美國
證券交易委員會
華盛頓特區20549
 
表格20-F
 
(第一標記)

 ☐
依據1934年證券交易所ACT第12(B)或(G)條作出的註冊聲明
 
或
 
依據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的年報

2018年12月31日終了的財政年度
 
或
 

 ☐
依據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的過渡報告

或
 

 ☐
空殼公司依據1934年證券交易所ACT第13或15(D)條提交的報告

需要此空殼公司報告的事件日期
 
從轉軌到轉軌的轉軌時期
 
佣金檔案編號001-38024
 
碧昂斯公司
 
(註冊人的確切名稱，一如其章程所指明者)
 
N/A
(將註冊人的姓名翻譯成英文)
 
開曼羣島
(法團或組織的司法管轄權)
 
碧昂斯公司
自由街28號，39樓
紐約，紐約10005
(主要行政辦公室地址)
 
董事會主席兼首席執行官Lan Huang博士
Telephone: +1 (646) 305-6387
Facsimile: +1 (646) 882-4228
碧昂斯公司
自由街28號，39樓
紐約，紐約10005
 
(公司聯絡人姓名、電話、電子郵件及/或傳真號碼及地址)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券。
 
每一班的職稱
註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股面值0.0001美元
納斯達克股票市場有限責任公司
 
根據該法第12(G)條登記或登記的證券：無
 
根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：無
 
指明截至年度 報告所述期間結束時，發行人每類資本或普通股的流通股數：23，184，612股普通股，截至2018年12月31日
 
請按“證券法”第405條的定義，通過檢查標記説明註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。
 
如果本報告是年度報告或過渡報告，請用複選標記標明登記人是否不需要根據1934年“證券交易法”第13條或 15(D)條提交報告。
 
注-以上覆選框不會免除任何註冊人根據“1934年證券交易法”第13或15(D)節提交報告的義務。
 
通過檢查標記表明登記人(1)是否已在前12個月內提交了“1934年證券交易法”第13條或第15(D)節要求提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的期限較短)，以及(2)在過去90天中一直受到這類備案要求的限制。是的，不符合☐。
 
請檢查註冊人是否已以電子方式提交了根據 條例第405條(本章第232.405節)要求提交的每一個交互數據文件(或在較短的時間內要求註冊人提交此類文件)。是的，沒有☐
 
通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、非加速備案者還是新興增長公司。 見“交易所法”規則12b-2中“大型加速備案者”、“加速申報人”和“新興增長公司”的定義。
 
大型加速箱
 ☐
加速過濾器
 ☐
非加速濾波器
 ☐
新興成長型公司
 
如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，請用支票標記表明登記人是否選擇 不使用延長的過渡期來遵守根據“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或修訂的財務會計準則†。
 
†“新的或經修訂的財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日後對其“會計準則”進行的任何更新。
 
用支票標明登記人用於編制本年度報告所列財務報表的會計基礎：
 
美國公認會計原則
國際財務報告準則
國際會計準則發佈
板☐
其他☐
 
如果在回答上一個問題時選中了“其他”，請通過勾選標記説明登記人選擇了哪一項財務報表項目為 。項目17☐項目18☐
 
如果這是年度報告，請檢查註冊人是否為空殼公司(如“交易法”第12b-2條規定)。
 
(只適用於過去5年參與破產程序的發行人)
 
用支票標明登記人是否在根據法院確認的計劃分發證券後，提交了1934年“證券交易法”第12、13或15(D)節要求提交的所有文件和報告。是的，☐，非☐
 
目錄
 
項目1.
董事、高級管理人員和顧問的身份
3
項目2.
提供統計數據和預期時間表
3
項目3.
關鍵信息
3
項目4.
有關該公司的資料
56
項目4A。
未解決的工作人員意見
107
項目5.
經營與財務回顧與展望
107
項目6.
董事、高級管理人員和僱員
120
項目7.
大股東與關聯方交易
131
項目8.
財務信息
134
項目9.
要約和上市
135
項目10.
補充資料
136
項目11.
市場風險的定性和定量披露
148
項目12.
證券的描述(股本證券除外)
149
 
第二部分
 
項目13.
違約、股利拖欠和拖欠
149
項目14.
對證券持有人權利的實質性修改和收益的使用
149
項目15.
管制和程序
150
項目16.
[預留]
151
項目16A.
審計委員會財務專家
151
項目16B.
道德守則
151
項目16C.
首席會計師費用及服務
151
項目16D.
豁免審計委員會的上市標準
152
項目16E.
發行人及關聯購買者購買權益證券
152
項目16F.
註冊會計師的變更
152
項目16G.
公司治理
152
項目16H.
礦山安全披露
152
項目17.
財務報表
152
項目18.
財務報表
152
項目19.
展品
153

i
目錄
導言
 
碧昂斯公司2014年根據開曼羣島法律註冊為豁免公司。除上下文 另有規定外，凡提及“我們”、“BeyondSpring”、“我們”、“公司”或類似名稱，均指大連萬春生物技術有限公司，或我們美國子公司的前控股公司萬春生物技術公司，和其合併的 子公司，作為一個整體，在我們的內部公司重組完成之前，和BeyondSpring公司。以及它的合併子公司，在我們公司內部重組於2015年7月20日完成之後。 本年度報告表格20-F中凡提及“美元”、“美元”和“美元”均指美元，所有提及“人民幣”均指人民幣，即中國法定貨幣，凡提及“AUD”均指澳元，除非另有説明。本年度表格20-F中凡提述“中華人民共和國”或“中國”之處，均指中華人民共和國。
 
前瞻性陳述
 
這份關於表格20-F的年度報告包含了前瞻性的報表，這些報表基於我們管理層的信念和假設，以及我們管理層目前可以獲得的 信息。雖然我們認為這些前瞻性報表所反映的期望是合理的，但這些報表涉及未來事件或我們未來的財務執行情況，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些因素可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與任何未來的結果、活動水平大不相同，在這些前瞻性聲明中陳述或暗示的績效或成就。
 
歷史事實陳述以外的所有陳述都是前瞻性陳述.這些前瞻性聲明是根據經修正的1933年“證券法”第27A條、經修正的“證券法”第21E條和經修正的1934年“證券交易法”第21E節或“交易法”中的“安全港”規定作出的。以及1995年“私人證券訴訟改革法”中的定義。在某些情況下，你可以用“可能”、“將”、“應該”、“期望”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”等術語來識別前瞻性陳述。“潛力”、“繼續” 或這些術語或其他類似術語的負面項。這些説法只是預言。你不應過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他 因素，在某些情況下，這些因素超出了我們的控制範圍，可能對結果產生重大影響。你應該提到“第三項”。關鍵信息-D.風險因素“和本年度報告表格20-F中關於可能導致 實際結果與這些前瞻性聲明中所述或隱含的結果有顯著差異的具體風險。如果出現這些風險或不確定性中的一個或多個，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，則實際事件或 結果可能與前瞻性語句所暗示或預測的結果有很大差異。沒有前瞻性聲明是未來業績的保證。你應該閲讀這份關於表格20-F的年度報告和我們在表格20-F的年度報告中所提到的文件，但有一項諒解，即我們未來的實際結果可能與這些前瞻性聲明中所述或暗示的任何未來結果大不相同。
 
本年度報告關於表格20-F的前瞻性陳述包括但不限於以下方面的説明：
 

 •
我們在動物和臨牀試驗中的研究的開始、時間、進展和結果，以及我們的研究和發展計劃；
 

 •
我們的能力，以推動我們的產品候選人，併成功地完成臨牀試驗；
 

 •
我們依靠成功的臨牀階段的產品候選人；
 

 •
監管申請和批准的時間或可能性；
 

 •
我們的產品候選產品的商業化，如果獲得批准；
 

 •
我們開發銷售和市場營銷能力的能力；
 

 •
我們產品候選產品的定價和報銷，如果批准的話；

目錄

 •
實施我們的商業模式，我們的業務和技術戰略計劃；
 

 •
我們能夠建立和維護知識產權的保護範圍，涵蓋我們的產品、候選人和技術；
 

 •
我們在不侵犯第三方知識產權和專有技術的情況下經營業務的能力；
 

 •
與保護知識產權、產品責任和其他索賠有關的費用；
 

 •
美國、中國和其他司法管轄區的監管發展；
 

 •
估算我們的開支、未來收入、資本需求以及我們對額外融資的需求；
 

 •
戰略合作協定的潛在好處和我們訂立戰略安排的能力；
 

 •
我們維持和建立合作關係或獲得額外贈款的能力；
 

 •
我們的產品候選人的市場接受率和程度；
 

 •
與我們的競爭對手和我們的行業有關的發展，包括相互競爭的療法；
 

 •
有效管理預期增長的能力；
 

 •
我們有能力吸引和留住合格的員工和關鍵人才；
 

 •
我們對美國“創業法”(BusinessStartups Act)或“就業法案”(就業法案)下的新興成長型公司的期望值；
 

 •
關於未來收入、僱用計劃、支出、資本需求和分享業績的報表；
 

 •
我國普通股未來交易價格及證券分析師報告對這些價格的影響；


•
我們繼續經營下去的能力；及
 

 •
其他風險和不確定因素，包括“項目3”之下所列的風險和不確定性。關鍵信息-D.風險因素。“
 
“項目3”中的項目。這份關於表格20-F的年度報告中的關鍵信息-D.風險因素是指我們認為我們受到的主要意外情況和 不確定因素，在評估這份表格20-F年度報告所載的任何前瞻性報表時應考慮到這些因素。
 
本年度報告中關於表格20-F的前瞻性聲明僅説明瞭截至本年度報告之日我們對錶格 20-F的看法，我們沒有義務公開更新或修改任何前瞻性聲明，無論是由於新的信息，未來事件或其他事件。我們預計隨後的事件和發展將導致我們的觀點改變 。不過，雖然我們可能會選擇在未來某一時間更新這些前瞻性聲明，但我們目前無意這樣做，除非是在適用法律所規定的範圍內。因此，在表格20-F的年度報告日期之後的任何日期，你都不應依賴這些展望的陳述來代表我們的意見。
 
這份表格20-F的年度報告包含了從行業出版物中獲得的市場數據和行業預測。這些數據 涉及許多假設和限制，並且告誡您不要過分重視這些估計。雖然我們相信表格20-F的年度報告所載的市場狀況、市場機會和市場規模資料基本上是可靠的，但這些資料本身是不準確的。

2
目錄
第一部分

項目1.
董事、高級管理人員和顧問的身份
 
不適用。
 
項目2.
提供統計數據和預期時間表
 
不適用。
 
項目3.
關鍵信息
 
A.
選定財務數據
 
選定的截至2016年12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日的綜合損失數據綜合報表和截至12月31日、2017年和2018年12月31日的選定綜合資產負債表數據是從本年度報告的其他部分(表格20-F)中我們審計的合併財務報表中得出的。截至2016年12月31日的選定綜合資產負債表數據是從我們審計的合併財務報表中得出的，該報表未包括在表格20-F的本年度報告中。我們的財務報表是按照公認的美國會計準則或美國公認會計原則編制的。您應該閲讀這些數據和我們的審計綜合財務報表和相關説明，本年度報告的其他地方，表格20-F和標題下的信息“第5項。經營及財務檢討及展望。“我們的歷史成果不一定代表我們未來的成果。
 
   
截至12月31日的年度，
  
   
2016
    
2017
    
2018
  
   
(單位：千美元(“美元”)，
除股份及每股款額外)
  
綜合損失數據報表：
                  
收入
    
—
      
—
      
—
  
業務費用：
                        
研究與開發(包括2017年12月31日終了年度的專利費用42 259美元)
    
(10,437
)
    
(88,928
)
    
(51,618
)
一般和行政
    
(1,931
)
    
(9,053
)
    
(5,927
)
                         
業務損失
    
(12,368
)
    
(97,981
)
    
(57,545
)
外匯收益(虧損)，淨額
    
(195
)
    
555
      
(455
)
利息收入
    
18
      
120
      
211
  
其他收入
    
—
      
918
      
315
  
                         
所得税前淨虧損
    
(8,052
)
    
(96,388
)
    
(57,474
)
所得税利益
    
—
      
—
      
—
  
                         
淨損失
    
(12,545
)
    
(96,388
)
    
(57,474
)
減：非控制權益造成的淨損失
    
(535
)
    
(4,625
)
    
(2,605
)
                         
可歸因於BeyondSpring公司的淨虧損
    
(12,010
)
    
(91,763
)
    
(54,869
)
                         
每股淨虧損
                        
鹼性稀釋
    
(0.75
)
    
(4.40
)
    
(2.42
)
                         
加權平均股份：流通股、基礎股和稀釋股
    
16,086,419
      
20,866,084
      
22,665,265
  

3
目錄
   
截至12月31日的年度，
  
    2016    
2017
    
2018
  
   
(單位：千美元(“美元”)，
除股份及每股款額外)
    

 
其他綜合損失
                        
外幣折算調整(虧損)收益
    
(64
)
    
(1
)
    
251
  
                         
總綜合損失
    
(12,609
)
    
(96,389
)
    
(57,223
)
減：非控制利益造成的全面損失
    
(561
)
    
(4,535
)
    
(2,578
)
                         
可歸因於BeyondSpring公司的全面損失
    
(12,048
)
    
(91,854
)
    
(54,645
)
                         
綜合資產負債表數據：
                        
現金
    
11,687
      
27,481
      
3,889
  
                         
總資產
    
14,908
      
32,828
      
7,063
  
流動負債總額
    
2,609
      
4,792
      
16,445
  
負債總額
    
2,609
      
4,792
      
16,445
  
                         
非控制利益
    
147
      
960
      
(1,616
)
股本總額(赤字)
    
12,299
      
28,036
      
(9,382
)
 
B.
資本化和負債
 
不適用。
 
C.
提供和使用收益的理由
 
不適用。
 
D.
危險因素

與我們的財務狀況和需要額外資本有關的風險

我們有限的經營歷史，這可能使我們很難評估我們目前的業務和預測我們的未來業績。
 
萬春生物科技有限公司，原美國子公司控股公司，成立於2010年。到目前為止，我們的業務重點是組織和配備我們公司的人員、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合，包括保護普林布林的權利，以及對動物進行研究和對普林布林進行臨牀試驗。我們目前的管道由用於多種適應症的Plinbulin組成，包括預防化療引起的嚴重中性粒細胞減少症(CIN)，作為非小細胞肺癌(NSCLC)的直接抗癌劑，當與多西紫杉醇和 作為非小細胞肺癌的直接抗癌藥物聯合使用時，尼伏魯馬和一系列的臨牀前免疫腫瘤學產品候選。我們尚未證明有能力成功地完成大規模的關鍵臨牀試驗，獲得 監管批准，製造商業規模的藥物，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。我們還沒有獲得監管批准 ，或顯示有能力商業化，我們的任何產品候選人。我們沒有批准進行商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。因此，很難評估我們的業務和未來業績的前景。
 
我們致力於發現和開發用於治療癌症的創新、分子靶向和免疫腫瘤學藥物。我們有限的手術歷史，特別是考慮到迅速發展的癌症治療領域，可能使我們難以評估我們目前的業務和未來業績的前景。我們短暫的歷史使我們對未來業績或生存能力的任何評估都會受到重大不確定性的影響。我們將遇到早期公司在迅速發展的領域中經常遇到的風險和困難，因為我們尋求向一個能夠支持 商業活動的公司過渡。此外，作為一個新的業務，我們可能更可能遇到意外的費用，困難，複雜和延誤，因為有限的經驗。如果我們不成功地解決這些風險和困難，我們的業務就會受到影響。

4
目錄
自成立以來，我們在每一個時期都發生了淨虧損，並預計在可預見的將來，我們將繼續遭受淨虧損。
 
藥品開發具有高度的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，而且產品候選人將無法獲得監管批准或獲得患者、醫生和付款人的商業可行性和接受的重大風險。我們已將我們的大部分財政資源用於研究和開發，包括我們在動物和臨牀試驗方面的研究。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續承擔着與我們正在進行的業務相關的重大開發和其他開支。因此，自2010年成立以來，我們沒有盈利，在每一個時期都遭受了 損失。截至12月31日、2016年、2017年和2018年，我們報告淨虧損分別為1 250萬美元、9 640萬美元和5 750萬美元，截至2017年12月31日和2008年12月31日累計赤字分別為1.239億美元和1.788億美元，分別。我們2017年累計虧損的4，230萬美元可歸因於向NPBISPO液化信託公司(Nereus Trust)發行的股票。與我們於2017年3月14日完成的首次公開募股( 或首次公開募股)有關，我們向Nereus Trust發行了2，112，963股普通股，並終止了我們與Nereus製藥公司或Nereus公司之間的特許權使用費安排。從Nereus獲得的專利作為研究費用和開發費用支出，成本是根據發行普通股每股20美元的公允價值確定的。基本上，我們所有的經營損失都是由於與我們的研究和 發展計劃有關的費用以及與我們的業務有關的一般和行政費用造成的。我們預計在可預見的將來將繼續遭受損失，而且隨着我們繼續開發我們的產品候選產品並尋求 管制批准，並開始使已批准的藥物商業化，我們預計這些損失將會增加。通常，開發一種新藥需要很多年，從被發現到可用於治療病人的時間。我們可能會遇到意外的開支、困難、複雜、延誤和其他未知因素，這些因素可能會增加我們的開支，並對我們產生收入的能力產生不利影響。我們未來淨虧損的規模在一定程度上將取決於我們管理業務這些方面的能力。如果我們的任何產品候選人在臨牀試驗中失敗，或者沒有獲得監管機構的批准，或者如果獲得批准，無法獲得市場認可，我們可能永遠不會盈利。即使我們在未來實現了盈利, 我們可能無法在以後的時期內維持盈利能力。我們先前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。
 
我們期望我們的研究和開發費用將繼續很大，因為我們將繼續投資於我們正在進行的 和計劃中的臨牀試驗，我們目前的產品候選人和任何未來的產品候選人，我們可能開發。此外，我們計劃在獲得監管批准之前對商品化前活動進行投資，如果我們獲得對產品候選人的監管 批准，我們預計會招致更多的銷售和營銷費用。因此，我們預計在可預見的將來將繼續遭受重大和不斷增加的經營損失和負現金流量。這些損失已經並將繼續對我們股東的權益、財務狀況、現金流動和週轉資本產生重大不利影響。
 
我們將依靠未來的融資繼續作為一個持續經營的企業。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，自成立以來，我們的運營虧損和負現金流。我們已將大部分財政資源用於研究和開發，包括臨牀和臨牀前發展活動。到目前為止，我們主要通過股權融資為我們的業務提供資金。我們 沒有在可預見的將來產生任何重大收入，也不期望產生任何收入。我們預計，在可預見的將來，由於研發費用、臨牀 試驗、臨牀前研究和產品候選的監管審批程序，我們將繼續遭受重大的經營損失。我們未來淨虧損的數額是不確定的，部分取決於我們今後的支出速度。我們的獨立註冊會計師對本表格20-F年度報告所載經審計財務報表的意見載有一個解釋性段落，説明我們是否有能力繼續作為持續經營的企業繼續運作，除其他外，我們有能力通過股權和債務融資、潛在的許可和夥伴關係安排、在獲得監管批准後銷售產品以及管理我們的開支來獲得資金。雖然我們認為我們的戰略將產生足夠資金繼續作為一個持續經營，但如果這些戰略是不成功的，那麼我們可能需要變現資產和消除負債，而不是在正常的業務過程中，數額與我們的財務報表中披露的數額不同。我們的財務報表不包含對記錄的資產或負債的數額或分類的任何 調整，如果我們不繼續作為持續經營的企業，這些調整可能是必要的。財務報表沒有考慮到不成功的產品開發或商業化的後果(如果有的話)，也沒有考慮到我們公司今後無法獲得足夠的資金。

5
目錄
我們將需要獲得更多的資金來資助我們今後的業務。如果我們無法獲得這種資金，我們將無法完成我們目前或未來產品候選人的開發和商業化。
 
我們通過股票發行、股東貸款和第三方貸款為我們的業務提供資金.到2018年12月31日，我們籌集了大約1.014億美元的股權融資，100萬美元的第三方貸款，這些貸款後來轉化為股權投資，880萬美元的股東貸款，其中40萬美元已償還，840萬美元由我們美國子公司的前控股公司萬春生物技術公司根據我們的內部重組於2015年7月20日接管。我們的產品候選人將需要完成監管審查，重大的營銷努力和 大量的投資，然後他們才能為我們提供任何產品銷售收入。
 
自成立以來，我們的業務消耗了大量的現金。在截至2016年12月31日、2017年和2018年12月31日終了的年度，用於我們業務活動的現金淨額分別為1 370萬美元、2 880萬美元和4 000萬美元。我們預計將繼續花費大量資金來發現新產品的候選產品，推進我們的 產品候選產品的臨牀開發，並將我們獲得監管批准的任何產品候選產品推出和商業化，包括與一個或多個國家合作。製藥公司或建立我們自己的商業組織，以解決中國的某些市場。
 
我們將需要獲得額外的資金，以資助我們的未來業務，並完成我們目前或未來產品候選人的開發和商業化。此外，我們的固定費用和其他合同承諾數額很大，預計今後還會增加。
 
我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：
 

 •
我們目前、計劃和未來臨牀試驗的費用；
 

 •
食品藥品監督管理局(FDA)、國家藥品監督管理局(NMPA)、中國食品藥品監督管理局(CFDA)、歐洲藥品監督管理局(EMA)和類似監管機構批准的結果、時間和成本，包括我們可能需要進行的任何額外研究；
 

 •
我們產品候選產品商業化的成本；
 

 •
完成商業規模外包製造活動的成本和時間；
 

 •
我們從產品候選者那裏獲得的利潤，如果有的話，我們成功地實現了商業化；
 

 •
提出、起訴、辯護和執行任何專利主張和其他知識產權的費用；
 

 •
與我們可能建立的任何未來合作、許可或其他安排有關的費用；
 

 •
任何未來收購的現金需求；
 

 •
作為上市公司經營的成本；
 

 •
應對技術和市場發展所需的時間和成本；以及
 

 •
我們可能開發的產品候選人的數量和特點，以及與開發相關的費用。
 
6
目錄
我們可以通過股權和債務融資、潛在的許可和夥伴關係安排以及在獲得監管批准後銷售 產品來滿足未來的現金需求。

完成普林布林與多西他賽聯合治療非小細胞肺癌的臨牀試驗，完成我們治療CIN的兩期2/3臨牀試驗和其他產品候選產品的開發將需要額外的資金。為了使我們能夠在可預見的將來繼續經營，除其他外，我們將需要額外的資本資源，這些資源可能無法以可接受的條件或根本無法獲得。不能保證有必要提供資本以滿足我們的週轉資金要求，如果有資本，則不能保證資本將以 us可以接受的條件提供。我們增發的股本證券可能會導致我們現有股東權益的稀釋。如果能夠獲得這些貸款，獲得商業貸款將增加我們的負債和未來的現金承諾。如果我們無法以可接受的金額和條件獲得資金，業務和未來的成功將受到重大和不利的影響。由於these 等因素，我們的獨立註冊會計師就我們的審計財務報表發表了一項意見，該報告採用表格20-F，其中載有一段關於我們能否繼續作為持續經營企業的重大疑問的解釋性段落。如果我們不能在必要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和開發計劃或未來的商業化努力。當我們需要額外資金時，我們無法獲得額外資金，這可能會嚴重損害我們的業務，我們可能不再能夠繼續經營下去，並可能中止業務。

籌集更多的資本可能會給我們的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄我們的技術或產品的權利。
 
我們可以通過股權和 債務融資、潛在的許可和夥伴關係安排以及在獲得監管批准後銷售產品來尋求更多的資金。任何股票或與股票掛鈎的證券的發行都可能導致我們的股東被大幅稀釋.增加負債或發行某些股本證券可能導致固定付款義務增加，也可能導致某些額外的限制性盟約，例如限制我們承擔額外債務或發行額外股本的能力，限制我們獲得或許可知識產權的能力，以及其他可能對我們經營業務的能力產生不利影響的操作限制。此外，發行額外的股票證券，或發行這種證券的可能性，可能會導致我們普通股的市價下跌。如果我們達成合作或許可協議來籌集資金，我們可能需要接受不利的條件，包括在不利條件下向第三方放棄或許可，我們對技術或產品候選人的權利，否則我們將尋求開發或商業化自己，或可能預留給 未來的潛在安排，當我們可能獲得更有利的條件。
 
我們目前無法從產品銷售中獲得收入，而且可能永遠不會盈利。
 
我們創造收入和盈利的能力取決於我們是否有能力成功地完成對我們的產品候選人和我們可能開發的任何未來產品候選人的開發和獲得必要的管理批准，因為我們目前沒有任何可供商業銷售的藥物。我們期望通過我們的產品候選人和任何未來的產品候選人的商業化，繼續遭受巨大的和日益增加的損失。在中國、美國、歐盟或任何其他地區，我們的產品候選人都沒有被批准進入市場，我們的產品候選人可能永遠不會得到這樣的批准。我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們是否有能力完成我們的產品候選產品和我們開發的任何未來產品候選產品的開發，獲得必要的監管批准，並使我們的藥品生產和銷售成功。
 
即使我們獲得了對我們的一個或多個產品候選人的管理批准和營銷授權，或者任何未來商業銷售的產品候選人中的一個或多個，一個潛在的產品可能根本無法產生收入，除非我們在以下方面取得了成功：
 

 •
為我們的產品候選者和任何經批准的產品開發可持續和可擴展的製造過程，包括與第三方建立和保持商業上 可行的供應關係；
 

 •
直接或與合作者或 經銷商合作，啟動並商業化產品候選人，使其獲得監管批准和營銷授權；
 

 •
爭取市場接納我們的產品候選產品作為可行的治療方案；以及

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目錄

 •
解決任何相互競爭的技術和市場發展。
 
此外，我們實現和保持盈利的能力取決於我們承擔的時間和開支數額。如果FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構要求我們除了目前預期的研究之外，我們的開支可能會大幅增加。即使我們的產品候選產品被批准用於商業銷售， 我們預計將承擔與這些藥物的商業銷售相關的大量費用。
 
即使我們能夠從銷售我們可能開發的任何產品中獲得收入，我們也可能無法在可持續的基礎上盈利，甚至根本無法盈利。如果我們不能繼續盈利，就會降低我們公司的價值，並對我們普通股的市場價格產生不利影響，這可能會損害我們籌集資金、擴大業務或繼續我們 業務的能力，並使您損失全部或部分投資。
 
與產品開發相關的風險
 
我們在很大程度上依賴於普林布林的成功，它正在為多種適應症而開發。臨牀 臨牀試驗的普林布林或任何其他產品的候選產品，我們開發可能是不成功的。如果我們無法將Plinbulin或任何其他產品的候選產品商業化，或在此過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
 
我們的業務和是否有能力創造與產品銷售有關的收入，將取決於我們可能開發的任何其他產品的成功開發、監管 批准和商業化。我們投入了很大一部分努力和財政資源來開發我們目前的產品候選人，並期望在其他產品候選人身上投資 。Plinbulin和任何其他潛在產品的成功取決於許多因素，包括：
 

 •
成功註冊並完成動物研究和臨牀試驗；
 

 •
第三方在安全、有效和按照協議進行臨牀試驗方面的能力；
 

 •
從FDA、NMPA、EMA和其他類似的監管機構獲得對我們產品候選產品的監管批准；
 

 •
通過與第三方製造商的安排建立商業製造能力；
 

 •
在批准的情況下，我們的產品候選產品的商業銷售；
 

 •
確保我們不侵犯、挪用或者以其他方式侵犯第三方的專利、商業祕密或者其他知識產權；
 

 •
獲得醫生和病人對產品候選人的認可；
 

 •
獲得第三方付款人對我們的產品候選人的補償，如果和當批准的時候；
 

 •
我們有能力與其他產品和藥品競爭；
 

 •
在獲得監管批准後，為我們的產品候選人保持一個可接受的安全配置文件；以及
 

 •
獲得和維護專利、商業祕密和其他知識產權保護和管理專門性。
 
我們可能無法及時或完全實現監管批准和商業化。在我們獲得 批准和(或)成功地使我們的產品候選產品商業化的能力方面出現重大延誤將對我們的業務造成重大損害，而且我們可能無法產生足夠的收入和現金流量來繼續我們的業務。
 
8
目錄
我們目前的所有臨牀試驗都涉及到多種適應症的普林布林，我們可能無法成功地識別或發現更多的候選產品。由於我們有限的資源和獲得資金的機會，我們必須，而且在過去已經決定，優先發展普林布林，為不同的跡象。如果我們目前基於 Plinbulin的產品候選人不能成為可行的產品，我們的業務將受到不利影響。
 
雖然我們打算在今後探索除我們從Nereus獲得的Plinbulin之外的其他治療機會，而且 沒有自行開發，但目前我們只確定了四種產品候選產品，其中不包括Plinbulin，對這些候選產品的臨牀試驗尚未開始。開發產品候選人需要大量的技術、財政和人力資源，無論我們最終是否成功。我們和我們的合作者的研究項目最初可能在確定潛在的適應症和/或產品候選人方面有希望，但由於若干原因未能為臨牀開發產生結果，其中包括：
 

 •
所使用的研究方法在確定潛在跡象和/或產品候選人方面可能不成功；
 

 •
經進一步研究後，可能的候選產品可能會被證明具有有害的副作用或其他特性，表明它們不太可能是有效的 類藥物；或
 

 •
可能需要更多的人力和財政資源，為我們的產品候選人確定更多的治療機會，或通過內部研究方案開發合適的潛在產品 候選人，從而限制我們多樣化和擴大藥物組合的能力。
 
由於我們的財政和管理資源有限，我們把重點放在研究項目和特定 指標的產品候選人上。我們可能會把我們的努力和資源集中在潛在的產品候選人或其他最終被證明是不成功的潛在項目上。我們也可能放棄或延遲與其他產品候選人或 其他跡象，後來證明有更大的商業潛力或更大的成功可能性的機會。我們的資源分配決定可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。
 
因此，我們可能永遠無法為我們的產品候選人確定更多的治療機會，或通過內部研究計劃開發合適的 潛在產品候選人，這可能對我們未來的增長和前景或我們的合作產生重大的不利影響。
 
如果我們在臨牀試驗中登記病人遇到困難，我們的臨牀發展活動可能會被延遲或受到其他不利影響。
 
根據其議定書及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力登記足夠數量的符合試驗標準的病人，並在試驗結束之前留在試驗中。由於各種原因，我們在臨牀試驗中可能難以登記和留住適當的病人，包括：
 

 •
病人人數和性質；
 

 •
臨牀協議中確定的病人資格標準；
 

 •
對試驗的主要終點進行統計分析所需的研究人口的規模；
 

 •
病人接近試驗地點；
 

 •
審判設計和審判設計的變更；
 

 •
我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗調查員；
 
9
目錄

 •
同類療法或其他新療法的臨牀試驗相互競爭，這將減少我們可以使用的病人的數量和類型；
 

 •
臨牀醫生和病人對所研究產品的潛在優勢和副作用的認識與其他可用療法， ，包括任何可能被批准用於我們正在調查的適應症的新藥物或治療；
 

 •
我們獲得和維持病人同意的能力；
 

 •
參加臨牀試驗的病人不得完成臨牀試驗；
 

 •
獲得批准的治療方法，類似於我們的產品候選。
 
即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招收足夠數量的病人，患者登記的延遲也可能導致費用增加，或可能影響計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能妨礙這些試驗的完成，並對我們促進產品候選產品開發的能力產生不利影響。
 
臨牀藥物開發涉及到一個漫長而昂貴的過程，並且在這個過程的任何階段都可能失敗。我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限，以前的研究和試驗的結果可能不會在今後的臨牀試驗中複製。
 
臨牀試驗費用昂貴，需要許多年才能完成，臨牀試驗過程中的任何時候都可能出現失敗。 動物研究結果和我們產品候選產品的早期臨牀試驗結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。我們目前正在進行Plinbulin在CIN和NSCLC中的臨牀試驗，然而，我們沒有進行與Plinabin和多西他賽聯合使用的第1/2期臨牀試驗，或研究101。研究101由Nereus進行，在1/2期臨牀試驗基本完成後，我們從Nereus獲得了Plinbulin。儘管在動物研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期的候選產品可能無法顯示出所期望的安全性和有效性特徵。在某些情況下，由於多種因素，包括協議規定的試驗程序的改變、病人 羣體的大小和類型的差異(包括遺傳差異)，同一種產品的不同試驗在安全性和(或)療效方面可能存在顯著的變異，患者堅持給藥方案和病人輟學率。結果在以後的試驗也可能不同於早期的試驗，因為更多的臨牀試驗地點和更多的國家 和語言參與這類試驗。此外，臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持某一產品的批准，在臨牀試驗 取得良好進展和發生重大費用之前，臨牀試驗設計中的缺陷可能不會變得明顯。
 
製藥和生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗方面遭遇重大挫折，原因是缺乏已證明的療效或不良的安全狀況，儘管早先的試驗取得了有希望的結果。潛在產品的臨牀試驗往往表明，繼續開發是不實際的或不可行的。以 為例，在研究101的第二階段中，所有患者在Plinabin和多西紫杉醇手臂中的存活率都沒有明顯的提高。我們決定進行第三階段的普林布林聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌的臨牀試驗(研究103)。基於先前的子集分析，在研究103中，我們將至少一次鉑基化療失敗並具有可測量病變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者納入本試驗。以這種方式設計第三階段試驗可能會增加試驗 的結果可能與我們預期的不一樣的風險。如果普林布林聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌的研究結果不顯示有統計學意義的療效和可接受的安全性，我們將無法獲得普林布林的批准 。此外，如果我們的第2/3階段降低高風險化療所致CIN的試驗(研究106)或其他試驗未能達到其主要的統計和臨牀終點，他們將不支持NMPA或FDA批准的其中一種或其中一種。如果出現這種情況，我們將需要用一項或多項新的審判取代任何失敗的審判，這將需要大量的額外費用，在商業化方面造成大量的 拖延，並對我們的業務、財務狀況、現金流動和業務結果造成重大的不利影響。
 
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目錄
如果我們的產品候選產品的臨牀試驗未能證明安全和有效，使FDA、 NMPA、EMA或其他類似的監管機構滿意，或不產生積極的結果，我們可能會在完成過程中增加成本或經歷延誤，或最終無法完成。我們產品候選產品的開發和商業化。
 
在申請並獲得銷售我們的產品候選產品的監管批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀 試驗，以證明我們的產品候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要很多年才能完成，而且可能失敗。我們的一個或多個臨牀試驗的失敗可能在測試的任何階段發生，而臨牀試驗的成功中期結果並不一定能預測成功的最終結果。在過去，患者會發生某些不良事件，包括噁心、嘔吐、疲勞、發燒、腫瘤疼痛和短暫血壓升高，將來患者可能會出現類似或不同的不良事件，這些不良事件可能會延遲或阻止監管機構的批准。我們和我們的合同研究組織，或CRO，必須遵守良好的臨牀實踐要求，或GCPs，這是由FDA，NMPA，EMA和其他類似的監管機構對臨牀 開發中的所有藥物實施的條例和指南。監管當局通過對審判發起人、主要調查人員和審判地點的定期視察來執行這些全球合作伙伴關係。遵守GCPs可能是昂貴的，如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCPs， 在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。
 
在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗，我們可能會經歷許多意想不到的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得監管批准或將產品候選品商業化的能力，其中包括：
 

 •
監管機構、機構審查委員會或獨立調查委員會或道德委員會不得授權我們或我們的調查人員在預期的試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
 

 •
我們的產品候選產品的臨牀試驗可能會產生負面或非決定性的結果，我們可能決定，或者監管機構可能要求我們進行更多的臨牀 試驗或放棄藥物開發計劃；
 

 •
我們的候選產品臨牀試驗所需的病人人數可能比我們預期的要多，註冊人數可能不夠，或者比我們預期的要慢，或者病人的輟學率可能比我們預期的要高；
 

 •
我們的第三方承包商和調查人員可能沒有及時或根本不遵守監管要求或履行他們對我們的合同義務；
 

 •
由於各種原因，我們可能不得不暫停或終止對產品候選人的臨牀試驗，包括缺乏臨牀反應或確定 參與者正面臨不可接受的健康風險；
 

 •
監管機構、IRBs或倫理委員會可能要求我們或我們的調查人員出於各種原因暫停或終止臨牀研究，包括不遵守 監管要求；
 

 •
我們的產品候選產品臨牀試驗的成本可能比我們預期的要高；
 

 •
我們的產品候選人或進行臨牀試驗所需的其他資料的供應或質素可能不足或不足；及
 

 •
我們的產品候選可能會導致不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性，導致我們、我們的調查人員或監管者 暫停或終止試驗。
 
如果我們被要求在我們目前所設想的範圍之外對我們的產品候選人進行更多的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功地完成我們的產品候選人的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或只是中度陽性，或者如果它們引起了安全問題，我們可以：
 
11
目錄

 •
延遲為我們的產品候選人獲得法規批准；
 

 •
根本沒有獲得監管機構的批准；
 

 •
對未達到預期範圍的跡象獲得批准；
 

 •
經監管部門批准後，將藥品從市場上移除；
 

 •
遵守額外的售後測試要求；
 

 •
受藥物分銷或使用方式的限制；或
 

 •
不能因使用毒品而獲得補償。
 
測試或批准的延遲可能會增加我們的藥物開發成本。我們不知道任何臨牀試驗是否將按計劃開始，是否需要重組，或是否將如期完成，或根本不知道。臨牀試驗可能產生陰性或不確定的結果。此外，這些審判可能會被推遲或進行得比預期的要快。推遲完成我們的臨牀試驗將增加我們的成本，減緩我們的產品候選開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力，而且我們可能沒有足夠的資金來完成測試和批准過程。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景，導致我們的產品候選人得不到監管批准，或允許我們的競爭對手在我們之前將藥品帶入 市場，如果獲得批准，我們的藥品商業化的能力就會受到損害。
 
與我們的產品候選人獲得監管批准有關的風險
 
FDA、NMPA、EMA和其他類似的監管機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法為我們目前的產品候選人或我們可能開發的任何未來產品候選人獲得監管批准，我們的業務將受到很大的損害。
 
我們不能將產品候選產品商業化，除非首先獲得FDA、NMPA、EMA或 可比較監管機構在適用的管轄範圍內銷售每種藥物的監管批准。在獲得對某一特定地區的目標指示的任何產品候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須在 動物研究和良好控制的臨牀試驗中證明，並使FDA對在美國的批准感到滿意。產品候選產品是否安全有效地用於該目標指示，以及生產設施、 工藝和控制是否足夠。
 
獲得FDA、NMPA、EMA和其他類似監管機構批准所需的時間是不可預測的，但在動物研究和臨牀試驗開始之後通常需要多年時間，這取決於許多因素，包括管理當局的重大酌處權。此外，審批政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據類型 和數量可能因管理當局的不同而有所不同，並可能在產品候選人的臨牀開發過程中發生變化。我們尚未獲得任何產品候選產品的監管批准。 是可能的，我們現有的產品候選人或任何產品候選人，我們可能發現或獲得在未來的發展將永遠不會獲得監管批准。即使我們在一個法域獲得管制批准，我們也可能不能在其他法域獲得它，也可能不能以同樣的指示或在同樣的條件下獲得它。
 
由於許多原因，我們的產品候選人可能無法獲得FDA、NMPA、EMA或類似監管機構的監管批准，其中包括：
 

 •
與監管機構就臨牀試驗的設計或實施存在分歧；
 

 •
未能證明產品候選產品是安全和有效的，或安全的，純的和有力的，為其建議的指示；
 
12
目錄

 •
臨牀試驗結果不能滿足統計意義水平的批准。例如，研究101的結果不具有統計學意義；
 

 •
未能證明候選產品的臨牀和其他好處大於其安全風險；
 

 •
我們對動物研究或臨牀試驗數據的解釋存在分歧；
 

 •
從臨牀試驗中收集的數據不足，無法支持新藥申請的提交和提交，或NDA或其他 提交，或獲得監管機構的批准；
 

 •
FDA、NMPA、EMA或類似的監管當局發現與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施有關的缺陷；以及
 

 •
批准政策或規定的變化，使我們的臨牀前研究和臨牀數據不足以批准。
 
此外,我們在中國為Plinabin治療CIN和NSCLC的晚期臨牀試驗可能會給我們在美國提交的NDA文件帶來監管風險。我們正在進行的NSCLC臨牀試驗(研究103)預計將在554名患者中進行，其中約80%的患者在中國和20%的病人在美國和澳大利亞。我們的CIN臨牀試驗(研究105和106)預計將在大約400名患者中進行，其中大約50%在中國，50%在美國、俄羅斯和烏克蘭。如果在美國人口中沒有顯示出任何好處，如果我們的研究結果不支持關於第2/3階段研究數據可能合併的評估，或者如果登記的病人羣體不反映美國的護理標準，以及其他潛在的反對意見，這些試驗的結果可能被認為不適用於美國患者，而FDA可能不批准我們的NDA。
 
任何FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構都可能需要更多的信息，包括額外的臨牀前研究或臨牀數據，以支持對目標指示的批准，這可能會延遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。如果我們獲得批准，監管當局可能會批准我們的產品候選人中的任何一個，因為其數量少於或超過我們所要求的數量。例如，由於FDA認為鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌是不同的疾病，取決於我們在非小細胞肺癌第三階段試驗的結果，我們可能只能在其中一種疾病中獲得批准。監管當局還可以根據昂貴的營銷後臨牀試驗或其他營銷後要求的執行情況給予批准，或者批准帶有標籤的產品 候選人，該標籤對該產品候選產品的成功商業化構成障礙。此外，如果我們的產品候選產品產生不良副作用或涉及安全問題，FDA可能要求建立風險評估減緩戰略(REMS)，或NMPA、EMA或類似的監管機構可能需要建立類似的戰略。例如，這樣一種策略可能會限制產品候選人的分發， 需要病人或醫生的教育，或者對我們強加其他繁瑣的實施要求。
 
上述任何一種或類似的情況都可能會對我們產品的候選產品的商業前景造成實質性的損害。
 
如果監管當局需要更多的時間或研究來評估產品候選產品的安全性或有效性，則可能會大大推遲或無法獲得對我們的一個或所有產品候選人或 目標指示的批准。
 
我們可能無法完成我們的產品候選人的開發，或啟動或完成任何未來的產品候選人 我們可以按計劃開發，如果有的話。完成普林布林與多西他賽聯合治療非小細胞肺癌的臨牀試驗，完成我們治療CIN的兩期2/3臨牀試驗和開發其他 產品的候選產品將需要額外的資金。如果管理當局需要更多的時間或研究來評估我們產品候選人的安全性或有效性，我們可能沒有或能夠獲得足夠的資金來完成批准我們的產品候選人或任何未來產品候選人所需的 必要步驟。
 
13
目錄
動物研究和臨牀試驗，以證明我們的產品候選人的安全性和有效性是耗費時間和 昂貴的，並需要幾年或更多的時間來完成。在美國、中國、歐洲或其他市場，臨牀試驗、監管批准或申請被拒絕可能是由於許多因素造成的，其中包括：
 

 •
我們無法獲得進行或繼續臨牀試驗所需的足夠資金，包括由於意外費用或商業決定而缺乏資金；
 

 •
未能與FDA、NMPA、EMA或其他監管機構就臨牀 試驗的範圍或設計或監管審批程序的其他方面達成協議，或無法遵守這些條件；
 

 •
臨牀擱置、對開始或繼續進行臨牀試驗的其他管制異議或條件，或無法在需要這種批准的國家獲得監管批准開始臨牀試驗；
 

 •
我們無法與具有必要經驗和專門知識的準CRO就可接受的條件達成協議，也無法與具有必要經驗和專門知識的試驗場達成協議，其條件可以經過廣泛的談判，而且在不同的CRO和試驗場之間可能有很大的差異；
 

 •
我們無法獲得國際紅十字會或倫理委員會的批准，無法在各自的地點進行臨牀試驗；
 

 •
我們無法在臨牀試驗中登記足夠數量的符合臨牀試驗中適用的納入和排除標準的患者；
 

 •
我們無法在臨牀試驗中保留足夠數量的病人；
 

 •
我們無法按照監管要求或我們的臨牀協議進行臨牀試驗；
 

 •
臨牀現場和調查人員偏離審判程序，不按照規定進行審判，退出或退出試驗，或喪失參加審判的資格；
 

 •
無法確定和維持足夠數量的試驗地點，其中許多可能已經參與其他臨牀試驗方案，包括一些可能是 的臨牀試驗方案；
 

 •
延遲或失敗增加新的臨牀試驗地點；
 

 •
我們的CRO或第三方臨牀試驗經理未能履行他們的合同義務或未達到預期的最後期限；
 

 •
製造問題，包括製造方面的延誤或其他問題、質量問題或及時從第三方獲得足夠數量的產品供臨牀試驗使用；
 

 •
治療後難以與患者保持聯繫，導致資料不完整；
 

 •
不明確或否定的中期或最終結果，或與先前結果不一致的結果；
 

 •
動物臨牀試驗或支持性研究的不利或不確定的結果；
 

 •
關於補充分析、報告、數據、動物研究或臨牀試驗的管理請求，或關於數據解釋的管理問題；
 

 •
來自FDA、NMPA、EMA、IRB、數據安全監測委員會或可比實體的反饋意見，或動物早期或同時進行的臨牀試驗的結果，涉及我們的產品候選產品或其他藥物產品，包括可能需要修改試驗協議或暫停或終止臨牀試驗的結果；
 
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目錄

 •
不可接受的風險-利益簡介或意外的安全問題，或不良的副作用，在我們的產品候選人或其他藥物產品；
 

 •
FDA、NMPA、EMA、IRB、可比實體或公司的決定，或數據安全監測委員會或可比監管實體的建議，因安全問題或任何其他原因，在任何時候暫停或終止臨牀試驗；以及
 

 •
未能證明使用藥物有好處。
 
監管要求和指導也可能隨時發生變化，包括在臨牀試驗開始後或在提交監管批准申請之後，我們可能需要修訂臨牀試驗規程或提交給適用的管理當局的其他材料，以反映這些變化。修正案可能要求我們重新向IRBs或倫理委員會提交臨牀試驗規程，以便重新檢查，這可能會增加完成臨牀試驗所需的費用或時間。
 
我們在CIN中的第2/3階段試驗(研究105和研究106)和我們在晚期NSCLC的第3階段試驗(研究 103)的結果可能不足以支持為我們的產品候選人提交或批准營銷申請。FDA、NMPA、EMA或其他監管機構可能要求我們註冊更多的受試者或進行額外的臨牀試驗。
 
可能FDA、NMPA、EMA或其他監管機構可能不認為我們在CIN或 第三階段NSCLC試驗中的兩個階段2/3試驗的結果足以批准我們的Plinabin產品候選品。特別是，FDA通常需要兩個關鍵的臨牀試驗來批准一種藥物。然而，在腫瘤學領域，FDA在某些情況下只需要一次第三階段的臨牀試驗，就可以在嚴重的醫療需求未得到滿足的情況下批准一種藥物。FDA通常認為單一的臨牀試驗不足以作為一項關鍵的試驗，除非在其他方面，它受到良好的控制，並對死亡率、不可逆轉的發病率或預防具有潛在嚴重後果的疾病顯示出有臨牀意義的影響，一項驗證性的研究實際上是不可能的，在道德上也是不可能的。雖然FDA告知我們，第2/3階段試驗的結果(I)具有高度統計學意義，(Ii)對生存有臨牀意義的影響，這在相關的亞組之間是一致的，(Iii) 可接受的風險-效益譜可能足以批准Plinbulin作為晚期轉移性非小細胞肺癌的抗癌藥物，由於FDA通常需要兩個關鍵的臨牀試驗，它可能要求我們在每次提交NDA之前對我們的Plinabin產品候選人進行更大的或更多的 臨牀試驗，或者作為對每種適應症的批准要求。還可能的是，即使我們在第2/3期CIN試驗或第3期NSCLC 試驗中取得了良好的結果，FDA也可能要求我們加入更多的受試者或進行額外的臨牀試驗，可能涉及更大的樣本或不同的臨牀研究設計。特別是如果FDA沒有發現每個階段2/3 CIN試驗或第3期NSCLC試驗的結果具有足夠的説服力來支持每個NDA的提交。
 
如果FDA、NMPA、EMA或其他監管機構需要進行更多的研究，我們將在營銷審批過程中承擔更多的費用和延誤，這可能要求我們花費比我們現有的更多的資源。此外，FDA、NMPA、EMA或其他監管機構可能對成功的NDA或類似的營銷應用所需的要素有不同的意見，這可能導致我們改變我們的發展、監管或商業化戰略。
 
2017年10月，中共中央、國務院辦公廳發佈了“關於深化藥品和醫療器械評估審批制度改革和激勵創新的意見”，除其他外，對於迫切需要臨牀實踐的藥品或醫療器械，應加快審查和批准過程。(一)治療不能有效治癒的危重、危及生命的疾病的藥品或者醫療器械，或者(二)迫切需要改善公眾健康的藥品或醫療器械，如果這些藥物或醫療器械的臨牀試驗的早期和中期指標顯示出療效和潛在的臨牀價值，藥品、醫療器械的銷售可以有條件地批准，希望銷售藥品或者醫療器械的公司應當根據適用的要求制定研究風險控制方案。根據與國家藥品監督管理局的初步討論，我們認為， 普林布林在CIN和非小細胞肺癌中的目標適應症符合這一標準。2017年12月，CFDA發佈了一份公開徵求公眾意見的草案，徵求公眾對“有條件批准未滿足醫療需求藥物技術指南”的意見，該指南進一步提供了未滿足醫療需求的標準，但沒有提供詳細的行政程序和有條件批准的要求。這項指導迄今尚未生效。在我們的三項臨牀 試驗，即研究103、研究105和研究106取得積極結果之前，我們計劃在2019年提交兩份NDAs，供中國加速或有條件地批准治療NSCLC和減少CIN。我們可能無法從NMPA獲得這種有條件的或 加速的批准，在這種情況下，批准途徑將比我們預期的要長，而且我們可能最終無法獲得批准。
 
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目錄
我們的產品候選產品可能會導致不良事件或具有其他屬性，這些屬性可能會延遲或阻止其法規 的批准，限制已批准的標籤的商業概要，或在任何法規批准後造成重大的負面後果。
 
由我們的產品候選人或我們可能開發的任何未來產品候選人引起的不良事件可能導致我們或監管當局中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更有限的指示、限制性標籤或FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構的延遲或拒絕批准。不良事件 可能包括，但不限於噁心，嘔吐，疲勞，發燒，腫瘤疼痛和暫時性血壓升高。我們在任何發展階段的試驗結果都可能顯示出嚴重和不可接受的不良事件的嚴重程度或普遍性。如果發生這種情況，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA、NMPA、EMA或其他類似的管理當局可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的產品 候選產品的任何或所有針對性的跡象。普林布林是我們目前所有三種臨牀產品的有效成分，影響着我們目前的所有臨牀試驗。因此，任何嚴重的影響產生的Plinbulin將 將導致負面的後果，我們的每一個目前的產品候選人。與藥物有關的不良事件也可能影響患者的招募或登記受試者完成試驗的能力，可能導致潛在的產品責任 索賠，並可能嚴重損害我們的聲譽，商業，財務狀況和商業前景。
 
此外，如果我們目前或未來的一個或多個產品候選人獲得監管批准，而我們或其他人後來發現這些藥物所造成的 不良副作用，可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：
 

 •
我們可以限制或者暫停藥品的銷售；
 

 •
監管機關可以撤銷對該藥品的批准；
 

 •
管理當局可要求在標籤上附加警告；
 

 •
我們可能被要求為該藥物開發一種REMS，或者如果REMS已經存在，則在REMS下納入額外的要求，或者根據類似的監管當局的要求制定類似的 戰略；
 

 •
我們可能需要進行市場後研究；
 

 •
我們可被起訴，並就對當事人或病人造成的損害承擔責任；以及
 

 •
我們的名聲可能會受損。
 
這些事件中的任何一個都可能阻止我們獲得或保持市場對特定產品候選人的認可，如果獲得批准， ，並可能嚴重損害我們的業務，經營結果和前景。
 
此外，聯合治療，如我們的臨牀試驗聯合多西他賽和其他化療藥物， 涉及獨特的不良事件，可能會加劇比單一療法的不良事件。這些類型的不良事件可能是由我們的產品候選人引起的，也可能導致我們或監管當局中斷、延遲 或停止臨牀試驗，並可能導致更有限的指示或限制性標籤，或延遲或拒絕FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構的監管批准。我們的試驗結果可能揭示出不良事件的嚴重程度和普遍程度，這是不可接受的。
 
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目錄
即使我們獲得產品候選人的監管批准，我們也將面臨持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致大量額外費用，如果我們不遵守監管要求或我們的產品候選人遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰。
 
如果我們的產品候選人或我們開發的未來產品候選人獲得批准，他們將受到持續的監管要求的約束，包括製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、取樣、記錄保存、進行營銷後研究以及提交安全、有效性和其他市場後信息，包括美國聯邦和州的要求以及其他司法管轄區類似的監管機構的要求。
 
藥品製造商和製造商的設施必須遵守廣泛的FDA、NMPA、EMA和類似的監管機構 的要求，包括在美國確保質量控制和製造程序符合現行的良好製造慣例或cGMP條例。因此，我們的合同製造商將接受持續審查和 檢查，以評估cGMP的遵守情況和遵守承諾的情況，包括在任何NDA、其他營銷應用中所作的承諾，以及先前對檢查結果的答覆。因此，我們和我們工作的其他方面必須繼續在遵守規章的所有領域，包括在生產、生產和質量控制方面，花費時間、金錢和精力。
 
我們為我們的產品候選人獲得的任何監管許可，都可能會受到對可能銷售的 的已批准用途的限制，或受批准條件的限制，或包含對可能昂貴的營銷後測試或其他營銷後要求的要求，包括第四階段的臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性、 和療效。FDA還可能要求制定REMS計劃，作為批准我們的產品候選產品的條件，或者在我們的產品候選人批准後出現新的安全信息，這可能需要對長期患者隨訪的要求 、藥物指南、醫生溝通計劃或其他因素，以確保安全使用，例如限制分配方法，病人登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA、 NMPA、EMA或類似的監管機構批准我們的產品候選產品，我們將必須遵守要求，例如，提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊，以及 繼續遵守gcp和cgmp，我們在批准後進行的任何臨牀試驗。
 
如果不維持對監管要求和標準的遵守，或者在藥品上市後出現 問題，FDA可以頒佈同意令或撤銷批准。批准後發現與我們的產品候選人之前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不利事件，或與我們的第三方製造商或 製造過程，或不遵守監管要求，可能導致的後果，如修訂批准的標籤，以添加新的安全信息；實施市場後研究或臨牀研究以評估新的 安全風險；或在REMS計劃下實施分配限制或其他限制。其他潛在後果包括：
 

 •
限制藥品的銷售或製造，從市場上撤出產品，或自願或強制召回產品；
 

 •
罰款、無名稱或警告信，或擱置臨牀試驗；
 

 •
美國食品和藥物管理局拒絕批准待決的申請或對美國批准的申請的補充，或暫停或撤銷許可證批准；
 

 •
扣押或扣留產品，或拒絕準許我們的產品候選人進出口；及
 

 •
禁止或判處民事或刑事處罰。
 
FDA嚴格管制投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能用於經批准的適應症，並按照經批准的標籤的規定推廣。fda、nmpa、epa和其他監管機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和條例，發現不適當地推廣標籤外用途的 公司可能要承擔重大責任。
 
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FDA、NMPA、EMA和其他監管機構的政策可能會發生變化，我們無法預測美國或國外未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果 我們不能保持遵守規章的規定，我們可能會失去我們可能獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利能力。
 
與產品候選人商業化有關的風險
 
如果我們不能獲得或在獲得所需的監管許可方面遇到延誤，我們將無法將產品候選品商業化，而我們創造收入的能力也將受到重大損害。
 
我們目前沒有任何在中國、美國、歐盟或任何其他國家獲得監管批准銷售的產品，而且我們可能永遠沒有適銷對路的藥品。我們的業務在很大程度上取決於我們是否有能力及時完成產品候選產品的開發、獲得監管批准併成功地商業化。 如果不首先獲得FDA、NMPA、EMA和可比監管機構的監管批准，我們就不能將產品候選產品商業化。普林布林目前處於兩個臨牀發展計劃中：一個是非小細胞肺癌(NSCLC)的抗腫瘤治療，第二個是CIN。在臨牀前模型和第1/2階段的試驗中，對其進行了研究，以探討其與免疫腫瘤學藥物相結合的治療潛力。這些試驗和將來的試驗可能不成功，調控者可能不同意我們對動物的研究和我們迄今進行的臨牀試驗的結論。
 
在獲得對目標指標的任何產品候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須在動物方面的 研究和良好控制的臨牀試驗中證明，並使FDA對在美國的批准感到滿意。產品候選產品是否安全和有效用於該目標指示，以及製造 設施、工藝和控制是否足夠。為了獲得美國的批准，NDA必須包括廣泛的臨牀前研究、臨牀數據和輔助信息，以便為每個目標 指示確定候選產品的安全性和有效性。NDA還必須包括有關藥物的化學、製造和控制的重要信息。獲得NDA的批准是一個漫長、昂貴和不確定的過程，而且可能得不到批准。如果我們向FDA提交NDA，FDA決定是否接受或拒絕提交申請，我們提交的任何文件都不可能被FDA接受和審查。
 
美國以外的監管機構，如EMA或新興市場的監管機構，如中國，也有批准用於商業銷售的藥品的規定，在這些地區的銷售前，我們必須遵守這些要求。監管要求可能因國而異，可能會推遲或阻止我們的產品 候選人的引進。在一國進行的臨牀試驗可能不為其他國家的管理當局所接受，在一國獲得監管批准並不意味着在任何其他國家將獲得監管批准。各國的批准程序各不相同，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求非美國監管機構的批准可能需要對動物或臨牀試驗進行額外的研究， ，這可能是昂貴和耗時的。非美國監管審批程序可能包括與獲得FDA批准相類似的風險，以及特定於適用領域的風險。由於所有這些原因，我們可能無法及時獲得非美國監管機構的批准，或者每個目標指示，如果有的話。
 
具體而言，在中國，NMPA將國內生產的創新藥物應用分類為第1類，進口藥物(Br}應用為第5類。到目前為止，大多數本土公司在國內生產的藥品申請都是在未獲批准的情況下被列入第一類的。根據中國藥監局2016年3月發佈的“化學藥物註冊改革計劃”，大多數跨國製藥公司的藥品註冊申請都屬於現在的第5類。這兩個類別有不同的批准途徑。我們相信，本地藥物註冊途徑(第1類)比第5類在中國市場上獲得批准的速度更快、效率更高。在中國進行臨牀試驗之前，公司必須獲得臨牀試驗申請批准。如果產品候選人在國家優先級列表上，此 註冊路徑具有快速審核和審批機制。進口藥物註冊途徑第5類更為複雜，而且正在演變。中國5類註冊只有在獲得美國藥品監督管理局(FDA)或藥品管理局(EMA)等主要藥品監管機構批准的國家藥品監督管理局(NDA)批准並獲得藥品產品證書(CPP)後才能提交。由 NMPA指定的第1類產品可能不會授予我們的任何產品候選人，也可能被撤銷，或者不會導致更快的開發或法規審查或批准過程。我們相信，根據中國國家藥品監督管理局於2016年3月發佈的“化學藥物註冊改革計劃”，我們牽頭的普林布林將被認為是中國的第一類藥品，因為普林布林從未在中國或國外銷售過。但是， 類別1的指定不會增加我們的產品候選人獲得監管批准的可能性。

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目錄
此外，2015年8月，國務院發表了“關於改革醫藥產品和醫療器械審批程序的意見”，其中載有一些可能有利於製藥業的政策變化：
 

 •
一項加快創新藥物核準的計劃，其中包括特別審查和批准程序，重點是尚未滿足的高度醫療需求領域，包括艾滋病毒、癌症、嚴重傳染病和孤兒疾病的藥物，以及列入國家優先事項清單的藥物。
 

 •
計劃通過一項政策，允許公司充當營銷授權人，並僱用合同製造組織生產藥品 產品。
 

 •
一項改進臨牀試驗審批的計劃，允許公司在其他國家同時進行臨牀試驗，並鼓勵當地臨牀試驗組織參與國際多中心臨牀試驗。
 
2015年11月，全國人民代表大會常務委員會發佈“關於授權國務院在某些領域開展藥品銷售許可證持有人制度試點項目及有關問題的決定”，授權國務院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等地開展藥品經營許可證持有人制度試點，並授權國務院對藥品註冊類別進行改革。
 
2015年11月，國家藥品監督管理局發佈了“關於藥品註冊審批若干政策的通知”，進一步澄清了以下可能簡化和加快臨牀試驗審批程序的政策：
 

 •
對於新藥的臨牀試驗申請，將採用一次性的總括審批程序，允許同時批准新藥臨牀試驗的所有階段，而不是目前的逐階段批准程序。
 

 •
(1)註冊治療艾滋病毒、癌症、嚴重傳染病和孤兒疾病的創新新藥的登記；(2)兒童藥物的登記；(3)老年藥物及治療中國老年人常見病藥物註冊；(4)國家科技資助藥品註冊；(5)採用先進技術、創新治療方法或具有獨特臨牀效益的創新藥物註冊；(六)在中國本土生產的外國創新藥品註冊；(七)美國、歐盟已經批准的新藥臨牀試驗申請，或者申請銷售許可，並在美國、歐盟通過現場檢驗，並在中國同一生產線生產的藥品同時註冊申請；(八)緊急臨牀需要藥品的臨牀試驗申請和三年內專利期滿的申請，對臨牀急用藥品的市場授權申請和一年內專利期滿的藥品市場授權申請。
 
2017年12月，國家藥品監督管理局發佈了“關於鼓勵藥物創新優先評估和批准的意見”，其中進一步澄清了以下政策，這些政策有可能加快某些可能對我們有益的臨牀試驗或藥物註冊的審批過程：
 
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目錄

 •
下列具有獨特臨牀效益的藥品註冊申請可採用快速註冊或臨牀試驗批准途徑： (1)在國內或境外銷售的創新藥物註冊；(2)轉移到中國生產的創新藥物註冊；(三)採用先進技術、創新治療方法或者具有獨特治療優勢的藥品註冊；(四)三年內專利期滿藥品的臨牀試驗申請，一年內專利期滿藥品的市場授權申請；(5)同時申請美國或歐洲聯盟已批准的新藥臨牀試驗，(一)申請市場授權，並在美國、歐盟通過現場檢驗，在中國使用同一生產線生產的藥品，同時辦理藥品登記申請的；(六)在防治嚴重疾病方面地位明確的中藥(包括民族藥品)；(七)國家重點技術項目或者國家重點開發項目新藥註冊，國家臨牀研究中心和國家臨牀研究中心行政部門認可的藥品臨牀試驗註冊。
 

 •
一條快速的藥品註冊審批途徑將提供給藥物註冊申請，對以下疾病的預防和治療具有獨特的臨牀益處：艾滋病毒、肺結核、病毒性肝炎、孤兒疾病、癌症、兒童疾病和老年病。
 
2016年3月，中國藥監局發佈了“化學藥物註冊類別改革計劃”的通知，其中概述了化學藥物應用的重新分類。根據新的分類，未經中國或境外批准在中國生產的創新藥物仍屬於第一類，而在中國境外尋求市場批准的藥物則屬於第5類。
 
