美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-Q

(馬克一)

截至2019年6月30日的季度

或

For the transition period from                      to                     

佣金檔案編號：001-36579

Adverum生物技術公司

(註冊人的準確姓名如其章程所指明)

奧布賴恩大道1035號

加利福尼亞州門洛帕克

(主要行政機關地址)

94025

(郵政編碼)

(650) 272-6269

(登記人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

用複選標記表示註冊人(1)在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內)是否已按照1934年“證券交易法”(Securities Exchange Act Of 1934)第13或15(D)節的規定提交了所有報告，以及(2)在過去90天內一直受到此類提交要求的約束。    No  ☐

用複選標記表示註冊人是否在前12個月內(或在要求註冊人提交此類文件的較短時間內，根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件都已以電子方式提交)。···    No  ☐

用複選標記表示註冊者是大型加速檔案器、非加速檔案器、較小的報告公司或新興成長型公司。見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據“交易法”第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

用複選標記表明註冊人是否是一家空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。？-。☐    No  

截至2019年7月31日，登記人的普通股共有64，459，232股已發行，面值為每股0.0001美元。

目錄

Adverum生物技術公司

目錄

2

目錄

第一部分-財務信息

項目·財務報表

Adverum生物技術公司

簡明綜合資產負債表

(除共享和每股數據外，以千為單位)

見簡明合併財務報表附註

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目錄

Adverum生物技術公司

簡明綜合經營報表和綜合損失表

(除每股數據外，以千計)

見簡明合併財務報表附註

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目錄

Adverum生物技術公司

股東權益簡明綜合報表

(未審核，以千為單位，共享數據除外)

見簡明綜合財務報表附註。

5

目錄

Adverum生物技術公司

簡明現金流量表

(單位：千)

見簡明綜合財務報表附註。

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目錄

Adverum生物技術公司

June 30, 2019

簡明合併財務報表附註

(未經審計)

1.演示的組織和依據

Adverum生物技術公司(“公司”)是一家臨牀階段的基因治療公司，目標是眼科和罕見疾病中未得到滿足的醫療需求。該公司開發基因治療候選產品，旨在通過誘導治療蛋白的持續表達來提供持久療效。該公司的核心能力包括臨牀開發、新型載體發現和內部製造專業知識，特別是在可伸縮過程開發、分析開發和當前良好製造規範(“cGMP”)質量控制方面。自公司成立以來，公司一直致力於開展研發活動，提交專利申請，招聘人員和籌集資金，以支持這些活動。

公司自成立以來沒有從銷售產品中獲得任何收入。公司自成立以來經歷了淨虧損，截至2019年6月30日累計虧損3.5億美元。由於公司從事進一步的研究和開發活動，公司預計將出現虧損並從經營活動中獲得負的淨現金流。該公司相信，它有足夠的資金繼續運營到2021年。

列報依據-隨附的未經審計的簡明綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，並遵循美國證券交易委員會(“SEC”)對中期報告的要求。根據這些規則的允許，美國公認會計原則通常需要的某些腳註或其他財務信息可以被壓縮或省略。這些未經審計的簡明綜合財務報表與本公司的年度綜合財務報表的編制基礎相同，管理層認為，這些報表反映了所有調整，僅包括正常的經常性調整，這些調整對於本公司合併財務信息的公平陳述是必要的。截至2019年6月30日的三個月和六個月的運營結果不一定表明全年或任何其他未來期間的預期結果。截至2018年12月31日的資產負債表源自該日經審計的合併財務報表，但不包括美國公認會計原則要求的完整合並財務報表所需的所有信息。

隨附的未經審計的簡明綜合財務報表和相關財務信息應與經審計的綜合財務報表及其相關附註一起閲讀，這些報表及其相關附註包括在公司提交給證券交易委員會的截至2018年12月31日的10-K表格年度報告中。

2.重要會計政策摘要

估計數的使用

隨附的簡明綜合財務報表是根據美國公認會計原則編制的。按照美國公認會計原則編制簡明綜合財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響簡明綜合財務報表及其附註中的資產和負債的報告金額、或有負債的披露以及報告的費用金額。在持續的基礎上，管理層評估其估計，包括與臨牀試驗應計、資產和負債的公允價值、所得税和基於股票的補償有關的估計。管理層根據歷史經驗和各種其他特定市場和相關假設進行估計，管理層認為在這種情況下是合理的。實際結果可能與這些估計不同。

最近採用的會計聲明

租約

公司於2019年1月1日通過會計準則更新(ASU)第2016-02號，租賃(主題842)(“主題842”)。就其長期經營租賃而言，本公司在其簡明綜合資產負債表上確認使用權資產和租賃負債。該公司採用了修改後的追溯方法採用新標準，記錄了2470萬美元的租賃負債和2310萬美元的使用權資產，並且沒有對累計赤字進行調整。就採用租賃標準而言，公司還取消了150萬美元遞延租金的確認。主題842的通過對精簡合併業務報表沒有影響。

租賃負債乃根據本公司將於租賃開始日期以抵押品方式借款等值資金所支付的估計利率，釐定為未來租賃付款的現值。為了估計增量借款利率，管理層估計了其信用評級，根據抵押品的性質調整了信用評級，並將借款利率與具有類似期限的可比證券的可觀察到的收益率作為基準。於採納日期，本公司估計遞增借款利率為8.5%。公司將使用權資產建立在任何調整後的負債基礎上

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目錄

預付或遞延租金本公司於開始日期通過考慮續期期權及終止期權是否合理保證行使而釐定租賃期限。經營租賃的租金費用在租賃期內以直線方式確認，並計入營業費用在經營報表和綜合損失中。可變租賃付款包括租賃運營費用。

本公司選擇主題842所允許的實際權宜之計，其中包括允許本公司將截至2019年1月1日起生效的該等租約的歷史租約分類進行結轉。本公司選擇從其簡明綜合資產負債表中排除確認期限為12個月或12個月以下的租賃(短期租賃)，並選擇不將其長期房地產租賃的租賃組成部分和非租賃組成部分分開。

對非員工的基於股份的支付

2018年6月，FASB發佈了ASU 2018-07，“Compensation-Stock Compensation(Topic 718)：對非員工基於股份的支付會計的改進”(“Topic 718”)，將主題718的範圍擴展到包括用於從非員工處獲取商品和服務的基於股票的支付交易。公司於2019年1月1日通過了ASU 2018-07，由於採用的影響，在截至2019年6月30日的3個月和6個月中，基於股票的薪酬降低了90萬美元和140萬美元。根據新標準，我們與非員工的股份支付交易有固定的計量，在歸屬期間不會重新計量。

3.金融工具的公允價值計量和公允價值

關於披露公允價值計量的公允價值等級的權威指南如下：

一級：活躍市場中相同資產或負債的報價。

2級：除一級價格外的可觀察輸入，例如類似資產或負債的報價，非活躍市場的報價，或其他可觀察到的或可被可觀察的市場數據證實的輸入，基本上整個資產或負債的期限。

級別3：沒有或很少市場活動支持的不可觀察的輸入，並且對資產或負債的公允價值具有重要意義。

一級證券的公允價值是使用相同資產的活躍市場的報價確定的。一級證券由高流動性貨幣市場基金組成。當金融資產和負債的公允價值使用在市場上可觀察到的輸入確定時被視為二級，或者主要來自於可觀察的市場數據或得到可觀察到的市場數據的證實，例如類似證券的定價、最近執行的交易、帶有收益率曲線的現金流模型和基準證券。此外，二級金融工具的估值使用與同類金融工具和模型的比較，這些金融工具和模型使用容易觀察到的市場數據作為其基礎。美國政府和機構證券、商業票據、公司債券和存單主要使用可比證券的市場價格、買賣報價、利率收益率和預付款價差進行估值，幷包括在2級中。在某些情況下，如果評估輸入的活動有限或透明度較低，則在評估層次結構中將證券分類為3級。

以下是公司現金等價物和短期投資的摘要：

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目錄

截至2019年6月30日或2018年6月30日止三個月及六個月內，公允價值層次內並無任何轉讓。

本公司截至2019年6月30日的有價證券在一年內到期。管理層定期審查公司的所有投資，以確定估計公允價值的非臨時性下降。管理層的審查包括考慮減值的原因，包括證券發行人的信譽、處於未實現虧損狀況的證券數量、未實現虧損的嚴重性和持續時間、管理層是否有意出售證券，以及是否更有可能要求公司在收回其攤銷成本基礎之前出售證券。管理層確定，截至2019年6月30日，公司有價證券的未實現虧損總額屬於暫時性質。因此，截至2019年6月30日，本公司的有價證券除暫時減值外，沒有其他任何其他有價證券。

4.重大協議

Editas-2018年1月，公司與Editas Medicine，Inc.簽訂了一項協議，修改其合作、選擇權和許可協議。(“Editas”)。本公司最初於2016年8月與Editas達成協議，根據該協議，公司和Editas就與Editas的基因組編輯技術有關的使用AAV載體的某些研究進行合作，並且公司授予Editas獨家選擇權，以獲得某些專有權利，將公司的專有載體用於最多五種眼科適應症。

根據經修訂的協議條款，Editas有權在2018年11月之前對指定的初始指示行使選擇權，Editas拒絕這樣做。關於其他四個指示，Editas可以在2020年8月之前行使選擇權，前提是如果Editas在2019年8月8日之前沒有就任何其他指示行使一個選擇權，則選擇權將於2019年8月8日到期。Editas告知我們，它不會根據協議行使選擇權，因此，協議將於2019年8月8日終止。

在主題606下，交易價格為150萬美元，其中包括合同開始時許可證和研究服務的100萬美元不可退款預付款，以及Editas在2018年2月為延長協議而支付的50萬美元一次性、不可退款現金付款。該安排規定，當實現某些發展和監管里程碑時，向公司支付額外款項。由於這些里程碑付款不在公司的控制範圍內，並且在事件發生之前不被認為是不可能實現的，因此公司沒有將它們包括在交易價格中。150萬美元的交易價格分配給一項履行義務：研發。

在截至2018年6月30日的三個月和六個月內，公司確認與Editas相關的收入分別為50萬美元和70萬美元。Editas的剩餘業績義務於2018年完成。在截至2019年6月30日的3個月和6個月內，公司沒有從Editas協作協議中獲得確認收入。

