根據第424(B)(4)條提交
註冊編號333-236256

招股説明書

2，500，000股

普通股

REPT治療學公司.正在出售其普通股的2500，000股。

我們的普通股在納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)上市，代號為{Br}AXECT。2010年2月6日，我們的普通股在納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)上的上一次報告售價為每股33.61美元。

我們是一家新興的新興成長型公司，根據美國聯邦證券法的定義，因此，我們可以選擇遵守某些減少的上市公司報告要求。見招股説明書-新興成長型公司的含義概述。

投資我們的普通股涉及風險，這些風險在本招股説明書第12頁開始的“風險因素”部分 中描述。

		每股				共計
公開發行價格		$	30.00			$	75,000,000
承保折扣(1)		$	1.80			$	4,500,000
支出前的收益給我們		$	28.20			$	70,500,000

(1)

有關承保 補償的其他信息，請參見第182頁開始的承保標題。

承銷商還可行使選擇權，在本招股説明書之日後30天內，以公開發行價格，減去承銷折扣，再從我方購買至多375，000股普通股。

證券交易委員會和任何國家證券委員會均未批准或不批准這些證券，也未確定本招股説明書是否真實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

普通股將於2020年2月11日左右交割。

BMO資本市場		富國銀行證券		瑞銀投資銀行		康託

本招股説明書日期為2020年2月6日。

目錄

招股説明書

		頁
招股章程摘要			1
危險因素			12
關於前瞻性聲明的特別説明			59
市場、工業和其他數據			61
收益的使用			62
股利政策			63
資本化			64
稀釋			66
若干綜合財務數據			68
管理層對企業經營財務狀況及經營成果的探討與分析			70
商業			85
管理			144
行政薪酬			153
某些關係和關聯方交易			166
主要股東			169
股本描述			172
合資格進行期貨買賣的股份			177
美國聯邦所得税對非美國普通股持有者的影響			178
承保			182
法律事項			189
專家們			189
在那裏你可以找到更多的信息			189
綜合財務報表索引			F-1

我們沒有，承銷商也沒有授權任何人向你提供任何信息，或作出除 以外的任何陳述，包括在本招股説明書或我們準備的任何免費書面招股書中。我們和承銷商不對其他人可能提供的任何其他信息的可靠性負責，也不能保證其可靠性。我們只在允許出售和出售的地區出售和尋求購買我們普通股的股份。本招股説明書中所載的信息僅在本招股説明書之日準確，而不論本招股説明書的交付時間或我們普通股的任何出售時間。自那以後，我們的業務、財務狀況、經營結果和未來的增長前景可能都發生了變化。

對於美國以外的投資者：我們和任何一家承銷商都沒有做過任何事情，允許在除美國以外的任何司法管轄區擁有或分發這份招股説明書，如果需要為此目的採取行動的話。在美國境外持有本招股説明書的人必須通知自己，並遵守與發行我國普通股和在美國境外分發這份招股説明書有關的任何限制。

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危險因素

投資我們的普通股涉及高度的風險。在作出投資決定之前，您應仔細考慮和閲讀下面描述的所有風險和不確定因素 ，以及本招股説明書中包含的其他信息，包括我們在本招股説明書末尾出現的合併財務報表和相關説明，以及我們管理層對財務 條件和經營結果的討論和分析。以下所述的風險並不是我們面臨的唯一風險。發生下列任何一種風險或其他風險和不確定因素，我們目前所不知道或我們目前認為這些風險和不確定因素並不重要，可能會對我們的業務、財務狀況或業務結果產生重大和不利的影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下跌，而你可能會失去你的全部或部分原始投資。這份招股説明書還包含前瞻性的陳述和估計，涉及風險和不確定性.我們的實際結果可能與前瞻性聲明中預期的結果大不相同，原因是具體因素的 數，包括下文所述的風險和不確定因素。

與我們業務有關的風險

我們是一個臨牀階段的生物製藥公司，有損失的歷史。我們預計在可預見的將來將繼續遭受重大損失，而且可能永遠無法實現或保持盈利能力，這可能導致我們普通股的市場價值下降。

我們是一個臨牀階段的生物製藥公司，有損失的歷史。自成立以來，我們投入了大量的資源用於研究和開發，包括我們的藥物發現和開發引擎、臨牀前研究、臨牀試驗、籌集資金、建立我們的管理團隊和我們的知識產權組合。截至2019年9月30日的9個月和2018年12月31日終了的一年中，我們的淨虧損分別為2 980萬美元和3 610萬美元。截至2019年9月30日，我們的累計赤字為1.487億美元。基本上，我們的所有損失都是由於與我們的研究和開發計劃有關的費用和與我們的業務有關的一般和行政費用所引起的。到目前為止，我們還沒有產生任何收入。此外，我們預計在可預見的將來不會從產品銷售中獲得任何收入，而且我們預計在可預見的將來，由於研究和開發、臨牀前研究、臨牀試驗以及我們目前和潛在的未來候選藥物的監管批准程序的費用，我們將繼續遭受重大的經營損失。

我們預計我們的淨損失將大幅度增加，因為我們推進我們的領先藥物候選藥物FLX 475和RPT 193的臨牀發展。 然而，我們未來的損失數額是不確定的。我們能否從產品銷售中獲得收入和實現或維持盈利能力，如果有的話，將取決於，除其他外，成功地開發藥品候選人，獲得藥品候選產品市場和商業化的 監管批准，以商業上合理的條件製造任何經批准的產品，與任何未來的合作或其他夥伴關係，為任何核準的產品建立一個銷售和營銷組織或 合適的第三方替代品，並籌集足夠的資金來資助我們的業務。如果我們或我們的任何未來夥伴無法開發和商業化我們的一名或多名藥物候選人，或者如果任何獲得監管批准的藥品候選人的銷售收入不足，我們就無法實現或維持盈利能力，這將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大和不利的影響。

FLX 475和RPT 193正處於臨牀開發階段，這可能會導致失敗或遭受延誤，從而對其商業 生存能力產生重大和不利的影響。

我們市場上沒有產品，也沒有獲得監管機構批准的產品。除了FLX 475和RPT 193之外，我們的 類藥物候選人中沒有一個曾在人類身上進行過測試。我們的候選藥物都沒有進入後期發展階段或關鍵的臨牀試驗階段，而且可能需要數年才能啟動任何這樣的試驗，如果有的話。我們實現和維持盈利能力取決於我們單獨或與合作伙伴開發、獲得監管批准併成功地將一種或多種藥物候選人商業化。

12

在獲得任何藥物候選藥物的監管批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體內的安全性和有效性。雖然我們已經成功地完成了臨牀前研究和與健康志願者進行的FLX 475的第一階段臨牀試驗， 正在進行第1/2階段臨牀試驗，以單一劑的形式調查FLX 475，並與彭布魯利祖馬在廣泛的腫瘤中聯合使用，已經完成了健康的 健康志願者在RPT 193的第一階段單劑量和多劑量提升隊列，並期望在2020年2月在AD患者中啟動1b階段的試驗，需要更多的臨牀試驗，而且不能保證FDA將允許我們對FLX 475、RPT 193或任何其他潛在藥物進行額外的 臨牀試驗。此外，我們無法確定我們臨牀試驗的及時完成或結果，也無法預測FDA或其他監管機構是否會接受我們提出的臨牀方案，或者我們臨牀前研究或臨牀試驗的結果最終將支持FLX 475、RPT 193或任何其他潛在藥物的進一步發展。

FLX 475和RPT 193正處於臨牀開發階段，我們面臨着基於新方法、目標和作用機制的藥物候選藥物開發中固有的失敗風險。儘管FLX 475目前正處於1/2期臨牀試驗中，但還不能保證FLX 475將使患者受益。在FLX 475的1/2期臨牀試驗中，一名NSCLC患者在50毫克FLX 475和彭布魯克利祖馬布隊列中觀察到部分應答 。可能在其他病人中不會出現任何反應，或者觀察到的部分反應完全是由給 病人服用的彭布羅利祖馬布引起的，而不是由FLX 475引起的，或者部分反應是自發的，與FLX 475或彭布魯克利祖馬沒有關係。此外，儘管RPT 193在幾個臨牀前模型中顯示了活性，而且我們已經完成了RPT 193的無縫第一階段試驗的健康志願者的初始 第1a期單劑量和多劑量上升隊列，而且我們預計將在2020年2月在AD患者中啟動該試驗的第1b階段，但我們不能保證 能夠繼續其臨牀發展或使患者受益。儘管我們設計和選擇了我們的候選藥物，以達到預期的生物效應並避免某些其他效應，而且即使我們在臨牀前模型中顯示了 這種效應，也無法保證這種效應將在臨牀試驗中得到觀察或避免，或藥物候選人將為人類提供任何重大的臨牀益處。結果臨牀前 研究不一定能預測臨牀研究的結果。此外，儘管我們的候選藥物被設計用於解決與現有藥物和療法相同的適應症，但我們還沒有進行。頭對頭將我們的候選藥物與現有的藥物和療法進行比較的臨牀試驗。因此，你應該考慮我們的前景，考慮到我們的臨牀和臨牀前階段生物製藥公司經常遇到的費用、不確定性、延誤和困難。

FLX 475目前正在作為單一製劑進行臨牀開發和測試，並與根據我們與默克的合作協議由默克公司提供給我們的彭布羅利祖馬(Pbrobrolizumab)聯合使用。如果默克終止我們的合作協議，我們可能被迫購買彭布羅利祖馬繼續我們目前和計劃中的臨牀試驗或進行另一個。抗PD-1用FLX 475代替彭布羅利祖馬的治療方法，這可能要求我們重新開始臨牀前研究或臨牀試驗，其中任何一項都可能導致我們的商業計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成實質性損害。此外，如果FLX 475被批准為與彭布魯克利祖馬布聯合使用的治療方法，那麼可與FLX 475聯合使用的彭布羅利祖馬布將影響我們將FLX 475商業化的 能力。例如，如果彭布羅利祖馬布的供應因任何原因而受到限制，可能會產生限制FLX 475商業吸收的效果，如果批准用於商業銷售的話。

我們可能沒有財政資源繼續發展，或為FLX 475和RPT 193或任何潛在的未來藥物候選人進行新的合作。如果我們遇到任何問題，拖延或阻礙對藥品候選人的批准或使其商業化，我們的立場可能會更加惡化，例如：

•

我們的臨牀試驗或其他人對與我們類似的候選藥物的臨牀試驗的否定或無結果的結果，導致決定或要求進行更多的臨牀前研究或臨牀試驗或放棄一項計劃；

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•

我們的臨牀試驗參與者或使用類似於我們的藥物或 療法的個人所經歷的與產品有關的副作用；

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延遲提交IND或類似的外國申請，或拖延或未能從監管機構獲得啟動臨牀試驗所需的 批准，或在開始後中止或終止臨牀試驗；

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FDA或其他監管機構對我們臨牀 試驗的範圍或設計施加的條件；

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延遲在臨牀試驗中登記研究對象；

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研究對象輟學率高；

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藥物候選組分或材料的供應或質量不足，或進行臨牀試驗所需的其他用品；

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超過預期的臨牀試驗費用；

•

在臨牀試驗中，我們的候選藥物效果不佳；

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不利於fda或其他監管機構檢查和審查臨牀試驗或製造地點；

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我們的第三方承包商或調查人員未能及時或根本不遵守監管要求或以其他方式履行其合同義務；

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管理要求、政策和準則的延誤和改變；或

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FDA或其他監管機構對數據進行解釋。

此外，我們和我們潛在的未來合作伙伴可能永遠不會得到批准，以市場和商業化的任何藥物候選。即使我們或 潛在的未來合作伙伴獲得監管批准，批准也可能是針對目標、疾病指示或患者羣體，這些目標或人羣不像我們所期望的那樣廣泛，或者可能需要包括大量使用或分發 限制或安全警告的標籤。我們或潛在的未來合作伙伴可能會受到市場營銷後測試要求的約束，以保持法規的批准。

FLX 475、RPT 193或其他未來的候選藥物可能無法證明支持進一步臨牀開發或商業可行性所需的安全性和有效性。

我們已經完成了與健康志願者的FLX 475的第一階段臨牀試驗，並正在進行一個階段 1/2臨牀試驗，調查FLX 475作為一種單一的藥物，並與彭布魯克利祖馬。此外，我們已經完成了RPT 193無縫第一階段試驗(Br}的健康志願者的初始1a期單劑量和多劑量提升隊列，並預計將於2020年2月在AD患者中啟動該試驗的1b期部分。我們最終可能會發現，FLX 475和RPT 193都不具備我們目前認為是有效的或 安全的某些屬性。例如，儘管RPT 193在特應性皮炎和過敏性哮喘的臨牀前模型上顯示了令人鼓舞的結果，但它在人類身上可能沒有表現出相同的特性，可能以不可預見、無效或有害的方式與人類生物系統相互作用。因此，我們可能永遠不會成功地開發基於RPT 193的適銷對路的產品。如果FLX 475、RPT 193或我們未來的任何潛在候選藥物被證明是無效的、不安全的或商業上不可行的，我們的整個 管道可能沒有什麼價值，這可能要求我們改變我們對小分子發現和發展的重點和方法，這將對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生實質性和不利的影響。

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我們可能無法成功地利用和擴大我們的專利藥物發現和開發引擎來建立一條候選藥物的管道，而且作為一個組織，我們沒有成功開發藥物的歷史。

我們戰略的一個關鍵因素是使用和擴大我們的專利藥物發現和開發引擎，以建立一條潛在藥物 候選藥物的管道，並通過臨牀前研究和臨牀開發來推動這些藥物候選人治療各種疾病。作為一個組織，我們從未開發過一種藥物候選藥物，直至商業化，我們也從未進行過一項關鍵的臨牀試驗。儘管迄今為止我們的研究和發展努力已導致我們確定和開發了FLX 475、RPT 193和其他未來的藥物候選，但我們的專利藥物發現和開發引擎以及我們的組織都沒有成功的記錄。我們目前的藥物候選人可能不是安全或有效的治療藥物，我們可能無法開發任何成功的藥物候選人。我們的專利藥物發現和 開發引擎正在發展，可能無法達到建立候選藥物管道的狀態。即使我們成功地建立了我們的候選藥物管道，我們確定的潛在藥物候選人可能不適合臨牀發展或產生可接受的臨牀數據，包括不可接受的毒性或其他特徵，表明藥物候選人不太可能獲得FDA或 其他監管當局的市場批准或獲得市場認可。即使我們確定的候選藥物適合臨牀發展，但我們缺乏開發藥物的組織經驗，可能導致我們無法通過商業化成功地開發出候選藥物。如果我們不成功地開發和商業化藥物候選人，我們將無法在未來創造產品收入。

如果不能成功地驗證、開發和獲得對我們候選藥物的配套診斷的監管批准，可能會損害我們的藥物 發展戰略和業務結果。

作為我們臨牀發展方法的要素之一，我們可能尋求篩選 和確定更有可能受益於我們的藥物候選人的患者的子集。為了實現這一點，我們可能尋求開發和商業化的同伴診斷由我們或第三方合作者。伴隨診斷有時是與相關產品的臨牀程序一起開發的 。作為產品標籤一部分的配套診斷的批准將限制對那些更有可能從我們的藥品 候選藥物受益的患者使用藥物候選。

配套診斷作為醫療設備須受林業發展局和其他管理當局的管制，在其商業化之前需要單獨批准或批准。到目前為止，FDA已經要求所有腫瘤治療配套診斷的市場前批准。在開發和獲得這些 伴生診斷的批准方面，我們可能會遇到困難。任何由我們或第三方合作者開發或獲得監管批准的同伴診斷的任何延遲或失敗，可能會延遲或阻止批准我們的相關藥物候選人。與 開發配套診斷相關的時間和成本可能並不是成功銷售該產品所必需的。

市場可能不會接受我們目前或未來可能的藥物候選人，我們也可能不會從銷售或許可我們的藥物候選人中獲得任何收入。

即使獲得藥品候選產品(包括FLX 475或RPT 193)的監管批准，我們也可能無法從銷售 這類產品中獲得或維持收入。除其他因素外，市場對我們目前和未來潛在候選藥物的接受程度將取決於：

•

我們收到任何營銷和商業化批准的時間；

•

任何批准的條件和獲得批准的國家；

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我們候選藥物的安全性和有效性；

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•

與我們的候選藥物相關的任何副作用的發生率和嚴重程度；

•

在FDA或其他監管機構批准的任何標籤中包含的限制或警告；

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藥物候選人的相對方便和易於管理；

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醫生向病人推薦我們的產品的程度；

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保險範圍的可得性以及政府和第三方支付人的補償；

•

我們產品的定價，特別是與替代療法相比；以及

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可供選擇的有效治療的疾病適應症，我們的藥物候選人打算 治療和這些治療的相對風險，利益和成本。

如果我們商業化的任何藥物候選人不能獲得市場的接受，它可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性和不利的影響。

我們可能無法成功地擴大經批准的候選藥物的適應症。

我們的藥物發展戰略的一部分是對我們的候選藥物進行臨牀測試並尋求監管批准，在這些適應症中，我們相信有最充分的證據表明我們將能夠快速生成PoC數據。然後，我們打算擴大臨牀測試，並尋求在腫瘤學和炎症性疾病的其他指徵的監管批准。為我們的候選藥物進行臨牀試驗以獲得更多的適應症需要大量的技術、財政和人力資源，而且很容易出現藥物開發中固有的失敗風險。我們不能向您提供任何保證，我們將在我們的 努力，以獲得監管批准，我們的藥物候選人為額外的適應症，即使我們獲得批准的初步指示。

如果我們 或其他人稍後發現FLX 475或RPT 193引起的不良副作用，我們從候選藥物中銷售和獲取收入的能力可能會受到損害。

FLX 475、RPT 193或任何其他潛在的未來候選藥物所引起的不良副作用可能導致監管當局中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或其他監管機構推遲或拒絕批准。雖然我們還沒有發現FLX 475或RPT 193 在健康受試者身上的任何副作用，限制了我們在人體中檢測FLX 475或RPT 193的能力，但可能會出現與使用它們有關的不良副作用。我們的臨牀試驗結果可以顯示出高度和不可接受的嚴重程度 和這些副作用的發生率。在這種情況下，我們的試驗可能被中止或終止，FDA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有特定適應症的藥物候選人。這種副作用也可能影響病人的招募或登記病人完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些事件都可能對我們的業務和財務狀況產生重大和不利的影響，並損害我們產生收入的能力。

此外，根據其性質，臨牀試驗利用潛在患者羣體的樣本 。由於病人人數有限，接觸時間有限，只有當大量病人接觸藥物 候選人或病人接觸較長時間時，才能發現候選藥物的罕見和嚴重副作用。

如果我們目前或潛在的藥物候選人中的任何一個獲得了 監管機構的批准，並且我們或其他人發現了這些產品中的任何一個所引起的不良副作用，那麼下列任何一個不良事件都可能發生。

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發生，可能導致我們損失大量收入，並對我們的業務和業務結果產生重大和不利的影響：

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監管部門可以撤銷對該產品的批准或者扣押該產品；

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我們可能被要求召回該產品或改變該產品對病人的使用方式；

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可對該產品或其任何組成部分的特定產品或製造工藝 的銷售施加額外限制；

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我們可能會受到罰款、禁制令或民事或刑事處罰；

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管理當局可要求添加標籤説明，如黑色黑框警告 或禁忌；

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我們可能需要制定一份藥物指南，概述這種副作用的風險，以便分發給 患者；

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我們可能會被起訴，並對對病人造成的傷害承擔責任；

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產品可能會變得不那麼有競爭力；

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我們的名聲可能會受損。

即使我們完成了這一提議，我們也需要大量的額外資金來促進藥物候選人的發展和我們的藥物發現和開發引擎，而且我們不能保證我們今後將有足夠的資金來開發和商業化我們目前或潛在的未來藥物候選人。

自我們成立以來，我們一直使用大量現金為我們的業務提供資金，並預計在可預見的未來，我們的開支將大幅度增加。發展我們的藥物候選人和進行治療癌症的臨牀試驗，以及我們今後可能追求的任何其他跡象，都需要大量的資金。因此，我們期望我們的費用將增加與我們正在進行的活動有關，特別是當我們繼續研究和開發、開始對我們的藥物候選人進行臨牀試驗和尋求銷售批准的時候。此外，如果我們獲得任何藥品候選人的營銷批准，我們預計將承擔與產品銷售、營銷、製造和分銷有關的大量商業化費用。此外，我們希望承擔額外的費用，作為一個公共 公司運作。因此，我們需要為我們的持續業務獲得大量額外資金。如果我們不能在必要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和開發計劃或今後的商業化努力。

截至2019年12月31日，我們有7740萬美元的現金和現金等價物。根據目前的業務計劃，我們認為我們目前的現金和現金等價物將提供足夠的資金，使我們能夠至少在今後12個月內履行我們的義務。我們未來的資本需求和我們期望現有資源支持我們的業務的 期可能與我們預期的大不相同。我們的每月支出水平因新的和正在進行的研究和開發以及其他公司活動而有所不同。由於與我們目前和潛在的候選藥物的開發和商業化有關的許多風險和不確定因素，以及我們在多大程度上可以與第三方合作參與其 的開發和商業化，我們無法估計與我們目前和預期的臨牀前治療前相關的增加的資本支出和業務支出的數額。

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研究、臨牀試驗和任何經批准的營銷和商業化活動。我們的業務開支的時間和數額將主要取決於：

•

臨牀前和臨牀發展活動的時間和進展；

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我們的藥物發現和開發引擎的時間和進展；

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我們能夠從第三方合同製造商那裏獲得的價格和價格結構，以製造我們的臨牀前研究和臨牀試驗材料和用品；

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我們決定實施的臨牀前和臨牀項目的數量和範圍；

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我們有能力維持我們目前的許可證、合作以及研究和開發計劃，包括默克公司繼續同意向我們提供彭布羅利祖馬布供我們臨牀試驗使用；

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我們建立新的合作關係的能力；

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我們今後可能與之合作的締約方的發展努力的進展情況以及研究和發展協定；

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獲取、維護、執行和維護專利及其他知識產權的費用；

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監管批准的成本及時間；及

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我們努力加強運作系統，確保足夠的實驗室空間，並僱用更多的人員，包括支持發展我們的藥物候選人和履行我們作為一家上市公司的義務的人員。

到目前為止，我們主要通過出售股票證券為我們的業務提供資金。我們可以通過公共或私人股本發行、債務融資、合作、戰略 聯盟、許可安排和其他營銷和分銷安排，尋求籌集任何必要的額外資本。我們不能向你保證，我們將成功地獲得額外的資金水平，足以為我們的業務提供資金，或以對我們有利的條件。如果我們在需要時無法獲得足夠的資金，我們可能不得不推遲、縮小或暫停一項或多項臨牀前研究、臨牀試驗、研究和發展方案或商業化努力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們目前和潛在的未來藥物候選人、未來收入來源或研究項目的寶貴權利，或以可能對我們不利的條件授予許可證。如果我們確實通過公共或私人股本或可轉換債券籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的 條款可能包括清算優惠或其他對我們和股東權利產生不利影響的權利。如果我們通過債務融資籌集更多的資本，我們可能受到限制或限制我們採取具體行動的能力的盟約，例如增加債務、作出資本支出或宣佈紅利。

我們不指望在可預見的將來從產品銷售中獲得收入，如果有的話，除非和直到我們目前和未來的潛在藥物候選人經過臨牀測試，批准商業化併成功銷售。

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我們可能將有限的資源用於尋找某一特定的藥物候選人，而未能利用可能更有利可圖或更有可能成功的藥物候選人。

由於我們的財政和管理資源有限，我們打算優先考慮具體的研究和開發項目，包括FLX 475、RPT 193或其他未來藥物的臨牀開發。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他機會，包括可能的未來藥物候選人，後來證明這些候選藥物具有更大的商業潛力。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場 機會。我們在目前和未來的研究和開發項目上的開支，以及特定適應症的候選藥物，可能不會產生任何商業上可行的候選藥物。如果我們不準確地評估某一特定藥物候選人的商業潛力或目標市場，我們可以通過夥伴關係、許可證或其他特許權安排，放棄該藥物候選人的寶貴權利，因為在這種情況下，我們只保留這種藥物候選人的開發和商業化權利會更有利。

我們可能無法按照 可接受的條件進行合作或戰略交易，這可能會對我們開發和商業化現有和潛在的未來藥物候選人的能力產生不利影響，影響我們的現金狀況和增加我們的開支。

有時，我們可能會考慮戰略交易，例如合作、收購公司、資產購買、合資企業 以及藥物候選或技術的外部或內部許可。例如，我們於2019年12月與Hanmi簽訂了一項合作和許可證協議，根據該協議，我們授予Hanmi在大韓民國(臺灣)和中華人民共和國(包括澳門特別行政區)和香港(漢米領土)開發、製造和商業化FLX 475的專屬權利。對合作夥伴的競爭是激烈的，談判過程可能是費時而複雜的.如果我們不能進行合作或其他戰略交易，或繼續我們現有的 合作，我們可能無法獲得所需的流動資金或專門知識來進一步發展我們未來的潛在藥物候選人或我們的藥物發現和發展引擎。任何此類合作或其他戰略交易，都可能要求我們承擔非經常性或其他費用，增加我們的近期和長期支出，並提出重大的整合或實施挑戰，或擾亂我們的管理或業務。我們可以獲得更多的技術和資產，結成戰略聯盟，或與第三方建立合資企業，我們認為這將補充或擴大我們現有的業務，但我們可能無法實現獲得這些資產的好處。相反，我們所進行的任何新的合作可能對我們來説都不是最佳的條件。這些交易將帶來許多業務和財務風險，包括：

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暴露於未知負債；

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擾亂我們的業務，轉移我們管理層的時間和注意力，以便管理合作或開發獲得的產品、藥物候選人或技術；

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大量債務或股票證券的稀釋發行，以支付交易費用或 費用；

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合作、收購或整合成本高於預期，資產或商譽減記或減值費用增加，攤銷費用增加；

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促進任何已獲得的 業務的合作或合併其業務和人員的困難和費用；

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由於管理和所有權方面的 變化，與任何收購業務的主要供應商、製造商或客户的關係受到損害；

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無法留住任何收購企業的關鍵員工。

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因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何合作或其他戰略交易，但我們所完成的任何交易都可能受到上述或其他風險的影響，我們的業務可能會受到這些交易的重大損害。相反，任何對我們有利的合作或其他戰略交易的失敗都可能拖延我們藥品候選產品的開發和潛在的商業化，並對進入市場的任何藥品候選人的競爭力產生負面影響。

此外，如果我們目前或未來的任何合作伙伴終止一項 協作協議，我們可能被迫尋求對我們不利的額外夥伴關係，或獨立開發我們目前和未來的藥物候選人，包括資助臨牀前研究或臨牀試驗，承擔營銷和分銷費用，獲取、維護、執行和維護知識產權，或在某些情況下完全放棄藥物候選人，其中任何可能導致改變我們的業務計劃並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成實質性損害。

如果我們賴以進行某些臨牀前研究和臨牀試驗的第三方不按合同要求執行，未能滿足監管或法律要求，或錯過預期的最後期限，我們的發展計劃可能會被推遲，對我們的業務、業務和財務狀況造成重大和不利的影響。

我們依靠第三方臨牀研究人員、合同研究機構(CRHO)、臨牀數據管理組織和顧問來設計、實施、監督和監測某些臨牀前研究和任何臨牀試驗。由於我們打算依賴這些第三方，而且沒有能力獨立進行某些臨牀前研究或臨牀試驗，因此，我們對這些臨牀前研究和臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制將不如我們自己進行的那樣少。這些調查人員、 CRO和顧問將不是我們的僱員，我們將有限地控制他們用於我們項目的時間和資源。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的項目中汲取時間和資源。我們可能與之簽訂合同的第三方在進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、不小心或不及時，導致臨牀前的 研究或臨牀試驗被推遲或失敗。

如果我們不能以商業上合理的條件與可接受的第三方簽訂合同，或者根本不履行合同義務，滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和規章要求，或在預期的最後期限之前，我們的臨牀發展計劃可能會被推遲，並受到其他不利影響。無論如何，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都按照 試驗的一般調查計劃和規程進行。林業發展局可要求根據良好的實驗室做法進行臨牀前研究，並根據良好的臨牀做法進行臨牀試驗，包括設計、進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們對我們不控制的第三方 的依賴不會免除我們的這些責任和要求。我們臨牀試驗的任何不利進展或延誤都可能對我們的商業前景產生重大和不利的影響，並可能損害我們創造收入的能力。

如果我們在臨牀試驗中登記病人遇到困難，我們的臨牀發展活動可能會被延遲或 在其他方面受到不利影響。

如果我們無法按照FDA或其他監管機構的要求，找到和登記足夠數量的合格患者，我們可能無法啟動或繼續為我們目前或潛在的未來藥物 候選藥物進行臨牀試驗。特別是，我們正在進行1/2期臨牀試驗(br}，將FLX 475作為一種單一的藥物，並與彭布魯克利祖單抗聯合應用於廣泛的腫瘤中。

20

，我們預計將於2020年2月在AD患者中啟動RPT 193的1b期臨牀試驗。我們無法預測在這些適應症中登記病人蔘加試驗有多困難。由於各種原因，我們在臨牀試驗中可能會遇到病人註冊的困難。病人的登記取決於許多因素，包括：

•

被調查疾病的嚴重程度；

•

臨牀試驗協議中確定的病人資格標準；

•

分析試驗的主要端點所需的病人人數；

•

預期患者臨牀試驗地點的鄰近性和可用性；

•

醫生的病人轉診做法；

•

我們招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗調查員的能力；

•

臨牀醫生和病人對候選藥物的潛在優勢的認識，與其他可用的治療方法相比，包括我們正在調查的適應症可能批准的任何新藥物， 研究的潛在優勢；

•

我們取得和維持病人同意的能力；及

•

參加臨牀試驗的病人在完成前退出試驗的風險。

此外，我們今後的臨牀試驗將與其他與我們的藥物候選人在同一治療領域的藥物候選人的臨牀試驗競爭，這一競爭將減少我們可以利用的病人的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們試驗的病人可能選擇報名參加我們的競爭對手之一正在進行的試驗。由於合格的臨牀調查員人數有限，我們期望在一些競爭對手使用的同一臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可在這些臨牀試驗場進行臨牀試驗的病人 的人數。此外，由於我們的一些臨牀試驗將在晚期實體腫瘤患者中進行，患者通常處於疾病的晚期階段，並且可能經歷疾病進展或不良事件，而不依賴於我們的候選藥物，使其無法用於試驗目的，並需要更多的註冊。延遲病人登記可能導致費用增加，或影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能妨礙這些試驗的完成，並對我們促進藥物候選人發展的能力產生不利影響。

我們將來可能無法進行動物試驗，也不能與他人簽約進行動物試驗，這可能會損害我們的研究和開發活動。

與藥物開發有關的某些法律和法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，在動物身上測試我們的藥物候選人。動物試驗活動一直受到爭議和負面宣傳。動物權利團體和其他組織和個人試圖制止動物試驗活動，在這些地區要求立法和規章，並通過抗議和其他手段破壞這些活動。如果這些小組的活動是成功的，我們的研究和開發活動可能會中斷或推遲。

由於我們可能依賴第三方來製造和供應我們的候選藥物，其中有些是或可能是唯一的來源供應商，因此，我們的供應可能變得有限或中斷，或者數量或質量不令人滿意。

我們目前依靠第三方合同製造商為我們目前和未來的臨牀試驗產品、材料和用品。我們沒有為臨牀提供任何有意義的候選藥物。

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發展，我們目前沒有生產這類供應的製造設施。此外，我們的一些製造商是我們目前和未來臨牀開發材料的唯一來源，包括我們製造FLX 475和RPT 193的原料。我們不能向您保證，我們的臨牀前或目前或未來臨牀開發產品和商業用品不會受到限制或中斷，特別是對於我們唯一的第三方生產和供應夥伴，或將是令人滿意的質量或繼續以可接受的價格供應。特別是，任何替換我們的製造商可能需要大量的努力和專門知識，因為可能有有限的合格的替代者。對於我們目前和未來的唯一來源，第三方製造和供應合作伙伴，我們可能無法與 他們談判有約束力的協議，或找到替代製造商，以支持我們的臨牀前和目前和未來的臨牀活動，在商業上合理的條件，如果他們的服務因任何原因而中斷我們。如果我們的唯一貨源供應商停止向我們提供產品或服務，或者不及時向我們提供足夠數量的產品或服務，我們並不總是有安排為我們的唯一供應商提供多餘的或第二來源的供應。如果需要，可能無法快速建立額外的或 替換的唯一源供應商。任何與我們依賴第三方製造和供應夥伴有關的製造或供應中斷所造成的延誤，包括那些單一來源的生產和供應夥伴，都可能阻礙、拖延、限制或阻止我們的藥物開發努力，這可能會損害我們的業務、經營結果、財務狀況和前景。