2016年5月，國務院辦公廳發佈了藥品營銷授權持有人制度試點項目通知41號，標誌着藥品營銷授權持有人制度終於投入實施。第41號通知允許北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等地的藥品研發機構和研究專業人員擔任藥品註冊申請人，並提交藥品臨牀試驗和藥品營銷申請。第41號通知生效日期後新註冊的藥品，申請人在申請藥品臨牀試驗或藥品銷售的同時，也可以申請成為藥品營銷授權人。2016年7月，國家藥品監督管理局發佈了“藥品營銷授權持有人制度試點工作通知”，對第41號通知規定的申請程序作了進一步的説明。2017年8月，國家藥品監督管理局發佈了“關於推廣藥品營銷授權持有人制度試點項目的通知”。本通知除其他外，旨在推動實施藥品銷售授權持有者制度試點方案，明確這些持有者的權利和義務，加強藥品生產過程的質量控制制度，並完善藥品生產和銷售供應鏈的責任制。2018年10月，國家藥品監督管理局發佈了延長藥品營銷授權持有人制度試點期限的決定(草案)，將試點期限從11月4日起延長，2018年至修訂後的“中華人民共和國藥品管理法”或“藥品管理法”的實施日期。
 
NMPA可能會發布關於快速臨牀試驗批准和藥物註冊途徑的詳細政策，我們預計，隨着時間的推移， NMPA的審查和批准過程將得到改善。然而，如何以及何時改變這一批准程序，仍有待國家精神創傷和痛苦協會頒佈進一步的政策，目前尚不確定。因此，尚不清楚 Plinbulin是否符合這些程序的條件，如果符合，它們最終能提供什麼好處。
 
為產品候選產品開發、獲得監管批准和商業化的過程是漫長、複雜和昂貴的，無論是在美國和中國以外，還是在美國和中國之外，都可能得不到批准。即使我們的產品候選人成功地獲得了監管部門的批准，任何批准都可能會大大限制批准使用的適應症，或者要求在產品標籤上列入預防措施、禁忌症或警告，或者要求昂貴和耗時的批准後臨牀研究、監測或其他措施作為批准條件。在批准對我們的產品候選產品進行商業銷售後，藥品的某些變化，如製造工藝、標籤或產品索賠的變化，可能會受到FDA、NMPA和EMA以及類似的監管機構的進一步審查和批准。此外，我們的任何產品候選產品的監管審批可能會被撤銷。如果我們無法在一個或多個管轄區為我們的產品候選人獲得監管批准，或者任何批准包含重大限制 或條件，則我們的目標市場將被削弱，我們實現產品候選方充分市場潛力的能力將受到損害。此外，我們可能無法獲得足夠的資金或產生足夠的收入和現金流量，以繼續發展我們的產品候選人或任何未來的產品候選人，我們可能開發。

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目錄
即使我們的任何產品候選人獲得監管機構的批准，他們也可能無法達到醫生、病人、第三方付款人和其他醫療機構對商業成功所必需的市場接受程度。
 
如果我們的任何產品候選人或任何未來的產品候選人，我們開發得到監管批准，但它可能無法獲得 足夠的市場接受的醫生，病人，第三方支付人和其他在醫學界。例如，目前的癌症治療，如化療和放射治療以及目前的中性粒細胞減少療法，在醫學界已得到很好的證實，醫生可能繼續依賴這些治療，而排除我們的產品候選人。此外，醫生、病人和第三方付款人可能更喜歡其他新產品而不是我們的產品。如果我們的產品候選人 沒有達到足夠的接受水平，我們可能不會產生大量的產品銷售收入，我們可能無法盈利。我們的產品候選產品的市場接受程度，如果獲準商業銷售，將取決於 數量的因素，包括：
 

 •
我們的產品候選產品獲得批准的臨牀適應症；
 

 •
醫生，醫院，癌症治療中心和病人認為我們的產品候選作為一個安全和有效的治療；
 

 •
我們的產品候選產品相對於替代療法的潛在優勢和被感知的優勢；
 

 •
任何副作用的發生率和嚴重程度；
 

 •
FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構的產品標識或產品插入要求；
 

 •
FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構批准的標籤中包含的限制或警告；
 

 •
市場推出的時機，我們的產品候選人以及有競爭力的藥物；
 

 •
治療費用，包括與替代治療有關的費用及其相對效益；
 

 •
醫生管理產品候選人所需的前期費用或培訓金額；
 

 •
第三方支付人和政府當局是否有足夠的保險、償還和定價；
 

 •
在沒有第三方支付人和政府當局的保險和補償的情況下，病人願意自費支付；
 

 •
相對方便和易於使用，包括與替代療法和競爭性療法相比；以及
 

 •
我們的銷售和營銷工作的有效性。
 
如果我們的產品候選人獲得批准，但未能獲得醫生、病人、醫院、癌症治療中心或醫學界其他機構的市場接受，我們將無法產生可觀的收入。即使我們的藥品達到市場接受程度，如果引進比我們的藥品更受歡迎的新產品或新技術、得到更優惠的補償、更具成本效益或使我們的藥品過時，我們可能無法維持市場的接受。
 
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我們目前沒有營銷和銷售機構，也沒有銷售藥品的歷史。如果我們不能建立營銷和銷售能力，或與第三方簽訂協議來銷售和銷售我們的產品，我們可能無法創造產品銷售收入。
 
我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力，也沒有銷售藥品的經驗。在中國，如果獲準出售，我們打算與一個或多個國家的合作伙伴製藥公司或建立我們自己的銷售隊伍，通過我們的中國子公司大連萬布林製藥有限公司(簡稱萬春布林)，將普林布林商業化，用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)和CIN。普林布林已被授予2017年中國國家科技重大項目(簡稱2017年授權)的地位。由於2017年的撥款，普林布林有可能被列入中國國家藥品優先審查名單。根據“中華人民共和國國民經濟和社會發展十三五規劃綱要”，政府鼓勵新藥的研發和生產，經批准上市的新藥優先納入國家保險制度。在藥品批准和與中國政府成功的定價談判之前，我們認為這一地位將有助於將普林布林納入國家保險制度，從而使患者能夠更快地獲得治療和報銷。即使Plinbulin 獲準在中國銷售，我們也可能無法在國家保險制度下成功過渡到完全商業化或獲得補償。我們沒有談判定價安排的經驗，可能無法就定價達成 協議。此外，建立我們自己的銷售隊伍，以營銷普林布林將需要大量的資本支出，管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，招聘、僱用、培訓和留住營銷和銷售人員。
 
在美國、歐洲和中國以外的其他主要市場，我們希望與一家或多家全球製藥公司合作，在先進的非小細胞肺癌和CIN市場上銷售Plinbulin(如果批准銷售的話)。然而，我們可能無法建立或維持這種合作安排，即使我們能夠這樣做，全球製藥公司也可能沒有有效的營銷能力。我們所獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這些努力可能並不成功。此外，根據我們能夠與全球製藥公司達成的安排的性質，我們可能對它們的營銷和銷售努力幾乎沒有或根本沒有控制權，我們的產品銷售收入可能低於我們自己將產品候選人商業化的收入。我們也面臨着競爭，我們尋找第三方協助 us的銷售和營銷努力，我們的產品候選人。
 
我們可能無法開發內部銷售和商業分銷能力，或建立或保持與第三方全球製藥公司的關係，以成功地將任何產品商業化，因此，我們可能無法創造產品銷售收入。
 
我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人發現、開發或使競爭的 藥物在我們之前或比我們更成功地商業化。
 
新藥的開發和商業化具有很強的競爭力。我們面臨目前產品候選人的競爭，並將面臨來自世界各地主要製藥公司和專業製藥和生物技術公司的任何產品候選人的競爭，這些產品是我們今後可能尋求開發或商業化的產品。有一些大型製藥和生物技術公司目前正在銷售和銷售藥物，或正在開發治療癌症的藥物，我們正在為這些藥物開發我們的產品候選產品。見“項目4. 公司信息-B.業務概況-競爭”。這些有競爭力的藥物和療法中有些是基於與我們的方法相同或類似的科學方法，另一些則是基於完全不同的方法。潛在的競爭者還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護和建立研究、開發合作安排的公共和私人研究組織，製造和商業化。此外，當我們正在研究用分子膠技術標記泛素連接酶的癌基因蛋白並破壞這些蛋白質的替代方法時，有許多公司也在努力利用這種技術來靶向和破壞癌基因蛋白。見“項目4”。關於該公司的信息-B.業務概述-Plinbulin，我們的主要候選藥物-其他項目。“

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目錄
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能研製的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會就會減少或消失。我們的競爭對手也可能以比我們更快的速度獲得FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場或放慢我們的監管批准之前建立一個強大的市場地位。
 
與我們競爭或將來可能與之競爭的許多公司在研究和開發、製造、動物試驗、進行臨牀試驗、獲得管制批准和銷售經批准的藥物方面擁有比我們更多的財政資源和專門知識。製藥業和生物技術工業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小公司和其他早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗場，招募病人進行臨牀試驗，作為我們項目的補充或必要的技術。
 
我們的產品候選人，我們打算尋求批准，因為藥物產品可能面臨競爭比預期的早。
 
國家藥品監督管理局批准的藥品(包括在中國的藥品)，如我們的產品候選產品，如果獲得批准，可能會面臨比預期更早的非專利藥品競爭。2012年“非專利藥品使用者費用修正案”和2012年“食品和藥物管理局安全和創新法”制定了一個用户收費方案，將為FDA的非專利藥品審查方案提供數億美元的資金。來自用户收費計劃的資金，以及FDA與非專利藥品行業談判達成的績效目標，可以大大縮短FDA審查和 批准非專利藥物應用的時間框架。
 
此外，在各個司法管轄區不時出現立法和管制建議，以進一步鼓勵儘早和迅速批准非專利藥品。例如，美國食品和藥物管理局在2017年宣佈了“藥物競爭行動計劃”，其中包括一系列旨在增加處方藥市場完成程度和促進低成本非專利替代品進入市場的建議。任何這樣的提案都會成為法律，如果其中任何一個獲得批准，就會增加對我們產品候選人的競爭。
 
我們必須獲得足夠的補償，我們的產品成功地商業化我們的產品候選人 或任何未來的產品候選人，我們可能開發。
 
如果我們獲得必要的批准，以推銷我們的產品候選人或任何未來的產品候選人，我們仍然需要向政府和其他第三方付款人申請，以補償醫生和病人管理和使用我們的產品。新批准的醫療保健藥品面臨巨大的不確定性，無論是他們是否會被覆蓋，以及他們的補償水平。政府和包括醫療保險在內的其他醫療支出機構正越來越多地試圖通過限制醫療保險和報銷水平來控制醫療成本。即使我們的產品候選人或我們可能開發的未來產品候選人得到了監管機構的批准，政府或其他第三方付款人也可能拒絕支付，或者提供的償還率不足以支付我們供應藥物的費用，或者不能夠提供我們期望獲得的藥品收入。他們還可以為服用不足以支付醫生費用的藥物的醫生制定報銷標準，或以其他方式使他們不願開 他們的處方。由第三方支付者作出的提供償還的決定並不能保證其他第三方支付人也將提供償還或在相同的水平上提供償還。此外，一旦確定了承保範圍和償還率，它們今後可能會改變或撤回。政府和其他醫療保健付款人未能為我們的產品候選人或我們可能開發的任何未來產品候選人支付或提供足夠的報銷水平，可能會減少他們對市場的接受程度，限制我們的增長，並使我們的收入和經營結果受到損害。此外，在確定承保範圍和補償方面的拖延將推遲我們的產品候選人的商業化，這將對我們的增長、業務成果和財務狀況產生不利影響。
 
包括中國和歐洲許多國家在內的許多國家的價格都受到當地監管。在這些法域，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的銷售批准。因此，我們可以在某一特定國家獲得藥品的管制批准，但必須遵守價格管制 ，這些規定推遲或阻止了我們的藥品的商業銷售，並對我們在該國銷售藥物所產生的收入(如果有的話)產生了負面影響。對我們的產品候選人實行直接和間接的價格控制和壓力可能會對我們的財政前景和業績產生重大的不利影響。

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目錄
最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得 的監管批准的難度和成本，並使我們的產品候選品商業化，並影響我們可能獲得的價格。
 
在中國、美國、歐盟和其他一些司法管轄區，已經對醫療體系進行了一些立法和監管方面的修改，並提出了一些修改建議，這可能會阻止或推遲對產品候選產品的監管審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們銷售任何產品候選人的能力，而 我們獲得了監管機構的批准。
 
2010年3月，前總統奧巴馬簽署了“病人保護和平價醫療法案”、“2010年醫療保健和教育和解法”或“平價醫療法案”，這是一項全面的法律，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強對欺詐和虐待的補救，對保健和健康保險行業增加新的透明度要求，對保健行業徵收新的税收和費用，並實施更多的衞生政策改革。
 
“平價醫療法案”中對我們潛在的產品候選人具有重要意義的規定如下：
 

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對任何生產或進口指定品牌處方藥的實體收取的不可扣減的年費。
 

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增加製造商必須根據“醫療補助藥品退税計劃”支付的法定最低迴扣；
 

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擴大醫療欺詐和濫用法律，包括“虛假索賠法”和“反Kickback規約”，新的政府調查權力，並加強對不遵守規定的處罰；
 

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醫療保險D部分覆蓋差距折扣計劃，其中製造商必須同意提供50%的銷售點折扣談判價格；
 

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延長製造商的醫療補助退税責任；
 

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擴大醫療補助方案的資格標準；
 

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擴大根據“公共衞生服務法”藥品定價方案有資格享受折扣的實體；
 

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要求向醫生和教學醫院報告財務安排；
 

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要求製造商和分銷商每年向醫生報告藥品樣品；以及
 

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一家以病人為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，併為這種 研究提供資金。
 
此外，自“平價醫療法案”頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法改革。例如，2018年兩黨預算法案，除其他外，修正了2019年1月1日生效的“平價醫療法案”，以縮小大多數醫療保險計劃的覆蓋面差距，同時，在2019年，藥品製造商必須降低處方藥成本的百分比從現行法律規定的50%降至70%。
 
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目錄
我們預計，“平價醫療法案”以及今後可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何藥物的價格造成額外的下行壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會使我們無法創造收入、獲得利潤或使我們的藥物商業化。任何從醫療保險或其他政府項目中償還費用的減少都可能導致私人支付者的付款減少。“平價醫療法案”的一些規定尚未得到充分執行，而某些條款則受到司法和國會的挑戰。特別是，自2016年11月美國大選以來，特朗普總統和美國國會做出了大量努力，全部或部分廢除或修改了“平價醫療法案”。2017年5月，美國眾議院投票通過了“2007年美國醫療保健法”，或AHCA，該法案將廢除“平價醫療法案”的許多條款。參議院考慮過但未能通過AHCA或類似的措施，但國會可能會考慮進一步立法，以廢除或取代“平價醫療法案”的內容。此外，税收改革法案或減税和就業法案，特朗普總統在2017年12月簽署成為法律，廢除了“平價醫療法案”的個人健康保險授權，該法案被認為是“平價醫療法案”的一個關鍵組成部分。因此，“平價醫療法案”或任何廢除、修改或替換其內容的法律對我們的業務的全面影響仍然不清楚。已提出立法和管理建議，以擴大批准後的要求，限制藥品的銷售和推廣活動。 我們無法確定是否會頒佈更多的立法修改，或林業發展局的規定、指導或解釋是否會改變，或這些變化對我們的產品候選人的監管批准有何影響，如果有的話， 可能是。此外，美國國會加強對FDA審批程序的審查，可能會大大推遲或阻止監管機構的批准，並使我們受到更嚴格的產品標籤、銷售後測試和其他 要求的限制。在美國，公眾和政府對藥品成本和藥品定價策略的審查也越來越多。, 包括美國參議院、聯邦和州檢察官。美國國會和許多州立法機構正在考慮可能影響藥品製造商獲準對其產品收費的價格的立法，或要求提高藥品定價做法的透明度。此外，2018年5月，特朗普總統發佈了“特朗普政府藍圖”，以降低藥品價格，並降低口袋外的成本，即藍圖。藍圖中的某些建議，以及自藍圖以來提出的相關藥物定價措施，可能會給製藥業帶來重大的業務和報銷方面的變化。我們不知道這些變化是否會被實施，如果會的話，如果他們在美國獲得批准的話，他們是否會影響我們的產品候選人的價格。
 
我們可能直接或間接地受到適用的美國聯邦和州反回扣法、虛假索賠法、醫生支付透明度法、欺詐和濫用法律或類似的醫療和安全法律法規的約束，這些法律和條例可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害賠償，名譽受損，利潤減少，未來收益減少。
 
醫療保健提供者、醫生和其他人員將在推薦和處方我們獲得監管批准的任何產品方面發揮主要作用。如果我們獲得FDA批准的任何產品候選人，並開始在美國商業化這些藥物，我們的業務可能受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的限制，包括不受限制的聯邦反Kickback法規，聯邦虛假索賠法，以及醫生支付陽光和其他披露法律和條例。這些法律可能會影響到我們的潛在銷售、市場營銷、病人援助和教育項目。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：
 

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“聯邦反Kickback法”，其中除其他外，禁止故意索取、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，直接或間接、公開或祕密地、以現金或實物形式誘使或作為回報，轉介個人，或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、 項目或服務，這些物品或服務可全部或部分根據聯邦醫療保健方案，如醫療保險和醫療補助方案支付；
 

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聯邦民事和刑事虛假索賠法和民事罰款法，包括“虛假索賠法”，可通過民事舉報人或準政府行動予以追究，對明知而向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交的個人或實體處以刑事和民事處罰，向醫療保險、醫療補助 或其他第三方付款人提出虛假或欺騙性的付款或批准要求，或作出虛假陳述，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；
 
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目錄

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1996年“健康保險可攜性和責任法”(HIPAA)制定的聯邦刑事法規，該法禁止故意執行或企圖實施一項計劃，以欺騙任何醫療福利方案，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲取由下列組織擁有的任何金錢或財產；或受 任何醫療福利計劃的監管或控制，不論受款人(例如，公共或私人)是否知情和故意造假，以任何伎倆或裝置隱瞞或掩蓋重大事實，或在與保健事務有關的醫療福利、項目或服務的提供或支付方面作出任何重大虛假陳述；
 

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經2009年“經濟和臨牀健康保健信息技術法”及其各自的實施條例修訂的HIPAA，其中對某些覆蓋範圍內的保健提供者、保健計劃、保健清算所以及為其提供服務的業務夥伴規定了 要求，這些服務涉及使用或披露，可單獨識別的健康信息，涉及個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸；
 

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聯邦透明度要求，包括“平價醫療法案”的規定，通常稱為“醫生支付陽光法”，該法案要求藥品、生物製品、設備和醫療用品的製造商在醫療保險制度下支付費用，醫療補助或兒童健康保險方案，每年向美國衞生和公共服務部報告與醫生和教學醫院的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬擁有的所有權和投資利益；和
 

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聯邦消費者保護和不公平競爭法，這些法律廣泛地管制市場活動和可能損害消費者的活動。
 
此外，我們可能受到上述每一項醫療保健法律的州和非美國同等法律的約束，其中一些 的範圍可能更廣或不同，無論支付人是誰，都可能適用。許多美國州通過了類似於聯邦反Kickback法規的法律，其中一些法律適用於由任何來源(而不僅僅是政府支付者，包括私人保險公司)支付的醫療保健服務的轉診。此外，一些州還通過了法律，要求製藥公司遵守2003年4月“藥品製造商和/或美國藥物研究和製造商與保健專業人員互動守則”監察主任方案指南。幾個州還實施其他營銷限制，或要求製藥公司向國家發佈 營銷或價格披露，一些州已經通過了自己的數據隱私和安全措施。對於遵守這些州的要求，有一些模稜兩可的地方，如果我們不遵守一項適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰或其他後果。
 
由於這些法例的範圍廣泛，而法定的例外情況和安全港的範圍有限，我們日後的商業活動可能會受到其中一項或多項法例的質疑。此外，最近的保健改革立法加強了這些法律。例如，“平價醫療法案”除其他外，修正了聯邦反Kickback法規和刑事醫療欺詐法規的意圖要求。由於這種修正，一個人或一個實體不再需要實際瞭解這些法規，也不需要有違反這些法規的具體意圖。此外，“平價醫療保健法”規定，包括違反聯邦反Kickback法規所產生的物品或服務在內的索賠，就“虛假索賠法”而言，構成虛假或欺詐性索賠。
 
違反欺詐和濫用法律的行為可受到刑事或民事制裁，包括處罰、罰款或排除，或暫停聯邦和州醫療保健項目，如醫療保險和醫療補助，並禁止與美國政府簽訂合同。此外，個人有能力根據聯邦虛假索賠法以及幾個州的虛假索賠法代表美國政府提起訴訟。
 
努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療保健法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法(或條例)。如果對我們提起任何此類行動，而我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事 和行政處罰、損害賠償、沒收、罰款、可能被排除在醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健項目之外、合同損害賠償，名譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及對我們業務的削減，其中任何一項都可能對我們經營業務的能力和業務結果產生不利影響。此外，我們在美國以外的任何產品候選人的批准和商業化，也可能使我們受到上述醫療保健法和其他非美國法律的約束。
 
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目錄
如果發現與我們希望與之做生意的任何醫生或其他提供者或實體不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的保健方案之外。這可能會對我們經營業務的能力和業務結果產生不利影響。
 
與我們的知識產權有關的風險
 
我們知識產權組合中的一部分目前包括尚未作為授予專利頒發的待決專利申請，如果我們的待決專利申請未能發放，我們的業務將受到不利影響。如果我們不能取得和維持我們的技術和藥品的專利保護，我們的競爭對手就可以開發和使類似或相同的技術和藥品商業化，我們成功地使我們的技術和藥品商業化的能力可能會受到不利的影響。
 
我們的成功在很大程度上取決於我們在美國、中國和其他國家獲得和保持專利保護的能力。截至2019年3月31日，我們擁有美國頒發的16項專利，涉及普林布林和普林布林類似物，它們的合成及其在治療包括肺癌在內的各種疾病中的應用。此外，我們還在日本、韓國、中國、歐洲等35個外國司法管轄區獲得了相應的專利。美國專利計劃於2021年至2036年到期，但不包括任何專利期限 恢復性。我們有6個正在申請的專利申請，用於減少中性粒細胞減少，使用普林布林治療RAS突變腫瘤和腦腫瘤，多態形式的Plinbulin，以及使用Plinbulin 與檢查點抑制劑聯合使用。如果這些申請發出，名義上將於2033年至2038年到期。我們有五個專利合作條約，或PCT，專利申請，旨在減少CIN和免疫治療相關的不良事件，治療使用微管蛋白結合化合物，劑量方案，治療血小板減少，並結合G-CSF治療。如果要發出聲稱這些PCT應用程序 的優先級的應用程序，它們名義上將在2038年或2039年過期。
 
對於某些法域(例如美國和歐洲)已頒發的專利，我們可能有權獲得專利期限 延長，以延長專利有效期，但條件是我們符合獲得此類專利展期的適用要求。我們尋求保護我們的專利地位，在美國提出專利申請，並通過與我們認為對我們的業務很重要的新技術和產品候選人的 PCT。這個過程很費時，我們可能無法及時提交和起訴所有必要或理想的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。
 
我們待決的專利申請可能不會導致在美國或非美國司法管轄區頒發的專利，而這些申請是 待決的。即使其中任何一項申請都有專利問題，第三方也可能對其有效性提出質疑。此外，我們可能無法在這些專利中獲得足夠的索賠範圍，以阻止第三方成功地與 我們的產品候選者競爭。即使我們的專利申請作為專利發放，它們也不能以一種為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手可以通過以非侵權的方式開發類似的或替代的技術或產品候選產品來規避我們的專利。就專利的範圍、效力或可執行性而言，專利的簽發並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。這種挑戰可能導致專利要求被縮小、失效或無法執行，這可能限制我們停止或 阻止我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和產品候選產品的能力，或限制對我們的技術和產品候選者進行專利保護的期限。鑑於 新產品候選人的開發、測試和管理審查所需的時間，保護這些候選人的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，使其他人無法將類似或完全相同的產品候選產品商業化。
 
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目錄
我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。
 
對全世界所有國家的產品申請人申請、起訴、維護和辯護專利，對我們來説都是非常昂貴的，而且我們在一些非美國國家的知識產權可能與美國的知識產權有不同的範圍和力量。某些非美國國家的法律並不像美國聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或非美國管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的藥物。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的地區使用我們的技術來開發他們自己的藥品，並且可以向我們有專利保護的非美國司法管轄區出口以其他方式侵犯的藥物，但是，在強制執行權不如美國的情況下，這些藥品可能會與我們的產品候選者競爭，我們的專利權或其他知識產權可能無法有效或充分地防止它們競爭。
 
許多公司在某些司法管轄區保護和維護知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度不贊成專利、商業祕密和其他知識產權的強制執行，這可能使我們難以在這些管轄範圍內製止侵犯或盜用我們的專利或其他知識產權，或在違反我們的所有權的情況下銷售相互競爭的藥物。在非美國司法管轄區執行我們的專利和其他知識產權的程序可能會導致大量費用，並轉移我們的努力和注意力從我們的業務的其他方面。
 
此外，這種程序可能使我們的專利有失效的危險，無法執行，或狹義地解釋，可能使我們的專利申請面臨不頒發的風險，並可能促使第三方對我們提出侵權或挪用的主張。在我們提出的任何訴訟中，我們都不能獲勝，如果任何損害賠償或其他補救辦法可能沒有商業意義，我們也不能勝訴。因此，我們在世界各地實施知識產權的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得重大的商業優勢。
 
我們可能會捲入保護或強制執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴的、耗時的和不成功的。如果在法庭或美國專利和商標局，或類似的非美國當局提出質疑，我們與產品候選者有關的專利權可能被認定無效或不可強制執行。
 
競爭對手可能侵犯我們的專利權或濫用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了對付侵犯或未經授權的使用，今後可能需要進行訴訟，以強制執行或保護我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們自己的知識產權或他人的所有權的有效性和範圍。這既昂貴又費時。我們對被認為是侵權者提出的任何主張也可能引起這些當事方對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的知識產權。我們目前和潛在的許多競爭對手都有能力投入比我們更大的資源來執行和(或)保護他們的知識產權。因此，儘管我們作出了努力，但我們可能無法防止第三方侵犯或盜用我們的知識產權。訴訟可能導致大量的成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務和財務結果。此外，在侵權訴訟中，法院可裁定我們擁有的專利權或其他知識產權無效或不可執行，或可能以我們的專利權或其他知識產權不包括有關技術為由，拒絕另一方使用有關的技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的專利以及將來可能從我們的待決專利 申請中頒發的任何專利面臨失效、無法執行或狹義解釋的風險。此外，由於在知識產權訴訟中需要大量的發現，我們的一些機密資料 在這類訴訟中可能因披露而受到損害。
 
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目錄
如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行我們的專利，或將來可能從我們的專利申請中頒發的與我們的產品候選人之一有關的任何專利，被告可以反訴這些專利權是無效的或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可強制執行的反訴是常見的，第三方可以根據許多理由主張專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠要求，甚至在訴訟範圍之外也可以提出類似的索賠要求。這類機制包括單方面複審、黨派間審查、贈款後審查、派生和類似於非美國司法管轄區的訴訟，如反對派訴訟。這種程序可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋和保護我們的產品候選人。例如，關於我們專利的有效性，我們專利顧問和專利審查員在起訴期間可能不知道的現有技術無效。如果被告以無效和(或)不可強制執行的法律論斷為勝訴，我們將至少失去對我們產品 候選人的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失可能對我們的業務產生重大的不利影響。
 
我們可能無法防止我們的商業祕密或機密資料被盜用，特別是在那些法律不像美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，在這類訴訟中，我們的一些機密信息可能會被 泄露而受到損害。
 
我們可能會受到對我們的專利和其他知識產權的發明權的質疑。
 
雖然我們目前沒有遇到任何對我們的專利的發明權或我們的知識產權的所有權提出質疑的要求，但我們將來可能會受到這樣的要求，即前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明者在我們的專利或其他知識產權中有利益。例如，我們可能會因為顧問或參與開發產品候選人的其他人的相互衝突的義務而產生發明權爭端。訴訟可能是必要的，以維護這些和其他索賠挑戰發明權。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去諸如我們的專利權或其他知識產權的專屬所有權或使用權等權利。這樣的結果可能對我們的業務產生重大的不利影響。即使是 ，如果我們成功地為這類索賠辯護，訴訟可能導致大量費用，並分散了管理層和其他僱員的注意力。
 
如果我們因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這種訴訟可能代價高昂，耗費時間 ，並可能阻止或拖延我們開發或使我們的產品候選產品商業化。
 
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和其他知識產權。在生物技術和製藥工業中，涉及專利和其他知識產權的訴訟數量很大。在我們正在開發產品候選產品的領域中，存在着由第三方擁有的許多已頒發的專利和待決的專利申請。隨着生物技術和製藥業的擴大和專利的增加，我們的產品候選產品可能引起侵犯他人專利權的指控的風險增加。
 
第三方可以聲稱我們未經授權就使用了他們的專有技術。可能有第三方專利 ，我們目前不知道的材料，配方，製造方法或處理方法與我們的產品的使用或製造的選擇。由於專利申請可能需要很多年才能發佈， 可能是目前正在等待的專利申請，這可能會導致我們的產品候選方可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了 這些專利。如果任何第三方專利是由具有管轄權的法院持有的，以涵蓋我們的任何產品候選產品的製造工藝、在製造過程中形成的任何分子或任何最終藥物本身，則任何此類專利的 持有者可能阻止我們將該產品候選產品商業化，除非我們根據適用的專利獲得許可證，或者直到這些專利到期，或者最終被認定為無效或 不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括組合療法或病人選擇方法，則任何此類專利的 持有人可能會阻止我們開發和商業化適用的產品候選人的能力，除非我們獲得許可證，限制我們的使用，或直到該專利到期或最終確定為無效或 不可執行。在上述任何一種情況下，這種許可證都不可能以商業上合理的條件獲得，也可能根本得不到。
 
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對我們的知識產權侵犯提出成功索賠的第三方可能獲得禁令或其他公平的救濟，這可能妨礙我們開發和商業化我們的一個或多個產品候選產品。對這些索賠的辯護，不論其優點如何，都將涉及大量的訴訟費用，並將大量的僱員資源從我們的業務中轉移出去。如果成功地向我們提出侵權或挪用索賠，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費，如果是故意侵權，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版權費或重新設計我們侵權產品的候選品，這可能是不可能的，也可能需要大量的時間和金錢開支。如果在任何這樣的 訴訟中產生不利結果，甚至在沒有訴訟的情況下，我們可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的產品候選產品商業化。任何所需的許可可能根本無法獲得，也可能無法在商業上合理的條件下獲得 。如果我們不能獲得這樣的許可，我們將無法進一步開發和商業化我們的一個或多個產品候選人，這可能會嚴重損害我們的業務。我們還可以選擇簽訂許可協議，以解決專利侵權索賠或在訴訟前解決糾紛，任何此類許可協議都可能要求我們支付可能嚴重損害我們的業務的特許權使用費和其他費用。
 
即使以我們的利益得到解決，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能使我們承擔重大費用，並可能分散我們的技術人員、管理人員或兩者的正常責任。此外，還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序的結果或事態發展，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能對我國普通股的市場價格產生重大不利影響。這種訴訟或訴訟可大大增加我們的業務損失，並減少可用於發展活動或今後任何銷售、銷售或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行這種訴訟或 程序。有些競爭對手可能比我們更有效地承擔這些訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。由於專利訴訟或其他訴訟的開始和繼續而產生的不確定因素可能對我們在市場上的競爭能力產生重大的不利影響。
 
獲得和維持我們的專利保護取決於對各種程序、文件提交、 費用的支付以及政府專利機構規定的其他要求的遵守，我們的專利保護可以因不遵守這些要求而減少或消除。
 
任何已頒發專利的定期維護費應在專利的 期內分幾個階段支付給USPTO和其他專利機構。美國專利貿易組織和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下可以通過支付遲交的費用或按照適用的規則以其他方式糾正 的疏忽，但在某些情況下，不遵守可能導致放棄或失效專利或專利申請， 導致在有關管轄權內部分或完全喪失專利權。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不符合規定的事件包括未能在規定的 時限內對官方行動作出反應、不支付費用、以及沒有適當地使正式文件合法化和提交正式文件。在任何這樣的情況下，我們的競爭對手可能進入市場，這將對我們的業務產生重大的不利影響。
 
我們的專利條款可能不足以有效地保護我們的產品候選人和業務。
 
在我們提出申請的大多數國家，包括美國，一項已頒發的專利的期限通常是從適用國家的非臨時專利申請的最早申請日期起20年。雖然可以獲得各種擴展，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。即使我們產品的候選產品獲得了專利 ，一旦藥品的專利有效期屆滿，我們也可能面臨來自其他公司和非專利藥物的競爭。美國授予的針對物質組成、合成和使用的專利 預定在2021年至2036年期間到期，不包括任何潛在的專利期限恢復。當我們已頒發的專利或專利到期後，我們將無法對潛在的競爭對手主張這樣的專利權，我們的業務和經營結果可能會受到不利影響。
 
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目錄
如果我們在其他國家的“哈奇-韋克斯曼修正案”和類似的立法下得不到額外的保護，如果我們的專利獲得頒發，我們的產品可能會受到實質性的損害。
 
根據FDA批准我們的產品候選產品的時間、期限和具體情況，我們的一項或多項美國專利， 如果頒發，可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期限恢復。Hatch-Waxman修正案允許將專利期限延長至5年，作為對在藥物開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。然而，專利期限的延長不能將專利的剩餘期限從藥物 經FDA批准之日起總共延長14年，而且對某一特定藥物只能延長一項專利。
 
延長專利期限的申請須經USPTO與FDA聯合批准。我們可能不會被授予 延期，例如，由於沒有在適用的截止日期內申請，在相關專利到期之前沒有提出申請，或者其他原因未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍 可能小於我們的要求。如果我們不能為某一項專利獲得專利展期或任何此類延長的期限小於我們的要求，我們將縮短我們的藥品獨家銷售的期限，我們的競爭對手可能會提前獲得競爭藥品的批准，我們的創收能力可能會受到重大的不利影響。
 
專利法的改變可能會削弱專利的價值，從而損害我們保護我們的 產品候選者的能力。
 
我們的成功在很大程度上取決於知識產權，特別是專利權。獲取和執行專利涉及到技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時和固有的不確定性。此外，美國最近頒佈並正在實施廣泛的專利改革立法.最近美國最高法院的裁決縮小了某些情況下的專利保護範圍，削弱了專利所有者在某些情況下的權利。除了我們在 未來獲得專利的能力方面日益增加的不確定性之外，這一系列事件還對一旦獲得的專利的價值(如果有的話)造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，有關專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的現有專利和專利的能力。例如，在最近的一個案例中，阿索克。在“分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.”一案中，美國最高法院裁定，對自然產生的物質的某些主張是不可專利的。雖然我們不認為我們目前頒發的專利是針對我們的產品候選者的，也不認為根據這一決定，我們的待決專利申請如果以目前待決的形式頒發的任何專利將被認定無效，但今後由 法院作出的決定，美國國會或USPTO可能會影響我們專利權的價值。外國法域的法律也可能有類似的變化，可能會影響我們的專利權或其他知識產權的價值。
 
如果我們不能保護我們的商業機密的機密，我們的業務和競爭地位將受到損害。
 
除了我們已頒發的專利和待決的專利申請外，我們還依靠商業機密，包括未獲專利的技術、技術和其他專利信息來維持我們的競爭地位和保護我們的產品候選者。我們尋求保護這些商業祕密，在一定程度上，我們通過與有 權限的各方簽訂保密協議，如我們的僱員、公司合作者、外部科學合作者、受資助的研究人員、合同製造商、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂了保密和發明或 專利轉讓協議。然而，任何一方都可能違反這些協議，並披露我們的專有信息，我們可能無法獲得對此類違約行為的充分補救。強制要求非法泄露或盜用商業祕密的一方可能是困難的、昂貴的和耗時的，其結果是不可預測的。如果我們的任何商業機密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們就沒有權利阻止他們利用這些技術或信息與我們競爭，我們的競爭地位就會受到損害。
 
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目錄
我們可能會受到指控，稱我們的僱員錯誤地使用或泄露了其前僱主的所謂商業祕密。
 
雖然我們試圖確保我們的僱員在其工作中不使用其他人的專有信息或技術，但我們可能會受到聲稱我們或這些僱員使用或披露了任何這類僱員的前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息的影響。我們不知道與這些事項或與我們的高級管理人員達成的協議有關的任何威脅或待決的索賠要求，但今後可能有必要對這些要求進行辯護。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。
 
此外，雖然我們通常要求可能參與開發知識產權的僱員、顧問和承包商執行將這種知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法執行與事實上開發我們自己知識產權的每一方的這種協議，可能導致 或對我們提出的與此類知識產權所有權有關的索賠。如果我們不起訴或辯護任何這類索賠，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或為這類索賠辯護，訴訟也可能造成大量費用，使我們的管理人員和科學人員分心。
 
通過 收購和許可，我們可能無法成功地獲得或維護開發管道所需的權利。
 
由於我們的程序隨後可能包括需要使用第三方擁有的專有權利的其他產品候選產品，我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得和維護許可證的能力或使用這些所有權的其他權利。我們可能無法從第三方獲得或許可我們識別的任何成分、使用方法或其他 第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個具有競爭力的領域，更多的老牌公司可能會追求許可或獲得第三方知識產權的戰略，我們可能認為這是有吸引力的。由於它們的規模、現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力，這些已建立的公司可能比我們具有競爭優勢。
 
此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意轉讓或許可我們的權利。我們也可能無法獲得許可或獲得第三方知識產權的條款，使我們能夠作出適當的回報，我們的投資。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權權利，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。
 
與我們對第三方的信賴有關的風險
 
我們依靠第三方來進行動物研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行他們的合同義務或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得我們的產品候選人的監管批准或商業化，我們的業務可能會受到很大的損害。
 
我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO來監測和管理我們正在進行的臨牀前研究和 臨牀項目的數據。我們依靠這些方面來執行我們在動物和臨牀試驗中的研究，並且只控制其活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都按照適用的議定書、法律和規章要求以及科學標準進行，而我們對CRO的依賴並不免除我們的監管責任。我們和第三方，例如我們的CRO，必須遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。如果由於我們使用危險材料而造成污染或傷害，我們可以對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能受到民事或刑事罰款和處罰，以及重大的相關費用。
 
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目錄
我們、我們的臨牀研究人員和CRO必須遵守GCPs，而GCPs是由FDA、 NMPA、EMA和其他類似的監管機構對我們臨牀開發中的所有藥物實施的條例和指南。監管當局通過對審判發起人、主要調查人員和審判地點的定期視察來執行這些全球合作伙伴關係。如果我們、我們的臨牀調查員或我們的任何CRO不遵守適用的GCPs，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、NMPA、EMA或類似的管理當局可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行 額外的臨牀試驗。經某一監管機構檢查後，該監管機構可確定我們的一項或多項臨牀試驗不符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須對根據cGMP規定生產的藥物進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。
 
我們的CRO有權在某些情況下終止與我們的協議。如果我們與這些 第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO達成協議，或以商業上合理的條件這樣做。此外，我們的CRO不是我們的僱員，如果他們沒有將足夠的時間和資源用於我們正在進行的臨牀和臨牀前研究，我們僅限於根據我們與這些CRO簽訂的 協議提供的補救辦法。如果CRO或臨牀調查員未能成功地履行合同職責或義務，或未能遵守 預期的最後期限，如果他們需要被替換，或由於不遵守我們的臨牀協議、監管要求或其他原因，他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到損害，我們的臨牀 試驗可能會延長，延遲或終止，我們可能無法獲得監管批准或成功商業化我們的產品候選。因此，我們的業務結果和產品候選人的商業前景將受到損害，我們的成本可能增加，我們產生收入的能力可能會被推遲。
 
轉換或添加額外的CRO需要額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的 過渡期。因此，延遲會發生，這會極大地影響我們的能力，以滿足我們期望的臨牀發展時間表。儘管我們謹慎地管理我們與CRO的關係，但我們可能在未來遇到類似的挑戰或延誤，這些延誤或挑戰可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大的不利影響。
 
我們期望依賴第三方來製造我們的產品候選產品，如果我們的產品被批准的話，我們打算依靠第三方來進行我們的產品候選產品的製造過程。如果這些第三方不能向我們提供足夠數量的產品，或者不能以可接受的質量水平或價格提供產品，我們的業務就會受到損害。
 
藥物產品的製造是複雜的，需要大量的專門知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和過程控制。我們打算依靠外部供應商來製造供應品和處理我們的產品候選產品。我們還沒有使我們的產品候選人在商業 規模上被製造或加工，並且可能無法為我們的任何產品候選人這樣做。
 
我們對第三方製造商的預期依賴使我們面臨以下風險：
 

 •
我們可能無法以可接受的條件確定製造商，因為潛在製造商的數量有限，FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構必須對任何製造商進行評估。這一評估需要由FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構進行新的測試和cGMP合規檢查。此外，必須對新制造商 進行教育，或為生產我們的藥品開發相當的工藝；
 

 •
我們的製造商可能很少或根本沒有生產我們的產品候選產品的經驗，因此可能需要我們大量的支持來實施和維護生產我們的產品候選產品所需的基礎設施和工藝；
 

 •
我們的第三方製造商可能無法及時生產我們的產品候選產品或生產所需的數量和質量，以滿足我們的臨牀和商業需要(如果有的話)；
 

 •
我們的合同製造商可能無法適當地執行我們的製造程序和其他後勤支持要求；
 
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目錄

 •
我們的合同製造商可能不按協議行事，也可能沒有向我們的產品候選者提供足夠的資源，或在提供臨牀試驗或成功地生產、儲存和銷售我們的藥物所需的時間內不能繼續從事合同製造業務；
 

 •
任何潛在的第三方製造商可能無法以及時或符合成本效益的方式初步通過聯邦、州或國際監管檢查；
 

 •
製造商須接受美國食品和藥物管理局和美國相應的州機構和其他監管當局的定期檢查，以確保嚴格遵守cgmp和其他政府規章及相應的非美國要求，我們的第三方製造商可能不遵守這些規定和要求；
 

 •
我們可能不擁有或必須分享我們的第三方製造商在生產過程中為我們的 產品候選者所作的任何改進的知識產權；
 

 •
我們的第三方製造商可能違反或終止他們與我們的協議；
 

 •
我們的合同製造商和關鍵試劑供應商可能受到惡劣的天氣，以及自然或人為災害；
 

 •
我們的合約製造商可能有不可接受或不一致的產品質量成功率和產量；以及
 

 •
我們可能無法獲得在製造過程中使用的適合或可接受使用的原材料和部件，特別是在我們沒有其他原料或部件的來源或供應商的情況下。
 
每一種風險都可能推遲或阻止我們的臨牀試驗的完成，或使我們的任何產品候選品被 FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構批准，從而導致更高的成本或對我們的產品候選產品的商業化產生不利影響。
 
除了依賴第三方製造商和供應商來生產我們的產品候選產品外，我們還將依賴第三方在交付給病人之前對我們的產品候選人執行某些規格測試。如果這些檢查不適當，檢測數據不可靠，病人就有可能受到嚴重傷害，FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構可以對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。
 
目前，我們的藥品原料，我們的生產活動是由多個來源的供應商。我們與製造商或供應商簽訂了藥品供應協議，我們認為這些供應商有足夠的能力滿足我們的需求。此外，我們認為，有足夠的替代供應來源。然而，如果供應中斷，它將對我們的業務造成實質性的損害。
 
我們依靠巴斯夫SE作為穩定劑的唯一供應商，Solutol，用於普林布林目前的配方。如果BASF SE變成 不能或不願意提供Solutol，我們將無法取代BASFSE，我們將需要重新制定Plinbulin。重新制定我們的產品候選人將導致延誤，原因有很多，包括但不限於 的事實，即任何替代代理的供應商必須由相關的管理當局評估或合格，這是一個昂貴和耗時的過程，在此期間，我們可能會遇到供應中斷。這種 重新制定將導致重大延誤，並預計將減少我們的一個或多個產品候選人的整體活動。在與這樣的供應商談判優惠條件方面，我們也可能不成功。因此，我們的財務狀況和業務結果可能受到不利影響。

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目錄
藥品製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大或淘汰、驗證生產 工藝和確保生產過程的高可靠性(包括無污染)方面。這些問題包括物流和運輸、生產成本和產量的困難、質量控制，包括產品的穩定性、產品測試、操作人員的錯誤、合格人員的提供以及嚴格執行的聯邦、州和非美國法規的遵守情況。此外，如果在我們供應的產品 候選產品或製造設施中發現污染物，這些生產設施可能需要長期關閉，以調查和補救污染。今後可能會出現穩定性故障或與產品候選產品 製造有關的其他問題。此外，我們的製造商可能由於資源限制或由於勞資糾紛或不穩定的政治環境而面臨生產困難。如果我們的 製造商遇到任何這些困難，或者不遵守他們的合同義務，我們在臨牀試驗中向病人提供我們的產品候選人的能力就會受到損害。例如，BASF SE可能無法及時生產足夠數量的穩定劑。臨牀試驗用品供應的任何拖延或中斷都可能推遲臨牀試驗的完成，增加維持 臨牀試驗方案的費用，並根據延遲時間要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。
 
我們可能在 未來形成或尋求合作、戰略聯盟或收購，或訂立許可證安排，而我們可能沒有意識到這些安排的好處。
 
我們可以建立或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作，獲得免費產品，知識產權，技術或企業或與第三方達成額外的許可安排，我們認為這些安排將補充或加強我們在產品候選人和我們可能開發的任何未來產品候選人方面的開發和商業化努力。任何這些關係都可能要求我們承擔非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，在尋找合適的戰略夥伴方面，我們面臨着巨大的競爭，談判過程既費時又複雜。此外，我們可能無法成功地為我們的產品候選人建立戰略夥伴關係或其他替代安排，因為他們可能被認為處於合作努力發展的過早階段，第三方可能認為我們的產品候選人不具備展示安全和效能的必要潛力。如果和當我們與第三方合作開發和商業化一個產品候選，我們可以期望放棄部分或全部控制權的未來成功的產品候選人 的第三方。
 
此外，涉及我們的產品候選人的合作也會面臨許多風險，其中可能包括：
 

 •
協作者在確定他們將應用於協作的努力和資源方面有很大的酌處權；
 

 •
合作者不得追求產品候選產品的開發和商業化，也不得選擇不根據臨牀試驗結果、其戰略重點因獲得競爭性藥物、資金的可得性或其他外部因素而繼續或更新開發或商業化方案。例如轉移資源或產生 競爭優先次序的業務組合；
 

 •
合作者可以推遲臨牀試驗，提供臨牀試驗經費不足，停止臨牀試驗，放棄候選產品，重複或進行新的 臨牀試驗，或要求臨牀試驗候選產品的新配方；
 

 •
合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的藥物或產品候選人競爭的藥物；
 

 •
擁有一種或多種藥物的營銷和分銷權的合作者不得為其營銷和分銷投入足夠的資源；
 

 •
合作者可能不適當維護或捍衞我們的知識產權，或使用我們的知識產權或專有信息的方式使 引起實際或威脅的訴訟，這些訴訟可能危及或使我們的知識產權或專有信息失效，或使我們面臨潛在的賠償責任；
 
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目錄

 •
我們與合作者之間可能會發生爭端，導致我們的產品候選人研究、開發或商業化的延遲或終止，或導致昂貴的訴訟或仲裁，從而轉移管理層的注意力和資源；
 

 •
可能終止合作，如果合作終止，可能需要更多的資本，以進一步開發適用的 產品候選人或使其商業化；
 

 •
合作者可能擁有或共同擁有知識產權，包括我們與他們合作產生的藥品，在這種情況下，我們將無權將這種知識產權商業化；
 

 •
合作可能導致業務費用增加，或承擔債務或有負債；以及
 

 •
合作安排可能會導致關鍵人員的流失和我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性。
 
因此，如果我們達成合作協議和戰略夥伴關係，或批准我們的藥物，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化結合起來，我們可能無法實現這種交易的好處，這可能會延誤我們的時間表或對我們的業務產生不利影響。在戰略事務或 許可之後，我們可能無法獲得證明該交易合理的收入或特定淨收入。如果我們不能及時、以可接受的條件與適當的合作者達成協議，或者根本無法達成協議，我們可能不得不限制產品候選人的 開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，並自行承擔開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和開展發展或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專門知識和額外的資本，而這些資金可能無法以可接受的條件或根本無法獲得。如果我們不能進行合作，沒有足夠的資金或專門知識來開展必要的開發和商業化活動，我們就可能無法進一步開發我們的產品候選人，或將他們推向市場並創造產品銷售收入，這將損害我們的商業前景、財務狀況和業務成果。
 
我們已經與UCSD和Lyudmila Bazhenova博士(UCSD的僱員和首席研究員Lyudmila Bazhenova博士)達成了一項由研究者發起的臨牀試驗協議，並與華盛頓大學就該研究者達成了一項臨牀研究協議-啟動了對轉移性非小細胞肺癌患者的Plinbulin和Nivolumab的1/2階段研究。這兩項協議都規定，我們將提供財政支助和獲得用於研究的Plinbulin，也不能保證與這些研究有關的任何知識產權將得到發展。見“第4項. 公司信息-B.業務概述
 
與我們的工業、商業和經營有關的風險
 
我們可能受到限制，在我們可以作出的宣傳要求，並可能無法使用有關競爭的 療法的信息，以推廣或市場的Plinbulin，如果獲得批准，而不招致重大的監管或執法風險。
 
包括FDA和聯邦貿易委員會(FTC)在內的各種美國政府機構對FDA批准的醫療產品的促銷和廣告進行了監管。宣傳材料和陳述不得是虛假的或具有誤導性的。除其他外，食品和藥物管理局要求宣傳要求得到“實質性證據”的支持，這需要充分的、嚴格控制的臨牀試驗。宣傳要求還必須反映醫療產品的風險和利益之間的“公平平衡”。美國食品和藥物管理局(Fda)發現，如果沒有適當的、嚴格控制的、頭對頭的比較試驗的支持，那麼比較性的説法是“錯誤的和誤導的”。
 
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目錄
免責聲明，比較索賠不是建立在頭對頭的試驗基礎上，可能不足以使責任方與 、fda或ftc的強制行動隔離開來。虛假和具有誤導性的廣告和宣傳違反了“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)，並使責任方受到制裁，包括但不限於警告信、禁令、民事處罰和刑事起訴。此外，如果一個負責方為了推銷該產品而對一種競爭藥品、裝置或生物作了虛假或誤導性陳述，則該產品根據該條例被錯誤地貼上了標籤。

我們在中國內地和香港對普林布林的權利有限。
 
萬春·布林是一家擁有部分股權的子公司，在中國和香港擁有Plinbulin的知識產權。我們目前間接持有萬春·布林60%的股權。剩下的40%由萬春生物科技公司持有。萬春生物科技是一家中國有限責任公司，由我們的首席執行官蘭黃(Lan Huang)和我們的大股東林清佳持有。因此，萬春·布林因其股權而產生的任何分配，我們作為母公司都不會完全接受，我們向萬春布林支付的任何款項也將間接使黃博士和賈先生受益。可能永遠不會有任何收入或其他資金來償還這些款項給我們作為母公司。此外，根據中國法律、法規的規定，我國在華註冊的子公司向股東轉讓部分淨資產作為股息的能力受到限制，註冊股本和資本儲備賬户也不得在中國退出。截至2018年12月31日，這些受限制的淨資產為零。
 
我們未來的成功取決於我們是否有能力留住我們的首席執行官和其他關鍵行政人員，並吸引、留住和激勵合格的人員。
 
我們高度依賴藍黃博士，我們的創始人，董事會主席和首席執行官，以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。雖然我們與大部分行政人員訂有正式的僱傭合約，但這些協議並沒有阻止我們的行政人員在任何時候終止他們與我們的工作。我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人員”保險。失去這些人的服務可能妨礙我們實現研究、發展和商業化目標。
 
為了吸引有價值的員工留在我們的公司，除了工資和現金獎勵外，我們還提供股票獎勵，這是隨着時間的推移而授予的。隨着時間的推移，這些股權贈款對僱員的價值可能會受到我們無法控制的普通股價變動的重大影響，而且可能在任何時候都不足以抵消其他公司更有利可圖的 提議。雖然我們與我們的主要僱員有僱傭協議，但我們的任何僱員都可以隨時離開，不論是否有通知。
 
招聘和留住合格的科學、臨牀、銷售和營銷人員或顧問，也將是我們成功的關鍵。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的發現和臨牀前研究發展和商業化戰略。失去我們的執行幹事或其他關鍵僱員和顧問的服務可能妨礙我們實現研究、開發和商業化目標，並嚴重損害我們成功執行我們的商業戰略的能力。
 
此外，更換執行幹事和關鍵僱員或顧問可能很困難，而且可能需要較長的時間 ，因為在我們的行業中，擁有成功開發產品候選人、獲得管制批准和商業化所需的廣泛技能和經驗的個人人數有限。從這一有限的人才庫招聘的競爭十分激烈，鑑於許多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件僱用、培訓、保留或激勵這些關鍵人員或顧問。
 
我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。我們的顧問和顧問可能被我們以外的僱主僱用，並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同作出承諾，這些合同可能會限制我們獲得這些顧問和顧問的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。
 
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目錄
我們將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理我們的增長方面可能會遇到困難。
 
截至2018年12月31日，我們有52名全職員工。其中，38人從事全職研究和開發及實驗室業務，14人從事全職一般和行政工作。截至2018年12月31日，我們的員工中有18人在中國，34人在美國。我們還聘請並可能繼續聘請非全職僱員的獨立承包商來協助我們的業務。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，我們將需要建立和保持有效的披露和財務控制，並對我們的公司治理做法進行變革。我們將需要增加大量的管理、業務、銷售、財務和其他具有適當的上市公司經驗和技術知識的人員，我們可能無法成功地徵聘和維持這些人員。今後的增長將給管理人員帶來重大的額外責任，包括：
 

 •
確定、招聘、整合、維持和激勵更多員工；
 

 •
有效管理我們的內部發展努力，包括臨牀和FDA或其他類似的產品候選機構審查程序， ，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及
 

 •
改進我們的業務、財務和管理控制、報告制度和程序。
 
我們未來的財務表現和產品候選人商業化的能力在一定程度上將取決於我們有效管理未來增長的能力，我們的管理層也可能不得不將不成比例的注意力轉移到日常活動上，以便將大量時間用於管理這些增長活動。
 
我們目前和在可預見的將來將繼續在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務。這些獨立的組織、顧問和顧問可能在需要時不能及時提供給我們，在這種情況下，我們可能無法找到合格的 替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者顧問所提供服務的質量或準確性因任何原因而受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得產品候選人的監管批准或以其他方式推進我們的業務。此外，我們可能無法以經濟上合理的條件管理我們現有的顧問，也無法找到其他稱職的外部承包商和顧問(如果有的話)。
 
如果我們不能通過僱用新的僱員和擴大我們的顧問和承包商小組來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和使我們的產品候選人商業化所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。
 
我們的僱員、獨立承包商、顧問、商業夥伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。
 
我們面臨着我們的僱員、獨立承包商、顧問、商業夥伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，這些行為未能：遵守林業發展局和其他類似的非美國監管機構的法律；向FDA和其他類似的非美國監管當局提供真實、完整和 準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的非美國欺詐不當行為法律；準確地報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們獲得FDA批准我們的任何一種產品，並開始在美國商業化這些藥物，我們在美國法律下的潛在暴露將大大增加，我們遵守這些法律的相關成本也很可能會增加。除其他外，這些法律可能影響到我們目前與主要調查人員和研究病人的活動，以及我們在臨牀試驗招募病人過程中獲得的 信息的使用，以及擬議的和今後的銷售、營銷和教育方案。特別是，醫療保健項目和服務的推廣、銷售和營銷，以及保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户獎勵計劃和其他一般業務安排。
 
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目錄
不一定能夠查明和制止僱員和其他方面的不當行為，我們為發現和防止這種活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不受政府調查或因不遵守這些法律或條例而採取的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何這類行動，而我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。
 
如果我們不能保持有效的內部控制制度，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或業務結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。
 
作為一家上市公司，我們必須保持對財務報告的內部控制，並報告這種內部控制中的任何重大缺陷。2002年“薩班斯-奧克斯利法”或“薩班斯-奧克斯利法”第404節要求我們評估和確定我們對財務報告的內部控制的有效性，並提供一份關於財務報告內部 控制的管理報告。薩班斯-奧克斯利法案還要求，我們關於財務報告內部控制的管理報告必須得到我們獨立註冊的公共會計師事務所的證明，如果我們不再是一個 “新興成長型公司”，這一點在“創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就業法案”(Jobs Act)中得到了界定。只要我們是一家新興的成長型公司，我們就不會指望我們的獨立註冊會計師事務所能夠證實我們關於財務報告的內部控制的管理報告。
 
在對截至2016年12月31日和2015年12月31日以及截至2016年12月31日、2015年、2015年和2014年12月31日終了年度的財務報表進行審計時，我們發現了財務報告內部控制方面的一個重大缺陷。實質上的弱點是，在適用美國公認會計準則和SEC符合我們的報告要求的規則和條例方面，沒有足夠數量的具有適當知識、經驗和 培訓的財務報告人員。在查明瞭重大弱點之後，我們實施了一系列措施，旨在改進我們對財務報告的內部控制，以彌補截至2017年12月31日已糾正的重大弱點。
 
我們的管理層在我們的首席執行幹事和首席財務官的參與下，評估了截至本報告所涉期間結束時我們的披露控制和程序(“外匯法”第13a-15(E)條所界定的)的有效性，並得出結論認為，我們的披露控制和程序自12月31日起生效，2018年。我們今後可能在財務報告的內部控制中發現更多的重大弱點或重大缺陷。更廣泛地説，如果我們不能遵守“薩班斯-奧克斯利法”第404節的要求，如果 我們不能斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，或者將來需要時，如果我們的獨立註冊會計師事務所不能就我們內部財務報告控制的有效性發表意見，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能受到不利影響，我們可能會受到 證券交易所、證券交易委員會或其他監管機構的調查，這可能需要額外的財政和管理資源。
 
我們可能無意中違反了“外匯法”第13(K)條，因此可能受到制裁。
 
1934年“證券交易法”第13(K)條(“薩班斯-奧克斯利法”第402條)規定，擁有根據“交易法”第12條登記的一類證券的公司直接或間接地，包括通過任何附屬公司，都是非法的，以個人貸款的形式向公司的任何董事或行政官員發放或維持信貸。我們忽視了這一禁令，無意中借給我們的首席醫務官Ramon Mohanlal博士，這可能違反了第13(K)條。這些貸款一引起我們董事會的注意，就於2019年4月償還。被發現違反第13(K)條的發行人可能會受到民事制裁，包括禁令性補救和罰款，以及刑事制裁。對我們實施任何這類制裁都可能對我們的業務、財務狀況、業務結果或現金流動產生重大不利影響。
 
39
目錄
我們面臨着在國際上做生意的風險。
 
我們經營並期望在不同的國家經營，我們可能無法在這些市場上銷售我們的產品，或為這些市場成功地開發新產品。我們還可能遇到在國際上開展業務的其他風險，包括：
 

 •
立法或法規要求的意外變化或規定；
 

 •
經濟疲軟的出現，包括通貨膨脹或政治不穩定；
 

 •
適用的非美國税收結構的影響和潛在的不利税收後果；
 

 •
我國知識產權保護的差異，包括第三方專利權的保護；
 

 •
遵守各種外國法律的責任，包括有效執行合同規定的困難；
 

 •
由於難以獲得出口許可證、關税及其他壁壘和限制、付款週期可能較長、應收賬款的收取更加困難和可能的不利税收待遇而造成的拖延；
 

 •
任何影響國外原材料供應或製造能力的事件造成的生產短缺。
 
此外，我們在經營的外國受到一般地緣政治風險的影響，例如政治和經濟不穩定以及外交和貿易關係的變化，這可能影響到客户的庫存水平和消費者購買，這可能導致我們的結果波動，我們的淨銷售額下降。 任何一個或多個國際業務風險的發生，無論是單獨的還是總體的，都可能對我們的業務和業務結果產生重大影響。
 
如果我們不遵守“美國反海外腐敗法”或“反海外腐敗法”或其他反賄賂法，我們的名譽可能會受到損害，我們可能會受到懲罰和重大開支，對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。
 
我們受“反海外腐敗法”的約束，該法一般禁止我們為獲得 或保留業務而向非美國官員支付不當款項。我們還須遵守其他司法管轄區的反賄賂法，特別是中國的法律.隨着我們業務的擴大，“反海外腐敗法”和其他反賄賂法對我們業務的適用性將增加。我們監督反賄賂合規的程序和 控制措施可能無法保護我們免受我們的僱員或代理人的魯莽或犯罪行為之害。如果我們由於自己的故意或無意行為或其他人的行為而不遵守適用的反賄賂法，我們的名譽可能受到損害，我們可能會受到刑事或民事處罰、其他制裁和/或重大開支，這可能對我們的業務產生重大不利影響，包括我們的財務狀況，業務、現金流和前景的結果。
 
業務中斷可能嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，增加我們的成本和開支。
 
我們的業務，以及我們的第三方研究機構合作者、CRO、供應商和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、計算機病毒破壞、材料計算機系統故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件的影響，醫療流行病 和其他自然或人為災害或商業中斷，我們主要是自保。此外，我們部分依賴第三方研究機構的合作者來進行研究和開發我們的 產品候選人，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，增加我們的成本和開支。我們依靠第三方製造商來生產和加工我們的產品候選產品。如果這些供應商的業務受到人為或自然的災難或其他業務中斷的影響，我們獲得產品候選產品的臨牀供應的能力可能會受到影響。我們的合同製造商的很大一部分業務位於一個單一的設施。由於火災、自然災害、電力損失、通信故障、未經授權的進入或其他事件對我們的公司或合同製造商的開發或研究造成損壞或長時間的中斷，可能導致我們停止或推遲開發我們的部分或全部產品候選產品。
 
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目錄
我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會失敗或遭受 安全漏洞。
 
儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統、CRO和其他承包商以及顧問公司的計算機系統很容易受到計算機病毒和未經授權的訪問的破壞。雖然，據我們所知，迄今為止，我們還沒有經歷過任何這樣的物質系統故障或安全漏洞，但如果這種事件發生並在我們的業務中造成 中斷，它可能會對我們的開發程序和業務運作造成實質性的破壞。例如，從已完成的或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的 監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。同樣，我們也部分依賴我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的產品候選產品，並依靠 其他第三方來製造我們的產品候選產品和進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何干擾 或安全漏洞導致我們的數據或應用程序損失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們就可能承擔責任，我們的 產品候選產品的進一步開發和商業化可能被推遲。
 
如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔很大的責任，並可能被要求限制我們的產品候選人的商業化。
 
由於我們的產品候選產品的臨牀測試，我們面臨產品責任的固有風險，如果我們將任何藥物商業化，我們將面臨更大的風險。例如，我們可能會被起訴，如果我們的產品候選人造成或被認為造成傷害，或發現其他不適合在臨牀測試，製造，營銷或銷售。任何這類產品 責任索賠可能包括對製造中的缺陷、設計上的缺陷、未警告藥物所固有的危險、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。還可以根據國家消費者保護法案提出索賠。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會承擔重大責任，或者被要求限制產品候選產品的商業化。即使是成功的防禦，也需要大量的財政和管理資源。不論其優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：
 

