美國
證券交易委員會
哥倫比亞特區華盛頓20549
形式
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根據1934年證券交易法第13或15(D)條的季度報告 |
截至季度末的季度期間
或
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根據1934年證券交易所法令第13或15(D)條提交的過渡報告 |
在過渡期內 致
佣金檔案編號：
(章程中規定的註冊人的確切姓名)
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(國家或其他司法管轄權 |
(I.R.S.僱主 |
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成立為法團或組織) |
識別號碼) |
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(主要行政辦事處地址) |
(郵政編碼) |
(註冊人的電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)條登記的證券：
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每個班級的名稱 |
商標符號 |
每間交易所的註冊名稱 |
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用複選標記表示註冊人(1)是否在之前12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內)提交了1934年“證券交易法”第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。
用複選標記表示註冊人在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類文件的較短時間內)是否已根據S-T規則第405條(本章232.405節)以電子方式提交了需要提交的每個交互式數據文件。
用複選標記表明註冊人是大型加速申請者，加速申請者，非加速申請者，較小的報告公司，還是新興的成長型公司。參見“交換法”規則12b-2中“大型加速歸檔公司”、“加速歸檔公司”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。
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大型^加速^^文件管理器 |
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☒ |
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加速^Filer |
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☐ |
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非加速報税器 |
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☐ |
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較小的^報告^^公司 |
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新興的成長型公司？ |
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如果是新興成長型公司，請通過複選標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據“交易法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表明註冊人是否是空殼公司(如法案第12b-2條所定義)。是
截至2019年10月25日，註冊人普通股的流通股數量：
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第一部分-財務資料 |
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項目1.財務報表(未審計) |
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截至2019年9月30日和2018年12月31日的簡明綜合資產負債表 |
3 |
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截至2019年和2018年9月30日的三個月和九個月的簡明綜合經營報表和全面虧損 |
4 |
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截至2019年和2018年9月30日的九個月的簡明綜合現金流量表 |
5 |
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簡明綜合財務報表附註 |
6 |
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項目2.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析 |
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項目3.關於市場風險的定量和定性披露 |
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項目4.控制和程序. |
36 |
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第二部分-其他資料 項目1.法律程序 |
37 |
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第1A項危險因素 |
37 |
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ITEM 2.未登記的股權證券銷售和收益使用 |
82 |
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第6項.展品 |
83 |
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簽名 |
84 |
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2
第一部分-財務資料
項目1.財務報表
Intellia治療公司
簡明綜合資產負債表(未審計)
(除Share和Per Share數據外，以千為單位的金額)
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9月30日 2019 |
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12月31日 2018 |
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資產 |
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流動資產： |
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現金及現金等價物 |
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有價證券-當前 |
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應收帳款 |
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預付費用和其他流動資產 |
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流動資產總額 |
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有價證券-非流動 |
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財產和設備，淨額 |
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經營租賃使用權資產 |
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其他資產 |
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總資產 |
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負債和股東權益 |
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流動負債： |
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應付帳款 |
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應計費用 |
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租賃負債的當期部分 |
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遞延收入的當期部分 |
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流動負債總額 |
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遞延收入，扣除流動部分 |
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長期租賃負債 |
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其他長期負債 |
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承諾和或有事項(附註6) |
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股東權益： |
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普通股，$ 分別於2019年9月30日和2018年12月31日 |
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額外實收資本 |
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累計其他綜合收益(虧損) |
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累積赤字 |
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股東權益總額 |
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總負債和股東權益 |
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見簡明合併財務報表附註。
3
Intellia治療公司
簡明綜合經營報表和全面損失(未審計)
(除每股數據外，以千為單位的金額)
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截至9月30日的三個月， |
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截至9月30日的9個月， |
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2019 |
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2018 |
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2019 |
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2018 |
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協作收入 |
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業務費用： |
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研究與發展 |
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一般和行政 |
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業務費用共計 |
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運行損失 |
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利息收入 |
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淨損失 |
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每股淨虧損，基本和稀釋後 |
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加權平均流通股，基本股和 稀釋 |
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其他全面收入: |
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未實現利得 論有價證券 |
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綜合損失 |
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) |
見簡明合併財務報表附註。
4
Intellia治療公司
簡明合併現金流量表(未審計)
(以千為單位)
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截至9月30日的9個月， |
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2019 |
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2018 |
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經營活動的現金流量： |
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淨損失 |
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調節淨虧損與經營活動中使用的淨現金的調整： |
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折舊攤銷 |
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處置財產和設備的損失(收益) |
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股權薪酬 |
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投資折扣率增加 |
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營業資產和負債的變化： |
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應收帳款 |
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預付費用和其他流動資產 |
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運營使用權資產 |
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其他資產 |
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應付帳款 |
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應計費用 |
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遞延收入 |
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經營租賃負債 |
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其他長期負債 |
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經營活動中使用的現金淨額 |
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投資活動的現金流： |
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購買財產和設備 |
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購買有價證券 |
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有價證券到期日 |
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投資活動所用現金淨額 |
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融資活動的現金流： |
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扣除發行成本後的普通股發行收益 |
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行使期權的收益 |
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通過員工購股計劃發行股票 |
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籌資活動提供的現金淨額 |
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現金和現金等價物淨減少 |
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現金和現金等價物，期初 |
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現金和現金等價物，期末 |
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補充披露現金流量 ·信息···信息： |
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購買期末未付的財產和設備 |
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根據經營租賃取得的使用權資產 |
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見簡明合併財務報表附註。
5
Intellia治療公司
簡明綜合財務報表附註(未審計)
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1. |
演示概述和基礎 |
Intellia治療公司(“Intellia”或“公司”)是一家基因組編輯公司，專注於利用被稱為CRISPR/Cas9的生物工具開發治療療法，它代表C盧斯特德R非常的I空格S霍爾特P順勢Repeats(“CRISPR”)/CRISPR關聯9(“Cas9”)好的。這，這個是一種基因組編輯技術，改變基因組脱氧核糖核酸(“DNA”)的選定序列的過程。公司認為CRISPR/Cas9技術有潛力通過單一治療過程編輯與疾病相關的基因來改變醫學，它還可以用於創造新的工程細胞療法，這些療法可以取代患者的患病細胞，或者有效地針對各種癌症和自身免疫性疾病。該公司正在利用其領先的科學專業知識、臨牀開發經驗和知識產權(“IP”)地位，為CRISPR/Cas9基因組編輯開發一系列廣泛的治療應用，並開發潛在的新型治療產品。
本文所包括的本公司簡明綜合財務報表是根據美國證券交易委員會(“SEC”)的規則和規定在未經審計的情況下編制的。根據美國普遍接受的會計原則(“U.S.GAAP”)編制的財務報表中通常包括的某些信息和腳註披露在本報告中已被濃縮或省略，這是此類規則和法規所允許的。因此，此等簡明綜合財務報表應與本公司截至2018年12月31日止年度的Form 10-K年度報告(“年度報告”)中的財務報表及其附註一併閲讀。
未經審計的簡明綜合財務報表包括Intellia治療公司的賬目。及其全資控股的子公司英特利亞證券公司，所有公司間的餘額和交易在合併中已被消除。綜合虧損包括有價證券的淨虧損和損益。
根據美國公認會計原則編制財務報表需要管理層做出影響財務報表及其附註中報告的金額的估計和假設。在這些簡明的綜合財務報表中，已經就收入、研究和開發費用以及基於股權的補償費用的計算做出了重大估計。公司的估計是基於歷史經驗和管理層認為合理的各種其他假設。實際結果可能與這些估計不同。估計的變化反映在報告的結果中，在它們被知曉的時期內。
管理層認為，所提供的信息反映了所有調整，所有這些調整都具有正常和經常性的性質，對於公平呈現所報告的過渡期的結果是必要的。本公司考慮資產負債表日期之後但財務報表發佈之前發生的事件或交易，以提供與某些估計相關的額外證據，或確定需要額外披露的事項。過渡期的經營結果並不一定表明全年或任何其他過渡期的預期結果。
流動資金
自成立至2019年9月30日，該公司已經籌集了總計$
6
|
2. |
重大會計政策摘要 |
本公司的主要會計政策在其年報的附註2“重要會計政策摘要”中有所説明。那裏在截至2019年9月30日的9個月中，除公司採用會計準則編碼(“ASC”)842外，沒有任何實質性變化，租約(“ASC 842”)，詳細討論請參閲本説明.
最近的會計公告-已通過
租約
從2019年1月1日起，公司採用了ASC 842，採用了要求修改的追溯方法，並以生效日期作為其初始申請日期。因此，前期按照ASC主題840中先前的指導進行介紹。租約.
在安排開始時，公司根據安排中存在的獨特事實和情況確定安排是否為租賃或包含租賃。大多數租期超過一年的租賃在資產負債表上確認為使用權資產以及短期和長期租賃負債(如適用)。本公司已選擇不承認資產負債表上條款為12個月或更少的租賃。公司在評估租賃安排時通常只包括初始租賃期限。續訂租約的選項不包括在本公司的評估內，除非有合理確定本公司將續期。公司每季度監督其續訂材料租約的計劃。
經營租賃負債及其相應的使用權資產基於預期剩餘租賃期內租賃付款的現值進行記錄。對於收到的獎勵等項目，可能需要對使用權資產進行某些調整。本公司租賃中隱含的利率通常不容易確定。因此，本公司利用其遞增借款利率貼現租賃付款，該貼現反映本公司在類似經濟環境下以相同貨幣在相同期限內以抵押方式借入租賃付款金額的固定利率。在向ASC 842的過渡中，本公司利用其租賃的剩餘租賃期確定適當的增量借款利率。
根據ASC 842，租賃組件應在租賃組件(例如土地、建築等)之間分配和非租賃組件(例如，公共區域維護、消耗品等)。固定和實質固定合同對價必須根據各自的相對公允價值分配給租賃組件和非租賃組件。
儘管另外需要分離租賃和非租賃組件，但有一種權宜之計是可用的，由此實體可以將每個租賃組件和相關的非租賃組件一起作為單個租賃組件進行核算。對於2019年及以後開始的新租賃和修訂租賃，本公司已選擇將租賃和非租賃組成部分一起作為所有相關資產的單一租賃組成部分，並僅將所有合同代價分配給租賃組成部分。
ASC 842在過渡過程中提供了幾個可選的實用權宜之計。公司選擇了一套實用的權宜之計，使公司不會重新評估其關於租賃識別、分類和初始直接成本的現有結論。此外，本公司選擇事後的實際權宜之計，並利用原租期為12個月或以下的所有租約的短期租約豁免，以應用新準則的確認及計量要求。公司還選擇了實用的權宜之計，使其不能將所有租賃的租賃和非租賃組成部分分開。
2019年1月1日採用新標準後，確認了經營租賃負債$
有關本公司目前的租賃承諾，請參閲附註8“租賃”。
7
2018年6月，財務會計準則委員會(“FASB”)發出A計數S標準Update(“ASU”) 2018-07, 薪酬-股票薪酬 (主題718)：對非員工股份支付會計的改進，其中簡化了d通過將其與對員工的基於股份的支付的會計保持一致來對非員工進行基於股份的支付的會計，但某些例外情況除外。本公司’s採行離子從2019年1月1日開始的新標準沒有有材料vt.對.的影響公司的凝縮固形財務報表。
近期會計公告-已發佈但尚未採用
2018年8月，美國聯邦會計準則委員會(FASB)發佈了美國會計準則委員會(ASU 2018-13)。公允價值計量(主題820)：披露框架--公允價值計量披露要求的變化(“ASU 2018-13”)。·新標準刪除了某些披露，修改了某些披露，並增加了與公允價值計量相關的額外披露。新標準將於2020年1月1日起生效，並允許提前採用。公司目前正在評估ASU 2018-13在採用時可能對其披露的潛在影響。
2016年6月，FASB發佈了ASU 2016-13，#金融工具-信用損失(主題326)：金融工具信用損失的計量(“ASU 2016-13”)。·該標準改變了大多數金融資產和某些其他工具的信用損失的計量方式。對於貿易和其他應收款，該標準要求使用新的前瞻性“預期信用損失”模型，該模型通常將導致提前確認損失準備金。對於有未實現損失的可供出售的債務證券，該標準現在要求記錄備抵，而不是減少投資的攤銷成本。新標準還要求新的披露，並將從2020年1月1日起生效。除某些例外情況外，本指南採用修正的追溯方法，通過在採用的財政年度開始時通過對留存收益的累積影響來反映調整。公司預計採用ASU 2016-13不會對公司的綜合財務報表產生重大影響.
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3. |
有價證券 |
下表按賬面淨值彙總了截至2019年9月30日和2018年12月31日的公司可供銷售的可銷售證券：
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2019年9月30日 |
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攤銷 成本 |
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未實現的毛 利得 |
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未實現的毛 損失 |
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估計·公平 價值 |
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(以千為單位) |
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有價證券： |
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美國國債 |
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金融機構債務證券 |
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公司債務證券 |
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其他資產支持證券 |
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總計 |
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2018年12月31日 |
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攤銷 成本 |
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未實現的毛 利得 |
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未實現的毛 損失 |
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估計·公平 價值 |
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(以千為單位) |
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有價證券： |
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美國國債 |
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金融機構債務證券 |
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公司債務證券 |
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總計 |
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8
可供出售證券的攤銷成本根據溢價的攤銷和到期日折價的增加進行調整。在2019年9月30日和2018年12月31日，本公司累計其他全面收益(虧損)中的餘額由與本公司可供銷售的有價證券相關的活動構成。有
|
4. |
公允價值計量 |
本公司使用三級層次結構對基於公允價值的計量進行分類，該等級對用於計量公允價值的輸入進行優先排序。這種層次結構要求實體最大限度地使用可觀察到的輸入，並最大限度地減少對不可觀察輸入的使用。用於測量公允價值的三個投入級別如下：第1級，相同資產或負債在活躍市場中的報價市場價格；第2級，第1級中包括的報價市場價格以外的可觀察到的投入，例如非活躍市場的報價或其他可觀察到或可由可觀察的市場數據證實的投入；第3級，很少或根本沒有市場活動支持並對資產或負債的公允價值有重大意義的不可觀測投入，包括某些定價模型、貼現現金流方法和類似的技術，這些技術
截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司的金融工具包括現金及現金等價物、有價證券、應收賬款和應付賬款。
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公允價值截至2019年9月30日 |
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總計 |
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第3級 |
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(以千為單位) |
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有價證券總額 |
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截至2018年12月31日的公允價值 |
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總計 |
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第3級 |
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(以千為單位) |
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現金等價物 |
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公司債務證券 |
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有價證券總額 |
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總計 |
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本公司的金融資產，包括現金等價物和有價證券，已按交易價格初步估值，隨後在每個報告期結束時重新估值，利用第三方定價服務或其他可觀察到的市場數據。定價服務利用行業標準估值模型和可觀察到的市場投入來確定價值好的。在完成我們的驗證程序後，截至2019年9月30日或12月，公司沒有調整或覆蓋定價服務提供的任何公允價值計量。31, 2018.
其他金融工具，包括應收賬款和應付賬款，按成本列賬，由於期限和期限較短，因此接近公允價值。
9
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5. |
應計費用 |
應計費用包括：
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2019年9月30日 |
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12月31日 2018 |
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(以千為單位) |
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累算僱員補償及福利 |
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累積研發 |
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應計法律和專業費用 |
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應計其他 |
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應計費用總額 |
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6. |
承諾和或有事項 |
2014年7月，該公司獲得Cariou Biosciences，Inc.的許可。(“加勒比海”)某些知識產權(“加勒比海許可證”)，並簽訂了一項安排，根據該安排加勒比提供研究和開發服務。2018年10月17日，公司啟動了針對Cariou的仲裁程序, 聲明CARIBUO？通過使用和尋求向第三方授權兩個專利家族(例如，PCT No.)所涵蓋的技術，違反了Cariou許可證的條款和條件，以及其他合同和法律權利。PCT/US2016/015145和PCT No.PCT/US2016/064860，以及相關專利和申請)，涉及據稱由Cariou發明或控制的導向RNA的特定結構或化學修飾，涉及該公司獨有的人類治療領域。Caribou稱，這兩個知識產權家族都不在“Cariou許可證”(“Cariou仲裁”)下，根據Cariou許可證授予公司的許可權，公司的使用領域的範圍不在“Caribou”之內。根據“Cariou許可證”，該公司提交了一份仲裁請求，除其他外尋求救濟，聲明有爭議的IP包括在Cariou許可證下其使用領域的範圍內。
2019年9月26日，公司宣佈仲裁小組發佈了一項臨時裁決，結論是結構和化學指南RNA修飾技術均由Cariou根據Cariou許可證向本公司獨家許可。在得出化學修飾技術屬於Cariou公司獨家許可範圍的結論後，仲裁小組注意到，其決定可能會延遲或以其他方式對這些經修飾的指南RNA作為人類療法的開發產生不利影響。它還注意到，該公司目前沒有在其任何現行計劃中使用這些修改過的指南RNA。因此，僅就特定修改的指南RNA而言，仲裁小組聲明，它將宣佈加勒比海擁有公平的“回租”，它將其描述為排他性、永久性和全球性(“加勒比海裁決”)。然而，Cariou裁決將受到條款的限制，包括Cariou未來向公司支付的款項，由雙方協商，如果不成功，還需要進行額外的仲裁程序。
專家組的Cariou裁決不包括結構指南修改，仲裁中存在爭議的IP，Cariou根據Cariou許可向公司獨家許可或再許可的任何其他IP(包括但不限於加州大學維也納分校與Emmanuelle Charpentier博士共同擁有的基礎CRISPR/Cas9 IP^)，或公司的任何其他IP。
一旦並受最終裁決條款的制約，最終裁決將在各方之間的談判和潛在的進一步法律程序之後進行，馴鹿可以將修改後的指南RNA用於人類療法。由於一名專家組成員的死亡，任何未來的訴訟程序都可能需要指定一名新的仲裁員，這可能會推遲任何最終決議。在有限的情況下，本公司或Cariou均可對仲裁小組的決定提出質疑。
除了有爭議的技術之外，臨時裁決對公司的權利或Cariou許可證下Cariou的義務沒有影響。臨時合同對公司目前的任何計劃都沒有影響。
10
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7. |
通力合作 |
為了加快基於CRISPR/Cas9的產品在多個治療領域的開發和商業化，該公司已經與能夠增強其在CRISPR/Cas9治療開發中的領導地位的合作者結成戰略聯盟，並可能尋求其他機會。截至2019年9月30日，公司的合同負債主要與公司與諾華生物醫學研究所(“諾華”)和Regeneron製藥公司的合作有關。(“再生”)。
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餘額在 開始 週期 |
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加法 |
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扣減 |
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平衡^結束處的^ 週期 |
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截至2019年9月30日的九個月 |
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合同負債： |
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遞延收入 |
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餘額在 開始 週期 |
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加法 |
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扣減 |
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平衡^結束處的^ 週期 |
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截至2018年9月30日的九個月 |
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合同負債： |
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遞延收入 |
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在截至2019年9月30日和2018年9月30日的九個月中，由於合同負債餘額發生變化，公司確認了以下收入(以千為單位)：
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在以下期間確認的收入： |
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截至2019年9月30日的九個月 |
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截至2018年9月30日的九個月 |
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期初合同責任中包括的金額 |
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獲得和履行合同的費用
公司做到了
諾華生物醫學研究所
2014年12月，公司與諾華簽訂了經修訂的戰略合作協議(“2014年諾華協議”)，主要側重於開發新的離體CRISPR/Cas9編輯療法使用嵌合抗原受體T(“CAR-T”)細胞和造血幹細胞(“HSCs”)。
協議結構。各方同意利用公司的CRISPR/Cas9平臺開展合作研究活動，以確定和研究與以下應用相關的治療性、預防性和姑息性產品和服務：離體HSC和b)離體小汽車。此外，在合作期限的最後兩年，諾華可能從事有限數量的研究和開發體內使用公司平臺的目標。
合作範圍。在五年的合作期限內，各方可以研究潛在的治療性、預防性和姑息性離體CRISPR/Cas9技術在HSC和CAR-T細胞中的應用諾華公司為支持合作而發生的研究費用由諾華公司報銷。
HSC計劃。該公司和諾華公司同意根據雙方同意的研究計劃對HSC靶標進行研究。在HSC治療空間內，諾華公司可以獲得有限數量的這些HSC靶標的專有權，由諾華公司在一系列選擇窗口中選擇。公司有根據指定的選擇時間表，有權選擇數量有限的HSC目標進行獨家開發和商業化。根據諾華公司和該公司的這些選擇，諾華公司可能獲得在非排他性基礎上研究額外的有限數量的HSC靶標的權利。 要求諾華公司採取商業上合理的努力，研究、開發和商業化至少一種針對每個選定HSC目標的HSC產品.
11
CAR-T計劃好的。該公司還同意與諾華公司合作開展CAR-T細胞靶標的研究活動。在雙方的CAR-T細胞計劃研究計劃所設想的活動完成後，諾華公司將全權負責開發它選擇的任何產品，這些產品來自該研究計劃以及開發、製造和商業化其選定研究目標的成本和費用。諾華需要做出商業上合理的努力，研究、開發或商業化至少一種針對每個選定的CAR-T細胞靶標的CAR-T細胞產品。
在體內程序。在五年合作期限的最後兩年中，諾華公司可以選擇有限數量的目標進行研究、開發和商業化。體內？使用該公司的CRISPR/Cas9平臺的療法，在非獨家的基礎上。在諾華選擇了每一個體內·目標，諾華可能向公司提供參與此類目標的研究和開發的權利，在這種情況下，諾華可以向公司提供體內·該公司與諾華公司將就此目標制定計劃研究計劃。諾華公司被要求使用商業上合理的努力來研究，開發或商業化至少一種。體內·產品指向其所選的每個···目標。諾華體內·目標的選擇受到某些限制，包括目標或有限數量器官內的所有目標：(I)公司根據協議規定的有限權利尚未保留“目標”；(Ii)“不是與第三方合作或待定合作的對象；以及(Iii)”不是公司正在進行或計劃進行的研究和開發的對象。(Iii)“不是本公司正在進行的或計劃中的研究和開發的對象。”(Ii)“不是與第三方合作或待定合作的對象；以及(Iii)”不是公司正在進行的或計劃中的研究和開發的對象。
治理。各方成立了HSC和CAR-T指導委員會，負責監督這些各自的研究計劃並批准相關的研究計劃。從2018年12月開始，HSC指導委員會開始負責眼乾細胞(“OSC”)計劃(見下文題為“2018年對協議的修訂“)好的。這些指導委員會依次由一個聯合指導委員會監督。上述督導委員會由 每一方的代表人數相等。
財務條款. 該公司從諾華公司收到了一筆預付的技術使用費用$
在2019年12月完成研究合作期限後，諾華可以選擇以1美元的價格內部化Intellia平臺
股權投資。此外，在安排開始時，當時公司是一傢俬人持股公司，諾華投資了#美元。
向諾華授予許可證。在2014年諾華協議，該公司向諾華公司授予其CRISPR/Cas9平臺技術的許可，包括從Cariou許可的某些平臺權利的再許可，這些權利在HSC、CAR-T cell和^中是獨有的。體內·與諾華根據協議和研究計劃選擇的每個目標有關的領域，只要諾華繼續利用商業上合理的努力研究、開發和商業化針對這些目標的CRISPR編輯產品。合作期限到期後，諾華將有權獲得並獲得該公司CRISPR/Cas9平臺技術的非排他性許可，以進行研究、開發和商業化
12
潛在的治療性、預防性和姑息性產品和服務適用於諾華公司選定的有限數量的某些批准目標，可在合作期限屆滿後30天內向公司發出書面通知後行使。這些已批准的目標受到某些限制，包括目標可能尚未被公司根據協議規定的有限權利保留，可能不是公司CRISPR/Cas9平臺對第三方的現有OUT許可證的主題-公司可能不是正在進行的或計劃中的研究和開發的對象。這一非排他性許可的期限為五年，自公司完成技術轉讓後開始，使諾華公司能夠行使此類許可權利，並且諾華公司在本許可期限內每年不得選擇超過指定數量的批准目標。
許可授予Intellia。諾華公司向該公司授予了其覆蓋小分子的IP用於HSC擴展的非排他性許可脂質納米粒(“LNP”)平臺技術，用於研究、開發和商業化HSC和體內2014年諾華分別推出了基因組編輯產品協議書.