5.租約

2018年6月，本公司就位於加利福尼亞州紅木城約81，000平方英尺的新辦公室和實驗室空間簽訂了運營租賃協議。租賃期限為從2018年9月至2029年2月的10年，有兩個選項可將租賃期限分別延長7年。公司有權對租户進行改善，包括增加實驗室空間，租賃獎勵津貼為810萬美元。房租從2019年3月1日開始支付。租賃協議規定，在減讓期結束後，每年的租金支付都會增加。就租約而言，公司已向業主提供了一份金額為100萬美元的信用證。1，000，000美元信用證的擔保被分類為濃縮綜合資產表上長期資產項下的限制現金。這個

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目錄

公司還簽訂了門洛帕克寫字樓的運營租賃協議，該協議將於2020年5月8日到期。公司可將此租約延長至多四年。租賃協議規定，租金每年都會上漲。

公司通過了會計準則更新(ASU)第2016-02號，租賃(見附註2)，截至2019年1月1日，記錄的使用權資產為2310萬美元，租賃負債為2470萬美元。用於衡量租賃負債的估計增量借款利率為8.5%。

截至2019年6月30日和2018年6月30日的三個月的租金支出分別為170萬美元和50萬美元，其中包括公用事業、停車場、維護和房地產税的可變租賃成本。截至2019年6月30日和2018年6月30日止三個月的可變租賃費用分別為30萬美元和20萬美元。截至2019年6月30日和2018年6月30日的六個月的租金支出分別為310萬美元和100萬美元，其中包括可變租賃成本分別為50萬美元和50萬美元。本公司在租賃期內以直線方式確認租金費用。

截至2019年6月30日，公司經營租賃項下未貼現的未來不可取消租賃款項如下：

6.資產負債表組成部分

財產和設備，淨額

資產和設備，Net由以下內容組成：

截至2019年6月30日及2018年6月30日止三個月與物業及設備有關的折舊及攤銷費用分別為40萬美元及50萬美元，截至2019年及2018年6月30日止六個月分別為80萬美元及110萬美元。

應計費用和其他流動負債

應計費用和其他流動負債包括：

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目錄

7.承諾和或有事項

本公司是與康奈爾大學(“康奈爾”)於2014年8月訂立並於2015年12月修訂的主服務協議(“MSA”)的一方。根據MSA，康奈爾公司在監管事務、整體項目管理和參數開發方面提供協助。該MSA包括與針對A1AT缺乏症、HAE和嚴重過敏的基因治療計劃相關的服務。經修訂的MSA規定，公司應按比例在四年內向康奈爾支付1330萬美元，作為服務執行時的這些服務。2016年12月，公司通知康奈爾公司，公司決定以重大違規為由終止MSA，自2017年1月6日起生效。隨後，康奈爾公司通知公司，它對公司終止MSA的有效性提出爭議。2019年6月，康奈爾與公司達成和解協議，公司向康奈爾支付了200萬美元的和解款項。結算沒有當期費用，因為與終止MSA相關的估計成本以前是在截至2017年12月31日的年度內累計的。公司與康奈爾公司就A1AT缺陷和HAE達成的許可協議仍然有效。

法律程序

公司可能會不時捲入訴訟和其他法律訴訟。本公司估計與任何待決訴訟相關的責任範圍，其中可估計損失的金額和範圍。當損失被認為可能發生時，公司記錄其對損失的最佳估計。如果負債是可能發生的，並且估計損失的範圍在該範圍內沒有最佳估計，則當滿足以下兩個條件時，公司記錄的費用至少等於損失或有可能發生的最低估計責任：(I)發佈財務報表之前獲得的信息表明，很可能在財務報表日期發生了負債；(Ii)損失範圍可以合理估計。

與公司截至2018年12月31日的10-K表格年度報告中所述的法律程序相比，沒有任何實質性的變化。

8.股權激勵獎

下表彙總了公司的期權活動和相關信息：

限制性股票單位(“RSU”)

下表彙總了公司的RSU活動和相關信息：

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目錄

股票補償費用

下表按運營費用列出了公司的股權補償費用：

2019年5月1日，公司董事會主席辭職。關於辭職，公司批准修改股票期權，以加快歸屬和延長某些獎勵的行使期限。由於修改，公司在截至2019年6月30日的3個月和6個月中記錄了額外的90萬美元的基於股票的補償費用。

9.每股淨虧損

每股基本淨虧損按淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數計算。每股攤薄淨虧損是通過使用國庫庫存法使當期所有潛在的稀釋普通股等價物生效來計算的。已發行的股票期權、RSU、員工股票購買計劃項下的權利(“ESPP”)和認股權證被視為普通股等價物，只有當它們的影響具有稀釋作用時，才計入稀釋每股淨虧損的計算中。

截至2019年6月30日和2018年6月30日，本公司將約960萬股潛在稀釋證券排除在稀釋加權平均流通股的計算中，因為它們的影響是反稀釋的。

10.關聯方交易

2019年5月，本公司與董事會成員James Scopa和作為James P.Scopa和Anne E.Kenner家族信託(“信託”)受託人的Anne Kenner簽訂了普通股購買協議，根據該協議，該信託以每股6.71美元的價格購買了總計20，000股公司普通股，總現金購買價為0.10萬美元。

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目錄

本Form 10-Q季度報告中包含的中期財務報表和本管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析應與截至2018年12月31日的年度財務報表和附註以及我們於2019年3月提交給美國證券交易委員會(SEC)的Form 10-K年度報告中所包含的相關管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析一起閲讀。·2019年3月提交給美國證券交易委員會(SEC)。除了歷史信息外，本討論和分析還包含符合1933年“證券法”(“證券法”)修正後的？27A節和“1934年證券交易法”(“交易法”)修正的？21E節含義的前瞻性陳述。這些前瞻性陳述會受到風險和不確定因素的影響，包括在“風險因素”一節中討論的風險和不確定因素，如第二部分-其他信息，下文第1A項以及本報告中的其他內容，這些風險和不確定性可能導致實際結果與歷史結果或預期結果大不相同。

概述

Adverum是一家臨牀階段的基因治療公司，目標是眼科和罕見疾病中未得到滿足的醫療需求。我們開發了基因治療候選產品，旨在通過誘導治療蛋白的持續表達來提供持久的療效。我們的核心能力包括臨牀開發、新型載體發現和內部製造專業知識，特別是在可伸縮過程開發、分析開發和當前良好製造規範(“cGMP”)質量控制方面。

我們正在推進我們的主要候選產品ADVM-022，一種單一的玻璃體內注射基因療法，用於濕性年齡相關性黃斑變性(“濕性AMD”)和糖尿病視網膜病變(“DR”)。2018年9月，我們從美國食品和藥物管理局(“FDA”)獲得了用於治療濕性AMD的ADVM-022的Fast Track指定。

我們針對ADVM-022治療濕性AMD的研究性新藥(“IND”)申請於2018年8月開始有效。為了推進ADVM-022，我們正在進行OPTIC試驗，這是一項多中心、開放標籤、第一階段的劑量範圍安全試驗，適用於對抗血管內皮細胞生長因子(“抗VEGF”)治療表現出反應性的濕性AMD患者。

2018年11月，我們用單次玻璃體內注射ADVM-022給我們第一期光學試驗中的第一名患者進行了劑量。2019年4月，我們宣佈，我們已經完成了OPTION試驗的第一批隊列中的患者(n=6)的登記和給藥(6·x·10^11 Vg/眼)。獨立的數據監測委員會(“DMC”)確定在第二個隊列中以更高的劑量(2x10^12Vg/眼)對患者進行登記和給藥。這是基於對第一批患者的初步安全數據的審查，這些數據顯示沒有嚴重的不良事件(“SAE”)或劑量限制毒性(“DLT”)。

2019年5月，我們宣佈，基於在第一個隊列中觀察到的強勁的初步解剖學反應，我們將改為第二個隊列中的患者使用更低的劑量，即每隻眼的劑量為2·x·10^11 Vg，比第一個隊列中使用的劑量低三倍。在2019年6月，我們開始並最近完成了第二個隊列(n=6)患者的劑量。我們計劃在2019年第四季度提供關於光學試驗的進一步計劃的最新情況。我們計劃在2019年9月公佈第一批患者24周的主要和次要結果，並在2020年上半年的光學試驗中公佈第二批患者的24週數據和第一批患者的52週數據。

2019年4月，我們收到FDA的通知，要求提供與ADVM-022製造過程相關的額外化學、製造和控制(“CMC”)信息和要求，將我們的IND置於臨牀擱置狀態。我們隨後提交了我們的迴應，並在2019年5月FDA取消了臨牀擱置，允許在光學試驗的第二批中將劑量升級到2 x 10^12 Vg/眼，但維持了在這一最高劑量下給患者劑量的部分臨牀保留(6·x·10^12 Vg/眼)。然而，在這個時候，基於在第一批患者中觀察到的強健的初步解剖學反應，我們不打算在這個最高劑量下進行劑量。我們繼續與FDA合作解決剩餘的CMC意見。

除了濕性AMD，還有幾種其他眼部指徵，其中VEGF在病理中起主要作用，包括糖尿病性眼病和視網膜靜脈阻塞，針對這些疾病，已批准的抗VEGF療法需要經常注射。我們計劃推進用於糖尿病視網膜病變的ADVM-022，這是工作年齡成年人中由VEGF驅動的導致視力喪失的關鍵原因，並打算在2020年上半年提交IND申請。

在此之前，我們正在開發用於治療α-1抗胰蛋白酶(“A1AT”)缺乏和遺傳性血管性水腫(“HAE”)的研究性基因療法候選藥物。我們已經停止了針對A1AT缺乏症(ADVM-043)的基因治療計劃的開發，並將我們針對HAE的基因治療計劃(ADVM-053)移回了早期開發階段。

我們的合作計劃包括我們根據合作協議開發的向量。我們與Regeneron製藥公司的協議。(“Regeneron”)規定開發多達八種不同的眼科治療靶點，其中四種已經確定，包括用於治療青少年X連鎖視網膜劈裂的AVA-311。

