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關於這份招股説明書補編		S-II
招股章程補充摘要		S-1
危險因素		S-8
關於前瞻性聲明的特別説明		S-55
收益的使用		S-57
稀釋		S-58
資本化		S-60
美國聯邦所得税對非美國持有者的重要考慮		S-62
承保		S-66
法律事項		S-72
專家們		S-72
在那裏您可以找到其他信息		S-72
以提述方式將某些資料納入法團		S-73

招股説明書


關於這份招股説明書			i
招股章程摘要			1
危險因素			6
關於前瞻性聲明的特別説明			7
收益的使用			8
股本描述			8
債務證券説明			13
認股權證的描述			20
證券的法定所有權			22
分配計劃			25
法律事項			27
專家們			27
在那裏您可以找到其他信息			28
以提述方式將某些資料納入法團			28

我們未授權任何人提供任何資料或作出任何申述，但在本招股章程增訂本、所附招股章程或我們已擬備的任何免費書面招股書中所載或包含的資料或申述除外。我們對其他人可能給你的任何其他信息的可靠性不負責，也不能保證它的可靠性。本招股説明書及其附帶的招股説明書僅在此提出出售股份，但僅在合法的情況下和管轄範圍內出售。本招股説明書補編和所附招股説明書中所載的資料僅在這些文件的有關日期時才是最新的。

斯-我

本招股説明書及所附招股説明書日期為2019年8月8日，是我們向證券交易委員會(SEC)提交的表格S-3註冊聲明的一部分，使用的是貨架註冊程序。本文件分為兩部分。第一部分是這份招股説明書補編，描述了這次普通股發行的具體條款，並補充和更新了所附招股説明書和參考文件中所載的信息。第二部分，附帶的招股説明書，提供了更多的一般性信息。一般來説，當我們提到這份招股説明書時，我們指的是這份文件的兩個部分加在一起。如本招股章程補編所載的資料與所附招股章程所載的資料有衝突，或在本招股章程增訂本日期之前以參考方式納入的任何文件，你應依賴本招股補充書內的資料；但如這些文件的一份內的任何陳述與另一份有較後日期的文件的陳述不一致，例如在隨附的招股章程內以提述方式合併的文件，則該文件中的陳述須修改或取代先前的陳述。

我們進一步注意到，我們在任何協議中所作的陳述、保證和契約，如以的形式提交，作為參考文件的證物，僅是為了該協議各方的利益而作出的，在某些情況下，是為了在這些協議的各方之間分攤風險，不應將視為對您的陳述、保證或約定。此外，這種陳述、保證或契約只有在作出之日才是準確的。因此，這種陳述、保證和契約不應依賴準確地代表我們目前的狀況。

我們沒有，承銷商也沒有授權任何人提供任何信息，但本招股章程增訂本、附帶招股説明書或我們授權用於本次發行的免費招股説明書所載或合併的信息除外。我們和承保人不對其他人可能提供的任何其他信息的可靠性負責，也不能保證其可靠性。本招股章程增訂本及其所附招股章程不構成出售要約或招股要約購買本招股章程補充所提供的證券以及隨附的招股説明書在任何司法管轄區內向在該管轄區內向其或向其發出要約或向其索取要約的人或向其索取要約的人提供的證券或招股説明書。本招股章程增訂本、隨附招股説明書、我們已授權與本發行有關的任何免費書面招股説明書，包括參考文件或其中所載的資料，只在有關日期準確，而不論本招股章程增訂本及所附招股説明書的交付時間或我們普通股的任何出售日期。重要的是，您必須閲讀並考慮本招股説明書、隨附招股説明書和我們授權用於本次發行的任何免費書面招股説明書中所載的所有信息，包括此處引用的文件和其中的，以作出您的投資決定。您還應閲讀並考慮我們在題為“新信息”的章節中所提到的文件中的信息，在這些章節中，您可以在本招股説明書補充和附帶的招股説明書中通過引用獲得額外信息和註冊某些信息。

我們和承銷商提供出售，，並尋求要約購買，我們的普通股，只有在司法管轄區的出價和出售是允許的。在某些司法管轄區內，本招股説明書及附帶招股説明書的發行及普通股的發行，可受法律限制。在美國境外擁有本招股章程補編和隨附招股説明書的人，必須向自己通報並遵守與在美國境外提供普通股和分發本招股説明書以及附帶的招股説明書有關的任何限制。這份招股説明書

S-II

補充書和所附招股章程不構成，也不得用於與本招股章程增訂本所提供的任何證券的出售要約或要約購買有關的招股説明書，以及在任何司法管轄區的任何人所附招股説明書，而在任何司法管轄區內，該人作出上述要約或招股是違法的，則不得用作與該等要約或招股要約有關的招股章程。

除本招股説明書另有説明或另有要求外，本招股説明書中對Adverum公司的補充，對公司、我們公司和類似的提法，均指根據特拉華州法律成立的Adverum生物技術公司及其全資子公司。

S-III

這份摘要突出了我們的某些信息，這一提議和某些信息包含在其他地方或通過引用納入本招股説明書補充。此摘要不完整，也不包含您在決定是否投資我們的普通股之前應該考慮的所有信息。為了更全面地瞭解我們公司和本產品，您應該仔細閲讀並仔細考慮在本招股説明書補編、隨附的招股説明書和我們已授權與本次發行有關的任何免費書面招股説明書中所包含或包含的更詳細的信息，包括在本招股説明書第S-8頁開始的標題為“風險因素”的章節中所描述的因素，以及我們已授權與本次發行有關的任何免費書面招股説明書中所述的因素。你還應仔細閲讀本招股章程補編及其所附招股説明書中以參考方式納入的其他信息，包括我們的財務報表、其他信息以及本招股章程補充和所附招股説明書所包含的登記説明的證物。

公司概況

Adverum是一家臨牀階段基因治療公司，其目標是在眼科和罕見疾病方面未得到滿足的醫療需求。我們開發了基因治療產品，旨在通過誘導治療蛋白的持續表達來提供持久的療效。我們的核心能力包括新的載體發現，臨牀前和臨牀開發，和內部製造專門知識，特別是在可擴展的過程開發，分析開發和當前良好的製造實踐(CGMP)質量控制。

我們的主要產品候選產品ADVM-022是一種單一的玻璃體內注射基因療法，其目標是治療濕齡相關黃斑變性(濕型AMD，MECH)和糖尿病視網膜病變(DR)。ADVM-022利用適當的載體衣殼，AAV.7m8，攜帶在專有表達盒控制下的非自由編碼序列。ADVM-022是作為一次IVT注射，旨在提供長期療效和減少頻繁的抗血管內皮生長因子(抗血管內皮生長因子)注射負擔，優化患者的順應性，改善患者的視力預後的濕AMD或糖尿病視網膜病變。

濕性AMD是60歲以上患者視力下降的主要原因，在美國大約有120萬人，全世界有300萬人。美國食品和藥物管理局(FDA HECH)認識到需要為濕AMD提供新的治療方案，批准了ADVM-022的快車道指定，用於濕AMD的治療。糖尿病視網膜病變是工作年齡成年人視力受損和失明的主要原因，在美國有800萬人，並且隨着糖尿病的流行而增長。

對於濕型AMD，我們正在進行光學試驗，設計為ADVM-022的多中心、開放標籤、第一階段、劑量範圍安全試驗(br})。患者在光學治療經驗豐富，以前需要經常注射抗血管內皮生長因子，以控制他們的濕AMD 和保持功能性視力。

在光學方面，單次靜脈滴注ADVM-022。隊列1(n=6)的患者接受大劑量的ADVM-022(6×10^11 VG/眼)治療。第2組患者(n=6)

S-1


以下結果單一ADVM-022劑量：	隊列1	隊列2
病人	6	6
劑量ADVM-022	高劑量 6x10^11 VG/眼	低劑量 2x10^11 VG/眼
跟進(中位數)	50周	24周

搶救注射：
需要抗血管內皮生長因子救援注射的病人數目	0/6例	2/6例
總抗血管內皮生長因子救援注射	0注射	6次注射

安全：
系統性不良事件	0	0
劑量限制毒性	0	0
嚴重不良事件(SAES)¹	1	0
與藥物/程序有關的SAES	0	0



跟蹤	44周(中位數)	24周
BCVA的變化²:		全隊列	無援救病人
平均值(ETDRS字母)³	-1.0	-4.8	-0.8
範圍(ETDRS字母)	-7 / +7	-19 / +16	-14 / +16

CRT的變化³:
平均值(M)⁴	-25.5	-27.8	-30.8
射程(米)⁴	-117 / +32	-61 /-8	-61 / -8

¹	這一事件(視網膜脱離)被認為與ADVM-022或任何研究的程序無關.

²	早期治療糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)測量的最佳矯正視力(BCVA)(即視力圖)。截至2019年12月1日的數據(隊列1)。

³	中央視網膜厚度(CRT)，也稱為中央子場厚度(CST)，使用光學相干斷層成像(OCT)成像評估，並由獨立的中央閲讀中心的數據測量到2019年12月1日(隊列1)。

⁴	BCVA和CST值對視網膜脱離患者(與研究治療無關)使用最後觀察前脱離。

隨着光學試驗的進展，我們預計在2020年第一季度完成隊列3(n=9，低劑量2×10^11 VG/眼)的病人劑量，開始第4組(n=9，高劑量6x10^11 VG/眼)的登記，並確定是否需要在光學試驗中增加隊列。在2020年上半年，我們計劃提供來自隊列1的52週數據。在2020年下半年，我們計劃提供來自隊列1和2的長期數據，以及來自隊列3和4的數據。

對於糖尿病視網膜病變，我們打算在2020年上半年提交一份研究新藥(IndHo)的申請。我們計劃在2020年下半年開始在計劃的1/2期臨牀試驗中登記病人，以擴大我們的臨牀發展管道。在我們的臨牀前期，我們正在開發一種治療遺傳性血管水腫的研究基因治療候選。

我們的合作項目包括我們根據合作協議開發的載體。我們與Regeneron製藥公司的協議。(Regeneron)提供了多達8個不同的眼部治療靶點，其中4個已經被確定，其中包括Ava-311用於治療X-連鎖視網膜劈裂症。此外，我們已授權使用AAV.7m8

S-3

在臨牀前研究或臨牀試驗或批准後，在使用我們的產品候選產品方面出現嚴重的併發症或副作用，可能導致我們的臨牀開發計劃停止，管理當局拒絕批准我們的產品候選人，或在批准後，撤銷銷售授權或拒絕批准新的適應症，這可能嚴重損害我們的商業前景、財務狀況和業務結果；

我們依靠第三方進行一些臨牀前測試和所有計劃中的臨牀試驗。如果這些第三方不遵守我們的最後期限，或者沒有按要求進行試驗，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲或失敗，我們可能無法在預期或根本不成功的情況下為我們的產品候選人獲得監管批准或商業化；

我們已經並期望繼續依靠第三方進行我們的病媒生產的某些或所有方面，產品製造、產品測試、協議開發和研究，而這些第三方的表現可能並不令人滿意；

S-4

我們截至2019年12月31日的年度財務報表尚未公佈。因此，下文所列資料反映了我們的初步估計數，但須視財務結賬程序的完成以及完成對財務報表的審計而可能作出的任何調整而定。因此，這一初步估計數可能與實際的結果不同，這些結果將在我們的審定財務報表完成並公開披露後反映出來。這一初步估計可能會改變，而且變化可能是重大的。為了更全面地瞭解我們截至2019年12月31日為止的財務狀況和業務結果，需要更多的信息和披露。

我們對截至2019年12月31日的現金、現金等價物和短期投資的預期是基於管理層的估計，是管理層的責任。我們的獨立註冊會計師事務所沒有對這一初步結果進行審計、審查或執行任何程序，因此沒有對此發表意見或任何其他形式的保證。

我們估計，截至2019年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資總額約為1.66億美元。

2017年8月，我們與考恩公司(Cowen And Company)、有限責任公司(LLC)或考恩公司(Cowen)簽訂了一份在市場上提供產品的銷售在截至2019年12月31日的三個月中，我們出售了總計2436065股普通股，總收益為2，680萬美元。在市場供應計劃上沒有剩餘的容量.

企業信息

我們於2006年在特拉華註冊成立，名為Avalanche生物技術公司。我們於2014年8月完成了普通股的首次公開發行。2016年5月11日，當我們完成對Annapurna治療公司的收購後，我們更名為Adverum生物技術公司。我們的普通股目前在納斯達克全球市場上上市，代號為ADVM。

我們的主要執行辦公室位於加州紅木城Saginaw Drive 800號，電話號碼為(650)656-9323。我們的網址是：www.actionum.com。我們網站上的信息不被納入本招股説明書，也不應被視為本招股説明書的一部分。我們的internet 地址僅作為不活動的文本引用包含在本招股説明書中。

本招股説明書中出現的所有品牌名稱或商標，均為其各自持有人的財產。我們在本招股説明書及其附帶的招股説明書中使用或展示其他各方的商標、貿易服裝或產品，並不意味着商標或貿易服裝所有者與我們的或背書或贊助有任何關係。

S-5



我們提供的普通股		9，500，000股普通股。

發行後立即發行的普通股		74，081，538股普通股。

購買額外普通股的選擇權		我們已給予承銷商從本招股説明書增發之日起30天內購買至多1，425，000股普通股的選擇權。

收益的使用		我們估計，在扣除我們應支付的估計承保折扣和佣金以及估計提供的費用後，這次發行給我們的淨收益為1.224億美元，如果承銷商充分行使購買更多普通股的選擇權，則為1.408億美元。我們目前打算將本次發行的淨收益用於一般公司用途。公司的一般目的可包括，但不限於，我們基因治療管道和AAV載體發現平臺的研究和開發，流程開發和製造改進，補充公司或業務的收購或許可，營運資本和資本支出。參見本招股説明書補編S-57頁中收益的使用情況。

內部人蔘與		我們的一位董事同意以公開發行的價格購買我們的普通股10，000股。

危險因素		投資我們的普通股涉及重大風險。見本招股説明書增訂本S-8頁中的主要風險因素。

納斯達克全球市場標誌		我們的股票在納斯達克全球市場上市，代號為ADVM。

發行後將發行的普通股數量是根據截至2019年9月30日已發行股票的數量計算的。截至該日，我們共有64，581，538股普通股已發行，其中不包括：

截至2019年9月30日已發行普通股基礎期權8，654，706股，加權平均行使價格為每股7.15美元；

截至2019年9月30日，共有90，000股普通股認股權證未發行，加權平均價格為每股6.77美元；

1，137，078股普通股，可在截至2019年9月30日止未清償的限制性股票單位歸屬時發行；

S-6

投資我們的普通股涉及高度的風險。您應該仔細考慮下面描述的風險因素，以及本招股説明書補充和附帶的招股説明書中所包含或包含的信息，包括我們的財務報表和相關説明，這些信息可能會在我們隨後根據1934年“證券交易法”(“交易法”)修訂的“證券交易法”下提交的文件中更新，並在我們授權用於本次發行的任何免費書面招股説明書中更新，然後再購買我們的普通股股份。這些風險可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和增長前景產生重大和不利的影響，這可能導致我們普通股的交易價格下跌，你可能會損失全部或部分投資。

與此次發行相關的風險

管理層對於使用此次發行的收益將擁有廣泛的酌處權，我們可能無法有效地使用這些收益。

我們的管理層將在運用這一提供的淨收益方面擁有廣泛的酌處權，並且可以以不改進我們的業務結果或提高我們普通股價值的方式使用這些收益。如果我們不能有效地運用這些資金，可能會對我們的業務產生重大的不利影響，並使我們的普通股價格下降。

如果您在本次發行中購買普通股，您的投資將立即經歷稀釋。如果我們在未來的籌資交易中發行更多的股票證券，你將經歷進一步的稀釋。

本次發行中普通股的購買者將支付超過我們普通股每股有形賬面淨值的每股價格。根據每股13.75美元的公開發行價格和截至2019年9月30日我們的有形賬面淨值，如果你在此次發行中購買我們普通股的股份，你將立即經歷每股9.88美元的稀釋，代表公開發行價格與我們在2019年9月30日經調整的有形賬面淨值之間的差額。請參閲下面題為“稀釋”的部分，以獲得關於如果您在此發行中購買普通股將引起的稀釋的更多的詳細説明。

如果我們在未來的籌資交易中發行額外的股票證券，您可能會經歷進一步的稀釋。

為了籌集更多的資本，我們將來可以提供我們普通股的額外股份或其他可轉換為或可交換的證券，其價格可能與本次發行中的每股價格不同。在任何其他發行的股票中，我們可以以低於投資者所支付的每股價格的價格出售股票或其他證券，將來購買股票或其他證券的投資者可以享有優於現有股東的權利。在未來的交易中，我們出售額外的普通股股票或可轉換或可轉換為普通股的證券的每股價格可能高於或低於投資者在本次發行中支付的每股價格。此外，我們有相當數量的股票期權，認股權證和限制性股票單位未清償。行使未償還的股票期權和認股權證，以及限制股票單位的歸屬，可能會進一步稀釋你的投資。

與我國財務狀況和資金需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了巨大的經營損失，我們預計在可預見的將來將遭受重大損失。我們可能永遠不會盈利，或者，如果實現了，就能維持盈利能力。

自2006年成立以來，我們遭受了巨大的運營虧損，並預計在可預見的將來，我們將繼續開發我們的產品候選產品。

S-8

損失主要是由於我們的研究和開發項目的費用以及我們的一般和行政開支。今後，我們打算繼續進行研究和開發、遵守規章的活動，如果我們的任何產品候選人獲得批准，銷售和營銷活動，連同預期的一般和行政開支，可能會在今後幾年內給我們造成重大損失。

我們目前沒有從銷售收入，我們可能永遠無法商業化任何我們的產品候選人。我們目前沒有必要的批准來市場上任何我們的產品候選人，我們可能永遠不會得到這樣的批准。即使我們或任何未來的發展夥伴成功地將我們的任何產品候選產品商業化，我們也可能無法盈利。由於與開發和商業化我們的產品候選人有關的許多風險和不確定因素，我們無法預測今後任何損失的程度，或者我們將在什麼時候盈利，如果有的話。

我們預計，我們的現金、現金等價物和短期投資將足以資助我們的主要基因治療項目進入 2021。如果這一期望被證明是錯誤的，我們可能被迫推遲、限制或終止我們的某些發展努力。

目前，我們預計這筆現金、現金等價物和短期投資將為我們計劃中的業務提供資金，直到2021年.然而，這一估計是基於一些可能被證明是錯誤的假設，包括我們對計劃的臨牀試驗的時間安排和對我們的製造能力的預期投資，以及改變我們無法控制的情況可能會使資本的消耗比目前預期的更快。因此，我們的業務計劃可能會改變，我們可能需要通過合作協議和公共或私人融資，儘快尋求比計劃更多的資金。如果在我們能夠為我們的部分或全部產品候選人獲得有意義的臨牀數據之前，我們資金不足，我們可能無法成功地籌集額外的資金，因此可能需要大大減少我們的一些或所有發展活動。

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得。如果我們不能獲得必要的額外資本來資助我們的業務，我們將無法成功地開發和商業化我們的產品候選人。

我們將需要大量的未來資本，以完成臨牀前和臨牀的發展，我們的產品候選人和潛在的商業化這些產品候選人。今後對我們的產品候選人進行的任何臨牀試驗或正在進行的臨牀試驗的擴大都將導致我們的支出水平增加，其他公司活動也是如此。實施我們的開發和商業化方案所需的任何支出的數額和時間將取決於許多因素，包括：

未來臨牀前研究和臨牀試驗的類型、數量、範圍、進展、擴展成本、結果和時間，以及我們正在追求或可能選擇在未來進行的任何產品候選人的臨牀試驗；

我們可能根據可能計劃或與FDA討論的任何臨牀試驗或非臨牀試驗的結果，包括FDA或其他監管機構可能要求評估產品候選人的安全性的任何額外臨牀試驗或非臨牀研究的需要和進展、費用和結果；

獲取、維護和執行我們的專利和其他知識產權的成本；

為我們的產品候選產品獲取或維持製造的成本和時間，包括商業製造；

S-9

我們沒有得到任何監管機構批准的產品候選產品，也沒有銷售任何產品，而且在可預見的將來，我們也不期望從任何產品銷售中銷售或獲得收入。我們可以通過合作協議和公共或私人融資尋求更多的資金。我們可能無法以可接受的條件獲得額外的資金，而且任何融資的條款可能會對我們持有的股份或我們的股東的權利產生不利的影響。此外，我們增發股票或發行股票的可能性，可能會導致我們股票的市價下跌。

如果我們不能及時獲得資金，我們將無法為我們的產品候選人完成任何未來的臨牀試驗，我們可能被要求大大減少我們的部分或全部活動。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或以其他方式尋求資金，這些安排可能要求我們將權利讓給我們的產品候選人或我們的某些技術，或以其他方式同意對我們不利的條件。

與產品開發相關的風險

我們的業務將在很大程度上取決於我們的一個或多個產品候選人的成功。如果我們不能開發，獲得監管批准，或成功商業化，我們的任何或所有的產品候選人，我們的業務將受到重大損害。

我們的產品候選產品正處於開發的早期階段，需要大量的臨牀前和/或臨牀開發和測試、製造工藝改進和驗證、過渡研究和商業化前的監管批准。對於我們的業務來説，成功開發並最終獲得這些產品中的一個或多個候選產品的監管批准是至關重要的。我們有效地將產品候選產品商業化的能力將取決於以下幾個因素：

成功完成臨牀前研究和臨牀試驗，包括證明產品候選產品的安全性和有效性的能力；

接受任何我們完成臨牀試驗的未來產品的營銷批准，包括在現有的範圍內確保監管的排他性；

建立商業製造能力，例如，聘請第三方製造商提供產品和服務，以支持臨牀開發和市場需求，如果我們的產品候選人獲得批准；

產品的成功推出和商業銷售，無論是單獨或與潛在合作伙伴合作；

S-10

在2019年4月，FDA將ADVM-022的ADVM-022應用於臨牀治療，並要求提供與化學、製造和控制有關的某些信息和要求(CMC)。我們隨後對FDA作出了反應，並在2019年5月，FDA取消了臨牀擱置，允許在光學試驗中劑量增加到2×10^12 vg/眼。然而，對於劑量為6×10^12 VG/眼的患者，我們的IND仍處於部分臨牀狀態。鑑於我們觀察到的第一組病人的初步穩健的解剖反應，我們給第二組的病人服用低劑量的2x1011VG/眼。我們目前不打算給病人注射6×10^12 VG/眼，但如果我們需要的話，不能保證FDA會立即解除部分的臨牀滯留(如果有的話)。此外，FDA強加了額外的CMC要求，我們正在努力解決，以推動ADVM-022的臨牀發展，用於治療濕性AMD。如果我們無法響應這些CMC要求和與FDA的部分臨牀擱置有關的要求，在我們預期的時間內，FDA將不會取消臨牀擱置，這可能會阻止我們推進我們的臨牀計劃，我們的業務可能會受到損害。

在製藥工業正在開發的大量生物製劑和藥物中，只有一小部分結果是向林業發展局提交了生物製劑許可證申請(BLA HEAM)，批准商業化的甚至更少。此外，即使我們確實獲得了銷售我們的任何產品候選產品的管理批准，任何這樣的批准都可能受到我們可能銷售該產品的指定用途的限制，或與其分發有關的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的資金，繼續為我們的發展方案提供資金，也不能保證我們的任何產品候選人都將被成功開發或商業化。如果我們或我們未來的任何發展夥伴不能為我們的任何產品候選人開發或獲得監管批准，或者如果批准成功地商業化，我們可能無法創造足夠的收入來繼續我們的業務。

我們的基因治療平臺是基於一種新的技術，這使得很難預測產品候選開發的時間和成本，並隨後獲得監管批准。

我們的研究和開發工作集中在我們的基因治療平臺上，我們未來的成功取決於基於這個平臺的產品候選人的成功開發。不能保證我們已經經歷或今後可能遇到的任何與我們的平臺有關的發展問題不會造成重大的拖延或意外的費用，也不能保證這種發展問題能夠得到解決。我們還可能在開發可持續、可複製和可擴展的製造工藝或將該工藝轉讓給商業夥伴方面出現延誤，這可能會妨礙我們及時或有利可圖地完成我們的臨牀試驗或使我們的產品候選產品商業化(如果有的話)。

S-11

此外，FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構可能用於確定產品候選產品的安全性和有效性的標準，因潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大差異。像我們這樣的新型基因治療產品的監管審批過程可能比其他產品種類更昂貴，花費更長，這些產品目前為止已經被更多的瞭解或更廣泛的研究。管制方法和基因治療產品的要求繼續發展，任何變化都可能對產品的開發和批准造成重大的拖延和不可預測性，與管理機構具有更豐富的經驗的技術相比。例如，FDA在2020年1月發佈了一系列基因治療指導文件草案，我們正在評估這些文件，這可能會影響我們未來的發展努力和臨牀試驗設計。

此外，在開始一項臨牀研究之前，該臨牀站點的機構審查委員會(IRB)及其機構生物安全委員會必須審查擬議的臨牀試驗，以評估在該地點進行臨牀研究的適宜性。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利進展可能導致FDA或其他監督機構改變對我們的任何產品候選人進行人體研究或批准的要求。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的指導方針可能會延長我們的監管審查進程，要求我們進行更多的研究，增加我們的開發成本，增加或以其他方式改變CMC的要求，導致我們的管理地位和解釋發生變化，推遲或阻止我們的產品候選人的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。當我們提升我們的產品候選人時，我們通常會被要求與這些以及潛在的其他監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針或建議。如果我們不這樣做，我們可能需要推遲或停止我們的產品候選產品的開發。延遲或未能獲得或在獲得使潛在產品上市所需的監管批准方面產生的意外費用，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

我們可能無法成功地確定或發現更多的產品候選人。

我們的業務的成功主要取決於我們在我們的平臺上識別、開發和商業化產品的能力。由於多種原因，我們的研究項目可能無法確定臨牀開發的其他潛在產品候選人。例如，我們的研究方法在確定潛在的產品候選人方面可能不成功，或者我們的潛在產品候選人可能被證明缺乏效力，具有有害的副作用，或者可能具有使產品無法銷售或不可能獲得營銷批准的其他特性。

如果這些事件發生，我們可能被迫放棄對一個或多個項目的開發努力，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響，並有可能導致我們停止運營。確定新產品候選人的研究方案需要大量的技術、財政和人力資源。我們可以將我們的努力和資源集中在可能最終被證明是不成功的潛在項目或產品候選人上。

我們的產品候選品和專利病毒載體很少在臨牀試驗中測試過。

藥物開發具有內在的風險。在病人的臨牀試驗中，很少有我們的候選產品和專利病毒載體被評估過。我們的主要產品候選產品ADVM-022用於治療濕性AMD和糖尿病視網膜病變，使用了一種專有載體AAV.7m8，，該載體已經通過了有限的人體測試，並可能在未來的臨牀試驗中經歷意想不到的結果。

S-12

我們，或任何持牌人或開發夥伴，將被要求通過充分和良好控制的臨牀試驗證明，我們的產品候選人或另一方的產品候選產品含有我們的專利病毒載體之一是安全和有效的使用在他們的目標指示之前，尋求監管批准進行商業銷售。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在開發的任何階段，包括在我們的任何臨牀試驗或使用我們的專有病毒載體的任何臨牀試驗開始之後，都可能出現延遲或失敗。任何這樣的延誤或失敗都會嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和經營結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。任何產品的候選產品，我們或任何未來的開發夥伴進入臨牀試驗，可能沒有良好的結果在以後的臨牀試驗，如果有的話，或得到監管機構的批准。

