在2017年8月，我們宣佈美國食品和藥物管理局(“FDA”)接受我們的研究新藥(IND)應用於我們的第2b期(iNO-PF)臨牀試驗，使用INO脈衝療法治療廣泛人羣的肺纖維化，或PF，無論是低風險還是中高風險的PH。2018年1月，我們宣佈我們的ino-PF階段2b試驗的第一個病人註冊。2018年10月，我們宣佈在我們的ino-PF試驗中完成了計劃中的40個科目，即第1組。此外，我們宣佈擴大試驗，增加隊列2和隊列3，以評估較高的iNO 45和iNO 75劑量，以及更長的16周評估期。在2019年1月，我們宣佈了我們ino-PF試驗的第一組的頂級結果.結果顯示，由可穿戴醫療級活動監測器測量的多個臨牀有意義的活動參數有統計學意義的改善：服用iNO的受試者中度活動增加8%，而安慰劑組下降26%(p=0.04)；iNO組總體活動水平沒有下降，安慰劑組下降12%(p=0.05)。此外，臨牀上有意義的改善還表現在以下關鍵領域：iNO的受試者NT-proBNP增加了15%，而安慰劑組增加了42%(NT-proBNP是右心室衰竭的一種肽標誌，服用iNO的受試者的血氧飽和度提高了9%，而安慰劑組則惡化了11%。此外，iNO的耐受性很好，沒有任何安全問題，支持繼續進入第2組。活動圖(醫用可穿戴連續活動監測)提供高度敏感的客觀的真實世界的體育活動數據，這與臨牀上有意義的病人的功能能力和健康結果相關。我們目前正在利用Actiography來評估iNO-PF研究中的多個臨牀有意義的活動參數。目前，在各種心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺病)的多個晚期臨牀項目中，活動造影被用作主要終點。
2014年7月，我們完成了一項隨機、安慰劑對照、雙盲、劑量確認階段的INO脈衝治療慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)肺動脈高壓的臨牀試驗。這項試驗的結果表明，iNO 30是治療PH-COPD的一種潛在的安全有效的劑量。根據這項試驗的結果，我們完成了進一步的第二階段測試，以評估INO脈衝在這個患者羣體中提供的靶向血管擴張。我們於2015年9月在阿姆斯特丹舉行的歐洲呼吸學會國際大會上介紹了這一試驗的結果。數據顯示INO脈衝改善了PH-COPD患者的血管擴張.2016年7月，這項研究結果發表在“國際慢性阻塞性肺病雜誌”(InternationalJournal Of COPD)上，題為“脈衝吸入一氧化氮對COPD合併肺動脈高壓患者的肺血管效應”。在2017年9月期間，我們分享了我們的2a期PH-COPD試驗的結果，該試驗旨在評估脈衝吸入一氧化氮(INO)對血管舒張的急性影響，以及對血流動力學和運動耐受性的慢性影響。試驗顯示iNO的血管體積與基線相比有統計學意義(平均4.2%)(p=0.03)，且在通氣-血管擴張方面有統計學意義(p=0.01)。慢性結果顯示，6分鐘步行距離(6 MWD)為50.7m(p=0.04)，與基線相比，收縮期肺動脈壓下降19.9%(p=0.02)。該劑量耐受性好，沒有相關的安全問題。2018年5月，我們宣佈FDA同意我們計劃中的針對治療PH-COPD的INO脈衝的第2b期研究的設計。研究將
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評估INO脈衝對運動能力、右心室功能、血氧飽和度以及其他複合終點的影響。我們目前正在評估該項目的資金來源和時間選擇。
2018年，我們還開發了治療PH相關結節病(PH-Sarc)的INO脈衝。本研究是一項第二階段劑量提升設計，它將利用右心導管來評估INO脈衝在PH-Sarc受試者中從iNO 30劑量到iNO 125劑量的血流動力學效應。我們已經完成了這項研究的設計，並正在啟動網站的過程中，並期望在2019年年初註冊我們的第一個主題，預期結果將在2019年晚些時候完成。
我們在2016年6月啟動了一項針對PAH的INO脈衝的第三階段臨牀試驗。按照與fda達成的協議，數據監測委員會(DMC)在2018年8月進行了一項預先規定的中期分析，此前一半的計劃受試者完成了16周的盲目治療。數據顯示INO脈衝在肺血管阻力(18%)、心輸出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有臨牀意義。試驗結果表明，與iNO相比，當受試者接受較少的背景治療時，6分鐘步行距離有所改善，6 MWD組患者中有更多的患者在服用安慰劑後惡化。此外，INO脈衝的耐受性很好，不存在任何安全問題。PAH本底單次治療組6 MWD改善23米，未行類前列腺素背景治療組6 MWD改善17米。然而，DMC確定，試驗的主要終點-6 MWD的總體變化不足以支持這項研究的繼續進行。因此，根據公管會的建議，我們於2018年8月停止了審判。
我們INO脈衝平臺的其他潛在適應症包括：慢性血栓栓塞性PH，或CTEPH和PH合併高原肺水腫。
我們已經將我們的所有資源投入到治療的發現和開發工作上，包括實施使能的研究，為我們的產品候選人進行臨牀試驗，保護我們的知識產權，以及對這些操作的一般和行政支持。我們投入了大量的時間和資源來開發和優化我們的藥物釋放系統INO脈衝，該系統通過使用一氧化氮作為短暫的、受控制的脈衝來運行，這些脈衝在呼吸開始時就會發生。
到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計幾年後
將候選產品商業化，如果有的話。
我們的發展計劃
下表總結了INO脈衝的關鍵信息和我們在世界範圍內擁有商品化權利的適應症。
從我們的業務開始到2018年12月31日，我們在發展項目上投入了2.82億美元。在我們2015年2月首次公開募股(IPO)之前，我們唯一的資金來源是我們的前母公司Ikaria公司對我們的投資。(Mallinckrodt plc或Ikaria的附屬公司)，如此處所用，除非上下文另有要求，對“Ikaria”的提述指Ikaria，Inc。及其子公司和任何後續實體。
INO脈衝
我們的INO脈衝計劃是醫院用於輸送連續流吸入一氧化氮的技術的延伸。吸入一氧化氮的使用得到FDA和某些其他監管機構的批准，用於治療新生兒持續性PH。自從fda開始，伊卡里亞公司就把連續流吸入一氧化氮作為inomax在醫院使用。
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1999年批准。2013年10月，Ikaria將開發和商業化PAH中的脈衝一氧化氮、與慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)相關的PH以及與特發性肺纖維化(PH-IPF)相關的PH轉讓給了美國。2015年7月，我們擴大了許可證的範圍，使我們能夠開發我們的INO脈衝項目，用於治療CTEPH、PH-Sarc和PH引起的高原病肺水腫，其專利費相當於這三種額外適應症的任何商業產品淨銷售額的5%。2015年11月，我們修訂了與Ikaria的獨家交叉許可、技術轉讓和監管事宜協議，其中包括相當於PAH所有商業產品淨銷售額3%的特許權使用費。2018年4月，我們將肺纖維化(PH-PF)患者的許可範圍從PH-IPF擴大到PH，其中包括特發性間質性肺炎、慢性過敏性肺炎、職業性和環境性肺病，專利費相當於PH-PF商業產品淨銷售額的1%。
我們的INO脈衝計劃是建立在為吸入一氧化氮的治療提供所開發的科學和技術專門知識之上的。2010年和2012年，Ikaria分別提交了用於治療PAH和PH-COPD患者的INO脈衝IND。PAH是一種與新生兒持續性PH密切相關的PH。這些IND包括在伊卡里亞移交給我們的資產中。
一氧化氮是由血管內層自然產生和釋放出來的，導致血管平滑肌鬆弛，這是調節血壓的一個重要因素。血管肌肉的鬆弛使心臟能夠增加血液流向身體的組織和器官，包括肺。吸入時，一氧化氮會選擇性地降低肺內的肺動脈壓，對肺外血壓的影響最小，這是一個重要的安全考慮因素。
吸入一氧化氮在醫院環境中被廣泛用於治療各種疾病，據Ikaria報道，自首次使用一氧化氮以來，全世界已有600 000多名患者接受了吸入型一氧化氮的治療。然而，由於缺乏安全和緊湊的門診使用系統，這種療法的長期門診使用受到限制。我們設計了我們的INO脈衝裝置，它是將吸入的一氧化氮輸送給病人的一種方式，它是便攜式的，可供每天在家中內外走動的病人使用。我們的INO脈衝設備擁有一種專有的機制，它能提供短暫的、有針對性的一氧化氮脈衝，在呼吸開始時出現，以便輸送到肺部通風良好的肺泡，從而使治療所需的藥物量降至最低。我們估計，這一點，以及我們使用的更高濃度的一氧化氮，使用標準的連續流給藥系統，將藥物的釋放量減少到等效肺泡吸收所需體積的大約5%，同時也減少了一氧化氮及其副產品二氧化氮的數量，即被呼出並釋放到患者的環境中。INO脈衝的設計是根據病人的呼吸模式自動調整一氧化氮的釋放，使吸入的一氧化氮在一段時間內提供恆定和適當的劑量，而不依賴於患者的活動水平，從而確保更一致地向肺泡注射一氧化氮。
在我們上一階段的INO脈衝臨牀試驗中，我們使用了第一代INO脈衝裝置，我們稱之為INO脈衝DS裝置。從2016年我們的第三階段PAH INO脈衝試驗開始，我們開始使用我們的第二代設備，我們稱之為INO脈衝設備。INO脈衝設備的尺寸與平裝本差不多，重約2.5磅。INO脈衝設備具有簡單直觀的用户界面，充電時電池壽命約為16小時，這大約需要4個小時，並且可以在病人睡覺時完成。根據我們在臨牀試驗中所評估的劑量，我們預計大多數患者每天將使用一到兩個彈藥筒。INO脈衝裝置結合了我們專有的三腔鼻管、安全系統和專有軟件算法.三腔鼻管可以更準確地給出一氧化氮，並減少氧氣的滲入，氧氣可以與一氧化氮反應生成二氧化氮。我們的三腔鼻管由一根薄的塑料管組成，從一端到另一端分為三個通道，包括放在病人鼻孔裏的尖頭，其中一個通道可吸入一氧化氮，第二個通道可用於呼吸檢測，第三個通道可用於氧氣輸送。INO脈衝是配置為高度便攜式和兼容長期氧療，或LTOT，通過鼻插管輸送系統。
在我們進行的可用性研究中，INO脈衝設備得到了病人的好評。除了在原有INO脈衝DS裝置上進行基線測試外，我們還對COPD和PAH患者進行了兩輪測試，以評估用户界面、加載機制、大小、攜帶袋等特性。在我們進行的可用性研究中，所有8個擁有INO脈衝DS設備經驗的患者都對INO脈衝設備的修改做出了積極的反應。我們進行了兩項研究，以評估環境和呼氣濃度的二氧化氮與使用INO脈衝給藥系統有關。兩項研究都發現，二氧化氮水平低於國家環境空氣質量標準。
我們的技術是建立在專利的基礎上，我們已經從伊卡里亞獨家授權用於治療PAH，PH-COPD，PH-PF，CTEPH，PH-Sarc和PH相關的高原病肺水腫，我們統稱為Bellerophon適應症。這些專利包括脈衝輸送一氧化氮的專利，以確保在一段時間內保持一致的劑量，在美國直到2027年，在某些其他國家直到2026年，以及在特殊的三腔套管方面，允許更安全和更準確地使用脈衝一氧化氮，這樣的劑量就會過期。
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2033年在美國和國外。我們還批准了Ikaria公司的其他幾項專利申請，涉及INO脈衝裝置中的某些創新，如果獲得批准，某些專利將於2030年在美國過期。我們還擴大了我們的專利組合，提交了幾個公司擁有的與使用一氧化氮有關的專利申請，這些申請將於2038年到期。
2016年1月，歐洲專利局發佈了一份意向書，打算批准一項為我們的INO脈衝計劃提供保護的歐洲專利。這項專利名為“向病人提供藥品氣體的系統”，涵蓋了向病人提供已知數量的醫藥氣體的能力，而不論病人的吸氣率或體積如何，並將INO脈衝輸送系統與市場上的其他系統區別開來。該專利於2016年3月30日由歐洲專利局授予，隨後在30個歐洲國家得到驗證。同樣在2016年1月，我們獲得了歐洲一致性認證，或EC，我們專有的新的，INO脈衝藥物設備交付系統認證。這一認證授予INO脈衝產品CE評分，確認INO脈衝符合歐洲聯盟或歐盟有關歐洲衞生、安全和環境保護立法的基本要求。該認證涵蓋吸入脈衝一氧化氮藥物輸送系統的設計、開發和製造，包括我們的三腔套管和應用軟件。
PH-ILD脈衝
我們正在開發治療肺動脈高壓伴間質性肺疾病(PH-ILD)的INO脈衝。間質性肺疾病(ILD)是一個包括許多不同肺部疾病的一般範疇，所有ILDS都會影響肺間質，這是一種花邊狀的組織網絡，貫穿於兩肺。ILDS是一種慢性進行性氣道和肺組織破壞的疾病。這種疾病導致疤痕，肺組織增厚，導致肺供血供氧能力不足，這是由介質失衡和慢性炎症引起的。雖然ILD主要是一種呼吸系統疾病，但它也會影響肺血管，導致血管重塑和肺動脈高壓。肺動脈壓力的慢性升高會使右心室受到壓力，並可能導致右心室衰竭。
ILDS的最大和最嚴重的亞型之一是特發性肺纖維化(IPF)，這是一種與肺纖維化組織生長有關的進行性疾病，可引起低氧血癥、呼吸困難、疲勞和咳嗽。根據學術研究，我們估計IPF在美國的患病率約為9萬人，其中20-40%患有肺動脈高壓。目前有兩種療法被批准用於治療指規數、尼替達尼和皮爾非尼酮，每種療法每年的費用約為100 000美元。有IPF的PH會增加死亡率，中位生存期只有2到3年。PH的存在與氧療的需要密切相關。然而，目前還沒有批准治療與IPF相關的PH的治療方法。
INO可通過改善通氣-灌注(V/Q)，配合動脈氧合的增加和降低肺動脈壓，改善PH-PF(包括PH-IPF)的預後。已證明(Yoshida等人，1997年：10：2051-2054)吸入一氧化氮可顯著降低PH-IPF患者的平均肺動脈壓和肺血管阻力。此外，吸入一氧化氮和氧氣可顯著降低肺動脈壓(p
慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)的臨牀研究
我們也正在開發治療PH-COPD的INO脈衝。慢性阻塞性肺病(COPD)是一種以持續的氣流限制為特徵的疾病。較嚴重的COPD患者經常有低氧血癥，或血液中異常低水平的氧氣，可以用LTOT治療。儘管用氧治療，低氧血癥仍可進展並導致PH。2010年，Datamonitor估計，美國有140萬以上的COPD患者正在接受LTOT治療。根據學術研究，我們估計50%的慢性阻塞性肺病(COPD)LTOT患者有PH。與呼吸疾病相似但無PH的COPD患者相比，PH-COPD患者的中位預期壽命更低，住院率更高。目前還沒有批准的治療PH-COPD的方法，唯一被普遍接受的治療方法是LTOT、肺康復和肺移植。據估計，2010年美國的COPD市場總額約為320億美元，複合年增長率約為4%(Ford等人，“胸部”，2015年，第147卷，第31-45頁)。
這項由第三方進行的為期三個月的開放標籤慢性使用第二階段試驗的數據表明，脈衝吸入一氧化氮可以顯著降低慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)LTOT患者的肺動脈壓力，而且這樣做並不會導致低氧血癥，這對這些患者來説是一個非常重要的問題。為了用我們專有的INO脈衝裝置確認劑量，我們在159名患者中進行了第二階段急性劑量範圍隨機安慰劑對照試驗。
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INO脈衝DS裝置的患者，劑量範圍從iNO 3到iNO 75。我們於2014年7月完成的這項試驗確定了一個劑量範圍，與最初的慢性使用試驗中吸入的一氧化氮的初始急性效應相比，該劑量範圍顯示了與基線相似的肺動脈壓下降。此外，在我們的驗證性試驗中，與安慰劑相比，所測試的INO脈衝劑量對低氧血癥沒有任何不良影響。雖然在這種急性發作的環境中，肺動脈壓的降低並沒有達到統計學意義，而安慰劑是試驗的主要終點，但我們認為，結果證實了這種治療的劑量範圍，即肺動脈壓比基線顯著降低，並且不會導致PH-COPD患者的低氧血癥。2015年9月，在阿姆斯特丹舉行的歐洲呼吸學會國際大會上口頭介紹了由我們贊助的一項臨牀試驗的最新數據。數據顯示INO脈衝改善了PH-COPD患者的血管擴張.2016年7月，這項研究結果發表在“國際慢性阻塞性肺病雜誌”(InternationalJournal Of COPD)上，題為“脈衝吸入一氧化氮對COPD合併肺動脈高壓患者的肺血管效應”。在此以及隨後進行的其他急性測試工作的基礎上，我們為PH-COPD患者啟動了額外的第二階段測試，以評估慢性使用對運動能力的潛在益處，並於2016年10月接納了第一位患者。在2017年9月期間，我們分享了我們的2a期PH-COPD試驗的結果，該試驗旨在評估iNO對血管擴張的急性影響以及對血流動力學和運動耐受性的慢性影響。試驗顯示iNO的血管體積與基線相比有統計學意義(平均4.2%)(p=0.03)，且在通氣-血管擴張方面有統計學意義(p=0.01)。慢性結果顯示6 MWD為50.7m(p=0.04)，收縮期肺動脈壓較基線下降19.9%(p=0.02)。2018年5月，我們宣佈FDA同意我們計劃中的INO脈衝治療PH-COPD的第2b期試驗的設計。本研究將評估INO脈衝對運動能力、右心室功能、血氧飽和度以及其他複合終點的影響。我們目前正在評估該項目的資金來源和時間選擇。
PH-結節病的治療
2018年，我們還開發了治療PH相關結節病(PH-Sarc)的INO脈衝。這項研究是一項2a期劑量提升設計，它將利用右心導管來評估INO脈衝在PH-Sarc受試者中從iNO 30到iNO 125的血流動力學效應。我們已經完成了試驗的設計，目前正在啟動現場，預計將在2019年年初註冊我們的第一個主題，預計結果將在2019年晚些時候完成。
PAH脈衝
PAH的特點是肺內動脈的異常收縮和重塑，使肺內的血壓升高，進而導致心臟右心室的異常勞損，最終導致心力衰竭。PAH在美國影響不到20萬人，雖然流行率數據差異很大，但我們估計，在美國和歐洲聯盟，目前總共至少有35 000名患者被診斷患有PAH並正在接受治療。此外，由於PAH是罕見的，並導致各種症狀，我們認為有明顯的診斷不足的情況下，在其早期階段。PAH有幾種獲得批准的療法，我們根據公共產品銷售數據估計，2014年這些療法的全球銷售額合計超過46億美元，複合年增長率約為7%。大多數PAH患者接受多種藥物治療，許多患者正在接受支持性治療。我們相信40%到60%的PAH患者是LTOT患者。儘管為這種情況提供了多種治療方法，PAH仍然是一種威脅生命的漸進性疾病。2002年啟動的法國註冊中心和2006年啟動的美國註冊中心估計，PAH患者的中位生存期分別為最初診斷後的3年和5年。
我們於2014年10月完成了一項隨機、安慰劑對照、雙盲第二階段INO脈衝治療PAH的臨牀試驗，這是試驗的第一部分。2016年2月，我們公佈了PAH INO脈衝臨牀試驗第二階段第二部分的陽性數據。這些數據強化了2014年10月的結果，並表明對接受75毫微克/千克劑量INO脈衝治療、平均每天超過12小時並接受LTOT治療的PAH患者而言，可持續受益。在與FDA和歐洲藥品管理局(EMA)就我們的第三階段協議達成協議後，我們啟動了第一階段的第三階段試驗。2015年9月，FDA同意對我們的INO脈衝第三階段PAH項目進行一項特別的協議評估(SPA)，其中將包括兩項驗證性臨牀試驗。國際新生-1試驗於2016年6月開始，第一位患者登記。在2017年1月，我們收到了FDA的確認，它接受了我們對第三階段計劃提出的所有修改。在新修改的第三階段計劃下，正在進行的為期一年的“新生-1”試驗和一項第二次驗證性隨機戒斷研究，將有大約40名患者從Inovation-1試驗中通過，可以作為兩項充分和控制良好的臨牀試驗，以支持在LTOT上對PAH患者的INO脈衝進行NDA提交。按照與fda達成的協議，數據監測委員會(DMC)在2018年8月進行了一項預先規定的中期分析，此前一半的計劃受試者完成了16周的盲目治療。數據顯示INO脈衝在肺血管阻力(18%)、心輸出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有臨牀意義。此外，PAH背景的科目
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單次治療後6 MWD改善23米，未接受類前列腺素背景治療者6 MWD改善17米。然而，DMC確定，試驗的主要終點-6 MWD的總體變化不足以支持這項研究的繼續進行。因此，根據公管會的建議，我們於2018年8月停止了審判。試驗結果表明，當受試者接受較少的背景治療時，6 MWD得到改善，與iNO相比，6 MWD中有更多的患者在服用安慰劑後惡化。此外，INO脈衝的耐受性很好，不存在任何安全問題。
bcm
2011年12月，我們啟動了生物可吸收心臟基質(BCM)的臨牀試驗，並於2014年12月完成了註冊。2015年7月公佈了臨牀試驗的最高結果。2018年7月，我們通知BCM技術許可的BioLineRx有限公司，我們決定停止進一步開發，終止許可證和商業化協議。
我們的戰略
我們的目標是成為開發和商業化創新產品的領先者，這些產品解決了在治療心肺疾病方面未得到滿足的醫療需求。我們實現這一目標的戰略的關鍵要素包括：
• | 促進INO脈衝的臨牀發展。我們的產品候選產品的領先指標之一是PH-ILD的INO脈衝.我們的INO脈衝2b PH-PF計劃包括三個隊列的80名患者，對不同劑量的iNO進行為期8至16周的評估。我們還完成了PH-COPD INO脈衝的第二階段研究，觀察了慢性使用對運動能力的影響，並開始了PH-Sarc的第二階段劑量提升研究。 |
• | 利用我們的歷史核心能力來擴展我們的管道。我們的員工有多年的機構經驗，在使用吸入一氧化氮治療PH和開發藥物設備組合產品候選。如果我們成功地推進INO脈衝，我們希望開發INO脈衝治療CTEPH和PH合併高原病肺水腫，並在從Ikaria獲得額外許可的情況下，潛在的其他門診PH適應症。我們的長期願景是找出藥物和設備交叉處的創新療法並進行機會主義的許可，並開發這些候選產品並將其商業化。 |
• | 在選定的市場建立商業基礎設施。當我們的產品候選產品的開發接近完成時，我們可以建立一個商業基礎設施，使我們能夠以一支專門的銷售隊伍來推銷和銷售我們的某些產品候選人，並在可行的情況下，在需要更大的商業基礎設施的跡象中保留共同促銷或類似的權利。雖然我們可以與第三方合作，在某些國家將我們的產品候選產品商業化，但我們也可以選擇在美國以外的特定國家建立商業化能力。 |
INO脈衝
INO脈衝科學背景
一氧化氮是由人體許多細胞產生的一種自然產生的分子。研究人員發現，一氧化氮是由血管內層產生和釋放的，在控制血管中的肌肉張力方面起着重要作用。特別是，一氧化氮導致血管平滑肌鬆弛，因此是調節血壓的一個重要因素。隨着血管肌肉的放鬆，血液流量增加，幫助心臟向身體輸送更多的血液。PH患者肺內源性一氧化氮生成不足。當吸入給PH患者時，我們期望吸入的一氧化氮的作用方式類似於自然產生的一氧化氮。
科學雜誌“科學”於1992年將一氧化氮分子命名為年度最佳分子。此外，這三位發現一氧化氮在心血管系統中的信號分子作用的研究人員在1998年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
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1991年，沃倫·扎波爾博士和他在馬薩諸塞州總醫院的同事們發現，吸入氣體形式的一氧化氮可以降低肺部的高血壓，這種情況被稱為PH。一氧化氮是一種快速而有效的血管擴張劑，這意味着它會擴張或擴大血管。當吸入時，它會迅速擴張肺中的血管，從而降低肺內的血壓，使右心室緊張，並將去氧血液從肺部分流出去。因為更多的血液會流經肺部，血液中的氧氣水平會提高。此外，吸入的一氧化氮提高了氧氣輸送的效率，而且由於它是一種氣體，它只進入肺的通氣或接受氣流的部分，並且只在這些區域增加血液流動。因此，吸入一氧化氮可以改善通氣-灌注匹配，這是肺功能的一個重要因素，涉及到達肺的空氣或通氣，以及到達肺或灌注的血液。吸入的一氧化氮在接觸血液後會迅速失活，並且對肺有選擇性，這意味着它對肺外血壓的影響很小，這是一個重要的安全考慮因素。
1999年，FDA批准吸入一氧化氮用於新生兒持續性PH的短期治療。基於這一批准，以及外國監管機構的類似批准，通過專用的住院設備對呼吸機患者使用的連續流吸入一氧化氮，由Ikaria及其在全球的商業化合作夥伴銷售，名為inomax(Inoflo In Japan)。吸入一氧化氮在醫院環境中被廣泛用於各種情況，據Ikaria報道，自其商業化推出以來，全世界已有600，000多名患者接受了吸入型一氧化氮的治療。然而，由於缺乏安全和緊湊的門診使用系統，這種療法的長期門診使用受到限制。
肺動脈高壓簡介
PH是一種以肺血管收縮為特徵的疾病，它會導致肺內血壓升高，進而增加心臟右心室泵血所需的工作量。世界衞生組織(世衞組織)已經批准了對PH的共識分類，最近一次是在2018年更新的。世衞組織根據其病理和血流動力學特徵和治療方法的相似性，分為五大類PH組。由於我們對這些市場的成功可能性、規模和商業可行性的看法，我們最初將INO脈衝的發展集中在世衞組織第1、第3和第5組的適應症中。第1組PH由PAH患者組成。該小組結合各種原因的情況，所有這些都有一個典型的血管重塑模式。血管收縮和心臟壓力往往是PAH患者預後不良的主要原因，因為他們本來是健康的。大多數PAH特異性藥物是血管擴張劑，通過三種關鍵的機制途徑之一進行血管收縮和血管擴張。第3組PH包括肺疾病或低氧血癥引起的PH，這是一種異常低氧的血液。這一組包括PH-COPD和PH-ILD等患者.第5組PH包括與血液、系統和代謝紊亂相關的PH。本組包括PH-Sarc患者.
PH-ILD脈衝
我們正在開發治療肺動脈高壓伴間質性肺疾病(PH-ILD)的INO脈衝。間質性肺疾病(ILD)是一個包括許多不同肺部疾病的一般範疇，所有ILDS都會影響肺間質，這是一種花邊狀的組織網絡，貫穿於兩肺。ILDS是一種慢性進行性氣道和肺組織破壞的疾病。這種疾病導致疤痕，肺組織增厚，導致肺供血供氧能力不足，這是由介質失衡和慢性炎症引起的。雖然ILD主要是一種呼吸系統疾病，但它也會影響肺血管，導致血管重塑和肺動脈高壓。肺動脈壓力的慢性升高會使右心室受到壓力，並可能導致右心室衰竭。
疾病背景與市場機遇
ILDS的最大和最嚴重的亞型之一是特發性肺纖維化(IPF)，這是一種與肺纖維化組織生長有關的進行性疾病，可引起低氧血癥、呼吸困難、疲勞和咳嗽。根據學術研究，我們估計IPF在美國的患病率約為9萬人，其中20-40%患有肺動脈高壓。目前有兩種療法被批准用於治療指規數、尼替達尼和皮爾非尼酮，每種療法每年的費用約為100 000美元。有IPF的PH會增加死亡率，中位生存期只有2到3年。PH的存在與氧療的需要密切相關。然而，目前還沒有批准治療與IPF相關的PH的治療方法。
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PH-ILD使用INO脈衝的科學依據
與內源性肺一氧化氮一樣，吸入一氧化氮通過選擇性地放鬆肺血管平滑肌而產生作用，從而導致肺血管擴張，從而增加肺血流量。這降低了PH-ILD患者肺動脈壓力的升高.