知識產權。本公司在與本公司的CRISPR/Cas9平臺相關的合作中開發的知識產權將由本公司獨資擁有，而在該合作內開發的所有其他知識產權，包括合作產生的IP覆蓋產品，將由本公司和諾華共同擁有。
2018年協議修正案。2018年12月，公司與諾華簽訂了對本協議的修正案(“諾華修正案”)，該修正案擴大了2014年諾華協議的範圍，包括離體利用角膜緣幹細胞(“LSCs”)進行CRISPR/Cas9細胞療法的進展，一種OSC類型，主要針對諾華公司選擇的基因靶標，以換取一次性付款$
期限和終止好的。協作期限將於2019年12月結束。協議的期限在(I)·諾華根據協議承擔的支付義務到期時和(Ii)根據協議許可給本公司或諾華公司的專利權的最後一次到期的日期中較晚的一個到期時到期。(I)諾華公司根據協議向諾華公司支付的付款義務到期；(Ii)根據協議許可給本公司或諾華公司的專利權最後一次到期的日期。諾華的版税支付義務將按國家/地區和產品的具體情況到期，以(I)在該國家/地區涵蓋該產品的含版税專利的最後有效索償到期時或(Ii)該產品在該國家/地區首次商業銷售後10年屆滿時為準。如果諾華公司或其附屬公司對其根據協議許可給諾華公司的知識產權及其所有改進發起專利挑戰，該公司可能會終止協議。諾華公司可能會無緣無故地終止協議
會計分析。本公司得出結論説2014年諾華協議和諾華修正案是受制於ASU No.2014-09，與客户簽訂合同的收入(主題606)及其相關修訂(統稱為“ASC 606”)並相應地對其會計核算進行了評估好的。該公司評估了2014年諾華協議下承諾的商品和服務，並確定它包括
該公司確定2014年諾華協議的交易價格為$
13
公司首先分配了$
公司確定只有
收入確認-協作收入。截至2019年9月30日，不包括分配給諾華公司購買公司優先股的金額，公司共記錄了$
截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司應收賬款為$
Regeneron製藥公司
2016年4月，公司與Regeneron簽訂了許可和合作協議(“Regeneron協議”)。
協議結構。Regeneron協議有兩個主要組成部分：i)產品開發組成部分，根據該組成部分，雙方將研究、開發和商業化基於CRISPR/CAS的治療產品，主要側重於肝臟的基因組編輯；以及ii)技術合作組成部分，據此，公司和Regeneron將從事研究和開發活動，旨在發現和開發新技術以及對CRISPR/CAS技術的改進，以增強公司的基因組編輯平臺。根據這項協議，公司還可以訪問Regeneron遺傳中心和由Regeneron為有限數量的公司肝臟項目提供的專有小鼠模型。
合作範圍。根據為期六年的合作條款，Regeneron可以獲得在合作期間由Regeneron選擇的最多10個目標的專有權，受目標選擇過程和協議中規定的各種調整和限制的制約。在這10個總靶點中，Regeneron可以選擇最多5個非肝臟靶點，而其餘的靶點必須集中在肝臟。公司當時正在進行的和計劃中的研究中的某些非肝臟目標，以及公司另一項合作中包括的任何目標，都被排除在本次合作之外。在協議開始之時，Regeneron選擇了其10個目標中的第一個目標--轉甲狀腺素澱粉樣變性(“ATTR”)，這取決於本公司與Regeneron之間的共同開發和共同推廣(“Co/Co”)協議，該協議的一般條款和條件已在Regeneron協議中概述。
研究協作。合作下的研究活動將由評估和研究和開發計劃管理，這些計劃將概述各方在各種計劃下的責任、預期時間表和預算。該公司將協助Regeneron公司對其選定的肝臟目標進行初步評估，而Regeneron公司將負責臨牀前研究，並對針對其每個獨家目標的產品進行臨牀開發、製造和商業化。公司可以根據Regeneron的要求，協助以後發現和研究針對任何選定目標的候選產品。對於每個選定的目標，Regeneron需要使用商業上合理的努力提交必要的監管文件，以實現針對每個適用目標的至少一個產品的IND驗收，並在至少一個產品的IND驗收之後，開發該產品並將其商業化。
14
保留肝臟目標。公司保留通過CRISPR基因組編輯針對某些特定基因靶標單獨開發產品的專有權。在合作期限內，並在目標選擇過程中，公司有權使用商業上合理的努力為自己的發展選擇更多的肝臟目標。本公司或Regeneron在期限內選擇的某些目標可能受到本公司或Regeneron的進一步共同開發和共同商業化安排的約束(視情況而定)，可根據規定的條件行使。
治理。締約方成立了一個聯合指導委員會，負責制定研究目標並監督締約方根據“再生協定”採取的一般戰略和活動。此外，雙方成立了聯合開發和商業化委員會(“JDCC”)，以監督CO/CO協議下的所有利潤分享產品，如下所述。JDCC將負責監督ATTR的開發、製造、監管事項和商業化(包括定價和報銷)，作為合作協議下的第一個利潤分享產品。
財務條款。公司收到一筆不可退還的預付款$
股權投資。在這次合作中，Regeneron購買了$
期限和終止好的。協作期限將於2022年4月結束，但Regeneron可以一次性支付$
共同發展和共同促進協議。2018年7月，本公司與Regeneron敲定了CO/CO協議的形式，該格式將用作針對目標的每個CO/CO協議的基礎。同時，該公司和Regeneron執行了針對第一個合作目標ATTR的Co/Co協議，該公司將成為該目標的臨牀和商業牽頭方(見下文)。因此，Regeneron將成為參與方(見下文)，並將在全球範圍內平均分擔開發成本和利潤，只要它為ATTR計劃規定的研究和開發成本的一半提供資金。
共同發展和共同促進：協議結構。根據Co/Co協議，Regeneron有權行使至少
15
商業化活動以換取一份利潤。一般來説，雙方將在全球範圍內平均分擔任何未來產品的開發成本和利潤。在達到特定的開發里程碑之前，參與方可以選擇通過以下方式減少其在全球開發成本和利潤中所佔的份額
共同發展和共同促進：終止。任何一方都可以通過提供
會計分析。公司確定Regeneron協議在ASC 606的範圍內。公司根據Regeneron協議對承諾的商品和服務進行評估，並確定Regeneron協議包括
公司還得出結論，ATTR Co/Co協議符合ASC 808中協作安排的定義，協作安排(“ASC 808”)，這在ASC 606的範圍之外。由於ASC 808不為協作安排提供識別和測量指導，該公司已將其類比為ASC 606。因此，本公司將根據ATTR CO/CO協議的成本分擔條款收到或支付的款項分類為簡明綜合經營報表和全面虧損的收入組成部分。
根據Regeneron協議，本公司確定交易價格為#美元。
公司首先分配了$
16
收入確認-協作收入。穿過九月 30, 2019，不包括分配給Regeneron購買公司的普通股，公司記錄已訂購 a $
截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司應收賬款為$
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8. |
租約 |
在應用ASC 842過渡指南時，本公司保留了此租賃的分類為經營，並在ASC 842生效日期記錄租賃負債和使用權資產，租賃期包括五年延期，基於本公司選擇事後實際權宜之計，因為本公司有合理把握行使此期權期限。
2019年3月，根據經營轉租協議，公司簽訂了一項單獨的協議，轉租馬薩諸塞州劍橋市布魯克林大街130號的額外辦公室和實驗室空間，轉租條款為
公司還簽訂了與辦公空間無關的租約，包括一個與製造相關的設施的租約。？這些租約根據ASC 842入賬，對公司的簡明綜合財務報表來説不是重要的。
在整個租賃期內，除租金外，本公司有責任支付租約規定的某些費用和開支，包括按比例分擔適用税項、營運費用和公用事業費用。這些成本的可變部分作為發生的費用支出，並作為可變租賃成本披露。
17
下表包含根據ASC 842確認的租賃成本摘要，以及與公司截至2019年9月30日的三個月和九個月的運營租賃有關的其他信息：
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三個月結束 |
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九個月結束 |
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2019年9月30日 |
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(千) |
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租賃成本 |
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經營租賃成本 |
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短期租賃成本 |
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可變租賃成本 |
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總租賃成本 |
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九個月結束 |
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2019年9月30日 |
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(千) |
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其他資料 |
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截至2019年9月30日 |
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租賃期限和貼現率 |
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加權平均剩餘租期 |
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加權平均貼現率 |
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截至2019年9月30日，根據公司不可取消的經營租賃，未來的最低租賃付款如下：
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未來經營租賃付款 |
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截至12月31日的年度， |
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(千) |
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2019年(不包括截至2019年9月30日的9個月) |
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2020 |
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2021 |
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2022 |
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2023 |
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此後 |
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租賃付款總額 |
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減去：推定利息 |
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截至2019年9月30日的經營租賃負債總額 |
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截至2018年12月31日，根據公司不可取消的經營租賃，未來的最低租賃付款如下：
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截至12月31日的年度， |
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(在 數千) |
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2019 |
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$ |
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2020 |
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2021 |
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|
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|
2022 |
|
|
|
|
|
|
|
$ |
|
|
18
|
9. |
股權薪酬 |
基於權益的補償費用在簡明綜合經營報表和綜合虧損中分類如下：
|
|
|
截至9月30日的三個月， |
|
|
截至9月30日的9個月， |
|
||||||||||
|
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
||||
|
|
|
(以千為單位) |
|
|||||||||||||
|
研究與發展 |
|
$ |
|
|
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$ |
|
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$ |
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$ |
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一般和行政 |
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總計 |
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$ |
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$ |
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|
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$ |
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$ |
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|
限制性股票
限制性股票是根據公司普通股的報價以公允價值計量的。
下表總結了公司截至2019年9月30日的9個月的限制性股票活動：
|
|
|
數量 股份 |
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|
加權 平均·贈款 日期公平價值 每股 |
|
||
|
截至2018年12月31日的未歸屬限制性股票 |
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|
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$ |
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|
|
授與 |
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- |
|
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- |
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|
既得 |
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( |
) |
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取消 |
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- |
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|
- |
|
|
截至2019年9月30日的未歸屬限制性股票 |
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|
|
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$ |
|
|
截至2019年9月30日，有$
股票期權
使用Black-Scholes期權定價模型估計的期權的加權平均授予日期公允價值為$
|
|
|
截至9月30日的三個月， |
|
|
截至9月30日的9個月， |
|
||||||
|
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|
無風險利率 |
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|
|
|
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|
|
|
|
|
期權的預期壽命 |
|
|
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|
|
|
|
5.5-6.0年 |
|
|
5.5-6.25年 |
|
|
標的股票的預期波動率 |
|
|
|
|
|
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|
|
|
|
|
|
預期股息收益率 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
19
|
|
|
數量 選項 |
|
|
加權 平均值 鍛鍊 每個價格 分享 |
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|
加權 平均值 剩餘 合同 術語 |
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集料 內在性 價值 |
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|
|
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|
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|
|
|
|
(年) |
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(單位：千) |
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未結於2018年12月31日 |
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$ |
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|
授與 |
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|
已行使 |
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( |
) |
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沒收 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
未完成於2019年9月30日 |
|
|
|
|
|
$ |
|
|
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|
7.90 |
|
|
$ |
|
|
|
可在2019年9月30日行使 |
|
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
6.66 |
|
|
$ |
|
|
截至2019年9月30日，有$
截至2019年9月30日未行使的限制性股票和未行使的股票期權，
|
10. |
每股虧損 |
公司通過將淨(虧損)收入除以已發行普通股的加權平均數來計算每股基本(虧損)收益。本公司在考慮期內未償還的股票期權和未歸屬的限制性股票的稀釋效應後計算每股稀釋(虧損)收益，除非該等證券是反稀釋的。
每股基本和稀釋虧損計算如下：
|
|
|
截至9月30日的三個月， |
|
|
截至9月30日的9個月， |
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||||||||||
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2019 |
|
|
2018 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
||||
|
|
|
(以千為單位) |
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|||||||||||||
|
淨損失 |
|
$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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加權平均流通股，基本 ·和稀釋 |
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每股淨虧損，基本和稀釋後 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
下列普通股等價物被排除在每股攤薄虧損的計算之外，因為它們的加入會產生反攤薄效應。
|
|
|
截至9月30日的9個月， |
|
|||||
|
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
||
|
|
|
(以千為單位) |
|
|||||
|
未歸屬限制性股票 |
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股票期權 |
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|
|
20
|
11. |
股東權益 |
下表顯示了截至2019年9月30日和2018年9月30日的九個月中股東權益的變化(以千為單位，股票數據除外)：
|
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|
附加 |
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|
累積 其他 |
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|
總計 |
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|
|
普普通通 |
|
|
付清 |
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|
綜合 |
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|
累積 |
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|
股東 |
|
|||||||||
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|
|
股份 |
|
|
數量 |
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|
資本 |
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|
(損失)收入 |
|
|
赤字 |
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權益 |
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||||||
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2018年12月31日的餘額 |
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$ |
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|
$ |
|
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
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|
追溯調整至期初累計赤字 採用ASC 842 |
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- |
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|
|
- |
|
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- |
|
|
|
- |
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( |
) |
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( |
) |
|
通過市場發行發行普通股，淨額 1美元的發行成本 |
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- |
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- |
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股票期權的行使 |
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股權薪酬 |
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- |
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- |
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其他綜合收益 |
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- |
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淨損失 |
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- |
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- |
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|
- |
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( |
) |
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( |
) |
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2019年3月31日的餘額 |
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( |
) |
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通過市場發行發行普通股，淨額 1美元的發行成本 |
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- |
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- |
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股票期權的行使 |
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根據員工購股計劃發行股票 |
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股權薪酬 |
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其他綜合收益 |
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淨損失 |
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- |
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- |
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( |
) |
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( |
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2019年6月30日的餘額 |
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( |
) |
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通過市場發行發行普通股，淨額 1美元的發行成本 |
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- |
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- |
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- |
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股票期權的行使 |
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股權薪酬 |
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- |
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- |
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其他綜合收益 |
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- |
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|
- |
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|
- |
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- |
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淨損失 |
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- |
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- |
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( |
) |
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( |
) |
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2019年9月30日的餘額 |
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$ |
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$ |
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$ |
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( |
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|
|
|
|
|
|
附加 |
|
|
累積 其他 |
|
|
|
|
|
|
總計 |
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|||
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|
普普通通 |
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付清 |
|
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綜合 |
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|
累積 |
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股東 |
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|||||||||
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股份 |
|
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數量 |
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資本 |
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(損失)收入 |
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赤字 |
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權益 |
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2017年12月31日的餘額 |
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$ |
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$ |
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$ |
- |
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$ |
( |
) |
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$ |
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追溯調整至期初累計赤字 對ASU 2014-09年的採用 |
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- |
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- |
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股票期權的行使 |
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限制性股票的取消 |
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股權薪酬 |
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淨損失 |
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2018年3月31日的餘額 |
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股票期權的行使 |
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根據員工購股計劃發行股票 |
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限制性股票的取消 |
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股權薪酬 |
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淨損失 |
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( |
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2018年6月30日的餘額 |
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股票期權的行使 |
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限制性股票的取消 |
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股權薪酬 |
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淨損失 |
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- |
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2018年9月30日的餘額 |
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$ |
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$ |
- |
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( |
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21
At-the-Market提供計劃
2018年10月12日，本公司就普通股、優先股、認股權證及其任何組合的登記向證券交易委員會提交了一份表格S-3(“2018 Shelf”)的登記聲明，以便不時在一項或多項發行中出售其普通股、可轉換證券或其他股權證券。本公司還同時與Jefferies LLC(“銷售代理”)簽訂了公開市場銷售協議(“2018年銷售協議”)，以規定本公司提供、發行和銷售總額最高為$
2019年8月23日，本公司向證券交易委員會提交了一份關於普通股、優先股、權證及其任何組合的登記的表格S-3的登記聲明，經修訂的(“2019年貨架”)。本公司還同時與銷售代理簽訂了公開市場銷售協議，規定由本公司提供、發行和銷售總額最高為$
|
12. |
關聯方交易 |
諾華生物醫學研究所
在與諾華簽訂合作和許可協議以及相關股權交易方面，公司於2015年發行了諾華股本，並於2016年5月收購了諾華
公司確認協作收入為$
研究材料供應商
在正常業務過程中，公司可以從與符合公司關聯方標準的一方相關聯的實體處購買材料或供應品。^這些交易每季度審查一次，到目前為止對公司的簡明綜合財務報表來説並不重要。
22
項目2.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析
前瞻性信息
Form 10-Q的本季度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據1933年“證券法”(經修訂)的“安全港”條款和經修訂的“1934年證券交易法”(“”交易法“”)的“21E”節作出的。這些陳述可以通過“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等前瞻性術語或這些術語的負面或其他類似術語來識別。我們的前瞻性陳述是基於對我們公司的一系列預期、假設、估計和預測，不能保證未來的結果或表現，涉及重大風險和不確定性。我們可能實際上無法實現這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或預期。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的業務和我們的前瞻性陳述涉及大量已知和未知的風險和不確定性，包括我們關於以下方面的陳述中固有的風險和不確定性：
|
|
• |
我們的研究和開發項目以及未來的臨牀前和臨牀研究的啟動、時間、進展和結果，包括我們提交研究性新藥申請的預期時間和針對轉甲狀腺素澱粉樣變性的臨牀研究的啟動，我們的領導體內適應症，為急性髓系白血病治療的工程細胞療法開發候選人的提名，以及在其他開發項目中的候選人提名； |
|
|
• |
我們的研究和開發項目以及未來的臨牀前和臨牀研究的開始、時間、進展和結果，包括急性髓系白血病研究新藥應用的預期時間，我們的領導離體適應症； |
|
|
• |
我們使用模塊化平臺能力或其他策略有效發現和開發候選產品的能力，包括通過將從一個程序中學到的知識應用到其他程序中； |
|
|
• |
我們研究、開發或維護候選產品的能力； |
|
|
• |
我們為臨牀前和臨牀研究製造或獲得材料的能力，以及我們的產品候選； |
|
|
• |
我們有能力將任何候選產品提前進入併成功完成臨牀研究，包括監管批准和商業化所需的臨牀研究，並向監管機構證明候選產品是安全、有效、純淨和有效的，並且它們的益處大於預期患者人羣的已知和潛在風險； |
|
|
• |
我們提高基因組編輯和治療交付能力的能力； |
|
|
• |
我們能夠開發、建立和維護知識產權的保護範圍，包括專利和許可權，涵蓋我們的產品候選和技術； |
|
|
• |
我們的經營能力，包括將產品商業化，而不侵犯或違反他人的專有權利或合同權利； |
|
|
• |
發佈或實施與基因組編輯和我們的產品候選相關的臨牀前和臨牀研究的法規要求和指南，並遵守這些要求和指南； |
|
|
• |
監管文件和批准的時間或可能性； |
|
|
• |
如果獲得批准，我們的候選產品的商業化； |
|
|
• |
如果獲得批准，我們的候選產品的定價和報銷； |
|
|
• |
我們商業模式的實施，以及我們的業務、產品候選和技術的戰略計劃； |
|
|
• |
對我們的支出、未來收入、資本要求和我們對額外融資的需求的估計； |
|
|
• |
戰略合作協議的潛在好處和我們達成戰略安排的能力； |
|
|
• |
我們在優惠條件下與第三方保持和建立合作的能力； |
23
|
|
• |
我們的獲取和維護相關知識產權許可和權利的能力，以及此類權利的範圍和條款; |
|
|
• |
我們的談判計劃，以及根據加勒比仲裁仲裁小組發佈的2019年9月臨時裁決與加勒比達成條款的能力，包括此類安排的範圍和任何此類安排下的付款時間和金額，以及如果談判不成功，啟動額外仲裁或法律程序的可能性； |
|
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加勒比仲裁中的臨時裁決可能對任何其他知識產權產生的潛在影響和影響，以及加勒比在人類療法領域與我們競爭的潛力； |
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我們的財務表現或獲得額外資金的能力； |
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與我們的許可人、被許可人、我們從中獲得權利的第三方、合作者、競爭對手和我們的行業有關的發展；以及 |
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其他風險和不確定因素，包括在“風險因素”標題下列出的風險和不確定因素。 |
我們所有的明示或暗示的前瞻性陳述都是截至本季度報告的日期，僅限Form 10-Q。在每一種情況下，實際結果可能與這些前瞻性信息大不相同。我們不能保證這些預期或前瞻性陳述將被證明是正確的。本季度報告(Form 10-Q)中提及的一個或多個風險因素或風險和不確定因素的發生或任何重大不利變化，或包括在我們的其他公開披露或其他定期報告或其他文件或向證券交易委員會(“SEC”)提交或提交的文件中，可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大的不利影響。除非法律另有規定，否則我們不承諾或計劃更新或修訂任何此類前瞻性陳述，以反映實際結果、計劃、假設、估計或預測的變化，或影響此類前瞻性陳述的其他情況，這些情況發生在本季度報告10-Q表格日期之後，即使這些結果、變化或情況明確表明任何前瞻性信息將不會實現。我們在Form 10-Q上的本季度報告之後發表的任何公開聲明或披露，如果修改或影響了Form 10-Q上本季度報告中包含的任何前瞻性陳述，都將被視為修改或取代Form 10-Q上本季度報告中的這些陳述。
管理概述
Intellia治療公司(“我們”、“我們的”、“Intellia”或“公司”)是一家領先的基因組編輯公司，專注於利用稱為CRISPR/Cas9的生物工具開發治療療法，該生物工具代表C盧斯特德R非常的I空格S霍爾特P順勢REpeats(“CRISPR”)/CRISPR關聯9(“Cas9”)。這，這個是一種基因組編輯技術，改變基因組脱氧核糖核酸(“DNA”)的選定序列的過程。我們相信CRISPR/Cas9技術有潛力通過單一治療過程編輯與疾病相關的基因來改變醫學，它還可以用於創造新的工程細胞療法，這些療法可以取代患者的患病細胞，或者有效地針對各種癌症和自身免疫性疾病。我們利用我們領先的科學專業知識、臨牀開發經驗和知識產權(“IP”)地位，為CRISPR/Cas9基因組編輯開發了一系列廣泛的治療應用，並開發了潛在的新型治療產品.
我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們未經審計的簡明綜合財務報表，這些財務報表包括在此Form 10-Q上的季度報告中，這些報表是我們根據美國普遍接受的中期會計原則(“美國GAAP”)和根據1934年“證券交易法”(經修訂)頒佈的S-X法規編制的。本討論和分析應與這些未經審計的簡明綜合財務報表及其附註一起閲讀，包括在本季度報告中其他地方的Form 10-Q，以及包括在我們截至2018年12月31日的Form 10-K年度報告中的經審核財務報表及其附註。
我們的任務是建立一家公司，開發具有治癒性的基因組編輯療法，這些療法可以積極地改變患有嚴重和危及生命的疾病患者的生活。我們相信，通過專注於以下關鍵要素，我們可以實現我們的使命，併為我們所有的利益相關者提供長期利益：
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開發以CRISPR/Cas9為基礎的療效藥物； |
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推進我們的科學，幫助更多的病人； |
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培養一個最適合進行治療的環境；以及 |
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關注長期可持續性。 |
