美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式10-K

(第一標記)

截至財政年度十二月三十一日2019

或

的過渡時期                    到                    

委員會檔案編號：001-36544

SAGE治療學公司

(“註冊章程”所指明的註冊人的確切姓名)

(617) 299-8380

(登記人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)節登記的證券：

根據該法第12(G)節登記的證券：無

按照“證券法”第405條的定義，通過檢查標記表明註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。是  ☒/.☐

如果註冊人不需要根據“交易法”第13節或第15(D)節提交報告，則用複選標記表示。☐    不  ☒

(1)已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在過去12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的期限較短)；(2)在過去90天中一直受到這類申報要求的限制。是  ☒/.☐

通過檢查標記説明註冊人是否已以電子方式提交了在過去12個月內根據條例S-T規則405要求提交的每個交互式數據文件(或在較短的時間內，註冊人被要求提交此類文件)。是  ☒/.☐

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的成長型公司。見“大型加速箱”, “加速過濾器”, “小型報告公司”和“新興成長型公司”在“交易法”第12b-2條規則中。

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。 ☐ 

用複選標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b條第2款所規定)。☐/.☒

截至2019年6月28日，登記人投票和非表決權普通股的總市值(不承認其股份未包括在這類計算中的人是附屬公司)約為$。9,273,813,345，參照登記人在納斯達克全球市場的普通股收盤價計算。

截至2020年2月20日，51,911,120股份普通股，每股面值0.0001美元，傑出。

以參考方式合併的文件

本年度10-K表第三部分以參考的方式納入了註冊人2020年年度股東大會的最終委託書中的某些信息，註冊人打算在2019年12月31日的財政年度結束後120天內，根據條例14A將這些信息提交證券交易委員會。除在本表格10-K中以參考方式特別包含的資料外，委託書不得視為作為本表格10-K的一部分提交。

目錄

關於前瞻性聲明的注意事項

這份10-K表格的年度報告，或年度報告，包含涉及風險和不確定因素的前瞻性報表.我們根據1995年“私人證券訴訟改革法”和其他聯邦證券法的“安全港”條款，做出了這樣的前瞻性聲明。本年度報告中除歷史事實陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述.在某些情況下，你可以用“可能”、“將”、“應該”、“期望”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛力”、“繼續”等術語來識別前瞻性陳述，或這些術語或其他類似術語的否定詞。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的聲明：

本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們當前對未來事件以及我們的業務和未來財務業績的看法，並涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性聲明所表達或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括，除其他外，第一部分第1A項風險因素和本年度報告其他部分所述的因素。考慮到這些不確定性，你不應該過分依賴這些前瞻性的聲明.除法律規定外，我們不承擔任何理由更新或修改這些前瞻性聲明的義務，即使將來有新的信息可用。

我們可不時提供有關本港工業、一般營商環境及某些疾病的市場的估計、預測及其他資料，包括有關該等市場的潛在規模的估計，以及某些疾病的估計發病率和流行率。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本質上受不確定性的影響，實際事件、情況或數字，包括實際疾病流行率和市場規模，可能與本年度報告中反映的信息大不相同。除非另有明文規定，我們從市場研究公司和其他第三方編寫的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫學和一般出版物、政府數據和類似來源獲得了這一行業、商業信息、市場數據、普遍程度信息和其他數據，在某些情況下采用了我們自己的假設和分析，這些假設和分析在將來可能證明是不準確的。

第一部分

本報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除非上下文另有要求，本報告中提到的“Sage”，即“Company”、“we”、“us”和“Our”指的是Sage治療學公司。以及它的子公司。

項目1.業務

概述

我們是一家生物製藥公司，致力於開發和商業化新型藥物，有可能改變患有腦功能障礙的人的生活。我們的主要產品ZULRESSO(™)注射液於2019年3月被美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於治療成人產後抑鬱症，並於2019年6月24日在美國上市。我們有一個其他產品的候選組合，目前的重點是調節兩個關鍵的中樞神經系統，或中樞神經系統，受體系統，GABA和NMDA。GABA受體家族被認為是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，通過激活GABA介導下游神經和身體功能。_A受體。穀氨酸受體系統的NMDA型受體是中樞神經系統中主要的興奮性受體系統。這些系統的功能障礙與廣泛的中樞神經系統紊亂有關。我們的目標是中樞神經系統的適應症，患者羣體易於識別，臨牀終點明確，發展途徑是可行的。

我們的主要產品，ZULRESSO，是一種靜脈注射，或IV，丁二醇的配方。退固氮酮在化學上與異丙二烯酮(Allopregnanolone)相同，後者是一種天然的神經活性類固醇，作為GABA的正變構調節劑。_A受體。我們從2019年6月24日開始在美國商業推出ZULRESSO，此前美國緝毒署(簡稱DEA)完成了佈雷沙諾酮的受控物質列表，並將其納入FDA批准的標籤和其他產品信息。緝毒署將ZULRESSO列入“管制物質法”表四。由於ZULRESSO輸注過程中由於過度鎮靜或突然失去知覺而造成嚴重傷害的風險，ZULRESSO必須在醫療監督的醫療保健環境中實施，該醫療環境必須經過風險評估和緩解戰略(REMS)的認證，並符合REMS方案的其他要求，包括與輸液期間對患者的監測有關的要求。處方ZULRESSO的病人必須登記在登記處，這可能使我們能夠彙編更多的信息，以加深我們對以下風險的理解：過度鎮靜或ZULRESSO實施過程中意識的突然喪失及風險管理.鑑於ZULRESSO的管理模式和設置以及REMS計劃的要求，我們預計ZULRESSO的使用至少在初期將主要集中在患有嚴重PPD的婦女身上。被診斷為PPD的婦女中有20%至30%屬於這一類別。.截至2019年12月31日，我們確認ZULRESSO銷售的淨收入為400萬美元。

我們的下一個最先進的候選產品是zuranolone(SAGE-217)，這是一種口服化合物，目前正處於PPD和主要抑鬱障礙(MDD)的臨牀發展階段。Zuranolone是一種新型的神經活性類固醇，與brexanolone一樣，是GABA的正性變構調節劑。_A受體，針對突觸和突觸外GABA_A受體。FDA已經授予Zuranolone治療MDD的突破療法和快速通道設計。到目前為止，我們已經完成了三項關於zuranolone的臨牀試驗，其中兩項在MDD，一項在PPD中。第一項完成的評估Zuranolone在治療MDD中的關鍵試驗，以及在治療PPD中評估祖拉諾酮的關鍵試驗，都達到了他們的主要終點。2019年12月，我們報告稱，Zuranolone在MDD中的第二次關鍵試驗，即山區研究，與17項漢密爾頓抑鬱量表(HAMD-17)中的安慰劑相比，沒有達到其主要終點。在第15天，儘管祖拉諾酮30毫克組的患者在統計學上顯著降低了HAMD的總分--第3、8和12天的總分。Zuranolone開發項目還包括其他正在進行的和計劃中的研究。我們正在應用從關鍵項目中學習到的知識和FDA不斷提供的反饋來評估祖拉諾酮的發展和調控路徑，併為推進該項目的下一步工作提供信息。

1

除了……之外祖拉諾酮，我們有一系列針對GABA的新化合物。_A受體-324是一種新型GABA_A受體正變構調節劑具有臨牀前藥動學和藥效學特性，提示適合慢性口服。我們計劃在第二階段的臨牀試驗中開始投藥聖人-324在本質上震顫上半場2020年。我們也有興趣評估SAGE-324的潛力。對於一些其他神經系統疾病，包括癲癇樣障礙和帕金森病。我們的新型GABA組合_A受體正變構調節劑還包括Sag-689，用於肌肉注射, 我們已完成非臨牀研究。所需搬進第1期臨牀開發程序,以及處於早期發展階段的其他化合物，重點是急性和慢性中樞神經系統疾病。

我們關注的第二個領域是針對NMDA受體的新化合物的開發。從這個項目中選出的第一個候選產品是SAGE-718，這是一種基於oxysterol的nmda受體正變構調節劑，我們正在研究與nmda受體功能障礙相關的某些認知相關疾病，包括Huntington‘s病。涉及nmda受體功能障礙的適應症的例子還包括抑鬱症、阿爾茨海默病、注意力缺陷多動障礙、精神分裂症和神經病理性疼痛等疾病的某些類型、方面或亞羣體。我們已經在健康志願者中完成了SAGE-718的第一階段臨牀項目，並在第一階段的臨牀試驗中對早期亨廷頓病患者進行了研究。我們計劃評估SAGE-718在一個或多個2a期開放式研究中的SAGE-718，評估某些其他認知相關疾病的患者，這將為SAGE-718進入進一步的第二階段臨牀發展，包括亨廷頓氏病(Huntington‘s Disease)提供信息。

我們針對NMDA受體的第二個候選產品，SAGE-904，正在開發中，作為治療NMDA功能低下相關疾病的一種潛在的口服療法。我們在2019年第三季度啟動了SAGE-904在健康志願者中的第一階段臨牀試驗。

我們希望繼續研究GABA的變構調製。_A以及大腦中的NMDA受體系統。GABA_ANMDA受體系統被廣泛接受為影響許多精神和神經疾病，包括情緒障礙、癲癇發作、認知障礙、焦慮、睡眠、疼痛和運動障礙等。我們相信，我們可能有機會從我們的內部組合發展分子，目標是在未來解決一些這些疾病。我們還將繼續評估潛在的新領域的業務發展機會。

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的生物製藥公司，致力於開發治療大腦衰弱性疾病的新型專有療法並將其商業化。我們目前的重點是利用我們在抑鬱症、神經精神病學和神經病學方面的多種專利機會。我們戰略的關鍵要素是：

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理解我們方法的基礎

中樞神經系統是由不同結構和細胞類型組成的龐大而複雜的網絡，其中大部分是直接或間接地為神經系統提供信號或與其他神經細胞通信以調節大腦功能的手段。負責此信號傳遞的細胞類型稱為神經元。化學或電信號對神經元產生影響的一種方式是穿越位於兩個神經元之間的物理間隙，稱為突觸。突觸前神經元傳遞信號，突觸後神經元對信號作出反應。人類大腦包含了大約860億個神經元，每個神經元都有幾百到數萬個突觸來進行這種交流。從器官功能到運動，再到記憶和所有行為過程，這個過程是必不可少的。神經傳遞是指信號分子，即神經遞質，通過突觸前神經元釋放出來，在突觸空間中運動，並與突觸後神經元上的受體結合和相互作用的過程。根據神經遞質和受體的性質，這種相互作用會激發、抑制或調節接受神經元的行為。

我們致力於開發基於中樞神經系統神經遞質受體選擇性變構調節的藥物。變構調節劑是一類小分子，它們在與神經遞質結合的部位不同的位置相互作用，並允許對神經元信號進行微調。我們認為，在身體中沒有任何地方比大腦更重要的是保持正常的節律，因此我們認為變構調節方法非常適合治療中樞神經系統疾病和疾病。

我們利用我們的專利化學能力來設計和識別藥物，這些藥物是變構調節劑，具有針對感興趣的指標的特性。我們的目標是為開發選擇我們認為能夠不同程度地發揮所需活性的化合物，而不是完全激活或抑制受體。我們目前的重點是兩個關鍵的CNS受體系統：GABA和NMDA。GABA受體家族被認為是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，它通過激活GABA來介導下游神經和身體功能。_A受體。GABA_A受體在調節神經元興奮性中起着關鍵作用。穀氨酸受體系統的NMDA型受體是中樞神經系統中主要的興奮性受體系統。NMDA受體在中樞神經系統相關活動中起重要作用.這些系統的功能障礙與廣泛的中樞神經系統紊亂有關。

我們的專有化學平臺是以我們對內源性神經活性類固醇的化學支架的知識為出發點的，這些激素是GABA的變構調節劑。_A或者NMDA受體。我們利用這個平臺組裝了超過6000種化合物的化學組合。我們相信我們的專利化學平臺允許我們：

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我們的目標是中樞神經系統的適應症，患者羣體易於識別，臨牀終點明確，發展途徑是可行的。

我們的產品管道

下表彙總了截至本年度報告提交日期的產品和產品候選組合的狀態。

左旋洛酮注射液

概述

我們的主要產品，ZULRESSO，是一種丁香酮的專利IV配方。退固氮酮在化學上與異丙二烯酮(Allopregnanolone)相同，後者是一種天然的神經活性類固醇，作為GABA的正變構調節劑。_A受體。2019年3月，FDA批准ZULRESSO用於治療成人PPD。我們從2019年6月24日開始在美國商業推出ZULRESSO，此前DEA完成了對巴沙諾酮的受控物質列表，並將該列表納入FDA批准的標籤和其他產品信息。DEA將ZULRESSO列入了“受控物質法”的附表四。由於ZULRESSO輸注過程中由於過度鎮靜或突然失去知覺而造成嚴重傷害的風險，ZULRESSO必須在經REMS項目認證並滿足REMS方案的其他要求的醫療保健環境中實施，包括在實施ZULRESSO時對患者進行監測的要求。處方ZULRESSO的病人必須登記在登記處，這可能使我們能夠彙編更多的信息，以加深我們對以下風險的理解：過度鎮靜或ZULRESSO實施過程中意識的突然喪失及風險管理鑑於ZULRESSO的管理模式和設置以及REMS計劃的要求，我們預計ZULRESSO的使用至少在最初將主要集中在患有嚴重PPD的婦女身上。被診斷為PPD的婦女中有20%至30%屬於這一類別。.  

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我們已從歐洲藥品管理局， 在歐盟作為我們的專利配方，作為一種潛在的治療PPD。我們繼續評估雙方的發展和監管途徑。燈盞花素和祖拉諾酮在……裏面歐盟以及我們的歐盟整體戰略在……裏面根據我們的整體投資組合和計劃的優先次序。

產後抑鬱症

PPD是分娩中最常見的生物學併發症之一，其特徵是明顯的抑鬱症狀，通常在妊娠晚期或分娩後幾個月內開始。PPD症狀可能包括悲傷和抑鬱情緒；焦慮或激動；對日常活動失去興趣；飲食和睡眠習慣的改變；感到不知所措；疲乏和精力下降；無法集中注意力；對嬰兒保持高度警惕或對嬰兒缺乏興趣；以及無價值、羞愧或內疚感。在美國，每年被確認為ppd的新母親的估計在8%到20%之間，總體平均為11.5%。根據這些數據，我們估計美國每年有40萬或更多的婦女可能經歷ppd，大約50%的婦女被正式診斷。我們估計20%到30%被診斷為PPD的婦女將經歷嚴重的症狀。PPD會給婦女及其家庭帶來毀滅性的後果，自殺是產婦分娩後死亡的主要原因之一。

ZULRESSO是唯一一種專為PPD批准的藥物療法。.目前對PPD的基本護理標準包括心理治療，在有中度或重度PPD的婦女中，謹慎使用藥物治療，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或SSRIs，以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，或SNRIs。

自然發生的異丙萘洛酮在妊娠晚期婦女中處於最高水平，一般在分娩後24小時內恢復到正常水平。_A-系統介導的情緒破壞。這些數據使我們對GABA的變構調製器的評估產生了興趣。_A燈盞花素和zuranolone等受體在PPD治療中的作用。

勃拉諾酮治療PPD的臨牀試驗

ZULRESSO在美國的批准是基於我們的蜂鳥第三階段臨牀計劃的積極結果，該項目由兩個多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照、第三階段臨牀試驗組成，旨在評估博沙酮在PPD婦女中的安全性和有效性，並提供支持性證據，來自於在PPD中進行的第二階段臨牀試驗。蜂鳥第三期臨牀計劃的結果發表在2018年9月22日柳葉刀.  

祖拉諾酮(SAGE-217)

概述

我們的下一個最先進的候選產品是祖拉諾酮(SAGE-217)，這是一種口服化合物，目前正在PPD和MDD的第三階段臨牀開發中。Zuranolone是一種新型的神經活性類固醇，與燈盞花素一樣，是GABA的正性變構調節劑。_A受體，針對突觸和突觸外GABA_A受體。我們也相信zuranolone在其他適應症中有潛力，例如治療耐藥抑鬱症，或TRD，雙相抑鬱和廣泛性焦慮症。(鼓掌)

抑鬱計劃

Zuranolone目前正處於臨牀發展的第三階段，以治療潛在的令人衰弱的情緒障礙，PPD和MDD。FDA已經授予Zuranolone突破性療法指定和快速通道指定用於治療MDD。我們正在應用從關鍵項目到目前為止的學習和FDA不斷反饋的信息，以評估Zuranolone的發展和監管路徑，併為推進該項目的下一步步驟提供信息。

MDD是指患者至少在兩週內經歷一次嚴重的抑鬱發作，如果這一事件不是由於另一種疾病或物質的使用而造成的，則會導致嚴重的痛苦或殘疾。

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躁狂或輕躁狂史。在典型的抑鬱發作中，人的情緒低落，失去興趣和快感，能量減少，導致活動減少至少兩週。許多抑鬱症患者也有焦慮症狀和醫學上無法解釋的軀體症狀。患有中度或重度MDD的人通常會因抑鬱症狀而難以開展他或她的日常工作、學校、家庭或社會活動。抗抑鬱藥在MDD的治療中被廣泛使用，但是許多患者對現有的治療方法沒有足夠的反應。據估計，一千七百多萬美國成年人報告至少一次大的抑鬱發作2018. 在U中.S.至少有一名成年人報告2018年主要抑鬱症發作,約有1，150萬人(67%)被診斷為MDD, 870萬人在門診接受抑鬱症治療;有700萬人(80.8%)接受藥物治療。 臨牀和臨牀證據表明GABA的作用_A抑鬱症患者的腦、腦脊液和血漿中存在較低的GABA和異丙腎上腺素水平。  

到目前為止，我們已經完成了三個關鍵的臨牀試驗，其中兩個在MDD，一個在PPD。

2017年12月，我們宣佈了我們的雙盲安慰劑控制的關鍵階段二階段zuranolone 30毫克mdd臨牀試驗的最高結果，其中包括89例成人中、重度mdd患者。在試驗中，使用zuranolone治療14天，與對照組相比，zuranolone組在第15天(主要終點時間)的17.6分與安慰劑組(p )的17.6分相比，差異有統計學意義(P<0.01)。

在2019年1月，我們宣佈了Zuranolone 30毫克在ppd中的第3階段關鍵試驗的結果。在這個安慰劑對照的臨牀試驗中，151名患有重度pPD的婦女中，zuranolone在HAMD-17評分中有17.8分的顯著改善，而安慰劑的13.6分(主終點，p=0.0028)，HAMD-17與4週末的安慰劑相比有顯著的下降(-19.2 vs-15.1；p=0.0027)。Zuranolone與安慰劑在HAMD-17總分下降方面的統計學差異在第3天首次觀察到(-12.5比-9.8；p=0.0252)，並且通過兩週的治療(-17.8比-13.6；p=0.0028)，在每個時間點上都保持了這一效果(-17.8比-13.6；p=0.0028)。經HAMD-17測定，45%的患者經HAMD-17測定後兩週內緩解率為45%，而安慰劑組為23%(p=0.0110)；4周隨訪結束時，53%的患者獲得緩解，而安慰劑組的緩解率為30%(p=0.0091)。Zuranolone治療兩週後，72%的患者與48%接受安慰劑的患者相比，獲得了療效(比基線HAMD-17分提高了50%)；在4周隨訪結束時，75%的接受祖拉諾酮的患者獲得了療效，而接受安慰劑的患者有57%(p=0.0216)。在蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱量表(MADRS)中，兩週後觀察到療效顯著差異(-22比-18)；P=0.0180)，並維持到四周隨訪結束時(-25比-19；p=0.0018)。, 包括漢密爾頓焦慮量表(HAM-A)和臨牀全球印象改善量表(CGI-I)，與安慰劑相比，Zuranolone在統計學上也有顯著的改善。Zuranolone在試驗中通常是耐受性好的，其安全性與先前的zuranolone試驗一致。總體的不良反應報告在祖拉諾酮(58%)和安慰劑(51%)之間是相似的。Zuranolone治療組最常見的不良反應為嗜睡、頭痛、頭暈、上呼吸道感染、腹瀉和鎮靜。

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在2019年12月5日，我們報告頂-關鍵階段3的結果臨牀試驗評價.的效果祖拉諾酮成人抑鬱症狀分析MDD，被稱為山地研究，病人接受治療的地方d為期兩週的課程祖拉諾酮或者安慰劑接下來是四個星期的盲目跟蹤延長開放標籤服務，繼續跟進病人長達六個月。. 這個山與HA中的安慰劑相比，研究沒有達到與安慰劑相比在統計學上顯著降低的主要終點。MD-17第15天總分。在第15天，z烏拉酮每日一次口服給藥30毫克，平均減少12.6毫克。這個漢密爾頓-17安慰劑組總分為11.2分(p=0.115)。病人祖拉諾酮30毫克組在HAMD方面取得了統計學意義上的顯著降低。-17第3、8和12天總分(p事後分析顯示，在山研究表明，大約9%的患者祖拉諾酮 30 Mg組無可測藥物濃度，與服藥不依從性一致。祖拉諾酮。將這些病人排除在初步分析範圍之外(祖拉諾酮 30毫克與安慰劑) 所有時間點的重要性，貫穿幷包括第15天(p 與以前相比，這項研究發現了更多症狀嚴重程度較輕的患者。 研究祖拉諾酮。當只包括有火腿的病人時D-17>24(n=124)祖拉諾酮 (30毫克)，a 事後分析顯示，在所有時間點，包括第15天在內的所有時間點的統計意義。 (p-1725或26的截止值也有統計學意義。 20毫克劑量祖拉諾酮在這個劑量範圍的研究中並沒有與安慰劑分開。 蘇蘭農 一般都有良好的耐受性，並且表現出類似於早期研究中的安全狀況。總體 14天治療期間和28天隨訪期間的不良事件報告相似。 介於祖拉諾酮 安慰劑(30 mg 54.2%，20 mg 50.0%，安慰劑48.9%)。最常見的不良事件(≥(5%)祖拉諾酮 組為頭痛、頭暈、嗜睡、疲勞、腹瀉、鎮靜、 噁心。

我們正在應用從關鍵項目到目前為止的學習和不斷從FDA反饋，以評估發展和監管路徑前進的祖拉諾酮，並告知下一步推進該計劃，包括下一步的步驟，與現有的試驗。已開始的第三階段臨牀試驗包括：

我們還認為，zuranolone在治療MDD和PPD以外的許多其他適應症方面有潛力，包括治療耐藥抑鬱症或TRD、雙相抑鬱、廣泛性焦慮症和睡眠障礙。

Shionogi合作

2018年，我們與Shionogi合作，授予Shionogi在日本、臺灣和韓國開發zuranolone並將其商業化的權利。Shionogi已經在日本完成了第一階段的臨牀試驗，以評估zuranolone在日本和高加索人中的安全性和耐受性，並正在評估日本MDD患者啟動第二階段臨牀試驗的時間。

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聖人-324

除了zuranolone，我們還有其他一些新化合物，目標是GABA。_A受體-324是一種新型的GABA。_A具有臨牀前藥動學和藥效學特性的受體正變構調節劑，提示適合長期口服給藥。我們計劃為一些神經疾病開發SAGE-324，包括原發性震顫、癲癇樣障礙和帕金森病。結果表明，SAGE-324具有良好的口服生物利用度和與每日一次給藥相一致的藥動學特徵，並以藥理學腦電圖(β-band Power)作為功能生物標誌物，在腦內有明確的靶點參與。SAGE-324一般耐受性好，無嚴重不良事件，安全狀況符合GABA。_A正變構調製我們還研究了SAGE-324的一期單劑量開放標籤臨牀試驗，涉及少數原發性震顫患者。根據第一階段臨牀計劃的結果，包括在小批原發性震顫患者中觀察到的陽性信號，以及迄今為止我們在這一領域的其他工作，我們啟動了與SAGE-324在2019年第四季度治療原發性震顫的第二階段臨牀試驗相關的研究活動，並計劃在2020年上半年開始應用。

聖-718

我們關注的第二個領域是針對NMDA受體的新化合物的開發。從這個項目中選出的第一個產品候選產品是sage-718，這是一種基於oxysterol的nmda受體正變構調節劑，我們正在研究與nmda受體功能障礙相關的某些認知相關疾病，包括亨廷頓病(Huntington‘s disease)。涉及nmda受體功能障礙的適應症的例子還包括抑鬱症、阿爾茨海默病、注意力缺陷多動障礙、精神分裂症和神經病理性疼痛等疾病的某些類型、方面或亞羣體。在2019年12月，我們報告了評估安全性的第一階段臨牀試驗的最高結果。SAGE-718在早期亨廷頓病患者中的耐受性和藥代動力學。在14天開放標籤臨牀試驗中，對6例早期亨廷頓病患者每日口服SAGE-718口服液的安全性、耐受性和藥動學特徵進行了評價。在臨牀試驗中，SAGE-718耐受性良好，沒有嚴重的不良事件或不良事件導致治療中斷。此外，與基線相比，患者在執行功能評估方面的表現有所改善，與亨廷頓病患者的核心認知能力下降相關。這些結果與在早期無亨廷頓病的個體1期隊列中觀察到的執行功能的改善相當。我們計劃在一個或多個2a期的開放標記研究中評估SAGE-718，評估某些其他認知相關疾病的患者，這將為SAGE-718進入進一步的第二階段臨牀發展提供信息，包括在亨廷頓病(Huntington‘sDisease)。

GABA的進一步探索_ANMDA受體

我們期望繼續將我們的研究和開發工作集中在GABA的變構調製上。_A我們針對NMDA受體SAGE-904的第二個候選產品正在開發中，作為治療NMDA功能低下相關疾病的一種潛在的口服療法。我們於2019年第三季度在健康志願者中啟動了SAGE-904的第一階段臨牀試驗。_A受體正性變構調節劑包括用於肌肉注射的SAGE-689，我們已經完成了進入第一階段臨牀發展計劃所需的非臨牀研究，以及其他處於早期發展階段的化合物，重點是急慢性中樞神經系統疾病。GABA_ANMDA受體系統被廣泛接受為影響許多精神和神經疾病，包括情緒障礙、癲癇發作、認知障礙、焦慮、睡眠、疼痛和運動障礙等。我們相信，我們可能有機會從我們的內部組合發展分子，以解決這些疾病在未來的許多。我們識別和開發這種新的中樞神經系統療法的能力是由我們的專有化學平臺提供的，該平臺以某些內源性神經活性類固醇化合物的化學支架知識為出發點。我們相信，我們對變構調節劑的化學和活性的瞭解，使我們能夠有效地設計具有不同特性的分子。這種多樣性使我們能夠調節重要的特性，如半衰期、腦穿透性和受體藥理學，從而開發出具有更好的選擇性、更高耐受性和較少的非靶點副作用的產品候選產品。

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我們相信，我們廣闊的潛在管道減少了我們對任何一個項目成功的依賴。我們相信，我們設計和開發具有獨特輪廓和受體亞型選擇性的新分子的能力，如果我們選擇的話，也可以為我們提供選擇。有可能將某些資產與擁有開發和商業化能力的第三方合作，以實施這些項目。.

製造與供應

我們既不擁有也不經營，目前也沒有計劃擁有或經營任何製造設施。目前，我們通過第三方合同製造組織(CMO)獲取所有臨牀和非臨牀材料供應。我們還從CMOs購買了我們的ZULRESSO專利配方的現有庫存，以供商業銷售，並打算從CMO購買我們未來所有的ZULRESSO商業用品。

我們與我們的CMOs就ZULRESSO藥物和藥物產品達成了長期的供應協議.我們有ZULRESSO藥物產品和藥品的庫存，以幫助減輕潛在的供應風險。所有商業用品均經我們的CMO證明是根據目前的良好製造方法(CGMP)製造的。

我們與幾家CMO建立了合作關係，根據這些渠道，CMO為祖拉諾酮、SAGE-324、SAGE-718以及其他產品提供臨牀和非臨牀活性藥物成分或原料藥，以及藥物產品，並根據主要服務和質量協議，在購買訂單的基礎上進行採購。所有臨牀用品均經我們的CMO認證是根據cGMP製造的。用於支持這些候選產品的生產的起始材料和關鍵中間體由其他CMO製造。我們目前沒有安排長期供應或多餘供應祖拉諾酮、SAGE-324和SAGE-718的原料藥或藥物產品。如果研發繼續進行，我們打算在適當的時候為每個候選產品的藥品和藥品制定一份長期供應協議。我們計劃通過庫存管理和探索更多的製造商提供API和/或藥品來降低未來批准的任何產品的潛在商業供應風險。

我們繼續完善和擴大Zuranolone的生產工藝，以提供我們的第三階段臨牀試驗。我們還打算改進其他產品候選產品的製造工藝，並隨着開發的進展製造臨牀用品。我們相信，目前我們手頭上有足夠的祖拉諾酮藥物用於我們正在進行的第三階段臨牀試驗。

ZULRESSO、Zuranolone、SAGE-324和SAGE-718是以穩定的結晶固體形式分離出來的小分子。我們相信ZULRESSO、Zuranolone、SAGE-324和SAGE-718的合成從現成的原料中是可靠和可重複的，合成路線適合大規模生產，在製造過程中不需要異常的設備。我們期望繼續尋找和開發藥物候選人，以適應成本效益的製造在合同製造設施。

銷售與營銷

在美國於2019年6月24日商業推出ZULRESSO之後，我們仍然專注於為美國PPD婦女提供廣泛的ZULRESSO服務，激活治療準備好的護理場所，並增強對支付者覆蓋的信心和實力。我們有一支由主要客户經理組成的實地銷售隊伍，他們呼籲醫院和專業代表為治療PPD的醫療保健專業人員提供服務，我們的銷售和營銷工作集中在產科醫生--婦科醫生、精神科醫生、選擇初級保健醫生和其他可能在分娩後不久就見到婦女的保健專業人員，以及能夠根據我們的REMS項目獲得認證的醫院和其他診所。這支銷售隊伍得到了經驗豐富的銷售領導團隊和營銷、准入和報銷、管理市場、市場研究、商業運營以及銷售力量規劃和管理方面經驗豐富的專業人員的支持。Sage Central，我們位於北卡羅來納州羅利的病人支持中心，繼續提供一系列的病人資源來幫助PPD患者及其家人的治療之旅。此外，我們的商業化基礎設施包括醫療、製造、質量控制和合規方面的能力。

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ZULRESSO是經管作為一次性治療靜脈滴注60小時。鑑於ZULRESSO的管理模式和設置，以及ZULRESSO REMS計劃的要求，我們預計ZULRESSO的使用至少在初期將主要集中在患有嚴重PPD的婦女身上。%30%被診斷為PPD的婦女屬於這一類別。我們繼續專注於通過治療所需的行動幫助護理場所向前發展使能患有PPD的婦女可以獲得能夠使用ZULRESSO的醫療保健設施。根據ZULRESSO發射的最初六個月的經驗，我們現在預計將需要九個月或更長，因地點而異大多數感興趣醫療保健設置若要完成鑰匙需要採取的行動做好給病人注射的準備。我們希望有很多人大型醫院和保健系統將要需要12個月或更長時間變成治療-準備好的,往往是體制障礙的結果。醫療保健設置要為治療病人做好準備所需的措施包括: 建立管理ZULRESSO的協議；在ZULRESSO REM下認證S；獲得規定的批准；並從薪酬中獲得令人滿意的償還。oRS。我們期望一些治療準備好的網站等待獲得熟悉ZULRESSO的臨牀資料，並在增加病人的攝入量之前獲得直接的報銷經驗。網站必須經常在商業範圍內按付費人協商償還費用。我們還期望州醫療補助系統對ZULRESSO的可得性、條款和覆蓋的時間會有很大的差異。通過國家. 因此，我們預計ZULRESSO的銷售收入增長可能會落後於預期的輸液網站數量的增長。，如果出現這種增加.  考慮到這些動態，我們預計ZULRESSO的收入增長將是温和的。一對宿舍隨着預期在2020年下半年ZULRESSO收入增長率的增加，假設網站數量增加，包括較大的醫院，管理ZULRESSO治療PPD婦女，並增加在現有地點接受治療的病人數量。為實現這一目標，e正在指導大型醫院採取必要步驟，使治療就緒，並支持醫院管理部門努力減少這些步驟的複雜性。. 

