬平方呎土地中，如有出租地方可供租用，我們有權先租出其中任何一幅。

目錄

領導能力

2019年8月，我們將桑德·範·德萬特(Sander Van Deventer)、博士、博士提升為執行副總裁，負責研究和產品開發；亞歷克斯·庫塔(Alex Kuta)，博士，晉升為運營部執行副總裁。範德萬特博士除了負責研究之外，現在還將負責我們的產品開發。庫塔博士，除了監管事務，現在還將負責全球質量以及GMP生產在我們的先進工廠在萊剋星敦，馬薩諸塞州。由於這些變化，我們取消了首席運營官的角色，博士斯科特·麥克米倫(ScottMcMillan)退休了。

關聯方交易

在2019年8月，我們與我們的關聯方4 DMT簽訂了一個修正的CLA，以及一個額外的新CLA。在修正後的CLA中，我們從4 DMT獲得獨家、亞許可、世界範圍的許可，根據某些4 DMT的知識產權，研究、開發、製造、使用和商業化先前選定的AAV衣殼變異體和某些相關產品，使用4 DMT專有AAV技術將基因治療結構交付給該領域的細胞。在新CLA中，雙方同意以4 DMT的成本研究和開發新的AAV衣殼變體，使用4 DMT專有的AAV技術，在實地交付多達6種轉基因結構，將由我們選擇。

​

2019年財務要聞

​

我們的業務成果的主要組成部分包括：

​