INO還可以通過改善通氣-灌注(V/Q)，配合動脈氧合的增加和降低肺動脈壓力，改善PH-PF(包括PH-IPF)的預後。已證明(Yoshida等人，1997年：10：2051-2054)吸入一氧化氮可顯著降低PH-IPF中平均肺動脈壓和肺血管阻力。動脈氧分壓(PaO 2)無明顯改善。聯合吸入一氧化氮和氧可顯著降低肺動脈壓(p
臨牀發展計劃
2017年5月，我們宣佈完成我們的第二階段臨牀試驗，使用INO脈衝療法治療PH-IPF。臨牀數據顯示，INO脈衝與難以治療的PH-IPF患者的血流動力學和運動能力有臨牀意義的改善有關。PH-IPF試驗是概念研究(n=4)的證明，目的是評估脈衝吸入一氧化氮(INO)提供選擇性血管擴張的能力，以及評估PH-IPF患者改善血流動力學和運動能力的潛力。臨牀試驗符合其主要終點，血管體積平均增加15.3%(p
在2017年8月，我們宣佈FDA接受我們的IND為我們的第2b期(iNO-PF)臨牀試驗使用INO脈衝治療的廣泛人羣的肺纖維化，或PF，在低和中/高風險的PH。2018年1月，我們宣佈我們的ino-PF階段2b試驗的第一個病人註冊。2018年10月，我們宣佈在我們的ino-PF試驗中完成了計劃中的40個科目，即第1組。此外，我們宣佈擴大審判，增加兩個隊列：
• | 隊列2-隨機、安慰劑對照、雙盲臨牀試驗，患者隨機2：1至iNO 45(45 MCG/kg理想體重/小時)或安慰劑，為期16周。 |
• | 隊列3-隨機、安慰劑對照、雙盲臨牀試驗，患者隨機2：1至iNO 75(75 MCG/kg理想體重/小時)或安慰劑，為期16周。 |
此外，我們還增加了一個劑量提升試驗，從iNO 45到iNO 75，作為我們開放標籤擴展計劃的一部分。
在2019年1月，我們公佈了我們的ino-PF研究的第一組的頂級結果。結果顯示，由可穿戴醫療級活動監測器測量的多個臨牀有意義的活動參數有統計學意義的改善：服用iNO的受試者中度活動增加8%，而安慰劑組下降26%(p=0.04)；iNO組總體活動水平沒有下降，安慰劑組下降12%(p=0.05)。此外，臨牀上有意義的改善還表現在以下關鍵領域：iNO的受試者NT-proBNP增加了15%，而安慰劑組增加了42%(NT-proBNP是右心室衰竭的一種肽標誌，服用iNO的受試者的血氧飽和度提高了9%，而安慰劑組則惡化了11%。此外，iNO的耐受性很好，沒有任何安全問題支持繼續進入第2組。活動圖(醫用可穿戴連續活動監測)提供高度敏感的客觀的真實世界的體育活動數據，這與臨牀上有意義的病人的功能能力和健康結果相關。我們目前正在利用活動圖來評估iNO-PF研究中的多個臨牀有意義的活動參數.目前，在各種心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺病)的多個晚期臨牀項目中，活動造影被用作主要終點。
2018年，我們還實施了劑量提升設計，利用右心導管來評估INO脈衝在PH-ILD患者中的血流動力學效應，從iNO 30到iNO 125。
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慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)的臨牀研究
我們正在為PH-COPD開發INO脈衝，以解決我們認為在日常臨牀實踐中由於缺乏可用的治療而經常被忽視的一項重要的未滿足的醫療需求。PH在那些需要LTOT治療的慢性阻塞性肺疾病患者中更為普遍，他們有嚴重的呼吸功能喪失和較低的外周血氧水平。在這些病人中，PH的共同發病率導致了心臟右心室的額外壓力所引起的心血管併發症。目前治療慢性阻塞性肺疾病的藥物治療的目標是減輕疾病呼吸成分的症狀和併發症。與這些療法不同，INO脈衝的目的是治療PH-COPD的心血管併發症.我們相信，在LTOT上有心血管併發症風險的PH-COPD患者，除了現有治療帶來的任何呼吸益處外，還可以從INO脈衝的使用中獲益。
疾病背景與市場機遇
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種由慢性炎症和氣道及肺組織破壞引起的進行性疾病。雖然COPD主要是一種呼吸系統疾病，但隨着時間的推移，慢性肺病理改變的程度會損害氣體交換，導致缺乏足夠的氧氣供應或缺氧，並可能導致肺動脈牀血管收縮。此外，COPD患者的肺內源性一氧化氮缺乏，這會加重血管收縮。這種肺血管收縮在心臟的右側施加壓力，使其無法應付壓力源，並有可能導致進行性心臟擴張、心力衰竭和死亡。我們認為，儘管肺心病專家對這一問題有普遍的認識，但COPD的心血管成分經常被忽視，部分原因是這些患者沒有針對這種情況的具體治療方法。雖然人們普遍認為慢性阻塞性肺疾病的心血管併發症僅發生在慢性低氧血癥的晚期，但最近的研究結果表明，心血管系統在這一疾病中有較早的參與。
2010年，Datamonitor估計，美國約有1 200萬人因慢性阻塞性肺病接受治療，其中140多萬人正在接受LTOT治療。根據學術研究，我們估計50%的慢性阻塞性肺病患者在LTOT在美國有PH。儘管這些患者的PH程度比PAH患者要輕，但文獻中發表的數據表明，即使是COPD患者平均肺動脈壓力的微小升高也會影響住院、患者評估的功能結果和死亡率。PH是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者發病率和死亡率增加的一個眾所周知的預測因子，與生活質量差、臨牀結果差和生存時間短有關。根據1992年完成並於1995年發表的一項長期研究，PH-COPD患者的四年生存率約為50%。相比之下，在這項長期研究中，肺功能相似但無PH的慢性阻塞性肺疾病患者的四年生存率為80%。
據估計，2010年美國COPD市場總額約為320億美元，複合年增長率約為4%。我們預計INO脈衝治療PH-COPD，如果獲得批准，將作為一種特殊藥物治療.特製藥品是典型的高成本藥物，在美國，價格通常從每年每名病人大約15，000至50，000美元不等，用於治療罕見或複雜的疾病，需要密切的臨牀管理、特殊處理和通過專業藥房分發。
應用INO脈衝治療PH-COPD的科學依據
吸入一氧化氮對PH-COPD大鼠肺泡平滑肌血管擴張的作用機制與吸入一氧化氮在PH-ILD中的作用相似。與內源性肺一氧化氮一樣，吸入一氧化氮通過選擇性地放鬆肺血管平滑肌而產生作用，從而導致肺血管擴張，從而增加肺血流量。這降低了PH-COPD患者的肺動脈壓力.
慢性阻塞性肺疾病患者一般因肺功能惡化而產生低氧血癥，可通過補充氧療治療。然而，這些患者沒有使用目前批准的PAH特異性藥物，因為這些藥物會使低氧血癥惡化。這種惡化可能發生時，這些藥物，這是系統的生物可用，造成不加區分的肺血管擴張，甚至在通風不良的肺泡，導致平均血氧水平較低。我們相信，脈衝一氧化氮作為一種局部活性的選擇性肺血管擴張劑，可以避免與系統生物可用的藥物相關的血管擴張。INO脈衝技術通過將脈搏輸送到通風良好的肺泡，有可能降低肺動脈壓，同時避免降低血氧水平。
有針對性地將吸入的一氧化氮輸送到特定的肺泡是很重要的，因為早期試驗持續吸入一氧化氮降低了PH-COPD患者的肺動脈壓，但也導致了血氧水平的降低。據推測，這種不必要的影響可以避免這種不必要的影響，可以避免在每一次呼吸開始時作為一個短暫的脈搏，因為良好的通氣肺泡開放更快，一個短暫的早期脈衝只會到達這些肺泡。如
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早在1997年，這個概念就通過在運動中測試吸入的一氧化氮在PH-COPD患者中得到了證明，這使得劑量可以模擬脈衝劑量。最近，我們利用高分辨率CT掃描和計算機模擬進行了一項計算流體流動模型研究，支持這種假設，即早期脈衝輸送一氧化氮可以專門指向通風良好的肺泡。
臨牀發展計劃
PH-COPD的INO脈衝被FDA指定為一種藥物設備組合，藥物評估和研究中心的心血管和腎產品司正在與肺、過敏和風濕病產品司以及設備和放射健康中心進行諮詢。在PH-COPD的IND中，我們引用了PAH IND中的所有信息.我們在IND中引用的數據以及銷售產品的使用年限表明，一氧化氮是很好的耐受性。FDA已同意IND方案足以支持PH-COPD INO脈衝的第二階段臨牀開發。FDA也同意不需要額外的臨牀前研究來支持產品的批准.
2014年7月，我們完成了一項隨機、安慰劑對照、雙盲、劑量確認階段的INO脈衝治療PH-COPD的第二階段臨牀試驗。我們已經收到了這一試驗的結果，並已開始進一步的第二階段測試，以證明潛在的好處在運動能力。2015年9月，在阿姆斯特丹舉行的歐洲呼吸學會國際大會上口頭介紹了由我們贊助的一項臨牀試驗的最新數據。數據顯示INO脈衝改善了PH-COPD患者的血管擴張.2016年7月，這項研究結果發表在“國際慢性阻塞性肺病雜誌”(InternationalJournal Of COPD)上，題為“脈衝吸入一氧化氮對COPD合併肺動脈高壓患者的肺血管效應”。在我們最近幾個季度所做的這項工作和其他工作的基礎上，我們為PH-COPD患者啟動了額外的第二階段測試，以評估慢性使用對運動能力的潛在益處，並於2016年10月登記了第一位患者。2017年9月，我們分享了我們的2a期PH-COPD研究的結果，該研究旨在評估脈衝吸入一氧化氮(INO)對血管舒張的急性影響，以及對血流動力學和運動耐受性的慢性影響。2018年5月，我們宣佈，我們與FDA就我們計劃的治療PH-COPD的INO脈衝第2b期研究的設計達成了協議。本研究將評估INO脈衝對運動能力、右心室功能、血氧飽和度以及其他複合終點的影響。我們目前正在評估該項目的資金來源和時間選擇。
PH-結節病的治療
我們也正在開發PH-結節病的INO脈衝。我們相信吸入一氧化氮作為靶向肺血管擴張劑的作用機制，因此INO脈衝，可以有效地治療PH相關的其他疾病，包括PH相關的結節病。結節病是一種以一個或多個器官內肉芽腫(炎性細胞)生長為特徵的多系統疾病。最常涉及的器官是胸部的肺和淋巴結。根據肺動脈高壓(PH)的定義，多達74%的患者可能存在肺動脈高壓。結節病中PH的存在與預後不良有關，PH與結節病有多種不同的發病機制。結節病的主要治療方法是皮質類固醇，但是這種治療對PH的療效尚不清楚，目前還沒有對PH合併結節病的治療方案。已經嘗試了各種PAH治療方法，包括iNO和IV前列環素，並進行了一些臨牀和功能改進。
2018年，我們還開發了治療PH相關結節病(PH-Sarc)的INO脈衝。本研究是一項第二階段劑量提升設計，它將利用右心導管來評估INO脈衝在PH-Sarc受試者中從iNO 30劑量到iNO 125劑量的血流動力學效應。我們已經完成了這項研究的設計，並正在啟動網站的過程中，並期望在2019年初註冊我們的第一個主題，預期結果將在2019年晚些時候完成。
肺動脈高壓的INO脈衝治療
PAH是一種危及生命的進行性疾病，其特徵是肺動脈內異常高血壓或高血壓，肺動脈是將血液從心臟輸送到肺的血管。自從一氧化氮在血管擴張中的重要作用被發現以來，科學界一直期望吸入一氧化氮可以成為治療PAH的有效方法。根據克利夫蘭繼續教育中心關於肺動脈高壓的部分，吸入外源性一氧化氮可能是PAH最有效和最特異的治療方法，但吸入一氧化氮的成本和技術複雜性限制了其在醫院的應用。儘管未被批准用於治療PAH，但Ikaria在醫院進行的一項調查數據顯示，美國PAH患者每年大約使用1，000至2，000 INOmax，這表明醫生已經在某些PAH中使用了一氧化氮。
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病人。在醫院外輸送吸入一氧化氮的困難是由於設備和圓筒的大小，以及需要有內置安全系統的專用輸送系統。
臨牀發展計劃
我們於2014年10月完成了一項隨機、安慰劑對照、雙盲第二階段INO脈衝治療PAH的臨牀試驗，這是試驗的第一部分。2016年2月，我們公佈了PAH INO脈衝臨牀試驗第二階段第二部分的陽性數據。這些數據加強了2014年10月的結果，並表明對接受75 MCG劑量INO脈衝治療、每天平均超過12小時並接受LTOT治療的PAH患者而言，可持續受益。在與FDA和EMA就我們的第三階段協議達成協議後，我們啟動了第一階段的第三階段試驗。2015年9月，FDA同意為我們的INO脈衝第三階段PAH項目提供SPA，其中包括兩項驗證性臨牀試驗。國際新生-1試驗於2016年6月開始，第一位患者登記。在2017年1月，我們收到了FDA的確認，它接受了我們對第三階段計劃提出的所有修改。在新修改的第三階段計劃下，正在進行的為期一年的“新生-1”試驗和一項第二次驗證性隨機戒斷研究，涉及大約40名將從Inovation-1試驗過境的患者，可以作為兩項充分和良好控制的試驗，以支持在LTOT上對PAH患者的INO脈衝進行NDA申請。按照與fda達成的協議，數據監測委員會(DMC)在2018年8月進行了一項預先規定的中期分析，此前一半的計劃受試者完成了16周的盲目治療。數據顯示INO脈衝在肺血管阻力(18%)、心輸出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有臨牀意義。此外，PAH本底單次治療組6 MWD改善23米，不使用類前列腺素背景治療組6 MWD改善17米。然而，DMC確定，試驗的主要終點-6 MWD的總體變化不足以支持這項研究的繼續進行。因此，根據公契的建議，我們停止了審判。試驗結果表明，當受試者接受較少的背景治療時，6 MWD得到改善，與iNO相比，6 MWD中有更多的患者在服用安慰劑後惡化。此外，INO脈衝的耐受性很好，不存在任何安全問題。
INO脈衝治療其他肺動脈高壓的療效觀察
前列腺增生症通常按照WHO分類系統分類，根據PH的基本病因或病因對PH患者進行分組。在該系統中，PAH被定義為第1組，PH-COPD和PH-ILD被分為第3組、因肺病和/或低氧血癥引起的PH。第5組PH包括與血液、系統和代謝紊亂相關的PH。本組包括PH-Sarc患者.我們認為吸入一氧化氮作為靶向性肺血管擴張劑的作用機制，從而可以有效地治療與其他疾病相關的PH，包括CTEPH和伴有高原肺水腫的PH。
2013年，Riociguat(阿德帕斯)是批准用於治療CTEPH的第一種藥物療法，儘管有時還會使用其他PAH藥物來治療這種情況。結節病患者通常使用類固醇或其他抗炎藥物治療，但是沒有批准治療與此疾病相關的PH的治療方法。高原病肺水腫通常用氧療治療，但目前尚無治療PH相關疾病的方法。
如上文所述，我們目前從Ikaria獲得的許可證包括Bellerophon適應症的開發。
與伊卡里亞的關係
在伊卡里亞，我們的項目是在我們的科學和發展團隊的領導下啟動的。Ikaria的鉛產品INOmax是一種吸入型一氧化氮產品，用於治療新生兒持續性PH。我們對一氧化氮及其相關傳遞裝置的醫學應用的理解，以及我們在脈衝輸送一氧化氮方面的創新方法，都起源於伊卡里亞。
2013年10月，Ikaria公司完成了對某些資產和子公司的內部重組，向美國轉讓了在PAH、PH-COPD和PH-IPF中開發脈衝一氧化氮並將其商業化的全球獨家免税權利。2015年11月，我們修訂了與Ikaria的獨家交叉許可、技術轉讓和監管事宜協議，其中包括相當於PAH所有商業產品淨銷售額3%的特許權使用費。在內部重組之後，2014年2月，Ikaria根據每個股東對Ikaria股本的所有權，按比例支付特別股息，將我們當時未償還的所有單位分配給其股東。我們指的是伊卡里亞把我們當時未償還的單位分配給它的股東作為分拆。
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分拆後不久，伊卡里亞被與麥迪遜迪爾伯恩合夥公司有關聯的實體收購。2015年4月16日，Mallinckrodt公司宣佈已完成對Ikaria的收購。
在分拆方面，我們與Ikaria簽訂了若干協議，其中除其他外，規定了提供過渡服務、某些知識產權的交叉許可、不競爭的承諾、INO脈衝藥品和設備的製造和供應以及某些僱員事項。