我們預計，如果我們目前或未來的產品候選人成功開發並獲得批准，我們在美國將需要更多的銷售和營銷能力。如果批准的產品主要由初級保健保健專業人員提供，比如MDD的治療，或者由於產品的其他特定需求，我們在這些領域的資源需求可能很大。除了我們在美國的努力之外，我們還在繼續完善我們的市場評估和策略。我們還計劃繼續評估產品在其他全球市場的市場機會。2018年6月，我們與Shionogi簽訂了一項合作協議，根據該協議，我們授予Shionogi在日本、臺灣和韓國開發和商業化zuranolone的權利。我們可能決定與其他一家或多家制藥公司的合作者或分銷商建立協議或聯盟，以便在美國境內或美國以外的某些地區開發或商業化我們的一種或多種產品，如果獲得批准，我們認為我們自己不具備商業或戰略意義。如果我們認為合作機會將為我們的努力帶來重大價值，包括能力、基礎設施、速度或財政捐助，則我們也可能考慮合作機會，這取決於適用的跡象、預期的發展途徑和相關的交易費用，我們的可用資源以及這筆交易是否具有戰略意義。

目前，ZULRESSO在美國的標價是每瓶7，450美元，根據每名患者平均使用4.5瓶的假設，預計每名患者的平均療程費用為34，000美元，然後折扣。在折扣前，每個病人實際使用的小瓶數和由此產生的治療費用將因病人和醫療保健設置而異。鑑於這種可變性，我們對每名病人平均使用的小瓶數的假設以及我們對每名病人平均治療費用的預測(不給予折扣)可能證明是不正確的，而且任何時期的實際數字都可能與我們的預期和估計不同。

許可證

我們已經簽訂了幾個與我們的丁香醇的專利配方有關的許可協議，以及一個與zuranolone有關的合作協議，如下所述。我們還沒有就我們的其他臨牀階段產品的候選產品簽訂任何許可協議。

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CyDex製藥

2015年9月，我們修訂並重申了與CyDex製藥公司的現有商業許可協議。根據經修訂和重申的商業許可協議的條款，CyDex已授予我們一項獨家許可證，用於CyDex公司的Captisol藥物配方技術和相關知識產權，用於製造含有燈盞花素或SAGE-689的醫藥產品，以及開發和商業化用於治療、預防或診斷人類或動物的任何疾病或症狀的產品，而不是(I)用一種製劑治療任何疾病或疾病，包括一種激素；(Ii)局部眼部治療炎症情況；(Iii)治療和預防人類的真菌感染；(Iv)任何眼科治療視網膜變性的藥物。

根據CyDex許可證，在協議期間，我們必須使用商業上合理的努力，繼續積極、勤奮地開發被許可的產品，尋求被許可產品的監管批准，並在監管批准後將被許可的產品商業化。我們必須定期向CyDex提交進度報告。

我們有義務根據與CyDex達成的經修訂和重述的許可證協議支付里程碑款項，其基礎是實現臨牀發展和監管里程碑，其中臨牀里程碑最高達80萬美元，前兩個領域中關於百萘洛酮的里程碑金額最高達380萬美元；對於第三和第四個領域，我們有義務支付高達130萬美元的臨牀里程碑和最高850萬美元的監管里程碑；在臨牀里程碑方面最高可達80萬美元，而在一個領域中，有關sage-689的監管里程碑最高可達180萬美元。CyDex許可證在終止之前是永久的。為方便起見，我們可提前180天書面通知CyDex，以便終止本協議。任何一方均有權終止因在適用的治療期內未能糾正重大違約而達成的協議。我們還將被要求向CyDex支付銷售燈盞乙酮和SAGE-689的版税，如果開發成功，則根據淨銷售水平以較低的個位數計算。

我們也是與CyDex的供應協議的締約方。根據供應協議，我們必須從CyDex購買我們對Captisol的所有要求，包括燈盞乙酮和SAGE-689，並要求CyDex為此目的向我們供應Captisol，但有一定的限制。

加州大學

2013年10月，我們與加州大學(UniversityofCalifornia)的執委會簽訂了許可證協議，並於2014年5月修訂了該協議。根據這項協議，並在符合美國政府的某些權利和由執法者保留的權利的前提下，執委會授予我們一份非排他性、不可轉讓的許可證，其中包括調查新藥中有形的個人財產，或管理局擁有的IND申請包，或相關數據，以及一定數量的cGMP級異丙烯醇酮或該材料，以便(I)將這些數據作為參考或併入IND，用於治療癲癇狀態，或SE，原發性震顫和(或)PPD和(Ii)使用材料或材料的修飾，為SE、原發性震顫和/或產後抑鬱症的臨牀試驗開發藥物製劑。本公司獲發牌照的權利不可轉讓。

根據這項協議，我們必須利用商業上合理的努力，着手開發、製造和銷售一種或多種產品，其中包括一種或多種產品，即協議下的衍生產品，用於治療SE、原發性震顫和/或PPD。我們必須在每個財政年度6月30日和12月31日之後的60天內向委員會提交書面報告，説明我們的進展情況。

這項協議要求我們就符合相關里程碑的第一種衍生產品支付10萬美元的里程碑付款，我們還必須向每種衍生產品支付低於1%的版税，在此類衍生產品首次商業銷售後的15年期間內。本協議將於(I)生效日期後27年或(Ii)最後衍生產品首次商業銷售後15年內終止。為了方便起見，我們可以提前60天書面通知執委會，提前終止本協議。如果發生重大違約，包括未能提供及時的進度報告，在適用的補救期後，或在我們破產的情況下，本公司可能提前終止本協議。如果本協議提前終止，我們有權在120天內銷售任何部分生產的衍生產品。

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終止之日，但在終止後將不享有經許可的權利製造、製造、使用、銷售、出售、出售或進口含有異丙烯醇酮的產品的權利。

2015年6月，我們與執委會簽訂了一項獨家許可協議，在該協議中，我們獲得了與使用異丙腎上腺素治療各種疾病有關的某些專利權的獨家許可。作為這種許可證的交換，我們預付了50，000美元的預付款，並將每年支付15，000美元的維修費，直到第一次銷售(如果有的話)許可的產品後的日曆年為止。我們有義務在達到規定的監管和銷售里程碑後支付里程碑款項，這些里程碑的總額分別為70萬美元和200萬美元。在第一次出售領有牌照的產品後，我們有責任以較低的單位數字百分比繳付專營權費(如有的話)，但須符合指定的最低年度專營權費金額。除非因法律的施行或雙方根據協議條款的行為而終止，否則許可協議將在最後到期的專利或最後放棄的專利申請期滿時終止，以較晚的日期為準。

與Shionogi&Co.有限公司的合作協議。

2018年6月，我們與Shionogi達成了一項合作協議。根據這項協議，Shionogi將負責治療MDD的所有臨牀開發、管理文件和Zuranolone的商業化，以及在日本、臺灣和韓國的潛在其他適應症。Shionogi在2018年提前支付了9，000萬美元，如果Shionogi實現了某些監管和商業里程碑，我們將有資格獲得高達4.85億美元的額外付款。

根據該協議的條款，未來可能支付的里程碑款項包括至多7 000萬美元用於實現具體的監管里程碑，至多3 000萬美元用於實現具體的商業化里程碑，至多3.85億美元用於實現指定的淨銷售里程碑。如果開發工作成功，我們將獲得在日本、臺灣和韓國銷售祖拉諾酮的分級版税，最高層平均在20%到20%之間，但須遵守協議的其他條款。由於藥物開發的不確定性和與藥物開發相關的高歷史故障率，我們可能不會收到來自Shionogi的任何額外里程碑付款或任何特許權使用費。

Shionogi還授予我們在日本共同推廣zuranolone的某些權利。我們擁有在日本、臺灣和韓國以外地區開發和商業化祖拉諾酮的獨家權利。預付現金和任何里程碑和版税的付款都是不可退還和不可信的.

與Shionogi簽訂的協議將以特許產品為基礎，終止於該特許產品在Shionogi領土內的每個國家的專利使用費期限屆滿之日，並最終在最後一次到期的版税期限屆滿時終止。在協議簽署兩週年後的任何時間，Shionogi可在180天前書面通知後，以任何理由或任何理由將韓國或臺灣驅逐出有關領土。在180天前的書面通知中，Shionogi可以以任何理由或沒有任何理由終止整個協議，但這種終止不應在協議簽署兩週年之前生效。如果發生嚴重的不良事件或臨牀故障，Shionogi也可以在60天的書面通知後終止協議。任何一方可在收到通知後180天內終止本協議。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術和技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們的產品候選人和成分、其使用方法和製造工藝的專利，以及對我們的業務發展具有商業重要性的發明的任何其他方面。我們也可以依靠商業機密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合保護的方面。為了保護我們對專有技術和技術的權利，我們要求所有僱員，以及我們的顧問和合同研究機構，或CRO，在可行的情況下，簽訂協議，要求向我們披露和轉讓這些僱員、顧問和CRO在為我們服務期間所做的想法、發展、發現和發明。

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我們計劃繼續擴大我們的知識產權領域，將專利申請提交到產品的成分、使用方法、治療和病人選擇、配方和生產過程中。我們的成功將取決於我們能否為與我們的業務有關的商業重要技術、發明和技術獲得和維持專利及其他專利保護；捍衞和執行我們的專利；保護我們商業機密的機密性；以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運作。我們還依靠技術訣竅、持續的技術創新和許可證發放機會來發展和維持我們的專利地位.我們致力於獲得國內外專利保護，並致力於為有商業價值的新發明迅速提交專利申請。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請所要求的範圍在專利發佈前可以大大縮小，專利範圍可在簽發後由法院重新解釋。此外，包括美國在內的許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中對已頒發的專利提出質疑，這可能導致專利要求的進一步縮小甚至取消。我們無法預測我們現時或將來所申請的專利，會否在任何司法管轄區內作為專利發出，或任何已批出的專利的申索是否可強制執行，或提供足夠的保障，不受競爭對手的影響。

由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密18個月或甚至更長時間，而且由於科學或專利文獻中的發現的公佈往往落後於實際發現，我們無法確定我們已發佈的專利所涵蓋的發明、我們的待決專利申請或我們今後可能提出的專利申請的優先次序。此外，我們可能必須參加美國專利和商標局或美國專利和商標局宣佈的干涉程序或衍生程序，或在美國以外的類似程序，以確定發明的優先權。

專利

我們在美國和某些外國持有已頒發的專利和待決的專利申請。我們擁有的知識產權包括並不限於：

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專利Term

美國專利的基本期限為自該專利要求優先權的最早提交的非臨時專利申請之日起20年。美國專利的期限可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利所有者在美國專利組織的行政延誤。在某些情況下，最終免責聲明縮短了美國專利的期限，將其期限縮短為較早到期的專利。

美國專利的期限也可以根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(被稱為“哈奇-瓦克斯曼法案”)延長專利期限，至少説明在授予專利後該藥物正在開發和監管審查的某些時間。對於一種藥物，FDA的批准是該有效成分的第一次獲準銷售，“哈奇-韋克斯曼法案”允許延長一項美國專利的期限，其中至少包括一項涉及經FDA批准的藥物的物質組成、一種經FDA批准的使用該藥物的治療方法和/或一種生產經FDA批准的藥物的方法的專利。延長的專利期限不得超過該專利非延長有效期後的5年或從FDA批准該藥物之日起14年。一些外國法域，包括歐洲和日本，也有延長專利期限的規定，其中允許延長專利期限，包括經適用的外國監管機構批准的藥物。將來，如果我們的藥品獲得FDA的批准，我們將申請專利期限的延長，包括這些產品、它們的使用方法和/或製造方法。

貿易機密

除了專利之外，我們還可以依靠商業機密和技術來發展和保持我們的競爭地位。公司通常依靠商業機密來保護其業務中不受專利保護或認為不適合於專利保護的方面。我們通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和合作夥伴簽訂保密協議和發明轉讓協議來保護商業祕密(如果有的話)。這些協議規定，在個人或實體與我們的關係過程中開發或公佈的所有機密信息，必須在關係期間和之後予以保密。這些協議還規定，為我們所做的工作或與我們的業務有關的所有相關發明，如適用的話，在僱用或外派期間構思或完成，均屬於我們的專屬財產。此外，我們還採取其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有信息。

競爭

生物製藥行業具有很強的競爭力。有許多公營和私營公司、大學、政府機構和其他研究機構積極從事產品的研究和開發，這些產品可能與我們的產品候選者相似，或針對類似的市場。尋求開發類似於我們產品的產品和療法的公司數量很可能會增加。

目前，除ZULRESSO外，沒有專門批准用於治療PPD的藥物療法。目前PPD的護理標準通常包括心理治療；然而，有中度或重度PPD的患者通常是處方抗抑鬱藥物，如SSRIS和SNRIs。

我們最先進的發展候選藥物zuranolone，正處於MDD和PPD的第三階段。MDD患者通常使用各種抗抑鬱藥物治療，包括SSRIs和SNRIs。如果成功開發和批准，zuranolone也可能面臨來自esketamine的競爭，而eskamine被批准用於治療耐藥抑鬱症。許多公司正在開發用於治療MDD的產品候選品，包括NMDA受體拮抗劑或部分拮抗劑，如右美沙芬/安非他酮。在2019年12月，Axome治療公司。宣佈其NMDA受體拮抗劑AXS-05已達到該公司MDD Gemini第三期試驗的主要終點，該公司計劃於2020年下半年提交NDA文件。

在神經活性類固醇領域，主要集中在GABA的調節上。_A我們還面臨着許多公司的競爭，包括marinus製藥公司或marinus公司。marinus公司正在開發一種名為ganaxolone的產品，這是一種已知的GABA。_A正變構調節劑神經活性類固醇

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許多公司正在開發針對NMDA受體的產品，包括拮抗劑和激動劑。

雙相抑鬱症的治療方案通常包括藥物治療和心理治療。用於治療雙相抑鬱症的藥物包括情緒穩定劑、非典型抗精神病藥和抗抑鬱藥。有許多藥物治療和非藥物治療睡眠障礙取決於原因和性質的睡眠中斷。

與我們相比，我們的許多潛在競爭對手單獨或與其戰略夥伴擁有更多的財政、技術和人力資源，並且在發現和開發產品候選產品、獲得FDA和其他監管機構批准的治療方法和這些療法的商業化方面有着更多的經驗。生物技術和製藥業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。我們預計，我們所追求的指標的競爭將集中在功效、安全性、便利性、可用性和價格上。如果我們的競爭對手開發和商業化更安全、更有效、副作用更少或不太嚴重、更方便或比我們可能開發的任何產品更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。

政府管制

美國聯邦、州和地方各級政府當局以及其他國家的政府當局，除其他外，廣泛管制藥物產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測/藥物警戒、安全和定期報告、銷售和進出口。一般而言，在某一特定法域銷售一種新藥之前，必須獲得和(或)生成大量數據，證明其質量、安全性和有效性，並將其組織成每個監管當局特有的格式，提交審查，該藥物必須得到有關監管當局的批准。

美國藥物開發

在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥物進行監管。毒品也受其他聯邦、州和地方法規的制約。獲得法規批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守適用的美國要求，公司可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可包括食品和藥物管理局拒絕批准待決申請、撤銷批准、臨牀擱置臨牀調查、警告或無名稱信件、產品召回或退出市場、沒收產品、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、退回、或民事處罰或刑事起訴。任何機關或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。

我們的產品候選人必須通過NDA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法銷售。FDA在美國銷售藥物之前所要求的過程需要大量的時間、精力和財政資源，通常涉及以下方面：

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支持NDA所需的數據產生於兩個不同的發展階段：非臨牀階段和臨牀階段。對於新的化學實體，非臨牀開發階段一般涉及合成活性成分、開發配方和確定製造工藝，以及在實驗室進行非人類毒理學、藥理學和藥物代謝研究，以支持隨後的臨牀測試。非臨牀試驗包括產品化學、配方、穩定性和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性、潛在安全性和有效性的動物研究。非臨牀試驗的進行必須符合聯邦法律和法規，包括動物研究、動物福利法和GLP。主辦方必須將非臨牀試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀協議，作為IND的一部分提交給FDA。

IND是要求FDA授權對人類使用一種調查性藥物產品。即使在IND提交之後，一些非臨牀測試也可能繼續進行，但是IND必須在人類臨牀試驗開始之前生效。IND呈文的中心重點是一般調查計劃和人體試驗議定書。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出關切或問題，包括受試者是否會面臨不合理的健康風險，並在30天的時間內將IND置於臨牀狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不遵守規定，對候選藥物實施臨牀擱置。因此，我們不能肯定提交IND將導致FDA允許開始臨牀試驗，或者一旦開始，就不會出現可能導致試驗暫停或終止的問題。

臨牀發展階段涉及對健康志願者或在合格調查人員的監督下正在研究的疾病或疾病的病人進行藥物候選人的管理，這些醫生一般不受僱於或不受試驗贊助者的控制。臨牀試驗必須按照GCPs進行，其中包括要求所有研究對象在參與任何特定臨牀試驗時都必須徵得他們的知情同意。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、劑量程序、主題選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。每個協議，以及隨後對協議的任何修改，都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每一項臨牀試驗都必須由獨立的機構審查委員會(IRB)審查和批准，或為每一進行臨牀試驗的機構提供服務。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮是否將參與臨牀試驗的個人的風險降到最低，與預期的利益相比是否合理。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗對象或其法律代表的知情同意表，並必須對臨牀試驗進行監督，直到完成為止。還有關於向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

希望在美國境外進行臨牀試驗的擔保人可以，但不需要獲得FDA的授權，才能在IND下進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，保薦人可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA，只要臨牀試驗是按照以下規定進行的。

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GCP，包括由一個獨立的道德委員會審查和批准，以及遵守知情同意原則，並且fda能夠通過現場檢查(如果認為必要的話)驗證來自研究的數據。.

臨牀試驗

臨牀試驗通常分三個階段進行，這三個階段可能是重疊的，即第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗。

批准後的試驗，有時被稱為第四階段的臨牀試驗，可以在初步的營銷批准後進行。這些試驗是為了獲得額外的經驗，從治療的病人，在預期的治療指徵。在某些情況下，FDA可以強制執行第四階段的臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，而且必須向FDA和調查人員提交書面的IND安全報告，以應對嚴重和意外的可疑不良事件，增加嚴重可疑不良事件的發生率，或從其他研究或動物或體外測試中得出的結果表明，人體受試者面臨重大風險。第一階段，第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何指定的時間內成功完成，如果是的話。一個階段的成功並不意味着在隨後的階段將觀察到結果。每個階段可能涉及多項研究。FDA、IRB或贊助商可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括研究對象或患者面臨不可接受的健康風險的發現。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者藥物對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗發起人組織的一個獨立的合格專家小組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組授權某項試驗是否可在指定的檢查點進行，其依據是獲取試驗的某些數據，並可在任何時候以各種理由暫停臨牀試驗，包括研究對象正面臨不可接受的健康風險的調查結果。與臨牀試驗同時進行, 公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物的化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求，最終確定生產商業數量的產品的過程。生產過程必須能夠持續地生產出候選藥物的高質量批次，除其他外，我們必須制定方法來測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選藥物在其保質期內不會經歷不可接受的劣化。

NDA和FDA審查程序

非臨牀研究和臨牀試驗的結果，連同其他詳細信息，包括廣泛的製造信息和關於藥物組成和擬議標籤的信息，以NDA的形式提交給FDA，要求批准將該藥物用於一個或多個特定的適應症。FDA對NDA進行審查，以確定一種藥物是否對其預期用途是安全和有效的，以及是否有效。

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該產品是按照cGMP製造的，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。美國食品及藥物管理局(FDA)必須獲得美國藥品管理局(Nda)的批准，才能在U.S.

此外，根據“兒科研究公平法”(PREA)，NDA的某些NDAs或補充劑必須包含數據，以評估藥物在所有相關兒童亞羣體中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對該產品安全有效的每一個兒童亞羣體的劑量和使用。FDA可以批准推遲提交兒科數據或完全或部分放棄。根據“兒童最佳藥物法”(BPCA)，FDA還可以發出書面請求，要求贊助商進行與某一特定活動單元有關的兒科研究；如果保證人同意並滿足某些要求，保薦人可能有資格為其含有此類活性成分的藥物產品獲得額外的營銷專賣權。

根據經修訂的PDUFA，每個NDA必須附有用户費，除非有豁免。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據FDA的收費時間表，從2020年9月30日起，需要臨牀數據(如NDA)的應用程序的用户費用約為294萬美元。PDUFA還對人體藥物徵收了大約30萬美元的年度處方藥計劃費用。在某些情況下可以免收或減免費用，包括免除小企業提出的第一次申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，NDAs沒有評估用户費用，除非該產品還包括非孤兒指定的指示。

FDA在接受NDA備案之前對提交的所有NDA進行審查，並可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。FDA必須在收到後60天內決定接受NDA備案。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始對NDA進行深入的審查.根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA的目標是完成對NDA的初步審查，並在標準NDA的提交日期起10個月內和在優先NDA的提交日期起6個月內對申請人作出答覆。FDA並不總是滿足其標準和優先NDAs的PDUFA目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清時，通常會大大延長審查過程。

在NDA提交文件被接受備案後，FDA審查NDA，以確定除其他事項外，建議的產品是否對其預期用途是安全和有效的，以及該產品是否按照cGMP製造，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准NDA之前，FDA通常會對新產品的生產設施進行預批准檢查，以確定這些設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。在批准NDA之前，FDA還可以審核來自臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求和在NDA中提交的數據的完整性。此外，FDA可將提出安全或療效難題的新藥或藥物產品的申請提交諮詢委員會，通常由臨牀醫生和其他專家組成的小組審查、評估和建議是否應批准申請以及在何種條件下批准。例如，諮詢委員會可能建議或FDA可能確定REMS計劃是必要的，以確保產品的安全使用。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能導致FDA和申請人在評審過程中進行廣泛的討論。FDA對NDA的審查和評估過程是廣泛和耗時的，可能需要比最初計劃的更長的時間來完成，如果有的話，我們可能不會得到及時的批准。

在FDA對NDA進行評估後，它可能會發出一封批准信或一封完整的回覆信。批准函授權商業銷售該藥物，並提供特定適應症的具體處方信息。完整的回覆信表示申請的審核週期已經完成，申請還沒有準備好審批。一封完整的回覆信通常描述FDA確認的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或一個或多個額外的關鍵階段3臨牀試驗，以及/或與臨牀試驗、非臨牀研究或製造有關的其他重要和耗時的要求。如果發出完整的回覆函，申請人可以重新提交NDA，解決信中發現的所有缺陷，或者撤回申請。即使提交了這些額外的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

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沒有人能保證FDA最終會批准一種藥物產品在美國，我們在審查過程中可能會遇到重大困難或費用。如果產品獲得市場許可，該批准可能會被限制在特定的範圍內。病人羣體而劑量或使用指徵可能會受到限制，這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA通常要求在產品標籤中包括某些禁忌、警告或預防措施，並可能要求國家藥品監督管理局批准對擬議的標籤進行其他修改，制定適當的控制和規格，或承諾進行營銷後測試或臨牀試驗和監督，以監測經批准的產品的效果。例如，fda可能需要進行第四階段的測試可能參與旨在進一步評估藥物安全性的臨牀試驗/或有效性，可能需要測試和監測項目，以監測已商業化的批准產品的安全。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求制定風險評估和緩解戰略(REMS)，以確保藥物的安全使用。如果FDA認為需要REMS，NDA的發起人必須提交一份建議的REMS。如果沒有批准的REMS，FDA將不會批准NDAFDA確定需要一個REMS。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登記和其他風險最小化工具。例如，FDA要求ZULRESSO提供REMS，以減輕在ZULRESSO注射期間與過度鎮靜和意識喪失風險相關的潛在傷害。作為REMS的一部分，ZULRESSO的管理是僅限於認證醫療保健設置在合格員工的監督下，已在REMS項目下獲得認證。，和開ZULRESSO處方的病人是需要在病人註冊表中註冊可能請允許我們彙編更多的信息，以加深我們對嚴重損害 過度鎮靜或突然 行政意識喪失ZULRESSO風險的管理。 對批准的任何限制,市場營銷或用於我們的任何產品可限制商業推廣、分銷、處方或配藥那些產品。產品批准可能因不符合法規要求或在下列情況下出現問題而被撤回。發射.

孤兒藥物名稱

根據“孤兒藥物法”，FDA可以對一種旨在治療“罕見疾病或疾病”的藥物產品給予孤兒稱號，這種疾病或條件通常影響美國不到20萬人，在美國則有20多萬人，但沒有合理的預期，即在美國開發和生產這種疾病或條件的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回。孤兒產品的指定必須在提交NDA之前，為建議的罕見疾病或條件的藥物。在FDA授予孤兒藥物的稱號後，FDA公開公佈了治療劑的共同名稱及其指定的孤兒用途。孤兒產品的指定本身並不能在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢或縮短其持續時間。

如果被指定為孤兒的產品隨後因其指定的疾病或疾病而獲得FDA的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品的排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他贊助商為同一指示銷售同一藥品的申請，除非在有限的情況下，例如顯示其臨牀優於具有孤兒排他性的產品。孤兒排他性的運作獨立於其他監管排他性和其他針對非專利競爭的保護，包括我們為我們的產品擁有的專利。被指定為孤兒藥物的產品申請的發起人也可以為支持該申請的臨牀研究提供税收獎勵。此外，FDA可就孤兒藥物的研究設計與贊助方進行協調，並可行使酌處權，根據適用人羣的有限規模，根據更有限的產品安全和功效數據批准營銷。

然而，競爭對手可因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或獲得對同一產品的批准，但其指示不同於孤兒產品具有排他性的指示。如果競爭對手獲得FDA定義的同一產品的批准，或者如果我們的產品候選產品被確定為包含在競爭對手的產品中用於相同的指示或疾病，那麼孤兒產品的排他性也可以阻止我們的產品的批准七年。被指定為孤兒產品的藥品，因其指示比指定藥品範圍更廣而獲得市場批准的，不得享有孤兒產品專賣權。FDA可以在某些情況下撤銷產品的孤兒藥品專賣權，包括當批准的孤兒藥物申請的持有者無法保證有足夠數量的藥物滿足病人的需要時。在歐盟，孤兒的毒品地位有類似的，但不一樣的好處。

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加速D發展和R埃維尤P羅格

FDA有幾個項目，旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的新藥的進程，並展示解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，併為現有治療提供有意義的治療效益。快車道指定和突破治療指定是其中兩個項目，並適用於產品的組合和具體的適應症，它正在研究中。新藥或生物學的贊助者可要求FDA在開發該產品期間隨時將該藥物指定為快速通道產品，並可要求FDA根據符合FDA項目所述標準的初步臨牀證據，指定該藥物為突破療法。根據快速通道或突破治療快速計劃，FDA可以在提交完整的NDA之前對營銷申請的各個部分進行滾動審查，如果保薦人提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分，並確定該時間表是可以接受的，並且保薦人在提交申請的第一部分時支付任何所需的用户費用。

任何提交FDA銷售的產品，包括在“快車道”或“突破療法”計劃下，都可能有資格申請其他類型的FDA項目，以加速開發和審查，例如優先審查和加速批准。

任何產品如果治療嚴重的情況並與市場上的產品相比，在治療、診斷或預防的安全性和有效性方面都有資格得到優先審查。顯著的改善可能表現在以下方面：在治療疾病、消除或大幅度減少治療限制的產品反應、有記錄地提高患者的依從性、可能導致嚴重後果改善的證據，以及在新的人羣中安全和有效的證據。FDA將試圖將更多資源用於評估一種指定用於優先審查的新藥的申請，以促進審查工作，並將FDA就營銷申請採取行動的目標從提交NDA文件之日起10個月縮短到6個月。

如果該產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並提供比現有治療更有意義的治療效益，則該產品也可能有資格獲得加速批准。對一種產品的快速批准意味着，該產品可以在充分和良好控制的臨牀試驗的基礎上獲得批准，確定該產品對替代終點的影響是合理可能預測臨牀利益的，或者是基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率。作為批准的條件，FDA可能要求接受加速批准的藥品的保薦人進行充分和嚴格控制的營銷後臨牀試驗。如果FDA得出結論認為，只有在分銷或使用受到限制的情況下，才能安全地使用一種證明有效的藥物，則它將要求實行它認為必要的營銷後限制，以確保該藥物的安全使用，例如：

施加的限制將與藥物所提出的具體安全問題相稱。此外，食品和藥物管理局目前要求以加速批准促銷材料為條件，這可能會對該產品的商業發佈時間產生不利影響。

快車道指定，優先審查，加速批准和突破療法指定不會改變批准標準，但可能加快發展或批准過程。

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兒科T裏亞爾

2012年7月9日簽署成為法律的“食品和藥物管理局安全和創新法”(FDASIA)修訂了FDCA，要求計劃提交一種藥物的營銷申請，包括新的活性成分、新的指示、新的劑型、新的劑量方案或新的給藥途徑，在第二階段會議結束後60天內或在保證人與FDA之間可能商定的範圍內，提交一份初步的兒科研究計劃(PSP)。最初的PSP必須包括髮起人計劃進行的兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括這些詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估或完全或部分放棄提供兒科研究數據和輔助信息的要求的要求。FDA和保證人必須就PSP達成協議。如果需要根據非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀發展項目收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以在任何時候提交一份商定的初始PSP的修正案。FDA，如果瞭解到新的信息，也可以要求贊助商修改最初的PSP。

售後要求

在批准一種新產品之後，製藥公司和已批准的產品須繼續受到FDA的管制，除其他外，包括監測和保存記錄活動，向適用的管理當局報告與該產品有關的不利經驗，向監管當局提供最新的安全和功效信息，產品抽樣和分銷要求，並遵守促銷和廣告要求，其中除其他外，包括對消費者直接廣告的標準，對推廣藥物的限制，或在藥物批准的標籤(稱為“標籤外使用”)中沒有描述的病人羣體中的藥品，對工業贊助的科學和教育活動的限制，以及涉及互聯網的宣傳活動的要求。雖然醫生可以為標籤外的用途開出合法有效的藥物，但製造商可能不會銷售或推廣這種標籤外的用途。處方藥宣傳材料必須連同第一次使用一起提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括在適應症、標籤或製造工藝或設施上的變化，申請人可能需要提交併獲得FDA批准的新的NDA或NDA補充，這可能要求申請人開發更多的數據或進行額外的非臨牀研究和臨牀試驗。與新的NDAs一樣，FDA要求提供更多信息或澄清，往往大大延長了審查過程。任何處方藥產品和藥品樣品的分銷必須符合美國處方藥營銷法，或PDMA，和藥品供應鏈安全法，或DSCSA。

FDA的規定還要求批准的產品必須在特定的經批准的設施中並按照cGMP生產。我們依靠，並期望繼續依賴第三方生產的臨牀和商業數量，我們的產品符合cGMP法規。使用合同製造商、實驗室或包裝商的NDA持有者負責挑選和監測合格的公司，在某些情況下，負責這些公司的合格供應商。這些製造商必須遵守cGMP規定，除其他外，要求質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件的維護，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。藥品製造商和參與生產和分銷核準藥物的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並定期接受FDA和某些州機構的檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的遵守。發現違反條件，包括不符合cGMP的規定，可能導致執法行動，中斷任何此類設施的運作或分銷其製造、加工或測試的產品的能力。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或經批准的NDA持有者的限制，其中包括產品的召回或退出市場。

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發現產品以前未知的問題或不遵守fda的適用要求，可能會產生負面後果，包括不利的宣傳、行政強制執行、警告。或無名稱來自fda的信件，授權與醫生進行糾正性廣告或通信，以及民事信函。刑罰或罪犯p糖膏等等。新發現或開發的安全或有效性數據可能需要對產品核準的標籤進行修改，包括增加新的警告和禁忌，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會制定新的政府要求，包括新立法產生的要求，或者FDA的政策可能改變，這可能會推遲或阻止對我們正在開發的產品的監管批准。

其他管理事項

除食品和藥品管理局外，在產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到許多監管機構的監管，其中包括：美國衞生和公共服務部；美國司法部；DEA；消費品安全委員會；聯邦貿易委員會；職業安全和健康管理局；環境保護署；以及州和地方政府。

