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美國
證券交易委員會
華盛頓特區20549
_________________________________
表格10-K
_________________________________
(馬克一號)
☒根據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的年度報告
結束的財政年度(一九二零九年十二月三十一日)
或
☐根據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的
從轉軌到轉軌時期，從轉軌到轉軌，轉軌
佣金檔案號碼001-38693
_________________________________
異基因治療學公司
(“註冊章程”所指明的註冊人的確切姓名)
_________________________________
| | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 82-3562771 |
(國家或其他司法管轄區)
成立為法團或組織) | | (I.R.S.僱主)
(識別號) |
東大道210號, 南舊金山, 加利福尼亞94080
(主要行政辦公室地址包括郵編)
登記人的電話號碼，包括區號：(650) 457-2700
_________________________________
根據該法第12(B)節登記的證券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每一班的職稱 | | 交易符號 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.001美元 | | 阿洛 | | 納斯達克股票市場有限責任公司 |
根據該法第12(G)節登記的證券：無
根據“證券法”第405條的定義，通過檢查標記表明註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。是GB/T1487-1993工業☒成品油成品率成品率
如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，則用複選標記表示。不 ☒
(1)已提交1934年“證券交易法”第13或15(D)節規定在前12個月內提交的所有報告(或要求註冊人提交此類報告的較短期限)；(2)在過去90天內一直受這類申報要求的約束。是GB/T1487-1993工業☒成品油成品率成品率
通過檢查標記説明註冊人是否已以電子方式提交了條例S-T(本章第232.405節)中要求提交的每一個交互數據文件，在前12個月內(或在較短的時間內，註冊人必須提交此類文件)。是GB/T1487-1993工業☒成品油成品率成品率
通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。見“交易所法”規則12b-2中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“小型報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速箱 | ☒ | | 加速機 | ☐ |
| 非加速濾波器 | ☐ | | 小型報告公司 | ☐ |
| | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。☐
通過複選標記指示註冊人是否為空殼公司(如“交易法”規則12b-2所定義)。是☐成本-商品成本-無成本☒
截至2019年6月28日(註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日)，註冊人非附屬公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市場價值約為美元。1,601據納斯達克全球選擇市場(Nasdaq Global Selected Market)報道，根據2018年6月28日註冊人普通股收盤價為每股26.85美元的收盤價，為百萬美元。.
截至2020年2月24日，註冊官普通股已發行股份數目是124,906,945.
以參考方式合併的文件
登記人的最後委託書中與2020年股東年會有關的部分將在註冊人2019年12月31日終了的會計年度結束後120天內提交證券交易委員會，並以參考方式納入本報告第III部分。
目錄
| | | | | | | | |
| | 頁 |
第一部分 | | |
第1項 | 商業 | 3 |
第1A項. | 危險因素 | 36 |
第1B項 | 未解決的工作人員意見 | 73 |
第2項 | 特性 | 73 |
第3項 | 法律程序 | 73 |
第4項 | 礦山安全披露 | 74 |
| | |
第II部 | | |
第5項 | 註冊人普通股市場、股東相關事項及證券發行人購買 | 75 |
第6項 | 選定財務數據 | 76 |
第7項 | 管理層對財務狀況及經營成果的探討與分析 | 77 |
第7A項 | 市場風險的定量和定性披露 | 87 |
第8項 | 財務報表和補充數據 | 88 |
第9項 | 會計與財務披露的變化及與會計人員的分歧 | 121 |
第9A項 | 管制和程序 | 121 |
第9B項 | 其他資料 | 123 |
| | |
第III部 | | |
第10項 | 董事、執行幹事和公司治理 | 124 |
項目11. | 行政薪酬 | 124 |
第12項 | 某些受益所有人的擔保所有權和管理及相關股東事項 | 124 |
項目13. | 某些關係和相關交易，以及董事獨立性 | 124 |
第14項 | 主要會計費用及服務 | 124 |
| | |
第IV部 | | |
項目15. | 證物、財務報表附表 | 125 |
項目16 | 表格10-K摘要 | 125 |
除非上下文另有要求，本報告中提到的“異基因”、“我們”、“我們”和“我們”指的是異基因治療學公司，本報告中對“Servier”的提及統稱為“Servier”，統稱為Les Laboratoeles Servier SAS和Institut de recherches internationales Servier SAS。
關於前瞻性聲明的特別説明
這份10-K表格的年度報告包含前瞻性的陳述.前瞻性陳述主要載於題為“業務”、“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節。這些報表涉及未來事件或我們未來的財務業績，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性報表所表示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。前瞻性發言包括但不限於以下方面的聲明：
•我們的產品開發活動和臨牀試驗的成功、成本、時間和潛在的適應症；
•我們計劃為我們的產品候選人向美國食品和藥物管理局提交調查新藥申請的時間；
•美國和外國計劃臨牀試驗的啟動、註冊和完成時間；
•我們能夠在我們計劃開發產品的任何跡象中獲得並保持對產品候選人的監管批准，以及任何相關的限制、限制和/或認可產品候選產品標籤上的警告；
•我們的能力，為我們的業務獲得資金，包括必要的資金，以完成臨牀試驗的任何我們的產品候選人；
•我們的計劃，研究，開發和商業化，我們的產品候選人；
•我們吸引和留住具有發展、管理和商業化專門知識的合作者的能力；
•我們產品候選市場的規模，以及我們為這些市場服務的能力；
•我們成功地將產品的候選產品商業化的能力；
•我們的產品候選人的市場接受率和程度；
•我們的能力，發展和保持銷售和營銷能力，無論是單獨或與潛在的未來合作者；
•美國和外國的監管發展；
•我們與第三方供應商和製造商簽訂合同的能力和合作夥伴的表現；
•我們的能力，發展和成功運作我們自己的生產設施；
•有效的競爭療法的成功；
•我們有能力吸引和留住關鍵的科學或管理人員；
•我們對開支、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計是否準確；
•使用現金及其他資源；及
•我們期望我們有能力為我們的產品候選人獲得和保持知識產權保護，以及我們能夠在不侵犯他人知識產權的情況下經營我們的業務。
在某些情況下，你可以用“預期”、“相信”、“可以”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛力”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“會”或這些術語的負面詞語來識別這些陳述，以及類似的表達方式，它們傳達了未來事件或結果的不確定性。這些前瞻性陳述反映了我們管理層對未來事件的信念和觀點，並基於截至本報告之日的估計和假設，並受到風險和不確定因素的影響。此外，“我們相信”和類似聲明反映了我們對有關問題的信念和意見。這些發言是以截至本報告之日我們所掌握的資料為基礎的，雖然我們認為這類資料是這類陳述的合理基礎，但這種資料可能是有限的或不完整的，我們的發言不應被理解為表明我們已對所有可能獲得的有關資料進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本身是不確定的，並告誡投資者不要過分依賴這些陳述。我們在“風險因素”標題下更詳細地討論了本報告中與前瞻性聲明相關的許多風險。此外，我們在一個競爭激烈和變化迅速的環境中運作。新的風險不時出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也無法評估所有因素對我們業務的影響，也無法評估任何因素或因素組合在多大程度上可能導致實際結果與我們可能作出的前瞻性聲明中所載的結果大相徑庭。考慮到這些不確定性，你不應該過分依賴這些前瞻性的聲明.
你應該仔細閲讀這份報告和我們在本報告中提到的文件，並將其作為10-K表格的證物提交，這份報告是表格的一部分，但有一項諒解，即我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們把本報告中所有前瞻性的發言都用這些告誡性的聲明加以限定.
除法律要求外，我們沒有義務公開更新這些前瞻性聲明，或更新實際結果可能與任何前瞻性聲明中預期的結果大相徑庭的理由，無論是由於新的信息、未來事件或其他原因。
商標和商品名稱
這份10-K表格的年度報告包含了我們的商標和屬於其他實體的商標的參考資料。僅為方便起見，本年度報告中提到的商標和商標，包括徽標、藝術品和其他視覺顯示器，可以不使用本年度報告®(C)或商標符號，但這種提述無意以任何方式表明，其各自的所有者將不會根據適用的法律在最充分的範圍內主張其對此的權利。我們不打算使用或展示其他公司的商號或商標來暗示與任何其他公司的關係，或由任何其他公司代言或贊助我們。
第一部分
項目1.事務
概述
我們是一家臨牀階段免疫腫瘤學公司，開創了基因工程異基因T細胞治療癌症的開發和商業化。我們正在開發一條現成的T細胞產品候選產品的管道，旨在針對和殺死癌細胞。我們的工程T細胞是異基因的，這意味着它們是從健康捐贈者那裏提取出來的，供任何病人使用，而不是像自體T細胞那樣從單個病人那裏獲得。我們相信，這一關鍵區別將使我們能夠更快、更可靠、更大規模地向更多患者提供現成的治療。
嵌合抗原受體(CAR)T細胞治療作為腫瘤免疫治療的一種形式，已成為治療血液系統癌症(包括難治性癌症)的革命性和潛在的治療手段。2017年，諾華國際公司(Novartis International AG)開發的首兩種自體抗CD 19 CAR T細胞療法Kymriah和Kite製藥公司開發的Yescarta。(風箏)，被美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於治療復發/難治性(R/R)B細胞前體急性淋巴細胞白血病(All)(Kymriah)和R/R大B細胞淋巴瘤(Yescarta)。自體CAR T細胞療法是通過改變患者自身的體外T細胞來單獨製造的，從而使T細胞表達CARS。整個製造過程取決於每個病人T細胞的生存能力，大約需要2到4個星期。從Kymriah和Yescarta的註冊試驗中可以看出，多達31%的預期患者最終沒有接受治療，主要原因是製造或製造失敗期間潛在疾病的間隔併發症。
我們的異基因方法涉及到構建健康的供體T細胞，我們相信這將允許建立現成產品的庫存，這些產品可以提供給世界各地更多符合條件的患者。這些潛在的好處使我們的執行主席Arie Belldegrun，M.D.，FACS，他以前是Kite公司的主席和首席執行官，以及我們的總裁兼首席執行官David Chang，M.D.，博士，以前是Kite的首席醫務官和研究與發展執行副總裁，創建了我們的公司，目的是加速異基因汽車T細胞療法的發展。
我們有多個臨牀試驗正在進行中，並有一個深入的管道，以進一步的研究和開發同種異體CAR T細胞產品候選在血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤。我們相信，我們的管理團隊在免疫腫瘤學方面的經驗，特別是在汽車T細胞治療方面的經驗，將有助於推動快速發展，如果獲得批准，對侵襲性癌症患者的潛在治療商業化。
我們的方法
我們的異基因T細胞發展戰略有四個關鍵支柱：(1)開發產品候選產品，以儘量減少移植物抗宿主病(GvHD)的風險，在這種情況下，異基因T細胞可以識別患者的正常組織並造成損害；(2)創建一個持續的窗口，使異基因T細胞能夠在患者中擴展；(3)建立領先的製造平臺；(4)利用下一代技術改進異基因CAR T細胞的功能。
我們用的是Cellectis，S.A。(Cellectis)，TALEN基因編輯技術，目的是通過工程T細胞將GvHD的風險限制在缺乏功能的T細胞受體(TCRs)，而TCRs不再能夠識別病人的正常組織為外來組織。為了提高同種異體T細胞的擴增和持久性，我們使用TALEN滅活供體T細胞中的CD 52基因，用抗CD 52單克隆抗體在患者體內消耗表達T細胞的CD 52，同時保留治療性異基因T細胞。我們相信，這為輸注的異基因T細胞提供了一個持續的窗口，使之能夠積極地瞄準並摧毀癌細胞。我們還在開發我們自己的抗CD 52單克隆抗體Allo-647.我們的現成方法依賴於先進的製造工藝，我們正在建立一個技術操作組織，在臨牀和商業工程T細胞製造方面擁有完全集成的內部專業知識。在2019年2月，我們簽訂了一份租約，在加利福尼亞州紐瓦克建造我們自己的細胞治療製造工廠，我們預計將於2021年在我們的工廠開始生產。最後，我們計劃利用下一代技術開發更強大的產品候選產品，並從可再生電池資源開發產品候選產品。我們相信，下一代技術也將使我們能夠開發異基因T細胞療法來治療實體腫瘤。迄今為止，由於缺乏有效的靶點和可損害T細胞活性的腫瘤微環境，這些腫瘤很難治療。
我們的管道
我們目前正在利用蛋白質工程、基因編輯、基因插入和先進的專有T細胞製造技術，開發多個同種異體汽車T細胞產品的候選產品。我們的幾個最先進的產品候選產品，包括UCART 19、Allo-501和Allo-501，都是針對CD 19的異基因CAR T細胞療法，CD 19是B細胞表面表達的一種蛋白，也是B細胞驅動的血液惡性腫瘤的有效靶標。我們還在為多發性骨髓瘤、其他血液癌症和實體腫瘤開發基因工程異基因CAR T細胞產品。我們的管道如下圖所示。
1第三階段可能不需要，如果第二階段是註冊。
2塞維爾將擁有前美國的商業權利。Servier是UCART 19審判的發起人。
3阿洛金是Allo-501試驗的發起人，並計劃贊助Allo-501 A的試驗。
4Allo-647打算使異基因汽車T產品的擴展和持久性成為可能。
5異基因聯合SpringWorks治療公司贊助的試驗。
我們的主要產品候選人包括：
•UCART 19我們的合作伙伴Servier正在贊助兩項UCART 19在R/R ALL患者中的第一階段臨牀試驗，一項針對成人患者(平靜試驗)，一項針對兒童患者(PAL試驗)。2018年12月，在第60屆美國血液學學會(ASH)年會上，21名患者在平靜和蒼白的臨牀試驗中獲得了中期結果。截至2018年10月23日，67%(14/21)的患者獲得完全緩解(CR)或完全緩解且血液恢復不完全(CRI)。82%(14/17)的患者接受由氟達拉濱、環磷酰胺和抗CD 52單克隆抗體(FCA)組成的淋巴耗竭方案，獲得CR/CRI。僅給予氟達拉濱和環磷酰胺(FC)治療的4例患者中，未見有UCART 19細胞增殖的跡象，也未觀察到有反應。我們相信UCART 19的中期數據表明，抗CD 52抗體是對異基因CAR T細胞擴增的淋巴耗竭方案的重要補充，我們正在開發我們自己的抗CD 52抗體Allo-647，如下所述。最常見的不良事件與細胞因子釋放綜合徵(CRS)有關，而且通常是可控的。觀察並解決了2例輕度(一級)GvHD患者的臨牀表現。隨着第一階段試驗的繼續推進，我們預計UCART 19將在2021年被提升為潛在的註冊試驗。有關不良事件的更多信息，見“-產品管道和發展戰略-UCART 19-集合平靜和蒼白的臨牀發現-臨時安全”。
•Allo-501我們贊助阿爾洛-501的第一階段臨牀試驗(阿爾法試驗)在最常見的R/R非霍奇金淋巴瘤(NHL)亞型患者。這包括R/R大B細胞淋巴瘤和R/R濾泡淋巴瘤(FL)。在2019年1月，FDA為Alpha試驗批准了我們的新藥調查申請(IND)，我們在2019年第二季度開始了這項試驗。我們預計將在2020年第二季度報告試驗的初步數據。
•Allo-501 A我們計劃利用Allo-501的臨牀數據來加速Allo-501第二代版本的開發，即Allo-501A。我們已經刪除了Allo-501A中的rituximab識別域，我們認為它可能有助於更多患者的治療，因為rituximab是NHL患者治療方案的一個典型部分。在2019年12月，FDA批准了IND為Allo-501A(alpha 2試驗)啟動1/2期臨牀試驗，我們計劃在2020年第二季度開始這項試驗， 以完成Allo-501 A的製造為條件。甲型2期試驗的第1階段旨在評估R/R大B細胞淋巴瘤或轉化FL患者在增加Allo-501A劑量水平時的安全性和耐受性。
•Allo-715我們正在贊助一項針對B細胞成熟抗原(BCMA)的Allo-715的臨牀試驗(通用試驗)。Allo-715是一種針對B細胞成熟抗原(BCMA)的同種異體CAR T細胞產品，針對R/R多發性骨髓瘤患者。在2019年5月，FDA批准了IND的普遍試驗，我們在2019年第三季度啟動了這項試驗。 我們預計將在2020年第四季度報告試驗的初步數據。 此外，在2020年1月，我們與SpringWorks治療公司簽訂了臨牀試驗合作協議。(SpringWorks)結合SpringWorks的研究伽馬分泌酶抑制劑(GSI)，對R/R多發性骨髓瘤患者的Allo-715進行評價。 我們計劃在2020年下半年啟動這一聯合試驗，但須經監管機構批准。
•阿爾洛-647。我們正在開發一種抗CD 52單克隆抗體，Allo-647，這是設計用於在注入我們的其他產品候選作為淋巴耗盡方案的一部分。Allo-647可能可以減少患者免疫系統在足夠的時間內排斥基因工程異基因T細胞的可能性，從而為我們的工程異基因T細胞提供一個持續的窗口，在此期間，我們的工程異基因T細胞可以積極地靶向和破壞癌細胞。我們目前正在阿爾法試驗和普遍試驗中使用Allo-647，並計劃在字母2試驗中使用Allo-647。
我們的歷史和團隊
我們相信我們已經在異基因T細胞治療中確立了領導地位。2018年4月，我們從輝瑞公司收購了某些資產。(輝瑞)，包括與發展和管理用於治療癌症的同種汽車T細胞有關的戰略許可和合作協議以及其他知識產權。我們與Servier獨家合作開發和商業化UCART 19，Allo-501和Allo-501，我們擁有這些產品在美國的商業權利。我們還擁有從Cellectis到其TALEN基因編輯技術的全球獨家許可證，用於開發針對15種不同癌症抗原的異基因T細胞產品候選產品。我們與Servier的合作旨在讓我們在與Servier的合作下，為所有產品候選人提供TALEN基因編輯技術。在輝瑞資產收購方面，我們從輝瑞公司聘請了一批員工，他們主要是研究和技術操作員工，並在輝瑞公司領導我們的產品候選產品和下一代基因工程和細胞工程技術的研究和開發。
我們的世界級管理團隊在免疫腫瘤學和從早期研究到臨牀試驗，最終到監管批准和商業化的產品方面都有豐富的經驗。特別是，Belldegrun博士在T細胞治療方面的經驗可以追溯到他在國家癌症研究所擔任外科腫瘤學和免疫治療研究人員的時候，他與著名的免疫學先驅StevenRosenberg，M.D.博士合作。我們的總裁兼首席執行官張博士曾擔任風箏執行副總裁，並在安進公司擔任高級領導職務。(安進)。此外，Belldegrun博士和Chang博士在Kite領導了Yescarta的開發和批准。此外，我們的首席技術官，艾莉森摩爾博士，以前是高級副總裁，過程發展在安進，在那裏，她領導開發，部署和監督製造業約80多種形式的資產。摩爾博士在生物技術方面有超過25年的經驗，包括在免疫腫瘤學領域領導安進公司的綜合雙特異性T細胞製造商生產平臺的開發過程。2019年9月，醫學博士拉斐爾·阿馬多(Rafael Amado)加入我們，擔任我們的研發執行副總裁和首席醫務官。Amado博士擁有超過15年的生物技術和製藥行業領導臨牀和研究團隊的經驗，最近他在T細胞治療公司Adaptimmune治療公司擔任研發總裁，並於2018年8月至2019年8月擔任首席醫務官。
我們的戰略
我們的目標是維持和鞏固我們在異基因T細胞治療中的領導地位。我們計劃迅速開發並，如果獲得批准，將用於治療癌症的異基因T細胞產品商業化，這種產品能夠比自體T細胞療法更快、更可靠和更大規模地提供治療。我們認為，實現這一目標可能會導致異基因T細胞治療成為癌症治療中的一種護理標準，並使我們能夠使世界各地更多的患者更容易獲得潛在的治療療法。我們戰略的關鍵要素包括：
•利用一個有效的目標和我們的領導工程異基因抗CD 19汽車T細胞產品候選人。自體抗CD 19 CAR T細胞治療，如Kymriah和Yescarta，已成為治療B細胞淋巴瘤和白血病的潛在療法。我們相信，開發針對CD 19的同種異體CAR T細胞產品，是提供治療B細胞淋巴瘤和白血病(包括NHL和ALL)的潛在療法的下一個前沿。我們計劃支持Servier推進R/R ALL的平靜和乏味的審判。我們還期望在2020年第二季度報告阿爾法試驗在R/RNHL中的初步數據，並通過快速推進Allo-501 A的臨牀發展來建立在這些數據的基礎上。我們相信，在臨牀上擁有首個抗CD 19異基因CAR T細胞產品的候選產品，在獲得B細胞淋巴瘤和白血病適應症的抗CD 19異基因CAR T細胞產品的批准和商業化方面具有領導優勢。
•擴大我們在血液學適應症方面的領導地位.除了UCART 19和Allo-501 A之外，我們還計劃推進我們的近期輸油管道，以應對那些仍有很高的未滿足需求的血液系統目標。例如，我們正在開發Allo-715，一種針對BCMA的異基因汽車T細胞候選產品。我們相信bcma是一個很有前途的靶點，因為針對bcma的第三方自體CAR T細胞治療候選藥物的早期臨牀試驗的結果已經很有説服力。我們的Allo-715治療R/R多發性骨髓瘤患者的第一階段臨牀試驗是第一次研究針對BCMA的異基因CAR T療法，我們計劃在2020年第四季度報告該試驗的初步數據。此外，我們計劃在2020年下半年對R/R多發性骨髓瘤患者進行Allo-715與SpringWorks‘niogacestat聯合試驗，但須經監管批准。我們認為，尼羅格斯特有可能增加BCMA的細胞表面密度，降低可溶性BCMA的水平，從而提高Allo-715的活性。我們還計劃開發更多的異基因T細胞產品，針對在血液惡性腫瘤中發現的其他抗原，包括針對CD 70的Allo-316和針對FLT 3的Allo-819，每個都用於治療急性髓系白血病(AML)。
•建立最先進的基因工程和細胞製造能力。.製造異基因T細胞產品需要一系列複雜而精確的步驟。我們相信，我們成功的一個關鍵因素將是利用和擴大我們的專有製造技術、專業知識和能力。在2019年2月，我們簽訂了約118，000平方英尺的租約，在加利福尼亞州紐瓦克開發一家先進的細胞治療製造設施。我們計劃逐步淘汰該工廠，並期望在2020年下半年完成大部分工廠的建設，並在2021年根據現行的良好製造規範(CGMP)啟動製造。我們相信，建立我們自己的完全一體化的製造業務和基礎設施將使我們能夠改進製造過程，限制我們對合同製造組織(CMO)的依賴，並更快地提升產品的候選產品。
•利用下一代技術來提升我們的平臺，並擴展到高需求的實體腫瘤適應症。我們有廣泛的實體腫瘤靶點，包括CD 70用於治療腎細胞癌，DLL 3用於治療小細胞肺癌和其他侵襲性神經內分泌腫瘤。我們計劃利用下一代技術製造更強大的異基因汽車T細胞，並改善我們產品候選產品的特性。例如，我們正在開發渦輪增壓器，其中包括一種特定於CAR T細胞的細胞因子信號，旨在增強異基因T細胞的效力和耐用性。 與Notch治療公司合作。我們正在研究和開發一種從誘導多能幹細胞(IPSCs)衍生的產品候選產品的生產工藝。我們相信，IPSCs可以為我們的異基因汽車T細胞產品候選產品提供可再生的起始材料，從而能夠提高基因編輯的效率、提高供應的可伸縮性、產品的同質性和更精簡的製造。此外，我們不斷調查科學和工業的前景，以獲得許可、合作伙伴或獲取技術的機會，這些技術可能有助於我們為病人提供現有或新的T細胞療法。
異基因T細胞治療
免疫系統與癌症
白細胞是免疫系統的組成部分，負責保護身體免受感染病原體和其他外來物質的侵害。T細胞是一種白細胞，參與感知和殺死感染或異常的細胞，包括癌細胞，以及在免疫反應中協調其他細胞的激活。
T細胞可以通過其表面的T細胞受體來區別於其他白細胞。這些受體通過引導T細胞識別和破壞癌細胞來促進腫瘤的監測。當具有腫瘤特異性受體的T細胞缺失、數量少、質量差或由於抑制機制而失去活性時，癌症可能會生長和擴散。此外，標準的護理治療，如化療方案，以及疾病特有的因素，都會損害患者的免疫系統，從而抑制T細胞殺死癌症的能力。
工程T細胞療法
工程T細胞治療是一種免疫治療方法，通過將人體T細胞從體內移除，並將其表達成CARS，當注入患者體內時，可有針對性地識別和破壞癌細胞。
嵌合抗原受體(CARS)
CARS是一種工程分子，當出現在T細胞表面時，使T細胞能夠識別其他細胞表面存在的特定蛋白質或抗原。UCART 19、Allo-501、Allo-501和Allo-715中的CAR由單鏈蛋白組成，其中包含以下元素：
•目標綁定域：在CAR的一端是一個特定於目標抗原的目標結合域。這個結構域延伸到工程T細胞的表面，在那裏它可以識別目標抗原。目標結合域由抗體的單鏈可變片段(ScFv)組成，該抗體包含重鏈和輕鏈的可變結構域，由短鏈連接。
•跨膜區域和鉸鏈：CAR的這個中間部分將scFv目標綁定域鏈接到單元內的激活元素。這個跨膜區域“錨定”汽車在細胞膜上。此外，跨膜結構域也可能與增強CAR功能的其他跨膜蛋白相互作用。鉸鏈結構域延伸到細胞的外部，連接跨膜結構域和scFv，並提供了結構上的靈活性，以促進scFv與癌細胞表面的靶抗原的最佳結合。
•激活域：跨膜結構域的另一端，在T細胞內，連接到兩個連續域，當CAR與目標細胞結合時，負責激活T細胞。CD3Zeta域在T細胞內傳遞一個基本的初級信號，而41BB域傳遞一個附加的、共刺激信號。這些信號共同觸發T細胞活化，導致CAR T細胞增殖並殺死癌細胞。此外，活化的CAR T細胞刺激細胞因子和其他分子的局部分泌，這些分子可以吸收和激活額外的免疫細胞來增強對癌細胞的殺傷。
除了上面描述的區域，Allo-715在scFv和鉸鏈之間擁有兩個rituximab識別域，這使得它能夠被rituximab識別和消除。UCART 19和Allo-501在一個單獨的多肽RQR 8中擁有rituximab識別域，這是與CAR共同表達的。我們已經刪除了Allo-501A中的rituximab識別域，我們認為它可能有助於更多患者的治療，因為rituximab是NHL患者治療方案的一個典型部分。
下圖顯示了支持我們的牽頭程序的結構：UCART 19、Allo-501、Allo-501和Allo-715。
異基因T細胞療法：下一次革命
工程T細胞治療主要有兩種途徑：自體T細胞治療和異基因治療。自體治療使用來自個體患者的工程T細胞，而異基因治療使用來自健康供者T細胞的工程T細胞。
諾華(Novartis)和基特(Kite)開創的自體療法在工程患者免疫系統對抗癌症，特別是CD 19陽性癌症方面取得了高度成功，從而獲得了顯著的緩解率。自體產品是通過首先收集病人的白細胞，通過一種稱為白細胞分離的過程，從病人的血液樣本中分離T細胞，並增殖分離出來的T細胞來製造的。細胞增殖後，將CAR結構病毒導入T細胞，然後將工程T細胞增殖，直到有足夠數量的細胞可供注入患者。最後，將工程T細胞冷凍，然後運回臨牀中心給病人使用。從白細胞清除到分娩到臨牀中心的過程大約需要2到4周。
雖然自體方法具有革命性，在許多患者中顯示出了令人信服的功效，但它受到以下關鍵限制的影響：
•長時間。由於個體化的製造過程，病人必須等待大約兩到四個星期才能用他們的工程細胞進行治療。因此，在Yescarta和Kymriah的登記試驗中，多達31%的預期病人最終沒有接受治療，主要原因是製造或製造失敗期間潛在疾病的間隔併發症。
•可變效力。在許多情況下，患者的T細胞由於先前的化療或造血幹細胞移植而受損或減弱。受損的T細胞在製造過程中可能不能很好地增殖，也可能產生效力不足的細胞，不能用於病人的治療，導致製造失敗，或在病人中表現出不良的擴張和活動能力。此外，自體制造的個體化性質，加上患者T細胞的可變性，可能導致T細胞的變異，這種變異可能導致不可預測的治療結果。
•製造故障.自體細胞製造有時會遇到生產失敗。這可能意味着病人從未接受過治療，因為可能沒有額外的病人開始材料，或者患者可能由於晚期疾病而不再有資格。此外，再治療可能是困難的，因為有限的供應可用的病人開始材料。
•高生產成本。由於製造的個體化性質，自體T細胞治療的傳遞是複雜的，它只允許一名病人在每次生產過程中接受治療，並且需要專門的基礎設施來保持嚴格的監護鏈和病人對病人的資料收集、製造和交付的身份鏈。複雜的物流給流程增加了巨大的成本，限制了規模的能力。此外，通過白細胞從每個病人身上收集T細胞會耗費時間。
和昂貴的步驟，在自體過程中。在一定程度上由於這些物流，自體治療目前只能在選定的中心。
異基因工程T細胞的製造方式與自體T細胞相似，但我們的製造有兩個關鍵的區別：(1)我們的異基因T細胞來自健康的供體，而不是癌症患者；(2)我們的異基因T細胞是通過基因工程來減少GvHD的風險，併為患者提供一個持續生存的窗口。
我們的方法旨在提供與自體療法相同的預期療效，同時提供以下潛在的關鍵優勢：
•可用性和存取。從健康捐獻者的T細胞開始，我們相信，在規模上，我們可以生產大約100劑量的異基因產品，可以用於任何符合條件的病人。因為我們的異基因產品的候選產品被設計成冷凍和現成的產品，它們可能很容易被運送和管理給病人。我們相信，擁有現成異基因T細胞產品的庫存，也可以方便地在一段時間內向患者提供多個產品劑量，以及能夠使用針對患者不同癌症目標的多種不同工程異基因T細胞產品進行治療。
•快到病人。許多侵襲性癌症或進展迅速的癌症患者，如果不能接受現有的治療，可能沒有幾個星期的時間等待自體T細胞治療。我們的異基因方法有潛力建立現成的產品清單，這可以使病人在處方後的幾天內給出劑量。這將意味着病人等待時間的顯著縮短，有可能使那些病得太重而無法等待自體治療的患者得到治療，並能改善患者的預後。
•增強細胞一致性和潛能。我們的生產過程生產的治療選擇，篩選和測試的健康獻血者。與以前接受化療或造血幹細胞移植的患者相比，健康供者T細胞在工程細胞治療方面有潛在優勢，後者可損傷或削弱T細胞。此外，產品的更大一致性可能會產生更可預測的治療結果。
•流線型製造與成本效益。我們正在建立一個高效率和可擴展的製造流程和組織。異基因方法利用健康的供體T細胞，我們認為它提供了更高的可伸縮性，降低了工程T細胞治療的成本，降低了醫療系統的成本，因為我們的異基因方法不需要我們收集和跟蹤每個患者的T細胞。
異基因T細胞的製備
同種異體T細胞和自體T細胞製造過程有相似之處，也有關鍵區別，如下圖所示。
構建工程同種異體CAR T細胞的三個主要步驟是：(1)收集和轉導；(2)基因編輯；(3)純化、製備和保存。
步驟1.收集和轉移
我們的異基因T細胞產品的起始材料是來自健康獻血者的白細胞，這些白細胞是用標準的血庫程序(稱為白細胞置換)收集的。然後對收集的細胞進行篩選、測試，並將其運往中央處理設施，在中央處理設施中分離和儲存T細胞，並將其儲存起來，為生產創造一個啟動健康供體細胞的清單。
製造過程從解凍冷凍的健康供體T細胞開始，然後刺激T細胞增殖並通過病毒載體將CAR序列整合到T細胞基因組中。CAR序列指導細胞表面CAR蛋白的表達，從而使被轉導的T細胞能夠識別並結合到癌細胞上存在的目標分子。
我們可以同時添加額外的基因到這些細胞，賦予特定的特性。例如，我們可以通過表達能使T細胞對某些藥物敏感的蛋白質來增加關閉開關，比如抗CD 20單克隆抗體，如果需要的話，我們可以通過給病人注射這種藥物來耗盡我們的工程T細胞。我們還可以在CAR T細胞中引入細胞因子激活信號，以增強細胞的增殖潛能、遷移行為和殺傷活性。我們正在研究多個被設計成在CAR T細胞內有選擇地模擬細胞因子信號的結構，這是一個我們稱之為“渦輪增壓器”的技術平臺。
步驟2.基因編輯
接下來，我們使用Cellectis的電穿孔技術和TALEN技術對T細胞進行基因編輯。TALENs是將核酸酶的DNA切割結構域與轉錄激活子樣效應子(TALEN)的DNA結合域融合而成的一類DNA切割酶。這個故事中的DNA結合域可以被專門定製來識別一個獨特的dna序列。這些融合蛋白可作為基因工程應用的靶標“DNA剪刀”，使我們能夠在活細胞中進行有針對性的基因組修改，如序列插入、刪除、修復和替換。
電穿孔使TALENmRNA進入細胞，在細胞中被翻譯成一種核酸酶，可以切割DNA並使特定的靶基因失活。對UCART 19、Allo-501、Allo-501A和Allo-715進行的TCRα和CD 52等基因的失活，旨在降低GvHD的風險，並使異基因T細胞在患者中擴展和持續。我們相信使用TALEN技術的其他目標基因的失活可以被整合到未來的產品候選中，目的是增強T細胞功能，包括提高對實體腫瘤的抵抗力。
下圖説明瞭我們如何利用Cellectis的TALEN和電穿孔技術，在UCART 19的異基因T細胞中滅活編碼TCR、α和CD 52的基因。
我們認為TALEN技術的主要好處是：
•精密度。設計一個TALEN是可能的，它將切割任何基因中的任何選定區域，使我們能夠通過任何基因達到期望的遺傳結果。
•特異性和選擇性。Talen的目的可能是將其DNA切割限制在所需的序列上，並降低在基因組其他地方切割的風險。這一參數是必不可少的，特別是對於治療應用，因為不必要的基因組修改可能會導致對病人的有害影響。此外，基因編輯只需要短暫存在TALEN，從而保持T細胞基因組的完整性和功能。
•效率。經核酸酶處理的細胞中，有很大比例的細胞在處理完成後承擔期望的基因組修飾。我們相信TALEN編輯的效率有助於提高我們的生產產量。
TCRα擊倒： 未經修飾的異基因T細胞攜帶功能性TCRs，如果注射到患者體內，可能會識別病人的組織為異物並損傷它。這種反應被稱為GvHD，是由異基因T細胞上完整的TCRs介導的。為了降低gvhd的風險，我們所有的候選產品都要經歷一個編碼gvhd基因的失活。
TCRα是TCRs的關鍵組成部分。缺乏功能性TCRs的工程T細胞已不能識別主要組織相容性複雜蛋白上的肽抗原，因而無法攻擊患者的正常組織。如下圖所示，這可以減少異基因tcr陽性T細胞注入與健康供者無關的患者時可能發生的gvHD風險。
CD 52基因敲除：患者的免疫系統將識別異基因T細胞為外源T細胞，並破壞或排斥它們。為了延緩這種排斥反應，我們使用抗CD 52抗體來消耗患者的淋巴細胞，包括T細胞.抗CD 52抗體識別CD 52蛋白在許多免疫細胞上表達，包括T細胞.CD 52蛋白在供體和病人免疫細胞中均有表達。為了在保留治療性異基因T細胞的同時選擇性地消耗患者的免疫細胞，我們利用TALEN基因編輯技術使異基因T細胞中的CD 52基因失活，從而保護異基因T細胞免受抗CD 52抗體介導的耗竭。
通過在我們的產品候選前注射抗CD 52抗體，我們相信我們可以在足夠的時間內降低患者免疫系統排斥基因工程異基因T細胞的可能性，從而使我們的工程異基因T細胞能夠在此期間擴展並積極攻擊和破壞癌細胞。我們還認為，我們的做法是獨特和有區別的。為了利用這種分化，並確保我們自己的抗CD 52單克隆抗體來源，我們正在開發Allo-647。我們目前正在阿爾法試驗和普遍試驗中使用Allo-647，並計劃在字母2試驗中使用Allo-647。
步驟3.淨化、配方和儲存
將同種異體T細胞經CARS基因改造後，去除編碼TCRα和CD 52的基因後，培養幾天以增加細胞數量，然後收穫。然後，異基因細胞經過一次純化步驟，除去未接受tcrα基因編輯的剩餘tcr陽性細胞。我們認為這一純化步驟是必要的，因為目前可用的基因編輯核酸酶都不能完全滅活目標基因。在隔夜恢復後，細胞在冷凍保存介質中形成，並在液氮蒸汽相中長期保存之前，被填充到封閉的、塞子狀的小瓶中。這個存貨是安全地儲存，然後根據需要運到腫瘤中心。
下圖説明瞭我們設計的異基因汽車T產品候選產品的製造過程中的步驟。
產品管道與發展戰略
利用我們專有的異基因T細胞平臺，我們正在研究和開發治療血液癌症和實體腫瘤的多種產品。我們的產品候選人是異基因T細胞工程，用於任何特定癌症類型患者的現成治療。每種產品的候選目標都是在腫瘤細胞上表達的抗原，並具有特定的工程屬性。
在短期內，我們正在發展多個針對血液癌症的候選產品，包括ALL，NHL，多發性骨髓瘤和AML。我們還開展早期研究項目，重點關注與實體腫瘤相關的目標，如腎細胞癌、小細胞肺癌和其他常見的上皮癌。
我們的產品管道如下圖所示：
1第三階段可能不需要，如果第二階段是註冊。
2塞維爾將擁有前美國的商業權利。Servier是UCART 19審判的發起人。
3阿洛金是Allo-501試驗的發起人，並計劃贊助Allo-501 A的試驗。
4Allo-647打算使異基因汽車T產品的擴展和持久性成為可能。
5異基因聯合SpringWorks治療公司贊助的試驗。
除了我們正在開發的用於治療血液癌症和實體腫瘤的同種異體CAR T細胞產品候選產品外，我們正在開發一種抗CD 52單克隆抗體Allo-647，它被設計用於在注入我們的其他產品候選物作為淋巴耗盡方案的一部分之前使用。如下圖所示，我們相信Allo-647可以在足夠的時間內減少患者免疫系統排斥基因工程異基因T細胞的可能性，從而使我們的基因工程異基因T細胞能夠積極地瞄準和摧毀癌細胞。
UCART 19
我們正與Servier合作，開發UCART 19，使其成為一種潛在的一流異基因CAR T細胞產品，可用於治療R/RCD 19陽性B細胞ALL的兒童和成人患者。目前有兩個正在進行的成人和兒童R/R ALL的第一階段臨牀試驗。Servier是UCART 19臨牀試驗的贊助商，同時也負責製造UCART 19。
UCART 19的靶點是CD 19，一種在B細胞表面表達的抗原，包括惡性B細胞。除了這些適應症外，CD 19靶向CAR T治療在慢性淋巴細胞白血病、外套細胞淋巴瘤和低級別NHL(如FL或邊緣區淋巴瘤)中也顯示出了初步的療效。
UCART 19是為了表達一種專門針對CD 19的汽車而製造的，它的基因被編輯成缺少TCR、α和CD 52，以最小化GvHD的風險，並在患者體內提供一個持續生存的窗口。此外，UCART 19細胞被設計成在細胞表面表達一種叫做RQR 8的小蛋白，RQR 8由兩個rituximab識別結構域組成。這允許識別和消除細胞的情況下，沉默的CAR T細胞活動是需要的。下圖描述了UCART 19的結構。
急性淋巴細胞白血病(ALL)
其特點是未成熟淋巴細胞在骨髓中增殖。據美國癌症協會估計，2020年美國大約有6150例新病例和1 520例死亡病例。大約80%的病例是B細胞ALL，我們計劃用UCART 19來解決這個問題。
五歲以下兒童患上述疾病的風險最高。從五歲到二十多歲，風險慢慢下降，50歲以後又開始穩步上升。總的來説，所有病例中約有40%是成年人。雖然大多數病例發生在兒童身上，但大約80%的死亡發生在成年人身上。
在過去的四十年裏，發達國家的兒科治癒率已經達到了80%以上。這一進展在一定程度上可歸因於對該病分子遺傳學和發病機制的深入瞭解、聯合化療的進展、微小殘留疾病的監測以及酪氨酸激酶抑制劑在費城染色體陽性ALL中的應用。異基因幹細胞移植(allo-sct)為某些患者提供了治療的潛力，然而，由於缺乏合適的幹細胞來源、一般健康或併發症的高風險，這種選擇僅適用於大約三分之一的患者。此外，Alo-SCT具有較高的治療相關死亡率，大約20%-30%的患者接受了allo-SCT治療.對於R/R患者，經過兩次或兩次以上的治療後，中位無病生存期不到6個月。60歲以上成年人的5年總體存活率約為20%，這突出表明儘管最近在治療ALL方面取得了進展，但仍有很高的未得到滿足的需求。
臨牀資料
UCART 19正在進行中的兩個第一階段的臨牀試驗，平靜和帕爾，贊助和執行的Servier，我們的合作伙伴。開始於2016年，平靜是一個正在進行的第一階段，開放標籤，劑量上升的臨牀試驗在成人患者的R/R所有，以評估安全性，抗白血病活動，並確定最大耐受劑量。 治療後所有的SCT都是由調查人員自行決定的.開始於2016年，PALL是一個正在進行的第一階段，開放標籤，臨牀試驗的兒童R/R所有的病人，以評估安全性和抗白血病活動。
在開始平靜和蒼白之前，UCART 19根據聯合王國藥品和保健產品監管機構頒發的同情使用許可證，對三名CD 19陽性B細胞患者(兩名兒童和一名成人)進行了治療。患者先前曾多次失敗過治療。這些患者的UCART 19是在倫敦大學學院的一個學術網站上製造的。兩名兒童患者獲得CR並接受了allo-SCT治療，其中一名成人因疾病進展而在UCART 19輸液後的第一個月內死亡。
合併平靜與消沉的臨時臨牀發現
2018年12月，在第60屆ASH年會上提交了21例平靜和蒼白臨牀試驗患者的中期結果。截至2018年10月23日數據截止，21名患者在平靜和蒼白的臨牀試驗中接受了治療。在平靜試驗中，6例患者接受了6×10的第一次劑量水平的治療。6細胞總數(約10個)5(每公斤細胞)和6名病人接受8×10的第二次劑量治療7細胞總數(約10個)6每公斤的細胞數)。2例患者接受了1.8~2.4×10的第三劑量治療。8細胞總數。在PALL試驗中，所有7名患者都接受了相當於1.1至2.3×10的重量帶細胞劑量的治療。6細胞/千克病人的特徵如下所示。
| | | | | |
| | 全部(N=21) |
| 年齡中位數(範圍) | 22 (0.8-62) |
| 前處理線的編號 | |
| 1至3 | 7 | |
| ≥4 | 14 | |
| 中位數(範圍) | 4 (1-6) |
| 以前的allo-sct | 13 | |
| 前一次allo-SCT後復發的時間 | |
| 4 | |
≥ 6個月 | 9 | |
| 淋巴濾過前骨髓細胞 | |
| 6 | |
| 5-25% | 6 | |
| >25% | 9 | |
| 中位數(範圍) | 8% (0-96) |
| |
臨時安全
下表彙總了截至2018年10月23日按級別分列的UCART 19輸注不良事件以及與淋巴耗竭方案有關的不良事件。一級為輕度毒性，二級為中度毒性，三級為重度毒性，四級為危及生命的毒性。5級毒性代表導致死亡的毒性。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 最差等級 | | | | | | | | |
| N=21 | G1
n(%) | | G2
n(%) | | G3
n(%) | | G4
n(%) | | G5
n(%) | | 所有年級
n(%) |
| 與UCART 19相關的AES | | | | | | | | | | | |
| 細胞因子釋放綜合徵 | 4 (19.0) | | 12 (57.1) | | 2 (9.5) | | 1*(4.8) | | — | | 19 (90.5) |
| 神經毒性事件 | 7 (33.3) | | 1 (4.8) | | — | | — | | — | | 8 (38.1) |
| 急性皮膚移植抗宿主病(1) | 2 (9.5) | | — | | — | | — | | — | | 2 (9.5) |
| 與淋巴濾過和/或UCART 19有關的AES | | | | | | | | | | | |
| 慢性細胞減少症(2) | — | | — | | — | | 6+ (28.5) | | — | | 6 (28.5) |
| 病毒感染(3) | 1 (4.8) | | 2 (9.5) | | 4 (19.0) | | 1 (4.8) | | — | | 8 (38.1) |
| 中性粒細胞敗血癥 | — | | — | | — | | 1 (4.8) | | 1* (4.8) | | 2 (9.5) |
| 發熱性中性粒細胞減少/感染性休克 | — | | — | | — | | — | | 1 (4.8) | | 1 (4.8) |
| 肺出血 | — | | — | | — | | — | | 1+ (4.8) | | 1 (4.8) |
_______________________
(1)2例中有1例經活檢證實GVHD。
(2)UCART 19輸注後42天以上，持續4級中性粒細胞減少和/或血小板減少，骨髓細胞>5%者除外。
(3)病毒感染：CMV，ADV，BK病毒，偏肺病毒。
* 1級劑量限制毒性：4級CRS伴5級中性粒細胞性膿毒症(輸注後D15死亡)。
+ 2級劑量限制毒性：4級慢性細胞減少合併感染，5級肺出血(D82後死亡)。
最常見的UCART 19相關不良事件是CRS，19例報告。3例患者出現3~4級CRS。6例患者在UCART 19輸注後第42天后出現持續性4級中性粒細胞減少和(或)Thombotopia。7例發生輕度或1級神經毒性事件，1例發生2級神經毒性事件。病毒感染可歸因於淋巴耗竭和/或UCART 19。2例患者發生1級GvHD不良事件，用類固醇解決。
如先前所述，在平靜研究中有兩例與治療有關的死亡，一例因4級CRS合併5級中性粒細胞敗血癥而在輸注後第15天死亡，1例在輸注後第82天合併5級肺出血在異基因幹細胞移植環境中死亡。自從數據被切斷後，又有一位平靜的病人接受了治療。
在第三個劑量水平和死亡與治療相關的多器官功能障礙綜合徵。在其他自體抗CD 19 CAR T細胞治療試驗中，5級不良事件已被報道，部分原因是疾病的晚期和伴隨的混雜條件。
在21例可評估的患者中，有13例死亡並不歸因於UCART 19，而是由於進展性疾病或與之相關的併發症。
中期療效
截至2018年10月，67%(14/21)的患者達到CR/CRI。82%(14/17)的患者接受由氟達拉濱、環磷酰胺和抗CD 52單克隆抗體(FCA)組成的淋巴耗竭方案，獲得CR/CRI。僅給予氟達拉濱和環磷酰胺(FC)治療的4例患者中，未見有UCART 19細胞增殖和應答的跡象。71%(10/14)的患者達到MRD-CR.三名患者接受了第二次UCART 19劑量治療，兩名患者接受了同情使用(與臨牀試驗方案相背離)，一名患者接受了修正後的方案，兩名患者實現了細胞擴張和MRD-CR。MRD-CR發生在病人達到CR時，當使用聚合酶鏈式反應或流式細胞術等敏感測試時，沒有證據顯示骨髓中的所有細胞。CR或CRI率是典型的調節標準，但對所有兒童和成人的研究表明，微小殘留病(MRD+)與復發風險之間有很強的相關性。
我們相信這些數據表明抗CD 52抗體是對異基因CAR T細胞擴增的淋巴耗竭方案的重要補充。因此，我們認為抗CD 52抗體對我們的同種異體CAR T平臺的成功非常重要。展望未來，蒼白和平靜的試驗將需要在淋巴衰竭方案中使用抗CD 52單克隆抗體。
UCART 19輸注後第7天血CAR T細胞擴增達到高峯，第10天至第17天達到高峯。1例接受第2次劑量靜息試驗治療的患者，其持續時間最長可達4個月。
採用FC方案治療的4例患者無CAR T細胞擴增的跡象。在FCA方案中，十分之二的患者也有類似的CAR T細胞缺乏。下表顯示了截至2018年10月數據截止時，UCART 19在平靜和蒼白的試驗中的反應、緩解時間和再給藥情況。
發展計劃
我們與Servier合作，計劃繼續在平靜和蒼白的情況下推進UCART 19，以確定推薦的第二階段劑量水平和最佳淋巴耗竭方案，特別是測試抗CD 52單克隆抗體、阿利姆圖單抗或Allo-647的益處。視第一階段審判的繼續進展而定，我們預計UCART 19將在2021年被提升到潛在的註冊試驗CALM 2和PALL 2。.
