美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式10-K

根據1934年證券交易所ACT第13或15(D)節提交的年度報告

2019年12月31日終了的財政年度

或

☐根據1934年證券交易所ACT第13或15(D)節提交的過渡報告

委託文件號：001-36279

Cara治療學公司

(其章程中規定的註冊人的確切姓名)

登記員的電話號碼，包括區號：(203)406-3700

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是著名的經驗豐富的發行人，請用複選標記來表示，如本法第405條所定義的那樣。是的，☐No

如果不要求登記人根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是的，☐No

用支票標記表明登記人(1)是否提交了1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在過去12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的期限較短)，(2)在過去90天中一直受到這種申報要求的限制。是的沒有☐

通過檢查標記表明註冊人是否已以電子方式提交了在過去12個月內根據條例S-T(本章第232.405節)規則要求提交的每個交互式數據文件(或在較短的時間內，登記人必須提交此類文件)。是的沒有☐

通過檢查標記指示註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。見“外匯法”規則12b-2中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果一家新興的成長型公司，請用支票標明登記人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或訂正的財務會計準則。☐

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是的，☐No

非附屬公司持有的註冊人普通股(註冊人的唯一普通股)的總市值是783 719 032美元，根據該股票在納斯達克全球市場上最近完成的第二財政季度最後一個營業日的收盤價計算。為便於計算，2019年6月30日由董事和高級職員及其附屬實體持有的普通股不包括在內。排除任何人持有的股份，不應解釋為表明該人擁有直接或間接指示或導致登記人的管理或政策指示的權力，或該人由登記人控制或與登記人共同控制。

截至2020年2月24日，註冊人普通股的流通股數量為46，725，225股，面值為每股0.001美元。

參考文獻公司

登記人2020年股東年會委託書的部分內容將在2019年12月31日以後120天內提交證券交易委員會，並以參考方式納入本年度報告第三部分(表10-K. )。

Cara治療學公司

2019年表格10-K

目錄

第一部分

在這份表格10-K的年度報告中，“我們”、“我們”和“我們的”是指卡拉治療公司。

關於前瞻性語句的説明

本年度報告表10-K包含前瞻性陳述，在1995年“私人證券訴訟改革法”的意義內，涉及重大風險和不確定性。前瞻性報表主要載於本年度報告中題為“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”和“業務”的表格10-K中的章節，但也載於本年度報告中關於表格10-K的其他部分。在某些情況下，你可以用“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“預期”、“意圖”、“可能”、“可能”等詞語來識別前瞻性陳述。“目標”、“正在進行”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛力”、“應”、“將”或“將”，以及這些術語的否定，或其他旨在確定未來陳述的類似術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致我們的實際結果、活動水平、績效或成就與這些前瞻性聲明所表達或暗示的信息大不相同。儘管我們相信，我們對本年度10-K表格報告所載的每一份前瞻性陳述都有合理的依據，但我們告誡你，這些陳述是基於我們目前所知道的事實和因素以及我們對未來的期望，我們無法確定這些事實和因素。

本年度報告中關於表10-K的前瞻性陳述，除其他外，包括關於：

你應參閲第一部分第1A項。本年度報告表10-K中的“風險因素”，用於討論可能導致我們的實際結果與我們前瞻性聲明所表達或暗示的結果大不相同的重要因素。由於這些因素，我們無法向您保證，本年度報告中關於表10-K的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，不準確可能是實質性的.鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些聲明視為我們或任何其他人的陳述或保證，即我們將在任何特定的時間框架內或在任何特定的時間框架內實現我們的目標和計劃。我們沒有義務公開更新任何前瞻性聲明，無論是由於新的信息、未來事件還是其他原因，除非是法律要求的。

{Br}您應該閲讀這份關於表10-K的年度報告和我們在本年度10-K表格報告中參考的文件，並將其作為本年度10-K報表的證物提交，但有一項諒解，即我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們用這些警告聲明來限定我們所有前瞻性的聲明。

行業和市場數據

我們從我們自己的研究以及由第三方進行的工業和一般出版物、調查和研究中獲得了本年度10-K表格的行業和市場數據。工業界和一般出版物、研究和調查一般都指出，其中所載的資料是從據信可靠的來源獲得的。這些第三者日後可能會改變他們就我們經營業務的市場進行調查和研究的方式。因此，你應該仔細考慮與行業和市場數據有關的固有風險和不確定性，這些風險和不確定性載於本表格10-K的年度報告中，包括在第一部分1A中討論的那些風險和不確定性。“危險因素”

項目1.業務.

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於開發和商業化新的化學實體，通過選擇性地針對周圍的kappa阿片受體(Kors)來減輕瘙癢。我們正在開發一種新型的專有產品候選產品，由KORSUVA(CR 845/difelikefarin)領導，這是一種一流的KOR激動劑，目標是位於周圍神經系統和免疫細胞上的KOR。

在我們的KALMTM-1期第3期試驗和第2期試驗中，KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液(靜脈製劑)顯示，在具有中至重度CKD-AP的血液透析患者中，瘙癢強度和伴隨的瘙癢相關生活質量的改善具有統計學意義。我們正在繼續研究KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射在我們的全球Kalm-2期3期試驗中對血液透析患者中、重度CKD-AP的影響。我們與Vifor製藥集團和Fresenius醫療保健公司的合資公司VFMCRP合作，將KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射在全世界範圍內的CKD-AP透析患者中商業化，不包括美國、日本(Maruishi/Sub-Licensei Kissei)和韓國(CKDP)。我們保留在美國的所有權利，並將促進KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射，如果獲得批准，將與VFMCRP在美國菲涅紐斯醫療保健北美，或快速MCNA，透析診所，根據利潤份額協議。

CR 845/difelikefarin在臨牀試驗中也顯示了在術後發生的中到重度急性疼痛患者的顯着性疼痛減輕，而沒有引起許多與目前可用的阿片類疼痛治療藥物相關的不良副作用。我們保留對全世界所有KORSUVA/CR 845配方和適應症的權利，不包括KORSUVA(CR 845/difelikefalin)在患有CKD-AP的透析患者中的注射，根據我們與VFMCRP在某些前美國領土的協議以及我們在日本(Maruishi/sub-Ssei)和韓國(CKDP)的其他許可證協議(CR 845/difelikefalin)。

美國食品藥品監督管理局(FDA)有條件地接受KORSUVA作為CR 845/difelikefarin注射劑的商標名稱，其安全性和有效性尚未得到任何監管機構的充分評價。

我們於2004年成立並開始運作，我們迄今的主要活動是組織和配置我們的公司，開發我們的產品候選人，包括進行臨牀前研究和基於CR 845/difelikefalin的產品候選產品的臨牀試驗和籌集資金。到目前為止，我們主要通過出售我們的股權和債務證券以及通過許可證協議付款來為我們的業務提供資金。我們目前沒有可供銷售的產品，而且迄今為止我們的大部分收入都來自許可證協議，儘管我們在研究贈款和銷售臨牀化合物方面獲得了名義上的收入。

最近的發展

執行幹事的離任

Mani Mohindru博士，我們的前首席財務官和首席戰略官，從2019年12月20日起從我們公司辭職，接受一傢俬營公司的新機會。我們已開始尋找莫欣德魯博士的替代者。

2019年誘導計劃

2019年10月30日，我們的董事會或董事會通過了2019年誘導計劃，這是根據Nadsaq上市規則5635(C)(4)或規則5635(4)規定的“誘導例外”通過的一項非股東批准的股票計劃，目的是授予(一)非法定股票期權，(二)限制性股票獎勵，(三)限制性股票單位獎勵，(四)向新僱員頒發其他股票獎勵，作為激勵這些新僱員進入我們公司工作的誘因。2019年11月20日，我們在S-8表格上向美國證券交易委員會(SEC)提交了一份登記表，根據2019年的誘導計劃，我們將發行至多30萬股普通股，票面價值為0.001美元。截至2019年12月31日，我們已根據“2019年激勵計劃”批准了47，500種股票期權。

與Enteris Bipharma公司簽訂的許可證協議

在2019年8月20日，我們簽訂了一個非排他性許可協議，或Enteris許可協議，與Enteris Bipharma，Inc.，或Enteris。根據“Enteris許可證協議”，Enteris授予我們一項非排他性的、含特許權的許可證，包括根據某些專利技術授予分許可證的權利，以及與口服含有功能性輔料的多肽活性藥物成分有關或涵蓋製劑的專利權，以提高滲透性和/或溶解性，即Enteris‘s Peptelligence技術，在世界各地(不包括日本和韓國)使用這種技術開發、製造和商業化產品。

關於Enteris許可證協議，我們於2019年8月20日與Enteris及其附屬公司EBP Holdco LLC簽訂了股票購買協議或購買協議，根據該協議，我們發行並出售給Enteris及其附屬公司170，793股普通股，以滿足根據Enteris許可證協議支付的部分預付費用。有關詳情，請參閲“第1項.業務製造及發牌協議”.

跟進公開發行

在2019年7月24日，我們與摩根大通證券有限公司(J.P.Morgan Securities LLC)和傑富瑞股份有限公司(Jefferies LLC)達成了一項承銷協議，作為其中幾家承銷商的代表，涉及我們發行和出售至多6，325，000股我們的普通股，其中包括承銷商有權選擇以每股23.00美元的公開發行價格購買的825，000股普通股。我們於2019年7月29日結束了此次發行，包括充分行使承銷商購買更多普通股的選擇權。在扣除900萬美元的承銷折扣和佣金以及提供費用後，我們獲得了1.365億美元的淨收益。

本次發行是根據我們在表格S-3(檔案號333-230333)上的註冊聲明，或者2019年3月15日向證交會提交併於2019年4月4日宣佈生效的貨架登記聲明以及2019年7月24日相關的招股説明書補充(該説明書已於2019年7月25日提交證券交易委員會)進行的。“書架登記報表”規定，共有至多3000萬美元的普通股、優先股、債務證券、認股權證或其任何組合。根據本掛號登記表登記的證券包括根據我們在表格S-3(檔案號333-216657)上的前一份登記報表登記的未售出證券，該報表於2017年3月24日宣佈生效。

與Patheon UK Limited的製造協議

2019年7月8日，我們與Patheon UK Limited或Patheon簽訂了一項主製造服務協議(MSA)。根據MSA的一般條款，Patheon或其附屬公司將為我們不時指定的藥物產品提供非獨家制造服務。有關詳情，請參閲“第1項.業務製造及發牌協議”.

市場機會

瘙癢，或瘙癢，被定義為一種不愉快的感覺，它激發了對劃痕的渴望。已知某些系統性疾病會引起瘙癢，強度從輕微的煩惱到頑固性的致殘性疾病。瘙癢起源於表皮和真皮-表皮交界處，並通過瘙癢選擇性感覺神經元C纖維或PRuriceptor傳遞。這些纖維中有些對組胺敏感，而另一些則不敏感，而且有證據表明組胺不敏感的C纖維被許多引起瘙癢的物質或致癢原所激活，其中許多是通過與特定的G蛋白偶聯受體相互作用來啟動信號的。此外，有越來越多的證據表明，這些系統不同程度地參與了各種形式的瘙癢，這可能涉及疾病特有的致病菌。例如，與腎衰竭相關的慢性瘙癢被認為涉及外周細胞(T細胞、肥大細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和角質形成細胞)和組胺不敏感神經纖維之間的複雜相互作用，包括細胞因子、蛋白酶和神經肽的釋放增加，與多種受體相互作用，導致瘙癢惡化。這些不同的外周細胞類型表達kappa阿片受體，這些受體可以調節這些促生物質的釋放，而C纖維上的kappa阿片受體被認為是調節它們對這些前體的反應的。由於kappa阿片受體在外周組織中表達，因此有可能調節瘙癢。

外周信號，不影響中樞卡帕阿片受體。瘙癢敏感的感覺神經纖維向背根神經節(也有kappa阿片受體)的細胞體傳遞信號，使纖維進入脊髓。瘙癢信號然後通過脊髓丘腦束提升到多個大腦區域，以進行感官處理和與認知系統及其他系統的相互作用。

此外，通過激動劑激活kappa受體被認為是通過功能對抗增加的μ阿片受體活性來減輕瘙癢，這可能與某些慢性形式的瘙癢有關。在大腦和周圍神經末梢激活μ阿片受體會引起瘙癢，而非選擇性的μ阿片拮抗劑則能抑制瘙癢。Kappa阿片受體刺激可抑制Mu受體的中樞和外周激活作用。

根據潛在的病因可將瘙癢分為不同的類別：腎臟或CKD-AP(以前稱為尿毒症瘙癢症)、膽汁淤積性瘙癢、皮膚病性瘙癢、血液學瘙癢、內分泌瘙癢、與惡性腫瘤有關的瘙癢和特發性廣泛性瘙癢。根據我們與IMS Health(現為IQVIA)進行的一項利用2013年醫療索賠數據進行的研究，約有2 100萬患者獲得了一種抗瘙癢藥的處方，如皮質類固醇、抗組胺藥、選擇抗抑鬱藥、抗刺激藥、膽汁酸隔離劑、利福平、麻醉藥物和部分激動劑、局部免疫調節劑或加巴噴丁。

慢性腎臟疾病相關瘙癢症(CKD-AP)

據國家腎臟基金會(NKF)估計，僅在美國，就有3 700萬人(佔成年人口的15%)患有慢性腎病，但其中許多患者仍未確診。根據IQVIA進行的一項研究，2017年，美國約有730萬患者被診斷為CKD，約33%或約240萬患者獲得了抗瘙癢的處方。2019年發表在“美國腎病學會臨牀雜誌”上的一項單獨的流行病學研究表明，約有25%的Ⅲ至V期(中至重度)CKD患者患有中度至重度瘙癢或瘙癢。

CKD-AP(也稱為尿毒症瘙癢)可發生在CKD和終末期腎病(ESRD)患者中，在血液透析患者中常見。根據為透析患者提供產品和醫療服務的全球領先供應商弗雷森紐斯醫療服務公司的數據，2017年全球約有320萬名患者在接受透析。根據2017年12月發表在“美國腎內科學會臨牀雜誌”上的透析結果和實踐模式研究，估計這些患者中有近70%患有某種形式的CKD-AP，其中約40%的患者患有中重度瘙癢。

目前，在美國或歐洲沒有批准的產品治療CKD-AP.患者通常使用多種產品管理，包括皮質類固醇、加巴噴丁、抗組胺藥、抗抑鬱藥等，並取得了不同程度的成功。有一種產品，納弗拉芬(Remitch)由東麗工業公司銷售，僅在日本被批准用於治療CKD-AP。無論是在美國還是在歐洲，它都沒有被批准用於CKD-AP.

瘙癢伴特應性皮炎(AD)

AD是一種慢性、瘙癢性炎症性皮膚病，影響到25%的兒童和2%到5%的成人。慢性瘙癢是AD的主要特徵之一。在AD中，瘙癢是如此普遍，以至於AD常常被描述為皮疹的瘙癢。AD患者慢性瘙癢點患病率在87%~100%之間。眾所周知，生活質量和社會心理健康都與瘙癢嚴重程度呈負相關。這種痛苦症狀的相關心理社會發病率包括睡眠中斷、抑鬱、激動、焦慮、飲食習慣改變、自尊降低和難以集中注意力。

AD的病因是多因素的，包括遺傳易感性、皮膚屏障受損、環境因素和免疫調節障礙。AD的瘙癢感也同樣複雜。AD的慢性瘙癢是由角質形成細胞、皮膚神經纖維、促癢分子與外周和中樞之間複雜的相互作用所介導的。

神經系統。表皮阿片系統的一種不平衡也被描述為可能在調節AD的瘙癢過程中發揮作用。

慢性肝病相關瘙癢症(CLD-AP)

數百萬美國人患有各種病因的慢性肝病(CLD)，從肝炎到肝硬化到原發性膽管炎或PBC。瘙癢是CLD患者，尤其是慢性膽汁淤積症患者的一種常見的刺激性症狀。嚴重的瘙癢可能有衰弱的影響，並可能導致患者的生活質量顯著下降。根據IQVIA進行的一項研究，2013年美國有近700萬名患者被診斷為CLD，約37%的患者(250萬人)獲得了止癢的處方。

在美國還沒有批准的CLD-AP療法.目前的止癢療法，主要是抗組胺藥和皮質類固醇以及其他非標籤療法，在治療這種疾病和/或可能產生顯著的副作用方面，基本上是無效的。

引起瘙癢症的其他原因

還有許多其他系統性疾病可以引起患者瘙癢。這些疾病包括內分泌疾病(如甲狀腺機能亢進)、惡性腫瘤(如霍奇金淋巴瘤)、血液病(如疣紅細胞增多症)、銀屑病、麻疹/蕁麻疹以及蝨子/疥瘡。Cara贊助的ims Health(現為iqvia)的研究利用了2013年的醫療索賠數據，其數據表明，美國每年有超過2000萬張抗瘙癢藥物處方。

市場機遇-術後噁心嘔吐(PONV)管理

在美國，在醫院或其他醫療環境中使用5-HT3拮抗劑(如昂丹司瓊)、NK-1受體拮抗劑(例如附加藥)、類固醇(地塞米松)、多巴胺受體拮抗劑(氟哌啶醇、甲氧氯普胺)以及抗膽鹼能藥物(東莨菪鹼貼片)，在低風險患者或合併發生PONV風險較高的患者，最常被治療。根據“最佳實踐和研究臨牀麻醉學”發表的一篇文章，PONV是決定手術後住院時間的最重要因素之一，估計美國每年的費用約為10億美元。根據IQVIA，2017年在美國銷售的PONV毒品超過7億件。

預防和治療PONV的市場高度分散。麻醉師使用多種不同的藥物單獨或聯合使用(特別是在具有較高風險的患者PONV)與不同的作用機制，試圖管理PONV。如果獲得批准，I.V.CR 845/difelikefarin很可能會在整個PONV市場中競爭，儘管我們預計它將主要用作PONV高風險患者的附加治療。雖然大多數PONV產品都是通用的，但仍有相當一部分高危患者的PONV沒有得到充分的管理，這會增加住院時間，並給術後病人的管理增加很大的成本。

我們的戰略

我們的戰略是開發和商業化一種新型和一流的卡帕阿片受體激動劑，KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射和口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)作為我們的主要候選藥物。我們已經設計並正在開發產品候選產品，明確定義了臨牀開發計劃，並瞄準了重要的商業市場機會。我們戰略的關鍵要素如下：

預先注射KORSUVA(CR 845/difelikefarin)治療血液透析患者中重度CKD-AP，以支持調節性批准。2018年1月，基於我們早期第二階段研究的陽性數據，我們啟動了KORSUVA第一階段第三階段試驗(CR845/difelikefalin)，用於患有中度至重度CKD-AP的血液透析患者。在2019年5月，我們宣佈了正面的業績。

從這次審判中。這項研究達到了主要的和所有的次級療效終點。2018年8月，我們啟動了一項全球第三階段研究(Kalm-2)與KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射用於包括美國在內的世界多個國家的CKD-AP血液透析患者。我們預計，2020年第二季度將公佈全球研究的頂級數據。此外，我們目前有一個符合國際協調會議(ICH)的安全數據庫，用於提交NDA的準則，總共有1 500多名病人接觸，並有足夠的病人人數完成了6個月和12個月的治療。這些安全暴露將支持美國和其他非美國市場的監管審批申請。2017年6月，FDA批准KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射突破性療法，用於治療血液透析患者的CKD-AP，美國目前還沒有批准的治療方法。突破療法在一定程度上得到了我們上一階段療效研究的積極數據的支持。

建立一個專門的銷售和營銷機構，將KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射用於治療美國血液透析患者的CKD-AP，如果批准的話。如果KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射被FDA批准用於治療血液透析患者的CKD-AP，我們希望建立一支銷售隊伍，向美國透析中心的腎內科醫生銷售。我們還打算建立一個支持性的商業化組織，以及建立一個補償戰略和基礎設施，以支持我們的銷售和營銷工作。我們不打算將KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射用於血液透析患者的CKD-AP在美國以外的地方進行商業化。2018年5月，我們授權全世界(不包括美國、日本和韓國)將KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液商業化，用於治療透析患者的CKD-AP。VFMCRP是Vifor製藥集團(6：VIFN)和菲涅紐斯醫療保健公司(紐約證券交易所市場代碼：FMS)的合資公司，專門治療CKD。根據該協議，VFMCRP擁有將KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射商業化用於治療除日本和韓國以外的所有美國以外國家透析患者CKD-AP的專屬權利。我們保留KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液在美國用於治療CKD-AP的充分開發和商業化權利，但在菲涅紐斯醫療保健北美(FMCNA)的透析診所除外，我們和VFMCRP將在CARA記錄的FMCNA診所淨銷售額的基礎上促進KORSUVA(CR 845/difelikeFalin)注射。此外，我們已經與Maruishi和CKDP簽訂了為日本和韓國市場開發CR 845/difelikefarin的開發和商業化協議。, 分別.

擴大口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)在其他瘙癢適應症中的應用，在非透析III-V期CKD-AP、CLD-AP和AD等臨牀條件下建立概念證明。根據KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射CKD-AP對血液透析患者的有效止癢作用，以及我們和其他人在臨牀前瘙癢模型中產生的數據，我們啟動了口服KORSUVA(CR 845/difelikeFalin)治療Ⅲ~V期(中度至重度)CKD患者瘙癢、CLD-AP和AD患者瘙癢的臨牀方案。2018年7月，我們發起了一項雙盲、隨機、安慰劑對照的研究，第二階段為口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)，第三至第五階段(中至重度)CKD患者為CKD-AP患者。在2019年12月，我們公佈了這項試驗的頂級數據，表明使用口服KORSUVA 1.0mg片劑的患者(CR 845/difelikefarin)在治療12周後達到了每日最嚴重瘙癢NRS評分的每週平均顯著低於安慰劑的主要終點(-4.4KORSUVA對-3.3安慰劑，p=0.018)。在2019年中期，我們還啟動了口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)治療PBC肝損害和AD患者瘙癢症的第二階段試驗。我們的目標是在2020年報告這兩項試驗的頂級數據。

(Br)建立夥伴關係，進一步發展和商業化I.V.CR 845/difelikefalin，在美國的急症護理環境中治療中度至重度急性疼痛和/或PONV。2018年6月，我們報告了腹部手術患者術後第2/3期自適應疼痛試驗的陽性數據。在高劑量1.0 mcg/kg劑量時，在所有術前評估期，I.V.CR 845/difelikefarin的疼痛強度與安慰劑相比有統計學意義的減少。此外，I.V.CR 845治療導致術後24小時噁心和嘔吐發生率顯著降低，分別為低劑量和高劑量0.5和1.0微克/千克。我們目前正在評估I.V.CR 845/difelikefarin在術後急性護理環境中的最佳路徑，並已收到FDA關於PONV作為潛在指示的投入。我們希望尋求夥伴關係，以便在緊急護理環境下進一步發展I.V.CR 845/difelikefarin。

我們的產品候選人

我們的候選產品CR 845/difelikefalin是一種新的化學實體，旨在選擇性地刺激kappa，而不是Mu和δ阿片受體。CR 845/difelikefalin具有特殊的化學特性，可以限制其進入中樞神經系統，並進一步限制其在外周神經系統和免疫細胞中對Kors的作用機制。眾所周知，激活中樞神經系統中的卡帕受體會導致一些不良影響，包括焦慮症。由於CR 845/difelikefalin通過外周調節kappa受體信號，而沒有明顯激活中樞神經系統中的阿片受體，因此一般不預期它會產生mU阿片激動劑(如成癮和呼吸抑鬱)或中樞活性卡帕阿片激動劑(如焦慮症和幻覺)與中樞神經系統有關的副作用。在第一階段、第二階段和第三階段的臨牀試驗中，CR 845/difelikefalin已給3 000多名人體試驗對象作為靜脈注射、靜脈推注或口服膠囊或片劑，迄今觀察到在多項臨牀試驗中普遍耐受性良好。

根據我們迄今已完成的非臨牀和臨牀研究，我們認為cr845/difelikefalin如果獲得批准，將對患者和醫生都有吸引力，因為它可用於治療與某些疾病有關的中重度瘙癢，如CKD、CLD和皮膚病，如AD，以及因下列原因引起的中度至重度疼痛：

我們當前的產品候選管道摘要見下表：

KORSUVA(CR 845/Difelikefalin)注射液治療慢性腎病相關瘙癢症(CKD-AP)

CKD-AP是一種發病率很高的頑固性全身瘙癢病，在美國或歐洲沒有經過批准的治療方法。

在2019年5月，我們宣佈了KORSUVA(CR 845/difelikefalin)第一次關鍵階段第3期療效試驗(KORSUVA)雙盲期治療血液透析患者CKD-AP的陽性結果。經過12周的治療，試驗達到了初級和所有次級終點。該試驗於2018年第一季度在美國啟動，並已進入52周開放標籤擴展階段。2018年8月，我們啟動了KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射KORSUVA(52周開放標籤延伸期)的第二階段第三階段療效試驗(Kalm-2)，在美國和美國以外的多個國家註冊了患者。在2019年10月，我們完成了對Kalm-2的中期統計評估，並根據獨立數據監測委員會(IDMC)的建議，將試驗的規模從最初350名患者的註冊目標增加到430名患者的新目標。Kalm-2試驗於2019年12月正式註冊，我們預計將在2020年第二季度發佈頂級數據。除了這些試驗外，我們還對CKD-AP血液透析患者注射KORSUVA(CR 845/difelikefalin)進行了52周和12周的開放標記安全性研究。根據我們已完成和正在進行的藥效和安全試驗的現狀，我們期望在2020年下半年提交KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射的NDA。

2017年6月，FDA授予KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射突破性療法，用於治療接受血液透析的CKD患者的中度至重度瘙癢。這一調控決定得到了KORSUVA(CR 845/difelikefalin)在血液透析患者CKD-AP的第二階段臨牀試驗結果的支持。指定突破療法是為了加快針對嚴重或危及生命的疾病的新療法的開發和審查進程，如果初步的臨牀證據表明候選藥物可能在一個或多個臨牀意義的終點上顯示出比現有療法有很大的改進。

KORSUVA注射液(CR 845/Difelikefalin)的臨牀試驗(CR 845/Difelikefalin)

2018年1月，我們啟動了第一階段第三階段藥效試驗(Kalm-1)，以支持KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射的監管申請。這項美國研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的12周治療試驗(包括52周的開放標籤延長階段)，旨在評估0.5微克/千克kORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液的安全性和有效性，在透析後每週給350名中到重度瘙癢的血液透析患者注射三次(根據預先規定的中期評估，可以將研究擴大到500名患者，如果需要的話)。