我們的戰略是通過在兩個領域利用我們的CRISPR/Cas9平臺建立一個全譜基因組編輯公司：在……裏面 活體應用，其中CRISPR/Cas9是治療，傳遞到體內的靶細胞；以及離體應用，其中CRISPR/Cas9創建了工程人類細胞的治療。到目前為止，我們的所有收入都是協作收入。自成立至2019年9月30日，我們已籌集了約630.8美元 為我們的運營提供資金，其中1.509億美元來自我們的合作協議，1.705億美元來自我們的首次公開募股和同時的私募配售，1.41億美元來自後續發行，8500萬美元來自可轉換優先股的銷售，8340萬美元來自上市發售。
我們CRISPR/Cas9平臺和交付技術的廣度使我們能夠追求多種治療靶點/臨牀適應症。具體地説，我們可以通過直接編輯特定基因(即基因敲除、修復或插入)以及基因工程細胞療法可能針對的疾病來針對具有潛在治療潛力的疾病。這些疾病的成功治療可能需要各種類型的基因組編輯、CRISPR/Cas9元件和DNA模板。我們已經組裝了多個體內和工程細胞治療功能進入早期管道，反映我們的全譜方法並利用我們平臺固有的模塊性.
我們的產品線包括體內針對遺傳疾病的專有項目，包括轉甲狀腺素澱粉樣變性(“ATTR”)，我們正在與Regeneron製藥公司共同開發。(“再生”)，α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)，以及其他疾病，如原發性高草酸尿。我們的管道還包括離體由兩個單獨的努力組成的計劃：1)一組專有計劃，專注於治療各種癌症和自身免疫性疾病的工程細胞療法，以及2)與諾華生物醫學研究所合作開發的合作計劃。諾華公司(“Novartis”)專注於嵌合抗原受體T(“CAR-T”)細胞、造血幹細胞(“HSCs”)、所有各種血細胞來源的幹細胞，以及眼睛中的幹細胞或眼睛幹細胞(“OSCs”)。
我們的管道
我們的體內項目的重點是治療可歸因於肝臟中表達的具有重大未滿足醫療需求的基因的疾病-ATTR(我們正在與Regeneron共同開發)、AATD和原發性高草酸尿症1型(“PH1”)。交付在我們的項目中起着關鍵作用體內·治療方法。我們已經在動物模型中證明瞭我們的專有脂質納米粒(“LNP”)傳遞技術將治療性Cas9信使RNA封裝並引導RNA進入LNPs，可以系統地將這些治療成分傳遞到肝臟。
為離體在應用方面，我們的全資項目專注於利用抗原特異性T細胞受體(“TCR”)的下一代工程細胞治療解決方案。我們的目標是離體管道是從自體移植到異基因治療，從血液移植到實體腫瘤。我們的另一個離體與諾華公司合作的項目使用CRISPR/Cas9來研究潛在的同種異體CAR-T細胞療法，以及工程化的HSC和OSC候選產品。
我們相信我們的全譜方法體內和離體計劃定位我們建立跨越範圍廣泛的指示的管道。
在體內節目
我們的首字母N體內·針對遺傳性肝病的適應症，包括ATTR、AATD和PH1。我們目前的努力體內·交付重點是使用LNPs將CRISPR/Cas9複合物輸送到肝臟。
轉甲狀腺素澱粉樣變-(“ATTR”)
ATTR是一種進行性和致命的疾病，其原因是不溶性澱粉樣纖維沉積到多個器官和組織中，導致全身衰竭。血載轉甲狀腺素(“TTR”)蛋白由肝細胞產生，通常作為可溶性同源四聚體循環，通過視黃醇結合蛋白以及甲狀腺激素甲狀腺素促進維生素A的運輸。TTR基因的突變導致TTR蛋白的產生，TTR蛋白以其四聚體形式不穩定。這些四聚體更容易解離成單體形式，然後形成聚集形式，導致澱粉樣蛋白在組織中沉積。這些沉積導致這些組織的損傷，導致一種稱為遺傳性TTR澱粉樣變(“hATTR”)的疾病。目前已知有120多種不同的基因突變可導致hATTR。
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心臟、神經和/或其他組織中的TTR澱粉樣蛋白沉積可導致各種症狀，通常包括周圍神經病變和/或心肌病。從歷史上看，hATTR周圍神經病變稱為家族性澱粉樣變性多發性神經病，而hATTR伴心肌病被稱為家族性澱粉樣變心肌病。典型的疾病症狀出現在成年期，可在2至15年內致命。據估計，全世界大約有50，000名患者患有hATTR。
除了上述的遺傳形式，ATTR也可以在沒有任何TTR基因突變的情況下自發發展。這種野生型ATTR(“wtATTR”)，也被稱為老年性系統性澱粉樣變，越來越多地被認為是老年人心力衰竭的一個重要且經常未被診斷的原因，並且是積極調查的對象。最近的估計表明，在全球範圍內，有200，000至500，000人可能患有WtATTR心肌病。
我們的第一個體內開發候選，NTLA-2001，用於治療ATTR。作為我們支持NTLA-2001的主要LNP製劑的持續耐久性研究的一部分，我們已經證明，在非人類靈長類動物(“NHPs”)服用一劑後，經過10個月的持久肝臟編輯，循環TTR蛋白持續減少(平均減少>95%)。2019年8月1日，我們宣佈我們已經與美國食品和藥物管理局(“FDA”)舉行了預研新藥(“IND”)會議，啟動了IND-Enabling毒理學研究，並預計在2020年年中提交NTLA-2001的IND申請。在為提交IND申請做準備時，我們於2019年10月31日宣佈，我們已經開始第一階段材料的臨牀規模製造。NTLA-2001正在根據許可和合作協議以及與Regeneron的共同開發和共同推廣(“Co/Co”)協議與Regeneron共同開發，其中我們是領先的開發和商業化方。
α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)
AATD是一種遺傳性遺傳性疾病，可能導致肺和/或肝臟疾病。肺部疾病可能導致慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)，這是一種進行性疾病，可導致大量發病率和死亡率。這種肝臟疾病比較少見，其特徵是肝臟的炎症和肝硬化。在美國(“美國”)，估計有60，000到100，000人患有AATD，這是基因突變的結果。SERPINA1通常產生分泌到血液中的α-1抗胰蛋白酶(“A1AT”)蛋白的基因。A1AT是一種蛋白酶抑制劑，可阻斷各種酶的活性，如中性粒細胞彈性蛋白酶，這是一種對抗感染的酶，但當A1AT不能充分控制時，可攻擊正常組織，如肺組織。
最常見的AATD形式是當患者的兩個拷貝都有突變時出現。SERPINA1·基因，它導致A1AT在肝細胞內聚集，而不是從肝臟分泌。不能從肝臟分泌A1AT使肺不受中性粒細胞彈性蛋白酶的保護，並可導致肺部疾病。AATD的肺部後果有時會導致COPD。據估計，在美國所有的COPD病例中，有1%到2%的人將AATD作為根本原因。在某些疾病的情況下，A1AT在肝臟中蓄積，導致肝臟炎症和肝硬化，從而導致肝臟損傷、瘢痕形成，在最嚴重的情況下，還會導致肝衰竭或癌症。與AATD相關的肝臟疾病被診斷為從嬰兒期到成年期，而肺部疾病在成人患者中最常見。
原發性高草酸尿1型-(“PH1”)
原發性高草酸尿症是一組常染色體隱性遺傳病，與草酸鹽的過量產生有關，草酸鹽是一種高度不溶性的代謝最終產物，幾乎完全由腎臟排泄。草酸的過量產生導致腎臟和膀胱結石的反覆形成以及進行性腎損害(由草酸引起的腎毒性、腎結石引起的梗阻和經常重疊的感染共同引起)。這種進行性腎損害通常導致慢性腎臟疾病，並最終導致終末期腎臟疾病(“ESRD”)。
PH1是原發性高草酸尿的三種類型之一，是由肝臟特異性過氧化物酶丙氨酰乙二酸氨基轉移酶(“AGT”)缺乏導致乙醛酸積累和草酸和乙醇酸的過量產生引起的。(2)PH1是原發性高草酸尿的三種類型之一，是由肝臟特異性過氧化物酶丙氨酰乙二酸氨基轉移酶(“AGT”)缺乏引起的，導致乙醛酸積累和草酸和乙醇酸的過量產生。PH1是原發性高草酸尿最常見的形式，約佔80%的病例，估計每百萬人口中有1-3例。PH1幾乎可以發生在任何年齡，但通常出現在兒童時期。雖然腎結石的形成通常是疾病的第一個徵兆，但20%到50%的患者在診斷時患有晚期慢性腎臟疾病甚至ESRD。來自稀有腎結石協會的數據表明，診斷ESRD的年齡中位數為24歲，突出了疾病的進展性。
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在2019年美國基因和細胞治療學會(“ASGCT“)年度M正在進行, 我們提供了新的數據，證明獨立的CRISPR介導的敲除兩個感興趣的目標中的每一個，要麼乳酸脱氫酶A(LDHA) 或羥基酸氧化酶1(HAO1), 通過我們專有的LNP交付技術， 結果在PH1小鼠模型中持久的，治療相關的草酸排泄減少。我們觀察到CRISPR介導的基因敲除LDHAPH1小鼠模型中的基因幹擾LDHA蛋白質生產和減少63%的尿草酸水平。在第二種不同的方法中，我們還觀察到CRISPR介導的基因敲除HAO1基因幹擾乙醇酸到乙醛酸的轉化，在PH1小鼠模型中導致尿草酸水平降低57%。在任何一種單獨的擊倒方法中LDHA或HAO1，這些降低的尿草酸水平至少持續15周。
基因插入
雖然可以僅使用Cas9蛋白和引導RNA進行敲除編輯，但涉及修復或插入的其他類型的編輯另外需要包含可插入或用於校正原始序列的所需序列的模板DNA。為離體·在應用中，DNA模板可以通過電穿孔結合Cas9-導向RNA複合物或通過諸如病毒載體的其他方式來遞送。為體內·應用方面，我們開發了組合方法，用於通過LNP傳遞編輯機械，以及由腺相關病毒(“AAV”)載體提供修復和插入模板。
在2018年歐洲基因和細胞治療學會(“ESGCT”)上，在Intellia和Regeneron的合作下，研究人員將我們的CRISPR/Cas9的LNP遞送系統與包含專有雙向插入模板的AAV相結合。在小鼠中使用組合LNP-AAV插入遞送系統，我們達到了血液中人因子IX(“fix”)蛋白的水平，由插入的β產生。因子9(“F9”) 基因，對應的水平高於在臨牀環境中所需的水平，在一次劑量後。FIX是一種在血友病B患者中缺失或有缺陷的凝血蛋白。然後，將這種混合LNP-AAV遞送方法應用於我們全資擁有的AATD項目，以實現CRISPR介導的供體模板DNA的插入SERPINA1？吉恩。插入導致小鼠的血液蛋白水平與防止人類肺功能進行性喪失的AAT血液水平相對應。這些數據表明，混合LNP-AAV遞送系統可以通過將通過基於LNP的遞送的瞬時Cas9表達的優勢與AAV作為模板遞送方法相結合來實現DNA的定向穩定插入。這些數據進一步突顯了同時處理可能需要複雜編輯的廣泛遺傳疾病集的潛力。
在2019年ASGCT年會上，我們展示了一項正在進行的研究的初步數據，該研究證明瞭第一個CRISPR/Cas9介導的靶向轉基因插入NHPs的肝臟，使用F9 作為一個模範基因。這項研究是與Regeneron合作的成果。2019年8月，我們宣佈了NHP研究的生命中部分的其他結果。在單劑量的混合LNP-AAV給藥系統中含有F9DNA模板，我們證明瞭在第14天達到的循環人類FIX蛋白水平通過兩個月的完整觀察是持久的，並且在正常人類範圍內(來源：Amur等，Clin。化學，1984)。此外，NHP數據擴展了小鼠在超過12個月的時間內達到的臨牀相關人FIX蛋白水平的耐久性。我們目前正與Regeneron密切合作，推進該計劃，並獨立評估混合LNP-AAV輸送系統，以定向插入其他幾個感興趣的轉基因體內佈景。
體外活體節目
我們正在獨立研究和開發專有的工程細胞療法，以治療各種腫瘤學和自身免疫性疾病，例如用於免疫腫瘤學應用的TCR工程T細胞和用於自身免疫疾病的工程調節性T細胞。^^我們多樣化的產品戰略包括多種元素。^^特別是：
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我們尋求開發同種異體細胞療法，這些療法來自不匹配的捐贈者，並在人體外進行修飾，以允許將其用於無關的患者。 |
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在諾華的合作之外，我們正在探索使用免疫細胞的非CAR-T細胞方法，包括表達重組TCR的T細胞，用於腫瘤學適應症。例如，在我們與領先的歐洲研究型大學醫院IRCCS Ospedale San Raffaele的現有合作中，我們正在識別識別可用於治療某些癌症的腫瘤靶標的優化TCR。 |
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我們還在探索將CRISPR/Cas9編輯應用於CD4細胞以誘導非回覆調節性T細胞表型的方法，以創建針對自身免疫性疾病的治療方法。 |
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對於我們的離體·需要傳送到隔離細胞(如HSCs或T細胞)的程序，我們最初計劃通過電穿孔傳送CRISPR/Cas9複合物。我們還在探索可能在輸送效率或細胞活力方面提供優勢的替代技術。
急性髓系白血病-(“AML”)
急性髓系白血病包括骨髓系造血細胞惡性擴張引起的一組異質性血癌。急性髓細胞白血病與虛弱、疲勞和由於健康髓系細胞耗盡而導致的出血有關，如果不立即治療，通常是迅速進展和致命的。急性髓細胞白血病是一種侵襲性和難以治療的癌症，導致總的5年存活率不到30%。急性髓細胞白血病是成人中最常見的急性白血病，與美國每年死於白血病的人數最多有關。具體地説，據估計，2019年美國將有大約20，000例新的急性髓細胞白血病病例，死亡人數超過10，000人。儘管急性髓細胞白血病可以發生在任何年齡，但該病的患病率隨着年齡的增長而增加，導致確診時的中位數年齡為67歲。
我們的主導TCR療法使用工程T細胞靶向Wilms瘤1(“WT1”)來治療AML。與我們在IRCCS Ospedale San Raffaele的研究合作者一起，我們介紹了離體2019年ASGCT年會上的數據顯示，CRISPR/Cas9編輯導致內源性TCR的敲除超過98%，同時實現了各種WT1特異性TCR向>95%的分離T細胞的轉移。此外，這些基因工程的T細胞具有功能，能夠特異性殺傷表達WT1表位的患者的白血病母細胞。基於這些結果，我們確定了多個導聯TCR僅限於HLA-A*02：01等位基因。在2019年ESGCT年會上，我們提交了離體數據表明CRISPR/Cas9介導的基因組編輯用於位點插入，結合內源性TCR敲除，導致內源性和轉移的TCR鏈的錯配顯著減少。結果顯示，治療性TCR的位點內插入率>70%，內源性TCR的基因敲除>98%。我們正在按部就班地在2019年底之前提名一位急性髓細胞白血病的發展候選者。我們預計這一發展候選者將在針對細胞內抗原WT1的自體T細胞中應用基於位點TCR的方法來治療急性髓細胞白血病。在2019年第三季度，以及最近，我們繼續從正在進行的對患者衍生異種移植模型中的多個鉛TCR的研究中生成數據，以支持AML開發候選人的提名。同時，我們推進了與GMP製造相關的開發活動，以支持一期臨牀試驗。
CAR-T細胞、HSC和OSC與諾華公司的研究合作
根據我們與諾華公司的合作協議，我們從諾華公司獲得了1000萬美元的預付技術使用權付款，我們有權在五年的合作期內獲得總計高達4000萬美元的額外技術使用權費和研究付款，但須受某些信貸和有利於諾華公司的調整的制約。此外，我們還收到了1000萬美元的付款，用於擴大合作範圍以包括OSC。此外，我們有資格為諾華公司開發的產品在每種產品的基礎上賺取高達230.3美元的開發、基於監管和基於銷售的里程碑付款和中等個位數的版税，但須受某些基於目標的限制。有關我們與諾華公司正在進行的合作的更多信息，請參閲下面題為“協作-諾華公司”的部分。
CAR-T細胞程序
2017年，包括諾華公司在內的第一批CAR-T細胞產品Kymriah，被FDA批准用於治療某些腫瘤學適應症，如小兒急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkins Lymphoma)。對於血癌，如急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病，以及其他幾種實體瘤癌症，正在開發其他療法。在CAR-T細胞治療中，自然產生的免疫細胞，特別是T細胞，被修飾。離體通過將CAR插入T細胞中，從而使其對癌細胞的反應重定向。
CAR-T細胞產品可以通過多種方式受益於CRISPR/Cas9的應用，包括：
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CRISPR/Cas9可用於通過敲除導致患者免疫系統識別另一個人的細胞為外來細胞的細胞表面標記來創建通用的捐贈者CAR-T細胞。允許使用單個捐贈者的細胞治療多個患者可以顯着簡化製造，並使CAR-T細胞治療更容易獲得。 |
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CRISPR/Cas9可用於修飾T細胞以提高其生存或抗腫瘤細胞的活性。 |
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CRISPR/Cas9可用於將CAR導入具有特定整合拷貝數的基因組中的精確位置，而不是當前涉及半隨機整合的方法，從而潛在地改善所產生細胞的安全性。 |
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CRISPR/Cas9可用於敲除一種或多種被認為是導致某些嚴重副作用的蛋白質，這些副作用可能導致危險的高燒或嚴重的血壓下降。 |
我們可以潛在地結合兩個或更多的這些方法，以進一步增強CAR-T細胞治療。
HSC計劃
造血幹細胞是所有不同類型血細胞起源的幹細胞。移植骨髓、動員的外周血或臍帶血中存在的HSCs可以重新填充患者的血液系統。使用工程化造血幹細胞治療患者有多種潛在的機會，包括治療三類常見的血液相關疾病例如血紅蛋白疾病，包括鐮狀細胞病和β地中海貧血；原發性免疫缺陷，如X連鎖嚴重聯合免疫缺陷；以及骨髓衰竭，如Fanconi貧血。對於這些類型的血液疾病，可供選擇的治療方案有限，並且可用方案通常需要慢性輸血或骨髓移植。這些程序與重大風險相關，包括死亡率。我們相信CRISPR/Cas9系統可以通過糾正這些疾病患者血細胞中潛在的遺傳缺陷來提供潛在的治療益處。在其他應用中，可以設計普通HSC離體·使用CRISPR/Cas9表達一種治療性蛋白，然後給予需要該蛋白的患者。
開發幹細胞產品的挑戰包括可用於治療的細胞數量相對較少，以及擴展HSCs的能力有限。離體好的。如果有必要，我們希望通過使用諾華授予我們權利的專有小分子來擴大HSC，以應對這些挑戰。這個小分子可以使我們產生更多的造血幹細胞，用於編輯後重新植入患者體內。我們期望這項技術的應用將改善血細胞移植的性能，並改善患者的預後和恢復時間，因為可以使用更多的治療性細胞。
我們正在與諾華公司合作，尋求一些潛在的基因靶點和治療適應症。根據我們與諾華的合作，我們和諾華各自有權在多個選擇窗口期間指定固定數量的HSC治療靶點，諾華有權首先選擇靶點。我們開發項目的選擇標準包括疾病嚴重程度、現有的治療選擇、交付效率、所需的基因編輯的性質以及通過該程序修飾的細胞的預期性能。
通力合作
為了加快基於CRISPR/Cas9的產品在多個治療領域的開發和商業化，我們已經與能夠增強我們在CRISPR/Cas9治療開發中的領導地位的合作者結成戰略聯盟，並可能尋求其他機會。
諾華
如註釋7“Collaborations-Novartis Institutes for Bioedical Research，Inc.”中所述，i2014年12月，我們與諾華簽訂了戰略合作協議(“2014諾華協議”)，主要側重於開發新的離體·CRISPR/Cas9編輯的使用CAR-T細胞和HSC的療法。
2018年12月，我們與諾華簽訂了對此協議的修正案(“諾華修正案”)，該修正案擴大了2014年諾華協議的範圍，包括離體CRISPR/Cas9細胞療法的研究進展角膜緣幹細胞(“LSCs”)，一種OSC，主要針對諾華公司選擇的基因靶標，以換取我們在2018年12月收到的1000萬美元的一次性付款。
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穿過九月 30，2019年，我們總共記錄了$56.4 百萬美元的現金和應收賬款2014 諾華A綠化和這個諾華修正好的。穿過九月 30，2019年，我們已確認$53.2 數以百萬計的協作收入，包括$4.8百萬和$14.3 三百萬和九 月末九月 30、2019年和$2.4 百萬美元7.2 三百萬美元九月末九月 30, 2018年，分別在凝縮合併經營報表和綜合損失與本協議有關。自.起九月 30、2019年和2018年12月31日，我們有應收賬款$1.0百萬和600萬美元, 和遞延收入$3.1 百萬美元14.5百萬，分別與E 2014諾華 A綠化和這個諾華修正案.
再生
如註釋7“Collaborations-Regeneron PharmPharmticals，Inc.”中所述，i2016年4月，我們與Regeneron簽訂了許可和合作協議(“Regeneron協議”)。這個再生AGREMENT包括一個產品開發部分，根據該部分，各方將研究、開發和商業化基於CRISPR/CAS的治療產品，主要側重於肝臟的基因組編輯，以及一個技術合作部分，據此，我們和Regeneron將從事研究和開發活動，旨在發現和開發新技術以及對CRISPR/CAS技術的改進，以增強我們的基因組編輯平臺。在.之下再生A此外，我們還可以訪問Regeneron Genetics Center和Regeneron為有限數量的肝臟計劃提供的專有小鼠模型。
截至2019年9月30日，我們記錄了7，500萬美元的預付款和20.5美元的預付款 根據Regeneron協議，用於研究和開發服務的資金為300萬美元。到2019年9月30日，我們已確認63.5美元 協作收入百萬美元，包括580萬美元 在截至2019年9月30日的三個月和九個月期間，分別為500萬美元和1780萬美元以及500萬美元和1540萬美元 在截至2018年9月30日的三個月和九個月中，分別有100，000，000，000美元。這包括2.6美元 百萬美元和8.4美元 在截至2019年9月30日的三個月和九個月中，分別為100萬美元和1.8美元 百萬和$6.0 截至2018年9月30日的三個月和九個月，分別為百萬美元，代表根據ATTR Co/Co協議應從Regeneron支付的款項，該協議在會計準則編碼808項下入賬，協作安排(“ASC 808”)。截至2019年9月30日和2018年12月31日，我們的應收賬款為2.6美元。 百萬和$150萬 分別為百萬美元，遞延收入為32.0美元 百萬和4140萬美元 百萬，分別與這個再生協議。
財務概述
協作收入
我們的收入包括協作收入，包括與我們與諾華和Regeneron的合作和許可協議下賺取的與許可證的預付技術訪問費、技術訪問費、研究資金和里程碑付款相關的確認金額。
研究與發展
研究和開發費用包括在執行研究和開發活動中發生的費用，包括全職研究和開發員工的報酬和福利，其中包括基於股權的報酬，與設施相關的費用，間接費用，試劑，實驗室用品，消耗品和合同研究服務。
一般和行政
一般及行政開支主要包括行政、財務、法律、業務發展及支援職能的薪金及福利，包括以股權為基礎的薪酬。一般和行政費用還包括分配的與設施相關的費用，而不包括在研發費用中，差旅費用和審計、税務和法律服務(包括與知識產權相關的法律服務)的專業費用，以及其他諮詢費用和費用。
利息收入
利息收入是我們的現金等價物和有價證券賺取的收入。
30
運營結果
以下關於財務狀況和經營結果的討論應與附帶的簡明綜合財務報表及其相關腳註一起閲讀。
截至年底三個月的比較9月30、2019年和2018年
下表總結了我們截至2019年和2018年9月30日的三個月的運營結果：
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截至9月30日的三個月， |
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期至- |
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2019 |
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2018 |
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週期·變化 |
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(千) |
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協作收入 |
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10,616 |
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$ |
7,408 |
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$ |
3,208 |
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業務費用： |
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研究與發展 |
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27,513 |
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23,237 |
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4,276 |
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一般和行政 |
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8,431 |
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8,270 |
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161 |
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業務費用共計 |
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35,944 |
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31,507 |
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4,437 |
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運行損失 |
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(25,328 |
) |
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(24,099 |
) |
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(1,229 |
) |
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利息收入 |
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1,694 |
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1,397 |
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297 |
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淨損失 |
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$ |
(23,634 |
) |
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$ |
(22,702 |
) |
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$ |
(932 |
) |
協作收入
在截至2019年9月30日的三個月中，協作收入增加了320萬美元，達到1060萬美元，而不是7.4美元 截至2018年9月30日的三個月中，在截至2019年9月30日的三個月中，協作收入的增長主要是由於與2014年諾華協議的諾華修正案有關的240萬美元的增長，我們在2018年12月收到了1000萬美元的一次性付款。此外，由於與我們與Regeneron的ATTR計劃相關的研發服務增加，協作收入在截至2019年9月30日的三個月中有所增加，在截至2019年9月30日的三個月中增至260萬美元，而在截至2018年9月30日的三個月中為180萬美元。
在截至2019年和2018年9月30日的三個月中，協作收入包括從與收到的預付款相關的遞延收入中確認的金額，以及根據Regeneron協議為研究和開發服務確認的金額，以及從與2014年諾華協議下的許可證預付技術訪問付款、技術訪問費用和研究資金相關的遞延收入中確認的金額。
研究與發展
與截至2018年9月30日的三個月的2320萬美元相比，截至2019年9月30日的三個月中，研發支出增加了430萬美元，至2750萬美元。這一增長主要與實驗室用品、研究材料和服務增加350萬美元有關，用於進一步推進我們的研究計劃；員工人數增長導致人員相關成本增加120萬美元；與知識產權許可和獲取成本相關的增加50萬美元。這些增長被基於股票的薪酬減少了110萬美元的部分抵消，這主要是由於我們以前的一些撥款完全歸屬於公司。
到2019年，我們預計研發費用將增加，因為我們將繼續壯大我們的研發團隊，並推動我們的ATTR計劃走向臨牀開發。
一般和行政
在截至2019年9月30日的三個月中，一般和行政費用增加了約20萬美元，增至840萬美元，而不是8.3美元 截至2018年9月30日的三個月中，這一增加主要與人事相關費用增加40萬美元和租金和專業服務增加30萬美元有關，但與知識產權相關的法律費用減少50萬美元，部分抵消了這一增加。
31
利息收入
截至2019年9月30日的三個月，利息收入增加了30萬美元至170萬美元，而截至2018年9月30日的三個月為140萬美元。這一增長是由於我們在2018年9月改變了投資政策，允許投資於有價證券。
九個月比較9月30、2019年和2018年
下表總結了我們截至2019年和2018年9月30日的九個月的運營結果：
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截至9月30日的9個月， |
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期至- |
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2019 |
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2018 |
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週期·變化 |
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(千) |
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協作收入 |
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$ |
32,167 |
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$ |
22,554 |
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|
$ |
9,613 |
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業務費用： |
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|
研究與發展 |
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76,682 |
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69,197 |
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7,485 |
|
|
一般和行政 |
|
|
32,082 |
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|
23,481 |
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|
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8,601 |
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|
業務費用共計 |
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108,764 |
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|
|
92,678 |
|
|
|
16,086 |
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|
運行損失 |
|
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(76,597 |
) |
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(70,124 |
) |
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(6,473 |
) |
|
利息收入 |
|
|
5,340 |
|
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|
3,847 |
|
|
|
1,493 |
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淨損失 |
|
$ |
(71,257 |
) |
|
$ |
(66,277 |
) |
|
$ |
(4,980 |
) |
協作收入
與截至2018年9月30日的9個月的2260萬美元相比，在截至2019年9月30日的9個月中，協作收入增加了約960萬美元，達到3220萬美元。在截至2019年9月30日的9個月中，協作收入的增長主要是由7.2美元引起的 由於2014年諾華協議的諾華修正案，我們在2018年12月收到了1000萬美元的一次性付款。此外，由於與我們與Regeneron的ATTR計劃相關的研發服務增加，協作收入在截至2019年9月30日的9個月中增加，在截至2019年9月30日的9個月中增至840萬美元，而在截至2018年9月30日的9個月中為600萬美元。
在截至2019年9月30日和2018年9月30日的9個月中，協作收入包括從與收到的預付款相關的遞延收入中確認的金額，以及Regeneron Collaboration下的研究和開發服務金額，以及從與諾華協作下的許可證預付技術訪問付款、技術訪問費和研究資金相關的遞延收入中確認的金額。
研究與發展
在截至2019年9月30日的9個月中，研發支出增加了750萬美元，達到7670萬美元，而同期的費用為69.2美元 在截至2018年9月30日的九個月中，這一增長主要與人員相關成本增加310萬美元和租金80萬美元有關，這兩者都是由於我們員工人數的增長；與實驗室用品、研究材料和服務有關的增加440萬美元，以進一步推進我們的研究計劃；以及與知識產權許可和獲取成本有關的100萬美元增加。這些增長被減少了220萬美元的基於股票的補償部分抵消，這主要是由於我們以前的一些撥款被完全授予。
到2019年，我們預計研發費用將增加，因為我們將繼續壯大我們的研發團隊，並推動我們的ATTR計劃走向臨牀開發。
一般和行政
截至二零一九年九月三十日止九個月，一般及行政開支增加約八百六十萬美元至三千二百一十萬美元，而截至二零一八年九月三十日止九個月則為二千三百五十萬美元。這一增加主要與主要與知識產權事項有關的法律費用增加540萬美元，以及人事相關費用增加130萬美元，其中包括基於權益的補償費用增加80萬美元。
32
利息收入
截至二零一九年九月三十日止九個月，利息收入增加約一百五十萬美元至五百三十萬美元，而截至二零一八年九月三十日止九個月則為三百八十萬美元。這一增長是由於我們在2018年9月改變了投資政策，允許投資於有價證券。
流動性與資本資源
自成立至2019年9月30日，我們已籌集了總計630.8美元 百萬美元用於我們的運營，其中150.9美元 其中1.75億美元來自我們的合作協議，1.705億美元來自我們的首次公開募股和同期私募配售，1.41億美元來自後續公開發行，8500萬美元來自可轉換優先股的銷售，8340萬美元來自上市發售。
截至2019年9月30日，我們擁有2.958億美元的現金、現金等價物和有價證券。
在我們與諾華的合作下，我們有權接受研究付款，也有資格賺取大量的里程碑付款和版税，在每一種情況下，我們與諾華的合作以每個產品為基礎，在我們與Regeneron的合作下以每個目標為基礎。我們贏得這些里程碑的能力和實現這些里程碑的時間取決於我們的研究和開發活動的結果，目前還不確定。我們根據合作協議獲得付款的權利是我們唯一承諾的外部資金來源。
At-the-Market提供計劃
2018年10月12日，我們向證券交易委員會提交了一份表格S-3(“2018年貨架”)的貨架登記聲明，涉及普通股、優先股、認股權證及其任何組合的登記，目的是不時在一項或多項發行中出售我們的普通股、可轉換證券或其他股權證券。我們還同時與Jefferies LLC(“銷售代理”)簽訂了公開市場銷售協議(“2018年銷售協議”)，以便在2018年貨架下的“即時”發售中不時提供、發行和銷售總金額高達1億美元的普通股，並受其限制。^^根據2018年銷售協議，我們將向銷售代理支付普通股銷售總收入的3.0%的現金佣金。 2018年11月，我們根據2018年銷售協議以每股18.00美元的價格發行了1，659，300股普通股，淨收益為2850萬美元，其中包括向銷售代理支付現金佣金以及與銷售相關的法律、會計和其他費用約40萬美元。在截至年底的九個月內九月30，2019年，我們額外發放了3個,351,808 我們的普通股，在一系列的銷售中，平均價格為$16.75 每根據2018年銷售協議，合計淨收益54.1美元的份額 百萬美元，在向銷售代理支付現金佣金後，約為$0.2 百萬美元涉及與銷售相關的法律、會計和其他費用。自.起九月30，2019年，約14.0美元 根據2018年銷售協議，百萬股普通股仍有資格出售。
2019年8月23日，我們向證券交易委員會提交了一份關於普通股、優先股、認股權證和其任何組合的單位的登記聲明，該聲明經修訂後的表格S-3(“2019年貨架”)。我們還同時與銷售代理簽訂了公開市場銷售協議，規定由我們不時在2019年貨架下的“At-the-Market”發售中提供、發行和銷售我們的總價值高達1.5億美元的普通股，並受其限制。 我們將根據2019年銷售協議向銷售代理支付普通股銷售總收入的3.0%的現金佣金。截至2019年9月30日，我們已經發生了大約10萬美元的法律費用與本協議有關。截至2019年9月30日，我們尚未根據此發售計劃發行任何股票。
資金需求
我們的資本主要用途是，並且我們預計將繼續是研發合同服務、補償和相關費用、實驗室和辦公室設施、研究用品、法律和其他監管費用、專利起訴申請和我們的許可知識產權的維護費用以及一般管理費用。在2019年，我們預計與我們正在進行的活動相比，我們的支出將增加，特別是當我們繼續我們的研究和早期開發活動，並向臨牀開發方向推進我們的ATTR計劃時。
33
由於我們的研究項目仍處於臨牀前開發階段，這些努力的結果尚不確定，我們無法估計成功完成任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際數量，或者我們是否或何時可以實現盈利。在我們能夠產生可觀的產品收入之前，如果有的話，我們希望通過股權融資和合作安排為我們持續的現金需求提供資金。我們是 有權在我們與諾華公司的合作下獲得研究費用並從Regeneron獲得ATTR計劃的成本報銷好的。此外，在我們與諾華公司的合作下，我們有資格在每個產品的基礎上獲得里程碑付款和版税，在我們與Regeneron的合作下，我們有資格在每個目標的基礎上賺取里程碑式的付款和版税。除了這些資金來源，我們將不會有任何承諾的外部流動性來源。就我們通過未來出售股權籌集額外資金而言，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們現有股東權利產生不利影響的偏好。如果我們未來通過協作安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流或產品候選的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權融資籌集額外資金，我們可能被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們希望自己開發和營銷的產品候選者的權利。.
展望
基於我們的研究和開發計劃以及我們對項目進展的期望，我們期望我們的現金、現金等價物和有價證券 截至2019年9月30日，以及來自諾華和Regeneron的研究和成本報銷資金，將使我們能夠為2021年下半年的持續運營費用和資本支出需求提供資金，不包括根據與Regeneron的合作協議可能賺取和分配的任何潛在的里程碑付款或延長期費用，或任何目前不在基本案例規劃假設中的資本戰略使用。我們基於可能被證明是錯誤的當前假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地使用我們的資本資源。
我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括：開發我們的交付技術和我們的CRISPR/Cas9技術平臺；選擇合適的產品候選產品進行開發；完成選定產品候選產品的研究和臨牀前和臨牀開發；獲得我們完成臨牀試驗的候選產品的監管批准和營銷授權；為候選產品開發可持續和可擴展的製造流程；推出和商業化我們直接或與合作者或分銷商獲得監管批准和營銷授權的產品候選產品；獲得市場對我們產品的認可。就我們可能參與的任何合作、許可或其他安排中的有利條款進行談判；與我們的合作者和許可人保持良好的關係；維護、保護和擴展我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專門技術；以及吸引、僱用和保留合格的人員.
現金流
以下是截至2019年和2018年9月30日的9個月的現金流摘要：
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截至9月30日的9個月， |
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2019 |
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2018 |
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(以千為單位) |
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經營活動中使用的現金淨額 |
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$ |
(74,578 |
) |
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$ |
(52,719 |
) |
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投資活動所用現金淨額 |
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$ |
(2,708 |
) |
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$ |
(4,766 |
) |
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籌資活動提供的現金淨額 |
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$ |
56,870 |
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|
$ |
10,055 |
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經營活動中使用的現金淨額
在截至2019年9月30日的9個月中，運營活動使用的淨現金為7460萬美元，主要反映了我們研發以及一般和行政活動的支出增加，部分被我們的合作伙伴諾華和Regeneron收到的1530萬美元的付款所抵銷。經營活動中使用的現金淨額$52.7 截至九個月的百萬美元九月30，2018主要反映了我們研發活動和員工人數的增加，部分被11.6美元的收入抵消 百萬來自我們的合作伙伴諾華和Regeneron.
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淨現金用於投資活動
在截至2019年9月30日的9個月中，我們的投資活動使用了270萬美元的淨現金。這個減少 主要與4.2美元的使用有關 隨着我們業務的發展和辦公室和實驗室設施的擴建，我們將獲得數百萬美元的現金用於購買財產和設備。這一數額被這一期間有價證券活動增加的150萬美元所抵銷，因為有2.655億美元的有價證券到期，有2.64億美元的有價證券被購買。截至2018年9月30日的9個月內用於投資活動的現金淨額用於購買財產和設備.
籌資活動提供的現金淨額
在截至2019年和2018年9月30日的9個月中，我們通過融資提供的淨現金活動費為56.9美元 分別為100萬和1010萬美元。截至2019年9月30日的9個月內，融資活動提供的現金淨額包括市場發售收入5410萬美元，扣除佣金和發售成本200萬美元，行使股票期權收到的現金220萬美元，以及通過我們的員工購股計劃發行股票收到的50萬美元現金。截至九個月的融資活動提供的現金淨額九月2018年30，由行使股票期權獲得的950萬美元現金組成和0.6美元 通過我們的員工股票購買計劃發行股票所收到的百萬美元現金。
關鍵會計政策
我們的關鍵會計政策要求在編制我們的簡明綜合財務報表時做出最重要的判斷和估計。管理層已經確定，我們最關鍵的會計政策是那些與收入確認和基於股權的薪酬相關的政策。·與我們在截至2018年12月31日的年度10-K表格年度報告中討論的那些政策相比，我們的關鍵會計政策沒有其他重大變化。
近期會計公告
請閲讀本季度報告Form 10-Q中第一部分第1項“簡明合併財務報表附註”中的簡明合併財務報表附註2，以瞭解適用於我們業務的近期會計聲明的描述。
合同義務
2019年4月，我們與MIT 130 Brookline Leasehold LLC(“房東”)簽訂了“租賃第一修正案”(“租賃修正案”)。租賃修訂修訂了我們與業主的現有租賃，日期為2014年10月21日，受2015年6月20日的特定信函協議(合稱“130 Brookline租賃”)影響，根據該協議，我們在位於馬薩諸塞州劍橋布魯克林街130號的大樓中租賃了約15，169平方英尺的可租賃空間。
依據t根據第130 Brookline Lease修正案，吾等行使選擇權，將130 Brookline Lease的年期由原來的2020年1月31日延長五年至2025年1月31日，除非根據130 Brookline Lease的條款提前終止(“延長期限”)。在“租賃修正案”生效後的前12個月內，基本租金將約為每月10萬美元，此後通過延長期限每年增加3%。作為我們簽訂本租約修正案的誘因，業主提供了相當於約20萬美元的特別租户改善津貼，僅供我們用於支付我們根據租約修正案某些條款對房產進行改建所產生的費用。
2019年3月，我們簽訂了單獨的協議，根據運營轉租協議，將馬薩諸塞州劍橋布魯克林街130號的額外辦公室和實驗室空間轉租，租期至2021年4月，有兩個選項可以將協議各延長一年，總選擇期最多為兩年。轉租於2019年4月開始。
在截至2019年9月30日的九個月內，我們的合同義務沒有其他重大變化。有關我們合同義務的完整討論，請參閲我們的管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析在我們截至2018年12月31日的10-K表格年度報告中。
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表外安排
在提交的期間，我們沒有，目前也沒有根據證券交易委員會的規則和法規定義的任何表外安排。
項目3.關於市場風險的定量和定性披露
我們的金融工具和我們的財務狀況所固有的市場風險代表了由於利率的不利變化而產生的潛在損失。截至2019年9月30日，我們擁有現金等價物和2.929億美元的有價證券，包括帶息貨幣市場賬户、商業票據、公司和金融機構債務證券、美國國債和資產支持證券。我們對市場風險的主要風險敞口是利率敏感性，這受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資主要是在有價證券上。由於我們投資組合的短期持續時間和我們投資的低風險，我們不相信立即改變100個基點，或1個百分點，將對我們投資組合的公平市場價值產生重大影響。 然而，利率下降將減少未來的投資收入.