Allo-501和Allo-501
Allo-501和Allo-501A是我們針對CD 19的其他異基因汽車T細胞產品的候選產品。Allo-501在分子設計上與UCART 19完全相同，但我們對Allo-501的製造工藝作了一些修改。這些修改旨在為Allo-501所針對的更大的病人羣體提供更有效的製造規模。和UCART 19一樣，Allo-501也在細胞表面共同表達一種叫做RQR 8的小蛋白質，它由兩個rituximab識別域組成。這允許由利妥昔單抗摧毀T型汽車。
利妥昔單抗的早期治療對於NHL患者是典型的，根據利妥昔單抗與計劃的Allo-501輸液之間的滯後時間，預先使用利妥昔單抗可能會干擾Allo-501。因此，我們已經刪除了RQR 8在下一代的Allo-501，稱為Allo-501A，如下圖所示。我們相信Allo-501 A將有可能促進最近使用利妥昔單抗治療的病人。Allo-501A是由幾個捐贈者在非cgmp條件下製造的，並與目前版本的allo-501進行了比較。在體外。在本研究中，我們發現Allo-501和Allo-501A具有相似的特性和殺傷活性。
Allo-501和Allo-501是由我們和Servier共同開發的。我們是Allo-501和Allo-501試驗的贊助者，並領導臨牀開發項目。
靶標：非霍奇金淋巴瘤(NHL)
NHL是一種起源於惡性淋巴細胞的血液癌。根據美國癌症協會的數據，這是美國最常見的血液惡性腫瘤，據美國癌症協會估計，2020年將有77，240例新病例被診斷，19，940人死亡。已鑑定出60多個NHL亞型，每個亞型代表不同的腫瘤淋巴樣細胞(T、B或NK細胞)，這些細胞在分化的不同階段停止。最常見的亞型是B細胞，佔2016年所有新的NHL病例的90%以上。
B細胞NHL本身代表一組不同的腫瘤，它們不僅在病理上不同，而且對治療和預後也有不同的反應。NHL可以生長迅速(具有侵略性)，存活時間短，如大B細胞淋巴瘤，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，也可以是緩慢生長，或緩慢生長，如FL。儘管最近的治療進展，超過50%的侵襲性B細胞NHL患者使用現有的批准療法是無法治癒的。
R-CHOP化療聯合方案(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼和潑尼鬆)在2000年代初仍是新診斷DLBCL的治療標準，55-60%的患者可達到5年生存率。不幸的是，大約30%的DLBCL需要二線治療，隨後的治療取決於患者是否是高劑量治療的候選對象，然後是自體幹細胞治療。對未接受自體CAR T治療的R/R DLBCL患者進行回顧性分析，發現患者預後差，客觀有效率為26%(CR：7%，部分緩解：18%)，中位生存期為6.3個月。
儘管有多種活性藥物，高反應率和長期無進展的生存與一線治療，FL仍然是一種不治之症。今天接受治療的大多數患者最終會復發，隨後的反應和持續時間也會越來越短。最終，患者對化療免疫療法產生抗藥性，臨牀定義為12個月內復發.在這些患者中，毒性通常超過化療的療效。因此，對於新的治療方案，特別是那些對化療免疫療法有抗藥性的癌症患者，仍有很高的醫療需求未得到滿足。
臨牀發展計劃
阿爾法試驗是一個開放標籤，第一階段，單臂，多中心臨牀試驗，評估的安全性和耐受性的Allo-501成人患者的R/R大B細胞淋巴瘤，包括DLBCL，或FL。將Allo-501的細胞動力學和藥效學分別作為次要目標和探索性目標進行評價.該試驗是對Allo-501的劑量提升研究，有三個單獨的劑量組，從40×10。6至360×106細胞總數。在Allo-501治療之前，所有患者均接受氟達拉濱、環磷酰胺和Allo-647方案治療。我們最近完成了三個細胞劑量提升隊列的註冊，我們目前正在探索Allo-647在額外隊列中的最佳劑量和時間表，以及某些患者的再給藥。我們希望在2020年第二季度報告阿爾法試驗的初步數據。
我們計劃發起一個開放的標籤，1/2期，單臂，多中心臨牀試驗(alpha 2試驗)，評估ALLO-501A對成人R/R大B細胞淋巴瘤(包括DLBCL)或轉化FL患者的安全性和有效性。 將Allo-501的細胞動力學和藥效學分別作為次要目標和探索性目標進行評價.在2019年12月，FDA批准我們的IND啟動alpha 2試驗，我們計劃在2020年第二季度開始這項試驗， 以完成Allo-501 A的製造為條件。alpha 2試驗的第1階段旨在評估Allo-501 A在增加劑量水平時的安全性和耐受性，並確定試驗第2階段使用的Allo-501A和Allo-647的推薦劑量。 我們也希望某些病人有資格接受再治療.我們期望在試驗的第一階段給大約10名患者注射劑量，這取決於Alpha試驗和alpha 2試驗的結果，包括安全數據。
所有使用Allo-501和Allo-501A治療的患者將進行長期隨訪研究。
阿爾洛-715
Allo-715是一種針對BCMA的異基因汽車T細胞產品。BCMA是腫瘤壞死因子受體家族的成員，選擇性表達於產生免疫球蛋白的漿細胞，包括惡性漿細胞(骨髓瘤細胞)。我們在2019年第三季度對患有R/R多發性骨髓瘤的成人患者啟動了Allo-715的第一階段臨牀試驗(通用試驗)。
Allo-715是為了表達一輛專門針對BCMA和基因編輯的汽車而製造的，它缺乏TCR、α和CD 52，以儘量減少GvHD的風險，並在患者體內提供一個持續生存的窗口。此外，rituximab識別域，作為關閉開關，已合併在scFv和鏈接器域之間。下圖描述了Allo-715的構造。
靶點：多發性骨髓瘤
多發性骨髓瘤是一種惡性血液病，其特點是骨髓漿細胞不受控制地擴張。據美國癌症協會估計，到2020年，美國將有32，270例新的多發性骨髓瘤病例和12，830例死於多發性骨髓瘤的病例。多發性骨髓瘤主要影響老年人，65歲及以上診斷的患者比65歲以下診斷的患者多14倍。
對於70歲以下無併發症的患者，自體幹細胞治療是提供持久療效的首選方法。對於不符合移植條件的患者，免疫調節藥物(Revlimid，Pomalyst，Thalomid)和蛋白酶體抑制劑(Velade，Kirprolis，Ninlaro)經常被聯合使用，已經取代了老的細胞毒性藥物作為治療的中流砥柱。在過去的五年中，幾種具有新機制的新藥(Darzalex，Empliciti，Farydak)已經被批准用於治療多發性骨髓瘤，但是這些新的治療方法都沒有被認為是有效的。
儘管採用了新的治療方法，但大多數患者預計會復發，而R/R骨髓瘤患者的需求仍然很高。在臨牀試驗中，只有3%以前接受過至少三種治療的患者(包括蛋白酶體抑制劑和免疫調節藥物)或對蛋白酶體抑制劑和免疫調節藥物都不耐藥的患者對Darzalex完全有反應。這些患者的中位生存期僅為17.5個月。自體CAR T細胞療法的試驗，如bb2121，目前由藍知更鳥生物公司開發。(藍鳥)與Celgene公司合作，在150×10劑量的多發性骨髓瘤中顯示出巨大的前景，完全反應率為31%6 450×106汽車T細胞。
臨牀發展計劃
該通用試驗是一個開放標籤，第一階段，單臂，多中心臨牀試驗，評估的安全性和耐受性的阿爾洛-715成人患者的R/R多發性骨髓瘤。評價Allo-647的安全性、細胞動力學、藥效學和藥效學作為次要目標。試驗是一項關於Allo-715的劑量提升研究，有三個初始計劃劑量組，從40×10開始。6至320×106細胞總數。在Allo-715治療之前，患者使用氟達拉濱、環磷酰胺和Allo-647方案進行淋巴耗竭。預計多達24名患者將進入試驗的劑量發現階段。我們還希望探索不同的淋巴消耗方案，其中的化療成分，特別是氟達拉濱和環磷酰胺，將逐步去除，我們還將探索最佳的劑量和時間表的Allo-647。更多的病人也可能被登記接受進一步的劑量擴張。
我們預計將在2020年第四季度報告試驗的初步數據。 此外，在2020年1月，我們與SpringWorks簽訂了一項臨牀試驗合作協議，以評估Allo-715與SpringWorks的研究伽馬分泌酶抑制劑(GSI)，尼羅卡司他在R/R多發性骨髓瘤患者中的作用。我們計劃在2020年下半年啟動這一聯合試驗，但須經監管機構批准。
未來機會
展望未來，我們計劃利用我們的異基因平臺來追求更多感興趣的目標。這些目標包括目前在我們的編審中的額外目標，以及將來可能得到驗證的其他目標。例如，我們正在開發針對CD 70的異基因CAR T細胞產品，用於治療血液惡性腫瘤和腎細胞癌(Allo-316)，FLT 3用於治療AML(Allo-819)，DLL 3用於治療小細胞肺癌(SCLC)。
•腎細胞癌和Allo-316。蛋白質組學和免疫組織化學分析表明，CD 70在透明細胞腎細胞癌(CcRCC)細胞株和80%以上的人腎細胞癌(CcRCC)腫瘤組織中均有較高水平的表達。腎癌是腎癌最常見的亞型。據美國癌症協會(AmericanCancerSociety)的數據，據估計，美國大約有73，750例新的腎細胞癌病例被確診，到2020年，估計有14，830人死亡。當細胞因子是主要的全身療法時，IV期患者的中位生存期僅略超過一年，國際轉移性腎癌數據庫聯合會(IMDC)對2，200多名接受靶向治療的患者進行的分析表明，有資格接受臨牀試驗的患者的中位生存期為28個月。另一項使用靶向治療的當代試驗報告了使用舒硝替尼或帕唑帕尼治療的患者中位生存期為28至29個月，反映了IMDC的結果。我們已經選擇了一個反CD 70的汽車T候選人，Allo-316，並正在推進使IND的研究，目標是在2020年年底之前提交一個IND。
•急性髓系白血病和Allo-316和Allo-819。AML是一種高度未得到滿足的醫療需求，幾乎沒有治療選擇。它是一種骨髓幹細胞癌，是成人最常見的白血病類型。據美國癌症協會估計，2020年美國新增診斷19，940例，死亡11，180例。儘管化療方案和支持性護理有所改善，但患者的預後很差。CD 70在AML散細胞和白血病幹細胞上表達，我們計劃對Allo-316進行臨牀試驗，以便治療AML患者。此外，FLT 3是一種受體酪氨酸激酶，在AML細胞中過度活躍。我們已經離體和體內我們的抗FLT 3 CAR T候選基因Allo-819的研究表明，抗腫瘤活性存在於AML患者和小鼠骨髓中。我們目前正在為Allo-819提供一個啟用IND的數據集.
•小細胞肺癌與DLL 3。DLL 3是小細胞肺癌應用於ADC、雙特異性藥物和自體CAR T治療的靶點。據美國癌症協會(AmericanCancerSociety)統計，預計到2020年，美國將有大約228，820例新的肺癌病例被確診，而SCLC約佔所有肺癌的10%-15%。小細胞肺癌對化療有反應，但復發迅速，只有不到7%的患者存活5年以上。小細胞肺癌已經證明對免疫治療有反應，大約三分之一的病人對pd-1/pd-L1治療有反應，而接受pd-L1和鉑基化療的患者的總生存期中位數約為13個月。我們相信一種異基因抗DLL 3 CAR T細胞候選物可以單獨使用，也可以與PD-1/PD-L1聯合使用。我們目前正在測試和完善一個反DLL3汽車T候選結構，並在完成後，我們計劃推進到IND-扶持研究。
我們還計劃加強我們的平臺使用下一代技術，如渦輪增壓器，開關技術，包括小分子誘導關閉開關，地點專用集成和多專用汽車。
•渦輪增壓器和Allo-605。在CAR T細胞內模擬細胞因子激活信號可以增強細胞的增殖潛能、遷移行為和殺傷活性。這種調節可以增強CAR T細胞的抗腫瘤活性和耐用性，而不影響非工程免疫細胞。我們正在研究多個被設計成在CAR T細胞內有選擇地模擬細胞因子信號的結構，這是一個我們稱之為“渦輪增壓器”的技術平臺。 我們正在推進我們的第一個TurboCAR，Allo-605，它以BCMA為目標，使用一個組成細胞因子信號域和一個rituximab介導的關閉開關，其目標是在2021年提交一個IND。
•可再生細胞源。在2019年11月，我們與Notch簽訂了一項合作和許可協議(Notch Collabation Agreement)，根據該協議，Notch已授予我們獨家的、世界範圍的、具有版税的許可，授權某些Notch知識產權公司開發和商業化IPSCs的基因編輯T細胞和/或自然殺傷細胞產品，針對某些汽車目標在NHL、ALL和多發性骨髓瘤中進行初步應用。我們相信，IPSCs可以為我們的異基因汽車T細胞產品候選產品提供可再生的起始材料，從而能夠提高基因編輯的效率、提高供應的可伸縮性、產品的同質性和更精簡的製造。我們在2019年末開始了與Notch的研究合作。
•站點專用集成。利用基因編輯技術和同源重組技術相結合，我們可以將表達DNA的CAR整合到T細胞DNA中的特定靶基因中。這種特定位點的整合可能會讓CAR或其他轉基因基因以更均勻的方式引入T細胞，從而使蛋白質的表達更加均勻和可控，目的是以更一致和更可預測的方式生成CAR T細胞產品。
•多專用車.我們正在研究針對多種抗原的單細胞產品的用途。這可以通過在編碼CAR的單個多肽中包含兩個具有不同特異性的抗原結合域或在兩個不同的多肽中實現，每個多肽都編碼具有不同抗原特異性的CAR。
此外，我們不斷調查科學和工業的前景，以獲得許可、合作伙伴或獲取技術的機會，這些技術可能有助於我們為病人提供現有或新的T細胞療法。
我們的製造戰略
我們已投入資源，以優化我們的生產過程，包括髮展改進的分析方法。我們計劃繼續投資於過程科學，產品特性和製造，以不斷提高我們的生產和供應鏈的能力，隨着時間的推移。
我們的產品選擇是通過一個由定義的單元操作和技術組成的平臺來設計和製造的。該過程是逐步發展從小到更大的規模，納入符合程序，以創造cGMP的條件。儘管我們有一個基於平臺的製造模式，但每個產品都是獨特的，對於每一個新產品的候選產品，都需要一個開發階段來單獨定製每個工程步驟，並創建一個健壯的過程，隨後可以在cgmp環境中實現，以確保臨牀批次的生產。這項工作是在我們的研究和開發環境中進行的，目的是評估和評估流程每一步的可變性，以確定最可靠的生產條件。
Servier負責UCART 19的製造，並與歐洲的CMO合作，為冷靜和蒼白的臨牀試驗提供臨牀供應。Allo-501的分子設計與UCART 19完全相同，但採用了改進的生產工藝，並由我們進行了優化。Allo-501、Allo-501 A和Allo-715是由CMO在美國製造的，我們將管理供應的所有其他方面，包括規劃、CMO監督、配置和分銷物流。
生產Allo-501、Allo-501和Allo-715的臨牀供應的CMO使用合格的設備和材料，符合cGMP要求。我們還利用單獨的第三方承包商製造cGMP原材料，用於生產我們的產品候選產品，例如用於將適用的CAR基因傳遞到T細胞的病毒載體。我們相信，所有用於生產細胞系、病毒載體和最終T細胞產品的材料和部件都是從合格供應商那裏獲得的，適合於關鍵工藝的開發，為註冊和商業化做好準備。
此外，在2019年2月，我們簽訂了約118，000平方英尺的租約，在加利福尼亞州紐瓦克開發了一家先進的細胞治療製造工廠。我們計劃逐步淘汰該工廠，並期望在2020年下半年完成大部分工廠的建設，並在2021年啟動cGMP製造業務。然而，我們期望在未來繼續依賴我們的CMO，並可能依賴CMO和其他第三方來製造和加工我們的產品候選產品。我們相信，為我們的第一批臨牀產品候選人使用合同製造和測試，使我們能夠根據我們的發展計劃迅速為臨牀試驗做準備。我們期望第三方製造商能夠提供和處理足夠數量的產品候選產品，以滿足預期的臨牀試驗需求。我們還利用美國的CMO生產和供應Allo-647。
我們計劃建立一個強大的供應鏈，由內部和外部基礎設施構成的宂餘供應來源。
戰略協定
我們還簽訂了多項額外的戰略協議和合作，包括與輝瑞的資產貢獻協議(輝瑞協議)、與Cellectis的許可協議(Cellectis協議)、與Servier的獨家許可和合作協議(Servier協議)和Notch協作協議。
有關我們的重要協議的更多信息，見本年度報告其他部分的財務報表附註7。
知識產權
我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的產品候選者獲得和維護專利保護，以及新的發現、產品開發技術和技術訣竅。我們的商業成功在一定程度上還取決於我們能否在不侵犯他人所有權的情況下運作，並防止他人侵犯我們的所有權。我們的政策是發展和保持我們的專利地位的保護，除其他方法外，包括美國和外國專利和申請許可，以及與我們的技術、發明和改進有關的申請，這些都對我們的業務的發展和實施非常重要。
我們還依靠商標、商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新、保密協議和發明轉讓協議來發展和維護我們的專利地位。保密協議旨在保護我們的專有信息，而發明轉讓協議旨在授予我們對由我們的員工、顧問或其他第三方為我們開發的技術的所有權。我們力求維護我們的數據和商業機密的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全。雖然我們對我們的協議和安全措施有信心，但兩者都可能被違反，而且我們可能沒有足夠的補救辦法。此外，我們的商業機密可能會被競爭對手所知曉或獨立發現。
就持牌和公司擁有的知識產權而言，我們不能肯定將來我們的任何待決專利申請或我們提出的任何專利申請都會獲批專利，我們亦不能肯定我們現有的專利或將來可能批給我們的任何專利，對保護我們的商業產品和使用及製造這些專利的方法，都會有商業上的幫助。
我們正在以我們自己的知識產權和許可知識產權為基礎，積極圍繞我們的產品候選者和我們的發現程序建立我們的知識產權組合。在輝瑞協議執行之後，我們是美國和全世界多項專利和專利申請的所有者、共同所有者或被許可方。這些授權資產包括Cellectis TALEN基因編輯技術、工程缺乏功能TCRs的T細胞以及在供體細胞中滅活CD 52基因的權利。我們擁有針對某些抗原目標(包括BCMA)的這些專利在全球範圍內獨佔的權利，以及美國對CD 19的這些專利的權利。我們的專利權包括由我們單獨擁有、與Servier共同擁有、與Cellectis共同擁有、由輝瑞公司獨家授權、由Servier獨家授權或從Cellectis獨家授權的專利和待決專利申請。
我們的專利組合包括保護我們的領先產品候選人，UCART 19，Allo-501，Allo-501和Allo-715，以及我們的其他研究階段候選人。關於UCART 19、Allo-501和Allo-501 A，我們擁有美國Servier公司的專利權，涉及物質的組成和製造和使用方法，涵蓋UCART 19、Allo-501和Allo-501。關於Allo-715，我們擁有輝瑞公司在美國和外國管轄範圍內涉及Allo-715的專利權的獨家許可。這些權利包括對Allo-715的物質保護的構成以及製作和使用Allo-715的方法。更廣泛地説，我們的專利組合和申請策略旨在提供多層保護，具體做法是：(1)針對產品候選對象的抗原結合域；(2)產品候選產品中使用的CAR結構；(3)治療適應症的治療方法；(4)製造工藝、預處理方法和劑量方案；(5)減少GvHD和適合異基因使用的基因工程免疫細胞的方法。
個人專利的期限取決於獲得專利的國家的專利的法律期限。在我們提出申請的大多數國家，專利期限從第一次申請非臨時申請之日起20年。在美國，專利期限可以通過專利期限調整延長，這可以補償美國專利和商標局授予專利的行政延誤，或者如果專利因較早提出的專利而被最終拒絕，則可以縮短專利期限。在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也可以根據“哈奇-瓦克斯曼法案”獲得最多五年的專利期限延長，該法案旨在補償在FDA監管審查過程中失去的專利期限。專利展期的長度涉及一個複雜的計算，其依據是監管審查所需的時間長度。根據“哈奇-瓦克斯曼法案”延長專利期限的，不得將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，而且只能延長一項適用於已批准藥物的專利。此外，一項專利只能延長一次，因此，如果一項專利適用於多項產品，則只能根據一項產品加以擴展。在歐洲和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長專利的期限，包括批准的藥物。
競爭
如果成功開發，我們的產品將與生物製藥公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構開發的新型療法競爭，此外還有標準的護理治療。
諾華和凱特是第一個獲得FDA批准的自體T細胞療法。2017年8月，諾華獲得美國食品和藥物管理局(Fda)的批准，將金麗亞(Kymriah)商業化，即治療患有B細胞的兒童和年輕人--所有這些都是難治性的或至少兩次復發。2018年5月，Kymriah獲得FDA批准用於成人R/R大B細胞淋巴瘤。2017年10月，Kite獲得FDA批准，將Yescarta商業化，這是第一個用於治療成人R/R大B細胞淋巴瘤的CAR T細胞產品候選產品。
由於T細胞療法在臨牀試驗中具有很好的治療效果，我們預計開發這些療法的現有公司和新公司以及異基因T細胞療法的發展將帶來越來越多的競爭。潛在的細胞療法競爭者包括但不限於：
•異基因T細胞治療競賽Atara生物治療學公司、Celyad S.A.公司、CRISPR治療學公司、Editas Medicine公司、Four治療公司、Gilead Science公司。(收購Kite)、Intellia治療公司、Poseida治療公司和精密生物科學公司。此外，Cellectis有幾個完全擁有的異基因汽車項目，可以與我們與Cellectis協議之外的項目競爭。
•自體T細胞治療競爭：：Adaptimmune治療公司、Autolus治療公司、藍鳥生物公司、Bristol-Myers Squibb公司、Gilead Sciences，Inc.、Johnson&Johnson、Iovance生物療法公司、Mustang Bio公司、諾華國際公司、TCR Squieutics公司、Tmunity治療公司和Unum治療公司。
競爭也可能產生於基於非細胞的免疫腫瘤學平臺。例如，我們可能會遇到來自Amgen Inc.、Bristol-Myers Squibb Company、F.Hoffmann-La Roche AG、Genmab A/S、GlaxoSmithKline plc、MacroGenics公司、Merus N.V.、Regeneron製藥公司和Xencor Inc.等公司的競爭，這些公司正在追求雙重特異性抗體，這些抗體既針對腫瘤抗原，又針對T細胞受體，從而使癌細胞和T細胞接近，從而最大限度地提高對癌細胞的免疫反應的可能性。此外，Amgen公司、Daiichi Sankyo股份有限公司、葛蘭素史克公司、免疫發電公司、免疫醫學公司和西雅圖遺傳學公司等公司正在開發抗體藥物結合劑，利用抗體的靶向能力直接向癌細胞輸送殺細胞劑。
我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，在研究和開發、臨牀前測試、臨牀試驗、製造和營銷方面都擁有比我們更多的財政資源和專門知識。今後的合作以及合併和收購可能導致更少的競爭對手進一步集中資源。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們開發的產品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力就會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們的產品更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場或使我們的開發更加複雜之前建立一個強大的市場地位。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是有效性、安全性、便利性和製造成本。
這些競爭對手可能還會爭奪一批合格的科學和管理人才、網站和病人羣體，以進行臨牀試驗和投資者資本，以及為我們的項目提供補充或必要的技術。
政府監管與產品審批
作為一家在美國經營的生物製藥公司，我們受到廣泛的監管。我們的細胞產品將被作為生物製品來管理。根據這一分類，我們的產品的商業生產將需要在符合cGMP的生物製劑註冊設施中進行。FDA將基於人體細胞或組織的產品歸類為操作最少或操作最少的產品，並已確定需要進行臨牀試驗，以證明產品的安全性和有效性，並提交BLA進行營銷授權。我們的產品被認為不只是簡單的操作，我們需要在臨牀試驗中進行評估，並在我們能夠銷售之前提交和批准一份BLA。
美國(聯邦、州和地方各級)和其他國家的政府當局對生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷和進出口等進行了廣泛的管制。我們的產品候選人必須經FDA批准後才能在美國合法銷售，並在其在國外合法銷售之前，必須得到適當的外國監管機構的批准。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的管制，儘管可能存在重大差異。此外，歐洲監管的一些重要方面是集中處理的，但針對具體國家的監管在許多方面仍然至關重要。獲得市場監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。
美國產品開發過程
在美國，FDA根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)、“公共衞生服務法”(PHSA)及其實施條例對藥品和生物製品進行監管。在獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程中，需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守美國適用的要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，林業發展局的制裁可包括拒絕批准待決申請、撤銷批准、臨牀擱置、警告信、產品召回或退出市場、沒收產品、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、扣押或民事或刑事處罰。任何機關或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。FDA要求的在美國銷售生物製品的過程通常包括以下幾個方面：
•按照良好的實驗室慣例和人道使用實驗動物的適用要求或其他適用條例完成非臨牀實驗室試驗和動物研究；
•向FDA提交IND，它必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•在試驗開始前，由獨立的機構審查委員會(IRB)或倫理委員會在每個臨牀地點批准；
•根據FDA通常被稱為良好臨牀實踐(GCPs)的條例和保護人體研究病人及其健康信息的任何附加要求進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定擬用於其預期用途的生物產品的安全性和有效性；
•提交FDA的BLA市場批准，其中包括安全，純度和有效性的證據，從非臨牀測試和臨牀試驗的結果；
•酌情令人滿意地完成林業發展局諮詢委員會的審查；
•令人滿意地完成FDA對生產生物製品的生產設施或設施的檢查，以評估是否符合cGMP，以確保設施、方法和控制措施足以保存生物製品的特性、強度、質量和純度，並在適用的情況下，確保FDA目前的良好組織做法(GTPs)適用於人體細胞和組織產品的使用；
•潛在的FDA對產生支持BLA的數據的非臨牀研究和臨牀試驗場所的審計；以及
•FDA審查和批准，或許可，BLA。
在人體內測試任何生物產品候選人，包括我們的產品候選人之前，該產品候選人進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品的潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前測試的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLPs。臨牀試驗主辦方必須將臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀協議，作為IND的一部分提交給FDA。即使在IND提交之後，一些臨牀前測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對建議的臨牀試驗提出關切或問題，並在30天的時間內對試驗進行臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間，出於安全考慮或不符合規定的原因，對生物製品的候選產品實施臨牀擱置。如果FDA強制實施臨牀擱置，未經FDA授權不得重新開始試驗，而且只能根據FDA授權的條款開始試驗。因此，我們不能確定IND的提交是否會導致FDA允許開始臨牀試驗，或者一旦開始，就不會出現中止或終止此類試驗的問題。
臨牀試驗包括在合格調查人員的監督下，對患者進行生物製品候選品的管理，這些醫生一般不是由試驗發起人僱用或控制的。臨牀試驗
根據協議，除其他外，詳細説明臨牀試驗的目的、劑量程序、主體選擇和排除標準，以及用於監測主體安全的參數，包括在某些不良事件發生時停止確保臨牀試驗的規則。每項協議和對協議的任何修正都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括所有研究患者必須提供知情同意的要求。此外，每項臨牀試驗都必須由獨立的IRB審查和批准，或為將進行臨牀試驗的每一機構提供服務。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮是否將參與臨牀試驗的個人的風險降到最低，與預期的利益相比是否合理。IRB還批准每個臨牀試驗對象或其法律代表必須簽署的知情同意的形式和內容，並必須監督臨牀試驗直到完成為止。涉及人類基因轉移研究的某些臨牀試驗也必須由一個機構生物安全委員會(IBC)監督，該委員會是一個常設委員會，負責對涉及重組DNA分子的研究計劃、程序、人員培訓和環境風險的安全性進行同行審查。ibcs通常被分配到與使用重組dna分子有關的某些審查職責，包括審查潛在的環境風險、評估遏制水平以及評估設施是否充足、人員培訓是否充分。, 以及遵守美國國立衞生研究院的指導方針。一些研究還包括由臨牀研究發起人組織的一個獨立的合格專家小組(稱為數據安全監測委員會)進行監督，該小組授權一項研究是否可以在指定的檢查點進行，其依據是獲取該研究的某些數據，如果該小組確定受試者或其他理由存在不可接受的安全風險，例如沒有證明其有效性，則可能停止臨牀試驗。還有關於向公共登記處報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。
人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：
•第一階段。該生物製品最初被引入健康人體，並對其安全性進行了測試。對於一些針對嚴重或危及生命的疾病的產品，特別是當該產品可能具有內在毒性，無法對健康志願者進行道德管理時，最初的人體測試通常是在患者身上進行的。
•第二階段。在有限的患者人羣中對該生物製品進行評價，以確定可能的不良影響和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定其劑量耐受性、最佳劑量和給藥時間。
•第三階段。臨牀試驗是為了進一步評估在地理上分散的臨牀試驗地點擴大的病人羣體的劑量、臨牀療效、效力和安全性。這些臨牀試驗旨在確定產品的總體風險與受益比率，併為產品標籤提供充分的依據。
批准後的臨牀試驗，有時被稱為第四階段的臨牀試驗，可在初步營銷批准後進行。這些臨牀試驗是為了獲得額外的經驗，從治療的病人在預期的治療指徵，特別是長期安全隨訪。在臨牀發展的各個階段，監管機構需要對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須及時提交給fda，以及對於嚴重和意外的不良事件的調查人員，其他研究的任何發現，實驗室動物的測試，或者離體對人類病人有重大風險的檢測，或嚴重懷疑不良反應的發生率比規程或調查人員手冊中所列的任何臨牀上重要的增加。保薦人必須在保薦人確定該信息符合報告資格後的15個日曆日內提交一份IND安全報告。主辦方還必須在發起人最初收到信息後的七個日曆日內，將任何意外、致命或危及生命的可疑不良反應通知FDA。第一階段，第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何指定的時間內成功完成，如果是的話。FDA或其贊助商或其數據安全監測委員會可以基於各種理由隨時暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者正面臨不可接受的健康風險，包括從其他不相關的免疫治療試驗中推斷出的風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者如果生物製品對病人造成了意想不到的嚴重損害，則IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。
在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的研究，還必須開發關於生物製品物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定生產該產品的商業數量的過程。為了幫助減少使用生物製品引入不定劑的風險，PHSA強調了對其屬性無法精確界定的產品的製造控制的重要性。製造過程必須能夠持續地生產產品候選產品的高質量批次，除其他外，保薦人必須開發檢驗最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇適當的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明生物製品候選品在其保質期內不會經歷不可接受的劣化。
美國審查和批准程序
在完成生物製品的臨牀試驗之後，FDA必須在生物製品的商業銷售前獲得BLA的批准。提交的BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體試驗、有關產品的製造和組成的信息、擬議的標籤和其他相關信息。測試和批准過程需要大量的時間和精力，不能保證FDA將接受BLA的備案，即使提交，任何批准都將及時批准，如果有的話。
根據經修訂的“處方藥使用者費用法”(PDUFA)，每個BLA必須附有一大筆使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還徵收生物製品的年費。在某些情況下可以免收或減免費用，包括免除小企業提出的第一次申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS進行評估，除非該產品還包括非孤兒指示。
在提交申請後的60或74天內，FDA對提交的BLA進行審查，以確定在機構接受提交申請之前，BLA是否已基本完成。FDA可拒絕在提交時提交其認為不完整或不能適當審查的任何BLA，並可要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA的附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查.FDA審查BLA，以確定除其他外，建議的產品是否安全、有效和/或對其預期用途是否有效，是否具有可接受的純度輪廓，以及該產品是否按照cGMP製造，以確保和維護產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可將提出安全或功效難題的新型生物製品或生物製品的申請提交諮詢委員會，通常由臨牀醫生和其他專家組成的小組審查、評估並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略(REMS)來確保生物製品的安全使用。REMS是一種安全策略，用於管理與藥物相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，並可包括藥物指南、醫生溝通計劃。, 或確保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登記和其他風險最小化工具。如果FDA認為需要REMS，BLA的贊助商必須提交建議的REMS。如果需要，FDA不會批准沒有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。對於免疫治療產品，如果製造商不遵守GTP，FDA也不會批准該產品。這些是食品和藥物管理局的規章和指導文件，規定了用於製造人體細胞、組織、細胞和組織產品(HCT/Ps)的方法和設施及控制措施，這些產品是人體細胞或用於植入、移植、注射或轉移到人體內的組織。GTP要求的主要目的是確保以防止傳染病的傳入、傳播和傳播的方式製造基於細胞和組織的產品。食品和藥物管理局的規定還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/Ps，並在適用時，通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保臨牀試驗符合IND試驗要求和GCP要求。為了確保cGMP、gtp和gcp的遵守，申請人必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。
儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準，並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果該機構決定不批准目前形式的BLA，FDA將發出一封完整的回覆信，説明FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所發現的缺陷可能是輕微的，例如，需要標記改變，或主要的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可能包括建議申請人採取的行動，以便將申請置於批准的條件下。如果發出完整的回覆函，申請人可以重新提交BLA，解決信中發現的所有缺陷，或者撤回申請。
如果產品獲得監管批准，批准可能僅限於特定的疾病和劑量，或者使用的指徵可能受到限制，從而限制了產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌、警告或預防措施。FDA可以風險管理計劃的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或
否則，限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求在營銷後進行臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監測項目，以監測已商業化的核準產品的安全性。
此外，根據“兒科研究公平法”(PREA)，BLA或BLA的補充必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒童亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對該產品安全有效的每一兒童亞羣體進行劑量和管理。FDA可批准推遲提交數據或全部或部分豁免。
孤兒藥物名稱
根據“孤兒藥物法”，FDA可對旨在治療罕見疾病或疾病的藥物或生物給予孤兒稱號，這種疾病或狀況通常影響到美國不到20萬人，或美國有20多萬人，而且沒有合理的預期，即在美國開發和提供這種疾病或疾病的藥物或生物的費用將從在美國銷售的這種藥物或生物中收回。在提交BLA之前，必須要求指定孤兒藥物。在FDA授予孤兒藥物的稱號後，FDA公開披露了治療劑的通用身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥品的指定在監管審查或批准過程中沒有任何好處，也沒有縮短其持續時間。
如果被指定為孤兒藥物的產品隨後獲得FDA對其指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品的排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內為同一指示銷售相同的生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對同一疾病或條件的不同藥物或生物，或同一藥物或不同疾病或條件下的生物。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。
被指定為孤兒的藥品，經批准使用比其被指定為孤兒的指徵範圍更廣的，不得獲得孤兒藥品專賣權。此外，如果美國食品和藥物管理局後來確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商無法確保足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需要，則可能喪失在美國的獨家銷售權。
加速發展和審查方案
FDA有一個快速程序，旨在加速或促進審查符合某些標準的新產品的過程。具體來説，如果新產品的目的是治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並證明有可能解決未滿足的疾病或疾病的醫療需求，則有資格獲得快車道指定。快車道標識適用於產品的組合和它正在研究的具體指示。對於快車道產品而言，FDA可以在提交完整的申請之前考慮對BLA的各個部分進行滾動審查，如果保薦人提供提交BLA各部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分，並確定時間表是可以接受的，並且保薦人在提交BLA的第一部分時支付任何所需的用户費用。
提交FDA批准的任何產品，包括具有快車道指定功能的產品，也可能有資格參加旨在加速開發和審查的其他類型的FDA項目，例如優先審查和加速審批。如果一種產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全和有效的治療，或與市場上的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有重大改進，則有資格得到優先審查。FDA將試圖將更多的資源用於評估指定用於優先審查的新產品的申請，以促進審查工作。此外，產品可能有資格加速批准。研究產品在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病方面的安全性和有效性，如果確定該產品對合理可能預測臨牀效益的代孕終點有影響，或對能夠比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點，合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度以及可供選擇的治療方法，則可能得到加速批准。作為批准的條件，FDA可能要求藥品或生物製品的贊助者接受加速審批，進行充分和嚴格控制的營銷後臨牀研究。此外，食品和藥物管理局目前要求以加速批准促銷材料為條件，這可能會對該產品的商業發佈時間產生不利影響。
再生醫學高級治療(RMAT)是由FDA於2017年設立的，目的是促進符合以下標準的任何藥物的有效開發計劃，並加快對其進行審查：(1)它被定義為rmat，定義為細胞治療、治療組織工程產品、人體細胞和組織產品，或使用這類療法或產品的任何組合產品，但有有限的例外情況；(2)其目的是治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或疾病；(3)初步臨牀證據表明，這種藥物有可能滿足這種疾病或疾病的醫療需求。RMAT的指定提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論產品候選產品的開發計劃以及滾動評審和優先級評審的資格。授予rmat指定的產品也可能有資格根據代理或中間端點合理地預測長期臨牀效益，或依賴於從有意義的站點獲得的數據，包括通過擴展到其他站點來加速批准。一旦獲得批准，fda可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、病人登記或其他真實世界證據(如電子健康記錄)、收集更大的驗證性數據集、或在批准前對所有接受治療的患者進行批准後監測，在加速批准的情況下允許履行批准後的要求。
突破性療法的指定也是為了加快開發和審查產品，以治療嚴重或危及生命的情況。FDA的指定需要初步的臨牀證據，證明單獨或與其他藥物和生物製劑聯合使用的產品，與目前在一個或多個臨牀重要終點上的治療相比，有了很大的改善，例如在臨牀發展初期觀察到了實質性的治療效果。突破療法指定具有快速通道指定的所有好處，這意味着如果某些條件得到滿足，贊助商可以將BLA的各個部分提交滾動審查，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議，並在FDA啟動審查之前支付適用的用户費用。
快速通道指定、優先審查、RMAT和突破性治療指定不會改變批准標準，但可能會加快開發或批准過程。
核準後要求
我們獲得FDA批准的任何產品都必須受到FDA的持續監管，除其他外，包括記錄保存要求、報告產品的不良體驗、向FDA提供最新的安全和功效信息、產品取樣和銷售要求，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括直接對消費者的廣告標準、對產品的使用或在患者羣體中推廣產品的限制(稱為“標籤外使用”)、對工業的限制、贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的宣傳活動的要求。雖然醫生可以為標籤外的用途開一種合法的產品，但如果醫生認為這種產品在他/她的專業醫療判斷中是合適的，製造商則不得銷售或推廣標籤外的用途。然而，在某些情況下，允許共享與產品認可的標籤一致的真實和不誤導的信息。
此外，質量控制和製造程序必須在批准後繼續符合適用的製造要求，以確保產品的長期穩定性。cGMP規定除其他外，要求質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件的維護，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與生產和銷售核準產品的製造商和其他實體必須向食品和藥品管理局和某些州機構登記其機構，並定期接受食品和藥品管理局和某些州機構的檢查，以確保符合cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的遵守。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的BLA持有者的限制，其中包括產品的召回或退出市場。此外，對生產過程的改變是嚴格管制的，並且取決於變化的重要性，在實施之前可能需要事先得到FDA的批准。批准的產品的其他類型的變化，如添加新的適應症和索賠，也將受到FDA的進一步審查和批准。
FDA還可能要求進行營銷後測試，即第四階段測試，並進行監督，以監測經批准的產品的效果。發現某一產品以前未知的問題或未能遵守食品和藥品管理局的適用要求可能產生負面後果，包括不利的宣傳、司法或行政執法、林業發展局的警告信、授權的糾正性廣告或與醫生的通信以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全或有效性數據可能需要更改產品的認可標籤，包括添加新的警告和禁忌，還可能需要實施其他風險
管理措施。此外，可能會制定新的政府要求，包括新立法產生的要求，或者FDA的政策可能改變，這可能會推遲或阻止對我們正在開發的產品的監管批准。
美國市場獨佔性
“生物製品價格競爭和創新法”(BPCIA)修訂了PHSA，授權FDA批准類似版本的創新生物製劑，俗稱生物仿製品。要求批准生物相似產品的競爭對手必須提交一份申請，證明其分子與已批准的創新者的生物學高度相似，以及其他要求。然而，BPCIA禁止FDA在生物產品創新者獲得最初的營銷許可後12年內批准生物相似申請。如果FDA要求創新公司對該產品進行兒科臨牀調查，這12年的數據獨佔期可能會延長6個月，總共為12.5年。
根據FDA批准使用我們的產品候選產品的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利如果獲得批准，可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(通常稱為Hatch-Waxman法案)獲得有限的專利期限延長。“哈奇-瓦克斯曼法案”允許專利恢復期可達五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。但是，專利期限的恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起的14年以上。專利期限恢復期通常是從IND的生效日期到BLA的提交日期之間的一半時間，再加上從提交BLA的日期到批准該申請的時間的一半。只有一項適用於已批准產品的專利才有資格延期，並且必須在專利期滿前提交延期申請。美國專利和商標局與FDA協商，審查和批准任何延長或恢復專利期限的申請。將來，我們可能打算申請恢復我們目前擁有或授權的專利之一的專利期限，以延長專利的有效期，這取決於臨牀試驗的預期時間和相關的BLA申請所涉及的其他因素。
在美國，兒科排他性是另一種監管市場排他性。兒科排他性，如果被授予，增加了六個月現有的排他性期限和專利條款。這種為期六個月的獨佔性，從其他排他性保護或專利期限結束時起，可以在自願完成兒童試驗的基礎上授予。
根據FDA發佈的“書面請求”進行這一試驗。
美國其他醫療保健法律和法規
在美國，除了FDA之外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生和公共服務部(HHS)的其他部門(例如監察主任辦公室、美國司法部(DOJ)和司法部內部的個別美國檢察官辦公室，以及州和地方政府)。例如，我們的商業慣例，包括我們的任何研究和未來銷售、營銷和科學/教育補助金項目，都可能需要遵守“社會保障法”、“虛假索賠法”、“健康保險可攜性和責任法”(HIPAA)中的患者數據隱私和安全條款、透明度要求以及類似的州、地方和外國法律的規定，每項法律都經過了修正。
“聯邦反Kickback法”除其他外，禁止任何人或實體故意故意提供、支付、索取或收取任何報酬，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式提供，以誘使或以購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購任何物品、物品、醫療補助或其他聯邦醫療保健項目下可償還的服務、良好設施或服務作為回報。薪酬一詞被廣義地解釋為包括任何有價值的東西。“聯邦反Kickback法規”被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方經理和其他個人和實體之間的安排。有若干法定例外情況和監管安全港，保護一些共同活動不受起訴。例外情況和安全港的範圍很窄，需要嚴格遵守才能提供保護。涉及報酬的做法，如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查。未能滿足某一特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不使該行為本身在“反Kickback規約”下成為非法行為。相反，這項安排的合法性將根據對其所有事實和情況的累積審查逐案評估。我們的做法在所有情況下都可能不符合法定例外或監管安全港下的所有保護標準。
此外，經2010年“保健與教育和解法”修訂的2010年“病人保護和平價醫療法案”對“聯邦反Kickback規約”下的意圖標準進行了修正，使其達到了更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解聯邦政府的情況。
反Kickback法規或特定的意圖違反它，以便已經實施了一項違法行為。相反，如果薪酬的“目的之一”是誘導提交，聯邦反Kickback法規就會被違反。此外，“平價醫療保健法”編纂了判例法，其中包括因違反“聯邦反Kickback法規”而產生的物品或服務索賠，就“聯邦民事虛假索賠法”而言，構成虛假或欺詐性索賠(下文討論)。
民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他事項外，任何人或實體被確定提出或導致向聯邦醫療保健項目提出索賠，除其他外，該人知道或應當知道該項目或服務涉及的醫療或其他項目或服務沒有按要求提供，或者是虛假或欺詐性的。
“聯邦民事虛假索賠法”除其他外，禁止任何人或實體明知而向聯邦政府提出或導致提出虛假的要求，要求向聯邦政府付款或得到聯邦政府的批准，或故意向聯邦政府提出、使用、或造成或使用虛假記錄或陳述材料來向聯邦政府提出虛假或欺騙性的索賠。由於2009年“欺詐強制執行和追回法”的一項修改，一項索賠包括向美國政府提出的對金錢或財產的“任何請求或要求”。 例如，根據這些法律，製藥和其他保健公司已經並繼續受到調查或起訴，理由是據稱這些公司向客户提供免費產品，期望客户為該產品支付聯邦項目費用，並因該公司將該產品推銷給未經批准的、因而是無償的用途而提出虛假索賠。
HIPAA制定了更多的聯邦刑事法規，禁止故意故意實施或試圖執行一項計劃，以虛假或欺詐性藉口、陳述或承諾的方式，禁止任何醫療福利計劃擁有、控制或保管的任何金錢或財產，包括私人第三方付款者，並故意以欺騙、計劃或裝置、重大事實或作出任何實質性虛假、虛構或欺詐性陳述，以提供或支付醫療福利、物品或服務。
此外，許多州也有類似的欺詐和濫用法規或條例，適用於根據醫療補助和其他州方案償還的物品和服務，或在幾個州，不論付款人如何，都適用。
我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。經“經濟和臨牀保健健康信息技術法”及其實施條例修訂的“衞生信息技術促進健康法案”(HIPAA)對某些類型的個人和實體規定了與個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸有關的要求。除其他外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於作為獨立承包商的商業夥伴或受保護實體的代理人，他們接受或獲得與代表被覆蓋實體提供服務有關的受保護健康信息。HITECH還設立了四層新的民事罰款，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州檢察長新的權力，可向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並要求收取與提起聯邦民事訴訟有關的律師費和費用。此外，各州法律對特定情況下健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多在重大方面存在差異，可能沒有同樣的效果，從而使遵守工作複雜化。
此外，“平價醫療法案”中的“聯邦醫生支付陽光法”及其實施條例要求，根據“醫療保險”、“醫療補助”或“兒童健康保險方案”(除某些例外情況外)可獲得付款的某些藥品、設備、生物和醫療用品製造商(除某些例外情況外)，每年向合作醫療公司報告與此類法律所界定的某些付款或其他價值轉移有關的信息，並向教學醫院或應醫生和教學醫院要求或指定的實體或個人，以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資利益向合作醫療公司報告信息。
為了在商業上銷售產品，我們必須遵守州法律，這些法律要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發經銷商進行登記，包括在某些州將產品運往該國的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在國內沒有營業地。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州在產品通過分銷鏈時採用能夠跟蹤和追蹤產品的新技術。一些州頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司制定營銷合規方案，向國家提交定期報告，定期公開披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，並(或)登記其銷售代表，並禁止藥房和其他保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據，用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷做法。我們的所有活動都有可能受到聯邦和州消費者保護和不公平競爭法的約束。
如果發現我們的業務違反了上述任何聯邦和州醫療保健法或適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到處罰，包括但不限於、民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、監禁、禁止參加政府項目，例如醫療保險和醫療補助、拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、名譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少、額外的報告要求和(或)監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們經營業務的能力和業務結果產生不利影響。
覆蓋範圍、定價和償還
