形式

委員會檔案編號：

登記人的電話號碼，包括區號：

根據“交易法”第12(G)條登記的證券：

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S-T

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非加速

 12b-2

 12b-2

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非聯營

截至2020年2月21日，註冊人15,429,154普通股流通股。

 10-14

 10-K

 10-K,

 10-K

120天

 

本年報表格截至2019年12月31日的財政年度，包括聯邦證券法意義上的“前瞻性報表”，這些報表受到相當大的風險和不確定性的影響。這些前瞻性聲明旨在符合1995年“私人證券訴訟改革法”確立的安全港的資格。歷史事實陳述以外的所有陳述都是前瞻性陳述.本年度報告的前瞻性陳述可以用“預期”、“相信”、“尋求”、“估計”、“預期”、“未來”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛力”、“預測”、“項目”、“預測”、“目標”、“繼續”、“應該”、“可能”、“將”、“將”等詞語來識別。“或該等字句的其他形式，或類似的字或詞句或其否定的表達。特別是，本年度報告所載或因提及本年度報告而納入的前瞻性陳述，除其他事項外，

第一部分，本年度報告第1A項，以及我們向證券交易委員會提交的其他文件。您應該閲讀本年度報告，以及我們提交或已提交給SEC的其他文件，但有一項諒解，即我們未來的實際結果可能與這些前瞻性聲明所表達或暗示的結果有很大的不同。

此外，我們在一個不斷髮展的環境中運作。新的風險和不確定性不時出現，我們的管理層不可能預測所有風險和不確定因素，也無法評估所有因素對我們業務的影響，也無法評估任何因素或因素組合在多大程度上可能導致未來實際結果與任何前瞻性聲明所表達或暗示的結果大不相同。

除適用法律或納斯達克股票市場規則要求外，我們沒有義務公開更新任何前瞻性報表，或更新實際結果可能與這些前瞻性報表中的預期結果大相徑庭的理由，即使未來有新的信息可供使用。我們用這些謹慎的聲明來限定我們所有前瞻性的陳述。

 

 

 

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於針對肝臟中特定的甲狀腺激素受體通路的新的治療方法，這是一種重要的調節機制，是一系列心臟代謝和脂肪肝疾病的關鍵調節機制，這些疾病都有很高的醫療需求。我們的主要產品候選人，(Resmetirom)，是一種專利，口服小分子肝靶向甲狀腺激素受體)選擇性激動劑被開發成一種每日一次的口服避孕藥，有可能用於治療多種疾病，包括脂肪性肝炎或納什。一個第二階段臨牀試驗已經完成，在主要研究中取得了初級和二級終點，2017年12月報告了結果，並得到了正對線2018年5月第二階段臨牀試驗結束時報告了結果。在完成主要研究的患者中，有一項擴展性研究。這項研究於2019年完成。

在2019年3月28日，該公司宣佈，它已經啟動了邁斯特羅-納什第三階段試驗，其每日一次，口服甲狀腺激素受體β選擇激動劑，再美替羅。這一雙盲安慰劑對照研究目前正在美國和世界其他地區的150多個地點進行。肝活檢證實NASH合併2、3期纖維化患者隨機分為1：1：1口服安慰劑、雷美替羅80 mg或雷美替羅100 mg。第52周的第二次肝活檢將是第一批900名患者進行次肝活檢的基礎。批准；主要終點將是與安慰劑相比，在52周的肝臟活檢中獲得NASH解決的患者的百分比，即沒有肝細胞膨脹(評分=0)和極小的小葉炎症(評分為0)。NAS至少減少2點，纖維化期無惡化。兩個關鍵的次要端點和一個或者在52周的纖維化階段有更多的改善，但NASH沒有惡化。患者將繼續研究約54個月，並將評估的綜合臨牀結果，包括肝硬化肝活檢，或肝臟相關事件，如肝失代償。預計總登記人數約為2，000人，其中包括高達15%的高風險F1纖維化期NASH患者，其療效反應將作為探索性終點進行評估。

2019年12月10日，該公司宣佈開放註冊 a 雙盲，安慰劑對照的第三階段臨牀研究700例患者活檢證實或推定NASH從美國的地點招募。關鍵終點是安全生物標誌物，包括安全生物標誌物，低密度脂蛋白膽固醇，脂質生物標誌物，和纖維化生物標誌物。除連續肝活檢外，該研究方案類似於馬斯特羅-納什研究，劑量為80毫克或100毫克或安慰劑，包括主要的次級脂肪，和納什生物標記終點。此外,包括一個開放的標籤臂，其中多達100名病人將被劑量100毫克重美替羅。大師研究將有助於支持在NDA提交第二部分H部分批准治療F2或F3纖維化患者(Maestro-Nash，NASH分辨率代用終點)時的安全數據庫的充分性。

平衡研究，單劑量相對於膠囊製劑的相對生物利用度研究，以及多劑量藥物相互作用和食物效應研究。此外，我們已經啟動了第一階段的試驗來研究不同程度的肝損害患者(包括輕、中、重度肝損害患者)和納什患者。

MGL-3745，

MGL-3196

H-加速

0-1),

低密度脂蛋白膽固醇

1點

大師-NAFLD-1，

52周，

磁共振-PDFF

大師-NAFLD-1

-NAFLD-1

該公司於2018年在納什成功地完成了第二期臨牀試驗。在這項臨牀試驗中，resmetirom顯示了主要終點(pMRI-PDFF)的統計意義，

12周

36周

磁共振-PDFF

12周

36周

5

 

 

 

 

 

 

頂線

候選人-MGL-3196

THR-激動劑

α

降低甘油三酯。

LDL-C，

MGL-3745，

霍夫曼

α

α

α

低密度脂蛋白-C

6

到目前為止，我們已經完成了一系列第一和第二階段的臨牀研究。臨牀前良好實驗室實踐，或GLP、毒理學研究和藥物製造研究，以支持進一步的臨牀發展，包括活性藥物成分或原料藥、製造和藥物產品開發研究、藥物代謝研究、急性、亞慢性和慢性動物毒理學研究，以及其他安全藥理學和毒理學研究。

我們在219名受試者中完成了雷美替羅的第一階段研究，以評價雷美替羅的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學效應。我們的第一階段研究包括隨機，安慰劑對照，雙盲，單和與他汀類藥物、抗糖尿病藥吡格列酮和抗血小板藥氯吡格雷的多劑量相互作用研究。此外，還完成了一項使用放射標記的再美替羅的研究，一項關於雷美替羅的片劑與膠囊製劑的研究，以及一項多劑量藥物相互作用和食物效應研究。在第一階段的研究中，雷美替羅似乎是安全的，每日一次，耐受性可達200毫克。這些研究結果表明，雷美替羅適合每日一次口服給藥.目前正在進行第1期肝臟損害研究，目的是研究雷美替羅在肝損害患者中的安全性和藥代動力學。

在健康受試者的第一階段多次上升劑量研究中，將雷美替羅對血脂參數的影響作為藥效學活性(動脈粥樣硬化)的初步指標進行評估。(2013年)。如下圖所示，與安慰劑相比，每日50至200毫克的雷美替羅與安慰劑相比，減少了30%。(射程，

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APOCIII(22.7%)和LP(A)無論他汀類藥物治療與否，在所有接受雷美替羅治療的患者和預先指定的亞組中均觀察到。