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對毒品的需求減少；
 

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損害我們的名譽；
 

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撤回臨牀試驗參與者和不能繼續進行臨牀試驗；
 

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由監管機構發起調查；
 

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為相關訴訟辯護的費用；
 

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浪費管理人員的時間和資源；
 

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給予試驗參與者或病人的大量金錢獎勵；
 

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產品召回、退貨或標籤、營銷或促銷限制；
 

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收入損失；
 

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用盡現有保險和我們的資本資源；
 
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目錄

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無法將任何產品候選產品商業化；以及
 

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普通股票價格的下跌。
 
我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防止潛在的產品責任(br}索賠，這可能會防止或抑制我們單獨或與合作者一起開發的藥物的商業化。雖然我們目前的最高保險總額約為500萬美元的臨牀試驗保險，但這種 保險的數額可能不夠，我們可能無法維持這種保險，或者我們可能無法以合理的費用獲得額外的或替代的保險，如果有的話。我們的保險單也可能有各種除外條款， 我們可能會受到產品責任索賠，但我們沒有承保範圍。我們可能必須支付法院裁定的任何金額，或在解決辦法中談判達成的任何金額，這些數額超出我們的承保範圍限制，或不包括在我們的保險範圍內，而我們 可能沒有或能夠獲得足夠的資本支付這些數額。即使我們與任何未來的公司合作者達成的協議使我們有權賠償損失，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可得的，也是不夠的。
 
我們的保險範圍有限，任何超出我們保險範圍的索賠都可能導致我們的大量費用和資源的轉移。
 
我們維持財產保險單，包括對我們的建築物及其改進、設備、辦公室傢俱和庫存的有形損壞或損失。我們持有僱主責任保險，一般包括僱員的死亡或與工作有關的傷害.我們持有公共責任保險，包括在我們的住所內發生的涉及第三方的某些事件。 我們持有董事和軍官責任保險，包括因對我們的董事和官員採取的某些法律行動而造成的損失或預付的國防費用。我們不為任何高級管理人員或關鍵人員或業務中斷保險提供“關鍵人物”人壽保險。我們的保險範圍可能不足以支付任何產品責任、固定資產損壞或員工傷害的索賠。我們的設施或人員在我們的保險範圍之外的任何責任、損害或造成的 造成的任何責任或損害，都可能導致我們承擔大量費用和挪用資源。
 
匯率的波動可能導致外匯兑換損失，並可能大大減少您的投資的價值 。
 
我們承擔部分開支，將來可能以美元以外的貨幣，特別是人民幣收入。因此，我們面臨外匯風險，因為我們的經營結果和現金流量受外幣匯率波動的影響。例如，我們臨牀試驗活動的很大一部分可能在美國境外進行，相關費用可能以進行試驗的國家的當地貨幣支付，這種費用可能會受到貨幣匯率波動的影響。我們目前不從事對衝交易，以防止特定外幣與美元之間未來匯率的不確定性。在我們進行臨牀 試驗的國家，美元對貨幣的貶值可能對我們的研究和開發成本產生負面影響。外幣波動是不可預測的，可能會對我們的財務狀況、經營結果和現金流動產生不利影響。
 
人民幣對美元和其他貨幣的幣值可能會波動，除其他外，還會受到中國和其他非美國政府所採取的政治和經濟條件的變化和外匯政策的影響。中國、美國或其他政府政策可能會對未來人民幣、美元和其他貨幣之間的匯率產生不利影響。國際社會仍對中國政府施加巨大壓力，要求其採取更加靈活的貨幣政策，這可能導致人民幣兑美元匯率出現更大的波動。我們的成本是以美元、人民幣、澳元和歐元計價的，我們的大部分金融資產都是美元。如果我們的業務需要將美元兑換成人民幣，人民幣兑美元的升值將對我們將收到的人民幣金額產生不利影響。相反，如果我們決定將人民幣兑換成美元，用於我們的業務或其他業務目的，那麼美元對 的升值將對我們將收到的美元數額產生負面影響。
 
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我們的投資面臨可能導致損失的風險。
 
我們擁有390萬美元的現金，2018年12月31日和2017年12月31日的現金和短期投資分別為3060萬美元。我們可以將現金投資於各種金融工具，主要是短期投資級、有息工具。所有這些投資都受到信貸、流動性、市場和利率風險的影響。這些風險，包括持有我們的現金、現金等價物和投資的金融機構的破產或嚴重的財務困難，可能導致流動資金損失、我們的投資受損、今後發生重大損失，或造成投資的長期完全損失，這可能會對我們的業務、經營結果、流動性和財務狀況產生重大的不利影響。我們面對利率風險的風險來自於我們從存款中賺取的利息收入和股東貸款的利息費用的變動。為了管理風險，我們的現金被持有在我們認為是高信用質量的金融機構。雖然我們相信我們的現金狀況不會使我們面臨過度的風險，但未來的投資可能會受到市場價值的不利變化。
 
我們的披露控制和程序可能無法防止或發現所有錯誤或欺詐行為。
 
我們目前受“外匯法”的報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們在根據“交易法”提交或提交的報告中所需披露的信息在證券交易委員會規則和表格規定的時間內積累並傳達給管理層，並記錄、處理、彙總和報告。我們認為，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構想和運作如何良好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以保證控制系統的 目標得到實現。
 
這些固有的限制包括這樣的現實：決策中的判斷可能是錯誤的，而故障可能是由於簡單的錯誤或錯誤而發生的。此外，某些人的個人行為、兩人或兩人以上的勾結或未經授權的控制可以規避控制。因此，由於 我們控制系統的固有限制，可能會發生錯誤或欺詐引起的誤報，而不會被檢測到。
 
與我們在中國做生意有關的風險
 
中國的製藥業受到嚴格的管制，這些規定可能會改變，影響我國藥品的批准和商品化。
 
中國的製藥業受到政府的全面監管，包括新藥的批准、註冊、生產、包裝、許可和銷售。見“項目4”。有關公司的資料-B.業務概況-政府規例-中國規例“討論適用於我們目前及計劃在中國的業務活動的規管規定。近年來，我國對製藥業的監管框架發生了重大變化，我們預計將繼續發生重大變化。任何此類改變或修改都可能導致我們的業務合規成本增加，或導致我們在中國的產品候選人的成功開發或商業化受到拖延或阻礙，並減少我們認為在中國開發和生產藥物的現有利益。中國當局越來越警惕地執行製藥業的法律，如果我們或我們的合作伙伴不遵守適用的法律和條例，或取得和維持所需的許可證和許可證，我們在中國的業務活動就可能被中止或終止。我們認為我們的戰略和方針與中國政府的政策是一致的，但我們不能保證我們的戰略和方針將繼續保持一致。
 
中國政府的政治和經濟政策的變化，可能會對我們的業務、財務狀況和經營成果產生重大和不利的影響，使我們無法維持我們的增長和擴張戰略。
 
我們的財務狀況和經營成果在很大程度上受到中國經濟、政治和法律發展的影響。
 
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中國經濟在許多方面與大多數發達國家不同，包括政府的參與程度、發展水平、增長率、外匯管制和資源配置。雖然中國政府已採取措施，強調利用市場力量進行經濟改革，減少生產資產的國有制，改善企業的法人治理，但中國很大一部分生產性資產仍為政府所有。此外，中國政府繼續通過實施產業政策，在調節工業發展方面發揮着重要作用。中國政府還通過配置資源、控制以外幣計價的債務的支付、制定貨幣政策、規範金融服務和金融機構以及向特定行業或公司提供優惠待遇等方式，對中國經濟增長進行重大控制。
 
中國經濟在過去的四十年裏有了很大的增長，但無論是在地理上還是在各經濟部門之間，增長都是不平衡的。中國政府採取了多種措施，鼓勵經濟增長，引導資源配置。其中一些措施可能對中國整體經濟有利，但也可能對我們產生負面影響。我們的財務狀況和經營結果可能受到政府對資本投資的控制或對我們適用的税務條例的改變的重大和不利影響，從而對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。
 
在解釋和執行中國法律、法規和條例方面存在不確定性。
 
我們的部分業務是通過我們的中國子公司在中國進行的，並受中國法律、規則和 條例的管轄。我們在中國的子公司受適用於外商在華投資的法律、法規和規章的約束。中國法律制度是以成文法為基礎的民事法律制度。
 
1979年，中國政府開始頒佈全面的經濟法律法規體系。過去四十年來，立法的總體效果大大加強了對中國各種形式外國投資的保護。但是，中國還沒有形成一個完全一體化的法律體系，最近頒佈的法律、法規可能不足以涵蓋中國經濟活動的各個方面，也可能受到中國監管機構的很大程度的解釋。特別是因為這些法律、規章和條例是比較新的，而且由於公佈的決定數量有限，而且這些決定不具約束力，而且由於法律、規章和條例往往賦予有關監管機構在如何執行這些法律、解釋和執行這些法律方面的重大酌處權，規則和條例涉及不確定性，可能是不一致和不可預測的。此外，中國的法律制度部分是建立在政府政策和內部規則的基礎上的，其中有些規則沒有及時或根本沒有公佈，而且可能具有追溯效力。因此，我們可能不知道我們違反了這些政策和規則，直到發生了違法行為。
 
中國的任何行政和法院訴訟程序都可能曠日持久，造成大量費用和資源轉移，並引起管理層的注意。由於中國行政和法院當局在解釋和執行法定和合同條款方面有很大的酌處權，因此，與較發達的法律制度相比，更難評估行政和法院訴訟的結果和法律保護的水平。這些不確定因素可能會妨礙我們執行我們簽訂的合同的能力，並可能對我們的業務、財務狀況和業務結果產生重大和不利的影響。
 
中國關於中國居民投資海外公司的規定可能會使我們未來的中國居民受益所有人或我們的中國子公司承擔責任或受到懲罰，限制我們向中國子公司注入資本的能力，或限制我們的中國子公司增加註冊資本或分配利潤的能力。
 
國家外匯管理局或國家外匯局於2014年7月4日發佈了“關於境內居民境外投融資和專用工具往返投資的外匯管理有關問題的通知”或“安全通知37”，它取代了外管局於2005年10月21日頒佈的前一份通稱為“安全通告75”的通知。國家外匯局第三十七號通知要求中國居民在外匯局直接設立或者間接控制境外實體的地方分支機構登記，以便在境外投融資，向境外居民合法擁有的資產或者境內企業的股權或者境外資產或者利益進行登記，安全理事會第37號通知稱其為“特殊用途車輛”。“安全通告”第37號進一步要求對特別用途車輛的登記作出修正，如中國個人出資的資本增加或減少、股份轉讓或交換、合併等。(二)分立或者其他重大事件。 中國股東持有特殊目的工具的利益不符合安全登記要求的，可以禁止該專用工具的中國子公司向境外母公司 進行利潤分配和隨後開展跨境外匯活動，而且，這種特殊用途工具向其中國子公司增資的能力可能受到限制。此外，如果 不遵守上述各種安全登記要求，就可能導致根據中國法律逃避外匯管制的責任。
 
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我們認為，藍黃博士、賈臨清先生和董良先生都是我們的股東，他們都是安全理事會第37號通知所規定的中國居民。雖然藍黃博士、賈臨清先生和董良先生已經完成了“安全通知”37號的外匯登記，但我們對這三名股東和其他實益所有人沒有控制權，我們的中國居民受益所有人可能沒有遵守，今後也可能不遵守“安全通告”第37號和隨後的實施規則。中國居民受益所有人未按照“安全通知”第37號及其後的實施細則及時登記或修改其安全 登記，或本公司未來的中國居民受益所有人未遵守“安全通知”第37號規定的登記程序和隨後的實施細則，可能會對這些受益所有者或我們的中國子公司處以罰款和法律制裁。此外，“安全通告”第37號還不清楚中國政府有關部門將如何解釋、修正和實施這一條例，以及今後有關離岸或跨境交易的任何規定，我們無法預測這些規定將如何影響我們的業務運作或未來的戰略。不註冊或不遵守相關要求，也可能限制我們向中國子公司提供額外資本的能力，並限制我們在中國的子公司向我們分配股息的能力。這些風險將來可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。
 
任何不遵守中國有關員工權益激勵計劃的規定，都可能會受到中國計劃參與者或我們的罰款和其他法律或行政處罰。
 
我們和我們的導演屬於中國公民或者在中國境內連續居住不少於一年，並將被授予限制性股份或者期權的執行人員和其他僱員，應當按照參加境外上市公司股票獎勵計劃的境內個人外匯管理局有關問題的通知辦理，國家外匯局2012年2月發佈，參加境外上市公司股份激勵計劃的員工、董事、監事和其他管理人員，如為中國公民或非中國公民，在中國境內連續居住不少於一年，除有限的例外情況外，必須通過國內合格代理人向外滙局登記，該代理人可能是此類 海外上市公司在中國的子公司，並完成某些其他程序。此外，還必須保留海外受委託機構，以處理與行使或出售股票期權、買賣股份和 利益有關的事項。不完成安全註冊可能會受到罰款和法律制裁，也可能限制我們根據股權激勵計劃付款的能力，或獲得與此相關的股息或銷售收益的能力，或我們向我們在華外資獨資企業提供額外資本的能力，以及限制我們的外資企業向我們分配紅利的能力。我們還面臨監管方面的不確定性，這可能限制我們根據中國法律對董事和員工採取額外股權激勵計劃的能力。
 
此外，國家税務總局(簡稱SAT)還發布了關於職工股票期權或限制 股份的通知。根據這些通知，在中國工作的行使股票選擇權或持有限制性股份的僱員將繳納中國個人所得税。境外上市公司的中國子公司有義務向有關税務機關提交與職工股票期權或者限制性股份有關的文件，並扣繳與其股票期權或者限制性股份有關的職工個人所得税。員工不繳納或者中國子公司不扣繳適用的所得税的，中國子公司可能面臨税務機關或者其他中國政府機關的制裁。
 
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今後，我們可能會在某種程度上依賴於分紅和其他分配的股權，我們的主要經營 子公司，以滿足海外現金和融資需求。
 
我們是一家控股公司，在開曼羣島註冊，將來可能在某種程度上依賴於我們主要經營子公司的股利和其他股權分配，以滿足我們在海外的現金和融資需求，包括向股東支付股息和其他現金分配所需的資金，為公司間貸款提供資金，償還我們在中國境外可能產生的任何債務，並支付我們的費用。適用於我們的中國子公司和某些其他子公司的法律、規則和條例只允許按照適用的會計準則和條例從其留存收益中支付股息(如果有的話)。
 
根據中國的法律、法規和條例，我們在中國註冊的每一家子公司每年都必須從其淨收益中撥出一部分用於支付某些法定準備金。這些準備金，連同註冊股本，不能作為現金紅利分配。由於這些法律、法規和條例，我們在中國註冊的子公司在向股東轉移部分淨資產作為股息的能力上受到限制。此外，在中國，註冊股本和資本儲備賬户也被限制退出。截至2018年12月31日，這些受限制的淨資產為零。
 
“中華人民共和國企業所得税法”和“企業所得税法”及其實施細則均於2008年1月1日生效，規定外國企業的中國來源收入，如中國子公司向非中國居民企業股東支付的股息，一般情況下，中國的預扣税税率為10%，除非任何此類外國投資者的註冊管轄範圍與中國有一項税收條約，其中規定了不同的預扣繳安排。因此，我們的中國子公司支付給我們的股息將按10%的税率徵收中國預扣税。
 
根據中國內地和香港特別行政區之間關於避免雙重徵税和防止在所得税方面逃税的安排，或根據香港税務條約-我們中國子公司的股東BeyondSpring(HK)Limited或BeyondSpring HK，以香港税務居民身分從我們的中國經營附屬公司收取的股息，可被徵收5%的預扣税。根據“香港税務條約”，在符合某些條件的情況下，只要受助人能證明自己是香港税務居民，而且是股息的實益擁有人，中國實體的股息可獲扣減税率。BeyondSpring香港目前未持有香港税務局的香港居民税務證明書，而扣減的預扣税税率可能無法提供。
 
此外，如果我們在中國的子公司將來以自己的名義發生債務，債務管理工具可能會限制它們作為母公司向我們支付股息或其他付款的能力。對我們的子公司將來作為母公司向我們分配股息或其他付款的能力的任何限制，都可能對我們進行有益於我們的業務、支付股息或以其他方式為我們的業務提供資金和進行業務的投資或收購的能力造成重大和不利的限制。
 
根據EIT法，我們可以被視為中國的居民企業，並按25%的税率對我們在全球範圍內的應税收入徵收中國税。
 
根據“經濟轉型期法”，在中國境外設立的具有“事實上的管理機構”的企業被視為“常駐企業”，意思是為了經濟轉型期的目的，以類似於中國企業的方式對待它。“經濟轉型法”的實施規則將“事實上的管理機構”界定為“對企業的生產和經營、人事、會計和財產實行實質性和全面管理和控制的管理機構”。此外，根據實際管理機構或者第八十二號通知，認定中國控制的境外法人企業為中華人民共和國税務常駐企業的通知，規定某些中國控制的境外法人企業，按照外國法律設立並以中國企業或企業集團為主要控股股東的企業，如果全部在中國境內或者在中國境內，將被歸為常駐企業：負責日常生產、經營和管理的高級管理人員和部門；財務和人事決策機構；關鍵財產、會計賬簿、公司印章和董事會會議和股東大會記錄；半數或以上擁有表決權的高級管理人員或董事。2011年7月27日，沙特德士古公司發佈了“中國境外法人企業所得税管理辦法”(試行)，自2011年9月1日起生效，並於2016年10月1日修訂，以進一步指導“第82號通知”的實施。公報45闡明瞭與確定中國居民企業地位有關的若干問題，包括哪些主管税務機關負責確定境外註冊的中國居民企業地位，以及確定後確定的管理。2014年，沙特德士古公佈了沙特德士古關於根據其實際管理機構承認境外中資企業為常駐企業的有關問題的公告，並補充了有關承認常駐企業的行政程序的一些規定，{Br}在第82號通知中，居民企業的分類標準保持不變。
 
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我們不知道有任何境外控股公司，其公司結構與我們類似，被中國税務機關認為是中國的“居民企業”。因此，我們不認為我們的公司或我們的任何海外子公司應該被視為中國的居民企業。
 
如果中國税務機關認定我們的開曼羣島控股公司是一家以經濟貿易為目的常駐企業，那麼一些不利的中國税收後果就會隨之而來，我們可能要對我們的全球應税收入按25%的税率進行EIT，並承擔EIT的報告義務。在這種情況下，我們的中國子公司支付給我們的母公司 的股息可能不受中國預扣税的影響。
 
支付給外國投資者的股息可能要繳納中國預扣税，外國投資者出售我國普通股所得的收益可能要繳納中國税。
 
如果我們被視為“可視為來自中國境內 來源的收入。結果,支付給非中國居民企業普通股股東的股息可按10%的税率徵收中國代扣税(如非中國個人普通股東為20%)，而非中國居民企業普通股東從轉讓我國普通股中獲得的收益 可由中方支付。税率為10%(非中國普通股東的税率為20%)。不清楚如果我們或我們在中國以外設立的任何子公司被視為中國的居民企業，我們普通股的持有者是否能夠從中國與其他國家或地區簽訂的所得税條約或協定中獲得利益。如果支付給我們的非中國投資者的股息，或這些投資者轉讓我們普通股所得的收益要繳納中國税，你對普通股的投資價值可能會大幅下降。
 
我們和我們的股東在間接轉讓中國居民 企業的股權或歸屬於一家非中國公司的其他資產，或歸屬於一家非中國公司的其他資產方面，面臨着不確定性。
 
2015年2月3日，沙特德士古公司發佈了“非中華人民共和國居民企業所得税和資產間接轉移公告”，即公報7。根據本公報，非中國居民企業對“中華人民共和國應税資產”包括中國居民企業權益的“間接轉移”，可以重新定性為中華人民共和國應税資產的直接轉讓，如果這種安排沒有合理的商業目的，而是為了避免中國企業所得税的繳納而制定的。因此，從這種間接轉移中獲得的收益可能要繳納中國企業所得税。在確定交易安排是否有“合理的商業目的”時，應考慮的因素包括：相關離岸企業股權的主要價值是否來自中華人民共和國的應税資產；相關離岸企業的資產是否主要包括在中國的直接或間接投資，或者其收入是否主要來自中國；直接或間接持有中華人民共和國應税資產的境外企業及其子公司是否具有真實的商業性質，這表現在其實際職能和風險暴露；業務模式和組織結構的存在期限；通過直接轉移中華人民共和國應税資產進行交易的可複製性；以及此類間接轉讓的税收情況及適用的税務條約或類似安排。2017年10月17日，沙特德士古公司發佈了國家税務總局關於從源頭扣繳非居民企業所得税問題的公告，即公告37，於12月1日生效，2017.第37號公報進一步澄清了扣繳非居民企業所得税的做法和程序。
 
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遲交適用的税款將使出讓方有違約利息。投資者出售股票所得的收益不受公告7規定的中國企業所得税的影響。公告7規定，這些股份是通過公開證券交易所在交易中獲得的。但是，在公開證券交易所以外的非中國居民企業出售我們的普通股，根據公告7可能要繳納中國企業所得税。
 
公報7的應用存在不確定性。第7號公告可由税務當局決定，適用於出售涉及中華人民共和國應税資產的海外子公司或投資公司的股份。轉讓方和受讓方可能受到納税申報、預扣繳或納税義務的約束，而我們的中國子公司可能被要求協助申報。此外，我們、我們的非居民企業和中國子公司可能需要花費寶貴的資源來遵守公報7的規定，或確定我們和我們的非居民企業不應根據公報7對我們以前和將來的海外子公司的股份進行重組或處置，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大的不利影響。
 
根據公告7，中國税務機關有權根據轉讓的應納税資產的公允價值與投資成本之間的差額對應納税資本收益進行調整。如果中國税務機關根據第7號公報/公告37對應納税的交易收入作出調整，我們與這種可能的收購或處置有關的所得税成本將增加，這可能會對我們的財務狀況和經營結果產生不利影響。
 
對貨幣兑換的限制可能限制我們有效利用收入的能力。
 
中國政府對人民幣兑換外幣實行管制，並在某些情況下對人民幣匯出中國實行管制。我們未來的一部分收入可能以人民幣計價。外匯短缺可能會限制我們的中國子公司向我們的離岸實體匯出足夠的外幣，以便我們的離岸實體支付股息或其他付款，或以其他方式履行我們以外幣計價的義務。人民幣目前在“經常賬户”下可兑換，其中包括貿易和與服務有關的外匯交易，但不包括外國直接投資和貸款在內的“資本賬户”，包括我們可以從在岸子公司獲得的貸款。目前，我們的中國子公司是外資獨資企業，可以按照一定的程序要求，未經國家外匯局批准，購買外幣結算“往來賬户交易”。但是，中國政府有關部門可能會限制或取消我們今後購買外幣進行經常賬户交易的能力。由於我們未來收入的一部分可能以人民幣計價，對貨幣 交換的任何現有和未來限制都可能限制我們利用人民幣產生的收入為我們在中國以外的業務活動提供資金或向我們的股東，包括普通股持有人支付外幣紅利的能力。資本帳户下的外匯交易仍須受限制，並須經國家外匯局和其他有關中國政府機關批准或登記。這可能會影響我們通過債務或股權融資為我們的子公司獲得外匯的能力。
 
最近圍繞在美國上市的中國公司提起的訴訟和負面的宣傳，可能導致對我們的監管審查增加，對我們普通股的交易價格產生負面影響，並可能對我們的業務產生重大不利影響，包括業務結果、財務狀況、現金流和前景。
 
我們認為，在美國上市的在華運營的公司的訴訟和負面宣傳對這些公司的股價產生了負面影響。各種基於股權的研究機構在審查了中國公司的公司治理實踐、關聯方交易、銷售慣例和財務報表後，發表了關於中國公司的報告，這些都導致了全國性交易所的特別調查和股票停牌。對我們的任何類似審查，不論其缺乏價值，都可能導致管理層資源和精力的轉移，可能會導致我們抵禦謠言的潛在成本，我們普通股票交易價格的下降和波動，以及董事和高級人員保險費的增加，並可能對我們的業務產生重大的不利影響，包括其經營結果、財務狀況、現金流量和前景。
 
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目錄
這份20-F表格的年度報告中所包含的審計報告是由沒有受到上市公司會計監督委員會(PCAOB)全面檢查的審計師編寫的，因此，我們的股東被剝奪了這種檢查的好處。
 
作為在美國上市的公司和在PCAOB註冊的公司的審計師，根據美國法律，安永華明有限公司(Ernst&Young華明LLP)必須接受PCAOB的定期檢查。但是，由於我們在中國境內有大量的業務，在中國的管轄範圍內，PCAOB目前無法在未經中國政府當局批准的情況下進行檢查，我們的審計師及其審計工作目前沒有得到PCAOB的全面檢查。
 
PCAOB在中國境外對其他審計師進行的檢查有時發現這些審計員的審計程序和質量控制程序中存在缺陷，這些缺陷可作為提高今後審計質量的檢查過程的一部分加以處理。由於缺乏對中國審計工作的PCAOB檢查，PCAOB無法定期評估我們的審計師的審計及其質量控制程序。因此，股東可能被剝奪PCAOB檢查的好處，並可能對我們報告的財務信息和程序以及我們財務 報表的質量失去信心。
 
美國證交會對包括我們獨立註冊的公共會計師事務所在內的五家中國會計師事務所提起的訴訟，可能導致我們的財務報表被認定不符合“外匯法”的要求。
 
2012年12月，證交會對中國五家會計師事務所提起行政訴訟，其中包括我們獨立註冊的公共會計師事務所，指控它們拒絕提供與證交會調查的其他中國公司有關的審計工作文件和其他文件。2014年1月22日，頒佈了一項初步的行政法決定，譴責這些會計師事務所，並將其中4家公司暫停在證交會前執業6個月。這一決定既不是最終的，也不是法律上有效的，除非和直到得到SEC的審查和批准。2014年2月12日，四家總部位於中國的會計師事務所就這一決定向美國證交會提出上訴。2015年2月，包括我們獨立註冊的公共會計師事務所在內的四家中國會計師事務所都同意對證交會進行譴責，並向美國證交會支付罰款，以解決爭議，避免其在證交會前執業的能力受到影響。這些公司繼續為其所有客户提供服務的能力不受和解的影響。這項和解要求這些公司遵循詳細的程序，以便通過中國證券監督管理委員會(CSRC)向SEC提供獲得中國公司審計文件的權限。如果這些公司不遵守這些程序，證券交易委員會可以施加 處罰，例如暫停，也可以重新啟動行政訴訟。該解決方案沒有要求這些公司承認任何違法行為，並在重新啟動行政訴訟時保留這些公司的法律辯護。如果SEC根據最終結果重新啟動行政訴訟，在中國有重大業務的美國上市公司可能會發現很難或不可能保留其在華業務的審計師，這可能導致財務報表被認定不符合“交易所法”的要求，包括可能的除名。此外，對這些審計公司提起訴訟的任何負面消息都可能會給投資者帶來對中國、美國上市公司和我國普通股市場價格的不確定性。
 
如果我們的獨立註冊公共會計師事務所被剝奪了在證券交易委員會面前執業的能力，而我們又無法及時找到另一家註冊會計師事務所對我們的財務報表進行審計和發表意見，我們的財務報表就可以確定不符合“外匯法”的要求。這樣的確定可能最終導致我們的普通股從納斯達克資本市場退市或從證券交易委員會撤銷註冊，或兩者都被取消，這將大大減少或有效地終止我們在美國的普通股的交易。任何有關這些審計公司訴訟的負面消息，都可能影響投資者對在美國有大量中國內地業務的公司的信心，所有這些都會對我們普通股的市場價格產生重大而不利的影響，並大幅減少或有效地終止我們在美國的普通股交易。
 
49
目錄
與普通股有關的風險
 
我們普通股的交易價格可能會波動，這可能會給你帶來巨大的損失。
 
我們的普通股的交易價格很可能是波動的，並可能由於各種因素的廣泛波動，許多 是我們無法控制的。此外，其他在美國上市的以中國業務為主的公司的市場價格的表現和波動，也會影響我們普通股的 價格和成交量的波動。其中一些公司經歷了巨大的波動。這些中國公司的證券在上市時或發行後的交易表現，可能會影響投資者對其他在美國上市的中國公司的整體情緒，從而影響我們普通股的交易表現。
 
除市場和行業因素外，由於具體的業務原因，我們普通股的價格和成交量可能高度波動，其中包括：
 

 •
管理批准公告或完整的回覆函，或特定的標籤指示或病人羣體，供我們的產品候選人使用，或更改 或監管審查過程中的延遲；
 

 •
由我們或我們的競爭對手宣佈治療創新或新產品；
 

 •
監管機構對我們的臨牀試驗、製造供應鏈或銷售和營銷活動採取的不利行動；
 

 •
對我們與製造商或供應商關係的任何不利變化；
 

 •
我們的測試和臨牀試驗的結果；
 

 •
我們努力獲得或許可更多產品候選人的結果；
 

 •
與我們現有的產品候選或臨牀前研究和臨牀試驗相關的費用水平的變化；
 

 •
任何可能涉及的知識產權侵權行為；
 

 •
有關競爭對手或整個製藥業的公告；
 

 •
實現預期的產品銷售和盈利能力；
 

 •
製造、供應或分銷短缺；
 

 •
操作結果的變化；
 

 •
公佈的業績與分析師預期不符；
 

 •
第三方，包括政府統計機構公佈與行業或金融分析師預期不同的運營或行業指標；
 

 •
證券研究分析師的研究報告和財務估計變化；
 

 •
我們或我們的競爭對手宣佈新產品和服務的提供、收購、戰略關係、合資企業或資本承諾；
 

 •
關於我們業務的新聞報道，不論是否屬實；
 

 •
增加或離開我們的管理層；
 

 •
人民幣對美元匯率的波動；
 
50
目錄

 •
釋放或終止對我們已發行普通股的鎖存或其他轉讓限制；
 

 •
額外普通股的出售或潛在的銷售；
 

 •
今後由我們、執行主管和董事或股東出售我們的普通股；
 

 •
美國股市總體經濟和市場狀況及整體波動；
 

 •
會計原則的變化；以及
 

 •
中國或全球監管環境的變化或發展。
 
這些因素中的任何一個都可能導致我們普通股的交易量和交易價格發生巨大而突然的變化。在過去，在公司證券市場價格波動時期之後，股東常常對該公司提起證券集體訴訟。如果我們參與集體訴訟，可能會轉移 管理層的注意力，如果我們作出不利的決定，會對我們的財務狀況和業務結果產生重大的不利影響。
 
此外，股票市場以及小型製藥和生物技術公司的價格和數量波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營業績如何。此外，與我們無法控制的金融市場有關的因素可能會導致我們的普通股價格迅速而出乎意料地下跌。
 
在公開市場上出售或出售大量普通股可能導致我們普通股的價格大幅下跌。
 
在公開市場上出售我們的普通股或其他股票證券，或認為這些出售可能發生，可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌。截至2019年3月25日，我們已發行普通股23，184，612股。在這些股票中，1，650，973股普通股已根據“證券法”登記，可由“聯營公司”以外的人自由轉讓，不受限制或登記；其餘的已發行股份尚未根據“證券法”進行登記，只有根據有效的登記聲明或根據可獲得的豁免登記要求才能提出或出售。如果這些股票被出售，或者被認為會在公開市場上出售，我們的普通股的交易價格可能會下降。
 
我們的普通股持有人Nereus Trust有權使我們根據“證券法”登記出售其股票。 根據“證券法”登記這些股份將使這些股份在登記生效後立即根據“證券法”不受限制地自由交易。在公開市場上出售這些註冊股票可能會導致我們普通股的價格大幅下跌。
 
因為我們不期望在可預見的將來分紅，所以你必須依靠普通股的價格升值來獲得你的投資回報。
 
我們打算保留大部分(如果不是全部)可動用的資金和收入，為我們業務的發展和增長提供資金。作為 的結果，我們不期望在可預見的將來支付任何現金紅利。因此，你不應該依賴對普通股的投資作為未來股息收入的來源。
 
我們的董事會對於是否分配股息有很大的酌處權。我們的股東可以通過普通決議宣佈股息，但股利不得超過董事會建議的數額。即使我們的董事會決定宣佈和支付股利，未來紅利的時間、數額和形式，如果有的話，將取決於我們今後的經營結果和現金流量、我們的資本需求和盈餘、我們從我們的子公司收到的分配額(如果有的話)、我們的財務狀況，我們董事會認為與合同有關的限制和其他因素。因此，你對我們普通股的投資回報很可能完全取決於普通股未來的任何價格升值。我們的普通股可能不會升值，或者 甚至維持你購買普通股的價格。你可能沒有意識到你投資普通股的回報，甚至可能會失去你對普通股的全部投資。
 
51
目錄
我們是開曼羣島豁免公司。由於有關股東權利的司法先例在開曼羣島法律下比根據美國法律受到更多限制，股東擁有的股東權利可能比他們根據美國法律所享有的權利更少。
 
我們的公司事務受我們修訂和重申的公司章程大綱和章程(可不時修正為 time)、開曼羣島公司法(可不時修訂)和開曼羣島普通法或公司法管轄。股東對董事提起訴訟的權利、小股東的訴訟和我國董事的信託責任在很大程度上受開曼羣島普通法的管轄。開曼羣島普通法部分來源於開曼羣島相對有限的司法先例以及英國普通法，這些法院的裁決對開曼羣島法院具有説服力，但沒有約束力。我們的股東的權利和我們董事根據開曼羣島法承擔的信託責任，在美國的某些司法管轄區中，並沒有按照法規或司法先例那樣明確地確立。特別是，開曼羣島的證券法體系不如美國。美國的一些州，與開曼羣島相比，特拉華州這樣的公司法律體系有着更充分的發展和司法解釋。此外，開曼羣島公司可能沒有資格在美國聯邦法院提起股東派生訴訟
 
此外，由於開曼羣島一家公司的股東被豁免，根據開曼羣島法律，我們的股東沒有檢查公司記錄(備忘錄和公司章程除外)或獲得我們的成員登記冊副本的一般權利。根據我們修訂和重述的公司章程，我們的董事有酌處權，以決定我們的公司紀錄是否可由股東查閲，以及在何種條件下，我們的公司紀錄可由股東查閲，但無須向股東提供。這可能會使您更難獲得所需的信息，以確定股東動議所需的任何事實 ，或向其他股東徵求與委託書競爭有關的代理。作為一家開曼羣島豁免公司，我們可能沒有資格在美國聯邦法院提起衍生訴訟。結果，如果你受到傷害，你可能會受到限制，如果你受到傷害，你就可以在美國聯邦法院提起訴訟。此外，開曼羣島公司的股東可能沒有資格在美國聯邦法院提起股東派生訴訟。
 
因此，面對管理層、董事會成員或控股股東所採取的行動，公眾股東可能比作為美國公司的公眾股東更難保護自己的利益。
 
你可能在保護你的利益方面遇到困難，你通過美國聯邦法院保護你的權利的能力可能受到限制，因為我們是根據開曼羣島的法律成立的，我們的一些董事居住在美國以外的地方。
 
我們在開曼羣島註冊為一家豁免公司。我們的一些董事住在美國以外的地方，他們的大部分資產都在美國境外。因此，如果你認為你的權利受到美國證券法或其他法律的侵犯，你可能很難或不可能在開曼羣島或中國對我們或這些人提起訴訟。即使你成功地提起了這類訴訟，開曼羣島和中國的法律也可能使你無法執行對我們董事和高級官員的資產或資產的判決。開曼羣島對在美國或中國獲得的判決沒有法定承認，雖然開曼羣島法院一般承認和執行具有管轄權的外國法院的一項外國貨幣判決，而不重新審查所涉爭端的是非曲直，但這種判決(1)規定判定債務人有責任支付已作出判決的一筆已清償的款項；(2) 是最終的；(3)不是關於税收、罰款或罰款的；和(4)不是以違反自然正義或開曼羣島公共政策的方式獲得的，也不是違背開曼羣島公共政策的那種。
 
52
目錄
我們的公司行為基本上由我們的董事、執行官員和其他主要股東控制，他們可以對重要的公司事務施加重大影響，這可能會降低我們普通股的價格，並剝奪你獲得普通股溢價的機會。
 
作為2019年3月25日的 ，我們的董事、執行官員和主要股東有權受益地擁有我們已發行普通股的約71.5%。我們的首席執行官藍黃和我們的大股東賈臨清先生也有實惠地擁有我們目前不擁有的萬春公司40%的股權。這些股東如果共同行動，可以對諸如選舉董事和批准重大合併、收購或其他商業合併交易等事項施加重大的 影響。所有權的這種集中也可能阻止、推遲或阻止對我們公司的控制權的改變，這可能具有雙重影響，即剝奪我們的股東作為出售我們公司的一部分而獲得其股票溢價的機會，以及降低我們普通股的價格。即使我們的其他股東(包括我們普通股的股東)反對這些行動，也可以採取這些行動。此外，這些人可能會將商業機會從我們身上轉移到自己或其他人身上。
 
我們由於作為一家上市公司而增加了成本，我們的管理層需要投入大量時間用於新的合規計劃和公司治理實踐。
 
作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用。“薩班斯-奧克斯利法案”、“多德-弗蘭克華爾街改革法案”和“消費者保護法”、納斯達克資本市場的上市要求和其他適用的證券規則和條例對上市公司規定了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將大量時間用於這些遵守規定的倡議。
 
根據“薩班斯-奧克斯利法案”第404條，我們必須由管理層提供一份報告，説明我們對2018年12月31日終了年度財務報告的內部控制情況。然而，雖然我們仍然是一家新興的成長型公司，但我們不需要包括一份由我們獨立註冊的公共會計師事務所發佈的關於財務報告內部控制的認證報告。為了遵守“薩班斯-奧克斯利法案”第404條的規定，我們參與了一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面， 我們繼續撥出內部資源，可能聘請外部顧問，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄對財務報告的內部控制是否充分，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試驗證控制是否有效，併為財務報告的內部控制實施持續的報告和改進過程。儘管我們作出了努力，但我們可能無法在規定的時限內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制按照“薩班斯-奧克斯利法”第404節的要求是有效的。如果我們發現一個或多個重大弱點，就可能由於對財務報表的可靠性失去信心而在金融市場上產生不利的反應。
 
我們是一家“新興成長型公司”，我們正在利用適用於新興成長型公司的較低的披露要求，這可能會使我們的普通股對投資者的吸引力降低。
 
我們是“就業法案”中定義的“新興成長型公司”，我們打算利用適用於非“新興成長型公司”的其他上市公司的各種 報告要求的某些豁免，包括不遵守“薩班斯法案”第404(B)節的審計認證要求，以及豁免執行薪酬和股東批准任何以前未獲批准的金降落傘付款的不具約束力的諮詢表決的要求。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股不那麼有吸引力，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者覺得我們的普通股不那麼有吸引力，我們的普通股可能會有一個不活躍的交易市場，而我們的普通股的價格可能會更加波動。我們可以利用這些報告豁免，直到我們不再是一個新興的增長公司。我們將繼續是一家新興的增長公司，直到(1)財政年度的最後一天，我們的年收入總額達到10.7億美元或更多；(2)我們的財政年度的最後一天，在2017年3月14日五週年之後；(3)在過去3年，我們已發行超過10億元不可轉換債券的日期；及 (4)根據證券交易委員會的規則，我們被視為一個龐大的加速申報人的日期。
 
53
目錄
作為一家外國私人發行商，我們不受美國證券法多項規定的約束，並被允許向美國證券交易委員會(SEC)提交比美國公司更少的信息。這可能會限制我們普通股持有人獲得的信息。
 
我們是美國證券交易委員會(SEC)規定的“外國私人發行者”，因此，我們不受適用於在美國境內組建的上市公司的所有披露要求的約束。例如，根據“交易所法”，我們不受某些規則的約束，規定披露義務和程序要求，涉及根據“外匯法”註冊的證券，包括“交易所法”第14節規定的“美國代理規則”中適用的委託代理、同意或授權。此外，我們的官員和董事不受“交易法”第16條和有關他們購買和出售證券的規定的報告和“短期波動”利潤回收規定的限制。此外，我們不需要像美國國內發行人那樣頻繁或迅速地向證券交易委員會提交定期報告和財務報表，也不需要根據“外匯法”提交關於表10-Q的季度報告或關於表格8-K的當前報告。因此，有關我們 公司的公開信息少於如果我們不是外國私人發行者的話。
 
作為一家外國私人發行商，我們被允許在公司治理問題上採取與納斯達克資本市場公司治理上市標準大不相同的某些母國做法。這些做法對股東的保護可能不如我們充分遵守公司治理 上市標準時所享有的保護。
 
作為在納斯達克資本市場上市的外國私人發行者，我們必須遵守公司治理上市標準。然而，規則 允許像我們這樣的外國私人發行者遵循其本國的公司治理做法。開曼羣島是我們的母國，其某些公司治理做法可能與公司治理 上市標準大不相同。例如，根據開曼羣島法律，我們不必每年舉行年度股東會議，我們在年會方面遵循本國的做法，也沒有在2018年舉行股東年會。不過，日後如有需要股東批准的事項，我們會舉行週年股東大會。
 
目前，我們完全遵守並打算繼續完全遵守納斯達克資本市場公司治理上市標準。 此外，除上述年度會議慣例外，我們的公司治理做法與美國國內公司根據納斯達克股票市場規則所遵循的做法沒有顯著差異。然而，我們可以在 未來選擇遵循某些母國的做法。因此，根據適用於美國國內發行人的公司治理上市標準，我們的股東可能得不到更少的保護。
 
今後我們可能會失去外國私人發行機構的地位，這可能會導致大量的額外費用和 費用。
 
雖然我們目前符合外國私人發行者的資格，但外國私人發行者的地位每年在發行人最近一次完成的第二財政季度的最後一個營業日確定，因此，下一個決定將於2019年6月30日對我們作出。
 
將來，如果我們不能滿足在有關的確定日期保持我們的外國私人發行人身份所必需的要求，我們就會失去我們的外國私人發行者的地位。例如，如果我們50%以上的證券是由美國居民持有的，而我們的管理人員或董事會成員中有50%以上是美國的居民或公民，我們就可能失去我們的外國私人發行者的地位。
 
根據美國證券法，作為美國國內發行人，我們的監管和合規成本可能遠遠高於我們作為外國私人發行者所承擔的成本。如果我們不是外國私人發行者，我們將被要求向美國證券交易委員會提交關於美國國內發行者表格的定期報告和登記報表，這些報告和登記報表在某些方面比外國私人發行者可用的表格更詳細和更廣泛。我們將被要求修改我們的某些政策，以符合與美國國內發行人相關的公司治理實踐。此外，我們可能會喪失在美國證券交易所對外國私人發行商適用的某些公司治理要求豁免的能力，例如免除與徵求委託書有關的程序要求。
 
54
目錄
我們可能面臨更多的證券集體訴訟的風險。
 
從歷史上看，證券集團訴訟往往是在一家公司的 證券市場價格下跌之後提起的。這種風險對我們來説尤其重要，因為生物技術和生物製藥公司在最近幾年經歷了巨大的股價波動。如果我們被起訴，可能會導致大量費用和管理人員注意力和資源的轉移，這可能會損害我們的業務。
 
很可能我們將被歸類為一家被動的外國投資公司，或PFIC，這可能會給美國股東帶來不利的美國聯邦所得税後果。
 
一般來説，如果在任何應税年度，我們總收入的75%或以上是被動收入，或至少50%的資產被持有用於生產或生產被動收入，我們將被定性為美國聯邦所得税的PFIC。我們不能保證在任何應税年度我們都不會被視為PFIC，而且根據我們目前的業務計劃和 財政預期，我們很可能實際上將成為本應税年度和今後應納税年份的PFIC。如果我們被定性為PFIC，我們的美國股東可能會遭受不利的税收後果，包括在出售普通股時實現收益，而不是資本收益，美國股東個人在普通股上收取的股息和利息 費用的損失，適用於我們的分配和我們股票的銷售收益。有關美國所涉税收問題的進一步信息，見“第10項”。附加信息-E.税收-美國聯邦所得税方面的考慮。“
 
美國國税局(IRS)可能不同意這樣的結論，即就美國聯邦所得税而言，我們不應被視為美國的公司。
 
根據現行的美國聯邦所得税法，公司通常被認為是其組織 或公司註冊管轄範圍內的税務居民。因此，作為根據開曼羣島法律組建的公司，就美國聯邦所得税而言，我們一般應被歸類為非美國公司(因此也是非美國税務居民)。然而，在某些 情況下，1986年“國內收入法”第7874條或“守則”可能導致在美國以外組織的公司被視為美國公司(因此也是美國税務居民)，除非適用一項或多項例外情況。
 
2015年7月，我們完成了內部重組。作為內部重組的一部分，我們執行了某些涉及“代碼”第7874節的事務。儘管如此，根據適用於2015年7月發生的交易的規則，我們認為，內部重組符合某些例外情況，其作用是防止“守則”第7874條的適用，因此，我們不希望被視為美國聯邦所得税方面的公司。關於更詳細的討論，見“項目10”。補充信息-E.税務-美國聯邦所得税 考慮-BeyondSpring公司的税務住所。為了美國聯邦所得税的目的。“
 
儘管如此，“守則”第7874條的適用及其各種例外情況仍然很複雜，而且還存在事實和法律上的不確定性。此外，對該法第7874條或根據該法頒佈的美國財政部條例(或美國聯邦所得税法的其他有關規定)的修改可能具有潛在或追溯效力，可能會對我們作為美國聯邦所得税非美國公司的地位產生不利影響。因此，不能保證國税局會同意我們不應被視為美國聯邦所得税公司的立場。
 
如果為了美國聯邦所得税的目的，我們被當作一家美國公司，我們將對我們的全球收入徵收美國公司所得税，我們的非美國子公司的收入在匯回美國時將被徵收美國税(這類收入的外國來源部分可以扣除)，或者被認為是在美國被承認的。美國聯邦所得税對受控制的外國子公司的規定。最後，在2017年11月2日或2017年12月31日(以數額較大者為準)，我們非美國子公司的任何遞延外國收入，如以前不受美國徵税， 都將被徵收根據最近頒佈的美國税收改革立法徵收的“過渡税”。此外，我們支付給非美國股東的股息總額將按30%的税率徵收美國代扣税，除非美國股東有資格根據適用的所得税條約獲得豁免或扣減扣繳利率。
 
55
目錄
關於內部結構調整和“守則”第7874條適用情況的更詳細討論，見“補充資料10-E.税務-美國聯邦所得税考慮-BeyondSpring公司的税務住所”。為了美國聯邦所得税的目的。“
 
項目4.
有關該公司的資料
 
A.
公司的歷史與發展
 
碧昂斯公司於2014年11月21日根據開曼羣島法律註冊為豁免公司。2015年7月，我們完成了內部結構調整。
 
我們的主要執行辦公室位於紐約自由街28號，紐約，10005，我們的電話號碼是+1(646) 305-6387。我們在開曼羣島的註冊辦事處位於哈尼斯信託(開曼)有限公司的辦公室，地址是開曼羣島南教堂街103號海港廣場4樓，P.O.方框10240，大開曼羣島KY1-1002。我們在美國的代理業務是位於紐約第八大道111號的CT公司系統，紐約，10011。我們的網站是www.beiondSpringpharma.com。本網站所載或可透過本網站查閲的資料，並不構成表格20-F的本年度報告的一部分，在此並無參考資料。
 
首次公開募股、同時私募及後續融資
 
2017年3月，我們完成了首次公開發行(IPO)和同時進行的私人配售，在此過程中，我們從首次公開發行(IPO)中出售174 286股普通股，在扣除承銷折扣和佣金、手續費和費用後，獲得了淨收益4 720萬美元(47.2百萬美元)，並在目前的私人配售中出售了2 541 048股普通股。我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代號為“BYSI”。
 
2018年5月，我們與某些第三方投資者簽訂了各種協議，發行每股面值為0.0001美元的739，095股普通股，現金總價值為2，000萬美元，即每股2706美元。到目前為止，我們從融資中得到了1 400萬美元。我們預計在不久的將來不會收到其餘的600萬美元。
 
B.
業務概況
 
概述
 
我們是一家全球性的臨牀階段生物製藥公司，致力於創新免疫腫瘤學(Br)癌症療法的開發和商業化。我們的領先資產普林布林在晚期臨牀試驗中正作為抗癌藥物與多西紫杉醇聯合治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，並在預防中、高風險化療誘導的中性粒細胞減少(CIN)方面具有潛在的益處。目前，普林布林還在兩項研究人員啟動的試驗中進行研究，以確定其治療潛力與各種免疫腫瘤學制劑相結合，包括聯合尼沃魯馬聯合治療非小細胞肺癌的聯合方案、弗雷德·哈欽森癌症研究中心、弗雷德·哈欽森中心和華盛頓大學，並結合編程細胞死亡蛋白1，或PD-1，和 CTLA-4抗體治療小細胞肺癌，或SCLC，在羅格斯大學。除中國外，我們在所有國家擁有普林布林的全球權利。我們在中國的子公司擁有60%的股份，該公司隨後擁有普林布林在中國的100%的股權。我們還在開發三種小分子免疫製劑，目前正處於臨牀前階段，以及利用泛素介導的蛋白質降解途徑開發藥物的平臺。
 
普林布林是一種海洋衍生的小分子，具有許多獨特的免疫活性，可能提供多種治療 機會。我們相信普林布林在預防高風險和中等風險的CIN方面具有潛在的整體優勢產品的潛力。CIN是癌症患者發病和死亡的重要原因，也是化療中斷的重要因素。。在CIN領域佔主導地位的G-CSFs在截至2018年6月30日的12個月內全球銷售額超過93億美元，但由於它們無法充分解決CIN、負擔沉重的副作用和給藥帶來的不便而受到限制。在臨牀前的研究中，Plinbulin增加了中性粒細胞的存活，這是一種白細胞 在預防細菌感染中的重要作用。
 
56
目錄
我們認為普林布林具有直接的抗腫瘤作用。在163例晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的1/2臨牀試驗的第2階段，或研究101中，在標準的多西紫杉醇方案中加入普林布林，與多西紫杉醇單藥治療相比，在一組可測量肺部病變的患者中增加抗腫瘤活性。2016年6月，我們在美國、中國和澳大利亞聯合多西他賽聯合應用於晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，在美國、中國和澳大利亞啟動了研究103，這是一項第三階段的試驗。我們對146名患者的死亡事件進行了第一次預先規定的中期分析，數據和安全監測委員會(DSMB)建議繼續進行試驗。截至這份表格20-F年度報告的日期，研究103已將400多名患者納入了一項554名患者的試驗。
 
研究101、研究103、研究105和 研究106四項臨牀試驗均證實了普林布林預防CIN的作用。
 
在研究101的第二階段，在標準的多西他賽(一種常用的化療方案)中加入普林布林，使3級和4級中性粒細胞減少的發生率(p )有統計學意義。
 
在研究103，NSCLC的第三階段研究中，我們評估了138例第4級中性粒細胞減少在第1週期 第8天(多西紫杉醇治療後一個週期最低中性粒細胞計數)的患者，並展示了Plinabin減少多西紫杉醇誘導的非小細胞肺癌患者4級中性粒細胞減少的能力(p )。
 
在研究105的第二階段，55例接受普林布林治療的非小細胞肺癌患者報告了更好的安全性，包括較少的骨痛，並且具有 可比的絕對中性粒細胞計數譜(每單位血液中性粒細胞的度量，根據白細胞總數和帶數的測量來計算)，或未成熟中性粒細胞)和嚴重中性粒細胞減少(DSN)和中性粒細胞減少的可比時間與使用Neulasta的患者相比。Neulasta是一種長效的G-CSF，是目前預防高危CIN的標準，每年全球銷售額約為70億美元。研究105的第二階段也證明瞭Plinbulin降低了血小板減少，而Neulasta沒有。血小板減少症是化療的一種常見的副作用，它是指血小板計數的降低，嚴重時會導致出血和貧血，需要用血小板輸血，在嚴重情況下可導致化療的停止。此外，該數據 顯示，普林布林具有比Neulasta更優越的免疫狀況基於早幼粒細胞和未成熟的中性粒細胞的數據，從臨牀研究。研究105第2階段的結果確定了研究的 3階段的推薦劑量。我們招募了大約105名患者參加了第三階段的研究105。2018年12月，我們宣佈，研究105的第三階段已經達到了第一週期DSN 的非自卑與Neulasta的主要終點，在預先規定的中期分析中具有統計學意義。這一結論在DSMB會議上得到了證實，該會議由美國國家綜合癌症網絡(NCCN)主席Crawford博士主持，指導美國中性粒細胞減少症的管理。
 
在第二階段的研究106中，在大約115例乳腺癌患者中，Plinabin與6毫克Neulasta (Plinabin/Neulasta Combo)聯合使用，可使3級和4級中性粒細胞減少，3級和4級中性粒細胞減少，骨痛明顯減少，與Neulasta單藥相比，免疫抑制較少。我們認為，在G-CSF前給予普林布林具有減少嚴重中性粒細胞減少、骨痛和免疫抑制的潛力，這可能使其成為治療CIN的G-CSF 單藥療法的一種有吸引力的選擇。在2019年3月，我們在ASCO-SITC臨牀免疫學研討會(ASCO-SITC)上宣佈，研究106的第2階段的新臨牀結果表明，Plinbulin/Neulasta Combo使CIN治療取得了更好的結果，同時也降低了Neulasta的潛在免疫抑制表型。
 
在我們的三項臨牀試驗(研究103、研究105和研究106)出現陽性結果之前，我們預計將在2019年在中國提交兩份新的NDAs，用於治療兩種不同的適應症。第一種是Plinbulin與多西紫杉醇聯合用於NSCLC的第二和第三行治療。第二項是減少化療治療實體腫瘤和血液病患者的CIN，根據我們先前與食品和藥物管理局(FDA)的討論，在最後確定所有三項臨牀試驗後，如果取得了積極的結果，我們打算在2020年為NSCLC和CIN在美國提交NDAs。2018年12月，我們與FDA就化學、製造和控制(CMC)的內容進行了積極的NDA前討論，這是我們計劃用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)和預防CIN的NDAs的一部分。這些討論的高潮是直接與FDA保持一致，對我們計劃中的Plinbulin NDAs的CMC部分的期望進行調整，使我們能夠將這些NDAs提交給FDA。
 
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我們有一個新的，高度可擴展的商業模式，整合美國和中國的臨牀資源。我們相信，我們在美中兩國的雙重發展戰略已經並將繼續提供重大的發展優勢，包括在中國進行試驗的能力，這可能導致更快的入學、降低成本和加快批准 進程，以及獲得中國龐大的癌症人口。我們的藥物開發能力得益於美國臨牀研究人員的強烈興趣，以及我們對中國醫藥行業、臨牀資源和監管體系的瞭解。此外，由於美國和中國是世界上最大的兩大製藥市場，這一模式代表了普林布林的巨大商業優勢。
 
我們的主要執行辦公室設在紐約，我們還在中國大連設有辦事處，大連是製藥公司的中心。 我們在開曼羣島註冊。我們的管理團隊在生物學、化學、藥物發現、臨牀開發、監管事務和資本市場方面都有豐富的經驗和能力。
 
最近的事態發展
 
2019年1月，我們與賀偉業(深圳)資產管理中心簽訂了為期3個月的貸款協議，年利率為15%。貸款由林清佳先生擔保，到期後償還。截至表格20-F年度報告之日，我們已根據本協議提取1，000萬元人民幣，其餘預計將在2019年第二季度提取的1，000萬元人民幣。2019年4月，貸款期限延長至2020年4月20日。
 
2019年3月，我們與中國建設銀行簽訂了3年期1，000萬元貸款協議，年利率為5.7%。貸款由深圳聖兆資本管理有限公司和劉木榮擔保，到期後償還。
 
在2019年4月，我們與深圳聖志煌投資有限公司簽訂了為期一年的100萬美元貸款協議。年利率為15%。貸款由林清佳先生擔保，到期後償還。
 
我們正在繼續評估各種籌資戰略，以支持我們目前的業務，併為我們未來的增長提供資金，包括額外的股權融資和其他債務來源。我們不能向你保證，我們將就任何此類融資交易達成任何最終協議。
 
Plinabin在晚期非小細胞肺癌中的應用
 
據美國國家癌症研究所(NationalCancerInstitute)統計，美國每年約有23萬名肺癌患者被診斷為肺癌。肺癌患者預後較差，5年生存率僅為18.6%。肺癌是美國癌症死亡的主要原因，也是一個全球性的健康問題，每年確診病例約180萬例。全世界約有三分之一的肺癌患者在中國，2015年中國確診的肺癌病例約為70萬例。根據腫瘤細胞的組織學表現，將這些肺癌分為兩組：SCLC和NSCLC，兩組採用不同的化療方法治療。非小細胞肺癌約佔肺癌病例的87%。對於具有表皮生長因子受體(EGFR)、野生 型(約70%的亞洲患者和85%的西方患者)的第二和第三行NSCLC患者，目前只有四種治療方案獲得批准，但效果有限。
 
研究101第二階段的數據表明，與多西紫杉醇單藥治療相比，在標準的多西他賽方案中加入普林布林可提高抗腫瘤的 活性。具體來説，38例可測量肺部病變患者的子集給予多西他賽聯合30毫克/米。2單用多西紫杉醇治療38例可測量肺部病變的患者中位生存期為11.3個月，而後者為6.7個月。此外，普林布林加多西他賽組有客觀的有效率，是腫瘤縮小患者比例的一種指標，減少了至少30%，而多西紫杉醇單治組的有效率為10.5%，兩者相比，差異有顯着性(P<0.0 5)。接受普林布林+多西紫杉醇治療的患者的應答時間為12.7個月，而僅接受多西紫杉醇單藥治療的患者僅為一個月，表明免疫反應陽性。

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雖然子集中的患者數量不足以顯示統計學意義，但我們和我們的臨牀 合作者相信這些數據表明，在多西紫杉醇的標準方案中加入普列布林，可能會比多西紫杉醇單藥治療提供臨牀上有意義的抗腫瘤活性增加。
 
2016年6月，我們在美國、中國和澳大利亞聯合多西紫杉醇在美國、中國和澳大利亞進行了一項554名患者的第三階段試驗，對有可測量肺部病變的晚期非小細胞肺癌患者進行試驗，或進行103項研究。主要終點是聯合使用普林布林和多西他賽的患者的總生存率，並將 與單用多西紫杉醇的患者進行比較。次要終點包括中性粒細胞減少的頻率和嚴重程度、反應持續時間、生活質量、有效率和無進展生存率。截至表格20-F年度報告之日，我們已登記超過400名病人.我們對146名患者的死亡事件進行了第一次預先規定的中期分析，DSMB建議繼續進行試驗。第二次預先規定的中期分析是在2019年第四季度發生的293名患者的死亡事件中，如果第二次中期分析中位總生存期的p值小於或等於0.012，試驗可能會提前停止。如果第二次中期分析中位總生存期的 p值大於0.012，這項研究將繼續進行，預計將在2020年提供439名患者死亡事件的最終試驗結果。如果p值為中位數 的總體生存期小於或等於0.05，則研究可以説是成功的。
 
根據我們與中國監管部門的初步討論，我們認為研究103符合根據趨勢數據有條件地批准一種威脅生命的疾病新藥的標準，而且第一次中期分析的療效數據足以説明對這種趨勢的要求。因此，我們期望在2019年為NSCLC在中國提交一份NDA。考慮到NSCLC嚴重的未滿足的臨牀需求，我們預計有條件的批准計劃可以大大減少NDA批准的時間。我們打算在2020年在美國為NSCLC提交一份NDA。
 
Plinbulin在預防CIN中的作用
 
中性粒細胞減少是一種異常低濃度的中性粒細胞，是一種白細胞，可由骨髓中白細胞的異常率(Br)或白細胞合成率低所致。中性粒細胞減少是根據其嚴重程度來分級的，這通常取決於中性粒細胞的計數。中性粒細胞計數低於500細胞/毫米3 (0.5 x 109/L)被歸類為4級中性粒細胞減少，中性粒細胞計數介於 500至1 000細胞/mm之間。3 (0.5-1.0 x 109/L)屬於3級中性粒細胞減少症，中性粒細胞計數較低的患者更易受到細菌感染和膿毒症的感染，這是癌症患者發病和死亡的重要原因。根據癌症預防和控制中心的數據，美國每年有60，000多名患者因與發燒有關的中性粒細胞減少而住院，這為在CIN領域提供更好結果的產品提供了一個增長機會。死亡率在9%~18%之間。
 
中性粒細胞減少是大多數化療的關鍵限制，包括多西他賽。多西他賽是一種被美國批准用於非小細胞肺癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌和前列腺癌的化療藥物之一。多西他賽的副作用包括噁心、嘔吐、疲勞、虛弱、氣短和中性粒細胞減少。目前治療中性粒細胞減少的標準是基於G-CSF的生物藥物，G-CSF是一種刺激中性粒細胞增殖、分化和成熟的人類生長因子，最早於20世紀90年代初被批准。單用G-CSF可減少DSN，但不能在化療的同一天給予，單藥G-CSF所產生的骨髓擴張會引起骨痛。根據售後病人調查，有59%至71%的病人報告曾有骨痛，而在這些病人中，大約四分之一的人描述這種疼痛是嚴重的。骨痛的頻率和嚴重程度可能導致一些患者停止或改變化療治療。在截至2018年6月30日的12個月內，由於風險/受益比率的原因，每年全球基於G-CSF的藥物的銷售額超過93億美元，他們僅限於治療高危化療患者，約佔所有接受化療的 患者的20%，為有效、安全和方便的替代方案創造了顯著的增長機會。
 
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在研究101的第二階段，在標準的多西他賽方案中加入普林布林後，有統計學意義上的減少(p )。
 
在我們正在進行的非小細胞肺癌的第三階段試驗中，研究103，我們也在評估普林布林降低CIN的能力。在研究103中，我們評估了138例非小細胞肺癌(NSCLC)患者在第4級中性粒細胞減少(中性粒細胞減少)的次級終點，顯示了Plinbulin對多西紫杉醇CIN的抑制作用(p )。
 
研究105

根據在研究101中觀察到的臨牀概況和我們與FDA討論的結果，我們改進了我們在CIN中的兩個階段2/3試驗的設計。第一個試驗，研究105，是在美國、中國、俄羅斯和烏克蘭對160例晚期乳腺癌、激素難治性前列腺癌和晚期非小細胞肺癌患者聯合多西紫杉醇標準方案的第2/3階段試驗。
 
與治療標準 Neulasta相比，本試驗的主要終點是DSN在第一個化療週期中的非劣性。DSN代表患者患上4級中性粒細胞減少(白細胞計數非常低)的天數，或患者由於白細胞計數較低而留在醫院的天數。臨牀上有意義的DSN是少於一天或 少於一天在醫院。2018年6月，我們在2018年ASCO年會上展示了一次海報會議，患者用20毫克/米的普林布林進行治療。2重度中性粒細胞減少症(4級)的發生率與前21天服用一次Neulasta(6mg)的患者相同。4級中性粒細胞減少發生率為14%。此外，患者服用普林布林20 mg/m。2與使用Neulasta治療的患者相比，在第一個週期中顯示出相同的DSN。DSN對Plinabin或Neulasta治療的患者為 0.5天。這些結果確定了建議劑量為40毫克(相當於20毫克/米)。2)根據4級中性粒細胞減少發生率的明確劑量反應和第2期出現的DSN，試驗的第3期 部分。此外，在研究105的第2階段，Plinbulin被證明可以減少血小板減少，並顯示出與基於早幼粒細胞和未成熟中性粒細胞數據的Neulasta相比具有更好的免疫特性。
 
研究105中評估的次要終點之一是骨痛的減輕。對於這個病人羣體來説，骨痛是一個重要的問題，並導致許多患者停止治療。在研究105的第二階段，以20毫克/米劑量治療的骨痛患者較少。2(11%，自第3天起為0%)，與接受Neulasta治療的患者相比(35%)。
 
2018年9月，我們在2018年國際肺癌研究協會(IASLC)世界會議上宣佈，在研究105的第二階段，近一半(45%)接受Neulasta的患者在第1週期中經歷了血小板減少(任何級別)，而在接受20 mg/m治療的患者中，這一比例為0%。2普林布林。普林布林的血小板保護作用也以統計上顯著的方式貫穿於所有四個週期。臨牀意義上的血小板減少，即血小板計數減少超過30%，在接受多西紫杉醇治療的患者中發生率較低，與在所有四個週期中接受多西他賽和諾拉司的患者相比，差異均有顯着性(p=0.019)。
 
2018年12月，我們在2018年美國血液學學會(ASH)年會上宣佈，Plinbulin通過不同於G-CSF或Plerixafor的MOA將CD 34+祖細胞(br}細胞動員到外周血中，為造血細胞移植(HCT)提供了一種新的選擇。我們用多西紫杉醇治療的第8天，通過測定CD 34+劑量前的水平和多個時間點的 來評估血液中CD 34+細胞的計數。在第0天和第8天，至少對9名患者進行了CD 34+測量。治療組患者在第8天CD 34+水平呈劑量依賴性升高(p )，且有統計學意義(P<0.01)。
 
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我們將大約105名晚期非小細胞肺癌、乳腺癌或前列腺癌患者納入研究105的隨機雙盲期3期。根據美國FDA和中國NMPA的協議，該試驗的DSN無低度差為0.65天，與Neulasta相比，該試驗在預防中性粒細胞減少症方面顯示出非低劣性。在2018年12月，我們宣佈研究105的第三階段達到了第一週期DSN的非劣性與Neulasta的主要終點，在預先規定的中期分析中具有統計學意義。這一結論在美國NCCN中性粒細胞減少症管理指南主席Crawford博士主持的數據和安全監測委員會(DSMB)會議上得到了證實。
 
研究106
 
第二項試驗，研究106，是第2/3期普林布林聯合骨髓抑制化療方案，由紫杉醇(多西他賽)、阿黴素(阿黴素)和環磷酰胺(環磷酰胺)三種藥物組成，治療美國、中國、俄羅斯和烏克蘭約400例實體腫瘤患者。本試驗的設計與研究 105基本相似。然而，本試驗還比較了普林布林聯合6mg Neulasta(Plinabin/NeulastaCombo)與Neulasta單藥相比療效優於Neulasta單藥，並比較了Plinabin聯合3mg Neulasta與 測量療效和安全性優於Neulasta單藥的非劣性。我們在研究106的第二階段完成了約115名患者的登記，我們計劃在試驗的 階段3部分招收大約300名患者。2018年10月，我們宣佈，與第一週期的Neulasta單藥治療相比，Plinabin/Neulasta Combo可導致臨牀上有意義的3級和4級中性粒細胞減少，3級和4級中性粒細胞減少和骨痛，免疫抑制減少。此外，Plinbulin/NeulastaCombo具有良好的耐受性和無心臟安全問題。在2019年3月，我們在 2019 ASCO-sITC臨牀免疫學專題討論會上提出，將普林布林與Neulasta結合，通過降低中性粒細胞與淋巴細胞比率(Nlr)小於5 (p )的患者比例，逆轉Neulasta的免疫抑制作用。
 
我們目前正準備開始研究106的第三階段。
 
根據我們與中國監管部門的初步討論，我們認為我們的CIN 治療的Plinbulin註冊程序符合根據臨牀療效趨勢數據有條件地批准一種威脅生命的疾病新藥的標準。到目前為止，500多名服用普林布林的癌症患者表現出良好的 耐受性，符合FDA和NMPA的安全數據庫標準。根據與中國監管部門的初步討論，106期第二階段的療效數據和105期第三階段的臨時療效數據足以説明對這一趨勢的要求，因此我們預計將於2019年在中國提交一份關於CIN的NDA。我們預計，考慮到CIN的嚴重未滿足的臨牀需求，有條件的批准計劃可以顯著減少 nda批准的時間。基於我們在國家重點科技項目和國家重點研究與開發，或研發，支持項目，或2017年贈款下的撥款，我們相信我們在申請其他優先審查地位方面處於有利地位。隨着2017年的到來格蘭特， 普林布林已被列入國家藥品審查優先名單。根據“中華人民共和國國民經濟和社會發展十三五規劃綱要”，政府鼓勵新藥的研究、開發和生產，批准銷售的新藥優先納入國家保險制度。我們認為，在批准藥品和與中國政府進行成功的定價談判之前，2017年贈款可協助將普林布林納入國家保險制度，以便更快地接觸病人和償還費用。如果研究105和106的最終結果是肯定的，我們預計將在2020年在美國為治療CIN的Plinbulin申請NDA。
 
普林布林聯合免疫腫瘤學制劑
 
臨牀前的研究已經確定了一些與刺激免疫系統 有關的新的和耐人尋味的活性，這與Plinbulin增強其他免疫腫瘤藥物的能力相一致。我們在這些臨牀前研究中觀察到，Plinbulin在免疫激活癌症的過程中處於多個早期階段。特別是，它可以激活樹突狀細胞，並將腫瘤抗原特異性T細胞動員到腫瘤上。動物方面的研究表明，普林布林具有一系列增強免疫的作用，可能與檢查點 抑制劑的作用有協同作用，這種抑制劑是一種抗體，可抑制腫瘤為避免免疫系統識別而採用的一種關鍵防禦機制。在臨牀前的研究中，普林布林增強了檢查點抑制劑的抗腫瘤效果。我們相信 普林布林聯合Nivolumab，一個檢查點抑制劑被批准用於非小細胞肺癌和其他適應症，可能顯示出更多的抗腫瘤活性比單用尼伏魯馬，而沒有明顯增加毒性。當Nivolumab與其他檢查點抑制劑聯合使用時，累積毒性一直是人們關注的問題。

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2016年9月，UCSD將第一位患者納入了由研究人員發起的第1/2期普林布林與 nivolumab聯合治療轉移性非小細胞肺癌的試驗中。此外，弗雷德·哈欽森中心與華盛頓大學一起，啟動了一項由研究者發起的Plinbulin第1/2階段試驗，並結合Nivolumab治療了前兩次失敗的晚期非小細胞肺癌患者。弗雷德·哈欽森中心的研究已經達到了給藥方案的終點，因此研究地點已經關閉。在2018年1月舉行的ASCC-SITC會議上，初步提出了這兩項試驗的安全性數據。在被評估的10例患者中，聯合治療耐受性好，沒有免疫相關的嚴重不良反應。只有2例患者出現免疫相關不良事件，1例為1級，1例為2級。
 
2018年10月，我們宣佈啟動一項由研究人員發起的第一階段臨牀試驗，採用三聯療法， 由普林布林、布裏斯托爾-邁爾斯·斯基布的Pd-1抗體、Opdivo(Nivolumab)和CTLA-4抗體Yervo(Ipilimumab)組成，用於小細胞肺癌的治療。這項試驗是通過“十大癌症研究聯合會”進行的，目前正在新澤西州羅格斯癌症研究所和美國其他臨牀中心招收 研究對象。這項試驗預計將吸收大約15名患者進入1/2期聯合研究的第1階段。另有40名病人處於 期2部分。本研究探討了Plinbulin的加入是否能減少Pd-1和CTLA-4抗體的免疫相關副作用，以及它是否具有協同作用。
 
我們預計約翰斯霍普金斯大學將啟動一項由研究人員發起的第1/2階段的普林布林試驗，結合默克公司的pd-1 抗體、Keytruda(Pbrobrolizumab)和鉑類化療藥物。本研究將探討在治療中加入普林布林是否不僅有可能增加pd-1和化療的抗癌效果，而且還可能導致pd-1抗體的免疫相關副作用的減少以及CIN的減少。
 
其他程序
 
我們開發了幾種臨牀前免疫腫瘤藥物，包括口服CTLA-4抑制劑BPI-002，IKK 抑制劑BPI-003；BPI-004，一種我們認為有可能將寒冷或發炎不良的腫瘤轉化為熱的或高度炎症的腫瘤，從而使腫瘤更容易接受免疫治療，有可能聯合 途徑。
 
此外，我們正在研究一種替代的癌症治療方法，在這種方法中，致病蛋白被標記為早期的 降解。這種方法使用一種叫做泛素E3連接酶的蛋白質來靶向和促進致癌蛋白，如癌基因的破壞。為了引發降解，目標蛋白被特定的 泛素連接酶標記為聚泛素。聚泛素在細胞蛋白酶體機器上起着指示標記的作用，標記着被破壞的目標蛋白.
 