2018年6月，我們在加利福尼亞州雷德伍德市簽訂了一份租約，最初為期10年，我們計劃在年底之前使用該設施。該設施將用作我們的新公司總部，將包括大約81，000平方英尺的辦公室、實驗室和流程開發空間。我們相信這個設施將使我們能夠增加我們的流程開發

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目錄

能力到1000升規模，因為我們專注於擴大我們的製造過程，以支持後期開發和商業使用的產品要求。

財務概述

發明內容

自成立以來，我們一直沒有產生正現金流或運營淨收入，截至2019年6月30日，我們累計虧損3.5億美元。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續我們的研究和開發工作，通過臨牀前和臨牀開發推進我們的候選產品，製造臨牀研究材料，尋求監管部門的批准，並準備並在獲得批准的情況下進行商業化，我們預計將產生可觀的費用和不斷增加的運營損失。我們正處於開發的早期階段，可能永遠不會成功地開發或商業化我們的候選產品。

雖然我們未來可能從各種來源產生收入，包括許可費、里程碑和與戰略夥伴關係相關的研發付款，以及如果我們的任何候選產品獲得批准，我們可能會從產品銷售中獲得潛在收入，但到目前為止，我們還沒有從產品銷售中產生任何收入。

我們目前沒有運營的臨牀或商業製造設施，我們所有的臨牀製造活動目前都外包給了第三方。此外，我們使用第三方合同研究組織(“CRO”)來進行我們的臨牀開發，並且我們沒有銷售組織。

我們預計在可預見的未來，我們的產品候選產品的開發和潛在商業化將產生大量和不斷增加的支出。我們未來將需要大量的額外資金來支持我們的運營活動，因為我們通過臨牀前和臨牀開發來推進我們的候選產品，尋求監管部門的批准，並準備並在獲得批准的情況下進行商業化。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，或者根本無法獲得足夠的資金。如果我們無法籌集資金，或者在需要時以可接受的條件籌集資金，或者無法形成額外的合作伙伴關係來支持我們的努力，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或潛在的商業化努力。

截至2019年6月30日，我們擁有1.776億美元的現金、現金等價物和短期投資。我們相信我們有足夠的現金來資助到2021年的運營。

營業收入

到目前為止，我們還沒有從銷售我們的產品中獲得任何收入。過去，我們通過與戰略合作伙伴的研究、合作和許可安排創造了收入。

研發費用

進行大量的研究和開發是我們商業模式的核心。研究和開發費用主要包括與人員有關的費用、股票補償費用、實驗室用品、諮詢費用、外部合同研發費用，包括根據與CRO達成的協議產生的費用，購買、開發和製造臨牀研究材料的費用，以及管理費用，如租金、設備折舊、保險和公用事業費用。

我們按發生的費用支付研究和開發費用。在貨物交付或相關服務執行時，我們推遲支付貨物或服務的預付款，併為未來的研究和開發活動預付費用。

我們根據與代表我們進行和管理臨牀前研究和臨牀試驗的研究機構和CRO簽訂的合同，估計臨牀前研究和臨牀試驗費用。在累算服務費時，我們估計服務將在多長時間內完成，以及每一段時間所花費的努力程度。我們估計通過與第三方服務提供商的溝通而產生的金額，並且我們對每個資產負債表日期的應計費用的估計是基於當時可用的信息。如果服務執行的實際時間或努力程度與估計值不同，我們將相應調整應計金額。

目前，我們無法合理地估計完成任何候選產品開發所需的努力的性質、時間或總成本。候選產品的成功開發和商業化是高度不確定的，臨牀開發時間表、成功概率以及開發和商業化成本可能與預期有實質性差異。

一般和管理費用

一般和行政費用主要包括與人事有關的費用，股票補償，法律，諮詢，審計和税務服務的專業費用，間接費用，如租金，設備折舊，保險和公用事業，以及其他一般費用。

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目錄

未計入研發費用的營業費用。如果我們選擇增加對基礎設施的投資，以支持持續的研發活動和潛在的產品候選商業化，那麼我們的一般和行政費用在未來的時期可能會增加。我們將繼續評估這種投資的需求，同時我們正在考慮我們的產品候選管道。我們預計與審計、法律和監管職能有關的費用以及董事和高級管理人員的保險費和投資者關係成本將增加。

其他收入，淨額

其他收入，淨額主要包括我們的現金等價物的利息收入和有價證券投資。

關鍵會計政策和重大判斷和估計

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們未經審計的簡明綜合財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則編制的。編制這些簡明綜合財務報表需要我們作出影響資產、負債、收入和支出報告金額的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估我們的關鍵會計政策和估計。我們的估計基於歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他假設，這些假設的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值在其他來源並不明顯。在不同的假設和條件下，實際結果可能與這些估計值不同。除下文所述外，我們的關鍵會計政策與我們於2019年3月6日提交給證券交易委員會的Form 10-K年度報告(年度報告)中所描述的政策相比，沒有任何實質性的變化。*

租約

我們於2019年1月1日通過了會計準則更新(ASU)第2016-02號，租賃(主題842)(“主題842”)。對於我們的長期經營租賃，我們在我們的簡明綜合資產負債表上確認使用權資產和租賃負債。我們將租賃負債確定為未來租賃付款的現值，使用我們在租賃開始日期將支付的估計利率，以抵押的方式借入等值資金。為了估計增量借款利率，管理層估計了其信用評級，根據抵押品的性質調整了信用評級，並將借款利率與具有類似期限的可比證券的可觀察到的收益率作為基準。在採用之日，我們估計增量借款利率為8.5%。我們根據任何預付或遞延租金調整的負債作為使用權資產的基礎。我們在開始日期通過考慮續期期權和終止期權是否得到合理的行使保證來確定租賃期限。我們根據任何預付或遞延租金調整的負債作為使用權資產的基礎。我們在開始日期通過考慮續期期權和終止期權是否得到合理的行使保證來確定租賃期限。

我們在租賃期內以直線方式確認經營租賃的租金費用，並將租金費用計入營業費用中的營業費用和綜合損失。可變租賃付款包括租賃運營費用。

我們選擇了主題842中允許的實用權宜之計，其中包括允許我們繼續執行自2019年1月1日起生效的那些租約的歷史租約分類。我們選擇將期限為12個月或更短的租賃(短期租賃)排除在我們的簡明綜合資產負債表中，並選擇不分離我們的長期房地產租賃的租賃組成部分和非租賃組成部分。

運營結果

截至2019年6月30日和2018年6月30日的三個月和六個月的比較

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目錄

營業收入

在截至2019年6月30日的3個月和6個月內，我們沒有產生任何收入。我們截至2018年6月30日的三個月和六個月的收入與根據我們與Editas的合作協議向Editas提供的研究服務有關。

研發費用

在截至2019年6月30日的三個月裏，研發費用從2018年6月30日的三個月的1120萬美元下降到900萬美元，減少了220萬美元。研發費用的這一總體下降主要是由於與開發候選產品ADVM-043和ADVM-053相關的活動減少，這使我們的成本降低了290萬美元，部分被與我們的新設施相關的較高設施成本的70萬美元部分抵消。

在截至2019年6月30日的六個月中，研發費用從截至2018年6月30日的6個月的240萬美元減少到1910萬美元。研發費用的這一總體下降主要是由於與開發候選產品ADVM-043和ADVM-053以及候選產品ADVM-022的臨牀前研究相關的活動減少的影響，這降低了我們的成本550萬美元，也是由於薪酬和招聘成本減少了160萬美元。這些減少主要被與我們的新設施相關的140萬美元的較高設施成本和80萬美元的實驗室費用和臨牀試驗費用部分抵消。

在提交的期間，我們的研究和開發活動歸因於我們的濕式AMD和罕見疾病計劃以及早期研究計劃。我們預計，隨着我們繼續投資於推進我們的基因治療計劃和早期研究計劃，未來的研究和開發費用將會增加。

一般和行政費用

在截至2019年6月30日的三個月裏，一般和行政開支從2018年6月30日的三個月的920萬美元下降到710萬美元。這反映出減少了330萬美元，主要是由於與前任首席執行官離職相關的股票獎勵的歸屬和可執行性的修改導致的前期遣散相關開支，主要是股票補償費用，部分被本期較高的諮詢、專業服務和設施成本120萬美元部分抵消。

在截至2019年6月30日的六個月中，一般和行政開支從截至2018年6月30日的六個月的1450萬美元減少到1270萬美元。這反映了390萬美元的減少，主要是由上文討論的前期解僱相關費用推動的，但被本期較高的諮詢、專業服務、設施和招聘成本的2.1百萬美元部分抵消了。

我們預計，隨着我們繼續支持推進我們的基因治療計劃，在未來的時期內，一般和管理費用將會增加。我們預計與審計、法律和監管職能相關的費用會增加，以及與退出新興增長公司地位相關的董事和高級人員保險費和投資者關係成本。

其他收入，淨額

其他收入，淨額在截至2019年和2018年6月30日的三個月中保持相對平穩，為110萬美元。截至2019年6月30日的6個月，與2018年相比，其他收入淨額增加了50萬美元，這主要是由於我們在有價證券投資中獲得的收益增加。

流動性與資本資源

自成立以來，我們一直沒有產生正現金流或運營淨收入，截至2019年6月30日，我們累計虧損3.5億美元。截至2019年6月30日，我們擁有1.776億美元的現金、現金等價物和短期投資，而截至2018年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資為2.051億美元。我們相信，截至2019年6月30日，我們現有的現金和現金等價物將足以為我們到2021年的運營提供資金。

2017年8月，我們與代理公司簽訂了按市價銷售普通股的市場銷售協議(“2017股票發行協議”)。根據2017年股票發行協議的條款和條件，我們可能會不時通過代理以總計高達5000萬美元的發行價出售我們的普通股。根據2017年的股票發行協議，我們共按市價出售了6，550，232股普通股，扣除發行成本後，淨收益總額為2250萬美元。這包括2018年1月出售的1，419，893股我們的普通股，扣除發行成本後，總共籌集了570萬美元的淨收益。自2018年1月以來，我們沒有根據2017年股票發行協議增發股份。2018年2月，我們完成了出售10，222，235股普通股的承銷公開發行，在扣除折扣和其他發行成本後，募集到的淨收益總額約為6450萬美元。

