美國
證券交易委員會
華盛頓特區20549
表格10-Q
(馬克一)
|
根據1934年證券交易法第13或15(D)條的季度報告 |
截至2019年9月30日的季度期間
或
|
☐ |
根據1934年證券交易所法令第13或15(D)條提交的過渡報告 |
對於過渡時期，從“^”到“”，從“到”“，”“
佣金檔案號：001-36579
Adverum生物技術公司
(章程中規定的註冊人的確切姓名)
|
|
|
|
|
特拉華州 |
|
20-5258327 |
|
(州或其他司法管轄區) 公司或組織) |
|
(I.R.S.僱主 識別號碼) |
奧布萊恩大道1035號
加利福尼亞州門洛帕克
(主要行政機關地址)
94025
(郵政編碼)
(650) 272-6269
(登記人的電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)條登記的證券：
|
每一類的名稱 |
貿易符號 |
每間交易所的註冊名稱 |
|
普通股，票面價值0.0001美元 |
ADVM |
納斯達克全球市場 |
通過複選標記表明註冊人(1)^在之前的12個月內是否提交了1934年“證券交易法”(Securities Exchange Act Of 1934)第13或15(D)節要求提交的所有報告(或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內)，以及(2)^在過去90天內一直受此類提交要求的約束。^是^^···☐
通過複選標記指明註冊人是否已在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類文件的較短時間內)根據S-T規則(本章232.405節)要求提交的每個交互式數據文件以電子方式提交。···☐
用複選標記指明註冊人是大型加速申請者、非加速申請者、較小報告公司還是新興增長公司。見“交換法”規則12b-2中“大型加速歸檔公司”、“加速歸檔公司”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。
|
|
|
|
|
|
|
|
|
大型^加速^^文件管理器 |
|
☐ |
|
加速^Filer |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
非加速報税器 |
|
☐ |
|
較小的^報告^^公司 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
新興成長型公司 |
|
|
如果是一家新興的成長型公司，請用複選標記表明註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據“交換法”第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。
通過複選標記表明註冊人是否是空殼公司(如《交換法》規則12b-2中所定義)。☐···
截至2019年10月31日，登記人的普通股共有64，588，046股，每股面值0.0001美元，未償還。
目錄
Adverum生物技術公司
目錄
|
|
|
頁 |
|
|
|
|
|
第一部分-財務資料 |
|
3 |
|
|
|
|
|
項目1.財務報表 |
|
3 |
|
截至2019年9月30日和2018年12月31日的簡明綜合資產負債表(未審計) |
|
3 |
|
截至2019年和2018年9月30日的三個月和九個月的簡明綜合經營報表和全面虧損(未審計) |
|
4 |
|
截至9月30日，2019年和2018年的三個月和九個月的股東權益簡明綜合報表(未審計) |
|
5 |
|
截至2019年和2018年9月30日的九個月的簡明綜合現金流量表(未審計) |
|
7 |
|
簡明綜合財務報表附註(未審計) |
|
8 |
|
項目2.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析 |
|
15 |
|
項目3.關於市場風險的定量和定性披露 |
|
20 |
|
項目4.控制和程序 |
|
21 |
|
|
|
|
|
第二部分-其他資料 |
|
22 |
|
|
|
|
|
項目1.法律程序 |
|
22 |
|
項目#1A。危險因素 |
|
22 |
|
項目2.未登記的股權證券銷售和收益使用 |
|
51 |
|
項目3.高級證券的違約 |
|
51 |
|
項目4.礦山安全披露 |
|
51 |
|
項目5.其他信息 |
|
51 |
|
項目6.展品 |
|
52 |
|
|
|
|
|
簽名 |
|
54 |
|
|
|
|
2
目錄
第一部分-財務資料
項目1.財務報表
Adverum生物技術公司
簡明綜合資產負債表
(以千為單位)
(未經審計)
|
|
九月三十日 |
|
|
十二月三十一號， |
|
||
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
||
|
|
|
|
|||||
|
資產 |
|
|
|
|
|
|
|
|
流動資產： |
|
|
|
|
|
|
|
|
現金及現金等價物 |
$ |
73,171 |
|
|
$ |
154,949 |
|
|
短期投資 |
|
88,814 |
|
|
|
50,130 |
|
|
預付費用和其他流動資產 |
|
5,617 |
|
|
|
3,675 |
|
|
流動資產總額 |
|
167,602 |
|
|
|
208,754 |
|
|
經營租賃使用權資產 |
|
21,511 |
|
|
|
— |
|
|
財產和設備，淨額 |
|
15,249 |
|
|
|
3,586 |
|
|
限制性現金 |
|
999 |
|
|
|
999 |
|
|
存款和其他長期資產 |
|
164 |
|
|
|
156 |
|
|
總資產 |
$ |
205,525 |
|
|
$ |
213,495 |
|
|
負債和股東權益 |
|
|
|
|
|
|
|
|
流動負債： |
|
|
|
|
|
|
|
|
應付帳款 |
$ |
3,382 |
|
|
$ |
1,707 |
|
|
應計費用和其他流動負債 |
|
10,320 |
|
|
|
8,784 |
|
|
租賃責任，流動部分 |
|
4,044 |
|
|
|
— |
|
|
遞延租金，當期部分 |
|
— |
|
|
|
228 |
|
|
流動負債總額 |
|
17,746 |
|
|
|
10,719 |
|
|
遞延租金，扣除流動部分 |
|
— |
|
|
|
1,366 |
|
|
租賃負債，扣除流動部分 |
|
23,380 |
|
|
|
— |
|
|
其他非流動負債 |
|
185 |
|
|
|
243 |
|
|
負債共計 |
|
41,311 |
|
|
|
12,328 |
|
|
承諾和或有事項(注7) |
|
|
|
|
|
|
|
|
股東權益： |
|
|
|
|
|
|
|
|
優先股 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
普通股 |
|
7 |
|
|
|
6 |
|
|
額外實收資本 |
|
531,056 |
|
|
|
522,503 |
|
|
累計其他綜合損失 |
|
(745 |
) |
|
|
(799 |
) |
|
累積赤字 |
|
(366,104 |
) |
|
|
(320,543 |
) |
|
股東權益總額 |
|
164,214 |
|
|
|
201,167 |
|
|
總負債和股東權益 |
$ |
205,525 |
|
|
$ |
213,495 |
|
見簡明綜合財務報表附註
3
目錄
Adverum生物技術公司
簡明綜合經營報表和綜合損失
(除每股金額外，以千為單位)
(未經審計)
|
|
|
截至9月30日的三個月， |
|
|
截至9月30日的9個月， |
|
||||||||||
|
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
||||
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
協作和許可收入 |
|
$ |
250 |
|
|
$ |
833 |
|
|
$ |
250 |
|
|
$ |
1,542 |
|
|
總收入 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
業務費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
研究與發展 |
|
|
9,944 |
|
|
|
14,480 |
|
|
|
29,045 |
|
|
|
38,491 |
|
|
一般和行政 |
|
|
7,389 |
|
|
|
4,826 |
|
|
|
20,097 |
|
|
|
19,373 |
|
|
無形資產減值 |
|
|
— |
|
|
|
5,000 |
|
|
|
— |
|
|
|
5,000 |
|
|
業務費用共計 |
|
|
17,333 |
|
|
|
24,306 |
|
|
|
49,142 |
|
|
|
62,864 |
|
|
運行損失 |
|
|
(17,083 |
) |
|
|
(23,473 |
) |
|
|
(48,892 |
) |
|
|
(61,322 |
) |
|
其他收入，淨額 |
|
|
965 |
|
|
|
1,265 |
|
|
|
3,331 |
|
|
|
3,104 |
|
|
所得税優惠前淨虧損 |
|
|
(16,118 |
) |
|
|
(22,208 |
) |
|
|
(45,561 |
) |
|
|
(58,218 |
) |
|
所得税優惠 |
|
|
— |
|
|
|
1,250 |
|
|
|
— |
|
|
|
1,250 |
|
|
淨損失 |
|
|
(16,118 |
) |
|
|
(20,958 |
) |
|
|
(45,561 |
) |
|
|
(56,968 |
) |
|
其他綜合損失： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
有價證券未實現淨收益 |
|
|
4 |
|
|
|
53 |
|
|
|
27 |
|
|
|
129 |
|
|
外幣換算調整 |
|
|
(11 |
) |
|
|
— |
|
|
|
27 |
|
|
|
(21 |
) |
|
綜合損失 |
|
$ |
(16,125 |
) |
|
$ |
(20,905 |
) |
|
$ |
(45,507 |
) |
|
$ |
(56,860 |
) |
|
每股淨虧損-基本和稀釋 |
|
$ |
(0.25 |
) |
|
$ |
(0.34 |
) |
|
$ |
(0.71 |
) |
|
$ |
(0.94 |
) |
|
用於計算每股淨虧損的加權平均普通股-基本和稀釋 |
|
|
64,484 |
|
|
|
62,454 |
|
|
|
63,764 |
|
|
|
60,856 |
|
見簡明綜合財務報表附註
4
目錄
Adverum生物技術公司
股東權益簡明合併報表
(除共享數據外，以千為單位)
(未經審計)
|
|
普通股 |
|
|
附加繳費 |
|
|
累計其他綜合 |
|
|
累積 |
|
|
股東總數 |
|
|||||||||
|
|
股份 |
|
|
數量 |
|
|
資本 |
|
|
(損失)/收入 |
|
|
赤字 |
|
|
權益 |
|
||||||
|
2018年12月31日的餘額 |
|
62,965,468 |
|
|
$ |
6 |
|
|
$ |
522,503 |
|
|
$ |
(799 |
) |
|
$ |
(320,543 |
) |
|
$ |
201,167 |
|
|
股票補償費用 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1,762 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1,762 |
|
|
行使股票期權時發行普通股 |
|
118,482 |
|
|
|
— |
|
|
|
162 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
162 |
|
|
發行限制性股票單位時發行普通股 |
|
397,302 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
限制性股票交税 |
|
(145,603 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
為RSU支付的税款 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(504 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(504 |
) |
|
外幣折算調整 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
42 |
|
|
|
— |
|
|
|
42 |
|
|
有價證券未實現收益，淨額 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
3 |
|
|
|
— |
|
|
|
3 |
|
|
淨損失 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(14,489 |
) |
|
|
(14,489 |
) |
|
2019年3月31日的餘額 |
|
63,335,649 |
|
|
|
6 |
|
|
|
523,923 |
|
|
|
(754 |
) |
|
|
(335,032 |
) |
|
|
188,143 |
|
|
股票補償費用 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
2,626 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
2,626 |
|
|
發行普通股 |
|
20,000 |
|
|
|
— |
|
|
|
134 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
134 |
|
|
行使股票期權時發行普通股 |
|
823,028 |
|
|
|
— |
|
|
|
2,312 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
2,312 |
|
|
根據員工購股計劃發行的普通股 |
|
51,112 |
|
|
|
— |
|
|
|
163 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
163 |
|
|
發行限制性股票單位時發行普通股 |
|
219,704 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
限制性股票交税 |
|
(72,516 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
為RSU支付的税款 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(700 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(700 |
) |
|
外幣折算調整 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(4 |
) |
|
|
— |
|
|
|
(4 |
) |
|
有價證券未實現收益，淨額 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
20 |
|
|
|
— |
|
|
|
20 |
|
|
淨損失 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(14,954 |
) |
|
|
(14,954 |
) |
|
2019年6月30日的餘額 |
|
64,376,977 |
|
|
|
6 |
|
|
|
528,458 |
|
|
|
(738 |
) |
|
|
(349,986 |
) |
|
|
177,740 |
|
|
股票補償費用 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
2,661 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
2,661 |
|
|
行使股票期權時發行普通股 |
|
191,371 |
|
|
|
1 |
|
|
|
144 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
145 |
|
|
發行限制性股票單位時發行普通股 |
|
27,350 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
限制性股票交税 |
|
(14,160 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
為RSU支付的税款 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(207 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(207 |
) |
|
外幣折算調整 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(11 |
) |
|
|
— |
|
|
|
(11 |
) |
|
有價證券未實現收益，淨額 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
4 |
|
|
|
— |
|
|
|
4 |
|
|
淨損失 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(16,118 |
) |
|
|
(16,118 |
) |
|
2019年9月30日的餘額 |
|
64,581,538 |
|
|
$ |
7 |
|
|
$ |
531,056 |
|
|
$ |
(745 |
) |
|
$ |
(366,104 |
) |
|
$ |
164,214 |
|
見所附簡明綜合財務報表附註。
5
目錄
Adverum生物技術公司
股東權益簡明綜合報表(續)
(除共享數據外，以千為單位)
未審計
|
|
普通股 |
|
|
附加繳費 |
|
|
累計其他綜合 |
|
|
累積 |
|
|
股東總數 |
|
|||||||||
|
|
股份 |
|
|
數量 |
|
|
資本 |
|
|
(損失)/收入 |
|
|
赤字 |
|
|
權益 |
|
||||||
|
2017年12月31日的餘額 |
|
49,015,339 |
|
|
$ |
5 |
|
|
$ |
439,048 |
|
|
$ |
(963 |
) |
|
$ |
(254,062 |
) |
|
$ |
184,028 |
|
|
股票補償費用 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
3,429 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
3,429 |
|
|
通過主題606 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
6,146 |
|
|
|
6,146 |
|
|
在後續發行時發行普通股，扣除發行成本 |
|
11,642,128 |
|
|
|
2 |
|
|
|
70,189 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
70,191 |
|
|
行使股票期權時發行普通股 |
|
1,361,546 |
|
|
|
— |
|
|
|
308 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
308 |
|
|
發行限制性股票單位時發行普通股 |
|
328,952 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
限制性股票交税 |
|
(115,593 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
為RSU支付的税款 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(801 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(801 |
) |
|
外幣折算調整 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(75 |
) |
|
|
— |
|
|
|
(75 |
) |
|
有價證券未實現收益，淨額 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
17 |
|
|
|
— |
|
|
|
17 |
|
|
淨損失 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(17,200 |
) |
|
|
(17,200 |
) |
|
2018年3月31日的餘額 |
|
62,232,372 |
|
|
|
7 |
|
|
|
512,173 |
|
|
|
(1,021 |
) |
|
|
(265,116 |
) |
|
|
246,043 |
|
|
股票補償費用 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
5,826 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
5,826 |
|
|
在後續發行時發行普通股，扣除發行成本 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(2 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(2 |
) |
|
行使股票期權時發行普通股 |
|
127,554 |
|
|
|
— |
|
|
|
264 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
264 |
|
|
發行限制性股票單位時發行普通股 |
|
241,764 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
限制性股票交税 |
|
(22,873 |
) |
|
|
(1 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(1 |
) |
|
為RSU支付的税款 |
|
- |
|
|
|
— |
|
|
|
(135 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(135 |
) |
|
根據員工購股計劃發行的普通股 |
|
58,294 |
|
|
|
— |
|
|
|
149 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
149 |
|
|
外幣折算調整 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
54 |
|
|
|
— |
|
|
|
54 |
|
|
有價證券未實現收益，淨額 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
59 |
|
|
|
— |
|
|
|
59 |
|
|
淨損失 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(18,810 |
) |
|
|
(18,810 |
) |
|
2018年6月30日的餘額 |
|
62,637,111 |
|
|
|
6 |
|
|
|
518,275 |
|
|
|
(908 |
) |
|
|
(283,926 |
) |
|
|
233,447 |
|
|
股票補償費用 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
2,995 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
2,995 |
|
|
在後續發行時發行普通股，扣除發行成本 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
2 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
2 |
|
|
行使股票期權時發行普通股 |
|
107,037 |
|
|
|
— |
|
|
|
115 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
115 |
|
|
發行限制性股票單位時發行普通股 |
|
101,250 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
限制性股票單位扣繳 |
|
(18,982 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
為RSU支付的税款 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(101 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(101 |
) |
|
外幣折算調整 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
有價證券未實現收益，淨額 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
53 |
|
|
|
— |
|
|
|
53 |
|
|
淨損失 |
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(20,958 |
) |
|
|
(20,958 |
) |
|
2018年9月30日的餘額 |
|
62,826,416 |
|
|
$ |
6 |
|
|
$ |
521,286 |
|
|
$ |
(855 |
) |
|
$ |
(304,884 |
) |
|
$ |
215,553 |
|
見所附簡明綜合財務報表附註。
6
目錄
Adverum生物技術公司
簡明現金流量表
(以千為單位)
未審計
|
|
截至9月30日的9個月， |
|
|||||
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
||
|
|
|
|
|||||
|
業務活動現金流量： |
|
|
|
|
|
|
|
|
淨損失 |
$ |
(45,561 |
) |
|
$ |
(56,968 |
) |
|
調節淨虧損與經營活動中使用的淨現金的調整： |
|
|
|
|
|
|
|
|
折舊攤銷 |
|
1,219 |
|
|
|
1,361 |
|
|
股票補償費用 |
|
7,049 |
|
|
|
12,250 |
|
|
有價證券溢價和應計利息的攤銷 |
|
(813 |
) |
|
|
199 |
|
|
無形資產減值 |
|
— |
|
|
|
5,000 |
|
|
經營租賃使用權資產攤銷 |
|
1,620 |
|
|
|
— |
|
|
其他 |
|
46 |
|
|
|
(15 |
) |
|
營業資產和負債的變化： |
|
|
|
|
|
|
|
|
預付費用和其他流動資產 |
|
(1,868 |
) |
|
|
(1,518 |
) |
|
應付帳款 |
|
(680 |
) |
|
|
5 |
|
|
應計費用和其他流動負債 |
|
1,891 |
|
|
|
353 |
|
|
遞延收入 |
|
— |
|
|
|
(884 |
) |
|
遞延租金 |
|
— |
|
|
|
233 |
|
|
租賃責任 |
|
2,762 |
|
|
|
— |
|
|
遞延税項負債 |