我們沒有任何外幣或衍生金融工具。通貨膨脹通常通過增加我們的勞動力成本和項目成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們截至2019年9月30日的9個月的運營結果有實質性影響。
項目4.控制和程序
對.的評價 披露管制及程序
我們建立了披露控制和程序，旨在確保我們根據“交易法”提交或提交的報告中要求披露的信息在SEC規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、總結和報告，並積累並傳達給管理層，包括首席執行官(我們的首席執行官)和首席財務官(我們的首席財務官)，以便及時就要求的披露做出決定。
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的監督下，在首席財務官的參與下，評估了截至本季度報告Form 10-Q所涵蓋的期間結束時，我們的披露控制和程序(根據“交易法”規則13a-15(E)和15d-15(E)的定義)的有效性。管理層認識到，任何披露控制和程序，無論設計和操作多麼好，只能提供實現其目標的合理保證。我們的披露控制和程序的設計目的是為實現其目標提供合理的保證。基於這樣的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2019年9月30日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。
財務報告內部控制的變化
在截至2019年9月30日的九個月內，我們對財務報告的內部控制(根據“交易法”第13a-15(F)和15d-15(F)條的定義)沒有發生任何重大影響或相當可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
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第二部分-其他資料
項目1.法律程序
在日常業務過程中，我們不時涉及與知識產權(“IP”)、商業安排和其他事項有關的訴訟、索賠、調查、訴訟和訴訟威脅，包括下文所述的事項。無論是非曲直，任何此類法律訴訟的結果都是固有的不確定性。此外，訴訟和相關事項的費用高昂，可能會轉移我們的管理層和其他資源的注意力，否則將從事其他活動。如果我們無法在任何此類法律程序中獲勝，我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況都可能受到不利影響。
馴鹿知識產權仲裁
2019年9月26日，我們宣佈仲裁小組發佈了一項臨時裁決，結論是結構和化學指南RNA修飾技術均由Cariou Biosciences，Inc.獨家授權給我們。(“加勒比海”)根據2014年與加勒比的許可協議(“加勒比海許可證”)。在得出化學修飾技術屬於我們從Cariou獲得的獨家許可的範圍後，仲裁小組注意到其決定可能會延遲或以其他方式對這些經修飾的指南RNA作為人類療法的發展產生不利影響。它還指出，我們目前沒有在我們的任何活動計劃中使用這些修改過的指南RNA。因此，僅就特定修改的指南RNA而言，仲裁小組聲明，它將宣佈加勒比海擁有公平的“回租”，它將其描述為排他性、永久性和全球性(“加勒比海裁決”)。然而，加勒比海裁決將受到條款的限制，包括加勒比海未來向我們支付的款項，由雙方協商，如果不成功，還需要進行額外的仲裁程序。
專家組的加勒比裁決不包括結構指南修改仲裁中存在爭議的知識產權、加勒比海在加勒比海許可證下獨家許可或再許可給我們的任何其他知識產權(包括但不限於加州大學、維也納大學和^Emmanuelle Charpentier博士共同擁有的基礎CRISPR/Cas9知識產權^)，或我們的任何其他知識產權。
根據最終裁決的條款，最終裁決將在各方之間的談判和可能的進一步法律程序之後進行，馴鹿可以將修改後的指南RNA用於人類療法。由於一名專家組成員的死亡，任何未來的訴訟程序都可能需要指定一名新的仲裁員，這可能會推遲任何最終決議。在有限的情況下，我們或Cariou都可以對仲裁小組的決定提出質疑。
除了有爭議的技術之外，臨時裁決對我們的權利或加勒比海地區在加勒比許可證下的義務沒有影響。臨時獎勵對我們目前的任何計劃都沒有影響.
截至2018年12月31日的財年的Form 10-K年度報告中的“第3項.法律程序”包括對我們當前法律程序的其他討論。
第1A項危險因素
投資我們的普通股涉及很高的風險。除了本季度報告(Form 10-Q)、我們截至2018年12月31日的Form 10-K年度報告以及我們在評估我們和我們的業務時提交給SEC的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。如果實際發生以下任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。下面描述的風險並不是詳盡無遺的，也不是我們面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，並且無法預測任何因素或因素的組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生的影響。
與候選產品的發現、開發、製造和商業化相關的風險
CRISPR/Cas9基因組編輯技術尚未被臨牀驗證用於人類治療用途。我們使用CRISPR/Cas9系統發現和開發新療法的方法未經證實，可能永遠不會導致產品上市。如果我們無法開發出可行的候選產品，無法獲得任何此類產品候選或市場的監管批准，以及銷售任何候選產品，我們可能永遠無法實現盈利。
37
我們的重點是利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術開發治療藥物，包括體內治療和工程細胞治療。儘管近年來在基因治療領域(通常涉及將基因的拷貝導入患者的細胞)和近年來的基因組編輯方面已經取得了重大進展，體內 基於CRISPR的基因組編輯技術是相對較新的，它們的治療效用在很大程度上是未經證實的。此外，即使細胞治療產品已經在主要司法管轄區開發並獲得監管批准，例如美國(“美國”)和歐盟(“EU”)，沒有基因組編輯體內治療或基因組編輯的工程細胞療法已經獲得批准，成功獲得批准的潛力仍未得到證實。
CRISPR/Cas9療法，是否體內我們打算開發的工程細胞療法或工程細胞療法尚未經過我們的臨牀測試，並且我們不知道第三方已經完成了涉及這些基於CRISPR/Cas9療法的安全性或有效性的臨牀試驗。支持發展可行性的科學證據體內基於CRISPR/Cas9技術的產品或工程細胞療法既是初步的，也是有限的。我們成功開發產品將需要解決許多問題，包括開發或獲得技術，以便在體外將治療劑安全傳遞到人體內的靶細胞或工程人體細胞，使修飾細胞在傳遞給患者時可以產生治療效果，優化此類產品的功效和特異性，並確保此類產品的治療選擇性、有效性、效力、純度和安全性。不能保證我們會成功地解決這些問題中的任何一個或所有問題。
迄今為止，我們主要集中了我們的研究努力，將基於CRISPR/Cas9的療法引入臨牀，用於各種初始適應症，我們未來的成功在很大程度上取決於基於CRISPR的基因組編輯技術、細胞輸送方法和針對這些適應症的治療應用的成功開發。這些跡象是我們正在進行的開發工作的主要重點，當新的數據可用時，我們可能決定改變或放棄這些計劃，並且我們在開發基於CRISPR/Cas9的療法方面獲得了經驗。我們不能確定我們的CRISPR/Cas9努力和技術是否會產生令人滿意的產品，這些產品在我們選擇的適應症或我們追求的任何其他適應症中是安全和有效的，足夠純淨或有效的，可製造的，可擴展的或有利可圖的。我們不能保證開發任何特定CRISPR/Cas9治療產品的進展或成功將轉化為其他CRISPR/Cas9產品。
公眾對與治療相關的潛在療效或安全性問題的看法和相關媒體報道，包括採用新的療法或新穎的治療方法，以及專門與基因組編輯和CRISPR/Cas9相關的倫理問題，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願，或如果任何治療方法獲得批准，對醫生和患者接受這些新穎和個性化治療的意願產生不利影響。醫生、醫療保健提供者和第三方付款人在採用新產品、技術和治療實踐方面往往比較遲緩，特別是那些可能還需要額外的前期成本和培訓的產品、技術和治療實踐。醫生可能不願意接受培訓以採用這些新穎的和潛在的個性化治療，可能會認為特定的治療過於複雜或潛在的風險，如果沒有適當的培訓就不能採用，並且可能選擇不進行治療。此外，由於健康狀況、遺傳特徵或其他原因，某些患者可能不是治療的候選對象。此外，美國、州政府或外國政府對負面公眾看法、道德關切或財務考慮的反應可能會導致新的立法、法規或醫療標準，這些可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或保持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。基於這些和其他因素，衞生保健提供者和付款人可能會決定這些新療法的益處不會或不會超過它們的成本。
我們創造產品收入的能力取決於我們在人類治療用途上應用CRISPR/Cas9技術的成功，這處於開發的早期階段，將需要大量額外的發現工作、臨牀前測試和臨牀研究以及製造能力，以及美國食品和藥物管理局(“FDA”)和其他監管機構關於臨牀前測試和臨牀研究的適用監管指導，然後我們才能尋求監管批准，並開始任何潛在候選產品的商業銷售。
我們創造產品收入的能力在很大程度上取決於我們獲得監管部門批准併成功將一個或多個候選產品商業化的能力。我們發現的任何候選產品都需要臨牀前和臨牀活動和研究、我們打算在其中銷售產品的每個轄區的監管審查和批准、大量投資、建立製造能力、獲得足夠的商業製造能力和重大的營銷努力，然後我們才能從產品銷售中產生任何收入。在獲得監管當局批准銷售候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體中的安全性、純度和效力以及功效。我們不能確定我們是否會在這些努力中取得成功，或者我們的任何候選產品是否會在臨牀試驗中取得成功，即使成功，我們也不能獲得監管部門的批准。
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我們開發療法的方法集中在使用CRISPR/Cas9技術來改變、引入或刪除遺傳信息體內用來治療各種疾病，或者用來改造人類細胞離體創造可以導入人體的治療細胞，以解決潛在的疾病。由於這些都是新的治療方法，因此我們的候選產品的發現、開發、製造和商業化使我們面臨許多挑戰，包括：
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獲得FDA和其他監管機構的監管批准，這些監管機構對CRISPR/Cas9療法的臨牀開發經驗非常有限或沒有經驗，並且與更傳統的療法相比可能需要額外的重要測試或數據； |
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根據CRISPR/Cas9沒有正式的監管指南，尋求並獲得FDA和其他監管機構的監管批准體內治療學，包括批准研究性新藥申請(“IND”)的臨牀前和臨牀要求，以及(如適用)生物製品許可證申請(“BLA”)，或美國以外的相應申請； |
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教育醫務人員，包括臨牀研究人員和患者，瞭解我們每個候選產品的潛在益處和副作用概況； |
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開發安全管理這些產品的流程，包括對所有接受我們任何候選產品治療的患者進行長期隨訪； |
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為用於製造和加工我們的候選產品的材料採購臨牀和商業供應(如果獲得批准)； |
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建立工藝開發和製造能力，能夠根據FDA和其他相關監管機構的要求生產足夠的臨牀和(如果批准)商業數量的候選產品； |
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開發具有商品成本的製造過程和分銷網絡，以獲得有吸引力的投資回報；以及 |
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在預期和獲得任何監管批准後建立銷售和營銷能力，以獲得市場授權。 |
另外，因為我們的體內技術可能涉及跨多種細胞和組織類型的基因組編輯，我們面臨其他基因組編輯療法和基因療法面臨的許多挑戰和風險，包括：
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關於管理基因和基因組編輯治療產品的要求的監管指南已經改變，並可能在未來繼續改變。到目前為止，只有有限數量的產品涉及體內基因轉移已在全球獲得批准； |
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基因序列的不當調製，包括將序列插入患者的染色體，可能導致癌症、其他功能異常的細胞或其他疾病，包括死亡； |
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患者細胞內Cas9蛋白的瞬時表達可能導致患者對這些細胞產生免疫反應，這可能是嚴重的或危及生命的； |
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患者細胞中缺失蛋白的正確表達可能導致該蛋白被識別為外來蛋白，並導致針對表達的蛋白或表達細胞的持續免疫反應，這可能是嚴重的或危及生命的；以及 |
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監管機構可能要求使用基因組編輯產品接受治療的患者延長隨訪觀察期，包括例如FDA為這些患者推薦的15年隨訪觀察期，如果相關監管機構要求，我們將需要為我們的候選產品採用這樣的觀察期。 |
更進一步，因為我們的離體候選產品包括編輯人類細胞，然後將修飾的細胞交付給患者，我們面臨着工程細胞療法面臨的許多挑戰和風險。例如，使用基於工程細胞的基因療法的臨牀試驗可能需要為每個患者創造獨特的產品，而這種個人主義的製造可能既低效又成本高昂。
到目前為止，只有幾個人體臨牀試驗利用了這兩種方法中的一種體內或離體基於CRISPR/Cas9的療法已經在美國和歐盟成員國獲得批准。此外，只有有限數量的人體臨牀試驗體內使用其他基因組編輯技術開發的療法或工程細胞療法已經獲得美國FDA或歐盟成員國相關監管機構的授權。不能肯定FDA或歐洲藥品
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代理處 (“均線“)將適用於CRISPR/Cas9候選產品，與其適用於其他產品的監管途徑和要求相同體內治療或離體工程療法；FDA和其他監管機構尚未提供專一關於臨牀前或臨牀研究或監管批准的書面指導體內或離體基於基因組編輯的療法。此外，如果任何候選產品遇到安全或功效問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務可能會受到嚴重損害。此外，正在開發的競爭對手體內或離體具有類似技術的產品可能會遇到與其產品候選或計劃有關的問題，而這些問題又可能導致我們識別可能對我們的業務造成潛在損害的產品候選和計劃問題。
此外，關於FDA監管框架未來的範圍和影響，特別是與人類治療產品的審查和批准有關的問題，存在很大的不確定性，因為目前的美國政府和聯邦立法者已經公開宣佈他們打算修改目前管理FDA的法律框架。對FDA要求的任何此類更改都可能影響我們獲得產品批准或銷售盈利的能力。此外，在歐盟，英國退出歐盟的決定，無論是否發生，都要求EMA遷往荷蘭，並招聘和保留新的人員，以審查和批准我們提交的文件，供歐洲監管部門批准。EMA的搬遷可能會導致延遲和其他變化，這可能會影響我們在歐盟及時獲得產品批准的能力。此外，在退出歐盟時，英國可能會頒佈與批准和監督該國的人類療法有關的立法。在任何此類立法頒佈之前，我們將不確定其對我們業務的影響，包括我們在英國尋求和獲得產品批准的能力。
此外，在2017財政年度，非商業實體開始了人體試驗，涉及體內以CRISPR/Cas9為基礎的治療學在中國。這些實體和中國監管機構都沒有公開分享任何關於臨牀試驗批准的監管過程的信息，包括具體的協議要求。來自中國監管機構的任何具體要求都可能影響我們在中國提交產品或獲得批准的能力。此外，如果這些人體試驗(或在美國、歐盟或其他國家授權的人體試驗)不成功，或者如果它們導致包括死亡在內的重大不良事件，可能會對我們全球候選產品的評估產生重大影響，以及負面輿論的增加。
我們最初的臨牀前活動和研究的結果，包括積極的結果，並不一定預示着我們正在進行的和未來的臨牀前和臨牀研究，它們也不保證或表明FDA、EMA或任何其他監管機構批准任何潛在候選產品的可能性。如果我們不能複製任何臨牀前或臨牀活動和研究的積極結果，我們可能無法成功開發、獲得監管批准並將任何潛在的候選產品商業化。
通過臨牀前和臨牀研究，候選產品有很高的失敗率，以及潛在的實質性和意想不到的延遲。即使我們能夠成功地完成我們正在進行的和未來的臨牀前和臨牀活動以及對任何潛在候選產品的研究，我們也可能無法複製，或者必須投入大量的精力和資源和時間投資，以便在我們未來的任何臨牀前和臨牀試驗中複製這些或任何其他研究的任何積極結果，而且這些研究並不保證FDA、EMA或任何其他必要的監管機構及時或根本批准任何潛在的候選產品。製藥和生物技術行業的公司在早期開發取得積極成果後，通常在臨牀研究方面受到重大挫折或延誤，我們不能確定我們是否會面臨類似的挫折。這些挫折是由臨牀研究進行之前、期間和之後的臨牀前發現，或在臨牀研究中對安全性或有效性缺乏的觀察，其中可能包括新的或以前未報告的不良事件等原因造成的。此外，由於許多因素，包括產品開發期間相關法律、法規或監管政策的變化，可能會遇到監管延遲或拒絕。
此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在此類研究中表現令人滿意，但卻未能獲得FDA、EMA或其他必要的監管機構的批准。如果我們不能在我們正在進行的、計劃的和未來的臨牀前和臨牀活動和研究中取得足以滿足相關監管機構要求的結果，任何潛在候選產品的開發時間表和監管批准和商業化前景，以及相應地，我們的業務和財務前景，都將受到重大不利影響。
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負面的輿論和對CRISPR/Cas9使用、基因組編輯或基因治療的監管審查的增加，通常可能會損害公眾對我們開發的任何候選產品的安全性的看法，並對我們開展業務或獲得此類候選產品的監管批准的能力產生不利影響。
一般説來，基因治療，特別是基因組編輯，仍然是新技術，到目前為止，美國和歐盟只批准了有限數量的基因治療產品。公眾的看法可能會受到基因治療或基因組編輯(包括CRISPR/Cas9的使用)不安全或不道德的説法的影響，或存在副作用的不適當風險，例如將基因序列不適當地插入患者的染色體可能導致癌症，而基因治療或基因組編輯可能不會獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的疾病的醫生，這些醫生開出的處方涉及使用我們的候選產品來替代或補充他們更熟悉的現有治療方法，以及可能獲得更多臨牀數據的現有治療方法。此外，美國、州或外國政府對負面公眾看法或道德關切的迴應可能會導致新的法律或法規，這些法律或法規可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或保持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。更具限制性的法定製度、政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括白血病和死亡的病例。在我們的臨牀試驗或其他涉及基因治療或基因組編輯產品或競爭對手的產品的臨牀試驗中發生此類嚴重不良事件，即使最終不能歸因於相關候選產品，由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加、公眾負面看法、對候選產品的測試或批准可能出現監管延遲、對已批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。此外，第三方在我們沒有追求的領域使用該技術，例如用於定位和編輯胚胎細胞，可能會對公眾和政府對CRISPR/Cas9技術的倫理和風險的看法產生不利影響，並導致社會或法律變化，從而可能限制我們應用該技術開發治療疾病的人類療法的能力。例如，最近關於在中國和俄羅斯使用CRISPR/Cas9編輯胚胎的報道在子宮裏已經並可能繼續造成公眾對人類使用這項技術的負面看法。公眾和政府對該技術的負面看法，或對我們技術的額外政府監管，也可能對我們的股價或我們進入創收合作或從公開市場獲得額外資金的能力產生不利影響。
我們或其他公司進行的臨牀試驗中的非決定性結果、缺乏療效、不良事件或額外的安全問題可能會阻礙監管審批流程或總體市場對我們未來候選產品的接受程度。
基因組編輯技術，特別是CRISPR/Cas9的治療應用體內產品和工程細胞療法，未經證實，必須經過嚴格的臨牀試驗和監管審查，然後才能獲得市場授權。如果我們或任何其他第三方(包括基因組編輯技術或工程細胞療法)的臨牀研究結果不確定，未能顯示療效，或者如果此類臨牀試驗引起安全問題或不良事件，我們可能：
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延遲獲得我們未來產品候選產品的營銷批准(如果有的話)； |
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獲得對不像預期或期望的那樣廣泛的適應症或患者羣體的批准； |
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獲得標籤的批准，包括重要的使用或分發限制或安全警告； |
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須受附加標籤聲明的約束，如警告或禁忌，或其他類型的監管限制或審查； |
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受制於產品管理方式的變化； |
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被要求進行額外的臨牀研究以支持批准或接受額外的上市後測試要求； |
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監管當局是否修改或撤回其關於適用的監管批准途徑或所涉產品的任何批准的法律要求或書面指導(如有)，或以修改後的風險評估和緩解戰略(“REMS”)的形式對其分發施加限制； |
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被起訴；或 |
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我們的聲譽受到損害。 |
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此外，我們未來的候選產品可能會潛在地引起其他尚未預測的不良事件，而基因組編輯效應的潛在永久性，包括CRISPR/Cas9對人體器官中基因或新型細胞療法的影響，可能會使這些不良事件不可逆轉。將危重患者納入我們的臨牀研究或競爭對手的臨牀研究可能會導致死亡或其他不良醫療事件，包括這些患者可能正在使用的其他治療或藥物引起的事件。這些事件中的任何一項都可能阻止我們獲得或保持對我們未來產品候選產品的監管批准或市場接受，並損害我們實現盈利的能力。
臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。在完成任何候選產品的開發和商業化過程中，我們可能會招致額外的成本或經歷延遲，或最終無法完成。
我們所有的主導項目仍處於發現或臨牀前階段，失敗的風險很高。不可能預測何時或是否我們的任何項目將被證明對人類有效和安全，或將獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們未來的任何候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀前和臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要很多年才能完成，而且結果不確定。我們可能無法建立適用的監管當局認為具有臨牀意義的臨牀終點，並且臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果並不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的市場批准。
成功完成臨牀試驗是為每個候選產品向FDA提交BLA，向EMA提交營銷授權申請以及向可比外國監管機構提交類似文件的先決條件，因此也是任何候選產品的最終批准和商業營銷的先決條件。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會如期開始或完成，如果有的話。
我們可能會在完成臨牀前研究以及啟動或完成臨牀試驗時遇到延遲。我們還可能在未來可能進行的任何臨牀試驗期間或因此而經歷許多不可預見的事件，這可能會延遲或阻止我們獲得營銷批准或將我們的產品候選產品商業化的能力，包括：
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監管機構、機構審查委員會(“iRBs”)或倫理委員會不得授權我們或我們的調查人員在預期的試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗； |
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我們可能會遇到與預期的試驗地點和預期的合同研究組織(“CRO”)就可接受的條款達成協議的延遲，或未能達成協議，這些組織的條款可能經過廣泛的談判，並且在不同的CRO和試驗地點之間可能有很大差異； |
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任何候選產品的臨牀試驗可能無法證明安全性或有效性，產生負面或不確定的結果，我們可能決定，或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者我們可能決定放棄產品開發計劃； |
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任何候選產品臨牀試驗所需的患者數量可能大於我們的預期，這些臨牀試驗的登記人數可能低於監管機構的要求或慢於我們的預期，或者參與者可能退出這些臨牀試驗或未能以高於我們預期的速度返回治療後隨訪； |
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與現有的治療方式相比，監管機構可能要求我們進行更廣泛或更長的臨牀測試； |
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我們的第三方承包商可能無法遵守監管要求或未能及時履行其對我們的合同義務，或者根本沒有，或者可能偏離臨牀試驗方案或退出試驗，這可能需要我們添加新的臨牀試驗地點或調查人員； |
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我們可以選擇，或監管機構，iRBs或倫理委員會可能要求我們或我們的研究人員出於各種原因暫停或終止臨牀研究或試驗，包括不遵守監管要求或發現參與者面臨不可接受的健康風險； |
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任何候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的成本可能高於我們的預期； |
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我們的候選產品或進行候選產品臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不足，或無法在合理的時間內提供； |
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我們的候選產品可能具有不希望出現的副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的研究人員、監管機構、iRBs或倫理委員會暫停或終止試驗，或者報告可能源於對其他基因療法或基於基因組編輯的療法的臨牀前或臨牀測試，從而引起對我們候選產品的安全性或有效性的關注；以及 |
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FDA或其他監管機構可能要求我們提交額外的數據，例如長期毒理學研究，或在允許我們啟動或依賴臨牀試驗之前施加其他要求。 |
如果我們、進行此類試驗的機構的iRBs、此類試驗的數據安全監測委員會(“DSMB”)或FDA或其他監管機構暫停或終止臨牀試驗，我們也可能會遇到延遲。由於多種因素，這些當局可能會強制暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀協議進行臨牀試驗，FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致臨牀持有，製造或質量控制問題，無法預見的安全問題或副作用，未能證明使用產品或治療的益處，未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點，政府法規或行政措施的變化，或缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗。導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素也可能最終導致對我們的候選產品的監管批准被拒絕。此外，FDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計之後，也可能會更改批准要求。
如果我們在臨牀測試或市場批准方面遇到延遲，我們的產品開發成本將會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組或將按計劃完成，或者根本沒有。重大的臨牀前或臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的專有權的任何期間，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會損害我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們的臨牀前或未來臨牀開發計劃中的任何延遲可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
在快速技術變革的環境中，我們面臨着重大的競爭。我們的競爭對手可能在我們之前獲得監管批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，或者損害我們成功營銷或商業化產品候選產品的能力。
生物技術和製藥行業，包括基因組編輯領域和工程細胞療法，其特點是技術迅速變化，競爭激烈，對知識產權的重視程度很高。我們面臨來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。
我們為患者提供基因療法的競爭對手可以根據其產品發現平臺至少分為三組：
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專注於CRISPR/Cas9的基因組編輯公司包括：BEAM治療公司、Cariou Biosciences公司。(“Cariou”)、Casebia治療公司、CRISPR治療公司、Editas醫藥公司、ToolGen公司、Tracr血液學有限公司和Verve治療公司； |
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其他基因組編輯公司包括：allogene Treeutics，Inc.，Bluebird Bio，Inc.，Cellectis S.A.，Homology Medicines，Inc.，Poseida，Inc.，Precision BioSciences，Inc.。和Sangamo治療公司；以及 |
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基因治療公司正在發展在……裏面 活體或離體治療，如細胞治療，包括：Bluebird Bio公司，Cellectis S.A.，Celgene公司(收購了Juno治療公司)，Gilead Sciences，Inc.。(收購了Kite Pharma公司)、諾華公司、Spark治療公司和Voyager治療公司。 |
我們的競爭對手還將包括正在或將要開發其他基因組編輯方法以及小分子，生物製品，體內基因治療，工程 細胞療法(自體和同種異體)和核酸療法與我們以CRISPR/Cas9為基礎的療法針對相同的適應症。
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競爭對手在基因療法、工程細胞療法或基因組編輯技術方面取得的任何進展都可能被用於開發能夠與我們的任何候選產品競爭的療法.