過渡服務協定和2015年服務協定
2014年2月和2015年7月，我們分別與伊卡里亞簽署了過渡服務協定和過渡服務協定修正案，我們稱之為過渡服務協定。根據TSA的條款和條件，Ikaria同意在2016年2月之前利用商業上合理的努力向我們提供某些服務。作為交換Ikaria根據TSA提供的服務，我們每月向Ikaria支付一筆772 000美元的服務費，並償還Ikaria在根據TSA提供服務方面的任何自付費用和對Ikaria徵收的任何税款。作為2015年7月達成的協議修正案的一部分，這些服務的終止加速到2015年9月30日。
根據我們與Ikaria的附加服務協議，或2015年1月1日生效的“2015年服務協議”，Ikaria向我們提供了某些信息技術和設備服務。為了交換伊卡里亞根據2015年“服務協定”提供的服務，我們向伊卡里亞支付了總計約20萬美元的費用。我們還從伊卡里亞收到了與2015年“服務協定”有關的170萬美元的付款，用於利用商業上合理的努力向伊卡利亞提供某些服務，包括與監管事項、藥物和設備安全、臨牀操作、生物鑑別和科學事務有關的服務。2015年7月，我們對“2015年服務協議”進行了修訂，將終止日期從2016年2月8日推遲到2015年9月30日。
專有交叉許可、技術轉讓和管理事項協定
2014年2月，我們與Ikaria簽訂了獨家交叉許可、技術轉讓和監管事宜協議。根據許可證協議的條款，伊卡里亞公司在伊卡里亞控制的特定知識產權下，向我們授予了完全支付的、不含特許權的獨家許可，以從事一氧化氮的開發、製造和商業化、提供一氧化氮的設備以及與PAH患者的門診、慢性治療相關的服務，PH-COPD或PH-IPF。2015年7月，我們對許可證協議進行了一項修正，以擴大許可證的範圍，使我們能夠制定我們的INO脈衝方案，用於治療三種額外的適應症：CTEPH、PH合併結節病和PH合併高原病肺水腫。在不違反其中所列條款的情況下，許可證協議修正案還規定，該公司將向伊卡里亞公司支付相當於任何商業產品淨銷售額的5%的特許權使用費，用於這三項額外的指標。2015年11月，我們修訂了與Ikaria的獨家交叉許可、技術轉讓和監管事宜協議，其中包括相當於PAH所有商業產品淨銷售額3%的特許權使用費。
2018年4月，我們將肺纖維化(PH-PF)患者的許可範圍從PH-IPF擴大到PH，其中包括特發性間質性肺炎、慢性過敏性肺炎、職業性和環境性肺病，專利費相當於PH-PF商業產品淨銷售額的1%。
我們已向Ikaria授予了完全支付的、不含專利權的獨家許可，由我們控制，從事用於或用於診斷、預防或治療的產品和服務的開發、製造和商業化，無論是住院病人還是門診病人，用於治療或預防主要由醫院管理的疾病，我們統稱為Ikaria一氧化氮公司。
我們已同意，在許可證協議期間，未經Ikaria事先書面同意，我們將不向我們的任何附屬公司或任何第三方授予根據許可協議許可給我們的任何知識產權下的再許可，無論是直接或間接與Ikaria一氧化氮公司競爭的任何一方。我們還同意，我們將在與我們產品的客户的協議中包括某些限制，以確保這些產品只用於Bellerophon的指示。
許可協議將在產品副產品基礎上到期，用於特定Bellerophon指示的產品，而我們不再開發或商業化任何此類指示產品。許可協議可能是
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在任何一方終止的情況下，法院或政府當局的行為或命令禁止任何一方根據許可協議實質上履行義務。任何一方也可以終止許可協議的情況下，另一方未治癒的重大違約，或在情況下，另一方是無力償債或破產程序。如果我們或任何附屬公司違反以下所述的不競爭協議，或者我們或許可協議下我們的權利的任何繼承者銷售一種與INOmax競爭的通用一氧化氮產品，Ikaria也可能終止許可證協議。在某些情況下，如果許可協議被終止，我們發給Ikaria的許可證將在這樣的終止中倖存下來。
Ikaria保留在Bellerophon適應症以外的所有適應症中開發和商業化吸入一氧化氮產品，包括脈衝產品的權利。
不競爭協議
2013年9月、2013年10月和2014年2月，我們與每一家子公司簽訂了一項不與伊卡里亞競爭的協議，並於2015年7月對其進行了修正。我們統稱這些協定為不競爭協定。根據經修訂的不競爭協議，我們和我們的每一子公司商定，在經修正的不競爭協議生效之日起五年之初，或伊卡里亞及其所有子公司不再從事此類業務的日期後，在世界任何地方以任何方式直接或間接地參與：
開發、製造、商業化、推廣、銷售、進口、出口、服務、修理、培訓、儲存、分銷、運輸、許可證發放或以其他方式處理或處置任何產品或服務(包括(但不限於)使用、含有或包括一氧化氮用於吸入的任何產品或服務，(A)在成人和/或兒童人口中診斷、預防或治療(無論是住院病人還是門診病人)：(I)與肺動脈高壓有關的低氧性呼吸衰竭的診斷、預防或治療，或用於提供或支持提供一氧化氮的服務的一種裝置，或用於：(1)與肺動脈高壓有關的低氧性呼吸衰竭的診斷、預防或治療；(Ii)與心血管手術有關的肺動脈高壓發作及右心衰；。(Iii)支氣管肺發育不良；。(Iv)處理急性肺損傷時的通氣-灌注失配；。(V)處理急性呼吸窘迫綜合症的通氣-灌注失配；。(Vi)處理充血性心力衰竭時的肺動脈高壓發作及右心衰，。(Vii)在肺或心臟手術中肺動脈高壓發作及右心衰的處理；。(Viii)器官移植中肺動脈高壓發作及右心衰的處理；。(Ix)鐮狀細胞血管閉塞性危機，。(X)與肺炎有關的缺氧或(Xi)缺血再灌注損傷；或(B)使用一氧化氮治療或預防主要由醫院管理的疾病；或
*開發、製造、商業化、推廣、銷售、進口、出口、儲存、分銷、運輸、許可證發放或以其他方式處理或處置任何特利加壓素或任何其他產品，(A)旨在治療(1)任何形式的肝腎綜合徵，(Ii)食管靜脈曲張出血或(Iii)膿毒性休克，或(B)因或與治療低血壓有關。
關於不競爭的協議明確排除了Bellerophon的跡象。
2014年2月，我們還與Ikaria簽訂了藥品和設備臨牀供應協議。2015年11月，我們對毒品供應協定進行了修正。有關藥品和設備臨牀供應協議的説明，請參閲下文的“製造”。
製造業
INO脈衝藥品
2014年2月，我們與伊卡里亞的一家子公司簽訂了一項毒品供應協定，隨後於2015年11月進行了修訂。根據這項協議，伊卡里亞同意在我們的臨牀試驗中使用商業上合理的努力為我們供應吸入的一氧化氮，我們也同意從伊卡里亞購買我們的吸入一氧化氮的臨牀供應。我們還授予伊卡里亞第一次談判的權利，如果我們希望與第三方簽訂一項供吸入用一氧化氮供應的商業供應協議。藥品供應協議將在我們停止此類產品的臨牀開發之日起在副產品基礎上到期。此外，任何一方可在另一方違反未治癒材料的情況下終止藥物供應協議。
伊卡里亞公司在路易斯安那州艾倫港的工廠生產藥品級一氧化氮.我們認為，該工廠是按照目前的良好製造規範(Cgmp)運作的，是美國食品及藥品管理局(Fda)批准的唯一工廠。
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製造醫用一氧化氮的世界。
為了支持美國以外的業務，艾倫港的製造設施也成功通過了由EMA、加拿大衞生部、日本藥品和醫療器械局(PMDA)以及韓國FDA或KFDA的檢查。EMA、加拿大衞生部健康保護處、PMDA和KFDA的運作方式與FDA類似，每個機構都需要在批准前提交一份載有安全和有效性的大量證據的檔案。這些機構在上市後對安全的監控也類似於fda。
Ikaria公司開發的灌裝工藝是一種高通量的批量填充工藝，它利用Ikaria開發的幾種技術，我們已經獲得許可，可以在更高的壓力和純度下填充盒式(容器)。
本製造系統設計為模塊化製造，可根據需要進行擴展。目前在阿倫港工廠內的裝機容量足以支持我們目前計劃的INO脈衝臨牀計劃。此外，該工廠有能力擴大以滿足更多的需求。我們有來自Ikaria的許可證，可以使用這種填充工藝技術與更多的公司合作，根據需要生產最終的墨盒。根據分配要求，Ikaria或其他製造商可以在阿倫港場址或其他區域地點安裝更多的設備來支持商業供應制造。在我們的臨牀試驗中，Ikaria可以從Allen港供應和運輸產品，目前的墨盒的保質期至少為兩年。我們正在對成品進行測試，以確定其保質期可達三年。
INO脈衝給藥系統
2015年2月，我們與偉創力國際有限公司(簡稱偉創力國際有限公司)的子公司偉創力醫療銷售和營銷有限公司簽訂了一項協議，生產和服務INO脈衝設備。
PH患者有可能反彈PH，這是一種突然和嚴重的肺動脈壓力升高，這是由於停止治療。然而，在PAH第二階段試驗和第二階段PH-PF試驗中，我們對所有患者進行了反跳PH測試，但沒有發現有反跳PH的判定病例，雖然反彈PH的可能性很低，但我們所有的PAH患者目前都有一個備份系統。
競爭
生物技術和製藥業具有高度的競爭力。有許多製藥公司、生物技術公司、公立和私立大學以及研究機構積極從事可能與我們的產品類似的產品的研究和開發。此外，其他公司也越來越多地將心肺適應症視為潛在的機會。在我們的目標市場上，尋求開發治療未得到滿足的需求的產品和療法的公司數目可能會增加。
我們的競爭對手，無論是單獨還是與其戰略夥伴，在發現和開發產品候選人、獲得食品和藥品管理局和其他監管批准以及這些產品的商業化方面，可能擁有比我們更多的財政、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的批准和獲得廣泛的市場接受。我們預計，隨着新藥物和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。
目前還沒有批准的治療PH-COPD的方法，唯一被普遍接受的治療方法是LTOT、肺康復和肺移植，我們不知道任何治療PH-COPD的方法在晚期的臨牀發展中。目前，還沒有批准的治療PH-PF，包括PH-IPF，我們不知道任何療法在先進的臨牀發展。
專利和所有權
我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專利技術，包括尋求和保持專利保護，例如保護我們的產品候選者、相關技術和/或對我們的業務很重要的發明的其他方面。我們擁有並獲得許可的專利和專利申請涵蓋可專利的主題，從物質的組成、使用方法、設備和設備組件、關鍵安全特性和與INO脈衝有關的設計組件。然而，由於一氧化氮是一種天然存在的分子，因此，由於一氧化氮是一種天然存在的分子，因此不能對INO脈衝中活性藥物成分的物質組成進行專利保護。
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專利所提供的實際保護可能因國家而異，這取決於專利的類型、覆蓋範圍和該國是否有法律補救辦法。我們還依賴商業機密和對專利信息的仔細監測，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合保護專利的方面。
我們計劃繼續擴大我們的知識產權領域，向為我們提供的產品提供額外專利保護的發明提交專利申請，例如設備改進、安全特性和製造工藝。我們的成功將在很大程度上取決於我們能否為與我們的業務有關的商業重要技術、發明和技術獲得和維護專利及其他專利保護；捍衞和執行我們的專利；維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證；保護我們的商業祕密的機密性；以及在不侵犯第三方有效和可執行的專利和其他所有權的情況下運作。我們還考慮到技術訣竅、持續的技術創新和許可證發放機會，以發展、加強和維持我們的專利地位.
第三方可能擁有知識產權，包括對我們項目的發展非常重要或必要的專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術使我們的產品候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業上合理的條件從這些第三方獲得許可證，否則我們的業務可能會受到損害，可能會受到重大損害。例如，如果我們想擴大我們可以開發和商業化脈衝一氧化氮的適應症，超出Bellerophon的適應症，我們將需要從Ikaria獲得許可證。
像我們這樣的治療公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請所要求的範圍在專利發佈前可以大大縮小，專利範圍可在簽發後由法院重新解釋。此外，許多法域允許第三方在行政訴訟中對已頒發的專利提出質疑，這可能導致專利債權的進一步縮小甚至取消。因此，我們不知道我們的產品候選人是否會受到保護，或者仍然受到可強制執行的專利的保護。我們無法預測，我們現時所申請的專利，會否作為某一司法管轄區的專利而批出，或任何已批出專利的申請，是否會提供足夠的保障，免受競爭對手的影響。我們擁有或許可的任何專利都可能受到第三方的質疑、縮小、規避或失效。
由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密了18個月，甚至可能更長，而且由於科學或專利文獻中的發現的公佈往往落後於實際發現，我們無法確定待決專利申請所涵蓋的發明的優先權。此外，我們可能必須參加美國專利和商標局(USPTO)宣佈的干涉程序，以確定在2013年3月15日或之前向美國專利和商標局(USPTO)提交的任何專利申請的優先權。同樣，對於2013年3月15日以後提出的任何專利申請，也可以宣佈衍生程序。
與我們的項目相關的專利和專利申請如下所述。
INO脈衝
截至2018年12月31日，我們在美國和包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、菲律賓、俄羅斯等外國擁有至少100項專利和待決專利申請，新加坡和南非。其中一些已頒發的專利和專利申請，如獲頒發，將於2033年到期。這些專利權專門用於治療有Bellerophon適應症的病人，包括給藥方法和給藥裝置，以及重要的安全特徵和給藥裝置的裝飾性設計。
專利排他性的一個主要依據是專利的專利申請和頒發，這些專利涉及脈衝吸入型一氧化氮的專利管理方法，以及一種提供這種專利的裝置。在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本和墨西哥，至少有一項專利已經頒發，澳大利亞、巴西、歐洲、墨西哥和美國的專利申請也在等待中，這個專利家族在美國和其他國家的期限分別為2027年和2026年。
專利排他性的另一個重要基礎是在許可範圍內的專利組合，針對新的鼻套管特徵，我們認為這是準確、安全和有效地使用脈衝一氧化氮所必需的。該專利系列包括美國在澳大利亞、歐洲和中國頒發的5項專利，以及在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞、歐洲、香港、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥和南非的待決申請。這些專利和專利申請如獲頒發，將於2033年在美國和國外過期。
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另一個在許可證內的專利家族有關的特點，藥物遞送罐提供必要的藥品產品，以使用我們的專利脈衝給藥裝置。該專利系列包括在美國、澳大利亞、中國、歐洲、香港、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、菲律賓、俄羅斯和新加坡各至少頒發一項專利，以及在美國、巴西、加拿大、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、俄羅斯和新加坡的待決專利申請。這些待決的申請，如果發佈，以及非美國頒發的專利將於2029年到期.美國頒發的專利將於2030年到期。
其他幾個針對設備和安全特性的專利家族正在頒發和等待中。此外，還授予了包括預期商業裝置和臨牀裝置的裝飾設計在內的設計專利。我們還提交了幾個公司所有的專利申請有關使用一氧化氮.