|
— |
|
|
|
(1,250 |
) |
|
經營活動中使用的現金淨額 |
|
(34,335 |
) |
|
|
(41,234 |
) |
|
投資活動的現金流量： |
|
|
|
|
|
|
|
|
購買有價證券 |
|
(133,144 |
) |
|
|
(55,924 |
) |
|
有價證券到期日 |
|
95,155 |
|
|
|
117,993 |
|
|
購買財產和設備 |
|
(10,874 |
) |
|
|
(652 |
) |
|
投資活動提供的淨現金(用於) |
|
(48,863 |
) |
|
|
61,417 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
籌資活動的現金流量： |
|
|
|
|
|
|
|
|
發行普通股所得收益，扣除發行成本 |
|
— |
|
|
|
70,189 |
|
|
發行普通股的收益 |
|
134 |
|
|
|
— |
|
|
根據期權行使發行普通股的收益 |
|
2,618 |
|
|
|
687 |
|
|
與限制性股票單位的淨股份結算有關的已繳税款 |
|
(1,411 |
) |
|
|
(1,037 |
) |
|
員工股票購買計劃收益 |
|
163 |
|
|
|
149 |
|
|
融資安排的收益 |
|
— |
|
|
|
100 |
|
|
償還貸款 |
|
(84 |
) |
|
|
(118 |
) |
|
籌資活動提供的現金淨額 |
|
1,420 |
|
|
|
69,970 |
|
|
現金和現金等價物淨增加(減少)和限制現金 |
|
(81,778 |
) |
|
|
90,153 |
|
|
現金和現金等價物以及期初的限制現金 |
|
155,948 |
|
|
|
70,519 |
|
|
現金和現金等價物以及期末限制現金 |
$ |
74,170 |
|
|
$ |
160,672 |
|
|
非現金投融資信息補充明細表 |
|
|
|
|
|
|
|
|
應付帳款、應計費用和其他流動負債中的固定資產 |
$ |
3,625 |
|
|
$ |
278 |
|
見所附簡明綜合財務報表附註。
7
目錄
Adverum生物技術公司
簡明綜合財務報表附註
(未經審計)
1.演示的組織和依據
Adverum生物技術公司(“公司”)是一家臨牀階段基因治療公司，目標是眼部和罕見疾病中未滿足的醫療需求。該公司開發基因治療產品候選者，旨在通過誘導治療性蛋白質的持續表達來提供持久的療效。該公司的核心能力包括臨牀開發、新型載體發現和內部製造專業知識，特別是在可擴展過程開發、分析開發和當前良好製造實踐(“cGMP”)質量控制方面。自公司成立以來，它一直致力於開展研究和開發活動，提交專利申請，招聘人員和籌集資金，以支持這些活動。
自成立以來，該公司沒有從產品銷售中獲得任何收入。公司自成立以來經歷了淨虧損，截至2019年9月30日累計虧損3.661億美元。該公司預計由於從事進一步的研究和開發活動，經營活動將出現虧損併產生負的淨現金流。該公司相信它有足夠的資金繼續運營到2021年。
呈報基礎-所附的未經審計的簡明綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，並遵循證券交易委員會(“SEC”)對中期報告的要求。在這些規則允許的情況下，美國GAAP通常需要的某些腳註或其他財務信息可以濃縮或省略。這些未經審計的簡明綜合財務報表是在與本公司年度綜合財務報表相同的基礎上編制的，管理層認為，這些報表反映了所有調整，僅包括正常的經常性調整，這些調整對於公司綜合財務信息的公平陳述是必要的。截至2019年9月30日的三個月和九個月的運營結果不一定表明全年或任何其他未來期間的預期結果。截至2018年12月31日的資產負債表來自於該日經審計的綜合財務報表，但不包括美國公認會計原則(GAAP)要求的完整合並財務報表所需的所有信息。
隨附的未經審計的簡明綜合財務報表和相關財務信息應與經審計的綜合財務報表及其相關附註一起閲讀，這些報表包括在公司提交給證券交易委員會的截至2018年12月31日的年度報表10-K表格中。
2.重大會計政策彙總
預算的使用
所附的簡明綜合財務報表是根據美國公認會計原則編制的。根據美國公認會計原則編制簡明綜合財務報表需要管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響簡明綜合財務報表和附註中的資產和負債的報告金額、或有負債的披露和費用的報告金額。在持續的基礎上，管理層評估其估計，包括與臨牀試驗應計、資產和負債的公允價值、所得税和基於股票的補償相關的估計。管理層根據其歷史經驗及管理層認為在有關情況下合理的各種其他市場特定及相關假設作出估計。實際結果可能與這些估計不同。
最近通過的會計公告
租約
本公司於2019年1月1日採用會計準則更新(ASU)No.2016-02，租賃(主題842)(“主題842”)。對於其長期經營租賃，本公司在其簡明綜合資產負債表上確認使用權資產和租賃負債。本公司採用修改後的追溯方法採用新標準，記錄的租賃負債為24.7億美元，使用權資產為2310萬美元，累計赤字未作調整。在採用租賃標準方面，本公司還取消確認了150萬美元的遞延租金。主題842的通過沒有對精簡的綜合經營報表產生影響。
8
目錄
租賃負債確定為未來租賃付款的現值，使用本公司將於租賃開始日按抵押基礎為借款等值資金而支付的估計利率。為了估計遞增的借款利率，管理層評估了其信用評級，根據抵押品的性質調整了信用評級，並將借款利率與具有類似期限的可比較證券的可觀察收益率進行基準比較。截至採用日期，該公司估計增量借款利率為8.5%。本公司根據任何預付或遞延租金調整後的負債為使用權資產。本公司於開始日期釐定租期，並考慮續約期權及終止期權是否有合理保證行使。經營租賃的租金費用在租賃期內以直線方式確認，並計入經營報表和綜合虧損的經營費用中。可變租賃付款包括租賃運營費用。
本公司選擇了842主題下允許的實際權宜之計，其中包括允許本公司延續截至2019年1月1日的這些租賃的歷史租賃分類。本公司選擇從其簡明綜合資產負債表中排除對期限為12個月或更短的租賃(短期租賃)的確認，並選擇不為其長期房地產租賃分開租賃組成部分和非租賃組成部分。
對非員工的股份支付
2018年6月，FASB發佈了ASU 2018-07，“薪酬-股票薪酬(主題718)：對非員工基於股份的支付會計的改進”(“主題718”)，擴展了主題718的範圍，以包括從非員工處獲取商品和服務的基於股份的支付交易。公司於2019年1月1日採用ASU 2018-07，由於採用的影響，在截至2019年9月30日的9個月中，基於股票的薪酬降低了140萬美元。在新標準下，我們與非員工的股份支付交易有一個固定的計量，在歸屬期間不會重新計量。
3.金融工具的公允價值計量與公允價值
關於公允價值計量披露的公允價值層次結構的權威指導如下：
級別1：相同資產或負債在活躍市場中的報價。
第2級：除第1級價格外的可觀察到的輸入，例如類似資產或負債的報價、非活躍市場的報價或其他可觀察到或可被資產或負債整個期限的可觀察市場數據證實的輸入。
第三級：由很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入，並且對資產或負債的公允價值具有重大意義。
一級證券的公允價值是根據相同資產在活躍市場的報價確定的。一級證券由流動性高的貨幣市場基金組成。當使用可在市場觀察到的輸入或主要從可觀察到的市場數據(例如類似證券的定價、最近執行的交易、帶有收益率曲線的現金流模型和基準證券)得出或證實其公平價值時，金融資產和負債被視為第2級。此外，二級金融工具的估值使用與同類金融工具和模型的比較，這些工具和模型使用容易觀察到的市場數據作為其基礎。美國政府和機構證券、商業票據、公司債券和存款證的估值主要使用可比證券的市場價格、買賣報價、利率收益率和預付款利差，幷包括在第2級中。在某些情況下，在估值投入方面活動有限或透明度較低的情況下，證券在估值層次中被分類為第3級。
9
目錄
以下是公司現金等價物和短期投資的摘要：
|
|
|
2019年9月30日 |
|
|||||||||||||
|
|
|
攤銷 成本基礎 |
|
|
未實現 利得 |
|
|
未實現 損失 |
|
|
估計數 公允價值 |
|
||||
|
|
|
(以千為單位) |
|
|||||||||||||
|
1級： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
貨幣市場基金 |
|
$ |
145 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
145 |
|
|
第2級： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
美國政府和機構證券 |
|
|
31,704 |
|
|
|
7 |
|
|
|
(1 |
) |
|
|
31,710 |
|
|
商業票據 |
|
|
103,129 |
|
|
|
2 |
|
|
|
(6 |
) |
|
|
103,125 |
|
|
公司債券 |
|
|
23,844 |
|
|
|
11 |
|
|
|
(1 |
) |
|
|
23,854 |
|
|
現金等價物總數和 短期投資 |
|
|
158,822 |
|
|
|
20 |
|
|
|
(8 |
) |
|
|
158,834 |
|
|
減去：現金等價物 |
|
|
(70,023 |
) |
|
|
(1 |
) |
|
|
4 |
|
|
|
(70,020 |
) |
|
短期投資總額 |
|
$ |
88,799 |
|
|
$ |
19 |
|
|
$ |
(4 |
) |
|
$ |
88,814 |
|
|
|
|
2018年12月31日 |
|
|||||||||||||
|
|
|
攤銷 成本基礎 |
|
|
未實現 利得 |
|
|
未實現 損失 |
|
|
估計數 公允價值 |
|
||||
|
|
|
(以千為單位) |
|
|||||||||||||
|
1級： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
貨幣市場基金 |
|
$ |
126 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
126 |
|
|
第2級： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
美國政府和機構證券 |
|
|
25,792 |
|
|
|
1 |
|
|
|
(4 |
) |
|
|
25,789 |
|
|
商業票據 |
|
|
147,606 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
147,606 |
|
|
公司債券 |
|
|
27,778 |
|
|
|
5 |
|
|
|
(17 |
) |
|
|
27,766 |
|
|
存款單 |
|
|
1,420 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1,420 |
|
|
現金等價物總數和 短期投資 |
|
|
202,722 |
|
|
|
6 |
|
|
|
(21 |
) |
|
|
202,707 |
|
|
減去：現金等價物 |
|
|
(152,577 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(152,577 |
) |
|
短期投資總額 |
|
$ |
50,145 |
|
|
$ |
6 |
|
|
$ |
(21 |
) |
|
$ |
50,130 |
|
截至二零一九年九月三十日或二零一八年九月三十日止三個月及九個月內，公允價值等級並無轉移。
該公司的有價證券於2019年9月30日到期，一年內到期。管理層定期審查公司的所有投資，以確定估計公允價值的非暫時性下降。管理層的審核包括對減值原因的考慮，包括證券發行人的信譽、處於未實現虧損狀況的證券數量、未實現損失的嚴重性和持續時間、管理層是否有意出售證券以及本公司是否更有可能被要求在收回其攤銷成本基準之前出售證券。管理層確定，截至2019年9月30日，公司有價證券的未實現總虧損屬於暫時性的。因此，截至2019年9月30日，該公司的任何有價證券都沒有受到暫時的損害。
4.重大協議
Editas-2018年1月，該公司與Editas Medicine，Inc.簽訂了一項協議，修改其合作、選項和許可協議。(“Editas”)。本公司最初於2016年8月與Editas達成協議，根據該協議，本公司與Editas就使用AAV載體與Editas的基因組編輯技術進行某些研究進行合作，並且本公司授予Editas獨家選擇權，以獲得在多達五種眼科適應症中使用本公司專有載體的某些專有權利。
根據經修訂的協議條款，Editas有權在2018年11月之前就指定的初始指示行使選擇權，Editas拒絕這樣做。關於其他四個跡象，Editas必須在2019年8月之前行使期權，否則所有期權都將到期。Editas沒有行使選擇權，協議於2019年8月8日終止。
10
目錄
在606主題下，交易價格為150萬美元，其中包括在合同開始時為許可證和研究服務支付的100萬美元不可退還的預付款，以及Editas為延長協議而於2018年2月支付的50萬美元一次性、不可退款的現金支付。該安排規定，當實現某些發展和監管里程碑時，將向公司支付額外的款項。由於這些里程碑付款不在本公司的控制範圍內，並且在事件發生之前不被認為可能實現，因此本公司沒有將其包括在交易價格中。150萬美元的交易價格分配給一項履行義務：研究和開發。
在截至2018年9月30日的三個月和九個月中，公司確認與Editas相關的收入為50萬美元和70萬美元。Editas的其餘履行義務於2018年完成。在截至2019年9月30日的三個月和九個月內，公司沒有從Editas協作協議中獲得確認收入。
GenSight-2014年2月，公司與GenSight Biologics，S.A.達成協議，公司向GenSight授予其專有AAV.7m8載體的非排他性許可，以開發提供某些治療性轉基因的基因治療產品。根據該協議，該公司有資格獲得開發、監管和商業里程碑。此外，該公司有資格獲得銷售GenSight許可產品的低至中位數的版税。在截至2019年9月30日的3個月和9個月中，GenSight公司根據協議實現了臨牀開發的里程碑。此里程碑先前受主題606的約束。公司獲得了250，000美元的里程碑付款，這筆款項在截至2019年9月30日的三個月和九個月的簡明綜合經營報表中確認為收入和全面虧損。
5.契約
2018年6月，公司簽訂了一份新辦公室和實驗室空間的運營租賃協議，位於加利福尼亞州雷德伍德市，面積約為81，000平方英尺。租賃期為10年，從2018年9月至2029年2月，有兩個選項可將租期各延長7年。公司有權對租户進行改善，包括增加實驗室空間，並提供810萬美元的租賃獎勵津貼。租金支付從2019年3月1日開始。租賃協議規定，在減租期結束後，每年都要增加租金支付。就租約而言，該公司已向業主提供了一份價值100萬美元的信用證。100萬美元的信用證擔保被歸類為壓縮綜合資產負債表上長期資產項下的受限現金。該公司還擁有門洛帕克辦公樓的運營租賃協議，該協議將於2020年5月8日到期。本公司可將本租約延長至多四年。租賃協議規定每年增加租金。
截至2019年1月1日，本公司採用會計準則更新(ASU)第2016-02號，租賃(見附註2)和記錄的使用權資產為2310萬美元，租賃負債為2470萬美元。用於衡量租賃負債的估計增量借款利率為8.5%。
截至2019年9月30日和2018年9月30日的三個月的租金支出分別為170萬美元和80萬美元，其中包括公用事業、停車場、維修和房地產税的可變租賃成本。截至2019年9月30日和2018年9月30日止三個月的可變租賃費用分別為40萬美元和20萬美元。截至二零一九年九月三十日及二零一八年九月三十日止九個月的租金開支分別為4.8億美元及1.8億美元，包括分別為90萬美元及0.7億美元的可變租賃成本。本公司在租賃期內以直線法確認租金費用。
截至2019年9月30日，公司經營租賃項下未貼現的未來不可取消租賃付款如下：
|
截至12月31日的年度， |
|
(以千為單位) |
|
|
|
2019年(剩餘3個月) |
|
$ |
1,142 |
|
|
2020 |
|
|
4,221 |
|
|
2021 |
|
|
4,683 |
|
|
2022 |
|
|
4,846 |
|
|
2023 |
|
|
5,016 |
|
|
此後 |
|
|
28,837 |
|
|
未貼現的租賃付款總額 |
|
|
48,745 |
|
|
減去：現值調整 |
|
|
(16,046 |
) |
|
減去：租户改善津貼 |
|
|
(5,275 |
) |
|
總計 |
|
$ |
27,424 |
|
11
目錄
6.資產負債表組成部分
財產和設備，淨額
財產和設備，網絡由以下內容組成：
|
|
|
2019年9月30日 |
|
|
2018年12月31日 |
|
||
|
|
|
(以千為單位) |
|
|||||
|
計算機設備和軟件 |
|
$ |
697 |
|
|
$ |
646 |
|
|
實驗室設備 |
|
|
6,170 |
|
|
|
5,470 |
|
|
傢俱和固定裝置 |
|
|
678 |
|
|
|
678 |
|
|
租賃改良 |
|
|
1,602 |
|
|
|
1,602 |
|
|
在建 |
|
|
13,735 |
|
|
|
1,612 |
|
|
總財產和設備 |
|
|
22,882 |
|
|
|
10,008 |
|
|
減去累計折舊和攤銷 |
|
|
(7,633 |
) |
|
|
(6,422 |
) |
|
財產和設備，淨額 |
|
$ |
15,249 |
|
|
$ |
3,586 |
|
截至二零一九年九月三十日及二零一八年九月三十日止三個月，與物業及設備有關的折舊及攤銷開支分別為40萬美元及40萬美元，而截至二零一九年及二零一八年九月三十日止九個月的折舊及攤銷開支分別為120萬美元及140萬美元。
應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括：
|
|
|
2019年9月30日 |
|
|
2018年12月31日 |
|
||
|
|
|
(以千為單位) |
|
|||||
|
累積專業服務 |
|
$ |
4,623 |
|
|
$ |
2,291 |
|
|
僱員補償 |
|
|
3,037 |
|
|
|
2,944 |
|
|
應計臨牀前、臨牀和過程開發成本 |
|
|
1,248 |
|
|
|
1,850 |
|
|
其他 |
|
|
1,412 |
|
|
|
1,699 |
|
|
應計費用和其他流動負債總額 |
|
$ |
10,320 |
|
|
$ |
8,784 |
|
7.承諾和或有事項
公司是與康奈爾大學(“康奈爾大學”)簽訂的主服務協議(“MSA”)的一方，該協議最初於2014年8月建立，並於2015年12月進行了修訂。在MSA下，康奈爾在監管事務、總體項目管理和參數開發方面提供協助。該MSA包括與針對A1AT缺乏症、HAE和嚴重過敏的基因治療計劃相關的服務。經修訂的MSA規定，公司在四年內按比例向康奈爾公司支付1330萬美元，作為履行這些服務的費用。2016年12月，公司通知康奈爾公司決定終止實質性違約的MSA，自2017年1月6日起生效。隨後，康奈爾通知該公司，它對該公司終止MSA的有效性提出了質疑。2019年6月，康奈爾與公司達成和解協議，公司向康奈爾支付了200萬美元的和解款項。結算沒有當期費用，因為與終止MSA相關的估計成本先前在截至2017年12月31日的一年內應計。該公司與康奈爾大學就A1AT缺陷和HAE達成的許可協議仍然有效。
法律程序
公司可能會不時捲入訴訟和其他法律行動。公司估計與任何未決訴訟相關的責任範圍，其中損失的金額和範圍可以估計。當損失被認為是可能的時，公司記錄其對損失的最佳估計。如果負債是可能發生的，並且存在一個估計損失範圍，但在該範圍內沒有最佳估計，則當滿足以下兩個條件時，公司記錄的費用至少等於損失意外事故的最低估計負債：(I)財務報表發佈前提供的信息表明，很可能在財務報表日期發生了負債；(Ii)可以合理估計損失範圍。
截至2018年12月31日的一年，公司在Form 10-K的年度報告中描述的法律程序沒有重大變化。
12
目錄
8.股權激勵獎
下表總結了公司的期權活動和相關信息：
|
|
數量 選項 (單位：千) |
|
|
加權- 平均值 鍛鍊價格 |
|
||
|
2018年12月31日的餘額 |
|
6,447 |
|
|
$ |
5.83 |
|
|
授予的期權 |
|
4,265 |
|
|
|
7.13 |
|
|
已行使的選項 |
|
(1,133 |
) |
|
|
2.31 |
|
|
選項已取消 |
|
(924 |
) |
|
|
3.77 |
|
|
2019年9月30日的餘額 |
|
8,655 |
|
|
$ |
7.15 |
|
|
可於2019年9月30日行使 |
|
3,563 |
|
|
$ |
7.59 |
|
限制性股票單位(“RSU”)
下表總結了公司的RSU活動和相關信息：
|
|
|
單位數 (單位：千) |
|
|
加權- 平均補助金- 日期？公允價值 |
|
||
|
未結於2018年12月31日 |
|
|
2,397 |
|
|
$ |
9.23 |
|
|
授與 |
|
|
250 |
|
|
|
3.95 |
|
|
既得利益和釋放 |
|
|
(676 |
) |
|
|
4.88 |
|
|
沒收 |
|
|
(834 |
) |
|
|
4.75 |
|
|
未完成於2019年9月30日 |
|
|
1,137 |
|
|
$ |
4.66 |
|
2019年7月30日，公司董事會修改了2017年誘導計劃，將據此可發行的股份數量增加1，500，000股至3，100，000股。
股票補償費用
下表按經營費用列出了公司以股票為基礎的薪酬費用：
|
|
三個月 |
|
|
九個月結束 |
|
||||||||||
|
|
九月三十日， |
|
|
九月三十日， |
|
||||||||||
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
||||
|
|
(以千為單位) |
|
|||||||||||||
|
研究與發展 |
$ |
1,352 |
|
|
$ |
1,693 |
|
|
$ |
2,829 |
|
|
$ |
4,892 |
|
|
一般和行政 |
|
1,309 |
|
|
|
1,303 |
|
|
|
4,220 |
|
|
|
7,358 |
|
|
以股票為基礎的薪酬費用總額 |
$ |
2,661 |
|
|
$ |
2,996 |
|
|
$ |
7,049 |
|
|
$ |
12,250 |
|
2019年5月1日，公司董事會主席辭職。關於辭職，本公司批准修改股票期權，以加快歸屬和延長某些獎勵的行使期。作為修改的結果，公司在截至2019年9月30日的9個月中記錄了額外的90萬美元基於股票的補償費用。
9.每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數。攤薄每股淨虧損是通過使用庫存股方法計算本期所有潛在的攤薄普通股等價物來計算的。已發行股票期權、RSU、員工購股計劃(“ESPP”)下的權利和認股權證被視為普通股等價物，僅在其影響為攤薄時才計入稀釋每股淨虧損。
截至2019年9月30日和2018年9月30日，本公司從已發行的稀釋加權平均股份的計算中分別排除了大約1000萬股和910萬股潛在攤薄證券，因為它們的影響將是反攤薄的。
13
目錄
10.關聯方交易
2019年5月，本公司與董事會成員James Scopa和Anne Kenner作為James P.Scopa和Anne E.Kenner家族信託(“信託”)託管人訂立普通股購買協議，據此，信託以每股6.71美元的價格購買了總計20，000股本公司普通股，現金購買總價為10萬美元。
14
目錄
|
項目2。 |
管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析 |
本季度報告(Form 10-Q)和本管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析中包括的中期財務報表應與2018年12月31日截止的年度財務報表和附註一起閲讀，以及相關的管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析(載於我們於2019年3月6日提交給美國證券交易委員會(SEC)的Form 10-K年度報告)。除了歷史信息外，本討論和分析還包含符合1933年“證券法”(修訂後的“證券法”)“27A節”和“1934年”證券交易法“(”“交易法”)“(”“交易法”“)”21E節“含義的前瞻性陳述。這些前瞻性陳述會受到風險和不確定因素的影響，包括在第II部分--其他信息，下文和本報告其他部分的“風險因素”一節中討論的那些風險和不確定因素，這些風險和不確定因素可能會導致實際結果與歷史結果或預期結果大不相同。
概述
Adverum是一家臨牀階段基因治療公司，目標是眼部和罕見疾病中未滿足的醫療需求。我們開發基因治療產品候選者，旨在通過誘導治療性蛋白質的持續表達來提供持久的療效。我們的核心能力包括臨牀開發、新型載體發現和內部製造專業知識，特別是在可擴展過程開發、分析開發和當前良好製造實踐(“cGMP”)質量控制方面。
我們正在推進我們的主導產品候選ADVM-022，一種玻璃體內注射基因療法，用於濕性年齡相關性黃斑變性(“濕性AMD”)和糖尿病視網膜病變(“DR”)。2018年9月，我們獲得了美國食品和藥物管理局(“FDA”)的ADVM-022治療濕性AMD的Fast Track稱號。
我們用於治療濕性AMD的ADVM-022的研究新藥(“IND”)申請於2018年8月開始活躍。為了推進ADVM-022，我們正在進行光學試驗，這是一項設計為多中心、開放標籤、第1階段、劑量範圍的安全性試驗，用於對抗血管內皮生長因子(“anti-VEGF”)治療表現出反應性的濕性AMD患者。
2018年11月，我們在我們的視神經1期試驗中的第一位患者接受了單一的玻璃體內注射ADVM-022。在2019年4月，我們宣佈我們已經完成了光學試驗的第一個隊列中的患者(n=6)的登記和給藥(6？x？10^11 VG/眼)。獨立數據監測委員會(“DMC”)確定第二組患者在較高劑量(2 x 10^12Vg/眼)下的登記和劑量可以繼續進行。這是基於對第一批患者的初步安全性數據的審查，這些數據顯示沒有嚴重的不良事件(“SAE”)或劑量限制毒性(“DLTs”)。
2019年4月，我們收到FDA的通知，要求提供與ADVM-022製造過程相關的更多化學、製造和控制(“CMC”)信息和要求，將我們的IND置於臨牀暫緩狀態。我們隨後提交了我們的回覆，2019年5月FDA解除了臨牀暫停，允許光學試驗第二組的劑量升級到2 x 10^12 Vg/眼，但對我們的試驗方案所預期的最高劑量的患者保持了部分臨牀暫停(6×10^12 Vg/眼)。然而，目前，基於在第一組患者中觀察到的強健的初步解剖反應，我們不打算在6°x°10^12 Vg/眼水平進行劑量。我們繼續與FDA合作解決剩餘的CMC要求。
2019年9月，我們宣佈了光學試驗中第一批患者(n=6)的24周臨牀數據。在這個隊列中接受治療的患者實現了視力維護和視網膜解剖的改善，在一次玻璃體內注射ADVM-022之後，直到第24周，無需進行抗VEGF搶救注射。這些有治療經驗的患者以前需要頻繁的抗VEGF注射來控制他們的濕性AMD並保持功能性視力。ADVM-022顯示出積極的安全性，並且耐受性良好，沒有SAE和DLT。2019年10月，我們提供了額外的臨牀數據，在28-44周的範圍內，我們提供了中位數為34“周的隨訪，表明這些患者繼續實現了視力維護和視網膜解剖的改善，不需要任何抗VEGF搶救性注射。
我們已經完成了第二組患者(2 x 10^11 Vg/眼)的登記和劑量(n=6)，最近宣佈第三組(n=9)患者的劑量開始於2 x 10^11 Vg/眼，與第二組使用的劑量相同。隨後，第四組(n=9)的患者將接受ADVM-022的治療，劑量為6×10^11VG/眼，與第一組使用的劑量相同。由於炎症通常是温和的，並且對類固醇滴眼液有反應，第三和第四組的患者將接受預防性類固醇眼藥水，而不是預防性口服類固醇。我們計劃在2020年上半年提交第二組患者的24週數據和第一組患者的52週數據。
除了濕性AMD，還有幾個額外的眼部適應症，其中VEGF在病理中起主要作用，包括糖尿病性眼病和視網膜靜脈阻塞，對於這些疾病，已經批准了需要頻繁注射的抗VEGF治療。我們計劃推進ADVM-022治療糖尿病視網膜病變，這是VEGF驅動的工作年齡成年人視力喪失的主要原因，並打算在2020年上半年提交IND申請。
15
目錄