對於我們獲得監管批准的任何產品的承保範圍和報銷狀況，都存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場中，我們獲得商業銷售監管批准的任何產品的銷售，部分取決於第三方付款人提供保險的程度，併為這些產品確定適當的償還水平。在美國，第三方支付者包括聯邦和州醫療項目、私人管理的醫療服務提供者、醫療保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否為產品提供保險的過程可能與確定產品價格或確定該付款人為該產品支付的償還率的過程不同。第三方付款人可能會將保險範圍限制在批准清單上的特定產品上，或者也稱為處方，這可能不包括所有FDA批准的特定指示產品。第三方支付者對價格提出了越來越大的挑戰，除了質疑醫療產品、療法和服務的安全性和有效性外，還在審查醫療產品、療法和服務的成本效益。我們可能需要進行昂貴的藥理學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。我們的產品候選人可能被認為是醫學上必要的或成本效益的。付款人為產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。進一步, 一個付款人決定為一個產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足以實現產品開發投資的適當回報的價格水平。
其他國家有不同的定價和償還辦法。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家衞生保健系統的控制來影響藥品的價格，這些制度為這些產品的大部分成本提供資金給消費者。有些法域實行肯定和否定的清單制度，在這種制度下，產品只有在商定償還價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能需要完成臨牀試驗，將某一特定產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司自行決定藥品價格，但監督和控制公司利潤。醫療費用的下降壓力變得非常嚴重。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價構成了商業壓力。
如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們獲得商業銷售監管批准的任何產品的可銷售性都可能受到影響。此外，在美國，對有管理的護理的重視已經增加，我們預計將繼續增加對醫療保健價格的壓力。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使我們獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的保險和補償地位，但在未來可能會實施較不優惠的保險政策和償還率。
醫療改革
在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續對衞生保健系統進行若干立法和管理方面的修改和擬議的改革，這些變化可能會阻止或推遲對產品候選人的營銷批准，限制或規範批准後的活動，並影響銷售獲得營銷許可的產品候選人的盈利能力。在美國和其他地方的決策者和付款人中，很有興趣促進保健系統的改革，其既定目標是控制保健費用、提高質量和(或)擴大獲得服務的機會。在美國，製藥業一直是這些努力的一個特別重點，並受到重大立法舉措的重大影響。
例如，“平價醫療法案”極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資和提供服務。除上述規定外，“平價醫療法案”中對製藥和生物技術行業具有重要意義的規定還有：
•對任何生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的實體設定年度、不可扣減的費用，這些實體根據2011年開始的某些政府保健項目的市場份額在這些實體之間分攤；
•提高製造商根據“醫療補助藥品回扣計劃”必須支付的法定最低折扣，追溯到2010年1月1日，分別為大多數品牌和非專利藥品的平均製造商價格的23.1%和13%，並將創新藥品的總回扣額限制在製造商平均價格的100%；
•建立了一個新的醫療保險部分D覆蓋差距折扣方案，其中製造商現在必須同意提供70%的銷售點折扣，在適用的品牌藥品的談判價格，在他們的覆蓋面差距期間，作為製造商的門診藥品被納入醫療保險D部分的條件；
•擴大製造商的醫療補助退税責任，向註冊在醫療補助管理下的護理組織的個人發放包括藥品在內的藥品；
•擴大醫療補助方案的資格標準，除其他外，允許各州向更多的個人提供醫療補助保險，併為收入低於聯邦貧困水平133%的個人增加新的強制性資格類別，從而有可能增加製造商的醫療補助退税責任；
•擴大根據340 B藥品折扣方案有資格享受折扣的實體；
•創建了一個以病人為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行比較臨牀效果研究，併為此類研究提供資金；
•擴大的醫療欺詐和濫用法律，包括“反腐敗法”和“反海外腐敗法”(FCPA)，建立了新的政府調查權力，並加強了對不遵守規定的處罰；
•建立了一種新的方法，根據該方法，製造商在醫療補助藥品回扣計劃下，對吸入、注入、注入、植入或注射的藥物進行計算；
•要求醫生和教學醫院報告某些財務安排；
•要求每年報告製造商和分銷商向醫生提供的關於藥物樣本的某些信息；
•在CMS建立了一個醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務提供模式，以降低醫療保險和醫療補助的支出；
•為後續生物產品創建了一個許可框架。
“平價醫療法”的某些方面仍然存在法律和政治挑戰。自2017年1月以來，現任美國總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放寬“平價醫療法案”規定的某些要求。2017年12月，美國國會廢除了對個人未能維持“平價醫療法案”(簡稱“醫療保險法”)的税收處罰，該法案通常被稱為“個人授權”，作為2017年減税和就業法案(税法)的一部分。此外，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出計劃永久取消，“平價醫療法案”強制對僱主贊助的醫療保險和醫療器械税徵收“凱迪拉克”税，自2021年1月1日起，還取消了醫療保險税。
2018年兩黨預算法案(BBA)除其他外，修正了2019年1月1日生效的“平價醫療法案”，以縮小大多數醫療保險計劃(通常被稱為“甜甜圈洞”)的覆蓋面差距。2018年12月，合作醫療中心公佈了一項最後規則，允許根據“平價醫療法案”風險調整方案，向某些“平價醫療法案”的合格醫療計劃和醫療保險發放機構收取和支付進一步的款項，以迴應聯邦地方法院就合作醫療公司確定這種風險調整方法的訴訟結果。2018年12月14日，德克薩斯州地區法院的一名法官裁定，“平價醫療法案”完全不符合憲法，因為“個人授權”已被國會作為税法的一部分廢除。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院關於個人授權不符合憲法的裁決，並將案件發回地區法院，以確定“平價醫療法案”的其餘條款是否也是無效的。目前尚不清楚這一決定、今後的決定、隨後的上訴以及廢除和取代“平價醫療法案”的其他努力將如何影響“平價醫療法案”。
可以通過進一步的立法或條例，損害我們的業務、財務狀況和經營結果。自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如,
2011年8月，奧巴馬總統簽署了2011年“預算控制法”，其中除其他外，設立了減少赤字聯合特設委員會，向國會建議削減開支的提案。削減赤字聯合特設委員會在2012至2021年財政年度沒有實現至少1.2萬億美元的赤字削減目標，這引發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，自2013年4月1日起生效，直到2029年，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效。2013年1月，美國2012年“納税人救濟法”簽署成為法律，其中除其他外，進一步減少了對幾類提供者的醫療保險付款，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府收回對提供者多付款項的時效期限從三年延長到五年。
此外，美國對特種藥物定價做法的立法和執法興趣日益增強。具體來説，美國國會最近進行了幾次調查，以及聯邦和州的立法活動，目的之一是提高藥品定價的透明度，降低醫療保險制度下處方藥的費用，審查定價與製造商病人計劃之間的關係，以及改革政府的藥品報銷方法。在聯邦一級，美國總統政府2020年財政年度的預算提案載有進一步的藥品價格控制措施，這些措施可以在預算過程中或在未來的其他立法中實施，例如，包括允許醫療保險D部分計劃在醫療保險B部分下談判某些藥物的價格的措施，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，以及取消低收入患者的非專利藥品的費用分攤。此外，美國總統政府還發布了一份“藍圖”，以降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中還包括增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低其產品的清單價格和降低消費者支付的藥品的自掏腰包成本的建議。衞生組織已就其中一些措施徵求反饋意見，並在其現有權力下實施了其他措施。例如，在2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許醫療保險優勢計劃從2020年1月1日開始對B部分藥物使用分步治療。這一最終規則編纂了CMS的政策變化，從2019年1月1日起生效。雖然其中一些措施和其他措施可能需要額外授權才能生效, 國會和美國總統政府都表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。美國各州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。
我們預計，這些和其他醫療改革努力將繼續造成額外的下降壓力，對覆蓋面和價格，我們得到的任何批准的產品，並可能嚴重損害我們的業務。任何從醫療保險和其他政府項目中償還款項的減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的產品商業化。這些改革可能會對預期的產品候選人收入產生不利影響，而我們可能會成功地發展這些收入，並可獲得規管批准，並可能影響我們的整體財政狀況及發展產品候選人的能力。
“反海外腐敗法”
“反海外腐敗法”禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以協助個人或企業獲得或保留業務。“反海外註冊會計師”還規定，證券在美國上市的公司必須遵守會計規定，即公司必須保持準確、公正地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括國際子公司，併為國際業務制定和維持適當的內部會計控制制度。
附加規例
除上述情況外，有關環境保護和危險物質的州和聯邦法律，包括“職業安全和健康法”、“資源保護和回收法”和“有毒物質管制法”，影響到我們的業務。這些法律和其他法律指導我們使用、處理和處置在我們的行動中使用的各種生物、化學和放射性物質以及產生的廢物。如果我們的行動導致環境污染或使個人接觸到危險物質，我們將承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在物質上遵守了適用的環境法，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化將如何影響我們今後的運作。
歐洲/世界其他國家政府條例
除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗和產品的任何商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對某一產品的批准，在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品之前，我們必須獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求提交臨牀試驗申請，就像人類臨牀試驗開始之前的IND一樣。例如，在歐盟，臨牀試驗申請必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，與FDA和IRB非常相似。一旦根據一國的要求批准了臨牀試驗申請，就可以進行臨牀試驗發展。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，因此在某些國家可能限制其使用。
指導臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照“赫爾辛基宣言”中的GCP和適用的監管要求及道德原則進行。
為了在歐盟監管體系下獲得研究藥物或生物製品的監管批准，我們必須提交一份MAA。用於在美國提交BLA的應用程序類似於歐盟的要求，但除其他外，國家特定的文檔要求除外。
對於歐盟以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲國家，各國對臨牀試驗、產品許可證、定價和報銷的要求各不相同。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照“赫爾辛基宣言”中的GCP和適用的監管要求及道德原則進行。
如果我們或我們的潛在合作者不遵守適用的外國監管要求，除其他外，我們可能受到罰款、暫停或撤銷監管批准、產品召回、扣押產品、限制經營和刑事起訴。
歐洲聯盟一般數據保護條例
除了與我們產品的批准和商業化有關的歐盟法規外，我們還可能受到歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR對歐盟人員個人數據的控制器和處理人員提出了嚴格的要求，例如，對個人進行更有力的披露和加強個人數據權利制度，縮短數據泄露通知的時限，限制保留信息，增加與健康數據等特殊類別數據有關的要求，以及在與第三方處理個人數據有關的合同中增加義務。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國和其他第三國實施了嚴格的規則。此外，GDPR還規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和條例，限制個人數據的處理，包括遺傳、生物特徵或健康數據。
GDPR適用於治外法權，我們可能受到GDPR的管轄，因為我們的數據處理活動涉及位於歐洲聯盟的個人的個人數據，例如與我們的歐盟臨牀試驗有關的個人數據。如果不遵守“全球地質雷達”的要求和歐盟成員國適用的國家數據保護法，可能會被處以至多2000萬歐元的罰款，或相當於上一個財政年度全球年度營業額總額的4%，以較高者為準，並處以其他行政處罰。GDPR條例可能對我們處理的個人數據規定額外的責任和責任，我們可能被要求建立更多的機制，以確保遵守新的數據保護規則。
加州消費者隱私權法案
加州最近頒佈了一項立法，自2020年1月1日起生效，該法案被稱為美國第一部類似於GDPR的法律。該法案被稱為“加利福尼亞消費者隱私權法”(CCPA)，它為消費者創造了新的個人隱私權(因為該詞在法律中有廣泛的定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA要求被覆蓋的公司向加州消費者提供新的信息披露，為這類消費者提供選擇退出某些個人信息銷售的新途徑，並允許對數據泄露採取新的行動。隨着我們業務的發展，CCPA可能會對我們的業務產生影響(可能很大)。
這些活動和例子表明，我們的企業容易受到與個人數據和受保護的健康信息有關的不斷變化的監管環境的影響。
員工
截至2020年2月24日，我們共有員工206人，全職員工205人.在我們的全職員工中，65人持有博士或博士學位，151人從事研究、開發和技術操作。實際上，我們所有的員工都位於加州的舊金山南部。我們的僱員沒有工會代表，也沒有集體談判協議。我們認為我們與員工的關係很好。
企業信息
我們於2017年11月在特拉華州成立。我們的主要執行辦公室位於東大大道210號，南舊金山，加利福尼亞州，94080，我們的電話號碼是(650)457-2700。我們的公司網址是www.allogene.com。本報告不包括本報告所載或通過本網站獲取的信息，而將我們的網站地址列入本報告僅為不活動的文本參考。
項目1A。危險因素
危險因素
對我們普通股的投資涉及高度的風險。您應該仔細考慮以下風險因素，以及本年度報告中的其他信息。以下任何風險的發生都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景，或使我們的實際結果與我們在本年度報告中所作的前瞻性陳述和我們不時作出的報告中所載的結果大相徑庭。
與我們的商業和工業有關的風險
我們的經營歷史有限，在建設我們的能力時面臨重大挑戰和開支。
我們於2017年成立，並於2018年4月從輝瑞獲得了多項異體汽車T細胞治療資產的某些權利。我們有有限的經營歷史，並承受任何新成立的組織所固有的風險，其中包括我們可能無法僱用足夠的合格人員和建立操作控制和程序的風險。輝瑞通過“過渡服務協定”(TSA)提供了若干支助服務，包括某些研究和開發以及一般和行政服務，該服務於2019年9月終止。當我們建立我們自己的能力時，我們期望在新的和迅速發展的領域中遇到成長中的公司經常遇到的風險和不確定因素，包括這裏描述的風險和不確定因素。如果我們不能及時建立和管理我們的支持服務，我們的運營和財務結果可能與我們的預期大不相同，我們的業務也會受到影響。
作為一家公司，我們沒有任何產品的發展，從臨牀發展到商業化。我們的合作伙伴Servier負責UCART 19的平靜和乏味的臨牀試驗，我們無法確定我們正在進行的和計劃中的其他產品候選產品的臨牀試驗是否會按時完成或開始。
自成立以來，我們在每一段時間都發生了淨虧損，預計今後我們將遭受鉅額淨虧損。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，對生物製藥產品開發的投資具有高度的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，而且任何潛在的產品候選人都可能無法顯示出足夠的有效性或可接受的安全狀況，無法獲得監管批准並具有商業可行性。我們最近才獲得了主要是早期產品候選的異基因汽車T平臺的權利，也沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們將繼續承擔大量的研究和開發以及與我們正在進行的業務相關的其他開支。因此，自成立以來，我們沒有盈利，在每一個時期都出現了淨虧損。截至2019年12月31日，我們報告淨虧損1.846億美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為3.961億美元。
我們預計在可預見的將來會產生大量的開支，而且我們預計這些開支將會增加，因為我們將繼續根據我們設計的異基因T細胞平臺，包括UCART 19、Allo-501 1A和Allo-715，為產品候選產品進行研究和開發，並尋求監管批准。即使我們成功地將一個或多個產品候選產品商業化，我們也將繼續承擔大量的研發和其他開支，以開發和銷售更多的候選產品。我們可能會遇到意外的費用，困難，複雜，延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們今後開支的增長率和我們創造收入的能力。我們先前的損失和預期的未來損失已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。
我們設計的異基因T細胞產品候選代表了一種新的癌症治療方法，為我們帶來了巨大的挑戰。
我們正在開發一條異基因T細胞候選產品的管道，這些產品是從健康的供體T細胞中設計出來的，用於表達CARS，並打算用於任何患有某些癌症的患者。推動這些新的產品候選人為我們帶來重大挑戰，包括：
•根據我們的或規範的規格生產我們的產品，並及時支持我們的臨牀試驗，如果批准的話，商業化；
•採購臨牀和，如果批准，商業用品的原材料，用於製造我們的產品候選；
•瞭解和解決供體T細胞質量的變異性，這可能最終影響我們以可靠和一致的方式生產產品和治療某些病人的能力；
•教育醫務人員瞭解我們產品候選產品的潛在副作用，如與細胞因子釋放綜合徵(CRS)、神經毒性、移植物抗宿主病(GvHD)、細胞減少和中性粒細胞敗血癥有關的潛在副作用；
•使用藥物來管理我們產品候選產品的不良副作用，這些副作用可能無法充分控制副作用和/或可能對治療效果產生有害影響；
•與化療和Allo-647或其他淋巴耗竭藥物的預處理患者，在我們的產品選擇前，這可能增加不良反應的風險；
•獲得監管批准，因為美國食品和藥物管理局(FDA)和其他監管機構在發展異基因T細胞治療癌症方面的經驗有限；
•建立銷售和營銷能力，一旦獲得任何監管批准，以獲得市場接受的一種新療法。
我們使用的基因編輯技術是相對較新的，如果我們不能將這項技術應用於我們預定的產品，我們的收入機會將受到實質性的限制。
Cellectis的TALEN技術涉及到一種相對較新的基因編輯方法，使用序列特異性dna切割酶或核酸酶對活細胞和生物體的dna進行精確和穩定的修改。雖然Cellectis已經為許多特定的基因序列生成了核酸酶，但它並沒有為我們可能尋找的所有基因序列產生核酸酶，而且我們可能無法這樣做，這可能限制了這項技術的用途。這一技術在臨牀研究中也可能不會被證明是有效的，即Cellectis、我們或其他Cellectis技術的許可人可能進行，或可能與可能對我們的發展計劃產生負面影響的安全問題有關。例如，基因編輯可能會對dna產生意想不到的變化，如非目標位點的基因編輯、大規模缺失或dna易位，其中任何一種都可能導致致癌。我們的候選產品的基因編輯也可能不能成功地限制GvHD或患者過早排斥的風險。
此外，基因編輯行業正在迅速發展，我們的競爭對手可能會引進新技術，使我們的技術過時或缺乏吸引力。在產品開發週期的任何時候，新技術都可能出現。當競爭對手使用或開發新技術時，這種技術的任何失敗都可能對我們的計劃產生不利影響。我們也可能處於競爭劣勢，競爭壓力可能迫使我們以巨大的代價實施新技術。此外，我們的競爭對手可能擁有更多的財政、技術和人力資源，使他們能夠享受技術優勢，並在未來允許他們在我們之前實施新技術。我們不能確定我們是否能夠及時或以我們可以接受的代價實施技術。如果我們不能保持符合行業標準的技術進步，我們的業務和財務狀況可能會受到不利影響。
我們嚴重依賴我們的合作伙伴獲得關鍵的基因編輯技術，以製造和開發我們的產品候選人。
製造異基因T細胞產品的一個關鍵方面是基因編輯健康的供者T細胞，以避免GvHD，並限制患者的免疫系統不攻擊異基因T細胞。當異基因T細胞開始識別病人的正常組織為異物時，GVHD就會產生。我們使用Cellectis的TALEN基因編輯技術來滅活T細胞天然抗原受體α的編碼基因，使工程T細胞無法識別外源抗原。因此，當注射到病人體內時，目的是為了使工程T細胞不承認病人的組織是異物，從而避免攻擊病人的組織。此外，我們還利用TALEN基因編輯技術使供體T細胞中的CD 52基因失活，該基因編碼抗CD 52單克隆抗體的靶標。抗CD 52單克隆抗體消耗患者CD 52表達的T細胞，而保留缺乏CD 52的治療性異基因T細胞。通過在我們的產品候選前注射一種抗CD 52抗體，我們相信我們有潛力降低患者免疫系統排斥基因工程異基因T細胞的可能性，從而在足夠的時間內提供一個持續的窗口，在此期間，基因工程異基因T細胞可以積極地針對和破壞癌細胞。
我們依靠與Cellectis達成的協議獲得使用TALEN和電穿孔技術的權利，其中包括BCMA、FLT 3、CD 70、DLL 3和我們管道中的其他目標。我們也依賴Cellectis，通過我們與Servier的協議，獲得UCART 19和Allo-501的權利。根據我們與Servier的協議，我們也依賴Servier從Cellectis獲得Allo-501 A的權利。 我們需要從Cellectis獲得額外的許可證，或者使用其他基因編輯技術來研究和開發針對我們與Cellectis和Servier現有協議沒有涵蓋的目標的產品候選產品。此外，Cellectis基因編輯技術可能無法產生可行的產品候選。此外，Servier和Cellectis可在重大違反協議或某些破產事件時終止我們各自的協議。如果我們的協議被終止，或者我們需要其他基因編輯技術，這樣的許可或技術可能無法以合理的條件提供給我們，或者根本得不到，特別是考慮到市場上可供選擇的基因編輯技術的數量有限。
此外，根據“Servier協定”，Servier負責對UCART 19進行兩項臨牀試驗，即平靜試驗和帕爾試驗。我們計劃支持Servier推進平靜和PALL試驗，我們期望Servier支持我們的Allo-501和Allo-501 A的臨牀試驗，用於治療R/RNHL患者。除了商定的UCART 19全球研發計劃外，我們對Servier臨牀試驗的性質或時間控制有限，對他們日常活動的能見度有限，包括在原材料的製造和採購方面。此外，我們依靠Servier獲取UCART 19審判的數據，因此，在任何特定時間，我們都可能不知道一個或多個重大的審判進展。如果UCART 19遇到安全或效能問題、製造問題、開發延誤、監管問題或其他問題，我們的發展計劃和業務將受到嚴重損害。此外，Servier正在進行的其他臨牀試驗有時比我們項目的研究得到更高的優先級。此外，如果Servier不為UCART 19、Allo-501和Allo-501臨牀試驗提供支持，我們的費用可能會高於我們目前的預期，我們可能難以及時推進我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗。
我們的產品候選基於新的技術，這使得我們很難預測產品候選開發的時間和成本並獲得監管批准。
我們已經將我們的研究、開發和製造工作集中在我們設計的異基因T細胞治療上，我們未來的成功取決於這種治療方法的成功發展。我們正處於發展我們的綱領的早期階段，我們不能保證我們今後遇到的任何發展問題不會造成重大的拖延或意外的費用，也不能保證這種發展問題是可以克服的。我們還可能在開發可持續、可複製和可擴展的製造工藝或將該工藝轉讓給商業夥伴方面出現延誤，這可能會使我們無法及時或有利可圖地完成我們的臨牀研究或使我們的產品商業化。此外，由於我們正處於臨牀發展的早期階段，我們不知道在關鍵試驗中要評估的劑量，或者，如果批准的話，在商業上。為我們的細胞治療產品選擇找到合適的劑量，以及Allo-647，可能會延遲我們預期的臨牀發展時間表。此外，隨着我們開發產品並瞭解這些關鍵因素，我們對可伸縮性和製造成本的期望可能會有很大差異。
FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用於確定候選產品的安全性和有效性的標準是根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途以及市場確定的。像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更復雜，因此成本更高，而且比其他、知名度更高或研究範圍更廣的藥品或其他產品候選人花費的時間更長。由EMA和FDA批准現有的自體CAR
T療法，如Kymriah和Yescarta，可能並不代表這些監管機構可能需要批准我們的療法。此外，雖然我們期望我們的產品候選產品的可變性比自體產品降低，但我們沒有大量的臨牀數據支持低變異性的好處，使用健康的供體材料可能會給我們帶來不同的變異挑戰。更普遍地説，任何監管機構的批准可能並不表示任何其他監管機構可能需要批准什麼，或者這些監管機構在新產品候選產品方面可能需要批准什麼。此外，我們的產品候選人可能無法在臨牀試驗中成功執行，也可能與不良事件有關，這些不良事件將其與先前批准的自體CAR T療法區別開來。例如，異基因產品的候選可能導致GvHD沒有經驗的自體產品。即使我們收集有希望的初步臨牀數據，我們的產品候選，長期數據可能會揭示新的不良事件或反應是不持久的。意想不到的臨牀結果將對我們的業務產生重大影響。
我們的業務高度依賴於UCART 19、Allo-501 A和Allo-715的成功。如果我們無法為我們的領先產品候選人獲得批准，並有效地將我們的領先產品候選品商業化，用於治療經批准的適應症的患者，我們的業務將受到嚴重損害。
我們的業務和未來的成功取決於我們是否有能力獲得我們最先進的產品候選者UCART 19、Allo-501A和Allo-715的批准，然後成功地將其商業化。UCART 19處於早期發展階段，僅在第一階段的臨牀試驗中應用於有限數量的患者。到目前為止的結果可能無法預測我們計劃的試驗結果，或任何未來的研究UCART 19或任何其他異基因汽車T產品的候選。由於UCART 19、Allo-501、Allo-501和Allo-715是首批在臨牀上進行評估的異基因產品，因此，任何此類產品的選擇失敗或其他異基因T細胞療法的失敗，都可能妨礙我們開發產品候選產品的能力，並對醫生和監管者對我們整個異基因T細胞治療方案的可行性的意見產生重大影響，特別是如果觀察到GvHD的高或無控制率的話。如果在我們的候選產品中觀察到重大的GvHD事件，或者如果任何一種產品選擇被認為不如自體療法安全或有效，那麼我們開發其他異基因療法的能力可能會受到很大的損害。
我們也依賴Servier監督UCART 19的製造，並以及時和適當的方式進行UCART 19的試驗。Servier經歷了UCART 19的供應問題，這限制了它招募新病人的能力。由於供應問題或來自平靜和帕爾研究或其他原因的結果，註冊工作出現重大延誤，可能會影響平靜和帕爾臨牀試驗的進展和成功，影響我們在異基因汽車T行業中的領導地位，以及改進更多產品候選人的能力。此外，我們期望Servier向EMA提交一份修訂後的UCART 19兒科調查計劃。EMA可能會拒絕修訂的兒科調查計劃，這將影響Servier在當前預期的時間框架內推進PALL 2臨牀試驗的能力。
我們的所有候選產品，包括我們的領先產品候選人，將需要額外的臨牀和非臨牀開發，在多個司法管轄區的監管審查和批准，大量的投資，獲得足夠的商業製造能力和重大的營銷努力，我們才能從產品銷售中產生任何收入。此外，由於我們的其他產品候選產品基於與我們的領先產品候選產品類似的技術，如果任何主要產品候選產品遇到安全或效能問題、製造問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的發展計劃和業務將受到嚴重損害。
我們的產品候選人可能會引起不良的副作用，或者具有其他的特性，這些特性可能會阻礙他們的臨牀發展，阻止他們的監管批准，限制他們的商業潛力，或者導致嚴重的負面後果。
由我們的產品候選人引起的不良或不可接受的副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或延誤或拒絕FDA或其他類似的外國監管機構的監管批准。我們的臨牀試驗結果可以揭示一個高度和不可接受的嚴重程度和發生率的副作用或意想不到的特點。已批准的自體CAR T療法和正在開發中的藥物已經顯示出頻繁的CRS和神經毒性，不良事件已經導致了患者的死亡。我們期待類似的不良事件的異基因汽車T產品的候選。我們的異基因CAR T細胞產品候選人通過使用慢病毒和TALEN核酸酶進行基因工程，這些酶可以導致插入、缺失或染色體易位。這些變化會導致異基因CAR T細胞無法控制地增殖，並可能導致不良反應。此外，我們的同種異體CAR T細胞產品候選人可能會引起與供者和患者之間的差異有關的獨特的不良事件，如GvHD或輸液反應。
在Pall和平靜的臨牀試驗中，最常見的嚴重或危及生命的不良事件是由CRS、細胞減少和中性粒細胞敗血癥引起的。多名患者在這些試驗中死亡，包括死於UCART 19。 在未來，病人可能會經歷額外的嚴重不良事件，與淋巴耗竭方案有關。
比如UCART 19，其中一些可能會導致死亡。隨着我們在臨牀試驗中治療更多的UCART 19患者，新的較不常見的副作用也可能出現。
作為一種抗CD 19 CAR T細胞治療，我們預計Allo-501和Allo-501A會引起類似於UCART 19的毒性。其他我們的異基因汽車T產品的候選也可能導致類似或更嚴重的毒性。例如，由於Allo-715可能需要比UCART 19更高的劑量，並且可以用於更多老年患者，因此，Allo-715的GvHD或其他不良事件的風險可能大於UCART 19。
如果在產品開發過程中出現了不可接受的毒性，我們或Servier可以暫停或終止我們的試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗，或者拒絕批准我們的產品候選產品的任何或所有有針對性的適應症。數據安全監測委員會也可能基於各種理由在任何時候暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者正面臨不可接受的健康風險，包括從其他不相關的免疫治療試驗中推斷出的風險。治療相關的副作用也可能影響患者的招募或登記對象完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療人員可能沒有適當認識或管理這些副作用，因為普通病人和醫務人員通常不會遇到T細胞治療所產生的毒性。我們已經培訓並期望培訓使用汽車T細胞產品候選人的醫務人員，以瞭解我們的產品候選人在臨牀試驗和任何我們的產品候選產品商業化時的副作用概況。在認識或管理我們的產品候選人的潛在副作用方面的培訓不足可能導致病人死亡。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
我們的臨牀試驗可能無法證明我們的任何產品候選產品的安全性和有效性，這將阻止或延遲監管批准和商業化。
在我們的產品候選產品(包括UCART 19、Allo-501 A和Allo-715)的商業銷售獲得監管批准之前，我們必須通過宂長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明，我們的產品候選產品在每個目標指示中都是安全有效的。臨牀試驗費用昂貴，可能需要許多年才能完成，其結果本身就不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生故障。我們的產品候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，包括在任何批准後的研究中。
通常有一個極高的磨損率，因為失敗的產品候選人繼續通過臨牀試驗。在臨牀試驗的後期階段，儘管通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展，但候選產品可能無法顯示出所期望的安全性和有效性。一些生物製藥業的公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，原因是缺乏療效、藥效的持久性不足或不可接受的安全問題，儘管在早期的試驗中取得了可喜的結果。大多數開始臨牀試驗的產品候選人從未被批准為產品。
此外，對於正在進行的和今後可能完成的任何試驗，我們不能保證FDA或外國監管機構會像我們這樣解釋結果，而且在我們提交產品候選人供批准之前，可能需要進行更多的試驗。如果FDA或外國監管機構對支持營銷申請的試驗結果不滿意，我們的產品候選人的批准可能會被大大推遲，或者我們可能需要花費大量額外資源(我們可能無法獲得)來進行額外的試驗，以支持可能批准我們的產品候選人。
我們不時公佈或公佈的臨牀試驗的初步、中期和初步數據可能會隨着更多病人數據的提供而改變，並接受可能導致最終數據發生重大變化的審計和核實程序。
我們可以不時公佈臨牀研究的初步、中期或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險：一個或多個臨牀結果可能隨着患者登記的繼續和更多的病人數據的提供而發生重大變化。例如，我們和Servier發表了冷靜和蒼白的臨牀試驗的初步數據，但這些結果是初步的，不具有統計意義，不應被視為最終成功的預測。這種結果有可能不會繼續下去，也可能不會在UCART 19或我們的其他產品的臨牀試驗中重複。
初步數據仍須遵守審計和核實程序，這可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據大不相同。因此，初步、中期和初步數據應
在獲得最終數據之前要謹慎對待。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能嚴重損害我們的業務前景。
我們可能無法提交IND開始額外的臨牀試驗，我們期望的時間表，即使我們能夠，FDA可能不允許我們進行。
我們計劃在未來為更多的產品候選人提交IND，包括到2020年年底為Allo-316提供IND，在2021年為Allo-605提供IND。我們還計劃在2020年下半年提交一份IND修正案，以啟動Allo-715和SpringWorks的複合化合物niroacestat的聯合審判。我們不能肯定，提交IND或IND修正案將導致FDA允許開始測試和臨牀試驗，或者一旦開始，就不會出現暫停或終止此類臨牀試驗的問題。 同種異體CAR T細胞治療的研製仍是一個新興和不斷髮展的領域。因此，我們期望化學，製造和控制相關的話題，包括產品規格，將成為IND審查的焦點，這可能會延遲IND的批准。此外，即使這些監管當局同意設計和實施IND或臨牀試驗應用程序所載的臨牀試驗，我們也不能保證這些監管當局今後不會改變其要求。
我們可能會在臨牀試驗中遇到很大的延誤，或者可能無法在我們預期的時間內進行我們的試驗。
臨牀試驗費用昂貴，耗時長，不確定度高。我們不能保證任何臨牀研究都會如期進行或如期完成。即使我們的試驗按計劃開始，也可能會出現可能中止或終止此類臨牀試驗的問題。一個或多個臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀研究可能不會成功。可能妨礙成功或及時完成臨牀發展的事件包括：
•無法產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外數據，以支持臨牀研究的開展；
•延遲充分開發、表徵或控制適合臨牀試驗的製造過程；
•難以獲得足夠質量和足夠數量的健康捐助材料，以滿足我們的發展需要；
•在制定適當的化驗方法以篩選病人是否有資格就某些產品候選人進行試驗方面出現延誤；
•延遲與管理機構就研究設計達成共識；
•在與預期合同研究組織和臨牀研究地點就可接受的條件達成協議方面的拖延，這些協議的條款可以經過廣泛的談判，而且在不同的合同研究組織和臨牀研究地點之間可能有很大的差異；
•延遲在每個臨牀研究地點獲得所需的機構審查委員會(IRB)批准；
•監管機構出於若干原因實施臨時或永久的臨牀控制，包括在對IND申請或修訂或同等申請或修訂進行審查之後；由於對臨牀試驗參與者構成不合理風險的新的安全調查結果；對我們的臨牀研究操作或研究地點的檢查結果為否定；競爭對手為相關技術進行的試驗的進展，使FDA普遍擔心這項技術對患者的風險；或如果FDA發現調查協議或計劃顯然不足以達到其規定的目標；
•延遲招募合適的病人蔘加我們的臨牀研究；
•難以與病人團體和調查人員合作；
•我們的CRO，其他第三方或我們沒有遵守臨牀研究的要求；
•未按照FDA的良好臨牀實踐(GCP)要求或其他國家適用的監管指南執行；
•將製造工藝轉讓給任何新的合同製造組織(CMO)或我們自己的製造設施或任何其他開發或商業化合作夥伴，以生產候選產品；
•延遲病人完全參與研究或返回治療後隨訪；
•從研究中退學的病人；
•與候選產品相關的不良事件的發生被認為超過了其潛在利益；
•需要修改或提交新的臨牀協議的監管要求和指南的變化；
•臨牀發展計劃所依據的護理標準的變化，這可能需要新的或額外的試驗；
•我們的產品候選產品的臨牀研究成本高於我們的預期；
•我們的產品候選產品的臨牀研究產生負面或不確定的結果，這可能導致我們的決定，或監管者要求我們進行更多的臨牀研究或放棄產品開發計劃；
•延誤或未能與合適的原料供應商訂立供應協議，或供應商未能符合我們對所需原料的數量或質量要求；及
•延遲生產，測試，釋放，驗證，或進口/出口足夠的穩定數量的產品，以供臨牀研究使用，或無法完成上述任何一項工作。
任何不能成功完成臨牀前和臨牀發展的情況都會給我們帶來額外的成本。
削弱了我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的產品候選產品進行製造或配方更改，我們可能被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以使我們的修改產品候選人與早期版本相銜接。臨牀研究的延誤也可以縮短我們的產品獲得專利保護的任何時期，並允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會損害我們成功地將我們的產品候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和經營結果。
監測和管理接受我們產品候選產品的病人的毒性具有挑戰性，這可能會對我們獲得監管批准和商業化的能力產生不利影響。
對於我們的UCART 19、Allo-501和Allo-715的臨牀試驗，以及我們計劃對其他產品候選人進行的臨牀試驗，我們和Servier與學術醫療中心和醫院簽訂了合同，這些醫院在評估和管理臨牀試驗期間產生的毒性方面經驗豐富。儘管如此，這些中心和醫院在觀察病人和治療毒性方面可能有困難，這可能由於人事變動、缺乏經驗、換班、住房工作人員覆蓋面或相關問題而更具挑戰性。這可能導致更嚴重或更長時間的毒性，甚至導致病人死亡，這可能導致我們或FDA推遲、暫停或終止我們的一項或多項臨牀試驗，並可能危及監管機構的批准。我們還期望使用我們的產品候選產品的中心，如果獲得批准，在商業基礎上可能有類似的困難，在管理不良事件。在中心使用的藥物幫助管理我們產品的不良副作用，候選產品可能無法充分控制副作用和/或可能對治療的效果產生有害影響。隨着新的醫生和中心管理我們的產品候選品，這些藥物的使用可能會增加。
如果我們在臨牀試驗中登記病人時遇到困難，我們的臨牀發展活動可能會受到延遲或其他不利影響。
由於各種原因，我們在臨牀試驗中可能會遇到病人登記方面的困難。根據其議定書及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力將足夠數量的病人留在研究中直到研究結束。病人的登記取決於許多因素，包括：
•協議中規定的病人資格標準；
•分析試驗主要終點所需的病人人數；
•病人接近研究地點；
•審判設計；
•我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗調查員；
•我們取得和維持病人同意的能力；及
•在臨牀試驗中登記的病人將在我們的產品候選人或試驗完成之前退出試驗。
由於我們只需要進行有限的生產運行來產生臨牀供應，我們的供應的多樣性在臨牀試驗中是有限的。因此，一些患者可能對某些特定供體抗原產生抗體，這些抗體可能與我們的產品候選物相互作用，這將使患者沒有資格接受治療。
此外，預先使用利妥昔單抗可能會干擾Allo-501，因為Allo-501含有利妥昔單抗識別域。由於利妥昔單抗是NHL患者治療方案的一個典型部分，因此參加Allo-501試驗的患者資格可能受到限制。患者還可以在注射Allo-501之前進行血漿置換以清除利妥昔單抗，這可能會造成單獨的不良反應。我們已經刪除了第二代Allo-501中的rituximab識別域，
被稱為Allo-501A，我們相信這將有可能促進最近使用利妥昔單抗治療的病人的治療。然而，我們可能難以製造或以其他方式推進Allo-501 A。
我們的臨牀試驗亦會與其他與我們的產品候選人在同一治療範疇內的臨牀試驗競爭，而這項競爭會減少我們可供選擇的病人的數目和種類，因為一些可能選擇報名參加我們的試驗的病人，可能會選擇報名參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格的臨牀調查員人數有限，我們的一些臨牀試驗場地也被我們的一些競爭對手使用，這可能會減少我們在該臨牀試驗場進行臨牀試驗的病人人數。
此外，由於我們的產品候選代表着與更常用的癌症治療方法不同，潛在的患者及其醫生可能傾向於使用常規療法，如化療和造血細胞移植或自體CAR T細胞療法，而不是讓患者參加我們的臨牀試驗。患者有資格接受同種異體CAR T細胞治療，但由於侵襲性癌症和無法等待自體CAR T細胞治療而不能接受自體CAR T細胞治療，則可能有更大的併發症和死亡風險。
病人登記的延誤可能導致費用增加，或影響我們正在進行的臨牀試驗和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能妨礙這些試驗的完成，並對我們推進產品候選產品開發的能力產生不利影響。
臨牀試驗費用昂貴，費時費力，難以設計和實施.
人體臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。因為我們的異基因T細胞產品的候選產品是基於新技術，需要大量生產的現成產品的庫存，我們預計他們將需要廣泛的研究和開發，並有大量的製造和加工成本。此外，治療R/R癌症患者和治療我們的候選產品可能產生的潛在副作用的成本可能很高。我們對UCART 19臨牀試驗的開發夥伴Servier所承擔的費用也控制得較少。因此，我們的臨牀試驗成本可能會大大高於更傳統的治療技術或藥物產品。
我們的產品候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或已經失敗的先前治療的患者，而且可能是很小的。
FDA通常會批准新的治療方法，最初只用於R/R轉移性疾病患者。我們希望在這種情況下首先尋求我們的產品候選人的批准。隨後，對於那些證明是足夠有益的產品(如果有的話)，我們希望在早期的治療項目中獲得批准。我們不能保證我們的產品候選人，即使獲得批准，也將被批准用於早期的治療項目，而且在獲得任何此類批准之前，我們將不得不進行更多的臨牀試驗，包括可能與已批准的療法進行比較試驗。我們還針對類似的患者羣體作為自體汽車T產品的候選產品，包括批准的自體汽車T產品。我們的治療方法可能不像自體CAR T療法那樣安全有效，也可能只對不符合自體CART治療資格的患者進行批准。
我們對我們所針對的癌症患者數量的預測，以及那些能夠接受第二或更高水平治療的癌症患者的子集，以及那些有可能從我們的產品候選產品中受益的患者，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、病人基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能改變這些癌症的估計發病率或流行率。病人的數量可能比預期的要少。此外，我們的產品候選者的潛在可尋址患者羣體可能是有限的，或者不適合與我們的產品候選人進行治療。例如，我們期望UCART 19最初針對患有R/R ALL的一小部分患者羣體。即使我們為我們的產品候選人獲得了巨大的市場份額，因為潛在的目標人羣很小，我們可能永遠無法實現盈利，除非獲得監管批准的額外跡象。
如果我們不能開發更多的產品候選人，我們的商業機會將是有限的。
我們的核心戰略之一是在UCART 19、Allo-501 A和Allo-715之外進行臨牀開發，包括Allo-316和Allo-819。開發、獲得監管批准和將更多的汽車T細胞產品候選產品商業化將需要大量的額外資金，而且很容易產生風險。
醫療產品開發中固有的失敗。我們不能向您提供任何保證，我們將能夠成功地推進任何這些額外的產品候選人通過開發過程。
即使我們獲得FDA的批准來銷售更多用於治療癌症的產品，我們也不能向您保證，任何這樣的產品候選產品都將被成功商業化，在市場上被廣泛接受，或者比其他商業上可獲得的替代品更有效。如果我們不能成功地開發和商業化更多的產品候選人，我們的商業機會將是有限的。此外，未能獲得其他產品候選產品的監管批准，可能會對任何其他產品候選人的審批過程產生負面影響，或導致任何經批准的產品候選人失去批准。
我們的發展戰略依賴於融合抗CD 52單克隆抗體作為淋巴耗竭預處理方案的一部分，然後再注入同種異體CAR T細胞產品。
我們利用一種抗CD 52單克隆抗體作為淋巴濾過方案的一部分，在我們的候選產品注入之前被注入。雖然我們相信一種抗CD 52抗體可能會降低患者免疫系統排斥基因工程異基因T細胞的可能性，從而使這種基因工程異基因T細胞能夠積極地靶向和破壞癌細胞，但抗體可能沒有我們預期的那樣有好處，而且可能會產生不良影響。例如，我們的淋巴消耗療法，包括使用抗CD 52抗體，會導致短暫的，有時甚至是長時間的免疫抑制。 這與感染的風險增加有關。
在目前進行的平靜和蒼白試驗中，我們使用了一種商業上可用的單克隆抗體alemtuzumab，它與CD 52結合。眾所周知，alemtuzumab有引起某些不良事件的風險。EMA最近在治療多發性硬化症的背景下完成了對阿利姆圖單抗的藥物警戒性審查，此前報道了免疫介導的疾病和影響心臟和血管的問題，包括致命病例。EMA建議，阿利姆圖單抗不應用於患有某些心臟、循環或出血障礙的患者或患有多發性硬化症以外的自身免疫性疾病的患者。EMA還建議，只有在可以隨時接觸重症監護設施和能夠管理嚴重不良反應的專家的醫院才能給予阿利姆圖祖馬。我們正在審查EMA關於在我們的臨牀試驗中使用我們的專有抗CD 52抗體的最終建議，這些建議目前正在專門的中心進行。如果EMA或其他監管機構進一步限制阿利姆圖單抗或抗CD 52抗體的使用，我們的臨牀計劃將受到不利影響。
為了確保我們自己現成的抗CD 52抗體來源，我們正在開發我們自己的單克隆抗CD 52抗體，Allo-647。我們正在使用Allo-647進行Allo-501和Allo-715的臨牀試驗。在接受監管的前提下，Servier還可以在Servier贊助的UCART 19的臨牀試驗中使用Allo-647。然而，我們可能無法同意Servier關於使用Allo-647的適當安排。Allo-647也可能引起不良事件，包括但不限於阿利姆圖祖馬可能引起的那些事件。此外，在我們的臨牀試驗中，我們正在探索Allo-647的各種劑量策略，而更高劑量的Allo-647可能會增加發生不良事件的風險。
如果我們無法在我們預期的時間框架內成功地開發和製造Allo-647，或者根本沒有批准使用Allo-647與我們的異基因T細胞產品候選產品相結合，我們可能無法獲得alemtuzumab，而我們的工程異基因T細胞產品候選產品可能不那麼有效，這可能會導致我們的產品開發努力和/或我們的產品候選產品的商業潛力的延遲。
我們打算經營我們自己的製造設施，這將需要大量的資源，而且我們可能無法成功地經營我們的工廠，這可能會對我們的臨牀試驗和我們的產品候選人的商業可行性產生不利影響。
我們可能無法單獨或在CMO實現臨牀或商業製造和細胞加工，包括批量生產的現成產品，以滿足對任何產品候選人的需求。雖然我們認為製造和加工方法適合支持我們的臨牀產品開發，但我們在管理異基因T細胞工程過程方面的經驗有限，而且我們的異基因工藝可能比我們的競爭對手所採用的方法更困難或更昂貴。我們不能肯定我們所採用的製造工藝或我們所採用的製造技術將產生安全和有效的T細胞。
在2019年2月，我們簽訂了約118，000平方英尺的租約，在加利福尼亞州紐瓦克開發一家先進的細胞治療製造設施。該設施需要大量改進，我們無法保證我們將及時或完全完成我們的製造設施的建設。我們也沒有足夠的信息來可靠地估計我們產品候選產品的臨牀和商業製造和加工成本，而生產和加工我們的產品候選產品的實際成本可能會對我們的產品產生重大和不利的影響。
我們產品候選產品的商業可行性。此外，最終的臨牀和任何商業劑量將影響我們的能力規模和我們的成本每劑量。例如，由於Allo-715可能需要比Allo-501更高的劑量，因此可能更難擴大Allo-715的生產規模。因此，我們可能永遠無法開發一個商業上可行的產品。我們建立的商業製造設施也將需要FDA的批准，這可能是我們永遠不會得到的。即使獲得批准，我們也將受到FDA、緝毒局和相應的州機構的定期檢查，以確保嚴格遵守現行的良好生產慣例和其他政府法規。
生物製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專門知識，包括先進的製造技術和過程控制。細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大和驗證初始生產和確保無污染方面。這些問題包括生產成本和產量的困難、質量控制，包括產品的穩定性、質量保證測試、操作人員的錯誤、合格人員的短缺以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。應用新的監管指南或參數，如與發佈測試相關的準則或參數，也可能對我們製造產品候選產品的能力產生不利影響。此外，如果在我們供應的產品或製造設施中發現有污染物，則這些供應可能會被棄置，而我們的製造設施可能需要較長時間關閉，以調查和補救污染。我們不能向您保證，今後不會發生任何與我們產品候選產品的生產有關的穩定性或其他問題。
我們或我們的CMO可能無法管理儲存和運輸我們的原材料和產品候選人的物流。由於我們、我們的供應商或不受我們控制的其他因素，如天氣造成的儲存故障和裝運延誤和問題，可能導致無法制造產品、失去可用產品或阻止或推遲向病人交付產品候選品。
由於資源限制或勞資糾紛，我們也可能遇到製造困難。如果我們遇到這些困難中的任何一個，我們向病人提供產品候選的能力就會受到損害。
我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一個公司沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立市場營銷和銷售能力，或與第三方簽訂協議來銷售和銷售我們的產品，我們可能無法創造產品收入。
我們目前沒有銷售，營銷或分銷能力，作為一個公司沒有經驗的營銷產品。我們打算建立一個內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出，管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，招聘、僱用、培訓和留住營銷和銷售人員。
如果我們不能或決定不建立內部銷售、銷售和分銷能力，我們將就我們的產品的銷售和銷售作出合作安排；但是，我們不能保證我們能夠建立或維持這種合作安排，或者如果我們能夠這樣做，我們就會有有效的銷售力量。我們所獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這些努力可能並不成功。我們可能對這類第三方的營銷和銷售努力幾乎沒有或根本沒有控制權，而且我們的產品銷售收入可能低於我們自己將產品候選產品商業化的收入。我們也面臨着競爭，我們尋找第三方，以幫助我們的銷售和市場努力，我們的產品候選人。
我們無法保證能夠開發內部銷售和分銷能力，或與第三方合作伙伴建立或保持關係，將在美國或其他市場獲得監管批准的任何產品商業化。
與在國外進行研究和臨牀試驗以及在國際上推銷我們的產品候選人有關的各種風險可能會對我們的業務產生重大的不利影響。
目前在美國和歐洲多個國家正在進行冷靜和蒼白的臨牀試驗，我們計劃在全球範圍內開發我們未來的產品候選產品。因此，我們期望我們會受到與在外國經營有關的額外風險，包括：
•外國的不同監管要求；
•關税、貿易壁壘、價格和外匯管制及其他監管要求的意外變化；
•進行臨牀試驗的不同標準；
•在管理在美國生產的產品候選產品的物流和運輸方面增加了困難，並將產品候選人運往國外；
•進出口要求和限制；
•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或政治不穩定，特別是外國經濟和市場；
•對在國外生活或旅行的僱員遵守税收、就業、移民和勞動法；
•外國税收，包括扣繳工資税；
•外幣波動，可能導致業務費用增加，收入減少，以及在另一國家開展業務的其他義務；
•外國業務人員配置和管理方面的困難；
•在勞工動亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
•不同的付款人償還制度、政府付款人或病人自付制度，以及價格控制；
•根據1977年“外國腐敗行為法”或類似的外國條例可能承擔的責任；
•挑戰執行我們的合同和知識產權，特別是在那些與美國一樣不尊重和保護知識產權的外國；
•任何影響國外原材料供應或製造能力的事件造成的生產短缺；以及
•由自然或人為災害造成的商業中斷，包括地震、海嘯、火災或醫療流行病，或包括戰爭和恐怖主義在內的地緣政治行動。
這些風險和其他風險與我們的國際業務和我們與Servier和Cellectis的合作有關，這些風險分別位於法國，以及Notch治療公司。總部設在加拿大，可能會對我們獲得或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。
我們面臨來自其他生物技術和製藥公司的重大競爭，如果我們不能有效地競爭，我們的經營結果將受到影響。
生物製藥產業，特別是免疫腫瘤學產業，具有競爭激烈、創新迅速的特點.我們的競爭對手可能能夠開發其他化合物或藥物，能夠取得類似或更好的結果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、知名生物技術公司、專業製藥公司和大學及其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更多的研發人員、經驗豐富的營銷和製造機構以及完善的銷售隊伍。小公司或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型、老牌公司的合作安排。生物技術和製藥業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術在商業上的適用性的進步和投資於這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨還是與合作伙伴一起，都可能成功地開發、獲取或授權比我們的產品候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者開發專利技術或獲得專利保護，這是我們開發技術和產品可能需要的。
具體而言，工程T細胞面臨來自多家公司的重大競爭。即使我們獲得產品候選者的監管批准，我們競爭對手產品的可用性和價格也會限制我們對產品候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願將現有的治療方法轉換為我們的產品候選產品，或者如果醫生轉而使用其他新藥或生物產品，或者選擇在有限的情況下保留我們的產品候選產品，我們可能無法執行我們的商業計劃。有關我們競爭的更多信息，請參閲我們年度報告中的“第1項.商業-競爭”.