一種標記目標蛋白的方法是使用“分子膠”將泛素連接酶與目標蛋白結合。我們正在與華盛頓大學霍華德·休斯醫學研究所研究員鄭寧博士合作研製一種獨特的“分子膠”，用於選擇性地用E3連接酶標記某些癌基因蛋白，泛素連接酶之一黃博士和鄭博士是最早發現僅有兩類E3連接酶晶體結構的酶。這一工作為選擇小分子作為一種潛在的“分子膠”奠定了結構基礎。第一個靶蛋白是癌基因KRAS。KRAS在胰腺、結腸癌、肺癌和子宮癌中經常發生突變。這種新的平臺技術具有顯著降低細胞中癌基因蛋白含量的潛力，而這種致病蛋白並不是目前治療方法所針對的目標。
 
我們計劃在2020年將一種藥物BPI-002引入臨牀開發，目標是每年將一種臨牀前化合物轉化為 臨牀開發。
 
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此外，我們還在探索Plinbulin治療具有KRAS突變的晚期非小細胞肺癌和多西他賽 聯合治療轉移性腦腫瘤和放射治療的可能性。雖然我們繼續主要關注Plinbulin在晚期NSCLC、CIN中的應用，以及結合免疫腫瘤學制劑，但如果有必要的資源(br}和資金)，我們可能決定進一步研究Plinbulin在RAS突變腫瘤中的作用。
 
我們的管道
 
下表總結了我們產品開發管道的現狀。
 
 
我們的戰略

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通過非小細胞肺癌的第三階段試驗和 利用包括中國研究者在內的全球臨牀試驗對CIN進行的第2/3階段試驗，推進Plinbulin的進展。我們相信，我們在美中兩國的雙重發展戰略已經並將繼續提供重大優勢，包括能夠以更快的入學率和更低的成本在中國進行試驗。在中國，我們所有的試驗都是根據美國的良好臨牀實踐進行的，或者GCP，指南，但成本比我們在美國要低。此外，通過利用我們在中國的子公司執行這一雙重發展戰略，我們能夠更快地註冊我們的NSCLC和CIN臨牀試驗。中國每年新增癌症患者超過500萬人，佔全世界癌症患者總數的三分之一。中國的病人更願意參加臨牀試驗，因為保險在中國不像在西方那麼普遍。此外，中國的癌症護理仍然高度集中，主要集中在北京、上海和廣州地區，來自全國各地的癌症患者前往這些地區接受治療。因此，根據我們在這些地區的治療中心的工作，我們的試驗可能受益於在 中國的更快的入學。
 
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根據臨時的 趨勢數據，在中國尋求Plinbulin在NSCLC和CIN方面的快速批准，並在我們的晚期臨牀試驗的最終數據完成後申請美國和其他國家的批准。2017年10月，中國政府在一項廣泛的政策中宣佈，藥品監管機構可以根據臨牀病人受益的趨勢考慮有條件的批准，而不是等待威脅生命的疾病的全部臨牀試驗數據，專注於解決未得到滿足的醫療需求和孤兒藥物的新型藥物。2017年12月，NMPA發佈了“有條件批准未滿足醫療需求藥物技術指南”的曝光草案，該草案進一步規定了未滿足醫療 需要的標準，但沒有提供詳細的行政程序和有條件批准的要求。該指南迄今尚未生效。我們打算利用這一新政策，試圖加快在中國批准 普林布林。在我們的晚期臨牀試驗中出現陽性中期結果之前，我們預計在2019年在中國提交兩份NDAs，以便有條件地批准Plinbulin，第一份用於Plinabin和多西紫杉醇聯合用於NSCLC的 第二線和第三線治療，第二種作為降低CIN的治療方法。在我們完成了NSCLC的第三階段臨牀試驗和治療CIN的兩期2/3臨牀試驗之後，我們打算於2020年在美國和其他國家提交NDAS ，以獲得同樣的適應症。基於我們作為第一類藥物的潛在能力，我們也可以從中國的快速監管狀態中獲益。此外，我們 相信，我們處於有利的地位，以獲得有條件的批准，根據2017年的創新獎。
 
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探索普林布林與免疫腫瘤學制劑相結合的潛力，並利用我們的科學合作者繼續開發其他免疫腫瘤學制劑的管道。我們正在利用我們的研究合作者在臨牀試驗中推進普林布林，以探索其作為免疫腫瘤學劑的治療潛力。我們還有一系列臨牀前免疫腫瘤學的候選產品，我們正在與華盛頓大學合作，研究泛素介導的降解途徑。
 
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複製我們的普林布林全球臨牀發展計劃在其他適應症，如 ，以及與藥物候選在我們的內部管道或獲得在-許可。我們相信，我們在中國正在進行的臨牀試驗中觀察到的具體優勢可以作為我們可能開發的未來產品候選產品的模板。因此，我們打算利用我們在中國的子公司，使我們能夠有效和高效地開發我們的產品候選人。我們將機會主義地評估開發或許可使用的潛在化合物，這些化合物符合我們在美國、中國和其他司法管轄區臨牀開發方面的優勢。
 
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與一家或多家國家制藥公司合作，或建立我們自己的銷售隊伍，以實現商業化。我們在中國擁有一家或多家跨國製藥公司的合作伙伴。 隨着2017年的撥款，普林布林有可能被列入國家藥物優先審查名單。根據“中華人民共和國國民經濟和社會發展十三五規劃綱要”，政府鼓勵新藥的研究、開發和生產，經批准上市的新藥，優先納入國家保險制度。我們認為，在藥品批准和與中國政府成功的定價談判之前，2017年的撥款將有助於將普林布林納入國家保險體系，從而加快病人的治療和報銷。我們計劃與一家或多家國家制藥公司合作，或建立我們自己的商業組織，為先進的非小細胞肺癌和在北京、上海和廣州地區銷售普林布林，這些地區佔中國80%的地理癌症護理市場。我們還計劃保留一個在中國二級市場銷售業務的合同銷售機構。在美國和世界其他地區，我們打算與一個或多個潛在的製藥合作伙伴合作，以實現商業化。
 
普林布林，我們的主要藥物候選人
 
普林布林是從海洋微生物中發現的一種天然化合物中衍生出來的一種小分子。它具有許多生物活性 ，可提供多種治療機會。普林布林是一種分子量較小的小分子，製備起來相對簡單。天然產物及其衍生物(如Plinbulin)的一個優點是，其他人很難發現具有類似活性的結構上不同的分子。
 
在臨牀前的研究中，除了先前發現的破壞微管網絡的活動外，普林布林還顯示了許多免疫刺激作用。對其作用方法的研究表明，Plinbulin激活了鳥嘌呤核苷酸交換因子GEF-H1。全球環境基金-H1激活下游信號轉導途徑，導致樹突狀細胞成熟， T細胞活化和其他防止中性粒細胞減少的作用，如組織微環境中白細胞介素-6的上調。其他的微管失穩劑，如CA4P類，或微管穩定劑，如 多西紫杉醇，並不能誘導樹突狀細胞成熟或防止中性粒細胞減少。這一機制的闡明是BeyondSpring、巴塞爾大學和馬薩諸塞州總醫院之間多年的合作努力。
 
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從總數來看，截至本年度報告表格20-F的日期，普林布林已應用於500多例晚期非小細胞肺癌患者，到目前為止已被廣泛接受治療。我們相信，已經完成和正在進行的臨牀試驗數據表明，普林布林在治療晚期非小細胞肺癌以及預防和減少CIN方面有一條前進的道路。
 
普林布林治療晚期非小細胞肺癌
 
研究101的數據表明，在標準的多西紫杉醇方案中加入普林布林，與多西他賽單藥治療相比，可測量肺部病變的NSCLC患者的抗腫瘤活性可能增加。基於這些發現，2016年6月，我們在美國、中國和澳大利亞啟動了一項554名患者的第三階段試驗，將普林布林與多西紫杉醇聯合用於晚期非小細胞肺癌患者。
 
非小細胞肺癌疾病概況
 
據美國國家癌症研究所(NationalCancerInstitute)統計，美國每年約有23萬名肺癌患者被診斷為肺癌。肺癌患者預後差，5年生存率僅為18.6%。肺癌是美國癌症死亡的主要原因，也是一個全球性的健康問題，每年確診病例約180萬例。全世界約有三分之一的肺癌患者在中國，2015年中國確診的肺癌病例約為70萬例。根據腫瘤細胞的組織學表現，將這些肺癌分為兩組：SCLC和NSCLC，兩組採用不同的化療方法治療。非小細胞肺癌約佔肺癌病例的87%。全球非小細胞肺癌市場以每年15.8%的速度增長，2020年和2025年的估計銷售額分別為129億美元和268億美元。
 
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肺癌通常在其臨牀過程中被診斷為較晚，因為它已經轉移到身體的其他組織。在這些晚期病例中，治療是無效的，患者一般採用全身療法。最初的治療通常是基於廣泛的化療藥物，如順鉑。然而，大多數患者並沒有獲得長期的利益 ，與使用這些藥物相關的總體生存率增加只有兩個月。其他治療分為幾個一般類別：
 

 •
其他化療藥物，如多西他賽或培美曲塞；
 

 •
具有特定基因突變的細胞內酶抑制劑，包括EGFR激酶；
 

 •
幹擾腫瘤血管形成的藥物，如ramuCirumab；以及
 

 •
檢查點抑制劑，如nivolumab。
 
酪氨酸激酶抑制劑僅對EGFR突變患者有效。EGFR野生型患者約佔亞洲非小細胞肺癌人羣的70%，約佔西方非小細胞肺癌人羣的85%。EGFR野生型非小細胞肺癌(NSCLC)二線和三線患者僅獲批准4種治療方案，其中Pd-1/PD-L1抗體、培美曲塞、多西紫杉醇、 和ramuCirumab+多西紫杉醇治療效果有限，總生存期約6~12個月。
 
雖然每一種治療方法都可能提供顯著的益處，但它們也與特定的限制有關。多西他賽，以 為例，導致40%的患者中性粒細胞減少。與多西他賽相比，培美曲塞沒有生存效益。ramuCirumab是一種抗血管生成劑，可防止或延緩新血管的形成，與多西他賽聯合使用可使總的存活率(1.4個月)略有增加。然而，肺癌的血管化程度很高，而貝伐單抗在非小細胞肺癌中的應用可能導致嚴重的肺出血，這種聯合治療的嚴重中性粒細胞減少率高達49%。最後，Nivolumab等檢查點抑制劑在NSCLC中顯示了顯著的活性，但這種活性僅限於20%的患者。因此，儘管存在多種治療非小細胞肺癌的藥物，但我們認為NSCLC仍然需要新的治療方法。
 
 
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此外，隨着目前治療格局的改變，NSCLC一線治療中已批准了Pd-1抗體和Pemetre靈(Keytruda+白金+培美曲塞)，因此，當患者因此治療失敗(約50%)時，不能在第二和第三行使用PD-1或PD-L1抗體或培美曲塞，因此，進一步縮小對 這些患者的治療方案，只有2種治療方案：多西他賽和ramuciumab+多西紫杉醇。這兩種療法都有限的生存率和極高的嚴重中性粒細胞減少率，這兩種療法的目的都是為了改善普林布林和多西紫杉醇聯合治療。
 
晚期非小細胞肺癌1/2期(研究101)
 
第1/2期試驗第2期的主要目的是評價普林布林與多西紫杉醇聯合治療晚期非小細胞肺癌的潛在抗癌效果。這項試驗在美國、澳大利亞、阿根廷、智利、巴西和印度招募了163名晚期非小細胞肺癌患者。參加試驗的病人有無法切除的、局部晚期的或轉移性癌症，這意味着在某些患者中，如果不是在全身範圍內，這種疾病已經擴散到鄰近的淋巴結。在這樣的病人中，肺部可能沒有可測量的病變。
 
為了治療沒有目標患者選擇的人羣，與多西他賽單藥治療相比，該試驗沒有達到Plinbulin與多西紫杉醇聯合治療的總體生存率顯著提高的主要終點。然而，我們發現，與多西紫杉醇單藥治療相比，多西紫杉醇 可增加抗腫瘤活性。可測量肺部病變患者的總體存活情況如下所示，稱為Kaplan-Meier圖。曲線 中的每個垂直下降表示一個或多個患者的記錄死亡。如果病人退出試驗，失去後續行動，或在試驗結束後存活，該病人將受到“審查”，並在對該病人進行最後可靠評估時，由曲線上的一條垂直線表示。所有在這兩個試驗中的病人要麼死亡，要麼受到審查。在這個子集分析中，普林布林加多西他賽手臂患者的中位總生存期為11.3個月，而單用多西紫杉醇治療的患者的中位總生存期為6.7個月。另外，普林布林聯合多西紫杉醇組的客觀有效率為18.4%，而多西紫杉醇單藥組為10.5%。該子集僅包括38例來自每隻手臂的 患者，無統計學意義(p=0.29)。我們認為，這是由於每個手臂上的病人數量很少。此外，數據顯示，在普林布林加多西他賽手臂患者的總生存期為6.7至15.1個月，而單用多西紫杉醇治療的患者的總生存期為6.0至9.8個月。該數據具有95%的置信度，即CL，這意味着如果對同一患者羣體進行多次抽樣，那麼每個樣本的總生存期將在這些建議範圍內，大約95%的時間內。接受普林布林+多西紫杉醇治療的患者反應持續時間為12.7個月，而單用多西紫杉醇治療的患者為1個月(p=0.049)。
 
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我們正在進行的晚期非小細胞肺癌第三階段試驗(研究103)
 
2015年第四季度，我們開始了第103項研究，這是一項第三階段的試驗，將普林布林與多西紫杉醇聯合用於晚期非小細胞肺癌患者，但決定暫停註冊，以提交對試驗協議的修訂，以增加我們在高級非小細胞肺癌中獲得批准的機會，並擴大潛在的病人人數以加速 註冊，以及收集可用於支持我們在CIN中的NDA應用程序的數據。我們於2016年6月在美國、中國和澳大利亞恢復了這一試驗。
 
研究103正在登記進展期或轉移性非小細胞肺癌患者，他們至少失敗了一次基於鉑的化療，並且具有 可測量的病變。與單用多西紫杉醇相比，試驗的主要終點是給予普林布林聯合多西他賽的患者的總體生存率。次要終點將是 中性粒細胞減少的頻率和嚴重程度，反應持續時間，生活質量，有效率和無進展生存。這一試驗的病人是根據我們目前對普林布林的行動方法的理解而選擇的。登記包括具有可測量肺部病變的晚期非小細胞肺癌患者，但不包括EGFR突變患者，因為沒有這些突變的患者有更大的未滿足的醫療需求，約佔所有二線肺癌和三線肺癌患者的70%至85%。我們還登記了免疫腫瘤學藥物PD-1和PD-L1治療失敗的患者.這項試驗預計將招收大約554名患者，其中80%將在中國的醫院招募，20%將在美國和澳大利亞的醫院招募。試驗是單盲的，隨機1：1，單臂接受30毫克/米。2在第一天和第一天 8和75毫克/米2多西他賽在21天週期的第一天，另一天接受75毫克/米2多西他賽在21天週期的第一天。
 
截至表格20-F年度報告之日，我們已登記超過400名病人。我們對146名患者的死亡事件進行了第一次預先規定的中期分析，DSMB建議試驗 繼續進行。第二項預先規定的中期分析是在2019年第四季度293名病人的死亡事件中進行的。如果 第二次中期分析的總生存期中位數的p值小於或等於0.012，試驗可能會提前停止。如果第二次中期分析中位總生存期的p值大於0.012，這項研究將繼續進行，預計2020年將有439名患者死亡的試驗結果。如果p值的中位數總體生存率小於或等於0.05，研究可以説是成功的。
 
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如果普林布林與多西他賽聯合治療晚期非小細胞肺癌，我們相信它有可能被納入NCCN指南，作為晚期NSCLC的一種治療方法。
 
根據我們與中國監管部門的初步討論，我們認為研究103符合根據趨勢數據有條件地批准一種威脅生命的疾病新藥的標準，而且第一次中期分析的療效數據足以説明對這種趨勢的要求。因此，我們期望在2019年為NSCLC在中國提交一份NDA。考慮到NSCLC嚴重的未滿足的臨牀需求，我們預計有條件的批准計劃可以大大減少NDA批准的時間。我們打算在2020年在美國為NSCLC提交一份NDA。
 
預防CIN的普林布林
 
CIN概述
 
中性粒細胞減少是一種異常低濃度的中性粒細胞，是一種白細胞，可由骨髓中白細胞的異常率(Br)或白細胞合成率低所致。中性粒細胞減少是根據其嚴重程度來分級的，這通常取決於中性粒細胞的計數。中性粒細胞計數低於500細胞/毫米3 (0.5 x 109/L)被歸類為4級中性粒細胞減少，中性粒細胞計數介於 500至1 000細胞/mm之間。3 (0.5-1.0 x 109/L)屬於3級中性粒細胞減少症，中性粒細胞計數較低的患者更易受到細菌感染，細菌感染是癌症患者發病和死亡的重要原因。根據癌症預防和控制中心的數據，美國每年有60，000多名患者因與發燒有關的中性粒細胞減少而住院，這為在CIN領域提供更好結果的產品提供了一個增長機會。死亡率在9%~18%之間。
 
目前治療中性粒細胞減少症的標準是在20世紀90年代初批准的，使用基於G-CSF的生物藥物。G-CSF是一種人的生長因子，能刺激中性粒細胞的增殖、分化和成熟。重組G-CSF療法包括一種短效藥物filgrtim(Neupogen)和一種長效藥物pegfilgrashtim(Neulasta).在化療後每天常規給藥最多兩週，而佩格菲拉斯汀通常在每個化療週期後給藥一次。
 
截至2018年6月30日的12個月裏，這些藥物在全球的年銷售額超過93億美元，但它們有一些限制，限制了它們在高危化療患者中的應用，這些患者約佔所有接受化療的患者的20%。根據產品標籤，G-CSF在化療後至少24小時才能使用，因為G-CSF刺激產生的中性粒細胞容易被循環化療破壞。該方案的基礎是在多項臨牀試驗中觀察到，在化療當天接受 pegfilGrtim的患者，其中性粒細胞減少的持續時間更長，並且比24小時後接受它的患者更嚴重。相反，我們認為主要是增強現有中性粒細胞 的存活，而不是刺激新的中性粒細胞的產生，Plinbulin可以在化療後30分鐘到1小時使用。
 
G-CSF治療還與骨痛、脾腫大、急性呼吸窘迫綜合徵、過敏反應和鐮狀細胞紊亂等不良事件有關。根據對接受Neulasta治療的患者進行的營銷後調查，59%至71%的患者報告曾經歷過骨痛，其中約四分之一的患者稱疼痛 嚴重。骨痛的頻率和嚴重程度可能導致一些患者停止或改變化療治療。
 
鑑於這些限制，我們認為有一個重大的未滿足的臨牀需要治療CIN與一個更方便的劑量 時間表，沒有安全考慮限制G-CSF的使用。這些潛在的優勢可能會增加接受治療以減少中性粒細胞減少的患者的數量，這將導致較少的住院和改善他們的 生活質量。
 
我們相信，普林布林的臨牀療效和安全性差異可能使其成為現有G-CSF 療法的一種有吸引力的替代方案。
 
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1/2期臨牀試驗(研究101)
 
在研究101中，在第1/2期試驗的第2階段163例患者中研究了普林布林，並與多西他賽聯合治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，這些患者至少經過一輪預先化療，被認為是不可切除的、局部晚期的或轉移性的。對研究101的數據進行回顧性分析，結果表明，普林布林(20 mg/m)聯合使用對 的耐受性有一定影響。2或30毫克/米2)化療週期為21天的第1天和第8天，以及多西他賽(75毫克/米)。2)在21天化療週期的第1天，一般比多西他賽(75毫克/米)的耐受性更大。2)一個人在21天週期的第一天。本試驗的主要終點是總生存期，次要終點是應答持續時間、有效率和無進展生存。
 
下表是從第1/2階段試驗的第2階段獲得的某些數據的摘要。每個數字 代表每臂病人總數的百分比，以“n”表示，他們經歷了每一個相應的事件。在本臨牀試驗中，26%的多西紫杉醇單治臂患者出現3級和4級中性粒細胞減少，而在Plinabin+多西紫杉醇臂(均為20 mg/m)的患者中， 僅為7%。230毫克/米2 普林布林的劑量加在一起)。3級和4級中性粒細胞減少不良事件，在普林布林加多西紫杉醇手臂被觀察到在所有四個治療週期。
 
某些事件
  
普林布林+
多西他賽(n=90)
    
多西他賽
(n=73)
  
3級和4級中性粒細胞減少
  
7% (p=0.002)
      
26%
G-CSF的使用
    
10%
   
30%
膿毒症
    
0%
   
3.6%
嚴重感染
    
0%
   
3.6%
多西他賽因毒性而減少劑量
    
6.7%
   
19.2%
 
病人在20毫克/米劑量下的數據2 and 30 mg/m2治療4級中性粒細胞減少症的劑量，定義為中性粒細胞計數低於500細胞/毫米3 (0.5 x 109/L)通過抽血，如下圖所示。

 
在治療的第一個週期中，Plinbulin的影響尤為明顯。治療後第8天，多西紫杉醇單藥治療組有33.8%的患者出現4級中性粒細胞減少，而20 mg/m組為2.6%和4.3%。2 and 30 mg/m2 兩組P值均小於0.0003，P值與多西紫杉醇臂的差異有高度統計學意義。
 
多西紫杉醇單藥治療組患者中，使用G-CSF治療的患者多於普林布林加多西紫杉醇治療組，而Plinabin+多西紫杉醇組無感染或膿毒症。此外，與多西紫杉醇單藥治療組相比，普林布林+多西紫杉醇組患者減少了多西紫杉醇的劑量。
 
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此外，普林布林對多西他賽的副作用沒有增加額外的毒性，這些副作用包括但不限於噁心、疲勞、腹瀉、便祕、厭食症、脱髮、貧血、頭痛、頭暈和白細胞減少。嚴重的短暫性高血壓是一種短暫的血壓升高，大約有20%的患者接受了30毫克/米的治療。2普林布林的劑量和大約5%的接受20毫克/米劑量的患者2劑量 的普林布林。一些患者接受了抗高血壓藥物治療，如鈣通道阻滯劑，所有的短暫性高血壓患者在發生的同一天就會消失。採用標準疼痛管理方案治療Plinbulin 患者的腫瘤疼痛。通過X線或超聲檢查，觀察了接受普林布林治療的患者的腸梗阻情況。
 
我們相信普林布林可能可以減少不同的骨髓抑制化療藥物治療所致的中性粒細胞減少。例如，在動物身上的研究表明，在多西紫杉醇以外的抑制性化療藥物中加入Plinbulin，如環磷酰胺，也會導致絕對中性粒細胞計數的減少，具有統計學意義。
 
我們從我們正在進行的第103號研究中獲得了額外的數據，説明瞭普林布林減少中性粒細胞減少的能力，在該研究中，我們正在評估普林布林作為次要終點降低CIN的 能力。在研究103中，我們評估了138例嚴重中性粒細胞減少症患者。研究表明，Plinabin在非小細胞肺癌患者中減少多西紫杉醇CIN的能力從27.4%降至3.1%，其 p值小於0.0001。
 

預防CIN的第2/3階段試驗(研究105和研究106)
 
根據非小細胞肺癌第1/2期試驗觀察到的初步安全性和有效性概況，以及2016年9月從FDA收到的反饋，我們改進了Plinbulin預防CIN的兩期2/3試驗的設計。
 
研究105
 
研究105是在晚期乳腺癌、激素難治性前列腺癌和晚期非小細胞肺癌患者中聯合多西他賽的2/3期試驗。
 
研究105的第二階段是對55例晚期非小細胞肺癌患者在多西紫杉醇化療30分鐘後接受單劑量普林布林的隨機開放標記研究。
 
2018年6月，我們在2018年ASCO年會上做了一次海報介紹，在多西紫杉醇預防多西紫杉醇治療30分鐘後，使用普林布林治療的患者報告了較少的骨痛，這在臨牀上是有意義的，與多西他賽後24小時用Neulasta治療的患者相比，中性粒細胞計數和中性粒細胞減少程度相當。這些結果確定了建議劑量為40毫克(相當於20毫克/米)。2)在試驗的第3階段，根據4級中性粒細胞減少發生率和DSN的明確劑量反應 ，如下表所示。
 
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如上面的圖表所示，研究105第二階段的數據表明，普林布林在預防CIN方面至少與Neulasta一樣具有預防CIN的 有效的潛力，而使用Plinabin治療的患者報告的骨痛較少，我們認為可以解決目前護理標準的侷限性。
 
單劑量普林布林20 mg/m治療2 嚴重中性粒細胞減少(4級)的發生率與1次注射6mg Neulasta的患者在第21天週期中相同。4級中性粒細胞減少發生率為14%。普林布林20 mg/m治療2與使用Neulasta治療的患者相比，在第一個週期中顯示出相同的DSN。
 
一份有效問卷對骨痛進行了評估，結果表明，使用Plinabin 20 mg/m治療的患者中，發生骨痛的病例較少。2(11%，自第3天起為0%)，與接受Neulasta治療的患者(33%)相比，差異有顯着性。Neulasta治療CIN的能力是建立在其作為G-CSF的機制基礎上的，而G-CSF 刺激骨髓中央部(髓室)中性粒細胞前體的擴張和增殖，可能導致嚴重的骨痛，導致化療停止。相比之下，臨牀前的 研究表明，Plinbulin的作用機制不同於G-CSF，使其能夠保護中性粒細胞前體，但不誘導其增殖，這可能導致骨痛比G-CSF少。
 
此外，在第二階段的研究105中，普林布林的濃度為20毫克/米。2(n=14)對多西紫杉醇誘導的血小板減少症(P2)有明顯的抑制作用。
 
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如下圖所示，普林布林的血小板保護作用在本研究的所有四個週期中都具有統計學意義。臨牀意義上的血小板減少症，即血小板計數下降超過30%，在接受多西紫杉醇和普林布林治療的患者中發生的比例要少得多，而在所有四個週期中，服用多西他賽和諾拉司的患者則要少得多(p=0.019)。
 
 
 
2018年10月，我們宣佈，根據研究105 第2階段的數據，普林布林與Neulasta不同，沒有將nLR提高到免疫抑制水平，這進一步突出了我們認為普林布林與紐拉斯塔相比的優勢。
 
普林布林的劑量可達20毫克/米。2. 我們對接受多西紫杉醇20 mg/m的多西他賽患者在第1週期中的NLR進行了評估。2(n=14)或Neulasta 6 mg(n=14)。數據顯示，Plinbulin確實沒有將NLR提高到免疫抑制水平。大於5的NLR值是一種潛在的免疫治療生物標誌物，可以預測癌症患者的整體生存和無進展生存等負面結果。當使用 Neulasta治療後，NLR值顯著增加至大於5，而Plinabin治療的所有患者在第1週期中的劑量後NLR均維持在5以下。基線平均NLR值均小於5在Plinbulin和Neulasta 臂。然而，從第7天起，Neulasta的平均NLR逐漸顯著增加，達到12.2(p )。

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此外，普林布林維持中位絕對中性粒細胞計數在正常範圍內，而給予Neulasta的患者中位絕對中性粒細胞計數高於正常範圍，這可能導致骨髓衰竭。淋巴細胞計數在Plinabin和Neulasta治療臂上都是相當的。這進一步證明瞭與Neulasta對CIN的作用機制不同。
 
第三階段的研究105是一個隨機雙盲試驗，其中我們登記了大約105例晚期非小細胞肺癌，乳腺癌或前列腺癌，並有一個或多個額外的危險因素(NCCN指南)，將他們的高風險類別(>20%)發展為CIN。在試驗的第三階段，病人被隨機分為1：1，在21天化療週期的第一天接受75毫克/米的化療。2多西他賽聯合40毫克(相當於20毫克/米)的劑量2)普林布林或紐拉斯塔。
 
研究105的第三階段的主要終點是在第一個週期的化療中，與DSN中的Neulasta相比，它是非劣勢的。次要端點包括：
 

 •
CIN在後續週期中的發生率；
 

 •
與發熱和感染有關的嚴重中性粒細胞減少的發生率；
 

 •
因發熱引起的中性粒細胞減少症的發生率和住院時間；
 

 •
抗生素使用的發生率；以及
 

 •
骨痛的發生率、發生及嚴重程度。
 
試驗有一個預先指定的非自卑感範圍為0.65天(或更高或更低)，與FDA商定，DSN顯示 非自卑在中性粒細胞減少預防Plinabin與Neulasta。
 
2018年12月，我們宣佈，研究105的第三階段達到了第一週期DSN的非劣性與Neulasta的主要終點，在預先規定的中期分析中具有統計學意義。這一結論在美國NCCN中性粒細胞減少症管理指南主席Crawford博士主持的DSMB會議上得到了證實。

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2018年12月，我們在2018年美國血液學學會(ASH)年會上宣佈，Plinbulin通過不同於G-CSF或Plerixafor的MOA將CD 34+祖細胞(br}細胞動員到外周血中，為造血細胞移植(HCT)提供了一種新的選擇。我們用多西紫杉醇治療的第8天，通過測定CD 34+劑量前的水平和多個時間點的 來評估血液中CD 34+細胞的計數。在第0天和第8天，至少對9名患者進行了CD 34+測量。治療組患者在第8天CD 34+水平呈劑量依賴性升高(p )，且有統計學意義(P<0.01)。
 
研究106
 
研究106是一項2/3階段的試驗，在大約400例Plinabin患者中，聯合由三種藥物TAC組成的骨髓抑制化療方案治療乳腺實體瘤。本試驗的設計與研究105基本相似。然而，本試驗還比較了普林布林聯合6mg Neulasta(Plinabin/Neulasta Combo)與Neulasta單藥相比的療效優勢，並比較了Plinabin聯合3mg Neulasta與Neulasta聯合治療的療效和安全性優於Neulasta單藥的療效和優越性。
 
在研究106的第2階段，115例患者在第2天服用Neulasta，在TAC後30分鐘，在 下列方案中使用普林布林：(1)Neulasta 6mg(n=21)；(2)Plinabin(10 mg/m)。2 (n=15), 20 mg/m2 (n=15) and 30 mg/m2(n=12)；(3)20 mg/m2+ Neulasta，6mg(n=16)(Plinabin/Neulasta Combo)，Plinbulin(20 mg/m)2+Neulasta為3毫克(n=21)，普林布林為20毫克/米2+1.5mg/L(n=14)。
 
第二階段的研究106表明，普林布林和Neulasta有免費的絕對中性粒細胞計數(ANC)剖面。普林布林可保護ANC在第1周不降至4級中性粒細胞減少，而Neulasta可在第2周保護ANC不降至4級中性粒細胞減少。
 
 
研究還顯示，Plinbulin/NeulastaCombo提高了Neulasta單藥的ANC水平。用Plinabin/Neulasta Combo，在治療週期的所有日子中， 中位ANC均維持在3級中性粒細胞減少以上，而Neulasta僅6mg就有中位ANC低於3級中性粒細胞減少1~2天。
 
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2018年10月，我們宣佈，根據研究106的第2期數據，Plinabin/Neulasta Combo可導致臨牀上有意義的3級和4級中性粒細胞減少，3級和4級中性粒細胞減少和骨痛明顯減少，免疫抑制程度低於Neulasta單藥治療。用Plinabin/NeulastaCombo治療的患者中，只有50%的患者經歷了3級或4級CIN，81%的患者接受了Neulasta治療(p=0.0456)。3級和4級中性粒細胞減少的時間分別為0.94天(P<0.05)和1.38天(P<0.05)。
 
Plinabin/NeulastaCombo在預防CIN方面也顯示了積極的安全性數據。使用 Plinabin/Neulasta Combo治療的患者中，只有6%的患者至少經歷了一天的骨痛，而接受Neulasta治療的患者中，95%的患者至少經歷了一天的骨痛。

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在2019年3月，我們在2019年ASCO-sITC臨牀免疫學研討會上提出，將Plinabin和Neulasta結合起來，可通過降低中性粒細胞與淋巴細胞比率(Nlr)小於5(p )的比例，逆轉Neulasta的免疫抑制作用。
 
我們目前正準備開始研究106的第三階段。
 
我們計劃在美國和中國登記NDAs，以獲得所有癌症類型中所有化療誘導的中性粒細胞減少的廣泛指示。在這一廣泛的產品標籤中，普林布林用於中危化療，普林布林與G-CSF聯合用於高危化療。
 
根據我們與NMPA的討論，我們認為治療CIN的普林布林符合加速批准一種新藥物治療一種危及生命的疾病的標準。我們認為，106期第2期上線療效數據和105項研究第3階段中期療效數據足以證明NMPA所要求的臨牀療效趨勢數據的 要求，因此我們期望在2019年在中國提交一份關於CIN的NDA。我們預計將在2020年在美國為治療CIN的Plinbulin申請NDA。
 
如果普林布林被批准用於治療CIN，我們相信它有可能被納入NCCN指南，作為CIN的治療 。
 
免疫腫瘤學中的前角蛋白
 
臨牀前的研究已經確定了一些與刺激免疫系統 有關的新的和耐人尋味的活性，這與Plinbulin增強其他免疫腫瘤藥物的能力相一致。我們在這些研究中觀察到，Plinbulin在免疫激活腫瘤的過程中處於多個早期階段，特別是在腫瘤中激活和動員腫瘤抗原特異性T細胞。在下面描述的幾個研究者啟動的第1/2階段試驗中，Plinbulin在刺激其他免疫腫瘤學藥物的活性方面的潛在作用已經被探索。
 
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免疫腫瘤學綜述
 
免疫系統能夠識別和消除腫瘤細胞，然而，腫瘤有時可以通過改變調節的檢查點途徑來逃避免疫應答 。其中一條通路由pd-1驅動，pd-1是一種在免疫T細胞上表達的受體.35%~100%的腫瘤，如黑色素瘤、肝細胞癌、結直腸癌和非小細胞肺癌，Pd-L1高表達，Pd-1是一種天然結合的化合物。pd-L1與pd-1的結合抑制了免疫激活，使腫瘤能夠逃避免疫系統的破壞。針對Pd-1的免疫檢查點癌症療法，如 nivolumab(Opdivo)，已被批准用於治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、典型霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、結直腸癌和肝細胞癌。雖然 nivolumab對一部分腫瘤非常有效，但腫瘤依靠多種途徑來逃避免疫系統，從而使許多腫瘤繼續增殖。
 
與大多數癌症的治療一樣，通常需要聯合治療來提高療效。最近，Pd-1抗體 nivolumab和CTLA-4抗體ipilimumab的聯合治療黑色素瘤的療效有所提高。然而，這種組合導致3級和4級不良事件增加，其中55%發生在聯合 患者中，而單用尼伐馬布和單獨使用ipilimumab的患者分別為16.3%和27.3%。我們認為，在免疫檢查點抑制劑(如nivolumab)中加入普林布林，有可能在不增加嚴重不良事件發生率的情況下增加 活性，或潛在地減少免疫相關的副作用。
 
免疫腫瘤學中支持Plinbulin的臨牀前研究數據
 
檢查點抑制劑，如nivolumab，在整個免疫過程中的一個相對較晚的階段-在T細胞識別癌細胞的 點緩解免疫系統阻塞。相比之下，臨牀前的研究表明，Plinbulin在免疫激活過程中的多個步驟激活免疫系統，因此具有補充 檢查點抑制劑活性的潛力。已經發表的和未發表的臨牀前研究數據都表明，Plinbulin可以通過增加樹突狀細胞表達腫瘤抗原，刺激樹突狀細胞增殖，增加輔助性T細胞水平和降低免疫抑制調節T-細胞水平來刺激對癌細胞的免疫反應。雖然目前還不清楚哪一種活動或哪一種活動組合對 Plinbulin的免疫刺激活動很重要，但它在動物模型中的活性可以與其他免疫腫瘤學制劑(如nivolumab)相媲美，nivolumab是一種經批准的針對pd-1檢查點的免疫腫瘤學制劑。
 
這方面的一個例子是免疫能力強的小鼠的結腸癌模型。該模型的結果在下面的圖 中得到，與車輛控制相比，該模型顯示了腫瘤體積隨時間變化的抑制百分比。每條分界線表示試驗小鼠是單獨用Plinbulin治療，還是單獨用pd-1抗體(小鼠等效的 nivolumab)治療，用Plinbulin和pd-1抗體聯合治療，還是用pd-1抗體和CTLA-4抗體聯合治療，pd-1抗體和CTLA-4抗體。在這個 模型中，Pd-1抗體導致的腫瘤體積比載體控制的低約12%，類似於Plinbulin所見的水平。Plinbulin和Pd-1抗體的結合導致腫瘤的體積比對照組小約25%，與Pd-1抗體和CTLA-4抗體的結合水平相似。Plinbulin、Pd-1抗體和CTLA-4抗體的三重組合導致腫瘤的體積比其他任何一種藥物或其中任何一種藥物聯合治療的動物都小，約比對照動物小40%。
 
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我們認為，與聯合使用檢查點抑制劑時所見的活性增加類似，Plinbulin還可能增加臨牀使用的檢查點抑制劑(如nivolumab)的 活性。然而，由於Plinbulin的作用機制與其他檢查點抑制劑完全不同，我們認為這種增加的活性可能與其他組合所見的毒性增加有關。
 
泛素在免疫學中的臨牀應用
 
我們已經並計劃繼續探討普林布林在刺激其他免疫腫瘤藥物在 臨牀項目中的活動中的作用：
 

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2016年9月，UCSD將第一位患者納入了由研究人員發起的第1/2期普林布林與尼沃魯馬聯合治療轉移性非小細胞肺癌患者的試驗中。此外，弗雷德·哈欽森中心與華盛頓大學共同發起了一項由研究者發起的普林布林第1/2階段試驗，與尼沃魯馬聯合治療曾失敗過兩次的晚期非小細胞肺癌患者。Plinbulin的劑量遵循尼伏魯馬(Nivolumab)的給藥時間表，第1天、第8天和第15天的給藥週期為28天。FredHutchinson研究已達到劑量 方案終點，因此研究地點已關閉。在2018年1月的ASCO-SITC會議上，這些研究者啟動的初步安全數據被提交給了ASCO-SITC會議。在接受評估的10名患者中，聯合 療法耐受性好，沒有免疫相關的嚴重不良事件。只有2名患者出現了與免疫相關的不良事件，一個是一級事件，另一個是二級事件。
 

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2018年10月，我們宣佈啟動一項研究人員啟動的第一階段臨牀試驗，採用三聯療法，其中包括普林布林、布裏斯托爾·斯基布的Pd-1抗體、Opdivo(Nivolumab)和CTLA-4抗體Yervo(Ipilimumab)，用於治療SCLC。這項試驗是通過“十大癌症研究聯合會”進行的，目前正在新澤西州羅格斯癌症研究所和美國其他臨牀中心招收受試者。這項試驗預計將吸收大約15名患者進入1/2期聯合研究的第1階段，另有40例患者處於第2期。 本研究將研究Plinabin的加入是否會減少PD-1和CTLA-4抗體的免疫相關副作用，並提供有效的協同作用。
 

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我們希望在約翰霍普金斯大學啟動一項第一階段的臨牀試驗，由一名研究人員發起的Plinbulin第1/2階段試驗與默克公司的Pd-1 抗體、Keytruda(Pbrobrolizumab)和鉑類化療藥物結合，作為非小細胞肺癌的一線治療方案。本研究將探討在治療中加入普林布林是否不僅有可能增加pd-1和化療的抗腫瘤作用，而且還可能導致pd-1抗體的免疫相關副作用的減少以及CIN的減少。
 
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其他程序

除了探索普林布林的治療潛力與免疫腫瘤學藥物，我們有一個管道 的前臨牀免疫腫瘤學產品候選，並利用我們的研究合作者推進這些項目。

BPI-002和BPI-003程序

我們的BPI-002計劃是基於一種口服小分子藥物，類似於CTLA-4抗體，它能誘導T細胞活化，臨牀前的研究表明，在免疫活性結腸癌動物模型中，BPI-002與檢查點抑制劑具有協同作用。BPI-002目前正在進行臨牀前研究，我們計劃在2020年啟動一項臨牀研究。我們的IKK程序， BPI-003，是基於一種新的小分子抑制劑IKK，一種蛋白激酶。IKK參與了一些腫瘤細胞的存活，也參與了許多細胞因子和生長因子的產生，這些細胞因子和生長因子作為各種腫瘤的生存因子。我們的IKK抑制劑在多種胰腺癌動物模型上顯示出了良好的活性。

BPI-004程序

我們的BPI-004計劃的重點是一個小分子，誘導腫瘤細胞產生新抗原，使不含免疫細胞的腫瘤 被免疫系統浸潤。很大比例的人類癌症不會產生免疫系統識別的抗原。結果，這些腫瘤對通過 與病人免疫反應相互作用的治療沒有反應。例如，這些腫瘤對Pd-1抑制劑的治療無效.一種誘導腫瘤細胞產生抗原的治療方法有可能使這些癌症對 pd-1抑制劑產生反應。

泛素化藥物開發平臺

我們還在研究一種替代的癌症治療方法，在這種方法中，致病蛋白被標記為早期的 降解。這種方法使用一種叫做泛素E3連接酶的蛋白質來靶向和促進致癌蛋白，如癌基因的破壞。為了引發降解，目標蛋白被 特異性泛素連接酶標記為聚泛素。多聚泛素是細胞蛋白酶體機制中的一個指示標記，目的蛋白應被破壞。標記目標蛋白的一種方法是使用“分子膠”將 泛素連接酶與目標蛋白結合。

我們正在與霍華德·休斯醫學研究所研究員寧正博士和他在華盛頓大學的小組合作，研發一種獨特的“分子膠”，用於選擇性地將某些癌基因蛋白與E3連接酶(泛素連接酶之一)標記在一起。BeyondSpring的聯合創始人黃博士和鄭博士首先發現了僅有的兩類E3連接酶的晶體 結構。這一工作為選擇小分子作為一種潛在的“分子膠”奠定了結構基礎。第一個靶蛋白是癌基因KRAS。KRAS在胰腺、結腸癌、肺癌和子宮癌中常發生突變。這種新的平臺技術具有顯著降低細胞中癌基因蛋白含量的潛力，而這種致病蛋白並不是目前治療方法所針對的目標。

普林布林在其他適應症中的應用

RAS突變腫瘤

我們已經發現，在一種名為RAS的癌基因中有突變的腫瘤對Plinbulin特別敏感。癌基因是一種基因 ，它是與正常細胞生長有關的一種改變或變異的基因，有可能引起癌症。一種特殊的癌基因是RAS基因(HRAS、KRAS和NRAS)的突變。我們相信，根據臨牀前研究的數據，普林布林將與標準的護理劑，在RAS突變的腫瘤，包括非小細胞肺癌和結直腸癌。KRAS突變發生在很大比例的腫瘤中，包括16%的非小細胞肺癌、36%的結腸腺癌和69%的胰管腺癌。

在臨牀前的一項研究中，Plinbulin導致了含有突變KRAS基因的小鼠多發性骨髓瘤模型的存活率增加。下面的 圖顯示了含有突變KRAS基因的小鼠與未使用Plinbulin治療的小鼠相比的存活情況。劑量水平為7.5mg/kg，每週2次，共3周，小鼠中位生存期為35天，對照組為15天(p=0.0041)。

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雖然特定的KRAS突變被認為不是膠質母細胞瘤的主要原因，但系統分析估計88%的膠質母細胞瘤中通過KRAS途徑傳遞 的信號改變。普林布林能夠跨越血腦屏障，在KRAS驅動的膠質母細胞瘤小鼠模型中具有顯著的生存優勢。

雖然我們繼續主要集中在晚期NSCLC，CIN和結合免疫腫瘤學 劑的使用，如果有必要的資源和資金，我們可能決定進一步研究Plinbulin在RAS突變型腫瘤中的作用。

首席調查員和科學顧問

我們的臨牀試驗是由臨牀界的世界知名領導人領導的，我們相信這表明了他們對我們臨牀試驗的信心。

非小細胞肺癌

DavidEttinger博士，NCCN指南在美國的主席，指導了研究設計，並正在協助研究 103。艾廷格博士是約翰霍普金斯大學西德尼金梅爾綜合癌症中心腫瘤學教授。

我們在中國的NSCLC首席臨牀研究人員嚴孫博士是NCCN中國NSCLC指南的主席，同時也是北京國家GCP抗癌藥物中心癌症醫院主任，這是一家每年治療32萬名患者的醫院。1997年，孫博士還聯合成立了中國臨牀腫瘤學學會指導委員會，並於1997年至2013年擔任其主席和主席。孫博士是其他肺癌藥物第三階段試驗的首席臨牀研究人員，這些藥物得到了NMPA的批准，包括伊科替尼(Icotinib)。

CIN

斯坦福大學的Douglas Blayney博士是NCCN的董事會成員，也是NCCN中性粒細胞減少症管理指南的貢獻者，他是我們研究105和研究106的主要研究者。Blayney博士是ASCO的前任主席，也是FDA腫瘤藥物諮詢委員會的前成員。

JeffreyCrawford博士是DSMB研究105和研究106的主席。他是NCCN在 美國的中性粒細胞減少症管理指導方針的主席，也是美國多中心隨機試驗的首席研究員，FilGrtim(G-CSF，Neupogen)，導致FDA批准。克勞福德博士是杜克大學的醫學教授。

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中國中性粒細胞減少症管理NCCN指導方針主席石元凱博士是我們在這兩項研究中國部分研究的首席研究員。石博士是中國醫學科學院癌症醫院腫瘤科主任。

泛素化平臺

Avram Hershko博士是泛素化平臺的SAB成員。他在泛素化途徑方面取得了近50年的領導地位，並因發現泛素介導的蛋白質降解而獲得2004年諾貝爾化學獎。赫什科博士是海法拉帕波特醫學院的傑出教授。

知識產權

我們的產品候選產品及其使用方法的專利性質和保護是我們開發和商業化新藥戰略的重要組成部分，詳見下文。我們已經在美國和其他國家申請了與我們的某些產品候選者有關的美國專利和專利申請，並且正在為他們和我們的其他產品候選人和技術尋求額外的專利保護。

我們的成功將在很大程度上取決於我們能否為我們的產品 候選產品和其他商業重要產品、技術、發明和訣竅獲得和維持專利和其他專利保護，並取決於我們是否有能力捍衞和執行我們的專利，包括我們從專利申請中獲得或可能頒發的任何專利，對我們的商業機密保密，不侵犯其他各方的有效和可強制執行的專利和所有權。

截至2019年3月31日，我們在36個轄區擁有或共同擁有76項專利，其中包括20項美國專利。我們還擁有7項有待批准的美國非臨時專利申請以及在其他司法管轄區待決的相應專利申請和7項美國臨時專利申請。此外，我們還擁有五項與PCT下提交的普林布林和普林布林類似物有關的國際專利申請，我們計劃在美國和其他國家提交申請，目的是減少CIN，治療使用tubulin結合化合物，劑量 方案，治療血小板減少症，並與G-CSF聯合使用.

截至2019年3月29日，我們的專利組合包括美國頒發的16項專利，涉及Plinabin和Plinabin類似物，它們的 合成及其在治療各種疾病中的應用。特別是，我們擁有9項美國專利，涉及到物質的Plinbulin組成、合成Plinbulin的方法、Plinbulin的多態形式，以及治療各種疾病的方法，包括肺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、皮膚癌、前列腺癌、骨髓瘤、RAS突變腫瘤和腦瘤，和真菌感染，以及用 Plinbulin抑制細胞增殖、促進微管解聚和誘導腫瘤血管崩解的方法。這些美國專利原定於2021年至2036年到期，但不包括任何潛在的專利期限 恢復性。專利組合還包括在日本、韓國、中國、歐洲和其他國家等35個外國管轄區授予的相應專利。

個人專利的期限可能因獲得專利的國家而異。在我們提出申請的大多數國家(包括美國)，所頒發的專利的期限一般為自適用國家的非臨時專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國，專利的期限在某些情況下可以通過專利期限的調整而延長，這種調整延長了專利的期限，以説明USPTO的行政拖延，超過了專利申請人在起訴過程中本身的拖延，或者，如果專利因具有較早的過期日期的共同擁有的專利而最終被 拒絕，則可以縮短。此外，在某些情況下，某一特定藥物產品的一項專利的期限可以恢復(延長)，以收回作為FDA監管審查期的一個 結果而有效喪失的部分期限。但是，修復期不得超過5年，包括修復期在內的總專利期限在FDA批准後不得超過14年。我們計劃尋求將我們的一項美國專利擴展到普林布林，或者在適當的時候使用它。

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在某些外國法域，也可獲得類似的延長，作為對監管拖延的補償。一項專利提供的實際保護 因索賠要求而異，因國家而異，取決於許多因素，包括專利的類型、覆蓋範圍、任何專利展期或調整的可得性，某一特定國家法律補救辦法的可得性以及專利的有效性和可執行性。特別是，歐盟和日本可能會延長5年。我們計劃酌情尋求這種延長。

此外，生物技術和醫藥產品和工藝的專利地位，例如我們打算開發和商業化的專利地位，通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。到目前為止，美國還沒有就此類專利允許的範圍採取一致的政策，美國以外的專利保護範圍更加不確定。美國和其他國家專利法或專利法解釋方面的變化，已經並可能進一步削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響知識產權的價值。

此外，雖然我們已經為我們的產品候選者獲得了一些已頒發的專利，但我們無法預測可能從我們的待決專利申請中發出或可能已經或可能從其他人擁有的專利和專利申請中發出的索賠的 寬度。多年來，在我們集中發展努力的 領域進行了大量的科學和商業研究，這導致其他各方擁有一些與這些領域有關的已頒發的專利和待決的專利申請。美國和其他地方的專利申請一般在優先日期起18個月後才公佈，而科學或專利文獻中的發現的公佈往往大大晚於基本發現的日期。因此，與我們目前產品候選產品和未來可能開發的任何藥物、發現或技術有關的專利和專利申請可能已經頒發或提出，這可能禁止我們將我們的產品候選品商業化。

生物技術和製藥業的特點是就專利和其他知識產權進行了廣泛的訴訟。我們的能力，以維持和鞏固我們的專利地位，我們的產品候選人和技術將取決於我們成功地獲得有效的索賠和執行這些索賠一旦批准。我們不知道 我們目前擁有的任何待決專利申請，可能會提交或許可他人將導致任何專利的頒發。我們所擁有或將來可能獲得的已頒發的專利，可能會受到質疑、失效或規避，而根據任何已頒發的專利所授予的權利，也不可能為我們提供專利保護或競爭優勢，以對抗具有類似技術的競爭對手。此外，我們的競爭對手可以獨立開發和商業化類似藥物，或複製我們的技術、商業模式或戰略，而不侵犯我們的專利。由於臨牀開發和對我們可能開發的藥物進行監管審查所需的大量時間，有可能在我們的任何產品候選產品商業化之前，任何相關專利在商業化後可能會過期或只在短期內繼續有效，從而減少任何這類專利的任何優勢。

在某些有限的情況下，我們可以依靠商業機密和未獲得專利的知識來保護我們技術的各個方面。然而， 商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分方式是與顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議，並與我們的僱員簽訂發明轉讓協議。我們還力求維護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全。雖然我們對這些個人、組織和制度有信心，但協議或安全措施可能被違反，我們可能沒有足夠的補救辦法來對付任何違反行為。此外，我們的商業祕密，否則可能成為 已知或獨立發現的競爭對手。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關的或由此產生的知識和發明方面的權利產生爭端。

我們的商業成功也在一定程度上取決於不侵犯其他各方的所有權。如果有其他人聲稱涉及或與我們產品候選人的某些方面有關的任何 專利的存在，我們就必須改變我們的商業戰略的發展，重新設計我們的產品候選人或工藝，獲得許可證或停止某些 活動。這樣的許可可能無法在合理的商業條件下獲得，也可能要求我們停止產品候選產品的開發或商業化。此外，我們違反任何許可協議或沒有獲得我們開發或商業化產品候選人可能需要的專有權利的許可，將對我們產生重大的不利影響。如果其他人在美國準備和提出專利申請，並聲稱我們申請專利的 技術或希望以其他方式挑戰我們的專利，我們可能不得不參加幹擾、批後審查、當事方間審查，在USPTO和其他 專利局進行派生或其他程序，以確定所聲稱發明的優先權或此類專利申請的有效性，以及我們自己的專利申請和已頒發的專利。

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有關這些風險和與知識產權有關的其他風險的更多信息，見“項目3”。關鍵信息-D.風險因素-與我們的知識產權有關的風險 。“

競爭

我們的行業具有很強的競爭力，並且會發生迅速而重大的變化。雖然我們認為，我們的發展和商業化經驗、科學知識和工業關係為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自制藥和生物技術公司，包括專業製藥公司和非專利藥品公司、學術機構、政府機構和研究機構的競爭。

一些大型製藥和生物技術公司目前正在銷售和銷售藥品，或正在開發治療癌症的藥物，我們正在為其開發產品候選產品。例如，兩家基因技術公司。禮來和公司目前銷售和銷售藥物，Tarceva和Cyramza。CYRAMZA是批准治療 NSCLC一旦疾病已經進展後，含鉑化療。此外，一些額外藥物目前正在進行中的第三階段臨牀試驗，作為NSCLC的第二和第三線治療，如果 和當它們獲得監管批准時，它們可能成為競爭對手。

G-CSF是一種促進中性粒細胞存活、增殖和分化的蛋白，可以預防或治療中性粒細胞減少。重組G-CSF療法，如短效藥物filgrtim(Neupogen)和長效藥物pegfilgrashtim(Neulasta)，通常用於預防和治療CIN.這些競爭療法的主要製造商是 安根。

我們正在研究一種替代的癌症治療方法，利用分子膠技術用泛素連接酶標記癌基因蛋白 並破壞這些蛋白質，同時也有許多公司正在努力利用這種技術來靶向和破壞癌基因蛋白。見“-Plinbulin，我們的主要藥物候選人-其他項目。”

我們的許多競爭對手擁有更長的經營歷史、更好的知名度、更強的管理能力、更好的供應商關係、更多的技術人員和銷售人員以及比我們更多的財務、技術或營銷資源。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。如果我們的競爭對手開發或銷售比我們目前的候選產品更有效、更安全或更便宜的產品或其他新療法，或我們可能開發的任何未來產品候選人，我們的商業機會就會減少或消失，或者以更快的速度獲得對其產品的監管批准，而不是我們目前的產品候選人或任何未來的產品候選人的批准。 我們的成功部分取決於我們識別、開發和管理比競爭產品更安全、更有效的產品組合的能力。

政府管制

美國聯邦、州和地方各級政府當局以及其他國家的政府當局，除其他外，廣泛管制研究和臨牀開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷，藥品的定價、進出口，例如我們正在開發的產品。一般來説，在一種新藥上市之前，必須獲得大量數據，證明其質量、安全性和有效性，組織這些數據，以滿足每個監管當局的具體格式和 的要求，提交審查並經監管當局批准。這一過程是非常漫長和昂貴的，成功是不確定的。

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毒品也受其他聯邦、州和地方法規的制約。在獲得規章批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程中，需要花費大量的時間和財政資源。如果在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間不遵守適用的管理要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可包括管制當局拒絕批准待決申請、撤銷批准、臨牀擱置、無命名或警告信、自願召回或退出市場、扣押產品、完全或部分停止生產或分銷、禁令、取消律師資格，罰款，拒絕政府合同，歸還，沒收，或民事或刑事處罰。任何此類行政或司法執行行動都可能對我們產生重大不利影響。

美國法規

美國政府監管與產品審批

美國聯邦、州和地方各級政府機構廣泛地管制研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷，我們正在開發的藥品產品的進出口。在美國，FDA根據FDCA及其實施條例和“FDCA”和“公共衞生服務法”及其實施條例對藥物和生物製品進行監管。

國會不時地起草、提出和通過立法，大大改變FDA管制的產品的批准、製造和銷售的法律規定。除了新的立法外，FDA的法規和政策經常被FDA修訂或重新解釋，其方式可能會對我們的業務和我們的產品候選人或我們可能開發的任何未來產品候選人產生重大影響。無法預測是否將頒佈或實施進一步的立法或林業發展局條例或政策變化，以及這種 變化的影響(如果有的話)可能是什麼。

美國藥物開發進程

獲得法規批准和保持遵守適當的聯邦、州和地方法規及 條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守美國適用的要求，可能會使 申請人受到行政或司法制裁，或導致自願召回產品。行政或司法制裁可包括林業發展局拒絕批准待決的申請、撤銷批准、臨牀扣留、無名稱的 或警告信、沒收產品、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、扣押或民事或刑事處罰。FDA規定的藥品在美國上市前所需的過程通常包括以下幾個方面：


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根據良好的實驗室慣例或GLP法規完成非臨牀實驗室試驗、臨牀前研究和配方研究；


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向FDA提交IND，它必須在人體臨牀試驗開始之前生效；


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可在每項試驗開始之前，在每個臨牀地點由獨立的IRB批准；


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根據GCP進行充分和嚴格控制的人體臨牀試驗，以確定該產品的安全性和有效性，以供其預期使用；


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一種藥物的製備和提交給FDA的NDA；


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令人滿意地完成林業發展局諮詢委員會的審查，如果適用的話；


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令人滿意地完成食品和藥品管理局對生產該產品或其部件的生產設施的檢查，以評估 遵守cGMP的情況；以及

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支付用户費用和FDA審查和批准的NDA。

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們不能確定我們的產品候選人或我們今後可能開發的任何產品候選人的任何 批准都將得到及時批准，如果有的話。

一旦一種藥物候選產品被確定用於開發，它就進入了非臨牀試驗階段。非臨牀試驗包括產品化學、毒性、配方和穩定性的實驗室評估，以及臨牀前研究。調查新藥，或IND，贊助商必須提交非臨牀測試的結果，連同製造 信息，分析數據和任何現有的臨牀數據或文獻，作為IND的一部分，在開始對人體進行任何測試之前。IND贊助者還必須包括一份協議，除其他外，詳細説明 臨牀試驗的目標、給藥程序、主題選擇和排除標準、用於監測安全的參數，如果最初的臨牀試驗適合於療效 評價，則需要評估其有效性標準。即使在IND提交之後，一些非臨牀測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA提出與建議的臨牀試驗有關的關切或問題，並且 在30天的時間內對試驗進行臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。由於安全問題或不符合規定，FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間實施臨牀擱置，並可對某一類產品中的所有產品實施臨牀擱置。FDA還可以實施部分臨牀擱置，例如，禁止在一定時間或一定劑量內啟動 臨牀試驗。

我們目前正在進行兩個IND的臨牀試驗。我們的調查人員與調查員領導的臨牀試驗 是在不同的獨立臨牀試驗下進行的.