以前，我們正在開發用於治療α-1抗胰蛋白酶(“A1AT”)缺乏症和遺傳性血管性水腫(“HAE”)的研究性基因治療候選者。我們已經停止了針對A1AT缺乏症(ADVM-043)的基因治療計劃的開發，並將針對HAE的基因治療計劃(ADVM-053)移回早期開發。
我們的合作計劃包括我們正在合作協議下開發的向量。我們與Regeneron製藥公司的協議。(“Regeneron”)提供開發多達八個不同的眼科治療靶點，其中四個已經確定，包括用於治療青少年X-連鎖視網膜劈裂的AVA-311。
2018年6月，我們簽署了一份租約，最初為加利福尼亞州紅杉城的一處新設施提供10年的租約，我們計劃在年底之前能夠佔用該設施。這個設施將作為我們的新公司總部，將包括大約81，000平方英尺的辦公室，實驗室和流程開發空間。我們相信，這個設施將使我們能夠將我們的工藝開發能力提高到1000升規模，因為我們專注於擴大我們的製造工藝，以支持後期開發和商業使用的產品要求。
財務概述
發明內容
自成立以來，我們從未產生過正的現金流或運營淨收益，截至2019年9月30日，我們的累計赤字為3.661億美元。我們預計在可預見的將來，隨着我們繼續我們的研究和開發工作，通過臨牀前和臨牀開發推進我們的產品候選產品，製造臨牀研究材料，尋求監管批准，並準備並在獲得批准的情況下進行商業化，我們將在可預見的將來招致大量的開支和日益增加的運營損失。我們處於開發的早期階段，可能永遠不會成功地開發或商業化我們的候選產品。
雖然我們未來可能從各種來源獲得收入，包括與戰略合作伙伴關係相關的許可費、里程碑和研發費用，以及如果我們的任何候選產品獲得批准，我們可能從產品銷售中獲得收入，但到目前為止，我們還沒有從產品銷售中產生任何收入。
我們目前沒有可操作的臨牀或商業製造設施，我們所有的臨牀製造活動目前都外包給第三方。此外，我們使用第三方合同研究組織(“CRO”)進行臨牀開發，我們沒有銷售組織。
我們預計，在可預見的未來，我們的候選產品的開發和潛在商業化將產生大量且不斷增加的支出。我們未來將需要大量的額外資金來支持我們的運營活動，因為我們通過臨牀前和臨牀開發來推進我們的產品候選，尋求監管批准，並準備進行商業化，如果批准，我們將繼續進行商業化。我們可能無法在可接受的條件下獲得足夠的資金，或者根本無法獲得。如果我們無法在需要時籌集資本或在可接受的條件下這樣做，或者無法形成更多的協作夥伴關係來支持我們的努力，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或潛在的商業化努力。
截至2019年9月30日，我們擁有1.62億美元的現金、現金等價物和短期投資。我們相信，我們有足夠的現金為2021年的運營提供資金。
營業收入
到目前為止，我們還沒有從我們的產品銷售中產生任何收入。我們通過與戰略合作伙伴的研究、協作和許可安排來創造收入。
研發費用
進行大量的研究和開發是我們商業模式的核心。研發費用主要包括人事相關費用、股票補償費用、實驗室用品、諮詢費用、對外合同研究和開發費用，包括根據與CRO簽訂的協議而發生的費用，採購、開發和製造臨牀研究材料的成本，以及諸如租金、設備折舊、保險和公用事業等間接費用。
我們按發生的費用支付研究和開發費用。當貨物交付或相關服務執行時，我們為未來的研究和開發活動推遲和支出貨物或服務的預付款。
我們根據與代表我們進行和管理臨牀前研究和臨牀試驗的研究機構和CRO簽訂的合同所提供的服務，估計臨牀前研究和臨牀試驗費用。在累算服務費時，我們估計服務將在多長時間內執行，以及在每段時間內所花費的努力程度。我們估計通過與第三方服務提供商進行通信而產生的金額，以及我們對每個餘額的應計費用的估計
16
目錄
工作表日期基於當時可用的信息。如果服務執行的實際時間或努力程度與估計不同，我們將相應地調整應計額。
目前，我們無法合理估計完成任何候選產品開發所需的努力的性質、時間或總成本。候選產品的成功開發和商業化是高度不確定的，臨牀開發時間表、成功概率以及開發和商業化成本可能與預期大不相同。
一般及行政費用
一般和行政費用主要包括與人員有關的費用，股票補償，法律，諮詢，審計和税務服務的專業費用，管理費用，如租金，設備折舊，保險和公用事業費用，以及其他不包括在研究和開發費用中的一般業務費用。如果我們選擇增加對基礎設施的投資，以支持持續的研究和開發活動以及我們候選產品的潛在商業化，我們的一般和管理費用可能會在未來期間增加。我們將繼續評估對此類投資的需求，同時我們正在考慮我們的候選產品管道。我們預計與審計、法律和監管職能以及董事和高級管理人員保險費和投資者關係成本相關的費用將會增加。
其他收入，淨額
其他收入淨額主要包括現金等價物的利息收入和有價證券投資。
關鍵的會計政策和重要的判斷和估計
我們的管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們未經審計的簡明綜合財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則編制的。編制這些簡明綜合財務報表需要我們做出影響資產、負債、收入和費用報告金額的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估我們的關鍵會計政策和估計。我們的估計基於歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他假設，其結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設和條件下，實際結果可能與這些估計值不同。除以下所述外，我們的關鍵會計政策沒有重大變化，與我們在2019年3月6號提交給證券交易委員會的Form 10-K年度報告(年度報告)中所描述的變化不同。
租約
我們於2019年1月1日採用了會計準則更新(ASU)No.2016-02，租賃(主題842)(“主題842”)。對於我們的長期經營租賃，我們在我們的簡明綜合資產負債表上確認使用權資產和租賃負債。吾等將租賃負債確定為未來租賃付款的現值，使用估計利率，吾等將於租賃開始日期以抵押方式借入等值資金。為了估計遞增的借款利率，管理層評估了其信用評級，根據抵押品的性質調整了信用評級，並將借款利率與具有類似期限的可比較證券的可觀察收益率進行基準比較。截至採用日期，我們估計增量借款利率為8.5%。我們基於根據任何預付或遞延租金調整的負債來確定使用權資產。吾等於開始日期釐定租期，並考慮續約選擇權及終止選擇權是否有合理保證行使。我們基於根據任何預付或遞延租金調整的負債來確定使用權資產。吾等於開始日期釐定租期，並考慮續約選擇權及終止選擇權是否有合理保證行使。
我們在租賃期內以直線方式確認經營租賃的租金費用，並將租金費用計入經營報表上的經營費用和全面虧損。可變租賃付款包括租賃運營費用。
我們選擇了842主題下允許的實際權宜之計，其中包括允許我們延續截至2019年1月1日的這些租約的歷史租約分類。我們選擇從我們的精簡綜合資產負債表中排除期限為12個月或更短的租賃(短期租賃)的確認，並選擇不為我們的長期房地產租賃分開租賃組成部分和非租賃組成部分。
17
目錄
運營結果
截至2019年和2018年9月30日的三個月和九個月的比較
|
|
|
三個月 九月三十日， |
|
|
|
|
|
|
九個月結束 九月三十日， |
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|
變化 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|
變化 |
|
||||||
|
|
|
(以千為單位) |
|
|||||||||||||||||||||
|
協作和許可收入 |
|
$ |
250 |
|
|
$ |
833 |
|
|
$ |
(583 |
) |
|
$ |
250 |
|
|
$ |
1,542 |
|
|
$ |
(1,292 |
) |
|
業務費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
研究與發展 |
|
|
9,944 |
|
|
|
14,480 |
|
|
|
(4,536 |
) |
|
|
29,045 |
|
|
|
38,491 |
|
|
|
(9,446 |
) |
|
一般和行政 |
|
|
7,389 |
|
|
|
4,826 |
|
|
|
2,563 |
|
|
|
20,097 |
|
|
|
19,373 |
|
|
|
724 |
|
|
無形資產減值 |
|
|
— |
|
|
|
5,000 |
|
|
|
(5,000 |
) |
|
|
— |
|
|
|
5,000 |
|
|
|
(5,000 |
) |
|
業務費用共計 |
|
|
17,333 |
|
|
|
24,306 |
|
|
|
(6,973 |
) |
|
|
49,142 |
|
|
|
62,864 |
|
|
|
(13,722 |
) |
|
運行損失 |
|
|
(17,083 |
) |
|
|
(23,473 |
) |
|
|
6,390 |
|
|
|
(48,892 |
) |
|
|
(61,322 |
) |
|
|
12,430 |
|
|
其他收入，淨額 |
|
|
965 |
|
|
|
1,265 |
|
|
|
(300 |
) |
|
|
3,331 |
|
|
|
3,104 |
|
|
|
227 |
|
|
所得税優惠前淨虧損 |
|
|
(16,118 |
) |
|
|
(22,208 |
) |
|
|
6,090 |
|
|
|
(45,561 |
) |
|
|
(58,218 |
) |
|
|
12,657 |
|
|
所得税優惠 |
|
|
— |
|
|
|
1,250 |
|
|
|
(1,250 |
) |
|
|
— |
|
|
|
1,250 |
|
|
|
(1,250 |
) |
|
淨損失 |
|
$ |
(16,118 |
) |
|
$ |
(20,958 |
) |
|
$ |
4,840 |
|
|
$ |
(45,561 |
) |
|
$ |
(56,968 |
) |
|
$ |
11,407 |
|
營業收入
我們截至2019年9月30日的三個月和九個月的收入與我們與GenSight的許可協議下的里程碑付款有關，而我們截至2018年9月30日的三個月和九個月的收入與根據我們與Editas的合作協議向Editas提供的研究服務以及與GenSight的許可協議下的里程碑付款有關。
研發費用
在截至2019年9月30日的三個月中，研發支出減少了450萬美元，至990萬美元，而截至2018年9月30日的三個月，研發支出為1450萬美元。研發費用的總體減少主要是由於開發候選產品ADVM-043和ADVM-053的活動減少，以及ADVM-022和ADVM-053的材料生產成本降低，這使我們的成本降低了410萬美元，由於人數減少，人員相關成本減少了100萬美元，隨着我們的wAMD計劃過渡到臨牀試驗，外部研發服務減少了50萬美元，但與我們的新設施相關的設施成本增加了60萬美元，以及與我們的新設施相關的設施成本增加了50萬美元，部分抵消了這一減少
截至2019年9月30日的九個月，研發支出從截至2018年9月30日的三，八百五十萬美元減少了九百四十萬美元至二千九百萬美元。研發費用的總體減少主要是由於候選產品ADVM-043和ADVM-053的開發以及候選產品ADVM-022的臨牀前研究活動的減少，這使我們的成本降低了710萬美元，同時隨着我們的wAMD計劃過渡到臨牀試驗，外部研發服務減少了260萬美元，以及人員相關成本減少了190萬美元，這主要與較低的股票補償費用有關。這些減少被與我們的新設施相關的設施成本增加160萬美元和實驗室費用增加70萬美元部分抵消。
在所介紹的時期，我們的研究和開發活動歸功於我們的濕式AMD和罕見疾病項目以及早期研究項目。我們預計，隨着我們繼續投資於推進我們的基因治療計劃和早期研究計劃，未來的研究和開發費用將會增加。
一般及行政費用
截至2019年9月30日的三個月，一般和行政支出增加了260萬美元至740萬美元，而截至2018年9月30日的三個月為480萬美元。這主要是由於諮詢費和專業費用增加了150萬美元，包括審計、法律和投資者關係服務的增加，主要由總法律顧問離職的遣散費推動的70萬美元人事相關費用，以及本期與我們的新設施相關的設施費用30萬美元。
截至2019年9月30日的9個月，一般和行政支出增加了0.7萬美元，從截至2018年9月30日的19，000，000美元增加到20，100，000美元。這反映出諮詢和專業費用增加了260萬美元，包括審計、法律和投資者關係服務的增加，與我們新設施相關的設施成本增加了90萬美元，保險費用增加了20萬美元，招聘費用增加了20萬美元，但部分被基於股票的補償費用減少320萬美元所抵消。
18
目錄
我們預計，隨着我們繼續支持推進我們的基因治療計劃，一般和行政費用將在未來期間增加。我們預計，與審計、法律和監管職能以及董事和高級管理人員保險費以及與退出新興增長公司地位相關的投資者關係成本有關的開支將增加。
無形資產減值
在截至2018年9月30日的三個月和九個月期間，我們為ADVM-043確定了與無形資產相關的減值指標，並進行了減值分析。2018年10月30日，我們決定停止開發ADVM-043。我們記錄了與我們ADVM-043無形資產相關的知識產權和開發資產500萬美元的減值費用。截至2019年9月30日的三個月和九個月沒有減損費用。
其他收入，淨額
與2018年相比，截至2019年9月30日的三個月的其他收入淨額減少30萬美元，主要是由於平均投資餘額減少。與2018年相比，截至2019年9月30日的9個月，其他收入淨額增加20萬美元，主要是由於我們在有價證券投資中賺取的收益增加，儘管平均投資餘額較低。
流動性與資本資源
自成立以來，我們從未產生過正的現金流或運營淨收益，截至2019年9月30日，我們的累計赤字為36610萬美元。截至2019年9月30日，我們擁有1.62億美元的現金、現金等價物和短期投資，而截至2018年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資為2.051億美元。我們相信，截至2019年9月30日，我們現有的現金和現金等價物將足以為我們的運營提供資金，直至2021年。
2017年8月，我們與代理簽訂了市場銷售協議，以市價銷售我們的普通股(“2017股票發售協議”)。根據2017年股票發售協議的條款和條件，吾等可不時通過代理要約出售普通股，總髮行價最高可達50.0，000，000美元。根據2017年股票發售協議，我們已按照市價出售了總共6，550，232股普通股，扣除發行成本後，淨收益總額為2250萬美元。這包括2018年1月出售的1，419，893股普通股，在扣除發行成本後，淨收益總額為570萬美元。自2018年1月以來，我們沒有根據2017年股票發售協議出售額外股份。2018年2月，我們完成了出售10，222，235股普通股的包銷公開發行，在扣除折扣和其他發行成本後，籌集了約6450萬美元的淨收益。
我們預計在可預見的將來，我們的產品候選產品的開發和潛在商業化以及正在進行的內部研究和開發計劃將產生大量支出，以及擴建我們的新設施的費用。目前，我們無法合理估計我們的開發、潛在商業化以及內部研究和開發計劃的性質、時間或總成本。然而，為了完成我們計劃的臨牀前試驗以及當前和未來的臨牀試驗，並完成為我們的候選產品獲得監管批准的過程，以及建立我們認為將候選產品商業化所必需的銷售、營銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，我們在未來將需要大量的額外資金。
如果我們尋求額外資金，我們將通過股權或債務融資、與公司來源的合作或其他安排或通過其他融資來源來實現。我們可能無法在可接受的條款下或根本無法獲得足夠的額外資金。我們未來無法籌集資金可能會對我們的財務狀況和我們追求業務戰略的能力產生負面影響。為了完成任何候選產品的開發和商業化，我們預計我們將需要籌集大量額外資本，其要求將取決於許多因素，包括：
|
|
• |
為我們的候選產品進行的臨牀前研究和任何臨牀試驗的啟動、進度、時間、成本和結果； |
|
|
• |
結果，時間和成本參與，尋求和獲得FDA和其他監管機構的批准，包括FDA和其他監管機構要求我們進行比我們目前預期的研究更多的研究的可能性； |
|
|
• |
我們的產品候選者通過臨牀開發活動成功取得進展的能力； |
|
|
• |
我們需要擴大我們的研究和開發活動； |
|
|
• |
我們產品商業化的進度和成本； |
|
|
• |
準備大規模生產我們的產品的成本； |
|
|
• |
包括產品銷售、營銷、製造和分銷在內的商業化活動的成本； |
|
|
• |
我們或未來合作伙伴推出的任何產品的市場接受度和比率； |
|
|
• |
提交、起訴、辯護和強制執行任何專利權利要求和其他知識產權的費用； |
|
|
• |
我們需要實施額外的基礎設施和內部系統； |
|
|
• |
我們僱用額外人員的能力； |
19
目錄
|
|
• |
我們進行更多合作、許可、商業化或其他安排的能力，以及此類安排的條款和時間； |
|
|
• |
競爭技術的出現或其他不利的市場發展。 |
如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能需要延遲、減少或終止部分或全部開發計劃和臨牀試驗。我們還可能被要求銷售或許可我們希望自己開發和商業化的其他技術或臨牀產品候選者或程序。
現金流
|
|
|
九個月結束 |
|
|||||
|
|
|
九月三十日， |
|
|||||
|
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
||
|
|
|
(千) |
|
|||||
|
經營活動中使用的現金淨額 |
|
$ |
(34,335 |
) |
|
$ |
(41,234 |
) |
|
投資活動提供的淨現金(用於) |
|
|
(48,863 |
) |
|
|
61,417 |
|
|
籌資活動提供的現金淨額 |
|
|
1,420 |
|
|
|
69,970 |
|
|
現金和現金等價物淨(減少)增加和限制現金 |
|
$ |
(81,778 |
) |
|
$ |
90,153 |
|
經營活動中使用的現金
截至二零一九年九月三十日止九個月，經營活動使用的淨現金為3，430萬美元，主要是由於淨虧損4，560萬美元，部分被910萬美元的非現金費用部分抵銷，其中非現金費用主要與股票補償費用及折舊和攤銷費用有關，以及營業資產和負債淨減少210萬美元，這些減少因費用和付款的時間而波動。
截至2018年9月30日止九個月，經營活動使用的淨現金為4120萬美元，主要是由於淨虧損5700萬美元，但被1880萬美元的非現金費用部分抵銷，這些非現金費用主要與基於股票的補償費用、無形資產減值以及折舊和攤銷費用有關，營業資產和負債淨減少310萬美元。
投資活動提供的現金(用於)
截至2019年9月30日的9個月用於投資活動的淨現金包括3800萬美元的有價證券淨購買和10.9億美元的財產和設備購買。購買財產和設備主要包括與新設施有關的租賃改善。
截至2018年9月30日止九個月的投資活動提供的淨現金包括6210萬美元的有價證券淨到期日，部分被70萬美元的物業和設備購買抵銷。
融資活動提供的現金
截至2019年9月30日的9個月融資活動提供的淨現金主要包括行使股票期權的淨收益中的260萬美元和員工股票購買的收益20萬美元，部分被與限制性股票單位的淨股份結算和償還貸款有關的140萬美元的税款抵銷。
截至2018年9月30日的9個月融資活動提供的淨現金包括出售普通股的淨收益7020萬美元，行使股票期權和員工股票的收益80萬美元，以及我們與Alpha-1 Project，Inc.的融資安排收益的10萬美元，部分被與限制性股票單位的淨股份結算有關的100萬美元税款和償還法國投資銀行(“BPI France”)貸款的10萬美元所抵銷。
表外安排
我們沒有任何在S-K法規第303(A)(4)(Ii)項中定義的表外安排。
|
項目3。 |
關於市場風險的定量和定性披露 |
根據SEC的規章制度，作為一家規模較小的報告公司，我們不需要提供本項目所需的信息。
20
目錄
|
項目#4。 |
管制和程序 |
對披露控制和程序的評估。截至2019年9月30日，管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，評估了我們的披露控制和程序的有效性，根據“交換法”第13a-15(E)和15d-15(E)規則的定義。對我們的披露控制和程序的評估包括審查我們的流程和實施情況，以及對生成的信息的影響，以便在Form 10-Q上的本季度報告中使用。我們每季度進行這種評估，以便我們關於這些控制有效性的結論可以在我們提交給證券交易委員會的定期報告中報告。這些評估活動的總體目標是監控我們的披露控制和程序，並在必要時進行修改。我們打算維持這些披露控制和程序，並在情況需要時加以修改。
基於該評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2019年9月30日，我們的披露控制和程序有效地提供了合理的保證，確保我們根據“交易法”提交或提交的報告中要求披露的信息(I)在需要時進行記錄、處理、總結和報告，以及(Ii)積累並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和我們的首席財務官(視情況而定)，以便就要求的披露進行及時的討論。
財務報告內部控制的變化。在截至2019年9月30日的三個月內，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何重大影響或相當可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
控制和程序的固有限制
我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，並不期望我們的披露控制和程序以及我們的內部控制能夠防止所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作有多好，都只能提供合理的保證，確保達到控制系統的目標。控制系統的設計反映了資源限制；控制的好處必須相對於其成本來考慮。由於所有控制系統都存在固有的限制，因此任何控制評估都不能提供絕對保證，確保Adverum內的所有控制問題和欺詐情況(如果有)已經或將被檢測到。由於這些固有的限制是財務報告過程的已知特徵，因此可以設計過程中的保障措施來減少(儘管不是消除)這些風險。這些固有的限制包括決策決策中的判斷可能是錯誤的，以及由於簡單的錯誤或錯誤而發生故障的現實。控制可以被某些人的個人行為、兩個或兩個以上的人串通，或者通過控制的管理超越。任何控制系統的設計都部分基於對未來事件可能性的某些假設。雖然我們的披露控制和程序旨在為實現其目標提供合理的保證，但不能保證任何設計在所有未來條件下都能成功實現其既定目標。隨着時間的推移，由於條件的變化或對政策或程序的遵守程度的惡化，控制可能會變得不充分。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生而無法檢測到。
我們打算不斷審查和評估我們的披露控制和程序的設計和有效性，以隨着時間的推移改進我們的控制和程序，並糾正我們未來可能發現的任何缺陷。雖然我們的首席執行官和首席財務官得出結論認為，截至2019年9月30日，我們的披露控制和程序的設計(根據“交易法”第13a-15(E)條的定義)在合理的保證水平上是有效的，但影響我們業務的未來事件可能會導致我們大幅修改我們的披露控制和程序。
21
目錄
第二部分-其他資料
|
項目1。 |
法律程序 |
不適用。
|
第1A項 |
危險因素 |
您應該仔細考慮下面描述的風險和不確定性，以及本季度報告中的所有其他信息(Form 10-Q)。如果實現了以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到重大的不利影響。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的風險和不確定因素也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
與我們的財務狀況和資金需求有關的風險
自成立以來，我們已經發生了重大的經營虧損，我們預計在可預見的未來會出現重大虧損。我們可能永遠不會盈利，或者，如果實現了，就能夠保持盈利能力。
自2006年成立以來，我們已經發生了巨大的運營虧損，預計在可預見的未來，隨着我們繼續開發我們的候選產品，我們將出現重大虧損。截至2019年9月30日，我們的累計赤字為366.1美元。損失主要來自我們的研究和開發計劃中發生的成本以及我們的一般和行政費用。未來，我們打算繼續進行研究和開發、臨牀測試、法規遵從性活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，以及預期的一般和行政費用，可能會導致我們在未來幾年出現重大損失。
我們目前沒有從銷售中獲得收入，而且我們可能永遠無法將我們的任何候選產品商業化。我們目前沒有所需的批准來營銷我們的任何候選產品，我們可能永遠也不會收到這樣的批准。即使我們或任何未來的開發合作伙伴成功地將我們的任何候選產品商業化，我們也可能無法盈利。由於與我們的候選產品開發和商業化相關的眾多風險和不確定因素，我們無法預測任何未來虧損的程度，或者如果有的話，我們將在何時實現盈利。
我們預計我們的現金、現金等價物和短期投資將足以資助我們的主導基因治療項目，直到2021年。如果這個期望被證明是錯誤的，我們可能會被迫延遲、限制或終止我們的某些開發工作
截至2019年9月30日，我們的現金、現金等價物和短期投資約為1.62億美元。我們目前預計這些現金、現金等價物和短期投資將為我們計劃的運營提供資金，直至2021年。然而，這一估計是基於一些可能被證明是錯誤的假設，包括我們對計劃的臨牀試驗時間的預期，以及與擴建我們的新設施有關的預期費用，以及超出我們控制範圍的變化情況可能導致資本消耗比目前預期更快。因此，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要通過協作協議和公共或私人融資，比計劃更快地尋求額外資金。如果我們在能夠為部分或所有候選產品獲得有意義的臨牀數據之前資金不足，我們可能無法成功籌集額外資金，因此可能需要大幅削減部分或全部開發活動。
我們將需要籌集額外的資金，而這些資金可能無法在可接受的條款下獲得，或者根本無法獲得。如果我們不能獲得為我們的運營提供資金所需的額外資金，我們將無法成功地開發我們的候選產品並將其商業化。
我們將需要大量的未來資金，以便完成我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發，並有可能將這些候選產品商業化。將來對我們的候選產品進行任何臨牀試驗都會導致我們的支出水平增加，其他公司活動也是如此。實施我們的開發和商業化計劃所需的任何支出的數量和時間將取決於許多因素，包括：
|
|
• |
我們正在追求或可能在未來選擇的任何候選產品的類型、數量、範圍、進度、擴展成本、任何未來臨牀前研究和臨牀試驗的結果和時間； |
|
|
• |
根據我們可能計劃或與FDA討論的任何臨牀試驗的結果，我們可能啟動的候選產品的任何額外臨牀試驗或非臨牀研究的需求、進度、成本和結果，包括FDA或其他監管機構可能要求評估候選產品的安全性的任何額外臨牀試驗或非臨牀研究； |
|
|
• |
獲取、維護和執行我們的專利和其他知識產權的成本； |
|
|
• |
過程開發的成本和時間，以及獲得或維持我們的候選產品的製造，包括商業製造(如果任何候選產品獲得批准)的成本和時間； |
|
|
• |
建立銷售和營銷能力以及加強財務報告內部控制的成本和時間； |
|
|
• |
建立合作、許可協議和其他合作伙伴關係的條款和時間； |
|
|
• |
與我們可能開發、許可或收購的任何新產品候選產品相關的成本； |
22
目錄
|
|
• |
競爭的技術和市場發展的影響； |
|
|
• |
我們建立和維持發展夥伴關係安排的能力；以及 |
|
|
• |
與上市公司相關的成本。 |
其中一些因素是我們無法控制的。我們不期望我們現有的資本資源足以使我們能夠通過商業引進來完成我們的臨牀試驗和剩餘的開發計劃。我們預計未來將需要籌集更多資金。
我們沒有銷售任何產品，在可預見的未來，我們不期望銷售任何產品或從任何產品銷售中獲得收入。我們可以通過合作協議和公共或私人融資尋求額外的資金。我們可能無法按可接受的條款或根本無法獲得額外的資金，任何融資的條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響。此外，我們發行額外股份，或有可能這樣發行，可能會導致我們的股票的市場價格下降。
如果我們不能及時獲得資金，我們將無法為我們的候選產品完成任何未來的臨牀試驗，我們可能會被要求大幅削減我們的部分或全部活動。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，這可能要求我們放棄對我們的產品候選者或我們的一些技術的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款。