如果我們的產品候選人沒有被證明是安全和有效的，我們可能無法意識到我們在我們的技術投資的價值。在動物模型中，由候選產品所產生的臨牀前結果並不能保證在人體中測試類似的結果。例如，在包括非人類靈長類動物(NHP)模型在內的臨牀前模型中，從載體中獲得的蛋白質表達水平可能顯著高於在人類中實現的蛋白表達水平。類似地，給我們的候選產品使用的人體受試者可能會產生副作用，這些副作用在動物模型中沒有觀察到，而且/或比動物模型中觀察到的更嚴重。此外，即使是業界接受的動物模型也可能無法準確複製人類疾病。例如，NHP中激光誘導的脈絡膜新生血管化模型是業界公認的濕型AMD動物模型，通過減少臨牀相關新生血管病變的數量來評估其療效。即便如此，此模型並不能在人中複製濕AMD的所有方面，其中一些可能與ADVM-022的成功相關。臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功並不意味着以後的臨牀試驗(br})將獲得成功，因為後期臨牀試驗中的產品候選人可能無法證明足夠的安全性或有效性，儘管通過臨牀前和初步臨牀試驗取得了進展。此外，產品候選品的安全性和/或有效性問題只有在對患有相關疾病的人類患者進行測試時才會變得明顯。例如，雖然我們的候選產品advm-043(包括動物模型)的臨牀前測試(br})在先期試驗中顯示出了希望，但a1at蛋白在人類中沒有達到臨牀意義上的表達水平。, 隨後，我們決定停止ADVM-043的開發。此外，在臨牀試驗(如我們的光學試驗)中，每一組患者都可能接受不同劑量的試驗藥物或不同的預防類固醇方案治療，可能會在每個隊列中產生不同的安全狀況或療效水平。此外，今後對某一產品候選人的試驗將取決於在使用同一產品候選產品之前或其他正在進行的試驗中向有關管理當局證明充分的安全性和有效性。公司在高級臨牀試驗中經常遭受重大挫折，即使在早期的臨牀試驗顯示出有希望的結果之後。此外，只有一小部分正在開發的產品能夠提交銷售申請，更少的產品獲準商業化。即使我們的臨牀試驗成功地達到了其安全性和有效性的終點，FDA和/或其他監管機構仍可能得出結論，該產品的候選產品沒有顯示出有益的風險/效益狀況，或者沒有達到相關的批准標準。

我們不能保證我們計劃的任何臨牀試驗的結果將是成功的，而且在我們的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何一項我們的臨牀試驗中所觀察到的安全或療效問題，都可能限制我們在這些和其他適應症中對我們的產品候選人進行監管批准的前景。

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我們可以不時公佈或公佈臨牀試驗的初步或中期數據。臨牀試驗的初步和中期結果不一定能預測最終結果。初步和中期數據的風險是，一個或多個臨牀結果可能會隨着患者登記的繼續進行或進一步的病人隨訪發生而發生重大變化，並有更多的患者數據可用。例如，雖然我們在我們的光學試驗中定期公佈了來自第一組和第二組患者的臨時數據，這些數據顯示沒有藥物或治療相關的系列不良事件(SAES SEAM)或藥物限制毒性(DLTS)，但不能保證藥物或治療相關的SAES或DLTs不會在我們的光學試驗中稍後發生，無論是在這些或其他隊列中。此外，在某些臨牀試驗中，例如我們的光學試驗，我們的方案下的不同劑量和其他治療條件的個別患者隊列被登記。這些不同的劑量和其他治療條件可能會影響臨牀結果，包括安全狀況或有效性，如需要的搶救注射次數，在每個隊列。因此，應謹慎對待初步和中期數據，不應依賴，直到整個臨牀試驗鎖定數據庫的最終數據可用為止。與初步或中期數據相比，最終數據的實質性變化可能會嚴重損害我們的業務前景。

我們的產品候選產品受到廣泛的監管，遵守這一規定成本高昂且耗時，這樣的規定可能會造成意外的延誤或阻止收到使我們的產品候選產品商業化所需的批准。

我們的產品候選產品的臨牀前和臨牀開發、分析測試、標籤、存儲、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷和分銷都受到美國食品和藥物管理局和國外市場上類似的監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的批准之前，我們不允許推銷我們的產品。獲得管制批准的過程費用昂貴，往往需要許多年，而且可能因所涉產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和病人人數而大不相同。批准政策或條例可能會發生變化，監管當局在藥品審批過程中擁有相當大的酌處權，包括因多種原因而推遲、限制或拒絕批准產品候選人的能力。儘管對候選產品的臨牀開發投入了大量的時間和費用，但監管機構的批准從未得到保證。

FDA或類似的外國監管機構可以基於多種原因推遲、限制或拒絕批准產品候選產品，其中包括：

這些當局可能不同意設計或實施我們或我們的任何未來發展夥伴的臨牀試驗；

我們或我們未來的任何發展夥伴可能無法證明FDA或其他管理當局滿意地證明產品候選人對任何指示都是安全和有效的；

FDA或其他管理當局不得接受在多國臨牀設施或在護理標準可能與美國不同的國家進行的試驗提供的臨牀數據；

臨牀試驗的結果可能不能證明這些機構要求批准的安全或有效；

我們或任何未來的開發夥伴可能無法證明產品候選產品的臨牀和其他好處大於其安全風險；

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關於外國市場，各國的批准程序各不相同，除上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期和與定價當局的協議。此外，引起有關產品安全問題的事件，包括已在市場上的產品，可能導致林業發展局和類似的外國管理當局在根據安全、效能或其他管制考慮因素審查我們的產品候選時更加謹慎，並可能導致在獲得管制批准方面出現重大延誤。任何拖延或無法獲得適用的法規批准都將阻止我們或任何未來的開發夥伴將我們的產品候選產品商業化。

如果我們在臨牀試驗中登記病人遇到困難，我們的臨牀發展活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

確定和符合條件的患者參加ADVM-022的光學試驗治療濕性AMD，我們計劃的ADVM-022治療糖尿病視網膜病變的第1/2階段的試驗，以及今後任何計劃的臨牀試驗都將是我們成功的關鍵。目前的和未來臨牀試驗的時間將取決於我們可以招募病人蔘加這些產品候選人的未來測試的速度。

病人登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者人數和性質、患者與臨牀地點的距離、試驗資格標準、臨牀試驗的設計、相互競爭的臨牀試驗以及臨牀醫生和病人對正在研究的產品候選人相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括任何可能被批准用於我們正在調查的適應症的新藥。我們將被要求為ADVM-022的光學試驗確定和登記足夠數量的濕型AMD 患者，並且我們將被要求為我們計劃的ADVM-022治療的ADVM-022試驗和我們產品候選人的任何未來臨牀試驗確定和登記足夠數量的病人。潛在的病人可能沒有得到充分的診斷或與我們所針對的疾病的鑑別，或者不符合我們試驗的進入標準。此外，一些病人可能具有中和抗體的滴度，這將阻止他們參加臨牀試驗為我們的任何產品候選人，或可能滿足其他排除標準。中和抗體在患者人羣中的發病率，特別是對於罕見疾病，尚不清楚，而且可能比我們預期的要高。因此，我們臨牀試驗的入學人數可能會受到限制或減緩。我們也可能會遇到困難，以確定和登記病人的期的疾病，適合這種未來的臨牀試驗。我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的病人，或那些具有所需或期望特徵的患者，以便在試驗中實現多樣性。

罕見的疾病影響到美國的少數人(不到20萬人)，因此有一個有限的病人池，可供臨牀試驗之用。考慮到患者人數較少，符合條件的罕見或孤兒疾病患者的登記人數可能比我們預期的要少或慢。

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我們計劃在美國和/或歐洲尋求這些產品候選人的初步市場推廣批准，如果我們不能登記足夠數量的合格患者參加FDA、EMA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法成功地進行臨牀試驗。此外，發現和診斷病人的過程可能費用高昂。

此外，如果患者不願意參加我們的基因治療研究，因為生物技術或基因治療行業的不良事件的負面宣傳，或由於臨牀前研究或臨牀試驗或其他原因結果不充分，包括同類病人的競爭性臨牀試驗或可獲得批准的療法，我們招募病人、進行臨牀前研究或臨牀試驗以及獲得我們的產品候選人的管制批准的能力可能會受到阻礙。

利用逆轉錄病毒載體早期版本的試驗，這種病毒整合到宿主細胞的DNA中，從而改變宿主細胞的DNA，已經導致了一些廣為宣傳的不良事件。我們的產品候選人使用腺相關病毒載體傳遞系統。儘管如此，如果患者將我們的候選產品與先前的基因治療產品所引起的不良事件消極聯繫在一起，他們可能不會選擇參加我們的臨牀試驗，這將對我們的業務和業務產生重大的不利影響。

如果我們難以按計劃招收足夠數量的病人對我們的產品候選人進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止今後的臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、手術結果和前景產生重大不利影響。

在臨牀前研究、臨牀試驗或批准後，在使用我們的產品候選產品方面出現嚴重的併發症或副作用，可能導致我們的臨牀開發計劃停止，監管機構拒絕批准我們的產品候選人，或在批准後，取消營銷許可或拒絕批准新的適應症，這些都可能嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和經營結果。

在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間，動物模型和病人的健康可能會發生變化，包括疾病、傷害和不適。通常，無法確定所研究產品的候選產品是否導致了這些情況。各種疾病、傷害和不適可從時時刻刻在我們的候選產品的臨牀試驗中。隨着我們在更大、更長和更廣泛的臨牀項目中測試我們的產品候選人，或者當這些產品候選人的使用變得更加廣泛時，如果他們得到了監管批准，疾病、傷害、不適和其他在早期試驗中觀察到的不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有被發現的情況，病人就會報告。很多時候，只有在大規模試驗、第三階段臨牀試驗或後期臨牀試驗中，或者在某些情況下，在批准後在商業規模上向病人提供研究產品之後，才能檢測到副作用。如果額外的臨牀經驗表明，我們的一個或多個產品候選人有副作用或導致嚴重或危及生命的副作用，我們的一個或多個產品候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果我們的一個或多個產品候選人獲得了監管批准，這種批准可能會被撤銷，這將嚴重損害我們的業務前景，財務狀況和經營結果。

當病人在臨牀試驗中遭遇陰性健康事件時，我們必須確定它是否與我們的候選產品有關，以便瞭解我們產品候選產品的安全性。我們為我們目前的候選產品進行臨牀試驗的患者比普通人羣的健康狀況差，這增加了與不相關的陰性健康事件的可能性。

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可能會出現產品候選。這些健康事件可能被錯誤地歸咎於我們的產品候選人，無論是我們，我們的調查人員，還是監管機構。這種錯誤歸因可能導致對我們的產品候選人的法規批准被拒絕或延遲。例如，在我們的光學試驗中登記的患者，以及任何未來的濕型AMD的臨牀試驗，通常都是老年疾病，並且有其他與濕AMD無關的健康狀況。我們不能向您保證，我們將能夠準確地確定陰性健康事件是否與ADVM-022有關，我們也不能向您保證，FDA或負責審查ADVM-022安全性的其他監管機構將同意我們的決定。如果在光學或其他臨牀試驗中的病人經歷了一個陰性的健康事件，該事件被錯誤地歸因於ADVM-022，該試驗可能被置於臨牀擱置，並且ADVM-022的監管批准可能被推遲或拒絕。

此外，如果在我們的臨牀試驗中登記的患者經歷了健康陰性事件，他們可能被迫退出我們的試驗，或者可能暫時無法進行後續訪問，這可能會影響我們從試驗中獲得的數據的數量或質量，這反過來可能會延遲或阻止我們的產品候選產品的審批。因為我們在臨牀試驗中為我們的任何一位候選產品報名的患者都可能比普通人羣健康，尤其是在像光學這樣的試驗中，只有少數患者註冊，所以這種風險增加了。

我們建立在AAV載體上的產品具有與其他基因治療載體相似的風險，包括炎症、細胞毒性T細胞反應、抗AAV抗體和對轉基因產物的免疫反應，例如T細胞反應和/或針對表達蛋白的抗體。例如，根據我們目前的臨牀經驗，眼部炎症是已知的ADVM-022的副作用，但ADVM-022所引起的炎症持續時間、我們使用類固醇或其他抗炎治療治療炎症的能力以及用於治療炎症的任何潛在的臨牀後遺症都沒有得到充分的瞭解。如果我們不能適當地管理這種炎症，FDA或其他監管機構可能不會批准ADVM-022。即使我們獲得市場認可，醫生也可能不開處方，如果病人認為炎症的程度或風險是不可接受的，他們可能不會使用ADVM-022或我們的其他產品候選產品。此外，ADVM-022治療後可產生抗AAV.7m8衣殼蛋白和(或)affrecept 蛋白的抗體。這些抗體可以阻止這些患者在未來接受其他基於AAV的基因治療和/或重組的afLibercept蛋白。研究還發現，靜脈注射某些極高劑量的AAV載體可能導致不良事件，並促使建議對涉及高劑量AAV載體的研究進行仔細監測，以預防此類不良事件。此外，注射任何蛋白質的病人可能會出現嚴重的過敏反應、輸液反應或嚴重的副作用，包括跨鼻炎。對於我們正在或可能對眼疾進行研究的產品，還有一些與玻璃體內注射有關的潛在的嚴重併發症。, 如視網膜脱離、眼內炎、眼部炎症、白內障形成、青光眼、低眼壓、視網膜或角膜損傷、眼出血等。嚴重的併發症或嚴重的，意外的副作用，在使用我們的產品候選人可能會嚴重損害我們的業務前景，財務狀況和經營結果。

此外，我們的主要產品候選產品ADVM-022是專為一種外源蛋白的長期持續表達而設計的。即使 Eylea^®已被包括FDA在內的多個監管機構批准用於治療濕型AMD，可能會出現副作用，使其作為一種基因治療方式被表達為。如果這種副作用嚴重或危及生命，我們的產品候選人和未來產品候選人的開發可能會失敗或推遲，或者，如果該產品候選人已獲得監管批准，這種批准可能被撤銷，這將嚴重損害我們的業務前景，財務狀況和經營結果。

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我們將依靠第三方進行一些臨牀前測試和所有計劃中的臨牀試驗。如果這些第三方不遵守我們的最後期限，或者不按要求進行試驗，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲或失敗，我們可能無法在預期或根本沒有得到監管機構的批准或使我們的產品候選產品商業化。

我們沒有能力進行臨牀前試驗、臨牀試驗或臨牀試驗的所有方面。我們依賴第三方為我們的產品候選人進行臨牀前研究和臨牀試驗，因此，這些研究或試驗的開始和完成的時間部分由這些第三方控制，有時可能與我們的估計大不相同。具體而言，我們使用和依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同研究組織和顧問根據我們的臨牀協議和監管要求進行我們的試驗。我們的CRO、調查員和其他第三方在進行這些審判以及隨後收集和分析數據方面發揮了重要作用。

不能保證我們的臨牀試驗的管理和進行所依賴的任何CRO、調查員或其他第三方將把足夠的時間和資源用於這些試驗，或按合同的要求執行。如果這些第三方中的任何一方未能滿足預期的最後期限，不遵守我們的臨牀協議，不符合監管要求，或以其他不符合標準的方式執行，我們的臨牀試驗可能會延長、推遲或終止。如果我們的任何臨牀試驗地點因任何原因而終止，我們可能會遇到在我們正在進行的臨牀試驗中登記的病人的隨訪信息的丟失，除非我們能夠將這些病人轉移到另一個合格的臨牀試驗地點。

此外，我們臨牀試驗的主要調查人員可不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可獲得與這些服務有關的現金或權益補償。如果這些關係和任何相關的補償導致明顯的或實際的利益衝突，來自臨牀試驗的某些數據的效用可能會受到質疑，而臨牀試驗本身的效用可能會受到損害，這可能導致我們向林業發展局提交的任何IND或BLA的延遲或拒絕，或向其他管理當局提交的同等意見。任何這樣的延遲或拒絕都會阻止我們將產品的候選產品商業化。

我們已經並期望繼續依靠第三方進行我們的病媒生產、產品製造、產品測試、協議開發和研究的某些或所有方面，而這些第三方的表現可能並不令人滿意。

我們不期望獨立地進行矢量生產、產品製造、產品測試、協議開發、協議性能和研究的所有方面。我們目前在這些項目上依賴並期望繼續依賴第三方。我們可能無法與這些第三方達成協議，如果我們確實與這些第三方達成協議，這些第三方中的任何一方可能無法成功地履行其合同義務，或可能選擇在任何時候終止與我們的合同。如果我們需要作出替代安排，這可能會推遲我們的產品開發活動。我們在病媒生產、產品製造、產品測試、協議開發、協議性能和研究活動方面對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有規定的責任。如果我們所依賴的任何第三方業績不令人滿意，我們將繼續負責確保：

我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照研究計劃和協議以及適用的GLP要求進行的；

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這些第三方可能不能成功地履行他們的合同義務，不超過預期的期限，或者按照監管要求或我們聲明的研究計劃和協議進行我們的研究。如果第三方違反了他們對我們的合同義務，我們可能無法開始或完成，或在開始或完成，需要的臨牀前研究和臨牀試驗，以支持未來的IND提交，開發工作，並批准我們的產品候選人。

對第三方製造商的依賴會帶來風險，如果我們自己製造產品候選產品，我們將不會受到這些風險的影響，包括：

無法以商業上合理的條件與第三方談判製造協議；

由於在製造活動的某些或所有方面使用第三方製造商而減少控制；

終止或不延長與第三方的製造協議，其方式或時間代價高昂，或對我們造成損害；以及

由於與我們的業務或業務無關的條件，包括製造商或供應商的收購、變更或破產而對我們的第三方製造商或供應商的經營造成的中斷。

這些事件中的任何一個都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管批准，或影響我們成功地將未來產品商業化的能力。

我們和我們的承包商在產品候選產品的製造和測試方面受到重大監管。我們所依賴的供應商數量有限，在某些情況下，包括單一來源的供應商，我們所依賴的上的合同供應商可能無法繼續滿足監管要求，能力可能有限，或可能有其他因素限制他們遵守與我們簽訂的合同的能力。

目前，我們與數量有限的供應商建立了合作關係，用於生產和測試我們的矢量產品候選產品。我們的供應商可能需要許可證來製造或測試這些部件，如果這些過程不是供應商所擁有的，或者是公共領域的，我們可能無法轉讓或再許可我們可能擁有的關於這種活動的知識產權，如果我們還沒有這些權利，我們也可能無法獲得這些權利。

所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備療法的實體，包括我們現有的產品候選合同供應商，都受到廣泛的監管。經批准用於商業銷售或用於臨牀試驗的成品，必須按照cGMP規定製造和測試。這些條例規定了生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量系統的實施和操作，以控制和確保核準銷售的調查產品和產品的質量。生產過程控制不善可能導致引入不穩定劑或其他污染物，或導致我們的產品候選產品的性能或穩定性(br}發生意外變化，在最終產品測試中可能無法檢測到。

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我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃實施的cGMP規定以及其他監管機構執行的其他條例。我們的合同製造商還沒有生產商業批准的AAV產品，因此還沒有表現出符合cGMP法規，使FDA或其他監管機構滿意。我們的設備和質量體系，以及部分或所有第三方承包商的設施和質量體系，必須通過預批准檢驗，以符合適用的規定，作為對我們的產品候選人或任何其他潛在產品進行監管批准的條件。如果該設施未通過工廠預批准檢查，FDA或其他監管機構將不批准該產品。此外，監管當局可在任何時候審計或檢查我們的製造設施或參與準備我們的產品候選產品或其他潛在產品或相關質量體系的第三方承包商的設施，以遵守適用於正在進行的活動的條例。如果食品和藥品管理局或其他管理當局確定該設施不符合適用的規定，我們的產品候選產品的製造和發佈可能不可能，我們的業務可能受到損害。

法律和政府政策的變化可能對規章產生影響。例如，我們和我們的合同供應商目前依賴英國的其他承包商。如果實施與英國退歐有關的新政府政策，這些政府政策可能會影響我們英國的承包商遵守適用條例，包括現有歐盟條例的能力。如果他們無法恢復到合規狀態，或者如果不能確定一個可接受的替代供應商，這可能會對我們的業務產生負面影響。此外，如果我們的英國承包商與歐盟的供應商有供應關係，這些承包商在從歐盟的供應商那裏接收材料時可能會遇到困難、延遲或增加的成本，這可能對我們英國承包商向我們提供服務或材料的能力產生重大不利影響。

監管當局還可以在批准銷售產品後的任何時候，對我們的生產設施或我們的第三方承包商的生產設施進行審計。如果任何這類檢查或審計發現沒有遵守適用的規定，或者我們意識到違反了我們的產品規格或適用的條例，獨立於檢查或審計之外，我們或有關的管理當局可能要求採取補救措施，這對我們或第三方來説可能是昂貴和/或耗時的，可能包括暫時或永久中止臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。這種侵權行為還可能導致民事和(或)刑事處罰。與我們簽訂合同的任何此類補救措施或其他民事和/或刑事處罰都可能對我們或第三方造成重大損害。

如果我們或第三方承包商未能保持監管合規，fda可以實施監管制裁，除其他外，包括拒絕批准待決的新生物產品申請、撤銷預先存在的批准、禁令、扣押產品或其他民事或刑事處罰或關閉一個或多個生產或測試設施。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能受到重大損害。

此外，如果核準的製造或測試承包商提供的服務中斷，則可能嚴重中斷商業供應。另一個承包商將需要通過一份補充“後勤協定”的補充來獲得資格，這可能導致進一步的延誤。如果商業生產依賴新的製造或測試承包商，管理機構還可能需要進行更多的研究，以顯示核準的產品或測試與承包商變更後提供的產品或測試之間的可比性。轉換承包商可能涉及大量費用，並可能導致我們預期的臨牀和商業時間表的延誤。

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這些因素可能導致臨牀試驗、監管提交、需要批准或產品候選品商業化的延遲，導致我們承擔更高的成本，並阻止我們成功地將我們的產品候選產品商業化。此外，如果我們的供應商不能滿足合同要求，而且我們無法確保一個或多個能夠以相當大的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能失去潛在的收入。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業機密和其他機密信息，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的機密信息，包括商業機密被盜用或泄露的可能性。

因為我們依靠第三方來研究、開發和製造我們的產品候選人，我們有時必須與他們分享機密信息，包括商業機密。我們尋求保護我們的專有技術，部分方式是在開始研究之前與我們的顧問、僱員、第三方承包商和顧問簽訂保密協議，如果適用，簽訂物質轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議，包括保密條款或披露專有信息。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息，包括我們的商業機密的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同規定，但分享商業機密和其他機密信息的需要增加了這種商業祕密被我們的競爭對手知道、故意或無意中被納入他人的技術、或被違反這些協定而被披露或使用的風險。公開披露我們的機密信息也使我們無法為這一發現或相關發現尋求專利保護。鑑於我們的專有地位在一定程度上是基於我們的技術和商業祕密，未經許可使用或披露我們的商業機密將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生重大不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、僱員、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的機密信息和商業機密有關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的出版權利。例如，我們今後可能與之合作的任何學術機構通常都期望獲得公佈這種合作產生的數據的權利，條件是事先通知我們，並給予我們將出版時間推遲一段時間的機會，以便我們獲得對合作產生的知識產權的專利保護，以及從任何此類出版物中刪除機密信息或商業機密的機會。然而，在公佈之前的適當時間內，我們可能無法向我們的合作者承認或確認這些機密信息或商業祕密，而且這些機密信息或商業祕密可能在我們未申請專利或其他保護的情況下被公開披露。今後，我們還可能開展聯合研究(br}和開發項目，這些項目可能要求我們根據研究和開發或類似協議的條款分享商業祕密。

儘管我們努力保護我們的商業祕密，我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，或者通過違反我們與第三方的協議，或者由我們的任何第三方合作者公佈信息。競爭對手發現我們的商業機密可能會損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

與產品候選人商業化有關的風險

任何暫停或延遲開始或完成對我們產品候選人的臨牀試驗，都可能增加我們的成本，推遲或限制我們創收的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在我們為我們的產品候選人在美國開始臨牀試驗之前，我們需要向 fda提交臨牀前測試的結果，以及包括以下信息在內的其他信息

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產品候選化學，製造和控制和我們提議的臨牀試驗協議，作為IND的一部分。我們可以部分依賴臨牀前、臨牀和質量數據，由 cro和其他第三方為我們的產品候選人提交監管報告。如果這些第三方不為我們的產品候選人提供及時的數據，這將推遲我們的IND提交和臨牀試驗的計劃。如果這些第三方不向我們提供這些數據，我們很可能必須自行開發所有必要的臨牀前和臨牀數據，這將導致重大延誤，並增加產品候選方的開發成本。此外，FDA 可能要求我們對任何候選產品進行額外的臨牀前測試，然後才允許我們在任何IND下啟動臨牀測試，這可能會導致更多的延遲，並增加我們臨牀前開發的成本。與任何監管機構或機構的延遲可能會對我們的產品開發時間表產生重大影響。延遲開始或完成任何臨牀試驗，我們為我們的產品候選人計劃，可能會嚴重影響我們的產品開發成本。我們不知道我們計劃的任何審判是否會準時開始，或者是否會如期完成。臨牀試驗的開始和完成可能因若干原因而推遲或終止，包括與下列方面有關的拖延或終止：

FDA未能批准繼續進行或擱置臨牀試驗；

未能以我們預期的速度登記或留在我們的試驗中的病人；

患者選擇替代治療的適應症，我們正在開發我們的產品候選，或參與競爭的臨牀試驗；

缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗；

發生嚴重或意外藥物相關不良反應的患者；

生產我們的任何產品候選產品或其任何部件的工廠被FDA或其他政府或管理當局命令暫時或永久關閉，原因是違反cGMP或其他適用要求，或在生產過程中產品候選物受到感染或交叉污染；

任何對我們的生產過程可能是必要的或需要的改變；

第三方臨牀調查人員失去執行我們臨牀試驗所需的許可證或許可，缺乏適當處理我們的產品候選人的能力或資源，不按我們預期的時間表進行臨牀試驗，或不符合臨牀試驗協議、良好的臨牀做法或規章要求，或其他第三方沒有及時和準確地進行數據收集或分析；

由FDA對臨牀試驗場所進行檢查，或發現FDA或IRB違反法規，要求我們採取糾正行動，導致暫停或終止一個或多個站點，或對IND實施臨牀擱置，或禁止我們使用部分或全部數據來支持我們的營銷應用；

第三方承包商因違反監管要求而被fda或其他政府或監管機構開除、暫停或以其他方式受到處罰，在這種情況下，我們可能需要找到替代承包商，而且我們可能無法使用這些承包商提供的部分或全部數據來支持我們的營銷應用；或

拒絕批准、暫停或終止在調查地點進行的試驗的一個或多個IRBs，不允許增加病人的註冊或撤回其對試驗的批准。

在2019年4月，FDA將我們的ADVM-022的ADVM-022用於治療濕AMD的IND申請放在臨牀上，並要求我們的業務中所描述的與CMC有關的某些信息和要求將在很大程度上取決於我們的一個或多個產品候選人的成功。如果我們不能開發，獲得監管批准，或成功商業化，我們的任何或所有的產品候選人，我們的業務將受到重大損害。如果我們無法響應

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如果我們在測試或批准我們的任何產品候選人方面有延遲，例如我們的ADVM-022治療濕AMD的部分臨牀擱置，或者如果我們需要進行比計劃更多或更大的臨牀試驗，那麼產品開發成本就會增加。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗規程以反映這些變化。修正案可能要求我們重新提交我們的臨牀試驗規程，以供審查和批准，這可能會影響成本，時間或成功完成臨牀試驗。如果我們在完成臨牀試驗方面遇到延誤，或者我們、FDA或其他監管機構、IRB、其他審查實體或我們的任何臨牀試驗站點暫停或終止我們的任何臨牀試驗，那麼產品候選產品的商業前景可能會受到損害，我們產生產品收入的能力也將被推遲。此外，導致、終止或中止臨牀試驗或延遲開始或完成臨牀試驗的許多因素，例如我們對ADVM-022進行治療的ADVM-022的部分臨牀擱置，也可能最終導致拒絕對產品候選人進行管制批准。如果我們對產品候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行更多的研究，以便將修改後的產品候選產品與較早的版本連接起來。此外，如果一個或多個臨牀試驗被推遲，包括由於我們對ADVM-022的ADVM-022的部分臨牀擱置用於治療濕AMD，或終止，我們的競爭對手可能在我們之前將產品推向市場，並且我們的產品候選產品的商業可行性可能會大大降低。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們預測的發展目標，我們的產品候選人的商業化如果獲得批准，可能會被推遲，我們管理團隊的信譽可能會受到不利影響，因此，我們的股票價格可能會下降。

我們不時地估計實現各種科學、臨牀、規範和其他產品開發目標的時間，我們有時稱之為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗或提供數據，以及提交管理文件。我們可以不時公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都將基於各種假設。在某些情況下，由於我們無法控制的原因，這些里程碑的實際時間可能與我們的估計有很大的不同。如果我們不像公開宣佈的那樣達到這些里程碑，我們的產品的商業化可能會被推遲，我們管理團隊的信譽可能會受到不利的影響，因此，我們的股票價格可能會下降。