在2019年5月，我們宣佈了這項試驗的正面結果。這項研究達到了最初的療效終點，51%的患者接受0.5mcg/kg的kORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射，而28%的接受安慰劑的患者在第12周的24小時最嚴重瘙癢強度數值評分(NRS)的周平均水平上至少比基線提高了3分(p=0.000019)。這項研究還滿足了所有次級終點，包括使用自評表10測量的瘙癢相關生活質量變化的評估(接受kORSUVA的患者比接受安慰劑的患者提高了43%，p=0.0004)和5-D Itch量表(接受kORSUVA的患者比接受安慰劑的患者提高了35%，p=0.0009)。此外，39%的接受KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射的患者在每天24小時最嚴重瘙癢的NRS評分的每週平均水平上比基線提高了4分或更大，而接受安慰劑的患者12周的改善率為18%(p=0.000032)，而安慰劑是另一個重要的次要終點。在這個試驗中，KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射通常是耐受性好的，其安全性與早期試驗中所見一致。總的來説，在KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射組和安慰劑組中，不良反應(AES)和嚴重的AES的發生率是相似的。在5%以上的患者中，最常見的緊急治療方法是腹瀉(9.5%KORSUVA與3.7%安慰劑)、頭暈(6.9%KORSUVA與1.1%安慰劑)、嘔吐(5.3%KORSUVA vs 3.2%安慰劑)和鼻咽炎(3.2%KORSUVA vs 5.3%安慰劑)。

在2018年8月，我們宣佈了第二階段第三階段療效試驗(Kalm-2)的第一名患者的劑量，該試驗的設計和規模與Kalm-1第三階段試驗相似(有預先規定的臨時評估，以便在需要時將研究擴大到500名患者)，並將促進全世界的監管備案。這個第二階段的第三階段試驗在美國以及歐洲和亞太地區的多個國家登記了患有中到重度瘙癢症的血液透析患者。在2019年10月，我們完成了對Kalm-2的中期統計評估，根據IDMC的建議，試驗的目標規模已經增加到430名患者，而最初的註冊目標是350名患者。IDMC的建議是基於預先指定的臨時有條件權力評估的結果，該評估是在大約50%的最初目標患者完成指定的12周治療期後進行的。Kalm-2試驗於2019年12月全面註冊，我們預計將在2020年第二季度公佈頂級數據。

KORSUVA(CR 845/DifelikeFalin)注射液第三階段安全性試驗

在2017年第二季度，我們啟動了一項52周的第三階段安全試驗，預計將有多達300名患有CKD-AP的血液透析患者，包括那些已經完成KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射前第二階段試驗的患者，以及以前沒有接觸過CR 845/difelikeFalin的患者。這一開放標籤試驗正在評估KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液的長期安全性，劑量為0.5mcg/kg。這項研究現已全部納入288名患者。

在2019年第二季度，我們啟動了KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射的額外開放標籤第三階段安全試驗，預計將有多達250名血液透析患者使用CKD-AP。本試驗主要評價0.5 mcg/kg劑量的KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射液治療CKD-AP血液透析患者的安全性和有效性。

目前，已完成了1 500多個病人的接觸，包括所有正在進行的安全試驗，600多名病人至少完成了6個月的治療，300多名病人完成了一年的治療。

我們第三階段試驗的設計和劑量選擇是基於先前完成的KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射在與FDA協商的血液透析患者CKD-AP的第二階段試驗的結果，這是我們於2017年與FDA舉行的第二階段會議的一部分。

口服KORSUVA(CR 845/Difelikefalin)治療慢性腎病相關瘙癢症(CKD-AP)

2018年7月，我們宣佈口服KORSUVA二期試驗(CR 845/difelikefalin)的第一批患者用於治療Ⅲ-Ⅴ期(中至重度)CKD患者的瘙癢症。第二階段，多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的12周試驗旨在評估口服KORSUVA(CR 845/difelikefarin)的三種片劑劑量(0.25毫克、0.5毫克和1毫克)的安全性和有效性，與安慰劑在約240例Ⅲ-V期(中度至重度)中重度瘙癢的CKD患者中進行比較，並進行預先規定的中期評估，以便在需要時將研究擴大到480名患者。主要療效終點是治療期間第12周的24小時最嚴重瘙癢的NRS評分的每週平均值的變化。次要終點包括12週末與瘙癢相關的生活質量評分從基線上的變化，如皮膚指數-10和5-D瘙癢評分的評估，以及與12周24小時最嚴重瘙癢NRS評分的每週平均值相比，達到比基線≥3分更高的患者比例。

在2019年7月，我們宣佈，根據IDMC的建議，正在進行的第二階段試驗將按計劃繼續進行，不會改變原先240名病人的註冊目標。IDMC的建議是基於預先指定的臨時有條件權力評估的結果，該評估是在大約50%的目標病人完成指定的12周治療期後進行的。我們還宣佈已達到目標註冊。

上述第二階段試驗的劑量是根據我們第一階段口服KORSUVA試驗(CR 845/difelikefalin)在III-V期CKD患者中的結果進行的。第1階段試驗的數據用於評估口服KORSUVA(CR 845/difelikefarin)(0.25毫克、0.5毫克和1.0毫克)的不同片劑強度的PK和安全性。口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)片所達到的暴露水平與0.5 MCG/kg劑量的KORSUVA(CR 845/difelikeFalin)注射所達到的暴露水平大致相等，在前一階段試驗中，KORSUVA(CR 845/DifelikeFalin)注射液顯示了具有統計學意義的中度至重度CKD-AP血液透析患者瘙癢強度的顯着性和臨牀意義。

在2019年12月，我們公佈了第二階段劑量範圍試驗的頂級數據。口服KORSUVA 1.0mg片強度(CR 845/difelikefalin)的患者在治療12周後達到了每日最嚴重瘙癢NRS評分的每週平均顯著低於安慰劑的主要終點(-4.4KORSUVA對-3.3安慰劑，p=0.018)。經過兩週的治療後，治療有統計學意義，並持續了12周的治療期。在次要終點方面，服用1.0mg片劑的患者在第12周最嚴重瘙癢的NRS評分每週平均改善3分或更高的比例為72%，而安慰劑組為58%，但無統計學意義。此外，使用1.0毫克片劑強度的患者在使用自評Skindex-10和5-DItch量表測量的生活終點瘙癢質量方面比安慰劑有積極的改善，但沒有達到統計學意義。口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)通常耐受性好，安全性與早期KORSUVA臨牀試驗一致。總的來説，KORSUVA和安慰劑組治療AES的發生率是相似的。1.0毫克KORSUVA組中最常見的AES報告為頭暈(7.5%KORSUVA對0%安慰劑)、下降(6%KORSUVA對0%安慰劑)、腹瀉(6%KORSUVA對1.5%安慰劑)和便祕(6%KORSUVA對3%安慰劑)。

我們計劃結束與FDA的第二階段會議，目的是在2020年下半年啟動口服KORSUVA第三階段(CR 845/difelikefalin)治療Ⅲ-Ⅴ期(中度至重度)CKD患者瘙癢症的方案。

口服KORSUVA(CR 845/Difelikefalin)治療慢性肝病相關瘙癢症(CLD-AP)

瘙癢是CLD的常見和嚴重的症狀，尤其是慢性膽汁淤積症。嚴重的瘙癢可能有衰弱的影響，並可能導致患者的生活質量顯著下降。雖然對CLD-AP的發病機制尚不清楚，但可能是多因素的，包括由更高的MU受體激活(瘙癢)和Kappa受體激活(抗瘙癢)驅動的內源性阿片系統失衡的證據。因此，建議使用選擇性卡帕阿片受體激動劑治療CLD患者瘙癢症。

在2019年6月，我們宣佈啟動口服KORSUVA第二階段試驗(CR 845/difelikefalin)，以治療因PBC引起的肝臟損害患者的瘙癢症。瘙癢是PBC患者的常見症狀，患病率高達70%。第二階段多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的16周試驗旨在評估口服KORSUVA 1mg片(CR 845/difelikefalin)每日兩次或與安慰劑相比，在大約120例PBC和中度至重度瘙癢患者中服用的安全性和有效性。主要的療效終點是在治療期間第16周的24小時最嚴重瘙癢的NRS評分的每週平均水平上的變化。次要終點包括根據Skindex-10和5-D瘙癢量表評估的16週末與瘙癢相關的生活質量評分的基線的變化，以及與24小時最嚴重瘙癢的NRS 16周評分的每週平均值相比，實現≥3分改善的患者比例的評估。我們繼續對正在進行的口服KORSUVA(CR 845/difelikeFalin)第二階段試驗的患者進行篩選，並爭取在2020年獲得最高的數據。

第二階段試驗中1毫克的出價劑量是根據與0.5微克/千克劑量的KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液所達到的暴露水平的比較得出的，在第2和第3階段試驗中，KORSUVA(CR 845/difelikefalin)在血液透析中中到重度瘙癢患者的瘙癢強度有統計學意義的減少。

2017年第四季度，我們向FDA提交了一份口服KORSUVA新藥申請(CR 845/difelikefalin)，用於CLD-AP的症狀緩解，並於2018年第一季度啟動了口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)的第一階段安全性和PK臨牀試驗。該開放標籤研究旨在評估重複劑量口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)在60例CLD患者和多達12名健康對照者中每日兩次服用的安全性和PK譜。對CLD患者口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)進行了為期8天的治療，根據他們的Child-Pugh分類(即A類、B類和C類)對其進行了評估。這項研究現已完成。輕度至中度CLD患者PK參數與口服KORSUVA(CR 845/difelikefarin)患者的PK參數成劑量-比例關係，且無意外安全信號報道。

口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)治療中重度瘙癢伴特應性皮炎(AD)

在2019年7月，我們發起了第二階段隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估口服KORSUVA(CR 845/difelikefarin)對約240名AD成人中到重度瘙癢的療效和安全性。受試者將被隨機分為三種口服KORSUVA片劑(CR 845/difelikefalin)：0.25毫克、0.5毫克和1mg，每日兩次，與安慰劑相比，持續12周，然後進入4周的活動延長期。主要療效終點是治療期間第12周的24小時最嚴重瘙癢的NRS評分的每週平均值的變化。次要終點包括從第12週末瘙癢相關生活質量評分的基線變化，如總Skindex-10和5-D瘙癢評分，以及瘙癢相關睡眠質量評估。用於評估口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)總體安全性和耐受性的安全終點也將包括在內。

在2020年1月，我們擴大了這個第二階段的試驗，包括大約320名患有中度至重度瘙癢的成人AD患者，並在設計中納入一個臨時的有條件的權力評估，在目標病人人數的大約50%完成指定的12周治療期後進行。根據目前的樣本規模和持續的入學率，我們預計將在2020年第二季度完成中期統計分析，並在2020年報告這一試驗的最高結果。

靜脈注射CR 845/Difelikefarin治療術後急性疼痛

我們還調查了CR 845/difelikefalin在急性護理環境下治療疼痛的效果。CR 845/difelikefalin旨在在不刺激Mu阿片受體的情況下提供疼痛緩解，因此可能沒有與阿片有關的副作用，如噁心、嘔吐、呼吸抑制和興奮。

CR 845/Difelikefarin注射液對腹部手術患者的療效及安全性試驗

2018年6月，我們報告了腹部手術患者CR 845/difelikefalin適應期2/3研究的陽性數據。這一試驗於2015年9月開始，被設計為一個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的平行組自適應設計試驗，在腹部手術前後重複使用CR 845/difelikefarin注射液或安慰劑。試驗方案最初包括三種劑量的CR 845/difelikefalin注射液(1.0微克/千克、2.0微克/千克和5.0微克/千克與安慰劑相比)，隨後於2016年6月對其進行了修改，以測試兩劑I.V.CR 845/difelikefalin(1.0 MCG/kg和0.5 MCG/kg)與安慰劑的對比，這是根據我們、試驗的IDMC和FDA對前90名患者的非致盲安全數據進行的一項安全審查。安全審查是針對FDA於2016年2月進行的臨牀認定進行的，並在安全審查後於2016年4月撤銷。臨牀暫停是基於一個預先規定的停止規則與血清鈉水平超過150 mmol/L的升高有關，這是包括在臨牀試驗方案。該試驗納入了444名腹部手術患者，其中228名患者接受了腹股溝疝手術，216名患者完成了子宮切除術。主要終點是根據所有聯合手術術後前24小時的NRS疼痛強度評分的曲線下面積(AUC)測量的疼痛緩解(0小時)。次要終點包括嘔吐發生率、PONV影響評分的改善、減少援救鎮痛藥物的使用以及術後24小時病人全球評估。

安慰劑和CR 845兩組報告的常見不良反應發生率一般較低且相似，包括噁心、便祕、嘔吐、氣脹、頭痛和消化不良。

手術後急性程序的下一步步驟將在我們完成對數據的詳細分析並就PONV的監管路徑與fda協商之後確定。

CR 845/Difelikefarin注射液對人的虐待責任審判

在2014年第四季度，我們成功地完成了對CR 845/difelikefalin注射的人類虐待責任(HAL)的試驗。這一HAL試驗結果表明，用VAS Emax(p )測量的I.V.CR 845/difelikefalin(5 mcg/kg或15 mcg/kg)顯示出明顯的“藥物喜好”分數。

CR 845/雙效酮法林注射液呼吸安全第一階段試驗

在2017年4月，我們宣佈了我們的定量第一階段試驗的總結結果，評估CR 845/difelikefarin注射液的呼吸安全。呼吸抑制仍然是傳統的阿片類鎮痛藥最具生命危險的副作用，目前在美國最常用的治療術後疼痛的藥物類別。第一階段試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、三向交叉試驗，兩劑量CR 845/difelikefarin注射液與安慰劑對照，對15名健康志願者進行了三種呼吸驅動測試。每名受試者隨機分為三個治療序列之一，按24小時順序給予靜脈注射推注安慰劑，I.V.CR 845/difelikefalin(1.0 mcg/kg)和I.V.CR 845/difelikefarin(5.0 mcg/kg)，其中I.V.CR 845/difelikefalin(5.0mcg/kg)代表預計的5倍超治療劑量。每次給藥後，持續給藥後4小時，潮間帶CO。₂，或ETCO₂，氧飽和度，或SPO₂持續監測呼吸頻率。主要的安全終點是：ETCO持續增加的a>10 mmHg(>30秒)。₂高於基線或大於50 mmHg，持續減少SPO₂到

在整個4小時的觀察期間，給藥後觀察組之間的呼吸測量沒有統計學上的顯着性差異，而且沒有一個個體達到呼吸安全事件的閾值。此外，所有治療-緊急不良事件以前都用CR 845/difelikefarin來報告，而且都是温和的，無需幹預就能解決。

協作和許可協議

Vifor Fresenius醫療腎製藥有限公司

2018年5月，我們與Vifor製藥集團和Fresenius醫療保健公司之間的合資公司VFMCRP簽訂了一項許可證協議，根據該協議，我們向VFMCRP頒發了許可證，以便在全世界範圍內將KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液商業化、進口、出口、使用、分銷、銷售，並以其他方式商業化，用於預防、抑制或治療血液透析和腹膜透析患者因瘙癢引起的瘙癢(不包括美國、日本和韓國)的所有治療用途。我們保留KORSUVA注射液用於治療美國透析患者CKD-AP的充分開發和商品化權利，但在菲涅紐斯醫療保健北美(FMCNA)的透析診所除外，我們和VFMCRP將在利潤分享安排下推廣KORSUVA注射。

在加入VFMCRP協議後，VFMCRP向我們和Vifor(International)Ltd.，即Vifor(International)Ltd.，或Vifor，以每股17.024美元的溢價購買了我們普通股的1，174，827股股票，不可退還，不可抵扣，預付5，000萬美元。此外，我們有資格從VFMCRP監管和商業里程碑付款總額達4.7億美元，其中包括多達3000萬美元的監管里程碑和高達4.4億美元的分層商業里程碑，所有這些都與銷售有關。我們也有資格根據KORSUVA(CR 845/difelikefarin)在特許地區的年淨銷售額獲得兩位數的版税。在美國，我們和VFMCRP將推廣KORSUVA

(CR 845/difelikefarin)在FMCNA透析診所根據我們記錄的FMCNA門診銷售記錄的利潤分享安排(根據VFMCRP協議的條款和條件)注射。

丸紅藥業有限公司

2013年4月，我們與Maruishi簽訂了一項許可證協議，根據該協議，我們授予Maruishi獨家許可證，在日本開發、製造和商業化含有CR 845/difelikefalin的藥物產品，用於急性疼痛和尿毒症瘙癢領域。Maruishi有權就我們開發的CR 845/difelikefalin的任何其他適應症進行第一次協商，並且在某些條件下，Maruishi可以用另一種瘙癢指示來代替它最初從我們的許可證中包含的尿毒症瘙癢症狀。如果我們放棄CR 845/difelikefalin的開發，開始開發另一種kappa阿片受體激動劑，這是我們向Maruishi頒發的專利申請所涵蓋的，這種其他激動劑將自動列入Maruishi的許可證。在日本，Maruishi必須利用商業上合理的努力來開發CR 845/difelikefalin，並獲得監管機構的批准，並將其商業化。我們必須以商業上合理的努力為代價，在美國開發CR 845/difelikefarin，並使其商業化。

根據Maruishi協議的條款，我們獲得了1，500萬美元的不可退還和不可信的前期許可費，並有資格在臨牀開發和監管里程碑方面獲得總計1，050萬美元的費用。2014年8月，我們在日本完成了一項與CR 845/difelikefarin急性術後疼痛相關的第一階段臨牀試驗，獲得了50萬美元的里程碑付款。2015年9月，丸紅在日本啟動了一項針對尿毒症瘙癢症的CR 845/difelikefarin第二階段臨牀試驗，觸發了170萬美元的里程碑付款(扣除合同外幣匯率調整額30萬美元)。2017年3月，我們從丸時收到了80萬美元的付款，當時它與Kissei簽訂了一份與CR 845/difelikefarin相關的分許可證協議。當達到一定的銷售水平時，我們也有資格獲得10億日元的一次性銷售里程碑。此外，如有任何分持牌人，我們亦會收到丸石所有非專營權費的兩位數字百分比.我們也有資格獲得基於銷售淨額(如果有的話)的分級版税，最低版税税率為兩位數，最高版税税率為20多歲。丸西向我們支付版税的義務，在產品副產品的基礎上繼續存在，直到涵蓋該產品的最後一項授權專利到期，或任何市場排他性期限的較晚期限屆滿為止。“丸石協定”一直持續到終止。如對方違反協議或破產，我們或丸石可終止該協議。丸紅可隨時終止協議。如果丸紅對許可的專利權提出質疑，我們可能會終止整個協議。, 如果丸紅停止其發展活動，我們可以終止有關任何跡象的協議。此外，在許可證協議方面，丸紅對我公司進行了800萬美元的股權投資。

衝昆當製藥公司

2012年4月，我們與CKDP或CKDP協議簽訂了許可證協議，根據該協議，我們授予CKDP獨家許可證，在韓國開發、製造和商業化含有CR 845/difelikefarin的藥物產品。CKDP必須以商業上合理的努力為代價，在韓國開發CR 845/difelikefarin，並獲得監管批准，並將其商業化。我們必須以商業上合理的努力為代價，在美國開發CR 845/difelikefarin，並使其商業化。

根據CKDP協議的條款，我們收到了一筆不可退還和不可抵扣的60萬美元的預付款項，並有資格在發展和監管里程碑方面獲得總計380萬美元的收入。此外，在CKDP協議方面，CKDP對我們公司進行了40萬美元的股權投資。我們還將收到CKDP(如果有的話)收到的所有非專利使用費的一半兩位數的百分比。我們也有資格獲得分級版税，從高個位數到基於淨銷售額的高十位數(如果有的話)。CKDP向我們支付版税的義務在產品副產品的基礎上繼續存在，直到涵蓋該產品的最後一項授權專利到期或任何市場排他性期以後到期為止。

2012年期間，在實現“CKDP協議”下的兩個臨牀發展里程碑後，我們又從CKDP收到了60萬美元的外國税收。在2015年，我們共收到60萬美元淨額

從CKDP取得兩個臨牀發展里程碑後，根據CKDP協議。CKDP協議一直持續到CKDP不再有義務向我們支付任何產品的版税。我們或CKDP可因另一方違反CKDP協議或破產而終止CKDP協議。如果任何經許可的專利權無效、不可強制執行、範圍縮小或被視為不可專利，除非CKDP提出質疑，否則CKDP可以終止CKDP協議，或者第三方將含有與CR 845/difeliFalkein相同的化合物的產品商業化，而不侵犯韓國任何經許可的專利權。如果CKDP對獲得許可的專利權提出質疑，或者如果韓國的第三方擁有一項聲稱CR 845/difelikefarin和CKDP產品銷售將侵犯該專利的已頒發專利，我們可能終止CKDP協議。

製造和許可協議

腸生物藥理學公司

2019年8月20日，我們簽訂了Enteris許可證協議。根據“Enteris許可證協議”，Enteris授予我們一項非排他性的、含特許權的許可證，包括根據某些專利技術授予分許可證的權利，以及與口服含有功能性輔料的多肽活性藥物成分有關或涵蓋製劑的專利權，以提高滲透性和/或溶解性，即Enteris‘s Peptelligence技術，在世界各地(不包括日本和韓國)使用這種技術開發、製造和商業化產品。

作為對根據Enteris許可證協議獲得許可的權利的考慮，我們支付了相當於800萬美元的預付費用，其中包括400萬美元的現金和400萬美元的普通股股份。

根據Enteris許可證協議，我們還有義務支付Enteris(1)在達到某些發展、監管和商業里程碑後的里程碑付款，以及(2)特許產品淨銷售的低個位數版權費百分比，但須在特定情況下減少。在加入Enteris許可證協議兩週年之前，我們有權(但沒有義務)終止根據Enteris許可協議支付任何特許權使用費的義務，以換取一筆現金的一次性付款或皇家購併。在符合某些條件的情況下，我們可以根據購買協議選擇支付根據皇家買斷而應支付的普通股股份的50%。

“企業許可協議”將在以下日期到期：(1)在該國家涉及該產品的特許專利權的所有有效權利到期(或無效)；(2)在該國家發生對該產品的一般性競爭(如“企業許可證協定”所界定的)的日曆季度結束；(3)該產品的首次商業銷售後十年。

{Br}如果另一方未能在60天內對重大違約行為作出補救(或在重大違反付款義務的情況下，則為30天)，任何一方可在書面通知後終止“企業許可證協定”。如果我們或任何聯營公司正式質疑任何特許專利權的有效性，或協助第三方這樣做，企業可以在30天的書面通知後終止“企業許可協議”。我們可以基於任何理由或沒有任何理由終止“Enteris許可證協議”(A)在收到在美國獲得許可的產品的第一次監管批准之前，對在30天前向Enteris發出的書面通知所作的任何指示，或(B)在收到關於在美國獲得許可的產品的第一次監管批准或在60天前向Enteris發出書面通知後所作的任何指示。

關於Enteris許可證協議，在2019年8月20日，我們與Enteris及其附屬公司EBP Holdco LLC簽訂了購買協議，該協議統稱為Purchaser，根據該協議，我們發行並出售給買方170，793股我們的普通股。這些股票的發行是為了滿足根據Enteris許可證協議我們普通股的預付費用中400萬美元的部分，並且不需要額外的考慮，其基礎是每股23.42美元的收購價格，相當於2019年8月20日我們普通股30天的成交量加權平均價格。此外，如果我們行使我們的皇家收購期權，我們可以選擇通過發行額外的普通股來支付50%的股票。

按30天成交量加權平均價格估值，我們的普通股在這樣做時。根據“購買協議”，我們根據經修正的1933年“證券法”或“證券法”(包括於2019年9月9日向證券交易委員會提交登記表)的適用要求，對根據該協議發行並出售給買方的股份進行登記和出售。此外，“購買協定”還包括我們的慣例陳述、保證和契約。

Patheon UK Limited

在2019年7月8日，我們與Patheon進入了MSA。根據MSA的一般條款，Patheon或其附屬公司將為我們不時指定的藥物產品提供非獨家制造服務。根據MSA，我們已經同意從Patheon訂購至少一定比例的商業需求，根據相關的產品協議。除非在產品協議中明確修改，否則我們可能不時簽訂的每一項產品協議都將受MSA條款的約束。

MSA的初始任期截止於2023年12月31日，如果存在有效的產品協議，則在初始任期後自動延長兩年，除非任何一方通知其打算在當時的任期結束前至少18個月終止MSA。

如果另一方(1)未能在規定的時間內對重大違約行為進行補救，或(2)被宣佈破產或破產，自願提出破產申請或為債權人的利益而轉讓此種協議，則任何一方可在書面通知後終止MSA或產品協議。如果任何政府機構採取任何行動阻止我們在有關地區銷售相關產品，我們可以在提前90天的書面通知中終止產品協議；(B)如果我們不打算因某一產品在市場上的中斷而訂購製造服務，則在六個月的事先書面通知時終止；(C)如果我們確定某一產品的製造或供應可能侵犯第三方權利，則可在90天前書面通知時終止該協議。如果我們以某些理由將此協議轉讓給受讓人，那麼Patheon可以終止MSA或產品協議(I)在6個月的事先書面通知中，如果我們在第一年的商業銷售之後，預測12個月的銷售量為零，則在30天的事先書面通知中終止。

除其他規定外，管理事務協定還包括當事各方的慣例陳述和保證，給予Patheon與Patheon履行MSA服務有關的某些有限許可權利、某些有利於雙方的賠償權利、責任限制和慣例保密條款。

在2019年7月8日和2019年7月9日，我們在MSA下籤訂了兩項相關的產品協議，一項是與Patheon和Patheon製造服務有限公司(Patheon Greenville)各簽訂的，以管理我們的領先產品候選產品CR 845/difelikefarin注射液的商業供應的製造條款和條件。根據產品協議，Patheon和Patheon Greenville將分別在意大利蒙扎和北卡羅萊納州格林維爾生產CR 845/Difelikefarin注射劑的商業供應。Patheon和Patheon Greenville將負責供應其他所需的原材料和包裝部件，並將提供支持性的製造服務，如原材料、包裝部件和成品的質量控制測試。

銷售和營銷

在執行我們的戰略時，如果獲得批准，我們的目標是對美國CR 845/difelikefarin的開發過程和商業執行進行重大控制。

我們期望在美國發展一種分銷能力和商業組織，以便在透析環境中銷售KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射產品，同時在美國以外的某些地理區域銷售許可外的商業化權利。對於口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)，我們計劃在美國自行開發和商業化瘙癢適應症的候選藥物，如CKD-AP、CLD-AP和潛在的其他藥物，同時在美國以外的地理區域探索發展和商業化的夥伴關係。

在2015年，我們委託了一項定性的市場研究，以評估KORSUVA(CR 845/difelikefalin)對CKD-AP的商業潛力。這項研究表明，KORSUVA(CR 845/difelikefalin)如果獲得批准，將會受到腎臟專家的歡迎。這項研究的主要結果是：