我們高度依賴我們的關鍵人才，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能無法成功地實施我們的業務戰略。
我們能否在競爭激烈的生物科技和製藥業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人才。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括我們的執行主席、我們的總裁和首席執行官、我們的首席財務官、我們的研究與發展執行副總裁和首席醫務官，以及我們的首席技術官。失去我們任何一名執行官員、其他關鍵僱員和其他科學和醫療顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能導致產品開發的延誤，並損害我們的業務。
我們基本上在舊金山南部的設施中進行我們的所有業務。該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部。市場對技術人員的競爭十分激烈，這可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人才的能力。
為了吸引有價值的員工留在我們的公司，除了工資和現金獎勵，我們還提供股票期權和限制性股票單位(RSU)獎勵，隨着時間的推移。隨着時間的推移，股票期權和RSU獎勵給員工的價值可能會受到我們無法控制的股價變動的重大影響，而且可能在任何時候都不足以抵消其他公司更有利可圖的出價。儘管我們努力留住有價值的員工，我們的管理、科學和發展團隊的成員可能會在短時間內終止他們在我們的工作。雖然我們與我們的主要僱員訂有僱傭合約，但這些僱傭協議提供即時僱傭，這意味着我們的任何僱員，不論是否有通知，均可隨時離職。我們不為這些人或任何其他僱員的生命維持“關鍵人物”保險單。我們的成功還取決於我們是否有能力繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。
我們發展迅速，需要繼續擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。
截至2020年2月24日，我們有205名全職員工.隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，以及我們繼續向上市公司轉型，我們迅速擴大了我們的員工基礎，並期望增加管理、運營、銷售、研究和開發、營銷、財務和其他人員。目前和未來的增長給管理人員帶來了重大的額外責任，包括：
•確定、招聘、整合、維持和激勵更多員工；
•有效管理我們的內部開發工作，包括臨牀和FDA對我們的產品候選人的審查過程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及
•改進我們的業務、財務和管理控制、報告制度和程序。
我們未來的財務表現和產品候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力有效地管理我們的增長，我們的管理層也可能不得不將過多的注意力轉移到日常活動上，以便投入大量的時間來管理這些增長活動。
我們目前在很大程度上依賴於某些獨立的組織、顧問和顧問，在可預見的將來，我們將繼續依賴這些機構。在2019年9月，我們終止了以前由輝瑞公司提供的支持服務，而我們內部建立的此類服務可能會擾亂我們的業務，而且比我們預期的更貴。我們不能保證在需要時繼續及時向我們提供獨立組織、顧問和顧問的服務，也不能保證我們能找到合格的替代人員。如果我們錯誤地將僱員歸類為顧問，我們也可能受到處罰或其他責任。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或由於任何原因而影響顧問所提供服務的質量或準確性，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得產品候選人的監管批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠管理現有的顧問公司，或以經濟上合理的條件，或找到其他合資格的外判商和顧問公司。
如果我們不能通過僱用新的僱員和擴大我們的顧問和承包商小組來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發、製造和使我們的產品候選人商業化所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發、製造和商業化目標。
我們將來可能會成立或尋求策略性的聯盟，或訂立額外的發牌安排，而我們可能不會認識到這些聯盟或發牌安排所帶來的好處。
我們可以建立或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方簽訂額外的許可證安排，我們認為這些安排將補充或加強我們在產品候選人和今後可能開發的任何產品候選人方面的開發和商業化努力。任何這些關係都可能要求我們承擔非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，在尋找合適的戰略夥伴方面，我們面臨着巨大的競爭，談判過程既費時又複雜。此外，我們可能無法成功地為我們的產品候選者建立戰略夥伴關係或其他替代安排，因為他們可能
被認為處於合作努力發展的早期階段，第三方可能不認為我們的產品候選產品具有顯示安全性和有效性的必要潛力。任何拖延簽訂與我們的產品候選人有關的新戰略夥伴關係協定，都可能因某些跡象而推遲我們產品候選人在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的商業前景、財務狀況和業務結果。
如果我們許可產品或業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的業務和公司文化結合起來，我們可能無法實現這些交易的好處。例如，我們與Servier、Notch和SpringWorks的協議要求進行大量的研究和開發，這可能不會導致產品候選產品的開發和商業化。我們不能肯定，在一項戰略性交易或許可證之後，我們將取得證明有理由進行這種交易的結果、收入或具體淨收入。
我們可能沒有意識到獲得的資產或其他戰略交易的好處。
我們正在積極評估各種戰略交易。我們可以收購其他企業、產品或技術，也可以進行合資企業或互補企業的投資。我們的戰略交易的成功，包括我們從輝瑞公司收購汽車T細胞資產，獲得Cellectis、Servier和Notch的許可證，以及未來的任何戰略交易，都取決於所涉及的風險和不確定性，包括：
•與被收購公司或合資企業有關的意外負債；
•將獲得的人員、技術和業務納入我們現有業務的困難；
•留用關鍵僱員；
•將管理時間和重點從經營業務轉移到戰略聯盟或合資企業的管理或收購整合挑戰；
•增加開支，減少可用於業務和其他用途的現金；
•由於這種交易，我們與合作者或供應商的關係中斷；以及
•可能與收購的企業或合資企業有關的核銷或減值費用。
如果這些風險或不確定因素髮生，我們可能無法實現任何收購或戰略交易的預期收益。此外，外國收購和合資企業還面臨更多風險，包括與跨不同文化和語言的業務一體化有關的風險、貨幣風險、海外業務可能產生的不利税務後果以及與特定國家有關的特定經濟、政治和監管風險。
未來的收購或處置可能導致我們股票有價證券的潛在稀釋發行、債務的產生、或有負債或攤銷費用或商譽的核銷，其中任何一種都可能損害我們的財務狀況。
我們需要大量的額外資金來開發我們的產品和實施我們的運營計劃。如果我們不能獲得額外的資金，我們可能無法完成我們的產品候選人的開發和商業化。
我們期望花費大量的資金來開發和製造我們的產品，包括UCART 19，Allo-501，Allo-501和Allo-715。我們需要大量的額外資金來開發我們的產品和實施我們的運營計劃。特別是，我們將需要大量額外的資金，以使我們的產品的商業生產，並啟動和完成多種產品的註冊試驗。此外，如果獲得批准，我們將需要大量額外的數量，以推出和商業化我們的產品候選。
截至2019年12月31日，我們擁有5.889億美元的現金、現金等價物和投資。環境的變化可能會使我們消費資本的速度大大快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期的更多的資金。如果我們選擇以比我們目前計劃的更快的速度擴張，我們也可能需要比我們目前預期的更早地籌集更多的資金。無論如何，我們將需要更多的資本來進一步開發和商業化我們的產品，包括為我們的內部製造能力提供資金。
我們不能肯定是否會以可接受的條件提供額外的資金。我們沒有所承諾的額外資金來源，如果我們無法以我們可以接受的足夠數額或條件籌集更多資本，我們可能不得不大大推遲、縮減或停止我們的產品候選者的開發或商業化或其他研究和開發活動。如果我們無法滿足
協議規定的付款義務。我們可能會被要求在較早的階段為我們的產品候選人尋找合作者，否則會是可取的，或以低於其他條件的條件尋找合作者，或放棄或以不利條件許可我們的產品候選人在市場上的權利，否則我們會尋求發展或商業化自己。
上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並使我們的普通股價格下跌。
我們的內部計算機系統，或由我們的CRO、合作者或其他承包商或顧問使用的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞。
我們的內部計算機系統以及我們的CRO、合作者和其他承包商或顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡安全威脅以及電信和電力故障的破壞。雖然到目前為止我們還沒有經歷過任何這樣的物質系統故障或安全破壞，但是如果這樣的事件發生並導致我們的運營中斷，它可能會對我們的開發程序和業務運作造成實質性的破壞。例如，從已完成的或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。如果任何干擾或違反安全的行為導致我們的數據或應用程序損失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們就可能承擔責任，我們的產品候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
對林業發展局、證券交易委員會和其他政府機構的供資變化可能會妨礙它們僱用和留住關鍵領導和其他人員的能力，阻止及時開發新產品和服務或使其商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們的業務可能依賴的正常職能，這可能對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員以及接受用户付費的能力，以及法規、法規和政策的變化。因此，近年來，該機構的平均審查時間波動不定。此外，美國證券交易委員會(SEC)和其他政府機構的政府資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的制約，而政治進程本身就是流動的，也是不可預測的。
FDA和其他機構的幹擾也可能會減慢新藥需要經過必要的政府機構審查和/或批准的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不解僱批評FDA、SEC和其他政府僱員，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能對我們的業務產生重大的不利影響。此外，政府今後的關閉可能會影響我們進入公共市場和獲得必要資本的能力，以便使我們的業務得到適當的資本和繼續運作。
業務中斷可能嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，增加我們的成本和開支。
我們的業務，以及我們的CMO、CRO和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災害或商業中斷的影響，我們主要是自保的。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，增加我們的成本和開支。
如果我們或供應商的業務受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們製造產品候選產品的能力可能會受到影響。我們的公司總部和計劃中的製造設施位於加利福尼亞，靠近重大地震斷層和火災區。我們、我們的主要供應者以及我們的一般基礎設施在靠近重大地震斷層和防火區並被併入某些地理區域的最終影響是未知的，但如果發生大地震、火災或其他自然災害，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。
我們與客户、醫生和第三方付款人的關係直接或間接地受制於聯邦、州、地方和外國醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法、健康信息隱私權和安全法以及其他醫療法律和法規。如果我們或我們的僱員、獨立承包商、顧問、商業夥伴和供應商違反這些法律，我們將面臨重大懲罰。
這些法律可能會影響我們的臨牀研究計劃，以及我們建議的和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健項目和服務的推廣、銷售和營銷要遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵和其他業務安排。我們還可能受到聯邦、州和外國法律的管轄，這些法律涉及可識別的病人信息的隱私和安全。美國可能影響我們經營能力的醫療法律法規包括但不限於：
•“聯邦反Kickback法規”，除其他外，禁止任何人或實體故意、故意地提供、支付、索取或收取任何報酬，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式，誘使或以購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃償還的任何項目或服務。“報酬”一詞被廣義地解釋為包括任何有價值的東西。雖然有一些法定例外和監管安全港保護一些共同活動不受起訴，但例外和安全港的範圍很窄，需要嚴格遵守才能提供保護。可能被指控旨在誘導處方、購買或建議的做法，包括任何超過公平市場價值的付款，如果它們不符合例外或安全港的條件，則可能受到審查。此外，一個人或一個實體不需要實際瞭解本規約或違反該法規的具體意圖才能實施違法行為。此外，政府可聲稱，因違反聯邦反Kickback法規而提出的包括物品或服務在內的索賠，就“虛假索賠法”和民事罰款法規而言，構成虛假或欺詐性索賠；
•聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括“聯邦民事虛假索賠法”和“民事罰款法”，這些法律除其他外，禁止個人或實體故意提出或安排提交要求聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦政府方案付款或批准的索賠，這些索賠是虛假的或欺詐性的，或故意作出虛假陳述，以不正當地避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付款項的義務，包括聯邦醫療保健項目；
•1996年“聯邦健康保險可攜性和問責法”(HIPAA)制定了新的聯邦刑事法規，禁止有意識地故意執行或企圖執行一項計劃，以欺騙任何保健福利方案，或通過虛假或欺詐性藉口、陳述或許諾，獲取任何與提供或支付保健福利有關的任何資金或財產，包括私人第三方付款者所擁有或保管或控制的任何金錢或財產，並故意故意偽造、隱瞞或通過任何詭計、計劃或裝置、實質性事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述，以交付或支付醫療福利，物品或服務。類似於“聯邦反Kickback規約”，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違法行為；
•經“經濟和臨牀保健健康信息技術法”(HITECH)及其各自的實施條例修訂的HIPAA，其中對某些覆蓋範圍的保健提供者、保健計劃、保健清算所及其各自的業務夥伴規定了要求，這些機構為其提供服務，涉及使用或披露個人可識別的健康信息，涉及個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸；
•“聯邦醫生支付陽光法”，該法要求根據“醫療保險”、“醫療補助”或“兒童健康保險計劃”(某些例外情況除外)支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的某些製造商每年向美國衞生和人類服務部(HHS)醫療和醫療援助服務中心(HHS)報告與此類法律所界定的向醫生支付或其他價值轉移有關的信息，以及教學醫院，以及醫生及其直系親屬擁有的所有權和投資權益；以及
•聯邦消費者保護和不公平競爭法，這些法律廣泛地管制市場活動和可能損害消費者的活動。
此外，除其他外，我們還可能受到上述每一項醫療保健法律的州、本地和外國同等法律的約束，其中一些法律的範圍可能更廣。例如，我們可能受到以下法律的約束：國家反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)償還的醫療項目或服務的索賠，或者不論付款人如何適用；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和
聯邦政府頒佈的相關合規指南；要求藥品製造商向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出報告與付款和其他價值轉移有關的信息的州和地方法律；要求報告與藥品定價有關的信息的州法律；要求藥品銷售代表登記的州和地方法律；以及在某些情況下關於衞生信息隱私和安全的州和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA所搶先，從而使遵守工作複雜化。
由於這些法例的廣度，以及法例上的例外情況和規管上的安全港的狹窄性，我們的一些商業活動，或我們與醫生的安排，包括一些獲得股票期權作為補償的安排，可能會受到一項或多項這類法例的質疑。如果我們或我們的僱員、獨立承包商、顧問、商業夥伴和供應商違反這些法律，我們可能會受到調查、執法行動和/或重大處罰。我們已通過了一項商業行為和道德守則，但並不總是能夠查明和制止僱員的不當行為或商業不遵守行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不受政府調查或因不遵守這些法律或條例而採取的其他行動或訴訟。努力確保我們的業務安排將符合適用的醫療保健法律可能涉及大量費用。政府和執法當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或未來的法規、條例或判例法，解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和條例。如果對我們提起任何此類行動，而我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、扣押、罰款、監禁、可能被排除在醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、名譽損害、利潤減少和未來收入。, 如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，並限制我們的業務，其中任何一項都可能對我們經營業務的能力和我們的運營結果產生不利影響，那麼我們就需要額外的報告要求和/或監督。此外，我們在美國境外的任何產品候選人的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國同等法律的約束。
歐洲的數據收集受關於個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性法規的制約。
歐洲聯盟(歐盟)個人數據的收集和使用受“一般數據保護條例”管轄。GDPR對個人數據的控制器和處理人員提出了嚴格的要求，例如，對個人進行更有力的披露和加強個人數據權利制度，縮短數據泄露通知的時限，限制保留信息，增加與特殊類別數據(如健康數據)有關的要求，以及在我們與第三方處理器簽訂處理個人數據的合同時承擔額外的義務。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國和其他第三國實施了嚴格的規則。此外，GDPR還規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和條例，限制個人數據的處理，包括遺傳、生物特徵或健康數據。
GDPR適用於治外法權，我們可能受到GDPR的管轄，因為我們的數據處理活動涉及位於歐洲聯盟的個人的個人數據，例如與我們的歐盟臨牀試驗有關的個人數據。如果不遵守“全球地質雷達”的要求和歐盟成員國適用的國家數據保護法，可能會被處以至多2000萬歐元的罰款，或相當於上一個財政年度全球年度營業額總額的4%，以較高者為準，並處以其他行政處罰。GDPR條例可能對我們處理的個人數據規定額外的責任和責任，我們可能被要求建立更多的機制，以確保遵守新的數據保護規則。這可能是一項繁重的工作，可能會中斷或拖延我們的發展活動，並對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生不利影響。
此外，加州最近頒佈了一項被稱為美國第一部類似於GDPR的法律。它被稱為“加利福尼亞消費者隱私權法”(CPPA)，它為消費者創造了新的個人隱私權(因為法律對這個詞有廣泛的定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA要求被覆蓋的公司向加利福尼亞的消費者提供新的信息披露，為這類消費者提供選擇退出某些個人信息銷售的新途徑，並允許對數據泄露採取新的行動。隨着我們的業務進展，CCPA可能會對我們的業務活動產生重大影響，並説明我們的企業容易受到與個人數據和受保護的健康信息有關的不斷變化的監管環境的影響。
如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們的產品候選產品的商業化。
由於我們的產品候選產品的臨牀測試，我們面臨產品責任的固有風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，我們可能會被起訴，如果我們的產品候選人造成或被認為造成傷害，或發現其他不適合在臨牀測試，製造，營銷或銷售。任何這類產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計上的缺陷、對產品固有危險的警告、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會承擔重大責任，或者被要求限制產品候選產品的商業化。即使是成功的防禦，也需要大量的財政和管理資源。不論其優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：
•對產品候選人的需求減少；
•損害我們的名譽；
•撤回臨牀試驗參與者；
•由監管機構發起調查；
•為相關訴訟辯護的費用；
•浪費管理人員的時間和資源；
•給予試驗參與者或病人的大量金錢獎勵；
•產品召回、退貨或標籤、營銷或促銷限制；
•收入損失；
•用盡現有保險和我們的資本資源；
•無法將任何產品候選產品商業化；以及
•我們股價的下跌。
我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或抑制我們單獨或與公司合作者共同開發的產品的商業化。我們的保險單也可能有各種除外條款，我們可能會受到產品責任索賠，但我們沒有承保範圍。雖然我們已經並預期會為我們的臨牀試驗取得臨牀試驗保險，但我們可能須支付法庭判給我們的款項，或在超過我們的保險限額或我們的保險不包括的和解協議中議定的款項，而我們可能沒有或能夠取得足夠的資本支付該等款項。即使我們與任何未來的公司合作者達成的協議使我們有權對損失進行賠償，如果有任何索賠，這種賠償可能是不可行的，也是不夠的。
不穩定的市場和經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況和股票價格造成嚴重的不利影響。
過去，全球信貸和金融市場經歷了極端的波動和混亂，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化和對經濟狀況的信心不會發生。我們的一般商業策略，可能會受到經濟衰退、營商環境不穩定或市場持續不可預測及不穩定的影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋性更強。我們的公司和政府債券組合也將受到不利影響。如果不能及時並以優惠條件獲得任何必要的資金，可能會對我們的業務、增長戰略、財務業績和股價產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們現有的一家或多家服務供應商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟衰退中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現業務目標的能力。
圍繞英國退出歐盟的法律、監管、政治和經濟不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成貨幣大幅波動，對英國業務產生不利影響，並給我們的業務帶來更多風險。
繼2016年公投結果之後，英國於2020年1月31日退出歐盟，通常被稱為英國退歐。 根據英國與歐盟之間達成的正式退出安排，英國將面臨一個過渡期，至2020年12月31日(過渡期)，在此期間，歐盟規則將繼續適用。 英國和歐盟之間的談判預計將在過渡期結束後就英國與歐盟之間的海關和貿易關係繼續進行。 這種退出歐盟的做法是前所未有的，目前尚不清楚
英國進入歐盟內的商品、資本、服務和勞動力單一市場，或單一市場，以及更廣泛的商業、法律和監管環境，將對我們的業務產生影響。
過渡時期後英國與歐盟的法律、監管、政治和經濟關係的不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成貨幣大幅波動，並/或以其他方式對貿易協定或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。這也可能導致在歐洲藥品開發和批准的監管過程中出現相當大的不確定性，並使我們在歐盟和英國的產品候選人晉升成本更高或更困難。
我們利用我們的淨經營虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。
根據經修訂的1986年“國税法”第382和383條以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變動”(一般定義為某些股東在三年滾動期間的股權所有權(按價值計算))，公司使用其變化前營業虧損結轉淨額和其他變化前税種抵消其變化後的所得税和税金的能力可能受到限制。由於我們在2018年進行的私募、首次公開發行(IPO)和其他交易，我們可能經歷了“所有權變動”。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化。我們預計在可預見的將來會有重大的額外淨虧損，我們利用與任何這類損失相關的淨營業虧損結轉抵消未來應納税收入的能力可能僅限於我們今後發生所有權變化的程度。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用淨營業損失結轉款的時期，這可能會加速或永久增加所欠的州税。因此，我們可能無法使用我們的淨營業虧損結轉額和其他税收屬性的全部或實質性部分，這可能對我們未來的現金流動產生不利影響。
與我們對第三方的信賴有關的風險
我們依賴並將繼續依賴第三方，包括Servier，來進行我們的臨牀試驗。如果這些第三方沒有成功地履行他們的合同義務或未達到預期的最後期限，我們可能無法獲得我們的產品候選人的監管批准或商業化。
我們依賴並將繼續依靠獨立的調查人員和合作者，如大學、醫療機構、CRO和戰略夥伴，根據與我們的協議進行臨牀前和臨牀試驗。此外，我們依靠我們的合作者Servier贊助和領導平靜和蒼白的臨牀試驗的進行。
我們與CRO和研究站點協商預算和合同，這可能會導致開發時間表的延遲和成本的增加。在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都按照適用的議定書、法律、規章和科學標準進行，而我們對第三方的依賴並不免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守良好的臨牀實踐(GCPs)，這是由FDA和類似的外國監管機構為臨牀開發中的產品候選實施的條例和指南。監管當局通過對審判發起人、主要調查人員和審判地點的定期視察來執行這些全球合作伙伴關係。如果我們或這些第三方中的任何一方不遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行更多的臨牀試驗。我們不能保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合GCP的規定。此外，我們的臨牀試驗必須對cgmp下生產的生物產品進行，並需要大量的試驗病人。我們的失敗或這些第三方未能遵守這些規定或招募足夠數量的病人，可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。而且, 如果這些第三方中的任何一方違反了聯邦或州的欺詐和濫用或虛假索賠、法律法規或醫療保健、隱私和安全法，我們的業務就可能受到牽連。
進行臨牀試驗的任何第三方都是、也不會是我們的僱員，除根據我們與這些第三方達成的協議提供的補救外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源用於我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為他們進行臨牀研究或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功地履行其合同義務或義務，或未達到預期的最後期限，如果他們需要被替換，或者他們所獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀協議或監管要求或由於其他原因而受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成開發，
獲得法規批准或成功商業化我們的產品候選人。因此，我們的財務業績和我們的產品候選人的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。
如果我們與試驗場的任何關係，或將來可能使用的任何CRO終止，我們可能無法與其他試驗地點或CRO達成安排，或以商業上合理的條件這樣做。轉換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗需要大量的成本，需要大量的管理時間和重點。此外，還存在一個新的第三方開始工作的自然過渡時期。因此，延遲會發生，這會對我們滿足我們期望的臨牀發展時間表的能力產生實質性的影響。
我們依賴第三方來製造我們的臨牀產品供應品，如果獲得批准，我們可能不得不依靠第三方來生產和處理我們的產品候選產品。
Servier負責UCART 19的製造，並與歐洲的CMO合作，為冷靜和蒼白的臨牀試驗提供臨牀供應。Servier經歷了UCART 19的供應問題，這限制了它招募新病人的能力。Allo-501、Allo-501 A和Allo-715是由CMO在美國製造的，我們將管理供應的所有其他方面，包括規劃、CMO監督、配置和分銷物流。不能保證我們或Servier將來不會遇到額外的供應或製造問題。
雖然我們已經租用了空間來建造製造設施，但我們目前必須依靠外部供應商來製造供應品和處理我們的產品候選產品。我們還沒有與CMOs簽訂長期協議來生產我們的細胞療法或Allo-647。 如果我們無法以可接受的條件與CMO簽訂合同，我們的臨牀開發計劃將被推遲，我們的業務將受到嚴重損害。
我們還沒有使我們的產品候選產品在商業規模上被製造或加工，可能無法實現製造和加工，也可能無法創建大量生產的、現成的產品的庫存，以滿足對我們任何產品候選產品的需求。
我們還沒有足夠的資料來可靠地估計產品候選產品的商業製造和加工成本，而製造和加工我們的產品候選產品的實際成本可能會對我們的產品候選產品的商業可行性產生重大和不利的影響。因此，我們可能永遠無法開發一個商業上可行的產品。
此外，我們預計對有限數量的第三方製造商的依賴使我們面臨以下風險：
•我們可能無法在可接受的條件下確定製造商，或者根本無法確定，因為潛在製造商的數量有限，FDA可能對任何替代承包商有疑問。這可能需要新的測試和監管互動。此外，在收到FDA的問題後，新制造商將不得不接受教育，或為生產我們的產品開發相當的工藝，如果有任何問題的話。
•我們的第三方製造商可能無法及時制定和製造我們的產品或生產所需的數量和質量，以滿足我們的臨牀和商業需要，如果有的話。
•合同製造商可能無法適當地執行我們的生產程序。
•製造商須接受美國食品藥品監督管理局(FDA)、美國藥品監督管理局(FDA)和相應的州機構的定期檢查，以確保嚴格遵守cGMP和其他政府法規以及相應的外國標準。我們沒有控制第三方製造商遵守這些法規和標準的情況。
•對於我們的第三方製造商在我們的產品的製造過程中所做的任何改進，我們可能不擁有，也可能不得不分享知識產權。
•我們未來的合同製造商可能不履行協議，也可能不會在提供臨牀試驗或成功生產、儲存和銷售我們的產品所需的時間內繼續從事合同製造業務。
•我們的第三方製造商可能違反或終止他們與我們的協議。
正如上文所述，我們的合同製造商在發展我們自己的製造能力時也將面臨同樣的風險。例如，我們的CMO對原材料的儲存有一定的責任，這些原材料的損壞或損失可能會對我們生產和供應產品的能力產生實質性的影響。每一個
這些風險可能會推遲我們的臨牀試驗，如果我們的任何產品候選產品被FDA批准，或者我們的產品候選產品商業化，或者導致更高的成本，或者剝奪我們潛在的產品收入。此外，我們將依靠第三方在交付給病人之前對我們的產品候選人進行發佈測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據也不可靠，那麼患者就有可能受到嚴重傷害。
我們依靠T細胞的捐獻者來製造我們的產品候選產品，如果我們不能從合格的捐贈者那裏獲得足夠的T細胞供應，這些產品候選人的發展可能會受到不利的影響。
與自體汽車T公司不同，我們依賴於接受健康的捐贈材料來生產我們的產品候選產品。健康供者T細胞在類型和質量上各不相同，這種變異使得標準化的候選產品的生產更加困難，使這些候選產品的開發和商業化途徑更加不確定。我們開發了一種篩選程序，旨在提高用於生產汽車T細胞產品候選產品的T細胞的質量和一致性，但我們的篩選過程可能無法確定合適的供體材料，而且我們可能在生產後發現該材料的缺陷。
我們對捐贈材料有嚴格的規範，包括監管機構要求的規格。如果我們無法確定和獲得符合規格的供體材料，無法與管理當局就適當的規格達成協議，或解決供體T細胞的可變性問題，我們生產的產品可能會出現不一致的情況，或者我們可能無法就我們預期的時間表啟動或繼續正在進行的臨牀試驗，這可能會損害我們的聲譽，並對我們的業務和前景產生不利影響。
以細胞為基礎的治療依賴於特殊原料的供應，而這些原料可能無法以可接受的條件或在完全可以接受的條件下提供給我們。
我們的產品候選者需要許多特殊的原材料，包括提供汽車序列和電穿孔技術的病毒載體，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造的，以支持商業產品，供應商可能無法按照我們的規格交付原材料。我們沒有與許多供應商簽訂合同，我們可能無法以可接受的條件與他們簽訂合同，甚至根本無法與他們簽訂合同。因此，我們可能會遇到延誤，或無法完全獲得支持臨牀或商業製造的關鍵原材料。某些原材料也需要第三方測試，一些測試服務公司可能沒有能力或能夠進行我們所要求的測試。
此外，我們的許多供應商通常支持以血液為基礎的醫院業務，一般不具備支持生物製藥公司根據cgmp生產的商業產品的能力。供應商可能裝備不足，無法滿足我們的需求，特別是在非常規情況下，如fda檢查或醫療危機，如廣泛的污染。我們還面臨來自其他細胞治療公司供應的競爭。這種競爭可能使我們難以以商業上合理的條件或及時獲得原材料或對這些材料進行測試。
一些原材料目前可從單一供應商或少數供應商獲得。我們不能肯定這些供應商是否會繼續營業，或不會被我們的競爭對手或另一家不願意繼續為我們的目的生產這些材料的公司購買。此外，與新供應商建立關係所需的準備時間可能很長，如果我們必須轉向新供應商，我們可能會在滿足需求方面遇到延誤。使一個新供應商有資格的時間和努力，包括滿足對這種資格的任何監管要求，都可能導致額外的成本、資源的轉移或製造產量的降低，任何這些都會對我們的經營結果產生負面影響。此外，我們可能無法以商業上合理的條件與新供應商達成協議，這可能對我們的業務產生重大不利影響。
如果我們或第三方供應商以造成損害或違反適用法律的方式使用危險、非危險、生物或其他材料，我們可能要承擔損害賠償責任。
我們的研究和開發活動涉及控制使用潛在危險物質，包括化學和生物材料。我們和我們的供應商受美國聯邦、州和地方有關醫療和危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置的法律和法規的約束。雖然我們相信，我們和供應商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們和我們的供應商無法完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何這樣的污染或傷害，我們可能會承擔責任，或地方，城市，州或聯邦當局可能限制使用這些材料，並中斷我們的業務運作。如果發生意外，我們可能要承擔損害賠償或罰款的責任，責任可能超過我們的資源。我們沒有
醫療或危險材料責任保險。遵守適用的環境法律和條例是昂貴的，現行或未來的環境條例可能會損害我們的研究、開發和生產努力，這可能會損害我們的業務、前景、財務狀況或經營結果。
與政府管制有關的風險
FDA的審批過程是漫長而耗時的，我們可能會在臨牀開發和對產品候選產品的監管審批方面經歷重大的延遲。
包括生物製品在內的藥物產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構的廣泛監管。我們不允許在美國銷售任何生物藥物產品，除非我們獲得FDA批准的生物製劑許可證申請(BLA)。我們以前沒有向FDA提交BLA，也沒有向類似的外國機構提交類似的批准文件。一個BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以建立產品候選人的安全性和有效性，為每一個期望的指示。BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。
我們期望我們的產品候選人的新性質將在獲得監管批准方面帶來進一步的挑戰。例如，FDA對異基因T細胞治療癌症的商業開發經驗有限。我們也可能要求監管批准未來的汽車產品候選目標，無論癌症類型或來源，如果我們的臨牀試驗可能難以接受，如果我們的臨牀試驗只涉及某些來源的癌症。林業發展局還可能要求一個專家小組，稱為諮詢委員會，以審議安全和有效數據是否足以支持許可。諮詢委員會的意見雖然不具約束力，但可能對我們根據已完成的臨牀試驗獲得產品候選人許可的能力產生重大影響，因為林業發展局經常遵守諮詢委員會的建議。因此，我們的產品候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和宂長的，而且可能無法獲得批准。
我們還可能因各種原因而延遲完成計劃中的臨牀試驗，包括下列方面的延誤：
•在適用的情況下，獲得開始審判的監管授權；
•是否有財政資源開始和完成計劃中的審判；
•就可接受的條件與潛在的CRO和臨牀試驗場所達成協議，這些條件可以經過廣泛的協商，並且在不同的CRO和試驗場之間可能有很大的差異；
•通過獨立的IRB在每個臨牀試驗場所獲得批准；
•招募合適的病人蔘加試驗；
•讓患者完成試驗，包括在產品候選產品生產和返回現場之前，將患者登記參加臨牀試驗，或返回治療後隨訪；
•偏離試驗規程或者退出試驗的臨牀試驗場所；
•解決在試驗過程中出現的任何病人安全問題；
•增加新的臨牀試驗地點；或
•在cgmp下製造足夠數量的合格材料，並交付用於臨牀試驗的產品候選品。
我們也可能遇到延誤，如果醫生遇到未解決的倫理問題，登記病人在臨牀試驗，我們的產品候選人，而不是處方現有的治療已經建立了安全性和有效性的檔案。此外，臨牀試驗可能被我們、正在進行此類試驗的機構或FDA或其他監管當局暫停或終止，原因有許多，包括沒有按照監管要求或我們的臨牀協議進行臨牀試驗，由FDA或其他管理當局檢查臨牀試驗操作或試驗場，結果造成臨牀擱置、意外的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品候選人、政府規章或行政行動的改變、缺乏繼續臨牀試驗的足夠資金、或基於數據安全監測委員會的建議。FDA對我們正在進行的臨牀試驗數據的審查，根據數據也可能導致我們的一項或多項臨牀試驗的延遲、暫停或終止，這也會推遲或阻止我們計劃中的其他臨牀試驗的開始。如果我們的產品候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成，我們的產品候選產品的商業前景將受到損害，我們產生產品收入的能力也將被推遲。此外，任何延誤完成我們的臨牀試驗將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創收的能力。
導致或導致臨牀試驗的開始或完成延遲的許多因素可能最終導致拒絕我們的產品候選人的監管批准。
我們預計，我們開發的產品候選人將作為生物製品或生物製品受到監管，因此他們可能比預期更早受到競爭。
2009年“生物製品價格競爭和創新法”(BPCIA)是作為“平價醫療法案”的一部分頒佈的，目的是為批准生物相似和可互換的生物製品建立一條簡略的途徑。該調控途徑為FDA提供了審查和批准生物相似生物製劑的法律授權，包括根據其與已批准的生物製劑的相似性，可能將其命名為“可互換”的生物製劑。根據BPCIA，生物相似產品的申請要到參考產品根據BLA獲得批准12年後才能得到FDA的批准。這項法律很複雜，目前仍在由食品和藥物管理局解釋和執行。因此，其最終影響、實施和意義都會受到不確定性的影響。雖然目前尚不清楚這些旨在實施BPCIA的程序何時會被FDA完全採用，但任何這類過程都可能對我們的生物製品的未來商業前景產生重大的不利影響。
我們認為，我們開發的任何產品候選人，如果在美國被批准為BLA下的生物產品，應符合12年的排他期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性有可能被縮短，或者FDA不會將主題產品候選人視為競爭產品的參考產品，有可能比預期更早地創造非專利競爭的機會。此外，生物相似物一旦獲得批准，將以類似於非生物製品的傳統通用替代品的方式取代任何一種參考產品的程度尚不清楚，並將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。
指導我們的產品候選方的監管前景是不確定的；有關更成熟的基因療法和細胞治療產品的法規仍在制定之中，監管要求的變化可能導致我們的產品候選產品的開發延遲或停止，或在獲得監管批准方面產生意外的成本。
由於我們正在開發新的CAR T細胞免疫治療產品候選產品，這是獨特的生物實體，我們將受到的監管要求還不完全清楚。即使對於更成熟的、適合基因療法或細胞療法類別的產品，監管領域仍在發展中。例如，對基因治療產品和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，並可能在今後繼續發生變化。此外，負責調控現有基因治療產品和細胞治療產品的人之間存在大量的重疊，有時甚至是不協調的。例如，在美國，FDA在其生物製劑評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級療法辦公室(OTAT)，前身為細胞、組織和基因療法辦公室(OCTGT)，以鞏固對基因治療和相關產品的審查，並設立細胞、組織和基因療法諮詢委員會，就其審查向CBER提供諮詢意見。基因治療臨牀試驗也受到機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督參與臨牀試驗的機構進行的基礎和臨牀研究。儘管FDA決定個別基因治療方案是否可以繼續進行，但審查過程和其他審查機構的確定可能會阻礙或推遲臨牀研究的啟動，即使FDA已經審查並批准了這項研究的啟動。相反，即使其他實體提供了有利的審查，FDA也可以將IND應用程序放在臨牀上。此外, 每項臨牀試驗必須由獨立的IRB審查和批准，或為每一進行臨牀試驗的機構提供服務。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利進展可能導致FDA或其他監管機構改變對我們的任何產品候選人的批准要求。
此外，FDA審查Allo-647的部門與審查我們的汽車T細胞產品候選產品的部門是不同的。由於我們同時正在開發Allo-647，作為我們的CAR T細胞產品候選產品淋巴耗盡方案的一部分，繪製一條雙重批准Allo-647和我們的任何汽車T細胞產品候選產品的路徑，並在FDA內協調併發審查，這會給我們帶來額外的監管不確定性，並可能推遲我們的產品候選產品的開發。
在其他司法管轄區存在複雜的監管環境，我們可以考慮為我們的產品候選人尋求監管批准，從而使監管環境更加複雜。例如，在歐盟，根據關於高級治療藥物的第1394/2007號條例(EC)，在EMA內設立了一個名為高級療法委員會(CAT)的特別委員會，以評估ATMPS的質量、安全性和有效性，並跟蹤該領域的科學發展。ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品。在這方面，2014年5月28日，歐洲醫學協會發布了一項建議，即根據關於ATMP的第1394/2007號條例(EC)，將UCART 19視為基因治療產品。我們相信這個建議很可能是
適用於我們的UCART 19產品候選產品；然而，這一建議是不確定的，直到UCART 19獲得商業化的監管批准。
這些不同的監管審查委員會和諮詢小組以及它們不時頒佈的新的或經修訂的指導方針可能會延長監管審查進程，要求我們進行更多的研究，增加我們的開發成本，導致監管地位和解釋的改變，推遲或阻止我們的產品候選人的批准和商業化，或導致批准後的重大限制或限制。由於我們的CAR T細胞免疫治療產品候選產品的監管前景是新的，我們可能面臨比那些正在出現的基因治療產品和細胞治療產品更繁瑣和複雜的法規。此外，即使我們的產品候選人獲得了所需的監管批准，這種批准可能會因條例的變更或適用的監管機構對條例的解釋而被撤銷。
延遲或未能獲得監管批准以使潛在產品進入市場所需的成本或意外成本可能會降低我們創造足夠的產品收入以維持業務的能力。
FDA可能不同意我們的監管計劃，我們可能無法獲得我們的產品候選人的監管批准。
如果我們正在進行的和計劃中的UCART 19、Allo-501 A和Allo-715的第一階段臨牀試驗已經完成，並且假設數據是肯定的，我們預計將推進到潛在的註冊試驗。FDA批准一種新的生物或藥物的一般方法是由贊助者提供來自兩個控制良好的、第三階段相關患者羣體的相關生物或藥物臨牀研究的陽性數據。第三階段的臨牀研究通常涉及數百名患者，費用高昂，需要數年才能完成。我們預計UCART 19、Allo-501 A和Allo-715的註冊試驗將被設計用於評估產品候選產品在一個開放標籤、非比較性、兩階段、關鍵、多中心、單臂臨牀試驗中的有效性。如果結果足夠令人信服，我們打算與FDA討論為相關產品候選人提交的BLA。然而，我們沒有從FDA的任何協議或指導，我們的監管發展計劃將足以提交一份BLA。例如，FDA可能要求我們進行一項與已批准的治療相對照的比較試驗，包括可能獲得批准的自體T細胞治療，這將大大推遲我們的發展時間表，並需要更多的資源。此外，FDA可能只允許我們評估那些已經失敗或沒有資格接受自體治療的患者，他們是非常難治療的患者和晚期和侵襲性癌症患者，而我們的產品候選者可能無法改善這些患者的治療結果。
考慮到UCART 19、Allo-501和Allo-501與Allo-501的分子相似性，如果Allo-501或UCART 19的臨牀試驗中出現的數據有安全性或其他問題，我們可能會遇到其他困難。
FDA可能會批准我們的產品候選產品，並且，作為加速批准的一個條件，FDA可能要求藥物或生物的贊助者接受加速批准，以進行營銷後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預測效應，並且該藥物或生物可能受到FDA的戒斷程序的限制，這一程序的加速速度超過可供常規批准的程序。我們相信，鑑於R/R癌症患者的替代方案有限，我們的加速批准策略是有必要的，但FDA最終可能需要在批准前進行第三階段的臨牀試驗，特別是因為我們的產品候選產品是一種新的治療方法。此外，護理標準可能會隨着新產品的批准而改變，與我們正在研究的跡象相同。這可能導致FDA或其他監管機構要求進行更多的研究，以證明我們的產品候選產品優於新產品。
Allo-647在用於新的臨牀試驗之前也將需要進行監管審查，FDA可能不會及時或根本不接受在我們的臨牀試驗中使用Allo-647。此外，我們無法確定我們能否及時或完全成功地獲得Allo-647的監管批准。任何對Allo-647批准的延遲都可能推遲我們的異基因T細胞產品候選人的批准或商業化。此外，管理當局可能尋求瞭解淋巴耗竭方案，包括使用抗CD 52抗體，對任何治療效果的貢獻。
我們的臨牀試驗結果也可能不支持批准。此外，由於許多原因，我們的產品候選人可能無法獲得監管機構的批准，包括以下原因：
•FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；
•我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明，我們的產品候選產品對於他們提出的任何指示都是安全和有效的；
•臨牀試驗的結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構要求批准的統計意義水平，包括由於患者羣體的異質性；
•我們可能無法證明，我們的產品候選人的臨牀和其他好處超過了他們的安全風險；
•FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•從我們的產品候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以使FDA或可比的外國監管機構滿意，無法支持在外國管轄區提交BLA或其他類似的提交材料，或在美國或其他地方獲得監管批准；
•FDA或類似的外國監管機構將審查我們的製造過程並檢查我們的商業製造設施，並且可能不批准我們的製造過程或設施；以及
•FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，使我們的臨牀數據不足以獲得批准。
我們可能會為我們的部分或全部產品指定不同的適應症，但我們可能無法獲得這種指定，或無法維持與指定孤兒藥物有關的利益，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入(如果有的話)減少。
根據“孤兒藥物法”，食品和藥物管理局可授予孤兒一種藥物或生物的名稱，以治療一種罕見的疾病或疾病，即在美國病人人數不足20萬的情況下，或在美國病人人數超過20萬的情況下，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供這種藥物或生物的費用將從在美國銷售該藥物或生物的銷售中收回。為了獲得孤兒藥物的認證，必須在提交BLA之前提出申請。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用提供資助的機會、税收優惠和用户費用豁免。在FDA授予孤兒藥物的稱號後，FDA公開披露了該藥物的通用身份及其潛在的孤兒用途。在監管審查和批准過程中，孤兒藥物的指定並不意味着任何好處，也不會縮短其持續時間。
如果被指定為孤兒藥物的產品隨後獲得FDA對其指定的疾病的該特定產品的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品的排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括BLA，在七年內銷售相同的生物(即具有相同主要分子結構特徵的產品)，除非在有限的情況下，例如顯示出具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者如果食品和藥物管理局發現孤兒藥物的持有者沒有證明它能夠保證有足夠數量的孤兒藥物，以滿足疾病患者或指定該藥物的條件的患者的需要。因此，即使我們的產品候選人之一獲得了孤兒排他性，FDA仍然可以批准其他生物製劑，這些生物製劑沒有相同的主要分子結構特徵，用於治療相同的指示或疾病，或在同一時期為不同的指示或疾病治療相同的生物。此外，如果我們無法生產足夠的產品，或者後續的申請人證明我們的產品在臨牀上優於我們的產品，FDA可以放棄孤兒的排他性。
我們可能會在特定的孤兒適應症中為我們的一些或所有產品指定孤兒藥物，這些產品的使用有一個醫學上合理的基礎。即使我們獲得孤兒藥品的指定，如果我們尋求批准比孤兒指定的指示更廣泛的指示，在美國的獨家銷售權也可能受到限制，而且如果FDA後來確定指定的請求存在重大缺陷，或者如果我們無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需要，或者如果隨後的申請人顯示出比我們的產品更好的臨牀優勢，如果批准的話，那麼我們的獨家銷售權也可能受到限制。此外，雖然我們可能為其他產品候選人尋求孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會收到這樣的指定。
再生醫學高級治療指定，即使授予我們的任何產品候選人，可能不會導致更快的發展或監管審查或批准過程，這並不增加我們的產品候選人將獲得市場批准的可能性。
我們可能尋求再生醫學高級治療(RMAT)指定的一個或多個產品的候選人。在2017年，fda設立了rmat的名稱，以加速審查細胞治療、治療組織工程產品、人體細胞和組織產品，或使用這些療法或產品的任何組合產品，但有限度的例外情況是治療、修改、逆轉或治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，而針對這些疾病或疾病，只有有限的例外。
初步的臨牀證據表明，解決這種疾病或疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。RMAT的指定提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論產品候選產品的開發計劃，以及滾動評審和優先級評審的資格。授予rmat指定的產品也可能有資格根據代理或中間端點合理地預測長期臨牀效益，或依賴於從有意義的站點獲得的數據，包括通過擴展到其他站點來加速批准。沒有任何保證，我們將能夠獲得rmat指定的任何我們的產品候選人。RMAT的指定不會改變FDA的產品批准標準，也沒有保證這種指定會導致快速審查或批准，或者批准的指示不會比指定所涵蓋的指示範圍更窄。此外，當臨牀數據出現時，如果不符合資格標準，RMAT的指定可能會被撤銷。
取得和維持對我們在一個管轄區的產品候選人的監管批准並不意味着我們將成功地獲得我們在其他管轄區的產品候選人的監管批准。
在一個法域獲得並維持我們的產品候選方的監管批准並不能保證我們能夠在任何其他法域獲得或保持監管批准，而在一個法域獲得監管批准的失敗或延遲可能會對其他法域的監管審批過程產生負面影響。例如，即使食品和藥物管理局批准了產品候選產品的銷售，外國管轄範圍內的類似監管機構也必須批准在這些國家生產、銷售和推廣產品候選產品。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同和更長的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個法域進行的臨牀研究可能不為其他法域的管理當局所接受。在美國以外的許多司法管轄區，產品的候選產品必須經批准才能在該管轄區內銷售。在某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格也須經批准。
我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外地區的監管機構對產品候選人的批准有要求，在這些國家的市場營銷之前，我們必須遵守這些要求。獲得外國監管機構的批准和遵守外國監管要求，可能會給我們造成嚴重的延誤、困難和成本，並可能延誤或阻止我們在某些國家引進我們的產品。如果我們不遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷許可，我們的目標市場將被削弱，我們充分發揮產品候選人的市場潛力的能力將受到損害。
即使我們獲得產品候選者的監管批准，我們也將面臨持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致重大的額外開支，如果我們不遵守監管要求，或者我們的產品候選者遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰。
我們為產品候選人獲得的任何監管批准都需要監督，以監控產品候選產品的安全性和有效性。FDA還可能需要一項風險評估和緩解戰略，即REMS，以批准我們的產品候選產品，這可能需要藥品指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的要素，如限制分發方法、病人登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的產品候選產品，我們的產品候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的制約。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告，註冊，以及繼續遵守cgmp和cgcp的任何臨牀試驗，我們進行後批准。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估是否遵守cGMP和遵守在任何BLA中所作的承諾、其他營銷應用和以前對檢查觀察的反應。因此，我們和我們與之合作的其他方面必須繼續在遵守法規的所有領域，包括在生產、生產和質量控制方面，花費時間、金錢和精力。此外，FDA可能要求我們進行另一項研究，以獲得額外的安全性或生物標誌物信息。此外，我們還必須遵守fda的促銷和廣告規則，其中包括直接面向消費者的廣告標準。, 限制在產品的批准用途(稱為“標籤外使用”)中未描述的用於用途或病人羣體的產品推廣，對工業贊助的科學和教育活動的限制，以及對涉及互聯網和社交媒體的宣傳活動的要求。fda和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和條例，如果發現一家公司不適當地推廣標籤外用途，則可能要承擔重大責任。然而，醫生可以在他們獨立的醫療判斷中，為標籤外的用途開一些合法的產品.FDA不規範醫生在選擇治療時的行為，但FDA確實限制製造商就其產品的標籤外使用問題進行交流。
後來發現我們的產品候選產品之前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方供應商或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致修訂核準的標籤以添加新的安全信息；實施後市場研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或生產，產品退出市場或自願或強制召回產品；
•罰款、警告信或者暫緩臨牀試驗；
•美國食品和藥物管理局拒絕批准待決的申請或對美國批准的申請的補充，或暫停或撤銷許可證批准；
•扣押或扣留產品，或拒絕準許我們的產品候選人進出口；及
•禁止或判處民事或刑事處罰。
FDA和其他監管機構的政策可能會改變，政府可能會頒佈更多的法規，以防止、限制或延遲對我們產品候選產品的審批。無論是在美國還是在國外，我們都無法預測未來立法或行政或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。例如，美國現任總統政府的某些政策可能會影響我們的商業和工業。也就是説，現任美國總統政府已經採取了幾項行政行動，包括髮布了一些行政命令，這些行動可能會對FDA的能力造成重大負擔，或在其他方面造成重大延誤，例如通過規則制定、發佈指導以及審查和批准營銷應用程序來執行法規等日常監督活動。很難預測這些命令將如何執行，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果這些行政行為限制了FDA在正常過程中參與監督和執行活動的能力，我們的業務可能會受到負面影響。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何我們可能獲得的營銷批准，也可能無法實現或維持盈利。
負面的公眾輿論和對基因編輯的基因研究和治療的更嚴格的監管審查，可能會損害公眾對我們產品候選產品的看法，或對我們開展業務或為我們的產品候選人獲得監管批准的能力產生不利影響。
我們使用的基因編輯技術是新的。公眾的看法可能受到基因編輯不安全的説法的影響，而包含基因編輯的產品可能得不到公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門從事我們的目標疾病的醫生將我們的產品候選處方作為替代或除了現有的、更熟悉的治療方法之外，可以獲得更多的臨牀數據的治療。任何對基因編輯的負面看法的增加都可能導致醫生減少對我們的治療方案的處方，或者降低患者使用我們的治療方法或參與我們的產品候選產品臨牀試驗的意願。此外，鑑於基因編輯和細胞治療技術的新性質，各國政府可能會對進口、出口或其他限制加以限制，以保持對這些技術的控制或限制其使用。在美國或國際上增加負面輿論或實行更嚴格的政府管制將對我們的商業或財政狀況產生不利影響，並可能推遲或損害我們產品候選人的開發和商業化或對這類產品候選人的需求。
即使我們獲得產品候選產品的監管批准，這些產品也可能無法獲得醫生、病人、醫院、癌症治療中心和醫學界其他方面的市場認可。
將工程T細胞作為一種潛在的癌症治療手段是最近的一個發展，可能不會被醫生、病人、醫院、癌症治療中心和其他醫學界所廣泛接受。 我們期望大型骨髓移植中心的醫生對我們的產品的市場接受特別重要，我們可能無法教育他們使用我們的產品候選人的好處，因為許多原因。例如，我們將開發的某些產品的目標是可能存在於癌細胞和非癌細胞上的細胞表面標記物。我們的產品候選者可能會殺死這些非癌性細胞，這可能導致不可接受的副作用，包括死亡。其他因素將影響我們的產品候選人是否被市場接受，包括：
•我們的產品候選產品獲得批准的臨牀適應症；
•醫生，醫院，癌症治療中心和病人認為我們的產品候選作為一個安全和有效的治療；
•我們的產品候選產品相對於替代療法的潛在優勢和被感知的優勢；
•任何副作用的發生率和嚴重程度；
•FDA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求；
•FDA批准的標籤中包含的限制或警告；
•市場推出的時機，我們的產品候選人以及有競爭力的產品；
•與替代療法有關的治療費用；
•由第三方付款人和政府當局提供保險和適當償還；
•患者在沒有醫療保險的情況下願意自掏腰包，並由第三方支付人和政府當局給予足夠的補償；
•相對方便和易於使用，包括與替代療法和競爭性療法相比；以及
•我們的銷售和營銷工作的有效性。
如果我們的產品候選人獲得批准，但未能獲得醫生、病人、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場接受，我們將無法產生可觀的收入。即使我們的產品獲得市場認可，如果我們引進的新產品或新技術比我們的產品更受歡迎，成本效益更高，或者使我們的產品過時，我們可能無法維持市場的接受。
保險範圍和補償可能是有限的或無法在某些市場細分我們的產品候選人，這可能使我們很難出售我們的產品候選人，如果批准，利潤。
成功銷售我們的產品候選人，如果獲得批准，取決於保險範圍的可用性和來自第三方支付者的足夠補償，包括政府醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助，管理護理機構和商業支付機構等等。對於我們獲得監管批准的任何產品的承保範圍和報銷狀況，都存在很大的不確定性。此外，由於我們的產品候選產品代表了治療癌症的新方法，我們無法準確估計產品候選產品的潛在收入。
為自己的病情提供醫療服務的病人通常依靠第三方付款人來償還與其治療有關的全部或部分費用。從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償是新產品驗收的關鍵.