在NASH階段2，雙盲，安慰劑對照，多中心臨牀試驗中，125名18歲及18歲以上經肝活檢證實的NASH患者被隨機分配到美國大約25個臨牀站點。患者被隨機分為安慰劑組(N=41)或雷美替羅組(n=84)。雷美替羅治療組開始劑量為80 mg/d.這項研究採用了一種適應性劑量設計，在一種盲目的方式下，劑量可以通過小劑量(即20毫克上下)來調整，或者在每名接受雷美替羅治療的患者中保持在80毫克的水平上，這是基於對每名患者在2周時進行的藥物水平的藥代動力學分析。這項研究的主要終點是與基線(相對變化)相比，12周時肝臟脂肪的減少。在試驗結束時(36周)通過重複確認療效和常規肝活檢檢查組織學證據，以解決納什。其他次要終點包括12周和36周臨牀相關生物標誌物的變化，纖維化至少改善了一個階段，脂肪性肝炎沒有惡化，安全性和耐受性。

結果顯示有統計學意義(pMRI-PDFF)。

我們的目標是成為一家領先的生物製藥公司，開發和商業化創新性肝導向、選擇性甲狀腺激素受體激動劑，用於治療心臟代謝和肝臟疾病、纖維化和炎症。一個關鍵因素是建立一家專注於多種療法的納什公司。為了實現我們的目標，我們計劃：

9

NASH是一種嚴重的非酒精性脂肪肝，或NAFLD的炎症形式。NAFLD已成為美國和其他發達國家最常見的肝病，其特點是肝臟中脂肪積累，沒有其他明顯原因。全球肥胖相關疾病發病率的上升導致了納什和NAFLD全球流行率的迅速上升。據估計，在美國，NAFLD將影響約27%至34%的人口，或大約8600萬至1.08億人，其中約10%至20%將從NAFLD發展到納什。目前的估計顯示，美國納什流行率約為900萬至1500萬人，佔總人口的3%至5%，而在歐洲和亞洲也是如此。納什在發展中地區的流行率也在上升，原因是採用了更久不動的生活方式和由高脂肪和果糖含量的加工食品組成的飲食。

2型

疾病控制和預防中心預測，到2030年，肥胖率將從美國人口的34%上升到美國人口的42%。在肥胖流行的推動下，納什預計到2020年將成為肝移植的主要原因。鑑於器官捐贈者極其有限，移植費用高昂，需要移植的納什患者將給醫療系統帶來巨大的經濟負擔。因此，對於納什的耐受性口腔治療，有一個很大的未得到滿足的醫療需求。由於目前還沒有批准治療NASH的治療產品，市場規模難以估計。然而，根據我們對多個市場評估的分析，我們估計全球可尋址的納什人口為數百萬人，納什可能成為一個數十億美元的市場，能夠支持多種經批准的藥物產品。

我們正在為納什開發新的減肥藥。根據人類和動物研究的科學文獻，我們認為人的NASH肝臟經常缺乏Thr-活性，從而導致NASH的特點，包括脂肪肝、炎症和纖維化，而用resmetirom治療將取代這種激素缺乏，是一種有效的NASH治療方法。我們認為雷美替羅是治療納什的最佳選擇，因為它在健康受試者中觀察到的安全性和耐受性，以及它在降低心血管危險因素方面的作用，如和TGS在早期臨牀試驗中的應用，及其在NASH動物模型中的多重有益作用。CVD是納什患者最常見的死亡原因。我們已經完成了代謝疾病、血脂異常和納什的動物模型的多項研究。在這些研究中，重介體顯示肝臟TGS、胰島素抵抗、肝臟酶(在NASH中可能升高)以及炎症和纖維化的標記物顯著減少。我們相信，瑞美替羅能治療納什患者所觀察到的潛在脂質毒性，導致炎症和肝細胞損傷，並且在治療潛在的脂質毒性後，納什相關的肝纖維化將隨着肝再生而消退。

2016年10月，我們在肝臟活檢記錄的NASH患者中啟動了第二階段概念臨牀試驗，其中包括糖尿病，血脂異常和高血壓。在這項研究中，我們將125名納什患者隨機分為2：1、重美替羅或安慰劑qd，採用雙盲、安慰劑對照的方法，對納什患者每日一次與安慰劑的研究，包括糖尿病。患者持續治療36周。這項研究是在美國進行的。第一個終點是評估第12周肝臟脂肪減少所測定的再美替羅的療效，第二個終點是在36周時以降低NASH(肝臟活檢)的方法評估resmetirom的療效。其他次要和探索性終點包括12周和36周時的安全性和耐受性，以及對血清生物標誌物的影響、血脂參數和胰島素敏感性的生物標誌物測量。我們到達了在2017年12月對主要端點進行了分析，我們達到了2018年5月第二個終點的分析(肝臟活檢的NASH評估)。在完成主要研究的患者中，有一項擴展性研究。這項研究於2019年完成。

2019年3月，該公司宣佈，它已在納什啟動了第三階段試驗，其每日一次口服甲狀腺激素受體β選擇性激動劑，(Resmetirom)。這項雙盲安慰劑對照研究將在美國和世界其他地區的150多個地點進行。肝活檢證實NASH合併2或3期纖維化的患者將隨機分為1：1：1，每日單劑量口服安慰劑，雷美替羅80 mg或雷美替羅100 mg。第52周的第二次肝活檢將是第一批900名患者進行次肝活檢的基礎。批准；主要終點將是與安慰劑相比，在52周的肝臟活檢中獲得NASH解決的患者的百分比，即沒有肝細胞膨脹(評分=0)和極小的小葉炎症(評分為0)。NAS至少減少2點，纖維化期無惡化。兩個關鍵的次要端點和一個或者在52周的纖維化階段有更多的改善，但NASH沒有惡化。患者將繼續研究約54個月，並將評估的綜合臨牀結果，包括肝硬化肝活檢，或肝臟相關事件，如肝失代償。預計總登記人數約為2，000人，其中包括高達15%的高風險F1纖維化期NASH患者，其療效反應將作為探索性終點進行評估。

2019年12月，該公司宣佈開放註冊 a 雙盲，安慰劑對照的第三階段臨牀研究700例患者活檢證實或推定NASH從美國的地點招募。關鍵終點是安全生物標誌物，包括安全生物標誌物，低密度脂蛋白膽固醇，脂質生物標誌物，和纖維化生物標誌物。除連續肝活檢外，該研究方案類似於馬斯特羅-納什研究，劑量為80毫克或100毫克或安慰劑，包括主要的次級脂肪，和納什生物標記終點。此外,包括一個開放的標籤臂，其中多達100名病人將被劑量100毫克重美替羅。大師研究將有助於支持在NDA提交第二部分H部分批准治療F2或F3纖維化患者(Maestro-Nash，NASH分辨率代用終點)時的安全數據庫的充分性。