藥品候選產品的生產過程需接受FDA和其他監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足 可適用的製造要求，並接受管理當局要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如目前的良好製造做法(CGMP MECH)。如果我們製造商的任何 不遵守這些要求或在質量、時間或其他方面不履行對我們的義務，或者如果我們的部件或其他材料的供應由於其他原因而受到限制或中斷，我們可能被迫自己製造我們目前沒有能力或資源的材料，或與另一個第三方達成協議，而我們可能無法在合理的條件下，或根本不能這樣做。在某些情況下，製造我們目前和未來的候選藥物所需的技術技能或技術對原製造商來説可能是獨特的或專有的，我們可能難以將這些技能或技術轉讓給另一個第三方，而且可能不存在可行的替代辦法。這些因素將增加我們對這種製造商的依賴，或者要求我們從這樣的製造商那裏獲得許可證，以便有另一家第三方生產我們的藥品候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商是否擁有符合質量標準和所有適用的條例和準則的設施和程序。與新制造商 核查有關的拖延可能對我們及時或在預算範圍內開發藥物候選人的能力產生不利影響。

我們 還期望依賴第三方製造商，如果我們獲得監管批准的任何藥物候選。我們已經與第三方達成並可能在未來達成製造安排。我們將依靠這些第三方按照合同和監管要求，包括與質量控制和保證有關的要求，及時履行其義務。如果我們不能獲得或維持任何藥物候選人的第三方製造，或按商業上合理的條件做 ，我們可能無法成功地開發和商業化我們的藥物候選人。我們或第三方未能執行我們的製造要求和遵守cGMP可能會在許多方面對我們的 業務產生不利影響，包括：

•

無法啟動或繼續對正在開發中的候選藥物進行臨牀試驗；

•

延遲提交藥品候選人的監管申請或獲得監管批准；

•

失去潛在未來夥伴的合作；

•

對第三方製造設施或我們未來的潛在製造設施進行監管當局的額外檢查；

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•

停止分發或召回大批候選藥物的規定；以及

•

如果批准將候選藥物推向市場並使其商業化，我們的產品就無法滿足商業需求。

我們的第三方製造商可能無法在足夠的質量和數量上成功地大規模生產FLX 475、RPT 193或潛在的 未來候選藥物，這將推遲或阻止我們開發或阻止我們開發已批准的產品(如果有的話)。

為了對FLX 475和RPT 193進行進一步的臨牀試驗，以及任何潛在的未來藥物候選人，我們將需要製造大量的這些藥物候選。我們可以繼續利用第三方來滿足我們的製造需求。我們的生產夥伴可能無法以及時或成本有效的方式成功地增加任何當前或潛在的未來候選藥物的製造能力，甚至根本不可能。此外，在規模擴大活動中可能會出現質量問題.如果我們的生產夥伴無法以足夠的質量和數量成功地生產任何當前或潛在的未來候選藥物，則該藥物候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或不可行，任何潛在的 產生的產品的監管批准或商業推廣可能被推遲或得不到，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果我們目前和未來候選藥物(包括FLX 475和RPT 193)的市場機會比我們認為的要小，我們產生產品收入的能力可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們對FLX 475和RPT 193( )可能具有治療潛力的某些癌症和過敏性炎症疾病患者人數的瞭解是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能表明或暗示這些疾病的估計發病率或流行率較低。在美國或其他地方的病人人數可能低於預期，否則可能無法接受我們目前或未來的藥物候選人或病人的治療，這一切都會對我們的商業前景和財政狀況造成不利影響。特別是，如果我們對可尋址人羣的估計是錯誤的，或者患者的 子羣體沒有從FLX 475或RPT 193中受益，那麼我們的候選人的可治療人羣可能會進一步減少。

此外，有幾個因素可能導致接受我們目前或潛在的未來候選藥物的病人的實際人數少於可尋址的市場，包括在許多市場上缺乏對新的 療法的廣泛有限補償。

我們面臨着一些實體的激烈競爭，這些實體已經或可能發展出治療我們目前針對或今後可能針對的 型疾病的候選藥物。如果這些公司開發技術或候選藥物的速度比我們快，或者如果它們的技術或候選藥物更有效，我們開發和成功地使候選藥物商業化的能力可能會受到不利影響。

藥物和治療性生物製劑的開發和商業化具有很強的競爭力。我們與各種大型製藥公司、跨國生物製藥公司、其他生物製藥公司和專門生物技術公司以及大學和其他研究機構正在開發的技術進行競爭。我們的競爭對手往往比我們更大，資金更多。我們的競爭對手已經開發、正在開發或將開發與我們競爭的藥物候選和工藝。競爭治療包括那些已經得到醫學界批准和接受的治療，以及目前正在開發或進入市場的任何新療法。我們認為，相當多的 產品目前正在開發之中，將來可能會在商業上提供，以治療我們正在發展或可能試圖開發藥物候選的條件。那裏

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是在生物技術、生物製藥、免疫腫瘤學和炎症領域的激烈和快速發展的競爭。

我們知道一些公司正在開發用於治療癌症和炎症性疾病的生物製劑和小分子藥物。這些公司中有許多是資本雄厚的，與我們形成鮮明對比的是，他們有豐富的臨牀經驗，而且可能包括我們未來的合作伙伴。此外，這些公司在招聘科學和管理人才方面與我們競爭。 我們的成功在一定程度上將取決於我們獲得、維持、執行和維護比競爭產品更安全和更有效的小分子藥物或生物製劑的專利和其他知識產權的能力。我們的商業機會和成功將減少或消除，如果競爭的產品是安全的，更有效的，或更便宜的藥物，我們開發的，或成為可用的。

我們期望與小分子、生物製品和其他治療平臺和開發公司競爭，包括但不限於ChemoCentryx、Tusk/Roche和Agenus/Gilead等腫瘤學公司，以及Dermira和AnaptysBio公司，用於治療炎症性疾病。此外，我們期望與大型跨國製藥公司競爭，這些公司發現、開發小分子藥物和其他用於治療癌症和炎症性疾病的藥物和其他藥物，如AbbVie、Amgen、AstraZeneca plc、Bristol-Myers Squibb、GlaxoSmithKline、Incel、Kywa Hakko Kirin、Merck、Novartis、Pfizer、 Roche/Genentech和Sanafi/Regeneron。如果FLX 475，RPT 193或其他未來的候選藥物最終獲得批准，它將與一系列正在開發或正在上市的治療方法競爭。

我們的許多競爭對手擁有比我們更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得任何藥物候選人的批准，我們將面臨許多不同的因素的競爭，包括我們的產品的安全和有效性、我們的產品管理的容易程度、這些產品的時間 和監管批准的範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、償還範圍和專利地位。競爭產品可以提供更好的治療方案，包括比我們開發的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效地銷售和銷售。有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或缺乏競爭力，然後才能收回開發和商業化這類產品的費用。這些競爭對手也可以招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

任何吸引和留住合格的關鍵管理人員、技術人員和僱員的能力都會損害我們執行業務計劃的能力。

我們的成功在很大程度上取決於關鍵管理人員、顧問和其他專業人員的持續服務，其中包括Brian Wong，M.D.，Ph.D.，我們的總裁兼首席執行官Rodney Young，我們的首席財務官，William Ho，M.D.，Ph.D.，我們的首席醫務官和Dirk Brocstedt，博士，我們的首席科學官，以及我們吸引 和留住其他高素質人才的能力。失去我們的執行團隊、管理團隊或其他關鍵員工或顧問的一名或多名成員可能會延誤我們的研究和開發計劃，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。

我們的主要管理人員在我們的行業中培養的關係使我們特別依賴他們繼續與我們一起工作。我們依賴於我們技術人員的持續服務，因為我們的藥物候選人和技術具有高度技術性，而且監管審批過程具有專門的 性質。由於我們的管理團隊和關鍵員工沒有義務為我們提供持續的服務，他們可以隨時終止他們在我們的工作而不受處罰。

我們今後的成功還將在很大程度上取決於我們是否有能力吸引和留住其他高素質的科學、技術和管理人員，以及在臨牀試驗、製造、政府管制和商業化方面具有專門知識的人員。我們面臨着巨大的人才競爭。

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來自其他公司、大學、公共和私營研究機構、政府實體和其他組織。

截至2019年12月31日，我們有67名全職員工.我們的重點是開發FLX 475，RPT 193和其他潛在的未來候選藥物 將需要足夠的人員配置。我們可能需要僱傭和留住新員工來執行我們未來的臨牀開發和製造計劃。我們不能保證我們將能夠僱用或保留足夠的人員配置水平，以發展我們目前和未來可能的藥物候選人，或管理我們的業務，或實現我們的所有目標。

我們可能在管理增長和擴大業務方面遇到困難。

我們在產品開發方面的經驗有限。隨着我們目前和潛在的未來藥物候選人通過臨牀前研究和任何臨牀試驗進入並取得進展，我們將需要擴大我們的發展、管理和製造能力，或與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。

如果我們在擴大業務時無法滿足需求，我們也可能在使用 我們的藥物發現和開發引擎來發現和開發潛在的未來藥物候選人方面遇到困難。在未來，我們還期望管理與合作者，供應商和其他組織的額外關係。我們管理業務和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的業務、財務和管理控制、報告制度和程序，並確保為我們的業務需要提供充分的設施。我們可能無法對我們的管理信息和控制系統進行有效或及時的改進，並可能發現現有系統和控制中的缺陷。

如果我們的任何藥物候選人在今後獲準進行營銷和商業化，而我們無法單獨發展銷售、營銷和 分銷能力，或與第三方達成協議，以可接受的條件履行這些職能，我們將無法成功地將任何這類未來產品商業化。

我們目前沒有銷售，營銷或分銷能力或經驗。我們將需要開發內部銷售、營銷和 分銷能力，將目前和未來每一個獲得fda批准的潛在候選藥物商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與第三方建立合作伙伴關係來執行這些服務。如果我們決定直接銷售任何已批准的產品，我們將需要投入大量的財政和管理資源，以發展一支具有技術專長和輔助分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。 如果我們依靠具有這種能力的第三方來銷售任何經批准的產品或決定與合作伙伴共同推銷產品，我們將需要與第三方建立和維持營銷和分銷安排，而且不能保證我們能夠以可接受的條件或根本不可能達成這樣的安排。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們所獲得的任何收入將取決於第三方的努力，我們不能保證這樣的第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或成功地獲得市場對任何核準產品的接受。如果我們不能成功地使將來批准的任何產品商業化，無論是靠我們自己還是通過第三方，我們的業務和經營結果都可能受到重大和不利的影響。

我們目前和未來的國際行動可能使我們面臨與在美國境外開展業務有關的商業、政治、業務和金融風險。

我們的業務受到與在國際上開展業務有關的風險的影響。我們的一些供應商和臨牀試驗中心位於美國境外，我們最近與Hanmi就漢米地區的臨牀開發和其他活動達成了協議。此外，如果我們或任何未來的合作者成功地開發出任何產品，我們將在歐洲聯盟和除美國之外的其他司法管轄區銷售這些產品。如果獲得批准，我們或我們的合作者

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{Br}可僱用銷售代表，並在美國境外開展醫生和病人協會外聯活動。在國際上開展業務涉及許多風險，包括 但不限於：

•

多重、相互衝突和不斷變化的法律和法規，如隱私條例、税法、進出口限制、就業法、規章要求和其他政府批准、許可證和許可證；

•

我們未能獲得和維持在各國使用我們的產品的監管許可；

•

其他國家主管當局對國外臨牀試驗數據的拒絕或鑑定；

•

額外的可能相關的第三方專利和其他知識產權，可能是開發和商業化我們的產品和藥品候選品所必需的 ；

•

在獲取、維護、執行和維護我們的專利和其他知識產權方面的複雜性和困難；

•

人員配置和外國業務管理方面的困難；

•

與管理多個付款人償還制度、政府付款人或病人自付制度有關的複雜性；

•

我們打入國際市場的能力有限；

•

金融風險，如較長的支付週期、難以收取應收賬款、當地 和區域金融危機對我們產品的需求和付款的影響以及外匯匯率波動的風險；

•

自然災害、政治和經濟不穩定，包括戰爭、恐怖主義和政治動亂、疾病的爆發、抵制、削減貿易和其他商業限制、執行關税；

•

某些費用，除其他外，包括旅費、翻譯費和保險費；和

•

可能屬於美國“外國腐敗行為法”、其會計規定或反賄賂規定或其他國家反腐敗或反賄賂法律規定範圍內的與反腐敗合規和記錄保存有關的監管和合規風險。

任何這些因素都可能損害我們正在進行的國際臨牀業務和供應鏈，以及今後的任何國際擴張和業務，因此也會損害我們的業務、財務狀況、前景和業務結果。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在外國市場經營的能力，在這些市場上，我們將承受更多的監管負擔以及其他風險和不確定因素。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們是否有能力在外國市場開發和商業化候選藥物，為此，我們可以依靠與第三方的合作。在獲得外國市場上適用的監管機構的批准之前，我們將不被允許銷售或推廣任何藥物候選人，而且我們可能永遠不會獲得任何藥品候選人的監管批准。要在國外獲得單獨的監管批准，我們通常必須遵守眾多且多變的監管規定。

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這些國家在安全和功效方面的要求，以及除其他外，管制藥物候選人的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的要求，我們無法預測這些管轄區的成功。如果我們獲得我們目前或潛在的任何藥物候選人的批准，並最終在外國市場將任何這類候選藥物商業化，我們將面臨風險和不確定因素，包括遵守複雜和不斷變化的外國監管、税收、會計和法律要求的負擔，以及在某些外國減少對知識產權的保護。

外國市場實施的價格管制可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在一些國家，特別是歐洲聯盟成員國，處方藥的定價受政府管制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的銷售許可。此外，各國政府和其他利益攸關方可能對價格 和補償水平施加相當大的壓力，包括作為控制成本措施的一部分。在美國或國際上，政治、經濟和管制方面的事態發展可能使定價談判進一步複雜化，在償還費用之後，定價談判可能繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們或未來的合作伙伴可能需要進行臨牀試驗或其他研究，將候選藥物的成本效益與其他可用療法進行比較，以獲得或維持償還費用或 定價批准。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對出版國和其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。如果未來核準銷售的任何目前或潛在的 未來藥物候選人得不到補償或在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平上，我們的業務和業務結果或前景可能會受到重大和不利的影響，我們將這種藥物候選人商業化的能力可能會受到實質性的損害。

我們的業務涉及產品 責任的重大風險，我們無法獲得足夠的保險可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大和不利的影響。

當我們對FLX 475和RPT 193進行臨牀試驗時，我們將面臨在癌症和炎症性疾病治療的開發、測試、製造和銷售中固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會延誤或阻止我們的開發項目的完成。如果我們成功地推銷產品，這種聲稱可能導致FDA對我們產品的安全性和有效性、我們的製造過程和設施或我們的營銷計劃進行調查，並有可能召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，限制可能用於這些產品的已批准的標誌 ，或暫停或撤銷批准。無論其優點或最終結果如何，賠償責任要求也可能導致對我們產品的需求減少，損害我們的聲譽，為有關的 訴訟辯護的費用，轉移管理人員的時間和我們的資源，給試驗參與者或病人的大量金錢獎勵，以及我們的股票價格下降。我們已經或可能獲得的任何保險都可能對 潛在負債提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險日益昂貴。因此，我們的合夥人或我們可能無法以合理的費用獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠所造成的損失，這些損失可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大和不利的影響。

我們的僱員、主要調查人員、顧問和商業夥伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的僱員、主要調查人員、顧問和商業夥伴的欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守fda的規定，向fda提供準確的信息，遵守我們可能制定的製造標準，遵守聯邦和州的醫療欺詐和濫用法律法規，報告財務情況。

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準確的信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排要遵守廣泛的法律和旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的條例。這些法律法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。這種不當行為還可能涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，從而可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。查明和制止不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止這種活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不受政府調查或其他行動的影響，或不遵守這些法律或條例而引起的訴訟。如果對我們採取了任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的商業和金融狀況產生重大和不利的影響，包括處以重大的刑事、民事和行政罰款或其他制裁，例如罰款、損害賠償、罰款、沒收、監禁、禁止 參與政府資助的保健方案，例如醫療保險和醫療補助、誠信義務、抵賴損害以及限制或改組我們的業務。

不遵守衞生和數據保護法律和條例可能導致政府的執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟或不利的宣傳，並可能對我們的經營結果和業務產生不利影響。

我們 以及我們目前和我們未來的任何合作者都可能受到聯邦、州和外國數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和條例)的制約。在美國，許多聯邦和州的法律和條例，包括經“經濟和臨牀衞生法”修訂的聯邦健康信息保密法(如“健康保險可攜性和問責法”)、州數據違反通知法、州衞生信息保密法以及聯邦和州消費者保護法(例如“聯邦貿易委員會法”第5條)，可適用於我們的業務或我們合作者的業務。此外，我們還可以從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲得健康信息，這些信息符合經HITECH修正的HIPAA或其他隱私和數據安全法規定的隱私和安全要求。根據事實和情況，如果我們知情地獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體以未經HIPAA授權或允許的方式保存的可識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

國際數據保護法，包括稱為“一般數據保護條例”的第2016/679號條例，也可適用於在美國境外獲取的與健康有關的信息和其他個人信息。GDPR於2018年5月25日生效。GDPR在歐洲聯盟引入了新的數據保護要求，並可能對不遵守規定的公司處以高達2 000萬英鎊或佔全球年收入4%的罰款。該條例對個人信息的收集、使用、儲存和披露規定了許多新的要求，包括與同意有關的更嚴格的 要求，以及必須與數據主體分享的關於如何使用其個人信息的信息、通知監管機構和受影響個人的個人數據泄露情況的義務、廣泛的新的內部 隱私治理義務和履行個人在其個人信息方面擴大的權利的廣泛義務(例如查閲、更正和刪除其數據的權利)。此外，GDPR還包括對跨界 數據傳輸的限制.GDPR增加了我們在需要GDPR處理的個人數據方面的責任和責任，我們可能被要求建立更多的機制，以確保遵守“GDPR”，包括由個別國家執行的機制。此外，聯合王國支持退出歐盟(通常被稱為英國退歐)的投票給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，目前尚不清楚如何管制進出聯合王國的數據傳輸。

此外，加州最近頒佈了“加州消費者隱私權法案”(CCPA)，該法案為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義的)，並增加了隱私和

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處理消費者或家庭個人數據的實體的安全義務。“消費者保護法”要求被覆蓋的公司向消費者提供新的信息披露，以收集、使用和分享這類公司的數據，為消費者提供選擇退出某些銷售或轉讓個人信息的新途徑，並向消費者提供更多的行動原因。CCPA於2020年1月1日生效，加州總檢察長可能會從2020年7月1日起對違法行為採取執法行動。2018年9月和2019年11月對“公約”進行了修正，目前尚不清楚將對該立法作哪些進一步的修改，或如何解釋。正如目前所寫的那樣，CCPA可能會影響我們的商業活動，並説明我們的企業容易受到與 個人數據和受保護的健康信息有關的不斷變化的監管環境的影響。

遵守美國和國際數據保護法律和條例可能要求 us在我們的合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或在某些情況下影響我們在某些管轄區開展業務的能力。不遵守美國和國際數據保護的法律和條例可能會導致政府的執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟或不利的宣傳，並可能對我們的經營結果和業務產生負面影響。此外，我們或任何潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們分享這一信息的提供者，在合同上可能限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了 個人的隱私權，沒有遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，這可能是昂貴和費時的辯護，可能導致不利的宣傳，可能損害我們的業務。

如果我們、我們的CRO或我們的IT供應商經歷了安全或數據隱私破壞或其他未經授權或不適當的訪問、使用或破壞個人數據，我們可能面臨成本、重大責任、對我們的品牌和業務的破壞。

與我們的藥物發現和開發引擎和努力相聯繫，我們或我們的CRO可以收集和使用各種個人數據，如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。儘管我們已經採取了廣泛的措施，以防止在與我們的藥物發現和開發引擎有關的樣本收集過程中共享和丟失病人數據，但任何未能防止或減輕對安全的破壞或不適當地獲取、使用或披露我們的臨牀數據或病人個人數據的行為，都可能導致在國家(例如違反通知法)、聯邦(例如，經HITECH修正的HIPAA)和國際法(例如GDPR)下承擔重大責任。任何未能防止或減輕安全漏洞或不適當地獲取、使用或披露我們的臨牀資料或病人個人資料的行為，都可能對我們的聲譽造成重大的不利影響，影響我們進行新研究的能力，並有可能擾亂我們的業務。我們還可能依賴第三方IT供應商來託管或以其他方式處理我們的一些數據和用户的數據，而該IT供應商沒有防止或減輕安全漏洞、不適當地訪問或披露此類信息可能對我們產生類似的不利後果。如果我們不能防止或減輕這種安全或數據隱私破壞的影響，我們就可能受到訴訟和政府調查，這可能會對我們的業務造成潛在的破壞。

我們依靠先進的信息技術系統來經營我們的業務，而網絡攻擊或其他對這些系統的破壞可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們依靠我們或我們的CRO或其他供應商、承包商或顧問操作的信息 技術系統來處理、傳輸和存儲在我們或它們的 中的電子信息。日復一日行動。這種信息技術系統的規模和複雜性使它們容易受到網絡攻擊、惡意入侵、崩潰、 破壞、數據隱私損失或其他重大破壞。成功的攻擊可能導致竊取或破壞知識產權、數據或其他資產被盜用，或以其他方式損害我們的機密或 專有信息，並破壞我們的行動。網絡攻擊變得越來越複雜和頻繁。我們投資於我們的系統以及我們的數據的保護和可恢復性，以減少入侵或中斷的風險，並且 我們不斷監測和測試我們的系統，以查明任何當前或潛在的威脅。我們無法保證這些措施和

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努力將防止今後的中斷或故障。如果我們或我們的CRO或其他供應商、承包商或顧問未能有效維護或保護我們的信息技術系統和數據 完整性，或未能預見、計劃或管理這些系統的重大中斷，我們或他們可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能造成上述損失以及與醫生、病人和我們的合作伙伴之間的爭端、監管制裁或處罰、業務費用的增加或收入損失或其他不利後果，其中任何可能對我們的業務、業務結果、財務狀況、前景和現金流產生重大不利影響。

我們的信息技術和其他內部 基礎設施系統，包括公司防火牆、服務器、租用線路和與因特網的連接，面臨着系統故障的風險，可能會破壞我們的業務。如果我們的信息、 技術和其他內部基礎設施系統的提供受到嚴重幹擾，我們的研究和開發工作就會受到幹擾和拖延。

如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務就會受到不利影響。

我們的研究、開發和製造涉及危險材料和各種化學品的使用。我們在我們的設備中保持着大量的易燃和有毒化學品，這是我們研究、開發和製造 活動所必需的。我們受聯邦、州和地方法律和法規的約束，這些法律和法規涉及這些危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置。我們相信，我們在工廠中儲存、處理和處置這些材料的程序符合加利福尼亞州和美國勞工部職業安全和健康管理局的相關指導方針。雖然我們認為，我們處理和處置 這些材料的安全程序符合適用條例規定的標準，但這些材料意外污染或傷害的風險不能消除。如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害負責，這可能是實質性的。我們還遵守許多環境、健康和工作場所安全法律和條例，包括實驗室程序、接觸血液傳播病原體和處理動物和有害生物材料的法律和條例。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用這些材料而對僱員造成傷害的費用和開支，但這種保險可能不足以應付 潛在的責任。雖然我們有一些環境責任保險覆蓋我們的某些設施，但我們可能無法為可能就我們儲存或處置生物或危險材料而對我們提出的所有環境責任或有毒侵權索賠維持足夠的保險。額外聯邦, 今後可能會通過影響我們運作的州和地方法律法規。如果我們違反了這些法律或法規，我們可能會為此付出很大的代價，如果我們違反了這些法律或條例，我們可能會招致大量的罰款或處罰。

我們目前的業務集中在一個地點，我們或我們所依賴的第三方可能受到自然災害或其他災害的不利影響，我們的業務連續性和災後恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災害的影響。

我們目前的行動集中在舊金山灣區。任何計劃外的事件，如地震、洪水、火災、爆炸、極端天氣、醫療流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事故，導致我們無法充分利用我們的設施或第三方合同製造商的製造設施，或失去我們的臨牀前和臨牀人體樣本和其他寶貴的實驗室樣本的儲存庫，都可能對我們經營業務的能力產生物質和不利影響，特別是日常業務，並對我們的財務和經營狀況產生嚴重的負面影響。失去進入這些設施的機會可能會導致費用增加，我們的藥品候選品的開發出現延誤，或者我們的業務活動中斷。自然災害，如地震或野火，這兩種災害都在北加利福尼亞普遍存在，洪水或海嘯可能進一步破壞我們的行動，並對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生重大負面影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用總部的全部或大部分，就會破壞關鍵的基礎設施，例如我們的 。

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研究設施或我們的第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷業務的，我們很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災害或類似事件時，我們制定的災後恢復和業務連續性計劃可能證明是不夠的。由於災後恢復和業務連續性計劃的侷限性，我們可能會招致大量費用，這可能對我們的業務產生重大不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍保持在我們認為適合我們的業務的水平。然而，在這些設施發生事故或事故時，我們不能保證保險金額足以支付任何損害和損失。如果我們的設備，或我們的第三方合同製造商的製造設施，由於事故或事故或任何其他原因，即使在短時間內，我們的任何或所有研究和開發計劃都可能受到損害。任何業務中斷 都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性和不利的影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得、維持、執行或捍衞與我們的技術和目前或未來的候選藥物有關的知識產權，或者如果我們的知識產權不足，我們可能無法有效競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否在美國和其他國家獲得和保持對我們的知識產權和專有技術的保護。我們依靠專利和其他形式的知識產權來保護我們目前或未來的藥物發現和開發引擎、藥物候選產品、用於製造我們目前或未來的候選藥物的方法，以及使用我們目前或未來的候選藥物治療病人的方法。我們目前沒有與我們的專利藥品發現和開發引擎相關的任何專利或專利申請。

專利起訴過程昂貴、複雜、費時.專利許可談判也可能是複雜和曠日持久的，結果不確定。我們可能無法以合理的費用或及時的方式提交、起訴、維持、執行或許可所有必要或可取的專利和專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。儘管我們與獲得我們研究和開發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的僱員、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能在專利申請提出之前違反協議並披露此類產出，從而危及我們尋求專利保護的能力。我們所擁有或可能獲得許可的專利申請可能無法產生已頒發的專利，即使它們作為專利頒發，這些專利也不可能涵蓋我們目前或未來在美國或其他國家的 技術或藥品候選產品，或提供足夠的保護不受競爭對手的影響。此外，專利申請中聲稱的覆蓋範圍在專利發佈之前可以大大縮小，其 範圍可以在頒發後重新解釋。

此外，儘管我們作出了合理的努力來確保我們的發明的可專利性，但我們不能保證與我們的專利申請和我們獲得的任何已頒發的專利有關的所有可能相關的現有技術都已經找到。例如，科學文獻中的發現出版物往往落後於實際的發現，美國和其他法域的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下根本不公佈。此外，已公佈的待決專利申請可在某些限制下加以修正，其方式可涵蓋我們的藥物發現和開發引擎、我們的藥物候選方或我們技術的使用。因此，我們不能肯定地知道，我們或我們未來的任何許可人是第一個在我們的待決專利申請或我們獲得的任何已頒發的專利中提出要求的發明，或者我們或我們未來的任何許可人是第一個對這些發明提出專利保護的。由於這個原因，並且由於 無法保證任何現有技術搜索都是絕對正確和全面的，我們可能不知道現有的技術可以用來使已發佈的文件無效。

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專利或阻止我們的待決專利申請作為專利發放。我們的任何專利權，包括授權專利(br})的無效，都會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

此外，生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，因為它們可能涉及複雜的法律和事實考慮，近年來這些因素一直是法律發展和變化的主題。因此，我國待決專利權的簽發、範圍、效力、可執行性和商業價值都是不確定的。美國專利和商標局(USPTO HEAM)和外國專利局在授予專利方面所適用的標準並不總是確定的，而且{Br}也並非總是適用統一或可預測的標準。例如，對於可申請專利的主題或專利允許的索賠範圍，全世界沒有統一的政策。美國和其他國家對專利法的修改或對專利法的解釋都有可能削弱我國專利權的價值，或縮小我國專利保護的範圍。

即使專利確實成功地頒發，即使這些專利涵蓋我們目前或未來的技術或藥物候選，第三方 也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致這些專利被縮小、失效或無法執行。任何對我們擁有的專利或許可許可的專利的任何成功的挑戰都可能剝奪我們成功地將我們可能開發的任何現有或未來技術或藥物候選產品商業化所必需的權利。同樣，如果我們擁有或可能擁有的關於我們的開發計劃和當前或未來技術或藥物候選人的專利申請沒有發佈，如果他們的廣度或實力受到威脅，或者如果他們不能提供有意義的排他性，其他公司可能被勸阻不要與我們合作開發當前或未來的技術或藥物候選人。缺乏有效和可強制執行的專利保護可能威脅到我們將當前或未來產品商業化的能力，並可能妨礙我們在專利申請中聲稱的發明或特徵方面保持 排他性。任何未能獲得或失去專利保護的情況都可能對我們的業務和實現盈利的能力產生重大的不利影響。我們可能無法阻止競爭對手進入市場的產品是類似或相同的FLX 475，RPT 193或其他未來的藥物候選人出現在我們的發現計劃。

對專利的所有權、發明權、範圍、可專利性、 的有效性或可執行性，專利申請或專利的簽發並不具有決定性。已頒發的專利和專利申請可在美國和國外的法院和專利局提出質疑。例如，我們的專利申請或由我們的任何未來 許可人提出的專利申請可能會通過第三方提交、反對或派生程序受到質疑。例如，頒發的專利可以通過複審、當事方間審查或授予後複審程序，在其他司法管轄區的USPTO或 專利辦公室，或在宣告性判決行動或反訴中受到質疑。在任何此類提交、訴訟或訴訟中作出不利的裁定，都可能阻止我們簽發、縮小專利的範圍、使之失效或使我們的專利權無法執行；限制我們阻止他人使用或使類似或相同的產品商業化的能力；允許第三方與我們直接競爭而不向我們付款；或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或使產品商業化。此外，如果我們的專利權所提供的保護的廣度或力度受到威脅，它可能會勸阻公司與我們合作，使目前或未來的藥物候選人獲得許可、開發或商業化。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，我們的一些知識產權，包括專利和專利申請，現在或將來可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得對此類知識產權的任何第三方共同所有者的獨家許可，包括專利 或專利申請，這些共同所有者可能能夠將他們的權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭的產品和技術。我們可能需要任何這樣的專利共同所有者的合作，我們的專利權對第三方強制執行，這種合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

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如果我們不遵守任何許可、合作或其他與知識產權有關的協議所規定的義務，我們可能被要求支付損害賠償，並可能失去開發、商業化和保護我們目前或未來的技術或藥物候選人所必需的知識產權，或者我們可能失去授予轉授許可證的某些權利。

任何許可、合作或其他與知識產權有關的協議，以及我們今後簽訂的任何許可、合作或其他與知識產權有關的協議，都可能強加給我們各種發展、商業化、資金、里程碑、特許權、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行或其他義務。如果我們違反了這些義務中的任何一項，或者以未經授權的方式使用授權給我們的知識產權，我們可能需要支付損害賠償 ，許可方可能有權終止許可。儘管我們盡了最大努力，但我們未來的任何許可人都可能得出結論，認為我們在物質上違反了我們的許可協議，因此可能終止許可協議，從而取消了我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。我們達成的任何許可協議都可能是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種 解釋的影響。解決可能出現的任何合同解釋分歧可能縮小我們對有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為是我們在有關協議下的財務 或其他義務的範圍，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們將來可能會尋求從許可人那裏獲得許可，但是，如果有的話，我們可能無法以合理的成本或基於 合理的條件獲得任何這樣的許可。此外，如果我們未來的任何許可人終止任何此類許可協議，這種許可證的終止可能導致我們無法開發、製造和銷售被許可的 技術所涵蓋的產品，或者可能使競爭對手獲得許可的技術。任何這些事件都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和實現 利潤的能力產生重大不利影響。