在美國，FDA批准的藥物產品也可能作為受控物質受到管制物質法(CSA)的管制。CSA由DEA管理，除其他外，規定了對受控物質的某些登記、安全、記錄保存、報告、進出口和其他要求。CSA將受控物質分為五個附表：附表一、二、三、四或五。FDA批准的藥品可能列入附表二、三、四或五，表二物質被認為具有最高的濫用或依賴潛力，而表五物質是此類物質中相對濫用風險最低的物質。經批准的藥物產品或候選藥物，如果尚未得到FDA批准，可能會根據藥物的濫用潛力，被列為CSA下的受控物質。對於經FDA批准並經確定需要根據CSA進行控制的藥物，CSA要求DEA在FDA批准該藥物後90天內發佈臨時最後命令，並由藥物管理局收到衞生和人類服務部的科學和醫療評估及列表建議，在FDA完成後，FDA建議，並通過了列明四種受控物質的列布克那諾酮。

在美國，與保健專業人員、第三方付費人、病人和其他人的安排和互動將使我們接觸到廣泛適用的反欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠和其他醫療保健法律法規。這些廣泛適用的法律和條例可能限制我們銷售、銷售和分發我們核準的產品和可能獲得市場許可的任何未來產品的商業或財務安排或關係。在美國，聯邦和州保健法律和條例可能影響我們的業務，包括：

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我們需要大量資源，以確保我們與醫護專業人士、第三者支付人、病人及其他人士的業務安排和互動，符合適用的醫療法例和規例。雖然合規方案可以減輕調查和起訴違反這些法律的風險，但這些風險不能完全消除。政府當局可能會得出結論，我們的商業做法不符合現行或未來的法規、條例或判例法，如果發現我們違反了任何這些法律或任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、監禁、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健方案之外，如醫療保險和醫療補助，或削減或重組我們的業務。任何針對我們違反這些法律或法規的行動，即使我們成功地為之辯護，也會使我們承擔重大的法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運作的注意力。

許多其他法律可能適用於我們的產品。定價和回扣計劃必須符合1990年“美國總括預算調節法”的醫療補助退税要求，以及經2010年“保健和教育和解法”(以下統稱ACA)修正的“病人保護和平價醫療法案”的最新要求。如果產品提供給總務署聯邦供應計劃的授權用户，則適用其他法律和要求。許多州要求製藥企業在價格上漲時報告開發成本和價格信息。對遲交或錯誤報告的罰款可達每天10，000美元。產品必須符合適用的耐兒童包裝要求，根據美國的防毒包裝法案.製造業、銷售、促銷和其他活動也有可能受到聯邦和州消費者保護和不公平競爭法的限制。

任何受管制物質的處理必須符合“美國管制物質法”和“受管制物質進出口法”。

藥品的銷售須遵守其他要求和條例，包括廣泛的記錄、許可證、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售藥品。不遵守任何這些法律或規章要求，使公司可能採取法律或管制行動。視具體情況而定，如果不符合適用的監管要求，可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准，或拒絕允許一家公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的行動，即使我們成功地為之辯護，也會使我們承擔重大的法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運作的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會對我們的業務產生不利的影響。

法規、規例的改變或現行法律或規例的解釋，可能會影響我們未來的業務，例如要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)收回或終止我們的產品；或(Iv)額外的備存紀錄規定。如果實施這種改變，可能會對我們的業務產生不利影響。

美國專利條款恢復和市場獨佔性

根據FDA批准我們的藥物候選人(如果有的話)的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期長達五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。但是，專利期限的恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起的14年以上。專利期限恢復期一般為IND生效日期與NDA提交日期(“測試階段”)之間的一半時間，再加上從NDA提交日期到批准該申請的時間(“批准階段”)。如果FDA發現申請人在試驗階段或批准階段沒有盡職調查，則可以縮短這一專利期限恢復期。只有一項適用於已批准藥物的專利才有資格被延長，並且必須在專利期滿前提交延期申請。美國PTO與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。在未來，如情況許可，我們打算申請恢復當時擁有或獲授權的其中一項專利(如有的話)，以延長專利壽命。

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目前的到期日期，取決於臨牀試驗的預期時間和其他與提交相關的NDA有關的因素。即使在有關時間，我們有一項有效的已簽發專利涵蓋我們的產品，但如果我們未能在適用的期限內提出申請，或未能在有關專利期滿前提出申請，或未能符合適用的規定，則可能不會獲批延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能小於我們的要求。如果我們不能獲得專利展期或恢復專利期限，或任何此類展期的期限低於我們的要求，而且我們沒有任何其他排他性，我們的競爭對手可能在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們產生收入的能力可能會受到重大的不利影響。

我們的一些產品也可能在FDCA下享有某些與專利相關的數據的排他性.FDCA為第一位獲得NDA批准的新化學實體(NCE)的申請人提供了五年的非專利數據獨佔權。藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准任何其他新藥物含有相同的活性單元，這是對藥物物質的作用負責的分子或離子。在排他期內，另一家公司不得為含有相同活性成分的另一種藥物提交簡寫的新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA，無論該藥物是用於與原創新藥物相同的指示，還是用於另一指示，如果申請人不擁有或擁有查閲所有需要批准的數據的合法權利。然而，一項申請可以在四年後提交，如果它包含一個專利無效或不侵權的證明之一，在FDA橙色圖書上列出的創新者NDA持有人。FDCA還為一個完整的NDA或現有NDA提供三年的市場獨佔性，如果申請人進行或贊助的新的臨牀調查，除生物利用度研究外，被FDA認為對批准申請至關重要，例如，對於現有藥物的新的適應症、劑量或強度。三年的排他性阻止FDA批准ANDA和505(B)(2)申請，這些申請依賴於作為授予三年專有權的依據的信息。這種為期三年的獨佔性僅包括根據新的臨牀調查結果批准的藥物的改良。, 並沒有禁止FDA批准ANDA對含有活性藥物的藥物的原始指示或使用條件。五年和三年的獨家經營不會延誤完整的NDA的提交或批准.然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得對所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗的參考權，以證明安全性和有效性。我們已經獲得了BERXANOLONE的NCE排他性，並計劃為我們目前和未來的產品候選人尋求NCE排他性，如果符合條件的話。

歐洲聯盟藥物開發

在歐洲聯盟(歐盟)，我們的未來產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，只有獲得歐盟主管監管機構的營銷授權，才能銷售醫藥產品。

與美國類似，歐盟非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟第2001/20/EC號“臨牀試驗指令”力求統一歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權規定了共同規則，但歐盟成員國以一種往往不統一的方式轉移和適用了該指令的規定。這導致了關於在個別歐盟成員國進行臨牀試驗的規則的不同。因此，歐盟立法者通過了(歐盟)第536/2014號條例或“歐盟臨牀試驗條例”。新的“歐盟臨牀試驗條例”將取代“歐盟臨牀試驗指令”，對歐盟醫藥產品臨牀試驗的現行條例進行了全面改革，包括一項新的臨牀試驗授權協調程序，這一程序使人想起醫藥產品營銷授權的相互承認程序，並增加了贊助商公佈臨牀試驗結果的義務。“臨牀試驗條例”的實施被推遲，目前預計在2021年之前不會生效。

目前，歐盟的臨牀試驗必須按照歐盟臨牀試驗指令和適用的良好臨牀實踐標準的要求進行，這些標準由歐盟成員國在國家立法中實施。在現行制度下，在臨牀試驗開始之前，必須在每個歐盟成員國批准，在那裏，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管當局(NCA)和一個或多個道德委員會(ECs)。在現政權下，所有懷疑意外的嚴重不良反應

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在臨牀試驗期間發生的被調查藥物必須報告給成員國的NCA和ECs。

在歐盟，在向歐洲藥品管理局或歐盟成員國主管當局提交營銷授權申請之前，兒科數據或經批准的兒科調查計劃、或PIP或放棄必須得到歐洲藥品管理局(EMA)或歐洲藥品管理局(EMA)的批准。在一些歐盟國家，我們也可能被要求有一個經過批准的PIP，然後我們才能開始在臨牀試驗中登記兒科病人。

歐盟藥品審批及上市後要求

在歐洲經濟區，即歐洲經濟區(由27個歐盟成員國和挪威、冰島和列支敦士登組成)，只有在獲得相關的營銷授權(或MA)之後，才能將醫藥產品商業化。醫藥產品的銷售授權可以通過幾種不同的程序獲得。這些程序是通過集中的、相互承認的程序、分散的程序或國家程序(單一的歐盟成員國)進行的。集中式程序允許公司向歐洲藥品管理局(EMA)提交單一申請。如果歐洲環境狀況評估提供了相關的積極意見，歐洲聯盟委員會將批准在所有歐盟成員國和四個歐洲自由貿易協會中的三個國家(冰島、列支敦士登和挪威)實行集中營銷授權。

對某些產品，如生物醫藥產品、孤兒醫藥產品和含有治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物質的醫藥產品，實行集中程序。對於含有尚未在歐洲經濟區授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新的產品，或授予集中營銷授權符合歐盟一級患者利益的產品，均可採用集中式程序。

權力下放的授權程序允許公司同時向幾個歐盟成員國提出相同的授權申請，以獲得尚未在任何歐盟成員國獲得授權的醫藥產品。指定一個單一歐盟成員國的主管當局，即參考成員國，負責審查申請並提供評估報告。其他歐盟成員國的主管當局，即有關成員國，隨後必須根據這一評估對其領土給予銷售許可。這方面的唯一例外是，一個歐盟成員國認為，有關產品的授權可能對公共健康造成嚴重威脅。在這種情況下，這一問題將提交給醫藥機構負責人(CMDh)進行審查。相互承認程序允許擁有已在一個歐盟成員國獲得授權的醫藥產品的公司申請這項授權，由其他歐盟成員國的主管當局予以承認。

歐盟評估營銷授權申請的最長時間為210天，不包括申請者回答主管當局問題的時鐘停止。在歐盟授予的最初營銷授權有效期為五年。除非國家主管當局或歐洲委員會有正當理由決定延長一次五年續延期，否則該授權可無限期地延長和有效。營銷授權的更新取決於國家主管當局或EMA對產品的風險效益平衡進行重新評估。

持有歐盟藥品營銷授權的人也必須遵守歐盟的藥物警戒立法。這包括進行藥物警戒，或評估和監測藥物產品的安全性的要求。

各種要求適用於醫藥產品的製造和投放到歐盟市場，在歐盟內對醫藥產品進行直接製造需要獲得製造授權，而將醫藥產品進口到歐盟需要允許進口的製造許可。製造授權人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求。這些要求包括在生產醫藥產品和原料藥時遵守歐盟的cGMP標準，包括在歐盟以外製造旨在將原料藥進口到歐盟的原料藥。同樣，在歐盟內銷售醫藥產品必須遵守適用的歐盟法律、條例和準則，包括要求持有歐盟成員國主管當局給予的適當分銷授權。

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在不遵守歐盟或歐盟成員國適用於醫藥產品製造的要求的情況下，給予民事、刑事或行政制裁，包括暫停生產授權。

在歐盟，醫藥產品的廣告和推廣受歐盟成員國關於促進醫藥產品、與醫生和其他保健專業人員的互動、具有誤導性和比較性的廣告以及不公平的商業做法的法律管轄。違反歐盟醫藥產品推廣規則的行為可受到民事、刑事或行政制裁，其中可能包括罰款和監禁，這些法律可能進一步限制或限制向公眾宣傳和推廣醫藥產品，還可能對醫療專業人員的宣傳活動施加限制。

歐洲聯盟管制數據排他性

在歐洲聯盟，根據完整的檔案須經營銷授權的創新醫藥產品，如果不屬於全球營銷授權概念的範圍，則可在獲得銷售授權時享有8年的數據排他性和兩年的市場排他性。全球營銷授權的概念使同一銷售授權人或同一集團的成員或已就同一醫藥產品的銷售達成默示或明確協議的公司無法為含有相同活性物質的醫藥產品獲得單獨的數據和市場排他性期限。這一數據排他性如果獲得批准，將使歐洲聯盟的監管當局無法參照創新者的數據評估通用應用程序或生物相似應用程序，從創新產品授權之日起8年內，在此之後可提交仿製或生物相似的營銷授權申請，並可參考創新者的數據。然而，仿製產品或生物相似產品在此後兩年內不能在歐盟銷售。如果在這十年的前八年，營銷授權人獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在批准前的科學評估期間，與現有療法相比，整個十年的時間可以再延長一年，最多為11年。

歐洲聯盟孤兒的稱謂和排他性

在歐洲聯盟，孤兒藥物由歐洲聯盟委員會根據歐洲醫學協會的孤兒醫藥產品委員會的科學意見對旨在診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病進行診斷、預防或治療的科學意見-歐洲聯盟中每10，000人中就有5人受到威脅或長期衰弱-而在這方面，沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法(或該產品將對受影響者有重大好處)。此外，還指定用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重衰弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有獎勵措施，歐洲聯盟的藥品銷售不可能足以證明有必要投資開發該醫藥產品。

在所有歐盟成員國，孤兒醫藥產品都有權享有十年的專營權。但是，在十年期間，經原孤兒醫藥產品的營銷授權持有人同意，或原孤兒醫藥產品的製造商無法提供足夠數量的產品，可向具有相同孤兒指示的同類醫藥產品授予營銷授權。如果同類產品被認為更安全、更有效或在臨牀上優於原孤兒醫藥產品，也可以對具有相同孤兒指示的同類醫藥產品給予營銷授權。此外，在市場排他性期間，孤兒醫藥產品的銷售授權也可以授予，如果同類產品被認為更安全、更有效或在臨牀上優於原孤兒醫藥產品。如果確定不再符合指定孤兒的標準，則可將其減為六年，例如，如果可以根據現有證據證明孤兒原藥材利潤足以維持市場排他性，則可將其減為6年。

此外，歐盟委員會對孤兒的指定也使這一指定的持有人有權獲得財政獎勵，例如減少費用或免除費用。在提交營銷授權申請之前，必須要求指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定本身並不能在監管審查和授權過程中傳達任何好處或縮短其持續時間。

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其餘部分W奧爾德R卵子

對於美國和歐盟以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲國家，各國對臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求各不相同。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照“赫爾辛基宣言”中的CGCP要求和適用的規章要求及道德原則進行。

一個法域的管理當局的批准並不能保證得到其他法域類似的管理當局的批准。如果我們不遵守適用於某一國家的適用的外國監管要求，如果我們選擇尋求這種批准，我們可能無法獲得在該國家的產品候選人的監管批准，或者我們可能受到罰款、暫停或撤銷監管批准、產品召回、扣押產品、經營限制和刑事起訴等。

覆蓋範圍和補償

美國醫療改革

控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這項工作的重點。政府立法或法規的改變，以及私人第三方支付者對我們產品的報銷政策的改變，如果成功開發和批准，可能會減少我們產品對醫生、藥房、病人和分銷商的報銷。美國政府、州立法機構和外國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代非專利產品的要求。採取價格控制和控制成本的措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能會限制我們的淨收入和產品的結果，如果有的話，我們將在未來商業化。

我們產品的定價和報銷環境在未來可能會發生變化，而且由於特朗普政府、聯邦機構提出的政策、國會通過的新醫療法案或各級政府衞生行政部門面臨的財政挑戰等原因，我們的產品可能會變得更具挑戰性。例如，2009年的“美國復甦和再投資法案”(ARRA)劃撥了新的聯邦資金，以比較不同治療方法在相同情況下的效果。這項研究計劃於2012年由衞生和人類服務部、保健研究和質量機構和國家衞生研究所公佈，並向國會提交了關於研究狀況和相關支出情況的定期報告。雖然ARRA沒有要求將比較效果研究的結果用於償還目的，但尚不清楚這項研究對我們獲得營銷批准的任何產品的銷售或對公共和私人付款人的償還政策有什麼影響。比較有效性研究顯示競爭對手產品的利益可能會對我們獲得市場營銷批准的任何產品的銷售產生不利影響，這是可能的。例如，如果第三方付款人發現我們的產品與其他可用療法相比不符合成本效益，他們可能不會在批准後將我們的產品作為他們計劃中的一項利益，或者，如果他們這樣做了，付款水平可能不足以讓我們在盈利的基礎上銷售我們的產品。

ACA是一項廣泛的措施，旨在擴大美國的醫療保險範圍，主要是通過對僱主和個人實施健康保險授權，向參加醫療保險交易所提供計劃的合格個人提供補貼，以及擴大醫療補助計劃。這項法律極大地改變了政府和私營保險公司資助醫療保健的方式，並對製藥業產生了重大影響。可能影響我們業務的重大變化包括聯邦醫療保健計劃的註冊、報銷變更、醫療保險D部分處方藥計劃(俗稱“甜甜圈”)中患者的福利。醫療保險交易中有關處方藥福利的規定、醫療補助藥品退税計劃的修改、公共衞生服務法(Public Health Service Act)的340 B藥品定價計劃或340 B計劃的擴大、欺詐、濫用和強制執行。這些變化影響了以前存在的政府醫療保健項目，並導致了新項目的制定，其中包括對績效計劃的醫療保險支付，以及對醫生質量報告制度和反饋計劃的改進。

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ACA的目標之一是擴大無保險人羣的保險範圍，同時控制總體醫療費用。在藥品方面，除其他外，ACA擴大並增加了醫療補助涵蓋的藥品的行業回扣。ACA也要求根據醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(除某些例外情況)支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向CMS報告有關直接或間接付款和其他價值轉移給醫生和教學醫院的信息，以及醫生及其直系親屬在公司擁有的所有權和投資權益。從2022年開始，適用的製造商還將被要求向醫生助理、護士從業者、臨牀護士專家、經認證的護士麻醉師報告有關支付和轉移價值的信息。和合格的護士-助產士。如果不提交所需資料，可能會對未及時、不準確或未完整報告的每筆付款或所有權利息處以1，000至10，000美元的民事罰款(每年最高為150，000美元)，對不報告的每一次罰款為10，000至100，000美元(每年最高為100萬美元)。

一些州選擇不擴大醫療補助計劃，將收入限制提高到聯邦貧困水平的133%，這是ACA允許的。對於每個不選擇擴大醫療補助計劃的州來説，總體上可能會出現更少的參保患者，這可能會影響我們批准的產品的銷售，影響我們成功商業化的產品的銷售，也會影響我們的商業和財務狀況。在美國聯邦醫療補助機構(ACA)提供的任何一種新方案下，醫療補助患者都可以獲得醫療補助保險，因此有可能要求製造商對在這種情況下使用的藥品支付醫療補助(Medicaid)折扣，這一決定可能會影響製造商的收入。

“反腐敗法”的某些條款受到司法質疑，並面臨着廢除或取代這些條款或改變其解釋或實施的努力。此外，ACA的其他立法修改或監管改革仍有可能。在這方面，美國2017年12月簽署成為法律的“2017年美國減税和就業法案”(簡稱“税法”)包括一項條款，廢除了ACA對某些未能在一年全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人(通常在2008年12月被稱為“個人任務”)實施的基於税收的分擔責任支付。該法案於2019年1月1日生效。德克薩斯州北部地區的一位美國地區法院法官裁定：(I)“個人授權”是違憲的，因為國會作為税法的一部分廢除了相關的税收處罰；和(Ii)個別的授權不能與ACA的其他部分分開，因此整個ACA是無效的。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院確認了地區法院關於個人授權不符合憲法的裁決，但將案件發回地區法院重新考慮可分割性問題。目前尚不清楚本案的最終決定，或廢除、取代或廢除“反腐敗法”或其實施條例或其部分規定的其他努力，將如何影響“反腐敗法”或我們的業務。我們預計，ACA的實施、廢除或取代ACA或其部分的努力以及今後可能採取的其他醫療改革措施，如果獲得批准，可能對我們的行業以及我們將產品候選產品商業化的能力產生重大的不利影響。

自“反腐敗法”頒佈以來，美國通過了其他有關償還費用的立法修改。例如，2011年8月2日，2011年的“預算控制法”，除其他外，設立了減少赤字聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特設委員會沒有實現目標明確的赤字削減，從而促使立法自動減少赤字。隨着隨後的立法，這導致醫療保險向醫療保險提供者支付的總額減少，直到2027年，每個財政年度平均減少2%，除非國會採取更多的行動。只要這些削減仍然有效，它們可能會對我們將來可能商業化的任何產品的支付產生不利影響。我們預計，今後將採取更多的聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府支付醫療產品和服務的金額，進而可能大大降低某些發展項目的預期價值，並降低我們的盈利能力。

藥品定價與報銷

ZULRESSO和我們成功商業化的任何產品候選產品的銷售，如果獲得批准，將取決於第三方付款人的可得性和覆蓋範圍，以及第三方支付者的補償，這將日益減少對醫療產品和服務的償付。第三方償還我們產品的費用減少，或者第三方支付者決定不支付產品費用，這可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。在美國，醫療服務提供商會因報銷費用而得到補償。

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通過醫療保險、醫療補助和其他政府醫療保健計劃覆蓋服務和產品,以及通過商業保險和管理的醫療機構。No藥物產品的保險和報銷政策是統一的。因此，我們的任何產品的覆蓋範圍和補償金額的決定將在付款人的基礎上作出。因此，保險範圍確定過程往往是一個耗時和昂貴的過程，這將要求我們為我們的產品單獨使用我們的產品提供科學和臨牀的支持，而不能保證覆蓋範圍和足夠的補償。

我們參加了醫療補助藥品退税計劃和其他政府計劃。醫療補助計劃和其他政府計劃規定了向聯邦政府報告某些定價數據的義務以及其他遵守義務。其他項目對我們的產品的價格施加限制，允許我們向某些實體收取費用。有關這些項目及其要求的法定和監管變更或其他機構行動可能會對我們獲得監管批准的產品的覆蓋範圍和補償產生負面影響，並可能對我們的經營結果產生負面影響。

1990年的“總括預算調節法”制定了醫療補助藥品回扣方案，1992年的“退伍軍人保健法”以及隨後的立法對該方案進行了修訂。根據這一計劃，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付一筆回扣，這些藥品發放給醫療補助受益人，並由州醫療補助計劃支付，作為聯邦資金可用於醫療補助和醫療保險B部分的條件。我們每月和每季度向CMS、管理醫療保險和醫療補助計劃的聯邦機構報告價格數據。這些數據包括製造商的平均價格，就創新者產品而言，每種藥物的最佳價格，通常是製造商向任何定價結構中的任何批發商、零售商、供應商、健康維護組織、非營利實體或政府實體提供的最低價格，計算包括所有銷售和相關的折扣、折扣和其他價格優惠。ACA(在上文“美國醫療改革”一節中進一步討論)對醫療補助藥品退税計劃進行了重大修改，CMS發佈了一項最終規定，於2016年4月1日生效，以實施對ACA下的醫療補助藥品退税計劃的修改。我們不遵守這些價格報告和退税支付選擇可能會對我們的財務結果產生負面影響。

聯邦法律規定，任何參與醫療補助藥品退税計劃的公司也必須參加340 B藥品定價計劃，以便聯邦基金能夠根據醫療補助和醫療保險B部分為製造商的藥品提供資金。340 B計劃由衞生資源和服務管理局(Health Resources and Services Administration，簡稱HRSA)管理，要求參與計劃的製造商同意對製造商覆蓋的門診藥品收取法定確定的“最高價格”。這些340 B覆蓋的實體包括從公共衞生服務(Public Health Service)獲得醫療服務贈款的各種社區診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例的醫療服務的醫院。ACA擴大了覆蓋實體的名單，將某些獨立的癌症醫院、關鍵准入醫院、農村轉診中心和唯一的社區醫院包括在內，但免除了這些實體的“孤兒藥品”的最高價格要求。340 B的最高價格採用法定公式計算，該公式是根據醫療補助藥品回扣計劃計算的門診藥品的平均製造商價格和回扣金額計算的，一般來説，受醫療補助價格報告和退税責任制約的產品也須遵守340 B最高價格計算和折扣要求。對平均製造商價格和醫療補助藥品回扣金額的定義的改變也可能影響我們340 B的最高價格計算，並對我們的經營結果產生負面影響。

HRSA發佈了一項關於計算340 B上限價格的最後規定，並對那些被發現故意向被覆蓋實體收取超額收費的製造商處以民事罰款，該規定於2019年1月1日生效。目前尚不清楚HRSA將如何根據新規定行使其執法權力。HRSA還在2019年第一季度實施了與340 B計劃相關的最高價格報告要求，根據該規定，我們必須每季度向HRSA報告340 B最高限價。此外，可以通過立法，如果通過，將進一步將340 B計劃擴大到更多的覆蓋實體，或要求參與的製造商同意對住院所用藥物提供340 B折扣定價。

聯邦法律還要求參加醫療補助藥品退税計劃的公司每季度向CMS報告按B部分醫療保險計劃支付的某些藥品的平均銷售價格信息。製造商根據法律規定的公式以及規定計算平均銷售價格。

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CMS對章程的解釋。CMS使用這些提交的文件來確定醫療保險B部分下的藥品支付率。法定或法規變更或CMS指南可能會影響我們的平均銷售價格計算。核定數產品和由此產生的醫療保險支付率，可能會對我們的經營結果產生負面影響。此外，醫療保險B部分的藥物支付方法將根據國會頒佈的立法進行修改。

定價和回扣計算因產品和程序而異。計算是複雜的，往往要由我們、政府或監管機構和法院來解釋。醫療補助退税金額將根據我們向CMS提交的當前平均製造商價格和本季度最佳價格計算。如果我們意識到前一時期的醫療補助報告是不正確的，或者由於重新計算定價數據而發生了變化，我們有義務重新提交修正後的數據，期限不得超過原數據到期之日起的三年。這種重報和重新計算將增加我們遵守有關醫療補助藥品退税計劃的法律和條例的成本。對我們退税計算的任何修正都可能導致我們過去幾個季度的退税負債超過或不足，這取決於調整的性質。價格重新計算也可能影響到我們被要求在340 B計劃下向被覆蓋實體提供產品的最高價格，並可能要求我們向340 B覆蓋實體發出退款，這可能是昂貴和負擔沉重的。

我們可能要對與提交定價數據相關的錯誤承擔責任。如果發現我們在向政府報告每一份虛假陳述的平均銷售價格和適用虛假陳述的每一天，或者發現我們向340 B覆蓋實體收取的費用超過法定最高價格，則可適用民事罰款。除了追溯回扣和340 B計劃退款的潛力外，如果我們被發現故意向政府提交虛假平均製造商價格或最佳價格信息，我們可能要對每一項虛假信息處以重大民事罰款。我們未能及時提交每月/季度平均製造商價格和最佳價格數據，可能導致每天因信息晚於到期日而受到重大民事罰款。這種失敗也可能成為CMS終止我們的醫療補助藥品退税協議的理由，根據該協議，我們將參加醫療補助計劃。如果CMS終止了我們的退税協議，聯邦政府將不會根據醫療補助或醫療保險B部分支付我們的門診藥物。

CMS和OIG一直在追蹤那些被指控未能及時向政府報告這些數據的製造商。政府機構也可能在方案解釋、要求或參與條件方面作出改變，其中一些可能對先前估計或支付的數額產生影響。我們不能保證我們的提交不會被CMS發現是不完整或不正確的。

為了有資格讓我們的產品在醫療補助和醫療保險B部分計劃下由聯邦基金支付，並由退伍軍人事務部(“VA”)、國防部(“國防部”)、公共衞生服務和海岸警衞隊(“四大機構”)和某些聯邦贈款機構購買，我們必須參加根據1992年“退伍軍人保健法”第603條制定的VA聯邦供應時間表(“FSS”)定價方案。根據這個計劃，我們有義務製造我們的“覆蓋”藥物(E.可根據FSS合同採購的創新藥物和生物製劑，並向四大機構收取不高於根據法定公式計算的聯邦最高價格(“FCP”)的價格。FCP是從一個被稱為“非聯邦平均製造商價格”(“非FAMP”)的計算價格點推導出來的，我們需要計算該價格點，並在季度和年度的基礎上向VA報告。根據適用的法律，知道提供與非FAMP文件有關的虛假信息可使製造商對每一項虛假信息處以重大的民事罰款。FSS合同還包含廣泛的披露和認證要求。此外，2008財政年度國防授權法案第703節要求我們在使用通過國防部Triare網絡藥店發放給Triare受益人的涵蓋藥品時，向國防部支付季度回扣。回扣計算為產品發放日曆年的年度非FAMP和FCP之間的差額。如果我們對FSS合同或Triare零售藥房回扣計劃向政府收取過高費用，無論是由於FCP或其他原因，我們將被要求退還差額給政府。如果不作出必要的披露和/或查明合同超額收費，就會根據“虛假索賠法”和其他法律法規對我們提出指控。對政府的意外退款，以及對政府調查或執法行動的任何反應，都將是昂貴和費時的，可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大不利影響。

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此外，在許多外國，藥品的擬議價格必須得到批准，才能合法銷售。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，E會員國有權力限制其國家健康保險制度提供補償的醫藥產品的範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。一個N歐盟 M餘燼S泰特公司可以批准藥品的具體價格，也可以採用直接或間接控制公司利潤的制度，將該藥品投放市場。我們不能保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的補償和定價安排。從歷史上看，歐盟推出的產品並不遵循歐盟的價格結構。美國，一般情況下，價格會明顯降低。

在歐盟各成員國中，我們期望受到持續的削減成本措施的制約，例如降低最高價格、降低或缺乏償還範圍以及鼓勵使用更便宜的(通常是通用的)產品作為替代辦法。醫藥產品的健康技術評估(HTA)正在成為一些歐盟成員國(包括主要市場國家)定價和報銷程序中越來越普遍的一部分。HTA進程受這些國家的國家法律管轄，是對特定國家的國家保健系統中使用某一特定藥物的公共衞生影響、治療影響和經濟及社會影響進行評估的程序。技術合作協定關於特定醫藥產品的結果往往會影響到各歐盟成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和償還地位。2018年1月31日，歐盟委員會通過了一項關於衞生技術評估條例的提案。這項建議尚未通過成為法律。這項立法建議旨在促進歐盟成員國在評估保健技術，包括新的醫藥產品方面的合作，併為歐盟一級在這些領域的聯合臨牀評估提供合作基礎。

員工

截至2020年2月20日，我們共僱用了675名全職員工，其中242名從事研發，433名從事銷售、一般和行政工作，沒有兼職員工。79名員工持有博士或博士學位。我們從來沒有停工，我們的僱員中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係很好。

設施

我們的公司總部設在馬薩諸塞州的劍橋。在2019年3月，我們加入了“租賃第八修正案”(“第八修正案”)，以增加我們在公司總部所在的多租户大樓中租賃的辦公面積。在加入第八修正案之前，我們根據一份將於2024年8月31日到期的經營租約，在這座多租户大樓內租用了58，442平方英尺的辦公空間。“第八修正案”自2019年6月1日起，將該地區的租賃空間增加了4575平方英尺。這一額外空間的租約以及現有租約將於2024年8月31日到期。

2016年5月，我們簽訂了一份租約，並於2018年4月進行了修訂，根據該租約，我們在馬薩諸塞州劍橋的一棟獨立的多租户大樓裏，額外租用了40，419平方英尺的辦公空間。本租約的有效期將於2024年8月31日屆滿。

我們已經簽訂了其他非物質租賃，並期望在我們的租約到期之前租賃更多的空間，以滿足業務的需要。

法律程序

在一般的業務過程中，我們可以不時參與與合約、僱傭安排、經營活動、知識產權或其他事宜有關的訴訟、申索及其他法律程序。雖然無法肯定地預測任何這類程序的結果，但截至本年度報告之日，我們並不是任何法律程序的當事方，因為我們期望對我們的財務狀況、業務結果或現金流量產生重大不利影響。

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企業信息

我們於2010年4月16日根據特拉華州的法律註冊，並於2011年1月19日開始運營，成為斯特根生物藥業公司。2011年9月13日，我們更名為SAGE治療公司。根據我們的第二次修改和恢復註冊證書。我們的郵寄地址和執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋第一街215號，該地址的電話號碼是(617)299-8380。我們有一個網址：www.sagerx.com。本年報或我們向證券交易委員會(SEC)提交的任何其他文件中，均未提及我們網站上的信息。

我們在我們的網站上或通過我們的網站提供對這些報告的某些報告和修正案，這些報告是我們根據1934年“證券交易法”修訂後提交或提供給SEC的。這包括我們關於表格10-K的年度報告，關於表格10-Q的季度報告，以及我們目前關於表格8-K的報告，以及根據“交易所法”第13(A)或15(D)條提交或提供的報告的修正案。我們在我們的網站上或通過我們的網站免費提供這些信息，在我們將這些信息以電子方式提交給SEC或提供給SEC之後，我們將在合理可行的情況下儘快提供這些信息。

證交會擁有一個互聯網網站，其中包含報告、代理和信息陳述，以及與我們和其他發行人有關的其他信息，這些信息都是以電子方式提交給證券交易委員會的。證券交易委員會的互聯網網址是http://www.sec.gov.