納什患者及其更普遍的前驅物NAFLD，心血管風險較高。患有這些疾病的患者死於心血管事件的頻率比他們的肝病高。造成這一風險的因素是多方面的，包括和其他致動脈粥樣硬化的脂蛋白。過量的肝臟脂肪本身也是一個重要的心血管危險因素。然而，NASH和NAFLD患者在達到更高級的纖維化階段(F2-F4)之前，可能不會接受活檢來確認NASH診斷。這一大羣患者中有相當一部分人還患有糖尿病和代謝綜合徵，儘管採用了既定的治療方法，但血脂水平仍高於目標水平。這些患者可能受益於治療，以降低他們的脂肪水平，除了過剩的肝臟脂肪，以減少他們的心血管風險。

我們相信到目前為止，我們對NASH患者和HeFH患者的研究已經證明瞭resmetirom的多向性活性，以及該藥物減少一系列致動脈粥樣硬化脂蛋白的潛力，包括ApoB、TG、APOCIII和LP(A)。因此，我們還打算將再美替羅的開發重點放在血脂水平升高的納什患者身上，因為不太可能需要肝臟活檢來診斷納什，因此，重新美替羅姆有可能解決整個NASH譜的患者，包括早期NASH和NASH-纖維化的患者。

Fh是一種以侵襲性和早發性腦血管病為特徵的遺傳病。在FH患者中，基因突變使肝臟無法代謝或清除過量。引起極高血液中的水平。有兩種形式的FH：HoFH，一種不太常見的情況，突變是從父母雙方遺傳的，和HeFH，一種更常見的情況，突變是從一個父母遺傳。一個人體內循環的絕大多數膽固醇是由肝臟產生的。膽固醇是人體細胞結構和功能中必不可少的組成部分。FH患者無法循環利用體內不斷產生的天然膽固醇。因此，FH患者的膽固醇水平非常高。隨着時間的推移，血液膽固醇的升高會導致心臟和/或大腦動脈的阻塞。一個人經歷的時間越長他或她越有可能經歷心血管事件(心臟病發作或中風)。

在臨牀前動物研究中，雷美替羅降低在多種物種中作為一種單一療法，同時也與他汀類藥物聯合用藥。Resmetirom還顯示了降低LP(A)的潛力，Lp(A)是一種嚴重的動脈粥樣硬化顆粒，在FH患者中經常升高。先前的一種THR激動劑eprotirome，通過顯著降低tHR靶的概念，在第3期fh臨牀試驗中演示了該概念的臨牀證明。和Lp(A)在接受標準治療的HeFH患者中，如他汀類和依西替米別(Ezetimibe)。eprotirome的發展在第三階段FH試驗期間停止，原因是試驗中觀察到的肝臟毒性，以及在慢性毒理學研究中觀察到的eprotirome引起的軟骨損傷。由於其高水平的THR-選擇性，其肝靶向性，以及在慢性動物毒理學研究中缺乏發現，我們認為雷美替倫將避免以前的THR激動劑化合物的毒性問題，可能是一種有益的治療FH患者。

2017年2月，我們啟動了新美替羅治療HeFH的二期臨牀試驗。在這項研究中，我們將HeFH患者隨機分為2：1、重美替羅或安慰劑QD，採用雙盲、安慰劑對照的方式。患者持續治療12周。這項研究是在歐洲進行的。在這12周的臨牀試驗中，主要的終點是評估雷美替羅的療效。與安慰劑相比。次要終點包括安全性和耐受性，並評估雷美替羅降低各種脂質參數的效果，包括載脂蛋白B、TGS、LP(A)、apoA/B和脂蛋白顆粒。2018年2月，我們宣佈了新美替羅治療HeFH 12周第2期臨牀試驗的積極結果。Resmetirom治療的患者取得了非常顯著的減少ApoB，TG，APOCIII和LP(A)在所有患者和預先指定的亞組中。

VIA製藥公司或VIA公司於2008年12月18日與羅氏公司簽訂了一項研究、開發和商業化協議，即“羅氏協議”。我們隨後根據一項日期為2011年9月14日的資產購買協議，承擔了VIA在“羅氏協議”中的所有權利，以及根據“羅氏協議”承擔的所有義務。根據“羅氏協定”的條款，我們作為的所有開發和商業化的控制(Resmetirom)，並將擁有所有潛在跡象的全球獨家權利。根據羅氏協議，羅氏專門授權某些專利權，與再美替羅有關的，以換取考慮，包括前期付款，里程碑付款，其餘總額為800萬美元，與美國和歐洲對再美多龍或任何衍生產品的監管批准有關，並以重新美蒂羅和任何衍生產品的淨銷售額為基礎，支付一位數的版税，但須作一定的削減。2011年，我們開始了第一階段的臨牀試驗，隨後向羅氏支付了一筆相關的里程碑付款。2016年10月，我們在納什開始了第二階段的研究，隨後向羅氏支付了一筆相關的里程碑付款。在2019年，我們在納什開始了第三階段的研究，隨後向羅氏支付了200萬美元的相關里程碑付款。除上文所述外，我們沒有在羅氏協議下實現任何額外的產品開發或監管里程碑，也沒有產生從再美替羅開發的產品的淨銷售。

目前還沒有批准治療納什的治療產品。目前有幾種市面上可用的產品對於NASH來説，如維生素E，一種抗氧化劑，胰島素敏化劑，如吡格列酮，抗高脂血症藥物，如吉非拉唑，己酮可可鹼，熊二醇等。此外，還有許多治療納什的藥物正在開發中。攔截製藥公司在2019年9月提交了NDA，在2019年12月提交了MAA，用於治療NASH引起的纖維化患者。我們知道有幾家公司在治療NASH的臨牀開發方面有產品候選人，其中包括Gilead Sciences，Inc.，Galhim治療學公司，Inc.，Allergan plc/Tobira製藥有限公司，Galmed Medical Research Ltd.，GenFit公司，Cirius治療學公司，Novartis AG，Novo Nordisk A/S，Takeda，Inentiva，Boehringer Ingelheim GmbH，Bristol-Myers Squibb，Pfizer，Infizer，Inc.，Sanfi S.A.，NGM生物製藥公司，Viking治療學公司，Akero治療學公司和ImmLC Lune公司，還有其他發展較早階段的公司。鑑於resmetirom在NASH早期至晚期的潛在生物學途徑上的作用，它的CV有益效應，以及它與其他療法的互補機制，我們認為resmetirom有可能單獨使用或與這些潛在的Nash產品結合使用。

有幾種市場上的產品，包括通用的和專利的，可用於治療HoFH和HeFH。我們相信，雷美替羅有可能與其中的幾種產品結合使用。可供銷售的產品包括：各種他汀類產品、默克公司的ezetimibe公司、艾格利恩公司的洛米塔皮德公司、Ionis公司的mipmersen公司、安進公司的Ezetimibe公司和賽諾菲/雷公公司的阿利羅庫馬公司。此外，目前有多種治療FH的藥物正在研製中，包括Gemphir‘s寶石、默克公司(Merck’s anacetrapib)、埃斯帕隆(Esperion‘s)。和藥物在早期的發展階段。考慮到雷美替羅的降血脂作用，他汀類藥物和其他降脂藥物的補充機制，以及它降低Lp(A)的潛力，我們認為雷美替倫有可能與治療HoFH和HeFH患者的護理標準相結合。

我們將能夠保護我們的技術和產品不被第三方未經授權使用，只有在我們被有效和可強制執行的專利所涵蓋的範圍內，或者這樣的知識被有效地作為商業機密保存。因此，專利和其他所有權是我們業務的基本要素。我們也依賴商業祕密，持續的技術創新和許可機會，以發展和保持我們的競爭地位。