與我們的候選產品發現和開發相關的風險
我們的業務將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功。如果我們不能開發、獲得監管部門批准或成功地將我們的任何或所有候選產品商業化，我們的業務將受到重大損害。
我們的候選產品處於開發的早期階段，在商業化之前需要大量的臨牀前和/或臨牀開發和測試、製造過程改進和驗證、橋接研究和監管批准。成功開發並最終獲得監管部門批准這些候選產品中的一個或多個對我們的業務至關重要。我們有效地將候選產品商業化的能力將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：
|
|
• |
成功完成臨牀前研究和臨牀試驗，包括能夠證明我們候選產品的安全性和有效性； |
|
|
• |
收到我們完成臨牀試驗的任何未來產品的市場批准，包括在可獲得的範圍內確保監管排他性； |
|
|
• |
建立商業製造能力，例如，通過聘用能夠提供產品和服務的第三方製造商來支持臨牀開發和我們候選產品的市場需求(如果獲得批准)； |
|
|
• |
成功推出產品並進行商業銷售，無論是單獨或與潛在合作伙伴合作； |
|
|
• |
患者、醫療界和第三方付款人接受該產品作為一種可行的治療選擇； |
|
|
• |
在與其他療法競爭的同時建立市場份額； |
|
|
• |
經監管部門批准後，我們產品的持續可接受的安全概況； |
|
|
• |
保持符合審批後法規和其他要求；以及 |
|
|
• |
符合資格，識別，註冊，維護，強制執行和保護知識產權和索賠涵蓋我們的產品候選。 |
如果我們或我們的合作者不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延遲或無法將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大的不利影響。
對於我們的領先基因治療候選者ADVM-022，我們在2018年第四季度啟動了濕性AMD患者的光學試驗，並在第一個隊列中完成了患者的服藥。2019年4月，FDA將我們用於治療濕性AMD的ADVM-022的IND申請置於臨牀擱置狀態，並要求提供與CMC相關的某些信息和要求。我們隨後對FDA做出了反應，在2019年5月，FDA解除了臨牀控制，允許光學試驗第二組的劑量升級到2 x 10^12 Vg/眼。然而，對於第三個隊列中的患者，光學試驗仍處於部分臨牀擱置狀態，最高劑量為6^x^10^12 Vg/眼。考慮到我們從第一個隊列中的患者中看到的初步強大的解剖反應，我們已經開始並完成了第二個隊列中的患者的給藥，劑量較低，為2？x？10^11 VG/眼。我們目前並不打算以6°x°10^12 Vg/隻眼給患者劑量，但如果我們需要的話，不能保證FDA會迅速解除部分臨牀保留(如果有的話)。此外，FDA提出了額外的CMC要求，我們正在努力解決這些要求，以促進ADVM-022用於治療濕性AMD的臨牀開發。如果我們不能在我們預期的時間內對這些CMC要求做出令FDA滿意的反應，FDA可能會重新進行臨牀擱置，我們的業務可能會受到損害。
我們的候選產品ADVM-043用於治療A1AT缺乏症，證明瞭安全性，但在預先試驗中未能顯示出足夠的療效，並於2018年停止使用。我們已經停止了針對A1AT缺乏症的基因治療計劃的開發，並將針對HAE的基因治療計劃移回早期開發階段。
23
目錄
在製藥行業開發的大量生物製品和藥物中，只有一小部分導致向FDA提交生物製品許可證申請(“BLA”)，批准商業化的甚至更少。此外，即使我們確實獲得了監管部門的批准來營銷我們的任何候選產品，任何此類批准也可能受到我們可能營銷產品的指定用途的限制，或與其分銷相關的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的融資來繼續為我們的開發項目提供資金，也不能保證我們的任何候選產品都會成功開發或商業化。如果我們或我們未來的任何開發合作伙伴無法開發我們的任何候選產品，或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，則我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務，如果獲得批准，我們可能無法成功地將任何候選產品商業化。
我們的基因治療平臺基於一項新技術，這使得預測產品候選開發的時間和成本以及隨後獲得監管批准變得困難。
我們將我們的研究和開發工作集中在我們的基因治療平臺上，我們未來的成功取決於基於這個平臺的候選產品的成功開發。不能保證我們所經歷的或將來可能遇到的與我們的平臺相關的任何開發問題不會導致顯著的延遲或意料之外的成本，也不能保證這些開發問題能夠得到解決。我們還可能在開發可持續、可複製和可擴展的製造過程或將該過程轉移給商業合作伙伴時遇到延遲，這可能會阻止我們完成臨牀試驗或及時或有利可圖地將我們的產品商業化(如果有的話)。
此外，FDA、歐洲藥品管理局(“EMA”)和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構可能用於確定候選產品的安全性和有效性的標準根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大差異。像我們這樣的新基因治療產品的監管批准過程可能比其他產品類型更昂貴，需要更長的時間，而其他產品類型到目前為止更為人所知或進行了更廣泛的研究。例如，FDA批准了第一個基因治療產品LUXTURNA®(votilgene neparvovec-rzyl)用於治療2017年12月證實的雙等位基因RPE65突變相關的視網膜營養不良患者。歐洲委員會(EC)最近批准了LUXTURNA®用於治療由於RPE65基因的兩個拷貝中的基因突變而導致的視力喪失，並且這些人有足夠的活視網膜細胞。
管理基因和細胞治療產品的法規要求已經改變，並可能在未來繼續變化；例如，美國國立衞生研究院(“NIH”)的“涉及重組或合成核酸分子的研究指南”，以及對重組DNA諮詢委員會(“RAC”)的角色和職責的修改。FDA決定是否可以進行單獨的基因治療方案，FDA可以將IND置於臨牀擱置狀態，正如FDA在2019年4月為治療濕性AMD而對ADVM-022進行的IND所做的那樣，如上所述。
此外，在臨牀研究可以開始之前，該臨牀站點的機構審查委員會(“IRB”)及其機構生物安全委員會必須審查擬議的臨牀試驗，以評估在該站點進行臨牀研究的適當性。此外，由他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利進展可能導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的人體研究或批准的要求。
這些監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，延遲或阻止這些治療候選藥物的批准和商業化，或導致重大的審批後限制或限制。當我們推進我們的產品候選時，我們可能被要求與這些監管和諮詢小組進行諮詢，並遵守適用的指南或建議。如果我們未能做到這一點，我們可能會被要求延遲或停止開發我們的候選產品。延遲或未能獲得或在獲得將潛在產品推向市場所必需的監管批准過程中發生的意外成本可能會降低我們產生足夠的產品收入以維持業務的能力。
我們在確定或發現其他候選產品的努力中可能不會成功。
我們業務的成功主要取決於我們基於我們的平臺識別、開發和商業化產品的能力。由於多種原因，我們的研究計劃可能無法確定其他潛在的臨牀開發候選產品。我們的研究方法可能不能成功識別潛在的產品候選產品，或者我們的潛在產品候選產品可能被證明缺乏功效，具有有害的副作用，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不可能獲得營銷批准的特徵。
如果這些事件中的任何一項發生，我們可能會被迫放棄我們的開發努力，轉而從事一個或多個項目，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選者的研究項目需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在可能最終被證明是不成功的潛在計劃或產品候選上。
我們的候選產品和專有病毒載體很少在臨牀試驗中進行過測試。
藥物開發具有固有的風險。我們的候選產品和專有病毒載體很少在患者的臨牀試驗中進行評估。我們的主要候選產品ADVM-022用於治療濕性AMD，它使用了一種在人類中具有未知安全性的專有載體，並且在未來的臨牀試驗中可能會遇到意想不到的結果。此外，在2018年第四季度，我們決定停止與先行試驗相關的ADVM-043候選產品的開發。
24
目錄
雖然ADVM-043被安全地使用並且耐受性良好，但A1AT蛋白測量沒有達到臨牀有意義的表達水平，並且在前三組患者之間沒有觀察到劑量反應。我們或任何被許可人或開發合作伙伴將被要求通過充分和良好控制的臨牀試驗證明，我們的候選產品或另一方包含我們的專利病毒載體的候選產品在尋求監管批准進行商業銷售之前，在其目標適應症中使用是安全和有效的。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在開發的任何階段都可能發生延遲或失敗，包括在我們的任何臨牀試驗或使用我們專有病毒載體的任何臨牀試驗之後。任何此類延遲或失敗都可能嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不總是能預測未來的結果。我們或我們未來的任何開發合作伙伴推進臨牀試驗的任何候選產品可能不會在以後的臨牀試驗中獲得良好的結果(如果有的話)，或獲得監管部門的批准。
如果我們的候選產品沒有被證明是安全和有效的，我們可能沒有意識到我們的技術投資的價值。在動物模型中用候選產品產生有希望的臨牀前結果並不能保證候選產品在人體試驗時得到相似的結果。例如，從臨牀前模型中的載體獲得的蛋白質表達水平，包括非人靈長類(“NHP”)模型，可能顯著高於在人類中實現的蛋白質表達水平。此外，即使是業界接受的動物模型也可能無法準確複製人類疾病。例如，NHP中的激光誘導脈絡膜新生血管模型是業界接受的濕性AMD動物模型，其中通過減少臨牀相關新生血管病變的數量來評估療效。在臨牀前研究或早期臨牀試驗中取得成功並不意味着以後的臨牀試驗會成功，因為後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性或有效性，儘管已經通過了臨牀前和初始臨牀測試。此外，只有在患有相關疾病的人類患者中對候選產品進行測試時，候選產品的安全和/或功效問題才會變得明顯。例如，雖然ADVM-043的臨牀前測試顯示了希望，但在預先試驗中，A1AT蛋白沒有達到臨牀有意義的表達水平，我們決定在2018年第四季度停止ADVM-043的開發。此外，在臨牀試驗中，例如我們的光學試驗，每個隊列的患者可能會接受不同劑量的測試藥物治療，這可能會導致每個隊列的安全性或有效性水平不同。此外，我們任何候選產品的任何未來試驗都需要證明足夠的安全性和有效性，以便在較大的患者人羣中得到監管當局的批准。公司經常在先進的臨牀試驗中遭受重大挫折，即使在早期的臨牀試驗顯示出有希望的結果之後。此外，只有一小部分正在開發的產品會導致提交營銷申請，批准商業化的甚至更少。
我們不能保證我們計劃的任何臨牀試驗的結果都會成功，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全性或有效性問題都可能限制我們候選產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管批准的前景。
我們可能不時公佈或發佈的臨牀試驗的初步和中期數據可能會隨着每個臨牀試驗的進展而改變。
我們可能會不時公佈或公佈我們臨牀試驗的初步或中期數據。臨牀試驗的初步和中期結果並不一定能預測最終結果。初步和中期數據存在以下風險：隨着患者登記的繼續或患者進一步隨訪以及更多患者數據變得可用，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。例如，雖然我們在2019年9月和10月公佈了來自我們的視覺試驗中第一組患者的臨時數據，這些數據顯示沒有SAE或DLT，但不能保證SAE或DLT不會在我們的視覺試驗後期發生在第一組或其他隊列中。此外，在某些臨牀試驗中，例如我們的光學試驗，根據我們的方案，個別隊列的患者可能會被登記使用不同的劑量和其他治療條件。這些不同的劑量和其他治療條件可能會影響每個隊列中的臨牀結果，包括安全性概況或療效，例如所需的搶救注射的數量。·因此，應謹慎查看初步和中期數據，直到整個臨牀試驗的鎖定數據庫中的最終數據可用為止。與初步或中期數據相比，最終數據的實質性變化可能會嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
我們的候選產品受到廣泛的監管，遵守這些監管既昂貴又耗時，而且此類監管可能會導致意外延遲或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。
我們候選產品的臨牀前和臨牀開發、製造、分析測試、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進口、出口、營銷和分銷都受到FDA和國外市場類似監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不允許銷售我們的產品候選產品。獲得監管批准的過程非常昂貴，通常需要很多年時間，並且根據所涉及產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者數量而有很大差異。審批政策或法規可能會改變，監管當局在藥品審批過程中有很大的自由裁量權，包括出於多種原因延遲、限制或拒絕批准候選產品的能力。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准從未得到保證。
25
目錄
FDA或可比較的外國監管機構可以出於多種原因延遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：
|
|
• |
這些當局可能不同意我們或我們任何未來發展夥伴的臨牀試驗的設計或實施； |
|
|
• |
我們或我們未來的任何開發合作伙伴可能無法證明，使FDA或其他監管當局滿意的是，候選產品對於任何跡象而言都是安全和有效的； |
|
|
• |
這些當局可能不接受在多國臨牀機構或在護理標準可能與美國不同的國家進行的臨牀試驗的臨牀數據； |
|
|
• |
臨牀試驗結果可能不能證明該主管部門要求批准的安全性或有效性； |
|
|
• |
我們或任何未來的開發合作伙伴可能無法證明候選產品的臨牀和其他好處大於其安全風險； |
|
|
• |
這些權威機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋； |
|
|
• |
只能批准比我們申請的要有限得多的適應症和/或在分銷和使用方面有其他重大限制的適應症； |
|
|
• |
這些主管部門可能發現第三方製造商或測試實驗室的製造過程、分析測試或設施存在缺陷，我們或我們未來的任何開發合作伙伴與其簽訂了臨牀和商業供應合同；或 |
|
|
• |
這些當局的批准政策或法規可能會發生顯着變化，導致我們或我們任何未來開發合作伙伴的臨牀數據不足以獲得批准。 |
關於外國市場，批准程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期和與定價當局達成的協議。此外，對相關產品的安全性提出質疑的事件，包括那些已經上市的產品，可能導致FDA和可比的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮因素審查我們的候選產品時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的嚴重延遲。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延遲都將阻止我們或我們未來的任何開發合作伙伴將我們的候選產品商業化。
如果我們在臨牀試驗中招收患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到不利影響。
確定和鑑定患者參加ADVM-022治療濕性AMD的光學試驗和任何未來計劃的臨牀試驗將是我們成功的關鍵。目前和未來臨牀試驗的時間將取決於我們招募患者參與這些候選產品的未來測試的速度。
患者登記是臨牀試驗時間安排的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的規模和性質、患者與臨牀地點的距離、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、競爭臨牀試驗以及臨牀醫生和患者對於正在研究的候選產品相對於其他可用療法(包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新藥物)的潛在優勢的看法。我們將被要求為ADVM-022的光學試驗確定和登記足夠數量的濕性AMD患者，並且我們將被要求為我們的候選產品的任何未來臨牀試驗確定和登記足夠數量的患者。潛在的患者可能沒有被充分診斷或識別為我們所針對的疾病，或者可能不符合我們試驗的入選標準。此外，一些患者可能在滴度水平上具有中和抗體，這將阻止他們參加我們的任何候選產品的臨牀試驗。患者人羣中中和抗體的發生率，特別是對於罕見疾病的發生率是未知的，並且可能比我們預期的要高。因此，我們臨牀試驗的登記可能會受到限制或減慢。我們也可能會遇到困難，以確定和登記患者的疾病階段適合這種未來的臨牀試驗。我們可能無法確定，招募和登記足夠數量的患者，或具有所需或所需特徵的患者，以實現試驗中的多樣性。
在美國，罕見疾病影響少數人(不到20萬人)，因此可供臨牀試驗的患者數量有限。考慮到涉及的患者人數較少，符合條件的罕見或孤兒疾病患者的登記可能會受到限制或比我們預期的要慢。
我們計劃在美國和/或歐洲尋求這些候選產品的初始市場批准，如果我們不能招募足夠數量的合格患者參加FDA或EMA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法成功進行臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程可能會證明代價高昂。
此外，如果由於生物技術或基因治療行業不良事件的負面宣傳或我們臨牀前研究或臨牀試驗的結果不足或其他原因(包括針對相似患者羣體或現有批准療法的競爭性臨牀試驗)，患者不願參與我們的基因治療研究，我們的患者招募、臨牀前研究或臨牀試驗以及獲得監管部門批准我們的產品候選人的能力可能會受到阻礙。
26
目錄
使用早期版本的逆轉錄病毒載體進行的試驗，這些載體整合到宿主細胞的DNA中，從而改變了宿主細胞的DNA，導致了幾個廣為宣傳的不良事件。雖然我們的載體不容易整合到患者的基因組中，也不知道會導致人類疾病，但我們的候選產品確實使用了病毒載體輸送系統。儘管如此，如果患者將我們的候選產品與以前的基因治療產品引起的不良事件負相關，他們可能不會選擇參加我們的臨牀試驗，這將對我們的業務和運營產生重大的不利影響。
如果我們難以按計劃招募足夠數量的患者對我們的候選產品進行臨牀試驗，我們可能需要延遲、限制或終止未來的臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們相信，在確定預期的臨牀試驗時間表時，我們已經在試驗中適當地考慮了上述因素，但我們不能向您保證我們的假設是正確的，或者我們不能保證我們不會遇到註冊延遲，這將導致此類試驗的完成延遲超過我們的預期時間表。
與使用我們的候選產品有關的嚴重併發症或副作用的發生，無論是在臨牀前研究或臨牀試驗中，還是在批准後，都可能導致我們的臨牀開發計劃中止，監管當局拒絕批准我們的產品候選產品，或者在批准後，撤銷營銷授權或拒絕批准新的適應症，這可能會嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間，動物模型和患者可能會經歷健康方面的變化，包括疾病、損傷和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。在我們候選產品的臨牀試驗中，可能會不時報告各種疾病、傷害和不適。有可能當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀項目中測試候選產品時，或者當這些候選產品的使用如果獲得監管批准而變得更加廣泛時，患者將報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中未發生或未被檢測到的情況。很多時候，只有在研究產品在大規模的第三階段臨牀試驗或後期臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後以商業規模提供給患者之後，才能檢測到副作用。如果其他臨牀經驗表明我們的一個或多個候選產品具有副作用或導致嚴重或危及生命的副作用，則我們的一個或多個候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果我們的一個或多個候選產品獲得了監管批准，這種批准可能會被撤銷，這將嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
我們基於AAV載體構建的候選產品與其他基因治療載體具有類似的風險，包括炎症、細胞毒性T細胞反應、抗AAV抗體和對轉基因產品的免疫反應，例如T細胞反應和/或針對表達蛋白的抗體。例如，使用ADVM-022治療的患者可以產生抗AAV.7m8衣殼和/或afLibercept蛋白的抗體。這些抗體可能會阻止這些患者在未來接受其他基於AAV的基因治療和/或重組afLibercept蛋白。研究還發現，在非常高劑量下靜脈注射某些AAV載體可能會導致不良事件，並促使建議對涉及高劑量AAV載體的研究應仔細監測此類不良事件。此外，輸注任何蛋白質的患者都可能出現嚴重的過敏反應、輸液反應或嚴重的副作用，包括變氨酸炎。對於我們正在或可能在眼科疾病中進行研究的候選產品，還有其他與玻璃體內注射相關的潛在嚴重併發症，如視網膜脱離、眼內炎、眼部炎症、白內障形成、青光眼、低眼壓、視網膜或角膜損傷以及眼睛出血。與使用我們的候選產品有關的嚴重併發症或嚴重、意外的副作用可能會對我們的業務前景、財務狀況和運營結果造成重大損害。
此外，我們的主導產品候選產品ADVM-022旨在長期、持續地表達外源蛋白afLibercept。即使Eylea®雖然afLibercept已被包括FDA在內的多個監管機構批准用於濕性AMD的治療，但afLibercept作為一種基因治療方式可能存在與其相關的副作用。如果此類副作用嚴重或危及生命，我們的候選產品和未來候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果這些候選產品已獲得監管部門批准，則此類批准可能會被撤銷，這將嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
與我們對第三方的信賴有關的風險
我們將依靠第三方進行一些臨牀前測試和我們所有計劃的臨牀試驗。如果這些第三方未能在我們的最後期限內完成或未能按要求進行試驗，我們的臨牀開發計劃可能會延遲或不成功，我們可能無法獲得監管部門的批准或在預期或根本無法將我們的產品候選產品商業化。
我們沒有能力自己進行臨牀前測試或臨牀試驗的所有方面。我們依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，因此，這些研究或試驗的開始和完成時間由這些第三方控制，並且可能在與我們的估計有很大差異的時候發生。具體地説，我們使用並依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問在以下領域進行試驗
27
目錄
符合我們的臨牀方案和法規要求。我們的CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。
我們不能保證我們管理和進行臨牀試驗所依賴的任何CRO、研究人員或其他第三方將投入足夠的時間和資源進行此類試驗或按合同要求執行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成，未能遵守我們的臨牀協議，未能滿足監管要求，或以不符合標準的方式進行，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止。如果我們的任何臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會丟失有關我們正在進行的臨牀試驗中登記的患者的隨訪信息，除非我們能夠將這些患者轉移到另一個合格的臨牀試驗站點。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能獲得與此相關的現金或股權補償
服務。如果這些關係和任何相關的補償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論，財務關係可能影響了臨牀試驗的解釋，在適用的臨牀試驗現場生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到危害，這可能導致我們提交給FDA的任何BLA的延遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。
我們一直依賴並期望繼續依賴第三方來進行我們的載體生產、產品製造、產品測試、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試的某些或所有方面，這些第三方的表現可能不會令人滿意。
我們不期望獨立進行載體生產、產品製造、產品測試、方案開發、方案性能、研究、臨牀前和臨牀測試的所有方面。我們目前在這些項目上依賴第三方，並希望繼續依賴第三方。
我們可能無法與這些第三方達成協議，如果我們與這些第三方達成協議，這些第三方中的任何一方可能無法成功履行其合同義務，或可能隨時選擇終止其與我們的合同。如果我們需要進行替代安排，這可能會延誤我們的產品開發活動。我們在研究和開發活動中對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會解除我們確保遵守所有要求的法規的責任。如果我們依賴的這些第三方中的任何一個表現不令人滿意，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀前研究和臨牀試驗都按照研究計劃和方案進行，而我們可能無法做到這一點。
這些第三方可能無法成功履行其合同職責，無法在預期的期限內完成我們的研究，也可能無法按照監管要求或我們聲明的研究計劃和協議進行我們的研究。如果第三方違反了對我們的合同義務，我們可能無法完成或可能延遲完成臨牀前研究和臨牀試驗，以支持未來IND提交、開發工作和批准我們的候選產品。
依賴第三方製造商也會帶來風險，如果我們自己生產候選產品，我們就不會面臨這些風險，包括：
|
|
• |
無法在商業上合理的條件下與第三方談判製造協議； |
|
|
• |
由於對製造活動的某些或所有方面使用第三方製造商而降低了控制； |
|
|
• |
終止或不續訂與第三方的製造協議，其方式或時間對我們來説是昂貴的或有害的；以及 |
|
|
• |
由於與我們的業務或運營無關的條件導致的對我們第三方製造商或供應商的運營的中斷，包括製造商或供應商的破產。 |
這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或未能獲得監管批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。
我們和我們的承包商在製造和測試我們的產品時受到重大監管。我們所依賴的合同供應商可能無法繼續滿足監管要求，並且可能具有有限的能力。
我們目前與數量有限的供應商有關係，用於製造和測試我們的矢量產品候選產品。如果此類工藝不屬於供應商或公有領域，則我們的供應商可能需要許可證來製造或測試此類組件，並且我們可能無法轉讓或再許可我們可能擁有的與此類活動有關的知識產權，並且可能無法獲得此類權利(如果我們還沒有這些權利)。所有參與臨牀試驗或商業銷售治療藥物準備的實體，包括我們現有的候選產品合同供應商，都受到廣泛的監管。批准商業銷售或用於臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP法規進行製造和測試。這些法規管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運行，以控制和保證研究產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能導致引入外加劑或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，這可能