因此，我們認為，如果成功，KORSUVA(CR 845/difelikefarin)就能很好地滿足患有CKD-AP的血液透析患者的需求。

我們還委託市場研究I.V.CR 845/difelikefalin治療PONV，這表明如果獲得批准，它將受到醫生的好評。這項研究表明，麻醉師將高風險患者的療效和搶救藥物的短缺列為最高未滿足的需求。對於那些通常接受三種或三種以上預防性產品的高危患者，有更大的療效的機會。麻醉師認為CR 845最有利的屬性包括其新的作用機制、積極的療效結果和良好的副作用。這種新的作用機制是有利的，因為它對現有的多式治療方案有潛在的加性作用，也有可能成為一種新的援救療法，一種預防藥物未能預防噁心和嘔吐的治療方法。麻醉師表示傾向於將CR 845與現有的治療方案結合使用，特別是在需要麻醉劑的侵入性手術中。在我們的三階段2試驗中，I.V.CR 845/difelikefarin顯示了PONV在統計學上的顯著降低，以及疼痛緩解方面的統計學意義上的顯著減少。因此，我們認為，如果成功，I.V.CR 845/difelikefarin就能很好地滿足PONV市場上未得到滿足的需求。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專利技術，包括尋求和保持專利保護，以涵蓋我們產品候選者的組成、他們的使用方法、相關技術和對我們的業務很重要的其他發明。如下文所述，專利申請涉及這些組合物的物質組成和新配方，以及使用CR 845/difelikefalin的方法。美國已經頒發了12項針對CR 845/difelikefarin及其用途的專利，預計這些專利不會早於2027年到期。此外，美國還授予了其他三項專利，包括CR 845/difelikefalin類化合物及其用途。我們已在美國和國際上申請專利，聲稱CR 845/difelikefalin的新型口服制劑，如果獲得批准，預計將在2039年到期。我們還依靠商業機密和對我們的專有信息的仔細監測來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合於專利保護的方面。

我們的成功將在很大程度上取決於我們能否獲得和維護與我們業務有關的商業重要技術、發明和技術的專利和其他專有保護，捍衞和執行我們的專利，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證，保護我們的商業機密的機密性，以及在不侵犯有效和可執行的專利和第三方的其他專有權利的情況下運作的能力。我們還依靠技術訣竅和不斷的技術創新來發展、加強和保持我們在外周鎮痛和治療瘙癢方面的專有地位。

第三方可能擁有知識產權，包括專利權，這些知識產權對於我們產品的開發是重要的或必要的。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方那裏獲得許可。

商業上合理的條款，或我們的業務可能受到損害，可能是實質性的。如果我們不能獲得許可證，或者不能以商業上合理的條件獲得許可證，我們的業務就可能受到損害，可能是物質上的。

我們計劃繼續擴大我們的知識產權，提出專利申請，針對新的周邊止痛藥，新配方和我們的專利化合物的新用途。我們期望在美國和國際上尋求專利保護，以生產這些化合物的化學物質和工藝，以及這些化合物在各種療法中的新配方和用途。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請所要求的範圍在專利發佈前可以大大縮小，專利的範圍可以在以後的司法裁決中作出修改。因此，我們不知道我們的產品候選人是否會受到充分的保護，或者仍然受到可執行的專利的保護。我們無法預測我們目前正在申請的專利是否會作為某一特定司法管轄區的專利發放，或者任何已頒發專利的申請是否會提供充分的專利保護，使其免受競爭對手的侵害。我們擁有的任何專利都可能受到第三方的質疑、規避或失效。

由於在美國和某些其他司法管轄區的專利申請保密長達18個月，而且由於科學或專利文獻中的發現的公佈往往落後於實際發現，我們無法確定我們是否有權獲得待決專利申請所涵蓋的發明。此外，雖然不太可能，但我們可能不得不參加美國專利和商標局(USPTO)宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在美國專利貿易組織(USPTO)或外國專利局(如反對、當事方間審查、授予後審查或派生程序)的授予後質疑程序中確定發明的優先權，或質疑我們在專利申請或已頒發專利中的一項或多項權利要求的可專利性。即使最終的結果對我們有利，這樣的訴訟也會造成大量的費用。

下面概述我們最先進項目的專利組合。

Cr 845/DifelikeFalin

我們的合成肽、酰胺、卡帕阿片激動劑專利組合由我們全資擁有。這些專利包括15項美國專利(美國專利編號：7，402，564；7，713，937；7，727，963；7，842，662；8，217，007；8，236，766；8，486，894；8，536，131；8，906，859；8，951，970；9，321，810；9，334，305；9，359，399；10，017，536；和10，138，270)，其中包括合成肽酰胺kappa阿片激動劑的組成，包括CR 845/difelikein及相關分子，以及使用這些化合物的方法。美國第7402，564號專利是美國最早發佈的專利，聲稱CR 845/difelikefalin成分的專利將於2027年11月12日到期，儘管根據“哈奇-瓦克斯曼法案”，該專利期限預計將再延長五年，即2032年11月12日。CR 845/difelikefalin專利組合還包括正在等待的美國專利申請，這些專利申請聲稱有更多的用途和管理CR 845/difelikefalin的方法。其他40多個國家也提出了相關的外國申請。已在31個歐洲國家以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港、印度、以色列、日本、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡、南非和韓國授予了國家專利。這些授予外國專利的CR 845/difelikefarin專利將在2027年11月12日到期。巴西專利法規定藥品專利的專利期限最多可延長十年，以補償在起訴期間專利期限的損失。

其他卡拉專利和專利申請

我們還擁有其他幾項美國專利，包括美國的7，741，350、7，960、376、7，960、377和8，211，926號專利，其中包括其他大麻素化合物的索賠，以及美國第8，217，000號專利，要求對包括人類在內的哺乳動物的催乳素進行監管。

個人專利的期限取決於獲得專利的國家的專利的法律期限。在我們提出申請的大多數國家，專利期限是從PCT申請或非臨時專利申請的最早提出之日起20年。美國的專利期限可以調整和延長，原因是

美國專利和商標局未遵守關於推進起訴和頒發專利的某些法定和規章期限。

在美國，涵蓋fda批准的藥物的專利期限也可能符合延長專利期限的資格，這允許專利期限恢復作為對在FDA監管審查過程中丟失的部分專利期限的補償。“哈奇-瓦克斯曼法案”允許專利有效期延長至專利期滿後五年。延長專利期限的時間長短與藥物接受監管審查的時間長短有關。從產品批准之日起，專利延期不能將專利的剩餘期限延長14年以上，只有一項專利適用於已批准的藥品。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長專利期限，包括批准的藥物。在未來，如果我們的藥品獲得FDA的批准，我們將申請專利期限的延長涉及這些產品。儘管我們打算在任何可獲得專利的管轄區尋求專利期限的延長，但不能保證適用當局，包括美國的林業發展局，將同意我們關於是否應給予這種延長，甚至即使獲得延長的時間的評估。

我們也依靠商業祕密保護我們的機密和專有信息。雖然我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的僱員和顧問簽訂合同，但第三方可以獨立地開發基本等同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業機密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的僱員、顧問、外部科學合作者、贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱用或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中，與我們的業務或金融事務有關的所有機密信息應保密，除非在特定情況下向第三方披露。就僱員而言，協議規定，所有由個人構想的發明，如與我們目前或計劃的業務、研發或研發有關，或在正常工作時間內、在我們的房地或使用我們的設備或專有信息，都是我們的專有財產。

競爭

生物技術和製藥業的特點是技術迅速發展，競爭激烈，並大力強調專利產品。我們相信，我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們也面臨着許多不同來源的潛在競爭，包括大型製藥和生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司以及醫療技術公司。我們成功開發和商業化的任何產品候選產品都將與現有療法和未來可能提供的新療法競爭。

有許多公司正在開發或營銷治療的跡象，我們正在追求。我們的許多競爭對手，包括以下所列的許多組織，在開發產品候選人、獲得食品和藥品管理局和其他監管批准以及這些產品的商業化方面擁有大量的財政、技術和人力資源。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。我們還與這些公司競爭招聘和留住合格的科學人員，建立臨牀試驗場所和為臨牀試驗登記病人。

我們相信，影響我們的產品候選人的開發和商業成功的關鍵競爭因素，如果被批准進入市場，很可能是他們的安全，有效性和耐受性概況，可靠性，劑量的便利性，價格和從政府和第三方付款人的補償。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能以比我們更快的速度獲得fda或其他監管機構對其產品的批准。

我們的批准，這可能導致我們的競爭對手建立一個強大的市場地位，我們才能進入市場。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，他們試圖鼓勵使用非專利產品。目前，針對這些指標的泛型產品正在市場上尋找我們正在追求的指標，預計今後幾年還將有更多的產品在通用基礎上提供。如果我們的產品候選人獲得市場認可，我們預計他們的價格將大大高於有競爭力的仿製產品。

如果我們的產品被批准用於我們目前正在進行臨牀試驗的適應症，他們將與以下討論的療法和目前市場上的藥物競爭：

KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射-尿毒症性瘙癢症或CKD-AP。我們正在研製KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液，用於血液透析患者CKD-AP的治療。目前，美國還沒有經批准的CKD-AP管理產品.然而，有許多產品被用來幫助管理CKD-AP.這些藥物中最常見的是止癢霜和潤膚劑，以及口服或注射抗組胺藥。所有這些產品都有有限的功效，而且都是通用的。此外，患者還可以嘗試其他幾種藥物，如加巴噴丁或納曲酮，通常療效有限，或UVB光療等療效有限。

由於對在CKD-AP中安全有效的產品的大量未滿足需求，還有其他公司過去或目前參與為CKD-AP或相關條件發現、開發和/或銷售此類產品。其中一些產品的候選產品或產品包括Sanwa Kagaku Kenkyusho的SK-1405和Toray Industries的Remitch或NalFurafinn。

口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)-慢性瘙癢症。我們正在研製口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)，用於治療中重度慢性瘙癢症，如CKD-AP或CLD-AP。目前在美國沒有任何產品被批准用於CKD-AP或CLD-AP.治療中重度慢性瘙癢症的市場非常分散，包括許多非專利產品，包括口服皮質類固醇和抗組胺藥。最常見的皮質類固醇和抗組胺藥物是通用的。由於慢性瘙癢症市場的規模和尚未開發的潛力，以及對安全有效的產品的大量需求，還有其他公司參與發現、開發和/或銷售用於瘙癢的新產品。一些正在開發的用於瘙癢或瘙癢的產品候選產品包括Menlo治療劑、Trevi‘s Nalbuphine ER和Vanda的傳統藥物。

CR 845/difelikefarin-術後噁心嘔吐(PONV)處理。預防和治療PONV的市場高度分散。麻醉師使用多種不同的藥物單獨或聯合使用(特別是在具有較高風險的患者PONV)與不同的作用機制，試圖管理PONV。如果獲得批准，I.V.CR 845/difelikefarin很可能會在整個PONV市場中競爭，儘管我們預計它將主要用作PONV高風險患者的附加治療。雖然大多數PONV產品都是通用的，但仍有相當一部分高危患者的PONV沒有得到充分的管理，這會增加住院時間，並給術後病人的管理增加很大的成本。

製造

我們沒有任何製造設施。我們目前依靠，並期望繼續依賴第三方來製造我們的產品候選產品進行臨牀前和臨牀測試，以及商業生產，如果我們的產品候選人獲得市場認可。在這個時候，我們的合同製造協議中沒有一個限制在什麼地方，或者我們可以和誰簽訂商業製造或分銷合同。我們的意圖是，在任何監管批准商業化時，我們將與至少一個主要供應商就每個生產和分銷職能進行長期承諾。目前，我們已與Patheon簽訂了一項非獨家商業製造協議，用於KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射。

我們所有的產品候選產品要麼是小肽，要麼是有機小分子，是在可靠和可重複的合成過程中從容易獲得的原料。化學物質是可以放大的，而且

在製造過程中不需要任何特殊的設備或技術。我們期望繼續開發能夠在合同製造設施中生產出符合成本效益的產品。

政府法規和產品批准

美國、聯邦、州和地方各級的政府當局以及其他國家的政府當局，除其他外，廣泛管制諸如我們正在開發的藥品的研究、開發、試驗、製造、包裝、儲存、保存、標籤、廣告、促銷、分銷、銷售、進出口等。在美國和外國獲得規章批准的程序，以及隨後遵守適用的法規和條例，都需要花費大量的時間和財政資源。

林業發展局條例

在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)及其實施條例對藥物進行監管。獲得法規批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。如果在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候不遵守美國適用的要求，申請人可能會受到各種行政或司法制裁，例如林業發展局拒絕批准待批准的非DAS、撤銷批准、實施臨牀擱置、發出警告或無名稱信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、起訴或民事或刑事處罰。

FDA要求的藥品在美國上市前所需的過程通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究臨牀前研究包括藥物物質化學、毒性和藥物產品配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等，作為IND的一部分提交給FDA。藥品的製造、藥品的生產以及臨牀用品的標識和分銷都必須符合cGMP標準。即使在IND提交之後，一些臨牀前測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA提出與一項或多項臨牀試驗有關的關切或問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。因此，提交IND可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

臨牀試驗。臨牀試驗包括在符合CGCP要求的合格調查人員的監督下，對人體新藥進行研究管理，其中包括要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗時都必須以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據協議進行的，除其他外，詳細説明瞭試驗的目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的規程和隨後的任何協議修正案。此外，參與臨牀試驗的每間機構的內部覆檢局，必須在該機構開始進行任何臨牀試驗前，先檢討和批准該計劃，而該委員會在進行臨牀試驗時，必須繼續監察有關的臨牀試驗。關於某些臨牀試驗的信息必須在特定時間內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

人類臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能是重疊的，也可能是合併的。在第一階段，該藥物最初用於健康的人體受試者或目標疾病或病情的患者，並測試其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄，並在可能的情況下獲得其有效性的初步指示。在第二階段，該藥物通常用於有限的病人羣體，以確定可能的副作用和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物通常在地理位置分散的臨牀試驗地點向擴大的病人羣體使用，以便產生足夠的數據，以統計地評估該產品的有效性和安全性以供批准，建立該產品的總體風險效益概況，併為該產品的標籤提供充分的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何規定的時間內成功完成，或者根本不可能完成。此外，FDA或贊助商可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者藥物對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

營銷批准假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息，作為國家藥品監督管理局的一部分，作為國家藥品監督管理局的一部分提交給FDA，要求批准將該產品銷售給一個或多個適應症。在大多數情況下，提交NDA需要支付大量的申請使用費。根據目前正在生效的“處方藥使用者費用法”(PDUFA)，FDA已就其審查申請的時間安排達成了某些性能目標。

{Br}此外，根據“兒科研究公平法”或PREA，NDA或NDA的補充必須包含足夠的數據，以評估藥物在所有相關兒童亞羣中聲稱的適應症方面的安全性和有效性，並支持對該產品安全有效的每一兒童亞羣體給予劑量和管理。林業發展局可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用的產品獲得批准，或完全或部分放棄兒科數據要求。

林業局還可能要求提交風險評估和緩解戰略，或REMS，以減輕任何已查明或懷疑的嚴重風險，並確保該藥物的安全使用。REMS計劃可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登記或其他風險最小化工具。

{Br}林業發展局在提交後的頭60天內對所有NDAs進行初步審查，然後才接受提交，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA對NDA進行審查，以確定該藥物是否安全和有效，以及生產、加工、包裝或持有該藥物的設施是否符合旨在確保該產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA可以將新藥的申請提交給外部諮詢委員會。諮詢委員會是一個由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。林業發展局不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施或設施，即所謂的預批准檢驗。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准nda之前，fda通常會檢查一個或多個臨牀試驗點，以確保符合cgcp。

NDA的測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，每個過程可能需要幾年才能完成。從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據並不總是結論性的，可能會有不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管機構的批准。FDA不得及時或根本不批准NDA。

在評估國家藥品監督管理局和所有有關信息，包括諮詢委員會的建議(如果有的話)以及關於製造設施和臨牀試驗場所的檢查報告之後，林業發展局可發出批准函，或在某些情況下發出完整的答覆函。一封完整的回覆信通常包含一份必須滿足的具體條件的陳述，以便獲得NDA的最終批准，並且可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定申請不符合審批的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA可以簽發一封批准信。批准函授權商業銷售該藥物，並提供特定適應症的具體處方信息。對於某些產品，還需要一個額外的DEA審查和調度步驟。

即使FDA批准某一產品，它也可能限制該產品的批准使用指示，要求在產品標籤中列入禁忌、警告或預防措施，包括盒裝警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段的臨牀試驗，以便在批准後進一步評估一種藥物的安全性，要求測試和監測程序以監測該產品商業化後的使用，或施加其他條件，包括在REMS下的分銷限制或其他風險管理機制，這些可能會對該產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可能會根據營銷後研究或監督計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，對批准產品的某些類型的更改，如添加新的標識、製造更改和附加的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

突破療法命名。fda可加快對指定為突破性治療的產品的審查，該產品單獨或與一種或多種其他藥物一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，初步的臨牀證據表明該藥物可能具有實質性。

改善現有的治療在一個或多個臨牀上有意義的終點，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。保薦人可要求FDA在提交IND申請時或之後任何時候指定一種藥物作為突破性治療。如果FDA指定一種藥物為突破性療法，它必須採取適當行動加快開發和審查申請，這可能包括在整個藥物開發過程中與主辦方和審查小組舉行會議；就藥物開發問題向主辦方提供及時的諮詢意見，並與其進行互動溝通，以確保收集必要的非臨牀和臨牀數據以供批准的開發方案儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作、跨學科的審查；為FDA審查小組指派一名跨學科項目負責人，以促進對發展計劃的有效審查，並作為審查小組與主辦方之間的科學聯繫；並採取步驟，確保臨牀試驗的設計在科學上可行時儘可能有效，例如儘量減少接受潛在不那麼有效治療的病人人數。FDA可能會在未來撤銷突破療法的指定，如果進一步的臨牀發展以後顯示，指定的標準不再滿足。突破療法的指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或評審過程。

批准後的要求。根據FDA批准生產或銷售的藥物須受FDA的普遍和持續的監管，除其他外，包括與保存記錄、定期報告、產品取樣和分銷、廣告和促銷、報告產品不良經驗以及遵守作為批准條件的任何批准後要求有關的要求，例如第四階段臨牀試驗和監測，以評估商業化後的安全性和有效性。經批准後，對批准的產品的大多數更改，如添加新的指示或其他標籤聲明，將受到美國食品和藥物管理局的審查和批准。也有持續的，每年的計劃用户的費用要求任何市場產品，以及新的申請費用的補充申請與臨牀數據。此外，製藥商和參與生產和分銷核準藥物的其他實體必須向FDA和州機構登記其機構，並須接受FDA和這些州機構定期宣佈和未經宣佈的檢查，以確保符合cGMP要求。對生產過程的改變是嚴格管理的，在實施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cgmp的情況，並將報告和文件要求強加給保薦人和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cgmp的遵守。

一旦獲得批准，如果不遵守監管要求和標準，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。

後來發現的產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致強制性修訂核準的標籤，以添加新的安全信息；實施後市場研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險；或實施分銷或其他限制下的REMS計劃。其他潛在後果包括：

食品和藥品管理局嚴格管制投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。雖然醫生在行醫時可以為未經批准的適應症開經批准的藥品，但一般要求製藥公司只為經批准的適應症和按照經批准的標籤的規定推銷其藥品。fda和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，而發現不適當地推廣標籤外用途的公司可能要承擔重大責任。然而，醫生可以在他們獨立的醫療判斷中，為標籤外的用途開一些合法的產品.FDA不規範醫生在選擇治療時的行為，但FDA確實限制製造商就其產品的標籤外使用問題進行交流。

此外，處方藥產品的銷售受“處方藥銷售法”(PDMA)的約束，該法規定了聯邦一級藥品和藥品樣品的分配，併為各州藥品經銷商的登記和監管規定了最低標準。PDMA和州法律都限制了處方藥樣品的分發，並規定了確保分配責任的要求。

DEA規則

I.V.CR 845/difelikefalin、口服CR 845/difelikefalin或我們未來的任何產品候選品，如果獲得批准，可作為1970年“受控物質法”或“管制物質法”中所界定的“受控物質”加以管制，該法令規定了登記、安全、記錄保存、報告、儲存、分銷和由毒品和藥品管理局管理的其他要求。緝毒署負責管制受管制物質的處理者，以及用於製造和包裝的設備和原材料，以防止損失和流入非法商業渠道。

緝毒署將受控物質作為表一、二、三、四或五物質加以管制。根據定義，附表一物質沒有既定的藥用用途，也不能在美國銷售或銷售。一種藥品可被列為附表二、三、四或五，其中表二物質被認為具有最高的濫用風險，而表五物質則被認為是此類物質中濫用的相對風險最低的物質。表二物質的製造、裝運、儲存、銷售和使用受到高度管制。

任何製造、分銷、發放、進口或出口任何受管制物質的設施都必須進行年度登記。登記特定於特定地點、活動和受控物質時間表。例如，進口和製造需要單獨登記，每次登記將指定哪些受管制物質的附表得到批准。

緝毒局通常在簽發登記前對設施進行檢查，以審查其安全措施。安全要求因受管制物質附表而異，最嚴格的要求適用於附表一和表二物質。所需的安保措施包括對僱員進行背景調查，並通過籠子、監控攝像機和盤存調節等措施對庫存進行實物控制。必須保存處理所有受管制物質的記錄，並向藥物管制署提交定期報告，例如關於表一和表二受控物質、表三麻醉品物質和其他指定物質的分發報告。還必須就任何受管制物質的盜竊或損失提出報告，並取得銷燬任何受管制物質的授權。此外，特別授權和通知要求也適用於進出口。

此外，毒品和藥物管制局的配額制度控制和限制表一或表二所列受控物質的供應和生產。任何表一或表二受控物質的分發還必須附有特別的定單，並向緝毒局提供複製件。緝毒署可在該年內不時調整總生產配額及個別生產和採購配額，儘管DEA在是否作出這種調整方面有很大的酌處權。我們的活性成分配額可能不足以滿足商業需求或完成臨牀試驗。藥品管理局在確定受控物質配額方面的任何拖延或拒絕都可能推遲或停止我們的臨牀試驗或產品的發佈。

為了履行其職責，毒品和藥物管制局對處理受管制物質的註冊機構進行定期檢查。個別國家也管制受管制物質，我們和我們的合作者將在這些產品的分銷方面受到國家的管制。

欺詐和濫用、數據隱私、安全和透明度法律和條例

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州的衞生保健法規還限制生物製藥行業的商業行為。這些法律除其他外，包括反回扣和虛假索賠的法律法規、醫生支付透明度法律法規以及數據隱私和安全法律法規。

“聯邦反Kickback法規”除其他外，禁止任何人或實體故意故意直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式提供、支付、索取或收取任何報酬，以誘使或換取購買、租賃、訂購或安排或建議購買、租賃或訂購在醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健方案下可償還的任何項目或服務。“報酬”一詞被廣義地解釋為包括任何有價值的東西。“反Kickback規約”被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。有若干法定例外情況和監管安全港，保護一些共同活動不受起訴。涉及報酬的做法，如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘導處方、採購或建議。未能滿足某一特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不使該行為本身在“反Kickback規約”下成為非法行為。相反，這項安排的合法性將根據對其所有事實和情況的累積審查逐案評估。

此外，“聯邦反Kickback規約”下的意圖標準已由經“保健教育和解法”(統稱為“衞生保健改革法”)修正的“病人保護和平價醫療法案”(統稱為“保健改革法”)修訂，以使一個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違法行為。此外，“保健改革法”規定，政府可以聲稱，包括因違反聯邦反Kickback法規而產生的物品或服務在內的索賠，就“聯邦民事虛假索賠法”而言構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦虛假索賠法，包括“聯邦民事虛假索賠法”，除其他外，禁止任何人或實體故意向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款要求，或由聯邦政府批准，或故意向聯邦政府提出、使用、或造成或使用虛假記錄或陳述材料，以向聯邦政府提出虛假或欺騙性索賠。索賠包括向美國政府提出的對金錢或財產的“任何要求或要求”。“聯邦民事虛假索賠法”被用於根據回扣和其他不當轉診、不當報告政府定價指標(如最佳價格或平均製造商價格)、在詳細説明服務提供者時不當使用醫療保險供應商或供應商號碼、不當推廣FDA在藥品標籤中未明確批准的標籤外用途，以及關於對所提供服務的錯誤陳述的指控。此外，民事罰款法規，除其他外，對任何被確定提交或導致提交的個人或實體處以罰款，這些人或實體向聯邦醫療保健項目提出申訴，該人知道或應當知道，這些項目或服務不是按要求提供的，或者是虛假或欺詐性的。1996年的“聯邦健康保險可攜性和責任法”(HIPAA)制定了更多的聯邦刑事法規，禁止故意故意實施或企圖實施一項計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式，獲取任何由任何醫療福利項目擁有、保管或控制的金錢或財產，包括私人第三方支付者，並故意故意偽造、隱瞞或掩蓋任何醫療福利項目，包括私人第三方支付者。, 與提供或支付與醫療事項有關的醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州也有類似的欺詐和濫用法規或條例，適用於根據醫療補助和其他州方案償還的物品和服務，或在幾個州，不論付款人是誰，都適用。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全條例的約束。經衞生信息技術促進經濟和

“臨牀衞生法”(HITECH)及其各自的實施條例，包括2013年1月25日發佈的“HIPAA總括規則”，對某些類型的受法律約束的個人和實體(稱為被涵蓋實體)規定了具體要求，例如某些保健提供者、保健計劃和醫療信息交換所，以及它們的商業夥伴代表他們處理與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的可單獨識別的健康信息。除其他外，HITECH制定了安全標準和某些隱私標準，直接適用於為其提供服務的被覆蓋實體的業務夥伴，這些實體涉及創建、使用、維護或披露可單獨識別的健康信息。HITECH還設立了四層新的民事罰款，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州檢察長新的權力，可向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並要求收取與提起聯邦民事訴訟有關的律師費和費用。此外，在某些情況下，州法律可能對健康信息的隱私和安全作出規定，其中許多情況在很大程度上各不相同，可能沒有同樣的效果，從而使遵守工作複雜化。

此外，聯邦透明度法律，包括根據“保健改革法”第6002條制定的“聯邦醫生付款陽光法”及其實施條例，要求根據“醫療保險”、“醫療補助”或“兒童健康保險計劃”(除某些例外情況除外)支付費用的藥品、設備、生物製劑和醫療用品製造商每年向醫療保健和醫療補助服務中心(CMS)報告與支付或向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫)支付或分發的其他價值轉移有關的信息，但有一些例外，並應醫院的要求向教學醫院或實體或個人報告，或代表指定的醫生和教學醫院。此外，適用的製造商和適用的團體採購組織被要求每年向CMS報告某些所有權和投資利益，由醫生(如上所述)及其直系親屬持有。從2022年起，適用的製造商還必須向醫師助理、護士從業人員、臨牀護士專家、經認證的護士麻醉師和經認證的助產士報告有關支付和轉讓價值以及所有權和投資利益的信息。

還有越來越多的類似州法律要求製造商向各州提交關於價格和營銷信息的報告，如向保健專業人員和保健實體提供的禮品跟蹤和報告、補償、其他報酬和價值項目。其中許多法律對遵守這些法律的要求含糊不清。例如，一些州頒佈了立法，要求製藥公司除其他外，建立和實施商業合規方案，向國家提交定期報告，定期公開披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，並(或)登記其銷售代表。某些州的法律還對製造商使用可識別的處方數據作出了規定。這些法律可能會通過增加行政和合規負擔，影響我們今後的銷售、營銷和其他宣傳活動。此外，鑑於這些法律及其執行情況不明確，一旦我們將這些法律商業化，我們的報告行動可能會受到有關州和聯邦當局的懲罰。