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第1A項.危險因素

投資我們的普通股涉及高度的風險。在作出投資決定之前，你應該仔細考慮下面描述的風險，以及本年度報告和其他公開文件中的其他信息。我們的業務、前景、財務狀況或經營結果可能受到任何這些風險的損害，以及我們目前所不知道或我們認為不重要的其他風險。如果實際發生任何此類風險或不確定因素，我們的業務、財務狀況或經營結果可能與本年度報告所載的計劃、預測和其他前瞻性陳述大不相同，包括在前面的業務部分和後面題為“管理的討論和分析財務狀況和經營結果”的章節中，以及在本報告的其他部分和我們的其他公開文件和公開聲明中。由於這些風險，我們普通股的交易價格可能會下跌，因此，我們的股東可能會損失他們的全部或部分投資。

與產品開發、監管審批和商業化有關的風險

我們的業務在很大程度上取決於我們能否在美國成功地將ZULRESSO(™)注射劑商業化。我們無法保證我們在美國實現ZULRESSO的商業化努力將是成功的，也不能保證我們能夠在我們預期的水平、時間或水平上或在支持我們的目標所需的時間上創造收入。

我們的主導產品ZULRESSO於2019年3月獲得FDA批准，用於治療產後抑鬱症(PPD)，並於2019年6月24日在美國緝毒署(DEA)完成了對佈雷沙諾酮的受控物質列表，並將該列表納入FDA批准的標籤和其他產品信息之後，於2019年6月24日開始投入市場銷售。緝毒署將ZULRESSO列入了“管制物質法”的附表四。我們的業務目前在很大程度上取決於我們能否在美國成功地將ZULRESSO商業化，作為對PPD的治療。我們可能永遠無法成功地將該產品商業化或滿足我們對收入的期望。在推出ZULRESSO之前，我們從未銷售、銷售或分銷過任何用於商業目的的藥品。我們為ZULRESSO在美國的PPD商業化而建立的基礎設施、系統、流程、政策、關係和材料，並不能保證足以使我們在我們期望的水平上取得成功。此外，由於ZULRESSO輸注過程中由於過度鎮靜或突然失去知覺而造成嚴重傷害的風險，ZULRESSO必須在醫療監督的醫療保健環境中進行，該醫療環境已根據風險評估和緩解戰略(REMS)認證，並符合REMS方案的其他要求，包括在使用ZULRESSO時對患者進行監測的要求。處方ZULRESSO的病人必須登記在登記處，這可能使我們能夠彙編更多的信息，以加深我們對以下風險的理解：過度鎮靜或過量鎮靜劑造成的嚴重傷害ZULRESSO實施過程中意識的突然喪失及風險管理執行這些要求並準備被認證為管理ZULRESSO的場所是一項艱鉅而複雜的工作，視設施類型而定，可能需要相當長的時間。護理中心還必須通過其他步驟，準備開始使用ZULRESSO治療PPD患者，包括獲得處方批准、制定治療方案和確保對輸液進行滿意的補償。我們可能會發現，在某些醫療保健環境中，準備好輸液需要比9個月或更長的時間(或12個月或更長)要長得多。我們估計，在較大的醫院和醫療系統中，某些醫療機構可能沒有支持ZULRESSO管理的基礎設施，也可能不願意或不能夠採取必要的步驟使之成為和保持輸液-由於與ZULRESSO或REMS的管理有關的要求、相關的限制和限制，或者由於實際或認為難以獲得令人滿意的補償或償還方面的限制，或由於其他原因，可以隨時準備好。例如，網站必須經常在商業範圍內按付款人付費的基礎上協商償還費用.醫療保健設置也可能限制用於ZULRESSO輸注的能力，或等待了解ZULRESSO的臨牀概況，並在增加患者的採食量之前獲得直接的報銷經驗。如果有足夠數量的醫療保健機構能夠、願意和完全準備接受患有PPD的婦女使用ZULRESSO進行治療，那麼在整個美國，以及我們所期望的總體地理範圍和能力範圍內，將無法獲得足夠數量的醫療保健設施。, 它可能損害我們成功地將ZULRESSO商業化或產生大量收入或利潤或滿足我們對收入或利潤數額或時間的期望的能力。

在將ZULRESSO商業化並創造收入方面，我們可能會遇到其他問題和挑戰。例如，需要治療的PPD婦女可能會發現注射或在經過認證的醫療機構接受治療所需的過夜治療過於繁重，或登記註冊，或擔心過度鎮靜和突然失去知覺的風險。同樣，醫療服務提供者可能不會接受針對女性PPD的新治療模式，或者我們可能無法以更低的成本進行有效的競爭。

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抗抑鬱藥。考慮到管理模式、REMS的性質以及對ZULRESSO的管理的限制，我們預計ZULRESSO在美國的使用將主要集中在有更嚴重的PPD症狀的婦女身上。We也可能遇到挑戰無論是商業支付還是政府支付與償還ZULRESSO有關，即使是從付款人那裏提供了早期的積極信號，包括與ZULRESSO將得到補償或要求在ZULRESSO之前使用其他治療的PPD病例的嚴重程度有關的限制對ZULRESSO或輸液的償還範圍、廣度、可用性或金額的限制。 例如，州醫療補助系統對ZULRESSO的覆蓋範圍的可用性、條款和時間預計會有很大差異。通過國家，我們可能會遇到一些州施加重大限制或長期拖延。 同樣，醫療機構或病人可能決定治療的經濟負擔是不可接受的。例如，一些非醫院地點那 願意為有商業保險的PPD婦女管理ZULRESSO目前不要治療醫療補助病人,這可能會影響到我們產生收入的能力ZULRESSO

我們可能面臨與ZULRESSO的價格相關的其他限制或問題。例如，醫療保健設置可能比我們預期的平均每個病人使用更少或更多的ZULRESSO，而且平均療程的治療成本可能與我們預期的不同，這可能會影響我們的結果。我們可能無法履行ZULRESSO REMS規定的義務，其中包括對醫療保健設置的審計、所需數據的收集和分析以及其他要求，使FDA感到滿意，或者FDA可能需要對ZULRESSO REMS進行修改或附加限制，其中任何一項都可能對我們的業務和運營結果產生重大的不利影響。如果我們沒有充分調整我們的實地團隊或醫生的細分和目標定位策略，或者如果我們在基礎設施或流程中遇到缺陷或效率低下，我們的結果也可能受到負面影響。

任何這些問題都可能損害我們成功地將ZULRESSO商業化或產生大量收入或利潤的能力，或在收入或利潤的數量或時間方面滿足我們的期望。與我們的商業化努力有關的任何問題或障礙都可能對我們的業務、業務結果、財務狀況和前景產生重大的不利影響，並可能導致我們的努力範圍和性質發生重大變化。沒有任何保證我們在ZULRESSO的啟動或商業化努力中取得成功，也不能保證我們能夠產生大量的收入。

我們未來的業務前景也在很大程度上取決於我們能否成功地開發和獲得ZULRESSO以外的現有產品候選產品的監管批准。ZULRESSO中，Zuranolone(SAGE-217)正處於嚴重抑鬱障礙(MDD)和PPD的臨牀開發階段，並正在其他適應症中進行探索；其他產品候選產品也處於早期階段。我們不能確定我們是否能夠完成正在進行的臨牀試驗，或啟動未來計劃的臨牀試驗，或在我們期望的時間內宣佈祖拉諾酮或我們的任何其他產品候選產品的試驗結果，或者我們的開發項目的結果將是積極的，或者我們的項目的設計或結果將足以申請並獲得監管機構的批准。我們不能肯定，我們的產品候選人將能夠推進更多的試驗，或成功開發，或獲得監管批准，或成功商業化，我們的任何目前或未來的產品候選人。

藥物開發是一個長期、昂貴和不確定的過程，涉及高度的風險。我們的業務高度依賴於我們完成zuranolone和其他現有產品候選產品的臨牀開發和非臨牀研究的能力，以及獲得這些產品候選產品的監管批准併成功商業化的能力。在獲得對任何產品候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須通過非臨牀研究和臨牀試驗證明該產品候選產品是安全有效的，可用於每個目標指示。我們可能無法在臨牀發展的每一階段證明祖拉諾酮或我們目前的任何其他產品候選人或任何未來產品候選人的有效性和安全性，或者我們可能會遇到任何非臨牀研究所需的監管提交問題。在非臨牀研究或早期臨牀試驗中的成功可能不會在涉及同一化合物或其他產品候選物的正在進行的或未來的研究中重複或觀察到。我們的一些或全部臨牀試驗可能無法達到其主要或關鍵的次級終點，引起安全問題或產生混合結果。例如，在2019年12月，我們宣佈，Zuranolone在MDD的第三階段臨牀試驗山區研究沒有達到其主要終點。在任何階段，我們的產品候選產品的臨牀試驗或非臨牀研究的結果都可能無法支持進一步的開發，或者可能不足以申請並獲得監管批准。例如，我們目前正在評估祖拉諾酮的開發和監管路徑，並不斷得到fda的反饋。即使我們進行fda要求或與fda討論的試驗，fda也可能最終決定試驗的設計、數量和類型、所研究病人的數量或結果，即使結果是肯定的。, 不足以申請或

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增益對MDD、PPD或任何其他指示的監管批准，或不支持Zuranolone或我們預定的產品簡介.  我們也可能無法滿足推進這種發展所需的非臨牀數據或臨牀數據的要求。羅格. 我們可能會發現在我們的發展計劃中研究更高的劑量,正如我們計劃在zuranolone和其他項目上所做的那樣,可能導致意外的不良事件，或引起其他安全問題，或以其他方式產生負面後果。改變配方或需要改進或擴大製造工藝任一我們的產品候選產品也可能會延遲開發，或者要求我們進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究，或者可能導致與早期配方或過程不同的結果。  我們可能無法啟動或完成我們的臨牀試驗，或宣佈我們的臨牀試驗的結果，我們期望的時間表。在我們的臨牀試驗中，患者的登記和隨機化可能比預期的要慢，特別是在需要住院或經常實地訪問的臨牀試驗中。, 病人人數少，註冊條件比以往使用的標準更有選擇性。或有現有的治療方法。這些類型的延遲可能導致完成試驗和宣佈結果方面的延遲。此外，潛在的潛在原因是臨牀站點的啟動速度比預期慢，數據分析方面可能出現延誤或問題，以及可能需要額外的分析或數據，或者需要在我們的任何臨牀試驗中吸收更多的病人。我們還可能遇到因試驗中的意外不良事件或其他意外障礙或在進行任何審判中出現的問題而造成的延誤。

藥物開發過程可能需要很多年，可能包括營銷後的研究和監督，這將需要大量的資源支出。在美國開發的大量藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA的審批過程，並將被商業化。因此，即使我們有必要的財政資源來繼續資助我們的開發工作，我們也不能向您保證，我們目前或未來的任何產品候選產品都將在美國或美國以外的任何國家成功開發或商業化。

即使我們在ZULRESSO之外獲得目前或未來任何產品候選人的批准，我們也可能永遠無法成功地將這類新產品商業化或滿足我們對此類產品銷售收入或利潤的期望。

獲得監管機構批准來銷售我們的任何產品候選產品是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA和美國以外的監管機構可能會以多種理由推遲、限制或拒絕批准我們的任何產品候選產品。如果我們的產品候選人獲得監管批准或我們開始銷售產品的能力受到任何挫折或延誤，如果獲得批准，可能會對我們的業務和前景產生重大的不利影響。

在獲得FDA的NDA批准之前，我們不允許在美國市場上銷售我們的任何產品，在我們從這些國家獲得必要的營銷批准之前，我們也不允許在任何外國市場上銷售我們的產品。在美國獲得NDA的批准或在美國以外的任何國家獲得市場批准都是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA和美國以外的監管機構可能會基於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的任何產品候選產品，其中包括：

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任何這些因素，其中許多是我們無法控制的，都可能危及或延遲我們獲得監管機構批准併成功推銷我們產品的能力。即使我們獲得任何產品候選人的營銷批准，監管機構或其他政府機構仍可能施加重大限制，包括對指定的使用或營銷的限制，或者可能對可能昂貴的批准後研究施加持續的要求。例如，FDA對ZULRESSO的批准規定了批准後的義務。我們可能無法按照FDA的時間表履行這些義務，或者根本無法履行這些義務。FDA可能會建議對我們目前或未來的任何產品候選產品進行調度。在這種情況下，就像ZULRESSO一樣，在產品發佈之前，DEA將需要確定該產品的受控物質時間表，同時考慮到FDA的建議。調度過程的時間不確定，可能會推遲我們成功開發和批准的任何產品候選產品的銷售能力。

我們可能永遠不會尋求或獲得監管部門的批准，以在美國以外的市場銷售我們的任何產品或產品，或在美國以外的地方獲得價格和補償，達到可接受的水平。.  

我們不得在美國境外或任何特定國家或地區，包括在歐洲聯盟或歐盟內，尋求或可能尋求但從未獲得監管批准，以銷售我們的產品或產品候選人。為了在美國以外市場銷售任何產品，我們必須建立和遵守其他國家眾多不同的安全、效能和其他監管要求。各國的批准程序各不相同，可能涉及額外的非臨牀研究或臨牀試驗，與控制方面的製造和分析測試有關的額外工作，以及額外的行政審查期。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。一國的營銷核準並不能確保另一國的市場營銷批准，但一國未能獲得營銷批准或拖延可能會對其他國家的監管進程產生負面影響。在其他國家的營銷審批過程可能涉及到上述有關美國FDA批准的所有風險以及其他風險。特別是在美國以外的許多國家，產品在商品化之前必須獲得定價和報銷批准。獲得這一批准可能需要更多的研究和數據，並可能導致在這些國家將產品推向市場方面的重大拖延，鑑於市場機會或所需投資的水平，這種投資從商業角度看可能是沒有道理的。例如，我們繼續根據我們的總體投資組合和項目優先順序，評估在歐盟中的佈雷沙諾酮和祖拉諾酮的發展和監管途徑，以及我們的歐盟總體戰略。我們可能永遠不會提出營銷授權申請，或MAA，要求批准佈雷沙諾酮。, Zuranolone或我們在歐盟的任何其他產品候選人，我們可能永遠不會尋求美國以外任何其他國家或地區的任何產品或產品候選人的監管批准。即使我們生成數據和信息，我們認為這些數據和信息足以在美國以外的地區或國家提出我們的產品或產品候選人的監管批准申請，相關的監管機構可能會發現我們沒有達到批准的要求，或者即使我們的申請獲得批准，我們也可能有很大的事後批准義務。

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即使我們能夠成功地開發我們的產品候選人，並在美國以外的國家獲得市場許可，我們也可能無法在這個國家以可接受的水平獲得定價和報銷批准，而且我們可能獲得的任何定價和報銷批准都可能受到嚴格的限制，例如上限或其他障礙或報銷限制。沒有在美國以外的國家獲得營銷和定價批准，沒有與定價相關的嚴格限制或限制,或在獲得批准方面的任何拖延或其他挫折，都會損害我們成功或在這些外國市場上推銷產品候選人的能力。任何這類損害都會減少我們潛在市場的規模或收入潛力，這可能對我們的業務、經營結果和前景產生重大不利影響。

在美國以外的國家或地區為我們的產品候選人獲得監管批准方面的任何挫折或延誤，如果獲得批准，可能會對我們的業務和前景產生重大不利影響。在美國以外的國家或地區，我們已決定繼續開展業務或提高我們開始銷售我們產品的能力。

突破療法指定或快速道指定由FDA或主要指定由EMA可能實際上不會導致一個更快的發展或法規審查或批准過程。

在MDD的治療中，我們獲得了Zuranolone的突破療法和快速通道命名。在未來，我們可能會尋求快速通道，突破療法或主要指定該產品候選人的適應症尚未涵蓋，或為我們的其他產品候選產品。這些指定不一定導致更快的發展途徑或監管審查過程，也不會增加監管審批的可能性。如果有關機構認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持，FDA可以撤銷快速通道指定或突破療法指定，而EMA可以撤銷首要指定。

患有PPD的婦女人數，以及我們正在開發產品候選產品的疾病和疾病患者的人數，還沒有準確地確定出來。如果PPD患者的人數比我們預期的要少，或者我們對PPD市場的其他假設是不正確的，或者ZULRESSO實際上是為一小部分患有PPD的婦女開的，那麼我們在預期的水平或時間上取得收入和利潤的能力可能會受到重大的不利影響。如果我們選擇的疾病或疾病患者的實際人數比我們預期的少，我們在臨牀試驗中可能會遇到困難，這可能會推遲或阻止我們的產品候選產品的開發，即使這些產品候選人已經成功開發並獲得批准，我們產品的市場可能比我們預期的要小，我們的收入潛力和實現盈利的能力可能會受到重大的不利影響。

我們的主要產品ZULRESSO已在美國被批准用於治療PPD婦女。我們正在開發我們的下一代產品，祖拉諾酮，治療MDD，PPD和其他潛在的適應症。在任何一段時間內，沒有精確的方法來確定這些疾病中任何一種疾病患者的實際人數。關於PPD和我們正在開發或計劃開發我們的產品候選人的許多跡象，我們已經或將提供疾病或疾病流行率的估計，我們對流行率的估計可能不準確，而某些或所有這些適應症的實際流行率或可尋址的病人人數，或我們選擇追求的任何其他跡象，可能比我們的估計要小得多。在估計我們正在尋求或將來可能尋求的跡象的潛在流行率時，包括我們對PPD和MDD流行率的估計，我們將對可能被證明不準確的現有信息進行假設。在每一種情況下，在已發表的文獻和市場研究中都有一系列的估計，其中包括低於我們估計的範圍內的估計數。例如，我們對PPD流行率的估計高於某些已發表的文獻和某些分析索賠數據庫的研究的結果。我們認為，這些差異可能是由於缺乏篩查和報告不足而導致的分析方法的變化，可能是PPD診斷不足的結果，以及患者不願在臨牀實踐中尋求治療。PPD、MDD或任何其他選擇開發產品候選人的患者的實際人數可能比我們想象的要低得多。, 流行率計算是對某一疾病或疾病患者總數的估計，或一種疾病或疾病在人口中的發生率的估計。即使我們的流行率估計是正確的，我們的產品候選可能只針對相關疾病或疾病患者的子集，或者我們的產品，如果獲得批准，可能只用於一個子集。例如，ZULRESSO的IV輸注方式；將ZULRESSO的使用地點限制到REMS認證的醫療設置；REMS要求註冊為REMS的一部分，以及REMS的其他要求；過度鎮靜和意識突然喪失的風險；償還限制；與低成本的抗抑鬱藥相比，治療費用可能會限制使用ZULRESSO的女性的類型，或者那些在啟動初期後仍有更嚴重的PPD症狀患者實際接受治療的女性。在這種情況下，我們正在研究的疾病和疾病患者的數量是顯著的。

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比我們預期的要低，我們在臨牀試驗中登記病人可能會有困難，這可能會延遲或阻止我們的產品候選產品的開發。如果我們對任何跡象或其他市場假設的流行率估計不準確，則這些指標的任何核準產品的市場可能比我們預期的要小，這可能會限制我們的收入和我們實現盈利或滿足我們對以下方面的期望的能力。級別和時間收入或利潤

如果在使用我們的任何銷售產品或產品候選產品時發現了嚴重的不良事件或其他不良副作用，包括在臨牀試驗、緊急使用案例、研究人員贊助的試驗、擴大准入程序或非臨牀研究中的商業使用或使用，則可能會對已批准的產品的市場接受程度或進一步開發或我們獲得任何產品候選產品的監管批准的能力產生不利影響。

ZULRESSO在商業使用或任何進一步的臨牀試驗中引起的不良副作用，非臨牀研究、擴大的獲取程序或研究人員贊助的研究都可能限制市場對該產品的接受，或使FDA或其他監管機構對該產品的使用增加重大限制，或使我們退出市場，並可能對我們的業務產生其他實質性的不良影響。我們的任何產品候選人造成的不良副作用可能導致我們或監管當局中斷、延遲或停止臨牀試驗，或使我們更難在臨牀試驗中登記病人。在臨牀試驗、緊急使用案例、研究者贊助的臨牀試驗、擴大准入或非臨牀研究中觀察到我們任何產品候選產品的意外特性，此類產品候選產品的進一步臨牀開發可能會被推遲，或者我們可能根本無法繼續開發此類產品候選產品，或者我們可能還需要停止其他產品候選產品的開發。即使開發繼續進行，此類不良事件或其他不良副作用，或我們的任何產品候選產品的意外特性，都可能導致延遲或拒絕或其他監管機構的批准，或導致FDA對此類批准的重大限制。

從非臨牀研究和臨牀試驗我們的產品候選人的積極結果不一定是預測的結果，以後的非臨牀研究和臨牀試驗，我們的產品候選。如果我們不能在以後的非臨牀研究和臨牀試驗中複製我們先前的非臨牀研究和臨牀試驗的積極結果，我們可能無法成功地開發、獲得監管機構的批准並將我們的產品候選產品商業化。

從非臨牀研究和臨牀試驗我們的產品候選人肯定的結果可能不一定是預測的結果，我們可能從後續的非臨牀研究或臨牀試驗使用相同的產品候選人或其他產品候選人。例如，與早期在MDD和PPD中進行zuranolone試驗不同的是，第3期山區研究評估了Zuranolone在MDD患者中的作用，但沒有達到其主要終點。我們可能會發現，正在進行的或未來的祖拉諾酮臨牀試驗也未能達到它們的主要終點。許多製藥和生物技術行業的公司在早期發展取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能肯定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折除其他外，是由於在臨牀試驗中取得的非臨牀結果，或在非臨牀研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察，與以前的試驗或研究不同，包括以前未報告或其他意外的不良事件造成的。我們可能會在我們的產品候選產品的臨牀研究中觀察到安全問題，而我們在早期臨牀研究或非臨牀研究中沒有觀察或認識到這些問題，或者事件的發生率或嚴重程度不同，包括由於劑量的增加，研究不同的患者羣體，或者給產品候選藥物配藥。例如，作為正在進行的開發工作的一部分，我們可以評估比我們迄今為止完成的關鍵臨牀試驗中研究的更高劑量的祖拉諾酮。非臨牀動物模型的結果可能不會在臨牀試驗中複製。許多候選藥物，包括許多針對中樞神經系統疾病的藥物, 有前景的非臨牀資料未能在人類身上顯示出類似的安全性、無毒性和有效性。許多藥物未能在更大或更復雜的後期試驗中複製療效。此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為它們的產品候選產品在非臨牀研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得fda批准。如果我們未能在我們計劃的非臨牀研究或臨牀試驗中對我們的任何產品候選人產生積極的結果，我們的產品候選人的發展時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的商業和財政前景，將受到重大的不利影響。

在開始或完成我們目前和未來產品候選產品的臨牀試驗方面的失敗或延誤可能導致我們無法滿足我們預期的時間表或導致我們的成本增加，並可能推遲、阻止或限制我們獲得對任何此類產品候選產品的監管批准並從由此產生的產品(如果有的話)中獲得收入的能力。

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在每個可應用的開發階段成功完成臨牀試驗是向FDA提交NDA或在美國境外提交同等文件的先決條件，因此，我們的任何產品候選產品的最終批准和商業營銷都是我們開發這些產品的適應症的前提條件。我們不知道我們正在進行的或今後的臨牀試驗是否將開始或完成，是否會按計劃或預期宣佈結果，如果有的話，因為臨牀試驗的開始和完成以及結果的公佈可能會因以下原因而推遲或阻止，其中包括：

臨牀試驗也可能由於含糊不清或陰性的中期結果而推遲或終止。此外，臨牀試驗可能會被我們、FDA或其他監管機構、IRB或倫理委員會或歐盟委員會暫停或終止，地點是IRBs或ECs正在監督臨牀試驗，或建議由數據和安全監測委員會(DSMB)終止或中止臨牀試驗，監督有爭議的臨牀試驗或其他監管機構，其中包括：

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在我們的非臨牀研究和產品候選的臨牀試驗中，監管要求或fda指導或意外事件可能會發生，這可能導致非臨牀研究和臨牀試驗規程的改變，或者需要額外的非臨牀研究和臨牀試驗，這可能會增加我們的成本，並可能推遲我們的開發時間表。

在我們的非臨牀研究和臨牀試驗中，監管要求或fda指導或意外事件的變化可能迫使我們修改非臨牀研究和臨牀試驗規程，或者美國以外的FDA或適用的監管機構可能會強加額外的非臨牀研究和臨牀試驗要求。對臨牀試驗規程的修改或修改將需要重新提交FDA和IRBs審查和批准，這可能會對臨牀試驗的成本、時間或成功完成產生不利影響。例如，我們已經暫停了正在進行的祖拉諾酮第三階段的關鍵試驗，因為我們根據我們迄今為止的經驗和與FDA的持續互動，評估了該項目的發展和監管路徑以及下一步的步驟。我們可能修改這些試驗的協議，改變我們的努力，集中精力於其他試驗，或採取其他步驟推進祖拉諾酮計劃。這些決定可能會增加成本，使我們無法達到預期的時間表，相應地，我們的商業和財政前景也可能受到不利影響。同樣，對我們的非臨牀研究的修正可能會對這些非臨牀研究的成本、時間或成功完成產生不利影響.如果我們遇到任何非臨牀研究或臨牀試驗延遲完成或終止的情況，或者如果我們被要求進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，我們的產品候選人的發展道路以及最終的商業前景可能會受到損害，我們從由此產生的產品中獲得產品收入的能力(如果有的話)將被推遲。

我們依賴，並期望我們將繼續依賴第三方為我們的產品候選人進行任何臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同義務，不遵守適用的標準並遵守預期的最後期限，我們可能無法獲得我們的產品的監管批准或商業化，如果得到批准，我們的業務可能會受到很大的損害。

我們沒有能力獨立地進行臨牀試驗。我們依靠醫療機構、臨牀調查員、合同實驗室和其他第三方，如CRO，對我們的產品候選人進行臨牀試驗。我們與第三方CRO達成協議，為我們正在進行的臨牀試驗提供監視器並管理數據。我們在很大程度上依賴這些方為我們的產品候選人執行臨牀試驗，並僅控制其活動的某些方面。因此，我們對這些臨牀試驗的進行、時間和完成，以及對通過臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制，不如完全依靠我們自己的工作人員。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，有可能導致錯誤以及協調活動的困難。外部締約方可：

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這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們承受超出我們控制範圍的意外費用增加。儘管如此，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的協議-合法-進行。和監管性所需經費，科學標準和我們對CRO的依賴並不能免除我們的監管責任。我們，臨牀研究人員，我們的CRO必須遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的規定和準則，包括GCP，以確保數據和結果在科學上是可信和準確的，並確保試驗患者充分了解參加臨牀試驗的潛在風險。這些規定是由FDA執行的，加拿大衞生部，歐洲經濟區成員國主管當局和任何臨牀開發產品的可比外國監管當局或正在進行臨牀試驗的地方。FDA通過定期檢查臨牀試驗發起人、主要調查人員和試驗場所來執行GCP規定。如果我們或者我們的CRO或者臨牀醫生調查員或網站未能遵守適用的GCPs，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行更多的臨牀試驗。我們不能向你保證，經過檢查，FDA或美國以外的相關監管機構將確定我們的臨牀試驗和我們所有的臨牀站點，調查人員CRO和合同實驗室遵守GCP。此外，我們的臨牀試驗必須與產品候選生產的GMPS條例。如果我們或者我們的CRO或合同製造商失敗遵守本規例或臨牀數據的質量或準確性埃德由於未能遵守我們的臨牀協議或其他監管要求或其他原因，我們無法依靠收集到的臨牀數據。，我們可能成要求d重複臨牀試驗 或延長臨牀試驗的持續時間或擴大臨牀試驗的規模。這會延誤監管審批程序，也會使我們受到民事和刑事處罰的執法行動。 如果我們與第三方CRO的任何關係終止或者如果需要替換CRO，我們可能無法與其他CRO達成協議。及時或完全及時. 這些問題中的任何一個可能會顯著延遲或阻止監管機構批准我們的產品的候選產品，並需要更多的支出.  在這種情況下，我們認為我們的財務結果可能受到損害，我們的成本可能會增加，我們從ZULRESSO以外的產品中產生收入的能力可能會被推遲。

我們完全依賴第三方供應商為我們的產品候選人生產ZULRESSO的商業供應品和臨牀藥品供應品，我們打算在未來依靠第三方為我們批准的產品和產品候選人生產非臨牀、臨牀和商業用品。

我們目前沒有，也沒有計劃在內部獲得或開發生產ZULRESSO的基礎設施或能力，以供商業用途，或任何其他現有或未來產品的候選產品，用於我們的臨牀試驗和非臨牀研究或未來的商業用途，而且我們完全依賴第三方供應商生產活性藥物物質和成品。

我們依賴於我們的合同製造商的商業供應的活性藥物物質，成品藥品和包裝和標籤的產品有關的ZULRESSO。我們還將依靠我們的合同製造商生產足夠數量的zuranolone，SAGE-324，SAGE-718，SAGE-904，以及我們正在進行的和今後的臨牀試驗和非臨牀研究的其他產品候選產品，如果我們在每一階段的開發努力是成功的，我們將為後期臨牀試驗擴大我們的製造工藝。我們期望我們的合同製造商在生產我們的產品時遵守cgmp。我們的合同製造商用於生產活性藥物成分和最終藥物產品的設施通常必須完成fda和其他類似的外國監管機構的預批准檢查，以便在我們向適用的監管機構提交相關的nda或同等的外國監管提交文件後，對適用的要求(包括cgmp)的遵守情況進行評估。如果我們的合同製造商不能成功地製造符合我們的規格和FDA或適用的外國監管機構的嚴格監管要求的材料，並且通過監管檢查，他們將無法獲得和/或保持對我們產品的生產設施的監管批准。此外，我們沒有直接控制我們的合同製造商的能力，以保持充分的質量控制，質量保證和合格的人員。此外，我們所有的第三方合同製造商都與其他公司合作，為這些公司供應和/或製造材料或產品，這使我們的第三方合同製造商在生產此類材料和產品時面臨監管風險。結果, 如果不能滿足生產這些材料和產品的監管要求，一般情況下，我們的合同製造商的設備就會受到監管許可的影響。如果fda或適用的外國監管機構現在或將來確定這些用於生產我們產品和產品候選產品的設施不符合規定，我們可能需要

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尋找可供選擇的製造設施，這將嚴重拖延或影響我們對任何已批准產品的商業化努力，以及我們開發和獲得對產品候選產品的監管批准的能力。我們對合同製造商的依賴也使我們面臨這樣一種可能性，即他們或能夠使用其設施的第三方將有機會獲取並可能獲取我們的商業機密或其他專有信息。

我們與我們的合同製造商就ZULRESSO藥物和藥品達成了長期的供應協議.我們有ZULRESSO藥物產品和藥物的庫存，以幫助減少任何潛在的供應風險，但不能保證這一庫存將是足夠的。我們還沒有與我們的合同製造商為我們的任何產品候選人的藥品或藥品的長期供應協議。每一批藥品和藥品產品，我們的產品候選人是個別合同，通過採購訂單，由我們的主要服務和質量協議。如果我們其他產品的現有合同製造商不願意簽訂長期供應協議，或者不願意或不能向我們提供藥品或藥物產品，並且我們聘請新的合同製造商，這些已批准產品的承包商製造商必須擴大生產過程，完成驗證批次，通過fda和其他適用的外國監管機構的檢驗，並且在我們能夠將他們生產的藥品或藥品用於商業目的之前，通過fda和其他適用的外國監管機構的檢驗，然後我們才能將其用於商業目的，從而導致產品供應方面的重大延誤或缺口。我們計劃繼續依賴合同製造商生產商業數量的我們的產品，如果得到批准。如果我們無法維持第三方製造的安排，或無法以商業上合理的條款這樣做，或無法及時獲得與我們的合同製造商有關的監管批准，我們可能無法成功地將我們批准的產品商業化，或成功地完成我們目前或未來產品的開發。

我們建立的銷售、營銷和分銷能力可能不足以克服與ZULRESSO商業化相關的挑戰。如果我們成功地開發和批准了我們未來的任何一個產品，我們可能無法建立足夠的銷售、營銷和分銷能力。如果我們在這些努力中失敗，或者如果我們無法獲得任何認可產品的市場接受，我們的業務、經營結果、財務狀況和前景將受到不利的影響。