28
目錄
在最終產品測試中不可檢測。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並且必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的FDA的cGMP法規。我們的合同製造商還沒有生產出商業認可的AAV產品，因此沒有獲得FDA的必要批准。我們的設施和質量系統以及部分或全部第三方承包商的設施和質量系統必須通過審批前檢查，以符合適用法規，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。如果工廠沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA將不會批准產品。此外，監管當局可以隨時審核或檢查我們的製造設施或參與準備我們的候選產品或其他潛在產品或相關質量體系的第三方承包商的設施，以符合適用於正在進行的活動的法規。
法律和政府政策的變化可能會對法規產生影響。例如，我們和我們的合同供應商目前依賴英國(英國)的其他承包商。如果實施與英國退歐相關的新政府政策，這些政府政策可能會影響我們在英國的承包商遵守適用法規的能力，包括現有的歐盟法規。如果他們無法恢復合規性，或者無法確定可接受的替代供應商，則可能會對我們的業務產生負面影響。此外，就我們的英國承包商與歐盟供應商之間的供應關係而言，這些承包商在從其歐盟供應商處接收材料時可能會遇到困難、延遲或成本增加，這可能會對我們的英國承包商向我們提供服務或材料的能力產生重大不利影響。
監管當局還可以在批准銷售產品後的任何時間，審核我們的製造設施或我們的第三方承包商的設施。如果任何此類檢查或審核發現未遵守適用法規，或如果我們意識到違反了我們的產品規格或適用法規，而不是檢查或審核，我們或相關監管機構可能會要求我們或第三方實施可能成本高昂和/或耗時的補救措施，其中可能包括臨時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或臨時或永久關閉設施。這種違規行為還可能導致民事和/或刑事處罰。任何此類補救措施或對我們或與我們簽訂合同的第三方施加的其他民事和/或刑事處罰都可能對我們的業務造成重大損害。
如果我們或我們的第三方承包商未能保持法規遵從性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准新生物產品的未決申請、撤銷先前的批准、其他民事或刑事處罰或關閉一個或多個製造或測試設施。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大損害。
此外，如果經批准的製造或測試承包商提供的服務中斷，可能會導致商業供應嚴重中斷。替代承包商將需要通過BLA補充材料獲得資格，這可能導致進一步的延誤。如果依賴新的製造或測試承包商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究，表明批准的產品或測試與承包商變更後提供的產品或測試之間的可比性。轉換承包商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。
這些因素可能導致臨牀試驗、監管提交、所需批准或我們的產品候選產品商業化的延遲，導致我們招致更高的成本，並阻止我們成功地將我們的產品商業化。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法確保一個或多個替代供應商能夠以大致相同的成本進行生產，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會失去潛在的收入。
我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密和其他機密信息，這增加了競爭對手發現這些信息或我們的機密信息(包括商業祕密)被盜用或披露的可能性。
因為我們依賴第三方來研發和生產我們的候選產品，我們有時必須與他們共享機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議以及(如果適用)材料轉讓協議、諮詢協議或其他包含保密條款的類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息，包括我們的商業祕密的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要會增加此類商業祕密被我們的競爭對手知曉的風險，這些商業祕密被有意或無意地併入他人的技術中，或被披露或用於違反這些協議。公開披露我們的機密信息也會阻止我們為該發現或相關發現尋求專利保護。鑑於我們的專有地位部分基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手獨立發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的機密信息和商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們將來可能與之合作的任何學術機構通常都會被授予
29
目錄
除了有機會從任何此類發佈中刪除機密信息或商業祕密之外，我們還享有發佈此類合作所產生的數據的權利，前提是我們事先得到通知，並有機會將發佈延遲一段時間，以便我們能夠確保對合作中產生的知識產權進行專利保護。但是，在發佈之前，我們可能無法確認或及時識別此類機密信息或商業祕密，並且可能會被披露。將來，我們還可能進行聯合研究和開發計劃，這些計劃可能要求我們根據我們的研究和開發或類似協議的條款共享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，要麼是通過違反我們與第三方的協議，要麼是通過獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息。競爭對手發現我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。
與我們的候選產品商業化相關的風險
我們候選產品的臨牀試驗的任何暫停或延遲開始或完成都可能導致我們的成本增加，延遲或限制我們的創收能力，並對我們的商業前景產生不利影響。
在我們可以為我們的候選產品在美國啟動臨牀試驗之前，我們需要將臨牀前測試的結果以及其他信息提交給FDA，包括關於候選產品化學、製造和控制的信息以及我們建議的臨牀試驗方案，作為IND的一部分。我們可能部分依賴CRO和其他第三方生成的臨牀前、臨牀和質量數據，以便為我們的候選產品提交監管建議。如果這些第三方不能及時為我們的產品候選人提供數據，這將推遲我們的IND提交和臨牀試驗的計劃。如果這些第三方不向我們提供這些數據，我們可能必須自行開發所有必要的臨牀前和臨牀數據，這將導致顯著延遲並增加候選產品的開發成本。此外，FDA可能要求我們在允許我們在任何IND下啟動臨牀測試之前對任何候選產品進行額外的臨牀前測試，這可能會導致額外的延遲並增加我們臨牀前開發的成本。與任何監管機構或機構的延遲可能會顯着影響我們的產品開發時間表。我們為候選產品計劃的任何臨牀試驗的開始或完成的延遲可能會顯著影響我們的產品開發成本。我們不知道我們計劃的任何試驗是否會按時開始或如期完成(如果有的話)。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而延遲或終止，包括與以下相關的延遲或終止：
|
|
• |
FDA未批准進行或暫停臨牀試驗； |
|
|
• |
患者未能以我們預期的比率登記或留在我們的試驗中； |
|
|
• |
患者選擇替代治療的適應症，我們正在開發我們的產品候選，或參與競爭的臨牀試驗； |
|
|
• |
缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗； |
|
|
• |
發生嚴重或意想不到的藥物相關不良反應的患者； |
|
|
• |
由於違反cGMP或其他適用要求，或者候選產品在製造過程中受到感染或交叉污染，由FDA或其他政府或監管機構下令暫時或永久關閉我們的任何候選產品或其任何組件的工廠； |
|
|
• |
對我們的製造過程可能有必要或需要的任何改變； |
|
|
• |
第三方臨牀調查人員失去執行我們臨牀試驗所需的許可證或許可，未按照我們預期的時間表或符合臨牀試驗規程、良好臨牀實踐或監管要求進行臨牀試驗，或其他第三方未及時準確地進行數據收集或分析； |
|
|
• |
FDA對臨牀試驗場所的檢查或FDA或IRB發現的違規行為，要求我們採取糾正措施，導致一個或多個場所暫停或終止，或對IND實施臨牀擱置，或禁止我們使用部分或全部數據來支持我們的營銷應用； |
|
|
• |
第三方承包商因違反監管要求而被FDA或其他政府或監管機構取締或暫停或以其他方式處罰，在這種情況下，我們可能需要找到替代承包商，並且我們可能無法使用這些承包商產生的部分或全部數據來支持我們的營銷應用程序；或 |
|
|
• |
一個或多個iRBs拒絕批准，暫停或終止研究現場的試驗，排除其他患者的登記，或撤回對試驗的批准。 |
2019年4月，FDA將我們用於治療濕性AMD的ADVM-022的IND申請置於臨牀擱置狀態，並要求提供與CMC相關的某些信息和要求。我們隨後對FDA做出了反應，在2019年5月，FDA解除了臨牀控制，允許光學試驗第二組的劑量升級到2 x 10^12 Vg/眼。然而，對於第三個隊列中的患者，光學試驗仍處於部分臨牀擱置狀態，最高劑量為6^x^10^12 Vg/眼。考慮到我們從第一個隊列中的患者那裏看到的初步強大的解剖反應，我們已經開始並完成了第二個隊列中的患者的給藥，劑量較低，為2？x？10^11 VG/眼。我們目前並不打算以6°x°10^12 Vg/隻眼給患者劑量，但如果我們需要的話，不能保證FDA會迅速解除部分臨牀保留(如果有的話)。此外，FDA提出了額外的CMC要求，我們正在努力解決這些要求，以便推進ADVM-022的臨牀開發。如果我們無法迴應
30
目錄
為了滿足FDA的這些要求，並在我們期望的時間內，FDA可能會重新進行臨牀擱置，我們的業務可能會受到損害。
如果我們在測試或批准任何候選產品時出現延遲，例如ADVM-022用於治療濕性AMD的IND臨牀持有，或者如果我們需要進行比計劃更多或更大的臨牀試驗，那麼產品開發成本將增加。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以反映這些變化。修正案可能要求我們重新向IRBs提交臨牀試驗方案以供審查和批准，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。如果我們在完成臨牀試驗時遇到延遲，或者如果我們、FDA或其他監管機構、IRB、其他審查實體或我們的任何臨牀試驗網站暫停或終止我們的任何臨牀試驗，那麼候選產品的商業前景可能會受到損害，我們產生產品收入的能力也將受到延遲。此外，導致或導致臨牀試驗的終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成的延遲的許多因素，例如ADVM-022治療濕性AMD的臨牀持有，也可能最終導致對候選產品的監管批准被拒絕。如果我們對候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以將修改後的候選產品連接到早期版本。此外，如果一個或多個臨牀試驗被推遲，例如與ADVM-022治療濕性AMD的IND臨牀持有一起發生，或被終止，我們的競爭對手可能能夠在我們之前將產品推向市場，並且我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。
如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們的產品的商業化可能會延遲，我們的管理團隊的信譽可能會受到不利影響，結果，我們的股票價格可能會下跌。
我們不時地估計完成各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成，或來自科學研究和臨牀試驗的數據的可獲得性，以及提交監管文件。有時，我們可能會公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都將基於各種假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大的不同，在某些情況下是由於我們無法控制的原因。如果我們沒有達到公開宣佈的這些里程碑，我們的產品的商業化可能會延遲，我們的管理團隊的信譽可能會受到不利影響，結果，我們的股票價格可能會下跌。
FDA或其他監管機構對我們候選產品的商業用途的最終營銷批准可能會被延遲、限制或拒絕，其中任何一項都將對我們產生運營收入的能力產生不利影響。
在我們的臨牀試驗完成後，假設試驗結果是成功的，提交BLA後，我們無法預測我們是否或何時將獲得監管部門批准將我們的候選產品商業化，因此我們無法預測任何未來收入的時間。在適當的監管當局審查和批准適用的申請之前，我們不能將我們的候選產品商業化。我們不能向您保證監管機構將及時完成審核過程，或者我們將獲得監管部門批准我們的產品候選產品。此外，在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間，我們可能會遇到基於未來立法或行政行為的額外政府法規的延遲或拒絕，或者FDA政策的變化。如果任何候選產品的營銷批准被延遲、限制或拒絕，我們營銷候選產品的能力以及產生產品銷售的能力都將受到不利影響。
即使我們獲得了任何候選產品的營銷批准，它們也可能受到限制或退出市場，如果我們未能遵守監管要求或如果我們在候選產品獲得批准時遇到意外問題，我們可能會受到處罰。
即使獲得了美國監管機構的批准，FDA仍可能對產品的指定用途、營銷或分銷施加重大限制，或對潛在昂貴且耗時的審批後研究、上市後監測或臨牀試驗施加持續要求。在我們的任何候選產品獲得批准(如果有的話)後，該候選產品也將受到FDA持續要求的約束，這些要求適用於標籤、包裝、儲存、分銷、安全監督、廣告、促銷、記錄保存和安全報告以及其他上市後信息。此外，藥品及其設施的製造商須接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP有關質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護的要求。如果我們或監管機構發現以前未知的產品問題，例如無法預料的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產產品的設施出現問題，監管機構可能會對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求從市場召回或撤回產品或暫停生產。
如果我們或任何可能獲得監管批准的候選產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：
31
目錄
|
|
• |
發出警告信或無標題信件； |
|
|
• |
尋求禁制令或施加民事或刑事處罰或罰款； |
|
|
• |
暫停或撤銷監管審批 |
|
|
• |
暫停任何正在進行的臨牀試驗； |
|
|
• |
拒絕批准我們提交的待決申請或補充或申請； |
|
|
• |
暫停或限制操作，包括昂貴的新制造要求；或 |
|
|
• |
扣押或扣留產品，拒絕允許產品進出口或要求我們發起產品召回。 |
上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將候選產品商業化併產生收入的能力。FDA有權要求風險評估和緩解策略計劃作為BLA的一部分或在批准後，這可能會對批准的藥物的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如限制向接受過專門培訓的某些醫生或醫療中心開處方，將治療限制為滿足某些安全使用標準的患者，並要求接受治療的患者登記註冊。
此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和正在進行的監管審查的約束。FDA嚴格管理可能與處方產品有關的促銷聲明。特別是，對於未經FDA批准的用途，不得推廣該產品，如該產品的批准標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的市場批准，醫生仍然可能以與批准的標籤不一致的方式將其處方給患者。如果我們被發現促進了這種標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止促進標籤外使用的法律和法規，被發現不當促進標籤外使用的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽署同意法令或獲得永久禁令，根據這些禁令改變或減少特定的促銷行為。
即使我們獲得了監管部門的批准，我們仍然可能無法成功地將我們的任何候選產品商業化，並且我們從其銷售中產生的收入(如果有的話)可能是有限的。
即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場認可。第三方付款人(包括政府付款人)對候選產品的覆蓋和報銷對於商業成功通常也是必要的。我們候選產品的市場接受程度將取決於許多因素，包括：
|
|
• |
與其他更成熟的產品相比，展示臨牀療效和安全性； |
|
|
• |
我們的目標患者數量的限制和任何FDA批准的標籤中包含的其他限制或警告； |
|
|
• |
衞生保健提供者及其患者接受新的治療選擇； |
|
|
• |
任何不良反應的發生率和嚴重程度； |
|
|
• |
可能在治療或降低濕性AMD、糖尿病性視網膜病變、遺傳性血管性水腫或我們的產品意欲治療的其他疾病的發病率方面更有效的新程序或治療方法； |
|
|
• |
定價和成本效益； |
|
|
• |
我們或任何未來合作者的銷售和營銷策略的有效性； |
|
|
• |
我們從政府醫療保健項目(包括聯邦醫療保險和醫療補助、私營醫療保險公司和其他第三方付款人)獲得和維持足夠的第三方保險和報銷的能力； |
|
|
• |
與候選產品有關的不利宣傳；以及 |
|
|
• |
在沒有第三方保險和報銷的情況下，患者願意自掏腰包支付。 |
如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者的適當接受程度，我們可能無法從該候選產品產生足夠的收入，並且可能無法實現或保持盈利。我們對醫學界和第三方付款人進行關於此類候選產品好處的教育的努力可能需要大量資源，並且可能永遠不會成功。此外，我們成功將任何候選產品商業化的能力將取決於我們製造產品的能力，將我們的產品與競爭產品區分開來，以及保護和執行我們與產品相關的知識產權的能力。
如果濕性AMD的治療市場或我們尋求治療的任何其他跡象比我們認為的要小，我們未來的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們正在推進ADVM-022的開發，用於治療濕性AMD，我們認為這種疾病是發達國家50歲以上成年人失明的最常見原因。如果濕式AMD或我們尋求治療的任何其他適應症的市場規模小於我們的預期(包括我們的罕見疾病計劃)，我們可能無法實現盈利和增長。我們對濕性AMD患者和其他適應症患者人數的預測，以及有可能從ADVM-022或其他未來候選產品治療中受益的患者子集，都是基於估計。
32
目錄
這些估計來自多種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能會比預期的要少。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力處於早期階段，因為我們繼續在ADVM-022治療濕性AMD的光學試驗中登記患者，我們無法準確預測可能進行治療的患者數量。例如，一些濕性AMD患者在滴度水平上具有中和抗體，這可能阻止他們從ADVM-022中受益。如果這個患者人數比我們估計的多，ADVM-022的市場可能比我們預期的要小，我們未來的收入可能會受到不利影響。此外，潛在的可尋址患者數量可能會受到限制，或者可能由於其他原因而不適合使用我們的候選產品進行治療，並且新患者可能會變得越來越難以識別或獲得訪問，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。
此外，即使我們的任何罕見疾病項目都獲得了很大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，我們可能永遠也不會實現盈利，儘管我們獲得了這麼大的市場份額。
此外，由於我們的任何罕見疾病項目的目標患者人數相對較少，因此這些候選產品的定價和報銷(如果獲得批准)必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售針對這種罕見疾病的任何候選產品的能力將受到不利影響。為與該候選產品相關的服務提供報銷的方式和水平(例如，為患者管理此類產品)也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生產生抵抗力，並對我們營銷或銷售針對這種罕見疾病的候選產品的能力產生不利影響。
對於我們的候選產品，在某些細分市場中，覆蓋範圍和報銷可能會受到限制或不可用，這可能會使我們很難銷售我們的候選產品，從而實現盈利。
我們候選產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於第三方支付者對我們的任何候選產品是否有足夠的覆蓋範圍和報銷，並且可能會受到現有和未來的醫療保健改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定使用候選產品是：
|
|
• |
其健康計劃下的覆蓋福利； |
|
|
• |
安全、有效和醫學上必要的； |
|
|
• |
適合特定病人；及 |
|
|
• |
成本效益； |
從政府或其他第三方支付方獲得候選產品的承保範圍和報銷批准是一個耗時且成本高昂的過程，可能需要我們提供支持的科學、臨牀和成本效益數據，以便向支付方使用適用的候選產品。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保範圍和報銷方面的認可。雖然在美國付款人之間沒有統一的覆蓋和報銷政策，但私人付款人在設置自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們不能確保我們的任何候選產品都可以獲得承保範圍或足夠的報銷。此外，報銷金額可能會降低對我們候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上可用，我們可能無法將我們的某些候選產品商業化盈利，或者即使獲得批准，我們也可能根本無法將其商業化。
一些細胞和基因治療產品最近已被FDA批准。儘管美國醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)批准了其中一種產品的第一種承保和報銷方法，但該方法受到國會議員的質疑。CMS關於一種產品的覆蓋和報銷的決定並不意味着所有類似的產品都有資格獲得類似的覆蓋和報銷。由於在美國第三方付款人之間沒有統一的承保和報銷政策，即使CMS批准我們任何候選產品的承保和報銷，也不清楚這樣的決定會對我們從其他私人支付方獲得和維持承保和充分報銷的能力產生什麼影響(如果有的話)。
由於立法建議和美國醫療管理的趨勢，第三方付款人越來越多地試圖通過限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平來控制醫療成本。例如，2010年3月，通過“衞生保健和教育調整法”(統稱為“平價醫療法”)修訂的“患者保護和平價醫療法”頒佈，其目標是降低醫療保健成本，並大幅改變政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。除其他事項外，“平價醫療法案”提出了一種新的方法，根據該方法，製造商根據醫療補助藥物回扣計劃欠下的回扣針對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物進行計算，增加了製造商根據醫療補助藥物回扣計劃欠下的最低醫療補助回扣，將回扣計劃擴展到在醫療補助管理醫療組織登記的個人，並對某些處方藥製造商確定了年費和税金。
33
目錄
“平價醫療法案”的一些條款尚未實施，“平價醫療法案”的某些方面受到了司法和國會的挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了行政命令和其他指令，旨在延遲、規避或放寬“平價醫療法案”(Affordable Care Act)某些條款的實施，或者以其他方式繞過“平價醫療法案”規定的一些醫療保險要求。同時，國會已經考慮廢除或廢除並取代全部或部分“平價醫療法案”的立法。雖然國會尚未通過廢止立法，但2017年的“減税和就業法案”包含了一項條款，該條款廢除了“平價醫療法案”規定的基於税收的分擔責任支付，該條款於2019年1月1日生效，規定某些個人未能在一年的全部或部分時間內保持符合資格的醫療保險，這通常被稱為“個人授權”。此外，2018年1月22日，特朗普總統簽署了一項關於2018財年撥款的持續決議，推遲了某些平價醫療法案授權費用的實施，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收所謂的“凱迪拉克”税，根據市場份額對某些醫療保險提供商徵收的年費，以及對非豁免醫療設備徵收醫療器械消費税。此外，2018年兩黨預算法案(或稱BBA)修訂了“平價醫療法案”(Affordable Care Act)，自2019年1月1日起生效，將參加Medicare D部分的製藥商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數Medicare藥物計劃中的覆蓋缺口，通常稱為“甜甜圈洞”。此外，在2018年12月，CMS發佈了一項最終規則，允許根據“平價醫療法案”調整計劃向某些符合“平價醫療法案”的健康計劃和健康保險發行者進一步收取和支付款項，以響應關於CMS用於確定此風險調整的方法的聯邦地區法院訴訟結果。國會可能會考慮其他立法來廢除或取代“平價醫療法案”的部分內容。
自“平價醫療法案”頒佈以來，美國也提出並通過了其他立法改革。2011年8月2日，2011年預算控制法制定了國會削減開支的措施。減赤聯合特別委員會的任務是建議2013年至2021年至少削減1.2萬億美元的赤字目標，但未能達到要求的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每個財政年度向提供者支付2%的醫療保險支出的總計削減，該削減於2013年4月1日生效，並由於隨後對法規(包括BBA)進行的立法修改，將一直有效到2027年，除非國會採取更多行動。
這些降低成本的舉措可能會減少我們收到的任何批准產品的覆蓋範圍和報銷，並可能嚴重損害我們的業務。我們預計未來將採取額外的醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦、州和外國政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品的需求減少(如果獲得批准)或額外的定價壓力。
最近，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上升，政府對藥品定價做法的審查有所加強。這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價和製造商患者計劃之間的關係，改革產品的政府計劃報銷方法。在聯邦一級，特朗普政府的2019年預算提案包含可能在2019年預算過程中或在其他未來立法中頒佈的進一步藥品價格控制措施，例如，允許Medicare D部分計劃協商Medicare B部分下某些藥物的價格的措施，允許一些州協商Medicaid下的藥物價格，以及消除低收入患者的仿製藥成本分擔。此外，特朗普政府發佈了一份降低藥品價格和藥品自付成本的“藍圖”，其中包含增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價和降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。美國衞生和公眾服務部已經開始就其中一些措施徵求反饋意見的過程，同時正在現有的權力範圍內實施其他措施。儘管其中的一些提案以及其他潛在的提案需要額外的授權才能生效，但國會和特朗普政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構正在越來越多地通過立法和實施法規，旨在控制藥品和生物產品的定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品的准入限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。
