目錄

​

​

美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

​

形式10-K

​

(第一標記)

​

​

截至財政年度(一九二零九年十二月三十一日)

​

​

從_

​

委員會檔案編號：001-36860

​

IOVANCE生物治療學公司

(“註冊章程”所指明的註冊人的確切姓名)

​

​

​

(650) 260-7120

(登記人的電話號碼，包括區號)

​

根據該法第12(B)節登記的證券：

​

​

根據該法第12(G)節登記的證券：

無

​

如“證券法”第405條所界定，登記人是否為知名的經驗豐富的發行人，請勾選。是◻  不  ⌧

​

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是◻  不  ⌧

​

用檢查標記標明登記人(1)是否已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)條要求在過去12個月內提交的所有報告(或登記人被要求提交此類報告的較短期限)，(2)在過去90天中一直受到這類備案要求的限制。是  ⌧不作再加工◻

​

通過檢查標記説明註冊人是否已以電子方式提交了在過去12個月內根據條例S-T規則405要求提交和張貼的每個交互式數據文件(或短時間內要求註冊人提交此類文件)。是  ⌧不作再加工◻

​

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。參見“外匯法案”第12b-2條規則中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

​

​

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。◻

​

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b-2條所定義)。是☐不作再加工☒

​

註冊人在2019年6月30日持有的非附屬公司普通股的總市值，是註冊人最近一次完成的第二財政季度的最後一個營業日，其市值約為美元。2.9十億董事和執行官員持有的普通股股份以及任何10%或10%以上的股東及其附屬公司都被排除在這一計算之外，因為這些股東可被視為註冊人的“附屬公司”。這並不一定決定其他目的的從屬地位。截至2020年2月17日，126,498,470登記人普通股已發行的股份。

​

參考文件法團

​

登記人的委託書中與登記人2020年股東年會有關的部分(“委託書”)將根據條例14A提交證券交易委員會，至遲在登記人財政年度結束後120天內，以參考方式納入本年度報告第三部分(表格10-K)。除在本年度報告中以表格10-K的方式特別納入的資料外，委託書不得當作是作為表格10-K的本年報的一部分而提交。

​

​

​

目錄

目錄

​

​

​

2

目錄

前瞻性報表和市場數據

這份關於表格10-K的年度報告包含了前瞻性的陳述，這些陳述是基於管理層的信念和假設以及管理層目前可以獲得的信息。本報告所載史實陳述以外的所有陳述均為前瞻性陳述.在某些情況下，你可以用下列詞語來識別前瞻性陳述：“可能”、“將”、“可能”、“會”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛力”、“繼續”、“正在進行”、“目標”，或者這些詞的負面詞或其他類似的表達方式，儘管並不是所有的前瞻性陳述都包含這些詞。

這些陳述涉及風險、不確定性和其他可能導致實際結果、活動水平、績效或成就與這些前瞻性陳述所表達或暗示的信息大不相同的因素。雖然我們認為，我們對本報告所載的每一項前瞻性發言都有合理的依據，但我們告誡你，這些聲明是基於我們目前所知道的事實和因素以及我們對未來的預測，我們無法確定這些事實和因素。本年度報告中關於表10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下方面的陳述：

由於我們業務中固有的風險和不確定性，實際結果可能與本年度報告中關於表格10-K的結果不同，包括(但不限於)：FDA可能不同意我們對其臨牀試驗結果的解釋；FDA後來的發展可能與已經完成的FDA會議不一致；正在進行的第二階段的初步臨牀結果，包括有效性和安全性結果，可能沒有反映在這些試驗的最後分析中，包括這些試驗中的新的隊列；在我們正在進行的臨牀試驗中取得的結果，例如本10-K中提到的研究和試驗，可能無法表明在未來臨牀試驗中取得的結果或支持產品批准；監管當局可能會推遲FDA或其他監管機構批准我們的產品候選人的時間，特別是，我們對FDA相互作用的描述取決於FDA的解釋，以及FDA要求提供新的或更多信息的權力；我們可能無法獲得或維持FDA或其他監管機構對其產品候選人的批准；我們滿足FDA或其他監管機構與我們的臨牀項目和註冊計劃有關的要求的能力，這些要求包括但不限於臨牀和安全要求以及製造和控制要求；與我們加速的FDA評審指定相關的風險；我們獲得和維護與我們的產品管道相關的知識產權的能力；以及如果獲得批准，我們的產品候選產品被市場接受及其潛在的償還費用。

3

目錄

我們提醒您，以上提到的風險、不確定性和其他因素可能並不包含對您重要的所有風險、不確定性和其他因素。此外，我們不能保證今後的成果、活動水平、業績或成就。我們在本年度報告中就表格10-K所作的任何前瞻性陳述，只在本年度報告的日期或表格10-K的作出日期為止。除法律規定外，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新的信息、未來事件或其他原因，在本年度報告的日期之後，即表10-K。

除非上下文另有要求，在本報告中，“Iovance”、“Company”、“we”、“us”和“Our”都是指Iovance生物治療學公司。

​

第I部

第一項.轉嫁性、轉嫁性、轉制性

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於細胞療法的開發和商業化，作為新型的癌症免疫治療產品，旨在利用病人自身免疫系統的力量來根除癌細胞。腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療是國家癌症研究所(NCI)最初開發的一種自體細胞治療平臺技術，對轉移性黑色素瘤和宮頸癌等疾病進行了初步的臨牀試驗。我們已經開發了一種新的，較短的TIL生產工藝，稱為第2代，即第2代，它生產低温保存的TIL產品。這種專有和可擴展的製造方法正在多個跡象中得到進一步的研究。我們的主要產品候選產品包括用於轉移性黑色素瘤的lifileucel和用於轉移性宮頸癌的LN-145。除了轉移性黑色素瘤和轉移性宮頸癌外，我們正在通過我們贊助的試驗以及其他腫瘤學方面的合作，研究TIL治療頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌和外周血淋巴細胞(PBL)治療慢性淋巴細胞白血病的有效性和安全性。

我們正在進行一項第二階段的臨牀試驗，C-144-01，我們的主要產品候選產品，利福萊，治療轉移性黑色素瘤。這一多中心的關鍵試驗登記了黑色素瘤患者，其疾病經過至少一種系統治療，包括一種PD-1抑制劑，如果BRAF發生突變，BRAF抑制劑，或BRAF和MEK抑制劑的組合。C-144-01試驗具有國家臨牀試驗鑑定號NCT 02360579.C-144-01臨牀試驗中的第4組是一個單臂隊列，擬用於Lfileucel的註冊。C-144-01試驗採用我們專有的第二代製造工藝.2018年，我們完成並關閉了C-144-01試驗第2組患者的登記工作.我們宣佈，最後一位病人在2020年1月服用了本試驗的第4組。第4組根據我們對與美國食品和藥物管理局(FDA)的討論的解釋，加入了由獨立審查委員會(IRC)讀出的客觀反應率(ORR)的前瞻性定義，作為主要終點。FDA還承認，來自第4組的單臂數據可能會被接受以供註冊.2018年10月，我們宣佈Lifileucel被FDA指定為再生醫學高級療法(RMAT)。C-144-01臨牀試驗隊列2的最新結果最初在美國臨牀腫瘤學協會(ASCO)上報告，該年度會議於2019年6月1日召開，隨後在2019年11月的癌症免疫治療學會(SITC)年會上更新。在66例轉移性黑色素瘤患者中，經研究者評估，Lfileucel治療的ORR為36%，其中2例完全緩解，22例部分緩解。疾病控制率或DCR, 佔80%。患者接受了大量的預處理，平均有3.3次先期治療。對於ASCO和SITC的更新，尚未達到響應的中位持續時間(DOR)。在2020年1月，隊列2患者的中位隨訪時間為15.5個月，根據調查人員的評估，中位DOR尚未達到。不良事件與潛在的晚期疾病及淋巴耗竭和IL-2方案基本一致。

除了我們正在進行的轉移性黑色素瘤的試驗外，我們還在進行LN-145TIL療法的臨牀試驗，包括子宮頸、頭頸部、肺癌和其他癌症。C-145-04，或NCT 03108495，是一個正在進行的2期多中心關鍵試驗，將評估LN-145治療複發性、轉移性或持續性宮頸癌患者的安全性和有效性。在2019年2月，LN-145被FDA指定為治療化療中或化療後疾病進展的宮頸癌的快速通道。2019年3月，對這項試驗的協議進行了修訂，以修改將由IRC確定的ORR的主要終點。2019年5月，LN-145被FDA指定為治療宮頸癌的突破療法(BTD)。在2019年6月1日的ASCO年會上報告了C-145-04臨牀試驗的最新結果。在27例轉移性宮頸癌患者中，LN-145治療的ORR為44%.在研究數據削減時，有3個完全反應和9個部分反應。DCR為85%。對患者進行了大量的預處理，平均事先進行了2.4次治療。DOR還沒有到達。隨訪時間中位數為7.4個月。不良事件

4

目錄

與基礎晚期疾病及淋巴耗竭和IL-2方案的基本情況一致。基於與FDA於2019年6月舉行的第二階段會議的結束，FDA承認C-145-04臨牀試驗的結果可能足以支持轉移性宮頸癌患者的註冊。根據FDA的建議，對該協議進行了修訂，以進一步確定患者人數。在2019年11月，為了將LN-145定位於子宮頸癌更廣泛的治療領域，我們對C-145-04試驗進行了修正，以收集更多關於早期和晚期患者的數據。這些額外隊列的註冊預計不會影響完成隊列1的時間。由於這項修正，C-145-04試驗現在由下列具有復發、持續或轉移性疾病的宮頸癌患者組成：

由於這些變化，我們還擴大了C-145-04臨牀試驗的樣本規模，將這五組患者中的138名患者納入其中。我們計劃在2020年年中完成C-145-04第一組的註冊.我們目前計劃在與FDA協商後，在2020年年底之前提交一份BLA。

C-145-03或NCT 03083873是我們正在進行的第二階段多中心試驗，目的是評估LN-145治療頭頸部轉移性鱗狀細胞癌患者的安全性和有效性。2018年10月，我們報告説，迄今為止，在C-145-03臨牀試驗中，13名患者的初步數據得出ORR為31%，DOR為2.8至7.6個月。不良事件簡介與以前的報告保持一致。我們繼續招募病人蔘加這項研究。我們重新設計了我們的C-145-03試驗，以包括多個隊列，以便允許使用多種製造方法生產的TIL療法，包括我們的第2代製造工藝，我們的第3代，或第3代，製造工藝，以及我們選定的TIL製造工藝。

我們還在研究我們的TIL療法在早期治療中的潛力，以及與彭布羅利珠單抗聯合使用的可能性。我們也在研究LN-145作為複發性難治性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一種單一治療方法。IOV-COM-202，或NCT 03645928，是一項第二階段的多中心試驗，由四個隊列組成，共招收48名患者。在第1A隊列中，我們正在招收未接受免疫治療的晚期不可切除或轉移性黑色素瘤患者，包括檢查點抑制劑，如抗PD-1/抗PD-L1治療。患者接受利福萊和彭布魯克利蘇單抗聯合治療。在隊列2A中，我們登記了頭頸部鱗狀細胞癌患者，他們不願接受包括抗PD-1/抗-PD-L1在內的早期免疫治療。患者將聯合使用LN-145和彭布魯克利祖馬。3A組正在招收非小細胞肺癌患者，他們不願接受以前的免疫治療，包括抗PD-1/抗-PD-L1治療。3A隊列的患者將聯合使用LN-145和彭布魯克利祖馬。在Cohort 3B中，我們正在招收以前接受過系統治療的非小細胞肺癌患者，其中可能包括檢查點抑制劑。病人正在接受LN-145。在2019年5月，我們報告説，第一個病人是在IOV-com-202試驗中服用的.除了正在美國註冊之外，IOV-com-202試驗還在加拿大和某些歐洲國家獲得了監管機構的批准。

在2019年11月，我們宣佈，我們的研究新藥應用，或IND，為我們的PBL治療，IOV-2001，批准了FDA和我們贊助的臨牀試驗使用這種療法，IOV-CLL-01，已獲準進行。IOV-2001是一種非基因改造的多克隆T細胞產品，由50 mL患者的血液製成，為期9天。IOV-CLL-01或NCT 04155710是評價IOV-2001治療復發或難治性慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞白血病的安全性和有效性的1/2期臨牀試驗。IOV-CLL-01試驗預計將招收大約70名患者.

5

目錄

在2019年4月，我們結束了IOV-Lun-201臨牀試驗，研究TIL治療非小細胞肺癌，並結合抗PD-L1治療，啟動上述IOV-COM-202試驗的隊列3A和3B，以適應我們的臨牀發展計劃，以反映非小細胞肺癌治療前景的進展。

作為我們與MD安德森癌症中心(MDACC)合作項目的一部分，2018年開始了兩項第二階段的試驗。這兩項試驗都是由MDACC贊助的。第一次試驗，2017-0672或NCT 03449108，旨在允許調查我們生產的LN-145，使用我們的製造工藝治療軟組織肉瘤、骨肉瘤和耐鉑卵巢癌患者。與MDACC合作進行的第二次審判NCT 03610490也在進行中。這項試驗正在治療鉑耐藥卵巢癌、胰腺癌和結直腸癌患者。本試驗使用MDACC製造的TIL，使用Urelumab，一種4-1BB激動劑抗體，作為製造過程的一部分。使用這個製造過程獲得的數據可能不能代表我們使用第二代製造過程的數據。

我們目前的產品候選管道和選定的調查員贊助的概念證明研究總結如下：

​

​

我們還與加拿大的一個機構--蒙特利爾大學中心醫院--開展了合作，根據該機構，Chum同意進行一項臨牀研究，該研究使用一位夥伴合作者使用Chum開發的工藝製造的Pd-1選定的TIL產品進行臨牀研究。我們也正在開發一種Pd-1精選的TIL產品，由Iovance公司生產.該產品，稱為LN-145-S1，將在C-145-03試驗中對頭頸部癌症患者進行初步測試。

我們開發了第三代製造工藝，稱為第三代。第三代比第二代更短。我們在頭頸部癌症的C-145-03試驗中使用第三代。

我們目前擁有與我們的第二代製造工藝有關的多種癌症的成分和治療方法的美國專利，包括美國專利10，130，659，10，166，257，10，272，113，10，363，273，10，398，734，10，420，799，10，463，697和10，537，595。我們擁有和授權的知識產權組合還包括與TIL、骨髓浸潤和外周血淋巴細胞療法、製造方法、在TIL治療和製造中使用共刺激分子、穩定和短暫的轉基因TIL療法以及治療患者亞羣的方法有關的專利申請。

我們以前與Roswell Park癌症研究所(RPCI)合作，使用我們的LN-145產品與抗Pd-1抗體pbrolizumab聯合治療膀胱癌患者。由於入學人數不足，這一審判於2019年結束。

6

目錄

我們還與耶魯大學合作，使用我們的LN-145產品治療轉移性三陰性乳腺癌患者(NCT 04111510)。

在2020年1月，我們從諾華獲得了開發和商業化抗體細胞因子植入蛋白的許可，我們稱之為IOV-3001。根據協議，我們向諾華支付了預付款項，並可能支付低個位數的里程碑，包括在IOV-3001的臨牀開發的各個階段開始使用病人的劑量，以及在美國、歐盟和日本批准一種潛在的產品。諾華公司還有權從IOV-3001的商業銷售中獲得低到中個位數的版税。此外，在2020年1月，我們宣佈了與Cellectis S.A.或Cellectis的全球獨家許可協議，Cellectis是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發基於基因編輯的異基因嵌合抗原受體修飾T細胞的免疫療法，根據這項協議，我們從Cellectis獲得了某些轉錄激活物樣效應核酸酶(TALEN)技術，以開發經過基因編輯的TIL，從而創造出更有效的癌症治療方法。全球獨家許可使我們能夠使用TALEN技術，尋址多個基因靶點，以修改TIL，用於治療幾種癌症的適應症。許可證的財務條款包括從我們到Cellectis的開發、監管和銷售里程碑付款，以及基於TALEN改性TIL產品淨銷售的特許權使用費。

企業戰略

我們的目標是成為治療實體腫瘤的基於TIL的免疫療法的開發和商業化的領先者。我們正在開發一組基於TIL的產品候選產品，有可能有意義地提高癌症患者的生存和生活質量。我們戰略的關鍵要素包括：

加快臨牀開發，監管批准，並商業化，我們的主要產品候選利福萊為治療轉移性黑色素瘤。

根據NCI贊助的TIL治療結果和我們自己在轉移性黑色素瘤方面的臨牀試驗，我們的重點是加快我們的主要產品候選產品lifileucel的開發、監管批准和商業化，以治療轉移性黑色素瘤患者。2014年12月，我們向美國食品和藥物管理局提交了一份新藥應用調查報告，目的是啟動一項由公司贊助的第二階段單臂多中心臨牀試驗，對轉移性黑色素瘤患者進行利福萊賽(Lifileucel)臨牀試驗。我們在2015年下半年開始註冊這項試驗，並在2017年將其擴大到三個組。在2019年，我們擴大為一個額外的隊列，第4組，作為登記的基礎。第1組評估我們的第一代TIL製造過程，第2組評估我們的第二代，第2代，TIL製造過程和第3組評價某些患者第二次使用TIL的再治療情況。我們在2018年11月的SITC年度會議、2019年6月的ASCO年度會議和2019年11月的SITC年度會議上介紹了來自第2組的最新數據。

我們在2018年9月與FDA舉行了第二階段會議的最後一次會議。此外，我們還收到了一個名為lifileucel的rmat。根據與FDA的會議和隨後的對話，我們修改了C-144-01試驗的協議，將75名患者納入第4組，主要終點是由IRC確定的ORR。我們已經完成了第4組病人的用藥。

繼續改進我們的TIL製造工藝，開發新的TIL製造技術，成為美國和世界其他地區TIL治療的首選供應商。

我們相信，我們是美國唯一有集中和商業上可行的TIL生產工藝的公司。2018年，我們使用了我們的第二代TIL製造工藝，即第2代，它將TIL的製造時間從5-6周縮短到22天，從而使產品更具商業可行性。第二代還生產低温保存的產品，以便於管理和處理。我們的C-144-01試驗的第2組和第4組中使用了第2代製造工藝，並已被選擇用於我們正在進行的大多數TIL臨牀開發。我們已經將第二代作為我們與美國食品及藥物管理局(FDA)討論的生產過程，並最終提交給Lifileucel的生物製劑許可證申請(BLA)。我們的戰略是建立我們的第二代工藝作為一個商業生產過程中的TIL治療，包括利福萊。

與政府、學術和企業合作伙伴合作，改進和發展TIL和PBL療法，用於新的適應症或與其他療法結合使用，並評估新的製造方法。

除了我們自己的研究和工藝開發工作外，我們還尋求與政府、學術研究機構和企業合作伙伴合作，以改進TIL的製造，併為新的適應症開發TIL療法。例如，我們

7

目錄

已經宣佈了與耶魯大學、Cellectis和諾華的許可協議和合作，如上文或下文所述，並繼續與Moffitt、MDACC和俄亥俄州立大學合作，評估在臨牀和臨牀前研究以及在某些情況下新的TIL製造方法中的TIL和PBL治療的幾個新的實體腫瘤和血液學適應症。2016年8月，我們擴大了我們與NCI的合作研發協議(CRADA)，為期5年。這項與NCI的合作是針對未經修飾的TIL治療的研究，也針對人類乳頭狀瘤病毒，或與HPV相關的癌症(宮頸癌和頭頸癌)、肺癌、膀胱癌和乳腺癌。這些合作和相關協議的説明載於本年度報告關於表格10-K的以下各節。

繼續建立TIL產品的製造能力。

我們繼續投資於改進我們在美國和歐洲生產TIL產品的過程和效率。目前，我們使用幾個合同製造組織，或CMO，提供我們的TIL為基礎的產品，我們的臨牀試驗在不同的MSA。CMOS限制了前期資本投資的數量，因為他們有我們可以在TIL生產中使用的現有製造設施。

我們在2019年開始建造我們自己的生產設施，以便為TIL療法提供更好的利潤和快速實施創新的改變，我們可以開發或商業化TIL療法。我們打算仔細管理我們的成本結構，並降低生產我們產品的長期成本，儘管我們無法保證我們的製造成本能夠降低到具有商業吸引力的水平。

2018年10月，我們與一家名為MaSThercell S.A.或MaSThercell的公司簽訂了為期三年的MSA及相關工作聲明。這是最近被Catalent公司收購的。根據MSA，MaSThercell同意為我們的歐洲臨牀試驗提供製造和其他服務。在2019年12月，我們向MaSThercell提供了一份終止細胞治療製造工作説明的通知。我們打算在2020年停止MaSThercell的生產。

2017年，我們與一家總部位於荷蘭的合同製造服務公司pharmacell B.V.簽訂了為期三年的MSA和相關工作聲明，以生產我們的自體細胞治療產品，用於我們的歐洲臨牀試驗。製藥公司隨後被Lonza集團有限公司(Lonza Group Ltd.，簡稱Lonza)收購。Lonza公司繼續在其位於荷蘭Geleen的臨牀和商業設施中為我們的歐洲臨牀試驗生產TIL產品。

同樣在2017年，我們與Moffitt公司簽訂了為期兩年的MSA和相關工作聲明，以生產我們的自體細胞治療產品，用於臨牀試驗，該產品已被延長至2025年3月。莫菲特繼續為我們在美國的臨牀試驗生產TIL產品。

在2016年，我們加入了為期三年的MSA和相關的工作聲明，與武西阿普特克公司，或五喜，以增加我們的TIL製造能力的設施，具有臨牀和商業能力的兩套套房。第一套和第二套專用製造套房的相關工作説明的期限目前分別延長至2020年5月和2021年6月。我們打算使用吳溪作為第一家制造商的商業生產的利福平和潛在的LN-145宮頸癌。

Iovance-贊助的臨牀試驗

我們目前有五項正在進行的第二階段臨牀研究。目前正在進行的研究包括C-144-01，我們的主要產品候選品Lifileucel，用於治療轉移性黑色素瘤；C-145-04，我們的產品候選品LN-145用於復發、轉移或持續宮頸癌；C-145-03，我們的產品候選品LN-145，用於頭頸部複發性和/或轉移性鱗狀細胞癌。2018年，我們開始了第二階段的臨牀試驗，IOV-com-202，這是一個籃子試驗，它將用TIL和pembro聯合治療轉移性黑色素瘤、頭頸癌和非小細胞肺癌的檢查點天真的病人。該試驗還包括一個單獨治療復發和難治性非小細胞肺癌患者的隊列。在2019年，我們宣佈FDA已經批准了我們的1/2期臨牀試驗IOV-CLL-01，使用我們的PBL治療IOV-2001。有關我們臨牀試驗的補充資料如下：

Lifileucel治療轉移性黑色素瘤

我們正在研製利福平來治療轉移性黑色素瘤。黑色素瘤是一種常見的皮膚癌，據NCI的監測，美國每年約有96，000名患者被診斷為黑色素瘤，7，230人死亡。

8

目錄

流行病學和最終結果計劃，或SEER計劃，截至2019年。我們的第二階段試驗，C-144-01，是一項前瞻性的、註冊的、四組的介入性研究，旨在評估轉移性黑色素瘤患者在抗PD-1治療和BRAF突變、BRAF或BRAF/MEK抑制劑治療後的進展情況。到目前為止，參加這一試驗的患者已經失敗了幾個先前的治療方案。

轉移性黑色素瘤患者在目前的護理標準下至少失敗了一次治療，預後不佳，治療方案很少。國家綜合癌症網絡(NCCN)為無法切除或轉移的黑色素瘤患者提供了治療建議。最初的治療可包括單獨或聯合使用檢查點抑制劑(ipilimumab、nivolumab、pbrobrolizumab)、針對BRAF突變患者的靶向治療(dablfenib/trametinib、vemurafenib/cobimetinib組合或單一藥物)或參與臨牀試驗。對於沒有反應或進展的患者，以及有足夠臨牀地位的患者，可以使用從先前列表中選擇的藥物或不同治療級別的藥物，以及高劑量的IL-2。NCCN專家還建議參加任何階段的臨牀試驗。對目前的二線治療無效的患者很少有治療選擇，而且通常預後很差，中位生存期僅以幾個月為單位。根據美國SEER在2019年的估計，大約有7230人死於黑色素瘤。如果得到批准，我們相信利福萊可能能夠治療部分接受所有其他批准的治療方案的病人。

我們正在進行的第二階段試驗大多采用我們的第二代製造程序，因此，使用我們的第一代製造工藝的C-144-01第一組於2017年被關閉，隨後的病人被納入第二組。計劃中的C-144-01的註冊時間是2018年末，第二組的計劃是不允許註冊的。第3組是再治療隊列。隊列4，一個關鍵的隊列，在2019年增加。我們已經完成了第4組的投藥。

C-144-01臨牀試驗第2組的最新結果最初在2019年6月的ASCO年會上報告，隨後在2019年11月的SITC年度會議上更新。在66例轉移性黑色素瘤患者中，利福平治療的ORR為36%，2例完全緩解，22例部分緩解。疾病控制率(DCR)為80%。患者接受了大量的預處理，平均有3.3次先期治療。對於ASCO和SITC的更新，尚未達到響應的中位持續時間(DOR)。在2020年1月，第2組患者的平均隨訪時間為15.5個月，據我們報告，中位DOR尚未達到研究者所評估的水平。不良事件與潛在的晚期疾病及淋巴耗竭和IL-2方案基本一致。我們還沒有報告第4組的任何結果。BLA提交給FDA的報告，包括第4組的結果，預計將在2020年晚些時候提交。Lifileucel曾被FDA指定為再生醫學高級療法(RMAT)。

我們在2018年9月與FDA舉行了第二階段會議，討論C-144-01研究。在會議的書面記錄中，FDA承認在其預期的晚期黑色素瘤患者中進行隨機第三階段的研究可能不可行，他們至少接受了一種系統治療，包括抗PD-1抗體，如果BRAF突變陽性，則進行BRAF抑制劑或BRAF抑制劑與MEK抑制劑，並且不需要進行隨機研究。FDA進一步承認，C-144-01試驗的單臂隊列可以接受在這一指示中進行註冊。一個新的隊列，75名患者，第4組登記在C-144-01中，其ORR的主要終點的前瞻性定義將由IRC確定，以支持lifileucel的註冊。FDA建議我們在開始第4組之前驗證一種效力分析，我們已經這樣做了。我們於2019年年初在美國和歐洲啟動了Cohort 4，並於2020年1月完成了投藥工作。

Ln-145治療宮頸癌

我們正在研製LN-145來治療子宮頸癌。根據SEER項目的估計，在2019年，大約有13，000名婦女被診斷患有宮頸癌，其中約有4，300人死於子宮頸癌。

C-145-04是一個正在進行的第二階段，多中心的關鍵試驗，將評估LN-145治療複發性、轉移性或持續性宮頸癌患者的安全性和有效性。在2019年2月，LN-145被FDA指定為治療化療中或化療後疾病進展的宮頸癌的快速通道。2019年3月，對這項試驗的協議進行了修訂，以修改將由IRC確定的ORR的主要終點。2019年5月，LN-145被FDA指定為治療宮頸癌的突破療法(BTD)。在2019年6月1日的ASCO年會上報告了C-145-04臨牀試驗的最新結果。在27例轉移性宮頸癌患者中，LN-145治療的ORR為44%.3例完全應答，9例部分反應。這個

9

目錄

DCR為85%。對患者進行了大量的預處理，平均事先進行了2.4次治療。DOR還沒有到達。隨訪時間中位數為7.4個月。不良事件與潛在的晚期疾病及淋巴耗竭和IL-2方案基本一致。

基於與FDA於2019年6月舉行的第二階段會議的結束，FDA承認C-145-04臨牀試驗的結果可能足以支持轉移性宮頸癌患者的註冊。根據FDA的建議，對該協議進行了修訂，以進一步確定患者人數。我們計劃在BLA中包括那些在對復發或轉移性疾病進行系統治療後取得進展的患者。在2019年11月，為了將LN-145定位於子宮頸癌更廣泛的治療領域，我們對C-145-04試驗進行了修正，以收集更多關於早期和晚期患者的數據。這些額外的隊列還允許在關鍵隊列1完成時獲得TIL治療，並且還可能支持FDA提供更廣泛的LN-145接入的請求。這些額外隊列的註冊不會影響關鍵隊列的完成時間或註冊計劃的規模。由於這項修訂，C-145-04試驗現包括下列子宮頸癌病人的複發性、持續性或轉移性疾病：

由於這些變化，我們還擴大了C-145-04臨牀試驗的樣本規模，將這五組患者中的138名患者納入其中。

Ln-145治療頭頸癌

根據SEER項目的估計，在2019年，大約有53，000人被診斷患有頭頸相關的癌症，約有11，000人死於頭頸相關的癌症。

我們正在研製LN-145來治療頭頸部癌症。2017年6月，我們在我們正在進行的第二階段試驗(C-145-03)中登記了我們的第一位患者，用於治療頭頸部複發性和/或轉移性鱗狀細胞癌患者，他們之前的一次治療失敗了。2018年，13名接受第1代和第2代產品混合使用的患者的初步數據顯示，ORR為31%，有4種部分反應，DOR為2.8至7.6個月。研究中的患者有三個治療前的中位數。這項研究的安全性結果與以前的報告也是一致的。在數據削減時觀察到的最常見的治療緊急不良事件包括寒戰、低血壓、發熱、低鈉血癥和貧血。隨着更多的患者被納入C-145-03研究，LN-145的安全狀況可能會改變.我們將繼續為55名患者提供完整的目標樣本。這項試驗正在美國登記病人。此後，我們改變了C-145-03試驗的設計，使登記的患者可以使用第3代製造過程中產生的LN-145，或者從PD-1選擇的TIL或從PD-1選擇的TIL製造過程中，在兩個不同的隊列中使用LN-145-145。

Lifileucel和LN-145聯合使用

除了上面提到的lifileucel和LN-145的單藥試驗外，我們正在開發這些產品，並與彭布魯克利祖馬聯合用於黑色素瘤、頭頸部和非小細胞肺癌。我們也有一個單一治療臂的LN-145在非小細胞肺癌。根據SEER方案的估計，在2019年，大約有228，000人被診斷患有肺癌和支氣管癌，約有143，000人死於這些癌症。

IOV-COM-202是第二階段的多中心試驗，由四個隊列組成，總共有48名患者。在第1A隊列中，我們正在招收未接受免疫治療的晚期不可切除或轉移性黑色素瘤患者，包括檢查點抑制劑，如抗PD-1/抗PD-L1治療。患者接受利福萊和彭布魯克利蘇單抗聯合治療。在……裏面

10

目錄

隊列2A，我們正在登記的先進的頭頸部鱗狀細胞癌患者誰也是天真的之前的免疫治療，包括抗PD-1/抗-PD-L1治療。患者將聯合使用LN-145和彭布魯克利祖馬。3A組正在招收非小細胞肺癌患者，他們不願接受以前的免疫治療，包括抗PD-1/抗-PD-L1治療。3A隊列的患者將聯合使用LN-145和彭布魯克利祖馬。在Cohort 3B中，我們正在招收以前接受過系統治療的非小細胞肺癌患者，其中可能包括檢查點抑制劑。病人正在接受LN-145。在2019年5月，我們報告説，第一個病人是在-IOV-com-202試驗中服用的.除了美國，IOV-com-202試驗在加拿大和某些歐洲國家也得到了監管機構的批准。

CLL/SLL的IOV-2001 PBL

在2019年11月，我們宣佈，我們研究的新藥物申請，或IND，為IOV-2001批准了FDA和我們贊助的臨牀試驗使用這種療法，IOV-CLL-01，被批准進行。IOV-2001是一種非基因改造的多克隆T細胞產品，由50 mL患者的血液製成，為期9天。IOV-CLL-01是評價IOV-2001在復發或難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)或小淋巴細胞白血病(SLL)患者中的安全性和有效性的1/2期臨牀試驗。IOV-CLL-01試驗預計將招收大約70名患者.

研究人員贊助的臨牀試驗

TIL在其他實體腫瘤適應症中的應用

我們正在與MDACC合作進行臨牀試驗，以評估TIL治療肉瘤、卵巢癌、結直腸癌和胰腺癌的療效。這些試驗，NCT 03610490和NCT 03449108，在2018年開始招募病人。這些試驗中的患者將使用LN-145或MDACC製造的TIL治療.