FDA或其他商業管理機構對我們的產品候選產品的最終營銷批准可能會被推遲，限制或拒絕，其中任何一項都會對我們產生營業收入的能力產生不利影響。

即使我們能夠成功地完成我們的臨牀試驗並提交一份BLA，我們也無法預測我們是否或何時會獲得監管機構的批准，使我們的產品候選產品商業化，因此，我們無法預測未來任何收入的時間。我們不能商業化我們的產品候選人，直到適當的管理當局審查和批准適用的申請。我們不能向您保證，監管機構將及時完成他們的審查過程，或者我們將為我們的產品候選人獲得監管批准。此外，在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間，我們可能會因未來的立法或行政行動或FDA政策的改變而受到延誤或拒絕。如果對任何產品候選人的市場批准被延遲、限制或拒絕，我們推銷產品的能力和我們產生產品銷售的能力將受到不利的影響。

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即使獲得了美國監管機構的批准，fda仍可能對某一產品的指定用途、營銷或分配施加重大限制，或對潛在昂貴且耗時的批准後研究、市場後監視或臨牀試驗施加持續的要求。在批准，如果我們的任何產品候選人，該候選人也將將受到美國食品和藥物管理局現行要求的標籤，包裝，儲存，分銷，安全監督，廣告，促銷，記錄保存和報告的安全和其他後市場信息。此外，藥品藥品管理局和其他管理當局不斷審查和定期檢查藥品產品及其設施的製造商是否符合cGMP關於質量控制、質量保證和相應保存記錄和文件的要求。如果我們或管理機構發現某一產品以前未知的問題，如意外的嚴重程度或頻率的不利事件，或該產品生產的設施出現問題，監管機構可對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求召回或退出市場或暫停生產。

如果我們或可能獲得監管批准的任何產品候選產品的製造設施不符合適用的監管要求，監管機構可以：

發出警告信或無名稱信件；

尋求強制令或處以民事或刑事處罰或罰款；

暫停或者撤銷監管審批；

暫停任何正在進行的臨牀試驗；

拒絕批准我們提出的待決申請、補充申請或者申請；

進口持有機構；

暫停或限制操作，包括昂貴的新制造要求；或

扣押或扣留產品，拒絕允許產品進出口，或要求我們發起產品召回。

上述任何事件或處罰的發生都可能限制我們將產品候選產品商業化併產生收入的能力。FDA有權要求一項風險評估和緩解戰略(REMS)計劃，作為BLA的一部分或經批准後，該計劃可能對經批准的藥物的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如限制對某些經過專門培訓的醫生或醫療中心開處方，限制對符合某些安全使用標準的患者進行治療，並要求接受治療的患者登記註冊。

此外，如果我們的任何產品候選人被批准，我們的產品標籤，廣告和推廣將受到監管要求和正在進行的監管審查。食品和藥物管理局嚴格管制可能對處方產品提出的促銷要求。特別是，產品可能不會推廣到未經FDA批准的用途，如產品的批准標籤中所反映的那樣。如果我們獲得了產品候選產品的市場許可，醫生們可能會以一種與批准的標籤不一致的方式給他們的病人開它。如果我們被發現促進了這種標籤外的用途，我們可能會受到重大的責任。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，

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公司，如果被發現不適當地推廣標籤外的用途，可能會受到嚴重的制裁。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷活動。林業發展局還要求各公司作出同意法令或規定永久禁令，以改變或限制具體的宣傳行為。

即使我們獲得了監管機構的批准，我們仍可能無法成功地將我們的任何產品候選產品商業化，而且我們從其銷售中獲得的收入(如果有的話)可能是有限的。

即使我們的任何產品候選人獲得監管機構的批准，他們也可能無法獲得醫生、病人、醫療保健付款人或醫學界的市場認可。包括政府付款人在內的第三方支付者對我們產品候選產品的覆蓋和補償也是商業成功所必需的。市場接受我們的產品候選人的程度將取決於若干因素，包括：

與其他更成熟的產品相比，臨牀療效的演示，包括療效的持續時間和安全性；

限制我們的目標病人羣體和其他限制或警告包含在任何FDA批准的標籤；

衞生保健提供者及其病人接受新的治療選擇；

任何不良影響的發生率和嚴重程度；

新的治療程序或方法，可更有效地治療或減少濕型AMD、糖尿病視網膜病變、遺傳性血管水腫或我們的產品候選者打算治療的其他情況；

定價和成本效益；

我們或任何未來合作者的有效性，銷售和營銷策略；

我們有能力從政府醫療保健計劃(包括醫療保險和醫療補助)、私營醫療保險公司和其他第三方支付者那裏獲得和維持足夠的第三方保險和報銷；

與產品候選人有關的不利宣傳；以及

病人支付費用的意願自掏腰包在沒有第三方保險和補償的情況下。

如果任何產品候選人獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或病人的適當接受程度，我們可能無法從該產品候選產品中產生足夠的收入，也可能無法或保持盈利。我們教育醫學界和第三方付費者瞭解這樣一個產品候選人的好處的努力可能需要大量的資源，而且可能永遠不會成功。此外，我們能否成功地將我們的任何產品候選人商業化，將取決於我們是否有能力製造我們的產品，將我們的產品與競爭產品區分開來，以及捍衞和加強我們與我們產品有關的知識產權。

如果我們的產品候選產品的市場，如果獲得批准，在處理濕AMD，或任何其他跡象，我們尋求治療比我們認為是小，我們未來的收入可能受到不利的影響，我們的業務可能受到影響。

我們正在推動advm-022的發展，以治療濕性AMD，我們認為這種疾病是50歲以上成年人視力喪失的最常見原因。

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國家。如果濕AMD的市場規模或我們尋求治療的任何其他跡象小於我們的預期(包括我們罕見的疾病項目)，我們可能無法實現盈利和增長。我們對患有濕性AMD和其他症狀的人數以及有可能受益於 ADVM-022或其他未來產品候選者的疾病患者子集的預測是基於估計的。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、病人基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能比預期的要少。我們尋求治療的疾病患者的鑑定工作處於早期階段，因為我們繼續將患者納入ADVM-022治療濕性AMD的光學試驗中，而且我們無法準確預測可能治療的患者人數。例如，一些患有濕性AMD的患者在滴度水平上有中和抗體，這可能會阻止他們從ADVM-022中獲益。如果這個病人人口比我們估計的要多，ADVM-022的市場可能比我們預期的要小，我們未來的收入可能會受到不利的影響。此外，我們預計預防性類固醇治療將需要管理與ADVM-022治療相關的炎症，而且某些患者不能使用預防性類固醇治療。如果這個比例比我們估計的要大，ADVM-022的市場可能比我們預期的要小。此外，由於其他原因，潛在可尋址的病人人數可能有限，或不適合與我們的產品選擇者進行治療。, 新的病人可能越來越難以識別或接觸，這將對我們的業務和業務產生不利影響。

此外，即使我們為我們的任何罕見疾病項目獲得了巨大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠無法實現盈利。

此外，由於我們的任何罕見疾病項目的目標患者人數相對較少，這些產品候選產品的定價和報銷，如果獲得批准，必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的補償，我們成功銷售和銷售針對這種罕見疾病的產品的能力將受到不利影響。為與此產品候選人有關的服務(例如，向病人提供這類產品的管理)提供補償的方式和水平也很重要。對這些服務的補償不足可能會導致醫生抵抗力，並對我們針對這種罕見疾病銷售產品的能力產生不利影響。

保險範圍和補償可能是有限的或無法在某些市場細分我們的產品候選人，這可能會使我們很難出售我們的產品候選人盈利。

市場接受和銷售我們的產品候選人將在很大程度上取決於是否有足夠的覆蓋範圍和償還來自第三方支付任何我們的產品候選人，並可能受到現有和未來的醫療改革措施的影響。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥品，並確定報銷水平。第三方付款人的償還可能取決於若干因素，包括第三方支付人確定使用產品候選人為：

保健計劃所涵蓋的福利；

安全、有效和醫療必要；

適合特定病人；以及

成本效益。

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從政府或其他第三方付款方獲得產品候選人的承保範圍和報銷批准是一個耗時且代價高昂的過程，可能要求我們提供科學、臨牀和成本效益數據，以供支付人使用適用的產品候選產品。我們可能無法提供足夠的數據，以便在覆蓋範圍和補償方面獲得接受。雖然美國的付款人之間沒有統一的保險和報銷政策，但私人支付者在確定自己的償還率時往往遵循醫療保險政策和付款限制。我們不能確定我們的任何產品候選人都能得到保險或足夠的補償。此外，償還額可能會減少對我們的產品候選人的需求或價格。如果無法得到償還或只能在有限的水平上獲得補償，我們可能無法將我們的某些產品候選人商業化，甚至即使獲得批准也是如此。

許多細胞和基因治療產品最近已經得到FDA的批准。儘管美國醫療保險和醫療補助服務中心 (CMS MECH)批准了其第一種覆蓋和補償這類產品的方法，但該方法一直受到國會議員的質疑。CMS公司關於某一產品的承保範圍和補償的決定並不意味着所有類似的產品都有資格獲得類似的保險和補償。由於在美國的第三方付款人之間沒有統一的保險和報銷政策，即使CMS批准了我們的產品候選人任何產品的承保和報銷，也不清楚這樣的決定會對我們從其他私人付款人獲得和維持承保範圍和充分補償的能力產生什麼影響。

由於立法建議和美國實行管理的醫療保健的趨勢，第三方付費者越來越多地試圖通過限制新藥的覆蓋面和報銷水平來控制醫療費用。例如，2010年3月頒佈了“平價醫療法案”，目的是降低醫療費用，並在很大程度上改變政府和私營保險公司資助醫療保健的方式。“平價醫療法案”除其他外，處理了一種新的方法，根據該方法，製造商根據“醫療補助藥品退税方案”所欠的回扣，是對吸入、注入、注入、植入或注射的藥品計算的，增加了製造商在醫療補助藥品退税方案下獲得的最低醫療補助回扣，將退税計劃擴大到在醫療補助管理的護理機構註冊的個人，並對某些處方藥製造商規定了年費和税收。

“平價醫療法案”的某些方面仍然受到司法和國會的挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了行政命令和其他指令，旨在消除、規避或放鬆實施“平價醫療法”的某些條款，或以其他方式規避“平價醫療法”規定的一些醫療保險要求。同時，國會審議了廢除或廢除並取代全部或部分“平價醫療法案”的立法。儘管國會尚未通過廢除法案，但2017年“減税和就業法案”中有一項規定，從2019年1月1日起，廢除了“平價醫療法案”(Afforff Care Act，簡稱Br)對某些未能在一年全部或部分時間內維持合格醫療保險(通常被稱為個人授權)的個人規定的基於税收的分擔責任。此外，2020年聯邦支出一攬子計劃永久取消，生效於2020年1月1日，“平價醫療法案”(Afforff Care Act)規定，對高成本僱主發起的醫療保險和醫療器械税徵收凱迪拉克税，自2021年1月1日起，該法案還取消了醫療保險税。此外，2018年“兩黨預算法”(簡稱BBA)除其他外，修正了2019年1月1日生效的“平價醫療法案”，將從50%提高到70%。銷售點參加醫療保險D部分的製藥製造商所欠的折扣，以及縮小大多數醫療保險D部分藥品計劃(通常稱為甜甜圈洞)的覆蓋面差距。此外，在2018年12月，CMS公佈了一項最後規則，允許進一步收取和支付某些平價醫療法案-根據“平價醫療法案”調整計劃的合格健康保險計劃和健康保險發行者，以響應聯邦地區法院的結果。

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關於CMS用於確定此風險調整的方法的訴訟。國會可考慮其他立法，以廢除或取代“平價醫療法案”的內容。2018年12月，德克薩斯州的一名聯邦地區法院法官裁定，美國公民自由聯盟的個人授權是違憲的，因此整個法律都是無效的。2019年12月，第五巡迴法院確認了關於個人任務的裁決，但將案件發回地區法院，以進一步分析可分割性問題以及法律的其他部分是否仍然有效。目前尚不清楚這一決定、今後的決定、隨後的上訴以及廢除和取代 ACA的其他努力將如何影響ACA和我們的業務。

自“平價醫療法案”頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法改革。2011年8月2日，2011年“預算控制法案”制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會的任務是建議2013年至2021年至少削減1.2萬億美元赤字，但未能達到所需目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括在2013年4月1日開始生效的每個財政年度向醫療保險提供者支付的醫療保險付款總額減少2%，並由於隨後對法規的立法修改，包括BBA，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2029年。

這些降低成本的舉措可能會減少我們獲得的任何核準產品的覆蓋範圍和補償，並可能嚴重損害我們的業務。我們預計，今後將採取更多的醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦、州和外國政府支付醫療產品和服務的費用，如果獲得批准，這可能導致對我們產品候選人的需求減少，或增加定價壓力。

最近，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上升，政府對藥品定價做法進行了更嚴格的審查。這種審查導致國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在為產品定價帶來更大的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，並改革政府的產品項目報銷方法。在聯邦一級，特朗普政府提出了進一步的藥物價格控制措施，這些措施可以通過未來的管制行動或未來的立法來實施，例如，包括允許醫療保險D部分計劃談判某些藥物的價格，根據國際定價指數根據醫療保險B部分規定償還費用的措施，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，並取消低收入患者的非專利藥品的費用分攤。此外，特朗普政府還發布了一份“藍圖”，以降低藥品價格，降低藥品的自掏腰包成本，其中還提出了增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低產品清單價格和降低消費者支付的藥品外銷成本的建議。美國衞生和公共服務部(Department Of Health And Human Services)徵求了對其中一些措施的反饋，並在其現有授權下實施了其他措施。雖然其中一些措施和其他措施可能需要額外授權才能生效，但國會和特朗普政府都表示，它將繼續尋求新的立法和(或)行政措施，以控制藥品費用。在州一級, 立法機構越來越多地通過立法和執行條例，以控制藥品和生物製品的定價，包括價格或病人報銷限制、折扣、限制某些產品的獲取和銷售成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

政府、保險公司、管理下的保健組織和其他保健服務付款人為控制或降低保健費用而繼續努力，可能會對下列方面產生不利影響：

對我們可能獲得監管批准的任何產品候選人的需求；

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我們的產品候選產品旨在在單一管理之後提供潛在的治療效益，因此，我們的產品候選產品的定價和償還如果獲得批准，必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠水平的補償，我們成功地推銷和銷售我們的產品候選人的能力將受到不利的影響。為與我們的產品候選人有關的服務(例如，為病人管理我們的產品)提供補償的方式和水平也很重要。對這些服務的報銷不足可能會導致醫生的抵制，並對我們推銷或銷售產品候選人的能力產生不利影響。

我們面臨許多製造和分銷風險，其中任何一種都會大幅增加我們的成本，限制產品的供應。

我們的產品候選產品的製造過程是複雜的，受到高度的監管，並受到若干風險的影響，其中包括：

生物製劑的製造和銷售極易受到污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作人員錯誤造成的產品損失的影響。即使與正常生產過程稍有偏差，也可能導致生產產量、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的產品候選產品或我們的產品候選產品的製造工廠中發現微生物、病毒或其他污染物，這種生產設施可能需要關閉一段較長的時間，以調查和補救污染。

我們產品候選產品的製造設施可能受到設備故障、勞動力短缺、污染物、原材料短缺、自然災害、電力故障等諸多因素的不利影響。

我們和我們的合同製造商必須遵守FDA的cGMP條例和指南。我們和我們的合同製造商在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，而且可能會遇到人才短缺的問題。我們和我們的合同製造商受到FDA和其他地區類似機構的檢查，以確認遵守適用的監管要求。任何不遵守cgmp或其他監管要求的行為，或由於我們的設備或第三方的設施或操作不符合監管要求或通過任何監管機構檢查而在產品的製造、填充、包裝或儲存中出現的任何延誤、中斷或其他問題，都會嚴重損害我們開發和商業化產品候選產品的能力。這可能導致在我們的臨牀試驗或終止或擱置臨牀試驗的產品候選物質的供應方面出現重大延誤，或推遲或防止為我們的產品候選人提交或批准營銷申請。嚴重的不遵守還可能導致實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、監管當局不對我們的產品候選人給予營銷批准、拖延、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、扣押或召回產品，

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我們的產品候選產品是生物製品，所需的加工步驟比大多數化學藥品所需的步驟更為複雜。此外，與化學藥品不同的是，生物的物理和化學特性，如我們的產品候選產品，在製造最終產品之前通常不能充分地加以描述。作為結果，對成品的分析不足以確保產品以預期的方式執行。因此，我們期望採用多個步驟來試圖控制我們的生產過程，並確保產品或產品的候選產品嚴格和一致地符合該過程。

我們必須開發晚期臨牀產品的製造工藝，而我們目前的工藝還沒有被完全的特徵化，因此有可能出現可能導致不符合規格的缺陷產品物質的潛在變化。

我們的產品候選產品的製造、儲存或分銷方面的問題，包括與我們既定參數的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量失敗、產品召回、產品責任索賠和庫存不足。

我們製造過程中所需的一些原材料來自生物資源。這些原料很難採購，也可能受到污染或召回。物質短缺、污染、召回或限制使用生物衍生物質製造我們的產品，可能會對我們的產品的商品化產生不利影響或破壞商業化。

任何影響我們產品候選產品生產運作的不利發展都可能導致裝船延誤、庫存短缺、批次失敗、產品提貨或召回，或導致我們產品候選產品供應的其他中斷。我們還可能不得不對不符合規格的產品物質採取庫存註銷和其他費用和費用，採取昂貴的補救努力，或尋求更昂貴的製造替代品。我們可能會遇到問題，製造足夠的研究，臨牀，或商業級別的材料，符合FDA，EMA或其他適用的標準或規格，以一致和可接受的生產產量和成本。

我們可能無法成功地建立和維持發展或其他戰略合作，這可能會對我們開發和商業化產品候選人以及獲得里程碑和/或特許權使用費的能力產生不利影響。

我們已經與主要的生物技術或製藥公司進行了發展或其他戰略合作。根據我們的合作協議開展的研究活動須遵守相互商定的研究計劃和預算，如果我們和我們的戰略夥伴不能及時或在上商定研究計劃或研究預算，研究活動的執行將受到拖延。此外，我們的一些戰略夥伴可能終止它們與我們達成的任何協議，或允許此類協議在其任期內到期。如果我們不能保持當前或未來的戰略協作，我們可能無法實現合作協議下的里程碑和版税支付或其他收入。

我們將來可能會形成戰略聯盟，而我們可能沒有意識到這種聯盟的好處。

我們可以結成戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方簽訂許可協議，我們認為這些安排將補充或擴大我們現有的業務，

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包括繼續開發或商業化我們的產品候選人。這些關係或類似關係可能要求我們承擔非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行稀釋現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找適當的戰略夥伴方面面臨着重大的競爭，談判過程既費時又複雜。此外，我們可能無法成功地為我們的產品候選人建立戰略夥伴關係或其他替代安排，因為第三方可能認為今後臨牀試驗失敗的風險太大，或我們的產品候選人的商業機會太有限。我們不能肯定，在一項戰略交易或許可之後，我們將實現有理由進行這種交易的收入或特定淨收入。即使我們在建立發展夥伴關係的努力中取得成功，我們商定的條件也可能不利於我們，而且，如果產品候選人的開發或批准被推遲或已獲批准的產品的銷售令人失望，我們也可能無法維持這種發展夥伴關係。與我們的產品候選者有關的發展夥伴關係協定的任何拖延都可能推遲我們的產品候選人的開發和商業化，如果他們進入市場，他們的競爭力就會降低。

如果我們的競爭對手為我們的產品候選人的目標指標開發治療，這些產品被批准、銷售更成功，或者被證明比我們的產品候選人更安全、更有效或更易於管理，我們的商業機會將被減少或消除。

我們在生物製藥市場競爭激烈的市場中運作。我們面臨許多不同來源的競爭，包括規模更大、資金更充足的製藥、專業製藥、生物技術和基因治療公司，以及來自學術機構、政府機構以及公私研究機構的競爭。我們的產品候選產品，如果成功開發和批准，將與既定的療法以及可能由我們的競爭對手引進的新療法競爭。有各種各樣的藥物候選和基因療法正在開發或被我們的競爭對手商業化，以滿足我們打算測試的適應症。與我們相比，我們的許多競爭對手擁有更多的資金、產品開發、製造和營銷資源。大型製藥和生物技術公司在臨牀試驗和獲得藥品監管批准方面有豐富的經驗。此外，大學和公私研究機構可能活躍在我們的目標疾病領域，有些可能與我們直接競爭。我們還可以與這些組織競爭，招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員。我們還將面臨來自這些第三方的競爭：建立臨牀試驗場所，為臨牀試驗登記病人，以及確定新產品的候選產品並向其發放許可證。例如，Regenxbio正在開發RGX-314，一種基於AAV的基因療法，用於治療wAMD、DR和DME的Lucentis(Ranibizumab)，競爭相同的患者、研究站點資源和ADVM-022等人員。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。

新的發展，包括其他生物技術和病媒學技術和治療疾病的方法的發展，在醫藥、生物技術和基因治療工業中以迅速的速度出現。競爭對手的發展可能會使我們的產品候選人過時或失去競爭力。藥品開發的競爭十分激烈。另外，我們認為療效的持續時間是醫生和病人在選擇治療時的一個重要考慮因素。然而，我們不知道或可能不知道在任何潛在批准之前，我們產品候選產品的有效期。我們預計，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭，因為新的治療進入市場和先進技術的出現。

即使我們獲得產品候選產品的監管批准，我們競爭對手產品的可用性和價格也會限制我們產品的需求和我們能夠收取的價格。

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候選人例如，Lucentis和EYLEA目前在美國可用於治療濕性AMD、糖尿病黃斑水腫、繼發於視網膜靜脈阻塞的黃斑水腫和糖尿病視網膜病變。如果我們的候選產品被價格競爭所抑制，或者醫生不願意從現有的治療方法轉向我們的產品候選產品，或者如果醫生轉而使用其他新藥或選擇保留我們的產品候選品，我們將無法實現我們的商業計劃。我們無法與現有的或隨後引進的藥物產品或其他療法競爭，將對我們的業務、前景、財務狀況和業務結果產生重大的不利影響。

我們在這些疾病中的潛在競爭對手可能是開發出比我們的產品候選產品更安全、更有效或更易於管理的新療法。例如，如果我們繼續開發ADVM-022用於治療濕型AMD，並試圖將其商業化，它將與目前市場上和開發中的各種濕AMD療法競爭，使用諸如生物製劑、小分子、長效傳遞裝置和基因療法等治療方式。Lucentis和 EYLEA是抗VEGF療法，已經被醫生、病人和第三方付費者廣泛接受，作為治療濕型AMD的標準。還有其他幾家公司正在開發用於處理濕AMD的產品或產品，包括Allergan、Bayer、Hoffmann-La Roche Ltd.、Novartis、Regeneron和Regenxbio。

我們沒有銷售、營銷或分銷能力，我們必須投入大量資源來開發這些能力。

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力。如果我們的任何產品候選人最終獲得監管批准，我們可能無法有效地營銷和分發產品候選人。我們必須投入大量的財政和管理資源，以發展內部銷售、分銷和營銷能力，其中一些能力將在任何確認我們的任何產品候選人將獲得批准之前作出承諾。我們可能無法聘請顧問或外部服務提供商，以可接受的財務條件(或根本就不能)協助我們履行銷售、營銷和分銷職能。即使我們決定自己履行銷售、營銷和分銷職能，我們也可能面臨一些額外的相關風險，包括：

我們可能無法吸引和建立一個有效的營銷部門或銷售隊伍；

設立營銷部門或銷售隊伍的費用可能超過我們現有的財政資源和我們可能開發、獲得或獲得的任何產品候選人所產生的收入；以及

我們的直銷和營銷工作可能並不成功。

政府可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

我們打算尋求批准，以市場我們的產品候選人，無論是在美國和外國管轄區。如果我們在一個或多個轄區獲得批准，我們將受到那些管轄範圍內與我們的產品候選人有關的規則和條例的約束。在一些國家，特別是在歐洲聯盟，處方藥的定價受政府管制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品候選產品的營銷批准。如果對我們未來產品的補償無法得到，範圍或數量有限，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平，我們可能無法實現或維持盈利能力。

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公眾的看法可能受到基因治療不安全的説法的影響，基因治療可能得不到公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於那些專門治療我們產品候選人所針對的疾病的醫生，這些治療涉及使用我們的產品候選藥物來取代或補充他們已經熟悉的現有對症治療，並可能獲得更多的臨牀數據。

更嚴格的政府規章或負面的輿論會對我們的商業或財政狀況產生負面影響，並可能推遲或損害我們產品候選人的開發和商業化或對我們可能開發的任何產品的需求。使用早期版本的逆轉錄病毒載體的試驗，這種病毒整合到宿主細胞的DNA中，從而改變宿主細胞的DNA，已經導致了一些廣為宣傳的不良事件。雖然我們目前的候選產品中沒有一種使用逆轉錄病毒，而且我們認為在我們的產品候選產品中使用的AAV具有低整合潛力，並且不知道會導致人類疾病，但我們的產品候選產品確實使用了病毒載體傳遞系統。嚴重不良事件的風險仍然是基因治療的一個關切，我們不能保證它不會發生在我們目前或未來的任何臨牀試驗中。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他組成部分的持續生物活動，在接觸基因治療產品後，可能出現延遲不良事件的潛在風險。

在我們或其他各方進行的試驗或研究中發生的不利事件，特別是涉及與我們正在使用的AAV血清型相同或類似的事件，即使不是最終可歸因於我們的產品候選人或我們使用的AAV血清型，以及由此引起的宣傳，都可能導致政府管制的增加，公眾的看法不利，我們的產品候選人的測試或批准中可能出現監管延誤，對那些獲得批准的產品候選人提出更嚴格的標籤要求，並減少對任何這類產品候選人的需求。同樣，我們的主要產品候選人ADVM-022也表達了afLibercept蛋白，這也是Eylea的有效成分。如果與Eylea相關的安全性或有效性問題發生，即使最終不能歸因於affrecept，這可能會對我們的產品候選人產生負面影響。如果發生任何此類不良事件或問題，我們的產品候選產品的開發和商業化或任何潛在臨牀試驗的進展都可能被停止或推遲，這將對我們的業務和業務產生重大的不利影響。

我們依賴我們的主要行政人員以及臨牀和科學工作人員的服務，如果我們不能留住這些管理人員或招聘更多的管理、臨牀和科學人員，我們的業務就會受到損害。

我們依賴於我們的主要管理人員，臨牀和科學人員。我們的任何管理人員或臨牀或科學人員失去服務可能會損害我們的業務。此外，我們還依賴於我們吸引、留住和激勵高素質的額外管理人員、臨牀和科學人員的持續能力。如果我們不能保留我們的管理，並以可接受的條件吸引更多的合格人員來繼續發展我們的業務，我們可能無法維持我們的業務或增長。雖然我們已與現任行政管理團隊的每一名成員簽訂了僱用協議，但這些協議可隨意終止，不論是否通知，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。

由於生物技術、製藥等領域對人才的激烈競爭，今後我們可能無法吸引或留住合格的管理人員、科學和臨牀人才。

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和其他企業，特別是在舊金山灣區。近幾年來，我們這個行業的管理人員和科學人員的流失率都很高。如果我們不能吸引、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到嚴重阻礙實現我們的發展目標、我們籌集更多資本的能力和我們執行我們的商業戰略的能力的制約因素。

此外，我們目前不為我們的執行人員或任何員工的生命維持重要人物或人壽保險。這種缺乏保險的情況意味着，我們可能對這些人失去的服務沒有足夠的賠償。

我們在成功地管理增長和擴大業務方面可能會遇到困難。

截至2019年12月31日，我們有107名全職員工.我們將需要大力發展我們的組織或我們組織內的某些職能，以繼續發展和追求我們的產品候選人的潛在商業化，以及作為一家上市公司的職能。當我們尋求提升我們的產品候選人時，我們可能需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計我們將需要管理與各種戰略夥伴、供應商和其他第三方的額外關係。未來的增長將給管理層成員帶來重大的額外責任，並要求我們保留或以其他方式管理更多的內部能力。我們未來的財務業績和使我們的產品候選人商業化和有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力有效地管理未來的任何增長。為此目的，我們必須能夠有效地管理我們的發展努力和臨牀試驗，並僱用、培訓和整合任何額外的管理、臨牀和管理、財務、行政和銷售及營銷人員。我們可能無法完成這些任務，而我們未能完成這些任務可能會阻礙 us公司的成功發展。