政府、保險公司、管理型護理組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療保健成本可能會對以下方面產生不利影響：
|
|
• |
對我們可能獲得監管批准的任何候選產品的需求； |
|
|
• |
我們有能力為我們的候選產品設定一個我們認為公平的價格； |
|
|
• |
我們創造收入和實現或保持盈利的能力； |
|
|
• |
我們須繳交的税款水平；及 |
|
|
• |
資金的可獲得性。 |
34
目錄
由於我們技術的新穎性質和我們的候選產品在單一管理中提供治療益處的潛力，我們面臨與這些候選產品的定價和報銷有關的不確定性。
我們的候選產品旨在在單一管理後提供潛在的治療益處，因此，如果獲得批准，候選產品的定價和報銷必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售候選產品的能力將受到不利影響。為與我們的候選產品相關的服務提供報銷的方式和水平(例如，為患者管理我們的產品)也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生產生牴觸情緒，並對我們營銷或銷售產品的能力產生不利影響。
我們受到許多製造風險的影響，其中任何一個都可能大幅增加我們的成本並限制我們產品的供應。
我們產品的製造過程非常複雜，受到高度監管，並存在若干風險，包括：
|
|
• |
生物製品的製造極易因污染、設備故障、設備安裝或操作不當或供應商或操作員錯誤而造成產品損失。即使是對正常製造過程的微小偏差也可能導致產量降低、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的產品或製造我們的產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染物，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間，以調查和補救污染。 |
|
|
• |
製造我們產品的製造設施可能會受到設備故障、勞動力短缺、污染物、原材料短缺、自然災害、停電和許多其他因素的不利影響。 |
|
|
• |
我們和我們的合同製造商必須遵守FDA的cGMP法規和指南。我們和我們的合同製造商在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，並且可能會遇到合格人員的短缺。我們和我們的合同製造商接受FDA和其他司法管轄區的類似機構的檢查，以確認是否符合適用的法規要求。任何未能遵守cGMP或其他法規要求，或由於我們的設施或第三方的設施或運營未能遵守法規要求或通過任何監管機構檢查，導致我們的產品在製造、填充完成、包裝或儲存過程中出現的任何延遲、中斷或其他問題，都可能嚴重損害我們開發和商業化產品的能力。這可能會導致我們臨牀試驗的產品供應出現顯著延遲，或者終止或暫停臨牀試驗，或者延遲或阻止我們的產品候選產品的營銷申請的提交或批准。嚴重的不合規還可能導致實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、監管當局未能為我們的候選產品授予營銷批准、延遲、暫停或撤回批准、許可證吊銷、產品的扣押或召回、運營限制以及刑事起訴，所有這些都可能造成高昂的成本並損害我們的聲譽。如果我們不能保持法規遵從性，我們可能不被允許銷售我們的產品和/或可能受到產品召回、沒收、禁令或刑事起訴。 |
|
|
• |
我們的候選產品是生物製品，需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同的是，像我們的候選產品這樣的生物的物理和化學特性通常不能在製造最終產品之前得到充分的表徵。結果，成品的化驗不足以確保產品將以預期的方式表現。因此，我們預計將採用多個步驟來嘗試控制我們的製造過程，以確保該過程有效，並且產品或候選產品嚴格且一致地符合該過程。 |
|
|
• |
我們必須開發後期臨牀產品的製造流程，而我們當前的流程還沒有完全特徵化，因此存在可能導致缺陷產品或不符合規格的產品的潛在變化。 |
|
|
• |
製造過程的問題，甚至與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批次失敗、產品召回、產品責任索賠和庫存不足。 |
|
|
• |
我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這些原材料很難獲得，也可能受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制使用生物衍生物質生產我們的候選產品可能會對商業化產生不利影響或中斷。 |
|
|
• |
影響我們產品製造運營的任何不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次失敗、產品撤回或召回或我們產品供應的其他中斷。我們可能還必須進行庫存核銷，併為不符合規格的產品招致其他費用和費用，進行昂貴的補救努力，或尋求更昂貴的製造替代品。我們可能會遇到獲得滿足FDA、EMA或其他適用標準或規範的足夠或臨牀級材料的問題，這些標準或規範具有一致的和可接受的生產產量和成本。 |
35
目錄
我們可能不會成功地建立和維護開發或其他戰略合作，這可能會對我們開發和商業化產品候選產品以及接收里程碑和/或版税付款的能力產生不利影響。
我們已經與主要的生物技術或製藥公司進行了開發或其他戰略合作。我們的合作協議下的研究活動受雙方商定的研究計劃和預算的約束，如果我們和我們的戰略合作伙伴不能及時或根本就研究計劃或研究預算達成一致，研究活動的執行將會延遲。此外，我們的一些戰略合作伙伴可能會終止他們與我們簽訂的任何協議，或根據其條款允許此類協議到期。如果我們未能保持當前或未來的戰略協作，我們可能無法實現里程碑和版税支付或協作協議下的其他收入。
未來我們可能會形成戰略聯盟，我們可能不會意識到這種聯盟的好處。
我們可能建立戰略聯盟，創建合資企業或合作，或與第三方達成許可協議，我們相信這些協議將補充或擴大我們現有的業務，包括繼續開發或商業化我們的候選產品。這些關係或類似的關係可能需要我們招致非經常性和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨重大競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們可能無法成功地為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排，因為第三方可能認為未來臨牀試驗失敗的風險太大，或者我們的候選產品的商業機會太有限。我們不能確定，在戰略交易或許可之後，我們是否會實現使此類交易合理的收入或特定淨收入。即使我們成功地努力建立發展夥伴關係，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被延遲，或者批准的候選產品的銷售令人失望，我們可能無法維持這種發展夥伴關係。在與我們的候選產品相關的開發夥伴關係協議方面的任何延遲都可能會延遲我們候選產品的開發和商業化，並在他們進入市場時降低他們的競爭力。
如果我們的競爭對手為我們候選產品的目標適應症開發治療方案，這些治療方案被批准，更成功地推向市場，或者被證明比我們的候選產品更安全或更有效，我們的商業機會將會減少或消除。
我們在生物製藥市場競爭激烈的領域開展業務。我們面臨來自許多不同來源的競爭，包括規模更大、資金更充裕的製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司和基因治療公司，以及學術機構、政府機構和私人和公共研究機構。我們的候選產品，如果成功開發和批准，將與已建立的治療方法以及可能由我們的競爭對手引入的新治療方法競爭。對於我們打算測試的適應症，我們的競爭對手正在開發或正在商業化的各種候選藥物和基因療法。我們的許多競爭對手擁有比我們大得多的財務、產品候選開發、製造和營銷資源。大型製藥和生物技術公司在藥物臨牀測試和獲得監管批准方面具有豐富的經驗。此外，大學和私人和公共研究機構可能在我們的目標疾病領域活躍，有些可能與我們直接競爭。我們還可能與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員。我們還將面臨來自這些第三方的競爭，在建立臨牀試驗地點，為臨牀試驗登記患者，以及識別和獲得許可的新產品候選產品方面。較小的或早期的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。
新的發展，包括其他生物技術和病媒學技術和治療疾病方法的開發，在製藥、生物技術和基因治療行業迅速出現。競爭對手的開發可能會使我們的候選產品過時或失去競爭力。藥物開發方面的競爭非常激烈。我們預計，隨着新的治療方法進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。
即使我們獲得了我們的候選產品的監管批准，我們競爭對手的產品的可用性和價格可能會限制我們對候選產品的需求和我們能夠收取的價格。例如，Lucentis®和EYLEA目前在美國可用於治療濕性AMD、糖尿病性黃斑水腫、繼發於視網膜靜脈阻塞的黃斑水腫和糖尿病視網膜病變。如果價格競爭或醫生不願從現有的治療方法切換到我們的產品候選產品，或者如果醫生轉向其他新藥產品或選擇保留我們的產品候選產品在有限的情況下使用，我們將無法實現我們的業務計劃。我們無法與現有或隨後推出的藥物產品或其他療法競爭，將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
我們在這些疾病方面的潛在競爭對手可能正在開發比我們的候選產品更安全或更有效的新療法。例如，如果我們繼續臨牀開發ADVM-022，並尋求將其商業化，用於治療濕性AMD，它將與目前市場上和正在開發中的各種濕性AMD療法競爭，使用生物製劑、小分子、長效遞送裝置和基因療法等治療手段。Lucentis和EYLEA是抗VEGF療法
36
目錄
作為濕性AMD治療的標準，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。還有其他幾家公司已經銷售產品或正在開發用於治療濕性AMD的產品，包括Allergan、拜耳、Hoffmann-La Roche Ltd.、諾華和Regeneron。
我們沒有銷售、營銷或分銷能力，我們可能必須投入大量資源來開發這些能力。
我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門批准，我們可能無法有效地營銷和分發候選產品。我們可能需要投入大量的財務和管理資源來發展內部銷售、分銷和營銷能力，其中一些將在任何確認我們的任何候選產品將獲得批准(如果有的話)之前做出承諾。我們可能無法聘請顧問或外部服務提供商，在可接受的財務條款下或根本無法幫助我們執行銷售、營銷和分銷職能。即使我們決定自己履行銷售、營銷和分銷職能，我們也可能面臨許多其他相關風險，包括：
|
|
• |
我們可能無法吸引和建立一支有效的營銷部門或銷售隊伍； |
|
|
• |
建立營銷部門或銷售隊伍的成本可能超過我們可用的財務資源和我們可能開發、授權或收購的任何候選產品所產生的收入；以及 |
|
|
• |
我們的直銷和營銷努力可能不會成功。 |
政府可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。
我們打算尋求批准，以便在美國和外國司法管轄區營銷我們的產品候選產品。如果我們在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區與我們的產品候選相關的規則和法規的約束。在一些外國國家，特別是在歐盟，處方藥的定價是受政府控制的。在這些國家，與政府當局的定價談判在收到產品候選產品的營銷批准後可能需要相當長的時間。如果我們未來產品的報銷不可用或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在令人不滿意的水平，我們可能無法實現或維持盈利能力。
與我們的業務運營相關的風險
負面的輿論和對基因治療和基因研究的更嚴格的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或獲得候選產品的營銷批准的能力產生不利影響。
公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能不會獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療那些我們的候選產品針對的疾病的醫生，這些處方涉及使用我們的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有症狀治療，並可能獲得更多的臨牀數據。
更多限制性的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。使用早期版本的逆轉錄病毒載體進行的試驗，這些載體整合到宿主細胞的DNA中，從而改變了宿主細胞的DNA，導致了幾個廣為宣傳的不良事件。雖然我們目前的候選產品都沒有使用逆轉錄病毒和AAV，但我們的候選產品中使用的逆轉錄病毒和AAV具有低整合潛力，並且不會導致人類疾病，但我們的候選產品確實使用了病毒載體傳遞系統。嚴重不良事件的風險仍然是基因治療的顧慮，我們不能保證它不會出現在我們未來的任何臨牀試驗中。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因治療產品後存在延遲不良事件的潛在風險。
由我們或其他方面進行的試驗或研究中的不良事件，特別是涉及與我們正在使用的AAV血清型相同或相似的AAV血清型，即使最終不能歸因於我們的候選產品或我們採用的AAV血清型，以及由此產生的宣傳，都可能導致政府監管的增加、不利的公眾認知、潛在的監管延遲、對潛在候選產品的測試或批准的延遲、對那些獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求以及對任何此類候選產品的需求減少。同樣，我們的主導產品候選ADVM-022表達afLibercept蛋白，這也是Eylea中的活性成分。如果出現與Eylea有關的安全或功效問題，即使最終不能歸因於afLibercept，這可能會對我們的候選產品產生負面影響。如果發生任何此類不良事件或問題，我們候選產品的開發和商業化或任何潛在臨牀試驗的推進可能會被停止或延遲，這將對我們的業務和運營產生重大不利影響。
37
目錄
我們依賴於我們的主要管理人員和臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些管理人員或招聘更多的管理、臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。
我們依賴於我們管理層的主要成員，臨牀和科學人員。失去我們的任何管理人員或臨牀或科學人員的服務可能會損害我們的業務。此外，我們還依賴於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的額外管理、臨牀和科學人員的能力。如果我們不能留住我們的管理層，並在可接受的條件下吸引我們業務持續發展所需的更多合格人員，我們可能無法維持運營或增長。雖然我們已經與我們當前執行管理團隊的每個成員簽訂了僱傭協議，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。
我們未來可能無法吸引或留住合格的管理、科學和臨牀人員，因為生物技術、製藥和其他業務之間對合格人才的激烈競爭，特別是在舊金山灣區。近年來，我們的行業經歷了管理人員和科學人員的高流動率。如果我們不能吸引、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到嚴重阻礙我們實現發展目標的限制，我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。
此外，我們目前沒有為我們的高管或任何員工提供“關鍵人物”人壽保險。這種保險的缺乏意味着我們可能沒有足夠的賠償損失這些個人的服務。
我們在成功地管理我們的增長和擴展我們的業務時可能會遇到困難。
截至2019年9月30日，我們有96名全職員工。我們將需要大力發展我們的組織或我們組織內的某些職能，以繼續發展並追求我們的候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司的功能。當我們尋求提升我們的候選產品時，我們可能需要擴展我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴展，我們預計我們將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。未來的增長將給管理層成員帶來重大的額外責任，並要求我們保留或以其他方式管理額外的內部能力。我們未來的財務表現和我們將候選產品商業化和有效競爭的能力將部分取決於我們有效管理任何未來增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和臨牀試驗，並僱用、培訓和整合任何額外的管理、臨牀和監管、財務、行政、銷售和營銷人員。我們可能無法完成這些任務，而我們未能完成這些任務可能會阻礙我們成功地發展我們的公司。
如果我們未能遵守適用的州和聯邦醫療保健法律，我們可能會受到民事或刑事處罰和/或被排除在聯邦和/或州醫療保健計劃之外。
除了FDA對藥品營銷的限制外，近年來還應用了其他幾種類型的州和聯邦醫療保健欺詐和濫用法律，以限制製藥行業的某些營銷實踐。這些法律包括反回扣、虛假索賠、醫生付款透明度以及隱私和安全法律法規。由於這些法律的廣度及其例外情況和安全港的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到其中一項或多項法律的挑戰。
聯邦反回扣法規“除其他外，禁止明知和故意提供、支付、徵求或接受報酬，以誘使或作為回報，購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助醫療計劃可報銷的任何醫療保健項目或服務。薪酬已被廣泛定義為包括任何有價值的東西，包括現金，不正當的折扣，以及免費或降價的項目和服務。該法規被解釋為適用於藥品製造商與處方商、採購商和配方經理之間的安排。雖然有幾個法定例外和監管安全港保護某些共同活動不受起訴，但例外和安全港的範圍很窄，如果涉及旨在誘導開處方、購買或推薦報酬的做法不符合例外或安全港的條件，則可能會受到審查。許多州都有類似的法律，適用於他們的州醫療保健計劃以及私人付款人。
1996年聯邦健康保險攜帶和責任法案(HIPAA)創建了新的聯邦刑事法規，除其他行為外，禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人；故意和故意侵吞或竊取醫療福利計劃；故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查；以及故意和故意偽造、隱藏或掩蓋重大事實或製造任何重大虛假、虛構“平價醫療法案”(Affordable Care Act)等修訂了聯邦“反回扣法”(Anti-Kickback Statement)和某些管轄醫療欺詐的刑事法規的意圖要求。個人或實體不再需要對法規或違反法規的具體意圖有實際的瞭解。此外，“平價醫療法案”規定，政府可以斷言
38
目錄
違反聯邦“反回扣條例”而產生的包括物品或服務在內的索賠構成“虛假索賠法”目的的虛假或欺詐性索賠。
此外，聯邦虛假申報法和民事罰金法(包括“虛假申報法”)禁止故意向美國政府提出或導致向美國政府提出虛假、虛構或欺詐性索賠。根據“虛假申報法”採取的行動可以由總檢察長提出，也可以由個人以政府的名義提出。違反“虛假申報法”可能導致鉅額罰款和三倍的損害賠償。聯邦政府在全國範圍內對製藥和生物技術公司進行調查和起訴時，正在利用“虛假申報法”以及隨之而來的重大責任威脅，例如，與推廣用於未經批准的用途的產品以及其他銷售和營銷做法有關。政府根據“虛假申報法”獲得了數百萬美元和數十億美元的和解，此外還根據適用的刑法對個人進行了刑事定罪。鑑於實際和潛在和解的巨大規模，預計政府將繼續投入大量資源調查醫療服務提供商和製造商是否遵守適用的欺詐和濫用法律。
此外，最近有一種趨勢，即聯邦和州對支付給醫生和其他醫療保健提供者的規定有所增加。除其他外，“平價醫療法案”根據聯邦“醫生付款陽光法”對藥品製造商提出了新的報告要求，要求他們支付給醫生和教學醫院，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。未提交所需信息可能導致對未在年度提交報告中及時、準確和完整地報告的所有付款、價值轉讓或所有權或投資權益處以重大民事罰款。某些州還強制執行商業合規計劃，對藥品製造商的營銷做法施加限制，和/或要求跟蹤和報告贈送給醫生的禮物、補償和其他報酬。
建立和維護具有不同合規性和/或報告要求的健壯的合規性計劃的需要增加了醫療保健公司可能違反一個或多個要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了任何此類法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、縮減或重組我們的業務、禁止參與聯邦和州醫療保健計劃、監禁以及如果我們受到公司誠信協議或類似協議的監管，以解決不遵守這些法律的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。
我們受制於某些美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口控制、制裁和其他貿易法律和法規(統稱為“貿易法”)。我們可能會面臨違反行為的嚴重後果。
除其他事項外，貿易法禁止公司及其員工、代理、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、拉攏或直接或間接地向公共或私營部門的接受者收取腐敗或不正當付款或任何其他或任何有價值的東西。違反貿易法可能導致大量的刑事罰款和民事處罰、監禁、貿易特權的喪失、禁賽、納税評估、違約和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還期望我們在美國以外的活動在時間上有所增加。我們與第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、註冊和其他監管批准。我們可以對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動承擔責任，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。
如果我們未能遵守適用的美國和外國隱私和數據保護法律和法規，我們可能會承擔對我們的業務、運營和財務表現產生不利影響的責任。
我們受到許多聯邦、州和外國法律和法規的約束或影響，以及監管指南、規範個人數據的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們在美國和國外臨牀試驗中收集的關於患者和醫療保健提供者的信息。全球數據保護格局正在迅速發展，在可預見的未來，實施標準和實施實踐可能仍然不確定。這種演變可能會在我們的業務中產生不確定性，導致責任或給我們帶來額外的成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，未來可能會增加。如果我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或自律標準，可能會導致負面宣傳、挪用管理時間和精力以及政府實體或其他人對我們提起訴訟。在許多司法管轄區，執法行動和不遵守規定的後果正在上升。
例如，經2009年“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案”(HITECH)修訂的HIPAA，除其他事項外，對健康計劃、醫療保健信息交換中心和某些醫療保健提供者及其各自為其提供服務的業務夥伴施加了與個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告有關的某些標準。如果我們受制於HIPAA，並且未能適當地維護某些單獨可識別的健康信息的隱私和安全性，或者我們
39
目錄
如果我們對此類個人可識別的健康信息的無意披露或安全違規負有責任，我們可能會受到強制措施的懲罰，包括違反州和聯邦隱私或安全標準(如HIPAA和HITECH)及其各自的實施法規的民事和刑事處罰和罰款。此外，某些州已經通過了類似的隱私和安全法律和法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。HIPAA、HITECH和可比的州法律和法規將受到各種法院和其他政府當局的解釋，從而為我們和我們的未來客户和戰略合作伙伴帶來潛在複雜的合規問題。不遵守這些法律要求的任何責任，只要這些要求被視為適用於我們的業務，都可能對我們的財務狀況產生不利影響。遵守隱私和安全相關法律和法規要求的成本是繁重的，並可能對我們的運營結果產生重大不利影響。
我們的海外業務也可能受到數據保護當局的更多審查或關注。這些地區的許多國家已經或正在建立隱私和數據安全法律框架，我們、我們的客户或我們的供應商必須遵守這些法律框架。例如，歐盟已通過了通用數據保護法規(GDPR)，該法規於2018年5月生效，並引入了處理個人數據的嚴格要求。GDPR很可能會增加我們的合規負擔，包括強制執行可能繁重的文檔要求，授予個人某些權利來控制我們如何收集、使用、披露、保留和利用有關他們的信息。根據GDPR，敏感個人數據(如身體健康狀況)的處理可能會加重合規負擔，這是外國監管機構非常感興趣的一個話題。此外，GDPR還規定了違規報告要求，更有力的監管執法，以及高達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款。在美國，加利福尼亞州最近頒佈了加州消費者隱私法(“CCPA”)，該法案將於2020年1月1日生效。CCPA賦予加州居民更多的權利來訪問和刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息共享，並接收關於他們的個人信息如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在責任。一些觀察人士指出，CCPA可能標誌着美國更加嚴格的隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。此外，隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到其他法律和法規的影響，這些法律和法規可能會影響我們如何開展業務。
我們和我們的開發合作伙伴、第三方製造商和供應商使用生物材料，並且可能使用危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能是耗時或昂貴的。
我們和我們的開發夥伴、第三方製造商和供應商可能使用危險材料，包括化學品和生物製劑以及可能對人類健康和安全或環境造成危險的化合物。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律和法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，而當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、傷亡和一般責任保險單明確排除生物或危險廢物暴露或污染引起的損害和罰款保險。因此，如果發生污染或傷害，我們可能會被要求承擔損害賠償責任或被處以超過我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能會被暫停。
如果產品責任訴訟針對我們，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制我們其他候選產品的商業化。
由於對候選產品進行臨牀測試，我們面臨着產品責任的固有風險，如果我們將候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成或造成傷害，或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能對候選產品中固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據國家消費者保護法，也可以主張索賠。
如果我們不能成功地針對產品責任索賠進行辯護，我們可能會招致重大責任，或被要求限制或停止我們的候選產品的商業化。
即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果，責任索賠都可能導致：