我們預計，在可預見的未來，我們的產品候選產品的開發和潛在商業化以及正在進行的內部研發項目的開發和潛在商業化，以及建設我們新設施的費用，都將產生大量支出。此時，我們無法合理地估計我們的開發、潛在商業化的性質、時間或總成本金額，以及

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目錄

內部研發項目。然而，為了完成我們計劃的臨牀前試驗以及當前和未來的臨牀試驗，並完成為我們的候選產品獲得監管批准的過程，以及建立我們認為將我們的候選產品商業化所必需的銷售、營銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，我們未來將需要大量的額外資金。

如果我們尋求額外的資金，我們將通過股權或債務融資，與公司來源的合作或其他安排，或通過其他融資來源。我們可能無法按可接受的條款或根本無法獲得足夠的額外資金。我們未來未能籌集到資金，可能會對我們的財務狀況和我們追求業務戰略的能力產生負面影響。為了完成我們的任何候選產品的開發和商業化，我們預計我們將需要籌集大量的額外資本，其要求將取決於許多因素，包括：

如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能需要延遲、減少或終止部分或全部開發計劃和臨牀試驗。我們可能還需要銷售或許可我們更願意開發和商業化的其他技術或臨牀候選產品或計劃。

現金流

經營活動中使用的現金

截至2019年6月30日的六個月，經營活動中使用的現金淨額為2480萬美元，主要是由於2940萬美元的淨虧損，部分被主要與股票補償費用以及折舊和攤銷費用有關的590萬美元的非現金費用以及130萬美元的營業資產和負債淨減少(由於費用和付款的時間安排而波動)所抵消。

截至2018年6月30日的六個月，經營活動中使用的現金淨額主要是由於淨虧損36.0百萬美元，部分被主要與股票補償費用和折舊和攤銷費用有關的1030萬美元的非現金費用以及130萬美元的營業資產和負債淨減少部分抵消。

投資活動提供的現金(用於)

在截至2019年6月30日的六個月中，用於投資活動的淨現金包括2920萬美元的有價證券淨購買額和470萬美元的財產和設備購買額。

購置財產和設備主要包括與新設施有關的租賃權改進。

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目錄

截至2018年6月30日的6個月，投資活動提供的淨現金包括4070萬美元的可銷售證券的到期日淨額，部分被購買物業和設備的40萬美元抵消。

融資活動提供的現金

截至2019年6月30日止六個月的融資活動提供的現金淨額包括行使股票期權所得的淨收益中的250萬美元，部分由120萬美元與受限股票單位的股份淨額結算和貸款償還相關的税金部分抵銷。

截至2018年6月30日的6個月的融資活動提供的現金淨額包括7020萬美元的普通股銷售淨收益，70萬美元的股票期權和員工購買股票的收益，以及我們與Alpha-1 Project，Inc.的融資安排的10萬美元的收益，部分抵消了90萬美元與限制性股票單位淨股份結算相關的税收和10萬美元我們的Banque public ique d‘investistion貸款的償還。

表外安排

我們沒有S-K法規第303(A)(4)(Ii)項中定義的任何表外安排。

根據美國證券交易委員會的規章制度，作為一家較小的報告公司，我們不需要提供本項目所要求的信息。

對披露控制和程序的評估。截至2019年6月30日，管理層(包括我們的首席執行官和首席財務官)評估了我們的披露控制和程序的有效性，這些控制和程序在交易法的第13a-15(E)和15d-15(E)條中定義。對我們的披露控制和程序的評估包括對我們的流程和實施的審查，以及對本季度報告Form 10-Q中使用的信息產生的影響。我們每季度進行一次此類評估，以便在提交給SEC的定期報告中報告我們關於這些控制有效性的結論。這些評估活動的總體目標是監控我們的披露控制和程序，並在必要時進行修改。我們打算維持這些披露控制和程序，並根據情況需要修改它們。

基於該評估，我們的首席執行官和首席財務官得出的結論是，截至2019年6月30日，我們的披露控制和程序有效地提供了合理的保證，即我們在根據交易法提交或提交的報告中需要披露的信息是(I)按要求記錄、處理、彙總和報告，以及(Ii)積累並酌情傳達給我們的管理層，包括首席執行官和我們的首席財務官，以便及時討論要求的披露。

財務報告內部控制的變化。在截至2019年6月30日的三個月內，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化對我們對財務報告的內部控制產生了重大影響，或相當可能對我們的內部控制產生重大影響。

控制和程序的固有限制

我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，並不期望我們的披露控制和程序以及我們的內部控制將防止所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論設計和操作有多好，只能提供合理的保證，保證達到控制系統的目標。控制系統的設計反映了資源的限制；控制的好處必須相對於它們的成本來考慮。由於所有控制系統都有固有的限制，任何控制評估都不能提供絕對保證，確保已經或將檢測到Adverum內的所有控制問題和欺詐實例(如果有的話)。由於這些固有的限制是已知的財務報告流程的特徵，因此有可能在流程中設計保障措施，以減少(儘管不是消除)這些風險。這些固有的限制包括這樣的現實，即決策中的判斷可能是錯誤的，以及由於簡單的錯誤或錯誤而發生故障。控制可以通過某些人的個人行為，通過兩個或多個人的合謀，或通過控制的管理超越來規避。任何控制系統的設計都部分基於對未來事件可能性的某些假設。雖然我們的披露控制和程序旨在提供實現其目標的合理保證，但不能保證任何設計在所有未來條件下都能成功實現其既定目標。隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化或對政策或程序的遵守程度的惡化而變得不充分。由於成本效益控制系統的固有限制，可能會發生由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述，而不會被檢測到。

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目錄

我們打算持續審查和評估我們的披露控制措施和程序的設計和有效性，隨着時間的推移改進我們的控制措施和程序，並糾正我們未來可能發現的任何不足之處。雖然我們的首席執行官和首席財務官得出的結論是，截至2019年6月30日，我們的披露控制和程序的設計(如交易法下的規則13a-15(E)所定義)在合理的保證水平上是有效的，但未來影響我們業務的事件可能會導致我們大幅修改我們的披露控制和程序。

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目錄

第二部分-其他信息

不適用。

您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本季度報告Form 10-Q中的所有其他信息。如果實現了以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景都可能受到重大和不利的影響。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道的風險和不確定因素，或者我們目前認為不重要的風險和不確定因素，也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們已經招致了重大的運營虧損，我們預計在可預見的未來會出現重大虧損。我們可能永遠不會盈利，或者，如果實現了，就能夠維持盈利能力。

自2006年成立以來，我們已經遭受了巨大的運營虧損，隨着我們繼續開發我們的候選產品，預計在可預見的未來將出現重大虧損。截至2019年6月30日，我們累計赤字3.5億美元。損失主要來自於我們的研究和開發計劃所產生的成本以及我們的一般和行政費用。未來，我們打算繼續進行研發、臨牀測試、合規活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，將繼續開展銷售和營銷活動，加上預期的一般和行政費用，這些活動可能會導致我們在未來幾年蒙受重大損失。

我們目前沒有從銷售中獲得收入，我們可能永遠無法將我們的任何候選產品商業化。我們目前沒有銷售任何候選產品所需的批准，我們可能永遠也不會收到這樣的批准。即使我們或我們未來的任何發展夥伴成功地將我們的任何候選產品商業化，我們也可能不會盈利。由於與開發和商業化我們的候選產品相關的眾多風險和不確定因素，我們無法預測未來任何虧損的程度或何時盈利(如果有的話)。

我們預計我們的現金、現金等價物和短期投資將足以資助我們到2021年的領先基因治療計劃。如果這種期望被證明是錯誤的，我們可能被迫延遲、限制或終止某些開發工作

截至2019年6月30日，我們的現金、現金等價物和短期投資約為1.776億美元。我們目前預計這些現金、現金等價物和短期投資將為我們計劃到2021年的運營提供資金。然而，這一估計是基於一些可能被證明是錯誤的假設，包括我們對計劃的臨牀試驗時間的預期，以及與擴建我們的新設施相關的預期費用，而我們無法控制的不斷變化的情況可能會導致資本消耗比目前預期的更快。因此，我們的運營計劃可能會改變，我們可能需要通過合作協議和公共或私人融資，比計劃更早地尋求額外資金。如果我們在能夠為部分或所有候選產品獲得有意義的臨牀數據之前資金不足，我們可能無法成功籌集額外資金，因此可能需要大幅縮減部分或全部開發活動。

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得。如果我們無法獲得為我們的運營提供資金所需的額外資本，我們將無法成功開發和商業化我們的候選產品。

我們將需要大量的未來資金，以完成我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發，並潛在地將這些候選產品商業化。未來對我們的候選產品進行的任何臨牀試驗都會導致我們的支出水平增加，其他公司活動也是如此。實施我們的開發和商業化計劃所需的任何支出的數額和時間將取決於許多因素，包括：

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目錄

其中一些因素是我們無法控制的。我們不期望我們現有的資本資源足以使我們能夠通過商業介紹來資助完成我們的臨牀試驗和剩餘的開發計劃。我們預計，我們將需要在未來籌集更多的資金。

我們沒有銷售任何產品，在可預見的未來，我們也不期望銷售或從任何產品銷售中獲得收入。我們可以通過合作協議和公共或私人融資尋求額外資金。我們可能無法按可接受的條款或根本無法獲得額外的資金，任何融資的條款可能會對我們的持股或股東的權利產生不利影響。此外，我們增發股份，或可能發行，可能會導致我們股票的市價下跌。

如果我們不能及時獲得資金，我們將無法為我們的候選產品完成任何未來的臨牀試驗，我們可能會被要求大幅削減我們的部分或全部活動。我們也可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，這可能要求我們放棄對我們的產品候選者或某些技術的權利，或者以其他方式同意對我們不利的條款。

與我們的候選產品的發現和開發相關的風險

我們的業務將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功。如果我們不能開發，獲得監管機構的批准，或成功商業化，我們的任何或所有的產品候選，我們的業務將受到實質性的損害。