我們正與耶魯大學合作進行一項臨牀試驗，以評估TIL治療TNBC癌症的療效。這項試驗預計將於2020年開始登記病人。本試驗中的病人將接受LN-145治療。

TIL聯合其他免疫治療藥物

檢查點抑制劑是一類免疫治療藥物，旨在克服癌症對免疫系統攻擊的主要防禦能力之一。Pd-1是在免疫細胞上發現的一種叫做T細胞的檢查點蛋白.它通常作為一種“關閉開關”，幫助防止T細胞攻擊身體的其他細胞。它通過連接到pd-L1，一種在正常細胞和癌變細胞上都發現的蛋白質來實現這一點，而pd-L1可能會關閉T細胞的攻擊。一些癌細胞表面有大量的pd-L1表達，這有助於它們逃避T細胞的攻擊。

我們為Moffitt進行的一項臨牀試驗NCT 03215810提供資金，該試驗旨在評估TIL與檢查點抑制劑Nivolumab聯合治療NSCLC的療效。另一項臨牀試驗，NCT 03374839，正在由Moffitt進行，以評估TIL與Nivolumab聯合治療轉移性黑色素瘤。我們還曾與莫菲特合作進行臨牀試驗，NCT 01701674，與CTLA-4檢查點抑制劑ipilimumab聯合評價TIL治療。

在2019年，我們與莫菲特(Moffitt)合作，在臨牀試驗NCT 04052334中對青少年和青年軟組織肉瘤患者進行淋巴耗竭加高劑量IL-2治療的第一階段試驗。

根據我們的CRADA，我們正在與NCI合作進行臨牀試驗NCT 02621021，在170例晚期黑色素瘤患者的臨牀試驗中，我們將TIL與檢查點抑制劑pbrobrolizumab聯合評價。這項研究目前正在進行。

TIL治療背景

免疫系統

免疫系統識別危險信號，並在細胞水平上對威脅作出反應。適應性免疫反應的細胞方面最重要的組成部分是T細胞，或稱T淋巴細胞，因為它們在胸腺中成熟，與在骨髓中成熟的B細胞不同。T細胞可以通過其表面的T細胞受體來區別於其他白細胞。這些受體通過幫助T細胞識別受感染的細胞來促進腫瘤的監測。

11

目錄

就像癌細胞一樣。T細胞參與感知和殺死受感染或癌變的細胞，以及協調免疫反應中其他細胞的激活。

腫瘤免疫治療

儘管在過去幾十年中取得了進展，但有效治療癌症，特別是實體腫瘤，仍然具有挑戰性。固體腫瘤很難治療的一些原因是：(1)在許多實體腫瘤中，多個基因(多達數百個或數千個基因)發生突變，實體腫瘤是異質性的；(Ii)不總是清楚哪些突變是關鍵的，(Iii)非特異性腫瘤可以適應，並能找到一種方法避開針對單一突變的治療。此外，腫瘤還能抑制患者的自然免疫反應。當具有腫瘤特異性受體的T細胞缺失，數量少，質量差，或由於腫瘤組織所使用的抑制機制而變得不活躍時，腫瘤就會生長並擴散到不同的器官。此外，癌症的護理標準可能會損害T細胞殺死癌症的能力。

我們認為，過繼細胞治療，利用人類細胞作為治療實體，重新參與免疫系統，可能是治療癌症的一個重大進展。這些一次性細胞療法可以避免與目前的治療相關的長期副作用，並具有潛在的有效性。我們相信，特別是TIL療法，通過提高患者腫瘤特異性T細胞的有效性和數量，具有治療實體腫瘤的潛力。TIL治療是一種多克隆的治療方法，我們認為它能夠針對腫瘤細胞上的多種腫瘤抗原。此外，在TIL輸注前給予非清髓性淋巴消耗化療能夠抑制惡性腫瘤的微環境，我們認為這將提高TIL治療的療效。

腫瘤浸潤淋巴細胞

TIL過繼細胞治療包括以下步驟：

​

12

目錄

​

目前，我們的第二代製造過程需要22天，從病人的腫瘤在生產設施收到，直到最後的TIL產品運輸到機構，以注入TIL回到病人。我們目前用一次TIL來治療患者，儘管我們的方案允許對一次以上的TIL進行評估。注射後，TIL可潛在地滲透到腫瘤微環境中，消除大量癌細胞。TIL也能在體內進一步增殖。TIL治療有可能克服多種腫瘤逃逸機制，由於腫瘤微環境的惡劣，內源性T細胞可能易受其影響。

TIL治療轉移性黑色素瘤的臨牀研究

到目前為止，數百名轉移性黑色素瘤患者已經在美國、歐洲、加拿大和以色列的不同學術機構和醫院使用不同的製造方法在當地生產的TIL治療。在NCI中，臨牀反應在幾個試驗中是相對一致的：超過50%的接受TIL治療的黑色素瘤患者有客觀的反應(如RECIST標準所定義的30%或更多的腫瘤消退)，大約22-24%的患者有完全的反應(腫瘤消退100%)，僅一次給藥就沒有殘留的疾病證據。大多數有完全反應的病人在3-7年的隨訪中仍然有反應。此外，患者可以對TIL治療作出反應，不管他們以前的治療。

2015年9月，美國癌症研究協會成立的國際癌症免疫治療會議上，美國癌症研究協會國際癌症免疫治療會議上，腫瘤研究協會國際癌症免疫治療會議上被公認為免疫腫瘤學和過繼細胞治療領域的先驅諾森伯格博士介紹了TIL治療轉移性黑色素瘤的第二階段臨牀試驗的最新發現。在NCI進行的101例二期臨牀試驗中，將晚期轉移性黑色素瘤患者分成兩組，兩組均按標準的TIL方案進行非清髓或NMA化療，第二組同時接受全身照射。54%接受TIL治療的患者取得客觀療效。當腫瘤完全緩解或部分緩解時，就會出現客觀反應。在101例患者中，24例(24%)完全緩解，其中23例(96%)在治療後30~47個月(發表時)表現出這種反應的持續性。中位隨訪時間約為40.9個月。在12個月時，總體生存率(OS)約為80%，中位OS尚未實現。中位無進展生存期約為8-10個月。這個觀察是

13

目錄

同樣由斯蒂芬妮·戈夫博士在2016年ASCO會議上提交，並於2016年6月發表在“臨牀腫瘤學雜誌”上。在2018年ASCO會議上，高夫博士介紹了這項研究的最新發現。曾接受抗PD-1治療的患者ORR為20-25%.

TIL±TBI患者的總體生存率研究

​

​

資料來源：Goff，S.L.等人。轉移性黑色素瘤患者腫瘤浸潤淋巴細胞過繼轉移前淋巴濾過強度的隨機前瞻性評價。臨牀腫瘤學雜誌，34(20)，2389-2397。

TIL在其他實體腫瘤適應症中的臨牀應用

根據我們與NCI的CRADA，我們正在提供研究、開發和臨牀資金，用於開發未經修飾的TIL治療各種實體腫瘤的適應症，包括HPV相關的癌症(宮頸癌、頭頸癌)、膀胱癌、乳腺癌和肺癌。NCI正在進行一項臨牀試驗，包括TIL治療晚期HPV陽性宮頸癌.此試驗的數據發表在臨牀腫瘤學雜誌2015年4月科學2017年4月，在2018年的ASCO會議上進行了更新。在用HPV-TIL治療的18例宮頸癌患者中，有2例在53個月和67個月內完全緩解。另外三名病人經歷了三個月的部分反應。此外，NCI正在進行中的試驗，使用TIL治療結直腸癌、胃癌、胰腺癌、肝細胞癌、膽管癌和肺癌。根據根據我們的CRADA在NCI上進行的研究、開發和臨牀試驗的結果，我們可以尋求TIL治療的發展和管理批准，以獲得更多的適應症。

安全

我們繼續讓病人蔘加我們正在進行的TIL項目，我們密切監測我們的研究，以瞭解發生的所有安全事件，如本年度報告中關於表10-K中所描述的。其中一些事件可能與TIL治療有關。歷史上，TIL治療的最大一組數據是由NCI產生的，作為他們多項臨牀研究的一部分。根據NCI的出版物，TIL治療期間的毒性或不良事件大多與淋巴耗竭方案或高劑量IL-2治療有關，如Goff等人所述。在臨牀腫瘤學雜誌2016年6月。使用高劑量IL-2的標準方法是繼續給藥，直到病人不能耐受治療為止。然而，我們的試驗將白細胞介素2的劑量限制在6劑以內。

14

目錄

下一代TIL產品策略

我們正在開發下一代TIL產品，使用擁有和獲得許可的知識產權，在某些情況下與Cellectis和蒙特利爾大學等合作者聯合開發，如本年度報告表10-K所述。這些產品包括基因修飾的TIL和Pd-1選擇的TIL療法.我們還在開發治療慢性淋巴細胞白血病的PBL療法。

過程開發、製造和製造協議

我們的第一代TIL製造工藝是在NCI最初的TIL製造和加工的基礎上進行的，我們對TIL進行了改進，使其能夠在cGMP環境中再現。這第一代過程擴大了TIL的數量在5至6週期間，並生產了一種非冷凍保存的產品，供病人使用。我們的第二代TIL製造工藝，是由我們的內部研究和工藝開發團隊開發的，縮短了生產過程到22天，同時允許冷凍產品。目前，我們在生產TIL產品的所有試驗中都使用了GEN 2工藝，包括Lifileucel和LN-145。雖然我們繼續開發新的TIL製造工藝，但我們已經為產品註冊和正在進行的和未來的TIL臨牀開發選擇了第二代。我們開發了第三代製造過程，稱為第三代，其製造過程比第二代更短。我們正在C-145-03頭頸研究中測試第三代。我們還開發了一種專門為Pd-1陽性的TIL選擇的製造工藝.該產品被稱為LN-145-S1，目前正在C-145-03頭頸研究中進行研究。

第二代製造過程從收集病人的腫瘤開始，然後將腫瘤送到中央製造設施，在那裏分離T細胞。這些細胞被刺激增殖，然後在細胞培養瓶中繁殖，直到有足夠的細胞可以再灌注到病人體內。然後將所述TIL清洗並放入適合於冷凍保存和灌注的介質中。最終產品被運回臨牀中心，在那裏可以給病人服用。下圖説明瞭我們的第二代TIL製造過程。

​

​

我們已經與Lonza收購的烏西、莫菲特和製藥細胞簽訂了MSA協議，根據這些協議，他們同意製造、包裝、裝運和處理TIL產品的某些臨牀試驗的質量保證和質量控制，與我們的員工密切合作。我們在五溪有兩套用於臨牀生產的套間，另外兩套套間中的一套也可用於生產TIL，供商業使用。根據cGMP，所有公司將使用合格的設備和材料進行細胞加工活動。我們相信，在生產最終TIL產品時使用的所有材料和部件都可以從合格的供應商那裏獲得。我們希望依靠這些CMO，以滿足預期的臨牀試驗和如果獲得批准，商業需求。在未來，我們可能依賴他們或其他第三方，或我們自己的製造能力，製造和加工基於TIL的產品候選產品，為我們的臨牀試驗。

15

目錄

為了滿足商業銷售數量的預期需求，我們正在建設自己的商業製造設施，以供應和加工產品。開發我們自己的製造能力可能比我們預期的要昂貴，或者導致嚴重的延誤。如果我們不能發展我們自己的製造能力，我們可能需要依靠CMO，包括現有的和替代的供應商，以確保有足夠的能力用於商業目的。

無錫

2016年11月，我們與吳溪簽訂了為期三年的製造和服務協議，根據該協議，吳溪同意提供製造業和其他服務。根據協議，我們簽訂了兩份工作説明，兩套cGMP生產套件將由五溪市為我們的產品製造建立和運營。2019年對每個套房的工作説明進行了修訂，其中包括一個固定組成部分，以保留專用套房和訓練有素的工作人員，以及一個可變組成部分，主要是製造過程中使用的材料和測試。這兩份工作説明都規定了對目標生產能力水平的調整，以及相應的固定季度費用，分別由我們發出30天和90天的書面通知，分別用於第一套和第二間專用套房。每個專用生產套間的季度固定費用從120萬美元到270萬美元不等，視目標的生產能力水平而定。第一套和第二套專用製造套房的相關工作説明的期限目前分別延長至2020年5月和2021年6月。

個性化病人產品

2017年9月，我們與TrakCel有限公司(TrakCel Ltd.，簡稱TrakCel)達成協議，建立調度和物流軟件工具，使TIL治療產品的供應鏈自動化。TrakCel軟件將以電子方式將我們與我們的臨牀站點、CMO和信使聯繫起來，為每個患者安排和跟蹤TIL治療。TrakCel軟件還旨在幫助管理能力利用和吞吐量，並將提供提供TIL治療的效率。

TrakCel軟件的設計也是為了確保每個病人產品的身份鏈。因為我們的產品候選產品是專門為每一個病人制造的，我們將被要求在病人的腫瘤從病人轉移到製造設備，通過製造過程，再回到病人的過程中，保持一個關於病人的身份鏈。

我們繼續探索優化的調度和物流軟件工具，這些工具在TIL療法的商業化中非常有用，包括來自TrakCel以外的供應商的工具。

孤兒藥物名稱

2015年期間，我們在美國獲得了用於治療惡性黑色素瘤IIB-IV期的孤兒藥物名稱。如果獲得批准，這一指定將在美國提供七年的市場排他性，但某些有限的例外情況除外。然而，孤兒藥物的指定並不意味着在監管審查或批准過程中有任何好處或縮短其持續時間。

2018年，我們被FDA指定為LN-145的孤兒藥物，用於治療直徑大於2釐米的子宮頸癌。

快速道指定

2017年8月，我們宣佈FDA已經批准了用於治療晚期黑色素瘤的利菲萊賽快速通道認證。FDA的快車道過程旨在促進藥物的開發和加速對治療嚴重疾病和滿足未滿足的醫療需求的藥物的審查。快速通道指定允許更頻繁的會議和與FDA的溝通，以討論該藥物的開發計劃和審查過程。快車道的指定還允許FDA對BLA進行滾動審查，並可能獲得加速批准的資格(如果符合標準的話)。

再生醫學高級治療設計

2018年10月，我們宣佈FDA已經批准了用於治療轉移性黑色素瘤患者的利福平(Lifileucel)。RMAT的命名是基於我們的C-144-01研究提供給FDA的數據.RMAT指定用於再生藥物，並允許在開發過程中增加獲得FDA的機會。在這個稱號下，

16

目錄

可以使用代理端點來獲得產品的批准，可以批准加速審批，並允許FDA對BLA進行滾動檢查。

商業化計劃

我們目前的銷售、營銷或商業產品分銷能力有限，作為一家公司，我們沒有將細胞治療產品商業化的經驗。我們正在建設我們的美國商業和醫療基礎設施，並打算隨着時間的推移，為我們的TIL產品候選產品建立我們自己的全球商業化能力，包括轉移性黑色素瘤的Lifileucel和轉移性宮頸癌的LN-145。黑色素瘤是一種常見的皮膚癌，據SEER統計，截至2019年，美國每年約有96，000人被診斷為黑色素瘤，7，230人死亡。在子宮頸癌中，在2019年，大約有13，000名婦女被診斷為宮頸癌，其中約有4，300人死於子宮頸癌。如果我們的TIL產品的任何候選人被批准，我們期望這些產品商業化在美國，有經驗的銷售，營銷，付款渠道和分銷組織，包括一支國家專業腫瘤學銷售隊伍。我們已經開始並繼續建立一個專門的醫療專業團隊，以幫助教育衞生專業人員有關我們的TIL治療，並協助任何必要的培訓，為個別中心管理我們的治療。在美國之外，我們正在制定我們的監管和商業戰略。隨着更多產品的候選通過我們的管道，我們的商業計劃將隨着我們考慮的因素，如市場潛力。

我們在啟動前的五個主要工作領域包括：

到目前為止，在美國，Lifileucel已經在23箇中心使用，LN-145用於子宮頸癌的治療已經在19箇中心進行。我們預計，具有以前的TIL經驗的中心將是最初的目標，一旦批准啟動。

知識產權

知識產權在我們的領域和生物技術中具有重要意義。我們尋求保護和加強專利技術、發明和改進，這些技術、發明和改進對我們的業務發展具有重要的商業意義，我們尋求、維護和維護專利權，無論是在內部開發還是從第三方獲得許可。我們還計劃依靠監管保護，通過孤兒藥物的指定，現有的監管排他性和專利期限的延長(如果有的話)。為了實現這一目標，我們的一個戰略重點是發展我們自己的知識產權，同時確定並頒發專利，以提供保護，並作為加強我們的知識產權和技術基礎的最佳平臺。

我們在2018年的內部研究和開發活動的基礎上開發了自己的專利組合。因此，我們現在在TIL治療、骨髓浸潤淋巴細胞或MIL治療、PBL治療、TIL、MIL和PBL製造工藝以及TIL、MIL和PBL擴展方法等領域擁有許多待決專利申請和專利。我們的專利組合包括9項最近授予的與我們的第二代TIL製造工藝有關的美國專利.我們期望在2020年進一步發展我們自己的專利組合，以此作為戰略重點。

研究、開發和許可協議

目前，臨牀前研究和開發主要在我們自己在佛羅裏達州坦帕的內部研究和開發實驗室進行，另外還有NCI、Moffitt和MDACC，如下所述。我們還與MDACC和俄亥俄州立大學進行了臨牀前合作。我們贊助我們自己的臨牀試驗，並與NCI、Moffitt和MDACC合作進行研究人員贊助的臨牀試驗。

17

目錄

此外，我們還與美國國家衞生研究院(NIH)擁有某些專利和其他知識產權的獨家、共同和非專有許可，NIH是美國公共衞生服務機構，隸屬於衞生和公共服務部、Moffitt、MDACC、諾華和Cellectis，如本年度報告表10-K所述。

國立衞生研究院和國家癌症研究所

合作研究與開發協定

2011年8月，我們與NCI簽署了為期五年的CRADA協議，與StevenRosenberg博士合作開發過繼細胞免疫療法，該療法旨在利用病人的腫瘤浸潤淋巴細胞破壞轉移性黑色素瘤細胞。

2015年1月，我們對CRADA進行了修正，包括四個新的指標。經修正後，除了轉移性黑色素瘤外，CRADA還包括髮展TIL治療膀胱、肺、三陰性乳腺癌和HPV相關癌症的治療。

2016年8月，我們對CRADA進行了第二次修正。第二項修訂的主要改變包括：(1)將CRADA的期限再延長5年，至2021年8月；(2)修改重點，將未修飾的TIL作為一種獨立療法或與FDA許可的產品和商業上常用的試劑結合起來，用於過繼細胞治療。雙方將繼續發展改進的方法，以產生和選擇具有抗腫瘤反應性轉移黑色素瘤，膀胱，肺，乳腺和HPV相關癌症的TIL。

根據經修訂的CRADA條款，我們必須每季度向NCI支付50萬美元，以支持研究活動。如果我們許可與基於TIL的產品候選人相關的專利權，我們將負責與基於TIL的產品候選人有關的所有與專利相關的費用和費用，過去和未來。此外，我們可能需要提供某些試驗品，包括在cGMP條件下生長和加工的TIL，適合於臨牀試驗，併為這種臨牀試驗進行研究新藥的應用。擴展的CRADA的任期為5年，將於2021年8月到期.我們或NCI可以在任何時候以任何理由或任何理由單方面終止CRADA，至少在預期的終止日期前60天提供書面通知。

與TIL的開發和製造有關的專利許可協議

自2011年10月5日起，我們與衞生和公共服務部下屬的美國公共衞生服務機構NIH簽訂了獨家專利許可協議，即專利許可協議，該協議隨後於2015年2月9日和2015年10月2日進行了修訂。根據經修訂的專利許可協議，國家衞生研究院授予我們許可證，包括專有、共排和非專屬許可證，用於治療轉移性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱和HPV陽性癌的自體腫瘤浸潤淋巴細胞過繼細胞治療產品的某些技術。“專利許可協議”要求該公司支付特許使用費，其依據是淨銷售額的百分比(百分比為中個位數)、次級許可安排收入的一個百分比，以及一次總付基準特許權使用費，以實現國家衞生研究院根據該協議承擔的各種適應症和其他直接費用的某些臨牀和監管里程碑。

與TIL選擇相關的專利獨家許可協議

2015年2月10日，我們與NIH簽訂了獨家專利許可協議，或獨家專利許可協議，根據該協議，我們獲得了NIH專利權的獨家許可。這項專利申請技術涉及通過選擇表達各種抑制受體的T細胞羣體，從黑色素瘤腫瘤中更有效地生產TIL，從而改進過繼細胞治療的方法。除非提前終止，否則該許可將繼續有效，直到最後一項許可專利權到期為止。根據專利獨家許可協議，該公司同意支付習慣特許使用費，其依據是：特許產品淨銷售額的百分比(百分比為中個位數)、次級許可安排收入的百分比、以及在成功完成涉及許可技術的臨牀研究之後，支付一次總付基準付款，獲得美國食品和藥品管理局第一次批准或外國等值的許可產品或工藝，在美國首次商業銷售已獲許可的產品或工藝，以及在任何外國首次商業銷售已獲許可的產品或工藝。

18

目錄

H.Lee Moffitt癌症中心

與Moffitt的研究合作和臨牀贈款協議

2016年12月，我們與H.LeeMoffitt癌症中心(簡稱Moffitt)簽訂了新的三年贊助研究協議。同時，我們與Moffitt達成了一項臨牀贈款協議，根據該協議，我們為Moffitt正在進行的一項臨牀試驗提供支持，該試驗將TIL治療與Nivolumab相結合，用於治療轉移性黑色素瘤患者。2017年6月，我們與莫菲特達成了第二項臨牀授權協議，支持在莫菲特進行一項新的臨牀試驗，將TIL療法與尼沃盧馬(Nivolumab)結合起來，用於治療非小細胞肺癌患者，根據該協議，我們獲得了一份非排他性的、免費的Moffitt新發明的許可證。根據與Moffit的兩項臨牀授權協議，我們對相關臨牀試驗產生的臨牀數據擁有非專有權利。

與莫菲特的獨家許可協議

我們與莫菲特達成了一項許可協議，或第一份莫菲特許可證，從2014年6月28日起生效，根據該協議，我們獲得了莫菲特在全球範圍內申請專利的權利--該技術與使用類似於收費受體激動劑的TIL用於過繼細胞治療的方法有關。除非提前終止，否則許可期限將延長至與被許可技術有關的上一項專利到期之日或自許可協議生效之日起20年。

根據第一個Moffitt許可證，我們預先支付了10萬美元的許可費。在美國第一個涉及該主題技術的專利頒發後，還將根據第一個Moffitt許可證支付專利頒發費。此外，我們同意在完成指定里程碑後支付里程碑式許可費、基於指定的淨銷售額百分比的慣例特許使用費(該百分比為較低的個位數)和適用的次級許可付款，以及從首次銷售基於許可技術的產品開始的年度最低版權費，最低版權費將貸記在當年應支付的特許使用費的百分比中。我們還將負責與準備、提交、維護和起訴第一份Moffitt許可證所涵蓋的與美國、歐洲和日本以及我們與Moffitt協議指定的其他國家治療任何癌症有關的專利申請和專利有關的所有費用。

我們與Moffitt簽訂了一份許可證協議，從2018年5月7日起生效，或者第二個Moffitt許可證，根據該協議，我們獲得了Moffitt的專利申請權，該技術與TIL的製造工藝和療法一起使用4-1BB激動劑。我們繼續開發TIL療法，使用4-1BB激動劑與M.D.安德森癌症中心聯合制造。

根據第二個Moffitt許可證，我們在2018年支付了10萬美元的預付許可費。每年的執照維持費也將從生效之日一週年開始支付。此外，我們同意每年為第一次銷售的每一項指示支付一筆商業用途費，總額達每年40萬美元。

多生物Cept

多生物技術公司獨家和共同獨家許可協議

2016年9月14日，我們與根據瑞典法律組建的公司PolyBioCept，AB或PolyBioCept簽訂了一項排他和共同排他許可協議，或稱PolyBioCept協議。根據PolyBioCept協議，我們獲得了PolyBioCept的知識產權的專有權利和許可，以開發、製造、銷售和基因工程利用專有細胞因子雞尾酒生產的TIL。我們還獲得了共同獨家許可(與PolyBioCept)在同一知識產權下開發、製造和銷售轉基因TIL。這些許可證適用於所有癌症，並在全世界範圍內使用，但黑色素瘤的用途不包括在前蘇聯的某些國家。2019年6月13日，我們終止了“多生物技術”協議。

19

目錄

安德森癌症中心

戰略聯盟協定

2017年4月，我們與MDACC簽訂了戰略聯盟協議(SAA)，根據該協議，我們和MDACC同意進行臨牀和臨牀前研究。我們在SAA中同意提供總額不超過1，420萬美元的資金，用於根據SAA進行的多年期研究。作為回報，我們獲得了研究產生的發明的所有權利，並獲得了對MDACC合理所需的特定背景知識產權的非排他性、子許可、免版税和永久許可，包括其商業化。我們還被授予在根據SAA進行的臨牀試驗之外由MDACC產生的某些臨牀數據的權利。SAA的任期應繼續有效，直至SAA成立4週年的晚些時候，或我們完成或終止對MDACC規定的所有交付品的研究和接收。2017年5月，該公司根據這項協議預付了140萬美元。

梅因穆恩

2015年12月，我們與阿斯利康(AstraZeneca)的全球生物製品研發機構MedImmune達成了一項合作協議，即MedImmune協議，以開展臨牀和臨牀前免疫腫瘤學研究。根據MedImmune協議，我們資助並尋求至少進行一項臨牀試驗，將MedImmune的PD-L1抑制劑durvalumab與TIL結合用於治療患者。MedImmune為臨牀試驗提供了杜魯伐單抗。2019年4月3日，該公司和MedImmune宣佈，由於治療環境的變化和招生人數的缺乏，這項研究已經結束，合作協議於2019年4月1日終止。

無錫

2016年11月，該公司與吳溪市簽訂了為期三年的製造和服務協議，根據該協議，該公司同意提供製造業和其他服務。根據該協議，該公司為該公司訂立了兩份工作説明，兩套cGMP生產套件將由五喜為該公司設立和運營。2019年對每個套房的工作説明進行了修訂，其中包括一個固定組成部分，以保留專用套房和訓練有素的工作人員以及可變組成部分，主要是製造過程中使用的材料和測試。這兩份工作説明都規定了對目標生產能力水平的調整，並在公司發出書面通知後，分別對第一套和第二套專用套房的30天和90天的書面通知規定了相應的季度固定費用。第一套和第二套專用製造套房的相關工作説明的期限目前分別延長至2020年5月和2021年6月。

蜂窩炎

2018年6月，我們與Cellectis進行了臨牀前研究合作，以研究TALEN，以便結合TIL治療進行基因編輯。在2020年1月，我們與Cellectis達成了一項許可協議，使用TALEN技術對TIL進行基因編輯(參見後續事件)。

競爭

生物技術和製藥工業將大量資源用於開發用於治療癌症的新型專利療法。我們與已經開發和正在開發免疫腫瘤學療法的多個實體競爭，包括大型和專業的製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構、公共和私人研究機構，以及開發針對癌症的新型靶向療法的公司。美國和歐洲的大學以及公共和私人研究機構也是潛在的競爭對手。例如，荷蘭癌症研究所、位於赫列夫的哥本哈根大學醫院和曼徹斯特大學目前正在歐洲開展一項將TIL與標準的ipilimumab相比較的轉移性黑色素瘤患者的第三階段研究。雖然這些大學和公共及私人研究機構主要有教育目的，但他們可能開發出專利技術，以獲得FDA批准的其他療法或獲得專利保護。我們預計，隨着新的藥物和療法進入市場和先進技術的出現，我們將可能面臨日益激烈的競爭。

由於他們的治療方法在臨牀探索性試驗中具有良好的臨牀治療效果，我們預計其他組織將進行實質性的直接競爭，開發針對先前接受抗PD-1/pd-1/pd-的患者的先進T細胞療法。

20

目錄

L1療法特別是，我們期望與其他新的治療方法競爭，這些公司包括布裏斯托爾-邁爾斯公司、默克公司、內克塔爾療法公司、Idera製藥公司、Checkate製藥公司、OncoSec醫療公司、Immetacyte公司、WindMIL治療公司、西雅圖遺傳學公司等。我們也可能與基於基因工程T細胞的治療競爭，這些T細胞對腫瘤相關抗原具有反應性，然後再應用於患者。基因工程T細胞正被包括Adaptimmune、Bristol-Myers Squibb‘s在內的幾家公司通過收購Celgene、Gilead Sciences、Novartis等進行收購。到目前為止，這些技術主要應用於血液惡性腫瘤，但它們在實體腫瘤適應症中的應用可能會與我們產生競爭。

對於晚期黑色素瘤患者的競爭，如果獲得批准，可能來自目前正在開發的幾種化合物。在2019年，Idera製藥公司報告了TLR 9激動劑IMO-2125與ipilimumab聯合進行的第三階段臨牀試驗的結果，表明在以前接受抗PD-1治療的49例黑色素瘤患者中ORR為18%。CHEMATE製藥公司報告了TLR 9激動劑CMP-001的1b期臨牀試驗的初步結果，結果表明在82名接受過抗PD-1治療的患者中，ORR為25%。

雖然其他類型的癌症免疫療法可能與TIL結合使用，例如檢查點抑制劑，但我們也希望其他類型的免疫療法能有實質性的直接競爭。我們面臨着來自安進、阿斯利康、布里斯托-邁爾斯施貴寶、默克和羅氏等公司提供的免疫療法的競爭。一些生物技術公司和大型製藥公司也在進行免疫治療。我們無法預測其他類型的免疫療法是否會得到加強並顯示出更大的療效。因此，我們可能會有直接和實質性的競爭，從這種免疫療法在未來。

許多潛在的競爭對手，無論是單獨還是與其戰略夥伴，擁有比我們更多的財政、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的批准，並獲得廣泛的市場接受，並可能使我們的治療方法過時或缺乏競爭力。生物技術和製藥業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。這些競爭對手還與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，建立臨牀研究的臨牀研究場所和病人註冊，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們業務有關的商業重要技術、發明和技術的專利和其他專利保護；捍衞和執行我們的專利；保護我們的商業祕密的機密性；以及在不侵犯第三方有效的可強制執行的專利和專有權利的情況下運作。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提議銷售或進口我們的產品的能力可能取決於我們在涉及這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下所享有的權利的程度。就持牌和公司擁有的知識產權而言，我們不能肯定將來我們的任何待決專利申請或我們提出的任何專利申請都會獲批專利，我們亦不能肯定我們現有的專利或將來可能批給我們的任何專利，對保護我們的商業產品和製造方法都會有商業上的幫助。在某些情況下，我們可能依靠商業機密來保護我們的技術。然而，商業祕密是難以保護的。

我們尋求保護我們的專有技術和程序，在一定程度上，通過與我們的僱員，顧問，科學顧問和承包商簽訂保密協議。我們亦致力維護我們的數據和商業機密的完整性和保密性，方法是維持樓宇的實體安全，以及資訊科技系統的實物和電子保安。雖然我們對這些個人、組織和制度有信心，但協議或安全措施可能被違反，我們可能沒有足夠的補救辦法來對付任何違反行為。此外，我們的商業祕密可能會被其他競爭對手所知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的技術和發明方面的權利產生爭議。

政府規章

FDA和其他聯邦、州和地方各級的監管機構，以及外國的監管機構，除其他外，對生物製劑的研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、後批准監測和批准後報告等進行了廣泛的監管。我們和我們的第三方承包商將被要求

21

目錄

瀏覽各種臨牀前，臨牀和商業批准和批准後的要求，管理機構的國家，我們希望進行研究，或尋求批准或許可，我們的產品候選人。在獲得法規批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程中，需要花費大量的時間和財政資源。

生物產品由FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)、公共衞生服務法(PHSA)和FDA的實施條例進行監管。不遵守監管要求可能會導致重大的監管行動。這類行動可包括拒絕批准待決申請、吊銷許可證、撤銷批准、對臨牀試驗實行臨牀擱置或終止、警告信、無名稱信件、網絡信函、修改宣傳材料或標籤、提供糾正信息、實施市場後要求，包括需要根據風險評估和減輕戰略、或REMS、產品召回、產品扣押或扣押、拒絕允許進出口、完全或部分停止生產或分銷、林業發展局、禁令、罰款、同意令、公司誠信協議、禁止接受政府合同和現有合同下的新訂單，不得參與聯邦和州的醫療保健方案、歸還、扣押財產或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁，以及不利的宣傳，以及其他不利後果。

FDA要求的生物產品候選產品在美國上市的過程通常包括以下幾個方面：

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們不能確定我們的產品候選人的任何批准都將被及時批准，如果有的話。在開始第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交一份IND報告。IND是向FDA申請授權，向人類管理一種調查性的新藥產品。IND提交報告的中心焦點是臨牀研究的一般調查計劃和協議。IND還包括動物和體外研究的結果，評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特性；化學、製造和控制信息；以及任何現有的支持使用研究產品的人類數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天的時間內對擬議的臨牀試驗提出擔憂或疑問。在這種情況下，IND可能處於臨牀擱置狀態，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。臨牀擱置也可以由FDA在試驗前或試驗期間的任何時候實施，原因是出於安全考慮或不符合規定。因此，提交IND可能導致或不可能導致FDA授權開始臨牀試驗。

人體免疫治療產品是一類新的治療藥物。由於這是一個相對較新和不斷擴大的新治療幹預領域，因此無法確定試驗期的長短、FDA需要登記多少病人才能確定免疫治療產品的安全性、有效性、純度和效力，或者這些試驗產生的數據將被FDA接受以支持營銷批准。

22

目錄

臨牀試驗涉及在符合cGCPs的合格調查人員的監督下，對人體受試者進行研究產品的管理，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀研究時都必須得到其知情同意。臨牀試驗是根據協議進行的，除其他外，詳細説明瞭研究的目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準，以及統計分析計劃。在產品開發期間進行的每一次臨牀試驗以及隨後的任何協議修訂，都必須單獨提交給現有的IND。調查人員還必須向臨牀試驗主辦方提供某些信息，以允許贊助商向FDA披露某些財務信息。

此外，建議進行臨牀試驗或集中進行的每個地點的獨立內部登記局必須在臨牀試驗開始之前和在試驗修訂時，審查和批准任何臨牀試驗的計劃、其知情同意表和任何主題來文，並必須對研究進行監督，直至完成為止。審諮委除其他事項外，考慮參加審判的個人所面臨的風險是否儘量減少，是否與預期的利益相比較合理，以及計劃中的人體主體保護是否充分。在參與臨牀研究之前，必須得到每個研究對象的知情同意。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告也必須至少每年向FDA和IRB提交，如果發現嚴重的不良事件或其他重要的安全信息，則更頻繁地提交。

監管當局、IRB或保薦人可在任何時候以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，試驗沒有按照監管或IRB的要求進行，或試驗不可能達到規定的目標。贊助商也可能因為許多原因而停止研究或開發項目，包括改變商業目標。一些研究還包括由臨牀研究發起人組織的一個獨立的合格專家小組(稱為數據安全監測委員會，簡稱DSMB)的監督，該小組提供建議和評估，説明研究是否應在指定的檢查點進行，其依據是獲取研究的某些數據。在經過DSMB的審查後，如果受試者或其他原因存在不可接受的安全風險，如未能證明有效性，研究可能會停止。還有關於向公共登記處報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。例如，我們被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將完成的某些臨牀試驗的結果發佈在政府支持的數據庫ClinicalTrials.gov上，並在我們提交fda時向FDA證明我們遵守了這些要求。不向ClinicalTrials.gov提交所需的文件，向ClinicalTrials.gov提交虛假或誤導性信息，或向FDA提供虛假證明，都可能導致執法行動，包括民事罰款和負面宣傳。

為了批准BLA，人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這三個階段可能會重疊。儘管這些是進展的典型階段，也是臨牀發展計劃各個階段的特點，但某些快速項目允許基於替代終點、中間臨牀終點或單臂的營銷應用程序的變化，而不是比較研究或安慰劑對照研究。

其他類型的數據也可能有助於支持BLA，如真實世界的證據和病人的經驗數據。如果適用的話，第一階段、第二階段和第三階段以及第四階段的測試可能無法在規定的時間內成功完成，如果有的話，也不能保證收集到的數據將支持FDA批准或許可該產品。同時進行臨牀試驗，

23

目錄

公司可以完成額外的動物研究，並開發關於候選產品的生物特性的更多信息，並且必須按照cGMP的要求，最終確定產品的商業生產過程。製造過程必須能夠始終如一地生產出候選產品的高質量批次，除其他外，必須制定方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或生物製劑的安全性、純度和效力。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並且必須進行穩定性研究，以證明產品候選品在其保質期內不會經歷不可接受的劣化，必須對製造工藝進行驗證。

用於進行人體臨牀試驗的研究生物製劑的製造必須符合cGMP的要求。進口到美國的生物製劑和活性成分也受到FDA關於其標籤和分銷的監管。此外，調查產品在美國境外的出口必須遵守進口國的監管要求以及FDCA規定的美國出口要求。美國和外國的其他法律和條例也適用於生物材料的處理、進口、出口和運輸，包括組織樣本。

在開發一種新的治療方法期間，贊助方可能要求進行特別議定書評估，即SPA，其目的是與FDA就第三階段臨牀試驗協議的設計和分析達成協議，這將構成產品批准和功效要求的主要基礎，以及臨牀前致癌性試驗和穩定性研究。SPA只能在FDA和試驗發起人的同意下進行修改，或者如果FDA審查部門的主管確定在測試開始後確定了確定產品的安全性或有效性所必需的重大科學問題。SPA旨在保證，在臨牀試驗的情況下，如果遵循商定的臨牀試驗協議，就可以達到臨牀試驗終點，並且有一個有利的風險-效益配置，這些數據可以作為支持BLA的有效性要求的主要依據。然而，SPA協議並不是對產品候選人的批准或對產品候選人的任何允許聲明的保證。特別是，如果在進行臨牀試驗過程中出現先前未得到承認的公眾健康問題，出現了對產品候選人的安全性或有效性的其他新的科學關切，或者如果贊助公司未能遵守商定的臨牀試驗協議，則SPA對FDA不具有約束力。

此外，根據“兒科研究公平法”(PREA)，作為一種新的活性成分、適應症、劑型、劑量方案或給藥途徑的BLA或BLA的補充物，必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣體中的安全性和有效性，並支持對該產品安全有效的每一兒童亞羣體進行劑量和給藥。此外，根據美國食品和藥物管理局2017年的“重新授權法案”，從2020年開始，贊助商提交用於治療成人癌症的產品候選材料的申請，這些候選產品針對的是FDA確定與兒童癌症的生長或進展有重大關係的分子靶標，這些目標必須連同申請提交來自分子靶向兒科癌症調查的報告，這些調查旨在使用適當的配方，提供臨牀上有意義的兒科研究數據，為潛在的兒科標記提供依據。FDA可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用的產品獲得批准，或完全或部分放棄兒科數據要求。孤兒產品也不受PREA要求的限制。

FDA還可能要求提交REMS，以確保生物的益處大於風險。REMS計劃可以包括藥物指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登記或其他風險最小化工具。對可再生能源管理系統的評估也必須每隔一段時間進行。在產品批准後，如果發現了新的安全信息，並且FDA確定REMS是必要的，以確保生物的好處大於風險，則FDA也可能需要REMS。

FDA提交和審查BLA的報告

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有所需的測試，產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，作為BLA的一部分，要求批准該產品銷售一個或多個適應症。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括負面或模稜兩可的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自多個替代來源，包括由調查人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付大量的用户費用。

24

目錄

處方藥使用者費用法案，以及批准的BLA的贊助商也要支付每年的計劃費用。這些費用通常每年增加。在某些有限的情況下，可以獲得免收使用費。

一旦BLA被提交，FDA將有60天的時間來確定它是否會接受申請。如果FDA確定申請實質上是完整的，允許進行實質性的審查，它就接受申請。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受BLA的備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.