其中許多競爭對手的研發能力和財務、科學、技術、知識產權、製造、營銷、分銷和其他資源都比我們強得多，我們可能無法成功地與他們競爭。
為了實現並保持盈利，我們必須發現、開發、製造並最終將具有巨大市場潛力的候選產品商業化，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動可以包括完成候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得候選產品的營銷批准，以足夠的規模製造，營銷和銷售獲得批准的產品，並滿足任何批准前、批准和上市後的要求。即使我們成功地選擇和開發了任何候選產品，為了成功競爭，我們可能需要第一個進入市場，或者證明我們基於CRISPR/Cas9的產品優於基於相同或不同治療方法的療法。如果我們不是第一個進入市場或不能表現出這種優勢，任何我們能夠獲得批准的產品都可能不會在商業上取得成功。此外，在某些司法管轄區，如果競爭對手具有產品的孤兒藥物狀態，並且如果我們的候選產品被確定為包含在競爭對手的孤兒藥物專有權範圍內，那麼我們的產品對該適應症或疾病的批准可能會被阻止，例如，在美國長達7年，在歐盟長達10年。
我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法在季度或年度的基礎上維持或提高盈利能力。我們未能實現並保持盈利，將降低我們的價值，並可能損害我們籌集資本、維持我們的研究和開發努力、擴大我們的業務或繼續經營的能力。
如果我們在臨牀試驗中遇到患者登記的延遲或困難，我們完成臨牀試驗或收到必要的監管批准的能力可能會被延遲或阻止。
如果我們無法按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並登記足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續任何未來候選產品的臨牀試驗。如果患者由於對基因組編輯、基因治療或工程細胞治療領域的不良事件的擔憂或負面宣傳而不願參加我們的臨牀研究，CRISPR/Cas9基因組編輯技術的新穎性，CRISPR/Cas9效果的不可逆轉性或其他原因，對潛在產品進行研究和獲得監管批准可能會延遲。這些延遲可能導致成本增加，延遲推進我們的產品開發，延遲測試我們技術的有效性或完全終止臨牀研究。此外，任何本來有資格參加我們可能進行的臨牀試驗的患者，可以改為參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。
患者登記受其他因素影響，包括：
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患者人口的大小、位置和性質； |
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正在調查的疾病的嚴重程度； |
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有關研究的患者資格標準； |
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研究中的候選產品的感知風險和收益； |
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臨牀試驗的設計； |
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替代治療的可用性； |
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我們進行臨牀試驗的費用； |
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醫生的病人轉診實踐； |
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在治療期間和治療後充分監測患者的能力；以及 |
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未來患者的臨牀試驗地點的近似性和可用性。 |
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我們無法登記足夠數量的患者進行臨牀試驗，這將導致顯着的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。臨牀試驗中的登記延遲可能會導致我們任何潛在的未來候選產品的開發成本增加，這將導致我們的價值下降，限制我們獲得額外融資的能力。此外，我們希望依靠CRO和臨牀試驗站點來確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行，並且，雖然我們期望達成協議來管理他們所承諾的活動，但我們對他們的實際表現的影響將是有限的。
生物製藥產品的研發具有內在的風險。我們可能無法成功地使用和增強我們的基因組編輯技術來創建候選產品管道，建立必要的製造能力，獲得監管批准並開發商業上成功的產品，或者我們可能將有限的資源花費在不能產生成功的候選產品的項目上，也可能無法利用潛在的候選產品或更有可能獲得成功的疾病。如果我們不能開發候選產品，我們的商業機會，如果有的話，將是有限的。
雖然我們已經為我們的臨牀開發選擇了初始產品候選產品轉甲狀腺素澱粉樣變性(“ATTR”)根據該計劃，我們處於開發的早期階段，我們的技術和方法還沒有，也可能永遠不會產生任何適合臨牀開發的產品候選產品，或者任何批准的或商業上成功的產品。即使我們成功地建立了候選產品的渠道，完成臨牀開發，建立必要的製造流程和能力，獲得監管批准並將候選產品商業化，也將需要大量的額外資金，並且容易出現治療產品開發中固有的失敗風險。對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，任何潛在的候選產品將無法證明足夠的有效性或可接受的安全性，無法獲得監管批准，或在商業上變得可行。
我們不能提供任何保證，我們將能夠成功地推進我們通過研究過程發現的任何候選產品。我們的研究項目最初可能顯示出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發或商業化的產品候選產品，包括：
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我們的技術和方法在確定臨牀開發和商業化的候選產品方面可能不成功； |
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我們可能無法或不願意彙集足夠的資源來獲得或發現用於臨牀開發和商業化的候選產品； |
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目標疾病的動物或其他非人模型可能不適合或不可用於進行臨牀前測試； |
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臨牀前模型中的檢測可能不能預測人類臨牀檢測結果，因為物種具有不同的基因組序列，可能需要使用物種特異性指南和試劑； |
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我們的候選產品可能無法成功進行臨牀前或臨牀測試； |
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我們計劃的風險緩解策略，用於選擇我們的初始指示可能會失敗，或者我們可能無法有效地將從初始開發項目中學到的知識應用到未來的開發項目中； |
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在一個目標或使用一種編輯方法方面取得的進展不能轉化為任何其他目標或編輯方法； |
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我們可能無法優化未來候選產品的治療效率、特異性或選擇性； |
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我們的治療輸送系統可能會失效，因此即使是具有治療活性的候選產品也可能無法顯示出臨牀上有意義的治療效果； |
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候選產品可能無法在患者身上展示實驗室和臨牀前研究中確定的生物、化學和藥理特性，或者它們可能以不可預見的、無效的甚至有害的方式與人體生物系統相互作用； |
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候選產品在進一步研究時可能不復制先前研究的結果，或被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明其不太可能有效或不符合適用的監管標準； |
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候選產品的治療效果可能不是永久性的，可能會隨着時間的推移而減弱； |
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我們可能無法充分控制候選產品的效果以獲得監管批准； |
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一個療程可能不足以治癒或治療的好處，它可能需要幾個療程的產品是有效的； |
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我們的候選產品可能沒有足夠好的耐受性，無論是一次性治療還是重複治療，都是為了達到最大的效果所必需的； |
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明確定義和可實現的監管批准途徑可能永遠不會出現在特定的候選產品上； |
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競爭對手可能會開發替代方案，使我們的候選產品過時、多餘或不具吸引力； |
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我們開發的候選產品可能受到第三方或其他專有權的保護，或者可能無法獲得所需的監管排他性，並且我們可能無法維護、擴展或保護我們的知識產權； |
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在我們的計劃過程中，候選產品的市場可能會發生變化，因此該候選產品的持續開發不再合理； |
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在將我們的製造過程從我們的研究和開發設施轉移到由合同製造組織(“CMO”)或我們運營的更大規模的設施後，我們可能無法制造候選產品，以及CMO或我們的CMO或我們延遲或未能對此類製造過程進行任何更改，以滿足候選產品的規格； |
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候選產品可能無法以可接受的成本生產臨牀和(如果批准)商業數量，或根本不能生產； |
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我們可能無法成功地維持現有的合作或許可安排，或在整個開發過程中酌情進行新的合作或許可安排；以及 |
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候選產品可能不會被醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界其他人接受為安全有效的產品。 |
如果這些事件中的任何一項發生，我們可能會被迫放棄我們的開發努力，去尋找一個或多個產品候選者，或者我們可能無法識別、發現、開發、製造或商業化產品候選者，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。
由於我們的財政和管理資源有限，我們最初專注於具體的研究項目。因此，我們可能無法利用其他可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或延遲尋求與其他候選產品或日後可能證明具有更大商業潛力的其他疾病的機會，或者在有利於我們保留獨家開發和商業化權利的情況下，通過協作、許可或其他版税安排放棄這些候選產品的寶貴權利。有關影響我們從產品銷售中獲得收入的能力的因素的更多信息，請參見題為“我們從未從產品銷售中產生任何收入以及我們從產品銷售中產生收入並變得有利可圖的能力”的風險因素，這在很大程度上取決於我們在許多領域的成功。
如果我們不能根據我們的方法成功地開發、製造和商業化候選產品，我們將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格產生不利影響。此外，我們目前的重點是用於開發產品的CRISPR/Cas9技術，而不是用於產品開發的多種更成熟的技術，這增加了與我們業務相關的風險。如果我們不能成功開發使用CRISPR/Cas9技術的候選產品，我們可能無法成功實施替代產品開發戰略。
即使我們獲得了任何產品候選產品的監管批准，此類候選產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界其他人的市場認可。
使用CRISPR/Cas9系統作為開發基於基因組編輯的療法的框架是最近的發展，可能不會被醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界的其他人廣泛接受。多種因素將影響我們的候選產品是否被市場接受，例如：
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我們的候選產品被批准的臨牀適應症； |
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與替代療法相比，我們的候選產品的潛在優勢和感知優勢； |
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任何副作用的發生率和嚴重程度，包括任何意外的DNA變化； |
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FDA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求； |
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FDA或其他監管機構批准的標籤中包含的限制或警告； |
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我們的產品候選者的市場介紹時間； |
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競爭產品的可用性或存在； |
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與替代治療相關的治療費用； |
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醫療保健提供者管理我們的候選產品所需的預付成本或培訓金額； |
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第三方付款人和政府當局提供適當的覆蓋範圍、報銷和定價； |
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患者訪問醫生和醫療中心的能力，這些中心能夠提供我們開發的任何療法； |
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在第三方付款人和政府當局沒有覆蓋和報銷的情況下，患者願意自掏腰包支付； |
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目標患者羣體嘗試新療法的意願和醫生開出這些療法的意願； |
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相對方便和易於管理，包括與替代療法和競爭療法相比； |
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對我們的候選產品與其他藥物一起使用的任何限制； |
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我們的候選產品與患者正在服用的其他藥物的相互作用； |
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由我們或其他人在基因治療和基因組編輯領域開發的任何產品的潛在不良事件，或與監管機構的負相互作用；以及 |
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我們的銷售和營銷工作以及分銷支持的有效性。 |
即使我們的產品獲得市場接受，如果引入的新產品或技術比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時，我們可能無法隨着時間的推移保持這種市場接受度。此外，由於圍繞治療的倫理和社會爭議，不利的宣傳體內使用CRISPR/Cas9、基因編輯修飾細胞或其他治療介質，例如我們可能在臨牀試驗中使用的病毒載體，可能會限制我們候選產品的市場接受度。如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人或醫療界其他人的市場接受，我們將無法產生顯著的收入。
如果未來我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或者無法與第三方簽訂基於我們的技術銷售、營銷和分銷產品的協議，那麼當任何候選產品或療法獲得批准時，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，並且我們可能無法產生任何收入。
我們目前沒有銷售、營銷或分銷基礎設施，作為一家公司，在銷售、營銷或分銷治療產品方面沒有經驗。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的候選產品獲得商業成功，我們必須構建我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或與第三方安排執行這些服務。將來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們可能會選擇建立重點銷售和營銷基礎設施來銷售，或者與我們的合作者一起參與銷售活動。
建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招募和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們為其招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或不發生，我們將過早或不必要地招致這些商業化費用。如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，這可能是昂貴的，並且我們的投資將會損失。
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可能阻礙我們自行將候選產品商業化的因素包括：
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我們無力招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員； |
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銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生為我們可能開發的任何未來候選產品開處方； |
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缺乏由銷售人員提供的補充治療，這可能會使我們相對於具有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢； |
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需要我們的候選產品的患者的位置以及可能開出產品處方的治療醫生；以及 |
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與創建和運營銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用，以及法律和法規要求。 |
如果我們與第三方達成協議執行銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或來自這些收入流對我們的盈利能力可能低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成協議來銷售和營銷我們的產品候選產品，或者可能無法按照對我們有利的條款這樣做。我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品候選者。如果我們沒有成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都可能無法成功地將我們的候選產品商業化。此外，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景將受到重大不利影響。
如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場上的覆蓋範圍和報銷可能會受到限制或不可用，這可能會使我們難以銷售任何候選產品或療法以實現盈利。
我們的候選產品如果獲得批准，其成功與否取決於第三方付款人(包括政府機構)是否有足夠的覆蓋範圍和報銷。此外，由於我們的候選產品代表了治療基於基因的疾病的新方法，我們不能確保我們的候選產品的覆蓋面和報銷將可用，或準確地估計我們的候選產品的潛在收入，或保證我們可能開發的任何產品都將提供覆蓋面和報銷。
為其病情提供醫療治療的患者通常依賴第三方付款人報銷與其治療相關的全部或部分費用。來自政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)和商業支付方的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受至關重要。
政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方支付方的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方支付方確定產品的使用是：
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其健康計劃下的覆蓋福利； |
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安全、有效和醫學上必要的； |
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適合特定患者； |
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具成本效益；及 |
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既不是實驗也不是調查。 |
在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品覆蓋和報銷政策。因此，從政府或其他第三方支付方獲得產品的承保和報銷批准是一個耗時且成本高昂的過程，可能需要我們向每個支付方提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個支付方的基礎上使用我們的產品，但不能保證將獲得承保範圍和充分的報銷。即使我們獲得給定產品的承保範圍，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利能力，或者可能需要患者發現高得無法接受的共同付款。此外，第三方支付者可能不會支付或提供足夠的報銷，因為使用我們的基因修飾產品後所需的長期隨訪評估。患者不太可能使用我們的候選產品，除非提供了覆蓋範圍，並且報銷金額足以支付候選產品的大部分成本。因為我們的候選產品可能比傳統療法的商品成本更高，並且可能需要長期隨訪
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評估，覆蓋面和報銷率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。與新批准產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性很大。目前很難預測第三方付款人將決定我們的產品候選產品的覆蓋面和報銷範圍。
此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法覆蓋或提供足夠的付款給我們的候選產品。我們預計，由於管理醫療的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力、成本控制舉措和額外的立法變更，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。
我們打算尋求批准，以便在美國和選定的外國司法管轄區營銷我們的產品候選產品。如果我們在一個或多個外國司法管轄區為我們的產品候選人獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規則和規定的約束。在一些外國國家，特別是在歐盟(以及如果英國退出歐盟時在英國)，藥品(包括生物製品)的定價受政府控制和其他市場法規的約束，這可能會對我們的候選產品的定價和使用施加壓力。在這些國家，與政府當局的定價談判在獲得產品候選產品的營銷批准後可能需要相當長的時間。此外，我們的產品候選產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於第三方付款人對我們的產品候選產品是否有足夠的覆蓋範圍和報銷，並且可能會受到現有和未來的醫療保健改革措施的影響。
體內基因組編輯產品和離體基於CRISPR-Cas9基因組編輯技術的工程細胞療法是新穎的，可能是複雜的和難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致我們的候選產品的開發、批准或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。
用於生產基於CRISPR/Cas9的製造過程體內和 工程細胞療法 候選產品可能很複雜，因為它們是新穎的，還沒有經過臨牀和商業生產的驗證，可能需要難以獲得或按照必要數量和法規要求製造的組件。有幾個因素可能導致生產中斷，包括設備故障；設施不可用或污染；原材料成本、短缺或污染；自然災害；公用事業服務中斷；人為錯誤；人員不足；無法滿足法律或監管要求；或供應商運營中斷。
我們作為生物製品管理的候選產品將需要比大多數小分子藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與小分子不同，像我們這樣的複雜產品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品或相關組分的分析可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們將採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程有效，並嚴格一致地按照該過程製造候選產品。製造過程的問題，甚至與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批次失敗、產品召回、產品責任索賠和訴訟、庫存不足或生產中斷。我們可能會遇到獲得足夠數量和質量的臨牀級材料的問題，這些材料符合FDA，EMA或其他適用的標準或規範，具有一致和可接受的生產產量和成本。
此外，FDA、EMA和其他外國監管機構可能要求我們隨時提交任何批次的任何批准產品的樣品，以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能要求我們在相關機構批准其釋放之前不要大量分發。製造過程中的微小偏差，包括影響質量屬性和穩定性的偏差，可能導致產品發生不可接受的更改，從而導致批次失敗、產品召回或生產中斷。批次失敗、產品召回或生產中斷可能導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能對我們來説是昂貴的，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足市場對產品需求的能力。
此外，我們的某些候選產品可能需要無法獲得或難以按必要規模獲取或製造的組件，並符合監管要求，以支持我們的臨牀試驗或商業努力(如果獲得批准)。此外，我們可能必須依賴第三方CMO來製造這些組件和最終產品候選產品。^我們可能無法完全控制這些CMO，他們可能會優先考慮其他客户或無法向我們提供這些組件和最終產品候選產品。^我們可能無法完全控制這些CMO，他們可能會優先考慮其他客户或無法向我們提供這些組件和最終產品候選產品。^^我們可能無法完全控制這些CMO，他們可能會優先考慮其他客户或無法向我們提供這些組件
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擁有足夠的製造能力來實現我們的目標。即使我們決定自己生產候選產品或其組件，我們也可能會面臨極高的成本和很長的時間線來建造和維護製造設施。我們可以依賴美國以外的CMO.S.對於我們的候選產品的某些組件，可能會受到進口法規的限制，這些法規可能會影響我們的製造能力或增加我們的候選產品的成本。
我們還可能遇到招聘和留住經驗豐富的科學、質量控制和製造人員來操作或監督必要的製造過程的問題，這可能導致生產延遲或難以遵守適用的法規要求。
製造過程或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作者，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目的機會。
我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的計算機系統可能出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的運營和開發工作出現實質性中斷。
我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在日常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息)。至關重要的是，我們以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理了許多第三方供應商，這些第三方供應商可能或可能有權訪問我們的機密信息。我們的第三方合作者還可以訪問與我們的運營相關的大量機密信息，包括我們的研究和開發工作。我們的信息技術系統的規模和複雜性，以及第三方供應商和合作者的規模和複雜性，以及存儲在這些系統上的大量機密信息，使得這些系統很容易受到服務中斷或系統故障的影響，或者我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的無意或故意行為造成的安全漏洞，或者惡意第三方的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在不斷增加，並且越來越難以檢測。網絡攻擊可能包括部署有害惡意軟件、拒絕服務攻擊、社會工程、“釣魚”詐騙和其他影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性的手段。這些信息技術系統的重大中斷或安全違規可能對我們的業務運營產生不利影響，和/或導致機密信息(包括但不限於商業祕密或其他知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權的訪問、使用或披露，並可能對我們造成財務、法律、業務和聲譽損害，並將對我們的運營(包括我們的發現和研發計劃)產生不利影響。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或披露個人信息(包括關於我們未來臨牀試驗參與者的員工的個人信息)的事件都可能損害我們的聲譽，要求我們遵守聯邦和/或州的違反通知法和外國法律等價物，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，包括罰款和罰款。也, 來自已完成或未來臨牀前或臨牀試驗的臨牀前或臨牀試驗數據的丟失，可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。安全漏洞和其他不適當的訪問可能很難檢測到，識別它們的任何延遲都可能導致上述類型的危害增加。雖然我們實施了安全措施來保護我們的信息技術系統和基礎設施，但不能保證這些措施會防止可能對我們的業務產生不利影響的服務中斷或安全違規。
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與我們的財務狀況和需要額外資本有關的風險
我們從未從產品銷售中獲得任何收入，我們從產品銷售中產生收入並變得有利可圖的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功。
我們沒有獲得商業銷售批准的產品，沒有從產品銷售中產生任何收入，並且在我們獲得監管部門批准對我們發現的候選產品進行商業銷售之前，我們不會從產品銷售中獲得任何收入。我們創造收入和實現並保持盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括：
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選擇商業上可行的候選產品和有效的交付方法； |
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完成候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發； |
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為我們完成臨牀試驗的候選產品獲得監管批准和營銷授權； |
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為候選產品開發可持續和可擴展的製造流程，包括與CMO等第三方建立和維持商業上可行的供應關係，並潛在地建立我們自己的製造能力和基礎設施； |
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推出和商業化我們獲得監管批准和營銷授權的產品候選產品，直接或與合作者或分銷商合作； |
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準確評估潛在患者羣體的大小和可尋址能力； |
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獲得市場對我們的候選產品的接受，作為可行的治療方案； |
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處理任何競爭的技術和市場發展； |
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就我們可能參與的任何合作、許可或其他安排中的有利條款進行談判，或對我們開發、製造或商業化我們的候選產品可能是必要的； |
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與我們的合作者和許可人保持良好的關係； |
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維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和技術訣竅； |
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避免侵犯或獲得第三方擁有或控制的任何有效知識產權的許可； |
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吸引、聘用和留住合格的人才。 |
即使我們發現和開發的一個或多個候選產品獲得批准進行商業銷售，我們預計將產生與任何批准的候選產品商業化相關的重大成本，並且這些成本的時間可能超出我們的控制範圍。如果FDA或國內或國外的其他監管機構要求我們改變我們的製造工藝或檢測，或者進行臨牀、非臨牀或其他類型的附加研究，我們的費用可能會超出預期。如果我們成功獲得監管批准以營銷一個或多個候選產品，我們的收入將部分取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得報銷的能力以及我們是否擁有該地區的商業權利。如果我們的可治療疾病患者的數量沒有我們估計的那麼多，監管當局批准的適應症比我們預期的要窄，或者競爭、醫生選擇或治療指南使合理接受的治療人數減少，我們可能不會從這些產品的銷售中產生顯著的收入，即使獲得批准。如果我們不能從銷售任何批准的產品中獲得收入，我們可能永遠不會盈利。
我們有限的經營歷史可能會使我們難以評估我們的業務迄今為止的成功和我們未來的生存能力.
我們是一家臨牀前階段的公司。我們於2014年年中成立並開始運營。迄今為止，我們的業務僅限於公司的組織和人員配置，業務和科學規劃，籌集資金，獲取和開發技術，識別潛在的產品候選產品，為我們自己和合作者進行潛在產品候選的研究和早期臨牀前研究，發展必要的製造能力。以及評估臨牀路徑
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對於我們的管道計劃好的。我們所有的候選產品仍處於臨牀前開發階段。我們尚未證明我們有能力成功啟動任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗，獲得市場批准，生產臨牀和商業規模的療法，或安排第三次試驗。-甲方代表我們這樣做，或進行成功商業化所必需的銷售和營銷活動。我們創造產品收入或利潤的能力，我們預計多年內不會發生，如果有的話，將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們可能永遠無法開發或商業化一個適銷對路的產品。
我們的每個項目可能需要額外的發現研究，然後是臨牀前和臨牀開發，在多個司法管轄區獲得監管批准，獲得製造供應，產能和專業知識，建立商業組織，大量投資和重大營銷努力，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，在我們將任何產品商業化之前，我們的候選產品必須得到FDA或某些其他外國監管機構(包括EMA)的市場營銷批准。
我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因組編輯領域，可能會使評估我們目前的業務和預測我們未來的業績變得困難。我們作為一家運營公司的歷史相對較短，因此對我們未來的成功或生存能力的任何評估都會受到重大不確定性的影響。在快速發展的領域中，我們會遇到非常早期的公司經常遇到的風險和困難。如果我們不能成功地解決這些風險，我們的業務將受到影響。
自成立以來，我們在每個時期都發生了淨虧損，預計未來我們將繼續出現淨虧損，並且可能永遠不會實現盈利。
自我們成立以來，我們沒有盈利，並且在每個時期都發生了虧損。在截至2019年9月30日的季度中，我們的淨虧損為2360萬美元。截至2019年9月30日，我們的累計赤字為2.726億美元。我們預計，隨着我們繼續招致與我們持續運營相關的大量研發和其他開支，為我們未來的候選產品尋求監管批准，擴大製造能力，維持、擴大和保護我們的知識產權組合，並僱用更多的人員來支持我們候選產品的開發，並增強我們的運營、財務和信息管理系統，我們預計這些損失將會增加。
我們戰略的一個關鍵方面是對我們的技術進行大量投資，以提高我們發現的潛在候選產品的功效和安全性。即使我們成功地發現、開發並最終將這些候選產品中的一個或多個商業化，在可預見的未來，我們在開發技術方面的大量研究和開發支出仍將繼續遭受損失。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜、延遲和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的大小在一定程度上將取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們先前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。此外，我們招致的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此對我們的經營結果進行逐期比較可能不能很好地反映我們未來的表現。
我們可能需要籌集大量額外資金來資助我們的運營。如果我們無法獲得額外的融資，我們可能無法完成任何候選產品的開發和商業化。
我們的運營從一開始就需要大量的現金，我們希望在未來的發現計劃和未來的開發工作上花費大量的財政資源。在獲得監管部門對任何候選產品的銷售批准之前，我們必須完成臨牀前開發，製造(或已經制造)候選產品和組件，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們未來的任何候選產品在人體中的安全性和有效性。由於臨牀前和臨牀測試費用昂貴，並且可能需要很多年才能完成，因此我們可能需要額外的資金來完成這些任務。此外，如果我們能夠確定最終獲得批准的候選產品，我們將需要大量的額外資金，以便推出我們的候選產品並將其商業化。在可預見的未來，我們預計將繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。
我們將需要額外的資金用於任何候選產品的進一步開發和商業化，如果我們選擇比我們目前預期的更快或由於其他不可預料的因素，我們可能需要更快地籌集額外資金。
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我們不能確定是否會在可接受的條件下獲得額外的資金，或者根本沒有。我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法以足夠的金額或我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大大推遲、縮減或中止我們的候選產品或其他研究和開發計劃的開發、製造或商業化。如果我們無法履行協議規定的付款或其他義務，我們的合作和許可協議也可能被終止。我們可能被要求在比其他方式更早的階段為候選產品尋找合作者，或者以比其他方式更有利的條件尋找合作者，或者在不利條件下放棄或許可我們在市場上對候選產品的權利，否則我們自己會尋求開發或商業化。
上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們普通股的價格下跌。
籌集額外的資金可能會稀釋我們的股東，限制我們的經營。
我們未來將需要額外的資金來繼續我們的計劃運營。就我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本而言，我們現有股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們的普通股股東權利產生不利影響的偏好。債務融資和優先股權融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。
不利的國家或全球經濟狀況或政治發展可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的經營結果可能會受到國家或全球經濟和金融市場總體狀況的不利影響。例如，政府的聲明、行動或政策、政治動盪和全球金融危機可能導致資本和信貸市場的極端波動和混亂。嚴重或長期的經濟衰退、政治動盪或更多的全球金融危機可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們產品的需求減弱(如果獲得批准)，或者我們在必要時以可接受的條款籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲弱或衰退的經濟也可能使我們的供應商緊張，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預測當前的經濟氣候、進一步的政治發展和金融市場條件可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。
FDA和其他政府機構資金不足可能會妨礙其聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務被及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構執行我們的業務運營可能依賴的正常業務功能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到多種因素的影響，包括政府預算和資金水平，聘用和留住關鍵人員的能力，以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策的變化。因此，該機構的平均審查時間近年來波動較大。此外，我們的業務可能依賴的其他政府機構的政府資金，包括為研究和開發活動提供資金的那些機構，受到政治進程的影響，而政治進程本身就是流動和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會延緩必要的政府機構對新藥進行審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，包括2018年12月22日開始，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構(如FDA和SEC)不得不解僱關鍵的FDA、SEC和其他政府僱員，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們的監管提交文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
與我們對第三方的信賴有關的風險
我們的技術進步和任何收入潛力可能部分來自我們與諾華和Regeneron的合作，如果這些合作協議中的任何一個被終止或發生實質性改變，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都將受到損害。
2014年12月，我們與諾華生物醫學研究所(Novartis Institutes for BioMedicine Research，Inc.)簽訂了合作協議。關於發現主要使用嵌合抗原受體T(“CAR-T”)細胞和造血幹細胞(“HSCs”)的新CRISPR/Cas9療法的修訂(“2014年諾華協議”)。在諾華旗下