此外，美國食品和藥物管理局已批准我們的一氧化氮治療PAH項目中的孤兒藥物，如果這是第一個批准吸入一氧化氮的NDA，這可能導致在美國銷售七年的獨家性。這種活性成分，一氧化氮，曾被FDA批准作為一種單獨的臨牀應用藥物。因此，根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”的有關規定，任何相關的專利權都不符合延長專利期限的資格，即“哈奇-瓦克斯曼法”。
專利條款
美國專利的基本期限為自最早提出專利申請的非臨時專利申請之日起20年。美國專利的期限可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利所有者在美國專利貿易組織的行政延誤。在某些情況下，美國專利的期限被最終的免責聲明所縮短，將其期限縮短為較早到期的專利。
根據“哈奇-瓦克斯曼法案”，美國專利的期限可能符合延長專利期限的資格，至少説明該藥物或裝置在專利授予後正在開發和監管審查的某些時間。對於一種藥物或裝置，FDA的批准是第一次允許銷售有效成分，“哈奇-瓦克斯曼法案”允許延長一項美國專利的期限。因此，INO脈衝不能延長專利期限，因為活性組分是一氧化氮，它已經通過了NDA。延長的專利期限不得超過該專利非延長有效期後的5年或從FDA批准該藥物或裝置之日起14年。一些外國法域有類似的專利展期規定，允許將經適用的外國監管機構批准的裝置的專利期限延長。
貿易機密
除了專利，我們依靠商業機密和技術來發展和保持我們的競爭地位。我們通常依靠商業機密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合的方面。例如，我們的產品的製造要素是基於商業祕密和技術，這些都是沒有公開披露的。我們通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和商業夥伴簽訂保密協議和發明轉讓協議來保護商業祕密和技術訣竅。這些協議規定，在個人或實體與我們的關係過程中開發或公佈的所有機密信息，必須在關係期間和之後予以保密。這些協議還規定，在適用的情況下，為我們工作或與我們的業務有關、在就業或外派期間構思或完成的所有發明均屬於我們的專屬財產。此外，我們還採取其他適當的預防措施，例如實物和技術安全措施，以防止第三方濫用我們的專有技術。
商標
我們還尋求商標保護，如果有，並在適當的時候。符號™表示普通法商標。其他服務標記，商標和商標出現在本年度報告的表格10-K是其各自所有者的財產。
政府管制
美國、聯邦、州和地方各級的政府當局，以及包括歐洲聯盟在內的其他國家和管轄區的政府當局，除其他外，廣泛管制研究、開發、測試、製造，
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質量控制，清關，審批，包裝，儲存，記錄，標籤，廣告，促銷，分銷，營銷，審批後監測和報告，以及藥品和醫療器械的進出口。在美國、外國和法域獲得營銷批准的程序，以及隨後遵守適用的法規和條例以及其他管理當局，都需要花費大量的時間和財政資源。
美國藥品的審查和批准
在美國，FDA根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)和實施條例對藥物進行監管。獲得法規批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果不遵守美國適用的要求，申請人和/或擔保人可能會受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准待決申請、撤銷批准、實施臨牀擱置、發出警告信、召回產品、扣押產品等。完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收利潤、或由林業發展局和司法部或其他政府實體進行的民事或刑事調查和處罰。
我們的產品候選人必須經FDA批准，才能在美國合法銷售。申請在美國銷售和銷售新藥的申請人通常必須從事以下工作：
• | 根據適用的良好實驗室慣例(GLP)規定，完成臨牀前實驗室試驗、動物研究和配方研究； |
• | 向FDA提交一份IND報告，它必須在人體臨牀試驗開始前生效； |
• | 可在每個臨牀站點啟動臨牀試驗之前，由獨立的機構審查委員會(IRB)批准； |
• | 根據良好的臨牀實踐或GCP進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，為每種適應症確定擬議藥物產品的安全性和有效性； |
• | 準備並向FDA提交國家藥品監督管理局； |
• | (C)滿意地完成FDA對生產該產品的生產設施或設施的檢查，以評估其是否符合cGMP要求，並確保設施、方法和控制措施足以保持產品的特性、強度、質量和純度；以及 |
• | FDA對國家藥品監督管理局的審查和批准。 |
臨牀前研究
臨牀前研究包括實驗室評估所製造的藥物物質或活性藥物成分和配方藥物或藥物產品的純度和穩定性，以及進行體外和動物研究，以評估藥物在人體中的毒性、安全性和活性，並確定治療用途的理由。臨牀前和其他非臨牀研究的進行要遵守FDA的規定，包括GLP規則.IND贊助商必須將臨牀前研究的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA提出與建議的臨牀試驗有關的關切或問題，並將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。因此，提交IND可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。
在IND生效後，贊助方繼續進行非臨牀研究，包括與開發能夠持續生產藥物候選產品的高質量批次的製造工藝有關的研究，以及測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法的開發。此外，必須選擇適當的包裝並進行測試，必須進行穩定性研究，以支持藥物的最終保質期和儲存。
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支持NDA的人類臨牀試驗
臨牀試驗包括根據GCP要求，在合格調查人員的監督下，對人體受試者進行調查產品的管理，其中除其他外，要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面協議進行的，除其他外，詳細説明瞭臨牀試驗的目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交臨牀試驗的每一階段的協議和隨後的任何協議修正案。
此外，代表每一間參與臨牀試驗的機構的IRB，必須在該機構開始進行任何臨牀試驗前，先審查和批准該計劃，而IRB必須每年至少進行一次持續檢討。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究協議和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。
人類臨牀試驗通常分三個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：
• | 第一階段：該藥物最初用於少數健康的人體受試者或目標疾病患者(如癌症)或患者，並對其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，並在可能的情況下獲得其有效性的早期指示，並確定最佳劑量。 |
• | 第二階段：將該藥物應用於有限的患者人羣，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定其劑量耐受性和最佳劑量。 |
• | 第三階段：在控制良好的臨牀試驗中，通常在地理上分散的臨牀試驗地點，將該藥物用於擴大的病人羣體，以產生足夠的數據，以統計評估該產品的有效性和安全性以供批准，建立該產品的總體風險效益概況，併為該產品的標籤提供充分的信息。 |
詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，如果出現嚴重的不良反應或SAES，則更頻繁地提交。第1期、第2期和第3期臨牀試驗可能無法在任何特定時間內成功完成，或根本無法完成。此外，FDA或贊助商可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者藥物對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP和提交的臨牀數據的完整性。此外，臨牀試驗的發起人必須在國立衞生研究院的ClinicalTrials.gov網站上註冊併發布有關試驗的信息。
第505(B)(2)條
對於大多數新藥來説，NDAs是基於兩個完整的或關鍵的臨牀試驗，這些試驗必須包含所提議的新產品的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。不過，林業局有權根據FDCA第505(B)(2)條批准另一種NDA。這種類型的應用程序允許申請人在一定程度上依賴於FDA先前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於NDAs，因為證明該藥物是否安全和有效而進行的調查“不是由申請人或為申請人進行的，而且申請人沒有從進行調查的人那裏獲得查閲或使用的權利”。
因此，第505(B)(2)條授權林業發展局根據申請人未開發的安全和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)節提交的NDA可提供一種替代的、可能更迅速的途徑，以獲得FDA批准以前核準的產品的新的或改進的製劑或新用途。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴食品和藥物管理局先前的批准是適當的，申請人可能不需要對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗。FDA還可能要求公司進行額外的研究，以支持與批准的產品的任何不同之處。然後，FDA可批准所有或部分已批准參考產品的標籤標誌的新藥候選品，以及第505(B)(2)條所要求的任何新的指示。
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向FDA提交NDA
假設成功完成臨牀試驗和其他要求，非臨牀研究和臨牀試驗的結果，連同與該產品的化學、製造、控制和擬議標記等有關的詳細信息，作為NDA的一部分提交給FDA，要求批准為一個或多個適應症銷售該藥物的候選藥物。根據聯邦法律，大多數NDA的提交還需要繳納使用費，2019年財政年度，需要臨牀試驗的NDAs超過260萬美元，批准NDA的贊助者也要繳納309，915美元的年度計劃費用。這些費用通常每年增加。
FDA在收到NDA後60天內對NDA進行初步審查，並在FDA收到申請後第74天通知保薦人是否會提交申請，因為申請已足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA已同意在NDAs評審過程中確定具體的績效目標。大多數這類申請應在提交之日起10個月內進行審查，而“優先權審查”產品的大多數申請則應在提交之日起六個月內進行審查。審查過程可能因各種原因而由林業發展局延長，包括再延長三個月，以審議申請人提供的新信息或澄清，以解決林業發展局在提交原始材料後發現的一項尚未解決的缺陷。
在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA將經常檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP。
FDA可以將新藥的申請提交給諮詢委員會。通常情況下，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在作出決定時會考慮這些建議。
特別議定書評估
IND的發起人可要求FDA在45天內評估某些協議和與協議有關的問題，以評估它們是否足以滿足科學和法規要求以供批准。如果這些試驗是在與fda的第二階段會議結束時討論的主題，則可能要求為第三階段試驗的臨牀協議提供一份SPA，該方案的數據旨在構成一項功效要求的主要依據。如果保薦人和FDA就協議達成書面協議，SPA將被視為對fda具有約束力，除非保薦人沒有遵守商定的協議，否則SPA不會被更改，支持請求的數據被發現是虛假的或不完整的，或者FDA確定，在測試開始後，對確定該藥物的安全性或有效性至關重要的一個重大科學問題。即使同意最低限度協議，也不能保證核不擴散協議的批准，因為最後確定商定的協議是否滿足某一具體目標，例如顯示效力或支持批准決定，將以對“國家裁軍協定”中的所有數據進行全面審查為基礎。
快速審查和批准
FDA有各種計劃，包括“快車道”、“優先審查”和“加速審批”，其目的是加快或簡化藥品審查程序，並/或在代理端點的基礎上提供批准。即使一種藥物符合其中一個或多個項目的條件，FDA可能會在以後決定該藥物不再符合資格認證條件，或者FDA審查或批准的時間不會縮短。一般來説，可能有資格參加這些項目的藥物是那些嚴重或危及生命的藥物，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些對現有治療提供有意義的好處的藥物。例如，“快車道”是一個旨在促進開發和加速審查治療嚴重疾病和填補未得到滿足的醫療需求的藥物的過程。申請可在IND提交時提出，一般不遲於NDA會前會議。FDA將在收到請求後的60個日曆日內作出答覆。優先審查是在提交NDA時要求進行的，目的是為在治療方面取得重大進展的藥物或在6個月內沒有適當治療的藥物提供初步審查，而標準審查時間為10個月。雖然“快車道”和“優先審查”不影響批准標準，但食品和藥物管理局將設法促進儘早和頻繁地與快車道指定藥物的贊助者舉行會議，並加快審查指定用於優先審查的藥物的申請。加速審批提供了一個更早的
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批准用於治療嚴重疾病的藥物，並根據替代終點來滿足未滿足的醫療需要，這是一種實驗室測量或物理標誌，作為一種間接或替代的測量手段，代表臨牀有意義的結果。與FDA關於加速批准的可行性的討論通常在藥物開發的早期就開始，以便除其他外，確定一個合適的終點。作為批准的條件，FDA可能要求接受加速批准的藥物的保薦人進行營銷後臨牀試驗，以確認代孕標記試驗的適當性。
在“食品和藥物管理局安全和改進法”(FDASIA)中，國會鼓勵FDA採用創新和靈活的方法對加速批准的產品進行評估。該法律要求食品和藥物管理局在法律頒佈後一年內發佈相關的指導意見草案，並頒佈確認法規的修改。美國食品和藥物管理局於2014年5月30日發佈了一份最終指南，題為“加速治療嚴重疾病的計劃-藥物和生物製劑”。FDASIA增加的加速計劃之一是突破療法。突破療法指定的目的是加速開發和審查旨在治療嚴重疾病的藥物，因為初步的臨牀證據表明，該藥物可能比臨牀上具有重要意義的終點上的現有療法有很大的改善。主辦方可在IND提交時或不遲於第二階段會議結束時請求突破療法指定。FDA將在收到請求後60天內對突破療法的指定請求作出迴應。接受突破療法指定的藥物有資格獲得所有快速通道指定功能、關於有效藥物開發計劃的強化指導，從第一階段開始，以及FDA對高級管理人員的承諾。FDA已指定250多種藥物為突破性療法(有些藥物後來被撤回)，迄今已有130多份具有突破性名稱的原始或補充申請獲得批准。
FDA對NDA的決定
根據FDA對NDA的評估和相關信息，包括對生產設施的檢查結果，FDA可以發出批准函或完整的回覆信。批准函授權對產品進行商業銷售，並提供特定指示的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述提交文件中的缺陷，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在國家藥品監督管理局的重新提交中得到了FDA的滿意，FDA將簽發一封批准信。FDA已承諾根據所包含的信息類型，在兩六個月內對此類重新提交材料進行審查。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定申請不符合審批的監管標準。
如果FDA批准某一產品，它可能會限制該產品使用的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌、警告或預防措施，要求在批准後進行包括第4階段臨牀試驗在內的批准後研究，以便在批准後進一步評估該藥物的安全性，並要求測試和監測項目，以便在商業化後監測該產品，或施加其他可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響的條件。此外，作為批准條件，FDA可能要求申請人制定風險評估和緩解戰略，或REMS。REMS在專業標籤之外使用風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的規模、疾病的嚴重程度、該產品的預期效益、預期的治療時間、已知或潛在的不良事件的嚴重性，以及該產品是否是一個新的分子實體。REMS可以包括藥物指南，醫療保健專業人員的醫生溝通計劃，以及確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥的特別培訓或認證、僅在某些情況下配藥、特別監測和使用病人登記處。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險，它可以在批准前或批准後要求REMS。對REMS的需求會在很大程度上影響到產品的潛在市場和盈利能力。
FDA可能會根據市場後研究或監測計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，批准的產品的許多類型的變化，如添加新的指示，製造的變化和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
核準後要求
根據食品和藥品管理局批准生產或分發的藥物須受林業發展局的普遍和持續的監管，其中除其他外，包括與保存記錄、定期報告、產品取樣和分銷、廣告和宣傳以及報告與該產品有關的不良經驗有關的要求。在批准後，大多數被批准的產品，如添加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的審查和批准。此外，對任何銷售產品和製造這類產品的機構，每年都有持續的用户費用要求，並對臨牀數據的補充申請收取新的申請費。