所有臨牀試驗必須在一名或多名合格調查人員的監督下按照GCP 條例進行。這些規定包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前都必須以書面形式提供知情同意。此外，代表參加臨牀 試驗的每一機構的IRB必須在該機構開始進行任何臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，而IRB必須至少每年進行一次審查和重新批准這項研究。IRB負責保護臨牀試驗對象的權利，除其他外，考慮是否將參加臨牀試驗的個人的風險降到最低，與預期的利益相比是否合理。IRB還批准關於臨牀試驗的資料 和必須提供給每個臨牀試驗對象或其法律代表的同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成為止。每個新的臨牀協議和對 協議的任何修正都必須提交FDA審查，並提交IRBs批准。

人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：


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第一階段。該產品最初被引入少數健康的人體受試者或患者，並測試安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄，並在可能的情況下獲得關於有效性的早期證據。對於某些嚴重或危及生命的產品，特別是當產品被懷疑或已知不可避免地有毒時，可以在病人中進行初步的人體測試。


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第二階段。該藥物應用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量和時間表。


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第三階段。這種藥物用於擴大的病人羣體， 通常在地理上分散的臨牀試驗地點，在控制良好的臨牀試驗中產生數據，以評估該產品的有效性和安全性，供批准，建立 產品的總體風險效益描述，併為產品的標籤提供足夠的信息。

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詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，安全報告必須在15個日曆日內提交給FDA和臨牀調查人員，以應對嚴重和意外的可疑不良事件，與 議定書或調查人員手冊所列的嚴重可疑不良反應的發生率相比，任何臨牀上重要的增加，或任何其他研究、動物或體外試驗的結果，這些結果表明，暴露於候選藥物的人面臨重大風險。此外，保薦人必須在保薦人收到信息後7個日曆日內，將任何意外、致命或危及生命的可疑不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段的測試可能無法在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。fda 或贊助方可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括研究對象或患者正面臨不可接受的健康風險的發現。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者產品對受試者造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止其機構對臨牀試驗的 批准。

在進行臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的臨牀前研究，還必須開發關於該產品的化學和物理特性的額外 信息，並根據cGMP要求最後確定一種按商業數量生產該產品的工藝。生產過程必須能夠持續地生產產品藥品的高質量批次，除其他外，製造商必須制定方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度。此外，必須選擇適當的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明產品藥物在其保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和批准程序

產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及關於 製造工藝的其他詳細信息、對該產品進行的分析測試、擬議的標籤和其他相關信息，作為國家藥品管理局的一部分提交給FDA，要求批准該新藥的銷售。根據經修訂的“處方藥使用者費用法”，申請人必須向FDA支付審查NDA的費用。這些使用費，以及商業製造機構和核準產品所需的年費，都可能很大。單是NDA 審查費目前就可超過240萬美元，而且可能隨着時間的推移而增加。用户費用要求須受某些有限的延期、豁免和減讓的限制。

林業發展局審查在提交後60天內提交的所有NDAs，以確保它們在接受提交文件之前足以進行實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，NDA必須與附加信息一起重新提交.重新提交的申請在FDA接受備案之前也要接受 審查。

一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA的既定目標是在6個月內審查90%的NDA申請“優先”-如果有證據表明所提議的產品在治療、診斷或預防嚴重疾病方面的安全性或有效性將顯著提高，90%的申請在10個月內獲得“標準”地位，並據此作出複審決定。然而，FDA可能不會在這些既定目標範圍內批准一種藥物，其審查目標可能會隨着時間的變化而改變。FDA對NDA進行審查，以確定一種產品是否對其預期用途是安全和有效的。FDA還評估產品的製造是否符合cGMP，以確保產品的特性、強度、質量和純度。在批准NDA之前，FDA通常會檢查該產品正在或將要生產的設施。FDA將不批准申請，除非它確定製造 工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。林業局還可將NDA提交給一個諮詢委員會進行審查、評估和 建議，以確定是否應批准該申請，以及在何種條件下批准該申請。諮詢委員會是一個專家小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，他們在FDA提出要求時提供諮詢意見和建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在作出決定時會考慮這些建議。

審批過程漫長而困難，如果不符合適用的監管標準，或可能需要額外的臨牀數據或其他數據和信息，FDA可能拒絕批准NDA。即使提交了這些數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。從 臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的NDA，FDA將發出一封完整的回覆信。完整的回覆信通常描述FDA在NDA中發現的所有具體缺陷，這些缺陷必須得到滿意的解決，才能得到批准。所發現的缺陷可能是輕微的，例如，需要 標記改變，或主要，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可能包括建議申請人採取的行動，以便將申請置於批准的條件下。如果發出了 完整的答覆函，申請人可以重新提交NDA，解決信中指出的所有缺陷，或者撤回申請或要求有機會進行聽證。

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目錄
如果一種產品獲得監管批准，該批准可能大大限於特定的疾病和劑量，或者使用的 指示可能受到限制，這可能限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌、警告或預防措施。此外，fda可能需要進行批准後的研究，包括第四階段的臨牀試驗，以便在NDA批准後進一步評估產品的安全性和有效性，並可能需要測試和監視項目來監測已商業化的批准產品 的安全性。FDA還可能得出結論，NDA只能通過REMS批准，其目的是通過藥物指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的要素(如限制分發方法、病人登記和其他風險最小化工具)來減輕風險。

核準後要求

我們獲得FDA批准的任何產品都將受到FDA的持續監管，除其他外，包括記錄保存要求、報告產品的不利經驗、向FDA提供最新的安全和功效信息、產品取樣和銷售要求等。遵守某些電子記錄和 簽名要求，並遵守食品和藥品管理局的宣傳和廣告要求。美國食品和藥物管理局嚴格管制標籤，廣告，促銷和其他類型的信息，產品投放市場。產品可以 只為批准的標誌和根據批准的標籤的規定推廣。此外，製造商必須繼續遵守cGMP的要求，這是廣泛的，需要大量的時間，資源和 持續的投資，以確保遵守。此外，在實施之前，對生產過程的更改通常需要事先得到FDA的批准，而對核準產品的其他類型的更改，例如添加新的標識和 額外的標籤聲明，也要經過FDA的進一步審查和批准。

製造商和參與生產和銷售核準產品的其他實體必須向林業發展局和某些州機構登記其 機構，並定期接受林業發展局和某些州機構的檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。cGMP要求適用於 製造過程的所有階段，包括產品的生產、加工、滅菌、包裝、標籤、儲存和裝運。製造商必須建立經過驗證的系統，以確保產品符合規範和規範的 要求，並在每個產品批次或批次發佈前對其進行測試。我們依賴，並期望繼續依賴第三方生產臨牀數量的我們的產品候選人和任何未來的產品候選人，我們可能開發。未來的FDA和州檢查可能會在我們的合同製造商的設施中找出可能擾亂生產或分配或需要大量資源來糾正的合規問題。

如果不遵守監管要求，或者在 產品上市後出現問題，FDA可以撤回產品批准。後來發現產品以前未知的問題可能會限制產品的銷售，甚至使產品完全退出市場。此外，不遵守管制規定可能導致行政或司法行動，例如罰款、無名稱或警告信、擱置臨牀試驗、沒收產品、扣留產品或拒絕準許進出口 產品、拒絕批准待決的申請或補充品，限制銷售或製造，禁令或同意法令，或民事或刑事處罰，或可能導致自願產品召回。

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專利條款恢復與市場獨佔性

根據FDA批准使用我們的產品候選產品的時間、期限和具體情況，或者我們可能開發的任何未來產品 候選產品，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法案”(通常稱為“Hatch-Waxman法案”)獲得有限的專利期限延長。“哈奇-韋克斯曼法案”允許專利恢復期長達五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。但是，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年。專利期限恢復期一般為IND生效日期至NDA提交日期之間的一半時間，加上NDA 提交日期與批准該申請之間的時間，但此審查期被縮短為申請人未進行盡職調查的任何時間。只有一項適用於已批准產品的專利才有資格延期，並且必須在專利期滿前提交該擴展的 申請。USPTO與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。今後，如果有的話，我們將根據臨牀試驗的預期時間和有關申請的其他因素，為我們目前擁有的一些專利申請恢復專利期限，超過目前的到期日期；然而，任何這樣的延期都不能給予我們。

FDCA的市場排他性規定也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA向第一位獲得NDA批准的新化學實體的申請人提供了在美國境內的非專利營銷獨佔期為5年的 。藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准任何其他新藥 含有相同的活性單元，這是對藥物物質的作用負責的分子或離子。在排他期內，FDA不得接受一份簡略的新藥申請，或ANDA，或另一家公司提交的505(B)(2) nda申請另一版本的新藥，如果申請人沒有或沒有法律權利查閲批准所需的所有數據。但是，如果申請 包含專利無效或不侵權的證明，則可在四年後提交申請。FDCA還為NDA，505(B)(2)NDA或對現有NDA的補充提供了三年的市場獨佔性，如果申請人進行或贊助的新的臨牀調查，除 生物利用度研究被認為是批准申請所必需的，例如，新的適應症，現有藥物的劑量或強度。這三年的 獨家只涉及與新的臨牀調查相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原活性藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會拖延完整的NDA的提交或批准.然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得對所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗的參考權，這是證明安全性和有效性所必需的。

臨牀試驗資料的披露

FDA監管產品臨牀試驗的發起者，包括藥物，必須註冊和披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.clinicaltrials.gov上公開查閲。有關產品、病人人數、調查階段、研究地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面的信息隨後作為登記的一部分公開。贊助商也有義務在完成後公佈他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新指示得到 批准為止。競爭對手可以利用這些公開的信息來獲取有關開發項目進展的知識。

藥品覆蓋、定價和報銷

對於我們可能獲得監管 批准的任何產品的承保範圍和報銷狀況，都存在很大的不確定性。在美國，我們可以獲得商業銷售管理批准的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否能獲得保險和補償。第三方支付者包括政府主管部門、受管理的護理提供者、私營醫療保險公司和其他組織。確定付款人是否為產品提供保險的過程可以與設置 付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可能會將保險範圍限制在批准清單上的特定產品上，或者配方中，這可能不包括所有FDA批准的特定產品。此外，付款人為產品提供保險的決定 並不意味着將批准適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們對產品開發投資的適當回報。

第三方支付者對醫療產品和服務的價格提出了越來越大的挑戰，並對醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益進行了審查，同時也對醫療產品和服務的安全性和有效性進行了檢驗。為了獲得可能被批准銷售的任何產品的覆蓋範圍和補償，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明任何產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的費用。我們的產品候選人，或我們可能開發的任何未來產品候選人，可能被認為是醫學上不需要的 或具有成本效益的。如果第三方支付者認為某一產品與其他可用療法相比不具有成本效益，他們可能在批准後不將該產品作為其計劃下的一項福利，或者，如果他們這樣做了，付款水平 可能不足以讓一家公司以盈利的方式銷售其產品。

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包括特朗普政府在內的美國政府和各州立法機構對實施成本控制計劃表示了極大的興趣，以限制政府支付的醫療保健費用的增長，包括價格控制、報銷限制、非專利產品替代品牌處方藥的要求，提高了藥品定價實踐的透明度。例如，“平價醫療法案”載有可能降低藥物產品的盈利能力的規定，例如，增加醫療補助方案償還的藥品的回扣，將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的保健計劃，某些醫療保險D部分受益人的強制折扣和基於製藥公司向聯邦醫療保健項目銷售的份額的年費。此外，包括美國參議院、聯邦和州檢察官在內的公眾和政府對藥品成本和藥品定價策略的審查也越來越多。2018年5月，特朗普總統發佈了“藍圖”，連同自“藍圖”以來提出的相關藥品定價措施，可能會給製藥業帶來重大的業務和報銷方面的變化。通過政府的管制和措施，以及在 管轄範圍內收緊限制政策和現有的管制和措施，可以限制包括我們的產品候選人在內的藥品的付款，如果任何藥品獲得批准的話。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得商業銷售許可的任何產品的可銷售性都可能受到影響。此外，美國越來越重視成本控制措施，我們預計將繼續加大對藥品定價的壓力。承保範圍 策略和第三方償還率也可能在任何時候更改.即使我們獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的保險和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和 償還率。

其他醫療保健法律和法規

如果我們獲得我們的產品的監管批准，我們可能會受到各種聯邦和州的法律，針對欺詐和濫用 醫療行業。這些法律可能會影響，除其他外，我們建議的銷售，營銷和教育計劃。此外，我們可能受到聯邦政府和我們經營業務的州的病人隱私條例的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：


 •
“聯邦反Kickback法”，其中除其他外，禁止任何人故意索取、收受、提供或支付報酬，直接或間接以現金或實物形式誘使或獎勵，或作為交換條件，將個人轉介或購買，命令或推薦可在聯邦醫療保健 計劃下償還的項目或服務，如醫療保險和醫療補助計劃；


•
聯邦民事和刑事虛假索賠法、虛假陳述法和民事罰款法，這些法律除其他外，禁止個人或實體在知情情況下提出或安排提交來自醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人的虛假或欺詐性付款要求，或作出虛假陳述或記錄材料，以支付虛假索賠或避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；


•
HIPAA，規定聯邦刑事和民事責任，以執行一項計劃欺騙任何醫療福利計劃，並作出虛假陳述有關 保健事項；


•
聯邦透明度法律，包括“聯邦醫生支付陽光法”，該法案是“平價醫療法”的一部分，其中要求適用的涵蓋藥品製造商披露向醫生和教學醫院提供的付款和其他價值轉移以及醫生所有權和投資利益；


•
經“經濟和臨牀保健衞生信息技術法”及其實施條例修訂的“衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法”及其實施條例還規定了與個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸有關的某些要求；以及

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 •
與上述每一項聯邦法律相當的州法律，如反回扣法和虛假索賠法，這些法律可能適用於由任何第三方付款人(包括商業保險公司)償還的物品或服務，這些法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則，以及關於某些情況下 健康信息的隱私和安全的州法律，其中許多在重大方面彼此不同，而且不被HIPAA搶佔，從而使遵守工作複雜化。

“平價醫療法案”擴大了欺詐和濫用法律的適用範圍，除其他外，修正了“聯邦反Kickback規約”和“美國法典”第42編第1320 a-7b節所載適用的刑事醫療欺詐法規的意圖要求。根據法律修正案，個人或實體不再需要實際瞭解本規約或違反該法令的具體意圖才能實施違法行為。此外，“平價醫療費用法”規定，包括因違反聯邦反Kickback法規而產生的物品或服務在內的索賠，就“虛假索賠法”或民事罰款法規而言，構成虛假的 或欺詐性索賠。許多州已經通過了類似於聯邦反Kickback法規的法律，其中一些法律適用於轉診病人以獲得醫療項目 或由任何來源償還的服務，而不僅僅是醫療保險和醫療補助計劃。

雖然我們不會直接向付款人提交索賠，但如果製造商被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，例如，向客户提供不準確的賬單或編碼信息或推廣產品標籤外的產品，則根據聯邦虛假索賠法和其他 醫療保健法律，製造商可以承擔責任。此外，我們今後的活動涉及報告我們產品的批發商或估計零售價格，報告用於計算醫療補助回扣信息和影響聯邦、州和第三方償還我們產品的其他信息的價格，以及我們產品的銷售和銷售，將根據“虛假索賠法”接受審查。對違反“虛假索賠法”的處罰包括：政府承受的實際損害賠償的三倍，加上強制性的民事 處罰，以及被排除在聯邦醫療保健方案之外的可能性。適用的民事處罰將因通貨膨脹而每年增加；自2018年1月29日起，對每一項虛假索賠的罰款為11，181美元至22，363美元。此外，儘管“聯邦虛假索賠法”是一項民事法規，但導致違反“虛假索賠法”的行為也可能涉及各種聯邦刑事法規。此外，私人 個人有能力根據“聯邦虛假索賠法”提起訴訟，某些州以“聯邦虛假索賠法”為範本頒佈了法律。

病人保護與平價醫療法案

2010年3月頒佈的“平價醫療法案”包括了一些措施，這些措施已經或將顯著改變美國政府和私營保險公司資助醫療保健的方式。“平價醫療法案”中對製藥業最重要的規定如下：


 •
“醫療補助藥品退税方案”要求製藥企業與衞生和公共服務部部長簽訂國家退税協議，作為各州獲得向醫療補助患者提供的製造商門診藥品的聯邦匹配資金的條件。“平價醫療法”將藥品製造商對大多數品牌處方藥的退款責任從製造商平均價格的15.1%提高到平均製造商價格的23.1%，增加了一種新的品牌產品固體口服劑量 形式延伸線的回扣計算，並修改了平均製造商價格的法定定義。“平價醫療法案”還擴大了醫療補助的使用範圍，但必須給予藥品回扣，要求製藥 製造商對醫療補助管理的醫療服務使用支付回扣，並擴大可能有資格享受醫療補助藥物福利的人口。


•
為了使一種藥品根據“醫療保險B部分”和“醫療補助計劃”獲得聯邦償還，或直接出售給美國政府 機構，製造商必須向有資格參加340 B藥品定價方案的實體提供折扣。“平價醫療法案”擴大了有資格獲得340 B折扣定價的實體類型。


•
“平價醫療法案”規定，品牌藥品製造商必須在“甜甜圈洞”(即“甜甜圈洞”)覆蓋範圍內的醫療保險D部分患者(即“甜甜圈洞”)的醫療保險部分(D部分患者)的商定價格基礎上提供50%的折扣。

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目錄

 •
“平價醫療法案”對任何生產或進口某些品牌處方藥的實體規定了年度、不可扣減的費用，並根據這些實體在某些政府保健項目中的市場份額在這些實體之間分攤，但這一費用不適用於專門為孤兒適應症批准的某些產品的銷售。

除這些規定外，“平價醫療法”還設立了一些機構，其工作今後可能對某些藥品的 市場產生影響。這些機構包括以病人為中心的結果研究所，該研究所是為監督、確定優先事項和開展比較臨牀有效性研究而設立的，並在醫療保險和醫療補助服務中心內設立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務提供模式，以降低醫療保險和醫療補助的支出。

“平價醫療法案”一直面臨挑戰，並不斷努力廢除或部分廢除或修改該法案。 自2016年11月美國大選以來，特朗普總統和美國國會做出了大量努力，全部或部分廢除或修正“平價醫療法案”。例如，特朗普總統在2017年12月簽署的減税和就業法案廢除了“平價醫療法案”的個人健康保險授權，該法案被認為是“平價醫療法案”的一個關鍵組成部分。因此，“平價醫療法案”或取代“合理醫療費用法”的任何法律對我們的業務的全面影響仍然不清楚。這些法律和其他法律可能會導致醫療保健資金的進一步減少，如果我們獲得產品候選人的批准，這可能會對我們的產品的客户產生實質性的不利影響。 儘管我們無法預測執行現行立法或根據醫療保健和其他立法改革頒佈額外立法對我們的業務產生的全面影響，我們認為，減少我們產品的報銷或限制其覆蓋面的立法或 條例可能會對如果我們獲得任何產品的批准，醫療保健提供者將在何種情況下開出或管理我們的產品候選人產生不利影響。

中國規則

在中國，我們在一個日益複雜的法律和監管環境中運作。我們受各種中國法律、規則和規章的影響，影響到我們業務的許多方面。本節概述了與我們的業務和業務有關的中國主要法律、法規和條例。

中國食品藥品監督管理局總條例

在中國，國家藥品監督管理局監測和監督藥品以及醫療器械和設備的管理。國家藥品監督管理局的主要職責包括評估、登記和批准新藥、非專利藥品、進口藥品和中藥；批准和發放生產、進出口藥品和醫療器械許可證；批准設立藥品生產、銷售企業；制定食品、化粧品、藥品監督管理行政法規和政策；處理重大事故。地方省級藥品行政主管部門負責本行政區域內的藥品監督管理工作。

“中華人民共和國藥品管理法”或“中華人民共和國藥品管理法”，由全國人民代表大會常務委員會於1984年頒佈，分別於2001年、2013年和2015年修訂，以及2002年國務院頒佈的“中華人民共和國藥品管理法實施辦法”，經2016年修訂，規定了藥品管理的法律框架，包括藥品的研究、開發和製造。

“中華人民共和國藥品管理法”於2001年12月、2013年12月和2015年4月再次修訂。修訂的目的是加強對藥品的監督和管理，並確保這些供人類使用的產品的質量和安全。經修訂的“中華人民共和國藥品管理法”適用於從事藥品開發、生產、貿易、應用、監督管理的單位和個人。它管理和規定了醫療機構藥品製劑的管理以及藥品的開發、研究、製造、分銷、包裝、定價和廣告的框架。“中華人民共和國藥品管理法”修正案草案於2018年11月1日由全國人大公佈，至今尚未生效。修正案草案納入藥品營銷授權持有人制度，將藥品主管部門由省級改為縣級。國務院頒佈的“中華人民共和國藥品管理法”修訂實施辦法於2002年9月生效，2016年修訂，對修訂後的“中華人民共和國藥品管理法”作了詳細規定。

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根據這些規定，我們需要遵守非臨牀研究、臨牀試驗和新藥生產的相關規定。

非臨牀研究良好實驗室實踐認證

為了提高動物研究的質量，國家畜牧獸醫管理局於2003年頒佈了“臨牀前實驗室良好實驗室管理辦法”，並於2017年7月修訂，並開始實施GLP認證計劃。2007年4月，國家藥監局發佈了“關於實驗室良好做法認證措施的通知”(CFDA{Br}通告214)，規定NMPA負責非臨牀研究機構的認證。根據國家藥品監督管理局第214號通知，國家藥品監督管理局根據機構的組織管理、研究人員、設備和設施以及非臨牀藥品項目的運作和管理情況，決定是否有資格從事藥物非臨牀研究。如果所有要求都得到滿足，GLP 證書將由NMPA頒發，其結果將在NMPA的網站上公佈。

目前，我們正在進行的所有項目中，我們與由Joinn實驗室運營的NMPA認證的GLP實驗室合作，根據GLP的要求進行GLP的研究。

批准臨牀試驗和新藥生產

根據國家藥品監督管理局2007年頒佈的“藥品登記條例”、2015年全國人民代表大會常務委員會頒佈和修訂的“藥品管理法”、2009年國家藥品監督管理局發佈的“關於新藥品登記特別批准條例的通知”，國家藥品監督管理局2013年發佈的藥品臨牀試驗信息發佈平臺，必須遵守以下程序，並獲得臨牀試驗和新藥生產的多項批准。

臨牀試驗應用

非臨牀研究完成後，研究機構必須申請批准臨牀試驗申請，方可進行臨牀試驗。

國內第一類藥品專項審批

國內第一類新藥符合特殊審批條件

根據國家藥品監督管理局2007年頒佈的“藥品註冊規定”，藥品註冊申請分為三類，即國內新藥申請、國內通用藥品申請和進口藥品申請。藥物分為三大類之一，即化學藥物、生物製品或中藥或天然藥物。1類藥物是一種從未在任何國家上市並將在中國生產的新藥。我們的產品候選產品符合國內一級新藥的資格。

根據國家藥品監督管理局2009年1月頒佈的“新藥註冊專項審批管理辦法”和“藥品監督管理局特別審批規定”，國家藥品監督管理局在下列情況下對新藥註冊申請進行專項審批：


 1.
從植物、動物、礦物質等中提取的藥物的有效成分。及其製劑在中國從未上市，新發現的是原料藥品及其製劑；


2.
化學原料、藥品及其製劑、生物製品未經國內外市場批准；

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目錄

 3.
新藥用於治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見疾病等，具有明顯的臨牀治療優勢；


4.
這些新藥是用來治療沒有有效治療方法的疾病的。

“特別審批規定”規定，申請人在臨牀試驗申請階段，如屬第(一)、(二)項的範圍，可以申請特別審批。該規定，對於屬於第(3)或(4)項範圍內的產品候選人，必須在 提交生產申請時提出特別審批申請。

我們相信，我們目前的產品候選人屬於項目(2)和(3)以上。因此，我們可以在臨牀試驗申請階段申請特殊的 審批，使我們能夠在中國尋求一條更快捷的審批途徑，更快地為患者帶來治療。

1類新藥相對於5類藥物的優勢

在制定“化學藥品註冊類別改革計劃”之前，第三類藥品是跨國公司已經在國外銷售但尚未在中國批准的藥品，根據國家藥品監督管理局2016年3月發佈的“化學藥品註冊改革方案”，將3類藥品重新歸類為5類。 與第5類藥物的申請相比，國內1類新藥的註冊途徑更為直截了當。根據“藥品註冊規定”，給予特殊審批的，優先處理臨牀試驗製造申請，加強與國家藥品監督管理局藥品評價中心或者藥品監督管理委員會的溝通，它將為 與申請者通信建立一個工作機制。臨牀試驗期間有必要修改臨牀試驗方案或者其他重大變更的，申請人可以提出通信申請。當 通信申請獲得批准時，CDE將在一個月內安排與申請者的通信。

相比之下，根據“藥品註冊條例”的規定，第5類藥物的登記途徑是複雜的，而且是不斷演變的。第5類藥物申請只能在一家公司獲得NDA批准並獲得由FDA或EMA等主要監管機構批准的CPP之後才能提交。跨國公司可能需要申請 進行多區域臨牀試驗，這意味着公司沒有靈活地設計適合中國病人和護理標準的臨牀試驗。第5類產品候選人可能沒有資格在臨牀試驗申請階段優先受益於 快車道審查。此外，進一步開展本地臨牀試驗的要求可能會使其國際NDA批准的市場準入推遲幾年。此外， 根據國務院2015年8月發佈的“關於改革藥品和醫療器械審批程序的意見”，作為今後立法和國家藥品監督管理局審查的指導方針，根據中國法律，已經在國外銷售的藥品今後可能不再被列為新藥，因此可能無法享受新藥的優惠待遇。為了落實這一指導方針，國家藥品監督管理局於2016年3月發佈了“化學藥品註冊類別改革計劃”，改變了“藥品註冊規定”規定的化學藥品註冊類別。根據國家藥品監督管理局頒佈的“化學藥品註冊類別改革方案”的解釋，新藥是指從未在國內外銷售過的藥品。

我們的產品候選人都是新的治療劑，我們期望我們目前所有的產品候選人都屬於 類別1的申請過程。儘管監管框架通常需要在啟動臨牀開發的每個階段之前批准單獨的臨牀試驗申請，但在2015年12月，CFDA批准了我們的臨牀 試驗應用，包括Plinbulin的臨牀試驗的所有階段，將其作為非小細胞肺癌的直接抗癌藥物，與多西紫杉醇聯合使用，並用於治療CIN。

對審查和批准程序的更改

2015年8月，國務院發佈了“關於改革醫藥產品和醫療器械審批程序的意見”，提出了幾項可能對醫藥行業有利的政策變化：

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 •
一項加快創新藥物核準的計劃，其中包括特別審查和批准程序，重點是高度未得到滿足的醫療需求領域，包括艾滋病毒、癌症、嚴重傳染病、孤兒疾病和列在國家優先名單上的藥物；


•
計劃採取一項政策，允許公司擔任銷售授權人，並僱用合同製造組織生產藥品 產品；


•
一項改進臨牀試驗審批的計劃，允許公司在國內同時在其他國家進行臨牀試驗，並鼓勵當地臨牀試驗組織參與國際多中心臨牀試驗。

2015年11月，全國人民代表大會常務委員會發佈“關於授權國務院在某些領域開展藥品銷售許可證持有人制度試點項目及有關問題的決定”，授權國務院在京、津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等地開展藥品經營許可證制度試點，並授權國務院對藥品註冊類別進行改革。

2015年11月，國家藥品監督管理局發佈了“關於藥品註冊審批若干政策的通知”，進一步澄清了以下可能簡化和加快臨牀試驗審批程序的政策：


 •
對於新藥的臨牀試驗申請，將採用一次性總括批准程序，允許同時批准新藥臨牀試驗的所有階段，而不是目前的逐階段批准程序；


•
(1)註冊治療艾滋病毒、癌症、嚴重傳染病和孤兒疾病的創新新藥的註冊；(2)兒童藥物的登記；(3)治療中國流行疾病的老年藥物註冊；(4)國家科學和技術資助藥品註冊；(5)使用先進技術、創新治療方法或具有獨特臨牀效益的創新藥物註冊；(六)在中國境內生產的外國創新藥品註冊；(7)同時申請美國或歐洲聯盟已經批准的新藥臨牀試驗，(一)申請銷售許可，在美國、歐盟通過現場檢驗，在中國使用同一生產線生產的藥品，同時辦理藥品登記申請的；(八)三年內臨牀急用藥品的臨牀試驗申請，三年內專利期滿的申請，一年內對臨牀急用藥品和專利期滿藥品的市場授權申請。

2017年12月，國家藥品監督管理局發佈了“關於鼓勵藥品創新優先評價和批准的意見”，進一步規定了優先審查和批准的範圍。下列藥物將有權得到優先審查和批准：


 •
有下列情形之一的，具有明顯臨牀效益的藥品申請：(一)在國內外銷售的創新藥品的註冊申請；(二)在中國生產的創新藥品的註冊申請；(三)採用先進配方技術、創新治療方法或者具有獨特臨牀效益的藥品註冊申請；(四)專利藥品的臨牀試驗申請，三年內到期；(5)同時申請美國或歐洲聯盟已批准的新藥臨牀試驗，(一)申請市場授權，並在美國、歐盟通過現場檢驗，在中國使用同一生產線生產的藥品，同時辦理藥品登記申請的；(六)中藥(包括民族藥品)的註冊申請，明確臨牀防治嚴重疾病的方向；(七)國家科學技術資助新藥註冊申請，其中臨牀試驗由國家臨牀醫學研究中心進行，經國家臨牀醫學研究中心管理部門批准。

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 •
(1)HIV；(2)肺結核；(3)病毒性肝炎； (4)孤兒病；(5)惡性腫瘤；(6)兒科藥物；(7)老年性疾病。

2016年5月，國務院辦公廳發佈第41號通知，標誌着藥品營銷授權持有人制度終於投入實施。第41號通知允許北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等地的藥品研發機構和研究人員擔任藥品註冊申請人，並提交藥品臨牀試驗和藥品營銷申請。第41號通知生效後新註冊的藥品，申請人在提交藥品臨牀試驗或藥品銷售申請的同時，也可以申請成為藥品營銷授權人。2016年8月，國家藥品監督管理局發佈了“藥品營銷授權持有人制度試點工作通知”，進一步詳細介紹了第41號通知規定的申請程序。2017年8月，國家藥品監督管理局發佈了“關於推進藥品營銷授權持有人制度試點項目的通知”。本通知除其他外，旨在推動實施藥品銷售授權持有者制度試點方案，明確這些持有者的權利和義務，提高藥品製造過程的質量，並完善藥品製造和銷售供應鏈的責任制。2018年10月，國家藥品監督管理局發佈了關於延長藥品營銷授權持有人制度試點期限的決定(草案)，將試點方案的有效期從2018年11月4日延長到經修訂的“藥品管理法”的實施日期。

非自卑標準

在中國，一種藥物可能會得到監管機構的批准，而不會在其主要終點表現出優勢。相反，如果一種藥物在其主要終點顯示出非劣性，並且在其次要端點中顯示出優勢，則可批准使用 。

加速或有條件批准

2017年10月，中共中央、國務院辦公廳發佈了“關於深化藥品審批制度改革和藥品、醫療器械創新的意見”。該意見規定，除其他外：


 •
加快對迫切需要臨牀實踐的藥品或醫療器械的審批程序；


•
(1)用於治療無法有效治癒的嚴重和危及生命的疾病的藥物或醫療器械，或(2)急需改善公共衞生的藥物或醫療器械，上述藥品、醫療器械臨牀試驗的早期、中期指標顯示療效和潛在臨牀價值的，可以有條件地批准銷售，希望上市的公司應當根據適用的要求制定研究風險控制方案；


•
某些新藥的專利期限可能會延長，因為臨牀試驗以及審查和批准程序可能會延誤將新的 類藥物推向市場；以及


•
如果國外的臨牀試驗數據符合我國藥品和醫療器械註冊的適用要求，則可用於我國藥品和醫療器械的註冊。

臨牀試驗的四個階段

臨牀試驗包括1、2、3和4期。第一階段指的是人體的初步臨牀藥理學和安全性評價研究。第二階段是指對候選藥物的治療效果和安全性進行初步評估，以確定患者的特殊適應症，為第三階段臨牀試驗的設計提供依據和支持，並確定給藥劑量方案。第三階段是指為證實藥物的治療效果而進行的臨牀試驗。第三階段用於進一步驗證該藥物對具有 目標適應症的患者的治療效果和安全性，評估該藥物的總體利益-風險關係，並最終為審查藥物註冊申請提供充分的證據。第四階段是指新藥上市後的研究，以評估藥物廣泛使用時的治療效果和不良反應，評估該藥物在一般人羣或特定羣體中使用時的總體利益-風險關係，以及調整給藥劑量等。

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藥物臨牀實踐認證

為提高臨牀試驗質量，國家藥品監督管理局於2003年8月頒佈了“藥品臨牀實習質量管理條例”。2004年2月，國家藥品監督管理局發佈了“藥品臨牀實踐認證辦法(試行)通知”，規定國家藥品監督管理局負責臨牀試驗機構的認證，由中華人民共和國國家衞生和計劃生育委員會負責，以前稱為衞生部，負責與其職責範圍內的臨牀試驗機構認證有關的事項。根據“藥品臨牀實踐(試行)認證辦法通知”，國家藥品監督管理局和國家衞生計生委根據對藥品臨牀實踐(試行)機構組織管理、科研人員的考核情況，決定是否有資格進行藥品臨牀試驗，它的設備和設施，它的管理制度和它的標準運作規則。如果所有要求都得到滿足，GCP證書將由NMPA頒發，其結果將在NMPA的網站上公佈。

新藥應用

當臨牀試驗的第一、第二和第三階段已經完成時，申請人必須向NMPA申請批准NDA。然後， NMPA根據NMPA的CDE提供的綜合評估意見確定是否批准該申請。我們已在中國與多西紫杉醇聯合應用，批准了Plinbulin作為非小細胞肺癌直接抗癌藥物的臨牀試驗申請，並於2016年6月開始了臨牀試驗。我們必須獲得NDA的批准，才能在中國市場上生產和銷售我們的藥品。

良好的製造實踐

在中國生產用於臨牀或銷售的產品所使用的所有設施和技術，必須符合國家藥品監督管理局規定的cGMP準則。如果不遵守適用的要求，就可能導致製造業的終止和鉅額罰款。國家藥品監督管理局於2018年7月發佈了“臨牀試驗中使用的藥品的良好製造做法”(公開徵求意見稿)，其中規定了質量管理、人員、設施和設備、包裝以及與臨牀試驗中使用的藥物有關的某些其他問題的要求。這種 曝光草案尚未生效。

動物試驗許可證

根據國家科學和技術委員會1988年11月頒佈並於2011年1月修訂的“實驗動物管理條例”，2013年7月和2017年3月以及國家科學技術委員會和其他監管機構於2001年12月頒佈的“動物實驗證書管理辦法”，對動物進行實驗需要有實驗動物使用證書。申請人必須符合下列條件：


 •
實驗動物必須符合條件，並從有實驗動物生產證書的機構採購；


•
動物生存和繁殖的環境和設施必須符合國家要求；


•
動物飼料和水必須符合國家規定；


•
動物飼養實驗必須由專業人員、專業技術人員或者其他經過培訓的人員進行；


•
管理制度必須有成效和效率；以及

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 •
適用單位必須遵守中國法律、法規規定的其他要求。

國際多中心臨牀試驗條例

2015年1月30日，中國國家藥品監督管理局發佈了“國際多中心臨牀試驗指南(試行)”，即“多中心臨牀試驗指南”，自2015年3月1日起生效，旨在為規範國際多中心臨牀試驗在中國的應用、實施和管理提供指導。根據多中心臨牀試驗指南，國際多中心臨牀試驗申請人可以使用相同的臨牀試驗協議在不同的中心同時進行臨牀試驗。申請人計劃利用國際多中心臨牀試驗數據向國家藥品監督管理局申請批准的，該國際多中心臨牀試驗除符合“藥品管理法”及其實施條例的要求外，藥品登記規定和有關法律、法規規定：


 •
申請人應首先對全球臨牀試驗數據進行全面評估，並進一步對亞洲和中國臨牀試驗數據進行趨勢分析。在分析中國臨牀試驗數據時，申請人應考慮研究對象即參與患者的代表性；


•
申請人應分析中國研究對象的數量是否足以在 臨牀試驗中評估和判定該藥物的安全性和有效性，並滿足統計和相關法律要求；


•
在岸和離岸國際多中心臨牀試驗研究中心應接受中國政府主管機構的現場檢查。

國際多中心臨牀試驗應遵循國際通行的GCP原則和倫理要求.申請應當保證臨牀試驗結果的真實性、可靠性和可信性；研究人員應當具備進行相關臨牀試驗的資格和能力；倫理委員會應當不斷審查試驗結果，保護受試者的利益、利益和安全。國際多中心臨牀試驗申請人在實施國際多中心臨牀試驗前，應當按照進行臨牀試驗的地方 規定的要求，取得臨牀試驗批准或者完整備案，並在NMPA藥品臨牀試驗信息平臺上登記和披露各主要研究人員、臨牀試驗組織的信息。

在中國使用國際多中心臨牀試驗數據支持NDAS時，申請人應按照ICH-CTD(國際協調會議-共同技術文件)的內容和格式要求，提交完整的全球臨牀試驗報告、統計分析報告和數據庫，以及相關的輔助數據；分組 研究成果總結和比較分析也應同時進行。

利用國際多中心臨牀試驗的臨牀試驗數據，可以避免不必要的重複臨牀試驗，從而進一步加快我國NDA的進程。

“中華人民共和國企業所得税法”及其實施

“經濟轉型法”及其實施細則允許某些高新技術企業在符合一定資格標準的前提下享受優惠的企業所得税税率。我們的一家中國子公司享有這樣的税收優惠。

2016年3月23日，財政部和沙特德士古公司發佈了“關於全面推進增值税替代營業税徵收試點計劃的通知”。自2016年5月1日起，中華人民共和國税務機關對各地區、各行業徵收增值税代替營業税。增值税適用於某些服務以6%的税率代替營業税，對銷售貨物和提供有形財產租賃服務的税率為17%。一般增值税納税人在應税期間銷售的貨物或者提供的應税服務的增值税，是抵扣該期間投入增值税後的期間的產出增值税的淨餘額。

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關於知識產權的條例

專利

一般

根據最近於2008年12月修訂的“中華人民共和國專利法”及其實施細則(最近於2010年1月修訂)，中國的專利分為發明專利、實用新型專利和設計專利三大類。發明專利是指就產品、方法或其改進提出的新的技術解決方案；效用 模型是指就產品的形狀、結構或兩者的組合提出的切實可行的新技術解決方案；而設計專利是指對某一產品的外觀、 圖案或兩者的組合或色彩、形狀和圖案組合進行的符合工業應用要求的新設計。根據“中華人民共和國專利法”，專利保護期自專利提交之日起生效。實用新型和外觀設計的專利自專利申請提出之日起生效十年，與發明有關的專利自申請之日起20年內有效。“中華人民共和國專利法”採用“先申報”原則，即一人以上為同一發明提出專利申請的，先提出申請的人獲得專利。

現有專利可能因若干因素而失效或無法強制執行，包括缺乏新穎性和(或)缺乏技術創新步驟，以及專利申請方面的缺陷。在中國，專利必須具有新穎性、創造性和實用性。根據“中華人民共和國專利法”，新穎性是指在專利申請提出之前，在國內外的出版物中沒有公開披露相同的發明或者實用新型，或者以其他方式在中國境內或者境外公開使用或者向公眾公佈的發明或者實用新型，也沒有其他人向專利局提出描述相同發明或實用新型的申請，並記錄在專利申請文件或在申請日之後公佈的專利文件中。本發明步驟意味着，與現有的 技術相比，本發明具有突出的實質特徵並代表顯著的進步，而實用新型具有實質性特徵並代表任何進步；實用適用性意味着可以製造或使用發明或實用新型，並可能產生積極的結果。中國的專利是向中國國家知識產權局(CNIPA)申請的。通常，CNIPA在申請提出後18個月內公佈一項發明專利的申請，該申請可根據申請人的請求縮短。申請人必須在提出申請之日起三年內向CNIPA申請實質性審查。

“中華人民共和國專利法”第二十條規定，在中國境內完成的發明或者實用新型，申請人(不僅僅是中國公司和個人)，在中國境外申請專利之前，必須先向中國知識產權委員會提出保密審查。不遵守這一要求將導致拒絕任何中國專利 的主題發明。這一增加的保密審查要求引起了外國公司的關切，這些公司在中國開展研究和開發活動，或將研究和開發活動外包給中國的服務提供商。目前，我們有三項由CNIPA公佈的發明專利和一項在申請過程中的發明專利。

專利強制執行

未經專利權所有人同意擅自使用專利，偽造他人專利或者從事其他侵犯專利權的行為，侵權人將承擔侵權責任。偽造他人專利的嚴重罪行可受到刑事處罰。

當專利所有人的專利權受到侵犯而產生糾紛時，中國法律要求雙方當事人首先通過協商解決爭端。但是，不能協商解決的，專利所有人或者認為專利被侵犯的利害關係人，可以向有關專利行政部門提起民事訴訟或者行政申訴。中國法院可以在提起任何法律程序之前或在訴訟期間，對專利所有人或利害關係方的請求發出初步強制令。侵權損害賠償計算為專利權人因侵權而遭受的損失，如果專利權人因侵權而遭受的損失不確定，則侵權損害賠償應按侵權人從侵權行為中獲得的利益計算。如果很難以這種方式確定損害，則可以使用合同許可下的許可費用 的合理倍數來確定損害。與其他司法管轄區一樣，除了一個明顯的例外，中國的專利所有者有責任證明專利受到侵犯。但是，如果一項新產品的製造過程的發明專利(br})的所有者聲稱其專利受到侵犯，則被指控的侵權人有責任證明該發明沒有被侵犯。據我們所知，我們對任何第三方專利的侵犯都是沒有爭議的。

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目錄
醫學專利強制許可

根據“中華人民共和國專利法”的規定，為了公共衞生的目的，國家藥品監督管理局可以授予生產專利藥品並出口到中華人民共和國加入的有關國際條約所涵蓋的國家或地區的強制許可證。

無牌製造、使用、出售或進口專利藥物的豁免

“中華人民共和國專利法”對無證生產、使用、銷售或者進口專利藥品規定了五個例外。下列情形不得視為侵犯專利權，任何人未經專利權人授權，可以生產、使用、銷售或者進口專利藥品：


 •
任何人使用、承諾銷售、銷售或進口任何按照專利方法直接獲得的專利產品或產品，而該產品 由專利所有人或其被許可的實體或個人出售；


•
在申請專利之日之前製造相同產品、使用相同方法或為製造或使用作必要準備的人，只在原範圍內繼續製造或使用這種方法；


•
臨時通過中國領土、領水或者領空的外國運輸設施，依照中國與外國運輸設施所屬國家締結的協議，為自己的需要使用其裝置和設施的有關專利，或兩國都是締約國的任何國際條約，或基於互惠原則；


•
僅為科學研究和實驗目的使用有關專利的人；或


•
為提供行政許可所需的信息而製造、使用或進口專利藥品或專利醫療設備的人，或為上述人員製造、使用或進口專利藥品或專利醫療設備的人。

然而，即使專利藥品是以未經許可的製造、使用、銷售或進口“中華人民共和國專利法”規定的專利藥品為理由而使用的，未經專利所有人授權，不得為任何商業目的製造、使用、銷售或進口此類專利藥品。

商標

商標受1982年8月23日通過並於1993年2月22日、2001年10月27日和2013年8月30日修訂的“中華人民共和國商標法”或“中華人民共和國商標法”保護，以及國務院2002年8月3日通過並於2014年4月29日修訂的“中華人民共和國商標法實施條例”。“中華人民共和國商標法”對商標註冊採用了“先登記”原則。

貿易機密

根據1993年9月頒佈並於2017年11月修訂的“中華人民共和國反不正當競爭法”或“中國反不正當競爭法”，“商業祕密”是指公眾不知道的技術信息和商業信息，它具有實用價值，並可能為其 合法所有者或持有者創造商業利益或利潤，並由其合法所有者或持有者作為一個祕密予以維護。

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目錄
本法禁止經營者使用下列方法侵犯商業祕密：(一)以竊取、招攬、脅迫等不正當手段，從合法所有人或者持有人處獲取商業祕密；(二)泄露、使用或者允許他人使用根據上文第(一)項非法獲取的商業祕密；或者(三)違反合同協議或者合法所有人、權利人的保密要求，泄露、使用或者允許他人使用商業祕密。第三人知道或者應當知道上述違法行為，但取得、使用或者泄露他人的商業祕密的，可以視為盜用他人的商業祕密。被侵吞商業祕密的，可以申請行政糾正，監管部門可以制止違法行為，並處罰款十萬元以上五十萬元以上，情節重大的，處五十萬元以上三百萬元以下的罰款。或者，被盜用商業祕密的人可以向中國法院提起訴訟，賠償因挪用而造成的損失和損害。

保護商業祕密的措施包括口頭或書面協議或其他合理措施，要求與合法所有人或持有人有業務聯繫的僱員或個人保守商業祕密。法定所有人或者權利人要求他人保守商業祕密並採取合理的保護措施後，被請求的人負有保守商業祕密的責任。

關於外匯和股利分配的條例

外匯管理

最近於2008年8月修訂的“外匯管理條例”是管理中國外匯兑換的主要條例。根據中國外匯條例，往來項目，如與貿易和服務有關的外匯交易，可以未經國家外匯管理局事先批准，按照一定的程序要求以外幣支付。相反，人民幣兑換成外幣並匯出中國，以支付償還外幣貸款等資本費用，須經政府有關部門批准或登記。

2012年11月，國家外匯局頒佈了“關於進一步完善和調整外匯管理政策的通知”，對現行外匯程序進行了重大修改和簡化。依照本通知，開立各種特殊用途外匯賬户，如預設費用、外匯資本賬户和擔保賬户、外商在華投資所得的人民幣再投資、外商投資企業滙外匯利潤和股息等，對其 外國股東不再需要國家外匯局的批准或核查，同一實體的多個資本賬户可在不同省份開設，這以前是不可能的。此外，國家外匯局還於2013年5月頒佈了“關於印刷發行”關於外商直接投資境內直接投資的外匯管理規定“及其配套文件的通知”，規定外匯局或其地方分支機構對外國投資者在華直接投資的管理以登記方式進行，銀行必須根據外匯局及其分支機構提供的登記信息辦理與在華直接投資有關的外匯業務。

根據國家外匯局2014年1月10日發佈、2014年2月10日起施行的“關於進一步完善和調整資本賬户外匯管理政策的通知”，進一步簡化了對境內機構利潤外流的管理。原則上，銀行在處理國內機構利潤不超過50 000美元的流出時不再需要審查 交易文件。在處理超過5萬美元利潤流出時，原則上不再要求銀行審查國內機構的財務審計報告和驗資報告，但必須按照交易真實性原則進行審查，與本次利潤流出有關的董事會利潤分配決議(或合夥人利潤分配決議)及其納税備案表原件。每次利潤流出後，銀行必須在相關納税記錄備案表的正本上加蓋印章和背書，以表明利潤流出的實際數額和流出日期。

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目錄
2015年3月30日，國家外匯局發佈了“關於改革外商投資企業外匯資金結算管理辦法的通知”(簡稱“外匯局第19號通知”)，自2015年6月1日起施行。根據國家安全理事會第19號通知，外商投資企業的外匯資金可以自行結算，意思是指由當地外匯管理局(或由銀行登記入賬登記)確認貨幣出資權益的金融企業資本賬户中的外匯資金，可在以下地點結算：(B).=銀行根據FIE的實際運作需要。這種自行決定的解決辦法的比例暫時定為100%。從外匯資金兑換的人民幣將存入指定賬户，如果FIE需要從該賬户進一步付款，還必須提供證明文件，並與銀行進行審查。

此外，“安全通告”第19號規定，外商投資企業的資金使用必須在企業經營範圍內堅持真實性原則和自用原則。外商投資企業的資金和外匯結算所得的人民幣資金，不得用於下列目的：


 •
直接或者間接用於超出企業經營範圍或者有關法律、法規禁止的支付的；


•
直接或者間接用於證券投資的，有關法律、法規另有規定的除外；


•
直接或間接用於發放人民幣委託貸款，但經業務範圍許可，償還企業間借款(包括第三方的 墊款)，或者以人民幣償還已轉貸給第三人的銀行貸款的除外；


•
支付購買非自用房地產的費用，外商投資房地產企業除外。

2016年6月9日，國家外匯局發佈了“關於改革和規範資本賬户結匯管理政策的通知”或“安全理事會第16號通知”，自2016年6月9日起施行。根據國家安全理事會第16號通知，外商投資企業的外匯資本、外債和通過境外上市籌集的資金可以酌情結算，並可在銀行進行結算。這種自行決定的解決辦法的比例暫時定為100%。從有關外匯兑換的人民幣將存入指定賬户，國內企業若需要進一步從該賬户付款，仍須提供證明文件，並與銀行進行審查程序。

此外，安全理事會第16號通知重申，國內企業的資金使用必須在企業經營範圍內堅持 真實性和自用性原則。境內企業從外匯結算中取得的資本賬户和人民幣的外匯收入，不得用於下列目的：


 •
直接或者間接用於超出企業經營範圍或者有關法律、法規禁止的支付的；


•
直接或間接用於證券投資和理財產品投資，但擔保銀行理財產品除外，有關法律、法規另有規定的除外；


•
直接或間接用於向無關聯企業發放委託貸款，但經業務範圍許可者除外；


•
用於建設或者購買非自用房地產，但外商投資房地產企業除外。

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目錄
2017年1月26日，國家外匯局發佈了“關於加強真實性和合規審查以進一步促進外匯管理局發展的通知”，或“國家外匯管理局第3號通知”，其中規定了國內實體向境外實體境外匯款利潤的幾項資本管制措施，包括(I)根據真正的交易原則，銀行應檢查董事會關於利潤分配的決議、納税申報記錄的原件和已審計的財務報表；(二)境內單位在匯出利潤前，應當對前些年的損失記帳。此外，根據“安全通知3”，國內實體應詳細説明資金來源和利用安排，並在完成與出境匯款有關的登記手續時提供董事會決議、合同和其他證明。

我們的中國子公司分給境外母公司並開展跨境外匯活動，應符合上述各項安全註冊要求。

股票期權規則

根據中國人民銀行2006年12月25日發佈的“個人外匯管理辦法”，凡涉及職工持股計劃和中國公民參與的股票期權計劃的外匯事項，均需經國家外匯局或其授權分支機構批准。此外，根據外匯局2012年2月15日發佈的關於參與境外上市公司股份激勵計劃的國內個人外匯管理局有關問題的通知或股票期權規則，根據股份激勵計劃在海外證券交易所上市的公司授予中國居民股票或股票期權的，必須(1)在外匯局或其當地分支機構登記；(二)聘請合格的中國代理人，該代理人可以是該境外上市公司的中國子公司，也可以是該中國子公司選定的其他合格機構，代表參與者進行股票獎勵計劃的安全註冊和其他程序；(三)保留境外機構，處理與其行使股票期權、買賣股份、權益和資金轉移有關的事項。

中國居民或公民持有海上特殊目的公司安全規定

國家外匯局於2014年7月4日頒佈了安全理事會第37號通知，取代了國家外匯局於2005年10月21日發佈的“安全通知75”。國家外匯局第37號通知規定了中國居民使用特殊目的工具(SPV)尋求海外投資和融資的外匯事項，並在中國進行往返投資。第三十七號安全通知所稱，是指中國居民或者單位為境外投融資目的直接或者間接建立或者控制的境外實體，中國居民合法擁有的資產或者境內企業的股權或者境外資產或者利益，而“往返投資”是指中國居民通過SPV在中國進行的直接投資，即建立外商投資企業，以獲得所有權、控制權和經營權。根據安全理事會第37號通知，中國居民在進入SPV之前，必須向外滙局或其地方分支機構辦理外匯登記。[37]“安全通告”[37]還要求對特別用途車輛的登記作出修正，如中華人民共和國個人出資的增加或減少、股份轉讓或交換、合併、 部門或其他重大事件。不遵守“安全通知”第37號規定的登記程序，或對通過雙程投資設立的外商投資企業的控制人進行虛假陳述或披露其控制人， 可能導致限制有關外商投資企業的外匯活動，包括支付股息和其他分配，如資本減少所得的收益，股份轉讓或者清算，轉讓給境外母公司或者附屬公司，以及境外母公司的資本流入，也可以根據中華人民共和國外匯管理條例對有關的中國居民處以處罰。

根據安全理事會第37號通知，參加境外非上市公司股份激勵計劃的中國居民可向外匯局或其當地分支機構提交境外SPV外匯登記申請。關於遵守“安全通告”第37號的更多信息，請見“第3項”。關鍵信息-D.風險因素-與我們在華營商有關的風險-中國關於中國居民投資離岸公司的規定可能會使我們未來的中國居民受益所有人或我們的中國子公司承擔責任或受到懲罰，限制我們向中國子公司注資的能力，或限制我們的中國子公司增加註冊資本或分配利潤的能力。“

103
目錄
我們已經完成了藍黃博士、賈臨清先生和董國良先生在中國境內股東的外匯登記工作。

股利分配的管制

“中華人民共和國公司法”、“外商獨資企業法”、“實施條例”、“中外合資經營企業法”等是我國外商投資企業股利分配的主要法律、法規和條例，最近一項法律法規是2013年12月修訂的“中華人民共和國公司法”、最近於2016年10月修訂的“外商獨資企業法”及其實施條例和“中外合資企業法”，大多數 最近於2016年10月修訂，其實施條例最近於2014年2月修訂。根據本法律、法規的規定，外商投資企業只能按照中國會計準則和規定的規定，從累計利潤中支付股息。中國境內公司和中國獨資企業必須每年將各自累計税後利潤的至少10%用於某些資本儲備資金，直至這些準備金總額達到企業註冊資本的50%為止。在前幾個財政年度的任何虧損被抵消之前，中國公司不得分配任何利潤。上一會計年度留存的利潤可與本會計年度的可分配利潤一起分配。

勞動法律與社會保險

根據1994年7月頒佈並於2009年8月修訂的“中華人民共和國勞動法”和2007年6月頒佈並於2012年12月修訂的“中華人民共和國勞動合同法”，僱主必須與全職僱員簽訂書面勞動合同。所有僱主必須遵守當地最低工資標準。違反“中華人民共和國勞動合同法”和“中華人民共和國勞動法”的，情節嚴重的，可以處以罰款和其他行政刑事責任。

此外，根據2010年10月頒佈的“中華人民共和國社會保險法”和1999年4月頒佈並於2002年3月修訂的“住房公積金管理條例”，我國在華子公司等用人單位必須為職工提供養老保險、失業保險、生育保險等福利計劃，工傷保險、醫療保險和住房公積金。

外商投資法

2019年3月15日，全國人民代表大會批准“外商投資法”，自2020年1月1日起施行，取代現行的三部有關外商投資的法律，即“中外合資經營企業法”，“中外合資經營企業法”和“外商投資企業法”及其實施細則和配套規定。根據“外國投資法”，“外商投資”是指外國的一個或多個自然人、企業或者其他組織在中國直接或者間接進行的投資活動。

根據“外國投資法”，國務院將公佈“特別行政措施目錄”，即“消極清單”，規定對外國投資有一定限制的“限制”或“禁止”行業的範圍，如市場準入許可。對未列入“負面清單”的行業的外國投資給予國民待遇。我們的主要業務，創新癌症療法的開發，不包括在目前的“負面名單”，該名單於2018年7月28日生效。新的“消極清單”尚未公佈， 目前尚不清楚在“外國投資法”生效時生效的“消極清單”是否會從目前的“消極清單”推遲。

“世界規則”的其他部分

對於美國和中國以外的其他國家，臨牀試驗、藥品許可、定價和報銷的要求因國而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照GCP要求和適用的規章要求以及源於赫爾辛基宣言的倫理原則進行。

104
目錄
如果我們不遵守適用的外國監管要求，除其他外，我們可能受到罰款、暫停或撤銷管制許可、召回產品、扣押產品、限制經營和刑事起訴。

製造與供應

我們將普林布林的活性藥物成分的生產外包給外部服務提供商Johnson Mattey， ，並將最終藥物配方的生產外包給藥業國際公司。為了應急計劃的目的，我們還與其他合同製造機構建立了關係。我們期望繼續我們與合同製造商的 外包關係，以滿足正在進行的開發Plinbulin的要求。我們與這些第三方沒有長期協議.我們與這些外部服務 提供者有框架協議，根據這些協議，他們為我們提供短期、逐個項目的服務。

目前，我們的合同製造商從多個供應商(我們認為這些供應商有足夠的能力滿足我們的需求)那裏為我們提供生產活動所需的材料。此外，我們認為，有足夠的替代供應來源。然而，中斷供應會對我們的業務造成實質性損害，這是存在的風險。我們通常在訂購訂單的基礎上訂購材料和服務，並且不會進入長期的專用容量或最低供應安排。

我們依靠巴斯夫SE作為穩定劑的唯一供應商，Solutol，用於普林布林目前的配方。如果BASF SE 無法或不願意提供Solutol，我們將無法取代BASFSE，我們將被要求重新制定Plinbulin。

製造業須遵守廣泛的規章，其中規定了各種程序和文件要求，包括記錄的保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證等。我們計劃用來製造我們目前產品的候選產品的合同製造組織，或者我們可能開發的任何未來產品 候選人，將被要求在cGMP條件下運作。這些cGMP條件是生產將用於人體的藥品的監管要求。

法律程序

我們可能會不時捲入法律訴訟，或在我們的正常業務過程中受到索賠。 我們目前不是任何法律程序的當事方，如果對我們不利，會單獨或一起對我們的業務、業務的結果產生重大的不利影響，無論結果如何，訴訟都會對我們產生不利的影響，因為訴訟的費用和結算費用、管理資源的轉移等因素都會對我們產生不利的影響。

C.
組織結構

下圖描述了2015年7月完成的內部結構調整所產生的我們目前的組織結構。

105
目錄
 

D.
財產、廠房和設備

2015年5月，我們開始在紐約租賃276處可租、610平方英尺的辦公空間，每月租金總額為2 938.25美元。

從2015年8月至2016年2月，我們在紐約租用了更多的辦公空間，將總面積增加到411處可租、908平方米，租金增加到每月4 384.97美元。

從2016年3月至2016年4月，我們在紐約租用了更多的辦公空間，將可租賃面積增至695平方米，可租賃面積為1 535平方英尺，租金增至每月7 666.82美元。

從2016年5月至2017年2月，我們在紐約租用了更多的辦公空間，將可租賃的總面積增加到976個，可租的面積為2 156平方英尺，租金增加到每月9 972.07美元。

從2017年3月至2018年4月，我們在紐約租用了更多的辦公空間，將總面積增加到1 121處可租、2 476平方米，租金增加到每月11 252.15美元。

2018年3月之後，我們在紐約租賃了更多的辦公空間，到2020年2月，我們將可租賃面積增至2 541平方英尺，可租賃面積為5 614平方英尺，租金為26 382.39美元。

2018年10月之後，我們在紐約租賃了更多的辦公空間，將總面積增加到7 238平方英尺，截至2023年12月，每月租金為60 159.72美元。經營租賃項下的付款在各租賃期內按直線計算，租賃條款不包括租金升級、或有租金、續簽或購買 選項。

截至2016年8月31日，我們在中國大連租賃了12，721平方英尺的辦公空間。根據我們與中國政府的租賃協議，在上述租賃期間，中國大連辦公設施的租金是免費的。從2016年9月開始，我們以每月約2000美元的價格在中國大連租賃了辦公室。從2018年9月起，租金增加到每月約2 500美元。

106
目錄
我們還從2016年2月至2018年1月以每月2 359美元的價格租用了聖地亞哥189平方英尺的辦公空間。我們租用了額外的辦公空間，到2018年2月，以每月3 708美元的價格將總面積增加到297平方英尺。2018年1月之後，我們租用了更多的辦公空間，通過 2020年1月將總面積增加到386平方英尺，每月4 618.8美元，這一租賃協議於2018年6月終止。