如果發現我們的業務違反了上述任何衞生管理法律或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到處罰，包括重大刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府保健項目之外、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少、附加報告要求和(或)監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於不遵守這些法律的指控，以及限制或重組我們的業務，其中任何可能對我們的業務和業務結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律和法規的約束，例如，這些法規可能包括適用的售後要求，包括安全監督、反欺詐和濫用法律，以及執行公司合規計劃以及向保健專業人員報告付款或價值轉移。

承保範圍和一般補償

我們的產品候選人能否在商業上取得成功，以及我們成功地將任何已批准的產品候選人商業化的能力，在一定程度上將取決於聯邦和州的政府支付者計劃的程度。

水平，包括醫療保險和醫療補助，私人健康保險公司和其他第三方支付者為我們的產品候選人提供保險和建立適當的報銷水平。在美國，私人醫療保險公司和其他第三方支付者通常根據政府通過醫療保險或醫療補助計劃為這類產品和服務提供補償的水平來償還產品和服務。

在美國，歐盟和其他潛在的重要市場，我們的產品候選人，政府當局和第三方付款者越來越多地試圖限制或管理醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這往往導致平均銷售價格比他們本來會低。此外，美國更加重視有管理的醫療保健，歐洲聯盟更加重視國家和區域的定價和償還控制，這將給產品定價、償還和使用帶來更大壓力，這可能對我們今後的產品銷售和業務結果產生不利影響。例如，美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府的藥品報銷方法。在聯邦一級，特朗普政府2020年財政年度的預算提案包含了額外的藥物價格控制措施，這些措施可以在預算過程中或在未來的其他立法中實施，比如允許醫療保險D部分的措施，計劃在醫療保險B部分下就某些藥物的價格進行談判，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，並取消低收入患者的非專利藥品的費用分攤。此外，特朗普政府還發布了一份“藍圖”，旨在降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中還提出了增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力的其他建議。, 鼓勵製造商降低其產品的清單價格，並降低消費者支付的藥品的自掏腰包成本。美國衞生和公共服務部(HHS)已經徵求了對其中一些措施的反饋，並在其現有權限下實施了其他措施。例如，在2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許醫療保險優勢計劃從2020年1月1日開始對B部分藥物使用分步治療。這一最終規則編纂了CMS的政策變化，從2019年1月1日起生效。雖然其中一些措施和其他措施可能需要額外授權才能生效，但國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施，以控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，並在某些情況下鼓勵從其他國家進口和批量採購。這些壓力可能來自管理下的護理團體的規則和做法、司法裁決以及與醫療保險、醫療補助和醫療保健改革、藥品覆蓋面和報銷政策以及一般定價有關的法律和條例。

患者，誰是為他們的條件和提供者提供的規定服務，通常依賴第三方付款人償還全部或部分相關的醫療費用。此外，許多美國醫院在進行某些手術和其他治療治療時，每一個程序都得到一個固定的償還額，或者作為全額支付的所有住院治療的預定費率。由於這一數額可能不是根據醫院的實際費用計算的，醫院可以選擇使用比我們的產品候選產品更便宜的療法。因此，我們產品候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理護理、藥房福利和類似的醫療管理機構支付，或者由政府衞生行政部門(如醫療保險和醫療補助)、私人健康保險公司和其他第三方支付方支付。第三方支付方越來越多地對醫療產品(包括藥品)的覆蓋範圍施加更多的要求和限制，並限制醫療產品的報銷水平。例如，聯邦和州政府以通常低於平均批發價的不同費率償還涵蓋的處方藥。這些限制和限制影響保健服務和產品的購買。第三方支付者可能會將覆蓋範圍限制在批准清單上的特定藥物產品上，或者處方中，其中可能不包括所有FDA批准的特定指示藥品。此外，第三方支付者除了對醫療產品和服務的安全性和有效性進行質疑外，還越來越多地挑戰其價格，並對醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益進行審查。因此, 我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。我們的產品候選人可能被認為是醫學上必要的或成本效益的。此外，付款人決定為藥物產品提供保險

這並不意味着將批准一個適當的償還率，而且一個付款人決定為一個產品提供保險並不能保證其他付款人也會提供保險。我們可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們對藥物開發投資的適當回報。關於改革醫療保健或降低政府保險項目成本的立法建議可能會導致我們的產品和產品候選產品的報銷降低，或者將我們的產品和產品候選人排除在保險範圍之外。醫療保健支付者和提供者正在實施的控制成本措施和任何醫療改革都可能大大減少我們從銷售任何獲準的產品候選產品中獲得的收入。

醫療監管發展

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健方面的立法格局仍在不斷演變。醫療保健系統已經發生了許多立法和監管方面的變化，這可能會影響我們銷售產品的能力。在美國和其他地方的決策者和付款人中，有很大的興趣促進保健系統的改革，其既定目標是控制保健費用、提高質量和擴大獲得服務的機會。在美國，製藥業一直是這些努力的一個特別重點，並受到重大立法舉措的重大影響。

例如，2010年3月通過了“保健改革法”，其中包括政府和私營保險公司大幅改變醫療融資的條款。在可能對我們的業務產生影響的其他規定中，“衞生保健改革法”修訂了計算製造商根據“醫療補助藥品退税計劃”向州政府和聯邦政府支付的涵蓋門診藥品的退税的方法，增加了大多數製造商在“醫療補助藥品退税計劃”下所欠的最低醫療補助回扣，將“醫療補助藥品退税計劃”擴大到醫療補助管理機構註冊的個人處方的使用，使製造商對某些品牌的處方藥徵收新的年費和税收，併為提高聯邦政府相對有效性研究的項目提供獎勵。此外，“保健改革法”實施了一項新的醫療保險D部分覆蓋差距折扣方案，其中製造商現在必須同意在保險間隔期間向符合條件的受益人提供70%的可適用品牌藥品的銷售點折扣，作為醫療保險D部分涵蓋門診藥品的條件。“保健改革法”對我們業務的未來影響尚不清楚。

{Br}對“保健改革法”的某些方面以及特朗普政府最近廢除或取代“保健改革法”某些方面的努力，仍然存在司法和國會挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲實施“保健改革法”的某些條款，或以其他方式規避“保健改革法”規定的一些醫療保險要求。同時，國會審議了廢除或廢除並取代全部或部分“保健改革法”的立法。雖然國會尚未通過全面廢除法案，但有兩項法案影響到“衞生保健改革法”規定的某些税收的執行，已簽署成為法律。2017年的減税和就業法案(Tcja)包括一項規定，自2019年1月1日起，廢除“醫療改革法”對某些未能在一年全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的共同責任支付，這通常被稱為“個人授權”。此外，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出一攬子計劃永久取消了“醫療改革法”對高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起生效的醫療保險税。2018年兩黨預算法案(BBA)除其他外，修正了2019年1月1日生效的“醫療改革法”，以縮小大多數醫療保險計劃的覆蓋面差距。2018年12月, CMS公佈了一項新的最後規則，允許根據“保健改革法”風險調整方案，向某些“保健改革法”的合格醫療計劃和健康保險發放機構收取和支付進一步的款項，以迴應聯邦地方法院關於CMS用於確定這種風險調整的方法的訴訟結果。2018年12月14日，德克薩斯州地區法院的一名法官裁定，“醫療改革法”完全違憲，因為“個人授權”已被國會作為TCJA的一部分廢除。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院關於個人授權不符合憲法的裁決，並將案件發回地區法院，以確定“保健改革法”的其餘條款是否也是無效的。目前尚不清楚這一決定、今後的決定、隨後的上訴以及其他廢除和取代“保健改革法”的努力將如何影響“衞生保健改革法”。

此外，自“保健改革法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，奧巴馬總統簽署了經修正的2011年預算控制法，其中除其他外，設立了減少赤字聯合特設委員會，向國會建議削減開支的提案。2013年至2021年，削減赤字聯合特別委員會沒有實現至少1.2萬億美元的赤字削減目標，導致該立法自動削減了幾個政府項目。這些削減包括從2013年開始，每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，2015年兩黨預算法案通過後，以及隨後的立法修正案，包括“聯邦醫療保健法”，將一直有效到2029年，除非國會採取進一步行動。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年“美國納税人救濟法”，該法案除其他外，進一步減少了對幾個提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。

此外，2018年5月30日，“Trikett Wendler”、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina 2017年“審判權法”或“審判權法”簽署成為法律。這項法律，除其他外，為某些病人提供了一個聯邦框架，使他們能夠接觸某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在接受FDA批准的調查的新藥產品。在某些情況下，符合條件的病人可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需獲得FDA擴大准入計劃的批准。由於“試用權法”，製藥製造商沒有義務向符合條件的病人提供其藥品。

這些和其他醫療改革舉措可能導致醫療保險支付和其他醫療資金的進一步減少，這可能對我們的金融業務產生實質性的不利影響。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能進一步限制我們能夠收取的價格，或一旦產品候選人獲得批准可獲得的補償額。

外國法規

為了在美國以外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家在安全和功效方面的許多不同的管理要求，以及除其他外，管理我們的產品的臨牀試驗、銷售授權、商業銷售和分銷。例如，在歐洲聯盟，我們必須在我們打算進行臨牀試驗的每個成員國獲得臨牀試驗申請的批准。無論我們是否獲得FDA對某一產品的批准，我們都需要獲得外國類似監管機構的必要批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品。批准過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，也可能更長。一國的監管批准並不能確保另一國的監管批准，但一國未能獲得監管批准或拖延可能會對另一國的監管進程產生不利影響。

僱員

到2020年2月24日，我們有67名員工，他們都在美國。我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的。我們認為我們與員工的關係很好。

網站訪問報告

我們的網站是www.carateceutics.com。我們受“交易法”的信息要求的約束，並提交或提供報告，包括我們關於表10-K的年度報告、關於表10-Q的季度報告、關於表格8-K的當前報告以及根據“交易所法”第13(A)和15(D)條提交的報告的修正案、委託書報表和向證券交易委員會提交的其他信息。我們在提交或向SEC提供這些報告和其他信息後，在合理可行的情況下儘快通過我們的網站(在“SEC文件”項下)免費提供這些報告和其他信息的副本。證券交易委員會擁有一個網站，其中包含報告、代理和信息聲明以及其他

與證券交易委員會以電子方式提交的有關發行人的信息見www.sec.gov。本年度報告表10-K中引用的網站上所載信息不以引用方式納入本文件，網站地址僅作為不活動文本引用提供。

項目1A。危險因素

{Br}除了本年度報告中關於表10-K的其他信息外，在評估我們的業務和未來前景以及對我們的普通股進行投資時，還應考慮以下風險。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。如果下列任何風險和不確定因素髮展成實際事件，我們的業務、財務狀況、經營結果和現金流量可能會受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失，預計在可預見的將來我們將遭受持續的損失，而且可能永遠無法實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司。在過去的幾年裏，我們的工作主要集中在開發靜脈注射和口服CR 845/difelikefalin，目的是獲得監管批准。自成立以來，我們遭受了重大的經營和淨虧損。截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為1.064億美元、7 400萬美元和5 810萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為4.007億美元。我們預計在未來幾年內將繼續遭受重大開支、運營和淨虧損，因為我們將繼續開發和尋求對靜脈注射和口服CR 845/difelikefalin的營銷批准。我們的淨損失每年可能有很大的波動，這取決於我們臨牀試驗的時間、根據我們與VFMCRP、Maruishi和CKDP的協議收到額外里程碑付款(如果有的話)、根據我們可能簽訂的任何未來協議收取的付款、以及我們在其他研發活動上的支出以及根據Enteris許可證協議和今後任何類似協議所欠的任何付款。

此外，如果獲得FDA批准，我們預計將承擔與靜脈注射和口服CR 845/difelikefarin的商業化有關的大量銷售、營銷和製造費用。因此，我們預計在可預見的將來將繼續遭受重大損失。我們預計我們的開支將大幅增加，因為我們：

為了成為和保持盈利，我們必須成功地開發和最終商業化一個或多個產品，創造大量收入。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射劑和口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)的臨牀試驗，發現更多的產品候選產品，並完成這些產品候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，有可能達成合作和許可協議，獲得產品候選產品的監管批准，並生產、銷售和銷售任何我們可以獲得監管機構批准的產品。我們可能永遠無法在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠無法實現盈利。

由於與藥品開發有關的許多風險和不確定因素，我們無法準確預測增加費用的時間或數額，也無法準確預測何時或如果我們能夠實現盈利。如果FDA或外國監管機構要求我們進行除目前預期之外的研究，或者在完成臨牀試驗或開發我們的任何產品候選產品方面有任何延誤，我們的開支可能會增加。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法在季度或年度的基礎上維持或增加盈利能力。我們如果不能成為並保持盈利，就會降低我們公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、產品供應多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也會使你失去全部或部分投資。

我們的經營歷史使我們很難評估我們的業務和前景。

我們於2004年開始運營，到目前為止，我們的業務一直侷限於通過臨牀開發來組織和配置我們的公司、業務計劃、籌集資金和推進我們的產品候選產品，包括KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射和口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)。我們尚未證明有能力獲得產品候選產品的監管批准或成功商業化。如果我們的產品被FDA批准，我們將需要擴大我們的能力來支持商業活動。我們可能不能成功地增加這樣的能力。因此，如果我們有成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來業績的任何預測都可能不像它們那樣準確。

我們將需要額外的資金，在需要時可能無法籌集資金，這將迫使我們推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

進行臨牀試驗，進行監管審批，建立外包的製造關係，成功地製造和商業化我們的產品是昂貴的。我們需要籌集更多的資金：

我們相信，有了截至2019年12月31日的可用現金、現金等價物和有價證券餘額，我們將有足夠的資金來滿足我們到2021年下半年的預計運營需求，而不會兑現根據我們的合作協議可能收到的任何可能的里程碑付款。我們基於可能被證明是錯誤的假設作出了這一估計，我們可以以比我們目前預期的更快的速度使用我們現有的財政資源。此外，由於我們沒有足夠的財政資源來滿足我們的所有發展目標，特別是我們努力建設商業基礎設施，為KORSUVA(CR 845/difelikeFalin)的商業化作準備，如果獲得批准，我們將需要籌集更多的資金，並完成用於治療CKD-AP和CLD-AP的口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)的開發工作。如果我們不能這樣做，就可能要求我們推遲、縮減或取消一些或全部這些目標。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

未來的資本需求還將取決於我們在多大程度上獲得或投資於更多的補充企業、產品和技術。在我們能夠創造足夠的產品收入(如果有的話)之前，我們希望通過公共或私人股本發行、債務融資、公司合作和許可安排的里程碑和特許權使用費支付，以及現金和投資餘額的利息收入來滿足未來的現金需求。我們不能肯定是否會以可接受的條件提供額外的資金。如果沒有足夠的資金，我們可能需要推遲、縮小或取消我們的一個或多個發展方案或商業化努力。

與我們的業務和產品候選人的開發有關的風險

我們在很大程度上依賴於我們的領先產品候選產品kORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射治療血液透析患者CKD-AP的成功，並且不能保證該產品候選產品將成功完成第三階段的臨牀試驗、獲得監管批准或成功商業化。

我們目前沒有批准進行商業銷售的產品。我們在KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射劑的開發上投入了大量的精力和財政資源，用於治療血液透析患者的CKD-AP。我們的業務完全取決於我們的產品的成功開發和商業化，特別是KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射，這可能永遠不會發生。我們在短期內創造產品收入的能力取決於我們是否有能力開發、獲得監管批准，然後成功地將KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射用於治療血液透析患者的CKD-AP。我們目前沒有任何產品的銷售收入，我們可能永遠無法開發或商業化一個可銷售的產品。

在2019年5月，我們宣佈了KORSUVA(CR 845/difelikefalin)第一次關鍵階段第3期療效試驗(KORSUVA)雙盲期治療血液透析患者CKD-AP的陽性結果。該試驗於2018年第一季度在美國啟動，並已進入52周開放標籤擴展階段。2018年8月，我們啟動了KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射KORSUVA(52周開放標籤擴展階段)的第二階段關鍵階段3療效試驗，預計將在美國和美國以外的多個國家註冊患者。在2019年10月，我們完成了對Kalm-2的中期統計評估，並根據獨立數據監測委員會(IDMC)的建議，將試驗的規模從最初350名患者的註冊目標增加到430名患者的新目標。除了這些試驗外，我們還對CKD-AP血液透析患者注射KORSUVA(CR 845/difelikefalin)進行了52周和12周的開放標記安全性研究。根據我們已完成和正在進行的藥效和安全試驗的現狀，我們期望在2020年下半年為KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射NDA。然而，我們不能保證我們對KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射的第三階段試驗將在規定的時間內或完全完成，如果它們完成，我們不能保證它們將成功地支持我們的監管申請以獲得批准。

除臨牀開發外，KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射在我們從產品銷售中產生任何收入之前，將需要監管批准、建立一個商業組織、作出重大的營銷努力和進一步的投資。在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不允許銷售或推廣我們的任何產品候選產品，包括KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射。如果我們不獲得FDA的批准，併成功地將KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射商業化，我們將無法在可預見的將來或根本不可能在美國創造收入。在獲得CR 845/difelikefarin注射液的批准和商業化方面的任何重大拖延都將對我們的業務和財務狀況產生重大的不利影響。

我們以前沒有為任何產品的候選產品向FDA提交NDA，或向類似的外國當局提交類似的藥品批准申請，我們也不能確定KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射、口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)或任何未來的產品候選產品將在臨牀試驗中獲得成功或獲得監管批准。儘管KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射液處於治療CKD-AP透析患者的第三階段臨牀發展階段，但它仍然容易受到產品開發的任何階段固有的失敗風險的影響，包括出現意外的不良事件或未能在這些或隨後的臨牀試驗中達到其主要終點。此外，KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射即使在臨牀試驗中成功，也可能得不到監管機構的批准。如獲適用規管批准進行市場推廣

當局，我們從KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射產生收入的能力將取決於我們是否有能力：

隨着我們繼續開發我們目前或未來的其他產品候選產品，包括口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)，我們預計將面臨與我們開發、獲得監管批准和成功商業化的能力類似的風險，就像我們面對KORSUVA(CR 845/difelikeFalin)注射一樣。

Cr 845/difelikefalin是一種選擇性卡帕阿片受體激動劑，它是一類以前還沒有成功生產用於瘙癢或疼痛症狀的商業產品的藥物。

基於外周卡帕阿片受體激動劑的候選產品的開發是一個新興領域，作為我們努力發現和開發通過這一機制工作的產品候選品的基礎的科學發現相對較新。根據這些發現，支持開發差異化產品候選產品的可行性的科學證據是初步的，也是有限的。我們認為，我們是一個相對較小的集團，正在開發的產品候選產品的基礎上，外圍作用kappa阿片受體激動劑。此外，我們認為，以前探索開發卡帕阿片受體激動劑的公司放棄了這些努力，因為上一代卡帕激動劑是集中活躍的，會產生精神副作用。雖然CR 845/difelikefarin是一種外周作用的kappa阿片受體激動劑，但迄今為止我們的任何臨牀試驗都沒有觀察到這些副作用。

可能我們可以觀察到類似的副作用，或者其他不可接受的不良反應。因此，我們在外周卡帕阿片受體激動劑基礎上開發候選產品的方法可能不會成功，也可能永遠不會帶來適銷對路的產品。

我們可能會將有限的資源用於尋找某一特定的產品候選人或指示，而未能利用可能更有利可圖或更有可能成功的產品候選人或跡象。

由於我們的財政和管理資源有限，我們把重點放在為我們認為最有可能成功的具體跡象開發產品候選人，無論是在監管批准方面還是在商業化方面。因此，我們目前主要集中在血液透析患者用KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射CKD-AP和透析前患者口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)、CLD-AP和某些皮膚病(包括AD)。因此，我們可能放棄或延遲尋找機會與其他產品候選人或其他跡象，可能證明有更大的商業潛力。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發項目上的開支，以及針對特定指標的產品候選產品，可能無法生產出任何商業上可行的產品。如果我們不準確地評估某一特定產品候選產品的商業潛力或目標市場，我們可以通過合作、許可或其他特許權安排，放棄該產品候選人的寶貴權利，因為在這種情況下，我們對該產品候選人保留唯一的開發和商業化權利會更有利。

我們的未來增長可能取決於我們識別和開發產品的能力，如果我們不成功地確定和開發產品候選人或將它們整合到我們的業務中，我們可能有有限的增長機會。

我們的商業戰略的一個組成部分是通過開發我們認為符合疼痛和瘙癢療法重點的產品來繼續開發產品候選管道。然而，這些業務活動可能帶來許多業務和財務風險，包括：

我們在識別和執行產品開發方面的資源有限。此外，我們可能將資源用於永遠無法完成的潛在發展，或者我們可能無法實現這些努力的預期效益。如果我們不能成功地開發產品候選人並將其商業化，我們可能無法在未來獲得產品收入。

林業局和類似的外國機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上不可預測。如果我們無法獲得所需的監管批准，或在獲得方面出現延誤，我們將無法按預期將我們的產品候選產品商業化，我們的創收能力將受到重大損害。

獲得FDA和類似外國機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後許多年，並取決於許多因素，包括

監管當局的重大酌處權。此外，審批政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量在產品候選人的臨牀開發過程中可能會發生變化，並可能因司法管轄區的不同而有所不同。我們尚未獲得對任何產品候選產品的監管批准，而且我們現有的產品候選人，包括KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射劑和口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)，或我們今後可能尋求開發的任何產品候選人，都不可能獲得監管機構的批准。

我們的產品候選人以及與其開發和商業化有關的活動，包括其設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，均須受美國FDA和其他監管機構、歐洲藥品管理局(EMA)和美國以外類似的監管機構的全面監管。如果不能獲得產品候選產品的市場許可，我們將無法將該產品的候選產品商業化。我們沒有經驗，在歸檔和支持的申請，以獲得營銷批准，並期望依賴第三方CRO和顧問協助我們在這一過程。要獲得營銷批准，就需要提交廣泛的臨牀前和臨牀數據，並向管理當局提供每種治療指示的輔助信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得營銷批准還需要向管理當局提交有關產品製造過程的信息，並對生產設施進行檢查。

臨牀測試是昂貴的，可能需要很多年才能完成，其結果本身就是不確定的。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生故障。我們的候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。在臨牀試驗的後期階段，儘管通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展，但候選產品可能無法顯示出所期望的安全性和有效性特徵。一些生物製藥業的公司在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折，原因是缺乏療效或不良的安全狀況，儘管在早期的試驗中取得了有希望的結果。我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。例如，我們報告了KORSUVA(CR 845/difelikefalin)雙盲期注射治療血液透析患者CKD-AP的陽性結果，但這並不意味着我們正在進行的KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射的第三階段療效和安全性試驗將成功完成。我們還可能在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗而經歷許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得營銷批准或將產品候選產品商業化的能力，包括：

此外，如果我們被要求對我們的產品候選產品進行比我們目前設想的更多的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功地完成我們的產品候選者的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性的，或者只是温和的陽性，或者如果存在安全問題，我們可以：

此外，監管當局在審批過程中有很大的酌處權，可以拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究，包括在我們的任何產品候選產品中使用的第三方技術，例如我們打算用於口服KORSUVA的輔料(CR 845/difelikeFalin)。此外，從臨牀前和臨牀測試中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止對產品候選產品的市場批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或受到限制或批准後的承諾，從而使核準的產品不具有商業可行性。

最後，即使我們獲得批准，監管當局也可能批准我們的任何產品候選產品，其數量可能少於或超過我們所要求的有限的適應症，可以根據昂貴的營銷後臨牀試驗的執行情況批准，或者批准一個標籤不包括該產品候選產品成功商業化所必需或可取的標籤的產品候選產品。這些方案中的任何一種都可能損害我們的產品候選產品的商業前景，以確保產品候選產品的安全使用，無論是作為產品候選批准的條件，還是基於新的安全信息。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，如果我們未能獲得產品候選產品的批准，或者產品候選產品的標籤不包括成功商業化所必需或可取的標籤要求。

在該產品候選人中，該產品候選人的商業前景可能受到損害，我們創造收入的能力將受到重大損害。

我們已被授予KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射突破性療法，用於治療血液透析患者與CKD相關的中度至重度瘙癢，但它可能不會導致更快的發展或監管審查或批准過程，也不會增加KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射獲得營銷批准的可能性。

2017年6月，FDA授予KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射突破性療法，用於治療接受血液透析的CKD患者中到重度尿毒症瘙癢症。突破療法被定義為一種單獨或與一種或多種其他藥物一起治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物，初步的臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀有意義的終點上顯示出明顯的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。對於那些被指定為突破性治療的藥物，FDA和試驗的發起者之間的互動和溝通可以幫助找出最有效的臨牀發展途徑，同時減少被置於無效控制方案中的病人的數量。如果符合相關標準，FDA指定為突破性治療的藥物也有資格獲得加速批准。

接受KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射治療CKD血液透析患者中至重度尿毒症瘙癢的突破性治療，可能不會導致與根據常規FDA程序考慮批准的藥物相比，更快的發展過程、審查或批准，也不能保證最終得到FDA的批准。此外，林業發展局以後可能決定不再符合資格條件，或決定不縮短FDA審查或批准的時間。

FDA可確定I.V.CR 845/difelikefarin或我們目前或未來的任何其他產品候選產品具有不良副作用，可能限制研發劑量，推遲或阻止其管制批准或商業化。

由我們的產品候選人引起的不良副作用可能導致我們或監管當局限制開發中的劑量，或中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或其他類似的外國當局延遲或拒絕批准監管。例如，在2016年2月，FDA將我們針對術後疼痛的I.V.CR 845/difelikefalin的適應性試驗放在IND臨牀上，等待安全審查。臨牀暫停的依據是一項與血清鈉濃度超過150 mmol/L的升高有關的停止規則，在安全審查結束後，FDA於2016年4月取消了這一臨牀暫停，並於2016年6月恢復了臨牀試驗。如果由於臨牀試驗中發現的不良副作用而對新藥的安全性提出其他關切，FDA可能會命令我們停止進一步開發，拒絕批准該藥物，或在就是否批准該藥物作出最後決定之前發出一封信，要求提供更多數據或信息。近幾年來，FDA發佈的此類數據或信息請求的數量有所增加，導致幾種新藥的批准出現嚴重拖延。由I.V.CR 845/difelikeFalin或我們目前或未來的任何其他產品候選人引起的不良副作用也可能導致FDA或其他監管機構拒絕批准任何或所有有針對性的指示，或在我們的產品標籤中列入不利信息，從而阻止我們將出售I.V.CR 845/difelikeFalin或任何其他產品的收入商業化併產生收入。