如果我們不遵守適用的州和聯邦醫療保健法律，我們可能會受到民事或刑事處罰和/或被排除在聯邦和/或州醫療保健計劃之外。

除了食品和藥物管理局對藥品銷售的限制外，近年來還實施了幾種其他類型的州和聯邦醫療欺詐和濫用法律，以限制製藥業的某些營銷做法。這些法律包括反回扣、虛假索賠、醫生支付透明度以及隱私和安全法律法規。由於這些法律的廣泛性及其例外和安全港的狹窄性，我們的一些商業活動可能會受到其中一項或多項法律的質疑。

“聯邦反Kickback法規”除其他外，禁止故意故意提供、支付、索取或收取報酬，以誘使或換取購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購任何可在醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療項目下償還的醫療項目或服務。報酬被廣泛定義為包括任何有價值的東西，包括現金、不正當折扣以及免費或減價項目和服務。這項法規被解釋為適用於製藥製造商與處方者、購買者和配方管理人員之間的安排。雖然有若干法定例外和監管安全港保護某些共同活動不受起訴，但例外和安全港的範圍很窄，如果不符合例外或安全港的條件，涉及旨在誘導處方、採購或建議的報酬的做法可能會受到審查。許多州有類似的法律，適用於他們的州醫療保健計劃以及私人支付者。

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1996年“聯邦健康保險可攜性和問責法”(HIPAA)制定了新的聯邦刑事法規，除其他行動外，禁止明知故犯、故意執行或企圖實施欺騙任何醫療福利方案的計劃，包括私營第三方支付者；故意和故意地貪污或竊取醫療福利項目；故意阻撓對醫療保健罪的刑事調查；故意故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或在提供或支付醫療福利、物品或服務方面作出任何重大虛假、虛假或欺詐性陳述。“平價醫療法案”除其他外，修正了聯邦反Kickback法規和關於醫療欺詐的某些刑事法規的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。此外，“平價醫療費用法”規定，政府可以聲稱，包括因違反聯邦反Kickback法規而產生的物品或服務在內的索賠，就“虛假索賠法”而言，構成虛假或欺詐性索賠。

此外，聯邦虛假索賠法，包括“虛假索賠法”和民事罰款法，禁止故意向美國政府提出或導致虛假、虛構或欺詐性的索賠要求。根據“虛假索賠法”提起的訴訟可由總檢察長提起，也可由私人以政府名義提起訴訟，違反“虛假索賠法”可造成重大的罰款和三倍的損害賠償。聯邦政府正在利用“虛假索賠法”以及隨之而來的重大責任威脅，在全國各地調查和起訴製藥和生物技術公司，例如在推廣未經批准用途的產品以及其他銷售和營銷做法方面。除了根據適用的刑事法規對個人刑事定罪外，政府還根據“虛假債權法”獲得了數百萬美元和數十億美元的和解。鑑於實際和潛在和解的規模很大，預計政府將繼續投入大量資源調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。

此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州對支付給醫生和其他醫療服務提供者的規定有所增加。除其他外，“負擔得起的醫療費用法”規定，根據“聯邦醫生付款陽光法”，藥品製造商必須向這類法律所界定的醫生、教學醫院以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益提出新的報告要求。如果不提交所需資料，可能會對所有未及時、準確和完整地在年度報告中報告的所有付款、轉讓價值或所有權或投資利益處以重大的民事罰款。某些州還強制執行商業合規方案，對藥品製造商的營銷做法施加限制，並(或)要求對醫生的禮品、報酬和其他報酬進行追蹤和報告。

需要構建和維護具有不同遵從性和/或報告要求的健壯遵從性程序，這增加了醫療保健公司可能違反一個或多個要求的可能性。如果發現我們的業務違反了適用於我們的任何這類法律或任何其他政府條例，我們可能會受到重大懲罰，包括(但不限於)民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組我們的業務、禁止我們參加聯邦和州保健方案、監禁以及附加的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於不遵守這些法律的指控，其中任何可能對我們經營業務和財務結果的能力產生不利影響。

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除其他事項外，貿易法禁止公司及其僱員、代理人、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、許諾、提供、提供、索取或直接或間接地收受、腐敗或不當付款或任何其他對公共或私營部門受援者有價值的東西。違反貿易法可導致大量的刑事罰款和民事處罰、監禁、貿易特權的喪失、取消、税收評估、違約和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或附屬於政府的醫院、大學和其他組織的官員和僱員有直接或間接的互動。我們還預計，我們的非美國活動將增加時間。我們聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可證、許可證、註冊和其他法規批准。我們可以為我們的人員、代理人或合作伙伴的腐敗或其他非法活動承擔責任，即使我們沒有明確授權或事先知道這些活動。

如果我們不遵守適用的美國和外國隱私和數據保護法律和法規，我們可能要承擔對我們的業務、業務和財務業績產生不利影響的責任。

我們受到或受許多聯邦、州和外國法律和法規的影響，以及關於個人數據的收集、使用、披露、保留和安全的監管指南，例如我們收集的與美國和國外臨牀試驗有關的病人和醫療保健提供者的信息。全球數據保護格局正在迅速發展，在可預見的未來，執行標準和執法做法可能仍然不確定。這種演變可能會給我們的業務帶來不確定性，導致責任，或者給我們帶來額外的成本。遵守這些法律、規章和標準的費用很高，今後可能會增加。任何我們不遵守聯邦、州或外國法律或自我監管標準的行為，都可能導致負面宣傳，轉移管理時間和精力，並導致政府實體或其他人對我們提起訴訟。在許多司法管轄區，執法行動和不遵守行為的後果正在增加。

例如，經2009年“經濟和臨牀衞生法”修訂的“衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法”(HITECH)規定，除其他外，與個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違反行為報告有關的某些標準適用於保健計劃、保健信息交換所和某些保健提供者，以及為其提供服務的各自業務夥伴，其中涉及個人可識別的健康信息。如果我們受到HIPAA的約束，並且未能適當維護某些單獨識別的健康信息的隱私和安全，或者我們對無意中披露或違反這些可單獨識別的健康信息負有責任，我們可能會受到執法措施的懲罰，包括違反州和聯邦隱私或安全標準(如HIPAA和HITECH)的民事和刑事處罰和罰款，以及它們各自的執行條例。此外，某些州通過了類似的隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。HIPAA、HITECH和類似的州法律和條例將由各法院和其他政府當局解釋，從而給我們和我們未來的客户和戰略夥伴造成潛在的複雜的遵守問題。任何因不遵守這些法律的要求而承擔的任何責任，只要這些要求被視為適用於我們的業務，就可能對我們的財務狀況產生不利影響。遵守與隱私和安全有關的法律和規章規定的費用是負擔沉重的，可能對我們的業務結果產生重大的不利影響。

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我們在國外的業務也可能受到數據保護當局的更多審查或關注。這些地區的許多國家已經或正在建立隱私和數據安全法律框架，我們、我們的客户或我們的供應商必須遵守這些框架。例如，歐盟通過了“通用數據保護條例”(GDPR)，該條例於2018年5月生效，並對處理個人數據提出了嚴格要求。GDPR可能會增加我們的合規負擔，包括規定可能繁重的文件要求，給予個人某些權利來控制我們如何收集、使用、披露、保留和利用關於他們的信息。處理敏感的個人數據，例如身體健康狀況，可能會加重GDPR下的遵約負擔，這是外國監管機構非常感興趣的話題。此外，GDPR還規定了違規報告要求、更有力的監管執法和高達2000萬歐元的罰款，或高達全球年收入的4%。在美國，加利福尼亞最近頒佈了加州消費者隱私法案(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效。CCPA賦予加州居民更多的訪問和刪除個人信息的權利，選擇不共享某些個人信息，並接收關於如何使用其個人信息的詳細信息。CCPA還要求被覆蓋的企業向加州居民提供詳細的隱私通知，並對加利福尼亞居民不受歧視地行使其在CCPA下的權利的請求作出迴應。“刑事訴訟法”規定了對違法行為的民事處罰。, 以及數據泄露的私人訴訟權利，預計會增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。一些觀察家指出，CCPA可能標誌着在美國出現一種更加嚴格的隱私立法的趨勢的開始。除了加州已經出臺的一項新的投票措施將修改CCPA之外，CCPA還為新的聯邦和州隱私立法提出了一些建議，如果通過，可能會增加我們的潛在責任，增加我們的合規成本，並對我們的業務產生不利影響。此外，隨着我們繼續擴展至其他國家和司法管轄區，我們可能會受到其他可能影響我們營商方式的法律及規例的規管。

我們和我們的發展夥伴、第三方製造商和供應商使用生物材料和使用或可能使用危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能耗費時間或費用。

我們和我們的發展夥伴、第三方製造商和供應商使用或可能使用危險材料，包括可能危害人類健康和安全或環境的化學品、生物製劑和化合物。我們的業務和我們的第三方製造商和供應商的運作也生產危險廢物產品。聯邦、州和地方的法律和條例對這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置作出了規定。遵守適用的環保法律法規可能是昂貴的，目前或未來的環境法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的危險。我們不承擔具體的生物或危險廢物保險，我們的財產、傷亡和一般責任保險特別排除因接觸或污染生物或危險廢物而造成的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能要承擔損害賠償責任，或被處以超過我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可以暫停。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔很大的責任，並可能被要求限制我們的產品候選人的商業化。

由於產品候選產品的臨牀測試，我們面臨產品責任的固有風險，如果我們將產品候選產品商業化，將面臨更大的風險。例如，我們可能會被起訴，如果我們的產品候選人據稱造成或造成傷害或發現

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在產品測試、製造、銷售或銷售過程中不適用的。任何這類產品責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計中的缺陷、未警告產品候選產品固有的危險、疏忽、嚴格責任和違反保證的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。

如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會承擔重大責任，或被要求限制或停止我們的產品候選品的商業化。

即使是成功的防禦，也需要大量的財政和管理資源。不論其優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

對產品候選人的需求減少；

損害我們的名譽；

撤回臨牀試驗參與者；

為相關訴訟辯護的費用；

調動管理人員的時間和資源；

給予試驗參與者或病人的大量金錢獎勵；

產品召回、退貨或標籤、營銷或促銷限制；

收入損失；

無法將我們的產品候選產品商業化；以及

我們股票價格的下跌。

我們目前持有500萬美元的產品責任保險，這可能不足以支付我們可能承擔的所有負債。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。我們無法以可接受的成本獲得和保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或抑制產品候選產品的商業化。雖然我們計劃維持這種保險，但任何可能對我們提出的索賠要求，都可能導致法院作出判決或達成和解，使不能全部或部分由我們的保險承保，或超出我們的保險範圍的限度。我們的保險單也將有各種排除，我們可能受到產品責任索賠，但我們沒有保險。我們可能必須支付法院裁定的任何金額，或在解決辦法中談判達成的任何金額，這些數額超出我們的保險範圍限制，或不包括在我們的保險範圍內，而且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本支付這些數額。

我們和我們未來的任何發展夥伴將被要求向管理當局報告，如果我們批准的任何產品導致或造成不利的醫療事件，如果不這樣做，將導致對我們的業務造成重大損害的制裁。

如果我們和我們未來的任何發展夥伴或CRO成功地將我們的產品商業化，林業發展局和外國管理當局將要求我們和我們未來的任何發展夥伴報告關於不利的醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間將由我們意識到不良事件以及事件性質的日期觸發。我們和我們的任何未來發展夥伴可能無法在規定的時間範圍內報告我們意識到的不利事件。我們和我們未來的任何發展夥伴也可能不理解，我們已經意識到一個可報告的不良事件，，特別是如果它沒有報告給我們作為一個不良事件，或如果它是一個不良事件是意外的或從使用中移除的。

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在我們通常的業務過程中，我們、我們的CRO和我們所依賴的其他第三方收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的病人健康信息、關於我們僱員的個人識別信息、知識產權和專有商業信息。這些應用程序和數據包含各種重要信息，包括研究和開發信息以及商業和金融信息。

安全處理、存儲、維護和傳輸這些關鍵信息對我們的業務和業務策略至關重要。儘管實施了安全措施以防止未經授權的訪問或披露，但我們的內部計算機系統以及我們目前和未來的CRO 和其他承包商的計算機系統，顧問和合作者很容易受到來自計算機病毒、未經授權的訪問、入侵、因僱員錯誤、瀆職或其他幹擾而中斷、遵守隱私和安全任務規定的失誤、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞或攻擊。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但任何此類事件都可能危及我們的網絡，在那裏存儲的信息可以被未經授權的各方訪問，公開披露、丟失或被盜。我們制定了旨在發現和應對此類安全事件、侵犯隱私和安全任務的措施。任何此類獲取、披露或其他信息損失都可能導致法律索賠或訴訟、根據保護個人信息隱私的法律承擔責任，如HIPAA、政府執法行動和管制處罰。未經授權的訪問、丟失或傳播也會破壞我們的業務，包括我們進行研究和開發活動、處理和準備公司財務信息、管理我們業務的各種一般和行政方面的能力，並損害我們的聲譽，其中任何一個都可能對我們的業務產生不利影響。例如，從已完成的或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管批准工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。同樣, 我們依賴第三方來製造我們的產品候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統有關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，不能保證我們會迅速發現任何這類破壞或違反安全的行為，如果有的話。如果任何干擾或安全破壞都會導致我們的數據或應用程序遭受損失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們就可能承擔責任，我們的產品候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

我們已經為一個新的公司、流程開發和研究總部簽訂了租約，這可能比我們預期的成本更高，而且可能無法提供我們所期望的所有功能，這可能會導致我們產生意想不到的成本。

2018年6月，我們租賃了位於加利福尼亞州紅木城的一棟大樓，我們於2020年1月開始使用該大樓。該設施作為我們新的公司總部，包括大約81，000平方英尺的辦公室、開發和研究實驗室空間。我們相信，這一設施將使我們能夠將我們的內部流程開發能力提高到1000升的規模。不能保證建立這個空間的持續成本不會比我們預期的大得多，或者這個空間的功能將與我們預期的一樣。

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我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水短缺、洪水、火災、醫療流行病和其他自然或人為災害或商業中斷的影響，我們主要是自保的。我們依靠第三方製造商來生產我們的產品候選.如果這些供應商的業務受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得產品候選品的能力可能會受到影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，增加我們的成本和開支。

我們的僱員、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守我們的行為守則或監管標準和要求。

我們面臨的風險是，我們的僱員、獨立承包商、主要調查人員、首席調查員、顧問和供應商可能從事不當行為，包括違反行為守則、欺詐行為或其他非法活動。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽和(或)疏忽的行為，或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動：(1)林業發展局條例，包括要求向管理當局報告真實、完整和準確信息的法律；(2)制定標準；(3)聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規；(4)要求準確報告財務信息或數據的法律。具體來説，衞生保健行業的銷售、營銷和商業安排必須遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、市場推廣、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不適當地使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致管制制裁和嚴重損害我們的聲譽。不一定能夠查明和制止僱員和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止這種活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響。, 包括實施民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能將排除在醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健方案之外、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少以及削減我們的業務，任何這些都可能對我們經營業務的能力和我們的經營結果產生不利影響。

與知識產權有關的風險

我們開發和商業化我們的產品候選人的權利在一定程度上受其他公司和大學授予我們的許可證的條款和條件的約束。

我們目前嚴重依賴第三方頒發的某些專利權和專利技術的許可證，這些許可對我們的技術和產品的開發是重要或必要的，包括與我們的製造工藝和基因療法產品候選產品有關的技術。這些許可和其他許可可能無法提供使用這種知識產權和

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在所有有關的使用領域和在我們將來可能希望發展或使我們的技術和產品商業化的所有領土上的技術技術，或可能對我們使用這種知識產權或技術的能力有其他限制。因此，我們開發或商業化我們的工藝和產品候選人的能力可能受到這些協議條款的限制。此外，我們許可某些專利權和專有技術的第三方可能試圖終止與我們的協議。例如，我們從Virovek公司收到了。(Vrovek)終止我們對某些Virovek技術的非專有許可的意向通知和有關製造腺相關病毒的方法和材料的技術。雖然我們不認為 Virovek有權終止協議，但如果協議被終止，我們可能無法以商業上合理的條件獲得Virovek技術的新許可證，如果有的話。如果我們需要開發或獲得替代製造技術，我們的產品開發活動可能會被大大推遲，如果我們不能開發或獲得替代製造技術，它可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們可能無法阻止競爭對手開發和商業化競爭產品，因為我們的專利許可證在使用領域或領土上是非專有的或有限的。

我們預計，我們的開發計劃將需要額外的第三方技術的許可，而這些許可將來可能無法獲得，或者可能無法以商業上合理的條件獲得，這可能會阻止我們將我們的開發項目商業化，並對我們的業務和財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的成功取決於我們保護知識產權和專利技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的產品候選者獲得和維持專利保護和商業祕密保護，專利技術及其用途，以及我們在不侵犯他人所有權的情況下運作的能力。我們不能保證我們的任何產品候選人將獲得專利保護，我們的專利申請或我們的許可人的專利申請將導致專利的頒發，或已頒發的專利，如果有的話，將提供足夠的保護，使競爭對手擁有類似的技術，也不能保證所頒發的專利不會受到第三方的侵犯、設計或失效。即使是已頒發的專利，也可能在第三方向各專利局提起的訴訟中或在法院被裁定不可強制執行，或可能被修改或撤銷。未來保護我們的所有權的程度是不確定的。可能只有有限的保護，不能充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。這種未能適當保護與我們產品候選人有關的知識產權，可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大的不利影響。

我們擁有和許可物質成分專利和應用程序涵蓋我們的產品候選組件。物質成分生物或化學活性藥物成分的專利一般被認為是藥品知識產權保護的最有力形式，因為這類專利提供保護而不考慮任何使用方法。我們不能確定我們專利申請中的索賠包括物質成分我們的任何產品候選人將被美國專利和商標局(USPTO)和美國的法院或外國的專利局和法院認定為專利，我們也不能確定我們簽發的索賠物質成分專利不會被發現無效或無法執行，如果受到質疑。

我們擁有和許可某些使用方法專利和應用涉及治療某些疾病的方法與我們的產品候選人。使用方法專利保護用於特定方法或特定指示處理的產品的使用。然而，治療人類的方法

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疾病在許多法域被認為是不可專利的，即使在有這種專利的情況下，這種專利也不會阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品完全相同的產品，因為該產品的標誌不在專利方法的範圍之內。此外，即使競爭對手沒有積極推廣他們的產品以達到我們的目標適應症，醫生也可以開這些產品的標籤外處方，儘管標籤外的處方可能侵犯或促成了對的侵犯。使用方法專利，這種做法是普遍的，這種侵權是難以防止或起訴的。

專利申請過程受到許多風險和不確定因素的影響，不能保證我們或我們未來的任何開發夥伴將通過獲得和捍衞專利成功地保護我們的產品候選人。這些風險和不確定性包括：

美國專利貿易組織和各外國政府專利機構要求在專利過程中遵守若干程序、單據、費用付款和其他規定。在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在有關的管轄範圍內部分或完全喪失專利權。在這種情況下，競爭對手可能比否則的情況更早進入市場；

專利申請不得導致頒發專利；

可頒發或許可的專利可被質疑、失效、修改、撤銷、規避、認定不可執行或以其他方式提供任何競爭優勢；

專利可能在其所涵蓋的產品商業化之前或之後不久到期；

我們的競爭對手，其中許多人擁有比我們大得多的資源，其中許多人對相互競爭的技術進行了重大的投資，他們可能會尋求或已經獲得專利，這些專利將限制、幹擾或消除我們製造、使用和銷售我們的產品候選人的能力；

美國政府和國際政府機構可能面臨巨大壓力，要求限制美國境內外的專利保護範圍，使其獲得證明是成功的疾病治療，這是一項關於全世界衞生問題的公共政策問題；以及

美國以外的國家的專利法對專利權人的優惠可能不如美國法院支持的專利法，這使外國競爭者有更好的機會創造、開發和市場競爭的產品候選人。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密和技術.雖然我們已採取措施保護我們的商業祕密和技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與僱員、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協定，但我們不能保證所有這些協議都已得到適當執行，第三方仍可獲得這種信息，或可能獨立地獲得這種或類似的信息。

商業機密不提供任何保護，防止競爭對手或其他第三方對商業祕密的獨立開發。如果競爭對手獨立地獲得或發展我們的商業祕密，無論是通過逆向工程我們的產品或其他法律手段，我們都無法阻止他們使用商業祕密，我們的競爭地位就會受到損害。

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此外，如果認為為維護我們的商業機密所採取的措施不夠充分，我們可能對第三方挪用我們的商業機密沒有足夠的追索權。如果發生任何這些事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密或專有技術的保護，則的值可能會大大降低。

第三方聲稱我們侵犯了他們的所有權，可能會導致損害賠償責任，或阻止或拖延我們的發展和商業化努力。

生物技術工業的特點是經常就專利和其他知識產權提起訴訟。在我們正在開發產品候選產品的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和國外已頒發的專利和待決專利申請。隨着生物技術產業的發展，特別是在基因治療領域，以及更多的專利被頒發，我們的產品候選者可能會受到第三方專利權侵犯的風險增加。由於專利申請是保密的，直到申請公佈，我們可能不知道第三方專利可能會侵犯我們的產品候選商品化。此外，由於專利申請可能需要很多年才能發佈，因此可能會有目前正在審批的專利申請，隨後可能導致我們的產品候選方可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索是不完善的，因為專利之間的術語不同，數據庫不完整，以及難以評估專利主張的含義。第三方聲稱的任何侵犯專利的主張都是費時的，可以：

導致昂貴的訴訟；

轉移技術人員和管理人員的時間和注意力；

造成發展延誤；

防止我們將我們的產品候選產品商業化，直到聲稱的專利到期或最終被認定為無效或不被法院侵犯的；

要求我們發展非侵權技術，這種技術在成本效益的基礎上可能是不可能的；或

要求我們簽訂特許權使用費或許可協議，這些協議可能無法以商業上合理的條件獲得，或完全不可能獲得。

其他人可能擁有專利權利，這可能會阻止我們的產品候選人被營銷。任何與專利相關的法律訴訟，對我們索賠損害，並試圖禁止與我們的產品候選人或過程有關的商業活動，可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，並要求我們獲得許可證，以繼續生產或銷售我們的產品候選人。我們無法預測我們是否會在任何這類行動中獲勝，或者任何這些專利所要求的任何許可都將以商業上可接受的條件提供，如果有的話。此外，我們不能確定我們可以重新設計我們的產品候選或過程，以避免侵權，如果必要的話。因此，在司法或行政程序中作出不利的決定，或未能取得必要的許可證，都可能妨礙我們開發產品候選人並使其商業化，這可能損害我們的業務、財務狀況、業務結果和前景。

我們的一些產品的專利保護和專利起訴取決於第三方。

雖然我們通常尋求獲得控制與產品候選者有關的專利的起訴和維護的權，但有時與產品候選方有關的平臺技術專利的申請和起訴活動可能由 our控制。

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許可人例如，我們無權起訴和維持根據與加州大學、康奈爾大學和 Virovek的執委會簽訂的協議授予我們的專利權，而且我們對這類申報和起訴活動的投入能力有限。如果這些許可人或我們未來的任何許可人未能適當地起訴和維護涉及我們任何產品候選人的專利保護，我們開發和商業化這些產品候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

我們可能捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴的、耗時的和不成功的。此外，如果在行政上或法庭上提出質疑，我們所頒發的專利可能被認定無效或不可執行。

如果我們或我們未來的任何發展夥伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的產品候選人之一或我們未來的產品候選人之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不能全部或部分強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。對有效性提出質疑的理由包括據稱未能滿足多項法律要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯性或非啟用性。不可執行性斷言的理由可以包括一項指控，即與起訴專利有關的人在起訴過程中不向USPTO提供相關信息，或作出虛假或誤導性的陳述。第三方也可能向USPTO提出類似的索賠，甚至在訴訟範圍之外。在法律斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定我們和專利審查員在起訴期間不知道的現有技術是否無效。如果被告以無效和(或)不可強制執行的法律主張為準，我們將至少失去對該產品候選產品的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生重大的不利影響。

由第三方挑起或由我們提出或由USPTO宣佈的干涉程序可能是確定發明相對於我們的專利或專利申請或我們許可人的發明的優先權所必需的。一個不利的結果可能要求我們停止使用相關的技術，或試圖許可它的權利，從主導的一方。如果盛行方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務就會受到損害。

我們對訴訟或干涉訴訟程序的辯護可能失敗，即使成功，也可能導致大量費用，分散我們的管理層和其他僱員的注意力。此外，與訴訟有關的不確定因素可能對我們籌集必要資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究和開發計劃、從第三方獲得必要的技術、或參與開發或製造夥伴關係的能力產生重大不利影響，這將有助於我們將我們的產品候選人推向市場。

即使以我們的利益得到解決，與我們知識產權有關的訴訟或其他法律程序也可能使我們承擔大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種訴訟或訴訟可大大增加我們的業務損失，並減少可用於發展活動或今後任何銷售、銷售或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源，足以進行有關的訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為它們擁有更多的財政資源。由於專利訴訟或其他程序的啟動和繼續而產生的不確定性可能會損害我們在市場上競爭的能力。

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此外，由於在知識產權訴訟中需要大量的發現，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大的不利影響。

我們可能不會成功地獲得或保持必要的權利，我們的產品候選人通過收購和在許可證。

我們目前擁有知識產權的權利，通過來自第三方的許可和我們擁有的專利，開發我們的產品候選人。由於我們的項目可能需要使用第三方擁有的所有權，我們的業務的發展很可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用這些所有權的能力。例如，我們的產品候選方可能需要具體的配方才能有效和高效地工作，而這些製劑的權利可能由其他人持有。我們可能無法從第三方獲得或許可來自第三方的任何組合、使用方法、過程或其他第三方知識產權，這些第三方知識產權是我們確定的產品候選方所必需的。第三方知識產權的許可和收購是一個具有競爭力的領域，一些比較成熟的公司也在推行許可或收購第三方知識產權的戰略，我們可能認為這些戰略具有吸引力。由於它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，這些老牌公司可能比我們具有競爭優勢。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意轉讓或許可我們的權利。我們也可能無法許可或獲得第三方知識產權的條款，使我們能夠作出適當的回報，我們的投資。

我們有時與美國和外國的學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常情況下，這些機構為我們提供了一種選擇，可以通過談判獲得任何機構對合作產生的技術權利的許可。不管這樣的選擇，我們可能無法在指定的時間框架內或在我們可以接受的條件下協商一個許可證。如果我們不能這樣做，該機構可能會向其他方面提供知識產權，可能會阻礙我們執行我們的計劃的能力。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權權利或保持我們現有的知識產權(br}權，我們可能不得不放棄該項目的發展，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到重大和不利的影響。

我們可能不遵守我們根據現有協議所承擔的任何義務，根據這些協議，我們許可或以其他方式獲得知識產權或技術，這可能導致權利或技術的喪失，而這些權利或技術對我們的業務至關重要。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。在我們從第三方獲得許可的知識產權方面可能會出現爭議，包括但不限於：

許可協議賦予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可人的知識產權；

專利權和其他權利的再許可；

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正如生物技術和製藥業中常見的情況一樣，除了我們的僱員外，我們還聘請顧問協助我們開發我們的產品候選人。我們的許多僱員和顧問曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手，或以前曾向它們提供諮詢服務，或目前正在向它們提供諮詢服務。我們可能會受到指控，稱我們的公司、僱員或顧問無意中或以其他方式使用或披露了其前僱主或其前客户或現有客户擁有的商業祕密或其他信息。為了對這些索賠進行辯護，可能需要進行訴訟。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能對我們的業務產生不利影響。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散我們的管理團隊的注意力。

我們可能會受到對我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的質疑。

我們還可能被要求前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權。我們要求所有員工簽署專有信息和發明轉讓協議，但他們可能沒有這樣做，或者我們的協議可能被發現無效或無法執行。我們可能會在未來引起所有權爭端，例如，由於顧問或參與開發我們的產品候選人的其他人的相互衝突的義務。訴訟可能是必要的，以捍衞這些和其他權利，挑戰發明權或所有權。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如有價值的知識產權的專屬所有權或使用權。這樣的結果可能對我們的業務產生重大的不利影響。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層和其他僱員的注意力。