第三方付款人決定他們將支付哪些藥物和治療，以及報銷金額。第三方付款人的償還可能取決於若干因素，包括但不限於第三方付款人確定某一產品的用途是：
•保健計劃所涵蓋的福利；
•安全、有效和醫療必要；
•適合特定病人；
•成本效益；及
•既不是實驗性的也不是調查性的。
•
從政府或其他第三方付費者那裏獲得產品的覆蓋和補償是一個耗時而昂貴的過程，這可能要求我們向付款人提供科學、臨牀和成本效益數據，以供我們使用產品。即使我們獲得了對某一特定產品的保險，如果由此產生的補償率不足，醫院可能不會批准我們的產品用於他們的設施，或者第三方支付者可能需要共同支付病人認為高得令人無法接受的費用。患者不太可能使用我們的產品候選人，除非提供保險和報銷足以支付我們的產品候選人的很大一部分成本。單獨償還產品本身可能有也可能沒有。相反，醫院或管理醫師只能因提供使用我們產品的治療或程序而得到補償。此外，CMS不時修改用於償還醫療保健提供者的報銷制度，包括醫療保健醫生費用表和門診預期付款制度，這可能導致醫療保險支付減少。在某些情況下，私人第三方支付者依靠醫療保險支付系統的全部或部分來確定支付率。改變政府醫療保健計劃，減少這些項目下的付款，可能會對私人第三方支付者的支付產生負面影響，並降低醫生使用我們產品候選人的意願。
在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品保險和報銷政策.因此，產品的承保範圍和補償可能因付款人的不同而大不相同。此外，一個付款人的
決定為產品提供保險並不能保證其他付款人也會為產品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足以實現產品開發投資的適當回報的價格水平。
我們打算尋求批准，以便在美國和選定的外國管轄區推銷我們的產品候選人。如果我們在一個或多個外國管轄區獲得批准，我們的產品候選人，我們將受到規則和法規在這些管轄區。在一些外國，特別是歐洲國家，生物製品的定價受到政府的控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能獲得產品候選人的營銷批准。其中一些國家可能需要完成臨牀試驗，將某一特定產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司自行決定藥品價格，但監督和控制公司利潤。醫療費用的下降壓力變得非常嚴重。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價構成了商業壓力。
如果政府和其他第三方付款人不能提供保險和足夠的補償，我們獲得商業銷售管理批准的任何產品的可銷售性都可能受到影響。我們預計藥品價格的下行壓力將繼續下去。此外，保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使我們獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的保險和補償地位，但在未來可能會實施較不優惠的保險政策和償還率。
醫療改革的推進可能會對我們銷售產品候選人的能力產生負面影響，如果批准的話，就會有收益。
第三方支付者，無論是國內的還是國外的，還是政府的或商業的，都在開發越來越複雜的控制醫療費用的方法。在美國和某些外國司法管轄區，對醫療保健制度進行了一些立法和監管方面的修改，如果獲得批准，可能會影響我們出售產品候選人的能力。特別是，2010年頒佈了“平價醫療法案”。“平價醫療法案”及其實施條例，除其他外，修訂了在醫療補助藥品退税計劃下，製造商向州政府和聯邦政府支付的覆蓋門診藥品和某些生物製劑(包括我們的產品候選人)的退款，增加了大多數製造商在醫療補助藥品退税計劃下所欠的最低醫療補助回扣，將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用醫療補助管理機構註冊的個人處方，使製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和新税，並向提高聯邦政府相對有效性研究的項目提供獎勵。此外，“平價醫療法案”允許各州實施擴大的醫療補助方案的資格標準，實施新的醫療保險D部分覆蓋差距折扣方案，擴大公共衞生服務藥品定價方案下有資格享受折扣的實體，並實施新的以病人為中心的結果研究所。我們仍然不確定“平價醫療法案”將對我們的業務產生什麼樣的全面影響。
“平價醫療法”的某些方面仍然存在法律和政治挑戰。自2017年1月以來，美國總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放寬“平價醫療法案”規定的某些要求。2017年12月，美國國會廢除了對個人未能維持“平價醫療法案”(簡稱“醫療保險法”)的税收處罰，該法案通常被稱為“個人授權”，作為2017年減税和就業法案(税法)的一部分。此外，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出計劃永久取消，“平價醫療法案”強制對僱主贊助的醫療保險和醫療器械税徵收“凱迪拉克”税，自2021年1月1日起，還取消了醫療保險税。2018年兩黨預算法案(BBA)除其他外，修正了2019年1月1日生效的“平價醫療法案”，以縮小大多數醫療保險計劃(通常被稱為“甜甜圈洞”)的覆蓋面差距。2018年12月，合作醫療中心公佈了一項最後規則，允許根據“平價醫療法案”風險調整方案，向某些“平價醫療法案”的合格醫療計劃和醫療保險發放機構收取和支付進一步的款項，以迴應聯邦地方法院就合作醫療公司確定這種風險調整方法的訴訟結果。2018年12月14日，德克薩斯州地區法院的一名法官裁定，“平價醫療法案”完全不符合憲法，因為“個人授權”已被國會作為税法的一部分廢除。此外，2019年12月18日, 美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人的授權是違憲的，並將案件發回地區法院，以確定“平價醫療法案”的其餘條款是否也是無效的。目前尚不清楚這一決定、今後的決定、隨後的上訴以及其他廢除和取代“平價醫療法案”的努力將如何影響“平價醫療法案”和我們的業務。
可以通過進一步的立法或條例，損害我們的業務、財務狀況和經營結果。自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，奧巴馬總統簽署了2011年“預算控制法”，其中除其他外，設立了聯合
減少赤字專責委員會向國會建議削減開支的建議。削減赤字聯合特設委員會在2012至2021年財政年度沒有實現至少1.2萬億美元的赤字削減目標，這引發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，自2013年4月1日起生效，有效期至2029年，除非國會採取進一步行動。2013年1月，美國2012年“納税人救濟法”簽署成為法律，其中除其他外，進一步減少了對幾類提供者的醫療保險付款，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府收回對提供者多付款項的時效期限從三年延長到五年。
在外國、聯邦和州各級，已經並有可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療費用。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的產品商業化。這些改革可能會對預期的產品候選人收入產生不利影響，而我們可能會成功地發展這些收入，並可獲得規管批准，並可能影響我們的整體財政狀況及發展產品候選人的能力。
此外，美國對特種藥物定價做法的立法和執法興趣日益增強。具體來説，最近有幾次美國國會的調查，以及聯邦和州的立法活動，除其他外，旨在給藥品定價帶來更大的透明度，審查定價與製造商病人援助計劃之間的關係，以及改革政府的藥品報銷方法。在聯邦一級，美國總統政府2020年財政年度的預算提案載有進一步的藥品價格控制措施，這些措施可以在預算過程中或在未來的其他立法中實施，例如，包括允許醫療保險D部分計劃在醫療保險B部分下談判某些藥物的價格的措施，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，以及取消低收入患者的非專利藥品的費用分攤。此外，現任美國總統政府還發布了一份“藍圖”，旨在降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中還提出了增加藥品製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低產品清單價格以及降低消費者支付的藥品外銷成本的建議。衞生組織已就其中一些措施徵求反饋意見，並在其現有權力下實施了其他措施。例如，在2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許醫療保險優勢計劃從2020年1月1日開始對B部分藥物使用分步治療。這一最終規則編纂了CMS的政策變化，從2019年1月1日起生效。 雖然其中一些措施和其他措施可能需要額外授權才能生效，但國會和現任美國總統政府都表示，它將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。美國各州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。
我們無法預測今後可能採取的主動行動。政府、保險公司、管理下的護理機構和其他醫療服務支付方為控制或降低醫療費用和(或)實施價格管制而繼續努力，可能會對以下方面產生不利影響：
•如果我們獲得監管部門的批准，我們對產品候選人的需求；
•我們的能力，確定一個價格，我們認為是公平的，我們的產品；
•我們創造收入和實現或保持盈利的能力；
•我們須繳付的税額；及
•資本的可得性。
任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
我們依賴於從第三方獲得許可的知識產權，任何這些許可的終止都可能導致重大權利的喪失，這將損害我們的業務。
我們依賴專利、技術訣竅和專利技術，無論是我們自己的還是從他人那裏獲得許可的.
我們在很大程度上依賴於與輝瑞、Servier和Cellectis的許可協議。這些許可證可以在某些條件下終止。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，而且
損害我們商品化產品候選人的能力。例如，我們依賴於我們與Cellectis公司的基因編輯技術，這是生產我們的工程T細胞所必需的。此外，我們還依賴Cellectis公司提供的Servier授權--他們向我們發放的一些知識產權，包括與UCART 19、Allo-501和Allo-501相關的某些知識產權。如果這些許可人未能履行他們在許可協議下的義務，而我們無法控制這些協議，我們可能會失去與這些許可人的許可協議的好處。在未來，我們還可能簽訂更多的許可協議，這些協議對我們的產品候選人的開發具有重要意義。
我們與許可人之間也可能就許可協議下的知識產權發生爭議，包括與以下方面有關的爭端：
•許可協議賦予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和程序是否和在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可人的知識產權；
•我們在合作開發關係下將專利和其他權利轉授給第三方的權利；
•在我們的產品候選產品的開發和商業化方面，我們在使用許可技術方面的勤勉義務，以及哪些活動符合這些勤奮義務；以及
•由於我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和技術訣竅的所有權。
如果我們在知識產權方面的爭議，或將來的許可，妨礙或削弱我們以可接受的條件維持現行發牌安排的能力，我們可能無法成功發展受影響的產品，並將其商業化。
我們通常也面臨着與我們許可的知識產權保護有關的所有同樣的風險，就像我們擁有的知識產權一樣，如下所述。如果我們或我們的許可人不能充分保護這一知識產權，我們使產品商業化的能力就會受到損害。
如果我們保護與我們的技術有關的知識產權的專有性質的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上進行有效的競爭。
我們依靠專利、商業祕密保護和許可協議的結合來保護與我們的技術有關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息，都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而削弱我們在市場上的競爭地位。
我們與Servier獨家合作開發和商業化UCART 19，Allo-501和Allo-501，我們擁有這些產品在美國的商業權利。我們還擁有從Cellectis到其TALEN基因編輯技術的全球獨家許可證，用於開發針對15種不同癌症抗原的異基因T細胞產品候選產品。我們與Servier的合作使我們能夠根據Servier協議為所有產品候選人提供TALEN基因編輯技術。這些協議涵蓋的某些知識產權可能是在美國政府的資助下開發的。如果是這樣，我們在這一知識產權方面的權利可能會受到政府的某些研究和其他權利的制約。
更多的專利申請已經提交，我們預計將在美國和其他國家(視情況而定)提出更多的專利申請。然而，我們無法預測：
•專利是否和何時頒發；
•任何已頒發的專利對我們對抗競爭對手的保護程度和範圍，包括第三方是否會設法使我們的專利無效或以其他方式規避我們的專利；
•其他人是否會取得與我們的專利及專利申請所涵蓋的方面相若的專利；或
•我們是否需要提起訴訟或行政訴訟，這可能是代價高昂的，無論我們是贏還是輸。
生物和醫藥產品的物質專利的組成，例如汽車產品的候選產品，往往為這些類型的產品提供強有力的知識產權保護，因為這類專利提供保護而不考慮任何使用方法。我們不能肯定，我們正在等待的專利申請中涉及我們產品候選人的物質構成的要求將被美國專利和商標局(USPTO)或
由外國的專利局或我們任何已頒發的專利的權利主張將被美國或外國法院視為有效和可強制執行。專利使用方法保護特定方法對產品的使用。這種類型的專利並不妨礙競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，因為該產品是在專利方法範圍之外的。此外，即使競爭對手不積極推廣他們的產品，我們有針對性的適應症，醫生可能會處方這些產品“標籤外”。雖然非標籤處方可能會侵犯或促成侵犯專利使用方法，但這種做法很普遍，很難預防或起訴。
生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，而且可能是不確定的。我們擁有的專利申請或許可的專利申請可能無法導致在美國或其他國家涉及我們的產品候選者或其用途的專利申請。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對專利的可申請性、有效性、可執行性或範圍提出質疑，例如通過批予後審查或在USPTO或反對和外國法域的其他類似程序之前進行單方面複審，從而可能導致此類專利被取消、縮小、無效或無法執行。此外，即使沒有受到質疑，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，或阻止其他人設計其產品，以避免被我們的索賠所涵蓋。如果我們對產品候選人的專利和專利申請所提供的保護的廣度或力度受到威脅，可能會勸阻公司與我們合作，開發和威脅我們的產品候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下推銷我們的產品候選人的時間將會縮短。美國的專利申請包含或在任何時候包含無權在2013年3月16日前享有優先權的權利要求，須受“美國發明法”(2011年)實施的“第一次提交”制度管轄。
這首先需要我們認識到從發明到申請專利申請的時間。由於在美國和其他大多數國家的專利申請在提交後一段時間內是保密的，我們無法確定我們是第一個提出與我們的產品候選人有關的專利申請的人。此外，對於所有索賠都有權在2013年3月16日前確定優先日期的美國申請，干涉程序可以由第三方發起或由USPTO發起，以確定誰是第一個發明我們申請專利主張所涵蓋的任何主題的人。對於載有在2013年3月16日前無權享有優先權的請求的美國申請，由於“美國發明法”的通過，專利法存在更大程度的不確定性，該法對美國專利法進行了重大修改，包括對專利申請提出質疑和頒發專利的新程序。
與僱員和第三方簽訂的保密協議不得防止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息。
除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護專有知識-這是不可專利的，專利難以執行的過程，以及我們產品發現和開發過程中涉及專利之外的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能難以保護。雖然我們要求我們的所有僱員將他們的發明轉讓給我們，並要求我們的所有僱員和關鍵顧問能夠獲得我們的專有技術、信息或技術，但我們不能確定我們的商業機密和其他機密專有信息不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業機密或獨立地開發相當的信息和技術。此外，一些外國的法律並沒有以與美國法律相同的程度或同樣的方式保護所有權。因此，無論在美國還是在國外，我們在保護和保護我們的知識產權方面都可能遇到重大問題。如果我們不能防止在未經授權的情況下向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大的不利影響。
第三方的知識產權侵權主張可能會妨礙或推遲我們的產品發現和開發努力，以及我們將產品候選產品商業化的能力。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和所有權。生物技術和製藥業涉及專利和其他知識產權的訴訟數量很大。許多由第三方擁有的美國和國外已頒發的專利和懸而未決的專利申請，都存在於我們開發產品候選產品的領域。隨着生物技術和製藥業的發展和專利的增加，我們的產品候選產品可能引起侵犯他人專利權的風險增加。
第三方可以聲稱我們侵犯了他們的專利，或者未經授權正在以其他方式使用他們的專有技術，並可以起訴我們。我們知道第三方持有的幾項美國專利涉及某些汽車的物質成分及其使用方法。一般來説，在美國進行臨牀試驗和其他開發活動不被認為是侵權行為。如果和當UCART 19、Allo-501 A、Allo-715或其他汽車產品的候選產品被FDA批准時，第三方可以通過對我們提起專利侵權訴訟來執行他們的專利。美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有“明確和令人信服”的證據才能反駁這一推定，這是一種更高的證明標準。我們可能無法在訴訟中證明對我們實施的任何專利都是無效的。
此外，可能有第三方專利，我們目前不知道的材料，配方，製造方法或處理方法有關的使用或我們的產品的選擇。由於專利申請可能需要數年才可發出，所以現時可能會有有待處理的專利申請，日後可能會導致我們的產品候選者可能會被控侵犯專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，以涵蓋我們在製造過程中使用或形成的產品候選物、結構或分子的製造過程，或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能會阻止我們將產品候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得許可，或者直到這些專利到期或最終決定不被侵犯、不可專利、無效或不可強制執行。同樣，如果任何第三方專利是由具有管轄權的法院持有，以涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括組合療法或病人選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化產品候選產品的能力，除非我們獲得了許可，或者直到該專利到期或最終被裁定不受侵犯、不可專利、無效或不可強制執行。在任何一種情況下，這種許可證都可能無法以商業上合理的條件獲得，也可能根本得不到。如果我們無法以商業上合理的條件獲得第三方專利的必要許可，或者根本無法將我們的產品候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲。, 反過來也會對我們的生意造成很大的傷害。
對我們提出索賠的各方可以尋求並獲得禁令或其他公平的救濟，這會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的產品候選產品的能力。對這些索賠的辯護，不論其優點如何，都將涉及大量的訴訟費用，並將使僱員資源大量從我們的業務中轉移，並可能影響我們的聲譽。如果成功地向我們提出侵權索賠，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的賠償金和任意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版權費或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，也可能需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有任何這樣的許可，或它是否會以商業上合理的條件提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的產品候選產品商業化。如果有的話，我們可能無法以合理的成本或合理的條件獲得這些許可證中的任何一個。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的產品候選人，這可能會嚴重損害我們的業務。
通過收購和許可，我們可能無法成功地獲得或維護產品組件和開發流程的必要權利。
目前，我們通過第三方的許可，以及我們擁有或將擁有的專利申請，擁有知識產權，我們相信這將有助於我們的產品候選產品的開發。由於我們的項目可能涉及更多的產品候選人，可能需要使用第三方擁有的專有權利，我們的業務的發展很可能在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用這些專有權利的能力。
我們可能無法從第三方獲得或許可我們識別的任何成分、使用方法、過程或其他第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條件獲得任何這些許可證，這將損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或許可替換技術。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法。
第三方知識產權的許可和收購是一個競爭性領域，公司可能比我們更穩固，或者擁有更多的資源，它們也可能正在實施許可或獲得第三方知識產權的戰略，我們可能認為這些戰略是必要的或有吸引力的，以便使我們的產品候選產品商業化。更多的老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模，現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力。
我們可能捲入訴訟，以保護或執行我們的專利或我們的許可人的專利，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能侵犯我們的專利或我們的許可人的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可裁定我們的一項或多項專利無效或不可執行，或以我們的專利不包括有關技術為理由，拒絕另一方使用有關的技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨無效、不可執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的一項或多項待決專利申請面臨不頒發的風險。對這些索賠的辯護，不論其優點如何，都將涉及大量的訴訟費用，並將使僱員的資源大量從我們的業務中轉移出去。如果成功地向我們提出侵權索賠，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的賠償金和任意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版權費或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，也可能需要大量的時間和金錢支出。
由第三方挑起或由USPTO提出的干涉程序可能是必要的，以確定發明相對於我們的專利或專利申請或我們許可人的發明的優先權。不利的結果可能會導致我們現有專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關的技術，或試圖從主要當事人那裏獲得許可。如果盛行方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的生意就會受到損害。訴訟或幹預程序可能導致對我們的利益不利的決定，即使我們成功，也可能導致大量費用，分散我們的管理層和其他僱員的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止我們的商業祕密或機密資料被盜用，特別是在那些法律可能不像在美國那樣充分保護這些權利的國家。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
獲得和維持我們的專利保護取決於遵守各種程序、文件提交、費用支付和政府專利機構提出的其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可以減少或消除。
任何已頒發專利的定期維護費用應在專利有效期內分幾個階段支付給USPTO和外國專利機構。美國專利貿易組織和各外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、單據、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，疏忽的過失可以通過支付滯納金或根據適用規則以其他方式加以糾正，但在某些情況下，不遵守規定可能導致放棄或失效專利或專利申請，導致有關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的不遵守事件包括但不限於未在規定時限內對官方行動作出反應、不支付費用和未適當地使正式文件合法化和提交。在這種情況下，我們的競爭對手也許能夠進入市場，這將對我們的業務產生重大的不利影響。
我們的專利的生命可能不足以有效地保護我們的產品和業務。
專利的壽命有限。在美國，專利的自然有效期一般在第一次生效申請之日後20年。雖然可以獲得各種擴展，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。即使涉及我們產品候選的專利被獲得，一旦產品的專利壽命已經過期，我們可能會面臨來自生物相似或非專利藥物的競爭。此外，雖然在美國頒發專利時，由於USPTO所造成的某些延誤，專利的壽命可以延長，但這種增加可以根據專利申請人在專利起訴期間造成的某些拖延而減少或消除。如果我們沒有足夠的專利壽命來保護我們的產品，我們的業務和經營結果將受到不利影響。
我們或我們的許可人可能被要求質疑我們的專利和其他知識產權的發明權。
我們或我們的許可人可能在未來可能會受到索賠，前僱員，合作者，或其他第三方擁有我們的專利或其他知識產權作為發明人或共同發明人。例如，我們可能會因顧問或參與我們產品開發的其他人的相互衝突的義務而產生發明權糾紛。
候選人。訴訟可能是必要的，以維護這些和其他索賠挑戰發明權。如果我們或許可人不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如有價值知識產權的專屬所有權或使用權。這樣的結果可能對我們的業務產生重大的不利影響。即使我們或我們的許可人成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層和其他僱員的注意力。
如果在法庭或USPTO提出質疑，可發現涉及我們產品候選人的已頒發的專利不具有專利性、無效或不可強制執行。
如果我們或我們的許可夥伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涉及我們產品候選人之一的專利，被告可以反訴，認為涉及我們產品候選人的專利在適用情況下是無效的和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和(或)不可執行的反訴是常見的，第三方可以根據許多理由主張專利無效或不可執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，甚至在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括在美國進行的知識產權、單方面複審和事後審查，以及在外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。這種程序可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋和保護我們的產品候選人。法律上關於不可專利性、無效性和不可執行性的斷言之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們無法確定是否存在現有的技術無效，我們、專利顧問和專利審查員在起訴期間都不知道這一點。如果被告以不可專利性、無效性和/或不可執行性的法律主張為依據，我們將至少失去對我們產品候選人的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失可能對我們的業務產生重大的不利影響。
美國專利法的改變可能會削弱專利的價值，從而損害我們保護產品的能力。
正如其他生物製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及到技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時和固有的不確定性。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下的專利保護範圍，削弱了專利所有者在某些情況下的權利。除了我們今後獲得專利的能力方面日益增加的不確定性之外，這些事件的結合也給一旦獲得專利的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，有關專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的現有專利和專利的能力。例如，在2013年的案件中，阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.，美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張是不可專利的。雖然我們不相信任何由我們擁有或許可的專利將根據這一決定被認定無效，但我們無法預測法院、美國國會或USPTO今後的裁決將如何影響我們的專利價值。
我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。
我們可能無法在美國以外保護我們的知識產權。全世界所有國家對產品候選人提出申請、起訴和為其辯護的費用都會高得令人望而卻步，而且在美國以外的一些國家，我們的知識產權可能不如美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律並沒有像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他法域銷售或進口利用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。
許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品有關的知識產權保護，這可能使我們難以制止侵犯專利或銷售競爭產品的行為，而這一般都侵犯了我們的專有權利。在外國司法管轄區執行我們的專利權利的程序，可能會導致大量費用，轉移我們的努力和注意力，使我們的專利有可能被推翻或被狹義地解釋，而我們的專利申請亦有可能不發出專利，並可能促使第三者向我們提出申索。我們可能不會在我們提起的任何訴訟中佔上風，如果有的話，我們所判給的損害賠償或其他補救辦法
沒有商業意義。因此，我們在世界各地實施知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。
我們可能會被指控我們的僱員、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息。
我們已收到第三方的機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的人員。我們可能會被指我們或我們的僱員、顧問或獨立承辦商在無意中或以其他方式使用或披露這些第三者或我們僱員的前僱主的機密資料。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散我們的管理層和僱員的注意力。
與我們普通股所有權有關的風險
我們股票的價格一直並且可能繼續波動，你可能會損失你的全部或部分投資。
在2018年10月首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。我們不能向你保證，一個活躍、流動性強的股票交易市場將會發展或持續下去。如果我們的普通股交易不活躍，你可能無法迅速或以最近報告的市場價格出售你的股票。我們的普通股在首次公開募股後的交易價格一直並且很可能繼續高度波動，可能會受到各種因素的影響，其中一些因素是我們無法控制的，包括有限的交易量。除了本“風險因素”一節中討論的因素外，這些因素還包括：
•我們正在進行和計劃中的產品候選人臨牀試驗的開始、註冊或結果，或我們或Servier今後可能進行的任何臨牀試驗，或我們產品候選人的發展狀況的變化；
•我們或Servier決定啟動臨牀試驗，不啟動臨牀試驗或終止現有的臨牀試驗；
•臨牀試驗的不良結果或延誤；
•在我們的產品候選產品的監管文件中的任何延遲，以及在適用的監管當局對此類文件的審查方面的任何不利發展或被認為不利的發展，包括但不限於林業發展局發出“拒絕提交”信函或要求提供更多信息；
•我們未能將產品的候選產品商業化；
•不利的監管決定，包括未能獲得我們的產品候選人的監管批准；
•適用於我們產品的法律或法規的變化，包括但不限於批准的臨牀試驗要求；
•我們產品候選產品的製造或供應方面的不利發展；
•我們無法為任何批准的產品獲得足夠的產品供應，或無法以可接受的價格獲得足夠的產品供應；
•如果需要，我們無法建立合作關係；
•增加或離開關鍵的科學或管理人員；
•與免疫腫瘤學或與使用我們的產品候選或預適應方案有關的意外的嚴重安全問題；
•介紹我們或我們的競爭對手提供的新產品或服務；
•宣佈我們或我們的競爭對手的重大收購、戰略夥伴關係、合資企業或資本承諾；
•我們有效管理增長的能力；
•我們最初的癌症目標市場的規模和增長；
•我們的能力，成功地治療其他類型的癌症或在不同的階段；
•季度經營業績的實際或預期變化；
•我們的現金狀況；
•我們未能達到投資界的估計和預測，或我們可能以其他方式向公眾提供；
•發表有關我們或我們行業的研究報告，特別是免疫療法，或積極或消極的建議，或證券分析師撤回研究範圍；
•類似公司的市場估值變化；
•股票市場的整體表現；
•今後由我們或我們的股東出售我們的普通股；
•我們普通股的交易量；
•會計慣例的變化；
•我們的披露控制或內部控制無效；
•與核數師意見分歧或終止核數師聘用；
•與專利權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項和我們為我們的技術獲得專利保護的能力；
•醫療保健支付系統結構的變化；
•重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
•一般的政治和經濟條件；以及
•其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。
此外，股票市場，特別是納斯達克全球選擇市場，特別是生物製藥公司，經歷了與這些公司的經營業績不相關或不成比例的價格和數量的極端波動。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營業績如何。在過去，證券集體訴訟往往是在公司證券的市場價格波動時期之後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致大量費用，轉移管理層的注意力和資源，從而損害我們的業務、經營結果或財務狀況。
我們不打算對我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
我們目前預計，我們將保留任何未來的現金流量或收益，以發展，經營和擴大我們的業務，並預計不會宣佈或支付任何現金紅利在可預見的未來。因此，給股東的任何回報將僅限於其股票的增值。
我們將因作為一家上市公司而付出大量費用，而我們的管理階層亦須投入大量時間，以推行各項符合規定的措施。
作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔重要的法律、會計和其他開支，而我們作為一傢俬營公司並沒有承擔這些費用。我們須遵守經修訂的1934年“證券交易法”(“交易法”)的報告要求，除其他外，要求我們向證券交易委員會(SEC)提交關於我們的業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。 此外，“薩班斯-奧克斯利法”以及美國證交會和納斯達克全球選擇市場隨後為執行“薩班斯-奧克斯利法”的規定而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理做法的改變。此外，2010年7月頒佈了“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法”(多德-弗蘭克法案)，根據該法案，美國證交會通過了與公司治理和高管薪酬相關的規則和條例，如“薪酬上的話語權”和代理准入。新興成長型公司獲準在一段時間內實施其中的許多要求，但從2019年12月31日起，我們不再是一家新興成長型公司，因此，我們預計將承擔額外的合規相關支出。
股東行動主義、當前的政治環境以及目前政府幹預和監管改革的高度水平也可能導致大量新的監管和披露義務，這可能導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預料的方式經營業務的方式。
我們期望適用於上市公司的規則和條例將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求轉移了我們管理層和人員對其他商業問題的注意力，就會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收入或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低我們在其他業務領域的成本，或提高我們的產品或服務的價格。例如，這些規則和條例使我們難以和昂貴地維持董事和高級人員的責任保險。我們不能預測或估計額外費用的數額或時間，我們可能會招致迴應這些要求。這些規定的影響，亦會令我們更難吸引和挽留合資格的人士出任董事局、董事局委員會或行政人員。
不遵守適用於我們的規則和條例可能造成嚴重後果，包括民事和刑事處罰。此外，我們的聲譽和籌集額外資金的能力也會受到損害。
在公開市場上，我們現有的股東出售大量我們的普通股可能會導致我們的股票價格下跌。
在公開市場出售大量我們的普通股，或認為這些出售可能發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們通過出售額外股本證券籌集資金的能力。我們無法預測銷售對我們普通股當前市場價格的影響。
當期股東出售我們的普通股可能會使我們今後更難在我們認為合理或適當的時間和價格出售股票或與股票有關的證券，並使你方更難出售我們普通股的股份。
我們證券的某些持有人有權根據“證券法”登記其股票。這些股東出售的任何證券都可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。
我們已在表格S-8上登記了根據2018年計劃可發行的所有普通股。因此，這些股票可在發行時在公開市場自由出售，但須受適用於附屬公司的數量限制。
今後出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據2018年計劃，可能會進一步稀釋我們股東的所有權百分比，並可能導致我們的股價下跌。
我們預計，今後可能需要大量的額外資本來繼續我們計劃中的業務，包括進行臨牀試驗、商業化努力、擴大研究和開發活動以及與經營一家上市公司有關的費用。為了籌集資金，我們可以以我們不時決定的價格和方式，在一次或多次交易中出售普通股、可轉換證券或其他股票證券。例如，我們出售股票證券。通過市面上的產品將來也可能這樣做。我們還可以出售我們的普通股，作為締結戰略聯盟、建立合資企業或合作的一部分，或與第三方簽訂額外的許可證安排，我們認為這些安排將補充或加強我們的發展和商業化努力。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股票證券，投資者可能會因隨後的出售而被大幅稀釋。這種出售也可能導致對我們現有股東的物質稀釋，新投資者可以獲得比我們普通股持有人更高的權利、優先權和特權。
根據2018年計劃，我們的管理層有權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和RSU獎勵。我們已在表格S-8上登記了根據2018年計劃可發行的所有普通股。此外，2018年計劃保留髮行的普通股數量將在每年1月1日自動增加，持續到2028年1月1日，占上一個歷年12月31日已發行股本總數的5%，或董事會確定的較少股份數。除非我們的董事會選擇不增加未來每年可供使用的股份數量，否則我們的股東可能會遭受更多的稀釋，這可能導致我們的股價下跌。
我們在使用現金儲備方面有廣泛的酌處權，而且可能無法有效地使用這些儲備。
我們的管理層在使用我們的現金儲備時有廣泛的酌處權。若干因素將決定我們的現金儲備的最終用途，而我們的管理層可能無法有效地運用這些資金。在使用之前，我們可能會將這些基金投資於短期、投資級、有息證券，這些證券可能不會產生有利的回報，可能會損失價值。
根據我們的租船文件和特拉華州的法律，反收購條款可能會推遲或阻止控制權的改變，這會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或撤換我們現有管理層的企圖。
我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂及重述的附例，載有可延遲或阻止我們公司控制權的改變或我們的董事局變更的條文，而我們的股東可能會認為這是有利的。其中一些規定包括：
•一種董事會，分為三個級別，任期三年，任期交錯，因此並非所有董事會成員都將在一次選舉中當選；
•通過書面同意禁止股東採取行動，這要求在我們的股東會議上採取所有股東行動；
•規定股東特別會議僅由董事會主席、首席執行官或獲授權董事總數的過半數召集；
•對股東建議和董事會選舉提名的預先通知要求；
•規定我們的董事會成員不得被我們的股東免職，但因因由和除法律規定的任何其他表決外，經當時有權在選舉中投票的我們所有有表決權股票的不少於三分之二的批准後，不得罷免董事會成員；
•(A)須批准不少於三分之二的有表決權股份，才可借股東訴訟修訂任何附例，或修訂公司證書的具體條文；及
•董事會有權在未經股東同意的情況下按照董事會確定的條件發行優先股，其中優先股可以包括高於普通股持有人權利的權利。
此外，由於我們在特拉華州註冊，我們受“特拉華普通公司法”第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東持有15%或15%以上的未償表決權股票的某些商業合併。這些反收購條款和我們修訂和重新聲明的公司註冊證書以及修正和重述的章程中的其他規定，可能會使股東或潛在的收購人更難以獲得對我們董事會的控制權，或發起當時的董事會反對的行動，並可能推遲或阻礙涉及本公司的合併、投標或代理競爭。這些規定也可能阻止代理競爭，並使你和其他股東更難選舉你選擇的董事，或者使我們採取你想要的其他公司行動。任何延遲或阻止控制變更交易或我們董事會的變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。
如果證券或行業分析師對我們的股票發表負面或誤導的意見，我們的股票價格和交易量可能會下降。
我們的普通股的交易市場可能會受到行業或證券分析師發佈的有關我們或我們業務的研究和報告的影響。如果任何涉及我們的分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表負面或誤導的意見，或者如果臨牀試驗和運營結果不能滿足分析師的期望，我們的股價可能會下跌。如果一位或多位分析師停止對我們的報道，或不定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場上的能見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。
項目1B。未解決的工作人員意見。
沒有。
項目2.財產。
我們的公司總部位於加利福尼亞州的南舊金山，大約有68，000平方英尺的辦公和實驗室空間。我們總部的租約從2019年3月1日開始，最初的10年期限將於2023年6月15日到期。我們於2018年10月額外租賃了我們總部附近舊金山南部約14 943平方英尺的辦公室和實驗室空間。本租約的初始期限為十年零四個月，自2018年11月1日起生效。
在2019年2月，我們簽訂了約118，000平方英尺的租約，在加利福尼亞州紐瓦克開發一家先進的細胞治療製造設施。租約的初始期限為15年零8個月。我們預計租約將於2020年3月開始。
我們相信，在可預見的將來，我們現有的設施和其他現有物業足以應付我們的需要。
項目3.法律程序。
有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前並不是任何訴訟或法律程序的一方，我們的管理層認為，這些訴訟或法律程序可能對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，訴訟都會對我們產生不利的影響，因為我們的辯護和和解費用、管理資源的轉移等因素。
項目4.礦山安全披露。
不適用。
第二部分
第五項登記人普通股市場、有關股東事項及發行人購買權益證券。
自2018年10月11日以來，我們的普通股一直以“Allo”的名義在納斯達克全球精選市場上市。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。
普通股持有人
截至2020年2月27日，我們的普通股記錄保持者約有74人。
股票績效圖
為“交易法”第18節的目的，本績效圖不得視為“存檔”，也不得以參考方式納入我們根據“證券法”或“交易法”提交的任何文件中，除非該文件中的具體引用明確規定了這一圖表。
下圖顯示從2018年10月11日(我們的普通股在納斯達克全球選擇市場開始交易之日)到2019年12月31日，我們的普通股、標準普爾500指數(S&P 500)、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數的投資價值100美元。績效圖中所示的我國普通股的歷史股價表現，並不一定代表未來的股票價格表現。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 累計返回日期 | | | | | | | | | | |
| 10/11/2018 | | 12/31/2018 | | 3/31/2019 | | 6/30/2019 | | 9/30/2019 | | 12/31/2019 |
| 異基因治療公司 | $ | 100.00 | | | $ | 122.41 | | | | $ | 131.41 | | | | $ | 122.05 | | | | $ | 123.91 | | | | $ | 118.09 | |
| 標準普爾500 | $ | 100.00 | | | $ | 90.28 | | | | $ | 101.85 | | | | $ | 105.94 | | | | $ | 106.85 | | | | $ | 116.35 | |
| 納斯達克生物技術 | $ | 100.00 | | | $ | 87.25 | | | | $ | 100.68 | | | | $ | 98.26 | | | | $ | 89.66 | | | | $ | 108.54 | |
| 納斯達克綜合指數 | $ | 100.00 | | | $ | 89.81 | | | | $ | 104.62 | | | | $ | 108.37 | | | | $ | 108.27 | | | | $ | 121.45 | |
股利政策
我們從來沒有宣佈或支付任何現金股利，我們的股本。我們目前打算保留所有可用的資金和任何未來的收益，以支持我們的業務，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算對我們的普通股支付現金紅利。日後有關股息政策的決定，將由董事局酌情決定，並視乎我們的經營結果、財務狀況、資本要求、合約限制、業務前景及董事局認為有關的其他因素而定。
普通股首次公開發行收益的使用
2018年10月，我們完成了首次公開發行(IPO)，根據2018年10月10日宣佈或生效的表格S-1(文件編號333-227333和333-227774)上的登記聲明，以每股18.00美元的價格出售了1800萬股我們的普通股。此外，承銷商還行使選擇權，以額外2 700 000股的價格購買更多股份，每股價格為18.00美元。由於我們的首次公開募股，在扣除2610萬美元的承銷折扣和佣金，以及320萬美元的發行費用後，我們總共籌集了大約3.433億美元的淨收入。在我們的首次公開發行完成後，(1)我們A系列可轉換優先股的所有流通股被轉換為61，655，922股普通股，(2)由於2018年9月售出的1.202億美元可轉換期票本金總額自動轉換，我們發行了7，856，176股普通股。
收到後，我們首次公開募股的淨收益以現金、現金等價物和投資形式持有。截至2019年12月31日，我們尚未動用IPO淨收益。我們首次公開募股的淨收益將與我們的現金和現金等價物、短期和長期投資一起用於我們產品管道的持續發展，餘額將用於為營運資本和其他一般企業目的提供資金，其中可能包括許可、收購或投資於互補業務、技術、產品或資產。
發行人及關聯購買者購買權益證券
沒有。
項目6.選定的財務數據。
所列期間的選定業務報表和綜合損失數據以及截至提交日期的選定資產負債表數據是從本年度報告其他地方的財務報表中得出的。
我們的歷史結果不一定表明今後可以預期的結果。以下選定的歷史財務數據應與本年度報告其他部分中題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及財務報表和相關附註一併閲讀。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | 從2017年11月30日(盜夢空間)到12月31日， |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
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| 業務報表和綜合損失數據： | (單位：千，但份額和每股數額除外) | | | | |
| 業務費用： | | | | | |
| 研發 | $ | 144,535 | | | $ | 151,860 | | | | $ | — | |
| 一般和行政 | 57,473 | | | 40,982 | | | | 2 | |
| 業務費用共計 | 202,008 | | | 192,842 | | | |
| 業務損失 | (202,008) | | | (192,842) | | | | (2) | |
| 其他(費用)收入，淨額： | | | | | | | | |
| 應付可兑換票據公允價值的變化 | — | | | (21,211) | | | | — | |
| 利息費用 | — | | | (3,358) | | | | — | |
| 利息和其他收入淨額 | 17,351 | | | 5,789 | | | | — | |
| 其他費用 | (268) | | | — | | | | — | |
| 其他(費用)收入共計，淨額 | 17,083 | | | (18,780) | | | | — | |
| 所得税前損失 | (184,925) | | | (211,622) | | | | (2) | |
| 從所得税中受益 | 331 | | | 117 | | | | — | |
| 淨損失 | (184,594) | | | (211,505) | | | | (2) | |
| 其他綜合收入 | 839 | | | 306 | | | | — | |
| 淨綜合損失 | $ | (183,755) | | | $ | (211,199) | | | | $ | (2) | |
可歸因於普通股股東的淨虧損-基本損失和稀釋損失 | $ | (1.83) | | | $ | (7.31) | | | $ | 0.00 | |
適用於普通股股東的每股淨虧損的加權平均普通股數 | 101,061,149 | | | 28,948,386 | | | | 26,249,993 | |
1關於計算每股淨虧損、基本損失和稀釋損失以及在計算每股數額時使用的加權平均股份數的進一步詳情，見我們財務報表的業務報表和綜合損益表和附註17。
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| 截至12月31日 | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
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| 資產負債表數據： | | | (單位：千) | | |
| 現金、現金等價物和投資 | $ | 588,855 | | | | $ | 721,350 | | | $ | — | |
| 週轉資金 | 511,497 | | | | 438,523 | | | (2) | |
| 總資產 | 717,802 | | | | 773,855 | | | — | |
| 負債總額 | 88,779 | | | | 70,691 | | | 2 | |
| 累積赤字 | (396,122) | | | | (211,528) | | | (23) | |
| 股東權益總額(赤字) | 629,023 | | | | 703,164 | | | (2) | |
我們將流動資本定義為流動資產減去流動負債。有關我們的流動資產和流動負債的進一步詳情，請參閲我們的財務報表。
項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。
以下討論內容包括管理層對我們財務狀況和業務結果的討論和分析，並應連同“選定的財務數據”和“財務報表和補充數據”所載的歷史綜合財務報表及其附註一起閲讀。這一討論包含前瞻性的陳述，反映我們的計劃、估計和信念，涉及許多風險和不確定因素，包括但不限於本年度報告“風險因素”一節中所描述的風險和不確定性。實際結果可能與任何前瞻性聲明中的結果大相徑庭。你應該仔細閲讀“前瞻性聲明特別説明”和“風險因素”。
概述
我們是一家臨牀階段免疫腫瘤學公司，開創了基因工程異基因T細胞治療癌症的開發和商業化。我們正在開發一條現成的T細胞產品候選產品的管道，旨在針對和殺死癌細胞。我們的工程T細胞是異基因的，這意味着它們是從健康捐贈者那裏提取出來的，供任何病人使用，而不是像自體T細胞那樣從單個病人那裏獲得。我們相信，這一關鍵區別將使我們能夠更快、更可靠、更大規模地向更多患者提供現成的治療。
我們有大量的同種異體嵌合抗原受體(CAR)T細胞產品的候選產品，針對大量血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤中的多種有前途的抗原。與Servier合作，我們正在開發針對CD 19的UCART 19、Allo-501和Allo-501A的汽車T細胞產品候選產品。Servier贊助UCART 19在復發/難治性(R/R)B細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)患者中的兩個第一階段臨牀試驗，一個用於成人患者(平靜試驗)和一個用於兒童患者(PAL試驗)。
我們贊助在R/R非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中進行Allo-501的第一階段臨牀試驗(阿爾法試驗)。我們預計將在2020年第二季度報告試驗的初步數據。我們計劃利用Allo-501的臨牀數據來加速Allo-501第二代版本的開發，即Allo-501A。我們已經刪除了Allo-501A中的rituximab識別域，我們認為它可能有助於更多患者的治療，因為rituximab是NHL患者治療方案的一個典型部分。在2019年12月，FDA批准我們的IND為Allo-501 A(alpha 2試驗)啟動第1/2階段臨牀試驗，我們計劃在2020年第二季度開始這項試驗，前提是完成Allo-501 A的製造。
在2019年5月，FDA批准我們的IND在成人R/R多發性骨髓瘤患者中啟動一項針對B細胞成熟抗原(BCMA)的Allo-715的第一階段臨牀試驗(通用試驗)。Allo-715是一種針對B細胞成熟抗原(BCMA)的同種異體CAR T細胞產品。普遍審判於2019年第三季度開始，目前正在進行中。
自成立以來，我們一直有重大的經營損失。截至2019年12月31日，我們的淨虧損為1.846億美元。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為3.961億美元。截至2019年12月31日，我們有5.889億美元的現金和現金等價物及投資。我們預計在可預見的將來將繼續遭受淨虧損，我們預計我們的研究和開發費用、一般和行政費用以及資本支出將繼續增加。
我們的研究開發和許可協議
與輝瑞達成的資產貢獻協議
2018年4月，我們與輝瑞簽訂了一項資產貢獻協議(輝瑞協議)，根據該協議，我們獲得了某些資產，並承擔了輝瑞的某些債務，包括下文所述與Cellectis和Servier的協議，以及用於開發和管理用於治療癌症的CAR T細胞的其他知識產權。關於輝瑞協議的進一步説明，請參閲本報告其他部分的財務報表附註6和7。
與Cellectis的研究合作與許可協議
2014年6月，輝瑞與Cellectis S.A.簽訂了一項研究合作和許可協議。(細胞炎)2018年4月，輝瑞根據輝瑞協議將協議分配給我們。2019年3月，我們終止了與Cellectis的協議，並與Cellectis簽訂了新的許可證協議。關於先前與Cellectis達成的協議和與Cellectis簽訂的新許可協議的進一步説明，請參閲本報告其他部分的財務報表附註7。
與Servier的獨家許可和合作協議