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們目前和未來的產品選擇、技術和其他專利保護取得和維持專利和其他專利保護。在不侵犯他人所有權的情況下運作，防止他人侵犯我們的所有權。我們尋求保護我們的專利地位，除其他方法外，包括提出與我們的專利技術有關的美國和外國專利申請，並對對我們業務的發展十分重要的發明和改進保持機密性。

我們擁有或3項美國專利、15項外國專利和允許的專利申請；1項美國專利申請和36項外國待決專利申請，每項申請涉及包括某些劑型，及其在治療主要疾病適應症中的應用。我們目前的專利組合涵蓋了美國和世界各地的某些其他司法管轄區。此外，根據羅氏協議，羅氏向美國和外國的羅氏和羅氏所擁有的專利和專利申請授予了獨家許可。與重酯有關的。羅氏協議對我們施加了各種努力、里程碑付款、特許權使用費支付、保險、賠償和其他義務。

美國聯邦、州和地方各級政府當局以及其他國家對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等進行了廣泛的管制。一種新藥必須通過新藥申請或NDA程序獲得FDA批准，然後才能在美國合法銷售，並且必須通過各種程序得到外國監管當局的批准，才能在適用的國家銷售。動物和其他數據和人類臨牀試驗的結果將成為NDA的一部分。這些試驗是在調查新藥應用程序(Ind)和類似的國外應用程序下進行的。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

臨牀試驗的第一階段，用於監測安全性的參數，以及如果第一階段有助於進行療效評估，則需要評估的有效性標準。即使在IND提交之後，一些臨牀前測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在一段時間內，將臨牀試驗置於臨牀階段或部分臨牀階段。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。出於安全考慮，FDA也可以在研究之前或期間的任何時候實施臨牀擱置。或者其他原因。

 

 

 

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對生產過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、擬議的標籤和其他相關信息，作為國家藥品監督管理局的一部分提交給FDA，要求批准該產品的銷售。提交NDA需支付用户費用；在某些有限的情況下可以獲得此類費用的豁免。林業局對提交的所有NDAs進行初步審查，以確保它們在接受備案之前足以完成實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，NDA必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就會開始實質性審查。FDA可將NDA提交給一個諮詢委員會，以審查、評估和建議是否應批准該申請，以及在何種條件下批准該申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這些建議。批准過程很長，而且往往很困難，如果適用的監管標準不符合或可能需要額外的臨牀或其他數據和信息，FDA可能拒絕批准NDA。即使提交了這些數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合審批的監管標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。林業發展局可發出一封完整的答覆信，其中一般概述提交文件中的缺陷，並可能要求提供額外的臨牀或其他數據，或強加其他必須滿足的條件，以確保NDA獲得最終批准，或在審查過程的所有方面圓滿完成後發出一封批准函。FDA對NDA進行審查，以確定某一產品是否對其預期用途是安全和有效的，以及其生產是否符合cgmp，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准NDA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。此外，FDA經常對參與進行關鍵研究的臨牀試驗場所進行生物研究監測檢查，以確保數據的完整性和符合適用的GCP要求。

 

2012年頒佈的“食品和藥物管理局安全和創新法”(FDASIA)將“兒科研究公平法”(PREA)永久化，該法案要求贊助者對大多數藥物和生物製劑進行兒科研究，以尋找新的有效成分、新的指示、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，原始NDAs及其補充必須包含兒科評估，除非擔保人已收到延期或放棄。所需的評估必須評估產品的安全性和有效性，在所有相關的兒科亞羣體聲稱的適應症，並支持給每一個兒童亞羣體的劑量和給藥，該產品是安全和有效的。贊助方或FDA可能要求推遲對部分或全部兒童亞羣的兒科研究。推遲使用可能有幾個原因，包括髮現該藥物或生物在兒童研究完成之前已準備好供成人使用，或需要在兒童研究開始前收集額外的安全性或有效性數據。2013年4月以後，FDA必須沒有提交所需的評估，保持延遲的當前或沒有提交批准兒童配方的任何贊助商的信。

根據FDA批准我們的產品候選的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利展期。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期長達五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。但是，專利期限的恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起的14年以上。專利期限恢復期一般為IND的生效日期與NDA的提交日期之間的時間，加上從NDA的提交日期到該申請的批准之間的時間，但申請人未盡職調查的時間縮短了。只有一種已批准藥品的專利才有資格延期，必須在專利期滿前和批准之日起60天內申請延期。美國專利和商標局與FDA協商，審查和批准任何延長或恢復專利期限的申請。

除了在美國的法規，我們將受到各種外國法規的臨牀試驗和商業銷售和銷售其產品。無論我們是否獲得美國食品及藥物管理局的批准，我們都必須獲得外國或經濟領域的類似監管機構的批准，例如歐洲聯盟，在我們開始臨牀試驗或在這些國家或地區銷售產品之前。指導臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的批准程序和要求因地而有很大差異，時間可能比FDA批准的時間更長或更短。

與美國一樣，在外國也有可能獲得一段時間的市場和/或數據排他性，從而推遲競爭對手的仿製產品進入市場的時間。例如，在歐盟，如果我們的任何產品在歐洲經濟區(EEA)獲得營銷批准，歐洲經濟區(EEA)是由歐盟28個成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成的，我們預計我們將受益於8年的數據排他性和另外兩年的營銷排他性。額外的如果在數據排他性期間，我們獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，與現有的治療方法相比，這將帶來顯著的臨牀效益，就有可能擴大營銷獨佔性。數據排他期從該產品在歐盟獲得第一次銷售授權之日開始，防止生物相似物依賴於該參考生物藥物的藥理學、毒理學和臨牀數據的營銷授權持有人長達8年的時間。8年後，可以提交一份類似生物產品的申請，贊助公司可以依賴營銷授權人的數據。然而，一種生物相似藥物要到2年後(或創新者產品在歐盟獲得第一次營銷授權後總共十年)，或3年後(或在歐盟首次獲得創新者產品的第一次營銷授權後總共11年)才能推出，如果營銷授權人在8年的數據獨佔期內獲得具有重大臨牀效益的新指示的營銷授權。

受管理的護理提供者、私營醫療保險公司和其他組織。確定付款人是否為產品提供保險的過程可以與設置付款人將支付產品的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在核準列表中的特定產品上，這些產品可能不包括所有的用於特定指示的產品。此外，付款人為產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足以實現產品開發投資的適當回報的價格水平。

 10-K.