我們的候選產品處於開發的早期階段，在商業化之前需要大量的臨牀前和/或臨牀開發和測試、製造過程改進和驗證、橋接研究和監管批准。成功開發並最終獲得一個或多個這些候選產品的監管批准對我們的業務至關重要。我們有效地將候選產品商業化的能力將取決於幾個因素，包括：

如果我們或我們的合作者未能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延遲或無法將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

對於我們的領先基因治療候選者ADVM-022，我們於2018年第四季度啟動了濕性AMD患者的光學試驗，並完成了第一批隊列中的患者劑量。2019年4月，FDA將我們用於治療濕性AMD的ADVM-022 IND申請暫時擱置，並要求提供與CMC相關的某些信息和要求。我們隨後向FDA做出了迴應，並在2019年5月，FDA取消了臨牀擱置，允許在光學試驗中的第二個隊列中將劑量升級到2x10^12Vg/眼。然而，對於第三組隊列中的給藥患者，OPTION試驗仍處於部分臨牀保留狀態，最高劑量為6·x·10^12 Vg/隻眼。鑑於我們在第一個隊列中觀察到的患者的初步強健解剖學反應，我們已經開始並完成了第二個隊列中的患者的劑量，較低劑量為2·x·10^11 Vg/眼。我們目前不打算以6·x·10^12 Vg/眼的劑量給患者，但如果我們需要的話，不能保證FDA會立即取消部分扣留，如果有的話。此外，FDA還提出了尚待解決的額外CMC要求，以推進治療濕性AMD的ADVM-022的臨牀開發。如果我們不能滿足FDA的這些要求，並且在我們預期的時間內，FDA可能會重新實施臨牀凍結，我們的業務可能會受到損害。

我們的候選產品ADVM-043用於治療A1AT缺乏症，證明瞭其安全性，但在預先試驗中未能顯示出足夠的療效，並於2018年停用。我們已經停止了針對A1AT缺乏症的基因治療計劃的開發，並已將針對HAE的基因治療計劃重新納入早期開發階段。

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目錄

在製藥行業大量的生物製品和正在開發的藥物中，只有一小部分導致向FDA提交了生物製品許可證申請(“BLA”)，更少的被批准商業化。此外，即使我們獲得監管部門的批准來銷售我們的任何候選產品，任何此類批准都可能受到我們可能為其營銷產品的指定用途的限制，或與其分銷相關的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續資助我們的開發計劃，也不能保證我們的任何候選產品將成功開發或商業化。如果我們或我們的任何未來發展合作伙伴無法開發或獲得監管機構批准，或(如果獲得批准)成功將我們的任何候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們的基因治療平臺基於一項新技術，這使得很難預測產品候選開發的時間和成本，並隨後獲得監管機構的批准。

我們已經將我們的研發工作集中在我們的基因治療平臺上，我們未來的成功取決於基於這個平臺的候選產品的成功開發。無法保證我們遇到的或將來可能遇到的與我們平臺相關的任何開發問題不會造成重大延遲或意外成本，或者此類開發問題可以得到解決。我們在開發可持續、可複製和可擴展的製造流程或將該流程轉移給商業合作伙伴方面也可能會遇到延遲，這可能會妨礙我們完成臨牀試驗或將我們的產品及時或有利可圖地商業化(如果有的話)。

此外，FDA、歐洲藥品管理局(“EMA”)和其他監管機構的臨牀試驗要求，以及這些監管機構用於確定候選產品的安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的新基因治療產品的監管審批過程可能比其他類型的產品更昂貴，花費的時間也更長，而其他類型的產品更為人所知，或迄今已被更廣泛地研究過。例如，FDA批准了第一個基因治療產品LUXTURNA^TM(voretgene neparvovec-rzyl)於2017年12月治療確診的雙等位基因RPE65突變相關性視網膜營養不良患者。歐盟委員會(EC)最近批准了LUXTURNA^TM用於治療由於RPE65基因拷貝中的基因突變而導致的視力喪失，以及那些擁有足夠的活視網膜細胞的人。

管理基因和細胞治療產品的法規要求已經改變，並且可能在未來繼續改變；例如美國國立衞生研究院(“NIH”)關於涉及重組或合成核酸分子的研究指南，以及對重組DNA諮詢委員會(“RAC”)角色和職責的修改。FDA決定是否可以進行單獨的基因治療方案，FDA可以將IND放在臨牀上暫緩，就像FDA在2019年4月對我們的ADVM-022用於治療濕性AMD的IND所做的那樣，如上所述。

此外，在臨牀研究開始之前，該臨牀站點的機構審查委員會(“IRB”)及其機構生物安全委員會將必須審查擬議的臨牀試驗，以評估在該站點進行臨牀研究的適當性。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們的任何候選產品進行人體研究或批准的要求。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋發生變化，延遲或阻止這些治療候選的批准和商業化，或導致批准後的重大限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們可能需要與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指南或建議。如果我們不這樣做，我們可能會被要求延遲或停止開發我們的候選產品。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或因獲得監管批准而產生的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

我們在識別或發現其他候選產品的努力中可能不會成功。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化基於我們平臺的產品的能力。由於許多原因，我們的研究計劃可能無法識別其他潛在的臨牀開發候選產品。我們的研究方法可能無法識別潛在的候選產品，或者我們的潛在的候選產品可能被證明缺乏功效，具有有害的副作用，或可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得營銷批准的特徵。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄一個或多個計劃的開發努力，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選者的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在可能最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

我們的候選產品和專有病毒載體中很少有經過臨牀試驗測試的。

藥物開發具有內在風險。我們的候選產品和專有病毒載體很少在患者的臨牀試驗中得到評估。我們的主要候選產品ADVM-022用於治療濕性AMD，它使用一種在人體中安全性未知的專有載體，在未來的臨牀試驗中可能會出現意想不到的結果。此外，在2018年第四季度，我們決定停止與先行試驗相關的ADVM-043候選產品的開發。

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目錄

雖然ADVM-043的使用是安全的，並且耐受性很好，但是A1AT蛋白的測量沒有達到臨牀上有意義的表達水平，並且在前三組患者之間沒有觀察到劑量反應。我們或任何被許可人或開發合作伙伴將被要求通過充分和良好控制的臨牀試驗證明我們的候選產品或另一方的候選產品(包含我們的專有病毒載體之一)在尋求監管批准用於商業銷售之前，在其目標適應症中使用是安全和有效的。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在開發的任何階段都可能出現延遲或失敗，包括在我們的任何臨牀試驗開始後或使用我們專有的病毒載體的任何臨牀試驗之後。任何此類延遲或失敗都可能嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。我們或任何未來開發合作伙伴推進臨牀試驗的任何候選產品在以後的臨牀試驗(如果有)中可能不會有利的結果，也不會獲得監管機構的批准。

如果我們的候選產品沒有被證明是安全和有效的，我們可能無法意識到我們在技術上的投資的價值。在動物模型中用候選產品產生的有希望的臨牀前結果，當候選產品在人體中進行測試時，不能保證類似的結果。例如，從包括非人靈長類動物(“NHP”)模型在內的臨牀前模型中的載體獲得的蛋白質表達水平可能顯著高於人類實現的蛋白質表達水平。此外，即使是業界認可的動物模型也可能不能準確地複製人類疾病。例如，NHP中的激光誘導脈絡膜新生血管模型是業界接受的濕性AMD動物模型，其療效是通過減少臨牀相關新生血管病變的數量來評估的。臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功並不意味着以後的臨牀試驗將會成功，因為在後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性或有效性，儘管已經通過了臨牀前和初步臨牀試驗。此外，只有當候選產品在患有相關疾病的人類患者中進行測試時，候選產品的安全性和/或有效性問題才可能變得明顯。例如，雖然ADVM-043的臨牀前測試顯示前景良好，但在預先試驗中，A1AT蛋白沒有達到臨牀上有意義的表達水平，我們決定在2018年第四季度停止ADVM-043的開發。此外，我們的任何候選產品未來的任何試驗都需要證明有足夠的安全性和有效性，以便在更大的患者羣體中得到監管機構的批准。公司經常在先進的臨牀試驗中遭受重大挫折，即使在早期的臨牀試驗已經顯示出有希望的結果之後。此外，只有一小部分正在開發的產品能夠提交營銷申請，更少的產品被批准商業化。

我們不能保證我們計劃的任何臨牀試驗的結果將是成功的，並且在我們的目標適應症中的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全性或有效性問題都可能限制我們的候選產品在這些和其他適應症中獲得監管部門批准的可能性。

我們可能會不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步和中期數據可能會隨着每個臨牀試驗的進展而發生變化。

我們可能會不時宣佈或公佈臨牀試驗的初步或臨時數據。臨牀試驗的初步和中期結果不一定預測最終結果。初步和臨時數據存在這樣的風險，即隨着患者登記的繼續或進一步的患者隨訪發生以及更多的患者數據可用，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。例如，儘管我們在2019年4月宣佈了我們光學試驗中第一批患者的初步安全數據，顯示沒有SAE或DLTS，但不能保證SAE或DLTS不會在我們的光學試驗中出現。因此，應謹慎查看初步和臨時數據，直到鎖定數據庫中的最終數據可用為止。與初步或中期數據相比，最終數據中的實質性變化可能會嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

我們的候選產品受到廣泛的監管，遵守這些監管既昂貴又耗時，而且此類監管可能會導致意外的延遲或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。

我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發、製造、分析測試、標籤、存儲、記錄保存、廣告、促銷、進口、出口、營銷和分銷都受到FDA和國外市場類似監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不允許銷售我們的候選產品。獲得監管批准的過程是昂貴的，通常需要很多年，並且根據所涉及的產品的類型、複雜性和新穎性，以及目標適應症和患者人數，可能會有很大的不同。審批政策或法規可能會發生變化，監管當局在藥品審批過程中擁有很大的自由裁量權，包括基於多種原因延遲、限制或拒絕對候選產品的審批。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准從未得到保證。

FDA或類似的外國監管當局可以出於多種原因延遲、限制或拒絕對候選產品的批准，其中包括：

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目錄

對於國外市場，批准程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政複審期以及與定價機構達成的協議。此外，對相關產品(包括已經上市的產品)的安全性提出質疑的事件，可能會導致FDA和可比的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮對我們的候選產品進行審查時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延遲。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將阻止我們或任何未來的開發合作伙伴將我們的候選產品商業化。