2015年10月，輝瑞與Servier簽訂了獨家許可和合作協議(Servier Agreement)，在美國開發、製造和商業化某些異基因抗CD 19汽車產品，包括UCART 19，並有權獲得對某些額外異基因抗CD 19汽車產品候選產品的權利。2018年4月，輝瑞根據輝瑞協議將協議分配給我們。關於“Servier協定”的進一步説明，請參閲本報告其他部分所載財務報表附註7。
與Notch的合作與許可協議
2019年11月1日，我們與Notch治療公司簽訂了合作與許可協議(Notch協議)。(Notch)根據這項協議，Notch在Notch的某些知識產權下，授予我們獨家的、全球的、具有特許權的、可分許可的許可證，用於開發、製造、使用、銷售、進口治療基因編輯的T細胞和/或誘導多能幹細胞的自然殺傷細胞產品，並以其他方式使其商業化，這些產品針對某些汽車靶標，可在NHL、ALL和多發性骨髓瘤中首次應用。此外，Notch還授予我們一個選項，將特定目標添加到我們的獨家許可中，以換取商定的每個目標選項費。
“Notch協議”包括一項研究合作，以開展研究和臨牀前開發活動，以產生針對我們的獨家目標的工程細胞，這些細胞將在聯合發展委員會的監督下，根據商定的研究計劃和預算進行。在執行Notch協議方面，我們預付了Notch 1，000萬美元。此外，我們對Notch的系列種子可轉換優先股進行了500萬美元的投資，使我們在投資後立即對Notch的已發行股本擁有25%的股權。關於“Notch協定”的進一步説明，請參閲本報告其他部分所載財務報表附註7。
過渡服務協定
關於輝瑞協議的締結，我們於2018年4月與輝瑞簽訂了一項過渡服務協議(TSA)，根據該協議，我們從輝瑞獲得了某些(1)研發服務，包括與測試、研究和臨牀試驗、項目管理服務、實驗室設備和操作服務、動物護理服務、數據存儲服務和監管戰略服務有關的服務，以及(2)一般和行政服務，包括業務技術服務、合規服務、財務/會計服務、採購、製造和供應鏈服務，涉及我們從輝瑞購買的資產。根據TSA，輝瑞還為我們提供了某些設施和設施管理服務。這些服務是由輝瑞公司的某些僱員作為異基因公司的獨立承包商提供的。我們相信輝瑞在TSA下為我們提供這樣的服務是有幫助的，以幫助我們在資產購買後有效地運作我們的業務。輝瑞於2018年5月開始提供這項服務，而TSA則於2019年9月終止。
業務成果構成部分
營業費用
研究與開發
到目前為止，我們的研究和開發費用主要與發現工作、臨牀前和臨牀開發以及產品候選產品的製造有關。截至2019年12月31日止年度的研究和開發費用包括與我們的臨牀和臨牀前階段候選管道以及對新技術的研究相關的費用。本年度最重要的研究和開發費用涉及開發我們最先進的產品候選人UCART 19、Allo-501、Allo-501和Allo-715的費用，其中包括：
•與我們的合作伙伴和第三方合同組織、代表我們進行研究和開發活動的臨牀試驗調查場所以及顧問公司簽訂的協議所產生的費用；
•與生產臨牀材料有關的費用，包括為原材料和合同製造商支付的費用；
•與執行臨牀前和臨牀試驗有關的實驗室和供應商費用；
•與員工有關的費用，包括工資、福利和股票薪酬；
•設施和其他費用，包括設施租金和維修費、折舊和攤銷費及其他用品費用；
•其他重要的研究和開發費用包括間接費用。
我們把所有的研究和開發成本都花在它們發生的時期。我們通過監測項目的狀況和從外部服務供應商收到的發票，來計算費用，因為這些服務是通過監測項目的狀況來提供的。我們根據實際成本調整我們的應計費用。如果根據研究和開發安排或許可協議向第三方支付了或有里程碑付款，則里程碑付款義務將在取得里程碑結果時支出。
我們需要償還Servier與UCART 19的開發有關的60%的費用，包括平靜和蒼白的臨牀試驗。我們負責監測平靜和蒼白的臨牀試驗的狀況以及從Servier收到的發票所產生的費用。我們根據實際成本調整我們的應計費用。Servier需要償還我們40%的費用與開發Allo-501和Allo-501。協作費用和費用報銷在我們的業務和綜合損失報表中作為研究和開發費用記錄在淨額基礎上。
研發活動是我們商業模式的核心。臨牀開發後期的產品開發成本通常高於臨牀開發的早期階段，這主要是由於後期臨牀試驗規模和持續時間的增加。我們預計，隨着我們的UCART 19，Allo-501，Allo-501，Allo-501和Allo-715臨牀項目的進展，以及我們尋求啟動更多產品候選產品的臨牀試驗，我們的研究和開發費用將在未來增加。我們的研發費用中包括了推進我們的生產過程的成本以及臨牀試驗產品候選產品的成本。我們還期望增加研究和開發費用，因為我們有選擇地確定和開發更多的產品候選人。然而，很難確定我們目前或將來的臨牀前計劃和臨牀試驗的持續時間和完成成本。
臨牀試驗和產品開發的持續時間、費用和時間將取決於各種因素，其中包括但不限於以下方面：
•每個病人的試驗費用；
•生物標記物分析費用；
•試車的成本和製造時間；
•參加試驗的病人人數；
•包括在審判中的場址數目；
•進行審判的國家；
•登記符合條件的病人所需的時間；
•病人接受的細胞總數；
•病人的輟學率或停用率；
•潛在的額外安全監測或監管機構要求的其他研究；
•病人的跟進時間；及
•產品候選產品的有效性和安全性。
在UCART 19的案例中，我們也依賴Servier管理冷靜和沮喪的臨牀試驗的能力。此外，每種產品的成功概率將取決於許多因素，包括安全、效能、競爭、製造能力和商業可行性。我們將根據每個產品候選者的科學和臨牀成功，以及對每個產品候選人的商業潛力的評估，來決定要追求哪些項目，以及為每個項目提供多少資金。
由於我們的產品候選者仍在臨牀和臨牀前的發展中，而且這些努力的結果是不確定的，因此我們無法估計成功完成產品候選產品的開發和商業化所需的實際數額，也無法估計我們是否或何時能夠實現盈利。
通用和行政
一般費用和行政費用主要包括薪金和其他與工作人員有關的費用，包括以股票為基礎的期權補償和授予的限制性股票單位。一般費用和管理費還包括與修改向我們的創始人發行的普通股股份有關的股票補償費用，以包括歸屬條件。其他重大費用包括與設施和間接費用有關的費用、與公司和專利事項有關的法律費用、保險、投資者關係費用、會計和諮詢服務費用、信息技術以及其他一般和行政費用。一般費用和行政費用按發生時列支，我們應計為第三方提供的與上述費用有關的服務，辦法是監測所提供服務的狀況，並從我們的服務提供者那裏收到估計數，並根據實際費用的情況調整我們的應計費用。
我們預計，今後幾年我們的一般和行政開支將增加，以支持我們持續的研究和開發活動、製造活動、產品候選產品的潛在商業化以及作為一家上市公司運營成本的增加，包括由於不再是一家新興的增長公司而增加的與合規有關的費用。預計這些增加將包括與僱用更多人員、發展基礎設施、向外部顧問、律師和會計師收取費用有關的費用增加，以及與作為一家上市公司有關的費用增加，例如與維持遵守納斯達克上市規則和證券交易委員會要求有關的服務有關的費用、保險和投資者關係費用。
其他(費用)收入，淨額：
2018年債券公允價值的變化
2018年9月，我們賣出併發行了總計$120.2百萬可兑換本票(2018年票據)，收到現金淨收入美元116.8百萬我們在發行時選擇以公允價值記賬2018年票據，直至結算為止。在上一個報告所述期間，業務説明確認了2018年“説明”公允價值的變化。2018年“債券”於2018年10月結束了我們的首次公開發行(IPO)。
利息費用
利息費用包括我們發行2018年債券的發行成本。債券發行成本在發行時被計入，因為我們選擇以公允價值記錄2018年債券。
利息和其他收入淨額
利息和其他收入淨額包括我們的現金等價物所得利息和在此期間確認的投資損益。
其他費用
其他費用包括非營業費用，包括我們在這一期間股權投資淨虧損中所佔的份額。
業務結果
從2017年11月30日(成立)到2017年12月31日，我們花費了2，000美元的啟動成本來建立我們的公司。主要業務始於2018年4月，當時我們從輝瑞收購了某些資產，並完成了A系列和A-1優先股融資。由於我們2017年業務有限，下面的討論沒有對2017年11月30日(成立)至2017年12月31日期間的業務結果進行比較。
2019和2018年12月31日終了年度比較
以下是我們截至2019年12月31日和2018年12月31日的業務結果(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 變化 |
| 業務費用： | | | | | |
| 研發 | $ | 144,535 | | | | $ | 151,860 | | | | $ | (7,325) | |
| 一般和行政 | 57,473 | | | | 40,982 | | | | 16,491 | |
| 業務費用共計 | 202,008 | | | | 192,842 | | | | 9,166 | |
| 業務損失 | (202,008) | | | | (192,842) | | | | (9,166) | |
| 其他(費用)收入，淨額： | | | | | |
| 應付可兑換票據公允價值的變化 | — | | | | (21,211) | | | | 21,211 | |
| 利息費用 | — | | | | (3,358) | | | | 3,358 | |
| 利息和其他收入淨額 | 17,351 | | | | 5,789 | | | | 11,562 | |
| 其他費用 | (268) | | | | — | | | | (268) | |
| 其他收入(費用)共計，淨額 | 17,083 | | | | (18,780) | | | | 35,863 | |
| 所得税前損失 | (184,925) | | | | (211,622) | | | | 26,697 | |
| 從所得税中受益 | 331 | | | | 117 | | | | 214 | |
| 淨損失 | (184,594) | | | (211,505) | | | 26,911 | |
研發費用
截至2019年12月31日和2018年12月31日，研發費用分別為144.5美元和1.519億美元。這一期間研發費用淨減少730萬美元，主要是因為2018年4月從輝瑞收購的過程中研發資產的費用為1.094億美元，沒有其他替代用途。這一增加額被1.021億美元的增加所抵消，主要原因是，與我們的管道候選人晉升有關的外部費用增加了4 460萬美元，人事相關費用增加了4 080萬美元，包括以庫存為基礎的補償費用增加了1 800萬美元，分配的建築租金和設施費用增加了1 920萬美元，但因輝瑞TSA費用減少400萬美元而被抵消。
一般費用和行政費用
截至2019年12月31日和2018年12月31日止的年度，一般費用和行政費用分別為5 750萬美元和4 100萬美元。淨增加1 650萬美元的主要原因是人事費用增加1 860萬美元，包括以庫存為基礎的補償費用增加970萬美元，以及法律和專業服務增加270萬美元。這一減少額被510萬美元的減少所抵消，原因是更多的設施費用被分配給研究和開發費用，而輝瑞TSA項下的費用減少了150萬美元。
2018年債券公允價值的變化
在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度內，可兑換票據的公允價值分別為零和2 120萬美元。減少2 120萬美元的原因是2018年公允價值票據從發行之日1.22億美元增加到2018年結算1.414億美元時的公允價值。截至2019年12月31日的一年中沒有進行比較交易。
利息費用
2018年12月31日終了年度340萬美元的利息支出包括在發行2018年債券時支出的債券發行費用。截至2019年12月31日的一年中沒有進行比較交易。
利息和其他收入淨額
截至2019年12月31日和2018年12月31日，利息和其他收入淨額分別為1 740萬美元和580萬美元。增加1 160萬美元是由於我們的現金等價物和投資的利息收入，因為在截至2019年12月31日的12個月中，我們的現金、現金等價物和投資利息收入餘額平均高於2018年12月31日終了的12個月。
流動性、資本資源和業務計劃
到目前為止，我們因業務而遭受了重大的淨虧損和負現金流動。截至2019年12月31日，我們擁有5.889億美元的現金、現金等價物和投資。我們相信，我們現有現金、現金等價物和可用於運營的投資的總和將足以為我們的業務提供至少12個月的資金，從本年度表10-K提交給證券交易委員會之日起算。
我們的 運營資金主要來自出售和發行我們可轉換優先股的淨收益、2018年債券的發行以及我們IPO的淨收益。 在2018年首次公開募股(IPO)方面，我們以每股18.00美元的價格出售了總計2070萬股普通股(包括根據授予承銷商的超額配售期權持有270萬股普通股)，並獲得了約3.433億美元的淨收益。在2019年11月，我們與考恩公司(Cowen and Company，LLC)簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以通過Cowen在市場上(Atm)發行和出售普通股的股票，總髮行價高達2.5億美元。從2019年11月到2019年12月31日，我們總共出售了1，965，082股ATM發行的普通股，淨收益為5，420萬美元，扣除佣金和發行成本160萬美元。
資本資源
我們主要使用現金來資助我們的製造設施和運營費用的建設項目，主要包括與UCART 19、Allo-501、Allo-501和Allo-715有關的臨牀製造和研究開發支出；其他研究工作；以及較小程度上的一般和行政支出。用於支付業務費用的現金受到支付這些費用的時間的影響，這反映在我們未付應付帳款和應計費用的變化中。
我們的產品候選者仍處於臨牀和臨牀前發展的早期階段，這些努力的結果是不確定的，因此，我們無法估計成功完成產品候選產品的開發和商業化所需的實際數量，也無法估計我們是否或何時能夠實現盈利。在此之前，如果有的話，由於我們能夠創造大量的產品收入，我們期望通過股權或債務融資和合作安排來滿足我們的現金需求。如果我們通過公開或私人股本發行籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集更多資本，我們可能會受到限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如增加債務、作出資本支出或宣佈紅利。如果我們不能在需要時籌集資金，我們就需要推遲、減少或終止計劃中的活動，以降低成本。這樣做可能會損害我們執行業務計劃的能力。
現金流量
下表彙總了所述期間的現金流量：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | |
| 2019 | | 2018 |
| (單位：千) | | |
| 現金淨額(用於： | | | |
| 經營活動 | $ | (137,350) | | | $ | (44,653) | |
| 投資活動 | 164,084 | | | (632,798) | |
| 籌資活動 | 58,960 | | | 771,182 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增額 | $ | 85,694 | | | | $ | 93,731 | |
經營活動
在截至2019年12月31日的年度內，用於經營活動的現金為1.374億美元，原因是淨虧損1.846億美元，由非現金費用5 410萬美元和營業淨資產和負債淨變動690萬美元大幅度抵銷。非現金費用主要包括基於股票的薪酬4，610萬美元，非現金租金支出680萬美元，折舊和攤銷440萬美元，由投資證券的淨攤銷和增值360萬美元抵消。經營資產及負債的淨變動，主要是由於應計及其他流動負債增加640萬元，由預付開支及其他流動資產增加540萬元、其他長期資產增加440萬元及其他長期負債減少240萬元所抵銷。
2018年12月31日終了年度，用於經營活動的現金為4 470萬美元，原因是淨虧損2.115億美元，由非現金費用1.548億美元和營業淨資產和負債淨變動1 210萬美元大幅度抵銷。非現金費用主要包括從輝瑞獲得資產1.094億美元、可轉換債券公允價值2 120萬美元和股票補償1 860萬美元所產生的過程中研發費用。業務資產和負債的淨變化主要是由於專業費用增加導致權責發生制和其他負債增加1 210萬美元，以及由於向我們的合作伙伴和輝瑞應計服務付款的時間而導致應付賬款增加880萬美元。這部分被預付費用和其他流動資產增加860萬美元和其他長期資產增加20萬美元所抵消。
投資活動
在2019年12月31日終了年度，投資活動提供的1.641億美元淨現金涉及投資到期收益4.726億美元，由用於購買投資2.526億美元的現金、用於購買財產和設備的現金5 080萬美元和用於投資Notch系列可轉換優先股的現金510萬美元(包括交易費用)抵消。
在2018年12月31日終了年度，投資活動使用的現金6.328億美元涉及購買6.493億美元的投資、從輝瑞購買資產所產生的現金交易費用210萬美元以及購買財產和設備320萬美元。這被投資到期日1 920萬美元的現金流入和出售投資的現金流入260萬美元所抵消。
籌資活動
在2019年12月31日終了年度，融資活動提供的現金淨額為5 900萬美元，與自動取款機發行普通股所得淨收入5 420萬美元、股票期權發行收益300萬美元和僱員股票購買計劃收益180萬美元有關。
在2018年12月31日終了的一年中，771.2百萬美元融資活動提供的現金與發行我們的A系列和A-1可轉換優先股的淨收入299.3百萬美元、2018年債券發行的1.168億美元、我們首次公開募股的3.437億美元淨收益和與股票期權相關的普通股發行所得的1 140萬美元有關。
合同義務和承諾
下表彙總了截至2019年12月31日的承諾和合同義務。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 按期間支付的款項 | | | | | | | | |
| 共計 | | 2020 | | 2021-2023 | | 2024-2026 | | 2027年及以後 |
| (單位：千) | | | | | | | | |
| 合同義務： | | | | | | | | | |
| 業務租賃義務 | $ | 93,312 | | | $ | 5,662 | | | $ | 23,786 | | | $ | 25,650 | | | $ | 38,214 | |
| 共計 | $ | 93,312 | | | $ | 5,662 | | | $ | 23,786 | | | $ | 25,650 | | | $ | 38,214 | |
2018年8月，我們為我們在舊金山南部的總部簽訂了一項經營租賃協議。租約期限為127個月，自2018年8月起至2029年2月止。2018年10月，我們簽訂了一項運營租賃協議，在我們總部附近的舊金山南部增加辦公和實驗室空間。租約期限為十年零四個月，自2018年11月1日起生效。2018年12月，我們在紐約簽訂了一項辦公空間經營租賃協議，並在洛杉磯簽訂了另一項辦公空間運營租賃協議。租約期限分別為79個月和36個月，租約分別於2018年12月1日和2018年12月19日開始。2019年2月，我們在加利福尼亞州紐瓦克簽訂了一份製造空間租賃協議。自2019年10月起，租期為188個月。
承諾
我們的承諾主要包括根據我們與輝瑞、賽萊蒂斯、塞維爾和諾奇的協議所承擔的義務。根據這些協議，我們必須在成功完成某些監管和銷售里程碑後，按目標和國家逐一支付里程碑付款。許可證協議規定的付款義務如下
視將來的事件而定，例如我們達到指定的發展、規管和商業里程碑，我們將被要求就根據這些協議開發的產品的銷售支付發展里程碑付款和特許權使用費。截至2019年12月31日，我們無法估計實現里程碑或未來產品銷售的時間或可能性。
此外，我們已與第三方合約製造商簽訂協議，以製造及加工我們的某些產品，以作臨牀測試之用，而我們亦已在正常的業務過程中，與合約研究機構簽訂其他合約，以進行臨牀試驗，以及與其他供應商簽訂其他服務及產品的合約，以作臨牀試驗之用。這些協議一般規定終止或取消，但已發生的費用除外。
我們還改變了“控制和解決計劃”，如果發生某些事件，如改變控制和無故終止就業，則需要為具體付款提供資金。
表外安排
在報告所述期間，我們沒有，目前也沒有證券交易委員會規定的任何表外安排。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們的管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國普遍接受的會計原則編制的。這些財務報表的編制要求我們作出估計和假設，以影響在財務報表之日報告的資產和負債數額、或有資產和負債的披露以及報告所述期間發生的支出。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不容易看出的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。
我們認為，與應計研發支出、研發費用、股票補償和租賃相關的假設和估計對我們的財務報表有着最重要的影響。因此，我們認為這些是我們的重要會計政策和估計。
應計研究和發展費用
我們對我們的合作伙伴和第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本進行負債，其中包括進行臨牀前和臨牀研究，以及合同製造活動。我們根據所提供但尚未開具發票的服務的估計數額記錄了研究與開發活動的估計費用，並將這些費用列入資產負債表上的應計負債和其他流動負債，並在業務報表和綜合損益表中列入研究與開發費用。
我們根據與我們的合作伙伴和第三方服務提供商達成的協議，根據對已完成的工作和提供的預算的估計等因素來計算這些成本。我們在確定每個報告期的應計負債餘額時作出重大判斷和估計。當了解實際成本時，我們調整其應計負債。自成立以來，我們從未經歷過累積成本與實際成本之間的任何實質性差異。
研發費用
我們承擔研發費用。如果在付款時該技術正在開發；未經林業發展局或其他管理機構批准進行銷售；尚未達到技術可行性；或在其他情況下沒有可預見的未來替代用途，所獲得的無形資產將作為研究和開發費用支出。
研究和開發費用還包括內部和贊助及協作研究與開發活動的費用。研究和開發費用包括工資和福利，包括相關的庫存補償、實驗室用品和設施費用，以及支付給代表我們開展某些研究和開發活動的其他實體的費用。與在各種許可和合作協議下執行的合作開發活動相關的成本，包括所實現的里程碑，都包括在研究和開發費用中。
股票補償
我們確認與發放給員工和董事的股票獎勵相關的補償成本，包括股票期權，基於授予日期的獎勵的估計公允價值。我們使用Black-Schole期權定價模型估計出授予日期的公允價值，以及由此產生的基於股票的補償。以股票為基礎的獎勵的授予日期公允價值通常在所需服務期內以直線方式確認，這通常是相應獎勵的歸屬期。
布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用主觀假設來確定股票獎勵的公允價值。這些假設包括：
-對於2018年10月之前的贈款，當時我們是私有的，我們的普通股沒有公開市場，我們基於股票的普通股獎勵的公允價值是由我們的董事會在每個授予日期估算的。為了確定我們的普通股標的期權的公允價值，我們的董事會除其他事項外，考慮了由一家無關的第三方估值公司根據美國註冊會計師協會執業指南提供的指導對我們的普通股進行估值，作為補償發行的私營公司股權證券的價值評估。對於2018年10月我們首次公開募股後的所有贈款，普通股的公允價值是根據納斯達克普通股每股收盤價確定的。
-期望值是指以股票為基礎的獎勵預計未兑現的期間.選項授予的預期期限將使用 簡化的方法。簡化方法將該術語視為以股票為基礎的獎勵的歸屬時間和合同期限的平均值。
— 我們使用生物技術和製藥業中的可比上市公司的平均歷史股價波動率，這些公司被認為代表了未來的股價趨勢，因為我們沒有足夠的普通股交易歷史。我們將繼續採用這一程序，直到有足夠的歷史資料表明我們的股票價格波動。
-自願-無風險利率是以美國國庫券的零息票發行為基礎的，在批出時，債券的發行期與預期的期權期限相對應。
-我們從未就其普通股支付過股息，也沒有計劃對我們的普通股支付股息。因此，我們使用了預期股息率為零。
截至2019年12月31日和2018年12月31日，股票薪酬分別為4，610萬美元和1，860萬美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我們有1.486億美元和8，740萬美元的未確認股票報酬，涉及期權、限制性股票單位和創始人股票。
租賃
我們較早採用會計準則更新(ASU)第2016-02號，即根據ASC 250的規定，由2018年1月1日起批出。會計變更與錯誤糾正對於長期經營租賃，我們在資產負債表上確認了使用權和租賃負債.租約負債的確定為未來租賃付款的現值，使用的估計利率是我們必須支付的利息，以便在租賃開始之日以擔保方式借入等額資金。使用權資產是根據任何預付或遞延租金調整後的負債計算的。就每一份租約而言，在生效日期的租約期限，是根據是否合理地確保續期選項和終止方案的行使而決定的。
經營租賃的租金費用在租賃期內按直線確認，幷包括在經營報表和綜合損益表中的經營費用。可變租金包括租賃業務費用。
我們選擇從資產負債表中排除對12個月或更短期限(短期租約)的租約的確認，並選擇不將長期房地產租賃的租賃部分和非租賃部分分開。
最近的會計公告
請參閲我們的財務報表附註2，以討論可能影響我們的新的會計準則更新。
項目7A.市場風險的定量和定性披露。
利率風險
截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資總額為5.889億美元，包括銀行存款、貨幣市場基金和可供出售的證券。這種賺取利息的工具有一定程度的利率風險；然而，歷史上利息收入的波動對我們來説並不顯著。2019年12月31日生效的利率10%的變動不會對我們的現金等價物和可供出售的證券的公平市場價值產生重大影響。
外幣匯率風險
我們與Servier的合作協議要求以歐元支付共同的臨牀開發費用，因此，我們面臨着以美元以外的貨幣進行交易的外匯風險。由於預期外幣付款的時間不確定，我們不使用任何遠期外匯合約。所有外國交易在支付這些款項時，均以適用的即期匯兑方式結算。外匯匯率的不利變動可能會影響到我們的合作伙伴以及其他外國供應商的付款和許可證協議。在報告所述期間，適用的外匯匯率如有10%的變動，對我們的合併財務報表不會產生重大影響。截至2019年12月31日，我們有240萬美元的外幣負債。
項目8.財務報表和補充數據。
財務報表索引
2019和2018年12月31日終了年度
| | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告 | 89 |
| |
| 財務報表： | |
| |
資產負債表 | 91 |
經營和綜合損失報表 | 92 |
可轉換優先股及股東權益表(赤字) | 93 |
現金流量表 | 94 |
財務報表附註 | 95 |
獨立註冊會計師事務所報告
的股東和董事會
異基因治療公司
關於財務報表的意見
我們已經審計了所附的異基因治療公司的資產負債表。(公司)截至2019年12月31日和2018年12月31日、相關業務和全面虧損報表、可轉換優先股和股東權益(虧絀)報表和截至2018年12月31日、2019和2018年12月31日以及2017年11月30日(初始)至2017年12月31日期間的現金流量表，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表按照美國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的財務狀況，以及截至2018年12月31日和2018年12月31日以及2017年11月30日至2017年12月31日期間的運營結果和現金流量。
我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，審計了截至2019年12月31日公司對財務報告的內部控制，其依據是Treadway委員會贊助組織委員會(2013年框架)發佈的內部控制-綜合框架-以及我們2020年2月27日的報告對此發表了無保留意見。
意見依據
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。
我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得關於財務報表是否不存在重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及評價財務報表的總體列報方式。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。
關鍵審計事項
下文通報的關鍵審計事項是本期間對財務報表進行的審計所產生的事項，該事項已通知審計委員會或要求告知審計委員會，且：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露，(2)涉及我們特別具有挑戰性、主觀或複雜的判斷。就整個財務報表而言，關鍵審計事項的通報絲毫不改變我們對財務報表的意見，我們也沒有就關鍵審計事項或與其有關的賬目或披露提供單獨的意見。
| | | | | |
| 應計研究和發展費用 | |
| 對此事的説明 | 如注1所述，公司及其合作伙伴和第三方服務提供者開展的研究和開發活動的估計未付費用，包括進行臨牀前和臨牀研究，以及合同製造活動的負債。在2019年12月31日終了的一年中，研究與開發費用總額為1.445億美元，其中包括為提供但尚未開具發票的服務而進行的應計研究與開發活動的估計費用。這些費用的應計金額是在考慮了若干因素後確定的，其中包括根據與公司合作伙伴和第三方服務提供商訂立的協議完成的工作的預算和估計數。審計應計研究和開發費用很複雜，因為管理層在確定所需應計項目時作出了重大判斷和估計。 |
| | | | | |
| 我們如何在審計中處理這一問題 | 我們獲得了理解，評估了設計，並測試了公司確定應計研發成本的相關控制措施的運作效果，包括對確定重要假設的控制以及用於確定應計成本的數據的完整性和準確性的控制。
除其他外，我們的審計程序包括在測試的基礎上審查關於估計應計數額的證據，方法是將支出與預算數額和以往各期間發生的費用進行比較，並瞭解變動的原因。我們通過審查與公司的合作伙伴和第三方服務提供商的基本協議，驗證了應計金額是否符合關鍵條款和條件。我們核實了從公司合作伙伴那裏獲得確認所產生的費用，並根據第三方服務提供商提供的信息進一步驗證了應計金額。
|
/S/Ernst&Young公司
自2018年以來，我們一直擔任該公司的審計師。
加州聖何塞
(二0二0年二月二十七日)
ALLOGENE治療學公司
資產負債表
(單位：千，但份額和每股數額除外)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2019 | | 十二月三十一日，
2018 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 175,126 | | | $ | 92,432 | |
| 短期投資 | 355,407 | | | 366,952 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 14,043 | | | 8,598 | |
| 流動資產總額 | 544,576 | | | 467,982 | |
| 長期投資 | 58,322 | | | 261,966 | |
| 經營租賃使用權資產 | 44,495 | | | 33,015 | |
| 財產和設備，淨額 | 56,449 | | | 8,595 | |
| 無形資產，淨額 | 151 | | | 754 | |
| 限制現金 | 4,299 | | | 1,299 | |
| 其他長期資產 | 4,618 | | | 244 | |
| 權益法投資 | 4,892 | | | — | |
| 總資產 | $ | 717,802 | | | $ | 773,855 | |
| 負債、可轉換優先股和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 9,250 | | | $ | 12,338 | |
| 應計及其他流動負債 | 23,829 | | | 17,121 | |
| 流動負債總額 | 33,079 | | | 29,459 | |
| 租賃責任，非當期 | 51,349 | | | 34,456 | |
| 其他長期負債 | 4,351 | | | 6,776 | |
| 負債總額 | 88,779 | | | 70,691 | |
| 承付款和意外開支(附註6、7和8) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，票面價值0.001美元：分別於2019年12月31日和2018年12月31日核準的10，000，000股；截至2019年12月31日和2018年12月31日未發行和發行的股票 | — | | | — | |
普通股，票面價值0.001美元：截至2019年12月31日和2018年12月31日核準的2億股；截至2019年12月31日和2018年12月31日已發行和發行的股票124，267，358股和121，482，671股 | 124 | | | 121 | |
| 額外已付資本 | 1,023,876 | | | 914,265 | |
| 累積赤字 | (396,122) | | | (211,528) | |
| 累計其他綜合收入 | 1,145 | | | 306 | |
| 股東權益總額 | 629,023 | | | 703,164 | |
| 負債和股東權益共計 | $ | 717,802 | | | $ | 773,855 | |
所附附註是這些財務報表的組成部分。
ALLOGENE治療學公司
經營和綜合損失報表
(單位：千，但份額和每股數額除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年份， | | | | 從2017年11月30日(盜夢空間)到12月31日， |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 業務費用： | | | | | |
| 研發 | $ | 144,535 | | | $ | 151,860 | | | $ | — | |
| 一般和行政 | 57,473 | | | 40,982 | | | 2 | |
| 業務費用共計 | 202,008 | | | 192,842 | | | 2 | |
| 業務損失 | (202,008) | | | (192,842) | | | (2) | |
| 其他收入(費用)，淨額： | | | | | |
| 應付可兑換票據公允價值的變化 | — | | | (21,211) | | | — | |
| 利息費用 | — | | | (3,358) | | | — | |
| 利息和其他收入淨額 | 17,351 | | | 5,789 | | | — | |
| 其他費用 | (268) | | | — | | | — | |
| 其他收入(費用)共計，淨額 | 17,083 | | | (18,780) | | | — | |
| 所得税前損失 | (184,925) | | | (211,622) | | | (2) | |
| 從所得税中受益 | 331 | | | 117 | | | — | |
| 淨損失 | (184,594) | | | (211,505) | | | (2) | |
| 其他綜合收入： | | | | | |
| 可供銷售投資未實現淨收益，扣除税後 | 839 | | | 306 | | | — | |
| 淨綜合損失 | $ | (183,755) | | | $ | (211,199) | | | $ | (2) | |
| 每股淨虧損，基本損失和稀釋損失 | $ | (1.83) | | | $ | (7.31) | | | $ | 0.00 | |
計算淨虧損所用的加權平均股票數
股份，基本和稀釋 | 101,061,149 | | | 28,948,386 | | | 26,249,993 | |
所附附註是這些財務報表的組成部分。
ALLOGENE治療學公司
可轉換優先股及股東權益表(赤字)
(除股票和每股數據外，以千計)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 系列A可轉換
優先股 | | | | 訂閲
應收款項
從…
首選
股東 | | | 普通股 | | | | 註記
應收款項
來自普通
股東 | | 額外
已付
資本 | | 累積
赤字 | | 累積
其他
綜合
收入 | | 共計
股東‘
權益(赤字) |
| 股份 | | 金額 | | | | | 股份 | | 金額 | | | | | | | | | | |
餘額-2017年11月30日(盜夢空間) | — | | | $ | — | | | $ | — | | | | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 發行普通股 | — | | | — | | | — | | | | 26,249,993 | | | 26 | | | — | | | — | | | (21) | | | — | | | 5 | |
應收普通股股東票據 | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | (5) | | | — | | | — | | | — | | | (5) | |
| 淨虧損和綜合損失 | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (2) | | | — | | | (2) | |
| 結餘-2017年12月31日 | — | | | — | | | — | | | | 26,249,993 | | | 26 | | | (5) | | | — | | | (23) | | | — | | | (2) | |
發行A系列可轉換優先股，每股35.06美元，扣除發行成本635美元 | 7,557,990 | | | 264,365 | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
A-1系列可轉換優先股的發行，與資產購置有關，每股35.06美元 | 3,187,772 | | | 111,770 | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
發行系列A-1可轉換優先股，每股35.06美元，扣除發行成本84美元 | 998,225 | | | 34,917 | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
從普通股股東收到的創建者股票發行收益 | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 5 | | | — | | | — | | | — | | | 5 | |
應收優先股股東的訂閲 | — | | | — | | | (150,000) | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (150,000) | |
從優先股股東收到的收益 | — | | | — | | | 150,000 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 150,000 | |
發行普通股，以便及早行使股票期權 | — | | | — | | | — | | | | 5,020,580 | | | 5 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 5 | |
在首次公開發行時發行普通股，扣除發行成本29 272美元 | — | | | — | | | — | | | | 20,700,000 | | | 21 | | | — | | | 343,308 | | | — | | | — | | | 343,329 | |
A系列可轉換優先股的轉換 | (11,743,987) | | | (411,052) | | | — | | | | 61,655,922 | | | 62 | | | — | | | 410,990 | | | — | | | — | | | 411,052 | |
可轉換票據轉換後發行普通股 | — | | | — | | | — | | | | 7,856,176 | | | 7 | | | — | | | 141,403 | | | — | | | — | | | 141,410 | |
從遠期股票分割中調整部分股份 | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (2) | | | — | | | — | | | (2) | |
股票補償 | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | 18,566 | | | — | | | — | | | 18,566 | |
淨損失 | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (211,505) | | | — | | | (211,505) | |
可供出售投資的未實現淨收益 | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 306 | | | 306 | |
| 餘額-2018年12月31日 | — | | | — | | | — | | | | 121,482,671 | | | 121 | | | — | | | 914,265 | | | (211,528) | | | 306 | | | 703,164 | |
行使股票期權及RSU的歸屬時發行普通股 | — | | | — | | | | — | | | | | | 711,623 | | | | 1 | | | | — | | | | 2,958 | | | | — | | | | — | | | | 2,959 | |
早期行使的普通股的歸屬 | — | | | — | | | | — | | | | — | | | — | | | | — | | | | 4,590 | | | | — | | | | — | | | | 4,590 | |
股票補償 | — | | | — | | | | — | | | | — | | | — | | | | — | | | | 46,063 | | | | — | | | | — | | | | 46,063 | |
員工股票購買計劃 | — | | | — | | | | — | | | | 107,982 | | | — | | | | — | | | | 1,783 | | | | — | | | | — | | | | 1,783 | |
發行公開發行的普通股，扣除佣金和發行成本160萬美元 | — | | | — | | | | — | | | | 1,965,082 | | | 2 | | | | — | | | | 54,217 | | | | — | | | | — | | | | 54,219 | |
淨損失 | — | | | — | | | | — | | | | — | | | — | | | | — | | | | — | | | | (184,594) | | | | — | | | | (184,594) | |
可供出售投資的未實現淨收益 | — | | | — | | | | — | | | | — | | | — | | | | — | | | | — | | | | — | | | | 839 | | | | 839 | |
| 結餘-2019年12月31日 | — | | | $ | — | | | $ | — | | | | 124,267,358 | | | $ | 124 | | | $ | — | | | $ | 1,023,876 | | | $ | (396,122) | | | $ | 1,145 | | | $ | 629,023 | |
所附附註是這些財務報表的組成部分。
ALLOGENE治療學公司
現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | 期間為2017年11月30日(盜夢空間)至2017年12月31日 |
| 2019 | | 2018 | | |
| 業務活動現金流量： | | | | | |
| 淨損失 | $ | (184,594) | | | $ | (211,505) | | | $ | (2) | |
| 調整數，將淨損失與(用於)業務活動的現金淨額對賬： | | | | | |
| 獲得過程中的研究和開發 | — | | | 109,436 | | | — | |
| 股票補償 | 46,063 | | | 18,566 | | | — | |
| 所購其他無形資產的攤銷 | 603 | | | 452 | | | — | |
| 折舊和攤銷 | 4,424 | | | 1,048 | | | — | |
| 投資證券攤銷/吸收淨額 | (3,596) | | | (1,036) | | | — | |
| 非現金租金費用 | 6,777 | | | 1,832 | | | — | |
| 應付可兑換票據公允價值的變化 | — | | | 21,211 | | | — | |
| 應付可轉換票據的發行成本 | — | | | 3,358 | | | — | |
| 所得税利益 | (331) | | | (117) | | | — | |
| 權益法投資損失份額 | 182 | | | | — | | | — | |
| 其他 | — | | | 6 | | | — | |
| 經營資產和負債的變化： | | | | | — | |
| 預付費用和其他流動資產 | (5,445) | | | (8,598) | | | — | |
| 其他長期資產 | (4,374) | | | (244) | | | — | |
| 應付帳款 | (985) | | | 8,800 | | | — | |
| 應計及其他流動負債 | 6,351 | | | 12,138 | | | 2 | |
| 其他長期負債 | (2,425) | | | | — | | | — | |
| 用於業務活動的現金淨額 | (137,350) | | | (44,653) | | | — | |
| 投資活動的現金流量： | | | | | |
| 購置財產和設備 | (50,791) | | | (3,234) | | | — | |
| 股權投資中的股票購買 | (5,075) | | | | — | | | — | |
| 出售投資所得 | — | | | 2,606 | | | — | |
| 投資到期日收益 | 472,578 | | | 19,235 | | | — | |
| 購買投資 | (252,628) | | | (649,307) | | | — | |
| 為購置資產支付的現金 | — | | | (2,098) | | | — | |
| 投資活動(用於)提供的現金淨額 | 164,084 | | | (632,798) | | | — | |
| 來自籌資活動的現金流量： | | | | | |
| 發行可轉換優先股的收益，扣除發行成本 | — | | | 299,281 | | | — | |
| 發行可轉換票據的收益，扣除發行成本 | — | | | 116,842 | | | — | |
| 及早行使股票期權的收益 | — | | | | 11,370 | | | — | |
| 發行普通股、扣除佣金和發行費用後的收益 | 54,219 | | | 343,689 | | | — | |
| 發行普通股和行使股票期權的收益 | 2,958 | | | — | | | — | |
| 根據員工股票購買計劃發行普通股的收益 | 1,783 | | | — | | | — | |
| 籌資活動提供的現金淨額 | 58,960 | | | 771,182 | | | — | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增額 | 85,694 | | | 93,731 | | | — | |
| 現金、現金等價物和限制性現金-期初 | 93,731 | | | — | | | — | |
| 現金、現金等價物和限制性現金-期末 | $ | 179,425 | | | $ | 93,731 | | | $ | — | |
| 非現金業務、投資和融資活動： | | | | | |
| 可轉換優先股轉換髮行的普通股 | $ | — | | | $ | 411,052 | | | $ | — | |
| 應付可轉換票據轉換時發行的普通股 | $ | — | | | $ | 141,410 | | | $ | — | |
| A-1系列可轉換優先股在資產購置中發行 | $ | — | | | $ | 111,770 | | | $ | — | |
| 在資產購置中獲得的PP&E和其他資產 | $ | — | | | $ | 111,770 | | | $ | — | |
| 以租賃責任換取使用權的資產 | $ | 13,827 | | | $ | 33,015 | | | $ | — | |
| 應付賬款和應計負債中的財產和設備採購 | $ | 4,668 | | | $ | 3,182 | | | $ | — | |
| 遞延發行費用包括在應付帳款和應計帳款及其他流動負債中 | $ | 135 | | | $ | 356 | | | $ | — | |
| 補充披露： | | | | | |
| 為計算租賃負債所包括的數額支付的現金 | $ | (3,563) | | | $ | (31) | | | $ | — | |
| 從出租人處收到與房客改善津貼有關的現金 | $ | 4,473 | | | $ | — | | | $ | — | |
所附附註是這些財務報表的組成部分。
ALLOGENE治療學公司
財務報表附註
附註1.企業概況及重要會計政策概述
異基因治療公司(公司或異基因公司)於2017年11月30日在特拉華州註冊成立，總部設在加利福尼亞州的南舊金山。異基因是一家臨牀階段免疫腫瘤學公司，開創了基因工程異基因T細胞治療癌症的開發和商業化。該公司正在開發一套現成的T細胞產品候選產品，旨在瞄準和殺死癌細胞。
在2017年11月30日(成立)至2017年12月31日期間，該公司花費了美元2,000在啟動成本上建立公司.主要業務於2018年4月開始，當時異基因從輝瑞(Pfizer Inc.)收購了某些資產。(輝瑞)(見注6)並完成A和A-1系列優先股融資(見注11)。
公開發行
2018年10月，該公司完成了其普通股的首次公開發行(IPO)。與首次公開募股有關，該公司發行並出售20,700,000其普通股的股份，其中包括2,700,000根據授予承銷商的超額配售權發行的普通股股份，價格為$18.00每股。由於首次公開募股，公司收到了$343.3扣除承保折扣和佣金後淨收入百萬美元26.1百萬美元3.2公司應支付的百萬美元。在IPO結束時，11,743,987流通股可轉換優先股的股份自動轉換為61,655,922普通股和2018年票據(見注10)的股份自動轉換為7,856,176普通股在首次公開募股之後，不可轉換優先股或流通股的股份。
在2019年11月，該公司與考恩公司(Cowen and Company，Cowen)簽訂了一項銷售協議，根據該協議，該公司可不時通過Cowen在市場上(Atm)的股票發行和出售其普通股的股票，總髮行價最高可達美元。250.0百萬美元。公司銷售代理支付給Cowen的賠償總額相當於3.0根據銷售協議出售的股票的總銷售價格的百分比。從2019年11月開始，在截至2019年12月31日的一年內，該公司總共出售了1,965,082ATM發行中普通股的股份，淨收益為$54.2百萬美元，扣除佣金和提供費用後1.6百萬美元。
遞延發行成本
發行費用，包括與首次公開募股有關的法律、會計和備案費，被推遲，並在IPO完成後從發行所得中抵消。2018年10月首次公開募股完成後，美元3.2百萬遞延發行成本被重新歸類為額外支付的資本。提供費用，包括與自動取款機提供服務有關的法律、會計和檔案費。在2019年11月發行和出售ATM普通股時，$0.5百萬遞延發行成本被重新歸類為額外支付的資本。有不截至2019年12月31日和2018年12月31日，遞延發行成本已資本化。
遠期股票分割
2018年10月1日，該公司提交了對公司經修正和重新聲明的公司註冊證書的修訂，以實現公司普通股股份按1比-5.25的比例(遠期股票分割)的遠期分割。就遠期股票分割而言，公司已發行的可轉換優先股的轉換比率按比例調整，使可在轉換該優先股時發行的普通股與遠期股票的比例增加。普通股的票面價值未因遠期股票分割而調整。所有提及普通股、購買普通股的期權、早期行使的期權、股票數據、每股數據、可轉換優先股(在按折算為普通股的基礎上列報)和這些財務報表中所載的相關信息，都進行了回顧性調整，以反映所述所有期間遠期股票分割的影響。
需要額外資本
該公司已遭受運營虧損，並預計在可預見的未來將繼續產生運營虧損。公司的最終成功取決於其研發活動的結果和能力
將公司產品的候選產品商業化。該公司擁有現金和現金等價物，投資金額為美元。588.9截至2019年12月31日自成立至2019年12月31日，該公司累計錄得淨虧損$396.1百萬管理層預計在未來將遭受額外的損失，以資助其業務和進行產品的研究和開發，並認識到需要籌集更多的資金，以充分執行其業務計劃。
該公司打算通過發行股票證券、債務融資或其他來源籌集此類額外資本，以進一步實施其業務計劃。然而，如果這種融資不能達到足夠的水平，該公司將需要重新評估其運營計劃，並可能需要推遲其產品候選產品的開發。該公司預計，其現金和現金等價物及投資將足以至少在今後12個月內向證券交易委員會(SEC)提交公司關於表10-K的年度報告。
提出依據
所附財務報表是按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則編制的。
估計數的使用
按照公認會計原則編制財務報表要求管理層作出影響報告的資產和負債數額的估計和假設，並在報告所述期間披露財務報表之日或有資產和負債以及報告的支出數額。所附財務報表中所作的重大估計和假設包括但不限於普通股的公允價值、股票期權的公允價值、投資的公允價值、換算後應付的可轉換票據的公允價值、所得税不確定性和某些應計項目。公司利用歷史經驗和其他因素不斷評估其估計和假設，並在事實和情況發生變化時調整這些估計和假設。實際結果可能與這些估計不同。
信貸和其他風險及不確定因素的集中
金融工具可能使公司面臨嚴重的信貸風險，主要包括現金、現金等價物和投資。公司投資組合的主要目標是保持資本和保持流動性。本公司不為交易或投機目的進行任何投資交易。
該公司的投資政策將投資限於某些類型的工具，如存單、商業票據、貨幣市場工具、美國政府和美國政府機構發行的債務以及公司債務證券，並按類型和發行人對到期日和集中度作出限制。該公司的現金餘額超過聯邦存款保險公司承保的金額，集中在有限數量的金融機構內。這些賬户由管理層監督，管理層認為金融機構財務狀況良好，因此這些金融機構的信用風險最小，截至2019和2018年12月31日，該公司在這類賬户或投資中沒有出現任何信貸損失。
該公司面臨許多早期生物製藥公司常見的風險，包括但不限於依賴其產品候選產品的臨牀和商業成功、能夠獲得對其產品候選產品的監管批准、需要大量額外資金來實現其目標、醫生和病人廣泛採用其批准的產品(如果有的話)的不確定性、重大競爭和未經測試的製造能力。
段段
業務部門被界定為可獲得單獨財務信息的實體的組成部分，由首席業務決策者(CODM)定期審查，以決定如何向個別部門分配資源和評估業績。公司的首席執行官是公司的首席執行官。該公司已確定，它在一個單一的經營部門和有一個可報告的部門。
現金、現金等價物和限制性現金
公司認為，從購買之日起三個月或更短時間內購買的所有高流動性投資都是現金等價物。現金等價物主要包括投資於貨幣市場賬户的數額。
本公司已根據不同的租約簽發信用證，這些租約均以限制現金作抵押。根據相關租賃條款，這種現金被歸類為伴隨資產負債表上的長期限制性現金。
投資
投資可供出售，並按估計的公允價值計算.該公司對有價證券的估值一般來自基於類似證券活躍市場報價的獨立定價服務，其價格根據收益率和到期日調整，或基於使用數據輸入的行業模型，如利率和在活躍市場中可以直接觀察或證實的價格。管理層在購買時和每個報告所述期間結束時確定其債務證券投資的適當分類。原始到期日在購買之日超過三個月且自資產負債表之日起12個月內到期或少於12個月的投資被歸類為流動投資。
未實現的損益被排除在收入之外，並作為綜合收入的一個組成部分列報。該公司定期評估其可供出售的證券的公允價值低於其賬面價值的下降是否是暫時的。該評估包括若干定性和定量因素，涉及未實現損失的嚴重程度和持續時間，以及公司在預測復甦發生之前持有可供銷售的擔保的能力和意圖。此外，該公司評估它是否有出售證券的計劃，或者它更有可能被要求在收回其攤銷成本之前出售任何可供出售的證券。已實現的損益和公允價值的下降被認為是暫時的，如果有的話，在可供出售的證券中包括在利息和其他收入淨額中。出售的投資成本是以特定的識別方法為基礎的.投資的利息收入包括在利息和其他收入淨額中。
公允價值計量
資產負債表中按公允價值定期記錄的資產和負債根據用於衡量公允價值的投入的判斷程度進行分類。公允價值是指在計量日市場參與者之間有條不紊地進行交易時，為轉移本金或最有利市場上的負債而支付的資產或負債的交換價格或退出價格。用來衡量公允價值的估價技術必須最大限度地利用可觀察的投入，儘量減少使用不可觀測的投入。關於公允價值計量的權威指南為公允價值計量的披露建立了以下三級公允價值等級：
一級-可觀察的投入，如未調整的，報價在活躍市場相同的資產或負債在計量日。
二級-投入(一級報價除外)可直接或間接觀察資產或負債。這包括活躍市場類似資產或負債的報價，以及非活躍市場相同或類似資產或負債的報價。
第三級--由很少或根本沒有市場活動支持的、對資產或負債的公允價值具有重要意義的不可觀測的投入。
財產和設備，淨額
財產和設備按成本減去累計折舊和攤銷列報。折舊通常是在相關資產的估計使用壽命內按直線計算的。三到七好幾年了。維護和修理按發生的情況記作業務費用。資產出售或留存時，成本和相關累計折舊從資產負債表中刪除，由此產生的損益反映在其他費用中。
該公司已確定資產的估計壽命如下：
| | | | | |
| 實驗室設備 | 5年 |
| 計算機設備和購買的軟件 | 3-5歲 |
| 固定裝置和傢俱 | 7年 |
| 租賃改良 | 較短的租賃期限或使用壽命 |
租賃
本公司較早採用“會計準則更新(ASU)第2016-2號”，租賃2018年1月1日。就其長期經營租賃而言，該公司在其資產負債表上確認了一項使用權資產和一項租賃負債.租約負債是以公司在租賃開始之日以擔保方式借入同等資金所需的估計利率確定為未來租賃付款的現值。使用權資產是根據任何預付租金或遞延租金調整後的負債計算的.租約在生效日期的期限，是根據是否合理地確保續期方案和終止方案的行使來決定的。
經營租賃的租金費用在租賃期內按直線確認，幷包括在經營報表和綜合損益表中的經營費用。可變租金包括租賃業務費用。
該公司選擇從其資產負債表中排除對12個月或更短期限(短期租約)的租約的確認，並選擇在其長期房地產租賃中不將租賃部分和非租賃部分分開。
權益法投資
如果投資提供了對被投資方的經營和財務政策施加重大影響而不是控制的能力，則公司採用股權會計方法對公司的股權投資進行會計核算。公司在這些公司的淨收益或損失中所佔的比例包括在經營報表中的其他開支中。對每一種股權方法投資的影響程度的判斷包括考慮我們的所有權利益、在董事會中的代表性、參與決策和材料買賣交易等關鍵因素。
公司評估權益法投資的減值時，任何情況下的事件或變化表明，投資的賬面金額可能無法收回。在審查權益法投資減值時所考慮的因素包括：權益法投資的公允價值低於成本的時間(持續時間)和程度(嚴重程度)、被投資方的財務狀況和短期前景，以及持有投資一段時間的意圖和能力，足以允許預期的恢復。非暫時性的損傷在所確定的期間內被確認.