FDA的目標是在接受備案申請後10個月內審查申請，或者，如果申請涉及嚴重或危及生命的指示，如果獲得批准，該產品將在FDA接受備案申請後6個月內，即所謂的優先審查之後，在安全性和有效性方面提供顯著改善。如果FDA要求提供更多的信息或澄清，審查過程通常會大大延長。FDA對BLA進行審查，以確定產品是否安全、純淨和有效，以及生產、加工、包裝或持有該產品的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。有許多FDA人員被派去檢查BLA的不同方面，不確定因素可以通過他們在評審過程中行使判斷力和裁量權的能力來呈現。在檢查BLA期間，FDA要求的額外數據和信息的開發和提供可能是耗時和昂貴的。

FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准一種新的生物之前，FDA必須將該生物提交外部諮詢委員會，或者在一封行動信中提供為什麼FDA沒有將產品候選人提交給諮詢委員會的理由摘要。諮詢委員會通常是由臨牀醫生和其他專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合CGCP。

如果FDA確定申請、製造過程或製造設施是不可接受的，它將概述提交文件中的缺陷，並經常要求在完整的回覆信或CRL中提供額外的測試、臨牀研究、應用程序修改或信息。CRL表示應用程序的評審週期已經完成，申請還沒有準備好審批。如果簽發了CRL，申請人可以：重新提交BLA，解決信中指出的所有缺陷；撤回申請；或要求有機會進行聽證。儘管提交了任何要求提供的補充信息，FDA最終仍可能決定申請不符合審批的管理標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與申請人對相同數據的解釋不同。

如果FDA發現BLA是可批准的，FDA可以簽發一封批准信。批准函授權對產品進行商業銷售，並提供特定指示的具體處方信息。然而，即使FDA批准某一產品，它也可能限制該產品使用的批准適應症，要求在產品標籤中列入禁忌、警告或預防措施，包括盒裝警告，要求在批准後進行包括第4階段臨牀試驗在內的批准後研究，以便在批准後進一步評估產品的安全性和有效性，要求測試和監測項目來監測該產品商業化後的使用情況，或施加其他條件，包括在REMS下實施分銷限制或其他風險管理機制，從而對該產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA也可能不批准標籤聲明，這是成功的商業化和營銷所必需的。

如果不遵守營銷前和營銷後的監管標準，或者在產品上市後出現問題，FDA也可以撤銷對產品的批准。此外，如果出現新的安全信息，可能需要額外的測試、產品標籤或FDA通知。

贊助商可根據旨在加速FDA審查和批准符合特定標準的新藥和生物製品的項目，尋求其產品候選人的批准。具體而言，如果新藥和生物製品的目的是治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決未得到滿足的醫療問題的潛力，則它們有資格被快速指定。

25

目錄

對條件的需要。對於快車道指定，如果符合相關標準，FDA可以在提交完整的申請之前，考慮BLA的章節進行滾動審查。快車道指定的產品也符合更頻繁的FDA相互作用.一個快車道指定的產品候選人也可能符合優先審查的資格，根據這項審查，FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期設定在FDA接受提交申請後的6個月。如果有證據表明，擬議的產品將大大提高治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性，則應給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，申請須在FDA接受申請後10個月的標準審查期內進行。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫療標準或支持批准所需的證據質量。

根據加速批准計劃，FDA可以根據合理可能預測臨牀效益的替代終點批准BLA，也可以在可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點上批准BLA，該終點可以合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行程度，以及替代治療的可得性或缺乏性。為了獲得加速批准的資格，該產品必須用於治療嚴重的疾病，並且必須提供比現有療法更有意義的優勢。後營銷研究或正在進行的研究完成後，營銷批准，以驗證生物學的臨牀效益與代理終點或最終結果與臨牀利益的關係。如果沒有進行這一試驗，如果它未能核實利益，如果其他證據表明該產品不安全、不純或不有效，或者如果申請人散佈虛假或誤導的宣傳材料，林業發展局可以迅速撤銷對該申請的批准。“加速批准途徑”下的產品的贊助商必須在分發前向FDA提交進一步的宣傳材料。

此外，2012年頒佈並簽署的“食品和藥物管理局安全和創新法”(FDASIA)確立了新的突破療法名稱。如果候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，則贊助商可尋求FDA指定其產品候選為突破療法，而初步的臨牀證據表明，在一個或多個臨牀重要終點上，該療法可能顯示出明顯的改進，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。贊助商可以要求FDA在IND提交後的任何時候指定突破療法，但最好是在與FDA的第二階段會議結束之前。如果FDA指定了突破療法，它可以採取適當行動，加快開發和審查申請，包括在整個治療過程中與主辦方和審查小組舉行會議；就藥物開發問題向主辦方提供及時的諮詢意見，並與其進行互動溝通，以確保收集必要的非臨牀和臨牀數據以獲得批准的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參加一次協作的、跨學科的審查；為fda評審小組指派一個跨學科的項目負責人，以促進對開發項目的有效審查，並充當評審小組與發起人之間的科學聯繫；並在科學上合適時考慮其他臨牀試驗設計。, 這可能會導致更小的試驗或更有效的試驗，這些試驗需要較少的時間才能完成，並且可能使接受潛在的不那麼有效的治療的病人人數減少。突破療法的指定也允許贊助商在滾動的基礎上提交BLA的章節供審查。

通過21世紀的治療法案，國會也建立了另一個快速計劃，稱為再生醫學高級治療，或RMAT，指定。“保健法”指示FDA為RMATs的有效開發項目提供便利，並加快對RMATs的審查。該產品必須是細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，或這類產品的組合，而不是僅作為人類細胞和組織產品管理的產品。該產品必須用於治療、修改、逆轉或治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並且初步的臨牀證據必須表明該產品有潛力解決這種疾病或狀況的未得到滿足的需求。RMAT指定的優點包括快速通道和突破性治療指定項目的所有好處，包括早期與FDA的互動。這些早期的交互可以用來討論潛在的代理或中間端點，以支持加速批准。

2017年8月，我們宣佈FDA已批准快速通道指定為利福萊，晚期轉移性黑色素瘤。快車道指定不會更改審批標準，但可能會加快開發或審批過程。2018年10月，我們宣佈Lifileucel被指定為轉移性黑色素瘤。在2019年，FDA批准了用於轉移性宮頸癌的LN-145的快車道指定和突破療法。

26

目錄

孤兒藥物

2015年期間，我們在美國獲得了一種用於治療惡性黑色素瘤IIB-IV期的孤兒藥物Lfileucel。我們計劃為我們的一些或所有其他產品指定孤兒藥物，在具體的孤兒適應症中，這些產品的使用有醫學上合理的依據。

2018年，我們獲得了美國食品和藥物管理局(Fda)指定用於治療直徑大於2cm的子宮頸癌的ln-145孤兒藥物。

根據“孤兒藥物法”，食品和藥物管理局可授予孤兒藥物名稱，用於治療一種罕見的疾病或疾病，其定義為在美國的病人人數不足20萬人的疾病或狀況，或在美國的病人人數超過20萬人的情況下，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供這種藥物或生物的成本將從在美國銷售該藥物或生物的銷售中收回。此外，如果有一種已經獲得FDA批准的產品，並且FDA認為該產品與已經批准的產品相同，那麼贊助商必須為臨牀優勢提出一個合理的假設，以獲得孤兒藥物的指定。這一假設的臨牀優勢必須證明，以獲得孤兒排他性。在提交BLA之前，必須要求指定孤兒藥物。在FDA授予孤兒藥物的稱號後，FDA公開披露了治療劑的通用身份及其潛在的孤兒用途。

如果被指定為孤兒藥物的產品隨後因某一特定活性成分獲得FDA第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品的排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完全的BLA，以銷售與FDA規定相同的生物，但在七年內，除非在有限的情況下，例如，顯示其臨牀優勢，而該產品具有孤兒藥物的排他性，或如果FDA發現孤兒藥物的持有者沒有表明它能夠確保有足夠數量的孤兒藥物，以滿足疾病患者或指定該藥物的條件的患者的需要。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對同一疾病或條件的不同藥物或生物，或同一藥物或不同疾病或情況下的生物。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免、某些研究贈款資助的機會以及免除BLA申請費。然而，最近由於國會的税收改革努力，税收抵免受到了限制。儘管有這些好處，孤兒藥物的指定並不意味着在監管審查或批准過程中有任何好處，或縮短其持續時間。

被指定為孤兒的藥品，經批准使用比其被指定為孤兒的指徵範圍更廣的，不得獲得孤兒藥品專賣權。此外，如果食品和藥物管理局後來確定指定的請求有重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需要，美國的孤兒藥品獨家銷售權就可能喪失。如果新產品被證明在臨牀上優於前一種產品，FDA也可以批准一種被認為與已批准的孤兒產品相同的產品，儘管有一定的排他性。

市場和數據的排他性和生物相似

雖然食品和藥物管理局最終可能會批准以下所述的產品，這些產品與獲得批准的任何產品候選人的生物相似，但我們的產品可能會受到監管期的排他性，此外，對那些被指定為孤兒藥物的產品也可能會有孤兒藥品排他性，從而提供更多的保護，使其不受某些形式的競爭。例如，我們的產品可能獲得12年的參考產品排他性，開始運行時，第一次許可。在此期間，FDA可能不會批准一個生物相似的產品有效，並可能在四年內不接受生物相似的申請，從許可之日起算。但是，對已批准的BLA的某些更改和補充，以及由同一擔保人、製造商、許可人、利益上的前任或其他相關實體提出的後續申請，都不符合排他性期限的條件。PHSA還包括保護具有專利保護的參考產品的規定。生物相似產品保薦人和參考產品保薦人可以(但不需要)交換某些專利和產品信息，以確定是否應當提出合法的專利質疑。參照產品保薦人根據交換信息的談判結果，可以對生物相似產品保薦人提起專利侵權訴訟和強制令訴訟。生物相似申請人也可以提起訴訟，要求就專利作出宣告性判決。

“生物製品價格競爭和創新法案”(簡稱BPCIA)為證明與FDA許可的參考生物製品高度相似或可互換的生物製品創造了一條簡化的批准途徑。因此，如果我們收到FDA

27

目錄

許可，我們可能面臨來自生物相似產品的競爭。生物相似性足以參考先前FDA批准的產品，要求與參考產品有很高的相似性，儘管臨牀上不起作用的成分略有差異，而且在安全性、純度和效力方面，生物產品與參考產品之間沒有臨牀意義上的差異。生物相似性必須通過分析研究、動物研究和至少一項臨牀試驗來顯示，而不需要FDA的豁免。在使用條件、給藥路線、劑型和強度等方面，參比產品與生物相似產品不得有區別。如果生物相似產品遇到了更高的障礙，證明它可以產生與參考產品相同的臨牀結果，則可視為可與先前批准的產品互換；對於多次使用的產品，生物和參考生物可在先前給藥後切換，而不增加相對於單獨使用參考生物的安全風險或降低療效的風險。

小兒排他性與專利展期

兒科排他性是美國的另一種非專利營銷獨佔性，如果獲得批准，則規定在任何現有的監管專屬條款下附加額外的六個月的營銷保護。如果保薦人提交的兒科數據能夠公正地迴應FDA對此類數據的書面要求，這一六個月的獨家性可能會被授予。這些數據不需要證明該產品在研究的兒童人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應了FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果所要求的兒科研究報告提交給FDA並被FDA接受，那麼已經涵蓋該產品的任何監管期都會延長6個月。

如果獲得批准，生物製品也有資格獲得美國專利期限的恢復。如果獲得批准，專利期限恢復將延長以前未延長的單一未過期專利的專利壽命，最長五年。自產品批准之日起，該產品的總專利壽命也不得超過14年。在符合先前的限制的情況下，延長期限的計算方法是將從IND的生效日期到首次提交營銷申請的一半時間，以及從市場營銷申請的提交到其批准之間的所有時間相加。申請人未盡責行事的任何時間也可縮短這一期限。我們的產品候選人是否有資格申請專利期限恢復目前尚不清楚。即使我們的任何產品候選人被發現有資格獲得專利期限的保護，適用當局可能隨後決定，我們沒有資格進行這樣的恢復期。

核準後要求

我們獲得FDA批准的任何產品都必須接受FDA的持續監管，除其他外，包括記錄保存要求、報告產品和偏差的不良經驗、年度報告和監測，並向FDA提供最新的安全和功效信息、產品取樣和分銷要求、某些電子記錄和簽名要求、履行營銷後研究和REMS承諾，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括直接向消費者宣傳廣告的標準，在產品的批准用途或與FDA批准的產品標籤(稱為“標籤外使用”)不一致的情況下，對推廣用於用途或病人羣體的產品的限制，對工業贊助的科學和教育活動的限制，關於向付費人和處方傳遞有關生物製藥產品的衞生保健經濟信息的規則，以及涉及互聯網的宣傳活動的要求。雖然醫生可以為標籤外的用途開一些合法的產品，但如果他們認為這種使用在他們的專業醫療判斷中是合適的，製造商可能不會銷售或推廣這種標籤外的用途。根據第一修正案的考慮，最近的法院判決影響了FDA在標籤外推廣方面的執法活動；然而，在這一領域仍然存在很大的風險，部分原因在於“虛假索賠法”暴露的可能性。

此外，質量控制和製造程序必須在批准後繼續符合適用的製造要求，以確保產品的長期穩定性。cGMP規定除其他外，要求質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件的維護，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。製造商和參與生產和銷售核準產品的其他實體必須向FDA和列出其產品的某些州機構登記其機構，並定期接受FDA和某些州機構的檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的遵守。在批准後發現產品的問題可能會導致對已批准的BLA的產品、製造商或持有者的限制，包括，除其他外，撤回批准、召回或退出市場的產品。此外，對製造過程的更改受到嚴格的管制，並視變化的意義而定，可能需要

28

目錄

在實施之前，FDA必須事先批准或通知。批准的產品的其他類型的變化，如添加新的適應症和索賠，也將受到FDA的進一步審查和批准。

“藥品供應鏈安全法”(DSCSA)規定了用於商業分銷的處方藥生物製藥產品製造商的義務，規範了聯邦一級產品的分銷，併為聯邦或州的登記和供應鏈中實體的遵守規定了某些標準，包括製造商和再包裝商、批發分銷商、第三方物流供應商和配藥商。DSCSA先於先前頒佈的州法律和“處方藥營銷法”(PDMA)的血統要求。藥物供應鏈中的貿易夥伴現在必須確保滿足某些產品追蹤要求，即它們正在與其他授權貿易夥伴開展業務；它們必須交換交易信息、交易歷史記錄和交易報表。此外，DSCSA限制了處方藥產品的銷售，並要求確保藥品供應鏈的總體問責和安全。截至2018年11月27日，產品標識信息(產品跟蹤計劃的一個方面)是必需的。

如前所述，FDA可能還需要進行第四階段的測試和監督，以監測經批准的產品的效果。發現某一產品以前未知的問題或未能遵守食品和藥品管理局的適用要求可能產生負面後果，包括不利的宣傳、司法或行政執法、林業發展局的警告信、授權的糾正性廣告或與醫生的通信以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全或有效性數據可能需要對產品批准的標籤進行更改，包括添加新的警告和禁忌，並可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會制定新的政府要求，包括新立法產生的要求，或者FDA的政策可能改變，這可能會推遲或阻止對我們正在開發的產品的監管批准。

附加生物需求

為了減少引入不穩定物質的風險增加，PHSA強調了生產控制對於那些不能精確定義其屬性的產品的重要性。“公共衞生協定”還授權林業發展局在公共衞生存在危險的情況下立即吊銷許可證，在出現短缺和關鍵的公共衞生需要時準備或採購產品，並授權制定和執行條例，以防止傳染病在美國和各州之間的傳入或傳播。

在BLA被批准後，作為批准的條件，該產品也可能要經過正式的批次釋放。作為製造過程的一部分，製造商必須對每一批產品進行一定的測試，然後才能分發。如果產品由FDA正式發佈，製造商會向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示製造商對該批次進行的所有測試結果的發佈協議。FDA還可以對許多產品進行某些驗證性測試，然後再將批次發放給製造商。

此外，FDA對生物製品的安全性、純度、效力和有效性的監管標準進行了實驗室研究。經生物製劑批准後，製造商必須解決出現的任何安全問題，被召回或停止生產，並在批准後接受定期檢查。

其他醫療保健法律和法規

我們在產品批准後的銷售、促銷、醫療教育和其他活動將受到美國許多監管和執法機構的監管，除FDA外，這些實體可能包括聯邦貿易委員會、司法部、醫療保險和醫療補助服務中心、衞生和公共服務部的其他部門以及州和地方政府。我們的推廣和科學/教育項目必須符合聯邦反腐敗法規或AKS、“反海外腐敗法”或“反海外腐敗法”、“虛假索賠法”或FCA、“退伍軍人保健法”、“醫生支付透明度法”、“隱私權法”、“安全法”以及與上述類似的其他州法律。

除其他外，聯邦AKS禁止任何個人或實體故意或故意提供、支付、索取或收取任何報酬，直接或間接、公開或祕密地、以現金或實物形式，誘使或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購在醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健方案下可償還的任何項目或服務的報酬。薪酬一詞被廣義地解釋為包括任何有價值的東西。聯邦AKS被廣義地解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。“報酬”一詞包括回扣、賄賂或回扣。

29

目錄

廣義地解釋為包括任何有價值的東西，例如禮物、折扣、放棄付款、所有權利息和提供低於其公平市場價值的任何東西。有若干法定例外情況和監管安全港，保護一些共同活動不受起訴或其他監管制裁。例外情況和安全港的範圍很窄，如果不符合例外情況或安全港的條件，涉及報酬的做法可能會受到審查，因為這些做法可能是為了誘導處方、採購或建議。未能滿足某一特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不使該行為本身在AKS下是非法的。相反，這項安排的合法性將根據對其所有事實和情況的累積審查逐案評估。我們的做法在所有情況下都可能不符合法定例外或監管安全港下的所有保護標準。

此外，2010年“病人保護平價醫療法”(經2010年“保健與教育和解法”修訂)對聯邦AKS的意向標準進行了修正，該法案統稱為“平價醫療法案”(ACA)，其標準更為嚴格，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違法行為。此外，“反腐敗法”編纂了一項案例法，即就“聯邦民事虛假索賠法”而言，包括因違反聯邦AKS而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，這些人或實體被確定提出或安排向聯邦醫療保健項目提出付款要求，或批准該人知道或應當知道的項目或服務，而該項目或服務不是按要求提供的，或者是虛假的或欺詐性的。

除其他外，“聯邦賠償責任法”規定，凡明知而向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款要求，或聯邦政府知情地作出或使用，或導致或使用虛假陳述或記錄材料向聯邦政府提出索賠，或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務的，均須承擔責任。由於2009年“欺詐強制執行和追回法”的修改，一項索賠包括向聯邦政府提出的對金錢或財產的“任何請求或要求”。民事FCA已經或可以根據回扣和其他不當轉診、不適當報告的政府定價指標(如最佳價格和平均製造商價格)、不當推廣FDA在藥品標籤上未明確批准的用途、與政府贈款有關的虛假陳述、關於所提供服務的虛假陳述以及不準確或欺騙性的付款要求，即未按要求提供的服務，或非醫學上必要的服務，來維護責任。FCA聲稱，如果對政府購買或支付藥物的決定有重大影響，則可能基於不遵守默示認證理論下的監管要求。根據民事賠償責任，不要求具有欺騙意圖的人承擔責任。還可以對醫療保險或醫療補助多付造成的、在發現多付後60天內未退還的少報退税數額的民事FCA責任，即使超額付款不是由虛假或欺詐行為造成的。根據“公平競爭法”提起的訴訟可由政府提起，也可由私人以政府名義提起訴訟。如果政府介入幹預行動，並且佔上風, 原告將分享損害賠償、罰款或和解資金的收益。如果政府拒絕幹預，原告可以單獨起訴。違反“公平競爭法”可造成重大的罰款和三倍的損害。政府可以進一步起訴刑事“反腐敗法”下的行為，禁止在聲稱是虛假、虛構或欺詐性的情況下向政府提出或提出索賠要求。與民事FCA不同的是，定罪需要提交虛假索賠的意圖證明。此外，聯邦AKS違規行為(可能基於某些營銷做法，包括對標籤外促銷的指控)涉及到FCA。

此外，“反海外腐敗法”和類似的全球反賄賂法一般禁止公司及其中介為獲取或保留業務而直接或間接地向外國官員、政黨或候選人提供、提供或授權不當付款或其他有價值的物品。“反海外註冊會計師”亦規定證券在美國上市的公司須遵守會計規定，即須備存準確而公平地反映該公司所有交易的簿冊及紀錄，包括國際附屬公司，併為國際業務制訂及維持適當的內部會計管制制度。違反“反海外腐敗法”的活動，即使完全發生在美國以外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、財產移交、監督和取消政府合同。我們不能向您保證，我們的內部控制政策和程序將保護我們免受我們的僱員、未來的經銷商、合作伙伴、合作者或代理人的魯莽或疏忽行為的影響。違反這些法律，或指控這些違法行為，可能導致罰款、處罰或起訴，並對我們的業務、經營結果和聲譽產生負面影響。

醫療補助(Medicaid)或醫療保險(Medicare)對處方藥的支付或報銷要求藥品製造商向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)提交價格信息。“醫療補助藥品退税條例”要求製造商計算和報告價格點，用以確定各州和聯邦政府之間分擔的醫療補助退款和藥品的醫療補助支付率。對於根據醫療保險B部分支付的藥品，製造商還必須計算和計算

30

目錄

報告他們的平均銷售價格或ASP，這是用來確定醫療保險B部分支付率的藥物。根據生物許可證申請、BLA、新藥物申請或NDA批准的藥物，包括505(B)(2)種藥物，將受到額外的通貨膨脹處罰，這將大大增加退款。此外，對於BLA和NDA藥品，“退伍軍人保健法”(VHCA)要求製造商計算並向退伍軍人管理局(VA)報告一種不同的價格，稱為非聯邦平均製造價格，用於確定可向某些聯邦機構收取的最高價格，即聯邦最高價格，簡稱FCP。與醫療補助回扣金額一樣，FCP也包括通脹懲罰。國防部的一項規定要求製造商在零售藥店支付TRICARE計劃時提供這種折扣。所有這些價格報告要求都會造成向政府提交虛假信息的風險，以及潛在的FCA責任。

VHCA還要求參與醫療補助計劃的覆蓋藥品製造商與VA簽訂聯邦供應計劃合同，通過該合同，必須將其所覆蓋的藥品出售給FCP的某些聯邦機構，並報告價格信息。這就需要遵守適用的聯邦採購法律和條例，並要求我們接受合同補救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求參與醫療補助的製造商同意向某些公共衞生服務受贈方和其他安全網醫院和診所提供不同的強制性折扣。

1996年“聯邦健康保險可攜性和問責法”(HIPAA)規定了刑事和民事行為，除其他行動外，禁止明知故犯、故意實施或企圖執行一項計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或許諾的方式，獲取任何醫療福利方案所擁有或保管或控制的任何金錢或財產，不論其是否為公共或私人第三方，明知和故意貪污或從醫療保健福利方案中竊取，故意故意妨礙對醫療保健罪的刑事調查，或用任何伎倆或裝置掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或支付作出與醫療事項有關的重大虛假陳述。“刑事訴訟法”修訂了“刑事訴訟法”中某些刑事法規的意圖要求，使一個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該規約的具體意圖，就可以實施違法行為。

我們還可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。經“衞生信息技術和臨牀衞生法”(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月25日公佈的最後總括規則，規定了與個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求。除其他外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於“業務夥伴”，即指執行某些職能或活動的個人或實體，這些職能或活動涉及使用或披露受保護的健康信息，與為或代表被覆蓋實體提供服務或向其提供服務有關。HITECH還增加了可能對被覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州檢察長新的權力，可向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並要求收取與提起聯邦民事訴訟有關的律師費和費用。此外，在某些情況下，州法律對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多情況在很大程度上彼此不同，可能沒有同樣的效果。衞生和公共服務部公民權利辦公室(OCR)加強了對合規的重視，並繼續為執法目的培訓州檢察長。OCR既加強了對HIPAA遵守情況的審計，也加大了對HIPAA執行情況的審計力度，最近一次罰款超過500萬美元。

根據美國聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會的説法，即使是根據“公平貿易協定”未被視為“涵蓋實體”或“商業夥伴”的實體，如果不採取適當步驟確保消費者個人信息的安全，則構成違反“聯邦貿易委員會法”第5(A)條或“聯邦貿易協定”第15條第45(A)款的不公平行為或做法，或影響商業的不公平行為或做法。FTC期望公司的數據安全措施是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及提高安全性和減少脆弱性的可用工具的成本。醫學數據被認為是敏感的數據，需要更有力的保障。聯邦貿易委員會關於適當保護消費者個人信息的指南類似於HIPAA安全規則所要求的內容。

支付給醫生和其他醫療保健提供者的款項，以及其他財政利益，已經成為一系列聯邦和州法律的主題。聯邦醫生支付透明度要求，有時被稱為“醫生支付陽光法”，或“陽光法”，是根據ACA制定的。除其他外，“陽光法”要求藥品製造商向醫生和教學醫院支付或以其他方式轉讓價值，以及醫生、其他保健提供者及其直系親屬所擁有的所有權和投資權益。

31

目錄

如果不提交所需資料，每年的民事罰款最高可達150，000美元，每年因“明知失敗”而增加的罰款總額可達100萬美元，因為所有付款、價值轉移或所有權或投資權益的支付、轉讓或所有權或投資權益在年度報告中沒有及時、準確和完整地報告。未來，支付和價值轉移的報告和透明度要求將從醫生擴展到醫生助理、護士從業人員和其他中等水平的HCP(2022年對2021年付款的報告要求)。此外，某些州還授權實施商業合規方案，對藥品製造商的營銷做法施加限制，並(或)要求跟蹤和報告對醫生和其他六氯苯酚的饋贈、補償和其他報酬。

類似的州法律法規，如國家反回扣法和虛假索賠法，以及涉及醫藥和醫療行業的其他州法律，這些法律可能適用於由任何第三方付款人(包括商業保險公司)償還的物品或服務，在某些情況下，無論付款人是誰，即使無法獲得補償，也可能適用。一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規準則(“PhRMA準則”)和聯邦政府頒佈的相關合規程序指南(HHS-OIG)，此外還要求製藥商報告定價和營銷信息，其中除其他外，包括與醫生和其他醫療提供者或營銷支出有關的信息、要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律以及關於健康信息的隱私和安全以及在某些情況下使用處方可識別數據的州法律，其中許多信息彼此之間存在重大差異，可能沒有相同的效果，從而使遵約工作複雜化。例如，加州頒佈了立法--“加州消費者隱私法案”(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效。除其他外，CCPA為被覆蓋的公司制定了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權，包括有權選擇不披露他們的信息。

如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，這些法規可能包括，例如，適用的售後服務要求，包括安全監督，反。-欺詐和濫用法律，實施公司合規方案，並報告向氟氯烴支付或轉移價值的情況。

由於這些法律涉及面廣，而且這些法律規定的法定例外和安全港範圍狹窄，某些商業活動有可能受到一項或多項此類法律的質疑。這些法律的範圍和執行情況都不確定，而且在當前的醫療改革環境中會發生迅速的變化，特別是由於缺乏適用的先例和條例。最近，聯邦和州執法機構加大了對醫療公司與醫療服務提供商之間互動的審查力度，這導致了醫療行業的多項調查、起訴、定罪和和解。確保與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法，以及對政府當局可能進行的調查作出反應，可能會耗費時間和資源，並可能轉移管理層對企業的注意力。

如果發現我們的業務違反了上述任何這類衞生管理法律或適用於我們的任何其他政府法律和條例，我們可能會受到處罰，包括(但不限於)民事、行政和刑事處罰、損害賠償、罰款、沒收、削減或重組我們的業務、禁止參加聯邦和州保健方案、個人監禁、禁制令、個人以政府名義提出的私下舉報行動，以及附加的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，其中任何一項都會對我們經營業務和財務業績的能力產生不利影響。

覆蓋範圍和補償

藥品的銷售在很大程度上取決於第三方保險和報銷的可用性。第三方支付者包括聯邦和州一級的醫療保險、醫療補助和其他政府項目、受管理的保健提供者、私營醫療保險公司和其他組織。第三方支付者決定他們將代表受益人支付哪些藥品，並確定醫療保健的報銷水平。雖然我們目前認為第三方付款人將為我們的產品候選人提供保險和補償，如果獲得批准，這些第三方支付者正在越來越多地挑戰價格和檢查醫療產品和服務的成本效益，最近的重點是優先考慮“同等”的、成本較低的備選方案。此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。我們可能需要進行昂貴的臨牀研究來證明我們產品的相對成本效益。我們開發的產品可能不符合成本效益。對我們來説，尋求保險是費時費力的。

32

目錄

以及第三方付款人的補償。此外，發薪人為藥物產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率，特別是我們這樣的產品候選人，這些產品在住院時使用，通常不會單獨償還藥品費用。由於其他外圍政策影響到政府和私人支付方的償付，定價面臨更多壓力。非健康政策可能會對私人保險報銷決策產生下游影響.考慮到這些因素，我們可能無法或不足以在競爭和盈利的基礎上銷售我們的產品。