|
|
• |
對我們的候選產品的需求減少； |
|
|
• |
損害我們的聲譽； |
|
|
• |
退出臨牀試驗參與者； |
|
|
• |
抗辯相關訴訟的費用； |
|
|
• |
轉移管理層的時間和我們的資源； |
|
|
• |
向試驗參與者或患者提供實質性的金錢獎勵； |
40
目錄
|
|
• |
產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制； |
|
|
• |
收入損失； |
|
|
• |
無法將我們的候選產品商業化；以及 |
|
|
• |
我們股票價格的下跌。 |
我們目前持有500萬美元的產品責任保險，這可能不足以涵蓋我們可能招致的所有責任。我們可能無法以合理的成本或足夠的金額來維持保險範圍，以滿足可能產生的任何責任。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防止潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或抑制我們的候選產品的商業化。雖然我們計劃維持此類保險，但可能針對我們提出的任何索賠都可能導致法院判決或和解，金額不在我方保險的全部或部分範圍內，或超出我們的保險承保範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠，我們沒有覆蓋。我們可能必須支付超過我們的承保範圍限制或不在我們的保險範圍內的由法院裁決或在和解協議中協商的任何金額，並且我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。
如果我們的任何批准產品導致或促成不良醫療事件，我們和我們未來的任何開發合作伙伴都將被要求向監管當局報告，如果不這樣做，將導致制裁，這將對我們的業務造成重大損害。
如果我們和我們未來的任何開發合作伙伴或CRO成功地將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和我們未來的任何開發合作伙伴報告有關不良醫療事件的某些信息(如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件)。我們報告義務的時間將由我們意識到不良事件以及事件性質的日期觸發。我們和我們未來的任何發展合作伙伴可能無法在規定的時間內報告我們意識到的不良事件。我們和任何未來的開發合作伙伴也可能沒有意識到我們已經意識到可報告的不良事件，特別是如果它沒有作為不良事件報告給我們，或者如果它是意外的或在使用我們的產品時被及時移除的不良事件。如果我們和我們未來的任何開發合作伙伴未能履行我們或他們的報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品以及延遲批准或批准未來產品的清關。
我們的內部計算機系統，或我們的開發合作伙伴、CRO或其他承包商或顧問的系統可能出現故障或遭受安全漏洞，這可能導致我們的產品開發計劃出現實質性中斷。
在我們的日常業務過程中，我們、我們的CRO和我們所依賴的其他第三方收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的患者健康信息、關於我們員工的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。這些應用程序和數據包含各種各樣的關鍵信息，包括研究和開發信息以及業務和財務信息。
這些關鍵信息的安全處理、存儲、維護和傳輸對我們的運營和業務戰略至關重要。儘管實施了安全措施以防止未經授權的訪問或披露，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來任何CRO和其他承包商、顧問和合作者的計算機系統容易受到來自計算機病毒、未經授權的訪問、入侵、由於員工錯誤、瀆職或其他幹擾而造成的中斷、隱私和安全任務規定的失誤、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的損害或攻擊。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障、事故或安全漏洞，但任何此類事件都可能危及我們的網絡，並且存儲在其中的信息可能被未經授權的人訪問，公開披露、丟失或被盜。我們制定了旨在檢測和應對此類安全事件以及違反隱私和安全任務的措施。任何此類訪問、披露或其他信息丟失都可能導致法律索賠或訴訟，根據保護個人信息隱私的法律(如HIPAA)、政府執法行動和監管處罰承擔責任。未經授權的訪問、丟失或傳播也可能擾亂我們的運營，包括我們進行研究和開發活動、處理和準備公司財務信息、管理我們業務的各種一般和行政方面以及損害我們的聲譽的能力，任何這些都可能對我們的業務產生不利影響。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方來製造我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。此外，我們不能保證我們會及時發現任何此類中斷或安全漏洞(如果有的話)。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，並且我們的候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。
41
目錄
我們已經簽訂了新公司、流程開發和研究總部的新租約，這可能比我們預期的成本更高，並且可能無法提供我們預期的所有功能，這可能會導致我們產生意想不到的成本。
2018年6月，我們簽訂了位於加州Redwood City的一棟建築的租賃合同，我們計劃在年底之前入住。這個設施將作為我們的新公司總部，將包括大約81，000平方英尺的辦公室，開發和研究實驗室空間。我們相信這個設施將使我們能夠將我們的工藝開發能力提高到1000升的規模。不能保證這個空間的建設成本不會比我們預期的高出很多，或者這個空間的功能會像我們預期的那樣。此外，由於我們沒有為臨牀或商業生產開發這一空間，我們將繼續依賴數量有限的供應商來製造我們用於臨牀試驗的基因治療產品，如果這些產品獲得批准的話。
業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要為這些情況提供自我保險。我們依靠第三方製造商生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會中斷。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
我們的員工、獨立承包商、首席調查員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守我們的行為準則或監管標準和要求。
我們面臨員工、獨立承包商、首席調查員、CRO、顧問和供應商可能參與不當行為的風險，包括違反行為守則、欺詐行為或其他非法活動。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，或向我們披露未經授權的活動，違反：(1)FDA法規，包括那些要求向監管當局報告真實、完整和準確信息的法律，(2)製造標準，(3)聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規，或(4)要求準確報告財務信息或數據的法律。具體而言，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。識別和阻止員工和其他第三方的不當行為並不總是可能的，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行為或由於未能遵守此類法律或法規而提起的訴訟。如果針對我們採取任何此類行動，而我們未能成功捍衞自己或維護自己的權利，這些行為可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害賠償、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及我們運營的縮減，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
我們開發和商業化產品候選產品的權利在一定程度上受其他公司和大學授予我們的許可條款和條件的約束。
我們目前嚴重依賴來自第三方的某些專利權和專有技術的許可證，這些專利權利和專有技術對我們的技術和產品的開發是重要的或必要的，包括與我們的製造過程和基因治療產品候選產品相關的技術。這些和其他許可證可能無法提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有地區使用此類知識產權和技術的充分權利，或者可能包含對我們使用此類知識產權或技術的能力的其他限制。因此，我們開發或商業化我們的流程和候選產品的能力可能會受到此類協議條款的限制。此外，我們向其許可某些專利權和專有技術的第三方可能試圖終止與我們的協議。例如，我們收到了來自Virovek，Inc.的。(“Virovek”)意向通知終止我們對某些與製造腺相關病毒的方法和材料相關的Virovek技術和專有技術的非排他性許可。雖然我們不相信Virovek有權終止協議，但如果協議被終止，我們可能無法按商業合理條款獲得Virovek技術的新許可證(如果有的話)。如果我們需要開發或獲得替代製造技術，我們的產品開發活動可能會顯著延遲。此外，我們可能無法阻止競爭對手開發競爭產品並將其商業化，只要我們的專利許可在使用領域或領域方面是非排他性的或有限的。
42
目錄
我們的開發計劃可能需要的額外第三方技術許可可能在未來不可用，或者可能無法按商業合理條款提供，這可能會對我們的業務和財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們的成功取決於我們保護知識產權和專有技術的能力。
我們的商業成功部分取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其使用獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。我們不能保證我們的任何候選產品將獲得專利保護，我們的專利申請或我們的許可人的專利申請將導致正在頒發的專利，或已發佈的專利(如果有的話)將提供足夠的保護以對抗具有類似技術的競爭對手，也不能保證所發佈的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使是頒發的專利，後來也可能被發現無法執行，或在第三方在各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們的專有權的保護程度是不確定的。可能只有有限的保護可用，並且可能不能充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。這種未能適當保護與我們的候選產品相關的知識產權可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
生物或化學活性藥物成分的物質組成專利通常被認為是對藥品知識產權保護的最強形式，因為此類專利提供保護而不考慮任何使用方法。我們無法確定美國專利商標局(USPTO)和美國法院或外國專利局和法院是否會認為我們的專利申請中涉及任何候選產品的物質組成的權利主張是可申請專利的，也不能確定我們發佈的物質組成專利中的權利主張在受到質疑時不會被發現無效或不可強制執行。
使用方法專利保護產品的特定方法或治療特定適應症的使用。然而，治療人類疾病的方法在許多司法管轄區被認為是不可申請專利的，即使在可獲得的情況下，這種類型的專利也不能阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，該產品的適應症超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會開出這些產品的“非標籤”處方。雖然標籤外處方可能會侵犯或促成對使用方法專利的侵權，但這種做法很常見，這種侵權很難預防或起訴。
專利申請過程受到許多風險和不確定因素的影響，並且不能保證我們或我們未來的任何開發合作伙伴能夠通過獲得和保護專利來成功地保護我們的候選產品。這些風險和不確定因素包括：
|
|
• |
美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請被放棄或失效，導致相關司法管轄區的部分或全部專利權喪失。在這種情況下，競爭對手可能比其他情況更早進入市場； |
|
|
• |
專利申請不得導致頒發專利； |
|
|
• |
可能頒發或許可的專利可能被質疑、無效、修改、撤銷、規避、被發現不可執行或不能提供任何競爭優勢； |
|
|
• |
我們的競爭對手，其中許多人擁有比我們多得多的資源，其中許多人在競爭技術上進行了大量投資，他們可能尋求或可能已經獲得專利，這些專利將限制、幹擾或消除我們製造、使用和銷售潛在候選產品的能力； |
|
|
• |
美國政府和國際政府機構可能面臨巨大壓力，要求限制美國國內外對證明是成功的疾病治療的專利保護範圍，這是關於全球健康問題的公共政策問題；以及 |
|
|
• |
美國以外的國家的專利法可能比美國法院支持的專利法對專利人不利，這使得外國競爭者有更好的機會創造、開發和營銷競爭產品候選產品。 |
此外，我們還依賴於對我們的商業祕密和技術訣竅的保護。雖然我們已採取措施保護我們的商業祕密和技術訣竅，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂機密信息和發明協議，但我們無法保證所有此類協議都已正式執行，第三方仍可獲得此信息或獨立獲得此或類似信息。
此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能對第三方盜用我們的商業祕密沒有足夠的追索權。如果這些事件中的任何一個發生，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密或專有技術的保護，這些信息的價值可能會大大降低。
43
目錄
第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能導致損害賠償責任，或阻止或延遲我們的開發和商業化努力。
生物技術行業的特點是經常發生關於專利和其他知識產權的訴訟。在我們開發候選產品的領域中，存在許多由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和待決的專利申請。隨着生物技術行業的發展，特別是在基因治療領域，以及頒發更多專利，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。由於專利申請在申請公佈之前是保密的，因此我們可能不知道可能因候選產品的商業化而受到侵犯的第三方專利。此外，由於專利申請可能需要很多年才能發佈，因此可能會有當前待決的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已發佈的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索是不完善的，因為專利之間的術語差異，數據庫不完整，以及難以評估專利權利要求的含義。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將耗費時間，並且可能：
|
|
• |
導致昂貴的訴訟； |
|
|
• |
轉移我們技術人員和管理人員的時間和注意力； |
|
|
• |
造成開發延遲； |
|
|
• |
阻止我們將我們的候選產品商業化，直到斷言的專利過期或在法庭上最終無效或未被侵權； |
|
|
• |
要求我們開發非侵權技術，這在成本效益的基礎上可能是不可能的；或 |
|
|
• |
要求我們簽訂特許權使用費或許可協議，這些協議可能無法在商業上合理的條款下獲得，或根本無法獲得。 |
其他人可能持有專有權，這可能會阻止我們的候選產品進入市場。任何針對我們的專利相關法律訴訟，要求賠償並試圖禁止與我們的候選產品或工藝相關的商業活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，並要求我們獲得許可證才能繼續製造或銷售我們的候選產品。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝，或者任何這些專利所需的任何許可是否會在商業上可接受的條款下提供(如果有的話)。此外，如有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的產品候選或流程以避免侵權。因此，司法或行政訴訟中的不利決定，或未能獲得必要的許可，可能會阻止我們開發和商業化我們的產品候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴可能依賴於第三方。
雖然我們通常尋求獲得對與我們的候選產品相關的專利的起訴和維護的控制權，但有時與我們的候選產品相關的平臺技術專利的申請和起訴活動可能由我們的許可人控制。例如，我們無權起訴和維護根據與Regents、康奈爾大學和Virovek簽訂的協議授予我們的專利權，並且我們對此類提交和起訴活動的投入能力是有限的。如果這些許可人或我們未來的任何許可人未能適當地起訴和維護涵蓋我們的任何產品候選或伴隨診斷的專利保護，我們開發和商業化這些產品候選和伴隨診斷的能力可能會受到不利影響，並且我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。
我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的專利或我們的許可人的專利，這可能是昂貴的，耗時的，並且不成功的。此外，如果受到行政或法庭的質疑，我們頒發的專利可能會被發現無效或無法執行。
如果我們或我們未來的任何開發合作伙伴要對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品之一或未來候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或全部或部分不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行性的反訴是司空見慣的。有效性質疑的理由包括據稱未能滿足幾個法定要求中的任何一個，包括缺乏新穎性、明確性或不可啟發性。不可執行性斷言的理由可能包括指控與專利起訴有關的人向USPTO隱瞞了相關信息，或在起訴過程中做出了虛假或誤導性的陳述。第三方也可以向USPTO提出類似的索賠要求，甚至是在訴訟範圍之外。在法律上斷言無效和不可強制執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們無法確定是否存在我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的現有技術。如果被告在法律上主張無效和/或不可強制執行，我們將至少失去對該候選產品的部分，甚至可能是全部的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生重大的不利影響。
由第三方挑起或由我們提出或由USPTO宣佈的幹擾訴訟可能是確定發明相對於我們或我們的許可人的專利或專利申請的優先級所必需的。不利的結果可能
44
目錄
要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方獲得對其的許可權利。如果勝利方不按商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或干涉程序的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致大量成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能對我們籌集必要資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究和開發項目、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造夥伴關係的能力產生重大不利影響，這些合作關係將幫助我們將我們的產品候選產品推向市場。
即使解決了對我們有利的問題，與我們知識產權有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們招致重大費用，並可能分散我們的技術和管理人員對其正常職責的注意力。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分地進行此類訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能能夠比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。由專利訴訟或其他訴訟的啟動和繼續引起的不確定性可能會損害我們在市場上競爭的能力。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟中因披露而受到損害。也可以公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
我們可能無法通過收購和許可證內的方式成功獲得或維護我們的產品候選產品的必要權利。
我們目前擁有知識產權，通過第三方的許可和我們擁有的專利來開發我們的候選產品。由於我們的計劃可能需要使用第三方持有的^專有權，我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、許可或使用這些專有權的能力。例如，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些配方的權利可能由其他人持有。我們可能無法從第三方獲得或獲得許可從第三方獲得我們認為產品候選所必需的任何成分、使用方法、過程或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和獲取是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求許可或獲取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權的戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模，現金資源，以及更大的臨牀開發和商業化能力。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意向我們分配或許可權利。我們也可能無法按照允許我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。
我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構的書面協議加速我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作產生的任何機構技術權利的許可進行協商。無論此類選擇如何，我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下協商許可。如果我們不能這樣做，該機構可能會將知識產權提供給其他方，從而潛在地阻止我們進行我們的項目。
如果我們無法成功獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄該計劃的開發，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大的不利影響。
我們可能無法履行我們根據現有協議所承擔的任何義務，我們根據這些協議獲得許可或以其他方式獲得知識產權或技術，這可能導致對我們的業務具有重大意義的權利或技術的喪失。
知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、業務和科學問題。對於我們從第三方獲得許可的知識產權，可能會出現爭議，包括但不限於：
|
|
• |
許可協議授予的權利範圍和其他解釋相關問題； |
|
|
• |
我們的技術和工藝侵犯不受許可協議約束的許可方知識產權的程度； |
|
|
• |
專利權和其他權利的再許可； |
|
|
• |
我們在許可協議下的勤勉義務以及哪些活動滿足這些勤勉義務； |
|
|
• |
由我們單獨或與我們的許可人和合作者創造或使用知識產權所產生的發明和技術訣竅的所有權； |
|
|
• |
我們付款義務的範圍和期限； |
|
|
• |
我們在協議終止時的權利；以及 |
45
目錄
|
|
• |
協議各方排他性義務的範圍和期限。 |
如果我們從第三方獲得許可或獲得的知識產權和其他權利的爭議妨礙或損害我們在可接受的條款下維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功地開發受影響的候選產品並將其商業化。
我們可能會受到指控，即我們從競爭對手那裏錯誤地僱用了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主的所謂機密信息或商業祕密。
正如在生物技術和製藥行業中常見的那樣，除了我們的員工外，我們還聘請顧問服務來幫助我們開發候選產品。我們的許多員工和顧問以前曾受僱於，或以前曾向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他生物技術或製藥公司提供諮詢服務，或目前可能正在為這些公司提供諮詢服務。我們可能會受到我們公司、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或披露其前僱主或其前或當前客户專有的商業祕密或其他信息的索賠。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能對任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致大量費用，並會分散我們的管理團隊的注意力。
我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明或所有權的索賠。
我們還可能受到前員工、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們將來可能會遇到所有權糾紛，例如，顧問或參與開發我們的產品候選產品的其他人的義務衝突。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去有價值的知識產權，例如有價值的知識產權的獨佔所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生重大的不利影響。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並會分散管理層和其他員工的注意力。
如果我們沒有獲得涵蓋我們的候選產品的專利的專利期限延長，我們的業務可能會受到重大損害。
如果我們能夠獲得FDA對已發佈的美國專利涵蓋的候選產品之一的FDA營銷批准，則該專利可能有資格根據1984年的“藥品價格競爭和專利條款恢復法”(“Hatch-Waxman Act”)進行有限的專利期限恢復。哈奇-韋克斯曼法案允許專利恢復期限長達五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。然而，我們可能因為，例如，未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前提出申請，或未能滿足適用要求而不能獲得延期。此外，所提供的專利保護的適用期限或範圍可能低於我們的要求。如果我們無法獲得專利期限延長或恢復，或者任何此類延長的期限低於我們的請求，則我們的競爭對手可能在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場中建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，我們需要在我們感興趣的市場中建立潛在合作伙伴或客户的知名度。有時，競爭對手可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌身份的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含了我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能建立基於我們的商標和商號的名稱識別，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景造成重大不利影響。