如果我們不能獲得產品候選專利的專利展期，我們的業務可能會受到重大損害。

如果我們能夠獲得FDA的營銷批准，我們的產品候選人之一，包括已頒發的美國專利，該專利可能有資格申請有限專利期限恢復根據藥品價格競爭和專利期限恢復法案，1984年(哈奇-韋克斯曼法案)。“哈奇-瓦克斯曼法案”允許專利恢復期最長為五年，作為對專利期限喪失的補償。

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在產品開發和FDA監管審查過程中。然而，我們可能不會被授予延期，例如，沒有在適用的最後期限內提出申請，沒有在相關專利到期之前申請，或者沒有滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能小於我們的要求。如果我們不能獲得專利期限延長或恢復，或任何此類延長的期限小於我們的要求，我們的競爭對手可以在我們的專利期滿後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大和不利的影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場建立名稱識別，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊商標或商號可能受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要在我們感興趣的市場中建立潛在合作伙伴或客户的名稱識別。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商號或商標，從而妨礙我們建立品牌認同的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出可能的商標或商標侵權索賠，這些商標或商標包括我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能建立基於我們的商標和商品名稱的名稱識別，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利的影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權有關的專有權利的努力可能無效，可能導致大量費用和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大和不利的影響。

美國專利法的修改可能會削弱專利的整體價值，從而損害我們保護產品候選者的能力。

正如其他生物製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，特別是專利。在生物製藥業獲得和執行專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲取和執行生物製藥專利是昂貴的、耗時的和固有的不確定性。另外，國會可能通過對我們不利的專利改革立法。近年來，最高法院對若干專利案件作出裁決，要麼縮小某些情況下的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱專利所有人的權利。除了我們未來獲得專利的能力越來越多的不確定性之外，這一系列的事件也給我們獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式改變，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有專利和將來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在整個世界範圍內獲得知識產權或保護我們的知識產權。

在全世界所有國家，對我們的產品候選人申請、起訴、獲取和辯護專利的費用都會高得令人望而卻步，我們在美國以外的一些國家的知識產權可能比在美國以外的國家少。此外，一些外國的法律並不像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權，因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或者銷售或進口利用我們的發明在美國和的國家制造的產品。“。

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進入美國或其他司法管轄區。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的地區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵犯我們的產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國，這些產品可能與我們的產品候選者競爭，我們的專利或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利和其他知識產權保護，特別是那些與生物製藥有關的保護，這可能使我們很難制止侵犯我們專利或銷售競爭產品的行為，因為這一般侵犯了我們的專有權利。在外國司法管轄區執行我們的專利權的程序可能會造成大量費用，使我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面，可能使我們的專利面臨被狹義地失效或解釋的危險，使我們的專利申請面臨不頒發的風險，並可能促使第三方對我們提出索賠要求。我們可能不會在我們提起的任何訴訟中佔上風，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。

知識產權並不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護的程度是不確定的，因為知識產權是有限制的，而且可能不能充分保護我們的業務或允許我們保持我們的競爭優勢。例如：

其他人可能能夠製造類似於我們的產品候選的基因療法，但不包括在我們擁有或擁有專門許可的任何專利的聲明中；

我們或我們的許可人或未來的合作者可能不是第一個提出我們擁有或專門許可的已頒發的專利或待決專利申請所涵蓋的發明的人；

我們或我們的許可人或未來的合作者可能不是第一個提出涉及我們某些發明的專利申請的人；

其他人可以獨立開發類似或替代技術，或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；

我們已提出或將來可能提出的任何專利申請，不得導致已頒發的專利；

由於競爭對手的法律質疑，我們擁有或完全許可的任何已頒發專利都可能被持有無效或不可執行；

我們已申請或將來可能申請的任何已頒發的專利，可能在所涵蓋的產品商業化之前或之後不久到期；

我們的競爭對手可以在我們沒有專利權的國家或為那些我們沒有專利權的產品開展研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息，開發具有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

我們可能不會開發額外的專利技術；

其他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。

如果這些事件發生，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

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我們知道第三方擁有的專利權可能被解釋為涵蓋了我們的產品候選產品的某些方面。此外，我們的產品候選產品或其用途或製造的更改可能包括第三方持有的專利，但我們尚未意識到這一點。專利持有人有權阻止他人生產、使用或銷售含有專利成分的藥物，而該專利仍然有效。雖然我們相信第三方專利權不會影響我們計劃中的開發、監管許可和最終營銷、商業生產和產品候選產品的銷售，但我們無法保證情況會如此。此外，美國專利法提供的Hatch-Waxman豁免允許在臨牀試驗中使用化合物和生物製品，以及其他合理地與獲得FDA批准的藥物和生物製品有關的用途，這些藥物和生物製劑只有在專利期滿後才能銷售，因此，我們在與FDA有關的活動中使用我們的產品候選人不侵犯任何專利持有人的權利。然而，如果專利持有人在該專利持有人的專利到期前就與尋求FDA批准無關的活動對我們主張其權利，我們的產品候選產品的開發和最終銷售可能會被大大推遲，我們可能會承擔專利侵權訴訟的辯護費用和專利期滿前期間的潛在損害賠償責任。

與我們普通股有關的風險

如果我們今後不能保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們根據美國公認會計原則編制準確和及時的綜合財務報表的能力就會受到損害，這會損害我們的經營業績、投資者對我們的看法，從而損害我們普通股的價值。

根據2002年“薩班斯-奧克斯利法案”(“薩班斯-奧克斯利法案”)第404條的規定，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。我們的獨立註冊會計師事務所也必須證明我們對財務報告的內部控制是有效的，相關報告必須包括在我們向SEC提交的年度報告中。Sarbanes-Oxley節404遵從性要求很複雜，需要大量文檔、測試和可能的補救。如果我們或我們的審計師無法斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

雖然我們已確定我們對財務報告的內部控制從2019年12月31日起生效，但我們不能保證，在獨立註冊會計師事務所完成對財務報告內部控制的審查之後，或今後，我們對財務報告的內部控制不會有重大缺陷。如果不對財務報告保持內部控制，就會嚴重影響我們準確報告財務狀況、業務結果或現金流量的能力。如果我們不能斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊公共會計師事務所確定我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，我們就可能失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，我們的普通股的市場價格可能下降，我們可能會受到納斯達克股票市場、證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。不執行和維持對財務報告的有效內部控制，包括未能糾正我們或我們的審計員所查明的任何重大弱點，也可能限制我們今後進入資本市場的機會。

我們普通股的交易價格一直並且可能繼續高度波動，購買我們普通股的人可能會遭受巨大的損失。

我們的股價一直並且很可能會繼續波動。整個股票市場，特別是生物技術公司的市場，都經歷了劇烈的波動，而這種波動往往是極其劇烈的。

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此外，過去，在生物科技和製藥公司的股票市場價格波動期間，股東對這些公司提起集體訴訟，並對我們提起類似的訴訟。這種訴訟會使我們付出巨大的代價，轉移管理人員的注意力和資源，從而對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大的不利影響。

我們過去曾受到證券集團訴訟，將來可能會有更多的此類訴訟，可能造成重大損失，並可能轉移管理層的注意力。這是我們生意上的時間和注意力。

在過去，我們和我們的某些前任官員參與了所謂的證券集體訴訟，這些訴訟後來得到了解決。

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被告違反了經修正的“交易法”和1933年“證券法”(“證券法”)，並指稱不再在Adverum的被告作出了重大的虛假和誤導性陳述，並遺漏了據稱與Ava-101的第2a階段臨牀試驗(2015年停止的方案)和Ava-101的展望有關的重要信息。我們以1300萬美元解決了這些訴訟，其中100萬美元用於支付我們對承保人的賠償義務，其餘部分由我們的保險公司提供。今後任何這類訴訟都可能導致損害賠償或和解費用的支付，並轉移管理層的注意力和資源，其中任何一種都可能對我們的業務產生不利影響。對法律行動進行監督和辯護對我們的管理來説是很費時的，並且削弱了我們完全專注於我們的業務活動的能力。

我們的季度經營業績可能波動很大。

我們預計我們的經營業績會受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營結果將受到許多因素的影響，其中包括：

與我們的臨牀試驗和發展計劃相關的費用水平的變化；

增加或終止臨牀試驗或在臨牀試驗中增加隊列；

可能涉及的知識產權侵權訴訟或者其他訴訟；

影響產品候選產品的監管發展；

我們執行任何合作、許可或類似安排，以及根據這些安排我們可能作出或收到的付款的時間；

以股票為基礎的補償補助金的性質和條件；以及

以公允價值記錄的衍生工具。

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。此外，我們的經營業績的任何季度波動，反過來也可能導致我們的股票價格大幅波動。

如果我們在未來的融資、許可或合作安排中出售普通股或可轉換為普通股或可行使普通股的證券，或進行收購，股東可能會立即遭到稀釋，因此，我們的股價可能會下跌。

在此之前，如果我們能夠創造大量的產品收入，我們期望通過提供股票、許可、合作或類似的安排、贈款和債務融資來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。因此，我們可以不時發行額外的普通股或可轉換為我們普通股的股票或可兑換的證券，或為我們普通股的股份發行可行使的。2019年8月8日，我們在表格S-3上向SEC提交了一份通用貨架登記表，該報表自動生效，根據該聲明，我們將我們的普通股、優先股、債務證券、認股權證和/或單位的任何組合的未確定數額登記出售，只要我們繼續按照SEC規則滿足知名發行人的要求，價格和條件可以確定。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集資金，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股持有人的權利產生不利影響的優惠。債務融資，如果有，可能涉及協議，其中包括限制或限制我們的能力

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採取具體行動，如增加債務、進行資本支出或宣佈股息或其他分配。此外，在收購中，我們可以發行普通股作為考慮。如果我們發行普通股或可轉換為普通股的證券，我們的普通股持有人將經歷額外的稀釋，因此，我們的股價可能會下跌。

如果我們通過許可、合作或類似安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研發項目或產品候選人的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條件授予許可證。如果我們無法在需要時通過股本或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或今後的商業化努力，或授予開發和推銷我們本來更願意開發和推銷的產品候選人的權利。

根據我們的租船文件和特拉華州的法律，反收購條款可能會使我們的收購變得更加困難，這對我們的股東可能是有利的，而且可能會阻止我們的股東試圖取代或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂及重訂的附例中的條文，可能會延遲或阻止我們的收購或我們的管理方式的改變。這些規定包括：

(二)批准發行條件成立的空白支票和未經股東批准發行股份的；

股東解除董事職務的限制；

交錯董事會；

禁止以書面同意的方式採取股東行動，從而要求在我國股東會議上採取所有股東行動；

消除股東召開股東特別會議的能力；

(B)我們的董事會是否有能力加速將未償還的期權贈款、限制性股票單位或其他股權授予給某些導致控制權變更的交易；以及

對董事會選舉或提出可在股東會議上採取行動的事項的提名規定預先通知要求。

此外，由於我們是在特拉華州註冊的，我們受“特拉華普通公司法”第203條規定的約束，該條款限制了股東與我們合併或合併的能力。雖然我們認為這些規定集體提供了通過要求潛在收購者與我們的董事會談判而使股東獲得更大價值的機會，但即使我們董事會拒絕的提議被一些股東認為是有益的，它們也會適用。此外，這些規定可能使我們的股東更換或撤換我們現有管理層的任何企圖受到挫折或阻止，使股東更難以替換我們的董事會成員，而董事會成員的任命是由負責的。

我們不打算對我們的普通股支付紅利，因此，你們能否在你們的投資中獲得回報，將取決於我們普通股的價格(如果有的話)。

我們從未宣佈或支付我們普通股的任何現金紅利，目前也不打算在可預見的將來這樣做。我們目前預計，我們將保留未來的收益

S-52

我們業務的發展、經營和擴展，在可預見的將來，不期望宣佈或支付任何現金紅利。因此，給股東的任何回報都將限於股票升值。因此，對我們普通股的投資能否成功，將取決於其未來價值的任何增值。不能保證我們普通股的股份會升值，甚至維持我們的股東購買股票的價格。

我們是一家較小的報告公司，適用於較小的報告公司的減少的報告要求可能使我們的普通股對投資者不那麼有吸引力。

我們是一家規模較小的報道公司。因為作為，只要我們繼續是一個較小的報告公司，我們就可以利用各種報告要求的豁免，這些要求適用於其他不是較小報告公司的上市公司，包括減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股不那麼有吸引力，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者認為我們的普通股不那麼有吸引力，我們的普通股的交易市場可能就會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更加波動。

對我們或我們的客户施加不利影響的税法或條例的變化可能對我們的業務和財務狀況產生重大的不利影響。

2017年12月22日頒佈的被稱為“減税和就業法案”(TCJA)的立法，對經修正的1986年“國內收入法”進行了重大修訂。除其他外，TCJA包含了對公司税收的重大變化，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，將淨經營損失的扣除額限制在本年度應納税收入的80%，消除淨營業虧損結轉，將離岸收益按不論是否被遣返的下調税率一次徵税，取消美國對外國收益的徵税(除某些重要例外情況外)，對某些新投資立即扣減，而不是在時間內扣除折舊費用，建立一個基礎侵蝕和反濫用税和修改或廢除許多商業扣除和信貸。“TCJA”的許多方面不明確，可能要一段時間才能澄清。將來國税局及其他税務機關就“税務條例”所提供的指引，可能會影響我們，將來的法例可能會廢除或修改“税務法”的某些部分。儘管公司所得税税率有所降低，但TCJA或其規定的規定或解釋，或今後税法的任何其他修改，都有可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，這種影響可能是重大的。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税收屬性的能力可能受到守則的限制。

我們在歷史上蒙受了很大的損失，預計在不久的將來也不會盈利，我們可能永遠也無法實現盈利。在我們繼續產生應納税損失的範圍內，未使用的損失將結轉，以抵消未來的應納税收入(如果有的話)，直到這些未使用的損失到期為止。

根據TCJA，2019年和今後幾年發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但這種聯邦淨作業NOL的可扣減性有限。此外，根據“守則”第382條，如果我們經歷所有權變化，我們在任何應税年度使用NOL結轉或其他税收屬性(如研究税抵免)的能力可能受到限制。一般説來，如果一個或多個股東或一組股東在規定的測試期間內擁有至少5%的公司股票，則第382節的所有權發生變化。類似的規則可適用

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根據州税法。關於我們在2016年5月收購Annapurna的問題，我們確定，為聯邦和州的目的，某些NOL以及研究和發展税收抵免受到嚴重限制，因此，我們從我們的遞延税收資產中刪除了大量NOL和研發税抵免。此外，由於2018年2月我們的普通股的承銷公開發行，我們可能經歷了所有權的變化，並可能在今後經歷所有權的變化，包括這次發行的結果，即我們股票所有權的其他變化。因此，在我們的財務報表中提出的NOL和研究和信用結轉的數額可能是有限的，可能過期未用。

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本招股説明書中的一些陳述、附帶的招股説明書、以參考方式合併的文件以及我們授權用於本次發行的任何免費書面招股説明書，都是“證券法”第27A條和“交易法”第21E條所指的前瞻性聲明。這些陳述基於我們目前對我們的業務和行業的預期、假設、估計和預測，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些因素可能導致我們公司或我們行業的結果、活動水平、績效或成就與未來的任何結果、活動水平、績效或成就在前瞻性陳述中表達或暗示的或預期的顯著不同。前瞻性語句可以包括但不限於以下語句：

我們產品的臨牀前研究和臨牀試驗的開始、進展、時間、成本和結果；

我們的能力，以提高我們的病毒載體的製造和交付能力；

監管申請、指定和批准的時間或可能性；

我們的計劃是探索我們的基因治療平臺在眼部和罕見疾病的其他適應症中的潛在應用；

我們對產品候選產品臨牀有效性的期望；

我們的商業化、營銷和製造能力及策略；

我們產品候選產品的定價和報銷，如果批准的話；

我們對產品潛在市場規模的期望；

我們的知識產權地位；

我們戰略協作的潛在好處和我們參與戰略安排的能力；

與我們的競爭對手和我們的工業有關的發展和預測；

我們關於開支、未來收入、我們的財務狀況、所需資本、現金的使用和額外資金的需要以及我們的現金資源將足以滿足我們的業務需要的期間的估計；

使用本招股所得收益；及

任何產品候選產品的安全性、有效性、預計開發時間表和商業潛力。

在某些情況下，您可以通過術語來識別前瞻性語句，例如可以、期望、計劃、預期、相信、估計、評估、項目等術語來識別前瞻性語句。這些聲明反映了我們目前對未來事件的看法，是基於假設，受到風險和不確定因素的影響。考慮到這些不確定性，你不應該過分依賴這些前瞻性的聲明.我們更詳細地討論了這些風險中的許多，包括本招股説明書補充中所載的標題下的風險因素，以及在任何免費書面招股中，我們可能授權與此提供有關的使用。此外，這些前瞻性聲明僅代表我們在包含適用聲明的文件之日的估計和假設。除非法律要求，否則我們沒有義務更新或修改任何前瞻性聲明，以反映新的信息或未來的事件或發展。因此，您不應該假設我們的沉默隨着時間的推移，意味着實際的事件是根據這樣的前瞻性語句的明示或暗示。

S-55

您應該閲讀本招股説明書的補充和附帶的招股説明書，以及我們向SEC提交的以參考方式合併的文件和任何免費的書面招股説明書，以便我們可以授權與此提供完全相關的使用，並瞭解到我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們將上述文件中的所有前瞻性聲明限定為這些警告性聲明。

此外，我們認為不一致的陳述和類似的陳述反映了我們對有關問題的信念和看法。這些聲明所依據的是截至本招股説明書補編之日向我們提供的資料，雖然我們認為這些資料是這種聲明的合理依據，但這種資料可能是有限的或不完整的，我們的聲明不應被理解為表明我們已對所有可能獲得的有關資料進行了詳盡的調查或審查。這些聲明本身是不確定的，投資者被告誡不要過分依賴這些聲明。

S-56

我們估計，在扣除包銷折扣和佣金後，我們將從這次發行中出售普通股獲得約1.224億美元的淨收益，並估計我們應支付的提供費用。如果承銷商充分行使購買額外普通股的選擇權，我們估計，扣除承保折扣和佣金後，我們將獲得大約1.408億美元的淨收益，並估計我們應支付的提供費用。

我們將保留廣泛的酌處權，以使用這次發行的淨收益。我們目前打算將這次發行的淨收益用於一般的公司用途。公司的一般目的可包括(但不限於)基因治療管道的研究和開發、AAV載體發現平臺的研究和開發、流程開發和製造改進、互補公司或企業的收購或許可、營運資本和資本支出。我們目前預計此次發行的淨收益，以及我們現有的現金、現金等價物和短期投資，將為我們計劃中的2022年業務提供資金。

根據我們目前的計劃和業務條件，我們預計將使用此次出售的淨收入，這代表了我們目前的意圖。我們實際使用淨收入的數額和時間將取決於許多因素和任何不可預見的拖延或現金需求。因此，我們的管理層將在運用淨收益方面擁有廣泛的酌處權，投資者將依靠我們對此次發行淨收益的應用的判斷。此外，如果這一提議和我們的其他現金來源的淨收益低於預期，或不像預期的那樣持續，我們可能決定推遲或不執行我們計劃的發展活動。

在使用之前，我們計劃將此次發行的淨收益投資於短期和中期、計息債務、投資級票據、存單或美國政府的直接或擔保債務。

S-57

截至2019年9月30日，我們的有形賬面淨值約為1.642億美元，合每股2.54美元。每股有形淨賬面價值是根據我們的有形資產總額減去負債總額除以我們截至2019年9月30日已發行普通股的股份數來確定的。每股有形賬面淨值的稀釋是指在這次發行中購買普通股的人支付的每股金額與這次發行後我們普通股每股的有形賬面淨值之間的差額。

在以每股13.75美元的公開發行價格發行和出售我們的950萬股普通股之後，在扣除承保折扣和佣金以及我們應支付的估計發行費用之後，截至2019年9月30日，我們經調整的有形賬面淨值將為2.866億美元，即每股普通股3.87美元。這一數額意味着對我們現有股東而言，每股有形賬面淨值立即增加1.33美元，對本次發行中的新投資者而言，每股有形賬面淨值立即稀釋9.88美元。下表説明瞭每股稀釋的情況：


公開發行每股價格			$	13.75
截至2019年9月30日每股有形帳面淨值	$	2.54
每股有形賬面淨值增加，可歸因於投資者在本次發行中購買我們的普通股		1.33

經調整後每股有形帳面淨值				3.87

向在本次發行中購買我們普通股的投資者每股稀釋			$	9.88

上述討論和表格沒有考慮到新投資者在行使承銷商購買至多1，425，000股普通股的選擇權時可能發生的進一步稀釋，即在本次發行的最後招股説明書補充之日起30天內購買至多1，425，000股普通股，行使其他未償還的期權和認股權證，其每股發行價格低於本次發行中的公開發行價格，限制股票單位的歸屬，或根據我們的股權補償計劃或僱員股票購買計劃發行普通股股份。如果承銷商充分行使購買更多股份的選擇權，我們在2019年9月30日實施這一發行後的有形賬面淨值將約為3.05億美元，或每股約4.04美元，即立即稀釋每股9.71美元，用於購買本次發行中普通股的新投資者，並立即使我們現有股東每股的有形淨賬面價值增加1.50美元。

上述討論和表格是根據截至2019年9月30日的流通股數量計算的。截至該日，我們已發行64，581，538股普通股，其中不包括：

截至2019年9月30日已發行普通股基礎期權8，654，706股，加權平均行使價格為每股7.15美元；

截至2019年9月30日，共有90，000股普通股認股權證未發行，加權平均價格為每股6.77美元；

1，137，078股普通股，可在截至2019年9月30日止未清償的限制性股票單位歸屬時發行；

S-58

此外，由於市場條件或戰略考慮，我們可以選擇籌集更多資金，即使我們認為我們有足夠的資金用於我們目前或未來的運營計劃。如果通過出售股票或可轉換債務證券來籌集更多資本，這些證券的發行可能會進一步稀釋我們的股東。

S-59

您應閲讀下表中所列的數據以及我們的財務報表，包括相關的説明和 Management對財務狀況和運營結果的討論和分析，這些討論和分析來自我們截至2019年9月30日的第10-Q表的季度報告，該季度報告通過參考將納入本招股説明書補充和所附的招股説明書中。


	截至2019年9月30日
	實際			如調整後
	(未經審計) (單位：千，除外) 共享數據)
現金、現金等價物和短期投資	$	161,985		$	284,393

股東權益：
優先股，面值0.0001美元；5，000，000股授權股票，未發行和未發行股票，實際並經調整
普通股，面值0.0001美元；300，000，000股授權股票；64，581，538股股票，實際發行和流通股；74，081，538股股票，經調整後發行和發行		7			7
額外已付資本		531,056			653,464
累計其他綜合損失		(745	)		(745	)
累積赤字		(366,104	)		(366,104	)

股東總數		164,214			286,622

總資本化	$	164,214		$	286,622

發行後將發行的普通股數量是根據截至2019年9月30日已發行股票的數量計算的。截至該日，我們共有64，581，538股普通股已發行，其中不包括：

截至2019年9月30日已發行普通股基礎期權8，654，706股，加權平均行使價格為每股7.15美元；

截至2019年9月30日，共有90，000股普通股認股權證未發行，加權平均價格為每股6.77美元；

1，137，078股普通股，可在截至2019年9月30日止未清償的限制性股票單位歸屬時發行；

S-60

下面的摘要描述了美國聯邦所得税對非美國股東購買的普通股的收購、所有權和處置所產生的重大後果(如下所示)。本討論並不是對與此相關的所有潛在的美國聯邦所得税後果的完整分析，也不涉及可能與非美國持有者有關的外國、州和地方後果，也不涉及所得税以外的美國聯邦税後果(如贈與税和遺產税)。與下文所述規則不同的特殊規則可能適用於某些非美國持有者，這些持有者根據經修訂的1986年“國税法”(“守則”)受到特殊待遇，例如金融機構、保險公司、免税組織、證券經紀人和交易員、某些前美國公民或長期居民、受管制的外國公司、非被動外國投資公司、積累收益以避免美國聯邦所得税的公司、在美國境外組織的公司，任何州或哥倫比亞特區，但為美國聯邦税收目的被視為美國所得税納税人，持有我們普通股作為跨國界、對衝、轉換交易、合成證券或綜合投資或其他減少風險戰略的一部分的人，通過行使選擇權或其他補償獲得我們的普通股的人，應對淨投資收入繳納替代最低税或聯邦醫療保險税的人，“守則”第897(L)(2)節所界定的合格外國養恤基金和所有利益均由合格外國養恤基金持有的實體, 合夥和其他通過實體或安排，以及投資者在這種傳遞實體或安排。這些非美國持有者被敦促諮詢他們自己的税務顧問，以確定美國聯邦、州、地方和其他可能與他們相關的税收後果。此外，下文討論的依據是“守則”的規定，以及截至該日為止根據該法作出的財政條例、裁決和司法決定，這些當局可能被廢除、撤銷或修改，也許是追溯性的，從而產生不同於下文討論的美國聯邦所得税的後果。我們沒有要求美國國內税務局(國税局)就以下摘要中所作的聲明和得出的結論作出裁決，也無法保證國税局會同意這些聲明和結論。本討論假設非美國持有者持有我們的普通股，作為“守則”第1221節(通常為投資財產)意義上的資本資產。

根據這一提議考慮購買我們的普通股的人，應根據他們的特殊情況以及根據任何其他徵税管轄區的法律產生的任何後果，包括任何州、地方或外國税收後果，就獲取、擁有和處置我們的普通股的美國聯邦收入、財產和其他税務後果徵求他們自己的税務顧問的意見。

為了本討論的目的，非美國持有者是，就美國聯邦所得税而言，既不是美國股東，也不是合夥企業的普通股的受益所有人(或其他實體被視為美國聯邦所得税的合夥企業，而不論其組織地點或形成地)。美國股東指的是我們的普通股的實益所有人，為了美國聯邦所得税的目的，有下列任何一種：

是美國公民或居民的個人；

為美國聯邦所得税目的在美國、其任何州或哥倫比亞特區設立或組織或根據美國法律設立或組織的公司或其他實體；

一種財產，其收入不論其來源如何，均須繳納美國聯邦所得税；或

S-62

如果我們的普通股持有者被歸類為美國聯邦所得税的合夥企業，就美國聯邦所得税而言，對該合夥企業中被視為合夥人的人的税收待遇一般將取決於合夥人的地位、合夥人的活動和合夥關係以及在合夥人一級作出的某些決定。被視為合夥企業合夥人或通過另一個透明實體持有我們的普通股的人，應酌情就通過合夥企業或其他透明實體擁有和處置我們的普通股的税務後果與其税務顧問進行協商。

分佈

如果在我們的普通股上分配給非美國持有者的範圍為我們當前或累計收益和利潤的 (根據美國聯邦所得税原則確定)，一般將構成美國税收的紅利，並將按適用的所得税條約規定的30%的税率或較低的税率扣繳税款，但須根據下文關於外國帳户的討論進行討論。為了降低條約規定的扣繳率，一般要求非美國持有者向我們提供一份執行得當的美國國税局表格W-8 BEN(就個人而言)或。IRS表格W-8 BEN-E(in實體的情況)，或其他適當的形式，包括美國納税人的身份號碼，或在某些情況下，外國税種的識別號，並證明非美國持有者有權享受該條約規定的利益。此證明必須在支付分紅之前提供給我們或我們的付款代理，並且必須定期更新。在非美國股東是實體的情況下，財政部條例和相關的税務條約規定了規則，以確定為確定税務條約的適用性的目的，股息是否將被視為支付給該實體或在該實體中擁有權益的人。如果非美國持有者通過金融機構或其他代理機構持有股票，則持票人將被要求向該代理人提供適當的文件。持有人的代理人將被要求提供證明給我們或我們的付款代理，直接或通過其他中介機構。如果您有資格根據所得税條約申請降低美國聯邦預扣税税率，並且沒有及時提交所需的證書，則您可以通過及時向國税局提出適當的退款申請，以獲得任何預扣繳的超額金額的退款或抵免。