此外，我們可能無權控制我們從第三方許可的專利和專利申請的準備、歸檔、起訴、維護、執行和 辯護。因此，我們不能肯定這些專利和專利申請將以符合我們企業最大利益的方式準備、提交、起訴、維持、執行和辯護。如果我們未來的許可人不能起訴、維護、執行和保護我們可能擁有的專利，或者喪失對許可專利或專利申請的權利，我們的許可權利可能會被減少或取消。在這種情況下，我們開發和商業化我們的任何產品或藥品的權利-這是這種特許權利的主題-可能會受到重大的不利影響。在某些情況下，我們獲得許可的專利權須由我們償還許可人的專利起訴和維護費用。

此外，我們的許可人可能擁有或控制未經我們許可的知識產權，因此，我們可能會受到 要求，無論其優點如何，我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯許可人的知識產權，如果任何這類索賠獲得成功將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權。因此，即使我們成功地開發和商業化的產品，我們可能無法實現或保持盈利能力。

專利條款可能無法在足夠的時間內保護我們的競爭地位，因為我們目前的 或未來的技術或藥物候選人。

專利的壽命有限。在美國，標準專利期限通常是提交20年後的 。可以提供各種擴展。即使如此，專利的壽命及其所提供的保護也是有限的。因此，我們的專利組合為我們提供了有限的權利，可能持續不了足夠的 期，不允許其他人將類似或相同的產品商業化。例如，鑑於新藥候選人的研究、開發、測試和監管審查需要大量時間，保護 這類候選人的專利可能在這類候選人商業化之前或之後不久到期。

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可以延長專利期限，但不能保證我們能成功地獲得任何特定的延期，也不能保證任何這種延長都會使專利期限延長一段足夠的時間，使其他人不能將類似或相同的產品商業化。在美國，1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”允許專利期限延長五年，超過專利的正常有效期，僅限於批准的指示(或在延長期限內核準的任何其他跡象)。專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年以上；只能延長一項專利；只有涉及已批准的 藥物、使用方法或製造方法的申請才可延長。適用當局，包括美國的林業發展局和USPTO，以及其他國家的任何同等的管理當局，可能不同意我們對是否有這種擴展的評估，並可能拒絕給予我們獲得的任何專利的延期，或給予比我們所要求的更有限的延期。如果在測試階段或規章審查過程中未能進行 盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利期滿前提出申請或某些其他不符合適用要求的情況，則不得批准或限制延期。如果出現這種情況，我們的 競爭對手可能能夠利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資以及我們的臨牀和臨牀前數據，更早地推出他們的產品。這可能會對我們的業務和實現盈利的能力產生實質性的不利影響。

美國專利法或其他國家或司法管轄區的專利法的改變可能會削弱專利的一般價值，從而損害我們保護現有或任何未來技術或藥物候選的能力。

美國或其他地方修改專利法或對專利法的解釋可能會增加圍繞起訴專利申請和執行或辯護已頒發專利的不確定性和成本。美國頒佈並實施了廣泛的專利改革立法.2011年，“萊希-史密斯美國發明法”( corp Leahy-Smith Act)被簽署成為法律，這可能會增加我們的專利申請的起訴以及我們獲得的任何專利的執行或辯護的不確定性和成本。“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)包含了對美國專利法的大量重大修改.這些條款包括影響專利申請起訴方式、重新定義現有技術、可能影響專利訴訟和將美國專利制度從首先發明。系統到文件第一。系統。在.下第一檔系統，假定可專利性的其他要求得到滿足，提出專利申請的第一個發明人一般將有權獲得關於 發明的專利，而不管另一發明人是否早些時候發明了該發明。這些規定還允許第三方在專利起訴期間向USPTO提交先前的技術，並規定了其他程序，以質疑USPTO管理的授予後程序對 a專利的有效性，包括派生、複審、當事方間審查、批出後審查和干涉程序。USPTO制定了更多的條例和程序來管理Leahy-Smith法案的行政管理，以及與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一檔規定於2013年生效。因此，尚不清楚，如果有什麼影響，萊希-史密斯法案將對我們的業務運作。“萊希-史密斯法案”及其實施可能增加起訴我們的專利申請和執行或辯護我們獲得的任何專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的商業前景和財務狀況產生重大的不利影響。

例如，如上文所述，美國法院繼續完善在很大程度上取決於事實和情況的判例，這些判例界定了可用於治療學的專利保護範圍，縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，或在某些情況下削弱了專利所有人的 權利。這給我們將來獲得專利的能力和這些專利的價值帶來了不確定性。我們不能保證美國國會、聯邦法院和USPTO的未來發展不會對我們的專利權產生不利影響。有關專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們和我們的許可人獲得新專利或執行我們現有專利權 或我們將來可能獲得或獲得許可的專利權的能力。類似地，其他國家或管轄區的專利法和條例的變化，或執行專利法和條例的政府機構的變化， 或

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改變有關政府當局執行專利法或條例的方式可能對我們和我們的許可人獲得新專利或保護和執行我們今後可能獲得或許可的專利權或專利權的能力產生重大不利影響。

其他公司或組織可能對我們的專利權提出質疑，也可能主張專利權，阻止我們開發和商業化我們的 當前或未來的產品。

第三方可能試圖使我們的知識產權失效。即使這些權利沒有受到直接挑戰，爭端也可能導致我們知識產權的削弱。我們對第三方規避或使我們的知識產權無效的任何企圖的辯護對我們來説可能是代價高昂的，可能需要我們管理部門的大量時間和關注，並可能對我們的盈利能力、財務狀況和前景或成功競爭的能力產生重大和不利的影響。

此外，我們不能保證我們知道可能與我們的技術或產品有關的所有專利和專利申請。我們可能不知道可能相關的 第三方專利或申請，因為以下幾個原因。例如，美國在2000年11月29日之前提出的申請，以及在該日期之後提出的某些在美國以外地區不提交的申請，在頒發 專利之前都是保密的。美國和其他地方的專利申請大約在申請優先權的最早申請後18個月公佈，這種最早的提交日期通常稱為優先權日期，因此，涉及我們藥品候選人或技術的專利申請可以在我們不知情的情況下由其他人提出。此外，已公佈的待決專利申請可在某些限制的情況下，隨後加以修正，以涵蓋我們的候選藥物或使用我們的技術。

我們可能會受到優先權糾紛、發明權糾紛和類似程序的影響，如果這些爭端得到不利解決，我們的知識產權保護範圍就會縮小。我們不能保證第三方專利不存在，而這些專利可能會對我們的候選藥品或技術或未來的方法或產品強制執行，從而導致禁止我們的製造或銷售，或者就我們的銷售而言，我們有義務向第三方支付特許權使用費或其他形式的賠償，這可能是很重要的。

因此，有可能一個或多個第三方擁有我們將需要 許可的專利權，而這些許可可能無法以合理的條件或根本無法獲得。如果這些第三方拒絕以合理的條件或根本不給予我們這種專利權許可，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的 技術、候選藥物或製造我們的藥品候選產品的方法，或開發或許可替代技術，所有這些可能在商業或技術上都是不可行的。在這種情況下，我們可能無法推銷這種 技術或藥物候選人，也可能無法進行這些專利所涵蓋的研究和開發或其他活動。這可能對我們使我們的藥物候選人和業務商業化的能力以及我們的財務狀況產生重大的不利影響。

我們可能無法在全世界保護我們的知識產權，這可能對我們的業務產生不利影響。

在全世界所有國家對目前或未來的技術或藥物候選人提出申請、起訴和辯護的專利將昂貴得令人望而卻步。競爭對手或其他第三方可以在我們沒有獲得專利保護的管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，而且還可以向我們擁有專利保護或許可證但執行力度不如美國的地區出口侵權的 產品。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

此外，一些外國法域的法律沒有像美國法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方

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在美國以外的所有國家實踐我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口利用我們的發明製造的產品。許多公司在這些外國法域保護和捍衞知識產權方面遇到了重大困難。包括某些發展中國家在內的某些國家的法律制度不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術有關的知識產權保護，這可能使我們難以制止侵犯我們的專利權或銷售競爭產品，普遍侵犯我們的知識產權和所有權。在外國法域強制執行我們的知識產權和所有權的程序可能會造成大量費用，並可能使我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。這種程序還可能使我們的專利權面臨被狹義地失效或解釋的危險，使我們的專利申請面臨不頒發的風險，並可能促使第三方對我們或我們未來的任何許可人提出索賠要求。我們不得在我們提起的任何訴訟或其他訴訟中佔上風，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地實施這種知識產權和所有權的努力可能不足以從我們開發或獲得許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。

此外，許多國家制定了強制性許可法律，根據這些法律，專利所有者可能被迫向第三方授予許可。此外，許多國家限制針對政府機構或政府承包商的專利的可執行性。在這些國家，專利所有者可能有有限的補救辦法，這可能會大大降低其專利的價值。如果我們或 我們的任何許可人被迫就與我們的業務有關的任何專利向第三方頒發許可證，我們在有關管轄範圍內的競爭地位可能會受到損害，我們的商業前景、財務狀況和業務結果可能會受到重大的不利影響。

第三方可提起訴訟，指控我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們企業的成功產生重大的不利影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們或我們的任何未來合作者的能力，即開發、製造、銷售 和銷售我們目前或任何未來的候選藥物的能力，以及在不侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方的專利和知識產權的情況下使用我們的專利技術的能力。生物技術和製藥工業的特點是就專利和其他知識產權進行了廣泛而複雜的訴訟。

我們或我們未來的任何許可人或戰略夥伴，可能是針對我們目前或任何未來藥物候選人和技術的關於知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括衍生、複審、各方間審查、批准後審查或干涉美國以外法域的類似訴訟，例如反對派訴訟。如果我們或我們的許可人或戰略夥伴在我們或他們受到的任何干涉程序或其他優先權或有效性爭端(包括通過任何專利反對而產生的 )中不成功，我們可能因失去一項或多項專利而喪失寶貴的知識產權，或者我們的專利主張可能被縮小、無效或無法執行。在某些情況下，我們可能被要求賠償我們的許可人或戰略夥伴與任何此類對抗性訴訟或訴訟有關的費用。第三方也可以根據今後可能授予的現有專利或專利以及其他知識產權，對我們、我們的許可人或我們的戰略夥伴提出侵權、挪用或其他要求，不論其優點如何。有一種風險是，第三方可能選擇與我們、我們的許可人或我們的戰略夥伴進行訴訟或其他對抗程序，以強制執行或以其他方式維護其專利權或其他知識產權。即使我們認為這些主張是沒有根據的，具有管轄權的法院也可以認為這些第三方專利和其他知識產權是有效的、可執行的和被侵犯的。, 這可能會對我們利用我們的藥物發現和發展引擎或使我們目前或任何未來的藥物候選人商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功地質疑美國專利的有效性，我們需要

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通過提供明確和令人信服的無效證據來克服有效性推定。我們不能保證，具有管轄權的法院，即使向我們提供了我們認為是明確和令人信服的證據，也會使任何這樣的美國專利的主張無效。

此外，我們不能保證我們能夠成功地解決或以其他方式解決這種敵對程序或訴訟。如果我們無法以我們可以接受的條件成功地解決未來的索賠，我們可能需要參與或繼續進行昂貴的、不可預測的、費時的訴訟，並且在推銷我們的藥品候選人時可能被阻止或經歷重大的拖延。如果我們或我們的任何許可人或戰略合作伙伴被發現侵犯、濫用或侵犯第三方專利或其他知識產權，我們可能被要求支付損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費，如果我們被發現故意侵犯。此外，我們，或我們的任何許可人或戰略夥伴，可能會選擇尋求第三方的許可，或要求尋求第三方的許可，如果有的話，這種許可證可能無法以商業上合理的條件獲得。即使許可可以在商業上合理的條件下獲得，這些權利也可能是非排他性的，這樣我們的競爭對手就可以獲得我們獲得的同樣的技術或知識產權，而且我們可能需要支付大量的許可和特許權使用費。我們還可能被迫，包括通過法院命令，停止使用、開發、製造和商業化我們的藥物發現和發展引擎或被認為是侵權的藥物候選人。我們可能被迫重新設計當前或未來的 技術或產品。上述任何一項都可能對我們創造收入或實現盈利的能力產生重大不利影響，並可能使我們無法產生足以維持業務的收入。

此外，我們或我們的許可人或戰略夥伴可能認為有必要提出索賠或提起訴訟，以保護或執行我們的專利或其他知識產權。如果我們或我們的許可人或戰略夥伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行一項涉及我們的藥品候選方或我們的技術的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。對有效性提出質疑的理由可能是據稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，例如，聲稱專利-不合格的標的物、缺乏新穎性、不確定性、缺乏書面説明、不啟用、預期或明顯-不可執行性斷言的理由可能是一種指控，即與起訴專利有關的人在起訴期間隱瞞了USPTO的相關信息或作了誤導性陳述。這種無效和 不可執行聲明的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定我們或我們的許可人或戰略夥伴以及專利審查員在 起訴期間不知道的現有技術是否無效。如果被告以無效或不可強制執行的法律論斷為勝訴，我們可能至少會失去對一名或多名候選藥物的專利保護的一部分，甚至全部。縮小或喪失我們擁有的和獲得許可的專利要求可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。所有這些事件都可能對我們的業務、財務狀況產生重大不利影響。, 操作的結果和前景。如果競爭對手或第三方圍繞藥品候選和技術進行設計，而不合法侵犯、盜用或侵犯我們的專利或其他知識產權，專利和其他知識產權也不會保護我們的藥品候選方和技術。

我們辯護或提起任何與我們的專利或其他知識產權有關的訴訟或其他程序的費用，即使是對我們有利的解決辦法，也可能是很大的，任何訴訟或其他程序都會轉移我們管理層的注意力，分散我們的工作人員的正常責任。這類訴訟或訴訟可大大增加我們的經營損失，並減少可用於發展活動或未來任何銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行這種訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手也許能夠更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和繼續所產生的不確定性可能會延誤我們的研究和開發努力，並在很大程度上限制我們繼續開展業務的能力。此外，由於 與

37

這樣的程序，我們的一些機密信息有可能因披露而受到損害。此外，可以公開宣佈聽訊結果、 動議或其他臨時程序或事態發展，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這種宣佈可能對我們普通股的價格產生重大不利影響。

第三方的知識產權可能對我們使我們目前或未來的技術或藥物候選人商業化的能力產生不利影響，而且我們可能需要向第三方提出訴訟或取得許可證，以開發或銷售我們目前或未來的技術或藥物候選人，這些技術或候選藥物可能無法以商業上合理的條件獲得，也可能根本無法獲得。

由於免疫腫瘤學和炎症性疾病的景觀仍在發展，很難確切地評估我們操作的自由。因此，我們可能在不知不覺中追求產品或技術的發展，侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方權利。有許多公司正在等待專利申請，並廣泛頒發了涉及免疫療法的專利，或覆蓋針對與我們所追求的目標相同或類似的目標的小分子。如果頒發給第三方或其他第三方知識產權的專利涵蓋我們目前或未來的技術、藥品候選或其成分或與我們的發展計劃相關的製造或用途，我們的競爭地位可能會受到重大影響。在這種情況下，我們可能無法開發或使現有或未來的技術、藥物候選人或其要素商業化，除非我們成功地提起訴訟，使有關的第三方知識產權無效或無效，或在商業上合理的條件下，與 知識產權持有人訂立許可協議。可能會有我們不知道第三方持有的專利，如果被發現是有效和可執行的，就可能被我們目前或未來的技術或藥物候選者所侵犯。還有一些我們不知道可能導致已頒發專利的待決專利申請，這些專利可能被我們目前或未來的技術或藥品 候選人所侵犯。如果這樣的侵權索賠成功的話, 我們可能被要求支付大量損害，或被迫放棄我們目前或未來的技術或藥物候選人，或尋求任何專利持有人的許可。任何 都不能保證許可將在商業上合理的條件下獲得，如果有的話。

第三方知識產權持有人也可以積極提起侵權、挪用或者其他指控侵犯知識產權的行為。我們不能保證我們能夠成功地解決或以其他方式解決這些索賠。如果 我們無法以我們可以接受的條件成功地解決未來的索賠要求，我們可能被要求參與或繼續進行昂貴、不可預測和耗時的訴訟，並且在推銷 我們的藥品候選人方面可能被阻止或經歷重大拖延。如果我們在任何此類爭端中失敗，除了被迫支付損害外，我們可能被暫時或永久禁止將我們目前或未來的任何技術或藥物候選人商業化，這些技術或藥品被認為是侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方知識產權的。如果可能的話，我們也可能被迫重新設計當前或未來的技術或藥物候選，使我們不再侵犯、濫用或侵犯第三方知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，都可能要求我們挪用大量的財政和管理資源，否則我們將能夠把這些資源用於我們的業務，這可能對我們的財務狀況和業務結果產生重大的不利影響。

我們可能無法成功地獲得任何藥物候選人或產品的必要或獨家權利，我們可以通過收購和許可。

我們可能無法從第三方獲得或以其他方式獲得任何組合物、使用方法、工藝或 其他知識產權，這些知識產權是我們可能希望開發的藥物候選人所必需的。對第三方知識產權的許可或收購是一個競爭性領域，更多的已建立的公司可能採取戰略許可或獲得第三方知識產權，我們可能認為這是有吸引力的或必要的。這些已建立的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模，資本 資源和更大的臨牀開發和商業化。

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能力此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意轉讓或許可我們的權利。我們可能無法許可或獲得第三方知識分子 財產權的條款，使我們能夠作出適當的回報，我們的投資或根本。如果我們不能成功地獲得所要求的第三方知識產權的權利或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關項目或藥物候選人的發展，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們將來可能獲得的專利權可能會受到一個或多個 第三方的權利保留。例如，這項研究產生的任何授權專利和技術可能部分由美國政府資助。因此，政府可能對這類專利權和技術擁有某些權利或進軍權。當在政府資助下開發新技術時，政府通常在任何由此產生的專利中獲得某些權利，包括授權政府將該發明用於非商業目的的非專有許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的進行權。如果政府決定採取行動是必要的，因為我們不能實現政府資助的技術的實際應用，因為需要採取行動來緩解健康或安全需要，滿足聯邦法規的要求，或者對美國工業給予優先考慮，政府就可以行使它的行軍權。此外，我們在這類發明方面的權利在美國製造此類發明的產品時可能受到某些要求的限制。美國政府對這些權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

如果我們不能保護我們商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位就會受到損害。

如上文所述，除了為我們目前或未來的技術和藥品的某些方面尋求專利保護外，我們還考慮到商業祕密，包括機密和未申請專利的技術，對保持我們的競爭地位很重要。然而，商業祕密和訣竅是很難保護的。我們保護和計劃保護商業機密和機密和未專利的知識，部分是通過與獲得這些知識的各方，如我們的僱員、公司的合作者、外部的科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方簽訂保密和保密協議。我們還與我們的僱員和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，他們有義務保密，並將他們的發明轉讓給我們。儘管作出了這些努力，但我們不可能在所有情況下都取得這些協議，我們也不能保證我們已經同可能或已經接觸到我們的商業祕密或專有信息的每一方簽訂了這種協定。

此外，與我們有這種 協議的個人可能不遵守他們的條件。任何一方都可能違反此類協議，披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救。我們可能被迫對第三方，包括現任或前任僱員或顧問提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們所認為的知識產權的所有權，包括我們的專利 權利。強制要求一方非法披露或盜用商業祕密，或在發生糾紛時獲得僱員或顧問開發的發明的所有權，這是困難的、昂貴的和耗時的，其結果是不可預測的。如果我們在任何涉及我們的發明權糾紛中失敗，我們可能會失去有價值的知識產權，例如我們的專利權的所有權。此外，美國的一些法院和某些外國司法管轄區不贊成或不願保護商業機密。此外，如果我們的任何商業機密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止競爭對手使用 技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到重大和不利的損害。

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我們可能會受到指控，聲稱我們或我們的僱員或顧問錯誤地使用或披露了所謂的商業祕密或僱員或顧問、前僱主或其客户的其他專有信息。

我們的許多僱員或顧問和我們的許可人僱員或顧問以前受僱於大學或生物技術或生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然我們試圖確保我們的僱員和顧問在他們的工作中不使用其他人的專有信息或訣竅 ，但我們可能會受到指控，稱這些僱員或顧問中有一人或多人，或我們無意中或以其他方式使用或披露了知識產權，包括商業祕密或 任何這類個人的現有或前任僱主的其他專有信息。訴訟或仲裁可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們不能為這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，或被禁止使用這種知識產權。任何這類程序和可能的後果都可能轉移我們核心業務的大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。失去關鍵的研究人員或他們的工作產品可能會限制我們將現有或未來的技術或藥物候選品商業化或使之商業化的能力，這可能會對我們的業務造成實質性損害。即使我們成功地為任何此類索賠進行辯護，訴訟或仲裁也可能導致大量費用，並可能分散管理層的注意力。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守政府專利機構規定的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可以減少或消除。

定期維持費、續期費、年金費和其他各種政府專利或申請費將在我們的專利權和今後可能擁有或獲得許可的任何專利權的存續期內支付給USPTO和美國以外的各種政府專利機構。美國專利貿易組織和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請信譽良好的律師行和其他專業人士來協助我們遵守這些規定，而我們亦可能倚賴我們的特許人採取必要的行動，以符合這些有關我們在持牌的 知識產權方面的規定。在許多情況下，疏忽的過失可以通過支付遲交的費用或根據適用的規則以其他方式加以糾正。然而，在某些情況下， 不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在有關管轄權內部分或完全喪失專利權。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以類似或相同的產品進入市場，這可能對我們的業務前景和財務狀況產生重大的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立名稱識別，我們的 業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能受到質疑、侵犯、規避、宣佈為通用商標或被認定為侵犯其他商標的 。我們擁有一份待決的美國商標申請，但還沒有為我們的公司名稱擁有美國註冊商標。我們可能無法保護我們對這些商標和交易 名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，因為我們在我們感興趣的市場上使用這些名稱作為名稱識別的潛在合作伙伴或客户。如果我們不能建立基於我們的商標和商品名稱的名稱識別，我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

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知識產權不一定能解決我們企業面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護的程度是不確定的，因為知識產權 有侷限性，而且可能無法充分保護我們的業務。以下例子是説明性的：

•

其他人可能能夠製造類似於我們的藥物 候選的小分子藥物、抑制劑或製劑，但我們擁有、許可或控制的任何專利都不包括這些藥物、抑制劑或製劑；

•

我們或任何戰略夥伴可能不是第一個作出我們擁有、許可或控制的專利權 所涵蓋的發明的人；

•

我們或我們的許可人可能不是第一個提出專利申請，涉及我們擁有和許可的某些發明；

•

其他人可以自主開發相同、類似或替代的技術，而不侵犯、盜用或侵犯我們的知識產權；

•

有可能我們正在申請的專利不會導致專利的發放；

•

我們可能擁有、持有或控制的已頒發的專利不得為我們提供任何競爭優勢，也不得因法律上的質疑而縮小或持有無效或不可執行的專利；

•

我們的競爭對手可以在美國和其他為某些研究和開發活動提供不受專利侵權要求的國家以及在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後可以利用從這些活動中獲得的信息，開發具有競爭力的 產品，以便在我們的主要商業市場上銷售；

•

我們可以選擇不申請專利，以保持某些商業祕密或 訣竅，第三方隨後也可以申請涉及這些商業祕密或訣竅的專利；以及

•

其他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。

如果這些事件發生，可能會對我們的業務和財務狀況產生重大的不利影響。

與政府管制有關的風險

臨牀 的發展包括一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。

我們的候選藥物FLX 475和RPT 193正在臨牀開發中，他們的失敗風險很高。這是不可能預測的 我們的候選人或任何潛在的未來藥物候選人將證明在人體有效或將獲得監管批准。在獲得銷售任何藥物候選藥物的市場管理當局批准之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選藥物在人體內的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，可能需要許多年才能完成，其結果本身就不確定。在開發過程中的任何時候都可能發生失敗 。臨牀前研究的結果和臨牀試驗的任何我們目前或潛在的未來藥物候選人可能不能預測的結果的後期臨牀試驗。藥物候選人

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儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗可能無法顯示出所期望的安全性和有效性特徵。由於缺乏療效或安全性，製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，儘管早先的試驗取得了有希望的結果。

我們正在進行一項1/2期臨牀試驗，將FLX 475作為一種單一藥物，並與彭布魯克利祖馬在廣泛的 腫瘤中聯合使用，我們預計這項試驗的初步數據將於2020年第二季度提供。此外，我們在我們對 RPT 193的無縫第一階段試驗中完成了健康志願者的初始階段1a單劑量和多劑量提升隊列，預計將於2020年2月開始在AD患者中進行1b期試驗，PoC數據預計將在2020年第三季度開始。儘管有這些計劃，我們在開始或完成臨牀試驗時可能會遇到延誤。我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會如期完成，或者計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否需要按時登記病人，如果有的話，是否按時完成。我們的開發 程序可能由於各種原因而推遲，包括與以下方面有關的延遲：

•

FDA或其他監管機構要求我們在允許我們開始臨牀試驗之前提交更多的數據或強加其他要求 ；

•

獲得監管部門批准，開始臨牀試驗；

•

就可接受的條件與潛在的CRO和臨牀試驗場所達成協議，其條件可經廣泛談判，不同的CRO和臨牀試驗場所之間可能有很大差異；

•

在每個臨牀試驗地點獲得機構審查委員會的批准；

•

招募合適的病人蔘加臨牀試驗；

•

患者完成臨牀試驗或返回治療後， 隨訪；

•

偏離試驗規程或者退出試驗的臨牀試驗場所；

•

增加新的臨牀試驗地點；或

•

生產足夠數量的候選藥物用於臨牀試驗。

此外，我們期望依靠我們的CRO和臨牀試驗場來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們期望就他們所承諾的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

如果開處方的醫生遇到未解決的倫理問題，我們可能會遇到延誤，這些問題與我們目前或潛在的未來藥物候選人的臨牀試驗有關，而不是使用現有的治療方法，這些治療方法已經確定了安全性和有效性。此外，臨牀試驗可能因若干因素而被我們、我們的合作伙伴、正在進行這種試驗的機構、數據安全監測委員會或 FDA或其他監管當局暫停或終止，包括沒有按照監管要求或我們的臨牀協議進行臨牀試驗，由 fda或其他管理當局檢查臨牀試驗操作或試驗場，結果造成臨牀擱置、意外安全問題或不良副作用，未能證明使用藥物或治療生物的益處，改變政府規章或採取行政行動或缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗。如果我們在完成或終止對我們目前或潛在的任何未來藥物候選人的任何臨牀試驗方面出現延誤，這種候選藥物的商業前景將受到損害，我們從這些候選藥物中產生產品收入的能力將被推遲。

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此外，完成臨牀試驗的任何拖延都會增加我們的成本，減緩我們的產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創收的能力。任何這些事件都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大和不利的影響。此外，導致或導致臨牀試驗開始或完成的許多因素也可能最終導致對我們目前或潛在的未來藥物候選人的監管批准。

我們可能無法獲得美國或外國監管機構的批准，因此無法將FLX 475、RPT 193或其他未來的候選藥物商業化。

FLX 475、RPT 193和其他未來的藥物候選人現在和將來將受到廣泛的政府管制，其中包括研究、試驗、開發、製造、安全、功效、批准、保存記錄、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、藥品和治療生物製品的定價、銷售和分銷。在一種新藥、治療藥物或生物藥物上市之前，需要在美國和許多外國法域成功地完成嚴格的臨牀前試驗和臨牀試驗以及廣泛的監管批准程序。滿足 這些和其他監管要求是昂貴的，耗時，不確定，並受到意外的拖延。有可能我們開發的藥物候選人中沒有一個將獲得我們或我們未來潛在的合作伙伴開始銷售它們所需的監管批准。

我們在進行和管理獲得 監管批准所需的臨牀試驗方面的經驗非常有限，包括獲得FDA的批准。獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常在臨牀試驗開始後需要很多年，這取決於候選藥物的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管我們時所使用的標準需要判斷力，而且可能會改變，這使得我們很難確切地預測它們將如何應用。我們對臨牀前和臨牀活動中的數據進行的任何分析都要經過監管部門的確認和解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管機構的批准。我們還可能因新的政府 條例而出現意外的延誤或費用增加，例如未來的立法或行政行動，或FDA政策在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間的變化。不可能預測立法改革 是否會頒佈，林業發展局或外國的規章、指南或解釋是否會改變，如果有的話，這些變化的影響可能是什麼。

任何拖延或未能獲得所需批准，都可能對我們從我們正在尋求批准的 特定藥物候選人產生收入的能力產生重大和不利的影響。此外，我們和我們潛在的未來合作伙伴可能永遠不會得到批准，以市場和商業化的任何藥物候選。即使我們或潛在的未來合作伙伴獲得監管 批准，批准也可能是針對目標、疾病適應症或患者羣體，這些目標、疾病指示或患者羣體不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括大量使用或分銷限制或安全警告的標籤。我們或潛在的潛在合作伙伴可能需要經過營銷後的測試才能保持監管的認可。如果我們的任何候選藥物被證明是無效的、不安全的或商業上不可行的，我們可能不得不重新設計FLX 475、RPT 193或其他未來的候選藥物，我們的整個流程可能沒有什麼價值，如果有的話，這可能要求我們改變我們對小分子發現和 發展的重點和方法，這將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生物質和不利的影響。

我們還受到許多外國監管要求的制約，其中包括臨牀試驗、製造和營銷授權、定價和第三方報銷等。外國監管審批程序 因國家而異，可能包括上文所述與林業發展局批准有關的所有風險以及外國法域對當地法規的滿意程度所造成的風險。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不能保證得到美國以外的監管機構的批准，反之亦然。

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即使我們目前或未來的任何藥物候選人獲得監管批准，我們仍將面臨持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致大量的額外開支。此外，我們目前或未來可能的候選藥物，如果獲得批准，可能受到標籤和其他 限制和市場退出，如果我們不遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

我們或潛在的未來合作伙伴為FLX 475、RPT 193或其他未來候選藥物獲得的任何監管批准，也可能在產品可能銷售的已批准用途或批准條件上受到 限制，或包含可能代價高昂的營銷後測試的要求，包括第四階段的臨牀試驗，以及監測此類藥物候選藥物的安全性和有效性的 監視。此外，如果食品和藥物管理局或其他管理當局批准FLX 475、RPT 193或其他未來的候選藥物，則此類產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不利事件報告、儲存、進口、出口、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的制約。這些要求包括提交安全和其他營銷後 信息和報告，註冊，以及繼續遵守cgmp和良好的臨牀實踐，任何臨牀試驗，我們進行後批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不利 事件，或與我們的第三方製造商或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致，除其他外：

•

限制產品的銷售或製造，將產品撤出市場，或自願或強制召回產品；

•

罰款、警告信或者暫緩臨牀試驗；

•

林業發展局拒絕批准我們或我們的戰略夥伴提出的待決申請或補充申請；

•

暫停或撤銷產品許可證批准；

•

扣押或扣留產品，或拒絕允許進口或出口產品；

•

禁止或判處民事或刑事處罰。

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈更多的政府法規，以防止、限制或延遲對我們的藥物候選人的批准。無論是在美國還是在國外，我們都無法預測未來的立法或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有需求中的變化 或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持法規的遵從性，我們可能失去任何我們可能已經獲得的營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力，這將對我們的業務產生不利影響。

醫療保健立法改革措施可能對我們的業務和 業務的結果產生重大不利影響。

在美國，已經並將繼續採取一些立法舉措來控制醫療保健費用。例如，2010年3月頒佈了“病人保護和平價醫療法案”(ACA)，極大地改變了政府和私營保險公司資助醫療保健的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。在ACA的規定中，對製藥和生物技術行業最重要的條款如下：

•

生產或進口某些特定品牌處方 藥品和生物製劑的實體的年度、不可扣減的費用，這些實體根據其在某些政府保健項目中的市場份額分攤這些藥品和生物製劑；

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•

製造商必須根據“醫療補助藥品退税計劃”支付的法定最低迴扣分別為大多數品牌和非專利藥品的平均製造商價格的23.1%和13%，並將創新藥品的總回扣額限制在平均製造商價格的100%(AMP)；