從2018年5月27日到2019年1月15日，我們以每月15，552.26美元的價格在香港租賃了辦公空間。

項目4A。
未解決的工作人員意見

不適用。

項目5.
經營與財務回顧與展望

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析，應與我們的經審計的合併財務報表以及本年度報告中關於表格20-F的其他部分的有關説明一併閲讀。此討論包含基於當前風險和不確定性的前瞻性聲明。 由於各種因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性聲明中預期的結果大不相同，包括題為“項目3”一節中討論的內容。“主要信息-D.危險因素”和本年度報告的其他部分 ，表格20-F。我們的合併財務報表是按照美國公認會計原則編制的。BeyondSpring公司的功能貨幣是美元。

A.
經營成果

概述

我們是一家全球性的臨牀階段生物製藥公司，致力於創新的免疫腫瘤療法的開發和商業化。在晚期臨牀試驗中，我們的領先資產普林布林作為一種抗癌藥物與多西他賽聯合應用於晚期NSCLS，並在預防高風險和中等風險CIN方面具有潛在的益處。目前，普林布林還在兩項由研究者發起的試驗中進行研究，以確定其治療潛力與各種免疫腫瘤學制劑相結合，包括與尼沃盧馬聯合治療非小細胞肺癌的藥物，該藥物位於弗雷德·哈欽森中心(Fred Hutchinson Center)，用於治療非小細胞肺癌。和華盛頓大學，並結合PD-1和CTLA-4抗體治療小細胞肺癌在羅格斯大學。除中國外，我們在所有國家擁有普林布林的全球權利。我們在中國的子公司擁有60%的股權，該子公司隨後擁有普林布林在中國的100%的權益。我們還在開發三種小分子免疫製劑，目前正處於臨牀前階段，以及利用泛素介導的蛋白質降解途徑開發藥物 平臺。

我們的戰略是開發一條產品候選管道，將Plinbulin應用於不同的適應症和其他產品 候選人，這些候選產品有可能成為多代理組合制度的重要組成部分，造福於癌症患者。為了實施我們的戰略，我們使用了一種新的、高度可擴展的商業模式，它整合了美國和中國的臨牀資源。我們相信，我們在美中兩國的雙重發展戰略已經並將繼續提供重大的發展優勢，包括在中國進行試驗的能力，這可能導致更快的入學、降低成本和加快審批進程，以及獲得中國龐大的癌症人口。我們的藥物開發能力得益於美國臨牀研究人員的強烈興趣，以及我們對中國醫藥行業、臨牀資源和監管體系的瞭解。此外，由於美國和中國是世界上最大的兩大製藥市場，這種模式對普林布林來説具有重要的商業優勢。

除了NSCLC和CIN的臨牀開發項目外，我們正在利用我們的研究合作在臨牀試驗中推進Plinabin，以探討其作為免疫腫瘤學制劑的治療潛力，我們為這些研究人員發起的臨牀試驗以及Plinbulin的藥物供應提供資金支持。除了探索普林布林的治療潛力和免疫腫瘤學藥物外，我們有一系列的臨牀前免疫腫瘤學產品候選和新的藥物發現與泛素介導的降解途徑(br}與華盛頓大學合作，我們已經有效地利用我們的研究合作，以推進這些項目。

107
目錄
我們打算通過我們的子公司萬春·布林在中國實現普林布林的商業化，因為中國承認普林布林是國家“必要的新藥研發”的重大科技項目。隨着2017年的撥款，普林布林已被列入國家藥品優先審查名單。我們認為，在批准藥品和與中國政府進行成功的定價談判之前，2017年贈款可協助將Plinbulin納入國家保險制度，以便更快地接觸病人和償還費用。我們計劃與一個或多個國家的合作伙伴製藥公司 或在北京、上海和廣州地區建立自己的商業機構，為先進的非小細胞肺癌和CIN營銷Plinbulin，這些地區佔中國80%的地理癌症護理市場。我們還計劃保留一個承包銷售機構，以便在中國二級市場進行銷售。在美國和世界其他地區，我們打算與一個或多個潛在的製藥合作伙伴合作，以實現商業化。

自2010年我們美國子公司的前控股公司萬春生物技術公司成立以來，我們的業務一直集中在組織和配備我們公司的人員、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合，包括保護普林布林的權利，以及在動物方面進行研究和對普林布林進行臨牀試驗。我們 沒有任何產品候選人批准出售，也沒有從產品銷售中產生任何收入。我們通過股權融資和來自相關方和第三方的貸款為我們的業務提供資金，這些資金要麼由萬春生物技術公司作為我們內部重組的一部分承擔，要麼轉化為股權投資，或者由我們償還。2017年3月14日，我們完成了IPO，發行了174，286股普通股，每股發行20美元，總收益約為350萬美元。在我們首次公開募股的同時，我們向某些投資者發行了2，541，048股普通股，發行價為每股20美元，總收益約為5，080萬美元。截至2018年12月31日，我們有390萬美元的現金。

自成立以來，我們一直遭受運營虧損。截至2016年12月31日、2017年和2018年，我們的淨虧損分別為1 250萬美元、9 640萬美元和5 750萬美元。截至2017年12月31日和2018年12月31日，我們的累計赤字分別為1.239億美元和1.788億美元。我們的大部分損失都是由於我們的臨牀試驗、製造我們的藥物產品、我們的研究和開發計劃以及與我們的業務有關的一般和行政費用而造成的。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續承擔重大費用和業務損失。我們預計，與我們正在進行的活動有關，我們的開支將大幅度增加，因為我們：


 •
繼續臨牀前研究和臨牀發展，我們的方案，包括與臨牀發展計劃的Plinabin，CIN和非小細胞肺癌；


•
招聘更多的研究、開發和業務人員；


•
維護、擴大和保護我們的知識產權組合；


•
在中國推出並商業化普林布林；


•
資助新產品候選人的發現及發展；及


•
承擔與作為上市公司經營有關的額外費用。

我們將需要大量額外資金來支持我們的經營活動，因為我們通過臨牀 開發來推動我們的產品候選人，尋求監管批准，並準備，如果我們的任何產品候選人獲得批准，我們將開始商業化。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的資金，或者根本無法獲得足夠的資金。

我們沒有生產設施，所有生產活動都外包給第三方。此外，我們目前利用第三方CRO進行臨牀開發和試驗。我們還沒有在中國設立銷售機構，但打算從2019年開始設立銷售機構。

108
目錄
業務成果構成部分

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，也不期望在可預見的將來從銷售產品中獲得任何收入。在未來，我們可以從產品銷售，補償，前期付款，里程碑付款和與未來合作有關的版税中獲得收入。如果我們未能及時完成產品候選人的開發，或未能獲得他們的監管批准，我們將不會在未來產生收入。

費用

研發費用

從歷史上看，我們的總營運費用中最大的一部分是我們對研究和開發活動的投資。研究和開發費用包括與我們的研究和開發活動有關的費用，包括從Nereus購買普林布林全球權利的費用，利用泛素介導的降解平臺進行臨牀前研究和普林布林臨牀試驗，開發免疫腫瘤學產品候選品和新的藥物發現管道，研究和開發費用還包括與以下活動有關的活動：


 •
與員工有關的費用，包括研發人員的工資、福利和差旅費；


•
根據與CRO、合同製造組織和顧問簽訂的協議進行和支持臨牀試驗和臨牀前研究的費用；


•
與臨牀前研究和開發活動有關的費用；


•
與管制行動有關的費用；


•
與保護知識產權有關的費用；


•
僱員、董事及非僱員顧問的股份補償；及


•
其他費用，包括用於研究和開發活動的租金、保險和其他用品的直接和分配費用。

研發活動是我們商業模式的核心。臨牀發展後期的候選產品 通常比臨牀開發的早期階段具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。我們預計，在未來幾年裏，我們的研發費用將大幅增加，因為我們將繼續通過臨牀前研究和臨牀試驗開發我們的產品流水線，併為我們在中國和美國的Plinabin NDA文件做準備。包括準備商業 生產批次的普林布林，並在批准前建立庫存。我們希望增加更多的人員來支持這些活動，這將增加人員成本，包括基於股權的補償。我們目前的研究和發展活動主要涉及：


 •
研究105，一個大約160例患者的2/3期臨牀試驗，在中危化療中預防CIN；


•
研究106，約400例患者2/3期臨牀試驗，在高危化療(TAC)中預防CIN；


•
研究103，約554例患者，第3期臨牀試驗聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌；

109
目錄

 •
3期1/2研究人員聯合各種免疫腫瘤學藥物，啟動了普林布林的臨牀試驗；


•
進行臨牀前研究，研究Plinbulin‘s和我們的臨牀前產品候選物與免疫療法相結合的可能性；以及


•
泛素介導降解途徑的臨牀研究。

當我們承擔研究和開發費用時，我們會為此付出代價。我們記錄一些開發活動的成本，例如臨牀 試驗，基於對完成特定任務的進度的評估，使用諸如主題註冊、臨牀站點激活或我們的供應商提供給我們的信息等數據。

與我們的任何產品候選人成功商業化有關的因素很多，包括今後的試驗 設計和各種管理要求，其中許多因素目前無法根據我們的發展階段準確地加以確定。此外，我們無法控制的未來商業和監管因素將影響我們的臨牀 發展計劃和計劃。

我們的產品候選人的成功開發是高度不確定的。由於臨牀前 研究的內在不可預測性以及產品候選的臨牀開發和商業化，我們無法合理地估計或知道為完成 的其餘發展所需的努力的性質、時間和成本，如果有的話，物質淨現金流入可能從我們的任何其他產品候選人開始。這種不可預測性是由於臨牀試驗和 產品候選人的臨牀試驗和商業化的持續時間和費用有關的許多風險和不確定因素，這些風險和不確定因素在項目期間因許多因素而有很大差異，其中包括：


 •
包括在試驗中的臨牀地點的數目；


•
審判設計和審判設計的變更；


•
建立適當的安全簡介；


•
登記合適病人所需的時間；


•
最終參與試驗的病人人數；


•
病人接受的劑量數；


•
患者隨訪時間；


•
我們的臨牀試驗結果；


•
與第三方製造商達成協議；


•
從適用的管理當局收到營銷批准；


•
在批准的情況下，將產品候選產品商業化，無論是單獨還是與他人合作；


•
為我們的產品候選人獲取和維護專利和商業祕密保護及監管專門性；


•
經批准後，產品的安全狀況持續可接受；及


•
保留主要研發人員。

110
目錄
任何這些變量的結果與我們的任何產品候選人的發展有關的改變將大大改變與開發該產品候選人有關的成本、時間和可行性。

一般費用和行政費用

一般費用和行政費用主要包括基於份額的薪酬費用、人事費用，包括行政費用、財務和人力資源職能以及信息技術。其他一般和行政費用包括法律、諮詢、審計和税務服務的專業費用以及用於一般和行政活動的租金、保險和 用品的其他直接費用。我們期望增加與商業化前活動和啟動活動有關的一般和行政費用，如果Plinbulin被批准的話。這些增加可能包括增加人員、擴大基礎設施和增加保險費用。我們還承擔法律、合規、會計、董事和官員保險，以及與上市公司有關的投資者和公共關係費用。

其他收入(支出)

2018年的其他收入主要是從我們的現金和政府贈款中賺取的利息收入。政府贈款來自中國政府，約為31.5萬美元(約合200萬元人民幣)。這是政府對大連萬春藥業有限公司的資助。(“萬春製藥”)於2014年12月收到。自2015年8月清算萬春製藥公司以來，政府贈款被轉移到萬春布林。該公司以前在流動負債項下列入了這種政府贈款，因為當地 政府仍在審查將受益人改為Wanchun Bulin的修訂程序。2018年1月，該公司獲得地方政府批准，並有資格獲得政府贈款，並在2018年 年綜合虧損報表中將政府贈款作為其他收入入賬。

其他支出主要包括2018年的外匯損失。

業務結果

2018年12月31日和2017年12月31日終了年份的比較

下表分別彙總了截至2018年12月31日和2017年12月31日終了年度的業務結果，以及以美元計的這些項目的變動情況：

   
截至12月31日的年份，
  
   
2018
    
2017
    
變化
  
   
(在成千上萬的美國。
Dollars (“$”))
    
%
  
收入
    
—
      
—
      
—
  
營業費用
                        
研發
    
(51,618
)
    
(88,928
)
    
-42
%
一般和行政
    
(5,927
)
    
(9,053
)
    
-35
%
業務損失
    
(57,545
)
    
(97,981
)
    
-41
%
其他(費用)收入
                        
外匯(虧損)收益淨額
    
(455
)
    
555
      
-182
%
利息收入
    
211
      
120
      
76
%
其他收入
    
315
      
918
      
-66
%
其他收入共計
    
71
   
1,593
      
-104
%
所得税前淨虧損
    
(57,474
)
    
(96,388
)
    
-40
%
所得税利益
    
—
      
—
      
—
  
淨損失
    
(57,474
)
    
(96,388
)
    
-40
%

111
目錄
研究與開發

截至2018年12月31日，研發支出從2017年12月31日終了年度的8，890萬美元降至5，160萬美元，減少了3，730萬美元。2017年，該公司向Nereus Trust發行了2，112，963股普通股，原因是我們履行了下文所述的終止協議。如果沒有這筆非現金支出，研發費用將從2017年的4，660萬美元增加到2018年的5，160萬美元。增加的主要原因是，我們的臨牀 試驗費用增加了1 590萬美元，用於研究103、研究105和研究106，三名調查員與各種免疫腫瘤學制劑結合，啟動了第1/2階段的普林布林臨牀試驗，以及與生產Plinbulin有關的費用， 由非現金份額補償減少1 090萬美元抵消.

研發活動(1)
  
截至12月31日的年份，
  
   
2018
    
2017
    
變化
  
   
(在成千上萬的美國。
Dollars (“$”))
    
%
  
研究103
    
10,020
      
8,138
      
23
%
研究105
    
9,837
      
6,375
      
54
%
研究106
    
5,443
      
3,615
      
51
%
臨牀前
    
1,553
      
2,348
      
-34
%
其他臨牀試驗
    
1,634
      
1,230
      
33
%
與僱員有關的開支
    
4,015
      
2,881
      
39
%
股份補償
    
6,821
      
17,753
      
-62
%
顧問及其他
    
12,295
      
4,329
      
184
%
基於股票的Nereus支付(2)
    
-
      
42,259
      
-100
%
研究和開發總額
    
51,618
      
88,928
      
-42
%

NM：沒有意義

(1)
由於臨牀前和臨牀開發本質上不可預測的性質，我們沒有逐個項目地跟蹤我們的所有內部研究和開發費用，因為它們主要涉及人員、早期研究、製造和開發，這些費用被部署在正在開發的多個項目中。因此，這些費用單獨列出。

(2)
2015年2月2日，我們萬春生物技術公司和富通顧問有限公司，作為轉讓給萬春生物技術公司的Plinbulin 專利賣方的前利益相關者的代理人，簽訂了一項協議，終止我們在Plinabin銷售(如果有的話)上到期的特許權使用費支付安排，賣專利的人。終止協議在我們的ipo完成時生效，並要求我們在發行之前向賣方指定的實體發行一些普通股，相當於我們在發行前全部稀釋股本的10%。為了履行這一義務，我們在2017年3月14日完成首次公開募股後，向Nereus Trust發行了2，112，963股普通股，並終止了特許權使用費支付安排。

一般費用和行政費用

2018年12月31日終了年度的一般費用和行政費用從2017年12月31日終了年度的910萬美元減至590萬美元，減少了320萬美元。減少的主要原因是非現金份額補償費用減少520萬美元，但因人事和專業 費增加而增加200萬美元，包括人事和法律費用增加而抵消。

其他收入

2018年12月31日終了年度的其他收入為10萬美元，比2017年12月31日終了年度的160萬美元減少了150萬美元。減少的主要原因是政府贈款減少60萬美元，外匯收益減少100萬美元，造成外匯損失。

112
目錄
2017年12月31日和2016年12月31日終了年份的比較

下表分別彙總了我們在2017年12月31日和2016年12月31日終了年度的業務結果，以及這些項目的變動情況：

   
截至12月31日的年份，
  
   
2017
    
2016
    
變化
  
   
(在成千上萬的美國。
Dollars (“$”))
    
%
  
收入
    
—
      
—
      
—
  
營業費用
                        
研發
    
(88,928
)
    
(10,437
)
    
752
%
一般和行政
    
(9,053
)
    
(1,931
)
    
369
%
業務損失
    
(97,981
)
    
(12,368
)
    
692
%
其他收入(費用)
                        
外匯收益(虧損)，淨額
    
555
      
(195
)
    
-385
%
利息收入
    
120
      
18
      
567
%
其他收入
    
918
      
—
      
100
%
其他收入(費用)共計
    
1,593
      
(177
)
    
-1000
%
所得税前淨虧損
    
(96,388
)
    
(12,545
)
    
668
%
所得税利益
    
—
      
—
      
—
  
淨損失
    
(96,388
)
    
(12,545
)
    
668
%

研究與開發

截至2017年12月31日，研發支出從2016年12月31日終了年度的1，040萬美元增加到8，890萬美元，增幅約為6，010萬美元，原因是非現金支出的增加，其中約1 780萬美元是由於非現金份額補償費用增加造成的；4 230萬美元是由於我們履行終止協議而向Nereus信託公司發行了2 112 963股普通股。其餘1 840萬美元的增加主要是由於我們的臨牀 試驗、研究103、研究105和研究106的繼續進行，兩名調查員結合各種免疫腫瘤學制劑和與生產普林布林有關的費用，開始了第1/2階段的普林布林臨牀試驗。

一般費用和行政費用

2017年12月31日終了年度的一般和行政費用從2016年12月31日終了年度的190萬美元增加到910萬美元，增加了720萬美元。增加的主要原因是非現金份額補償費用增加490萬美元，以及作為一家上市公司經營的額外費用，包括人事 的增加和法律費用的增加。

其他(費用)收入

其他收入從2016年12月31日終了年度的20萬美元增加到2017年12月31日終了年度的160萬美元，增加了180萬美元。增加的主要原因是，我們總共收到了大約90萬美元的現金贈款，大約45萬美元(人民幣300萬元)來自大連金融服務發展委員會，約47萬美元(310萬元人民幣)來自大連金浦新區金融和貨幣局，外匯收益增加80萬美元。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

研究和開發費用

我們按照會計準則編纂或ASC 730核算研究和開發成本，研究與發展。研究和開發費用主要包括執行研究和開發活動的費用， 包括有關人員和顧問的薪金、福利和有關費用、開發產品候選人所需的原材料和用品，與專利申請有關的專利相關費用和從事臨牀開發活動和試驗的 外部供應商的外部費用。我們花費研究和開發成本，因為它們是發生的。

113
目錄
所產生的費用涉及無法退還的貨物或服務預付款，這些款項將用於今後的研究，並將發展活動推遲並資本化。資本化金額在交付相關貨物或提供服務時，或當我們預期不需要交付 的貨物或提供服務時，作為研究和開發費用支出。

研究合同成本和應計項目

我們已與中國、美國、歐洲和澳大利亞的研究機構和其他公司簽訂了各種研發合同。相關付款記作已發生的研究和開發費用。我們記錄估計進行中的研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，我們分析了 研究的進展，包括事件的階段或完成、收到的發票和合同費用。在確定任何報告所述期間結束時的應計餘額時作出了重大判斷和估計。實際結果可能與我們的估計不同。我們的歷史應計估計數與實際費用沒有重大差別。

外幣換算與交易

目前，除以人民幣為功能貨幣的中國實體和以澳元為功能貨幣的BeyondSpring製藥澳大利亞有限公司外，我們所有實體都使用美元作為功能貨幣。確定相應的功能貨幣是基於ASC 830的標準，外國 貨幣事項。我們使用美元作為報告貨幣。對於功能貨幣不是美元的子公司，我們使用當年的平均匯率和資產負債表日的匯率將經營結果和財務狀況分別換算為報告貨幣美元。翻譯差異記錄在股東權益的一個組成部分-累積的其他綜合收益或虧損中。

我們通過將交易日的匯率 轉換為功能貨幣來度量以非功能貨幣計價的交易。外幣計價的金融資產和負債按資產負債表日的匯率重新計量。我們在綜合損失的綜合報表中包括匯兑損益。

所得税

我們採用所得税會計的責任法。根據這一方法，遞延税資產和負債是根據財務報告與資產和負債税基之間的差異確定的 ，並使用預期差額逆轉時生效的已頒佈税率來衡量。如果某部分或全部遞延税款資產不可能變現，則提供估價備抵額 。

根據“會計準則更新”(“ASU”)第2015-17號，所得税(主題740)所有遞延所得税資產和負債在合併資產負債表上被列為非流動資產。我們使用ASC 740， 所得税的規定來評估我們不確定的税收狀況，該規定了一個確認門檻，即在財務報表中確認某一税種之前，必須達到一個税額。我們在財務報表中確認，税務狀況“更有可能是 而不是”的好處，完全根據該職位的技術優點進行審查，前提是税務當局對所有相關信息進行審查。符合確認門檻的税種是使用 累積概率方法來衡量的，在最大的税收優惠額上，在結算時實現的可能性大於50%。我們的政策是將與未獲承認的税收 福利有關的利息和罰款(如果有的話)確認為所得税費用的一部分。

114
目錄
最近的會計公告

2016年2月，FASB發佈ASU No.2016-2，租賃 (主題842)(“ASU 2016-02”)，要求承租人在資產負債表上確認與租賃安排有關的資產和負債超過12個月。該標準還要求承租人作出額外的披露，幷包含出租人對會計的 有針對性的更改。更新後的指南在2018年12月15日以後的中期和年度期間生效，允許儘早通過。該公司將採用新的標準，從2019年1月1日起， 使用修改後的追溯方法，並且不會重述比較期。該公司將選擇在新標準的過渡指導下允許的一套實用權宜之計，使公司不根據新標準重新評估其先前關於租約識別、租賃分類和初始直接費用的結論。該公司目前認為，最重大的變化將與確認使用權 資產和租賃負債在公司的資產負債表上的某些範圍內經營租賃租約有關。公司預計採用新標準不會對淨資產和綜合損益表產生任何重大影響。

2018年6月，FASB發佈了2018-7年ASU，Compensation—Stock 薪酬(主題718)：改進非僱員股票支付會計(“ASU 2018-7”)。此更新擴展了主題 718的範圍，以包括用於從非員工獲取商品和服務的基於共享的支付事務。此更新還指定主題718適用於所有基於股票的支付交易，在這些交易中，設保人通過發行基於股票的支付獎勵獲得在設保人自己的業務中使用或消費的商品或服務。這一更新在包括2018年12月15日以後開始的過渡時期在內的財政年度生效。允許儘早採用，但不早於 實體採用主題606的日期。該公司目前正在評估採用本指南對其財務報表的影響。

2018年8月，FASB發佈ASU 2018-13，公平 價值計量(主題820)：披露框架-對公允價值計量披露要求的更改(“ASU 2018-13”)。 更新消除、修改和添加了公允價值度量的某些公開要求。此更新在財政年度(包括2019年12月15日以後開始的過渡期間)生效，允許儘早採用。增加的披露要求和對計量不確定度敍述説明的修改披露應前瞻性地適用於所提出的最近的中期或年度期間。本更新中披露 要求的所有其他更改應追溯適用於自其生效之日起提出的所有期間。該公司目前正在評估採用本指南對其財務報表的影響。

就業法

根據“就業法”第107(B)條，“新興成長型公司”可推遲採用新的或經修訂的會計準則 ，直到這些準則適用於私營公司為止。我們不可撤銷地選擇不利用這一豁免，因此，我們將與其他不是新興成長型公司的公共公司同時採用新的或修訂的會計準則。我們目前正在評估“就業法”規定的其他豁免和減少報告要求。例如，作為一家新興的成長型公司，我們不受“外匯法”第14A(A)和(B)節的約束，這些條款要求我們(1)將某些行政賠償事項提交股東諮詢表決，例如“按薪發言，“頻率上説”和“金降落傘”；(2)披露某些與高管薪酬相關的項目，如高管薪酬與績效的相關性，以及我們的首席執行官薪酬與員工薪酬中位數的比較。我們打算根據“薩班斯-奧克斯利法案”第404(B)節和要求我們遵守任何可能是 的要求的規則，要求我們提供一份關於財務報告內部控制的審計師證明報告。由PCAOB通過的關於強制審計事務所輪調或對審計員報告提供有關審計和財務報表的補充資料的補充文件，被稱為審計師的討論和分析。我們將繼續保持“新興增長公司”的地位，直到最早的一天：(1)本財政年度的最後一天，即2007年3月14日五週年後的最後一天，(2)本財政年度總收入總額等於或超過10.7億元的財政年度最後一日；(3)在過去3年，我們發行超過10億元不可轉換債務的日期，或(4)根據證交會的規則，我們被認為是一個大型加速提交人的日期。

作為一傢俱有外國私人發行者地位的非美國公司，我們遵守“外匯法案”的報告要求。即使在 我們不再符合新興增長公司的資格之後，只要我們符合“外匯法”規定的外國私人發行人資格，我們也不受適用於美國國內上市公司的“外匯法”某些規定的限制，其中包括：

115
目錄

 •
“外匯法”中關於就根據“外匯法”登記的證券徵求委託書、同意或授權的條款；


•
“交易法”中要求內部人公開報告其股票所有權和交易活動的條款，以及在短期內從 交易中獲利的內幕人士的責任；


•
“外匯法”的規定，要求在發生指定重大事件時，向證券交易委員會提交關於表10-Q的季度報告，其中載有未經審計的財務和其他具體信息， 或目前關於表格8-K的報告；以及


•
FD條例，規定發行人有選擇地披露重要信息。

B
流動性與資本資源

自成立以來，我們的業務產生了淨虧損和負現金流。基本上，我們所有的負現金流量都是由於我們的研究和開發計劃以及與我們的業務有關的一般和行政費用而產生的。截至2018年12月31日、2017年和2016年，我們的合併淨虧損分別為5 690萬美元、9 640萬美元和1 250萬美元。截至2018年12月31日和2017年12月31日，我們的累計赤字分別為1.781億美元和1.239億美元。我們主要使用現金來資助研究和開發費用，以及一般和行政費用的 。在2018年12月、2017年和2016年12月終了的年份，我們的業務活動分別使用了4 000萬美元、2 880萬美元和1 370萬美元現金。我們主要通過公開發行和私募普通股的收益以及相關和第三方的貸款為我們的業務提供資金，包括我們的首次公開募股和2017年3月完成的同時進行的私人配售，其中我們獲得了4720萬美元的淨收益，扣除包銷折扣、佣金和發行費用後。此外，2018年5月，我們向某些機構投資者提供了739，095股普通股，其潛在總收益為2，000萬美元，但扣除費用後，截至本年度20-F表報告之日，我們已收到其中的1，400萬美元。我們預計在不久的將來不會收到其餘的600萬美元。

我們的流動性受到融資活動的影響，我們的臨牀試驗，研究和開發以及一般和行政費用。為了在可預見的將來繼續經營，我們除其他外，還需要額外的資本資源。我們正在尋求各種融資辦法，為我們的業務提供資金，以便我們能夠繼續作為一箇中長期的關注對象，包括股權和債務融資、潛在的許可證和夥伴關係安排，以及在獲得監管批准後銷售產品。我們不能保證有足夠的資金來滿足我們的週轉資金需求，如果有資本的話，它將以我們可以接受的條件提供。我們發行的額外股本證券可能會導致我們現有股東權益的稀釋。如果有這些貸款，獲得商業貸款將增加我們的負債和未來的現金承諾，而 可能包括金融契約和限制。如果我們無法以可接受的金額和條件獲得資金，我們的業務和未來的成功將受到重大和不利的影響。這些因素使人對我們繼續經營下去的能力產生了很大的懷疑。.

現金流量

下表提供了截至2018年12月31日、2017年和2016年12月31日終了年度的現金流量信息：

   
截至12月31日的年度，
  
   
2018
    
2017
    
2016
  
   
(單位：千美元(“美元”)
  
用於業務活動的現金淨額
    
(39,955
)
    
(28,796
)
    
(13,698
)
投資活動提供/(用於)投資活動的現金淨額
    
2,867
      
(3,150
)
    
(64
)
籌資活動提供的現金淨額
    
13,245
      
47,722
      
14,713
  
匯率變動的淨影響
    
251
      
18
      
(85
)
現金及現金等價物淨增加情況
    
(23,592
)
    
15,794
      
866
  

116
目錄
用於經營活動的現金淨額

截至12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日、2018年、2017年和2016年為止，業務活動中使用的現金主要是由於我們的淨虧損分別為5 690萬美元、9 640萬美元和1 250萬美元，並根據非現金費用和週轉金構成部分的變化進行了調整。2018年，這些非現金費用主要包括660萬美元的非現金股票補償。2018年12月31日終了年度用於業務活動的現金淨額為4 000萬美元，而2017年12月31日終了年度為2 880萬美元。增加1 120萬美元的主要原因是，由於我們擴大了與普林布林有關的臨牀試驗活動，研究和開發費用增加，而且隨着業務的擴大，一般和行政費用也增加了。2017年12月31日終了年度用於業務活動的現金淨額為2 880萬美元，而2016年12月31日終了年度為1 370萬美元。用於業務活動的現金增加1 510萬美元，主要原因是研究與開發增加了1 350萬美元，一般和行政開支增加了280萬美元。

在所述期間，我們現金的主要用途是為我們的研究和開發、管制和其他臨牀試驗費用的開發以及相關的輔助管理提供資金。我們向供應商和其他流動資產、應付帳款和應計費用餘額提供的預付款在所有期間都受到供應商開具發票和 付款的時間安排的影響。

投資活動/(用於)投資活動提供的現金淨額

2018年12月31日終了年度投資活動提供的現金淨額為290萬美元，2017年12月31日終了年度用於投資 活動的淨現金為320萬美元，2016年12月31日終了年度投資活動提供的現金淨額為60萬美元。2018年，淨現金主要由一項短期投資的到期日提供.2017年，淨現金主要用於購買一年的短期投資。2016年期間，淨現金主要用於為我們在中國大連的辦事處購置傢俱和固定裝置。

融資活動提供的現金淨額

2018年12月31日終了年度籌資活動提供的現金淨額從2017年12月31日終了年度的4 770萬美元減至1 320萬美元，減少了3 450萬美元。減少的主要原因是我們在2017年3月首次公開發行(IPO)和同時進行私募，我們獲得了4 720萬美元的淨收益，而2018年5月向某些 機構投資者發行普通股時，我們只獲得了1 400萬美元的總收益。2017年12月31日終了年度籌資活動提供的現金淨額為4 770萬美元，而截至2016年12月31日的年度為1 470萬美元。2017年期間融資活動提供的淨現金主要是由於我們在2017年3月首次公開募股和同時進行私人配售，其中我們獲得了4 720萬美元的淨收入。

營運資本要求

我們不期望從產品銷售中獲得可觀的收入，除非我們獲得監管機構的批准，並使我們目前的任何產品候選產品商業化。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生虧損，而且我們預計，隨着我們繼續開發和為 我們目前的產品候選人尋求監管批准，損失將會增加，並承擔預期在監管批准之前發生的商業化前費用。此外，如果獲得我們的任何產品候選人的監管批准，我們期望為產品的銷售、營銷和製造承擔大量的商業化費用。因此，我們預計，我們今後的行動將需要大量額外資金。

我們的流動性受到融資活動、臨牀試驗、研究和開發以及一般和行政費用的影響。為了在可預見的將來繼續經營，我們除其他外，還需要額外的資本資源。我們不能保證有必要提供資本以滿足我們的週轉資金要求，或者，如果有資本，它將以我們可以接受的條件提供。我們增發的股本證券，可能會削弱其現有股東的權益。獲得商業 貸款，假設這些貸款是可得的，將增加我們的負債和未來的現金承諾，並可能包括金融契約和限制。如果我們無法以可接受的金額和條件獲得資金，我們的業務和未來的成功將受到重大和不利的影響。這些因素使人對我們繼續經營下去的能力產生了很大的懷疑。 因此，我們需要籌集更多的資金才能繼續我們的業務活動。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能比我們目前預期的更快地使用我們現有的資本資源。 由於與我們的產品候選者的開發和商業化有關的許多風險和不確定因素，我們無法估計為完成我們的產品候選產品的開發和商業化所必需的增加的資本支出和業務開支的數額。

117
目錄
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：


 •
監管審查和批准的成本、時間和結果；


•
我們的產品候選人在臨牀開發中取得成功的能力；


•
啟動，進展，時間，成本和結果的動物研究和臨牀試驗為我們的其他項目和潛在的產品候選人；


•
我們所追求的產品候選人的數量和特點；


•
準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及維護與知識產權有關的索賠的費用；


•
我們獲取或許可其他產品和技術的程度；


•
我們有能力與其他製藥公司建立和維持安排夥伴關係，以便開發、發放許可證和使我們的資產商業化；


•
我們有能力在有利的條件下維持和建立合作安排，如果有的話。

在此之前，如果我們能創造大量的產品收入，我們希望通過of 股權和債務融資來滿足我們的現金需求，潛在的許可和夥伴關係安排，以及獲得監管批准後的產品銷售。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外的 資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對股東權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的公約，例如增加債務、作出資本支出或宣佈股息 ，並可能要求籤發認股權證，這可能會削弱我們股東的所有權利益。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟、營銷或分銷安排或許可 安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或研究項目的寶貴權利，或以可能對我們不利的條件授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多的 資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或今後的商業化努力，或授予開發和銷售我們本來更願意開發和推銷的產品或產品的權利。

C.
研發、專利和許可證等。

研究與開發

我們的研究和開發費用主要包括執行研究和開發活動的費用， 包括有關人員和顧問的薪金、福利和有關費用、用於開發產品候選人的原材料和用品，與專利申請有關的專利相關費用和從事臨牀開發活動和試驗的 外部供應商的外部費用。

知識產權

截至2019年3月31日，我們在36個轄區擁有或共同擁有76項專利，其中包括20項美國專利。我們還擁有7項有待批准的美國非臨時專利申請以及在其他司法管轄區待決的相應專利申請和7項美國臨時專利申請。此外，我們還擁有五項與PCT下提交的普林布林和普林布林類似物有關的國際專利申請，我們計劃在美國和其他國家提交申請，目的是減少CIN，治療使用tubulin結合化合物，劑量 方案，治療血小板減少症，並與G-CSF聯合使用.見“項目4”。有關公司的資料-B.商業概況-知識產權。“

118
目錄
D.
趨勢信息

我們是一家臨牀階段公司，無法準確地預測我們的研究和開發工作的結果。 因此，我們無法準確地預測任何可能對我們的淨損失、流動資金或資本資源產生重大影響的重大趨勢、不確定因素或事件，或使財務信息不代表未來的經營業績或財務狀況。但是，在這一“項目5”中儘可能説明某些趨勢、不確定因素、要求、承諾和事件。經營及財務檢討及展望。“

E.
表外安排

我們在2016、2017和2018財政年度沒有，而且我們目前也沒有證券交易委員會規則所定義的任何表外安排，例如與不合並實體或金融夥伴關係，這些實體通常被稱為結構化金融或特殊目的實體，設立的目的是促進不需要反映在我們的綜合資產負債表上的融資交易 。

F.
合同義務和承諾

租賃承付款

我們的主要承諾包括我們對設備和辦公空間的經營租賃項下的義務。下表 彙總了截至2018年12月31日付款到期日的重要合同義務：

         
按期間支付的款項
  
   
共計
    
少於
1年
    
1至3年
    
3-5歲
    
多過
5年
  
   
(單位：千)
  
operating lease commitments
  
$
3,958
      
792
      
1,584
      
1,582
      
—
  

我們租賃我們的所有設施，並相信我們現有的設施足以滿足我們的需要。我們的主要執行辦公室位於紐約，我們還在中國大連設有辦事處。2015年5月，我們開始租用紐約辦事處，每月2 938.25美元。從2015年8月至2016年2月，我們在紐約租用了更多的辦公空間，租金增至每月4 384.97美元。從2016年3月到2017年2月，我們在紐約租用了更多的辦公空間，租金增加到每月9 972.07美元。2017年3月至2018年4月，我們在紐約租用了額外的辦公空間，租金增至每月11 252.15美元。之後，我們在紐約租用了更多的辦公空間，到2020年2月，租金增加到每月26，382.39美元。2018年10月之後，我們在紐約租賃了更多的辦公空間，直到2020年2月，租金增加到每月63，372.72美元。從2020年3月起，租金將增加到64，571.39美元，到2023年12月為止，在 租約開始日期的每一週年，每年增加3，619.00美元的許可費。經營租賃項下的付款在各租賃期內按直線計算，租賃條款不包含租金升級、或有租金、續簽或購買選項。

在2016年8月31日之前，我們以多種經營租賃方式在中國大連租賃了辦事處。根據我們與中國政府的租賃協議，在上述租賃期間，中國大連辦公設施的租金是免費的。從2016年9月開始，我們在中國大連以每月約2，000美元的價格租賃辦公室，從2018年9月起，租金增加到每月約2，500美元。

從2016年2月到2017年1月，我們還以每月2 359美元的價格租用了聖地亞哥的辦公空間。此後，我們又租用了額外的 辦公空間，到2018年2月，租金增至每月3 708美元，2018年1月之後，我們以每月4618.8美元的價格租賃了額外的辦公空間，直至2020年，這一租賃協議於2018年6月終止。

從2018年5月27日到2019年1月15日，我們以每月15，552.26美元的價格在香港租賃了辦公空間。

119
目錄
貸款協議

2019年1月，我們與何為業(深圳)資產管理中心簽訂了為期3個月的貸款協議，年利率為15%。貸款由林清佳先生擔保，到期後償還。截至表格20-F年度報告之日，我們已根據本協議提取1，000萬元人民幣，其餘1，000萬元人民幣預計將於2019年第二季度提取。2019年4月，貸款期限延長至2020年4月20日。

2019年3月，我們與中國建設銀行簽訂了3年期1，000萬元貸款協議，年利率為5.7%。貸款由深圳聖兆資本管理有限公司和劉木榮擔保，到期後償還。

在2019年4月，我們與深圳聖志煌投資有限公司簽訂了為期一年的100萬美元貸款協議。年利率為15%。貸款由林清佳先生擔保，到期後償還。

其他合同義務

我們在正常的業務過程中與CRO和機構簽訂了許可知識產權的協議。我們沒有將這些未來付款列入上述合同義務表，因為我們可以在任何時候取消這些合同，並事先書面通知。

G.
安全港

這份關於表格20-F的年度報告載有“證券法”第27A節和“交易法”第21E節所指的前瞻性陳述，並在1995年“私人證券訴訟改革法”中作了界定。見題為“前瞻性陳述”的章節。

項目6.
董事、高級管理人員和僱員

A.
董事和高級管理人員

以下是我們的聯合創始人、董事和執行官員(包括BeyondSpring製藥公司或BeyondSpring美國公司的官員)的姓名和年齡清單。截至2019年3月31日，並簡要介紹各自的業務經驗。我們的董事和官員以及BeyondSpring美國公司的職員的辦公地址是10005紐約自由街28號BeyondSpring公司的c o o beyondSpring Inc.。

名字，姓名
  
年齡
  
職位
執行幹事
        
蘭黃博士。
  
48
  
聯合創始人、董事長兼首席執行官
劉東亨
  
37
  
首席財務官
拉蒙·W·莫漢拉爾(Ramon W.Mohanlal)，博士。
  
60
  
首席醫務官兼研究與發展執行副總裁
G.Kenneth Lloyd博士
  
74
  
首席科學幹事
Gordon L.Schooley博士。
  
72
  
首席監管幹事
理查德·戴利，M.B.A.
  
58
  
首席業務幹事
James R.Tonra博士。
  
53
  
臨牀前發展高級副總裁
非僱員董事
        
帕特里克·法比奧，M.B.A.
  
51
  
導演
馬修·柯克比，M.A.
  
50
  
導演
宋全奇博士。
  
54
  
導演
謝燕斌，M.D.
  
61
  
導演
趙令瑩，M.B.A.
  
46
  
導演

120
目錄
執行幹事

藍黃博士是我們的共同創始人、董事長和首席執行官，自2014年11月以來一直擔任董事會成員。黃博士在中國和美國生物技術行業有十多年的創業經驗。2010年，黃博士創建了萬春生物科技有限公司，這是我們美國子公司的前控股公司。2007年，黃博士共同創辦無錫MTLH生物技術有限公司.她於2010年擔任該公司首席執行官，並繼續擔任董事職務。在無錫MTLH生物技術有限公司任職期間，黃博士設計的肽類藥物在中國的開發和營銷相關權利。2010年被出售給上海醫藥集團。此外，在2008年，黃博士共同創立了Paramax國際公司，該公司是一家為全球生物製藥和醫療器械公司進行臨牀試驗的CRO 公司。Paramax國際公司被研究藥物服務公司收購。2009年。黃博士於1998年至2002年在紀念斯隆·凱特林癌症中心接受培訓，她在該中心對涉及p53降解的癌症信號通路的研究發表在“科學”雜誌上。她在涉及RAS的癌症信號通路的翻譯 研究發表在兩篇“自然”雜誌上。她發明並擁有多項用於腫瘤學和皮膚科適應症的生物技術產品的專利。黃博士從勞倫斯大學獲得了她的學士學位，Magna Cum Laude和Phi Beta Kappa，並在2012年至2015年擔任受託人。她在加州大學伯克利分校獲得化學博士學位，並在那裏獲得了職業婦女福利互助會國際協會頒發的國際婦女機會獎。她還在中國上海復旦大學學習。

劉東亨自2018年3月26日以來一直擔任我們的首席財務官。劉先生在高級銀行方面有十年的經驗，支持公司融資和亞太地區客户的戰略交易。通過他在股票投資和投資銀行方面的經驗，他發展了一種金融分析方面的專門知識，特別是在醫療保健方面。從2016年到2018年，劉先生是Epiphron Capital的合夥人和執行董事。Epiphron Capital是一家跨境的、專注於醫療保健的投資基金，也是BeyondSpring的早期投資者。在2013至2016年期間，他擔任香港傑富瑞香港有限公司投資銀行及資本市場小組的副總裁及高級副總裁。在此之前，他在摩根大通證券(亞太區)有限公司擔任多項職務。他專注於亞太地區的投資銀行業務。劉先生獲得耶魯大學經濟學和數學學士學位。在進入耶魯大學之前，他還在清華大學完成了一年的生物醫學工程課程。

Ramon W.Mohanlal博士，自2015年10月起擔任我們的首席醫務官，並擔任研究與發展執行副總裁。最近，從2015年7月到2015年10月，莫漢拉爾博士擔任阿斯利康公司(AstraZeneca)免疫腫瘤學項目的顧問，幫助支持和管理幾項1/2和2/3階段的研究。在此之前，從2012年1月到2015年7月，莫漢拉爾博士擔任諾華公司(Novartis AG)的臨牀產品腫瘤學主管，諾華公司是一家全球性的 保健公司。從2009年到2012年，莫漢拉爾博士是一家生物製藥公司先騰公司的顧問，在該公司，他負責與藥物開發資產合作、交易和制定商業計劃。從2007年到2009年，莫漢拉爾博士擔任生物製藥公司BioPremiere公司的首席執行官和首席醫務官，該公司專注於為嚴重疾病開發生物製劑，在那裏他負責籌資和合作活動。從2005年 到2007年，Mohanlal博士作為白細胞介素基因公司的首席醫務官管理藥物開發和診斷開發，該公司是一家個性化保健公司，開發用於個性化衞生市場的基因測試。 Mohanlal博士在伊利諾伊州的美國洲際大學獲得了碩士學位，並在荷蘭萊頓大學獲得了實驗簡歷藥理學的博士學位和博士學位。

肯尼斯·勞埃德博士自2015年6月1日起擔任我們的首席科學官。勞埃德博士還在2013年至2014年期間擔任萬春生物科技公司的首席科學官，該公司是我們美國子公司的前控股公司。從2012年到2015年，勞埃德博士曾擔任三期加速器公司的科學顧問，該公司專注於臨牀扶持和腫瘤資產的體外許可。從2000年到2012年，勞埃德博士擔任Nereus公司的首席科學官，在那裏他負責公司的研究和開發以及藥物發現項目，包括該公司開發普林布林的項目。除了擔任他共同創立的諮詢公司gkol inc.的董事外，勞埃德博士還在凡爾納孟德爾醫療公司(verne Mendel Medical Corporation)擔任董事，該公司專注於開發藥物候選產品，以治療線粒體退化性疾病。他被廣泛發表在包括“科學”、“自然”和“英格蘭新醫學雜誌”在內的期刊上。勞埃德博士在麥吉爾大學接受了生物化學的本科教育和碩士學位，並在多倫多大學獲得了藥理學和毒理學博士學位。他在瑞士巴塞爾的一家全球性醫療公司F.Hoffmann-La Roche AG完成了博士後研究。

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戈登·L·斯科利博士自2016年9月以來一直擔任我們的首席監管官。Schooley博士還在2013年至2016年9月期間擔任我們的監管事務高級副總裁。Schooley博士於2008年6月至2016年6月擔任高級分析和信息學有限責任公司總裁。2008年至2009年，Schooley博士擔任Progen製藥公司主任，2005年至2009年擔任監管和生物統計顧問。Schooley博士曾在Skyepharma PLC和Pacira製藥公司擔任臨牀和管理事務首席科學官和高級副總裁。1999年1月至2008年6月，聯盟製藥公司臨牀和管理事務副總裁。1989年1月至1999年1月，Schooley博士在Brigham Young大學接受本科培訓和碩士學位，並在密歇根大學公共衞生學院獲得生物統計和醫療組織和管理博士學位。

理查德·戴利，M.B.A.自2018年8月以來一直擔任我們的首席運營官。Daly先生有25年以上領導主要製藥和生物技術公司的業務和商業業務的經驗。最近，從2016年2月到2018年7月，戴利先生擔任神經幹細胞公司(Neuralstein，Inc.)總裁兼董事長，該公司是一家專注於中樞神經系統疾病的臨牀階段生物技術公司。2014年10月至2016年9月，Daly先生是RavineRock Partners的牽頭合夥人，RavineRock Partners是一家專注於生物技術和製藥的商業諮詢公司。在此之前，戴利先生於2014年2月至2014年9月擔任阿斯利康糖尿病美國公司主席，2013年8月至2014年1月，戴利先生擔任 BMS-阿斯利加糖尿病聯盟主席。在此之前，Daly先生是SagePath Partners的創始人和合夥人，2011年10月至2013年7月，一家為生物技術和製藥業提供服務的商業服務公司。在上述職位之前，從1998年到2011年，Daly先生曾在北美武田擔任幾個職務，在那裏，他幫助把北美武田從14人建設到3 000多名僱員，並在不到7年的時間裏創造了50億美元的銷售額。在他13年的任期內，他從2008年到2011年擔任美國執行副總統，戴利先生負責美洲的商業發展，並負責將公司的商業業務擴展到北美和南美洲，並擴展到新的治療領域，包括腫瘤學，戴利先生目前是催化劑製藥公司和Opiant製藥公司的董事會成員。戴利先生在西北大學凱洛格管理學院獲得碩士學位，並在聖母大學獲得微生物學學士學位。

JamesR.Tonra博士自2018年4月以來一直擔任我們的臨牀前發展高級副總裁。Tonra博士在生物技術領域工作了20多年，領導和利用了內部、合同和贊助的研究工作，以產生確定的數據包，使研究項目的優先次序得以確定，並指導Regeneron製藥、千年製藥、ImClone系統/Eli Lilly和Kadmon Holdings的臨牀開發。Tonra博士與多學科的 小組合作並領導開發生物和小分子藥物候選藥物，用於疾病的適應症，包括炎症、腫瘤學、糖尿病和中樞神經系統疾病。他撰寫了40多本同行評議的出版物，並且是眾多專利的發明者。 在ImClone系統公司，在Eli Lilly成功收購之前，Tonra博士的努力對8種新藥的IND申請和臨牀戰略開發做出了重大貢獻，其中3種是目前已獲批准的癌症治療方法： Cyramza、Portrazza和Lartruvo。Tonra博士在石溪大學獲得生理學和生物物理學博士學位，物理學學士學位，Summa和Laude博士，SUNY博士在石溪獲得博士學位。

非僱員董事

帕特里克·法比奧，M.B.A.自2018年1月2日以來一直在我們的董事會任職。Fabbio先生目前是Progenics製藥公司的首席財務官。一家公共生物技術公司。在2015年11月加入Progenics之前，他是一傢俬人控股的生物醫藥保健公司ElectrCore LLC的首席財務官，以及Shire收購的NPS製藥公司的財務副總裁。NPS製藥公司是一家上市的全球性罕見疾病公司。法比奧先生在公共和私人生命科學和製藥公司擔任各種職務有20多年的財務領導經驗，包括：Catalent製藥解決方案公司財務副總裁；Ikano治療公司首席財務官；賽諾菲公司的高級公司財務、商業和交易角色；以及生物技術公司的公司財務總監，該公司是一家上市的生物技術公司，由基因酶公司收購。他在佩斯大學獲得會計學學士學位，在紐約大學斯特恩商學院獲得工商管理碩士學位。

馬修·柯克比，M.A.自2016年10月13日以來一直在我們的董事會任職。柯克比先生為我們的董事會帶來了20多年的銀行業經驗。他曾在倫敦、香港和新加坡擔任高級管理職務。從2015年到2016年，柯克比在香港擔任滙豐銀行(HSBC)亞太區企業銀行業務主管。從2012年到2015年，柯克比是CIMB駐香港的首席執行官、北亞首席執行官兼投資銀行業務聯席主管。他於2008年至2010年擔任企業內容管理和企業財務全球主管，2010年至2012年任蘇格蘭皇家銀行亞太全球銀行總裁。1999年至2007年期間，Kirkby先生在荷蘭銀行擔任各種職務。他目前是一些私營公司的董事或顧問。他在聯合王國牛津大學彭布羅克學院獲得法學碩士學位。

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宋全奇博士自2016年5月1日起在我公司董事會任職。自2013年起，宋博士一直擔任提供國際租賃、諮詢和管理服務的中國煤炭國際租賃有限公司的董事。此外，自2007年以來，宋博士一直擔任神進投資有限公司的投資經理和執行董事。宋博士獲得中國開封河南大學地理學士學位和自然資源研究生學位。宋博士在北京中國人民大學獲得金融和銀行博士學位。

謝豔斌，醫學博士，自2016年5月1日以來一直在我們董事會任職。謝博士長期從事藥物開發研究。從1997年至2018年1月1日，謝博士曾任北京醫藥諮詢有限公司北京臨牀研究(北京第二)有限公司總經理，為生物技術、製藥和醫療器械行業提供外包開發服務。在圖標，謝博士負責協調戰略目標和發展，培訓管理團隊和監督 監管合規。謝博士於1997年創立了中國第一家合資公司-北京Wits，目的是將臨牀試驗的國際標準引入中國。謝博士繼續在北京威茨科技有限公司擔任董事職務。他自1995年以來一直持有該公司。自2011年以來，謝博士還擔任醫學超音速公司的董事，該公司專注於超聲波設備的開發。謝博士畢業於中國太原山西醫科大學，主攻臨牀醫學。

趙令瑩，M.B.A.自2016年10月13日以來一直在我們的董事會任職。自2016年以來，趙女士一直是元明資本的管理合夥人。元明資本是一家風投/私募基金，專注於中美之間的跨境投資和收購機會，尤其是在醫療保健行業。趙女士曾任最佳物流技術(中國)有限公司集團首席財務官。在此之前，趙女士曾擔任美銀美林(Bank Of America Merrill Lynch)董事總經理和摩根大通( JPMorgan)執行董事，她在全球企業和投資銀行部門擔任高級職位(包括地區財務總監和首席運營官)。趙女士曾在紐約、倫敦和新加坡的美國運通(AmericanExpress)為多家公司擔任過各種職務，包括戰略和企業風險投資。在香港的高盛投資銀行和美國聯邦快遞公司的公司發展。她給董事會帶來了獨特的管理經驗，因為她管理過四大洲的團隊。趙女士目前是中國金融協會(ChinaFinancialAssociation)的董事會成員。中國金融協會是一個非營利組織，在全球擁有6000多名會員。趙女士是一名特許金融分析師，擁有哈佛商學院(Harvard Business School)的MBA學位和中國上海復旦大學(Fudan University)的經濟學學士學位。

2018年主任和幹事的變動

理查德·布蘭德辭職

理查德·A·布蘭德從2018年2月20日起辭去首席財務官一職。布蘭德先生的離開並不是我們或董事會在任何與我們的業務、政策或做法有關的問題上有任何分歧的結果。關於布蘭德先生的離職，我們與理查德·布蘭德達成了如下所述的分離協議。 我們的前財務主任楊艾米(Amy Yang)擔任公司臨時首席財務官，直到2018年3月26日愛德華·唐恆·劉(Edward Dongheng Liu)被任命為首席財務官。

關於他的辭職，我們與布蘭德先生達成了一項協議，並於2018年2月20日全面釋放，根據該協議，我們同意支付布蘭德先生一個月的基本工資，並在2008年5月31日之前支付布蘭德先生及其家屬的醫療保險費，作為交換條件，布蘭德先生執行了對 us的一般賠償要求。布蘭德先生將繼續受他的僱傭協議和他的相互保密和保密協議中所載的限制性契約的約束。他辭職的日期。

何南星和劉木隆辭職

2018年1月2日，何南星博士和劉木隆先生各自辭去董事會職務。

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B.
補償

2018年執行幹事和董事的薪酬

關於2018年12月31日終了的年度，現金補償總額，包括由我們 和我們的子公司向我們的董事和執行官員支付的實物、積存或支付的福利(包括我們的前首席財務官理查德·布蘭德(2018年2月20日辭職)和前董事劉南星和劉木隆(2018年1月2日各辭職)。我們和我們的子公司向我們的董事和執行官員支付的總股本報酬為600萬美元(包括股票期權，如下文“2017年總括激勵計劃”所述)。這一數額不包括商務旅行、重新安置、專業和商業協會的會費和償還給這些人的費用，以及一般由我們行業的公司償還或支付的其他福利。在2018年12月31日終了的一年中，我們沒有單獨為董事和執行官員的養老金、退休或其他福利撥出任何款項。

董事協議

我們與每一位非僱員董事簽訂了董事協議或董事協議.根據“董事協議”的條款，向非僱員董事支付的年度薪酬包括：


 •
每名董事擔任補償委員會、提名及公司管治委員會主席時，須繳付相當於30，000元的年費(任何部分服務年費按比例計算)，另加相等於3，750元的額外現金保留費(任何部分服務年費按比例計算)，或審計委員會，以及


•
每年批出的有限制股份，批出日期價值為$30，000(就任何部分服務年按比例評定)，另加額外批予限制股份 ，批出日期價值為$3，750(就任何部分服務年按比例評定)，但在2017年財政年度，擔任薪酬委員會、提名和公司治理委員會主席或審計委員會主席的任何董事均不得按拖欠會費的財政年度支付。

這種受限制的股票是在BeyondSpringInc.下發行的。2017年Omnibus獎勵計劃，或稱2017 Omnibus獎勵計劃和 在授予日期的頭三個週年上分期付款，但須經適用的歸屬日期繼續擔任我們的董事。任何授予非僱員董事 的限制性股份將受2017年Omnibus獎勵計劃的條款和條件以及適用的限制性股份授予協議的約束。

2018年12月20日，我們向我們的非僱員董事提供了以下限制性股份，涉及他們根據董事協議獲得的年度 份額應享權利(但須按上文所述歸屬)：Fabbio先生，1，704股；Kirkby先生，1，704股；Song博士，1，515股；謝博士，1，515股；趙女士，1，704股。

截至2019年3月25日，我們的非僱員董事持有以下數量的限制性股份：Fabbio先生，1，704股(其中 無一股歸屬)；Kirkby先生，2，550股(其中282股為既得股)；Song博士，2，250股(其中245股為既得股)；謝博士，2250股(其中245股歸屬)；趙女士，2550股(其中282股歸屬)。根據2017年Omnibus激勵計劃，沒有任何前董事持有任何股份。

有關我們2017年總括激勵計劃下基於股權的贈款的更多信息，請參見“-2017 Omnibus獎勵計劃”。

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就業協議

蘭黃博士。

我們的聯合創始人、董事長兼首席執行官黃蘭博士(Dr.Lan Huang)是自2016年11月10日起與BeyondSpring美國公司( BeyondSpring U.S.)簽訂的一項經修訂和重述的僱傭協議的黃博士的僱傭協議規定每年的基本工資為30萬美元，將根據公司政策進行審查和調整。黃博士2018年財政年度的基本工資為30萬美元。按照公司政策，黃博士有資格參加任何獎金計劃，其基礎與她所在級別的其他員工相同。黃醫生也有資格領取她的醫療保險費用。要求黃博士盡最大努力在我們的工作崗位上至少留任三年，但她的工作是隨意的，我們隨時可以終止，也可以由黃博士在四個星期的通知下終止。黃博士的僱傭協議包括兩年不招攬員工，保密條款和知識產權轉讓條款。

劉東亨

我們的首席財務官愛德華·唐恆·劉先生(EdwardDonghengLiu)是2018年3月26日與美國碧昂斯(BeyondSpring)簽訂僱傭協議的一方。劉先生的僱用協議規定，年薪為30萬美元，將根據公司政策進行審查和調整。劉先生有資格根據某些預先規定的里程碑獲得兩個月工資的年度獎勵。劉先生也有資格領取醫療保險費用，最多每月500美元。劉先生必須盡最大努力在我們的工作崗位上至少呆四年，但他的工作是隨意的，我們隨時可以終止，劉先生可以在四周前終止，劉先生的僱用協議包括兩年不招攬的僱員，保密條款和知識產權條款的 轉讓。

拉蒙·莫漢拉爾博士，博士。

我們的首席醫療官拉蒙·莫漢拉爾(Ramon Mohanlal)博士是與BeyondSpring美國公司簽訂的一項修訂後重報的僱傭協議的簽署方，該協議日期為2016年11月10日。莫漢拉爾博士的僱傭協議規定，該公司的年薪為30萬美元，將根據公司政策進行審查和調整。Mohanlal博士2018年財政年度的基本工資是30萬美元。莫漢拉爾博士有資格獲得年薪的30%，這是基於某些預先規定的里程碑。Mohanlal醫生也有資格領取醫療保險費用，最多每月500美元。要求莫漢拉爾博士盡最大努力在我們的工作崗位上至少呆五年，但他的工作是隨意的，我們隨時可以終止，莫漢拉爾博士可以在四個星期的通知下終止。莫漢拉爾博士的僱用協議載有兩年的不招攬僱員，保密條款和知識產權轉讓條款。

Gordon L.Schooley博士。

我們的首席監管官戈登·斯科利博士(Dr.Gordon Schooley)與BeyondSpring U.S.簽訂了一項修訂後重報的僱傭協議，該協議日期為2016年11月10日。Schooley博士的僱用協議規定，年薪為25萬美元，將根據公司政策進行審查和調整。Schooley博士2018年財政年度的基本工資是25萬美元。Schooley博士有資格獲得年薪的20%的獎金，這是基於某些預先規定的里程碑。Schooley博士也有資格領取他和他妻子的醫療保險費用。 Schooley博士必須盡他最大的努力在我們的工作崗位上至少呆三年，但他的工作是隨意的，並可由我們隨時終止，並可由Schooley博士在4周前通知終止。Schooley博士的僱傭協議包括兩年不招攬僱員、保密條款和知識產權轉讓條款。

理查德·戴利

我們的首席運營官理查德·戴利先生是2018年6月8日在BeyondSpring美國公司工作的一方。戴利先生的僱傭協議規定每年的基薪為30萬美元，根據公司政策進行審查和調整。戴利先生有資格獲得年薪的30%，這是基於某些預先規定的里程碑；此外，戴利先生還可以獲得基於業績的獎勵獎金，這取決於實現與業務發展和全球銷售有關的各種里程碑。如果已賺得，則在Daly先生當選時，應以現金或完全歸屬的普通股支付任何此種數額。

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達利先生必須在商業上作出合理的努力，在我們的工作崗位上至少呆五年，但他的工作是隨意的，並可隨時由我們終止，或由Daly先生在4周前通知終止。如果我們終止Daly先生的工作，而不是因為其他原因(如他的僱傭協議所界定的)或由於死亡或殘疾，或如果 Daly先生以正當理由終止其僱用(如其僱用協議所界定的)，則Daly先生有權(但須執行解除索賠要求)：(1)繼續維持9個月的薪金；(2)根據實際業績結果，與其他高級行政人員同時支付的解僱年度所賺取的任何 獎金中按比例計算的部分；以及(Iii)根據服務年資及在 終止與成就之間的期間長短而釐定的減少的部分，以他的某些基於表現的獎勵獎金(如有的話)為依據，而該等獎金(如有的話)是隨後取得的。戴利先生的僱傭合約載有一份為期兩年的非聘用僱員合約，保密條款和知識產權規定的轉讓。

詹姆斯·託納博士。

我們的臨牀前發展高級副總裁JamesTonra博士是2018年3月16日在BeyondSpring U.S.工作的一方。Tonra先生的僱傭協議規定年薪280，000美元，根據公司政策進行檢討和調整。tonra博士有資格根據某些預先指定的里程碑，獲得年薪 的30%的年度獎勵。tonra博士也有資格領取醫療保險的費用，但最高限額不超過30%。每個月500美元。託納博士必須盡最大努力繼續在我們的工作崗位上工作至少四年，但他的工作是隨心所欲的，可以隨時由我們終止，也可以在四個星期後由托拉博士終止。如果我們無故終止托拉博士的工作(如他的僱用協議中所規定的)，Tonra博士有權獲得三個月的解僱費，而Tonra博士的僱傭協議則包括為期兩年的不招攬僱員、保密條款和知識產權轉讓條款。

諮詢安排

G.Kenneth Lloyd博士

我們的首席科學官G.Kenneth Lloyd博士自2012年12月16日以來一直為BeyondSpring美國公司提供諮詢服務，在BeyondSpring美國公司成立之前，還向我們的子公司萬春製藥公司提供諮詢服務。根據與勞埃德博士簽訂的諮詢服務合同，他在2018年12月31日終了年度提供的服務費用為207 500美元。作為他的諮詢協議的一部分，勞埃德博士還可報銷他和妻子的健康保險費用以及某些諮詢費用。

2017年總括獎勵計劃

在我們的首次公開募股方面，我們通過了2017年Omnibus激勵計劃，以向 選定的董事、官員、僱員和顧問提供額外獎勵，並使我們的公司能夠獲得和保留這些個人的服務。2017年Omnibus激勵計劃使我們能夠向我們的董事、員工和顧問授予限制性股票、期權或其他獎勵。根據2017年Omnibus獎勵計劃授予的獎勵，批准了至多2，137，037股普通股。裁決將根據授予協議作出，並可能受到董事會決定的歸屬和其他 限制。

限制性股份獎勵

我們已根據2017年Omnibus獎勵計劃向我們的某些僱員和顧問，包括我們的某些執行官員授予限制性股份獎勵。根據限制股份授予協議的條款，如果一名高管在“控制權變更”(2017年Omnibus獎勵計劃中定義的)12個月內無緣無故地被解僱，那麼任何基於時間限制的未歸屬股份將在終止之日完全歸屬。如果執行幹事的僱用或聘用因死亡或傷殘而終止，則下一批基於時間的限制性 股份，如果執行幹事通過適用的歸屬日期繼續在我們服務，則在終止日期完全歸屬，而截至 終止日期，任何剩餘的基於時間限制的未轉售股份將被沒收。在任何其他終止僱用或聘用時，截止終止日期的所有未歸屬的基於時間限制的股份將被沒收。在因任何原因終止服務時，截止終止日期的所有未歸屬的 性能限制股份將被沒收。

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2018年，我們沒有向我們的高管授予任何限制性股票。2018年2月，理查德·布蘭德在辭職後沒收了7.5萬股限制性股票。2018年5月，肖利博士因未能支付我們根據我們的備忘錄和章程而應支付的價款，沒收了20，000股限制性股票。

2019年4月25日，我們授予劉先生10萬股限制性股份，具體內容如下：(1)2019年5月1日、2020年3月26日、2021年和2022年5月1日、2020年3月26日、2021年和2022年5月1日、2020年3月26日、2021年和2022年5月1日、2020年3月26日、202和(Ii)5萬股將歸屬於實現與資本市場活動有關的各種里程碑。

截至2019年3月25日，我們的執行幹事持有以下數量的限制性股份：黃博士0股；劉先生0股；莫漢拉爾博士227 220股(其中82 200股歸屬)；勞埃德博士27 100股(所有股份均歸屬)；Schooley博士，7，000股(所有股份都歸給)；Daly先生，0股；Tonra博士，0股。

期權獎勵

我們還根據2017年總括激勵計劃(簡稱“期權”， )向我們的某些高管授予了不符合條件的股票期權，以購買我們的普通股。這些期權將受到基於時間的歸屬和基於業績的歸屬(詳見下文)的組合。以執行主任通過適用的歸屬日期繼續與我們服務為條件。如果沒有提前行使或沒收，則期權將在授予日期十週年時失效。

根據2017年“總括激勵計劃”和“期權協議”的規定，(1)如果在控制權的 變化中假定或取代了備選方案，如果執行幹事在控制發生變化後的12個月內無故被解僱，然後，任何未歸屬的期權將變為既得期權，並將在終止日期後的90天內繼續行使， 和(Ii)如果在控制權變更中未假定或取代這些選項，則任何未歸屬的期權將在控制權變更後歸屬，並以其他方式被視為由計劃管理人決定。

如果該執行幹事的僱用或聘用因死亡或傷殘而終止，則如果該執行幹事通過適用的歸屬日期繼續受僱或聘用的下一批基於時間的選擇 將在終止日期完全歸屬(在終止後一年內仍可行使)，任何剩餘的未歸屬的基於時間的期權都將被沒收。在本公司因由而終止時，所有既得及未獲授權的選擇權均會被沒收。在因任何其他原因而終止時，既得期權在這種 終止日期後的三個月內仍可行使。在任何終止僱用時，截止終止之日，任何基於績效的未獲授權的選擇將被沒收.