醫療保險是聯邦政府資助的項目，由CMS通過當地承包商管理，負責管理為老年人和殘疾人提供的某些醫療項目和服務的保險和報銷。醫療保險A部分涉及住院病人，B部分涉及門診醫療服務。聯邦法律和條例規定了藥品和生物製品的醫療保險範圍以及向提供者支付的費率。醫療補助是針對某些類別的低收入患者的保險計劃，他們沒有保險，由聯邦和州共同出資和管理。聯邦政府制定了醫療補助的一般指導方針，並要求對門診藥品和生物製品，包括那些由醫生管理的，如果費用是分開收費的折扣。每個州都制定了具體的法規來管理自己的項目，包括補充回扣計劃，優先覆蓋國家首選藥物清單上的藥物。政府法律和條例還對提供醫療保健的政府機構和某些聯邦資助的醫院、門診部和診所購買的處方藥實行價格管制。在美國，私人醫療保險公司和其他第三方支付者通常根據政府通過醫療保險或醫療補助計劃為這類產品和服務提供補償的水平來償還產品和服務。這些限制和限制影響保健服務和產品的購買。此外，像醫療補助這樣的政府計劃還包括對商業價格高於通貨膨脹率的大幅處罰，這會影響投資的實現和回報。進一步, 最近，一些利益相關者質疑，處方藥的市場價格是否會因政府退税模式所賦予的內置成本而被抬高，而這種成本往往是通過間接談判達成的，以換取覆蓋範圍的確定或相關的配方藥配置。

在美國，歐盟和其他對我們的產品候選市場，政府當局和私人第三方付款越來越多地試圖限制或管理醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這往往導致平均銷售價格低於他們本來會。製造商經常必須將部分處方價格退還給第三方付款人，作為覆蓋範圍的一個條件，這會大大減少銷售的實現。第三方支付者除了對醫療產品和服務的安全性和有效性進行挑戰外，還日益挑戰醫療產品和服務的價格，並審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，並正在開發越來越複雜的控制醫療成本的方法。它們可能會將覆蓋範圍限制在某一批准清單上的特定藥物產品或處方中，這些產品可能不包括所有FDA批准的針對某一特定指示的藥物產品，或者它們可能通過要求事先授權或在覆蓋某些產品之前施加其他限制來控制成本，特別是新的昂貴療法，或者它們可以根據實現性能指標來確定付款條件。根據政府計劃，改革醫療保健或降低成本的立法提案可能會導致我們產品候選人的報銷降低，或者將我們的產品候選人排除在保險範圍之外。

獲得優惠的CMS覆蓋範圍和補償通常是成功推出新產品的一個重要的門檻問題，因為醫療保險和醫療補助可以在市場上佔有相當大的份額，而且私人支付方往往依賴政府支付方的領導來確定承保範圍和償還額。此外，更多地強調美國有管理的醫療保健以及歐洲聯盟國家和地區的定價和償還控制，可能會給產品定價、償還和使用帶來額外壓力，這可能對我們今後的產品銷售和業務結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理下的護理團體的規則和做法、治療班內的競爭、仿製藥的供應、與醫療保險、醫療補助和醫療改革有關的司法決定和政府法律和條例、藥品覆蓋和報銷政策以及一般定價。因病情而接受處方治療的病人和提供指定服務的提供者通常依賴第三方支付者來償還全部或部分相關的醫療費用。因此，我們產品候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理護理、藥房福利和類似的醫療管理機構支付，或者由政府衞生行政部門(如醫療保險和醫療補助)、私人健康保險公司和其他第三方支付方償還。

因此，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。我們的產品候選人可能被認為是醫學上必要的或成本效益的。付款人為藥物產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方補償以確保

33

目錄

接受和使用我們的產品和產品候選人，或使我們能夠保持價格水平，以實現我們在藥物開發投資的適當回報。關於改革醫療保健或降低政府保險項目成本的立法和監管建議可能導致我們的產品和產品候選產品的報銷降低，或者將我們的產品和產品候選人排除在保險範圍之外。醫療保健支付者和提供者正在實施的控制成本措施和任何醫療改革都可能大大減少我們從銷售任何經過批准的產品候選產品中獲得的收入。我們不能提供任何保證，我們將能夠獲得和保持第三方覆蓋範圍或充分補償我們的產品候選人在全部或部分。

醫療改革

美國和一些外國司法機構正在考慮或已經頒佈了許多立法和監管建議，以改變醫療體系，從而影響我們銷售產品的能力。在美國和其他地方的決策者和付款人中，很有興趣促進保健系統的改革，其既定目標是控制保健費用、提高質量和(或)擴大獲得服務的機會。在美國，製藥業一直是這些努力的一個特別重點，並受到主要聯邦和州立法舉措的重大影響。

此外，自“非加太法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法和規章方面的修改。這些變化包括從2013年開始，每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，除非國會採取進一步行動，否則這一削減將持續到2025年。2013年1月，2012年“美國納税人救濟法”除其他外，進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療機構的醫療保險付款，將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。2017年，CMS頒佈了一項規定，將根據340 B計劃購買藥品的醫療保險B部分報銷額減少30%。儘管醫院行業協會提起訴訟，對這項規定提出質疑，但最終規則現已生效。這些新的法律可能導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，這可能會對我們的產品候選人的客户產生重大的不利影響，如果獲得批准，並相應地對我們的財務業務產生不利影響。

醫療保險或其他由政府資助的項目償還費用的任何減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的藥物商業化。

藥品的成本繼續產生大量的政府和第三方支付利息，各州已經開始採取行動，通過強制報告要求提高藥品定價的透明度。我們預計，製藥行業將經歷價格壓力，由於趨勢的管理醫療，日益增加的影響管理護理機構，以及更多的立法建議。我們的運營結果可能會受到當前和未來醫療改革的不利影響。雖然我們無法預測將來會否採取或以其他方式實施任何擬議的控制成本措施，但宣佈或採納這些建議，可能會對我們為產品候選人取得足夠價格及盈利運作的能力產生重大不良影響。

外國管制

除了在美國的規定外，我們還將在選擇開發或銷售任何在美國以外的產品的範圍內，受到各種國外關於臨牀試驗和我們產品的商業銷售和分銷的管制。批准程序因國家而異，時間可能比獲得FDA批准所需的時間長或短。各國對臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求差別很大。

在歐盟，在臨牀試驗開始之前，成員國需要得到國家主管當局的監管許可和良好的倫理委員會意見。根據歐盟監管制度，營銷授權申請可以採用集中或分散的程序提交。中央程序規定授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。通過某些生物工藝生產的藥品是強制性的。因為我們的產品是以這種方式生產的，所以我們將受到集中處理。在集中式程序下，製藥公司向歐洲藥品管理局提交一份單一的營銷授權申請。一旦獲得歐盟委員會的批准，集中營銷授權在所有歐盟成員國以及歐洲經濟區國家都是有效的。根據法律，一家公司只有在獲得市場授權後才能開始銷售一種藥物。

34

目錄

員工

截至2019年12月31日，我們有148名員工，其中112人從事研究和開發活動，36人從事一般和行政支助活動。我們的僱員都不受集體談判協議的約束。我們認為我們與員工的關係很好。我們的未來業績在很大程度上取決於我們關鍵的科學、技術和高級管理人員的持續服務。

可得信息

我們在www.iovance.com上有一個網站，免費提供我們提交給證券交易委員會(SEC)的定期報告。證交會擁有一個網站：http：//www.sec.gov，其中包含報告、委託書和信息陳述，以及與我們這樣的發行人有關的其他信息，這些信息以電子方式提交給證券交易委員會。

​

第1A項.同等風險因素

下面描述的風險可能不是唯一與我們公司有關的風險。我們目前認為非實質性的額外風險也可能損害我們的業務運作。我們的業務、財務狀況和未來前景以及我們普通股的交易價格可能會因任何這些風險而受到損害。投資者亦須參閲本年報10至K表所載或以參考方式納入的其他資料，包括我們的財務報表及有關附註，以及不時向證券及交易管理委員會提交的其他資料。

與我們業務有關的風險

我們有經營虧損的歷史；我們期望繼續遭受虧損，我們可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於開發和商業化新型癌症免疫治療產品，旨在利用病人自身免疫系統的力量來根除癌症。我們沒有批准商業銷售的產品，也沒有從運營中獲得收入。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為5.706億美元。此外，在截至2019年12月31日的一年中，我們淨虧損1.96億美元。自成立以來，我們一直沒有從業務中獲得任何收入。我們正準備在2021年在商業上推出我們的產品，如果獲得批准的話。我們不期望產生任何有意義的產品銷售或版税收入，直到我們的產品得到批准。我們預計，隨着我們擴大開發和臨牀試驗活動，以支持展示我們產品的有效性，我們在未來將遭受重大的額外運營損失。

我們實現長期盈利的能力取決於我們的產品獲得監管批准，併成功地將我們的產品單獨或與第三方一起商業化。然而，即使我們正在開發的任何產品都成功地開發和生產並隨後商業化，我們的業務可能也不會盈利。

我們目前的業務，以及我們經營的生物技術行業，使我們難以評估我們的商業計劃和前景。

在我們目前的業務領域中，我們的經營歷史是有限的，投資我們公司的決定可以建立在此基礎上。我們公司目前的未來取決於我們執行業務計劃的能力，因為我們的管理層和董事會可能會不時修改業務計劃。雖然我們相信我們有一個合理的商業計劃和研究及發展策略，但我們的經營歷史有限，可以用來測試我們的計劃和假設，因此投資者無法評估我們成功的可能性。

我們面臨的問題，費用，困難，複雜和延誤通常與商業前生物技術公司，其中許多是我們無法控制的。因此，我們的前景應考慮到在一個以若干市場進入者和激烈競爭為特點的行業中建立新的業務發展技術時經常遇到的風險、費用和困難。由於我們的規模和有限的資源，我們可能沒有能力成功地克服許多風險和不確定性，這些風險和不確定性是商業前公司在迅速發展的免疫治療領域中經常遇到的。如果我們的研究和開發工作是成功的，我們也可能面臨相關的風險。

35

目錄

隨着基於創新技術的新產品從開發向商業化的轉變。沒有人能保證我們將成功地發展我們的業務。

我們在很大程度上取決於我們的產品候選人的成功，不能保證這些產品候選人將成功完成開發，獲得監管批准，或成功商業化。

我們目前沒有批准的產品進行商業銷售。我們已經投入了很大一部分努力和財政資源來開發我們目前的產品候選人lifileucel和LN-145，並期望我們將繼續對我們目前的產品候選人以及我們可能開發的任何未來產品候選人進行大量投資。我們的業務完全取決於我們的產品候選人的成功開發和商業化，這可能永遠不會發生。我們未來創造收入的能力在很大程度上取決於我們是否有能力開發、獲得監管機構的批准，然後成功地將我們的產品候選產品商業化。我們目前沒有任何產品的銷售收入，我們可能永遠無法開發或商業化一個可銷售的產品。

我們的產品候選將需要額外的臨牀和非臨牀開發，監管批准，商業製造安排，建立一個商業組織，重大的營銷努力和進一步的投資，然後我們從產品銷售產生任何收入。我們不能向您保證，我們將滿足我們目前或未來臨牀試驗的時間表，這些試驗可能會因一些原因而推遲或未完成。

在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不允許推銷或推廣我們的任何產品候選產品，而且我們可能永遠不會為我們的任何產品候選人獲得這樣的監管批准，或允許我們成功地將我們的產品候選產品商業化。如果我們不能獲得FDA的批准，並具備允許成功商業化的必要條件，然後成功地將我們的產品候選產品商業化，我們就無法在可預見的將來或根本不可能從那些在美國的產品候選者那裏獲得收入。任何重大的延誤在獲得批准和商業化我們的產品候選人將對我們的業務和財務狀況產生重大的不利影響。

我們以前沒有為任何產品候選人向FDA提交BLA，或向類似的外國主管部門提交類似的營銷申請，我們也不能確定我們目前或任何未來的產品候選人將在臨牀試驗中獲得成功或獲得監管機構的批准。此外，儘管我們不期望將我們的BLA與現有的或更成熟的治療方法進行比較，同樣也不期望FDA根據這種比較來確定其產品批准情況，但FDA可能在決定是否批准我們的TIL療法時考慮這些比較，包括Lifileucel和LN-145對轉移性宮頸癌的治療。FDA還可以考慮其對競爭產品的批准，這可能會在審查我們的BLA文件的同時改變治療環境，並可能導致FDA先前向我們通報的審查要求以及我們對此的解釋，包括對臨牀數據或臨牀研究設計的要求的更改。這樣的改變可能會延遲批准，或者需要撤回我們的BLA文件。

我們的產品候選人易受產品開發的任何階段固有的失敗風險的影響，包括意外不良事件的出現或在臨牀試驗中未能達到主要終點。此外，我們的產品候選人可能得不到監管批准，即使他們是成功的臨牀試驗。

如果得到適用的監管機構的批准，我們從產品候選產品中獲得收入的能力將取決於我們是否有能力：

36

目錄

作為一家進行臨牀試驗的公司，我們有着短暫的歷史，並且由於需要依賴第三方而面臨風險。

我們在2015年啟動了我們的臨牀開發工作，並在2017年擴大了這些努力。因此，我們有一個進行臨牀試驗的簡要歷史，並且沒有作為一家公司的經驗，在申請和支持必要的申請，以獲得營銷批准。要獲得營銷批准，就需要提交廣泛的臨牀前和臨牀數據，並向管理當局提供每種治療指示的輔助信息，以確定候選產品的安全性、純度和該適應症的效力。獲得營銷批准還需要向適用的監管機構提交有關產品製造過程的信息，並對生產設施和臨牀試驗場所進行檢查。臨牀試驗費用昂貴，可能需要許多年才能完成，其結果本身就不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生故障。我們在設計臨牀試驗方面的經驗有限，可能無法設計和執行一項臨牀試驗以支持市場認可。

我們招募了一支在臨牀試驗和開發臨牀前資產以轉化為臨牀試驗方面有經驗的團隊；然而，作為一家公司，我們完成細胞治療產品的關鍵臨牀試驗或開發臨牀前免疫治療產品的經驗有限。部分由於缺乏經驗，我們無法確定我們正在進行的關鍵臨牀試驗是否會按時完成，如果有的話，將按照我們的計劃或期望取得進展，或我們計劃中的臨牀試驗將根據我們的計劃或期望及時開始或啟動，或根據我們的計劃或期望取得進展，或在完全完成的情況下按時完成。

大規模臨牀試驗需要大量的資金和管理資源，並依賴第三方臨牀研究人員、合同研究機構或CRO、合同製造組織或CMOs或顧問。依靠第三方臨牀研究人員，CRO或CMOs可能會迫使我們遇到我們無法控制的延誤和挑戰。我們依靠美國和歐洲的CMO來製造TIL用於我們的試驗。我們可能無法證明在不同設施生產的產品之間有足夠的可比性，以便將使用這些不同設施的產品治療的病人的臨牀結果列入我們的產品註冊。此外，我們的CMO可能無法制造TIL或以其他方式履行他們對我們的義務，因為他們的業務受到幹擾，包括失去關鍵員工或原材料供應中斷。

我們依靠第三方CRO和臨牀試驗站點來為我們的產品候選人進行、監督和監控我們的臨牀試驗。我們期望繼續依賴第三方，例如CRO、臨牀數據管理機構、醫療機構、獨立審查機構和臨牀調查員來進行我們的臨牀試驗。雖然我們有關於他們活動的協議，但我們對他們的實際表現的影響有限，只控制他們活動的某些方面。這些第三方未能成功履行其合同義務或未能達到預期的最後期限，可能會嚴重損害我們的業務，因為我們可能會延遲完成或無法完成支持我們的產品候選人未來批准所需的臨牀試驗，或者我們可能無法及時或完全獲得我們的產品候選人的營銷批准或商業化。此外，這些協議可能因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要作出替代安排，這可能會延誤我們的產品開發活動，並對我們的業務產生不利影響。

我們對這些第三方的發展活動的依賴將減少我們對這些活動的控制。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都按照適用的議定書、法律、規章和科學標準進行，而我們對CRO、臨牀試驗場所和其他第三方的依賴並不免除我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照

37

目錄

試驗的一般調查計劃和規程，並確保我們的臨牀前試驗是按照良好的實驗室做法，或GLPs進行的，視情況而定。此外，FDA和類似的外國監管機構要求我們在進行、記錄和報告臨牀試驗結果時遵守GCPs，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性得到保護。監管機構通過定期檢查(包括BLA提交FDA後的預批准檢查)來執行這些要求，這些檢查包括試驗發起人、臨牀調查人員、試驗場所和包括CMO在內的某些第三方。如果我們、我們的CRO、臨牀試驗場所或其他第三方不遵守適用的GCPs或其他監管要求，我們或他們可能會受到強制執行或其他法律行動的影響，我們在臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們進行更多的臨牀試驗。我們不能向您保證，在由某一監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合GCP規定。

此外，我們將被要求報告我們的第三方調查人員的某些財務利益，如果這些關係超過了特定的財務門檻或符合其他標準。FDA或類似的外國監管機構可能會質疑那些由被確定存在利益衝突的研究者進行的臨牀試驗的數據的完整性。

此外，我們的臨牀試驗必須與根據cGMP規定生產的產品候選產品一起進行。我們的不遵守或我們的CMO不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。我們還需要註冊某些臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。如果不這樣做，可能會導致執法行動和不利的宣傳。

我們的CRO、臨牀試驗場所和其他第三方也可能與其他實體有關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手，他們還可能正在進行可能損害我們競爭地位的臨牀試驗或其他治療開發活動。此外，這些第三方不是我們的僱員，除了根據我們與他們的協議提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源用於我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，未能按照監管要求或我們規定的協議進行我們的臨牀試驗，如果它們需要被替換，或者由於未能遵守我們的協議、監管要求或其他原因而使它們獲得的數據的質量或準確性受到損害，我們的試驗可能會被重複、延長、延遲或終止，我們可能無法獲得，或在獲得我們產品候選產品的營銷批准方面被推遲，並且無法或在我們成功地將我們的產品候選人商業化的努力中被推遲，否則，我們或他們可能會受到監管性執法行動的影響。因此，我們的經營結果和我們的產品候選人的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲。如果我們將來無法成功地識別和管理第三方服務提供商的性能，我們的業務可能會受到重大和不利的影響。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法達成協議或以商業上合理的條件這樣做。更換或增加額外的承包商需要額外的成本，並需要管理時間和重點。此外，還存在一個新的第三方開始工作的自然過渡時期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足我們期望的開發時間表的能力。儘管我們謹慎地管理與第三方服務提供商的關係，但我們無法保證今後不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景或運營結果產生重大不利影響。

我們也依賴其他第三方來製造和運輸我們的產品，用於我們進行的臨牀試驗。這些第三方的任何表現不佳都可能延誤臨牀開發或市場批准，如果我們的產品候選人或任何額外的產品候選人或商業化我們的產品候選，如果獲得批准，造成額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們可能會在臨牀試驗中遇到很大的延誤，或者可能無法按照我們預期的時間表進行我們的試驗，我們可能被要求進行更多的臨牀試驗，或者根據我們從FDA收到的反饋意見來修改目前或未來的臨牀試驗。

臨牀試驗費用昂貴，耗時長，且不確定。我們不能保證任何目前或未來的臨牀研究將按計劃進行或完成，如果有的話，或我們的任何產品候選人將獲得監管機構的批准。我們對轉移性黑色素瘤，頸部，頭頸部和非小細胞肺癌患者進行了臨牀試驗，

38

目錄

以及與第三方合作的其他跡象。我們計劃在新的適應症中開始試驗，在現有的試驗中進行新的試驗。即使這些試驗取得進展，也可能會出現一些問題，要求我們中止或終止這類臨牀試驗，或者可能導致某一隊列的結果與先前的隊列不同。例如，我們在關鍵的臨牀試驗中的註冊速度可能比預期的慢，這可能會延遲我們的BLA提交時間表，或者允許競爭對手獲得可能改變我們BLA提交策略的批准。一個或多個臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀研究可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀開發或產品批准的事件包括：

39

目錄

重要性，這可能導致我們決定，或要求我們進行更多的臨牀研究，或臨牀前研究，或放棄產品開發計劃；

我們還可以與其他學術、製藥、生物技術和生物製劑實體合作進行臨牀和臨牀前研究，在這些實體中，我們將我們的技術與我們的合作者的技術結合起來。這種合作可能會因審判管理、合同談判、需要獲得多方同意以及必須獲得聯合試驗中使用的治療學的額外批准而受到更多拖延。這些聯合療法將需要額外的測試和臨牀試驗將需要額外的FDA監管批准，並將增加我們未來的費用。

任何不能成功完成臨牀前和臨牀發展的情況都會給我們帶來額外的成本，或者削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的產品候選產品進行製造上的改變，我們可能被要求，或者我們可能選擇進行更多的研究，以使我們的修改後的產品候選產品與早期版本相銜接。這些變化可能需要FDA的批准或通知，可能沒有預期的效果，FDA也不能接受來自產品早期版本的數據來支持申請，推遲我們的臨牀試驗或項目，或者需要進行額外的臨牀或臨牀前研究。例如，我們改變了我們的生產過程，從我們的第一代，或第一代，或我們的第二代，或第二代，以減少生產時間，並允許冷凍保存的產品。我們可能會發現，這一更新帶來了意想不到的後果，需要額外的開發和製造工作，更多的臨牀和臨牀前研究，或者導致拒絕提交或不批准BLA。

臨牀研究的延誤可以縮短我們的產品獲得專利保護的任何時期，並允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會損害我們成功地將我們的產品候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和經營結果。

監管當局在審批過程中有相當大的酌處權，可拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。需經監管機構批准的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型也因產品候選產品、產品候選產品所針對的疾病或條件以及適用於任何特定產品候選產品的法規而異。批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量在產品候選人的臨牀開發過程中可能會發生變化，並可能因司法管轄區的不同而有所不同。我們將來可能尋求開發的任何產品候選人都有可能獲得我們或任何未來合作伙伴開始產品銷售所需的適當監管批准。在完成開發、獲得或未能獲得所需批准方面的任何拖延也會對我們或我們任何合作者從任何這類產品候選產品中產生收入的能力產生重大不利影響，這很可能對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

40

目錄

這可能需要更長的時間和更多的費用來完成我們的臨牀試驗比我們預計的，或者我們可能無法完成它們。

為了預算和規劃的目的，我們預測了未來試驗的開始日期，以及我們正在進行的臨牀試驗的繼續和完成。然而，一些因素，包括與參與的臨牀醫生和臨牀機構的時間安排衝突，以及難以確定和登記符合試驗資格標準的病人，都可能造成重大延誤。我們可能不會像預期的那樣開始或完成涉及我們的任何產品的臨牀試驗，或者不能成功地進行這些試驗。

我們目前正在註冊我們公司贊助的第二階段臨牀試驗，以確定我們產品的可行性，並評估其在子宮頸癌、頭頸部和肺癌患者中的整體安全性和有效性。然而，由於各種原因，我們在臨牀試驗中可能會遇到病人註冊方面的困難。我們在其他研究中登記或治療病人的能力，或這些研究的時間或費用，可能受到多種因素的影響，包括初步的臨牀結果，其中可能包括我們正在進行的第二階段研究的療效和安全性結果，但可能沒有反映在對這些試驗的最後分析中。例如，我們對複發性、轉移性或持續性宮頸癌患者的TIL治療LN-145和晚期黑色素瘤的TIL治療Lfileucel的研究使用了“開放標籤”試驗設計。開放標籤試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受測試文章，或者是現有的經批准的藥物或安慰劑，這有可能在調查人員中造成選擇偏見。在我們對復發、轉移或持續宮頸癌患者的TIL治療LN-145和晚期黑色素瘤的TIL治療Lfileucel的第二階段開放標籤研究中，研究人員對患者參與者的選擇有很大的酌處權。雖然這些試驗的初步數據總體上是積極的，但這些數據不一定代表中期或最終結果，因為新病人是通過適用的治療制度進行循環的。隨着試驗的繼續，研究人員可能會根據初始人羣的成功程度或感知到的成功程度，優先考慮患有更多進展形式癌症的患者。進展較快的癌症患者對治療的反應可能較弱，因此, 中期療效數據可能顯示病人的反應率或其他評估指標的下降。隨着試驗的繼續，調查人員可能會將他們的方法轉移到病人羣體上，這最終可能導致初步數據中的中期和最終療效數據的下降，或者相反，在中期療效數據下降之後，最終療效數據的增加，因為進展較快的癌症患者被從試驗中剔除，取而代之的是不太先進的癌症患者。這一機會，調查員選擇偏見，在我們的試驗中，由於開放標籤的設計，可能沒有得到充分的處理，並可能導致下降或扭曲的臨牀試驗數據從我們的初步結果。根據我們的開放標籤研究的結果，我們可能需要進行一個或多個後續或支持研究，以成功地開發我們的產品供FDA批准。生物科技、醫藥、醫療器械等行業的許多公司，在較早的發展取得積極成果後，在後期的臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能肯定我們不會面臨這種挫折。

此外，根據其議定書及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力將足夠數量的病人留在研究中直到研究結束。此外，我們的臨牀試驗將與其他與我們的產品候選產品在同一治療領域的臨牀試驗競爭，這一競爭將減少我們可以使用的病人的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的病人可能選擇報名參加我們的競爭對手之一正在進行的試驗。因此，我們不能保證審判將按計劃或如期進行。病人登記的延誤可能導致費用增加，或影響我們正在進行的臨牀試驗和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能妨礙這些試驗的完成，並對我們推進產品候選產品開發的能力產生不利影響。

我們期望依靠醫療機構、學術機構或CRO來進行、監督或監督涉及我們產品的臨牀試驗的某些或所有方面。我們對這些臨牀試驗的時間和其他方面的控制要比我們完全自己進行的要少。如果我們不能開始或完成，或在我們計劃的任何臨牀試驗中遇到延誤，我們的股價和我們按照目前計劃進行業務的能力可能會受到損害。

我們目前預計，我們將不得不依靠我們的CMO生產我們的過繼細胞治療和生物產品的臨牀試驗。如果他們不能開始或完成，或在製造我們採用的細胞療法和其他生物產品方面遇到延誤，我們計劃中的臨牀試驗將被推遲，這將對我們的股票價格和我們按目前計劃開展業務的能力產生不利影響。

41

目錄

臨牀試驗費用昂貴、耗時且難以設計和實施，我們的臨牀試驗成本可能高於常規治療技術或藥物產品。

臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。由於我們的產品候選產品包括基於新的細胞治療技術的候選產品，並且是在病人的基礎上製造的，因此我們預計它們將需要廣泛的研究和開發，並且有大量的製造成本。此外，治療複發性/難治性癌症患者和治療我們產品候選產品可能產生的潛在副作用的成本可能很高。一些臨牀試驗場所可能不會為我們的臨牀試驗中登記的病人支付部分或全部費用，也不會從醫療保險、醫療補助或其他第三方付費者那裏獲得保險，而這些試驗場所可能要求我們支付這些費用。因此，我們的臨牀試驗成本可能會大大高於更傳統的治療技術或藥物產品。此外，我們提出的個性化產品選擇涉及幾個複雜和昂貴的製造和加工步驟，費用將由我們承擔。我們還負責生產生產成本的病人，可能有腫瘤切除，但最終沒有接受輸液。根據我們最終篩選和登記的患者數量，以及我們可能需要進行的試驗數量，我們的總體臨牀試驗成本可能高於傳統治療。

我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們的產品候選產品的安全性和有效性，這將阻止或延遲監管批准和商業化。

我們的產品候選人的臨牀試驗，以及我們產品的製造和銷售，都將受到美國和我們打算測試和推銷產品候選人的許多政府當局的廣泛和嚴格的審查和管制。在為任何產品候選產品的商業銷售獲得監管批准之前，我們必須通過宂長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明，我們的產品候選產品在每個目標指示中都是安全和有效的。由於我們的候選產品作為生物藥物產品受到監管，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可用於其目標適應症。每種產品的候選產品都必須在其預期的病人羣體和預期的用途中顯示出足夠的風險和效益。根據這些因素，產品許可所需的風險/效益狀況將有所不同，不僅包括顯示腫瘤縮小的能力，而且還包括適當的反應時間、疾病進展的延遲和/或生存的改善。例如，使用我們的產品候選產品的響應率可能不足以獲得監管機構的批准，除非我們也能夠顯示出足夠的響應時間。管理當局可能最終不同意我們選擇的終點，或者可能發現我們的研究或研究結果不支持產品批准。臨牀試驗費用昂貴，需要很多年才能完成。, 其結果本質上是不確定的。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生故障。我們的產品候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測晚期臨牀試驗的結果，或在適用的臨牀試驗完成後的結果。初步的，單一的隊列，或頂級的結果，從臨牀研究可能不能代表最終的研究結果。在一組患者或治療線上的研究結果可能不能預測在另一組患者中獲得的結果，科學和醫學文獻中所報告的各種人類臨牀試驗的結果可能並不代表我們在臨牀試驗中取得的結果。在臨牀試驗的後期階段，儘管通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展，但候選產品可能無法顯示出所期望的安全性和有效性特徵。臨牀前的研究也可能揭示不利的產品候選特徵，包括安全問題。

我們預計，與“現成”產品相比，與許多其他藥物一樣，以病人為基礎進行加工和管理的產品的結果可能會有更大的差異，就像我們的產品候選人所預期的那樣。通常有一個極高的磨損率，因為失敗的產品候選人繼續通過臨牀試驗。在臨牀試驗的後期階段，儘管通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展，但候選產品可能無法顯示出所期望的安全性和有效性。許多生物製藥行業的公司由於缺乏療效或不可接受的安全問題而在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了可喜的結果。大多數開始臨牀試驗的產品候選人從來沒有得到監管部門的商業化批准。

在某些情況下，由於許多因素，同一產品候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括協議中規定的試驗程序的變化、患者人數和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。我們目前和未來的臨牀試驗結果可能並不成功。此外，如果臨牀試驗有缺陷，它可能不會變得明顯，直到臨牀試驗取得了很好的進展。此外，由於我們目前計劃測試我們的產品候選產品，以便與其他腫瘤產品一起使用，因此，與單獨開發我們的產品候選產品相比，營銷審批所需的臨牀試驗的設計、實施和解釋可能要複雜得多。

42

目錄

此外，即使這些試驗成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管當局會像我們這樣解釋結果，而且在我們提交產品候選人供批准之前，可能需要進行更多的試驗。如果FDA或外國監管機構對於支持營銷應用程序的試驗結果不滿意，我們可能需要花費大量的資源，這些資源可能是我們無法獲得的，因此我們可能需要進行額外的試驗，以支持對我們的產品候選人進行潛在的批准。

我們已經報告了我們的產品候選產品臨牀試驗的初步結果，包括用於治療轉移性黑色素瘤、宮頸癌和頭頸癌的TIL。這些初步結果，包括對ORR等療效的評估，由於樣本數量少，會有很大的變化風險，並且可能隨着病人被評估或更多的病人被納入這些臨牀試驗而改變。這些結果可能是不利的，偏離我們以前的報告，和/或推遲或阻止我們的產品候選人，包括我們已經報告了初步效果結果的候選人的監管批准或商業化。在預期分期擴張的臨牀研究中，例如使用Simon的兩階段設計的研究，這些結果可能導致第一階段未能達到最初的療效閾值。此外，這些臨牀試驗和產品候選品的其他療效措施可能不那麼有利。

如果我們在臨牀試驗中登記病人時遇到困難，我們的臨牀發展活動可能會受到延遲或其他不利影響。

根據其議定書及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力將足夠數量的病人或類似的病人納入到第二階段的關鍵方案中，他們一直留在試驗中直到試驗結束。我們可能會因各種原因而在臨牀試驗中遇到困難或延誤，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他與我們的產品候選產品在同一治療領域的臨牀試驗競爭，這一競爭將減少我們可以使用的病人的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的病人可能選擇報名參加我們的競爭對手之一正在進行的試驗。由於合資格的臨牀調查員人數有限，我們預期會在我們的競爭對手所使用的同一臨牀試驗地點進行一些臨牀試驗，以減少可在該等臨牀試驗地點進行臨牀試驗的病人數目。此外，由於我們的產品候選代表着與更常用的癌症治療方法的不同，潛在患者及其醫生可能傾向於使用常規療法，如化療和經批准的免疫療法，而不是在今後的任何臨牀試驗中招募患者。此外，潛在的參與者可能會選擇參加其他的臨牀試驗，因為他們的腫瘤從切除到TIL再注入病人的時間很長。我們的臨牀協議的修改可能會影響我們的試驗的登記或結果，包括我們為進一步確定要研究的病人羣體所做的修改。

43

目錄

即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招收足夠的病人，病人登記的延遲或人口規模的減少可能導致費用增加，或可能影響計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能妨礙這些試驗的完成，並對我們推動產品候選產品開發的能力產生不利影響。

我們的產品候選人可能會引起不良的副作用，或者具有其他的特性，這些特性可能會阻礙他們的臨牀發展，阻止他們的監管批准，限制他們的商業潛力，或者導致嚴重的負面後果。

我們的試驗結果可以揭示出一個高度和不可接受的嚴重程度和發生率的副作用或意想不到的特點。我們的產品候選引起的不良副作用可能導致我們、IRBs、藥品安全監測委員會或DSMBs或監管當局中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或其他類似的外國監管機構延遲或拒絕批准監管。即使我們獲得產品批准，這種批准也可能取決於在我們的產品標籤中列入不利的信息，例如對可能銷售或分發產品的指定用途的限制，一個具有重要安全警告的標籤，包括裝箱警告、禁忌説明和預防措施，一個沒有聲明成功商業化所必需或理想的標籤，或對昂貴的營銷後測試和監視的要求，或其他要求，包括REMS，以監測產品的安全性或有效性，進而阻止我們將我們目前或未來產品的銷售收入商業化和創收。

如果在產品開發過程中出現了不可接受的毒性或副作用，我們、IRB、DSMB或FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗，命令我們的臨牀試驗被擱置，或者拒絕批准我們的產品候選品用於任何或所有有針對性的適應症。如果出現不可接受的毒性，fda或類似的外國監管機構也可能需要額外的數據、臨牀研究或臨牀前研究。我們可能需要放棄該產品的開發或將其開發限制在某些用途或亞羣體中，從風險/利益的角度來看，不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易被接受。與我們的試驗和產品相關的毒性也可能對我們在更大的患者羣體中使用TIL療法進行臨牀試驗的能力產生負面影響，例如尚未使用其他療法或尚未在其他療法上取得進展的患者。