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此外，製藥商和參與生產和分銷核準藥物的其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並定期接受FDA未經宣佈的檢查，以確保是否符合cGMP和其他要求。對生產過程的改變是嚴格管理的，在實施之前通常需要事先得到FDA的批准。遵守cGMP要求，除其他外，調查和糾正任何偏離cGMP的行為，並對保薦人和製造商實施報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的遵守。
一旦獲得批准，如果不遵守監管要求和標準，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全信息；實施市場後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：
• | 限制產品的銷售或製造，將產品完全撤出市場或召回產品； |
• | 對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告函或者暫緩執行； |
• | FDA拒絕批准待批准的NDAs或批准的NDAs的補充劑； |
• | 扣押或扣留產品，或拒絕進口或出口產品；或 |
• | 禁止或判處民事或刑事處罰。 |
FDA嚴格管制投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能用於經批准的適應症，並按照經批准的標籤的規定進行推廣。fda和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，而發現不適當地推廣標籤外用途的公司可能要承擔重大責任。
此外，處方藥產品的銷售受“處方藥銷售法”(PDMA)的約束，該法規定了聯邦一級藥品和藥品樣品的分配，併為各州藥品經銷商的登記和監管規定了最低標準。PDMA和州法律都限制了處方藥樣品的分發，並規定了確保分配責任的要求。
縮略新藥在仿製藥中的應用
1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據NDA法規批准的藥物相同的非專利藥品。要獲得非專利藥品的批准，申請人必須向該機構提交一份簡寫的新藥申請(ANDA)。為了支持這些應用，仿製藥製造商可能依賴於先前根據NDA批准的藥品(稱為參考列表藥物)進行的臨牀前和臨牀測試。
具體來説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現，在活性成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面，非專利版與RLD是相同的。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥物具有“生物等效性”。根據法規，如果非專利藥物的吸收率和吸收程度與所列藥物的吸收率和吸收程度沒有顯著差異，則仿製藥與RLD具有生物等效性。
在ANDA獲得批准後，FDA在其出版物“經批准的具有治療等效性評價的藥物產品”(也稱為“Orange Book”)中指出，該非專利產品是否與RLD“在治療上等效”。醫生和藥劑師認為一種治療性相當的非專利藥物可以完全替代RLD。此外，通過實施某些州法律和許多健康保險計劃，食品和藥物管理局指定的治療等價物往往導致在未得到處方醫生或病人的知情或同意的情況下替代非專利藥物。
根據Hatch-Waxman修正案，FDA不得批准ANDA，直到對RLD適用的非專利排他性期限到期為止。FDCA為一種新藥提供為期五年的非專利數據獨佔權。
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包含一個新的化學實體。如果已授予這種專門性，則除非提交的材料附有第四款認證，否則在五年期滿前不得向林業發展局提交ANDA，在這種情況下，申請人可在原產品批准後四年提交申請。FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的一項或多項新的臨牀調查(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，並對批准申請至關重要，則FDCA還規定三年的獨家性。這三年的獨佔期經常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥路線、組合或指示。
Hatch-Waxman專利認證和30個月逗留
在NDA或其補充劑獲得批准後，NDA保薦人必須向FDA列出每一項涉及申請人產品或已批准使用該產品的方法的專利。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在“橙書”上。當ANDA申請人向FDA提交其申請時，申請人必須就Orange手冊中為參考產品列出的任何專利向FDA證明，但涉及ANDA申請人不尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條要求申請人依賴對已經批准的產品進行的研究，申請人必須就“橙色手冊”中所列核準產品的任何專利向林業發展局證明，其程度與ANDA申請人所要求的程度相同。
具體而言，申請人必須就每項專利證明：
·成品率、目標值等，所需專利信息尚未申報；
· the listed patent has expired;
(二)對轉制的再轉制、轉制，但上市專利未過期，在專利期滿後再申請批准；
·成品率較高，直接性較高，不能執行，或不會被新產品侵吞的，是無效的，不能強制執行的，或者不會被新產品侵犯的。
新產品不會侵犯已批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的證明稱為第四款認證。如果申請人不對所列專利提出質疑或表明它沒有申請專利使用方法的批准，則在所有聲稱所涉產品的上市專利到期之前，ANDA的申請將不會獲得批准。
如果ANDA申請人或505(B)(2)申請人已向FDA提供了第IV款認證，申請人還必須在ANDA被FDA接受備案後，向NDA和專利持有人發出第IV款認證通知。國家藥品監督管理局和專利持有人可以根據第四款認證通知，提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止FDA批准ANDA，直至收到第四款通知、專利期滿或者對ANDA申請人有利的侵權案件裁決之日起30個月前。
孤兒稱號和排他性
根據“孤兒藥物法”，FDA可以指定一種藥物產品為“孤兒藥物”，如果它是為了治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它影響到美國不到20萬人，或更多情況下，如果沒有合理的期望，在美國開發和生產用於治療疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回)。在提交NDA之前，公司必須請求孤兒產品的指定。如果請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒產品的指定並不意味着在監管審查和批准過程中有任何優勢或縮短其持續時間。
如果具有孤兒地位的產品獲得美國食品藥品管理局第一次批准其疾病或條件，它有這樣的名稱，該產品將有權獲得孤兒產品的排他性。孤兒產品排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的任何其他申請，除非在某些有限的情況下。競爭對手可以獲得不同產品的批准的指示，對孤兒產品具有排他性，並可以獲得批准同一產品，但就不同的指示。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終因其孤兒產品申請中指定的範圍更廣的指示而獲得市場批准，則該藥品或藥物產品不得享有排他性。
兒科研究與排他性
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根據“兒童最佳藥品法”(BPCA)，如果擔保人提交FDA書面要求的關於兒童使用藥物活性成分的信息(書面請求)，某些藥物可獲得額外6個月的獨家待遇。FDA不得書面要求對未經批准或經批准的適應症進行研究，或確定與兒童人口或部分兒童人口中使用藥物有關的信息在該人羣中不可能產生健康益處。
此外，“兒科研究公平法”(PREA)要求贊助者對大多數藥物和生物製劑進行兒科研究，尋找新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，原始NDAs、生物製劑許可證申請及其補充劑必須包含兒科評估，除非擔保人已收到延期或放棄。除非條例另有規定，否則PREA不適用於任何藥物，説明是否已授予孤兒稱號。所需的評估必須評估產品的安全性和有效性，在所有相關的兒科亞羣體聲稱的適應症，並支持給每一個兒童亞羣體的劑量和給藥，該產品是安全和有效的。贊助方或FDA可能要求推遲對部分或全部兒童亞羣的兒科研究。推遲使用可能有幾個原因，包括髮現該藥物或生物在兒童研究完成之前已準備好供成人使用，或需要在兒童研究開始前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須發送一封不符合要求的信件給任何沒有提交所需的評估，保持延遲的當前或沒有提交批准兒童配方的贊助商。
專利期限恢復與延長
聲稱新藥或醫療設備的專利可以根據“哈奇-瓦克斯曼法案”獲得有限的專利期限延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間喪失的專利期限恢復最多五年。對涉及新藥的專利給予的恢復期通常是從人體臨牀調查開始之日到產品上市前批准申請提交日期之間的一半時間，再加上該產品申請提交日期到最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用於將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年以上。只有一項適用於經批准的藥品的專利才有資格被延長，並且必須在該專利到期之前提交延期申請。涉及申請批准的多種藥物的專利只能與其中一項批准相聯繫才能延長。USPTO與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。
美國醫療器械的審批
美國的醫療器械受到美國食品和藥物管理局的嚴格管制。根據FDCA，醫療設備被定義為“一種儀器、工具、機器、裝置、植入物、體外試劑或其他類似或相關物品，包括除其他外，用於診斷疾病或其他疾病，或用於治療、緩解、治療的部件、部件或附件，或在人類或其他動物身上預防疾病；或意圖影響人或其他動物的身體的結構或任何功能，而該等結構或功能並不是透過人或其他動物的身體內或身體上的化學作用而達到其主要的預定目的，而該等作用並不取決於為達到其任何主要的預定目的而被代謝。“。這一定義明確地區分了醫療設備和其他受FDA監管的產品，如藥品。如果該產品的主要用途是通過化學作用或身體代謝實現的，則該產品通常是一種藥物。如果不是，它通常是一種醫療設備。
除非豁免適用，否則新的醫療設備不得在美國銷售，除非和直到通過510(K)市場前通知程序或510(K)，或經FDA根據市場前批准申請批准或PMA批准。為了獲得批准或批准銷售一種新的醫療設備，必須提交給FDA的信息取決於FDA對醫療設備的分類方式。根據FDA認為合理地確保其安全性和有效性所必需的控制，醫療設備被分為三類之一。
第一類設備是指通過遵守FDA對醫療設備的一般控制(包括FDA質量體系條例的適用部分)、設施註冊和產品列表、不良醫療事件和故障報告以及適當、真實和非誤導的標籤、廣告和宣傳材料，可為其提供安全和有效的合理保證的低風險設備。許多I類產品不受市場前監管的限制；然而，一些第一類設備需要FDA通過510(K)預市前通知程序進行市場前審批。
第二類設備是中度危險裝置，受食品和藥物管理局的一般控制，以及任何其他特殊控制措施的約束，
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如性能標準，後市場監督，和FDA的指導方針，認為是必要的，為設備的安全和有效性提供合理的保證。FDA通過510(K)預市前通知程序對II類設備進行市場前審查和批准，儘管一些II類設備不受510(K)要求的限制。除非有特別豁免，否則市場前通知須繳付使用費。
美國食品和藥物管理局認為III類設備構成最大的風險，例如那些僅由上述一般控制和特殊控制無法確保設備的安全和有效性的合理保證，而這些控制是維持生命或維持生命的。PMA必須提供有效的科學證據，通常是廣泛的臨牀前和臨牀試驗數據和有關設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA(和補充PMA)的用户費用比510(K)更高。
上市後的限制和執行
在一種設備投放市場後，就會有許多監管要求。其中包括但不限於：
• | 向FDA提交併更新機構註冊和設備清單； |
• | 遵守QSR，要求製造商在製造過程中嚴格遵循設計、測試、控制、文件、記錄維護，包括維護投訴和相關的調查文件，以及其他質量保證控制； |
• | 由FDA進行未經宣佈的例行或因由的設備檢查，其中可能包括我們供應商的設施；以及 |
• | 標籤條例，禁止推廣未經批准、未經批准或“標籤外”用途的產品，並對標籤施加其他限制；批准後的限制或條件，包括要求進行市場後監督研究，以建立持續的安全數據，或通過分銷鏈跟蹤產品至病人的水平。 |
根據FDA醫療設備報告或MDR條例，醫療設備製造商必須向FDA報告某一設備已經造成或可能造成死亡或嚴重傷害的信息，或在設備或此類製造商的類似設備再次發生故障時可能造成或造成死亡或嚴重傷害的故障。提交MDR的決定涉及製造商的判斷。如果FDA不同意製造商的決定，FDA可以採取強制行動。
此外，FDA有權要求在設計或製造中出現材料缺陷或缺陷時召回商業化產品。要求召回的權力必須基於FDA的調查結果，即該裝置有合理的可能導致嚴重的健康不良後果或死亡。如果在設備中發現任何物質缺陷，製造商可以主動召回產品。FDA要求在召回開始後的十個工作日內向FDA報告某些召回的分類。
不遵守適用的監管要求可能導致林業發展局採取執法行動，其中可能包括下列任何一項制裁：
• | 警告信、罰款、禁令或者民事處罰； |
• | 對產品的召回、扣押或扣押； |
• | 經營限制； |
• | 產品進入市場的延遲； |
• | 完全或部分暫停生產； |
• | 延遲或拒絕FDA或其他監管機構給予510(K)新產品的批准或PMA批准； |
• | (B)撤回510(K)或PMA批准；或 |
• | 在最嚴重的案件中，刑事起訴。 |
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為確保符合監管要求，醫療設備製造商受到市場監督和FDA定期、預先安排和未宣佈的檢查，這些檢查可能包括分包商的生產設施。
美國對組合產品的審查和批准
某些產品可能由通常受到不同監管要求的成分組成，而且通常由FDA的不同中心組成。這些產品被稱為組合產品。具體而言，根據食品和藥物管理局頒佈的條例，組合產品可能是：
• | 使物質、化學或以其他方式組合或混合並作為單一實體生產的兩種或兩種以上受管制成分組成的產品； |
• | 將兩個或兩個以上單獨的產品包裝在一起，或作為一個單位，由藥品和設備產品組成； |
• | (C)按其調查計劃或擬議的標籤只打算與經核準的個別指定的藥物或裝置一起使用的單獨包裝藥物或裝置，如兩者均須達到預期用途、指示或效果，以及在建議的產品獲批准後，認可產品的標籤須予更改，例如，以反映預期用途的改變，劑量形式、強度、給藥途徑或劑量的顯著變化；或 |
• | 任何單獨包裝的研究藥物或設備，根據其擬議的標籤，只適用於另一種單獨指定的研究藥物、設備或生物製品，如果兩者都需要達到預期的用途、指示或效果。 |
根據FDCA的規定，FDA將主要的權限分配給FDA的牽頭中心，以便對一種組合產品進行審查。這一決定是以組合產品的“主要行動模式”為基礎的。因此，如果一種裝置-藥物組合產品的主要作用模式歸於藥物產品，則藥物評價和研究中心將對該組合產品擁有首要管轄權。FDA的組合產品辦公室解決了與組合產品相關的問題，旨在為監管審查過程提供更多的確定性。該辦公室是機構審查員和行業綜合產品問題的協調中心。它還負責制定指導方針和條例，以澄清對組合產品的監管，並負責指定FDA中心，該中心在管轄權不明確或存在爭議的情況下，擁有審查組合產品的主要管轄權。
“世界政府條例”的其他部分
為了在美國以外市場銷售任何產品，一家公司還必須遵守其他國家和法域在質量、安全和功效方面的許多不同的監管要求，併除其他外，管理藥品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷。無論是否獲得FDA對某一產品的批准，該公司必須獲得類似的外國監管機構的必要批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售該產品。批准程序最終在國家和法域之間和國家之間有所不同，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和地區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，時間也可能更長。一國或一法域的監管批准並不能確保另一國或法域的監管批准，但一國或某一法域未能獲得監管批准或拖延可能會對另一國或管轄區的監管進程產生不利影響。
藥品覆蓋、定價和報銷
FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在很大不確定性。產品的銷售在一定程度上將取決於第三方支付者對產品的覆蓋程度，包括美國的政府醫療項目，如醫療保險和醫療補助、商業健康保險公司和管理下的醫療機構，以及將支付的金額。確定付款人是否為產品提供保險的過程可以與一旦承保範圍被批准而付款人將支付的價格或償還率的設定過程分開。第三方付款人可以將保險範圍限制在批准清單上的特定產品上，或者規定範圍內，這些產品可能不包括特定指示所批准的所有產品。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這項工作的重點。