 10-K

 10-Q

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MGL-3196

我們目前沒有從產品銷售收入，我們可能永遠無法商業化再美替羅或其他未來的產品候選人。我們目前沒有所需的批准，以市場再美多龍或任何其他未來的產品候選人，我們可能永遠不會得到他們。即使我們或任何未來的開發夥伴成功地將我們的產品候選產品商業化，我們也可能無法盈利。由於與產品候選產品的開發和商業化有關的許多風險和不確定因素，我們無法預測未來任何損失的程度，也無法預測我們何時會盈利，如果有的話。

到目前為止，我們產品開發的唯一焦點是resmetirom，這是一種肝臟導向的選擇性甲狀腺激素受體β激動劑，具有潛在的用途。脂肪性肝炎，或納什，家族性高膽固醇血癥，或FH。對納什或血脂異常的再美替羅的成功持續發展和最終的監管批准是我們業務未來成功的關鍵。我們已經投資，並將繼續投資，我們的時間和財政資源的很大一部分，臨牀開發的再美替羅。我們需要籌集足夠的資金來成功地完成納什和血脂異常的再美替羅的臨牀開發計劃。重新美替羅今後在監管和商業上的成功會受到若干風險的影響，其中包括以下風險：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

在製藥業正在開發的大量藥物中，只有一小部分結果是向FDA提交了新的藥物申請(NDA)，而批准商業化的則更少。此外，即使我們在市場上獲得監管批准，任何這類批准都可能會受到指定用途或病人羣體的限制，我們可能會為這些產品銷售產品。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續資助我們的發展項目，我們也可能無法成功地開發或商業化再美替羅。如果我們或者我們的未來

 

一旦美國境外的NDA或營銷授權申請獲得批准，其所涵蓋的產品就會成為一種“清單藥物”，而潛在的競爭對手則可以引用該藥物來支持在美國批准一種縮略的新藥申請。代理條例和其他適用的條例和政策鼓勵製造商進行修改，一種藥物的版本，以便於批准在美國和世界上幾乎每一個藥品市場上的仿製替代品的簡略新藥應用或其他應用。這些製造商可能只需要進行一項相對便宜的研究，以證明他們的產品與我們的產品具有相同的活性成分、劑型、強度、使用途徑和使用條件或標籤。

 

儘管雷美替羅的開發和商業化是我們的主要關注點，但作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃評估與甲狀腺激素、孤兒和其他疾病有關的其他療法的開發和商業化。我們將評估我們的複合圖書館的內部機會，也可以選擇或者購買其他產品的候選產品以及商業產品來治療甲狀腺激素、孤兒或其他沒有得到滿足的醫療需求和有限的治療選擇的疾病患者。這些其他產品的候選產品在商業銷售前可能需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗以及FDA和/或適用的外國監管機構的批准。所有產品候選人都容易面臨藥品開發中固有的失敗風險，包括該產品候選人不足以安全和有效地獲得監管當局批准的可能性。此外，我們不能向您保證，任何經批准的此類產品都將被經濟地製造或生產，成功地商業化，在市場上被廣泛接受，或者比其他商業上可用的替代品更有效。

關於我們現有和未來的產品候選人，我們可以選擇與擁有直接銷售力量和已建立的分銷系統的第三方合作，或者擴大我們自己的銷售力量和分銷系統，或者作為我們自己的銷售力量和分銷系統的替代方案。在我們進入的範圍內或其他許可安排，我們的產品收入可能低於我們直接銷售或銷售任何批准的產品。此外，我們獲得的任何收入將全部或部分取決於這些第三方的努力，這些努力可能並不成功，而且通常不在我們的控制範圍之內。如果我們不能以可接受的條件達成這些安排，我們可能無法成功地將任何經批准的產品商業化。如果我們自己或通過與一個或多個第三方的合作，無法成功地將任何已批准的產品商業化，我們未來的產品收入將受到損失，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們的策略包括為我們的產品候選人申請孤兒藥品指定。根據“孤兒藥物法”，食品和藥物管理局可以批准將孤兒藥品指定為旨在治療罕見疾病或疾病的藥物或生物，這種疾病或疾病的定義是發生在美國不到20萬的病人人口中，或在美國超過20萬的病人人口，而在美國，沒有合理的預期，開發這種藥物或生物的費用將從美國的銷售中收回。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用提供贈款的機會、税收優惠和放棄。此外，如果被指定為孤兒藥物的產品隨後獲得FDA對其指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥品專賣權，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完全的NDA，在七年內銷售相同的藥物或生物，除非在有限的情況下，例如表明臨牀優於具有孤兒藥品專賣性的產品，或製造商無法保證足夠的產品數量。

大多數州也有類似於這些聯邦法律的法規或條例，這些法規可能適用於由私營保險公司償還的藥品和服務等項目。我們和/或我們的夥伴可能因違反任何這些聯邦和州法律而受到行政、民事和刑事制裁。根據這些法律，製藥和其他保健公司因各種促銷和營銷活動而受到起訴，例如：向處方者提供免費旅行、免費商品、假諮詢費、補助金和其他貨幣福利；向定價服務報告，這些服務抬高了平均批發價，然後被聯邦項目用來確定償還率；推廣；並向醫療補助退税計劃提交誇大的最佳價格信息，以減少醫療補助退税的責任。

我們的內部計算機系統和我們目前或未來的第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持久力、複雜程度和強度方面都在增加，而且是由越來越複雜和有組織的團體和個人進行的，這些團體和個人具有廣泛的動機和專門知識。除了提取敏感信息外，這類攻擊還可能包括部署有害的惡意軟件、贖金軟件、攻擊、社會工程等手段影響服務的可靠性，威脅信息的保密性、完整性和可用性。移動設備的普遍使用也增加了發生數據安全事件的風險。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何物質系統故障、事故或安全漏洞，但如果這樣的事件發生並導致我們的業務或第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的操作中斷，則可能會對我們的發展計劃造成實質性的破壞，並對我們的聲譽、金融、法律、監管、商業或運營造成重大損害。例如，我們的產品候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們回收或複製數據的成本。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的技術或產品候選人有關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的產品候選產品的進一步開發可能會被推遲。此外，我們的責任保險在種類或數額上可能不足以使我們免受與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關的違法行為有關的索賠。

我們簽訂了研究、開發和商業化協議，或羅氏協議，羅氏，或羅氏，2008年12月18日。根據“羅氏協定”的條款，我們控制了所有的重新美替羅的開發和商業化，並對所有潛在的跡象擁有世界範圍的專屬權利。根據羅氏協議，羅氏專門授權某些專利權，與再美替羅有關的，作為交換條件，包括前期付款、與實現產品開發和監管里程碑相關的里程碑付款以及基於含重美替羅或另一種許可產品的產品淨銷售的特許權使用費支付，但須作一定的削減。我們必須利用商業上合理的努力，對含有雷美替羅的產品進行臨牀和商業開發計劃。如果我們確定繼續進行臨牀試驗或其他重新美替羅的開發是不合理的，我們可以選擇停止進一步的開發，羅氏可能會終止許可證。如果我們決定不在包括美國在內的某些法域開發或商業化雷美替羅，羅氏可能會終止對這些領土的許可證。除非根據“羅氏協定”的其他規定提前終止，否則“羅氏協定”將在以下最後一次發生時失效：(一)包括製造、使用或銷售含重酯的產品的許可專利的最後有效要求到期，或(Ii)在第一次銷售含重硫氨酸的產品後十年內失效。

 

 

 

 

 

 