治療相關的副作用也可能影響患者的招募或登記受試者完成我們的試驗或導致潛在的產品責任索賠的能力。這種毒性，可能產生於TIL治療，包括共治，可能包括，例如，血小板減少，寒冷，貧血，發熱，發熱中性粒細胞減少，腹瀉，中性粒細胞減少，嘔吐，低血壓和呼吸困難。例如，2018年10月C-144-01試驗的最新情況包括兩個5級治療緊急不良事件。此外，這些副作用和死亡可能得不到治療人員的適當承認或管理，因為一般病人和醫務人員通常不會遇到個性化細胞治療所產生的毒性。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們的產品候選產品的製造是複雜的，我們可能在生產中遇到困難，特別是在工藝開發、質量控制或擴大我們的製造能力方面。如果我們，或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或病人提供產品候選產品的能力，如果獲得批准，可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持一個商業上可行的成本結構。

我們的產品候選產品是生物製品，我們的產品的生產過程是複雜的，高度監管和受多重風險的影響。我們的產品候選產品的製造涉及到複雜的過程，包括從病人身上獲取腫瘤碎片，從腫瘤碎片中分離T細胞，將T細胞倍增以獲得所需的劑量，並最終將T細胞注入患者體內。由於其複雜性，製造生物製劑的成本一般要高於傳統的小分子化合物，而且製造過程不那麼可靠，而且更難以複製。我們的製造過程將容易受到產品損失或失敗的影響，因為從病人收集腫瘤碎片或起始材料的後勤問題，將這些材料運至製造地點，將最終產品運回患者，並將最終產品運回患者，並將產品注入患者，製造問題與患者起始材料的差異有關，製造過程中的中斷，污染，設備故障，分析失敗，設備安裝或操作不當，供應商或操作員錯誤，細胞生長不一致，符合預先規定的釋放標準，以及產品特性的可變性。即使與正常生產過程稍有偏差，也可能導致生產產量、產品缺陷和其他供應中斷。如果由於任何原因，我們失去了病人的起始材料，或在過程中的任何時候都失去了後來開發的產品，或者如果任何產品不符合適用的規格，那麼該病人的生產過程將需要重新啟動，包括切除適當數量的腫瘤碎片，由此產生的延遲可能會對病人的結果產生不利影響。如果微生物，病毒, 在我們的產品候選產品或我們的生產設施中發現了環境污染或其他污染。

44

目錄

產品候選，這類生產設施可能需要關閉一段較長的時間，以調查和補救污染。

因為我們的產品候選產品是專門為每一個病人制造的，我們將被要求在病人的腫瘤從病人轉移到製造設備，通過製造過程，再回到病人的過程中，保持一個關於病人的身份鏈。維持這樣一個身份鏈是困難和複雜的，如果不這樣做，可能導致不良的病人結果，產品的損失，或管制行動，包括我們的產品退出市場。此外，由於產品候選產品是通過臨牀前至後期臨牀試驗獲得批准和商業化而開發的，開發方案的各個方面，例如製造方法，都會在優化工藝和結果的過程中被改變。這些改變有可能達不到這些預期目標，而任何這些改變都可能使我們的產品候選人表現不同，影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果，或以其他方式需要進行更多的研究。

目前，我們的產品候選產品是使用由我們或第三方研究機構合作者開發或修改的工藝製造的，我們可能不打算用於更先進的臨牀試驗或商業化。我們選擇了第二代作為產品註冊的製造流程，以及所有正在進行和未來的公司贊助的臨牀試驗。雖然我們相信第二代是一個商業上可行的過程，但與擴大到先進的臨牀試驗或商業化所需的水平有關的風險，包括成本超支、工藝規模擴大的潛在問題、工藝重現性、穩定性問題、批次一致性和原材料的及時供應等。這包括與FDA相關的潛在風險，不同意我們的驗證數據的所有細節，或我們對C-144-01臨牀試驗第4組的效力分析。此外，我們的一些CMOs可能無法建立其產品與用於隊列2的TIL產品的可比性，或者在開始第4組之前可能無法完全驗證。由於這些挑戰，我們的臨牀開發和/或商業化計劃可能會出現延誤。我們最終可能無法將產品候選產品的成本降低到能夠在這些候選產品商業化的情況下獲得有吸引力的投資回報的水平。

我們目前的製造策略包括使用CMO。目前，我們的產品候選產品是由烏西，隆薩荷蘭，MasThercell，和莫菲特。如果我們繼續使用CMOs，我們可能無法維持與現有CMOs的關係，也可能無法與更多的或替代的CMOs建立關係。我們的產品候選人可能與其他產品和產品候選人競爭進入生產設施。有有限數量的製造商根據cGMP規定運作，他們既能夠為我們製造，也願意這樣做。如果我們的CMO停止為我們生產，我們將在獲得足夠數量的產品候選品進行臨牀試驗和商業供應方面遇到延誤。此外，我們的CMOs可能違反、終止或不續簽這些協議。如果我們需要找到替代的生產設施，這將嚴重影響我們的能力，為我們的產品候選人開發，獲得監管批准或市場，如果獲得批准。任何新安排的商業條款可能不如我們現有的安排有利，與必要的技術和工藝轉讓有關的費用可能很大。

對第三方製造商的依賴意味着我們面臨風險，如果我們自己製造產品候選產品，我們將不會受到這些風險的影響，包括：

在2019年5月，我們簽訂了一項租賃協議，在賓夕法尼亞州費城建立一個商業規模的製造工廠，用於商業和臨牀生產自體TIL產品，包括我們的產品候選產品lifileucel和LN-145。我們預計，我們自己的生產設施的發展將為我們提供更好的控制材料供應的臨牀試驗和商業市場，能夠更迅速地實施工藝改變，並允許更好的長期利潤。然而，作為一家公司，我們沒有開發製造設施的經驗，我們可能無法成功地完成我們自己的製造設施或能力的開發。當我們將我們的商業足跡擴展到多個地區時，我們可能會建立多個製造設施，這可能會導致監管延誤，或者證明成本高昂。即使我們

45

目錄

成功的話，我們的製造能力可能會受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障以及許多其他因素的影響，這些因素可能會阻礙我們實現我們的生產戰略的預期利益，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

細胞治療產品的製造需要大量的專門知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和過程控制。細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大初始生產方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制，包括產品候選和質量保證測試的穩定性，合格人員的短缺，以及嚴格執行聯邦、州、地方和外國法規。

此外，我們或我們的CMO在準備產品候選產品或部件的商業規模製造方面遇到的任何問題或延誤，可能導致FDA延遲批准該產品的候選產品，或可能損害我們以可接受的成本製造商業數量或此類數量的能力，這可能導致我們的產品候選產品的臨牀開發和商業化受到延誤、預防或損害，並可能對我們的業務產生不利影響。此外，如果我們或我們的商業製造商不能以合理的成本及時交付所需的商品數量，我們很可能無法滿足對我們產品的需求，我們將失去潛在的收入。

此外，我們可能開發的任何產品的製造工藝和設施都要經過FDA和外國監管機構的批准程序，我們或我們的CMO將需要不斷滿足所有適用的FDA和外國監管機構的要求，包括cgmp。cGMP要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。FDA和其他監管機構通過設施檢查來執行這些要求。生產設施必須提交到FDA的預批准檢查，這將在我們提交我們的營銷申請後，該機構。製造商還須繼續接受FDA和其他監管機構在市場營銷批准後的檢查。此外，我們必須與我們的CMO合作，及時提供所有必要的化學、製造和控制文件，以支持BLA。

我們的，或我們的CMO的生產設施可能無法滿足我們的規格，cgmp，以及其他FDA，州和外國的監管要求。生產過程控制不善可能導致引入不穩定劑或其他污染物，或導致產品性能或穩定性發生意外變化，在最終產品測試中可能無法檢測到這些變化。如果我們或我們的CMO無法可靠地生產出符合FDA或其他監管機構可以接受的規格的產品，或者根據嚴格的監管要求，我們可能無法獲得或維持使這些產品商業化所需的批准。即使我們的任何產品候選人獲得監管批准，也不能保證我們或我們的CMO能夠生產出符合FDA或其他監管機構可接受的規格的核準產品，生產足夠數量的產品，以滿足可能推出該產品的要求，或滿足未來的潛在需求。偏離生產要求可能進一步需要補救措施，對我們或第三方來説可能是昂貴和/或耗時的實施，可能包括暫時或永久中止臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉一個設施。任何此類補救措施強加給我們或與我們簽訂合同的第三方，都可能對我們的業務造成實質性損害。

即使在我們使用並繼續使用CMO的範圍內，我們也對我們的產品和產品候選產品的製造負有最終責任。不遵守這些要求可能導致對我們的製造商或我們採取管制執法行動，包括罰款、民事和刑事處罰，這可能導致監禁、暫停或限制生產、禁令、延遲或拒絕批准產品或補充已批准的產品、臨牀擱置或終止臨牀研究、警告或不附帶名稱的信函、監管當局就生物安全問題向公眾發出警告、拒絕允許進口或出口產品、扣押、扣留或召回、操作限制、根據“民事虛假索賠法”、公司誠信協議、同意令或撤銷產品批准。

任何這些挑戰都可能延誤臨牀試驗的完成，需要銜接臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗費用，推遲批准我們的產品候選品，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生不利影響。

46

目錄

以細胞為基礎的療法和生物製劑依賴於試劑、專門設備和其他特殊材料的供應，我們可能無法在可接受的條件下或在完全可以接受的條件下獲得這些材料。對於某些試劑、設備和材料，我們依賴或可能依賴於單一來源的供應商或數量有限的供應商，這可能會損害我們製造和供應產品的能力。

生產我們的產品候選產品需要許多試劑，這些試劑是我們製造過程中用於進行化學或生物反應的物質，以及其他特殊材料和設備，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造或供應的，以支持商業生物製劑的生產。目前，我們依賴有限數量的供應商，以某些材料和設備用於製造我們的產品候選。這些供應商中的一些可能沒有能力支持生物製藥公司根據cgmp生產的臨牀試驗和商業產品，或者沒有能力滿足我們的需求。我們也沒有與其中許多供應商簽訂供應合同，也可能無法以可接受的條件或根本無法與他們取得供應合同。因此，我們可能會遇到延誤，在接收關鍵的材料和設備，以支持臨牀或商業製造。

對於某些試劑、設備和材料，我們依賴而且將來可能依賴於單一來源的供應商或數量有限的供應商。無法繼續從任何供應商獲得產品，這可能是由於許多問題造成的，包括影響供應商的監管行動或要求、供應商遭遇的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題，可能會對我們滿足產品候選人需求的能力產生不利影響，這可能對我們的產品銷售和經營結果或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和實質性的影響，其中任何一種都可能嚴重損害我們的業務。

隨着我們繼續發展和擴大我們的製造過程，我們期望我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，作為該過程的一部分。我們可能無法以商業上合理的條件獲得對這些材料的權利，或者根本無法以商業上可行的方式改變我們的程序，以避免使用這些材料或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生重大的不利影響。即使我們能夠改變我們的過程，以便使用其他材料或設備，這種改變也可能導致我們的臨牀開發和/或商業化計劃的延遲。如果已經在臨牀測試中的候選產品發生了這樣的變化，這種更改可能要求我們同時執行這兩項操作。體外在進行更先進的臨牀試驗之前，進行可比性研究，並從患者那裏收集更多的數據。

如果我們的試驗不成功，我們將無法使我們的產品商業化。

除了Lifileucel和LN-145用於轉移性宮頸癌外，我們的研究和開發項目還處於早期階段。我們必須通過廣泛的臨牀試驗來證明我們的產品在人體中的安全性和有效性。我們可能會在測試過程中或由於試驗過程中遇到許多無法預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的產品商業化，包括但不限於以下方面：

臨牀檢測非常昂貴，可能需要很多年，而且結果不確定。我們可能需要12個月或更長的時間才能知道任何臨牀試驗的結果，而使用TIL的過繼細胞療法。從我們的臨牀試驗收集的數據可能不足以支持FDA批准以TIL為基礎的治療實體腫瘤的產品。我們正在開發的產品的臨牀試驗可能無法如期完成，FDA可能最終也不會批准我們的任何產品候選產品進行商業銷售。如果我們不能充分證明任何產品的安全性和有效性

47

目錄

在開發過程中，我們可能得不到對這些產品的監管批准，這將阻止我們創造收入或實現盈利。

即使我們的主要產品，Lifileucel和LN-145得到批准和商業化，我們也可能無法盈利。

我們的鉛產品，lifileucel和LN-145，最初針對的是一小部分患有轉移性黑色素瘤和轉移性宮頸癌的難治性患者。即使FDA批准了這些新療法，即使我們為每一種產品的候選產品獲得了巨大的市場份額，因為在難治性患者中，lifileucel和LN-145的潛在目標人羣可能很小，如果沒有其他適應症的監管批准，我們可能永遠無法實現盈利。FDA通常會批准新的治療方法，最初只用於復發或難治性轉移性疾病的患者。我們希望在這種情況下首先尋求我們的產品候選人的批准，並且目前正在研究這些病人羣體。

我們與政府、學術和公司合作伙伴合作，改進和開發TIL療法，以便與其他療法結合使用，並評估新的TIL製造方法，其結果可能是不正確或不可靠的，因為製造工藝不在我們的控制範圍之內。

除了我們自己的研究和工藝開發工作外，我們還尋求與政府、學術研究機構和企業合作伙伴合作，以改進TIL的製造，併為新的適應症開發TIL療法。2017年至2019年，我們宣佈與Moffitt、MDACC、俄亥俄州立大學和CHUM合作，評估臨牀和臨牀前研究中TIL治療的幾個新的實體腫瘤和血液學適應症，以及在某些情況下新的TIL製造方法。這些協作的結果可以用來支持我們向FDA提交INDS文檔，以便對我們的產品候選人進行更先進的臨牀試驗，或者以其他方式對我們目前或未來的產品候選人進行分析或作出預測或決定。然而，由於我們的大部分合作都是在外部實驗室進行的，而且我們沒有完全控制研究如何進行或報告，也沒有完全控制用於製造TIL產品的製造方法，因此，這些研究的結果-我們可以將這些結果作為我們對當前或未來產品候選人的結論、預測或決定的基礎-可能是不正確或不可靠的，或者如果這些研究的結果被歸咎於我們的產品或提出的跡象，則可能對我們產生負面影響，即使這種推斷是不適當的。例如，我們已經與Moffitt、MDACC和Chum合作，使用與我們的產品不同的TIL產品進行臨牀試驗，但是這些臨牀試驗的結果，如果是負面的，可能會對我們的股票價格和我們的產品開發計劃產生不利影響。此外，我們還可以使用第三方數據來分析、得出結論，或者對我們的產品候選產品進行預測或決策，這些預測或決策可能是不完整的、不準確的或其他不可靠的。

我們將需要額外的資金來資助我們的業務，完成我們各種產品候選人的開發和商業化，如果我們無法獲得這些資金，我們可能無法完成我們的產品候選人的開發和商業化。籌集更多的資本可能會對我們現有的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄我們的技術或產品的權利。

自成立以來，我們的業務消耗了大量的現金。從成立到2019年12月31日，我們的累計赤字為5.706億美元。此外，我們的研發和運營成本也很大，預計還會增加。2018年1月，我們結束了我們普通股的承銷公開發行。在扣除承銷折扣、佣金和我們應付的其他發行費用後，發行的淨收益為1.62億美元。2018年10月，我們結束了我們普通股的承銷公開發行。在扣除承銷折扣、佣金和我們應付的其他估計發行費用後，發行的淨收益為2.367億美元。在2019年9月，我們向證券交易委員會提交了一份關於發行普通股、優先股、認股權證、權利、債務證券和單位的登記表，總額達4億美元。除了我們繼續為我們的產品候選人花費，我們預計在未來三年將花費大約7，500萬至8，500萬美元用於我們正在賓夕法尼亞州費城建設的商業規模生產設施的設備和建設成本，我們在支出的時間和數額方面有自主權。截至2019年12月31日，我們有現金、現金等價物和短期投資3.071億美元(現金和現金等價物1，400萬美元，短期投資2.931億美元)和限制現金550萬美元。

因此，我們相信，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將足以為我們的業務提供至少12個月的資金，從本表格10-K的年度報告發布之日起算。然而，為了完成我們目前產品候選產品的開發，併為了影響我們的業務計劃，包括建立我們自己的製造設施，我們預計我們將不得不花費比我們現有的資金更多的資金。此外，改變

48

目錄

情況可能會令我們的開支比我們目前預期的要快得多，我們可能需要額外的資本，以進一步發展和商業化我們的產品候選人，如果我們選擇以比我們目前預期的更快的速度擴張，我們可能需要更早地籌集更多的資金。此外，我們的固定開支，例如租金、對合約製造商的最低付款，以及其他合約承諾，包括我們的研究合作承諾，都是龐大的，預計將來會增加。

我們將需要獲得額外的資金，以資助我們的未來業務，包括完成我們的產品開發和商業化的候選產品。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

除非我們能夠產生足夠的收入，否則我們可以通過公共或私人股本發行、許可證協議、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷或分配安排來滿足未來的現金需求。當我們需要額外的資金時，我們可能無法獲得我們可以接受的條件，或者根本無法獲得額外的資金。我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法以我們可以接受的足夠數量或條件籌集到更多的資本，我們可能需要推遲或縮小或取消我們的一個或多個研究或開發項目或商業化努力的範圍。如果我們無法履行這些協議下的付款義務，我們目前的許可和合作協議也可能被終止。因此，我們可能會在有利的情況下，尋求進入公營或私人資本市場，即使當時我們沒有即時需要額外的資本。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，你的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對你作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務的產生將導致固定付款義務的增加，並可能涉及某些限制性公約，例如限制我們承受額外債務的能力，限制我們獲得或許可知識產權的能力，以及可能對我們經營業務的能力產生不利影響的其他經營限制。如果我們通過與第三方的戰略夥伴關係、聯盟和許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄我們的技術或產品候選者的寶貴權利，或以對我們不利的條件授予許可證。

根據董事會批准的各種支出水平，我們的管理層在使用我們的資本籌集的淨收益(包括2018年10月和2018年1月的公開發行)方面將擁有廣泛的酌處權，而且可能無法有效地利用這些資金。

我們的管理層在運用我們的資本籌集的淨收益方面將擁有酌處權，我們的股東將沒有機會作為其投資決定的一部分來評估我們從資本籌集所得的淨收益是否得到適當利用。您可能不同意我們的決定，我們使用我們的資金籌集所得的收益可能不會產生任何回報。

49

目錄

股東。由於決定我們使用從我們的資本籌集的淨收入的因素的數量和多變性，它們的最終用途可能與其目前的預期用途大不相同。我們未能有效運用我們的資本淨收益，可能會削弱我們推行增長策略的能力，而我們對這些淨收益的投資，可能也不能帶來可觀的回報。股東將沒有機會影響我們如何使用我們從我們的資本籌集的淨收益的決定。在使用之前，我們可以將我們的資本籌集的淨收益投資於利息和非利息現金賬户、短期、投資級、計息工具和美國政府證券。這些臨時投資不太可能產生顯著的回報。

使用我們的淨經營虧損結轉和研究税收抵免可能是有限的。

我們的淨經營虧損結轉和任何未來的研究和開發税收抵免可能到期，不使用。截至2019年12月31日，美國聯邦政府淨營業虧損結轉約4.267億美元。如果我們在此之前沒有使用，我們在2017年12月31日或之前應納税年度產生的淨營業虧損結轉將於2027年到期。在2017年12月31日以後的應税年度內產生的營業淨虧損結轉額不再受經修訂的1986年“國內收入法”或“準則”的有效期屆滿。此外，如果我們的所有權在三年內累計變化超過50%，我們在未來分別使用任何淨營業損失和信用結轉抵消應納税所得額或税款的能力將受到“守則”第382條和第383條的限制。

截至2018年12月31日，我們進行了IRC 382部分的分析。根據分析，2013年5月的資本重組、2014年和2016年的私人投資可能已經引發了這種所有權變化。因此，與營業損失淨額和信用遞延税資產有關的聯邦和州結轉額因估計在各自結轉期內到期的税種數額而減少。此外，由於我們需要籌集大量額外資金來資助我們的業務，我們今後可能會進一步改變自己的所有權。任何這樣的年度限制都可能大大減少淨營業虧損結轉和研究税收抵免到期前的利用率。根據我們未來的税收狀況，限制我們在需要繳納所得税的州使用淨營業虧損結轉的能力，可能會對我們的經營結果和財務狀況產生不利影響。

美國最近頒佈的税制改革立法、現行税法的改變或對我國税收狀況的挑戰都可能對我們的商業和財務狀況產生不利影響。

2017年12月22日，“2017年減税和就業法案”(簡稱“税法”)簽署成為法律，對“國內收入法典”進行了重大修改。根據税法作出的修改包括，但不限於：從2017年12月31日起的課税年度，公司税率從35%降至21%；對被認為是累計外國收入的強制性遣返徵收一次性過渡税；將利息費用的扣減額限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)；將淨營業損失的扣除額限制在本年度應納税收入的80%以內，消除營業淨虧損結轉，一次對離岸收益徵税，不論是否遣返，取消美國對外國收入的税收(除某些重要例外情況外)，對某些新投資立即扣減，而不是隨着時間的推移而扣除折舊費用，並修改或取消許多業務扣減和抵免(包括減少因檢驗孤兒藥物而產生的某些臨牀檢驗費用的營業税抵免)。新的聯邦税法的總體影響是不確定的，我們的業務和財政狀況可能受到不利影響。例如，由於税率下降，我們的遞延税項資產及相應的估值免税額在這些遞延税項資產中已被削減，並可能繼續受到不利影響。此外，目前還不確定各州是否和在多大程度上將遵守税法，以及法律上的挑戰將對税法產生何種影響, 包括美國的訴訟和世界貿易組織等組織面臨的國際挑戰。“税法”對我國普通股持有者的影響也是不確定的，可能會產生不利影響。投資者應就這一立法以及投資或持有我們的普通股可能產生的税務後果與他們的法律和税務顧問進行協商。

此外，美國聯邦、州和地方税法極其複雜，而且有各種解釋。雖然我們相信我們的税收估計和職位是合理的，包括我們決定在費城的海軍廠建造我們的商業製造設施，以便利用該地點被指定為基斯通機會區、基斯通機會擴展區、或基通機會改進區，或集體的科茲公司，以鼓勵商業發展，以及賓夕法尼亞州聯邦、費城市和費城工業發展公司提供的某些其他財政獎勵，但我們無法保證我們的税收地位不會受到有關税務當局的挑戰，也不能保證我們將在任何這樣的挑戰中取得成功。此外，對該網站被指定為Koz的挑戰或對賓夕法尼亞州Koz項目的更廣泛的挑戰可能導致撤銷該網站作為Koz及其隨從的名稱。

50

目錄

與這種指定相關的税收優惠。如果我們在這樣的挑戰中失敗，或者該網站的KOZ地位被撤銷，有關税務當局可能評估額外的税收，這可能導致調整或影響應納税收入、扣減或其他税收分配的時間或數額，這可能會對我們的經營結果和財務狀況產生不利影響。

我們受到廣泛的監管，這可能代價高昂、耗時，而且會使我們受到意想不到的延誤；即使我們的某些產品獲得監管批准，這些產品仍可能面臨監管方面的困難。

我們的潛在產品，細胞加工和製造活動，受到美國FDA和其他國家類似機構的全面監管。獲得FDA和其他必要的監管批准，包括外國批准的過程是昂貴的，而且往往需要很多年，而且可能因所涉產品的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。此外，監管機構可能缺乏技術和產品方面的經驗，這可能會延長監管審查進程，增加我們的開發成本，推遲或阻止這些技術和產品的商業化。

未批准使用TIL的過繼細胞療法在FDA銷售。因此，根據我們的技術成功地將產品商業化是沒有先例的。此外，我們只有有限的經驗，在提交和執行申請，以獲得監管批准，這可能會妨礙我們的能力，以及時獲得FDA的批准，如果在任何情況下。我們還沒有向FDA申請批准任何過繼的細胞治療產品。在獲得FDA批准之前，我們將無法將我們的任何潛在產品商業化，因此任何拖延或無法獲得FDA批准都會損害我們的業務。

如果我們在任何階段違反了監管要求，無論是在獲得營銷批准之前還是之後，我們都可能面臨許多監管後果，包括拒絕批准待決申請、暫停或吊銷許可證、撤銷批准、臨牀試驗的臨牀擱置或終止、警告函、無名稱信件、修改宣傳材料或貼標、提供糾正信息、實施市場後要求，包括需要在REMS、產品召回、產品扣押或扣押、完全或部分暫停生產或分銷、完全或部分暫停生產或分銷、限制、罰款、同意法令、其他限制等方面實施市場後要求。公司誠信協議、禁止接受政府合同和現有合同下的新命令、不參與聯邦和州保健方案、歸還、沒收財產或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁，以及不利的宣傳，以及其他不利後果。此外，我們可能無法獲得必要或理想的標籤聲明，以推廣我們的產品。我們也可能被要求進行營銷後試驗。此外，如果我們或其他人在我們的任何一種採用細胞療法上市後發現副作用，或者如果出現製造問題，則可能會撤銷監管批准，並可能需要重新制定我們的產品。

我們可能無法從第三方那裏獲得新技術許可。

我們的知識產權組合的一個要素是從第三方獲得額外的權利和技術，包括NIH和其他人。我們不能授權我們已經確定的權利和技術，或我們今後可能確定的權利和技術，可能會對我們完成產品開發或開發更多產品的能力產生重大不利影響。我們不能保證我們將成功地從第三方，包括NIH和其他方面獲得任何額外的權利或技術許可。如果不能獲得額外的權利和許可，可能會對我們計劃中的更多產品候選產品的開發產生不利影響，並可能增加成本，並延長與我們開發此類其他產品相關的時間表。

我們對產品候選者的市場機會的預測可能不準確，我們產品的實際市場可能比我們估計的要小。

我們對我們所針對的癌症患者的數量，以及那些能夠接受二線或三線治療的癌症患者子集的預測，都是基於我們的信念和估計。這些人有可能從我們的產品候選者那裏受益。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、病人基金會或第三方的市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新療法的新研究或批准可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。病人的數量可能比預期的要少。此外，我們的產品候選人的潛在可尋址的病人人數可能是有限的，或不適合與我們的產品候選人治療，也可能受到我們的治療費用和由第三方付款人償還這些治療費用的限制。例如，我們希望利菲萊賽最初針對的是患有轉移性黑色素瘤的一小部分患者。即使我們為我們的產品候選人獲得了巨大的市場份額，

51

目錄

由於潛在的目標人羣較少，如果沒有其他指標的監管批准，我們可能永遠無法實現盈利。

根據我們與NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis的許可協議，我們必須支付大量的特許權使用費和一次總付基準付款，並且我們必須達到某些里程碑來維護我們的許可權利。

根據我們與NIH、諾華和Cellectis就我們採用的細胞療法和免疫治療技術簽訂的許可協議，我們目前必須支付大量基準付款和特許權使用費，這是基於我們利用許可技術銷售產品的收入。這些付款可能會對我們在這些許可協議下尋求商業化的任何產品的總體盈利能力產生不利影響。為了在NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis許可協議下維護我們的許可權限，我們需要在開發我們的產品候選產品時達到某些特定的里程碑，但必須遵守某些CURE條款。我們不能保證我們能夠及時或完全成功地實現這些里程碑。

由於我們目前的產品代表，而我們的其他潛在產品候選人將代表治療疾病的新方法，因此我們產品候選產品的開發、市場接受、第三方補償範圍和商業潛力存在許多不確定性。

人體免疫治療產品是一類新的治療藥物。由於這是一個相對較新和不斷擴大的新的治療幹預領域，因此我們的產品候選產品的開發、營銷、補償和商業潛力方面存在許多不確定性。不能保證試驗期的長短、FDA需要登記的病人人數，以確定免疫治療產品的安全性、有效性、純度和效力，或者這些試驗產生的數據將為FDA所接受，以支持銷售批准。FDA可能需要比通常更長的時間來對我們提交的任何BLA做出決定，並最終確定我們的產品候選人沒有足夠的數據、信息或經驗來支持批准決定。FDA還可能要求我們進行更多的營銷後研究或實施風險管理項目，如REMS，直到我們的產品候選人獲得更多的經驗。最後，在增加使用後，我們可能會發現，我們的產品候選產品沒有預期的效果或意外的副作用，可能危及最初或持續的監管審批和商業前景。

我們可能還會發現，我們的產品候選產品的製造比預期的困難，導致我們無法生產足夠數量的產品候選產品，我們的臨牀試驗，或如果批准，商業供應。此外，由於製造過程的複雜性和新穎性，只有有限數量的製造商有能力生產我們的產品候選產品。如果我們的合同製造商不再生產我們的產品候選產品，如果我們能夠找到替代品，我們可能需要大量的時間來尋找替代品。

我們的產品所提供的方法將得到醫生或病人的廣泛接受，或者政府機構或第三方醫療保險公司將願意為擬議的產品候選人提供補償，這是沒有保證的。此外，我們沒有關於我們產品候選者的商業市場潛在規模的可核實的內部營銷數據，也沒有獲得目前獨立的市場調查，以核實我們目前的產品候選人或任何未來產品候選人的商業市場的潛在規模。由於我們目前的產品候選人和任何未來的產品候選人將代表處理各種情況的新方法，因此，無論如何，很難準確估計這些產品候選人的潛在收入。因此，我們可能會花費大量資金，試圖為商業市場不確定的產品候選人獲得批准。我們成功開發的任何產品的市場也將取決於產品的成本。我們還沒有足夠的資料來可靠地估計我們目前產品候選產品的商業製造成本，而製造這些產品的實際成本可能會對這些產品的商業可行性產生重大和不利的影響。我們的目標是降低製造和提供治療的成本。然而，除非我們能將這些成本降低到一個可以接受的數額，否則我們可能永遠無法開發出一種商業上可行的產品。如果我們不根據我們的做法成功地開發和商業化產品，或為我們的產品生產所用的材料找到合適和經濟的來源，我們就不會盈利，這將對我們的普通股價值產生實質性和不利的影響。

我們的TIL療法和其他療法可以與第三方提供的其他藥物一起提供給患者。這種綜合治療的費用可能會增加治療的總費用，並可能導致在我們的治療和其他代理人之間分配補償的問題，所有這些都可能影響我們從政府或私營第三方醫療保險公司獲得綜合治療的補償範圍的能力。

52

目錄

不能保證我們選擇的第二代生產工藝將符合FDA的要求，更有效率，並降低製造TIL產品的成本。

根據CRADA，並與我們的合同製造商和潛在的其他製造商合作，我們已經開發並正在開發改進的方法來產生和選擇自體TILs，以及大規模生產符合現行cGMP程序的自體TILs的方法。我們開發了一種新的、更高效的TIL製造工藝，我們相信它可以比以前的工藝更高效、更經濟、更自動化。在cGMP工廠生產和控制我們產品的物理和/或化學屬性受到許多不確定因素和困難的影響。我們從未在商業規模上生產過我們採用的細胞治療產品的候選產品，我們的合作伙伴也沒有。因此，我們不能保證我們所選擇的第二代或未來任何工序都是一種製造工藝，能夠按照適用的監管要求生產我們的產品，並以使其在商業上可行所需的成本或數量來生產。此外，我們的第三方製造商將不得不繼續遵守現行的cgmp法規，由fda通過其設施檢查程序強制執行。如果我們的設備或這些製造商的任何設施不能通過工廠的預批准檢查，FDA將不會批准我們的產品的市場前批准。在遵守cgmp和外國法規要求時，我們和我們的任何第三方製造商都有義務在生產、記錄和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保我們的產品符合適用的規格和其他要求。如果我們或我們的任何第三方製造商不遵守這些要求，我們可能會受到管制行動。沒有人能保證我們能夠發展出這樣的製造工藝。, 或者我們的合作伙伴將能夠建立和運營這樣的生產設施。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們的產品候選產品的商業化。

由於我們的產品候選產品的臨牀測試，我們面臨產品責任的固有風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，我們可能會被起訴，如果我們的產品候選人造成或被認為造成傷害，或發現其他不適合在臨牀測試，製造，營銷或銷售。任何這類產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計上的缺陷、對產品固有危險的警告、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。在基於治療藥物的集體訴訟中，也做出了大量的判決，而這些療法都有意想不到的副作用。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會承擔重大責任，或者被要求限制產品候選產品的商業化。即使是成功的防禦，也需要大量的財政和管理資源。不論其優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或抑制我們單獨或與公司合作者共同開發的產品的商業化。我們的保險單也可能有各種除外條款，我們可能會受到產品責任索賠，但我們沒有承保範圍。雖然我們已為我們的第二階段臨牀試驗取得臨牀試驗保險，但我們可能須支付法庭判給的款額，或以超過我們的保險限額或不包括在保險範圍內的和解協議談判達成的和解協議，而我們可能沒有或能夠取得足夠的資本支付該等款項。即使我們與任何未來的公司合作者達成的協議使我們有權對損失進行賠償，如果有任何索賠，這種賠償可能是不可行的，也是不夠的。

53

目錄

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司以及非營利機構的重大競爭.