•

一種新的方法，根據這一方法，根據醫療補助藥品回扣方案，計算某些藥物和生物製劑的吸入、注入、注入、植入或注射的回扣；

•

將製造商的醫療補助退税責任擴大到向參加醫療補助管理的護理組織註冊的個人發放的包括藥品；

•

擴大醫療補助方案的資格標準，除其他外，允許各州向更多的個人提供醫療補助 保險，併為收入在聯邦貧困水平的133%或以下的個人增加新的強制性資格類別，從而有可能增加製造商的醫療補助退税責任；

•

醫療保險的D部分保險差距折扣計劃，其中製造商必須同意提供70%銷售點在適用品牌藥品的覆蓋差距期間，向合格受益人提供可適用品牌藥品的協商價格折扣，作為醫療保險D部分涵蓋的製造商藥品管理局門診藥品的一項條件；

•

擴大公共衞生方案下有資格享受折扣的實體；

•

一個新的以病人為中心的結果研究所，以監督，確定優先事項，並進行比較 臨牀有效性研究，併為這種研究提供資金；

•

在CMS建立一個醫療創新中心，測試創新的支付和服務提供模式 以降低醫療保險和醫療補助支出；

•

實施聯邦醫師支付透明度要求，有時被稱為“醫師支付陽光法”。

“非加太協定”的一些規定尚未得到充分執行，“非加太協定”的某些方面面臨法律和政治挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放寬ACA規定的某些要求。 同時，國會還審議了將廢除或廢除“反腐敗法”全部或部分內容的立法。雖然國會尚未通過全面廢除法案，但有兩項法案影響到根據“反腐敗法”執行某些税收的情況，已簽署成為法律。2017年“減税和就業法”(“税法”)包括一項規定，從2019年1月1日起廢除了ACA對某些未能在一年全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為個人授權。此外，特朗普總統還簽署了一項關於2018年財政年度撥款的持續決議，該決議推遲了某些強制性費用的實施，包括所謂的對某些高成本的僱主徵收的卡迪拉克税--贊助的保險計劃，根據市場份額對某些醫療保險提供者徵收的年費，以及對非豁免醫療設備徵收的醫療器械消費税。此外，兩黨的2018年預算法(BBA)除其他外，修正了ACA，從2019年1月1日起生效，以縮小大多數醫療保險藥物計劃(通常稱為甜甜圈洞)的覆蓋面差距。在2018年7月，CMS發佈了最後的 規則，允許在ACA風險調整計劃下進一步收集和支付某些ACA合格的醫療計劃和健康保險發行者，以響應聯邦地方法院對確定這種風險調整的方法的訴訟結果。2018年, 得克薩斯州北部地區的一位美國地區法院法官裁定，個人授權是ACA的一個不可動搖的特徵，因此，因為它是

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作為税法的一部分被廢除的ACA的其餘條款也是無效的。雖然德克薩斯州地區法院法官、特朗普政府和CMS表示， 裁決不會立即生效，但尚不清楚這一裁決、隨後的上訴以及其他廢除和取代ACA的努力將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自“非加太法”頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年的“預算控制法”除其他外，制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會的任務是建議2013年至2021年至少減少1.2萬億美元赤字，但該委員會無法實現所要求的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險總額減少2%。這些削減在2013年生效，由於隨後對規約進行了立法修正，除非國會採取進一步行動，否則這些削減將持續到2027年。2013年，2012年“美國納税人救濟法”簽署成為法律，其中包括進一步減少了對幾類提供者的醫療保險付款。此外，最近政府對製造商為其銷售產品定價的方式進行了更嚴格的審查。例如，國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，並改革政府的藥品項目報銷方法。在聯邦一級，特朗普政府2019年財政年度的預算提案載有進一步的藥品價格控制措施，這些措施可在2019年預算過程中或在其他未來立法中頒佈，例如，包括允許醫療保險D部分計劃在醫療保險B部分下談判某些藥品價格的措施，允許一些州在 醫療補助下談判藥品價格, 並消除低收入患者非專利藥品的費用分攤。此外，特朗普政府還發布了一份“藍圖”，以降低藥品價格，降低 類藥品的自掏腰包成本，其中還提出了增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療項目的談判能力、鼓勵製造商降低產品清單價格和降低消費者支付的藥品自掏腰包成本的建議。此外，2019年1月31日，HHS監察長辦公室提議修改聯邦反Kickback法規折扣安全港，目的是降低向消費者提供的藥品 產品的成本，除其他外，這將影響製造商向醫療保險D部分計劃、醫療補助管理的護理組織和與這些組織合作的藥品福利管理人員支付的折扣。雖然有些提案需要更多的授權才能生效，但國會和行政部門都表示，它將繼續尋求新的立法或行政措施來控制藥品費用。在州一級，立法機構越來越多地通過和執行旨在控制藥品和生物製品價格的立法和條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、限制某些產品的獲取和銷售成本以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。這些新的法律和倡議可能導致進一步削減醫療保險和其他保健資金，這可能對我們未來的客户以及相應的金融業務產生重大的不利影響。

我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們藥品候選人的需求減少或額外的定價壓力。

如果我們或潛在的未來合作伙伴、製造商或服務提供商不遵守醫療保健法律和法規，我們或他們可能會受到執法行動的影響，這可能影響我們開發、銷售和銷售我們產品的能力，並可能損害我們的聲譽。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人等，將在我們獲得營銷許可的任何 藥物候選人的處方和推薦中發揮主要作用。我們目前和將來與第三方支付人、供應商和客户等達成的協議，可能會使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他可能限制業務的醫療法律和法規的影響。

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財務安排和關係，通過這些安排和關係，我們可以銷售、銷售和分發我們獲得營銷許可的藥品候選人。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

•

“聯邦反Kickback法規”，其中除其他外，禁止個人或實體故意和故意索取、提供、支付、接受或提供直接或間接的現金或實物報酬，以誘使或獎勵將個人轉介到或購買、租賃訂單、安排或推薦任何商品、設施、項目或服務，為此可全部或部分通過聯邦醫療保健方案，如醫療保險或醫療補助支付。一個人或一個實體不需要實際知道規約或違反規約的具體意圖，就可以實施違法行為。此外，違反“反Kickback法”可構成違反“聯邦虛假索賠法”的依據(下文討論)；

•

聯邦民事和刑事虛假索賠法和民事罰款法，包括“聯邦虛假索賠法”，其中規定了民事舉報人或誘騙行為，對故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出付款要求的個人或實體處以懲罰，如向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款要求，或作出虛假陳述，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，政府可聲稱，因違反“聯邦反Kickback規約”而提交的索賠，包括物品和服務，就“虛假索賠法”而言構成虛假或欺詐性索賠；

•

HIPAA，對實施欺騙任何保健福利 計劃的計劃，或明知和故意捏造、隱瞞或掩蓋重大事實或就醫療福利、物品或服務的提供或付款作出任何重大虛假陳述，規定刑事和民事責任。類似於“聯邦反Kickback規約”，個人或實體不需要實際瞭解規約或違反該法規的具體意圖即可實施違法行為；

•

經HITECH修訂的HIPAA及其實施條例，包括2013年1月 號發表的“最後總括規則”，其中規定某些受覆蓋的實體保健提供者、保健計劃和醫療信息交換所及其業務夥伴承擔義務，從事某些服務，其中涉及使用或披露單獨識別的健康信息，包括強制性合同條款，以保障個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸，並要求向受影響個人和 監管當局通報某些違反個人可識別健康信息安全的行為；

•

聯邦虛假陳述法，它禁止故意故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或在提供或支付醫療福利、物品或服務方面作出任何重大虛假陳述；

•

聯邦透明度要求被稱為“聯邦醫生支付陽光法”，該法案是作為 ACA的一部分制定的，該法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商根據“醫療保險”、“醫療補助”或“兒童健康保險方案”提供付款，每年向合作醫療公司報告與該實體向醫生和教學醫院支付的 付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益；以及

•

類似的地方、州和外國法律法規，如國家反回扣法和虛假索賠法， 可適用於由第三方付款人報銷的醫療項目或服務，包括

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私營保險公司；地方、州和外國透明度法律，要求製造商報告與向其他保健提供者和 保健實體、營銷支出或藥品定價有關的付款和價值轉移有關的信息；要求製藥公司在當地登記從事營銷活動的某些僱員並遵守制藥行業自願遵守準則和聯邦政府頒佈的有關遵守指南的信息的州和外國法律，在某些情況下管理保健信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上各不相同，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規，可能涉及大量費用。如果發現我們的行動違反了任何此類要求，我們可能會受到處罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、個人監禁、扣押、合同損害、名譽損害、不參與政府保健項目、廉正義務、禁令、召回或扣押產品、完全或部分停止生產、拒絕或撤回銷售前產品批准、個別舉報人以政府名義提起的私人訴訟、拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同，附加的報告要求和監督雖然有效的 遵守方案可以減輕調查和起訴違反這些法律的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們的指控或涉嫌違法行為的行動都可能導致我們承擔重大的合法費用，並可能轉移我們管理層對我們業務運作的注意力，即使我們的辯護是成功的。此外，在資金、時間和資源方面，實現和維持對適用的法律和條例的遵守，對我們來説可能是代價高昂的。

如果我們不遵守美國和外國的監管要求，監管當局可以限制或撤銷我們可能收到的任何營銷或商業化批准，並對我們處以其他可能對我們的業務造成重大損害的處罰。

即使我們獲得了藥品候選產品的市場營銷和商業化批准，我們也將受到持續的監管要求，包括在美國和我們尋求監管批准的任何外國管轄範圍內，在產品上市後報告的患者對該產品的不良體驗和臨牀結果。fda擁有重要的後市場權威，包括要求根據新的安全信息進行標籤更改的權力，並要求進行後市場研究或臨牀試驗，以評估與使用某一產品有關的安全風險，或要求將該產品撤出市場。FDA還有權要求獲得批准後的風險評估和緩解戰略(REMS HECH)，這可能會對核準藥物或治療生物的分銷或{Br}使用施加進一步的要求或限制。我們用於生產未來產品的製造商和製造設施(如果有的話)也將受到FDA和其他監管機構的定期審查和檢查，包括為繼續遵守cGMP要求而進行的審查和檢查。發現與我們的第三方製造商，製造過程或設施的任何新的或以前未知的問題，可能導致限制產品，製造商或設施， ，包括產品退出市場。我們打算依賴第三方製造商，我們將無法控制這些製造商遵守適用的規則和條例。任何產品推廣和廣告都將受到監管要求和持續監管審查的制約。如果我們或我們現有的或未來的合作伙伴, 製造商或服務提供商不遵守在美國或外國(我們尋求銷售產品的)管轄區持續適用的監管要求，除其他外，我們或他們可能會受到罰款、警告信、擱置臨牀試驗、推遲批准或FDA拒絕批准有待批准的申請或對 批准的申請的補充、暫停或撤銷管制批准、產品召回和扣押、產品的行政扣留、拒絕進出口產品、經營限制、禁令、民事處罰和刑事起訴。

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即使我們能夠使任何藥品候選商品化，該藥品候選人也可能受到不利的定價規定或第三方保險和報銷政策的限制，這將損害我們的業務。

我們成功地將任何產品商業化的能力將在一定程度上取決於這些產品和相關治療的承保範圍和足夠的補償，如政府當局、私人醫療保險公司和保健組織等第三方付款人。為治療其病情而開的處方藥的患者通常依賴第三方支付者來償還與其處方藥相關的全部或部分費用。醫療保險和醫療補助等政府醫療項目以及私人健康保險公司等政府醫療項目的充分補償，對於新產品的接受至關重要。患者不太可能使用我們未來的產品，如果有的話，除非提供了 保險，並且償還費用足以支付相當一部分的費用。

控制成本是美國醫療保健行業和其他地方的首要任務。因此，政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方支付者要求藥品公司向他們提供預定價格的折扣，並對醫藥產品的價格提出質疑。第三方支付者還可能要求獲得營銷 批准所需數據以外的額外臨牀證據，要求公司進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明其產品的醫療必要性和成本效益。商業第三方支付者通常依賴於醫療保險保險政策和支付 限制來設置他們的償還率，但除了醫療保險的確定外，他們也有自己的方法和批准過程。因此，美國藥品的覆蓋範圍和補償可能與 Payor大不相同。我們不能肯定我們商業化的任何產品都能得到覆蓋範圍和充分的補償，如果有補償，償還的數額將是足夠的。保險範圍和報銷可能影響任何藥品的需求，或價格，任何藥物候選人，我們獲得營銷批准。如果無法獲得保險和報銷，或者只能在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將任何獲得營銷批准的藥品 候選人商業化。

此外，管制新藥和治療性生物製品的批准、定價和償還費用的條例因國而異。有些國家要求藥品或治療性生物製劑的銷售價格得到批准，然後才能上市。在許多國家，定價審查期 是在批准市場營銷之後開始的。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准之後，仍受政府的持續控制。因此，我們可能在某一特定國家獲得對 產品的管制批准，但隨後受到價格管制的限制，這些規定可能會拖延我們的產品的商業推出，可能會拖延很長時間，並對我們在該國銷售該產品所能產生的收入產生不利影響。不利的定價限制可能會妨礙我們收回對一個或多個候選藥物的投資，即使我們的藥物候選人獲得了監管機構的批准。

我們的業務受到美國和外國反腐敗和反洗錢法律的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事或民事責任，並損害我們的業務。

我們受1977年“美國反海外腐敗法”(“反海外腐敗法”修訂)、“美國國內賄賂法”(載於“美國法典”第18編第201節)、“美國旅行法”、“美國愛國者法”以及在我們開展活動的國家的其他州和國家反賄賂和反洗錢法的約束。反腐敗法被廣義地解釋為 ，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中介、合資夥伴和合作者授權、許諾、提供或直接或間接地向公共或私營部門的受援者提供不正當的付款或利益。我們與政府機構和政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員進行互動。此外，我們還可以聘請第三方中介，以促進我們在國外的臨牀 研究活動，或獲得必要的許可、許可證和其他監管許可。我們可以為

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這些第三方中介人、我們的僱員、代表、承包商、合夥人和代理人的腐敗或其他非法活動，即使我們沒有明確授權或不知道這些活動的實際情況。

我們的“商業行為和道德準則”要求遵守“反腐敗法”和其他適用於世界各地企業的反腐敗法律。然而，我們不能向您保證我們的員工和第三方中介將遵守這一法規或此類反腐敗法律。不遵守反腐敗和反洗錢法可能會使我們受到舉報人的投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、利潤分配、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停或禁止與某些人訂約、喪失出口特權、名譽損害、負面媒體報道和其他附帶後果。如果發起任何傳票、調查或其他執法行動，或實行政府 或其他制裁，或如果我們在任何可能的民事或刑事訴訟中不佔上風，我們的業務、業務結果和財務狀況可能會受到重大損害。此外，任何行動的響應都可能導致管理人員注意力和資源的重大轉移，以及大量的國防和合規費用及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能導致我們任命一個獨立的 遵守情況監測器，這可能會增加費用和行政負擔。

全面的税制改革法案可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

2017年，美國國會通過了“税法”，通過了全面的税收立法，其中包括對商業實體徵税的重大改變。這些變化除其他外包括：永久降低企業所得税税率；部分限制企業利息開支的可扣減性；美國對跨國公司的徵税從對全球所得税的徵税轉向領土製度(以及旨在防止美國所得税基礎受到侵蝕的某些規則)；對以現金和非流動資產形式持有的 累積海外收益徵收一次性税，後者的税率較低。儘管公司所得税税率降低，但這一税制改革的總體影響仍然不確定，我們的業務和財務狀況可能受到不利影響。這份招股章程並沒有深入討論任何這類税務法例，亦沒有詳細討論這些法例對購買本港普通股的人士可能造成的影響。我們敦促我們的股東就任何這類立法和投資於我們普通股可能產生的税務後果與他們的法律和税務顧問進行協商。

與我們普通股和這次發行有關的風險

我們的季度經營業績可能大幅波動，或低於投資者或證券分析師的預期，每一家公司都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績會受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營結果將受到許多因素的影響，包括：

•

與我們藥物候選人的持續發展或今後的 發展方案有關的費用水平的差異；

•

臨牀試驗的結果，或增加或終止臨牀試驗，或由我們或潛在的潛在合作伙伴提供資金支持；

•

我們執行任何合作、許可或類似安排，以及我們在未來可能的安排下可能支付或收到的付款的時間，或終止或修改任何這種可能的未來安排；

•

可能涉及的知識產權侵權、挪用、侵權、訴訟或者反對、干涉或者撤銷程序；

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•

關鍵人員的增減；

•

我們或我們的競爭對手的戰略決策，如收購、剝離、分拆、合資、戰略投資或商業戰略的改變；

•

如果我們的藥品候選人中有任何一位獲得監管機構的批准，這種批准和市場接受的條件以及對這類藥物候選人的需求；

•

影響我們的藥物候選人或競爭對手的規管發展；及

•

一般市場和經濟條件的變化。

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。此外，我們的經營業績的任何季度波動，反過來也可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較未必是有意義的，不應將其作為我們未來業績的指標。

我們的股票價格可能不穩定，我們共同股票的購買者可能會遭受重大損失。

我們的股價一直並且很可能會繼續波動。例如，自2019年10月31日至2020年2月6日以來，我們的普通股收盤價從12.30美元的低點到48.86美元的高點不等。由於這種波動，投資者可能無法以公開發行價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括題為“風險因素”的招股説明書中所述的其他風險，以及下列因素：

•

我們在臨牀上提升FLX 475、RPT 193或其他潛在候選藥物的能力；

•

我們的臨牀前研究，非臨牀研究和臨牀 試驗的結果，我們目前和未來的藥物候選人，或那些我們的競爭對手或潛在的未來夥伴；

•

美國和其他國家的法規或法律發展，特別是適用於我們產品的法律或法規的變化；

•

競爭性產品或技術的成功；

•

由我們、我們未來的商業化夥伴或我們的競爭對手介紹和宣佈新產品，以及這些介紹或宣佈的時間；

•

監管機構對我們的產品、臨牀試驗、製造過程或銷售和營銷條款採取的行動；

•

我們或被認為與我們相似的公司財務業績的實際或預期變化；

•

我們獲得或獲得額外技術、產品或藥品候選許可證的努力取得成功；

•

今後任何合作的發展，包括但不限於與我們的製造供應來源和商業化夥伴的合作；

•

製藥和生物技術部門的市場條件；

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•

我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略夥伴關係、合資企業或資本承諾；

•

與專利或其他知識產權有關的發展、爭議或訴訟事項，以及我們獲得和保持產品專利保護的能力；

•

我們籌集額外資本的能力或能力以及我們籌集資金的條件；

•

關鍵人員的徵聘或離職；

•

醫療保健支付系統結構的變化；

•

關於普通股、其他可比公司或一般行業的實際或預期收益估計變化或股票市場分析師建議的變化；

•

我們或我們的競爭對手未能滿足我們或我們的競爭對手可能對市場作出的分析、預測或指導；

•

投資者認為可與我們比較的公司估值的波動；

•

宣佈並期待作出更多的籌資努力；

•

新聞界或投資界的投機活動；

•

我們普通股的交易量；

•

由我們或我們的股東出售我們的普通股，包括在與我們的首次公開發行有關的鎖存協議期滿後出售；

•

我們普通股的集中所有權；

•

會計原則的變化；

•

恐怖主義行為、戰爭行為或普遍的內亂時期；

•

自然災害和其他災害；以及

•

一般經濟、工業和市場條件。

此外，股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場，都經歷了與發行者的經營業績往往無關的極端波動。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，而無論我們的經營業績如何，現有股東大量購買普通股會降低我們普通股的交易市場流動性，增加價格波動。

您將經歷立即和實質性的稀釋結果，並可能在未來經歷更多的稀釋。

如果你以每股30.00美元的公開發行價格購買普通股，你將立即遭受每股23.66美元的稀釋，這代表了公眾之間的差異。

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發行價格和我們的形式上的每股有形帳面淨值，截止2019年9月30日，在實施之後。此外，我們還在過去發行期權，以明顯低於公開發行價格的價格收購普通股和可轉換為普通股的證券。截至2019年9月30日，我們的普通股有943，610股，可按每股6.82美元的加權平均行使價格發行期權。如果這些未償還的證券最終得到行使或結算，你將遭受進一步的稀釋。

籌集更多的資本可能會對我們的股東造成稀釋，包括在這次發行中購買普通股，這可能會限制我們的業務，或要求我們放棄我們的技術或藥品候選公司的權利。

在此之前，如果我們能夠創造大量的產品收入，我們期望通過提供股票、債務融資、合作、戰略聯盟和許可證安排的組合來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資，如果有，可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如增加債務、作出資本支出或宣佈紅利。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或藥物候選人的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條件授予許可證。如果我們無法在需要時通過股本或債務融資籌集更多資金，則可能要求我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或今後的商業化努力，或授予開發和銷售我們本來更願意開發和推銷的藥品候選人的權利。

由於我們的管理層將在分配此產品的淨收益方面具有靈活性，因此您可能不同意我們如何使用這些收益，並且收益 可能無法成功地進行投資。

我們打算利用這一提議的淨收益，資助FLX 475、RPT 193或其他未來候選藥物的臨牀前和臨牀 發展活動，進一步發展我們的藥物發現和開發引擎和更多的藥物候選人，僱用更多的人員，資本支出，作為一家上市公司運作的費用和其他一般用途。我們也可以將這筆交易的一部分淨收益用於許可、收購或投資於互補的業務、技術、產品或資產。 然而，我們目前沒有這樣做的承諾或義務。因此，我們的管理層在分配這次發行的淨收益時將具有靈活性。因此，你將依賴我們管理層對這些淨收益的 分配的判斷，而作為投資決定的一部分，你將沒有機會評估這些收益是否得到適當分配。有可能這些收益將以一種不給我們公司帶來有利或任何回報的方式投資。

如果證券或行業分析師不發表我們公司的研究或報告，或者他們對我們的股票發表負面或誤導的意見，我們的股票價格和交易量就會下降。

我們普通股的交易市場受到行業或證券分析師發佈的有關我們或我們業務的研究和報告的影響。我們目前證券分析師的報道有限。如果幾乎沒有證券或行業分析師覆蓋我們的 公司，我們普通股的交易價格將受到負面影響。如果涉及我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的普通股的表現提出不利或誤導的意見，或者如果我們的目標研究和經營結果不能滿足分析家的期望，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中有一人或多人停止對我們公司的報道或不定期發表關於我們 的報告，我們就可能失去在金融市場上的能見度，從而導致我們的股票價格或交易量下降。

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我們的主要股東和管理層擁有相當大比例的股票，並將能夠對須經股東批准的事項行使重大控制權。

根據截至2019年12月31日我們的股本 的實益所有權，我們的執行幹事和董事以及在本次發行前持有我們5%或5%以上股本的股東及其各自的附屬公司將在本次發行結束後立即受益地擁有我們的大部分普通股，而不執行這些股東在發行中的任何額外購買，並假定承銷商不行使購買更多股份的選擇權。因此，如果這些股東共同行動， 將繼續對需要股東批准的公司行動的結果產生重大影響，包括選舉董事、任何合併、合併或出售我們全部或實質上的所有資產以及任何其他重要的公司交易。

這些股東的利益可能與你的利益不一樣，甚至可能與你的利益發生衝突。例如，這些股東可以推遲或阻止我們公司的控制權改變，即使這種改變控制會使我們的其他股東受益，這可能會使我們的股東失去機會，因為他們的普通股作為出售我們公司或我們資產的一部分而獲得溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。股票所有權的顯著集中可能會對我們的普通股的交易價格產生不利影響，因為投資者認為可能存在或出現利益衝突。

在我們的全部流通股中，有很大一部分有資格在不久的將來出售給市場，這可能導致我們普通股的市價大幅下跌。

在公開市場上出售大量我們的普通股，或在市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。在這次發行之後，我們將根據2019年9月30日的流通股數量，在我們首次公開發行的3，427，360股和我們在這次發行中出售的2，500，000股之後，擁有24，329，584股普通股。在這些股份中，4，852，760股可立即不受限制地在公開市場轉售，其中包括我們在首次公開發行中出售的2，352，760股股票，這些股份不是由我們的董事、高級人員或受益股東購買的，佔我們已發行普通股的10%或10%以上，以及我們在本次發行中出售的2，500，000股股票，假設它們不是我們的附屬公司購買的。其餘的19，476，824股目前受證券法或鎖存協議的限制，但如本招股説明書中的“合格未來銷售股”部分所述，在發行後將有資格出售。

與此次發行有關，我們與我們的執行人員、董事以及與我們的董事有關聯的某些股東已與承銷商簽訂了鎖存協議，除非有某些例外情況，不得處置或對衝他們的任何普通股或可轉換為或可交換我們普通股股份的證券，直至自本招股説明書之日起90天為止。BMO資本市場公司、富國銀行證券公司、富國銀行證券有限公司、瑞銀證券有限公司和Cantor Fitzgerald&Co.公司可以自行決定，在鎖定期協議到期之前的任何時候釋放所有或部分受這些鎖定協議約束的股份。

此外，關於我們的首次公開募股，我們與我們的執行官員、董事和實質上 的持有人一起，在2019年10月30日至2020年4月27日期間，與承銷商簽訂市場隔離協議或與承銷商簽訂鎖存協議，但不得處置或對衝其任何普通股或可轉換為或可兑換的普通股的證券，但不得在2020年10月30日至4月27日期間與我們簽訂市場隔離協議，但某些例外情況除外，除非事先徵得BMO資本市場公司、富國證券公司、富國銀行證券有限公司和瑞銀證券有限公司的書面同意。BMO資本市場公司、富國銀行證券公司、富國銀行證券有限責任公司和瑞銀證券有限公司可以在2020年4月27日之前的任何時候，自行決定釋放所有或部分受這些鎖定協議約束的股份。有關更多信息，請參見“符合未來銷售資格的股票”。

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持有我們普通股17，467，184股的人有權根據“證券法”登記其股份，但須遵守上述有關的鎖存協議(視情況而定)。請參閲有關股本註冊權的説明。根據“證券法”對這些股份進行的第一次註冊 將導致這些股份在“證券法”下不受限制地自由交易。這些股東出售的任何證券都可能對我方普通股的交易價格產生重大不利影響。

今後出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們2019年股權獎勵計劃，可能會進一步稀釋我們股東的持股比例，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，今後可能需要大量的額外資本來繼續我們計劃中的業務，包括進一步發展我們的藥物發現和開發引擎、準備IND文件、進行臨牀試驗、商業化努力、擴大研究和開發活動以及與經營一家上市公司有關的費用。為了籌集資金，我們可以以我們不時決定的價格和方式，在一次或多次交易中出售普通股、可轉換證券或其他股票證券。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股票證券，投資者可能會因隨後的出售而被大幅稀釋。這種出售也可能造成對我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可以獲得比我們普通股持有人更高的權利、優先權和特權，包括在這次發行中出售的 普通股的股份。

根據我們的2019年股權激勵計劃(2019計劃)，我們的管理層被授權向我們的員工、董事和顧問提供股票期權。最初，根據我們2019年計劃下的股票獎勵，我們可能發行的普通股總數為3，481，819股。此外，根據2019年計劃保留髮行的 公司普通股的數量將在每年1月1日起自動增加，從2020年1月1日起，一直持續到2030年1月1日，占上一個歷年12月31日已發行股本總數的4%，或董事會確定的較少股份數。除非我們的董事會選擇每年不增加可供未來 贈款使用的股份數量，否則我們的股東可能會遭受更多的稀釋，這可能導致我們的股價下跌。

我們是一家新興成長型公司，我們選擇適用於新興成長型公司的降低報告要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的新興成長型公司，如“創業創業法”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就業法案”(J只要我們繼續是一家新興的增長公司，我們就可以利用各種報告要求的豁免，這些規定適用於其他非新興成長型公司的上市公司，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404節或第404節的審計員 認證要求，減少了本招股説明書中關於高管薪酬的披露義務，以及我們的定期報告和代理聲明，以及對未經批准的任何金降落傘付款進行不具約束力的諮詢表決的 要求的豁免。此外，作為一家新興的成長型公司，我們只需在本招股説明書中提供兩年經審計的財務報表和兩年選定的財務數據。在我們的首次公開發行(IPO)完成後，我們可以成為一家新興的成長型公司，但情況可能會導致我們更早地失去這種地位，包括如果我們被認為是一個大規模的加速申報者，如果我們的普通股市值在6月30日之前超過7億美元，或者如果在此之前的任何財政年度，我們的年總收入為10.7億美元或更多，在此情況下，我們將不再是一家新興的成長型公司，截至12月31日，這種情況下，我們將不再是一家新興的成長型公司，或者，如果 我們在此之前的任何三年內發行超過10億美元的不可轉換債券，那麼我們就不會立即成為一家新興的成長型公司。即使我們不再符合新興成長型公司的資格，我們仍有資格成為一家規模較小的報告公司。, ，這將使我們能夠利用許多相同的豁免信息披露。

55

要求，包括不被要求遵守第404節的審計師證明要求，並在本招股説明書和我們的定期報告和代理聲明中減少有關行政報酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股不那麼有吸引力，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者認為我們的普通股不那麼有吸引力，那麼我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，而我們的股價可能會更不穩定。

根據“就業法”，新興成長型公司也可以推遲採用新的或經修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司為止。我們選擇利用一種豁免，使我們能夠推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些標準適用於私營公司為止。因此，我們將不受遵守上市公司生效日期的其他上市公司相同的新會計準則或修訂會計準則的約束，包括但不限於新的租賃會計準則。我們還選擇利用本招股説明書所包含的登記説明中某些減少的披露義務，並可選擇在今後的文件中利用其他減少的報告要求。由於這些選舉的結果，我們向股東提供的信息可能與您從其他公開報告公司得到的信息不同。然而，如果我們後來決定不再採用新的會計準則的延長期限，我們將需要披露這一決定，這將是不可撤銷的。

我們將因作為一家上市公司而增加成本，我們的管理層將需要投入大量時間用於新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，尤其是在我們不再是一家新興的成長型公司之後，我們將承擔大量的法律、會計和其他作為私人公司而沒有承擔的費用。“薩班斯-奧克斯利法案”、“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法”、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和條例對上市公司施加了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理人員和其他人員將需要將大量的時間用於這些遵守倡議。此外，這些規則和條例將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預期這些規則和 規例可能會使我們獲得董事和高級人員責任保險更加困難和昂貴，從而使我們更難以吸引和留住合格的董事會成員。然而，這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着管理機構和理事機構提供新的指導意見，這些規則和條例在實踐中的應用可能隨着時間的推移而演變，這可能導致在遵守事項方面繼續存在不確定性，而且由於不斷修訂披露和治理做法，必然導致費用增加。

我們利用淨經營虧損抵消未來應納税收入的能力可能受到某些限制。

一般而言，根據經修訂的1986年“國內收入法”第382條(“新税法”)，公司如果經歷了 型所有權的變化，其利用其變化前淨營業損失(NOL)或税收抵免抵消未來應納税收入的能力受到限制。我們現有的NOL或信貸 可能受到以前所有權變化所產生的重大限制，如果我們經歷所有權變更，我們利用NOL或信用的能力可能會受到“守則”第382條的進一步限制。此外，在 我們的股票所有權方面的未來變化，其中許多是我們無法控制的，可能導致根據“守則”第382節的所有權改變。根據州法律，我們的NOL或學分也可能受到損害。因此，我們可能無法利用材料 部分我們的NOL或學分。此外，我們利用我們的NOL或信貸的能力取決於我們的盈利能力和創造美國聯邦和州的應税收入。如上文在與 業務有關的直接風險下所述，自成立以來，我們遭受了重大的淨損失，並預計在可預見的將來我們將繼續遭受重大損失；因此，我們不知道是否或何時產生使用我們的NOL或信貸所必需的美國聯邦或州 應税收入。

56

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的股本支付任何現金紅利，因此，資本增值，如果有的話，將是您唯一的收益來源。

我們從來沒有宣佈或支付現金紅利我們的資本 股票。我們目前打算保留所有未來的收益，如果有的話，為我們的業務的增長和發展提供資金。因此，資本增值，如果我們的普通股，將是您唯一的收益來源，在可預見的 未來。

由於股票的波動，我們可能會因集體訴訟而招致重大費用。

我們的股票價格可能因許多原因而波動，包括公開宣佈我們的藥物發現和開發引擎和藥品候選產品的發展進展、未來夥伴或競爭對手的發展努力、關鍵人員的增減或離開、我們季度經營業績的變化以及生物製藥和生物技術公司市場估值的變化。這種風險與我們特別相關，因為生物製藥和生物技術公司在最近幾年經歷了巨大的股價波動。當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有人偶爾會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何一個股東對我們提起這樣的訴訟，即使這個訴訟是沒有法律依據的，我們也會為這個訴訟付出很大的代價。這起訴訟也會轉移我們管理層的時間和注意力。