我們不能保證我們的專利申請或我們的許可人的申請將導致更多的專利獲得頒發，或已頒發的專利將提供足夠的保護，使其免受具有類似技術的競爭對手的侵害，我們也無法保證所頒發的專利不會受到第三方的侵犯、設計或失效。即使是已頒發的專利，也可能在第三方向各專利局提起的訴訟中或在法院被裁定不可強制執行，或可能被修改或撤銷。未來保護我們的所有權的程度是不確定的。可能只有有限的保護，不能充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。這種未能適當保護與我們的產品候選人有關的知識產權可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。生物或化學活性藥物成分的專利通常被認為是對知識產權的最有力保護，併為製藥產品提供最廣泛的專利保護，因為這些專利提供保護，而不考慮任何使用方法或任何製造方法。而我們擁有發放許可證的權利在美國和其他司法管轄區的專利中，我們無法確定在已發佈的索賠中如果受到質疑，專利不會被發現無效或無法執行。我們不能肯定，美國專利和商標局(USPTO)或美國專利和商標局(USPTO)在涉及我們產品候選人的專利申請中提出的主張將被美國法院或外國司法管轄區的專利局和法院視為可申請專利。即使我們擁有和許可的專利申請涵蓋我們的產品候選人，專利可能不會強制競爭對手。例如，一項配方專利不會對那些生產和銷售含有相同活性藥物成分的產品的人強制執行，而該製劑專利中的另一種製劑中的活性成分並不是在該配方專利中聲稱的。專利保護用於特定方法或特定指示處理的產品的使用。這類專利不得對生產和銷售具有相同活性藥物成分的產品的競爭對手強制執行，但用於專利中未聲稱的方法。此外，即使競爭對手沒有積極推廣他們的產品以達到我們的目標指標，醫生也可以開這些產品的處方。儘管處方可能侵犯或促成專利，這種做法是普遍的，這種侵權是難以防止或起訴的。

我們的執照羅氏公司頒發的重新美替羅專利預計將於2026年在美國到期。我們的涉及我們的特殊固體形式、劑量、製造方法和使用雷美替羅治療各種適應症的專利和待決專利申請預計將於2033年到期。雖然專利期限的調整或專利期限的延長可能導致每項專利的過期日期，但不能保證我們將收到任何專利調整或專利期限的延長。專利申請過程以及專利的維護和執行受到許多風險和不確定因素的影響，無法保證我們或任何未來的開發夥伴將通過獲得和捍衞專利成功地保護我們的產品候選人。這些風險和不確定性包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

此外，我們還依賴於保護我們的商業機密和所有權。雖然我們已經採取措施保護我們的商業機密和未專利包括與第三者訂立保密協議，以及與僱員、顧問及顧問簽訂保密資料及發明協議等，我們不能保證其中任何一方不會違反披露任何專有資料，包括商業機密的協議，而我們亦可能無法就這類違反規定而取得足夠的補救。此外，第三方仍然可以通過其他手段獲得這一信息，例如破壞我們的物理或計算機安全系統。強制要求當事人非法披露或盜用商業祕密是困難的、昂貴的和費時的，其結果是不可預測的。此外，第三方可以合法和獨立地獲得這一或類似的信息。我們沒有權利阻止他們或他們與他們溝通的人利用這些技術或信息與我們競爭。此外，知識產權也有侷限性，不一定能解決對我們競爭地位的所有潛在威脅。如果這些事件中有任何一件發生，或者我們失去了對我們的商業祕密或所有權的保護。我們的生意可能會受到傷害。

在USPTO頒發專利之前提交現有技術，專利可能會受到授予後程序的制約，包括反對、派生、複審，審查或干涉對我們的專利權或其他人的專利權提出質疑的程序。在任何此類提交、訴訟或訴訟中作出不利的裁定，都會減少我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，這可能對我們的競爭地位產生不利影響。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

此外，我們還可能受到第三方預先向USPTO提交現有技術的約束，或者除了干涉程序之外，還可能參與反對、推導、複審，審查，授予後審查或其他授予後程序，挑戰我們的專利權或其他專利權.在任何此類提交、訴訟或訴訟中作出不利的決定，都可能縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權失效，允許第三方將我們的技術或產品商業化，並與我們直接競爭，而不向我們支付費用，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或使產品商業化。此外，如果我們提供的保護範圍或強度

如果我們或我們未來的任何發展夥伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的產品候選人之一或我們未來的產品候選人之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。對有效性提出質疑的理由可能是據稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯性、或者沒有足夠的書面描述。不可執行性斷言的理由可以是與專利起訴有關的人在起訴過程中不向USPTO提供相關信息或作出誤導性陳述的指控。第三方也可能向USPTO提出類似的索賠，甚至在訴訟範圍之外。關於無效和不可執行的法律主張之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定我們和專利審查員在起訴期間不知道的現有技術是否無效。如果被告以無效和(或)不可強制執行的法律主張為依據，我們將至少失去對該產品候選產品的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生重大的不利影響。

我們目前擁有對知識產權的權利，通過來自第三方的許可，並根據我們擁有的專利或開發我們的產品候選人。因為我們的項目可能需要使用第三方擁有的所有權，我們的業務的發展可能在一定程度上取決於我們的能力，或者使用這些所有權。例如，我們的產品候選方可能需要具體的配方才能有效和高效地工作，而這些製劑的權利可能由其他人持有。我們可能無法獲得或來自第三方的任何成分、使用方法、過程或其他第三方知識產權，我們認為對我們的產品候選人來説是必要的。第三方知識產權的許可和收購是一個具有競爭力的領域，一些比較成熟的公司也在採取戰略，以許可或獲得我們認為具有吸引力的第三方知識產權。由於它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，這些老牌公司可能比我們具有競爭優勢。此外，那些認為我們是

而我們已經從羅氏公司獲得許可在美國和其他國家，針對雷美替羅的專利，在世界上所有國家申請、起訴和捍衞再美替羅的專利，都是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權範圍可能不如美國。此外，一些外國的法律可能不會像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施其發明，或在美國或其他法域銷售或進口利用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護但執行力度不如美國的地區。這些產品可能與雷美替羅競爭，而我們的專利或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止它們競爭。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

我們沒有銷售任何產品，在可預見的將來，我們也不期望從任何產品銷售中銷售或獲得收入。我們可以通過未來的債務和股權融資，以及與其他公司的潛在額外合作或戰略夥伴關係，或通過以下方式尋求更多的資金。融資。我們可能無法以可接受的條件獲得額外的資金。此外，任何融資條款都可能對我們持有的股份或股東的權利產生不利影響。此外，我們增發股票或發行股票的可能性，可能會導致我們股票的市價下跌。

由於我們實現這些税收優惠的能力存在不確定因素，我們的淨經營損失已被估值津貼完全抵消。根據經修訂的1986年“國內收入法典”第382條，如果一家公司經歷“所有權變動”(一般定義為其股權在三年期間的變化大於50%(按價值計))，公司利用其所有權的能力淨營運虧損結轉及其他税收屬性以抵消其變化後的收入可能是有限的。州税法也可以適用類似的規定。我們沒有進行詳細的分析，以確定以前是否曾根據“守則”第382條或類似的國家規定進行所有權變更。因此，如果我們賺取應納税收入淨額，我們就有能力使用我們的為抵消美國聯邦應税收入而結轉的營運虧損淨額可能會受到限制，這可能會增加我們未來的税負，而且可能會大幅增加。

 

 

 

 

此外，由於一個或多個未來季度的一個或多個上述因素，我們的業務結果可能低於證券分析師和投資者的預期。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會大幅下跌。