如果我們在臨牀試驗中招收患者遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他方面的不利影響。

確定和合格的患者參與ADVM-022治療濕性AMD的光學試驗和任何未來計劃的臨牀試驗將是我們成功的關鍵。目前和未來臨牀試驗的時間將取決於我們招募患者參與這些候選產品的未來測試的速度。

患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的規模和性質、患者與臨牀站點的接近程度、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、競爭性臨牀試驗以及臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括任何可能被批准用於我們正在調查的適應症的新藥。我們將被要求為ADVM-022的光學試驗識別和登記足夠數量的濕性AMD患者，並且我們將被要求為我們的候選產品識別和登記足夠數量的患者用於任何未來的臨牀試驗。潛在的患者可能沒有得到充分的診斷或識別出我們針對的疾病，或者可能不符合我們試驗的進入標準。此外，一些患者可能具有滴度水平的中和抗體，這將阻止他們參加我們的任何候選產品的臨牀試驗。中和抗體在患者人羣中的發生率，特別是對於罕見疾病的發生率是未知的，並且可能比我們預期的要高。因此，我們臨牀試驗的註冊人數可能會受到限制或放緩。我們還可能會遇到困難，以確定和登記患者的疾病階段適合這種未來的臨牀試驗。我們可能無法識別、招募和登記足夠數量的患者，或者那些具有所需或期望的特徵的患者，以在試驗中實現多樣性。

在美國，罕見的疾病只會影響少數人(不到20萬人)，因此臨牀試驗可以從有限的患者庫中提取。由於所涉及的患者人數較少，符合條件的罕見或孤兒疾病患者的登記可能會受到限制或比我們預期的要慢。

我們計劃在美國和歐洲尋求這些候選產品的初步營銷批准，如果我們不能登記足夠數量的合格患者來參加FDA或EMA或其他監管機構所要求的臨牀試驗，我們可能無法成功進行臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程可能會被證明是昂貴的。

此外，如果患者由於生物技術或基因治療行業不良事件的負面宣傳或我們的臨牀前研究或臨牀試驗結果不充分或其他原因(包括針對類似患者羣體或現有批准療法的競爭性臨牀試驗)而不願參與我們的基因治療研究，則我們招募患者、進行臨牀前研究或臨牀試驗以及獲得監管機構批准我們的候選產品的能力可能會受到阻礙。

使用早期版本的逆轉錄病毒載體的試驗，整合到宿主細胞的DNA中，從而改變宿主細胞的DNA，導致了幾個廣為人知的不良事件。雖然我們的載體不容易整合到患者的基因組中，也不知道會導致人類疾病，但我們的候選產品確實使用了病毒載體遞送系統。然而，如果患者將我們的候選產品與以前的基因治療產品引起的不良事件負相關，他們可能不會選擇參加我們的臨牀試驗，這將對我們的業務和運營產生重大不利影響。

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目錄

如果我們難以按計劃招募足夠數量的患者對我們的候選產品進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止未來的臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們相信在確定預期的臨牀試驗時間表時，我們已經在試驗中適當地考慮了上述因素，但我們不能向您保證我們的假設是正確的，或者我們不會在註冊中遇到延遲，這會導致這些試驗的完成延遲超過我們的預期時間表。

與使用我們的候選產品有關的嚴重併發症或副作用的發生，無論是在臨牀前研究或臨牀試驗中還是在批准後，都可能導致我們的臨牀開發計劃停止，監管當局拒絕批准我們的候選產品，或在批准後，撤銷銷售授權或拒絕批准新的適應症，這可能會嚴重損害我們的業務前景，財務狀況和運營結果。

在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間，患者可能會經歷健康方面的變化，包括疾病、受傷和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些條件。在我們的候選產品的臨牀試驗中，可能會不時報告各種疾病、傷害和不適。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀計劃中測試我們的候選產品時，或者當這些候選產品的使用變得更加廣泛時，如果它們得到監管部門的批准，那麼在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前試驗中未發生或未檢測到的情況，將由患者報告。很多時候，只有在研究產品在大規模的第三階段臨牀試驗或後期臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在獲得批准後才能向患者提供商業規模的藥物後，才能檢測到副作用。如果額外的臨牀經驗表明，我們的一個或多個候選產品具有副作用或導致嚴重或危及生命的副作用，則一個或多個候選產品的開發可能失敗或延遲，或者如果一個或多個候選產品已獲得監管批准，則此類批准可能被撤銷，這將嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

我們基於AAV載體構建的候選產品與其他基因治療載體具有類似的風險，包括炎症、細胞毒性T細胞反應、抗AAV抗體和對轉基因產品的免疫反應，例如針對表達蛋白的T細胞反應和/或抗體。例如，使用ADVM-022治療的患者可以產生針對AAV.7m8衣殼和/或affree cept蛋白的抗體。這些抗體可能會阻止這些患者將來接受其他基於AAV的基因治療和/或重組affrecept蛋白。研究還發現，靜脈注射某些AAV載體在很高劑量下可能會導致不良事件，並促使人們建議應仔細監測涉及高劑量AAV載體的研究是否存在此類不良事件。此外，輸注任何蛋白質的患者可能會出現嚴重的超敏反應、輸注反應或包括轉氨炎在內的嚴重副作用。關於正在研究或可能用於眼部疾病研究的候選產品，存在與玻璃體內注射相關的其他潛在嚴重併發症，例如視網膜脱離、眼內炎、眼部炎症、白內障形成、青光眼、低眼壓、視網膜或角膜損傷以及眼內出血。與使用我們的候選產品有關的嚴重併發症或嚴重、意外的副作用可能會對我們的業務前景、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

此外，我們的主要候選產品ADVM-022是為長期、持續表達一種外源蛋白afLibercept而設計的。儘管Eylea®(Affree Cept)已經獲得包括FDA在內的多個監管機構的批准，用於濕性AMD的治療，但affrecept作為一種基因治療方式可能存在相關的副作用。如果此類副作用嚴重或危及生命，我們的候選產品和未來候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果這些候選產品已經獲得監管部門的批准，則此類批准可能被撤銷，這將嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們將依靠第三方進行一些臨牀前測試和所有計劃中的臨牀試驗。如果這些第三方未能滿足我們的最後期限或未能按要求進行試驗，我們的臨牀開發計劃可能會延遲或不成功，我們可能無法在預期或根本無法獲得監管部門批准或使我們的候選產品商業化。

我們沒有能力自己進行臨牀前測試或臨牀試驗的所有方面。我們依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，因此，這些研究或試驗的啟動和完成時間由這些第三方控制，並且可能在與我們的估計有很大差異的時候發生。具體地説，我們使用並依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問按照我們的臨牀協議和法規要求進行試驗。我們的CRO、調查人員和其他第三方在進行這些試驗以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。

不能保證我們管理和進行臨牀試驗所依賴的任何CRO、調查員或其他第三方會為此類試驗投入足夠的時間和資源，或按照合同要求進行。如果這些第三方中的任何一個未能在預期的期限內完成，未能遵守我們的臨牀方案，未能滿足法規要求，或以其他方式執行

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目錄

以不符合標準的方式，我們的臨牀試驗可能被延長、推遲或終止。如果我們的任何臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會體驗到在我們正在進行的臨牀試驗中登記的患者的後續信息丟失，除非我們能夠將這些患者轉移到另一個合格的臨牀試驗站點。此外，我們臨牀試驗的主要研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能獲得與此相關的現金或股權補償

服務。如果這些關係和任何相關補償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA認為財務關係可能影響了臨牀試驗的解釋，在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到損害，這可能導致我們提交給FDA的任何BLA的延遲或拒絕。任何此類延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

我們一直依賴並期望繼續依賴第三方進行我們的病媒生產、產品製造、產品測試、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或所有方面，而這些第三方可能表現不令人滿意。

我們不期望獨立進行載體生產、產品製造、產品測試、方案開發、方案性能、研究、臨牀前和臨牀測試的所有方面。我們目前在這些項目上依賴第三方，並預計將繼續依賴第三方。

我們可能無法與這些第三方達成協議，如果我們與這些第三方達成協議，這些第三方中的任何一個都可能無法成功履行其合同義務，或隨時可能選擇終止與我們的約定。如果我們需要進行替代安排，這可能會延誤我們的產品開發活動。我們在研發活動中對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們確保遵守所有必要法規的責任。如果我們依賴的這些第三方中的任何一個表現不令人滿意，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照研究計劃和方案進行的，而我們可能無法做到這一點。

這些第三方可能無法成功履行其合同職責，不能在預期期限內完成，也可能無法按照監管要求或我們聲明的研究計劃和協議進行我們的研究。如果第三方違反其對我們的合同義務，我們可能無法完成或可能延遲完成支持未來IND提交、開發工作和批准我們的候選產品所需的臨牀前研究和臨牀試驗。

依賴第三方製造商也會帶來風險，如果我們自己生產候選產品，我們將不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一個都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。

我們和我們的承包商在製造和測試我們的產品方面受到重大監管。我們所依賴的合同供應商可能無法繼續滿足法規要求，可能容量有限。

我們目前與有限數量的供應商建立了關係，用於製造和測試我們的矢量產品候選產品。如果此類過程不屬於供應商或公共領域，我們的供應商可能需要許可證來製造或測試此類組件，並且我們可能無法轉讓或再許可我們可能對此類活動擁有的知識產權，並且可能無法獲得此類權利，即使我們還沒有這些權利。所有參與準備用於臨牀試驗或商業銷售的治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品合同供應商，都受到廣泛的監管。經批准用於商業銷售或用於臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP進行生產和測試。這些法規管理製造過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運行，以控制和保證調查產品和批准銷售的產品的質量。生產過程控制不善可能導致引入不定劑或其他污染物，或無意中改變我們的候選產品的性能或穩定性，這些可能在最終產品測試中無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並且必須遵守FDA通過其設施檢查計劃強制執行的FDA cGMP法規。我們的合同製造商沒有生產商業批准的AAV產品，因此沒有獲得FDA的必要批准。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過預批准檢查，以符合適用的法規，作為我們的監管批准的條件