我們一般不要求對支付給非美國持有者的股息預扣税，該股息實際上與非美國持有者在美國境內從事貿易或業務的行為有關(如果適用的所得税條約要求，則可歸因於該持有人在美國維持的常設機構)，條件是執行得當的美國國税局表格W-8 ECI規定，股利是如此關聯、提供給我們(或者，如果股票是通過金融機構或其他代理人持有的，則在支付這種股息之前)。一般説來，這種有效關聯的股息將按適用於美國居民的正常累進税率，按純收入徵收美國聯邦所得税。接受有效關聯股利的公司非美國持有人也可被徵收額外的分支利得税，在某些情況下，按30%(或適用條約可能規定的較低税率)對非美國控股公司的實際關聯收益和利潤徵收，但須作某些調整。非美國持有者應就任何適用的所得税條約諮詢他們的税務顧問，這些條約可能對不同的規則作出規定。

在我們普通股上的分配，如果有超出我們目前和累積的收益和利潤，他們將首先減少非美國持有人在我們的普通股中調整的基礎，但不低於零，然後將被視為任何過剩的收益，並按相同的税負徵税。

S-63

根據下文關於備用預扣繳和外國帳户的討論，非美國持有者一般不因出售或以其他方式處置我們的普通股而獲得的收益而徵收美國聯邦所得税，除非(A)該收益有效地與該持有人在美國的貿易或業務相聯繫(如果適用的所得税條約要求，可歸因於該持有人在美國維持的常設機構)，(B)非美國持有人是非居住的外國人個人，在處置的應税年度內在美國逗留183天或以上，並符合某些其他條件；或(C)我們是或曾經是美國不動產控股公司，屬於或曾經是守則第897(C)(2)節所指的美國不動產控股公司，在處置之前的五年內較短的時間內或在該持有人的持有期較短的時間內。一般來説，如果美國房地產權益至少佔我們業務資產的一半(按公允市場價值計算)，我們將是一家美國房地產控股公司。我們認為我們過去不是，現在也不是，也不期望成為美國不動產控股公司。即使我們被視為美國不動產控股公司，由非美國股東通過處置我們的普通股而實現的收益，只要(1)非美國股東直接、間接和建設性地擁有，就不需繳納美國聯邦所得税。, 在(I)處置前的5年內，或(Ii)持股人的持有期及 (2)我們的普通股定期在已確立的證券市場上交易的較短時間內，我們的普通股不超過我們普通股的百分之五。我們不能保證我們的普通股將繼續符合在已建立的證券市場上定期交易的資格。如果由於我們是一家美國不動產控股公司，而您對我們的普通股的所有權超過5%，您的處置中的任何收益是應納税的，則您將按適用於美國人的一般方式對這種處置徵税。

如果您是上文(A)中所述的非美國持有者，您將被要求按正常的美國聯邦所得税税率對銷售所得的淨收益納税，而上文(A)中所述的公司非美國持有者可以按適用的所得税條約規定的30%税率或更低的税率繳納額外的分行利得税。上文(B)項所述的收益將按統一的30%税率或適用的所得税條約規定的較低税率徵收美國聯邦所得税，如果非美國霍爾德就這些損失及時提交了美國聯邦收入税申報單，這種收益可能會被某些美國來源的資本損失所抵消(即使你不是美國的居民)。

信息報告要求和備份

一般來説，我們必須向國税局報告關於我們在普通股上支付的任何分配的資料(即使這些付款不受扣繳)，包括任何這類分發的數額、收款人的姓名和地址以及扣繳的税款(如果有的話)。一份類似的報告發送給得到任何此類分發付款的持有人。根據税務條約或某些其他協定，國税局可向收款人居住國的税務當局提供其報告。

分配給非美國持有者，被歸類為我們(或我們的支付代理人)支付的股息，也可能受到美國的支持扣繳。美國備份保留一般不適用於提供正確執行的美國國税局表格W-8BEN，IRS 的非美國持有者。表格W-8 BEN-E，或國税局表格W-ECI，或以其他方式確立豁免.儘管如此，如果付款人實際知道或有理由知道持有者是美國人而不是豁免收件人，則備份扣繳可能適用。

S-64

美國的信息報告和備份預扣繳要求一般適用於任何經紀商(美國或外國)的美國辦事處或通過其美國辦事處處置我們普通股的收益，但如果持有人提供執行得當的 IRS表W-8BEN或IRS表格W-8BEN-E或否則符合建立非美國公民身份的書面證據要求，或以其他方式確立豁免.一般來説，美國的信息報告和備份保留要求不適用於通過非美國經紀人的非美國辦事處向非美國持有者支付處置收益，而該交易是在美國境外進行的。然而，如果經紀人實際知道或有理由知道持有人實際上是美國人，則信息報告和備份扣繳要求可能適用於處分收益的支付。出於信息報告的目的，某些擁有大量美國所有權或業務的經紀人通常會被以類似於美國經紀人的方式對待。

備份預扣繳不是額外的税。根據備用扣繳規則扣繳的任何款項，只要及時向國税局提供所需資料，可貸記應予扣繳的人的税務責任。

國外帳户

“守則”第1471至1474節(通常稱為FATCA)對某些付款徵收30%的美國聯邦預扣税，包括支付的股息，並在符合下文所述擬議的財政條例的情況下，徵收處置支付給外國金融機構的普通股的總收益(如適用規則所明確界定的)，除非該機構與美國政府達成協議，扣留某些付款，並向美國税務當局收取和向美國税務當局提供關於該機構美國賬户持有人的大量信息(其中包括該機構的某些股東)，以及某些與美國所有者有關的外國實體的賬户持有人)。金融行動協調委員會通常還對某些付款徵收30%的聯邦預扣税，包括向非金融外國實體支付股息和處置我們的普通股的總收入，除非該實體向扣繳義務人提供證明，證明它沒有任何實質性的直接或間接美國所有者，或提供有關實體的大量直接和間接美國所有者的信息。美國與適用的外國之間的政府間協定可修改這些要求。如果外國金融機構或非金融外國實體有資格豁免本規則，則不適用上述預扣税。我們鼓勵持有人與他們自己的税務顧問協商，瞭解金融行動協調委員會對他們對我們普通股的投資可能產生的影響。

上述扣繳規定目前適用於股息的支付。根據擬議的“國庫條例”(序言中規定納税人可以依靠這些條例)，這一預扣税不適用於出售或以其他方式處置普通股的收益總額的支付。

每一位潛在投資者應就購買、持有和處置我們的普通股所產生的税務後果，包括最近在適用法律上的任何變化所產生的後果，徵求自己的税務顧問的意見。

S-65

我們和下面提到的承銷商已經就所出售的股票簽訂了一份承銷協議。在符合某些條件的情況下，每個承銷商已各自同意購買下表所示的股份數目。高盛(GoldmanSachs&Co.LLC)、考恩和公司(Cowen And Company)、LLC和SVB Leerink LLC是承銷商的代表。


承銷商	股份數目
高盛有限公司		3,800,000
考恩公司		2,517,500
SVB Leerink有限責任公司		2,517,500
LifeSci資本有限公司		665,000

共計		9,500,000

承銷商承諾接受並支付除下文所述期權所涵蓋的股份以外的所有所提供的股份(如果有的話)，除非和直到行使這一選擇權為止。

承銷商可選擇向我們增購1，425，000股股票。他們可以在30天內行使這一選擇權。如果根據這一選擇購買任何股份，承銷商將按上表所列的比例分別購買股份。

下表顯示了我們將支付給承銷商的每股和總承銷折扣和佣金。這樣的數額顯示，假設不行使和充分行使承保人的選擇購買1，425，000股額外股份。


由Adverum支付	不運動		充分鍛鍊
每股	$	0.825	$	0.825
共計	$	7,837,500	$	9,013,125

承銷商向公眾出售的股票最初將按本招股説明書副刊的封面規定的公開發行價格出售。承銷商向證券交易商出售的任何股票，可按公開發行價格折讓每股0.495美元。股票首次公開發行後，代表可以改變發行價格和其他銷售條件。承銷商發行股票須接受和承兑，承銷商有權拒絕任何全部或部分訂單。

除某些例外情況外，我們和我們的董事、執行官員及某些聯營公司已同意，在本招股章程補充日期起至本招股章程補充日期後90天內，除事先徵得代表的書面同意外，不得處置或對衝其任何普通股或可轉換為普通股或可兑換普通股的證券，除非事先得到代表的書面同意。在例外情況中，根據現行規則10b5-1交易計劃，允許某些董事和執行官員在這90天期間出售總計約18萬股普通股。

與發行有關的，承銷商可以在公開市場買賣普通股。這些交易可包括賣空、穩定交易和購買，以彌補賣空造成的頭寸。賣空涉及承銷商出售比他們在發行中所需購買的股份更多的股份，而賣空頭寸是指在以後的購買中未包括的此類出售的數額。覆蓋短

S-66

持倉量是一種空頭頭寸，它不大於以上所述的承銷商選擇的額外股份的數量。承銷商可行使其購買更多股份的選擇權或在公開市場購買股份，以彌補任何已覆蓋的空頭頭寸。在確定所涵蓋的空頭頭寸的股票來源時，承銷商除其他外，將考慮在公開市場上可供購買的股票的價格，而不是根據上述選擇購買更多股票的價格。無空頭賣空是指任何空頭賣空，其倉位大於可行使上述期權的額外股份的數量。承銷商必須在公開市場購買股票，以彌補任何此類裸賣空頭寸。如果承銷商擔心公開市場上的普通股在定價後可能受到下行壓力，從而可能對在發行中購買的投資者產生不利影響，則更有可能出現裸賣空頭寸。穩定交易包括在發行完成之前，承銷商在公開市場上對普通股進行的各種投標或購買。

承銷商也可以進行罰款投標。這種情況發生在某一特定的承銷商向承銷商償還其所收到的部分承銷折扣時，因為代表已回購了這類承銷商在穩定或空頭交易中出售的股票或為其帳户購買股份。

購買以彌補空頭頭寸和穩定交易，以及承銷商為其自己帳户購買的其他購買，可能會起到防止或延緩我國普通股市場價格下跌的作用，並連同實行罰款出價，可以穩定、維持或以其他方式影響普通股的市場價格。因此，普通股的價格可能高於公開市場中可能存在的價格。承保人不需要從事這些活動，並可在任何時候終止任何這些活動。這些交易可能在納斯達克全球市場場外市場或其他方面。

歐洲經濟區

對於歐洲經濟區的每個成員國(每個成員國都是一個成員國)，在該成員國的主管當局批准或酌情在另一成員國核準並通知該成員國主管當局並通知該成員國主管當局的股份的招股説明書公佈之前，該成員國尚未或將根據該成員國向公眾提出的要約提供任何普通股(股份)，但根據“招股章程規例”，該成員國可隨時根據下列豁免向公眾提出股份要約：

(a)

“招股章程”規定為合格投資者的法人單位；

(b)

對少於150個自然人或法人(“招股章程條例”所界定的合格投資者除外)，但須事先徵得代表同意才能作出任何此種要約；或

(c)

如屬“招股章程規例”第1(4)條所指的其他情況，

但該等股份要約不得要求我們或任何代表根據“招股章程規例”第3條發表招股章程，或根據“招股章程規例”第23條補充招股章程。

就本條文而言，就任何成員國的任何股份而言，向公眾提出的要約一詞，是指以任何形式及以任何方式傳達有關要約條款及任何股份的足夠資料，以使投資者能夠決定作出。

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這些證券只能在加拿大出售給購買或被視為作為認可投資者的本金的購買者，如“證券法”(安大略省)第45-106份招股説明書豁免或第73.3(1)分節所界定的，並且是國家文書 31-103登記要求、豁免和持續登記義務所界定的允許客户。證券的任何轉售必須按照適用的證券法規定的豁免形式或不受其約束的交易進行。

加拿大某些省或地區的證券法可向買方提供撤銷或損害賠償的補救辦法，如果本要約備忘錄(包括對該備忘錄的任何修正)含有虛假陳述，條件是買方在買方的省或地區的證券法規定的時限內行使撤銷或損害賠償的補救辦法。收購人應參照收購人的證券立法中有關這些權利的任何適用規定，或諮詢法律顧問。

根據國家工具33-105承保衝突(NI 33-105)第3A.3節，承保人不必遵守NI 33-105關於承保人在這一提供方面的利益衝突的披露要求。

香港

在不構成“公司(清盤及雜項規定)條例”(第6章)所指的要約的情況下，該等股份不得以任何文件在香港出售或出售，但(I)則屬例外。32.“香港法例” (“公司(清盤及雜項規定)條例”)，或不構成“證券及期貨條例”(第4章)所指的公眾邀請。“香港法律”第571條(“證券及期貨條例”)(證券及期貨條例)，或(Ii)“證券及期貨條例”及根據該條例訂立的任何規則所界定的專業投資者，或(Iii)在其他情況下，如該文件並非“公司(清盤及雜項規定)條例”所界定的招股章程，則不得為發行該等股份而發行或管有與該等股份有關的廣告、邀請或文件(不論在香港或其他地方)，或其內容相當可能會為香港公眾所查閲或閲讀(除非根據香港證券法獲準許者除外)，但就只在香港以外的人或只向“證券及期貨條例”及根據該條例訂立的任何規則所界定的在香港的專業投資者處置的股份( 除外)除外。

S-68

本招股章程未獲新加坡金融管理專員註冊為招股章程。因此，本招股説明書及與股份的要約、出售或認購或購買邀請書有關的任何其他文件或資料，不得根據“證券和期貨法”第289章(“新加坡證券和期貨法”第289章)第274條直接或間接向新加坡境內的人發出認購或購買邀請，或直接或間接向機構投資者(“證券和期貨法”第289章)第4A節所界定的機構投資者發出認購或購買邀請，(Ii)依據“海上人命安全條例”第275(1)條所界定的有關人士，或依據“海上人命安全條例”第275(1A)條，並按照“海上人命安全條例”第275(1A)條所指明的條件，或(Iii)在其他方面依據並按照該條例的任何其他適用條文而訂立的任何其他適用的條文，而在每種情況下均須符合“特別職務條例”所載條件的人(如“外地財務條例”第275(2)條所界定的)。

凡該等股份是由屬法團(並非經認可的投資者(如“證券及期貨條例”第4A條所界定)的有關人士認購或購買的，而該等股份的唯一業務是持有投資，而其全部股本則由一名或多於一名個人擁有，而每名個人均為認可投資者)，該公司的證券(如該法團的第239(1)節所界定的)，在該法團已根據“財務條例”第275(1A)條取得股份後6個月內，不得轉讓，但以下情況除外：(1)根據“證券及期貨條例”第274條向機構投資者轉讓，或向有關人士轉讓(如該項轉讓是由該公司依據“財務條例”第275(1A)條作出的要約所產生者)，(4)凡該項轉讓是藉法律的施行而作出的，則為新加坡證券及期貨(要約投資)(股份及 Debentures)規例(第32條)第276(7)條所指明的(5)或(6)條所指明的。

凡該等股份是由一名有關人士根據“證券及期貨條例”第275條認購或購買的，而該人是一名信託人(如受託人並非認可投資者(如“證券及期貨條例”第4A條所界定的)，其唯一目的是持有投資，而信託的每名受益人均為經認可的投資者)，受益人在該信託中的權利及權益(不論如何描述)，在該信託根據“特別財務條例”第275條取得股份後6個月內，不得轉讓，但以下情況除外：(1)根據“特別財務條例”第274條向機構投資者轉讓，或轉讓予有關人士(如“財務條例”第275(2)條所界定的)，(2)凡該項轉讓是根據下述條款而作出的要約：該項權利或權益是以不少於200，000元(或其等值外幣)的代價獲得的，則為每項交易(不論該款額是以現金或證券或其他資產交換方式支付)；(3)如該項轉讓並無給予或將會給予代價，則(4)如該項轉讓是根據法律的施行而作出的，或(5)如“財務條例”第276(7)條所指明的，或(6)如規例第32條所指明的。

日本

這些證券過去沒有也不會根據“日本金融工具和交易法”(1948年第25號法令，經修正)、{BR}或FIEA登記。證券不得直接或間接地在日本或為日本居民(包括居住在日本的任何人或根據日本法律組建的任何公司或其他實體) 或他人直接或間接地在日本境內或為日本任何居民的利益或向其提供或出售，除非根據“國際能源機構”的註冊要求豁免，並以其他方式遵守日本的任何有關的法律和條例。

S-69

在以色列國，本招股説明書不應被視為根據1968年“以色列證券法”向公眾提出購買普通股的提議，該法規定，如果該招股書符合1968年“以色列證券法”第5728條第15節的某些規定，該招股説明書必須由以色列證券管理局公佈和授權，包括：(1)該要約是向不超過35名投資者提出、分發或指示的，但須符合某些{Br}條件(所述投資者)；或(2)向1968年第5728號以色列證券法第一增編中界定的某些合格投資者發出、分發或指示要約，但須符合某些條件(準合格投資者)。合格投資者在被清算投資者的統計中不予考慮，除35名被處理的投資者外，還可提供購買證券的機會。該公司沒有也不會採取任何行動，要求它根據和遵守1968年“以色列證券法”發表招股説明書。我們沒有也不會分發這份招股説明書，也不會向以色列國境內的任何人發出、分發或指示認購我們的普通股的提議，但合格的投資者和多達35個已入股的投資者除外。

合格投資者可能必須提交書面證據，證明他們符合1968年“以色列證券法第一增編”所載的定義。特別是，作為提供普通股的條件，我們可以要求合格投資者向我們和(或)代表我們行事的任何人代表、授權和證明：(1)是屬於1968年“以色列證券法第一增編”所列類別之一的投資者；(2)“以色列證券法第一增編”所列關於合格投資者的第5728號文件所列的類別中哪些類別適用；(3)遵守1968年第5728號“以色列證券法”和根據該法頒佈的與發行普通股有關的“ 條例”的所有規定；(4)除“以色列證券法”規定的豁免外，將發行的普通股股份為1968年(A)“以色列證券法”第5728號：(A)只供其本身帳户使用；(B)僅為投資目的；和(C)除根據1968年“以色列證券法”的規定外，不為在以色列國內轉售而發行；(5)它願意提供其合格投資者地位的進一步證據。被處理的投資者可能必須提交關於其身份的書面證據，並可能必須簽署和提交一份聲明，其中除其他外，載有已登記的投資者姓名、地址和護照號碼或以色列身份證號碼。

我們估計，不包括包銷折扣和佣金在內，我們在提供的總費用中所佔的份額約為380 000美元。我們已同意向承銷商償還高達25，000美元的FINRA諮詢費。

我們已同意就某些責任，包括1933年“證券法”規定的責任，向多名承保人提供賠償。

承銷商及其附屬機構是從事各種活動的全面服務金融機構，包括銷售和交易、商業和投資銀行、諮詢、投資管理、投資研究、主要投資、對衝、做市、經紀和其他金融和非金融活動及服務。某些承銷商及其附屬公司已經並可能在今後向發行人以及與發行人有關係的個人和實體提供各種服務，他們收到或將收到習慣上的費用和費用。此外，我們還進入了一個在市場上提供計劃銷售協議與考恩和公司，有限責任公司於2017年8月。沒有剩餘的能力，在市場上提供計劃。

LifeSci Advisors，LLC和LifeSci Communications，LLC是LifeSci Capital LLC的一家共同擁有的子公司。

S-70

在其各種業務活動的正常過程中，承銷商及其附屬公司、高級人員、董事和僱員可購買、出售或持有廣泛的投資，併為其自己的賬户和客户的賬户積極買賣證券、衍生產品、貸款、商品、貨幣、信用違約互換和其他金融工具，而這種投資和交易活動可能涉及或涉及發行人的資產、證券和(或)票據(直接作為擔保其他債務的擔保品)和(或)與發行人有關係的個人和實體。承銷商及其附屬公司也可就這類資產、證券或工具提出獨立的投資建議、市場顏色或交易想法和(或)發表或發表獨立的研究意見，並可隨時持有或建議客户購買此類資產、證券和票據的多頭和(或)空頭頭寸。

S-71

安永會計師事務所(Ernst&Young LLP)是一家獨立註冊的公共會計師事務所，它審計了我們截至2018年12月31日終了年度的財務報表，這些報表載於我們2018年12月31日終了年度的年度報告中，這些報表載於我們的報告中，該報告以參考方式納入了本招股説明書補充文件和伴隨的招股説明書以及登記報表的其他部分。我們的財務報表是通過參考安永有限責任公司的報告而納入的，這份報告是關於他們作為會計和審計專家的權威。

2018年12月31日終了年度我們關於表10-K的年度報告中以參考方式納入本招股説明書補充和附帶招股説明書的2017年合併財務報表，已由德勤會計師事務所審計，這是一家獨立註冊的公共會計師事務所，如其報告所述，報告中以參考方式納入了。這些合併財務報表是根據該公司根據其作為會計和審計專家的授權提交的報告合併的。

在那裏您可以找到其他信息

本招股説明書及所附招股説明書是我們根據“證券法”向證券交易委員會提交的S-3表格註冊聲明的一部分，並不包含註冊聲明中所列的所有信息。當本招股説明書補充或所附招股説明書中提到我們的任何合同、協議或其他文件時，該説明可能不完整，您應參考作為登記聲明一部分的證物，或參考以引用方式納入本招股章程補編的報告或其他文件，以及所附的招股説明書，以獲得此種合同、協議或其他文件的副本。由於我們受“外匯法”的信息和報告要求的約束，我們向證券交易委員會提交年度、季度和當前報告、委託書和其他信息。我們的證券交易委員會文件可通過互聯網在證券交易委員會的http://www.sec.gov.網站上查閲。

我們有一個網站，網址是：www.actionum.com。本網站所載或可查閲的資料，並不構成本招股章程增訂本或所附招股章程的一部分，亦不包括在本招股章程增訂本或所附招股章程內。

S-72

SEC允許我們以引用的方式合併來自我們所提交的其他文檔的信息，這意味着我們可以通過引用這些文檔向您披露重要信息。以參考方式納入的信息被視為本招股説明書的補充和附帶的招股説明書的一部分。本招股章程增訂本和所附招股説明書中的信息將取代我們在本招股章程補充和所附招股説明書日期之前以參考方式提交給SEC的信息，而我們稍後向SEC提交的信息將自動更新和取代本招股章程補充和所附招股説明書中的信息。我們參照本招股章程增訂本、所附招股章程及註冊聲明，將我們向證券交易委員會提交的以下資料或文件(委員會檔案編號001-36579)，包括本招股章程及所附招股章程所載的部分資料或文件，但不包括根據表格8-K的一般指示被視為已提交的任何表格8-K的任何部分：

我們2018年12月31日終了年度的10-K表格年度報告，於2019年3月6日提交給美國證交會；

我們的修正案編號。 1至2018年12月31日終了年度表10-K/A的年度報告，於2019年4月30日提交證交會；

我們於2019年5月8日向SEC提交的截至2019年3月31日的季度報告(表格 10-Q)；

我們於2019年8月8日向SEC提交的截至2019年6月30日的季度報告(表格 10-Q)；

我們於2019年11月7日向SEC提交的截至2019年9月30日的季度報告(表格 10-Q)；

我們目前有關表格8-K 的報告分別於2019年3月1日、2019年4月24日、2019年5月2日、2019年7月31日、2019年8月1日、2019年9月6日和2019年12月16日提交證券交易委員會；

我們於2014年7月28日向證券交易委員會提交的登記表 8-A中對我們普通股的描述，包括為更新此類説明而提交的任何修改或報告。

此外，我們亦參考任何未來的文件(根據表格8-K的第2.02項或7.01項提交的現行報告除外)，以及根據“外匯法”第13(A)、 13(C)、14或15(D)條向證券交易委員會提交的與該等項目有關的證物(除非該表格8-K明文規定除外)。此類未來文件中的信息更新和補充了本招股説明書補充和附帶的招股説明書中提供的信息。任何此類未來文件中的任何陳述都將被視為自動修改和取代我們以前向SEC提交的任何文件中的任何信息，這些信息是通過引用在此合併或被視為在此合併的任何信息的，但前提是以後提交的文件中的聲明修改或替換了該以前的報表。

您可以通過以下地址或電話號碼寫信或打電話，免費索取這些文件的副本：

Adverum生物技術公司

800 Saginaw Drive

紅木城，CA 94063

(650) 656-9323

地址：投資者關係

S-73

從時間到時間，我們可以提供和出售本招股説明書中所描述的任何證券組合，無論是單獨的還是組合的。我們還可以在轉換債務證券時提供普通股或優先股，在轉換優先股時提供普通股，或在行使認股權證時提供普通股、優先股或債務證券。

我們將在本招股説明書的一個或多個補充中提供這些產品和證券的具體條款。我們還可以授權向您提供一份或多份與這些產品相關的免費書面招股説明書。招股説明書補充和任何相關的免費的書面招股説明書也可以添加、更新或更改本招股説明書中所包含的信息。在購買所提供的任何證券之前，您應仔細閲讀本招股説明書、適用的招股説明書和任何相關的免費招股説明書，以及以參考方式合併的任何文件(br})。

我們的普通股在納斯達克全球市場上市，交易代號是advm。2019年8月7日，我們的普通股上一次報告的售價是每股11.71美元。適用的招股説明書補充將在適用的情況下，包括在納斯達克全球市場或適用的招股章程增訂本所涵蓋的證券的其他證券交易所(如有的話)的其他上市信息。

投資我們的證券涉及高度的風險。在作出投資決定之前，你應仔細審查本招股説明書第6頁標題下所述的風險因素，以及適用的招股章程補編中所載的任何類似的節，以及我們已授權用於與某一特定發行有關的任何免費書面招股書中的風險，並在以參考方式納入本招股説明書的文件中類似的標題下。

本招股説明書不得用於完成證券的銷售，除非附有招股説明書補充説明。

證券可由我們直接出售給投資者，通過不時指定的代理人，或通過承銷商或交易商，在連續或延遲的基礎上。對本招股説明書的補充將提供分配計劃的具體條款。如有代理人或承銷商參與出售本招股章程所關乎的任何證券，則該等代理人或承保人的姓名及任何適用的費用、佣金、折扣及超額配售選擇權，將在招股章程的補充文件內列明。這種證券的價格和我們期望從這種出售中獲得的淨收益也將在招股説明書中列明。

證券交易委員會和任何國家證券委員會均未批准或不批准這些證券，也未確定本招股説明書是否真實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

本招股説明書日期為2019年8月8日。


關於這份招股説明書			i

招股章程摘要			1

危險因素			6

關於前瞻性聲明的特別説明			7

收益的使用			8

股本説明			8

債務證券説明			13

認股權證的描述			20

證券的法定所有權			22

分配計劃			25

法律事項			27

專家們			27

在那裏您可以找到其他信息			28

以提述方式將某些資料納入法團			28

關於這份招股説明書

本招股説明書是我們向證券和交易委員會(SEC)提交的表格S-3的註冊聲明的一部分，使用貨架註冊程序作為眾所周知的經驗豐富的發行人，如1933年“證券法”修正後的“證券法”第405條或“證券法”規定的那樣。在此貨架登記聲明下，我們可以不時地個別或合併地提供和出售本招股説明書中所描述的任何證券組合。根據本招股説明書所包含的登記聲明，我們可以提供的證券的總額沒有限制。

這份招股説明書為您提供了我們可能提供的證券的一般描述。每次我們根據這份招股説明書提供證券時，我們都會提供一份招股説明書，其中將包含更多關於發行條款的具體信息。我們還可以授權向您提供一份或多份免費的書面招股説明書，其中可能包含與這些產品有關的重要信息。我們授權提供的招股説明書補充和任何相關的免費招股説明書也可添加、更新或更改本招股説明書或我們以參考方式納入本招股説明書的文件中所載的任何信息。我們懇請您仔細閲讀本招股説明書、任何適用的招股説明書和我們授權用於某一特定發行的任何免費書面招股説明書，以及在購買所提供的任何證券之前，以參考方式納入本文所述的參考資料標題下的信息。

本招股説明書不得用於完成證券的銷售，除非是附有招股説明書的補充。

您應只依賴於本招股説明書和任何適用的招股説明書的資料，以及我們任何免費書面招股章程所載的資料，或以參考的方式納入該招股章程內。

已授權與某一特定產品有關使用。我們沒有授權任何人向您提供不同的或更多的信息。閣下不得倚賴本招股章程、所附招股章程增訂本或任何有關的免費招股章程所載或包含的任何資料或申述，而我們可授權向您提供該等資料或意見書。本招股章程是隻出售在此提供的有價證券的要約，但只在合法的情況下和法域出售。

本招股章程、任何適用的招股説明書或任何有關的免費書面招股説明書中所載的資料只有在文件正面的日期才是準確的，而我們以參考方式納入的任何資料只有在以參考方式合併的文件的日期時才是準確的，而不論本招股章程、任何適用的招股章程補編或任何有關的免費書面招股章程或任何有關的免費招股章程，或任何出售證券的時間，均屬準確。自這些日期以來，我們的業務、財務狀況、業務結果和前景可能都發生了變化。