迄今為止，在已完成的I.V.CR 845/difelikefarin臨牀試驗中觀察到的副作用包括頭暈、短暫的面部刺痛、近睡眠或嗜睡狀態，以及高鈉血癥，這是一種電解質紊亂，其定義是血液中鈉水平升高，我們認為這是第二次，至少在部分程度上是第二次，而另一種副作用，即水尿，被定義為無電解質排尿。如前所述，在我們的術後疼痛適應性試驗中觀察輕度到中度高鈉血癥觸發了試驗方案中的停止規則，並導致FDA建立了與試驗相關的IND臨牀擱置，等待安全審查。如果排泄出的水不被口服或靜脈注射液所取代，長期的水浸會導致液體的負平衡，雖然我們建議採取步驟控制液體平衡，但我們不能確定保健提供者和/或病人會遵循這些指示，如果不遵守這些指示，可能會伴隨着與負性液體有關的不良事件。

平衡，包括傷殘和死亡。我們認為，已經觀察到的一種不良事件，即體位性心動過速，即站立時的心率升高，是一種生理反射，可由負性液體平衡引起的血管內容積減少而觸發。我們觀察到短暫的催乳素升高，這是血液中激素催乳素濃度的短暫增加，對I.V.CR 845/difelikefalin的反應，我們已經測量到它是一種非選擇性阿片生物標記物，因為kappa和Mu阿片類藥物都能產生這種效應。我們不能確定催乳素的這種升高在所有患者中都是短暫的、安全的和良好的耐受性的。此外，以前研製的卡帕類阿片激動劑是Cr 845/difelikefalin屬於的一類藥物，與耐受性較差的精神副作用有關，例如情緒和精神不適感、焦慮症和高劑量幻覺，特別是前幾代卡帕類阿片激動劑，其進入中樞神經系統的時間基本上不受限制或僅受到部分限制。雖然到目前為止，我們還沒有在任何CR 845/difelikefalin臨牀試驗中觀察到精神方面的副作用，但我們不能肯定這些副作用或其他副作用在將來不會被觀察到，或者FDA不會因為這些副作用或其他擔憂而要求進行額外的試驗或施加更嚴格的標籤限制。藥物相關的副作用可能會影響患者的招募或登記病人完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的一個或多個產品候選人獲得營銷許可，而我們或其他人後來發現這些產品所造成的不良副作用，則可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們獲得或保持市場對特定產品候選產品的認可，如果獲得批准，將嚴重損害我們的業務、經營結果和前景。

如果我們在臨牀試驗中遇到病人登記方面的延誤或困難，我們收到必要的規章批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法找到和登記足夠數量的合格病人，按照FDA或美國以外類似的管理當局的要求參加這些試驗，我們可能無法為我們的產品候選人發起或繼續進行臨牀試驗。我們的一些競爭對手正在為產品候選人進行臨牀試驗，這些試驗的適應症與我們的產品候選人相同，而那些本來有資格參加我們的臨牀試驗的病人可能會報名參加競爭對手的產品候選人的臨牀試驗。病人登記受其他因素影響，包括：

我們不能為我們的臨牀試驗登記足夠數量的病人將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一個或多個臨牀試驗。我們在完成計劃的入學過程中可能會遇到困難和/或延誤。臨牀試驗中的註冊延遲可能導致產品候選人開發成本增加，或無法完成產品候選產品的開發，這將導致我們公司的價值下降，限制我們獲得額外資金的能力，並極大地削弱我們的創收能力。

CR 845/difelikefalin是一種kappa類阿片受體激動劑，如果獲得批准，將在市場上銷售受到限制性營銷和分銷管制的Mu類阿片產品，如果應用於我們的產品候選產品，將限制它們的使用，並損害我們的盈利能力。

許多目前批准的μ阿片受體激動劑需要REMS作為其批准FDA的一部分。REMS方案可能需要為病人提供藥物指導，需要向保健專業人員提供特殊的溝通計劃或確保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登記和/或其他風險最小化工具。雖然CR 845/difelikefalin迄今在臨牀試驗中得到了良好的耐受性，也沒有任何證據表明存在導致濫用、濫用和成癮穆阿片類藥物的興奮情緒，包括我們在2014年第四季度成功完成的人類濫用責任試驗的結果，但FDA仍可能確定，基於CR845/difelikefalin的產品需要一個REMS程序，包括用於KORSUVA(CR 845/diikefalin)注射用於血液透析患者的CKD-AP或用於透析前患者和CLD-AP的口服KORSUVA(CR 845/difelikein)。我們無法預測REMS是否需要作為FDA批准我們的產品候選產品的一部分，如果需要的話，這些要求可能是什麼。任何對批准或營銷的限制都可能限制我們的產品候選產品的商業推廣、分銷、處方或配發，如果獲得批准的話。如果需要REMS程序，取決於REMS需求的範圍，該項目可能會顯著增加我們將這些產品候選產品商業化的成本。此外，我們的產品候選者如果沒有通過提議的REMS對這類產品候選人進行適當的處理，也可能會阻止或推遲對其商業化的批准。

此外，目前核準的以CR 845/difelikefalin為基礎的產品可與之競爭的類阿片是受國家、聯邦和外國關於其製造、使用、銷售、進口、出口和分銷的法律和條例管制的物質。受管制物質受1970年聯邦管制物質法和緝毒署條例管制。緝毒署將受控物質作為表一、二、三、四或五種物質加以管制。根據定義，附表一物質沒有既定的藥用用途，也不能在美國銷售或銷售。藥品可列為附表二、三、四或五，其中表二物質被認為是濫用風險最高的物質，表五物質是此類物質中濫用的相對風險最低的物質。

我們的HAL試驗結果表明CR 845/difelikefarin有可能成為附表V或非計劃的外周阿片類藥物。然而，儘管基於CR 845/difelikefalin的產品沒有顯示出導致濫用、濫用和成癮的興奮情緒的任何證據，而且CR 845/difelikefalin類產品在臨牀試驗中沒有被視為受控物質，但緝毒署有可能確定CR 845/difelikefalin類產品應作為受管制物質加以管制。即使DEA不規範以CR 845/difelikefalin為基礎的產品，包括kORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射治療血液透析患者CKD-AP和口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)治療其他瘙癢症狀，例如透析前患者的CKD-AP和作為受控物質的CLD-AP，公眾對阿片類藥物的感知可能導致

公眾反對批准CR 845/difelikefarin，並限制其商業潛力。目前聯邦、州和地方決策者討論的“類阿片危機”未能區分類阿片和其他類阿片。

不同的國家也獨立地管制受管制的物質。儘管州管制物質法經常與聯邦法律相呼應，因為各州是獨立的司法管轄區，但它們也可以單獨列出毒品的附表。雖然有些州在緝毒署這樣做時會自動安排一種藥物，但在另一些州則必須制定規則或採取立法行動。我們獲得聯邦監管機構批准的任何受控物質藥物產品的商業銷售可能會受到州的限制，而不利的列表可能會損害此類產品的商業吸引力。我們或我們的合作者也可能被要求獲得單獨的州登記，以便能夠獲得、處理和分發受管制物質，用於臨牀試驗或商業銷售，如果不滿足適用的監管要求，除了緝毒署的規定或根據聯邦法律產生的其他方面外，還可能導致各州的執法和制裁。

如果我們的任何產品候選品被歸類為受控物質，我們和我們的供應商、製造商、承包商、客户和分銷商將被要求從州、聯邦和外國執法和管理機構取得和保持適用的註冊，並遵守關於受控物質的製造、使用、銷售、進口、出口和分銷的州、聯邦和外國法律和條例。此外，如果我們的任何產品候選品被歸類為受控物質，則存在一種風險，即DEA條例可能限制臨牀試驗中使用的化合物的供應，並在今後限制按滿足商業需求所需的數量生產和分發我們的產品的能力。

與受控物質有關的條例涉及製造、標籤、包裝、測試、配發、生產和採購配額、記錄保存、報告、處理、裝運和處置。這些條例增加了包括受控物質在內的產品候選產品開發和商業化的人員需求和相關費用。緝毒署和一些州對處理受管制物質的註冊機構進行定期檢查。不獲得和維持所需的註冊或不遵守任何適用的條例，可能會延誤或阻止我們開發和商業化含有受控物質的產品，並使我們受到執法行動的制約。緝毒署可尋求民事處罰，拒絕恢復必要的登記，或啟動撤銷這些登記的程序。在某些情況下，侵權行為可能導致刑事訴訟。由於這些條例的限制性，如果確定我們的產品候選人受到這些限制，我們的產品候選產品的商業化就可能受到限制。

我們將需要獲得FDA批准任何擬議的產品名稱，任何與批准相關的失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。

我們已獲得美國食品和藥物管理局的有條件批准使用KORSUVA作為我們的產品候選產品I.V.CR 845/difelikefalin用於治療瘙癢或瘙癢的專有名稱。然而，這項批准取決於FDA在NDA批准時進行的進一步和最後的審查。此外，無論我們是否已從USPTO獲得正式商標註冊，我們打算為我們的其他當前或未來產品候選人使用的任何名稱都將需要FDA的批准。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為該名稱不恰當地暗示了醫學上的要求，或助長了對療效的誇大，那麼它也可能反對某一產品的名稱。如果FDA反對我們提出的任何產品名稱，我們可能需要為我們的產品候選人採用替代名稱。如果我們採用替代名稱，我們將失去為KORSUVA商標開發的任何商譽或品牌認可，以及我們現有商標申請對這類產品候選者的好處，並可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法的合適產品名稱，而不侵犯第三方的現有權利，併為FDA所接受。我們可能無法及時或根本無法為一個新商標建立一個成功的品牌標識，這將限制我們將產品候選產品商業化的能力。

如果不能在國際管轄範圍內獲得營銷許可，我們的產品候選人將無法在國外銷售。

為了在歐洲聯盟或歐盟和許多其他管轄區銷售和銷售我們的產品，我們或我們的合作者或合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准，並遵守許多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大的不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求在批准該產品在該國銷售之前，該產品必須得到償還。如果有的話，我們或這些第三方可能無法及時獲得美國以外的監管機構的批准。林業發展局的批准並不能確保得到其他國家或地區的管理當局的批准，而由美國以外的一個管理當局批准並不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局或林業發展局的批准。然而，未能在一個法域獲得批准可能會損害我們或我們的合作者或合作伙伴在其他地方獲得批准的能力。我們或我們的合作者或合作伙伴可能無法申請營銷批准，也可能得不到必要的批准，使我們的產品在任何市場上商業化。

美國食品藥品監督管理局(Fda)的監管許可僅限於臨牀安全性和有效性得到證明的特定適應症和條件，如果我們決心推廣使用我們的產品用於未經批准或“標籤外”用途，我們可能會受到罰款、處罰或禁令，從而損害我們的聲譽和業務。

當FDA或類似的外國監管機構對某一產品的候選產品發出監管批准時，監管批准僅限於那些批准某一產品的具體指示。如果我們無法為我們的產品和產品候選產品獲得FDA的批准，我們有效營銷和銷售我們產品的能力可能會降低，我們的業務也可能受到不利影響。

雖然醫生可以選擇為該產品的標籤中沒有説明的用途以及與臨牀研究中測試的和經管理當局批准的用途不同的用途開處方，但我們被禁止銷售和推廣那些未經FDA特別批准的適應症的產品。這些“標籤外”用途是常見的醫療專業，並可能構成對一些病人在不同情況下的適當治療。美國的監管機構一般不限制或規範醫生在醫療實踐中選擇治療的行為。然而，監管當局確實限制了製藥公司在標籤外使用的通訊.如果食品和藥物管理局確定我們的促銷活動構成對標籤外用途的推廣，它可以要求我們修改我們的宣傳材料，或要求我們接受其他機構的管制或執法行動，包括髮出警告信或無名稱信件、暫停或撤回已批准的產品、強制或自願召回、民事罰款、資金分配、操作限制、附加報告要求和(或)監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議、禁令或刑事起訴的約束，任何這些都可能嚴重損害我們的業務。

即使我們基於CR 845/difelikefarin的產品候選人之一獲得監管批准，我們也將面臨持續的義務和持續的監管審查，這可能會導致大量的額外費用。此外，我們的產品候選人，如果獲得批准，可能會受到標籤和其他限制和市場退出，如果我們不遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

我們獲得市場批准的任何產品，以及生產過程、批准後的臨牀數據、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、記錄保存、出口、進口、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的廣泛和持續的要求和審查。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊和上市要求、繼續遵守與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的cGMP要求、關於向醫生分發樣本、保存記錄和cgcp的要求，供我們在批准後進行的任何臨牀試驗使用。即使獲得了產品候選產品的市場批准，該批准也可能受到以下因素的制約：

對產品可能銷售的指定用途或批准條件的限制，包括實施REMS的任何要求。如果我們的任何產品候選人獲得市場許可，所附標籤可能限制我們的藥物的批准使用，這可能限制該產品的銷售。

FDA還可能要求昂貴的營銷後研究或臨牀試驗和監測，以監測該產品的安全性或有效性。FDA對藥品的批准、銷售和推廣進行了嚴格的監管，以確保藥品的銷售只針對經批准的適應症，並符合經批准的標籤的規定。FDA對製造商在標籤外使用方面的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不將我們的產品推銷給他們認可的適應症，我們可能會因為標籤外的營銷而受到執法行動的影響。違反與推廣處方藥有關的“聯邦食品、藥品和化粧品法”，可能導致對違反聯邦和州保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造過程中以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

FDA的政策可能會改變，政府可能會頒佈更多的法規，以防止、限制或延遲對我們產品候選產品的審批。如果我們緩慢或無法適應現有需求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規的遵從性，我們可能會失去任何可能獲得的營銷批准。

與產品候選人商業化相關的風險

我們面臨來自其他製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他研究組織的重大競爭。如果我們不能有效地競爭，我們的經營結果將受到影響。

新藥的開發和商業化具有很強的競爭力。我們目前的產品候選人面臨競爭，今後我們可能尋求開發或商業化的任何產品候選人都將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有一些大型製藥和生物技術公司銷售和銷售產品，或正在開發治療疼痛和瘙癢的產品。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護和建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私人研究組織。

{Br}有許多公司開發或銷售治療和管理瘙癢的療法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。在目前市場上或正在開發的療法公司中，如果獲得批准，我們的產品候選產品可能會與輝瑞、門羅治療學、特雷維、萬達、蒂加、利奧製藥、中外製藥等競爭。此外，預防和治療PONV的市場高度分散。有許多不同的藥物單獨或聯合使用(特別是在高危的PONV患者中)，有不同的作用機制試圖管理PONV。如果獲得批准，I.V.CR 845/difelikefarin很可能會在整個PONV市場中競爭，儘管我們預計它將主要用作PONV高風險患者的附加治療。雖然大多數PONV產品都是通用的，但仍有相當一部分高危患者的PONV沒有得到充分的管理，這會增加住院時間，並給術後病人的管理增加很大的成本。

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更小或更少、更方便或更便宜，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，他們試圖鼓勵使用非專利產品。目前市場上有一些我們正在追求的通用產品，預計未來幾年還會有更多的非專利產品上市。如果我們的產品候選人獲得市場認可，我們預計他們的價格將大大高於有競爭力的仿製產品。

{BR}與我們競爭或將來可能與之競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售核準的產品方面擁有比我們更多的財政資源和專門知識。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。早期的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人登記，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。

如果我們無法建立有效的營銷和銷售能力，或與第三方簽訂協議，銷售和銷售我們的產品，如果這些產品獲得批准，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有銷售、銷售和銷售藥品的商業基礎設施。如果獲得批准，為了使我們的產品商業化，我們必須建立我們的營銷、銷售和分銷能力，或者與第三方作出安排來提供這些服務。我們可能無法成功地做到這一點。如果KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射得到FDA的批准，我們計劃建立一個商業基礎設施，

包括我們自己的專業銷售隊伍，在美國的血液透析環境中推出KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射。我們可能尋求通過擴大我們的銷售隊伍，或通過與其他製藥或生物技術公司或第三方製造和銷售組織的合作，在未來進一步打入美國市場。如果獲準在美國境外銷售，我們現有的或新的合作伙伴將用自己的或其合作者的銷售力量將KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射推向美國境外。

我們以前沒有藥品營銷、銷售和分銷方面的經驗，在建設和管理商業基礎設施方面存在重大風險。建立和發展我們自己的銷售隊伍和相關的合規計劃來銷售我們可能開發的任何產品都將是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的推出，而且我們可能無法成功地開發這種能力。我們，或我們的合作伙伴或合作者，將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、僱用、培訓、管理和留住營銷和銷售人員。如果我們無法開發營銷和銷售基礎設施，我們可能無法將KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射或任何其他目前或未來的產品候選產品商業化，這將限制我們創造產品收入的能力。可能阻礙我們或我們的合作伙伴或合作者將KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射商業化的因素包括：

雖然我們目前的計劃是僱用我們的大部分銷售和營銷人員，只有在KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射獲得FDA批准的情況下，我們將在產品推出前在招募這支銷售隊伍和發展營銷和銷售基礎設施方面承擔費用。如果由於FDA的要求或其他原因，KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液的商業銷售推遲，我們將在能夠實現銷售KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液的任何收入之前承擔這些費用。即使我們能夠有效地僱傭一支銷售隊伍，開發一個營銷和銷售基礎設施，我們的銷售隊伍和營銷團隊也可能無法成功地將KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射或任何其他當前或未來的產品候選產品商業化。

如果我們無法與第三方營銷和銷售組織合作，使美國以外任何已獲批准的產品候選人商業化，我們產生產品收入的能力可能會受到限制。如果我們依賴第三方將任何我們獲得監管批准的產品商業化，我們所獲得的收入可能會低於我們自己將這些產品商業化的收入。此外，我們對參與我們商業化努力的任何其他第三方的銷售努力的控制也會減少。

如果我們的任何產品候選人，如果獲得批准，沒有得到廣泛的市場接受，我們從其銷售中產生的收入將是有限的。

我們從來沒有為任何跡象使產品候選品商業化。即使KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射、口服KORSUVA(CR 845/difelikefarin)或我們目前或未來的任何其他產品候選產品被適當的管理機構批准進行營銷和銷售，它也可能得不到醫生、醫院、透析提供者、病人和第三方付款者的接受。如果我們獲得監管批准的任何產品候選人沒有獲得足夠的市場接受水平，我們可能不會產生重大的產品收入或盈利。市場接受KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射劑、口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)和任何藥物

醫生、醫院、透析提供者、病人和第三方付費者未來的產品選擇將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的。我們的任何產品候選人的市場接受程度將取決於許多因素，包括：

我們有效地推廣和銷售KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射液、口服KORSUVA(CR 845/difelikefarin)和任何未來的產品候選產品的能力，如果獲得批准，也將取決於定價和成本效益，包括我們以有競爭力的價格生產產品並將產品接受到透析機構或醫院處方的能力，以及我們是否有能力獲得足夠的第三方保險或補償。一般來説，在我們試圖在醫院或透析供應商銷售CR 845/difelikefalin注射液之前，必須批准CR 845/difelikefarin注射液列入該機構批准在該機構使用的藥物清單或處方清單。在評價列入處方清單的藥物時，醫院和透析提供者評估各種因素，包括成本。醫院和透析提供者在其處方清單中添加和刪除藥物的頻率因組織而異，各機構在向處方中添加新藥之前往往需要更多信息，這可能導致我們在獲得CR 845/difelikefalin注射的處方批准方面出現重大延誤。由於大多數醫院都是集團採購組織的成員，這些機構利用一組實體的購買力根據集團的集體購買力獲得折扣，我們在醫院市場上吸引顧客的能力也將取決於我們是否有能力有效地將我們的產品候選人推廣到集團採購組織。我們還需要證明安全和有效的可接受證據，以及相對方便和易於管理的證據。市場

接受可能受到限制，這取決於與我們的產品候選產品相關的任何預期或意外的不良副作用的普遍程度和嚴重程度。

我們的努力，教育醫學界和第三方付款人的利益，我們的產品候選人可能需要大量的資源，可能永遠不會成功。即使醫學界接受我們的產品選擇之一對其批准的適應症是安全和有效的，醫生和病人可能不會立即接受該產品的候選產品，並且可能會緩慢地將其作為一種公認的疼痛或瘙癢的治療方法。FDA批准的任何標籤不太可能包含我們的產品候選產品比競爭性產品更安全或更有效的説法，也不可能允許我們將這種產品候選產品推廣為比競爭產品更優越的產品。此外，對於急慢性疼痛和瘙癢的廉價非專利產品的提供也可能限制我們的產品在醫生、病人和第三方付費者中的接受。如果KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射、口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)或任何未來的產品候選產品獲得批准，但不能獲得醫生、病人和第三方付費者的充分接受，我們可能無法從KORSUVA(CR 845/difelikeFalin)注射、口服CR 845/difelikefalin或其他產品候選產品中獲得有意義的收入，我們可能無法盈利。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果對我們提出成功的索賠，我們可能就KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射或我們可能開發的其他產品候選產品承擔重大責任，並可能不得不限制其商業化。

使用KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射劑或口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)以及在臨牀試驗和銷售任何我們獲得監管批准的產品時，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。我們面臨與在人體臨牀試驗中測試我們的產品候選產品有關的產品責任的固有風險，如果我們商業化銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中被發現造成傷害或被發現不合適，我們可能會被起訴。任何這類產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計上的缺陷、對產品固有危險的警告、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。產品責任索賠可能由消費者、醫療提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人提出。如果我們不能成功地為這些索賠辯護，我們將承擔很大的責任。無論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

我們為我們的產品和臨牀試驗獲得了有限的產品責任保險，每年在美國的總保險限額為1 000萬美元，美國以外的其他各種保險限額。然而，我們的保險可能無法償還我們，也可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險日益昂貴，將來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受責任所引致的損失。我們打算擴大我們的保險範圍，以包括銷售商業產品，如果我們獲得FDA批准，我們的產品候選人正在開發，但我們可能無法獲得商業上合理的產品責任保險，任何獲準銷售的產品，或根本不可能。有時，在集體訴訟中，由於藥物產生了意想不到的副作用，做出了很大的判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能導致我們的股價下跌，如果判斷超出我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。

與我們依賴第三方有關的風險

我們依賴並期望繼續依靠第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在完成這些試驗的最後期限之前完成。

我們依賴第三方CRO為我們的所有產品候選人進行臨牀前和臨牀試驗，並且不計劃對任何其他潛在的產品候選人進行獨立的臨牀試驗。我們期望繼續依賴第三方，例如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀調查員來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。這些協議可能因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要作出替代安排，這將延誤我們的產品開發活動，並對我們的業務產生不利影響。

我們對這些第三方的發展活動的依賴將減少我們對這些活動的控制。然而，我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的議定書、法律、規章和科學標準進行，而我們對CRO的依賴並不免除我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的一般調查計劃和協議進行，並確保我們的臨牀前試驗酌情按照GLP進行。此外，FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好的臨牀做法，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性得到保護。管理當局通過定期檢查試驗發起人、臨牀調查員和試驗場來執行這些要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCPs，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行更多的臨牀試驗。我們不能向您保證，在由某一監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須與產品生產的cGMP規定。我們不遵守這些規定可能要求我們重複臨牀試驗。, 這將推遲監管機構的審批過程。我們還需要註冊某些臨牀試驗，並在政府支持的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈某些已完成的臨牀試驗的結果。不這樣做可能導致罰款、不利宣傳以及民事和刑事制裁。

我們的CRO也可能與其他實體有關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。此外，我們的CRO不是我們的僱員，除了根據我們與這些CRO的協議提供的補救外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源用於我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目。如果這些第三方未能成功履行他們的合同職責，未能按照監管要求或我們聲明的協議進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗，如果他們需要被替換，或者他們所獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀協議、法規要求或其他原因而受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法為我們的產品候選人獲得營銷批准，或者在我們成功地將我們的產品商業化的努力中無法或可能被延遲。

候選人。因此，我們的業務結果和產品候選者的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成協議，或以商業上合理的條件這樣做。轉換或添加額外的CRO需要額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，有一個自然過渡時期，一個新的CRO開始工作。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足我們期望的開發時間表的能力。儘管我們認真管理與CRO的關係，但我們無法保證今後不會遇到類似的挑戰或延誤，也無法保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大的不利影響。

如果我們所依賴的製造商未能及時按我們所要求的數量生產我們的產品候選產品，或不遵守適用於製藥製造商的嚴格規定，我們可能會在產品的開發和商業化方面面臨延誤，或無法滿足對我們產品的需求，可能會失去潛在的收入。

我們不生產任何我們的產品候選人，我們目前也不計劃發展任何這樣做的能力。我們目前依靠，並期望繼續依賴第三方來製造我們的產品候選產品進行臨牀前和臨牀測試，以及商業生產，如果我們的產品候選人獲得市場認可。我們的意圖是，在任何監管批准商業化時，我們將與至少一個主要供應商就每個生產和分銷職能進行長期承諾，並於2019年7月與Patheon for KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射產品簽訂了一項非排他性的商業製造協議。我們在準備產品候選產品的商業規模生產過程中遇到的任何問題或延誤都可能導致fda延遲批准該產品候選產品，或可能損害我們製造商業數量的能力，這將對我們的業務產生不利影響。例如，我們的製造商需要生產特定批次的產品候選產品，以證明在各種條件下以及在商業上可行的時間內的可接受的穩定性。我們和我們的合同製造商將需要向FDA和其他監管機構展示我們的產品候選產品的這一可接受的穩定性數據，以及驗證方法和製造過程，以便獲得監管機構批准將KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射劑或任何其他產品候選品商業化。此外，如果我們的商業製造商不能以商業上合理的價格及時交付所需的大宗藥品或成品的商業數量，我們很可能無法滿足對我們產品的需求，我們將失去潛在的收入。

製藥產品的製造需要大量的專門知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和過程控制。製藥產品製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大初期生產方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制，包括產品候選人的穩定性和質量保證測試，合格人員的短缺，以及嚴格執行的聯邦、州和外國法規的遵守情況。我們的製造商可能無法按約定行事。如果我們的製造商遇到任何這些困難，我們在臨牀試驗中向病人提供產品候選的能力就會受到損害。

此外，我們可能依賴我們的合同製造商開發的專有技術來製造我們的某些產品候選產品，我們沒有談判或保持任何這類專有技術的長期使用，或者我們的合同製造商無法按我們所要求的數量及時生產我們的產品候選產品或產品的部件，可能會導致監管審批或商業化過程中的延遲或中斷，以及成本的增加。例如，在2019年8月，我們簽訂了Enteris許可證協議，並打算利用Enteris的Peptelligence技術開發、製造和商業化口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)。如果我們在製造、交付或擴大Enteris配方技術方面遇到任何中斷，包括由於可能無法控制的因素，例如最近爆發的冠狀病毒，我們可能會在口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)的開發和商業化方面遇到延遲。此外，如果我們無法維持與Enteris的關係，我們可能被迫重新制定口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)，這可能導致大大推遲口服KORSUVA(CR 845/difelikeFalin)的商業化，並要求我們在這種重新配方方面承擔額外費用，並可能需要向FDA尋求額外批准。