美國專利法的變化可能會總體上降低專利的價值，從而損害我們保護候選產品的能力。
與其他生物製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，特別是專利。在生物製藥工業中獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和實施生物製藥專利是昂貴的，耗時的和固有的不確定性。此外，國會可能通過對我們不利的專利改革立法。最近，最高法院對幾起專利案件作出了裁決
46
目錄
在某些情況下，要麼縮小專利保護的範圍，要麼在某些情況下削弱專利權人的權利。除了增加我們未來獲得專利的能力方面的不確定性之外，這種事件的組合也造成了關於一旦獲得專利價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，有關專利的法律和法規可能會以不可預測的方式變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。
我們可能無法在全世界獲得知識產權或保護我們的知識產權。
在全球所有國家為我們的候選產品申請、起訴、獲得和辯護專利的成本將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權那麼廣泛。此外，一些外國的法律不像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明的產品。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術開發自己的產品，並且還可能將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執行力度不如美國。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成實施專利和其他知識產權保護，特別是那些與生物製藥有關的法律制度，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或銷售競爭產品的行為，而這種行為通常侵犯我們的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的程序可能會導致大量成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們的專利面臨失效或狹義解釋的風險，我們的專利申請面臨不頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果有的話，所判給的損害或其他補救措施可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
知識產權並不一定能解決我們競爭優勢所面臨的所有潛在威脅。
我們的知識產權未來提供的保護程度尚不確定，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或允許我們保持競爭優勢。例如：
|
|
• |
其他人可能能夠做出與我們的候選產品相似的基因療法，但不包括在我們擁有或擁有獨家許可的任何專利的權利要求中； |
|
|
• |
我們或我們的許可人或未來的合作者可能不是第一個做出我們擁有或獨家許可的已發佈專利或待決專利申請所涵蓋的發明的人； |
|
|
• |
我們或我們的許可人或未來的合作者可能不是第一個提交專利申請的人，這些專利申請涵蓋了我們的某些發明； |
|
|
• |
其他人可以獨立開發類似的或替代的技術，或者複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權； |
|
|
• |
我們已經或將來可能提交的任何專利申請可能不會導致頒發專利； |
|
|
• |
由於競爭對手的法律挑戰，我們擁有或擁有獨家許可的任何已發佈專利可能被認定為無效或不可強制執行； |
|
|
• |
我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家或產品進行研究和開發活動，然後使用從這些活動中學到的信息來開發在我們的主要商業市場銷售的有競爭力的產品； |
|
|
• |
我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；以及 |
|
|
• |
其他公司的專利可能會對我們的業務產生不利影響。 |
如果這些事件中的任何一個發生，它們可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
已知的第三方專利權可能會延遲或以其他方式對我們計劃的產品候選產品的開發和銷售產生不利影響。
我們知道第三方擁有的專利權可以被解釋為涵蓋我們的候選產品的某些方面。專利權人有權在專利有效期內阻止他人制造、使用或銷售含有專利組合物的藥物。雖然我們相信第三方專利權不會影響我們的計劃開發，監管審批，以及最終的營銷，商業生產和我們的候選產品的銷售，但不能保證情況會是這樣。在每一種情況下，我們期望相關專利在我們商業推出此類候選產品之前到期。此外，美國專利法提供的Hatch-Waxman豁免允許在臨牀試驗和其他方面使用化合物和生物製品
47
目錄
與獲得FDA批准僅在專利到期後出售的藥物和生物製品相關的合理目的，因此我們在與FDA相關的活動中使用我們的候選產品並不侵犯任何專利持有人的權利。然而，如果專利持有人在此類專利持有人的專利到期之前針對與尋求FDA批准無關的活動主張其對我們的權利，我們的候選產品的開發和最終銷售可能會顯著延遲，我們可能會承擔為專利侵權訴訟辯護的費用和專利到期前的潛在損害賠償責任。
與我們普通股相關的風險
如果我們未來不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們根據美國公認會計原則編制準確和及時的合併財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績，投資者對我們的看法，以及我們普通股的價值。
根據2002年“薩班斯-奧克斯利法案”(“薩班斯-奧克斯利法案”)第404條，我們的管理層需要報告我們對財務報告的內部控制的有效性。從我們將於2020年提交的下一份Form 10-K年度報告開始，我們的獨立註冊會計師事務所也將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性，並且相關報告也將被要求包括在我們提交給證券交易委員會的年度報告中。Sarbanes-Oxley第404節合規性要求非常複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。如果我們或我們的審計師無法得出結論，我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。
雖然我們已經確定我們對財務報告的內部控制截至2018年12月31日已經生效，但我們不能保證未來我們對財務報告的內部控制不會有實質性的弱點。任何對財務報告保持內部控制的失敗都會嚴重阻礙我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出結論，我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊公共會計師事務所確定我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，我們的普通股的市場價格可能會下降，我們可能會受到納斯達克股票市場、證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能實施和保持對財務報告的有效內部控制，包括未能補救我們或我們的審計師發現的任何重大弱點，也可能限制我們未來進入資本市場。
我們普通股的交易價格一直並可能繼續高度波動，我們普通股的購買者可能會遭受重大損失。
我們的股票價格一直並可能繼續波動。一般説來，股票市場，特別是生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括上述因素和其他因素，例如：
|
|
• |
我們在任何正在進行的臨牀試驗或我們計劃在未來進行的臨牀試驗中對患者進行登記和給藥的能力； |
|
|
• |
我們為候選產品獲得監管批准的能力，以及延遲或未能獲得此類批准的能力； |
|
|
• |
我們計劃進行更多的臨牀前研究，以確定最佳的基因治療候選者，以促進發展； |
|
|
• |
任何臨牀試驗的結果，以及我們的競爭對手或我們市場領域的其他公司的試驗結果； |
|
|
• |
投資者對我們臨牀試驗結果的感知和分析，這可能與我們自己的不同； |
|
|
• |
美國和國外的監管發展； |
|
|
• |
我們的財務結果或被認為與我們相似的公司的財務結果的變化； |
|
|
• |
醫療支付系統結構的變化，特別是在當前美國醫療系統改革的情況下； |
|
|
• |
我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾； |
|
|
• |
未能維護我們現有的第三方許可和合作協議； |
|
|
• |
生產延遲，我們的候選產品供應充足； |
|
|
• |
與基因治療市場有關的一般不利宣傳，包括其他產品和這些市場中的潛在產品； |
|
|
• |
製藥和生物技術部門的市場狀況和證券分析師報告或建議的發佈； |
|
|
• |
內部人員和股東出售我們的股票； |
|
|
• |
我們普通股的交易量； |
|
|
• |
一般經濟、行業和市場狀況其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的； |
|
|
• |
關鍵人員的增加或離職；以及 |
|
|
• |
知識產權、產品責任或其他針對我們的訴訟。 |
48
目錄
此外，在過去，股東在生物技術和製藥公司股票的市場價格出現一段時間的波動後，曾對這些公司提起集體訴訟，也曾對我們提起過類似的訴訟。此類訴訟可能導致我們招致大量成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們過去一直受到證券集體訴訟的影響，未來可能會受到更多此類訴訟的影響，這可能導致重大損失，並可能轉移管理層的時間和注意力從我們的業務上轉移。
過去，我們和我們的某些前官員曾捲入據稱是證券集體訴訟的訴訟，這些訴訟後來得到了解決。據稱的證券集體訴訟“聲稱，被告違反了經修訂的1934年”證券交易法“(”交易法“)和經修訂的1933年”證券法“，並聲稱不再在Adverum的被告做出了重大虛假和誤導性的陳述，並遺漏了據稱與AVA-101的2a期臨牀試驗(該計劃已停止)以及AVA-101的前景相關的重要信息。我們以130萬美元解決了這些訴訟，其中100萬美元用於支付我們對承保人的賠償義務，其餘部分由我們的保險公司提供。未來任何此類訴訟都可能導致支付損害賠償或和解費用，以及轉移管理層的注意力和資源，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。監控和防範法律行為對於我們的管理層來説是耗時的，並且會影響我們完全專注於業務活動的能力。
我們的季度經營業績可能會有很大波動。
我們預計我們的經營業績會受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到許多因素的影響，包括：
|
|
• |
與我們的臨牀試驗和開發計劃相關的費用水平的變化； |
|
|
• |
增加或終止臨牀試驗； |
|
|
• |
我們可能捲入的任何知識產權侵權訴訟； |
|
|
• |
影響我們候選產品的法規發展； |
|
|
• |
我們對任何合作、許可或類似安排的執行，以及根據這些安排我們可能作出或接收的付款時間； |
|
|
• |
以股票為基礎的補償補助金的性質和條款；以及 |
|
|
• |
以公允價值記錄的衍生工具。 |
如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能反過來導致我們股票的價格大幅波動。
如果我們在未來的融資、許可或合作安排或收購中出售普通股的股份或可轉換為普通股的股票或可為普通股行使的證券，或根據我們的市場銷售協議增加的股份，股東可能會立即遭到稀釋，因此，我們的股價可能會下跌。
在我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們希望通過股票發行、許可、合作或類似安排、贈款和債務融資的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。因此，我們可能會不時發行額外的普通股或可轉換為普通股或可為普通股行使的證券。我們以表格S-3向美國證券交易委員會提交了一份通用貨架登記聲明，該聲明於2017年8月22日宣佈生效，根據該聲明，我們登記銷售高達1.5億美元的普通股、優先股、債務證券、認股權證和/或單位的任何組合，並按我們可能確定的價格和條款，包括根據我們與考恩的銷售協議可發行的高達5000萬美元的普通股。根據銷售協議，我們可以通過Cowen作為我們的銷售代理，不時提供和出售我們的普通股股份，總髮行價最高可達5000萬美元。根據銷售協議，考恩可以通過法律允許的任何方法出售股票，這些方法被視為證券法第415條規定的“在市場上”發售。我們可能會在任何時候尋求籌集額外的資金。根據2017年的股票發行協議，我們已經按照市場價格出售了總共6，550，232股普通股，並籌集了2250萬美元的淨收益。此外，根據全球貨架登記聲明，在2018年2月，我們以每股6.75美元的價格完成了10，222，235股普通股的發行，向我們提供了6450萬美元的淨收益的承銷公開發行。此外，在2019年8月8日，我們以表格S-3向證券交易委員會提交了一份通用貨架登記聲明，該聲明自動生效，據此，我們不時以我們可能確定的價格和條款登記待售普通股、優先股、債務證券、認股權證和/或單位的任何組合的未確定金額。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為我們普通股持有人的權利產生不利影響的偏好。債務融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息或其他分配。此外，我們可以發行普通股作為收購的對價。例如，在2016年5月，我們發佈了14，087個, 246股我們的普通股給Annapurna的股東作為所有
49
目錄
安納普爾納的流通股。如果我們發行普通股或可轉換為普通股的證券，我們的普通股股東將經歷額外的稀釋，結果，我們的股票價格可能會下降。
如果我們通過許可、協作或類似安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研發計劃或產品候選的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們希望自己開發和營銷的產品候選人的權利。
我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖取代或撤換我們目前的管理層。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的規定可能會延遲或阻止收購我們或改變我們的管理。這些規定包括：
|
|
• |
授權發行“空白支票”優先股，其條款可以確定，股票可以在未經股東批准的情況下發行； |
|
|
• |
股東罷免董事的限制； |
|
|
• |
錯開的董事會； |
|
|
• |
通過書面同意禁止股東行動，從而要求所有股東行動必須在我們的股東會議上採取； |
|
|
• |
消除股東召開股東特別會議的能力； |
|
|
• |
我們的董事會有能力在某些導致控制權變更的交易中加速授予未完成的購股權、限制性股票單位或其他股權獎勵；以及 |
|
|
• |
建立提前通知要求，以提名董事會成員或提出可在股東會議上採取行動的事項。 |
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州普通公司法第203條的規定管轄，該條款限制了擁有超過15%的已發行有表決權股票的股東與我們合併或合併的能力。雖然我們相信這些條款共同提供了一個機會，通過要求潛在收購者與我們的董事會進行談判，為股東獲得更大的價值，但即使被我們董事會拒絕的要約被一些股東認為是有益的，它們也將適用。此外，這些規定可能會挫敗或阻止我們的股東更換或撤換我們目前的管理層的任何嘗試，因為這使得股東更難更換我們的董事會成員，董事會負責任命我們的管理層成員。
我們不打算對我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股價格的升值(如果有的話)。
我們從未就普通股宣佈或支付任何現金股息，目前在可預見的未來也不打算這樣做。我們目前預計，我們將保留未來的收益以發展、運營和擴大我們的業務，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，對股東的任何回報將僅限於其股票的升值。因此，投資普通股的成功將取決於其價值未來的任何增值。不能保證我們普通股的價值會升值，甚至不能保證我們的股東購買他們的股份時的價格會保持不變。
我們是一家較小的報告公司，適用於較小報告公司的報告要求降低可能會使我們的普通股對投資者的吸引力降低。
我們是一家較小的報告公司。只要我們繼續成為一家規模較小的報告公司，我們就可以利用適用於不是較小報告公司的其他上市公司的各種報告要求的豁免，包括減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股不那麼有吸引力，因為我們可能會依賴這些豁免。如果一些投資者發現我們的普通股因此吸引力降低，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股票價格可能會更不穩定。
由於作為一家上市公司運營，我們已經並將繼續招致顯著增加的成本，我們的管理層將大量時間投入到新的合規舉措上。
作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔重大的法律、會計和其他費用。我們必須遵守“交換法”的報告要求，其中要求我們向證券交易委員會提交有關我們的業務、運營結果和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，“薩班斯-奧克斯利法案”以及SEC和納斯達克全球市場採用的實施“薩班斯-奧克斯利法案”規定的規則對
50
目錄
上市公司，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年的“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案”，證券交易委員會在這些領域通過了額外的規則和規定，例如將從2020年開始適用於我們的強制性“薪酬發言權”投票要求。股東積極主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預料的方式運營我們的業務。
適用於上市公司的規則和規定大大增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求轉移了我們管理層和人員對其他業務關注的注意力，它們可能會對我們的業務、財務狀況以及運營結果和前景產生重大不利影響。增加的成本將減少我們的淨收入或增加我們的淨虧損，並可能需要我們在其他業務領域降低成本或提高我們的產品或服務的價格。例如，我們預期這些規則和規例將使我們更難獲得董事和高級管理人員責任保險，而且我們可能需要承擔大量費用才能維持相同或類似的承保範圍。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人才，為我們的董事會、董事會委員會或高管服務。
如果證券或行業分析師不發表研究或報告，或發表關於我們業務的不利研究或報告，我們的股票價格和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。如果一個或多個跟蹤我們的分析師下調我們的股票，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一個或多個不再報道我們或未能定期發佈有關我們的報告，則對我們股票的興趣可能會下降，這可能導致我們的股票價格或交易量下降。
我們使用淨營業虧損、結轉和其他税收屬性的能力可能受到“守則”的限制。
我們在歷史上遭受了巨大的損失，並不期望在不久的將來實現盈利，我們可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到此類未使用的虧損到期為止。截至2018年12月31日，我們有美國聯邦淨運營虧損(“NOL”)結轉約1億美元，以抵消未來的聯邦收入。從2036年開始，大約5700萬美元的NOL在不同年份到期。截至2018年12月31日，我們還擁有美國州NOL結轉約6110萬美元，以抵消未來的州收入。從2036年開始，美國州NOL將在不同年份到期。截至2018年12月31日，我們還擁有大約6500萬美元的國外淨經營虧損結轉，這些結轉可能可用於抵消未來的外國收入；這些結轉不會過期。
根據聯邦所得税法，2018年和未來幾年發生的約4300萬美元的聯邦NOL可以無限期結轉，但此類聯邦淨運營NOL的扣除是有限的。目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守新頒佈的聯邦税法。此外，根據“守則”第382條，如果我們經歷“所有權變更”，我們在任何納税年度利用NOL結轉或其他税收屬性(如研究税收抵免)的能力可能會受到限制。一般而言，如果在指定的測試期間內，一個或多個股東或擁有公司至少5%股份的股東羣體的股權累計增加超過50個百分點，則會發生第382條所有權變更。類似的規則可能適用於州税法。關於我們在2016年5月收購Annapurna，我們確定某些NOL以及聯邦和州用途的研發税收抵免受到嚴重限制，因此我們從我們的遞延税收資產中刪除了大量的NOL和研發税收抵免。此外，由於2018年2月我們的普通股的包銷公開發行，我們可能經歷了所有權變更，未來可能會經歷所有權變更，未來的發行或我們股票的所有權的其他變化。因此，我們財務報表中提供的NOL以及研究和貸方結轉的金額可能會受到限制，並且可能會到期而未使用。
|
項目2。 |
未登記的股權證券銷售和收益使用 |
無
|
項目3。 |
高級證券違約 |
一個也沒有。
|
項目#4。 |
礦山安全披露 |
不適用。
|
項目5。 |
其他資料 |
不適用
51
目錄
|
項目6。 |
陳列品 |
展品索引
|
|
|
|
|
|
通過引用引用併入^ |
|
|
|||||
|
展覽 |
|
展品説明 |
|
文件編號 |
|
形式 |
|
日期 |
|
展覽 數 |
|
提供 在此 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.1 |
|
修改和恢復的公司註冊證書。 |
|
001-36579 |
|
10-K |
|
2017年3月9日 |
|
3.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.2 |
|
修訂和恢復的附例。 |
|
001-36579 |
|
8-K |
|
2016年5月12日 |
|
3.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.1 |
|
請參考附圖3.1至3.2. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.2 |
|
普通股證書形式。 |
|
333-197133 |
|
S-1/A |
|
2014年7月25日 |
|
4.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.1 |
|
Adverum Biotechnology，Inc.之間的僱傭協議，日期為2019年2月28日。還有亞倫·奧斯本。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.2 |
|
Adverum Biotechnology，Inc.之間的僱傭協議，日期為2019年10月11日。還有彼得·索帕卡。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.3 |
|
分離和諮詢協議，日期為2019年7月31日，Adverum BioTechnologies，Inc.還有Mehdi Gasmi |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.4 |
|
Adverum BioTechnologies，Inc.分別於2019年9月3日和2019年9月6日簽署的離職信和諮詢協議。還有詹妮弗·程。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.5 |
|
非員工董事薪酬政策，2019年8月15日生效 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.6 |
|
2017年誘導計劃，經修正和重述。 |
|
333-233135 |
|
S-8 |
|
2019年8月8日 |
|
99.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
31.1 |
|
根據規則13a-14(A)或規則15d-14(A)的要求，對首席執行幹事進行認證。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
31.2 |
|
根據規則13a-14(A)或規則15d-14(A)的要求，對首席財務和會計幹事進行認證。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
32.1* |
|
根據2002年薩班斯-奧克斯利法(Sarbanes-Oxley Act)第906節通過的第18 U.S.C.第1350條對首席執行官的認證。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
32.2* |
|
根據“美國聯邦法典”第18節第1350條(根據2002年“薩班斯-奧克斯利法案”第906節通過)對首席財務和會計官員的認證。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
52
目錄
|
|
|
|
|
|
通過引用引用併入^ |
|
|
|||||
|
展覽 |
|
展品説明 |
|
文件編號 |
|
形式 |
|
日期 |
|
展覽 數 |
|
提供 在此 |
|
101.INS |
|
XBRL實例文檔。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
101.SCH |
|
XBRL分類擴展架構文檔。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
101.CAL |
|
XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
101.DEF |
|
XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
101.LAB |
|
XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
101.PRE |
|
XBRL Taxonomy Extension Presentation Linkbase文檔。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
* |
作為附件32.1隨本季度報告在Form 10-Q上附上的證明不被視為已向SEC提交，也不會通過引用被納入Adverum BioTechnologies，Inc.的任何提交文件中。根據經修訂的1933年“證券法”或經修訂的“1934年證券交易法”，無論是在本表格10-Q的日期之前或之後作出，無論該文件中包含的任何一般公司語言如何。 |
53
目錄
簽名
根據1934年“證券交易法”的要求，註冊人已正式促使以下簽字人代表其簽署本報告，並獲得正式授權。
|
日期：2019年11月7日 |
|
ADVERUM生物技術公司 |
||
|
|
|
|
||
|
|
|
依據： |
|
·/s/Leone Patterson |
|
|
|
|
|
里昂·帕特森 |
|
|
|
|
|
首席執行官 (首席行政主任) |
|
日期：2019年11月7日 |
|
依據： |
|
8/s/樑家傑 |
|
|
|
|
|
樑家傑 |
|
|
|
|
|
首席財務官 (首席財務和會計幹事) |
54