ZULRESSO是我們銷售、銷售和銷售的第一款產品。我們建立的系統、流程、政策、關係和材料不能保證足以克服與ZULRESSO商業化或該產品在美國成功商業化以治療PPD有關的挑戰。例如，ZULRESSO的管理僅限於在REMS項目下認證並滿足REMS其他要求的醫療保健設置，包括在實施ZULRESSO時對患者進行監測的要求。此外，ZULRESSO還需要接受ZULRESSO的患者，作為REMS項目的一部分，登記登記以收集信息，以幫助進一步描述ZULRESSO期間過度鎮靜和突然失去意識的風險以及風險的管理。執行要求並準備被認證為ZULRESSO的管理場所是一項艱鉅而複雜的工作，可能需要大量時間(取決於設施類型)。護理場所還必須通過其他步驟，以便開始使用ZULRESSO治療PPD，包括獲得公式化的批准，建立治療方案並確保輸液的滿意補償。我們可能會發現，在某些醫療保健環境下，準備好輸液需要比我們估計的9個月要長得多。某些醫療保健設施可能沒有支持ZULRESSO管理的基礎設施，或者可能不願意或不能夠採取必要的步驟成為和保持輸液-由於與管理zULRESSO或REMS有關的要求、相關的限制和限制。, 或者由於實際或被感知的困難而獲得可接受的補償或對補償的限制或其他原因，也可能限制用於ZULRESSO輸注的容量。如果美國各地沒有足夠數量的醫療機構能夠、願意和完全準備接受患有PPD的婦女接受ZULRESSO的治療，我們所期望的時間範圍和總體地理範圍和能力，可能會損害我們成功地將ZULRESSO商業化或產生大量收入或利潤的能力，或滿足我們對收入或利潤數額或時機的期望。在將ZULRESSO或其他任何成功開發和批准的產品候選產品商業化過程中，我們可能會遇到問題、延遲或其他挑戰。例如，如果我們沒有充分調整我們的實地團隊的規模，或者如果我們的醫生細分和定位策略不夠充分，或者如果我們在基礎設施或流程中遇到缺陷或效率低下，我們的結果可能會受到負面影響。需要治療的PPD婦女可能會發現接受輸液或在醫療環境中接受治療的負擔太大，無法在治療所需的住院時間內接受治療，或者登記註冊。

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關注過度鎮靜和意識突然喪失的風險。我們可能無法履行ZULRESSO REMS規定的義務，其中包括對醫療保健的審計。設置收集和分析所需數據和其他要求，使FDA滿意，或FDA可能需要對ZULRESSO REMS進行修改或附加限制，其中任何一項都可能對我們的業務和業務結果產生重大不利影響。同樣，醫療服務提供者可能不會接受一種新的治療模式來治療患有ppd的婦女，或者我們可能無法有效地與低成本的抗抑鬱藥競爭。我們可能會在包括ZULRESSO或輸液在內的償還範圍、範圍或數額方面遇到意外的限制，無論是商業支付還是政府支付，或與價格有關的其他限制或問題，即使是那些提供了早期積極信號的付款人。,包括與PPD嚴重程度有關的限制，ZULRESSO將在ZULRESSO之前得到補償或要求使用其他治療，或在包括ZULRESSO或輸液的補償範圍、廣度、可用性或金額上適用其他限制。  對補償的限制或在獲得保險方面的延遲可能因付款人和受款人的不同而有很大差異。例如，州醫療補助系統對ZULRESSO的保險的可用性、條款和時間預計會有很大差異。通過國家，我們可能會遇到一些州施加重大限制或長期拖延。  我們可能永遠不會尋求或能夠產生足夠的數據，以充分滿足林業發展局，以便允許在未來的管理在家庭設置，即使有監測和監督的要求。 這些問題中的任何一個都可能損害我們成功地將產品商業化或創造大量收入或利潤的能力，或在收入或利潤的數量或時間方面滿足我們的期望。如果我們成功地開發和批准了任何其他產品，我們可能會遇到類似或不同的商業化努力。我們不能保證我們在ZULRESSO方面的商業化努力將取得成功，或對將來可能被批准的任何其他產品候選人成功。

如果我們正在進行的開發工作是成功的，ZULRESSO或任何未來的產品可能無法在足夠的水平上獲得廣泛的市場接受或補償，這將限制我們從它們的銷售中產生的收入。

ZULRESSO或我們目前或未來的任何產品候選人的商業成功，如果得到FDA或其他適用的管理當局的成功開發和批准，將取決於醫學界，包括醫生、病人和醫療保健付款人的認識和接受，以及足夠水平的報銷。為治療其病情而開的處方藥的病人通常依靠第三方付款人來償還與其處方藥有關的全部或部分費用。與新批准的藥物的第三方支付範圍和報銷有關的不確定性很大。各國對新藥的審批、定價和報銷情況差異很大。在美國，關於新藥品報銷的主要決定通常是由衞生和公共服務部(Department of Health and Human Services，簡稱HHS)下屬的藥品合作部(CMS)做出的。CMS決定一種新藥是否和在多大程度上將在醫療保險範圍內得到覆蓋和補償。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。商業第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，也決定他們將支付哪些藥物並確定報銷水平，儘管商業第三方支付者通常遵循CMS的報銷決定。能否獲得醫療保險以及政府和私人支付者償還費用的程度對於大多數患者能夠負擔得起治療是至關重要的。第三方付款人的承保範圍和補償可能取決於若干因素，包括第三方付款人確定某一產品的用途是：

我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們開發的任何核準產品的保險和適當的償還率，這可能會對我們的經營結果、我們提高產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生重大的不利影響。如果無法獲得保險和足夠的補償，或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地實現商業化。

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我們的產品候選者。即使提供保險，經批准的償還額也可能不足以使我們確定或維持足以實現我們投資的充分回報的價格。

從政府或其他第三方付費人那裏獲得產品的覆蓋範圍和報銷批准可能是一個昂貴且耗時的過程，這可能要求我們為我們的產品的使用提供科學、臨牀和成本效益數據。行業競爭被列入第三方支付人的藥品配方，或者第三方支付者提供保險和補償的藥品清單，往往會導致藥品價格下降。此外，第三方支付者可能拒絕將某一特定品牌藥物列入其處方，或在價格較低的仿製藥或其他替代品可用時，通過處方控制或以其他方式限制患者進入某一品牌藥物。藥品的淨價格可以通過政府醫療項目或私人支付機構所要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從那些藥品可能以低於美國價格出售的國家進口藥品的法律放鬆來降低。越來越多的第三方支付方要求製藥公司從藥品清單價格中提供預先確定的折扣，並對醫療產品的價格提出質疑。此外，許多製藥企業必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，如果沒有準確和及時地提交這些指標，則可能會受到處罰。我們不能確定我們商業化的任何產品的產品都能得到補償，如果可以得到補償的話，也不能確定補償的水平。

市場接受程度將取決於若干因素，其中包括：

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在批准報銷前，醫療費用支付人可能要求我們證明，我們的產品候選者，除了治療這些目標適應症外，還可以為病人提供遞增的健康福利或節省醫療費用。我們努力教育醫學界和第三方付費者，在允許的範圍內，ZULRESSO或任何未來批准的產品的好處可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。如果ZULRESSO或我們未來可能獲得批准的任何產品候選人沒有達到病人、醫生、醫療機構和付款人的適當接受水平，或在合理水平上得到補償，或者如果任何此類產品獲得批准的患者人數少於我們預期的人數，我們可能無法從我們的產品中獲得足夠的收入，或保持盈利，或者可能無法在我們預期的時間期限內實現這一目標。

ZULRESSO或我們目前或未來的產品候選人或任何未來的產品，如果成功開發和批准，可能會造成不良的副作用，限制商業形象，或對核準的產品造成其他重大的負面後果；或推遲或阻止對產品候選產品的進一步開發或監管批准，或導致監管當局要求標籤聲明，如裝箱警告。

ZULRESSO或任何未來產品所造成的不良副作用，如果獲得批准，可能會限制這類產品的商業形象，或導致嚴重的負面後果，如更嚴格的標籤或其他限制或限制。

由我們的產品候選人引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止非臨牀研究和臨牀試驗，或導致更嚴格的標籤，或延遲或拒絕FDA或其他監管機構的監管批准。

根據其性質，臨牀試驗利用了潛在患者羣體的樣本。由於患者數量有限，暴露時間有限，ZULRESSO或我們目前或未來產品的某些副作用可能只會暴露在大量的患者身上，而這些副作用可能是嚴重的或危及生命的。如果我們或其他人查明ZULRESSO或任何未來批准的產品(或任何其他類似產品)造成的不良副作用，可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：

我們認為，任何這些事件都可能使我們無法獲得或保持市場對受影響產品的接受，並可能大大增加開發我們的產品候選產品或使我們的產品商業化的成本，並嚴重影響我們成功地開發和商業化我們的產品並創造收入的能力。

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即使在產品的市場營銷批准之後，我們也面臨着重大的售後義務以及未來的開發和監管方面的困難。

監管當局可能對任何產品的批准施加重大和潛在的昂貴的後營銷義務，包括營銷後研究、額外的CMC工作和額外的兒科研究。例如，FDA對ZULRESSO的批准強加了營銷後承諾，我們可能會在執行這些營銷後承諾時遇到問題或延誤，或者我們可能會產生意想不到的結果。

如果我們選擇，或被要求，繼續在任何跡象中對我們的任何產品候選人進行兒科研究，監管當局也可能要求額外的非臨牀研究或臨牀試驗在這些兒科研究開始之前完成。

就像佈雷沙諾酮的情況一樣，FDA可能會為我們目前或未來的候選產品推薦受控物質計劃，如果批准的話。在這種情況下，DEA將需要在考慮到FDA的建議的情況下確定受控物質時間表。這一過程可能會推遲我們在獲得批准的情況下銷售任何此類產品的能力。

ZULRESSO是，任何未來批准的產品，也將受到FDA關於產品的標籤、包裝、儲存和推廣的現行要求的約束，以及保存和提交安全和其他後市場信息的記錄。FDA擁有重要的後營銷權威，例如，要求根據新的安全信息進行標籤更改，並要求進行營銷後研究或臨牀試驗，以評估兒童羣體的嚴重安全風險、安全性和有效性，或替代劑量或劑量方案。

作為nda或批准後批准的一部分，FDA還有權要求提交REMS。例如，FDA要求ZULRESSO提供REMS。FDA所要求的任何REMS都可能導致成本增加，以確保遵守REMS和附加的批准後法規要求，以及對已批准產品銷售的潛在要求或限制，所有這些都可能導致較低的銷售數量和收入。此外，如果我們無法遵守ZULRESSO REMS或對未來產品實施的任何REMS，我們可能面臨額外的限制、限制或重大處罰，其中任何一項都可能對我們的業務和經營結果產生重大影響。

我們和我們的藥品和藥品產品的第三方製造商以及我們各自的設施在生產我們的產品和產品時受到廣泛的監管，包括GMP，並受到FDA和其他監管機構的不斷審查和定期檢查，以確保遵守GMPS和其他法規。如果我們或監管機構發現我們批准的產品或產品候選產品的問題，如生產過程的控制不善，或我們的產品在生產過程中或在製造過程中的其他問題，污染物的引入，或意外的嚴重程度或頻率的不利事件，監管機構可以對我們的產品、製造商或我們施加限制，包括要求從市場上撤回此類產品或暫停生產。如果我們、我們的認可產品、我們的產品候選方、我們產品的製造商或產品候選人不遵守適用的監管要求，監管機構除其他外，可以：

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競爭療法可能存在或如果我們成功開發和銷售ZULRESSO或任何目前或未來的產品候選產品，可能會對我們能夠產生的收入產生不利影響。核準。

生物製藥行業具有很強的競爭力。有許多公營和私營公司、大學、政府機構和其他研究機構積極從事產品的研究和開發，這些產品可能與我們的產品或產品候選人相似，或針對類似的市場。尋求開發類似於我們產品的產品和療法的公司數量很可能會增加。

目前，除ZULRESSO外，還沒有專門批准用於治療PPD的藥物治療。目前PPD的治療標準通常包括心理治療；然而，有中度或重度PPD的患者經常被開抗抑鬱藥物，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)。

我們最先進的發展候選藥物zuranolone，正處於MDD和PPD的第三階段。MDD患者通常使用各種抗抑鬱藥物治療，包括SSRIs和SNRIs。如果成功開發和批准，zuranolone也可能面臨來自esketamine的競爭，而eskamine被批准用於治療耐藥抑鬱症。許多公司正在開發用於治療MDD的產品候選品，包括NMDA受體拮抗劑或部分拮抗劑，如右美沙芬/安非他酮。在2019年12月，Axome治療公司。宣佈其NMDA受體拮抗劑AXS-05已達到該公司MDD Gemini第三期試驗的主要終點，該公司計劃於2020年下半年提交NDA文件。

在神經活性類固醇領域，主要集中在GABA的調節上。_A我們還面臨着其他公司的競爭，包括marinus製藥公司或marinus公司。_A正變構調節劑神經活性類固醇

許多公司正在開發針對NMDA受體的產品，包括拮抗劑和激動劑。

與我們相比，我們的許多潛在競爭對手單獨或與其戰略夥伴擁有更多的財政、技術和人力資源，並且在發現和開發產品候選產品、獲得FDA和其他監管機構批准的治療方法和這些療法的商業化方面有着更多的經驗。生物技術和製藥業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。我們預計，我們所追求的指標的競爭將集中在功效、安全性、便利性、可用性和價格上。如果我們的競爭對手開發和商業化更安全、更有效、副作用更少或不太嚴重、更方便或比我們可能開發的任何產品更便宜的產品，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。

我們有一個現有的合作，並可能尋求建立更多的合作，與我們的產品候選人的開發和商業化。我們現有的和未來的合作，如果有，可能不會導致成功的開發或商業化的產品候選人。如果我們確定未來的合作對我們的業務很重要，而且我們無法在商業上合理的條件下建立未來的合作，我們可能不得不改變我們的發展和商業化計劃，或者擴大我們的內部努力和增長。

我們的藥物開發計劃和潛在的商業化我們的產品候選人將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些產品候選人，我們可能決定與製藥和生物技術公司合作，在一些或所有市場上開發這些產品並將其商業化。

我們現有和未來的合作(如果有的話)可能不會導致任何產品的成功開發和商業化，我們的合作者面臨的挑戰和障礙與我們自己從事這些活動時在產品候選人的開發和商業化方面所面臨的挑戰和障礙一樣，也面臨着與在協作下運作有關的額外挑戰。例如，我們與Shionogi&Co.有限公司或Shionogi合作，根據該合作協議，我們授予Shionogi開發zuranolone的權利，並將其商業化。

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在日本、臺灣和韓國治療MDD和其他可能的適應症。Shionogi在其發展的努力中可能並不成功。祖拉諾酮我們可能永遠不會收到來自Shionogi的任何額外的里程碑付款或任何版税。此外，在大多數協作下，在這些努力中，在決策方面的某種程度的控制被轉移或與我們的合作者共享，這可能導致我們的決定妨礙我們的整體發展和商業化活動。此外，如果我們依賴合作者為全球或關鍵地區的主要產品開發工作提供能力和資金，那麼如果合作終止或我們的合作者未能履行協議規定的義務，我們的業務可能會受到不利影響。在擁有與合作者合作開發的技術或產品的權利方面也可能出現爭端，這可能對我們開發和商業化任何受影響產品的能力產生不利影響。  

在尋找合適的合作者方面，我們面臨着巨大的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、獲得FDA或美國以外類似監管機構批准的可能性、適用產品候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、知識產權保護或技術所有權方面存在的不確定性，如果這些知識產權或所有權受到挑戰，而不考慮挑戰的優點、行業和一般市場條件，這些因素可能存在。協作者還可以考慮其他產品候選或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這種合作是否比與我們合作的產品更具吸引力。我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能不利於我們。

根據現有的許可協議，我們也可能受到限制，不能在某些條件下與潛在的合作者簽訂協議。合作是複雜和耗時的談判和文件。此外，大型製藥公司最近出現了大量的商業組合，導致未來潛在合作者的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條件或根本就合作進行談判。如果我們不能或不願意這樣做，我們可能不得不削減我們正在尋求合作、減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃的候選產品的開發，推遲其在某些或所有市場的潛在商業化，或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，並自費開展開發或商業化活動，包括可能增加我們在美國以外的基礎設施和投資。這種努力可能需要我們將過多的注意力轉移到日常活動上，如果我們選擇增加開支，以資助我們計劃與第三者合作發展的發展或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能是我們不能接受的，也可能是根本無法獲得的。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的產品候選人或將他們推向市場並創造產品收入。

我們可能無法成功地確定或發現ZULRESSO以外的其他產品候選人，或者我們可能會花費有限的資源來尋找特定的產品候選人或指示，而未能利用可能更有利可圖或更有可能成功的產品候選人或跡象。

我們的業務的成功取決於我們是否有能力根據我們目前的產品候選產品或我們在未來鑑定的其他化合物，成功地開發、批准和商業化產品。由於多種原因，我們的研究項目可能無法為臨牀開發確定其他潛在的產品候選。我們的研究方法在確定更多的潛在產品候選人方面可能不成功，或者我們的潛在產品候選人可能被證明有有害的副作用，或者沒有積極的風險/利益簡介，或者具有可能使產品候選人無法銷售或不太可能獲得營銷批准的其他特性。

由於我們的財政和管理資源有限，我們專注於有限數量的臨牀和研究項目及產品候選人，目前正專注於某些中樞神經系統疾病。因此，我們可能放棄或延遲尋找機會與其他產品候選人或其他跡象，後來證明有更大的商業潛力。確定新產品候選人的研究方案需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明是潛在的項目或產品候選人上。

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不成功。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發項目上的開支，以及特定適應症的產品候選品，可能無法生產出任何商業上可行的藥物。如果我們不能準確評估某一特定產品候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可或其他版税安排，放棄該產品候選者的寶貴權利，因為在這種情況下，我們保留對該產品候選人的唯一開發和商業化權利將更為有利。如果發生任何此類事件，我們可能被迫放棄對我們的業務產生重大不利影響的一個或多個項目的開發努力。

如果我們不履行醫療補助藥品退税計劃或其他政府定價計劃規定的報告和付款義務，我們可能會受到額外的償還要求、處罰、制裁和罰款，這可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大不利影響。

醫療補助藥品回扣計劃和其他政府項目規定了向聯邦政府報告定價數字的義務。我們參加了醫療補助藥品退税計劃，這意味着我們必須遵守這些價格報告和其他合規義務。其他項目對我們被允許為ZULRESSO或任何未來產品向某些實體收費的價格施加限制，我們獲得監管機構的批准。關於這些方案及其要求的法定和規章變更或具有約束力的指導可能對這些項目對ZULRESSO或我們獲得監管批准的任何未來產品的覆蓋和補償產生負面影響，並可能對我們的運營結果產生負面影響。

1990年的“總括預算調節法”制定了醫療補助藥品回扣方案，1992年的“退伍軍人保健法”以及隨後的立法對該方案進行了修訂。我們被要求向每個州的醫療補助計劃支付一筆回扣，這些藥品發放給醫療補助受益人，並由一個州的醫療補助計劃支付，這是聯邦政府根據醫療補助和醫療保險計劃向各州提供藥品的條件。這些退款是基於我們每月和每季度向CMS報告的價格數據。CMS是管理醫療補助藥品反補貼計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格，就創新者產品而言，每種藥物的最佳價格，通常是製造商提供的最低價格，但例外情況是，在任何定價結構中，任何批發商、零售商、供應商、健康維護組織、非營利實體或政府實體都能獲得最低價格，計算出包括所有銷售和相關折扣、折扣和其他價格優惠在內的每種藥品的最佳價格。我們不遵守這些價格報告和退税支付選擇可能會對我們的財務結果產生負面影響。

聯邦法律規定，參加醫療補助藥品退税計劃的任何公司也必須參加衞生資源和服務管理局的340 B藥品定價折扣方案，以便聯邦基金能夠根據醫療補助和醫療保險B部分為製造商的藥品提供資金。340 B藥品定價計劃要求參與計劃的製造商同意對製造商的覆蓋範圍內的實體收取不超過340 B的“上限價格”的費用。這些340 B覆蓋的實體包括各種社區衞生診所和從HHS獲得醫療服務贈款的其他實體，以及為低收入患者提供不成比例的醫療服務的醫院。340 B最高價格採用法定公式計算，該公式是根據醫療補助藥品回扣計劃計算的門診藥品的平均製造商價格和回扣額計算的。根據“平價醫療法案”(ACA)，對平均製造商價格和醫療補助藥品回扣金額的定義的改變，或其他方面的變化，也可能影響我們340 B的最高價格計算，並對我們的經營結果產生負面影響。

ACA要求HHS更新制造商必須簽署的參與340 B計劃的協議，如果製造商以任何價格向任何其他購買者提供340 B價格，則製造商有義務向被覆蓋實體提供340 B的價格，並向政府報告其藥品的最高價格。負責管理340 B項目的聯邦機構HRSA最近更新了與參與項目的製造商之間的協議。ACA還責成HHS祕書制定法規和程序，以提高340 B計劃的完整性。HRSA發佈了一項關於計算340 B最高價格的最後規定，並對被發現故意故意向被覆蓋實體收取超額收費的製造商處以民事罰款，該條例於2019年1月1日生效。這一最終規則以及任何其他最終條例和指南的發佈，都可能以我們無法預料的方式影響我們在340 B計劃下的義務。此外，可以通過立法，如果通過，將進一步將340 B計劃擴大到更多的覆蓋實體，或要求參與的製造商同意對住院所用藥物提供340 B折扣定價。

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聯邦法律還要求參加醫療補助藥品退税計劃的公司每季度向CMS報告按B部分醫療保險計劃支付的某些藥品的平均銷售價格信息。製造商根據法律規定的公式以及CMS對法規的規定和解釋計算平均銷售價格。CMS使用這些提交的文件來確定醫療保險B部分下的藥品支付率。法定或法規變更或CMS指導可能會影響我們產品的平均銷售價格計算以及由此產生的醫療保險支付率，並可能對我們的經營結果產生負面影響。這個醫療保險B部分藥物支付方法是也可根據合作醫療可能開展的示範項目或國會頒佈的潛在立法進行修改。

定價和回扣計算因產品和程序而異。計算是複雜的，往往要由我們、政府或監管機構和法院來解釋。醫療補助退税金額是根據我們向CMS提交的當前平均製造商價格和本季度最佳價格計算的。如果我們參加了醫療補助藥品退税計劃，並意識到我們對上一季度的報告是不正確的，或者由於重新計算定價數據而發生了變化，我們有義務重新提交修正後的數據，但期限不得超過原定應提交數據的季度的12個季度。這種重報和重新計算將增加我們遵守有關醫療補助藥品退税計劃的法律和條例的成本。對我們退税計算的任何修正都可能導致我們過去幾個季度的退税負債超過或不足，這取決於調整的性質。價格重新計算也可能影響到我們被要求在340 B藥品定價計劃下向某些被覆蓋實體提供產品的最高價格，例如安全網供應商。

我們可能要對我們在醫療補助藥品回扣計劃和340 B藥品定價計劃下提交的定價數據的錯誤負責。除了追溯性的回扣和340 B計劃退款的可能性外，如果我們被發現故意向政府提交虛假的平均製造商價格或最佳價格信息，我們可能要對每一項虛假信息處以民事罰款。我們未能及時提交月度/季度平均製造商價格和最佳價格數據，可能導致對信息逾期的每一天處以民事罰款。這種失敗也可能成為CMS終止我們的醫療補助藥品退税協議的理由，根據該協議，我們參加了醫療補助計劃。如果CMS終止了我們的退税協議，聯邦政府將不會根據醫療補助或醫療保險B部分支付我們的門診藥物。

CMS和OIG一直在追蹤那些被指控未能及時向政府報告這些數據的製造商。政府機構也可能在方案解釋、要求或參與條件方面作出改變，其中一些可能對先前估計或支付的數額產生影響。我們不能保證我們的提交不會被CMS發現是不完整或不正確的。

為了有資格讓我們的產品由聯邦基金支付，根據醫療補助和醫療保險B部分計劃，由退伍軍人事務部，或VA，國防部，或國防部，公共衞生服務和海岸警衞隊(“四大機構”)和某些聯邦受贈方購買，我們被要求參加根據1992年退伍軍人保健法第603條建立的VA聯邦供應計劃或FSS定價方案。根據這一計劃，我們有義務根據FSS合同提供我們覆蓋的門診藥品，並向四大機構收取不高於聯邦最高價格(FCP)的價格，FCP是根據法定公式計算的價格。FCP是從一個被稱為“非聯邦平均製造商價格”(非聯邦平均製造商價格)的計算價格點推導出來的，我們需要計算該價格點，並在季度和年度的基礎上向VA報告。根據適用的法律，故意提供與非FAMP文件有關的虛假信息可使製造商因每一項虛假信息而受到處罰。FSS合同還包含廣泛的披露和認證要求。

2008財政年度國防授權法案第703節要求我們向國防部支付季度退税，以支付通過國防部Triare網絡藥店向Triare受益人發放的創新產品的使用情況。回扣計算為產品發放日曆年的年度非FAMP和FCP之間的差額。如果我們對FSS合同或Triare零售藥房回扣計劃向政府收取過高費用，無論是由於FCP或其他原因，我們將被要求退還差額給政府。如果不作出必要的披露和/或查明合同超額收費，就會根據“虛假索賠法”和其他法律法規對我們提出指控。對政府的意外退款，以及對政府調查或執法行動的任何反應，都將是昂貴和費時的，可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大不利影響。

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我們要遵守醫療保健法律法規，這可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害以及利潤和未來收入的減少。

我們受制於額外的醫療保健、法規和監管要求，以及由聯邦政府、各州和外國政府執行我們的業務。我們目前或將來與第三方付款人、醫療提供者、病人、醫療機構和其他在ZULRESSO的推薦、處方、報銷和管理中發揮作用的人之間的互動和安排，如果成功開發和批准，將在我們未來的任何產品上發揮類似的作用，部分受廣泛適用的欺詐和濫用以及其他可能限制我們市場、銷售和分銷ZULRESSO或期望市場、銷售和分銷未來任何核準產品的商業或金融安排和關係的其他保健法律和法規的制約。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

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確保我們未來的做法和業務安排符合適用的醫療保健法律和條例可能是昂貴的。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例和安排不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果我們的做法或業務，包括我們的商業團隊或我們的其他僱員、顧問或供應商將要開展的活動，被發現違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款和被排除在政府資助的醫療保健項目之外，如醫療保險和醫療補助，任何這些都可能嚴重擾亂我們的業務，並對我們的業務和財務狀況造成重大不利影響。如果發現任何我們希望與之做生意的醫生或其他提供者或實體不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。

數據收集受關於個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定管轄。.

如果我們在歐盟正在進行的或未來的臨牀試驗中登記受試者，我們可能會受到額外的隱私限制。自2018年5月25日起，有關歐洲經濟區個人的個人數據的收集、使用、儲存、轉移和其他處理，包括個人健康數據，由“一般數據保護條例”(GDPR)管轄。GDPR對處理個人數據的公司規定了若干要求，包括與處理健康數據和其他敏感數據有關的要求、與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的有關數據處理活動的信息、向主管國家數據保護當局通報數據處理義務，以及在聘用第三方處理者時應採取的某些措施。GDPR還對從歐洲經濟區(包括向美國)轉移個人數據規定了嚴格的規定。如果不遵守GDPR的要求，歐盟成員國的相關國家數據保護法可能導致罰款和其他行政處罰。GDPR對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款。GDPR還賦予對數據主體和消費者協會採取行動的私人權利，以便向監督當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反“GDPR”所造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。“全球地質雷達條例”可能對我們處理的個人數據規定額外的責任和責任，並可能要求我們建立更多的機制，確保遵守新的數據保護規則，包括個別國家執行的規則。這可能是一項繁重的工作，對我們的業務造成不利影響。, 財務狀況、經營成果和前景。遵守全球地質雷達將是一個嚴格和時間密集型的過程，可能會增加我們的業務成本，或要求我們改變我們的業務做法，儘管作出了這些努力，我們有可能受到罰款和處罰，訴訟和名譽損害與任何歐洲活動。此外，聯合王國退出歐盟(通常被稱為英國退歐)，給聯合王國的數據保護監管帶來了不確定性。具體而言，目前尚不清楚如何管制進出聯合王國的數據傳輸。

加州最近頒佈了“加州消費者隱私法案”(CCPA)，該法案為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並增加了處理消費者或家庭個人數據的實體的隱私和安全義務。CCPA將要求被覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些信息，並向受影響的加州居民提供選擇退出某些銷售或個人信息轉移的方法。“中華人民共和國衞生法”於2020年1月1日生效，加州總檢察長將從2020年7月1日開始對違反者採取執法行動。

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目前，CCPA可能會影響我們的業務活動。加州總檢察長提出的條例草案至今尚未最後定稿，如果採用這些條例草案，可能會進一步影響我們的商業活動。CCPA實施的不確定性説明，我們的企業容易受到與個人數據和受保護的健康信息有關的不斷變化的監管環境的影響。

此外，經“衞生信息技術和臨牀衞生法”(HITECH)修訂的HIPAA及其實施條例對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求。除其他外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於“業務夥伴”，即為被覆蓋實體創建、接收、維護、傳輸或獲取受保護健康信息的獨立承包商或代理人，並代表被覆蓋實體提供服務。HITECH還增加了可能對被覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州檢察長新的權力，可向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並要求收取與提起聯邦民事訴訟有關的律師費和費用。此外，在某些情況下，可能還會有更多的聯邦、州和非美國法律來規範健康和其他個人信息的隱私和安全，其中許多法律之間存在重大差異，而且可能沒有同樣的效果，從而使合規工作複雜化。

林業發展局和其他政府機構及時審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的不利影響，包括資金不足，這些因素可能妨礙或阻止這些機構履行我們的業務可能依賴的正常業務職能，這可能對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員以及接受支付用户費用的能力，以及法律、法規和政策的變化。該機構的平均審查時間近年來一直在波動，而且可能繼續波動。林業發展局和其他政府機構可能需要更多的時間來審查新產品的申請，就像ZULRESSO的情況一樣，也可能要求額外的信息，這可能需要更多的時間來審查。此外，政府對我們的業務可能依賴的其他政府機構的資金，包括那些為研究和開發活動提供資金的機構，都受到政治進程的制約，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的幹擾也可能會減慢新藥需要經過必要的政府機構審查和/或批准的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年中，包括2018年12月22日開始，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不對批評的FDA、SEC和其他政府僱員進行休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能對我們的業務產生重大的不利影響。

FDA和其他監管和執法機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規。如果我們被發現有不當推廣的標籤外用途，我們可能會成為重大責任。

FDA和其他監管和執法機構嚴格管理可能對處方藥提出的促銷要求，並強制執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規。特別是，產品不得推廣用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品的批准標籤所反映的那樣。如果我們被發現促進任何產品的非標籤用途，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷活動。林業局還要求公司簽署同意法令或永久禁令，以改變或限制具體的宣傳行為。如果我們不能按照適用的法律成功地管理ZULRESSO或我們未來批准的任何產品的推廣，我們就會承擔重大的責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大的不利影響。

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退歐酮是ZULRESSO的有效成分，我們的候選產品可能是,作為受管制物質，其製造、使用、銷售、進口、出口、處方和分銷均受藥物管制署的管制，這可能會帶來額外的限制，並造成商業化方面的拖延，即使一種產品的候選產品獲得批准。

退歐酮是ZULRESSO的有效成分，作為一種表四受控物質加以管制。FDA可能同樣建議，我們成功開發的任何目前或未來的產品候選產品都應作為受控物質加以管制。在這種情況下，在我們能夠將任何此類產品商業化之前，DEA將需要確定受控物質時間表，同時考慮到FDA的建議。這可能會延長產品候選產品營銷前的審查時間，ZULRESSO的情況就是如此。緝毒署就1970年“受管制物質法”和實施條例所界定的“受管制物質”規定了某些登記、安全、記錄保存、報告、儲存、分配、進口、出口、庫存、配額和其他要求。這些要求可能適用於我們，我們的第三方製造商和經銷商，處方藥和我們的產品候選人。緝毒署通過封閉的分銷鏈管制受管制物質的處理。這一管制範圍擴大到用於製造和包裝的設備和原材料，以防止損失和流入非法商業渠道。一些州和外國也獨立地將某些藥物作為受管制物質加以管制。