此外，我們的產品候選人的所有制造商必須遵守cGMP的要求，由FDA通過其設施檢查計劃。這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。我們的產品候選製造商可能無法遵守這些cGMP要求和其他FDA，州和外國的監管要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他監管機構嚴格的監管要求的材料，他們將無法獲得和/或保持對其生產設施的監管批准。我們對製造商遵守這些規定和標準的情況幾乎沒有控制。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設備用於生產我們的產品候選產品，或者如果它在將來撤回任何此類批准，我們可能需要找到替代的製造設施，這將極大地影響我們開發、獲得監管批准或銷售我們的產品候選產品的能力，如果批准的話。不遵守這些要求可能導致罰款和民事處罰、暫停生產、暫停、延遲或拒絕產品批准、產品扣押或召回、或撤回產品批准。如果由於我們的製造商不遵守適用的法律或由於其他原因，任何數量的供應的安全受到損害，我們可能無法獲得監管批准或成功地使我們的產品候選產品商業化。

{Br}我們可以依靠第三方為我們商業化的任何產品提供許多基本服務，包括與倉儲和庫存控制、分銷、客户服務、應收賬款管理、現金收集和不良事件報告有關的服務。如果這些第三方未能按預期行事或不遵守法律和法規要求，我們將I.V.CR 845/difelikefarin或任何其他產品候選產品商業化的能力將受到重大影響，我們可能會受到監管制裁。

我們可能保留第三方服務提供商履行與銷售和分銷KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射和我們的其他目前或未來的產品候選人有關的各種職能，其中的關鍵方面將不受我們的直接控制。這些服務提供者可能提供與倉儲和庫存控制、分配、客户服務、應收賬款管理和現金收集有關的關鍵服務，因此，我們的大部分庫存可能儲存在一個由此類服務提供商維持的單一倉庫中。如果我們保留這個供應商，我們將在很大程度上依賴它以及其他為我們提供服務的第三方供應商，包括將我們的產品庫存委託給他們照顧和處理。如果這些第三方服務供應商不遵守適用的法律法規，不遵守預期的最後期限，或者不履行合同義務，或者在他們的設施中遇到物質或自然損害，我們交付產品以滿足商業需求的能力將受到嚴重損害。此外，我們還可以聘請第三方為我們提供各種其他服務，包括不良事件報告、安全數據庫管理、滿足有關產品候選產品和相關服務的醫療信息請求。如果這些服務提供商保持的數據的質量或準確性不夠，或者這些第三方不遵守有關不良事件報告的監管要求，我們可能會受到監管制裁。

我們的某些收入取決於我們的合作協議，如果我們的商業夥伴不履行這些協議規定的義務，我們可能會失去收入。

2018年5月，我們與VFMCRP簽訂了一項協議，根據該協議，我們向VFMCRP頒發了一份許可證，要求獲得監管批准，以便將KORSUVA(CR 845/difelikeFalin)注射液商業化、進口、出口、使用、分銷、出售，並以其他方式商業化，用於預防、抑制或治療血液透析和腹膜透析患者因瘙癢引起的瘙癢(不包括美國、日本和韓國)。2013年4月，我們與丸紅簽署了一項協議，根據該協議，我們授予丸紅獨家許可證，在日本開發、製造和銷售含有CR 845/difelikefalin的產品。此外，2012年4月，我們與CKDP簽訂了一項協議，根據該協議，我們授予CKDP獨家許可證，在韓國開發、製造和商業化含有CR 845/difelikefalin的產品。根據VFMCRP協議，我們有責任承擔自己的費用，承擔臨牀和非臨牀開發.我們還負責提供在歐盟EMA註冊所需的所有內容和主題專門知識，這是VFMCRP為此類註冊所需的，包括根據需要參加監管會議。如果我們在EMA註冊的臨牀開發方面發生的第三方費用超過20，000美元，這些額外費用將由我們和VFMCRP平均分攤。VFMCRP將自費貢獻其臨牀發展方面的專門知識，因為它對此類發展活動相當有用，例如準備我們向其提交的臨牀結果。

EMA可接受的格式，以獲得歐盟市場的批准。Maruishi和CKDP必須利用商業上合理的努力，在日本和韓國分別開發CR 845/difelikefarin，並獲得監管批准，並將其商業化。我們收到這些協議規定的里程碑付款和特許權使用費，取決於VFMCRP、Maruishi和CKDP的持續努力，以及它們未能充分開發或商業化已獲許可的產品，或任何違約或無法履行各自協議規定的付款義務，都可能損害我們的收入和業務。

我們作為締約方或將來可能達成的任何協作安排都可能不成功，這可能會對我們開發產品候選人並使其商業化的能力產生不利影響。

我們的商業模式是將我們在美國的產品候選人商業化，並通常尋求與製藥或生物技術公司的合作安排，以便在世界其他地區開發或商業化我們的產品候選人。我們目前與VFMCRP(I.V.CR 845/difelikefalin，用於透析患者的CKD-AP)以及Maruishi和CKDP(CR 845/difelikefalin--包括靜脈注射和口服)簽訂了許可證協議。除了我們現有的協議外，我們將來可能會有選擇性地作出額外的合作安排。我們現有的合作和未來的合作安排可能不會成功。我們現有和未來合作安排的成功將在很大程度上取決於我們合作者的努力和活動。

合作者在確定他們將適用於這些協作安排的努力和資源時通常有很大的酌處權。在臨牀開發和商業化事項上，合作安排各方之間的分歧可能導致開發進程的延誤或適用的產品候選品的商業化，在某些情況下還可能導致合作安排的終止。如果雙方都沒有最終的決策權，這些分歧就很難解決。

與製藥公司和其他第三方的合作往往被另一方終止或終止。例如，VFMCRP、Maruishi和CKDP協議可能因我們的違約或破產而由我們的合作者終止，VFMCRP可在(1)接受向林業發展局(在第三階段方案完成後)或(2)生效之日三週年之前終止其協議(全部或就領土內任何國家向我們發出書面通知)。Maruishi可以隨意終止與我們的協議，CKDP可以在與第三方的專利無效或不可強制執行或通用登錄有關的某些情況下終止與我們的協議，如上文題為“業務--商業夥伴關係”一節所進一步描述的那樣。任何此類終止或到期都會對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。我們目前的合作和今後可能進行的任何合作都可能帶來一些風險，包括：

如果我們目前的合作或我們今後可能進行的任何其他合作不會導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的合作者之一終止了與我們的協議，我們可能不會在合作下獲得任何未來的研究資金或里程碑或版權費。如果我們得不到這些協議所期望的資金，我們的產品候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的產品候選人和我們的產品平臺。與我們的產品開發、監管審批和商業化有關的所有風險，在本年度10-K表格報告中都適用於我們在各自管轄範圍內的合作者的活動。

此外，如果我們的任何當前或未來的合作者參與了一個業務組合，協作者可能會削弱或終止我們授權給它的任何產品的開發或商業化。如果我們的合作者之一終止與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商界和金融界的聲譽可能受到不利影響。

對於KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射和任何其他目前或未來的產品候選產品，我們今後可能決定與更多的製藥和生物技術公司合作，以促進其發展和潛在的商業化。在尋找合適的合作者方面，我們面臨着巨大的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。如果我們無法及時、以可接受的條件與合適的合作者達成協議，或者根本無法達成協議，我們可能不得不限制產品候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或其他一個或多個開發項目，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，自費開展開發或商業化活動。如果我們選擇資助和進行開發或商業化

單靠我們自己的活動，我們可能需要獲得額外的專門知識和額外的資本，這可能是我們無法接受的，也可能是根本無法接受的。如果我們不能進行合作，並且沒有足夠的資金或專門知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的產品候選人或將他們推向市場或繼續開發我們的產品平臺，我們的業務可能會受到重大和不利的影響。

我們依賴第三方決定使用KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射，並在他們的透析中心或醫院內隨時提供這種注射。

{Br}除了廣泛的內部努力外，KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射的成功商業化將需要許多第三方，我們對這些第三方沒有控制，決定使用KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射，並在其整個醫院的護理點隨時提供這種注射。這些第三方包括醫生、透析提供者、藥劑師和醫院藥房和治療委員會，這些委員會通常被稱為P&T委員會。一般來説，即使CR 845/difelikefalin注射得到FDA的批准，在我們試圖在醫院或透析中心銷售CR 845/difelikefalin之前，CR 845/difelikefalin注射必須得到該機構的P&T委員會批准，才能列入該醫院或透析中心批准的藥物清單或處方清單。機構損益表委員會通常管理與機構內藥物使用有關的所有事項，包括審查藥物處方數據和向醫務人員建議在機構內適當使用藥物。各機構的科技委員會會議的頻率差別很大，而且科技委員會往往需要更多的信息來幫助他們的決策過程，因此我們可能會在獲得公式化批准方面遇到很大的延誤。此外，機構可能會擔心，購買CR 845/difelikefalin注射液供其機構使用的費用將對其整個藥房預算產生不利影響，這可能導致機構工作人員抵制在處方中添加CR 845/difelikefalin注射液的努力，或對藥物的使用實行限制，以便最初或以後控制成本。, 當CR 845/difelikefarin在他們的機構內越來越多地使用時，開始對他們的預算產生重大影響。我們不能保證我們將成功地獲得足夠多的P&T委員會的批准，並克服機構工作人員迅速提出的任何財務異議，以維持和擴大CR 845/difelikefarin注射液的機構銷售。

與法律和合規事項有關的風險

如果我們不遵守聯邦和州的醫療保健法，包括欺詐和濫用、透明度和健康信息法，我們可能面臨重大處罰，我們的業務、經營結果、財務狀況和前景可能受到不利影響。

作為一家制藥公司，即使我們不控制醫療服務的轉診，也不會直接向醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人提交法案，但與欺詐和濫用、透明度和病人權利有關的某些聯邦和州醫療法律法規可能適用於我們的業務。可能影響我們經營能力的醫療法規包括但不限於：

由於這些法律範圍廣泛，而且這些法律規定的法定例外情況和監管安全港範圍狹窄，因此，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的質疑。根據聯邦虛假索賠法，製藥和其他醫療保健公司繼續因許多活動而受到起訴，其中包括與研究、銷售、營銷和推廣計劃有關的活動。此外，最近的保健改革立法加強了這些法律。例如，“衞生保健改革法”除其他外，修正了“聯邦反Kickback規約”和某些其他刑事醫療欺詐法規的意圖要求。因此，個人或實體不再需要實際瞭解這些法規或違反這些法規的具體意圖才能實施違法行為。此外，“保健改革法”規定，政府可以聲稱，包括因違反聯邦反Kickback法規而產生的物品或服務在內的索賠，就“聯邦民事虛假索賠法”而言，構成虛假或欺詐性索賠。如果我們生產的任何產品都是在國外銷售的，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束。如果我們或我們的業務被發現違反上述任何法律或適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大處罰，包括行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、扣押、被排除在美國聯邦或州保健計劃之外、合同損害、名譽損害、監禁、利潤減少和未來收入。, 如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，並限制或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們經營業務和財務業績的能力產生重大不利影響，那麼我們就需要額外的報告要求和/或監督。雖然有效的遵守方案可以減輕調查和起訴違反這些法律的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們違反這些法律的行動，即使我們成功地為之辯護，也會使我們承擔重大的法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運作的注意力。此外，實現和維持對適用的聯邦和州透明度以及欺詐和濫用法律的遵守可能代價高昂。如果發現任何我們希望與之做生意的醫生或其他保健提供者或實體，包括我們的合作者，不遵守適用的法律，則可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括但不限於排除參加政府保健項目，這也可能對我們的業務產生重大影響。

改變和不遵守適用的美國和外國隱私和數據保護法律、條例和標準可能會使我們承擔責任，並對我們的業務、業務和財務業績產生不利影響。

我們受到或受許多聯邦、州和外國法律和法規以及監管指南的影響，這些法規涉及個人數據的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們收集的與美國和國外臨牀試驗有關的參與者和醫療保健提供者的信息。全球數據保護格局正在迅速發展，在可預見的未來，執行標準和執法做法可能仍然不確定。這種演變可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們或我們的服務提供者在某些法域開展業務或收集、儲存、轉讓、使用和分享個人資料的能力，造成責任或對我們造成額外費用。遵守這些法律、規章和標準的費用很高，今後可能會增加。任何我們不遵守聯邦、州或外國法律或自律標準的行為，都可能導致負面的宣傳、浪費管理時間和精力以及政府實體或其他人對我們提起訴訟。在許多司法管轄區，執法行動和對不遵守規定的後果正在增加。

在美國，經2009年“經濟和臨牀健康健康保健信息技術法”(HITECH)修訂的HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求，而不經受該規則約束的實體的適當授權，包括衞生計劃、醫療信息交換所、某些保健提供者及其為其提供服務的商業夥伴，這些服務涉及創建、使用、維護或披露可單獨識別的健康信息。如果我們受到HIPAA的影響，未能適當維護某些可單獨識別的健康信息的隱私和安全，或者我們對無意中披露或違反這些可識別的健康信息的安全行為負責，我們可能會受到執法措施的懲罰，包括因違反州和聯邦隱私或安全標準(如HIPAA和HITECH)及其各自的實施條例而受到的民事和刑事處罰和罰款。此外，某些州通過了類似的隱私和安全法律和條例，其中一些可能比HIPAA更嚴格。2018年6月28日，加州頒佈了“加州消費者隱私權法案”(CCPA)，該法案將於2020年1月1日生效。CCPA賦予加州居民更多的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不分享某些個人信息，並獲得關於如何使用他們的個人信息的詳細信息。“刑事訴訟法”規定了對違法行為的民事處罰。, 以及對數據泄露的私人訴訟權利，預計會增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。一些觀察人士指出，CCPA可能標誌着美國開始出現一種更加嚴格的隱私立法的趨勢，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。

我們在國外的業務也可能受到數據保護當局的更多審查或關注。這些區域的許多國家已經建立或正在建立隱私和數據安全法律框架，我們或我們的夥伴、合作者、客户或服務提供者必須遵守這些框架。例如，歐盟通過了“通用數據保護條例”(GDPR)，該條例於2018年5月生效，並對處理個人數據提出了嚴格要求。“全球地質雷達”可能會增加我們的合規負擔，包括規定可能繁重的文件要求，並授予個人某些權利，以控制我們如何收集、使用、披露、保留和利用關於這些信息的信息，或如何獲得他們的同意。處理敏感的個人數據，例如身體健康狀況，可能會加重“全球地質雷達”下的合規負擔，這是參與審查和批准臨牀試驗的外國監管機構和監督機構非常感興趣的一個話題。此外，GDPR還規定了違規報告要求、更有力的監管執法和高達2000萬歐元的罰款，或高達全球年收入的4%。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到更多的法律和法規的影響，這些法律和法規可能會影響我們的經營方式。

美國和外國的數據保護法律、法規和標準都要受到不同法院和其他政府機構的解釋，從而給我們和我們未來的客户和戰略夥伴帶來潛在的複雜的合規問題。任何因不遵守這些法律的要求而承擔的任何責任，只要這些要求被視為適用於我們的業務，就可能對我們的財務狀況產生不利影響。的費用

遵守與隱私和安全有關的法律和法規要求是累贅的，可能對我們的行動結果產生重大的不利影響。

如果政府或其他第三方支付方未能為KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射或我們目前或未來的任何其他產品候選人(如果有的話)或供應商選擇使用價格較低的療法提供保險和適當的償還和支付費率，則我們的收入和盈利前景將受到限制。

在國內外市場上，我們未來產品的銷售將部分取決於是否有覆蓋範圍和來自第三方付款人的補償。這類第三方支付者包括醫療保險和醫療補助等政府健康項目、受管理的醫療服務提供者、私人醫療保險公司和其他組織。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更多的既定或更低成本的治療替代方案已經可用或隨後變得可用時，這些標準不利於新的藥物產品。假設承保範圍得到核準，由此產生的償還率可能是不夠的。用於治療血液透析患者瘙癢症的KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液可被指定為政府為治療終末期腎病而進行的捆綁償還的一部分。

在2019年10月31日，CMS發佈了最後一條規則，修改了在2020年1月1日或之後向受益人提供的腎透析服務的終末階段腎病前瞻性支付系統(ESRD PPS)下的支付政策和費率。最後一條規則還更新了過渡性藥物附加支付調整(TDAPA).在最後一條規則中，CMS修訂了ESRD PPS資格，將重點放在創新藥物上，並將某些藥物排除在TDAPA之外。CMS將支付經修訂的TDAPA調整數，即新的和創新設備和用品的過渡性附加付款調整，或TPNIES，用於支付以下設備和用品：(1)CMS指定為腎透析服務；(2)是新的，意味着FDA在2020年1月1日或之後授予銷售授權；(3)在特定日曆年的1月1日之前上市，這意味着付款調整將生效的年份；(4)有一個醫療共同程序系統，或HCPCS，在該日曆年的9月1日之前，根據第二級HCPCS編碼程序提交的申請是創新的，這意味着它們符合住院患者預期付款制度條例和相關指南中規定的重大臨牀改進標準，(6)不屬於資本相關資產。根據這一裁決，我們預計KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射，如果被批准用於血液透析患者的CKD-AP，將有資格獲得TDAPA付款，為期兩年。然而，不能保證KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射將符合支付TDAPA的資格，即使符合，也不能保證它將能夠在TDAPA後的時間框架內維持在TDAPA期間確定的價格。

此外，許多美國醫院在進行某些手術和其他治療治療時，每一個程序都得到固定的補償金額，或為所有住院治療全額支付預先確定的費率。由於在這些情況下，這些供應商獲得的補償額可能不是根據供應商實際支付的費用計算的，因此，供應商可以選擇使用與我們的產品候選人相比費用較低的療法。因此，KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射或任何其他目前或未來的產品候選人，如果獲得批准，將面臨來自其他療法和藥物的競爭，這些有限的供應商資金來源。我們可能需要進行營銷後研究，以證明任何未來產品的成本效益，使醫院、其他目標客户和第三方付款人滿意。這種研究可能需要我們投入大量的管理時間和財政及其他資源。我們未來的產品可能最終不會被認為是符合成本效益的。第三方的覆蓋範圍和充分的補償可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

第三方支付者，無論是國外的還是國內的，還是政府的或商業的，都在開發越來越複雜的控制醫療費用的方法。此外，在美國，第三方支付方之間沒有統一的藥品覆蓋和報銷政策。因此，藥物產品的承保範圍和補償可能因付款人而有很大差異。此外，我們認為，未來的覆蓋範圍和補償很可能會受到美國和國際市場的更多限制。我們獲得監管批准的產品或產品的第三方保險和報銷，在美國或國際市場上都可能得不到或足夠，這可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生不利影響。

我們受制於最近的立法、監管提案和醫療保健支付者倡議，這些舉措可能增加我們的合規成本，並對我們推銷產品、獲得合作者和籌集資金的能力產生不利影響。

{Br}2010年3月，奧巴馬總統簽署了“保健改革法”，其中包括已經改變並可能繼續改變的條款、醫療融資和在美國提供醫療保健服務。“衞生保健改革法”中對製藥業具有重要意義的規定如下：

{Br}“保健改革法”的某些方面以及特朗普政府廢除或取代“保健改革法”某些方面的努力仍然受到司法和國會的挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他旨在推遲

實施“保健改革法”的某些規定或以其他方式規避“保健改革法”規定的某些健康保險要求。同時，國會審議了廢除或廢除並取代全部或部分“保健改革法”的立法。雖然國會尚未通過全面廢除法案，但有兩項法案影響到“衞生保健改革法”規定的某些税收的執行，已簽署成為法律。“醫療改革法案”包括一項規定，自2019年1月1日起，廢除“醫療改革法”對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的分擔責任的規定，這通常被稱為“個人授權”。此外，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出計劃永久取消了“醫療改革法”對高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税的強制“凱迪拉克”税，並從2021年1月1日起，也取消了醫療保險税。2018年兩黨預算法案(BBA)除其他外，修正了2019年1月1日生效的“醫療改革法”，以縮小大多數醫療保險計劃的覆蓋面差距。2018年12月，CMS發佈了一項新的最後規則，允許根據“保健改革法”風險調整方案，向某些“保健改革法”的合格醫療計劃和醫療保險發放機構收取和支付進一步的款項，以迴應聯邦地方法院關於CMS確定這種風險調整方法的訴訟結果。2018年12月14日，德克薩斯州地區法院的一名法官裁定，“醫療改革法”完全違憲，因為“個人授權”已被國會作為TCJA的一部分廢除。此外，2019年12月18日, 美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人的授權是違憲的，並將案件發回地區法院，以確定“衞生保健改革法”的其餘條款是否也是無效的。目前尚不清楚這一決定、今後的決定、隨後的上訴以及其他廢除和取代“保健改革法”的努力將如何影響“衞生保健改革法”和我們的業務。

此外，自“保健改革法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括，除其他外，每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，自2013年4月1日起生效，並在2015年兩黨預算法案通過後，以及隨後的立法修正案，包括“聯邦醫療管理局”，將持續到2029年，除非國會採取進一步行動。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年“美國納税人救濟法”，該法除其他外，進一步減少了對幾個提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療資金的額外削減，這可能會對我們的藥品客户產生重大的不利影響，如果獲得批准，並相應地對我們的金融業務產生不利影響。

我們預計，“保健改革法”以及今後可能通過的其他聯邦和州醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何藥物的價格造成額外的下行壓力。任何從醫療保險或其他政府醫療保健項目償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府的藥品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府在2020年財政年度的預算提案中包含了額外的藥物價格控制措施，這些措施可以在預算過程中或在未來的其他立法中實施，比如允許醫療保險D部分計劃在B部分下談判某些藥物的價格，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，並取消低收入患者的非專利藥品的費用分攤。此外，特朗普政府還發布了一份“藍圖”，旨在降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中還提出了增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低產品清單價格以及降低消費者支付的藥品自掏腰包成本的建議。美國衞生和公共服務部(HHS)已經徵求了對其中一些措施的反饋，並在其現有權限下實施了其他措施。例如，2019年5月, CMS發佈了最後一條規則，允許醫療保險優勢計劃從2020年1月1日開始對B部分藥物使用分步治療。這一最終規則編纂了CMS的政策變化，從2019年1月1日起生效。雖然其中一些措施和其他擬議措施需要通過額外立法獲得批准才能生效，但國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施，以控制藥品成本。在州一級，立法機關越來越多地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品價格，包括價格或病人的條例。

補償限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，鼓勵從其他國家進口和批量採購。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的藥物商品化。

立法和監管建議已經提出，以擴大批准後的要求，限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對我們的產品候選人的營銷批准會有什麼影響，如果有的話。此外，美國國會加強對FDA審批程序的審查，可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們受到更嚴格的產品標籤和營銷後測試及其他要求的限制。此外，“藥品供應鏈安全法”對製藥產品製造商規定了與產品跟蹤和追蹤有關的義務。

除其他外，降低藥品價格或要求執行代價高昂的遵守措施的立法和條例可能導致我們藥品的淨收入減少，並降低我們發展努力的潛在回報，我們無法預測今後將頒佈何種立法。

美國境外的政府往往實行嚴格的價格管制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

{Br}在國際市場上，各國的償還和保健支付制度差別很大，許多國家對特定產品和療法規定了價格上限。在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的營銷批准。為了在某些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較。我們不能保證我們的產品會被第三方付款者認為是具有成本效益的，也不能保證有足夠的補償水平，或者第三方的償還政策不會對我們銷售我們的產品的能力產生不利的影響。如果我們的產品無法得到償還，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平上，我們的業務就可能受到損害，可能是實質性的。

我們的僱員、獨立承包商、顧問和商業夥伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們面臨着我們的僱員、獨立承包商、顧問和商業夥伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些人的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定，向FDA提供準確的信息，準確地報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。第三方不當行為還可能涉及不當使用或歪曲臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。不一定能夠查明和制止這種不當行為，我們為發現和防止這種活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何這類行動，而我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的商業和財務結果產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、扣押、罰款、可能被排除在醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健方案之外、個人監禁、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少、額外的報告要求和(或)監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於不遵守這些法律的指控，以及限制或重組我們的業務，任何一種情況都可能對我們經營業務的能力和業務結果產生不利影響。

我們的業務涉及有害材料的使用，我們必須遵守環境法律法規，這可能是昂貴的，並限制我們如何做生意。

我們的生產活動涉及危險材料的控制儲存、使用和處置，包括我們產品的部件、產品候選物和其他危險化合物。我們受聯邦、州和地方法律和法規的管轄，這些法律和法規涉及這些有害物質的使用、製造、儲存、處理、釋放和處置以及接觸這些有害物質。違反這些法律和條例可能導致大量罰款和處罰。雖然我們認為處理和處置這些物料的安全程序符合這些法律和條例規定的標準，但我們不能消除這些材料意外污染或受傷的風險。如果發生事故，州或聯邦當局可能會限制我們對這些材料的使用，並中斷我們的業務運作。此外，我們還可能承擔與調查和清理任何污染有關的潛在重大責任，無論是目前未知的污染還是未來釋放造成的污染。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料而對僱員造成傷害的費用和開支，但這種保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守現行或未來的環境、衞生和安全法律和條例，我們可能會承擔大量費用。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律和條例也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與知識產權有關的風險

保護我們的所有權是困難和昂貴的，因此我們可能無法確保對它們的保護，所有的專利最終都將過期。

我們的商業成功將在一定程度上取決於獲得和維護CR 845/difelikefarin的專利保護和商業祕密保護，以及我們可能開發、許可或獲得的任何其他產品的候選產品，以及我們用於製造這些產品的方法，以及成功地保護這些專利和商業機密，以抵禦第三方的挑戰。只有在有效和可執行的專利或商業祕密涵蓋第三方的情況下，我們才能保護我們的技術不被第三方未經授權使用。

專利起訴程序昂貴且耗時，我們可能無法以合理的成本或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果的可專利方面。此外，如果我們進入更多的合作，我們可能需要諮詢或讓渡給合作者在起訴，維護和執行我們的專利。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們企業最大利益的方式被成功地起訴、頒發和強制執行。製藥和生物技術公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則仍未得到解決。到目前為止，美國還沒有針對藥品或生物技術專利所允許的索賠範圍採取一致的政策。美國以外的專利情況更加不確定。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值。因此，我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或強制執行的索賠的範圍。將來對我們的所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，也不允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。此外，專利申請程序亦會受到很多風險和不明朗因素的影響。, 也無法保證我們或我們未來的任何發展夥伴將成功地保護CR 845/difelikefalin和任何其他產品候選產品，我們可以通過獲得和捍衞專利來開發、許可或獲得這些產品。例如：

最近的專利改革立法可能會增加對我們專利申請的起訴和對我們已頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本。2011年9月16日，“萊希-史密斯美國發明法”或“萊希-史密斯法案”簽署成為法律。“萊希-史密斯法案”包括了對美國專利法的一些重大修改.這些規定包括影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。美國專利局制定了管理“萊希-史密斯法”的新條例和程序，許多與“萊希-史密斯法”有關的專利法實質性修改，包括特別是第一批提交條款的，於2013年3月16日生效。“萊希-史密斯法案”及其實施可能增加起訴我們目前和未來的專利申請以及執行或辯護我們已頒發的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大的不利影響。

在美國的專利申請一般在其最早生效之日起至少18個月內保密，在某些情況下，在沒有外國對口專利申請時才予以批准。此外，已公佈的專利申請可能會在晚些時候發出新的和/或修改後的權利要求，與先前公佈的權利要求大不相同。因此，我們不能確定我們是第一個發明的，也不是第一個在CR 845/difelikefarin或任何其他產品候選產品上提出專利申請的人，我們可以開發、許可或獲得。