2018年，我們向我們的執行幹事提供了以下選擇：


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Daly先生：2018年8月2日授予的100000個期權，行使價格為每股24.41美元，授予 如下：(1)10 000個期權將在贈款日期一週年時授予；(Ii)每年九月三十日、十二月三十一日、三月三十一日及其後六月三十日，共有四萬份期權分期付款(最後一次分期付款將於二零二三年六月三十日分期付款)；(3)50 000種期權將賦予在中國和美國進行任何產品的籌資和商業銷售有關的各種組成部分里程碑的實現情況。此外，40 000種基於業績的備選方案中，有40 000種是以業績為基礎的，戴利先生將有權在達到某些里程碑後(全部或按比例)獲得終止後歸屬，在此之後，這些選擇可繼續行使3個月，如果不行使，則被沒收。


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Tonra博士：2018年3月16日，以每股27.30美元的行使價格批准了30，000項期權，其歸屬如下：(1)3，500個期權將於2019年5月1日授予；(Ii)其後每年八月一日、十一月一日、二月一日及五月一日(最後一期將於2022年5月1日分期付款)分期付款12，000份；以及(Iii)14，500個選項將賦予 實現各個里程碑在研究、開發、測試和實現Plinbulin、BPI-002和BPI-004的里程碑。

截至2019年3月25日，我們的執行幹事有以下選擇：

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目錄

 •
黃醫生：沒有。


•
劉先生：沒有。


•
莫漢拉爾博士：17萬項期權，於2017年12月20日以每股29.00美元的行使價格授予，所有這些都是既得的。


•
勞埃德博士：在2017年12月20日，以每股29.00美元的價格授予了72900個期權，所有這些期權都被授予了。


•
Schooley博士：在2017年12月20日，以每股29.00美元的價格授予了9.3萬個期權，所有這些都是既得的。


•
Daly先生(以英語發言)：如上所述，有10萬種選擇。


•
Tonra博士：如上文所述，有30，000種備選方案。

股票獎金獎

2017年4月11日，我們根據2017年Omnibus激勵計劃，授予Mohanlal博士一個股票紅利獎勵機會。Mohanlal 博士將有資格獲得最多300，000股分期支付的普通股，條件是我們確認與實現藥物BPI-002的研究、開發、測試和實現的各種組成部分里程碑有關的累計淨收入的具體數額，通過達到每一個適用的里程碑，他必須繼續受僱。Mohanlal博士還將有資格獲得最多300，000份額外普通股，分批支付，條件是我們確認與實現藥物 BPI-004的研究、開發、測試和實現的各種組成部分里程碑有關的累積淨收入的具體數額，通過達到每一個適用的里程碑，他必須繼續受僱。

根據適用的股票紅利獎勵協議的條款，如果Mohanlal博士的僱用因任何原因而終止(以下所述的與控制權變化有關的 除外)，則在終止之日尚未達到適用里程碑的任何獎金將被沒收，條件是，如果我們無故終止Mohanlal博士的工作，並在終止後6個月內達到任何里程碑，那麼他就有資格得到他在達到這一里程碑時如果他仍然受僱於這一日期就會得到的普通股數目。如果我們在控制權變更後12個月內無故終止莫漢拉爾博士的工作(如2017年Omnibus獎勵計劃所界定)，隨後繼任 實體承擔股票獎金獎勵協議，到了下一個里程碑時，下一個分紅將在終止日期完全歸責。如果在控制中的變更 中，繼承實體沒有承擔股票紅利獎勵協議，那麼在達到下一個里程碑時將支付的下一批獎金將在控制權變更之日完全歸屬。

C.
董事會慣例

董事會

我們的董事會目前由六名成員組成，所有成員都是根據我們目前的公司章程選出的。我們的提名和治理委員會和董事會審議了與被提名人的資格和背景有關的廣泛因素，這些因素可能包括多樣性，不限於種族、性別或民族血統。我們沒有關於董事會多樣性的正式政策。我們的提名和治理委員會和董事會在挑選董事會成員時的優先事項是確定哪些人將通過他的 或她已確立的職業成就記錄、對董事會成員之間的合作文化作出積極貢獻的能力、瞭解我們的業務來促進我們股東的利益，瞭解與我們的增長戰略相關的競爭格局和專業及個人經驗和專門知識。

開曼羣島的法律沒有規定，除非任命董事的 號決議對任命作出規定，否則董事必須任職一定任期並競選連任。我們修改和重申的公司章程規定，我們的董事應任職至其任期屆滿，直至其繼任者當選和合格為止。

128
目錄
董事可通過普通決議選出，以填補董事會的臨時空缺，或作為現有董事會的補充。董事以出席並在董事局會議上表決的其餘董事的簡單多數贊成票，有權不時及隨時委任任何人為董事，以填補董事局的臨時空缺，或作為現有董事局的增補，以我們遵守適用的納斯達克資本市場公司治理規則所要求的董事提名程序為前提，只要我們公司的證券在納斯達克資本市場上交易。董事可在任期屆滿前隨時藉普通決議免職。“董事協議”沒有規定在終止對我們董事的服務時的任何福利。

獨立董事

根據納斯達克資本市場的規則，我們的董事會認定帕特里克·法比奧、馬修·柯克比、宋全奇、謝豔斌和趙令瑩是獨立的。在作出這種獨立性決定時，我們的董事會考慮了每一位非僱員董事與我們的關係以及董事會認為與決定其獨立性有關的所有其他事實和情況，包括每個非僱員董事對我們的股本的實益所有權，以及涉及他們的交易，在“項目7”中描述了 。大股東和關聯方交易-B.關聯方交易。我們的董事會和每個委員會的組成和運作符合納斯達克資本市場的所有適用要求和證券交易委員會的規則和條例。我們的董事或行政人員之間沒有家庭關係。

董事會委員會

我們的董事會設立了一個審計委員會、一個賠償委員會和一個提名和公司治理委員會，每個委員會都根據我們董事會通過的單獨章程運作。我們所有委員會的組成和運作符合“薩班斯-奧克斯利法案”、“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法”、“納斯達克資本市場”和“證券交易委員會規則和條例”的所有適用要求。

審計委員會

帕特里克·法比奧(PatrickFabbio)、馬修·柯克比(MatthewKirkby)和宋全奇目前在由帕特里克·法比奧(我們的董事會確定審計委員會的每一位成員都是“獨立”的，因為這一術語在SEC的規則和納斯達克資本市場的適用規則中都有定義。審計委員會的職責包括：


 •
選擇和任命獨立註冊會計師事務所，批准獨立註冊會計師事務所提供審計和非審計服務；


•
評價我國獨立註冊會計師事務所的績效和獨立性；


•
監測我們的財務報表的完整性，以及我們遵守與我們的財務報表或會計事項有關的法律和規章要求的情況；


•
審查我們的會計和內部控制政策和程序的充分性和有效性；


•
建立接收、保留和處理與會計有關的投訴和關切的程序；


•
與獨立註冊會計師事務所審查和討論年終審計結果，並在此審查和討論的基礎上，向董事會建議是否將我們的財務報表列入我們的年度報告20-F表；

129
目錄

 •
審查所有潛在利益衝突情況的關聯方交易，並批准所有此類交易；以及


•
審查將包括在我們的收益新聞稿中的信息的類型和表示，以及 us向分析師和評級機構提供的財務信息和收益指導。

賠償委員會

目前由馬修·柯克比(Matthew Kirkby)擔任主席的薪酬委員會成員謝燕斌(Matthew Kirkby)、謝豔斌(Yanbin謝)和趙瑩(Christine音譯)。我們的董事會決定賠償委員會的每一名成員都是“獨立”的，因為這一術語在納斯達克資本市場的適用規則中得到了界定。賠償委員會的職責包括：


 •
根據這些目標和目的，審查我們高管薪酬計劃的目標和目的，以及我們的高管薪酬計劃；


•
根據我們的高管薪酬計劃的目標和目的評估我們執行官員的業績，並就我們執行官員的薪酬向我們的董事會推薦；


•
根據這些目標和目的，審查我們的一般薪酬計劃和其他僱員福利計劃的目標和目的，以及我們的一般薪酬計劃和其他僱員 福利計劃；


•
保留和批准賠償顧問的報酬；


•
審查根據納斯達克上市規則提交股東批准的所有股權補償計劃，並審查和批准不受股東批准要求的所有股權補償 計劃；


•
評估非僱員董事對董事局及董事局委員會服務的適當薪酬水平；及


•
審查和批准我們在表格20-F的年度報告中對高管薪酬的描述。

提名及公司管治委員會

馬太·柯克比、謝豔斌和趙令瑩目前是提名和公司治理委員會的成員，該委員會由趙麗晶擔任主席。我們的董事會已經確定提名和公司治理委員會的每個成員都是“獨立的”，因為這一術語是在納斯達克資本市場的適用規則中定義的。提名和公司治理委員會的職責包括：


 •
協助董事會確定未來董事人選，推薦由股東選舉或由董事會任命的人選；


•
就公司治理的法律和實踐方面的重大發展以及我們遵守適用的法律和條例的情況，定期向董事會提供諮詢意見，並就公司治理的所有事項和採取的任何糾正行動向董事會提出建議；


•
監督董事局的評核工作；及


•
為我們董事會的每個董事會推薦成員。

我們的董事會可不時設立其他委員會。

130
目錄
D.
員工

截至2018年12月31日，我們有52名全職員工。其中38人從事全職研究和開發及實驗室業務，14人從事全職一般和行政工作。截至2018年12月31日，我們的員工中有18人在中國，34人在美國。我們還聘請並可能繼續聘請非全職僱員的獨立承包商來協助我們的業務。我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的。我們從未經歷過任何與僱傭相關的停工，我們認為我們與員工的關係是良好的。下表列出過去三年按職能劃分的僱員總數。

   
2016
    
2017
    
2018
  
研究開發和實驗室運作
    
12
      
22
      
38
  
一般職能和行政職能
    
12
      
10
      
14
  

E.
股份所有權

有關我們董事和執行官員的股份所有權的信息，見“第7項”。大股東和相關的黨的交易-A.大股東。“有關我們的董事、執行官員和其他僱員的基於股權的贈款的信息，見“第6項”。董事、高級管理人員和僱員-B.薪酬-董事協議“ 和”項目6。董事、高級管理人員和僱員-B.薪酬-2017年總括激勵計劃。“

項目7.
大股東與關聯方交易

A.
大股東

下表列出了截至2019年3月25日我國普通股的實益所有權情況，按以下數據分列：


 •
據我們所知，每一個人或每一羣人都有權擁有我們流通股的5%或5%以上；


•
我們的每一位董事和行政人員都是個別的；及


•
我們所有的執行官員和董事都是一個整體。

我們普通股的實益所有權是按照證券交易委員會的規定確定的，一般包括任何人行使單獨或分享表決權或投資權的任何 股，還包括可在3月25日起60天內行使的根據股票期權發行的普通股，2019.根據 股票期權可發行的可轉讓普通股被視為未發行股票，用於計算持有這類期權的人的百分比，但對於計算任何其他人的百分比而言，並不是未清償的。截至2019年3月25日，根據股票期權可在60天內發行的普通股有349，400只。

下表中有權受益的普通股百分比的計算依據是截至2019年3月25日已發行的23，184，612股普通股。除非另有説明，我們認為，根據這些業主向我們提供的資料，以下所列普通股的實益所有人對這類股份擁有唯一的投資和投票權。

除非下文另有説明，每個股東的地址是10005紐約自由街28號BeyondSpring公司。

131
目錄
受益 所有者名稱
  
數目
普通股
有權受益者
    
%
  
5%股東
            
永嘉集團有限公司(1)
    
3,660,000
      
15.79
  
仙女鷹投資有限公司(1)
    
4,620,000
      
19.93
  
美時控股有限公司(1)
    
2,190,000
      
9.45
  
NPBSIPO液化信託(2)
    
1,932,963
      
8.34
  
與聖天使風險投資有關聯的實體(三)
    
2,105,494
      
9.08
  
執行幹事和董事
                
藍黃(1)
    
11,207,037
      
48.34
  
劉東亨(4)
    
55,555
      
*
  
Ramon W.Mohanlal(5)
    
397,220
      
1.68
  
G.肯尼斯·勞埃德(6歲)
    
100,000
      
*
  
Gordon L.Schooley(7歲)
    
100,000
      
*
  
Richard Daly(8歲)
    
10,000
      
*
  
James R.Tonra(9歲)
    
3,500
      
*
  
帕特里克·法比奧(10歲)
    
1,704
      
*
  
Matthew Kirkby(11歲)
    
2,550
      
*
  
宋全旗(12)
    
687,788
      
2.97
  
謝燕斌(13歲)
    
2,250
      
*
  
趙瑩(14歲)
    
2,550
      
*
  
所有董事和執行幹事作為一個整體(12人)
    
12,570,154
      
53.41
  

*
數額不到流通普通股的1%。

(1)
藍黃博士，我們的聯合創始人，董事長和首席執行官，是永遠富豪集團有限公司的唯一所有者.黃博士的配偶賈臨清先生是仙鷹投資有限公司和羅西時代控股有限公司的唯一所有者。黃博士和賈先生共同擁有萬春生物科技公司90%的股權。黃博士及賈先生可被視為對永嘉集團有限公司、仙鷹投資有限公司、羅西時代控股有限公司及萬春生物科技有限公司各持有的股份，以及十三萬七千零三七股份，享有投票權及批發權，所有這些都是賈先生記錄在案的。這筆金額還包括藍黃2018年承建人保留年金信託公司持有的60萬股普通股，而作為受託人的黃博士對此擁有唯一的投票權和決定權。

(2)
由NPBSIPO液化信託公司擁有的1，932，963股普通股組成。BSIPO受託人經理有限責任公司是NPBSIPO液化信託公司的管理人。Kobi Sethna先生擁有唯一的酌處權，可就NPBSIPO液化信託公司所擁有的股份的投票權和投資權指示行政受託人。

(3)
包括北京聖翔方生風投(有限合夥)80萬股普通股，深圳聖瑞風投(有限合夥)30萬股普通股，深圳聖兆信歐風投(有限合夥)200，000股普通股，444，444股普通股，由北京華融桑傑風險投資(有限責任公司)(前稱北京聖翔創業投資(有限合夥)(“北京華融公司”)和361，050股聖星生物醫學基金有限公司持有。深圳聖兆資本管理有限公司(“聖兆創業投資”)是北京聖兆方生風險投資(有限合夥)有限公司的唯一普通合夥人，深圳聖瑞創業投資(有限責任合夥)和深圳聖歐創業投資(有限合夥)。聖星生物醫學基金有限公司是桑爾風險投資公司的附屬機構。公司的管理成員有：劉木龍先生(公司創始人之一、前董事之一)、馮方博士、何南星博士(我們的前任董事之一)、劉景龍博士，楊曉明先生和張華麗博士。公司地址：深圳市南山區東華花園設計大廈8樓。聖瑞風投與華融天澤投資有限公司(“華融天澤”)是北京華融風投(有限合夥)的普通合夥人，華融天澤的管理成員分別是阮曉明先生和吳曉東先生。地址：中國北京市西城區金融街8號A樓二樓。

(4)
由劉東亨先生持有的55，555股普通股組成。

132
目錄
(5)
由Ramon W.Mohanlal博士持有的227 220股限制性股份(其中82 200股已歸屬)組成，根據2017年Omnibus獎勵計劃 和(2)根據2017年Omnibus獎勵計劃授予的購買170 000股普通股的既得期權。

(6)
包括(1)27 100股限制性股份，所有股份均已歸屬，均由G.Kenneth Lloyd博士持有，根據2017年Omnibus獎勵計劃和 (2)購買72 900股普通股的既得期權。

(7)
由戈登·斯科利博士根據2017年Omnibus獎勵計劃授予的7，000股限制性股份和購買93，000股普通股的既得期權組成。

(8)
包括根據2017年Omnibus激勵計劃購買10，000股普通股的期權。

(9)
由購買3500股普通股的期權組成，該計劃將於2019年5月1日授予，並將根據2017年Omnibus激勵計劃發放。

(10)
由帕特里克·法比奧(Patrick Fabbio)根據2017年Omnibus激勵計劃授予的1704股限制性股票(其中沒有一股已歸屬)記錄在案。

(11)
由馬修·柯克比根據2017年Omnibus激勵計劃授予的2550股限制性股票(其中282股已歸屬)創下記錄。

(12)
其中687，788股普通股由Hover Drag Investment Limited全資擁有，另有2，250股受限制的 股份，其中245股歸全其奇博士記錄。宋全奇博士是我們董事會的成員，是贏景投資有限公司的唯一股東。

(13)
由謝燕斌博士根據2017年Omnibus激勵計劃授予的2250股限制性股份(其中245股已歸屬)組成。

(14)
共有2550股限制性股票，其中282股已歸屬，這一記錄是根據2017年Omnibus獎勵計劃獲得的。

我們有一種普通股，而我們普通股的每一位持有者都有權每股投一票。我們的股東沒有一個與其他股東有不同的表決權。

截至2019年3月25日，我們發行的普通股中，約有7，130，665股由美國的15家紀錄保持者持有。

我們不知道有任何安排，在以後的日期，可能會導致我們公司控制權的改變。

B.
關聯方交易

自2018年1月1日以來，我們過去或現在都沒有任何實質性交易或一系列類似的交易，我們的董事會成員或高級管理人員持有10%以上的普通股，或上述任何 人的直系親屬的任何成員，有或將有直接或間接的物質利益，但下文所述的交易除外。

2018年12月27日，我們與Mohanlal博士達成貸款協議，根據協議，我們以0%的年利率向Mohanlal博士提供了481，034.44美元的貸款。這筆貸款是與Mohanlal博士對其既得的限制性股份的預扣繳款項有關的。截至本年度表格20-F報告之日，貸款已全部償還。

在2019年3月19日，我們與黃博士、舍利博士和我們的國際金融經理嶽佳女士達成了貸款協議，根據協議，黃博士、舍利博士和賈女士向我們提供了總計35萬美元的貸款，每個利率為0%。這些貸款是為了為我們的經營活動提供現金。作為表格20-F年度報告日期的 ，本金總額仍未付清，應於2019年12月31日或之前全額償還，由我們自行決定。

133
目錄
就業協議

見“項目6”。董事、高級管理人員和僱員-B.補償-就業協議。

諮詢安排

見“項目6”。董事、高級管理人員和僱員-B.薪酬-諮詢安排。

董事協議

見“項目6”。董事、高級管理人員和僱員-B.薪酬-董事協議“。

2017年總括獎勵計劃

見“項目6”。董事、高級管理人員和僱員-B.薪酬-2017年總括激勵計劃。“

賠償協議

開曼羣島法律不限制公司的章程大綱和章程規定向高級人員和董事提供賠償，但開曼羣島法院可能認為任何此類規定違反公共政策的除外，例如對民事欺詐或 犯罪的後果提供賠償。我們經修訂和重述的公司章程大綱及章程細則規定，我們須就所有訴訟、法律程序、訟費、費用、開支、損失，不時彌償本公司(但不包括核數師)的每名董事、候補董事、祕書、助理祕書或其他人員(但不包括我們的核數師)，該獲彌償人所招致或承擔的損害賠償或法律責任，但因該獲彌償人本身的不誠實、故意失責或欺詐而招致或承擔的損害賠償或法律責任除外，該等損害賠償或法律責任是因或關乎本公司業務或事務的進行(包括因任何判斷錯誤而招致或承擔的)或在執行或執行其職責時而招致或承擔的，(B)權力、當局或酌情決定權，包括在不損害上述規定的一般性的原則下，該獲彌償的人在任何法院(不論是否成功地)就我們或我們的事務在開曼羣島或其他地方的任何民事訴訟中所招致的任何費用、開支、損失或法律責任。這一行為標準一般與特拉華州普通公司法允許的特拉華公司相同。

此外，我們還與我們的每一位董事和執行官員簽訂了賠償協議，向這些 人提供額外的賠償，超出我們修訂和重新聲明的備忘錄和公司章程中的規定。

根據上述規定，可允許我們的董事、官員或控制我們的人賠償根據“證券法”引起的責任，因此，我們獲悉，證券交易委員會認為，這種賠償違反了“證券法”規定的公共政策，因此是不可執行的。

C.
專家和律師的利益

不適用。

項目8.
財務信息

A.
合併財務報表和其他財務信息

見“項目18”。財務報表。

134
目錄
法律程序

見“項目4”。有關公司的資料-B.業務概況-法律程序“

股利政策

我們從未向股東申報或支付現金紅利，我們也不打算在可預見的 未來支付現金紅利。我們打算將任何收益再投資於發展和擴大我們的業務。今後有關我們的股利政策的任何決定將由我們的董事會決定，並將取決於若干因素，包括未來的收益、我們的財務狀況、經營結果、合同限制、資本要求、業務前景、我們的戰略目標和擴大業務的計劃，適用的法律和我們董事會認為相關的其他因素。

見“項目3”。關鍵信息-D.風險因素-與我們普通股有關的風險-因為我們不期望在 可預見的將來分紅，你必須依靠普通股的價格升值來獲得投資回報“和”第10項“。補充資料-B.備忘錄和章程-紅利。“

我們是一家在開曼羣島註冊的控股公司。我們將在某種程度上依賴我們的美國、澳大利亞和中華人民共和國子公司的股息來支付股利給我們的股東。中華人民共和國的規定可能限制我們的中國子公司向我們支付這種股息的能力。見“項目3”。關鍵信息-D.風險因素-與我們在中國開展業務有關的風險-今後，我們可能在某種程度上依賴於我們主要經營子公司的股利和其他股權分配，以滿足離岸現金和融資要求“和”第4項“。有關公司的資料-B. 業務概覽-政府規例-中國規例-股利分配規例。“

B.
重大變化

除在本表格20-F的其他年度報告中披露的情況外，自本表格20-F年度報告中所列經審計的合併財務報表之日起，我們沒有經歷過任何重大變化。

項目9.
要約和上市

A.
要約和上市細節

我們的普通股自2017年3月9日起在納斯達克資本市場上市，代號為“BYSI”。

B.
分配計劃

不適用。

135
目錄
C.
市場

我們的普通股自2017年3月9日起在納斯達克資本市場上市，代號為“BYSI”。

D.
出售股東

不適用。

E.
稀釋

不適用。

F.
發行費用

不適用。

項目10.
補充資料

A.
股份資本

不適用。

B.
章程大綱及章程細則

我們是一家不受限制責任的開曼羣島公司，我們的事務由我們不時修訂和重申的 協會的備忘錄和章程、開曼羣島的公司法(2018年修訂本)和開曼羣島的普通法管轄。

以下是我們目前修訂和重新聲明的公司章程和章程的重要條款摘要，這些規定在2017年3月完成首次公開發行之前生效，但涉及我們普通股的重要條款。

本公司宗旨

根據我們修訂和重申的公司章程和章程，我們公司的宗旨是不受限制的，我們有充分的權力和權力來執行開曼羣島法律不加禁止的任何目標。

董事會

見“項目6”。董事、高級管理人員和僱員-C.董事會慣例。“

普通股

我們的普通股以註冊形式發行，並在我們的會員登記冊上登記時發行。我們的股東是開曼羣島的非居民，他們可以自由地持有和投票他們的股份。

股利

我們普通股的持有人有權獲得我們董事會可能宣佈的股息。此外，我們的股東可以通過普通決議宣佈股息，但股息不得超過董事建議的數額。根據開曼羣島法律，股息只能從合法可得的資金中宣佈和支付，即從利潤或我們的股票溢價帳户中支付，但在任何情況下不得支付紅利，如果這將導致我們公司在正常業務過程中無法償還到期債務。

136
目錄
表決權

在任何股東大會上的投票都是舉手錶決，除非需要進行投票。該 會議的主席或任何一名或多名共同持有本公司不少於10%的有表決權股本的股東，可要求進行投票。

股東大會的法定人數由一名或多名出席並持有本公司所有表決股本不少於多數的股東組成。股東可以親自出席，也可以通過委託書出席，如果股東是法人，則由其正式授權的代表出席。股東大會可以由我公司董事會主動召開，也可以由在請求書交存之日持有的股東向董事會提出的請求召開，但不得少於所涉及的有表決權股本的百分之十。召開我們的年度股東大會和任何其他大股東大會至少需要提前通知七個日曆 日。

在股東會議上通過的普通決議，要求在會議上對普通股給予簡單多數的贊成票，而特別決議則要求在一次會議上對普通股給予不少於三分之二的贊成票。普通決議和特別決議也可以由公司全體股東一致簽署書面決議通過，這是“公司法”和我們修改和重申的章程大綱和章程所允許的。對於重要的事項，如更改名稱或修改我們修訂和重新聲明的章程大綱和章程，將需要一項特別決議。普通股股東除其他外，可以通過普通決議分割或合併其股份。

普通股轉讓

在符合以下限制的情況下，我們的任何股東可以通常或共同的形式或通過董事會批准的任何其他形式，以轉讓其全部或任何普通股的方式轉讓其全部或任何普通股。

我們的董事會可行使其絕對酌處權，拒絕登記任何未完全付清或我們有留置權的普通股轉讓。我們的董事會也可拒絕登記任何普通股的轉讓，除非：


 •
轉讓文書隨附與轉讓有關的普通股證書，以及本公司董事會為證明出讓人轉讓的權利而合理要求的其他證據；


•
轉讓文書只涉及一種股份；


•
如有需要，轉讓文書須加蓋適當印花；


•
如轉讓予聯名持有人，獲轉讓普通股的聯名持有人不得超過四人；及


•
按納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)確定的最高金額支付的費用，或我們董事不時要求的較低數額，按 支付給我們。

如我們的董事拒絕登記轉讓，他們須在遞交轉讓文書之日起計兩個月內，將該項拒絕的通知送交每名轉讓人及受讓人。

轉讓登記可在遵守要求納斯達克資本市場發出的任何通知後，暫停進行， 登記可在董事會不時決定的時間和期間關閉，但條件是，在我們董事會可能決定的任何 年內，轉讓登記不得中止，也不得關閉30天以上。

137
目錄
清算

在清盤或以其他方式(股份轉換、贖回或購買除外)返回資本時，可供普通股持有人 分配的資產，須按比例分配給普通股持有人。如果我們可供分配的資產不足以償還所有已償還的資本，則資產 將分配給我們的股東按比例承擔損失。

催繳股份及沒收股份

本公司董事會可在規定的付款時間前至少14個歷日向股東發出通知，隨時要求股東支付其股份未付的任何款項。已催繳但仍未支付的股份可予沒收。

普通股的贖回、回購及交還

我們可按該等股份須予贖回的條款發行股份，或由該等股份的持有人選擇發行該等股份，而發行該等股份的條款及方式，可由我們的董事局在發行該等股份前決定。我們的公司也可以回購我們的任何股份(包括任何可贖回的股份)，條件是這種收購的方式和條款已由我們的董事會或我們的股東的普通決議批准，或由我們修改和重述的備忘錄和公司章程以其他方式授權。根據“公司法”，任何股份的贖回或回購可以從本公司的利潤中支付，也可以從為贖回或回購目的發行的新發行的股份的收益中支付，或從資本中提取(包括股票溢價帳户和資本 贖回準備金)，如果公司能夠在這種付款之後立即償還其在正常業務過程中到期的債務。此外，根據“公司法”，此類股份不得贖回或回購(A)除非 已全部付清，(B)這種贖回或回購將導致沒有未發行股份，或(C)如果公司已開始清算。此外，我們公司可以接受任何全額支付的股份，而不考慮任何 。

股權變動

任何類別或系列股份所附的權利(除非該類別股份或 系列股份的發行條款另有規定者除外)，可在符合我們經修訂及重述的章程大綱及章程細則的規定下，須經不少於該類別或系列已發行股份三分之二的持有人的書面同意，或經該類別或系列股份持有人大會通過的 特別決議的批准而更改。除非該類別股份的發行條款另有明文規定，否則任何已發行類別股份的持有人所獲賦予的權利，不得當作因再發行或發行與該等現有類別股份同級的股份而有所更改。

增發股票

我們修改和重新聲明的章程大綱和章程授權我們的董事會不時發行額外的普通股 ，這是我們董事會應在現有的授權但未發行的股份的範圍內決定的。

我們修訂和重申的章程大綱和公司章程還授權我們的董事會不時設立一個或多個優先股系列，並就任何優先股系列確定該系列的條款和權利，包括：


 •
系列的指定；


•
系列股票的數量；


•
派息權、股息率、轉換權、投票權；及


•
贖回和清算的權利和條件優先。

我們的董事會可以在授權但未發行的範圍內發行優先股，而不需要我們的股東採取行動。發行這些股票可能會削弱普通股持有人的投票權。

138
目錄
書刊查閲

根據開曼羣島法律，普通股持有人無權查閲或索取我們的股東名單或公司記錄的副本。然而，我們將向股東提供年度審定財務報表。見“-H.展出的文件”。

反收購條款

我們修改和重申的公司章程和章程中的某些規定可能會阻止、拖延或防止股東認為有利的改變對公司或管理層的控制，包括：


 •
授權我們的董事會發行一個或多個系列的優先股，並指定這種 優先股的價格、權利、偏好、特權和限制，而無需我們的股東進一步投票或採取任何行動；以及


•
限制股東要求召開股東大會的能力。

然而，根據開曼羣島法律，我們的董事只能行使根據我們的備忘錄和公司章程賦予他們的權利和權力，以便達到適當的目的，並使他們相信符合我們公司的最大利益。

股東大會及股東建議書

我們的股東大會可在我們董事會認為適當的開曼羣島內外舉行。

作為一家豁免開曼羣島的公司，根據公司法，我們沒有義務召開股東年度大會。我們修改和重述的章程大綱和章程規定，我們可以(但沒有義務)在每年舉行一次大會，作為我們的年度大會。

股東周年大會和其他股東大會，可以由董事會過半數的董事召集。我們的董事局須將股東大會不少於七個歷日的書面通知，發給在發出通知的日期(或在我們的董事決定為該次會議的紀錄日期的任何 其他日期)在我們的成員登記冊上以成員身分出現的人；及他們有權在會議上投票。

開曼羣島法律規定股東只有有限的要求召開股東大會的權利，沒有規定股東 有權將任何提案提交大會。但是，這些權利可以在公司章程中規定。我們修改和重申的公司章程和章程允許我們的股東持有的股份 合計不少於我們所討論的有表決權股本的10%，可以要求召開一次股東特別大會，在這種情況下，我們的董事有義務召開這樣的會議，並將所要求的 決議在會議上付諸表決；然而，我們修改和重申的公司章程和章程沒有規定我們的股東有權在年度大會或非股東召集的特別大會之前提出任何建議。

豁免公司

根據“公司法”，我們是一家免責有限責任公司。“公司法”對普通居民公司和豁免公司進行了區分。在開曼羣島註冊但主要在開曼羣島以外經營業務的任何公司可申請註冊為豁免公司。獲豁免公司的規定基本上與普通公司相同，但獲豁免的公司除外：


 •
無須向公司註冊處處長提交股東周年申報表；


•
無須公開其會員登記冊以供查閲；

139
目錄

 •
不必召開年度大會；


•
可以發行有價證券、無記名股票或者沒有票面價值的股票；


•
可就將來徵收任何税項而作出承諾(該等承諾通常為期20年)；


•
可繼續在另一法域登記，並在開曼羣島註銷登記；


•
可註冊為有限期間公司；及


•
可以註冊為獨立的投資組合公司。

“有限責任”是指每一股東的責任限於股東對公司股份未支付的數額(在特殊情況下除外，如涉及欺詐，建立代理關係或非法或不正當的目的或其他情況，在這些情況下，法院可能準備刺穿或揭開公司的面紗)。

成員登記冊

根據開曼羣島法律，我們必須保存一份成員登記冊，其中應列入：


 •
各成員的姓名或名稱和地址、每名成員所持有股份的陳述，以及已支付或同意視為已支付的每一成員股份的數額；


•
將任何人的姓名以會員身分記入註冊紀錄冊的日期；及


•
任何人不再是會員的日期。

根據開曼羣島法律，我們公司的成員登記冊是其中所列事項的初步證據(即，成員登記冊將對上述事項提出事實推定，除非予以反駁)，在成員登記冊中登記的成員應被視為開曼羣島法律的事項。將股份的合法所有權設置為 ，並在成員登記冊中設置其名稱。一旦我們的會員登記冊被更新，記錄在會員登記冊上的股東應被視為擁有在其名下設置的股份的合法所有權。

如任何人的姓名或名稱被錯誤地記入我們的成員登記冊，或從我們的成員登記冊中遺漏，或如在註冊紀錄冊上有任何失責或 不必要的延誤，將任何人已不再是本公司成員的事實記入註冊紀錄冊，感到受屈的人或成員(或本公司的任何成員或本公司本身)可向開曼羣島大法院申請命令，要求更正登記冊，法院可拒絕該項申請，或如信納案件的公正，可作出更正註冊紀錄冊的命令。

C.
材料合同

與我們的首次公開募股和同時進行的私募有關，我們於2007年2月27日與某些投資者簽訂了幾份股票認購協議，據此，這些投資者以每股20.00美元的價格向我們總共購買了大約5 080萬美元的普通股，同時依靠 -根據“證券法”的條例S或條例D所載的豁免登記-進行私人配售。2017年3月8日，我們與H.C.Wainwright&Co.，LLC，或 Rodman的子公司Rodman&Renshaw簽訂了承銷協議，據此，羅德曼擔任我們首次公開發行(IPO)的承銷商，並獲得了我們在首次公開發行(IPO)中普通股總髮行價的7%的佣金。2017年3月8日，我們還與羅德曼簽訂了一項私人配售代理協議，根據該協議，羅德曼擔任同期私人配售的配售代理人，並收取配售代理費，相當於我們在兼營私募股權中出售的普通股總購買價格的7%。

140
目錄
2018年5月29日，我們與其中描述的投資者簽訂了一系列證券購買協議，根據協議，我們發行和出售了739，095股普通股，每股收購價為27.06美元。在扣除費用前，發行的總收入為2，000萬美元。普通股是根據F-3表格(檔案號333-224437)上的 登記聲明提出的，該文件於2018年4月25日提交給委員會，並於2018年5月3日宣佈生效。

D.
外匯管制

見“項目4”。公司信息-B.業務概況-中國法規-有關外匯和紅利分配的規定。“

E.
賦税

下面的討論總結了開曼羣島、中國和美國聯邦所得税方面與普通股所有權和處置有關的考慮因素。討論的目的不是，也不應解釋為對任何特定持有人的法律或税務諮詢。討論以表格20-F年度報告日期 的法律及其相關解釋為基礎，所有這些都可能有變化或不同的解釋，可能具有追溯效力。討論沒有涉及美國的州或地方税法，也沒有涉及開曼羣島、中國和美國以外其他司法管轄區的税法。你應該就普通股的所有權和處置的後果諮詢你的税務顧問。如果討論涉及開曼羣島税法問題，它代表我們開曼羣島特別顧問楓樹和卡爾德(香港)有限公司的意見；就有關中華人民共和國税法的討論而言，我們的中華人民共和國特約律師韓坤律師事務所認為。

開曼羣島税收

開曼羣島目前不根據利潤、收入、收益或增值對個人或公司徵税，而且不對我們或任何普通股持有者徵收遺產税或預扣税。開曼羣島政府可能對我們徵收任何其他税收，但適用於在開曼羣島管轄範圍內或在執行後執行的文書的印花税除外。開曼羣島公司的股票發行或股份轉讓(持有開曼羣島土地權益的公司除外)在開曼羣島無須繳納印花税。開曼羣島不是適用於我公司付款的任何雙重徵税條約的締約國。 開曼羣島沒有外匯管制條例或貨幣限制。

在開曼羣島不對普通股支付股息和資本徵税，在向普通股持有人(視屬何情況而定)支付股息或資本時不要求扣繳股息或資本，出售普通股所得的收益也不受開曼羣島收入或公司 税的限制。

中華人民共和國税收

根據“經濟轉型期法”，在中國境外設立的具有“事實上的管理機構”的企業被視為“常駐企業”，這意味着就企業所得税而言，其待遇與中國企業類似。雖然“經濟轉型法”的實施細則將“事實上的管理機構”界定為對企業的生產和業務、人事、會計賬簿和資產實行實質性和全面管理和控制的管理機構，目前這一定義的唯一官方指南載於國家税務總局發佈的“第82號通知”，其中規定了確定中國控制的離岸公司的税務居留地位的指南，定義為根據外國或地區的法律註冊並以中國企業或企業集團為主要控股股東的企業。儘管BeyondSpring公司。沒有中國企業或企業集團作為我們的主要控股股東，因此不是第82號通知所指的中國控制的離岸公司，在沒有具體適用於我們的指導的情況下，我們應用了“第82號通知”中規定的指導方針，對BeyondSpring公司的税務居留狀況進行了評估。以及在中國以外地區組建的子公司。

141
目錄
根據第八十二號通知，中國控股的離岸股份有限公司因在中國有“事實上的管理機構”，將被視為中華人民共和國的税務居民，只有在符合下列所有條件的情況下，才會對其在世界各地的收入徵收中國企業所得税：


 •
企業日常經營管理高級管理人員和高級管理部門履行職責的主要地點在中國；


•
與企業財務、人力資源事項有關的決定，由中國的組織或者人員作出或者批准；


•
企業的主要資產、會計賬簿、公司印章、董事會和股東大會紀要在中國境內；


•
50%或更多的有投票權的董事會成員或高級管理人員習慣於居住在中國。

目前，我們管理團隊的一些成員都在中國。然而，我們並不認為我們符合前一段概述的所有 條件。碧昂斯公司其海外子公司在中國境外註冊。作為一家控股公司，我們的主要資產和記錄，包括我們董事會的決議和會議記錄，以及我們股東的決議和會議記錄，都在中國境外。此外，我們亦不知道有任何境外控股公司，其公司結構與我們的類似，被中國税務當局視為中國的“居民企業”。因此，我們相信BeyondSpring公司。如果“第82號通知”中規定的“事實上的管理機構”的標準被認為適用於我們，其海外子公司不應被視為中國税務的“常駐企業”。不過，由於企業的税務居留地位須由中華人民共和國税務機關決定，而對適用於我們離岸實體的“事實上管理機構”一詞的解釋仍有不明朗之處，我們會繼續監察我們的税務狀況。

“企業所得税法實施細則”規定：(一)派息企業在中國境內居住的，或者(二)轉讓在中國境內的企業股權取得收益的，其股息或者資本收益視為中國來源收入。目前尚不清楚如何根據“經濟轉型期法”解釋“住所”，並可將其解釋為企業是税務居民的管轄範圍。因此，如果我們被視為中國的税務常駐企業，我們支付給海外股東的任何股息，以及這些股東從轉讓我們的股份中獲得的收益，都可以被視為來自中國的收入。如果我們被中華人民共和國税務機關視為“非居民企業”，我們的中國子公司支付給我們的股息將被徵收10%的預扣税。“經濟投資法”還對外商投資企業分給境外直接控股公司的股息徵收10%的預扣所得税，如果該直接控股公司被視為非常駐企業，在中國境內沒有任何機構或地點，或者收到的紅利與該直接控股公司在中國境內的設立或地點無關，除非這種立即成立的 控股公司的管轄權與中國有一項税務條約，規定了不同的扣繳安排。我們成立的開曼羣島沒有與中國簽訂這樣的税務條約。根據中華人民共和國和香港特別行政區關於避免雙重徵税和防止在所得税和資本税方面逃税的安排，可將股息預扣税税率降至5%，如獲分紅的香港居民企業被視為非中華人民共和國的税務居民企業，並持有中華人民共和國企業至少25%的股權以分配股息，則須經中華人民共和國地方税務機關批准。不過，如根據適用的中華人民共和國税務規例，香港居民企業並非該等股息的實益擁有人，則該等股息可按10%的税率徵收預扣税。2018年2月，沙特德士古公司頒佈了關於税務條約中與“受益所有人”有關的問題的公告，其中規定了確定“受益所有人”的標準。以確定“實益擁有人”, 要結合具體案件的實際情況進行綜合分析。因此，BeyondSpring香港公司如果符合税收規則和條例規定的有關 條件並獲得必要的批准，就可以享受從其中國子公司收到的股息5%的預扣税税率。

142
目錄
美國聯邦所得税考慮

下面的討論是對一般適用於我們普通股的所有權和處置的美國聯邦所得税考慮因素的總結。除注意事項外，本摘要只涉及持有我們普通股作為美國聯邦所得税用途的資本資產的美國持有者(如下所述)。本摘要沒有涉及可能與特定的美國持有者相關的所有美國聯邦所得税考慮事項(如下文所定義)，也沒有詳細説明適用於股東的所有美國聯邦所得税考慮因素。}美國聯邦所得税法規定的特殊待遇，包括：


 •
銀行、金融機構或保險公司；


•
房地產投資信託、受監管的投資公司或設保人信託；


•
證券、商品或貨幣的經紀人或交易商；


•
證券交易商選擇按市場計價的方法對其證券進行會計核算的；


•
免税單位或組織，包括個人退休帳户或其他遞延税款賬户；


•
美國前公民或長期居民；


•
以我們的股份作為服務表現補償的人，包括根據僱員行使股票期權獲得股份的股東；


•
將持有我們的股票作為“套期保值”、“綜合”或“轉換”交易或其他減少風險戰略的一部分，或作為美國聯邦所得税的“跨部門”(Br})頭寸的人；


•
屬於美國聯邦所得税目的合夥企業或其他過户實體，或將通過該實體持有我們股份的持有者；


•
屬於美國聯邦所得税目的合夥企業或其他過户實體，或將通過該實體持有我們股份的持有者；


•
“功能貨幣”不是美元的人；或


•
持有或已直接、間接或建設性地擁有我們股份投票權或價值的10.0%或以上的持有人。

下文的討論依據的是“美國國庫法典”、現行的、擬議的和臨時的“美國國庫條例”、司法規定和對其的行政解釋，以及美國和中國之間的所得税條約，或在每種情況下生效並在本協議之日生效的“條約”的規定。這類機構可能會被替換、撤銷或修改，也許是追溯性的，並且可能會有不同的解釋，可能導致不同於下文所討論的美國聯邦所得税的後果。

本摘要沒有涉及美國聯邦所得税的所有方面，沒有根據股東的個人情況處理可能與股東相關的所有税收考慮，也沒有涉及對某些淨投資收入或任何州、地方、外國、贈與、遺產或其他最低税種徵收的醫療保險税。持有者應諮詢他們的税務顧問有關美國聯邦，州，地方和外國税收的後果，擁有和處置我們的普通股，在他們的特殊情況。如此處所用，“美國持有者”一詞是指普通股的實益所有者，即美國聯邦所得税用途：


 •
美國公民或居民個人；

143
目錄

 •
在美國、其任何州或哥倫比亞特區內或根據美國法律設立或組織的公司(或作為美國聯邦所得税目的公司的其他實體)；


•
不論其來源如何，其收入須繳納美國聯邦所得税的財產；或


•
信託(1)須受美國法院的主要監督，而一名或多於一名美國人士有或有權控制信託的所有重大決定，或(2)在適用的情況下有效的選舉美國財政部的規定將被視為美國人。

美國聯邦所得税對實體或安排中的合夥人的待遇，作為美國聯邦所得税的目的，即我們普通股的受益所有人，一般將取決於合夥人的地位和合夥企業的活動。該合夥企業的合夥人應就我們普通股的所有權和處置所產生的税務後果徵求税務顧問的意見。

BeyondSpring公司的税務住所為了美國聯邦所得税的目的

根據現行的美國聯邦所得税法，公司通常被認為是其 組織或公司管轄範圍內的税務居民。因此，作為根據開曼羣島法律組建的公司，就美國聯邦所得税而言，我們一般應被歸類為非美國公司(因此也是非美國税務居民)。但是，在某些情況下，根據“守則”第7874條或第7874條，在美國境外組建的公司。將被視為美國公司(因此也是美國税務居民)，除非應用了一個或多個例外 。

當一家非美國公司收購一家美國公司的所有股票時，第7874條通常會牽涉其中。如果為第7874條的目的，美國公司的前股東在收購後立即被認為持有被收購的非美國公司80%或80%以上的股票，以及存在某些其他情況，就美國聯邦所得税而言，收購非美國公司將被視為一家美國公司.在這種情況下，收購的非美國公司將對其全球收入徵收美國公司所得税，其非美國子公司的收入在匯回美國時將被徵收美國税(此類公司的外國來源部分可扣減)。(收入)，或根據美國聯邦所得税規則對受控制的外國子公司予以承認。此外，截至2017年11月2日或2017年12月31日(以數額較大者為準)，其非美國子公司的任何遞延外國收入(無論數額較大)都將受到減税和就業法案規定的“過渡税”的約束。此外，支付給非美國股東的股息總額將按30%的税率徵收美國代扣税，除非美國股東有資格根據適用的所得税條約獲得豁免或扣減扣繳利率。

為第7874條或第7874條的目的，確定被收購的美國非美國公司的前股東所持有的股份百分比，須作各種調整和例外，包括一個“內部組重組異常”和一個“外國父級組異常”，這兩個異常都是 ，當它們應用時，一般運作是為了降低第7874條所規定的所有權百分比(以及為了美國聯邦所得税的目的，收購的非美國公司被視為美國公司的可能性)。在適用的情況下，內部 集團重組例外情況實際上允許某些非美國子公司收購美國公司，而不觸發第7874條的不利影響。當 適用時，外國父母組異常，確保非美國收購公司的某些收購後轉讓不會挫敗內部集團重組例外情況下對美國公司的收購。 第7874節還載有一項反濫用規則，根據該規則，包括股票在內的財產轉讓，如該項轉讓是計劃的一部分，而該計劃的主要目的是為避免第7874條的目的，則可不予理會。

2015年7月，我們完成了內部重組。關於內部結構調整的更多信息，請參閲本年度報告表格20-F中其他地方的合併財務報表附註1。作為內部重組的一部分，萬春生物科技公司將美國公司BeyondSpring美國公司的全部股份捐給了BVI生物技術公司，這是一個非美國實體，以換取BVI生物技術公司或BeyondSpring美國公司的所有未清權益。此後不久，萬春生物科技公司將BVI生物技術公司的所有權益轉讓給我們，以換取我們30萬股普通股，或BVI生物技術轉讓。

144
目錄
根據內部重組時根據第7874條實行的規則，我們認為，英屬維爾京羣島生物技術轉讓並不構成間接收購美國公司直接或間接持有的所有財產，因此，英屬維爾京羣島生物技術轉讓本身並不構成間接收購，不涉及第7874條。此外， 我們認為，英屬維爾京羣島生物技術轉讓滿足了外國父母羣體例外，因此，並不妨礙內部集團重組例外適用於碧昂斯美國轉讓。因此，我們認為，根據2015年7月生效的法律，第7874條對BeyondSpring美國轉讓的所有權百分比低於80%，而BeyondSpring美國轉讓和BVI生物技術轉讓都沒有觸發第7874條的 應用。因此，我們預計，就美國聯邦所得税而言，我們不會被視為一家美國公司。

儘管如此，第7874款百分比的確定和各種例外情況的適用是複雜的，而且在事實和法律上不確定。此外，修改第7874條或根據第7874條頒佈的美國財政部條例(或美國聯邦所得税法的其他有關規定)，可使其具有潛在或追溯效力，可能會對第7874條有關我們作為美國聯邦所得税非美國公司的地位的分析產生不利影響。因此，不能保證國税局會同意 的立場，即就美國聯邦所得税而言，我們不應被視為美國公司。如果國税局認為上述例外情況不適用於內部結構調整或 內部重組違反第7874條反濫用規則或其他物質過度或類似原則，就美國聯邦所得税而言，我們可以被視為一家美國公司。

本討論的其餘部分假設，就美國聯邦所得税而言，我們不會被視為美國公司。

股息税

根據下文“-被動外國投資公司”的討論，我們普通股 的分配總額(包括對中國預扣繳的任何款項)一般應按美國聯邦所得税原則確定的從我們的當期或累積收益和利潤中支付的股息徵税， 和將列入您的總收入作為普通收入的一天，實際上或建設性地收到您。這類股息將不符合按照 代碼一般允許美國公司扣除的股息。下面的討論假設任何股息都將以美元支付。

如果你是非法人的美國股東，你從一家合格的外國公司獲得的股息可能有資格享受降低的税率。外國公司就該公司在美國“已建立的證券市場”上“容易交易”的普通股而從該公司收到的股息而言，應視為一家合格的外國公司。我們的普通股是在納斯達克資本市場上市的，但我們的普通股在本年度或以後幾年的固定證券市場上可能不容易交易。如果你不符合不受損失風險保護的最低持有期要求，或根據“守則”第163(D)(4)條選擇將股息收入視為“投資收入”，您將沒有資格享受降低的 税率。此外，如果股息的接受者有義務就基本相似或相關財產中的頭寸支付相關款項，即使已達到最低持有 期，則減息將不適用於股息。如果我們是應納税年度或應納税年度的PFIC，則減讓也不適用。根據下面“-被動外國投資公司”中的討論，如果 你是一個非公司的美國股東，你應該假設股息一般不會構成符合降低税率的“合格股息收入”。

如果根據EIT法我們被認為是中國的居民企業，您可能要對支付給您的普通股的分配徵收中國預扣税。見“-中華人民共和國税收”。在這種情況下，在某些條件和限制的情況下，中國的股息預扣税一般會被視為外國税收，有資格抵扣你的美國聯邦所得税。為了計算外國税收抵免，我們普通股支付的股息將被視為外國來源的收入，一般將 構成被動類別收入。但是，在某些情況下，如果您持有我們的普通股少於規定的最低期限，在此期間您不受損失風險的保護，或者您有義務支付與股息有關的 ，您將不被允許對我們普通股支付的股息徵收的任何中國預扣税給予外國税收抵免。如果您有資格享受“條約”福利，任何中國的股息税都不能抵扣您的美國聯邦所得税債務，但其扣減率必須超過適用的“條約”税率。關於外國税收抵免的規則是複雜的。在你的特殊情況下，你應該諮詢你的税務顧問關於外國税收抵免的可得性。您可以選擇在計算您的應税收入時扣除此類中國税收，以代替申請抵免，但須受適用的限制。取消外國税收而不是要求外國税收抵免的選舉必須適用於在應納税年度內已支付或應計的所有外國税收。

145
目錄
如果根據美國聯邦所得税原則確定的普通股分配額超過我們當前和累計應納税年度的收益和利潤，分配將首先被視為免税的資本返還，從而導致普通股調整税基的減少，經調整的税基超過 的餘額將作為在出售或交換中確認的資本收益徵税，如下所述：“-出售、交換或其他應納税的普通股處置”。但是，我們不能按照美國聯邦所得税原則計算收入和利潤。因此，分配給你可能被視為紅利(如上文所述)。

普通股的出售、交換或其他應課税的處置

你方將確認我們普通股的出售、交換或其他應税處置的損益，等於在出售、交換或其他應税處置上實現的金額與您調整後的普通股税基之間的差額 。普通股調整後的税基一般等於普通股的成本。 根據下文“-被動外國投資公司”的討論，這種損益一般為資本損益，如果你持有的股份在處置的 期超過一年，這將是長期的資本損益。長期資本利得通常有資格對某些非美國公司的持有者實行優惠税率。為美國聯邦所得税的目的，資本損失的可扣減受“守則”規定的限制 的限制。

您確認的任何損益一般都將被視為美國源損益。但是，如果我們被視為經濟轉型期法上的中國居民企業，並且對任何收益徵收中國税收，如果你有資格享受條約的利益，你可以選擇將這種收益作為條約規定的中國來源收益對待。如果你沒有資格享受“條約”的利益，或者你沒有選擇把任何利益作為中國的來源，那麼，您可能無法使用因處置普通 股份而徵收的任何中國税收所產生的外國税收抵免，除非該抵免可以(除適用的限制外)適用於來自外國來源的其他收入所應繳的税款。你也被敦促就税收後果諮詢你的税務顧問，萬一在你的特殊情況下，在處置普通股的收益上徵收任何中國税 ，包括外國税收抵免的可得性和將任何收益作為中國來源的選擇。

被動外資公司

如果非美國公司在任何應税年度被歸類為PFIC，持有這類PFIC股份的美國股東將受到特別 規則的約束，其一般目的是減少或消除推遲美國聯邦所得税的任何好處，而這類美國股東可以從投資於一家非美國公司而獲得的好處。將其所有收益按當期分配。

根據PFIC規則，與PFIC股票相關的任何超額分配或實現的收益都按比例分配在該股票中的 U.S.Holder持有期內。分配給美國持有人當前應税年度和PFIC分類之前的任何應税年度的金額作為普通收入徵税，而分配給其他應税年度的款項按最高税率徵税 (加上任何被視為遞延的利息)。

在任何應税年度，非美國公司將被歸類為聯邦所得税的PFIC，在對子公司的收入和資產適用 某些前瞻性規則之後：


 •
其總收入中至少75%為“被動收入”；或

146
目錄

 •
其總資產中季度平均價值的至少50%可歸因於產生“被動收入”或用於生產 被動收入的資產。

用於這一目的被動收入一般包括股息、利息、特許權使用費、租金、商品和證券交易的收益以及處置產生被動收入的資產所產生的損失的超額收益。如果一家非美國公司按另一家公司的股票價值至少擁有25%的股份，該非美國公司將被視為擁有其在另一公司資產中所佔的比例份額，並直接獲得其在另一公司收入中所佔的比例份額。對於上市公司，上述PFIC資產測試使用非美國公司資產的公平市場價值 。

根據目前的業務計劃和財務預期，我們很可能會成為2018年的PFIC，當前的應税年份 和未來的應税年份。然而，由於PFIC地位是根據我們整個應税年度的收入、資產和活動確定的，因此無法確定在應納税年度結束之前，我們將被定性為當前應税年度的PFIC還是其他年份的PFIC。此外，我們每年必須根據具有實際性質的測試來確定我們的PFIC地位，而我們今後幾年的狀況將取決於我們在這些年中的收入、資產和活動，因此，在本報告所述日期無法確切預測。

如果我們在你們持有我們普通股的任何一年中被歸類為PFIC，我們將在今後的所有年份中繼續被視為你們持有我們普通股的 PFIC，無論我們是否繼續滿足上述測試，除非您對我們的普通股進行一定的選舉(如下所述)，否則可能會減輕PFIC待遇帶來的一些不利的税收後果。如果您在我們被歸類為PFIC的任何一年中持有我們的普通股，通常要求您提交一份關於該公司的國税表8621 ，並附上該年度的聯邦所得税申報表。

在PFIC中的“可銷售股票”(以下定義)的美國持有者可以在 命令中對這類股票進行市場選擇，以根據上述規則避免徵税。如果美國股東為私人基金投資公司的普通股進行有效的市價選擇，該美國持有人將在該公司每年的收入中列入該公司被視為 a pfic的數額，如果有的話，該數額等於超額部分，截至年底，該美國股東持有的PFIC普通股的公允市場價值，超過該美國持股人在此類普通股的調整基礎上的公允市場價值。你在市價選舉中的收入，以及在實際出售或以其他方式處置普通股所獲得的任何收益，都將被視為普通收入。市場對市場的選擇只適用於“可銷售的股票”，這是指在每個日曆季度內至少在15天內以極小數量交易的 類股票，或者按照適用的美國國庫條例的定義，在合格的交易所或其他市場上定期交易的股票。我們的普通股 在納斯達克資本市場上市，這是一個合格的交易所或其他市場。如果我們的普通股繼續在納斯達克資本市場上市，並定期交易，而你是我們普通股的持有者，我們預計，如果我們成為或成為PFIC，你將可以進行市場標記選舉。然而，由於作為技術問題，不能對PFIC的任何較低級別的PFIC進行市場標記選舉，從技術上講，您將繼續受到PFIC規則的約束，因為我們持有的任何投資中的任何間接權益都被視為聯邦所得税的PFIC中的股權。

或者，美國持有PFIC股份的人可根據上述規則避免徵税，辦法是進行“合格選舉 基金”選舉，在收入中列入其目前在PFIC收入中所佔份額。但是，美國股東只有在該公司同意每年提供一定税收信息的情況下，才能對PFIC的普通股進行合格的基金選擇。我們目前不打算準備或提供這類資料。因此，你應該假設你不會從我們那裏得到這樣的信息，因此，如果我們成為或成為一個PFIC，你將無法就我們的任何普通股進行有資格的選舉基金選舉。

您應該諮詢您的税務顧問，我們是否是一個PFIC，以及美國聯邦所得税的後果 持有和處置我們的普通股，如果我們是或被歸類為PFIC，包括是否可能進行市場標記選舉或合格選舉基金選舉。

147
目錄
我們敦促美國持有者根據他們的特殊情況，就持有和處置我們的普通股的後果徵求他們的税務顧問的意見。

F.
股息和支付代理人

不適用。

G.
專家發言

不適用。

H.
展示的文件

我們以前曾就我們的普通股向證券交易委員會提交了一份關於表格F-1(檔案編號333-214610)的註冊聲明，並作了修改。根據證交會的允許，在這份20-F表格的年度報告第19項中，我們參考了以前提交給SEC的某些信息。這意味着我們可以通過將 you提交給另一個單獨提交給SEC的文件來向您披露重要信息。以參考方式納入的資料被視為表格20-F的本年度報告的一部分。

我們受“外匯法”的定期報告和其他信息要求的約束。根據“外匯法”，我們必須向證券交易委員會提交報告和其他信息。提交報告和其他資料時，可免費查閲報告和其他資料的副本，並可按規定的費率在20549華盛頓特區1580室F街100F街的證交會公共資料室索取。市民可致電1-800-SEC-0330向證交會查詢有關公眾資料室的資料.證交會還維持一個網站www.sec.gov，其中載有關於以電子方式向證券交易委員會提交文件的註冊人的報告和其他信息 。我們向證券交易委員會提交的表格20-F的年度報告和其他信息可通過本網站查閲。

作為一家外國私人發行商，我們不受“外匯法案”有關提供代理聲明及其內容的規則的約束，我們的高級人員、董事和主要股東將不受“交易所法”第16條所載的報告和短期利潤回收規定的約束。此外，根據“交易所法”，我們不需要像根據“交易法”登記證券的美國公司那樣頻繁或迅速地向證券交易委員會提交年度、季度和當前報告和財務報表。然而，我們必須在每個財政年度結束後四個月內，或在證交會要求的適當時間內，向證交會提交一份關於由獨立註冊會計師事務所審計的財務報表的20-F表格的年度報告，並以表格6-K向證券交易委員會提交每個財政年度前三個季度未經審計的季度財務信息。

我們擁有一個公司網站，網址是：www.becondSpringpharma.com。根據納斯達克股票市場規則5250(D)，我們將在我們的網站上發佈這份表格20-F的年度報告。本網站所載資料並無以表格20-F作參考。此外，如有要求，我們將免費向股東提供表格20-F的年度報告的硬拷貝。

I.
附屬信息

不適用。

項目11.
市場風險的定性和定量披露

利息和信用風險

我們不面臨典型的利率風險，即利率對還本付息和償還債務成本的影響。 我們面臨利率風險的原因是我們從存款中賺取的利息收入的變動，以及從歷史上看，我們共同創始人之一的無息貸款的利息。這類貸款已於2015年作為我們內部重組的一部分退休。2018年12月31日和2017年12月31日，我們的現金短期投資分別為390萬美元和3060萬美元。我們的現金存放在我們認為是高信用質量的金融機構。我們沒有在投資組合中使用衍生金融工具。利率工具有一定程度的利率風險.由於市場利率的變化，我們既沒有暴露，也沒有預料到面臨重大風險。然而，由於市場利率的變化，我們未來的利息收入可能低於預期。

148
目錄
外幣匯率風險

我們面臨各種貨幣風險造成的外匯風險。我們的功能貨幣主要是美元， ，但我們的一部分經營交易和資產及負債是以其他貨幣，如人民幣和澳元。我們不認為我們目前有任何重大的直接外匯風險，也沒有使用任何衍生的 金融工具來對衝這種風險的風險敞口。

人民幣在資本賬户交易中不能自由兑換為外幣。人民幣兑美元和其他貨幣的價值，除其他外，還受到中國政治、經濟形勢和中國外匯價格變化的影響。如果我們的業務需要將美元兑換成人民幣，人民幣對美元的升值將對我們從兑換中得到的人民幣金額產生不利影響。相反，如果我們決定將人民幣兑換成美元，以支付我們普通股的股息，或者為了其他商業目的，美元對人民幣的升值將對我們可以獲得的美元金額產生負面影響。

項目12.
證券的描述(股本證券除外)

A.
債務證券

不適用。

B.
認股權證及權利

不適用。

C.
其他證券

不適用。

D.
美國保存人股份

不適用。

第二部分

項目13.
違約、股利拖欠和拖欠

沒有。

項目14.
對證券持有人權利的實質性修改和收益的使用

在首次公開募股方面，我們通過了一份經修正和重新聲明的公司章程和章程， 生效，並於2017年3月取代了我們的發行前備忘錄和公司章程。有關我們普通股持有人權利的説明，見“第10項”。補充資料-B.備忘錄和公司章程“。