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緝毒署將受控物質作為表一、二、三、四或五種物質加以管制。根據定義，附表一物質沒有既定的藥用用途，也不能在美國銷售或銷售。一種醫藥產品可以列為附表二、三、四或五，而附表二物質被認為是濫用風險最高的物質，而表五物質則是這類物質中濫用的相對風險最低的物質。例如，附表四的化合物包括苯二氮卓類等鎮靜安眠藥。

如果被確定為受控物質，則產品的製造、運輸、儲存、銷售和使用將受到另一項規定的制約。這些藥物的分銷、處方和配藥也受到管制。

任何生產、分銷、配發、進口或出口任何受控物質的設施都必須進行年度登記。登記特定於特定地點、活動和受控物質時間表。

由於其限制性，這些法律和條例可能限制我們的產品候選產品的商業化含有受控物質。如果不遵守這些法律和條例，還可能導致撤銷毒品和藥品管制局的登記、生產和分銷活動中斷、同意法令、刑事和民事處罰以及國家行動等後果。

報銷政策可能限制市場接受和銷售ZULRESSO或任何我們的產品候選人，如果成功開發和批准。

ZULRESSO和未來批准的產品的市場接受和銷售將取決於報銷政策，並可能受到醫療改革措施的影響。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定這些藥物的報銷水平。控制成本是美國醫療行業和其他地方的首要問題。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。ZULRESSO和我們的任何產品候選人的定價和報銷環境，如果得到成功開發和批准，將具有挑戰性，而且今後可能會變得更加具有挑戰性，原因包括現任和未來總統政府或聯邦機構提出的政策、國會通過的新的醫療保健立法或各級政府衞生行政部門面臨的財政挑戰。我們不能確定ZULRESSO或任何未來批准的產品都能得到足夠數量的付款人的補償，如果有償還款的話，這種補償的水平和條件就足夠了。一般的付款人可能會對補償實行限制，例如要求病人在接受我們的產品之前嘗試其他低成本的療法，或者滿足比我們的產品的認可標籤更嚴格的嚴重程度或其他標準，或者限制補償的金額。這些限制或限制可能會妨礙我們的產品被適當地用於批准的指示。對於補償或延遲獲得保險的補償或延遲的幾乎相同的限制和限制可能因付款人和付款人類型而有很大的差異。例如，可用性。, 各州醫療補助制度的條款和時間預計會因州而有很大差異，我們可能會遇到一些州對我們產品的報銷施加重大限制或長期拖延。同樣，也有一些非醫院的醫療機構，即使他們是ZULRESSO的積極護理場所，他們也不會治療醫療補助患者。補償可能會影響對我們產品的需求或價格。如果無法以可接受的條件獲得更高的補償，或者只能在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將ZULRESSO或任何未來批准的產品商業化，或按我們預期的水平或時間產生收入。

美國以外的政府可能實施嚴格的價格管制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

處方藥的定價也受美國以外國家的政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到對一種產品的監管批准。為了在一些國家獲得補償或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較。如果我們的產品得不到償還，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平上，我們創造收入和盈利的能力就會受到損害。

56

在一些國家，包括歐盟成員國，處方藥的定價受政府管制。其他國家也可以採用類似的處方藥定價辦法。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的監管批准。此外，各國政府和其他利益攸關方可能對價格和補償水平施加相當大的壓力，包括作為控制費用措施的一部分。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得覆蓋範圍和補償之後繼續進行。各國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價國家之間的套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們可能需要進行一項臨牀研究或其他研究，將候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准，這是耗時和昂貴的。我們不能肯定這種價格和補償將為我們或我們的戰略夥伴所接受。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對出版國和其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。如果定價設定在令人不滿意的水平，或者如果我們的產品得不到償還，或在範圍或數量上受到限制，我們或我們的戰略夥伴的銷售收入以及我們在這些國家產品的潛在盈利能力將受到不利影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們是否有能力打入外國市場，在這些市場上，我們將承受更多的監管負擔以及其他風險和不確定性。

我們未來的盈利可能在一定程度上取決於我們是否有能力在國外市場獲得我們的產品候選人的認可，並將其商業化，而我們可能依賴於與第三方的合作。如果我們能夠在國外市場獲得產品候選人的批准並將其商業化，我們將面臨更多的風險和不確定性，包括：

政府實行控制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化也會對我國產品候選產品的外國銷售產生不利影響。例如，在2016年，聯合王國就其在歐盟的成員資格舉行了全民投票，導致聯合王國多數選民投票退出歐盟，通常被稱為英國退歐。英國退歐已經並可能繼續對歐洲和/或世界範圍的監管條件產生不利影響。英國退歐可能導致歐洲的法律不確定性和可能存在分歧的國家法律和法規，包括那些與處方藥定價有關的法律和法規，因為英國決定複製或取代哪些歐盟法律，如果我們選擇尋求監管批准，並將我們在那裏的任何產品商業化(如果獲得批准)，這可能會削弱我們今後在歐盟和聯合王國開展業務交易的能力。

57

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能充分保護我們的專利技術，或獲得和保持已頒發的專利足以保護我們的產品候選者，其他人可以更直接地與我們競爭，這將對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生重大的不利影響。

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務很重要的專利技術，包括尋求專利以涵蓋我們的產品和成分、它們的使用方法以及對我們的業務發展很重要的任何其他發明。我們也可以依靠商業機密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合保護的方面。

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力為與我們的業務有關的商業重要技術、發明和技術獲得和維護專利及其他專利保護；捍衞和執行我們的專利，如果它們發佈；保護我們商業機密的機密性；以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運作。我們還依靠技術訣竅、持續不斷的技術創新和許可證發放機會來開發、加強和保持產品候選產品的專利地位。我們擁有和許可的專利申請涉及ZULRESSO的配方和使用方法，以及某些其他GABA的組成和使用方法。_A受體調節劑，包括屬和種，聲稱具有zuranolone、SAGE-324和SAGE-689和NMDA受體調節劑，包括SAGE-718。

我們有一項美國頒發的專利，涉及用博來諾酮I.V.治療PPD的方法。這是加州大學教務委員會專門授權給Sage的專利，將於2033年到期。我們還有一項美國專利，涉及燈盞乙酮I.v.的配方，該專利將於2033年到期。我們目前有一項美國專利，涉及祖拉諾酮物質的組成，兩項已頒發的美國專利，涉及使用祖拉諾酮的方法，一項已頒發的美國專利，涉及SAGE物質的組成-689，其中一項已獲美國專利，涵蓋使用SAGE-689的方法。我們還授予了歐洲專利，涉及燈盞乙酮i.v.、祖蘭諾酮、SAGE-689和SAGE-718。我們不能保證，我們的任何待決專利申請都將成熟為已頒發的專利，如果會的話，這些專利將是可強制執行的，或包括足以保護我們的產品候選者或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。例如，為ZULRESSO提供服務的已頒發專利和專利申請僅涉及特定配方和使用此類製劑治療PPD和MDD等抑鬱症的特定方法。因此，這種已頒發的專利和任何可能從這類專利申請中頒發的專利，都不會阻止第三方競爭者創造、製造和銷售不屬於專利主張範圍的別克沙諾酮替代製劑或採用替代方法。不能保證任何這類替代製劑不會像ZULRESSO那樣有效。此外，其他各方開發的技術可能與我們的方法相關或具有競爭力，並可能已經或可能提交專利申請，並可能已經或可能獲得可能與我們的專利申請重疊或衝突的專利。, 要麼聲稱相同的方法或配方，要麼聲稱主題事項可能支配我們的專利地位。這種第三方專利地位可能限制甚至消除我們為某些發明獲得專利保護的能力。

生物科技和製藥公司的專利地位，包括我們的專利地位，涉及複雜的法律和事實問題，因此，我們可能獲得的任何專利主張的簽發、範圍、有效性和可執行性都無法肯定地預測。專利，如果發佈，可以被質疑，認為不可執行，無效，或規避。美國的專利和專利申請也可能受到干涉，單方面複審，或黨際地區法院的複審程序、補充考試和質疑。專利可能受到反對，授予後審查，或在不同的外國，無論是國家和地區，專利局提出的類似程序。這些程序可能導致專利的喪失或專利申請的拒絕，或者導致專利或專利申請的一項或多項索賠範圍的喪失或縮小。此外，這種程序可能費用高昂。因此，任何專利，如果他們發放，我們可以擁有或完全許可，可能不會提供任何保護，以抵禦競爭對手。此外，幹預程序中的不利決定可能導致第三方獲得我們所要求的專利權，而這反過來又會影響我們開發、銷售或以其他方式使我們的產品候選產品商業化的能力。

58

此外，雖然一項專利如果簽發，即被推定為有效和可執行，但就其有效性或可執行性而言，其簽發並不是決定性的，也可能無法為我們提供足夠的專利保護或競爭優勢，以對抗同類產品的競爭對手。即使專利問題，並被認為是有效和可執行的，競爭對手可能能夠設計圍繞我們的專利，例如使用預先存在的或新開發的技術。其他各方可為更有效的技術、設計或方法開發和獲得專利保護。我們可能無法阻止顧問、供應商、前僱員和現任員工未經授權披露或使用我們的技術知識或商業機密。一些國家的法律並沒有像美國的法律那樣保護我們的所有權，我們在這些國家的所有權保護中可能會遇到重大的問題。如果這些發展發生，如果我們的任何產品候選人在這些國家獲得批准，它們可能對我們的銷售產生重大的不利影響。

我們執行專利權的能力取決於我們發現侵權行為的能力。這是很難發現侵權者誰不廣告的組成部分，是使用他們的產品。此外，在競爭對手或潛在競爭者的產品中可能很難或不可能獲得侵權證據。任何執行或維護我們的專利權的訴訟，即使我們獲勝，都可能是昂貴和費時的，而且會轉移我們管理層和關鍵人員對我們業務運作的注意力。在我們提出的任何訴訟中，我們都不可能佔上風，如果我們勝訴，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。

此外，執行或辯護我們的專利的程序，如果和一旦頒發，可能使我們的專利處於無效、不可執行或狹義解釋的風險之中。這種程序還可能促使第三方對我們提出索賠，包括我們一項或多項專利中的部分或全部權利主張無效或不能強制執行。如果我們的任何專利，如果和當頒發，包括我們的產品候選人是無效的或發現無法執行，我們的財務狀況和經營結果可能會受到重大和不利的影響。此外，如果法院認定第三方持有的有效、可執行的專利涵蓋了我們的產品候選方，我們的財務狀況和經營結果也可能受到重大和不利的影響。

將來保護我們的所有權的程度是不確定的，我們不能確保：

我們可能依賴未獲得專利的商業機密，並依賴未獲得專利的技術訣竅和持續的技術創新來發展和維持我們的競爭地位，我們尋求通過與我們的僱員和CRO、合作者和顧問簽訂保密協議來部分保護我們的競爭地位。與我們的業務相關的技術有可能是由非協議締約方的人獨立開發的。此外，如果這些協議的當事人僱員和顧問違反或違反協議的條款，我們可能沒有足夠的補救辦法，對任何違反或違反這些協議的行為，我們可能會失去我們的商業機密。此外，我們的商業機密可能會被我們的競爭對手所知曉或獨立發現。

59

我們可能侵犯他人的知識產權，這可能會阻止或拖延我們的產品開發工作，阻止我們商業化或增加商業化的成本。ZULRESSO和我們的其他產品候選人，如獲批准.

我們的成功在一定程度上取決於我們在不侵犯第三方知識產權和所有權的情況下運作的能力。我們不能保證我們的業務、產品和方法不會或不會侵犯第三方的專利或其他知識產權。

製藥業的特點是就專利和其他知識產權進行廣泛的訴訟。其他各方可能聲稱，我們的產品候選者或我們技術的使用侵犯了他們擁有的專利主張或其他知識產權，或者我們未經授權而使用他們的專利技術。隨着我們繼續開發我們目前的產品候選產品，並將ZULRESSO和任何未來的產品商業化，競爭對手可能會聲稱，我們的技術侵犯了他們的知識產權，這是旨在阻礙我們成功商業化的商業戰略的一部分。可能有第三方專利或專利申請，要求材料、配方、製造方法或與我們產品的使用或製造有關的處理方法。由於專利申請可能需要數年時間才可發出，所以第三方現時可能有有待處理的專利申請，而這些申請日後可能會導致我們的產品申請人可能會侵犯我們的專利，或這些第三方聲稱我們的技術會侵犯這些專利。知識產權訴訟的結果受制於無法預先適當量化的不確定性。專利的範圍由法院解釋，解釋並不總是一致的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的產品候選者、產品或方法要麼不侵犯相關專利的專利主張，要麼證明專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。即使我們在這些程序中取得成功，我們也可能招致大量費用，我們的管理人員和科學人員的時間和注意力可能被轉用於進行這些程序，這可能對我們產生重大的不利影響。此外, 我們可能沒有足夠的資源使這些行動取得圓滿成功。

專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果是不確定的。專利訴訟既昂貴又費時.任何成功地向我們提出的與侵犯知識產權有關的索賠，如果我們被發現故意侵犯另一方的專利，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費，如果我們被迫取得許可證，就過去使用所聲稱的知識產權和特許權使用費以及其他考慮繼續進行。此外，如果有人成功地向我們提出這種要求，而我們又不能取得這樣的許可證，我們可能被迫停止或推遲開發、製造、銷售或以其他方式使我們的產品候選產品商業化。在商標權利要求方面，如果我們被發現侵權，我們可能需要重新設計，或重新命名，我們的部分或所有產品候選人，以避免侵犯第三方的知識產權，這可能是不可能的，即使可能，可能是昂貴和耗時的。即使我們在這些程序中取得成功，我們也可能在進行這些程序時招致大量費用，並轉移管理人員的時間和注意力，這會對我們造成重大的不利影響。

這些風險中的任何一個都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到對我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的質疑。

我們與員工、顧問、CRO、外部科學合作者和其他顧問簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，雙方在向我們提供服務的過程中所構想的發明，將是我們獨有的財產。然而，這些協議可能得不到遵守，也可能無法有效地將知識產權轉讓給我們。例如，即使我們與一名學術顧問訂立諮詢協議，規定該名學術顧問須將與向我們提供服務有關的任何發明轉讓給我們，該名學術顧問亦無權將該等發明轉讓給我們，因為這可能與他或她將所有該等知識產權轉讓給其僱用機構或另一方的義務相牴觸。

訴訟可能是必要的，以捍衞這些和其他權利，挑戰發明權或所有權。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如有價值的知識產權的專屬所有權或使用權。這樣的結果可能對我們的業務產生重大的不利影響。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能產生。

60

對管理層和其他員工來説，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

獲得和維護我們的專利保護取決於政府專利機構對各種程序、文件提交、費用支付和其他要求的遵守情況，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可以減少或消除。

美國專利和商標局(美國專利商標局)和各外國政府專利機構在專利過程中要求遵守若干程序、單據、費用支付和其他手續和規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致相關管轄範圍內專利權的部分或完全喪失。在這種情況下，競爭對手可能比其他情況下更早進入市場。

我們可能捲入訴訟，以保護或執行我們的專利或我們的許可人的專利，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

即使我們擁有的專利申請或許可被頒發，競爭對手也可能侵犯這些專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可裁定我們或我們的許可人的專利無效、不可執行和/或不受侵犯，或以我們的專利不包括有關技術為由，拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被狹義地失效或解釋的風險，並可能使我們的專利申請處於不頒發的風險之中。

由第三方挑起或由我們提出的干涉程序可能是必要的，以確定發明相對於我們的專利或專利申請或我們許可人的發明的優先權。一個不利的結果可能要求我們停止使用相關的技術，或試圖許可它的權利，從主導的一方。如果盛行方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的生意就會受到損害。我們對訴訟或幹預程序的辯護可能失敗，即使成功，也可能導致大量費用，分散我們的管理層和其他僱員的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止我們的知識產權被盜用，特別是在那些法律可能不像在美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大的不利影響。

涉及我們產品候選產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被發現無效或無法強制執行。

如果我們或我們的許可夥伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行一項專利，如果並在簽發時涉及我們的產品候選人之一，被告可以反訴我們產品候選方的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的事。質疑有效性的理由包括被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯性或非啟用性。不可執行性斷言的理由包括指控與專利起訴有關的人在起訴過程中不向美國PTO提供相關信息，或作出誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，甚至在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查，後補助審查，單方面複審，或黨際外國法域的複審和同等程序，例如反對程序。這種程序可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的產品候選人或競爭性產品。關於無效和不可執行的法律主張之後的結果是不可預測的。例如，就有效性而言，我們無法確定是否存在現有技術無效，而我們和專利審查員在起訴過程中並不知道這一點。如果被告以無效和(或)不可強制執行的法律主張為依據，我們將至少失去對我們產品候選人的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生重大的不利影響。

61

我們不會在世界各地的所有司法管轄區內尋求保護我們的知識產權，即使在我們尋求保護的司法管轄區內，我們也未必能夠充分執行我們的知識產權。

在世界各地的所有國家和司法管轄區，對產品候選者提出專利申請和起訴併為其辯護的費用都會高得令人望而卻步，在美國以外的一些國家，我們的知識產權範圍可能不如美國，假設我們的權利是在美國獲得的。此外，一些外國的法律並不像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，。或在美國或其他司法管轄區銷售或進口利用我們的發明製造的產品。在個別外國司法管轄區推行專利保護的法定期限，是根據我們每項專利申請的優先日期而定。

競爭對手可以在我們不尋求專利保護的管轄區使用我們的技術。他們可以追求和取得自己的專利保護來開發自己的產品，而且也可以將侵權產品出口到我們有專利保護的地區，但執法力度不如美國，這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不足以阻止它們競爭。即使我們在特定的司法管轄區追求和獲得已頒發的專利，我們的專利主張或其他知識產權可能不具有效力，也不足以防止第三方這樣競爭。

一些國家的法律對知識產權的保護程度與美國法律不同，在某些外國法域，許多公司在保護和維護知識產權方面遇到了重大問題。一些國家，特別是發展中國家的法律制度不贊成專利和其他知識產權保護，特別是與生物技術和藥品有關的保護。例如，美國貿易代表辦公室2018年的一份報告確定了一些國家，包括印度和中國，這些國家報告了對專利權的採購和執行提出的挑戰。自1989年以來，包括印度和中國在內的幾個國家每年都被列入報告。這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利，如果獲得，或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國都有強制許可法律，根據這些法律，專利所有者必須向第三方授予許可。此外，許多國家限制針對第三方，包括政府機構或政府承包商的專利的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的或沒有好處。專利保護最終必須在逐國的基礎上尋求，這是一個昂貴且耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇在某些國家不尋求專利保護，而在這些國家，我們也得不到專利保護的好處。

此外，在外國司法管轄區執行我們的專利權利的程序，可能會導致大量費用，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨失效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨不發放的風險，並可能促使第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們提起的任何訴訟中佔上風，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地實施知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。

對於我們的某些產品候選人，我們依賴許可的知識產權。如果我們失去了獲得許可的知識產權的權利，我們可能無法繼續開發或商業化我們的某些產品或產品的候選產品，如果獲得批准。如果我們違反了任何一項協議，根據這些協議，我們允許第三方向我們的產品候選者或技術授予使用、開發和商業化的權利，或者在某些情況下，我們沒有遵守某些開發期限，我們就可能失去對我們的業務很重要的許可證權利。

我們是一些許可協議的締約方，根據這些協議，我們獲得了對我們的業務很重要的知識產權權利，我們希望我們今後可能需要簽訂更多的許可協議。我們現有的許可協議規定，未來的許可協議將對我們施加各種發展、監管和/或商業上的勤奮義務，支付里程碑和/或特許權使用費及其他義務。如果我們不履行我們在這些協議下的義務，或者我們面臨破產，許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可證所涵蓋的產品。例如，如果任何當前或未來的許可終止，如果許可人不遵守許可條款，如果被許可的專利或其他權利被發現無效或不可執行，或者如果我們無法以可接受的條件簽訂必要的許可，我們的業務就會受到影響。

62

正如我們之前所做的那樣，我們可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的產品候選產品商業化，而且我們不能提供任何保證，第三方專利不存在，如果沒有這樣的許可，第三方專利可能會對我們目前的產品候選人或未來的產品強制執行。如果有的話，我們可能無法以商業上合理的條件獲得這些許可中的任何一個。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或許可替換技術。如果我們不能這樣做，我們可能無法開發或商業化受影響的產品候選人，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有這種知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付特許權使用費和/或其他形式的賠償。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。我們與許可人之間可能會就許可協議下的知識產權發生爭議，包括：

如果我們就知識產權而發生的糾紛妨礙或削弱了我們以可接受的條件維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功地開發受影響的產品並將其商業化。

我們已經簽訂了幾個許可證來支持我們的各種計劃。

關於我們的特製製劑，我們已與Cydex製藥公司或Ligand製藥公司的全資子公司CyDex製藥公司簽訂獨家許可協議，利用其Captisol技術開發用於使用領域的佈雷沙諾酮，該技術包括治療、預防或診斷人類或動物的任何疾病或症狀的所有領域，但(I)用一種製劑治療任何疾病或情況，包括一種激素；(Ii)局部眼部治療炎症情況；(Iii)治療和預防人類的真菌感染；(Iv)對視網膜變性的任何眼科治療。我們有義務在ZULRESSO上支付CyDex的某些臨牀/監管里程碑和一位數的版税。此外，我們已經與CyDex簽訂了一項供應協議，根據該協議，CyDex向我們提供Captisol來開發這兩種產品。如果雙方沒有其他協議，我們在獨家許可協議下的權利將在供應協議終止時終止。目前，我們的專利配方的燈盞乙醇酮是用卡普蒂索爾配製的。終止我們與CyDex的許可證協議將對我們在其現有配方中開發和商業化燈盞花素的能力產生重大的不利影響。

2015年6月，我們與加州大學(UniversityofCalifornia)的執委會簽訂了獨家許可協議，根據該協議，我們獲得了與使用異丙腎上腺素治療各種疾病有關的某些專利權的獨家許可。作為這種許可的交換，我們預先支付了一筆款項，並將支付年度維修費，直到第一次銷售許可產品後的日曆年(如果有的話)。我們有義務作出里程碑付款後，實現具體的監管和銷售里程碑。在首次出售領有牌照的產品(如有的話)後，我們有責任以較低的一位數字百分比繳付特許經營產品的專營權費，但須符合指定的最低年度專營權費額(如有的話)。

63

我們也是一個非獨家許可與執政者。根據這一協議，執委會授予我們一份非排他性、不可轉讓的許可證，授予我們一份非排他性的、不可轉讓的許可證，該許可證包括該委員會擁有的IND申請包中的有形個人財產，或該數據，以及特定數量的cGMP異丙腎上腺素或該物質，用於(I)使用該數據作為治療癲癇狀態的參考或併入Ind，或者SE原發性震顫和/或產後抑鬱症；和(Ii)使用該物質的材料或修飾，為癲癇狀態、原發性震顫和/或產後抑鬱症的臨牀試驗開發藥物製劑。該協議要求我們支付與第一個衍生產品有關的里程碑付款，其中包括滿足相關里程碑的ZULRESSO，我們還必須在此類衍生產品首次商業銷售後的15年內為每個衍生產品支付一位數的版税。終止我們與執委會的許可協議將對我們開發和商業化衍生產品的能力產生重大不利影響，其中包括ZULRESSO。

我們可以簽訂第三方知識產權的附加許可證，這對我們的業務是必要的或有用的。我們目前的許可證和任何未來的許可證，我們可能會強加各種版税支付，里程碑，和其他義務給我們。例如，許可人可能根據許可協議保留對專利起訴和維護的控制權，在這種情況下，我們可能無法充分影響專利起訴或防止因未支付維持費而無意中的覆蓋範圍失效。如果我們沒有履行我們在當前或未來許可協議下的任何義務，許可方可能會指控我們違反了我們的許可協議，並可能因此尋求終止我們的許可。此外，未來的許可人可能會決定終止他們的許可證與我們在任何時候。終止我們目前或未來的任何許可證可能導致我們喪失使用許可知識產權的權利，這可能對我們開發產品候選產品或使產品商業化的能力產生重大不利影響，並損害我們的競爭商業地位和我們的商業前景。

此外，如果我們的許可人不遵守許可條款，如果許可人未能防止第三方侵權，如果被許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條件獲得必要的許可，我們的業務可能會遭受重大損失。

我們獲得許可的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“進軍”權利、某些報告要求和對美國產業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專屬權利，使我們不得不在報告要求方面花費資源，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們獲得許可的一些知識產權可能是通過使用美國政府的資金產生的，因此可能受到某些聯邦法規的約束。例如，根據許可協議授予我們的一些知識產權可能是利用美國政府的資金產生的。因此，美國政府可能根據1980年的“貝赫-多爾法案”或“貝赫-多爾法案”，在我們目前或未來的產品候選人身上體現出某些知識產權權利。這些美國政府在政府資助的項目下開發的某些發明的權利包括非排他性、不可轉讓、不可撤銷的世界範圍內將發明用於任何政府目的的許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予其中任何一項發明的排他性、部分排他性或非排他性許可，條件是政府確定：(一)尚未採取充分步驟將該項發明商業化；(二)政府行動是滿足公共衞生或安全需要所必需的；或(三)政府行動是必要的，以滿足聯邦法規對公共用途的要求(也稱為“權利中的三月”)。美國政府也有權取得這些發明的所有權，如果我們失敗了，或者適用的許可人沒有向政府披露發明，並且沒有在規定的時限內提出註冊知識產權的申請。此外，美國政府可以在沒有在規定時限內提出專利申請的任何國家獲得這些發明的所有權。在政府資助的項目下產生的知識產權也受到某些報告要求的制約，遵守這些要求可能要求我們或適用的許可方花費大量資源。此外, 美國政府要求，任何體現主體發明的產品或通過使用主體發明而生產的產品都必須在美國大量生產。如果知識產權所有者能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條件向可能在美國生產的許可人授予許可，或者在這種情況下，國內製造不可能在商業上可行，則可以免除製造優惠的要求。這種對美國製造商的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權所涵蓋的產品簽訂合同的能力。

64

如果我們進入未來的涉及政府資助的安排，並發現化合物或藥物候選人作為這種資助的結果，這些發現的知識產權可能受“拜仁-多爾法”的適用條款的約束。

如果我們不為我們的產品候選人獲得新的化學實體或其他類型的營銷和數據專有性，如果我們不通過延長產品候選方的專利條款而獲得哈奇-瓦克斯曼修正案和類似的外國立法下的額外保護，我們的業務可能會受到重大損害。

“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)中的營銷獨家條款可以推遲其他公司提交或批准與我們今後可能銷售的產品具有相同活性的產品的某些營銷申請。FDCA為第一個獲得NDA批准的新化學實體(NCE)的申請人提供五年的非專利營銷獨佔權。在排他期內，FDA不得接受另一家公司基於同一活性單元為另一種藥物提交的縮寫新藥申請，或ANDA，或505(B)(2)NDA，無論該藥物是用於與原創新藥物相同的指示，還是用於另一指示，申請人不擁有或沒有法律權利查閲所有需要批准的數據。然而，如果一項申請包含對創新者NDA持有者向FDA列出的專利的無效或不侵犯的證明，則可以在四年後提交申請。FDCA還為一個完整的NDA或現有NDA提供三年的市場獨家性，如果申請人進行或贊助的除生物利用度研究以外的新的臨牀調查被FDA認為是批准申請所必不可少的，例如，現有藥物的新的適應症、劑量或強度。這三年的獨佔性僅包括在新的臨牀調查的基礎上獲得批准的藥物的修改，並不禁止FDA批准含有活性藥物的ANDAs作為最初的適應症或使用條件。我們已經獲得了丁香酮的NCE專賣權。, 並計劃為我們目前和未來的產品候選人尋求NCE排他性。我們的產品候選人也不能保證根據這些規定我們的產品候選人將有資格獲得市場營銷或數據的排他性，或者我們的任何產品的這種排他性僅對我們的業務是足夠的。適用的NCE五年和三年的專有期或FDCA下的數據排他性不會延遲完整NDA的提交或批准。

根據美國食品和藥物管理局(FDA)批准我們產品的時間、期限和具體情況，我們擁有或許可的一項或多項未來美國專利可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法案”(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期限恢復。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期長達五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。即使在有關時間，我們有一項有效的已簽發專利涵蓋我們的產品，但如果我們未能在適用的期限內提出申請，或未能在有關專利期滿前提出申請，或未能符合適用的規定，則可能不會獲批延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能小於我們的要求。如果我們不能獲得專利展期或恢復專利期限，或任何此類展期的期限低於我們的要求，而且我們沒有任何其他排他性，我們的競爭對手可能在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們產生收入的能力可能會受到重大的不利影響。

如果我們的產品沒有足夠的專利保護或其他排他性，我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到不利影響。

美國專利法的改變可能會削弱專利的價值，從而損害我們保護產品的能力。

與其他生物科技公司一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，特別是專利。在生物技術產業中獲得和執行專利涉及到技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時和固有的不確定性。此外，美國最近頒佈並正在實施廣泛的專利改革立法：Leahy-Smith美國發明法案，被稱為“美國發明法案”。“美國發明法”對美國專利法作了許多重大修改。這些規定包括影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。目前還不清楚，如果有什麼影響，如果美國發明法案將對我們的業務運作有什麼影響。然而，“美國發明法”及其實施可能增加起訴我們的專利申請以及執行或辯護可能從我們的專利申請中發出的任何專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大的不利影響。

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此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下的專利保護範圍，削弱了專利所有者在某些情況下的權利。這些決定的全面影響尚不清楚。例如，2012年3月20日梅奧合作服務，DBA Mayo醫學實驗室等。五.普羅米修斯實驗室公司法院認為，從病人樣本中測量藥物代謝物水平並將其與藥物劑量相關聯的幾項申訴不是可申請專利的主題事項。這一決定似乎影響了僅僅通過一系列常規步驟應用自然規律的診斷專利，並在某些發明獲得專利保護的能力方面造成了不確定性。此外，2013年6月13日分子病理學協會訴Myriad Genetics公司，最高法院裁定，要求提取基因組DNA不屬於專利，但對互補DNA分子的要求具有專利資格，因為它們不是一種天然產品。這項決定對其他孤立的天然產品的專利的影響是不確定的。2014年6月19日愛麗絲公司Pty。Ltd.訴CLS Bank International，等。在涉及旨在減輕解決風險的方法的專利索賠的案件中，法院認為，針對抽象思想、自然產品和自然法的索賠的專利資格應使用普羅米修斯中規定的同樣框架來確定。美國PTO最近發佈了一套指導方針，規定了根據Prometheus、Myriad和Alice的決定，確定針對抽象思想、自然產品和自然法的索賠主體資格的程序。指南並沒有限制Myriad在DNA上的應用，而是將這一決定應用於其他天然產品。

除了在我們獲得未來專利的能力方面日益增加的不確定性之外，這些事件的結合也給一旦獲得專利的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利組織的這些決定和其他決定，有關專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行未來可能頒發的任何專利的能力。

我們可能會因聲稱我們或我們的僱員錯誤地使用或泄露其前僱主的機密資料或商業機密而受到損害。

我們的大多數僱員以前受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。我們還聘請同時受僱於大學或為其他實體提供服務的顧問和顧問。

雖然我們不知道現時有任何針對我們的索償要求，但我們可能會被指我們或我們的僱員、顧問或顧問無意或以其他方式使用或披露前僱主或其他第三者的知識產權，包括商業機密或其他專有資料。我們可能會受到這樣的指控，即僱員、顧問或顧問為我們所做的工作與該人對第三方(如僱主)的義務相沖突，因此，第三方對為我們所做的工作所產生的知識產權擁有所有權。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。如果我們不能為這類索賠辯護，除了支付金錢債權外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。失去關鍵人員或他們的工作產品可能會妨礙或妨礙我們開發和商業化產品候選人的能力，這將對我們的努力和結果產生重大的不利影響。