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目錄

產品候選或我們的任何其他潛在產品。如果工廠未通過工廠預審，FDA將不會批准該產品。此外，監管當局可隨時審核或檢查我們的製造設施或參與準備我們的候選產品或其他潛在產品或相關質量體系的第三方承包商的生產設施，以符合適用於正在進行的活動的法規。

法律和政府政策的變化可能會對法規產生影響。例如，我們和我們的合同供應商目前依賴於英國的其他承包商。如果執行與英國退歐相關的新政府政策，這些政府政策可能會影響我們在英國的承包商遵守適用法規(包括現有歐盟法規)的能力。如果他們無法恢復合規性，或者如果無法確定可接受的替代供應商，則可能會對我們的業務產生負面影響。此外，在我們英國承包商與歐盟供應商有供應關係的情況下，這些承包商在從其在歐盟的供應商接收材料時可能會遇到困難、延遲或成本增加，這可能會對我們英國承包商向我們提供服務或材料的能力產生重大不利影響。

監管當局還可以在批准銷售產品後的任何時候，對我們的生產設施或我們的第三方承包商的設施進行審計。如果任何此類檢查或審計發現未遵守適用的法規，或者如果我們意識到違反了我們的產品規格或適用的法規，則獨立於檢查或審計，我們或相關監管機構可能需要採取補救措施，這些措施對我們或第三方來説可能是昂貴和/或耗時的，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或者暫時或永久關閉設施。這種侵權行為還可能導致民事和/或刑事處罰。任何此類補救措施或對我們或與我們簽訂合同的第三方施加的其他民事和/或刑事處罰都可能對我們的業務造成重大損害。

如果我們或我們的第三方承包商未能保持合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准新的生物產品的未決申請，撤銷先前存在的批准，其他民事或刑事處罰，或關閉一個或多個製造或測試設施。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性損害。

此外，如果批准的製造或測試承包商提供的服務中斷，則商業供應可能會發生重大中斷。替代承包商將需要通過BLA補充獲得資格，這可能導致進一步的延遲。如果商業生產依賴新的製造或測試承包商，監管機構還可能要求進行額外的研究，以證明經批准的產品或測試與承包商變更後提供的產品或測試之間的可比性。轉換承包商可能會涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致臨牀試驗、監管提交、要求批准或我們的候選產品商業化的延遲，導致我們招致更高的成本，並阻礙我們成功地將我們的產品商業化。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法找到一個或多個能夠以大致相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會推遲，或者我們可能會失去潛在的收入。

我們對第三方的依賴要求我們共享我們的商業祕密和其他機密信息，這增加了競爭對手發現它們或我們的機密信息(包括商業機密)被盜用或披露的可能性。

因為我們依靠第三方來研發和製造我們的候選產品，所以我們必須有時與他們共享機密信息，包括商業機密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議以及(如果適用)與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(包括我們的商業祕密)的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了這樣的風險，即這些商業祕密被我們的競爭對手知道，被有意或無意地併入他人的技術中，或者被披露或被違反這些協議而使用。公開披露我們的機密信息也會阻止我們為該發現或相關發現尋求專利保護。鑑於我們的專有地位部分基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手對我們的商業祕密的獨立發現或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的機密信息和商業祕密有關的數據，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們未來可能與之合作的任何學術機構通常都會期望獲得發佈此類合作所產生的數據的權利，前提是我們事先得到通知，並有機會將發佈時間延遲一段有限的時間，以便我們獲得合作所產生的知識產權的專利保護，此外還有機會從任何此類發佈中刪除機密信息或商業祕密。但是，我們可能無法在發佈之前識別或及時識別此類機密信息或商業祕密，並且可能會被披露。在未來，我們還可能進行聯合研究和開發計劃，可能需要我們共享商業祕密

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目錄

我們研發或類似協議的條款。儘管我們努力保護我們的商業祕密，我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，或者通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息。競爭對手發現我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

與我們的候選產品商業化相關的風險

任何暫停或延遲開始或完成我們的候選產品的臨牀試驗都可能導致我們的成本增加，延遲或限制我們創收的能力，並對我們的商業前景造成不利影響。

在我們可以在美國為我們的候選產品啟動臨牀試驗之前，我們需要向FDA提交臨牀前測試的結果，以及其他信息，包括關於候選產品化學、製造和控制的信息，以及我們建議的臨牀試驗方案，作為IND的一部分。我們可能部分依賴CRO和其他第三方為我們的候選產品提交的監管提交的臨牀前、臨牀和質量數據。如果這些第三方不為我們的候選產品提供及時的數據，它將延遲我們的IND提交和臨牀試驗的計劃。如果這些第三方不向我們提供這些數據，我們很可能不得不自行開發所有必要的臨牀前和臨牀數據，這將導致嚴重的延遲，並增加候選產品的開發成本。此外，FDA可能要求我們在允許我們在任何IND下啟動臨牀測試之前，對任何候選產品進行額外的臨牀前測試，這可能會導致額外的延遲，並增加我們臨牀前開發的成本。與任何監管機構或機構的延誤可能會嚴重影響我們的產品開發時間表。我們為我們的候選產品計劃的任何臨牀試驗的開始或完成的延遲可能會嚴重影響我們的產品開發成本。我們不知道我們計劃的任何試驗是否會如期開始或如期完成，如果有的話。臨牀試驗的開始和完成可能會由於多種原因而延遲或終止，包括與以下方面相關的延遲或終止：

2019年4月，FDA將我們用於治療濕性AMD的ADVM-022 IND申請暫時擱置，並要求提供與CMC相關的某些信息和要求。我們隨後向FDA做出了迴應，並在2019年5月，FDA取消了臨牀擱置，允許在光學試驗中的第二個隊列中將劑量升級到2x10^12Vg/眼。然而，對於第三組隊列中的給藥患者，OPTION試驗仍處於部分臨牀保留狀態，最高劑量為6·x·10^12 Vg/隻眼。鑑於我們在第一個隊列中觀察到的患者的初步強健解剖學反應，我們已經開始並完成了第二個隊列中患者的劑量，較低劑量為2·x·10^11 Vg/眼。我們目前不打算以6·x·10^12 Vg/眼的劑量給患者，但如果我們需要的話，不能保證FDA會立即取消部分扣留，如果有的話。此外，FDA還提出了其他尚待解決的CMC要求，以推進ADVM-022的臨牀開發。如果我們不能滿足FDA的這些要求，並且在我們預期的時間內，FDA可能會重新實施臨牀凍結，我們的業務可能會受到損害。此外，FDA還提出了尚待解決的額外CMC要求。如果我們不能滿足FDA的這些要求，並且在我們預期的時間內，FDA可能會重新實施臨牀凍結，我們的業務可能會受到損害。

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目錄

如果我們在測試或批准我們的任何候選產品時出現延遲，例如治療濕性AMD的ADVM-022 IND的臨牀擱置，或者如果我們需要執行比計劃更多或更大的臨牀試驗，則產品開發成本將增加。此外，可能會發生法規要求和政策的變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以反映這些變化。修正案可能要求我們將臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行審查和批准，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。如果我們在完成臨牀試驗時遇到延遲，或者如果我們、FDA或其他監管機構、IRB、其他審查實體或我們的任何臨牀試驗站點暫停或終止我們的任何臨牀試驗，那麼候選產品的商業前景可能會受到損害，我們產生產品收入的能力也將被延遲。此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或延遲開始或完成臨牀試驗的許多因素，例如臨牀上對ADVM-022用於治療濕性AMD的IND，也可能最終導致對候選產品的監管批准被拒絕。如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們的修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。此外，如果一個或多個臨牀試驗被推遲，例如發生在我們治療濕性AMD的ADVM-022 IND的臨牀擱置期間，或者終止，我們的競爭對手可能能夠在我們之前將產品推向市場，並且我們的候選產品的商業可行性可能會顯著降低。

如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們的產品的商業化可能會被推遲，我們的管理團隊的信譽可能會受到不利影響，因此，我們的股票價格可能會下降。

我們不時地估計完成各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的時間，這些目標有時被我們稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗，或提供來自科學研究和臨牀試驗的數據，以及提交監管文件。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都將基於各種假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大的不同，在某些情況下，原因不在我們的控制範圍之內。如果我們沒有達到公開宣佈的這些里程碑，我們的產品商業化可能會延遲，我們的管理團隊的信譽可能會受到不利影響，因此，我們的股票價格可能會下降。

FDA或其他監管機構對我們的候選產品進行商業用途的最終營銷批准可能會被延遲、限制或拒絕，其中任何一項都將對我們產生運營收入的能力產生不利影響。

在我們完成臨牀試驗並假設試驗結果成功，提交BLA後，我們無法預測我們是否或何時將獲得監管部門批准，將我們的候選產品商業化，因此，我們無法預測任何未來收入的時間。在相關監管機構審查和批准適用的申請之前，我們不能將我們的候選產品商業化。我們不能向您保證監管機構將及時完成其審查流程，或者我們將為我們的候選產品獲得監管批准。此外，在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間，我們可能會遇到基於未來立法或行政行動的額外政府監管或FDA政策變化的延遲或拒絕。如果任何候選產品的營銷審批被延遲、限制或拒絕，我們營銷候選產品的能力，以及我們產生產品銷售的能力，都將受到不利影響。

即使我們的任何候選產品獲得營銷批准，它們也可能受到限制或退出市場，如果我們未能遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到意外的問題，當其中任何一個獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

即使獲得美國監管機構的批准，FDA仍可能對產品的指示用途、營銷或分銷施加重大限制，或對潛在的昂貴和耗時的批准後研究、上市後監督或臨牀試驗施加持續要求。在我們的任何候選產品獲得批准(如果有的話)後，這些候選產品還將受到FDA關於標籤、包裝、存儲、分銷、安全監督、廣告、促銷、記錄和報告安全及其他上市後信息的持續要求的約束。此外，藥品製造商及其設施也要接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以符合cGMP關於質量控制、質量保證和相應記錄和文件維護的要求。如果我們或監管機構發現以前未知的產品問題，例如出乎意料的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產該產品的設施出現的問題，監管機構可能會對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。