可變利益實體
對於公司有可變利益的實體，公司側重於通過有權指導對可變利益實體的經濟績效影響最大的活動，並有義務吸收損失或從可變利益實體獲得利益的權利，確定其中一個實體是否是主要受益人。如果公司是可變利益實體的主要受益人，則可變利息實體的資產、負債和經營結果將包括在公司的財務報表中。在截至2019年12月31日的一年中，公司沒有合併任何可變的利益實體，因為公司認定它不是主要受益人。
應計研究和發展費用
該公司記錄由合作伙伴和第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債，其中包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及合同製造活動。該公司根據所提供但尚未開具發票的服務的估計數額記錄研究與開發活動的估計費用，並將這些費用列入資產負債表上的應計負債和其他流動負債，並列入業務報表和綜合損益表中的研究和開發費用。
本公司根據與其合作伙伴和第三方服務提供商訂立的協議，根據對已完成工作的估計等因素，為這些成本計算費用。公司在確定每個報告期結束時的應計負債餘額時作出重大判斷和估計。作為實際費用
眾所周知，公司調整其應計負債。公司自成立以來，在應計成本和實際成本之間沒有任何重大差異。
所得税
所得税按資產和負債法記帳。在這種方法下，遞延税資產和負債是根據財務報表與資產和負債税基之間的差額確定的，所採用的税率是在預期差異影響應納税收入的年度內實行的。管理層對由此產生的遞延税資產實現的可能性進行評估。如果一項遞延税收資產的某些部分或全部無法實現，則提供估值備抵。由於公司的歷史經營業績和淨虧損，遞延税金淨額已被估價津貼完全抵銷。
公司確認最高數額的不確定所得税頭寸，在相關税務當局的審計後更有可能持續下去。不確定的所得税狀況如果維持的可能性不到50%，就不會被確認。識別或測量的變化反映在判斷髮生的時期。該公司的政策是承認利息和罰款與少付所得税作為部分規定的所得税。
股票補償
本公司根據獎勵的估計公允價值計算其基於股票的獎勵給僱員、顧問和董事，並確認在所需服務期間的補償。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來估計其股票獎勵的公允價值。基於股票的補償是用直線法識別的.由於股票補償費用是根據最終預期授予的賠償金計算的，因此可以通過沒收來減少。公司在發生沒收的情況下，對沒收進行了記賬。
每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均股份數，而不考慮可能稀釋的普通股。由於公司在所有期間都處於虧損狀態，因此每股基本淨虧損與稀釋後每股淨虧損相同，因為潛在稀釋證券的影響是反稀釋的。被回購的普通股被排除在加權平均股份之外.
綜合損失
綜合虧損包括淨虧損和股東權益(虧損)的某些變化，但不包括淨虧損。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，這包括公司投資的未實現損益(扣除税收)。2017年11月30日至2017年12月31日期間，綜合淨虧損等於淨虧損。
定活無形資產
可識別的無形資產包括過程中的研發和與輝瑞資產收購相關的勞動力。壽命有限的無形資產按估計使用壽命攤銷，通常為兩年。獲得的過程中的研究和開發無形資產，沒有替代的未來用途，將收取研究和開發費用時，獲得。攤銷的直線法代表公司對可識別無形資產的經濟價值分配的最佳估計。無形資產按成本減去累計攤銷。研究和開發費用中包括無形資產的攤銷。
長期資產減值
長壽命資產每年審查減值，或在情況發生或變化時，表明資產的賬面金額可能無法收回。可收回性是通過將資產組的賬面金額與資產預期產生的未來未貼現現金流量進行比較來衡量的。如果這些資產被視為減值，應確認的減值是以資產的賬面金額超過該資產未來預計的貼現淨現金流量的數額來衡量的。與設備處置有關的減值損失為$0.2百萬美元零分別為2019年12月31日和2018年12月31日終了的年份。
研發費用
研究和開發費用按已發生的費用計算，包括工資和福利，包括相關的庫存補償、實驗室用品和設施費用，以及支付給代表公司進行某些研究和開發活動的其他實體的費用。研究和開發費用還包括內部和贊助的合作研究與開發活動的費用。與根據各種許可和合作協議進行的共同開發活動有關的費用包括在研究和開發費用中。
未來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還預付款被資本化，然後隨着相關貨物的交付或服務的執行而支出。
2018年12月31日終了年度的研發費用主要是根據與輝瑞達成的“資產貢獻協議”(見附註6)獲得的無形資產，因為在收購該資產時，該項技術正在開發中，尚未得到美國食品藥品管理局或其他監管機構的批准，尚未達到技術可行性，或在其他方面沒有可預見的未來替代用途。2018年12月31日終了年度，該公司確認費用為$109.4萬元與獲得的無形過程中的研究和開發有關。
附註2.近期會計準則
最近通過的會計公告
2017年1月，FASB發佈了會計準則更新，業務組合(主題805)：澄清企業的定義(ASU 2017-01)。ASU 2017-01標準明確了確定一套綜合資產和活動是否符合企業定義的框架。修訂後的框架為確定一套綜合資產和活動是否為企業設立了一個屏幕，並縮小了企業的定義。屏幕要求，當獲得(或處置)的總資產的公允價值基本上全部集中在單一可識別資產或一組類似可識別資產時，這套資產就不是一家企業。此屏幕減少了需要進一步評估的事務數量。這一新的會計準則在2017年12月15日以後開始的財政年度對公營或私營公司有效，包括在這些財政年度內的中期會計準則。允許提前收養。新的會計準則應在生效之日或之後前瞻性地適用。該公司於2018年1月1日通過了這一指南。
2018年6月，FASB發佈了“2018-07號會計準則更新”，對非僱員股票支付會計的改進(ASU 2018-07年)。ASU 2018-07簡化了非員工股票支付的會計核算，除某些例外情況外，它與員工股票支付的會計核算相一致。一些簡化領域僅適用於非公共實體。對所有實體而言，這些修正案適用於2019年12月15日以後的年度期和2020年12月15日以後的年度期中期。允許任何實體在任何中期或年度期間，如財務報表尚未發佈或可供發佈，但在實體採用ASC 606之前，可提前通過。早在2018年1月1日，該公司就採用了這一指導方針。因此，以股票為基礎的支付給非僱員顧問的會計核算與僱員是一致的.
2016年11月，財務會計準則委員會發布了第2016-18號會計準則更新。現金流量表：限制現金.本ASU要求在此期間內限制現金的變動應包括現金和現金等價物，以調節現金流量表上所示的期初和期末總金額。如果現金、現金等價物和限制性現金出現在資產負債表上的多個項目中，新指南要求將現金流量表中的總現金流量與資產負債表中的相關標題進行核對。這一指導原則適用於2017年12月15日以後開始的公共實體的年度和中期期間，並允許儘早採用。本ASU的修訂應追溯適用於所有提交的期間。該公司於2018年1月1日通過了這一指南。該ASU的採用增加了我們現金流量表中的期末現金餘額。這種做法對現金流量表沒有其他重大影響，對業務結果或財務狀況也沒有影響。
2016年2月，FASB發佈了“2016-02年度會計準則更新”，租賃(ASU 2016-02)，為承租人和出租人提供修訂的會計要求。承租人將承認幾乎所有租賃的使用權資產和租賃責任(選舉時不包括短期租約)。負債按未來租賃付款的現值確認。資產是根據負債確認的。就業務報表而言，ASU 2016-02要求將租賃分為經營或融資兩類。經營租賃將導致直線費用，而融資租賃將導致前端加載的費用模式。ASU 2016-02在2018年12月15日以後的財政年度對上市公司有效。允許提前收養。該標準要求修改回顧性過渡方法，並且
提供了一些實用的權宜之計。該公司早在2018年7月1日採用了新的租賃標準，按照ASU 2018-11號的規定，自2018年1月1日起採用了新的租賃標準。租約(主題842)-有針對性的改進。2018年8月之前沒有任何租賃安排，因此，該標準的通過對2018年8月之前的期間沒有任何影響。
2018年2月，FASB發佈了“會計準則更新”第2018-02號，“損益表-報告綜合收入”(專題220)：從累積的其他綜合收入中重新分類某些税收影響，這提供了修正指導，允許將累積的其他綜合收入改敍為留存的收入，以應對“減税和就業法”造成的滯留税收影響。此外，根據新的指導意見，將要求一個實體提供關於滯留税收影響的某些披露。該指南適用於2018年12月15日以後的財政年度，並允許儘早採用。該公司於2019年1月1日通過了本指南。新指南的通過對公司的財務報表沒有重大影響。
最近的會計公告尚未通過
2016年6月，FASB發佈ASU 2016-13，金融工具-信用損失：金融工具信用損失的計量並隨後發佈了對初步指導意見的修正：ASU 2018-19、ASU 2019-04、ASU 2019-05和ASU 2019-11。該標準要求計量和確認金融資產的預期信貸損失，辦法是要求將備抵記作此種資產攤銷費用的抵銷。對於可供出售的債務證券，當債務證券的公允價值低於其相關攤銷成本時，應估計預期的信貸損失。該標準將於2020年第一季度對該公司生效，並允許在2019年第一季度開始儘早採用該標準。修改後的回顧性方法應在通過這一新的指南後採用。該公司的金融工具在ASU 2016-13的範圍內包括但不限於貿易應收賬款和可供出售的債務證券。該公司將於2020年1月1日採用這一標準，預計這一修訂不會對財務報表產生重大影響。
2018年8月，FASB發佈了“2018-15號會計準則更新”，無形物品.親善和其他.內部使用軟件(分主題350-40)，它修改了其實施雲計算服務安排的成本指南，並將將託管安排(即服務合同)中發生的實現成本資本化的要求與開發或獲取內部使用軟件所產生的實現成本資本化的要求相一致。這一新標準還要求客户支付託管安排的資本化實施成本，即託管安排期限內的服務合同。該指南適用於2019年12月15日以後的財政年度，並允許儘早採用。公司目前正在評估通過這一修正對財務報表的影響。
2018年11月，FASB發佈ASU 2018-18，協作安排(主題808)：澄清主題808與主題606之間的相互作用，這説明在合作安排中的參與者之間的某些交易應在交易對手是客户時根據ASC 606進行核算。此外，如果交易對手不是交易的客户，則主題808不允許實體在合作安排中將交易的考慮作為與客户的合同收入。該公司將於2020年1月1日採用這一標準，預計這一修訂不會對財務報表產生重大影響。
2019年12月，FASB發佈了關於所得税的第2019-12號會計準則更新(專題740)：簡化所得税會計(ASU 2019-12)，簡化了所得税會計，消除了ASC 740(所得税)中的某些例外情況，並澄清了當前指南的某些方面，以促進報告實體之間的一致性。本指南將於2021年第一季度對該公司生效，並允許儘早採用。公司目前正在評估新指南對財務報表的影響。
2020年1月，FASB發佈了最新會計準則第2020-01號，“投資-股權證券”(主題321)、“投資-股權法”和“合資企業”(主題323)，其中澄清了主題321和323在應用或終止投資權益會計方法方面的相互作用。本指南將於2021年第一季度對本公司生效，並允許儘早採用。公司目前正在評估新指南對財務報表的影響。
附註3.公允價值計量
該公司遵循權威會計準則，其中除其他外，定義了公允價值，建立了衡量公允價值的一致框架，並擴大了按公允價值計量的每一主要資產和負債類別的披露範圍，無論是經常性的還是非經常性的。公允價值是一個退出價格，代表將收到的金額。
在市場參與者之間有秩序的交易中出售資產或為轉移負債而支付的款項。因此，公允價值是一種基於市場的計量方法，應當根據市場參與者在資產或負債定價時使用的假設來確定。
公司計量和報告其現金等價物、限制現金、投資和以公允價值支付的可兑換票據。
貨幣市場基金按公允價值按公允價值按報價定期計量，並被歸類為一級投資。投資按公允價值計量，根據的是根據可觀測市場數據得出的報價以外的其他投入，並被歸類為二級投入，但對被列為一級的美國國庫證券的投資除外。
截至2019年12月31日或2018年12月31日，沒有第三級資產或負債。
下表列出了按公允價值定期計量的金融資產以及截至2019年12月31日按主要安保類型分列的此類計量中使用的投入水平：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (一九二零九年十二月三十一日) | | | | | | |
| 一級 | | 2級 | | 三級 | | 公允價值 |
| (單位：千) | | | | | | |
| 金融資產： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 122,900 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 122,900 | |
| 公司債券 | — | | | 205,011 | | | — | | | 205,011 | |
| 美國國債 | 181,894 | | | — | | | — | | | 181,894 | |
| 美國機構證券 | — | | | 25,824 | | | — | | | 25,824 | |
| 存單 | — | | | | 1,000 | | | | — | | | | 1,000 | |
| 金融資產總額 | $ | 304,794 | | | $ | 231,835 | | | $ | — | | | $ | 536,629 | |
將現金和現金等價物列入公司資產負債表
下表列出了按定期公允價值計量的金融資產以及截至2018年12月31日按主要安保類型分列的此類計量中使用的投入水平：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (2018年12月31日) | | | | | | |
| 一級 | | 2級 | | 三級 | | 公允價值 |
| (單位：千) | | | | | | |
| 金融資產： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 61,023 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 61,023 | |
| 商業票據 | — | | | 4,917 | | | — | | | 4,917 | |
| 公司債券 | — | | | 244,076 | | | — | | | 244,076 | |
| 美國國債 | 342,001 | | | — | | | — | | | 342,001 | |
| 美國機構證券 | — | | | 62,115 | | | — | | | 62,115 | |
| 金融資產總額 | $ | 403,024 | | | $ | 311,108 | | | $ | — | | | $ | 714,132 | |
將現金和現金等價物列入公司資產負債表
應付帳款和應計負債的賬面金額因其短期期限而近似於其公允價值。公司的二級證券使用第三方定價來源進行估值.定價服務使用行業標準的估值模型，包括收入和基於市場的方法，對於這些模型，所有重要的投入都是可以直接或間接觀察到的。
在截至2019年12月31日或2018年12月31日的年度內，公允價值計量水平之間沒有資產轉移。
附註4.投資
截至2019年12月31日，按主要證券類別分列的現金等價物和可供出售證券的公允價值和攤銷成本列於下表：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (一九二零九年十二月三十一日) | | | | | | |
| 攤銷成本 | | 未實現收益 | | 未實現損失 | | 公允價值 |
| (單位：千) | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 122,900 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 122,900 | |
| 公司債券 | 204,144 | | | 871 | | | (4) | | | 205,011 | |
| 美國國債 | 181,340 | | | 557 | | | (3) | | | 181,894 | |
| 美國機構證券 | 25,658 | | | 167 | | | (1) | | | 25,824 | |
| 存單 | 1,000 | | | — | | | — | | | 1,000 | |
| 現金等價物和投資共計 | $ | 535,042 | | | $ | 1,595 | | | $ | (8) | | | $ | 536,629 | |
| | | | | | | |
| 分類為： | | | | | | | |
| 現金等價物 | | | | | | | $ | 122,900 | |
| 短期投資 | | | | | | | 355,407 | |
| 長期投資 | | | | | | | 58,322 | |
| 現金等價物和投資總額 | | | | | | | $ | 536,629 | |
截至2018年12月31日，按主要證券類別分列的現金等價物和可供出售證券的公允價值和攤銷成本列於下表：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (2018年12月31日) | | | | | | |
| 攤銷成本 | | 未實現收益 | | 未實現損失 | | 公允價值 |
| (單位：千) | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 61,023 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 61,023 | |
| 商業用紙 | 4,917 | | | — | | | — | | | 4,917 | |
| 公司債券 | 244,136 | | | 220 | | | (280) | | | 244,076 | |
| 美國國債 | 341,696 | | | 342 | | | (37) | | | 342,001 | |
| 美國機構證券 | 61,937 | | | 181 | | | (3) | | | 62,115 | |
| 現金等價物和投資共計 | $ | 713,709 | | | $ | 743 | | | $ | (320) | | | $ | 714,132 | |
| | | | | | | |
| 分類為： | | | | | | | |
| 現金等價物 | | | | | | | $ | 85,214 | |
| 短期投資 | | | | | | | 366,952 | |
| 長期投資 | | | | | | | 261,966 | |
| 現金等價物和投資總額 | | | | | | | $ | 714,132 | |
截至2019年12月31日和2018年12月31日，按合同期限分列的可供出售債務投資的公允價值如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， | | |
| 2019 | | 2018 |
| (單位：千) | | |
| 一年或以下到期 | $ | 355,407 | | | $ | 375,625 | |
| 1-2年內到期 | 58,322 | | | 240,614 | |
| 3年後到期 | — | | | 36,870 | |
| 未在單一到期日到期的票據 | 122,900 | | | 61,023 | |
| 現金等價物和投資共計 | $ | 536,629 | | | $ | 714,132 | |
截至2019年12月31日及2018年12月31日，可供出售的證券的剩餘合約期限均少於兩年和三年分別。截至12月31日、2019年和2018年12月31日，可供出售的證券沒有出現重大實際虧損。根據該公司對其可供出售的證券的審查，該公司認為不截至2019年12月31日和2018年12月31日，對這些證券的其他臨時減值，因為公司不打算出售這些證券，公司也不認為在收回這些證券的攤銷成本價之前，它必須出售這些證券。截至12月31日、2019年和2018年12月31日終了年度的已實現收益總額和已實現損失毛額無關緊要。
附註5.資產負債表組成部分
預付費用和其他流動資產
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， | | |
| 2019 | | 2018 |
| (單位：千) | | |
| 預付研發費用 | $ | 6,387 | | | | $ | 2,356 | |
| 預付保險 | 2,625 | | | | 2,376 | |
| 短期可買賣證券的應計利息 | 2,403 | | | 3,108 | |
| 其他預付和流動資產 | 2,628 | | | 758 | |
| 預付費用和其他流動資產共計 | $ | 14,043 | | | $ | 8,598 | |
財產和設備，淨額
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， | | |
| 2019 | | 2018 |
| (單位：千) | | |
| 租賃改良 | $ | 29,924 | | | | $ | 15 | |
| 實驗室設備 | 13,117 | | | 5,534 | |
| 在建 | 12,390 | | | | 2,703 | |
| 計算機、設備和購買的軟件 | 3,726 | | | 1,327 | |
| 傢俱和固定裝置 | 2,764 | | | 64 | |
| 共計 | 61,921 | | | 9,643 | |
| 減：累計折舊 | (5,472) | | | (1,048) | |
| 財產和設備共計，淨額 | $ | 56,449 | | | $ | 8,595 | |
截至2019年12月31日和2018年12月31日止年度的折舊費用為美元。4.6百萬美元1.0分別是百萬。處置財產和設備的費用為$0.2百萬美元零分別為2019年12月31日和2018年12月31日終了的年份。
無形資產，淨額
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (一九二零九年十二月三十一日) | | | | |
| 成本 | | 累積 攤銷 | | 承載價值 |
| (單位：千) | | | | |
| 組裝勞動力 | $ | 1,206 | | | $ | (1,055) | | | $ | 151 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (2018年12月31日) | | | | |
| 成本 | | 累積攤銷 | | 承載價值 |
| (單位：千) | | | | |
| 組裝勞動力 | $ | 1,206 | | | $ | (452) | | | $ | 754 | |
截至2019年12月31日，組裝員工的加權平均剩餘攤銷期為0.26好幾年了。與組裝的勞動力無形資產有關的攤銷費用為美元0.6百萬美元0.5分別為2019年12月31日和2018年12月31日。
應計負債
應計負債包括：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， | | |
| 2019 | | 2018 |
| (單位：千) | | |
| 應計補償和相關福利 | $ | 9,560 | | | $ | 4,111 | |
| 應計研發費用 | 4,833 | | | 7,808 | |
| 應計財產和設備 | 3,575 | | | — | |
| 未歸屬股份負債 | 2,843 | | | 4,590 | |
| 其他 | 3,018 | | | 612 | |
| 應計負債和其他流動負債共計 | $ | 23,829 | | | $ | 17,121 | |
附註6.資產購置
2018年4月，該公司與輝瑞簽署了一項資產貢獻協議(輝瑞協議)，根據該協議，該公司獲得了某些資產，包括附註7所述的某些合同，以及開發和管理用於治療癌症的嵌合抗原受體(CAR)T細胞的知識產權。
作為對購買資產的考慮，該公司發行了輝瑞3,187,772A-1系列可轉換優先股的股份，估計公允價值為$111.8百萬美元35.06每股收益。該公司也發生了$2.1與資產購置有關的直接支出百萬英鎊，使總考慮金額達到美元113.9百萬該系列A-1可轉換優先股的公允價值是根據第三方投資者在A系列和A-1可轉換優先股融資同時以美元結算時支付的每股價格確定的。35.06每股，以及輝瑞公司為購買A-1系列可轉換優先股的額外股份而支付的每股價格35.06每股股份在同一時間並以同系列A系列和A-1系列股票相同的每股價格出售(詳情見附註11)。發行給輝瑞的系列A-1可轉換優先股與向第三方投資者發行的A系列可轉換優先股擁有相同的權利、優惠和特權。
該公司將這筆交易記作一項資產收購，因為收購的總資產的所有估計公允價值基本上都集中在一項單一的經識別的資產中，即抗CD 19汽車T細胞療法，從而滿足ASU 2017-1中篩選測試的要求。在交易中獲得的資產是根據向輝瑞發行的系列A-1可轉換優先股的公允價值和直接交易成本來衡量的。2.1百萬，作為公允價值的
所給予的權益比所收到的資產的公允價值更容易確定。下表彙總了獲得的資產的公允價值(單位：千)：
| | | | | |
| 財產和設備 | $ | 3,258 | |
| 過程中研究與開發(IPR&D)： | |
| 抗CD 19 CAR T細胞治療 | 103,936 | |
| 抗BCMA CAR T細胞治療 | 5,500 | |
| 組裝勞動力 | 1,206 | |
| 所獲資產總額 | $ | 113,900 | |
採用風險調整折現現金流量法確定了抗CD 19 Car T細胞治療和抗BCMA汽車T細胞治療的估計公允價值，該方法使用了抗CD 19 Car T細胞治療和抗BCMA汽車T細胞治療在其經濟壽命期間預期產生的直接現金流量的現值，扣除了營運資本、財產和設備等供款資產的收益以及組裝的勞動力。貼現率16.5%是根據估值日類似類型和質量的替代投資的回報率計算的。其餘的知識產權和發展目標被確定為更具概念性的目標，其名義價值被賦予這些目標。集合的工作人員的公允價值估計數是根據截至購置日徵聘和培訓同等工作人員的估計費用，採用重置成本法確定的。
分配給無形知識產權和開發資產的數額記作研究和開發費用，因為這些資產在購置交易時沒有替代的未來用途。剩餘的無形資產涉及已資本化並在其估計的經濟壽命內攤銷的勞動力。兩年研發費用。
此外，根據輝瑞協議的條款，該公司還必須向輝瑞支付具有里程碑意義的美元30.0百萬美元60.0每個目標百萬(取決於目標，最多為$840.0在成功完成輝瑞協議所涵蓋的某些目標的某些監管和銷售里程碑之後。不里程碑付款是在截至2019年12月31日和2018年12月31日之前支付或到期的。這些或有付款不屬於購買資產的考慮範圍。
作為資產收購的一部分，輝瑞還與持有某些知識產權的兩個第三方實體簽訂了許可協議。這兩項協議都涉及使用當事方擁有的知識產權和某些研究合作活動。關於這些協議的更多細節，見附註7。
根據“輝瑞協定”，該公司必須利用商業上合理的努力，在美國和歐洲聯盟內為“輝瑞協定”所涵蓋的某些產品開發和尋求監管批准，並將“輝瑞協定”所涵蓋的每一種產品在已獲得此類產品的監管批准的適用的特許使用費領域內商業化。
附註7.許可證和合作協議
與輝瑞達成的資產貢獻協議
根據輝瑞協議(見注6)，該公司在成功完成輝瑞協議所涵蓋的包括CD 19和B細胞成熟抗原(BCMA)在內的目標的監管和銷售里程碑的基礎上，必須支付里程碑付款。在美國和歐洲聯盟成功完成各項監管里程碑後的潛在里程碑付款總額為美元30.0百萬美元60.0百萬美元，視目標而定，潛在的監管和發展里程碑總計達$840.0百萬，只要該公司沒有義務支付一個里程碑，在歐盟的監管批准的反CD 19異基因汽車T細胞產品，只要Servier有商業權利的領土。在北美、歐洲、亞洲、澳大利亞和大洋洲(該領土)達到某些年度淨銷售閾值後，輝瑞協定所涵蓋的若干目標的潛在里程碑付款總額為美元325.0每個目標百萬。上述句子中的銷售里程碑按國家逐一支付，直至輝瑞在領土內的任何產品的任何產品的最後一次到期為止，如下所述。2019年10月，領土擴大到世界所有國家。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度內，沒有支付任何里程碑或特許權使用費。
輝瑞也有資格按產品副產品和國別計算，按輝瑞協議或使用某些輝瑞知識產權和某些輝瑞知識產權的產品年淨銷售額的一位數百分比收取特許權使用費。
它是在2023年4月6日或之前首次提交的。公司對某一特定國家的某一產品的特許權使用費義務始於該產品在該國的首次銷售，並於(I)任何適用專利的最後一項索賠到期或(Ii)自該產品在該國首次銷售起12年後終止。
與Cellectis的研究合作與許可協議
作為輝瑞協議(見注6)的一部分，輝瑞公司與Cellectis S.A.簽訂了研究合作與許可協議(原始Cellectis協議)。(細胞炎)2019年3月8日，該公司與Cellectis簽訂了許可證協議(Cellectis協議)。在執行“Cellectis協議”方面，該公司和Cellectis公司於2019年3月8日還簽訂了一項書面協議(“合同協議”)，根據該協議，該公司和Cellectis同意終止原始的Cellectis協議。最初的Cellectis協議包括一項研究合作，以進行發現和臨牀前開發活動，以產生針對雙方選定的目標的CAR T細胞，該研究於2018年6月完成。
根據“Cellectis協議”，Cellectis公司在逐目標的基礎上，向該公司授予獨家、世界範圍、含特許權的許可證，在某些條件下，在某些條件下，根據某些Cellectis的知識產權，包括其TALEN和電穿孔技術，將針對某些目標(包括BCMA、FLT 3、DLL 3和CD 70(異基因目標))的汽車T產品用於人類腫瘤治療、診斷、預防和預後目的的開發、銷售、進口和其他用途。此外，Cellectis根據Servier和Pfizer於2016年10月30日簽訂的獨家許可和合作協議授予該公司和Servier的某些Cellectis知識產權，輝瑞於2018年4月分配給該公司，該協議將在原始的Cellectis協議終止後繼續存在。
根據“Cellectis協議”，該公司授予Cellectis一項非排他性、世界性、免特許權、永久和不可撤銷的許可證，在某些條件下，根據公司的某些知識產權，有權生產、使用、銷售、進口和以其他方式使針對某些目標(Cellectis目標)的汽車T產品商業化。
“Cellectis協議”規定，該公司支付的開發和銷售里程碑金額最高可達$185.0針對異基因目標的每種產品的百萬美元，合計潛在開發和銷售里程碑付款總額高達$2.8十億Cellectis也有資格在公司商業化的任何產品的全球年淨銷售額上獲得分級的版税，這些產品包括、使用、索賠或覆蓋根據Cellectis協議(異基因產品)許可給該公司的Cellectis知識產權，費率為很高的個位數百分比。此類特許使用費可按許可產品和國家逐個減少，用於非專利條目和根據第三方專利許可到期的付款。根據“蜂窩炎協議”，除某些例外情況外，公司必須賠償與開發、製造、商業化或使用任何同種基因產品有關的所有第三方索賠，或因公司重大違反“蜂窩炎協定”所列的陳述、保證或契約而引起的所有第三方索賠，而且除某些例外情況外，還要求公司賠償公司對與開發、製造、商業化或使用針對蜂窩炎目標的汽車T產品或因其材料違反“蜂窩炎協定”規定的陳述、保證或契約而提出的所有第三方索賠。
特許使用費按許可產品並按國家分列，直至(1)涉及該產品的最後一項許可專利到期；(2)該產品在該國喪失監管排他性；(3)該產品在該國首次商業銷售之日十週年；然而，在任何情況下，對某一特定許可產品，不得在該產品第一次商業銷售二十週年之後支付這種版税。
根據Cellectis目標，該公司有權優先購買或授權從Cellectis購買或許可針對此類Cellectis目標開發和商業化產品。
根據“Cellectis協議”，該公司有一定的勤奮義務，以推動汽車T產品候選產品的開發，並在公司已獲得監管批准的一個主要市場國家將每一個異基因目標一輛汽車T產品商業化。如果該公司在90天內嚴重違反其任何勤奮義務，未能治癒，那麼就某些目標而言，該目標將不再是異基因目標，而是成為細胞炎目標。
除非根據其條款提前終止，否則，“Cellectis協議”將在產品副產品和逐國基礎上到期，屆時，與該批特許產品有關的所有特許權使用費支付義務將到期。
國家。本公司有權在提前60天的書面通知後隨時終止“蜂窩炎協議”，無論是整個協議還是目標協議。任何一方均可在90天前以書面通知另一方未治癒的重大違約行為，全面或按目標終止“Cellectis協議”。本公司還可在任何時候在Cellectis破產或資不抵債的情況下，或在更改對Cellectis的控制後60天內的書面通知後，終止“Cellectis協議”。
公司與本協議有關的所有費用都被確認為研發費用。2019年12月31日終了年度，$5.0在這項協議下，為實現一個臨牀發展里程碑而支付的費用為百萬英鎊，這在運營報表中得到了研究和開發費用的確認。到2018年12月31日為止，沒有實現臨牀發展里程碑。截至12月31日，2019年和2008年12月31日，零和$0.4與Cellectis提供的研究服務有關的費用分別為100萬。
與Servier的許可和合作協議
作為輝瑞協議(見注6)的一部分，輝瑞向該公司授予了獨家許可和合作協議(Servier協議)，與Les Laboratoeles Servier SAS和Institut de Recherages Internationales Servier SAS(集體，Servier)合作，在美國開發、製造和商業化某些異基因抗CD 19汽車T細胞產品候選人，包括UCART 19，可選擇獲得針對另一個目標的額外抗CD 19產品候選人和異基因汽車T細胞產品候選人的權利。2019年10月，該公司同意放棄對另一個目標的權利。
根據Servier協議，該公司擁有在美國開發、製造和商業化UCART 19抗腫瘤過繼免疫療法領域的獨家許可證，並享有在美國獲得其他產品候選人同樣的權利，如果Servier不選擇根據其許可證在美國以外的某些市場尋求這些產品候選人的開發或商業化，也可以在美國以外的地區從事這些產品的開發或商業化。本公司無須向Servier支付任何額外款項以行使選擇權。如果公司選擇另一個產品候選人，Servier有權在美國以外獲得該產品候選人的權利，並分擔該產品候選人的開發成本。
根據“Servier協議”，該公司必須利用商業上合理的努力，為至少一種針對CD 19的產品在美國開發和獲得抗腫瘤過繼免疫治療方面的市場批准，而Servier則需要使用商業上合理的努力在歐洲聯盟開發和獲得營銷批准，在歐洲聯盟和美國以外的一組特定國家中，在抗腫瘤過繼免疫治療領域，至少有一種針對某一公司的異基因適應性T細胞產品--選定的目標--的另一個國家。
對於公司與Servier共同開發的產品，包括UCART 19、Allo-501和Allo-501 A，公司負責60指定開發成本的百分比，而Servier負責剩餘的開發成本。40適用的全球研究和發展計劃規定的發展費用的百分比。在受到某些限制的情況下，每一方均有權在全球研究和發展計劃之外開展與其領土有關的活動，由該締約方承擔全部費用。此外，每一方單獨負責其領土內的商業化活動，由該締約方承擔全部費用。
公司必須在成功完成管理和銷售里程碑後向Servier支付里程碑款。“Servier協議”規定，該公司對Servier的潛在付款總額最高可達$137.5在成功完成各項監管里程碑後，百萬美元，以及公司向Servier支付的潛在總金額不超過$78.0百萬成功完成各項銷售里程碑。同樣，Servier在成功完成針對達到此類里程碑的Servier協議所涵蓋的異基因目標的產品的監管和銷售里程碑後，必須支付里程碑付款。在成功完成監管和銷售里程碑後，Servier必須根據Servier協議向公司支付的潛在付款總額為$42百萬歐元70.5百萬美元79.1(分別為百萬)。如果公司在Servier選擇不追求這種權利時，在美國境外獲得某些產品的權利，上述里程碑將受到某些調整。
每一方也有資格獲得在付款方各自領土內的國家內任何已獲許可的產品的年度淨銷售的分級特許使用費，這些產品是由該方商業化的，而這些產品是針對該方根據“Servier協定”許可的目標的。版税税率從最低的十%到高的青少年百分比不等。對於可互換的藥品進口、專利權的到期和根據第三方專利許可證支付的金額，可以減少此類使用費。每一方對某一特定國家的特許產品的特許權使用費義務。
雙方各自的領土(Servier皇室術語)從此類產品在該國家的首次商業銷售開始，並在規定的年限後終止。
除非根據“Servier協議”提前終止，否則，“Servier協議”將繼續以經許可的產品和逐國銷售的產品為基礎，直至在該國家銷售這類特許產品的Servier皇室條款到期為止。
截至12月31日，2019年和2018年12月31日，該公司記錄了美元7.3百萬美元4.2按Servier協議的費用分攤條款分別作為研究和開發費用支付的費用分別為百萬.截至2019年12月31日和2018年12月31日，應付Servier的款項為美元2.2百萬美元4.2應計負債和其他流動負債記錄在所附資產負債表中。
與Notch的研究協作和許可協議
2019年11月1日，該公司與Notch治療公司簽訂了合作與許可協議(Notch協議)。(Notch)根據這一規定，Notch在Notch的某些知識產權下，向allogene授予了獨家的、世界範圍的、具有特許權的、可許可的許可，以開發、製造、使用、銷售、進口治療基因編輯的T細胞和/或自然殺傷(NK)細胞產品，並以其他方式將其商業化，這些產品來自誘導多能幹細胞，針對某些CAR靶標，最初應用於非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤。此外，Notch還授予allogene一個選項，將某些特定目標添加到其獨家許可中，以換取商定的每個目標期權費用。
“Notch協議”包括一項研究合作，以開展研究和臨牀前開發活動，以產生針對異基因獨家目標的工程細胞，這項工作將在聯合發展委員會的監督下，根據商定的研究計劃和預算進行。異基因公司將按照這樣的計劃和預算償還Notch的費用。研究合作的期限將在下列日期提前結束：(一)“Notch協定”簽署之日五週年，(二)在阿洛金當選後，在聯合開發委員會確定每個唯一目標都符合某些成功標準之後，或者(三)聯合開發委員會確定，由於技術上的不可行性或安全問題，無法合理地針對任何專屬目標開展研究合作。
在執行Notch協議方面，allogene提前向Notch支付了$10.0為了根據Notch協議進行研究，獲得了獲得Notch技術的許可。公司確認研發費用為$10在截至2019年12月31日的一年中，由於許可證沒有可預見的替代未來用途，此外，他還賺了一美元5.0投資百萬英鎊購買Notch系列可轉換種子優先股，從而使異基因公司擁有25在投資後立即對Notch的已發行股本進行完全稀釋後的持股比例。與這項投資有關，公司總裁、首席執行官和董事會成員張大偉博士被任命為Notch的董事會成員。
根據Notch協議，Notch將有資格獲得最多$7.25在達到某些商定的研究里程碑後，最高可達$4.0在達到某些臨牀前發展里程碑時，每項目標為百萬元，並以$$為限。283.0在實現某些臨牀、監管和商業里程碑時，每種專屬目標和細胞類型(即T細胞或NK細胞)達到100萬。Notch還有權在以國家和產品為基礎的條件下，按國家和產品分列，在中至高個位數範圍內獲得特許產品銷售的分級特許使用費，但須作某些削減，從該產品在該國家的首次商業銷售開始，一直持續到(I)在該銷售國對涉及該產品的特許專利沒有有效要求的日期為止，(Ii)在該銷售國的適用數據或其他監管排他性到期，或(Iii)從該產品在該國家首次商業銷售起的一段限定期間。
“Notch協議”的條款將在產品副產品和國別基礎上繼續執行，直到異基因公司在該國家對此類產品的支付義務到期為止。期滿後，異基因對該產品和國家的許可將永久、不可撤銷、全額支付和免版税。異基因公司可在提前90天書面通知Notch的基礎上，全部或按產品副產品終止合作協議。任何一方也可以在另一方重大違約時以書面通知終止合作協議，如果這種違約行為在收到通知之日或在另一方破產的情況下未在規定期限內得到糾正。
截至2019年12月31日，該公司已確定Notch是一個可變的利益實體。公司沒有權力指導最重要的影響Notch的經濟表現的活動。因此，這一年
截止2019年12月31日，公司沒有合併Notch，因為公司決定它不是主要受益人。
附註8.租賃
2018年8月，該公司簽訂了一項新辦公室和實驗室空間的運營租賃協議，其中包括大約68,000位於加州舊金山南部。租期為1272018年8月起至2029年2月的幾個月，可選擇將任期再延長一次七年不能合理地保證鍛鍊。該公司有權對租户進行改進，包括增加實驗室空間，並給予租金獎勵津貼$5.1百萬租金支付開始於2019年3月1日之後的一段減息期。與租約有關，公司為業主保留了一份金額為$的信用證1.0百萬與租約有關，公司確認經營租賃使用權為$23.2百萬美元24.6截至2019年12月31日和2018年12月31日分別為100萬歐元，租賃負債總額為美元30.9百萬美元26.3分別在資產負債表上。餘下的租期是9年2個月，估計的增量借款利率是8.0%.