根據我們的租船文件和特拉華州的法律，反收購條款可能會使我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，也可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們的現有管理層。

修訂及重述公司註冊證明書及經修訂及重述的附例中的規定，可能會延遲或阻止我們公司的收購或管理層的變更。此外，這些規定可能使我們的股東更難以更換董事會成員，從而挫敗或阻止我們的股東更換或撤換我們目前的管理層的任何企圖。由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員， 這些規定可能反過來影響我們的股東試圖取代我們管理團隊現有成員的任何企圖。這些規定包括：

•

禁止股東以書面同意的方式採取行動；

•

規定股東特別會議，本公司沒有義務在每個日曆年召開一次以上的特別會議，僅由我們的董事會主席、我們的首席執行官或我們的董事會根據獲授權董事總數的過半數通過的決議召開；

•

提前通知我們董事會成員的選舉和提出可在股東會議上採取行動的事項；

•

將我們的董事會劃分為三個級別，任期分別為三年；和

•

董事會按照董事會確定的條件發行優先股的權力。

此外，由於我們是在特拉華州註冊的，我們受經修訂的“特拉華普通公司法”第203節的規定管轄，該法禁止擁有超過15%我們未清有表決權股票的人在交易之日後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式批准。即使擬議的合併或收購可被某些股東視為有益，這些規定也將適用。

57

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州法院和美國聯邦地區法院將是我們與股東之間實質上所有爭端的專屬論壇，這可能限制我們的股東就與我們或我們的董事、官員或僱員之間的爭端獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重申的註冊證書規定，特拉華州法院是特拉華州法定或普通法規定的下列類型訴訟或訴訟的專屬法院：

(1)

代表我們提起的任何派生訴訟或程序；

(2)

任何聲稱我們的董事、高級人員、僱員或代理人對 us或我們的股東違反信託義務的行為；

(3)

根據“特拉華普通公司法”、我們經修訂及重述的公司註冊證明書或我們經修訂及重述的附例的任何條文而向我們或我們的董事、高級人員或其他僱員提出申索的任何訴訟；或

(4)

任何聲稱對我們或我們的任何董事、高級職員或其他受內部事務理論管轄的僱員的申索的行動。

這些規定不適用於為執行 “外匯法”或其規定的規則和條例所規定的義務或責任而提起的訴訟。然而，這些規定適用於證券法索賠，“證券法”第22條規定聯邦和州法院對提交給 執行“證券法”或其規定的規則和條例規定的義務或責任的所有訴訟同時行使管轄權。因此，法院是否會執行這些規定存在不確定性，我們的股東不會被視為放棄了我們遵守聯邦證券法及其規定的規則和條例。

我們修訂和重申的註冊證書進一步規定，美國聯邦地區法院將是解決根據“證券法”提出的訴訟理由的任何申訴的專屬論壇，但須服從並取決於特拉華州對這種專屬法院規定的可執行性的最終裁決。

這些排他性-論壇條款可能限制股東向司法論壇提出索賠的能力，如果它認為有利於與我們或我們的董事、高級人員或其他僱員發生爭端，這可能會阻止對我們和我們的董事、高級人員和其他僱員提起訴訟。 如果法院認為我們經修訂和重述的註冊證書中的專屬論壇條款是不適用或不可執行的，我們可能會在其他司法管轄區支付解決爭端的額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。例如，特拉華州法院最近裁定，一項規定規定，美國聯邦地區法院是解決根據“證券法”提出的 行動理由的任何申訴的唯一論壇，這一規定是不可執行的。然而，這一決定可能會被特拉華州最高法院複審並最終推翻。如果法院的裁決被推翻，我們將尋求在我們的修訂和重述的註冊證書中執行聯邦地區法院專屬論壇條款。

58

關於前瞻性聲明的特別説明

這份招股説明書包含了有關我們和我們行業的前瞻性聲明，其中涉及重大的風險和不確定性。除本招股説明書所載的歷史事實陳述外，所有聲明 ，包括關於我們未來經營結果或財務狀況、業務戰略以及未來業務管理計劃和目標的陳述，以及必然取決於未來事件的 陳述，都是前瞻性陳述。在某些情況下，你可以識別前瞻性的語句，因為它們包含了一些單詞，比如“預期”、“相信”、“再”、“繼續”、“可以”、“可能”、“可能”、“估計”、“預期”、“意欲”、“可能”、“意譯”、“計劃”、“潛力”、“預測”、“項目”、“應該”。本招股説明書中的前瞻性聲明包括但不限於關於以下方面的聲明：

•

估計我們的全部可尋址市場、未來收入、開支、資本需求和我們對額外融資的需求；

•

關於FLX 475、RPT 193和未來潛在候選藥物的臨牀前或臨牀試驗和臨牀試驗的開始、費用、時間、進展和結果；

•

我們確定、發展和商業化藥物候選人的能力；

•

我們有能力推動FLX 475、RPT 193或其他未來的藥物候選進入併成功完成臨牀前研究和臨牀或實地試驗；

•

我們能夠獲得和保持對FLX 475、RPT 193或其他未來候選藥物的監管批准，以及任何與此相關的限制、限制和/或許可候選藥物標籤中的警告；

•

我們開發和擴大我們的藥物發現和開發引擎的能力；

•

利用我們的藥物發現和開發引擎識別藥物候選人的能力；

•

我們為我們的業務獲得資金的能力；

•

我們為我們的技術和任何藥品候選人獲得和保持知識產權保護的能力；

•

我們成功地將任何藥物候選人商業化的能力；

•

任何藥物候選人的市場接受率和程度；

•

美國和國際管轄範圍內的監管發展；

•

與我們的技術、我們的藥物候選人以及我們目前和未來與第三方的關係有關的潛在責任訴訟和懲罰；

•

我們有能力吸引和留住關鍵的科學和管理人員；

•

我們的能力，有效地管理我們的業務增長；

•

我們與第三方供應商和製造商簽訂合同的能力及其在這些安排下充分履行 的能力；

•

我們有能力與現有的競爭對手和新的市場進入者進行有效的競爭；

59

•

我們對使用這一交易所得收益的期望；

•

政府廣泛監管的潛在影響；

•

我們的財務業績；

•

我們對根據“就業法”我們將成為一家新興成長型公司的時間的期望；和

•

我們普通股交易價格的波動。

你不應該依靠前瞻性的陳述來預測未來的事件.我們根據 本招股説明書中的前瞻性聲明，主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些預期和預測可能會影響我們的業務、財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求。這些前瞻性聲明中所描述的事件 的結果受到風險、不確定性和本招股説明書其他部分所述風險因素和其他因素的影響。此外，我們在一個競爭激烈和變化迅速的環境中運作。新的風險和不確定性不時出現，我們不可能預測所有可能對我們產生影響的風險和不確定性。前瞻性 語句中所反映的結果、事件和環境可能無法實現或發生，實際結果、事件或環境可能與前瞻性語句中描述的結果、事件或環境大不相同。

此外，我們認為不一致的陳述和類似的陳述反映了我們對有關問題的信念和意見。這些 聲明是基於本招股説明書之日向我們提供的信息。雖然我們認為，信息為這些聲明提供了合理的基礎，但這種信息可能是有限的，也可能是不完整的。我們的聲明不應被解讀為表明我們對所有有關資料進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，並告誡投資者不要過分依賴這些陳述。

在本招股説明書中所作的前瞻性陳述僅涉及到作出聲明之日的事件。除法律規定外，我們不承擔更新本招股説明書中任何前瞻性聲明的義務，以反映本招股説明書日期後的事件或情況，或反映新的信息或意外事件的發生。我們 可能實際上無法實現我們前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。我們的前瞻性聲明沒有反映未來任何收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。我們用這些謹慎的聲明來限定我們所有前瞻性的陳述。

60

市場、工業和其他數據

這份招股説明書包含有關我們行業的估計和信息，包括我們所參與的市場的市場規模和增長率，這些都是基於行業出版物和報告的。這一信息涉及許多假設和限制，並告誡您不要過分重視這些信息。

我們尚未獨立核實工業出版物和報告所載數據的準確性或完整性。雖然我們認為每一項研究和出版物都是可靠的，但由於各種因素，包括題為“風險因素”一節所述的因素，我們經營的行業面臨高度的不確定性和風險，這些因素和其他因素可能導致結果與這些出版物和報告中所表達的結果大不相同。

61

收益的使用

我們估計，在扣除估計的承銷折扣和佣金後，我們將從這次發行中獲得大約6 970萬美元的淨收益(如果 承銷商充分行使購買我們普通股的額外股份的全部選擇權)，則根據公開發行價格每股30.00美元，扣除估計的承保折扣和佣金，並估計我們應支付的發行費用。

這次發行的主要目的是增加我們的資本化和財務靈活性。我們 目前預期使用這次發行的淨收益以及我們現有的現金和現金等價物如下：

•

約2 000萬至2 500萬美元用於促進FLX 475的臨牀發展；

•

約2 000萬至2 500萬美元用於促進RPT 193的臨牀發展；和

•

其餘收益用於繼續開發其他未來的候選藥物，繼續完善我們的專利藥品發現和開發引擎和其他一般的公司用途。

我們也可以使用一部分 的淨收益，從這提供的許可證，收購或投資於互補的業務，技術，產品或資產。然而，我們目前沒有這樣做的承諾或義務。根據 我們對淨收入的計劃使用情況，我們估計，這些資金連同我們現有的現金和現金等價物，將足以滿足我們至少在今後12個月的業務開支和資本支出需求。

我們不能確切地説明從這次發行中獲得的剩餘淨收益的所有特定用途。預期的 淨收益，連同我們現有的現金和現金等價物，將不足以使我們通過監管批准為我們的任何藥物候選人提供資金，我們將需要籌集更多的資本，以促進我們的藥物候選人的 發展。我們將有廣泛的酌處權，如何使用淨收益，我們從這次發行。在使用之前，我們打算將這次發行的淨收益投資於董事會批准的投資，包括美國國庫券、美國政府機構，A-1/P-1商業票據、銀行回購協議、投資級銀行的CDS和貨幣市場基金。

62

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們的股本紅利。我們目前打算保留所有可用的資金和未來的收入，如果有的話，為我們的業務的發展和擴展提供資金，我們預計在可預見的將來不會支付任何現金紅利。今後任何關於宣佈和支付股息的決定將由我們的董事會自行決定，並取決於當時的情況，包括我們的財務狀況、經營結果、合同限制、資本要求、業務前景和董事會認為相關的其他因素。在 此外，我們可能在未來達成協議，其中可能包含對支付現金紅利的限制。

63

資本化

下表列出截至2019年9月30日的現金和現金等價物以及資本化情況如下：

•

根據實際情況；

•

(1)在我們的首次公開發行(IPO)結束前，將截至2019年9月30日的我國可轉換優先股的所有流通股自動轉換為17，467，184股普通股；(2)我們修訂和重報的註冊註冊證書的提交和效力，該證書發生在我們於2019年11月4日首次公開募股結束時，(3)出售我們普通股的3，427，360股，並從我們的首次公開募股中收到大約3，380萬美元的淨收入；以及

•

在經調整的形式基礎上，實施(1)上述形式調整和 (2)根據我們收到本次發行的估計淨收益，並扣除估計的承保折扣和佣金以及我們應付的估計提議 (2)發行和出售普通股股份。

下列形式和形式調整後的信息僅為説明性信息，本次發行結束後我們的 資本化將根據實際公開發行價格和按定價確定的其他發行條款進行調整。您應閲讀本招股説明書和管理部門對財務狀況和經營結果的討論和分析以及本招股説明書中的合併財務報表和其他財務信息，以及本招股説明書中所載的部分合並財務數據和其他財務信息。

		截至9月30日， 2019年
		實際				親Forma				親Forma 調整後
		(單位：千，除份額外) 和每股數據)
現金和現金等價物		$	48,310			$	82,073			$	151,773
可轉換優先股，每股票面價值0.0001美元：117，889，475股經核準、實際、 無經調整的形式和形式的股份；104，803，325股已發行和已發行，實際；未發行和流通的股票，經調整後的形式和形式		$	175,490			$	—			$	—
股東(赤字)權益：
優先股，每股票面價值0.0001美元：未獲授權、發行或流通的股份，實際；經調整的50，000，000股，未發行和發行的股票			—				—				—
普通股，每股面值0.0001美元：核準股票133，071，007股，發行股票 並已發行，實際發行股份935，040股；核定股票500，000，000股，已發行和流通股21，829，584股；已發行和流通股24，329，584股，經調整後的形式			1				2				2
額外已付資本			23,923				233,175				302,875
累計其他綜合收入			13				13				13
累積赤字			(148,734	)			(148,734	)			(148,734	)
股東總權益(赤字)			(124,797	)			84,456				154,156
總資本化		$	50,693			$	84,456			$	154,156

64

上表中的流通股信息是基於截至2019年9月30日已發行的我們 普通股的18，402，224股(包括我們轉換後的可轉換優先股的股份)和我們在2019年11月首次公開發行的普通股中的3，427，360股，但不包括：

•

在行使購買根據2019年股權激勵計劃和2015年股票計劃發行的普通股 股份的期權後可發行的943 610股普通股，截至2019年9月30日已發行，加權平均行使價格為每股6.82美元；

•

行使2019年9月30日以後的股票期權，可發行的普通股555，439股，加權平均行使價格為每股23.87美元；

•

五萬六千五百股股份，適用於2019年9月30日以後的限制股獎勵；

•

1，669，759股我們的普通股，根據我們的2019年股權獎勵計劃保留並可供今後發行；

•

240，336股我們的普通股保留為未來發行根據我們的2019年員工股票購買計劃 (包括年度常綠增長)。

65

稀釋

如果您投資於我們的普通股，您的所有權權益將立即被稀釋到公開發行價格與本次發行完成後我們普通股每股經調整的有形賬面價值之間的差額 的範圍內。

截至2019年9月30日，我們的有形賬面淨值約為8，450萬美元，即每股3.87美元。每股有形淨賬面價值是指我們的有形資產總額減去負債總額，除以截至2019年9月30日已發行普通股的股份數後，(I)將截至2019年9月30日已發行的可轉換優先股的所有股份自動轉換為17，467，184股我們的普通股；(2)發行和出售3，427，360股我們的普通股，與 -我們對淨收入3，380萬美元的首次公開募股-的結束有關。

在進一步實施我們以每股30.00美元的公開發行價格發售的2，500，000股普通股之後，扣除我們應支付的估計承保折扣和佣金以及估計的發行費用後，我們在2019年9月30日按調整後的有形帳面淨值 約為1.542億美元，即每股約6.34美元。這一數額是作為調整後的有形帳面價值立即增加給我們現有的 股東每股2.47美元，並作為調整後的每股有形賬面淨值立即稀釋給在這次發行中購買普通股的新投資者。

對購買我們普通股的新投資者的每股稀釋率是通過從新投資者支付的公開發行價格中扣除調整後每股有形賬面價值調整後的形式來確定的。下表説明瞭這種稀釋(但不影響承銷商在每股基礎上購買我們的普通股增持股份的選擇權)：

公開發行每股價格						$	30.00
截至2019年9月30日每股有形帳面淨值		$	3.87
可歸因於此次發行的每股有形賬面淨值增加			2.47
本次發行後每股有形帳面淨值調整後的形式							6.34
按調整後每股有形賬面淨值對新投資者在本次發行中的形式稀釋						$	23.66

如果承銷商充分行使購買我們普通股額外股份的選擇權，上市後作為調整後有形賬面淨值的形式將為每股6.67美元，現有股東每股有形賬面淨值增加2.80美元，對新投資者的每股稀釋將為每股23.33美元。

66

下表彙總了我們現有股東向我們購買的普通股數量與購買本次發行股票的新投資者普通股數目之間的差異，現金支付給我們的總考慮額，以及現有股東在本次發行前發行的普通股 的每股平均價格，以及新投資者為本次發行普通股支付的價格。下面的計算是根據每股30.00美元的公開發行價格計算的，然後扣除估計的承保折扣 和佣金以及估計的發行費用。

																		平均 單價 分享
		購買的股份								總考慮
		數				百分比				金額				百分比
		(單位：千，但份額、每股和百分比除外)
現有股東			21,829,584				90	%		$	217,798				74	%		$	9.98
新投資者			2,500,000				10	%			75,000				26	%		$	30.00
共計			24,329,584				100	%		$	292,798				100	%

上表中的流通股信息是基於截至2019年9月30日已發行的我們普通股 的18，402，224股(包括我們轉換後的可轉換優先股的股份)和我們在2019年11月首次公開發行的普通股中的3，427，360股，但不包括：

•

在行使購買我們根據2019年股權激勵計劃(2019年計劃)和2015年股票計劃(2015年計劃)發行的普通股 股份的期權後可發行的943 610股普通股，截至2019年9月30日已發行，加權平均行使價格為每股6.82美元；

•

行使2019年9月30日以後的股票期權，可發行的普通股555，439股，加權平均行使價格為每股23.87美元；

•

五萬六千五百股股份，適用於2019年9月30日以後的限制股獎勵；

•

1，669，759股我們根據2019年計劃保留並可供今後發行的普通股；和

•

240，336股我們的普通股保留在我們的ESPP項下的未來發行，其中包括每年的 常綠增長。

如果承銷商充分行使購買我們普通股增持股份的選擇權，我們現有的股東將擁有88%的股份，在本次發行中購買我們普通股股份的投資者將在本次發行結束後立即持有我們普通股總數的12%。

67

選定的綜合財務數據

下列選定的合併財務數據應結合管理部門對財務狀況和業務結果的討論和分析以及本招股説明書其他部分所載的合併財務報表和相關附註一併閲讀。

截至12月31日、2017年和2018年12月31日、2017年和2018年12月31日的業務數據綜合報表以及截至2017年12月31日、2017年和2018年12月31日的資產負債表數據，均來自本招股説明書其他地方所載經審計的合併財務報表和相關附註。截至2018年9月30日和2019年9月30日終了的9個月的合併業務數據和截至2019年9月30日的合併資產負債表數據是從本招股説明書中其他地方包括的未經審計的臨時合併合併財務報表和相關附註中得出的。我們根據我們審計的合併財務報表編制了未經審計的臨時合併財務報表，管理層認為，這種未經審計的臨時合併合併財務報表反映了為公允列報未經審計的臨時合併合併財務報表所必需的所有調整，其中僅包括正常的經常性調整。我們的歷史結果不一定表明未來的預期結果，2019年9月30日終了的9個月的結果不一定表明全年或任何其他時期的預期結果。本節中選定的 財務數據無意取代我們的合併財務報表和相關附註，而是由本招股説明書其他地方所列的合併財務報表和相關附註全部限定。

		年終 十二月三十一日，								九個月結束 九月三十日
		2017				2018				2018				2019
		(除股票和每股數據外，以千計)
業務數據綜合報表：
業務費用和費用：
研發		$	25,618			$	31,767			$	23,387			$	24,720
一般和行政			3,713				5,180				3,889				6,094
業務費用共計			29,331				36,947				27,276				30,814
業務損失			29,331				36,947				27,276				30,814
其他收入淨額			216				800				559				1,033
淨損失		$	(29,115	)		$	(36,147	)		$	(26,717	)		$	(29,781	)
每股淨虧損，基本損失和稀釋後的 (1)		$	(67.45	)		$	(58.09	)		$	(45.11	)		$	(40.15	)
用於計算每股淨虧損的加權平均股份數，包括基本損失和稀釋損失			431,679				622,289				592,237				741,711
形式上每股淨虧損，基本損失和稀釋後的 (1)						$	(2.50	)						$	(1.69	)
計算形式上每股淨虧損的加權平均股票數，基本和稀釋後的							14,461,086								17,641,844

68

(1)	關於計算曆史和形式的每股基本和稀釋淨虧損的方法，請參閲我們已審計的合併財務報表附註13和未經審計的臨時合併財務報表附註11。

		十二月三十一日，								九月三十日
		2017				2018				2019
綜合資產負債表數據：
現金和現金等價物		$	47,517			$	63,798			$	48,310
營運資本			44,994				60,419				45,767
總資產			50,391				69,610				58,369
可轉換優先股			108,643				161,111				175,490
累積赤字			(82,806	)			(118,953	)			(148,734	)
股東總虧損			(62,405	)			(97,113	)			(124,797	)

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管理與管理的探討與分析

財務狀況和業務成果

以下對我們財務狀況和業務結果的討論和分析，應與本招股説明書其他部分所載的題為“精選的濃縮和綜合財務數據”一節以及我們的精簡和合並財務報表及所附附註一併閲讀。這一討論既包括歷史信息，也包括涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與管理層的預期大不相同，這是由於各種因素造成的，包括但不限於 題為“風險因素”一節中討論的那些因素。

概述

我們是一家以臨牀階段免疫學為基礎的生物製藥公司，致力於發現、開發和商業化口服小分子(Br)療法，以治療腫瘤學和炎症性疾病方面的重大需求。利用我們的專利藥物發現和開發引擎，我們正在開發高度選擇性的小分子，旨在調節這些疾病的關鍵免疫反應。在我們成立以來的頭四年裏，我們發現並提出了兩種獨特的藥物候選藥物，每一種都針對CCR 4。我們的首席腫瘤學候選藥物FLX 475在短短兩年半的時間內到達臨牀，我們的主要炎症藥物候選藥物RPT 193於2019年8月進入臨牀。我們還在尋找一系列目標，包括GCN 2和HPK 1，這些目標正處於發展的探索階段。

我們的主要腫瘤藥物候選藥物FLX 475旨在選擇性地抑制免疫抑制T的遷移。_雷格變成腫瘤。在104名健康志願者的第一階段臨牀試驗中，FLX 475具有良好的耐受性，並顯示出良好的藥物樣特性，並具有一定的靶向性，在我們的臨牀前研究中，與90%的體外T抑制相對應。_雷格遷移和體內T的最高抑制水平_雷格遷移和抗腫瘤活性。FLX 475在臨牀前腫瘤模型中也顯示了與抑制T相關的單一藥物和聯合活性。_雷格遷移到腫瘤 和CD8：t增加_雷格比率。我們目前正在進行一項1/2期臨牀試驗，研究FLX 475作為一種單一藥物，並與彭布羅利珠單抗聯合應用，以研究FLX 475在晚期癌症患者中的安全性和潛在的臨牀活性。試驗的第二階段將評估FLX 475作為一種單一療法，並與彭布羅利珠單抗結合，專門用於幾種類型的 荷瘤患者，這些腫瘤代表我們認為最有可能對FLX 475作出反應的癌症類型，我們預計試驗第二階段的結果可以提供臨牀證據--概念(PoC)。我們打算在2020年第二季度提供第1/2階段試驗的初步數據。

我們的抗炎藥物RPT 193被設計成 來選擇性地抑制Th2細胞向過敏發炎組織的遷移。Th2細胞是AD、哮喘、慢性蕁麻疹(皮疹)、過敏性結膜炎、慢性鼻鼻竇炎和嗜酸粒細胞性食管炎(食管炎症)等過敏性疾病的臨牀證實驅動因素。我們相信，根據我們的臨牀前藥理學和GLP毒理學結果，如果在臨牀試驗中得到證實，再加上每日一次口服給藥的便利 ，rPT 193，如果得到FDA批准，可以滿足治療過敏性疾病的未得到滿足的醫療需求。我們在2019年8月發起了第一次人體試驗，我們稱之為無縫重組，因為它是從健康的志願者開始的 ，然後直接轉變為一組AD患者。我們已經完成了健康志願者的初始階段1a單劑量和多劑量提升隊列，以及本試驗1a部分的盲安全性、藥動學和 藥效學數據，證明瞭使用健康志願者每日一次的RPT 193劑量，可以達到目標藥物水平和受體佔用率。我們希望 在2020年2月開始在AD患者中進行1b階段的試驗，我們預計將在2020年第三季度報告這項試驗的POC結果。此後，我們打算將臨牀發展擴大到其他由Th2驅動的 過敏症狀。

此外，我們正在鑑定抑制GCN2的鉛化合物，我們認為GCN2是抑制腫瘤免疫和腫瘤細胞存活的基本調節因子。臨牀前的研究已經證明

70

在臨牀前腫瘤模型中， RPT-GCN2i具有增強體外T細胞增殖和功能，增強腫瘤細胞死亡和誘導 抗腫瘤反應的能力。我們正在開發一種RPT-GCN2i，其目的是在2020年選擇一位臨牀前候選人。

我們將繼續投資於我們的專利發現和開發引擎，調查我們確定的幾個目標，以及產生更多的目標和藥物候選人，包括一個未來的HPK 1藥物候選。

財務概覽

自2015年開始運作以來，我們已將大量的努力和財政資源用於建設我們的研究和發展能力以及建立我們的公司基礎設施。因此，自成立以來，我們蒙受了淨虧損。截至2019年9月30日，我們的累計赤字為1.487億美元。在截至2017年12月31日、2018年12月31日和2018年以及截至9月30日、2018年和2019年的9個月中，我們分別遭受了2 910萬美元、3 610萬美元、2 670萬美元和2 980萬美元的淨損失。我們不期望產生產品 的收入，除非和直到我們獲得批准商業化的藥物候選人，我們不能保證，我們將永遠創造大量的收入或利潤。

自成立以來，我們主要通過私人發行可轉換優先股的方式為我們的業務提供資金，淨收入為1.755億美元。截至2019年12月31日，我們的現金和現金等價物為7 740萬美元，其中包括2019年11月我們的首次公開發行(IPO)結束時的淨收入約3 380萬美元。 2019年12月31日的信息是初步的，可以調整，沒有經過我們的獨立註冊會計師事務所的審查或審計。我們認為，我們現有的現金和現金等價物將足以為我們計劃中的業務至少從本招股説明書之日起12個月內提供資金，而不需要從這次發行中獲得收益。

我們預計，在可預見的將來，我們將承擔大量開支，因為我們將擴大我們的藥物管道，通過臨牀開發推動我們的藥物候選人，通過監管審批程序，如果獲得批准，我們將開展商業活動。 特別是，在短期內，我們預計將花費大量費用與我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗，我們的生產工藝的開發和驗證，以及其他發展活動有關。我們預計將繼續承擔與作為一家上市公司經營有關的額外費用，包括重要的法律、會計、投資者關係和其他我們作為一傢俬營公司沒有承擔的費用。

我們將需要大量額外資金，以支持我們的持續業務和執行我們的發展戰略。在我們能夠從銷售我們的藥品候選人(如果有的話)獲得大量收入之前，我們期望通過出售股本、債務融資或其他資本來源，包括與其他公司或其他戰略交易的潛在合作，為我們的業務提供資金。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的資金，或根本無法獲得足夠的資金。如果我們不能籌集資金，或在必要時達成此類協議，我們可能不得不大大推遲、縮減或停止對候選藥物的開發和商業化，或推遲我們擴大產品管道的努力。我們還可能被要求向其他各方出售或許可開發或商業化我們希望保留的藥物候選人的權利。

合作與許可協議

在2019年12月，我們與根據大韓民國法律組建的公司Hanmi簽訂了一項合作和許可協議，根據該協議，我們授予Hanmi獨家許可證，在大韓民國、中華民國(臺灣)和中華人民共和國(包括澳門和香港(漢米領土)特別行政區)開發、製造和商業化FLX 475及與人類癌症有關的化合物和產品，以及某些分許可證。

71

權利考慮到這些權利，根據該協議，我們將得到1 000萬美元的前期付款和預期的近期里程碑付款，並有資格在實現特定里程碑後獲得至多1.080億美元的額外或有付款，其中包括根據第三階段漢米地區臨牀試驗中的第一位病人的劑量計算的至多4 800萬美元，以及在漢米地區提出和批准一項新的藥物申請，根據年淨銷售額至多6 000萬美元，以及(2)漢米領土未來FLX 475銷售淨額的兩位數低版税。版税將支付 副產品和逐國從第一次商業銷售開始至最近的一段期間的基礎，直至(A)有關專利權到期，(B)適用的政府當局授予的管制或數據專屬權到期，和(C)從第一次商業銷售起五年(這段期間為這類產品和國家的皇家期限)；但如果所涉產品在適用的 國家的有效期內不包括有效的權利要求，並且取決於在漢米領土的任何非專利產品的市場份額，則特許權使用費將減少50%。我們將提供FLX 475用於漢美的第二階段臨牀試驗和Hamni將償還我們的生產成本。如有要求，我們將協助向漢美公司轉讓技術，以生產FLX 475產品，用於第三階段的試驗和商業化。協議的期限將持續到Hanmi公司的特許權使用費支付義務到期為止，除非在此之前任何一方根據協議的條款終止，包括與另一方的重大違約或破產有關。有關我們與Hanmi的協作和許可協議的更多信息，請參見 新業務協作和許可協議。

臨牀試驗合作與供應協議

2018年11月，我們與默克公司(Merck (在美國和加拿大以外被稱為MSD)的子公司MSD國際有限公司(MSD International GmbH)簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，根據該協議，我們將進行一項臨牀試驗，評估FLX 475為單一療法，並與KEYTRUDA聯合使用。^®(彭博利祖馬)， 默克抗PD-1晚期癌症患者的治療。我們是臨牀試驗的發起人，並負責進行試驗的費用，默克公司將提供KEYTRUDA。^®用於臨牀試驗，我們免費，但我們可能需要償還默克的製造成本，在某些早期終止事件。 任何一方都沒有任何其他義務，以補償任何費用或費用的另一方。我們保留在臨牀試驗中使用的FLX 475的數量的所有權，我們將擁有KEYTRUDA的數量。^®由默克公司提供給我們用於臨牀試驗。該協議規定共同擁有與這兩種藥物的聯合使用有關的任何發明、臨牀數據和臨牀試驗結果。默克公司將單獨擁有在臨牀試驗中產生的僅與KEYTRUDA相關的任何發明。^®以及由默克公司或代表默克公司對臨牀試驗期間收集的樣品進行測試的所有數據。我們將完全擁有在臨牀試驗中產生的僅與FLX 475有關的任何發明，因使用FLX 475作為一種單一療法而產生的臨牀數據，以及由我們或代表我們在臨牀試驗期間收集的樣本所產生的所有數據 。協議的期限將持續到臨牀試驗的最後報告交付為止，條件是任何一方都可以終止 協議，原因是另一方未治癒的材料違約、違反反腐敗義務、病人安全關切、阻止供應該方化合物的管制行動、或該方終止其 化合物的開發或撤銷其化合物的管制批准。如果我們沒有對使用KEYTRUDA的臨牀試驗協議做任何修改，默克公司也可能終止協議。^®默克公司合理地要求解決默克公司對KEYTRUDA的任何關切。^®正在以不安全的方式用於臨牀試驗。

經營結果的構成部分

研發費用

我們把內部和外部的研發費用都花在了運營上。我們跟蹤每個藥物候選人的外部研究和開發成本。我們不按候選藥物追蹤我們的內部研發成本，因為相關的努力及其成本通常分散在多個候選藥物中。

72

我們對 貨物或服務的不可退還的預付款項進行了核算，這些款項將用於今後的研究和開發活動，在收到貨物或服務時，而不是在付款時，作為費用使用。

臨牀試驗費用是研發費用的一個組成部分。我們為由 第三方，包括臨牀研究組織(CRO)和其他服務提供者進行的臨牀試驗活動支付費用，因為這些費用是根據對根據相關的 協議在個人研究期間完成的工作的估計而產生的。我們利用從內部人員和外部服務提供商收到的信息來估算臨牀試驗費用。

外部研究和開發費用主要包括開發我們的藥物候選人所需的費用，其中包括：

•

根據與CRO、調查場所和顧問簽訂的協議進行臨牀試驗、臨牀前和非臨牀研究的費用；

•

為臨牀試驗和其他研究獲取、開發和製造用品的費用，包括支付給承包製造組織或CMO的費用；以及

•

與遵守藥物開發管理要求有關的費用。

內部研究和開發費用包括：

•

我們研究和發展職能人員的薪金和有關費用，包括以庫存為基礎的補償和旅費；

•

就多名藥物候選人向我們提供意見的顧問費用；及

•

折舊和其他分配的設施相關和間接費用。

我們預計在未來幾年內，我們的研發費用將大幅增加，因為我們尋求完成現有的和 啟動更多的臨牀試驗，尋求對FLX 475和RPT 193的監管批准，並將其他項目推向臨牀。在接下來的幾年裏，我們預計我們的臨牀前、臨牀和合同製造費用將比我們迄今所發生的費用大幅度增加。預測完成我們的臨牀項目或驗證我們的生產和供應過程的時間或最終成本是困難的，並且由於許多因素可能會出現延遲。