如果我們或任何可能獲得監管批准的候選產品的製造設施不符合適用的監管要求，監管機構可以：

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目錄

上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將候選產品商業化併產生收入的能力。FDA有權要求將風險評估和緩解戰略計劃作為BLA的一部分或在批准後進行，這可能會對經批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制，例如將處方限制為某些經過專門培訓的醫生或醫療中心，僅限滿足某些安全使用標準的患者進行治療，並要求接受過治療的患者登記註冊。

此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和正在進行的監管審查的約束。FDA嚴格規範可能對處方藥進行的促銷聲明。具體地説，如產品的批准標籤所反映的，未經FDA批准的用途不能推廣使用。如果我們獲得市場對某一候選產品的批准，醫生仍可能以與批准的標籤不一致的方式將其開給他們的患者。如果我們被發現促進這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，被發現不正當地促進標籤外使用的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事非標籤促銷活動。FDA還要求公司簽訂同意法令或獲得永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或減少。

即使我們獲得監管部門的批准，我們仍然可能無法成功地將我們的任何候選產品商業化，並且我們從其銷售中獲得的收入(如果有的話)可能是有限的。

即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫學界的市場認可。第三方付款人(包括政府付款人)對我們的產品候選產品的覆蓋和報銷通常也是商業成功所必需的。我們的候選產品的市場接受程度將取決於許多因素，包括：

如果任何候選產品獲得批准，但未獲得醫生、醫院、醫療保健付款人或患者的充分認可，我們可能無法從該候選產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫學界和第三方付款人關於這樣一種候選產品的好處的努力可能需要大量的資源，並且可能永遠不會成功。此外，我們將任何候選產品成功商業化的能力將取決於我們製造我們的產品的能力，將我們的產品與競爭對手的產品區分開來，以及捍衞和執行我們與我們產品相關的知識產權。

如果治療濕性AMD的市場或我們尋求治療的任何其他跡象比我們認為的要小，我們未來的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們正在推進治療濕性AMD的ADVM-022的開發，我們認為濕性AMD是發達國家50歲以上成年人視力喪失的最常見原因。如果濕性AMD或我們尋求治療的任何其他跡象的市場規模小於我們的預期(包括我們的罕見疾病計劃)，我們可能無法實現盈利和增長。我們對患有濕性AMD和其他適應症的人數以及有可能從ADVM-022或其他未來候選產品的治療中受益的該病患者的子集的預測是基於估計的。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能會比預期的要少。努力識別患有我們尋求治療的疾病的患者

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目錄

由於我們繼續在ADVM-022的光學試驗中招募患者用於濕性AMD的治療，我們還處於早期階段，我們不能準確預測可能得到治療的患者數量。例如，一些濕性AMD患者的中和抗體的滴度水平可能會阻止他們受益於ADVM-022。如果這個患者人數比我們估計的要多，ADVM-022的市場可能比我們預期的要小，我們未來的收入可能會受到不利影響。此外，潛在的可尋址患者人數可能有限，或者可能由於其他原因無法使用我們的候選產品進行治療，新患者可能變得越來越難以識別或獲得，這將對我們的運營結果和我們的業務產生不利影響。

此外，即使我們的任何罕見疾病計劃獲得了很大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常小，儘管我們獲得瞭如此大的市場份額，但我們可能永遠不會實現盈利。

此外，由於我們的任何罕見疾病計劃的目標患者人數相對較少，如果獲得批准，這些候選產品的定價和報銷必須足以支持商業基礎設施。如果我們不能獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售針對這種罕見疾病的任何候選產品的能力將受到不利影響。為與該產品候選相關的服務提供報銷的方式和水平也是重要的(例如，向患者提供該產品的給藥)。此類服務的報銷不足可能會導致醫生的抵抗力，並對我們針對此類罕見疾病的候選產品的營銷或銷售能力產生不利影響。

對於我們的候選產品，覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或在某些細分市場不可用，這可能會使我們難以銷售我們的候選產品以盈利。

我們的候選產品的市場接受和銷售將在很大程度上取決於第三方付款人是否為我們的任何候選產品提供足夠的覆蓋和報銷，並且可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定使用候選產品是：

從政府或其他第三方付款人獲得候選產品的覆蓋範圍和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，可能需要我們提供支持科學、臨牀和成本效益數據，以便向付款人使用適用的候選產品。我們可能無法提供足夠的數據來獲得有關承保和報銷的接受。雖然美國付款人之間沒有統一的覆蓋範圍和報銷政策，但私人付款人在設定自己的報銷費率時，往往遵循醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們不能確定我們的任何候選產品是否有覆蓋範圍或足夠的報銷。此外，報銷金額可能會減少對我們的候選產品的需求或價格。如果報銷不可用或僅在有限的水平上可用，則我們可能無法將某些候選產品商業化，從而盈利，或根本無法實現商業化，即使獲得批准也是如此。

一些細胞和基因治療產品最近已經獲得FDA的批准。儘管美國醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)批准了第一個此類產品的覆蓋和報銷方法，但該方法一直受到國會議員的質疑。CMS關於一種產品的承保和報銷的決定並不意味着所有類似的產品都有資格獲得類似的承保和報銷。由於在美國沒有關於第三方付款人之間的覆蓋和報銷的統一政策，即使CMS批准我們的任何產品候選者的覆蓋和報銷，也不清楚這樣的決定對我們從其他私人付款人獲得和保持覆蓋和充分報銷的能力會產生什麼影響(如果有的話)。

由於立法提案和美國醫療保健管理的趨勢，第三方付款人越來越多地試圖通過限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平來控制醫療費用。例如，2010年3月，通過“醫療保健和教育和解法案”(統稱為“合理醫療費用法案”)修訂的“患者保護和合理醫療費用法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)頒佈，目的是降低醫療保健成本，並從根本上改變政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。“平價醫療法案”(Affordable Care Act)，除其他外，提出了一種新的方法，通過這種方法，計算吸入、輸注、注入、植入或注射的藥品時，製造商根據“醫療補助藥物返點計劃”(Medicaid Drug Returnate Program)欠下的返款進行計算，提高了製造商根據“醫療補助藥物返點計劃”欠下的最低醫療補助返點，將返點計劃擴大到在醫療補助管理的護理組織中註冊的個人，並確定了某些處方藥製造商的年費和税收。

“合理醫療費用法案”的一些條款尚未實施，“合理醫療費用法案”的某些方面受到了司法和國會的挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了行政命令和其他指令，旨在延遲、規避或放鬆“平價醫療法”某些條款的實施，或以其他方式規避“平價醫療法”規定的一些醫療保險要求。同時，國會已經

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考慮將廢除或廢除並取代“平價醫療法案”的全部或部分的立法。雖然國會尚未通過廢除立法，但2017年的減税和就業法案包括一項條款，自2019年1月1日起，廢除“平價醫療法案”(Affordable Care Act)對未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的某些個人施加的基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人授權”。此外，2018年1月22日，特朗普總統簽署了一項關於2018年財政年度撥款的持續決議，該決議推遲了“平價醫療法案”規定的某些費用的實施，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收所謂的“凱迪拉克”税，根據市場份額對某些醫療保險提供商徵收的年費，以及對非豁免醫療設備徵收的醫療器械消費税。此外，2018年兩黨預算法案(簡稱BBA)修改了自2019年1月1日起生效的“平價醫療法案”(Affordable Care Act)，將參與聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。此外，2018年12月，CMS發佈了一項最終規則，允許根據“合理醫療費用法案”調整計劃向某些符合“合理醫療費用法案”的健康計劃和健康保險發行人收取和支付更多款項，以響應聯邦地區法院訴訟的結果，該訴訟涉及CMS用於確定此風險調整的方法。國會可能會考慮其他立法來廢除或取代“平價醫療法案”的內容。

自“平價醫療法案”頒佈以來，美國也提出並通過了其他立法改革。2011年8月2日，《2011年預算控制法》(Budget Control Act Of 2011)制定了國會削減開支的措施。赤字削減聯合特別委員會的任務是建議2013至2021年至少削減1.2萬億美元的目標赤字，但該委員會未能達到要求的目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這包括每個財政年度對提供者的醫療保險支付總額減少2%，該削減於2013年4月1日生效，並且由於隨後對法規(包括BBA)的立法修改，除非採取額外的國會行動，否則該法案將一直有效到2027年。

這些降低成本的舉措可能會減少我們對任何經批准的產品的覆蓋範圍和報銷，並可能嚴重損害我們的業務。我們預計未來將採取更多的醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦、州和外國政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品的需求減少(如果獲得批准)，或帶來額外的定價壓力。

最近，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上漲，政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，除其他外，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府2019年財政年度的預算提案包含了進一步的藥品價格控制措施，這些措施可能會在2019年的預算過程中或在未來的其他立法中實施，例如，允許聯邦醫療保險D部分計劃談判醫療保險B部分下某些藥物的價格的措施，允許一些州在聯邦醫療補助下就藥品價格進行談判，以及取消低收入患者仿製藥的成本分擔。此外，特朗普政府發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的“藍圖”，其中包含了增加製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判能力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品的現成成本的額外建議。美國衞生和公眾服務部已經開始就其中一些措施徵求反饋意見，同時正在其現有權力下實施其他措施。儘管其中一些提案以及其他潛在提案需要額外授權才能生效，但國會和特朗普政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

政府、保險公司、託管護理組織和其他醫療服務付款人為控制或降低醫療保健成本而持續的努力可能會對以下方面產生不利影響：

由於我們的技術具有新穎性，而且我們的候選產品有可能在一次給藥中提供治療效果，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。

我們的候選產品旨在單次給藥後提供潛在的治療效益，因此，如果獲得批准，我們的候選產品的定價和報銷必須足以支持商業基礎設施。如果我們不能獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們的候選產品的能力將受到不利影響。

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為與我們的候選產品相關的服務提供報銷的方式和水平(例如，向患者提供我們的產品)也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生的抗拒，並對我們營銷或銷售產品的能力產生不利影響。

我們受到許多製造風險的影響，其中任何一種都可能大幅增加我們的成本，限制我們產品的供應。

我們產品的製造過程是複雜的，受到高度監管，並面臨幾個風險，包括：