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通過合作協議，我們收到了推進多個計劃的承諾。依據2014 諾華A在GREMENT項目下，我們授予諾華公司在研究期間進一步開發和商業化CAR-T細胞項目產生的產品的獨家權利。關於HSC，我們正在與諾華共同推進多個項目，並已同意分配開發和所有權的過程，這可能使我們能夠開發我們自己的專有HSC管道。2018年12月，我們擴大了與諾華的合作協議，包括髮現使用某些CRISPR/Cas9的療法LSC 主要針對諾華公司選定的基因靶標。我們與諾華的合作預計將諾華將於2019年12月結束，我們不能保證諾華將繼續執行它通過我們的合作選擇的計劃。
2016年4月，我們與Regeneron PharmPharmticals，Inc.簽訂了合作協議。Regeneron(“Regeneron”)包括一個產品組件，用於研究、開發和商業化基於CRISPR/CAS的治療產品，主要側重於肝臟中的基因組編輯，以及一個技術合作組件，據此，我們和Regeneron將從事研發活動，旨在發現和開發新技術以及對CRISPR/Cas9技術的改進，以增強我們的基因組編輯平臺。根據Regeneron協作協議，我們授予Regeneron選擇最多10個目標的專有權，但須受某些限制的限制。^我們保留了單獨開發某些適應症的權利，ATTR除外，ATTR受與Regeneron的Co/Co協議的約束。我們也有權在合作期間為我們自己的發展選擇額外的肝臟靶標，這可能取決於Regeneron提供的其他Co/Co選項。2018年7月，我們簽訂了針對ATTR的第一個CO/CO協議，根據該協議，我們將成為ATTR活動的臨牀和商業領導者。
諾華公司或Regeneron公司可能會改變其戰略重點或追求替代技術，從而導致我們的收入減少、延遲或沒有收入。諾華和Regeneron各自都有各種營銷產品和候選產品，無論是單獨銷售還是與其他公司合作，包括我們的一些競爭對手，諾華和Regeneron各自的公司目標可能與我們的最佳利益不一致。Regeneron可能會改變其在參與和資助我們的聯合ATTR活動方面的立場，這可能會影響我們成功實施該計劃的能力。如果我們的任何一個合作伙伴未能開發、獲得監管批准或最終將適用地區內各自協作協議管轄的開發計劃中的任何候選產品商業化，或者如果我們的任何一個協作合作伙伴違反或終止了我們與其的合作，我們的業務、財務狀況、運營結果和潛在客户都可能受到損害。此外，我們未來可能與諾華或Regeneron進行的任何合作協議的實質性修改或爭議或訴訟程序都可能會延遲開發計劃，造成知識產權所有權或使用權的不確定性，分散管理層對其他業務活動的注意力，併產生大量開支。
我們現有和未來的合作將對我們的業務非常重要。如果我們無法維持這些合作中的任何一個，或者如果這些合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。
我們在產品發現和開發方面的能力有限，目前還沒有任何銷售、營銷或分銷的能力。因此，我們已經並計劃與其他公司進行合作，包括我們與諾華公司和Regeneron公司達成的以治療為重點的合作協議，我們相信這些協議可以提供這種能力。這些以治療為重點的合作為我們的項目和技術提供了重要的技術和資金，我們希望在未來通過這些合作和其他合作獲得更多的技術和資金。我們現有的治療合作，以及我們未來參與的任何合作，可能會帶來許多風險，包括：
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合作者在確定他們將應用的努力和資源方面有很大的自由裁量權； |
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合作者可能未按預期履行其義務； |
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合作者可以對所欠款項提出異議； |
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合作者不得追求獲得監管批准的任何候選產品的開發和商業化，或可能根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如可能轉移資源或產生競爭優先級的戰略交易)選擇不繼續或更新開發或商業化計劃或許可安排； |
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合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗項目提供資金不足，停止臨牀試驗或者放棄候選產品，重複或者進行新的臨牀試驗，或者要求新的候選產品進行臨牀試驗； |
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如果合作者認為競爭產品更有可能成功開發或在經濟上比我們更具吸引力的條件下可以商業化，則合作者可以獨立開發，或與第三方開發直接或間接與我們的產品和候選產品競爭的產品； |
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與我們合作發現的候選產品可能被我們的合作者視為與他們自己的候選產品或產品具有競爭力，這可能導致合作者停止將資源用於開發或商業化我們的候選產品； |
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合作者可能對共同開發的技術或知識產權的所有權或權利產生爭議； |
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合作者可能無法遵守有關產品候選或產品的開發、製造、銷售、分銷或營銷的適用法律和法規要求； |
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對我們的一個或多個獲得監管批准的候選產品擁有銷售、營銷、製造和分銷權利的合作者可能無法為此類產品的銷售、營銷、製造和分銷提供足夠的資源； |
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與合作者的分歧，包括在專有權、合同解釋、付款義務或首選發現、開發、銷售或營銷過程中的分歧，可能導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能導致我們在候選產品方面承擔額外的繁重責任，或可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的； |
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合作者可能無法適當維護或捍衞其或我們的相關知識產權，或者可能使用我們的專有信息，從而引發可能危及或使我們的知識產權或專有信息無效的訴訟，或使我們面臨潛在的訴訟和責任； |
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合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任； |
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如果我們的合作者參與了業務合併或停止，合作者可能會弱化或終止我們授權給其的任何候選產品的開發或商業化；以及 |
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合作可能由合作者終止，如果終止，我們可能需要籌集額外資本，以進一步開發或商業化適用的候選產品，或可能失去對合作者的知識產權的訪問權限。 |
如果我們的治療合作沒有導致產品的成功發現、開發和商業化，或者如果我們的合作者之一終止了與我們的協議，我們可能不會在合作下收到任何未來的研究資金或里程碑或版權費。如果我們得不到這些協議下我們預期的資金，我們的技術和候選產品的開發和商業化可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品和我們的技術。本報告中描述的與產品發現、開發、監管批准和商業化有關的所有風險也適用於我們的治療合作者的活動。
此外，如果我們的合作者之一終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，並且我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。
對於我們的一些項目，我們可能在未來決定與製藥和生物技術公司合作，以發現、開發和潛在商業化治療產品。我們在尋找合適的合作者方面面臨着巨大的競爭，因為例如，第三方擁有CRISPR/Cas9系統或類似的基因組編輯技術的類似權利。我們能否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估，建議合作的條款和條件，以及推薦合作者對許多因素的評估。如果我們無法及時、可接受的條款與合適的合作者達成協議，或者根本無法達成協議，我們可能不得不減少發現工作或開發候選產品，減少或延遲其開發計劃或一個或多個其他開發計劃，延遲其潛在的製造或商業化，或減少任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費開展開發或商業化活動。如果我們選擇自行出資並從事發現、開發、製造或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外資本，而這些可能無法以可接受的條款或根本無法提供給我們。如果我們未能進行合作，並且沒有足夠的資金或專業知識進行必要的發現、開發、製造和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，製造候選產品，將其推向市場或繼續開發我們的技術，我們的業務可能會受到重大的不利影響。
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我們預計部分依靠第三方生產我們的臨牀產品供應，如果獲得批准，我們打算在候選產品的至少一部分製造過程中依賴第三方。如果第三方未能向我們提供足夠數量的產品投入，或未能以可接受的質量水平或價格提供，或未能滿足法律和監管要求，我們的業務可能受到損害。
我們目前沒有任何可能用作臨牀規模製造和加工設施的設施，最終必須依賴外部供應商(例如CMO)來製造供應和處理我們的候選產品。我們還沒有導致任何候選產品在臨牀或商業規模上製造或加工，並且可能無法為我們的任何候選產品這樣做。我們將在優化生產過程的過程中做出改變，我們不能確定即使是過程中的微小變化也會產生安全、有效、純淨或有效的療法。
我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須經過FDA或其他外國監管機構的檢查和批准，這些檢查將在我們向FDA或其他外國監管機構提交申請後進行。我們將依賴我們的合同製造合作伙伴及時並根據我們的規範生產充足的產品候選產品和組件供應。^我們還將依賴這些實體遵守法律和法規對製造的要求，包括當前的良好製造規範(“cGMP”)，以及在某些情況下，當前的良好組織規範(“CGTP”)，即我們候選產品的要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力，特別是當我們增加我們製造的材料的規模時。如果FDA或可比較的外國監管機構未批准這些設施用於製造我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將極大地影響我們開發、獲得監管批准或營銷候選產品的能力(如果獲得批准)。
我們將依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，或未能滿足預期的最後期限或遵守法律和法規要求，我們可能無法獲得監管部門批准或將任何潛在的候選產品商業化。
我們將依賴包括獨立調查人員在內的第三方，根據與大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴和其他人達成的協議進行臨牀試驗。我們預計必須與CRO和試驗站點協商預算和合同，這可能導致我們的開發時間表延遲和成本增加。
在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴第三方，因此，我們對臨牀研究人員的控制有限，對他們的日常活動的可見性也有限，包括他們是否遵守批准的臨牀協議和其他法律、監管和科學標準。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都按照適用的協議和法律、監管和科學標準進行，我們對第三方的依賴並不能免除我們的法律責任。我們和這些第三方必須遵守良好臨牀實踐(“GCP”)要求，這些要求是由FDA和外國可比監管機構針對臨牀開發中的候選產品實施的法規和指南。監管當局通過定期檢查試驗發起人、臨牀研究人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或任何這些第三方未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前暫停或終止這些試驗，或進行其他臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構是否會確定我們的任何臨牀試驗都符合GCP的要求。此外，我們的臨牀試驗必須用cGMP下生產的產品進行，在某些情況下，CGTP需要大量的測試患者。
我們的失敗或這些第三方未能遵守這些要求或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將延遲監管審批過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反適用的聯邦、州或地方以及外國的法律和法規，例如欺詐和濫用或虛假索賠法律和法規或隱私和安全法律，我們的業務可能會受到牽連。
任何進行我們未來臨牀試驗的第三方都不會是我們的員工，除了根據我們與這些第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目投入了足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為他們進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方沒有成功地執行其
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如果需要更換，或者由於未能遵守我們的臨牀協議或監管要求或其他原因，他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長、延遲或終止，並且我們可能無法完成候選產品的開發、獲得監管批准或成功商業化，我們可能無法完成開發、獲得監管批准或成功商業化。結果，我們的財務業績和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會延遲。
如果我們與這些第三方CRO或其他人的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO或其他第三方達成協議，或在商業上合理的條款下這樣做。切換或添加額外的CRO涉及額外的成本，並且需要管理時間和重點。此外，向新CRO的過渡可能導致延遲，這可能會對我們滿足所需臨牀開發時間表的能力產生重大影響。雖然我們謹慎管理與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到類似的挑戰或延遲，或者這些延遲或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們希望擴大我們的研究、開發、製造、臨牀和監管能力，因此，我們在招聘有能力的人員和管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和我們的經營範圍將會增長，包括技術研究、產品開發和製造、臨牀、監管和質量事務，如果任何產品候選提交或獲得營銷批准，銷售、營銷和分銷。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們有限的財政資源，在我們的市場和行業中對合格員工的激烈競爭，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的有限經驗，我們可能無法招聘和培訓更多的合格人員，或者以其他方式有效地管理我們的業務擴展。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務開發資源。任何無法管理增長的情況都可能延遲我們的業務和發展計劃的執行，或擾亂我們的運營。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們高度依賴於我們的總裁兼首席執行官John M.Leonard，M.D.，執行副總裁兼首席財務官Glenn Goddard，執行副總裁兼首席財務官JoséE.Rivera，執行副總裁兼首席運營官Andrew Schiermeier，執行副總裁兼首席運營官Laura Sepp-Lorenzino，以及我們的管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員在研發、臨牀、法律、財務和業務發展方面的專長。雖然我們已與我們的行政人員訂立僱傭安排，但他們均可隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。
招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、銷售和營銷人員也將是我們成功的重要因素。失去我們的高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，並且可能需要很長一段時間，因為我們行業中具有成功開發、獲得監管批准和將使用我們的技術的產品商業化所需的技能和經驗的人數有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭是激烈的，我們可能無法以可接受的條款僱用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員，因為許多製藥和生物技術公司、大學和研究機構都在競爭類似的人員。在馬薩諸塞州劍橋市及周邊地區，生物技術領域的合格人才市場，特別是基因組編輯和基因治療領域的競爭尤其激烈。此外，我們還依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據諮詢或諮詢合同與其他實體簽訂承諾，這可能會限制我們的可用性。此外，我們僱用和招聘的一些合格人員不是美國公民，而且由於美國現政府宣佈打算修改非美國公民在美國就業的法律框架，他們未來的就業狀況存在不確定性。如果我們無法繼續吸引和留住高質量的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。
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與政府監管相關的風險
雖然存在用於批准基因治療(包括基因組編輯產品)的監管框架，但缺乏針對基因組編輯產品的具體指導和先例，使得監管批准過程可能更加不可預測，我們可能會遇到臨牀開發和監管批准(如果有的話)候選產品的重大延遲。
藥物產品(包括生物製品)的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷都受到美國FDA和其他監管機構的廣泛監管。我們不允許銷售任何藥物或生物製品，包括體內產品或工程細胞療法，在美國，直到我們獲得FDA的監管批准。我們以前沒有向FDA提交過BLA，也沒有向可比的外國當局提交過類似的批准文件。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定候選產品是安全和有效的，或者對於生物製品來説，對於每個期望的適應症來説是安全、純淨和有效的。申請還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息，並且製造設施必須在批准或獲得產品許可之前完成FDA或適用外國機構的成功預批准檢查。我們預計，我們的候選產品的新穎性質將在獲得監管批准方面帶來更多挑戰。例如，FDA還沒有批准任何核酸酶編輯的細胞療法用於人類治療用途。FDA還可能要求專家小組，即諮詢委員會，對安全性和有效性數據的充分性進行審議，以支持批准。諮詢委員會的意見雖然不具有約束力，但可能會對我們根據完成的臨牀試驗開發的任何候選產品獲得批准的能力產生重大影響。此外，雖然我們不知道有任何特定的基因或生物標記診斷測試需要監管部門批准，以便將我們的任何候選產品推進臨牀試驗或潛在的商業化，但在未來監管機構可能需要開發和批准此類測試。因此，這些候選產品的監管批准途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，並且可能無法獲得批准。
2018年12月，世界衞生組織(“世衞組織”)成立了制定人類基因組編輯治理和監督全球標準的專家諮詢委員會。雖然這些標準預計將主要集中在種系修飾上，但指南可能會影響體細胞編輯研究項目。
2019年8月，世衞組織專家諮詢性委員會建議啟動新的全球註冊中心的第一階段，以跟蹤人類基因組編輯方面的研究。接受這一建議，世衞組織宣佈了使用國際臨牀試驗註冊平臺(“ICTRP”)進行註冊的初始階段的計劃。這一階段將包括體細胞編輯和生殖系編輯臨牀試驗的全球註冊。這些臨牀試驗在世衞組織登記處的註冊是自願的。
此外，臨牀試驗可能因各種原因而延遲或終止，包括與以下相關的延遲或失敗：
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獲得並維持進行試驗的監管授權(如果適用)； |
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是否有足夠的財政資源開始和完成計劃中的試驗； |
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與預期的CRO、臨牀試驗地點和臨牀研究人員就可接受的條款達成協議，這些條款可以進行廣泛的談判，並且在不同的CRO和試驗地點之間可能存在顯著差異； |
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在每個臨牀試驗地點獲得獨立IRB的批准； |
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及時招募合適的患者參加試驗； |
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讓患者完成試驗或者返回進行治療後的隨訪； |
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臨牀試驗地點偏離試驗方案，不符合GCP要求或退出試驗； |
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解決在試驗過程中出現的任何患者安全問題； |
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解決與新的或現有的法律或法規的任何衝突； |
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增加新的臨牀試驗地點；或 |
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根據cGMP法規制造合格材料用於臨牀試驗。 |
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患者登記是臨牀試驗時機的一個重要因素，受到許多因素的影響。此外，由於多種因素，我們、進行此類試驗的機構的iRBs、此類試驗的DSMB或FDA或其他監管機構可能會暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀協議進行臨牀試驗，FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致臨牀擱置，不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用候選產品的益處，政府法規或行政措施的變化或缺乏如果我們經歷終止或延遲完成任何候選產品的臨牀試驗，我們的候選產品的商業前景將受到損害，我們產生產品收入的能力將受到損害。此外，在完成任何臨牀試驗方面的任何延遲都將增加我們的成本，減慢我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。
在一個司法管轄區獲得並保持我們的產品候選產品的監管批准並不意味着我們將成功獲得其他司法管轄區的產品候選產品的監管批准。
在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不能保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准，但未能或延遲在一個司法管轄區獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的營銷批准，外國司法管轄區的可比監管當局也必須授權該候選產品在這些國家的製造、營銷和銷售。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管當局接受。在美國以外的許多司法管轄區，產品候選者必須先獲得報銷批准，然後才能批准在該司法管轄區進行銷售。在某些情況下，我們被允許為我們的產品收取的價格也需要得到批准。
獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來巨大的延遲、困難和成本，並可能延遲或阻止我們的產品在某些國家的推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將減少，我們實現候選產品的全部市場潛力的能力將受到損害。
即使我們獲得了任何候選產品或療法的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們未能遵守監管要求或遇到與我們的候選產品有關的意想不到的問題，我們可能會受到處罰。
如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將受到製造、標籤、包裝、分銷、儲存、廣告、促銷、採樣、記錄保存、上市後研究和提交安全和功效數據以及其他上市後信息的持續監管要求，包括美國的聯邦和州要求以及可比外國監管當局的要求。此外，我們將繼續遵守cGMP和GCP的要求，在某些情況下，CGTP要求我們在批准後進行的任何臨牀試驗。
製造商和製造商的設施必須符合廣泛的FDA和可比的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，在某些情況下符合CGTP要求。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估cGMP的符合性和對任何BLA、其他營銷應用程序中所作承諾的遵守情況，以及以前對檢查觀察的響應。因此，我們和其他與我們一起工作的人必須繼續在所有符合法規的領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。
我們收到的任何針對候選產品的監管批准可能會受到產品上市的批准指示用途或批准條件的限制，或包含潛在昂貴的上市後測試要求，包括用於監控候選產品的安全性和有效性的第四階段臨牀試驗和監控。FDA還可能要求REMS計劃作為批准我們的候選產品的條件，這可能涉及對長期患者隨訪的要求、藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，例如受限的分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或可比的外國監管機構批准我們的產品候選產品，我們將必須遵守法律或監管要求，包括提交安全和其他上市後信息以及報告和註冊。
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如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者在產品上市後出現問題，FDA可能會尋求強制執行同意法令或撤回批准。後來發現我們的候選產品出現以前未知的問題，包括意料之外的嚴重性或頻率的不良事件，或者我們的第三方製造商或製造流程，或者未能遵守監管要求，可能會導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全信息；強制進行上市後研究或臨牀研究，以評估新的安全風險；或者根據REMS計劃施加分銷限制或其他限制。其他潛在的後果包括(除其他外)：
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限制銷售或製造我們的產品，從市場上撤回產品或自願或強制召回產品； |
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罰款、警告信或者臨牀試驗擱置； |
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FDA拒絕批准未決申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或撤銷許可證批准； |
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產品扣押或扣留或拒絕允許進口或出口我們的候選產品；以及 |
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禁制令或民事或刑事處罰。 |
FDA嚴格監管投放到美國市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。產品只能針對批准的適應症並按照批准的標籤的規定進行推廣。FDA和其他機構積極執行禁止促進標籤外使用的法律和法規，被發現不當促進標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。
FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以防止、限制或延遲對我們的候選產品的監管批准。·我們無法預測未來在美國或國外的立法、行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，當前或未來美國政府的某些政策可能會影響我們的業務和行業。^也就是説，本屆政府已經或可能採取了幾項行政行動，包括髮布一些行政命令，這些行政命令可能會對我們的業務和行業造成重大負擔。FDA從事常規監管和監督活動的能力，例如通過制定規則和發佈指導來執行法規。很難預測這些規則或要求將如何實施，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果這些行政行為對FDA在正常過程中從事監督和實施活動的能力施加了限制，我們的業務可能會受到負面影響。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持法規和法律合規性，我們可能會失去我們可能已經獲得的任何營銷批准，並且我們可能無法實現或維持盈利能力。
醫療成本控制舉措，包括醫療立法和監管改革措施，可能對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。
美國和許多外國司法管轄區已經頒佈或提出了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些變化可能會阻止或延遲我們的產品候選產品或任何未來產品候選產品的上市批准，限制或規範審批後活動，並影響我們銷售獲得營銷批准的任何產品的盈利能力。法規、法規的變化或對現有法規的解釋可能會對我們未來的業務產生影響，例如：(I)我們的生產安排的變化；(Ii)對產品標籤的添加或修改；(Iii)對定價和報銷的額外監管或限制；(Iv)對私人或政府保險做法的變更；(V)我們產品的召回或停止；或(Vi)額外的記錄要求。如果實施任何此類改變，可能會對我們的業務運營產生不利影響。
第三方付款人，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，正在開發越來越複雜的控制醫療成本的方法。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並預計將繼續發生一些立法和監管變化，這些變化可能會影響我們銷售產品盈利的能力。然而，在美國，醫療保健的提供和融資存在很大的不確定性，因為本屆政府和聯邦立法者已經公開宣佈他們打算對醫療保健系統的現行法律和監管框架進行重大修改，但細節尚未達成一致或披露。
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目前美國聯邦和州一級的立法旨在降低醫療成本，提高醫療質量。2010年3月，“患者保護和負擔得起的醫療法”，經2010年“衞生保健和教育調節法”(統稱為“健康護理和教育調節法”)修正““負擔得起的醫療法案”“，或”ACA“), 這項法案極大地改變了政府和私人保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥和生物技術行業產生了重大影響。平價醫療法“除其他外，將生物產品置於低成本生物仿製藥的潛在競爭之下，提出了一種新的方法，根據這種方法，製造商根據醫療補助藥物回扣計劃欠下的回扣是針對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算的，增加了大多數製造商根據醫療補助藥物回扣計劃所欠的最低醫療補助回扣，將醫療補助藥物回扣計劃擴展到使用在醫療補助管理醫療組織註冊的個人的處方，要求製造商繳納新的年費和税款創建新的Medicare Part D覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商必須同意在覆蓋缺口期間向合格受益人提供適用品牌藥物的協商價格的70%(截至2019年)銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在Medicare Part D下覆蓋的條件，併為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供激勵。目前，“平價醫療法案”對我們業務的全面影響尚不清楚。此外，關於“平價醫療法案”的未來範圍和影響存在重大不確定性，因為本屆政府和聯邦立法者公開宣佈他們打算大幅修改或廢除該法律，而且關於該法律是否符合憲法的司法裁決存在衝突，至少有一家聯邦法院裁定該法律違憲。我們無法預測對“平價醫療法案”的任何修改或廢除的最終形式或時間，或此類修改或廢除對我們業務的影響。美國政府和美國國會議員的公開聲明強調了政府對推行醫療改革的重大興趣。這樣的改革努力以及對“平價醫療法案”或相關法規和法律的任何改變都可能影響我們銷售產品的能力.
自“平價醫療法案”頒佈以來，美國已經通過了與衞生保健系統相關的其他立法變化。2011年8月，“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等制定了國會削減開支的措施。減赤聯合特別委員會的任務是建議2013年至2021年至少削減1.2萬億美元的赤字目標，但未能達到要求的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括對每財年2%的醫療保險提供者的醫療保險支付的總計削減，這一削減在2013年4月生效，並將一直有效到2027年，除非國會採取額外的行動。2013年1月，“2012年美國納税人救濟法”簽署成為法律，其中包括進一步減少了向醫院和其他治療中心等幾個提供者支付的聯邦醫療保險(Medicare)，並延長了政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限，從三年延長到五年。2017年12月，美國總統將“減税和就業法案”(“TCJA”)簽署成為法律，其中包括廢除“平價醫療法案”要求所有65歲以下的美國人都要有醫療保險或支付財務付款(“個人授權”)，從2019年1月1日起生效。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官或德克薩斯州地區法院法官裁定，個人授權是“平價醫療法案”的關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為“TCJA”的一部分被廢除，“平價醫療法案”的其餘條款也無效。德克薩斯州地區法院法官發佈命令，暫停判決等待上訴。這一上訴是在2019年7月由美國第五巡迴上訴法院審理的，該法院尚未發佈裁決。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。我們將繼續評估ACA及其可能的廢除和替代對我們業務的影響。這些法律可能導致醫療保險、醫療補助和其他醫療保健資金的進一步減少，或總體上減少受保患者，這可能對我們的未來、潛在客户以及相應的財務運營產生重大不利影響。
外國、聯邦和州層面的立法和監管提案已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療保健成本。如前所述，當前衞生保健立法和條例的未來範圍和影響存在重大不確定性，因為本屆政府和聯邦立法者公開宣佈他們打算大幅修改或廢除目前的立法框架。我們無法預測未來可能採取的舉措，其中任何一項都可能限制或修改外國、聯邦和州政府以及私人付款人(包括患者)為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
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政府、保險公司、管理型護理組織和其他醫療保健服務付款人繼續努力控制或降低醫療保健成本和/或實施價格控制可能會損害我們的業務、財務狀況和前景，並可能對以下方面產生不利影響：
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如果我們獲得監管部門的批准，我們對候選產品的需求或利用； |
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我們有能力為我們的產品設定一個我們認為是公平的價格； |
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我們創造收入和實現或保持盈利的能力； |
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我們須繳付的税項、費用及回扣的水平；及 |
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資金的可獲得性。 |
我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，更低的報銷和新的支付方法。這可以降低我們收到的任何批准產品的價格。醫療保險或其他政府資助計劃的承保範圍的任何拒絕或報銷的減少可能會導致私人付款人的類似拒絕或付款減少，這可能會阻止我們產生足夠的收入，獲得盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。
我們的員工、獨立承包商、臨牀調查人員、CMO、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
我們面臨員工、獨立承包商、臨牀調查人員、CMO、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商的不遵守規定、欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意的、魯莽的和/或疏忽的行為，這些行為未能：遵守聯邦和州法律以及其他適用司法管轄區的法律；向FDA和其他類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守制造標準；遵守美國聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規以及類似的外國隱私或欺詐性不當行為法律；或準確地報告財務信息或數據；或向我們披露未經授權的活動。如果我們獲得FDA批准我們的任何候選產品，並開始在美國將這些產品商業化，我們在這些法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守這些法律相關的成本也可能增加。除其他事項外，這些法律可能會影響我們目前與臨牀研究人員和研究患者的活動，以及擬議的和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及保健行業的某些業務安排，都受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律和法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷，包括推廣和營銷我們的產品的標籤外用途、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用臨牀試驗過程中獲得的信息或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止員工和其他第三方的不當行為並不總是可能的，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行為或由於未能遵守這些法律或法規而提起的訴訟。此外，即使沒有發生任何欺詐或其他不當行為，我們也可能面臨個人或政府指控此類欺詐或其他不當行為的風險。如果對我們採取任何這樣的行動，而我們不能成功地捍衞自己或維護自己的權利, 這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括實施鉅額罰款或其他制裁。
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我們可能直接或間接受制於聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫生付款透明度法律、健康信息隱私和安全法律以及反腐敗法律。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律或相關的外國同行，我們可能會面臨巨大的處罰。
如果我們獲得FDA對任何候選產品的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的業務可能直接或間接通過我們的未來、潛在客户和第三方付款人進行，受各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦虛假申報法(“FCA”)和醫師陽光法律和法規。這些法律或它們的相關外國同行可能會影響我們建議的銷售、營銷和教育計劃，以及我們與醫療保健提供商、醫生和其他各方的關係，我們通過這些關係營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品。此外，我們可能會受到聯邦政府和美國各州以及其他司法管轄區的患者隱私監管。可能影響我們運作能力的法律包括：
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聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體明知和故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索取、接受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘導或回報個人的推薦，或購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃、訂購、任何商品、設施、物品或服務的安排，為其付款，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違法行為。此外，“平價醫療法案”規定，包括因違反聯邦“反回扣條例”而產生的物品或服務的索賠，構成聯邦FCA目的的虛假或欺詐性索賠。有一些法定例外情況和監管安全港，保護一些共同活動不受起訴； |
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聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括但不限於聯邦FCA和民事貨幣處罰法律，除其他事項外，這些法律禁止個人或實體故意提出或導致提出要求聯邦政府支付或批准的索賠，包括聯邦醫療保險、醫療補助和其他政府支付者，這些索賠是虛假的或欺詐性的，或故意製造、使用或導致製造或使用虛假記錄或陳述材料的虛假或欺詐性索賠，或避免、減少或隱藏向聯邦政府付款的義務，製造商即使不直接向政府付款人提交索賠，如果他們被視為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，也可根據FCA承擔責任。FCA還允許作為“舉報人”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反FCA的行為，並分享任何貨幣回收； |
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1996年聯邦健康保險可攜帶和責任法案(HIPAA)，該法案對明知和故意執行或試圖執行的計劃施加刑事和民事責任，該計劃通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾來欺騙任何醫療福利計劃，或獲取任何醫療福利計劃所擁有或保管或控制的任何金錢或財產，而不考慮付款人(例如，公共或私人)，並故意和故意偽造、隱藏或掩蓋任何醫療福利計劃所擁有的或在其保管或控制下的任何金錢或財產，無論付款人是誰(例如，公共或私人的)，或故意偽造、隱藏或掩蓋的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾獲得任何由任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，該法案規定了刑事和民事責任項目或服務。與聯邦“反回扣法規”類似，個人或實體不需要對法規或違反法規的具體意圖有實際的瞭解，也不需要有違反行為的具體意圖； |
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經2009年“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案”(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施法規，對某些涵蓋的醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健票據交換所及其各自的業務夥伴提出要求，這些業務夥伴為他們提供涉及使用或披露個別可識別健康信息的服務，涉及隱私、安全和在沒有適當授權的情況下傳輸個別可識別健康信息。HITECH還創建了新的民事罰金等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提出損害賠償或禁令的民事訴訟，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與聯邦民事訴訟相關的律師費和費用; |