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美國政府、州立法機構和外國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代非專利產品的要求。採取價格控制和控制成本的措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和結果。
為了確保可能被批准銷售的任何產品的覆蓋範圍和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的費用。付款人為產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。第三方償還可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。
在歐盟，定價和償還辦法因國而異。一些國家規定，只有在商定了償還價格後才能銷售藥品。一些國家可能需要完成額外的研究，將某一特定產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。例如，歐盟為其成員國提供選擇，限制其國家健康保險制度提供報銷的藥品的範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。歐盟成員國可批准某一藥品產品的具體價格，也可採用直接或間接控制公司利潤的制度，將該藥物產品投放市場。其他成員國允許公司自行決定藥品價格，但監督和控制公司利潤。醫療保健費用，特別是處方藥的下降壓力已變得十分嚴重。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口產品會施加競爭壓力，這可能會降低一國內的價格。任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，不得允許優惠的報銷和定價安排。
醫療衞生法律法規
如果我們的產品候選人獲得批准，我們將受到聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的影響，其中包括：
• | “聯邦反Kickback聯邦法規”除其他外，禁止任何人故意直接或間接地以現金或實物形式索取、提供、接受或提供報酬，以誘使或獎勵將個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，這些物品或服務可全部或部分支付，根據聯邦醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助； |
• | “聯邦虛假索賠法”規定了民事處罰，並規定了針對個人或實體的民事告密者或訴訟，這些個人或實體故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款要求，或作出虛假陳述，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務； |
• | 1996年“聯邦健康保險運輸和問責法”(HIPAA)對執行欺騙任何保健福利方案或就保健事項作出虛假陳述的計劃規定了刑事和民事責任； |
• | 經“經濟和臨牀健康保健信息技術法”及其實施條例修訂的“衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法”及其實施條例也規定了義務，包括強制性合同條款，以保障個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸； |
• | “聯邦虛假陳述法”禁止故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或在提供或支付醫療福利、物品或服務方面作出任何重大虛假陳述； |
• | 我們可能會受到美國聯邦和州以及外國法律和法規的約束，或者將來會受到這些法規的約束，這些法律和法規規定了我們如何收集、使用、披露、存儲和處理個人信息的義務。我們實際或被認為不遵守這些義務可能導致責任或名譽損害，並可能損害我們的利益。 |
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做生意。確保遵守這些法律也會損害我們維持和擴大客户基礎的努力，從而減少我們今後的收入；
• | 根據經2010年“保健和教育和解法”修訂的“病人保護和平價醫療法案”，或統稱為“ACA”，要求適用的覆蓋藥品、設備、藥品和醫療用品製造商向衞生和公共服務部報告與支付和其他價值轉移給醫生和教學醫院以及醫生所有權和投資利益有關的信息；以及 |
• | 其他國家和外國法律法規可能適用於我們。 |
一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。
銷售與營銷
我們沒有銷售、營銷或分銷基礎設施，在藥品銷售、營銷和分銷方面的經驗有限。為了獲得任何認可產品的商業成功，我們必須發展一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給第三方。我們希望建立一個商業基礎設施，使我們能夠在獲得批准的情況下，在美國使用一支專業銷售隊伍來推銷和銷售我們的某些產品候選人，我們還可以選擇在美國以外的一些國家建立商業化能力。
員工
截至2018年12月31日，我們有17名全職員工，其中12名從事研發工作，5名員工提供一般和行政支持。在我們的員工中，有八人獲得了高級學位。我們的僱員沒有工會代表，也沒有集體談判協議。
我們的企業信息
我們於2013年10月17日根據特拉華州的法律註冊，名為Ikaria Development LLC。我們於2014年1月27日更名為Bellerophon治療有限責任公司。2015年2月12日，我們將特拉華有限責任公司改為特拉華州公司，更名為Bellerophon治療公司。我們目前有三個全資子公司：Bellerophon BCM LLC，特拉華有限責任公司；Bellerophon脈衝技術有限責任公司，特拉華有限責任公司；Bellerophon Services，Inc.，特拉華州。我們的網址是www.belerhon.com。本年報所載或可透過本網站查閲的資料，並不構成本年報表格10-K的一部分。我們已將我們的網站地址納入本年度報告的表格10-K僅作為不活躍的文字參考。
我們的行政辦公室位於新澤西州沃倫302號套房，自由角路184號，我們的電話號碼是(908)574-4770。
可得信息
我們通過我們的網站免費提供我們關於表格10-K的年度報告，關於表10-Q的季度報告，關於表格8-K的當前報告，以及根據1934年“證券交易法”第13(A)條和第15(D)條提交或提供的此類報告的修正案，這些報告是根據經修正的“證券交易法”或“交易法”提交的。我們在以電子方式向證券交易委員會(SEC)或證券交易委員會(SEC)提交或提供此類報告後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。我們還在我們的網站上免費提供由我們的執行官員向證交會提交的報告，董事和10%股東根據“交易法”第16節，在這些人向我們提供這些文件副本後，在合理可行的情況下儘快將這些文件提交給我們。我們網站上所載或可通過的信息不是本年度報告的一部分，也不是本年度報告表格10-K的一部分。
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第1A項.等價税風險因素
應仔細考慮下列風險因素和本年度報告中關於表10-K的其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前所不知道或我們目前認為不太重要的額外風險和不確定因素也可能損害我們的業務運作。請參閲本年度報告第2頁關於表10-K的內容，以討論一些具有前瞻性的、受這些風險因素限制的陳述。如果出現以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來的增長前景都可能受到重大和不利的影響。
與我們的財務狀況有關的風險和增加資本的需要
自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在未來幾年內會出現虧損，而且可能永遠無法實現或保持盈利能力。
自成立以來，我們遭受了巨大的經營損失。截至12月31日、2016年、2017年和2018年，我們的淨虧損分別約為2 380萬美元、5 480萬美元和280萬美元。我們不知道我們是否或何時會盈利。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們還沒有完成任何產品的開發，我們已經投入了大量的財政資源和精力在研究和開發上，包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計在今後幾年內將繼續發生重大開支和經營損失。我們的淨虧損可能在每個季度和一年之間大幅波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的赤字和營運資本產生不利影響。我們預計，如果我們：
• | 繼續我們的研究和臨牀開發，我們的產品候選人； |
• | 確定、開發和/或獲得許可的其他產品候選人； |
• | 為任何成功完成臨牀試驗的產品候選人尋求監管批准； |
• | 今後，建立生產、銷售和分銷基礎設施； |
• | 維護、擴大和保護我們的知識產權組合； |
• | 增加設備和有形基礎設施，以支持我們的研究和開發； |
• | 聘用額外的臨牀、規管、品質控制及科學人員；及 |
• | 增加操作、財務和管理信息系統和人員，包括人員，以支持我們的產品開發和任何未來的商業化努力。 |
為了成為並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。除非和直到我們能夠為我們的一個或多個產品候選人獲得營銷批准併成功商業化，否則我們不會期望產生可觀的收入。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前研究和對產品候選人的臨牀試驗，發現更多的產品候選人，為我們的產品候選人獲得監管批准，製造、營銷和銷售任何我們可能獲得監管批准的產品，滿足任何營銷後要求，並從私人保險或政府支付者那裏獲得對我們產品的補償。我們目前處於這些活動的早期階段，尚未開始其他活動。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠無法創造足夠可觀的收入來實現盈利。
由於與製藥產品開發有關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或數額，也無法準確預測何時或如果我們能夠實現盈利。如果FDA或EMA要求我們在目前預期的基礎上進行試驗，或者在完成臨牀試驗或開發我們的任何產品候選產品方面有任何延誤，我們的費用可能會增加。
即使我們確實有盈利能力，我們也可能無法在季度或年度的基礎上維持或增加盈利能力。我們如果不能成為並保持盈利，就會降低我們公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研究和開發努力、產品供應多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降可能使我們的股東失去他們對我們的全部或部分投資。
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此外，我們因業務而經常遭受的損失、累積的赤字以及我們需要籌集更多的資金以繼續為我們的業務提供資金，這可能使人對我們是否有能力繼續作為一個持續經營的企業提出很大的懷疑。鑑於我們計劃在未來數年的開支，包括(但不限於)與臨牀試驗有關的開支，我們和我們的獨立註冊會計師事務所可能會得出結論，認為我們能否繼續經營下去，實在令人懷疑。
我們有限的經營歷史，可能使我們的股東難以評估我們的業務迄今的成功，並評估我們的未來的生存能力。
我們成立於2013年10月，是ikaria的全資子公司，並在2014年2月分拆後成為一家獨立的公司，因此，我們擁有有限的獨立經營歷史。
到目前為止，我們的業務一直侷限於組織和配置我們的公司，開發和確保我們的技術，並對我們的產品候選人進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們尚未證明有能力完成任何產品候選人的開發，獲得營銷許可，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或開展成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有較長的經營歷史或成功開發和商業化產品的歷史，我們的股東對我們未來的成功或生存能力所作的任何預測都可能不像他們所能做的那樣準確。
假設我們獲得任何產品候選人的市場許可，我們將需要從一家以研發為重點的公司轉變為一家有能力支持商業活動的公司，或者我們需要加入戰略合作伙伴關係。我們可能會遇到意外的開支、困難、複雜和延誤，在這種過渡中可能不會成功。
我們將需要大量額外資金。如果我們不能在需要時籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。
我們預計，我們的開支將增加與我們正在進行的活動，特別是當我們繼續研究和開發，並啟動更多的臨牀試驗，我們的產品候選人，並尋求監管批准這些和可能的其他產品候選人。此外，如果我們的任何產品候選人獲得監管批准，我們預計將招致大量的商業化費用與產品的製造，營銷，銷售和分銷。特別是，任何獲得營銷批准的產品候選產品的製造所需的費用可能很大。因此，我們需要為我們的持續業務獲得大量額外資金。如果我們不能在必要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研究和開發計劃或任何未來的商業化努力。
我們計劃使用我們目前的現金、現金等價物和有價證券，主要用於我們正在進行的研究和開發工作。我們將被要求花費大量的資金，以促進我們的產品候選人和任何其他潛在的產品候選人的發展。我們現有的現金、現金等價物和有價證券將主要用於完成正在進行的PH-ILD INO脈衝的第2b階段試驗，並完成PH-Sarc的劑量提升研究，而且不足以資助我們計劃進行的所有努力，也不足以完成我們的任何產品候選產品的臨牀開發或商業化。因此，我們須透過公開或私人股本、債務融資、合作或發牌安排或其他來源，取得進一步的資金。我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得足夠的額外資金。我們未能在需要時籌集資金，會對我們的財務狀況和我們推行業務策略的能力造成負面影響。
我們相信，截至2008年12月31日，我們現有的現金和現金等價物，我們2019年1月公開募股的收益和在出售我們的州淨營業虧損和新澤西州技術營業税轉讓計劃下的研發税收抵免時將提供給我們的收益，將足以滿足我們在提交這份10-K表格的年度報告後至少一年的經營現金需求。我們基於可能被證明是錯誤的假設作出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
• | 我們正在進行的和計劃中的產品候選臨牀試驗的時間、進度和結果； |
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• | 我們的能力，製造足夠的臨牀供應，我們的產品候選人和成本； |
• | 與監管機構討論我們臨牀試驗的設計和進行，以及我們產品候選產品的成本、時間和結果； |
• | 未來商業化活動的成本和時間，包括產品製造、營銷、銷售和分銷，為我們獲得市場營銷批准的任何產品候選人； |
• | 我們追求的任何其他產品或技術的成本； |
• | 我們建立和維持戰略夥伴關係、許可證或其他安排的能力以及此類協定的財務條件； |
• | (A)任何產品的商業銷售收入(如有的話)，而我們已獲市場推廣批准；及 |
• | 準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的費用和時間。 |
確定潛在的產品候選人並進行臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成，而且我們可能永遠無法產生必要的數據或結果，以獲得監管機構的批准並實現產品銷售。此外，我們的產品候選人，如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售的產品，我們不希望在幾年內在商業上提供，如果是的話。因此，我們需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。此外，我們可能會尋求額外的資本，因為有利的市場條件或戰略考慮，即使我們認為我們有足夠的資金，我們目前或未來的經營計劃。我們在發行股票和負債方面也有某些限制，這是我們的股東協議的一部分。
任何額外的籌資努力都可能使我們的管理層偏離他們的日常活動，這可能會對我們開發和商業化產品候選人的能力產生不利影響。我們籌集額外資金的能力在一定程度上將取決於我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及其他產品開發活動、監管活動的成功，我們是否有能力確定和訂立許可證或其他戰略安排，以及可能影響我們的價值或前景的其他事件或條件，以及與金融、經濟和市場狀況有關的因素，其中許多是我們無法控制的。我們不能肯定在需要時或在可以接受的條件下，我們將獲得足夠的資金。通過出售證券來籌集更多的資金可能會對我們的股東造成很大的稀釋。如果我們不能及時或以可接受的條件獲得額外資金，我們可能需要推遲、減少或消除大量計劃支出，重組、削減或取消我們的部分或全部發展計劃或其他業務，處置技術或資產，以可能導致股東投資損失的價格收購我們的公司，達成可能要求我們放棄某些產品候選者、技術或潛在市場的權利、申請破產或完全停止經營的安排。任何這些事件都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。此外，如果我們不能及時獲得更多資金，我們是否有能力繼續作為一個持續經營的企業繼續下去，以及我們的股東無力償債和喪失投資的風險增加，就會有很大的疑問。
籌集更多的資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄技術或產品的權利。