在國會提出的立法，如果通過成為法律，可以限制我們的產品的專利排他性，或促進更早進入非專利競爭。

國會議員提出了許多立法提案，旨在限制藥物產品的專利排他性或便利批准藥物的非專利版本的更早進入。已提出的法案的例子包括一項法案，該法案如果獲得通過，將在涉及藥物產品的第一項專利之外建立專利無效推定，從而將責任轉移給創新者，以證明這些隨後的專利與第一項專利不同，是單獨的可專利發明；一項法案如果獲得通過，將授權聯邦貿易委員會調查涉及某一藥品的大型專利組合是否構成反競爭做法，並在這種情況下提起反壟斷訴訟；還有一項法案，如果獲得通過，將把FDA批准的非專利藥品的有效期限制為30個月，僅限於ANDA訴訟涉及聲稱該藥物的物質專利組成的情況。

這類立法如獲通過成為法律，可限制ZULRESSO或任何未來產品的專利排他性，或導致我們的仿製藥早日進入市場。

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許多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在的競爭優勢。

我們的知識產權將來所提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，給我們的競爭對手或潛在競爭對手提供進入壁壘，或使我們能夠保持我們的競爭優勢。此外，如果第三方擁有涵蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分行使或從我們的知識產權中提取價值。以下例子是説明性的：

如果這些事件發生，它們可能會嚴重損害我們的業務和運營結果。

一般公司相關風險

如果我們的發展努力與我們目前和未來的產品候選人是成功的，我們可能需要發展和擴大我們的公司，我們可能會遇到困難，在管理這一發展和擴展，這可能會擾亂我們的業務。

鑑於可能使未來產品商業化所必需的活動和資源的複雜性和水平，如果我們的發展努力取得成功，我們今後可能需要增加我們的僱員人數和業務範圍。例如，如果我們在祖拉諾酮方面的發展努力最終取得成功，並且該產品被批准用於治療MDD，我們將需要招聘和培訓更多的合格人員，繼續實施和改進我們的管理、業務和財務制度，並擴大我們的設施。此外，在我們擴展的情況下，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力轉移到日常活動上，並將大量時間用於管理這些擴展活動。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理業務的任何擴展，也無法招聘和培訓更多的合格人員。這可能導致我們的基礎設施薄弱，導致運作上的錯誤或延誤，失去商業機會，失去僱員，以及降低剩餘僱員的生產力。我們業務的任何實際擴展都可能導致巨大的成本，並可能從其他項目中轉移財政資源，例如我們的產品候選產品的開發。如果我們的管理層不能有效地管理任何潛在的擴張，我們的開支可能會比預期的增加更多，我們成功地開發和獲得我們的產品候選人的監管批准，併產生或增加我們的收入的能力，如果這些產品候選人獲得批准，我們可能無法執行我們的業務戰略。我們未來的財務表現，以及我們是否有能力將我們成功開發的任何未來產品商業化，以及有效地競爭，在一定程度上將取決於我們的能力。, 我們有能力有效地管理我們公司未來潛在的擴張。

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我們未來的成功取決於我們是否有能力留住我們的總裁和首席執行官，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們高度依賴JeffreyM.Jonas博士，我們的首席執行官、總裁和董事。我們已與喬納斯博士簽訂了僱傭協議，但他隨時可能終止與我們的僱傭關係。雖然我們沒有理由相信在可預見的將來我們將失去喬納斯博士的服務，但失去他的服務可能會妨礙我們實現研究、發展和商業化目標。我們對喬納斯醫生沒有任何關鍵人物人壽保險。我們依靠顧問和顧問，包括科學、臨牀和監管顧問，來幫助我們制定和實施我們的發展和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能被我們以外的僱主僱用，並可能根據諮詢或諮詢合同與其他實體簽訂合同，這些合同可能限制我們獲得這些顧問和顧問的機會，而且可能不受我們的標準禁止競爭協議的約束。招聘和留住合格的人員也將是我們成功的關鍵。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員，因為許多製藥和生物技術公司都在爭奪類似人員。我們還經歷了從大學和研究機構僱用科學人員的競爭。如果不能在臨牀試驗或獲得監管機構的批准方面取得成功，招聘和留住合格的科學人員可能會更加困難。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括違反適用的監管標準和要求，或從事內幕交易，這可能嚴重損害我們的業務。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守fda和適用的非美國監管機構的規定；向fda和適用的非美國監管機構提供準確的信息；在美國和國外遵守醫療欺詐、濫用和反回扣法律法規；遵守美國和國外的反賄賂和反腐敗法律法規；準確報告財務信息或數據；或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排要遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。僱員的不當行為也可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息或其他重要信息，包括利用這些信息進行交易，這可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。我們通過了一項行為守則，但並不總是能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施在控制未知或非管理的風險或損失或保護我們不遵守這些法律或條例所引起的政府調查或其他行動或訴訟方面可能是無效的。如果對我們採取任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果向我們提出索賠，我們可能承擔重大責任。

出售ZULRESSO和任何未來批准的產品，以及在臨牀試驗中使用我們的產品候選產品，將使我們面臨產品責任索賠的風險。產品責任索賠可能由病人、醫療提供者或其他使用、處方、銷售或以其他方式與我們的產品和產品候選人接觸的人提出。例如，如果在臨牀試驗、製造、銷售、銷售或商業使用過程中，任何產品或產品候選人據稱造成傷害或被發現在其他方面不合適，我們可能會被起訴。任何這類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未警告產品固有危險的指控，包括因與酒精或其他藥物的相互作用而產生的危險、對風險的瞭解、疏忽、嚴格責任和違反保證。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。如果我們成為產品責任索賠的對象，而又不能成功地為自己辯護，我們就可能承擔重大責任。此外，不論優點或最終結果如何，產品責任索賠除其他外可能導致：

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我們維持產品責任保險的保險範圍，每年總保險限額為2，000萬美元。然而，我們的保險範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，在將來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受損失，包括在保險費用日益昂貴的情況下。在基於藥物的集體訴訟中，已經做出了大量的判決，這些藥物都有意想不到的副作用。任何產品責任訴訟或其他訴訟的成本，即使是對我們有利的解決，也可能是巨大的，特別是考慮到我們的業務和財政資源的規模。對我們提出的產品責任索賠或一系列索賠可能導致我們的股票價格下跌，如果我們不成功地為這樣一項或多項索賠辯護，而由此產生的判斷超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況、業務和前景可能會受到重大的不利影響。

由於我們是一家上市公司，我們將繼續承擔大量費用，而我們的管理團隊需要投入大量時間來執行各項規定。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用。此外，2002年“薩班斯-奧克斯利法”以及隨後由證券交易委員會和納斯達克股票市場實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將大量時間用於這些遵守規定的倡議。此外，這些規則和條例使我們承擔重大的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。

根據2002年“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404條或第404條，我們必須提供一份關於財務報告內部控制的報告，包括由我們獨立的註冊會計師事務所發佈的關於財務報告內部控制的認證報告。我們每年都進行一項程序，記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們投入內部資源，聘用外部諮詢人，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告的內部控制是否充分，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試確認控制是否有效，並對財務報告的內部控制實施持續報告和改進程序。儘管我們作出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，正如404節所要求的那樣。這可能導致金融市場對我們的綜合財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

税法的改變可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

有關美國聯邦、州、地方和外國所得税的規定不斷受到立法者、國税局和美國財政部的審查。税法的修改(這些修改可能具有追溯性)可能會對我們或我們的普通股持有者產生不利影響。近幾年來，發生了許多這樣的變化，而且今後可能會繼續發生變化。 例如，“減税和就業法”(TCJA)對經修訂的1986年“國內收入法”或“守則”進行了重大改革。除其他外，TCJA還包含了對美國公司税的重大變化，包括將美國公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，從“世界範圍”税制向領土體系的遷移，將利息支出的税收扣除額限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)，將經營淨虧損的扣除額限制在自2017年12月31日以後應納税年度應納税年度損失的80%，取消截至12月31日的應納税年度應納税年度虧損的淨營業虧損備抵額，2017年(儘管任何這類淨營業損失可能無限期結轉)以及修改或取消許多業務扣減和抵免(包括減少某些臨牀檢驗費用的商業税收抵免，因為某些藥物用於檢測某些罕見疾病或一般稱為“孤兒藥物”的疾病)。未來税法的改變可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。我們促請投資者與他們的法律和税務顧問協商，探討税法的可能變化對我們普通股投資的影響。

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我們使用淨營業虧損結轉和某些税收抵免結轉的能力可能受到限制。

截至2019年12月31日，聯邦和州的淨運營虧損分別為14億美元和10億美元，分別於2031年和2030年到期。截至2019年12月31日，我們的聯邦和州研發税收抵免額分別為3420萬美元和740萬美元，分別於2031年和2027年到期。截至2019年12月31日，我們的聯邦孤兒藥品税收抵免額為4，000萬美元，將於2034年到期。根據“刑法典”第382條和類似的州税法，我們所有權的變化可能限制我們的營業淨虧損結轉額和每年可用於抵消未來應納税收入(如果有的話)的税收抵免結轉額。這一限制通常適用於在三年內我們公司所有權累計變化超過50%的情況。任何此類限制，無論是由於我們的首次公開發行(IPO)、後續發行、事先私人發行、某些現有股東出售我們的普通股，還是我們額外出售我們的普通股，都可能大大降低我們在到期前利用淨營業虧損結轉和研發税收抵免結轉的能力，並可能對我們未來幾年的經營結果產生重大不利影響。我們對2016年12月31日之前的所有權變化進行了分析，並相信根據第382節的規定，所有權發生了變化。然而，我們預計，所有權的這些變化不會對我們在淨營業虧損結轉、研發信貸或孤兒藥物信貸到期前利用其能力產生重大影響，儘管在這方面沒有任何保證。, 可能會限制可用於抵消未來應税收入的營業淨虧損結轉額。根據TCJA，在截至2017年12月31日的應税年度內產生的淨營業結轉將不會到期。

旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能對我們的業務或經營結果產生重大不利影響。

在美國，聯邦和州兩級，以及許多外國司法管轄區，都有立法、立法和監管提案，旨在降低醫療成本。實施不合理的成本控制措施、藥品價格管制或其他不承認創新藥物的臨牀價值的改革，可能會對我們從ZULRESSO或銷售成功開發和批准的任何其他產品的收入產生不利影響，並可能限制我們實現盈利的能力。

例如，2010年3月，ACA獲得通過，極大地改變了政府和私人保險公司資助醫療保健的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他外，ACA將生物製品置於成本較低的生物相似產品的潛在競爭之下，解決了一種新的方法，根據該方法，製造商根據“醫療補助藥品退税計劃”所欠的回扣計算用於吸入、注入、注入、植入或注射的藥物，增加製造商根據“醫療補助藥品退税計劃”所欠的最低醫療補助回扣，並將退税計劃擴大到在醫療補助管理下的醫療機構註冊的個人，確定某些品牌處方藥製造商的年費和税收，並建立新的醫療保險D部分缺口折扣方案，其中製造商必須同意提供70%(根據2008年兩黨預算法案，從2019年起生效)銷售點折扣-在適用的品牌藥品覆蓋期內向合格受益人提供協商價格，作為醫療保險D部分涵蓋製造商門診藥品的一個條件。

“非加太協定”及其執行情況發生了一些重大變化。tcja包括一項從2019年1月1日起廢除的條款，即ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的共同責任支付，這通常被稱為“個人授權”。2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地區法院法官或得克薩斯州地區法院法官裁定，個人授權是ACA的一個關鍵和不可動搖的特點，因此，由於它作為TCJA的一部分被廢除，因此ACA的其餘條款也是無效的。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院裁定，個人授權是違憲的，並將案件發回下級法院，以重新考慮其早先宣佈的全面反腐敗法無效。在審查之前，ACA仍然有效，但尚不清楚這一決定、隨後的上訴以及其他廢除和取代ACA的努力將如何影響ACA和我們的業務。

70

2017年1月20日，總統簽署了一項行政命令，指示聯邦機構根據“反腐敗法”的授權和責任，免除、推遲、豁免或推遲執行“反腐敗法”中將給各州帶來財政負擔的任何規定，或對個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商施加費用、費用、税收、罰款或監管負擔。2017年10月13日，總統簽署了一項行政命令，終止了在美國國家保險管理局下補償保險公司的費用分攤補貼。幾個州檢察長提起訴訟，阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加州的一名聯邦法官駁回。2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府不需要支付超過120億美元的aca風險走廊支付給第三方付款人誰認為是他們欠他們的。2019年12月10日，美國最高法院在Moda健康計劃公司五.美國，這將決定政府是否必須支付風險走廊的款項。美國最高法院的裁決將在未來幾個月內公佈，但我們無法預測美國最高法院將如何裁決。 補償缺口對第三方支付方的影響、ACA市場的生存能力、供應商以及潛在的我們的業務，目前還不清楚。

此外，2018年1月22日，總統簽署了一項關於2018年財政年度批款的持續決議，該決議推遲了某些ACA規定的費用的實施，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收所謂的“凱迪拉克”税，根據市場份額對某些醫療保險供應商徵收年費，以及對非豁免醫療設備徵收醫療器械消費税；然而，總統於2019年12月20日簽署了“進一步綜合撥款法”(H.R.1865)，該法案廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。2018年7月，CMS發佈了一項最後規則，允許在ACA風險調整方案下向某些ACA合格健康計劃和健康保險發放機構收取和支付更多款項，以響應聯邦地方法院關於CMS用於確定這種風險調整的方法的訴訟結果。此外，CMS最近發佈了最後一條規則，允許各州從2020年起在個人和小團體市場為保險公司設定基準，這可能會放鬆ACA規定的通過此類市場銷售計劃所需的基本健康福利。

此外，自“反腐敗法”頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年“預算控制法”制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會負責建議2013年至2021年至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括在2013年生效的每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，由於隨後的立法修正案，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2029年。2012年的“美國納税人救濟法”進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療機構的醫療保險付款，並將政府收回多付給醫療機構的期限從三年延長到五年。

71

美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣日益增強。具體來説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低醫療保險制度下處方藥的成本，審查定價與製造商病人計劃之間的關係，以及改革政府的藥品報銷方法。在聯邦一級，本屆政府2020年財政年度預算載有進一步的藥物價格控制措施，這些措施可在2020年立法會議期間或在其他未來立法中實施，例如，包括允許醫療保險D部分計劃在醫療保險B部分下談判某些藥物的價格的措施，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，並取消低收入患者非專利藥品的費用分攤。此外，本屆政府還發布了一份“藍圖”，以降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中包括增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低其產品的清單價格和降低消費者支付的藥品外銷成本的額外建議。衞生和保健處已經開始徵求對其中一些措施的反饋意見，同時在其現有權力下立即執行其他措施。例如，在2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許醫療保險優勢計劃從2020年1月1日起對B部分藥物使用分步療法。. 這最後一條規則編纂了CMS的政策變化，從2019年1月1日起生效。。國會和現任政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施來控制藥品成本。例如，在2019年9月25日，參議院財政委員會推出了2019年的處方藥減價行動，該法案旨在降低醫療保險和醫療補助處方藥的價格。擬議的立法將調整D部分的福利，修改某些藥品的支付方法，並對藥品價格上漲規定通貨膨脹上限。一項限制性更強的法案，即2019年的“降低藥品成本法案”,已從眾議院通過，並於2019年12月16日提交參議院。它需要CMS與製造商直接協商藥品價格這些價格必須在醫療保險B部分和D部分下提供. 具體來説，按照目前的單據，談判達成的最高價格不得超過澳大利亞、加拿大、法國、德國、日本和聯合王國平均價格的120%，如果沒有此類信息，則不得超過美國平均製造商價格的85%。目前尚不清楚這兩項法案中的任何一項是否會在兩院通過並簽署成為法律，如果這兩項法案都獲得通過，其效果如何？c我們的生意。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

在外國、聯邦和州各級，已經並可能將繼續提出立法和監管提案，旨在控制或降低醫療成本，或限制醫藥產品的排他期。成本控制措施或其他醫療改革的實施，可能會阻礙我們在ZULRESSO預期的水平或時間上創造收入，或使任何未來的產品候選產品商業化並實現盈利。我們無法預測今後可能採取的主動行動。政府、保險公司、管理下的保健組織和其他保健服務付款人繼續努力控制或降低保健費用和(或)實行價格管制，可能會對下列方面產生不利影響：

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步削減，更嚴格的覆蓋標準，更低的報銷，以及新的支付方法。這可能會降低我們獲得的任何批准的產品的價格。任何拒絕醫療保險或其他政府資助項目的報銷可能導致類似的拒絕或減少私人付款人的付款，這可能使我們無法從ZULRESSO的銷售中產生足夠的收入，成功地將未來批准的任何產品商業化，並實現盈利。

不利的美國或全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

72

我們的經營結果可能受到美國、全球經濟和金融市場總體狀況的不利影響。嚴重或長期的經濟衰退可能會對我們的業務帶來各種風險，包括對我們產品的需求減弱(如果有的話)，並可能對我們在需要時以可接受的條件籌集更多資金的能力產生不利影響(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致我們的客户推遲支付任何目前或未來批准的產品的費用。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們也無法預料目前的經濟氣候和金融市場狀況會對我們的業務造成不利影響的所有方式。

我們或我們所依賴的第三方可能受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災後恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災害的影響。

自然災害可能嚴重擾亂我們的業務，並對我們的業務、業務結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。如果發生了自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用總部的全部或大部分，破壞了關鍵的基礎設施，如我們的第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷了運作，我們可能很難，或在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災害或類似事件時，我們制定的災後恢復和業務連續性計劃可能證明是不夠的。由於災後恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會招致大量費用，這可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能會對我們的開發程序造成實質性的破壞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統，以及我們的第三方CRO和其他承包商和顧問系統，都很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的系統故障、事故或物質安全破壞，但是如果這樣的事件發生並在我們的運營中造成中斷，它可能會導致我們的程序的重大中斷，或者使我們有責任披露我們客户的個人信息。例如，我們的產品候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能導致我們的監管提交和批准工作出現延誤，如果可能的話，會大大增加我們回收或複製數據的成本。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的技術或產品候選人有關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的產品候選產品的進一步開發可能會被推遲或阻止。

我們可能需要花費大量資金和其他資源，以應對這些威脅或破壞，並修復或更換信息系統或網絡。我們還可能遭受經濟損失或有價值的機密信息的損失。此外，在涉及與數據收集和使用做法有關的隱私問題的私人訴訟中，我們可能會受到個人和團體的管制行動和(或)索賠，以及其他數據隱私法律和條例，包括濫用或不適當披露數據的索賠，以及不公平或欺騙性做法。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制措施，而且我們有一個查明和減輕威脅的進程，但這些系統、控制和程序的開發和維護成本高昂，需要不斷監測和更新，因為技術變化和克服安全措施的努力日益複雜。此外，儘管我們作出了努力，這些事件發生的可能性不能完全消除，也不能保證我們採取的任何措施都將防止可能對我們的業務產生不利影響的網絡攻擊或安全漏洞。

我們將來可能會收購企業或產品，或者形成戰略聯盟，但我們可能不會意識到這種收購帶來的好處。

我們可能會獲得更多的業務或產品，形成戰略聯盟，或與第三方建立合資企業，我們相信這將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購有前景的市場或技術的企業，如果我們不能成功地將這些業務與我們現有的業務和公司文化結合起來，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和銷售因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品時可能會遇到許多困難，這些新產品會延誤或阻礙我們實現預期的利益或加強我們的業務。我們不能保證，在任何這樣的收購後，我們將實現預期的協同作用，以證明交易是合理的。

73

與我國財務狀況和資金需求相關的風險

我們是一家有有限經營歷史的生物製藥公司，並且剛剛開始從產品銷售中獲得收入。自成立以來，我們遭受了巨大的經營損失，並預計在可預見的將來，我們將遭受持續的虧損。

我們是一家有有限經營歷史的生物製藥公司，投資者可以據此做出投資決策。生物製藥產品開發是一項高度投機性的事業，涉及到相當程度的風險。我們是在2010年4月註冊成立的。我們只有一種獲得批准的產品，並且在2019年第二季度才開始從產品銷售中獲得收入。

到目前為止，我們主要通過出售普通股、可贖回的可轉換優先股以及發行可轉換債券的收益來為我們的業務提供資金。從我們成立到2019年12月31日，我們從這些交易中獲得了22億美元的淨收益。截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券價值10億美元。自成立以來，我們每年都發生重大的淨虧損，包括截至2019年12月31日的年度淨虧損6.802億美元，截至2018年12月31日的年度淨虧損3.729億美元，截至2019年12月31日的累計赤字為16億美元。基本上，我們所有的經營損失都是由於與我們的研究和開發計劃有關的費用以及與我們的業務有關的銷售、一般和行政費用造成的。我們預計，在未來幾年和可預見的將來，運營虧損將不斷增加。我們先前的損失，加上預期的未來損失，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們期望我們的研發費用在我們的產品候選產品的臨牀試驗中顯著增加，並努力為任何成功完成臨牀開發的產品候選人尋求監管批准。我們目前還承擔了大量的銷售、一般和行政費用，以支持ZULRESSO正在進行的商業化努力。此外，如果我們在ZULRESSO之外為我們目前或未來的產品候選人獲得營銷批准，我們將承擔大量的銷售、營銷和外包製造費用。作為一家上市公司，我們承擔額外的法律和會計成本，作為一家上市公司。結果, 我們預計在可預見的將來將繼續遭受更多的重大和不斷增加的經營損失。由於與開發藥品有關的許多風險和不確定因素，我們無法預測未來任何損失的程度，或我們何時會盈利，如果有的話。即使我們確實盈利，我們也可能無法在季度或年度基礎上維持或增加我們的盈利能力。

我們盈利的能力取決於我們創造產品收入的能力。我們於2019年第二季度開始從產品銷售中獲得收入，同時推出了我們的第一款產品ZULRESSO。ZULRESSO於2019年6月24日正式上市。我們能否從ZULRESSO或未來任何獲批產品的銷售中獲得可觀的產品收入，取決於多個因素，包括但不限於：

當我們將ZULRESSO和我們的產品候選產品商業化的時候，如果成功的開發和批准的話，我們將承擔大量的銷售和營銷成本。我們可能無法成功地將ZULRESSO或任何未來的產品商業化。如果有的話，在產品銷售之後，我們可能不會很快實現盈利。如果我們不能創造大量的產品收入，我們將無法盈利，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。

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我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，也可能根本無法獲得。當需要時，如果不能獲得必要的資金，可能會迫使我們延遲、限制或終止我們的產品開發工作或其他業務。

我們目前正在將ZULRESSO商業化，並通過非臨牀和臨牀開發來推進我們的產品候選產品。將產品商業化和開發更多的小分子產品是昂貴的。如果我們在其他臨牀項目中生成積極的數據，我們預計我們的研發費用將大幅增加，因為我們將繼續推進我們的產品候選產品的臨牀試驗，繼續我們的發現工作，並尋求我們的產品候選方的監管批准。我們還將繼續在ZULRESSO的商業化方面承擔大量費用，如果成功開發和批准，我們預計商業化費用將大幅增加，以使其他產品商業化。根據ZULRESSO銷售收入的數量和時間，以及開發努力的狀況、監管批准或如果批准，我們目前或未來的產品候選產品商業化，我們還將需要額外的資本來滿足運營需求。如果我們選擇為我們的產品候選人尋求更多的適應症和/或地理位置，對我們已經在進行的超出預期試驗的適應症進行更多的臨牀試驗，尋找新的潛在機會，或者以其他方式以比我們目前預期的更快的速度擴大我們的活動，我們也可能需要籌集額外的資金。

截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券價值10億美元。根據我們目前的經營計劃，我們預計我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以在本年度報告提交之日起至少12個月內為我們的預期運營水平提供資金。我們目前的業務計劃沒有考慮到我們可能進行的其他發展活動，也沒有考慮到目前計劃的所有活動都將以同樣的速度進行，或者所有的活動都將在這段時間內充分開始或完成。根據我們目前的運作計劃，我們可能比預期的更快地使用現有的資本資源。此外，我們的經營計劃可能會改變。我們可能需要或選擇儘快通過股權或債務融資、政府或其他第三方融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排，或這些方法的組合，尋求更多資金。無論如何，我們將需要更多的資金來擴大未來的發展努力，獲得監管機構的批准，並使我們的產品候選產品商業化。在當前的經濟環境下籌集資金可能會帶來更多的挑戰。即使我們認為我們有足夠的資金來進行我們目前或未來的經營計劃，如果市場條件有利或出於其他戰略考慮，我們也可以尋求更多的資本。

任何額外的籌資努力都可能使我們的管理層偏離他們的日常活動，這可能會對我們開發和商業化產品候選人的能力產生不利影響。此外，我們不能保證將來的資金將有足夠的數額或我們可以接受的條件，如果有的話。如果我們從關鍵的臨牀項目獲得負面數據，或者在我們的開發、監管活動或商業化努力中遇到其他重大挫折，如果我們的任何產品候選人獲得批准，我們的股價可能會下跌，這將使未來的融資變得更加困難。例如，在2019年12月5日宣佈祖拉諾酮第三階段山區研究的最高結果之後，我們的股價大幅下跌，並且仍然比公佈結果之前低得多。此外，任何融資的條款，都可能對我們持有的股份或股東的權利造成不良影響，我們發行額外證券，不論是股票或債務，或發行股票的可能性，都可能導致我們股票的市價下跌。出售額外的股本或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。債務的產生將導致固定支付義務的增加，我們可能被要求同意某些限制性的契約，例如對我們承受額外債務的能力的限制，對我們獲得債務的能力的限制。, 出售或許可知識產權和其他可能對我們的業務能力產生不利影響的操作限制。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或在比其他更早的階段尋求資金，這是可取的，我們可能被要求放棄對我們的一些技術或產品候選者的權利，或以其他方式同意對我們不利的條件，這些條款可能對我們的業務、經營成果和前景產生重大的不利影響。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能需要大幅削減、推遲或停止我們的一項或多項研究或開發計劃或任何經批准的產品的商業化，或無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們所希望的商業機會，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大影響。

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籌集更多的資本可能會對我們現有的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄權利。

我們可以通過私人和公共股本、債務融資、合作以及戰略和許可證安排相結合來尋求更多的資本。如果我們通過出售普通股或可轉換或可轉換為普通股的證券籌集額外資本，我們公司股東的所有權將被稀釋。此外，任何這類證券的條款可能包括清算或其他對股東權利產生重大不利影響的優惠。如果有債務融資，將增加我們的固定支付義務，並可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的公約，例如增加債務、作出資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略夥伴關係和許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們不利的產品候選人、我們的知識產權、未來的收入來源或授予許可的寶貴權利。

與我們普通股有關的風險

市場波動可能會影響我們的股票價格和投資於我們的股票的價值。

與其他生物製藥公司一樣，我們普通股的市場價格也是不穩定的。我們普通股的市場價格可能會因若干因素而大幅波動，其中大部分是我們無法控制的，其中包括：

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我們普通股未來的銷售可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場出售大量我們的普通股，或認為這些出售可能發生，都會大大降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外股本證券籌集足夠資本的能力。

我們在如何使用後續公開發行的收益方面擁有廣泛的酌處權，而且可能無法有效地使用這些收益，這可能會影響我們的經營結果，並導致我們的股價下跌。

我們在運用後續公開募股的淨收益方面有相當大的酌處權.我們可以將淨收益用於不會為我們的股東帶來顯著回報或任何回報的目的。此外，在使用之前，我們可以將後續發行的淨收益以不產生收益或失去價值的方式進行投資。

根據我們的租船文件和特拉華州的法律，反收購條款可能會使我們的收購變得更加困難，甚至可能有利於我們的股東，並可能阻止我們的股東試圖取代或撤換我們的現有管理層。

本公司經修訂及重述的註冊證書及經修訂及重述的附例內的條文，可能會延遲或阻止對我們的收購或我們的管理方式的改變。這些規定包括設立分類董事會，禁止經股東書面同意而採取行動，以及禁止我國董事會在未經股東同意的情況下發行優先股。此外，由於我們是在特拉華州註冊的，我們受“特拉華普通公司法”第203節的規定管轄，該條款限制股東擁有超過15%的未清有表決權股票與我們合併或合併的能力。雖然我們認為，這些條款集體規定，通過要求潛在收購者與我們的董事會談判，使股東有機會獲得更大的價值，但即使我們董事會拒絕的提議被一些股東認為是有益的，這些條款也會適用。此外，這些規定可能會使我們的股東更難以更換負責委任我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

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我們不打算對我們的普通股支付紅利，因此，我們的股東能否從他們的投資中獲得回報將取決於我們普通股價格的上漲。

我們從未宣佈或支付任何現金紅利，我們的普通股，目前也不打算這樣做，在可預見的將來。我們目前預計，我們將保留未來的收益，以發展，經營和擴大我們的業務，並預計不會宣佈或支付任何現金紅利在可預見的未來。因此，對我們普通股的投資能否成功，將取決於其未來價值的任何增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至維持投資者購買股票的價格。

如果股票研究分析師停止發表有關我們業務的研究或報告，如果他們發表不利的評論或下調我們的普通股的評級，我們的普通股的價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於股票研究分析師公佈的有關我們和我們業務的研究和報告。我們並不控制這些分析師。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的普通股評級，或者如果分析師發佈其他不利的評論，或停止發佈有關我們或我們業務的報告，我們的普通股價格可能會下跌。

第1B項未解決的工作人員意見

沒有。

項目2.屬性

我們的公司總部設在馬薩諸塞州的劍橋。在2019年3月，我們加入了“租賃第八修正案”(“第八修正案”)，以增加我們在公司總部所在的多租户大樓中租賃的辦公面積。在加入第八修正案之前，我們根據一份將於2024年8月31日到期的經營租約，在這座多租户大樓內租用了58，442平方英尺的辦公空間。“第八修正案”自2019年6月1日起，將該地區的租賃空間增加了4575平方英尺。這一額外空間的租約以及現有租約將於2024年8月31日到期。

2016年5月，我們簽訂了一份租約，並於2018年4月進行了修訂，根據該租約，我們在馬薩諸塞州劍橋的一棟獨立的多租户大樓裏，額外租用了40，419平方英尺的辦公空間。本租約的有效期將於2024年8月31日屆滿。

我們已經簽訂了其他非物質租賃，並期望在我們的租約到期之前租賃更多的空間，以滿足業務的需要。

項目3.法律程序

我們不是任何法律程序的當事方，我們也不知道有任何重大的要求或行動對我們提出或威脅。日後，我們可能會不時捲入與我們一般業務所引起的申索有關的訴訟，而我們預料不會對我們的財務狀況、經營結果或現金流量造成重大的不良影響。

項目4.礦山安全披露

不適用。

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第二部分

第五項登記人普通股市場、相關股東事項和證券發行人購買證券

市場信息

2014年7月18日，我們的普通股開始在納斯達克全球市場以“SAGE”的名義進行交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2020年2月20日，我們的普通股有5名股東。我們普通股的實際持股人人數大於這一記錄持有人，其中包括實益所有人，但其股份由經紀人以街頭名義持有，或由其他被提名人持有。這一數目的記錄持有人也不包括其股票可由其他實體信託持有的股東。

性能圖

下圖顯示了自2014年7月18日以來我們普通股累計股東總回報率的比較，這是我們的股票開始交易的日期，截止2019年12月31日，與兩個指數：納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數。圖中假設2014年7月18日，我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的初始投資為100美元。歷史股東的回報不一定表示未來任何時期的預期業績。

累計總收益比較*

在SAGE治療公司中，納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數

績效圖不應被視為通過引用方式納入根據1933年“證券法”(經修訂的)提交的任何一般報表，或將本年度報告納入根據1933年“證券法”(經修訂的)提交的任何文件中。

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經修訂的1934年“證券交易法”，但如我們以參考方式特別納入這些資料，則不在此限，否則不得視為根據該等法令提交。

股利政策

我們從未就我們的普通股支付或宣佈任何現金紅利，在可預見的將來，我們也不會為我們的普通股支付任何現金紅利。我們打算保留所有可用的資金和任何未來的收益，為我們業務的發展和擴展提供資金。任何日後支付股息的決定，均由董事局酌情決定，並視乎多項因素而定，包括我們的經營結果、財務狀況、未來前景、合約限制、適用法律所施加的限制，以及董事會認為有關的其他因素。

權益補償計劃

有關股權補償計劃的表格10-K第5項所要求的資料，在此以本年報第III部第12項為參考。

發行人購買股票證券

在本年報所涵蓋的期間，我們並沒有購買任何註冊股本證券。

項目6.選定的綜合財務數據

下文所列的選定綜合財務數據是從我們經審計的合併財務報表中得出的，可能並不表示今後的業務結果。以下選定的綜合財務數據應與第7項“管理層對財務狀況和業務結果的討論和分析”以及本年度報告其他部分所載的合併財務報表及其附註一併閲讀。本節中選定的綜合財務數據無意取代本年度報告其他部分所列的合併財務報表和相關附註。我們的歷史成果不一定代表我們未來的成果。