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美國聯邦醫生支付透明度要求，有時被稱為“醫生支付陽光法案”，根據“平價醫療法案”及其實施條例創建，要求藥品、設備、生物製劑和醫療用品的製造商根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險付款程序(某些例外情況除外) 每年向醫療保險和醫療補助服務中心報告與向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院進行的付款或其他價值轉移有關的信息，以及醫生、其他醫療保健提供者及其直系親屬持有的所有權和投資權益； |
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“反海外腐敗法”(FCPA)和其他法律禁止美國人和發行人為獲得或保留業務而向外國政府及其官員和政黨進行不正當支付或提供支付； |
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“聯邦食品、藥物和化粧品法”，除其他事項外，禁止摻假或貼錯商標的藥品和醫療器械的商業化；“公共衞生服務法”，除其他事項外，禁止生物製品的商業化，除非生物製品許可證有效；以及 |
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類似的州和外國法律和法規，例如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於銷售或營銷安排以及涉及非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，範圍可能比其聯邦同類法律更廣；要求製藥公司遵守聯邦政府頒佈的自願合規指南和相關合規指南的州和外國法律，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者支付的款項；州和外國法律，要求藥品製造商報告相關信息國家和外國法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在重大方面彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶佔先機，從而使合規工作複雜化。 |
藥品的分銷受到額外的要求和法規的約束，包括廣泛的記錄保存、許可證發放、儲存和安全要求，旨在防止未經授權銷售藥品。
由於這些法律的廣度，以及有限的法定例外情況和安全港，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，並且在當前醫療改革的環境中受到快速變化的影響，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供商之間互動的審查，這導致醫療行業發生了一系列調查、起訴、定罪和和解。確保業務安排符合適用的醫療保健法律，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並且可能會轉移公司對業務的注意力。
自2018年5月25日起，“一般數據保護條例”(“GDPR”)規範了歐盟個人數據的收集和使用。GDPR涵蓋任何向歐盟居民提供商品或服務的企業，無論其位於何處，因此可以將我們在歐盟成員國的活動納入其中。GDPR對個人數據的控制器和處理器提出了嚴格的要求，包括對“敏感信息”的特殊保護，其中包括居住在歐盟的個人的健康和遺傳信息。GDPR給予個人反對其個人信息處理的機會，允許他們在某些情況下請求刪除個人信息，併為個人提供明確的權利，在個人認為其權利受到侵犯的情況下尋求法律補救。此外，GDPR對將個人數據從歐盟轉移到尚未被視為提供“充分”隱私保護的地區(如美國目前)實施了嚴格的規則。如果不遵守GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求(可能略有偏離GDPR)，可能會導致警告信、強制審計和罰款，包括高達全球收入4%或20，000，000歐元的罰款，以較大者為準。由於GDPR的實施，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。
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數據保護當局尋求強制遵守GDPR的方式存在很大的不確定性。例如，目前尚不清楚當局是否會對在歐盟開展業務的公司進行隨機審計，還是僅在收到指控違反GDPR的投訴後才採取行動。缺乏合規標準和先例、執行的不確定性以及與確保GDPR合規相關的成本可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們的業務運營日益全球化，使我們受到國內外反賄賂和反腐敗法律法規的約束，如“反海外腐敗法”(FCPA)。在美國以外的司法管轄區進行的活動會產生未經授權的付款或支付要約的風險，這是《反海外腐敗法》或類似法律和法規所禁止的。我們的政策是實施保障措施，以阻止我們的員工採取這些做法。然而，這些保障措施最終可能被證明無效，我們的員工、顧問和代理可能會從事我們可能要承擔責任的行為。違反“反海外腐敗法”可能會導致嚴厲的刑事或民事制裁，我們可能還要承擔其他責任，這可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。
努力確保我們與第三方的業務安排將遵守適用的醫療保健法律法規以及其他國內外法律要求，將涉及大量成本。政府和執法部門可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律法規的法規、法規或判例法。如果針對我們採取任何此類行動，而我們未能成功捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、移交、金錢罰款、個人監禁、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他美國聯邦醫療保健計劃之外、合同損害賠償、聲譽損害、利潤減少和未來收益、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他條款的約束，則有額外的報告義務和監督其中任何一項都可能對我們經營業務的能力和我們的經營結果產生不利影響。任何違反這些法律的行為，即使成功辯護，也可能導致製藥製造商招致重大法律費用，並將管理層的注意力從業務運營上轉移開。如果我們期望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用的法律，則該個人或實體可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括排除在政府資助的醫療保健計劃之外。禁止或限制銷售或撤回未來銷售的產品可能會以不利的方式對業務產生重大影響。此外，我們在美國以外的任何候選產品的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法律和其他外國法律的外國等價物的約束。
不遵守健康和數據保護法律和法規可能導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的運營結果和業務造成負面影響。
我們和任何潛在合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和法規)的約束。在美國，許多聯邦和州法律和法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦和州消費者保護法(例如，“聯邦貿易委員會法案”第5條)，對健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護適用於我們的業務或我們的合作者的業務。此外，我們可能從第三方(包括我們從中獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲得健康信息，這些信息受HIPAA(經HITECH修訂)下的隱私和安全要求的約束。根據事實和情況，如果我們故意獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋實體以未經HIPAA授權或允許的方式維護的個別可識別的健康信息，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰。
遵守美國和國際數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律和法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營結果和業務造成負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得其個人信息的臨牀試驗對象、員工和其他個人，以及與我們共享這些信息的提供商，可能會限制我們收集、使用和披露這些信息的能力。聲稱我們侵犯了個人的隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們沒有被發現負有責任，辯護也可能是昂貴和耗時的，並可能導致負面宣傳，從而損害我們的業務。
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如果我們進行臨牀試驗s在歐洲經濟區(“EEA”)，我們可能需要遵守額外的隱私法。GDPR於2018年5月25日生效，處理個人數據的處理和此類數據的自由流動。GDPR對受GDPR約束的公司提出了廣泛的嚴格要求，包括與處理與可識別個人有關的個人信息並將這些信息轉移到EEA之外的法律基礎相關的要求，包括向U.S.向這些個人提供有關處理其個人信息的細節，確保個人信息的安全，與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議，響應個人對其個人信息行使權利的請求，向主管的國家數據保護當局和受影響的個人報告涉及個人數據的安全違規行為，任命數據保護官員，進行數據保護影響評估，以及保存記錄。GDPR大幅提高了我們在發生任何不遵守規定時可能受到的處罰，包括高達10，000，000歐元或最高罰款2%對於某些相對較輕的違法行為，我們在全球的年營業額中，最高可達20，000，000歐元，或最高可達20，000，000歐元4%我們全球年營業額的一部分，用於更嚴重的違法行為。鑑於新法律，我們面臨對新要求的準確解釋的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋新法律時所需的所有措施。
特別是，歐盟成員國的國家法律正在進行調整，以適應GDPR的要求，從而實施可能部分偏離GDPR的國家法律，並在不同國家施加不同的義務，因此我們不期望在歐盟內在統一的法律環境中運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉移，GDPR特別允許國家法律施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來存在相當大的差異，導致更多的不確定性。
如果我們在EEA進行臨牀試驗，我們還必須確保我們保持足夠的保護措施，以便能夠根據歐洲數據保護法將個人數據轉移到EEA以外的地方，特別是轉移到美國。我們預計，我們將繼續面臨不確定性，即我們遵守歐洲隱私法義務的努力是否足夠。如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他懲罰。歐洲數據保護當局的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或多國客户或製藥合作伙伴猶豫、不情願或拒絕繼續使用我們的產品和解決方案，這是由於某些數據保護當局在解釋當前法律(包括GDPR)時強加給他們的數據保護義務導致的潛在風險。這些客户或製藥合作伙伴也可能認為任何替代的合規方法成本太高，負擔太重，法律上太不確定，或者其他方面令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成重大損害。
如果我們不遵守環境、健康和安全以及實驗室動物福利法律和法規，我們可能會受到罰款或處罰，或招致可能損害我們業務的成本。
我們受到許多聯邦、州和地方環境、健康和安全以及實驗室動物福利法律和法規的約束。這些法律規定包括管理實驗室程序和處理、使用、儲存、處理和處置危險材料和廢物的規定，以及規範研究中的動物護理和使用的規定。我們的業務將包括使用研究動物進行研究，以及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的操作也可能產生危險的廢物產品。我們通常預計會與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們將無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，並且任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守這些法律和法規的懲罰相關的重大成本。
雖然我們維持工人補償保險，以涵蓋我們可能因使用危險材料而導致員工受傷而招致的費用和開支，但此保險可能無法提供足夠的潛在責任承保範圍。我們不為可能因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全以及實驗動物福利法律和法規，我們可能會招致大量成本。這些當前或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款，處罰或其他制裁。
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不遵守勞動和就業法律法規可能會使我們承擔法律責任和費用，包括罰款或處罰，以及可能損害我們業務的聲譽損害。
我們受到許多聯邦、州和地方法律和法規的約束，這些法律和法規涉及員工和承包商的招聘、僱用、補償和待遇。這些法律和法規涵蓋經濟補償(包括工資和工時標準)、福利(包括保險和401K計劃)、歧視、工作場所安全和健康、福利和工人補償。在不同程度和範圍內，國家、州和地方法律禁止基於員工或候選人的年齡、性別、種族、國籍、宗教、殘疾或性取向在工作場所受到不利或不公平的待遇。殘疾人法還擴大了退伍軍人和殘疾人的就業權利。在聯邦一級，1964年“民權法案”第七章禁止基於 種族，膚色，宗教，性別或國籍。“公平勞動標準法”規定了國家最低工資，保證在某些工作中加班的“一倍半”，並禁止壓迫未成年人的就業。經修訂的“美國殘疾人法案”禁止基於殘疾的歧視。
馬薩諸塞州也有擴展這些聯邦法律的法律，或為僱員創造額外的權利或為僱主創造義務。例如，2018年7月1日，“馬薩諸塞州同工同酬法案”生效，該法案增加了僱主在“可比工作”的薪酬公平方面必須遵守的保護。目前，這些新法律限制的確切範圍尚不確定，在可預見的未來，這種不確定性可能仍然存在。為了確保我們遵守這項法律，我們可能會面臨更多的就業和法律成本。此外，2018年10月1日，一項新的馬薩諸塞州競業禁止法生效，對尋求與員工簽訂競業禁止協議的僱主施加了額外的限制。這項法律可能會對我們在未來阻止員工與直接或間接競爭對手合作的能力產生負面影響，並可能影響我們在競爭激烈的市場中留住關鍵人才的能力。
如果我們不遵守這些法律和其他相關法律，我們可能會面臨民事責任，在某些情況下，還會面臨刑事責任，包括罰款和處罰。此外，政府或員工聲稱我們違反了這些法律中的任何一條，即使最終證明不成立，也可能導致開支增加和管理分心，並對我們的聲譽產生不利影響。
與我們知識產權相關的風險
針對我們、我們的許可人或我們的合作者的知識產權侵權的第三方索賠可能會阻止或延遲我們的產品發現和開發工作。
我們的商業成功部分取決於我們避免侵犯第三方的有效專利和專有權。
在我們開發候選產品的領域中，存在大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和待決的專利申請。隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴大，以及頒發更多專利，我們的候選產品可能會引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的技術、未來的產品候選或此類產品候選的使用不侵犯第三方專利。也可能是我們未能識別相關的第三方專利或應用程序。由於專利權是按管轄權授予的，我們實踐某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化候選產品的能力，可能因國家而異。
第三方可能聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術，並可能起訴我們。可能有我們目前不知道的第三方專利，包括我們發現和開發的候選產品的組合物、配方、製造方法或使用或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要很多年才能發佈，因此可能存在當前待決的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已發佈的專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品侵犯了這些專利。如果任何此類第三方專利由具有管轄權的法院持有，以涵蓋我們的技術或產品候選，則任何此類專利的持有者可能會阻止我們將適用的候選產品商業化，除非我們根據適用的專利獲得許可，或直到這些專利到期或最終被認定為無效或不可強制執行。這樣的許可證可能在商業上合理的條款下不可用，或者根本不可用。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。
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第三方可能尋求主張包含或與我們擁有的知識產權重疊的知識產權，或從他們或其他人那裏獲得許可。可能會啟動法律程序來確定這些權利的範圍和所有權，並可能導致我們失去權利，包括可能會有效阻止我們進一步開發和商業化產品候選產品的禁令或其他衡平法救濟。例如，通過這個馴鹿許可證，我們再許可加州大學和維也納大學的董事的權利(統稱為， “UC/維也納”)的全球專利組合涵蓋了與工程CRISPR/Cas9系統有關的使用方法和組合物，用於切割或編輯DNA以及改變各種生物(包括真核細胞)中的基因產品表達。我們將UC/維也納對此產品組合的權利授予人類治療性、預防性和姑息性用途，包括伴隨診斷，抗真菌和抗微生物用途除外。迄今為止，這一專利組合包括，例如，在美國多次授予、允許和/或允許的專利申請，以及來自歐洲專利局、英國知識產權局、德國專利和商標局、澳大利亞知識產權局和中國知識產權局的授權專利。由於UC/維也納與Emmanuelle Charpentier博士(我們沒有從屬許可權)共同擁有此組合，因此我們將此共同擁有的全球專利組合稱為UC/維也納/Charpentier專利系列。UC/維也納可以質疑Cariou在其許可協議下的權利，包括Cariou將其權利再許可給其他人(如Intellia)的權利，以及將授予這種再許可的條款，其中每一項都可能對我們與Cariou許可協議下的權利產生不利影響。
同樣，o2018年10月17日，我們針對Cariou啟動了一項仲裁程序，聲稱Careou“通過使用兩個專利家族(例如，PCT No.)所涵蓋的第三方技術並尋求向其許可，違反了”Cariou License“的條款和條件，以及其他合同和法律權利。PCT/US2016/015145和PCT No.PCT/US2016/064860，以及相關專利和申請)，涉及據稱由加勒比海發明或控制的導向RNA的特定結構或化學修飾，在我們專屬的人類治療領域。Caribou斷言，這兩個IP家族不在我們使用領域的範圍之內，根據Caribou許可授予我們的許可權利。
2019年9月26日，我們宣佈仲裁小組發佈了一項臨時裁決，結論是結構和化學指南RNA修飾技術均由Cariou根據Cariou許可證獨家授權給我們。在得出化學修飾技術屬於我們從Cariou獲得的獨家許可的範圍後，仲裁小組注意到其決定可能會延遲或以其他方式對這些經修飾的指南RNA作為人類療法的發展產生不利影響。它還指出，我們目前沒有在我們的任何活動計劃中使用這些修改過的指南RNA。因此，僅就特定修改的指南RNA而言，仲裁小組聲明，它將宣佈加勒比海擁有公平的“回租”，它將其描述為排他性、永久性和全球性(“加勒比海裁決”)。然而，加勒比海裁決將受到條款的限制，包括加勒比海未來向我們支付的款項，由雙方協商，或者如果不成功，則需要進行額外的仲裁程序。
專家組的加勒比裁決不包括結構指南修改仲裁中存在爭議的知識產權、加勒比海在加勒比海許可證下獨家許可或再許可給我們的任何其他知識產權(包括但不限於加州大學、維也納大學和^Emmanuelle Charpentier博士共同擁有的基礎CRISPR/Cas9知識產權^)，或我們的任何其他知識產權。
一旦並受最終裁決條款的制約，最終裁決將在各方之間的談判和潛在的進一步法律程序之後進行，馴鹿可以將修改後的指南RNA用於人類療法。由於一名專家組成員的死亡，任何未來的訴訟程序都可能需要指定一名新的仲裁員，這可能會推遲任何最終決議。在有限的情況下，我們或Cariou都可以對仲裁小組的決定提出質疑。 與談判或仲裁Cariou Award的條款及其最終條款相關的額外時間和法律成本可能會對我們在爭議中使用特定修改的指南RNA的專有權產生不利影響，並使Cariou在人類療法開發方面與我們競爭的能力，每一項都可能對我們的業務產生不利影響。
此外，第三方可以聲稱UC/維也納/Charpentier沒有CRISPR/Cas9技術的權利，或者UC/維也納/Charpentier擁有的任何權利都是有限的。例如，根據我們來自加勒比海的再許可，我們有權獲得UC/維也納Charpentier擁有的專利申請，涉及CRISPR/Cas9系統的某些方面，以編輯包括人類細胞在內的真核細胞中的基因(統稱為“UC/維也納/Charpentier真核專利家族”)。麻省理工學院布羅德研究所、哈佛學院和洛克菲勒大學(合稱“布羅德研究所”)的校長和研究員共同擁有以下專利和專利申請因為各種UC/維也納/Charpentier專利申請的各自所有者和Broad Institute專利家族都聲稱擁有知識產權
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聲稱CRISPR/Cas9系統和方法在包括人類細胞在內的真核細胞中編輯基因的重疊方面，我們銷售和銷售基於CRISPR/Cas9的人類療法的能力可能會受到不利影響，這取決於競爭專利組合中所主張的發明的範圍和實際所有權。2019年6月25日，專利審判和上訴委員會(“PTAB”)美國專利商標局(USPTO)宣佈UC/維也納/Charpentier真核專利系列與Broad Institute專利系列之間存在幹擾，以確定哪個研究小組首先發明瞭在真核細胞中使用CRISPR/Cas9技術，因此有權獲得該發明的專利。2019年8月26日，PTAB重新聲明瞭幹擾，以包括其他UC/維也納/Charpentier專利申請，這些專利申請涵蓋了USPTO也發現允許的發明。 如果它在幹擾中取得成功，Broad可以根據我們基於CRISPR/Cas9的活動，包括商業化，尋求對我們主張其頒發的專利。對這些索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，將導致管理層和其他員工資源從我們的業務中大量轉移，並可能影響我們的聲譽。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。
此外，其他第三方，如維爾紐斯大學、ToolGen，Inc.、MilliporeSigma(Merck KGaA的子公司)和哈佛大學在UC/維也納/Charpentier申請提交前後或一年內提交了專利申請，要求CRISPR/Cas9相關的發明，並可能聲稱他們在UC/維也納/Charpentier之前發明了UC/維也納/Charpentier要求的一項或多項發明。如果USPTO認為其中一方或多方的索賠範圍與UC/維也納/Charpentier應用程序中允許的索賠充分重疊，則USPTO可以宣佈其他干涉程序，以確定此類索賠的實際發明人。如果這些第三方通過這些不同的法律程序在其庫存索賠中獲勝或獲得涵蓋我們的候選產品或相關活動的專利索賠，那麼我們可能會被阻止開發和商業化我們的全部或部分候選產品，除非我們能夠獲得對第三方知識產權的權利，或者避免或使其無效。
第三方也可以對我們主張專利權，以尋求並獲得禁制令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化候選產品的能力。例如，遠大研究所或擁有已發佈專利(包括聲稱CRISPR-Cas9技術的某些方面的專利)的其他第三方可以尋求對我們主張此類專利，聲稱我們的活動(包括與CRISPR-Cas9技術有關的活動)侵犯了他們各自的專利。為這些或類似的索賠辯護，無論其是非曲直，都將涉及大量的法律費用，將導致管理層和其他員工資源從我們的業務中大量轉移，並可能影響我們的聲譽。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括三倍的損害賠償和任何裁決的故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。
針對我們主張其專利權的第三方可能尋求並獲得禁制令或其他衡平法救濟，這可能會有效地限制或阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品的能力。如果我們被發現侵犯了第三方的有效知識產權，我們可能需要獲得該第三方的許可才能繼續開發和銷售我們的產品和技術。然而，我們可能無法按照商業上合理的條款或根本獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得許可給我們的相同技術。我們可能會被迫停止商業化、製造或進口侵權技術或產品，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被發現承擔金錢損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將一個或多個候選產品商業化，迫使我們重新設計侵權產品，或迫使我們停止部分或全部業務運營，其中任何一項都可能對我們的業務造成重大損害，並可能阻止我們進一步開發和商業化我們建議的未來候選產品，從而對我們造成重大傷害。聲稱我們挪用了第三方的機密信息或商業祕密可能會對我們的業務產生類似的負面影響。
與CRISPR/Cas9相關的第三方擁有的知識產權或開發、製造和商業化可行的CRISPR/Cas9療法所需的其他相關技術-例如產品或組件的組成、治療方法、交付技術、化學修飾以及分析和製造方法-可能會對我們最終營銷和銷售產品的能力產生不利影響。第三方可能擁有包括專利在內的知識產權，這些知識產權涵蓋我們的技術和潛在產品的所有或各方面，並且可能是我們開發或商業化可行產品所必需的。如果我們是
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由於無法成功許可、避免或挑戰此類第三方知識產權，我們可能無法在所有或某些司法管轄區開發可行的產品並將其商業化。此外，如果我們擁有或許可的涵蓋我們產品或技術的知識產權在法律上受到損害或丟失，我們可能無法實現足夠的財務回報來支持我們產品的開發或商業化。
根據我們與Cariou的許可協議，我們從加州大學和維也納大學的董事會獲得了一個專利族的再許可，該專利族由Emmanuel Charpentier博士共同擁有。最近的訴訟結果，以及未來可能的訴訟結果，與這個專利家族有關，可能會影響我們利用我們與Cariou許可協議下再許可的知識產權的能力。
Broad Institute專利系列包括在美國和歐洲發佈的專利，旨在涵蓋CRISPR/Cas9基因組編輯平臺的某些方面，用於真核細胞，包括人類細胞。2019年6月25日，PTAB宣佈UC/維也納/Charpentier真核專利家族和Broad專利家族之間存在幹擾，後者聲稱在包括人類細胞在內的真核細胞中使用CRISPR/Cas9技術。2019年8月26日，PTAB重新聲明瞭幹擾，以包括其他UC/維也納/Charpentier專利申請，這些專利申請也是USPTO所允許的。在這一干擾中，PTAB將尋求確定哪個研究小組首先發明瞭在真核細胞中使用該技術，因此有權獲得該發明的專利。^如果PTAB得出的結論是UC/維也納/Charpentier不是第一個發明者，我們可能沒有這項發明的權利，這是因為，如果PTAB認為UC/維也納/Charpentier不是第一個發明者，那麼我們可能沒有這項發明的權利，這是因為，如果PTAB得出結論，UC/維也納/Charpentier不是第一個發明者，那麼我們可能沒有這項發明的權利，這一點。如果它在幹擾中取得成功，Broad可以根據我們基於CRISPR/Cas9的活動，包括商業化，尋求對我們主張其頒發的專利。對這些索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，將導致管理層和其他員工資源從我們的業務中大量轉移，並可能影響我們的聲譽。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。
此外，其他第三方，如維爾紐斯大學、ToolGen，Inc.、MilliporeSigma(Merck KGaA的子公司)和哈佛大學在UC/維也納/Charpentier申請提交前後或一年內提交了專利申請，要求CRISPR/Cas9相關的發明，並可能聲稱他們在UC/維也納/Charpentier之前發明了UC/維也納/Charpentier要求的一項或多項發明。如果USPTO認為其中一方或多方的索賠範圍與UC/維也納/Charpentier應用程序中允許的索賠充分重疊，則USPTO可以宣佈其他干涉程序，以確定此類索賠的實際發明人。此外，UC/維也納/Charpentier或其他第三方可以尋求對其庫存索賠進行司法審查。如果UC/維也納/Charpentier未能在這些索賠中的任何一項上維護其庫存優先權，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如使用此類知識產權的專有權。這樣的結果可能會對我們的業務產生重大的不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，任何糾紛都可能導致巨大的成本，並會分散管理層和其他員工的注意力。
我們可能會受到對我們的專利和其他知識產權的清點提出質疑的索賠。
未來，我們可能會受到前員工、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人的身份對我們的專利或其他知識產權擁有權益的索賠，或對我們的專利或知識產權(包括我們獲得許可的專利和知識產權)的所有權提出挑戰的其他索賠。例如，我們與Cariou之間的許可協議所涵蓋的UC/維也納/Charpentier專利族由UC/VienaCharpentier博士共同擁有，我們的從屬許可權利來自前兩個共同所有人，而不是來自博士·Charpentier博士。因此，我們對這些專利的權利不是排他性的，第三方，包括競爭對手，可能會獲得對我們的業務很重要的知識產權。此外，我們可能會因為參與開發我們的技術和產品候選人的合作者、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟或其他法律程序可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去有價值的知識產權，例如有價值的知識產權的獨佔所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生重大的不利影響。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並會分散管理層和其他員工的注意力。
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我們依賴於從第三方獲得許可的知識產權，任何這些許可的終止或修改都可能導致重大權利的喪失，這將損害我們的業務。
我們依賴專利、專有技術和專有技術，包括我們自己和其他公司(包括Cariou和Novartis)的許可。這些許可的任何終止，我們的許可人從他人那裏獲得的權利的喪失，我們或我們許可人的權利的減少，或發現此類知識產權缺乏法律效力，都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將任何候選產品商業化的能力。例如，UC/維也納可以質疑加勒比海的協議下的權利，包括加勒比海向其他人(如Intellia)再許可其權利的權利，以及將授予這種次級許可的條款，這些條款中的每一個都可能對我們與加勒比海協議下的權利產生不利影響。^類似地，加勒比海或其他許可人，或我們從中獲得權利的其他第三方，可以挑戰我們許可協議下許可權利或領域的範圍，這可能會對我們在人類中使用CRISPR/Cas9技術的專有權產生不利影響
例如，如上所述,2019年9月26日，我們宣佈仲裁小組發佈了一項臨時裁決，結論是結構和化學指南RNA修飾技術均由Cariou根據Cariou許可證獨家授權給我們。在得出化學修飾技術屬於我們與Cariou的獨家許可範圍後，仲裁小組指出，其決定可能會延遲或以其他方式對這些經修飾的指南RNA作為人類療法的開發產生不利影響。因此，僅就特定修改的指南RNA而言，仲裁小組表示，它將宣佈加勒比擁有一個公平的裁決，它將其描述為排他性、永久性和全球性的裁決。一旦並受最終裁決條款的制約，最終裁決將在各方之間的談判和潛在的進一步法律程序之後進行，馴鹿可以將修改後的指南RNA用於人類療法。雖然臨時裁決對我們的權利或當前計劃沒有影響，也不會影響Cariou許可證下Cariou的義務，但我們無法預測臨時裁決可能對我們的業務產生的潛在影響和影響.
我們與我們的許可人、我們的許可人及其許可人，或與我們的許可人或他們的許可人共同擁有知識產權的我們和第三方之間已經並可能發生爭議，涉及許可協議所涉及的知識產權，包括與以下相關的知識產權：
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許可協議下授予的權利範圍(如果有的話)和其他與解釋有關的問題； |
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我們的技術、產品和過程是否以及在多大程度上侵犯或源自不受許可協議約束的許可方的知識產權； |
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我們的許可方或其許可方是否有權授予許可協議，或者他們是否遵守其對各自許可方的合同義務； |
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第三方是否有權因我們未經其授權而使用知識產權而獲得賠償或衡平法救濟，如強制令； |
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我們向第三方，包括合作開發關係下的第三方再許可專利和其他權利的權利； |
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我們是否在遵守與我們的產品候選產品的開發和商業化有關的使用許可技術的義務； |
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我們參與對許可專利的起訴、辯護和執行以及我們許可人的整體專利戰略； |
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由我們的許可人以及我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權所產生的發明和技術訣竅的所有權分配；以及 |
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許可協議下到期的版税、里程碑或其他付款的金額。 |
如果我們已許可的知識產權糾紛阻止或損害我們在可接受的條款下維持當前許可安排的能力，或不足以為我們提供使用知識產權的必要權利，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。如果我們或任何此類許可方未能充分保護此知識產權，則我們將產品商業化的能力將受到影響。
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我們在一定程度上依賴於我們的許可人來提交、起訴、維護、保護和執行對我們的業務至關重要的專利和專利申請。
與我們的產品候選相關的專利由我們的某些許可人或他們各自的許可人控制。我們的每個許可人或他們的許可人通常都有權提交、起訴、維護和捍衞我們從這些許可人那裏獲得許可的專利。如果這些許可人或任何未來的被許可人，以及在某些情況下，我們尚未獲得許可的共同所有者，有權提交、起訴、維護和捍衞我們的專利權，但未能針對我們的任何候選產品的專利或專利申請充分開展這些活動，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，並且我們可能無法阻止競爭對手製造、使用或銷售競爭產品。我們無法確定我們的許可人或其各自的許可人的此類活動是否已經或將按照適用的法律和法規或符合我們的最佳利益進行，或者是否會產生有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的許可人的許可協議的條款，許可人可能有權控制我們的許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何主張的抗辯，即使我們被允許進行此類強制執行或抗辯，我們也不能確保我們的許可人的合作，或者在某些情況下，其他必要的方，例如我們尚未獲得許可的知識產權的共同擁有人。我們無法確定我們的許可人或他們的許可人，在某些情況下，他們各自的共同所有人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對這些專利的強制執行或對這些權利的抗辯，以保護我們在許可專利中的利益。例如，關於我們從Cariou到UC/維也納/Charpentier知識產權的再許可權利，UC在其與Cariou的許可協議中保留了對該知識產權的起訴、執行和辯護的控制權，並根據一項發明管理協議，與CRISPR治療公司以及在某些情況下作為知識產權的指定管理人的ERS Genomics，Ltd.共同承擔這些責任。由於這些原因，UC可能無法或不願意起訴某些對我們的候選產品最有利的專利主張，或者對UC/維也納/Charpentier專利家族的侵權者強制執行其專利權。
即使我們不是涉及我們的許可知識產權的法律訴訟或其他糾紛的一方，不利的結果也可能會損害我們的業務，因為它可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權來運營我們的業務。此外，即使我們有權控制許可專利和專利申請的專利起訴、許可專利的強制執行或聲稱這些專利無效的索賠的抗辯，我們仍可能受到許可人及其律師在我們接管控制權之前或之後的行為或不作為的不利影響或損害。
我們可能無法成功獲得或維護產品組件和流程或產品開發管道的其他技術的必要權利。
我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或獲得許可證內的額外專有權的能力。例如，我們的計劃可能涉及額外的產品候選、交付系統或技術，這些可能需要使用第三方持有的其他專有權利。我們的最終候選產品可能還需要特定的修改或配方才能有效和高效地工作。這些修改或配方可能受他人持有的知識產權的保護。我們可能無法獲得或獲得許可對我們的業務運營有必要或重要的任何相關的第三方知識產權。
此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議加速我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作產生的任何機構技術權利的許可進行協商。無論此類選擇如何，我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下協商許可。如果我們不能這樣做，該機構可能會將知識產權提供給其他方，從而潛在地阻止我們進行我們的項目。
第三方知識產權的許可和獲取是一種競爭實踐，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在尋求戰略來許可或獲取我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權，以便將我們的候選產品商業化。由於更大的規模和現金資源或更強的臨牀開發和商業化能力，更多的老牌公司可能比我們有競爭優勢。我們不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得我們可能尋求收購的其他候選產品周圍的知識產權。
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如果我們無法成功獲得有效的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄此類計劃的開發，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。
我們可能無法為我們的一個或多個產品或候選產品獲得或維持足夠的專利保護，或者維護保護我們的產品和技術的知識產權。
我們預計，我們將在適當的情況下在美國和其他國家提交更多的專利申請。但是，我們無法預測：
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如果以及何時將頒發任何專利； |
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任何頒發的專利將為我們提供針對競爭對手的保護的範圍、程度和範圍，包括第三方是否會找到使我們的專利無效或以其他方式繞過我們的專利的方法； |
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其他人是否會申請或獲得與我們的專利和專利申請所涉及的方面相似的專利； |
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是否某些政府會侵佔我們的知識產權，並允許競爭對手使用；或 |
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我們是否需要提起訴訟或行政訴訟來主張或捍衞我們的專利權，無論我們贏還是輸，這都可能是昂貴的。 |
生物和醫藥產品的物質專利組成通常被認為是對這些類型產品的最強有力的知識產權保護形式，因為此類專利提供保護而不考慮任何使用方法。然而，我們不能確定，我們正在申請的或未來的專利申請中涉及我們候選產品的成分的任何權利主張是否將被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們最終發佈的任何專利中的權利主張是否將被美國或外國法院視為有效和可強制執行。使用方法專利保護產品對指定方法的使用，例如使用產品處理特定指示的方法。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，該產品的指示超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能為我們的使用方法專利所涵蓋的那些用途開出這些產品的“非標籤”處方。雖然標籤外處方可能會侵犯或促成對使用方法專利的侵權，但這種做法很常見，這種侵權很難預防或起訴。
生物技術和製藥領域的專利實力可能是不確定的，評估此類專利的範圍涉及複雜的法律和科學分析。我們擁有的或許可內的專利申請可能無法產生已發佈的專利，其權利要求涵蓋在美國或其他國家的任何候選產品或其用途。
此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本、及時或在所有司法管轄區提交和起訴所有必要或合意的專利申請。在獲得專利保護之前，我們也可能無法確定我們的研究和開發產出的可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方獲得許可的技術。為了執行許可的專利權，我們可能還需要我們的許可人或其他必要的各方的合作，例如我們尚未獲得許可的知識產權的共同擁有人，並且可能不會提供這種合作。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴和執行。
外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利，我們可能無法在所有主要市場尋求或獲得專利保護。例如，歐洲專利法比美國法律更多地限制人體治療方法的可專利性。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才會公佈，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們將無法確定我們是否第一個在任何專利或專利申請中提出權利要求的發明，或者我們是第一個為這些發明申請專利保護的人，也不能知道我們獲得專利許可的人是第一個提出權利要求的發明，還是最先提出申請的。
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關於專利的發明性、範圍、有效性或可執行性，專利的頒發並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。針對質疑專利的訴訟和行政訴訟數量可觀，包括美國專利商標局的干涉、衍生和複審程序，以及外國司法管轄區的反對和其他類似訴訟，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，我們預計CRISPR/Cas9空間也會如此。例如，一些第三方提交了反對意見，質疑歐洲專利局迄今授予UC/維也納/Charpentier的CRISPR/Cas9基因組編輯專利的有效性，並尋求撤銷這些專利。例如，在2020年1月，歐洲專利局(“EPO”)將就各種第三方對UC/維也納/Charpentier的第一項歐洲專利有效性的質疑舉行聽證會，該專利涵蓋包括Cas9和單個引導RNA分子的組合物，以及編輯DNA的方法離體或離體使用Cas9和單一指南RNA。^如果UC/維也納/Charpentier未能捍衞這一點的有效性(或他們的其他同樣遭到反對的歐洲專利)，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如使用此類知識產權的專有權。這樣的結果可能會對我們在歐洲的業務產生重大的不利影響。 此外，自2013年通過“美國發明法”以來，美國法律還規定了質疑專利的其他程序，包括部分間審查和授權後審查增加了未來對我們開發或許可的專利和專利申請提出挑戰的可能性的不確定性。此外，對於所有索賠都有權在2013年3月16日之前獲得優先權的美國申請，第三方可能會引發干涉程序-一方或由USPTO制定，以確定誰是第一個發明我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題的人。參見上面標題為“針對我們、我們的許可人或我們的合作者的知識產權侵權的第三方索賠可能會阻止或延遲我們的產品發現和開發工作.”