2018年10月，該公司簽訂了一項新辦公室和實驗室空間的運營租賃協議，其中包括大約14,943位於加州舊金山南部。租期為1242018年11月至2029年2月的幾個月，並可選擇將任期再延長一次七年不能合理地保證鍛鍊。本公司有權對租客進行改善，包括改善現有的辦公室和實驗室空間，並給予租金獎勵津貼$0.8百萬自2018年11月開始支付租金。就租約而言，公司為業主保留了一份金額為$的信用證0.2百萬與租約有關，公司確認經營租賃使用權為$5.9百萬美元6.2截至2019年12月31日和2018年12月31日分別為100萬歐元，租賃負債總額為美元6.2百萬美元6.3分別在資產負債表上。餘下的租期是9年2個月，估計的增量借款利率是8.0%.
2018年12月，該公司進入二經營紐約和洛杉磯辦公空間的租賃業務，大約租期為4,358和1,293分別是平方尺。公司確認經營租賃使用權為$1.7百萬美元2.0紐約百萬美元0.1百萬美元0.2截至2019年12月31日和2018年12月31日，洛杉磯分別為百萬美元。公司確認租賃負債總額為$1.7百萬美元2.0紐約百萬美元0.2百萬美元0.2截至2019年12月31日和2018年12月31日，洛杉磯分別為百萬美元。紐約經營租賃的租賃期限是6年零7個月沒有更新的選擇。洛杉磯經營租賃的租賃期是3可選擇延長租賃期限的年份2不能合理地保證鍛鍊的年份。這兩個地點都沒有租賃獎勵津貼。在紐約租賃方面，該公司為房東保留了一份金額為$的信用證0.1百萬餘下的租約條款如下5年零6個月紐約和1年11個月就洛杉磯而言，2019年12月31日的估計增量借款利率為8.0%和7.5分別為%。
2019年2月，該公司簽訂了約為118,000在加利福尼亞紐瓦克的一個細胞治療製造設施的佔地面積。在某些條件下，公司二十-延長租約的年期選擇，但雙方都沒有合理的行使保證。本公司有權領取租客改善津貼$2.9百萬美元與公司某些改進的設計和施工有關的費用。就租約而言，公司將為業主保留一張金額為$的信用證3.0百萬該公司於2019年10月開始計算這批租約，當時租户改善工程開始，並確認經營租賃使用權為$。13.6截至2019年12月31日，百萬美元，租賃負債總額為美元14.0資產負債表上的百萬。租期為188月，而估計的增量借款利率是9.25%.
截至2019年12月31日，根據我們的經營租約支付的未來不可取消租約的未貼現款項如下：
| | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | (單位：千) |
| 2020 | | $ | 5,662 | |
| 2021 | | 7,632 | |
| 2022 | | 7,951 | |
| 2023 | | 8,203 | |
| 2024年及其後 | | 63,864 | |
| 未貼現租賃付款共計 | | 93,312 | |
| 減：現值調整 | | (35,920) | |
| 減：房客改善津貼 | | (4,367) | |
| 共計 | | $ | 53,025 | |
該公司經營租賃的租金費用為$5.9百萬美元1.92019年12月31日終了年度和2018年12月31日終了年度分別確認百萬美元，扣除租賃獎勵。短期租約的租金費用是$2.4百萬美元2.6分別為2019年12月31日和2018年12月31日。有一個全面的承諾零和$1.6截至2019年12月31日和2018年12月31日，百萬美元分別與短期租約相關.業務費用的可變租賃付款為美元1.1分別為2019年12月31日和2018年12月31日
某些租賃協議要求公司在租賃協議終止時將指定區域的租賃空間歸還原狀。在這種租賃開始時，公司記錄一項資產留存義務和相應的資本資產，數額等於該債務的估計公允價值。為了確定債務的公允價值，我們估計第三方履行修復工作的成本。在隨後的各期內，公司記錄每項資產退休債務的利息費用，將資產退休債務負債計入全部價值，並在相關租賃協議的期限內對每一項資本化資產退休債務資產進行折舊。資產退休債務為美元0.4百萬和零截至2019年12月31日和2018年12月31日。
附註9.權益法投資
在執行Notch協議(見注7)的同時，公司還簽訂了一份股票購買協議(“Notch投資協議”)，該公司購買Notch系列種子可轉換優先股的股份，總投資成本為$5.1百萬元，包括交易費用$0.1百萬，導致25Notch的所有權權益%。
截至2019年12月31日，該公司在Notch的總股本投資為美元4.9公司投資核算採用成本會計方法。在截至2019年12月31日的年度內，公司在業務報表中的其他費用標題下確認了其在Notch淨虧損中所佔份額。該公司在Notch淨虧損中所佔份額為$0.2截至2019年12月31日的年度收入為百萬美元。
附註10.承付款和意外開支
採購承付款
在正常的業務過程中，公司與第三方合同製造商簽訂了各種採購承諾，以生產和加工我們的產品候選產品和相關原材料，並在正常業務過程中與合同研究機構簽訂了其他合同，用於臨牀試驗，並與其他供應商簽訂了其他服務和產品的經營合同。這些協議一般規定終止或取消，但已發生的費用除外。
意外開支
在正常的業務過程中，公司簽訂包含各種陳述和保證的合同和協議，並提供一般賠償。公司根據這些協議所承擔的風險是未知的，因為它涉及將來可能對公司提出的索賠，但尚未提出。如果將來可能發生支出，而這些支出可以合理估計，則公司應對這些事項承擔責任。
賠償
根據公司經修訂和重述的公司註冊證書及經修訂及重述的附例，公司在其高級人員及董事以該身分服務期間，須就某些事件或事件向他們提供彌償義務，但須受某些限制。至今並無任何索償要求，而該公司有一份董事及高級人員責任保險單，可使其能夠收回為日後申索而支付的任何款額的一部分。
附註11.應付可轉換票據(2018年票據)
2018年9月，該公司簽訂了一份票據購買協議，根據該協議，該公司出售併發行了總額為美元的票據120.2百萬可兑換本票(應付可兑換票據或2018年票據)，收到現金收入淨額$116.8百萬發行後，2018年債券的公允價值被確定為等於美元。120.2百萬美元，這是2018年“説明”的本金。
2018年“鈔票”沒有產生利息。2018年票據已在7,856,176與公司IPO結束有關的普通股股份(見注1)，結算價格等於85每股IPO價格的百分比。
發行時，該公司選擇按公允價值記賬2018年票據，估計公允價值的任何變動均通過業務報表和綜合損失予以確認，直至2018年票據結算為止。2018年債券的公允價值被確定為美元。141.4以百萬計。截至2019年12月31日和2018年12月31日，該公司確認零和$21.2所附業務報表和2018年附註公允價值變動的綜合損失分別為百萬英鎊。發行債券後，債券發行成本總額為美元。3.4在所附的業務和綜合損失報表中，100萬美元被列為利息支出。
附註12.可轉換優先股與股東權益
可轉換優先股
如附註6所述，該公司已發出3,187,772其系列A-1可轉換優先股的股份輝瑞與輝瑞在2018年4月簽訂的協議有關。
2018年4月，該公司發佈7,557,990可轉換優先股，每股價格為$35.06現金收入淨額$264.4百萬美元998,225A-1系列可轉換優先股股份，每股價格為$35.06現金收入淨額$34.9百萬購買總價的百分之五十300.02018年4月支付了100萬美元。剩餘應收訂費$150.02018年7月和8月，在公司董事會選舉中收到了100萬歐元。
在首次公開募股完成後(見注1)，所有可轉換優先股的流通股都會自動轉換為61,655,922普通股
優先股
根據經修訂的2018年10月15日提交的經修訂和重新登記的公司證書，公司有權總共簽發10,000,000優先股股份，其中不股票於2019年12月31日和2018年12月31日發行併發行。
普通股
根據經修訂的2018年10月15日提交的經修訂和重新登記的公司證書，公司有權總共簽發200,000,000普通股股份，其中124,267,358和121,482,671股票分別於2019年12月31日和2018年12月31日發行和發行。
關於2018年4月公司A系列可轉換優先股的發行，公司創始人同意修改他們已發行的普通股，將需要繼續向公司提供服務的歸屬條款包括在內，以便歸屬這些股份。因此，26,249,993修改後的普通股成為補償。修改引起的賠償費用總額約為$59.5百萬美元，並被確認為四年度歸屬期限。
如果公司董事會宣佈股利，普通股股東有權獲得股息，但優先股東享有優先權利。截至2019年12月31日和2008年12月31日，不公司董事會已經宣佈了普通股的股息。
附註13.股票補償
2018年股權激勵計劃
2018年6月，該公司通過了2018年股權激勵計劃(2018年計劃)。2018年計劃規定，根據公司董事會制定的條款和規定，公司出售或發行普通股或限制性普通股，或為購買普通股授予獎勵股票期權或非合格股票期權，以供公司僱員、公司董事會成員和諮詢人使用。2018年10月，董事會批准了對2018年計劃的修正和重報，增加了2018年計劃下可發行的普通股份額，並允許按照2018年計劃自動增加股票發行量至等於5佔十二月三十一日已發行普通股股份總數的百分比聖上一個歷年的。根據2018年計劃授予的任何股票期權的期限不得超過10好幾年了。本公司一般只給予以股票為基礎的獎勵服務條件.授予的選項通常屬於四-年期，但可獲批予不同的歸屬條款。受限制的股票單位通常每年授予四-年期，但可獲批予不同的歸屬條款。期權的行使價格不得低於100批出日公司普通股公平市價的百分比。如果個人擁有超過10公司所有類別股票合計投票權的百分比，行使價格不得低於110批出當日普通股股份公平市價的百分比。這一要求僅適用於激勵股票期權。
截至2019年12月31日和2018年12月31日，9,642,503和8,176,125本公司根據2018年計劃為未來發行股權授予而保留的股份。
股票期權活動
以下概述2018年計劃下的備選活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 未決備選方案 | | | | | | |
| 數目 備選方案 | | 加權- 平均 演習價格 | | 加權- 平均 殘存 合同 術語 | | 骨料 內稟 價值 |
| | | | | (以年份計) | | (單位：千) |
| 2017年12月31日 | — | | | $ | — | | | | | $ | — | |
| 授予期權 | 12,336,975 | | | 5.47 | | | | | |
| 行使選擇權 | (5,020,580) | | | 2.27 | | | | | 123,808 | |
| 期權被沒收 | (80,850) | | | 2.27 | | | | | |
| 2018年12月31日 | 7,235,545 | | | $ | 7.72 | | | 9.62 | | $ | 139,001 | |
| 授予期權 | 3,052,816 | | | 27.47 | | | | | | |
| 行使選擇權 | (711,123) | | | 4.16 | | | | | $ | 17,141 | |
| 期權被沒收 | (386,716) | | | 8.79 | | | | | | |
| 2019年12月31日結餘 | 9,190,522 | | | $ | 14.51 | | | 8.82 | | $ | 110,490 | |
| 可運動，2019年12月31日 | 4,660,416 | | | $ | 11.33 | | | 8.68 | | $ | 69,379 | |
| 2019年12月31日 | 9,190,522 | | | $ | 14.51 | | | 8.82 | | $ | 110,490 | |
已行使、未執行、可行使、既得和預期將歸屬的期權的內在價值總和是根據2019年12月31日在納斯達克全球選擇市場上公司普通股的行使價格與公司普通股收盤價之間的差額計算的。在截至2019年12月31日及2018年12月31日止的年度內，所批出的僱員期權的加權平均發放日公允價值估計為$。18.42每股和$3.75分別每股。截至2019年12月31日和2018年12月31日，74.7百萬美元42.8與未歸屬股票期權有關的未確認股票補償，預計將在加權平均期間確認。3年15天和3年6個月分別。
僱員、顧問和董事股票期權獎勵的公允價值在授予之日使用Black-Schole期權定價模型估算，假設如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | |
| 2019 | | 2018 |
| 普通股公允價值 | $25.94 - $31.99 | | $2.27 - $26.52 |
| 預期任期(以年份計) | 5.27 - 6.08 | | 5.99 - 6.25 |
| 預期波動率 | 74.14% - 74.92% | | 74.2% - 77.0% |
| 預期無風險利率 | 1.54% - 2.62% | | 2.74% - 2.99% |
| 預期股息 | 0% | | | 0% | |
布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用主觀假設來確定股票獎勵的公允價值。這些假設包括：
普通股公允價值-2018年10月之前，公司是私人的，公司的普通股沒有公開市場，在此之前，公司基於股票的普通股獎勵的公允價值由公司董事會在每個授予日期估算。為了確定公司普通股標的期權授予的公允價值，公司董事會除其他事項外，考慮了由一家無關的第三方估值公司根據美國註冊會計師協會執業指南提供的指導對公司普通股進行估值，作為補償發行的私營公司股權證券的價值評估。對於2018年10月公司首次公開募股後的所有贈款，普通股的公允價值取決於每隻納斯達克普通股的收盤價。
預期期限-期望值是指以股票為基礎的獎勵預計未兑現的期間.期權授予的預期期限使用簡化方法確定。簡化方法將該術語視為以股票為基礎的獎勵的歸屬時間和合同期限的平均值。
預期波動率— 該公司使用生物技術和製藥行業中具有可比性的上市公司的平均歷史股價波動率，這些公司被認為代表了未來的股票價格趨勢，因為該公司沒有足夠的普通股交易歷史。該公司將繼續適用這一程序，直到有足夠的歷史信息，其本身的股票價格波動。
無風險利率-無風險利率是以美國國庫券的零息票發行為基礎的，在批出時，債券的發行期與預期的期權期限相對應。
預期股息-該公司從未就其普通股支付股息，也沒有計劃對其普通股支付股息。因此，該公司使用的預期股利為零。
截至2019及2018年12月31日止的年度，與股票期權有關的股票補償費用總額為$。21.9百萬美元3.3分別是百萬。
限制性股活動
以下概述2018年計劃下的限制性庫存單位活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 未發行的受限制股票單位 | | | | | | |
| 受限制股票單位 | | 加權平均批出日期每股公允價值 | | 加權平均剩餘壽命 | | 總內在值 |
| | | | | (以年份計) | | (單位：千) |
| 2018年12月31日 | — | | | — | | | | | — | |
| 獲批 | 1,982,855 | | | | $ | 27.45 | | | 1.94 | | |
| 既得利益 | (500) | | | | 25.94 | | | | | |
| 被沒收 | (41,200) | | | | 27.48 | | | | | |
| 2019年12月31日 | 1,941,155 | | | | $ | 27.45 | | | 1.98 | | $ | 50,431 | |
| 2019年12月31日 | 1,941,155 | | | $ | 27.45 | | | 1.98 | | $ | 50,431 | |
公司於2019年9月授予57,361根據2018年計劃，以業績為基礎的限制性庫存單位交給某一執行幹事。這些業績獎勵取決於持有人通過每一次適用的歸屬事件繼續向本公司提供服務。截至2019年12月31日，該公司認為，不太可能實現這些獎勵的必要條件，因此，在截至2019年12月31日的年度內，沒有確認與這些獎勵有關的任何賠償費用。
截至2019及2018年12月31日止的年度，以股票為基礎的受限制股補償費用總額為$。8.8百萬和零分別。截至2019年12月31日和2018年12月31日，43.0百萬和零未確認的股票補償，預計將在加權平均期間內予以確認。1.98好幾年了。
員工股票購買計劃
2018年10月，股東批准了2018年員工股票購買計劃(ESPP)，該計劃最初是保留的1,160,000根據董事會制定的條款和規定，我們的普通股中用於員工購買的股份。從2019年1月1日起，ESPP授權用於員工購買的股票數量增加了1,214,826股票。ESPP的目的是根據“國內收入法”第423條，成為“僱員股票購買計劃”。在根據espp通過的當前發行中，每個發行期大約為24一般分為四個購買期，約六個月。
僱員如受僱於本公司，有資格參加。根據ESPP，僱員可以通過扣除工資來購買普通股，其價格相當於同等價格。85在每個發行期的第一個交易日或在購買日期，普通股的公平市價較低的百分比。ESPP提供了連續的、重疊的24-月提供期。發行期定於每年3月16日或該日後的第一個交易日開始，但2018年10月11日開始的首次公開發行(即公司註冊聲明生效日期後的第一個交易日)除外。ESPP項下的供款限制在最高限額內。15僱員合格薪酬的百分比。
根據ESPP授予的權利的公允價值是根據下列假設計算的：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | |
| 2019 | | 2018 |
| 預期任期(以年份為單位) | 0.50 – 2.00 | | 0.50 – 2.00 |
| 波動率 | 60.4% - 76.0% | | 67.7% - 81.8% |
| 無風險利率 | 1.72%-2.49% | | 2.37% - 2.83% |
| 股利收益率 | — | | | — | |
截至2019年12月31日及2018年12月31日止的年度，與espp有關的股票補償費用總額為$。1.6百萬美元0.4分別是百萬。
創始人股票
在符合歸屬條件的情況下，以股票為基礎的補償費用被確認為創始人的股票。關於附註12所述的修改，24,230,750在2018年4月修改之日，創始人的股票仍未轉手。截至2019和2018年12月31日止的年度，美元13.7百萬美元14.9以股票為基礎的補償費用中，有百萬被確認為與轉歸有關的。6,057,684和6,562,506分別為創始人的股票。2019年12月31日和2018年12月31日，美元30.9百萬美元44.6百萬未確認的股票補償費用13,629,803和19,687,487未獲轉授的創始人股份，預期會獲確認2年3個月和3年3個月分別。創始人股票的加權平均公允價值為美元。2.27每股。
與股票期權、員工股票購買計劃和創始人普通股歸屬有關的股票補償費用總額如下：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | |
| 2019 | 2018 |
| (單位：千) | |
| 研發 | $ | 19,429 | | $ | 1,657 | |
| 一般和行政 | 26,634 | | 16,909 | |
| 股票補償費用總額 | $ | 46,063 | | $ | 18,566 | |
早期行使期權
該公司允許其某些僱員和董事在歸屬之前行使2018年計劃授予的選擇權。與及早行使股票期權有關的股份，須受公司在終止僱用或在公司董事局服務時以回購時的原價或公平市價為低而喪失回購權的規限。持證人須繼續為本公司提供服務。收益最初記錄在非流動部分的應計負債和其他負債及其他長期負債中。隨着回購權的到期，這些收益被重新歸類為已付資本。在截至12月31日、2019年和2008年12月31日的年度內，零和5,020,580早期行使了各種選擇。截至2019年12月31日和2018年12月31日，2.8百萬美元4.6應計及其他負債和美元3.9百萬美元6.8其他與職工和董事所持股份有關的、需要回購的其他長期負債中的百萬元。相關股票自上市日起在財務報表中顯示為已發行股票。
附註14.關聯方交易
截至2019和2018年12月31日，輝瑞控股22,032,040普通股股份及已獲委任一公司董事會成員。
2018年4月，輝瑞公司與輝瑞公司簽訂了一項過渡服務協議(輝瑞TSA)，為輝瑞公司提供與研發、項目管理和其他行政職能有關的專業服務。2019年9月，該公司和輝瑞終止了輝瑞TSA。截至2019和2018年12月31日止的年度，輝瑞tsa項下的費用為美元。4.5百萬美元10.1分別是百萬。
該公司還向輝瑞公司購買了與其研究和開發活動有關的某些實驗室用品和服務。截至2019及2018年12月31日止的年度內，從輝瑞購買的實驗室用品及服務總額為$。1.4百萬美元10.4分別是百萬。
截至2019年12月31日和2018年12月31日，該公司應向輝瑞支付的金額為美元0.1百萬美元5.7分別記錄在所附資產負債表中的百萬美元。
諮詢協議
2018年6月，該公司與兩河諮詢有限公司(兩河)簽訂了一項服務協議，該公司隸屬於公司總裁兼首席執行官、公司董事會執行主席和公司一名董事，向公司提供各種管理、行政、會計和財務服務。根據本協議提供的服務費用為$0.62019年12月31日至2018年12月31日
2018年6月，該公司與TPG資本有限責任公司(TPG Capital-FO LLC)簽訂了一項諮詢服務協議。5公司資本存量的%。根據本協議提供的服務所產生的費用為零和$0.3分別為2019年12月31日和2018年12月31日。
2018年8月，該公司與BellcoCapital LLC(Bellco)簽訂了一項諮詢協議。公司執行主席Arie Belldegrun，M.D.，FACS，是Bellco的董事長和所有者。根據諮詢協議，Bellco為公司提供某些服務，這些服務由Belldegrun博士提供，幷包括(但不限於)就公司的業務、業務戰略和公司可能同意的任何其他方面的汽車T細胞治療領域的潛在機會提供諮詢和分析。考慮到這些服務，該公司向Bellco支付了$26,250從2018年6月起每月拖欠。從2019年1月開始，該公司向Bellco支付了$33,333.33每月拖欠，並可根據公司的酌處權，向Bellco支付年度業績獎勵，金額最多可達60在一個日曆年內支付給Bellco的賠償總額的百分比。該公司還償還Bellco在執行服務過程中發生的自付費用。根據本諮詢協議提供的服務、獎金及自付開支所招致的費用為$。0.8百萬美元0.5分別為2019年12月31日和2018年12月31日。
轉租協議
2018年12月，該公司與Bellco簽訂了轉租合同1,293加州洛杉磯的一平方英尺辦公空間三一年任期。與該關聯方租賃有關的使用權、資產及連帶負債總額為$0.1百萬美元0.2分別為2019和2018年12月31日。
2019年2月，該公司轉租2,180它在紐約的辦公空間的平方尺，到拜赫特公司，以前被稱為第二科學公司(Second Science，Inc.)。(拜赫特)拜赫特是一家發展階段的嬰兒配方奶粉公司。該公司的兩名董事會成員在拜赫特公司擁有實益所有權，一名成員在拜赫特公司董事會任職。2019年9月，該公司修訂了轉租協議，並將轉租空間增加到2,907平方尺。2019年12月31日終了年度的分租收入為$0.3被確認為其他收入。
附註15.401(K)計劃
2018年4月，該公司開始贊助一項401(K)退休儲蓄計劃，以造福其僱員。所有員工都有資格參加，只要他們符合計劃的要求。公司為符合資格的參與者提供了繳款計劃，並記錄了捐款費用$0.9百萬美元0.4百萬美元分別與截至2019年12月31日和2018年12月31日的相應捐款相關。
附註16.所得税
在截至2019和2018年12月31日的年度內，該公司記錄了所得税福利，這是由於對其他綜合收益中記錄的未實現收益的遞延所得税進行了期內税收分配。本公司在提交的所有期間均發生了淨營業虧損。本公司未在所附財務報表中反映這種淨營業虧損結轉帶來的任何好處。
由於有關資產變現的不確定性，公司已為其遞延税款資產設立了全額估價備抵。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | 從2017年11月30日起至12月31日， |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 目前： | (單位：千) | | | | |
| 聯邦制 | $ | — | | | | $ | — | | | $ | — | |
| 國家 | 1 | | | | 2 | | | — | |
| 1 | | | | 2 | | | — | |
| 推遲： | | | | | |
| 聯邦制 | (251) | | | | (89) | | | — | |
| 國家 | (81) | | | | (30) | | | — | |
| (332) | | | | (119) | | | — | |
| 所得税福利 | $ | (331) | | | | $ | (117) | | | $ | — | |
按法定税率計算的所得税收益與我們的所得税福利的對賬情況如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | 從2017年11月30日起至12月31日， |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| | (單位：千) | | | | |
| 按聯邦法定税率計算的税收優惠 | $ | (38,834) | | | | $ | (44,441) | | | $ | — | |
| 州税，扣除聯邦福利 | (12,951) | | | | (10,652) | | | — | |
| 股票補償 | 2,037 | | | | 3,629 | | | — | |
| 研究税收抵免 | (1,714) | | | | (708) | | | — | |
| 核銷過程中的研發 | — | | | | 5,247 | | | — | |
| 可轉換票據公允價值的變化 | — | | | | 4,454 | | | — | |
| 估價津貼的變動 | 49,989 | | | | 41,916 | | | — | |
| 其他 | 1,141 | | | | 438 | | | — | |
| 所得税福利 | $ | (331) | | | | $ | (117) | | | $ | — | |
遞延所得税反映了以下因素對税收的淨影響：(A)用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的數額之間的臨時差額；(B)業務損失和税收抵免結轉額。
我們的遞延税項資產及負債的重要組成部分如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的年度， | | | | 2017年11月30日(盜夢空間)至12月31日 |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| | (單位：千) | | | | |
| 遞延税款資產： | | | | | |
| 淨營運虧損結轉 | $ | 54,018 | | | | $ | 16,437 | | | $ | — | |
| 税收抵免結轉 | 4,239 | | | | 1,239 | | | — | |
| 無形資產 | 22,770 | | | | 23,086 | | | — | |
| 應計費用 | 2,375 | | | | 952 | | | — | |
| 租賃負債 | 14,839 | | | | 9,730 | | | — | |
| 股票補償 | 6,870 | | | | 360 | | | — | |
| 其他 | — | | | | — | | | — | |
| 遞延税款資產共計 | 105,111 | | | | 51,804 | | | — | |
| 遞延税款負債： | | | | | |
| 固定資產 | (361) | | | | (531) | | | — | |
| 使用權租賃資產 | (12,453) | | | | (9,239) | | | — | |
| 投資 | (393) | | | | (118) | | | — | |
| 其他 | — | | | | — | | | — | |
| 遞延税款負債總額 | (13,207) | | | | (9,888) | | | — | |
| 遞延税款淨資產 | 91,904 | | | | 41,916 | | | — | |
| 估價津貼 | (91,904) | | | | (41,916) | | | — | |
| 遞延税款淨資產 | $ | — | | | | $ | — | | | $ | — | |
遞延税資產的實現取決於未來收益(如果有的話)，其時機和數額不確定。由於缺乏盈利歷史，遞延税淨資產被估值免税額完全抵消。估值津貼增加了大約$50.0百萬美元41.9截至2019年12月31日和2018年12月31日止的年份分別為百萬歐元。
下表列出截至2019年12月31日的聯邦和州北環線結轉和聯邦研究與發展税收抵免：
| | | | | | | | | | | |
| 金額 | | 過期 |
| | (單位：千) | | |
| 淨營業損失，聯邦 | $ | 193,991 | | | 不定式 |
| 淨營業損失，聯邦 | $ | 2 | | | 2037 |
| 營業淨損失，狀態 | $ | 190,159 | | | 2037-2039 |
| 税收抵免，聯邦 | $ | 4,037 | | | 2038-2039 |
| 税收抵免，州 | $ | 3,832 | | | 不確定 |
目前的聯邦和加州税法包括在公司所有權發生變化時，對NOL的使用和税收抵免結轉的大量限制。因此，由於所有權的改變，公司利用NOL和税收抵免結轉的能力可能受到限制。這種限制可能導致結轉在使用之前到期。
所得税支出或持續經營收益一般不考慮其他類別的收入，如停業經營和其他綜合收入。在ASC 740中規定了例外情況，即在本年度有來自持續經營以外類別的收入和持續經營的損失。在這種情況下，分配給持續經營的税收福利是指持續經營的損失減少記錄的與其他收入類別有關的税務費用的數額，即使在根據遞延税資產確定估價免税額時也是如此。如果根據當前年度的損失確定估值備抵，則為其他來源的收入。包括從可供出售的投資中獲得的收益，這些投資記錄為其他綜合投資的一個組成部分。
在確定未來是否存在足夠的未來應税收入以實現遞延納税資產時，應考慮收入。截至2019和2018年12月31日，該公司記錄的税收優惠為美元。0.3百萬美元0.1其他綜合收入分別為百萬元，與可供出售的有價證券有關.
我們適用ASC主題740的規定來解釋不確定的所得税狀況。對未確認的税收優惠的開始和結束金額的調節如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| | (單位：千) | | | | |
| 年初結餘： | 920 | | | | — | | | | — | |
| 根據與本年度有關的税種增加的税額 | 2,228 | | | | 920 | | | | — | |
| 對上一年税收狀況的補充 | — | | | | — | | | | — | |
| 減少以往年度的税收狀況 | — | | | | — | | | | — | |
| 法定時效失效 | — | | | | — | | | | — | |
| 年底結餘 | $ | 3,148 | | | $ | 920 | | | | $ | — | |
該公司的政策是將與所得税有關的罰款和利息費用作為利息和其他收入的一個組成部分，必要時包括在內。截至2019年12月31日和2018年12月31日，不與不確定税收狀況有關的應計利息和罰款。不確定税收福利的逆轉不會影響有效税率，但該公司將繼續保持對其遞延税金資產的全額估價免税額。未確認的税收福利可能在今後12個月內因正常業務過程中出現的項目而發生變化。自成立以來，我們將一直接受美國聯邦或州税務當局的審查。
附註17.淨虧損和每股淨虧損
下表列出了每股基本和稀釋淨虧損的計算(除股票和每股數據外，以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的年度， | | | | 從2017年11月30日(盜夢空間)到12月31日， |
| | 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 分子： | | | | | |
| 淨損失 | $ | (184,594) | | | $ | (211,505) | | | $ | (2) | |
| 分母： | | | | | |
| 加權平均普通股 | 101,061,149 | | | 28,948,386 | | | 26,249,993 | |
| 每股淨虧損，基本損失和稀釋損失 | $ | (1.83) | | | $ | (7.31) | | | $ | — | |
由於公司在所有期間都處於虧損狀態，每股基本淨虧損與稀釋後每股淨虧損相同，因為將所有潛在稀釋證券包括在內都是反稀釋的。未包括在稀釋每股計算中的潛在稀釋證券，因為它們將是反稀釋的，如下所示：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的年度， | | | | 從2017年11月30日(盜夢空間)到12月31日， |
| | 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 購買普通股的股票期權 | 9,190,522 | | | 7,235,545 | | | | — | |
| 須歸屬的受限制股票單位 | 1,941,155 | | | — | | | | — | |
| 根據員工股票購買計劃購買的預期股份 | 195,161 | | | 144,272 | | | | — | |
| 以未來歸屬為限的創始人股份 | 13,629,803 | | | 19,687,487 | | | | — | |
| 早期行使的股票期權須視乎日後歸屬而定 | 2,992,290 | | | 5,020,580 | | | | — | |
| 共計 | 27,948,931 | | | 32,087,884 | | | | — | |
附註18.後續事件
從2010年1月6日至1月17日，該公司總共出售了570,839ATM發行中普通股的股份，淨收益為$14.8百萬美元。
附註19.選定的季度財務數據(未經審計)
下表列出2019年12月31日終了年度的選定季度財務數據(單位：千，每股金額除外)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 季度結束 | | | | | | |
| (一九二零九年三月三十一日) | | 六月三十日，
2019 | | (一九二零九年九月三十日) | | (一九二零九年十二月三十一日) |
| 業務損失 | $ | (36,461) | | | $ | (45,961) | | | $ | (55,011) | | | $ | (64,575) | |
| 淨損失 | (31,586) | | | (41,243) | | | (50,735) | | | (61,030) | |
| 每股淨虧損，基本損失和稀釋損失 | $ | (0.32) | | | $ | (0.41) | | | $ | (0.50) | | | $ | (0.58) | |
下表提供2018年12月31日終了年度的選定季度財務數據(單位：千，每股金額除外)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 季度結束 | | | | | | |
| 三月三十一日，
2018 | | 六月三十日，
2018 | | 九月三十日
2018 | | 十二月三十一日，
2018 |
| 業務損失 | $ | 2,597 | | | $ | 135,012 | | | $ | 22,187 | | | $ | 33,046 | |
| 淨損失 | (2,597) | | | (134,902) | | | (43,497) | | | (30,509) | |
| 每股淨虧損，基本損失和稀釋損失 | $ | (0.10) | | | $ | (43.82) | | | $ | (10.71) | | | $ | (0.37) | |
項目9.會計和財務披露方面的變化和與會計人員的分歧。
沒有。
項目9A.控制和程序。
關於披露控制和程序有效性的結論
截至2019年12月31日，管理層在我們的首席執行官和首席財務官的參與下，對“外匯法”第13a-15(E)條和第15d-15(E)條規定的披露控制和程序的設計和運作的有效性進行了評估。我們的披露控制和程序旨在確保在我們根據“交易法”提交或提交的報告中披露的信息在證券交易委員會規則和表格規定的時限內被記錄、處理、彙總和報告，並確保這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時作出關於所需披露的決定。
任何控制和程序，無論設計和操作多麼好，都只能為實現所期望的控制目標提供合理的保證，而管理層在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。根據這一評價，我們的首席執行幹事和首席財務幹事得出結論，截至2019年12月31日，我們的披露控制和程序的設計和運作在合理的保證水平上是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
管理層負責建立和維持對財務報告的適當內部控制，因為“外匯法案”第13a-15(F)條對這一術語作了界定。我們對財務報告的內部控制旨在為財務報告的可靠性提供合理的保證，並根據公認的會計原則為外部目的編制綜合財務報表。由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對未來期間的任何有效性評價的預測都有可能由於條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。
管理層根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會(COSO)在內部控制-綜合框架(2013年)中提出的框架，評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。根據我們的評估，管理層得出結論認為，截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。
我們對財務報告的內部控制的有效性已由安永會計師事務所(Ernst&Young LLP)進行審計，安永會計師事務所是一家獨立的註冊公共會計師事務所，正如其認證報告中所述，該公司對截至2019年12月31日的財務報告內部控制的有效性發表了無保留的意見。
內部控制的固有侷限性
由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對未來期間的任何有效性評價的預測都會受到以下風險的影響：由於條件的變化，控制可能變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能惡化。
財務報告內部控制的變化
我們定期審查我們對財務報告的內部控制制度，並改變我們的程序和制度，以改進控制和提高效率，同時確保我們保持一個有效的內部控制環境。更改可能包括執行新的、更有效的系統、合併活動和遷移過程等活動。我們對財務報告的內部控制沒有發生變化，這些變化發生在最近一個財政季度，對財務報告的內部控制產生了重大影響，或相當可能對財務報告產生重大影響。
獨立註冊會計師事務所報告
致異基因治療公司股東和董事會。
關於財務報告內部控制的幾點看法
我們根據Treadway委員會贊助組織委員會發布的內部控制標準(2013年框架)(COSO標準)，對截至2019年12月31日的異基因治療公司對財務報告的內部控制進行了審計。在我們看來，異基因治療公司。(該公司)在所有重大方面，根據COSO標準，對截至2019年12月31日的財務報告保持有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，審計了該公司2019年的財務報表，我們於2020年2月27日的報告對此發表了無保留意見。
意見依據
公司管理層負責對財務報告保持有效的內部控制，並對財務報告內部控制的有效性進行評估，並將其納入管理部門關於財務報告的年度報告。我們的職責是根據我們的審計，就公司對財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。
我們按照PCAOB的標準進行審計。這些標準要求我們規劃和進行審計，以合理保證是否在所有重大方面保持對財務報告的有效內部控制。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估重大弱點存在的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作效果，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們認為，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。
財務報告內部控制的定義與侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，目的是根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理的保證。公司對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(1)保存記錄，以合理的細節準確、公正地反映公司資產的交易和處置情況；(2)提供合理的保證，即為按照普遍接受的會計原則編制財務報表所必需的交易記錄，公司的收支僅根據公司管理層和董事的授權進行；(3)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的公司資產的未經授權收購、使用或處置提供合理保證。
由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外，對未來期間的任何有效性評價的預測都有可能由於條件的變化而導致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能惡化。
/S/Ernst&Young公司
加州聖何塞
(二0二0年二月二十七日)
項目9B.其他信息。
沒有。
第III部
項目10.董事、執行幹事和公司治理。
本項所要求但未列明的信息將在2020年4月29日前提交證券交易委員會的2020年股東年會的最終委託書(我們的委託書)中的“選舉董事”和“關於董事會和公司治理的信息”一節中列出(我們的委託書)，並以參考方式納入本年度報告。
我們已為董事、高級人員(包括我們的首席行政主任、首席財務主任及首席會計主任)及僱員制訂一套道德守則，稱為“商業行為及道德守則”。“商業行為和道德守則”可在我們的網站上查閲http://www.allogene.com在我們的投資者頁面的治理部分。我們會立即在我們的網站上披露(I)適用於我們的主要行政人員、首席財務主任、主要會計人員或控權人或履行類似職能的人的政策修訂的性質；及(Ii)任何豁免的性質，包括默示豁免的性質，包括給予其中一名指明個人的保單條文、獲豁免的人士的姓名及豁免的日期。股東可向我們的合規官員索取一份“商業行為和道德守則”的免費副本，c/o異基因治療公司，公司，210 E.Grand Ave，South San Francisco，CA 94080。
項目11.行政報酬。
本項目所要求的信息將在我們的委託書中的“行政薪酬”一節中列出，並以參考方式納入本年度報告。
項目12.某些受益所有人的擔保所有權和管理及相關股東事項。
本項目所要求的信息將在我們的委託書中的標題為“某些受益所有人的安全所有權和管理”一節中列出，並以參考的方式納入本年度報告。
有關我們的股權補償計劃的信息將在我們的委託書中的“執行薪酬”一節中列出，並以參考的方式納入本年度報告。
項目13.某些關係和有關交易以及獨立主任。
本項目所需的信息將在我們的委託書中的“與相關人員的交易”一節中列出，並以參考方式納入本年度報告。
項目14.主要會計費用和服務。
本項目所要求的信息將在我們的委託書中的標題為“批准獨立註冊會計師事務所的選擇”一節中列出，並以參考方式納入本年度報告。
第IV部
項目15.展覽、財務報表附表。
(A)(1)財務報表。
對項目15這一部分的答覆載於上文第二部分第8項。
(A)(2)財務報表附表。
所有附表都被省略，因為它們不需要，或者因為所要求的資料載於上文第8項下的財務報表或説明。
(A)(3)證物。
下面的展覽索引中所列的展品是作為本年度報告的一部分以參考書方式歸檔或合併的。
展覽索引
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陳列品
數 | | 描述 |
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| 3.1 | | | 註冊官註冊證書的修訂和恢復(參考2018年10月15日向證交會提交的註冊人目前關於表格8-K的報告(檔案編號001-38693)的表3.1)。 |
| 3.2 | | | 修訂並恢復註冊官的附例(參考2018年10月15日提交證交會的註冊官關於表格8-K的當前報告(檔案編號001-38693)的表3.2)。 |
| 4.1 | | | 請參閲展品3.1和3.2 |
| 4.2 | | | 註冊官的普通股證書表格(參照2018年10月2日向證交會提交的經修正的表格S-1註冊聲明的表4.1(文件編號333-227333)。 |
| 4.3 | | | 普通股説明 |
| 4.4 | | | “投資者權利協議”，日期為2018年4月6日，登記人及其某些證券持有人之間和註冊人之間，經2018年9月5日修訂，(參照2018年9月14日提交證交會的登記表S-1表(檔案號333-227333)的附件4.2) |
| 10.1+ | | 登記人及其董事和高級人員之間的賠償協議表格(參照2018年10月2日向證交會提交的註冊人表格S-1的註冊聲明(文件編號333-227333)的表10.1註冊)。 |
| 10.2+ | | 2018年4月6日由註冊官和約翰·德揚簽署的賠償協議(參考2018年10月2日向證交會提交的註冊人表格S-1(文件編號333-227333)的表10.2)。 |
| 10.3+ | | 異基因治療公司“2018年股權激勵計劃”(先前計劃)和“股票期權授予通知”、“期權協議”、“行使通知”和“早期行使股票購買協議”的修訂和重新規定，並作了修正(參考2018年9月14日提交證券交易委員會的登記表S-1(檔案號333-227333)的表10.2)。 |
| 10.4+ | | 異基因治療公司對2018年股權獎勵計劃和股票期權授予通知、期權協議、行使通知、限制性股票單位贈款通知和限制性股票單位獎勵協議進行了修訂和重新規定(參考2018年10月24日提交給證券交易委員會的登記表S-8(檔案號333-227965)的表99.2)。 |
| 10.5+ | | 異基因治療公司2018年員工股票購買計劃(參考2018年10月24日提交證交會的S-8表格(檔案號333-227965)的註冊聲明表99.3)。 |
| 10.6+ | | 異基因治療公司2018年控制計劃和保險受益計劃的變更(參考2018年10月2日向證交會提交的表格S-1註冊聲明(文件編號333-227333)的表10.6)。 |
| 10.7+ | | 非僱員董事薪酬政策。 |
| 10.8+ | | 註冊官與醫學博士張大衞(David Chang，M.D.)之間的僱傭協議(參考2018年9月14日提交證交會的註冊人表格S-1(檔案號333-227333)的表10.12)。 |
| | | | | | | | |
| 10.9+ | | 註冊官與埃裏克施密特博士之間的僱傭協議(參考2018年9月14日提交證交會的登記表格S-1(檔案號333-227333)的表10.13)。 |
| 10.10+ | | 註冊官與艾莉森·摩爾博士之間的僱傭協議(參考2018年9月14日提交證交會的登記表格S-1(文件編號333-227333)的附錄10.14)。 |
| 10.11+ | | 2019年7月29日書記官長和Rafael G.Amado，M.D.之間的僱用協議書。 |
| 10.12* | | “許可證協議”，日期為2019年3月8日，註冊人與Cellectis S.A.之間的許可證協議(參見注冊人第10-Q號季度報告(檔案號001-38693)的表10.2)，該報告於2019年5月7日提交證券交易委員會。 |
| 10.13† | | “獨家許可和合作協議”，日期為2015年10月30日，登記人(輝瑞公司的受讓人)並於2018年9月17日向證券交易委員會提交了Les Laboratoeles Servier和Institut de recherges International ales Servier(參考“登記官關於表格S-1的登記聲明”(文件編號333-227333)的附件10.7)。 |
| 10.14† | | 2018年4月2日註冊公司與輝瑞公司簽訂的資產貢獻協議。(參考2018年9月14日提交證交會的經修正的表格S-1(檔案號333-227333)註冊聲明表10.8)。 |
| 10.15* | | | “合作與許可協議”，日期為2019年11月1日，由註冊人和Notch治療公司共同簽署。 |
| 10.16 | | | 租約，日期為2018年8月1日，由註冊人與布里揚尼婭·波因特大有限責任合夥公司及兩者之間簽訂。(參考表S-1(檔案號333-227333)的註冊聲明表10.11，原於2018年9月14日提交證交會)。 |
| 10.17 | | 2018年10月25日註冊人與HCP公司之間的租賃協議。(參考2019年3月8日提交證交會的10-K表格(檔案編號001-38693)的年度報告表10.18)。 |
| 10.18 | | “租賃協議”，日期為2019年2月19日，由註冊人和硅谷網關技術中心(LLC)簽署並在兩者之間簽訂(參考2019年3月8日向證交會提交的註冊公司關於表10-K的年度報告(文件編號001-38693)的表10.18)。 |
| 10.19 | | 第一修正案，日期為2019年9月4日，“租賃協議”，日期為2019年2月19日，由註冊人和硅谷網關技術中心(LLC)提交(參考2019年11月5日向證券交易委員會提交的註冊人10-Q(檔案號001-38693)季度報告表10.1)。 |
| 10.20 | | “銷售協議”，日期為2019年11月5日，登記人與考恩公司和公司之間的銷售協議(參考表S-3登記聲明(檔案號333-234516)的表1.2，於2019年11月5日提交證券交易委員會)。 |
| 23.1 | | 獨立註冊會計師事務所同意。 |
| 24.1 | | 委託書。請參閲此處的簽名頁。 |
| 31.1 | | 根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第302條通過的1934年“證券交易法”第13a-14(A)條和第15d-14(A)條規定的首席執行幹事認證。 |
| 31.2 | | 根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第302條通過的1934年“證券交易法”第13a-14(A)條和第15d-14(A)條規定的首席財務官認證。 |
| 32.1 | | 根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第906條通過的18 U.S.C.第1350條規定的首席執行官證書。 |
| 32.2 | | 根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第906條通過的18 U.S.C.第1350條規定的首席財務官證書。 |
| 101.INS | | XBRL實例文檔 |
| 101.SCH | | XBRL分類法擴展模式文檔 |
| 101.CAL | | XBRL分類法擴展計算鏈接庫文檔 |
| 101.DEF | | XBRL分類法擴展定義鏈接庫文檔 |
| 101.LAB | | XBRL分類法擴展標籤Linkbase文檔 |
| 101.PRE | | XBRL分類法擴展表示鏈接庫文檔 |
__________________________
+自願性、無償性表示管理合同或補償性計劃。
對本展覽品的某些部分，已給予了†準、準、重、準、無記名的保密待遇。略去的部分已分別提交給美國證券交易委員會(SEC)
*附屬產品[***]“)已被略去，因為註冊主任已裁定：(I)遺漏的資料不具關鍵性；及(Ii)該遺漏的資料如公開披露，相當可能會對該註冊人造成損害。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據經修訂的1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節的要求，登記人已正式安排由下列簽署人代表其簽署本報告，並於2020年2月27日在加利福尼亞州舊金山南部正式授權。
| | | | | |
| 異基因治療學公司 | |
| |
| 通過： | /張大衞，博士，博士。 |
| 張大衞，博士，博士。 |
| 主席、首席執行官和董事會成員 |
| (首席執行幹事) |
授權書
通過這些禮物瞭解所有的人，每一個簽名出現在下面的人構成並任命戴維·張博士、博士和埃裏克·施密特博士，每一個人都是他或她真正合法的事實律師和代理人，每個人都有完全的替代權，以他或她的名義、地點或以任何和一切身份簽署本年度報告的任何和所有修正案，即表格10-K，並將其連同與此有關的所有證據和其他文件提交證券交易委員會，給予上述事實上的律師及代理人，以及他們中的每一人以充分權力及權力，在處所內及附近作出和作出每項必需及必要的作為及事情，一如他或她本人可能或能做到的一切意圖及目的，特此批准和確認所有上述的事實中的律師及代理人，或其替代者或代理人，可憑藉本條例合法地作出或安排作出該等事情。
根據經修正的1934年“證券交易法”的要求，下列人員以登記人的身份和日期簽署了本報告。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
| /S/David Chang，M.D.，博士。 | | 總裁兼首席執行官
董事會成員 | | (二0二0年二月二十七日) |
| 張大衞，博士，博士。 | | (首席執行幹事) | | |
| | | | |
| /S/Eric Schmidt博士。 | | 首席財務官 | | (二0二0年二月二十七日) |
| 埃裏克·施密特博士。 | | (首席財務和會計幹事) | | |
| | | | |
| /S/Arie Belldegrun，M.D.，FACS | | 董事會執行主席 | | (二0二0年二月二十七日) |
| Arie Belldegrun，M.D.，FACS | | | | |
| | | | |
| /S/David Bonderman | | 董事會成員 | | (二0二0年二月二十七日) |
| 大衞·邦德曼 | | | | |
| | | | |
| S/John DeYoung | | 董事會成員 | | (二0二0年二月二十七日) |
| 約翰·德揚 | | | | |
| | | | |
| /S/Franz Humer博士。 | | 董事會成員 | | (二0二0年二月二十七日) |
| 弗蘭茲·胡默博士。 | | | | |
| | | | |
| /s/約書亞·卡扎姆 | | 董事會成員 | | (二0二0年二月二十七日) |
| 約書亞·卡薩姆 | | | | |
| | | | |
| /S/Deborah M.Messemer | | 董事會成員 | | (二0二0年二月二十七日) |
| 德博拉·M·梅西默 | | | | |
| | | | |
| /S/ToddSisitsky | | 董事會成員 | | (二0二0年二月二十七日) |
| 託德·西斯基 | | | | |
| | | | |
| /S/OwenWitte，M.D. | | 董事會成員 | | (二0二0年二月二十七日) |
| 歐文·維特，醫學博士。 | | | | |