一般費用和行政費用

一般費用和行政費用主要包括與人事有關的費用，包括行政、財務、人力資源、商業和公司發展及其他行政職能中 人員的薪金和庫存補償；法律、諮詢和會計服務的專業費用；租金和其他設施費用、折舊和其他一般業務費用，其他不列為研究和開發費用。

我們預計，由於工作人員的擴充和佔用費用的增加，以及作為一家上市公司的相關費用，我們的一般和 行政費用將在今後幾年內大幅度增加，包括法律、 諮詢和會計服務的更高的專業費用、投資者關係費用、更高的保險費和其他合規費用。

其他收入淨額

其他收入淨額主要包括從現金和現金等價物賺取的利息，還包括我們與總裁和首席執行官一起執行的期票利息。

73

前任首席運營官。我們與前首席運營官的期票於2019年5月失效，我們總裁和首席執行官 的期票於2019年6月被免除。截至2019年9月30日，我們的現金和現金等價物投資於貨幣市場基金。

關鍵會計政策、重大判斷和估計的使用

我們的合併財務報表是按照美國公認的會計原則(GAAP)編制的。這些合併財務報表的編制要求我們作出估計和假設，以影響在合併財務報表之日報告的資產和負債數額，或有資產和負債的披露，以及報告所述期間發生的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為 在這種情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不容易看出的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值 不同。我們認為，下面討論的會計政策對於理解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及 管理人員的判斷和估計。

雖然我們的重要會計政策在我們合併的財務報表附註中作了説明，但我們認為，以下關鍵會計政策對於理解和評價我們報告的財務結果至關重要。

研發費用

研究和開發費用記作已發生的費用。研究和開發費用主要包括研究和發展人員的薪金和利益、與研究活動有關的費用、臨牀前研究、臨牀試驗、藥物製造和分配的間接費用和與設施有關的費用。我們對未來研究和開發活動中將使用的貨物或服務的不退還預付款，在收到相關貨物或服務時，而不是在付款時，作為費用進行核算。

臨牀試驗費用是研發費用的一個組成部分。我們為第三方(包括CRO和其他服務提供商)所進行的臨牀試驗活動花費了 費用，因為這些費用是根據對根據相關 協議在個人研究期間完成的工作的估計而產生的。我們使用從內部人員和外部服務提供者獲得的信息來估計服務的進展和相關的臨牀試驗費用。

股票補償費用

我們根據ASC 718對員工進行庫存補償安排，股票補償。公司頒發的股票獎勵 主要是以時間為基礎的歸屬和基於業績的期權的股票期權。ASC 718要求使用基於公允價值的方法確認與所有股票獎勵相關的成本的補償費用。 我們在確定股票期權授予日期公允價值時，採用Black-Schole期權定價模型，並受我們普通股的公允價值以及其他變量的影響，包括但不限於期權仍未清償的預期期限、預期普通股價格在期權授予期限內的波動率、無風險利率和預期紅利。直到2019年11月4日我們的首次公開發行結束，我們的普通股才有公開市場。因此，我們的普通股和基本股票期權的估計公允價值是由我們的董事會在每個贈款日根據 us所知道的關於授予日期的信息以及對最近發生的任何事件及其對我們普通股每股公允價值估計的潛在影響確定的，並由管理層提供投入。我們對普通股的估值是由一家第三方估值公司根據美國註冊會計師技術實踐援助協會(AmericanInstituteofCertificationPublicAccounants TechnicalPractiveAsp)概述的指導原則進行的，作為補償而發行的私有公司股權證券的估值(輔助練習)

74

對於具有時間歸屬的獎勵，基於股票的補償在被選中者需要提供服務以換取期權授予的期間內被確認，這一時期被稱為以直線為基礎的必要的服務期(通常是歸屬期)。對於具有基於績效的歸屬的獎勵，當性能標準可能達到時， 獎勵的公允價值被確認為費用，使用加速歸因方法。在這兩種情況下，基於股票的補償費用都是根據 授予日期確定的公允價值確認的。

向非僱員發行的權益工具按ASC 505-50的規定入賬，權益支付 致非僱員，並在計量日按公允價值記錄，並在 基礎權益工具歸屬時進行定期調整。授予顧問的期權的公允價值在授予時將予以支出。

使用Black-Schole期權定價模型估算股票結算賠款的公允價值(br})，受一些複雜變量的假設影響。假設的變化會對公允價值產生重大影響，並最終確認基於股票的補償費用。這些輸入是主觀的，通常需要進行重要的分析和判斷。這些投入是：

期望值期望值表示我們授予的期權預期未完成的期間，並使用簡化方法確定 (基於歸屬日期和合同期限結束之間的中點)。我們有非常有限的歷史信息，以發展合理的預期，對未來 行使模式和離職後的行為，我們的股票期權授予。

預期波動率估計 預期波動率的依據是，可比上市生物製藥公司在一段時間內的平均波動率，如果有的話，等於股票期權贈款的預期期限。可比較的公司是根據其相似的規模、生命週期階段或專業領域選擇 的。

無風險利率 – 無風險利率 是基於美國國庫券零息票發行，在批款時有效的時期，相應的預期期限的期權。

預期股利我們從來沒有給我們的普通股支付股息，也沒有計劃對我們的普通股支付股息。 因此，我們使用了預期的股息收益為零。

我們將繼續使用判斷來評估預期的波動率、預期的 條件，以及預期的基於股票的補償費用計算所用的利率。

僱員和非僱員的基於庫存的賠償 費用反映在合併和精簡的綜合業務報表和綜合損失表中，具體如下(千)：

		年終 十二月三十一日，								為了九號 結束的幾個月 九月三十日
		2017				2018				2018				2019
										(未經審計)
研發		$	394			$	542			$	404			$	611
一般和行政			322				628				470				544
股票補償費用總額		$	716			$	1,170			$	874			$	1,155

普通股估值

在我們首次公開募股之前，我們普通股的授予日期公允價值是由我們董事會在管理層的協助下和一位獨立的第三方評估專家決定的。這個

75

我們的普通股的公允價值是用估值方法確定的，該方法使用了某些假設，包括事件的概率加權、波動性、清算時間、無風險利率和缺乏市場性的折扣假設(三級投入)。在確定我們普通股的公允價值時，用於估計公司企業價值的方法是使用與“實踐援助”相一致的方法、方法和假設進行的。確定我們普通股公允價值的方法包括使用市場方法估計企業的公允價值，其中 估計公司的公允價值，包括在若干不同情況下根據指導上市公司的價值估算業務價值。用來確定我們普通股估計公允價值的假設是基於許多客觀和主觀因素，再加上管理判斷，包括影響製藥和生物技術行業的外部市場條件和該行業內的趨勢；我們的發展階段；我們可轉換優先股相對於普通股的 權利、偏好和特權；我們出售可轉換優先股股票的價格；我們的財務狀況和經營結果，包括我們現有資本資源的水平；我們的研究和發展進展、我們的發展階段和商業戰略；影響可比公共公司的股票市場條件；一般的美國市場狀況和我們的普通股缺乏市場競爭力。

“實踐援助”確定了在不同類別 和一系列資本存量之間分配企業價值的各種可用方法，以確定每個估值日普通股的估計公允價值。根據“實習援助”，我們考慮了以下方法：

•

期權定價法。在期權定價方法(OPM)下，股票的價值是根據每個股權類別的清算偏好和轉換條件，創建一系列具有操作價格的看漲期權。通過分析這些期權，推斷出優先股和普通股的估計公允價值。

•

概率加權期望收益法。概率加權預期收益法 (pwr})是一種基於情景的分析，它根據預期未來投資回報的概率加權現值估計每股價值，同時考慮到我們可以獲得的每一種可能的結果，以及每個股票類別的經濟 和控制權。

根據我們的早期發展階段和其他相關因素，我們確定OPM是分配企業價值的最合適方法，以確定2017年和2018年我們普通股估值的估計公允價值。在首次公開發行之前，我們使用PWERM方法 來確定我們普通股的估計公允價值。PWERM適用於一家期待短期流動性事件的公司。在確定我們普通股的估計公允價值時，我們考慮到我們的股東不能在公開市場上自由交易我們的普通股。因此，我們採用折價來反映我們的普通股缺乏市場化，這是基於流動性的加權平均預期時間。

在我們的首次公開發行完成後，我們的董事會決定我們的普通股的公允價值，根據我們的普通股在授予之日的收盤價(br})來確定我們的普通股的公允價值。

所得税

我們根據資產和負債法規定所得税。當期所得税、費用或福利是預計本年度應繳或可退還的所得税 的數額。遞延所得税資產和負債是根據財務報表報告和資產和負債税基與業務淨虧損和抵免結轉的税基之間的差額確定的，並使用預期這些項目倒轉時將生效的已頒佈税率和法律進行計量。遞延所得税資產在管理層確定 更有可能無法實現部分或全部税收福利時，視需要通過估值備抵予以減少。

76

我們根據ASC 740-10對不確定的税收狀況進行了核算，所得税不確定性的核算。我們評估任何所得税報税表中所採取的所有實質性立場，包括所有税收年度中所有重要的不確定頭寸，這些年度仍須接受有關税務當局的評估或質疑。評估一個不確定的税收狀況從最初確定該職位的可持續性開始，並以可能在最終結算時實現的最大福利額(大於 50%)來衡量。從每個資產負債表日期起，必須重新評估尚未解決的不確定的税收狀況，我們將確定：(I)可持續性主張背後的因素是否發生了變化；(Ii)確認的税收優惠數額是否仍然適當。對税收利益的確認和衡量需要作出重大的判斷。隨着 新信息的出現，有關確認和衡量税收優惠的判斷可能會發生變化。

截至2018年12月31日，我們的遞延税金資產總額為2，480萬美元。由於我們缺乏盈利歷史和我們產生未來應税收入的能力方面的不確定性，遞延税淨資產已被估值津貼完全抵消。遞延税資產主要由聯邦和州税收 淨營業損失(NOL)組成。NOL的使用可能受到“國內收入法典”第382節所定義的“所有權變更”規則的限制。州税法也可以適用類似的規定。我們使用我們的 剩餘NOL的能力可能會受到進一步的限制，如果我們在這次發行、未來發行或由於我們的股票所有權的未來變化中經歷了所有權的變化。

業務結果

2017年12月31日和2018年12月31日終了年份的比較

下表總結了我們在所述期間(以 千計)的操作結果：

		年終 十二月三十一日，
		2017				2018				$Change				%變化
業務費用：
研發		$	25,618			$	31,767			$	6,149				24	%
一般和行政			3,713				5,180				1,467				40
業務費用共計			29,331				36,947				7,616				26
業務損失			29,331				36,947				7,616				26
其他收入：
其他收入淨額			216				800				584				270
淨損失		$	(29,115	)		$	(36,147	)		$	(7,032	)			24	%

研發費用

研究和開發費用增加了610萬美元，即24%，從2017年12月31日終了年度的2 560萬美元增加到2018年12月31日終了年度的3 180萬美元。研發費用增加的主要原因是，臨牀試驗費用增加了240萬美元，用於支持我們的主要臨牀候選人；外包的研究和發展顧問增加了150萬美元；實驗室用品增加了140萬美元，以支持我們的臨牀前方案；由於僱員人數增加，人事和其他費用增加了80萬美元。

77

以下是截至2017年12月31日、2017年12月31日和2018年12月31日終了年度研究和開發費用的比較(千)：

		年終 十二月三十一日，
		2017				2018
外部發展費用：
FLX 475		$	2,910			$	2,941
RPT 193			—				1,324
其他程序			2,596				1,204
內部研發費用			20,112				26,298
研究和開發費用共計		$	25,618			$	31,767

如前所述，我們不按候選藥物追蹤我們自己的內部研究和開發成本，因為與 有關的努力及其費用通常分散在多個候選藥物中。

一般費用和行政費用

一般和行政開支增加150萬美元，即40%，從2017年12月31日終了年度的370萬美元增加到2018年12月31日終了年度的520萬美元。一般費用和行政費用增加的主要原因是人事費增加70萬美元，原因是僱員人數增加，法律和會計費用增加40萬美元，投資者關係費用增加20萬美元，其他行政費用增加10萬美元，以支持我們的基礎設施增長。

其他收入淨額

其他收入淨額增加60萬美元，從2017年12月31日終了年度的20萬美元增至2018年12月31日終了年度的80萬美元。增加的原因是利息收入增加60萬美元，主要原因是2018年平均現金和現金等價物結餘增加。

2019年9月30日和2018年9月30日終了的9個月比較

下表彙總了我們在所述期間的業務結果(以千為單位)：

		九個月結束 九月三十日
		2018				2019				$Change				%變化
業務費用：
研發		$	23,387			$	24,720			$	1,333				6	%
一般和行政			3,889				6,094				2,205				57	%
業務費用共計			27,276				30,814				3,538				13	%
業務損失			27,276				30,814				3,538				13	%
其他收入：
其他收入淨額			559				1,033			$	474				85	%
淨損失		$	(26,717	)		$	(29,781	)		$	(3,064	)			11	%

研發費用

截至2019年9月30日的9個月，研發費用增加了130萬美元(6%)，從2018年9月30日終了的9個月的2340萬美元增加到2470萬美元。增加

78

研究和開發費用主要是由於與RPT 193有關的臨牀費用增加270萬美元，人事費用增加90萬美元，諮詢費用增加20萬美元，設施相關費用增加90萬美元，與FLX 475有關的臨牀費用減少40萬美元，實驗室用品減少140萬美元，外包研究和開發費用減少160萬美元。

以下是截至2019年9月30日和2018年9月30日為止的9個月 的研究和開發費用的比較(千)：

		九個月結束 九月三十日
		2018				2019
外部發展費用：
FLX 475		$	4,331			$	4,068
RPT 193			1,119				3,752
其他程序			586				312
內部研發費用			17,351				16,588
研究和開發費用共計		$	23,387			$	24,720

如前所述，我們不按候選藥物追蹤我們自己的內部研究和開發成本，因為與 有關的努力及其費用通常分散在多個候選藥物中。

一般費用和行政費用

截至9月30日的9個月，總務和行政開支增加了220萬美元(57%)，從2018年9月30日終了的9個月的390萬美元增至2019年的610萬美元。增加的主要原因是人事費增加30萬美元，顧問費用增加70萬美元，法律費用增加50萬美元，與會計和審計有關的費用增加60萬美元，旅費增加10萬美元。

其他收入淨額

在截至2019年9月30日的9個月裏，淨收入從2018年9月30日的9個月的50萬美元增加到100萬美元。增加的原因是2019年平均現金和現金 等價物結餘增加。

流動性和資本資源；業務計劃

截至2019年12月31日，我們的現金和現金等價物為7740萬美元，其中包括2019年11月我們的首次公開發行(IPO)結束時的淨收入約3 380萬美元。2019年12月31日的信息是初步的，可以調整。我們的現金和現金等價物在貨幣市場基金中持有。自成立以來，我們因業務造成了淨虧損和負現金流量。截至2019年9月30日，我們的累計赤字為1.487億美元，營運資本為4580萬美元。此外，我們預計將承擔大量費用，以便進行開發商業化產品所必需的研究和開發活動。將需要更多的資本來進行這些活動和商業化努力，因此，我們打算通過發行更多的股本、借款和可能與其他公司結成戰略聯盟來籌集這種資本。根據我們計劃使用這一提議的淨收益，我們估計，這些資金連同我們現有的現金和現金等價物，將足以使我們至少在今後12個月內支付業務費用和所需資本支出。然而，如果這種資金不能以適當的水平或以可接受的條件獲得，我們可能需要 大幅度減少運營費用和拖延，縮小或取消我們的一些發展計劃或商業化努力的範圍，向我們的藥品 候選人發放許可證外的知識產權，並出售無擔保資產，或上述任何一種可能具有重大不利影響的資產。

79

對我們的業務、業務結果、財務狀況和(或)我們及時或完全為其預定債務提供資金的能力的影響。我們能否繼續作為一個持續經營的企業，取決於我們能否成功地完成這些計劃和獲得資金來源，並最終實現有利可圖的業務。

我們未能在必要時籌集資金，可能會對我們的財務狀況和我們執行業務戰略的能力產生不利影響。我們預計，我們將需要籌集大量額外資本，其所需資金將取決於許多因素，包括：

•

我們的藥物發現的範圍、進度和費用，臨牀前開發活動，實驗室 試驗和我們的候選藥物的臨牀試驗；

•

我們決定進行的臨牀項目的數量和範圍；

•

製造業開發和商業製造活動的範圍和成本；

•

我們在多大程度上獲得或許可其他藥物候選人和 技術；

•

對我們的候選藥物進行監管審查的成本、時間和結果；

•

建立銷售和營銷能力的成本和時間，如果我們的任何藥物候選人獲得 營銷批准；

•

準備、提出和起訴專利申請、獲取、維護和執行我們的知識產權和維護與知識產權有關的權利主張的費用；

•

我們有能力建立和保持良好的合作條件，如果有的話；

•

我們努力加強業務系統和吸引、僱用和留住合格人員的能力，包括支持發展我們的藥物候選人的人員；

•

與上市公司有關的費用；及

•

如果我們的藥物候選人獲得市場許可，他們的商業化所需的成本。

如果我們通過發行股票證券籌集額外資金，我們的股東可能會遭遇稀釋。我們今後的任何債務融資都可能會對我們施加額外的契約，限制我們的業務，包括限制我們產生留置權或額外債務、支付股息、回購我們的普通股、進行某些投資和從事某些合併、合併或資產出售交易的能力。我們籌集的任何債務融資或額外股本都可能包含不利於我們或股東的條款。如果我們在需要時無法籌集額外的資金，我們可能需要延遲、減少或終止我們的一些或全部開發計劃和臨牀試驗。我們還可能被要求向其他各方出售或許可開發或商業化我們希望保留的藥物候選人的權利。

請參閲與我們的大量資本要求相關的額外風險。

80

現金流動綜合報表

下表列出下列各期間現金和現金等價物的主要來源和用途(以 千計)：

		截至12月31日的年度，								九個月結束 九月三十日
		2017				2018				2018				2019
現金淨額(用於：
經營活動		$	(27,123	)		$	(32,953	)		$	(23,742	)		$	(29,786	)
投資活動			(1,124	)			(3,500	)			(1,846	)			(863	)
籌資活動			30,102				52,734				30,112				15,161
現金和現金等價物淨增(減少)額		$	1,855			$	16,281			$	4,524			$	(15,488	)

用於經營活動的現金

2017年12月31日終了年度用於業務活動的現金淨額為2 710萬美元，反映出淨虧損2 910萬美元，營業資產和負債的淨變動為10萬美元，部分由折舊、攤銷和股票補償費用的非現金費用210萬美元抵消。2018年12月31日終了年度用於經營活動的現金淨額為3 300萬美元，淨虧損3 610萬美元，部分由非現金費用(包括折舊、攤銷和股票補償費用240萬美元)以及營業資產和負債淨減少額70萬美元抵消。

2018年9月30日終了的9個月，用於業務活動的現金淨額為2 370萬美元，反映出淨虧損2 670萬美元，部分抵消了折舊、攤銷和以股票為基礎的補償費的非現金費用190萬美元和營業資產和負債淨減少110萬美元。在截至2019年9月30日的9個月中，用於經營活動的現金淨額為2 980萬美元，淨虧損2 980萬美元，營業資產和負債淨減少220萬美元，部分由折舊、攤銷和股票補償費用的非現金費用220萬美元抵消。

用於投資活動的現金

截至2017年12月31日和2018年12月31日，用於投資活動的現金分別為110萬美元和350萬美元，主要是購買實驗室設備和改進租賃地造成的。

用於投資活動的現金分別為180萬美元和90萬美元，分別用於截至2018年9月30日和2019年9月30日的9個月，主要原因是購置了實驗室設備和改進了租賃設備。

籌資活動提供的現金

在截至2017年12月31日和2018年12月31日終了的年份，融資活動提供的淨現金分別為3 010萬美元和5 270萬美元，這是由於收到了發行可轉換優先股的淨收益。

在截至2018年9月30日和2019年9月30日的9個月中， 融資活動提供的淨現金分別為3 010萬美元和1 520萬美元，這是因為我們發行可轉換優先股後收到淨收益。

81

合同義務和承諾

下表彙總了截至2019年9月30日的合同義務(千)：

		應付 期付款
		少於 1年				2至3				4至5				5歲後				共計
經營租賃義務		$	1,445			$	3,745			$	4,255			$	4,946			$	14,391

截至2019年9月30日，我們的承諾包括為我們的經營設施租賃大約36，754平方英尺。根據這些協議的條款，我們將承擔租賃義務，扣除轉租收入，其中包括2019年至2026年期間的1 440萬美元付款。

我們在正常的業務過程中與第三方合同組織簽訂合同，從事臨牀試驗、非臨牀研究和測試以及其他服務和產品的操作。這些合同一般規定在通知後一段時間後終止合同，因此我們認為，我們根據這些協議所承擔的不可取消的義務不是實質性的，不包括在上表中。

表外安排

自我們成立以來，我們沒有從事任何表外安排，如證券交易委員會的規則和條例所定義的。

賠償

在特拉華州法律允許的情況下，並根據我們的章程，我們賠償我們的官員和董事在某些事件或事件中 ，而該官員或董事正在或正在以這種身份服務。我們也是與我們的官員和董事簽訂賠償協議的一方。我們相信賠償權利和協議的公允價值是最低的。因此，截至2017年12月31日和2018年12月31日，我們沒有記錄這些賠償權利和協議的任何責任。

就業法案會計選舉

2012年的“創業創業法”(“新就業法”)允許一家新興的成長型公司(如我們)利用較長的過渡期來遵守適用於上市公司的新的或經修訂的會計準則。我們選擇根據“就業法”第107(B)節選擇延長過渡期，以遵守新的或修訂的 會計準則，直至我們(1)不再是一家新興的增長公司，或(2)肯定和不可撤銷地選擇退出“就業法”規定的延長過渡期。因此，我們的財務報表可能無法與上市公司生效之日遵守新的或經修訂的會計公告的公司進行比較。

我們選擇利用這一延長的過渡期來遵守新的或經修訂的會計準則，包括但不限於對公營和私營公司具有不同生效日期的新的租賃會計準則，直到我們(1)不再是一家新興的增長公司，或(2)肯定和不可逆轉地選擇退出“就業法”規定的延長過渡期。因此，這些財務報表可能無法與上市公司生效之日遵守新的或經修訂的會計公告的公司相比較。我們很早就採用了“2014-09年會計準則更新”，與客户簽訂合同的收入(會計準則編纂主題606)和會計準則更新2018-07年， 對非僱員股票支付會計的改進(會計準則編纂主題718)，因為“就業法”並不排除新興成長型公司早於適用於私營公司的 時間之前採用新的或修訂的會計準則。在我們仍然是一家新興成長型公司的這段時間裏，我們期望將延長的過渡期用於任何其他新的或修訂的會計準則。

82

我們將繼續是一家新興的增長公司，直到(1)我們 第一個財政年度的最後一天(A)在本次發行完成五週年之後，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(Ii)我們被認為是一個大型加速提交人， 這意味着非附屬公司持有的我們普通股的市值超過了6月30日之前的7.00億美元；(2)我們在前三年期間發行了價值超過10億美元的不可轉換債務證券。

最近的會計公告尚未採用

根據“就業法”，我們符合新興成長型公司的定義，並根據“就業法”第107(B)節選擇了符合新會計準則或修訂會計準則的延長過渡期。

2016年2月，FASB發佈了ASU第2016-02號租約。ASU 2016-02要求承租人將大部分租賃記錄在資產負債表上，同時以類似於 現有會計的方式確認費用。ASU 2016-02規定，承租人將承認支付租賃付款和 的租賃責任。使用權資產在租賃期限內使用標的資產的權利。新的會計準則在2019年12月15日以後開始的財政期內對公司生效，並允許儘早採用。該公司目前正在評估收養將對其合併財務報表和相關披露產生的影響。

2016年6月，FASB發佈了ASU第2016-13號金融工具信用損失(題目 326)：金融工具信用損失的計量。ASU 2016-13關於報告按攤銷成本法持有的資產的信貸損失的修訂指南可供出售債務證券。為可供出售債務證券，信貸損失將作為備抵 而不是作為減記.本標準適用於公司自2020年12月31日後開始的會計年度。允許所有實體儘早採用。該公司目前正在評估採用ASU 2016-13將對其精簡的合併財務報表和相關披露產生的影響。

2016年8月，財務會計準則委員會發布了ASU第2016-15號“現金流量表”(主題230)，其中向編制人員提供了一個實體的現金流量表中某些項目的處理方式的更明確説明。ASU 2016-15旨在減少某些交易在現金流量表中的分類方式的多樣性。該指南於2019年1月1日對公司有效，該公司目前正在評估ASU 2016-15的採用將對其合併財務報表和相關披露產生的影響。

2018年6月，FASB 發佈了ASU No.2018-07，薪酬股票補償(主題718)：改進非僱員股票支付會計，作為FASB簡化倡議的一部分。ASU 2018-07擴大了主題718的範圍，允許公司將主題718的要求應用於某些非僱員獎勵，以便從非僱員那裏獲得貨物和服務。本ASU將在2019年12月15日以後的會計年度對公司生效，並在2020年12月15日以後的會計年度內實施，並允許儘早採用。該公司目前正在評估採用 ASU 2018-07的時間和對其合併財務報表和相關披露的影響。

在2018年8月{Br}中，FASB發佈了ASU第2018-13號，公允價值計量(主題820)：披露框架對公允價值計量披露要求的更改，作為FASB披露框架項目的一部分。ASU 2018-13修改了專題820“公允價值計量”中關於公允價值計量的披露要求，取消了披露公允價值等級一級和二級之間數額 和轉移原因的要求、級別間轉移時間的政策以及第3級公允價值計量的估值過程。本ASU還修改了現有的 披露要求，明確了測量不確定度的披露是為了傳遞信息。

83

關於截至報告日期計量的不確定性，並加上在報告所述期間結束時進行的經常性三級公允價值計量的其他綜合 收入所列期間未實現損益變化的必要披露，以及用於制定第3級公允價值計量的重大無形投入的幅度和加權平均數。本會計年度將在2019年12月15日以後的財政年度和中期內對公司生效。該公司目前正在評估這一ASU對其合併財務報表的影響。

2018年11月，FASB發佈了ASU No.2018-18，合作安排(ASC 808)：{Br}澄清ASC 808和ASC 606之間的相互作用，其中澄清，如果協作安排參與者是一個賬户單位中的 客户，則協作安排參與者之間的某些交易應記為ASC 606項下的收入。在這種情況下，應適用ASC 606中的所有指南，包括識別、測量、列報和披露要求。ASU 2018-18記帳單位ASC 808中的指南與ASC 606(即獨特的商品或服務)中的指南保持一致，當一個實體正在評估協作 安排或該安排的一部分是否在ASC 606的範圍內時，並要求在與協作安排參與者的交易中，如果協作安排參與者不是客户，則將交易與根據ASC 606確認的 收入一起提交。ASU 2018-18將在公司從2020年12月15日開始的財政年度和2021年12月15日以後的財政年度內對公司生效。該公司目前正在評估這一ASU對其精簡合併財務報表的影響。

市場風險的定量和定性披露

我們的金融工具和我們的財務狀況所固有的市場風險代表了利率或匯率的不利變化可能造成的損失。截至2019年12月31日，我們有現金和現金等價物7 740萬美元，其中包括計息貨幣市場賬户，其公平市場價值將受到美國利率總體水平變化的影響。2019年12月31日的信息是初步的，可以調整。然而，由於我們的投資期限較短，風險較低，利率立即變動10%不會對我們的現金、現金等價物和投資的公平市場價值產生重大影響。

我們不認為通貨膨脹、利率變動或匯率波動對我們在這裏提出的任何時期的業務結果 都沒有重大影響。

84

商業

概述

我們是一家臨牀階段的以免疫學為基礎的生物製藥公司，致力於發現、開發和商業化口服小分子療法，以治療腫瘤學和炎症性疾病方面的重大需求。利用我們的專利藥物發現(br}和開發引擎，我們正在開發高度選擇性的小分子，旨在調節這些疾病的關鍵免疫反應。在我們成立以來的頭四年裏，我們發現並提出了兩種獨特的藥物 候選藥物，每種藥物都針對C-C基序趨化因子受體4(CCR 4)。我們的首席腫瘤學候選藥物FLX 475在短短兩年半的時間內到達臨牀，我們的主要炎症藥物候選人 RPT 193於2019年8月進入臨牀。我們還在尋找一系列的靶標，包括常規控制的不可膨脹的2(GCN 2)和造血祖細胞激酶1(HPK 1)，它們正處於 發展的發現階段。

我們的引導性腫瘤藥物候選藥物FLX 475旨在選擇性地抑制免疫抑制性調節性T細胞(T)的遷移。_雷格變成腫瘤。在104名健康志願者的第一階段臨牀試驗中，FLX 475具有良好的耐受性，並顯示出良好的類藥物性質，且具有一定的靶點 參與，在我們的臨牀前研究中，與體外T的抑制率90%相當。_雷格遷移和體內T的最高抑制水平_雷格遷移和抗腫瘤活性。FLX 475在臨牀前腫瘤模型中也顯示了與抑制T相關的單一藥物和聯合活性。_雷格向腫瘤遷移和CD8：T升高_雷格比率。我們目前正在進行一項1/2期臨牀試驗，以調查 FLX 475作為一種單一療法，並與彭布魯克利祖馬(市場上稱為Keytruda)聯合使用，以研究FLX 475在晚期癌症患者中的安全性和潛在的臨牀活性。試驗的第二階段將評估FLX 475作為一種單藥療法，並與彭布羅利珠單抗聯合應用於幾種類型的荷電腫瘤患者，這些腫瘤代表我們認為最有可能對FLX 475作出反應的癌症類型，我們預計試驗的第二階段 部分的結果可以提供-概念的臨牀證據(PoC)。我們打算在2020年第二季度提供第1/2階段試驗的初步數據。

我們的鉛炎症候選藥物RPT 193被設計用來選擇性地抑制2型T輔助細胞(Th2 細胞)向過敏炎症組織的遷移。Th2細胞是臨牀證實的過敏性疾病的驅動因素，如特應性皮炎(AD)、哮喘、慢性蕁麻疹(皮疹)、過敏性結膜炎、慢性鼻鼻竇炎和嗜酸性食管炎(食管炎症)。我們相信，根據我們的臨牀前藥理學和良好的實驗室實踐(GMENT)毒理學結果，如果在臨牀試驗中得到證實， 加上每日一次口服給藥的方便性，rPT 193，如果得到FDA批准，可以滿足治療過敏性疾病的未得到滿足的醫療需求。我們在2019年8月發起了第一次人體試驗，我們稱之為 無縫連接，因為它從健康的志願者開始，然後直接過渡到AD患者的隊列中。我們已經完成了健康志願者的初始階段1a單劑量和多劑量遞增隊列，試驗的本階段1a部分的 盲安全性、藥動學和藥效學數據表明，使用健康志願者每日一次的RPT 193 劑量，可以達到目標藥物水平和受體佔用率。我們期望在2020年2月開始在AD患者中進行1b期試驗，我們預計將在2020年第三季度報告這項試驗的POC結果。此後，我們打算將臨牀發展 擴大到其他由Th2驅動的過敏症狀。

此外，我們正在鑑定抑制GCN 2的鉛化合物 ，我們認為它是抗腫瘤免疫和腫瘤細胞存活的基本調節因子。臨牀前研究表明，GCN2(An rPT-GCN2i)的一種潛在抑制劑具有在缺乏營養的條件下恢復體外T細胞增殖和功能、增強腫瘤細胞死亡和誘導臨牀前腫瘤模型抗腫瘤反應的能力。我們正在開發一種RPT-GCN2i，其目的是在2020年選擇一位臨牀前候選人。

85

我們將繼續投資於我們的專利發現和開發引擎和 調查我們確定的幾個目標，以及產生更多的目標和藥物候選，包括一個未來的HPK 1藥物候選。

我們內部發現並設計了所有的候選藥物。我們對我們的每一位藥物候選人擁有世界範圍的權利，但在大韓民國、中華民國(臺灣)和中華人民共和國，包括澳門和香港特別行政區(漢米領土)授予漢米FLX 475獨家許可證的 除外。