以下“收益的使用”信息與表格F-1上的登記聲明有關，該表格經修正(檔案號333-214610)與我們的首次公開發行(IPO)有關，證交會於2017年3月8日宣佈其生效。2017年3月，我們完成了首次公開發行(IPO)和同時私募，在首次公開發行(IPO)中發行和出售了174，286股普通股，在目前的私人配售中發行了2，541，048股普通股。在扣除承保折扣和佣金以及提供費用後，我們總共收到了大約4 720萬美元的淨收益。

149
目錄
從2017年3月8日，即證交會宣佈表格F-1的登記聲明生效之日起至2018年12月31日，我們使用了我們的首次公開發行和同時私募的淨收益如下：


 •
約13，700，000美元用於進行第2/3期普林布林與多西紫杉醇聯合應用，以減少多西紫杉醇化療所致的嚴重中性粒細胞減少症，第2/3期臨牀試驗用普林布林聯合其他化療藥物預防非多西紫杉醇化療引起的嚴重中性粒細胞減少；


•
約1，500，000美元，用於資助我們與弗雷德·哈欽森中心和華盛頓大學的合作；


•
大約7 500 000美元用於支付薪金和諮詢費，並支付研究和開發費用，其中包括付給勞埃德博士的諮詢費以及支付給我們執行幹事的 工資；


•
大約17，000，000美元，用於支付第三階段臨牀試驗的某些費用，該試驗將普林布林作為抗癌藥物，與多西他賽聯合治療晚期非小細胞肺癌；


•
大約13，300，000美元，用於支付薪金和諮詢費，並支付一般費用和行政費用；

項目15.
管制和程序

(a)
披露控制和程序

我們的管理層在我們的首席執行幹事和首席財務官的參與下，評估了截至本報告所涉期間結束時我們的披露控制和程序(根據“外匯法”第13a-15(E)條所界定)的有效性，並得出結論，我們的披露控制和程序自2018年12月31日起生效。

(b)
管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理部門負責根據“外匯法”建立和維持對財務報告的適當內部控制，如規則 13a-15(F)和15d-15(F)所規定的那樣。我們對財務報告的內部控制是一個程序，旨在為我們的財務報告的可靠性提供合理的保證，並根據美國公認會計原則為外部目的編制財務 報表，幷包括(1)與保存記錄有關的政策和程序，這些政策和程序在合理的細節下，準確、公正地反映本公司資產的交易和處置情況；(2)提供合理的保證，説明記錄交易是必要的，以便按照公認會計原則編制合併財務報表，並保證我們公司的收支只是根據我們的管理層和董事的授權進行的；(3)就防止或及時發現可能對合並財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置本公司資產的行為提供合理保證。

由於其固有的侷限性，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現誤報。此外， 對今後各期對有效性的任何評價所作的預測也有可能由於條件的變化而使管制不足，或可能使遵守政策或程序的程度惡化。

按照“薩班斯-奧克斯利法案”第404條和證交會頒佈的相關規則的要求，我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，評估了截至12月31日對財務報告的內部控制的有效性，2018年，利用特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的“內部控制-綜合框架(2013年)”報告中規定的標準。根據這一評價，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2018年12月31日起生效。

150
目錄
截至2018年12月31日，我們獨立註冊的公共會計師事務所安永華明有限公司(Ernst&Young華明LLP)不需要對我們對財務報告的內部控制進行評估。

(c)
註冊會計師事務所認證報告

見上文(B)節的説明。作為“就業法”中定義的“新興增長公司”，我們可以利用某些臨時豁免，不受各種報告要求的限制，包括但不限於，不需要遵守“薩班斯-奧克斯利法案”第404條的審計師認證要求(以及該法案下的證交會規則和條例)。當這些豁免停止適用時，我們預計會產生額外的開支，並將更多的管理努力用於確保遵守這些規定。

(d)
財務報告內部控制的變化

在本年度20-F表格報告所述期間，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化對財務報告的內部控制產生了重大影響，或合理地可能會對財務報告產生重大影響。

項目16.
[預留]

項目16A.
審計委員會財務專家

帕特里克·法比奧是審計委員會的財務專家。我們的董事會認為，由於我們公司正處於起步階段，因此目前不需要聘請一名財務專家。

項目16B.
道德守則

在首次公開募股方面，我們通過了一項適用於我們所有董事、執行官員和僱員的書面道德守則。道德準則可在我們網站的投資者部分查閲(www.beiondSpringpharma.com)。

項目16C.
首席會計師費用及服務

下表列出了按以下類別開列的與安永華明有限公司提供的某些專業服務有關的費用總額，該公司是我們的主要外聘審計員。

   
截至12月31日的年度，
  
   
2017
    
2018
  
審計費(1)
  
$
426
    
$
 468
  
與審計有關的費用(2)
    
—
      
—
  
税費(3)
    
—
      
—
  
所有其他費用(4)
    
—
      
—
  
共計
  
$
426
    
$
 468
  

(1)
“審計費用”是指我們2018年財務報表以及其他擔保服務的中期審查和年度審計的總費用。

(2)
“與審計有關的費用”是指為我們的主要 審計員提供的保證和相關服務而列出的每個財政年度的總費用，這些費用與我們的財務報表的審計或審查的執行情況有合理的關係，而且沒有在“審計費用”項下報告。

(3)
“税費”是指就我們的主要核數師所提供的專業税務服務而列明的每個財政年度的總費用。

(4)
“所有其他費用”是指我們的主要核數師提供的服務的總費用，但“審核費用”、“與審計有關的費用”、 及“税費”項下所報告的服務除外。

151
目錄
審核委員會審批前的政策及程序

我們的審計委員會已經通過了一項政策，根據這項政策，除非審計委員會預先批准審計服務，否則我們不會聘請我們的審計師執行任何非審計服務。

項目16D.
豁免審計委員會的上市標準

不適用。

項目16E.
發行人及關聯購買者購買權益證券

不適用。

項目16F.
註冊會計師的變更

不適用。

項目16G.
公司治理

作為在納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)上市的開曼羣島公司，我們必須遵守納斯達克公司治理上市標準。 然而，納斯達克規則允許像我們這樣的外國私人發行商遵循其本國的公司治理做法。開曼羣島是我們的母國，其某些公司治理做法可能與納斯達克公司治理上市標準大不相同。我們的開曼羣島顧問Maples and Calder(香港)LLP向納斯達克股票市場提供了一封信，證明根據開曼羣島法律，我們不需要每年舉行年度股東會議。我們遵循本國在年會方面的做法，沒有在2018年舉行股東年會。不過，如果有需要股東批准的事項，我們會在日後舉行股東周年大會。

除上述年度會議慣例外，我們的公司治理做法與美國國內公司根據納斯達克股票市場規則所遵循的做法之間沒有顯著差異。

然而，如果我們今後選擇效仿其他國家的做法，我們的股東得到的保護可能會比他們 少，否則，根據適用於美國國內發行人的納斯達克公司治理上市標準，他們就會得到更少的保護。見第3.D項.關鍵信息-風險因素-與我們普通股有關的風險-作為外國私人發行者，我們獲準在公司治理事項上採取與納斯達克資本市場公司治理上市標準大不相同的某些母國做法。如果我們完全遵守公司治理上市標準，這些做法對股東的保護可能不如 公司。“

項目16H.
礦山安全披露

不適用。

第III部

項目17.
財務報表

我們選擇根據項目18提供財務報表。

項目18.
財務報表

BeyondSpring公司合併財務報表在本年度報告的末尾包括表格20-F。

152
目錄
項目19.
展品

1.1*
BeyondSpring公司修訂和恢復的備忘錄和章程。
2.1*
BeyondSpring公司普通股證書樣本。
4.1*
截至2013年6月18日，萬春製藥公司與GKOL公司之間的諮詢協議。
4.2*
該諮詢協議的第一修正案日期為2014年3月30日，日期為萬春製藥、碧昂斯美國公司和GKOL公司。
4.3*
自2015年6月1日起，BeyondSpring U.S.和GKOL公司簽署了“諮詢協議”的第二修正案。
4.4*
截止2015年2月2日，BeyondSpring公司、萬春生物技術公司和Nereus公司之間的終止協議
4.5*
自2016年11月10日起，碧昂斯美國公司與理查德·布蘭德簽訂的經修訂和恢復的就業協議
4.6*
修訂後的“就業協定”，截止2016年11月10日，由碧昂斯美國公司和蘭黃公司簽訂
4.7*
自2016年11月10日起，“BeyondSpring U.S.和Ramon Mohanlal之間的經修正和恢復的就業協議”
4.8*
自2016年11月10日起，BeyondSpring U.S.和Gordon L.Schooley修訂和恢復就業協議
4.9*
董事及行政主任補償協議表格
4.10*
碧昂斯公司2017年總括獎勵計劃和相關形式協議
4.11*
主任協議的格式
4.12*
BeyondSpring公司的股份認購協議形式。和監管S投資者
4.13*
截止2017年2月27日，BeyondSpringInc.之間的股票認購協議。和聖星生物醫學基金有限公司
4.14***
關於BPI-002里程碑股票獎金的信函，截止日期為2017年4月11日，由BeyondSpring公司簽署。拉蒙·莫漢拉爾
4.15***
關於BPI-004里程碑股票獎金的信函，截止日期為2017年4月11日，由BeyondSpring公司簽署。拉蒙·莫漢拉爾
4.16*****
截止2018年2月20日，碧昂斯美國公司與理查德·布蘭德之間的遣散費協議和全面釋放協議
4.17*****
截止2018年3月26日，BeyondSpring U.S.和Edward Dongheng Liu之間的就業協議
4.18****
自2018年5月29日起，由BeyondSpring公司和BeyondSpring公司之間簽訂證券購買協議。及南龍動力基金
4.19****
自2018年5月29日起，由BeyondSpring公司和BeyondSpring公司之間簽訂證券購買協議。光大新鴻基有限公司。
4.20****
自2018年5月29日起，由BeyondSpring公司和BeyondSpring公司之間簽訂證券購買協議。及新華資產管理(香港)有限公司
4.21****
自2018年5月29日起，由BeyondSpring公司和BeyondSpring公司之間簽訂證券購買協議。和天一香港發展有限公司。
4.22**
截止2018年6月8日，BeyondSpring製藥公司之間的就業協議。理查德·戴利
4.23**
截止2018年3月16日，BeyondSpring製藥公司之間的就業協議。詹姆斯·託娜
8.1*
BeyondSpring公司子公司名單
12.1**
首席執行幹事根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第302條頒發的證書
12.2**
首席財務官根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第302條頒發的證書
13.1**
2002年“薩班斯-奧克斯利法”第906條規定的特等執行幹事認證
13.2**
首席財務官根據2002年“薩班斯-奧克斯利法”第906條頒發的證書
15.1**
安永華明有限公司同意
15.2**
楓樹及山羊藿(香港)有限責任公司的同意書
15.3**
韓坤律師事務所同意
101.INS
XBRL實例文檔
101.SCH
XBRL分類法擴展模式文檔
101.CAL
XBRL分類法擴展計算鏈接庫文檔
101.DEF
XBRL分類法擴展定義鏈接庫文檔
101.lab
XBRL分類法擴展標籤Linkbase文檔
101.PRE
XBRL分類法擴展表示鏈接庫文檔

153
目錄
*
以前提交的登記表F-1(檔案編號333-214610)，經修正，最初於2016年11月15日提交，並在此由 參考書合併。

**
本年度報告以表格20-F提供。

***
參考BeyondSpring公司2016年表格20-F的年度報告。於2017年4月28日提交給美國證交會。

****
此前向BeyondSpring公司提交了表格6-K，最初於2018年5月30日向SEC提交，並以參考方式在此註冊。

*****
參考BeyondSpring公司2017年表格20-F的年度報告。2018年4月3日提交給美國證交會。

在審查以表格20-F作為本年度報告證據的協議時，請記住，這些協議是為了向你提供關於其條款的資料，而不是為了提供關於我們或協議其他各方的任何其他事實或披露資料。

協議可包含適用協議的每一方的陳述和保證。這些陳述 和保證完全是為了適用協定的其他各方的利益，並且：


 •
不應在所有情況下都將其視為明確的事實陳述，而應視為在證明 不準確的情況下將風險分配給當事一方的一種方式；


•
就適用協定的談判向另一方披露的資料，這些披露不一定反映在協定中；


•
可採用與對你或其他投資者可能視為重要的標準不同的方式適用重要標準；及


•
僅在適用協議之日或協定中可能指定的其他日期作出，並須受較近期 發展的影響。

因此，這些陳述和保證不得描述其作出之日或任何其他時間 的實際情況。

簽名

碧昂斯公司茲證明該公司符合表格20-F的所有要求，並已適當地促使並授權下列簽名人代表其簽署本年度報告表格20-F。

 
碧昂斯公司
   
 
通過：
/S/Lan Huang
 
姓名：
藍黃
 
標題：
首席執行官
日期：2019年4月30日
    

154
目錄
合併財務報表索引

 
頁
BeyondSpring公司經審計的合併財務報表
  
獨立註冊會計師事務所報告
F-2
截至2018年12月31日和2017年12月31日的綜合資產負債表
F-3
截至12月31日、2018年、2017年和2016年的綜合損失綜合報表
F-4
2018年12月31日、2017年和2016年12月31日終了年度股東權益(赤字)綜合報表
F-5
截至12月31日2018年2017年和2016年12月31日終了年度現金流量表
F-6
合併財務報表附註
F-7

F-1
目錄
獨立註冊會計師事務所報告

致BeyondSpring公司股東和董事會：

關於財務報表的意見

我們審計了所附的BeyondSpring公司的合併資產負債表。(“公司”)截至2018年12月31日和2017年12月31日的相關綜合虧損、股東權益(赤字)和現金流量綜合報表，以及相關附註(統稱為 “合併財務報表”)。我們認為，合併財務報表在所有重大方面公允列報了公司截至2018年12月31日、2018年和2017年12月31日的財務狀況，以及截至2008年12月31日的三年期間的業務業績(br}及其現金流量，符合美國公認的會計原則。

公司繼續經營的能力

所附的合併財務報表是假定該公司將繼續作為一個持續經營的企業而編制的。如財務報表附註2所述，該公司因業務經常遭受損失，週轉資金不足，並指出，公司是否有能力繼續將 作為持續經營的企業存在很大疑問。管理部門對事件和條件的評估以及管理層關於這些事項的計劃也在附註2中作了説明。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

意見依據

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法和證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和條例，我們必須在 內獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些標準要求我們規劃和執行 審計，以獲得關於財務報表是否存在重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計工作包括執行程序，評估因錯誤或欺詐而對 財務報表進行重大錯報的風險。公司不需要對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有進行審計。作為我們審計的一部分，我們必須瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表示這種意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，不論是由於欺詐還是錯誤，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理當局使用的會計原則和重大估計數，以及評價財務報表的總體列報方式。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

/S/Ernst&Young華明有限公司
自2015年以來，我們一直擔任該公司的審計師。
中華人民共和國北京
April 30, 2019

F-2
目錄
BEYONDSPRING公司

合併資產負債表

(以千美元計的金額(“美元”)，但股票數量和每股數據除外)

   
   
截至12月31日
  
   
注
    
2017
    
2018
  
   
    $
       $  
         
     
   
資產
                      
                       
流動資產：
                      
現金
          
27,481
      
3,889
  
短期投資
          
3,074
      
-
  
給供應商的預付款
          
1,525
      
1,209
  
應由關聯方支付的款項
  
4
      
-
      
481
  
預付費用和其他流動資產
          
264
      
292
  
流動資產總額
          
32,344
      
5,871
  
   
   
         
非流動資產：
                      
財產和設備，淨額
  
3
      
123
      
282
  
其他非流動資產
          
361
      
910
  
非流動資產總額
          
484
      
1,192
  
                       
總資產
          
32,828
      
7,063
  
                       
負債和權益
                      
                       
流動負債：
                      
應付帳款
          
3,379
      
9,586
  
政府贈款
          
307
      
-
  
應計費用
          
807
      
5,495
  
其他流動負債
          
299
      
1,364
  
流動負債總額
          
4,792
      
16,445
  
                       
負債總額
          
4,792
      
16,445
  
                       
承付款和意外開支
  
10
                  
                       
權益(赤字)：
                      
普通股(票面價值0.0001美元；獲授權500 000 000股；截至2017年12月31日和2018年12月31日分別發行和發行的普通股22 530 702股和流通股23 184 612股)
          
2
      
2
  
額外已付資本
          
151,147
      
170,950
  
累積赤字
          
(123,891
)
    
(178,760
)
累計其他綜合損失(收益)
          
(182
)
    
42
  
                       
BeyondSpring公司共計股東權益(赤字)
          
27,076
      
(7,766
)
非控制利益
          
960
      
(1,616
)
股本總額(赤字)
          
28,036
      
(9,382
)
                       
負債和權益總額(赤字)
          
32,828
      
7,063
  

所附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-3
目錄
BEYONDSPRING公司

綜合損失報表

(以千美元計的金額(“美元”)，但股票數量和每股數據除外)

         
截至12月31日的年度，
  
   
注
    
2016
    
2017
    
2018
  
          $     $     $  
                               
收入
          
-
      
-
      
-
  
                               
業務費用：
                              
研究與開發，包括2017年12月31日終了年度的專利費用42，259美元
          
(10,437
)
    
(88,928
)
    
(51,618
)
一般和行政
          
(1,931
)
    
(9,053
)
    
(5,927
)
                               
業務損失
          
(12,368
)
    
(97,981
)
    
(57,545
)
外匯(虧損)收益淨額
          
(195
)
    
555
      
(455
)
利息收入
          
18
      
120
      
211
  
其他收入
          
-
      
918
      
315
  
                               
所得税前淨虧損
          
(12,545
)
    
(96,388
)
    
(57,474
)
所得税利益
  
5
      
-
      
-
      
-
  
                               
淨損失
          
(12,545
)
    
(96,388
)
    
(57,474
)
減：非控制權益造成的淨損失
          
(535
)
    
(4,625
)
    
(2,605
)
可歸因於BeyondSpring公司的淨虧損
          
(12,010
)
    
(91,763
)
    
(54,869
)
                               
每股淨虧損
                              
鹼性稀釋
  
6
      
(0.75
)
    
(4.40
)
    
(2.42
)
                               
加權平均股票
                              
鹼性稀釋
  
6
      
16,086,419
      
20,866,084
      
22,665,265
  
                               
其他綜合損失
                              
外幣折算調整(虧損)收益
          
(64
)
    
(1
)
    
251
  
總綜合損失
          
(12,609
)
    
(96,389
)
    
(57,223
)
減：非控制利益造成的全面損失
          
(561
)
    
(4,535
)
    
(2,578
)
可歸因於BeyondSpring公司的全面損失
          
(12,048
)
    
(91,854
)
    
(54,645
)

所附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-4
目錄
BEYONDSPRING公司

股東權益合併報表(赤字)

(以千美元計的金額(“美元”)，但股票數量和每股數據除外)

 
BeyondSpring公司股東
              
   
   
額外
已付
資本
    
累積
赤字
    
累積
其他
綜合
(虧損)收益
    
小計
    
非
控制
利益
    
共計
衡平法
(赤字)
  
普通股
股份
    
金額
         
$    
$    
$    
$    
$    
$    
$  
                                                               
2016年1月1日結餘
    
15,750,000
      
2
      
29,119
      
(20,118
)
    
(53
)
    
8,950
      
708
      
9,658
  
發行普通股(注1)
    
1,129,628
      
-
      
15,250
      
-
      
-
      
15,250
      
-
      
15,250
  
外幣折算調整損失
    
-
      
-
      
-
      
-
      
(38
)
    
(38
)
    
(26
)
    
(64
)
淨損失
    
-
      
-
      
-
      
(12,010
)
    
-
      
(12,010
)
    
(535
)
    
(12,545
)
                                                                 
                                                                 
截至2016年12月31日的結餘
    
16,879,628
      
2
      
44,369
      
(32,128
)
    
(91
)
    
12,152
      
147
      
12,299
  
發行普通股(注1)
    
4,828,297
      
-
      
89,443
      
-
      
-
      
89,443
      
-
      
89,443
  
對附屬公司的資本貢獻的影響
    
-
      
-
      
(1,480
)
    
-
      
-
      
(1,480
)
    
1,480
      
-
  
股份補償(注7)
    
822,777
      
-
      
18,815
      
-
      
-
      
18,815
      
3,868
      
22,683
  
外幣折算調整(虧損)收益
    
-
      
-
      
-
      
-
      
(91
)
    
(91
)
    
90
      
(1
)
淨損失
    
-
      
-
      
-
      
(91,763
)
    
-
      
(91,763
)
    
(4,625
)
    
(96,388
)
                                                                 
                                                                 
2017年12月31日結餘
    
22,530,702
      
2
      
151,147
      
(123,891
)
    
(182
)
    
27,076
      
960
      
28,036
  
發行普通股(注1)
    
739,095
      
-
      
13,245
      
-
      
-
      
13,245
      
-
      
13,245
  
股份補償(注7)
    
(85,185
)
    
-
      
6,558
      
-
      
-
      
6,558
      
2
      
6,560
  
外幣折算調整增益
    
-
      
-
      
-
      
-
      
224
      
224
      
27
      
251
  
淨損失
    
-
      
-
      
-
      
(54,869
)
    
-
      
(54,869
)
    
(2,605
)
    
(57,474
)
                                                                 
2018年12月31日結餘
    
23,184,612
      
2
      
170,950
      
(178,760
)
    
42
      
(7,766
)
    
(1,616
)
    
(9,382
)

所附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-5
目錄
BEYONDSPRING公司

現金流量表

(以千美元計的金額(“美元”)，但股票數量和每股數據除外)


  

   
截至12月31日的年度，
  

 
注
    
2016
    
2017
    
2018
  

        $     $     $  
業務活動現金流量：
                              
淨損失
  
     
(12,545
)
    
(96,388
)
    
(57,474
)
調整數，將淨損失與用於業務活動的現金對賬：
                              
折舊費用
    3      
18
      
32
      
48
  
股份補償
    
7
      
-
      
22,683
      
6,560
  
研究和開發費用通過發行股票結算
    
10
      
-
      
42,259
      
-
  
政府贈款的其他收入
            
-
      
-
      
(307
)
                                 
資產和負債變動：
                                
給供應商的預付款
            
(710
)
    
(726
)
    
316
  
應由關聯方支付的款項
            
-
      
-
      
(481
)
預付費用和其他流動資產
            
(334
)
    
96
      
(28
)
其他非流動資產
            
(121
)
    
(240
)
    
(549
)
應付帳款
            
144
      
2,935
      
6,207
  
應付關聯方
            
(222
)
    
(210
)
    
-
  
應計費用
            
(102
)
    
699
      
4,688
  
其他流動負債
            
174
      
64
      
1,065
  
用於業務活動的現金淨額
            
(13,698
)
    
(28,796
)
    
(39,955
)
                                 
投資活動的現金流量：
                                
購置財產和設備
            
(64
)
    
(76
)
    
(207
)
購買短期投資
            
-
      
(3,074
)
    
-
  
短期投資到期日收益
            
-
      
-
      
3,074
  
投資活動提供的現金淨額(用於)
            
(64
)
    
(3,150
)
    
2,867
  
                                 
來自籌資活動的現金流量：
                                
發行普通股所得收益
    
1
      
15,250
      
50,505
      
14,000
  
股票發行費用的支付
            
(537
)
    
(2,783
)
    
(755
)
籌資活動提供的現金淨額
            
14,713
      
47,722
      
13,245
  
                                 
匯率變動的影響
            
(85
)
    
18
      
251
  
                                 
現金和現金等價物淨增(減少)額
            
866
      
15,794
      
(23,592
)
年初現金
            
10,821
      
11,687
      
27,481
  
年終現金
            
11,687
      
27,481
      
3,889
  
                                 
非現金活動：
                                
應計費用中的首次公開發行費用
            
1,324
      
-
      
-
  
研究和開發費用通過發行股票結算
    
10
      
-
      
42,259
      
-
  

所附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-6
目錄
BEYONDSPRING公司

合併財務報表附註
2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

1.
業務性質

碧昂斯公司(“公司”)於2014年11月21日在開曼羣島註冊成立。該公司及其子公司(集體，“集團”)主要從事臨牀階段生物製藥活動，重點是發展創新的癌症療法。該公司自成立以來，作為一對夫婦(集體，“創辦人”)在林青賈先生和蘭黃博士的控制下。

2016年9月，該公司向多名第三方投資者發行了1，129，628股普通股，現金總價值為15，250美元或每股13.5美元。

2017年3月14日，該公司完成了在納斯達克資本市場的首次公開發行(IPO)。174 286股普通股票以每股20.00美元(“首次公開發行價格”)出售。在首次公開募股(IPO)的同時，2541048股普通股以同樣的IPO價格出售給了某些投資者。在扣除承銷折扣和發行費用後，IPO和私人配售的淨收益為47，184美元。承銷折扣和發行費用，包括作為遞延IPO成本入賬的，被記為股東權益中IPO所得收益的減少。在IPO前夕，公司向NPBSIPO液化信託公司(Nereus Trust)發行了2，112，963股普通股，涉及終止特許權使用費支付安排(注10)。

2018年5月，該公司與某些第三方投資者簽訂了各種協議，發行該公司的739，095股普通股，每股面值為0.0001美元，現金總價值為20，000美元或每股27.06美元。到目前為止，該公司收到了發行的總收入14，000美元(淨收入13，245美元)。

2018年5月21日，北京萬春製藥科技有限公司。在中華人民共和國(“中華人民共和國”)註冊為大連萬布林製藥有限公司全資子公司。

F-7
目錄
BEYONDSPRING公司

合併財務報表附註
2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

1.
業務性質(續)

截至2018年12月31日，該公司的子公司如下：

公司名稱
成立為法團的地方
日期
合併
百分比
擁有權
公司
 主要活動
         
BeyondSpring Pharmaceuticals 公司(“BeyondSpring US”)
特拉華州
United States of America (“U.S.”)
 June 18, 2013 100%
臨牀試驗活動
         
碧昂斯春公司
英屬維爾京羣島(“英屬維爾京羣島”)
(2014年12月3日)
100%
控股公司

       
BeyondSpring(HK)Limited(“BeyondSpring HK”)
香港
(2015年1月13日)
100%
控股公司
         
萬春生物科技有限公司(“BVI生物技術”)
英屬維爾京羣島
April 1, 2015
100%
控股公司
         
萬春生物技術(深圳)有限公司。(“萬春深圳”)
中華人民共和國
(“PRC”)
April 23, 2015
100%
控股公司
         
大連萬春布林製藥有限公司。(“Wanchunbulin”)
中華人民共和國
May 6, 2015
60%
臨牀試驗活動
         
澳大利亞BeyondSpring製藥有限公司(“澳大利亞碧昂斯春”)
澳大利亞
March 3, 2016
100%
臨牀試驗活動
         
北京萬春製藥科技有限公司。(“北京萬春”)
中華人民共和國
May 21, 2018
60%
臨牀試驗活動

F-8
目錄
BEYONDSPRING公司

合併財務報表附註(續)
2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

2.
重要會計政策摘要

提出依據

公司的合併財務報表是按照美國公認的會計準則(“公認會計準則”)編制的。

持續經營

根據會計準則編纂(“ASC”)205-40，在列報財務報表-持續經營(“ASC 205-40”)時，管理層必須評估是否有條件或事件在總體上引起對 公司在財務報表發佈後一年內繼續作為持續經營企業的能力的懷疑。這項評價最初沒有考慮到截至財務報表印發之日 尚未充分執行的管理層計劃的潛在減輕影響。當這種方法存在重大疑問時，管理層將評估其計劃的緩解效果是否足以緩解對公司作為持續經營企業的能力的重大懷疑。然而，只有在以下情況下才考慮管理層計劃的減輕影響：(1)這些計劃很可能在財務報表發佈之日後一年內得到有效執行；(2)這些計劃很可能在執行時得到有效執行，將減輕有關情況或事件，使人們對該實體是否有能力在財務報表印發之日後一年內繼續作為經營企業 而產生重大懷疑。

本公司自成立以來，已因營運而蒙受營運虧損及現金流量負數。到目前為止，該公司沒有產品收入和管理層預計在可預見的未來將繼續經營虧損，並主要通過股權融資為這些虧損提供資金。2018年公司淨虧損57，474美元，截至2018年12月31日累計虧損178，760美元。用於業務的現金淨額約為$2018年39 955人。截至2018年12月31日，該公司手頭有3，889美元現金，流動負債共計16，445美元。在公司業務的持續發展中，預計會出現虧損，因此不能保證公司能夠實現盈利。

公司的持續經營取決於公司是否有能力獲得必要的資金，以滿足其週轉資金需求。這些財務報表是根據美國公認會計原則在持續經營基礎上編制的，其中考慮到資產的變現以及在正常業務過程中負債和承付款的清償。這些財務報表不包括與記錄的資產數額的可收回性和分類有關的任何調整，也不包括由於這種 不確定性可能產生的數額和負債分類。

為了使該公司能夠在可預見的將來作為一個持續經營的企業運作，該公司除其他外將需要額外的資本資源。不能保證有必要提供資本以滿足公司的營運資本要求，如果有資本，則不能保證資本將以 公司可以接受的條件提供。本公司發行增發的權益證券，可能會使其現有股東的權益受到稀釋。如果能夠獲得這些貸款，獲得商業貸款將增加 公司的負債和未來的現金承諾。如果公司無法以被認為可以接受的金額和條件獲得資金，業務和未來的成功將受到不利影響，包括暫停經營 業務。這些因素使人對該公司是否有能力繼續作為持續經營企業提出了很大的懷疑。

F-9
目錄
BEYONDSPRING公司

合併財務報表附註(續)
2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

2.
重大會計政策摘要(續)

鞏固基礎

合併財務報表包括公司及其子公司的財務報表。公司與其子公司之間的所有公司間交易和餘額在合併後即予消除。

估計數的使用

按照公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出影響報告的資產和負債數額的估計和 假設，在財務報表之日披露或有資產和負債，以及報告期間的支出數額。管理部門使用主觀判斷的領域包括但不限於基於股票的補償、臨牀試驗權責發生制、遞延税資產的估價津貼以及財產和設備使用壽命的估算。管理部門根據歷史經驗、已知趨勢和被認為合理的各種其他假設作出估計，其結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。實際的 結果可能與這些估計不同。

研究與開發(“研發”)費用

本公司按ASC 730核算研發成本，研究與發展。研發費用主要包括進行研究和開發活動所產生的費用，包括有關人員和顧問的工資、福利和與開發產品候選人有關的費用、原材料和用品，與專利申請有關的專利相關費用，以及從事臨牀開發活動的外部供應商的外部費用， 和試驗。本公司承擔研發費用。

所產生的費用涉及無法退還的貨物或服務預付款，這些款項將用於今後的研究，並將發展活動推遲並資本化。當相關貨物交付或提供服務時，或公司預期不需要 交付貨物或提供服務時，資本化數額作為研發費用支出。

研究合同成本和應計項目

該公司已與主要在中國、美國和澳大利亞的研究機構和其他公司簽訂了各種研究和開發合同。相關付款記作已發生的研究和開發費用。公司記錄估算的持續研究成本的應計項目。在評估 應計負債是否充足時，公司分析研究進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同費用。在確定任何報告所述期間 期末的應計餘額時作出重大判斷和估計數。實際結果可能與公司的估計不同。該公司的歷史應計估計數與實際成本並無重大差異。

外幣換算和交易

功能貨幣

該公司目前使用美元作為其所有實體的功能貨幣，但中華人民共和國採用人民幣作為功能貨幣的實體除外，以澳元為功能貨幣的BeyondSpring澳大利亞公司除外。相應的功能貨幣的確定是基於ASC 830的標準，外幣很重要。該公司使用美元作為其報告貨幣。

F-10
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BEYONDSPRING公司

合併財務報表附註(續)
2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

2.
重大會計政策摘要(續)

外幣換算和交易(續)

外幣換算

對於功能貨幣不是美元的子公司，公司使用年度平均匯率 和資產負債表日的匯率將經營結果和財務狀況分別轉換為報告貨幣美元。翻譯差異記錄在股東權益(赤字)的一個組成部分-累積的其他綜合收入/(虧損)中。以功能貨幣以外貨幣計值的交易按交易日通行的匯率換算為功能貨幣。以外幣計價的金融資產和負債按資產負債表日的匯率重新計量。匯兑損益列入綜合損益表。

現金

現金包括手頭現金和銀行存款。截至2017年12月31日和2018年12月31日，該公司沒有現金等價物。

短期投資

所有原始期限超過三個月但少於一年的流動投資都被認為是短期投資。截至2017年12月31日，這些短期投資為一年期定期存款，金額為3074美元(人民幣2萬元)，存放在招商銀行(ChinaMerchantsBank)。

給供應商的預付款

給供應商的預付款包括付給承包商和供應商的未提供或未收到的服務和材料的現金。定期審查給供應商的預付款，以確定其賬面價值是否受到損害。如果供應商提供的服務和材料不確定，則公司認為資產受到損害。截至2017年12月31日和2018年12月31日，沒有提供任何津貼。

租賃

租約在開始之日分為資本租賃或經營租賃。如果存在下列條件之一，公司將評估租賃給 為資本租賃：(A)在租賃期限結束時將所有權轉讓給承租人，(B)有低價購買選擇權，(C)租賃期限至少為財產估計剩餘經濟壽命的75%；或(D)租賃期開始時最低租賃付款的現值為租賃財產在開始之日向出租人支付的公允價值的90%或以上。資本租賃被記為 ，就好像在租賃開始時有資產的購置和債務的產生一樣。該公司在提交的年份內沒有資本租賃。

所有其他租賃均記為經營租賃，其中租金按其各自租賃條款的 期直線計算。公司根據經營租賃協議租賃辦公空間。租賃期限從初始擁有租賃財產之日開始，目的是在租賃期內以 直線為基礎確認租賃費用。

F-11
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合併財務報表附註(續)
2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

2.
重大會計政策摘要(續)

政府贈款

與資產有關的政府贈款在收到後在合併資產負債表中確認，並在有關資產的加權平均使用壽命內作為其他 收入攤銷。與公司不涉及任何條件或持續履行義務的收入有關的政府贈款在收到時被確認為其他收入。

政府撥款資助大連萬春藥業有限公司。(“萬春藥業”)2014年12月收到的金額為316美元(2，000元人民幣)。自萬春製藥公司於2015年8月被清算以來，政府的贈款被轉移到了Wanchunbulin。該公司以前在流動負債項下列入了這種政府贈款，因為更改Wanchunbulin受益人的修正程序仍在由地方政府審查。2018年1月，該公司獲得地方政府批准，並有資格獲得政府贈款，並在2018年綜合虧損報表中將政府贈款列為其他收入。

該公司收到政府贈款914美元，這筆贈款記作2017年12月31日終了年度 綜合虧損綜合報表中的其他收入。

財產和設備

財產和設備按成本列報，減去累計折舊和攤銷。折舊採用 直線法計算，對各資產的估計使用壽命如下：

範疇
估計使用壽命
   
辦公設備
5年
實驗室設備
2-5歲
機動車輛
10年
租賃改良
較低的租賃期限或經濟壽命

修理費和維修費按所發生的費用計算，而延長廠場和設備 使用壽命的更新和改良費用則作為有關資產的增加而資本化。資產的退休、出售和處置是通過從資產和累計折舊 賬户中刪除成本和累計折舊以及綜合損益表中反映的任何由此產生的損益來記錄的。

長期資產減值

長期資產按照減值或處置 長壽資產的權威指南對減值進行審查。長壽命資產被審查的事件或情況的變化，這表明他們的賬面價值可能無法收回。長期資產按較低的賬面價值或公允價值減去出售的 成本報告。截至2018年、2017年和2016年12月31日，該公司的長期資產沒有出現任何減值損失。

F-12
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合併財務報表附註(續)
2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

2.
重大會計政策摘要(續)

公允價值計量

本公司的金融工具主要包括現金、短期投資、關聯方應付金額和應付 帳户。截至2017年12月31日和2018年12月31日，由於其短期性質，這些金融工具的賬面價值接近公允價值。

本公司採用ASC 820，公允價值 計量和披露(“ASC 820”)，計量公允價值。ASC 820定義了公允價值，建立了衡量公允價值的框架，並要求在公允價值計量方面提供披露。

ASC 820建立了三層公允價值層次結構，將用於計量公允價值的投入按以下順序排列：


 •
一級-反映活躍市場相同資產或負債的報價(未經調整)的可觀測投入。


•
二級-在市場上可直接或間接觀察到的其他投入。


•
第三級-不可觀測的投入，得到很少或根本沒有市場活動的支持。

ASC 820描述了衡量資產和負債公允價值的三種主要方法：(1)市場法；(2)收入 法和(3)成本法。市場方法使用涉及相同或可比資產或負債的市場交易產生的價格和其他相關信息。收入方法使用估值技術將未來數額換算為單一現值數額。計量的依據是當前市場對這些未來數額的預期所表示的價值。費用方法是根據目前需要的數額來替換資產的。

分段信息

公司的首席經營決策者，首席執行官，在作出關於分配資源和評估整個公司業績的 決定時，根據ASC 280，審查合併的結果，分段報告， 公司只有一個可報告段。為了內部報告的目的，公司不區分市場或部門。

該公司所有年份都沒有收入。下表按 地理位置彙總了專家組的財產和設備：

   
十二月三十一日，
  
   
2017
    
2018
  
             
中華人民共和國
    
90
      
73
  
美國
    
30
      
208
  
澳大利亞
    
3
      
1
  
                 
共計
    
123
      
282
  

綜合收入(損失)

綜合損失是指公司在一段時間內因交易和其他事件以及 情況而發生的權益變化，不包括所有者投資和分配給所有者的交易。在提交的每一個期間，公司的綜合虧損包括淨虧損和外幣折算調整。

F-13
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合併財務報表附註(續)
2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

2.
重大會計政策摘要(續)

所得税

公司採用所得税會計責任法。根據這一方法，遞延税資產和負債 是根據財務報告與資產和負債税基之間的差異確定的，並使用預期差額逆轉時生效的已頒佈税率來衡量。提供估值 備抵時，更有可能的是遞延税資產的某些部分或全部無法實現。

根據“會計準則更新”(“ASU”)第2015-17號，所得税(主題740)，所有遞延所得税資產和負債在合併餘額 表上列為非流動資產和負債。

該公司根據ASC 740的規定評估其不確定的税收狀況，所得税，它規定了一個確認門檻，即在財務報表中確認某一税種之前，必須達到該税額。 公司在財務報表中確認，“更有可能”維持的納税狀況的好處，完全根據假定審查的職位的技術優點進行審查。由税務機關 掌握所有相關信息。符合確認門檻的税種是使用累積概率法來衡量的，在最大的税收優惠額上，在結算時實現 的可能性大於50%。公司的政策是將與未確認的税收利益(如果有的話)有關的利息和罰款確認為所得税支出的一部分。

股份補償

給予僱員的獎勵

公司採用ASC 718，Compensation—Stock 賠償(“ASC 718”)以員工股份為基礎的支付。根據ASC 718，公司決定應將一項裁決歸為負債裁決還是權益裁決。 公司給予員工的所有股份獎勵都被歸類為股權獎勵，並根據授予日期公允價值在財務報表中予以確認。具體來説，股票期權的授予日公允價值是使用期權定價模型計算的 ，受限制股票的授予日公允價值是根據公司普通股的市場報價計算的。公司已選擇以直線 為基礎，對獎勵的每個單獨歸屬部分在所需服務期內確認補償費用，猶如該獎勵實質上是對所有員工權益獎勵的多項獎勵，並根據服務條件進行分級歸屬。公司 對所有基於績效條件的分級歸屬授予的獎勵採用加速方法。公司選擇在沒收發生的這段時間內將其作為費用減記入賬。

給予非僱員的獎勵

公司按照ASC 718和ASC 505的規定，對非員工發行的權益工具進行了入賬。公平。以公平手段換取貨物或服務的所有交易，均根據 的公允價值、所收到的代價或發行的股票的公允價值記賬，以較可靠的可計量者為準。在沒有相關履約承諾的情況下，已發行權益票據公允價值的計量日期是完成交易對手 業績的日期。該費用的確認方式與公司按照ASC 505-50為非僱員提供的服務支付現金的方式相同，即向非僱員支付基於股權的付款。公司使用與員工相同的方法估算授予非僱員的股票期權的公允價值。

F-14
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合併財務報表附註(續)
2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

2.
重大會計政策摘要(續)

股份補償(續)

修改裁決

裁決條款或條件的改變作為對裁決的修改而入賬。增量補償 成本是根據裁決的公允價值和其他相關因素 計算的增量補償 成本。對於既得賠款，公司確認變更發生期間的增量補償成本。對於未授予的賠償金，公司在剩餘的必要服務期內確認修改日期的原始裁決的 增量補償成本和未確認的剩餘賠償成本之和。如果修改後的獎勵的公允價值低於緊接 修改之前的原始獎勵的公允價值，則公司確認的最低賠償成本是原始獎勵的成本。在截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度內，這些獎項沒有任何變動。

每股虧損

每股虧損按ASC 260計算，每股收益。普通股的基本虧損是通過將普通股東的淨虧損除以當期流通普通股的加權平均數量來計算的。

每股稀釋虧損的計算方法是，將可歸於普通股東的淨虧損除以按 稀釋普通等值股份(如果有的話)的影響調整的淨虧損，除以該期間流通的普通股和稀釋普通股的加權平均數。普通股包括在股票期權 轉換時發行的普通股和使用國庫股法發行的限制性股份。普通股等價物被排除在每股稀釋損失的計算之外，如果它們的效果是反稀釋的。普通股的基本虧損和稀釋虧損在公司綜合虧損報表中列出。

信貸風險集中

信貸風險集中

可能使公司面臨集中信貸風險的金融工具主要是現金。 公司的現金存放在管理層認為具有較高信用質量的金融機構。本公司迄今未遭受任何現金損失。本公司不認為它所承受的不尋常信用風險 超出與商業銀行關係相關的正常信用風險。

商業、客户、政治、社會和經濟風險

本公司參與一個充滿活力的高技術行業，並認為下列任何領域的變化都可能對公司未來的財務狀況、經營結果或現金流產生重大不利影響：對服務和產品的總體需求發生變化；新進入者造成競爭壓力；新技術和行業標準的進步和新趨勢；臨牀研究機構的變化；某些戰略關係或客户關係的變化；監管考慮；版權條例；與 公司吸引支持其增長所需僱員的能力有關的風險。該公司的業務也可能受到中華人民共和國重大政治、經濟和社會不確定因素的不利影響。

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合併財務報表附註(續)
2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

2.
重大會計政策摘要(續)

信貸風險集中(續)

業務風險

該公司依靠第三方支持臨牀開發活動，試驗和生產工藝的產品 候選人。如果這些第三方未能成功履行其合同義務或未達到預期的最後期限，公司可能無法獲得公司藥品候選方的監管批准，公司的業務 可能受到重大影響。公司的主要業務設在美國和中國。

貨幣兑換風險

公司以美元以外的貨幣支付部分費用，特別是人民幣。1994年1月1日，中華人民共和國政府廢除了雙重匯率制度，實行了中國人民銀行每日引用的單一匯率制度(“中國人民銀行”)。但是，統一匯率並不意味着人民幣可以輕易兑換成美元或其他外幣。所有外匯交易繼續通過中國人民銀行或其他獲準以中國人民銀行引用的匯率買賣外幣的銀行進行。中國人民銀行或者其他機構批准的外幣支付，需要提交一份付款申請表，連同供應商的發票、運輸文件和簽訂的合同。

此外，人民幣的價值還會受到中央政府政策的變化以及影響中國外匯交易系統市場供求的國際經濟和政治發展的影響。

外幣匯率風險

從2005年7月21日起，人民幣兑某一籃子外匯允許在一個狹窄的管理區間內波動。截至2018年12月31日止的一年，人民幣對美元的貶值約為5.7%，截至12月31日的一年，人民幣對美元的升值約為6.5%，2017年，截至2016年12月31日的一年，人民幣對美元的貶值幅度約為6.3%。很難預測市場力量或中華人民共和國或美國政府的政策將如何影響人民幣與美元之間的未來匯率。

如果公司需要將美元兑換成人民幣，用於資本支出和營運資本及其他業務目的，人民幣兑美元的升值將對公司從人民幣兑換中獲得的人民幣金額產生不利影響。相反，如果公司決定將人民幣兑換成美元，用於支付普通股、戰略收購或投資或其他業務用途的股息，則美元兑人民幣升值將對公司可動用的美元數額產生負面影響。此外，人民幣對美元的大幅貶值可能會顯著降低公司收益或虧損的美元等值。

F-16
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2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

2.
重大會計政策摘要(續)

最近的會計聲明

2016年2月，FASB發佈ASU No.2016-2，租約(主題842)(“ASU 2016-02”)，要求承租人在資產負債表上確認與租賃安排有關的超過12個月的資產和負債。這一標準還要求承租人作出額外的披露，幷包含出租人對會計的有針對性的更改。更新後的指南在2018年12月15日以後的中期和年度期間生效，允許 早日通過。該公司將採用新的標準，從2019年1月1日起，使用修改後的回顧性方法，不會重述比較期。該公司將選擇在新標準的過渡指導下允許的一套實用權宜之計，使公司不根據新標準重新評估其先前關於租約識別、租賃分類和初始直接費用的結論。公司 目前認為，最重大的變化將與確認使用權資產和租賃負債在公司的資產負債表上的某些範圍內經營租賃。由於採用新標準，公司預計不會對淨資產和綜合損益表產生任何重大影響。

2018年6月，FASB發佈了2018-7年ASU，Compensation—Stock {Br} 補償(主題718)：改進非僱員股票支付會計(“ASU 2018-7”)。此更新擴展了主題718的範圍，以包括用於從 非員工獲取商品和服務的基於共享的支付事務。此更新還指定主題718適用於所有基於股票的支付交易，在這些交易中，設保人通過發行基於股票的支付 獎勵獲得在設保人自己的業務中使用或消費的商品或服務。這一更新在包括2018年12月15日以後開始的過渡時期在內的財政年度生效。允許提前通過，但不得早於一個實體通過主題606的日期。該公司目前正在評估採用本指南對其財務報表的影響。

2018年8月，FASB發佈ASU 2018-13，公允價值計量(主題820)：披露框架-公允價值計量披露要求的變化(“ASU 2018-13”)。更新消除、修改和添加了對 公允價值度量的某些公開要求。此更新在財政年度(包括2019年12月15日以後開始的過渡期間)生效，允許儘早採用。增加的披露要求和對計量不確定度説明 的修改披露應前瞻性地適用於所提出的最近的中期或年度期間。本更新中披露要求的所有其他更改應追溯適用於自其生效之日起提出的所有期間 。該公司目前正在評估採用本指南對其財務報表的影響。

3.
財產和設備，淨額

財產和設備包括：

   
十二月三十一日，
  
   
2017
    
2018
  
             
辦公設備
    
39
      
143
  
實驗室設備
    
104
      
111
  
機動車輛
    
23
      
23
  
租賃改良
    
13
      
109
  
                 
     
179
      
386
  
減：累計折舊
    
(56
)
    
(104
)
                 
財產和設備，淨額
    
123
      
282
  

截至2016年12月31日、2017年和2018年12月31日的折舊費用分別為18美元、32美元和48美元。

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2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

4.
關聯方交易

除了合併財務報表其他地方披露的交易外，所列年份的關聯方交易情況如下：

蘭黃博士

Lan Huang博士為BeyondSpring美國公司提供諮詢服務，收費分別為75美元、零和零，分別為2016年、2017年和2018年12月31日。

萬春生物科技作為非控股股東

2016年11月28日和2017年1月13日，萬春生物科技公司與萬春生物技術公司簽訂購買合同，從萬春生物技術公司購買用於臨牀研究的藥物。在截至2016年12月31日、2016年、2017年和2018年的這幾年裏，萬春生物技術公司從第三方供應商那裏分別購買了110美元(754元人民幣)、547美元(3，770元人民幣)和零的藥品，並分別在沒有任何利潤的情況下賣給了 Wanchunbulin。

Ramon Mohanlal博士，首席醫務官

2018年12月，該公司向Ramon Mohanlal博士提供了總額為481美元的無息貸款，於2019年4月全額償還。

5.
所得税

開曼羣島

該公司在開曼羣島註冊，根據開曼羣島現行法律無需繳納所得税。

英屬維爾京羣島

碧昂斯春公司英屬維爾京羣島的生物技術公司在英屬維爾京羣島註冊，根據英屬維爾京羣島現行法律，不需繳納所得税。

美國

BeyondSpring美國公司在美國特拉華州註冊。它要繳納法定的美國聯邦企業所得税，税率為截至2018年12月31日的年度為21%，截至2017年12月31日和2016年12月31日的年度為35%。BeyondSpring美國沒有所有年份的應税收入，因此，沒有記錄所得税的規定。

2017年12月頒佈了“減税和就業法”(“2017年税法”)。2017年税法包括了對美國現行税法的一些修改，這些法律影響到公司，最顯著的是，從2017年12月31日開始的課税年度，美國公司所得税税率從35%降至21%。

澳大利亞

在澳大利亞註冊的BeyondSpring澳大利亞公司要繳納30%的公司所得税。澳大利亞BeyondSpring沒有所有年份的應税收入，因此不需要提供所得税。

香港

BeyondSpring香港有限公司在香港成立。在香港註冊的公司，須就根據有關香港税法作出調整的法定財務報表所述的應課税入息徵收香港利得税。香港適用的税率為16.5%。BeyondSpring香港沒有所有年份的應納税所得額，因此無需繳納所得税。

中華人民共和國

根據2008年1月1日起生效的“中華人民共和國企業所得税法”(“企業所得税法”)，萬春深圳、萬布林和北京萬春的法定税率為25%。

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2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

5.
所得税(續)

所得税前損失的組成部分如下：
   
截至12月31日的年度，
  
   
2016
    
2017
    
2018
  
                   
開曼羣島
    
894
      
2,045
      
3,305
  
美國
    
9,840
      
80,008
      
23,347
  
中華人民共和國
    
1,338
      
11,341
      
6,742
  
英屬維爾京羣島
    
-
      
2,498
      
22,979
  
澳大利亞
    
473
      
496
      
1,101
  
                         
所得税前淨虧損
    
12,545
      
96,388
      
57,474
  

沒有關於當期和遞延所得税的備抵，因為該公司及其所有子公司均為虧損 ，並處於累積虧損介紹的年份。

對所得税優惠與採用美國聯邦公司所得税2016和2017年的35%以及2018年的21%的税率之間的差額進行調節如下：

   
截至12月31日的年度，
  
   
2016
    
2017
    
2018
  
                   
所得税前淨虧損
    
12,545
      
96,388
      
57,474
  
                         
預期所得税利益
    
4,391
      
33,736
      
12,069
  
税率差
    
581
      
5,796
      
(2,121
)
非扣除費用
    
(152
)
    
(25,299
)
    
(880
)
視為處置收益*
    
-
      
(10,506
)
    
-
  
美國法定税率變動的影響
    
-
      
(2,943
)
    
-
  
非應税收入
    
-
      
227
      
75
  
其他
    
(63
)
    
74
      
(143
)
估價津貼的變動
    
(4,757
)
    
(1,085
)
    
(9,000
)
                         
所得税總福利
    
-
      
-
      
-
  

*產生於某些知識產權的集團內轉讓。

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2018年2018年2017年和2016年12月31日終了年度
(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

5.
所得税(續)

截至2017年12月31日和2018年12月31日的遞延税款淨資產包括：

   
十二月三十一日，
  
   
2017
    
2018
  
             
遞延税款資產：
            
淨營運虧損結轉
    
7,244
      
13,403
  
無形資產
    
329
      
191
  
推遲扣除R&D費用
    
1,239
      
2,891
  
股份補償
    
1,427
      
2,754
  
減：估價津貼
    
(10,239
)
    
(19,239
)
                 
遞延税款淨資產
    
-
      
-
  

已為遞延税資產提供了估值津貼，根據所有現有證據，認為某些部分或所有已入賬的遞延税資產在今後各期內不可能變現的可能性更大。該公司記錄了對遞延税資產的全額估價備抵額。

截至2018年12月31日，該公司在美國和中國分別有約38，938美元和688美元的税負結轉。“減税和就業法”規定，將淨營業損失扣減額限制在本年度應納税收入的80%，並規定這種損失可以無限期結轉。2017年和前幾年的結轉損失不限於目前的使用，可以在產生當年之後的20年內結轉。而中華人民共和國未使用的税收損失可以結轉5年，如果不使用，688美元將於2023年到期。

截至2017年12月31日和2018年12月31日，該公司確定，它沒有重大的未獲承認的税收優惠，因此沒有相關的利益和處罰。管理層預計，在未來12個月內，未獲確認的免税額不會大幅增加。

該公司在美國、澳大利亞和中國的子公司分別在美國、澳大利亞和中國提交了所得税申報單。從2014年開始，美國的一個實體將在税收年度內接受美國聯邦和州所得税審查。澳大利亞納税申報表中的一個實體將在2016年開始的課税年度內接受澳大利亞税務局的審查。對於在中國境內的實體，2015年以後各納税年度的報税表可供中華人民共和國税務機關審查。

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除股份數目及每股數據外)

6.
每股淨虧損

普通股東的每股基本和稀釋淨虧損計算如下：

   
截至12月31日的年度，
  
   
2016
    
2017
    
2018
  
                   
分子：
                  
可歸因於BeyondSpring公司的淨虧損-鹼性和稀釋性
  
$
(12,010
)
  
$
(91,763
)
  
$
(54,869
)
                         
分母：
                        
已發行普通股加權平均數量-基本和稀釋
    
16,086,419
      
20,866,084
      
22,665,265
  
                         
每股淨虧損-基本損失和稀釋損失
  
$
(0.75
)
  
$
(4.40
)
  
$
(2.42
)

在計算每股稀釋虧損 時，不考慮所有股票期權和非既得股的影響，因為在截至2016年12月31日、2017年和2018年12月31日的年份，它們的影響將是反稀釋的。

7.
股份補償

一般

2017年2月24日，與首次公開募股有關，公司董事會和股東批准了一項股權補償計劃，即2017年總括激勵計劃(“2017年計劃”)，該計劃將於2017年3月9日生效，為選定的高管、僱員和非員工董事提供額外的激勵，在某些條件下，公司的獨立承包人和 顧問(“參與者”)。根據2017年Omnibus激勵計劃，該公司保留髮行的普通股最多為2，137，037股。

2017年期間，該公司根據2017年計劃總共向員工和非僱員發放了1，141，477股限制性股份，其中318，700股在2017年被沒收。2018年期間，根據2017年計劃，該公司共向員工和非僱員發放了9，815股限制性股份。受限制的股份受各種服務 條件、時間表以及研究和開發進展的某些性能條件的制約。

2017年期間，公司根據“2017年計劃”向公司首席醫務官發放了至多60萬股普通股。 這些普通股在研究和開發進展方面受到某些業績條件的制約，截至2018年12月31日，所有普通股均未歸屬。

2017年期間，該公司總共批准了343，000份不合格股票期權，行使價格為每股29.00美元。2018年期間，該公司總共發放了13萬份不合格股票期權，加權平均行使價格為每股25.08美元。根據某些 服務或業績條件，股票期權的合同期限為10年。

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(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

7.
基於份額的賠償(續)

限制性股份

下表彙總了2017年計劃下公司員工的限制性股份活動：

     
數字
股份
      
加權平均
授予日期公允價值
   
          $
 
               
截至2016年12月31日止未繳
    
-
      
-
  
獲批
    
1,141,477
      
20.76
  
既得利益
    
(434,615
)
    
22.19
  
被沒收
    
(318,700
)
    
19.80
  
2017年12月31日未繳
    
388,162
      
19.93
  
                 
獲批
    
9,815
      
19.50
  
既得利益
    
(147,727
)
    
19.88
  
被沒收
    
(95,000
)
    
19.96
  
截至2018年12月31日未繳
    
155,250
      
19.94
  
預計將於2018年12月31日歸屬
    
125,250
      
19.97
  

截至2018年12月31日，與未歸屬的限制性股份有關的未確認補償成本為1，635美元。 這一未確認的補償將在3.4年的估計加權平均攤銷期內確認。

股票期權

下表概述了公司根據2017年計劃開展的股票期權活動：

   
數字
of options
    
加權
average
exercise
price
    
加權
average grant
date fair value
    
加權
average
remaining
contractual
term
    
平均
intrinsic
value
  
          $     $
   
年數
     $  
                                     
截至2016年12月31日止未繳
    
-
      
-
                        
獲批
    
343,000
      
29.00
      
19.91
                
2017年12月31日未繳
    
343,000
      
29.00
              
9.98
      
27
  
                                         
獲批
    
130,000
      
25.08
      
14.49
                  
被沒收
    
7,100
      
29.00
      
19.91
                  
截至2018年12月31日未繳
    
465,900
      
27.91
              
9.12
      
-
  
2018年12月31日可鍛鍊
    
335,900
      
29.00
              
8.98
      
-
  
既得利益，預計將於2018年12月31日歸屬
    
441,400
      
28.00
              
9.11
      
-
  

截至2018年12月31日，與441，400項未歸屬股票期權有關的未確認補償費用為 1，066美元。這一未確認的補償將在1.65年的估計加權平均攤銷期內確認.

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(以千美元(“美元”)和人民幣(“人民幣”)為單位，
除股份數目及每股數據外)

7.
基於份額的賠償(續)

期權公允價值

在確定所授予期權的估計公允價值時，應用了Black-Soles-Merton公式。模型 需要輸入高度主觀的假設，包括估計的預期股價波動和預期的獎勵條件。這些估計涉及固有的風險和不確定性以及管理層 判斷的應用。該公司歷史上有限的歷史數據，以顯示一致的早期鍛鍊行為。為了確定預期的授標期限，公司採用了一種簡化的方法，考慮到各種因素，包括實現各種業績條件的時間、其各自的概率以及期權的合同期限。期權預期期限內的無風險利率是以 美國國債利率為基礎的。該公司歷來是一傢俬人公司，缺乏公司特有的歷史和隱含波動率信息，因此，該公司根據 一組公開交易的類似公司的歷史波動率來估算預期波動率。公司管理層最終負責確定其股票期權的估計公允價值。

下表列出用於估計截至2017年12月31日、2017年12月31日和2018年12月31日終了年度股票期權公允價值的假設：

   
十二月三十一日，
  
   
2017
    
2018
  
             
普通股公允價值
    
34.00
    
24.87~26.09
  
無風險利率
    
2.28%
 
2.73%~2.89%
  
預期期限
  
5.5歲
    
5.9~6.2 years
  
預期波動率
    
60%
   
60%
預期股利收益率
    
0%
   
0%
契約生活
  
10年
    
10年
  

下表彙總了2017年12月31日終了年度和 2018年確認的基於股份的補償費用總額：

   
十二月三十一日，
  
   
2017
    
2018
  
             
研發
    
17,753
      
6,821
  
一般和行政
    
4,930
      
(261)
                 
共計
    
22,683
      
6,560
  

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除股份數目及每股數據外)

8.
僱員自訂供款計劃

中華人民共和國公司的全職僱員根據 的規定參加政府規定的繳款計劃，該計劃向僱員提供某些養卹金福利、醫療保健、僱員住房基金和其他福利。中國勞動法規要求公司在中國的子公司根據僱員工資的一定百分比向政府繳納這些 福利。該公司沒有法律義務的利益以外，作出的貢獻。在截至2016年12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日終了年度，此類僱員福利的支出總額分別為22美元、38美元和54美元。

9.
受限制淨資產

公司支付股息的能力可能取決於公司從其中國子公司獲得資金的分配。 有關的中華人民共和國成文法和條例只允許公司的中華人民共和國子公司按照中華人民共和國會計準則和條例確定的留存收益(如果有的話)支付股息。根據美國公認會計原則編制的合併財務報表所反映的 業務結果不同於公司在中國的子公司法定財務報表中所反映的結果。

根據“中華人民共和國外商投資企業條例”及其章程，在中華人民共和國境內設立的外商投資企業必須提供一定的法定準備金，即一般準備金，企業擴充基金、職工福利和獎金基金，按企業中華人民共和國法定帳户的規定，從淨利潤中撥付。外商投資企業必須將其年税後利潤的至少10%分配給一般準備金，直至該企業的註冊資本在中華人民共和國法定賬户上達到其各自注冊資本的50%為止。外商投資企業的企業擴張基金、職工福利和獎金基金的分配由董事會自行決定。上述儲備金 只能用於特定目的，不能作為現金紅利分配。萬春深圳成立為外商投資企業，受上述規定的利潤分配限制。

此外，根據“中華人民共和國公司法”，國內企業必須提供至少佔其年税後利潤10%的法定共同準備金，直至根據企業的中華人民共和國法定賬户達到其各自注冊資本的50%為止。國內企業還應由董事會酌情從根據企業中華人民共和國法定賬户確定的利潤中提供酌處盈餘準備金。上述儲備只能用於特定目的，不能作為紅利分配。Wanchunbulin是作為國內投資企業成立的，因此受到上述規定的利潤分配限制。

中華人民共和國的外匯和其他規定進一步限制公司在中國的子公司以貸款、預付款或現金紅利的形式向公司轉移資金。截至2017年12月31日和2018年12月31日，該公司中國子公司的限制性淨資產分別為2399美元和零美元。

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10.
承付款和意外開支

operating lease commitments

該公司有幾個經營租賃，主要是為辦公室。經營租賃項下的付款按 直線在各自租約期間內支出，租約條款不包含租金升級、或有租金、續簽或購買選項。

截至2016年12月31日、2017年和2018年12月31日的經營租賃費用分別為136美元、200美元和548美元。

下表彙總了截至2018年12月31日業務租賃下的未來最低租賃付款：

   
$  
         
截至2019年12月31日止的年度
    
792
  
截至2020年12月31日止的年度
    
798
  
截至2021年12月31日止的年度
    
786
  
截至2022年12月31日止的年度
    
789
  
截至2023年12月31日止的年度
    
793
  
         
共計
    
3,958
  

特許權使用費

作為賣方獲得除中華人民共和國和香港以外的普林布林全球專利的部分考慮，萬春生物技術公司必須按季度支付特許權使用費，相當於產品銷售總收入的20%，從十年來首次商業銷售開始。

2015年2月2日，該公司、萬春生物技術公司和富通顧問有限公司以轉讓給萬春生物技術公司的普林布林專利賣方的前 利益攸關方的代理身份，簽署了終止此類特許權使用費支付安排的協議。終止協議將於 公司在美國的首次公開發行(IPO)完成後生效。如果IPO在協議日期後三年內完成，公司必須在上市前發行和分配相當於 公司全部稀釋股本10%的普通股，並分配給賣方指定的一個公司實體，以代替支付特許權使用費。與2017年3月完成的納斯達克資本市場上市有關，該公司向賣方指定的實體Nereus Trust發行了2，112，963股普通股，並終止了特許權使用費支付安排。這種作為研究和開發費用獲得和支出的專利的費用為42 259美元，這是根據這種已發行普通股的公允價值每股20美元確定的。

11.
後續事件

2019年1月21日，該公司與第三方簽訂了2，986美元(人民幣20，000元)貸款協議，年利率為15%，由創始人賈林清先生擔保。貸款的原定到期日為2019年4月20日，截至財務報表之日，公司已收到1，493美元 (10，000元)。根據對這些款項的補充協議，償還期限延長至2020年10月20日。

2019年3月28日，該公司向中國建設銀行借入1，493美元(10，000元人民幣)的三年期貸款，年利率為5.7%，由其股東深商資本管理有限公司和劉木榮擔保。

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除股份數目及每股數據外)

11.
隨後的活動(續)

2019年4月26日，該公司與深圳聖志煌投資有限公司簽訂了1，000美元貸款協議，年利率為15%，由創始人賈林清先生擔保。該公司已在2019年4月全額提取了1，000美元的貸款。


F-26