此類挑戰可能導致喪失排他性或運營自由，或導致專利申請被全部或部分地縮小、無效或不可執行，這可能會限制我們實踐本發明的能力，或阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。
此外，即使它們沒有受到質疑，我們的專利和專利申請也可能不足以保護我們的知識產權或阻止他人設計他們的產品，以避免被我們的權利要求所涵蓋。如果我們持有的專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發，並可能威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間將會縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的任何專利申請的人。
我們正在申請的和未來的專利申請或我們通過許可內安排獲得權利的專利申請可能不會導致頒發的專利保護了我們的技術或未來的候選產品的全部或部分，或者有效地阻止了其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法的變化或對專利法的解釋可能會減少我們的專利價值或縮小我們的專利保護範圍。
挑戰我們知識產權的訴訟或其他行政訴訟，包括幹擾，派生，複審，部分間審核和授權後審核可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致大量成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序的結果，或任何對我們開發或許可的知識產權的發佈、範圍、有效性和可執行性提出質疑的程序的發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
任何這些潛在的負面發展都可能影響我們專利權的範圍、有效性、可執行性或商業價值，並因此對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大不利影響。
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與員工和第三方簽訂的保密協議不得防止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息。
除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的專有和機密信息。我們還使用專有過程，對其實施專利將是困難的。此外，我們產品發現和開發流程的其他要素涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議來保護我們的專有過程，我們還依賴國家和州法律，要求我們的董事、員工、承包商和合作者保護我們的專有信息。儘管我們採取了合理的措施來保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者可能有意或無意地將我們的商業祕密信息泄露給競爭對手。此外，競爭對手可能以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上等效的信息和技術。此外，一些外國法律並沒有像美國法律那樣保護專有權，因此，我們在保護和捍衞我們在美國和國外的知識產權方面可能會遇到重大問題。如果我們無法防止未經授權向第三方披露我們的知識產權或第三方挪用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生重大不利影響。
我們的外國知識產權有限，可能無法在全世界保護我們的知識產權。
我們在美國以外擁有有限的知識產權。在全球所有國家申請、起訴、維護和捍衞候選產品的專利將是昂貴得令人望而卻步，我們在美國以外的一些國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和強度。此外，一些外國國家的法律，如中國、巴西、俄羅斯、印度和南非，不像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們發明的產品。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術開發自己的產品，並且還可能將侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法權利不像美國那樣強大。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止他們競爭。此外，在美國以外的司法管轄區，除非知識產權的所有人都同意或同意許可，否則許可可能是不可強制執行的。此外，患者可以選擇前往我們沒有知識產權或不執行這些權利的國家，從這些國家的競爭對手那裏獲得產品或治療。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家(如中國、巴西、俄羅斯、印度和南非)的法律制度不支持專利、商業祕密和其他知識產權的強制執行，特別是那些與生物製藥產品有關的法律制度，這可能會使我們在這些司法管轄區難以阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或在侵犯我們的專有權的情況下銷售競爭產品。在外國司法管轄區執行我們的專利和其他知識產權的程序可能會導致大量成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨失效、不可強制執行或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨不頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果有的話，所判給的損害或其他補救措施可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
我們可能會捲入訴訟來保護或執行我們的專利，我們的許可人的專利或我們的許可證，這可能是昂貴的，耗時的，並且不成功的。
競爭對手可能侵犯我們的專利或我們的許可人的專利。為了停止這種侵權或未經授權的使用，我們可能被要求提交專利侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在針對我們的侵權訴訟或宣告性判決訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或者可能以我們的專利不包括相關技術為理由，拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨不頒發的風險。對這些索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將從我們的業務中大量轉移員工資源。
75
由第三方挑起或由USPTO提起的幹擾或派生訴訟可能是必要的，以確定我們的專利或專利申請或許可人的專利或專利申請的發明優先權，或正確的清點。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方獲得對其的許可權利。如果勝利方不按商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟、干涉或派生程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致大量成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。
此外，如果我們許可的一方，無論是被許可方還是許可方，違反或挑戰我們在相關許可協議下的權利(或者如果我們許可方自己的許可方挑戰我們許可方的權利)，我們可能必須啟動或參與法律程序來強制執行我們的權利。任何此類法律程序都可能既昂貴又耗時。此外，如果法院或其他法庭做出不利於我們的裁決，我們可能會失去關鍵的知識產權和財務權利。追求或辯護這些法律索賠，無論是非曲直，都將涉及大量的法律費用，並且會從我們的業務中大量轉移員工資源。此外，由於知識產權訴訟或合同訴訟需要大量的發現，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或訴訟過程中因披露而受到損害。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。例如，如上所述,2019年9月26日，我們宣佈仲裁小組發佈了一項臨時裁決，結論是結構和化學指南RNA修飾技術均由Cariou根據Cariou許可證獨家授權給我們。然而，仲裁小組指出，其決定可能會延遲或以其他方式對這些修改後的指南RNA作為人類療法的發展產生不利影響。因此，僅就特定修改的指南RNA而言，仲裁小組表示，它將宣佈加勒比擁有一個公平的裁決，它將其描述為排他性、永久性和全球性的裁決。一旦並受最終裁決條款的制約，最終裁決將在各方之間的談判和潛在的進一步法律程序之後進行，馴鹿可以將修改後的指南RNA用於人類療法。雖然臨時裁決對我們的權利或當前計劃沒有影響，也不會影響Cariou許可證下Cariou的義務，但我們無法預測臨時裁決可能產生的潛在影響和影響。
如果在法庭上或在USPTO或可比的外國當局面前受到質疑，涉及我們候選產品的已發佈專利可能會被發現無效或不可強制執行。
如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涉及我們候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效或不可強制執行的反訴是司空見慣的，而且第三方可以斷言專利無效或不可強制執行的理由有很多。第三方也可以向美國或其他司法管轄區的行政機構提出類似的索賠要求，甚至在訴訟範圍之外。這種機制包括重新檢查，·各方之間·複審、授予後複審和外國司法管轄區的同等程序，如反對或派生程序。這樣的訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，以至於它們不再涵蓋和保護我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可強制執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定在起訴過程中我們、我們的專利顧問和專利審查員不知道沒有作廢的現有技術。如果被告在法律上主張無效性、不可專利性和/或不可執行性，我們將至少失去對候選產品的部分甚至全部專利保護。例如，在2020年1月，歐洲專利局將就各種第三方對UC/維也納/Charpentier的第一項歐洲專利有效性的質疑舉行聽證會，該專利涵蓋包括Cas9和單個引導RNA分子的組合物以及編輯DNA的方法離體或離體使用Cas9和單導RNA。如果UC/維也納/Charpentier未能捍衞其有效性(或他們的其他同樣遭到反對的歐洲專利)，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如使用此類知識產權的專有權。這樣的結果可能會對我們在歐洲的業務產生重大的不利影響。
我們可能會受到有關我們的員工、董事、顧問或獨立承包商不當使用或披露第三方機密信息的索賠。
我們已收到第三方提供的機密和專有信息。此外，我們還聘請了以前受僱於其他生物技術或製藥公司以及學術研究機構的個人。我們可能會受到我們或我們的僱員、董事、顧問或獨立承包商無意或以其他方式使用或披露這些第三方或我們僱員的前僱主的機密信息的索賠。為了對抗這些索賠，訴訟可能是必要的，這可能導致金錢損失或禁止使用某些知識產權的司法命令。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致巨大的成本，並會分散我們的管理層和員工的注意力。
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獲得和維持我們的專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已發佈專利的定期維護費都應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。儘管在許多情況下，疏忽失誤可以通過支付滯納金或按照適用規則通過其他方式得到解決，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，導致相關司法管轄區的部分或全部專利權喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的時限內對官方行動作出迴應，未支付費用，以及未能適當地使正式文件合法化並提交正式文件。在任何這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生重大的不利影響。
我們可能需要支付某些里程碑和特許權使用費，根據我們與^第三方許可方簽訂的“許可協議”，我們可能需要支付某些里程碑和特許權使用費。
根據我們目前和未來的許可協議，我們可能需要根據我們的收入(包括我們產品的銷售收入)，利用從第三方(包括Criou，Novartis和Regeneron)獲得許可或再許可的技術，支付里程碑和版税，這些里程碑和版税付款可能會對我們研究、開發和獲得候選產品批准的能力以及我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。為了維護我們在這些^License^協議下的^License^權利，在開發我們的候選產品時，我們將需要滿足某些特定的里程碑，受某些CURE條款的約束。此外，我們的許可人(或其許可人)或被許可人可能會對我們根據各自的許可協議要求支付的條款(包括金額)提出異議。如果這些索賠導致我們要求向許可方支付的金額大幅增加，或聲稱違反許可，則我們研究、開發和獲得候選產品批准或將產品商業化的能力可能會受到嚴重損害。
此外，這些協議包含勤奮的里程碑，我們可能無法在未來及時或根本成功地滿足所有的里程碑。在臨牀開發、銷售和營銷產品的許多方面，我們將需要外包並依賴“第三方”。我們的“”許可協議“涵蓋了我們的產品。這些“第三方”的延遲或失敗可能會對我們與其第三方許可人的“許可證”協議的延續產生不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場中建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場中建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的未註冊商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，我們需要在我們感興趣的市場中建立潛在合作伙伴或未來潛在客户之間的知名度。有時，競爭對手可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌身份的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含了我們未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。
與我們普通股相關的風險
我們普通股活躍的交易市場可能不會持續。
2016年5月，我們完成了首次公開募股(IPO)。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。雖然我們已經完成了首次公開募股，我們的普通股在納斯達克全球市場上市交易，但我們的股票活躍的交易市場可能不會持續。如果我們普通股的活躍市場不再持續，我們的股東可能很難在不壓低股票的市場價格的情況下出售他們的股份，或者在他們想要出售的時候以或高於他們購買他們的股份的價格出售他們的股份。我們普通股的任何不活躍的交易市場也可能損害我們籌集資本以繼續通過出售股票來為我們的運營提供資金的能力，並可能損害我們通過將我們的股份作為對價收購其他公司或技術的能力。
77
我們普通股的價格在歷史上一直是不穩定的，這可能會影響您出售我們普通股的任何股份的價格。
我們普通股的市場價格歷來波動很大，可能會繼續受到各種因素的影響而大幅波動。這種波動性可能會影響您可以出售我們普通股的價格，而出售大量我們的普通股可能會對我們普通股的價格產生不利影響。我們的股票價格可能會繼續波動，並因市場和其他因素而受到價格和成交量的顯著波動，包括：
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我們或競爭產品或技術的成功； |
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我們的候選產品或競爭對手的臨牀試驗結果； |
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與專利申請、已頒發專利或其他知識產權有關的進展或糾紛； |
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美國和其他國家的監管或法律發展； |
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關鍵人員的招聘或離職； |
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與我們的任何產品候選或臨牀開發計劃相關的費用水平； |
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我們努力發現、開發、獲得或獲得許可的其他候選產品或產品的結果； |
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證券分析師對財務結果、發展時間表或建議的估計的實際或預期變化； |
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我們的財務結果或被認為與我們相似的公司的財務結果的變化； |
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在公開市場上出售大量普通股，或市場上認為大量股份持有人打算出售股份的看法； |
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醫療支付系統結構的變化； |
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製藥和生物技術部門的市場狀況； |
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公眾對基於基因組編輯的療法的安全性的感知； |
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一般經濟、行業及市場情況；及 |
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本文中描述的其他因素危險因素一節。 |
此外，在股票市場交易的公司，特別是在納斯達克全球市場交易的公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營業績如何。過去，在經歷了一段時間的市場波動之後，證券集團訴訟經常針對公司提起。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致大量成本和管理層注意力和資源的轉移，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股份，如果他們選擇共同行動，將能夠控制或對須經股東批准的事項施加重大影響。
截至2019年6月30日，我們的高管、董事、5%或更多的股東及其關聯公司實益擁有約59.5%的已發行有表決權股票。這些股東可能有能力通過他們的所有權頭寸來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制董事選舉或任何合併、資產出售或其他重大公司交易的批准。這可能會阻止或阻止您認為符合您作為我們股東之一的最佳利益的對我們普通股的主動收購建議或報價。
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我們對現金和現金等價物的使用有廣泛的自由裁量權，可能無法有效使用。
我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們的現金和現金等價物為我們的運營提供資金，並且可以在不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的情況下使用這些資金。我們的管理層未能有效運用這些資金可能導致財務損失，這可能對我們的業務產生重大不利影響，導致我們普通股的價格下降，並推遲我們候選產品的開發。在我們用於為運營提供資金之前，我們可能會以不產生收入或失去價值的方式投資我們的現金和現金等價物。
我們普通股的未來銷售和發行或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致股東持股比例的進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。
除了2016年5月首次公開募股(“IPO”)和2017年11月後續公開募股的收益外，我們未來將需要額外資金來繼續我們的計劃運營。就我們通過發行股權證券籌集額外資本的程度而言，我們的股東可能會經歷大量稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在一次以上的交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的銷售而大大稀釋。這些出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。
2018年10月12日，我們向證券交易委員會提交了一份表格S-3(“2018年貨架”)的貨架登記聲明，涉及普通股、優先股、認股權證及其任何組合的登記，目的是不時在一項或多項發行中出售我們的普通股、可轉換證券或其他股權證券。我們還同時與Jefferies LLC(“銷售代理”)簽訂了公開市場銷售協議(“2018年銷售協議”)，以便在2018年貨架下的“即時”發售中不時提供、發行和銷售總金額高達1億美元的普通股，並受其限制。^^根據2018年銷售協議，我們將向銷售代理支付普通股銷售總收入的3.0%的現金佣金。 2018年11月，我們根據2018年銷售協議以每股18.00美元的價格發行了1，659，300股普通股，淨收益為2850萬美元，向銷售代理支付了毛收入的3.0%的現金佣金，以及與銷售相關的法律、會計和其他費用約40萬美元。在截至年底的九個月內九月30，2019年，我們發佈了額外的3,351,808 我們的普通股，在一系列的銷售中，平均價格為$16.75 每根據2018年銷售協議，合計淨收益54.1美元的份額 百萬美元，在向銷售代理支付毛收入3.0%的現金佣金和大約$0.2 百萬美元涉及與銷售相關的法律、會計和其他費用。自.起九月30，2019年，約14.0美元 根據2018年銷售協議，百萬股普通股仍有資格出售。
2019年8月23日，我們向證券交易委員會提交了一份經修訂的表格S-3(“2019年貨架”)的登記聲明，該聲明於2019年9月12日宣佈生效(文件編號333-233448)，涉及普通股、優先股、債務證券、認股權證和其任何組合的單位的登記。我們還同時與銷售代理簽訂了公開市場銷售協議，規定在2019年貨架下的“現貨”發售中不時提供、發行和銷售總金額高達1.50億美元的普通股，並受其限制。··· 我們將根據2019年銷售協議向銷售代理支付普通股銷售總收入的3.0%的現金佣金。截至2019年9月30日，我們已經發生了大約10萬美元的法律費用與本協議有關。截至2019年9月30日，我們尚未根據此發售計劃發行任何股票。此外，我們的大量已發行普通股在公開市場上的出售可能隨時發生。這些出售，或市場上認為大量普通股持有者打算出售股份的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。在我們IPO之前是我們的股東的人繼續持有我們的普通股的大量股份，他們中的許多人現在能夠在公開市場上出售。這些股份的很大一部分由相對較少的股東持有。我們的股東出售大量股份，或預期可能發生此類出售，可能會大大降低我們普通股的市場價格。
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我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得困難，限制我們的股東更換或撤換我們目前的管理層的嘗試，並對我們的股價產生不利影響。
我們的公司註冊證書和章程的規定可能會延遲或阻止涉及我們的控制權或管理層的實際或潛在變化的交易，包括股東可能會因其股份而獲得溢價的交易，或者我們的股東可能認為符合其最佳利益的交易。因此，這些規定可能會對我們的股票價格產生不利影響。除其他事項外，公司註冊證書和章程：
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允許董事會發行最多5，000，000股優先股，以及他們可能指定的任何權利、優惠和特權； |
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規定授權的董事人數只能通過董事會的決議才能改變； |
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規定所有空缺，包括新設立的董事職位，除法律另有規定外，均可由當時在任董事的過半數贊成填補，即使不足法定人數； |
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將董事會分為三類； |
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規定董事只能由股東出於原因從董事會中免職； |
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要求我們的股東所採取的任何行動必須在正式召開的股東年會或特別會議上實施，並且不得經書面同意而採取； |
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規定股東在股東大會上提出建議或者在股東大會上提名候選人競選董事，必須及時提供書面通知，並符合股東通知形式和內容的具體要求； |
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防止累積表決權(因此，允許有權在任何董事選舉中投票的多股普通股的持有人選舉所有參加選舉的董事，如果他們應該這樣選擇的話)； |
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要求股東在法律允許的最大範圍內，償還我們因該股東發起的訴訟而發生的所有費用、費用和費用，而在該訴訟中，該股東沒有就實質上實現所尋求的全部補救的案情作出判決； |
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規定我們的股東的特別會議只能由董事會主席，我們的首席執行官(或總裁，如果沒有首席執行官)或董事會召開；以及 |
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規定股東只有在獲得當時有權在董事選舉中投票的所有流通股持有人有權投票的總票數的至少三分之二後，才允許修改章程，作為單一類別一起投票。 |
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，因此我們受特拉華州普通公司法第203節的規定管轄，該條款一般禁止特拉華州公司在股東成為“感興趣”股東之日起的三年內與任何“感興趣”股東進行任何廣泛的業務合併。
我們的公司註冊證書和章程規定，特拉華州法院將是我們與股東之間某些糾紛的專屬論壇，這可能會限制我們的股東為與我們或我們的董事、高管或員工之間的糾紛獲得有利司法論壇的能力。
我們的公司註冊證書和章程規定，除非我們書面同意選擇替代論壇，否則特拉華州法院是代表我們提出的任何衍生訴訟或訴訟的州法律索賠的唯一和專屬論壇，聲稱州法律索賠，任何聲稱違反信託義務的訴訟，根據“特拉華州一般公司法”、我們的公司註冊證書或章程提出的針對我們的索賠的任何訴訟，解釋、應用、強制執行或確定我們的證書有效性的任何行動，這些訴訟都是根據“特拉華州普通公司法”、我們的公司註冊證書或章程提出的。或任何主張對我們提出由內政原則管轄的索賠的行動。選擇論壇的條款不適用於根據“交易法”或“證券法”提出的索賠。選擇法院條款可能會對股東在追求上述索賠時增加訴訟費用，特別是如果股東不在特拉華州或附近居住。^此外，選擇法院條款可能會限制股東在其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工之間的糾紛的司法論壇中提出索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。(如果股東不在特拉華州居住或居住在特拉華州或附近)，可能會限制股東在其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的司法論壇中提出索賠的能力，這可能會阻礙對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現
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如果我們的公司註冊證書和章程中包含的論壇條款在訴訟中不適用或不可強制執行，我們可能會在其他司法管轄區承擔與解決此類訴訟相關的額外成本，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。特拉華州法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，並且此類判決可能比我們的股東更有利或更不利.
我們作為一家上市公司運營的結果產生了巨大的成本，我們的管理層需要投入大量時間在新的合規倡議和公司治理實踐上。
作為一家上市公司，特別是由於我們不再是適用SEC法規下的“新興成長型公司”，我們承擔了巨大的法律、會計和其他費用。2002年的“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)、“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案”(Dodd-Frank Wall Street Reform and Consumer Protection Act)、納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規計劃上投入了大量的時間。
根據2002年“薩班斯-奧克斯利法案”(“第404條”)第404條，我們的管理層需要提交一份關於我們對財務報告的內部控制的報告。然而，雖然我們仍然是一家新興的成長型公司，但我們沒有被要求包括由我們獨立註冊的公共會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。根據法規，wE在以下日期中最早的日期不再是新興增長公司：(I)我們年度總收入達到107萬億美元或更多的財政年度的最後一天；(Ii)2020年12月31日；(Iii)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；或(Iv)我們被視為美國證券交易委員會規則規定的大型加速申報公司的日期。(Iii)我們不再是新興增長型公司的日期：(I)我們年度總收入達到107萬億美元或以上的財政年度的最後一天；(Ii)2020年12月31日；(Iii)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；或(Iv)我們被視為SEC規則規定的大型加速申報公司的日期。自2018年12月31日起，我們成為大型加速申報者，因此我們在該日失去了新興增長狀態。為了在規定的期限內實現對條款404的遵守，我們參與了一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，潛在地聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃來評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取步驟，酌情改進控制流程，通過測試驗證控制是否按記錄運行，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進過程。如果我們發現一個或多個重大弱點，由於對我們財務報表的可靠性失去信心，這可能會導致金融市場的不良反應。
從2018年12月31日開始，我們不再是“新興成長型公司”，適用於新興成長型公司的減少的信息披露要求不再適用於我們。
截至2018年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元，因此從2018年12月31日起，我們不再具有新興成長型公司資格。作為一家大型加速申報公司，我們現在受到某些披露要求的約束，這些要求適用於其他上市公司，而這些上市公司並不適用於我們作為一家新興的成長型公司。這些要求包括：
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在財務報告的內部控制評估中遵守審計師認證要求； |
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遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制性審計公司輪換的任何要求，或對審計師報告的補充，提供關於審計和財務報表的額外信息； |
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關於高管薪酬的全面披露義務；以及 |
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遵守就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票和股東批准任何以前未批准的金色降落傘付款的要求。 |
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或者發表不準確或不利的研究報告，我們的股票價格和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師可能不會發表關於我們的足夠數量的研究，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。此外，如果報道我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究，我們的股價可能會下跌。此外，如果我們的經營業績沒有達到分析師的預測，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一個或多個停止對我們的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們的股票的需求可能會減少，這可能導致我們的股票價格和交易量下降。
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由於我們預計在可預見的將來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
我們從未在我們的股本上宣佈或支付現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收入(如果有的話)，以資助我們業務的增長和發展。此外，任何未來債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。
我們可能會受到重大法律程序的影響，這可能會對我們的經營結果或財務狀況產生不利影響。
我們面臨訴訟、衍生品索賠、證券集體訴訟、監管和政府調查以及其他訴訟的風險，包括投資者對我們或我們的表現不滿意所引起的訴訟。過去，證券集體訴訟往往是在證券市場價格下跌後針對公司提起的。這種風險與我們特別相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了顯着的股價波動。此外，如果任何代表我們行事的個人未能履行其相關的法律或合同義務，我們可能對第三方承擔責任，包括政府或投資者。任何針對我們的索賠並導致發現重大法律責任，該發現可能對我們的業務、財務狀況或運營結果造成重大不利影響，或對我們的聲譽造成重大損害，這可能對我們的業務造成嚴重不利影響。對私人訴訟人或監管機構不當行為的指控，無論真實性如何，也可能損害我們的聲譽，並對我們發展業務的能力產生不利影響。如果我們面臨這樣的訴訟，它可能導致大量的成本和管理層的注意力和資源的轉移，這可能會損害我們的業務。
税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
處理美國聯邦、州和地方所得税的法律和規則經常由政府機構、官員和監管機構進行審查和修改，包括美國國税局和美國財政部。自我們於2014年成立以來，已經發生了許多這樣的變化，並且未來可能會繼續發生變化。例如，在2017年12月，對1986年修訂的“國內收入法”(或稱“法”)進行了重大改革，其中包括改變美國聯邦所得税率，對利息和淨營業虧損結轉(“NOL”)的扣除施加重大額外限制，允許資本支出支出，並實現從“全球”税收體系向領土體系的遷移。無法預測税法、法規和裁定是否可以制定、頒佈或發佈，何時、以何種形式或在什麼日期生效，這可能導致我們或我們的股東的税務責任增加。“。”.
我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能受到限制。
我們在歷史上遭受了巨大的損失，並不期望在不久的將來實現盈利，我們可能永遠也不會實現盈利。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到此類未使用的虧損到期為止。截至2018年12月31日，我們的聯邦和州NOL為128.2美元 百萬和117.0美元 分別為100萬美元，到2034年開始到期。截至2018年12月31日，我們獲得了聯邦和州研發税收抵免結轉約7.5美元 百萬和$4.8 百萬美元，分別於2034年和2030年開始到期。根據“守則”第382和383條，如果公司經歷“所有權變更”，一般定義為某些股東在三年內的股權所有權變動(按價值)大於50個百分點，則公司使用變更前NOL和其他變更前税收屬性(如研發税收抵免)抵消變更後收入或税收的能力可能會受到限制。我們過去可能經歷過所有權變更，未來可能會由於2016年5月首次公開發行(IPO)、後續發行和/或我們的股權變動(其中一些變動超出我們的控制範圍)而經歷所有權變動。 因此，如果我們賺取應税收入淨額，我們使用變更前NOL和研發税收抵免來抵銷此類應税收入和所得税的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用。因此，即使我們實現盈利，我們也可能無法使用NOL和其他税務屬性的重要部分。在2017年12月31日之後的應税年度產生的NOL不會到期。
項目2.未登記的股權證券銷售和收益使用
一個也沒有。
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第6項.展品
以下證物通過引用併入或作為本報告的一部分存檔。
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31.1 |
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根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302條通過的1934年證券交易法第13a-14(A)或15d-14(A)條對首席執行官的認證。(1) |
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31.2 |
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根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302條通過的1934年“證券交易法”第13a-14(A)或15d-14(A)條，對首席財務官進行認證。(1) |
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32.1 |
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根據2002年“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第906條通過的18 U.S.C.第1350條，由公司總裁兼首席執行官約翰·M·倫納德(John M.Leonard)和公司執行副總裁兼首席財務官格倫·戈達德(Glenn Goddard)認證。(2) |
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101.INS |
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內聯XBRL實例文檔-實例文檔不會出現在交互式數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。(1) |
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101.SCH |
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內聯XBRL分類擴展架構文檔。(1) |
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101.CAL |
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內聯XBRL分類擴展計算Linkbase文檔。(1) |
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101.DEF |
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內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。(1) |
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101.LAB |
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內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。(1) |
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101.PRE |
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內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。(1) |
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104 |
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封面交互式數據文件(格式為內聯XBRL，附件101中包含適用的分類擴展信息。*)(1) |
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(1) |
與本季度報告一起提交的表格10-Q。 |
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(2) |
本協議附件32.1中提供的證明被視為隨本季度報告一起提交，格式為“10-Q”，不會被視為“提交”1934年“證券交易法”(經修訂)的“18節”。此類證明不會被視為通過引用納入1933年修訂後的“證券法”或1934年修訂後的“1934年證券交易法”下的任何文件，除非註冊人通過引用具體將其納入其中。 |
83
簽名
根據1934年“證券交易法”的要求，註冊人已正式促使以下簽字人代表其簽署本報告，並獲得正式授權。
日期：2019年10月31日
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Intellia治療公司 |
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依據： |
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/s/約翰·M·倫納德 |
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約翰·M·倫納德醫學博士 |
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總裁兼首席執行官 |
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(首席行政主任) |
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依據： |
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/s/Glenn G.Goddard |
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格倫·戈達德(Glenn G.Goddard) |
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執行副總裁，首席財務官 |
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(首席財務和會計幹事) |
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