多元化管道，預計2020年將有重大里程碑

*

與默克的臨牀合作

**	與Hanmi地區第二階段胃癌試驗的區域合作和許可證將在聯合推薦的第二階段劑量(RP2D)後開始。

即將到來的重要里程碑

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我們的CCR 4專營權

我們的專利藥物發現和開發引擎已確定細胞表面受體CCR 4作為藥物靶點，有可能具有廣泛的應用於腫瘤學和炎症性疾病。CCR 4等受體與化學吸引分子結合，這種分子被稱為趨化因子，這些分子協調免疫細胞向全身特定組織的遷移和歸巢。CCR 4特異性的趨化因子 分泌於腫瘤和過敏性炎症組織，但在健康組織中不高表達。我們的方法是為了能夠選擇性地恢復免疫反應在腫瘤和過敏炎症的 組織，而不繫統地消耗免疫細胞和廣泛地抑制免疫系統。我們的兩個獨特的候選藥物，FLX 475和RPT 193，目標CCR 4的方式，我們認為是非常適合癌症和炎症性疾病， 。

CCR 4腫瘤學拮抗劑：FLX 475

我們正在開發FLX 475，用於治療範圍廣泛的荷電腫瘤，這些腫瘤代表我們認為最有可能對FLX 475產生反應的癌症類型。在癌症中，腫瘤細胞和腫瘤內免疫細胞分泌的某些趨化因子是產生免疫抑制T的主要原因。_雷格腫瘤 位點。T型_雷格代表了一種抑制免疫反應的主要途徑，因此可能限制了諸如檢查點抑制劑等現有療法的有效性。因此， 阻止T的遷移_雷格有潛力恢復自然發生的抗腫瘤免疫以及協同各種常規和免疫基礎的治療，如輻射，化療，檢查點抑制劑，免疫刺激和過繼T細胞治療。我們認為，CCR 4的抑制有可能給廣泛的腫瘤患者帶來治療益處，其方式類似於其他免疫腫瘤學療法，這些療法已被證明對多種腫瘤類型有效，同時也有可能加深或擴大對這些療法的臨牀反應。

FLX 475：靶向腫瘤T的高選擇性方法_雷格

我們的專利藥物發現和開發引擎已經發現了某些腫瘤，其中T的丰度 。_雷格可能是免疫抑制的原因之一。我們將這些腫瘤稱為荷電腫瘤，因為它們的高水平表達(I)CCR 4配體，(Ii)T。_雷格(Iii)CD8⁺效應細胞。這些腫瘤包括非小細胞肺癌(NSCLC)、三陰性乳腺癌(TNBC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、鼻咽癌(NPC)、胃癌、某些霍奇金(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。此外，我們還發現致癌病毒的存在，如Epstein-Barr病毒 (EBV)和人乳頭瘤病毒(HPV)的存在，與高度荷電的腫瘤有關，可供患者選擇。

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FLX 475是一種小分子CCR 4拮抗劑，旨在阻止T的遷移。_雷格專門進入腫瘤，但不是健康組織，不消耗T_雷格整個身體，我們認為這可能降低副作用的 的可能性。在臨牀前腫瘤模型中，FLX 475似乎有選擇性地與CCR 4結合，並抑制T的遷移。_雷格在不影響皮膚、血液或淋巴器官等健康組織的情況下，增加CD8的數量。⁺效應T細胞在腫瘤中，作為單一的藥物或與檢查點抑制劑結合，導致腫瘤的減少或根除。另外，在臨牀前腫瘤模型中，FLX 475對CCR 4的抑制作用不影響效應免疫細胞。

我們在104名健康志願者中完成了一項安慰劑控制的雙盲劑量提升階段FLX 475的臨牀試驗。本試驗的目的是評價單劑量和 重複劑量的FLX 475在人體內的安全性和耐受性、藥動學和藥效學。FLX 475具有良好的耐受性和劑量依賴性抑制CCR 4，沒有觀察到免疫相關的不良事件或重大的臨牀不良事件。單劑量臂 每日劑量為5~1，000 mg，多劑量臂為25~150 mg/d，共14d。在每天75毫克的劑量下，六分之一的健康志願者的FLX 475超過了目標受體的佔有率，在我們的臨牀前 研究中，這與90%的體外抑制作用相對應。 T_雷格遷移和體內T的最高抑制水平_雷格遷移和抗腫瘤活性。我們目前正在進行FLX 475的第1/2階段試驗，作為一種單一療法，並與彭布魯克利祖馬(市場稱為Keytruda)聯合使用。這項研究的第一階段是一項標準劑量提升研究(br}，主要目的是評估多種腫瘤類型患者的安全性、藥效學和藥效學，包括一些可能被充電的腫瘤。正如我們先前報告的那樣，一名非小細胞肺癌患者在50毫克FLX 475和Keytruda中。^®(彭布羅利祖馬布)抗PD-L1根據RECIST 1.1標準，治療(Atezolizumab)已根據RECIST 1.1標準確定了部分反應(PR)，在臨牀研究人員現場進行的X線分析顯示，8周目標病灶測量減少37.5%，14周減少47%。病人 仍在研究和迴應，並已能夠將他的劑量提高到75毫克。試驗的第二階段將評估FLX 475作為一種單一療法，並與彭布羅利珠單抗結合，專門用於幾種類型的 荷瘤患者，這些腫瘤代表我們認為最有可能對FLX 475作出反應的癌症類型，我們預計試驗第二階段的結果可以提供臨牀證據--概念(PoC)。我們是 目前登記的第二階段單藥擴張隊列的每日劑量為100毫克，並在2020年2月，我們開放了第二階段聯合療法擴展隊列的日劑量為100毫克。我們打算在2020年第二季度提供第1/2階段試驗的初步數據。有關FLX 475第1/2期臨牀試驗相關風險的更多信息，請參見與 Our Business FLX 475和PRT 193相關的風險因素，這些風險正在臨牀開發中，這些風險可能會失敗或遭受延誤，從而對其商業可行性產生重大和不利的影響。

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經證實的檢查點抑制劑部分反應--50 mg FLX 475+Keytruda治療難治性非小細胞肺癌^®*

*	根據在臨牀研究者現場進行的放射分析。

我們擁有一項美國頒發的面向FLX 475的物質合成專利，該專利計劃於2037年到期(如果獲得批准，不包括任何適用的 擴展)。我們與Hanmi簽訂了一項合作和許可協議，根據協議，我們授予Hanmi在Hanmi領土上開發、製造和商業化FLX 475的專有權利。

CCR 4拮抗劑：RPT 193

RPT 193是一種小分子CCR 4拮抗劑，可阻斷炎症免疫細胞(Th2細胞)的生成，而Th2細胞在臨牀上與過敏性炎症疾病有關。我們正在開發RPT 193，用於治療範圍廣泛的過敏性炎症性疾病，第一個是AD，這是一種以皮膚屏障破壞和免疫失調為特徵的慢性炎症性皮膚病。我們在2019年8月發起了一項人體第一次試驗，我們把它稱為無縫連接，因為它從健康的志願者開始，然後直接轉變為一組AD患者。在2020年1月，我們完成了健康志願者的初始階段1a單劑量和多劑量提升隊列，本試驗1a階段的盲安全性、藥動學和藥效學數據表明，使用健康志願者每日一次的RPT 193劑量，我們能夠以可接受的安全配置實現 目標藥物水平和受體佔用。我們預計將在2020年2月開始在AD患者中進行1b期試驗，我們預計將在2020年第三季度報告這項試驗的 PoC結果。此後，我們打算將臨牀發展擴大到其他由Th2驅動的過敏症狀。

雖然有可銷售的治療AD的注射產品，以及口服和可注射的候選藥物正在研製中，但我們相信，對安全有效的口服治療仍有未得到滿足的需要。我們相信，根據我們的臨牀前藥理學和GLP毒理學結果，如果在臨牀試驗中得到證實，再加上每日一次口服給藥的方便性，rPT 193，如果 獲得FDA批准，可以滿足治療過敏性疾病的未滿足的醫療需要。

CCR 4在Th2細胞上高表達。在過敏性炎症疾病，包括AD，趨化因子通過CCR 4吸收Th2細胞進入炎症組織。一旦Th2細胞進入肺部的皮膚或氣道等組織，它們就會分泌已知的蛋白質來驅動炎症反應。Th2細胞的 作用已被Dupilumab等證實，Dupilumab是一種可注射的靶向這種途徑的生物。進一步證據

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CCR 4在AD中的作用包括觀察AD患者中CCR 4配體水平高於健康人，這些配體也與疾病的嚴重程度有關。我們相信，通過抑制CCR 4，RPT 193對哮喘、慢性蕁麻疹、過敏性結膜炎、慢性鼻鼻竇炎和嗜酸粒細胞性食管炎等多種變態反應性炎症疾病都有潛在的治療作用。

RPT 193在AD和哮喘的有效途徑上起作用。

我們最初在AD開發RPT 193是因為：

•

安全有效的口腔治療需求未得到滿足；

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由於疾病的高流行率和臨牀相關的 端點的時間短，可能是通向PoC的有效途徑；

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一套明確的臨牀終點，歷史上已被接受為監管批准，這是 可用於PoC以及隨後的關鍵研究；

•

容易獲得病人樣本，如皮膚活檢，以詢問作用機制和臨牀療效的生物標誌物；以及

•

這是一個先例，在AD中，POC已經轉化為其他由Th2引起的變態反應性炎症性疾病。

我們擁有RPT 193在全球範圍內的權利，並有關於RPT 193 的專利申請，如果發佈，將於2039年到期(如果批准，不包括任何適用的擴展)。

腫瘤學的GCN 2和HPK 1

GCN 2是腫瘤微環境中常見的代謝應激條件下免疫抑制和腫瘤細胞存活的基本驅動力。臨牀前的研究表明，在這些應激條件下，GCN 2的抑制可導致腫瘤細胞的體外死亡和免疫功能的恢復。GCN2通路在健康組織中普遍不活躍，提示有可能成為靶向GCN2藥物的良好治療指標。體外和體內研究表明，RPT-GCN2i在缺乏營養物質的條件下具有增強T細胞增殖和功能的 能力，能夠克服骨髓源性抑制細胞(MDSC)誘導的免疫抑制，並在動物模型中誘導抗腫瘤反應。我們正在開發一個RPT-GCN2i，其目的是在2020年選擇一位臨牀前候選人。

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GCN2：TME免疫抑制的關鍵驅動因素

HPK 1是T細胞活化的負調節因子，抑制HPK 1具有增強T細胞功能和抗腫瘤活性的作用。HPK 1是在一個簡單的計算屏幕上識別出來的，它還識別了包括PD-1和CCR 4在內的經臨牀驗證的靶標。我們利用高分辨率晶體結構來細化我們的鉛HPK 1化合物的化學 結構，並證明HPK 1的抑制增強了原代小鼠和人T細胞的體外活化，並增強了抗原特異性CD8+T細胞在 體內的作用。口服HPK 1抑制劑可使多隻小鼠單藥抗腫瘤活性和腫瘤完全消退，並與檢查點抑制劑聯合使用。

HPK 1：T細胞活化的負調節因子

我們的專利藥品發現和開發引擎

通過我們團隊在免疫學和藥物發現方面的深厚專長，在先進的計算生物學的支持下，我們正在開發開發困難目標的 能力，包括通過專有的技術。我們將其稱為我們的專有藥物發現和開發引擎，該引擎建立在以下四個關鍵支柱之上：

•

計算驅動的疾病目標和生物標誌物識別；

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•

高效設計小分子藥物性能；

•

數據驅動的病人選擇；以及

•

靈活的臨牀執行。

我們相信，從這個引擎產生的藥物候選人，如果獲得批准，將通過從根本上調節一系列癌症和炎症性疾病的免疫反應，大大改善病人的治療模式和結果。

我們隊

我們的管理、科學團隊和科學顧問委員會在三個關鍵領域擁有豐富的專業知識：免疫學、小分子藥物的發現和開發以及計算生物學。我們的管理人員集體為研發多種已獲批准的藥物作出了貢獻，其中包括Gazyva、Venclexta、Tvalisse、Actemra、Provenge和Xgeva。

我們成立了一個領導小組和諮詢小組，取得了成功的良好記錄，併成立了一個具有豐富知識和專門知識的科學家小組，特別是在人體免疫生物學方面，以及在藥物發現和開發以及執行這一方法所必不可少的翻譯領域。我們的總裁兼首席執行官，BrianWong，M.D.，博士，以前是羅氏公司負責研究的高級副總裁和免疫學主管，同時也是羅氏炎症疾病生物學領域的主任。羅德尼楊，我們的首席財務官，以前擔任首席財務官 在每個Cellerant治療，公司，公司。和StemCells公司何威廉，M.D.，博士，我們的首席醫務官，以前領導的臨牀開發在Igenica生物治療學和開發 多種產品在基因技術，包括Gazyva和Venclexta。我們的首席科學官德克·布羅克斯泰特博士曾在阿杜羅生物技術公司擔任研發執行副總裁。我們的定量和計算生物學副總裁保羅·卡斯納博士曾擔任安進的研究主任和基因組分析股股長。在加入Rapt之前，我們的藥物發現和臨牀前期開發高級副總裁，David Wostrow博士，最近擔任克萊夫生物科學公司化學和藥學科學副總裁。我們的財務和公司財務總監卡倫·C·林(Karen C.Lam)曾擔任過真北治療公司的高級董事、總監，以及伊比利亞公司的財務總監和財務總監，林女士是一名註冊會計師(不工作)。

我們的管理團隊由一個由領先的臨牀醫生和科研人員組成的科學顧問委員會提供支持，其中包括AlexanderRudensky博士。(紀念斯隆·凱特林癌症中心)；安東尼·裏巴斯博士，博士。加州大學洛杉磯分校(UCLA)；斯科特·安東尼婭(Scott Antonia)，博士。(杜克大學)；德魯·帕多爾，博士，博士。(約翰·霍普金斯大學)；菲利普·格林伯格博士，博士。(弗雷德·哈欽森癌症研究中心)；羅伯特·贊博尼博士。(麥吉爾大學)；艾瑪·古特曼-雅斯基博士，博士。(山)西奈大學(Sinai)；大衞·戈德爾(David Goeddel)，博士。(列 組)。我們的臨牀顧問還包括Jasmina Jankicevic，M.D。(總理研究)；Thomas Bieber，醫學博士。(德國波恩大學)；和Andrew Blauvelt博士，碩士學位。(俄勒岡州醫學研究中心)。

我們的戰略

•

通過臨牀開發，將我們領先的腫瘤學候選人FLX 475推向商業化，這代表了我們認為最有可能對FLX 475作出反應的癌症類型。我們期望快速評估FLX 475在多種腫瘤類型中的療效，無論是作為一種單一的藥物，還是與其他免疫腫瘤學藥物(如程序性細胞死亡1(Pd-1)檢查點抑制劑)聯合使用。我們的目標是迅速進入登記試驗，以便最終能夠治療目前治療不足的癌症 患者。

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•

通過擴大多個變態反應性疾病的發展，增強我們的主要炎症候選品RPT 193的影響。我們正在為AD初步開發RPT 193，因為這種疾病的特點提供了一個快速展示RPT 193抗炎作用的機會。我們相信，這種抗炎作用，加上口服方便，在臨牀前研究和健康志願者中都具有良好的安全性，對於AD以外的各種過敏性疾病，包括過敏性哮喘、慢性蕁麻疹、慢性鼻鼻竇炎、變應性結膜炎和嗜酸細胞性食管炎，具有潛在的臨牀可譯性。

•

開發和推進臨牀前RPT-GCN2i的臨牀試驗。 我們認為我們的臨牀前計劃是我們公司長期增長和穩定的重要驅動因素。我們的目標是迅速推進我們的項目，以產生驗證的臨牀前數據，以保證臨牀發展。

•

通過利用我們的專利藥物發現和開發引擎和小分子 專業知識，擴展我們的管道。我們相信，在癌症和炎症性疾病的治療中，還有更多的可識別的靶點，這對於從根本上調節免疫反應是很重要的。我們將繼續投資於我們的專有發現 和開發引擎，調查我們確定的幾個目標，以及產生更多的目標和藥物候選，包括一個未來的HPK 1藥物候選。

•

利用合作來支持我們的長期目標。我們計劃有選擇地利用合作和 夥伴關係作為戰略工具，最大限度地發揮我們藥物候選人的價值。

藥物發現與開發引擎

我們將我們對治療目標的快速識別和藥物候選選擇歸功於我們的專利藥物發現和開發引擎(br}Engine)，它依賴於我們團隊在免疫學和化學方面的深厚專長，以及強大的計算生物學和通過我們先進的發現引擎開發困難目標的能力。我們的專利藥品 發現和開發引擎的關鍵支柱如下。

我們的綜合藥物發現和開發引擎旨在提高臨牀成功的概率和速度。

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1)

計算機驅動的疾病目標和生物標記物識別。我們使用專有方法 識別目標，我們認為這些目標在疾病狀態(如腫瘤學和炎症性疾病)中具有很高的驅動免疫反應的傾向，方法是通過計算篩選專有和公共數據庫的組合。通過這一過程，我們還發現了一些生物標誌物，可以指導我們的臨牀發展戰略，增加臨牀成功的可能性。我們設計了一個計算屏幕，以尋找腫瘤浸潤淋巴細胞調節基因，確定CCR 4和HPK 1為 潛在靶點。除了已知和臨牀驗證的靶點，如PD-1和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)之外，我們的目標識別方法還發現了我們認為是病理的關鍵免疫驅動因素，這些因素還沒有得到充分的探索，但可能提供顯著的治療潛力。我們設計了額外的屏幕，以確定潛在的目標控制(一)腫瘤和免疫代謝，(二)抵抗檢查點治療和(三)抑制性髓系細胞。

2)

小分子藥物性能的高效設計。我們快速發現小分子的關鍵是我們使用基於結構和藥效團的藥物設計策略，以及機器學習輔助結構-活性關係，以提高藥效、選擇性和藥代動力學(Pk)特性，同時在生理相關的免疫分析中進行早期測試，以快速識別高度選擇性的口服小分子。這種生物、化學和藥物動力學學科的無縫結合使得在假設和化合物選擇之間的快速循環時間和快速迭代(br})成為可能。一個例子是我們領先的CCR 4程序，它從概念轉移到人類第一兩年半後測試。利用 藥效團模型，我們確定了選擇性抑制CCR 4受體的新模板。然後對這些物質進行快速精製，以提高其生物活性和強勁的口服生物利用度。一旦確定了領導候選人，強大的內部合成專業人員就會迅速開發改進的合成方法，以便於進行更廣泛的測試所需的大規模綜合。利用這些技術，我們可以評估各種新的 化學結構，從而得到我們的臨牀候選基因FLX 475和RPT 193，它們具有良好的潛能和PK特性。我們現在正在利用類似的策略，並利用新的基於結構的藥物設計技術，以提高效力， 選擇性和藥代動力學特性，以確定我們的gcn 2和hpk 1項目的線索。

3)

數據驅動的病人選擇。每個項目的一個關鍵策略是確定病人選擇和 濃縮方法。在我們早期的臨牀試驗中，我們的專利藥物發現和開發引擎為患者提供了豐富和前瞻性的選擇，我們認為這增加了臨牀成功的可能性。使用專有和 公共數據庫，我們可以從疾病組織中挖掘上下文豐富的分子和臨牀數據，以確定腫瘤類型和炎症性疾病的適應症，我們認為這些症狀最有可能對我們的治療藥物產生反應。

4)

靈活的臨牀執行。我們相信，我們的精確醫學方法使我們能夠迅速獲得PoC和 加速監管批准的可能性。

我們已經利用這個引擎來識別和針對CCR 4，CCR 4是腫瘤學和變態反應性炎症疾病中免疫反應的關鍵的 驅動因素。對於FLX 475，我們在僅僅兩年半的時間內就實現了從概念到臨牀的快速發展，RPT 193已於2019年8月進入診所，第一階段研究中健康的 志願者部分於2020年1月完成。

CCR 4在腫瘤學和變態反應性炎症性疾病中的研究背景

CCR 4：一種跨越免疫連續體的關鍵調節劑

免疫系統是不同類型白細胞之間一系列複雜的相互作用。T細胞是這些 細胞中的一類，在免疫記憶、調節和反應中起着至關重要的作用。

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這些T細胞中的一個子集，其特徵是其細胞表面的分化4(CD4 Ho)糖蛋白簇，即CD4 T細胞，在指導免疫 反應和免疫耐受方面起着至關重要的作用。臨牀感興趣的兩種主要的CCR 4表達的CD4 T細胞稱為T細胞。_雷格和Th2細胞。T型_雷格Th2 細胞均表達CCR 4，CCR 4是一種與趨化因子結合的受體，介導細胞在體內遷移和歸巢。與此受體結合的兩個趨化因子C-C基序趨化因子配體 17(CCL 17)和C-C基序趨化因子配體22(CCL 22)在腫瘤和過敏性炎症組織中過度表達和分泌。這種過度表達使CCR 4理論上的 操縱，從而使其兩種CD4 T細胞亞型跨越免疫統一體，跨越腫瘤學和變態反應性炎症疾病的免疫反應過度。

CCR 4驅動腫瘤進展和過敏性炎症

CCR 4：調節腫瘤免疫功能低下

在癌症中，腫瘤細胞和腫瘤內免疫細胞分泌的某些趨化因子會產生免疫抑制性T細胞，稱為T細胞。_雷格腫瘤部位。T型_雷格代表一種抑制免疫反應的主要途徑。阻斷T的遷移_雷格已經證明有潛力釋放自然發生的抗腫瘤免疫，並協同各種常規和免疫基礎的治療，如輻射， 化療，檢查點抑制劑和過繼性T細胞治療。T型_雷格腫瘤的再招募依賴於CCR 4，CCR 4的配體由腫瘤細胞本身或腫瘤相關的 巨噬細胞產生。CCR 4在T上高表達_雷格而效應或細胞毒性T細胞不高表達或使用，提示靶向CCR 4可能選擇性地阻斷T細胞。_雷格移入腫瘤。我們相信一種特殊抑制T的治療藥物_雷格移入腫瘤有可能特別增強免疫腫瘤學的療效，而不存在目前CCR 4系統耗盡T細胞和廣泛抑制免疫系統的嚴重風險。

CCR 4：調節炎症中過度活躍的免疫活動

在過敏性炎症疾病，如AD和哮喘，CCR 4趨化因子吸收Th2細胞炎症組織。一旦這些細胞進入 某些組織，如皮膚或肺部的氣道，他們會分泌已知的產品來驅動炎症反應。在過敏性哮喘中，Th2細胞在氣道炎症反應和氣道 重構中發揮着關鍵作用。CCR 4在吸收Th2細胞到哮喘氣道中起着至關重要的作用。類似地，小鼠模型和體內外研究強烈表明CCR 4在AD變應性炎症中起着關鍵作用。阻斷Th2細胞的遷移已被證明可以減少皮膚和肺部的過敏性炎症。我們相信CCR 4拮抗劑有可能以一種有臨牀意義的方式抑制患者的過敏性炎症。

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我們的首席腫瘤藥物候選品FLX 475

我們的主要腫瘤藥物候選藥物FLX 475旨在選擇性地抑制免疫抑制T的遷移。_雷格變成腫瘤。在104名健康志願者的第一階段臨牀試驗中，FLX 475具有良好的耐受性，並顯示出良好的藥物性質和靶標參與。FLX 475還在與抑制T相關的臨牀前腫瘤模型中顯示了 單藥和聯合活性。_雷格向腫瘤遷移和CD8：T升高_雷格比率。我們目前正在進行一項1/2期臨牀試驗，研究FLX 475作為一種單一藥物，並與彭布魯克利祖馬聯合使用。試驗的第二階段將評估FLX 475 作為一種單一療法，並與彭布魯克利祖馬聯合治療幾種類型的荷電腫瘤，這些腫瘤代表我們認為最有可能對FLX 475作出反應的癌症類型，我們預計試驗的 2階段的結果可以提供臨牀-概念證明(PoC)。我們打算在2020年第二季度提供初步數據。

我們擁有一項美國頒發的面向FLX 475的物質合成專利，該專利計劃於2037年到期(如果獲得批准，不包括任何適用的 擴展)。我們與Hanmi簽訂了一項合作和許可協議，根據協議，我們授予Hanmi在Hanmi領土上開發、製造和商業化FLX 475的專有權利。

CCR 4在荷電腫瘤中的應用

我們的專利藥物發現和開發引擎已經確定了某些腫瘤，我們相信FLX 475最有可能顯示臨牀效益。我們將這些腫瘤稱為荷電分子，其定義為(I)它們高水平CCR 4配體的 表達，(Ii)它們對T的富集。_雷格(Iii)它們對CD8的富集⁺效應細胞。這三個參數水平較高的 腫瘤意味着它們有必要的成分來產生強有力的免疫反應；然而，T的存在。_雷格抑制了這種反應。如下圖所示，我們已發現許多腫瘤正在被充電，包括NSCLC、TNBC、HNSCC、NPC、胃癌、EBV。⁺HLS、NHL和宮頸癌。下圖 中提供的數據來自於癌症基因組圖譜數據庫的內部分析和其他已發表的資料，並通過對400多個腫瘤微陣列樣品的原位雜交證實了這一點。

荷電腫瘤的鑑定與表徵

上面的圖表反映了每個軸上的對數標度。

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此外，我們還發現，致癌病毒，如EBV(如下圖所示的 )和HPV的存在，與高度荷電的腫瘤有關，可以前瞻性地選擇。在臨牀前的研究中，我們已經證明瞭EBV和CCR 4配體表達之間的關聯，這是 被認為是T的原因。_雷格移徙。將EBV與T連接起來的科學出版物進一步證實了這些研究。_雷格腫瘤 浸潤在HL、胃癌和鼻咽癌中的作用。

荷電腫瘤包括EBV相關腫瘤

EBER 1=EBV編碼RNA 1

腫瘤學市場概述

近年來，隨着高靶向和免疫腫瘤學療法的發展，癌症治療取得了重大進展。在選擇性患者羣體中，靶向治療已經觀察到了顯著的臨牀應答率，而在多種腫瘤的子集中，免疫腫瘤學產品已經顯示出持久的療效和可能的治療方法。儘管已經取得了真正的突破，但通常只有一小部分患者能夠接受治療或對這些新的治療方法有反應。因此，大多數腫瘤類型 --包括荷電的Me腫瘤--仍然有很大的醫療需要，我們打算開發FLX 475作為單一劑，或與免疫檢查點抑制劑(如彭布羅利扎馬布或其他藥物)聯合使用。

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多種腫瘤類型中有很大一部分是帶電的。

*	根據2012年Globocan登記冊，5年流行率(2008-2012年 估計數)

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內部分析數據

***

全球流行率

****	根據2018年Globocan登記冊，5年流行率(2013-2018年 估計數)

非小細胞肺癌

非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，佔美國所有肺癌病例的84%。鱗狀細胞癌 (NSCLC Sq.Me)、腺癌(NSCLC Ad.)和大細胞癌均為非小細胞肺癌的亞型。肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因。在2019年，估計美國將有142，670人死於肺癌。在美國，每年大約有228，000例肺癌的診斷。儘管有許多可用的治療方法，但預後仍然很差，所有被診斷為非小細胞肺癌的患者總的5年生存率低至19.4%。

標準療法包括手術、化療和放射治療。多達三分之一的非小細胞肺癌患者有基因突變(如表皮生長因子受體和間變性淋巴瘤激酶)，其分子靶向治療已獲批准(如erlotinib、geifinib或crizotinib)。然而，這些治療通常不會導致長期緩解，腫瘤通常會復發並對治療產生抗藥性。

針對Pd-1或PD-1配體(Pd-L1 Ho)的免疫療法(如：pbrolizumab、nivolumab和atezolizumab)最近已被批准單獨治療晚期或轉移性NSCLC患者(以前未治療或治療過的 患者)，或聯合化療(以前未治療過的患者)。在非小細胞肺癌中應用這些免疫治療藥物的結果是有希望的，從以前治療過的病人的總有效率約為15-30%，到以前未治療的患者聯合化療的大約40-60%。然而，大約50-80%的患者對這些療法沒有反應，表明仍有大量的醫療需求未得到滿足。

三陰性乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的浸潤性癌症，也是癌症死亡的第二大原因。疾病控制和預防中心(疾控中心)估計，在過去五年中，美國大約有100萬婦女患有乳腺癌。在2019年，估計美國將有271，270例新的乳腺癌診斷和42，260例乳腺癌死亡。

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每年有12.4%的婦女將在一生中患乳腺癌。目前已經發展出一種有效的治療方法，目標腫瘤至少含有三種蛋白質受體中的一種：雌激素受體、孕酮受體和人表皮生長因子受體2。

然而，大約15%到20%的乳腺癌不表達這三種受體，被稱為三陰性乳腺癌(TNBC)。這些腫瘤具有更強的侵襲性表型和較差的預後，因為高傾向於 轉移進展和缺乏特定的靶向治療。在最近的抗PD-L1批准後，TNBC唯一獲得批准的靶向治療是針對BRCA 1或BRCA 2基因突變的少數患者的olaparib (商品名為Lynparza)。據報道，TNBC的5年生存率為62.1%.