在此之前，如果我們能夠創造大量的產品收入，我們預計將通過公共或私人股本發行、債務融資和/或與合作伙伴簽訂許可和發展協議來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資金，我們的股東的所有權可能會被實質性地稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠或其他權利，如對股東權利產生不利影響的反稀釋權。例如，行使與我們於2016年11月完成的二級發行有關的認股權證可能會產生稀釋作用。債務融資和優先股融資(如果有的話)可能涉及包括限制性契約在內的協議，限制我們採取具體行動的能力，例如增加債務、作出資本支出或宣佈股息。
如果我們在需要的時候無法通過股本或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求推遲，
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限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予我們開發和銷售產品的權利，否則我們更希望開發和營銷自己。如果我們通過與第三方的合作、戰略夥伴關係或營銷、分銷或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或產品候選人的寶貴權利，或以對我們不利的條件授予許可。
與我們的商業和工業有關的風險
我們面臨來自其他製藥、生物技術和醫療器械公司的巨大競爭，如果我們不能有效地競爭，我們的經營結果可能會受到影響。
醫藥、生物技術和醫療器械行業具有很強的競爭力。有許多製藥、生物技術和醫療器械公司、公立和私立大學以及研究機構積極從事可能與我們的產品候選產品類似的產品的研究和開發。此外，其他公司也越來越多地將心肺疾病市場視為潛在的機會。例如，目前有14種藥物被批准用於治療PAH，在臨牀開發中也有其他潛在的治療方法，包括其他一氧化氮生成和傳遞系統。
我們的許多競爭對手，無論是單獨還是通過其戰略夥伴，都比我們擁有更多的名稱認可和金融、技術、製造、營銷和人力資源，在醫療產品的研究和臨牀開發、獲得FDA和其他監管機構對這些產品的批准以及在世界各地將這些產品商業化方面的經驗和基礎設施也大大豐富。製藥、生物技術和醫療器械行業的更多合併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。特別是大型製藥和醫療設備公司在臨牀前和臨牀測試以及獲得醫療產品的監管批准方面擁有廣泛的專業知識。此外，從事研究的學術機構、政府機構和其他公共和私人組織可就具有潛在競爭力的產品或技術尋求專利保護。這些組織也可能與我們的競爭對手建立排他性的合作或許可關係。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得吸入一氧化氮產品的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們預計，隨着新產品和新技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。
除非我們成功地：
• | 設計、開發和商業化在市場上具有競爭力的產品； |
• | 吸引合格的科學、醫療、銷售和營銷、工程和商業人員； |
• | 為我們的流程和產品候選方獲得專利和/或其他專利保護；以及 |
• | 獲得所需的法規批准。 |
Ikaria也有可能尋求開發和商業化吸入一氧化氮產品或Bellerophon適應症中的產品候選產品。雖然Ikaria的一家子公司向我們授予了在Bellerophon跡象中開發和商業化脈衝一氧化氮的獨家許可證，而且該許可證的範圍包括該子公司在許可證協議簽署之日後開發或收購的某些技術，但該許可證不包括Ikaria的其他子公司或附屬公司，包括Mallinckrodt的其他子公司開發或收購的技術。由於Ikaria、Mallinckrodt及其其他子公司和附屬公司不受任何對我們有利的不競爭義務的約束，這些Ikaria或Mallinckrodt的其他子公司或附屬公司可能尋求開發或商業化吸入型一氧化氮或其他產品或產品候選產品，使用的技術不完全是對我們的產品或產品候選人具有競爭力的技術，這可能會對我們的業務產生不利影響，財務狀況或經營結果。
與產品候選人的發現、開發和商業化有關的風險
我們依賴於我們的INO脈衝產品候選人的成功，以及我們開發、獲得市場認可和成功商業化這些產品的能力。如果我們無法單獨或通過合作開發、獲得營銷批准或成功地將產品候選產品商業化，或經歷重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。
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我們目前沒有批准銷售的產品，並投入了大量的努力和財政資源，開發我們的INO脈衝用於PAH，INO脈衝用於PH-ILD，INO脈衝用於PH-COPD，INO脈衝用於PH-Sarc和生物可吸收心臟基質，或BCM，產品候選產品。我們的前景在很大程度上取決於我們為這些產品候選人開發、獲得市場認可和成功商業化的能力。
2015年7月，我們公佈了303名患者、隨機、雙盲、安慰劑對照的bcm臨牀試驗的頂級結果，結果顯示，bcm治療的患者與接受安慰劑治療的患者在主要終點和次級終點上的治療差異均無統計學意義。2018年7月，我們通知了BioLineRx有限公司，我們從誰那裏獲得了bcm技術的授權，我們決定停止進一步開發和終止許可和商業化協議。因此，我們變得更加依賴於我們的INO脈衝產品候選人的成功，以及我們開發、獲得市場認可和成功地將我們的INO脈衝產品候選人商業化的能力。
我們的產品候選人的成功將取決於，除其他外，我們是否能夠成功地完成每個產品候選人的臨牀試驗。臨牀試驗過程是不確定的，一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。例如，雖然我們認為我們的INO脈衝治療PH-COPD的第二階段臨牀試驗支持進入進一步的第二階段測試，但是對於任何測試劑量，INO脈衝的主要終點對於PH-COPD並沒有統計學意義。
除了成功完成臨牀試驗外，我們的產品候選人的成功還將取決於其他幾個因素，包括以下因素：
• | 從FDA或其他適用的監管機構獲得營銷批准； |
• | 與第三方原材料供應商和製造商建立供應安排； |
• | 與第三方廠商安排，取得適當包裝銷售的藥品成品； |
• | 我們未來合作者為我們的一個或多個產品候選人(如果有的話)的表現； |
• | 向適用的管理當局作出任何必要的營銷後批准承諾的程度； |
• | 在美國和國際上獲得和維護專利、商業祕密保護和監管排他性； |
• | 保護我們在知識產權組合中的權利； |
• | 如果和當我們的產品候選人被批准的時候，啟動商業銷售； |
• | 在任何市場批准後，我們的產品候選人的持續可接受的安全簡介； |
• | 經病人、醫學界和第三方付費人批准的商業驗收； |
• | 設立和維持足夠的價格，使我們的投資獲得有意義的回報；及 |
• | 與其他產品競爭。 |
如果我們無法單獨或通過合作開發、獲得營銷批准或成功地將我們的INO脈衝產品候選產品商業化，或經歷重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。
臨牀試驗涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成產品候選產品的開發和商業化過程中承擔額外的費用或經歷延遲。
我們所有的產品候選人失敗的風險都很高。這是不可能預測何時或如果我們的任何產品候選人將證明是有效的或安全的，或將獲得監管機構的批准。在銷售任何產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明產品的安全性。
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以及我們的產品在人類身上的功效。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，需要很多年才能完成，結果也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。我們的產品候選產品的臨牀開發很容易受到任何發展階段固有的失敗風險的影響，包括未能在臨牀試驗中或在廣泛的患者羣體中顯示出有效性，出現嚴重的或醫學上或商業上不能接受的不良事件。未遵守協議或適用的監管要求，並由FDA或任何類似的非美國監管機構確定某一藥物產品是不可批准的。
即使我們的一個或多個產品候選產品具有有益的效果，也有可能在臨牀評估過程中，由於各種因素中的一個或多個因素，包括規模、持續時間、設計、測量、進行或分析我們的臨牀試驗，而不會發現這種影響。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能表明一個產品候選人的明顯的積極效應，如果有的話，大於實際的積極效應。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法檢測到產品候選人所造成的毒性或不可忍受性，或者錯誤地認為我們的產品候選人是有毒的或不能很好地耐受，而事實上並非如此。此外，我們定義的排除標準可能不足以排除那些在治療中受到傷害的風險較高的患者。例如，我們在2014年完成的第2期INO脈衝臨牀試驗中排除了先前存在的左心功能障礙的標準，但不排除因接觸一氧化氮而出現與左心室功能相關的不良事件的患者。此外，未排除反應性肺血管的患者，當暴露於一氧化氮時，仍可能經歷PH。
臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測以後臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，特別是當早期的試驗是小型的、開放標籤的或非安慰劑對照的試驗，以及具有與早期試驗不同終點的試驗時。例如，對於BCM，我們使用了由BioLineRx有限公司進行的27名患者試點試驗的結果。這是用解剖學改變來衡量療效的，並且沒有對照組來支持我們正在進行的更大規模的臨牀試驗，該試驗沒有取得與BioLineRx有限公司相同的結果。審判。生物科技、醫藥、醫療器械等行業的許多公司，在較早的發展取得積極成果後，在後期的臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能肯定我們不會面臨這種挫折。
臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持對某一產品的批准，在臨牀試驗進行得很好或完成之前，臨牀試驗的設計中的缺陷可能是不明顯的。我們在設計臨牀試驗方面的經驗有限，可能無法設計和執行一項臨牀試驗以支持市場認可。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析.許多公司認為他們的產品候選人在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但卻未能獲得產品候選人的市場許可。即使我們認為，我們的產品候選產品的臨牀試驗結果值得市場營銷批准，FDA或可比的非美國監管機構可能不同意，也可能不批准我們的產品候選人的營銷批准。
在某些情況下，由於許多因素，同一產品候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括協議中規定的試驗程序的變化、患者人數和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。我們可能進行的任何第三階段或其他臨牀試驗，都不能證明獲得監管機構批准來推銷我們的產品候選產品所必需的有效性和安全性。
INO脈衝是一種複雜的機電設備，由可能隨着時間的推移或使用不當而失效或惡化的部件組成。如果我們遇到問題，故障，或延遲獲得任何INO脈衝組件，我們的業務可能會受到重大損害。
由於INO脈衝是一種複雜的機電設備，構成該裝置的部件會突然失效或磨損，這可能導致這些部件功能的下降或隨着時間的推移而失效。儘管我們對我們的藥物輸送系統進行定期的預防性維護以限制設備故障，以及當用户報告設備故障時需要進行額外的維護，但我們設備的組件可能會失效。此外，雖然我們已設計了簡單易用的INO脈衝，並將提供用户手冊和其他培訓材料，但INO脈衝的用户可能使用不當，可能導致設備故障或無法正常工作。
INO脈衝中有幾個組件是為我們定製設計或組裝的。我們依賴於一家公司向我們提供這些組件中的一部分。雖然我們相信有替代供應商，我們可以從這些組件中的大多數購買，有一個風險，一個單一的供應商可能無法提供足夠的供應，或可能遭受業務中斷，可能影響我們的供應這些組件。
我們通過在需要的基礎上執行單個採購訂單來獲得INO脈衝的一些組件。
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而不是根據長期供應協議。如果我們的主要第三方供應商或製造商遇到生產問題、能力不足或運輸中斷或停止生產此類部件，我們的業務、財務狀況或運營結果可能受到不利影響。
我們打算在美國以外的地方為我們的某些產品候選人進行臨牀試驗，將來也可能這樣做，FDA可能不接受在這些地點進行的試驗的數據。
我們已經在美國境外進行了一項或多項臨牀試驗，將來也可能選擇這樣做。例如，我們的第一階段的兩期臨牀試驗的INO脈衝為PAH包括美國以外的地點，包括加拿大。
雖然FDA可以接受在美國以外進行的臨牀試驗的數據，但接受這一數據要受FDA規定的某些條件的限制。例如，臨牀試驗必須由合格的調查人員根據藥品試驗的GCP、“赫爾辛基宣言”或進行研究的國家的法律和條例精心設計、進行和執行，在進行裝置試驗時，以對人體主體提供更大的保護為準。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。一般來説，在美國境外進行的任何臨牀試驗的病人必須代表我們打算在美國尋求批准的人羣。此外，雖然這些臨牀試驗受到適用的當地法律的制約，但FDA對數據的接受將取決於它是否確定這些試驗也符合所有適用的美國法律和法規。不能保證FDA將接受在美國以外進行的試驗的數據。
此外，在美國境外進行臨牀試驗可能對我們產生重大影響。進行國際臨牀試驗所固有的風險包括：
• | 可能限制或限制我們進行臨牀試驗的外國監管要求； |
• | 在國外多種監管模式下進行臨牀試驗的行政負擔； |
• | 外匯波動；以及 |
• | 一些國家對知識產權的保護減少。 |
如果我們的產品候選產品的臨牀試驗未能證明我們的產品候選產品的安全性和有效性令FDA和可比的非美國監管機構滿意，我們可能會在完成或最終無法完成這些產品候選產品的開發和商業化過程中承擔額外的費用或經歷延遲。
未經FDA批准，我們不允許在美國進行商業化、市場推廣或銷售任何產品的候選產品。類似的非美國監管機構，如EMA，也施加了類似的限制.我們可能永遠得不到這樣的批准。我們必須完成廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們的產品候選人在人類中的安全性和有效性，然後我們才能獲得這些批准。
任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都會給我們帶來額外的成本，並削弱我們從產品銷售中獲得收入的能力。此外，如果(1)要求我們在我們所設想的試驗和測試之外對我們的產品候選人進行額外的臨牀試驗或其他測試，(2)我們無法成功地完成我們的產品候選者的臨牀試驗或其他測試，(3)這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或只是稍微有利的，例如，在我們對PAH的INO脈衝和PH-COPD的INO脈衝進行的第二階段臨牀試驗中，或者(4)與我們的產品候選產品相關的不可接受的安全問題，除了增加費用外，我們還可以：
• | 延遲為我們的產品候選人獲得市場批准； |
• | 完全不獲得市場許可； |
• | 獲得批准的適應症或病人羣體，但不像我們打算或期望的那樣廣泛； |
• | 獲得包括重大使用或分銷限制或重大安全警告，包括裝箱警告在內的標籤的批准； |
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• | 須接受額外的售後測試或其他要求；或 |
• | 獲得市場批准後，必須將產品從市場上移除。 |
如果FDA或其他監管機構要求我們進行額外的測試，或確定使用INO脈衝產生了不可接受的二氧化氮量，我們可能需要改變INO脈衝的設計，這可能是不可能的，而INO脈衝的臨牀開發時間表可能會被推遲或證明比我們目前預期的成本更高。
如果我們遇到與我們的產品候選人臨牀試驗有關的一些可能的意外事件中的任何一個，我們的產品候選產品的潛在營銷批准或商業化可能會被推遲或阻止。
在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗，我們可能會遇到許多無法預料的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的產品候選人的市場批准，包括：
• | 臨牀試驗我們的產品候選人可能會產生不利或不確定的結果； |
• | 我們可以決定，或者監管機構可能要求我們進行更多的臨牀試驗或放棄產品開發計劃； |
• | 我們的產品候選產品臨牀試驗所需的病人人數可能比我們預期的要多，這些臨牀試驗的病人註冊人數可能比我們預期的要慢，或者參與者可能以比我們預期的更高的比率退出這些臨牀試驗； |
• | 我們的第三方承包商，包括那些生產我們的產品候選產品或部件或成分的承包商，或代表我們進行臨牀試驗的承包商，可能沒有及時或根本不遵守監管要求或履行他們對我們的合同義務； |
• | 監管機構或機構審查委員會不得授權我們或我們的調查人員在預期的試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗； |
• | 我們可能在與潛在試驗地點達成或未能就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗協議達成協議方面遇到延誤； |
• | 登記參加臨牀試驗的病人可能會歪曲其這樣做的資格，或可能不遵守臨牀試驗協議，從而需要將這些病人從臨牀試驗中撤出，增加臨牀試驗所需的入學人數，或延長臨牀試驗的期限； |
• | 監管機構或機構審查委員會可能要求我們或我們的調查人員 |