本招股説明書包含並以參考市場數據和行業統計數據和預測為基礎，這些數據和預測以獨立的行業出版物和其他公開獲得的信息為基礎。儘管我們認為這些來源是可靠的，但我們並不保證這些信息的準確性或完整性，而且我們也沒有獨立地核實這些信息。雖然我們不知道對本招股説明書中提出的市場和行業數據以及以參考方式納入的文件有任何錯誤的陳述，但這些估計數涉及風險和不確定因素，並可能根據各種因素而改變，包括在適用的招股説明書補編和任何有關的自由書面招股説明書中所載的風險因素標題下討論的因素，以及在本招股説明書中納入的其他文件中類似的標題下的風險因素。因此，投資者不應過分依賴這些信息。

本招股説明書載有本文所述某些文件中某些條款的摘要，但請參考實際文件以獲得完整信息。所有摘要都由實際文件完整地限定。這裏提到的一些文件的副本已經存檔、將存檔或將作為證據納入本招股説明書所包含的登記聲明中，你可以獲得下文所述的那些文件的副本，該部分的標題為“在您可以找到補充信息的地方”一節。

二

此摘要突出顯示了本招股説明書中其他地方的選定信息或本招股説明書中引用的信息，並不包含您在作出投資決策時需要考慮的所有信息。您應仔細閲讀整個招股説明書、適用的招股説明書和任何相關的免費招股説明書，包括在適用的招股説明書增訂本和任何相關的免費招股説明書中所包含的風險因素項下討論的投資我們的證券的風險，以及在本招股説明書中包含的其他文件中類似的標題下的風險。你還應仔細閲讀本招股説明書中以參考方式納入的信息，包括我們的財務報表，以及本招股説明書所包含的登記報表的證物。

Adverum生物技術公司

概述

我們是一個臨牀階段基因治療公司，針對未滿足的醫療需求，在眼部和罕見的疾病。我們開發了基因治療的候選產品，旨在通過誘導治療蛋白的持續表達來提供持久的療效。我們的核心能力包括臨牀開發、新的載體發現和內部製造專門知識，特別是在可伸縮的過程開發、分析開發和當前良好的製造實踐(CGMP) 質量控制方面。自成立以來，我們一直致力於進行研究和開發活動，申請專利，僱用人員和籌集資金，以支持這些活動。

與我們業務有關的風險

我們的業務面臨許多風險。在投資我們的普通股之前，你應該先看看這些風險。特別是，我們的風險包括但不限於以下方面：

我們預計，我們的現金，現金等價物和短期投資將足以資助我們的領先基因治療項目到2021年。如果這一期望被證明是錯誤的，我們可能被迫推遲、限制或終止我們的某些發展努力；

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，也可能根本無法獲得。如果我們不能獲得必要的額外資本來資助我們的業務，我們將無法成功地開發和商業化我們的產品候選人；

我們的業務將在很大程度上取決於我們的一個或多個產品候選人的成功。如果我們無法為我們的任何或所有產品候選人開發、獲得監管批准或成功商業化，我們的業務將受到重大損害；

我們的基因治療平臺是建立在一種新技術的基礎上的，它使得預測候選產品開發的時間和成本並進而獲得監管批准變得困難；

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。任何我們或我們未來的開發夥伴進入臨牀試驗的產品候選人，如果有的話，在以後的臨牀試驗中可能不會有好的結果，或者得到監管機構的批准；

我們的產品候選產品受到廣泛的監管，遵守這一規定費用昂貴且耗時，這種規定可能會造成意想不到的延誤，或妨礙我們的產品候選產品商業化所需的批准；

在臨牀前研究、臨牀試驗或批准後，在使用我們的產品候選產品方面出現嚴重的併發症或副作用，可能導致我們的臨牀開發計劃停止，監管當局拒絕批准我們的產品候選人，或在批准後，撤銷營銷許可或拒絕批准新的適應症，這些都可能嚴重損害我們的商業前景、財務狀況和經營結果；以及

我們將依靠第三方進行一些臨牀前測試和所有計劃中的臨牀試驗。如果這些第三方不遵守我們的最後期限或沒有按要求進行試驗，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲或失敗，我們可能無法獲得監管批准或使我們的產品候選產品在預期或完全商業化時商業化。

企業信息

我們於2006年在特拉華註冊成立，名稱為Avalanche生物技術公司。我們於2014年8月完成了我們普通股的首次公開發行。2016年5月11日，當我們完成對Annapurna治療公司的收購後，我們改名為Adverum BioTechnologies公司。我們的普通股目前在納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)上市，代號為ADVM。我們是一家新興的新興增長公司，根據2012年的“創業創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)，因此我們必須降低上市公司的報告要求。

我們的主要行政辦公室位於加州門羅公園1035 O Brien Drive，CA 94025，我們的電話號碼是(650)272-6269。我們的網址是：www.actionum.com。我們網站上的信息不被納入本招股説明書，也不應被視為本招股説明書的一部分。我們的 internet地址僅作為不活動的文本引用包含在本招股説明書中。

我們可能提供的證券

我們可根據本招股説明書，不時提供我們的普通股和優先股、各種債務證券和/或認股權證，以單獨或合併購買任何這類證券，以及適用的招股章程補充和任何相關的免費招股説明書，價格和條件在發行時由市場條件決定。根據本招股説明書所包含的登記聲明，我們可以提供的證券的總額沒有限制。我們也可以提供普通股，優先股和/或債務證券在行使認股權證。這份招股説明書為您提供了我們可能提供的證券的一般描述。每次我們根據本招股説明書提供一種或一系列證券時，我們將提供一份招股説明書補充説明，説明證券的具體數額、價格和其他重要條款，包括在適用範圍內：

指定或分類；

總本金或總髮行價；

到期日(如適用)；

原發行折扣(如有的話)；

支付利息或股息的利率和時間(如有的話)；

贖回、轉換、行使、兑換或結算基金條款(如有的話)；

我們授權向您提供的適用的招股説明書補充和任何相關的免費招股説明書也可以添加、更新或更改本招股説明書或我們以參考方式合併的文件中的任何信息。但是，在本招股説明書為其一部分的登記聲明生效時，任何補充招股説明書或免費書面招股説明書均不得提供未在本招股説明書中登記和説明的擔保。

本招股説明書不得用於完成證券的銷售，除非附有招股説明書補充説明。

我們可以直接將證券出售給投資者，也可以直接賣給或通過代理人、承銷商或交易商。我們和我們的代理人或承銷商，保留接受或拒絕任何建議購買證券的全部或部分的權利。如果我們確實向代理人或承銷商提供證券，我們將在適用的招股説明書補充中包括：

這些代理人或承保人的姓名；

適用的費用、折扣和向其支付的佣金；

有關超額分配選擇權的詳情(如有的話)；及

網是給我們的。

普通股。我們可以不時發行普通股。我們普通股的持有者有權就提交股東表決的所有事項，對記錄在案的每一份股份投一票。在可適用於任何優先股流通股的優惠條件下，普通股持有人有權從合法可得資金中按比例獲得我們董事會可能宣佈的股利。在我們清算、解散或清盤時，我們普通股的持有人有權按比例分享所有在償付債務後剩餘的資產，並享有任何優先股流通股的清算優先權。普通股持有人沒有優先購買權，也沒有將其普通股轉換為任何其他證券的權利。沒有適用於我們普通股的贖回或償債基金條款。在這份招股説明書中，我們在“資本股普通股”的描述下總結了普通股的某些一般特點。不過，我們敦促你方閲讀與所提供的任何普通股有關的適用的招股説明書補編(以及任何有關的免費書面招股説明書，我們可以授權提供給你)。

優先股我們可以不時發行優先股的股份，分一個或多個系列發行。我們的董事會將確定優先股的名稱、投票權、偏好和權利，以及其資格、限制或限制，包括股利權、轉換權、優先購買權、贖回條款或回購條款、清算偏好、清算基金條款以及構成任何系列或任何系列的股份數目。可轉換優先股將轉換為我們的普通股或其他證券可交換。轉換可能是強制性的，或根據您的選擇，並將按規定的轉換率。

如果我們根據本招股説明書出售任何系列優先股，我們將在與該系列有關的指定證書中確定我們根據本招股説明書發行的每一批優先股的指定、表決權、偏好和權利，以及該系列的資格、限制或限制。我們將作為本招股説明書一部分的登記説明的一個證物，或根據我們向證券交易委員會提交的報告，將包含我們所提供的一系列優先股條款的任何指定證書的形式包括在內。在這份招股説明書中，我們在“資本股優先股”的描述下總結了優先股的某些一般特徵。不過，我們敦促您閲讀適用的招股説明書補編(以及我們可能授權提供給您的任何相關的免費招股説明書)，以及包含適用的系列優先股條款的完整指定證書。

債務證券我們可以不時發行債務證券，在一個或多個系列，或作為高級或次級債務或作為高級或次級可轉換債務。高級債務證券將與任何其他無擔保和無次級債務同等排名。次級債務證券在償還債務的範圍和方式上將從屬於我們所有的高級債務。可轉換債務證券將可轉換為或可交換我們的普通股或其他證券。轉換可以是強制性的，也可以由您選擇，並按規定的轉換速率進行。

根據本招股説明書發行的任何債務證券，將根據一份或多份稱為契約的文件發行，這是我們與國家銀行協會或其他合格方作為託管人簽訂的合同。在這份招股説明書中，我們總結了債務證券描述下的債務證券的某些一般特徵。然而，我們敦促您閲讀與提供的一系列債務證券有關的適用的招股説明書補充(以及我們可能授權提供的任何免費的書面招股説明書)，如和包含債務證券條款的完整契約。我們已將契約形式作為本招股説明書一部分的登記聲明的證物提交，並將提供的載有所提供債務證券條款的補充契約和債務形式作為本招股説明書所包含的登記説明的證物，或參照我們向證券交易委員會提交的報告，將其作為證物列入。

搜查令。我們可以發行認股權證購買普通股，優先股和/或債務證券的一個或多個系列。我們可以獨立發行認股權證，也可以與普通股、優先股和/或債務證券聯合發行認股權證。在這份招股説明書中，我們在認股權證的描述中總結了認股權證的某些一般特徵。不過，我們敦促你方閲讀與所提供的特定系列認股權證有關的適用的招股説明書補充(以及我們可能授權提供的任何相關的免費招股説明書)，以及包含認股權證條款的任何授權協議和認股權證。我們已經提交了搜查令協議的表格和逮捕證證書的形式，其中載有可作為登記聲明的證物提供的授權書的條款，而這份招股説明書就是其中之一。我們將作為本招股説明書一部分的登記聲明的證物，或參考我們向證券交易委員會提交的報告，在發出此類認股權證之前，將我們向證券交易委員會提交的授權書和/或認股權證協議和認股權證證書的形式(如適用)包括我們提供的特定系列認股權證的條款以及任何補充協議。

根據本招股説明書發出的任何認股權證，均可以認股權證證明。認股權證也可以根據適用的搜查令協議，我們與一個授權代理人簽訂。如適用的話，我們會在招股説明書中註明授權書代理人的姓名及地址。

收益的使用

除與特定證券發行有關的另有規定外，出售本招股章程提供的證券所得的淨收益將用於一般法人目的。一般法人

投資我們的證券涉及高度的風險。在決定是否投資我們的證券之前，你應仔細考慮適用的招股説明書補充和任何相關的免費招股説明書所載標題風險因素項下所述的風險和不確定性，並在我們最近關於表10-K的年度報告中所載的風險因素一節和我們最近關於10-Q表格的季度報告中討論，以及在隨後向證券交易委員會提交的報告中反映的對這些風險和不確定性的任何修正，這些修正與本招股説明書中的其他信息一併納入本招股説明書中，以參考方式合併的文件和任何免費的書面招股説明書，我們可以授權用於與本產品有關的。這些文件中所描述的風險不是我們面臨的唯一風險，而是我們認為是實質性的風險。可能還有其他未知或不可預測的經濟、商業、競爭、管制或其他因素可能對我們未來的結果產生重大的不利影響。過去的財務執行情況可能不是未來業績的可靠指標，歷史趨勢不應用來預測未來期間的成果或趨勢。如果這些風險真的發生，我們的業務、財務狀況、經營結果或現金流都會受到嚴重損害。這可能導致我們普通股的交易價格下跌，導致您全部或部分投資的損失。請仔細閲讀下面題為“前瞻性報表的特別説明”的章節。

這份招股説明書和我們向證券交易委員會提交的參考文件包含了1933年“證券法”第27A節或“證券法”或1934年“證券交易法”第21E條或“交易法”所指的前瞻性陳述。這些陳述涉及未來事件或我們未來的經營或財務業績，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些因素可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性聲明所表示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。前瞻性發言可能包括但不限於以下方面的聲明：

我們的臨牀前研究和任何臨牀試驗的開始、進展、時間、成本和結果；

我們的能力，以提高我們的病毒載體的製造和交付能力；

監管申請、指定和批准的時間或可能性；

我們的計劃是探索我們的基因治療平臺在眼部和罕見疾病的其他適應症中的潛在應用；

我們對產品候選產品臨牀有效性的期望；

我們的商業化、營銷和製造能力及策略；

我們產品候選產品的定價和報銷，如果批准的話；

我們對產品潛在市場規模的期望；

我們的知識產權地位；

我們戰略協作的潛在好處和我們參與戰略安排的能力；

與我們的競爭對手和我們的工業有關的發展和預測；

我們對開支、未來收入、資本需求和額外資金需求的估計；和

任何產品候選產品的安全性、有效性、預計開發時間表和商業潛力。

在某些情況下，您可以通過術語來識別前瞻性語句，例如可以、期望、計劃、預期、相信、估計、評估、項目等術語來識別前瞻性語句。這些聲明反映了我們目前對未來事件的看法，是基於假設，受到風險和不確定因素的影響。考慮到這些不確定性，你不應該過分依賴這些前瞻性的聲明.我們在適用的招股説明書補編的標題下更詳細地討論了許多這些風險因素，在任何可用於特定發行的免費書面招股中，在我們最近關於表10-K的年度報告中，以及在我們最近關於表10-Q的季度報告中，以及在隨後向SEC提交的文件中反映的對這些風險的任何修正，這些修正都被納入了整個招股説明書中。此外，這些前瞻性聲明僅代表我們的估計和假設，直到包含適用聲明的文檔之日為止。除非法律要求，我們沒有義務更新或修改任何前瞻性的聲明，以反映新的信息或未來的事件或發展。因此，您不應該假設，隨着時間的推移，我們的沉默意味着實際的事件正在按照這種前瞻性的語句中所表達或暗示的方式進行處理。你應閲讀本招股説明書，任何適用的招股説明書補充。, 連同我們向證券交易委員會提交的文件，是以參考和任何免費的書面招股説明書，我們可以授權使用與這次提供完全和理解，我們的實際未來的結果可能與我們所期望的大相徑庭。我們對上述文件中的所有前瞻性聲明進行了這些警告聲明的限定。

除與特定證券發行有關的另有規定外，出售提供的證券的淨收益本招股章程將用於一般法人目的。公司的一般目的可能包括，但不限於，研究和開發我們的基因治療管道和我們的AAV載體發現平臺，過程開發和製造改進，收購或許可的補充公司或企業，營運資本和資本支出。我們可以暫時將這些淨收益投資於投資級有息證券，直到它們被用於規定的目的為止。我們尚未確定專門用於這類目的的淨收益數額。因此，管理層將對淨收益的分配保留廣泛的酌處權。

股本説明

我們的授權股本包括300，000，000股普通股，每股0.0001美元的票面價值，5，000，000股優先股，每股0.0001美元的票面價值。本公司註冊證書的重要條款和規定，以及影響我們股本持有人權利的附例，現詳列如下。描述的目的是作為一個摘要，是通過參考我們的註冊證書和章程對進行了完整的限定。

普通股

我們普通股的每一位股東有權就所有提交股東表決的事項，包括選舉董事，對每一股投一票。在董事選舉中，股東會議上所投的多數票足以選出一名董事。我們的股東在選舉董事時沒有累積投票權。因此，多數有表決權股份的持有人能夠選舉所有董事。在所有其他事項中，除下文在修正我們經修正和重新登記的公司證書或修正和重新登記的章程、選舉和免職董事等事項外，除非法律要求有較高的門檻，否則將以肯定或否定(不包括棄權和經紀人 non票)的多數票決定這些事項。

根據可能適用於任何當時未償還的優先股的優惠，我們普通股的持有者有權從合法可得的資金中獲得股利(如果有的話)，這是我們董事會不時宣佈的。

在我們清算、解散或清盤的情況下，我們普通股的持有人將有權按比例分享法律上可供分配給股東的淨資產，這些資產是在我們的所有債務和其他負債付清並清償給予任何當時發行的優先股股東的清算優先權之後分配給股東的。

我們的普通股持有人沒有優先購買權、轉換權、認購權或其他權利，也沒有適用於我們普通股的贖回或下沉基金條款。我們普通股持有人的權利、優惠和特權受我們今後可能指定的任何一系列優先股持有人的權利所制約，並可能受到不利影響。

優先股

我們經修正和重新聲明的公司註冊證書授權我們的董事會在不需要我們的股東採取進一步行動的情況下，在一個或多個系列中發行最多5 000 000股優先股，並確定其權利、偏好、特權和限制。這些權利、偏好和特權可包括股利權利、轉換權、表決權、贖回條款、清算偏好、基金償債條款以及構成任何系列或指定該系列的股份數目，其中任何或全部可能是

我們將在與該系列有關的指定證書中確定我們根據本招股説明書發行的每一批優先股的名稱、表決權、優先權和權利，作為以及其資格、限制或限制。我們將提交本招股説明書所包含的註冊聲明的證物，或參考我們向SEC提交的報告中的，加入包含我們提供的一系列優先股條款的任何指定證書的形式。我們將在適用的招股説明書中説明所提供的一系列優先股的條款，包括在適用範圍內：

標題和規定的價值；

我們發行的股票數量；

每股清算優先權；

購買價格；

股利率、股利期限、股利支付日期和股利計算方法；

紅利是累積的還是非累積的，如果累計的話，是累積股息的日期；

任何拍賣和再銷售的程序(如適用的話)；

有關償債基金的規定(如適用的話)；

如適用的話，有關贖回或回購的規定，以及對我們行使這些贖回權和回購權的能力的任何限制；

在證券交易所或市場上市的優先股；

優先股是否可轉換為我們的普通股，如適用，轉換價格、或如何計算，以及轉換期；

優先股是否可轉換為債務證券，如適用的話，交易所價格，或將如何計算，以及交換期；

優先股的表決權；

先發制人的權利(如果有的話)；

對轉讓、出售或其他轉讓的限制；

優先股的權益是否由存托股票代表；

對適用於優先股的美國聯邦所得税考慮因素的討論；

當我們清算、解散或結束事務時，優先股在股利權利和權利方面的相對排名和偏好；

如果我們清算、解散或結束我們的事務，對發行任何一類或一系列優先於或與同等的優先股，在股利權利和權利方面有任何限制；以及

優先股的任何其他特定條款、偏好、權利或限制或對優先股的限制。

特拉華州的法律和我們重新聲明的公司註冊證書，以及我們修訂和重申的章程，都載有可能產生拖延、推遲或阻止另一方獲得我們控制權的規定。下文概述了這些規定，預計這些規定將阻止強迫性收購做法和不適當的收購出價。這些規定也是為了鼓勵尋求控制我們的人首先同我們的董事會談判。

未指定的優先股

授權非指定優先股的能力使我們的董事會能夠發行具有表決權或其他權利或偏好的優先股，這可能妨礙改變對我們的控制的任何企圖的成功。這些規定和其他規定可能具有阻止敵意收購或推遲改變對本公司的控制或管理的效果。

股東會議

我們的章程文件規定，股東特別會議只能由我們公司的祕書按照董事會的指示召開。

預先通知股東提名和建議書的要求

我們修訂和重訂的附例就股東建議和提名選舉的候選人擔任董事，訂立預先通知程序，但由董事會或董事會委員會作出或按其指示作出的提名除外。

書面同意取消股東訴訟

我們修改和重新聲明的公司註冊證書取消了股東未經會議以書面同意行事的權利。

董事的選舉及免職

我們的董事會分為三類。每班董事任期三年，由股東每年選出一班。這種選舉和罷免董事的制度可能會阻止第三方提出投標或以其他方式試圖控制我們，因為它一般使股東更難取代多數董事。我們的章程文件規定，董事可在任何時候被免職：(I)有權在一次董事選舉中投票的我們當時所有有表決權股票的多數票持有人的贊成票，或(Ii)在沒有因由的情況下，由至少66%(66-2/3%)的投票權持有人投贊成票的情況下，我們所有當時有權在董事選舉中投票的流通股票的流通股。

特拉華州反收購法規

我們受“DGCL”第203條的約束，該條款禁止特拉華公司在該人成為有利害關係的股東之日起三年內與任何有利害關係的股東進行商業合併，但下列例外情況除外：

在此日期之前，公司董事會批准企業合併或導致股東成為有利害關係的股東的交易；

在完成導致股東成為有利害關係的股東的交易後，有利害關係的股東至少擁有公司在

交易開始時，不包括為確定有表決權的已發行股票(但不包括有利害關係的股東所擁有的已發行的有表決權股票)由董事和高級人員所擁有的股份；和(B)根據僱員股票計劃，僱員參與方無權以保密方式確定受該計劃約束的股份是否將以投標或交換要約的方式提交；及(B)根據僱員股票計劃，僱員參與方無權以保密方式確定受該計劃約束的股份是否將以招標或交換要約方式提交；以及

在該日或該日之後，業務合併由董事會批准，並在股東年度或特別會議上授權，而不是由非利害關係股東擁有的已發行有表決權股票的至少66 2/3%獲得書面同意。

一般而言，DGCL第203節將業務組合定義為包括以下內容：

涉及公司和有利害關係的股東的任何合併或合併；

涉及利益相關股東的公司10%或10%以上資產的任何出售、轉讓、質押或其他處置；

除某些例外情況外，任何導致公司發行或轉讓公司任何股給有關股東的交易；

涉及公司的任何交易，其效果是增加股份的比例份額，或增加有關股東有權受益者擁有的法團的任何類別或系列；及

有關股東收到公司或通過公司提供的任何貸款、預付款、擔保、認捐或其他財務利益的收益。

DGCL第203節將有利害關係的股東定義為一個實體或個人的附屬公司和聯營、有權擁有或是公司附屬公司的實體或個人，並在確定利害關係股東地位之前三年內擁有該公司15%或15%以上的未付表決權股票的實體或個人。特拉華州公司可以選擇退出這些條款，並在其註冊證書中作出明確規定。我們沒有選擇退出這些規定，這些規定可能因此阻止或阻止我們的合併或其他接管或改變控制企圖。

修訂我們經修訂及重訂的法團證書或我們經修訂及重訂的附例

修訂及重述公司註冊證書內的任何上述條文，除規定董事局可發行優先股外，或修訂本公司經修訂及重述的附例(董事會行動除外)的任何條文，均須獲持有當時最少66 2/3%未付表決權股票的持有人批准。

“特拉華普通公司法”、我們經修正和重報的公司註冊證書和我們經修正和重述的章程的規定可能會阻止其他人企圖進行敵意收購，因此，它們也可能抑制我們普通股市場價格的暫時波動，而這種波動往往是由於實際或傳聞的惡意收購企圖造成的。這些規定也可能會防止我們的管理方式發生變化。這些規定有可能使股東認為符合其最大利益的交易更加難以完成。

特拉華唯一排他性論壇

我們經修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇另一個論壇，否則(I)代表Adverum提起的任何衍生訴訟或訴訟，(Ii)聲稱Adverum的任何董事、高級人員或其他僱員對我們或我們的股東所欠的信託責任受到違反的任何訴訟，(Iii)根據“特拉華總公司法”的任何規定提出申索的任何訴訟，或(Iv)任何主張由內部公司管轄的申索的訴訟。

我們可以不時發行債務證券，在一個或多個系列，作為高級或次級債務，或作為高級或次級可轉換債務。雖然我們下面總結的條款將普遍適用於我們根據本招股説明書可能提供的任何債務證券，但我們將在適用的招股説明書補充中更詳細地描述我們可能提供的任何債務證券的具體條款。根據招股説明書提供的任何債務證券的條款可能與下文所述的條款不同。除非上下文另有要求，否則，每當我們提到契約時，我們也指的是指定特定系列債務證券條款的任何補充契約。

我們將在契約下發行債務證券，我們將與契約中指定的受託人簽訂該契約。契約將根據1939年“信託義齒法”(經修正)或“托拉斯義齒法”(信託義齒法)予以限定。我們已將契約形式作為本招股説明書所包含的登記聲明的證物提交，並將提供的載有所提供債務證券條款的補充契約和債務證券形式作為登記説明的證物提交，本招股説明書是其中的一部分，或將參考我們向證券交易委員會提交的報告納入其中。

以下對債務證券和契約的材料規定的概述，應受適用於某一特定系列債務證券的契約所有條款的約束，並通過提及該契約的所有規定而對其全部加以限定。我們懇請您閲讀適用的招股説明書補充和任何相關的免費書面招股説明書，我們可以根據本招股説明書提供債務證券，以及包含債務證券條款的完整契約。

一般

契約並不限制我們可能發行的債務證券的數量。它規定，我們可以發行以我們授權的本金為限的債務證券，並且可以以我們指定的任何貨幣或貨幣單位發行。除限制合併、合併和出售我們在契約中所載的全部或實質上所有資產外，契約條款不包含任何旨在使任何債務證券持有人免受涉及我們的業務、財務狀況或交易變化的債務證券保護的任何契約或其他規定。

我們可以發行在契約下發行的債務證券，作為貼現證券，這意味着它們可以以低於規定本金的折扣出售。這些債務證券以及其他未折價發行的債務證券，由於利息支付和債務證券的其他特點或條件，可以原始發行的折扣或OID發行，用於美國聯邦所得税。適用於以OID發行的債務證券的美國聯邦所得税考慮事項將在任何適用的招股説明書補充中更詳細地描述。

我們將在適用的招股説明書中説明所提供的一系列債務證券的條款，包括：

債務證券系列名稱；

對可能發行的本金總額的任何限制；

到期日期；

系列債務證券的形式；

任何擔保的適用性；

債務證券是否有擔保或無擔保，以及任何有擔保債務的條款；

債務證券是否屬於高級債務、高級次級債務、次級債務或其任何組合，以及任何從屬關係的條件；

如適用，有關該系列任何債務證券的轉換或交換的規定，以及此類債務證券將如此可兑換或可交換的條款和條件，包括適用的換算或交換價格，或如何計算和調整，任何強制性或選擇性(按我們的選擇或持有人的選擇)轉換或交換特徵，適用的轉換或交換期限，以及任何轉換或交換的結算方式；

除全部本金外，系列債務證券本金中應在宣佈加速到期時應支付的部分；

增加或修改適用於正在發行的特定債務證券的契約，除其他外，包括合併、合併或出售契約；

與證券有關的違約事件的增減或改變，以及受託人或持有人宣佈與該等證券有關的本金、溢價(如有的話)及利息(如有的話)的權利的任何改變；

增加、更改或刪除與盟約失敗和法律失敗有關的規定；

增加或更改與契約的清償和解除有關的規定；

增加或更改與修改契約有關的規定，不論是否徵得根據該契約發行的債務證券持有人的同意；

以美元以外的債務證券的支付貨幣和確定以美元計算的等值金額的方式；

我們將在適用的招股説明書中列明一系列債務證券可轉換為或可兑換我們的普通股或其他證券的條款。我們將包括關於在轉換或交換時結算以及轉換或交換是強制性的、由持有人選擇還是由我們選擇的條款。我們可以包括一些規定，根據這些規定，我們的普通股或其他證券持有人所獲得的股份或其他證券的數目將受到調整。

合併、合併或出售

除非我們在招股説明書中另有規定，否則契約將不包含限制我們合併或合併、出售、轉讓、轉讓或以其他方式處置整體或實質上的資產的能力的任何契約。然而，任何繼承或收購這些資產的人(我們的子公司除外)都必須酌情承擔我們在契約或債務證券下的所有義務。