然而，由於TNBC具有較高的腫瘤突變負擔，並且在26%的原發性TNBC中發現Pd-L1水平升高，因此也有可能在TNBC中應用免疫腫瘤藥物。治療以前未治療的轉移性TNBC患者可導致約20-25%的反應PD-(L)1檢查點抑制劑。這個抗PD-L1抗體atezolizumab(市場名為Tecentriq)最近被授予加速批准 與化療相結合，用於早期治療晚期表達pd-L1的TNBC婦女。然而，在以前處理過的TNBC中，對抗PD-L1藥物本身一般不足10%，這意味着需要對晚期或轉移性TNBC進行新的和改進的治療。

頭頸部鱗狀細胞癌

HNSCC是從頭頸部解剖分組的不同組織中產生的一大類癌症。 HNSCC約佔美國所有癌症的4%，估計有53 000例新病例，2019年有10 860人死亡。頭頸部癌症患者的5年生存率各不相同，取決於幾個因素，使總的5年生存率難以準確跟蹤。大多數HNSCC病例被認為與吸煙、飲酒或接觸HPV有關。

HNSCC的治療可包括手術、放射治療、化療、靶向治療或綜合治療。這些腫瘤被認為表達了相當數量的腫瘤特異性抗原，使它們成為免疫治療的目標。Nivolumab和pbrobrolizumab已被批准用於復發和轉移性HNSCC，因為它們能夠縮小腫瘤和增加 中位生存期。然而，在治療的HNSCC患者中，任何一種藥物治療都會導致部分或完全腫瘤縮小，表明80%以上的患者對治療無效，臨牀上仍有大量未滿足的 需要。

鼻咽癌

鼻咽癌是一種在鼻咽組織中形成的癌症，鼻咽組織是鼻後咽喉的上部。據估計，2018年，全世界大約有12.9萬名鼻咽癌患者被確診，72，900名鼻咽癌患者死亡。大約39%的患者被診斷為晚期鼻咽癌，其中5年生存率為38%。雖然不知道引起鼻咽癌的原因，但EBV 與絕大多數病例有關。

鼻咽癌的標準治療包括放射治療、化療和外科手術。有證據表明鼻咽癌可以用免疫腫瘤學藥物治療.對復發或轉移性鼻咽癌患者的1b期試驗發現，pd-1抑制劑pbrobrolizumab的客觀有效率為26%。 雖然有希望，但對於鼻咽癌仍需要新的治療來提高整體療效和延長生存期。

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤，以前稱為霍奇金氏病，是一種淋巴系統的癌症，產生於稱為B細胞的免疫細胞中。hl 在所有淋巴瘤中約佔10%，約佔0.6%。

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每年在發達國家診斷出的所有癌症中。據估計，2019年，美國約有8，100人被診斷為HL，估計有1，000人死亡。EBV與約30%至50%的HL相關。

雖然大約75%的患者可以通過標準療法(包括 聯合化療、放射治療、高劑量化療和幹細胞移植)治癒，但正在開發新的療法以進一步改善臨牀療效。以CD 30為導向的抗體-藥物結合物戊妥昔單抗(商品名為 Adcetris)已被批准用於某些成人患者。Nivolumab和pbrobrolizumab是一種免疫療法，已被批准用於治療以前多次治療後復發或進展的Chl患者，包括自體移植和移植後使用brentuximab vedotin治療。無論是彭布魯克利祖馬和尼沃盧馬，這些復發和難治性慢性白血病的總有效率是 約69%。然而，對這些問題的平均響應時間抗PD-1治療還不到一年，意味着需要持續的進步。

非霍奇金淋巴瘤

NHL是淋巴系統的另一種癌症，它不是單一的疾病，而是一組影響免疫系統細胞的癌症。 雖然不同類型的NHL有共同的成分，但它們在顯微鏡下的出現、分子特徵、生長方式、對身體的影響和治療等方面有所不同。據國家癌症研究所稱，在美國，2018年大約有74，200名患者被診斷患有NHL，2018年有19，910名患者死於NHL。5年生存率為71.4%。雖然沒有直接的原因，NHL，它通常是 連接到一個削弱的免疫系統，並開始時，身體產生太多的異常淋巴細胞。

有廣泛的療法 可用於治療NHL取決於疾病的亞型，其侵略性和病人的總體健康。其中包括化療；放射治療；單克隆抗體等免疫治療；檢查點抑制劑 和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)；靶向治療；幹細胞移植。根據分析和亞型的不同，EBV在任何地方都有關聯，從小於10% 到大於90%，或平均約佔NHL的12%。

子宮頸癌

宮頸癌開始於子宮頸組織的異常變化。在美國，估計有13，170名患者在2019年被診斷為宮頸癌，導致4，250人死亡。5年生存率為65.8%.它幾乎總是與HPV的存在有關。

晚期宮頸癌採用化療或放射治療。根據第二階段的試驗結果，Pbrobrolizumab已經在那些表達PD-L1的患者中得到了批准，其有效率為14.3%。雖然彭布魯克利祖馬在治療宮頸癌方面取得了進展，但超過80%的患者對此療法沒有反應， 表明有很大的改進餘地。

我們的腫瘤學解決方案：FLX 475

T_雷格代表一種抑制免疫反應的主要途徑。許多電流 耗盡T的方法_雷格在腫瘤中導致全身性T_雷格耗盡，這種方法與嚴重的安全 問題(如自動豁免)有關。此外，這些方法與效應免疫細胞的耗竭有關，這有可能限制其功效。

FLX 475是一種口服小分子，旨在選擇性地抑制免疫抑制T的遷移。_雷格在保留T的同時變成腫瘤_雷格在健康的組織中並且不產生負面影響

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效應免疫細胞我們將初步開發FLX 475在充電的MECH腫瘤，我們認為其中仍然有重大的未滿足的醫療需求。在臨牀前的研究中，我們的候選藥物 似乎有選擇地恢復了TME內的免疫反應，而沒有系統地消耗T細胞。我們認為FLX 475作為單一藥物和與多種常規和免疫療法結合使用具有吸引力，因為它在臨牀前研究和健康志願者中觀察到了良好的安全性，以及其作用機制的協同性質，如臨牀前小鼠模型所示。

在104名健康志願者的第一階段臨牀試驗中，FLX 475具有良好的耐受性和劑量依賴性抑制CCR 4，沒有觀察到免疫相關的不良事件或重大的臨牀不良事件。我們目前正在進行FLX 475的第1/2階段試驗，作為一種單一療法，並與彭布魯克利祖馬(市場稱為Keytruda)聯合使用。該研究的第一階段是一項標準劑量提升研究，主要目的是評估多種腫瘤類型患者的安全性、藥效學和藥效學，包括一些可能被充電的腫瘤。試驗的第二階段將評估 FLX 475為一種單一療法，並與多種荷電腫瘤(我們認為最有可能對FLX 475有反應的癌症類型)結合使用。試驗的第二階段將提供臨牀證據-of-of-概念(PoC)(PoC)。我們打算在2020年第二季度提供第1/2階段試驗的初步數據。

FLX 475臨牀前數據

我們評價了FLX 475(或臨牀前工具CCR 4拮抗劑)在兩種臨牀前小鼠腫瘤模型中的作用機制和抗腫瘤活性。_雷格在TME後續檢查點抑制劑 治療中。

FLX 475對T的抑制作用_雷格小鼠荷電腫瘤模型

免疫抑制性CCR 4⁺ T_雷格向CCL 17和CCL 22遷移，在TME中常發現CCL 17和CCL 22升高。FLX 475劑量依賴性抑制CCL 22和CCL 17誘導的T遷移_雷格在細胞體外遷移試驗中。應用FLX 475預防T細胞遷移_雷格在基線時表達高水平CCR 4 配體的已建立腫瘤(以PAN 02小鼠腫瘤模型為代表)。在該模型中，建立的腫瘤小鼠被注射FLX 475，然後注射標記T。_雷格. 這些修正T的遷移_雷格然後，可以很容易地跟蹤和量化腫瘤。在兩個獨立的實驗中，FLX 475以統計上顯著和劑量依賴性的方式抑制了這種 遷移(兩項研究的平均遷移率分別為56%和78%，而 個體動物減少了42%至85%。阻斷T的遷移_雷格成瘤也增強了活化，增加了CD8的數量。⁺效應細胞呈劑量依賴性，在10 mg/kg劑量水平下增加3倍(在一次 實驗中，單個動物的劑量從1.7倍增加到4.1倍)。T的最高抑制水平_雷格CD8的遷移和增加⁺在我們的臨牀前研究中觀察到效應細胞(br}劑量為10 mg/kg，每日一次，達到抑制90%體外T的濃度。_雷格遷移(IC)₉₀在整個 投藥期間。

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用FLX 475阻斷CCR 4抑制T_雷格移入腫瘤

CCR 4拮抗劑單劑抗荷瘤小鼠模型的研究

在PAN 02小鼠腫瘤模型中，評價了CCR 4拮抗劑與FLX 475密切相關的抗腫瘤活性。在每隻實驗臂10只小鼠的3個獨立實驗中，口服CCR 4拮抗劑顯示單藥抑制腫瘤生長，與接受載體控制的小鼠(p reg比 )相比有顯着性差異(p reg比 )，與檢查點抑制劑的活性相似。與抗腫瘤活性相一致，我們的CCR 4拮抗劑與免疫檢查點抑制劑的結合進一步提高了這一比率。這個 比率的增加表明了從免疫抑制向免疫刺激環境的轉變.CD8：T_雷格在人類臨牀試驗中，比率是一個公認的生物標誌物，並已被證明與臨牀結果相關。

CCR 4拮抗劑：荷瘤小鼠模型中的單劑活性

CCR 4拮抗T_雷格非荷電大鼠腫瘤模型中 檢查點抑制劑治療後的遷移

臨牀研究表明T的積累_雷格採用常規療法如化療和放射治療，以及免疫療法如car-T治療。

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細胞和檢查點抑制劑療法。下圖顯示了幾個T的例子_雷格CAR-T細胞或抗CTLA-4免疫檢查點抑制劑治療患者TME的積聚。Foxp 3是識別 T的標記_雷格。伊皮爾方位角(Ipi)和Tremempumab(Treme)都是抗CTLA-4抗體.

T積累_雷格在TME中是一種通用的適應性免疫抵抗治療機制

T積累_雷格在 兩個哨所也觀察到抗PD-1和常規治療後，如放療或化療

為了模擬臨牀前腫瘤模型中的這種情況，我們在未表達高水平CCR 4配體的小鼠腫瘤模型中評估了FLX 475，以CT 26小鼠腫瘤模型為例。我們在四個獨立的實驗中觀察到，每隻實驗臂有5只小鼠，檢查點抑制劑的治療結果具有統計學意義(p reg，浸潤腫瘤，重述上述臨牀觀察結果)。我們認為T的滲透增加了_雷格在使用檢查點抑制劑治療時，代表了在這些抑制劑治療的患者中所見的一種耐藥機制。重要的是，在這兩個獨立的實驗中，每隻實驗臂有8只小鼠，我們觀察到在檢查點抑制劑中加入FLX 475可以減少T的數量。_雷格以具有統計學意義的方式遷移到TME中。

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FLX 475對T的抑制作用_雷格在檢查點抑制劑治療之後遷移

小鼠非荷荷腫瘤模型的建立

CCR 4拮抗劑與檢查點抑制劑聯合應用對小鼠腫瘤 模型的抗腫瘤作用

在CT26小鼠腫瘤模型中，觀察了與FLX 475密切相關的CCR 4拮抗劑與免疫檢查點抑制劑聯合應用的抗腫瘤活性。免疫檢查點抑制劑的單一活性導致温和的抗腫瘤活性，幾乎沒有任何治療方法。然而，CCR 4拮抗劑和免疫檢查點抑制劑的聯合使用對preg有統計學意義(cdr 4拮抗劑與免疫檢查點 抑制劑在三個獨立實驗中對每個實驗隊列8只小鼠的p reg顯示出了CD8的增加。⁺效應T細胞對T細胞_雷格。以前的研究表明，這一比率是許多癌症預後的一個指標。低效應T細胞對T細胞的影響_雷格在卵巢癌、胰腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤、NHL和黑色素瘤等癌症中， 的預後較差。我們相信CCR 4拮抗劑提高這一比率並提供治療效益的能力不會侷限於少數幾種選擇的癌症，但可能對許多腫瘤類型有廣泛的影響。CCR 4拮抗劑對T的預防作用_雷格遷移提示，與單一的檢查點抑制劑相比，FLX 475與 檢查點抑制劑可能具有更深的或更寬的反應，從而提供高效的抗腫瘤活性。

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CCR 4拮抗劑和檢查點抑制劑的抗腫瘤活性

小鼠腫瘤模型的聯合應用

CCR 4拮抗劑選擇性抑制T_雷格向腫瘤遷移，但不向健康組織遷移

比較CCR 4拮抗劑對CCR 4的抑制作用與CCR 4 抗體對T的影響。_雷格在小鼠腫瘤模型中向腫瘤和健康組織遷移，包括兩個獨立的實驗，每隻實驗臂7只小鼠。建立的腫瘤小鼠注射CCR 4拮抗劑或消耗CCR 4抗體，然後注射熒光標記T。_雷格評估T水平_雷格向腫瘤和健康組織遷移。我們的CCR 4拮抗劑和抗體導致有統計學意義(PRG與未治療的對照組相比能夠浸潤腫瘤)。然而，與抗體相比，我們的CCR 4拮抗劑並沒有導致T的耗盡或遷移的抑制。_雷格在血液或皮膚中(在兩個單獨的實驗中證明)。我們相信，我們的FLX 475的腫瘤選擇性活動將使腫瘤T減少。_雷格所有T的全身性耗竭可能導致有害不良事件的可能性降低_雷格.

CCR 4拮抗劑選擇性抑制T_雷格移入腫瘤而不是健康組織

FLX 475：臨牀試驗

FLX 475-01：FLX 475在健康志願者中的一期臨牀試驗

我們在104名健康志願者中完成了一項安慰劑對照的雙盲劑量提升階段FLX 475的臨牀試驗。我們設計並進行了健康志願者研究，目的是：(I)快速生成pk和受體佔用數據，使我們能夠確定治療劑量；(Ii)證實我們觀察到的良好的臨牀前安全狀況； (Iii)有可能使我們加速劑量的上升。

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部分我們的第1/2期腫瘤學研究和驅動效率在我們的臨牀發展向前邁進。FLX 475具有良好的耐受性和劑量依賴性抑制CCR 4，未觀察到免疫相關不良事件或重大臨牀不良事件。

口服FLX 475可導致pk線性，並對CCR 4有明顯的低劑量抑制作用。主語對學科多變性。根據對多劑量數據的分析，在每天75毫克的劑量下，6名健康志願者中有6名獲得了75%的受體 佔用率，在我們的臨牀前期研究中，這與90%的體外T抑制作用相對應。_雷格遷移和體內T的最大抑制水平(br})_雷格遷移和抗腫瘤活性。

FLX 475：健康志願者研究中的有利暴露

CCR 4目標覆蓋率超過75毫克，每日劑量為FLX 475

FLX 475耐受性好，無明顯實驗室異常、嚴重不良事件或限制劑量的臨牀不良事件。沒有發現自身免疫或外周血免疫細胞數量變化的證據。 幾乎所有隊列(包括安慰劑)均觀察到散發性一級校正的QT間期(QTcHo)延長。經300/100 mg(300 mg/100 mg/100 mg負荷劑量後，每天1次100 mg 100 mg)，14天多次上升劑量組QTc延長均不大於1級，預計有效劑量為75 mg，每日1次。在最高劑量(300/150毫克)與達到有效暴露所需的三至五倍劑量相關的情況下，兩名受試者(6名服用FLX 475)符合 QTc停止標準(比基線延長超過60毫秒，其中一人還表現出短暫的2級QTc延長)，無症狀，與心律失常或任何其他不良事件無關。

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FLX 475-02：1/2期劑量上升和 擴張研究FLX 475單獨和與彭布羅利珠單抗聯合應用於晚期癌症的研究

我們目前正在進行FLX 475單藥治療的1/2期臨牀試驗，並在EBV或HPV和其他荷電腫瘤中聯合使用彭布羅利祖馬。我們已經完成了FLX 475單藥的第一階段劑量提升，目前正在以100毫克的每日劑量加入第二階段單藥擴張隊列。雖然在1~75 mg 和100 mg單藥隊列中，均觀察到一次無症狀QTc延長(>500 ms和>60 ms)的劑量限制的臨牀不良事件，但在伴有混雜因素的受試者(包括1例基線QTc升高和升高，另一例低血鉀)中，沒有單藥耐受(MTD)被定義為沒有超過MTD的劑量。在第一階段的聯合研究中，正如先前報告的，一名非小細胞肺癌患者，在50毫克FLX 475和彭布羅利祖馬布隊列中，已經失敗了。抗PD-L1治療(Atezolizumab)已證實PR符合RECIST 1.1標準，根據在臨牀研究人員現場進行的放射分析，目標病灶 測量在8周時減少37.5%，14周時減少47%。該病人仍在研究和迴應，並已能夠將他的劑量提高到75毫克。在2020年2月，我們開放了第二階段聯合療法擴展隊列，每天劑量為100毫克，並打算在2020年第二季度提供第1/2階段試驗的初步數據。有關FLX 475第1/2期臨牀試驗相關風險的更多信息，請參見與我們的業務相關的風險因素 相關的風險因素FLX 475和RPT 193正在臨牀開發中，這些風險可能會失敗或遭受延誤，從而對其商業可行性產生重大和不利的影響。

在本試驗第二階段的第一階段，按適應症分組的八組患者，每組十人，將服用FLX 475作為單藥或與彭布魯克利祖馬聯合用藥。在4期2期單藥擴張隊列中，患者要麼有鼻咽癌，要麼有淋巴瘤被證實為EBV。⁺，子宮頸癌就是人乳頭瘤病毒⁺或HNSCC，這是天真的檢查點治療。在4期合併擴張隊列中，NSCLC或HNSCC患者是復發或對檢查點抑制劑 或TNBC或HNSCC患者不敏感的檢查點抑制劑。我們預計在2020年整個試驗階段的第二階段將獲得關於總體響應率的數據。觀察到有希望活動的隊列將進入第2階段， 再登記19名病人。

FLX 475第一階段劑量上升

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FLX 475第二階段試驗：通往PoC的道路

門控兩階段設計：

•

第一階段登記(10名病人/隊列)

•

第二階段：如果ORR陽性，增登記19例。

從FLX 475-02期1/2研究中積累的結果將為臨牀開發提供信息，可以在幾乎實時的情況下利用 選項。例如，如果我們觀察到FLX 475單藥在一個特定的第二階段擴張隊列中有希望的臨牀數據(例如高的總有效率)，那麼我們就可以開始計劃一個 潛在的關鍵試驗。這種試驗的例子包括一項針對高需求人羣的單臂研究(例如，單一疾病，或與病毒相關的腫瘤籃子，沒有可用的標準治療方案)，以及針對標準治療(IES)的隨機試驗(IES)。同樣，來自特定的第二階段聯合擴張隊列的數據可以被認為是足夠有希望的，可以計劃進行一項隨機的第二或第三階段的研究( 比較FLX 475/彭布羅利zumab單獨治療潘布羅利祖馬的療效。根據歷史實例，可能有可能修改目前的第1/2階段試驗，使之無縫地進行一個或多個關鍵試驗，從而節省大量的臨牀開發時間，以便可能提交和批准條例。

此外，從 正在進行的第1/2階段試驗中獲得的生物標誌物數據可能會通知診斷的生成，該診斷可能被用於前瞻性地為更有可能在今後的研究中對FLX 475療法作出反應的患者選擇，從而增加 陽性試驗結果和管制批准的機會。我們的綜合生物標誌物計劃包括分析治療前和治療時收集的配對活檢中的TME。關鍵生物標誌物包括(I)CD8：T_雷格免疫組織化學檢測CCL 17和CCL 22的表達，原位雜交法檢測CCL 17和CCL 22的表達(Ⅲ)受體佔位，(Iv)外周血分析對 CCL 17和CCL 22進行檢測，(V)探索性分析，包括免疫表型、轉錄和T細胞克隆性。從商業上可獲得的腫瘤樣本中提取的TME的多路免疫組織化學分析的一個例子在下圖中顯示了 。有關FLX 475第1/2期臨牀試驗相關風險的更多信息，請參見與我們業務相關的風險因素風險。

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TME的多重免疫組織化學分析

我們的抗炎藥物候選品RPT 193

我們的抗炎藥物候選藥物rPT 193選擇性地抑制Th2細胞向過敏發炎組織的遷移。Th2細胞 是AD、哮喘、慢性蕁麻疹、過敏性結膜炎、慢性鼻鼻竇炎和嗜酸粒細胞性食管炎等過敏性疾病的經臨牀證實的驅動因素。目前的AD治療標準，是我們尋求臨牀發展的第一個適應症，包括外用霜和類固醇，以及可注射的生物，Dupilumab。dupilumab於2017年被批准用於中度至重度AD，並於2018年末被批准用於中度至重度哮喘，2018年全球淨銷售額達到9.22億美元。儘管最近在治療包括AD在內的炎症性疾病方面取得了進展，但我們認為，仍然有相當大的需求沒有得到滿足，需要一種安全、有效的口服治療。

我們相信，根據我們的臨牀前藥理學和GLP毒理學結果，如果在臨牀試驗中得到證實，再加上每日一次口服給藥的方便性，RPT 193，如果得到FDA批准，可以滿足治療過敏性疾病的未得到滿足的醫療需求。我們在2019年8月發起了第一次人體試驗，我們稱之為無縫療法，因為它從健康的 志願者開始，然後直接轉變為AD患者的隊列。在2020年1月，我們完成了健康志願者的初始階段1a單劑量和多劑量提升隊列，本試驗第1a階段的盲安全性、藥動學和 藥效學數據表明，使用健康志願者每日一次劑量RPT 193，能夠達到目標藥物水平和受體佔用率。我們希望 在2020年2月開始在AD患者中進行1b階段的試驗，我們預計將在2020年第三季度報告這項試驗的POC結果。此後，我們打算將臨牀發展擴大到其他由Th2驅動的過敏性疾病。

RPT 193與我們的CCR 4拮抗劑FLX 475在化學上是不同的，並且在臨牀前實驗中顯示了獨特的藥物譜，我們相信這將有利於在非腫瘤學適應症中使用。我們的數據顯示RPT 193有一個較低的PK 參數，稱為相對於FLX 475的分佈量。分佈量較小的化合物，如RPT 193，更有可能使關鍵器官系統免受廣泛的藥物接觸。有限的組織暴露具有 潛力，有助於RPT 193的安全優勢。與此相一致的是，rPT 193在臨牀前研究和健康志願者中都顯示了安全性，這表明在非腫瘤學適應症中長期服用RPT 193是很好的耐受性的。

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我們擁有RPT 193在世界範圍內的權利，並已經提交了有關 RPT 193的專利申請，如果發佈，將於2039年到期(如果批准，不包括任何適用的擴展)。

背景Th2細胞與過敏性疾病

Th2細胞表達高水平的CCR 4，是過敏性疾病的驅動因素，包括AD、哮喘、慢性蕁麻疹、過敏性結膜炎、鼻鼻竇炎和嗜酸粒細胞性食管炎。當病原體接觸到鼻子或肺的皮膚或粘膜襯裏時，就會觸發免疫反應。人們認為，識別病原體的天然免疫細胞和抗體會引發炎症細胞因子的釋放，從而導致包括Th2細胞在內的其他免疫系統成分的聚集。Th2細胞分泌炎性的 細胞因子，如白細胞介素4(IL-4)、白細胞介素5(IL-5)和白細胞介素13(IL-13)，而這種Th2反應可能對外來病原體，尤其是寄生蟲非常有效，但有時機體對良性物質過度反應，從而導致Th2細胞大量和不必要的湧入，導致沿異位進程出現 情況。

在細胞和分子水平上，當Th2細胞 通過CCL 17和CCL 22與CCR 4結合到炎症部位時，Th2反應開始並持續。患有AD和其他過敏性疾病的患者CCL 17和CCL 22水平明顯升高，提示抑制這些趨化因子與CCR 4結合的能力可能阻止Th2細胞遷移到這些炎症部位，從而減少炎症。

CCR 4配體(CCL 17和 CCL 22)在AD中顯著升高。

Thijs等人2018年過敏和臨牀免疫學雜誌，補充數據

CCL 17和CCL 22水平與包括AD在內的許多過敏性疾病的嚴重程度密切相關。Dupilumab通過 阻斷Th2細胞產生的兩種細胞因子IL-4和IL-13的受體發揮作用，導致炎症水平的降低。Dupilumab還間接導致CCl 17水平降低，從而破壞Th2驅動的炎症循環。我們認為，抑制CCR 4受體將阻止Th2細胞遷移到這些炎症部位，從而減少炎症，從而阻斷IL-4、IL-5和IL-13的分泌，從而導致組織 損傷。

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CCL 17是AD治療反應的好標記(Dupilumab)

古特曼-雅斯基等人。變態反應和臨牀免疫學雜誌，2019年，補充數字

濕疹面積和嚴重程度指數

QW=每週劑量

特應性皮炎綜述

AD是一種以皮膚屏障破壞和免疫失調為特徵的慢性炎症性皮膚病。AD患者患有慢性炎症性皮膚損害，除其他殘疾外，還會引起衰弱的瘙癢(瘙癢)，嚴重損害生活質量。AD的發病常發生在兒童時期，可持續到成年。據估計，美國成人AD患病率約為1，900萬人，其中約50%被診斷為AD。據估計，這些成年人中有60%的人患有中度至嚴重的疾病。此外，估計有1 000萬兒童患有AD，其中約30%患有中至重度疾病。

特應性皮炎(AD)美國流行率*

*2018年數據，決定資源，National eczema.org，Shaw等人，2011年

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謹慎的歷史標準

霜，軟膏和局部類固醇，或其他局部或全身抗炎劑，經常用於管理皮膚健康和 減輕輕度至中度AD患者的皮膚炎症。那些不能通過局部治療持續緩解症狀的患者，歷來都是使用全身類固醇或其他全身免疫抑制劑，如環孢菌素(CsA)。雖然這些是有效的臨時治療突發事件，延長使用已與許多潛在的副作用或不良事件。全身性類固醇，如潑尼鬆，可導致暫時的症狀緩解，但由於許多副作用和嚴重疾病發作傾向於停止治療，不建議使用它們來誘導穩定的緩解。環孢素也不適用於長期使用，因為它 已與腎毒性，多毛，噁心和淋巴瘤，病人必須停止使用後一至兩年。

我們相信局部免疫抑制劑不能充分解決AD的全身性問題。此外，與全身免疫抑制劑如類固醇和環孢素有關的安全問題使它們不適合長期服用。鑑於護理劑的歷史標準的這些不足，AD的治療模式正在演變。

新出現的護理標準

AD治療領域最近的兩個關鍵發展將決定未來的 護理標準：(1)生物製劑dupilumab於2017年批准用於中度至重度AD；

(2)口服Janus激酶抑制劑的臨牀進展情況，這些抑制劑處於臨牀發展後期，預計將於2021年投放市場。

Dupilumab是最近批准的一種針對Th2通路的AD生物。Dupilumab通過阻斷IL-4受體α(IL-4Ra)，阻止IL-4和IL-13的結合，阻止T細胞激活和擴增炎症信號通路。大約36%的接受每週或每兩週注射杜匹魯馬抗體的患者在疾病症狀方面取得了顯著的改善。杜皮魯馬於2017年3月在美國和2017年9月在歐洲被批准為中度至重度AD。dupilumab的淨銷售額2017年為2.57億美元，2018年為9.22億美元，突顯出對安全有效的AD系統治療的需求日益增長。

在口服給藥的AD抑制劑中，有3種處於第三階段： upadacitinib、baritinib和abrocitinib。Jak抑制劑阻斷多種促炎細胞因子(包括IL-4和IL-13)的信號通路，從而阻止Th2細胞在炎症部位的下游信號傳導。雖然JAK抑制劑已顯示出與杜匹魯馬布相當的臨牀療效，並具有口服給藥的優勢，但這些抑制劑具有廣泛的免疫抑制作用，因此可能不適合長期服用。此外，FDA已經為JAK抑制劑設置了黑匣子警告，這是由於潛在的嚴重感染、惡性腫瘤和血栓栓塞事件而在其他適應症中得到批准的。

儘管最近出現了這些事態發展，但我們認為，治療AD的安全和有效的 劑仍有很大的未得到滿足的醫療需求和市場潛力。我們認為口服CCR 4拮抗劑可以阻止Th2細胞遷移到炎症組織，這是一種高度分化的方法。我們進一步相信，口服制劑具有良好的安全性和 療效，將提供一個有吸引力的替代方案，相比於雙週注射與杜匹魯馬。雖然JAK抑制劑是口服的，但它們具有廣泛的免疫抑制作用，因此可能不適合長期服用。

專題三月的其他疾病綜述

除了AD，許多過敏性疾病的特點是對Th2細胞產生的細胞因子有炎症反應。這些疾病包括過敏性哮喘、慢性蕁麻疹、慢性鼻竇炎、過敏性結膜炎和嗜酸粒細胞性食管炎。

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哮喘

哮喘是一種慢性氣道炎症性疾病，以間歇性氣道阻塞、腫脹和粘液分泌增多為特徵，可導致咳嗽、喘息和呼吸困難。過敏性哮喘是由吸入過敏原，包括灰塵，花粉和皮屑引起的。據估計，美國有2，520萬人患有哮喘，其中變態反應性哮喘是最常見的亞型，約佔哮喘兒童的80%，約佔哮喘成人的60%。哮喘由Th2過敏和Th17自身免疫機制共同驅動。估計40%至50%的哮喘患者屬於Th2高亞型，其特徵是IL-13和IL-5水平升高。

哮喘的標準治療包括吸入快速作用的β。₂-每日治療急性症狀的激動劑小劑量吸入皮質類固醇(ICS)單藥作為一線維持治療，抗免疫球蛋白E(抗IgE)單克隆抗體omalizumab和IL-4Ra拮抗劑dupilumab可用於哮喘患者不受控制的ICS治療。雖然這些治療通常是有效的，他們是通過注射和他們的目標是下游的CCR 4，提供了一個口服的市場機會，上游 選擇。

慢性蕁麻疹

慢性蕁麻疹是包括慢性自發性蕁麻疹(CSU Me)、膽鹼能 蕁麻疹(CLU Me)和症狀性皮膚病的一組皮膚病，以蕁麻疹、發紅、瘙癢和腫脹為特徵，持續時間超過6周。CSU的觸發因素尚不清楚；然而，CLU是由體温升高(br})和症狀性皮膚病引起的，這是由外源性機械刺激與皮膚接觸引起的。症狀來源於真皮肥大細胞的脱顆粒，IgE信號可能導致不適當的肥大細胞活化。蕁麻疹 影響15-20%的人口在他們的一生中，約30%的蕁麻疹患者反覆發作。

目前的CU治療指南建議使用口服H1-抗組胺藥物作為一線 治療，低反應者的劑量增加高達標準劑量的4倍。高達50%的CSU患者對h1抗組胺藥物沒有反應，並且可以使用omalizumab，一種注射的單克隆抗體，作為第二線治療，維持大約65%的有效率。鑑於這些由批准的生物藥物的反應率，仍然有一個安全的，有效的治療與良好的口服劑量 檔案的需求仍未得到滿足。CCL 17和CCL 22在慢性蕁麻疹中升高，支持RPT 193在這一適應症中的潛在應用。

慢性鼻竇炎

慢性鼻鼻竇炎是一種以鼻竇粘膜炎症為特徵的疾病，持續至少8~12周，導致面部疼痛/壓力、鼻引流、鼻塞和減少或嗅覺喪失。由於缺乏症狀特異性，需要使用客觀的測量手段，如鼻內鏡或CT掃描來確認這種疾病。據認為，約有5-15%的普通人羣經歷CRS，但醫生診斷的CRS的患病率為 2-4%。人們普遍認為，CRS是一種異質性疾病，炎症的原因是多種多樣的、多因素的，包括宿主和環境因素之間的重疊。

CRS的標準治療使用局部和口服類固醇、抗生素，並最終在症狀未被有效治療控制的情況下進行外科治療。IgE抗體可能在CRS中起一定作用，總IgE水平與疾病嚴重程度有關。因此，抗IgE抗體omalizumab和抗IL-5抗體reslizumab和mepolizumab已被評價為CRS的替代治療方案，reslizumab和mepolizumab現在被認為是鼻息肉CRS患者的推薦治療方案。Dupilumab還在CRS的第三階段試驗中顯示了活性。與這些廣泛使用的可注射生物製劑相比，我們認為口服給藥治療具有相當的安全性和有效性。

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結果將具有競爭性。鑑於Th2靶向生物製劑的活性，我們認為RPT 193是一種潛在的口服療法。

過敏性結膜炎

過敏性結膜炎 這是一種眼部疾病，其中結膜，透明的組織襯裏眼瞼和覆蓋的 白色部分的眼睛是由於暴露於過敏原而發炎。單純性變應性結膜炎、春季角膜結膜炎、特應性角膜結膜炎和巨大乳頭結膜炎是過敏性結膜炎的四種主要類型。這些不同的結膜炎表現在其受影響的人羣和病因不同。大多數結膜炎患者有單純性變應性結膜炎，這主要影響20歲以下的患者。診斷很難估計，因為患者往往不能報告症狀，不尋求醫療 注意，但據估計，10-30%的一般人口患有這種炎症的眼睛。事實上，60%以上的過敏患者被認為患有過敏性結膜炎。

目前對單純性變態反應性結膜炎的治療模式以抗組胺和肥大細胞穩定滴為一線治療方案。第二線治療是為患者提供局部非甾體抗炎滴劑。難治性患者接受皮質類固醇滴劑不超過兩個星期，臨牀醫生也可能選擇給患者全身抗組胺。我們認為嚴重難治性單純性變應性結膜炎患者的耐受性和安全性沒有得到滿足，因為長期使用皮質類固醇和抗組胺藥物會導致不良反應。CCL 17和CCL 22在過敏性結膜炎中升高，支持RPT 193在此適應症中的潛在應用。

嗜酸性食管炎

嗜酸性食管炎是一種慢性變態反應性食管炎症性疾病。據估計，嗜酸性食管炎在美國至少影響15萬人。西歐、澳大利亞和北美的研究估計流行率為每100 000人50至100例。嗜酸粒細胞性食管炎是由大量嗜酸性粒細胞在食管中的存在引起的，它來源於免疫過敏、環境蛋白和遺傳等多種因素。

嗜酸細胞性食管炎的標準治療包括飲食改變、食道擴張和局部使用皮質類固醇作為一線藥物的藥物。據估計，60%到75%患有嗜酸細胞性食管炎的成年人服用局部類固醇至少有部分症狀反應。雖然類固醇提供症狀緩解一旦治療，病人需要繼續維持方案，因為疾病復發是常見的後停止治療。Dupilumab已在臨牀試驗中證實了其在嗜酸性食管炎中的活性，支持了RPT 193在這一適應症中的潛在應用。

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我們的過敏性疾病解決方案：RPT 193

雖然在臨牀發展中有可注射的生物製劑，以及口服藥物候選藥物和可注射的生物製劑，但我們相信，在治療前景中，對於長期治療AD的安全有效的口服治療仍有未得到滿足的需求。

RPT 193是一種口服的小分子CCR 4拮抗劑，旨在阻止炎症Th2細胞 向過敏發炎組織的遷移。在體外趨化試驗中，rPT 193用IC阻斷CCL 22誘導的人Th2細胞趨化作用。₅₀~370 nm。比較而言，文獻中的兩種CCR 4 拮抗劑AZD 2098和GSK 2239633均表現出趨化IC。₅₀在相同的離體實驗中，頭對頭進行測定，結果>3M。

CCL 22誘導Th2趨化作用

在臨牀前的研究中，口服RPT 193使 具有統計學意義(p )。

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