癌症治療領域的競爭十分激烈，科技發展的快速步伐也加劇了競爭的加劇。其他人的研究和發現可能會帶來突破，這可能會使我們的產品在產生收入之前就過時了。有些產品已經獲得批准，目前正在被其他公司開發，這些產品可以與我們正在開發的產品進行競爭。我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更大的研發能力和批准、製造、營銷、財政和管理資源和經驗。我們的競爭對手可以：

由於競爭對手療法在臨牀探索性試驗中具有良好的臨牀治療效果，我們預期其他組織將進行實質性的直接競爭，開發針對先前接受抗PD-1/PD-L1治療的患者的先進T細胞療法。特別是，我們期望與其他新療法競爭，我們的領先適應症由Bristol-Myers Squibb、Merck、Nektar治療學、Idera製藥、Checkate製藥、Immetacyte、WindMIL治療學、西雅圖遺傳學等公司開發。我們也可能與基於基因工程T細胞的治療競爭，這些T細胞對腫瘤相關抗原具有反應性，然後再應用於患者。基因工程T細胞正被包括Adaptimmune、Bristol-Myers Squibb在內的幾家公司通過收購Celgene、Gilead Sciences、Novartis等進行收購。到目前為止，這些技術主要應用於血液惡性腫瘤，但它們在實體腫瘤適應症中的應用可能會與我們產生競爭。這些公司中的許多以及我們目前和潛在的競爭對手比我們擁有更強的研發能力和金融、科學、監管、製造、營銷、銷售、人力資源和經驗。我們的許多競爭對手已經開發、批准和成功商業化了幾種治療性產品，或者正在美國和國際上獲得對其治療產品的監管批准。我們的競爭對手可能以比我們更快的速度獲得對其產品的監管批准，這可能導致競爭對手在我們進入市場之前建立強有力的市場地位。

美國和歐洲的大學以及公共和私人研究機構也是潛在的競爭對手。例如，荷蘭癌症研究所、哥本哈根縣赫列夫大學醫院和曼徹斯特大學目前正在歐洲開展一項將TIL與標準的ipilimumab相比較的轉移性黑色素瘤患者的第三階段試驗。雖然這些大學以及公共和私人研究機構主要有教育目的，但它們可能開發出專利技術，從而獲得FDA批准的其他療法，或獲得我們開發技術和產品所需的專利保護。

我們的主要產品候選產品lifileucel和LN-145是治療轉移性黑色素瘤和轉移性宮頸癌的療法。目前，有許多公司正在開發各種治療黑色素瘤和宮頸癌的替代療法，包括在接受檢查點抑制劑和化療治療後取得進展的患者。因此，lifileucel和LN-145在黑色素瘤和宮頸癌治療領域面臨來自多家公司的重大競爭。即使我們獲得了利福萊的監管批准，我們競爭對手產品的可用性和價格也會限制我們對治療藥物的需求和價格。如果我們的產品被價格競爭所抑制，或者醫生不願意從其他治療方法轉向我們的產品，或者如果醫生改用其他新療法、藥物或生物產品，或者選擇在有限的情況下使用我們的產品，我們可能無法執行我們的商業計劃。

製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。早期的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人登記，以及獲取與我們的項目相輔相成或必要的技術。

54

目錄

我們依賴第三方來支持我們的研究、開發和製造活動，因此，我們需要這些方面的努力和我們成功地與這些第三方合作的能力。

由於我們目前的戰略是將我們的大部分生產外包出去，我們非常依賴第三方為我們生產我們的產品進行臨牀試驗。我們還從他人那裏獲得了一部分技術許可。我們打算依靠我們的合同製造商來生產大量用於臨牀試驗和潛在的產品商業化所需的材料。第三方製造商可能無法滿足我們在時間、數量或質量方面的需求。如果我們無法以可接受的條件簽訂足夠供應所需材料的合同，或在與製造商的關係中遇到延誤或困難，我們的臨牀試驗可能會被推遲，從而推遲將產品提交監管機構批准，或推遲我們產品的市場引進和隨後的銷售。任何這樣的延誤都可能降低我們的收入和潛在的盈利能力。

此外，為了補充我們自己在臨牀試驗中改進TIL製造和開發TIL療法的努力，我們目前與政府和學術研究機構、醫療機構以及諸如NCI、Moffitt、俄亥俄州立大學、Cellectis、耶魯大學、諾華公司和Chum等政府和學術研究機構合作。我們還打算在未來繼續簽訂更多的第三方合作協議.然而，我們可能無法成功地談判任何額外的合作安排。如果建立這些關係，這些關係可能不會在科學上或商業上取得成功，或者可能無法註冊病人，例如我們與RPCI的合作。這些合作以及今後的合作和聯合發展安排的成功可能會受到許多風險和不確定因素的影響，包括我們的夥伴無法或不願意以預期的方式或在預期的範圍內履行任務，而且還可能會在我們的許可證和發展協定規定的對手方的權利、利益和業績方面產生分歧。在臨牀開發和商業化事項上，協作安排各方之間的分歧可能導致開發進程的延誤或適用產品候選產品的商業化，在某些情況下，還可能導致合作安排的終止。如果雙方都沒有合作協議下的最終決策權，這些分歧就很難解決。

關於今後的合作努力，我們在尋找適當的合作者方面面臨着重大的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干類似或獨特因素的評價。

與生物製藥公司和其他第三方的合作往往被另一方終止或終止。任何此類終止或到期都會對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。任何合作都可能帶來一些風險，包括：

55

目錄

如果任何第三方合作者違反或終止與我們的協議，或未能及時開展活動，我們正在開發的產品的商業化可能會被完全推遲或阻止。我們的合作者有可能改變他們的戰略重點，尋求替代技術或開發替代產品，無論是自己還是與其他人合作，作為開發我們合作項目所針對疾病的治療方法的一種手段。我們的合作者在營銷我們的產品的有效性也將影響我們的收入和收益。

我們的合作者也將被要求遵守適用的監管要求，因此，面臨着與我們同樣的風險。如果他們不遵守或不能遵守這些要求，我們可能無法利用通過他們的研究產生的數據來支持我們今後的調查或營銷應用。合作者的不遵守也可能使他們和我們受到監管執法行動的影響。

我們不能保證我們能夠按預期成功地與我們的合作伙伴合作，我們目前或未來的合作和臨牀試驗將按設想完成，支持對我們目前產品候選人的監管批准，或產生任何可行的額外產品候選人。例如，如果這些合作者使用與我們不同的製造工藝或與我們不同的產品進行研究，他們的研究所產生的結果可能無法在我們目前或今後採用我們的製造工藝的研究中看到，而他們的研究所產生的結果可能不會支持我們的產品候選人獲得批准。

如果我們無法在可接受的條件下及時獲得或保持合適的合作者，我們可能不得不限制產品候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發項目，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支並自行承擔開發或商業化活動。

與已批准的產品結合使用的產品候選產品的開發可能比作為單一代理使用的產品候選產品的開發帶來更多或不同的挑戰。

我們目前正在開發與IL-2一起使用的lifileucel和LN-145。我們和我們的合作者也在研究TIL療法，以及其他產品，如：pbrobrolizumab，ipilimumab和nivolumab。與另一種產品結合使用的產品候選產品的開發可能會帶來挑戰。例如，FDA可能要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每種產品和產品對任何觀察到的效果的貢獻。這些試驗的結果可能表明，任何積極的結果都可以歸因於已經批准的產品。此外，在產品批准後，FDA可能要求將相互使用的產品交叉標記，以供聯合使用。如果我們沒有權利獲得已經批准的產品，這可能要求我們與另一家公司合作以滿足這一要求。此外，與已獲批准的產品有關的發展，可能會影響我們的聯合臨牀試驗，以及我們的商業前景，如果我們獲得營銷批准。這些發展可能包括對批准的產品的安全或功效簡介的改變，對批准產品的可用性的改變，以及對護理標準的改變。

56

目錄

一個快速通道產品指定，突破療法指定或其他指定，以促進產品候選開發，可能不會導致更快的發展，或更快的監管審查或批准過程，並沒有增加我們的產品候選人將獲得營銷批准的可能性。

我們被美國食品和藥物管理局指定為晚期黑色素瘤和轉移性宮頸癌的Lifileucel。我們被授予突破療法的稱號，或BTD，對轉移性宮頸癌和再生醫學高級治療，或RMAT，Lfileucel在晚期黑色素瘤指定的LN-145。我們可能尋求快速通道或突破指定其他我們目前或未來的產品候選人。接受指定以促進產品候選開發是由FDA酌處的。因此，即使我們認為我們的產品候選人之一符合指定的標準，FDA也可能不同意。在任何情況下，與根據傳統的FDA程序考慮批准的產品候選人相比，對產品候選人的這種指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能保證FDA最終的營銷批准。此外，FDA以後可能會決定該產品不再符合指定條件。

雖然Lifileucel被指定為黑色素瘤階段的孤兒藥物IIB-IV和LN-145已被指定為子宮頸癌患者超過2cm的孤兒藥物，但不能保證我們能夠維持這一指定，為我們的任何其他產品候選人接受這些指定，或接受或保持任何相應的利益，包括排他期。

我們在美國被指定為孤兒藥物，用於治療2cm以上宮頸癌患者的惡性黑色素瘤IIB-IV期和LN-145期。我們也可能為我們的其他產品候選人尋求孤兒藥物指定，視情況而定。然而，如果我們開發我們指定的產品候選人的指示不符合孤兒標準，那麼孤兒的指定可能會丟失。此外，在產品批准之後，如果食品和藥物管理局確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商無法確保足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需要，則可能失去孤兒排他性。即使我們獲得了孤立的排他性，這種排他性也不能有效地保護產品不受競爭的影響，因為不同的產品可以在相同的條件下被批准，同一產品可以在不同的條件下被批准。即使在孤兒產品獲得批准後，FDA也可以批准含有相同條件的主要分子特徵的產品，如果FDA得出結論認為，後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全或更有效，或者對病人的護理做出了重大貢獻。

此外，美國食品和藥物管理局可能會授予孤兒藥物的多個相同的產品，為相同的指示。如果另一讚助商獲得FDA批准，批准一種孤兒藥品指定產品，該產品與我們的產品候選品相同，並在此之前為同樣的指示而設計，我們將被禁止在美國至少7年內在美國推出我們的產品。

針對法院關於“孤兒藥物法”中排他性條款的明確含義的裁決，林業發展局可對其孤兒藥品條例和政策的各個方面進行重新評估。我們不知道FDA是否、何時或如何改變這些孤兒藥品的法規和政策，也不確定任何變化會如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥品法規和政策所做的改變，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景都可能受到損害。

作為批准的條件，FDA可能要求我們實施各種營銷後要求並進行營銷後研究，其中任何一項都需要大量的時間、精力和資金投入，這可能會限制我們的商業前景。

作為生物許可的一個條件，FDA有權要求批准的BLAS贊助商實施各種後市場要求，包括REMS和第四階段的研究。例如，當食品和藥物管理局在2017年8月批准諾華公司的Kymriah，一種用於治療25歲以下患有B細胞前體急性淋巴細胞白血病的患者的汽車-T細胞療法時，或所有這些患者都是難治性的或第二次或更高級別的復發，FDA要求作出重大的營銷後承諾，包括第四階段的試驗，重新驗證一種測試方法，以及一個實質性的REMS項目，其中包括對發放Kymriah的醫院及其相關診所的認證，該認證包括若干要求，實施Kymriah培訓方案，以及僅限於認證醫院及其相關診所。如果我們獲得我們的產品候選人的批准，FDA可能確定類似的或額外的後批准要求是必要的，以確保我們的產品候選人是安全的，純的，有效的。只要我們被要求建立和實施任何批准後

57

目錄

需求，我們可能需要投入大量的時間、精力和金錢。這種批准後的要求也可能限制我們的產品候選人的商業前景.

我們可能無法建立有效的營銷和銷售能力，或與第三方達成協議，以市場和銷售我們的產品候選人，如果他們得到批准，因此，我們可能無法創造產品收入。

我們目前有一個小型的商業團隊，專注於我們的商業戰略，但我們沒有商業基礎設施來銷售、銷售和銷售生物製藥產品。如果獲得批准，為了使我們的產品商業化，我們必須建立我們的營銷、銷售和分銷能力，或者與第三方作出安排來提供這些服務，這將需要時間，需要大量的財政支出，我們可能無法做到這一點。即使我們能夠有效地建立一支銷售隊伍，發展一個營銷和銷售基礎設施，我們的銷售隊伍和營銷團隊也可能無法成功地將我們目前或未來的產品候選人商業化。如果我們依賴第三方將我們獲得監管批准的任何產品商業化，我們對他們的銷售努力的控制就會減少，如果他們不遵守適用的法律或監管要求，我們可能要承擔責任。

我們在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，在商業基礎設施的建設和管理方面也存在重大風險。建立和發展商業能力，包括一項全面的醫療保健合規計劃，以銷售我們可能開發的任何產品將是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的推出，而且我們可能無法成功地開發這種能力。我們或我們的合作者將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、僱用、培訓、管理和留住營銷、銷售和商業支持人員。如果我們無法發展商業基礎設施，我們可能無法將我們目前或未來的產品候選產品商業化，這將限制我們創造產品收入的能力。可能妨礙我們努力將目前或未來的產品候選產品商業化併產生產品收入的因素包括：

如果我們的產品候選人不能獲得廣泛的市場接受，我們從他們的銷售中產生的收入將是有限的。

我們從來沒有為任何跡象使產品的候選產品商業化。即使我們的產品候選人被適當的管理機構批准進行營銷和銷售，他們也可能無法獲得醫生、病人、第三方支付人和醫學界其他人的認可。如果我們獲得監管批准的任何產品沒有獲得足夠的市場接受水平，我們可能不會產生重大的產品收入或盈利。市場接受我們的產品候選人，由醫學界，病人，和第三方支付將取決於許多因素，其中一些是我們無法控制的。例如，醫生往往不願意改變他們的病人和病人可能不願意從現有的治療，即使是新的和可能更有效或更安全的治療進入市場。

58

目錄

努力教育醫學界和第三方支付者我們的產品候選人的利益可能需要大量的資源，可能是不成功的。如果我們的任何產品候選人獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受水平，我們可能不會產生很大的收入，我們可能無法盈利。我們的任何產品候選人的市場接受程度將取決於多個因素，包括：

我們努力教育醫學界和第三方支付者我們的產品候選人的利益可能需要大量的資源，可能永遠不會成功。即使醫學界承認我們的產品候選人對其認可的適應症是安全和有效的，醫生和病人也可能不會立即接受這類產品的候選產品，而且可能會緩慢地採用這些產品作為認可適應症的一種接受治療。如果我們目前或未來的產品候選人獲得批准，但在醫生、病人和第三方支付人中沒有達到足夠的接受水平，我們可能無法從我們的產品候選人中產生有意義的收入，我們也可能無法盈利。

我們的產品候選人可能會比預期更早面臨競爭。

2009年頒佈的“生物製品價格競爭和創新法”(簡稱BPCIA)為批准生物相似和可互換的生物製品創造了一條簡略的途徑。簡化的監管途徑為FDA提供了審查和批准生物相似生物製劑的法律授權，包括根據其與現有品牌產品的相似性，可能將生物相似物命名為“可互換”。根據BPCIA，FDA不能批准生物相似產品的申請，直到最初的品牌產品在BLA下獲得批准後12年才能生效。但是，某些變更和對已批准的BLA的補充，以及由同一保薦人、製造商、許可人、利益上的前任或其他相關實體提出的後續申請，都不符合12年的排他性期限。

我們的產品候選人可能有資格參加BPCIA 12年的獨家經營.然而，有一種風險是FDA不會認為我們的產品候選產品是競爭產品的參考產品，有可能比預期更早地創造生物相似競爭的機會。此外，這段時間的監管排他性並不妨礙公司通過自己的傳統BLA尋求監管批准，而不是通過簡化的途徑。由於今後的立法，可能還會對這一排他期作出修改，因為目前正在努力縮短排他期。即使我們為我們的第一批授權產品獲得了一段時間的BPCIA排他性，如果後續產品不包括對影響安全、純度或效力的產品結構的修改，我們也可能不會為這些產品獲得額外的排他性。此外，生物相似物一旦獲得批准，將以與傳統類似的方式取代我們的任何一種參考產品的程度。

59

目錄

非生物製品的通用替代品尚不清楚，並將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。醫療保險B部分鼓勵使用生物相似劑，向提供者支付相同比例的參考產品、平均銷售價格或ASP作為標記，而不管哪種產品得到補償。也有可能，付款人將給予補償優先於生物相似物，甚至比參考生物製劑，而不確定互換性。

我們將需要獲得FDA批准的任何品牌產品的名稱，任何失敗或延誤相關的批准可能會對我們的業務產生不利影響。

無論我們是否從美國專利商標局(USPTO)獲得正式商標註冊，我們打算為我們的產品候選人使用的任何名稱都需要得到FDA的批准。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為該名稱不恰當地暗示了醫學上的要求，或助長了對療效的誇大，那麼它也可能反對某一產品的名稱。如果FDA反對我們提出的任何產品名稱，我們可能需要為我們的產品候選人採用替代名稱。如果我們採用替代名稱，我們將失去對這類產品候選產品的任何現有商標申請的好處，並可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法的適當產品名稱，而不侵犯第三方的現有權利，併為FDA所接受。我們可能無法為新商標建立一個成功的品牌標識，這將限制我們將產品候選產品商業化的能力。

我們的內部計算機系統，或由我們的合同研究機構或其他承包商或顧問使用的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞。

儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統和我們的合同研究組織以及其他承包商和顧問系統很容易受到計算機病毒、未經授權和授權進入、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。如果這樣的事件發生並在我們的操作中造成中斷，它可能會導致我們的藥物開發計劃的中斷。例如，從已完成或正在進行的產品候選臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據，可能會導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們回收或複製數據的成本。如果任何干擾或違反安全的行為導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們就可能承擔責任，任何產品候選產品的進一步開發都可能被推遲。

我們依賴信息技術、系統、基礎設施和數據。

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據。我們的計算機系統的多樣性和複雜性使得它們天生就容易受到服務中斷或破壞、惡意入侵和隨機攻擊的影響。同樣，第三方、僱員、承包商或其他人違反數據隱私或安全的行為也可能造成敏感數據，包括我們的知識產權、商業祕密或僱員、病人或其他商業夥伴的個人信息可能暴露在未經授權的人或公眾面前的風險。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程和其他影響服務可靠性並威脅數據機密性、完整性和可用性的手段。我們的業務和技術合作夥伴面臨着類似的風險，任何對其系統的安全破壞都可能對我們的安全態勢產生不利影響。雖然我們已經並將繼續投資於保護我們的數據和信息技術基礎設施，但不能保證我們的努力或我們的夥伴和供應商的努力將防止服務中斷，或查明可能對我們的業務和業務造成不利影響和(或)造成重大或敏感信息損失的我們系統中的漏洞，這可能給我們造成財務、法律、商業或名譽損害。此外，我們的責任保險在種類或數額上可能不足以使我們免受與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關的違法行為有關的索賠。

我們不遵守國際數據保護法律和條例，可能導致政府採取執法行動，對我們進行重大處罰，並對我們的經營結果產生不利影響。

歐洲聯盟或歐盟、成員國和包括瑞士在內的其他外國管轄區通過了數據保護法律和條例，對我們規定了重要的遵守義務。此外，歐盟個人健康數據的收集和使用在2018年5月被“歐盟一般數據保護條例”或“GDPR”所取代，歐盟的個人健康數據以前受“歐盟數據保護指令”的規定管轄。GDPR的範圍很廣，對個人資料所涉及的個人同意、向個人提供的資料、個人資料的安全性及保密性、資料泄露通知，以及使用第三方處理器處理

60

目錄

個人資料。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規定，規定了執法當局，並對不遵守規定的行為處以重罰，包括最高可處以2000萬歐元的罰款，或相當於該公司全球年收入的4%，兩者以數額較大者為準。GDPR要求不僅適用於第三方交易，也適用於我們與我們的子公司之間的信息轉移，包括員工信息。最近實施的GDPR增加了我們在處理個人數據方面的責任和責任，包括在臨牀試驗中，將來我們可能需要建立更多的機制，以確保遵守GDPR，這可能轉移管理層的注意力，增加我們的業務成本。此外，關於數據隱私和安全的新法規或立法行動(連同適用的行業標準)可能會增加我們做生意的成本。在這方面，我們預期美國、歐盟和其他司法管轄區仍會繼續制訂有關私隱和資料保障的新法例、規例及行業標準，而我們亦不能確定這些日後的法例、規例及標準會對我們的業務造成甚麼影響。

我們不遵守國家和/或國家數據保護法律和條例，可能導致政府採取執法行動並對我們進行重大處罰，並對我們的經營結果產生不利影響。

在聯邦和州兩級，還有許多其他法律以及立法和監管舉措處理隱私和安全問題，一些州隱私法律的適用範圍比“健康保險便攜和問責法”(HIPAA)和相關法規更為廣泛。例如，加州最近頒佈了立法--加州消費者隱私權法案(CCPA)--該法案於2020年1月1日生效。除其他外，CCPA為被覆蓋的公司制定了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權，包括有權選擇不披露他們的信息。“刑事訴訟法”還確立了一項私人訴訟權利，對某些數據泄露行為給予法定損害賠償，從而可能增加與數據泄露有關的風險。加州總檢察長將發佈最終法規。雖然法律規定了有限的例外情況，包括作為法律規定的臨牀試驗的一部分而收集的某些信息，但它可能會根據具體情況規範或影響我們對個人信息的處理。目前尚不清楚“總檢察長最後條例”將包含哪些語言，或如何解釋法規和條例。

我們將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

我們的業務依賴於我們從事研發的高管和員工的服務。失去我們的執行官員或高級研究人員的服務可能會延誤我們的產品開發計劃和我們的研究和開發努力。為了按照我們的業務計劃發展我們的業務，我們將不得不僱用更多的合格人員，包括在研究、製造、臨牀試驗管理、管理事務、銷售和營銷等領域。我們現正繼續招聘和聘用所需的僱員，以支持我們計劃在短期內的運作。然而，生物技術和生物製藥行業的公司之間爭奪合格僱員的競爭十分激烈，我們無法保證能夠吸引、僱用、留住和激勵我們需要的高技能員工。今後的增長將給管理人員帶來重大的額外責任，包括：

我們未來的財務表現和我們將產品候選產品商業化的能力在一定程度上將取決於我們是否有能力有效地管理未來的任何增長，我們的管理層也可能不得不將不成比例的注意力從日常活動中轉移開來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

我們目前和在可預見的將來，在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務。我們無法保證這些獨立組織、顧問和顧問在需要時繼續及時提供服務，也不能保證我們能找到合格的替代人員。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者顧問提供的服務的質量、依從性或準確性因任何原因而受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得我們的產品候選人的監管批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠管理現有的顧問公司，或以經濟上合理的條件，找到其他合資格的外判商和顧問公司。

61

目錄

如果我們不能通過僱用新僱員和擴大我們的顧問和承包商小組來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的產品候選人所需的任務，因此，我們可能無法及時或根本實現我們的研究、開發和商業化目標。

如果我們從事未來的收購或戰略夥伴關係，這可能會增加我們的資本需求，稀釋我們的股東，使我們產生債務或承擔或有負債，並使我們承擔其他風險。

我們可以評估各種收購和戰略夥伴關係，包括許可或獲得補充產品、知識產權、技術或企業。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

根據未來戰略收購的規模和性質，我們可能會收購需要我們籌集額外資本或經營或管理經驗有限的資產或業務。進行更大規模的收購，需要我們籌集更多的資金來為收購提供資金，這將使我們面臨與籌資活動相關的風險。收購併在其後經營規模更大的新業務，也將增加我們的管理、經營和報告成本和負擔。此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋證券，承擔或承擔債務義務，承擔大量一次性費用，並獲得可能導致未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這種無能可能會削弱我們的能力，使我們無法發展或獲得對我們的業務發展可能很重要的技術或產品。

我們可以依靠第三方為我們商業化的任何產品提供許多基本服務，包括與分銷、政府價格報告、客户服務、應收賬款管理、現金收取和不良事件報告有關的服務。如果這些第三方未能按預期行事或不遵守法律和監管要求，我們將目前或未來的產品候選產品商業化的能力將受到重大影響，我們可能會受到監管制裁。

我們可能保留第三方服務提供商來履行與我們目前或未來產品候選人的銷售和分銷有關的各種職能，其中關鍵方面將不受我們的直接控制。這些服務提供商可以提供與分銷、客户服務、應收賬款管理和現金收取有關的關鍵服務。如果我們保留一個服務提供商，我們將主要依賴它以及其他為我們提供服務的第三方供應商，包括將我們的產品庫存委託給他們照顧和處理。如果這些第三方服務供應商不遵守適用的法律和法規，不遵守預期的最後期限，或不履行合同義務，或在其設施中遇到物質或自然損害，我們為滿足商業需求而交付產品的能力將受到嚴重損害，我們可能會受到監管執法行動的影響。

此外，我們還可以聘請第三方為我們提供各種其他服務，包括不良事件報告、安全數據庫管理、滿足有關產品候選產品和相關服務的醫療信息請求。如果這些服務提供者所保持的數據的質量或準確性不夠，或者這些第三方不遵守與不良事件報告有關的監管要求，我們可能會受到監管制裁。

62

目錄

此外，我們還可以與第三方簽訂合同，計算和報告各種政府項目規定的定價信息。如果第三方未能按要求及時報告或調整價格，或在根據財務記錄中的交易數據計算政府定價信息時出錯，則可能影響我們的折扣和退税責任，並可能使我們受到監管制裁或“虛假索賠法”的訴訟。

美國證交會已經發布了一項針對我們的行政命令，這可能會使我們今後更難籌集資金。

2017年4月10日，美國證券交易委員會發布了一項行政命令，要求我們停止或停止任何違法行為，以及今後違反經修正的1933年“證券法”第5(B)、17(A)和17(B)節或“證券法”第10(B)條以及1934年“證券交易法”第10(B)條及其規定的規則10b-5的任何違法行為。這項命令是作為我們與證券交易委員會在題為在某些股票促銷問題上。SEC的調查部分涉及2013年9月至2014年4月期間，我們的前首席執行官兼董事曼尼什·辛格(Manish Singh)的行為，以及有關我們公司的某些文章的作者沒有披露他們得到了我們的一家前投資者關係公司的賠償。上述命令可能對我們在當前和未來投資者中的聲譽產生負面影響，將使我們沒有資格依靠條例D所規定的任何豁免證券法註冊進行私募交易，並將限制我們在未來公開發行中進行某些通信的能力。因此，美國證交會的命令將使我們更難在未來的私人和公開發行中籌集資金。我們目前預計，今後我們將不得不籌集更多資金，以資助我們今後的研究、開發和商業化努力。由於美國證交會的行政命令，包括根據“私人證券訴訟改革法”，我們沒有資格進入法定的安全港，以及根據“證券法”第405條對我們的通信和不合格發行人地位的限制，我們受到的一些限制預計將於2020年4月結束。

我們現在和將來可能受到聯邦或州證券或相關法律行動的影響，這些法律行動可能會對我們的經營和業務產生不利影響。

在美國證券交易委員會宣佈與我們、其他上市公司以及與相關各方達成和解後不久，在某些股票促銷問題上調查中，美國加州北部地區地區法院對我們的公司Manish Singh和另外兩名前警官提起了兩次證券集團訴訟。2017年7月20日，其中一宗案件的原告提交了一份自願駁回該案件的通知，法院於2017年7月21日下達了駁回申訴的命令。2017年7月26日，法院任命一名原告為首席原告。2017年9月8日，首席原告單獨並代表處境類似的所有其他人，向美國加州北區地區法院提出了一項尋求集體訴訟地位的修正申訴(Jay Rabkin訴Lion BioTechnologies，Inc.等，(第3：17-0286號案件)控告我們，我們的兩名前官員，以及我們前投資者關係公司的管理成員。經修訂的申訴除其他外，指稱被告違反了1934年“證券交易法”的各項規定，對我們的前首席執行官和前董事Manish Singh和我們的前投資者關係公司所採取的行動作了重大的虛假和誤導性陳述，或沒有作出某些披露。在某些股票促銷問題上證交會的調查。2018年2月5日，法院下達命令，駁回原告6項索賠中的2項。作為調解的結果，2018年9月28日，首席原告提出了一項不反對的和解動議，其費用預計將由我們的保險公司承擔，不會給我們造成損失。法院於2018年11月30日初步批准了和解方案。2019年4月12日舉行了聽證會，以確定擬議的解決方案是否公平、合理和充分，以及是否應駁回索賠要求。2019年4月17日，法院批准了最後解決方案，包括由我們的保險公司向和解基金支付325萬美元，從和解基金中判給原告律師律師費和費用，批准對結算類成員的分配計劃，並命令駁回對我們提出的索賠。法院保留對案件中當事人和階級成員的管轄權，以管理、解釋、執行和執行和解和相關事項。

2017年12月15日，原告凱文·方(Kevin Fong)作為名義上的被告，向美國特拉華區地區法院(案件編號：1：17-cv-1806)提出了一項所謂的股東派生訴訟，指控我們的某些現任和前任官員和董事，以及其他人，作為被告(案件編號：1：17-cv-1806)。該申訴指控違反信託責任、不當得利、違反1934年“證券交易法”第14(A)節和根據該法頒佈的第14a-9條，這些都是美國證券交易委員會在美國證券交易委員會的調查中產生的。在某些股票促銷問題上事項及我方2017年4月10日同意和解，並代表本公司尋求未具體説明的損害賠償及禁令救濟。2018年3月28日，原告Nazeer Khaleeluddin代表我們公司，作為名義上的被告，以及我們的某些現任和前任高級官員和董事，以及其他人作為被告，向美國特拉華區地區法院(案件編號1：18-cv-00469)提出了所謂的股東派生訴訟。投訴除其他外，指稱違反證券法、違反信託責任、協助和教唆、浪費公司資產，以及

63

目錄

不當得利。該申訴的依據是美國證交會在美國證券交易委員會的調查中提出的指控。在某些股票促銷問題上調查及我方2017年4月10日同意和解，並代表本公司尋求未具體説明的損害賠償及禁令救濟。

2018年5月1日，法院將此案與原告凱文·方(KevinFong)提出的上述股東派生訴訟合併。合併案件的標題是關於Iovance生物治療學公司。股東衍生訴訟(案件編號17-cv-1806)。雖然我們已於2020年1月28日就此事達成初步解決，但目前正在等待法院的初步批准。如果建議的和解方案得到法院的最終批准，我們預計不會因這項和解而產生任何重大費用或費用。然而，解決辦法可能得不到批准，在這種情況下，我們打算對這些投訴進行有力的辯護，因為這些投訴可能會引起額外費用。根據訴訟事項目前的階段，不可能估計不利判決或解決這些事項可能造成的損失的數額或範圍。此外，訴訟本身是不確定的，對這些案件或其他未來案件的結果沒有把握。我們可能會招致大量未獲償還的法律費用、和解、判決和與這些有關的其他費用，或其他法律和監管程序，這些費用可能不符合我們適用的董事和高級人員責任保險單的承保範圍，或可能超出其範圍，並可能對我們的財務狀況、流動性和業務結果產生重大不利影響。目前懸而未決的案件也可能分散我們的官員和董事的時間和注意力，或將我們的其他資源從我們正在進行的商業和發展項目中轉移開。在這些問題上的不利結果可能會損害我們的業務和聲譽，或導致對我們的額外索賠或訴訟程序。

與政府管制有關的風險

FDA的審批過程是漫長而耗時的，我們可能會在臨牀開發和對產品候選產品的監管審批方面經歷重大的延遲。

我們以前沒有向FDA提交BLA，也沒有向類似的外國機構提交類似的批准文件。一個BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以建立產品候選人的安全性和有效性，為每一個期望的指示。例如，在我們與FDA的第二階段會議結束後，我們在我們正在進行的TIL治療LN-145臨牀試驗的第一組中增加了註冊人數，使至少75名適當人羣的患者能夠在2020年末提交BLA的預期樣本數量。此外，根據與FDA的討論，患者羣體被定義為在對復發或轉移性疾病進行初步系統治療後取得進展的患者，其中包括迄今登記的許多更先進的患者。根據我們在第二階段會議結束後從FDA收到的反饋，我們計劃在2020年末與FDA討論後提交一份BLA報告。然而，我們目前對LN-145產品候選人註冊途徑的看法是基於我們對迄今為止與FDA的通信的解釋以及我們處理此類通信的努力，這可能是不正確的。我們的聲明，這項研究可能支持BLA的提交，也假設我們的調整研究已經解決了FDA在我們的第二階段會議結束時提出的額外要求。此外，這項研究的註冊可能需要根據FDA或其他監管機構的反饋進一步調整。修訂後的協議進一步定義了患者羣體，將更先進的患者納入研究，這可能會對迄今報告的結果、實施獨立審查委員會的改革以及化驗驗證和實施產生不利影響。, 而且，本研究中的數據可能最終不會支持產品批准，所有這些都可能導致我們目前預期的開發和批准我們的產品候選人的時間表出現重大延誤，或者完全阻止它的批准。同樣，我們目前對治療黑色素瘤的利福萊產品候選產品的信念是基於我們對迄今為止從FDA收到的關於該產品候選產品和我們正在進行的C-144-01臨牀試驗的來文的解釋，而且可能也是不正確的。

BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。此外，我們期望我們的產品候選人的新性質將在獲得監管批准方面產生進一步的挑戰。例如，FDA在癌症細胞療法的商業開發方面的經驗有限。我們可能也不能成功地利用BTD或rmat的名稱，我們已經分別收到的轉移性宮頸癌和晚期黑色素瘤，成功地完成了發展和商業化的利福萊。我們可能無法與fda就會議結果的解釋達成協議，包括我們與林業發展局就c-145-04舉行的會議。

64

目錄

以及C-144-01臨牀試驗和今後的會議。因此，我們的產品候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和宂長的，而且可能無法獲得批准。

我們還可能因各種原因而在完成計劃中的臨牀試驗方面出現延誤，包括因需要增加入學率而出現的延誤，包括與以下方面有關的延誤：

我們也可能遇到延誤，如果醫生遇到未解決的倫理問題，登記病人在臨牀試驗，我們的產品候選人，而不是處方現有的治療已經建立了安全性和有效性的檔案。此外，臨牀試驗可能被我們、FDA或其他監管當局進行此類試驗的機構暫停或終止，或由於若干因素建議DSMBs暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀協議進行臨牀試驗，由FDA或其他監管當局對臨牀試驗操作或試驗場進行檢查，結果造成臨牀擱置、意外安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品、改變政府規章或行政行動或缺乏足夠資金繼續進行臨牀試驗。如果我們的產品候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成，我們的產品候選產品的商業前景將受到損害，我們產生產品收入的能力也將被推遲。此外，任何延誤完成我們的臨牀試驗將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創收的能力。