在最近對美國專利法、專利和與基本相似的聲稱的發明有關的專利申請作出修改之前，有可能受到干涉程序的影響，以確定第一個發明聲稱的主題的申請人。如果要宣佈對Cara專利和專利申請的干涉，任何此類干涉都應根據1952年的法律進行，該法律由2011年頒佈並於2013年全面生效的“美國發明法”(AIA)廢除。因此，這種幹擾必須與在2013年3月16日前生效的專利或申請有關。到目前為止，沒有宣佈對這種專利或申請有任何干擾。因此，我們似乎極不可能參與美國專利和商標局宣佈的幹擾程序，以確定在美國的發明相對於聲稱同一或類似發明的一個或多個當事方的優先權。然而，在不太可能宣佈這種干涉的情況下，

這些程序的費用可能很大，我們的努力可能會失敗，對我們的美國專利地位造成重大的不利影響。這類訴訟的結果可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權失效，允許第三方將我們的技術或產品商業化，並與我們直接競爭，而不向我們支付費用，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或使產品商業化。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或力度受到威脅，可能會勸阻公司與我們合作，使目前或未來的產品候選人獲得許可、開發或商業化。這樣的結果可能對我們的操作結果產生重大的不利影響。

此外，涉及基於CR 845/difelikefarin的產品的待決專利申請的可專利性可在美國專利和商標局根據2013年新的AIA法律進行起訴時受到第三方的質疑，例如通過第三方觀察和派生程序，第三方可在授予後審查、各方間複審和各方間審查程序等授予程序後的各種程序中對已頒發專利的權利要求的有效性提出質疑。

此外，我們可能沒有確定所有影響我們業務的美國和外國專利或已公佈的申請，這些專利或應用要麼阻礙了我們使藥品商業化的能力，要麼覆蓋了影響我們藥品市場的類似技術。此外，一些國家，包括歐洲的許多國家，不批准針對人類治療方法的專利主張，在這些國家，可能根本沒有專利保護來保護我們的產品候選者。即使申請專利，我們也不能保證這些專利的要求是有效和可執行的，也不能為我們提供任何防止競爭產品的重大保護，或者對我們具有商業價值。

我們也依靠商業機密來保護我們的技術，特別是當我們不相信專利保護是適當的或不可能獲得的時候。然而，商業祕密是難以保護的。當我們採取合理措施保護我們的商業機密時，我們的許可人、僱員、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能無意或故意向競爭對手披露我們的信息。強制要求第三方非法獲取和利用我們的商業機密是昂貴和費時的，其結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業機密。此外，我們的競爭對手可以獨立地開發同等的知識、方法和訣竅。

如果我們不能為CR 845/difelikefarin或我們可能開發、許可或獲取的任何其他產品候選人獲得或維持專利保護或商業祕密保護，第三方可以使用我們的專有信息，這可能損害我們在市場上的競爭能力，並對我們創造收入和實現盈利的能力產生不利影響。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們也不能以一種為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手與我們競爭或以其他方式提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手可以通過以非侵權的方式開發類似的或替代的技術或產品來規避我們擁有的或許可的專利。

專利的簽發對其發明權、範圍、有效性或可執行性沒有定論，我們擁有和許可的專利可向美國和國外的法院或專利局提出質疑。這種挑戰可能導致喪失獨佔性或經營自由，或使專利主張縮小、失效或無法全部或部分強制執行，這可能限制我們阻止他人使用或使類似或相同的技術和產品商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這類產品候選者的專利可能在這類產品候選產品商業化之前或之後不久失效。因此，我們擁有和獲得許可的專利組合可能不會使我們有足夠的權利排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們或任何當前或未來的合作伙伴因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這將是昂貴和耗時的，任何訴訟的不利結果都會損害我們的業務。

我們開發、製造、銷售和銷售KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射劑或其他任何未來產品候選產品的能力取決於我們是否有能力避免侵犯第三種產品的所有權。

各方和我們的商業成功取決於我們的能力和我們的合作者的能力，開發、製造、銷售和銷售我們的產品候選人和使用我們的專有技術而不侵犯第三方的專有權利。生物技術和製藥業中有相當多的知識產權訴訟。許多由第三方擁有的美國和國外已頒發的專利和待決專利申請都存在於疼痛管理的一般領域，涵蓋了在我們的目標市場上使用的許多化合物和製劑。第三方可以根據未來可能授予的現有專利或專利，對我們提出侵權索賠。由於涉及所有權的任何專利或其他訴訟所固有的不確定性，我們和我們的許可人可能無法成功地為第三方的知識產權索賠辯護，這可能對我們的經營結果產生重大的不利影響。不管任何訴訟的結果如何，為訴訟辯護可能是昂貴的、費時的，而且會分散管理層的注意力。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發出，因此目前可能會有我們所不知道的待決申請，這可能會導致KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射或我們目前或未來的其他產品候選者可能侵犯已頒發的專利。我們也可能不知道KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射或我們目前或未來的其他產品候選產品可能無意中侵犯了現有的專利。

在生物技術和生物製藥工業中，涉及專利和其他知識產權的訴訟數量很大。如果第三方聲稱我們侵犯了他們的產品或技術，我們可能面臨許多問題，包括：

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能需要獲得第三方的許可才能繼續開發和銷售我們的產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條件獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。我們可能被迫，包括通過法院命令，停止侵權技術或產品的商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被追究賠償責任，包括三倍的損害賠償和律師費。如果發現侵權行為，可能會阻止我們將產品的候選產品商業化，或者迫使我們停止一些可能會對我們的業務造成實質性損害的業務活動。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業機密，可能對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能參與保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴的、耗時的，而且可能最終失敗。

競爭對手可能侵犯我們頒發的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被認為是侵權者提出的任何索賠都可能引起這些當事方對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，狹義地解釋專利主張，或以我們的專利不包括有關技術為由拒絕阻止另一方使用有關技術。不良結果

在任何訴訟程序中，我們的一項或多項專利都有可能被狹義地失效或解釋。此外，由於在知識產權訴訟中需要大量的發現，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。

我們的大多數競爭對手都比我們大，而且擁有更多的資源。因此，它們很可能比我們更能承受複雜專利訴訟的費用。此外，與訴訟有關的不確定性可能會對我們籌集必要的資金以繼續進行臨牀試驗、繼續我們的內部研究計劃、所需的許可技術，或建立發展夥伴關係的能力產生重大的不利影響，這將有助於我們將我們的產品候選人推向市場。

我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，這種許可可能無法獲得，也可能無法以商業上合理的條件獲得。

第三方可能擁有知識產權，包括對我們產品的開發或商業化非常重要或必要的專利權。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術使我們的產品商業化，在這種情況下，我們將需要從這些第三方獲得許可。這樣的許可證可能無法以商業上合理的條件獲得，也可能根本不可能對我們的業務造成實質性損害。

我們可能會受到指控，稱我們的僱員錯誤地使用或泄露了其前僱主被指控的商業祕密。

在生物技術和製藥業中很常見，我們僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在的競爭者。雖然目前並無向我們提出的索償要求，但我們可能會被指這些僱員或我們無意或以其他方式使用或披露其前僱主的商業祕密或其他專有資料。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。

我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。

全世界所有國家對產品候選人提出申請、起訴和辯護的專利費用都會高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權範圍可能不如美國。此外，一些外國的法律並沒有像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他法域銷售或進口利用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法權不如美國的強。這些產品可能與我們的產品候選人競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度不贊成專利的強制執行和其他知識產權的保護，這會使我們很難制止對我國專利的普遍侵犯。在外國司法管轄區執行我們的專利權利的程序，可能會導致大量費用，轉移我們的努力和注意力，使我們的專利有可能被推翻或被狹義地解釋，而我們的專利申請亦有可能不發出專利，並可能促使第三者向我們提出申索。我們可能不會在我們提起的任何訴訟中佔上風，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地實施知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。

涉及我們CR 845/difelikefarin產品候選人的專利和申請的有效性和可執行性可能受到競爭對手的質疑。

如果KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射、口服KORSUVA(CR 845/difelikefalin)或任何未來的產品候選產品獲得FDA批准，一個或多個第三方可能會對涉及這些產品候選的專利提出質疑，這可能導致部分或全部相關專利申請無效或無法強制執行。例如，如果第三方就一種含有CR 845/difelikefalin的非專利藥品申請或ANDA，並全部或部分依賴於由我們或為我們進行的研究，則要求第三方向FDA證明：(1)FDA的Orange Book中沒有關於我們的NDA for KORSUVA(CR 845/difelikeFalin)注射的專利信息；(2)Orange Book中列出的專利已過期；(三)上市專利尚未過期，但在某一特定日期到期，專利期滿後申請批准的；或者(四)第三人非專利產品的製造、使用、銷售，所列專利無效或者不受侵犯。關於新產品不會侵犯CR 845/difelikefalin的橙色圖書專利或此類專利無效的證明稱為第四款認證。如果第三方向fda提交了第IV段認證，一旦第三方的ANDA被fda接受，就必須向我們發送第IV段認證的通知。然後，我們可以提起訴訟，為通知中指明的專利辯護。專利侵權訴訟在收到通知之日起45天內自動阻止FDA批准第三方ANDA，直到最早30個月或專利到期之日，訴訟才得以解決。, 或者法院在侵權訴訟中做出有利於第三人的判決。如果我們不提出專利侵權訴訟在規定的45天內，第三方的ANDA將不受30個月的逗留。執行或維護知識產權的訴訟或其他程序往往非常複雜，費用昂貴，耗費時間，可能轉移我們管理層對我們核心業務的注意力，並可能導致不利的結果，可能對我們阻止第三方與我們的產品競爭的能力產生不利影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們的內部信息技術系統，或我們的CRO、合同製造商或其他承包商或顧問的系統，可能會發生故障或遭受安全漏洞、數據丟失或泄漏以及其他幹擾，這可能導致我們的開發程序受到實質性破壞，損害與我們的業務有關的敏感信息，或阻止我們獲取關鍵信息，從而可能使我們承擔責任，這可能對我們的業務產生不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來經營我們的業務。在正常的業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括但不限於知識產權、專有商業信息和個人信息)。我們必須以安全的方式這樣做，以保持這類機密資料的機密性和完整性。我們還將業務的一部分外包給第三方，因此我們管理了一些第三方承包商，他們可以訪問我們的機密信息。

儘管實施了安全措施，但考慮到這些措施的規模和複雜性以及它們保存的機密信息數量不斷增加，我們的內部信息技術系統以及我們的第三方CRO、合同製造商和其他承包商和顧問都可能容易因服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信及電力故障，以及我們的僱員、承包商、顧問、商業夥伴和(或)其他第三方的無意或故意行為造成的安全漏洞，或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害的惡意軟件、ransomware、拒絕服務攻擊)而受到破壞或中斷，社會工程等影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性的手段)，這可能會損害我們的系統基礎設施或導致數據泄漏。如果任何干擾或安全破壞都會造成我們的數據或應用程序的損失或損壞，或機密或專有信息的不適當披露，我們可能會承擔責任和名譽損害，我們的產品候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

{BR}雖然我們迄今尚未發生任何此類系統故障、事故或安全漏洞，但我們不能向你保證，我們的數據保護努力和我們在信息技術方面的投資將防止重大故障、數據泄漏、系統中的漏洞或其他可能對我們的業務產生不利影響的網絡事件。例如，如果發生這樣的事件，並在我們的業務中造成中斷，它可能導致我們的方案的實質性中斷，如果批准，CR 845/difelikefarin注射的開發和商業化可能會被推遲。此外，臨牀試驗數據的丟失可能導致我們的營銷審批工作出現延誤，並大大增加我們回收或複製數據的成本。此外，嚴重破壞我們的內部信息技術系統或違反安全規定，可能導致損失、盜用和(或)未經授權而獲取、使用、披露或防止獲取機密信息(包括商業機密或其他知識產權、專有商業信息和個人信息)，這可能給我們造成財務、法律、商業和聲譽方面的損害。例如，任何導致未經授權訪問、使用或披露個人信息，包括有關臨牀試驗對象或僱員的個人信息的事件，都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法和外國法律同等條款，迫使我們採取強制性糾正行動，並使我們根據保護個人信息的隱私和安全的法律和條例承擔責任，這可能導致重大的法律和金融風險以及可能對我們的業務造成不利影響的聲譽損害。

我們將需要大幅增加我們組織的規模，我們在管理增長方面可能會遇到困難。

截至2020年2月24日，我們有67名員工。我們將需要大量擴大我們的管理、商業、金融、製造和其他人力資源，以便管理我們的業務，併為獲得批准的CR 845/difelikefarin注射液商業化做好準備。我們現有的管理和人事制度和設施可能不足以支持這一未來的增長。此外，由於製藥企業之間的人員競爭，我們今後可能無法招聘和留住合格人員，特別是銷售和營銷職位，否則可能對我們今後的產品收入和業務業績產生重大負面影響。我們需要有效地管理我們的業務、增長和各種項目，這就要求我們：

我們可能無法在更大範圍內成功地執行這些任務，因此可能無法實現我們的發展和商業化目標。

如果我們不能吸引和留住關鍵人員，我們可能無法有效地管理我們的業務。

由於生物技術、製藥和其他企業之間對合格人才的激烈競爭，我們可能無法吸引或留住合格的管理人員和商業、科學和臨牀人員。如果我們不能吸引和留住必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到嚴重阻礙實現我們的發展目標、我們籌集更多資本的能力和我們執行我們的商業戰略的能力的制約因素。

近幾年來，我們這個行業的管理人員流失率很高。我們高度依賴我們的管理團隊的技能和領導能力，包括我們的總裁兼首席執行官德里克·查默斯(Derek Chalmers)。

執行幹事。我們的高級管理人員可以隨時終止他們在我們公司的工作。如果我們失去一名或多名高級管理團隊成員，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。更換這些僱員可能很困難，而且可能需要一段較長的時間，因為在我們這個行業中，擁有成功開發、獲得監管批准和使產品商業化所需的廣泛技能和經驗的個人人數有限。競爭激烈，從這個有限的人才池，我們可能無法僱用，培訓，保留或激勵額外的關鍵人員。我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力就會受到損害。

我們受經修正的1934年“證券交易法”、2002年“薩班斯-奧克斯利法案”和“納斯達克全球市場規則和條例”的報告要求。根據2002年“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404條或第404條的規定，我們必須對財務報告的內部控制進行系統和流程評估和測試，以便我們的管理層能夠以10-K的形式報告我們對財務報告的內部控制的有效性。此外，從2019年12月31日起，我們不再是“新興成長型公司”，正如2012年“創業創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就業法案”(Jobs Act)中所定義的那樣。因此，我們還必須要求我們的獨立註冊會計師事務所就我們每年對財務報告的內部控制的有效性發表意見。

在評估和測試過程中，如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在一個或多個重大缺陷，我們將無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的。此外，我們今後可能會發現，我們的內部財務和會計控制和程序制度存在缺陷，可能導致我們的財務報表出現重大錯報。此外，我們對財務報告的內部控制不會防止或發現所有錯誤和所有欺詐行為。一個控制系統，無論設計和運行如何良好，只能提供合理的，而不是絕對的保證，控制系統的目標將得到實現。由於所有控制系統的固有侷限性，對控制的任何評價都無法絕對保證不會發生因錯誤或欺詐而造成的誤報，或將發現所有控制問題和欺詐事件。

如果我們不能斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊公共會計師事務所不能就我們對財務報告的內部控制的有效性發表意見，投資者可能對我們的財務報表的可靠性失去信心，我們的股票的市場價格可能下降，我們可能會受到納斯達克全球市場、證券交易委員會或其他監管當局的制裁或調查。

我們不再符合新興成長型公司的資格，從2019年12月31日起生效，並被要求遵守“薩班斯-奧克斯利法案”的某些規定，我們可能不再利用減少的披露要求。

截至2019年12月31日，我們被認為是一個大的加速備案者，因此，我們失去了作為一個新興的增長公司的地位。我們不再被允許利用適用於新興成長型公司的各種披露和報告要求的某些豁免，包括但不限於不被要求遵守“薩班斯-奧克斯利法”第404條的審計認證要求，在定期報告和代理聲明中減少有關高管薪酬的披露義務，以及免除舉行關於執行報酬的無約束力諮詢表決的要求。因此，我們期望增加法律、會計和其他費用，並在實施更多的公司治理做法和尋求遵守這些額外的披露和報告要求時給予管理層重大關注。第一次遵守這些要求可能比我們預期的要困難，而且消耗更多的資源。

與我們普通股所有權有關的風險

我們普通股的市場價格一直並且很可能繼續高度波動，你可能無法以或高於你所支付的價格轉售你的股票。

自2014年1月首次公開發行(IPO)以來，到2020年2月24日，我們的股價一直波動不定，交易價格在4.26美元至28.50美元之間，我們普通股的交易價格可能會繼續波動。由於這種波動，投資者可能無法以或高於股票價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

此外，股票市場，特別是小型製藥和生物技術公司的市場，經歷了與這些公司的經營業績往往無關或不成比例的極端價格和數量波動。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營情況如何。

此外，在過去，在製藥和生物技術公司的股票市場價格波動時期之後，股東對這些公司提起集體訴訟。這樣的訴訟，如果對我們提起訴訟，可能會使我們承擔大量費用，轉移管理層對我們業務的注意力和資源。

如果股票研究分析師停止發表關於我們的研究或報告，如果他們發表關於我們、我們的業務或市場的不利研究或報告，我們的股票價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場很可能會受到股票研究分析師公佈的有關我們和我們業務的研究和報告的影響。作為一家相對較新的上市公司，到目前為止，我們只有有限的股權研究分析師的覆蓋面。此外，我們沒有任何控制的分析員或內容和意見包括在他們的報告。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級，或者發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一位或多位股票研究分析師停止對我們公司的報道或不定期發表我們的報告，我們的股票需求可能會減少，這反過來會導致我們的股票價格或交易量下降。

我們的季度經營業績可能會大幅波動。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到許多因素的影響，包括：

如果我們的季度或年度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。此外，我們的經營業績的任何季度或年度波動，反過來也可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較不一定有意義，也不應作為我們未來業績的指標。

通過發行證券籌集額外資金可能會對現有股東造成稀釋，通過貸款和許可安排籌集資金可能會限制我們的業務或要求我們放棄所有權。

在此之前，如果我們能夠創造大量的產品收入，我們期望通過提供股權、債務融資、贈款以及與任何合作有關的許可證和發展協定來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過發行股票證券籌集額外資金，我們現有股東的所有權將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對你作為普通股股東的權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資和優先股融資，則可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動能力的公約，例如增加債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或產品候選人的寶貴權利，或以可能對我們不利的條件授予許可證。我們所進行的任何債務融資都可能涉及限制我們運作的契約。這些限制性公約可能包括對額外借款的限制和對我們資產的使用的具體限制，以及禁止我們創造留置權、支付股息、贖回我們的股票或進行投資的能力。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或今後的商業化努力，或授予開發和銷售我們本來更願意開發和推銷的產品候選人的權利。

使用我們的淨營業虧損結轉和研究税收抵免可能是有限的。

我們的淨運營虧損，或NOL，結轉和研發税收抵免可能到期，不使用。截至2019年12月31日，我們的聯邦和州NOL結轉額分別約為3.495億美元和1.892億美元，聯邦和州研發税收抵免額分別約為1，530萬美元和140萬美元。為了聯邦的目的，我們的北環線結轉將於2026年到期(在聯邦的範圍內)。

NOL產生於2017年12月31日或之前的應税年度)和2027年(如果我們在此之前沒有使用過)，我們的聯邦R&D税收抵免將在2025年到期，除非以前使用過。根據TCJA，在2017年12月31日以後的應税年度內產生的NOL的使用受應納税收入的80%的限制，這類NOL可以無限期結轉(但一般禁止攜帶)。目前還不確定不同的國家是否和在多大程度上符合TCJA。如果我們沒有用康涅狄格州的研發税收抵免來換取退税，那麼這些税收抵免就會無限期地結轉。此外，我們使用任何NOL和R&D税收抵免結轉抵消應納税所得額或税收的能力，在未來將分別受到“國內收入法典”第382和383條的限制，如果我們在三年內擁有超過50%的股票的累積變化。我們在2014年完成首次公開發行(IPO)，2015年、2017年、2018年和2019年完成後續公開發行(IPO)，再加上私人配售和其他交易，可能引發了這種所有權變化。此外，由於我們需要籌集大量額外資金來資助我們的業務，我們今後可能會發生所有權變動。我們從來沒有完成過這樣的所有權變化是否發生的分析，但在這種情況下，我們將受到限制，在未來每年可用於抵消應納税所得額或税收的北環線結轉額和研發税收抵免額。任何這樣的年度限制都可能大大降低北環線結轉和研發税收抵免到期前的利用率。此外，某些州過去曾暫停使用北環線結轉在某些應税年份。, 其他州也在考慮採取類似措施。因此，今後我們可能會招致更高的國家所得税支出。根據我們未來的税收狀況，限制我們在需要繳納所得税的州使用北環線結轉的能力可能會對我們的業務結果和財務狀況產生不利影響。

税法的新的或未來的變化可能會對我們公司產生重大的不利影響。

2017年12月22日，特朗普總統簽署了“TCJA”，該法案對1986年“國內收入法典”進行了重大修訂。除其他事項外，TCJA將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，將利息支出的減税額限制在應納税收入的30%，取消某些NOL的結轉，對海外收益徵收一次降低税率，無論是否被遣返，允許對某些新投資立即扣減，而不是在一段時間內扣除折舊費用，並修改或取消許多業務扣減和抵免。我們繼續研究這些變化可能對我們的業務產生的影響。雖然降低了公司所得税税率，但TCJA的整體影響並不明朗，我們的業務和財務狀況可能會受到不利影響。TCJA對我們普通股持有者的影響也是不確定的，可能是不利的。

由於我們不打算對我們的普通股支付股息，因此您的回報將限於我們股票價值的任何增加。

我們從來沒有宣佈或支付任何現金紅利，我們的股本。我們目前打算保留所有可用的資金和任何未來的收益，以支持我們的業務，併為我們業務的增長和發展提供資金，而且在可預見的將來，我們不打算宣佈或支付任何現金股利給我們的普通股。因此，給股東的任何回報將僅限於其股票的增值(如果有的話)。尋求現金紅利的投資者不應購買我們的普通股。

在我們的公司章程文件和特拉華州法律中的規定可能會阻止或挫敗我們的股東改變我們管理層的企圖，阻礙我們獲得控制權的努力，因此我們的普通股的市場價格可能會降低。

我們的註冊證書和章程中有一些經修正的條款，可能使第三方難以獲得或試圖獲得我們公司的控制權，即使你和其他股東認為控制權的改變是有利的。例如，我們的董事會有權發行至多5，000，000股優先股，並有權確定優先股的價格、權利、偏好、特權和限制，而無需我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權交易的改變。因此，我們的普通股的市場價格以及股東的表決權和其他權利可能受到不利影響。發行優先股可能導致其他股東失去表決權控制。

我們的包機文件還包含可能產生反收購效果的其他條款，包括：

此外，我們受“特拉華普通公司法”第203條的反收購規定的約束，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的商業組合來規範公司收購。這些規定可能會阻止潛在的購置建議，並可能推遲或防止控制權交易的改變。它們也可能會阻止其他人對我們的普通股進行投標報價，包括可能符合你最大利益的交易。這些規定也可能阻止我們管理層的變動，或限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

項目1B未解決的工作人員評論。

無。

項目2.屬性.

我們的主要辦公室在康涅狄格州的斯坦福德佔用了大約24，000平方英尺的辦公空間，租約將於2023年11月到期。我們相信，斯坦福德的辦公空間是合適和足夠的，以滿足我們目前的需要，並允許擴大，因為我們增加了我們的人數。見本年度報告(表10-K. )中財務報表、承付款和意外開支附註17

項目3.法律程序

有時，我們可能會受到仲裁、訴訟或在正常業務過程中發生的索賠。我們目前不是任何仲裁或法律程序的一方，如果對我們不利，將對我們的業務、經營結果或財務狀況產生重大不利影響。未來任何索賠或訴訟的結果都不能肯定地預測，無論結果如何，訴訟都會對我們產生不利影響，因為辯護和訴訟費用、管理資源的轉移以及其他因素。

項目4.礦山安全披露

不適用。

第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事務和股票證券發行者購買。

普通股市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，交易代碼是“Cara”。

股東

截至2020年2月24日，共有30人持有我們的普通股記錄。這個數字並不反映我們普通股的受益持有人，他們通過經紀帳户或其他被提名人以街頭名義持有股票。

紅利策略

我們從來沒有宣佈或支付任何現金紅利，我們的股本。我們目前打算保留所有可用的資金和任何未來的收益，以支持我們的業務，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算對我們的普通股支付現金紅利。今後有關股利政策的任何決定將由我們的董事會酌情決定，除其他因素外，將取決於我們的經營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。

股票性能

下圖將我們的普通股累計總回報率與(I)納斯達克綜合指數和(Ii)納斯達克生物技術指數的累計總回報率進行了比較。該圖表假設：(A)2014年12月31日，100美元投資於我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的股票，以及(B)股息的再投資。圖表中顯示的比較是基於歷史數據，而圖中所示的股票價格表現並不一定表示或打算預測我們股票的未來表現。

累計總回報

就經修正的1934年“證券交易法”或“交易法”第18節而言，或參照我國根據“證券法”提交的任何文件，不得將此績效圖視為“提交”，除非具體提及此種備案時應明確規定。

最近出售未註冊證券

不適用。

發行人和關聯購買者購買股票證券的行為

不適用。

收益的使用

不適用。

項目6.選定的財務數據

下列截至12月31日、2019年、2018年和2017年以及截至12月31日、2019年和2018年12月31日的選定財務數據來自本年度報告表10-K所列其他地方的經審計財務報表。本年度報告表10-K載有下列選定財務數據：截至12月31日、2016年和2015年12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日、2017年、2016年和2015年的選定財務數據來自本報告未包括的已審計財務報表。我們以往任何時期的歷史結果都不一定表明未來任何時期的預期結果。下表所列資料應與第二部分項目7一併閲讀。

對財務狀況和經營結果的討論和分析，我們的財務報表及其相關附註載於本年度報表表10-K.