截至2019年12月31日，與我們的高級人員和董事有聯繫的某些股東集體擁有我們大約33.3%的未清普通股，並共同行動，可能有能力對提交給我們的股東批准的事項產生重大影響。這種所有權集中可能產生拖延、推遲或阻止戰略交易的效果，即使這種交易會使其他股東受益。

我們的章程和細則中的規定可能會推遲或阻止股東認為有利的合併、收購或其他控制權的改變，包括你可能因股票而獲得溢價的交易。這些規定包括保密董事會。此外，我們受“特拉華普通公司法”第203條的規定管轄，該條禁止持有超過15%的未償有表決權股票的股東與我們合併或合併。雖然我們認為這些條款合在一起提供了接受更高出價的機會，要求潛在的收購者與我們的董事會進行談判，但即使某些股東認為出價有益，這些條款也會適用。

我們預計，今後將需要大量額外資本，以繼續我們計劃中的業務。在我們通過發行股票證券籌集額外資本的範圍內，我們的股東可能會經歷大量稀釋。我們可以以我們不時確定的價格和方式，在一次或多次交易中出售普通股、可轉換證券或其他股票證券。如果我們在多個交易中出售普通股、可轉換證券或其他股票證券，投資者可能會因隨後的出售而被大幅稀釋。這種出售也可能導致對我們現有股東的物質稀釋，新投資者可以獲得比我們現有股東更好的權利。

截至2019年12月31日，共有1，969，797股可轉換A系列可轉換優先股已發行，所有這些股票均可根據持有人的選擇權輕易轉換為相同數目的普通股(“我們優先股的普通股”)；另有1，461，987股我們的普通股，可在行使已發行股票期權時發行(即“作為我們股票基礎的普通股”)。

第1B項	未解決的工作人員意見

第2項

特性

第3項

法律程序

第4項

礦山安全披露

下圖所示的比較是以歷史數據為基礎的。我們警告説，下圖所示的股票價格表現並不一定表明，也不打算預測我們普通股未來的潛在表現。

 

 

 

THR-

不含酒精

12周

36周

36周，

在2019年3月28日，該公司宣佈，它已經啟動邁斯特羅-納什，第三階段的試驗在納什與它的每日，口服甲狀腺激素受體β選擇性激動劑，重美替羅。這項雙盲安慰劑對照研究將在美國和世界其他地區的150多個地點進行。肝活檢證實NASH合併2~3期纖維化

隨機1：1：1接受單次口服安慰劑，雷美替羅80 mg或雷美替羅100 mg。第52周的第二次肝活檢將是第一批900名患者進行次肝活檢的基礎。批准；主要終點將是與安慰劑相比，在52周的肝臟活檢中獲得NASH解決的患者的百分比，即沒有肝細胞膨脹(評分=0)和極小的小葉炎症(評分為0)。與至少一個NAS減少，纖維化期無加重。兩個關鍵的次要端點和一個或者在52周的纖維化階段有更多的改善，但NASH沒有惡化。患者將繼續研究約54個月，並將評估的綜合臨牀結果，包括肝硬化肝活檢，或與肝相關的事件，如肝失代償。預計總登記人數約為2，000人，其中包括高達15%的高風險F1纖維化期NASH患者，其療效反應將作為探索性終點進行評估。

2019年12月10日，該公司宣佈開放註冊 a 雙盲，安慰劑對照的第三階段臨牀研究700例患者活檢證實或推定NASH從美國的地點招募。關鍵終點是安全生物標誌物，包括安全生物標誌物，低密度脂蛋白膽固醇，脂質生物標誌物，和纖維化生物標誌物。除連續肝活檢外，該研究方案類似於馬斯特羅-納什研究，劑量為80毫克或100毫克或安慰劑，包括主要的次級脂肪，和納什生物標記終點。此外,包括一個開放的標籤臂，其中多達100名病人將被劑量100毫克重美替羅。大師研究將有助於支持在NDA提交第二部分H部分批准治療F2或F3纖維化患者(Maestro-Nash，NASH分辨率代用終點)時的安全數據庫的充分性。

在2019年3月，我們在納什啟動了第三階段的試驗，詳細描述在上面的“關於Madrigal；我們正在進行的和計劃中的研究”。在第二季，第三期NASH試驗根據我們的研究、發展及商業化協議，觸發了一筆價值200萬元的里程碑付款。羅氏(“羅氏”)。

2016年10月，我們在納什(NASH)啟動了第二階段臨牀試驗。[NCT 02912260]網址：www.clinicaltrials.gov)。這項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心階段2期研究招募了125名年齡在18歲以上且經活檢證實的NASH患者。患者隨機接受安慰劑或雷美替羅，是安慰劑的兩倍。在試驗結束時(36周)，通過重複磁共振成像證實了療效--質子密度脂肪分數，或和常規肝活檢檢查組織學證據，以解決納什。最近公佈的數據顯示，與肝臟活檢的納什評分。其他次要終點包括12周和36周臨牀相關生物標誌物的變化，纖維化至少改善1周。

不加重脂肪性肝炎的分期，安全性和耐受性。我們到達了在2017年12月對主要端點進行了分析，我們達到了多重分析2018年5月結束點，包括關鍵的次級終點，減少和解決NASH肝臟活檢，2018年5月。

2017年2月，我們在HeFH啟動了第二階段臨牀試驗([NCT 03038022]網址：www.clinicaltrials.gov)。這個隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心階段2臨牀試驗在幾個歐洲國家納入116例HeFH患者。除了目前的藥物方案(包括大劑量他汀類藥物和/或ezetimibe)外，患者被隨機按2：1的比例接受雷美替倫或安慰劑。這項研究的主要終點是降低LDL膽固醇，次級終點包括TGS、LP(A)和ApoB的降低以及安全性。Lp(A)是一種嚴重的動脈粥樣硬化脂質顆粒，在家族性高膽固醇血癥患者中普遍升高，現有的降脂治療不能充分降低其水平。Thr受體激動劑是少數幾種能顯著降低Lp(A)的治療方法之一.2018年2月，我們宣佈了在HeFH進行的12周第二階段臨牀試驗的積極結果。

2016年7月22日，Synta根據截至2016年4月13日的“併購協議”和“合併重組計劃”或“合併協議”的條款，完成了與私人Madrigal的業務合併。根據合併協議，Synta成立了一家全資子公司，該子公司與私人Madrigal合併，並在合併後存活下來，成為Synta的全資子公司，即合併。在合併完成之前，Synta實施了其普通股的反向股票拆分，或反向股票拆分，並在合併後，改名為“Madrigal製藥公司”。除另有披露外，已對所有股票和每股金額進行了回顧性調整，以實施反向股票分割。隨着併購的完成，我們的業務成為了在併購完成之前由曼德格爾私人公司經營的業務。

(基於補償)，顧問費用，授權協議下的里程碑付款，以及與公司的臨牀前和臨牀項目相關的其他費用。特別是，該公司對動物進行了安全研究，優化和實施了我們的藥物生產，並進行了階段研究。臨牀試驗，所有這些都被認為是研發開支。管理層在估計每個報告期內確認的研究和開發費用數額時使用了重要的判斷。管理層分析和估計其臨牀前研究和臨牀試驗的進展情況，在估計每個報告所述期間的研究和開發費用時，根據基本協議、收到的發票和合同費用完成里程碑事件。實際結果可能與公司的估計不同。該公司對研發成本的歷史估算與實際成本並無重大差異。