取得和維持對我們在一個管轄區的產品候選人的監管批准並不意味着我們將成功地獲得我們在其他管轄區的產品候選人的監管批准。

為了在美國之外銷售和銷售我們的產品，我們或我們的第三方合作者可能需要獲得單獨的營銷許可，並遵守許多不同的監管要求。在一個法域獲得並維持我們的產品候選方的監管批准並不能保證我們能夠在任何其他法域獲得或保持監管批准，而在一個法域獲得監管批准的失敗或延遲可能會對其他法域的監管審批過程產生負面影響。批准政策和要求可能因司法管轄區而異。例如，即使食品和藥物管理局批准了產品候選產品的銷售，外國管轄範圍內的類似監管機構也必須批准在這些國家生產、銷售和推廣產品候選產品。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同和更長的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個法域進行的臨牀研究可能不為其他法域的管理當局所接受。在美國以外的許多司法管轄區，產品的候選產品必須經批准才能在該管轄區內銷售。在某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格也須經批准。我們或我們的合作者可能無法在國際管轄範圍內向我們的產品候選人申請監管批准，也無法及時獲得美國以外的監管機構的批准(如果有的話)。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外地區的監管機構對產品候選人的批准有要求，在這些國家的市場營銷之前，我們必須遵守這些要求。獲得外國監管機構的批准和遵守外國監管要求，可能會給我們造成嚴重的延誤、困難和成本，並可能延誤或阻止我們在某些國家引進我們的產品。如果我們不遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷許可，我們的目標市場將被削弱，我們充分發揮產品候選人的市場潛力的能力將受到損害。

65

目錄

如果我們獲得產品候選人的監管批准，我們將繼續受到持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致大量額外費用，如果我們不遵守監管要求或我們的產品候選人遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

我們為產品候選人獲得的任何監管批准都需要監督，以監控產品候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求REMS批准我們的產品候選產品，這可能需要藥品指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的要素，如限制分發方法、病人登記和其他風險最小化工具。FDA還可能需要批准後的第四階段研究.此外，即使獲得批准，FDA和類似的外國監管機構也將繼續密切監測任何產品的安全狀況。如果FDA或類似的外國監管機構在批准了我們的任何產品候選產品後發現了新的安全信息，他們可能會撤銷批准，要求更改標籤或建立REMS或類似的策略，對產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴的批准後研究或後市場監督施加持續的要求。任何這樣的限制都可能限制產品的銷售。

此外，我們、我們的承包商和我們的合作者將繼續負責FDA的遵守情況，包括與產品設計、測試、臨牀試驗和臨牀前試驗批准、製造過程和質量、標籤、包裝、分銷、不良事件和偏差報告、存儲、廣告、營銷、促銷、銷售、進口、出口、提交安全和其他營銷後信息和報告有關的要求，如偏差報告、註冊、產品清單、年度使用費和產品候選記錄。我們和我們的任何合作者，包括我們的合同製造商，都可能定期接受FDA未經宣佈的檢查，以監測和確保遵守監管要求。申請持有者必須進一步通知FDA，並根據變更的性質，獲得FDA對產品和製造變更的預先批准。遵守批准後規定的費用可能會對我們的經營結果和財務狀況產生負面影響。

後來，我們的產品候選方發現以前未知的問題，包括意外嚴重程度或頻率的不良事件，該產品的效力低於先前的設想，與我們的第三方製造商或製造過程有關的問題，或未能遵守監管要求，除其他外，可能導致：

任何這些事件都可能進一步對我們的業務和業務產生其他實質性和不利的影響，並可能對我們的股票價格產生不利影響，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈更多的政府法規，以防止、限制或延遲對我們產品候選產品的審批。無論是在美國還是在國外，我們都無法預測未來的立法或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。如果我們是

66

目錄

緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或如果我們無法保持遵守規章的規定，我們可能會失去任何我們可能獲得的營銷批准，受到其他監管執法行動的制約，我們可能無法實現或維持盈利能力。

如果我們不遵守聯邦和州的醫療保健和宣傳法律，包括欺詐和濫用以及信息隱私和安全法，我們可能面臨重大處罰，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能受到不利影響。

作為一家生物製藥公司，我們受許多聯邦和州醫療法律的約束，包括聯邦AKS、聯邦民事和刑事FCA、民事罰款法規、醫療補助藥品退税法規和其他價格報告要求、1992年退伍軍人保健法、1996年聯邦健康保險便攜式和問責法(經“經濟和臨牀衞生法”修訂)、1977年“外國腐敗行為法”、2010年“病人保護和負擔得起的醫療保健法”以及類似的州法律。儘管我們不控制醫療服務的轉診，也不會直接控制醫療保險、醫療補助或其他第三方支付人的費用，但有關欺詐、濫用和病人權利的某些聯邦和州醫療法律和法規現在和將來都適用於我們的業務。如果我們不遵守所有適用的欺詐和濫用法律，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的醫療欺詐和濫用強制執行。

法律法規要求計算和報告複雜的處方藥定價信息，遵守法規要求我們投入大量資源，發展價格報告基礎設施，或者依靠第三方計算和報告我們的藥品價格。向CMS報告的定價必須經過認證。不符合規定的活動使我們面臨FCA風險，如果它們導致機構收費過高、向代理機構少付回扣或導致代理機構支付過高報酬。

如果我們或我們的業務被發現違反了任何聯邦或州醫療保健法，或任何其他適用於我們的政府條例，我們可能會受到處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、扣押、取消政府合同、根據現有合同拒絕訂單、不參加美國聯邦或州醫療保健項目、公司誠信協議、以及削減或重組我們的業務，其中任何可能對我們的業務和財務結果產生重大不利影響。如果我們希望與之做生意的任何醫生或其他保健提供者或實體，包括我們的合作者，被發現不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括但不限於不參加政府保健項目，這也可能對我們的業務產生重大影響。

特別是，如果我們被發現以不允許的方式提拔我們的任何產品候選人，我們可能會受到重大的責任和政府的罰款。我們和我們的任何合作者，必須遵守任何我們或他們獲得營銷許可的產品候選人的廣告和促銷要求。有關治療學的宣傳通訊受到各種法律和規章限制，並繼續受到食品和藥物管理局、司法部、衞生和公共服務部監察主任辦公室、州檢察長、國會議員和公眾的審查。當FDA或類似的外國監管機構對某一產品的候選產品發出監管批准時，該監管批准僅限於批准某一產品的特定用途和指示。如果我們無法為我們的產品和產品的預期用途或適應症獲得FDA批准，我們可能無法為這些標識和用途(稱為非標籤用途)銷售或推廣我們的產品，我們的業務可能會受到不利影響。我們還必須能夠充分證實我們為我們的產品所作的任何聲稱，包括將我們的產品與其他公司的產品進行比較，並必須遵守FDA關於促銷和廣告內容的嚴格要求。

雖然醫生可以選擇為該產品的標籤中未描述的用途以及與臨牀研究中的測試和管理當局批准的用途不同的用途開處方，但我們被禁止銷售和推廣這些產品的適應症和未經FDA特別批准的用途。這些標籤外的用途是常見的醫療專業，並可能構成對一些病人在不同情況下的適當治療。美國的監管機構一般不限制或規範醫生在醫療實踐中選擇治療的行為。然而，監管當局確實限制生物製藥公司就標籤外使用進行溝通.

FDA和其他機構積極執行有關產品推廣的法律和法規，特別是那些禁止推廣標籤外用途的法律和法規，如果發現某一產品促銷不當，可能會受到重大制裁。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷活動。FDA也要求公司同意。

67

目錄

更改或限制特定的促進行為的永久禁令的法令。因此，我們和我們的任何合作者將無法推廣任何產品，我們開發的跡象或用途，但他們沒有被批准。

在美國，在批准後，對我們的產品進行不允許的推廣，使用標籤外的用途，也可能使我們受到聯邦和州法規規定的虛假索賠和其他訴訟，包括欺詐、濫用和消費者保護法，這可能導致民事和刑事處罰和罰款，與政府當局達成協議，在實質上限制我們推銷或分銷治療產品的方式，並通過諸如公司誠信協議、暫停或禁止參與聯邦和州保健項目、以及禁止政府合同和根據現有合同拒絕未來命令等方式開展業務。這些虛假索賠法規包括“聯邦民事虛假索賠法”，該法允許任何個人代表聯邦政府對生物製藥公司提起訴訟，指控提交虛假或欺詐性索賠，或導致其他人提出此類虛假或欺詐性索賠，由聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦方案支付。如果政府決定幹預並在訴訟中獲勝，個人將分享任何罰款或和解資金的收益。如果政府拒絕幹預，個人可以單獨追究。這些針對藥品和生物製品製造商的虛假索賠法案在數量和廣度上都有了很大的增加，導致了一些實質性的民事和刑事和解，高達30億美元，涉及某些銷售做法和推廣標籤外用途。此外，“虛假索賠法”的訴訟可能使製造商有機會跟蹤私人付款人基於欺詐營銷做法提出的索賠。訴訟的增加增加了生物製藥公司為虛假索賠行為辯護、支付和解罰款或賠償的風險。, 以及刑事和民事處罰，同意遵守繁重的報告和遵守義務，並被排除在醫療保險、醫療補助或其他聯邦和州醫療保健計劃之外。如果我們或我們未來的合作者不合法地推廣我們的核準產品(如果有的話)，我們可能會受到這種訴訟的影響，如果我們不能成功地為這些行動辯護，這些行動可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大的不利影響。

雖然有效的遵守方案可以減輕調查和起訴違反這些法律的風險，但這些風險不能完全消除。此外，實現和維持對適用的聯邦和州欺詐法律的遵守可能會造成代價高昂。任何針對我們違反這些法律的行動，即使我們成功地為之辯護，也會使我們承擔重大的法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運作的注意力。

保險範圍和補償可能是有限的或無法在某些市場細分我們的產品候選人，這可能使我們很難出售我們的產品候選人有利可圖。

在國內和國外市場，我們的產品候選產品的銷售，如果獲得批准，取決於保險範圍的可用性和來自第三方支付者的充分補償。這類第三方支付者包括醫療保險和醫療補助等政府健康項目、受管理的醫療服務提供者、私人醫療保險公司和其他組織。此外，由於我們的產品候選產品代表了治療癌症的新方法，我們無法準確估計產品候選產品的潛在收入。

為自己的病情提供醫療服務的病人通常依靠第三方付款人來償還與其治療有關的全部或部分費用。從醫療保險、醫療補助和商業支付等政府醫療項目中獲得保險和足夠的補償，對於新產品的接受至關重要。

政府當局和第三方付款人決定他們將支付哪些藥物和治療，以及報銷金額。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更多的既定或更低成本的治療替代方案已經可用或隨後變得可用時，這些標準不利於新的藥物產品。如果無法獲得補償，或僅限於有限的水平，我們的產品候選人可能處於競爭劣勢，我們或我們的合作者可能無法成功地將我們的產品候選人商業化。即使提供了保險，核準的償還額也可能不足以使我們或我們的合作者建立或保持足夠的市場份額，以實現我們或他們的投資的充分回報。或者，獲得優惠的償還條件可能要求我們妥協定價，阻止我們實現超過成本的充分利潤。第三方付款人的償還可能取決於若干因素，包括但不限於第三方付款人確定某一產品的用途是：

68

目錄

從政府或其他第三方付費機構獲得產品的覆蓋範圍和報銷批准是一個耗時且代價高昂的過程，可能需要我們向付款人提供科學、臨牀和成本效益數據，以便我們使用我們的產品。即使我們獲得了某一特定產品的覆蓋範圍，由此產生的償還率也可能不足以使我們獲得或維持盈利能力，或者可能需要患者發現無法接受的高水平的共同支付。此外，上述因素仍然是政策和監管辯論的重點，迄今為止，這些辯論表明有可能走向永久性政策變化；這一趨勢可能會繼續下去，並可能對定價產生或多或少的有利影響。患者不太可能使用我們的產品候選產品，除非提供保險，而且報銷費用足以支付我們產品候選產品的大部分費用。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品保險和報銷政策.因此，產品的承保範圍和補償可能因付款人的不同而大不相同。因此，保險範圍確定過程往往是一個耗時和昂貴的過程，這將要求我們提供科學和臨牀上的支持，以使用我們的產品候選人的每一個單獨，沒有保證保險和充分的補償將獲得。

一種藥物的價格也因交易類別而異。向政府客户收取的價格受價格控制，包括最高限額，私營機構通過團體採購組織獲得折扣。藥品的淨價格可以通過政府醫療項目要求的強制折扣或折扣進一步降低，並由私人支付者要求。在市場條件下，向同一單位的不同客户提供多種折扣也並不少見，例如向機構護理提供者提供購買折扣，並向支付這些服務的保健計劃提供折扣，從而降低了原銷售的淨實現額。

此外，聯邦計劃對在NDA或BLA下銷售的藥品製造商實施處罰，如果商業價格以高於消費價格指數的速度上漲--城市--而這些回扣和/或折扣可能會影響我們提高商業價格的能力，形式是強制性的額外回扣和/或折扣。監管當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或我們的合作者出售產品候選產品的能力。這些付款人可能認為我們的產品(如果有的話)不符合成本效益，我們的客户或我們的合作者可能無法獲得保險和補償，也可能不足以讓我們的產品(如果有的話)在競爭的基礎上銷售。成本控制計劃可能導致我們或我們的合作者降低、折扣或退還我們或他們可能為產品設定的價格的一部分，這可能導致低於預期的產品收入。如果我們產品的實際價格(如果有的話)下降，或者如果政府和其他第三方支付者沒有提供足夠的保險或補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。此外，最近和正在進行的一系列關於藥物定價的國會聽證會提高了對生物製藥業的關注，創造了施加政治和公眾壓力的潛力，而由此產生的立法或政策變化的可能性則具有不確定性。

假設承保範圍得到核準，由此產生的償還率可能是不夠的。如果付款人要求我們的產品候選人達到最高的付款金額，或者施加限制，使我們很難獲得補償，供應商可以選擇使用比我們的產品候選產品更便宜的療法。此外，如果付款人需要較高的報酬，受益人可以拒絕處方並尋求替代療法。我們可能需要進行營銷後研究，以證明任何未來產品的成本效益，使醫院和其他目標客户及其第三方付款滿意。這種研究可能需要我們投入大量的管理時間和財政及其他資源。我們未來的產品可能最終不會被認為是符合成本效益的。足夠的第三方覆蓋範圍和補償可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現產品開發的適當投資回報。

第三方支付者，無論是國內的還是國外的，還是政府的或商業的，都在開發越來越複雜的控制醫療費用的方法。此外，第三方支付者對新技術的好處和臨牀結果要求更高水平的證據，並對收費價格提出質疑。我們和我們的合作者不能確定我們或他們正在商業化的任何產品候選人都能得到保險，如果有的話，償還率將是足夠的。此外，如果對目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的法律作了修改，則藥品產品的淨償還額可能會進一步減少。如果我們不能及時從政府資助和私人付款人那裏獲得足夠的保險和支付率，我們的任何產品候選人，如果我們獲得了市場營銷的批准，都會對我們的經營結果、我們為產品商業化所需的資金籌集能力以及我們的整體財務狀況產生重大的不利影響。

69

目錄

聯邦和州兩級已經並可能繼續提出立法和監管提案，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療費用。我們無法預測今後可能採取的主動行動。政府、保險公司、管理下的保健組織和其他保健服務付款人繼續努力控制或降低保健費用和(或)實行價格管制，可能會對下列方面產生不利影響：

任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。對於我們的產品候選人來説，一個特別的挑戰來自這樣一個事實：他們將主要用於住院治療。住院補償一般依賴嚴格的包裝規則，這可能意味着我們的產品候選人沒有單獨的付款。此外，用於確定住院治療費用的數據通常是幾年前的，不會考慮到與管理我們的產品候選人有關的所有額外的治療費用。如果不制定特別規則來償還免疫治療的費用，例如我們的產品候選人，醫院可能得不到足夠的補償來支付其治療費用，這將對他們收養我們的產品候選人產生負面影響。

我們受制於新的立法、監管建議和醫療支付計劃，這些舉措可能會增加我們的合規成本，並對我們推銷產品、獲得合作者和籌集資金的能力產生不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，對醫療保健系統進行了一些立法和監管方面的修改和擬議的改革，這些變化可能會阻止或推遲對產品候選人的市場批准，限制或規範批准後的活動，並影響我們的能力，或我們的合作者的能力，以便銷售我們獲得營銷許可的任何產品。我們預計，目前的法律以及今後可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋範圍標準，並對我們或我們的合作者可能獲得的任何核準產品的價格造成更大的下行壓力。

自2010年在美國和某些外國司法管轄區頒佈“非加太法”以來，對保健系統進行了一些立法和監管方面的修改，可能會影響我們銷售產品的能力。2011年8月，2011年“預算控制法”，除其他外，制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會負責建議2013年至2021年至少削減1.2萬億美元赤字，但未能達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的醫療保險費用總計減少2%，該方案於2013年4月1日生效，有效期至2024年。2015年兩黨預算法案將2%的固支期延長至2025年。2013年1月，批准了2012年“美國納税人救濟法”(ATRA)，其中除其他外，減少了對幾家提供者的醫療保險付款，主要側重於醫院門診設置和附屬服務，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府收回多付給提供者的時效期限從三至五年延長。2017年1月20日，新一屆政府簽署了一項行政命令，指示聯邦機構根據ACA的授權和責任，放棄、推遲、豁免或推遲執行ACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療提供者、健康保險公司或製藥或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔，因此，一些最終法規尚未生效。2017年12月, 國會廢除了ACA要求的個人醫療保險授權，並可以考慮進一步立法以廢除ACA的其他內容。2017年底，CMS頒佈了減少醫院根據340 B計劃購買的門診藥品的金額的規定，一些州頒佈了透明法律，要求製造商報告藥品價格和價格上漲的信息。2018年12月14日，德克薩斯州北部地區聯邦地方法院(United States Region Court for the Northern區)推翻了ACA，認為這是違憲的，因為國會在2017年廢除了個人授權；2019年7月9日，美國第五巡迴上訴法院(United States of上訴法院)聽取了有關這一問題的上訴辯論。2019年12月18日，第五巡迴法院裁定，ACA的個人授權是違憲的，因為税法取消了與個人授權相關的税收處罰。在得出個人授權不符合憲法的結論時，問題在於反腐敗委員會的其他成員是否或在多大程度上可以從憲法缺陷中分離出來。第五巡迴法院進一步將此案發回美國德克薩斯州北區地區法院，以進一步分析

70

目錄

根據法律，ACA是可以分割的，因為它們目前是存在的。目前尚不清楚這次上訴的最終決定、隨後的上訴以及其他廢除和取代ACA的努力將如何影響ACA和我們的業務。

今後可能會採取更多的聯邦和州醫療改革措施，這些措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，增加監管負擔和運營成本，降低我們藥品的淨收入，降低我們發展努力的潛在回報，並對我們獲得的任何批准藥物的價格施加額外的下行壓力。任何從醫療保險或其他政府醫療保健項目償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的產品商業化。

還可以提出立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對我們的產品候選人的營銷批准會有什麼影響，如果有的話。此外，國會增加對FDA批准程序的審查可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們受到更嚴格的產品標籤和營銷後測試及其他要求的限制。

此外，還有其他一些旨在改變製藥業的政策、立法和監管建議。例如，2018年5月11日，本屆政府提出了降低藥品價格和降低藥品自掏腰包成本的“藍圖”，並提出了其他建議，以增加藥品製造商的競爭，提高某些聯邦醫療項目的談判能力，並鼓勵製造商降低其產品的清單價格。儘管與政府藍圖有關的一些提案可能需要額外授權才能生效，最終可能會被撤銷，或者可能在法庭上面臨挑戰，但美國國會和政府已經表示，它們將繼續尋求新的立法和行政措施，以控制藥品成本，包括解決藥品利益管理人員在供應鏈中的作用。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

我們無法預測美國聯邦或州醫療立法的未來走向，其目的是擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療費用。諮詢委員會及任何法律或規管架構的進一步改變，如能減少我們的收入或增加成本，亦會對我們的業務、財務狀況及經營結果造成重大而不利的影響。

美國以外的政府往往實行嚴格的價格管制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在國際市場上，各國的報銷和保健支付制度差別很大，許多國家對特定產品和療法規定了價格上限。在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的營銷批准。為了在某些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較。我們不能保證我們的產品會被第三方支付者認為是具有成本效益的，不能保證有足夠的補償水平，或者第三方支付者的償還政策不會對我們銷售我們的產品的能力產生不利的影響。如果我們的產品無法償還，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平上，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

我們的僱員、獨立承包商、顧問、商業夥伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工欺詐或其他非法活動的風險，包括我們的僱員、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽行為，這些行為不能：遵守林業發展局和其他類似外國監管機構的法律，向林業發展局和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐不當法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們獲得美國食品和藥物管理局的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在這些法律下的潛在曝光率將大大增加，我們的成本也會大幅增加。

71

目錄

與遵守這類法律有關的情況也有可能增加。這些法律可能會影響到，除其他外，我們目前與主要調查人員和研究病人的活動，以及建議的和未來的銷售、營銷和教育方案。特別是，醫療保健用品和服務的推廣、銷售和營銷，以及保健行業的某些商業安排，都要遵守廣泛的法律，以防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户獎勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不適當地使用在招募病人進行臨牀試驗過程中獲得的信息。

我們通過了“行為和道德守則”，但並不總是能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不受政府調查或因不遵守這些法律或條例而採取的其他行動或訴訟。努力確保我們的業務安排將符合適用的醫療保健法律可能涉及大量費用。政府和執法當局可能會得出結論，我們或我們的僱員、顧問、合作者、承包商或供應商的業務做法可能不符合解釋適用的欺詐和濫用的現行或未來法規、條例或判例法或其他保健法律和條例。如果對我們提起任何此類行動，而我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、財產處分、罰款、可能被排除在醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健項目之外、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少、合規協議、產品批准的撤銷、以及我們業務的縮減等，其中任何可能會對我們的業務和業務結果產生不利影響。此外，我們在美國境外的任何產品候選人的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國同等法律的約束。

與我們的知識產權有關的風險

我們可能參與保護或執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，或指控我們的產品侵犯專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們許可人的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可裁定我們的一項或多項專利無效或不可執行，或以我們的專利不包括有關技術為理由，拒絕另一方使用有關的技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨無效、不可執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請處於不頒發的風險之中。對這些索賠的辯護，不論其優點如何，都將涉及大量的訴訟費用，並將使僱員的資源大量從我們的業務中轉移出去。如果對我們成功地提出侵權要求，我們可能被禁止生產、使用和銷售我們的產品，或者必須支付大量的損害賠償，包括三倍的賠償金和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版權費或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，也可能需要大量的時間和金錢支出。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利和商標局(USPTO)和外國專利機構。美國專利貿易組織和各外國政府專利機構在專利申請過程中要求遵守若干程序、單據、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，疏忽的過失可以通過支付滯納金或根據適用規則以其他方式加以糾正，但在某些情況下，不遵守規定可能導致放棄或失效專利或專利申請，導致有關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的不遵守事件包括但不限於未在規定時限內對官方行動作出反應、不支付費用和未適當地使正式文件合法化和提交。在這種情況下，我們的競爭對手也許能夠進入市場，這將對我們的業務產生重大的不利影響。

我們可能會因與專利和其他知識產權有關的訴訟或其他訴訟而招致大量費用。

與知識產權有關的任何訴訟或其他訴訟程序，即使是對我們有利的解決辦法，對我們來説也是一筆巨大的費用。我們的一些競爭對手也許能夠更好地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。如果有針對我們的訴訟，我們可能無法繼續運作。

72

目錄

如果第三方提出專利申請或申請專利，我們可能需要參加USPTO的干涉程序，以確定發明的優先權。我們可能被要求參與涉及我們已頒發的專利和待決申請的幹擾程序。我們可能被要求停止使用該技術，或者由於干涉程序的不利結果，我們必須從主流第三方那裏獲得許可。在這種情況下，一方當事人不得以商業上可接受的條件向我們提供許可證。

如果向法院或USPTO提出質疑，可能會發現涉及我們產品候選產品的已頒發專利無效或無法強制執行。

如果我們或我們的許可夥伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涉及我們產品候選人之一的專利，被告可以反訴，認為涉及我們產品候選人的專利在適用情況下是無效的和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和(或)不可執行的反訴是常見的，第三方可以根據許多理由主張專利無效或不可執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，甚至在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查、補助金後審查和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。這種程序可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的產品候選人。關於無效和不可執行的法律主張之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們無法確定是否存在現有的技術無效，我們、專利顧問和專利審查員在起訴期間都不知道這一點。如果被告以無效和(或)不可強制執行的法律主張為依據，我們將至少失去對我們產品候選人的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失可能對我們的業務產生重大的不利影響。

如果我們不能保護我們的所有權，我們可能無法有效地競爭或運作有利可圖。

我們的成功在一定程度上取決於維護和執行我們已獲得許可和可能開發的專利和其他專有權利，以及我們是否有能力避免侵犯他人的專有權利。我們的某些知識產權是從另一個實體獲得許可的，因此，這些專利和專利申請的準備和起訴不是由我們或在我們控制下進行的。此外，與我們經營的生物技術領域的索賠範圍有關的專利法仍在不斷髮展，因此，在我們的行業中，專利地位可能不如在其他更成熟的領域那麼強大。生物技術公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，其中重要的法律原則仍未得到解決。迄今為止，還沒有就生物技術專利允許的索賠範圍採取一致的政策。

一項專利的頒發對於其有效性或可執行性並不是決定性的，如果我們從NIH、Moffitt或MDACC獲得許可的專利，如果其中任何一方或我們試圖執行這些專利和/或如果它們在法院或其他訴訟程序中受到質疑，例如在國外可能會被提起質疑專利的有效性，則將給予多少保護(如果有的話)。第三人在專利局頒發專利後，可以對專利的效力或者可執行性提出異議。競爭對手可能會成功地挑戰我們的專利，或者挑戰將導致他們的覆蓋範圍受到限制。此外，維護專利有效性和防止侵權的訴訟成本也可能很大。如果訴訟結果對我們不利，第三方可以使用我們的專利發明而不向我們付款。此外，競爭對手有可能通過設計創新侵犯我們的專利或成功地避免專利技術。為了阻止這些活動，我們可能需要提起訴訟。這些訴訟費用高昂，即使我們成功地制止了侵犯專利權的行為，也會耗費時間和其他資源。此外，法院有可能裁定我們的專利無效，我們無權阻止另一方使用這些發明。還有一種風險是，即使我們的專利的有效性得到維持，法院也會拒絕阻止另一方，理由是它的活動不包括在我們的專利範圍內，即不侵犯我們的專利。

如果第三方提出專利申請，或獲得專利，要求我們的許可方也使用或主張技術，或我們在今後的任何專利申請中要求我們參與干涉程序，我們可能被要求參加USPTO的干涉程序，以確定那些在美國受第一發明法管轄的專利或專利申請的發明優先權，或者可能被要求參加USPTO對那些在美國受第一發明人對美國法律管轄的專利或專利申請的派生程序。我們可能被要求參與涉及我們已頒發的專利和待決申請的幹擾或派生程序。我們可能被要求停止使用該技術，或者由於干涉程序或派生程序的不利結果，我們必須從主流第三方那裏獲得許可。在這種情況下，一方當事人不得以商業上可接受的條件向我們提供許可證。

73

目錄

我們不能阻止其他公司授予我們許可的大部分相同的知識產權，或以其他方式複製我們的商業模式和業務。

我們用來開發基於TIL的癌症治療產品的某些知識產權是由NIH授權給我們的。美國國立衞生研究院授予我們的專利是獨家專利，涉及黑色素瘤、乳腺癌、人乳頭瘤病毒相關、膀胱癌和肺癌。不能保證NIH以前沒有許可證，或者NIH以後不會向其他生物技術公司授權我們根據NIH許可協議可以獲得的部分或全部非專有技術。此外，NIH許可協議中的一項美國專利申請並非完全由NIH擁有。我們不能保證NIH公司在NIH許可協議中的某些美國專利申請的共同所有者之前沒有獲得許可，或者在此之後，該共同所有者將不會向其他生物技術公司授權我們可以獲得的一些或全部技術。對這些知識產權的共同擁有將產生與我們在法庭上強制執行知識產權的能力有關的問題，並將產生一個實體對另一個實體的問責問題。

由於NCI，Moffitt，MDACC和其他已經使用TIL治療轉移性黑色素瘤和其他適應症，他們的方法和數據也提供給第三方，他們可能想進入我們的業務，並與我們競爭。除第二代生產流程外，我們目前不擁有任何可用於防止第三方複製我們的業務計劃或以其他方式直接與我們競爭的產品組合的專有權利。雖然在我們的CRADA系統下可能開發的額外技術可以作為獨家基礎向我們授權，但不能保證我們現有的專有權利，並將足以防止其他人與我們競爭並開發大量類似的產品。

使用我們的技術可能會與其他人的權利發生衝突。

我們的潛在競爭對手或其他人可能擁有或獲得他們可以對我們強制執行的專利權。如果他們這樣做，我們可能需要改變我們的產品，支付許可證費用或停止活動。如果我們的產品與他人的專利權相沖突，第三方可以對我們或我們的合作者、被許可人、供應商或客户提起法律訴訟，要求損害賠償，並試圖禁止受影響產品的製造、使用和銷售。如果這些法律行動是成功的，除了任何潛在的損害賠償責任(包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費)外，我們還可能需要獲得許可證才能繼續生產、推廣或銷售受影響的產品。我們可能不會在任何法律行動中獲勝，並且專利所要求的許可可能無法以可接受的條件或在任何情況下獲得。

我們已經進行了廣泛的自由經營，或FTO，分析專利前景與我們的領先產品候選人。儘管我們繼續對我們的製造工藝、我們的鉛TIL產品以及設想中的未來工藝和產品進行FTO分析，因為專利申請在18個月內都不會發表，而且由於專利申請的要求可能隨着時間的推移而改變，所以沒有任何FTO分析可以被認為是詳盡無遺的。此外，生物技術的專利和其他知識產權仍然是一個不斷變化的領域，存在許多風險和不確定性。因此，我們可能無法確保我們能夠在不與其他人的權利衝突的情況下推銷我們的產品候選人。

美國專利法的改變可能會削弱專利的價值，從而損害我們保護產品的能力。

正如其他細胞療法和生物製藥公司的情況一樣，我們的成功取決於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及到技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時和固有的不確定性。此外，美國最近頒佈並正在實施廣泛的專利改革立法.美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下的專利保護範圍，削弱了專利所有者在某些情況下的權利。除了我們今後獲得專利的能力方面日益增加的不確定性之外，這些事件的結合也給一旦獲得專利的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，有關專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的現有專利和專利的能力。雖然我們不相信任何由我們擁有或許可的專利將根據這一決定被認定無效，但我們無法預測法院、美國國會或USPTO今後的裁決將如何影響我們的專利價值。

74

目錄

我們有有限的外國知識產權，可能無法保護我們的知識產權在世界各地。

在美國以外，我們的知識產權有限。全世界所有國家對產品候選人提出申請、起訴和為其辯護的費用都會高得令人望而卻步，而且在美國以外的一些國家，我們的知識產權可能不如美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律並沒有像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他法域銷售或進口利用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品有關的知識產權保護，這可能使我們難以制止侵犯專利或銷售競爭產品的行為，而這一般都侵犯了我們的專有權利。在外國司法管轄區執行我們的專利權利的程序，可能會導致大量費用，轉移我們的努力和注意力，使我們的專利有可能被推翻或被狹義地解釋，而我們的專利申請亦有可能不發出專利，並可能促使第三者向我們提出申索。我們可能不會在我們提起的任何訴訟中佔上風，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地實施知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。

我們可能會被指控我們的僱員、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息。

我們已經從第三方以及我們的僱員和承包商那裏得到了機密和專有的信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的人員。我們可能會被指我們或我們的僱員、顧問或獨立承辦商在無意中或以其他方式使用或披露這些第三者或我們僱員的前僱主的機密資料。訴訟可能是必要的，以捍衞或追究這些索賠。例如，我們現時正進行涉及反申索的訴訟，這些反訴涉及竊取我們的某些商業機密、違反機密及有關的反申索。即使我們成功地解決了這些索賠，訴訟也可能導致大量費用，並分散我們的管理層和僱員的注意力。

與我們證券有關的風險

我們現有的董事和執行官員持有大量我們的普通股，並可能影響重大的公司決策。

截至2019年12月31日，我們的高級和董事有權受益者約9.4%的我們的未償普通股。這些股東如果共同行動，可能會對提交給我們股東的事項的結果產生重大影響，包括選舉我們的董事和其他公司行動，例如：

此外，這些股東的決定可能與我們或其他股東的利益相沖突，我們股票的市場價格可能受到市場波動的不利影響。

我們的股價可能會波動，我們的股東對我們股票的投資可能會貶值。

75

目錄

我們的普通股的市場價格可能波動很大，並可能受到許多因素的影響，其中包括但不限於：

你可能會經歷未來的稀釋，因為未來的股票發行或其他股票發行。

今後我們將不得不籌集更多的資金。為了籌集更多的資本，我們將來可以提供更多的普通股或其他可轉換為或可兑換的證券，其價格可能低於我們普通股的當前價格。此外，將來購買股票或其他證券的投資者可以享有優於現有股東的權利。在未來的交易中，我們出售更多普通股或可轉換或可轉換為普通股的證券的每股價格可能高於或低於投資者在先前發行時支付的每股價格。任何這樣的發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋。

將來在公開市場上出售我們的普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

我們的股票價格可能會下降，這是由於我們的普通股大量出售，或者認為這些出售可能發生。這些出售，或這些出售可能發生的可能性，也可能使我們今後更難以以我們認為適當的時間和價格出售股票證券。

截至2019年12月31日，我們已發行普通股126，411，808股。此外，我們還有13 195 747股相當於普通股的股票，如果這些工具得到行使或轉換，這些股票將增加已發行的普通股數量，包括股票期權和限制性股票單位，根據歸屬要求購買普通股，以及在優先股轉換後發行的普通股。發行和隨後出售這些普通股的股票可能會壓低我們普通股的交易價格。在2019年6月10日，我們的註冊證書被修改，將我們普通股的授權股份數量從1.5億股增加到3億股，票面價值為0.000041666美元，這是我們的股東在2019年6月10日召開的股東年會上批准的。然而，迄今尚未發行更多股票。