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析

你應該閲讀以下的討論和分析，我們的財務狀況和經營結果，以及我們的合併財務報表和相關附註出現在本年度報告的10-K表或年度報告的其他地方。除了歷史信息，這一討論和分析包含前瞻性的陳述，涉及風險，不確定性和假設。我們警告您，前瞻性報表並不能保證未來的業績，而且我們的業務、財務狀況和流動性的實際結果，以及我們經營的業務和行業的發展，可能與本年度報告所載前瞻性報表中討論或預測的結果大相徑庭。我們在本報告其他地方，包括在第一部分項目1A下，討論了我們認為可能造成或助長這些潛在差異的風險和其他因素。此外，即使我們的經營結果、財務狀況和流動資金，以及我們經營的業務和行業的發展與本年度報告所載的前瞻性報表相一致，它們也可能無法預測未來的結果或發展。  我們告誡讀者不要過分依賴我們所作的任何前瞻性的聲明，因為這些聲明只在發表之日為止。我們否認任何義務，除非法律和證券交易委員會(SEC)的規則明確要求，公開更新或修改任何此類報表，以反映我們的預期或任何此類聲明所依據的事件、條件或情況的任何變化，或可能影響實際結果與前瞻性報表中所列結果不同的可能性。

有關2017年財政年度的信息已列入公司2018年12月31日終了年度的10-K表格年度報告第79至97頁第二部分第7項“管理人員對財務狀況和經營結果的討論和分析”，該報告於2019年2月19日提交給SEC。

我們是一家生物製藥公司，致力於開發和商業化新型藥物，有可能改變患有腦功能障礙的人的生活。我們的主要產品ZULRESSO™(Brexanolone)注射液於2019年3月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，用於治療成人產後抑鬱症(Ppd)，並於2019年6月24日在美國上市，此前美國緝毒署(簡稱緝毒管理局)完成了佈雷沙諾龍的受控物質列表，並將其納入FDA批准的標籤和其他產品信息。我們有一組其他產品的候選產品，目前的重點是調節兩個關鍵的CNS受體系統，GABA和NMDA。GABA受體家族被認為是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，通過激活GABA來介導下游神經和身體功能。_A受體。穀氨酸受體系統的NMDA型受體是中樞神經系統中主要的興奮性受體系統。這些系統的功能障礙與廣泛的中樞神經系統紊亂有關。我們的目標是中樞神經系統的適應症，患者羣體易於識別，臨牀終點明確，發展途徑是可行的。

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下表總結了產品 和產品候選組合截至歸檔本年度報告的日期。

我們的主要產品，ZULRESSO(燈盞花素)注射，是一種專利靜脈，或IV，製劑的燈盞花素。退固氮酮在化學上與異丙二烯酮(Allopregnanolone)相同，後者是一種天然的神經活性類固醇，作為GABA的正變構調節劑。 _A受體。2019年3月，FDA批准ZULRESSO用於治療成人PPD。我們從2019年6月24日開始在美國商業推出ZULRESSO，此前DEA完成了對巴沙諾酮的受控物質列表，並將該列表納入FDA批准的標籤和其他產品信息。DEA將ZULRESSO列入了“受控物質法”的附表四。PPD是妊娠期和產後最常見的醫療併發症之一。由於ZULRESSO輸注過程中過度鎮靜或突然失去知覺造成嚴重傷害的風險，ZULRESSO必須在經過醫學監督的醫療保健環境中進行，該醫療環境已根據風險評估和緩解策略(REMS)認證，並符合REMS計劃的其他要求，包括輸液過程中與監測患者有關的要求。使用ZULRESSO處方的患者必須註冊註冊，以便我們能夠彙編更多的信息，以進一步瞭解REMS項目的風險。過度鎮靜或ZULRESSO實施過程中意識的突然喪失和風險管理。鑑於ZULRESSO的管理模式和設置以及REMS計劃的要求，我們預計ZULRESSO的使用至少在最初將主要集中在嚴重PPD的婦女身上，我們估計約20%到30%的PPD婦女屬於這一類別。

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我們的下一個最先進的候選產品是zuranolone(SAGE-217)，這是一種口服化合物，目前正處於PPD和主要抑鬱障礙(MDD)的臨牀發展階段。Zuranolone是一種新型的神經活性類固醇，與brexanolone一樣，是GABA的正性變構調節劑。_A受體，針對突觸和突觸外GABA_A受體。FDA已經批准了Zuranolone治療MDD的突破療法和快車道命名。到目前為止，我們已經完成了三項Zuranolone的臨牀試驗，其中2項在MDD，1項在PPD，第一次完成了評價Zuranolone治療MDD的關鍵試驗，以及評價祖拉諾酮治療PPD的關鍵試驗都達到了他們的主要終點。  在2019年12月5日，我們報告了關鍵的第三階段臨牀試驗的首要結果，該試驗評估了zuranolone對患有MDD的成年人的抑鬱症狀的影響，稱為山區研究，患者接受為期兩週的zuranolone或安慰劑療程，然後進行為期4周的盲目隨訪，並繼續對患者進行長達6個月的隨訪。山區研究沒有達到第15天HAMD-17總分與安慰劑相比顯著下降的主要終點。每天一次口服Zuranolone 30毫克與HAMD-17總分的平均下降12.6相關聯(p=0.115)。Zuranolone 30 mg組患者HAMD-17總分在第3、8、12天均有統計學意義(p

我們正在應用從關鍵項目到目前為止的學習和不斷從FDA反饋，以評估發展和監管路徑前進的祖拉諾酮，並告知下一步推進該計劃，包括下一步的步驟，與現有的試驗。已開始的第三階段審判包括：

-海岸線研究是一項開放的、長期的、第三階段的MDD臨牀試驗，用於評估使用zuranolone進行必要的重複治療的安全性，在此過程中，患者首先接受為期兩週的zuranolone療程，並視需要再治療一年。在海岸線研究中接受30毫克劑量的患者的登記工作已於2019年第三季度完成，我們希望在2020年向這些患者報告最重要的結果。我們正在評估是否有可能在這項試驗中增加一組額外的病人來評估更高的劑量。

-Redwood研究是一項由安慰劑控制的第三階段mdd臨牀試驗，評估固定間隔zuranolone單藥維持治療(不使用傳統抗抑鬱藥物的治療)的有效性(首次復發時間)和長期安全性，隨機化患者每兩個月接受一次為期兩週的zuranolone或安慰劑療程，直到首次復發長達一年。該試驗於2019年第三季度開始使用，但我們於2019年12月暫停了進一步的登記和給藥，因為我們評估了祖拉諾酮的總體發展和調整路徑，並考慮了可能的修正。關鍵程序的試驗或其他後續步驟。

-熱帶雨林研究是安慰劑控制的多導睡眠圖第三階段的臨牀試驗，在MDD患者誰有共同病態失眠症。我們暫停了這一試驗，因為我們評估了祖拉諾酮的總體發展和監管途徑，並考慮了可能的修正。關鍵程序的試驗或其他後續步驟。

除了zuranolone，我們還有其他一些新化合物，目標是GABA。_A受體-324是一種新型的GABA。_A具有臨牀前藥動學和藥效學特性的受體正變構調節劑，提示適合長期口服給藥。我們計劃為一些神經疾病開發SAGE-324，包括原發性震顫、癲癇樣障礙和帕金森病。我們第一階段臨牀計劃的結果表明，SAGE-324包括良好的口服生物利用度和與每日一次劑量相一致的藥動學曲線。我們還研究了SAGE-324單劑量開放標籤臨牀試驗，涉及少數原發性震顫患者。根據第一階段臨牀計劃的結果，包括在小批原發性震顫患者中觀察到的陽性信號，以及我們迄今為止在這一領域的其他工作，我們啟動了與SAGE-324有關的研究活動，以便在2019年第四季度對原發性震顫的治療進行評估SAGE-324的臨牀試驗。並計劃在2020年上半年開始投藥。我們的新GABA組合_A受體正性變構調節劑還包括用於肌肉注射的SAGE-689，我們已經完成了進入第一階段臨牀發展計劃所需的非臨牀研究，以及其他處於早期發展階段的化合物，重點是急慢性中樞神經系統疾病。

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我們關注的第二個領域是針對NMDA受體的新化合物的開發。從這個項目中選出的第一個產品候選產品是sage-718，這是一種基於oxysterol的nmda受體正變構調節劑，我們正在研究與nmda受體功能障礙相關的某些認知相關疾病，包括亨廷頓病(Huntington‘s disease)。涉及nmda受體功能障礙的適應症的例子還包括抑鬱症、阿爾茨海默病、注意力缺陷多動障礙、精神分裂症和神經病理性疼痛等疾病的某些類型、方面或亞羣體。在2019年12月，我們報告了評估安全性的第一階段臨牀試驗的最高結果。SAGE-718在早期亨廷頓病患者中的耐受性和藥代動力學。在14天的開放標籤研究中，對6例早期亨廷頓病患者每日口服SAGE-718口服液的安全性、耐受性和藥動學特徵進行了評價。在這項研究中，SAGE-718的耐受性很好，沒有嚴重的不良事件或不良事件導致治療中斷。此外，與基線相比，患者在執行功能評估方面的表現有所改善，並採取了與核心認知能力下降相關的措施。觀測亨廷頓病患者。這些結果與非亨廷頓病患者早期第一階段觀察到的執行功能指標的改善相當。我們計劃對SAGE-718進行評估。2a期開放標籤研究評量患有其他認知障礙的病人，這將通知電勢推進SAGE-718進入二期臨牀發展，包括亨廷頓病.  我們針對NMDA受體的第二個候選產品，SAGE-904，正在開發中，作為治療NMDA功能低下相關疾病的一種潛在的口服療法。我們在2019年第三季度啟動了SAGE-904在健康志願者中的第一階段臨牀試驗。

我們希望繼續研究GABA的變構調製。_A以及大腦中的NMDA受體系統。GABA _ANMDA受體系統被廣泛接受為影響許多精神和神經疾病，包括情緒障礙、癲癇發作、認知障礙、焦慮、睡眠、疼痛和運動障礙等。我們相信，我們可能有機會從我們的內部組合發展分子，目標是在未來解決一些這些疾病。我們還將繼續評估潛在的新領域的業務發展機會。

隨着我們的第一款產品ZULRESSO於2019年6月24日上市，我們於2019年第二季度開始從產品銷售中獲得收入。在2019年第二季度之前，我們所有的收入都來自於2018年第二季度與Shionogi&Co.或Shionogi公司的戰略合作，用於在日本、臺灣和韓國的Zuranolone的臨牀開發和商業化。根據ZULRESSO發佈的最初6個月的經驗，我們現在預計，大多數感興趣的醫療保健設置將需要9個月或更長的時間，才能完成向患者注入所需的關鍵操作。我們預計許多大型醫院和醫療系統將需要12個月或更長時間才能接受治療，這通常是由於機構障礙造成的。醫療保健機構為治療病人所需採取的行動包括：通過REMS認證，獲得公式化的批准，建立管理ZULRESSO的協議，並確保滿意的報銷。我們預計，一些治療準備好的網站將等待獲得熟悉ZULRESSO的臨牀資料，並在增加病人攝入量之前獲得直接的報銷經驗。網站必須經常在商業範圍內通過付費人協商償還費用。我們還期望州醫療補助系統對ZULRESSO的可用性、條款和時間會因州而有很大差異。因此，我們預計，如果出現這種增長，ZULRESSO的銷售收入增長可能滯後於輸液網站數量的預期增長。鑑於這些動態，我們預計ZULRESSO收入在未來幾個季度的增長將是温和的，預計在2020年下半年ZULRESSO收入的增長率將增加，假設網站數量增加，包括較大的醫院，管理ZULRESSO治療PPD婦女，以及在現有站點治療的病人數量增加。為了實現這一目標，我們正在指導大型醫院通過必要的步驟，使治療做好準備，並支持醫院管理部門努力降低這些步驟的複雜性。我們即將推出ZULRESSO，並將繼續評估與ZULRESSO的收入勢頭相關的趨勢。

自成立以來，我們每年都有淨虧損，截至2019年12月31日，我們累計虧損16億美元。截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為6.802億美元、3.729億美元和2.701億美元。這些損失主要是由於與我們的業務和商業建設有關的研究和開發活動以及銷售、一般和行政費用引起的費用。在可預見的將來，我們預計會招致大量的開支和不斷增加的經營損失。

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我們期望我們的開支會因我們正在進行的活動而大幅增加，正如我們：

在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，如果有的話，我們也希望通過收入、股本或債務融資或其他來源的組合來為我們的業務提供資金，其中可能包括與第三方的合作。我們可能無法在ZULRESSO的商業化方面取得成功，也可能無法在我們預期的水平或時間上產生收入。我們可能永遠無法成功地完成我們目前或未來的任何產品候選產品的開發，獲得此類產品候選產品的必要監管批准；或為任何已獲批准的產品實現商業可行性。我們可能無法為我們的產品或產品候選人獲得或保持足夠的專利保護或其他排他性。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。我們沒有能力在需要時籌集資金，這將對我們的財務狀況和我們執行業務戰略的能力產生負面影響。與合作者或其他人的安排可能要求我們放棄我們的某些技術或產品候選人的權利。我們需要創造可觀的收入才能實現盈利，而且我們可能永遠也不會這樣做。

我們預計，截至2019年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠根據目前的運營計劃，至少在從本年度報告提交之日起的12個月內，為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。見“-流動性和資本資源”。

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財務業務概覽

收入

隨着我們的第一款產品ZULRESSO於2019年6月24日上市，我們於2019年第二季度開始從產品銷售中獲得收入。在2019年第二季度之前，我們所有的收入都來自於2018年第二季度與Shionogi的戰略合作。根據ZULRESSO發佈的最初6個月的經驗，我們現在預計，大多數感興趣的醫療保健設置將需要9個月或更長的時間，才能完成向患者注入所需的關鍵操作。我們預計許多大型醫院和醫療系統將需要12個月或更長時間才能接受治療，這通常是由於機構障礙造成的。醫療保健設置要為治療病人做好準備所需的措施包括獲得REMS認證，獲得公式化的批准，建立管理ZULRESSO的協議，並確保滿意的報銷。我們預計一些治療準備好的站點將等待熟悉ZULRESSO的臨牀概況，並在增加病人的攝入量之前獲得直接的報銷經驗。網站必須經常在商業範圍內通過付費人協商償還費用。我們還期望州醫療補助系統對ZULRESSO的可用性、條款和時間會因州而有很大差異。因此，我們預計，如果出現這種增長，ZULRESSO的銷售收入增長可能滯後於輸液網站數量的預期增長。鑑於這些動態，我們預計ZULRESSO收入在未來幾個季度的增長將是温和的，預計在2020年下半年ZULRESSO收入的增長率將增加，假設網站數量增加，包括較大的醫院，管理ZULRESSO治療PPD婦女，以及在現有站點治療的病人數量增加。為了實現這一目標，我們正在指導大型醫院通過必要的步驟，使治療做好準備，並支持醫院管理部門努力降低這些步驟的複雜性。我們即將推出ZULRESSO，並將繼續評估與ZULRESSO的收入勢頭相關的趨勢。我們預計，即使我們在2020年下半年開始看到收入增長，收入也可能在季度之間波動。我們不會從其他產品中獲取收入，除非我們成功地開發、獲得監管機構的批准，並將我們目前或未來的產品候選產品商業化。如果我們與第三方就我們的產品候選方達成額外的合作協議，我們可能會從這些產品候選者那裏獲得收入。我們預計，我們在合作協議下產生的收入(如果有的話)將因許可證費用、研發服務和相關償還款、臨牀材料或製造服務的付款、里程碑和其他付款的時間和數額而在每季度之間波動。

出售貨物的成本

貨物銷售成本包括與ZULRESSO的製造和分銷有關的直接和間接成本，包括第三方製造成本、包裝服務、運費、對我們產品淨收入應支付的第三方特許權使用費以及與ZULRESSO相關的無形資產攤銷。

營業費用

自成立以來，我們的業務費用主要包括與研究和開發活動以及銷售、一般和行政活動有關的費用。

研發費用

研究和開發費用，主要包括與我們的產品研究和開發努力有關的費用，是按所發生的費用計算的。研究和開發費用主要包括：

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某些開發活動的成本是基於對完成特定任務的進展的評估，使用我們的供應商和臨牀站點提供給我們的信息和數據。

我們一直在開發我們的產品候選產品，並將重點放在其他的研究和開發項目上，包括尋找新化合物的探索性努力、鑑定化合物的目標驗證以及領導我們早期驗證的項目的優化。我們的直接研發費用是按項目逐項跟蹤的，主要包括外部成本，如支付給調查人員、中央實驗室、CRO和合同製造組織(CMO)的與我們的非臨牀研究和臨牀試驗有關的費用；與我們的產品候選人相關的第三方許可證費用；以及支付給為我們的項目工作的外部顧問的費用。我們不將員工相關成本和其他間接成本分配給特定的研究和開發項目，因為這些成本分佈在研究和開發中的多個產品項目中，因此，在研究和開發費用中，這些成本被單獨歸類為未分配的或基於股票的補償。

研發活動是我們業務的核心。臨牀開發後期的產品開發成本通常高於臨牀開發的早期階段，這主要是由於後期臨牀試驗規模和持續時間的增加。我們預計，在可預見的將來，我們的研究和開發費用將繼續增加，因為我們將繼續或開始對某些產品候選人進行臨牀試驗和非臨牀研究，並繼續對我們的產品候選人進行臨牀開發的後期階段。

我們無法確定我們產品候選產品目前或未來臨牀試驗的持續時間和成本。臨牀試驗和產品開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

與產品候選產品的開發有關的任何這些變量的結果的變化可能意味着與該產品候選產品的開發相關的成本和時間上的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗，以完成產品候選產品的臨牀開發或獲得監管批准，或者如果我們在任何臨牀試驗中經歷了顯著的延遲註冊或需要註冊更多的病人，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。

任何未能及時完成任何潛在產品候選產品開發的階段，都可能對我們的業務、財務狀況和流動性產生重大不利影響。“年度報告”第一部分第1A項在“風險因素”標題下討論了與未按時或根本不完成項目有關的一些風險和不確定因素，以及不這樣做的潛在後果。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用主要包括人事費用，包括行政、財務、商業、企業發展和其他行政管理的薪金、福利和旅費。

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功能和股票補償費用. 出售，g一般費用和行政費用還包括設施和其他有關費用，包括租金、折舊、設施維修、保險和用品；根據與第三方簽訂的關於ZULRESSO商業化的協議而發生的費用； 公共關係，審計、税務和法律服務，包括申請專利保護的法律開支.

我們預計，我們將繼續承擔大量的銷售，一般和行政費用，包括工資和相關費用，因為我們繼續支持我們的商業活動與ZULRESSO和其他方面的業務和業務。我們還預計，如果我們成功地開展了我們的發展努力，並且正在為我們目前或未來產品候選人的潛在商業化做準備，我們的銷售、一般和行政費用將在未來增加，如果獲得批准的話。我們還預計與一般業務相關的大量費用，包括與會計和法律服務、董事和官員保險費、設施和其他公司基礎設施以及與辦公室有關的成本(如信息技術成本)相關的費用。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的合併財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制合併財務報表和相關披露要求我們作出影響所報告的資產、負債、收入、成本和費用以及相關披露數額的估計和假設。我們認為，下文所述會計政策所涉及的估計和假設可能對我們的合併財務報表產生最大的潛在影響，因此，我們認為這些是我們的關鍵會計政策。我們不斷地評估我們的估計和假設。在不同的假設和條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。雖然我們的重要會計政策在本年度報告其他地方出現的合併財務報表附註中有更詳細的説明，但我們認為，以下會計政策對編制合併財務報表所用的判斷和估計數至關重要。

收入確認

自2017年1月1日起，我們採用了會計準則編纂，或ASC，主題606，與客户簽訂合同的收入，或主題606。本標準適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍內的合同除外，如協作安排和租賃。主題606的採用對我們的合併財務報表沒有影響，因為我們在採用之前沒有任何收入。

我們於2019年3月從FDA獲得ZULRESSO的批准，隨後在2019年6月開始記錄產品銷售的收入。在2019年第二季度之前，我們所有的收入都來自我們與Shionogi的合作協議。我們合作協議的條款包括：不可退還的許可費、我們代表Shionogi承擔的任何開發費用的償還、基於臨牀和臨牀前績效的發展里程碑、監管里程碑、為臨牀試驗提供藥物產品的製造服務、以及產品銷售的銷售里程碑和特許權使用費。

在主題606下，一個實體在其客户獲得承諾的貨物或服務的控制權時確認收入，其數額反映了該實體期望以這些貨物或服務為交換條件而得到的考慮。為確定某一實體確定的安排是否屬於主題606範圍內的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(1)與客户確定合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格，包括任何可變的考慮；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；(5)在實體履行履約義務時確認收入。對於確定屬於主題606範圍內的合同，我們評估每個合同中承諾的貨物或服務是否是不同的，以確定哪些是履行義務。包括可由客户酌情行使的額外貨物或服務的權利的安排通常被視為備選辦法。我們評估這些選項是否為客户提供了實質性的權利，如果是的話，它們被認為是績效義務。實質性權利的行使，可以作為合同變更或者為會計目的繼續履行合同。這種評估涉及主觀判斷，要求管理層對承諾的個人貨物或服務作出判斷，以及這些貨物或服務是否與合同關係的其他方面分開。承諾的貨物和服務被認為是不同的，條件是：(I)客户可以單獨或與其他隨時可供客户使用的資源一起受益於商品或服務。

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(2)該實體向客户轉讓貨物或服務的承諾可與合同中的其他承諾分開識別。我們將交易價格(我們期望從客户那裏得到的價格，以換取承諾的貨物或服務)分配給每一項履約義務，並在(或作為)每項履約義務得到履行時確認相關收入。我們對每一項合同的交易價格的估計包括了我們期望得到的所有可變的考慮。

合作與許可收入

在評估承諾的商品或服務在評估主題606所涉及的協作或許可安排時是否不同時，我們考慮到諸如合作伙伴的研究、製造和商業化能力以及在一般市場上相關專門知識的可用性等因素。在評估所承諾的貨物或服務是否可與合同中的其他承諾分開識別時，我們還考慮到合同的預期效益。如果承諾的商品或服務不是不同的，我們必須將該貨物或服務與其他承諾的貨物或服務結合起來，直到它識別出一捆不同的貨物或服務。

然後，根據相對SSP的獨立銷售價格(SSP)，確定交易價格並分配給所確定的履約義務。SSP是在合同開始時確定的，不更新以反映合同成立和履行義務之間的變化。確定履行義務的SSP需要作出重大判斷。在制定履行義務的SSP時，我們考慮到適用的市場條件和相關的具體實體因素，包括在與客户談判協議時考慮到的因素和估計成本。在某些情況下，如果獨立銷售價格被認為是高度可變或不確定的，我們可以採用剩餘方法來確定商品或服務的SSP。我們通過評估用於確定SSP的關鍵假設的變化是否會對多個履約義務之間的安排考慮的分配產生重大影響，從而驗證SSP對於績效義務的有效性。

如果合同中承諾的考慮包含可變的金額，我們估計我們將有權獲得的考慮金額，以換取將承諾的貨物或服務轉移給客户。我們使用期望值法或最有可能的金額法來確定可變考慮的數額。我們在交易價格中包含了估計變量的無約束量。交易價格中包括的數額僅限於可能不會發生確認的累積收入大幅度逆轉的數額。在每個隨後的報告期結束時，我們重新評估包括在交易價格和任何相關約束中的估計可變因素，並在必要時調整我們對整個交易價格的估計。任何這類調整都是在調整期內以累積跟蹤的方式記錄下來的。

如果一項安排包括開發和監管里程碑付款，我們將評估這些里程碑是否被認為是可能達到的，並使用最可能的金額方法估算交易價格中包含的金額。如果很可能不會出現重大的收入逆轉，則相關的里程碑值將包括在交易價格中。不屬於我們控制或被許可人控制的里程碑付款，如監管批准，一般認為在收到這些批准之前是不可能實現的。

在確定交易價格時，我們調整考慮到貨幣時間價值的影響，如果付款的時間為我們提供了顯著的融資效益。我們不會評估合約是否有重要的融資部分，如果合約開始時的期望是，由持牌人付款至將承諾的貨品或服務轉讓予持牌人，所需時間為1年或1年以下。我們評估了我們與Shionogi的安排，並得出結論認為，不存在一個重要的融資組成部分。對於包含基於銷售的特許權使用費(包括基於銷售水平的里程碑付款)和許可被視為與特許權使用費相關的主要項目的知識產權許可證的安排，我們確認在(I)相關銷售發生的晚些時候，或(Ii)在分配特許權使用費的履行義務得到履行時，特許權使用費收入和以銷售為基礎的里程碑。

然後，當(或作為)每項履約義務在某一時間點或一段時間內得到履行時，我們將分配給相應履約義務的交易價格的數額確認為收入，如果隨着時間的推移，這是基於使用一種產出或輸入方法。到目前為止，我們與Shionogi達成的合作協議的收入來自協議執行時的初步預付費用，以及用於以下目的的藥品供應：Shionogi臨牀試驗。

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產品收入

我們在我們的合併財務報表中確認產品收入，扣除與某些備抵和應計項目有關的可變因素，這些津貼和應計項目是用期望值法確定的，當時我們的綜合財務報表是在控制權轉移給客户時確認的，這通常是在產品已交付客户所在地時。交易價格中包括的數額僅限於可能不會發生確認的累積收入大幅度逆轉的數額。我們為ZULRESSO確定的唯一性能義務是將產品交付到客户訂單指定的位置。我們在綜合業務報表和綜合損益表中記錄與產品交付給客户有關的運輸和處理費用，包括銷售費用、一般費用和行政費用。如果資產的預期攤銷期不超過一年，我們就會支付獲得合同的增量成本。如果我們在攤銷期超過一年的情況下產生增量費用，這些費用將被資本化為合同資產，因為這些資產預計將被收回，並將在與資產有關的貨物或服務轉移給客户的基礎上系統地攤銷而支出。截至2019年12月31日，我們沒有任何合同資產(未開具賬單的應收賬款)，因為客户發票通常發生在收入確認之前或時。截至2019年12月31日，我們沒有任何合同負債，因為我們在履行對客户的履約義務之前沒有收到任何付款。賬單或發票金額包括在合併資產負債表上的預付費用和其他流動資產中。

我們根據合同條款記錄與本報告所述期間銷售的產品有關的下列可變考慮因素的準備金，以及我們對在本報告所述期間結束時我們的客户分銷渠道庫存中的產品估計數。我們將每季度更新估計數，並在確定的時期內記錄任何必要的重大調整。

回扣：：我們估計，直接從我們那裏購買產品的客户收取的費用來自合同約定的折扣，即以低於向我們客户收取的清單價格出售產品到符合條件的醫療機構。客户向我們收取他們向我們支付的產品和符合條件的醫療設施的銷售價格之間的差額。回扣準備金包括我們預計在每個報告期結束時仍存在於分銷渠道庫存中的單位的信用額度，我們預計這些庫存將出售給符合條件的醫療機構，以及客户聲稱的衝抵，但我們尚未為此發放信貸。

政府回扣：：我們在包括醫療補助在內的政府計劃下承擔折扣義務。在確認相關產品收入的同一時期，我們記錄回扣準備金，結果ZULRESSO產品收入減少，當期負債包括在我們綜合資產負債表上的應計費用中。我們對這些回扣的負債包括從前幾個季度收到的尚未支付或尚未收到發票的索賠的發票、對本季度索賠的估計以及對將被確認為收入但在每個報告期結束時仍在分銷渠道中的產品的未來索賠的估計。

貿易折扣和津貼：我們通常向客户提供ZULRESSO銷售的傳統發票折扣，以便及時付款，並支付銷售訂單管理、數據和分銷服務的費用。我們估計在確認相關收入時，我們的客户將獲得這些折扣和費用，並從ZULRESSO總收入和應收賬款中全額扣除這些折扣和費用。

財政援助*我們向商業保險的病人提供自願的財政援助方案，這些病人在允許經濟援助的州有保險和居住。我們估計ZULRESSO的財政援助金額，並在綜合資產負債表上記錄在應計費用範圍內的任何此類金額。財務援助應計額的計算是基於對索賠的估計和公司預計收到的每項索賠的費用，使用的是已登記和獲準援助的病人的人口學數據。任何調整均在同一期間入賬-相關的再轉帳收入得到確認，從而減少了產品對應收入，並確定了流動負債，該負債作為應計費用的一個組成部分列入合併資產負債表。

產品退貨：：與行業慣例一致，我們向我們的客户提供直接向我們購買ZULRESSO的有限產品退貨權，以滿足受損、缺陷或過期產品的要求，條件是在適用的個人分銷協議中規定的產品到期日期的特定期限內。我們估計客户可能退回的產品銷售量，並將此估計數記錄為

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相關產品收益確認，以及在應計費用範圍內的準備金我們的合併資產負債表。基於ZULRESSO的分銷模型、與我們客户的契約庫存限制、產品價格和有限的合同退貨權，我們相信ZULRESSO的回報將是極小的。到目前為止，我們還沒有經歷過任何產品的退貨。我們將根據ZULRESSO的實際出貨量至少每季度更新我們的估計退款負債，但須符合合同退貨權、對預計退款金額或實際退貨金額的預期變化。

應計研發費用

作為編制綜合財務報表過程的一部分，我們必須估算我們的應計研究和開發費用。這一過程涉及審查未結合同和定購單，與我們的人員和供應商溝通，以確定代表我們執行的服務，並估計在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際費用時所執行的服務水平和所產生的相關費用。我們的大多數服務供應商向我們開具拖欠服務的發票，按預先確定的時間表或在合同里程碑達到時支付；然而，有些需要預付款項。我們根據我們當時所知道的事實和情況，在合併財務報表中估計截至每個資產負債表日期的應計費用。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給：

我們的與臨牀試驗有關的開支是基於我們對所獲得的服務的估計，以及根據與多個代表我們進行和管理臨牀試驗的CRO簽訂的合同而付出的努力。這些協定的財務條件因合同而異，可能導致付款流動不均。在某些情況下，支付給我們的供應商將超過提供的服務水平，並導致提前支付的臨牀費用。其中一些合同的付款取決於成功登記病人和完成臨牀試驗里程碑等因素。在確定應計項目時，我們估計服務的執行時間、病人的註冊人數、激活站點的數量以及每個期間所花費的努力程度。如果服務執行的實際時間或工作水平與我們的估計不同，我們將相應地調整應計或預付款項。雖然我們不期望我們的預算與實際發生的數額有很大的不同，但我們對所提供服務的現狀和時間相對於實際情況和所提供服務的時間的理解可能有所不同，並可能導致在任何特定時期報告費用過高或過低。到目前為止，我們還沒有對我們先前估計的研發費用進行任何實質性的調整。

股票補償

我們確認以股票為基礎的獎勵的補償費用，包括授予僱員和非僱員董事的股票期權和限制性股票單位，根據授予日期的估計公允價值，在必要的服務期內。對於授予業績條件實現的獎勵，使用管理層的最佳估計數，其中考慮到里程碑未來結果的內在風險和不確定性，我們確認，在業績條件得到滿足或在符合條件的期限內，直到達到預期業績條件的日期為止，補償費用是確認的。

我們歷來給予股票期權，行使的價格相等於我們的普通股在授予之日的公允價值。對於限制股票單位的授予，我們以授予之日的股票價格作為公允價值的基礎。在2019年1月1日之前，我們的大部分贈款都是股票期權。從2019年1月1日起，我們開始向員工發放股票期權和限制性股票。

自2019年1月1日起，我們確認在所需服務期內，根據批給日期的估計公允價值，向非僱員顧問發放股票獎勵(包括股票期權和限制性股票單位)的補償費用，直至2018年12月31日，我們根據授標日期的公允價值確認授予非僱員顧問的股票獎勵的補償費用。

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背心。補償費用瓦S在轉歸期內確認，但須提供以下服務：我們e在此期間由這些非僱員顧問提供。在每個財務報告所述期間結束時，未歸屬期權的公允價值瓦s使用我們普通股當時的公允價值和更新的假設重新計量。使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型。