本公司根據授予員工、高級人員和董事的股票期權的授予日期公允價值確認基於股票的補償費用。該公司使用Black-Schole期權定價模型來確定授予日期公允價值，因為管理層認為這是其期權授予的最合適的估值方法。布萊克-斯科爾斯模型需要對無風險利率、股利收益率、波動性和期權的預期壽命進行投入。授予的期權的預期壽命是指所授予的期權預計未完成的時間。公司採用簡化的方法來確定期權的預期壽命。預期波動率是基於行業估計或混合率，包括公司的歷史交易活動。在期權預期期限內的無風險利率是基於在授予時有效的美國國債收益率曲線。公司根據歷史數據估算沒收率。這個分析是每年至少一次，必要時對沒收率進行調整。

截至2019年12月31日，我們的研發費用為7230萬美元，而2018年12月31日終了的年度為2540萬美元。在2019年期間，研究和開發費用增加了4 690萬美元，主要是由於在納什啟動第三階段臨牀試驗的額外活動，包括與我們與羅氏達成的協議所取得的里程碑有關的付款，人數的增加，以及股票期權獎勵中的股票補償。我們預計未來幾年我們的研究和開發費用將增加，因為我們將推進我們的臨牀和臨牀前再美替羅的開發計劃，以及我們在這方面的研究和開發努力。

截至2019年12月31日，我們的一般和行政開支為2260萬美元，而2018年12月31日終了的年度為1530萬美元。一般和行政費用在2019年期間增加740萬美元，主要原因是股票期權獎勵中的股票補償。我們預計，在未來幾年裏，我們的一般和行政開支將增加，因為我們將推進我們的臨牀和臨牀前發展項目，並繼續作為一家上市公司運作，這兩種做法都可能導致我們的人員數量、諮詢服務和支持這些努力所需的某些間接費用的增加。

截至2018年12月31日，我們的研發支出為2540萬美元，而2017年12月31日終了的年度為2440萬美元。2018年期間，研發費用增加了100萬美元，主要原因是股票期權獎勵的股票補償部分抵消了與我們的第二階段臨牀試驗相關的減少，因為2018年完成了治療。我們預計未來幾年我們的研究和開發費用將增加，因為我們將推進我們的臨牀和臨牀前再美替羅的開發計劃，以及我們在這方面的研究和開發努力。

非現金

截至2018年12月31日，我們的利息收入為770萬美元，而2017年12月31日終了年度的利息收入為60萬美元。利息收入增加的主要原因是2018年我們投資賬户的平均本金餘額增加和利率上升。

自成立以來，我們遭受了巨大的淨虧損，我們主要通過發行可轉換債券、發行普通股和優先股以及合併收益來為我們的業務提供資金。我們最重要的資本使用涉及員工的工資和福利，包括臨牀、科學、運營、財務和管理人員，以及外部研究和開發費用，如臨牀試驗和與我們的產品候選人有關的臨牀前活動。

截至2019年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和有價證券總計439.0百萬美元，而2018年12月31日為483.7美元，其中業務資金減少。我們的現金和投資餘額持有各種利息工具，包括美國政府機構、美國國債證券、公司債券和貨幣市場基金的債務。超過即時要求的現金是根據我們的投資政策進行投資的，目的是為了保持資本和流動性。

我們預計在可預見的將來將繼續遭受經營損失。雖然我們的現金使用率今後可能會增加，特別是為了支持我們的產品開發和臨牀試驗工作，但我們相信，截至2019年12月31日，我們的可用現金資源將足以為我們的業務提供資金，以便在本文件所載財務報表印發後超過一年。未來的資本需求將是巨大的，將取決於許多因素。為了滿足未來的資本需求，我們將需要籌集更多資本，通過股權或債務融資為我們的業務提供資金。我們定期考慮籌資機會，並可能不時根據各種因素，包括市場條件和我們的經營計劃，決定籌集資金。額外的資本可能無法以我們可以接受的條件獲得，或者根本無法獲得。如果沒有足夠的資金，或者潛在資金來源的條款是不利的，我們的業務和我們開發我們的產品候選人的能力將受到損害。此外，任何額外股本證券的出售都可能導致我們的股東被稀釋，任何債務融資都可能包括限制我們業務的契約。

下表彙總了我們的淨現金流量活動(單位：千)：

非現金

在截至2019年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金為3 070萬美元，主要是銷售和到期有價證券的650.2美元，部分由我們投資組合購買有價證券的619.3美元抵銷。

2018年12月31日終了年度，用於投資活動的現金淨額為380.1美元，主要是為我們的投資組合購買614.4百萬美元的有價證券，其中一部分被出售和到期的有價證券的234.3百萬美元抵消。

在截至2017年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為2 200萬美元，主要是為我們的投資組合購買的有價證券7 020萬美元，部分由銷售和到期的有價證券4 830萬美元抵消。

供資活動提供的現金淨額為2019年12月31日終了年度的20萬美元，主要是行使股票期權的收益。

2018年12月31日終了年度，融資活動提供的淨現金為314.3美元，主要包括2018年6月登記發行的普通股銷售和行使股票期權。

在截至2017年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為173.8百萬美元，主要包括根據2015年10月“銷售協議”出售我們的普通股、在2017年6月出售我們的普通股和優先股以及在2017年12月登記發行我們的普通股的淨收益。

截至2019年12月31日，我們的合同義務和商業承諾如下(千)：

經營租賃涉及我們的公司總部設施位於西Conshohocken，賓夕法尼亞州。

該公司已訂立習慣合約安排，以支持第三期臨牀試驗。

我們並無規例第303(A)(4)(Ii)項所界定的資產負債表外安排。

 

 

本項目第8項所要求的信息在第15項中提及，該項列於財務報表索引中，作為本年度表格報告的一部分。並在此由本參考文件合併。

 

 

我們保持披露控制和程序(如規則所定義的)。和根據“外匯法”)，其目的是提供合理保證，使我們在根據“外匯法”提交或提交的報告中必須披露的信息在證券交易委員會規則和表格規定的時限內得到記錄、處理、彙總和報告，並確保這些信息得到積累，並酌情傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時作出關於所需披露的決定。

在我們的首席執行官和首席財務官的監督下，我們評估了截至本報告所涉期間結束時我們的披露控制和程序的有效性。根據這一評價，我們的首席執行幹事和主要財務幹事得出結論，截至2019年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。

在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和運作如何良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，而不是絕對的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即資源受到限制，管理層必須在評價可能的控制和程序相對於其成本的好處時作出判斷。任何披露控制和程序的設計也部分基於對未來事件可能發生的某些假設，無法保證任何設計在所有可能的未來條件下都能成功地實現其既定目標。

13a-15(F)

15D-15(F)

截至2019年12月31日，我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這一評估時，我們的管理層採用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(2013年框架)發佈的“內部控制-綜合框架”中規定的標準。根據根據該框架進行的評估，我們的管理層得出結論，截至2019年12月31日，我們對財務報告的內部控制生效。

普華永道會計師事務所(PricewaterhouseCoopers LLP)是一家獨立註冊的公共會計師事務所，它審計了截至2019年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。

在截至2019年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響，或相當可能對財務報告的內部控制產生重大影響。