此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股或其他股票或債務證券，可轉換為普通股，涉及融資、收購、訴訟和解、僱員安排或其他事宜。例如，2018年1月和2018年10月，我們分別發行了15，000，000股和25，300，000股普通股，涉及承銷的公開發行。此外，在2019年9月，我們向證券交易委員會提交了一份關於發行普通股、優先股、認股權證、權利、債務證券和總金額達4億美元的單位的貨架登記表。這種發行可能會對我們現有的股東造成很大的稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

如果股票或行業分析師不發表關於我們公司的研究或報告，或者他們對我們或我們的股票發表負面或誤導的意見，我們的股票價格和交易量就會下降。

雖然我們有股票分析師的研究覆蓋範圍，但如果不保持覆蓋範圍，我們股票的市場價格可能會受到不利影響。如果涉及我們的分析師對我們提出不利或錯誤的意見，我們的股價也可能下跌，

76

目錄

我們的商業模式，我們的知識產權或我們的股票表現，或者如果我們的臨牀試驗和運營結果不能滿足分析師的預期。如果一位或多位分析師停止對我們的報道或不定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場上失去能見度，這可能導致我們的股價或交易量下降，並可能對我們從事未來融資業務的能力產生不利影響。

如果我們不能對財務報告保持有效的內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果。因此，我們可能會受到監管當局和(或)股東訴訟的制裁或調查，這可能會損害我們的業務，並對我們的股價產生不利影響。

作為一家公開報告公司，我們受到各種監管要求的約束，包括2002年的“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)，該法要求我們的管理層評估和報告我們對財務報告的內部控制。然而，在今後幾年中，我們的測試，或我們獨立註冊的公共會計師事務所隨後的測試，可能暴露出我們內部控制中的缺陷，我們將被要求及時進行補救，以便能夠每年遵守“薩班斯-奧克斯利法案”第404節的要求。如果我們每年不能遵守“薩班斯-奧克斯利法案”第404條的要求，我們可能會受到美國證交會、納斯達克或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財政和管理資源，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。此外，我們內部控制的重大弱點可能導致投資者對我們的財務報告失去信心。

我們的董事會可以在沒有股東批准的情況下發行一個或多個優先股，其效果是稀釋現有股東，損害他們的投票權和其他權利。

我們的註冊證書經修正後，授權發行至多50，000，000股“空白支票”優先股(其中只有17，000股是作為A系列可轉換優先股發行的，11，500，000股是作為B系列可轉換優先股發行的)，其名稱、權利和優惠可能由我們的董事會不時確定。我們的董事會有權在未經股東批准的情況下發行一種或多種優先股，其中包括股利、清算、轉換、表決權或其他可能稀釋或削弱普通股股東表決權的權利。發行一系列優先股可被用作阻止、推遲或防止控制權改變的一種方法。例如，我們的董事會有可能發行具有投票權或其他權利或偏好的優先股，這可能妨礙任何改變我們公司控制權的努力的成功。

我們預計在可預見的將來不會支付現金紅利，因此，如果投資者希望獲得現金紅利，就不應購買我們的股票。

我們從未申報或支付任何現金紅利或分配我們的普通股。我們目前打算保留我們未來的收入，以支持業務和為擴展提供資金，因此，我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金紅利。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的規定可能會阻止或挫敗我們的股東改變我們管理層的企圖，阻礙我們獲得控制權的努力，因此我們的普通股的市場價格可能會降低。

我們的註冊證書中有一些經修正的規定，以及修改和重申的章程，這些規定可能使第三方很難獲得或試圖獲得我們公司的控制權，即使你和其他股東認為控制權的改變是有利的。例如，我們的董事會有權發行至多38，483，000股優先股，並有權確定優先股的價格、權利、偏好、特權和限制，而無需我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權交易的改變。因此，我們的普通股的市場價格以及股東的表決權和其他權利可能受到不利影響。發行優先股可能導致其他股東失去表決權控制。

此外，我們受“特拉華普通公司法”第203條的反收購條款約束，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的商業組合來規範公司收購。這些規定可能會阻止潛在的購置建議，並可能推遲或防止控制權交易的改變。它們也可能會阻止其他人對我們的普通股進行投標報價，包括可能符合你最大利益的交易。這些規定也可能阻止我們管理層的變動，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

77

目錄

我們的註冊證書經修訂後，指定特拉華州法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和專屬論壇，這可能限制我們的股東就與我們或我們的董事、官員或僱員之間的爭端獲得有利的司法論壇的能力。

經修訂的公司註冊證書規定，除有限例外情況外，特拉華州法院應在法律允許的最充分範圍內，成為以下行為的唯一和專屬論壇：(1)代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟；(2)任何聲稱違反了我們的任何董事、高級人員、僱員或代理人對我們或我們的股東、債權人或其他成員所負的信託義務的訴訟；(3)根據“特拉華總公司法”的任何規定對我們提出索賠的任何訴訟，即我們的註冊證書，經修訂的，或經修訂的附例，或(4)任何其他訴訟，聲稱對我們的索賠是由內部事務理論管轄的。任何人或單位購買或以其他方式獲取我公司股本股份的任何權益，應視為已通知並同意上述公司註冊證書的規定。這種選擇法院的規定可能會限制股東在司法法庭上提出索賠的能力，因為它認為這有利於與我們或我們的董事、高級官員或其他僱員發生糾紛，從而阻止對我們和我們的董事、高級官員和僱員提起此類訴訟。此外，這一法院選擇條款並不排除或縮小根據“證券法”或“交易法”提起的任何訴訟的專屬聯邦或同時管轄權的範圍。“外匯法”第27條對為執行“外匯法”或其規定的規則和條例所規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟規定了專屬的聯邦管轄權。因此，專屬法院條款不適用於為執行“外匯法”規定的任何義務或責任而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。此外, “證券法”第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行“證券法”或其規定的規則和條例所規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟均具有並行管轄權。因此，專屬法院條款不適用於為執行“證券法”規定的任何義務或責任而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院和州法院對其具有並行管轄權的任何其他索賠。因此，我們的專屬論壇條款不會免除我們遵守聯邦證券法及其規定的義務，我們的股東也不會被視為放棄了我們對這些法律、規則和條例的遵守。

如法院認為本公司註冊證明書的這些條文經修訂後，不適用於一種或多於一種指明類型的訴訟或法律程序，或不能強制執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決該等事宜而招致額外費用，而這些費用可能會對我們的業務、經營結果及財務狀況造成不利影響。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層和其他僱員的注意力。

在公開市場上，我們可能會因出售普通股而被要求撤銷或損害賠償。

2014年1月，美國證券交易委員會(SEC)宣佈，我們提交的一份登記聲明生效，以涵蓋某些出售股票的股東所發行和出售(或即將發行和出售)的股票的轉售。2016年3月11日，該登記聲明(及其中所載的招股説明書)喪失了今後使用的資格，出售股票的股東不能再通過該招股説明書在公開市場交易中出售我們普通股的任何股份。我們相信，在2016年5月的公開市場交易中，某些股東確實通過無效的登記聲明出售了多達128，500股我們的普通股。因此，這些出售並不是根據“證券法”第5條和第10(A)(3)節進行的，這些股份的購買者可能擁有撤銷權(如果他們仍然擁有股份)或要求損害賠償的權利(如果他們不再擁有股份)。此外，我們還可能對出售的股東負有賠償義務。任何這類負債的數額都是不確定的。

關於我們在2017年從內華達州恢復到特拉華州的問題，我們(作為特拉華州的一家公司)不及時地提交了一項事後修正，通過了我們(作為內華達公司)提交的一份表格(作為內華達公司)來註冊我們2011年股權激勵計劃所依據的股份。在我們提交所需的生效後修正案之前，根據2011年股權激勵計劃，我們行使了購買20萬股的選擇權。延遲提交生效後修正文件對200000股期權股的影響是不確定的，但股票的發行和出售可能不符合表格S-8的登記聲明。由於發行了20萬股，我們是否有任何責任，以及這些責任的數額是不確定的。因此，我們的財務報表中沒有可能提出索賠。

​

第1B項.高級職員評語

沒有。

​

78

目錄

第2項2.商品價格

聖卡洛斯租賃

自2016年8月以來，我們的公司總部由8，733平方英尺的空間組成，我們在加州的聖卡洛斯租賃。公司總部租約有效期為54個月，將於2021年4月到期。每月租金約為38 000美元。

2017年4月，我們與TeradataUS，Inc.簽訂了轉租協議，根據該協議，我們同意將位於加州聖卡洛斯公司總部附近的辦公空間轉租，每月約26 000美元。該空間約為11，449平方英尺。2018年10月19日，我們達成協議，租用12322平方英尺的辦公空間，毗鄰我們位於加州聖卡洛斯的總部。這份租約取代了在2018年10月31日到期的同一設施中11，449平方英尺的辦公空間的轉租。租約期限為2018年11月1日開始後30個月，將於2021年4月到期。每月租金約為59 000美元，但每年增加3%。

2019年6月19日，我們與哈德遜天道着陸有限責任公司(HudsonSkywayLanding，LLC)簽訂了對我們先前披露的租賃協議的第一次修訂，以便在我們位於加州聖卡洛斯的公司總部增加空間。根據修訂後的租約，我們又租用了8，110平方英尺，總共約20，432平方英尺的一樓空間，不包括根據上文所述的2016年8月租約租用的8，733平方英尺的建築，該大樓位於加利福尼亞州聖卡洛斯天道999號，俗稱Skyway Landing II，經修訂的租約期限與原租約相同，並於2021年4月30日到期，除非提前終止。我們增加空間的每月基本租金第一年約為39 000美元，第二年約為40 000美元。

紐約租賃

從2017年1月到2017年7月，我們在紐約以每月約18，000美元的租金租用了辦公室。2017年6月，我們達成協議，從2017年8月1日至2018年7月31日，以每月約9000美元的價格租賃紐約的辦公空間。2018年4月20日，我們達成協議，將租期延長至2019年1月31日，月租約7000美元。2018年11月2日，我們將租期延長至2019年7月31日，月租約4000美元。2019年10月24日，我們達成協議，將租期延長至2020年4月30日，月租約4000美元。2020年1月23日，我們達成協議，將租期延長至2020年7月31日，月租約4000美元。

坦帕租賃

我們的研究和開發設施包括8，673平方英尺的設施，位於佛羅裏達州坦帕南佛羅裏達大學研究公園。租約於2019年12月到期，每月租金約為20 000美元。2019年12月，我們簽訂了一項協議，將租賃期限延長至2024年12月18日，月租約為20，500美元。

費城辦公室租賃

在2019年5月2日，我們達成協議，在賓夕法尼亞州費城租賃大約1500平方英尺的辦公空間，直到2019年7月1日，租金每月2，000美元；然後，在三年的剩餘時間裏，大約4，500平方英尺的辦公空間以每月11，063美元的初始價格出租，但每年增加2.5%。

我們相信我們現有的設施已足以應付目前的需要，而將來亦會以商業上合理的條件，提供更多合適的可供選擇的地方。

​

第3項.無償性、法律程序性。

集體訴訟。2017年4月10日，美國證券交易委員會宣佈與美國及其他上市公司和相關各方達成和解。在某些股票促銷的問題上調查。我們與證交會達成的和解與我們先前的披露是一致的(包括我們在2017年3月9日向SEC提交的10-K表格年度報告中)。2017年4月14日，一名據稱的股東向美國加州北部地區法院提起訴訟，尋求集體訴訟地位。

79

目錄

違反聯邦證券法(Leonard DeSilvio訴Lion BioTechnologies，Inc.等，案件編號3：17cv2086)，控告本公司及我們的三名前任高級人員和董事。2017年4月19日，第二次集體訴訟投訴[Amra Kuc訴Lion BioTechnologies，Inc.等，案件編號3：17-CV-2188)已提交同一法院。除其他外，兩項投訴均指稱被告違反聯邦證券法，就我們的前首席執行官曼尼什·辛格和我們的前投資者關係公司所採取的行動作出重大的虛假和誤導性陳述，或沒有作出某些披露。在某些股票促銷問題上調查。2017年7月20日，原告庫奇案件提交了一份自願駁回該案件的通知。法院下達了駁回判決的命令。庫奇2017年7月21日投訴。2017年7月26日，法院任命一名原告為首席原告。2017年9月8日，首席原告提交了一份修改後的申訴(Jay Rabkin訴Lion BioTechnologies，Inc.等，(第3：17-cv-2086號案件)尋求集體訴訟地位，除其他外，指稱被告就曼尼什·辛格和我們的前投資者關係公司所採取的行動作出實質性的虛假和誤導性陳述，或沒有作出某些披露，從而違反了聯邦證券法。在某些股票促銷問題上證交會的調查。2018年2月5日，法院下達命令，駁回原告6項索賠中的2項。作為調解的結果，2018年9月28日，首席原告提出了一項不反對的和解動議，預計費用將由我們的保險公司承擔，不會給我們造成損失。法院於2018年11月30日初步批准了和解方案。2019年4月12日舉行了最後一次聽證會，以確定擬議的和解是否公平、合理和充分，以及是否應駁回索賠要求。2019年4月17日，法院批准了最後解決方案，包括由我們的保險公司向和解基金支付325萬美元，從和解基金中判給原告律師律師費和費用，批准對結算類成員的分配計劃，並命令駁回對我們提出的索賠。我們不期望與此和解有關的任何費用或費用。

衍生訴訟。2017年12月15日，原告凱文·方(Kevin Fong)作為名義上的被告，向美國特拉華區地區法院(案件編號1：17-cv-1806)提出了一項所謂股東派生訴訟，指控我們為名義上的被告，以及我們的某些現任和前任高級官員和董事，以及其他作為被告的人(案件編號：1：17-cv-1806)。該申訴指控違反信託責任、不當得利和違反1934年“證券交易法”第14(A)節和根據該法頒佈的第14a-9條，這些違反是由證券交易委員會在美國證券交易委員會的調查中產生的。在某些股票促銷問題上調查並於2017年4月10日就此達成和解，並代表本公司尋求未具體説明的損害賠償和禁令救濟。2018年3月28日，原告Nazeer Khaleeluddin代表我們，作為名義上的被告，以及我們的現任和前任官員和董事，以及其他作為被告的其他人，在特拉華地區美國地區法院(案件編號1：18-cv-00469)，提出了一項所謂的股東派生訴訟(案件編號：18-cv-00469)。該申訴除其他外，指控違反證券法、違反信託責任、協助和教唆、浪費公司資產和不當得利。該申訴的依據是美國證交會在美國證券交易委員會的調查中提出的指控。在某些股票促銷問題上調查和我們的2017年4月10日和解，並要求未具體説明的損害賠償代表我公司和禁令救濟。2018年5月1日，法院將此案與原告凱文·方(KevinFong)提出的上述股東派生訴訟合併。合併案件的標題是關於Iovance生物治療學公司。股東衍生訴訟(案件編號17-cv-1806)。2020年1月28日，我們與原告達成了和解方案，目前正等待法院的初步批准。如果獲得初步批准，和解條款將作為和解通知過程的一部分分發給股東。如果建議的和解方案得到法院的最終批准，我們預計不會因這項和解而產生任何重大費用或費用。根據訴訟的現階段和法院最後批准的不確定性，不可能估計不利判決或解決這些事項可能造成的損失的數額或範圍。

所羅門資本有限公司。2016年4月8日，一宗訴訟，或第一宗所羅門訴訟，標題為所羅門資本，有限責任公司，所羅門資本401(K)信託，所羅門夏巴特和謝爾哈夫拉夫訴獅子生物技術公司。由所羅門資本有限責任公司、所羅門資本401(K)信託公司、所羅門夏巴特公司和Shelhav Raff(我們稱之為所羅門原告)在紐約州最高法院提起訴訟(索引編號651881/2016)。所羅門原告聲稱，在2012年6月至11月期間，他們向我們提供了10萬美元，併為我們另外預付和支付了20萬美元。申訴還稱，我們同意：(1)向他們提供總計20萬美元的期票，外加利息；(2)向所羅門原告總共發行1 110股股票(在2013年3月我們的普通股按1比100反向拆分之後)；(3)允許所羅門原告在下一次交易中將上述資金轉換為我們的證券。所羅門原告聲稱，在2013年5月生效的重組中，他們本應該能夠將自己的預付款和付款轉換成我們普通股的股份。基於上述情況，所羅門原告指控違約和不當得利的原因，並要求對我們作出不具體數額超過150萬美元的判決，外加利息。2016年6月3日，我們在訴訟中提出了答辯和反訴。我們就欺詐引誘、欺詐性虛假陳述、欺詐性隱瞞、違反信託義務和違反合同提出反訴，主要指控反訴被告歪曲了他們的資格，沒有披露所羅門·夏巴特是金融行業監管局(FINRA)調查的對象，這導致他喪失了FINRA執照。在我們的反訴中，我們要求賠償金額超過50萬美元，

80

目錄

撤銷原告有權獲得我們股份的任何和所有協議的命令。第一次所羅門訴訟的審判日期尚未確定。

在2019年9月27日，所羅門原告提出了新的訴訟(通過新的法律顧問)，或第二次所羅門訴訟，題為所羅門資本，有限責任公司，所羅門資本401(K)信託公司，所羅門·夏巴特和Shelhav Raff訴Iovance生物療法公司，f/k/a/Lion生物技術公司。F/K/a/GENISESS生物藥理學公司和Manish Singh紐約州最高法院，紐約州(索引編號655668/2019)。在所羅門第二宗訴訟中，所羅門原告聲稱，他們是“探測者費用協議”的第三方受益人，即在2012年，由於尋求融資而與第三方無證實體簽訂了事先管理協議，我們和原告之間存在着一項協議或諒解，即如果原告為我們獲得融資，將向原告支付費用和佣金(現金和股票)，而且他們直接或間接地向我們介紹了投資或願意投資於我們公司的投資者。最後，所羅門原告聲稱他們得到了在以色列使用我們技術的許可。原告聲稱，我們違反了上述諒解、承諾和協議，因此，他們有權得到某些損害。所羅門的原告還聲稱，我們的前首席執行官曼尼什·辛格(Manish Singh)犯有欺詐行為，並持有屬於他們的股份。2020年2月18日，我們向紐約南區美國地區法院提出了第二次索羅門訴訟，並將其移除，該案件已被指定為第1：20-cv-1391號案件。我們尚未對所羅門第二次起訴中的控訴作出迴應。

我們打算積極為這些申訴辯護，並酌情提出反訴。在訴訟的現階段，無論是第一次所羅門訴訟還是第二次所羅門訴訟，都不可能估計不利判決或解決這些事項可能造成的損失的數額或範圍。

涉及史蒂文·菲舍科夫博士的訴訟。2017年6月13日Steven Fischkoff訴Lion BioTechnologies，Inc.瑪麗亞·法迪斯，史蒂文·菲舍科夫博士，我們的前副總統兼首席醫務官，在紐約州紐約州最高法院提起訴訟。2017年3月28日，FISCHKOF博士被我們解僱。FISCHKOF博士因其僱傭協議中所定義的“因由”而被終止。在訴狀中，菲舍科夫博士指控違反了他的僱傭協議，違反了“紐約勞動法”，因為他沒有支付據稱欠他的錢，並要求收回包括遣散費和留用獎金(總計30萬美元)在內的數額，一筆按比例分配的獎勵獎金，以及與我們15萬股普通股的未歸屬期權有關的金額，以及預判利息、費用、費用和律師費。2017年7月5日，我們向紐約南區美國地區法院提交了一份驅逐申請，並將訴訟撤銷，該案件已被指定為第1：17-cv-05041號案件。2017年7月14日，我們對菲舍科夫博士提出了部分答覆和反訴，否認他的指控，並指控他違反合同和相關索賠、違反信託責任、州和聯邦商業祕密侵吞和相關索賠，並尋求臨時限制令和初步禁制令。2017年7月18日，法院發佈了一項臨時限制令，要求菲舍科夫博士歸還我們的材料，禁止他披露或使用我們公司的材料，並批准快速發現。2018年6月25日，根據雙方當事人之間的一項規定，法院下達了一項永久禁令，禁止克特·菲舍科夫博士披露、擁有或使用我們的任何專有材料或商業機密。2018年7月5日，法院下達命令，駁回了菲舍科夫博士對我們和Fardis博士的兩項指控。2018年10月18日, FISCHKOF博士修改了他的申訴，提出了一項新的誹謗指控，這是由SEC的文件引起的。在這一問題上沒有確定審判日期，雙方目前正在進行事實上的調查。

我們打算對菲施科夫博士的訴訟進行有力的辯護，並繼續我們的反訴。根據目前的訴訟階段，我們不可能估計(一)這一訴訟的不利判決或和解可能造成的可能損失，或者(二)這一行動的有利判決或和解可能導致的潛在恢復。

其他事項。2016年第二季度，行使了代表128 500股的認股權證。這支12.85萬股普通股此前已登記轉售.不過，我們相信這128，500股認股權證是在2016年5月公開市場交易中出售的，當時的登記聲明是無效的。因此，這些出售並不是根據經修正的1933年“證券法”第5條和第10(A)(3)節進行的，這些股份的購買者可能擁有撤銷權(如果他們仍然擁有股份)或損害賠償要求(如果他們不再擁有股份)。任何這類負債的數額都是不確定的，因此，尚未對任何潛在損失作出應計數額。我們認為，對它提出的任何索賠都不會對我們的財務狀況或業務結果造成重大影響。由於目前我們無法估計任何與此事有關的潛在索賠，我們沒有累積損失。

與我們2017年從內華達州恢復到特拉華州有關，我們(作為特拉華州公司)不及時地提交了一項事後生效的修正案，通過了我們(作為內華達公司)提交的一份表格-S-8登記聲明，以登記這些股份。

81

目錄

作為我們2011年股權激勵計劃的基礎。在我們提交所需的生效後修正案之前，根據2011年股權激勵計劃，我們行使了購買20萬股的選擇權。延遲提交生效後修正文件對200000股期權股的影響是不確定的，但股票的發行和出售可能不符合表格S-8的登記聲明。我們是否有任何責任，以及由於發行20萬股而產生的任何這類責任的數額是不確定的。因此，我們在合併財務報表中沒有對可能的索賠提出任何應計款項。

我們可能不時參與法律程序和在正常業務過程中提出的申索。這些事項受到許多不確定因素的影響，其結果是不能有把握地預測的。我們應計金額，只要能夠合理估計，我們認為這些數額足以解決與法律程序有關的任何負債，以及我們認為可能造成損失的其他損失或意外損失。雖然無法保證涉及我們的任何法律程序或其他損失應急措施的最終結果，但管理層認為，任何未決事項都不會以對我們的財務狀況、業務結果或現金流動產生重大不利影響的方式得到解決。

​

第四項.目標值等級礦山安全信息披露。

不適用。

​

第II部

第五條普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場交易，代號為“Iova”。

股東

截至2019年12月31日，我們的普通股記錄保持者約有20人。

股利

我們從未申報或支付任何現金股息，我們的普通股或任何其他證券。我們預計，我們將保留所有可用的資金和任何未來的收益(如果有的話)，用於我們的業務，並沒有預期支付現金紅利在可預見的將來。未來現金股息的支付(如有的話)將由董事會在考慮各種因素後決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求。

根據我們的A系列可轉換優先股的條款，我們不得就任何類別或系列股本的股份(普通股的股利除外)宣佈、支付或保留任何股息，除非我們的A系列可轉換優先股的持有人首先收到或同時收到A系列可轉換優先股的每一流通股的同等股息。

根據我們的B系列可轉換優先股的條款，當我們的A系列可轉換優先股、普通股或其他次級證券的股票實際支付股利時，持有人應有權按股份(如果轉換為普通股的話)獲得與我們A系列A類可轉換優先股、普通股或其他次級證券實際支付的股利(普通股除外)相同的股利，並以同樣的形式獲得股利，而這種股利(普通股除外)是以我們A系列可轉換優先股、普通股或其他次級證券的股份支付的。B類可轉換優先股的股份不得支付其他股息，我們不得以普通股的形式支付股息(普通股除外)，除非同時符合前一句的規定，否則不得支付我們的A系列可轉換優先股、普通股或其他次級證券的股利。

股權證券的未登記銷售

沒有。

82

目錄

普通股回購

截至2019年12月31日的一年中，沒有股票回購。

股票績效圖

下圖顯示了自2014年12月31日以來我國普通股累計總股東回報率與兩個指數的比較：羅素3000指數和納斯達克生物技術指數。下圖所示的股東回報並不一定代表未來的業績，我們也不對未來股東的回報做出或認可任何預測。

​

​

權益補償計劃資訊

有關我們的股權補償計劃的信息是通過參考我們2020年股東年度會議代理聲明中的信息納入的，我們將在本年度10-K表格所涉及的年度報告結束後120天內向證券交易委員會提交。

​

83

目錄

第6項.(除每股信息外，以千為單位計)

截至12月31日、2019年、2018年和2017年的業務數據報表以及截至12月31日、2019年和2018年12月31日的資產負債表數據是從本年度報告的其他部分(表10-K)中我們審計的財務報表中得出的。截至2016年12月31日和2015年12月31日的業務數據和截至12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日的資產負債表數據是根據本年度報告表10-K中未包括的經審計財務報表得出的。以下選定的財務數據應結合我們的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及本年度報表其他部分所列財務報表和相關附註(表10-K)一併閲讀。

​

​

​

見下文“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，以及財務報表和所附説明以及以前提交的10-K表格的年度報告，以進一步瞭解我們在此報告期間的結果和財務狀況，以及影響未來結果可比性的已知因素。

​

第七項.轉制、轉制管理--對財務狀況和經營成果的探討與分析

對我們的業務結果和財務狀況的下列討論和分析，應與本報告其他部分所載的財務報表和財務報表附註一併閲讀。我們的討論包括基於當前風險和不確定因素的前瞻性聲明，如我們的計劃、目標、期望和意圖。由於若干因素，包括“業務”一節和本報告其他部分所述的因素，實際結果和活動時間可能與這些前瞻性聲明中的預期大不相同。我們使用“預期”、“估計”、“計劃”、“項目”、“繼續”、“持續”、“預期”、“相信”、“意願”、“可能”、“將”、“應該”、“可能”等詞語來識別前瞻性的陳述。本報告中包含的所有前瞻性陳述都是基於我們在本報告之日可得到的信息，並且，除法律規定的情況外，我們沒有義務更新任何此類前瞻性聲明。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於細胞療法的開發和商業化，作為新型的癌症免疫治療產品，旨在利用病人自身免疫系統的力量來根除癌細胞。腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療是國家癌症研究所(NCI)最初開發的一種自體細胞治療平臺技術，對轉移性黑色素瘤和宮頸癌等疾病進行了初步的臨牀試驗。我們已經開發了一種新的，較短的TIL生產工藝，稱為第2代或第2代，生產低温保存的TIL產品。這種專有和可擴展的製造方法正在多個跡象中得到進一步的研究。我們的主要產品候選產品包括用於轉移性黑色素瘤的lifileucel和用於轉移性宮頸癌的LN-145。除了轉移性黑色素瘤和轉移性宮頸癌外，我們還在研究TIL治療鱗狀細胞癌的有效性和安全性。

84

目錄

頭部和頸部，非小細胞肺癌，外周血淋巴細胞，或PBL，治療慢性淋巴細胞白血病，通過我們贊助的試驗，以及在其他腫瘤學指徵通過合作。

我們正在進行一項第二階段的臨牀試驗，C-144-01，我們的主要產品候選產品，利福萊，治療轉移性黑色素瘤。這一多中心的關鍵試驗登記的黑色素瘤患者，其疾病經過至少一種系統治療，包括一種PD-1抑制劑，如果BRAF變異，一種BRAF抑制劑，或BRAF和MEK抑制劑的組合(國家臨牀試驗鑑定編號NCT 02360579)。C-144-01臨牀試驗中的第4組是一個單臂隊列，擬用於Lfileucel的註冊。C-144-01試驗採用我們專有的第二代製造工藝.2018年，我們完成並關閉了C-144-01試驗第2組患者的登記工作.我們宣佈，最後一位病人在2020年1月服用了本試驗的第4組。第4組根據我們對與美國食品和藥物管理局(FDA)的討論的解釋，加入了由獨立審查委員會(IRC)讀出的客觀反應率(ORR)的前瞻性定義，作為主要終點。

除了我們正在進行的轉移性黑色素瘤的試驗外，我們正在進行LN-145的臨牀試驗，TIL治療子宮頸癌、頭頸癌、肺癌和其他癌症。C-145-04是一個正在進行的第二階段，多中心的關鍵試驗，將評估LN-145治療複發性、轉移性或持續性宮頸癌患者的安全性和有效性(NCT 03108495)。在2019年2月，LN-145被FDA指定為治療化療中或化療後疾病進展的宮頸癌的快速通道。2019年3月，對這項試驗的協議進行了修訂，以修改將由IRC確定的ORR的主要終點。2019年5月，LN-145被FDA指定為治療宮頸癌的突破療法(BTD)。

我們目前的產品候選管道和選定的調查員贊助的概念證明研究總結如下：

​

​

財務概覽

研發活動是我們商業模式的核心。臨牀開發後期的產品開發成本通常高於臨牀開發的早期階段，這主要是由於後期臨牀試驗規模和持續時間的增加。作為一家臨牀階段公司，目前正在開發新的癌症免疫治療產品，我們還沒有從我們的生物技術業務或其他任何收入，從我們的成立。我們在未來創造收入的能力將取決於我們是否有能力完成我們的產品候選產品的開發，併為他們獲得監管批准。到目前為止，我們的主要資金來源是各種公開和私人發行的股票證券(普通股和優先股)、期權和認股權證活動以及利息收入。

85

目錄

截至12月31日、2019年和2018年12月31日

收入

在截至2019年12月31日和2018年12月31日這幾年中，我們並沒有產生任何收入，而且我們目前預計，我們不會在2020年通過產品候選產品的銷售或許可而產生任何收入。我們在未來創造收入的能力將取決於我們是否有能力完成我們的產品候選產品的開發，併為他們獲得監管批准。

費用和開支

研究和開發費用(千)

​

​

與2018年12月31日終了的一年相比，2019年12月31日終了年度的研發費用增加了6620萬美元，即66%。增加的主要原因是：(1)生產運行增加，製造成本增加2 740萬美元；支持正在進行的臨牀試驗，製造能力成本增加；(2)臨牀試驗費用增加2 030萬美元，原因是臨牀試驗和購買臨牀試驗藥品的病人人數增加；(3)隨着我們在2019年擴大內部研究和臨牀開發方案，工資和相關支出增加1 260萬美元。

我們預計，在未來幾年裏，我們的研究和開發費用將增加，因為我們為我們的產品的商業製造做準備，並繼續進行我們的臨牀試驗以尋找其他的適應症。然而，很難確定我們目前或將來的臨牀前計劃和臨牀試驗的持續時間和完成成本。

我們臨牀試驗的持續時間、成本和時間以及我們的產品候選產品的開發將取決於許多因素，其中包括但不限於參加試驗的病人人數、每個病人的試驗費用、試驗中包括的地點的數目、病人的終止率、病人隨訪的時間、產品候選人的有效性和安全性，以及註冊符合條件的病人所需的時間。此外，我們的產品候選人成功的可能性將取決於許多因素，包括競爭，製造能力和成本效率，以及商業可行性。

一般費用和行政費用(單位：千)

​

​

與2018年12月31日終了的一年相比，2019年12月31日終了年度的一般和行政開支增加了1 240萬美元，即44%。這一變化主要是由於工資和相關費用增加了380萬美元，在全職和行政僱員人數增加的推動下，以股票為基礎的補償費用增加了220萬美元，知識產權法律費用增加了320萬美元，市場研究活動在準備商業化時增加了200萬美元。

一般和行政費用包括從事一般和行政活動的僱員的人事費用、法律費用、與營銷和商業活動有關的費用、審計和税務費用、顧問和專業服務費用以及一般公司費用。我們預計，隨着我們繼續為商業化做準備，完成我們的生產設施，並支持預計的總人數增加，2020年的一般和行政開支將增加。

86

目錄

利息收入(千)

​

​

利息收入來源於我們的計息現金和投資餘額.淨利息收入增加470萬美元，原因是全年短期投資所得利息收入高於2018年下半年開始購買短期投資的前一年。隨着現金、現金等價物和短期投資餘額的減少，我們預計利息收入會減少。

淨虧損(單位：千)

​

​

與2018年12月31日終了的年度相比，截至2019年12月31日的年度淨虧損增加了7，400萬美元，即60%。我們淨虧損的增加是由於我們的研究和開發活動的持續擴大，臨牀試驗和製造活動的增加，以及我們公司基礎設施的總體增長。我們預計，當我們進一步投資於我們的研究和開發活動，包括我們的臨牀開發時，我們將繼續遭受淨虧損。

截至12月31日2018年和2017年12月31日

收入

在截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度內，我們沒有創造任何收入。

費用和開支

研究和開發費用(千)

​

​

2018年12月31日終了年度的研發費用比2017年12月31日終了的一年增加了2，820萬美元，即39%。增加的主要原因是工資和相關費用增加了1，400萬美元，包括基於股票的補償費用，原因是隨着我們擴大內部研究工作和臨牀開發項目，全職僱員和專職顧問的人數增加了。此外，臨牀試驗費用增加了1 290萬美元，原因是：增加了病人註冊人數，增加了用於治療黑色素瘤的利福萊臨牀試驗的臨牀地點數目，用於治療宮頸癌和頭頸癌的LN-145，以及在2018年開始進行新適應症的臨牀試驗。此外，研究和聯盟成本增加了80萬美元，用於由我們的聯盟夥伴和新的研究計劃進行的臨牀試驗。這些增加額被2018年初一個合同製造組織終止而減少的50萬美元製造費用部分抵消。

87

目錄

一般費用和行政費用(單位：千)

​

​

2018年12月31日終了年度的一般和行政開支比2017年12月31日終了的一年增加了720萬美元，即34%。這一變化主要是由於2018年全職僱員人數增加和股價上漲，以及專業服務費用增加20萬美元，導致以股票為基礎的補償費用增加400萬美元，工資和相關費用增加170萬美元。

利息收入(千)

​