默認事件在 INDIT下發生

除非我們在招股説明書中另有規定適用於某一特定系列債務證券，否則下列是我們可能發行的任何一系列債務證券在契約下發生的違約事件：

如果我們未能就任何一系列債務證券支付任何分期付款利息，當該債務證券到期應付時，這種違約行為持續90天；但是，如果我們按照任何補充債務證券的條款有效延長利息支付期限，則不構成為此目的支付利息的違約；

如我們未能就任何系列債務證券支付本金或溢價(如有的話)，而該等債務證券在到期時、贖回時、以聲明或其他方式或在就該系列而設立的任何償債基金或相類基金所規定的任何付款中，均須到期及須支付；但如該等債務證券的期限按照任何附加契約的條款而有效延展，則不構成本金或保費的拖欠(如有的話)；

如我們沒有遵守或履行債務證券或契約所載的任何其他契諾或協議，但與另一系列債務證券特別有關的契諾除外，而我們在接獲關於該等欠債證券的書面通知後，仍持續90天，並規定須對該等欠債證券作出補救，並述明該等債務證券或該等證券的持有人根據該等協議須作出的失責通知，而該等欠債證券的總本金至少為該等債務證券的本金總額的25%；及

如果有特定的破產、破產或重組事件發生。

如就任何系列的債務證券發生失責事件而仍在進行，而上述最後一個項目所指明的失責事件除外，則該系列的未償還債務證券的總本金總額至少25%的受託人或持有人，可向我們發出書面通知，而如該等持有人已發出通知，則可向受託人宣佈該等證券的未付本金、保費(如有的話)及應計利息(如有的話)，可立即宣佈到期及應付利息(如有的話)。如上述最後一點所指明的失責事件與我們有關，則每宗發行的債務證券的本金及應計利息(如有的話)，須在受託人或任何持有人無須通知或採取任何其他行動的情況下到期應付。

受影響系列的未償還債務證券本金的多數持有人可放棄與該系列及其後果有關的任何違約或違約事件，但與本金、溢價(如有的話)或利息的支付有關的違約或違約事件除外，除非我們已按照契約治癒了違約或違約事件。任何放棄應糾正違約或違約事件。

除該契約的條款另有規定外，如在契約下發生並繼續發生失責事件，受託人並無義務應適用系列債務保證的任何持有人的要求或指示，行使其在該等契約下的任何權利或權力，但如該等持有人已向受託人提供合理的彌償，則屬例外。持有任何系列未償債務證券本金多數的人將有權就該系列的債務證券向受託人或行使授予受託人的任何信託或權力，指示就任何可用的補救辦法進行任何法律程序的時間、方法和地點，但條件是：

持票人所發出的指示與任何法律或適用的契約並無牴觸；及

在履行“托拉斯義齒法”規定的義務的前提下，受託人不必採取任何可能使其承擔個人責任或可能對未參與訴訟的持有人造成不適當損害的行動。

任何系列債務證券的持有人均有權根據該契約提起訴訟，或指定一名接管人或受託人，或只有在下列情況下才有權尋求其他補救辦法：

持有人已向受託人發出書面通知，説明與該系列有關的持續違約事件；

持有該系列未償債務證券本金總額至少25%的人已提出書面請求，

該等持有人已就受託人遵從該項要求而招致的訟費、開支及法律責任，向受託人提出其滿意的彌償；及

受託人不提起訴訟，也沒有在通知、請求和要約發出後90天內從該系列未償債務證券的總本金(Br}本金)獲得其他相互衝突的指示。

這些限制不適用於債務證券持有人提起的訴訟，如果我們拖欠本金、保險費、債務證券的任何利息或利息。

我們將定期向受信者提交聲明，説明我們在契約中是否符合指定的契約。

義齒的修改

我們和受託人可在沒有任何持有人同意的情況下，就特定事項更改契約：

糾正任何系列的契約或債務證券中的任何含糊不清、缺陷或不一致之處；

在我們的契約、限制、條件或規定之外，增加新的盟約、限制、條件或規定，以使所有或任何系列債務證券的持有人受益，使任何此類附加盟約、限制、條件或規定中的違約行為發生或發生並繼續發生，成為違約事件，或放棄契約中賦予我們的任何權利或權力；

增加、刪除或修改契約中規定的對債務證券的授權金額、條件、或發行、認證和交付的目的的條件、限制和限制；

作出任何變動，但不得對任何系列債務證券持有人的利益造成任何重大影響；

規定和確定上述債務證券總則下規定的任何系列債務證券的形式和條款和條件，以確定根據契約條款或任何一系列債務證券條款所需提供的任何證明的形式，或增加任何一系列債務證券持有人的權利；

就繼承受託人根據任何契約所作的委任提供證據及條文；或

遵守美國證交會關於“托拉斯法”規定的任何契約的資格的任何要求。

此外，在契約下，一系列債務證券持有人的權利可由 us和受託人在受到影響的每一系列未償債務證券的總本金中至少佔多數的持有人的書面同意下改變。然而，除非我們在招股説明書中另有規定適用於某一特定系列債務證券，否則我們和受託人只有在任何受影響的未償債務證券持有人的同意下才可作出下列修改：

延長任何系列債務證券的固定到期日；

降低本金、降低利率或延長支付利息的時間，或減少在贖回任何系列債務證券時應支付的保險費；或

降低債務證券的百分比，而債務證券的持有人必須同意任何修正、補充、修改或放棄。

放電

每一項契約規定，我們可以選擇解除對一個或多個債務證券的義務，但規定義務的除外，包括下列義務：

規定付款；

登記本系列債務證券的轉讓或交換；

更換本系列的被盜、遺失或殘缺的債務證券；

支付本系列債務證券的本金和溢價及利息；

維持付費機構；

持有以信託方式支付的款項；

追回受託人持有的多餘款項；

我們將發行每個系列的債務證券，僅以完全註冊的形式發行，不提供優惠券，除非我們在適用的招股説明書補充文件中另有規定，面額為1，000美元，且其整數倍數為1，000美元。契約規定，我們可以以暫時或永久的全球形式發行一系列債務證券，並作為賬面證券存入或代表存託公司或直接交易委員會，或由我們指定的另一保存人，並在適用的招股説明書補編中就該系列指明。如一系列債務證券以全球形式發行，並作為簿記項，則與任何入賬證券有關的條款説明將在適用的招股説明書補充中列出。

根據持有人的選擇，在不違反契約條款和適用於適用招股説明書補充説明所述全球證券的限制的情況下，任何系列債務證券的持有人可將債務證券兑換為同一系列的其他債務證券，以任何授權面額以及相同的期限和本金總額。

在符合契約條款和適用於適用招股章程補編所列全球證券的限制的情況下，債務證券的持有人可在我們或證券登記員要求的情況下，在我們或證券登記員要求的情況下，在我們指定的任何轉讓代理人的辦事處或任何轉讓代理人的辦事處出示債務證券，以供交換或登記、妥為背書或附轉讓背書的形式。除非持有人提出轉讓或交換的債務證券另有規定，否則我們將不對任何轉讓或交換的登記收取服務費，但我們可要求支付任何税款或其他政府費用。

我們將在適用的招股説明書中指定證券登記員，以及除證券登記員外的任何轉讓代理，這是我們最初為任何債務證券指定的。我們可以在任何時候指定更多的轉帳代理人，或撤銷對任何轉帳代理人的指定，或批准任何轉帳代理人所通過的辦事處的變更，但我們必須在每一系列的債務證券的每一付款地點維持一名轉帳代理人。

如果我們選擇贖回任何系列的債務證券，我們將不必：

在任何可選擇贖回的債務證券的贖回通知書寄出日期前15天起計的一段期間內，就該系列債務證券的轉讓或交換作出登記，而該等債務證券可被選擇贖回，但在郵遞當日營業結束時止；或

登記任何如此選擇贖回的債務證券的轉讓或交換，全部或部分贖回，但我們部分贖回的任何債務證券的未贖回部分除外。

關於受託人的資料

受託人除了在契約下發生和繼續發生違約事件期間外，承諾只履行適用的契約中具體規定的義務。在因契約而發生失責的情況下，受託人必須與審慎的人在處理自己的事務時所行使或使用的謹慎程度相同。除本規定另有規定外，受託人沒有義務應任何債務證券持有人的請求行使契約賦予的任何權力，除非向其提供對其可能引起的費用、開支和責任的合理擔保和賠償。

我們將在我們指定的付款代理人辦事處支付特定系列債務證券的本金和任何溢價和利息，但除非我們在適用的招股説明書補編中另有説明，否則我們將通過支票支付利息，我們將郵寄給持有人，或電匯給某些持有人。除非我們在適用的招股説明書中另有説明，我們將指定受託人的公司信託辦公室作為我們支付每一系列債務證券的唯一付款代理。我們將在適用的招股説明書中列出我們最初為某一特定系列的債務證券指定的任何其他支付代理。我們將在每個付款地點為某一特定系列的債務證券維持一家付款代理。

我們支付予付款代理人或受託人以支付任何債務證券的本金或任何溢價或利息的所有款項，如在該等本金、保費或利息到期應付後兩年內仍無人申索，則會退還予我們，而其後的債項保證持有人只可向我們追討該等款項。

執政法

契約和債務有價證券將由紐約州的國內法管轄和解釋，但適用1939年“信託義齒法”的除外。

以下説明，連同我們可能在任何適用的招股説明書中所包括的額外資料，以及我們可能授權分發給你的任何有關的免費書面招股説明書，概述了我們根據本招股説明書可能提供的認股權證的重要條款和規定，其中可能包括購買普通股、優先股或債務證券的認股權證，並按一個或多個系列發行。認股權證可以獨立發行，也可以與普通股、優先股或任何招股説明書補充提供的債務證券相結合。雖然我們下面概述的條款一般適用於我們根據本招股説明書可能提供的任何認股權證，但我們將在適用的招股説明書補充中更詳細地描述任何系列認股權證的具體條款。以下認股權證的描述將適用於本招股説明書提供的認股權證，除非我們在適用的招股説明書補充中另有規定。適用於特定系列認股權證的招股説明書補充可以指定不同的或附加的條款。

我們已經提交了搜查令協議的表格和逮捕證證書的形式，其中載有本招股章程所包含的登記聲明中可能作為證物提供的授權書的條款。我們將提交本招股説明書所包含的註冊聲明的證物，或參考我們向證券交易委員會提交的報告，在發出此類認股權證之前，將描述我們提供的特定系列認股權證的條款和任何補充協議的表格和/或權證協議和認股權證(視適用情況而定)包括在內。以下對認股權證的重要條款和規定所作的摘要，應以適用的手令和(或)權證協議和權證證書的形式的所有規定以及適用於我們根據本招股説明書提供的特定系列認股權證的任何補充協議為依據，並按其全部內容加以限定。我們敦促您閲讀適用的招股説明書補充，與我們可能提供的特定系列認股權證，以及任何相關的免費書面招股説明書，以及完整形式的權證和/或認股權證協議和認股權證證書(視情況而定)，以及包含認股權證條款的任何補充協議。

一般

我們將在適用的招股説明書中説明所提供的一系列認股權證的條款，包括：

發行價格和認股權證總數；

購買認股權證的貨幣；

(B)如適用的話，説明發出認股權證的證券的名稱和條款，以及每項該等保證所發出的認股權證的數目或該等保證的每一本金；

就購買債務證券的認股權證而言，可在行使一項認股權證時購買的債務證券本金，以及在這種情況下可購買這一本金的債務證券的價格和貨幣；

就購買普通股或優先股的認股權證而言，普通股或優先股(視屬何情況而定)的股份數目，可在行使一份認股權證時購買，以及在行使該等認股權證時可購買該等股份的價格；

我們業務的任何合併、合併、出售或其他處置對權證協議和認股權證的影響；

贖回或催繳認股權證的權利條款；

對在行使認股權證時可發行的證券的行使價格或數量變動或調整的任何規定；

行使認股權證的開始和終止日期；

每一種認股權證將使持有人有權購買我們在適用的招股説明書補充中指定的證券，並以我們在適用的招股説明書補充中所描述的行使價格購買這些證券。認股權證可以按照招股説明書中有關認股權證的補充規定行使。除非我們在適用的招股章程補充文件中另有規定，否則認股權證可在任何時間行使，直至與所提供的認股權證有關的招股章程補編所列的有效期屆滿之日為止。在有效期結束後，未行使的認股權證將失效。

在收到付款及有關的手令或手令證明書(如有的話)後，我們會在招股章程增訂本所指明的任何其他辦事處(如有的話)妥為完成及妥為籤立，並在切實可行範圍內儘快發出及交付可在此操作下購買的證券。如果執行的權證少於所有認股權證(或 -這類認股權證所代表的認股權證)，則對其餘的認股權證將酌情簽發新的逮捕證或新的權證證書。

執政法

除非我們在適用的招股説明書中另有規定，否則認股權證和任何認股權證協議將由紐約州的法律管轄和解釋。

認股權證持有人權利的可強制執行性

每個權證代理人，如果有的話，將完全作為我們的代理人，根據適用的權證協議，將不承擔任何義務或代理或信任關係的任何持有人的任何權證。一家銀行或信託公司可以擔任不止一次認股權證的認股權證代理人。如果我們根據適用的授權協議或授權書有任何違約，包括在法律上或其他方面提起任何訴訟或向我們提出任何要求的任何義務或責任，授權代理人將不承擔任何責任或責任。任何手令持有人未經有關手令代理人或任何其他手令持有人的同意，可藉適當的法律行動，強制執行其行使其認股權證的權利，並可在行使其認股權證時收取可購買的證券。

我們可以以註冊形式發行證券，也可以以一個或多個全球證券的形式發行證券。我們在下面更詳細地描述全球證券。我們指在我們或任何適用的受託人、存託人或手令代理人為此目的而備存的簿冊上以自己的名義登記證券的人，作為該等證券的持有人。這些人是證券的合法持有人。我們指那些通過他人間接擁有未以自己名義登記的證券的實益權益的人，作為間接持有這些證券的間接持有人。正如我們下面討論的那樣，間接持有者不是合法持有者，以賬面入賬形式或街道名稱發行的證券的投資者將是間接持有者。

簿記持有人

如我們在適用的招股説明書中所指明的那樣，我們只能以賬簿形式發行證券.這意味着證券可以由一個或多個以金融機構的名義註冊的全球證券代表，該機構代表其他參與存託機構記帳系統的金融機構(br})。這些參與機構被稱為參與者，它們代表本身或其客户持有證券的利益。

只有以其名義登記的人才被承認為該證券的持有人。以全球形式發行的證券將以保存人或其參與者的名義登記。因此，對於以全球形式發行的證券，我們只承認保存人是證券的持有人，我們將向保存人支付所有有關證券的款項。保管人將收到的付款轉交給參與人，而參與人又將付款轉給其受益所有人的客户。保存人及其參與者根據彼此或與客户達成的協議這樣做；根據證券條款，他們沒有義務這樣做。

因此，入賬證券的投資者不會直接持有證券.相反，他們將通過銀行、經紀人或其他金融機構在全球證券中擁有受益利益，這些機構參與存託人的記賬系統或通過參與者持有利益。只要有價證券是以全球形式發行的，投資者就會間接持有這些證券，而不是持有這些證券。

街名持有人

我們可能終止全球安全或發行非全球形式的證券。在這種情況下，投資者可以選擇以自己的名義或街道名稱持有其證券，投資者以街頭名義持有的證券將以投資者選擇的銀行、經紀人或其他金融機構的名義登記，而投資者將僅通過他或她在該機構的賬户持有這些證券的實益權益。

對於以街頭名義持有的證券，我們將只承認這些證券以其名義登記為這些證券持有人的中介銀行、經紀人和其他金融機構，我們將對這些證券支付所有款項。這些機構將收到的付款轉嫁給作為受益所有人的客户，但這只是因為它們在客户協議中同意這樣做，或者因為法律要求它們這樣做。以街頭名義持有證券的投資者將是這些證券的間接持有者，而不是持有者。

合法持有人

我們的義務，以及任何適用的受託人和由我們或受託人僱用的任何第三方的義務，只屬於證券的合法持有人。我們對那些以街頭名義或任何其他間接方式持有全球證券利益的投資者沒有義務。無論投資者選擇成為 a證券的間接持有者，還是別無選擇，因為我們只發行全球形式的證券。

例如，一旦我們付款或向持有人發出通知，我們就不再對付款或通知負有責任，即使根據與保存人或客户達成的協議或法律要求該持有人將付款或通知轉給間接持有人，但不這樣做。同樣，我們可能希望獲得持有人的批准來修改契約，以免除違約的後果或我們遵守契約中某一特定條款或其他目的的義務。在這種情況下，我們只會尋求證券的持有人，而不是間接持有人的批准。持有人是否及如何與間接持有人取得聯繫，是由持有人決定的。

對間接持卡人的特殊考慮

如果你通過銀行、經紀人或其他金融機構持有證券，無論是以賬面入賬形式還是以街道名稱持有，你應向自己的機構查詢，以查明：

如何處理證券付款和通知；

不論收取費用或收費；

如有需要，應如何處理徵得持有人同意的請求；

是否和如何指示它寄給你以自己的名義登記的證券，這樣你就可以成為持有人，如果在將來是允許的；

如果發生違約或其他事件，促使持有人採取行動保護其利益，它將如何行使證券權利；以及

如果證券以賬面形式存在，那麼保存人的規則和程序將如何影響這些問題。

全球證券

全球證券是指保存人持有的一種或任何其他數量的個別證券的證券。通常，由相同的全球證券所代表的所有證券都有相同的條款。

每一種以賬面入賬形式發行的證券都將以我們選擇的金融機構或其指定人的名義存入並註冊的全局證券代表。我們為此目的選擇的金融機構稱為保管人。除非我們在適用的招股説明書中另有規定，否則dtc將是所有以賬面入賬形式發行的證券的保存人。

全球擔保不得轉讓或以保存人、其指定人或繼承保存人以外的任何人名義登記，除非出現特殊終止情況。我們在本招股説明書中題為“全球安全將終止的特別情況”一節中描述這些情況。由於這些安排，保存人或其指定人將是全球證券所代表的所有證券的唯一登記所有人和持有人，而投資者將獲準在全球證券中只擁有實益權益。實益權益必須通過在經紀人、銀行或其他金融機構的帳户持有，而後者又在保存人或在另一家有實益權益的機構擁有帳户。因此，以全球證券為代表的投資者不會持有該證券，而只是間接持有全球證券的利益。

如果某一特定證券的招股説明書表明該證券將僅以全局形式發行，則除非和直到全球安全終止，否則該安全性將在任何時候都由全局安全表示。如果發生終止，我們可以通過另一個賬簿結算系統發行證券，或者決定證券不再通過任何賬簿結算系統持有。

全球證券的特殊考慮

與全球證券有關的間接持有人的權利將由投資者的新的金融機構和保存人的帳户規則以及與證券轉讓有關的一般法律管轄。我們

在下面描述的一些特殊情況下，全球安全將終止，其中的利益將被交換為代表這些利益的物理證書。在該交易所之後，是直接持有證券還是以街道名義持有證券的選擇將由投資者決定。投資者必須與自己的銀行或經紀人協商，找出如何將他們在證券中的利益轉移到自己的名下，這樣他們才能成為直接持有者。我們在上面描述了股東和街頭投資者的權利。

除非我們在適用的招股説明書中另有規定，全球安全將在發生下列特殊情況時終止：

如果保存人通知我們它不願意、不能或不再有資格繼續擔任這種全球擔保的保存人，我們也不指定另一機構在90天內擔任保存人；

如我們通知任何適用的受託人，我們希望終止該全球證券；或

如果發生了與該全局安全所代表的證券有關的違約事件，且未糾正或放棄。

適用的招股説明書補充也可列出終止全球安全的附加情況，這些情況只適用於適用的招股説明書補充所涵蓋的特定系列證券。當全球安全終止時，由保存人而不是我們或任何適用的受託人負責確定將是最初直接持有人的機構的名稱。

我們可以根據承銷的公開發行、直接向公眾出售、協商交易、塊交易或這些方法的組合，不時出售證券。我們可以將證券出售給或通過承銷商或交易商，通過代理人，或直接向一個或多個購買者。我們可不時在一項或多項交易中派發證券：

以固定的價格，可以改變的價格；

按銷售時的市價計算；

按與該等現行市價有關的價格計算；或

以協商的價格。

一份或多份招股説明書(以及我們可能授權提供給你的任何相關的免費招股説明書)將説明提供證券的條款，包括在適用範圍內：

承銷商的名稱(如有的話)；

購買證券或其他代價的價格，如果有的話，我們將從出售中得到；

承銷商可向我們購買額外證券的任何超額配售期權；

任何代理費或包銷折扣和其他構成代理人或承銷商的補償項目；

任何公開發行的價格；

允許、轉讓或支付給經銷商的任何折扣或優惠；以及

證券上市的證券交易所或市場。

只有在招股説明書增訂本中指定的承銷商才是招股説明書增訂本所提供的證券的承銷商。

如果在出售中使用了承銷商，他們將為自己的帳户購買證券，並可在一次或多次交易中以固定的公開發行價格或在出售時確定的不同價格，不時轉售這些證券。承銷商購買證券的義務將受適用的承銷協議規定的條件約束。我們可透過管理承銷商所代表的承銷集團，或無財團的承保人，向公眾提供證券。在符合某些條件的情況下，承銷商有義務購買招股説明書補充提供的所有證券，但任何超額配售期權所涵蓋的證券除外。任何公開發行的價格以及允許、轉讓或支付給經銷商的任何折扣或優惠都可以隨時間變化。我們可以使用與我們有實質性關係的承保人。我們將在招股説明書的補充，命名承銷商，性質的任何這樣的關係。

我們可以直接或通過我們不時指定的代理商出售證券。我們將指定任何參與提供和出售證券的代理人，並在招股説明書中説明我們將支付給代理人的任何佣金。除非招股説明書另有規定，我們的代理人將在指定期間盡最大努力行事。

我們可以授權代理人或承銷商向某些類型的機構投資者徵求報價，以招股説明書補充條款中規定的公開發行價格，根據延遲交貨合同，向我們購買證券，並規定在未來某一特定日期付款和交割。我們將在招股説明書補編中説明這些合同的條件以及我們在招股説明書中為徵求這些合同而必須支付的佣金。

除普通股外，我們可能提供的所有證券都是新發行的證券，沒有建立交易市場。任何承銷商可以在這些證券上建立市場，但沒有義務這樣做，並且可以在任何時候不經通知而停止任何市場活動。我們不能保證任何證券交易市場的流動性。

根據“外匯法”，任何承銷商可以在中進行超額配售、穩定交易、空頭交易和罰款投標。超額配售涉及超過發行規模的銷售，從而造成空頭頭寸.穩定事務允許投標購買基礎證券，只要穩定出價不超過指定的最高價格。銀團包銷或其他空頭交易包括通過行使超額配售期權或在發行完成後在公開市場購買證券，以彌補空頭頭寸。當交易商最初出售的證券是在穩定或覆蓋交易中購買以彌補賣空頭寸時，罰款投標允許承銷商向交易商收回出售特許權。這些活動可能導致證券價格高於否則的價格。如已開始，承銷商可隨時停止任何活動。

任何在納斯達克全球市場有資格做市商的承銷商或代理人，可根據“交易法”規定的條例M，在發行定價前的工作日，在普通股開始要約或出售之前，以在納斯達克全球市場上的普通股進行被動的做市交易。被動市場的製造者必須遵守適用的數量和價格限制，並且必須被確定為被動的做市商。一般來説，被動的市場莊家必須以不超過最高獨立出價的價格顯示其出價；如果所有獨立投標都低於被動市場莊家的出價，則被動的做市商必須在超過一定的購買限額時降低其出價。被動做市可以使證券的市場價格穩定在公開市場本來可能佔上風的水平之上，如果開始，可以隨時停止。

在遵守金融業監管局(FINRA)的指導方針的情況下，任何FINRA成員或獨立經紀交易商獲得的最高價格或折扣不得超過根據本招股説明書和任何適用的招股説明書補充提供的證券總額的8%。

Cooley有限責任公司將傳遞本招股説明書提供的證券及其任何補充的有效性，除非適用的招股説明書補充中另有説明。我們或任何保險公司、經銷商或代理人，可由我們在適用的招股説明書補充書中指定的律師，為我們提供額外的法律事項。

專家們

安永會計師事務所(Ernst&Young LLP)是一家獨立註冊的公共會計師事務所，審計了我們2018年12月31日終了年度的財務報表，這些報表載於我們2018年12月31日終了年度的年度報告中，如其報告所述，該報告以參考方式納入本招股説明書，並將納入登記報表的其他部分。我們的財務報表是通過參考安永有限責任公司的報告而納入的，這份報告是關於他們作為會計和審計專家的權威。

本招股説明書中引用本公司10-K表年度報告納入的2017年合併財務報表，已由德勤會計師事務所(Deloitte&Touche LLP)進行審計，這是一家獨立的註冊公共會計師事務所，在其報告中指出，這份報告是以參考方式納入本報告的。這種合併的財務報表是根據該公司作為會計和審計專家的權威提交的報告而合併的。

本招股説明書是我們根據證券法向證券交易委員會提交的表格S-3的註冊聲明的一部分，並不包含註冊聲明中所列的所有信息。當本招股説明書中提及我們的任何合同、協議或其他文件時，所提交的資料可能不完整，您應參考作為登記聲明一部分的證物，或參考本招股章程中以引用方式納入的報告或其他文件的證物，以獲得此類合同、協議或其他文件的副本。由於我們受“外匯法”的信息和報告要求的約束，我們向證券交易委員會提交年度、季度和當前報告、代理報表和其他信息。我們的證券交易委員會文件可通過互聯網在http://www.sec.gov.的證券交易委員會的網站上查閲。

以提述方式將某些資料納入法團

SEC允許我們以參考的方式將我們提交給它的其他文檔中的信息合併，這意味着我們可以通過向您推薦這些文檔來向您披露重要信息。以參考方式納入的資料被視為本招股章程的一部分。本招股説明書中的信息取代了我們在本招股説明書日期之前向SEC提交的引用的信息，而我們稍後向SEC提交的信息將自動更新和取代本招股説明書中的信息。我們參考本招股説明書和註冊聲明(本招股説明書是其中一部分)，將我們向證券交易委員會提交的下列資料或文件(委員會檔案編號001-36579)：

我們2018年12月31日終了的年度報表 10-K，於2019年3月6日提交給美國證交會；

我們的修正案編號。 1至2018年12月31日終了年度表10-K/A的年度報告，於2019年4月30日提交給證券交易委員會；

我們於2019年5月8日向SEC提交的截至2019年3月31日的季度報告(表格 10-Q)；

我們於2019年8月8日向SEC提交的截至2019年6月30日的季度報告(表格 10-Q)；

我們目前有關表格8-K的報告已於3月1日、2019年4月24日、2019年4月24日、2019年5月2日、2019年7月31日和2019年8月1日提交證券交易委員會。

我們於2014年7月28日向證券交易委員會提交的登記表 8-A中對我們普通股的描述，包括為更新此類説明而提交的任何修改或報告。

我們亦參照參考資料，將根據“交易所法”第13(A)、 13(C)、14或15(D)條向證券交易委員會提交的任何未來文件(根據表格8-K第2.02項或表格8-K第7.01項提交的現行報告除外)，以及在本招股章程是該註冊陳述書的部分部分及生效之前向證券交易委員會提交的與該等項目有關的文件而提交的證物，包括在首次提交註冊陳述書日期後作出的文件，而本招股章程是該註冊陳述書的一部分及生效日期之前，直到我們提交一份生效後的修正案，表明本招股章程所作證券的發行終止，這將成為本招股説明書的一部分，從這些文件提交給證券交易委員會之日起。此類未來文件中的信息更新和補充本招股説明書中提供的信息。任何此類未來文件中的任何陳述都將自動被視為修改和取代我們以前提交給SEC的任何文件中的任何信息，即被合併或被視為在此被納入的任何信息，只要是在較後提交的文件中的陳述修改或替換此類早期報表的範圍內。我們會以書面或口頭方式，向每一位人士，包括任何獲發招股説明書的實益擁有人，免費提供招股章程。



的每一類別的職銜須予註冊的證券	金額成為註冊	擬議數極大值提供價格每股	擬議數極大值骨料發行價	數額註冊費(1)
普通股，每股面值0.0001美元	10,925,000(2)	$13.75	$150,218,750.00	$19,498.40


	每股		共計
初價	$	13.750	$	130,625,000
承保折扣和佣金(1)	$	0.825	$	7,837,500
支出前的收益給我們	$	12.925	$	122,787,500

目錄

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