項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

{Br}您應閲讀以下關於我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告末尾的相關附註(表格10-K)。本年度報告中所載的一些信息和分析，或在本年度報告中其他地方列出的關於表10-K的信息，包括關於我們的業務和相關融資計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性報表。你應該閲讀“前瞻性聲明的指導説明”和1A項。本年度報告的風險因素為表10-K，討論可能導致實際結果與以下討論和分析中前瞻性陳述所描述或隱含的結果大不相同的重要因素。

概述

導言

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於開發和商業化新的化學實體，目的是通過選擇性地針對周圍的KOR來減輕瘙癢。我們正在開發一種新型的專有產品候選產品，由KORSUVA(CR 845/difelikefarin)領導，這是一種一流的KOR激動劑，目標是位於周圍神經系統和免疫細胞上的KOR。

在我們的Kalm-1階段3試驗和兩階段2試驗中，KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射液(靜脈製劑)顯示，在具有中度至重度CKD-AP的血液透析患者中，瘙癢強度和伴隨的瘙癢相關生活質量的改善具有統計學意義。我們正在繼續研究KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射在我們的全球Kalm-2期3期試驗中對血液透析患者中、重度CKD-AP的影響。我們與Vifor製藥集團和Fresenius醫療保健公司的合資公司VFMCRP合作，將KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射在全世界範圍內的CKD-AP透析患者中商業化，不包括美國、日本(Maruishi/Sub-Licensei Kissei)和韓國(CKDP)。我們保留在美國的所有權利，並將促進KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射，如果獲得批准，將根據利潤分享協議在美國FMCNA透析診所推廣VFMCRP。

CR 845/difelikefarin在臨牀試驗中也顯示了在術後發生的中到重度急性疼痛患者的顯着性疼痛減輕，而沒有引起許多與目前可用的阿片類疼痛治療藥物相關的不良副作用。我們保留對全世界所有KORSUVA/CR 845配方和適應症的權利，不包括KORSUVA(CR 845/difelikefalin)在患有CKD-AP的透析患者中的注射，根據我們與VFMCRP在某些前美國領土的協議以及我們在日本(Maruishi/sub-Ssei)和韓國(CKDP)的其他許可證協議(CR 845/difelikefalin)。

FDA有條件地接受KORSUVA作為CR 845/difelikefalin注射液的商標名稱，其安全性和有效性尚未得到任何監管機構的充分評價。

我們於2004年成立並開始運作，我們迄今的主要活動是組織和配置我們的公司，開發我們的產品候選人，包括進行臨牀前研究和基於CR 845/difelikefalin的產品候選產品的臨牀試驗和籌集資金。到目前為止，我們主要為我們的業務提供資金。

通過出售我們的股權和債務證券以及從許可協議中支付。我們目前沒有可供銷售的產品，而且迄今為止我們的大部分收入都來自許可證協議，儘管我們在研究贈款和銷售臨牀化合物方面獲得了名義上的收入。

協作和許可協議

Vifor Fresenius醫療腎製藥有限公司

2018年5月，我們與Vifor製藥集團和Fresenius醫療保健公司之間的合資企業VFMCRP簽訂了“VFMCRP協議”，根據該協議，我們授予VFMCRP許可證，以便在全世界(不包括美國、日本和韓國)將KORSUVA(CR 845/difelikefarin)注射商業化、進口、出口、使用、分銷、出售、推廣、銷售和以其他方式商業化，用於預防、抑制或治療血液透析和腹膜透析患者瘙癢的所有治療用途。我們保留KORSUVA注射液在美國用於治療CKD-AP的充分開發和商業化權利，但在FMCNA的透析診所除外，我們和VFMCRP將在利潤分享安排下推廣KORSUVA注射。

在加入vfmcrp協議時，vfmCRP預先支付了5，000萬美元的不退款，並以每股17.024美元的溢價購買了我們普通股的1，174，827股。此外，我們有資格從VFMCRP監管和商業里程碑付款總額達4.7億美元，其中包括多達3000萬美元的監管里程碑和高達4.4億美元的分層商業里程碑，所有這些都與銷售有關。我們也有資格根據KORSUVA(CR 845/difelikefarin)在特許地區的年淨銷售額獲得兩位數的版税。在美國，我們和VFMCRP將在FMCNA的透析診所推廣KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射，根據我們記錄的FMCNA診所的淨銷售額(符合VFMCRP協議的條款和條件)。

丸紅藥業有限公司

2013年4月，我們與日本丸時簽署了“丸紅協定”，根據該協議，我們授予丸石獨家許可證，在日本開發、製造和商業化日本含有CR 845/difelikeFalse的藥物產品，用於劇痛和尿毒症瘙癢領域。在美國和日本，我們和Maruishi各自都需要利用商業上合理的努力，分別在美國和日本開發CR 845/difelikefarin的開發、獲得監管批准和商業化。此外，我們在2013年至2015年期間為Maruishi的使用領域內的CR 845/difelikefarin提供了Maruishi特定的臨牀開發服務。

根據Maruishi協議的條款，我們獲得了1，500萬美元的不可退還和不可信用的前期許可費，並有資格獲得總計600萬美元的臨牀發展里程碑和450萬美元的監管里程碑。2014年8月，我們在日本完成了一項與CR 845/difelikefarin急性術後疼痛相關的第一階段臨牀試驗，獲得了50萬美元的臨牀發展里程碑付款。2015年10月，我們收到了一筆170萬美元的里程碑付款(扣除合同外幣匯率調整數30萬美元)，原因是丸紅在日本啟動了一項針對尿毒症瘙癢症的CR 845/difelikefalin第二階段臨牀試驗。2017年3月，我們收到了一筆80萬美元的付款，原因是丸紅與Kissei簽訂了一項副許可證協議，用於開發和銷售/營銷CR 845/difelikefalin，用於治療日本透析患者的尿毒症瘙癢症。我們也有資格獲得分級版税，百分比從低兩位數到低二十位數不等，基於日本CR 845/difelikefalin產品的淨銷售，並分享任何子許可費。此外，關於“丸紅協定”，丸紅以800萬美元的總收購價購買了我們普通股的842，105股。

衝昆當製藥公司

2012年4月，我們在韓國與CKDP簽訂了CKDP協議，根據該協議，我們授予CKDP獨家許可證，在韓國開發、製造和商業化含有CR 845/difelikefalin的藥物產品。

韓國。我們和CKDP必須各自利用商業上合理的努力，分別在美國和韓國開發CR 845/difelikefarin，並使其商業化。

根據CKDP協議的條款，我們獲得了60萬美元的不可退還和不可信用的前期許可費，並有資格獲得總計230萬美元的臨牀發展里程碑和150萬美元的監管里程碑。此外，CKDP以40萬美元的價格購買了69，444股我們的普通股。在2012年12月31日終了的一年中，在美國完成CR 845/difelikeFalin的第二階段試驗和在美國完成口服CR 845/difelikefalin治療尿毒症瘙癢症的1a試驗時，我們從CKDP獲得了60萬美元的外國税收。在2015年12月31日終了的一年中，我們達到了“CKDP協議”規定的里程碑標準，完成了美國口服CR 845/difelikefalin治療尿毒症瘙癢症的第1b階段試驗，並完成了美國尿毒症瘙癢患者CR 845/difelikefalin的第二階段試驗，為此我們從CKDP收到了總計60萬美元(扣除韓國預扣税)的里程碑付款。我們也有資格獲得分級版税，其百分比從高個位數到高十倍不等，如果有的話，這是基於含有CR 845/difelikefarin的產品的淨銷售額，並分享任何子許可證費用。

製造和許可協議

腸生物藥理學公司

2019年8月20日，我們簽訂了Enteris許可證協議。根據“Enteris許可證協議”，Enteris授予我們一項非排他性的、含特許權的許可證，包括根據某些專利技術授予分許可證的權利，以及與口服含有功能性輔料的多肽活性藥物成分有關或涵蓋製劑的專利權，以提高滲透性和/或溶解性，即Enteris‘s Peptelligence技術，在世界各地(不包括日本和韓國)使用這種技術開發、製造和商業化產品。

作為對根據Enteris許可證協議獲得許可的權利的考慮，我們支付了相當於800萬美元的預付費用，其中包括400萬美元的現金和400萬美元的普通股股份，如下文所述。因此，在截至2019年12月31日的一年中，我們確認了與Enteris許可協議相關的800萬美元的研發費用。

根據Enteris許可證協議，我們還有義務支付Enteris(1)在達到某些發展、監管和商業里程碑後的里程碑付款，以及(2)特許產品淨銷售的低個位數版權費百分比，但須在特定情況下減少。在加入Enteris許可證協議兩週年之前，我們有權(但沒有義務)終止根據Enteris許可協議支付任何特許權使用費的義務，以換取一筆現金的一次性付款或皇家購併。在符合某些條件的情況下，我們可以根據購買協議選擇支付根據皇家買斷而應支付的普通股股份的50%。

“企業許可協議”將在以下日期到期：(1)在該國家涉及該產品的特許專利權的所有有效權利到期(或無效)；(2)在該國家發生對該產品的一般性競爭(如“企業許可證協定”所界定的)的日曆季度結束；(3)該產品的首次商業銷售後十年。

{Br}如果另一方未能在60天內對重大違約行為作出補救(或在重大違反付款義務的情況下，則為30天)，任何一方可在書面通知後終止“企業許可證協定”。如果我們或任何聯營公司正式質疑任何特許專利權的有效性，或協助第三方這樣做，企業可以在30天的書面通知後終止“企業許可協議”。我們可以基於任何理由或沒有任何理由終止“Enteris許可證協議”(A)在收到在美國獲得許可的產品的第一次監管批准之前，對在30天前向Enteris發出的書面通知所作的任何指示，或(B)在收到關於在美國獲得許可的產品的第一次監管批准或在60天前向Enteris發出書面通知後所作的任何指示。

關於Enteris許可證協議，我們於2019年8月20日與Enteris及其附屬公司EBP Holdco LLC簽訂了購買協議，合稱EBP Holdco LLC，根據該協議，我們發行並出售給買方170，793股我們的普通股。這些股票的發行是為了滿足根據Enteris許可證協議我們普通股的預付費用中400萬美元的部分，並且不需要額外的考慮，其基礎是每股23.42美元的收購價格，相當於2019年8月20日我們普通股30天的成交量加權平均價格。此外，如果我們行使我們的皇家購買期權，我們可以選擇支付50%的股票，通過發行額外的普通股價值30天成交量加權平均價格我們的普通股。根據“購買協議”，我們根據“證券法”的適用要求，對根據該協議發行並出售給買方的股份進行了登記和出售，其中包括於2019年9月9日向證券交易委員會提交一份登記表。此外，“購買協定”還包括我們的慣例陳述、保證和契約。

Patheon UK Limited

在2019年7月8日，我們與Patheon進入了MSA。根據MSA的一般條款，Patheon或其附屬公司將為我們不時指定的藥物產品提供非獨家制造服務。根據MSA，我們已經同意從Patheon訂購至少一定比例的商業需求，根據相關的產品協議。除非在產品協議中明確修改，否則我們可能不時簽訂的每一項產品協議都將受MSA條款的約束。

MSA的初始任期截止於2023年12月31日，如果存在有效的產品協議，則在初始任期後自動延長兩年，除非任何一方通知其打算在當時的任期結束前至少18個月終止MSA。

如果另一方(1)未能在規定的時間內對重大違約行為進行補救，或(2)被宣佈破產或破產，自願提出破產申請或為債權人的利益而轉讓此種協議，則任何一方可在書面通知後終止MSA或產品協議。如果任何政府機構採取任何行動阻止我們在有關地區銷售相關產品，我們可以在提前90天的書面通知中終止產品協議；(B)如果我們不打算因某一產品在市場上的中斷而訂購製造服務，則在六個月的事先書面通知時終止；(C)如果我們確定某一產品的製造或供應可能侵犯第三方權利，則可在90天前書面通知時終止該協議。如果我們以某些理由將此協議轉讓給受讓人，那麼Patheon可以終止MSA或產品協議(I)在6個月的事先書面通知中，如果我們在第一年的商業銷售之後，預測12個月的銷售量為零，則在30天的事先書面通知中終止。

除其他規定外，管理事務協定還包括當事各方的慣例陳述和保證，給予Patheon與Patheon履行MSA服務有關的某些有限許可權利、某些有利於雙方的賠償權利、責任限制和慣例保密條款。

在2019年7月8日和2019年7月9日，我們在MSA下籤訂了兩項相關的產品協議，一項是與Patheon和Patheon製造服務有限公司(Patheon Greenville)各簽訂的，以管理我們的領先產品候選產品CR 845/difelikefarin注射液的商業供應的製造條款和條件。根據產品協議，Patheon和Patheon Greenville將分別在意大利蒙扎和北卡羅萊納州格林維爾生產CR 845/Difelikefarin注射劑的商業供應。Patheon和Patheon Greenville將負責供應其他所需的原材料和包裝部件，並將提供支持性的製造服務，如原材料、包裝部件和成品的質量控制測試。

經營結果的組成部分

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，也不期望在可預見的將來從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們確認的所有收入包括根據與vFMCRP、maruishi和CKDP的許可協議預付的預付款，以及與CKDP和Maruishi簽訂的CR 845/difelikefalin許可協議下的里程碑和分許可證付款，其中一些或全部在收到後被推遲，以及CR 665的許可證協議，這是我們的第一代藥物項目，開發工作已經停止，以及某些許可協議中的臨牀化合物銷售。到目前為止，我們在臨牀開發或監管里程碑付款、在Maruishi和CKDP合作下的分許可證費用、合同外幣調整和韓國預扣税以及某些許可協議的臨牀化合物銷售方面總共賺了540萬美元。我們尚未收到根據“VFMCRP協定”支付的任何里程碑付款，也沒有收到任何我們合作的特許權使用費。

研究與開發(R&D){Br}

我們的研發費用主要與CR 845/difelikefalin的開發有關。研發費用是指從事研發活動所發生的費用，包括全職研發人員的報酬和福利、臨牀試驗和相關臨牀製造費用、第三方配方費用、支付給合同研究機構或CRO的費用和其他顧問費用、研發人員和顧問的股票報酬以及其他外部費用。我們的研發費用還包括前期與臨牀前活動有關的費用，並可能包括今後的此類費用。

研發費用按支出入賬。今後收到的用於研發活動的貨物或服務的預付款不予退還，並予以遞延和資本化。資本化金額在交付相關貨物或提供服務時支出。我們的大部分研發成本都是外部成本，我們通過項目跟蹤這些成本。我們的內部研發成本主要是我們全職研發人員的補償費用.我們不逐項跟蹤內部研發成本。

研發活動是我們商業模式的核心。臨牀開發後期的產品開發成本通常高於臨牀開發的早期階段，這主要是由於後期臨牀試驗規模和持續時間的增加。根據我們目前的發展計劃，我們目前預計2020年的研發費用將高於2019年的水平。然而，很難確定我們目前或未來的非臨牀項目和臨牀試驗的持續時間和完成成本，也難以確定我們的產品候選產品的商業化和銷售是否、何時或在何種程度上會產生收入，而這些產品的商業化和銷售都獲得了監管機構的批准。我們可能永遠無法為我們的任何產品候選人獲得監管批准。

臨牀試驗的持續時間、成本和時間以及我們產品候選產品的開發將取決於各種因素，包括但不限於：

此外，每個產品候選人成功的可能性將取決於許多因素，包括競爭、製造能力和商業可行性。我們將根據每個產品候選者的科學和臨牀成功，以及對每個產品候選人的商業潛力的評估，來確定要追求哪些項目，以及為每個項目提供多少資金。

一般和行政

一般費用和行政費用主要包括行政、財務、會計、法律、商業發展、信息技術和人力資源職能人員的薪金和其他有關費用，包括庫存報酬。其他費用包括不包括在研發費用中的設施費用、法律費用、保險費用、投資者關係費用、專利費用以及會計和諮詢服務費用。

我們預計2020年的一般和行政開支將比2019年增加，以支持我們持續的研發活動和產品候選產品的潛在商業化。這些費用可能包括僱用更多人員的費用、外部顧問、律師、會計師和投資者關係公司的費用。此外，如果I.V.CR 845/difelikefarin、口服CR 845/difelikefarin或任何未來的產品候選人獲得市場營銷的監管批准，我們預計將承擔與建立一支銷售和營銷團隊有關的費用。

其他收入

其他收入包括從我們的現金、現金等價物、有價證券和限制性現金賺取的利息和股息收入、出售有價證券和財產及設備的已實現損益以及購買有價證券的溢價的增加/攤銷。

從所得税中受益

所得税的收益涉及根據康涅狄格州研發税收抵免計劃將國家研發税收抵免換成現金，該計劃允許在康涅狄格州從事研發活動的合格小企業將其未使用的研發税收抵免兑換成相當於交換抵免額的65%的現金。

操作結果

2019、2018年和2017年12月31日終了年度的比較

收入

許可證和里程碑費收入

許可證和里程碑費收入分別為1 970萬美元和1 340萬美元，分別為截至2019年12月31日和2018年12月31日，與我們在與“VFMCRP協議”有關的期間內賺取的許可費有關。在截至2017年12月31日的年度許可證和里程碑費收入中，我們獲得的84.3萬美元的分許可證費中，有53萬美元來自於Maruishi與Kissei簽訂的分許可證協議，該協議被分配給根據“Maruishi協議”可交付的許可費(見本年度報表、協作和許可協議附註11，表10-K)。

合作收益

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度沒有合作收入。截至2017年12月31日的年度合作收入包括8.43萬美元的分許可證費中的3.3萬美元，這筆費用與Maruishi與Kissei簽訂的分許可證協議有關，該協議被分配給根據“Maruishi協議”可交付的研發服務(見財務報表、協作和許可協議附註11，本年度報告表10-K)。

臨牀複合收入

截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日止的年度，臨牀複方收入分別為14萬美元、3.3萬美元和6.8萬美元，與向丸紅出售臨牀化合物有關的收入分別為14萬美元、3.3萬美元和6.8萬美元。

研發費用

2019年12月31日終了年度與2018年12月31日終了年度相比，直接臨牀試驗費用和相關諮詢費用淨增加的主要原因是總共增加了3 270萬美元，主要是由於與兩期第3期療效試驗有關的活動，以及KORSUVA(CR 845/difelikeFalin)在血液透析患者中注射第3階段安全試驗最多12周，CKD-AP患者口服CR 845第2期療效試驗，CLD-AP第2階段療效試驗，以及與AD有關的瘙癢症第2階段療效試驗。藥物製造費用也增加了160萬美元。這些費用被減少的940萬美元部分抵消，主要來自於第2/3 I.V.CR 845/difelikefalin在術後疼痛的適應性臨牀試驗以及與某些第一階段研究有關的費用。以股票為基礎的補償費用增加，主要是由於向研發人員提供了額外的股票期權。其他研發業務費用增加的主要原因是，在簽訂Enteris許可證協議時預付800萬美元，以及與研發人員有關的工資和相關費用增加。

在2018年12月31日終了年度，與2017年12月31日終了年度相比，直接臨牀試驗費用和相關諮詢費用的淨增加主要是由於總共增加了3 770萬美元，主要是由於與進行血液透析的CKD患者注射KORSUVA(CR 845/difelikefalin)的兩期研究(CR 845/difelikefalin)有關的活動，以及對患有CKD-AP的血液透析患者進行的第三階段長期安全研究(CR 845/difelifalin)注射，在D-AP患者中口服CR 845 CKCK的第二階段試驗，以及肝病患者口服CR 845/difeliFalin的第一階段安全性和PK試驗。藥物製造費用也增加了400萬美元。這些費用被減少1 720萬美元部分抵消，主要來自口腔臨牀試驗第二階段

CR845/difelikefalin治療骨關節炎，第2/3I.V期CR 845/difelikefalin適應性臨牀試驗，KORSUVA(CR 845/difelikefalin)注射治療中至重度尿毒症瘙癢患者的臨牀試驗，多次口服CR 845/difelikefalin第1期安全性試驗和PK試驗。以股票為基礎的補償費用的增加主要與未償期權數量的增加有關，其中包括2018年10月授予我們新的CMO的期權，以及授予我們其他研發主管的限制性股票單位。其他研發業務費用增加的主要原因是與研發人員有關的薪金和相關費用增加，但與會議有關的費用減少部分抵消了這一增加。

下表彙總了截至2019年12月31日2018年12月31日和2017年12月31日止各產品候選人的研發費用：

一般費用和行政費用

2019年12月31日終了年度與2018年12月31日終了年度相比，專業費用和公共/投資者關係費用增加主要是諮詢人費用以及法律和會計費用增加的結果。股票補償費用的增加主要是由於向G&A員工提供了更多的股票期權，在2019年6月授予我們董事會成員的限制性股票單位額外的基於股票的補償費用，以及在截至2019年12月31日的年度內為諮詢服務發行我們的普通股所產生的基於股票的補償費用。其他G&A業務費用增加的主要原因是保險費和特許税增加，租金、水電費和相關費用的減少部分抵消了這一增加。

2018年12月31日終了年度與2017年12月31日終了年度相比，專業費用和公共/投資者關係費用增加主要是諮詢人費用和法律費用增加的結果。以股票為基礎的補償費用增加的原因是額外的股票期權授予僱員，以及授予G&A執行官員的限制性股票單位的歸屬。其他G&A業務費用增加的主要原因是與G&A人員有關的薪金和有關費用增加，但租金、水電費和有關費用的減少部分抵消了這一增加。

其他收入

2019年12月31日終了年度與2018年12月31日終了年度相比，其他收入增加主要是由於2019年期間我們投資組合的平均餘額增加，導致利息和累積收入增加。

2018年12月31日終了年度與2017年12月31日終了年度相比，其他收入增加主要是由於2018年期間我們投資組合的平均餘額增加，導致股息和利息收入增加。

從所得税中受益

截至2019、2018和2017年12月31日，税前損失分別為1.072億美元、7440萬美元和5830萬美元，我們確認所得税的收益分別為81.6萬美元、3.89萬美元和20.4萬美元。

如前所述，所得税的收益與根據康涅狄格R&D税收抵免計劃進行現金交換的國家研發税收抵免有關。我們確認了2019年12月31日2018年和2017年12月31日遞延税資產的全額估值備抵額。

流動性與資本資源

流動性來源

自成立以來，到2019年12月31日，我們共籌集了6.232億美元，為我們的業務提供資金，其中包括(1)出售5種公開發行的普通股的淨收入4.463億美元，包括我們的首次公開發行；(2)出售可轉換優先股的股份和在我們首次公開發行之前獲得債務融資的收益7 330萬美元；(3)根據我們的許可證協議支付8 900萬美元，主要是與VFMCRP、MaruudDP和較早的產品候選者達成的，開發工作於2007年停止；(4)購買我們與VFMCRP許可證協議有關的普通股所得淨收入1，460萬美元(見本年度報告表10-K中“財務報表、協作和許可協議説明”注11)。

為了資助我們的未來業務，包括我們計劃的臨牀試驗，我們提交了貨架登記聲明(文件編號333-230333)，其中規定了總計3000萬美元的普通股、優先股、債務證券、認股權證或其中的任何組合，並於2019年4月4日宣佈生效。根據“證物登記表”登記的證券包括根據我們在表格S-3(檔案號333-216657)上的前一份登記聲明登記的未售出證券，該表格於2017年3月24日宣佈生效。我們相信，我們的貨架登記聲明為我們提供了籌集額外資本的靈活性，以便在需要時為我們的業務提供資金。

在2019年7月24日，我們與摩根大通證券有限公司(J.P.Morgan Securities LLC)和傑富瑞股份有限公司(Jefferies LLC)達成了一項承銷協議，作為其中幾家承銷商的代表，涉及我們發行和出售至多6，325，000股我們的普通股，其中包括承銷商有權選擇以每股23.00美元的公開發行價格購買的825，000股普通股。我們於2019年7月29日結束了此次發行，包括充分行使承銷商購買更多普通股的選擇權。在扣除900萬美元的承銷折扣和佣金以及提供費用後，我們獲得了1.365億美元的淨收益。這個供品

是根據貨架登記聲明和2019年7月24日的相關招股説明書作出的，該説明書已於2019年7月25日提交證券交易委員會。

如果我們認為這樣的融資計劃符合我們股東的最大利益，我們可以根據市場情況或其他情況，不時在我們的貨架登記聲明中提供額外的證券。

截至2019年12月31日，我們擁有2.182億美元的無限制現金和現金等價物以及可供出售的有價證券。我們相信，我們目前不受限制的現金和現金等價物以及可供銷售的有價證券將足以為我們目前預期的運營費用和資本支出提供資金，直到2021年下半年，而不會使我們根據與VFMCRP、Maruishi和CKDP達成的許可和合作協議可能收到的任何潛在里程碑付款生效。我們的預期運營費用包括合同承諾的費用以及可能被推遲或未啟動的試驗的非合同承諾的臨牀試驗費用以及其他未承諾的可控費用。

根據“VFMCRP協議”，我們有資格獲得總計4.7億美元的監管和商業里程碑付款，其中包括多達3000萬美元的監管里程碑和高達4.4億美元的分層商業里程碑，所有這些都與銷售有關。我們也有資格根據VFMCRP協議中規定的每年銷售淨額在特許領土內獲得CR 845/difelikefarin注射的兩位數的專利使用費。截至2019年12月31日，我們尚未收到根據“VFMCRP協議”支付的任何里程碑付款。

根據“Maruishi協議”，我們還可能有資格在任何外匯調整之前，在臨牀發展里程碑和監管里程碑中總共賺取600萬美元和450萬美元，以及分級的版税，百分比從低兩位數到低20位數不等，根據日本CR 845/difelikeFalin產品的淨銷售額計算，以及在任何分許可證費用中所佔份額。截至2019年12月31日，我們已收到250萬美元的里程碑付款，未根據“丸紅協定”進行合同外幣匯率調整。

根據CKDP協議，我們可能有資格獲得總計230萬美元的臨牀發展里程碑和150萬美元的監管里程碑，在韓國預扣税之前，以及按含有CR 845/difelikeFalin(如果有的話)的產品的淨銷售額計算，以及分享任何子許可費的百分比從高個位數到高十倍不等。截至2019年12月31日，我們已收到150萬美元的里程碑付款，在韓國根據CKDP協議預扣税款之前。

我們賺取這些款項的能力及其時間取決於靜脈注射和口服CR 845/difelikefarin開發活動的結果，以及潛在的商業化。然而，我們收到的任何進一步的此類金額是不確定的，在這個時候，我們可能永遠不會收到任何這些金額。

資金需求

我們對資本的主要使用已經並將繼續是補償和相關費用、第三方臨牀研發服務和臨牀費用。在過去，我們也曾使用資本作為實驗室和相關用品。

自成立以來，我們遭受了重大的經營和淨虧損。截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為1.064億美元、7 400萬美元和5 810萬美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為4.007億美元。我們預計在不久的將來將繼續發生重大開支、運營和淨虧損。我們的淨虧損可能會因我們臨牀試驗的時間、在我們與VFMCRP、Maruishi和CKDP的許可和合作下收到額外里程碑付款(如果有的話)、根據我們可能簽訂的任何未來合作和/或許可協議收到付款，以及我們在其他研發活動上的支出而有很大的波動。

我們預計我們的開支會隨着我們： 的增長而增加。

我們任何產品候選人的成功開發都是非常不確定的。因此，在這個時候，我們無法合理地估計或知道為完成I.V.CR 845/difelikefarin、Oral CR 845/difelikefalin或我們目前和未來的其他項目所需的努力的性質、時間和成本。我們也無法預測何時，如果有的話，我們將產生更多的物質淨現金流入CR 845/difelikefarin。這是由於與開發藥物有關的許多風險和不確定因素，包括：

任何這些變量在發展I.V.CR 845/difelikefalin、口服CR 845/difelikefalin或我們未來的任何產品候選人的結果上的變化，都將顯著改變與開發該產品候選人相關的成本和時間。